(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な式（Ｉ）2006522124.tif 000074の化合物に関する。本発明はまた、上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の疾患、状態、または障害、特に癌の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが現在見出されている。
2006522124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006522124.tif 000051
に記載の化合物あるいはその薬学的に受容可能な誘導体またはそれらの混合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１であり；
Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、Ｌの２個までの非隣接メチレン単位が、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−により必要に応じてかつ独立して置換され；
ｍは、０または１であり；
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜７員の単環式環または８員〜１０員の二環式環であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の、飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される、０個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の、飽和もしくは部分的に不飽和な二環式環であり、ここで；
Ａｒ１およびＣｙ１は、５個までのＺ−ＲＸの存在で各々必要に応じて置換され；ここで、Ｚの各存在は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までの非隣接メチレン単位は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−により必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’より選択され；ここで
Ｒの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ’の各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール環、５個〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアリール環、もしくは、３個〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換されたヘテロシクリル環であるか；あるいは
ＲおよびＲ’、または、ＲもしくはＲ’のいずれかの２個の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和なアリール環を形成するか；あるいは
同一の窒素上のＲ’またはＲのいずれかの２個の存在は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和なアリール環を形成し；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｔは、窒素またはＣＲ３より選択され；
Ｔ、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のわずか２個のみが、窒素であるという条件で、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、独立して、窒素またはＣＲ４であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択され；そして
Ｒ４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１であるか；あるいは
隣接原子上の２個のＲ４基は、一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜７員の、部分的に不飽和または完全に不飽和な環を形成し、ここで；
一緒になった隣接原子上の２個のＲ４基により形成された各環は、４個までのＺ−ＲＸの存在で必要に応じて置換され；
ただし：
ａ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、Ａ２およびＡ３が、両方とも、Ｒ４がＨであるＣＲ４であり、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍが、０であり、そしてＡｒ１が、フェニル、４−ＯＨフェニル、３−ＮＯ２フェニル、４−ＯＭｅフェニル、４−Ｍｅフェニル、または１，２エチレンジオキシフェニルである場合；
ｉ）Ａ１は、Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｂ）Ｒ１が、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍが、０であり、そしてＡｒ１が、フェニル、４−ＯＭｅフェニル、３，４−ジＯＭｅフェニル、または４−Ｃｌフェニルである場合；
ｉ）Ｒ２が、Ｈである場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｒ２がＨである場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＢｒであるＣＲ４ではなく、そしてＡ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｈである場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、そしてＲ２がＭｅである場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、そしてＲ２がＨである場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２およびＡ３は、両方のＲ４基が一緒になって縮合型ベンゾ環を形成するＣＲ４ではなく；
ｃ）Ｒ１およびＲ２が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＣｌ、ＮＯ２、またはＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、またはＣｌであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＥｔ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ３は、Ｒ４がＮＯ２であるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＥｔ、またはＯＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ３は、Ｒ４がＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ｎ−Ｐｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２）４Ｎ（ｎ−Ｐｒ）２、または−Ｎ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｅｔ）２であるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ２は、両方のＲ４基が一緒になって、縮合型ベンゾ環または縮合型シクロヘキシル環を形成するＣＲ４ではなく；
ｄ）Ｒ１が、３，６−ジメチルベンゾフラン−２−イルまたはベンゾフラン−２−イルであり、そしてＲ２が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅまたはＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｅ）Ｒ１が、Ｍｅであり、そしてＲ２が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ｔは、Ｒ３がＯＭｅであるＣＲ３ではなく、そしてＡ３は、Ｒ４がＯＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ２は、Ｒ４がＯＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＯＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ２は、Ｒ４がＯＨであるＣＲ４ではなく；
ｖｉｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｖｉｉｉ）Ａ２が、Ｒ４がＯＨであるＣＲ４ではない場合であり、ＴがＨである場合であり、Ａ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｘ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２およびＡ３は、両方のＲ４基が、一緒になって、縮合型ベンゾ環または縮合型フラニル−２−カルボン酸メチルエステルを形成するＣＲ４ではなく；
ｆ）Ｒ２がＭｅであり、Ｒ１が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅまたはＣｌであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ３は、各Ｒ４がＣｌであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｇ）Ｒ１およびＲ２が、同時にＭｅである場合：
ｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅ、ＣｌまたはＳＯ３ＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ３は、各Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ａ１、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ｔは、Ｒ３がＭｅであるＣＲ３ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＭｅであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｈ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合；
ｉ）Ｒ１は、アセチルでも、プロピオニルでも、ブチリルでも、ｓｅｃ−ブチリルでもなく；
ｊ）Ｒ１が、ＭｅまたはＥｔであり、そしてＲ２が、アセチルまたはプロピオニルである場合；
ｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ２は、両方のＲ４基が一緒になって、縮合型ベンゾ環を形成するＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、Ａ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｋ）Ｒ２が、Ｈ、ＳＨ、ＯＨ、−ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２であり、そしてＴが、Ｒ３がＨ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＲ、ハロゲン、またはＮ（Ｒ）２であるＣＲ３であり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３が、Ｒ４が水素、ハロゲン、または、ｍが１であり、Ｌが−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり、そしてＲがＨもしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、−（Ｌ）ｍＲであるＣＲ４である場合、Ｒ１は、以下：
ｉ）ｍが０であり、そしてＲが必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である−（Ｌ）ｍＲ；でも
ｉｉ）ｍが、１であり、そしてＬが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり、そしてＲが、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である−（Ｌ）ｍＲ、のいずれでもなく；
ｌ）Ａ２およびＡ３が、両方のＲ４基が一緒になって縮合型ベンゾ環を形成するＣＲ４である場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合、Ｒ１は、以下：
ｉ）ｐ−クロロスチリルでも、スチリルでも、ｐ−メチルスチリルでも、ｐ−メトキシスチリルでもなく；
但しまた、以下の化合物：
６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−クロメン−４−オンオキシム、
３−アセチル−５−クロロ−２，６−ジメチル−クロメン−４−オンオキシム、
２，３−ジヒドロ−１，５−ジオキサ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−８−オンオキシム、
４，９−ジメトキシ−７−メチル−フロ［３，２−ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
４，７，９−トリメチル−フロ［３，２−ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
５，６，７，８−テトラフルオロ−４−ヒドロキシイミノ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル、
ニコチン酸５−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２，ｇ］クロメン−４−イルエステル、
安息香酸５−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２，ｇ］クロメン−４−イルエステル、
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−９−メトキシ−７−メチル−フロ［３，２，ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
４−ベンジルオキシ−９−メトキシ−７−メチル−フロ［３，２，ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
酢酸５−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２，ｇ］クロメン−４−イルエステル、
４−ヒドロキシ−９−メトキシ−７−メチル−フロ［３，２，ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オンオキシム、
６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェノキシ］−５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
８−（４−アセチル−フェノキシ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
６−（４−アセチル−フェノキシ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−クロメン−４−オンオキシム、
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−クロメン−４−オンオキシム、
６−クロロ−３−エチル−２−メチル−クロメン−４−オキシム、
（４−ヒドロキシイミノ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸、
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−２，６−ジメチル−クロメン−４−オンオキシム、
酢酸３，７−ジアセトキシ２−（４−アセトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシイミノ−４Ｈ−クロメン−５−イルエステル、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，５，７−トリメトキシ−クロメン−４−オンオキシム、
３，５，７−トリメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
８−［４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェノキシ］−５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンオキシム、
８−［５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オンオキシム、
４−ヒドロキシイミノ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸
、も除外される；
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そしてＡｒ１は、以下の基：
【化２】
2006522124.tif 000052
【化３】
2006522124.tif 000053
の１個より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１は、以下の基：
【化４】
2006522124.tif 000054
の１個より選択される、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍ−Ａｒ１であり、ｍは、１であり、そして、化合物は、式ＩＡ−１：
【化５】
2006522124.tif 000055
を有する、化合物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１は、ＺＲＸの０個〜５個の存在を有するフェニルであり、そして、化合物は、式ＩＡ−１−５：
【化６】
2006522124.tif 000056
を有する、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍ−Ｃｙ１であり、そして化合物は、式ＩＡ−２：
【化７】
2006522124.tif 000057
を有する、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、Ｃｙ１は、以下の基：
【化８】
2006522124.tif 000058
より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＳ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＳＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＣＳＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）で置換される、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２で置換される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＲであり、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲで置換され、そして、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素、ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２は、水素であり、そして、化合物は、式ＩＢ：
【化９】
2006522124.tif 000059
を有する、化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｔは、ＣＲ３であり、そしてＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである、化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｔは、ＣＲ３であり、Ｒ３は、水素であり、そして化合物は、式ＩＣ：
【化１０】
2006522124.tif 000060
を有する、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）で置換されている、化合物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、またはＲである、化合物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、そして化合物は、式ＩＤ−１：
【化１１】
2006522124.tif 000061
を有する、化合物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そして、化合物は、式ＩＤ−２：
【化１２】
2006522124.tif 000062
を有する、化合物。
【請求項２３】
請求項１８に記載の化合物であって、ここで、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、そして、化合物は、式ＩＤ−３：
【化１３】
2006522124.tif 000063
を有する、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、そして、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である、化合物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、または、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）で置換されている、化合物。
【請求項２６】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、そして、Ｒ４は、ハロゲンまたはＲである、化合物。
【請求項２７】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、そして、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−である、化合物。
【請求項２８】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、ｍは、０であり、そして、Ｃｙ１は、２−２、２−５、２−６、２−７、２−８、または２−１２である、化合物。
【請求項２９】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍは、０であり、そして、Ａｒ１は、１−５、１−６、１−１１、１−１２、１−１３、１−１９、１−２４または１−２５である、化合物。
【請求項３０】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、そして、化合物は、式ＩＥ−１：
【化１４】
2006522124.tif 000064
を有する、化合物。
【請求項３１】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そして、化合物は、式ＩＥ−２：
【化１５】
2006522124.tif 000065
を有する、化合物。
【請求項３２】
請求項２４に記載の化合物であって、ここで、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、そして、化合物は、式ＩＥ−３：
【化１６】
2006522124.tif 000066
を有する、化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である、化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）で置換される、化合物。
【請求項３５】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロゲンまたはＲである、化合物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、そして、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−である、化合物。
【請求項３７】
請求項３３に記載の化合物であって、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、ｍは、０であり、そして、Ｃｙ１は、２−２、２−５、２−６、２−７、２−８、または２−１２である、化合物。
【請求項３８】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍは、０であり、そして、Ａｒ１は、１−５、１−６、１−１１、１−１２、１−１３、１−１９、１−２４または１−２５である、化合物。
【請求項３９】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、そして、化合物は、式ＩＦ−１：
【化１７】
2006522124.tif 000067
を有する、化合物。
【請求項４０】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そして、化合物は、式ＩＦ−２：
【化１８】
2006522124.tif 000068
を有する、化合物。
【請求項４１】
請求項３３に記載の化合物であって、ここで、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、そして、化合物は、式ＩＦ−３：
【化１９】
2006522124.tif 000069
を有する、化合物。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは、０〜５であり、そして、Ａｒ１およびＣｙ１は、独立してＺＲＸの０個〜５個の存在で置換されている、化合物。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｔは、ＣＲ３であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々ＣＲ４であり、そして化合物は、式ＩＧ−１：
【化２０】
2006522124.tif 000070
を有する、化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｘは０であり、そして、Ａｒ１は、非置換である、化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、各ＺＲＸは、独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、または、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２より選択される必要に応じて置換された基である、化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、以下の化合物：
【化２１】
2006522124.tif 000071
【化２２】
2006522124.tif 000072
【化２３】
2006522124.tif 000073
の一つより選択される、化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の有効量の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の組成物であって、ここで、前記化合物は、ＣＤＫ−２プロテインキナーゼ活性、ｃＭＥＴプロテインキナーゼ活性、ＦＬＴ−３プロテインキナーゼ活性、ＪＡＫ−３プロテインキナーゼ活性、ＧＳＫ−３プロテインキナーゼ活性、ＩＲＡＫ−４プロテインキナーゼ活性、ＳＹＫプロテインキナーゼ活性、ｐ７０Ｓ６Ｋプロテインキナーゼ活性、ＴＡＫ−１プロテインキナーゼ活性、またはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼ活性を、検出可能に阻害する量である、組成物。
【請求項４９】
請求項４７に記載の組成物であって、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤より選択される治療用薬剤をさらに含有する、組成物。
【請求項５０】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；における、ＣＤＫ−２キナーゼ活性、ｃＭＥＴキナーゼ活性、ＦＬＴ−３キナーゼ活性、ＪＡＫ−３キナーゼ活性、ＧＳＫ−３キナーゼ活性、ＩＲＡＫ−４キナーゼ活性、ＳＹＫキナーゼ活性、ｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ活性、ＴＡＫ−１キナーゼ活性、またはＺＡＰ−７０キナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、
（ａ）請求項４７に記載の組成物；または
（ｂ）請求項１に記載の化合物、
を、該患者に投与する工程、または、該生物学的サンプルを、これらと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５１】
請求項５０に記載の方法であって、ここで、該方法は、ＣＤＫ−２活性、ｃＭＥＴ活性、ＦＬＴ−３活性、ＪＡＫ−３活性、ＧＳＫ−３活性、ＩＲＡＫ−４活性、ＳＹＫ活性、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性、ＴＡＫ−１活性、またはＺＡＰ−７０活性を阻害する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
癌、増殖性障害、心臓性障害、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患、または骨障害より選択される疾患の状態を処置するか、またはこれらの疾患の状態の重篤度を軽減する方法であって、
（ａ）請求項４７に記載の組成物；または
（ｂ）請求項１に記載の化合物、
を患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
請求項５２に記載の方法であって、該方法は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管性疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤より選択される、さらなる治療薬剤を前記患者に投与する、さらなる工程を包含する、方法であって、ここで：
該さらなる治療剤は、処置される疾患に対して適切であり；そして
該さらなる治療剤は、単回投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または
複数回投薬形態の一部として該組成物とは別に投与される、方法。
【請求項５４】
請求項５２に記載の方法であって、ここで、前記疾患は、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、敗血症、脱毛症、慢性関節リウマチ、糖尿病、双極性障害、神経変性疾患および神経疾患、心筋細胞の肥大、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性疾患、心臓血管性疾患、糖尿病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連性痴呆、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、再灌流／虚血、発作、禿頭症、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、造血障害、特に、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、骨粗しょう症、Ｂ型肝炎ウイルス、増殖性疾患および過増殖性疾患、移植器官および移植組織の拒絶ならびに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む免疫学的に媒介された疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息のような喘息、特に慢性もしくは難治性喘息（例えば、後期喘息の気道過応答）および気管支炎のような可逆性閉塞性気道疾患、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、ならびに乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎、クレープ性鼻炎、フィブリン性鼻炎および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎ならびに腺病性鼻炎、神経性鼻炎（枯草熱）を含む季節性鼻炎ならびに血管運動性鼻炎を含む鼻粘膜の炎症、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、ならびに特発性間質性肺炎によって特徴付けられる、可逆性閉塞性気道疾患、である方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、ここで、前記疾患は、癌、糖尿病、喘息、アルツハイマー病、骨粗しょう症、移植拒絶、発作、慢性関節リウマチ、精神分裂病、神経疾患もしくは神経変性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリグ病）、または多発性硬化症（ＭＳ）である、方法。
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であって、前記癌は、腎臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌、もしくは肺癌、または、特定のＢ細胞白血病もしくはＢ細胞リンパ腫より選択される、方法。
【請求項５７】
発作を処置するか、または発作の重篤度を軽減するための方法であって、ここで、該方法は、有効量の請求項４７に記載の組成物を該方法を必要とする該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
患者におけるＴａｕタンパク質のリン酸化を阻害する方法であって、ここで、該方法は、有効量の請求項４７に記載の組成物を該方法を必要とする該患者に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国特許法第３５条のもとで、２００３年４月３日に出願された米国仮出願第６０／４６０，０４２号、発明の名称：「プロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物」（その全内容は、参考として本明細書中に援用される）に対して優先権を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、およびこの組成物を種々の障害の処置において使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
最近の数年間では、新規の治療用薬剤の探索は、疾患に関連する、酵素および他の生体分子の構造をよりよく理解することにより、非常に促進されている。拡張的研究の主題である酵素の一つの重要な部類は、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御の原因である、構造的に類似した酵素の大きなファミリーを構成している（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ：１９９５を参照のこと）。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存のために、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼは、類似の２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを保持する。キナーゼは、これらがリン酸化する基質により、ファミリーに分類され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。一般的にこれらのキナーゼファミリーの各々に対応する配列モチーフが、同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５、９、５７６〜５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１、２５３、４０７〜４１４；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ  １９９２、７０、４１９〜４２９；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ  １９９３、７３、５８５〜５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４、１３、２３５２〜２３６１を参照のこと）。
【０００５】
一般に、プロテインキナーゼは、ホスホリルを、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体への転移を達成することにより、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調整し得る分子オン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的には、種々の細胞外刺激および他の刺激に反応して誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌のエンドトキシン、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、細胞移動、細胞分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の制御に関連する一つ以上の細胞応答に影響し得る。
【０００６】
多くの疾患は、上記のようなプロテインキナーゼ媒介性の事象を誘発する異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心臓血管の疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連の疾患が挙げられる。従って、薬化学において、治療薬剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を発見するという実質的な努力が存在する。
【０００７】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、βシートに富むアミノ末端葉および主としてαヘリカルであるより大きなカルボキシ末端葉からなるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。このＣＤＫは、全てのタンパク質キナーゼにより共有される１１個のサブドメインを示し、そして３３ｋＤ〜４４ｋＤの分子量の範囲である。キナーゼのこのファミリー（ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ４、およびＣＤＫ６が挙げられる）は、完全に活性にするためには、ＣＤＫ２のＴｈｒ１６０に対応する残基でのリン酸化を必要とする（Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ２０００、３、８３〜８８）。
【０００８】
各々のＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、およびサイクリンＥ）ならびに触媒キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。異なるキナーゼ／サイクリンの各々のペアは、細胞周期の別個でかつ特定の段階（Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期として知られている）の細胞周期を調節するために機能する（Ｎｉｇｇ，Ｅ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００１、２、２１〜３２；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０００、３２、２８３〜３０５）。
【０００９】
このＣＤＫは、細胞増殖障害、特に癌に関与している。細胞の増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な調節解除の結果であり、そしてこのＣＤＫは、この周期の種々の段階の調節に重要な役割を果たしている。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般に、多くのヒトの癌（乳癌、結腸癌、幹細胞癌、および神経膠腫に関連している（Ｆｌａｔｔ，Ｐ．、Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０００、３２、２８３〜３０５）。このＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期のＧ１初期からＳ期への進行において主要な役割を果たし、そしてサイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連付けられている。従って、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、またはこれらに結合したＣＤＫの阻害剤は、癌の治療法の有用な標的である［Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．、Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０００、６、１９２〜２１２］。
【００１０】
ＣＤＫ、特にＣＤＫ２はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の成長に役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞のアポトーシスの主要なレギュレーターとして同定されている［Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００、７０９〜７１３］。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特定の刺激に応答する胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連付けられている。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、胸腺細胞の保護を生じるこのアポトーシスを妨害する。
【００１１】
細胞周期およびアポトーシスを調節することに加え、ＣＤＫは、直接的に転写のプロセスに関与する。多くのウイルスは、自らの複製プロセスのためにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫ阻害剤がウイルス複製を制限する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ２０００、３、８３〜８８］。
【００１２】
ＣＤＫの阻害はまた、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）の処置に対しても有用である。アルツハイマー病に関連する、捻れをもった線維（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕタンパク質の超リン酸化により引き起こされる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ２０００、３、８３〜８８）。
【００１３】
リボソームのプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２は、とりわけ、ＰＫＢおよびＭＳＫからなるプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーの要素である。このｐ７０Ｓ６キナーゼは、リン酸化およびそれに続くリボソームタンパク質Ｓ６の活性化を触媒し、このリボソームタンパク質Ｓ６の活性化は、タンパク質合成装置の構成要素をコードするｍＲＮＡの転写上方制御に関与している。
【００１４】
これらのｍＲＮＡは、５’転写開始部位（５’ＴＯＰと呼ばれる）にて、オリゴピリミジン区域を含み、これは、転写レベルでの調節に必要不可欠であることが示されている（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１、６５、１０１〜１８６）。Ｓ６リン酸化に依存的なｐ７０Ｓ６Ｋは、主としてＰＩ３Ｋ経路を介して、種々のホルモンおよび増殖因子に応答して刺激される（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４、１９８、７８０〜７８６）。これは、ｍＴＯＲの調節下であり得る。なぜなら、ラパマイシンは、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害し、そして特にこれらのｍＲＮＡのコードするリボソームタンパク質の転写の下方制御の結果として、タンパク質合成を阻害するために作用するからである（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９２、３５８、７０〜７３）。
【００１５】
インビトロのＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメインのループの活性化において、Ｔｈｒ２５２のリン酸化を触媒し、そしてこのＴｈｒ２５２のリン酸化は、ｐ７０の活性にとって不可欠である（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、１９９８、８、６９〜８１）。ラパマイシンの使用ならびにＤｒｏｓｏｐｈｉｌａからのｄｐ７０Ｓ６Ｋの遺伝子欠失研究およびマウスからのｐ７０Ｓ６Ｋ１遺伝子欠失研究は、ｐ７０が、細胞増殖および増殖シグナル伝達の両方において中心的な役割を果たすことを証明した。
【００１６】
ＩＩＩ型レセプターチロシンキナーゼ（Ｆｌｔ３、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦレセプター、およびｃ−Ｆｍｓが挙げられる）のファミリーは、造血細胞および非造血細胞の、維持、増殖および成長において重要な役割を果たす［Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｊ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４〜３３３３およびＲｅｉｌｌｙ，Ｊ．Ｔ．、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００２、１１６、７４４〜７５７］。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔは、幹細胞／初期前駆細胞のプールの維持、ならびに成熟リンパ球細胞および骨髄細胞の成長を調節する［Ｌｙｍａｎ，Ｓ．、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｓ．、Ｂｌｏｏｄ、１９９８、９１、１１０１〜１１３４］。両レセプターは、レセプターのリガンド媒介性の二量体化の際に活性化される固有のキナーゼドメインを保有する。活性化の際に、このキナーゼドメインは、レセプターの自己リン酸化、ならびに、増殖、分化および生存につながる活性化シグナルを伝播させるのを助ける種々の細胞質タンパク質のリン酸化を誘導する。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔレセプターのシグナル伝達のいくつかの下流レギュレーターとしては、ＰＬＣγ、ＰＩ３キナーゼ、Ｇｒｂ−２、ＳＨＩＰ、およびＳｒｃ関連キナーゼが挙げられる［Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｊ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４〜３３３３］。両レセプターチロシンキナーゼは、種々の造血細胞および非造血細胞の悪性腫瘍において役割を果たすことが示されている。ＦＬＴ−３およびｃ−Ｋｉｔのリガンド非依存的活性化を誘導する変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、肥満細胞症および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に関与している。これらの変異としては、キナーゼドメインにおける単一アミノ酸の変更もしくはタンデムな重複、このレセプターの膜近傍領域の点変異またはインフレームの欠失が挙げられる。変異を活性化することに加え、過剰発現させた野生型のＦＬＴ−３またはｃ−Ｋｉｔのリガンド依存性（オートクリンもしくはパラクリン）刺激は、悪性の表現系に寄与し得る［Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．、Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｊ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００２、２１、３３１４〜３３３３］。
【００１７】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子により各々コードされるαおよびβのイソ型からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００  ７、７９３〜８０３；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．、２０００、１０、５０８〜５１４］。ＧＳＫ−３は、種々の疾患（糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、双極性障害および神経変性疾患、ならびに心筋細胞肥大が挙げられる）に関与している［例えば、ＷＯ  ９９／６５８９７；ＷＯ  ００／３８６７５；ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２０００、１２．２７５〜８；Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２０００、１５１、１１７〜３０；Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、２０００、８、１２６〜３２を参照のこと］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用に関連する。
【００１８】
ＧＳＫ−３は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、そしてその活性を調節することが見出されている。これらとしては、グリコーゲンの合成のために必要とされる、律速の酵素であるグリコーゲン合成酵素、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子βカテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ−２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アクシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様な標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関係している。
【００１９】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介性経路では、インスリン誘導シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよびグリコーゲン合成につながる。ＧＳＫ−３は、この経路におけるインスリン誘導性シグナルのネガティブレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性のリン酸化の阻害およびグリコーゲン合成酵素の失活を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成およびグルコースの取り込みを増加させる［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ、１９９６、９３、８４５５〜９；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９４、３０３、２１〜２６；Ｃｏｈｅｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９９３、２１、５５５〜５６７；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４、２９９、１２３〜１２８；ＣｏｈｅｎおよびＦｒａｍｅ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２００１、２、７６９〜７６］。しかし、インスリンの応答が糖尿病患者において弱められると、グリコーゲンの合成およびグルコースの取り込みは、インスリンの比較的高い血液レベルの存在にも関わらず、増加しなくなる。これは、グルコースの異常に高い血液レベルにつながり、究極的には心臓血管の疾患、腎不全、および失明をもたらし得る急性および慢性の効果につながる。このような患者においては、正常なインスリン誘導型のＧＳＫ−３の阻害は生じない。ＧＳＫ−３は、ＩＩ型糖尿病を有する患者において、過剰発現されていることもまた報告されている（ＷＯ  ００／３８６７５）。ＧＳＫ−３の治療上のインヒビターは、従って、インスリンに対する障害性の応答に苦しむ糖尿病患者を処置するために有用である。
【００２０】
アポトーシスは、虚血性脳損傷の病態生理学に関係している（Ｌｉら、１９９７；Ｃｈｏｉら、１９９６；Ｃｈａｒｒｉａｕｔ−Ｍａｒｌａｎｇｕｅら、１９９８；ＧｒａｈｍおよびＣｈｅｎ、２００１；Ｍｕｒｐｈｙら、１９９９；Ｎｉｃｏｔｅｒａら、１９９９）。最近の刊行物は、ＧＳＫ−３βの活性化が、アポトーシスの機序に関与し得ることを示している（ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ、２００２；Ｃｕｌｂｅｒｔら、２００１）。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）により誘発される虚血発作のラットモデルにおける研究は、ＧＳＫ−３β発現の増加が、虚血後であることを示した（Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２０００，８５９，３８１〜５；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２３，５８８〜９２）。ラットにおける永続性中大脳動脈閉塞（ＭＣＯ）の後、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は、虚血性脳損傷を減少させた（Ｆｉｓｈｅｒら、１９９５；Ｓｏｎｇら、２００２）。実際に、ラットにおける虚血モデルにおいて実証されたＦＧＦの神経保護効果は、ＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ−依存性のＧＳＫ−３βの不活性化により媒介され得る（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、２００２）。従って、大脳の虚血事象後のＧＳＫ−３βの阻害は、虚血性脳損傷を改善し得る。
【００２１】
ＧＳＫ−３はまた、心筋梗塞にもまた関与している。Ｊｏｎａｓｓｅｎら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、２００１、８９、１１９１（再灌流でのインスリン投与による心筋梗塞における減少は、Ａｋｔ依存性シグナル伝達経路を介して媒介される）；Ｍａｔｓｕｉら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、２００１，１０４、３３０（Ａｋｔの活性化は、インビボでの一時的な心臓の虚血の後、心臓の機能を保ち、そして心筋細胞の損傷を予防する）；Ｍｉａｏら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２０００，３２，２３９７（心臓内における冠状内のアデノウイルス媒介性Ａｋｔ遺伝子送達は、インビボでの虚血再灌流損傷に続く総梗塞規模を減少させた）およびＦｕｊｉｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００、１０１，６６０（Ａｋｔシグナル伝達は、インビトロで心筋細胞のアポトーシスを阻害し、そしてマウスの心臓において虚血再灌流損傷に対して保護する）を参照のこと。
【００２２】
ＧＳＫ−３活性は、頭部外傷において役割を果たす。Ｎｏｓｈｉｔａら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２００２，９，２９４（Ａｋｔ／ＰＩ３−キナーゼ経路のアップレギュレーションは、外傷性脳損傷後の細胞の生存にとってきわめて重大である）およびＤｉｅｔｒｉｃｈら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１９９６，１３，３０９（外傷後のｂＦＧＦの投与は、外損性脳損傷のラットモデルにおける皮質ニューロンおよび総挫傷容積を著しく減少させた）を参照のこと。
【００２３】
ＧＳＫ−３はまた、精神医学的障害において役割を果たすことも知られている。Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，８，１２６；Ｌｉら、Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄ．，２００２，４，１３７（ＬｉＣｌおよびバルプロ酸、後精神病薬剤、躁うつ病薬は、ＧＳＫ−３活性を減少させ、そしてβカテニンを増加させる）ならびにＬｉｊａｍら、Ｃｅｌｌ，１９９７，９０，８９５（乱雑なＫＯマウスは、異常な社会的行動および障害のある感覚運動ゲーティングを示した。乱雑な、ＷＮＴ経路に関与する細胞質タンパク質は、ＧＳＫ−３β活性を阻害する）を参照のこと。
【００２４】
リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ−３阻害は、軸索のリモデリングおよびシナプス接続の変化を誘導することが示されている。Ｋａｙｔｏｒ  ＆  Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００２，１２，２７５（ＧＳＫ−３のダウンレギュレーションは、微小管結合タンパク質：ｔａｕ、ＭＡＰ１＆２に変化をもたらす）およびＨａｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２，２０，２５７（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿った円錐様構造の増殖の形成を誘導する）を参照のこと。
【００２５】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病とも関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドの存在および細胞内神経細線維もつれの形成により特徴付けられる。神経細線維もつれは、過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質を含み、神経細線維もつれの中で、Ｔａｕは、異常な部位上でリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞内および動物モデル内のこれらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞内でのＴａｕの過剰リン酸化を抑制することが示されている［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９４，４，１０７７〜８６；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９７，８，３２５１〜５５；ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２０００，１２，２７５〜８］。ＧＳＫ−３を過剰発現しているトランスジェニックマウスでは、Ｔａｕ過剰リン酸化、およびニューロンの異常な形態の著しい増加が観察された［Ｌｕｃａｓら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，２００１，２０，２７〜３９］。活性なＧＳＫ−３は、前もってもつれたニューロンの細胞質中に蓄積し、これが、ＡＤを有する患者の脳内の神経細線維もつれをもたらし得る［Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９，５８，１０１０〜１９］。従って、ＧＳＫ−３のインヒビターは、神経細線維もつれの生成を遅らせるかまたは停止させ、従って、アルツハイマー病を処置し得るか、またはこの重篤度を減少させ得る。
【００２６】
ＧＳＫ−３がアルツハイマー病において果たす役割についての証拠は、インビトロで示されている。Ａｐｌｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９６，６７，６９９；Ｓｕｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，Ｌｅｔｔ．２００２，３２１，６１（ＧＳＫ−３ｂは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の細胞質ドメインをリン酸化し、そしてＧＳＫ−３ｂの阻害は、ＡＰＰでトランスフェクションされた細胞におけるＡｂ４０およびＡｂ４２の分泌を減少させる）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，１９９８，９５，９６３７（１９９８）；Ｋｉｒｓｃｈｅｎｂａｕｍら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，２７６，７３６６（ＧＳＫ−３ｂは、プレセニリン−１と複合体を形成し、そしてプレセニリン−１をリン酸化し、これは、ＡＰＰからのＡβの合成におけるγ−セクレターゼ活性に関係している）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，３１７（Ａｂ（２５〜３５）によるＧＳＫ−３ｂの活性化は、海馬のニューロンにおけるｔａｕのリン酸化を高める）を参照のこと。この知見は、Ａβと、過剰リン酸化されたｔａｕ、ＡＤの別の病理学的特徴を構成する神経細線維もつれとのつながりを提供する；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，１９９３，９０，７７８９（ＧＳＫ−３ｂの発現または活性の遮断は、皮質および海馬の一次培養物のＡｂ誘導神経変性を予防する）；Ｓｕｈａｒａら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，２００３，２４，４３７（細胞内のＡｂ４２は、Ａｋｔ／ＧＳＫ−３ｂシグナル伝達依存性機序の活性化に緩衝することにより、内皮細胞にとって有毒である）；Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，８，１９５（リチウムは、Ｎ２Ａ細胞および原発性海馬ニューロン（ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎ）をＡβ原線維誘導型細胞毒性から保護し、そしてｂ−カテニンの核のトランスロケーション／不安定化を減少させる）；およびＰｉｇｉｎｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，２３，４４９９（アルツハイマーのプレセニリン１の変異は、ＧＳＫ−３の活性を脱調節および増加させ得、これが今度は、ニューロン中の軸索輸送を弱める。影響を受けたニューロンにおいて、結果として生じる軸索輸送の減少は、最終的に神経変性をもたらし得る）。
【００２７】
ＧＳＫ−３が、アルツハイマー病において果たす役割についての証拠は、インビボで示されている。Ｙａｍａｇｕｃｈｉら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，１９９６，９２，２３２；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９９，５８，１０１０（ＧＳＫ−３ｂ免疫反応性は、ＡＤ脳の感受性領域において高められる）；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２００２，８３，１５２９（条件付きのＧＳＫ−３ｂの過剰発現を有するトランスジェニックマウスは、ＡＤのトランスジェニックＡＰＰマウスモデルにおける認識の欠損と類似の認識の欠損を示す）；Ｄｅ  Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｍｏｌ．Ｐｈｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３，８，１９５（長期にわたるリチウム処置が、Ａβ原線維の海馬内注入により引き起こされる神経変性および行動障害（Ｍｏｒｒｉｓ水迷路）を救出した）；ＭｃＬａｕｒｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，８，１２６３（ＡＤのトランスジェニックモデルおけるＡβを用いた免疫処置は、ＡＤ様神経病理学と空間記憶障害の両方を低減させる）；およびＰｈｉｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２３，４３５（ＧＳＫ−３は、ＡＤ  ｔｇマウスにおいてγセクレターゼの直接的な阻害を介して、アミロイド−βペプチドの産生を調節する）を参照のこと。
【００２８】
プレセニリン−１およびキネシン−１はまた、最近、Ｐｉｇｉｎｏ，Ｇ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２３，４４９９により記載されたように、ＧＳＫ−３のための基質であり、そして、ＧＳＫ−３がアルツハイマー病において果たす役割に関する別の機序に関連する。ＧＳＫ−３βは、キネシン−Ｉ軽鎖をリン酸化し、このリン酸化は、膜結合オルガネラからのキネシン−１の放出を引き起こし、速い前向性軸索輸送の減少をもたらす（Ｍｏｒｆｉｎｉら、２００２）。著者らは、ＰＳ１における変異が、ＧＳＫ−３を脱調節し、そしてＧＳＫ−３の活性を増加させること、そして今度は、ニューロンにおける軸索輸送を弱化し得ることを示唆している。影響を受けたニューロンにおける軸索輸送の結果として生じた減少は、最終的に神経変性をもたらす。
【００２９】
ＧＳＫ−３はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関連する。ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎおよびＣｌｅｖｅｌａｎｄ、１９９９（ｍＳＯＤ１マウスにおいて、軸索輸送は、ＡＬＳの非常に早い段階で抑制される）；Ｍｏｒｆｉｎｉら、２００２（ＧＳＫ３は、キネシン軽鎖をリン酸化し、そして前向性軸索輸送（ａｎｔｅｒｏｇｒａｄｅ  ａｘｏｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）を阻害する）；Ｗａｒｉｔａら、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２００１，６，３４５（２００１）（ＡＬＳのこのＳＯＤ１  ｔｇ動物モデルでは、脊髄運動ニューロンの大部分は、ニューロンの著しい損失に先行する初期段階および発症前段階において、ＰＩ３−ＫおよびＡｋｔの両方について免疫反応性を失った）；およびＳａｎｃｈｅｚら、２００１（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ−３の活性化により媒介される軸索退縮を誘導する）を参照のこと。
【００３０】
ＧＳＫ−３活性はまた、脊髄および末梢神経の損傷と関連している。リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ−３の阻害は、軸索リモデリングを誘導し、そしてシナプスの結合性を変化させ得ることが示されている。ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００２，１２，２７５（ＧＳＫ−３のダウンレギュレーションは、微小管結合タンパク質：ｔａｕ、ＭＡＰ１およびＭＡＰ２に変化をもたらす）ならびにＨａｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００２，２０，２５７（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿った成長円錐様構造（ｇｒｏｗｔｈ  ｃｏｎｅ−ｌｉｋｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の形成を誘導する）を参照のこと。また、Ｇｒｏｔｈｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２０００，８８５，１７２（ＦＧＦ−２は、シュワン細胞の増殖を刺激し、そして軸索成長の間のミエリン化を阻害する）；ＧｒｏｔｈｅおよびＮｉｋｋｈａｈ，２００１（ＦＧＦ−２は、神経坐滅（ｎｅｒｖｅ  ｃｒｕｓｈ）後の５時間以内に近位神経断端および遠位神経断端においてアップレギュレートされる）；ならびにＳａｎｃｈｅｚら、２００１（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ−３活性化により媒介される軸索退縮を誘導する）も参照のこと。
【００３１】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、このβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。β−カテニンの低下したレベルは、分裂病患者において報告されており、そしてまた、神経細胞死の増加に関係する他の疾患と関連している［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９５，６９８〜７０２；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，１９９３，９０，７７８９〜９３；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．，１９９７，５６，７０〜７８；およびＳｍｉｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，１１，６３５〜６３９］。さらに、β−カテニンおよびＴｃｆ−４は、血管平滑筋細胞のアポトーシスを阻害することおよび増殖を促進することによって血管のリモデリングに二重の役割を果たす（Ｗａｎｇら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，２００２，９０，３４０）。従って、ＧＳＫ−３は、脈管形成障害に関連している。また、Ｌｉｕら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００２，１６，９５０（ＧＳＫ−３の活性化は、肝細胞増殖因子を減少させ、これは、内皮細胞のバリア機能の変化および血管の完全性の減少をもたらす）、ならびにＫｉｍら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，４１８８８（ＧＳＫ−３βの活性化は、マトリゲルプラグアッセイを用いて、インビボでの新脈管形成を阻害する：ＧＳＫ−３βのシグナル伝達の阻害は、毛細血管形成を促進する）も参照のこと。
【００３２】
ＧＳＫ−３とハンチントン病との間の関連が示されている。Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｂｉｏｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，２７７，３３７９１（ＧＳＫ−３βの阻害は、ｂ−カテニンの増加およびその関連する転写経路を介して、ポリグルタミン誘導性の神経細胞死およびポリグルタミン誘導性の非神経細胞死から細胞を保護する）を参照のこと。ＧＳＫ−３の過剰発現は、熱ショック転写因子−１および熱ショックタンパク質ＨＳＰ７０（（Ｂｉｊｕｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，７５８３）これらは、インビトロのＨＤモデルにおいてポリ−（Ｑ）凝集体および細胞死の両方を減少させることが示されている（Ｗｙｔｔｅｎｂａｃｈら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，２００２，１１，１１３７））。
【００３３】
ＧＳＫ−３は、ラット脳を再ミエリン化することにおいて脳凝集培養物の再ミエリン化の間に増加されるＦＧＦ−２およびそれらのレセプターのレベルに影響する。Ｃｏｐｅｌｍａｎら、２０００，Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈら、２０００；ならびにＨｉｎｋｓおよびＦｒａｎｋｌｉｎ，２０００を参照のこと。ＦＧＦ−２は、稀突起神経膠細胞による突起の過剰増殖（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）を誘導し、この突起の過剰増殖は、再ミエリン化におけるＦＧＦの関与と関係するすること（ＯｈおよびＹｏｎｇ，１９９６；Ｇｏｇａｔｅら、１９９４）、ならびにＦＧＦ−２遺伝子治療は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウスの回復を改善することを示すこと（Ｒｕｆｆｉｎｉら、２００１）もまた見出された。
【００３４】
ＧＳＫ−３はまた、髪の成長とも関連している。なぜなら、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、髪小胞の形態発生および分化において主要な役割を果たすことが示されているからである（Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏｔら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２０００，１４，１１８１；Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２００２，１１８，２１６）。皮膚におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害剤が構成的に過剰発現された状態のマウスは、髪の小胞を発生させないことが見出された。Ｗｎｔシグナルは、髪小胞の最初の発生にとって必要であり、そしてＧＳＫ−３は、β−カテニンを阻害することにより、構成的にＷｎｔ経路を制御する（Ａｎｄｌら、Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ，２００２，２，６４３）。一過性のＷｎｔシグナルは、上皮の髪小胞前駆体中のβ−カテニンおよびＴＣＦ調節遺伝子転写を活性化することにより、新規の髪成長周期の開始のための重大な初期刺激を提供する（Ｖａｎ  Ｍａｔｅｒら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，２００３，１７，１２１９）。
【００３５】
ＧＳＫ−３の活性は、精子の運動性と関連するため、ＧＳＫ−３の阻害は、男性避妊薬として有用である。精子のＧＳＫ−３の活性の減少は、ウシおよびサルの精巣における精子の運動性の発達と関連していることが示された（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，１９９６，５４，７０９；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ａｎｄｒｏｌ．１９９９，２０．４７）。さらに、ＧＳＫ−３のチロシンおよびセリン／スレオニンリン酸化は、牡牛における不動性精子と比較して、運動性が高い（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０００，６２，１６４７）。この効果は、ヒトの精子に関してもまた立証された（Ｌｕｃｏｎｉら、Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄ．２００１，１６，１９３１）。
【００３６】
インターロイキン−１レセプター関連キナーゼ−４（ＩＲＡＫ−４）は、セリン−スレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーの５３ｋＤａのメンバーである。そのファミリーの中では、ＩＲＡＫ−４およびＩＲＡＫ−１は、機能的キナーゼドメインを有するが、ＩＲＡＫ−２およびＩＲＡＫ−ｍは、機能的ドメインを有さないようである（Ｊａｎｓｓｅｎｓ  Ｓ，Ｂｅｙａｅｒｔ  Ｒ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．２００３  １１，２９３〜３０２）。
【００３７】
ＩＲＡＫ−４は、先天的免疫応答および適応的免疫応答のために重要である。これは、免疫系モジュレーターに対する、細胞内応答において主要な役割を果たし、インターロイキン−１レセプター／Ｔｏｌｌ様レセプター（ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲ）スーパーファミリーの活性化メンバーからのシグナル伝達に機能する（Ｌｉ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２００２  ９９，５５６７〜５５７２；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３  １７０、４０３１〜４０３５）。ＩＲＡＫ−４はまた、免疫系の以外にも効果を有する（例えば、ニューロトロフィンが主導の神経生存に影響を及ぼす）（Ｍａｍｉｄｉｐｕｄｉ，Ｖら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２  ２７７，２８０１０〜２８０１８）。炎症誘発性サイトカインＩＬ−１およびＩＬ−１８または病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）リガンド（例えば、ＬＰＳ、ウイルスＲＮＡ、リポタンパク質／ペプチドグリカンなど）に結合する際に、これらの同族レセプター（それぞれ、ＩＬ−１Ｒレセプターファミリー、ＩＬ−１８Ｒレセプターファミリー、およびＴＬＲレセプターファミリー）は、一連のアダプターを誘導する。ＩＲＡＫ−４は、結果として生じる複合体と相互作用し、そして一連のさらなるタンパク質を通して、活性化シグナルを伝え、最終的にＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＮＫ、ならびにｐ３８を刺激する。これらのキナーゼは、ＮＦκＢ依存性転写、およびＡＰ−１依存性転写を刺激し、これらの産物は、プロセス（例えば、細胞生存および炎症誘導性サイトカインの産生）を制御するために重要である（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．およびＧａｙｎｏｒ，Ｒ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００１  １０７，１３５〜１４２；Ｄｕｎｎｅ，Ａ．およびＯ’Ｎｅｉｌｌ，ＬＡＪ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ  Ｆｅｂ２５；２００３（１７１）：ｒｅ３）。ＩＲＡＫ−４欠失マウスは、種々のＴＬＲを刺激するＩＬ−１およびリガンドに応答せず、そして特定の免疫学的チャレンジに耐性である（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２，４１６，７５０〜７５６）。
【００３８】
ＩＬ−１Ｒ／ＴＬＲファミリーのアクチベーターは、種々の疾患（炎症および癌が挙げられる）に寄与する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ  ＬＡ，Ｓｃｉ  ＳＴＫＥ．Ａｕｇ  ８；２０００（４４）：ＲＥ１；Ａｐｔｅ，ＲＮ．およびＶｏｒｏｎｏｖ，Ｅ．Ｓｅｍｉｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．２００２  １２，２７７〜２９０；Ａｐｔｅ，ＲＮ．ら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０００  ４７９，２７７〜８８）。ＩＬ−１およびＩＬ−１８は、炎症性疾患（慢性関節リウマチ（Ｄａｙｅｒ，ＪＭ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ），２００３  ４２，補遺２：ｉｉ３〜１０；Ｄａｉ；ＳＭ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００４  ５０，４３２〜４４３）および炎症性腸疾患（Ｌｏｃｈｎｅｒ，Ｍ．およびＦｏｒｓｔｅｒ，Ｉ．Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２〜２００３  ７０，１６４〜１６９）を含む）の重要なメディエーターである（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ  ＣＡ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００２：２０（５  補遺２７）：Ｓ１−１３）。ＴＬＲ４リガンド（例えば、ＬＰＳ（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，ＬＡＪ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  ３，３９６〜４０３）、ｈｓｐ６０（Ｏｈａｓｈｉ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００  １６４，５５８〜５６１）およびフィブロネクチンフラグメント（Ｏｋａｍｕｒａ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１  ２７６，１０２２９〜１０２３３）は、炎症性応答と関連するプロセスを促進する。ＴＬＲファミリーにより影響を受けるその他の疾患としては、自己免疫（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｕ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３  ９，１４８４〜１４９０）、ウイルス感染（Ｖａｉｄｙａ，Ｓ．Ａ．およびＣｈｅｎｇ，Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３  １５，４０２〜４０７；Ｔａｂｅｔａ  Ｋ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００４  １０１，３５１６〜３５２１；Ｄｉｅｂｏｌｄ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４  ３０３，１５２９〜１５３１）ならびに敗血症（Ｃｒｉｓｔｏｆａｒｏ，Ｐ．およびＯｐａｌ，Ｓ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００３  ７，６０３〜６１２）が挙げられ得る。
【００３９】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。このＪＡＫは、サイトカインのシグナル伝達に重要な役割を果たす。このＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質としては、転写のシグナルトランスデューサーかつアクチベーター（ＳＴＡＴ）のタンパク質が挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症）の媒介ならびに固形腫瘍および血液悪性腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫））に関与している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路におけるこの薬学的介入が、概説されている［Ｆｒａｎｋ，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１９９９，５，４３２〜４５６およびＳｅｉｄｅｌら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２６４５〜２６５６］。
【００４０】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は、遍在的に発現され、その一方、ＪＡＫ３は、主に造血細胞において発現される。ＪＡＫ３は、共通のサイトカインレセプターγ鎖（γｃ）に排他的に結合し、そしてＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−１５により活性化される。ＩＬ−４およびＩＬ−９により誘導されるマウス肥満細胞のこの増殖および生存は、実際、ＪＡＫ３−シグナル伝達およびγｃシグナル伝達に依存することが示されている［Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９６，２１７２〜２１８０］。
【００４１】
感作マスト細胞の高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅレセプターの架橋は、炎症誘導性メディエーター（急性アレルギー反応または即時型（Ｉ型）過敏症反応をもたらす多くの血管作用性サイトカインが挙げられる）の放出につながる［Ｇｏｒｄｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４６，２７４〜２７６およびＧａｌｌｉ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３，３２８，２５７〜２６５］。インビトロおよびインビボでの、ＩｇＥレセプター媒介性マスト細胞応答におけるＪＡＫ３の重大な役割が、確立されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９，２５７，８０７〜８１３］。さらに、ＪＡＫ３の阻害を通してのマスト細胞活性化により媒介されるＩ型過敏症反応の予防（アナフィラキシーを含む）もまた報告されている［Ｍａｌａｖｉｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４，２７０２８〜２７０３８］。ＪＡＫ３阻害剤によるマスト細胞の標的化は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマスト細胞脱顆粒化を調節し、そしてインビボでのＩｇＥレセプター／抗原媒介性アナフィラキシー反応を妨害した。
【００４２】
最近の研究で、免疫抑制および同種移植片の受容のためのＪＡＫ３の標的化の成功が記載された。この研究は、ＪＡＫ３の阻害剤の投与の際の、Ｗｉｓｔａｒ  Ｆｕｒｔｈレシピエントにおける水牛の心臓移植片に関する用量依存性の生存を実証し、これは移植片対宿主の疾患における不必要な免疫応答を調節する可能性を示唆する［Ｋｉｒｋｅｎ，Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃ．２００１，３３，３２６８〜３２７０］。
【００４３】
ＩＬ−４媒介性ＳＴＡＴリン酸化は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の初期および末期に関与する機序として関連している。ＲＡ滑膜および滑液中の炎症誘導性サイトカインのアップレギュレーションは、疾患の特徴である。ＩＬ−４／ＳＴＡＴ経路のＩＬ−４媒介性活性化は、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および３）を通して媒介されること、そしてＩＬ−４関連ＪＡＫキナーゼは、ＲＡ滑膜中に発現されることが示されている［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌａｄｎｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，３８９４〜３９０１］。
【００４４】
家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）は、ＡＬＳ患者の約１０％に影響を及ぼす致命的な神経変性障害である。ＦＡＬＳマウスの生存率は、ＪＡＫ３特異的阻害剤を用いる処置の際に増加した。これは、ＪＡＫ３がＦＡＬＳにおいて役割を果たすことを示唆した［Ｔｒｉｅｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００、２６７，２２〜２５］。
【００４５】
転写のシグナルトランスデューサーかつアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質は、特に、ＪＡＫファミリーキナーゼにより活性化される。最近の研究からの結果は、白血病の処置に対する特異的阻害剤を用いて、ＪＡＫファミリーキナーゼを標的化することにより、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路における介入の可能性を示唆した［Ｓｕｄｂｅｃｋら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５，１５６９〜１５８２］。ＪＡＫ３特異的化合物は、ＪＡＫ３を発現する細胞株ＤＡＵＤＩ、ＲＡＭＯＳ、ＬＣ１−１９、ＮＡＬＭ−６、ＭＯＬＴ−３、およびＨＬ−６０のクローン原性増殖を阻害することが示された。
【００４６】
動物モデルでは、ＴＥＬ／ＪＡＫ２融合タンパク質は、骨髄増殖性障害を誘導し、そして、造血細胞株では、ＴＥＬ／ＪＡＫ２の導入は、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５の活性化をもたらし、そしてサイトカイン非依存性の増殖をもたらす［Ｓｃｈｗａｌｌｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９８，１７，５３２１〜５３３３］。
【００４７】
ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の阻害は、ＳＴＡＴ３のチロシンリン酸化を無効にし、そして皮膚のＴ細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫の細胞増殖を阻害した。これらの結果は、菌状息肉腫に存在する構成的に活性化されたＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路においてＪＡＫファミリーキナーゼに関連した［Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，６７６４〜６７６９］。同様に、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、ＬＣＫ過剰発現により最初に特徴付けられたマウスＴ細胞リンパ球において構成的に活性化され、従って、異常な細胞増殖におけるＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路にさらに関与することが示された［Ｙｕら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，１５９，５２０６〜５２１０］。さらに、ＩＬ−６媒介性のＳＴＡＴ３の活性化は、ＪＡＫの阻害剤により阻害され、これがアポトーシスへの骨髄腫細胞の感作につながる［Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆａｌｃｏｎｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９９，１０，１０５〜１１５］。
【００４８】
ｃ−ｍｅｔ癌原遺伝子は、Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼをコードする。このＭｅｔレセプターは、１４５ｋＤａのβ鎖にジスルフィド結合された５０ｋＤａのα鎖から構成される１９０ｋＤａのグリコシル化二量体複合体である。このα鎖は、細胞外に見出され、その一方で、β鎖は、膜貫通ドメインおよび細胞質内ドメインを含む。Ｍｅｔは、前駆体として合成され、そしてタンパク分解性に切断され、成熟したαサブユニットおよびβサブユニットを生じる。これは、細胞−細胞相互作用に関与しているリガンドレセプターファミリーである、セマフォリンおよびプレキシンに対する構造的類似を示す。Ｍｅｔに対するリガンドは、散乱因子のメンバーである肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）であり、プラミノーゲンに対していくらかのホモロジーを有する。［Ｌｏｎｇａｔｉ，Ｐら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１，２，４１〜５５）；Ｔｒｕｓｏｌｉｎｏ，Ｌ．およびＣｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００２，２，２８９〜３００］。
【００４９】
Ｍｅｔは、腫瘍形成および腫瘍の転移において機能しているようである。破骨細胞細胞系統においてＴｐｒ−ｍｅｔ融合を形成する染色体再配列形成は、構成的に活性なＭｅｔレセプターおよびトランスフォーメーションをもたらす（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃ．Ｓ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８４，３１１，２９〜３３）。高められたキナーゼ活性を示すＭｅｔ変異体は、乳頭状腎臓癌の、遺伝性形態および散在性形態の両方において同定されている（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８〜７３；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．，Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５〜１１５００）。Ｍｅｔが、それのリガンドのＨＧＦと一緒に発現することは、形質転換であり、腫瘍形成性、転移性である（Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９６，１３，８５３〜８５６；Ｍｉｃｈｉｅｌｉ，Ｐら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，５２２１〜５２３１）。ＨＧＦ／Ｍｅｔは、アノイキス、懸濁誘導性のプログラム化細胞死（アポトーシス）を、頭部および頚部扁平上皮細胞の癌細胞において阻害することが示されている。アノイキス耐性または足場非依存性生存は、上皮細胞の腫瘍形成形質転換の特徴である（Ｚｅｎｇ，Ｑら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２５２０３〜２５２０８）。
【００５０】
ＨＧＦ／Ｍｅｔシグナル伝達は、正常細胞における細胞接着および細胞運動性に関与し、そしてほとんどの組織（軟骨、骨、血管、およびニューロンが挙げられる）において見出される浸潤性増殖において主要な役割を果たす（Ｃｏｍｏｇｌｉｏ，Ｐ．Ｍ．およびＴｒｕｓｏｌｉｎｏ，Ｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２，１０９，８５７〜８６２に概説されている）。Ｍｅｔの機能障害の活性化または増加した数のＭｅｔは、腫瘍の転移に特徴的な細胞移動、細胞増殖、および細胞生存をもたらす異常な細胞−細胞相互作用に寄与し得る。Ｍｅｔの活性化は、種々の腫瘍を誘導し、そして維持する［Ｗａｎｇ，Ｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，１５３，１０２３〜１０３４；Ｌｉａｎｇ，Ｔ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，２８７２〜２８７７；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９８，９５，１４４１７〜１４４２２］一方、Ｍｅｔの損失は、腫瘍細胞の増殖および浸潤を阻害する［Ｊｉａｎｇ，Ｗ．Ｇ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，７，２５５５〜２５６２；Ａｂｏｕｎａｄｅｒ，Ｒ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００２  １６，１０８〜１１０］。Ｍｅｔ／ＨＧＦの発現の増加は、結腸癌（Ｆａｚｅｋａｓ，Ｋら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２０００，１８，６３９〜６４９）、乳癌（Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｂ．Ｅ．ら、２００２、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８０，９１〜１０２）、前立腺癌（Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｂ．Ｓ．ら、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００２，６０，１１１３〜１１１７）、肺癌（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ，Ｊ．Ｍ．ら、Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．１９９８，６６，１９１５〜１９１８）および胃腸癌（Ａｍｅｍｉｙａ，Ｈ．ら、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２，６３，２８６〜２９６）を含む多くの転移性腫瘍において見られる。
【００５１】
ＨＧＦ−Ｍｅｔシグナル伝達はまた、アテローム性動脈硬化症のリスクの増加（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２００１，１９，１９７５〜１９７９；Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｒら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｊ．２００２，４９，２７３〜２８４）および肺の繊維症の増加（Ｃｒｅｓｔａｎｉ，Ｂ．ら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２，８２，１０１５〜１０２２）に関係している。
【００５２】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ媒介性マスト細胞脱顆粒および好酸球活性化に重要な役割を果たすチロシンキナーゼである。従って、Ｓｙｋキナーゼは、種々のアレルギー障害、特に喘息に関与している。Ｓｙｋが、Ｎ末端のＳＨ２ドメインを介して、ＦｃεＲＩレセプターのリン酸化されたγ鎖に結合し、そして下流のシグナル伝達に必要不可欠であることが示されている［Ｔａｙｌｏｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９］。
【００５３】
好酸球のアポトーシスの抑制は、喘息における血中好酸球および組織好酸球の発達に関する主要な機序として提案されている。ＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦは、喘息においてアップレギュレートされ、そして好酸球のアポトーシスを阻害することにより、血中好酸球および組織好酸球を引き起こすと提案されている。好酸球のアポトーシスの抑制は、喘息における血液好酸球および組織好酸球の発達のための主要な機序として提案されている。Ｓｙｋキナーゼが、（アンチセンスを用いた）サイトカインによる好酸球アポトーシスの防止に必要とされていることが報告されている（Ｙｏｕｓｅｆｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，１４０７］。
【００５４】
マクロファージ由来の骨髄中のＦｃγＲ依存性応答およびＦｃγＲ非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、Ｓｙｋ−／−胚由来の胎児の肝細胞で再構成される照射されたキメラマウスを用いて決定されている。Ｓｙｋ欠損マクロファージは、ＦｃγＲにより誘導される貪食作用を欠く、補体に対して正常な貪食作用を示した［Ｋｉｅｆｅｒら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，４２０９］。エアロゾル化されたＳｙｋアンチセンスが、Ｓｙｋの発現およびマクロファージからのメディエータ−の放出を抑制することもまた報告されている［Ｓｔｅｎｔｏｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０００，１６４，３７９０］。
【００５５】
ＺＡＰ−７０は、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達にとって必要不可欠である。このチロシンキナーゼの発現は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞に限定されている。Ｔ細胞の機能におけるＺＡＰ−７０の重要性は、ヒトの患者、ヒトのＴ細胞株およびマウスにおいて示されている。希少な形態の重症複合不全症（ＳＣＩＤ）を患っているヒトの患者は、ＺＡＰ−７０においてホモ接合変異を有する（Ｅｌｄｅｒ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９７，１９（６），５４６〜５５０に概説されている）。これらの患者は、深刻な免疫不全を有しており、ＣＤ８＋のＴ細胞を欠損し、そしてＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）媒介性刺激に応答しないＣＤ４＋のＴ細胞を有する。ＴＣＲ活性化に続き、これらのＣＤ４＋細胞は、Ｃａ２＋流動、下流の基質のチロシンリン酸化、増殖およびＩＬ−２産生７０の重度の欠損を示す（Ｅｌｄｅｒ  Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３９，７４３〜７４８において概説される）。ＺＡＰ−７０が欠損しているヒトのＪｕｒｋａｔ細胞はまた、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達におけるＺＡＰ−７０の重要な役割に対する重要な見識を提供する。検出可能なＺＡＰ−７０タンパク質を有さないＪｕｒｋａｔクローン（ｐ１１６）はまた、野生型ＺＡＰ−７０の再導入により補正され得るＴ細胞レセプターシグナル伝達において欠損を有することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９８，１８（３）、１３８８〜１３９９）。ＺＡＰ−７０欠損マウスの研究はまた、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達におけるＺＡＰ−７０の必要性を示している。ＺＡＰ−７０欠損マウスは、Ｔ細胞の発達において深刻な欠損を有し、そして胸腺細胞におけるＴ細胞レセプターシグナル伝達が、弱められる（Ｎｅｇｉｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，３７６，４３５〜４３８）。
【００５６】
ＺＡＰ−７０の機能におけるキナーゼドメインの重要性は、ヒトの患者およびＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン中のＤＬＡＡＲＮモチーフ中に同一の変異を発現するマウスにおける研究により示されている。この変位によるキナーゼ活性の不活化は、不完全なＴ細胞レセプターシグナル伝達をもたらす（Ｅｌｄｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１，６５６〜６６１）。触媒的に不活性なＺＡＰ−７０（Ｌｙｓ３６９Ａｒｇ）はまた、ＺＡＰ−７０欠損Ｊｕｒｋａｔ細胞クローン（ｐ１１６）においてＴ細胞レセプターシグナル伝達を回復させることにおいて欠点を有した（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８、１８（３）、１３８８〜１３９９）。
【００５７】
トランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）活性化キナーゼ１（ＴＡＫ−１）は、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫまたはＭＥＫＫ）として機能する、６７ｋＤａのユビキチン依存性セリン−スレオニンキナーゼである（Ｗａｎｇ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１２，３４６〜３５１）。
【００５８】
ＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーにより刺激されるようにもともと記載されている（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｋ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２７０，２００８〜２０１１）ＴＡＫ−１は、炎症性サイトカインを含む多くの細胞モジュレーターからのシグナル伝達の際に機能することもまた公知である。ＴＡＫ−１は、ＩＬ−１β／ＴＬＲリガンドからのシグナル伝達にとって重要である（Ｈｏｌｔｍａｎｎ  Ｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３５０８〜３５１６；Ｊｉａｎｇ  Ｚら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，２７８，１６７１３〜１６７１９）およびＴＮＦ−α（Ｔａｋａｅｓｕ  Ｇら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，３２６，１０５〜１１５）。さらに、ＴＡＫ−１は、ＩＬ−１８（Ｗａｌｄ，Ｄ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，３１，３７４７〜３７５４）、ＲＡＮＫＬ（Ｍｉｚｕｋａｍｉ  Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００２，２２，９９２，１０００）およびセラミド（Ｓｈｉｒａｋａｂｅ  Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，８１４１〜８１４４）のシグナル伝達において役割を果たす。
【００５９】
対応する細病表面のレセプターとの相互作用を介して、これらのリガンドは、ＴＡＫ−１を刺激して、細胞のプロセス（アポトーシス（Ｅｄｌｕｎｄ  Ｓ．ら、Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．２００３，１４，５２９〜５４４）、分化（Ｓｕｚａｗａ，Ｍ．ら、Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２００３，５，２２４〜２３０）および細胞周期の進行（Ｂｒａｄｈａｍ  ＣＡら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１  ２８１，Ｇ１２７９〜８９）が挙げられる）の重要なレギュレーターである種々の経路（例えば、ＩＫＫ／ＮＦκＢ、ＪＮＫ、およびｐ３８）にシグナルを中継する。
【００６０】
シグナル伝達経路の修飾は、細胞のプロセスを変更し得、そして疾患の一因となり得る。多くの細胞表面レセプターからのシグナル伝達におけるその中心的な役割のために、ＴＡＫ−１は、種々の疾患についての重要な治療上の標的であり得る。サイトカインＩＬ−１βおよびＴＮＦαは、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患における、重要なメディエーターである（Ｍａｉｎｉ  ＲＮ．およびＴａｙｌｏｒ  ＰＣ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２０００，５１，２０７〜２２９）。これらの場合において、ＴＡＫ−１は、疾患関連の細胞応答を調節する際に重要であり得る（Ｈａｍｍａｋｅｒ  ＤＲら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２，１６１２〜１６１８）。ＴＡＫ−１は、細胞の線維性応答に影響する（Ｏｎｏ  Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３、３０７、３３２〜３３７）。それはまた、心不全（Ｚｈａｎｇ，Ｄ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０００、６、５５６〜５６３）、骨粗しょう症（Ｍｉｚｕｋａｍｉ  Ｊ．ら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００２、２２、９９２〜１０００）および肝細胞の細胞の生存（Ａｒｓｕｒａ  Ｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３、２２、４１２〜４２５）において役割を果たし得る。ＴＡＫ−１シグナル伝達は、神経突起の生長に影響し得（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ  Ｍ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ．２００１，６，１０９１〜１０９９）、そして脂質生成（Ｓｕｚａｗａ  Ｍ．ら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３，５，２２４〜２３０）の制御および心筋細胞の分化（Ｍｏｎｚｅｎ  Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，１５３（４），６８７〜６９８）に関与している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００６１】
従って、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を開発する大きな必要性がある。特に、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０の阻害剤として有用な化合物を、特に、それらの活性化に関する障害の多数に対して現在利用可能である不充分な処置を考慮して開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００６２】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０プロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが現在見出されている。これらの化合物もしくは薬学的に受容可能な塩、またはそれらの混合物は、一般式：
【００６３】
【化２４】
2006522124.tif 000003
を有し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、以下に定義される通りである。
【００６４】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、または状態（癌、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫不全障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破骨障害（例えば、骨粗しょう症）増殖障害、感染性疾患、免疫学的に媒介された疾患、神経変性障害もしくは神経学的障害、またはウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない）の処置または予防に有用である。この組成物は、細胞死および過形成を予防するための方法においてもまた有用であり、そしてそれゆえに、発作、心臓麻痺、ならびに器官低酸素症における再灌流／虚血を処置または予防するために使用され得る。
【００６５】
本発明により提供される化合物は、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新規のキナーゼ阻害剤の比較評価にとってもまた有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の概要）
本発明は、式Ｉ：
【００６７】
【化２５】
2006522124.tif 000004
の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物に関し、ここで；
Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１であり；
Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、Ｌの２個までの非隣接メチレン単位が、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−により必要に応じてかつ独立して置換され；
ｍは、０または１であり；
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜７員の単環式環または８員〜１０員の二環式環であり；
Ｃｙ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３員〜７員の飽和もしくは部分的に不飽和な単環式環であるか、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜５個のヘテロ原子を有する、８員〜１０員の飽和もしくは部分的に不飽和な二環式環であり、ここで；
Ａｒ１およびＣｙ１は、５個までのＺ−ＲＸの存在で各々必要に応じて置換され；ここで、Ｚの各存在は、独立して、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｚの２個までの非隣接メチレン単位は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−により必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は、独立して、−Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（ＮＯＲ’）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）３Ｒ、−Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’より選択され；ここで
Ｒの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり、
Ｒ’の各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換されたＣ６〜１０アリール環、５個〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換されたヘテロアリール環、もしくは、３個〜１０個の環原子を有する必要に応じて置換されたヘテロシクリル環であるか；あるいは
ＲおよびＲ’、または、ＲもしくはＲ’のいずれかの２個の存在は、これらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和なアリール環を形成するか；あるいは
同一の窒素上のＲ’またはＲのいずれかの２個の存在は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和なアリール環を形成し；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｔは、窒素またはＣＲ３より選択され；
Ｔ、Ａ１、Ａ２、またはＡ３のわずか２個のみが窒素であるという条件で、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、独立して、窒素またはＣＲ４であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択され；そして
Ｒ４は、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１であるか；あるいは
隣接原子上の２個のＲ４基は、一緒になって、酸素、硫黄、もしくは窒素より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員〜７員の、部分的に不飽和または完全に不飽和な環を形成し、ここで；
一緒になった隣接原子上の２個のＲ４基により形成された各環は、４個までのＺ−ＲＸの存在で必要に応じて置換される。
【００６８】
式Ｉの化合物についての特定の実施形態では、以下の条件のうち、一つ以上または全てが当てはまる：
ａ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、Ａ２およびＡ３が、両方とも、Ｒ４がＨであるＣＲ４であり、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＲ１が、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍが、０であり、そしてＡｒ１が、フェニル、４−ＯＨフェニル、３−ＮＯ２フェニル、４−ＯＭｅフェニル、４−Ｍｅフェニル、または１，２エチレンジオキシフェニルである場合；
ｉ）Ａ１は、Ｒ４がＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｂ）Ｒ１が、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍが、０であり、そしてＡｒ１が、フェニル、４−ＯＭｅフェニル、３，４−ジＯＭｅフェニル、または４−Ｃｌフェニルである場合；
ｉ）Ｒ２が、Ｈである場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｒ２がＨである場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＢｒであるＣＲ４ではなく、そしてＡ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｒ２が、Ｈである場合であり、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ３が各々、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、そしてＲ２がＭｅである場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、そしてＲ２がＨである場合、Ａ１、Ａ２、Ａ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２およびＡ３は、両方のＲ４基が一緒になって縮合型ベンゾ環を形成するＣＲ４ではなく；
ｃ）Ｒ１およびＲ２が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＣｌ、ＮＯ２、またはＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、またはＣｌであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＥｔ、ＯＨ、ＯＥｔ、ＯＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ３は、Ｒ４がＮＯ２であるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＥｔ、またはＯＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ３は、Ｒ４がＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（ｎ−Ｐｒ）２、−Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２）４Ｎ（ｎ−Ｐｒ）２、または−Ｎ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｅｔ）２であるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ２は、両方のＲ４基が一緒になって、縮合型ベンゾ環または縮合型シクロヘキシル環を形成するＣＲ４ではなく；
ｄ）Ｒ１が、３，６−ジメチルベンゾフラン−２−イルまたはベンゾフラン−２−イルであり、そしてＲ２が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅまたはＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｅ）Ｒ１が、Ｍｅであり、そしてＲ２が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではある場合であり、かつＡ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ｔは、Ｒ３がＯＭｅであるＣＲ３ではなく、そしてＡ３は、Ｒ４がＯＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ２は、Ｒ４がＯＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＯＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく、そしてＡ２は、Ｒ４がＯＨであるＣＲ４ではなく；
ｖｉｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｖｉｉｉ）Ａ２が、Ｒ４がＯＨであるＣＲ４ではない場合であり、ＴがＨである場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｘ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であり、かつＡ１が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２およびＡ３は、両方のＲ４基が、一緒になって、縮合型ベンゾ環または縮合型フラニル−２−カルボン酸メチルエステルを形成するＣＲ４ではなく；
ｆ）Ｒ２がＭｅであり、Ｒ１が、Ｈである場合；
ｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、かつＡ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅまたはＣｌであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、かつＡ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ３は、各Ｒ４がＣｌであるＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、かつＡ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、かつＡ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、かつＡ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｇ）Ｒ１およびＲ２が、同時にＭｅである場合：
ｉ）Ｔは、Ｒ３がＨであるＣＲ３ではなく、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３は、各Ｒ４がＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅ、ＣｌまたはＳＯ３ＨであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ３は、Ｒ４がＭｅである各ＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｖ）Ａ１、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ｔは、Ｒ３がＭｅであるＣＲ３ではなく；
ｖｉ）Ｔが、Ｒ３がＭｅであるＣＲ３である場合であって、Ａ１およびＡ２が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｈ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３であり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合；
ｉ）Ｒ１は、アセチルでも、プロピオニルでも、ブチリルでも、ｓｅｃ−ブチリルでもなく；
ｊ）Ｒ１が、ＭｅまたはＥｔであり、そしてＲ２が、アセチルまたはプロピオニルである場合；
ｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ２が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ３は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ２およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｉｉｉ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ３が、Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ１およびＡ２は、両方のＲ４基が一緒になって、縮合型ベンゾ環を形成するＣＲ４ではなく；
ｉｖ）Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合であって、Ａ１およびＡ３が、各Ｒ４がＨであるＣＲ４である場合、Ａ２は、Ｒ４がＭｅであるＣＲ４ではなく；
ｋ）Ｒ２が、Ｈ、ＳＨ、ＯＨ、−ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２であり、そしてＴが、Ｒ３がＨ、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＲ、ハロゲン、またはＮ（Ｒ）２であるＣＲ３であり、そしてＡ１、Ａ２、およびＡ３が、Ｒ４が水素、ハロゲン、または、ｍが１であり、Ｌが−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり、そしてＲがＨもしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である、−（Ｌ）ｍＲであるＣＲ４である場合、Ｒ１は、以下：
ｉ）ｍが０であり、そしてＲが必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である−（Ｌ）ｍＲ；でも
ｉｉ）ｍが、１であり、そしてＬが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−であり、そしてＲが、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である−（Ｌ）ｍＲのいずれでもなく；
ｌ）Ａ２およびＡ３が、両方のＲ４基が一緒になって縮合型ベンゾ環を形成するＣＲ４である場合であって、Ｔが、Ｒ３がＨであるＣＲ３である場合、Ｒ１は、以下：
ｉ）ｐ−クロロスチリルでも、スチリルでも、ｐ−メチルスチリルでも、ｐ−メトキシスチリルでもなく；
但しまた、以下の化合物：
６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−クロメン−４−オンオキシム、
３−アセチル−５−クロロ−２，６−ジメチル−クロメン−４−オンオキシム、
２，３−ジヒドロ−１，５−ジオキサ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−８−オンオキシム、
４，９−ジメトキシ−７−メチル−フロ［３，２−ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
４，７，９−トリメチル−フロ［３，２−ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
５，６，７，８−テトラフルオロ−４−ヒドロキシイミノ−２−メチル−４Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステル、
ニコチン酸５−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２，ｇ］クロメン−４−イルエステル、
安息香酸５−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２，ｇ］クロメン−４−イルエステル、
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−９−メトキシ−７−メチル−フロ［３，２，ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
４−ベンジルオキシ−９−メトキシ−７−メチル−フロ［３，２，ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
酢酸５−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２，ｇ］クロメン−４−イルエステル、
４−ヒドロキシ−９−メトキシ−７−メチル−フロ［３，２，ｇ］クロメン−５−オンオキシム、
２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オンオキシム、
６−［４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェノキシ］−５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
８−（４−アセチル−フェノキシ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
６−（４−アセチル−フェノキシ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−クロメン−４−オンオキシム、
２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−７−メトキシ−クロメン−４−オンオキシム、
６−クロロ−３−エチル−２−メチル−クロメン−４−オキシム、
（４−ヒドロキシイミノ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸、
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−２，６−ジメチル−クロメン−４−オンオキシム、
酢酸３，７−ジアセトキシ２−（４−アセトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシイミノ−４Ｈ−クロメン−５−イルエステル、
２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，５，７−トリメトキシ−クロメン−４−オンオキシム、
３，５，７−トリメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−クロメン−４−オンオキシム、
８−［４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェノキシ］−５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）クロメン−４−オンオキシム、
８−［５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−２−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）クロメン−４−オンオキシム、
４−ヒドロキシイミノ−７−メトキシ−４Ｈ−クロメン−３−イル）−酢酸
、が除外される。
【００６９】
（ＩＩ．化合物および定義：）
本発明の化合物としては、一般的に上に記載されたものが挙げられ、そして本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例証される。本明細書に記載される場合、他に示されなければ、以下の定義が当てはまる。本発明の目的のために、化学元素が、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理が、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、それらの全内容が本明細書中で参考として援用される。
【００７０】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個以上の置換基（例えば、一般的に上で例証されている置換基、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示される置換基）で置換され得る。句「必要に応じて置換された」が、句「置換または非置換の」と相互に交換可能に使用されるということが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」に先行されていようがいまいが、所定の構造における水素ラジカルを特定の置換基のラジカルと置換することを意味する。他に示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の置換可能な各位置において、置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１以上の位置が、特定の基より選択される１個以上の置換基で置換され得る場合、上記置換基は、全ての位置において、同一であるか別個であるかのいずれかであり得る。本発明により構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じる。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」は、本明細書に開示される１つ以上の目的のための、化合物の生産、検出、ならびに、好ましくは回収、精製、および使用を可能にする条件に供したときに、実質的に交換されない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、湿気または他の化学的に反応性の条件の非出現例下で４０℃以下の温度に保たれた場合、実質的に変更されない化合物である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち、分枝していない）または分枝鎖状の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和されているかまたは１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（「炭素環式」「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも呼ばれる）であって、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。他に特定されなければ、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または、「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素をいい、ここで、上記二環式環系における任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素脂肪族」は、１個または２個の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素に置換された脂肪族基を意味する。複素脂肪族基は、置換されていても非置換であってもよく、分枝していても分枝していなくてもよく、環式であっても非環式であってもよく、そして、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素環式脂肪族」基、または「複素環」基が挙げられる。
【００７３】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」または「複素環」は、１以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素環式脂肪族」基または「複素環」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンより独立して選択されるヘテロ原子である、３個〜１４個の環員を有し、そして上記系における各環が３個〜７個の環員を含む。
【００７４】
用語「ヘテロ原子」とは、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨもしくは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ＋が挙げられる）を意味する。
【００７５】
本明細書中に用いられる場合、用語「不飽和の」は、部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、以前に定義されるように、酸素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（アルコキシ）または窒素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（チオアルキル）をいう。
【００７７】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００７８】
単独で使用されるか、または「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指し、ここで、この系における少なくとも１以上の環は、芳香族であり、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。この用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互に交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系も指す。
【００７９】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能にに使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系をいう。
【００８０】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびへテロアリールアルコキシなど）は、１以上の置換基を含み得る。アリール基またはへテロアリール基の非置換の炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲｏで置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲｏで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏより選択され、ここで、Ｒｏの各々独立した出現例は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリール環もしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）より選択されるか、あるいは、上記の定義にも関わらず、同一の置換基上または別個の置換基上のＲｏの２個の独立した出現例は、各Ｒｏ基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、もしくはヘテロアリール環、または、窒素、酸素もしくは硫黄より選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒｏの脂肪族基上の選択的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族より選択され、ここで、Ｒｏの前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００８１】
脂肪族基もしくはへテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、１以上の置換基を含み得る。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の置換された炭素上の適切な置換基は、アリール基またはへテロアリール基の不飽和の炭素に関して上に列挙されたものより選択され、そしてさらに以下：
＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、もしくは＝ＮＲ＊が挙げられ、ここで、各Ｒ＊は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基より選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）より選択され、ここで、前述のＲ＊の各Ｃ１〜４脂肪族は、非置換である。
【００８２】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋より選択され；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のへテロアリールもしくは複素環であるか、または、同一の置換基または別個の置換基上の、Ｒ＋の独立した２個の出現例は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、もしくはヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環を形成する。脂肪族基またはＲ＋のフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）より選択され、ここで、前述の各Ｒ＋のＣ１〜４脂肪族基は、非置換である。
【００８３】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るか、または１以上の不飽和単位を有し得、そしてこの分子の残部に対して２個の結合点を有する、直鎖または分枝状の炭素鎖をいう。
【００８４】
上に詳述されているように、いくつかの実施形態では、Ｒｏ（もしくはＲ＋または、本明細書中で同様に規定される任意の他の可変基）の２個の独立した出現例は、各可変基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員のヘテロシクリル環、アリール環、もしくはヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環を形成する。Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の可変基）の２個の独立した出現例が、各可変基が結合する原子と一緒になる場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の可変基）の２個の独立した出現例であって、同一の原子に結合され、かつこの原子と一緒になって環を形成する出現例（例えば、Ｎ（Ｒｏ）２であって、Ｒｏの両出現例が、上記窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する、Ｎ（Ｒｏ）２）；およびｂ）Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の可変基）の２個の独立した出現例であって、別個の原子に結合され、かつ、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成する、出現例（例えば、フェニル基が、ＯＲｏの２個の出現例
【００８５】
【化２６】
2006522124.tif 000005
で置換され、Ｒｏのこれらの２個の出現例は、これらが結合する酸素原子と一緒になって、縮合型の６員環酸素含有環：
【００８６】
【化２７】
2006522124.tif 000006
を形成する）。Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の可変基）の２個の独立した出現例が、各可変基が結合した原子と一緒になっている場合、種々の他の環が形成され得ること、および上に詳述された例は、限定を意図しないことが理解される。
【００８７】
他に述べられなければ、本明細書中に描写される構造はまた、全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（もしくは構造異性体））形態を包含することもまた意図される；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）構造異性体および（Ｅ）構造異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体および鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または構造異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。他に述べられなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に述べられなければ、本明細書中で描写される構造は、同位体的に濃縮された１個以上の原子の存在下でのみ異なる化合物を包含することもまた意図される。例えば、二重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮化炭素による炭素の置換を除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析用のツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００８８】
（ＩＩＩ．特定の例示的化合物の記載）
一実施形態によれば、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＡｒ１、−（Ｌ）ｍＲ、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である。別の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、化合物は、一般式Ｉ：
【００８９】
【化２８】
2006522124.tif 000007
を有する。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、Ａｒ１は、以下の基：
【００９１】
【化２９】
2006522124.tif 000008
【００９２】
【化３０】
2006522124.tif 000009
の１個より選択される。
【００９３】
なお別の実施形態では、Ａｒ１は、以下の基：
【００９４】
【化３１】
2006522124.tif 000010
【００９５】
【化３２】
2006522124.tif 000011
の１個より選択される。
【００９６】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍ−Ａｒ１であり、ｍは１であり、そして化合物は、式ＩＡ−１：
【００９７】
【化３３】
2006522124.tif 000012
を有する。
【００９８】
別の実施形態では、Ａｒ１は、ＺＲＸの０個〜５個の出現例を有するフェニルであり、そして化合物は、式ＩＡ−１−５：
【００９９】
【化３４】
2006522124.tif 000013
を有する。
【０１００】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍ−Ｃｙ１であり、そして化合物は、式ＩＡ−２：
【０１０１】
【化３５】
2006522124.tif 000014
を有する。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｃｙ１は、以下の基：
【０１０３】
【化３６】
2006522124.tif 000015
の１個より選択される。
【０１０４】
Ｒ１が−（Ｌ）ｍ−Ａｒ１または−（Ｌ）ｍ−Ｃｙ１である別の実施形態によれば、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖状または分枝鎖上のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個以上のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＳ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＳＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＣＳＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）で置換される。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＣＯ、ＣＯＮＲ、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２により置換される。
【０１０６】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、−（Ｌ）ｍＲであり、そしてＬは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、およびＲにより置換され、そしてＲは、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１０７】
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、または、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０１０８】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。別の実施形態では、Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、水素であり、そして化合物は、式ＩＢ：
【０１１０】
【化３７】
2006522124.tif 000016
を有する。
【０１１１】
別の実施形態では、Ｔは、ＣＲ３であり、そしてＲ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。別の実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。
【０１１２】
別の実施形態によれば、Ｔは、ＣＲ３であり、Ｒ３は、水素であり、そして化合物は、式ＩＣ：
【０１１３】
【化３８】
2006522124.tif 000017
を有する。
【０１１４】
別の実施形態では、Ａ１は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である。別の実施形態では、Ａ１がＣＲ４であり、Ｒ４が−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、ここで、Ａｒ１基およびＣｙ１基が、上で記載された通りである場合、Ｌは、Ｌの１のメチレン単位が必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）により必要に応じて置換されたＣ１〜６直鎖または分子アルキリデン鎖である。
【０１１５】
別の実施形態によれば、Ａ１は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、ハロゲン、ＣＮまたはＲである。
【０１１６】
他の実施形態では、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、そして化合物は、以下の式ＩＤ−１：
【０１１７】
【化３９】
2006522124.tif 000018
を有する。
【０１１８】
さらに別の実施形態によれば、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そして化合物は、以下の式ＩＤ−２：
【０１１９】
【化４０】
2006522124.tif 000019
を有する。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、Ａ１は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、そして化合物は、以下の式ＩＤ−３：
【０１２１】
【化４１】
2006522124.tif 000020
を有する。
【０１２２】
別の実施形態によれば、Ａ２は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である。別の実施形態では、Ａ２は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、ハロゲンまたはＲである。さらに別の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌの１個のメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）により置換される。特定の他の実施形態では、Ａ２は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−である。
【０１２３】
別の実施形態によれば、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、そして化合物は、式ＩＥ−１：
【０１２４】
【化４２】
2006522124.tif 000021
を有する。
【０１２５】
別の実施形態では、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そして化合物は、式ＩＥ−２：
【０１２６】
【化４３】
2006522124.tif 000022
を有する。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍは、０であり、そしてＡｒ１は、１−５、１−６、１−１１、１−１２、１−１３、１−１９、１−２４、または１−２５である。
【０１２８】
さらに別の実施形態では、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、そして化合物は、式ＩＥ−３：
【０１２９】
【化４４】
2006522124.tif 000023
を有する。
【０１３０】
別の実施形態では、Ａ２は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、ｍは、０であり、そしてＣｙ１は、２−２、２−５、２−６、２−７、２−８、または２−１２である。
【０１３１】
別の実施形態によれば、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、−（Ｌ）ｍＲ、−（Ｌ）ｍＡｒ１、または−（Ｌ）ｍＣｙ１である。別の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、ハロゲンまたはＲである。別の実施形態では、Ｌは、必要に応じて置換されたＣ１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキリデン鎖であり、ここで、Ｌのメチレン単位の１個は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）により置換される。さらに好ましくは、Ａ３は、ＣＲ４であり、そしてＲ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、ここで、Ｌは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ）−である。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＲであり、そして化合物は、式ＩＦ−１：
【０１３３】
【化４５】
2006522124.tif 000024
を有する。
【０１３４】
さらに別の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、そして化合物は、式ＩＦ−２：
【０１３５】
【化４６】
2006522124.tif 000025
を有する。
【０１３６】
別の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＡｒ１であり、ｍは、０であり、そしてＡｒ１は、１−５、１−６、１−１１、１−１２、１−１３、１−１９、１−２４、または１−２５である。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、そして化合物は、式ＩＦ−３：
【０１３８】
【化４７】
2006522124.tif 000026
を有する。
【０１３９】
別の実施形態では、Ａ３は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、−（Ｌ）ｍＣｙ１であり、ｍは、０であり、そしてＣｙ１は、２−２、２−５、２−６、２−７、２−８または２−１２である。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、Ｔは、ＣＲ３であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々ＣＲ４であり、そして化合物は、式ＩＧ−１：
【０１４１】
【化４８】
2006522124.tif 000027
を有する。
【０１４２】
式Ｉの別の実施形態によれば、ｘは、０〜５であり、そしてＡｒ１およびＣｙ１は、ＺＲＸの０個〜５個の出現例で独立して置換される。好ましくは、ＺＲＸは、独立して、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、または、Ｃ１〜４アルキル、アリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２より選択される必要に応じて置換された基である。別の実施形態では、ＺＲＸ基は、以下に表１中に記載される。
【０１４３】
式Ｉの化合物の代表例が、以下の表１に記載される。
【０１４４】
【化４９】
2006522124.tif 000028
【０１４５】
【化５０】
2006522124.tif 000029
【０１４６】
【化５１】
2006522124.tif 000030
【０１４７】
【化５２】
2006522124.tif 000031
他に示されなければ、本明細書中に描写される構造はまた、全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（もしくは構造異性体））形態を包含することもまた意図される；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）構造異性体および（Ｅ）構造異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体およびエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または構造異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。他に示されなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に述べられなければ、本明細書中で描写される構造は、同位体的に濃縮された１個以上の原子の存在下でのみ異なる化合物を包含することもまた意図される。例えば、二重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮化炭素による炭素の置換を除く本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用のツールまたはプローブとして有用である。
【０１４８】
（ＩＶ．一般的な合成方法論：）
本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の、類似の化合物に関する方法により調製され得る。以下のスキーム１〜４は、本発明の化合物への合成経路を例示する。有機化当業者にとって容易に明白であるその他の均等なスキームは、以下の一般的なスキーム、およびこれに続く調製実施例によって例示されているように、この分子の種々の部分を合成するために、代わりに使用され得る。
【０１４９】
【化５３】
2006522124.tif 000032
試薬：（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＨＦ；（ｂ）ＮａＨ、ＤＭＳＯ；（ｃ）ＨＯＡｃ、ＨＣｌ；（ｄ）Ｐ２Ｓ５またはＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬；（ｅ）ＮＨ２ＯＨ、ピリジン、９０°。
【０１５０】
上記スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための一般的な方法を示す。例えば、中間体エステル３を、Ｈａｓｓｎｅｒ，Ａら、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．１９７８，２６，４４７５〜４４７８の方法に従って調製し得、ここで、ヒドロキシ−２−アセチルアレン１は、アリール酸２と反応して、エステル３を提供する。転位の後に、Ｈａｍａｄａ，Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４、１０７６〜１０７８の方法に従う酸性環化（ａｃｉｄｉｃ  ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ）により、中間体フラボン５を提供した。フラボン５は、Ｏｌｌｉｓ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９５２、１３０３〜１３０９による方法か、Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｏ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９７８，８７，２２３〜２２８による方法のいずれかの方法に従って、チオフラボン６に転換した。チオフラボン５を、Ｏｌｌｉｓ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，１３０３〜１３０９により記載されたプロトコールを用いて、フラボンオキシムＩへと転換した。
【０１５１】
【化５４】
2006522124.tif 000033
試薬；（ａ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｂ）Ｉ２触媒、ＤＭＳＯ；（ｃ）Ｐ２Ｓ５またはＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬；（ｄ）ＮＨ２ＯＨ、ピリジン、９０°。
【０１５２】
上記スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するための一般の代替経路を示す。Ｇｅｉｓｓｍａｎ，Ｔ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，３５０７〜３５１１の手順に従う、ヒドロキシ−２−アセチルアレン１のアリールアルデヒド７との縮合は、Ｄｏｓｈｉ，Ａ．Ｇ．ら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２５Ｂ，７５９により開発された手順を用いて対応するフラボン５へと転換された２’−ヒドロキシカルコン８を与えた。フラボン５を、チオフラボン６へと転換し、次いで、スキーム１において上に記載される方法に従って、フラボンオキシムＩへと転換した。
【０１５３】
【化５５】
2006522124.tif 000034
【０１５４】
【化５６】
2006522124.tif 000035
試薬：（ａ）ＢｒＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣｌ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流；（ｂ）モルホリン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、２−ブタノン；（ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬、トルエン、還流；（ｄ）ＮＨ２ＯＨ、ピリジン、１１０°。
【０１５５】
上記スキーム３は、式Ｉの化合物、特に、化合物Ｉ−２５、化合物Ｉ−２６、および化合物Ｉ−３１を調製するための一般の経路を示す。市販されているヒドロキシフラボン９は、還流中のアセトン中でアルキル化され、クロライド１０を与え、そしてこのクロライド１０は、続いてモルホリンと置換されて、エーテル１１を与えた。フラボン１１をチオフラボン１２へと転換し、次いで、スキーム１に上に列挙されている方法に従って、一般的にフラボンオキシムＩを達成した。
【０１５６】
【化５７】
2006522124.tif 000036
【０１５７】
【化５８】
2006522124.tif 000037
試薬：（ａ）ＢｒＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣｌ、アセトン、還流；（ｂ）モルホリン、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＩ、２−ブタノン；（ｃ）Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬、トルエン、還流；（ｄ）ＮＨ２ＯＨ、ピリジン、１１０°。
【０１５８】
上記スキーム４は、式Ｉの化合物、特に、化合物Ｉ−２７、化合物Ｉ−２８、化合物Ｉ−２９、化合物Ｉ−３４、化合物Ｉ−３５および化合物Ｉ−３７を調製するための一般の経路を示す。市販されているヒドロキシフラボン１３は、還流中のアセトン中でアルキル化されてクロライド１４を与え、このクロライド１４は、続いてモルホリンと置換されてエーテル１５を与えた。このフラボン１５をチオフラボン１６へと転換し、次いで、スキーム１について上に列挙されている方法にほぼ従って、フラボンオキシムＩへの転換を達成した。
【０１５９】
特定の例示的な実施形態は、上および本明細書中で描写され、そして記載されているが、本発明の化合物は、適切な出発物質を用いて、当業者に一般的に利用可能な方法により、一般的に上に記載される方法に従って調製され得ることが理解される。
【０１６０】
（Ｖ．用途、処方、および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論されたように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、その結果、本発明の化合物は、疾患、障害、および状態（癌、増殖障害、心臓性障害、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植と関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患、または骨障害が挙げられるが、これらに限定されない）の処置に対して有用である。従って、本発明の別の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中で記載されるような化合物のいずれかを含有し、そして必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、１種以上のさらなる治療用薬剤をさらに含有する。
【０１６１】
本発明の特定の化合物は、処置のための自由な形態または適切であればその薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解される。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、またはその他の任意の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、これらを必要としている患者への投与の際に、これらは、直接的にせよ間接的にせよ、本明細書中に他に記載されているような化合物またはその代謝物もしくは残基を提供し得る。
【０１６２】
本明細書中で用いられる場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わない、ヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適切である塩をいい、そして穏当な利益／危険比と釣り合っている。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性塩、またはエステルの塩を意味し、この塩は、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物または抑制的に活性なその代謝物もしくは残基を、直接的にか間接的にかのいずれかで、提供し得る。本明細書中で用いられる場合、用語「抑制的に活性な代謝物またはその残基」は、代謝物またはその残基が、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０キナーゼのインヒビターでもあることを意味する。
【０１６３】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、詳細にＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１〜１９（参考として本明細書中に援用される）に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸および有機塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）を用いて形成されるアミノ基の塩、あるいは当該分野で用いられるその他の方法（例えば、イオン交換）を用いることによるものである。その他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、二硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコネート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ素（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート、過流酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物は、このような四級化により取得され得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、無毒性の、アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェートフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホネート）用いて形成される。
【０１６４】
上で記載されたように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、これらは、本明細書中で使用される場合、任意のおよび全ての、溶媒、希釈剤、およびその他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤などを含み、これらは、特定の所望の投薬形態に適合している。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示する。従来の任意のキャリア媒体が、本発明の化合物と（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生み出すか、またはそうでなければ有害な方法で、薬学的に受容可能な組成物の他の任意の構成要素と相互作用することにより）不適合である場合を除き、その用途は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩）、コロイド状のシリカ、トリケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキソプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロース、ナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート）、粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤蝋；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール；（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質フリーの水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液ならびにその他の無毒性適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸ナトリウム）ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤、保存剤および抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない）はまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０１６５】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに別の局面では、癌、増殖性障害、心臓性障害、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植と関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患、もしくは骨障害の処置またはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体に投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態では、「有効量」の化合物または薬学的に受容可能な組成物は、癌、増殖性障害、心臓性障害、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植と関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患、または骨障害のために有効な量である。本発明の方法に従うこれらの化合物および組成物は、任意の量および任意の投与経路を用いて、投与され得、この任意の量および任意の投与経路は、癌、増殖性障害、心臓性障害、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植と関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患、または骨障害の治療またはこれらの軽減に有用である。必要とされる正確な量は、被験体によりまちまちであり、被験体の種、年齢、および全身の状態、感染の重篤度、特定の薬剤、投与の様式などにも依存する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の簡便性および投薬の均一性のために、投薬単位形態にて投与される。本明細書中で用いられる場合、句「投薬単位形態」とは、処置されるべき患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の全使用量は、主治医により、正しい医学的判断の範囲内で、決定されるということが理解される。任意の特定の患者または生物についての特定の有効用量レベルは、種々の因子（処置されるべき障害、および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および規定食）；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置の持続期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の因子などに依存する。本明細書中で用いられる場合、用語「患者」とは、動物をいい、好ましくは、哺乳類をいい、そして最も好ましくは、ヒトをいう。
【０１６６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、鞘膜内に、腹腔内に、局所的に（例えば、散剤、軟膏剤、またはドロップにより）、口内に、経口スプレーまたは鼻のスプレーなどにより投与され得、これらは、処置される感染の重篤度に依存する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、経口的にも非経口的にも、一日あたり、被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで投与され得、そして好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、一日一回以上投与され得、所望の治療効果を得る。
【０１６７】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、微小エマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性な化合物に加えて、この溶液投薬形態は、当該分野において一般に使用されている不活性な賦形剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物）を含有し得る。不活性な賦形剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、加湿剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、芳香剤）が挙げられ得る。
【０１６８】
注射可能な調製物（例えば、無菌の注射可能な、水溶性または油性の懸濁液）は、適切な分散剤または加湿剤および懸濁剤を用いて、当該分野において処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、無毒性の非経口に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）中の、無菌の注射可能な、溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。受容可能なビヒクルおよび使用され得る溶媒の一つは、水、リンガー溶液、米国薬局方および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、慣習的に使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油（合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製において使用される。
【０１６９】
この注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  ｆｉｌｔｅｒ）を通す濾過によってか、または、消毒薬剤を、滅菌水もしくはその他の注射可能な媒体中に溶解もしくは分散され得る消毒固体組成物の形態で使用前に組み込むことにより、殺菌され得る。
【０１７０】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、わずかな水溶性を有する結晶質または無定形物質の液体懸濁物の使用により達成され得る。従って、上記化合物の吸収速度は、結晶のサイズおよび結晶質形態に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延された吸収は、この化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能蓄積形態は、生体分解性のポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の化合物のマイクロカプセル封入化マトリックスを形成することにより製造される。化合物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。蓄積形態の注射可能な処方物はまた、化合物を、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に包括することにより調製される。
【０１７１】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは室温で固体であるが、体温では液体であり、従って腸腔または膣腔において融解し、そして活性な化合物を放出する坐剤用の蝋）と混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１７２】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態では、この活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／もしくはａ）充填剤または増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液抑制剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、４級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物））と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、この投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１７３】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて軟質充填ゼラチンカプセルまたは硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填物としても使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投薬形態は、被覆およびシェル（例えば、腸溶被覆および薬学的処方技術において周知のその他の被覆）を用いて調製され得る。これらは、必要に応じて不透明化薬剤を含有し得、そしてまた、これらは、活性な成分のみを放出するか、または優先的に、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延した様式で活性な成分を放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて軟質充填ゼラチンカプセルならびに硬質充填ゼラチンカプセル中の充填物として使用され得る。
【０１７４】
この活性な化合物はまた、上で言及された１種以上の賦形剤を含む微小カプセル化形態の中にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形投薬形態は、被覆剤およびシェル（例えば、腸溶被覆剤、放出制御被覆剤、および薬学的処方技術において周知のその他の被覆剤）で調製され得る。このような固形投薬形態では、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態は、普段の慣習の通りに、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤潤滑剤および他の錠剤補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））もまた含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、この投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。これらは、不透明化剤を必要に応じて含み得、そしてまた、これらが活性成分のみを放出するか、または好ましくは、腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延した様式で活性成分を放出する組成物のものでもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物の局所的投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏剤、パスタ、クリーム、ローション剤、ゲル剤、散剤、水剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な要素は、無菌状態下で薬学的に受容可能なキャリアおよび必要とされる任意の保存剤または必要とされ得るような緩衝液と混合される。眼用処方物、点眼剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、この経皮パッチは、化合物の身体への制御送達を提供するというさらなる長所を有する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解または分配することにより製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を超えての化合物の流動を増加させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分配することのいずれかにより制御され得る。
【０１７６】
一般的に上に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０キナーゼの１以上の阻害剤であり、従って、特定のいかなる理論にも縛られずに、化合物および組成物は、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０の１以上の活性化がこの疾患、状態、もしくは障害に関与している疾患、状態、または障害の処置または重篤度の低下に特に有用である。ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０の活性化が、特定の疾患、状態または障害に関与している場合、これらの疾患、状態または障害はまた、「ＣＤＫ−２媒介性疾患、ｃＭＥＴ媒介性疾患、ＦＬＴ−３媒介性疾患、ＪＡＫ−３媒介性疾患、ＧＳＫ−３媒介性疾患、ＩＲＡＫ−４媒介性疾患、ＳＹＫ媒介性疾患、ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性疾患、ＴＡＫ−１媒介性疾患、およびＺＡＰ−７０媒介性疾患」または疾患徴候とも呼ばれ得る。従って、別の局面では、本発明は、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０の１以上の活性化が、疾患の状態に関与している疾患、状態、もしくは障害を処置するか、またはこれの重篤度を低下させる方法を提供する。
【０１７７】
ＣＤＫ−２キナーゼ、ｃＭＥＴキナーゼ、ＦＬＴ−３キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼ、ＩＲＡＫ−４キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、ｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ、ＴＡＫ−１キナーゼ、およびＺＡＰ−７０キナーゼの阻害剤として本発明において使用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系統においてアッセイされ得る。インビトロのアッセイとしては、活性化ＣＤＫ−２キナーゼ、活性化ｃＭＥＴキナーゼ、活性化ＦＬＴ−３キナーゼ、活性化ＪＡＫ−３キナーゼ、活性化ＧＳＫ−３キナーゼ、活性化ＩＲＡＫ−４キナーゼ、活性化ＳＹＫキナーゼ、活性化ｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ、活性化ＴＡＫ−１キナーゼ、または活性化ＺＡＰ−７０キナーゼのリン酸化活性またはＡＴＰアーゼの活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的なインビトロのアッセイは、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、およびＺＡＰ−７０キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量する。阻害剤の結合は、阻害剤／ＣＤＫ−２キナーゼ複合体、阻害剤／ｃＭＥＴキナーゼ複合体、阻害剤／ＦＬＴ−３キナーゼ複合体、阻害剤／ＪＡＫ−３キナーゼ複合体、阻害剤／ＧＳＫ−３キナーゼ複合体、阻害剤／ＩＲＡＫ−４キナーゼ複合体、阻害剤／ＳＹＫキナーゼ複合体、阻害剤／ｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ複合体、阻害剤／ＴＡＫ−１キナーゼ複合体、阻害剤／ＺＡＰ−７０キナーゼ複合体を結合し、単離し、そして放射標識結合の量を決定する前に、阻害剤を放射標識することにより測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規の阻害剤が公知の放射リガンドと結合したＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、またはＺＡＰ−７０と共にインキュベートされる競合実験を行うことにより決定され得る。
【０１７８】
本明細書中で用いられる場合、用語「測定可能に阻害する」とは、上記組成物およびＣＤＫ−２キナーゼ、ｃＭＥＴキナーゼ、ＦＬＴ−３キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼ、ＩＲＡＫ−４キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、ｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ、ＴＡＫ−１キナーゼ、またはＺＡＰ−７０キナーゼを含むサンプルと、上記組成物の非存在下で、ＣＤＫ−２キナーゼ、ｃＭＥＴキナーゼ、ＦＬＴ−３キナーゼ、ＪＡＫ−３キナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼ、ＩＲＡＫ−４キナーゼ、ＳＹＫキナーゼ、ｐ７０Ｓ６Ｋキナーゼ、ＴＡＫ−１キナーゼ、またはＺＡＰ−７０キナーゼを含む等価なサンプルとの間の、ＣＤＫ−２活性、ｃＭＥＴ活性、ＦＬＴ−３活性、ＪＡＫ−３活性、ＧＳＫ−３活性、ＩＲＡＫ−４活性、ＳＹＫ活性、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性、ＴＡＫ−１活性、またはＺＡＰ−７０活性における測定可能な変化を意味する。
【０１７９】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」とは、ＣＤＫ−２が役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ＣＤＫ−２媒介性疾患」または「ＣＤＫ−２媒介性状態」はまた、ＣＤＫ−２阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症、および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７，１２１３〜１２４５；Ｍａｎｉ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｋ．，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，９，１８４９；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２０００，２，４０〜５９を参照のこと。
【０１８０】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＦＬＴ−３媒介性疾患」または「ＦＬＴ−３媒介性状態」とは、ＦＬＴ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ＦＬＴ−３媒介性疾患」または「ＦＬＴ−３媒介性状態」はまた、ＦＬＴ−３阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。このような状態としては、造血障害、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本明細書中で用いられた場合、用語「ＧＳＫ−３−媒介性疾患」は、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性の状態もしくは疾患を意味する。用語「ＧＳＫ−３−媒介性疾患」または「ＧＳＫ−３−媒介性状態」はまた、ＧＳＫ−３阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または状態を意味する。これらの疾患または状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性、神経学的および神経変性疾患、心臓血管疾患、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、発作、および禿頭症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＩＲＡＫ−４媒介性疾患」とは、ＩＲＡＫ−４が役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態もしくは有害性疾患を意味する。用語「ＩＲＡＫ−４媒介性疾患」または「ＩＲＡＫ−４媒介性状態」はまた、ＩＲＡＫ−４阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。このような疾患または障害としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、ウイルス性疾患および癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＪＡＫ−３媒介性疾患」とは、ＪＡＫ−３キナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患もしくはその他の有害性状態を意味する。用語「ＪＡＫ−３媒介性疾患」または「ＪＡＫ−３媒介性状態」はまた、ＪＡＫ−３阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。このような状態としては、免疫応答（例えば、アレルギー性すなわちＩ型過敏症反応、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、ならびに多発性硬化症、神経変性障害（例えば、家族性筋萎縮性Ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＦＡＬＳ）、ならびに固形腫瘍および血液学腫瘍（例えば、白血病およびリンパ腫）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本明細書中で用いられる場合、用語「ｃＭＥＴ媒介性疾患」または「ｃＭＥＴ媒介性状態」とは、ｃＭＥＴが役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ｃＭＥＴ媒介性疾患」または「ｃＭＥＴ媒介性状態」はまた、ｃＭＥＴ阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。このような状態としては、腎臓癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、および肺癌、アテローム性動脈硬化症、ならびに肺線維症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
本明細書中で用いられる場合、用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または「疾患」とは、ｐ７０Ｓ６Ｋが役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性状態」または「疾患」はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介性疾患または状態としては、増殖性障害（例えば、癌および結節硬化症）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＳＹＫ媒介性疾患」または「ＳＹＫ媒介性疾患」とは、ＳＹＫプロテインキナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ＳＹＫ媒介性疾患」または「ＳＹＫ媒介性状態」はまた、ＳＹＫ阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。このような状態としては、アレルギー障害、特に喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＴＡＫ−１媒介性状態」とは、ＴＡＫ−１が役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ＴＡＫ−１媒介性疾患」または「ＴＡＫ−１媒介性状態」はまた、ＴＡＫ−１阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、超増殖性疾患、慢性関節リウマチ、心不全、骨粗しょう症、肝臓癌、軸索過形成、脂質生成、および心筋細胞の分化が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本明細書中で用いられる場合、用語「ＺＡＰ−７０媒介性状態」とは、ＺＡＰ−７０が役割を果たすことが知られている任意の疾患またはその他の有害性状態を意味する。用語「ＺＡＰ−７０媒介性疾患」たは「ＺＡＰ−７０媒介性状態」はまた、ＺＡＰ−７０阻害剤を用いた処置により緩和される疾患または障害を意味する。このような状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、超増殖性疾患、および免疫学的に媒介される疾患（移植器官または移植組織の拒絶が挙げられる）ならびに後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
例えば、ＺＡＰ−７０媒介性状態としては、気道の疾患（可逆性閉塞性気道疾患（喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性の喘息または難治性の喘息（例えば、遅期の喘息気道過敏応答）））ならびに気管支炎が挙げられる。さらに、ＺＡＰ−７０疾患としては、鼻粘膜の炎症（急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性腱鞘炎および慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾酪性鼻炎および薬物性鼻炎；膜性鼻炎（クループ性、フィブリンのおよび偽膜性鼻炎および腺病鼻炎を含む）、季節性鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）、および血管運動性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間隙性肺炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
ＺＡＰ−７０媒介性状態はまた、骨疾患および関節疾患（慢性関節リウマチ、セロネガティブ脊髄障害（強直性脊髄炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェ−グレン病、および全身性硬化症を含むが、これらに限定されない。
【０１９１】
ＺＡＰ−７０媒介性状態はまた、皮膚の疾患および障害（乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天然痘、水泡性天然痘、表皮水泡性、蕁麻疹、皮膚萎縮症、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限局性結膜炎および春季結膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ＺＡＰ−７０媒介性状態はまた、胃腸管の疾患および障害（セリアック病、直腸炎、好酸球増加性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、消化性大腸炎、消化管から遠い効果を有する食物関連アレルギー（例えば、偏頭痛、鼻炎、およい湿疹））を含む。
【０１９３】
ＺＡＰ−７０媒介性状態はまた、他の組織の疾患および障害、ならびに全身性疾患（多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリトマト−デス、全身性狼瘡、紅斑、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加症、筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい種のらい病、セザリー症候群、および特発性血小板減少症紫斑、血管形成に続く再狭窄、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）、動脈硬化、および全身性狼瘡紅斑が挙げられる）が挙げられる。
【０１９４】
ＺＡＰ−７０媒介性状態としてはまた、同種移植拒絶（例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植に続く、急性同種移植拒絶および慢性同種移植拒絶；ならびに慢性対宿主性移植片病が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
他の実施形態では、本発明は、必要としている患者において、グリコーゲン合成を増進し、そして／またはグルコースの血液レベルを低下させる方法に関し、この方法は、上記患者に、治療上有効な量の組成物を投与する工程を包含し、この組成物は、式Ｉの化合物を含む。この方法は、糖尿病患者において特に有用である。
【０１９６】
さらに別の実施形態において、本発明は、必要とする患者における超リン酸化されたＴａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、上記患者に、治療上有効な量の組成物を投与する工程を包含し、この組成物は、式Ｉの化合物を含む。この方法は、アルツハイマー病の進行の停止または遅延に特に有用である。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、本発明は、必要とする患者におけるβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、上記患者に治療上有効な量の組成物を投与する工程を包含し、この組成物は、式Ｉの化合物を含む。この方法は、精神分裂病を処置するのに特に有用である。
【０１９８】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用され得ることが理解される。つまり、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、一種以上の他の所望の療法または医学的手順と同時にか、先立ってか、または後に投与され得る。組み合わせレジメンにおいて使用する治療法（療法または手順）のこの特定の組み合わせは、所望の療法および／または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療上の効果を考慮に入れている。使用される治療法はまた、同一の障害に対する所望の効果（例えば、革新的な化合物は、同一の障害を処置するために使用される別の因子と共に投与され得る）を達成し得るかまたは、これらが別個の効果（例えば、任意の副作用のコントロール）を達成し得ることもまた理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置または予防するために正常に投与されるさらなる治療上の因子は、「処置されている疾患、状態に対して適切である」として知られている。
【０１９９】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖因子は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わせられ得る。本発明の革新的な抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療法または抗癌剤の例としては、例えば、外科手術、放射療法（しかし、少しの例を挙げれば、γ照射、ニュートロンビーム放射療法、電子ビーム放射療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位元素）、内分泌療法、生体応答修飾因子（少し名前を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高熱、および寒冷療法、任意の悪影響（例えば、制吐作用）を軽減するための薬剤ならびにその他の認可された化学療法剤（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）が挙げられるが、これらに限定されない）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニスト、ならびにピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲンシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、紡錘体毒（ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｉｓｏｎ）（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、テポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロイド、フルタミド、およびメゲストロール）、グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標登録））アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。最新の癌療法のためのより多くの包括的討論としては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍでのＦＤＡ認可癌薬物の表、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９（その全内容がここで参考として援用される）を参照のこと。
【０２００】
本発明の阻害剤がまた組み合わせられ得る薬剤の他の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病に対する処置（アリセプト（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）、エキセロン（Ｅｘｃｅｌｏｎ）（商標登録）、およびメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））；パーキンソン病の処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、インターフェロンβ（例えば、アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（商標登録）およびレビフ（Ｒｅｂｉｆ）（商標登録））、コパキソン（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（商標登録）、およびミトキサトロン；喘息のための処置（例えば、アルブテロールおよびシングレアー（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）（商標登録）；精神分裂病を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）およびハロペリドール）；抗炎症薬剤（例えば、コルチステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節性かつ免疫抑制性の薬剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｙｎｏｌａｔｅ）、モフェチル（ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養薬剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤）；心臓血管病を処置するための薬剤（例えば、βブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓病を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬剤）；血液障害を処置するための薬剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０２０１】
本発明の組成物に存在するさらなる治療用薬剤の量は、その治療用薬剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物の通常投与される量を超えない。好ましくは、本明細書により開示される組成物におけるさらなる治療用薬剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２０２】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医学的デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステント、およびカテーテル）を被覆するための組成物に含まれ得る。従って、本発明は、別の局面では、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスにおいて、一般に記載されたような本発明の化合物ならびに上記移植可能なデバイスを被覆するのに適したキャリアを含む、移植可能なデバイスを被覆するための組成物を包含する。さらに別の局面では、本発明は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスにおいて、一般に記載されたような本発明の化合物ならびに上記移植可能なデバイスを被覆するのに適したキャリアを含む、本発明の化合物を上に記載されたように含む組成物で被覆された移植可能なデバイスを包含する。
【０２０３】
例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷の後に、血管壁が再度狭まること）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血塊形成または血小板活性化の危険にさらされている。これらの不必要な効果は、キナーゼ阻害剤を含有する薬学的に受容可能な組成物でこのデバイスを予め被覆することにより、予防され得るか、または緩和され得る。適切な被覆および被覆された移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。この被覆は、代表的には、生体適合性のポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。これらの被覆は、必要に応じて、（フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの）適切なトップコートによってさらに覆われ得、この組成物に制御された放出の特徴を与える。
【０２０４】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者における、ＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、またはＺＡＰ−７０キナーゼ活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または上記化合物を含む組成物を、患者に投与する工程、またはこれらを上記生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。本明細書中で用いられる場合、用語「生物学的サンプル」としては、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液、もしくはその他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
生物学的サンプルにおけるＣＤＫ−２、ｃＭＥＴ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−３、ＧＳＫ−３、ＩＲＡＫ−４、ＳＹＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＴＡＫ−１、ＺＡＰ−７０キナーゼ活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的に対して有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２０６】
（合成の実施例）
（実施例）
器具Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００機器を使用して４００ＭＨｚにて、またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ  ５００機器を使用して５００ＭＨｚにてのいずれかで、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。質量分析サンプルを、電気スプレーイオン化を用いて単一ＭＳモードにおいて作動させた。ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱまたはＱｕａｔｔｒｏ  ＩＩ質量分析器により分析した。フローインジェクション（ＦＩＡ）またはクロマトグラフィーを用いて、サンプルを質量分析器に導入した。全ての質量スペクトル分析の移動相は、修飾因子として０．２％ギ酸を含むアセトニトリル−水の混合物から成った。
【０２０７】
本明細書中で用いられる場合、「Ｒｔ（分）」とは、化合物に関係する分単位のＨＰＬＣ保持時間をいう。ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢは、以下に記載される。本明細書中の選択された化合物に対する化学的命名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（商標登録）、Ｖｅｒｓｉｏｎ７．０．１により提供される命名プログラムを用いて行った。
【０２０８】
報告された保持時間を得るために使用されたＨＰＬＣ方法Ａは、以下の通りである：
カラム：ＹＭＣカラム、３×１５０ｍｍ
線形勾配：１０％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ〜９０％  ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ、８分間（０．１％  ＴＦＡ緩衝液）
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ダイオードアレイ、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ。
【０２０９】
報告された保持時間を得るために使用されたＨＰＬＣ方法Ｂは、以下の通りである：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８（２）カラム、４．６×３０ｍｍ
勾配：０分で８０％  Ｈ２Ｏ−２０％  ＣＨ３ＣＮ、２．５分で０％  Ｈ２Ｏ−１００％  ＣＨ３ＣＮ、３．５分で０％  Ｈ２Ｏ−１００％  ＣＨ３ＣＮ
流速：２．０ｍｌ／分
検出：ダイオードアレイ、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ。
【０２１０】
（実施例１）
（２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−２３））
化合物Ｉ−２３を、スキーム１において上記された一般的な方法に従って調製した。８−メチル−４’−メトキシフラボン（２００．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１８２．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および無水トルエン（４．０ｍＬ）の攪拌混合物を、Ｎ２のもとで１．５時間還流した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−クロメン−４−チオン（１６０．０ｍｇ、収率７５．５％）を赤色固体として得た。チオンを、さらなる精製は行わずに、次の段階において使用した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）２８３．１．ＬＣ／方法Ａ／８．９６７分、面積の％により、９０．０％純度。
【０２１１】
２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−クロメン−４−チオン（１６０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液３．５ｍＬに、１１８．４ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。この溶液を、１１０℃で１時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの残渣を氷で処理した。生じたスラリーを濾過した。この濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、次いで一晩減圧下で乾燥し、１３７．０ｍｇ（収率８５．７％）の所望の化合物Ｉ−２３を黄色固体として得た。
【０２１２】
【化５９】
2006522124.tif 000038
【０２１３】
【化６０】
2006522124.tif 000039
（実施例２）
（（２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−２６））
化合物Ｉ−２６を、スキーム３において上記される一般的な方法に従って調製した。８ｍＬのアセトン中の７−ヒドロキシ−４’−メトキシフラボン（３００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１７６．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２．２ｍｇ、１．６８ｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２のもとで一晩還流した。その溶媒を、減圧下で除去し、そしてその残渣を２０ｍＬの塩化メチレンと共に攪拌した。濾過後、この濾液を０．５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、この溶媒を除去し、薄赤色固体を得、そして次の段階においてさらなる精製をせずに使用した；７−（３−クロロ−プロポキシ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オンの収量３６７．０ｍｇ（９５．０％）。ＨＰＬＣ／方法Ａ（Ｒｔ７．９３３分、９０．０％純度）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
５ｍＬの２−ブタノン中の７−（３−クロロ−プロポキシ）−２−（４−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オン（１８０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５６．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９１．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２のもとで一晩還流した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と共に攪拌した。この溶液を、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、この溶媒を減圧下で除去し、そして淡黄色固体（２００．０ｍｇ、９６．９％）を２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−クロメン−４−オンとして得、これを次の段階でさらに精製せずに用いた。ＨＰＬＣ／方法Ａ（Ｒｔ４．４０分、８９．０％純度）。
【０２１５】
２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−クロメン−４−オン（２００．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１２２．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および無水トルエン（３．５ｍＬ）の攪拌された混合物を、Ｎ２のもとで１時間還流した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、４０／２／１）によって精製し、２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−クロメン−４−チオン（２２２．０ｍｇ、１００．０％収率）を赤色固体として得、そしてこれを次の段階においてさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ  ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ／方法Ａ（Ｒｔ５．５９分、７４．０％純度）。
【０２１６】
２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−クロメン−４−チオン（２２２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液４．０ｍＬに、８０．０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。この溶液を、１１０℃で２時間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてこの残渣を氷で処理した。生じたスラリーを、濾過した。この濾過ケーキを、Ｈ２Ｏで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製し、７１．４ｍｇ（収率３５．５％）の所望の生成物Ｉ−２６を、黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。
【０２１７】
【化６１】
2006522124.tif 000040
（実施例３）
（（２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−３１））
化合物Ｉ−３１を、スキーム３において化合物Ｉ−２６について上記される一般的な方法に従って調製し、化合物Ｉ−３１を黄色固体（ＴＦＡ塩、３０．１％収率、最終工程）として得た。
【０２１８】
【化６２】
2006522124.tif 000041
（実施例４）
（（２−（４−メトキシ−フェニル）−７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−２５））
化合物Ｉ−２５を、スキーム３において化合物Ｉ−２６について上記される一般的な方法に従って調製し、化合物Ｉ−２５を黄色固体（ＴＦＡ塩、４７％収率、最終工程）として得た。
【０２１９】
【化６３】
2006522124.tif 000042
（実施例５）
（（７−メトキシ−２−［４−（４−モルホリン−４−イル−ブトキシ）−フェニル］−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−２７））
化合物Ｉ−２７を、スキーム４において上記される一般的な方法に従って調製し、化合物Ｉ−２７を、黄色シロップ（ＴＦＡ塩、２３％収率、最終工程）として得た。
【０２２０】
【化６４】
2006522124.tif 000043
（実施例６）
（（７−メトキシ−２−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−２８））
化合物Ｉ−２８を、スキーム４において上記される一般的な方法に従って調製し、化合物Ｉ−２８を、黄色固体（ＴＦＡ塩、３０．１％収率、最終工程）として得た。
【０２２１】
【化６５】
2006522124.tif 000044
（実施例７）
（（７−メトキシ−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−２９））
化合物Ｉ−２９を、スキーム４において上記される一般的な方法に従って調製し、化合物Ｉ−２９を、黄色固体（ＴＦＡ塩、３６．２％収率、最終工程）として得た。
【０２２２】
【化６６】
2006522124.tif 000045
（実施例８）
（（６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−３０））
化合物Ｉ−３０を、スキーム２において上記される一般的な方法に従って調製した。５−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノン５００ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルバルデヒド３４８ｍｇ（３．２５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６ｍＬに、０℃〜５℃で、５０％水酸化ナトリウム水溶液９１０ｍｇを加えた。これを室温にまで温め、室温で２日間攪拌した。この反応混合物を、６Ｎの塩酸と氷との混合物に加え、塩基を中和し、これを濾過して水で洗浄し、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−プロペノンを、黄色固体（６２０ｍｇ、７８．５％収率）として得、これをさらに精製せずに、次の段階で使用した。ＨＰＬＣ／方法Ａ／４．２５６分、面積％により、１００％純度。
【０２２３】
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ピリジン−３−イル−プロペノン（２５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中に懸濁し、そしてそれに、ヨウ素の結晶を加えた。この混合物を、１０分間還流し、冷却し、水で希釈し、そしてこの得られた固体を濾別し、次いで２０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、６−フルオロ−２−ピリジン−３−イルクロメン−４−オンを暗紫色固体（２５０．０ｍｇ、９１．５％収率）として得、これを次の段階で、さらなる精製をせずに使用した。ＬＣ／方法Ａ／３．９０分、面積％により、９３．０％純度。ＭＳ（ＦＩＡ）：ｍ／ｅ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−クロメン−４−オン（１２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と無水トルエン（３．５ｍＬ）との攪拌された混合物を、Ｎ２下で、０．５時間還流した。この溶媒を、減圧下で除去し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３、４０／２／１）により精製し、６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−クロメン−４−チオン（１１４．０ｍｇ、収率８３．６％）を褐色個体として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。ＬＣ／ＭＳ：２５８．１（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣ／方法Ａ／５．９４分、面積％により、９６．６％純度。
【０２２５】
６−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−クロメン−４−チオン（１１４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液３．０ｍＬに、９２ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。この溶液を、１１０℃で１５分間攪拌した。この溶媒を、減圧下で除去し、そしてその残渣を氷で処理した。生じたスラリーを濾過した。この濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄し、そして分取ＨＰＬＣにより精製し、４０．０ｍｇ（収率２４．６％）の化合物Ｉ−３０を、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として得た。
【０２２６】
【化６７】
2006522124.tif 000046
（実施例９）
（２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−クロメン−４−オン  オキシム（Ｉ−３２））
化合物Ｉ−３２を、スキーム１において上に記載される一般的な方法に従って調製し、化合物Ｉ−３２を黄色固体（３１．７％収率、最終工程）として得た。
【０２２７】
【化６７−２】
2006522124.tif 000047
以下の表２は、本発明の特定の化合物についての質量分析、ＨＰＬＣ、および１Ｈ−ＮＭＲのデータを示す。
【０２２８】
【化６８】
2006522124.tif 000048
【０２２９】
【化６９】
2006522124.tif 000049
【０２３０】
【化７０】
2006522124.tif 000050
（実施例１０：ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、ＣＤＫ−２を阻害する能力について以下の様式でスクリーニングした。
【０２３１】
０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ  ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭ  ＡＴＰ、および１００μＭ  ペプチドを含有するアッセイストック緩衝溶液（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｙｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度が３０μＭのなるように加えた。生じた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートした。
【０２３２】
この反応を、このアッセイの最終濃度が２５ｎＭになるようにＣＤＫ−２／サイクリンＡストック溶液１０μｌを加えることにより開始した。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、３０℃で５分間の読み取り時間にわたって３４０ｎｍでの吸光度をモニターすることにより得た。Ｋｉ値を、阻害剤濃度の関数として、この速度データから決定した。
【０２３３】
この化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、この化合物は、ＣＤＫ−２を阻害することが見出された。本明細書中に記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２３４】
（実施例１１：ｃＭＥＴ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、ｃＭｅｔキナーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。このアッセイの最終基質濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および１０μＭ  ポリＧｌｕＴｙｒ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）であった。反応を、３０℃でそして８０ｎＭのｃＭｅｔにて行った。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２３５】
上に列挙された全ての試薬（ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除く）を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、本発明の試験化合物（５μＬ）の最終濃度が０．００６μＭ〜１２．５μＭの範囲になるように用いて、３０℃で１０分間、９６ウェルプレートにおいてインキュベートした。代表的には、本発明の試験化合物の化合物ストック１０ｍＭからの段階希釈物をＤＭＳＯを用いて娘プレート中に調製することにより、１２点での滴定を行った。この反応を、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２００μＭ）を加えることにより開始した。反応速度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を１０分間にわたって、３０℃で使用して得た。このＫｉ値を、速度データから阻害剤濃度の関数として決定した。
【０２３６】
これらの化合物番号は、表１中の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物番号は、ｃＭＥＴを阻害することが見出された。本明細書中で記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２３７】
（実施例１２：ＧＳＫ−３の阻害）
化合物を、標準的な共役酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、ＧＳＫ−３β（ＡＡ１〜４２０）活性を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。このアッセイの最終基質濃度は、２０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭ  ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃でそして２０ｎＭのＧＳＫ−３βにて行った。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２３８】
上で列挙された全ての試薬（ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除く）を含有するアッセイストック緩衝溶液を、調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、目的の試験化合物５μｌを最終濃度が０．００２μＭ〜３０μＭの範囲になるようにして、３０℃で１０分間、９６ウェルプレート中でインキュベートした。代表的には、１２点での滴定を、（１０ｍＭ化合物ストックからの）試験化合物の段階希釈物をＤＭＳＯを用いて娘プレート中に調製することにより行った。反応を、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）を加えることにより開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を、１０分間にわたって、３０℃で用いて得た。Ｋｉ値を、阻害剤の濃度の関数として、速度データから決定した。
【０２３９】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物は、ＧＳＫ−３を阻害することが見出された。本明細書中で記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２４０】
（実施例１３：ＳＹＫ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、ＳＹＫを阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯ中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．）および４μＭのポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）であった。アッセイを、３０℃でそして２００ｎＭのＳＹＫにて行った。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２４１】
上で列挙された全ての試薬（ＳＹＫ、ＤＴＴおよび本発明の目的の試験化合物を除く）を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。５６μｌの試験反応物を、９６ウェルプレート中に入れ、続いて、本発明の試験化合物を含有する２ｍＭ  ＤＭＳＯストック１μｌを加えた（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、約１０分間、３０℃にてプレインキュベートし、そして、１０μｌの酵素を加えることにより、反応を開始した（最終濃度２５ｎＭ）。反応速度を、ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を、５分の読み取り時間にわたって３０℃で使用して得、そして本発明の化合物についてのＫｉ値を標準的な方法に従って決定した。
【０２４２】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物は、ＳＹＫを阻害することが見出された。本明細書中に記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２４３】
（実施例１４：ＺＡＰ−７０阻害アッセイ）
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、ＺＡＰ−７０を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および３％  ＤＭＳＯの混合物中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２０μＭ  ペプチド（ポリ−４ＥＹ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であった。アッセイを、３０℃で、そして６０ｎＭのＺＡＰ−７０にて行った。この共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２４４】
上で列挙された全ての試薬（ＺＡＰ−７０および本発明の目的の試験化合物を除く）を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレート中に入れ、続いて、本発明のこの試験化合物の段階希釈物（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始する）を含有する２μｌのＤＭＳＯストックを加えた（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、約１０分間、３０℃でプレインキュベートし、そして、１０μｌの酵素を加えることにより、反応を開始した（最終濃度６０ｎＭ）。開始反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを１５分のタイムコースにわたって使用して、決定した。Ｋｉデータを、プリズムソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０ａ  ｆｏｒ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算した。
【０２４５】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物番号は、ＺＡＰ−７０を阻害することが見出された。本明細書中で記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２４６】
（実施例１５：ＦＬＴ−３阻害アッセイ）
化合物を、放射分析フィルター結合アッセイを用いて、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力についてスクリーニングした。このアッセイは、基質ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニターする。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  ＢＳＡおよび２．５％  ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、９０μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙ（両方ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ製）であった。本発明の化合物の最終濃度は、一般的に０．０１μＭと５μＭとの間である。代表的には、試験化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯストックから段階希釈物を調製することにより、１２点の滴定を行った。反応を室温で行った。
【０２４７】
２つのアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌ  ｐＥ４Ｙ、および１８０μＭ  ＡＴＰ（各反応に対して、０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含有する）を含有する。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２％  ＢＳＡおよび３ｎＭ  ＦＬＴ−３を含有する。このアッセイを、溶液１の各々５０μｌおよび本発明の化合物の２．５ｍｌを混合することにより、９６ウェルプレート上で行った。この反応を溶液２を用いて開始した。室温での２０分間のインキュベーションの後、この反応を０．４ｍＭのＡＴＰを含有する２０％  ＴＣＡ５０μｌを用いて止めた。次いで、この反応容積の全てを、ＴＯＭＴＥＣ（Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ）製のＨａｒｖｅｓｔｅｒ  ９６００によってフィルタープレートに移し、そして５％ＴＣＡで洗浄した。３３ＰのｐＥ４ｙへの取り込み量を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）により分析した。このデータを、プリズムソフトウェアを用いてフィットさせ、ＩＣ５０またはＫｉを得た。
【０２４８】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号と対応している。そして、これらの化合物は、ＦＬＴ−３を阻害することが見出された。本明細書中に記載された特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２４９】
（実施例１６：ＪＡＫ−３阻害アッセイ）
本発明の化合物を、以下の様式で、Ｇ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，５７５〜５７９により記載された方法を用いて、ＪＡＫ活性を阻害する能力についてスクリーニングした。４℃でポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ）６：３：１で予めコーティングし、次いで、０．０５％のリン酸緩衝化生理食塩水およびＴｗｅｅｎ（ＰＢＳＴ）を用いて洗浄したＭａｘｉｓｏｒｂプレート中に、ＤＭＳＯ中の２μＭのＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および本発明の化合物溶液を添加した。この反応を、ＪＡＫ酵素を用いて開始し、そしてこのプレートを、６０分間、３０℃でインキュベートした。次いで、このプレートを、ＰＢＳＴで洗浄し、ＨＲＰ結合体化４Ｇ１０抗体１００μｌを添加し、そしてこのプレートを９０分間、３０℃でインキュベートした。このプレートを、再度ＰＢＳＴで洗浄し、１００μｌのＴＭＢ溶液を添加し、そしてこのプレートをさらに３０分間、３０℃でインキュベートした。硫酸（１Ｍ溶液の１００μｌ）を添加して反応を停止し、そしてこのプレートを４５０ｎｍにて読み取り、分析のための光学密度を得、ＩＣ５０値およびＫｉ値を決定した。
【０２５０】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物は、ＪＡＫ−３を阻害することが見出された。本明細書中に記載される特定の化合物は、１．０μモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２５１】
（実施例１７：ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害アッセイ）
化合物を、放射活性リン酸取り込みアッセイを用いて、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにおいてｐ７０Ｓ６Ｋを阻害する能力についてスクリーニングした（ＰｉｔｔおよびＬｅｅ、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．１９９６，１，４７）。このアッセイを、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭ  酢酸マグネシウム、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡの混合物中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、１５μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および１００μＭのペプチド（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄ．，Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）であった。アッセイを、３０℃で、そしてｐ７０Ｓ６Ｋ（５〜１０ｍＵ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｌｔｄ．、Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）および［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（特定の活性は、約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ）の存在下で行った。上で列挙した全ての試薬（ＡＴＰを除く）および本発明の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を、調製した。１５μｌのストック溶液を９６ウェルプレート中に入れ、続いて、本発明の試験化合物を含有する４０μＭまたは８μＭのＤＭＳＯストック１μｌを二連で加えた（最終化合物濃度はそれぞれ２μＭまたは０．４μＭであって、最終ＤＭＳＯ濃度は５％であった）。このプレートを、約１０分間、３０℃でプレインキュベートし、そして反応を４μｌのＡＴＰ（最終濃度１５μＭ）を加えることにより開始した。
【０２５２】
この反応を、３％のリン酸溶液５μｌの添加により、１０分後に停止した。ホスホセルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔ  Ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を、この反応混合物（２０μｌ）の添加の前に、１００ｍＭのリン酸、０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０の１００μｌで前処理した。このスポットを、洗浄工程（４×２００μｌの１００ｍＭリン酸、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０）の前に、少なくとも５分間、浸したままにした。乾燥後、２０μｌの最適段階「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、シンチレーション計測（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）の前に、このウェルに添加した。
【０２５３】
本発明の化合物の百分率阻害（２μＭおよび０．４μＭで）を、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を試験化合物を含まないアッセイ混合物とＤＭＳＯとを含有する標準ウェルと比較することにより計算した。標準ウェルに対して高い阻害を示す本発明の化合物を滴定し、ＩＣ５０値を決定した。
【０２５４】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物番号は、ｐ７０Ｓ６Ｋを阻害することが見出された。本明細書中に記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することが示された。
【０２５５】
（実施例１８：ＴＡＫ−１阻害アッセイ）
化合物を、放射測定フィルター結合アッセイを用いて、ＴＡＫ１Ａキナーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、緩衝液Ａ（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および１．５％  ＤＭＳＯを含有する溶液中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭ  ＡＴＰ（５０Ｃｉ／ｍｏｌの最終固有活性に関して、非標識ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３３Ｐ−標識ＡＴＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ））および１２μＭのウシミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ，Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｓｒｍａｃｅｕｔｅｉｃａｌｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）であった。反応を、２０ｎＭのＴＡＫ１Ａ−ＴＡＢ融合タンパク質を用いて、周囲の温度（約２０℃）で行った。これらの条件下で、反応の程度は、２時間の期間の間は、時間と比例している。
【０２５６】
本発明の試験化合物（ＤＭＳＯ中に１μＬ）を、９６ウェル中で、ＡＴＰおよび緩衝液Ａ（最終容積４７μｌ）と組み合わせた。代表的には、（１０ｍＭの化合物ストックからの）段階希釈物を、ＤＭＳＯを用いて娘プレート中の本発明の試験化合物が最終濃度が０．０４６μＭ〜３．７３μＭの範囲になるように調製することにより、６点での滴定を行った。この反応を、ＴＡＫ１Ａ−ＴＡＢ融合物（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２００２，２９７，１２７７〜１２８１において、Ｓｕｇｉｔａ，Ｔ．らにより記載される）、ＭＢＰ、緩衝液Ａ、ＮａＣｌ、およびＤＴＴからなる酵素ストック溶液２０μｌの添加により開始した。この反応を、２時間、周囲温度で進行させ、次いで、１０％トリクロロ酢酸中の等量の１０ｍＭ  非標識ＡＴＰでクエンチした。このクエンチした反応の１１０μＬのアリコートを、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＰＨフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）に移し、そして周囲温度で一晩インキュベートした（代表的には１６時間〜２０時間）。インキュベーションに続き、このフィルタープレートを、改変Ｂｉｏｔｅｋ  Ｅｌｘ４０５プレート洗浄機を用いて、５％のトリクロロ酢酸３×１５０μＬのアリコートで洗浄した。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０シンチレーション流体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）の７０μＬのアリコートを、各ウェルに加え、次いで、このプレートをシールし、そしてＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み取った。このＫｉ値を、阻害剤の濃度の関数として、上記速度データから決定した。
【０２５７】
これらの化合物番号は、表１の化合物番号に対応している。そして、これらの化合物は、ＴＡＫ−１を阻害することが見出された。本明細書中に記載される特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉ値を有することが見出された。
【０２５８】
（実施例１９：ＩＲＡＫ−４阻害アッセイ）
化合物を、標準共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８  ７，２２４９）を用いて、ＩＲＡＫ−４を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、溶液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、および２．５％  ＤＭＳＯ）を含有する溶液中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、６００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭカスタムペプチド基質（ＨＭＲＳＡＭＳＧＬＨＬＶＫＲＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ））であった。このアッセイにおける最終酵素濃度は、３０ｎＭのＩＲＡＫ−４であった。共役酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。アッセイを３０℃で行った。
【０２５９】
２種のアッセイ溶液を調製した。溶液１は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２８ｍＭ  ＮａＣｌ、２．８ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３３５μＭ  ＮＡＤＨ、３３５μＭ  ペプチド、および６７０μＭ  ＡＴＰを含有する。溶液２は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３３５μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼ、１１２μｇ／ｍｌ乳酸デヒドロゲナーゼ、２２ｍＭ  ＤＴＴ、および３３５ｎＭのＩＲＡＫ−４を含有する。溶液１の６０μｌを、３８４ウェルプレート中に入れ、そしてこのプレートを、約１５分間、３０℃でプレインキュベートした。この反応を、ＤＭＳＯ中に溶解した６６７μＭの本発明の化合物を含有する溶液（最終化合物濃度は１０μＭ）１μｌおよび溶液２の６μｌの添加により開始した。反応速度を、３４０ｎｍでの吸光度での変化を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを用いて、６分間の読み取り時間にわたって、３０℃でモニターすることにより得た。５０％より大きい阻害を示す化合物を、更なる試験に対して選択した。これらの選択された化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯストックバイアルから調製した段階希釈物を用いて、再度アッセイした。これらの滴定物の濃度は、代表的には、３ｎＭ〜３０μＭの範囲であった。このデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてフィットさせ、ＩＣ５０を得た。
【０２６０】
これらの化合物番号は、表１における化合物番号に対応している。そして、これらの化合物は、ＩＲＡＫ−４を阻害することが見出された。本明細書中に記載の特定の化合物は、１．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫｉを有することを示した。
【国際調査報告】
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