(57)【要約】可溶化されたアリール複素環式医薬化合物たとえばジプラシドンを含有する、粘性のまたはその調製の場所において粘性となる注射可能なデポ製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化されたアリール複素環式化合物および粘性物質を含有する注射可能なデポ製剤。
【請求項２】
アリール複素環式化合物がジプラシドンである請求項１記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項３】
アリール複素環式化合物がシクロデキストリンで可溶化された請求項１または２に記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項４】
場合により結晶化防止剤を含有し、シクロデキストリンは約５０％w/vを超える濃度で存在させる請求項１〜３のいずれかに記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項５】
粘性物質はセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシプロピレンエーテル、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリカルボネート、ポリオルトカルボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリヒドロキシセルロース、キチン、上述のコポリマーもしくはターポリマー、スクロースアセテートイソブチレート、PLGA、ステアリン酸／NMP、またはそれらの混合物を含有する請求項１〜３のいずれかに記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項６】
セルロース誘導体は、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ポリラクチド、ポリグリコライド、それらのコポリマーまたはターポリマーは、ポリ乳酸−コ−グリコール酸を含む請求項５記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項７】
シクロデキストリンはγ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、HPBCD、SBECDまたはそれらの混合物である請求項３〜６のいずれかに記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項８】
可溶化されたアリール複素環式化合物はシクロデキストリンとの予め形成されたコンプレックスを含有する請求項３記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項９】
さらに水；場合により結晶化防止剤；およびピロリドンまたはピロリドンの混合物からなる共溶媒を含有する請求項３記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項１０】
さらに非水性の極性溶媒を含有する請求項３記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項１１】
製剤は約３.２cpsより大きい粘度を有する請求項１〜３のいずれかに記載の注射可能なデポ製剤。
【請求項１２】
SBECDで可溶化されたジプラシドンメシレートおよび粘性物質を含有する筋肉内注射用のデポ製剤。
【請求項１３】
SBECDは約５％w/v〜約３５％w/vの濃度で存在させ、粘性物質は水性のビヒクル中のナトリウムカルボキシメチルセルロースである請求項１２記載のデポ製剤。
【請求項１４】
１日あたり少なくとも約１０mg A〜約３０mg Aのジプラシドンを少なくとも約８時間〜約２週間提供するに十分な量のジプラシドメシレート、ここで該ジプラシドンメシレートはSBECDで可溶化され、該SBECDは約５％〜約３５％w/vの濃度で存在させる、
約０.２５％w/v〜約２％w/vの濃度で存在させるナトリウムカルボキシメチルセルロース、
場合により約１％までの量存在させる医薬的に許容される界面活性剤、および
水
を含有する筋肉内注射用のデポ製剤。
【請求項１５】
精神障害たとえば統合失調症を処置する方法において、このような処置を必要とする患者に、少なくとも約８時間〜約２週間１日あたり少なくとも約１０mg A〜約３０mg Aのジプラシドンを提供するのに十分な量のジプラシドンを含有し、上記ジプラシドンはSBECDで可溶化され、さらに粘性物質を含有するデポ製剤を筋肉内注射により投与することを含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール複素環式化合物たとえばジプラシドンを含むアリールピペラジニル−C2および−C4アルキレン複素環式化合物の注射可能なデポ製剤およびその製造方法に関する。本発明の注射可能なデポ製剤は、たとえば筋肉内（IM）注射によって患者に投与したのち、長時間にわたり活性なアリール複素環式物質の放出をコントロールすることができる。
【背景技術】
【０００２】
ある種のアリール複素環式化合物は向精神作用を有することが知られている。ジプラシドンは、殊に、統合失調症の処置のために処方されることが多い非定型の抗精神病薬であるクロロオキシインドールのクラスのアリール複素環式化合物である。ジプラシドンのような非定型抗精神病薬は、旧来の抗精神病薬に比べて、副作用たとえば錐体外路症状（EPS）の発現率が低いという点に関してまた他の旧来の薬物療法には応答しない患者の処置に大きな効果を付与する点において著しく有利である。ある種の疾患たとえば統合失調症は、不均一な疾病と考えられ、すべての患者が同一の投与計画に対して同様に反応しないので、薬物療法は困難である。このことを更に困難にするのは、統合失調症には長期の治療が通常伴なう問題、すなわち患者が彼らへの投与スケジュールにコンプライアンスを示さないことにある。実際、統合失調症患者の相当な数が彼らの投薬スケジュールに、通常、全くまたは部分的にしか従わないと考えられている。貧弱なコンプライアンスが精神病状態の再発を招き、最初の処置により何らかの利益が達成されていたとしても、それにより無効になる。
【０００３】
患者のコンプライアンスが問題の場合には、方策はしばしば剤形を長期間作用するべきものとすることに求められる。すなわち１回の投与で薬物の放出が長期間にわたり持続する剤形である。これは一方では、患者が守らなければならない投与計画を単純化して、より厳格なスケジュールの場合に起こる貧弱なコンプライアンスの機会を低下させることができる。このような剤形はとくに、筋肉内注射を含む様々な方法で投与することができるデポ製剤である。デポ剤形の注射液はとくに、投与部位から薬物の吸収が徐々に行われ、１回の投与において、多くの場合、患者のシステム内で数日もしくは数週間同じ治療レベルを保持するように処方される。しかしながら、デポ剤形の使用が行われなかった例がある。たとえば、現時点におけるプラクティスでは、統合失調症の急性もしくは長期間処置のためジプラシドンは１日に１回または２回、即時放出（IR）型カプセルの形態で投与されるか、または統合失調症患者における興奮の急性制御のため筋肉内即時放出型注射剤の形態で投与される。
【０００４】
ジプラシドンはわずかにしか溶解しない。実際、上述の筋肉内即時放出製剤では、一般に他の既知のジプラシドン塩に比べて可溶性のメシレート塩でもさらに可溶化しなければならない。現在では、それを効率的にするためには、US特許6,232,304（引用により本明細書に導入される）に記載のようにシクロデキストリンを使用しなければならない。
【０００５】
ジプラシドンの場合にはその貧弱な溶解性が、薬物は溶解性が高すぎず放出は延長されねばならない（バーストを回避するため）というデポ製剤に適していることが示唆され、デポ製剤においてこのように構築すると、事実上適切な薬物動態学的暴露をもたらさないことが見出されている。
【０００６】
したがって、アリール複素環式化合物たとえばジプラシドンについては、長時間持続して、ヒトを含めた哺乳動物におけるたとえば統合失調症の処置に有効な濃度で薬物の送達
を提供できるデポ製剤の必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は典型的には、即時放出性と関連するアリール複素環式化合物の可溶化形（または活性成分のより大きな可溶化レベルを有する型）から驚くべきことにデポ製剤を製造できることを前提とするものである。したがってその一態様においては、本発明は可溶化されたアリール複素環式化合物、たとえばジプラシドンと粘性物質を含有する注射可能なデポ製剤を指向するものである。
【０００８】
本発明の注射可能なデポ製剤は、製剤中に有意に高い溶解度を有するアリール複素環式薬物を提供する。本発明においてはこの改善された薬物の負荷および送達は可溶化剤と粘性物質を協力的に使用することにより達成され、放出が制御された典型的なデポ効果が得られる。
【０００９】
本発明は、このような処置を必要とするヒトを含めた哺乳動物における精神疾患、たとえば統合失調症の処置に有用である。本発明はまた、ジプラシドンの投与により促進される他の障害および状態の処置に有用である。したがって、本発明は、たとえば、US特許6,245,766；6,245,765；6,387,904；5,312,925；4,831,031；および1999年3月17日公開の欧州特許EP 0901789（引用によって本明細書に導入される）中に効能・効果が示されたジプラシドンの用途への適用を有する。
【００１０】
本発明における使用が意図される薬物化合物は、アリール複素環式化合物であり、好ましくは、たとえば向精神作用のような薬理活性を有する化合物である。本発明の実際に使用されるアリール複素環式化合物の実施態様は、それらに限定されるものではないが、以下の構造：
【化１】
2006514923.tif 000002
（式中、
Arは、ベンゾイソチアゾリルまたはそのオキシドもしくはジオキシドであり、それぞれは１個のフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、またはニトロで置換されていてもよく、ｎは１または２であり、
ＸおよびＹはそれらが結合するフェニル基とともに、ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；３−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；場合により１〜３個の（C1−C3）アルキル、または１個のクロロ、フルオロまたはフェニルで置換され、このフェニルは場合により１個のクロロまたはフルオロで置換されたオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニルまたはベンゾトリアゾリルで置換されていてもよい。上述の定義内に含まれる代表的な化合物の例は、US特許4,831,031に見出される（この特許は引用により本明細書に導入される）。
【００１１】
一実施態様においては、本発明は、好ましくはＸおよびＹがそれらに結合するフェニルとともにオキシインドールを形成する上述の化合物にも適用され、さらに好ましくは、オキシインドール残基は６−クロロオキシインドール−５−イルである。他の好ましい実施態様においては、Arはベンゾイソチアゾリル；なおさらに好ましい他の実施態様において
は、ｎは１である。本発明に関するとくに好ましいアリール複素環式は、以下の構造：
【化２】
2006514923.tif 000003
を有するジプラシドンである。
【００１２】
ここに記載のアリール複素環式化合物は遊離塩基としても構築することができるが、アリール複素環式化合物は医薬的に許容される塩として存在することが好ましい。これに関連して「塩」の語は、ジプラシドンを含めてアリール複素環式化合物の医薬的に許容される酸付加塩を意図するものである。本発明の製剤を調製する目的では、塩は無水または１もしくは２種以上の溶媒和物たとえばそれらの混合物を包含する水和物とすることができる。塩はまた様々な多形形態で存在しうる。例示の意味のみでは、アリール複素環式化合物のジプラシドンのメシレート塩はUS特許6,110,918および6,245,765（いずれも引用により本明細書に導入される）に開示されているように、二水和物または三水和物の形態で存在しうる。好ましい塩は、それらに限定されるものではないが、トシラート塩、酒石酸塩、ナプシラート（napsylate）、ベシラート（besylate）、アスパラギン酸塩、エシラート（esylate）、およびメシラートからなる群より選択される。とくに好ましい実施態様においては、アリール複素環式はジプラシドンメシラートであり、さらに好ましくはその三水和物の形態である。
【００１３】
本明細書において使用される「ジプラシドン」の語は、他にとくに指示がない限り、ジプラシドンの遊離塩基およびジプラシドンの医薬的に許容されるすべての塩を、その多形形態を含めて包含するものである。
【００１４】
本発明の注射可能なデポ製剤は、長時間すなわち即時放出注射システムにより得られる時間を越えて長時間にわたり、統合失調症のような疾患の処置に有効な濃度でアリール複素環式活性物質の送達を提供する。したがって、別の定義では、本発明の注射可能なデポ製剤は、たとえば、典型的な注射容量たとえば約0.1mL〜約３mL、通常は約１mL〜約２mLを用いて、少なくとも約８時間、活性物質の有効血漿中レベルを提供する。上述の注射容量を用いて、本発明により提供される持続時間は好ましくは少なくとも約24時間、さらに好ましくは約１週間まで、なおさらに好ましくは約１週間〜約２週間、またさらに約８週間までを包含する。
【００１５】
たとえば、ジプラシドンの場合、本発明の実施態様によれば、１回の注射で、少なくとも0.5〜約350mg A／mLが送達可能である。通常、注射容量は約１mL〜約２mLであり、それにより、持続時間にわたって、約0.5mg A〜約700mg Aのジプラシドンが送達される。さらに好ましくは、１回の注射で持続時間にわたって、約10mg A〜約560mg A、なおさらに好ましくは、約280mg A〜約560mg Aのジプラシドンが提供される。上述のように、本発明のデポ製剤の１回の注射によりこのような量のジプラシドンを長期にわたって持続して送達することができる。一実施態様においては、その期間は、少なくとも約８時間、さらに好ましくは少なくとも約24時間、なおさらに好ましくは少なくとも約１週間である。他の実施態様においては、注射によりこのような量のジプラシドンが少なくとも２週間の期間に
わたって持続して送達される。更なる実施態様においては、注射によりそのような量のジプラシドンを約８週間までの期間にわたって持続して送達される。
【００１６】
本発明の実施に際しては、アリール複素環式化合物は可溶化される。本明細書において使用される「可溶化」の語およびその関連する変形語は、その遊離型もしくは塩型が過剰な状態において複素環式化合物が本発明によって意図される治療レベルでの活性物質による全身的暴露の長期にわたる持続（デポ）効果を提供するのに十分な程度の水に対する溶解度を有することを意味する。それに限定されるものではないが、複素環式化合物は、ここで意図される溶解度の上昇を達成するために、シクロデキストリンまたは他の可溶化剤を用いて「可溶化」することができる。このようにして、複素環式化合物は部分的にまたは完全に可溶化される。便宜上、以下の記述ではアリール複素環式化合物としてジプラシドンを例にして本発明を説明することにする。したがって、以下の記述は本発明の範囲を限定するものではなく、以下に述べる技術はここに開示されるアリール複素環式化合物のファミリーに関するものであり、それらに適用しうるものである。上述の目的を達成する他の技術も意図され、本発明のプラクティス内のものとして考えられる。
【００１７】
本明細書において使用される「mg A／mL」の語は、アリール複素環式化合物たとえばジプラシドンの、その語が適用される組成物１mLあたりの重量を意味する。ジプラシドン遊離塩基の分子量は412.9である。
【００１８】
一実施態様においては、本発明のデポ製剤中に適当な溶液としておよび懸濁液として包含できるジプラシドンの濃度は、少なくとも約0.5〜約350mg A／mL、たとえば約60mg A／mLである。さらに好ましくは、デポ製剤中ジプラシドンの濃度は約70mg A／mL〜約280mg A／mL、デポ製剤中の濃度は約140mg A／mL〜約210mg A／mL、またはさらに高い濃度も本発明の範囲内に包含される。ジプラシドンを可溶化してこれらのレベルの濃度を得るには、それらに限定されるものではなく、シクロデキストリンおよび他の可溶化剤の使用を含めて様々な技術を使用することができる。
【００１９】
好ましい可溶化剤（本発明の可溶化アリール複素環式化合物を形成させるための）はシクロデキストリンである。シクロデキストリンは環状のオリゴサッカライドであり、外面上にヒドロキシル基、中央に空隙腔を有する。外面は通常、親水性であり、したがって、シクロデキストリンは水に可溶性である。一方空隙は通常疎水性である。シクロデキストリンはゲスト分子たとえばジプラシドンとコンプレックスを形成することができる。本発明において意図されるシクロデキストリンには、それらに限定されるものではないが、α、β、γ−シクロデキストリン、メチル化シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（HPBCD）、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン（HEBCD）、シクロデキストリン環に１または２個のグルコースまたはマルトースが酵素的に結合した分岐シクロデキストリン、エチル−およびエチル−カルボキシメチルシクロデキストリン、ジヒドロプロピルシクロデキストリン、ならびにスルホアルキルエーテルシクロデキストリンたとえばスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（SBECD）が包含される。シクロデキストリンは、本技術分野で周知のように、未置換でも、または全体としてもしくは部分的に置換されていてもよく、またそれらの混合物も使用できる。本発明のデポ製剤に好ましいシクロデキストリンには、γ−シクロデキストリン、HPBCD、SBECDまたはそれらの混合物が含まれる。SBECDが最も好ましい。
【００２０】
シクロデキストリンとジプラシドンのコンプレックスは、US特許6,232,304（引用により本明細書に導入される）に記載されているように、水に可溶性にすることができる。本発明の目的では、シクロデキストリンとジプラシドンの予め形成した（固体）コンプレックスを使用することができる。またシクロデキストリンは、ジプラシドンを可溶化するため例えばデポ製剤に別個に添加するか、シクロデキストリンと一緒にまたは粘性物質もし
くは他の成分とともに添加される。
【００２１】
粘性物質にはこの技術において周知の物質、たとえば粘性にされた水、医薬的に許容される油状物および油ベースの物質、ポリマー物質および他の非水性粘性ビヒクルが包含される。好ましい粘性物質には、それらに限定されるものではないが、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギネート、キトサン、デキストラン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシプロピレンエーテル、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリカルボネート、ポリオルトカルボネート、ポリホスファゼン、スクシネート、ポリカルボネート、ポリ（マレイン酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリヒドロキシセルロース、キチン、前述のコポリマーおよびターポリマー、ならびにそれらの混合物が含まれる。好ましいセルロース誘導体には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（NaCMC）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましいポリラクチド、ポリグリコライド、それらのコポリマーおよびターポリマーには、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（PLGA）が包含される。本発明の粘性物質としてはその場でゲル化する系たとえばステアリン酸（SA）およびＮ−メチルピロリドン（NMP）の組み合わせ、スクロースアセテートイソブチレート、PGLAがある。
【００２２】
本発明の実施に際しては、粘性物質はここに意図されるデポ効果を提供するのに有効な量を存在させる。これに関連してとりわけ考慮すべきことは、粘性物質の有効量は、本発明のデポ製剤に約3.2センチポイズ（cps）を超える粘度、さらに好ましくは約20〜約200cpsの粘度、なおさらに好ましくは約30〜約165cpsの粘度を与えるのに必要な量である。
【００２３】
本発明の第一の実施態様においては、ジプラシドンはシクロデキストリンたとえばSBECDにより可溶化し、この場合、シクロデキストリンは約60％w/vの濃度まで、さらに好ましくは約40％w/vの濃度まで、なおさらに好ましくは約30％w/vの濃度まで存在させる。他の実施態様においては、デポ製剤はシクロデキストリンたとえばSBECD約５％〜約35％、とくに約10％〜約20％を含む。好ましい態様においては、デポ製剤はこの場合、シクロデキストリンを水性懸濁液の形態で含有し、粘性物質たとえばNaCMC等は水たとえば注射用滅菌水中に、デポ製剤の粘度を3.2cpsより大きく、好ましくは約20cps〜約200 cps、さらに好ましくは約30cps〜約165cpsとするような十分な量で存在させる。たとえばNaCMCは約0.1％w/v〜約３％w/v、好ましくは約0.5％w/v〜約２％w/vの量を存在させることができる。場合によっては水性懸濁液のデポ製剤は、さらに、医薬的に許容される界面活性剤、たとえばPolysorbate 80（Tween 80）のようなポリオキシエチレンソルビタンエステルを包含する。この医薬的に許容される界面活性剤はたとえば約１％w/vまで、好ましくは約0.01〜約0.1％の量で存在させうる。
【００２４】
第一の実施態様の一実務においては、デポ製剤は、2002年10月25日に出願され、共通して所有されるUS仮出願60/421,295に記載され、US 60/421,295の優先権を主張する特許出願（その内容全体は引用により本明細書に導入される）に記載されたように、キットの形態とすることができる。一例のみを示せば、キットは、第一の成分たとえば乾燥ジプラシドンメシレート三水和物を上述の範囲内の投与量を提供するのに十分な量すなわちデポ製剤１mLあたり約0.5mg A〜約350mg A、ならびに第二の成分として別個に、粘性な水性ビヒクルたとえばNaCMC、および注射液の総容量を約１〜約３mL、好ましくは１〜約２mLにするのに十分な量の水、およびジプラシドンを可溶化するためのSBECDまたは他のシクロデキストリン約５〜約35％w/vを含有する。
【００２５】
場合によって、医薬的に許容される界面活性剤として、それらに限定されるものではないが、２成分の内容を一緒に混合して本発明の注射可能なデポ製剤を形成させる場合にた
とえばPolysorbate 80（Tween 80）のようなポリオキシエチレンソルビタンエステルを、乾燥ジプラシドンの湿潤性を改善するために、粘性化したNaCMCに含ませることができる。一実施態様においてはこのように調剤されたデポ製剤は１日あたり少なくとも約10mg〜約30mgのジプラシドンを少なくとも約８時間、好ましくは少なくとも約24時間、さらに好ましくは少なくとも約１週間、なおさらに好ましくは少なくとも約２週間送達することができる。
【００２６】
本発明の第二の実施態様においては、高濃度のシクロデキストリンたとえばSBECDが使用される。この実施態様においては、シクロデキストリンは可溶化剤および粘性物質の両者として作用する。すなわち高濃度のシクロデキストリンはジプラシドンとコンプレックスを形成し、デポ製剤を提供するのに十分高い粘性を有する水溶液を形成する。この関連では、ジプラシドンは約50％w/vを超えるシクロデキストリン濃度、好ましくは約50％w/v〜約60％w/v、さらに好ましくはシクロデキストリン濃度約55％〜約60％w/v、たとえば約56％〜約57％w/vで可溶化される。すなわち、本実施態様の一つのプラクティスにおいては、約80mg A／mLのジプラシドンが約56％のSBECDで可溶化され、約22.6cpsの粘度およびそれ以上を有する注射可能なデポ製剤に適した水性溶液が調製される。場合によっては、結晶化防止剤たとえばポロビニルピロリドン（たとえばPVP 30）等が、デポ製剤の結晶化を遅延させ、デポ製剤の物理的安定性を増加させるために添加される。
【００２７】
本発明の第三の実施態様においてはジプラシドンとシクロデキストリンのコンプレックスが形成され、固体として単離される。この可溶化された固体コンプレックスはついで、好適な粘性ビヒクル中、たとえばジプラシドン−シクロデキストリンコンプレックスが溶解しない非水性粘性物質中に懸濁される。予め形成された固体のコンプレックスは、それらに限定されるものではないが上述の第二の実施態様の高濃度溶液を凍結乾燥することにより得られる。凍結乾燥されたコンプレックスは、それらに限定されるものではないが、アルミニウムモノステアレート（ALMS）でゲル化したゴマ油を含むゴマ油中に、およびステアリン酸（SA）およびNMPの組み合わせのようなその場でゲル化系中に懸濁させることができる。
【００２８】
本発明の第四の実施態様においては、ジプラシドンはシクロデキストリンとジプラシドンを溶解する１または２以上の共溶媒を用いて可溶化される。本発明の可溶化ジプラシドンを形成させるためには、それらに限定されるものではないが、水中で、シクロデキストリンたとえばSBECDおよび共溶媒（単数または複数）たとえばピロリドンまたはピロリドンの混合物、たとえば２−ピロリドンおよび／またはNMPを使用することができる。本発明の注射可能なデポ製剤を形成させるためには好適な粘性物質たとえばポリエチレングリコール（PEG）を使用することができる。たとえば約140mg A／mLまでのジプラシドンメシレートの溶液は60％NMP／水と40％SBECDおよび10％PEG（例えばPEG 3350）を用いて調製されるか、この実施態様の他の実務では140mg A／mLのジプラシドン溶液は60％の２−ピロリドン／水と、粘性物質として40％SBECDおよび30％PEG 3350を用いて調製される。場合によっては結晶化防止剤たとえば、約70mg／mLまでのPVP30を加えることもできる。本発明のこの実施態様における他の態様では、本発明に従って上述の共溶媒と非水性であるが極性の溶媒たとえば安息香酸ベンジルエステル（BB）等とを用いることにより、非水性デポ製剤を調製することができる。たとえば、140mg A／mLのジプラシドン製剤は、30％BB、70％ ２−ピロリドンを40％SBECDとともに用いて、デポ作用に好適なゲル様の堅さを有する製剤を調製することが可能である。
【００２９】
さらに、性質を酸性にすることが本技術分野で周知なpH調整剤も上述の任意の製剤に使用することができる。
【００３０】
以下の実施例は例示のみのためであり、それらは本発明の範囲ならびに精神を限定する
ものではない。
【実施例１】
【００３１】
この実施例は、デポ製剤が、シクロデキストリンで可溶化されたジプラシドンを含有し、水性懸濁液を形成する粘性物質としてセルロース誘導体を有するものである本発明の実施態様を示す。
【００３２】
ジプラシドンメシレート三水和物の形態のジプラシドン粉末175mg Aを準備した。ジプラシドン粉末を以下の成分からなるビヒクルと混合した。すなわち、
SBECD 30％ w/v
ナトリウムカルボキシメチルセルロース（NaCMC） 0.5％ w/v
Polysorbate 80（Tween 80）0.02％ w/v
注射用滅菌水
と混合し、全容を2.5mLとした。
【００３３】
ビヒクルの総充填量は３mLとした。ジプラシドン粉末を2.3mLのビヒクルと混合し、70mg A／mLのジプラシドンの水性懸濁液2.2mLを産生させた。得られた混合物を１分間攪拌しついでジプラシドン粉末が湿潤するまで15分間待ったのち、混合物を再び更に１分間攪拌した。21ゲージのシリンジに、２mLの最終混合物を装荷し、140mgのジプラシドン用量を提供した。粘度約31〜約80cpsであった。
【００３４】
本発明のキットから得られた上述の水性懸濁液デポ製剤の薬物動態（PK）プロフィルをビーグル犬で研究し、以下のように比較した。すなわち、比較サンプル（１）：可溶化ジプラシドンを含有するが粘性物質を含まない即時放出製剤、および比較サンプル（２）：粘性物質（SBECD）および非可溶化ジプラシドンを含有する水性懸濁液である。すべての場合、容量２mLを筋肉内に注射し、数時間にわたり血漿レベルを測定した。結果は次のとおりであった。比較サンプル（１）は、デポ効果を示さなかったこと、すなわち、48時間後にはジプラシドンの血清濃度は定量されず、持続血清濃度は認められなかった。比較サンプル（２）は4.6±2.4ng／mL（12〜336時間での平均）のジプラシドン血清濃度を示した。一方、本発明では12.9±3.7ng／mLのジプラシドン血清濃度を示し、デポ効果は次の最も近いサンプルである比較サンプル（２）の約280％に上昇した。
【００３５】
４つの他のジプラシドン水性懸濁液デポ製剤でそれぞれ２個は140mg A／mLおよび210mg
A／mLのものであるが、シクロデキストリンの濃度は表１に示すように異なるものを調製した。
【表１】
2006514923.tif 000004
【実施例２】
【００３６】
この実施例は、デポ製剤が予め形成されたジプラシドンとシクロデキストリンのコンプレックスおよび粘性物質を含有する非水性懸濁液である本発明の実施態様を示す。
【００３７】
遊離したジプラシドンメシレート三水和物とSBECDとの予め形成されたコンプレックスは以下のようにして調製された。すなわち、
１バッチあたり1095.3gmの溶液を80℃の水浴中で調製した。注射用の滅菌水（SWFI）にSBECDを溶解したのち、得られた溶液にジプラシドンメシレート三水和物を添加した。全過程において溶液は電磁式攪拌機で攪拌した。薬物溶液（82mg A／mL）を0.45μmのフィルターを通してろ過し、２mLのアリコートを20mLのバイアル中にピペットで採取した。
【００３８】
上述のように調製したバイアル中の溶液を凍結乾燥し、ジプラシドン−SBECDコンプレックスを凍結乾燥固体として得た。凍結乾燥サイクルには以下の条件を使用した。すなわち、１）凍結工程：温度を１℃／分で−55℃とした；２）一次乾燥：−55℃から−32℃まで0.05℃／分、−32℃、100 m Torrの真空に７日間保持した。３）二次乾燥：−32℃から８℃まで0.1℃／分、８℃、70 m Torrの真空に20時間保持した。ついで、８℃から30℃まで0.1℃／分、30℃、70m Torrの真空に20時間保持した。コンプレックスは約80mg A／mLのジプラシドンと約56％SBECDを含有していた。
【００３９】
凍結乾燥コンプレックスのサンプルを様々な、生物適合性、持続放出性、非水性ビヒクルに懸濁させた。非水性デポ懸濁液を投与したビーグル犬で達成された12〜336時間の期間におけるジプラシドンの平均血清濃度は以下の表２に示すとおりである。
【表２】
2006514923.tif 000005
【実施例３】
【００４０】
この実施例は、シクロデキストリンで可溶化されたジプラシドンを含有し、ここでシクロデキストリンはまた粘性物質としても作用するものであるデポ製剤である本発明の実施態様を示す。この特定の実施例では、約80mg A／mLのジプラシドンと約56％のSBECDの水性溶液を形成させるため、高濃度のSBECDを用いた。
【００４１】
薬物の溶解を促進するためには、予め秤量した量のSBECD（デポ製剤のmLに当量のSBECDグラム重量を用意した）を50℃の水浴中で加熱して水に溶解させた。ジプラシドンメシレートを約50mgずつ増量して加え、この間、熱を供給してシステムを50〜60℃に維持した。総計572.99mgのジプラシドンメシレートを３mLの100％ SBECDに加え、粘性の澄明な溶液140mg A／mL（191mg／mL）の溶液を得た。上記溶液を室温に冷却すると、溶液は２週間澄明性を維持した。容量膨張のため、ジプラシドンの最終濃度は約80mg A／mL、シクロデキストリンは56％になった。
【００４２】
上記製剤の調製を以下のようにスケールアップして原液を調製し、HPLCを用いて、容量の膨張を解析し、ジプラシドンの濃度を測定した。
【００４３】
原液の調製には上述の方法と同じ方法を用いたが、溶液の容量（20mL）が大きいので、微粉末化したジプラシドンメシレートを使用しても溶解時間は、はるかに長くなった（４時間）。混和時に容量の有意な膨張が記録された。容量の膨張を補正するために、溶液の比重を測定したところ1.188gm／mLであった。この溶液を調製するために使用した水の容量は20mLであったが溶液の最終容量は36.6mL、溶液の重量は43.5gmであった。したがって、83％の容量の膨張を考慮すると、この溶液中の薬物およびSBECDの正しい濃度はそれぞれ77mg A／mLおよび55％w/vである。この溶液の濃度法（potency method）によるHPLC解析では、濃度（potency）75mg A／mL（102.3mg／mL）を示し、分解生成物は検出されなかった。
【００４４】
55％ SBECDで70mg A／mLのジプラシドンとして得られた上記２種の調製物は、比較的に低いSBECD対薬物のモル比（1.3：１）でのジプラシドンの溶解度は、ジプラシドンおよびSBECDの直線の相溶解度ダイアグラムに基づいて予測されるよりも有意に高いことを示している。可溶化の程度はさらに、同じ方法を用いて、59％ SBECDで82mg A／mLのジプラシドン溶液の調製で確認された。粘度は160cpsより大きかった。
【国際調査報告】
2006514923.tif 000006
2006514923.tif 000007
2006514923.tif 000008
2006514923.tif 000009