(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容され得るその塩を提供するものであり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2およびＡｒ1は、本明細書に定義されたとおりである。本発明は、これを製造する方法、これを含む組成物、およびこれを用いる方法も提供する。
2006514624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006514624.tif 000111
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
下式：
【化２】
2006514624.tif 000112
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1がＯである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、場合により置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、カルボキサミドフェニル、Ｎ−アルキルカルボキサミドフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドフェニル、アルキルスルホニルオキシフェニル、カルバモイルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニルまたはハロフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ1が２−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−アルキルフェニル、１−アルコキシフェニル、２−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２−ハロ−５−アルコキシフェニルまたは２−ジアルキルアミノ−６−フルオロフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤と
を含む組成物。
【請求項１４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼが介在する障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１５】
ｐ３８介在性障害が関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ｐ３８介在性障害がアルツハイマー病である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１８】
ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害がアテローム性動脈硬化症、再狭窄または癌である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれか一項に特定された障害の処置または一般的な癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、下式：
【化３】
2006514624.tif 000113
で示される化合物を、式Ｒ1Ｒ2ＮＨで示されるアミン化合物
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ7は、アルキル基である］
と接触させる工程を含む方法。
【請求項２１】
式Ｉ：
【化４】
2006514624.tif 000114
［式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ｒ7は、アルキルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物。
【請求項２２】
Ｒ3がメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が４−（モルホリン−４−イル）フェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ1が２，６−ジクロロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が３−メチルスルフィニルフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、請求項２６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアジノピリミジン類、その製造法、それを含む組成物、およびそれを使用する方法に関するものである。特に、本発明は、ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジン類に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、様々な細胞機能を調節する一群のタンパク質（酵素）である。これは、タンパク質である基質上の特定のアミノ酸のリン酸化によって達成され、その結果、基質タンパク質の配座の変化を生じる。配座の変化は、基質の活性、または他の結合相手と作用し合えるその能力を調整する。タンパク質キナーゼの酵素活性は、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度を意味する。それは、たとえば、生成物へと転化される基質の量を、時間の関数として決定することによって測定される。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位で生じる。
【０００３】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸基の、タンパク質基質上のチロシン残基への移転を触媒する、タンパク質キナーゼのサブセットである。これらのキナーゼは、細胞の増殖、分化および移動へと導く、成長因子のシグナル変換の伝搬に重要な役割を演じる。
【０００４】
たとえば、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、腫瘍によって促進される血管形成の重要なメジエーターとして認識されている。ＶＥＧＦは、二つの高親和性レセプターを通じてのシグナリングによって、内皮細胞を活性化するが、その一つは、キナーゼ挿入ドメインを含むレセプター（ＫＤＲ）である［Hennequin, L.F.ら、J. Med. Chem., 2002, 45, 1300を参照されたい］。ＦＧＦは、ＦＧＦレセプター（ＦＧＦＲ）を通じてのシグナリングによって、内皮細胞を活性化する。充実性腫瘍は、成長するために、新たな血管の形成（血管形成）に依存する。したがって、成長シグナル変換に干渉し、こうして血管形成を減速または予防する、レセプターＦＧＦＲおよびＫＤＲのインヒビターは、充実性腫瘍の予防および処置に役立つ薬剤である［Klohs, W.E.ら、Current Opinion in Biotechnology, 1999, 10, 544を参照されたい］。
【０００５】
その他のタンパク質キナーゼは、マイトジェンで活性化されるタンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）であって、これは、二重リン酸化によってその基質を活性化する、プロリン指向の一群のセリン／トレオニンキナーゼを包含する。ＭＡＰキナーゼの一つの群は、様々なイソ型（たとえばｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γおよびｐ３８δ）を包含する、ｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子はもとより、その他のキナーゼのリン酸化および活性化の原因となり、それ自身は、物理および化学的ストレス、向炎症性サイトカインおよび細菌性リポ多糖類によって活性化される。
【０００６】
より重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦおよびＩＬ−１を包含する炎症性サイトカインならびにシクロオキシゲナーゼ２の産生に介在することが示されている。これらのサイトカインは、それぞれ、数多くの疾患状態および条件に関与している。たとえば、ＴＮＦ−αは、活性化された単球およびマクロファージが専ら産生するサイトカインである。その過剰な、または調節されない産生は、慢性関節リウマチの病態形成の原因となる役割を果たすよう関与する。より最近では、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息の処置に広範囲の適用を有することが示されている。
【０００７】
ＴＮＦは、ウイルス感染、たとえばＨＩＶ、インフルエンザウイルス、とりわけ単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、偽性狂犬病および鼻気管支炎を包含するヘルペスウイルスにも関与している。
【０００８】
同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージによって産生され、慢性関節リウマチ、発熱、および骨吸収の低下を包含する、多くの病理生理学的応答に役割を果たす。
【０００９】
加えて、ｐ３８の関与は、卒中、アルツハイマー病、骨関節症、肺損傷、敗血症ショック、血管形成、皮膚炎、乾癬およびアトピー性皮膚炎に関連している［J. Exp. Opin. Ther. Patents, (200) 10］。
【００１０】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを制御、軽減かつ緩和するのに好都合である。
【００１１】
様々なタンパク質キナーゼに対する合成インヒビターの、いくつかの例が存在する。代表的には、キナーゼインヒビターは、タンパク質キナーゼのＡＴＰ結合部位（または「活性部位」）と密接に作用し合うことによって、基質のリン酸化を阻害する［WO 98/24432およびHennequin, L.F.ら、J. Med. Chem., 2002, 45, 1300を参照されたい］。これらの化合物のいくつかは、複数の標的を阻害する［ＰＣＴ公報第WO 99/61444号、第WO 02/18380号および第WO 01/64679号、ならびに米国特許第6,150,373号も参照されたい］。
【００１２】
しかしながら、１種類またはそれ以上の充実性腫瘍を処置するための、タンパク質キナーゼ、特にＦＧＦおよびＫＤＲキナーゼの触媒活性を阻害するのに効果的である化合物の必要性は存在し続けている。ＦＧＦおよびＫＤＲに選択的であるインヒビターを提供することは、特に望ましい。選択性は、付随する毒性の可能性その他の、複数の標的を阻害した結果生じ得る望ましくない併発症のため、特に望ましい。そのようなインヒビターは、好都合なバイオアベイラビリティのプロフィールも保有するのが好ましい。
【００１３】
発明の開示
本発明の一態様では、式Ｉ：
【００１４】
【化５】
2006514624.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩が提供される。
【００１６】
式Ｉの化合物および上記の塩は、タンパク質キナーゼのインヒビターであり、ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＦＧＦＲキナーゼに対する効果的な活性を示す。そのため、この化合物は、ＴＮＦおよびＩＬ−１のような向炎症性サイトカインが介在する疾患はもとより、癌および再狭窄のような増殖性障害の処置に役立つことができる。
【００１７】
そのため、もう一つの態様では、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＦＧＦＲキナーゼが介在する疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に
式Ｉの化合物の治療有効量を投与する方法に関するものである。
【００１８】
更に一つの態様では、本発明は、上記の化合物を製造する方法に関するものである。
【００１９】
更に一つの態様では、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼおよびＦＧＦＲキナーゼが介在する疾患および状態を処置するのに役立つ医薬を製造する方法に関するものである。
【００２０】
「アシル」は、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、部分−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
【００２１】
「アシルアミノ」は、Ｒ’が水素またはアルキルであり、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであって、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルが上記に定義されたとおりである、部分−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。代表的な例は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなど、または本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義されたとおりである部分−ＯＲ、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００２３】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和された一価の直鎖炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子を有する、飽和された一価の分枝鎖炭化水素部分、たとえば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００２４】
「アルキルチオ」は、Ｒがアルキルである、基−ＳＲ、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニル」は、Ｒがアルキルである、式−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒで示される部分を意味する。例としてのアルキルスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒがアルキルである、式−ＣＯＯＲで示される部分を意味する。例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルオキシ」は、Ｒがアルキルである、式−ＯＳ（Ｏ）2Ｒで示される部分を意味する。
【００２８】
「カルバモイル」、「Ｎ−アルキルカルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル」は、それぞれ、二つのＲが水素であるか、一方のＲが水素であり、他方がアルキルであるか、および二つのＲが、独立して、同じであるか、もしくは異なるアルキルである、部分−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2を意味する。
【００２９】
「カルボキサミド」、「Ｎ−モノアルキルカルボキサミド」および「Ｎ−ジアルキルカルボキサミド」は、それぞれ、二つのＲが水素であるか、一方のＲが水素であり、他方がアルキルであるか、および二つのＲが、独立して、同じであるか、または異なるアルキルである、式−ＣＯＮＲ2で示される部分を意味する。
【００３０】
「Ｏ−Ｎ−アルキルカルバマート」は、Ｒがアルキルである、式−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲで示される部分を意味する。
【００３１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和された二価の直鎖炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子を有する、飽和された二価の分枝鎖炭化水素部分、たとえば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００３２】
「アリール」は、好ましくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−モノアルキルカルボキサミド、Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびアシルからなる群から選ばれる、１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で、独立して、場合により置換された一価の単環もしくは二環式の芳香族炭化水素環を意味する。より具体的には、用語アリールは、フェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびそれらの誘導体、または本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００３３】
「シアノアルキル」は、シアノ基で置換された、本明細書に定義されたとおりのアルキル基を意味する。
【００３４】
「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子を有する、飽和された一価の環式炭化水素部分、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義されたとおりに、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbがシクロアルキル基である、部分−ＲaＲb、たとえばシクロヘキシルメチルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」は、本明細書に定義されたとおりに、ＲおよびＲ’が、独立して、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル基を表すか、またはＲおよびＲ’が、一緒になって、アルキレン基を表す、部分−ＲＲ’を意味する。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、（メチル）（ヒドロキシエチル）アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノ、３−ピペリジニル−プロピルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを意味する。
【００３７】
用語「ハロ」、「ハロゲン化物」および「ハロゲン」は、本明細書では相互可換的に用いられ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００３８】
「ハロアルキル」は、同じであるか、または異なる一つ以上のハロ原子で置換されたアルキル、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
【００３９】
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよび−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立して選ばれる置換基で置換された、アルキル部分を意味し、ここで、該ヘテロアルキル部分の結合点は、炭素原子を介しているとの理解され、ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０のとき、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００４０】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、シクロアルキル部分の１、２または３個の水素原子が、ヘテロアルキル基で置換された、本明細書に定義されたとおりのシクロアルキル部分を意味し、ここで、該ヘテロアルキル部分は、炭素−炭素結合を介してシクロアルキル部分に結合していると理解される。代表的な例は、１−ヒドロキシメチルシクロペンチル、２−ヒドロキシメチルシクロヘキシルなど、または本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００４１】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、シクロアルキル部分の１、２または３個の水素原子が、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、イミノ、ヒドロキシイミノ（＝ＮＯＨ）、ＮＲ’ＳＯ2Ｒd（Ｒ’は、水素またはアルキルであり、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｘは、ＯまたはＮＲ’であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または場合により置換されたフェニルであり、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルである）、またはｎが０のとき、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであるような、−Ｓ（Ｏ）nＲ（ｎは、０〜２の整数である）からなる群から独立に選ばれる置換基で置換された、本明細書に定義されたとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−、３−または４−アミノシクロヘキシル、２−、３−または４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシルなど、好ましくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシルまたは４−メタンスルホンアミド−シクロヘキシル、あるいは本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯもしくはＳ（Ｏ）n（ｎは、０〜２の整数である）から選ばれるヘテロ原子、好ましくはＮおよびＯであり、残余の環原子がＣであって、１または２個のＣ原子が、場合によりカルボニル基で置換されていてもよい、３〜８個、好ましくは６個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香環部分を意味する。ヘテロシクリルは、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｘは、ＯまたはＮＲ’であり、ｎは、０または１であり、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル（ｎが０のとき）、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または場合により置換されたフェニルであり、Ｒ’は、Ｈまたはアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、ＯＲまたはＮＲ’Ｒ”であり、Ｒは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルである）、またはｎが０のとき、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒがアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであるような、−Ｓ（Ｏ）nＲ（ｎは、０〜２の整数である）から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で独立に置換されていてもよい。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、およびそれらの誘導体、好ましくはモルホリノ、または本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒaがアルキレン基であり、Ｒbが、本明細書に定義されたとおりのヘテロシクリル基である、部分−ＲaＲbを意味する。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」は、一つ以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシル基で置換された、本明細書に定義されたとおりのヘテロアルキル部分のサブセットを意味するが、同じ炭素原子が１個より多くのヒドロキシル基を有することはない。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、または本明細書に具体的に例示されるものを包含するが、これらに限定されない。したがって、本明細書に使用される「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００４５】
「離脱基」は、合成有機化学で慣用的にそれに関連する意味；すなわち求核基で置き換えられ得る原子または基の意味を有し、ハロ（たとえばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミノなどを包含する。
【００４６】
「モノアルキルアミノ」は、Ｒが、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、または上記に定義されたとおりのシクロアルキルアルキル基である、部分−ＮＨＲ、たとえばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、ヒドロキシエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘキシルエチルアミノなどを意味する。
【００４７】
「場合により置換されたフェニル」は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｎ−モノアルキルカルボキサミド、Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニルオキシ、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびアシル、または本明細書に具体的に例示されるものからなる群から選ばれる、１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で、独立して、場合により置換されたフェニル環を意味する。
【００４８】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、概して安全かつ無害であり、生物学的にも他の面でも不都合ではない、医薬組成物を製造するのに役立つ賦形剤を意味し、ヒトの薬学的用途ばかりでなく、獣医学的用途にも許容され得る賦形剤を包含する。本明細書およびクレームに用いられる限りでの「薬学的に許容され得る賦形剤」は、１種類のそのような賦形剤と、より多くの賦形剤との双方を包含する。
【００４９】
ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容されることができ、親化合物の望ましい薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機塩とで形成されるか、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸とで形成される、酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられたか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と共役したときに形成される塩を包含する。
【００５０】
用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書では相互可換的に用いられ、そのようなプロドラッグを哺乳動物である対象に投与したときに、式Ｉによる活性親薬物をインビボで放出する、いかなる化合物も意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する一つまたはそれ以上の官能基を、修飾がインビボで切断されて、親化合物を放出するように、修飾することによって製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシルまたはカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ、遊離したヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を再生し得るいかなる基にも結合される、式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシル官能基のエステル（たとえば酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸および安息香酸誘導体）およびカルバマート（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（たとえばエチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（たとえばＮ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基および鏡像異性体、ケトンならびにアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを包含するが、これらに限定されない［Bundegaard, H., "Design of Prodrugs" p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)］。
【００５１】
「保護基」は、分子中の反応性に富む基に結合したとき、その反応性をマスク、低下または阻害する一群の原子を意味する。保護基の例は、T.W. GreenおよびP.G. Futsの「Protective Groups in Organic Chemistry」（Wiley、第２版、1991）、ならびにHarrisonおよびHarrisonらの「Compendium of Synthetic Organic Methods」第１〜８巻（John Wiley and Sons, 1971-1996）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを包含する。代表的なヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基が、アシル化またはアルキル化されている、ベンジルおよびトリチルエーテルはもとより、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ならびにアリルエーテルのようなものを包含する。
【００５２】
疾患を「処置すること」またはその「処置」は、（１）疾患に曝されているか、その素因を有する可能性があるが、未だ該疾患の症状を経験または発現していない哺乳動物において、該疾患を予防すること、すなわち、該疾患の臨床的症状を発生させないこと；（２）疾患を阻害すること、すなわち、該疾患またはその臨床的症状の発生を滞留もしくは軽快させること；あるいは（３）疾患を緩和すること、すなわち、該疾患またはその臨床的症状を退化させることを包含する。
【００５３】
化学的反応に関して、用語「処理すること」、「接触させること」または「反応させること」は、本明細書では相互可換的に用いられ、２種類以上の試薬を適切な条件下で加えるか、または混合して、指示および／または所望された生成物を生成することを意味する。該指示および／または所望された生成物を生成する反応は、必ずしも、当初加えられた２種類の試薬の組合せから直接生じなくともよいこと、すなわち、混合物中に生成される１種類以上の中間体が存在して、それが指示および／または所望された生成物の形成へと最終的に導いてもよいことを認識しなければならない。
【００５４】
「治療有効量」は、ある化合物の、疾患を処置するために哺乳動物に投与したとき、該疾患に対するそのような処置を実施するのに充分である量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢、体重等々に応じて変動することになる。
【００５５】
本明細書で用いられる略号は、以下のとおりである：
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸または３−クロロ過安息香酸、
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
【００５６】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００５７】
【化６】
2006514624.tif 000004
【００５８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2およびＡｒ1は、上の発明の要約に定義されたとおりである］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００５９】
上の式Ｉの化合物に関して：
【００６０】
好ましくは、Ｒ1は、水素である。
【００６１】
好ましくは、Ｒ2は、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。より好ましくは、Ｒ2は、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。一実施態様では、Ｒ2は、場合により置換されたフェニルである。はるかに好ましくは、Ｒ2は、ヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、カルボキサミドフェニル、Ｎ−アルキルカルボキサミドフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドフェニル、アルキルスルホニルオキシフェニル、カルバモイルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルフェニルである。例は、４−モルホリノフェニル、３−メチルチオフェニル、３−メチルスルフィニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、フェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−アセチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−アミドフェニル、３−メチルスルホニルオキシフェニル、３−（メチルアミド）フェニルおよび３−Ｎ−メチルカルバモイルフェニルを包含する。更に一つの実施態様では、Ｒ2は、以下の基である：
【００６２】
【化７】
2006514624.tif 000005
【００６３】
好ましくは、Ｒ3は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである。より好ましくは、Ｒ3は、メチル、ヘテロアルキル（たとえば１−メチルヒドロキシプロピルまたは２−ジメチルアミノエチル）、ヘテロ置換シクロアルキル（たとえば３−メトキシシクロペンチル）またはヘテロシクリルである。
【００６４】
好ましくは、Ｘ1は、好ましくはＣＨ2またはＯである。より好ましくは、Ｘ1はＯである。
【００６５】
好ましくは、Ｘ2は、結合、ＮＲ6またはＣＨ2であって、Ｒ6は、水素またはアルキルである。より好ましくは、Ｘ2は結合である。
【００６６】
好ましくは、Ａｒ1は、独立して、一つ以上のハロゲン、アルキル（好ましくはメチル）、トリフルオロメチル、アルコキシ（好ましくはメトキシ）、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、アミノまたはジアルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノ）で場合により置換された、フェニルである。ある実施態様では、Ａｒ1は、２−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−アルキルフェニル（好ましくは２−メチルフェニル）、１−アルコキシフェニル、２−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２−ハロ−５−アルコキシフェニルまたは２−ジアルキルアミノ−６−フルオロフェニルである。もう一つの実施態様では、Ａｒ1は、２，６−ジクロロフェニルである。
【００６７】
なおも更に、本明細書に記載された好適な基の組合せは、その他の好適実施態様を形成することになる。たとえば、特に好適な一実施態様では、Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキルであり、Ｒ3は、アルキル、アリールおよびヘテロシクリルであり、Ｘ1はＯであり、Ｘ2は結合であり、Ａｒ1は、場合により置換されたフェニルである。このようにして、様々な好適化合物が、本発明の範囲内で実現される。
【００６８】
式Ｉの代表的な化合物のいくつかを、下の表１に示す：
【００６９】
【表１】
2006514624.tif 000006
2006514624.tif 000007
2006514624.tif 000008
2006514624.tif 000009
2006514624.tif 000010
2006514624.tif 000011
【００７０】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3に対応する基の更なる例は、米国特許願第2003-0171584号明細書に見出し得る（本明細書のＲ1およびＲ2は、ＵＳＳＮ'584ではＲ2およびＲ1に相当する）。Ｒ1およびＲ2に対応する基の更なる例は、US6,451,804およびUS6,506,749に見出すこともできる。これらの実施例は、限定なしに、３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−２−イル、３−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、２−カルボキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシブタ−２−イル、１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキ−１−イル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−（２−メトキシエチル）−シクロヘキシル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−シクロヘキシル、４−アセトキシ−シクロヘキシル、４−カルバモイルオキシ−シクロヘキシル、４−（Ｎ−メチル）カルバモイルオキシ−シクロヘキシル、４−アリルオキシ−シクロヘキシル、４−メトキシカルボニルオキシ−シクロヘキシル、ベンジル、４−オキソ−シクロヘキシル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル、３−ヒドロキシメチル−３−メチル−１，５−ジオキサスピロ［５．５］ウンデカ−７−イル、２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル、４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、４−アミノシクロヘキシル、４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル、４−Ｎ，Ｎ−ジ−メチルスルファミルアミノ−シクロヘキシル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−ベンジルピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−シアノエチル）−ピペリジン−４−イル、Ｎ−（シアノ−メチル）−ピペリジン−４−イル、４−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル、１−（２−メトキシカルボニル）エチル−ピペリジン−４−イル、１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−メトキシ−カルボニル）エチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルメチル、１−（２−シアノエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−シアノエチル）−ピペリジン−４−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−アセチルフェニル、３−シアノフェニル、３−メトキシカルボニル−フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−メタンスルホニルオキシフェニル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−メタンスルフィニルフェニル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、���−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ピペリド−４−イル、１，３−ジエトキシ−プロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、エトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−メチルチオエチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル、１−メチルピペリド−４−イル、シアノメチル、メトキシカルボニルメチル、２−（トリイソプロピルシリルオキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−トリメチル−シリルエチルオキシメチル、２−（ピペリジン−１−イル）エチル、３−（ピペリジン−１−イル）プロピル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、２−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）エチル、及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルを包含する。
【００７１】
より具体的には、本発明は、
（ｉ）式Ｉ：
【００７２】
【化８】
2006514624.tif 000012
【００７３】
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩；
【００７４】
（ii）下式で示される（ｉ）に記載の化合物；
【００７５】
【化９】
2006514624.tif 000013
【００７６】
（iii）Ｘ1がＯである、（ii）に記載の化合物；
【００７７】
（iv）Ｒ1が水素である、（iii）に記載の化合物；
【００７８】
（ｖ）Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、（iv）に記載の化合物；
【００７９】
（vi）Ｒ3がアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、（ｖ）に記載の化合物；
【００８０】
（vii）Ｒ2がヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである、（iv）に記載の化合物；
【００８１】
（viii）Ｒ2が、場合により置換されたフェニルである、（vii）に記載の化合物；
【００８２】
（ix）Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、カルボキサミドフェニル、Ｎ−アルキルカルボキサミドフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドフェニル、アルキルスルホニルオキシフェニル、カルバモイルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルフェニルである、（viii）に記載の化合物；
【００８３】
（ｘ）Ｒ3がアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、（ix）に記載の化合物；
【００８４】
（xi）Ａｒ1が２−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−アルキルフェニル、１−アルコキシフェニル、２−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２−ハロ−５−アルコキシフェニルまたは２−ジアルキルアミノ−６−フルオロフェニルである、（vii）に記載の化合物；
【００８５】
（xii）Ｒ1が水素である、（ii）に記載の化合物；
【００８６】
（xiii）Ｒ2がヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである、（xii）に記載の化合物；
【００８７】
（xiv）Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、（xiii）に記載の化合物；
【００８８】
（xv）Ａｒ1が２−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−アルキルフェニル、１−アルコキシフェニル、２−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２−ハロ−５−アルコキシフェニルまたは２−ジアルキルアミノ−６−フルオロフェニルである、（xiv）に記載の化合物；
【００８９】
（xvi）Ｘ2が結合またはＣＨ2である、（ｉ）に記載の化合物；
【００９０】
（xvii）Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、（xvi）に記載の化合物；
【００９１】
（xviii）Ｒ1が水素である、（xvii）に記載の化合物；Ｒ2がヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロ置換シクロアルキルである、（xvii）に記載の化合物；
【００９２】
（xix）Ｘ1がＯである、（xix）に記載の化合物；
【００９３】
（xx）（ａ）（ｉ）の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤と
を含む組成物；
【００９４】
（xxi）ｐ３８ＭＡＰキナーゼが介在する障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、有効量の（ｉ）の化合物を投与する方法；
【００９５】
（xxii）ｐ３８介在性障害が関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群または慢性閉塞性肺疾患である、（xxii）の方法；
【００９６】
（xxiii）ｐ３８介在性障害がアルツハイマー病である、（xxii）の方法；
【００９７】
（xxiv）ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、有効量の（ｉ）の化合物を投与する方法；
【００９８】
（xxv）ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害がアテローム性動脈硬化症、再狭窄または癌である、（xxv）の方法；
【００９９】
（xxvi）式Ｉ：
【０１００】
【化１０】
2006514624.tif 000014
【０１０１】
で示される化合物を製造する方法であって、下式：
【０１０２】
【化１１】
2006514624.tif 000015
【０１０３】
で示される化合物を、式Ｒ1Ｒ2ＮＨで示されるアミン化合物
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ7は、アルキル基である］
と接触させて、式Ｉの化合物を製造する工程を含む方法；
【０１０４】
（xxvii）Ｒ1が水素であり、
Ｒ2がヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり、
Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルであり、
Ａｒ1がアリールであり、
Ｘ1がＯであり、
Ｘ2が結合であり、
ｎが１または２の整数である、
（xxvii）の方法；
【０１０５】
（xxix）式Ｉ：
【０１０６】
【化１２】
2006514624.tif 000016
【０１０７】
［式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ｒ7は、アルキルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物；
【０１０８】
（xxx）Ｒ3がメチルである、（ｘ）の化合物；
【０１０９】
（xxxi）Ｒ2が４−（モルホリン−４−イル）フェニルである、（xxx）の化合物；
【０１１０】
（xxxii）Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、（xxxi）の化合物；
【０１１１】
（xxxiii）Ａｒ1が２，６−ジクロロフェニルである、（xxxi）の化合物；
【０１１２】
（xxxiv）Ｒ2が３−メチルスルフィニルフェニルである、（xxx）の化合物；
【０１１３】
（xxxv）Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、（xxxiv）の化合物；
を提供する。
【０１１４】
本発明の更に具体的なより以上の実施態様は、下記のものである：
Ａ．式Ｉ：
【０１１５】
【化１３】
2006514624.tif 000017
【０１１６】
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩；
【０１１７】
Ｂ．下式で示される、Ａに記載の化合物；
【０１１８】
【化１４】
2006514624.tif 000018
【０１１９】
Ｃ．Ｘ1がＯである、ＡまたはＢに記載の化合物；Ｄ．Ｒ1が水素である、Ａ〜Ｃのいずれか一項に記載の化合物；Ｅ．Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、Ａ〜Ｄのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２０】
Ｆ．Ｒ3がアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、Ａ〜Ｅのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２１】
Ｇ．Ｒ3がアルキルである、Ａ〜Ｆのいずれか一項に記載の化合物；Ｈ．Ｒ2がヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである、Ａ〜Ｇのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２２】
Ｉ．Ｒ2が、場合により置換されたフェニルである、Ａ〜Ｈのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２３】
Ｊ．Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、カルボキサミドフェニル、Ｎ−アルキルカルボキサミドフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドフェニル、アルキルスルホニルオキシフェニル、カルバモイルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルフェニルである、Ａ〜Ｉのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２４】
Ｋ．Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニルまたはハロフェニルである、Ａ〜Ｊのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２５】
Ｌ．Ａｒ1が２−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−アルキルフェニル、１−アルコキシフェニル、２−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２−ハロ−５−アルコキシフェニルまたは２−ジアルキルアミノ−６−フルオロフェニルである、Ａ〜Ｋのいずれか一項に記載の化合物；
【０１２６】
Ｍ．（ａ）Ａ〜Ｌのいずれかの化合物と、
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤と
を含む組成物；
【０１２７】
Ｎ．ｐ３８ＭＡＰキナーゼが介在する障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、Ａ〜Ｌのいずれかの化合物の有効量を投与する方法；
【０１２８】
Ｏ．ｐ３８介在性障害が関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群または慢性閉塞性肺疾患である、Ｎの方法；
【０１２９】
Ｐ．ｐ３８介在性障害がアルツハイマー病である、Ｎの方法；
【０１３０】
Ｑ．ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、Ａ〜Ｌのいずれかの化合物の有効量を投与する方法；
【０１３１】
Ｒ．ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害がアテローム性動脈硬化症、再狭窄または癌である、Ｑの方法；
【０１３２】
Ｓ．Ｎ〜Ｒのいずれかに特定された障害の処置または一般的な癌の処置のための医薬の製造のための、Ａ〜Ｌののいずれか一項にクレームされた化合物の使用；
【０１３３】
Ｔ．Ａ〜Ｌのいずれか一項に記載された化合物を製造する方法であって、下式：
【０１３４】
【化１５】
2006514624.tif 000019
【０１３５】
で示される化合物を、式Ｒ1Ｒ2ＮＨで示される化合物
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ7は、アルキル基である］
と接触させる工程を含む方法；
【０１３６】
Ｕ．式：
【０１３７】
【化１６】
2006514624.tif 000020
【０１３８】
［式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ｒ7は、アルキルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物；
【０１３９】
Ｖ．Ｒ3がメチルである、Ｋの化合物；
【０１４０】
Ｗ．Ｒ2が４−（モルホリン−４−イル）フェニルである、Ｖの化合物；
【０１４１】
Ｘ．Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、Ｗの化合物；
【０１４２】
Ｙ．Ａｒ1が２，６−ジクロロフェニルである、Ｗの化合物；
【０１４３】
Ｚ．Ｒ2が３−メチルスルフィニルフェニルである、Ｖの化合物；
【０１４４】
ＺＡ．Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、Ｚの化合物；
【０１４５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態はもとより、水和形態を包含する溶媒和形態でも存在することができ、本発明の範囲内に包含されるものとする。更に、上記したとおり、本発明は、薬学的に許容され得る該化合物のすべての塩も、該化合物のプロドラッグ形態、および混合物の純粋なキラル形態であると、その他の形態のラセミ混合物であるとを問わず、すべての立体異性体とともに包含する。
【０１４６】
本発明のいくつかの化合物は、互変異性体の形態で存在することができて、それらも、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を更に形成することができる。これらの形態も、すべて、クレームされる本発明の範囲内で企図される。
【０１４８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような、無機酸に由来する塩はもとより、有機酸、たとえば脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等々に由来する酸も包含する。そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等々を包含する。やはり企図されるのは、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのようなアミノ酸塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である［たとえば、Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66-179を参照されたい］。
【０１４９】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基の形態を、慣用の方式で塩を生成するのに充分な量の所望の酸と接触させることによって製造することができる。遊離塩基形態は、慣用の方式で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって、再生成することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度のような、一定の物理的特性がそのそれぞれの塩形態とは多少とも異なり得るが、本発明の目的のためには、他の点では、該塩は、そのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【０１５０】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、金属イオンまたはアミン、たとえば、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたは有機アミンを用いて形成することができる。陽イオンとして用いられる金属イオンの例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどを包含する。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである［たとえばBergeら、前掲を参照されたい］。
【０１５１】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、慣用の方式で塩を生成するのに充分な量の所望の塩基と接触させることによって製造することができる。遊離酸形態は、慣用の方式で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって、再生成することができる。遊離酸形態は、極性溶媒中の溶解度のような、一定の物理的特性がそのそれぞれの塩形態とは多少とも異なり得るが、本発明の目的のためには、他の点では、該塩は、そのそれぞれの遊離酸と等価である。
【０１５２】
本発明のもう一つの態様は、式II：
【０１５３】
【化１７】
2006514624.tif 000021
【０１５４】
［式中、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2およびＡｒ1は、上記に定義されたとおりであり；ｎは、０、１または２、好ましくは０または１、より好ましくは１であり；Ｒ7はアルキルである］
で示される化合物を提供する。
【０１５５】
式IIの化合物は、以下で詳細に考察するとおり、式Ｉの化合物を製造するのに役立つ。
【０１５６】
本発明の化合物は、当業者には周知の手順を用いて、様々な方法によって製造することができる。下記のスキームは、本発明の化合物を製造する方法を例示するものである。
【０１５７】
【化１８】
2006514624.tif 000022
【０１５８】
式１の化合物［文献の手順に従って得られる：Ｘ＝Ｂｒについては、Barrett, H.W,, Goodman, I., Ditter, K.J., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 1753を参照されたい；Ｘ＝Ｉについては、Sakamoto, T., Kondo, Y., Watanabe, R., Yamanaka, H., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2719を参照されたい］のアルキルヒドラジンによる処理は、式２の化合物を与えて、次いで、アシル化して、式３の化合物を与える。水酸化ナトリウムおよびトリエチルアミンの存在下での３の環化は、４を与える［Elliott, A.J., Gibson, M.S., J. Org. Chem., 1980, 45, 3677を参照されたい］。この反応は、代表的には、ＤＭＦまたはＮＭＰを用い、１２０℃で実施する。
【０１５９】
酸化剤、たとえば３−クロロ過安息香酸（すなわちＭＣＰＢＡ）およびOxone（登録商標）による、化合物４の酸化は、スルホン５を与えて、様々な標的化合物へと転換することができる。代表的には、５の酸化は、酸化の条件下で不活性の溶媒中で実施する。たとえば、酸化剤としてＭＣＰＢＡを用いるとき、溶媒は、好ましくは、ハロゲン化された脂肪族炭化水素、特にジクロロメタンである。酸化剤としてOxone（登録商標）を用いるとき、代表的な溶媒は、水および／またはテトラヒドロフランである。反応温度は、用いる溶媒に依存する。有機溶媒に対しては、反応温度は、一般的には、約−２０〜約５０℃、好ましくは約０℃ないし室温である。溶媒として水を用いるとき、反応温度は、一般的には、約０〜約５０℃、好ましくは約０℃ないし室温である。
【０１６０】
式Ｒ1Ｒ2ＮＨ（Ｒ1およびＲ2は、本明細書の上記に定義されたとおり）のアミンとの化合物５の反応は、式Ｉの化合物を与える。この反応は、溶媒の存在または不在下で実施することができる。慣用的には、反応は、約０℃〜約２００℃、より好ましくはほぼ室温ないし約１５０℃の温度で実施する。
【０１６１】
これに代えて、Ｒ3がアリールのときの式Ｉを有する化合物は、スキーム２に従って製造することができる。
【０１６２】
【化１９】
2006514624.tif 000023
【０１６３】
６との１の反応は、式３の化合物を生じる。工程の残余は、スキーム１に概説したのと同様である。
【０１６４】
当業者は、上記のスキームに対する一定の変更が考えられること、およびそれが本発明の範囲内であることを理解すると思われる。たとえば、一定の工程は、特定の反応条件と両立できない官能基への保護基の使用を必要とする。
【０１６５】
式Ｉの化合物、および酸との式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容され得る塩は、たとえば製剤の形態での、医薬として用いることができる。この製剤は、腸内的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁液の形態で経口的にか、たとえば鼻内噴霧剤の形態で、経鼻的にか、またはたとえば坐薬の形態で、経直腸的に投与することができる。しかし、たとえば注射液の形態で、非経口的に投与してもよい。
【０１６６】
式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその上記の塩は、製剤の製造用の薬学的に不活性の有機または無機担体とともに加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル剤のための、そのような担体として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適切な担体は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどであるが；しかし、活性成分の性質に応じて、ソフトゼラチンカプセル剤の場合には、通常、担体を全く必要としない。溶液およびシロップ剤の製造に適切な担体は、たとえば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。坐薬に適切な担体は、たとえば、天然油または硬化油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
【０１６７】
この製剤は、防腐剤、安定剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変える塩、緩衝液、遮蔽剤または酸化防止剤を含有することもできる。また、式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその上記の塩以外の、治療上価値ある物質を含有することもできる。
【０１６８】
式Ｉの化合物、または酸との式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容され得る塩を、適合性のある薬学的担体材料と関連させて含有する医薬も、そのような医薬を製造する方法と同様に本発明の目的であって、該方法は、これらの化合物または塩の一つまたはそれ以上、および望みであれば、治療上価値ある一つまたはそれ以上のその他の物質を、融和できる薬学的担体と一緒に生薬投与形態にする工程を含む。
【０１６９】
前にも述べたとおり、式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその上記の塩は、治療的活性物質として、特に抗炎症剤としてか、または移植外科手術後の移植片拒絶を防止するために、本発明に従って用いることができる。用量は、広い限度内で変動させることができ、当然、特定の症例のそれぞれで、個々の必要条件に適合させることになる。概して、成人への投与の場合は、好都合な日次投与量は、約０．１〜約１００mg/kg、好ましくは約０．５〜約５mg/kgでなければならない。この日次投与量は、ただ１回の用量としてか、または分割された用量として投与してよく、加えて、前述した投与量の上限は、これが指示されるべきであると判明したときは、越えられてもよい。
【０１７０】
最後に、医薬の製造、特に炎症性の、免疫学的、腫瘍学的、気管支肺の、皮膚科および心臓循環系の疾患の処置もしくは予防におけるそれ；喘息、中枢神経系障害もしくは糖尿病併発症の処置におけるそれ；または移植外科手術後の移植片拒絶の防止用のそれのための、式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得るその上記の塩の使用も、本発明の目的である。
【０１７１】
式Ｉの化合物は、ヒトその他の哺乳動物における、そのような哺乳動物による過剰であるか、または調節されないＴＮＦもしくはｐ３８キナーゼ産生が悪化もしくは発生させる、いかなる障害もしくは疾患状態の処置に、これらに限られないが、役立つと思われる。したがって、本発明は、サイトカイン介在性疾患を処置する方法であって、有効なサイトカイン干渉量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容され得る塩もしくはその互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０１７２】
式Ｉの化合物は、対象者における炎症の処置、および発熱の処置のための解熱剤としての使用に、これらに限られないが、役立つと思われる。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡および若年性関節炎を包含するが、これらに限定されない関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎その他の関節炎性の状態を処置するのに役立つと思われる。そのような化合物は、肺の障害、または成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症および慢性肺炎症性疾患を包含する、肺の炎症の処置に役立つと思われる。該化合物は、敗血症、敗血症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎およびヘルペスウイルスを包含する、ウイルスおよび細菌感染の処置にも役立つ。該化合物は、骨吸収疾患、たとえば骨粗鬆症、内毒素ショック、毒素ショック症候群、再灌流損傷、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶を包含する自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、うっ血性心不全および心再灌流損傷を包含する心血管疾患、腎再灌流損傷、肝疾患および腎炎、ならびに感染による筋肉痛の処置にも役立つ。
【０１７３】
該化合物は、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成および瘢痕組織形成のような、皮膚関係の状態の処置にも役立つ。本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、刺激性腸疾患および潰瘍性大腸炎のような、胃腸関係の状態の処置にも役立つと思われる。該化合物は、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、目の羞明のような眼科疾患、および眼組織への急性損傷の治療にも役立つと思われる。本発明の化合物は、新生物；転移；角膜移植片拒絶、目の血管新生、損傷もしくは感染後の血管新生を包含する網膜の血管新生、糖尿病性網膜症、後水晶体線維増殖症および血管新生性緑内障のような、眼科関係の状態；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；病的だが悪性ではない、幼児血管腫を包含する血管腫、鼻咽喉の血管繊維腫、および骨の虚血壊死のような状態；糖尿病性腎症および心筋症；ならびに内膜炎のような女性生殖系の障害の処置にも役立つと思われる。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ２の産生を防止するのにも役立ち得る。
【０１７４】
ヒトの処置に役立つのに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類などを包含する、ペット動物、外来動物および飼養動物の獣医学的処置にも役立つ。より好適な動物は、ウマ、イヌおよびネコを包含する。
【０１７５】
本化合物は、他の慣用の抗炎症剤に代えて、たとえばステロイド、シクロオキシゲナーゼ２インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＬＴＢ4アンタゴニストおよびＬＴＡ4加水分解酵素インヒビターとともに、補助治療に部分的にか、または完全に用いてもよい。
【０１７６】
本明細書に用いられる限りで、用語「ＴＮＦ介在性障害」は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の制御によってか、またはＴＮＦがもう一つのモノカイン、たとえばこれらに限らずＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を放出させることによって役割を果たす、何らかの、かつすべての障害および疾患状態を意味する。したがって、たとえばＩＬ−１が主な構成要素であり、その産生または作用が、ＴＮＦに応答して激化もしくは分泌される疾患状態は、ＴＮＦが介在する疾患であると見なされることになる。
【０１７７】
本明細書に用いられる限りで、用語「ｐ３８介在性障害」は、ｐ３８が、ｐ３８自体の制御によってか、またはｐ３８がもう一つの因子、たとえばこれらに限らずＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８を放出させることによって役割を果たす、何らかの、かつすべての障害および疾患状態を意味する。したがって、たとえばＩＬ−１が主な構成要素であり、その産生または作用が、ｐ３８に応答して激化もしくは分泌される疾患状態は、ｐ３８が介在する疾患であると見なされることになる。
【０１７８】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と密接な構造的相同性を有するため、またそれぞれが、類似の生物学的応答を誘導し、同じ細胞性レセプターと結合することから、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β双方の合成は、本発明の化合物によって阻害され、そのため、本明細書では、別途具体的に述べられない限り、集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１７９】
式Ｉの化合物は、抗細胞増殖剤でもあり、癌のような増殖性障害を処置するのに役立つ。具体的な腫瘍は、小細胞肺癌、ヒト乳癌、低い等級のヒト膀胱癌およびヒト結腸直腸癌を包含する。
【０１８０】
本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害できることは、実施例５７に記載されたインビトロでのアッセーによって立証された。本発明の化合物がＴＮＦ−αの放出を阻害できることは、実施例５８および５９に詳しく記載された、それぞれ、インビトロおよびインビボでのアッセーによって立証された。本発明の化合物の抗炎症活性は、実施例６０に記載されたラットによるアッセーで、アジュバント誘導関節炎を利用して決定することができる。
【０１８１】
本発明の化合物がＦＧＲＲキナーゼを阻害できることは、WO99/61444およびWO98/34867に記載されたような手順によって決定し得る。
【実施例】
【０１８２】
実施例１
本例は、スキーム１として記載された方法を用いた、２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロピラニル−４−アミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの合成を例示する。
【０１８３】
【化２０】
2006514624.tif 000024
【０１８４】
工程１．５−ヨード−４−（１−メチルヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジンの製造
【０１８５】
【化２１】
2006514624.tif 000025
【０１８６】
０℃のジクロロメタン１００ml中の５−ヨード−４−クロロ−２−メチルチオピリミジン６．２７g（２２mmol）の溶液に、メチルヒドラジン（Aldrich、１２ml）を徐々に加えた。混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、食塩水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、生成物を得た。ＭＳ：２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
工程２．５−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−クロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジンの製造
【０１８８】
【化２２】
2006514624.tif 000026
【０１８９】
エーテル（１００ml）およびＴＨＦ（１０ml）中の工程１で得た生成物（１．６８g、５．７mmol）に、トリエチルアミン（２ml）および２’−クロロベンゾイル＝クロリド（１．２ml）を０℃で加え、混合物を室温にて６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ml）および食塩水（５０ml）を加えた。白色固体を、濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、望みの生成物（０．５８g）を得た。濾液を、分離し、食塩水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、未精製生成物を得た。エーテルで摩砕して、更に０．６７gの生成物を得た。
【０１９０】
工程３．２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０１９１】
【化２３】
2006514624.tif 000027
【０１９２】
乾ＤＭＦ（２６ml）中の工程２で得た生成物（１．０１g、２．３２mmol）に、トリエチルアミン（３ml）および水酸化ナトリウム（粉末、０．１６g）を加えた。混合物を、１１０℃で８時間加熱し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ml）を加え、食塩水（３ｘ５０ml）で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、黄色の固体を得た。エーテルで摩砕して、望みの生成物（０．３４g）を得た。融点：１４２．５〜１４４．３℃、ＭＳ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
工程４．２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０１９４】
【化２４】
2006514624.tif 000028
【０１９５】
ＴＨＦ（１２ml）中の工程３で得たスルフィド（０．３６７g、１．２mmol）に、水（１２ml）中のOxone（Ardlich、０．８９g）を０℃で加えた。次いで、混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）を加えた。有機相を分離し、水（２ｘ２ml）で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、スルホキシド（０．４０g）を得た。
【０１９６】
工程５．２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（テトラヒドロピラニル−４−アミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０１９７】
【化２５】
2006514624.tif 000029
【０１９８】
ＮＭＰ（０．３ml）中の上記で得たスルホキシド（４００mg）および４−アミノテトラヒドロピラン（３５０mg）の混合物を、１１０℃で２４時間加熱した。酢酸エチル（６０ml）および水（２５ml）を加えた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。未精製生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、最終生成物１８０mgを得た。融点：１７１．０〜１７２．１℃、ＭＳ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例２
本例は、２−メチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（３−メチルスルフィニルフェニル−アミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２００】
【化２６】
2006514624.tif 000030
【０２０１】
工程１．５−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２，６−ジクロロベンゾイル）ヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジンの製造
【０２０２】
【化２７】
2006514624.tif 000031
【０２０３】
０℃のジクロロメタン（３０ml）およびトリエチルアミン（１．８ml）中の実施例１の工程１と同様に製造した５−ブロモ−４−（１−メチルヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジン（１．５５g、６．２mmol）に、２，６−ジクロロベンゾイル＝クロリド（１．０ml）を加えた。混合物を、０℃で室温まで終夜撹拌した。形成された固体を濾取し、水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、生成物２．６１gを得た。融点：２５４．４〜２５６．５℃
【０２０４】
工程２．２−メチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メチルチオ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０２０５】
【化２８】
2006514624.tif 000032
【０２０６】
乾ＤＭＦ（２５ml）中の工程１の生成物（１．９７g、４．６７mmol）に、トリエチルアミン（６．５ml）および水酸化ナトリウム（０．７７g）を加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、食塩水（３ｘ５０ml）で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、未精製生成物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、純粋な生成物０．６１gを得た。
【０２０７】
工程３．２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（メチルスルフィニル）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０２０８】
【化２９】
2006514624.tif 000033
【０２０９】
ＴＨＦ（４ml）中の工程２で得たスルフィド（０．１３７g、０．４mmol）に、０℃の水（５０ml）中のOxone（Ardlich、０．３２３g）の溶液を加えた。次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）を加えた。有機相を分離し、水（２ｘ２０ml）で洗浄し、乾燥かつ蒸発させて、スルホキシド（０．１２３g）を得た。
【０２１０】
工程４．２−メチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（３−メチルチオフェニルアミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０２１１】
【化３０】
2006514624.tif 000034
【０２１２】
このスルホキシド（２２mg）および３−メチルチオアニリン（８４mg）を、１３０℃で６時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。未精製生成物を、分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し得て、固体１４mgを得た。ＭＳ：４３２、４３４、４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
工程５．２−メチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（３−メチルスルフィニルフェニルアミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジンの製造
【０２１４】
【化３１】
2006514624.tif 000035
【０２１５】
工程４で得たスルフィド（４０mg）を、ＴＨＦ（１ml）に溶解し、０℃の水（１ml）中のOxone（５５mg）の溶液とともに室温まで３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、食塩水で洗浄し、乾燥かつ蒸発させた。未精製生成物を、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−メチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（３−メチルスルフィニルフェニルアミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジン（ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ））および２−メチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（３−メチルスルホニルフェニルアミノ）−４Ｈ−１，３，４−ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジン（ＭＳ：４６４、４６６（Ｍ＋Ｈ））を得た。
【０２１６】
実施例３
本例は、４−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０２１７】
【化３２】
2006514624.tif 000036
【０２１８】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（１．０g、４．０mmol）およびトリエチルアミン（１．２ml、８．４mmol）の溶液に、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の塩化ｐ−アニソイル（１．５４g、９．０４mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、室温で１日間撹拌した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage）によって精製して、生成物を得た（収量０．９０g、５９％）。
【０２１９】
実施例４
本例は、３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２２０】
【化３３】
2006514624.tif 000037
【０２２１】
４−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．９g、２．３４mmol）、トリエチルアミン（２．５ml）およびＮａＯＨ（０．１２g、２．９４mmol）の混合物を、１３０℃で２日間加熱した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（２：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Biotage）によって精製して、生成物を得た（収量０．２３g、３２％）。
【０２２２】
実施例５
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２２３】
【化３４】
2006514624.tif 000038
【０２２４】
０℃のＴＨＦ中の３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．２３g、０．７６mmol）の溶液に、水（５ml）中のOxone（０．６２g、１．０１mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、熱ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量０．２０g、８３％）。
【０２２５】
実施例６
本例は、［３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０２２６】
【化３５】
2006514624.tif 000039
【０２２７】
７−メタンスルフィニル−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．２０g、０．６３mmol）およびアニリン（４ml）（Aldrich）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer（商標））に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。形成された沈澱を、濾過によって捕集し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量６５mg、３０％）。
Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：348.1455、実測値：348.1458。
【０２２８】
実施例７
本例は、４−メトキシ−２−メチル安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０２２９】
【化３６】
2006514624.tif 000040
【０２３０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．２４g、０．９７mmol）およびトリエチルアミン（０．６８ml、４．８５mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の４−メトキシ−２−メチルベンゾイル＝クロリド（０．３６g、１．９５mmol）（４−メトキシ−２−メチル安息酸（Aldrich）およびＳＯＣｌ2から）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。形成された沈澱を、濾過によって捕集して、生成物を得た。母液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過かつ濃縮した。この残渣を、熱ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥して、生成物の第二の収穫を得た（合併収量０．３５g、９０％）。
【０２３１】
実施例８
本例は、３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２３２】
【化３７】
2006514624.tif 000041
【０２３３】
ＤＭＦ（４ml）中の４−メトキシ−２−メチル安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．３５g、０．８８mmol）、トリエチルアミン（１．５ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．２５mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を乾燥して、生成物を得た（収量０．２４g、８３％）。
【０２３４】
実施例９
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２３５】
【化３８】
2006514624.tif 000042
【０２３６】
０℃のＴＨＦ（１０ml）中の３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．２４g、０．７６mmol）の溶液に、水（５ml）中のOxone（０．６２g、１．０１mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃから再結晶させ、乾燥して、生成物を得た（収量０．２１g、８４％）。
【０２３７】
実施例１０
本例は、［３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０２３８】
【化３９】
2006514624.tif 000043
【０２３９】
７−メタンスルフィニル−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．２１g、０．６３mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈した。形成された沈澱を、濾過によって捕集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量８５mg、３７％）。
Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：362.1612、実測値：362.1614。
【０２４０】
実施例１１
本例は、２，６−ジクロロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０２４１】
【化４０】
2006514624.tif 000044
【０２４２】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６１mmol）およびトリエチルアミン（１．１２ml、８．０５mmol）の溶液に、２，６−ジクロロベンゾイル＝クロリド（０．４６ml、３．２１mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。沈澱を、濾過によって捕集し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量０．５２g、７６％）。
【０２４３】
実施例１２
本例は、３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２４４】
【化４１】
2006514624.tif 000045
【０２４５】
ＤＭＦ（４ml）中の２，６−ジクロロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．５２g、１．２３mmol）、トリエチルアミン（３．０ml）およびＮａＯＨ粉末（１００mg、２．５mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．３１g、７４％）。
【０２４６】
実施例１３
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０２４７】
【化４２】
2006514624.tif 000046
【０２４８】
０℃のＴＨＦ（１０ml）中の３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．３１g、０．９１mmol）の溶液に、水（６ml）中のOxone（０．７４g、１．３３mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を乾燥して、生成物を得た（収量０．２９g、８８％）。
【０２４９】
実施例１４
本例は、［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０２５０】
【化４３】
2006514624.tif 000047
【０２５１】
７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１４g、０．３９mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨで希釈した。沈澱を、濾過によって捕集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量３０mg、２０％）。
Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：386.0570、実測値：386.0574。
【０２５２】
実施例１５
本例は、［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（４−フルオロフェニル）アミンを製造する方法を例示する。
【０２５３】
【化４４】
2006514624.tif 000048
【０２５４】
７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１４g、０．３９mmol）および４−フルオロアニリン（２ml）（Acros）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量５２mg、３３％）。
Ｃ18Ｈ12Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：404.0476、実測値：404.0482。
【０２５５】
実施例１６
本例は、［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（３−クロロフェニル）アミンを製造する方法を例示する。
【０２５６】
【化４５】
2006514624.tif 000049
【０２５７】
７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１４g、０．３９mmol）および３−クロロアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣を、メタノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量０．１g、７７％）。
Ｃ18Ｈ12Ｃｌ3Ｎ5Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：420.0180、実測値：420.0183。
【０２５８】
実施例１７
本例は、１−｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］フェニル｝エタノンを製造する方法を例示する。
【０２５９】
【化４６】
2006514624.tif 000050
【０２６０】
イソプロパノール（４ml）中の７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２８mmol）、１−（３−アミノフェニル）エタノン（７５．６mg、０．５６mmol）（Aldrich）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３．２mg、０．２８mmol）（Aldrich）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏで溶離）によって精製して、生成物を得た（収量９４mg、６２％）。
Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：428.0676、実測値：428.0676。
【０２６１】
実施例１８
本例は、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］ベンゾニトリルを製造する方法を例示する。
【０２６２】
【化４７】
2006514624.tif 000051
【０２６３】
イソプロパノール（４ml）中の７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２８mmol）、ｍ−アミノベンゾニトリル（６６mg、０．５６mmol）（Pfaltz-Bauer）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３．３mg、０．２８mmol）（Aldrich）の混合物をマイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡを含有するＨ2Ｏで溶離）によって精製して、生成物を得た（収量３６mg、２４％）。
Ｃ19Ｈ12Ｃｌ2Ｎ6Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：411.0523、実測値：411.0524。
【０２６４】
実施例１９
本例は、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］安息香酸メチルエステルを製造する方法を例示する。
【０２６５】
【化４８】
2006514624.tif 000052
【０２６６】
イソプロパノール（４ml）中の７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２８mmol）、３−アミノ安息香酸メチル（８４．６mg、０．５６mmol）（Lancaster）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３．３mg、０．２８mmol）（Aldrich）の溶液を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。沈澱を、濾過によって捕集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量９６mg、８０％）。
Ｃ20Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：444.0625、実測値：444.0628。
【０２６７】
実施例２０
本例は、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）］−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］ベンズアミドを製造する方法を例示する。
【０２６８】
【化４９】
2006514624.tif 000053
【０２６９】
０℃のアセトン（５ml）中の３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］ベンゾニトリル（６５mg、０．１６mmol）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ溶液（０．４ml、０．１６mmol）および３０％の過酸化水素（０．２ml）を加えた。反応混合物を、０℃で５時間撹拌した。沈澱を、濾過によって捕集し、水洗し、乾燥して、生成物）を得た（収量６０mg、８７％）。
Ｃ19Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：429.0628、実測値：429.0632。
【０２７０】
実施例２１
本例は、３−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０２７１】
【化５０】
2006514624.tif 000054
【０２７２】
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）中のｍ−アミノフェノール（１．０g、９．１６mmol）（Aldrich）の溶液に、イミダゾール（３．１２g、４５．８mmol）（Aldrich）およびtert−ブチルジメチルシリル＝クロリド（４．１４g、２７．４９mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）で希釈した。有機層を、１NＮａＯＨ溶液、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量１．８５g、９０％）。
【０２７３】
実施例２２
本例は、［３−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニル］−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］アミンを製造する方法を例示する。
【０２７４】
【化５１】
2006514624.tif 000055
【０２７５】
イソプロパノール（４ml）中の７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１５mg０．４２mmol）、３−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニルアミンが、およびトルエンスルホン酸一水和物（７９．９ｍｇ、０．４２mmol）の溶液を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．１３g、５９％）。
【０２７６】
実施例２３
本例は、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］フェノールを製造する方法を例示する。
【０２７７】
【化５２】
2006514624.tif 000056
【０２７８】
ＴＨＦ（５ml）中の［３−（tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ）フェニル］−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］アミン（０．１３g、０．２５mmol）およびテトラブチルアンモニウム＝フルオリド（０．３８ml、ＴＨＦ中１．０Mの溶液、０．３８mmol）（Aldrich）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０：９０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。この固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）から再結晶させて、生成物を得た（収量４３．０mg、４３％）。
Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：402.0519、実測値：402.0523。
【０２７９】
実施例２４
本例は、メタンスルホン酸３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］フェニルエステルを製造する方法を例示する。
【０２８０】
【化５３】
2006514624.tif 000057
【０２８１】
ＣＨ2Ｃｌ2（５ml）中の３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］フェノール（２０．０mg、０．０５mmol）、メタンスルホニル＝クロリド（０．０１６ml、０．２２mmol）（Aldrich）およびトリエチルアミン（０．０２９ml、０．２２mmol）の溶液を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固体を得て、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、生成物を得た（収量１１．６mg、４８％）。
Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：480:0295、実測値：480.0300。
【０２８２】
実施例２５
本例は、３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンズアミドを製造する方法を例示する。
工程１．Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
【０２８３】
【化５４】
2006514624.tif 000058
【０２８４】
０℃のＴＨＦ（１００ml）（Aldrich）およびＣＨ2Ｃｌ2（８０ml）中２Mのメチルアミンの溶液に、ＣＨＣｌ3（５ml）中の３−ニトロベンゾイル＝クロリド（３g、１６．１７mmol）（Fluka）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。水、２NＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。この未精製材料を、それ以上精製せずに次工程で用いた（収量２．４７g、８５％）。
工程２．Ｎ−メチル−３−アミノベンズアミド
【０２８５】
【化５５】
2006514624.tif 000059
【０２８６】
メタノール（５０ml）中のＮ−メチル−３−ニトロベンズアミド（２．４７g、１３．７１mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５g）の混合物を、室温および大気圧下で終夜水素化した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッド越しに濾過し、濃縮した。この未精製材料を、更に精製せずに次工程で用いた（収量２．０６g、１００％）。
工程３．３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２８７】
【化５６】
2006514624.tif 000060
【０２８８】
イソプロパノール（４ml）中の７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２８mmol）、Ｎ−メチル−３−アミノベンズアミド（８４mg、０．５６mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３．３mg、０．２８mmol）（Aldrich）の溶液を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離）によって精製して固体を得、これを、メタノールから再結晶させて、生成物を得た（収量３４mg、２８％）。
Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：443.0785、実測値：443.0791。
【０２８９】
実施例２６
本例は、メチルカルバミン酸３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］フェニルエステルを製造する方法を例示する。
工程１．メチルカルバミン酸３−ニトロフェニルエステル
【０２９０】
【化５７】
2006514624.tif 000061
【０２９１】
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）中の３−ニトロフェノール（３．０g、２１．５７mmol）（Eastman）およびトリエチルアミン（３．０１ml、２１．５７mmol）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）（Aldrich）中のイソシアン酸メチルを加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。２NＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。この未精製材料をメタノールから再結晶させて、生成物を得た（収量３．０１g、７１％）。
工程２．メチルカルバミン酸３−アミノフェニルエステル
【０２９２】
【化５８】
2006514624.tif 000062
【０２９３】
メタノール（５０ml）中のメチルカルバミン酸３−ニトロフェニルエステル（３．０１ｇ、１５．３４mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３g）の混合物を、室温および大気圧下で終夜水素化した。反応混合物を、セライトパッド越しに濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量１．６６g、６５％）。
工程３．メチルカルバミン酸３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イルアミノ］フェニルエステル
【０２９４】
【化５９】
2006514624.tif 000063
【０２９５】
イソプロパノール（４ml）中の７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２８mmol）、メチルカルバミン酸３−アミノフェニルエステル（９３mg、０．５６mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３．３mg、０．２８mmol）（Aldrich）の溶液を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離）によって精製して、固体を得て、メタノールから再結晶させて、生成物を得た（収量４３．５mg、３３％）。
Ｃ20Ｈ16Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：459.0734、実測値：459.0740。
【０２９６】
実施例２７
本例は、３，５−ジメトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０２９７】
【化６０】
2006514624.tif 000064
【０２９８】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６１mmol）およびトリエチルアミン（１．１２ml、８．０５mmol）（Aldrich）の溶液に、３，５−ジメトキシベンゾイル＝クロリド（０．６４g、３．２１mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。沈澱を、濾過によって捕集し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量０．４９g、７３％）。
【０２９９】
実施例２８
本例は、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３００】
【化６１】
2006514624.tif 000065
【０３０１】
ＤＭＦ（６ml）中の３，５−ジメトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．４９g、１．１９mmol）、トリエチルアミン（２．０ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．２５mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１．５時間加熱した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．２１g、５４％）。
【０３０２】
実施例２９
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３０３】
【化６２】
2006514624.tif 000066
【０３０４】
０℃のＴＨＦ（８ml）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．２１g、０．６３mmol）の溶液に、水（３ml）中のOxone（０．５４g、０．８８mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮かつ乾燥して、生成物を得た（収量０．２０g、９１％）。
【０３０５】
実施例３０
本例は、［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３０６】
【化６３】
2006514624.tif 000067
【０３０７】
７−メタンスルフィニル−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２９mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。沈澱を、濾過によって捕集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量３６mg、３３％）。
Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ3［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：378.1561、実測値：378.1566。
【０３０８】
実施例３１
本例は、［３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（４−フルオロフェニル）アミンを製造する方法を例示する。
【０３０９】
【化６４】
2006514624.tif 000068
【０３１０】
７−メタンスルフィニル−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．２９mmol）およびｐ−フルオロアニリン（２ml）（Acros）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。沈澱を、濾過によって捕集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量２４mg、２２％）。
Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ3［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：396.1467、実測値：396.1471。
【０３１１】
実施例３２
本例は、３−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０３１２】
【化６５】
2006514624.tif 000069
【０３１３】
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６mmol）およびトリエチルアミン（０．４５ml、３．２３mmol）の０℃の溶液に、３−メトキシベンゾイル＝クロリド（０．２５ml、１．７８mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌した。沈澱を、濾過によって捕集し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量０．４１g、６６％）。
【０３１４】
実施例３３
本例は、３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３１５】
【化６６】
2006514624.tif 000070
【０３１６】
ＤＭＦ（４ml）中の３−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．４９g、１．２８mmol）、トリエチルアミン（２．０ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．２５mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．３８g、９７％）。
【０３１７】
実施例３４
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３１８】
【化６７】
2006514624.tif 000071
【０３１９】
ＴＨＦ（１２ml）中の３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．３８g、１．２６mmol）の０℃の溶液に、水（６ml）中のOxone（１．０８ｇ、１．７６mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量０．３０g、７５％）。
【０３２０】
実施例３５
本例は、［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３２１】
【化６８】
2006514624.tif 000072
【０３２２】
７−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１５g、０．４７mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、沈澱を、濾過によって捕集し、メタノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量２０mg、１３％）。
Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：348.1455、実測値：348.1459。
【０３２３】
実施例３６
本例は、［３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（４−フルオロフェニル）アミンを製造する方法を例示する。
【０３２４】
【化６９】
2006514624.tif 000073
【０３２５】
７−メタンスルフィニル−３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１５g、０．４７mmol）およびｐ−フルオロアニリン（２ml）（Acros）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離）によって精製して、生成物を得た（収量２６mg、１６％）。
Ｃ19Ｈ16ＦＮ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：366.1361、実測値：366.1365。
【０３２６】
実施例３７
本例は、２−クロロ−５−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
工程１．２−クロロ−５−メトキシ安息香酸
【０３２７】
【化７０】
2006514624.tif 000074
【０３２８】
水（６０ml）中の４−クロロ−３−メチルアニソール（３．０g、１９．２mmol）（Acros）および過マンガン酸カリウム（７．５７g、４７．９mmol）の溶液を、還流にて４時間加熱した。沈澱を濾過し、溶液をＥｔＯＡＣで抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化した。沈澱を、濾過によって捕集し、水洗し、乾燥して、生成物を得た（収量０．７８g、２２％）。
工程２．２−クロロ−５−メトキシベンゾイル＝クロリド
【０３２９】
【化７１】
2006514624.tif 000075
【０３３０】
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ml）中の２−クロロ−５−メトキシ安息香酸（０．７８g、４．１８mmol）および塩化チオニル（０．４ml、５．４３mmol）（Aldrich）の溶液を、還流にて３時間加熱した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た（収量０．８２g、９５％）。
工程３．２−クロロ−５−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド
【０３３１】
【化７２】
2006514624.tif 000076
【０３３２】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６１mmol）およびトリエチルアミン（１．１２ml、８．０５mmol）の溶液に、２−クロロ−５−メトキシベンゾイル＝クロリド（０．４８g、２．３４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．６１g、９１％）。
【０３３３】
実施例３８
本例は、３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３３４】
【化７３】
2006514624.tif 000077
【０３３５】
ＤＭＦ（４ml）中の２−クロロ−５−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．６１g、１．４６mmol）、トリエチルアミン（３．０ml）およびＮａＯＨ粉末（１００mg、２．５mmol）の溶液を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１．５時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．３０g、６１％）。
【０３３６】
実施例３９
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３３７】
【化７４】
2006514624.tif 000078
【０３３８】
ＴＨＦ（１０ml）中の３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．３０g、０．８９mmol）の０℃の溶液に、水（６ml）中のOxone（０．７３g、１．１９mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮して、生成物を得た（収量０．３０g、９７％）。
【０３３９】
実施例４０
本例は、［３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３４０】
【化７５】
2006514624.tif 000079
【０３４１】
７−メタンスルフィニル−３−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１５g、０．４２mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。沈澱を、濾過によって捕集し、メタノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量６０mg、３８％）。
Ｃ19Ｈ16ＣｌＮ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：382.1066、実測値：382.1072。
【０３４２】
実施例４１
本例は、２−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０３４３】
【化７６】
2006514624.tif 000080
【０３４４】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６１mmol）およびトリエチルアミン（０．６７ml、４．８３mmol）の溶液に、２−メトキシベンゾイル＝クロリド（０．４１g、２．４１mmol）（Eastman）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させて、生成物を得た（収量０．４５g、７３％）。
【０３４５】
実施例４２
本例は、３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３４６】
【化７７】
2006514624.tif 000081
【０３４７】
ＤＭＦ（８ml）中の２−メトキシ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．４５g、１．１７mmol）、トリエチルアミン（２．０ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．２５mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１．５時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．２５g、７１％）。
【０３４８】
実施例４３
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３４９】
【化７８】
2006514624.tif 000082
【０３５０】
ＴＨＦ（１０ml）中の３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．２５g、０．８３mmol）の０℃の溶液に、水（３ml）中のOxone（０．６８g、１．１１mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、乾燥して、生成物を得た（収量０．２６g、１００％）。
【０３５１】
実施例４４
本例は、［３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３５２】
【化７９】
2006514624.tif 000083
【０３５３】
７−メタンスルフィニル−３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．６３mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離）によって精製して、生成物を得た（収量２３mg、１６％）。
Ｃ19Ｈ17Ｎ5Ｏ2［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：348.1455、実測値：348.1458。
【０３５４】
実施例４５
本例は、２，６−ジフルオロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０３５５】
【化８０】
2006514624.tif 000084
【０３５６】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６１mmol）およびトリエチルアミン（０．４９g、３．５１mmol）の０℃の溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイル＝クロリド（０．２３ml、１．７９mmol）（Apollo-Chem.）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させて、生成物を得た（収量０．２５g、４０％）。
【０３５７】
実施例４６
本例は、３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３５８】
【化８１】
2006514624.tif 000085
【０３５９】
ＭｅＣＮ（４ml）中の２，６−ジフルオロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．２５g、０．６４mmol）、トリエチルアミン（３．０ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．３mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。固体を濾過し、溶液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．１１g、５５％）。
【０３６０】
実施例４７
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３６１】
【化８２】
2006514624.tif 000086
【０３６２】
ＴＨＦ（５ml）中の３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１１g、０．３６mmol）の０℃の溶液に、水（３ml）中のOxone（０．２９g、０．４８mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を乾燥して、生成物を得た（収量０．１０g、８３％）。
【０３６３】
実施例４８
本例は、［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３６４】
【化８３】
2006514624.tif 000087
【０３６５】
７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．３１mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、沈澱を、濾過によって捕集し、メタノールで洗浄し、乾燥して、生成物を得た（収量６８mg、６２％）。
Ｃ18Ｈ13Ｆ2Ｎ5Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：353.1088、実測値：353.1088。
【０３６６】
実施例４９
本例は、２，４−ジフルオロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドを製造する方法を例示する。
【０３６７】
【化８４】
2006514624.tif 000088
【０３６８】
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルヒドラジン（０．４０g、１．６１mmol）およびトリエチルアミン（０．４９ml、３．５１mmol）の０℃の溶液に、２，４−ジフルオロベンゾイル＝クロリド（０．２２ml、１．７９mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡＣ／ＣＨ2Ｃｌ2から再結晶させて、生成物を得た（収量０．４１g、６５％）。
【０３６９】
実施例５０
本例は、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３７０】
【化８５】
2006514624.tif 000089
【０３７１】
ＭｅＣＮ（４ml）中の２，４−ジフルオロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．２４g、０．６２mmol）、トリエチルアミン（３．０ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．３mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、１６０℃で１時間加熱した。固体を濾過し、溶液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．１５g、７９％）。
【０３７２】
実施例５１
本例は、７−メタンスルフィニル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを製造する方法を例示する。
【０３７３】
【化８６】
2006514624.tif 000090
【０３７４】
ＴＨＦ（１０ml）中の３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１５g、０．４９mmol）の０℃の溶液に、水（４ml）中のOxone（０．４０g、０．６５mmol）（Aldrich）を加えた。反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、乾燥して、生成物を得た（収量０．１５g、９４％）。
【０３７５】
実施例５２
本例は、［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３７６】
【化８７】
2006514624.tif 000091
【０３７７】
７−メタンスルフィニル−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（０．１０g、０．３１mmol）およびアニリン（１ml）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離）によって精製して、生成物を得た（収量４６mg、４２％）。
Ｃ18Ｈ13Ｆ2Ｎ5Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：353.1088、実測値：353.1092。
【０３７８】
実施例５３
本例は、［３−フルオロ−２−（１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−３−イル）フェニル］ジメチルアミンを製造する方法を例示する。
【０３７９】
【化８８】
2006514624.tif 000092
【０３８０】
ＤＭＦ（４ml）中の２，６−ジフルオロ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（０．３６g、０．９２mmol）、トリエチルアミン（２．０ml）およびＮａＯＨ粉末（５０mg、１．３mmol）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１．５時間加熱し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（５：９５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（収量０．２９g、９４％）。
【０３８１】
実施例５４
本例は、［３−フルオロ−２−（７−メタンスルフィニル−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−３−イル）フェニル］ジメチルアミンを製造する方法を例示する。
【０３８２】
【化８９】
2006514624.tif 000093
【０３８３】
０℃のＴＨＦ（１０ml）中の［３−フルオロ−２−（１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−３−イル）フェニル］ジメチルアミン（０．２９g、０．８７mmol）の溶液に、水（４ml）中のOxone（０．７７g、１．２６mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過かつ濃縮した。残渣を、乾燥して、生成物を得た（収量０．１４g、４７％）。
【０３８４】
実施例５５
本例は、［３−（２−ジメチルアミノ−６−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］フェニルアミンを製造する方法を例示する。
【０３８５】
【化９０】
2006514624.tif 000094
【０３８６】
［３−フルオロ−２−（７−メタンスルフィニル−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−３−イル）フェニル］ジメチルアミン（８０．０mg、０．３１mmol）およびアニリン（２ml）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に入れた。反応混合物を、２００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで溶離）によって精製して、生成物を得た（収量３６mg、４２％）。
Ｃ20Ｈ19ＦＮ6Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）+］について算出したＨＲＭＳｍ／ｚ：379.1677、実測値：379.1680。
【０３８７】
実施例５６
本例は、式Ｉの化合物を含有する、代表的な様々な医薬処方を例示する。
【０３８８】
錠剤処方物
下記の成分を、充分に混合し、シングルスコア錠へと圧縮した。
【０３８９】
【表２】
2006514624.tif 000095
【０３９０】
カプセル剤処方物
下記の成分を、充分に混合し、硬ゼラチンカプセル剤へと装填した。
【０３９１】
【表３】
2006514624.tif 000096
【０３９２】
懸濁液処方物
下記の成分を混合して、経口投与のための懸濁液を形成した。
【０３９３】
【表４】
2006514624.tif 000097
【０３９４】
注射用処方物
下記の成分を混合して、注射用処方物を得た。
【０３９５】
【表５】
2006514624.tif 000098
【０３９６】
上記の成分の水以外のすべてを併せて、撹拌しつつ６０〜７０℃まで加熱した。次いで、６０℃の水の適量を、激しく撹拌しつつ加えて、成分を乳化し、次いで１００ｇまで適量の水を加えた。
【０３９７】
坐薬処方物
総重量２．５ｇの坐薬を、本発明の化合物をWitepsol（登録商標）Ｈ−１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., New York）と混合することによって調製し、それは、下記の組成を有した。
【０３９８】
、
【表６】
2006514624.tif 000099
【０３９９】
実施例５７
本例は、式Ｉの化合物によるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害を測定するためのインビトロアッセーの手順を例示する。
【０４００】
本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、γ−33Ｐ−ＡＴＰからのγ−リン酸塩の、ｐ３８キナーゼによるミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への移動を、Ahn, N.G.ら、J. Biol. Chem., vol.266(7), 4220-4227 (1991)に記載された方法の僅かな変更を用いて測定することによって、決定した。
【０４０１】
リン酸化された形態の組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼを、ＳＥＫ−１およびＭＥＫＫとともにE.coliで発現させ、次いでニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
【０４０２】
リン酸化されたｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液（２０mM３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、pH７．２、２５mMβ−グリセリンリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mMバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中で希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物、またはＤＭＳＯのみ（対照）を加え、サンプルを３０℃で１０分間温置した。キナーゼ反応は、ＭＢＰおよびγ−33Ｐ−ＡＴＰを含有する基質カクテルの添加によって開始した。３０℃で更に２０分間温置した後、０．７５％リン酸を加えることによって、反応を停止した。次いで、リン酸化されたＭＢＰを、ホスホセルロース膜（Millipore, Bedford, MA）を用いて、残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーション計数器（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。
【０４０３】
本発明の化合物は、このアッセーで活性を有した。本発明のいくつかの化合物のｐ３８阻害活性（ＩＣ50、すなわち検定しようとするｐ３８酵素の５０％の阻害を生じる濃度として表す）は、下表のとおりである：
【０４０４】
【表７】
2006514624.tif 000100
【０４０５】
実施例５８
本例は、ＴＨＰ１細胞内でのＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の阻害を決定するためのインビトロアッセーの手順を例示する。
【０４０６】
本発明の化合物がＴＮＦα放出を阻害できる能力は、Blifeld, C.ら、Transplantation, vol.51(2), 498-503 (1991)に記載された方法の僅かな変更を用いて決定した。
【０４０７】
ＴＮＦ生合成の誘導
ＴＨＰ１細胞を、培地［１５％ウシ胎児血清、０．０２mM２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ（Gibco-BRL, Gaithersburg, MD）］に、２．５ｘ１０6細胞／mlの濃度で懸濁させ、次いで９６穴プレートに接種した（各ウエルに０．２mlのアリコート）。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が５％になるように、培地で希釈した。試験液の２０μlのアリコート、またはＤＭＳＯを有する培地のみ（対照）を、各ウエルに加えた。細胞を、３７℃で３０分間温置した。ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を、各ウエルに０．５μg/mlの最終濃度で加え、細胞を、更に２時間温置した。温置期間の終点で、培養上清を捕集し、存在するＴＮＦαの量を、下記のようなＥＬＩＳＡアッセーを用いて決定した。
【０４０８】
ＥＬＩＳＡアッセー
存在するヒトＴＮＦαの量を、Reimund, J.M.ら、GUT, vol.39(5), 684-689 (1996)に記載された２種類の抗ＴＮＦα抗体（２ＴＮＦ−Ｈ２２および２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いた、特異的な捕捉ＥＬＩＳＡアッセーによって決定した。
【０４０９】
ポリスチレン製９６穴プレートを、ＰＢＳ（１０μg/ml）中の１ウエルあたり５０μlの抗体２ＴＮＦ−Ｈ２２で被覆し、加湿した培養室内で４℃で終夜温置した。プレートを、ＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳ中５％の脱脂粉乳を用い、室温で１時間遮断し、ＰＢＳ中０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。
【０４１０】
ヒト組換えＴＮＦα（R&D Systems, Minneapolis, MN）の原液から、ＴＮＦ標準を調製した。アッセーにおける標準の濃度は、１０ng/mlから始まって、６回の半対数系列希釈を続けた。
【０４１１】
上記の培養上清、またはＴＮＦ標準もしくは培地のみ（対照）の２５μlのアリコートを、ビオチニル化したモノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中２μg/ml）の２５μlのアリコートと混合し、次いで各ウエルに加えた。サンプルを、室温で２時間、静かに振盪しつつ温置し、次いでＰＢＳ中０．１％のＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中に０．４１６μg/mlのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジンおよび０．１％のＢＳＡを含有する、ペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（Zymed, S., San Francisco, CA）溶液を、各ウエルに加えた。サンプルを、室温で更に１時間温置し、次いでＰＢＳ中０．１％のＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（０．２Mクエン酸緩衝液、pH４．５中１μg/mlのＯ−フェニレンジアミンおよび０．０３％の過酸化水素）を、各ウエルに加え、サンプルを、室温で３０分間暗所で温置した。サンプルの光学密度および参照を、それぞれ、４５０nmおよび６５０nmで読み取った。ＴＮＦαレベルを、用いた濃度に４５０nmでの光学密度を関連付けるグラフから決定した。
【０４１２】
ＩＣ50値は、試験化合物の、４５０nmの吸光度での半最大減少に相当する濃度として定義した。
【０４１３】
実施例５９
本例は、ラットにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦα産生の阻害を測定するためのインビボアッセーの手順を例示する。
【０４１４】
本発明の化合物がインビボでのＴＮＦα放出を阻害できる能力は、Zanetti, G., Heumann, D.ら、「Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice」、J. Immunol., 148, 1890 (1992)およびSekut, L., Menius, J.A.ら、「Evaluation of the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation」、J. Lab. Cli. Med., 124, 813 (1994)に記載された方法の僅かな変更を用いて決定した。
【０４１５】
体重１１０〜１４０gの雌Sprague-Dawley系ラット（Charles River, Hollister, CA）を、１週間順化した。それぞれ８匹のマウスを含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含有する水性担体（ＣＭＣ担体）に溶解した試験化合物、または担体のみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスに、５０μg/kgのＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を腹腔内注射した。１．５時間後、ＣＯ2吸入によってマウスを犠牲に供し、心臓穿刺によって血液を採集した。１５，６００xgで５分間の遠心分離によって、血液を清澄化し、血清を、清浄な試験管に移し、−２０℃で凍結してから、製造者のプロトコルに従って（Biosource International, Camarillo, CA）、ＴＮＦαについてＥＬＩＳＡアッセーによって分析した。
【０４１６】
実施例６０
本例は、ラットにおけるインビボでのアジュンバント関節炎アッセーを例示する。
【０４１７】
本発明の化合物の抗炎症活性を、ラットにおけるアジュンバント誘導関節炎を利用して測定した。略述すると、体重１２０〜１５５gの雌のSprague-Dawley系ラット（Charles River, Hollister, CA）を、約１週間屋内で順化してから用いた。第１日に、動物の尾の近位１／４の部分に、加熱殺菌し、乾燥したMycobacterium butyricum（Difco, Bacto., Des., Lot 115979JA/EXP9/99）の１mg／０．１mlの濃度での鉱油（Sigma, St. Louis, MO）懸濁液０．１mlを皮内注射した。
【０４１８】
第７日に、ＣＭＣ担体中の試験化合物を、第１８日まで投与した。第１８日に、化合物を投与した後に、動物を秤量した。４本の足および尾における浮腫の強さを評価するための臨床的評点を得た。各足には０〜４の評点を、尾には０〜３の評点を、最高点が１９になるように割り当てた。多発関節炎の動物は、小関節（指節内、中手指節、中足指節）または大関節（手首／手根、足首／足根）のいずれにも炎症性徴候（腫脹および赤変）が全く観察されなかったとき、０と採点した。動物は、僅かな炎症が観察されたとき、１と採点し、中程度の浮腫は２、重篤な浮腫は３、非常に重篤な浮腫が存在したときは４と採点した。尾は、浮腫または壊死組織の徴候が全く観察されなかったとき、０と採点し、接種物注射部位、および近い周辺組織が僅かな浮腫を示したときに１、尾の約１／４が炎症であるか、または壊死組織を示したときに２、尾の１／４以上が重篤な壊死または浮腫を示したときは３と採点した。臨床的評点に次いで、後足を遠位脛骨で、直近位関節から足根関節まで横に切断した。左右の後足を、個別に秤量し、記録した。
【０４１９】
実施例６１
本例は、ＦＧＦＲキナーゼ阻害を決定するためのインビトロアッセーの手順を例示する。
【０４２０】
ＦＧＦＲ活性の阻害を決定するため、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）アッセーを用いて、キナーゼアッセーを実施した。このアッセーは、A.J. Kolbら、Drug Discovery Today, 1998, 3(7), p.333に記載されている。
【０４２１】
キナーゼ反応の前に、組換えＧＳＴタグ付きＦＧＦＲ酵素を、下記の活性化緩衝液：１００mMＨＥＰＥＳ、pH７．４、５０mMＮａＣｌ、２０mMＭｇＣｌ2、および４mMＡＴＰ中で、室温で１時間活性化した。
【０４２２】
キナーゼ活性アッセーは、各ウエル内に９０μlの総容積を有する、９６穴ポリプロピレン製プレート（Falcon）で実施した。ウエルは、それぞれ、１μMの基質（ビオチン−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶ）、１．５nMの活性化されたＦＧＦＲ、および１００μM〜１２８pM（１：５の系列希釈）にわたる８様のアッセー濃度の一つでの試験化合物を含んだ。キナーゼ活性アッセーは、１００mMＨＥＰＥＳ、pH７．４、１mMＤＴＴ、０．１mMＮａ2ＶＯ4、０．４mMＭｇＣｌ2、０．４mMＭｎＣｌ2、５０mMＮａＣｌ（ＫＤＲ原液から）、１％ＤＭＳＯ（化合物から）、１０μMＡＴＰ（ＦＧＦＲについてＫm＝８．５μM）および０．０２％ＢＳＡの存在下で実施した。反応物を、３７℃で３０分間温置した。ＦＧＦＲ反応を停止するために、反応混合物７２μlを、顕示緩衝液（２０mMＥＤＴＡ、５０mMＨＥＰＥＳ、pH７．４、０．０２％ＢＳＡ、１０nMＥｕ標識化抗ｐＹ抗体（最終濃度：２nM）、および１００mMストレプトアビジン（最終濃度：２０nM）１８μlを含む、ＳＴＯＰプレートに移した。混合した後、溶液３５μlを、３８４穴ブラックプレート（Costar）のウエルに二重に移し、Wallac Victor 5なる読取り装置にて６１５／６６５nmで読み取った。
【０４２３】
化合物のＩＣ50値は、二重のデータセットから決定し、エクセルを用い、方程式Ｙ＝［（ａ−ｂ）／｛１＋（Ｘ／ｃ）d｝＋ｂ（式中、ａおよびｂは、それぞれ、試験インヒビター化合物の不在下、および不定量のインヒビター試験化合物の存在下での酵素活性であり、ｃは、ＩＣ50であり、ｄは、化合物の応答のヒル定数である）にデータを当てはめることによって算出した。ＩＣ50値は、記載された試験条件下で酵素活性を５０％低下させる、試験化合物の濃度である。本発明の化合物は、このアッセーで活性を有した。選ばれたＩＣ50値を、以下に示す。
【０４２４】
【表８】
2006514624.tif 000101
【０４２５】
実施例６２
本例は、スキーム１として記載された方法を用いた、［３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（３−メタンスルフィニルフェニル）アミンの合成を例示する。
【０４２６】
【化９１】
2006514624.tif 000102
【０４２７】
工程１：５−ブロモ−４−（１−メチルヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジンの製造
【０４２８】
【化９２】
2006514624.tif 000103
【０４２９】
０℃のジクロロメタン１８０ml中の５−ブロモ−４−（１−メチルヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジン（１９．７９８g、８２．６６mmol）［Barrett, H.W., Goodman, I., Ditter, K., J. Am. Chem. Soc., 1948 70:1753］に、メチルヒドラジンを撹拌しつつ加えた。添加が完了した後、得られた混合物を、０℃から室温まで２時間撹拌した。次いで、ＴＬＣによって反応を完了した。混合物を、酢酸エチルに加え、２回水洗し、最後に食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過かつ濃縮して、生成物を白色固体として得た［２０g、（Ｍ＋Ｈ）+＝２４９］。
工程２．２−ブロモ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジドの製造
【０４３０】
【化９３】
2006514624.tif 000104
【０４３１】
０℃のジクロロメタン（１００ml）中の５−ブロモ−４−（１−メチルヒドラジノ）−２−メチルチオピリミジン（５．２３８g、２１．０３mmol）およびトリエチルアミン（５．８ml、２．０当量）に、２−ブロモベンゾイル＝クロリド（３ml、２．０当量）を加え、得られた混合物を、０℃から室温まで、終夜撹拌した。ＴＬＣによって、反応は完了していなかったため、更に２−ブロモベンゾイル＝クロリド（０．５ml）を加え、混合物を更に４時間撹拌した。この時点で、ＴＬＣによって反応は完了した。白色固体を、濾過によって捕集し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥して、標記化合物を白色固体として得た［７g、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２］。
工程３．３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンの製造
【０４３２】
【化９４】
2006514624.tif 000105
【０４３３】
２−ブロモ安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−Ｎ’−メチルヒドラジド（３．０g、６．９４mmol）、トリエチルアミン（９．７ml、１．０当量）、ジメチルホルムアミド（７０ml）および水酸化ナトリウム（１．４g、５当量）を、一緒に混合し、１１０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（１，０００ml）で希釈し、水（１ｘ１５０ml）、次いで食塩水（１ｘ５０ml）で洗浄して、未精製生成物１gを得た。この未精製材料を、ヘキサン中５％の酢酸エチルでシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）２２gで溶離する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を白色粉末として得た［２５１mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３５３］。
工程４．３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンの製造
【０４３４】
【化９５】
2006514624.tif 000106
【０４３５】
３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−７−メチルスルファニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（４６８mg、１．３３mmol）を、テトラヒドロフラン（１０ml）に０℃で撹拌しつつ溶解し、水（１０ml）中のOxone（Aldrich、２．０１６g、２．５当量）の溶液を加えた。混合物を、０℃から室温まで終夜撹拌した。翌日、反応は、ＴＬＣによって確認された限りで完了した。混合物を、酢酸エチル（８５ml）に加え、水（３ｘ２５ml）、次いで食塩水（１ｘ２５ml）で洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過かつ濃縮して、標記化合物を、僅かに黄色の粉末として得た［４８９mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３８４］。
工程５．［３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（３−メチルスルファニルフェニル）アミンの製造
【０４３６】
【化９６】
2006514624.tif 000107
【０４３７】
３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（３７９mg、０．９９mmol）および３−メチルスルファニルフェニルアミン（Aldrich、１．３４２g、１０当量）を、一緒に混合し、１４０℃で１時間、撹拌しつつ加熱した。ＴＬＣ分析によって、反応が完了したことが確認された後、室温まで冷却した。初めにヘキサン中５％の酢酸エチルで（アニリンを除去するため）、次いでヘキサン中５０％の酢酸エチルで、最後にジクロロメタン中２％のメタノールで溶離する、シリカゲル６０でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、精製を実施して、標記化合物を、僅かに黄色の固体として得た［１０９mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝４４３］。
工程６．［３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（３−メタンスルフィニルフェニル）アミンの製造
【０４３８】
【化９７】
2006514624.tif 000108
【０４３９】
［３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（３−メチルスルファニルフェニル）アミン（１０９mg、０．２５mmol）を、テトラヒドロフラン（２．５ml）に溶解し、水（２．５ml）中のOxone（Aldrich、１５８mg、１．０４当量）の溶液を、０℃で撹拌しつつ滴加した。０℃で６０分間撹拌した後、反応は完了した。反応混合物に、酢酸エチルおよび水を加え、混合物を区分し、層を分離した。次いで、有機層を、更に水で２回洗浄し、最後に食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過かつ濃縮して、未精製生成物を得た。これを、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離する、分取ＴＬＣによって精製して、標記化合物を得た［６６mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝４６０］。
【０４４０】
実施例６３
本例は、［３−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミンを製造する方法を例示する。
【０４４１】
【化９８】
2006514624.tif 000109
【０４４２】
３−（２−ブロモフェニル）−７−メタンスルホニル−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（１０８mg、０．２８mmol）およびＮ−（４−アミノフェニル）モルホリン（Aldrich、２６５mg、５．３当量）を、一緒に混合し、１４０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、未精製生成物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離する、分取ＴＬＣによって精製して、標記化合物を、僅かに黄色の粉末として得た［７６mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝４８２］。
【０４４３】
実施例６４
本例は、［３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン−７−イル］−（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミンを製造する方法を例示する。
【０４４４】
【化９９】
2006514624.tif 000110
【０４４５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−メタンスルフィニル−１−メチル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジン（１６６mg、０．４６mmol）およびＮ−（４−アミノフェニル）モルホリン（Aldrich、８１１mg、１０．０当量）を、一緒に混合し、１３５℃で３．５時間加熱した。そうして、ＴＬＣによって反応は完了し、反応混合物を室温まで冷却した。未精製生成物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで溶離する、分取ＴＬＣによって精製して、標記化合物を、帯黄色粉末として得た［１４８mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝４７１、融点＝１９２．２〜２００．３℃］。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月13日(2004.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006514624.tif 000115
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
下式：
【化２】
2006514624.tif 000116
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ1がＯである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキルまたはヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2がヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、場合により置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシフェニル、アシルフェニル、シアノフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、カルボキサミドフェニル、Ｎ−アルキルカルボキサミドフェニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミドフェニル、アルキルスルホニルオキシフェニル、カルバモイルフェニル、Ｎ−アルキルカルバモイルフェニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がヘテロシクリルフェニル、アルキルチオフェニル、アルキルスルフィニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、フェニルまたはハロフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ1が２−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、２−アルキルフェニル、１−アルコキシフェニル、２−アルコキシフェニル、４−アルコキシフェニル、３，５−ジアルコキシフェニル、２−ハロ−５−アルコキシフェニルまたは２−ジアルキルアミノ−６−フルオロフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）薬学的に許容され得る賦形剤と
を含む組成物。
【請求項１４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼが介在する障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１５】
ｐ３８介在性障害が関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ｐ３８介在性障害がアルツハイマー病である、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害を処置する方法であって、そのような処置が必要な患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する方法。
【請求項１８】
ＦＧＦＲキナーゼ介在性障害がアテローム性動脈硬化症、再狭窄または癌である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
請求項１４〜１８のいずれか一項に特定された障害の処置または一般的な癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、下式：
【化３】
2006514624.tif 000117
で示される化合物を、式Ｒ1Ｒ2ＮＨで示されるアミン化合物
［式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または−Ｙ1−Ｃ（Ｏ）−Ｙ2−Ｒ11（Ｙ1およびＹ2は、独立して、不在であるか、またはアルキレン基であり、Ｒ11は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ7は、アルキル基である］
と接触させる工程を含む方法。
【請求項２１】
式Ｉ：
【化４】
2006514624.tif 000118
［式中、ｎは、０、１または２であり；
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノアルキル、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ4（Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）またはアシルであり；
Ｒ7は、アルキルであり；
Ａｒ1は、アリールであり；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＲ5またはＳであって、Ｒ5は水素またはアルキルであり；
Ｘ2は、結合、Ｏ、ＮＲ6、ＳまたはＣＨ2であって、Ｒ6は水素またはアルキルである］
で示される化合物（ただし、７−メチルスルファニル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］チアジアジン、７−メタンスルホニル−３−フェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］チアジアジン、および７−メチル−スルファニル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｅ］［１，３，４］オキサジアジンを除く）。
【請求項２２】
Ｒ3がメチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2が４−（モルホリン−４−イル）フェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ1が２，６−ジクロロフェニルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が３−メチルスルフィニルフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
Ａｒ1が２−ブロモフェニルである、請求項２６記載の化合物。
【国際調査報告】
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