(57)【要約】式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル：【化１】2006514647.tif 000073【化２】2006514647.tif 000074｛式中、式(I)：Cは、D及びEから選択され、  式(II)：R2a、R6a、及びR3aは、独立してたとえばH、CF3、Me及びEtから選択され；  R2b及びR6bは、独立してたとえばH、F、CF3、Me及びEtから選択され；  R1bは、-NRz-Z（式中、Rzはたとえば水素であり、Zは5-または6-員の複素環である）であり；  R4はたとえば、場合により置換された5-または6-員の複素環系である｝。式（I）の化合物の製造法、これらを含む組成物及び、抗菌剤としての使用についても記載する。
2006514647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル：
【化１】
2006514647.tif 000048
式中、CはD及びE：
【化２】
2006514647.tif 000049
から選択され、ここでD及びEにおいて、前記フェニル環は、(I)中のオキサゾリジノンに結合し；
R1bは、-NRz-Zであり、ここでRzは水素、(1-6C)アルキルまたは-COOR5であり、ここでR5は、一つ以上の塩素原子により場合により置換された(1-6C)アルキルであり；
Zは、HET-1であり、ここで
HET-1は、HET-1A及びHET-1Bから選択され、ここで
HET-1Aは、N、O及びSから独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有するC-結合の5-員のヘテロアリール環であり；この環は、オキソまたはチオキソ基によってC原子上で場合により置換されているか、及び／またはこの環は、以下に定義するRTから選択される１または２個の置換基によって任意の利用可能なC原子上及び／または(1-4C)アルキルによって利用可能な窒素原子上で(但し、前記環は、これによって四級化されない)場合により置換され；
HET-1Bは、２または３個の窒素ヘテロ原子を含有するC-結合6-員のヘテロアリール環であり、この環は、オキソまたはチオキソ基によってC原子上で場合により置換されているか、及び／またはこの環は、以下に定義するRTから選択される１、２または３個の置換基によって任意の利用可能なC原子上及び／または(1-4C)アルキルによって利用可能な窒素原子上で(但し、前記環は、これによって四級化されない)場合により置換され；
RTは、以下の群から選択される：
(RTa1)：水素、ハロゲン、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルケニル、(1-4C)アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；または
(RTa2)：(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、及び(2-4C)アルケニルアミノ；
あるいはRTは、以下の群から選択される：
(RTb1)：(1-4C)アルキル基、これは、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基で場合により置換される；または
(RTb2)：(1-4C)アルキル基、これは、(2-4C)アルケニルオキシ、(3-6C)シクロアルキル及び(3-6C)シクロアルケニルから選択される一つの置換基により場合により置換される；
あるいはRTは、以下の群から選択される：
(RTc)：O、N及びS(場合により酸化される)から独立して選択され、環窒素または炭素原子を介して結合した１または２個のヘテロ原子を含有する完全飽和4-員の単環；
ここで、(RTa1)若しくは(RTa2)、(RTb1)若しくは(RTb2)、または(RTc)においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するRT置換基のそれぞれの場合において、そのような部分はそれぞれ、F、Cl、Br、OH及びCNから独立して選択される１、２、３以上の置換基で利用可能な炭素原子上で場合により置換される；
R2a及びR6aは、H、CF3、OMe、SMe、Me及びEtから独立して選択され；
R2b及びR6bは、H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me及びEtから独立して選択され；
R3aは、H、(1-4C)アルキル、シアノ、Br、F、Cl、OH、(1-4C)アルコキシ、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=０、１または２である)、アミノ、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、-CHO、-CO(1-4C)アルキル、-CONH2及び-CONH(1-4C)アルキルから選択される；
R4は、R4a及びR4bから選択され、ここで
R4aは、アジド、-NR7R8、OR10、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(3-6C)シクロアルキル、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、(1-4C)アルカノイル、-CS(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[式中、WはOまたはSであり、Rv及びRwは独立して、H、または(1-4C)アルキルである]、-(C=O)l-R6、-COO(1-4C)アルキル、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、-S(O)n(1-4C)アルキル(式中、n=１または２である)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択され；ここで任意の(1-4C)アルキル鎖は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換され；
p=０、１または２であり；
R4bは、HET-3から選択され；
R6は、水素、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びヒドロキシ(1-4C)アルキルアミノから選択され；
kは１または２であり；
lは１または２であり；
R7及びR8は、H及び(1-4C)アルキルから独立して選択されるか、またはR7及びR8はこれらが結合している窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)n(ここでn=１または２である)から選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ５〜７員環を形成することができ；ここで前記環は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、AR1、AR2、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル、-C(=S)O(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは、独立してHまたは(1-4C)アルキルである]、-S(O)pAR1及び-S(O)pAR2から独立して選択される１または２個の基により場合により置換されていてもよく；ここで任意の(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルまたは(1-4C)アルカノイル基は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから選択される１または２個の基により場合により置換されていてもよく(ヘテロ原子に隣接する炭素原子上を除く)；p=０、１または２であり；
R9は、以下のR9a〜R9dから独立して選択される：
R9a：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
R9b：シアノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、このようにして形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ５〜７員環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、追加の窒素の上で、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよく；ここで任意のアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキルはそれ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換されていてもよい]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、2-(AR2a)エテニル；
R9c：(1-6C)アルキル{それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2並びに、そのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)一つ以上の基により場合により置換されるか；及び／またはカルボキシ、ホスホネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ-、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ-、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ-、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは上記定義の通りである]、(=NORv)ここでRvは上記定義の通りである、(1-4C)アルキルS(O)pNH、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(pは１または２であり、qは０、１または２である)、並びにAR2及びAR2含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3b型から選択される１個の基により場合により置換される}；ここでR9cの任意の置換基に存在する任意の(1-4C)アルキルは、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
R9d：R14C(O)O(1-6C)アルキル-、ここでR14はAR1、AR2、(1-4C)アルキルアミノ、ベンジルオキシ-、(1-4C)アルキルまたは(1-10C)アルキル{(R9c)に関して定義したように場合により置換される}である；
R10は、水素、R9c(上記定義の通り)、(3-6C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択され；
HET-3は、以下から選択される：
a)少なくとも１個の窒素及び／または酸素を含有する５-員の複素環式環、ここで任意の炭素原子は、C=O、C=N、またはC=S基であり、前記環は、以下の式HET3-A〜HET3-E：
【化３】
2006514647.tif 000050
であり；
b)以下のHET3-F〜HET3-Y：
【化４】
2006514647.tif 000051
【化５】
2006514647.tif 000052
から選択されるN、O及びSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する炭素結合５-または６-員のヘテロ芳香族環；
c)以下のHET3-Z〜HET3-AH：
【化６】
2006514647.tif 000053
(ここで、HET-3において、R1aは炭素上の置換基である)から選択されるN、O及びSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する窒素-結合の5-または６-員のヘテロ芳香族環；
R1aは、以下のR1a1〜R1a5から独立して選択される；
R1a1：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
R1a2：シアノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは、独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ5-7員の環を形成することができる；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル)及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基により、追加の窒素上で場合により置換されていてもよく；ここで任意の(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル及び(3-6C)シクロアルキル置換基は、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、前記ピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上にはない]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、2-(AR2a)エテニル；
R1a3：(1-10C)アルキル｛それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)一つ以上の基により場合により置換されるか；及び／またはカルボキシ、ホスホネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ-、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ-、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ-、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ5-7員の環を形成することができる；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基で追加の窒素上で場合により置換されていてもよい]、(=NORv)ここでRvは上記定義の通りであり、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(pは１または２であり、ｑは０、１または２である)、並びにAR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3b型から独立して選択される１個の基により場合により置換される}；ここでR1a3中の任意の置換基に存在する任意の(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル及び(3-6C)シクロアルキルは、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
R1a4：R14C(O)O(1-6C)アルキル-、ここでR14は、R9dに関して定義した通りであり；
R1a5：F、Cl、ヒドロキシ、メルカプト、(1-4C)アルキルS(O)p-(p=０、１または２である)、-NR7R8(ここで、R7及びR8は上記定義の通りである)または-OR10(ここで、R10は上記定義の通りである)；
mは０、１または２である；
R21は、水素、メチル[シアノ、トリフルオロメチル、-C=WNRvRw(ここでW、Rv及びRwは、R1a3に関して上記定義の通りである)、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(窒素を介して結合しない)またはAR3で場合により置換される]、(2-10C)アルキル[R1a3に関して定義された任意選択の置換基から独立して選択された１または２個の基をもつHET-3環窒素に結合した炭素以外で場合により置換される]及びR14C(O)O(2-6C)アルキル-から選択され；ここでR14は上記定義の通りであり、ここでR14C(O)O基は、HET-3環窒素に結合した炭素以外の炭素に結合しており；
R22は、シアノ、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12(但し、R12は水素ではない)、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)またはNO2であり、ここでR12及びR13は以下に定義の通りであり；
R12及びR13は、水素、フェニル(ハロゲン、(1-4C)アルキル及び１、２、３個以上のハロゲン原子で置換された(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換される)及び(1-4C)アルキル(１、２、３個以上のハロゲン原子で場合により置換される)から独立して選択されるか、任意のN(R12)(R13)基に関しては、R12及びR13はこれらが結合している窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ５〜７員の環を形成することができ；ここで前記環は、(1-4C)アルキル(シアノ、ヒドロキシまたはハロにより、窒素に隣接していない炭素上で場合により置換される)、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、AR1、AR2、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル、-C(=S)O(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立して、H、または(1-4C)アルキルである]、-S(O)pAR1及び-S(O)pAR2から独立して選択される１または２個の基により場合により置換されていてもよく；ここで任意の(1-4C)アルキル鎖は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換されていてもよく；p=０、１または２であり；
AR1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチルであり；
AR2は、O、N及びSから独立して選択された４個以下のヘテロ原子(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)を含有し、その環がこれによって四級化しない場合には、環炭素原子または環窒素原子を介して結合した、場合により置換された５-または６-員の、完全不飽和(すなわち、最大不飽和度の)単環式ヘテロアリール環であり；
AR2aは、その環がこれによって四級化しない場合には、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR2の部分水素化型(すなわち、幾つかであって、全部ではない不飽和度の残っているAR2系)であり；
AR2bは、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR2の完全水素化型(すなわち、不飽和をもたないAR2系)であり；
AR3は、O、N及びSから独立して選択された４個以下のヘテロ原子(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)を含有し、二環式系を含む環のいずれかで環炭素原子を介して結合した、場合により置換された8-、9-または10-員の完全不飽和(すなわち、最大不飽和度)二環式ヘテロアリール環であり；
AR3aは、この二環式系を含む環のいずれかで、その環が四級化しない場合には、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合したAR3の部分水素化型(すなわち、幾つかであって、全部ではない不飽和度の残っているAR3系)であり；
AR3bは、二環式系を含む環のいずれかで、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR3の完全水素化型(すなわち、不飽和をもたないAR3系)であり；
AR4は、O、N及びSから独立して選択された４個以下のヘテロ原子(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)を含有し、三環式系を含む環のいずれかで環炭素原子を介して結合した、場合により置換された13-または14-員の完全不飽和(すなわち、最大不飽和度)三環式ヘテロアリール環であり；
AR4aは、三環式系を含む環のいずれかで、その環が四級化しない場合には、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR4の部分的水素化型(すなわち、幾つかであって、全部ではない不飽和度の残っているAR4系)であり；
CY1は、場合により置換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり；
CY2は、場合により置換されたシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環であり；
ここでAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上(利用可能な炭素原子上)の任意選択の置換基は、(1-4C)アルキル{ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは０、１または２である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRwまたは-NRvRwから独立して選択される置換基により場合により置換される}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルキルSO2アミノ、(2-4C)アルケニル{カルボキシまたは(1-4C)アルコキシカルボニルにより場合により置換される}、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1-4C)アルカノイルアミノ{前記(1-4C)アルカノイル基は、ヒドロキシにより場合により置換されている}、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは０、１または２である){前記(1-4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び(1-4C)アルコキシから独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている}、-CONRvRwまたは-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される３個以下の置換基であり；
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上(利用可能な炭素原子上)、並びにアルキル基上(他に記載しない限り)のさらなる任意選択の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{ハロ、(1-4C)アルコキシまたはシアノから独立して選択される３個以下の置換基により場合により置換される}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシイミノ(1-4C)アルキル、ハロ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカンスルホンアミド、-SO2NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される３個以下の置換基であり；及び
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及びAR4a上(そのような置換基によって四級化とならない場合には、利用可能な窒素原子上)の任意選択の置換基は、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル{この(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは０、１または２である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRwまたは-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される(好ましくは１個の)置換基により場合により置換される}、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはオキソである。
【請求項２】
式中、R1bはHET１であり、ここでHET1は、前記構造(Za)〜(Zf)から選択される、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル：
【化７】
2006514647.tif 000054
ここでu及びｖは、独立して０または１であり、RTは、以下から選択される：
(a)  水素；
(b)  ハロゲン；
(c)  シアノ；
(d)  (1-4C)アルキル；
(e)  一置換(1-4C)アルキル；
(f)  二置換(1-4C)アルキル；及び
(g)  三置換(1-4C)アルキル。
【請求項３】
式中、R4がR4bである、請求項１または２に記載の式（I）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項４】
式中、HET-3がHET3-T、HET3-V、HET3-Y及びHET-3-Wから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項５】
式中、HET-3がHET3-V及びHET3-Yから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項６】
式中、R1aがR1a3である、請求項１〜５のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項７】
式中、基Cが基Dである、請求項１〜６のいずれかに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項８】
式中、基Cが基Eである請求項１〜６のいずれかひとつに記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項９】
式中、C及びR1bは、請求項１〜８のいずれかひとつに記載の意味をもつ、式(Ia)：
【化８】
2006514647.tif 000055
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかひとつに記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
温血動物で抗菌作用を生み出させるための方法であって、請求項１〜９のいずれかひとつに記載の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
薬剤として使用するための、請求項１〜９のいずれかひとつに記載の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
温血動物において抗菌作用を生み出させるのに使用する薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれかひとつに記載の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかひとつに記載の本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルと、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの製造プロセスであって、このプロセスは、プロセス(a)〜(f)の一つと、その後、必要により：
i)  全ての保護基を除去する；
ii)  プロドラッグ(たとえば、in-vivo加水分解可能なエステル)を形成する；及び／または
iii)  医薬的に許容可能な塩を形成する、
各段階を含み、前記プロセス(a)〜(f)は
a)  置換基を変性するか、または置換基を本発明のもう一つの化合物に誘導することにより；
b)  式(IIa)[ここで、Xは、パラジウムカップリングで有用な離脱基であり、AはNかC-R3aのいずれかである]の化合物の分子と、式(IIb)(ここで、X’はパラジウムカップリングで有用な離脱基である)の化合物の分子との反応による、ここでX及びX’は、アリール-アリール、ヘテロアリール-アリール、またはヘテロアリール-ヘテロアリール結合が、前記アリール-X(またはヘテロアリール-X)及びアリール-X’(またはヘテロアリール-X’)結合を置き換えるようなものであり；X及びX’は、式(I)の所望のクロスカップリング生成物を導くために異なるように選択される；
【化９】
2006514647.tif 000056
c)  ヘテロビアリール誘導体(III)カルバメート[ここで、AはNかC-R3aのいずれかである]と好適に置換されたオキシランとの反応によってオキサゾリジノン環を形成することによる；
【化１０】
2006514647.tif 000057
(d)  式(VI)の化合物：
【化１１】
2006514647.tif 000058
(ここで、Xは、置換可能な置換基である)と式(VII)：
【化１２】
2006514647.tif 000059
の化合物との反応による；
ここでT-X’は、上記定義の通りのHET1またはHET2であり、X’は、置換可能なC-結合置換基であり；ここで前記置換基X及びX’は、パラジウム(0)などの遷移金属によって触媒作用を受けるカップリング反応用の相補的な基質として置換基の好適な相補対であるように選択される；
(d(i))  式(VIII)：
【化１３】
2006514647.tif 000060
(式中、Xは置換可能な基である)の化合物と式(IX)：
【化１４】
2006514647.tif 000061
の化合物とのパラジウム(0)などの遷移金属によって触媒作用を受ける反応による；
(d(ii))  式(X)：
【化１５】
2006514647.tif 000062
(式中、Xは置換可能な基であり、AはNかC-R3aのいずれかである)の化合物と、式(XI)：
【化１６】
2006514647.tif 000063
(式中、T-Hは、アミンR7R8NH、アルコールR10OH、または利用可能な環-NH環をもつアゾールである)の化合物との反応によって、化合物(XIIa)、(XIIb)または(XIIc)：
【化１７】
2006514647.tif 000064
(式中、この場合において、Aは窒素またはC-R3aであり、A’は、一つ以上の基R1aによって場合により置換された窒素または炭素である)を与えることによる；
(e)  式(XIII)：
【化１８】
2006514647.tif 000065
(式中、X1及びX2は、C(X1)X2がカルボン酸誘導体置換基である置換基を構築するように、O、N及びSからの組み合わせで誘導される独立して場合により置換されたヘテロ原子である)の化合物と、式(XIV)：
【化１９】
2006514647.tif 000066
の化合物との反応による、ここでX3及びX4は、O、N及びSの組み合わせで誘導される独立して場合により置換されたヘテロ原子であり；
ここで、C(X1)X2及びC(X3)X4が一緒に縮合して、O、N及びSから組み合わせで誘導される３個のヘテロ原子を含有する1,2,4-ヘテロ原子の5-員の複素環、たとえばチアジアゾールを形成できるように、C(X1)X2及びC(X3)X4の一方は、場合により置換されたヒドラジド、チオヒドラジド、またはアミドラゾン(amidrazone)、ヒドロキシイミデート(hydroximidate)、またはヒドロキサミジンを構築し、C(X1)X2及びC(X3)X4のもう一方は、場合により置換されたアシル化剤、チオアシル化剤、またはイミドイル化剤(imidoylating  agent)を構築する；
(e(i))  式(XV)：
【化２０】
2006514647.tif 000067
(式中、X2は置換可能な基である)の化合物と、アジドアニオン源との反応によって、テトラゾール(XVI)：
【化２１】
2006514647.tif 000068
を提供することによる；または式(XVII)：
【化２２】
2006514647.tif 000069
のニトリルは、アジドと直接反応させてテトラゾール類(XVI、R1a=H)を与え、続いて基R1a1Hでアルキル化させて、テトラゾール類(XVIIIa)及び(XVIIIb)：
【化２３】
2006514647.tif 000070
を与えることによる；
(f)  式(XIX)：
【化２４】
2006514647.tif 000071
の化合物と式(XX)：
【化２５】
2006514647.tif 000072
の化合物との反応による、ここで、C(X5)X6及びC(X7)X8が一緒に縮合して、O、N及びSの組み合わせから誘導される２個のヘテロ原子を含有する、1,3-ヘテロ原子の、5-員の複素環を形成することができるように、C(X5)X6及びC(X7)X8の一方は、場合により置換されたアルファ-(離脱基-置換)ケトンを構築し、C(X5)X6及びC(X7)X8のもう一方は、場合により置換されたアミド、チオアミド、またはアミジンを構築する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質(antibiotic  compound)、特に、置換オキサゾリジノン環を含有する抗生物質に関する。本発明はさらに、その製造プロセス、その製造で有用な中間体、治療薬としてのその使用、及びこれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物機関(the  international  microbiological  community)は、抗生物質に対する耐性の発生によって、現在利用可能な抗菌剤が効かなくなる株が出現するのではないかという大いなる懸念を表明し続けている。一般に、病原菌は、グラム陽性菌かグラム陰性菌のどちらかに分類することができる。グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に有効な活性をもつ抗生物質は、一般に広い活性スペクトルをもつものとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対して有効とみなされる。
【０００３】
グラム陽性菌、たとえばスタフィロコッカス(Staphylococcus)、エンテロコッカス(Enterococcus)、ストレプトコッカス(Streptococcus)及びマイコバクテリウム(mycobacteria)は、取り扱いも、一度確立された病院環境から絶滅させるのがいずれも困難である耐性菌が発生するため、特に重要である。そのような株の例としては、メシチリン耐性スタフィロコッカス(MRSA)、メシチリン耐性コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス(MRCNS)、ペニシリン耐性スタフィロコッカス・ニューモナエ(Streptococcus  pneumoniae)及び多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus  faecium)がある。
【０００４】
そのような耐性グラム陽性菌の処置で主に臨床効果のある抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンはグリコペプチドであり、腎臓毒性を含む種々の毒性と関連する。さらに、そして最も重要なことには、バンコマイシン及び他のグリコペプチドに対する抗菌耐性も発生してくる。この耐性は安定した速度で高まって、グラム陽性菌の処置でこれらの薬剤の効果をずっと弱めてしまう。H.influenzae及びM.catarrhalisを含む特定のグラム陰性株によっても生じる、呼吸器系気道感染の処置に使用されるβ-ラクタム、キノロン及びマクロライド類などの薬剤に対しても耐性が高くなってきている。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含有する特定の抗菌性化合物は、当該技術分野では記載されている(たとえば、Walter  A.Gregoryら、J.Med.Chem.、1990年、33巻、2569-2578頁及び1989年、32(8)巻、1673-81頁；Chung-Ho  Parkら、J.Med.Chem.、1992年、35巻、1156-1165頁)。公知の抗菌剤に対する細菌の耐性は、たとえば(i)予め活性な活性基(pharmacophore)の活性を弱めるかまたは余らせるバクテリア内の活性結合部位の進化、及び／または(ii)所定の活性基を化学的に失活させるための手段の進化、及び／または(iii)排出経路(efflux  pathway)の進化によって発現することができる。従って、特に新しい、より強力な活性基を含有する化合物に関して、好ましい薬理学的プロフィールをもつ新規抗菌剤を発見する継続的な要求がある。
【発明の開示】
【０００６】
従って、本発明は、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する：
【０００７】
【化１】
2006514647.tif 000003
【０００８】
式中、CはD及びE：
【０００９】
【化２】
2006514647.tif 000004
【００１０】
から選択され、ここでD及びEにおいて、前記フェニル環は、(I)中のオキサゾリジノンに結合し；
R1bは、-NRz-Zであり、ここでRzは水素、(1-6C)アルキルまたは-COOR5であり、ここでR5は、一つ以上の塩素原子により場合により置換された(1-6C)アルキルであり；
Zは、HET-1であり、ここで
HET-1は、HET-1A及びHET-1Bから選択され、ここで
HET-1Aは、N、O及びSから独立して選択される２〜４個のヘテロ原子を含有するC-結合の5-員のヘテロアリール環であり；この環は、オキソまたはチオキソ基によってC原子上で場合により置換されているか、及び／またはこの環は、以下に定義するようなRTから選択される１または２個の置換基によって任意の利用可能なC原子上及び／または(1-4C)アルキルによって利用可能な窒素原子上で(但し、前記環は、これによって四級化されない)場合により置換され；
HET-1Bは、２または３個の窒素ヘテロ原子を含有するC-結合6-員のヘテロアリール環であり、この環は、オキソまたはチオキソ基によってC原子上で場合により置換されているか、及び／またはこの環は、以下に定義するようなRTから選択される１、２または３個の置換基によって任意の利用可能なC原子上及び／または(1-4C)アルキルによって利用可能な窒素原子上で(但し、前記環は、これによって四級化されない)場合により置換され；
RTは、以下の群から選択される：
(RTa1)：水素、ハロゲン、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルケニル、(1-4C)アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；または
(RTa2)：(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ、及び(2-4C)アルケニルアミノ；
あるいはRTは、以下の群から選択される：
(RTb1)：(1-4C)アルキル基、これは、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基で場合により置換される；または
(RTb2)：(1-4C)アルキル基、これは、(2-4C)アルケニルオキシ、(3-6C)シクロアルキル及び(3-6C)シクロアルケニルから選択される一つの置換基により場合により置換される；
あるいはRTは、以下の群から選択される：
(RTc)：O、N及びS(場合により酸化される)から独立して選択され、環窒素または炭素原子を介して結合した１または２個のヘテロ原子を含有する完全飽和4-員の単環；
ここで、(RTa1)若しくは(RTa2)、(RTb1)若しくは(RTb2)、または(RTc)においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するRT置換基のそれぞれの場合において、そのような部分はそれぞれ、F、Cl、Br、OH及びCNから独立して選択される１、２、３以上の置換基で利用可能な炭素原子上で場合により置換される；
R2a及びR6aは、H、CF3、OMe、SMe、Me及びEtから独立して選択され；
R2b及びR6bは、H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me及びEtから独立して選択され；
R3aは、H、(1-4C)アルキル、シアノ、Br、F、Cl、OH、(1-4C)アルコキシ、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=０、１または２である)、アミノ、(1-4C)アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、-CHO、-CO(1-4C)アルキル、-CONH2及び-CONH(1-4C)アルキルから選択される；
R4は、R4a及びR4bから選択され、ここで
R4aは、アジド、-NR7R8、OR10、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(3-6C)シクロアルキル、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、(1-4C)アルカノイル、-CS(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[式中、WはOまたはSであり、Rv及びRwは独立して、H、または(1-4C)アルキルである]、-(C=O)l-R6、-COO(1-4C)アルキル、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、-S(O)n(1-4C)アルキル(式中、n=１または２である)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択され；ここで任意の(1-4C)アルキル鎖は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換され；
p=０、１または２であり；
R4bは、HET-3から選択され；
R6は、水素、(1-4C)アルコキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びヒドロキシ(1-4C)アルキルアミノから選択され；
kは１または２であり；
lは１または２であり；
R7及びR8は、H及び(1-4C)アルキルから独立して選択されるか、またはR7及びR8はこれらが結合している窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)n(ここでn=１または２である)から選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ５〜７員環を形成することができ；ここで前記環は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、AR1、AR2、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル、-C(=S)O(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは、独立してHまたは(1-4C)アルキルである]、-S(O)pAR1及び-S(O)pAR2から独立して選択される１または２個の基により場合により置換されていてもよく；ここで任意の(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルまたは(1-4C)アルカノイル基は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから選択される１または２個の基により場合により置換されていてもよく(ヘテロ原子に隣接する炭素原子上を除く)；p=０、１または２であり；
R9は、以下のR9a〜R9dから独立して選択される：
R9a：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
R9b：シアノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、このようにして形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ５〜７員環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、追加の窒素の上で、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基で場合により置換されていてもよく；ここで任意のアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキルはそれ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換されていてもよい]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、2-(AR2a)エテニル；
R9c：(1-6C)アルキル{それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2並びに、そのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)一つ以上の基により場合により置換されるか；及び／またはカルボキシ、ホスホネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ-、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ-、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ-、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは上記定義の通りである]、(=NORv)ここでRvは上記定義の通りである、(1-4C)アルキルS(O)pNH、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(pは１または２であり、qは０、１または２である)、並びにAR2及びAR2含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3b型から選択される１個の基により場合により置換される}；ここでR9cの任意の置換基に存在する任意の(1-4C)アルキルは、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
R9d：R14C(O)O(1-6C)アルキル-、ここでR14はAR1、AR2、(1-4C)アルキルアミノ、ベンジルオキシ-、(1-4C)アルキルまたは(1-10C)アルキル{(R9c)に関して定義したように場合により置換される}である；
R10は、水素、R9c(上記定義の通り)、(3-6C)アルカノイル及び(1-4C)アルキルスルホニルから選択され；
HET-3は、以下から選択される：
a)少なくとも１個の窒素及び／または酸素を含有する５-員の複素環式環、ここで任意の炭素原子は、C=O、C=N、またはC=S基であり、前記環は、以下の式HET3-A〜HET3-E：
【００１１】
【化３】
2006514647.tif 000005
【００１２】
であり；
b)以下のHET3-F〜HET3-Y：
【００１３】
【化４】
2006514647.tif 000006
【００１４】
【化５】
2006514647.tif 000007
【００１５】
から選択されるN、O及びSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する炭素結合５-または６-員のヘテロ芳香族環；
c)以下のHET3-Z〜HET3-AH：
【００１６】
【化６】
2006514647.tif 000008
【００１７】
(ここで、HET-3において、R1aは炭素上の置換基である)から選択されるN、O及びSから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する窒素-結合の5-または６-員のヘテロ芳香族環；
R1aは、以下のR1a1〜R1a5から独立して選択される；
R1a1：AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；
R1a2：シアノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは、独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ5-7員の環を形成することができる；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル)及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基により、追加の窒素上で場合により置換されていてもよく；ここで任意の(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル及び(3-6C)シクロアルキル置換基は、それ自体、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、前記ピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上にはない]、エテニル、2-(1-4C)アルキルエテニル、2-シアノエテニル、2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-ニトロエテニル、2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニル、2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニル、2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニル、2-(AR1)エテニル、2-(AR2)エテニル、2-(AR2a)エテニル；
R1a3：(1-10C)アルキル｛それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)一つ以上の基により場合により置換されるか；及び／またはカルボキシ、ホスホネート[ホスホノ、-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィネート[-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ-、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ-、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ-、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ5-7員の環を形成することができる；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基で追加の窒素上で場合により置換されていてもよい]、(=NORv)ここでRvは上記定義の通りであり、(1-4C)アルキルS(O)pNH-、(1-4C)アルキルS(O)p-((1-4C)アルキル)N-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-、フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-、(1-4C)アルキルS(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(pは１または２であり、ｑは０、１または２である)、並びにAR2及びAR3含有基のAR2a、AR2b、AR3a及びAR3b型から独立して選択される１個の基により場合により置換される}；ここでR1a3中の任意の置換基に存在する任意の(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル及び(3-6C)シクロアルキルは、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
R1a4：R14C(O)O(1-6C)アルキル-、ここでR14は、R9dに関して定義した通りであり；
R1a5：F、Cl、ヒドロキシ、メルカプト、(1-4C)アルキルS(O)p-(p=０、１または２である)、-NR7R8(ここで、R7及びR8は上記定義の通りである)または-OR10(ここで、R10は上記定義の通りである)；
mは０、１または２である；
R21は、水素、メチル[シアノ、トリフルオロメチル、-C=WNRvRw(ここでW、Rv及びRwは、R1a3に関して上記定義の通りである)、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(窒素を介して結合しない)またはAR3で場合により置換される]、(2-10C)アルキル[R1a3に関して定義された任意選択の置換基から独立して選択された１または２個の基をもつHET-3環窒素に結合した炭素以外で場合により置換される]及びR14C(O)O(2-6C)アルキル-から選択され；ここでR14は上記定義の通りであり、ここでR14C(O)O基は、HET-3環窒素に結合した炭素以外の炭素に結合しており；
R22は、シアノ、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12(但し、R12は水素ではない)、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)またはNO2であり、ここでR12及びR13は以下に定義の通りであり；
R12及びR13は、水素、フェニル(ハロゲン、(1-4C)アルキル及び１、２、３個以上のハロゲン原子で置換された(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基で場合により置換される)及び(1-4C)アルキル(１、２、３個以上のハロゲン原子で場合により置換される)から独立して選択されるか、任意のN(R12)(R13)基に関しては、R12及びR13はこれらが結合している窒素と一緒になって、そのように形成した環の１個の炭素原子の代わりに、N、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ５〜７員の環を形成することができ；ここで前記環は、(1-4C)アルキル(シアノ、ヒドロキシまたはハロにより、窒素に隣接していない炭素上で場合により置換される)、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=１または２である)、AR1、AR2、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル、-C(=S)O(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立して、H、または(1-4C)アルキルである]、-S(O)pAR1及び-S(O)pAR2から独立して選択される１または２個の基により場合により置換されていてもよく；ここで任意の(1-4C)アルキル鎖は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換されていてもよく；p=０、１または２であり；
AR1は、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチルであり；
AR2は、O、N及びSから独立して選択された４個以下のヘテロ原子(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)を含有し、その環がこれによって四級化しない場合には、環炭素原子または環窒素原子を介して結合した、場合により置換された５-または６-員の、完全不飽和(すなわち、最大不飽和度の)単環式ヘテロアリール環であり；
AR2aは、その環がこれによって四級化しない場合には、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR2の部分水素化型(すなわち、幾つかであって、全部ではない不飽和度の残っているAR2系)であり；
AR2bは、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR2の完全水素化型(すなわち、不飽和をもたないAR2系)であり；
AR3は、O、N及びSから独立して選択された４個以下のヘテロ原子(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)を含有し、二環式系を含む環のいずれかで環炭素原子を介して結合した、場合により置換された8-、9-または10-員の完全不飽和(すなわち、最大不飽和度)二環式ヘテロアリール環であり；
AR3aは、この二環式系を含む環のいずれかで、その環が四級化しない場合には、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR3の部分水素化型(すなわち、幾つかであって、全部ではない不飽和度の残っているAR3系)であり；
AR3bは、二環式系を含む環のいずれかで、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR3の完全水素化型(すなわち、不飽和をもたないAR3系)であり；
AR4は、O、N及びSから独立して選択された４個以下のヘテロ原子(しかし、O-O、O-SもS-S結合も含まない)を含有し、三環式系を含む環のいずれかで環炭素原子を介して結合した、場合により置換された13-または14-員の完全不飽和(すなわち、最大不飽和度)三環式ヘテロアリール環であり；
AR4aは、三環式系を含む環のいずれかで、その環が四級化しない場合には、環炭素原子を介して結合したか、環窒素原子を介して結合した、AR4の部分的水素化型(すなわち、幾つかであって、全部ではない不飽和度の残っているAR4系)であり；
CY1は、場合により置換されたシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり；
CY2は、場合により置換されたシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環であり；
ここでAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上(利用可能な炭素原子上)の任意選択の置換基は、(1-4C)アルキル{ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは０、１または２である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRwまたは-NRvRwから独立して選択される置換基により場合により置換される}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノ、カルボキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイル、(1-4C)アルキルSO2アミノ、(2-4C)アルケニル{カルボキシまたは(1-4C)アルコキシカルボニルにより場合により置換される}、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、(1-4C)アルカノイルアミノ{前記(1-4C)アルカノイル基は、ヒドロキシにより場合により置換されている}、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは０、１または２である){前記(1-4C)アルキル基は、シアノ、ヒドロキシ及び(1-4C)アルコキシから独立して選択される１個以上の基により場合により置換されている}、-CONRvRwまたは-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり、Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される３個以下の置換基であり；
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1及びCY2上(利用可能な炭素原子上)、並びにアルキル基上(他に記載しない限り)のさらなる任意選択の置換基は、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{ハロ、(1-4C)アルコキシまたはシアノから独立して選択される３個以下の置換基により場合により置換される}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシイミノ(1-4C)アルキル、ハロ-(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカンスルホンアミド、-SO2NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される３個以下の置換基であり；及び
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4及びAR4a上(そのような置換基によって四級化とならない場合には、利用可能な窒素原子上)の任意選択の置換基は、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル{この(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイル基は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルキルS(O)q-(qは０、１または２である)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルカノイルアミノ、-CONRvRwまたは-NRvRw[ここで、Rvは水素または(1-4C)アルキルであり；Rwは水素または(1-4C)アルキルである]から独立して選択される(好ましくは１個の)置換基により場合により置換される}、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(1-4C)アルコキシカルボニルまたはオキソ（Ｎ−オキシドを形成）である。
【００１８】
もう一つの側面では、本発明は、上記定義の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。
もう一つの側面では、本発明は、上記定義の式(I)の化合物またはそのプロドラッグに関する。式(I)の化合物のプロドラッグの好適な例は、式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルである。従って、もう一つの側面では、本発明は、上記定義の式(1)の化合物またはそのin-vivo加水分解可能なエステルに関する。
【００１９】
任意選択の置換基が「０、１、２、または３個の」基から選択される場合、この定義は、全ての置換基が特定の基の一つから選択されるか、または前記置換基が特定の基の二つ以上から選択されると理解すべきである。「０、１または２個の」基及び「１または２個の」基から選択される置換基に対して同様の約束を適用する。
【００２０】
本明細書において、「アルキル」なる用語は、直鎖及び分岐構造を含む。たとえば、(1-4C)アルキルは、プロピル及びイソプロピルを包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基についての言及は、直鎖型のみに特異的であり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基についての言及は、分岐鎖型のみに特異的である。本明細書において、「アルケニル」及び「シクロアルケニル」なる用語は、全ての位置的及び幾何的異性体を含む。本明細書において、「アリール」なる用語は、非置換の炭素環式芳香族基、特にフェニル、1-及び2-ナフチルである。
【００２１】
疑問を避けるために、オキソまたはチオキソ基によって置換されているHET1中の炭素原子についての言及は、それぞれCH2のC=OまたはC=Sによる置換を意味する。
本明細書において、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルなどの一つを超える官能基を含む基について記載するために、複合語(composite  term)を使用する。そのような用語は、それぞれの成分に関して当業者によって理解されている意味に従って解釈される。たとえば、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルは、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル及びプロポキシエトキシメチルを含む。
【００２２】
基が、１を超える置換基により場合により置換されているように定義される場合、その置換基は、化学的に安定な化合物が形成するようなものと理解される。たとえば、トリフルオロメチル基は可能であるが、トリヒドロキシメチル基は含まれない。任意選択の置換基が定義される限り、この約束を適用する。
【００２３】
「C5-C6ヘテロ芳香環(heteroaromatic  ring)」は、(他に記載しない限り)その環原子の１、２または３個が窒素、酸素及び硫黄から選択される、5-または6-員の芳香環を意味する。他に記載しない限り、そのような環は全芳香族である。5-または6-員のヘテロアリール環系の詳細例には、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール及びチオフェンがある。
【００２４】
以下は、本明細書中で引用した特定の置換基及び基に対する具体的且つ好適な意義(value)である。上記または、以下に開示の定義及び態様のいずれに対しても適当であれば、これらの意味を使用することができる。疑問を避けるために、それぞれ記載された種類は、本発明の特別及び独立した側面を表す。
【００２５】
(1-4C)アルキル及び(1-5C)アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt-ブチル；(1-6C)アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシル；(1-10C)アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニル；(1-4C)アルカノイルアミノ-(1-4C)アルキルの例としては、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチル；ヒドロキシ(1-4C)アルキル及びヒドロキシ(1-6C)アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル；(1-4C)アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニルの例としては、メトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニル及びプロポキシメトキシカルボニル；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニルの例としては、メトキシメトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシメトキシカルボニル及びプロポキシエトキシメトキシカルボニル；2-((1-4C)アルコキシカルボニル)エテニルの例としては、2-(メトキシカルボニル)エテニル及び2-(エトキシカルボニル)エテニル；2-シアノ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例としては、2-シアノ-2-メチルエテニル及び2-シアノ-2-エチルエテニル；2-ニトロ-2-((1-4C)アルキル)エテニルの例としては、2-ニトロ-2-メチルエテニル及び2-ニトロ-2-エチルエテニル；2-((1-4C)アルキルアミノカルボニル)エテニルの例としては、2-(メチルアミノカルボニル)エテニル及び2-(エチルアミノカルボニル)エテニル；(2-4C)アルケニルの例としては、アリル及びビニル；(2-4C)アルケニルオキシの例としては、アリルオキシ及びビニルオキシ；(2-4C)アルキニルの例としては、エチニル及び2-プロピニル；(2-4C)アルキニルオキシの例としては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシ；(1-4C)アルカノイルの例としては、ホルミル、アセチル及びプロピオニル；(1-4C)アルキルカルボニルの例としては、アセチル及びプロピオニル；(1-4C)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシ；(1-6C)アルコキシ及び(1-10C)アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントオキシ；(1-4C)アルキルチオの例としては、メチルチオ及びエチルチオ；(1-4C)アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノ；(2-4C)アルケニルアミノの例としては、ビニルアミノ及びアリルアミノ；ヒドロキシ(1-4C)アルキルアミノの例としては、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ及び3-ヒドロキシプロピルアミノ；ジ-((1-4C)アルキル)アミノの例としては、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ及びジプロピルアミノ；ハロ基の例としては、フルオロ、クロロ及びブロモ；(1-4C)アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ及び(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルコキシの例としては、メトキシメトキシ、2-メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシ及び3-メトキシプロポキシ；(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシの例としては、2-(メ���キシメトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ；3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ及び2-(2-エトキシエトキシ)エトキシ；(1-4C)アルキルS(O)2アミノの例としては、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノ；(1-4C)アルカノイルアミノ及び(1-6C)アルカノイルアミノの例としては、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノ；(1-4C)アルコキシカルボニルアミノの例としては、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノ；N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノの例としては、N-メチルアセトアミド、N-エチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミド；(1-4C)アルキルS(O)pNH-(ここでpは１または２である)の例としては、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノ；(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)N-(ここでｐは１または２である)の例としては、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、2-(エチルスルフィニル)エチルアミノ及び2-(エチルスルホニル)エチルアミノ；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)pNH-(ここで、ｐは１または２である)の例としては、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノ；フルオロ(1-4C)アルキルS(O)p((1-4C)アルキル)NH-(ここでpは１または２である)の例としては、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノ；(1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルの例としては、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル及びエトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル；ジ-(1-4C)アルコキシホスホリルの例としては、ジ-メトキシホスホリル、ジ-エトキシホスホリル及びエトキシ(メトキシ)ホスホリル；(1-4C)アルキルS(O)q-(ここでqは0、1または2である)、及び-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn＝１または２である)の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニル；フェニルS(O)q及びナフチルS(O)q-(ここでqは0、1または2である)の例としては、それぞれフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル及びナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニル；ベンジルオキシ-(1-4C)アルキルの例としては、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチル；(3-4C)アルキレン鎖の例としては、トリメチレンまたはテトラメチレン；(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル及び2-メトキシエチル；ヒドロキシ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-ヒドロキシエトキシ及び3-ヒドロキシプロポキシ；(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-メチルアミノエトキシ及び2-エチルアミノエトキシ；ジ-(1-4C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシの例としては、2-ジメチルアミノエトキシ及び2-ジエチルアミノエトキシ；フェニル(1-4C)アルキルの例としては、ベンジル及びフェネチル；(1-4C)アルキルカルバモイルの例としては、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイル；ジ((1-4C)アルキル)カルバモイルの例としては、ジ(メチル)カルバモイル及びジ(エチル)カルバモイル；ヒドロキシイミノ(1-4C)アルキルの例としては、ヒドロキシイミノメチル、2-(ヒドロキシイミノ)エチル及び1-(ヒドロキシイミノ)エチル；(1-4C)アルコキシイミ���-(1-4C)アルキルの例としては、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、1-(メトキシイミノ)エチル及び2-(メトキシイミノ)エチル；ハロ(1-4C)アルキルの例としては、ハロメチル、1-ハロエチル、2-ハロエチル、及び3-ハロプロピル；ニトロ(1-4C)アルキルの例としては、ニトロメチル、1-ニトロエチル、2-ニトロエチル及び3-ニトロプロピル；アミノ(1-4C)アルキルの例としては、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル及び3-アミノプロピル；シアノ(1-4C)アルキルの例としては、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル及び3-シアノプロピル；(1-4C)アルカンスルホンアミドの例としては、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミド；(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニル；ジ-(1-4C)アルキルアミノスルホニルの例としては、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びN-メチル-N-エチルアミノスルホニル；(1-4C)アルカンスルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシ；(1-4C)アルカノイルオキシの例としては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ；(1-4C)アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニル；ジ((1-4C)アルキル)アミノカルボニルの例としては、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニル；(3-6C)シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；(3-6C)シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル；(4-7C)シクロアルキルの例としては、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル；ジ(N-(1-4C)アルキル)アミノメチルイミノの例としては、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノがある。
【００２６】
AR2の具体的な意義としては、たとえば１個のヘテロ原子を含有するAR2に関しては、フラン、ピロール、チオフェン；１〜４個のN原子を含有するAR2に関しては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、1,2,3-及び1,2,4-トリアゾール及びテトラゾール；１個のN及び１個のO原子を含有するAR2に関しては、オキサゾール、イソキサゾール及びオキサジン；１個のN及び１個のS原子を含有するAR2に関しては、チアゾール及びイソチアゾール；２個のＮ原子及び１個のＳ原子を含有するAR2に関しては、1,2,4-及び1,3,4-チアジアゾールがある。
【００２７】
AR2aの具体例としては、たとえばジヒドロピロール(特に2,5-ジヒドロピロロ-4-イル)及びテトラヒドロピリジン(特に1,2,5,6-テトラヒドロピリド-4-イル)がある。
AR2bの具体例としては、たとえばテトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン(好ましくはモルホリノ)、チオモルホリン(好ましくはチオモルホリノ)、ピペラジン(好ましくはピペラジノ)、イミダゾリン及ピペリジン、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキソラン-5-イル及び1,4-ジオキソラン-2-イルがある。
【００２８】
AR3に関する具体的意義としては、たとえば１個の窒素原子と、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む5-または6-員のヘテロアリール環を含有する二環式ベンゾ-融合系が挙げられる。そのような環系の具体例としては、たとえば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリンがある。
【００２９】
AR3の他の具体例としては、環の両方にヘテロ原子を含有する5/5-、5/6及び6/6の二環式環系がある。そのような環系の具体例としては、プリン及びナフチリジンがある。
AR3のさらなる具体例としては、少なくとも一個の橋頭窒素と、場合により酸素、硫黄及び窒素から選択されるさらなる１〜３個のヘテロ原子をもつ二環式ヘテロアリール環系がある。そのような環系の具体例としては、たとえば3H-ピロロ[1,2-a]ピロール、ピロロ[2,1-b]チアゾール、1H-イミダゾ[1,2-a]ピロール、1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール、1H,3H-ピロロ[1,2-c]オキサゾール、1H-イミダゾ[1,5-a]ピロール、ピロロ[1,2-b]イソキサゾール、イミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、インドリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[1,2-b]ピリダジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジン、ピリド[2,1-c]-s-トリアゾール、s-トリアゾール[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]ピラジン、イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-b]-ピリダジン、s-トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール及びイミダゾ[2,1-b]オキサゾールがある。かかる環系の他の具体例としては、たとえば[1H]-ピロロ[2,1-c]オキサジン、[3H]-オキサゾロ[3,4-a]ピリジン、[6H]-ピロロ[2,1-c]オキサジン及びピリド[2,1-c][1,4]オキサジンがある。5/5二環式環系の他の具体例としては、イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール、特にイミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、イミダゾ[5,1-b]オキサゾールまたはイミダゾ[2,1-b]オキサゾールがある。
【００３０】
AR3a及びAR3bの具体例としては、たとえばインドリン、1,3,4,6,9,9a-ヘキサヒドロピリド[2,1c][1,4]オキサジン-8-イル、1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロイミダゾ[1,5a]ピリジン-7-イル、1,5,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン-7-イル、1,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン-7-イル、(7aS)[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール-6-イル、(7aS)[5H]-1,2,3,7a-テトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール-6-イル、(7aR)[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール-6-イル、[3H,5H]-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イル、[5H]-2,3-ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、[3H,5H]-ピロロ[1,2-c]チアゾール-6-イル、[3H,5H]-1,7a-ジヒドロピロロ[1,2-c]チアゾール-6-イル、[5H]-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-6-イル、[1H]-3,4,8,8a-テトラヒドロピロロ[2,1-c]オキサジン-7-イル、[3H]-1,5,8,8a-テトラヒドロオキサゾロ-[3,4-a]ピリド-7-イル、[3H]-5,8-ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリド-7-イル及び5,8-ジヒドロイミダゾ-[1,5-a]ピリド-7-イルがある。
【００３１】
AR4の具体的意義としては、たとえばピロロ[a]キノリン、2,3-ピロロイソキノリン、ピロロ[a]イソキノリン、1H-ピロロ[1,2-a]ベンゾイミダゾール、9H-イミダゾ[1,2-a]インドール、5H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール、1H-イミダゾ[3,4-a]インドール、イミダゾ[1,2-a]キノリン、イミダゾ[2,1-a]イソキノリン、イミダゾ[1,5-a]キノリン及びイミダゾ[5,1-a]イソキノリンがある。
【００３２】
使用した命名法は、たとえば、“Heterocyclic  Compounds  (Systems  with  bridgehead  nitrogen)、W.L.Mosby(Interscience  Publishers  Inc.，New  York)、1961年、１部及び２部に知見される。
【００３３】
任意選択の置換基が列記される場合、そのような置換基は、他に記載しない限り、ジェミナル二置換ではないのが好ましい。他に記載しない限り、特定の基に関する好適な任意選択の置換基は、本明細書中の同様の基に関して記載したものである。
【００３４】
1,3-ジオキソラン-4-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イルまたは1,4-ジオキサン-2-イルとしてAr2b上の好ましい任意選択の置換基としては、(1-4C)アルキル(ジェミナル二置換を含む)、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルから独立して選択される置換基による一または二置換である。
【００３５】
CY1及びCY2上の好ましい任意選択の置換基としては、(1-4C)アルキル(ジェミナル二置換を含む)、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、アセトアミド、(1-4C)アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルから独立して選択される置換基による一または二置換である。
【００３６】
好適な医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び(それほど好ましくないが)臭化水素酸塩がある。リン酸及び硫酸で形成した塩も好適である。もう一つの側面では、好適な酸は、塩基性塩、たとえばナトリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン、モルホリン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルエチルアミン、トリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、N-メチルd-グルカミン及びリジンなどのアミノ酸がある。帯電した官能基(function)及びカチオンまたはアニオンの価数に依存して、１を超えるカチオンまたはアニオンがある。好ましい医薬的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。
【００３７】
しかしながら、製造時に塩の単離を容易にするためには、医薬的に許容可能であろうとなかろうと、選択した溶媒に対し溶解性の低い塩が好ましい。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の身体で分解して本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理的及び／または薬物動態学的プロフィールを変更または改善するために使用することができ、親化合物がプロドラッグを形成するために誘導体形成できる好適な基または置換基を含むときに形成することができる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩のin-vivo加水分解可能なエステルが挙げられる。
【００３８】
プロドラッグの種々の形態は、当業界で公知である。たとえば、以下を参照されたい：
a)  Design  of  Prodrugs、H.Bundgaard編、(Elsevier、1985年)及びMethods  in  Enzymology、42巻、309-396頁、K.Widderら編、(Academic  Press、1985年)；
b)  A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development、Krogsgaard-Larsen及びH.Bundgaard編、第５章“Design  and  Application  of  Prodrugs”、H.Bundgaard、113-191頁(1991年)；
c)  H.Bundgaard、Advanced  Drug  Delivery  Reviews、8巻、1-38頁(1992年)；
d)  H.Bundgaardら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences、77巻、285頁(1988年)；及び
e)  N.Kakeyaら、Chem  Pharm  Bull、32巻、692頁(1984年)。
【００３９】
ピリジンまたはトリアゾール誘導体の好適なプロドラッグとしては、アシルオキシメチルピリジニウムまたはトリアゾリウム塩、たとえばハロゲン化物；たとえば、
【００４０】
【化７】
2006514647.tif 000009
【００４１】
などのプロドラッグが挙げられる(Ref：T.Yamazakiら、42nd  Interscience  Conference  on  Antimicrobial  Agents  and  Chemotherapy、Saniego、2002年；Abstract  F820)。
【００４２】
ヒドロキシル基の好適なプロドラッグとしては、式：RCOOC(R,R’)OCO-(式中、Rは(1-4C)アルキルであり、R’は(1-4C)アルキルまたはＨである)のアセタール-カーボネートエステルのアシルエステルがある。さらに好適なプロドラッグは、カーボネート及びカルバメートエステル：RCOO-及びRNHCOO-である。
【００４３】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩のin-vivo加水分解可能なエステルは、たとえば、ヒトまたは動物の身体で加水分解されて親アルコールを生成する医薬的に許容可能なエステルである。
【００４４】
カルボキシに関する好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、(1-6C)アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、(1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、(3-8C)シクロアルコキシカルボニルオキシ(1-6C)アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソラン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イルメチル；及び(1-6C)アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルがあり、本発明の化合物の任意のカルボキシ基で形成することができる。
【００４５】
単数または複数のヒドロキシ基を含有する本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩のin-vivo加水分解可能なエステルとしては、エステルのin-vivo加水分解の結果として(単数または複数の)親ヒドロキシ基を与える、無機エステル、たとえばホスフェートエステル(ホスホルアミド環式エステルを含む)及びα-アシルオキシアルキルエーテル並びに関連する化合物が挙げられる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに関してin-vivo加水分解可能なエステル形成基の選択としては、(1-10C)アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、(1-10C)アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルを与えるため)、ジ-(1-4C)アルキルカルバモイル及びN-(ジ-(1-4C)アルキルアミノエチル)-N-(1-4C)アルキルカルバモイル(カルバメートを与えるため)、ジ-(1-4C)アルキルアミノアセチル、カルボキシ(2-5C)アルキルカルボニル及びカルボキシアセチルがある。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例としては、クロロメチルまたはアミノメチル、(1-4C)アルキルアミノメチル及びジ-((1-4C)アルキル)アミノメチル、並びに環窒素原子からメチレン結合基を介して前記ベンゾイル環の3-または４-位置に結合したモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。他の重要なin-vivo加水分解可能なエステルとしては、たとえばRAC(O)O(1-6C)アルキル-CO-(式中、RAは、たとえば場合により置換されたベンジルオキシ-(1-4C)アルキル、または場合により置換されたフェニル；そのようなエステルのフェニル基上の好適な置換基としては、たとえば4-(1-4C)ピペラジノ-(1-4C)アルキル、ピペラジノ-(1-4C)アルキル及びモルホリノ-(1-4C)アルキルがある。
【００４６】
式(I)の化合物の好適なin-vivo加水分解可能なエステルは、以下に記載するようなものである。たとえば、1,2-ジオールは、環化して式(PD1)の環式エステルまたは式(PD2)のピロホスフェートを形成することができ、1,3-ジオールは、環化して(PD3)の環式エステルを形成することができる：
【００４７】
【化８】
2006514647.tif 000010
【００４８】
式（I）の化合物のエステル(式中、(PD1)、(PD2)及び(PD3)中の(単数または複数の)HO-官能基は、(1-4C)アルキル、フェニルまたはベンジルにより保護される)は、そのようなプロドラッグの製造で有用な中間体である。
【００４９】
さらなるin-vivo加水分解可能なエステルとしては、ホスホルアミドエステル及び、全ての遊離ヒドロキシ基が独立して、式：(PD4)：
【００５０】
【化９】
2006514647.tif 000011
【００５１】
のホスホリル(npdは１である)またはホスフィリル(npdは０である)を形成する、本発明の化合物も挙げられる。
疑問を避けるために、ホスホノは-P(O)(OH)2であり；(1-4C)アルコキシ(ヒドロキシ)-ホスホリルは-O-P(O)(OH)2のモノ-(1-4C)アルコキシ誘導体であり；及びジ-(1-4C)アルコキシホスホリルは、-O-P(O)(OH)2のジ-(1-4C)アルコキシ誘導体である。
【００５２】
そのようなエステルの製造に有用な中間体としては、式(PD4)の単数または複数の基を含有する化合物があり、ここで(PD1)中の-OH基は、いずれかまたは両方とも独立して、(1-4C)アルキル(かかる化合物は、それ自体重要な化合物でもある)、フェニルまたはフェニル-(1-4C)アルキル[かかるフェニル基は、(1-4C)アルキル、ニトロ、ハロ及び(1-4C)アルコキシから独立して選択される１または２個の基により場合により置換されている]により保護される。
【００５３】
かくして(PD1)、(PD2)、(PD3)及び(PD4)等の基を含有するプロドラッグは、単数または複数の好適なヒドロキシ基を含有する本発明の化合物と、好適に保護されたホスホリル化剤(たとえば、クロロまたはジアルキルアミノ離脱基を含有する)との反応、続く酸化(必要により)及び脱保護によって製造することができる。
【００５４】
他の好適なプロドラッグとしては、ホスホノオキシメチルエーテル及びその塩、たとえば以下の：
【００５５】
【化１０】
2006514647.tif 000012
【００５６】
などのR-OHのプロドラッグが挙げられる。
本発明の化合物が多くの遊離ヒドロキシ基を含むとき、プロドラッグ官能基に転換されていないこれらの基は(たとえばt-ブチル-ジメチルシリル基を使用して)保護し、後で脱保護することができる。また、酵素的方法を使用してアルコール官能基を選択的にホスホリル化または脱ホスホリル化することができる。
【００５７】
in-vivo加水分解可能なエステルの医薬的に許容可能な塩が形成できる場合には、これは、慣用法によって実施する。従って、たとえば(PD1)、(PD2)、(PD3)及び/または(PD4)の基を含有する化合物は、(部分的または完全に)イオン化して、好適な数の対イオンと塩を形成することができる。したがって、たとえば一例として、本発明の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルが２個の(PD4)基を含む場合、分子全体には４つのHO-P-官能基が存在し、そのそれぞれが好適な塩を形成することができる(すなわち、分子全体がたとえば、一-、二-、三-または四-ナトリウム塩を形成することができる)。
【００５８】
本発明の化合物は、そのオキサゾリジノン環のC-5位置にキラル中心をもつ。医薬的に活性なジアステレオマーは、式(Ia)：
【００５９】
【化１１】
2006514647.tif 000013
【００６０】
の化合物であり、これはR1b及びCの性質に依存して、通常(5R)配置である。
本発明は、純粋なジアステレオマーまたは、ジアステレオマーの混合物、たとえばラセミ混合物を含む。エナンチオマーの混合物を使用する場合、(そのエナンチオマーの割合に依存して)、医薬的に活性なエナンチオマーの同重量と同じ効果を得るには、もっと多くの量が必要である。
【００６１】
さらに、本発明の幾つかの化合物は、たとえば基C上の置換基の上に他のキラル中心をもつことができる。本発明は、抗菌活性をもつそのような全ての光学異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を包含することは理解すべきである。(たとえば、再結晶法、キラル合成、酵素分割、バイオトランスフォーメーションまたはクロマトグラフィー分離によってラセミ形の分割によって)光学活性形を製造する方法及び、以後記載する抗菌活性を測定する方法は、当業界では公知である。
【００６２】
本発明は、抗菌活性をもつ本発明の化合物の全ての互変異性型に関する。
本発明の特定の化合物は、たとえば水和形などの溶媒和形並びに非溶媒和形(unsolvated  form)で存在することができると理解すべきである。本発明は、抗菌活性をもつそのような全ての溶媒和形を包含すると理解すべきである。
【００６３】
本発明の特定の化合物は、多形体を示すことができ、本発明は抗菌活性をもつそのような形状を包含すると理解すべきである。
既に記載したように、本出願人は、ヘモフィリス・インフルエンザ（H.influenzae）、モラクセラ・カタハリス(M.catarrhalis)、マイコプラズマ（Mycoplasma）及びクラミジア（Chlamydia）株などの培養の難しいグラム陰性菌に対する活性と共に、最も一般的に使用される抗生物質に対して耐性であることが公知の微生物を含む、広範囲のグラム陽性菌に対して優れた活性をもつ一連の化合物を知見した。以下の化合物は、好ましい医薬的及び／または物理的及び／または薬物動態学的特性をもつ。
【００６４】
本発明の一態様において、式(I)の化合物を提供し、別の態様では、式(I)の化合物の医薬的に許容可能な塩を提供し、別の態様では、式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、さらに別の態様では、式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルの医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００６５】
一つの側面では、式(I)の化合物のin-vivo加水分解可能なエステルは、[式(PD4)(ここで、npdは１である)により定義されるように]ホスホリルエステルである。
式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル(ここで、Cは基Dまたは基Eから選択される)は、本発明の別個且つ独立した側面を示す。
【００６６】
本発明の特に好ましい化合物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルであって、ここで前記置換基R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R6a及びR6b並びに上記の他の置換基は、上記定義の意味をもつか、以下のもの(上記または下記に開示の定義及び態様のいずれかに適切な場合には、これを使用することができる)のいずれかの意味をもつ。
【００６７】
一態様において、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル(ここで、基Cは基Dである)を提供する。
もう一つの態様において、式（I）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステル(ここで、基Cは基Eである)を提供する。
【００６８】
一側面では、R2a及びR6aは、水素である。
一側面では、R2b及びR6bの一方は、フルオロであり、もう一方は水素である。もう一つの側面では、R2b及びR6bは両方ともフルオロである。さらなる側面では、R2bはフルオロであり、R6bは、Cl、CF3、Me、Et、OMe及びSMeから選択される。
【００６９】
一側面では、R2b及びR6bの一方はクロロであり、もう一方は水素である。
もう一つの側面では、R2b及びR6bの一方はCF3であり、もう一方は水素である。
もう一つの側面では、R2b及びR6bの一方はMeであり、もう一方は水素である。
【００７０】
もう一つの側面では、R2b及びR6bの一方はEtであり、もう一方は水素である。
もう一つの側面では、R2b及びR6bの一方はOMeであり、もう一方は水素である。
もう一つの側面では、R2b及びR6bの一方はSMeであり、もう一方は水素である。
【００７１】
一側面では、R3aは、H、(1-4C)アルキル、シアノ、Br、F、Cl、OH、(1-4C)アルコキシ、-S(1-4C)アルキル、アミノ、ニトロ及び-CHOから選択される。さらなる側面では、R3aは、H、Cl、Br、F、Me、Et、OMe及びSMeから選択される。
【００７２】
一側面では、HET1はHET-1Aである。好都合には、HET-1Aはイソキサゾリル、1,2,5-チアジアゾリルまたはイソチアゾリルである。より好都合には、HET-1Aはイソキサゾリルである。
【００７３】
もう一つの側面では、HET1はHET1Bである。好都合には、HET1Bは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン及び1,3,5-トリアジンである。
一側面では、RTは、群RTa1〜RTb2由来の置換基から選択される：ここで
(RTa1)：水素、ハロゲン、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルケニル、(1-4C)アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；
(RTa2)：(1-4C)アルキルアミノ、ジ-(1-4C)アルキルアミノ及び(2-4C)アルケニルアミノ；
(RTb1)：ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基で場合により置換される(1-4C)アルキル基；
(RTb2)：(2-4C)アルケニルオキシ、(3-6C)シクロアルキル及び(3-6C)シクロアルケニルから選択される一つの置換基で場合により置換される(1-4C)アルキル；
及び(RTa1)若しくは(RTa2)、または(RTb1)若しくは(RTb2)のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するRT置換基のそれぞれの場合において、そのようなそれぞれの部分は、利用可能な炭素原子上でF、Cl、Br、OH及びCNから独立して選択される１、２、３以上の置換基で場合により置換される。
【００７４】
もう一つの側面では、RTは、群RTa1及びRTb1由来の置換基から好ましくは選択され、ここで
(RTa1)：水素、ハロゲン、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルオキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルケニル、(1-4C)アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ、及びニトロ；
(RTb1)：ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される一つの置換基により場合により置換される(1-4C)アルキル基；
ここで、(RTa1)または(RTb1)のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分を含有するRT置換基のそれぞれの場合において、そのようなそれぞれの部分は、利用可能な炭素原子上でF、Cl、Br、及びCNから独立して選択される１、２、３以上の置換基で場合により置換される。
【００７５】
もう一つの側面では、RTは最も好ましくは以下のものである：
(a)  水素；または
(b)  ハロゲン、特にフッ素、塩素または臭素；または
(c)  シアノ；または
(d)  (1-4C)アルキル、特にメチル；または
(e)  一置換(1-4C)アルキル、特にフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；または
(f)  二置換(1-4C)アルキル、たとえばジフルオロメチル、または
(g)  三置換(1-4C)アルキル、たとえばトリフルオロメチル。
【００７６】
一側面では、R4は、R4aから選択される。もう一つの側面では、R4は、R4bから選択される。
一側面では、R4aは、(1-4C)アルキル、(1-4C)シクロアルキル、AR1、AR2、(1-4C)アシル、-CS(1-4C)アルキル、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立してH、または(1-4C)アルキルである]、-COO(1-4C)アルキル、-C=OAR1、-C=OAR2、-COOAR1、S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=1または2である)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択され；ここで任意の(1-4C)アルキル鎖は、(1-4C)アルキル、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換されることができ；p=0、1または2である)。
【００７７】
さらなる側面では、R4aは、アジド、-NR7R8、OR10(1-4C)アルコキシ、-(CH2)m-R9及び-(C=O)l-R6から選択される。
一側面では、HET-3は、HET3-A、HET3-B、HET3-C、HET3-D及びHET3-Eから選択される。
【００７８】
もう一つの側面では、HET-3は、HET3-F、HET3-G、HET3-H及びHET3-Iから選択される。
もう一つの側面では、HET-3は、HET3-J、HET3-K、HET3-L、HET3-M、HET3-N、HET3-O、HET3-P、HET3-Q、HET3-R及びHET3-Sから選択される。
【００７９】
さらなる側面では、HET-3は、HET3-J、HET3-L、HET3-M、HET3-N、HET3-P、HET3-Q、HET3-R及びHET3-Sから選択される。
さらなる側面では、HET-3は、HET3-L及びHET3-Mから選択される。
【００８０】
さらなる側面では、HET-3は、HET3-P及びHET3-Qから選択される。
さらなる側面では、HET-3は、HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X及びHET3-Yから選択される。
【００８１】
さらなる側面では、HET-3は、HET3-T、HET3-V、HET3-Y及びHET-3-Wから選択される。
さらなる側面では、HET-3は、HET3-V、及びHET3-Yから選択される。
さらなる側面では、HET-3は、HET3-U、及びHET3-Xから選択される。
【００８２】
さらなる側面では、HET-3は、HET3-T、及びHET3-Wから選択される。
さらなる側面では、HET-3は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択される。
【００８３】
m=1であるとき、一側面において、R1aはR1a1から選択され；もう一つの側面では、R1aは、R1a2から選択され；さらなる側面では、R1aは、R1a3から選択され、さらなる側面では、R1aはR1a4から選択され、及びさらなる側面では、R1aはR1a5から選択される。
【００８４】
m=2であるとき、一側面では、両方の基R1aは、同じ群R1a1〜R1a5から独立して選択される。さらなる側面では、m=2であるとき、R1aはそれぞれ独立して異なる群R1a1〜R1a5から選択される。
【００８５】
好都合には、mは1または2である。一側面では、好ましくは、mは１である。もう一つの側面では、好ましくは、ｍは２である。
R1a1から選択されるとき、R1aの具体的な意義は、AR1及びAR2であり、特にAR2である。
【００８６】
R1a2から選択されるとき、R1aの具体的な意義は、シアノ及び-C(=W)NRvRw[ここで、WはOまたはSであり、Rv及びRwは、独立してH、または(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwはこれらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、このようにして形成した環の１個の炭素原子の代わりにN、O、S(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合によりもつ5-7員環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル(窒素原子に隣接していない炭素上で場合により置換される)、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルカノイル、-COO(1-4C)アルキル、-S(O)n(1-4C)アルキル(ここでn=1または2である)、-COOAR1、-CS(1-4C)アルキル及び-C(=S)O(1-4C)アルキルから選択される基により追加の窒素上で場合により置換されていてもよい；ここで任意の(1-4C)アルキル、(1-4C)アルカノイル及び(3-6C)シクロアルキルは、シアノ、ヒドロキシまたはハロにより場合により置換される]である。R1a2から選択されるとき、R1aのより具体的な意義は、シアノ、ホルミル、-COO(1-4C)アルキル、-C(=O)NH2、-(C=O)ピペラジン及び-(C=O)モルホリンである。
【００８７】
R1a3から選択されるとき、R1aの具体的な意義は、(1-10C)アルキル{それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)一つ以上の基により場合により置換されるか；及び／またはカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ-、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ-、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ-、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミドまたはチオアミド窒素と一緒になって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成することができる；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルから選択される基で追加の窒素上で場合により置換されていてもよい]、(1-4C)アルキルS(O)q-(は０、１または２である)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-及び、AR2含有基のAR2a、AR2b型から選択される１個の基により場合により置換される}；ここでR1a3中の任意の置換基に存在する任意の(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルは、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
R1a3から選択されるとき、R1aのより具体的な意義は、(1-10C)アルキル{それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、カルボキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-4C)アルキルS(O)q(好ましくはq=2である)、AR2及びAR2bから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)１個以上の基により場合により置換される}である。R1a3から選択されるとき、R1aのより具体的な意義は、上記のごとく置換された(1-6C)アルキルである。R1a3から選択されるとき、R1aのより具体的なものは、上記の如く置換された(1-4C)アルキルである。
【００８８】
R1a3を含む(1-10C)アルキル、(1-6C)アルキルまたは(1-4C)アルキル基の上の置換基の具体的なものは、ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]及びカルボキシである。好ましくは、R1a3は、１または２個のヒドロキシ基で置換された(1-4C)アルキル基である。
【００８９】
R1a4から選択されるとき、R1aの具体的意義としては、R14C(O)O(1-6C)アルキル-があり、ここでR14は、AR1、AR2、AR2a、AR2b及び(1-10C)アルキル(OH及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)から選択される。R14のさらに特別な意義としては、AR2a、AR2b及びヒドロキシにより置換された(1-6C)アルキルがある。R14のさらに特別な意義としては、AR2a、AR2b及びヒドロキシで置換された(1-4C)アルキルがある。
【００９０】
R1a5から選択されるとき、R1aの具体的意義としては、フルオロ、クロロ及びヒドロキシがある。
他の置換基の具体的意義(上記または以下に開示の定義及び態様のいずれかに適合する場合には使用することができる)としては、以下のものがある：
a)  一側面では、R7及びR8は独立して、Hまたは(1-4C)アルキルである；
b)  さらなる側面では、R7及びR8はこれらが結合している窒素と一緒になって、上記または以下に定義の如く場合により置換された5-7員環を形成することができる；
c)  好ましくは、R7及びR8はこれらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル環を形成する；
d)  ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルとしてのR7及びR8上の好ましい任意選択の置換基としては、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルがあり、ここで前記(1-4C)アルキルまたは(1-4C)アルカノイル基はそれ自体、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから選択される１または２個の置換基により場合により置換されていてもよい；
e)  一態様において、R9はR9aから選択され、好ましくはAR2、AR2a及びAR2bから選択される；
f)  もう一つの側面では、R9はR9bから選択され、好ましくは-C(=W)NRvRwから選択され、ここでWはOであり、Rv及びRwは、独立してH、または(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwはこれらが結合しているアミド窒素と一緒になって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は追加の窒素上で(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルから選択される基で場合により置換されていてもよく、ここで任意の(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルはそれ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
g)  さらなる側面では、R9はR9cから選択され、ここでR9cは(1-6C)アルキル{それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルカルボニル、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2並びに、そのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、及びアミノから独立して選択される(ジェミナル二置換を含む)１、２または３つの基により場合により置換されるか；及び／またはカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシカルボニル、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-6C)アルカノイルアミノ-、(1-4C)アルコキシカルボニルアミノ-、N-(1-4C)アルキル-N-(1-6C)アルカノイルアミノ-、-C(=W)NRvRw[ここでWはOまたはSであり、Rv及びRwは、独立してHまたは(1-4C)アルキルであり、ここでRv及びRwは、これらが結合しているアミド窒素と一緒になって、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、この環は、(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルから選択される基により追加の窒素上で場合により置換されることができる]、(1-4C)アルキルS(O)q-(ｑは０、１または２である)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-、並びにAR2含有基のAR2a、AR2b型から選択される１つの基により場合により置換される}であり；ここでR9cに存在する任意の置換基上の任意の(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルカノイルは、それ自体、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、存在する場合、ヘテロ原子に隣接する炭素上にはない；
h)  さらなる側面では、R9はR9cから選択され、ここでR9cは、(1-6C)アルキル{それぞれヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2並びに、そのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、カルボキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ((1-4C)アルキル)アミノ、(1-4C)アルキルS(O)q-(好ましくはq=2)、AR2及びAR2bから選択される１、２または３個の基(ジェミナル二置換を含む)により場合により置換される}である。R9cに関して具体的な意義としては、上記の如く場合により置換された(1-4C)アルキルである；
i)  さらなる側面では、R9はR9dから選択され、ここでR9dはR14C(O)O(1-6C)アルキル-であり、及びR14は、AR1、AR2、AR2a、AR2b及び(1-10C)アルキル(OH及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の置換基により場合により置換される)から選択される。R14の具体的意義としては、AR2a、AR2b及びヒドロキシで置換された(1-6C)アルキルがある。R14の具体的意義としては、AR2a、AR2b及びヒドロキシで置換された(1-4C)アルキルがある；
j)  R21に関する具体的意義としては、R14C(O)O(2-6C)アルキル-があり、ここでR14は好ましくは、AR1、AR2、AR2a、AR2b及び(1-10C)アルキル(OH及びジ(1-4C)アルキルアミノから独立して選択される１または２個の置換基により場合により置換される)から選択される；
k)  R21に関する具体的意義としては、R1a3に関して上記または以下に定義の任意選択の置換基から独立して選択される１または２個の基をもつHET-3環窒素に結合している炭素の上以外で場合により置換された(2-10C)アルキルがあり；R21に関する具体的意義としては、場合により置換された(2-6C)アルキル、より具体的には場合により置換された(2-4C)アルキルがある；
l)  R21を含む(2-6C)アルキルまたは(2-4C)アルキル基の特定の置換基としては、ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、カルボキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ(1-4C)アルキルアミノ、(1-4C)アルキルS(O)q(好ましくはq=2)、AR2及びAR2bから独立して選択される１または２個の置換基である；
m)  R21を含む(2-6C)アルキルまたは(2-4C)アルキル基上の置換基の具体的意義としては、ヒドロキシ、(1-10C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルコキシ、ホスホリル[-O-P(O)(OH)2、並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[-O-P(OH)2並びにそのモノ-及びジ-(1-4C)アルコキシ誘導体]及びカルボキシから独立して選択される１または２個の置換基である。好ましくは、R21を含む(2-6C)アルキルまたは(2-4C)アルキル基上の置換基は１または２個のヒドロキシ基である；
n)  好ましくは、R22はシアノである；
o)  AR2、AR2a及びAR2b基の特に好ましいものは、たとえば、上記定義の如く場合により置換されたピリジン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジンなどの塩基性窒素を含むものである。
【００９１】
一態様において、式(Ia)：
【００９２】
【化１２】
2006514647.tif 000014
【００９３】
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；及びR4はHET-3から選択される。
【００９４】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；及びR4はHET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X及びHET3-Yから選択される。
【００９５】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；及びR4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択される。
【００９６】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；R4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択され；m=1であり、及びR1aはR1a3から選択される。
【００９７】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；及びR4はHET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X及びHET3-Yから選択される。
【００９８】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；及びR4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択される。
【００９９】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；R4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択され；m=1であり、及びR1aはR1a3から選択される。
【０１００】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；R4は、HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X及びHET3-Yから選択され、Rzは水素であり、及びZはHET-1Aである。
【０１０１】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；及びR4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択され、Rzは水素であり、及びZはHET-1Aである。
【０１０２】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Dであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して、水素またはフッ素であり；R4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択され；m=1であり、R1aは、R1a3から選択され、Rzは水素であり及びZはHET-1Aである。
【０１０３】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは、独立して水素またはフッ素であり；及びR4は、HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X及びHET3-Yから選択され、Rzは水素であり、及びZはHET-1Aである。
【０１０４】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して、水素またはフッ素であり；及びR4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択され、Rzは水素であり、及びZはHET-1Aである。
【０１０５】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；R4は、HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG及びHET3-AHから選択され；m=1であり、R1aはR1a3から選択され、Rzは水素であり、及びZはHET-1Aである。
【０１０６】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；R4はHET3-Vであり、Rzは水素または-COO(1-4C)アルキルであり；及びZは、イソキサゾリル、1,2,5-チアジアゾリル及びイソチアゾリルから選択される。
【０１０７】
もう一つの態様では、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供し、ここで基Cは基Eであり；R2a及びR6aは両方とも水素であり；R2b及びR6bは独立して水素またはフッ素であり；R4はHET3-Vであり、Rzは水素であり、及びZは、イソキサゾリル、1,2,5-チアジアゾリル及びイソチアゾリルから選択される。
【０１０８】
上記の定義の全てにおいて、好ましい化合物は、式(Ia)に表されるようなものである。
本発明の特別な化合物としては、実施例に記載の個々の化合物が挙げられ、そのそれぞれは本発明の独立した側面である。
【０１０９】
プロセス：
さらなる側面では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。以下のあるプロセスの間には、不都合な反応を防ぐために、特定の置換が必要であるかもしれない。当業者は、そのような保護が必要なとき及び、そのような保護基を入れることができ、且つその後除去することができる方法を認識するだろう。
【０１１０】
保護基の例としては、本件に関わる多くの一般書の一つ、たとえば「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis’  by  Theodora  Green(出版社：John  Wiley  &  Sons)」を参照されたい。保護基は文献に記載の、または当該保護基の除去に好適であると当業者に公知の任意の方法によって除去することができ、そのような方法は、かかる分子の中の他の場所の置換基の妨害を最小限にしてその保護基の除去を実施するために選択される。
【０１１１】
したがって、反応体が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に記載の反応の幾つかでその基を保護することが望ましい。
アミノまたはアルキルアミノ基の好適な保護基としては、たとえばアシル基、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、若しくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルが挙げられる。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択で必然的に変動する。従って、たとえばアルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイル基などのアシル基は、たとえばアルカリ金属の水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムなどの好適な塩基との加水分解により除去することができる。あるいは、t-ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば塩酸、硫酸若しくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸との処理により除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、たとえば炭素に担持させたパラジウムなどの触媒で水素化により、またはホウ素トリ(トリフルオロアセテート)などのルイス酸との処理によって除去することができる。一級アミノ基の好適な保護基としては、フタロイル基があり、これは、アルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンと、またはヒドラジンとの処理によって除去することができる。
【０１１２】
ヒドロキシ基の好適な保護基としては、アシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルがある。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択に必然的に変動する。従って、たとえば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、水酸化リチウムまたはナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物などの好適な塩基との加水分解により除去する。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、炭素に担持させたパラジウムなどの触媒での水素化によって除去することができる。
【０１１３】
カルボキシ基に関する好適な保護基は、水酸化ナトリウムなどの塩基との加水分解により除去することができる、たとえばエステル化基、たとえばメチル若しくはエチル基、または、酸、たとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸殿処理で除去することができるt-ブチル基、またはたとえば炭素に担持させたパラジウムなどの触媒による水素化によって除去できるベンジル基がある。保護基として樹脂も使用することができる。
【０１１４】
この保護基は、化学業界で公知の慣用法を使用する合成の任意段階で除去することができる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルは、化学的に関連する製造法に適用可能であることが公知の任意のプロセスによって製造することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを製造するために使用するとき、かかるプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、及び以下の代表的な例によって説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる(たとえば、Advanced  Organic  Chemistry  (Wiley-Interscience)、Jerry  MarchまたはHouben-Weyl、Methoden  der  Organischen  Chemieを参照されたい)。そのような出発物質の製造法は、付記した非限定的実施例に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の当業者の技術的範囲内である、説明された方法と類似の方法によって製造することができる。必要な出発物質または関連化合物の製造にかかる情報(必要な出発物質を形成するために適合させることができる)は、本明細書中、その関連するプロセスセクションの内容が参照として含まれる、特定の特許出願に知見することができる；たとえばPCT国際公開第WO94-13649号；同第WO98-54161号；同第WO99-64416号；同第WO99-64417号；同第WO00-21960号；同第WO01-40222号。
【０１１５】
特に、本出願人は、オキサゾリジノン化合物の製造の慣用法で詳細な手引きが記載されている本出願人のPCT国際公開第WO99/64417号及び同第WO00/21960号について触れる。
当業者は、上記参考文献及び、本明細書の付記の例に本発明の実施例に含まれ参照される情報を使用し適合して、必要な出発物質及び生成物を得ることができよう。たとえば、ピリジニル-フェニル基が存在する式(I)の化合物(すなわち、基Cが基Dであるとき)に関して本明細書での教示を適合して、上記定義のごときピリジル-フェニル基が存在する化合物(すなわち基Cが基Eであるとき)の化合物を製造することができ、その逆も製造することができよう。
【０１１６】
かくして、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはin-vivo加水分解可能なエステルが、プロセス(a)〜(f)と、その後必要により：
i)  全ての保護基を除去する；
ii)  プロドラッグ(たとえばin-vivo加水分解可能なエステル)を形成する；及び/または
iii)  医薬的に許容可能な塩を形成する；
各段階によって製造することができ、ここで前記プロセス(a)〜(f)は、以下の通りである(ここで変数は、他に記載しない限り上記定義のごときである)。
【０１１７】
a)  標準的な方法を使用して置換基を変性、または置換基を導入して本発明のもう一つの化合物にすることによる(たとえば、Comprehensive  Organic  Functional  Group  Transformations  (Pergamon)、Katritzky、Meth-Cohn  &  ReesまたはAdvanced  Organic  Chemistry(Wiley-Interscience)、Jerry  MarchまたはHouben-Weyl、Methoden  der  Organischen  Chemieを参照されたい)；
たとえばアシルアミノ基は、直接または対応するアミノ基の仲介のいずれかによってチオアアシルアミノ基に転換することができる；
アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基は、もう一つのアシルアミノまたはチオアミノ；ヘテロサイクリル、たとえばテトラゾリル若しくはチアゾリル、またはヘテロサイクリルアミノ基(場合によりそのアミノ-窒素原子上で置換または保護される)に、直接または対応するアミノ基などの一つ以上の誘導体の仲介のいずれかによって転換することができる；
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基にまたはヒドロキシ基から(直接またはヒドロキシ基の仲介によって)得ることができる基に転換することができる；
臭化アルキルまたはヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルは、フッ化アルキルまたはニトリルに転換することができる；
アルキルメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートは、フッ化アルキルまたはニトリルに転換することができる；
メチルチオなどのアルキルチオ基は、メタンスルホニルまたはメタンスルホニル基に転換することができる；
フェニルチオなどのアリールチオ基は、ベンゼンスルフィニルまたはベンゼンスルホニル基に転換することができる；
アミジノまたはグアニジノ基は、一連の2-置換1,3-ジオール及び1,3-ジアジンに転換することができる；
アミノ基は、アシルアミノまたはチオアシルアミノ、たとえば(場合により置換された)アセトアミド、アルキル-またはジアルキル-アミノに、次いでさらなる一連のN-アルキル-アミン誘導体、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノに転換することができる；
アリール-またはヘテロアリールクロリドまたはブロミドまたはヨーダイドなどのアリール-またはヘテロアリール-ハライド基は、遷移金属が介在するカップリング、特にPd(0)が介在するカップリングによって、一連のアリール-、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、またはアルキル-若しくはジアルキル-アミノ置換アリールまたはヘテロアリール基に転換することができる；
アリール-またはヘテロ-アリールトリフルオロメタンスルホネートなどのアリール-またはヘテロアリール-スルホネート基は、遷移金属が介在するカップリング、特にPd(0)が介在するカップリングによって、一連のアリール-、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ、またはアルキル-若しくはジアルキル-アミノ置換アリールまたはヘテロアリール基に転換することができる；
アリール-またはヘテロアリール-クロリド若しくはブロミド若しくはヨーダイドなどのアリール-またはヘテロアリール-ハライド基は、遷移金属が介在するカップリング、特にPd(0)が介在するカップリングによって、本発明の化合物の合成用の中間体として有用な一連のトリアルキルスズ、ジアルキルボロネート、トリアルコキシシリル、置換アリールまたはヘテロアリール基に転換することができる；
アジド基は、1,2,3-トリアゾリルまたはアミンに、それから当業界で公知の方法によってアセトアミド基などのアシルアミノなどの任意の範囲の一般的なアミン誘導体に転換することができる；
カルボン酸は、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシカルボニル、窒素上で場合により置換されたアミノカルボニル、ホルミルまたはアシル基に転換することができる；
シアノ基は、テトラゾール、またはイミデート、アミジン、アミドラゾン、N-ヒドロキシアミドラゾン、アミド、チオアミド、エステルまたは酸に転換し、それから当業界で公知の方法によってニトリル誘導体から誘導した任意の範囲の複素環に転換することができる；
ヒドロキシ基は、アルコキシ、シアノ、アジド、アルキルチオ、ケト及びオキシイミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキル-またはアリール-スルホニルオキシ、たとえばトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、またはトシルスルホネート；アシルアミノまたはチオアシルアミノ、たとえば(アミド-窒素原子上で場合により置換または保護された)アセトアミド；アシルオキシ、たとえばアセトキシ；ホスホノ-オキシ、(アミノ-窒素上で場合により置換または保護された)ヘテロサイクリルアミノ、たとえばイソキサゾール-3-イルアミノまたは1,2,5-チアジアゾール-3-イルアミノ基に転換することができ；(アシル化またはMitsunobu反応により)直接または一種以上の中間体(たとえばメシレートまたはアジド)が介在することにより起きるヒドロキシ基の転換；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基または(直接若しくはヒドロキシ基の介在のいずれかにより)ヒドロキシ基から得ることができる基に転換することができる；
ケト基は、ヒドロキシ、チオカルボニル、オキシイミノ、またはジフルオロ基に転換することができ；
ニトロ基は、アミノ基に、それから当業界で公知の方法によりアシルアミノ、たとえばアセトアミド基などの任意の一連の一般アミン誘導体に転換することができる；
2-、4-、若しくは6-ピリジルまたは2-、4-、若しくは6-ピリミジルハライド、たとえばクロリドまたはスルホネート、たとえばメシレート置換基は、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはN-結合複素環置換基に転換することができ；
さらに場合により置換された芳香環DまたはEは、新規置換基(R2a、R3a、若しくはR6a)の導入より、または存在する置換基(R2a、R3a、若しくはR6a)の再官能基化(refunctionalisation)により、もう一つの芳香環DまたはEに転換することができる；
窒素を介して結合したヘテロサイクリル基は、新規環置換基の導入により、または存在する置換基の再官能基化により、窒素を介して結合したもう一つのヘテロサイクリル基に転換することができる；
ヘテロサイクリルアミノ基は、新規置換基の導入によりまたは存在する置換基の再官能基化により、もう一つのヘテロサイクリルアミノ基に転換することができる；
たとえばヒドロキシ基のヘテロアリールアミノ基への転換法の例は、スキーム：
【０１１８】
【化１３】
2006514647.tif 000015
【０１１９】
により説明される。
b）式(IIa)[式中、Xはパラジウムカップリングで有用な離脱基(たとえばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル、またはボロン酸残基)であり、本例ではAはNまたはC-R3aのいずれかである]の分子と、式(IIb)：
【０１２０】
【化１４】
2006514647.tif 000016
【０１２１】
(式中、X’はパラジウムカップリングで有用な離脱基であり、たとえばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル、またはボロン酸残基である)の分子との反応による、
ここでX及びX’は、アリール-アリール、ヘテロアリール-アリール、またはヘテロアリール-ヘテロアリール結合が、そのアリール-X(またはヘテロアリール-X)及びアリール-X’(またはヘテロアリール-X’)結合を置き換えるように選択され；かかる方法は公知であり、たとえば、J.K.Stille、Angew  Chem.Int.Ed.Eng.、1986年、25巻、509-524頁；N.Miyaura及びA  Suzuki、Chem.Rev.、1995年、95巻、2457-2483頁、D.Baranano、G.Mann、及びJ.F.Hartwig、Current  Org.  Chem.、1997年、１巻、287-305頁、S.P.Stanforth、Tetrahedron、54巻、1998年、263-303頁、及びP.R.Parry、C.Wang、A.S.Batsanov、M.R.Bryce、及びB.Tarbit、J.Org.Chem.、2002年、67巻、7541-7543頁を参照されたい；
この離脱基X及びX’は異なり且つ、式(I)の所望の交差カップリング生成物となるように選択され、たとえば：
【０１２２】
【化１５】
2006514647.tif 000017
【０１２３】
プロセスb)の試薬として、またはプロセスb)の試薬の製造用の中間体として必要なピリジン、ピリミジン及びアリールオキサゾリジノンは、標準的な有機的方法、たとえばプロセスセクションc)からj)に詳述したものと類似の方法により製造することができ；基X及びX’の導入及び相互交換は当業界で公知である。
【０１２４】
c)ヘテロビアリール誘導体(III)カルバメート[ここで、AはNまたはC-R3aのいずれかである]と、好適に置換されたオキシランとの反応によりオキサゾリジノン環を形成する；
【０１２５】
【化１６】
2006514647.tif 000018
【０１２６】
前記カルバメートはイソシアネート若しくはアミンによって置換されるか、前記オキシランが等価試薬：X-CH2CH(O-場合により保護される)CH2R1b(式中、Xが置換可能な基である)により置換される、このプロセスでの変形は当業界でも公知であり、たとえば：
【０１２７】
【化１７】
2006514647.tif 000019
【０１２８】
である。
(d)  式(VI)：
【０１２９】
【化１８】
2006514647.tif 000020
【０１３０】
(式中、Xは、置換可能な置換基、たとえばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル、またはボロン酸残基であり、AはNまたはCR3aのいずれかである)の化合物と式(VII)：
【０１３１】
【化１９】
2006514647.tif 000021
【０１３２】
(式中、T-X’は上記定義のごときHET3であり、及びX’は置換可能なC-結合置換基、たとえばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル、またはボロン酸残基である)の化合物との反応による；ここで前記置換基X及びX’は、パラジウム(0)などの遷移金属によって触媒作用を受けたカップリング反応用の相補的基質として好適であることが当業界で公知の置換基の相補対であるように選択される；または
(d(i))  式(VIII)：
【０１３３】
【化２０】
2006514647.tif 000022
【０１３４】
(式中、Xは置換可能な基、たとえばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル、またはボロン酸残基であり、ここでAはNまたはC-R3aのいずれかである)の化合物と、式(IX)：
【０１３５】
【化２１】
2006514647.tif 000023
【０１３６】
(Tetrahedron  Letts.、2001年、42(22)巻、3681-3684頁)の化合物とのパラジウム(0)などの遷移金属により触媒作用を受けた反応による；
(d(ii))  式(X)：
【０１３７】
【化２２】
2006514647.tif 000024
【０１３８】
(式中、Xは置換可能な置換基、たとえばクロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロメチルスルホニルオキシであり、及びAはNまたはC-R3aのいずれかである)の化合物と、式(XI)：
【０１３９】
【化２３】
2006514647.tif 000025
【０１４０】
(式中、T-HはアミンR7R8NH、アルコールR10OH、または利用可能な環-NH基をもつアゾールである)の化合物との反応により、化合物(XIIa)、(XIIb)、または(XIIc)：
【０１４１】
【化２４】
2006514647.tif 000026
【０１４２】
(ここで、Aは窒素またはC-R3aであり、及びA’は窒素または、一つ以上の基R1aで場合により置換された窒素または炭素である)を与える。
(e)  式(XIII)：
【０１４３】
【化２５】
2006514647.tif 000027
【０１４４】
(式中、X1及びX2は、C(X1)X2が、カルボン酸誘導体置換基である置換基を構築するように、O、N及びSから組み合わせて誘導される、独立して場合により置換されたヘテロ原子であり、及びAはNまたはC-R3aのいずれかである)の化合物と、式(XIV)：
【０１４５】
【化２６】
2006514647.tif 000028
【０１４６】
の化合物との当業界で公知の方法による反応による、ここでX3及びX4は、O、N及びSから組み合わせて誘導される独立して場合により置換されたヘテロ原子であり；C(X1)X2及びC(X3)X4の一方は、場合により置換されたヒドラジド、チオヒドラジド若しくはアミドラゾン、ヒドロキシイミデートまたはヒドロキシアミジンを構築し、C(X1)X2及びC(X3)X4のもう一方は、C(X1)X2及びC(X3)X4が一緒に縮合して、O、N及びSから組み合わせて誘導される３個のヘテロ原子を含有する1,2,4-ヘテロ原子5-員複素環を形成することができるように、場合により置換されたアシル化、チオアシル化、またはイミドリル化試薬を構成する；または
(e  (i))  式(XV)：
【０１４７】
【化２７】
2006514647.tif 000029
【０１４８】
(式中、X2は置換可能な基、たとえばエトキシまたはジフェニルホスホリルオキシであり、AはNまたはC-R3aのいずれかである)の化合物と、アジ化アニオン源、たとえばアジ化ナトリウムとの反応により、式(XVI)：
【０１４９】
【化２８】
2006514647.tif 000030
【０１５０】
のトリアゾールを提供するか、あるいは式(XVII)：
【０１５１】
【化２９】
2006514647.tif 000031
【０１５２】
のニトリル[式中、AはNまたはC-R3aのいずれかである]は、アジ化アンモニウムまたはトリアルキルスタニルアジドなどのアジドと直接反応させてテトラゾール(XVI、R1a=H)を与え、続いて基R1a1Hでアルキル化してテトラゾール(XVIIIa)及び(XVIIIb)：
【０１５３】
【化３０】
2006514647.tif 000032
【０１５４】
を与えることができる。
または；
(f)  式(XIX)：
【０１５５】
【化３１】
2006514647.tif 000033
【０１５６】
[式中、AはNまたはC-R3aのいずれかである]の化合物と式(XX)：
【０１５７】
【化３２】
2006514647.tif 000034
【０１５８】
[式中、C(X5)X6及びC(X7)X8の一方は場合により置換されたアルファ-(離脱基で置換された)ケトンであり、ここでこの離脱基は、たとえばハロ-基または(アルキル若しくはアリール)-スルホニルオキシ-基であり、及びC(X5)X6及びC(X7)X8のもう一方は、C(X5)X6及びC(X7)X8が、一緒に縮合してO、N及びSから組み合わせて誘導される２個のヘテロ原子を含有する1,3-ヘテロ原子5-員の複素環を形成し得る基を構築するように、場合により置換されたアミド、チオアミドまたはアミジンを構築する]の化合物との当業界で公知の方法による反応による。
【０１５９】
全ての保護基の除去、医薬的に許容可能な塩の形成及び/またはin-vivo加水分解可能なエステルの形成は、標準的な方法を使用する通常の有機化学者の技術的範囲内である。さらに、これらの段階の詳細、たとえばin-vivo加水分解可能なエステルプロドラッグの製造は、そのようなエステルに関する上記段落に既に提供されている。
【０１６０】
本発明の化合物の光学活性形が必要な場合、(たとえば、好適な反応段階の非対称誘導によって形成した)光学活性な出発物質を使用して上記方法の一つを実施することにより、または標準的な手順を使用してこの化合物のラセミ形または中間体の分割により、または(製造したときに)ジアステレオ異性体のクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。酵素的な方法も、光学活性な化合物及び/または中間体の製造に有用である。
【０１６１】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体(regioisomer)が必要な場合、出発物質として純粋な位置異性体を使用する上記手順の一つを実施することにより、または標準的な手順を使用して位置異性体または中間体の混合物を分割することによって得ることができる。
【０１６２】
本発明のさらなる特徴に従って、ヒトまたは動物の身体の治療法で使用するための本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルを提供する。
【０１６３】
本発明のさらなる特徴に従って、抗菌作用を生み出させる処置の必要なヒトなどの温血動物でかかる作用を生み出させるための方法であって、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１６４】
本発明は、薬剤として使用するための本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステル；並びに、ヒトなどの温血動物で抗菌作用を生み出させるために使用する薬剤の製造における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの使用も提供する。
【０１６５】
特に感染を処置する際に、ヒトを含む哺乳類の(予防を含む)治療的処置のために、本発明の化合物、そのin-vivo加水分解可能な可能なエステル、若しくはin-vivo加水分解エステルの医薬的に許容可能な塩を含む医薬的に許容可能な塩(以後、医薬組成物に関するこのセクションで以後「本発明の化合物」という)を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って配合される。
【０１６６】
従って、もう一つの側面では、本発明は、本発明の化合物、またはそのin-vivo加水分解可能なエステル若しくはin-vivo加水分解可能なエステルの医薬的に許容可能な塩を含む医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
本発明の化合物は、経口用途(たとえば錠剤、ロゼンジ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末若しくは粒子、シロップ、またはエリキシル)、局所用途(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、点眼薬として投与用、吸入による投与用(たとえば微粉末または液体エーロゾルとして)、吸入用(たとえば微粉末として)または非経口用途(静脈、皮下、舌下、筋肉内若しくは筋肉内投与用として、または直腸投与用の座薬として、たとえば滅菌の水性または油性溶液)に好適な形状であってもよい。
【０１６８】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤(たとえばβ-ラクタム、マクロライド、キノロンまたはアミノグリコシド)及び／または他の抗感染薬(たとえばトリアゾールまたはアンフォテリシン)から選択される一種以上の薬剤を含むか(すなわち同時配合により)または同時投与(同時、逐次または別個に)することができる。これらの例としては、治療的有効性を拡大させるために、カルバペネム(carbapenem)、たとえばメロペネム(meropenem)またはイミペネム(imipenem)が挙げられる。本発明の化合物は、殺菌性/透過性増強性タンパク質(bactericidal/permeability-increasing  protein：BPI)製品または流出ポンプ阻害剤(efflux  pump  inhibitor)と一緒に配合または同時投与して、抗細菌薬に耐性のグラム陰性菌または細菌に対する活性を改善することもできる。本発明の化合物は、ビタミン、たとえばビタミンB、たとえばビタミンB2、ビタミンB６、ビタミンB12及び葉酸と一緒に配合または同時投与することもできる。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、特にCOX-2阻害剤と一緒に配合または同時投与することもできる。
【０１６９】
本発明の一側面では、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤と一緒に配合する。
本発明のもう一つの側面では、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と一緒に配合する。
【０１７０】
本発明のもう一つの側面では、本発明の化合物は、グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤と一緒に投与する。
本発明のもう一つの側面では、本発明の化合物は、グラム陰性菌に対して活性な抗菌剤と一緒に投与する。
【０１７１】
本発明の化合物は、当業界で公知の慣用の賦形剤を使用して慣用法にて得ることができる。かくして、経口用の組成物は、たとえば一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー化剤及び/または防腐剤を含むことができる。静脈経由で投与すべき医薬組成物は、好都合には(安定性を高めるために)、好適な殺菌剤、酸化防止剤若しくは還元剤、または好適な金属イオン封鎖剤を含むことができる。
【０１７２】
錠剤形成用の好適な医薬的に許容可能な賦形剤としては、たとえば不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒及び崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ；滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、たとえばエチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、及び酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤の製剤は、胃腸管内で活性成分の崩壊及び続く吸収を加減するため、または、いずれにせよ当業界で公知の慣用のコーティング剤及び手順を使用して、その安定性及び／または外観を改良するいずれかのために、コーティングしてもしなくてもよい。
【０１７３】
経口用途用の組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルの形態で、または活性成分を水若しくはオイル、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブオイルと混合するソフトゼラチンカプセルとすることができる。
【０１７４】
水性懸濁液は一般に、一種以上の懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；崩壊剤または湿潤剤、たとえばレシチンまたは、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(たとえばポリオキシエチレンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含む。水性懸濁液は一種以上の防腐剤(たとえばエチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート)、酸化防止剤(たとえばアスコルビン酸)、着色剤、フレーバー化剤及び／または甘味料(たとえば蔗糖、サッカリンまたはアスパルテーム)も含むことができる。
【０１７５】
油性懸濁液は、植物油(たとえば落花生油、オリーブオイル、胡麻油または椰子油)または鉱油(たとえば液体パラフィン)中に活性化剤を懸濁することによって配合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールも含むことができる。上記のごとき甘味料及びフレーバー化剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加して、保存加工することができる。
【０１７６】
水を添加することによって水性懸濁液の製造に好適な分散可能な粉末及び粒子は、通常、分散または湿潤剤、懸濁化剤及び一種以上の防腐剤と一緒に活性成分を含む。好適な分散剤及び懸濁化剤は、既に例示してある。甘味料、フレーバー化剤及び着色剤などの追加の賦形剤も配合することができる。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態を取ることもできる。この油相は、植物油、たとえばオリーブオイル、落花生油、または鉱油、たとえば液体パラフィンまたはこれらの任意のものの混合物であってもよい。好適な乳化剤としては、天然ゴム、たとえばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、たとえば大豆、レシチン、エステルまたは脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導した部分エステル(たとえばソルビタンモノオレエート)及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートであってもよい。エマルションは、甘味料、フレーバー化剤及び防腐剤も含むことができる。
【０１７８】
シロップ及びエリキシルは、甘味料、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖と一緒に配合することができ、及び緩和薬、防腐剤、フレーバー化剤及び／または着色剤も含むことができる。
【０１７９】
医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形状であることも可能であり、これは上記の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤の一種以上を使用する公知手順に従って配合することができる。滅菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌可能な溶液または懸濁液、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。溶解性促進剤、たとえばシクロデキストリンを使用することができる。
【０１８０】
吸入により投与するための組成物は、微粉砕固体を含有するエーロゾルまたは液滴のいずれかとして活性成分を分散させるように準備した慣用の加圧エーロゾルの形態であってもよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用のエーロゾル噴射剤を使用することができ、エーロゾルデバイスは、計量済みの量の活性成分を分配するように好都合に準備される。
【０１８１】
配合物に関する詳細な情報に関しては、Comprehensive  Medicinal  Chemistry(Corwin  Hansch；  Chairman  of  Editorial  Board)、Pergamon  Press  1990年の第５巻、第25.2章を参照されたい。
【０１８２】
単一剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する活性成分の量は、処置する宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえば、ヒトに対して経口投与するための製剤は、通常、全組成物の約５〜約98重量%を変動し得る好適且つ慣用量の賦形剤とコンパウンドした５mgから５gの活性成分を含む。単位剤形は、通常、活性成分約200mg〜約２gを含有する。投与経路及び投与レジメに関する詳細な情報に関しては、Comprehensive  Medicinal  Chemistry(Corwin  Hansch；Chairman  of  Editorial  Board)、Pergamon  Press  1990年、第５巻、第25.3章を参照されたい。
【０１８３】
本発明の好適な医薬組成物は、単位剤形、たとえば本発明の化合物１mg〜１g、好ましくは化合物100mg〜１gを含有する錠剤またはカプセルで経口投与に適したものである。本発明の化合物50mg〜800mg、特に100mg〜500mgを含有する錠剤またはカプセルが特に好ましい。
【０１８４】
もう一つの側面では、本発明の医薬組成物は、静脈注射、皮下または筋肉内注射、たとえば本発明の化合物0.1%w/v〜50%w/v(１mg/ml〜500mg/ml)を含有する注射液に好適なものである。
【０１８５】
患者はそれぞれ、本発明の化合物0.5mgkg-1〜20mgkg-1の静脈内、皮下または筋肉内用量を毎日受容し、この組成物は１日当たり１〜４回投与される。もう一つの態様では、本発明の化合物5mgkg-1〜20mgkg-1の一日当たりの用量を投与する。静脈内、皮下及び筋肉内投与量は、ボーラス注射(bolus  injection)によって与えることができる。あるいは、静脈内用量は、一定の時間、連続輸液することによって与えることができる。あるいは、患者はそれぞれ、一日当たりの非経口用量にほぼ等しくてもよい経口用量を毎日受容することができ、本組成物は１日当たり１〜４回投与される。
【０１８６】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法及び薬剤製造特徴において、本明細書に記載の本発明の化合物の別の及び好ましい態様も適用することができる。
【０１８７】
抗菌活性：
本発明の医薬的に許容可能な化合物は、標準的なグラム陽性菌にin-vitroで優れた活性スペクトルを持つ有用な抗菌剤であり、これを用いて病原菌に対してスクリーニングする。特に、本発明の医薬的に許容可能な化合物は、ヘモフィルス及びモラキセラ株と共に、腸球菌、肺炎球菌及びS.aureusのメシチリン耐性株及びコアグラーゼ陽性ブドウ球菌に対する活性を示す。特定の化合物の抗菌スペクトル(antibacterial  spectrum)及び効能は、標準的な試験系で測定することができる。
【０１８８】
本発明の化合物の(抗菌)特性は、標準的な方法を使用して、たとえば温血哺乳類に化合物を経口及び／または静脈内に服用させることによって、慣用の試験で実証及びin-vivo評価することもできる。
【０１８９】
以下の結果は、標準的なin-vitro試験系で得られた。活性は、104CFU/スポットの接種材料サイズで寒天-希釈法によって測定した最小阻止濃度(minimum  inhibitory  concentration：MIC)で記載する。通常、化合物は、0.01〜256μg/mlの範囲で活性である。
【０１９０】
スタフィロコッカスは、メシチリン耐性の発現用の標準試験条件、37℃のインキュベーション温度で、24時間で104CFU/スポットの接種材料を使用して、寒天上で試験した。
スタフィロコッカス及び腸球菌は、二酸化炭素５%の雰囲気中、37℃のインキュベーション温度で48時間、104CFU/スポットの接種材料で、５%脱線維素ウマ血液を補った寒天上で試験した。血液は、試験有機体の幾つかの成長には必要である。ファスタディアス・グラム陰性菌(Fastidious  Gram  negative  organism)を、５×104CFU/ウェルの接種材料で、37℃で24時間、好気性で成長させた、ヘミン(hemin)及びNADを補ったミューラー-ヒントンブロス(Mueller-Hinton  broth)で試験した。
【０１９１】
たとえば、以下の結果は、実施例２の化合物で得られた。
【０１９２】
【化３３】
2006514647.tif 000035
【０１９３】
以下に記載の特定の中間体及び/または参照例は、本発明の範囲内であり、有用性を有し、本発明のさらなる特徴として提供される。
本発明を、以下の実施例により非限定的に説明する。他に記載しない限り、以下の通りである。
【０１９４】
(i)  蒸発は、真空下、ロータリーエバポレーターで実施し、仕上げ方法は、濾過により残渣固体を除去してから実施した。
(ii)  操作は、周囲温度、則ち18〜26℃の範囲で、他に記載しない限り空気を排除することなく実施したか、他に記載しない限り、当業者が不活性雰囲気下で実施した。
【０１９５】
(iii)  他に記載しない限り、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ方法による)を使用して化合物を精製し、Merck  Kieselgelシリカ(Art.9382)逆相シリカで実施した。
(iv)  収率は単なる実例として示しただけで、必ずしも達成し得る最大ではない。
【０１９６】
(v)  通常、本発明の最終生成物の構造は、NMR及びマススペクトル法[他に記載しない限り、核磁気共鳴スペクトルは、通常、磁場強度300MHzで操作するVarian  Gemini2000分光器または磁場強度250MHzで操作するBruker  AM300分光器を使用し、DMSO-d6中で測定した。NMR化学シフト値は、内部標準(δスケール)としてテトラメチルシランから下流にppmで報告し、ピーク多重度は以下のように示す：s、１重線；ｄ、二重線；ABまたはdd、二重線の二重線；dt、三重線の二重線；dm：多重腺の二重線；ｔ、三重線；ｍ、多重線；br、ブロード。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルのデータは、通常、プラットフォーム分光計(Micromass製)を使用して取得し、必要に応じて、陽性イオンデータまたは陰性イオンデータのいずれかを採取した]により確認した。光学回転は、Perkin  Elmer  Polarimeter341を使用して、メタノール中0.1M溶液に関して、20℃、589nmで測定した。
【０１９７】
(vi)  中間体はそれぞれ次の段階で必要な水準まで精製し、帰属した構造が正しいか確認するために十分にキャラクタリゼーションした。純度は、HPLC、TLC、またはNMRにより評価し、同一性は、必要に応じて、赤外線スペクトル(IR)、マススペクトルまたはNMRスペクトルにより測定した。
【０１９８】
(vii)  以下の略号を使用した：
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである；DMAはN,N-ジメチルアセトアミドである；TLCは、薄層クロマトグラフィーである；HPLCは高速液体クロマトグラフィーである；MPLCは中速液体クロマトグラフィーである；NMPは、N-メチルピロリドンである；DMSOは、ジメチルスルホキシドである；CDCl3は、重クロロホルムである；MSは質量スペクトルである；ESPは電子スプレー(electron  spray)である；EIは、電子衝撃である；CIは、化学イオン化である；APCIは、大気圧化学イオン化である；EtOAcは酢酸エチルである；MeOHはメタノールである；ホスホリルは(HO)2-P(O)-O-である；ホスフィリルは(HO)2-P-O-である；漂白は、“Clorox”6.15%次亜塩素酸ナトリウムである。
(viii)  温度は℃で示す。
【０１９９】
実施例１：O-tert-ブチルN-(5R)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン-5-イル)メチルN-イソキサゾール-3-イルカルバメート
【０２００】
【化３４】
2006514647.tif 000036
【０２０１】
乾燥1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)中のO-tert-ブチルN-(5R)-3-{3-フルオロ-4-ヨードフェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン-5-イル)メチルN-イソキサゾール-3-イルカルバメート(637mg、1.15mmol)及びヨウ化銅(I)(99mg、0.5mmol)の撹拌溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下で保持した。この溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(146mg、0.13mmol)、続いて1-メチル-2-ピロリジノン(２mL)中の2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(トリメチルスタニル)ピリジン(410mg、1.26mmol)の溶液で処理した。この反応混合物を90℃で16時間撹拌し、次いで(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で処理した。この混合物を濾過し、相を分離した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中、シリカゲル(2g)で乾燥し、シリカゲルカラム(SiO250g、bond  elut)を適用し、溶離(40%〜100%酢酸エチル：ヘキサンの勾配液)すると、表記化合物(483mg、71%)が得られた。
MS  (ESP+)：(M+H)+  C25H25FN8O5：537.38。
NMR(DMSO-d6)δ：1.52(s，9H)；3.94-4.07(m，2H)；4.29-4.37(m，2H)；4.50(s，3H)；5.08(m，1H)；6.90(s，1H)；7.55(dd，1H)；7.70(dd，1H)；7.80(t，1H)；8.25(m，2H)；8.85(d，1H)；8.97(s，1H)。
【０２０２】
この化合物の中間体は、以下のようにして製造した。
3-ブロモ-6-シアノ-ピリジン
【０２０３】
【化３５】
2006514647.tif 000037
【０２０４】
無水NMP(100mL)中の2,5-ジブロモピリジン(39.465g，0.17mol)の撹拌溶液を、窒素下、110℃でCuCN(14.42g，0.17mol)で20時間処理した。この反応混合物を40℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(2M；200mL)し、次いで酢酸エチル(200mL)で処置した。この混合物を１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過して、得られた沈殿を取り出した。保持された固体を水酸化ナトリウム水溶液(2M；600mL)、続いて酢酸エチル(600mL)で洗浄した。有機層を混合し、水酸化アンモニウム水溶液(5M；800mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾涸させた。不揮発性残渣は、シリカゲル上のクロマトグラフィー[溶離勾配液：ヘキサン中１%〜7%酢酸エチル]で精製することにより、無色アモルファス固体状の表記化合物(8.538g、28%)が得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ8.05(d，1H)；8.40(dd，1H)；8.95(d，1H)。
【０２０５】
5-ブロモ-2-テトラゾール-5-イルピリジン
【０２０６】
【化３６】
2006514647.tif 000038
【０２０７】
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の3-ブロモ-6-シアノ-ピリジン(2g，10.9mmol)、アジ化ナトリウム(0.85g，13mmol)、及び塩化アンモニウム(0.59g，11mmol)の混合物を120℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈(〜100mL)し、生成物を濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄すると、オフホワイト固体の表記化合物が得られた。これをさらに精製することなく、次段階で使用した。
【０２０８】
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン及び5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン
【０２０９】
【化３７】
2006514647.tif 000039
【０２１０】
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン及び5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジンは、Dong  A  Pharmaceuticals(PCT国際公開第WO01/94342号)に記載の手順に従って製造した。
【０２１１】
乾燥DMF中の6.5gの未精製5-ブロモ-2-テトラゾール-5-イルピリジン[Dong  A  Pharmaceuticals(PCT国際公開第WO01/94342号)](〜28mmol)と水酸化ナトリウム(9g，125mmol)の混合物を減圧下、蒸発乾涸させた。乾燥DMF(50mL)中の不揮発性残渣の撹拌溶液を、氷浴温度で、ヨードメタン(3.0mL，48mmol)で滴下処理した。この撹拌した反応混合物を放置して温め、次いで室温で２時間保持した。この反応混合物を氷水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させると残渣が得られた。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー[ジクロロメタン：酢酸エチル(60：1)で溶出]で精製すると、以下のものが得られた：
１．5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(1.397g)、無色固体（TLC：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル(4：1)、Rf：0.3)。1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)：4.38(s，3H)；8.17(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.96(d，1H)。
２．5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(1.07g)、無色固体、(TLC：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル(4：1)、Rf：0.1)。1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)：4.46(s，3H)；8.09(d，1H)；8.28(dd，1H)；8.88(d，1H)。
【０２１２】
テトラゾール環のCH3のプロトンからC5への長範囲のカップリングが観察されるHMBC実験をベースとする構造帰属は、1-メチル-1H-異性体(Rf0.3)では知見されたが、2-メチル-2H-異性体(Rf0.1)では観察されなかった。5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジンと称される化合物は、Rf0.3の異性体であり、5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジンと称される化合物は、Rf0.1の異性体である。
【０２１３】
2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(トリメチルスタニル)ピリジン
【０２１４】
【化３８】
2006514647.tif 000040
【０２１５】
乾燥1,4-ジオキサン(30mL)中の5-ブロモ-2-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(0.919g，3.80mmol)の撹拌溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下で保持した。この溶液をヘキサメチル二錫(hexamethylditin)(1.38g，4.20mmol)、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.134g，0.19mmol)で処理した。この反応混合物をアルゴン下で90℃で18時間撹拌し、次いで蒸発乾涸させた。酢酸エチル(50mL)中の不揮発性残渣の溶液をIsolute  HM-N(10mL)で処理し、次いで蒸発乾涸させて残渣を得、カラムクロマトグラフィー(SiO2  50g  bond  elut、勾配溶離液0%〜50%酢酸エチル：ヘキサン)で精製すると、表記化合物が白色固体状で得られた(0.842g，68%)。
MS(ESP)：(M+H)+  C10H15N5Sn：322.39、324.39、326.40、328.40及び330.40。
NMR(DMSO-d6)δ：0.37(s，9H)；4.47(s，3H)；8.06-8.16(m，2H)；8.78(m，1H)。
【０２１６】
(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシメチルオキサゾリジン-2-オン
【０２１７】
【化３９】
2006514647.tif 000041
【０２１８】
酢酸(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)オキサゾリジン-2-オン-5-イルメチルエステル(30g，79mmol)をメタノール(800mL)とジクロロメタン(240mL)との中の炭酸カリウム(16.4g，0.119mmol)で、周囲温度で25分間処理し、次いで酢酸(10mL)及びジクロロメタン(240mL)を添加してすぐに中和した。沈殿を水洗し、ジクロロメタン(1.2L)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。濾過及び蒸発により所望の生成物が得られた(23g)。
MS(ESP)：C10H9FINO3：338(MH+)。
NMR(DMSO-d6)d：3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
【０２１９】
メタンスルホン酸(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨード-フェニル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチルエステル
【０２２０】
【化４０】
2006514647.tif 000042
【０２２１】
窒素下で、乾燥ジクロロメタン(200mL)中の(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(6.07g，18mmol)を、トリエチルアミン(2.54g，25mmol)で処理し、塩化メタンスルホニル(2.47g，22mmol)を０℃で30分間、滴下添加した。０℃で２時間撹拌した後、この混合物を水(200mL)で希釈し、有機相を分離し、塩酸(2N，100mL)、重炭酸ナトリウム溶液(5%，100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。蒸発後の残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、過剰量のイソヘキサンを添加して所望の生成物を沈殿させた(7.05g)。
MS(ESP)：C11H11FINO5S：416(MH+)。
NMR(DMSO-d6)d：3.26(s，3H)；3.81(dd，1H)；4.18(t，1H)；4.46(dd，1H)；4.53dd，1H)；5.01(m，1H)；7.20(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.83(t，1H)。
【０２２２】
O-tert-ブチルN-(5R)-3-{3-フルオロ-4-ヨードフェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン-5-イル)メチルN-イソキサゾール-3-イルカルバメート
【０２２３】
【化４１】
2006514647.tif 000043
【０２２４】
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のN-イソキサゾール-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.66g，9.04mmol)の溶液を、周囲温度、窒素雰囲気下で、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の水素化ナトリウム(油中60%，9.04mol)の撹拌懸濁液に滴下添加した。この混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中のメタンスルホン酸(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨード-フェニル)オキサゾリジン-2-オン-5-イルメチルエステル(2.5g，6.02mmol)の溶液で処理し、この反応混合物を75℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(5%，300mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を水(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、粗な生成物を、ジクロロメタンで抽出させる50gのシリカMega  Bond  Elut(登録商標)カラムで精製した。関連する画分を混合すると、表記化合物が得られた(1.73g)。
MS(ESP)：C18H19FIN3O5：504(MH+)。
NMR(DMSO-d6)d：1.47(s，9H)；3.84(dd，1H)；3.96(dd，1H)；4.19(t，1H)；4.99(d，1H)；4.99(m，1H)；6.83(d，1H)；7.19(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.82(dd，1H)；8.79(d，1H)。
【０２２５】
実施例２：(5S)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-(イソキサゾール-3-イルアミノメチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２２６】
【化４２】
2006514647.tif 000044
【０２２７】
トリフルオロ酢酸(２mL)とジクロロメタン(１mL)との混合物中のO-tert--ブチルN-(5R)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン-5-イル)メチルN-イソキサゾール-3-イルカルバメート(0.10g，0.19mmol)の溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、不揮発性残渣をDMSO(1mL)に溶解し、次いで逆相分取HPLC[30%アセトニトリル：水〜50%アセトニトリル：水の勾配液]により精製すると、表記化合物が得られた(49mg)。
MS(ESP+)：(M+H)+  C20H17FN8O3：437.15。
NMR(DMSO-d6)d：3.50(t，2H)；3.90(dd，1H)；4.25(t，1H)；4.50(s，3H)；4.95(m，1H)；6.03(s，1H)；6.61(t，1H)；7.52(dd，1H)；7.72(dd，1H)；7.78(t，1H)；8.20-8.27(m，2H)；8.42(s，1H)；8.96(s，1H)。
【０２２８】
実施例３：(5S)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
【０２２９】
【化４３】
2006514647.tif 000045
【０２３０】
tert-ブチル[((5R)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルバメート(73.0mg，0.13mmol)をジクロロメタン(10ml)及びトリフルオロ酢酸(2ml)に溶解した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(100ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いでシリカゲル(0.5ml)上、真空下で濃縮した。得られた固体をクロマトグラフィー(SiO2  5g  bond  elutカラム、0〜10%メタノール/ジクロロメタン)にかけると、57.3mg(95%)の(5S)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-5-[(1,2,5-チアジアゾール-3-イルアミノ)メチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンが桃色固体状で得られた。
MS(ESP+)：C19H16FN9O2S：(M+H)+  454.12。
NMR(DMSO-d6)d：3.93(q，1H)，3.63-3.77(m，2H)，4.27(t，1H)，4.50(s，3H)，4.99(m，1H)；7.53(dd，1H)，7.71(dd，1H)；7.75-7.83(m，1H)；8.08(s，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.96(s，1H)。
【０２３１】
この化合物の中間体は、以下のようにして製造した。
tert-ブチル[((5R)-3-{3-フルオロ-4-[6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルバメート
【０２３２】
【化４４】
2006514647.tif 000046
【０２３３】
tert-ブチル{[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルバメート(304mg，0.584mmol)、2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(トリメチルスタニル)ピリジン(たとえば実施例１)(208mg，0.642mmol)及びヨウ化銅(I)(46mg，0.233mmol)を乾燥1-メチル-2-ピロリジノン(5ml)に溶解し、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に設置した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(67mg，0.058mmol)を添加し、この反応混合物を90℃で48時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次いで水(100mml)に注いだ。この生成物を酢酸エチル(100ml)に抽出した。この酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。粗な生成物をジクロロメタン(2ml)に溶解し、クロマトグラフィー(SiO2  20g  bond  elutカラム、50〜100%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、黄色油状の所望の化合物76mg(23%)が得られた。
MS(ESP+)：C24H24FN9O4S：(M+H)+  554.13。
NMR(DMSO-d6)d：1.55(s，9H)，4.01(q，1H)，4.20(dd，1H)，4.32(t，1H)；4.43(dd，1H)，4.51(s，3H)；5.12(m，1H)；7.54-7.67(m，2H)；7.81(t，1H)；8.21-8.28(m，2H)；8.97(s，1H)；9.03(s，1H)。
【０２３４】
tert-ブチル{[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルバメート
【０２３５】
【化４５】
2006514647.tif 000047
【０２３６】
tert-ブチル1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルバメート(860mg，4.23mmol)を無水DMF(10ml)中の溶液として、無水DMF(5mL)中の水素化ナトリウム(60%油性懸濁液、171mg，4.23mmol)のスラリーに、室温で添加した。この混合物を15分間撹拌し、次いで無水DMF(10mL)中の[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチルメタンスルホネート(1.614g，3.9mmol)中の溶液を10分で滴下添加した。次いでこの反応混合物を40℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下でIsolute  HM-N(15ml)で濃縮し、得られた粉末をクロマトグラフィー(SiO2  50g  bond  eluteカラム、0〜25%酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、白色固体の1.202g(59%)のtert-ブチル{[(5R)-3-(3-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メチル}1,2,5-チアジアゾール-3-イルカルバメートが得られた。
NMR(DMSO-d6)d：1.52(s，9H)，3.91(q，1H)，4.14-4.16(m，2H)，4.40(dd，1H)，5.06(m，1H)；7.24(dd，1H)，7.56(dd，1H)；7.86(t，1H)；9.01(s，1H)。
【国際調査報告】
2006514647.tif 000075
2006514647.tif 000076
2006514647.tif 000077
2006514647.tif 000078