(57)【要約】表題化合物Ｉの合成のための新規の方法が考案されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006517553.tif 000006
（ＲはＣ１〜Ｃ８アルキルである）の２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールを製造するための方法であって、第１に、塩基の存在下で、塩化シアンＣｌ−ＣＮおよび臭化シアンＢｒ−ＣＮからなる群より選択されるハロゲン化シアンをＣ１〜Ｃ８アルコールＲ−ＯＨおよび／またはＣ１〜Ｃ８アルコラートと反応させて、式ＩＩ：
【化２】
2006517553.tif 000007
の対応する対称性イミド炭酸ジアルキルエステルを与える工程、および第２の工程において、さらに、アンモニアの存在下で、前記イミド炭酸ジアルキルエステルをトリフルオロメチル−アセト酢酸エチルエステルと反応させて式Ｉの化合物を生成させることを含む方法。
【請求項２】
請求項１による方法をワンポット反応として行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化シアンを＜２０℃で反応混合物に加えることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＩの生成物を、第１の工程の反応液から塩沈殿物を除去することによってのみ、好ましくは、＜１０℃の温度で塩沈殿物を除去することにより得ることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
第２の反応工程を、１．５〜３モル当量のアンモニアを用いて行うことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記第２の反応工程を、非プロトン性極性溶媒中で行うことを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記第２の反応工程を、５０から１００℃まで、好ましくは６０から９０℃までの温度で行うことを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉの生成物化合物を、まず溶媒を除去し、次いで水溶液から式Ｉの化合物を、好ましくは５から７のｐＨで、結晶化させることにより反応液けから精製することを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
Ｃ１〜Ｃ８アルコール、好ましくはＣ３〜Ｃ５アルコールを用いることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコールがイソプロピル−アルコールであることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化３】
2006517553.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキル基である）のイミド炭酸ジアルキルエステル、好ましくは、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１＝Ｒ２）の対称的にエステル化されたイミド炭酸ジアルキルエステルを製造するための方法であって、塩化シアンＣｌＣＮを、ＲがＲ１またはＲ２である少なくとも１種のＣ１〜Ｃ８アルコールＲＯＨと反応させる工程を含み、前記アルコールが懸濁液中に固体水酸化物を含む方法。
【請求項１２】
前記アルコールがＣ３〜Ｃ５アルコール、より好ましくはイソプロピルアルコールであることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記反応をアルコラート試薬の添加なしに行うことを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化４】
2006517553.tif 000009
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキルである）の２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールを製造するための方法であって、第１に、塩基の存在下で、塩化シアンＣｌ−ＣＮおよび臭化シアンＢｒ−ＣＮからなる群より選択されるハロゲン化シアンをＣ１〜Ｃ８アルコールＲ−ＯＨおよび／またはＣ１〜Ｃ８アルコラートと反応させて、式ＩＩ：
【化５】
2006517553.tif 000010
の対応する対称性イミド炭酸ジアルキルエステルを与えること、および第２の工程において、アンモニアの存在下で、前記イミド炭酸ジアルキルエステルをトリフルオロメチル−アセト酢酸アルキルエステル（アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである）とさらに反応させて式Ｉの化合物とすることを含む方法。
【請求項１５】
式ＩＩ
【化６】
2006517553.tif 000011
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ８アルキルである）のイミド炭酸ジアルキルエステルを製造するための方法であって、塩化シアンＣｌＣＮを懸濁液中に固体水酸化物を含むＣ１〜Ｃ８アルコールＲＯＨと反応させる工程を含む方法。
【請求項１６】
前記アルコールがＣ３〜Ｃ５アルコール、より好ましくはイソプロピルアルコールであることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１７】
反応をアルコラート試薬の添加なしに行うことを特徴とする請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本出願の主題は、２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールを製造のための新規な方法である。
【０００２】
本発明と同じ出願人のＵＳ５７１７０９６は、表題化合物の製造方法を教示する。２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールは、ダニ駆除剤の製造に用いられる重要な化合物である。公衆衛生におけるダニ駆除剤の広範な使用のために、原材料の製造者のための効率的な方法が、広範な使用を可能とするために重要である。ＵＳ’０９６に開示されている方法は、酸性条件の下でシアナミドとアルコールを反応させて対応する塩酸アルコキシイソ尿素を生成させ、ついでこれをさらに、塩基触媒反応の条件の下で２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールに変換させることを講じている。最後の反応工程は、水酸化ナトリウムの存在下で水溶液中のアセト酢酸の存在下で行われる。全収率は、５２％から６９％までに渡る。
【０００３】
欠点として、上記方法は、反応工程１および２の間で反応液の注意深い中和を必要とする。まず、反応混合物は、中和の前に、少なくとも周囲温度まで冷却する必要がある。より大きな規模では、中和反応は、熱移動の問題をさらに提起する。従って、工程１から工程２への進行は、非常に時間がかかるものであり、収率に負の影響を与え得る。この方法の収率は、完全に満足できるものではなく、制御するのが難しいものであった。
【０００４】
本発明の目的は、前記欠点を無くす別のプロセスを創出することであった。この目的は、独立請求項１による方法により解決された。
【０００５】
式Ｉ：
【化７】
2006517553.tif 000002
【０００６】
（ＲはＣ１〜Ｃ８アルキル基である）の２−アルコキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オールを製造するための本発明による方法は、第１の工程において、塩基の存在下で、塩化シアンＣｌ−ＣＮおよび臭化シアンＢｒ−ＣＮからなる群より選択されるハロゲン化シアンをＣ１〜Ｃ８アルコールＲ−ＯＨおよび／またはそれぞれのＣ１〜Ｃ８アルコラートと反応させて、式ＩＩ：
【化８】
2006517553.tif 000003
【０００７】
の対応する対称性イミド炭酸ジアルキルエステルを与えること、および第２の工程において、さらに、アンモニアの存在下で、前記イミド炭酸ジアルキルエステルをトリフルオロメチル−アセト酢酸エチルエステルまたはそのいずれか他のＣ1〜Ｃ6アルキルエステルと反応させて式Ｉの化合物とすることを含む。
【０００８】
好適なトリフルオロメチル−アセト酢酸Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘプチル、ヘキシルエステルである。好ましくは、該エステルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはブチルである。
【０００９】
好ましくは、ハロゲン化シアンは、２０℃未満の温度で反応混合物に加えられる。
【００１０】
好ましくは、式ＩＩの生成物は、第１の工程の反応液から塩沈殿物を除去することによってのみ、好ましくは、＜１０℃の温度で塩沈殿物を除去することにより得られる。得られる粗生成物は、第２の反応工程において最適収率を可能とするのに十分に純粋である。除去は、例えば、ろ過により迅速かつ効率的に行うことができ、全プロセスを簡素化させる。この態様は、より好ましくは、ワンポット反応（one pot reaction）として反応全体を操作することと組み合わせることができ、すなわち、式Ｉの生成物を生成する第２の反応工程のために固体塩を直接除去した、式ＩＩの生成物を含むアルコール溶液を用いることである。アルコールは、第１の反応工程のための試薬および溶媒の両方として機能し得る。
【００１１】
もう１つの可能な処理方法は、伝統的な処理のために水相および非水相を分離することを可能とする反応液に水を加えることであり得る。また、次の反応工程のためにいずれか更なる分離／処理なしに直接反応液を用いることも可能である。そのような簡単なワンポット反応順序は、本発明のもう１つの好ましい態様である。
【００１２】
好ましくは、第２の反応工程は、１．５〜３モル当量のアンモニアを用いて行われる。
【００１３】
好ましくは、第２の反応工程は、非プロトン性極性溶媒中で行われる。第１の反応工程のために用いられるアルコールのようなかかる溶媒または第１の反応工程のアルコールとそのような溶媒との好適な混合物は、塩基で触媒される加水分解副反応を防止しながら試薬の溶解性を保証する。もし水溶液中に適切に提供されるならば、ある程度の量の水がアンモニアにより導入され得る。より好ましくは、第２の反応は、上記のような溶媒として第１の工程のアルコール試薬をさらに用いるワンポット反応として行われる。もっとも好ましくは、第２の反応は、イソプロピルアルコール中で行われる。
【００１４】
好ましくは、第２の反応工程は、５０から１００℃まで、好ましくは６０から９０℃までの温度で行われる。いうまでもないことだが、反応のための溶媒を適切に提供するアルコール試薬の選択については、それらの好ましい温度範囲内で沸点を有し得、それゆえ、最大限の使用可能温度を制限し得、反応中溶媒を還流することを必要とする。より好ましくは、第２の反応工程は、２つの適切な順序の温度間隔で行われ、第１の間隔は、該好ましい範囲に６５℃未満の温度を有し、第２の間隔は、該好ましい範囲に７０℃を超える温度を有する。
【００１５】
好ましくは、式Ｉの生成物化合物は、まず溶媒を除去し、次に水溶液から式Ｉの化合物を結晶化させることにより反応液から精製される。より好ましくは、ｐＨは、結晶化工程の間ｐＨ５〜７に制御される。溶媒と試薬の両方であるアルコールを除去した後、水からの結晶化は、純粋な生成物（ＨＰＬＣで定量して＞９８％の純度）の即座の回収を可能とする。さらに、水は、環境問題を考慮すると最適である。適切には、水について反応液の体積の約１０倍がアルコールの除去後加えられる。
【００１６】
もう１つの好ましい態様において、式Ｉの生成物化合物は、メチルシクロヘキサンによる抽出、その有機相から生成物化合物を結晶化させることにより反応液から精製される。
【００１７】
アルコラートが用いられるならば、そのようなアルコラート塩は、アルコール、好ましくは第２級または第３級アルコールのような好適な不活性溶媒の存在下で定量的な量で用いられ得るか、または、ハロゲン化シアンと反応し、溶媒でもあるものとして規定されるアルコールの存在下で化学量論量未満または触媒量で用いられ得る。
【００１８】
好ましくは、本発明によるアルコールまたはアルコラートは、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアルコール、好ましくはＣ３〜Ｃ５アルキルアルコールである。これは、反応が、そのようなアルコラート塩について化学量論量未満の添加を排除することを含むアルコラート試薬の添加がなされないで実施されるという事実に相当するものとして理解されるべきである。アルコールは１価のアルコールである。そのような１価のアルコールＲＯＨのアルキル部分Ｒは、分岐鎖または直鎖であり得る。そのようなＣ１〜Ｃ８アルコールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール等、それらの構造異性体およびそれらの混合物である。より好ましくは、アルコールは、プロパノール、イソプロパノール、イソブタノールまたはｎ−ブタノールである。もっとも好ましくは、イソプロパノールである。
【００１９】
本発明による「固体」とは、粉末、顆粒、ペレットなどとして理解され得る。適切な水酸化物は、いずれかの金属水酸化物であり、好ましくは、アルカリ土類金属水酸化物またはアルカリ金属水酸化物であり、もっとも好ましくは、それは、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムである。
【００２０】
本発明のもう１つの目的は、式ＩＩＩ
【化９】
2006517553.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２はアルキルである）のイミド炭酸ジアルキルエステル、好ましくは、式ＩＩＩ（式中Ｒ１とＲ２は同一である）の対称的にエステル化されたイミド炭酸ジアルキルエステルを製造するための方法であって、塩化シアンＣｌＣＮを、ＲがＲ１またはＲ２である少なくとも１種の第２級または第３級Ｃ３〜Ｃ５アルコールＲＯＨと反応させる工程を含み、該アルコールが懸濁液中に固体水酸化物を包含するところの方法である。
【００２２】
イミド酸エステルの調製のための同様の塩基触媒された反応が記載されている（ニトロアルキル置換されたシアナイドとの反応：シェーファーら、１９６１、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２６：４１２；臭化シアンとの反応：ロピレフら、１９８９、イズベスチヤ・アカデミイ・ナウクＳＳＳＲ、セリヤ・キミチェスカヤ１０：２３６３、ＩＳＳＮ：０００２−３３５３）。アルコラートの欠如下では、記載された合成は、第２級または第３級アルキルアルコールについて機能せず、一方、１級アルコールは、アルコキシドまたはアルコラートの欠如下で十分に反応性を有することが見出された。驚くべきことに、本発明による固体の懸濁された水酸化物と組み合わせての塩化シアンの使用は、そのような反応を可能とする。アルコラート塩は、より高価な試薬であり、その吸湿性のために特に工業的規模での操作では、操作するのがはるかに容易さに欠ける。
【００２３】
本発明の上記の好ましい態様は、そのようなハロゲン化シアンの反応に関する本発明の他の目的に同様に適用される。特に、アルコールはＣ３〜Ｃ５アルコールであることが好ましく、より好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコールである。さらに、反応は、すでにより詳細に上述されているようにアルコラート試薬の添加なしに行うことが好ましい。
【００２４】
例
以下の反応スキームＩにより２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（４）の合成のための可能な態様が例において与えられている。
【化１０】
2006517553.tif 000005
【００２５】
例１
イミド炭酸ジイソプロピルエステル（２）の合成
２モル（１２３ｇ）のガス状塩化シアンを、攪拌下に、１２〜１７℃で、２．５時間でイソプロピルアルコール（７２０ｇ／１２ｍｏｌ）と固体ＮａＯＨペレット（８８．３ｇ／２．２１モル）の懸濁液中に注入する。その後、反応をさらに３時間２０℃に維持する。次いで、混合物を５℃の冷環境下でろ過して塩沈殿物を除去する。ろ液は、８６％収率で化合物２を生成するが、純粋ではない（ＧＣで定量して２３．３重量％）。６３℃および３３ｍｂａｒでの更なる蒸留は、７４％収率（２１８．９ｇ）で純粋な化合物２（ＧＣで９８重量％；ｃｐ．マタッツら、１９８８年、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐｏｌｉｓｈ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６：１３９ｆｆ；生成物ピークの同定は、ＧＣ／ＭＳによりさらに確認され、［ＣＨ4 ＮＯ2 ］+ についてマスピークｍ／ｚ６２をもたらした）をもたらす。しかしながら、粗ろ液は、次の反応工程（ｓ．例３）でイダクト（educt）として用いるのに十分である。
【００２６】
純生成物２：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１４）：５．９７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），４．８４ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，１Ｈ），４．５５ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ），１．１７ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）
例２
２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（４）の合成
１４．８７ｇ（１当量／０．１モル）の９８．５％純粋化合物２を室温で２．３５モルＮＨ３（２５％水溶液）および７１．２ｇ（１．２当量）のイソプロピルアルコールと混合する。これに、２０．９２ｇ（１．２当量／０．１１モル）のトリフルオロメチルアセト酢酸エチルエステルを段階的に加え、得られる混合物を気密密閉反応フラスコ中で６０℃で６．５時間および７８℃でさらに２．５時間攪拌する。次いで、黄色がかった透明なオイル（約８０％含有量の化合物４）を獲得するためにイソプロピルアルコールを蒸留によりほとんど除去し、次いでそのオイルを、約４５℃で、その１０倍体積の脱イオン水（２００ｍｌ）中に移す。生成物４は、即座に定量的に沈殿する。沈殿物を、５℃で冷却環境下でろ別し、真空下で乾燥する。得られる生成物は、ＨＰＬＣで定量して９８％純度である。分析収率は６５％である。さらに、８８％純度の生成物４のさらに２０％を、冷却環境中で残留ろ液から低速の結晶化により得ることができ、さらに、再結晶化して１４％最終収率（ＨＰＬＣにより＞９８％）を得ることができる。
【００２７】
生成物４：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＣ１４）：１２．８３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），６．４３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），５．２５ｐｐｍ（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．３４ｐｐｍ（ｄ，６Ｈ）。
【００２８】
例３
ワンポット合成アプローチでの２−イソプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（４）の合成
本合成は、例１由来の１２４ｇ（０．２１モル／１当量）のろ過された粗生成物溶液（２４重量％）を反応のための生成物２出発材料として用いることを除いて、本質的に、例１＋２において記載されているように行う。さらに、反応を、まず２時間／６０℃、次いで６時間／８０℃で行う。＞９８％純粋生成物４が６５％収率で得られる。例１の反応工程を含む全収率は５９％である。
【００２９】
例４
２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（４）の合成
本合成は、１．２当量のトリフルオロメチルアセト酢酸メチルエステルを用いたほかは、本質的に、例３において記載されているように行う。＞９７．７％純粋生成物４が６７％収率で得られる。
【００３０】
例５
２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−オール（４）の合成
本合成は、１．２当量のトリフルオロメチルアセト酢酸イソプロピルエステルを用いたほかは、本質的に、例３に記載されたように行う。＞９７％純粋生成物４が３９％収率で得られるが、しかし、イソプロパノールからの粗生成物の追加の低速の結晶化の後にのみである。
【国際調査報告】
2006517553.tif 000012
2006517553.tif 000013
2006517553.tif 000014
2006517553.tif 000015
2006517553.tif 000016
2006517553.tif 000017