(57)【要約】本発明は、開業医の指の手掌側表面に、圧力を測定する動脈の直径より寸法が小さいピエゾ抵抗材料片（１０）を保持して位置決めする手段を含む血圧マイクロセンサに関する。本発明によるマイクロセンサは、加えられた圧力に応じてピエゾ抵抗材料が発する電気信号を伝送する手段（１２）をも含む。本発明はまた、そのようなマイクロセンサを用いて動脈剛性を測定する装置にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピエゾ抵抗材料からなって圧力を測定する動脈の直径より寸法が小さいチップ（１０）を、開業医の指の内側面に保持して位置決めする手段を含み、
前記チップ（１０）に加えられた圧力に応じた前記ピエゾ抵抗チップによる電気信号出力を伝送する手段（１２）をも更に含んでなることを特徴とする血圧マイクロセンサ。
【請求項２】
ピエゾ抵抗材料からなる前記チップ（１０）を保持して位置決めする前記手段が、該チップが固定される指サック（１１）からなることを特徴とする請求項１に記載のマイクロセンサ。
【請求項３】
患者身体の第１の定位置における血圧測定のための請求項１又は２に記載の第１の動脈圧マイクロセンサ（３０、３１）と、
前記第１の定位置と異なる患者身体の第２の定位置における血圧測定のための請求項１又は２に記載の第２の動脈圧マイクロセンサ（４０、４１）と、
前記第１及び第２の動脈圧マイクロセンサによる電気信号出力からなる入力、及び前記第１の定位置と前記第２の定位置との間の動脈循環距離に関する情報を受ける処理計算装置（２０）であって、入力として受けた該電気信号及び該情報を利用しつつ、前記患者の脈波速度を計算してこれを用いて前記患者の動脈剛性を推測する計算手段を備えた処理計算装置（２０）と、
を含んでなることを特徴とする動脈剛性を測定するための装置。
【請求項４】
推測された動脈剛性の関数として患者の心血管発作の危険度を示すための評価手段をも備えていることを特徴とする請求項３に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓血管（心血管）危険因子を測定するのに用いることができる血圧マイクロセンサに関する。本発明はまた、そのようなマイクロセンサを用いた動脈剛性を測定するための機器に関する。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は、依然として先進国における主要な死因であり、全世界の主要な死因となりつつある。
【０００３】
現在のところ、１０年又は２０年にわたる個人の心血管疾患の発生の可能性を予測することは非常に困難である。多くの心血管危険因子が特に北米における縦断的モニタリング試験（Framingham 心臓試験）中に特定された。主な危険因子は、年齢、性、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病及び喫煙である。他の多くの生物学的危険因子（高システイン血症、慢性炎症：ＣＲＰ、重金属の含量等のような）及び社会経済的危険因子（教育水準、仕事の種類、住居の場所等）も存在する。しかし、これらの特定された危険因子のすべてが特に個人の危険度予測スコア内のときでさえ、予測は依然として極めて不十分である。言い換えれば、ほとんどの心血管事象が、低い心血管危険度を有すると誤ってみなされている人に発生する。この現象には様々な説明がなされている。それらのうちで最も明らかなことは、危険因子の実際の概念が全集団における統計的偏差に基づいており、それは、定義により、問題のパラメーターの大きい異常（高い危険因子を表す）を示す患者が選択されるが、これらの患者は全集団のわずかな割合を占めるにすぎないことを意味することである。他の同様にささいな制限は、生物学的危険因子が時間とともに変動し、積分因子（integrator）として作用することである。
【０００４】
したがって、個人の生活におけるすべての特定又は非特定危険因子を含む新しい危険度マーカーを用いることを促進することが必須である。構造パラメーター及び大動脈機能パラメーター（アテロームに罹患している動脈）が最も有望ないわゆる「積分因子」である。現在最も多くの論争が存在する２つの要因は、我々が本明細書において関心の対象としていない原始頚動脈の最も内部の中膜厚さと、大動脈の剛性である。心臓に近い大動脈は、心臓の収縮に伴う圧力の変化時に変形する特性を有する。変形と変形力との間の比例関係比は、動脈剛性に対応する。動脈の弾性（剛性）の生理的役割は非常に重要である。大動脈の弾性は、心臓収縮への拡張期リレーとして作用する。心臓は、サイクルの第３期（収縮期）においてのみ収縮する。収縮期中に血液に移されたポテンシャルエネルギーは、弾性変形の形態で大動脈の壁に伝達され、大動脈は拡張期中にこのエネルギーを復元し、それにより、血液の循環に寄与する。動脈剛性は、年齢、及び、したがって、現在特定されているほとんどの心血管危険因子に伴って増加する。
【０００５】
脈波速度（動脈の２箇所、通常、頚部の原始頚動脈と鼠径部の総大腿動脈との間の圧力波の移動時間）は、他の動脈剛性パラメーターよりも長年にわたって知られ、十分に検証されている。最近、脈波速度が、通常の危険因子によって行われる予測と独立に、またそれを超えて、虚血性心疾患及び心血管死亡の発生を予測することが示された。
【０００６】
脈波速度と同様に、頚動脈圧力波の解析により、興味深い血流力学パラメーターを得ることができる。特に、増幅指数を測定することによって、拍動波の反射率を定量することができる。このパラメーターは、現在疫学的に検証されている。
【０００７】
脈波速度は、Bramwell 及び Hill によって１９２２年に動脈伸展性指標として用いられ、それ以来、他の多くの著者によって用いられている。
【０００８】
脈波伝達速度（血流速度と区別すべきである）と動脈壁の弾性特性との関係は、理論的及び実験的に広範に研究された。脈波速度は、壁を構成する物質のヤング率の平方根に比例する（Moens-Kortewegの式）。
【０００９】
図１に頚動脈大腿動脈脈波速度ＰＷＶを測定する技術を示す。
【００１０】
【数１】
2006519045.tif 000003
【００１１】
式１中、ΔＬ: ２つの測定点の間の距離
Δｔ: ２つの波の間の時間推移
ｄｐ: 動脈血圧の時間に関する導関数
ρ: 血液の密度
Ｖ: 初期動脈容積
ｄＶ: 動脈容積の時間に関する導関数
【００１２】
したがって、脈波速度（ＰＷＶ）は、剛性指数である。ＰＷＶ測定は、本質的に非侵襲的である。これは、再現性があり、完全に検証された技術である。
【００１３】
しかし、波動下端（wave foot）を適切に決定するのに十分に正確な動脈プロットを得ることが困難であったため、その臨床適用は遅れた。これは、メカノグラム又はドップラープロットによって行うことができる。この作業は、最近まで長時間を要し、単調で退屈なものであった。しかし、最近の技術の発展により、プロットの自動解析が可能になった。この件に関するさらなる情報は、非特許文献１に開示されている。これにより、臨床でのＰＷＶのより広範な使用が可能になる。
【００１４】
左心室の収縮が、動脈壁の剛性の平方根に比例する有限な速度で心臓から末梢に伝播する動脈壁の圧力及び変形波を開始させる。多くの数学的モデルが発案されたが、Bramwell及びHillの式（式１を参照）によってまとめることができる。ＰＷＶ測定は、すべてが同じ結果をもたらす、圧力波、流動波又は変形波の走行時間を基礎とすることができる。以下の２つの重要な点が存在する。
【００１５】
（１）目的は、ＰＷＶ測定が行われる心周期の部分を決定することである。心周期のあらゆる点で、したがって、異なる血圧レベルでＰＷＶを測定することが（理論的又は実験的に）可能である。動脈の伸展性は圧力の関数として変化するので、圧力が不正確であると、再現性が低くなる。
【００１６】
（２）目的は、特に周波数ドメインにおけるできる限り精密な動脈波を得ることである。ＰＷＶは通常、「波動下端」、言い換えれば、拡張期において測定される。これは、波が最も高い周波数成分を有する心周期の時期である。収集された波の減衰が波動下端の測定の精度の欠如をもたらす。
【００１７】
現在、圧平眼圧測定に用いられているのと同じタイプの圧電石英を用いた機械振動子が（高い忠実度のため）理想的なセンサである。目的に適合した周波数応答特性（０.１〜１００Ｈｚ通過帯域）を有するより高価でない機械振動子も通常用いられている。
【００１８】
波動下端の読み取り易さは、振動子の周波数応答と信号の質に依存する。アルゴリズムの使用が悪い質の信号を完全に補償することができないことは明らかである。作業を（接線法を用いて）手動で行うか又はコンピュータを使用するかどうかに無関係に、できる限り良質の圧力波が得られることが必須である。Complior（登録商標）装置（フランス、Colson、Les Lilas）に組み込まれているような自動脈波解析法を使用することにより、測定の優れた再現性が保証される。
【００１９】
圧力波の移動距離の測定は、特に頚動脈-大腿動脈脈波速度に対して感度が高い、ＰＷＶによる動脈剛性の非侵襲的測定における弱いリンクである。２つの測定部位の間の圧力波の移動距離は推定することが必要である。これは、計測定規を用いて皮膚上の距離を測定することによって通常行われる。この近似法は、Ｘ線データと比較できる血管造影を受けた集団において検証され、経皮長さと動脈樹の長さとの間の極めて良好な相関を示した。しかし、これは理想的な選択肢ではないことは明らかである。
【００２０】
一部の集団は、（大きい乳房を有する女性、肥満者、胸郭変形等の）形態又は（非常に高齢な患者、巨長動脈等の）動脈樹の不釣合いな伸長による不整合を引き起こす可能性がある。この場合、測定をどのようにして状況に適合させるかを知ることが必要である。測定は、高さ測定器のシステムにより固定された骨基準マークの間で行うことができ、この手法は現在検証中である。
【００２１】
基礎となる動脈樹の不均一性は、頚動脈-大腿動脈脈波の速度に対して頻繁になされる批判の的である。頚動脈-大腿動脈ＰＷＶに対する主な関心事は、それが大部分のコンプライアンス動脈を包括的に考慮に入れていることである。しかし、これの規模は、脈波が異なる方向に伝播する、異なる構造を有するいくつかの動脈セグメントを考慮に入れている。順方向では、胸部大動脈（純弾性）、腹部大動脈（筋弾性）、原始腸骨動脈、次いで外腸骨動脈、及び最後に総大腿動脈（筋性）を見ることができる。腕頭動脈及び右総頚動脈は、逆方向に貫き通っている。動脈樹の不均一性は、生理的現実（これは左心室が駆出時に「見る」ものである）を変質させる程度までには実際には制約とはならない。短いセグメントにわたる反対方向の経路を補償するためのすべての補正法は、近似の付加的な原因を誘発する。
【００２２】
現在の共通認識は、測定方法が非常に標準的なものならば、これらの誤差は非常にわずかであるということである。
【００２３】
圧平眼圧測定により圧脈波を直接測定することが可能である。簡単に述べると、この技術は、眼圧を測定するために眼科医によって用いられている圧平原理に基づいている。円柱（又は球）の弦が平面圧力センサによって平らにされるとき、センサによって記録される圧力は、経壁圧に等しい。H. Millar 及び M. O'Rourkeは、先端に圧電石英を取り付けた鉛筆形プローブを開発した。
【００２４】
この技術は、大動脈内測定に対して検証された。眼圧測定により測定された頚動脈圧脈波と大動脈圧脈波との間に非常に良好な一致が示された。圧平円柱の機械的特性が経壁圧の絶対値に影響しないことが試験台で最近立証された。圧力波の形態学的特性を評価し、拍動波の反射現象を直接測定することも可能である。
【００２５】
圧力波は、脈波の速度で心臓から末梢に伝播する。次に、圧力波は末梢反射部位で反射され、心臓に戻る。１０〜１５ｍ／秒程度の脈波速度とその移動距離を考慮すると、反射波を、心収縮期内の多少早期に入射波に加えることができる。
【００２６】
収縮期中の入射波と反射波との加算は心臓が行う仕事を増大させ、冠潅流圧（冠潅流は拡張期中に発生する）を低下させるので、これは非常に重要である。これに対して、大動脈Ｓ字結腸の閉鎖後の反射波の後期の戻りは、冠潅流圧を増加させ、心臓が行う仕事を制限する。
【００２７】
以下の因子が反射波の早期戻りを決定する。
・動脈剛性の増加
・小さいサイズ
・大動脈の有意な円錐切除術
・開存性側副枝間の接続角
・末梢血管収縮
・徐脈。
【００２８】
反射波の強度を定量するために、いくつかのパラメーターが用いられている。それらはすべて、Murgoの命名法を用いた中心圧力波分析を利用している。この件に関する情報は、非特許文献２に開示されている。
【００２９】
図２及び３に大動脈圧力波に関するMurgoの分類を示す。図２に高血圧を有する高齢患者に特有のタイプＡ圧力波を示す。図３に良好な身体状態の若年患者に特有のタイプＣ圧力波を示す。
【００３０】
ΔＰとＰＰとの比は、増強指数と呼ばれている。Δｔｐは、ショルダーまでの時間である。心室駆出時間は、ＬＶＥＴ（左室駆出時間）と呼ばれている。Ｐｉは、変曲点における圧力である。
【００３１】
圧脈波の振幅及び増強指数は、反射波の強度の直接的な推定値である。ショルダーまでの時間により、反射部位の距離が評価できる。最後に、心室駆出時間は、本質的に有用な情報を提供する。
【００３２】
我々は、これらのパラメーターの各々の決定因子は変化し、動脈剛性は関係するパラメーターの１つにすぎないことを認識した。したがって、増強指数が純粋な動脈剛性パラメーターであるという主張は（それが他の目的にいかに有用であるかに無関係に）不正確である。
【００３３】
この種の試験に用いることができるすべての技術は、圧平眼圧測定に基づいている。差異は、圧力信号収集部位と信号解析法によるものである。理想的には、圧力波は可能な限り大動脈弁に近い部位で収集しなければならない。頚動脈圧力波は、非侵襲的方法を用いた良好な妥協物である。圧力プロットは、（プロット上の）手作業による解析又はディジタル化することができる。増強指数の利点は、無次元であることである（すべての校正問題を解消する）。
【００３４】
図４に入射波１及び反射波２の概略図を示す。２つの波列の加算が観察される圧力波の形態を決定する。非常に伸展性のある動脈を有する対象については、加算は拡張期に行う（曲線３の事例）。動脈が硬い場合、加算は収縮期中に行い、それにより圧力が増加する（曲線４を参照）。
【００３５】
伝達関数法を用いて（橈側動脈のような）末梢圧力プロットから開始して、頚動脈圧力波又は大動脈圧力波でさえも再構成することは理論的に可能である。このような伝達関数は、通常の基準集団内で作出された。それは同等な集団についてはかなり有効であるが、この伝達関数を疾患集団に外挿することができるという確信は全くない。この原理に基づく、Sphygmocor（登録商標）（オーストラリア、ＰＷＶ Medical、Sydney）という商品名の装置が市販されている。
【００３６】
脈波速度を測定するための唯一の装置が市販されている。これは、ARTECH-MEDICAL社によって市販されている Complior（登録商標）装置である。これらの技術の流通は、この装置のいくつかの特性によって制限されている。第１に、これは高価である。これは、さほど感度が高くなく、さほど正確でなく、圧力波の詳細な解析に用いることができない大容積メンブランメカノセンサを用いている。これは、特殊用途向け装置であり、脈波速度を測定することができるにすぎず、圧力波の解析から得られる他の動脈パラメーターは測定することはできない。最後に、そのセンサを取り扱うことが困難であるので、習得するには複雑である。
【００３７】
圧平眼圧測定は、最初に眼科学的適用（眼圧の測定）のために記載された。これは、１９８０年代に非侵襲的動脈血流力学に適用された。すべての触診可能表面動脈における圧力波を非侵襲的に収集し、増幅指数を計算し、拍動圧力を測定するために、これらの手法を用いることが可能である。要するに、円柱の一部の弧が圧力センサによって平らにされるとき、前記センサによって記録される経壁圧は、血管内圧力に等しい。Millar社は、この種の測定を行うための鉛筆形プローブに装着した高い忠実度の圧電石英センサを開発した。この種の装置は、特に、取得制御装置が必要であることと、おそらく Sphygmocor（登録商標）システムにおいて行われているように中心圧脈波及び増幅指数の計算のためのアルゴリズムを取得することが必要であるため、非常に高価である。更に、鉛筆形プローブに装着したセンサの性質から、センサを位置決めすると同時に脈の精密な触診を行うことは不可能であって、そのため、この手法は操作者に大きく依存する。
【００３８】
現在、専門研究センターのみが脈波速度及び頚動脈圧曲線を測定し、或いはこれらの値を用いて危険度を予測することができる。
【００３９】
したがって、これらの手法の普及に対する以下の３種類の制約が存在する。
技術的制約：取扱いが困難な大きい機械的センサが、収集される信号（動脈拍動）と操作者の触覚感受性との間に挿入される、
方法的制約：方法の習得が困難であり、通常の医学的訓練に容易に適合せず、測定の質が操作者に高度に依存し、生の結果は状況を伴わず、解釈が困難である、
経済的制約：既存の装置は、特に臨床研究に用いられる試作品又は小系列装置であって、単一機能を有して高価である。
【非特許文献１】「Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement. Validation and clinical application studies」、R. ASMAR 等、Hypertension、１９９５年、第２６巻、４８５〜４９０頁
【非特許文献２】「Manipulation of ascending aortic pressure and flow wave reflections with the Valsalva maneuver: relationship to input impedance」、J.P. MURGO 等、Circulation、１９８１年１月、第６３巻（第１号）、１２２〜１３２頁
【非特許文献３】「Aortic stiffness is a independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study」、P. BOUTOUYRIE 等、Hypertension、２００２年１月、第３９巻（第１号）、１０〜５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
本発明は、従来技術の欠点を克服するために設計された。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明の１つの目的は、開業医の指の内面に、ピエゾ抵抗材料からなり、血圧を測定する動脈の直径より寸法が小さいチップを保持して位置決めする手段を含み、チップに加えられた圧力に応じた前記ピエゾ抵抗チップによる電気信号出力を伝送する手段をも含む血圧マイクロセンサからなる。
【００４２】
有利なことに、ピエゾ抵抗材料からなるチップを保持して位置決めする手段は、チップが固定される指サックからなる。
【００４３】
本発明の第２の目的は、
・患者の身体の第１の定位置における血圧測定を行うために用いる上記定義されたような第１の動脈圧マイクロセンサと、
・第１の定位置と異なる患者の身体の第２の定位置における血圧測定を行うために用いる上記定義されたような第２の動脈圧マイクロセンサと、
・第１及び第２の圧力マイクロセンサによる電気信号出力からなる入力、及び前記第１の定位置と前記第２の定位置との間の動脈循環距離に関する情報を受ける処理計算装置であって、入力として受けた該電気信号及び該情報を利用しつつ、患者の脈波速度を計算してこれを用いて患者の動脈剛性を推測する計算手段を備えた処理計算装置と
を含んでなる動脈剛性を測定するための装置からなる。
【００４４】
有利なことに、定位置が頚部の原始頚動脈と鼠径部の総大腿動脈に対応する。
【００４５】
装置は、推測された動脈剛性の関数として、患者の心血管発作の危険度及び他の危険因子の指標を得る評価手段をも備えていてもよい。
【００４６】
添付の図面とともに非限定的な例として挙げる以下の説明を読むことにより、本発明をより良く理解することができ、他の利点も明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
図５に開業医の指に装着した指サック１１に保持され、位置決めされたピエゾ抵抗材料のチップ１０を示す。導電体１２は、ピエゾ抵抗材料のチップを、チップが伝送する電気信号の解釈用システムに電気的に接続する。チップ１０の寸法は、圧力を測定する動脈の直径より小さい。
【００４８】
例えば、チップを製造する材料はピエゾ抵抗タイプのものであってよい。チップを用いることによって、測定する箇所を非常に精密に位置決めすることができるように、非常に小さい測定範囲（約２ｍｍ）の実現が可能である。測定箇所と測定すべき箇所との間に重要な差があると、収集される信号が著しく弱くなる。
【００４９】
本発明によるマイクロセンサは、エレクトロニクスの測定と開業医による脈の精密な触診とを同時に制御する。それは、圧迫力を手動によって調節しながら、圧迫表面脈及び深在脈を測定するのに用いることができる。
【００５０】
本発明によるマイクロセンサは、現在用いられているセンサと異なり、測定する動脈に非常にわずかな変形を起こす。したがって、測定する動脈における流体力学に対する重大な外乱は存在しない。
【００５１】
本発明によるマイクロセンサは、従来技術によるセンサを用いて測定することが困難な身体の部位における脈の測定を行うために用いることができる。
【００５２】
センサチップは、測定を容易にするために指サックの内側に挿入できる。チップは、指サックの内側又は外側にあってもよい。それは、堆積により適所に配置することができる。
【００５３】
チップは、好適な位置決めを容易にする硬質部品を得るための成型インサートであってもよい。
【００５４】
図６に、第１及び第２の血圧マイクロセンサによる電気信号出力からなる入力を受ける処理計算装置２０を含んでなる、本発明に係る動脈剛性を測定する装置を示す。第１のマイクロセンサは、導電体３１によって装置２０に接続されたピエゾ抵抗材料製の第１のチップ３０を含む。第２のマイクロセンサは、導電体４１によって装置２０に接続されたピエゾ抵抗材料製の第２のチップ４０を含む。例えば、第１のマイクロセンサは、頚部の原始頚動脈の圧力を測定するように設計されている。第２のマイクロセンサは、例えば、鼠径部の総大腿動脈の圧力を測定するためのものである。
【００５５】
処理計算装置２０は、２つの圧力測定箇所の間の血液循環距離に関する情報も受ける。これは、その入力により入力されたデータから開始して患者の脈波速度を計算する計算手段を有する。それは、次に患者の動脈剛性の値を出力する。
【００５６】
マイクロセンサにより伝送された電気信号は、装置２０へのインプットにおいてコンピュータシステムに接続されたデジタル収集システムによる解釈のためにフォーマットすることができる。このコンピュータシステムは、小さくてよく、或いは可搬型コンピュータ又は他の信号処理装置もしくは伝送装置に連結してもよい。
【００５７】
脈波速度測定は、頚動脈脈波解析と組合すことができる。
【００５８】
２つの測定箇所の間の距離の測定は、付属の超音波センサを用いることによって相当に促進され、改善される。
【００５９】
脈波速度を用いた動脈剛性の測定によって得られた予測値は、Framinghamアルゴリズムを用いて得られた値と等しいか、又はそれより大きいことが示された。脈波速度とFraminghamアルゴリズムとの併用によって予測された値が、個別に得られたパラメーターのいずれかを用いる場合より良好であることも示された。提案されたスコアは、これらの２つの測定を考慮に入れた統計的論理回帰モデルから得られる。このロジスティック回帰モデルに用いられる各係数の値は、疫学調査から得られる。この件に関する情報は、非特許文献３に開示されている。
【００６０】
センサとその測定装置は、隔離患者において特に有用であって、並びに、国外レースもしくは遠征、宇宙旅行、掘削プラットホーム上、洞窟探検で、又は緊急もしくはルーチン状況で遠隔診断の必要があるときに特に有用である可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】頚動脈-大腿動脈脈波速度を測定するために用いられる手法を示す図である。
【図２】大動脈圧力波のMurgo分類を示す図である。
【図３】大動脈圧力波のMurgo分類を示す図である。
【図４】血圧に関する入射波及び反射波の概略図である。
【図５】指サックに保持されて位置決めされ、本発明による動脈圧マイクロセンサの一部を構成するピエゾ抵抗材料のチップを示す図である。
【図６】本発明による動脈剛性測定装置を示す図である。
【符号の説明】
【００６２】
１０  チップ
１１  指サック
１２  導電体
２０  処理計算装置
３０、３１  第１の動脈圧マイクロセンサ、導電体
４０、４１  第２の動脈圧マイクロセンサ、導電体
【図１】
2006519045.tif 000004
【図２】
2006519045.tif 000005
【図３】
2006519045.tif 000006
【図４】
2006519045.tif 000007
【図５】
2006519045.tif 000008
【図６】
2006519045.tif 000009
【国際調査報告】
2006519045.tif 000010
2006519045.tif 000011
2006519045.tif 000012
2006519045.tif 000013
2006519045.tif 000014
2006519045.tif 000015