(57)【要約】（ａ）流体媒体中のターゲット物質の溶液または懸濁液（「ターゲット溶液／懸濁液」）および（ｂ）物質用の圧縮流体逆溶媒を、それぞれ、個別の第１および第２流体入口を通して粒子形成容器中に導入し、そしてターゲット溶液／懸濁液から媒体を抽出して逆溶媒からターゲット物質粒子を形成することによるものであって、該ターゲット溶液／懸濁液は、逆溶媒の入口点の下流で、且つ逆溶媒流の主軸上かまたはそれに近接して存在する点で容器に入り、かつ逆溶媒は、粒子形成容器に入る際に亜音速を有する、粒子状形態のターゲット物質を調製する方法。
2006517465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子状形態のターゲット物質を調製する方法であって、
（ａ）流体媒体中のターゲット物質の溶液または懸濁液（「ターゲット溶液／懸濁液」）および（ｂ）物質用の圧縮流体逆溶媒を、それぞれ、個別の第１および第２流体入口を通して粒子形成容器中に導入することと、前記ターゲット溶液／懸濁液から媒体を抽出して前記逆溶媒流体からターゲット物質粒子を形成することを可能とすることとを含み、
その際、前記ターゲット溶液／懸濁液は、逆溶媒流体の入口点の下流で、且つ第２流体入口からの逆溶媒流の主軸上かまたはそれに近接して存在する点で容器に入り、かつ前記逆溶媒流体は、粒子形成容器に入る際に亜音速を有する、方法。
【請求項２】
ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒は、粒子形成容器中への逆溶媒入口点のすぐ下流で合流する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
逆溶媒が粒子形成容器に入ってから０．００１〜０．１ミリ秒以内にターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒が合流する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
逆溶媒流体が粒子形成容器に入る際、そのマッハ数（すなわち、その点でのその流体におけるその実際の速度対音速の比）が０．７以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
逆溶媒流体が粒子形成容器に入る際、そのマッハ数が０．０５〜０．５である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
逆溶媒が超臨界または臨界点近傍流体である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
逆溶媒流体が二酸化炭素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ターゲット物質が医薬品または医薬品賦形剤を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
第２流体入口がノズルを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ノズルが、より小さな面出口を通しての逆溶媒流に焦点を合わせた収束ノズルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２流体入口の出口が、０．１〜０．５ｍｍの直径を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ターゲット溶液／懸濁液が、背圧により粒子形成容器中に導入される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ターゲット溶液／懸濁液が、逆溶媒流中に直接導入され、かつターゲット溶液／懸濁液が容器に入る点で逆溶媒と合流する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）第１流体入口の出口と（ｂ）逆溶媒流の主軸の間の分離（主軸に垂直な平面で測定される）が、第２流体入口の出口の直径の１０倍以下である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
第１および第２流体入口の出口の中心が、両方とも第２流体入口の中心長軸上および／または逆溶媒流の主軸に沿って位置している、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
第１流体入口の出口が、第２流体入口のそれの垂直下に位置し、かつ逆溶媒流体が、垂直下流方向に粒子形成容器中に流れ込む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
第１および第２流体入口の出口間の分離が、第２流体入口の出口の直径の１５〜２５倍である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒が合流する点で、それらの流れの軸間の角度が７０〜１１０°である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
第１流体入口が、０．２ｍｍ未満の直径の出口を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
第１流体入口が、０．１ｍｍ未満の直径の出口を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
より大きな直径の管部と流体連通して取り付けられたものであって、その管部を通してターゲット溶液／懸濁液をその供給源から出口管部に向け、さらにそこから粒子形成容器に対して向けることが可能な、０．１ｍｍ未満の出口直径を有する出口管部を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１流体入口の出口が、第２流体入口のそれよりも小さな断面積を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
第１流体入口の出口が、第２流体入口のそれの５０％未満の大きさである断面積を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第１流体入口の出口が、第２流体入口のそれの２％未満の大きさである断面積を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ターゲット溶液／懸濁液流量対逆溶媒流量（両方とも二つの流体が互いに接触する時またはその直前に測定される）の体積比が０．００５〜０．２である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
粒子形成容器内で、粒子の形成に続く粒子の収集をさらに含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
該方法が添付の図面を参照して本明細書において実質的に記載される通りである、特定形態をもったターゲット物質を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ターゲット物質の粒子形成に用いる方法、およびそれらの粒子状製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
溶液または懸濁液から興味の対象となっている物質（「ターゲット物質」）の粒子を沈殿させるための逆溶媒として、圧縮流体、一般的に超臨界または臨界点近傍流体を用いることは知られている。基本技術は「ＧＡＳ」（ガス逆溶媒）沈殿として知られている［Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，“Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，４０６，ｐ３３４（１９８９）］。その変形版は、例えば、ＥＰ０３２２６８７およびＷＯ９０／０３７８２に開示されている。
【０００３】
ネクター（Ｎｅｋｔａｒ）（登録商標）ＳＣＦ粒子形成法として知られる（以前にはＳＥＤＳ（登録商標）または“Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄｓ”として知られた）一つの特定変形版において、ターゲット物質は適切な流体媒体（ビヒクル）中に溶解するかまたは懸濁し、得られた「ターゲット溶液／懸濁液」は、次に、媒体が中で溶解可能である逆溶媒流体（通常超臨界である）と共に粒子形成容器中に同時導入される。同時導入は、以下のような特別の方法で達成される：
ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒の両方が実質的に同じポイントで合流し、容器に入ること、および
そのポイントで、逆溶媒が粒子形成を引き起こすために媒体を抽出するのと同時に、逆溶媒の機械エネルギーがターゲット溶液／懸濁液を分散させるために（すなわち、それを個々の流体要素に細分化するために）機能すること。
【０００４】
従って、ネクター（登録商標）ＳＣＦ法において、圧縮流体は逆溶媒としてのみならず、機械的分散剤としても役立つ。流体接触の同時性、分散および粒子形成は、粒子状製品の物理化学的特性に対する高度の制御を提供する。
【０００５】
この方法の変形版は、ＷＯ９５／０１２２１、ＷＯ９６／００６１０、ＷＯ９８／３６８２５、ＷＯ９９／４４７３３、ＷＯ９９／５９７１０、ＷＯ０１／０３８２１、ＷＯ０１／１５６６４およびＷＯ０２／３８１２７に記載されている。他の「ＳＥＤＳ（登録商標）」に基づく方法は、ＷＯ９９／５２５０７、ＷＯ９９／５２５５０、ＷＯ００／３０６１２、ＷＯ００／３０６１３、ＷＯ００／６７８９２およびＷＯ０２／５８６７４に記載されている。
【０００６】
ＧＡＳ技術の別の変形版は、ＷＯ９７／３１６９１に記載されている。この方法によれば、「ターゲット溶液／懸濁液」およびエネルギーを与えるガスを、超臨界逆溶媒を含有する粒子形成容器中に導入するために２流体ノズルの特定形態が用いられる。エネルギーを与えるガスは、逆溶媒流体と同じであることができる。ノズル内で、エネルギーを与えるガス／逆溶媒流中に音波を発生させ、ターゲット溶液／懸濁液通路の出口でそれらを集中させて元に（すなわち、エネルギーを与えるガス流の方向とは反対方向に）戻し、流体が粒子形成容器に入る前にノズル内でのそれら流体の混合をもたらすという制限が発生する。エネルギーを与えるガスが逆溶媒（一般的に超臨界二酸化炭素）と同じである場合、その流量は、ノズル出口で音速を得るために十分高くあることができるであろうということが示唆される。しかし、彼らの実験実施例においてこうした高速を達成したということを本発明者らは認めることができない。
【０００７】
圧縮流体逆溶媒とのその接触点でターゲット溶液／懸濁液の噴霧化に作用を及ぼすために、基本ＧＡＳ法に対する他の修正がなされてきた。例えば、米国特許第５，７７０，５５９号には、ターゲット溶液が超音波処理噴射ノズルを用いて超臨界または臨界点近傍逆溶媒流体を含有する圧力容器中に導入される、ＧＡＳ沈殿法が記載されている−また、Ｒａｎｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．，１９９３，９，４２９−４３５を参照されたい。
【０００８】
ＷＯ０３／００８０８２として公開された本発明者らの同時係属ＰＣＴ特許出願には、ターゲット溶液／懸濁液および圧縮流体逆溶媒がそれぞれ第１および第２流体入口を通して個別に粒子形成容器中に導入されるネクター（登録商標）ＳＣＦ・ＧＡＳ法の変形版が記載されている。第１流体入口の出口は、ターゲット溶液／懸濁液が直接逆溶媒流中に導入されるように、第２入口のそれの下流で、直接その線上に位置付けられる。逆溶媒は、それが容器に入る際に、音速近辺、音速または超音速であり、第２流体入口の向こう側での高い背圧の使用、およびそれが容器中に膨張する際にそのジュール・トムソン冷却を補償するための逆溶媒の予熱もまた必要とする。
【０００９】
このたび、予想されなかったことであるが、かかる粒子形成法がより低い（すなわち、亜音速の）逆溶媒速度を用いて良好な結果を伴い実施可能であることが見出された。逆溶媒およびターゲット溶液／懸濁液は同じ流体入口を通して共導入されることはないが、それにも拘わらずＷＯ０３／００８０８２の流体入口配置（音速逆溶媒速度との併用についてのみ前記した）は、製品特性に対する高度な制御を可能とするように見え、基本ネクター（登録商標）ＳＣＦ法と同様のやり方で狭い粒径分布を有する微細粒子の形成を可能とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、先行技術に比べて、仮にそれ以上でないとしても比較可能な利点を生み、特定の先行技術に関連するいくつかの問題点を克服することができる代替的なＧＡＳ系粒子形成技術を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の第１の面によれば、粒子状形態のターゲット物質を調製する方法が提供される。本方法は、（ａ）流体媒体（ビヒクル）中のターゲット物質の溶液または懸濁液（「ターゲット溶液／懸濁液」）および（ｂ）物質用の圧縮流体逆溶媒を、それぞれ、個別の第１および第２流体入口を通して粒子形成容器中に導入することと、ターゲット溶液／懸濁液から媒体を抽出して前記逆溶媒流体からターゲット物質粒子を形成することを可能とすることとを含み、その際、該ターゲット溶液／懸濁液は、逆溶媒流体の入口点の下流で、且つ第２流体入口からの逆溶媒流の主軸上かまたはそこに近接して存在する点で容器に入り、かつ逆溶媒流体は、粒子形成容器に入る際に亜音速を有する。
【００１２】
ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒は、従って、個別に粒子形成容器中に導入され、容器中への逆溶媒入口点の下流（好ましくは下流直下）で互いに接触しなければならない。
【００１３】
「亜音速」とは、それが容器に入る際の逆溶媒流体の速度がその点でのその流体における音速よりも低いことを意味する。「亜音速」には、その点でのその流体における音速よりもわずかに低いかまたはそれに近い「音速に近い」速度は含まれない。従って、例えば、亜音速で流れている流体に対して、その「マッハ数」Ｍ（音速に対するその実際速度の比）は０．８以下、好ましくは０．７以下である。一般的に言って、本発明方法において、粒子形成容器に入る際の逆溶媒流体のマッハ数は、０．０５〜０．５、さらに好ましくは０．１〜０．４であることが可能である。
【００１４】
（容器に入る流体について本明細書において言及した場合、容器中に流体を導入するために用いられる入口手段（例えば、ノズル）を出る流体に対するものである。従って、これらの目的のため、入口手段は、それの一部（特にその出口）が物理的に容器内に位置することは可能であるが、流体流れの方向における容器の上流として考えられるべきである。）
【００１５】
本発明方法は、多くの場合に、物理化学的製品特性、特に粒径および粒径分布に対する高度な制御を、ＷＯ０３／００８０８２の方法において必要とされる音速近辺、音速または超音速への必要性なしで提供できることを見出した。一般に、こうした高レベルの制御は、共通の入口、例えば、ＷＯ９５／０１２２１の実施例に記載されている２成分共軸ノズルを通して逆溶媒とターゲット溶液／懸濁液を同時導入するか、または別法によれば、ＷＯ０３／００８０８２により教示されるように、二つの流体入口を分離するがしかし著しく高い逆溶媒速度を用いることにより補償することによってのみ達成可能であったので、本発明方法は、全体としてのＧＡＳ技術分野に照らしてみて驚くべきことである。
【００１６】
高逆溶媒速度を本発明方法において用いる場合、逆溶媒が粒子形成容器に入る際に圧損が存在する必要があるかもしれない。これは、一般的に、例えば、高流量逆溶媒を用いそれをノズルなどの制限を通して有意により低い圧力に保持される容器中に押し込むことによって、比較的高い「背圧」を逆溶媒に与えることにより達成することができる。
【００１７】
しかし、こうした圧力低下は、望ましくない逆溶媒のジュール・トムソン冷却を引き起こしてしまう。従って、粒子形成容器上流の逆溶媒の温度は、流体が容器中に膨張した後でさえも、適切な温度（一般的にその臨界温度ＴCを超える）で留まるように、十分に高くあることが必要である。従って、本発明方法は、それが容器に入る際にそのジュール・トムソン冷却を補償するための十分な温度に、粒子形成容器の上流で逆溶媒流体を予熱することを含んでもよい。
【００１８】
従って、本発明方法において、（ｉ）粒子形成容器中の圧力が、好ましくは、逆溶媒の臨界圧力ＰCより大きいＰ1であり、（ｉｉ）逆溶媒が、一般的にＰ1よりも大きい背圧Ｐ2を有するように制限入口を通して導入され、（ｉｉｉ）粒子形成容器中の温度が、好ましくは逆溶媒の臨界温度ＴCよりも高いＴ1であり、（ｉｖ）逆溶媒が、Ｔ1よりも高い温度Ｔ2で容器中に導入され、（ｖ）それが容器に入る際に、逆溶媒のジュール・トムソン冷却が粒子形成点で必要とされる温度よりも低く逆溶媒温度を下げないように（および好ましくは逆溶媒温度が容器内のＴC未満に下がらないように）Ｔ1およびＴ2が存在し、かつ（ｖｉ）それが粒子形成容器に入る際に逆溶媒流体が亜音速を有するようにＰ1、Ｐ2、Ｔ1およびＴ2が存在することが、望ましい。
【００１９】
粒子形成容器に入る際、あらゆる逆溶媒膨張は、等エンタルピー性である。従って、容器上流での逆溶媒用の適切な温度は、例えば、図１中で二酸化炭素に対して説明されるように、流体用のエンタルピーチャートから引き出すことが可能である。（ＣＯ2に対して臨界温度ＴCは３１℃（３０４Ｋ）であり、臨界圧力ＰCは７４バールである。）図１は、粒子形成容器に入る際ＣＯ2に対して３３０から２００バールへの圧力低下を受ける場合、ＣＯ2が容器に入る時約３３３Ｋ（６０℃）以上の適切な温度を達成するために、上流温度が少なくとも約３４１．５Ｋ（６８．５℃）でなければならないかの理由を示す。
【００２０】
亜音速を確保するために必要とされる圧力および温度は、逆溶媒流体の性質に応じて決まる。例えば、二酸化炭素逆溶媒の場合において、亜音速を達成するために、操作条件は以下の式を満足させなければならない：
【００２１】
【数１】
2006517465.tif 000003
【００２２】
上式において、ｐ1は、粒子形成容器中への入口上流での全ＣＯ2圧力（すなわち、ＣＯ2背圧プラス容器中の圧力）でありｐ0は容器中に入ってすぐのＣＯ2圧力であり、ｋは定圧比熱（Ｃp）と定積比熱（Ｃv）の比である［例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｌｕｉｄ  Ｓｔａｔｅ，Ａｎｇｕｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９７６，ｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｄａｔａ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮＩＳＴ），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＵＳＡを参照すること］。
【００２３】
逆溶媒速度を計算するための代わりの方法は、その体積流量およびそこを通して逆溶媒が導入される第２流体入口の出口（一般的にはノズル）の面積から求める方法である。
【００２４】
所望の逆溶媒速度は、理想的には、例えば、インペラ、特に逆溶媒入口内の衝突表面、および電気変換器などの機械的、電気的および／または磁気的入力の支援なしで、適切な逆溶媒流量、背圧および／または操作温度の使用により単純にもたらされる。理想的には単一流体流れとして収束ノズルを介して逆溶媒を導入することは、適切な流体速度の達成にも役立つことが可能である。例えばＷＯ９７／３１６９１の方法において必要とされるもののようなさらに「エネルギーを与える」流体流れは、次にターゲット溶液／懸濁液と逆溶媒流体間の接触に対する望ましいレベルの制御を達成するために必要とはされない。
【００２５】
本発明方法に関連した上述のような流体入口配置の使用は、多くの先行技術分野のＧＡＳ系粒子形成法、時には先のネクター（登録商標）ＳＣＦ（登録商標）型プロセスにおけるよりも、一層小さな粒径および一層狭い粒径分布の達成を可能とする。詳細には、それは、例えば、体積平均径９μｍ以下、好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは２μｍ以下、なおさらに好ましくは１μｍまたは９００ｎｍまたは６００ｎｍまたは５００ｎｍ以下の小さなマイクロ−またはナノ粒子までの形成を可能とすることができる。こうした粒子状製品は、好ましくは、２．５以下、好ましくは２．２以下、さらに好ましくは２．１または２．０以下の粒径広がりを有するような狭い粒径分布を有する。（粒径の「広がり」は、（Ｄ90−Ｄ10）／Ｄ50で定義され、式中、Ｄは関連粒子母集団の体積平均径である。）
【００２６】
粒径は、例えば、（ａ）エアロサイザー（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ）（登録商標）タイム・オブ・フライトインスツルメント（これは空気力学的等価粒径、ＭＭＡＤを与える）かまたは（ｂ）ドイツのシンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）から市販されているヘロス（Ｈｅｌｏｓ）（登録商標）システム（これは幾何学的投射等価ＭＭＤを提供する）などのレーザー回折センサーを用いて測定することが可能である。体積平均径は、市販されているソフトウエアパッケージを用いて両方のケースで得ることが可能である。
【００２７】
本発明において用いられる入口配置は、また、さらに効率的な媒体抽出をもたらすと考えられ、従って、潜在的により低い残留溶媒レベルおよび一般により低いレベルの不純物を有する粒子を得ることができる。本発明により調製される粒子状製品は、一般的に、２０００ｐｐｍ未満の残留溶媒を含有する。それは、好ましくは、１，０００または５００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは２００ｐｐｍ未満、最も好ましくは１５０または１００またはなお５０ｐｐｍ未満の残留溶媒（これは、粒子形成点で、例えば、ターゲット溶液／懸濁液および／または逆溶媒流体中に存在していた溶媒（複数を含む）を意味する）を含有する。なおさらに好ましくは、製品は、検出可能残留溶媒を全く含まないか、または少なくとも関連定量限界（複数を含む）未満のレベルしか含まない。
【００２８】
一般に、こうした製品は、好ましくは２．５ｗ／ｗ％以下、さらに好ましくは２または１．５または１ｗ／ｗ％以下の不純物（これは粒子に形成しようと意図されたターゲット物質（複数を含む）以外の物質（固相または液相のいずれか）を意味する）を含む。
【００２９】
本発明方法はまた、凝集の少ない一般に改善された取扱適性を示す粒子を生成することができる。その製品は、先行技術（特にネクター（登録商標）ＳＣＦ技術以外の技術）により作製された対応製品のそれらよりも一般的に接着性の少ない、滑らかで比較的低いエネルギー表面を有する傾向がある；それらは、一般的に、好ましくは凝集がないかまたは単にゆるく凝集しているのみの自由流動性粉末の形態をとる。
【００３０】
本発明方法を実施する場合、逆溶媒流体は圧縮状態でなければならない、このことは、関連操作温度で、それがその蒸気圧を超え、好ましくは大気圧を超え、さらに好ましくは７０〜２５０バール、なおさらに好ましくは１００〜２５０バールまたは１５０〜２５０バールまたは１８０〜２２０バールであることを意味する。逆溶媒流体は、好ましくは、大気圧および周辺温度でガスである流体である。換言すれば、それは周辺温度で（例えば、１８〜２５℃、２２℃で）１バールを越える蒸気圧を有することが好ましい。
【００３１】
さらに好ましくは、「圧縮」は、関連流体の臨界圧力ＰCに近いか、同じかまたはなおさらに好ましくはそれを超えることを意味する。従って、逆溶媒は、それが代わりに例えば液体ＣＯ2などの圧縮液体であることは可能であるが、好ましくは超臨界または臨界点近傍流体である。実際、圧力は、超臨界または臨界点近傍流体逆溶媒に対して（１．０１〜９．０）ＰC、好ましくは（１．０１〜７．０）ＰC、または液体ＣＯ2などの圧縮液体逆溶媒に対して例えば（０．７〜３．０）ＰC、好ましくは（０．７〜１．７）ＰCの範囲にある傾向がある。
【００３２】
本明細書において用いた場合、用語「超臨界流体」は、同時にその臨界圧力（ＰC）および臨界温度（ＴC）以上にある流体を意味する。実際、流体の圧力は（１．０１〜９．０）ＰC、好ましくは（１．０１〜７．０）ＰC、およびその温度は（１．０１〜４．０）ＴC（ケルビンの測定で）の範囲にある傾向がある。しかし、一部の流体（例えば、ヘリウムおよびネオン）は特に低い臨界圧力および温度を有し、それらの臨界値を遥かに超える（例えば２００倍まで）操作条件下で用いる必要があることが可能である。
【００３３】
「臨界点近傍流体」は、本明細書において、（ａ）そのＴCを超えるが、しかし、わずかにそのＰCより下、（ｂ）そのＰCを超えるが、しかし、わずかにそのＴCより下、または（ｃ）そのＴCおよびＰCの両方よりわずかに下、のいずれかである流体を指すように用いられる。用語「臨界点近傍流体」は、従って、それらの臨界圧力以上であるが、しかし、それらの臨界温度より下の（好ましくは近くの）流体である高圧液体、およびそれらの臨界温度以上であるが、しかし、それらの臨界圧力より下の（好ましくは近くの）流体である高密度蒸気の両方を包含する。
【００３４】
例として、高圧液体は、そのＰCの約１．０１〜９倍間の圧力、およびそのＴCの約０．５〜０．９９倍の温度を有することが可能であろう。高密度蒸気は、対応して、そのＰCの約０．５〜０．９９倍の圧力、およびそのＴCの約１．０１〜４倍の温度を有することが可能であろう。
【００３５】
用語「圧縮流体」、「超臨界流体」および「臨界点近傍流体」は、それぞれ、全体混合物がそれぞれ圧縮、超臨界または臨界点近傍状態にある限り、流体タイプの混合物を包含する。
【００３６】
逆溶媒は、粒子形成容器中へのその流入点で、好ましくはまた容器内で、且つ粒子形成過程を通して、圧縮（好ましくは超臨界または臨界点近傍、さらに好ましくは超臨界）流体であることが好ましい。従って、二酸化炭素逆溶媒に対して、粒子形成容器中の温度は、理想的には、少なくとも３１℃、例えば、３１〜１００℃、好ましくは３１〜７０℃、および圧力は７４バールを超え、例えば、７５〜３５０バール、好ましくは８０〜２５０バール、さらに好ましくは１００〜２５０バールまたは１８０〜２２０バールである。
【００３７】
再度特に二酸化炭素に関して、適当な逆溶媒背圧は、０〜２５０バール、好ましくは５０〜２５０バール、さらに好ましくは８０〜２００バール、最も好ましくは８０〜１８０バールまたは１００〜１５０バールである。
【００３８】
二酸化炭素は高度に適当な逆溶媒であるが、しかし、他にも、窒素、亜酸化窒素、六フッ化硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタンおよび他のクロロフルオロカーボン、エタン、トリフルオロメタンおよび他のハイドロフルオロカーボン、およびヘリウムまたはネオンなどの希ガスが挙げられる。
【００３９】
逆溶媒は、それらの接触点で流体媒体との混和性または実質的な混和性がなければならず、その結果として、逆溶媒はターゲット溶液／懸濁液から媒体を抽出することができる。「混和性」とは、二つの流体がすべての割合で混和可能である（すなわち、それらは単相混合物を形成することができる）ことを意味し、「実質的な混和性」は、同じかまたは類似の効果、すなわち、流体相互の溶解およびターゲット物質の沈殿を達成するために、用いられる操作条件下で流体が十分によく混合することができる状況を包含する。しかし、逆溶媒は、粒子形成点で、ターゲット物質を抽出または溶解してはならない。換言すれば、それは、ターゲット物質がすべての実用的な目的のため（特に、選択された操作条件下で、且つ存在するあらゆる流体調整剤を考慮に入れて）その中で不溶性かまたは実質的に不溶性であるように選択されねばならない。好ましくは、ターゲット物質は、１０-3モル％で、さらに好ましくは１０-5モル％未満で逆溶媒流体中に溶解可能である。
【００４０】
逆溶媒流体は、任意に１種以上の調整剤、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトンを含有することが可能である。調整剤（または共溶媒）は、超臨界または臨界点近傍流体などの圧縮流体に添加される場合、その流体の他物質を溶解する能力を変える化学物質として説明することが可能である。用いられる場合、調整剤は、好ましくは逆溶媒流体の４０モル％以下、さらに好ましくは２０モル％以下、最も好ましくは１〜１０モル％である。
【００４１】
媒体（ビヒクル）は、ターゲット物質を溶液または懸濁液形態で担持することができる流体である。媒体は、１種以上の成分流体からなることが可能であり、例えば、２種以上の溶媒の混合物であることが可能である。媒体は、それらの接触点で選択された逆溶媒流体中に溶解（または実質的に溶解）しなければならない。媒体は、ターゲット物質以外の他の物質も溶液または懸濁液形態において含有することが可能である。
【００４２】
ターゲット溶液／懸濁液は、特に、逆溶媒とのそれらの接触点でまたは直前に現場で混合される２種以上の流体を含むことが可能である。こうした系は、例えば、ＷＯ９６／００６１０およびＷＯ０１／０３８２１に記載されている。２種以上の流体は、２種以上のターゲット物質を担持して、粒子形成点で、何らかの方法で（例えば、マトリクスとして共沈するか、または一つが他方の周りの皮膜として沈殿するか、または物質間の原位置反応の生成物として沈殿するか）組み合わせることが可能である。ターゲット物質（複数を含む）はまた、逆溶媒流体ならびにターゲット溶液（複数を含む）／懸濁液（複数を含む）中に担持することが可能である。
【００４３】
ターゲット物質は、特定形態をとって製造されることを必要とするあらゆる物質であることが可能である。例として、医薬品、栄養補助食品、例えば担体のような医薬品または栄養補助食品賦形剤、染料、化粧品、食料品、塗料、農芸化学品、セラミックス、火薬または写真産業で用いる製品、などが挙げられる。ターゲット物質は、有機または無機、モノマーまたはポリマーであってもよい。ターゲット物質は、好ましくは、関連流体媒体に溶解するかまたは実質的に溶解し、好ましくは、ターゲット溶液が調製される条件下で（すなわち、粒子形成点の上流で）その中で１０-4モル％以上の溶解度を有する。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態において、ターゲット物質は、医薬品または医薬品賦形剤中でまたはそのものとして用いられる。それは、特に、医薬的活性物質、とりわけ小粒径および／または狭い粒径分布が重要であるもの、例えば、吸入療法使用のために意図された薬物、または、急速なおよび／または効率的な生体内溶解が望ましいものを含むことが可能である。本発明はまた、高純度（多様型純度および／または低減残留溶媒レベルを含む）が望まれるターゲット物質を製造するためにも非常に好適である。
【００４５】
ターゲット物質は、単一または多成分形態をとることが可能である（例えば、それは２物質のよく混じった混合物、または別の物質のマトリクス中の一つの物質、または別の物質の基板上に被覆された一つの物質、または他の類似の混合物を含むことができよう）。本発明方法を用いてターゲット物質（複数を含む）から形成される粒子状製品は、また、こうした多成分形態をとることが可能である−一例を示すと、共投与用に意図された二つの医薬品、またはポリマー担体マトリクスと一緒の医薬品が挙げられる。こうした製品は、上述のように、溶液／懸濁液が正しいやり方において逆溶媒流体と接触するならば、単一成分出発物質のみを含有する溶液／懸濁液から製造することが可能である。粒子状製品は、それぞれが適切な流体により担持される２種以上の反応物質間の現場反応（すなわち、逆溶媒との接触の直前またはその時点での）から形成される物質を含むことが可能である。
【００４６】
被覆多成分製品の特定例には、一つのターゲット物質が活性（例えば、医薬的に活性な）物質、および他が第１のものの周りの皮膜として堆積しようとする賦形剤（例えば、制御放出および／または味覚遮蔽薬物配合物を提供するための）である場合が挙げられる。あるいは、一つのターゲット物質は、活性物質がその上に被覆されようとする賦形剤の芯を含むことが可能である。なお、さらなる選択肢は、両方のターゲット物質が活性物質、例えば、共投与用に意図された医薬的活性物質であることである。
【００４７】
本発明方法において、逆溶媒およびターゲット溶液／懸濁液は、別個に粒子形成容器（これは、好ましくは、形成粒子が中で収集される容器である）中に導入され、容器中への逆溶媒入口点の後で（好ましくは直後に）互いと接触する。それらの接触は、しかし、直接逆溶媒流中に導入される溶液／懸濁液の結果として、ターゲット溶液／懸濁液が容器に入るのと同じかまたは実質的に同じポイントで起こることが好ましい。このようにして、粒子形成は、流体の温度、圧力および流量などの条件に対する高度の制御があるポイントで起こるようにすることができる。
【００４８】
流体は、理想的には、逆溶媒流体の機械的（動的）エネルギーが、それが媒体を抽出するのと同時にターゲット溶液／懸濁液を分散させるように機能することができるようなやり方で導入される；これは、再度、粒子状製品の物理化学的特性、特に、粒子の粒径および粒径分布およびそれらの固相特性に対する高度な制御を可能とする。これに関連して、「分散させる」は、一般に、一つの流体から他の流体への運動エネルギーの変換を指し、通常、運動エネルギーが変換される流体の、小滴の形成、または他の類似の流体要素の形成を意味する。従って、第１および第２流体入口がそのように構築され配置されることが好ましく、その結果、それらは、逆溶媒流の機械的エネルギー（一般的に剪断作用）が流体の合流する点で流体のよく混じった混合をし易くし、それらを分散させることを可能とする。
【００４９】
二つの流体を個別に導入することは、例えば、用いられる操作条件下で逆溶媒中への媒体の高度に効率的な抽出のせいで、それらの入口点での（特に逆溶媒入口での）装置閉塞を防ぐために役立つことができる。同時に、本発明により提供される流体入口の特定形態は、ターゲット溶液／懸濁液を粒子形成容器内で直接逆溶媒流中に導入することにより、流体接触機構に対する高度の制御を保持するために役立つことができる。
【００５０】
こうした制御は、必要に応じて、容器内、および／または１以上の流体入口内、特にターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒入口それぞれのすぐ下流での流体接触領域における制御された攪拌を提供することにより、改良することが可能である。例えば、ターゲット溶液／懸濁液は、その逆溶媒流体との接触時または直前に超音波装置表面上に分散させることが可能である。攪拌は、代わりに、例えば、タービン、プロペラ、パドル、またはインペラなどによる攪拌により達成することが可能である。
【００５１】
なお、本発明は、必要ならば、特に粒子形成容器内でこうした追加の攪拌手段なしで実施することが可能である。
【００５２】
一般に、本発明方法において、ターゲット溶液／懸濁液を分散させそれから媒体を抽出するために１本を超える逆溶媒流体流を用いることは必要ない。従って、ＷＯ９８／３６８２５に記載されているネクター（登録商標）ＳＣＦ法における分散を支援するために用いられるような第２逆溶媒流体の衝撃流は、一般的に、本発明方法を実施する場合に存在しない。
【００５３】
ターゲット溶液／懸濁液は、溶液／懸濁液の制御された噴霧化の達成をもたらすかまたは支援するものを含む、あらゆる適当な流体入口を通して容器中に導入することが可能である。逆溶媒流体は、好ましくはノズル、さらに好ましくはより小さな面出口を通しての流動流体流に焦点を合わせた収束ノズルを通して導入される。
【００５４】
ターゲット溶液／懸濁液は、例えば、５〜２５０バールまたは５０〜２００バールまたは５０〜１５０バールの背圧で導入することが可能である。これは、一般に、溶液／懸濁液流量、粒子形成容器中の圧力およびそれが容器中に導入される出口のサイズおよび構造の操作により達成することができる。特に、出口は、例えば、ノズルまたは他の類似の縮小面出口におけるように、それが容器に入る際に溶液／懸濁液流制限を与えることが可能である。
【００５５】
好ましくは、ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒は、逆溶媒入口点のすぐ下流で合流する。これに関連して「すぐ」は、好ましくはなお分散を達成するために逆溶媒から溶液／懸濁液への機械的エネルギーの変換を可能とするような、十分に小さい時間間隔（粒子形成容器に入る逆溶媒とそのターゲット溶液／懸濁液との接触間の）を意味する。それにも拘わらず、流体（特に逆溶媒）入口点での粒子形成による装置閉塞の危険性を排除するか、または実質的に排除するか、または少なくとも低減させるために、なお好ましくは逆溶媒入口と流体接触間の短い時間間隔が存在する。流体接触のタイミングは、流体、ターゲット物質および所期の最終製品の性質ならびに粒子形成容器および流体入口のサイズおよび構造、および流体流量に応じて決まる。接触は、逆溶媒が粒子形成容器に入ってから０または０．００１〜２５または５０ミリ秒以内、好ましくは０．００１〜１０ミリ秒以内、さらに好ましくは０．０１〜５または１０ミリ秒以内に起こることが可能である。一般に、接触は、逆溶媒が容器に入ってから０．１ミリ秒以内、好ましくは０．０５または０．０２ミリ秒以内、さらに好ましくは０．０１ミリ秒以内、なおさらに好ましくは０．００５またはさらに０．００１ミリ秒以内に起こるであろう。
【００５６】
ターゲット溶液／懸濁液は、一般的に、逆溶媒流中に直接導入され、従って、ターゲット溶液／懸濁液が容器に入る点で逆溶媒流と合流する。従って、例えば、逆溶媒入口が円錐形流体流を生じる場合、第１流体入口の出口は、使用時、現れてくる逆溶媒円錐体内に位置付けられるべきである−この円錐体の寸法は、とりわけ、逆溶媒出口の構造、逆溶媒速度、および、また操作条件（例えば、温度、圧力および逆溶媒背圧）に応じて決定される。また、円錐体の直径は、逆溶媒出口からの距離と共に増大するであろう。
【００５７】
第１流体入口の出口は、逆溶媒流の主軸（中心軸）の上かまたはその近辺、適当にはその軸の２ｍｍ以内、さらに好ましくは１ｍｍ以内、最も好ましくは０．５または０．３ｍｍ以内（これらの距離は軸それ自体に対して垂直な平面で測定される）に位置付けられるべきである。一般的に、このことは、溶液／懸濁液出口が第２流体入口の中心長軸の線上または線上近くにあることを意味する。
【００５８】
再度述べると、ターゲット溶液／懸濁液出口と逆溶媒流軸の間で許容できる分離の程度は、逆溶媒流動流の構造を決定する例えば上述のもののような要因に応じて決めることが可能であり、ターゲット溶液／懸濁液が逆溶媒流中に、且つまた逆溶媒がターゲット溶液／懸濁液の効率的な分散を達成するための十分な運動エネルギーを有する場所で直接導入されることが一般に望ましい。
【００５９】
ターゲット溶液／懸濁液出口と逆溶媒流の主軸の間の分離（その軸に垂直な平面で測定される）が、逆溶媒出口径の１０倍以下、好ましくは８倍以下、さらに好ましくは５倍または３倍以下であることが好適であろう。
【００６０】
好ましくは、第１流体入口の出口は、第２流体入口のそれの垂直下に位置し、逆溶媒流体流は、粒子形成容器中に、垂直に下方向に流れ込む。これらの目的のため、「垂直に」は、垂直から３０°または好ましくは２０°または１０°以下である方向を含む。
【００６１】
ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒が合流する点で、それらの流動軸間の角度は、１０°（すなわち、二つの流体はほぼ平行な方向に流れている）〜１８０°（すなわち、逆方向流）、さらに一般的には４５〜１３５°であることが可能である。しかし、これらの流体は、好ましくは、それらがほぼ垂直方向に流れている点で合流する、すなわち、それらの流動軸間の角度は、７０〜１１０°、さらに好ましくは８０〜１００°、例えば９０°である。
【００６２】
本発明により必要とされる流体接触の形態を達成するために用いることが可能な適当な流体入口手段は、以下にさらに詳細に記載される通りである。
【００６３】
上記のような流体入口システムの使用は、ターゲット溶液／懸濁液用の媒体がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチルアセトアミド（ＤＥＡ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの比較的高沸点（例えば、約１５０℃、またはなお１８０℃よりも大きな沸点）流体である場合、またはターゲット物質が温度感受性である場合に、ＧＡＳ系粒子形成技術を実施することを可能とすることができる。逆溶媒およびターゲット溶液／懸濁液は個別に容器に入るので、後者は流入逆溶媒に対する比較的高い温度の使用にも拘わらず望ましい低い温度で保持することができる。
【００６４】
本発明を実施する場合、粒子形成容器の温度および圧力は、理想的には、ターゲット溶液／懸濁液が逆溶媒流体と合流するポイント（これは一般にターゲット溶液／懸濁液が容器に入る点である）と同じかまたは実質的に同じポイントで粒子形成が起こることを可能とするように制御される。容器中の条件は、一般に、逆溶媒流体、およびそれが媒体を抽出する時に形成される溶液は、両方とも、容器中にある間は、圧縮（好ましくは超臨界または臨界点近傍、さらに好ましくは超臨界）形態をとったままで残るようなものでなければならない。超臨界、臨界点近傍または圧縮溶液に対して、これは、その構成流体の少なくとも一つ（通常、一般に混合物の主成分である逆溶媒流体）が、粒子形成時に、場合に応じて超臨界、臨界点近傍または圧縮状態にあることは好ましいことを意味する。その時に、媒体および逆溶媒流体の単相混合物であることが好ましく、さもなければ、粒子状製品は、それらの一部にそれが再溶解することが可能である２以上の流体相間に分配されることが可能であろう。これが、何故逆溶媒流体が媒体と混和性または実質的な混和性があることを必要とするかの理由である。
【００６５】
用語「超臨界溶液」「臨界点近傍溶液」および「圧縮溶液」は、それぞれ、それが抽出し溶解した流体媒体と一緒の超臨界、臨界点近傍または圧縮流体を意味する。溶液は、それ自体なお、場合に応じて、超臨界、臨界点近傍または圧縮状態にあり、少なくとも粒子形成容器内で単相として存在することが好ましい。
【００６６】
適切な操作条件の選択は、関与流体の性質（特に、それらのＰCおよびＴC値およびそれらの溶解度および混和性特質）により、および、また、最終粒子状製品の所期の特性、例えば、収率、粒径、および粒径分布、純度、形態像または結晶性、多形相または異性体形態により影響を受ける。変数には、逆溶媒流体およびターゲット溶液／懸濁液の流量、媒体中のターゲット物質の濃度、粒子形成容器内部の温度および圧力、容器上流部の逆溶媒温度、および容器中への流体入口の構築および相対的な位置取り、特にターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒出口のサイズおよびそれらの間の距離が挙げられる。本発明方法は、好ましくは、形成される粒子の物理化学的特性に影響を与えるために１以上のこれらの変数を制御することを含む。
【００６７】
ターゲット溶液／懸濁液の流量に関連する逆溶媒流体の流量、およびその圧力および温度は、それが媒体を収容することを可能とするために十分であることが好ましく、その結果、それは媒体を抽出しそれで粒子形成を引き起こすことができる。逆溶媒流量は、一般に、ターゲット溶液／懸濁液のそれよりも高い−一般的に、ターゲット溶液／懸濁液流量対逆溶媒流量（両方とも２流体が互いに接触する時点かまたはその直前に体積流量として測定される）の比は、０．００１以上、好ましくは０．００５〜０．２、さらに好ましくは０．０１〜０．２、なおさらに好ましくは０．０１〜０．１、例えば０．０３〜０．１である。
【００６８】
逆溶媒流量はまた、一般的に、媒体が形成された粒子を再溶解するかおよび／または凝集させる危険性を最小にするために、流体が接触する時点で媒体に対する過剰の逆溶媒を確保するように選択されるであろう。その逆溶媒中への抽出時点で、媒体は、形成された圧縮流体混合物の０．５または１〜８０モル％、好ましくは５０モル％以下または３０モル％以下、さらに好ましくは１〜２０モル％、最も好ましくは１〜１０または１〜５モル％であることが可能である。
【００６９】
逆溶媒およびターゲット溶液／懸濁液は両方とも、理想的には、滑らかで連続的な、好ましくは脈動のないまたは実質的に脈動のない流れで粒子形成容器中に導入される。こうした流体流を確保するため、従来の装置を用いることが可能である。
【００７０】
本発明方法は、好ましくは追加的に、さらに好ましくは粒子形成容器それ自体の中で、それらの形成に続いて粒子を収集することを含む。
【００７１】
本発明方法の実施における使用に好適な装置は、好ましくは、
（ｉ）粒子形成容器、
（ｉｉ）ターゲット溶液／懸濁液を容器中に導入するための第１流体入口、および
（ｉｉｉ）圧縮流体逆溶媒を容器中に導入するための第１とは離れた第２流体入口
を含み、かつ、その際、第１流体入口の出口は、第２流体入口の出口の下流（使用時、逆溶媒流の方向）にあり、かつその線上にある。「線上」とは、第１流体入口の出口が、上述のように、第２流体入口からの逆溶媒流の主軸（中心軸）上かまたはその近くにあることを意味する。第１流体入口の出口は、好ましくは、第２流体入口の出口のすぐ下流にある。
【００７２】
従って、第１流体入口は、使用時、その出口が逆溶媒の既存の第２流体入口の流れ内にあるように位置付けられるべきである。最も好ましいのは、第１流体入口の出口の中心が第２流体入口の出口の中心に対応する配置である、すなわち、二つの出口の中心は、両方とも、逆溶媒流の主軸に沿って、一般的に、また、第２流体入口の中心長軸の線上に位置付けられる。
【００７３】
第１流体入口は、例えば、一般的に０．１〜０．２ｍｍ、さらに好ましくは０．１〜０．１５ｍｍの内径を有し得る、例えばステンレス鋼または石英ガラス製の流体入口管を含むことが好ましく、先細りの出口部を有していてもよい。ある実施形態において、第１流体入口は、０．１ｍｍ未満の直径、好ましくは０．０９または０．０８ｍｍ未満、さらに好ましくは０．０７または０．０６ｍｍ未満、なおさらに好ましくは０．０５または０．０４または０．０３ｍｍ未満の直径の出口を有することが可能である。出口の直径は、例えば、０．０２〜０．０８ｍｍ、または０．０２〜０．０７ｍｍの範囲にあることが可能である。場合によって、その出口の直径は０．０１ｍｍほども低く、または０．００５ｍｍでさえあることも可能である。
【００７４】
第１流体入口は、出口管部、例えば、そこを通してその供給源から出口管部に向けて、さらにそこから粒子形成容器に対して流体を方向付けすることが可能であるより広い直径の管部と流体接続して取り付けられ、例えば、０．１ｍｍ未満の出口直径を有する一定長さの毛細管、を含むことが可能である。得られる管径の縮小は、その規模が、例えば、出口部の長さおよび／または出口直径を変更することにより変えることが可能であるターゲット溶液／懸濁液流の背圧を誘発するために用いることが可能である。
【００７５】
第２流体入口は、好ましくは、粒子形成容器中への流体入口点で制限を提供する：例えば、第２流体入口は、ノズルを含むことが可能である。再度、それは、ステンレス鋼から作製することが適当である。それは、好ましくは、例えば、１〜２ｍｍ、さらに好ましくは１．３〜１．９ｍｍ、例えば、１．６ｍｍの内径をもった少なくとも一つの通路を有する。再度、それは、一般的に１０°〜７０°、例えば、２０°〜４０°または５０〜７０°の範囲にあるテーパ角度（ノズルの中心長軸に対する）を有する先細りの出口部を有することが可能である（すなわち、「収束」型ノズルである）。あるいは、それは、収束版に対するのと同じ一般的なテーパ角を有する拡散出口を有することが可能である。収束−拡散型のノズルは、また、第２流体入口としての使用に適することが可能である。
【００７６】
第２流体入口の出口端（チップ）での開口部は、好ましくは、０．００５〜５ｍｍ、さらに好ましくは０．０５〜２ｍｍ、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｍの範囲内、例えば、約０．１、０．２、０．３または０．３５ｍｍの直径を有する。場合によって、より小さな直径の出口は、それがより高い収率に貢献することが可能であるので好ましい；０．１〜０．３ｍｍまたは０．１５〜０．２５ｍｍの出口径は、従って、第２流体入口用に好適である。
【００７７】
流体入口の寸法は、本方法が実施されようとする規模に応じて自然に決定される；例えば、商業規模の製造に対しては、上記ノズルの寸法は、１０倍まで大きくすることが可能である。
【００７８】
上記したタイプのノズルは、１本を超える流体通路を含むことが可能である；例えば、ノズルは、特に追加の流体がシステム中に導入されようとする場合、ＷＯ９５／０１２２１、ＷＯ９６／００６１０およびＷＯ９８／３６８２５に記載されるノズルにおけるような２本以上の共軸通路を含むことが可能である。１本以上の通路は、同時に２種以上の流体を導入するために用いることが可能であり、こうした通路に対する入口はそれ相応に修正することが可能である。
【００７９】
第１および第２流体入口の出口のための好適な分離は、第２流体入口の出口径の、０または０．１〜５０倍、好ましくは１０〜４０倍、さらに好ましくは１０〜３０または１５〜２５倍などの短い距離である。一部の場合において、好ましい分離は、第２流体入口の出口径の１５〜２０倍、他の場合において１８〜２７または２０〜２５倍であることが可能であろう。適する距離は、特に０．２ｍｍまたはそれくらいの逆溶媒出口径に対して、０〜１０ｍｍまたは０．１または０．５〜１０ｍｍ、好ましくは２〜８ｍｍまたは２〜６ｍｍ、例えば、約４または５ｍｍに位置することが可能である。０．４ｍｍまたはその付近の逆溶媒出口径に対して、二つの流体出口間の適当な距離は、３または４〜１０ｍｍまたは６〜８ｍｍ、例えば、約７ｍｍであることが可能である。より小さな直径のターゲット溶液／懸濁液入口が用いられる場合、０〜２ｍｍ、好ましくは０または０．１ｍｍ〜１．５または１ｍｍなどのより小さな分離は適切であることが可能である。
【００８０】
分離「０」を構成するものは、入口壁の厚さおよびそれらが中に組み込まれる組立品などの実際上の制限に応じて決まる；一般に、それは、できるだけ一致するほど近くにある二つの出口に対応する。再度、出口間の分離は、入口がそのために用いられようとする本方法の規模に応じて決めることが可能である。
【００８１】
本発明者らはこの理論により束縛されることは望んでいないが、粒子が形成される際の粒子の過度の凝集を避けることと一方でまた流体混合および媒体抽出の効率を最大化することとの間のバランスを示す、二つの出口間の最適な分離が存在可能であることが信じられる。ターゲット溶液／懸濁液が第２流体入口の出口に近い逆溶媒流中に導入される場合、次に、流体混合は高度に効率的で粒子形成も急速なものであるが、しかし、粒子が形成される際の粒子の凝集に対する増大傾向も可能であって、最終的により大きな直径の製品をもたらす。逆に、二つの流体が第２流体入口の出口から距離を取り過ぎて出会う場合、次に、流体混合および媒体抽出は効率的でなくなることが可能であり、製品特性（粒径および形態を含む）に対する制御を低下させ、潜在的に一層の粒子成長とより高い残留溶媒レベルを可能とし、おそらく収率も低下させる。
【００８２】
上述のような距離は、関連流体出口の中心間で、または代わりに（特により小さな直径の流体出口に対して）、例えば流体入口管の外壁から、適当には逆溶媒出口に最も近い外壁上の点から、測定されることが適当である。
【００８３】
第１流体入口の出口は、好ましくは、第２流体入口のそれよりもより小さな断面積、さらに好ましくはその８０％未満、最も好ましくは７０％未満、またはなお５０％までの断面積を有する。一部のケースにおいて、ターゲット溶液／懸濁液出口の断面積は、第２流体入口のそれの５０％未満の大きさ、さらに好ましくは３０％または２５％または２０％未満の大きさ、最も好ましくは１０％または８％または５％未満または３％未満の大きさであることが可能である。場合によって、それは、第２流体入口のそれの２％または１％または０．５％または０．１％未満の大きさであることが可能である。
【００８４】
第１および第２流体入口は、好ましくは、ターゲット溶液／懸濁液および逆溶媒が合流する点で、それらの流れ軸間の角度は７０〜１１０°、さらに好ましくは８０〜１００°、最も好ましくは約９０°であるように配置される。
【００８５】
第１および第２流体入口は、粒子形成容器ならびに逆溶媒流体およびターゲット溶液／懸濁液の供給源と流体接続して置くことができる単一流体入口組立品の一部として提供することが便宜である。
【００８６】
粒子形成容器は、フィルタなどの粒子収集手段を含有することが好ましく、粒子収集手段によって形成される容器中で、ターゲット溶液／懸濁液と逆溶媒流体間の接触点の下流でターゲット物質の粒子が集められる。
【００８７】
本装置は、追加的に、圧縮（好ましくは超臨界または臨界点近傍の）流体の供給源および／またはターゲット溶液／懸濁液の供給源を含むことが可能である。前者は、それ自体、それを圧縮（好ましくは超臨界または臨界点近傍の）状態に持ってくるために流体の温度および／または圧力を変えるための手段を含むことが可能である。本装置は、便宜には粒子形成容器中の圧力を制御するための手段、例えば、容器下流での背圧制御器、および／または容器中の温度制御用の手段（オーブンなど）を含む。容器は、便宜には圧力容器であり、粒子形成過程の間、圧縮（好ましくは超臨界または臨界点近傍の）状態を保持するために必要な圧力に耐えられることが好ましい。
【００８８】
本発明の第２の面は、第１の面による方法を用いて形成された粒子状製品を提供する。
【００８９】
本発明の実施形態はＷＯ９５／０１２２１、ＷＯ９６／００６１０、ＷＯ９８／３６８２５、ＷＯ９９／４４７３３、ＷＯ９９／５９７１０、ＷＯ０１／０３８２１、ＷＯ０１／１５６６４、ＷＯ０２／３８１２７およびＷＯ０３／００８０８２に開示される発明の改良版であるので、これらの文献に記載されている、例えば、適切な試薬および操作条件の選択に関する技術的事項は、本発明に対してもまた適用できる。従って、これらの９件の文献は、本出願と一緒に読まれることが意図される。
【００９０】
本明細書において、用語「実質的に」は、状態に対して適用される場合、正確な状態（例えば、正確な同時性）ならびにその正確な状態に近い（実用目的のため、それによりこうした状態を測定し達成することができる正確さの程度を考慮に入れて）、および／または文脈内において同じかまたは極めて類似の効果を達成するような正確な状態に十分類似している状態を包含することを意味する。
【００９１】
溶解度および混和性への言及は、特に断りのない限り、用いられる操作条件下、すなわち、温度および圧力の選択された条件下での、および流体中に存在するあらゆる調整剤を考慮に入れての関連流体特性に対するものである。
【実施例】
【００９２】
次いで、本発明をその非限定実施例および添付図面を参照して説明する。
【００９３】
図２は、本発明方法を実施するために適当な装置を示す。参照番号１は、温度および圧力を加熱ジャケット２および背圧制御器３によって制御することができる粒子形成容器である。容器１は、フィルタ、フィルタバスケットまたはフィルタバッグなどの粒子収集デバイス（示されていない）を含有する。流体入口組立品４は、供給源５からの圧縮（一般的に超臨界または臨界点近傍の）流体逆溶媒、および６および７などの供給源からの１以上のターゲット溶液／懸濁液（または必要に応じて追加の流体媒体）の導入を可能とする。参照番号８はポンプであり、９は冷却器である。リサイクルシステム１１は媒体回収を可能とする。
【００９４】
流体入口組立品４は、例えば、図３〜図５に示す形態をとることが可能である。図３は、図２の装置の粒子形成容器１での使用における組立品を概略的に示す。ノズル２１は逆溶媒流体の導入用である。ノズル２１は、円形出口２２を有する単一の円形断面通路しか有しない。別法によれば、多成分ノズルを用いることが可能であり、逆溶媒は１以上のその通路を通して導入され、残りの通路は閉鎖されるかまたは他に追加の試薬を導入するために用いられる。（例えば、ＷＯ９５／０１２２１またはＷＯ９６／００６１０に記載されているタイプの多通路ノズルを用いることが可能である。こうしたノズルは、２以上の同心（共軸）通路を有し、これら通路の出口は、一般的に、短い距離で分離されて、それらがノズルを出る前に、それぞれの通路を通して導入される流体間で小規模の内部混合が起こることを可能とする。逆溶媒は、例えば、こうしたノズルの内側通路を通して導入され、それがその内側通路を出る際に小「混合」領域を横切り、次に、主ノズル出口を通過して粒子形成容器中に入ることができるであろう。）
【００９５】
図３には示されていないが、ノズル２１は、主ノズル通路のそれよりも小さな直径の出口を有する先細り（一般的に収束型）のチップを有することが可能である。
【００９６】
入口管２３は、ターゲット溶液／懸濁液の導入用であり、その出口２４（図５を参照すること）での溶液／懸濁液の流れ方向が逆溶媒出口ノズル２１のそれに対して垂直であるように形成され、位置決めされる。ここで再び、管は円形断面である。
【００９７】
図４は、管２３が、それ自身ノズル２１の下方部周りに取り付けられるカラー２６上に、支持およびロッキング部品２５を用いていかに取り付けられるかを示す。配置は、ノズル２１と管２３の出口の間の距離「ｄ」の調整を可能とするようなものである。認めることができるように、管２３の出口がノズル２１の中心長軸の線上にあるように位置決めが行われる。
【００９８】
ノズル２１および管２３の両方は、好ましくはステンレス鋼製である。
【００９９】
図３〜図５の組立品は、ＷＯ９５／０１２２１に記載されているタイプの多成分ノズルが逆溶媒およびターゲット溶液／懸濁液を一緒に共導入するために用いられる場合、特に、操作条件が逆溶媒による溶媒媒体のターゲット溶液／懸濁液からの極めて速く効率的な除去を可能とするようなものである場合よりも、閉塞（ノズルおよび管出口での）を被りにくいことが可能である。
【０１００】
図２の装置における使用のための代わりの流体入口組立品４は、図６および図７に示される。再度、図３〜図５にあるように、ノズル２１は、再度好ましくは先細りであるその出口２２を介して逆溶媒を導入するために用いられる。図３〜図５の管２３に類似の管３０は、ターゲット溶液／懸濁液を導入する。
【０１０１】
一定長さの薄い毛細管３１は、好ましくは、管３０の出口の必ずしも中心線上ではないが出口内に、例えば適当な接着剤３２により取り付けられる。これによって、溶液出口３３用の一段と小さい（例えば、０．０５ｍｍほどの）有効径が与えられる。毛細管３１の長さおよび管３０のそれに関連するその断面積は、容器１に入る際にターゲット溶液流において発生する背圧の程度を決定する。
【０１０２】
小さい溶液出口を達成する他の方法ももちろん可能であり、例えば、主溶液入口管３０とより小径の出口管部間の代わりの接続形態を用いる。
【０１０３】
管３０および毛細管３１は、好ましくは、互いに関連する位置に固定化される。これらの管は、例えば、実施例Ａに関連して以下に記載されるように、逆溶媒ノズル出口２２からのそれらの水平（ｘ）および垂直（ｙ）分離を好ましくは連続的に変えることを可能とする支持体（概略的に３４で示される）に取り付けられる。図６は、例えば、ノズル２１の中心長軸のちょうど線上（すなわち、逆溶媒流の主軸のちょうど線上）にある溶液出口３３を示し、図７は、明確にするために誇張して表しているが、その軸から距離ｘだけ離れた出口３３を示す。
【０１０４】
逆溶媒と溶液出口の相対的位置は、好ましくは、図３〜図５の流体入口組立品におけるのと同様に変更可能である。
【０１０５】
実施例Ａ
図３〜図５に示されるように流体入口組立品を組み込む図２に示されるような装置を本発明による粒子形成法を実施するために用いた。
【０１０６】
ノズル２１を、内径０．７５ｍｍの流体入口管、６０°半角テーパ（中心長軸ノズル軸に対して）を有する収束チップおよび０．２ｍｍ径の出口から構成した。理論に従えば、このノズルは、約２０°の円錐角を有する流体噴流を発生させる。
【０１０７】
入口管２３末端での内径は０．１２５ｍｍであった。
【０１０８】
実験では、（ａ）溶液線出口と逆溶媒流の中心軸間の水平距離ｘ、および（ｂ）ノズル出口２２と溶液線出口間の垂直距離ｙ（ｙは、便宜のため、溶液入口管２３の上部外壁から測定される）の両方を変化させる効果を調査した。
【０１０９】
７０℃に予熱した超臨界二酸化炭素を逆溶媒として用いた。それを２００ｍｌ／分の（ポンプヘッドで測定した液体ＣＯ2の）流量でポンプ注入した。
【０１１０】
ターゲット溶液は、メタノール中３ｗ／ｖ％のキシナホ酸サルメテロールを含み、これを４ｍｌ／分の流量で導入した。
【０１１１】
粒子形成容器１（容量２リットル）中の圧力を２００バールに、温度を３３３Ｋ（６０℃）で保持した。ノズル出口２２でのＣＯ2速度は、実験を通して亜音速であった。
【０１１２】
粒子形成は、ＣＯ2逆溶媒の作用により生じることが可能となり、生成物を容器１中に集めた。各実験の運転時間は５０分であり、６ｇのキシナホ酸サルメテロールを処理するのに対応した。生成物を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により評価し、それらの粒径を２バール剪断圧力でシンパテック（登録商標）装置を用いて解析した。
【０１１３】
結果を表１に示す。実際的に、ｙに対する「０」値はノズルまたは入口管壁中に切り込むことなしに可能である限りにゼロに近いことを示す。
【０１１４】
【表１】
2006517465.tif 000004
【０１１５】
実施例Ａ３およびＡ４の生成物のＳＥＭはそれぞれ図８および９に示される。
【０１１６】
これらのデータは、改善された収率、より小さな粒径およびより締まった粒径分布が、一般に、直接逆溶媒流の主軸の線上（ｘ＝０）にターゲット溶液出口を位置付けることにより達成することができることを実証する−例えば、実施例Ａ５を実施例Ａ８と実施例Ａ３を実施例Ａ７と比較すること。
【０１１７】
これらのデータはまた、粒径および分布の改善は、一般に、この場合においてターゲット溶液出口を逆溶媒ノズル出口から４〜８ｍｍ、好ましくは４〜６ｍｍの間に（ｙ＝４〜８ｍｍ）位置決めすることにより達成できることを示す−例えば、実施例Ａ３〜実施例Ａ５を実施例Ａ１および実施例Ａ２と、および実施例Ａ７およびＡ８を実施例Ａ６と比較すること。これらの実験において、好ましい垂直分離４〜６ｍｍのｙはノズル出口径の２０〜３０倍間であった。
【０１１８】
ターゲット溶液および逆溶媒出口が共にもっと近接する場合（例えば、ｙ＝０）、次に、粒径は増大するように見え、これはおそらく増大した凝集のせいである。
【０１１９】
実施例Ｂ
図６および図７に示されるように流体入口組立品を組み込む図２に示される装置を本発明によるさらなる粒子形成法を実施するために用いた。ノズル２１は実施例Ａにおいて用いられたものと同じであった。
【０１２０】
ターゲット溶液入口を、標準１．５９ｍｍ（１／１６”）内径ステンレス鋼管中に接着剤で接合された長さ２０ｍｍおよび内径５０μｍの石英ガラス毛細管から構成した。粒子形成容器１中へのその出口は、従って、５０μｍ径であり、その断面積はノズル２１の出口のそれの６％のみであった。２成分エポキシ樹脂を高温（１８０℃）下で毛細管を所定の位置に確定するために用いて、機械的接着強度を高めた。未硬化樹脂の粘性流のせいで、毛細管をステンレス鋼管内の中心に置くことはできなかった。
【０１２１】
垂直分離「ｙ」は〜０．５から１ｍｍであった。
【０１２２】
再度超臨界二酸化炭素を逆溶媒として用い、２００ｍｌ／分の（ポンプヘッドで測定した液体ＣＯ2の）流量でポンプ注入し、ターゲット溶液はメタノール中３ｗ／ｖ％のキシナホ酸サルメテロールを含み、これを４ｍｌ／分の流量で導入した。溶液入口を横切って測定される背圧は８５バールであった。
【０１２３】
粒子形成容器容量は２リットルであった。容器中の圧力は２００バール、温度は３３３Ｋ（６０℃）であった。ノズル出口２２でのＣＯ2速度は、亜音速であった。
【０１２４】
実施例Ａにおけるように、粒子形成はＣＯ2逆溶媒の作用により起こり、生成物を容器１中で集めた。生成物を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により評価し、その粒径を２バール剪断圧力でシンパテック（登録商標）装置を用いて解析した。
【０１２５】
表２は結果を示し、図１０は生成物のＳＥＭを示す。
【０１２６】
【表２】
2006517465.tif 000005
【０１２７】
この実験は、狭い粒径分布を有する微細粒子を、一段と小さなターゲット溶液入口およびより高い溶液背圧を有する本発明の方法を用いて良好に製造できることを示す。
【０１２８】
比較実施例Ｃ
本発明により行われた実施例Ａの結果を、ＷＯ９５／０１２２１の図３に示されるタイプの２成分共軸ノズルをメタノール溶液中３ｗ／ｖ％のキシナホ酸サルメテロールおよび超臨界ＣＯ2逆溶媒を共導入するために用いる実施例Ｃから得られるものと比較した。
【０１２９】
粒子形成容器内の操作温度および圧力は、実施例Ａの場合と同じであった、すなわち、６０℃および２００バール。ＣＯ2流量は２００ｍｌ／分であり（すなわち、亜音速）、ターゲット溶液流量は４ｍｌ／分であった。用いたノズルは、０．２ｍｍまたは０．４ｍｍいずれかの出口径を持つ収束チップ（６０°半角）を有した。ターゲット溶液は外側ノズル通路（内径２．３ｍｍ）を通して、逆溶媒は内側通路（内径０．７５ｍｍ）を通して導入した。粒子形成容器は２リットル容量を有した。
【０１３０】
結果を、本発明の好ましい実施態様を示す実施例Ａ３〜Ａ５の結果ともども（比較を簡単にするために）、表３に示す。
【０１３１】
【表３】
2006517465.tif 000006
【０１３２】
表３のデータは、亜音速逆溶媒速度と共に本発明の流体入口配置を用いることが、ＷＯ９５／０１２２１の２成分共軸ノズルを用いて（また亜音速逆溶媒速度と共に）達成されるものに匹敵するか、または、場合によってよりよい収率および粒径を得ることができることを示す。粒径分布も、また、本発明を用いてより狭くすることができる。
【０１３３】
さらに、生成物の粒径に関する本発明方法の再現性は、２成分共軸ノズルを用いる場合よりもより良好であると考察される。
【０１３４】
実施例Ｄ
同じノズル２１であるがしかし０．４ｍｍ径の出口を有するノズルを用いて実施例Ａを繰り返した。
【０１３５】
ノズル出口２２と溶液管出口間の垂直距離ｙを、４〜８ｍｍ間で変更した。溶液管出口をノズル出口線上（すなわち、ｘ＝０ｍｍ）に位置決めした。
【０１３６】
超臨界二酸化炭素逆溶媒を２００ｍｌ／分流量でポンプ注入した。サルメテロール溶液流量は４ｍｌ／分であった。容器温度および圧力は実施例Ａにおけるのと同じであり、ノズル出口２２でのＣＯ2速度は実験を通して亜音速であった。各実験の運転時間は約１時間であった。
【０１３７】
２バール剪断圧力でのシンパテック（登録商標）装置を用いて生成物の粒径を測定した。
【０１３８】
結果を表４に示す。
【０１３９】
【表４】
2006517465.tif 000007
【０１４０】
表４のデータは、約ｙ＝７ｍｍ（この場合のノズル出口径の１７．５倍）で生成物の粒径および広がりに関する好ましい溶液出口位置を示す。再度粒径はｙ値より小さくても大きくても両方で増大するように考察される。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】温度および圧力によるＣＯ2のエンタルピー変化を、その等エンタルピー膨張間のＣＯ2温度変化として示したグラフである。
【図２】本発明方法の実施に使用するのに適した装置の模式図である。
【図３】図２の装置を使用可能な流体入口組立品の部品の概略縦断面図である。
【図４】図２の装置を使用可能な流体入口組立品の部品の概略縦断面図である。
【図５】図２の装置を使用可能な流体入口組立品の部品の下方平面図である。
【図６】図２の装置を使用可能な別の流体入口組立品の部品の概略縦断面図である。
【図７】図２の装置を使用可能な別の流体入口組立品の部品の概略縦断面図である。
【図８】実施例Ａ３の生成物のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡写真）である。
【図９】実施例Ａ４の生成物のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡写真）である。
【図１０】実施例Ｂ１の生成物のＳＥＭである。
【図１】
2006517465.tif 000008
【図２】
2006517465.tif 000009
【図３】
2006517465.tif 000010
【図４】
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【図５】
2006517465.tif 000012
【図６】
2006517465.tif 000013
【図７】
2006517465.tif 000014
【図８】
2006517465.tif 000015
【図９】
2006517465.tif 000016
【図１０】
2006517465.tif 000017
【国際調査報告】
2006517465.tif 000018
2006517465.tif 000019
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