(57)【要約】  ある種の新規なピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体の作働薬であり、特に、ヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬である。従ってそれは、肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患および障害の治療、管理または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006528180.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチルおよび
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ３から選択される１〜３個の基で置換され；
各Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ（Ｒ６）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３および
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立に選択され；上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、
（１１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ６および
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；上記において（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立に選択され；上記においてアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式の環系を形成しており；
各Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）アラニン、
（２）グリシン、
（３）プロリン、
（４）システイン、
（５）ヒスチジン、
（６）グルタミン、
（７）アスパラギン酸、
（８）イソロイシン、
（９）アルギニン、
（１０）グルタミン酸、
（１１）リジン、
（１２）セリン、
（１３）フェニルアラニン、
（１４）ロイシン、
（１５）トレオニン、
（１６）トリプトファン、
（１７）メチオニン、
（１８）バリン、
（１９）チロシン、
（２０）アスパラギン、
（２１）２−アミノアジピン酸、
（２２）β−アラニン、
（２３）２−アミノヘプタン二酸、
（２４）２−アミノ酪酸、
（２５）４−アミノ酪酸、
（２６）２，４−ジアミノ酪酸、
（２７）シトルリン、
（２８）シクロセリン、
（２９）ノルバリン、
（３０）ノルロイシン、
（３１）オルニチン、
（３２）ペニシラミン、
（３３）フェニルグリシン、
（３４）フェニルイソセリン、
（３５）フェニルスタチン、
（３６）ピペコリン酸、
（３７）ピペリジンカルボン酸、
（３８）ピログルタミン酸、
（３９）サルコシン、
（４０）スタチン、
（４１）アロ−トレオニン、
（４２）ｔ−ロイシン、
（４３）２−アミノイソ酪酸および
（４４）３−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｒ１）および
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１、２、３または４である。］
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項２に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ３が独立に、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、ＮＯ２およびＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ＣＨ２）が、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成している請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＮＨ２、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、
（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＲ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６および
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；上記において、アルキルおよび（ＣＨ２）ｎが、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；ヘテロアリールが、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
ＺがＣＲ１である請求項５に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項９】
ＺがＮである請求項６に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１０】
ｒが１であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｒが２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１２】
指定のトランス相対立体化学配置を有する下記構造式ＩＩａまたはＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２】
2006528180.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１フェニルおよび−（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ（Ｒ６）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３および
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立に選択され；上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）−（ＣＨ２）１−２−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（１０）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（１１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６および
（１２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルおよび
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；アルキルは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式の環系を形成しており；
各Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）アラニン、
（２）グリシン、
（３）プロリン、
（４）システイン、
（５）ヒスチジン、
（６）グルタミン、
（７）アスパラギン酸、
（８）イソロイシン、
（９）アルギニン、
（１０）グルタミン酸、
（１１）リジン、
（１２）セリン、
（１３）フェニルアラニン、
（１４）ロイシン、
（１５）トレオニン、
（１６）トリプトファン、
（１７）メチオニン、
（１８）バリン、
（１９）チロシン、
（２０）アスパラギン、
（２１）２−アミノアジピン酸、
（２２）β−アラニン、
（２３）２−アミノヘプタン二酸、
（２４）２−アミノ酪酸、
（２５）４−アミノ酪酸、
（２６）２，４−ジアミノ酪酸、
（２７）シトルリン、
（２８）シクロセリン、
（２９）ノルバリン、
（３０）ノルロイシン、
（３１）オルニチン、
（３２）ペニシラミン、
（３３）フェニルグリシン、
（３４）フェニルイソセリン、
（３５）フェニルスタチン、
（３６）ピペコリン酸、
（３７）ピペリジンカルボン酸、
（３８）ピログルタミン酸、
（３９）サルコシン、
（４０）スタチン、
（４１）アロ−トレオニン、
（４２）ｔ−ロイシン、
（４３）２−アミノイソ酪酸および
（４４）３−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｒ１）および
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。］
【請求項１３】
指定のトランス相対立体化学配置を有する下記構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2006528180.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）０−１フェニルからなる群から選択され；
各Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ（Ｒ６）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３および
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立に選択され；上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）−（ＣＨ２）１−２−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（１０）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（１１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６および
（１２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルおよび
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；アルキルは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式の環系を形成しており；
各Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）アラニン、
（２）グリシン、
（３）プロリン、
（４）システイン、
（５）ヒスチジン、
（６）グルタミン、
（７）アスパラギン酸、
（８）イソロイシン、
（９）アルギニン、
（１０）グルタミン酸、
（１１）リジン、
（１２）セリン、
（１３）フェニルアラニン、
（１４）ロイシン、
（１５）トレオニン、
（１６）トリプトファン、
（１７）メチオニン、
（１８）バリン、
（１９）チロシン、
（２０）アスパラギン、
（２１）２−アミノアジピン酸、
（２２）β−アラニン、
（２３）２−アミノヘプタン二酸、
（２４）２−アミノ酪酸、
（２５）４−アミノ酪酸、
（２６）２，４−ジアミノ酪酸、
（２７）シトルリン、
（２８）シクロセリン、
（２９）ノルバリン、
（３０）ノルロイシン、
（３１）オルニチン、
（３２）ペニシラミン、
（３３）フェニルグリシン、
（３４）フェニルイソセリン、
（３５）フェニルスタチン、
（３６）ピペコリン酸、
（３７）ピペリジンカルボン酸、
（３８）ピログルタミン酸、
（３９）サルコシン、
（４０）スタチン、
（４１）アロ−トレオニン、
（４２）ｔ−ロイシン、
（４３）２−アミノイソ酪酸および
（４４）３−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｒ１）および
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。］
【請求項１４】
下記のものからなる群から選択される請求項１３に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2006528180.tif 000048
2006528180.tif 000049
【請求項１５】
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2006528180.tif 000050
【請求項１６】
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2006528180.tif 000051
【請求項１７】
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2006528180.tif 000052
【請求項１８】
下記のものである請求項１４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2006528180.tif 000053
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２２】
処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防方法であって、該哺乳動物に対して治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β３−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作働薬、グレリン受容体拮抗薬およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｖ型サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療方法であって、該哺乳動物に対して、Ｖ型サイクリックＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン受容体拮抗薬またはドーパミン作働薬と併用して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２９】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項２４に記載の組成物を投与する段階を有する方法。
【請求項３１】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病または肥満の治療方法であって、インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、セロトニン作働薬、β３−アドレナリン受容体作働薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬、ボンベシン受容体サブタイプ３作働薬、グレリン受容体拮抗薬またはジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項３２】
処置を必要とする哺乳動物での、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流）、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３３】
処置を必要とする哺乳動物での、大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流）、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の予防方法であって、該哺乳動物に対して、治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３４】
前記製薬上許容される塩が前記塩酸塩である請求項１４に記載の化合物。
【請求項３５】
前記製薬上許容される塩が前記トリフルオロ酢酸塩である請求項１４に記載の化合物。
【請求項３６】
処置を必要とするヒト被験者でのメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の治療において有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
前記メラノコルチン−４受容体が介在する疾患が、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記男性性的機能不全が、男性勃起不全である請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
リスクのあるヒト被験者でのメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の予防において有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
前記メラノコルチン−４受容体が介在する疾患が、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記男性性的機能不全が、男性勃起不全である請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
大食、過食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群、代謝症候群、インシュリン耐性症候群、性的・生殖機能障害、不妊、生殖機能不全、男性型多毛症、肥満関連胃−食道逆流）、ピックウィック症候群、心血管障害、炎症、全身性血管炎症、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、心臓肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満関連障害の治療または予防において有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に反応する障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
理想体重を２０％より大きく超過する体重と定義することができる肥満は、西洋社会における主要な健康上の懸念となっている。米国では、約９７００万人の成人が体重超過または肥満であると推定されている。肥満は、カロリー摂取／エネルギー消費の比が高くなったことによって生じる正のエネルギーバランスの結果である。疫学的研究から、体重超過および肥満の度合いの上昇が平均寿命低下の重要な予兆であることが明らかになっている。肥満は多くの健康上の問題を、引き起こしたり、増悪させるものであり、それは他の疾患と独立でもそれら疾患に関連しても起こる。重大かつ生命にかかわる可能性がある肥満関連の医学的問題には、高血圧；ＩＩ型糖尿病；高血漿インシュリン濃度；インシュリン耐性；異脂肪血症；高脂肪血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌；骨関節炎；閉塞型睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器系合併症；胆石症；胆石；動脈硬化；心疾患；心調律動異常；および心不整脈などがある（Kopelman, P. G., Nature 404, 635-643 (2000)）。肥満はまた、早死にならびに卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患および突然死による死亡率および罹患率の大幅な増加にも関連している。
【０００３】
肥満者の大多数において、脂肪過多の原因はすぐにはわからない。現在一般に受け入れられている作業仮説は、肥満が低コスト／高エネルギー密度食品が無制限に手に入ることおよび座りがちの生活などの環境上の変化に対する生得的代謝反応の不適応の結果であるというものである（Hill et al, Science 1998; 280: 1371）。自由生活者におけるエネルギー摂取の研究での成功はごく限られたものであり、多食がほとんどの形態のヒト肥満の原因であることを示す決定的な実験的証拠は得られていない。レプチンの発見後、食物摂取の神経ホルモン的調節への関心が再び高まった。しかしながら、齧歯類および他の動物における飼料摂取調節に関して多くの知見が得られているが、ヒトにおける摂食行動の神経生理学についての理解は相変わらず極めて限られている。
【０００４】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。
【０００５】
肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、それらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において心室内注射（ＩＣＶ）した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作働薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 673 (1997)）などがある。
【０００６】
これまでに５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、拡張座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90-93 (1998)）。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Chen et al., Cell, 91 : 789-798 (1997)）。
【０００７】
肥満治療に現在使用されている減量薬は、効力が限定的であり、かなりの副作用がある。減量薬であるオルリスタットについての研究（Davidson, M. H. et al. (1999) JAMA 281: 235-42）、デクスフェンフルラミンについての研究（Guy Grand, B. et al. (1989) Lancet 2: 1142-5）、シブトラミンについての研究（Bray, G. A. et al. (1999) Obes. Res. &: 189-98）およびフェンテルミンについての研究（Douglas, A. et al. (1983) Int. J. Obes. 7: 591-5）により、プラシーボと比較して薬剤では減量が約５％〜１０％と限られたものであることが明らかになった。それらの薬剤および抗肥満薬では副作用があるため、それらの用途はさらに限定される。デクスフェンフルラミンは心弁膜症が生じる疑いがあることから市場から回収され、オルリスタットは消化管系の副作用によって制限を受け、トピラメートの使用は中枢神経系効果によって制限され、シブトラミンの使用は心血管系の副作用によって制限され、その副作用のために死亡例の報告があり、イタリアでは市場から回収された。
【０００８】
そこで、効力がさらに高く、望ましくない副作用がより少ない減量処置が必要とされている。本発明は、肥満および糖尿病のような肥満関連の障害の治療および予防において有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作働薬、特にはメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作働薬を提供することによって、この問題に対処するものである。
【０００９】
男性および女性性機能不全におけるメラノコルチン受容体の関与も報告されている。
【００１０】
勃起不全とは、性交を奏功させるだけの陰茎の勃起が達成できない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性が、そして国立衛生研究所の試験によれば約３０００万人の米国人がインポテンツまたは勃起不全を患っている。後者の数は２０００年度までに男性４７００万人まで上昇する可能性があると推定されている。勃起不全は、器質性または心因性のいずれかの原因よって生じ得るものであり、そうした症例の約２０％の原因が純粋に心因性である。勃起不全は、４０歳で４０％であるものが、７５歳では６７％に増加する。この状態の発生頻度が高いにもかかわらず、注射療法、人工ペニス移植および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快なものであったため、ごく少数の患者しか治療を受けていない［考察については、″ABC of sexual health-erectile dysfunction″, Brit. Med. J. 318: 387-390 (1999)参照］。ごく最近になって、より実行可能な治療形態が利用できるようになり、詳細には、バイアグラ（Viagra；登録商標）の商品名でファイザー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィルなどの経口作用薬がある（″Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction″, Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)参照）。シルデナフィルは、ホスホジエステラーゼＶ型（ＰＤＥ−Ｖ）、すなわちサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソザイムの選択的阻害剤である［R. B. Moreland et al., ″Sildenafil:  A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells″, Life Sci., 62: 309-318 (1998)参照］。バイアグラが上市される以前は、勃起不全の患者の１０％未満しか、治療を受けていなかった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療に関しても診療所で評価されているところである。
【００１１】
勃起不全の経口治療に関してバイアグラ（登録商標）が規制当局によって承認されたことで、さらに一層有効な勃起不全治療法を発見しようとする努力が活発になった。さらにいくつかの選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、ファイザーからのシルデナフィルのバックアップ薬であり、特性が改善されていると予想される。タダラフィルすなわちＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルに比べ、ＰＤＥ−ＶＩよりＰＤＥ−Ｖに対して大きな選択性を有すると訴求されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤には、バイエル（Bayer）からのバルデナフィル、持田製薬株式会社からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエーザイ株式会社からのＥ−４０１０などがある。
【００１２】
勃起不全の治療に対する他の薬理学的手法も報告されている［例えば、″Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction″, Drug News & Perspectives, 9: 572-575 (1996)；″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction″, Current Opinion in Urology, 7: 349-353 (1997)参照］。ゾナゲン（Zonagen）が臨床開発中の製品は、商品名バソマックス（Vasomax；登録商標）のα−アドレナリン受容体拮薬フェントラミンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）については、女性性的機能不全の治療についても評価中である。
【００１３】
勃起不全を治療するための薬は、末梢または中枢のいずれかで作用する。これらは、性的反応を「開始する」か、事前の刺激に対する性的反応を「促進する」かによっても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction: An Evolutionary hnperative″, Int. J. Impotence Res., 9: 115-121 (1997)を参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢的に作用し、性愛刺激に対する性的反応の「強化剤」または「促進剤」であると考えられているが、シルデナフィルは、軽度の器質性勃起不全および心因性勃起不全の両方に有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口服用後３０分〜６０分で作用が発現し、その効果は約４時間持続する。これに対して、フェントラミンは、発現に５分〜３０分必要であり、効果は２時間持続する。シルデナフィルは、大部分の患者に有効であるが、化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間がかかる。シルデナフィルに比べ、早く作用するフェントラミンは、さほど有効ではなく、作用の持続時間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用した男性の約７０％に有効であり、これに対してフェントラミンで十分な反応が認められるのは、患者の３５％〜４０％だけである。両方の化合物が、効能を生じるために性愛刺激を必要とする。シルデナフィルは、酸化窒素の平滑筋弛緩効果を強化することによって全身循環における血流を間接的に増加させるので、不安定な心臓状態または心臓血管疾患の患者、特に、狭心症治療のためにニトログリセリンなどの硝酸塩を服用している患者には禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良、および「視力異常」などがある。後者は、ホスホジエステラーゼＶＩ型アイソザイム（ＰＤＥ−ＶＩ）、すなわち網膜で濃縮されるサイクリックＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼが阻害されるために生じる。「視力異常」は、視野に軽度で一過性の「青っぽい」色合いと定義されるが、光に対する感受性亢進または視力障害とも定義される。
【００１４】
合成メラノコルチン受容体作動薬（メラニン刺激ペプチド）は、心因性勃起不全の男性に勃起を起こさせることが認められている［H. Wessells et al., ″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study″, J. Urol., 160: 389-393 (1998)； Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的覚醒の正常な刺激をもたらすように思われる。上記の研究において、中枢作用性α−メラノサイト刺激ホルモン類縁体であるメラノタンン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、心因性勃起不全の男性に筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルフィンで得られた結果と同様の反応率７５％を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、それはα−ＭＳＨおよびアデレノコルチコトロピンに共通の４〜１０メラノコルチン受容体結合領域を含むが、ラクタム架橋を有する。これは、非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬である（Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Erectide；登録商標））は、現在、パラチン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech, Inc.）により、非ペニス皮下注射製剤として臨床開発中である。これは、性反応の「開始剤」であると考えられる。この薬での勃起開始までの時間は比較的短く（１０分〜２０分）、作用の持続時間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、悪心、潮紅、食欲不振、緊張およびあくびなどがあり、こうした有害反応は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与すると全身循環に吸収されないので、皮下、静脈または筋肉経路などにより非経口投与しなければならない。
【００１５】
ＭＲ−ＩＩの勃起発現特性は、各種の器質性危険因子を有する男性がこの化合物を皮下注射するとペニスの勃起を生じた心因性勃起不全症例に限定されないのは明かであり、さらに、プラシーボ投与後に比べ、ＭＴ−ＩＩ投与後の方が性欲レベルが有意に高い［H． Wessells，″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction″, Urology, 56: 641-646 (2000)参照］。
【００１６】
心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。
【００１７】
ＷＯ  ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ  ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ  ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ  ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；ＷＯ  ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／５９０９５（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１０７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１０８（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１１７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ０３／００７９４９（２００３年１月３０日）；ＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；およびＷＯ０３／３１４１０に、メラノコルチン受容体の作働薬として、特にはＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作働薬として、従って肥満、糖尿病そして勃起不全および女性性的機能不全などの性的機能不全のような疾患および障害の治療において有用なスピロピペリジン誘導体、ピペリジン誘導体およびピペラジン誘導体が開示されている。
【００１８】
上記の各種医薬の欠陥が未解決であることから、心因性および／または器質性の性的機能不全を患う人を治療するための改善された方法および組成物が、医療分野において現在もなお必要とされている。こうした方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い適用範囲を有し、向上した利便性を有し、服用遵守が容易であり、短時間で作用を発現し、妥当な長さの作用持続時間を有し、禁忌が少なくて副作用が最小限であるべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作動薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療に有用であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００２０】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作働薬であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００２１】
本発明の別の目的は、本発明のメラノコルチン受容体作動薬とともに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供することにある。
【００２２】
本発明の別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を治療または予防する方法を提供することにある。
【００２３】
本発明の別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することにある。
【００２４】
本発明の別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起不全を治療する方法を提供することにある。
【００２５】
上記および他の目的は、下記の詳細な説明から容易に明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、下記構造式Ｉの新規な４−フェニル置換ピペリジン類に関する。
【００２７】
【化９】
2006528180.tif 000002
【００２８】
これらのピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病ならびに男性および女性性的機能不全、特に男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００２９】
本発明は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００３０】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を治療または予防方法に関するものでもある。
【００３１】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法に関するものでもある。
【００３２】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、勃起不全を治療する方法に関するものでもある。
【００３３】
本発明は、勃起不全状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによって、勃起不全を治療する方法に関するものでもある。
【００３４】
本発明は、肥満状態の予防または治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによって、肥満を治療または予防する方法に関するものでもある。
【００３５】
本発明は、糖尿病状態の予防または治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによって、糖尿病を治療または予防する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、メラノコルチン受容体作働薬として、特には選択的ＭＣ−４Ｒ作働薬として有用な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉによって記載されるか、あるいはそれの製薬上許容される塩である。
【００３７】
【化１０】
2006528180.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ３から選択される１〜３個の基で置換され；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるか独立にＲ３およびオキソから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチルおよび
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＲ３から選択される１〜３個の基で置換され；
各Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ６、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ（Ｒ６）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３および
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立に選択され；上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）−（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ６、
（１１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｒ６および
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；上記において（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から独立に選択され；上記においてアルキルは、未置換であるか独立にハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式の環系を形成しており；
各Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）アラニン、
（２）グリシン、
（３）プロリン、
（４）システイン、
（５）ヒスチジン、
（６）グルタミン、
（７）アスパラギン酸、
（８）イソロイシン、
（９）アルギニン、
（１０）グルタミン酸、
（１１）リジン、
（１２）セリン、
（１３）フェニルアラニン、
（１４）ロイシン、
（１５）トレオニン、
（１６）トリプトファン、
（１７）メチオニン、
（１８）バリン、
（１９）チロシン、
（２０）アスパラギン、
（２１）２−アミノアジピン酸、
（２２）β−アラニン、
（２３）２−アミノヘプタン二酸、
（２４）２−アミノ酪酸、
（２５）４−アミノ酪酸、
（２６）２，４−ジアミノ酪酸、
（２７）シトルリン、
（２８）シクロセリン、
（２９）ノルバリン、
（３０）ノルロイシン、
（３１）オルニチン、
（３２）ペニシラミン、
（３３）フェニルグリシン、
（３４）フェニルイソセリン、
（３５）フェニルスタチン、
（３６）ピペコリン酸、
（３７）ピペリジンカルボン酸、
（３８）ピログルタミン酸、
（３９）サルコシン、
（４０）スタチン、
（４１）アロ−トレオニン、
（４２）ｔ−ロイシン、
（４３）２−アミノイソ酪酸および
（４４）３−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｒ１）および
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、１、２、３または４である。
【００３８】
構造式Ｉの化合物の１実施形態において、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の１群において、Ｒ１は水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；アルキルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。この実施形態の別の群では、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−１−ＮＲ７Ｒ８である。
【００３９】
構造式Ｉの化合物の第２の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである。この実施形態の１群において、Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。
【００４０】
構造式Ｉの化合物の第３の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、ＮＯ２およびＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成している。この実施形態の１群では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲンおよびＯＲ５からなる群から選択され；アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４１】
構造式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＮＨ２、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ１−６アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル）２、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ１−６アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ６、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６、
（１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｒ６、
（１９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＲ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＳＨ、
（２４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６および
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；上記において、アルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；ヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００４２】
構造式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−ＮＨ２、
（２）−（ＣＨ２）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＨ、
（９）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＯＣ１−６アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（１１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ５）（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ５Ｒ６および
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；上記において、アルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；ヘテロアリールは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されている。
【００４３】
式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；上記において、アルキル、ヘテロアリールおよび（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成している。
【００４４】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、ＺはＮである。この実施形態の１群では、ＺはＮであり；Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択される。この群の１小群では、ＺはＮであり；Ｒ１はＣ１−１０アルキルである。
【００４５】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、ＺはＣＨである。その実施形態の１群において、ＺはＣＨであり；Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８である。
【００４６】
構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態において、ｒは１または２であり；ｓは１である。
【００４７】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、フェニルおよびピペリジンカルボニル置換基のトランス配向を有する示された相対立体化学配置の構造式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００４８】
【化１１】
2006528180.tif 000004
式中、
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１フェニルおよび−（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ（Ｒ６）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３および
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立に選択され；上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）−（ＣＨ２）１−２−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（１０）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（１１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６および
（１２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルおよび
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；アルキルは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式の環系を形成しており；
各Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）アラニン、
（２）グリシン、
（３）プロリン、
（４）システイン、
（５）ヒスチジン、
（６）グルタミン、
（７）アスパラギン酸、
（８）イソロイシン、
（９）アルギニン、
（１０）グルタミン酸、
（１１）リジン、
（１２）セリン、
（１３）フェニルアラニン、
（１４）ロイシン、
（１５）トレオニン、
（１６）トリプトファン、
（１７）メチオニン、
（１８）バリン、
（１９）チロシン、
（２０）アスパラギン、
（２１）２−アミノアジピン酸、
（２２）β−アラニン、
（２３）２−アミノヘプタン二酸、
（２４）２−アミノ酪酸、
（２５）４−アミノ酪酸、
（２６）２，４−ジアミノ酪酸、
（２７）シトルリン、
（２８）シクロセリン、
（２９）ノルバリン、
（３０）ノルロイシン、
（３１）オルニチン、
（３２）ペニシラミン、
（３３）フェニルグリシン、
（３４）フェニルイソセリン、
（３５）フェニルスタチン、
（３６）ピペコリン酸、
（３７）ピペリジンカルボン酸、
（３８）ピログルタミン酸、
（３９）サルコシン、
（４０）スタチン、
（４１）アロ−トレオニン、
（４２）ｔ−ロイシン、
（４３）２−アミノイソ酪酸および
（４４）３−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｒ１）および
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００４９】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、ジフルオロフェニルおよびピペリジンカルボニル置換基のトランス配向を有する示した相対的立体化学配置の構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００５０】
【化１２】
2006528180.tif 000005
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）０−１フェニルからなる群から選択され；
各Ｒ３は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−複素環アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ６、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ６）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ６、
（１３）ＮＯ２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、
（１６）−（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｎ（Ｒ６）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
（２４）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＮ（Ｒ６）２、
（２５）ＣＦ３、
（２６）−ＣＨ２ＣＦ３、
（２７）ＯＣＦ３および
（２８）ＯＣＨ２ＣＦ３
からなる群から独立に選択され；上記においてフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは未置換であるかハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；あるいは同一メチレン（ＣＨ２）基上にある場合の２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
Ｒ４は、
（１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−ＮＲ５Ｒ６、
（３）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（４）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（Ｒ５）−（Ｃ＝ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ６、
（５）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）−（ＣＨ２）１−２−ＯＲ６、
（６）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（７）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（８）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６、
（９）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｒ６、
（１０）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−２−Ｓ−Ｒ６、
（１１）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２−Ｃ（Ｒ５）（Ｎ（Ｒ５）２）（ＣＨ２）１−４−ＮＲ５Ｒ６および
（１２）−（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ５）−Ｒ９
からなる群から選択され；（ＣＨ２）は未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルおよび
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され；アルキルは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；上記においてアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）ｎは未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ６基がそれらが結合している原子と一体となって、Ｏ、Ｓおよび−ＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式の環系を形成しており；
各Ｒ７およびＲ８は独立に、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１−４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１−１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール
からなる群から選択され；上記においてフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）アラニン、
（２）グリシン、
（３）プロリン、
（４）システイン、
（５）ヒスチジン、
（６）グルタミン、
（７）アスパラギン酸、
（８）イソロイシン、
（９）アルギニン、
（１０）グルタミン酸、
（１１）リジン、
（１２）セリン、
（１３）フェニルアラニン、
（１４）ロイシン、
（１５）トレオニン、
（１６）トリプトファン、
（１７）メチオニン、
（１８）バリン、
（１９）チロシン、
（２０）アスパラギン、
（２１）２−アミノアジピン酸、
（２２）β−アラニン、
（２３）２−アミノヘプタン二酸、
（２４）２−アミノ酪酸、
（２５）４−アミノ酪酸、
（２６）２，４−ジアミノ酪酸、
（２７）シトルリン、
（２８）シクロセリン、
（２９）ノルバリン、
（３０）ノルロイシン、
（３１）オルニチン、
（３２）ペニシラミン、
（３３）フェニルグリシン、
（３４）フェニルイソセリン、
（３５）フェニルスタチン、
（３６）ピペコリン酸、
（３７）ピペリジンカルボン酸、
（３８）ピログルタミン酸、
（３９）サルコシン、
（４０）スタチン、
（４１）アロ−トレオニン、
（４２）ｔ−ロイシン、
（４３）２−アミノイソ酪酸および
（４４）３−アミノイソ酪酸
からなる群から選択され；
Ｚは、
（１）Ｃ（Ｒ１）および
（２）Ｎ
からなる群から選択され；
ｒは、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００５１】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、下記構造式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００５２】
【化１３】
2006528180.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒ、ｓ、ｎ、ｐおよびｑは上記で定義の通りである。
【００５３】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、下記構造式ＶａまたはＶｂの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００５４】
【化１４】
2006528180.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒ、ｓ、ｎ、ｐおよびｑは上記で定義の通りである。
【００５５】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、下記構造式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩が提供される。
【００５６】
【化１５】
2006528180.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｒ、ｓ、ｎ、ｐおよびｑは上記で定義の通りである。
【００５７】
メラノコルチン−４受容体作働薬として有用な本発明の化合物の例としては、下記のものまたはそれらの製薬上許容される塩があるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
【化１６】
2006528180.tif 000009
【００５９】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作動薬として特に有効である。従って、これらは、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性性的機能不全、詳細には勃起不全、さらに詳細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患の治療および／または予防に有用である。
【００６０】
本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物での肥満または糖尿病を治療または予防する方法において、治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与する段階を有する方法を提供する。
【００６１】
本発明の別の態様は、勃起不全を含む男性または女性性的機能不全の治療または予防方法において、治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物をそうした治療および予防を必要とする哺乳動物に投与する段階を有する方法を提供する。
【００６２】
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６３】
本発明のさらに別の態様は、勃起不全を含む男性または女性性的機能不全を治療または予防する方法において、そうした治療または予防が必要な哺乳動物に、これらの状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００６４】
本発明のさらに別の態様は、肥満を治療または予防する方法において、そうした治療または予防が必要な哺乳動物に、この状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００６５】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物でメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の治療または予防あるいは抑制で有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体が介在する疾患の治療または予防あるいは抑制で有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用において、前記疾患が肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全からなる群から選択される使用に関する。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする哺乳動物での男性勃起不全の治療または予防あるいは抑制に有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００６８】
メラノコルチン受容体作働薬化合物は、キットで提供することができる。そのようなキットは代表的には、投与用の製剤に活性化合物を含むものである。製剤は、１日以上の日数において１日１〜６回等の定期的間隔中に被験者に投与した場合に有用な効果を得ることができるだけの量の活性化合物を含むものである。好ましくはキットには、減量（例えば、肥満または体重超過を治療するため）または性的機能不全における前記製剤の使用を説明する説明書と特定の期間にわたって服用されるべき量の製剤が入っている。
【００６９】
本願全体を通じて、下記の用語はそこに示した意味を有する。
【００７０】
「アルキル」という用語ならびにアルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる指定の長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどがある。
【００７１】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００７２】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【００７３】
「アミノ酸」または「アミノ酸残基」という用語は、例えばアミノ酸またはアミノ酸残基の立体異性体、すなわちＤ型またはＬ型あるいはＤ型とＬ型の混合物を指し、例としてはアラニン、グリシン、プロリン、システイン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン酸、イソロイシン、アルギニン、グルタミン酸、リジン、セリン、フェニルアラニン、ロイシン、トレオニン、トリプトファン、メチオニン、バリン、チロシン、アスパラギン、２−アミノアジピン酸、β−アラニン、２−アミノヘプタン二酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、シトルリン、シクロセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペニシラミン、フェニルグリシン、フェニルイソセリン、フェニルスタチン、ピペコリン酸、ピペリジンカルボン酸、ピログルタミン酸、サルコシン、スタチン、アロ−トレオニン、ｔ−ロイシン、２−アミノイソ酪酸および３−アミノイソ酪酸などがあるが、これらに限定されるものではない。構造式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａおよびＶＩｂの化合物におけるアミノ酸の結合箇所は、そのアミノ酸のカルボン酸末端においてである。
【００７４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００７５】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」という用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００７６】
「アリール」という用語は、炭素原子のみを有する単環式または二環式の芳香環を含む。アリールの例には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００７７】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式の芳香環を含む。それの例には、ピリジニル、フリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の１実施形態では、ヘテロアリールはピリジニル、フリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリン、ベンゾチアゾリルおよびベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジンおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子のみを有する単環式または二環式非芳香環を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
「複素環アルキル」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。複素環アルキルの例には、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサン、１−アザ−４−チア−シクロヘキサンおよび１，３オキサゾリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環アルキル環上の置換には、その複素環アルキル環の炭素および／または窒素原子上の置換などがある。
【００８０】
上記で定義のある種の用語は、上記の式中に複数個存在する場合があり、そのように存在する時は各用語は、他のものとは無関係に定義されるものとする。従って、例えば、ＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００８１】
「被験者」という用語は哺乳動物を意味する。「哺乳動物」という用語の１実施形態は「ヒト」であり、そのヒトは男性または女性である。
【００８２】
「処置を必要とする哺乳動物」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が決定する、治療または予防が必要な哺乳動物を指す。
【００８３】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００８４】
メラノコルチン受容体「作働薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作働薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作働薬を区別するものである。
【００８５】
「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【００８６】
「効力」とは、作働薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作働薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作働薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【００８７】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性および「作働薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００８８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００８９】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００９０】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異体などの互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００９１】
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００９２】
あるいは一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａおよびＶＩｂの化合物の立体異性体は、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００９３】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００９４】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００９５】
本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、塩酸塩などの製薬上許容される塩をも含むことは明らかであろう。
【００９６】
用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作働薬であることから、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５などの（これらに限定されるものではない）１以上のメラノコルチンの活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、管理または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満、糖尿病、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全、発熱、炎症、免疫調節、関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４）に対して非常に選択的なアフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全のような男性および／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用となる。
【００９７】
本発明の組成物は、肥満および肥満関連障害などの過食に関連する障害の治療または予防において有用である。この場合の肥満は、遺伝的または環境的を問わずあらゆる原因によるものであることができる。
【００９８】
この場合での肥満関連障害は、肥満に関連しているか、肥満によって生じるか、あるいは肥満の結果であるものである。肥満関連障害の例には、大食および食欲異常亢進、高血圧、糖尿病、高血漿インシュリン濃度およびインシュリン耐性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心調律動の異常および不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心臓疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣症、頭蓋咽頭腫、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏被験者、ノーマルバリアント低身長、ターナー症候群ならびに代謝活性低下または総無脂肪重量のパーセントとしての休止時エネルギー消費低下を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病の小児などがある。肥満関連障害の別の例には、代謝症候群（症候群Ｘとも称される）、インシュリン耐性症候群、生殖ホルモン異常、性的・生殖機能障害（例：受胎能障害、不妊、男性における生殖機能不全および女性における男性型多毛症）、母胎肥満に関連する胎児欠陥、消化管運動障害（例：肥満関連胃−食道逆流）、呼吸障害（例：肥満関連性換気低下症候群（ピックウィック症候群））、呼吸困難、心血管障害、炎症（例：全身性血管炎症）、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌および麻酔リスクの上昇がある。本発明の組成物は、左心室過形成のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクを低下させる上でも有用である。本発明の組成物は、アルツハイマー病の治療においても有用である。
【００９９】
症候群Ｘとも称される「代謝症候群」という用語は、文献で定義されている（the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP-III). E. S. Ford et al., JAMA, vol.287(3), Jan. 16, 2002, pp356-359）。すなわち、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高空腹時血漿糖という症状のうち３個以上を有する人は、代謝障害を有すると定義される。これらについての基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩで定義されている。
【０１００】
本明細書で定義される「糖尿病」という用語は、インシュリン依存型糖尿病（すなわち、Ｉ型糖尿病とも称されるＩＤＤＭ）および非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、ＩＩ型糖尿病とも称されるＮＩＤＤＭ）の両方を含む。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわち非インシュリン依存型糖尿病（すなわち、非インシュリン依存型糖尿病）は多くの場合、正常または高レベルのインシュリンにもかかわらず生じるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことによる結果であるように思われる。ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満でもある。本発明の組成物は、Ｉ型およびＩＩ型の両方の糖尿病を治療する上で有用である。その組成物は、Ｉ型糖尿病を治療する上で特に有効である。本発明の化合物または組成物は、妊娠性糖尿病の治療および／または予防においても有用である。
【０１０１】
糖尿病の治療とは、本発明の化合物または組合せ剤の投与による糖尿病治療を指す。治療の一つの結果は、高血糖レベルのある被験者での血糖レベルの低下であることができる。治療の別の結果は、血糖コントロールの改善であることができる。治療の別の結果は、高インシュリンレベルの被験者でのインシュリンレベル降下であることができる。治療の別の結果は、高血漿トリグリセリドの被験者での血漿トリグリセリド低下であることができる。治療の別の結果は、高ＬＤＬコレステロールレベルの被験者でのＬＤＬコレステロールの低下であることができる。治療の別の結果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの被験者でのＨＤＬコレステロールの上昇であることができる。別の結果は、処置を必要とする被験者でのＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下であることができる。治療の別の結果は、インシュリン感受性の上昇であることができる。治療の別の結果は、グルコース不耐性の被験者でのグルコース耐性の向上であることができる。治療の別の結果は、インシュリン耐性上昇またはインシュリンレベル上昇がある被験者でのインシュリン耐性の低下であることができる。別の結果は、高トリグリセリドの被験者でのトリグリセリドの低下であることができる。さらに別の結果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロールその他の脂質分析物プロファイルの改善であることができる。
【０１０２】
糖尿病の予防とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与することで、糖尿病のリスクがある哺乳動物での糖尿病の発症を予防することを指す。
【０１０３】
「肥満」とは、体脂肪の過剰がある状態である。肥満の実務上の定義は、肥満指数（ＢＭＩ）に基づくものであり、それはメートル単位の身長の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される。「肥満」とは、別の点については健康な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、あるいは少なくとも一つの併存疾患を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」とは、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である他の面では健康な被験者または少なくとも一つの併存疾患を有して２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満であって他の面では健康な被験者または少なくとも一つの併存疾患を有して２５ｋｇ／ｍ２〜２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する被験者である。
【０１０４】
肥満に関連する高リスクが、アジア人において比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含めたアジア諸国では「肥満」とは、減量を必要とするか、減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。日本を含めたアジア諸国では「肥満被験者」とは、減量を必要とするか、減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発または肥満関連の併存疾患を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する被験者を指す。太平洋地域のアジアでは、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２強〜２５ｋｇ／ｍ２未満である被験者である。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記の肥満の定義全てを包含するものである。
【０１０６】
肥満誘発または肥満関連の併存疾患いは、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−ＩＩ（２）型、グルコース耐性障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、異脂肪血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓、一過性虚血性発作、整形外科的障害、変形関節炎、腰痛（lumbodynia）、月経異常および不妊などがあるが、それらに限定されるものではない。特には併存疾患には、高血圧、高脂血症、異脂肪血症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病および他の肥満関連状態などがある。
【０１０７】
肥満および肥満関連障害の治療とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与して、肥満被験者の体重を減少または維持させることを指す。治療の一つの結果は、本発明の化合物または組合せ剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満被験者の体重が減少することであることができる。治療の別の結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果としてこれまでに減量した体重の再獲得の予防であることができる。治療の別の結果は、肥満関連疾患の発生の減少および／または重度の低下であることができる。その治療によって好適には、総食物摂取の減少または炭水化物または脂肪などの食事の特定成分の摂取の減少などの被験者による食物またはカロリー摂取の減少；および／または栄養分吸収の阻害；および／または代謝速度低下の阻害；ならびに必要とされる被験者での減量を生じさせることができる。治療は、代謝速度低下の阻害ではなく、あるいはそれに加えての、代謝速度上昇などの代謝速度変化；および／または通常は減量によって生じる代謝抵抗性の低下を生じさせることもできる。
【０１０８】
肥満および肥満関連障害の予防とは、本発明の化合物または組合せ剤を投与して、肥満の危険性がある被験者の体重を減少または維持することを指す。予防の一つの結果は、本発明の化合物または組合せ剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満の危険性がある被験者の体重が減少することであることができる。予防の別の結果は、ダイエット、運動または薬物療法の結果としてこれまでに減量した体重の再獲得の予防であることができる。予防の別の結果は、肥満の危険性がある被験者での肥満発症に先だって投与を行った場合に、肥満が起こるのを防止することであることができる。予防の別の結果は、肥満の危険性がある被験者での肥満発症に先だって投与を行った場合に、肥満関連障害の発生および／または重度を低下させることであることができる。さらに、すでに肥満である被験者で処置を開始した場合に、そのような処置によって、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症、心血管疾患、骨関節炎、皮膚障害、高血圧、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症など（それらに限定されるものではない）の肥満関連障害の発生、進行または重症化を防止することができる。
【０１０９】
「男性性的機能不全」には、インポテンツ、性欲喪失および勃起不全などがある。
【０１１０】
「勃起不全」は、雄哺乳動物の勃起もしくは射精またはそれら両方の不首尾が関与する疾患である。勃起不全の症状には、勃起の達成もしくは維持ができないこと、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能が挙げられる。勃起不全および性的機能不全の増加には、（１）老化、（ｂ）外傷、手術および抹消血管疾患などの基礎身体機能不全、および（３）薬物治療によって生じた副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害など（それらに限定されるものではない）の非常に多数の基礎原因があり得る。
【０１１１】
男性性的機能不全の治療とは、本発明の化合物または組合せを投与することで、処置を必要とする雄哺乳動物でのインポテンツおよび／または性欲低下および／または勃起不全を治療することを指す。治療の一つの結果は、インポテンツの減少であることができる。治療の別の結果は、性欲増加であることができる。治療のさらに別の結果は、勃起不全の程度および頻度の低下であることができる。
【０１１２】
男性性的機能不全の治療とは、本発明の化合物または組合せを投与することで、処置を必要とする雄哺乳動物での男性性的機能不全の１以上の症状を治療することを指す。治療の一つの結果は、勃起達成能力の向上であることができる。治療の別の結果は、勃起維持能力の向上であることができる。治療の別の結果は、射精不首尾の減少であることができる。治療の別の結果は、早漏の減少であることができる。治療のさらに別の結果は、オルガスム達成能力の向上であることができる。
【０１１３】
男性性的機能不全および男性勃起不全の予防とは、本発明の化合物または組合せを投与することで、それらの危険性がある雄哺乳動物での性的機能不全および勃起不全の症状を予防することを指す。
【０１１４】
「女性性的機能不全」は、陰核、膣、尿道周囲亀頭および他の性的機能の誘発箇所における障害に関連した性欲、性的覚醒、性的感受性およびオルガスムにおける機能不全を含む複数の構成要素から生じるものと見ることができる。特に、そうした誘発箇所の解剖学的および機能的変化が、乳癌および婦人科癌の患者においてオルガスムの可能性を低下させ得る。ＭＣ−４受容体作働薬での女性性的機能不全の治療は、血流向上、潤滑向上、感覚向上、オルガスム到達の促進、オルガスムとオルガスムの間の不応期の短縮、ならびに覚醒および性欲の改善をもたらし得る。より広い意味で、「女性性的機能不全」には、性交痛、早産および月経困難も入る。
【０１１５】
化合物の「投与」および／または「投与すること」という用語は、処置を必要とする被験者に対して本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解すべきである。
【０１１６】
本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、そのような治療または予防を必要とする被験者に対して治療上または予防上有効量の化合物を投与することで行われる。本発明の方法による予防的投与の必要性は、既知の危険因子を用いることで決定される。
【０１１７】
本明細書で使用される場合の「治療上有効量」という用語は、治療対象の障害の症状改善を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している組織、系、被験者、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者が公知の障害に対するものである。
【０１１８】
本明細書で使用される場合の「予防上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している組織、系、被験者、哺乳動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発して、肥満または障害の危険がある被験者における障害の発症を防止する活性化合物の量を意味する。
【０１１９】
個々の化合物の治療上または予防上有効な量または用量は、最終的な分析で、その患者を担当している医師が決定するものであるが、治療対象の詳細な疾患、その疾患の重度および被験者が患っている他の疾患もしくは状態、選択される投与経路、被験者が同時に必要とし得る他の薬剤および治療、ならびに医師の判断での他の要素などの要素によって決まる。
【０１２０】
用法および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量または有効用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与する。
【０１２１】
糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。
【０１２２】
糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。
【０１２３】
肥満関連障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与で、あるいは徐放形態で投与する場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。７０ｋｇの成人ヒトの場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投与法を調節して、至適な治療応答を提供することができる。
【０１２４】
性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは単回投与で経口的にまたは経鼻噴霧剤として投与する。
【０１２５】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は例えば、１日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。経口投与の場合、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節を行うために有効成分を０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０または１５００ｍｇ含む錠剤の形態で提供される。
【０１２６】
静脈投与用の組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉの化合物約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。この投与法は、至適な治療応答を得るために調節することができる。場合によってはこの範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。
【０１２７】
眼球疾患の治療の場合、許容される眼科製剤中での式Ｉの化合物の０．００１〜１重量溶液を含む眼球投与用の眼科製剤を用いることができる。
【０１２８】
本発明の化合物の予防用量または治療用量の大きさは当然のことながら、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動する。それは、個々の患者の年齢、体重および応答に応じても変動する。そのような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。
【０１２９】
併用療法
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、構造式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。構造式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、構造式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。本発明の組成物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および本発明の組成物を含む単位製剤での医薬組成物が好ましい。しかしながら、その併用療法は、本発明の組成物と１以上の他薬剤を異なる重複スケジュールで投与する治療法をも包含するものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の組成物および他の有効成分は、それぞれを単独で用いる場合より低い用量で用いることができる。従って本発明の医薬組成物には、構造式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。
【０１３０】
別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満および／または糖尿病の治療または予防を目的として構造式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：シグリタゾン、ダルグリタゾン（darglitazone）、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（isaglitazone；ＭＣＣ−５５５）、ＢＲＬ４９６５３、モシグリタゾン（mosiglitazone）；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１およびＬＹ−３００５１２など）およびＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミン（グルコファージ（Glucophage；登録商標）、ブホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド（novarapid）、インシュリン・デテミール（detemir）、インシュリン・リスプロ（lispro）、インシュリン・グラルジン（glargine）、インシュリン・亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインシュリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン（insulintropin））；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジド、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリブリド；グリメピリド（glimepiride）；グリクラジド；グルペンジド（glipentide）；グリキドン（gliquidone）；グリソラミド（glisolamide）；およびトラザミドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、アジポシン（adiposine）；カミグリボース（camiglibose）；エミグリテート（emiglitate）；ミグリトール（miglitol）；ボグリボース（voglibose）；プラジミシン（pradimicin）−Ｑ；サルボスタチン（salbostatin）；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４など）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレセベラム（colesevelum）、コレスチド（Colestid；登録商標））；ロコレスト（LoCholest；登録商標）など）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作働薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロール、スタノールエステル類、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類；およびエゼチミベ、エフシミベ（efucimibe）、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７などのアゼチジノン類のようなコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドおよびアバシミベ（avasimibe）などの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなど、そしてＧＷ５０１５１６およびＧＷ５９０７３５に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作働薬；
（ｈ）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Dainippon）／武田（Takeda））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＧＷ４２７３５３、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Trecadrine）、ゼネカ（Zeneca）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許出願第５７０５５１５号および米国特許第５４５１６７７号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示のものなどのβ３−アドレナリン受容体作働薬；
（ｉ）オルリスタット（キセニカル（Xenical；登録商標））、トリトン（Triton）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチル−アンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン（esteracin）、エベラクトン（ebelactone）Ａ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびにＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０９４および米国特許第４５９８０８９号、４４５２８１３号、５５１２５６５号、５３９１５７１号、５６０２１５１号、４４０５６４４号、４１８９４３８号および４２４２４５３号に開示のものなどの膵リパーゼ阻害薬；
（ｊ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ０１／１４３７６および米国特許第６１９１１６０号に開示のものなどの神経ペプチドＹＹ１およびＹ５拮抗薬；ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａならびに米国特許第６００１８３６号およびＰＣＴ特許公開ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示のものなどの神経ペプチドＹ１拮抗薬；ならびに１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；および米国特許第６１４０３５４号、６１９１１６０号、６２５８８３７号、６３１３２９８号、６３３７３３２号、６３２９３９５号、６３２６３７５号、６３３５３４５号および６３４０６８３号、欧州特許ＥＰ−０１０１０６９１およびＥＰ−０１０４４９７０そしてＰＣＴ特許公開ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８およびＷＯ０２／０９４７８９；およびノーマンらの報告（Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000)）に開示のものなどの神経ペプチドＹ５拮抗薬のような摂食行動調節剤；
（ｋ）ＳＢ−３３４８６７−ＡならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８およびＷＯ０３／０２３５６１に開示のものなどのオレキシン（orexin）−１受容体拮抗薬；
（ｌ）ＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作働薬、そしてベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムカベン（gemcabene）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４およびＬＹ５１８６７４；ならびにアトロミド（Atromid（登録商標））、ロピド（Lopid（登録商標））およびトリコール（Tricol（登録商標））などの他のフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲα作働薬；
（ｍ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｎ）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｏ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤、ならびにＮＮ７０３、ヘキサレリン（hexarelin）、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５および米国特許出願５５３６７１６および６３５８９５１、米国特許出願２００２／０４９１９６および２００２／０２２６３７そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示のものなどの成長ホルモン分泌促進剤受容体作働薬／拮抗薬；
（ｐ）リモナバント（サノフィ・シンセラボ（Sanofi-Synthelabo））ならびにＳＲ−１４７７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ（Solvay））、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル（Bayer））ならびに米国特許第５５３２２３７号、４９７３５８７号、５０１３８３７号、５０８１１２２号、５１１２８２０号、５２９２７３６号、５６２４９４１号、６０２８０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６０００７およびＷＯ０３／００７８８７；そしてＥＰＯ出願ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ−６５６３５４、ＥＰ−５７６３５７に開示のものなどのカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作働薬などのカンナビノイド受容体リガンド；
（ｑ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｒ）（１）ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（２）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９およびＷＯ０３／００４０２７および日本特許出願ＪＰ１３２２６２６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬；（３）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）作働薬／拮抗薬；（４）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンならびに米国特許出願第６３６５６３３号ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示のものなどのセロトニン再取り込み阻害薬；（５）メラノタン（Melanotan）ＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載のものなどのメラノコルチン作働薬；（６）ＣＨＩＲ８６０３６（Chiron）、ＭＥ−１０１４２およびＭＥ−１０１４５（Melacure）、そしてＰＣＴ出願ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５およびＷＯ０２／１２１７８に開示のものなどのＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）作働薬；（７）５ＨＴ−２作働薬；（８）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＩＫ２６４およびＰＮＵ２２３９４ならびに米国特許第３９１４２５０号およびＰＣＴ出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示のものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）作働薬；（９）ガラニン拮抗薬；（１０）ＣＣＫ作働薬；（１１）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５７３９１０６に開示のものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）作働薬；（１２）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作働薬；（１３）コルチコトロピン放出ホルモン作働薬；（１４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節剤；（１５）ヒオペラミド（hioperamide）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カーバメート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット（iodophenpropit）、イモプロキシファン（imoproxifan）、ＧＴ２３９４（Gliatech）、Ａ３３１３３０ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５９０５に記載のもの、ならびにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カーバメート類（Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)）、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体拮抗薬（Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)）、置換Ｎ−フェニルカーバメート類（Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)）およびプロキシファン誘導体（Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000)）などのヒスタミン受容体−３（Ｈ３）拮抗薬／逆作働薬；（１６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３ならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示の化合物などの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害薬（１１β−ＨＳＤ−１）；テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（cilostamide）、ロリプラム（rolipram）およびシロミラスト（cilomilast）などのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬；（１８）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害薬；（１９）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン（despiramine）、タルスプラム（talsupram）およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害薬；（２０）ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示のものなどのグレリン受容体拮抗薬；（２１）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Hoffman La Roche）および組換えメチオニルヒトレプチン（Amgen）などのレプチン；（２２）米国特許第５５５２５２４号、５５５２５２３号、５５５２５２２号、５５２１２８３号ならびにＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示のものなどのレプチン誘導体；（２３）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）作働薬；（２４）ＧＩ−１８１７７１（Glaxo-SmithKline）、ＳＲ１４６１３１（Sanofi Synthelabo）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２およびＰＤ１４９１６４（Pfizer）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（２５）アキソキン（axokine）（Regeneron）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示のものなどのＣＮＴＦ誘導体；（２６）シブトラミン（メリジア（Meridia；登録商標）／レズクチル（Reductil；登録商標））ならびに米国特許第４７４６６８０号、４８０６５７０号および５４３６２７２号および米国特許公開２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示のものなどのモノアミン再取り込み阻害剤；（２７）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示のものなどのＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２または−３活性化剤；（２８）ＫＢ−２６１１（KaroBioBMS）ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５および日本特許出願ＪＰ２０００−２５６１９０に開示のものなどの甲状腺ホルモン作働薬；（２９）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害薬；（３０）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ１）阻害薬；（３１）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン−アシルトランスフェラーゼ２）阻害薬；（３２）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害薬；（３３）グルココルチコイド拮抗薬；（３４）デル・マル−グラサらの報告（del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001)）に開示のオレイル−エストロンなどのアシルエストロゲン類；（３５）イソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；ＬＡＦ２３７、ＴＳＬ２２５、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害薬、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４；ならびにＷＯ０３／００４４９８；ＷＯ０３／００４４９６；ＥＰ１２５８４７６；ＷＯ０２／０８３１２８；ＷＯ０２／０６２７６４；ＷＯ０３／０００２５０；ＷＯ０３／００２５３０；ＷＯ０３／００２５３１；ＷＯ０３／００２５５３；ＷＯ０３／００２５９３；ＷＯ０３／０００１８０；およびＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；（３６）脂肪酸輸送体阻害薬；（３７）ジカルボキシレート輸送体阻害薬；（３８）グルコース輸送体阻害薬；（３９）リン酸輸送体阻害薬；（４０）トピラメート（Topiramate）（トピマックス（Topimax）；登録商標）；（４１）パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミンなどの５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害薬；（４２）ナルメフェン（レベックス（Revex；登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソンならびにＷＯ００／２１５０９に開示のものなどのオピオイド拮抗薬；（４３）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）作働薬；（４４）フィトファーム（phytopharm）化合物５７（ＣＰ６４４６７３）；（４５）セルレニン（Cerulenin）およびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬；（４６）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害薬など；（４７）アミノレックス；（４８）アンフェクロラール；（４９）アンフェタミン；（５０）ベンズフェタミン；（５１）クロルフェンテルミン；（５２）クロベンゾレックス（clobenzorex）；（５３）クロフォレックス（cloforex）；（５４）クロミノレックス（clominorex）；（５５）クロルテルミン（clortermine）；（５６）シクレキセドリン（Cyclexedrine）；（５７）デキストロアンフェタミン；（５８）ジエチルプロピオン；（５９）ジフェメトキシジン、（６０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６１）フェンブトラゼート（fenbutrazate）；（６２）フェニソレックス（fenisorex）；（６３）フェンプロプレックス（fenproporex）；（６４）フルドレックス（fludorex）；（６５）フルミノレックス（fluminorex）；（６６）フルフリルメチルアンフェタミン；（６７）レブアンフェタミン；（６８）レボファセトペラン；（６９）マジンドール；（７０）メフェノレックス；（７１）メトアンフェプラモン（metamfepramone）；（７２）メトアンフェタミン；ノルシュードエフェドリン；（７３）ペントレックス（pentorex）；（７４）フェンジメトラジン；（７５）フェンメトラジン；（７６）フェニルプロパノールアミン；（７７ピシロレックス（picilorex）；および（７８）ゾニサミド（zonisamide）などの抗肥満薬；
（ｓ）（１）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５などのＣＥＴＰ阻害薬；（２）スクアレン合成酵素阻害薬；（３）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２などのＦＸＲ受容体調節剤；（４）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣ０１７９６２８などのＬＸＲ受容体；（５）ナイアシンなどのリポタンパク質合成阻害剤；（６）レニンアンギオテンシン系阻害薬；（７）ＰＰＡＲδ部分作働薬；（８）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６などの胆汁酸再吸収阻害薬（９）トリグリセリド合成阻害薬；（１０）インプリタピド（inplitapide）、ＬＡＢ６８７およびＣＰ３４６０８６などのミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害薬；（１１）転写調節剤；（１２）スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；（１３）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘発剤；（１４）血小板凝固阻害剤；（１５）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤；ならびに（１６）ナイアシン受容体作働薬などの脂質低下剤；
（ｔ）（１）レパグリニド（repaglinide）およびナテグリニド（nateglinide）などのメグリチニド類；（２）テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）およびＡｌ−３６８８などのα−アミラーゼ阻害薬；（３）リノグリリド（linogliride）およびＡ−４１６６などのなどのインシュリン分泌促進剤；（４）クロモキシル（clomoxir）およびエトモキシル（etomoxir）などの脂肪酸酸化阻害剤；（５）ミダグリゾール（midaglizole）；イサグリドール（isaglidole）；デリグリドール（deriglidole）；イダゾキサン（idazoxan）；エアロキサン（earoxan）；およびフルパロキサン（fluparoxan）などのＡ２拮抗薬；（６）ＪＴ−５０１およびファルグリタザール（farglitazar）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）などの非チアゾリジンジオン類；（７）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＳＢ２１９９９４およびＭＫ−７６７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；（８）他のインシュリン感作剤；そして（９）ＶＰＡＣ２受容体作働薬などの抗糖尿病薬；
（ｕ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド類などの利尿剤；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなどのループ利尿剤；アミロリドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬；ならびにスピロノラクトン、エピレノンなどのアルドステロン拮抗薬；（２）アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール（tilisolol）およびチモロールなどのβ−アドレナリン遮断薬；（３）アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム、エフォニジピン（efonidipine）、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン、ニトレンジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）およびベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬；（４）ベナゼプリル（benazepril）；カプトプリル；シラザプリル（cilazapril）；デラプリル（delapril）；エナラプリル；フォシノプリル（fosinopril）；イミダプリル（imidapril）；ロシノプリル（losinopril）；モエキシプリル（moexipril）；キナプリル（quinapril）；キナプリラト（quinaprilat）；ラミプリル（ramipril）；ペリンドプリル（perindopril）；ペリンドロプリル（perindropril）；クアニプリル（quanipril）；スピラプリル（spirapril）；テノカプリル（tenocapril）；トランドラプリル（trandolapril）およびゾフェノプリル（zofenopril）などのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；（５）オマパトリラト（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）およびエカドトリル（ecadotril）、フォシドトリル（fosidotril）、サムパトリラト（sampatrilat）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０などの中性エンドペプチダーゼ阻害薬；（６）テゾセンタン（tezosentan）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９などのエンドテリン拮抗薬；（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなどの血管拡張薬；（８）カンデサルタン（candesartan）、エプロサルタン（eprosartan）、イルベサルタン（irbesartan）、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン（valsartan）およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０などのアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；（９）ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなどのα／βアドレナリン遮断薬；（１０）テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル（naftopidil）、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０などのα１遮断薬；（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなどのα２作働薬；ならびに（１２）アルドステロン阻害薬などの抗高血圧剤。
【０１３２】
式Ｉの化合物と併用することができる他の抗肥満薬の例は、文献に開示されている（″Patent focus on new anti-obesity agents″, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); ″Novel anti-obesity drugs″, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); and ″Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity″, Exp. Pin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）。肥満における神経ペプチドＹの役割について、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)）。カンナビノイド受容体リガンドについて、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000)）。肥満治療への各種薬理学的アプローチが、文献で議論されている（J-A Fernandez-Lopez, Drugs: 62: 915-944 (2002) and in H. Bays, et al., ″Anti-obesity drug development,″ Exp. Opin. Invet. Drugs, 11: 1189-1204 (2002), and in D. Spanswick, et al., ″Emerging Anti-obesity Drugs,″ Exp. Opin. Engineering Drugs. 8(1): 217-237 (2003)）。
【０１３３】
別個に投与するか同じ医薬組成物で投与される、男性または女性性的機能不全、特に男性勃起不全の治療または予防において式Ｉの化合物と併用可能な他の有効成分の例には、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの製薬上許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；（ｃ）アポモルヒネまたはそれの製薬上許容される塩などのドーパミン受容体作働薬；および（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）供与体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
本発明はまた、第２の有効成分と組み合わせて両方のＭＣ−４Ｒ作働薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに各活性剤のそれ自体の別個の医薬製剤の投与をも含むものである。別個の製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、実質的に同じ時間に、すなわち同時に、あるいは別個に時間に食い違いを持たせて、すなわち組成物の他方の成分を投与する前または後に順次にて投与することができる。従って本発明は、そのような同時または交互での全ての投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」および「投与すること」という用語は、それに従って解釈すべきである。
【０１３５】
これらの各種方法での投与は、ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分の組合せによる有益な医薬的効果が、被験者によって実質的に同時に実現される限りにおいて、本発明の組成物において好適である。そのような有益な効果は好ましくは、各有効成分の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に得られる。ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分を１日１回投与の計画で同時に併用投与することが好ましい。しかしながら、ＭＣ−４Ｒ作働薬を１日１回および第２の有効成分を１日１回、２回または３回などのように投与計画を変えることも、本発明に包含される。ＭＣ−４Ｒ作働薬と第２の有効成分の両方からなる単一経口製剤が好ましい。単一製剤は被験者にとって便利であり、それは特に、複数の投薬が必要である可能性がある糖尿病の被験者または肥満の被験者については重要な考慮事項である。
【０１３６】
上記の併用には、１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性化合物との本発明の組成物の組合せが含まれる。例を挙げると、脂質低下剤および抗高血圧剤から選択される１種類、２種類またはそれ以上の活性化合物との本発明の組成物の組合せなどがあるが、それらに限定されるものではない。脂質低下剤および抗高血圧剤から選択される１種類、２種類またはそれ以上の活性化合物との本発明の組成物の組合せは、代謝症候群を治療、管理または予防する上で有用である。特に、抗糖尿病薬および／または脂質低下剤に加えてメラノコルチン−４受容体作働薬などの抗肥満薬、抗高血圧薬を含む組成物は、代謝症候群を相乗的に治療、管理または予防する上で有用である。
【０１３７】
本発明の併用での化合物は別個に投与することができる。従って本発明は、キットの形態に別個の医薬組成物を組み合わせることにも関するものである。本発明によればそのキットは、予防上または治療上有効量のメラノコルチン−４受容体作働薬またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステルおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を第１の単位製剤で含む第１の単位製剤、ならびに予防上または治療上有効量の第２の有効成分もしくは薬剤またはそれの製薬上許容される塩もしくはエステルおよび製薬上許容される担体もしくは希釈剤を第２の単位製剤で含む第２の単位製剤という２種類の別個の医薬組成物を含む。
【０１３８】
一実施形態において、そのキットはさらに容器を含む。そのようなキットは特に、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤の投与に好適である。そのようなキットは好ましくは、多くの単位製剤を含む。そのようなキットは、所期の使用順序で配列された製剤を含むカードを含むことができる。そのようなキットの例には、「ブリスタパック」がある。ブリスタパックは包装業では公知であり、医薬単位制剤を包装するのに広く用いられている。所望に応じて、例えば数字、文字その他の印の形態で、あるいはカレンダー挿入物で、製剤を投与することができる投与計画における期日または時刻を示す記憶補助物を提供することができる。
【０１３９】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含有し、製薬上許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む製薬上許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【０１４０】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１４１】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１４２】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【０１４３】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【０１４４】
他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。
【０１４５】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。
【０１４６】
注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【０１４７】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）およびＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）およびＷＯ０２／０６７８６９（２００２年９月６日）（それらの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【０１４８】
「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢｔなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。
【０１４９】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
ＤＣＭ：塩化メチレン、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
Ｅｔ：エチル、
ｇ：グラム、
ｈ：時間、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
Ｍ：モル、
Ｍｅ：メチル、
ＭｅＯＨ；メタノール、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ｍｇ：ミリグラム、
ｍｉｎ：分、
ｍＬ：ミリリットル、
ｍｍｏｌ：ミリモル、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＯ：４−メチルモルホリンＮ−オキサイド、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１′−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：分取、
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ｒ．ｔ．：室温、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
Ｔｆ：トルフルオロメタンスルホニル、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ｖ／ｖ；体積／体積。
【０１５０】
反応図式Ａ〜Ｑには、構造式Ｉの本発明の化合物の合成で用いられる方法を示してある。別段の断りがない限り、置換基はいずれも上記で定義の通りである。
【０１５１】
反応図式Ａには、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成における主要な段階を示してある。反応図式Ａに示したように、１型のピペリジン誘導体と式２のカルボン酸誘導体との反応によって、構造式Ｉの標題化合物が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応は、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの適切な不活性溶媒中で行い、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような変更には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＤＩＥＡもしくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用、あるいはＨＯＡｔもしくはＨＯＢｔなどの添加剤の添加などがあり得るが、これらに限定されるものではない。あるいは、式１の４−置換ピペリジンを、カルボン酸２から誘導される活性エステルまたは酸塩化物で処理することができ、それによっても構造式Ｉの化合物が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリングは通常、０℃〜室温の温度で、場合によっては高温で行い、そのカップリング反応は代表的には１〜２４時間にわたって行う。
【０１５２】
【化１７】
2006528180.tif 000010
【０１５３】
Ｚが窒素であり、Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護類縁体をこの合成で用い、０℃〜室温の温度で、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡおよびＥｔＯＡｃなどの溶媒中の塩化水素を用いて、酸性条件下で脱保護することができる。
【０１５４】
Ｚが窒素であって、Ｒ１が水素ではない構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、反応図式Ｂに下記で記載の方法を用いて、一般式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）をさらに修飾することができる。例えば、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物を、例えば前述のようなＥｔＯＡｃ中の塩化水素またはＤＣＭ中のＴＦＡで処理することで、酸性条件下で脱保護することができる。得られた構造式Ｉの複素環化合物（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）について次に、有機化学において公知のいくつかのアルキル化戦略の一つを行って、別のＲ１基を付加させることができる。例えば、好適なカルボニル含有試薬３を用いる還元的アミノ化反応で、化合物（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）を用いることができる。その還元的アミノ化は、最初に式Ｉのアミン（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）と式３のアルデヒドもしくはケトンとの間でイミンを形成することで行われる。次に、中間体のイミンを、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの炭素−窒素二重結合を還元することができる還元剤で処理し、構造式Ｉのアルキル化生成物を製造する。あるいは、構造式（Ｉ）の複素環化合物（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中にて４などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。この反応では、化合物４の置換基脱離基ＬＧは、ハライド、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、生成物はＲ１置換基を有する構造式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｎ）である。
【０１５５】
【化１８】
2006528180.tif 000011
【０１５６】
反応図式Ｃ〜Ｏに、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応で使用される一般式２のカルボン酸の合成方法を示してある。これらの図式は、一般式Ｉの化合物の修飾または操作方法をも特徴とする。
【０１５７】
反応図式Ｃには、Ｚが窒素であり、ｒが２であり、ｓが１であることで、得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１２である一般式２の化合物の好ましい合成方法を示してある。１２の合成は、５などの市販のケトエステルから出発する。概して、Ｎ−ベンジル基用のＮ−ＢＯＣ基の保護基交換を最初に行う。そうして、式５のβ−ケトエステルについて、水素雰囲気下での１：１エタノール−水などの溶媒系中におけるパラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解による脱ベンジル化を行う。得られたピペリドン６について次に、塩基および好適な溶媒存在下で無水ＢＯＣを用いて、それのｔｅｒｔ−ブチルカーバメートとしての保護を行う。例えばそれは、図示のようなクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。次に、３−アリール置換基の組込を２段階で行う。最初に、ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中での無水トリフルオロメタンスルホン酸およびＤＩＥＡなどの有機塩基を用いて、β−ケトエステル基を相当するビニルトリフレート８に変換する。次に、得られたビニルトリフレート８について、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒を用いるアリールボロン酸（９）とのパラジウム触媒交差カップリング反応を行う。この反応に好ましい条件は、高温、例えば５０〜１００℃で、２〜２４時間にわたるトルエン−エタノール−炭酸ナトリウム水溶液の溶媒系の使用である。得られたアリール−置換テトラヒドロピリジン誘導体１０は、各種公知の方法を用いて１１などのピペリジンに還元することができ、選択される方法によって、生成物の立体化学的結果が決まる。例えば、エタノールなどの溶媒中にてパラジウム／炭素で１０を水素化することで、一般式１１のシス−３，４−ジ置換ピペリジンが得られる。あるいは、メタノール中マグネシウムなどの金属を用いる溶解金属還元によって１０の二重結合を還元し、式１１のシスおよびトランスの両方の３，４−ジ置換ピペリジンを得る。得られたシスおよびトランスのジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーで分離することができるか、あるいはその後に、混合物をメタノール中ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理することでエピマー化して、１１の純粋なトランス異性体を得ることができる。最終的に、シスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸エステル１１の加水分解によって、ｒが２であり、ｓが１である一般式２の酸に相当する一般式１２のシスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸を得る。一般式１２のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として製造され、いずれも有機合成で公知の方法によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１２およびキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化による分割あるいはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などがある。あるいは、シスまたはトランスカルボン酸エステル１１は、キラル固定相液体クロマトグラフィーカラムを用いることによっても分割することができる。
【０１５８】
【化１９】
2006528180.tif 000012
2006528180.tif 000013
【０１５９】
反応図式Ｄに、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、ｓが２であることで、得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸誘導体１９である一般式２の化合物の好ましい合成方法を示してある。１９の合成は、反応図式Ｃで示した合成と同様であり、市販のβ−ケトエステル１３または１４から出発することができる。１３または１４のＮ−ＢＯＣ−保護ピペリジン１５への変換を図示のように行い、得られたケトエステルについて、図式Ｃで前述した２段階アリール化プロトコールを行って１７を得る。シスまたはトランスの１８を得る上で適した条件を用いる１７の二重結合の還元を行い、次にエステル加水分解を行って、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、ｓが２である一般式２の酸に相当する一般式１９のシスまたはトランス４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸を得る。一般式１９のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として製造され、いずれも有機合成で公知の方法によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１９およびキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化による分割、あるいはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などがある。前述のように、キラル固定相液体クロマトグラフィーカラムを用いることで、シスまたはトランスカルボン酸エステル１８を分割することもできる。
【０１６０】
【化２０】
2006528180.tif 000014
【０１６１】
反応図式ＣおよびＤに示した一般式１２および１９のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、上記の各種Ｒ１置換基を有する構造式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｎ）の製造において有用である。構造式Ｉのある種の標題化合物の合成では、例えばＺが窒素であり、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望まれる場合、合成の比較的早い段階でそのＲ１置換基を組み込むことが好ましい。１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル（２３）の合成を反応図式Ｅに示した。ｔｅｒｔ−ブチル基のような所望のＲ１置換基を有する１級アミン２０を、溶媒の非存在下に高温で４−ブロモ酪酸エステルと反応させて、Ｎ−置換４−アミノ酪酸エチル２１を得る。次に、アミノエステル２１について、トルエンなどの高沸点不活性溶媒中、粉末炭酸カリウムなどの塩基存在下に、ブロモ酢酸エチルで２回目のアルキル化を行う。得られた一般式２２のアミノジエステルについて、分子内ディークマン反応を用いて環化を行って、２３などのピペリジンを得る。そのディークマン反応は、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いて行う。得られた１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル２３は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置き換わっている反応図式Ｃに示した一般式７の化合物に相当する。次に、反応図式Ｃに示した反応手順を用いて、一般式２３の化合物を、ＢＯＣ基に代わってＲ１置換基となっている一般式２の化合物（Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。
【０１６２】
【化２１】
2006528180.tif 000015
【０１６３】
ＢＯＣ基が置換基Ｒ１に置き換わっている一般式１９の化合物を合成することが望ましい場合、反応図式Ｄに図示したものと同様の反応手順を、反応図式Ｆに示した方法に従って合成することができる一般式１５の化合物を原料として用いることができる。最初に、所望のＲ１置換基を有するアミン２０について、ＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒存在下に過剰のアクリル酸エチルを用いるマイケル付加を行う。次に、反応図式Ｅに示したものと同様の条件下での分子内ディークマン反応を用いて、得られたジエステル２４を１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２５に変換する。置換ピペリジン２５は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基に置き換わった反応図式Ｄに示した一般式１５の化合物に相当する。次に、反応図式Ｄに示した方法を用いて、一般式２５の化合物を、ＢＯＣ基がＲ１置換基に置き換わった一般式２の化合物に変換することができる。
【０１６４】
【化２２】
2006528180.tif 000016
【０１６５】
反応図式Gには、ｒおよびｓの値を選択して得られる複素環が３−アリール−４−ピロリジンカルボン酸誘導体（３１）となるようにした一般式２の化合物（Ｚ＝Ｎ）の合成戦略を示してある。一般式３１の化合物の合成において好ましい方法では、一般式２７のアゾメチンイリド前駆体と置換ケイ皮酸エステル２６のアゾメチンイリド３＋２環状付加反応を行う。２６と２７のアゾメチン環状付加反応によって３，４−ジ置換ピロリジン２８が得られ、新たに形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学的関係が、ケイ皮酸エステル２６における二重結合の立体化学によって決定される。従って、トランスエステル２６からは、式２８のトランス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。相当するシスケイ皮酸エステルからは、一般式２８のシス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。２８およびキラルカルボン酸から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化あるいは直接のキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などの方法を用いて、一般式２８のシスまたはトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルを分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。反応図式Ｇには、トランスケイ皮酸エステル２６をトランス３，４−ジ置換ピロリジン２８に変換し、それを次に分割してエナンチオマー的に純粋なトランスピロリジンエステル２９および３０を得る場合を示してある。最後に、一般式２８のエステル（またはそれの純粋なエナンチオマー２９および３０）を、反応図式Ｇの下部分に示したように加水分解して、一般式３１の相当するアミノ酸塩酸塩を得る。
【０１６６】
一般式３１のアミノ酸は両性イオンである。従って、水系の反応または後処理から、これら化合物の効率的な分離および精製を行うことが困難な場合がある。そのような場合、ジエチルエーテル中にてカリウムトリメチルシラノレートなどの試薬を用いる加水分解を行うことが好ましい。この条件下では、カルボン酸のカリウム塩が得られ、それはエーテル中で容易に単離される沈殿を与える。得られた塩を、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中にて過剰の塩化水素で処理することで、相当するアミノ酸塩酸塩に変換する。あるいは、２８などのエステルを、酸性加水分解条件下で直接、アミノ酸塩酸塩３１に変換することができる。エステル２８の加水分解は、高温下での濃塩酸との長時間の反応によって行われる。例えば、その反応は８Ｍ塩酸中にて終夜還流下に行うことができる。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去して、アミノ酸塩酸塩３１を得る。一般式３１のアミノ酸塩酸塩は、ｒおよびｓのいずれも１である一般式２（Ｚ＝Ｎ）のアミノ酸塩酸塩に相当し、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング段階で直接用いて、構造式Ｉの本発明の化合物を製造することができる。
【０１６７】
【化２３】
2006528180.tif 000017
【０１６８】
エナンチオマー的に純粋な３−アリールピロリジン−４−カルボン酸誘導体の別の好ましい合成方法を反応図式Ｈに示した。この合成方法では、公開されている方法（Ho, G.-J.; Mathre, D. J. J. Org. Chem. 1995, 60, 2271およびそこで引用の参考文献）を用いて、一般式３４のシンナミルオキサゾリジノンを、ケイ皮酸および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンから容易に製造される。酸を最初に活性化することで式３２のケイ皮酸でのキラル助剤３３のアシル化を行って、混成無水物を得る。代表的には、一般式３２の酸を、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、そしてＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中にてピバロイルクロライドなどの酸塩化物と反応させる。中間体のシンナミル−ピバロイル無水物を、塩化リチウム、トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下に、ＴＨＦなどの溶媒中にてオキサゾリジノン３３と反応させることで生成物３４に変換し、その反応は、−２０℃〜室温の温度で１〜２４時間にわたって行う。あるいは、オキサゾリジノン３０を、−７８℃などの低温下にＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトンし、次に上記のように酸２９およびピバロイルクロライドなどの酸塩化物から得られた混成無水物と反応させることができる。あるいは、オキサゾリジノン３３を、−７８℃などの低温でＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化し、次に酸３２および上記のようなピバロイルクロライドなどの酸塩化物から得られる混成無水物と反応させることができる。次に、これらのいずれかの方法によって製造された一般式３４のシンナミルオキサゾリジノンを、反応図式Ｇに記載の方法と同様にしてアゾメチンイリド前駆体２７と反応させ、その反応の生成物は一般式３５の置換ピロリジノンであり、それは図示のように一般式３６および３７の置換ピロリジンに分離することができる。これらの生成物３６および３７は互いのジアステレオマー異性体であることから、再結晶またはシリカゲルなどの固体担体での液体クロマトグラフィーなどの標準的な方法によって分離することができる。前述のように、一般式３２のケイ皮酸のトランス異性体を反応図式Ｈの第１段階で用いると、置換シンナミルオキサゾリジノン３４のトランス異性体が得られる。そのようなトランスシンナミルオキサゾリジノンについて式２７のアゾメチンイリド前駆体を用いるアゾメチンイリド環状付加を行うと、生成物は３６および３７に関連するジアステレオマー異性体のトランス−ジ置換ピロリジンとなる。
【０１６９】
【化２４】
2006528180.tif 000018
2006528180.tif 000019
【０１７０】
反応図式ＧおよびＨに示したアゾメチンイリド環状付加反応は通常、市販のアゾメチンイリド前駆体Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（２７、Ｒ１＝−ＣＨ２Ｐｈ）を用いて行う。構造式Ｉの標題化合物におけるＲ１置換基をベンジル以外の基となるように選択する場合、その時点で置換ピロリジン化合物からベンジル基を脱離させ、それをＮ−ＢＯＣ基などのより脱離させ易い保護基に置き換えることが好ましい。反応図式Ｉに、式３５の一般的な３，４−ジ置換ピロリジンでこの工程を示してある。一般式３５の化合物からのＮ−ベンジル基の脱離の好ましい方法は、Ｒ３置換基が何であるかによって決まる。それらの置換基が水素化条件によって影響を受けない場合、エタノールなどの溶媒中、水素ガスまたはギ酸などの水素供与体の存在下にパラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解によってＮ−ベンジル基を脱離させることができる。場合によっては、置換基Ｒ３のうちの一つがハロゲンであるか、水素化条件下で反応性であると考えられる上記で定義の別の置換基であることが好ましいことがある。そのような場合、一般式３５の化合物を、トルエンなどの不活性溶媒中、室温〜１１０℃の温度でクロルギ酸１−クロロエチルと反応させる（Olafson, R. A. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 2081）。次にトルエンを除去し、残留物をメタノール中で１５〜６０分間にわたって加熱し、生成物は一般式３８の脱ベンジル化ピロリジンである。次に、塩基および好適な溶媒の存在下にＢＯＣ無水物を用いて、得られたピロリジン３８をそれのｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（３９）として保護する。例えばそれは、反応図式Ｉに示したように、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。
【０１７１】
次に、反応図式Ｉの下部分に示したように、オキサゾリジノンキラル助剤部分を一般式３９のピロリジンから加水分解する。その加水分解反応は、水酸化リチウムおよび３０％過酸化水素水からin situで発生させたリチウムヒドロペルオキシドを用いて行う。この反応は代表的には、ＴＨＦ水溶液などの溶媒系中で行い、反応は０℃〜室温の温度で１〜６時間にわたって行う。得られる一般式４０のカルボン酸は、Ｚが窒素であり、ｒおよびｓのいずれも１である一般式２のカルボン酸に相当する。次に、反応図式Ａに示した方法を用いて、一般式４０の化合物を構造式Ｉの本発明の化合物（Ｚ＝Ｎ）に変換することができる。
【０１７２】
【化２５】
2006528180.tif 000020
【０１７３】
反応図式ＥおよびＦの議論で前述したように、例えばＲ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望ましい場合のように、合成の比較的早い段階で一般式４０の置換ピロリジンにＲ１置換基を組み込むことが好ましい場合がある。そのような場合には、反応図式ＧおよびＨに示した環状付加反応で所望のＲ１置換基を有するアゾメチンイリド前駆体（２７）を用いることが可能である。反応図式Ｊには、一般式２０のアミンを出発原料とする式２７のアゾメチン前駆体の製造を示した。高温および溶媒非存在下での式２０のアミンとクロロメチルトリメチルシランとの反応によって、一般式４１のＮ−トリメチルシリルメチル置換アミンが得られる。次に、メタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基の存在下に４１をホルムアルデヒド水溶液と反応させることで、一般的なイリド前駆体２７が得られ、それを上記の環状付加反応に用いることができる。
【０１７４】
【化２６】
2006528180.tif 000021
【０１７５】
反応図式ＫおよびＬには、上記のように塩基性置換基Ｒ１を組み込む前にアミド結合カップリング段階を行うことが好ましい場合の構造式Ｉの新規化合物（Ｚ＝Ｃ）の合成を示してある。反応図式Ｋには、アミド結合カップリング段階での相手として一般式１のピペリジンと一般式４２のシクロアルカノンカルボン酸を用いる、構造式Ｉの化合物の好ましい合成方法を示してある。反応図式Ａに示した一般的アミドカップリングについて記載の試薬および条件を用いて、式１のピペリジンと式４２のカルボン酸を最初にカップリングさせて、一般式４３のアミドを得る。次に、一般式４４のアミンを用いる還元的アミノ化反応を行うことで、Ｒ１置換基（Ｒ１＝ＮＲ７Ｒ８）をカルボニル基の位置に組み込むことができる。そのような還元的アミノ化を行う上での代表的な条件には、ケトン４３およびアミン４４からのイミン４５の前形成と、それに続く水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤を用いる中間体イミンの還元などがある。ピペリジン１および酸４２から誘導される中間体４５の形成は溶液で自然に起こる場合があるか、あるいはそれをメタノールなどの溶媒中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドまたはクロロホルム中の無水硫酸マグネシウムなどの試薬を用いて促進することができる。イミン４５の形成は通常、０℃から溶媒の還流温度までの温度、非常に多くの場合室温で行う。イミン形成段階は通常、数時間ないし１日の期間で進行させて完結させ、それから還元段階を行うことで、一般式４３の化合物におけるケト基の簡単な還元によって形成される２級アルコールの生成を最小限とする。場合によっては、中間体イミン４５を単離および精製することができるが、それを直接還元段階で用いることが好ましい。イミン４５の還元は代表的には、０℃ないし室温の温度で、メタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒中にて行い、その還元は一般的には数時間以内に完結する。
【０１７６】
【化２７】
2006528180.tif 000022
【０１７７】
反応図式Ｌには、アミド結合カップリング段階での相手として一般式１のピペリジンおよび一般式４６のヒドロキシル−置換シクロアルキルカルボン酸を用いる構造式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｃ）の好ましい合成方法を示してある。代表的にはＥＤＣなどのカルボジイミド試薬を用いて、ピペリジン１とカルボン酸４６との間のアミド結合カップリング段階を最初に行って、上述の、あるいは反応図式Ａについての議論で説明した他のいずれかの方法によるカップリングを促進する。次に、製造されるヒドロキシル−置換アミド４７を、合成的に修飾して、構造式Ｉの標題化合物（Ｚ＝Ｃ）に存在するＲ１置換基を組み込む。有機合成の当業者には公知の各種方法を用いて、Ｒ１置換基を組み込むことができる。例えば、一般式４７の化合物のヒドロキシル基を各種方法を用いて酸化して、一般式４３のカルボニル化合物を得ることができる。次に、反応図式Ｋに記載の還元的アミノ化方法を用いて、得られた一般式４３のケトアミドを、構造式Ｉの標題化合物（Ｚ＝Ｃ）に変換することができる。
【０１７８】
場合によっては、反応図式Ｌに示したように、フクヤマ−ミツノブ反応（Fukuyama T.; Cheung, M.; Jow, C.-K.; Hidai, Y.; Kan, T., Tetrahedron Lett., 1997, 33, 5831-4）手順で、一般式４７のヒドロキシル−置換化合物を利用することが好ましいことがある。構造式Ｉの新規な標題化合物（Ｚ＝Ｃ）のこの合成方法では、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤなどのアゾジカルボキシレート試薬の存在下に、中間体であるヒドロキシル−置換シクロアルキルアミド４７を、一般式４８の２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドと反応させる。その反応は、ベンゼン、トルエンまたはＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中、代表的には室温で行い、反応は通常は０．５〜３時間で完結する。その反応の生成物は、一般式４９の２級２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドであり、それは次に、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉの標題化合物（Ｚ＝Ｃ）に容易に変換することができる。そのスルホンアミド基の脱プロトンを、ＤＣＭなどの溶媒中でのｎ−プロピルアミンのような塩基と４９の反応によって、あるいはＤＣＭ中トリエチルアミンを用いるメルカプト酢酸などの求核試薬と４９との反応によって行う。いずれの場合も反応は、代表的には室温で５分間ないし１時間にわたって行う。フクヤマ−ミツノブ反応手順の利点は、置換を受ける炭素原子の立体化学がきれいに反転するという点である。従って、ヒドロキシル−置換シクロアルキルアミド４７が単一のジアステレオマーであれば、生成物である４９も、単一のジアステレオマーとなる。それは、通常エピマー生成物の混合物を与える反応図式Ｋで議論した還元的アミノ化戦略とは対照的である。
【０１７９】
次に、反応図式Ｌに示した式Ｉの２級アミン（Ｚ＝Ｃ、Ｒ１＝Ｎ（Ｈ）Ｒ７）を、有機合成において公知の各種方法を用いて合成的にさらに修飾して、Ｒ８置換基の他の実施形態を組み込むことができる。例えば、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｃ）について、反応図式Ｋに記載の条件を用いる適切なアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応を行うことができる。あるいは、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉの化合物（Ｚ＝Ｃ）を、反応図式Ｂに記載の条件を用いる適切なアルキル化剤で直接アルキル化することができる。
【０１８０】
【化２８】
2006528180.tif 000023
【０１８１】
反応図式Ｍには、得られる炭素環が６員環となるようにｒおよびｓの値を選択した場合の一般式４２のシクロアルキルカルボン酸の好ましい合成方法を示してある。この方法では、一般式５０のα，β−不飽和エステルと２−トリメチルシリルオキシブタジエン（５１）との間のディールス−アルダー反応によって、２種類の位置異性体であるシリルエノールエーテル５２および５３の混合物を得る。そのシリルエノールエーテル５２および５３について、メタノールなどの溶媒中塩酸を用いる加水分解反応を行い、次に２種類の位置異性体ケトン５４および５５を従来のクロマトグラフィー法によって分離する。原料である一般式５０のα，β−不飽和エステルのオレフィンの幾何学が、６員環上の２個の置換基の相対的立体化学を決定する。従って、トランスα，β−不飽和エステル５０は、図示のようにトランス−ジ置換生成物５２および５３を与えるが、一般式５０の化合物の相当するシス異性体は、５２および５３の相当するシス異性体を与える。一般式５４および５５の位置異性体であるシクロヘキサノンを分離したら、それらを個別に加水分解することができる。例えば、還流ＴＨＦ中での水酸化リチウムを用いる加水分解によって、一般式４２（ｒ＝２、ｓ＝１）および４２（ｒ＝１、ｓ＝２）のカルボン酸が得られる。一般式４２のこれらの酸は、反応図式ＫおよびＬで前述した方法を用いて、構造式Ｉの新規標題化合物（Ｚ＝Ｃ）に最終的に変換される。
【０１８２】
【化２９】
2006528180.tif 000024
【０１８３】
反応図式Ｎには、得られる炭素環が５員環となるようにｒおよびｓの値を選択した場合の、一般式４２のシクロアルキルカルボン酸の好ましい合成方法を示してある。この方法では、一般式５０のα，β−不飽和エステルについて、トリメチレンメタン環状付加反応（Trost, B. M.; Chan, D. M. T. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6429）を行って、一般式５７のシクロペンタン誘導体を得る。その環状付加は、ＴＨＦなどの溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下に、一般式５０のα，β−不飽和エステルを酢酸２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イル（５６）と反応させることで行う。その環状付加に好ましいパラジウム（０）触媒は、反応混合物中で酢酸パラジウムとトリイソプロピルホスファイトを混合することで発生させることができる。その環状付加反応は代表的には、溶媒の還流温度、例えば６５℃で行い、反応は通常、２〜８時間にわたって行う。原料である一般式５０のα，β−不飽和エステルのオレフィン幾何学が、５員環上の２個の置換基の相対的立体化学を決定する。従って、トランスα，β−不飽和エステル５０は図示のようにトランス−ジ置換生成物５７を与え、一般式５０の化合物の相当するシス異性体は５７の相当するシス−ジ置換異性体を与える。次に、一般式５７の化合物に存在する環外オレフィンを酸化的に除去して、一般式５８のシクロペンタノン誘導体を得る。その酸化的開裂反応に好ましい方法は、反応図式Ｎで示した２段階法である。最初に、化学量論量のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドのような再酸化剤（reoxidant）およびアセトン−水などの溶媒系の存在下に触媒量の四酸化オスミウムを用いて、式５７のメチレンシクロペンタン誘導体を酸化して、１，２−ジオール誘導体とする。生成する中間体１，２−ジオールは通常は単離せず、次にメタノール−水などの溶媒系中で過ヨウ素酸ナトリウムによる開裂を行って、一般式５８のケトンを得る。この酸化的開裂手順におけるいずれの段階も、通常は数分から数時間で完了し、それらの反応段階は代表的には低温で、例えば０℃〜室温で行う。あるいは、一般式５７のオレフィンの酸化的開裂は、オゾンを用いて、あるいは有機合成で公知の他の方法によって行うことができる。次に、一般式５８のシクロペンタノンを、例えばメタノール中水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、一般式４２のカルボン酸（ｒ＝１、ｓ＝１）を得ることができる。最終的に、反応図式ＫおよびＬで前述した方法を用いて、一般式４２の酸を構造式Ｉの新規標題化合物（Ｚ＝Ｃ）に変換する。
【０１８４】
【化３０】
2006528180.tif 000025
2006528180.tif 000026
【０１８５】
上記で説明したものと同様の合成的変換を用いて、好適な共有結合で結合したキラル補助基を有する原料から、エナンチオマー的に純粋な化合物を製造することができる。反応図式Ｏに、一般式５８のエナンチオマー的に純粋なシクロペンタノンの製造における共有結合したキラルオキサゾリジノン補助部の使用を示してある。この製造方法では、図式Ｈに示した方法に従って合成した一般式３４のα，β−不飽和アシルオキサゾリドンについて、反応図式Ｎで前述した、化合物５６とのトリメチレンメタン環状付加反応を行う。一般式５９のα，β−不飽和アシルオキサゾリドンは、反応図式Ｈに関する議論で説明した方法に従って容易に製造される。一般式３４の化合物について、一般式５０の化合物と同じ条件下でのトリメチレンメタン環状付加（図式Ｎ）を行い、生成物はジアステレオマー異性体であるシクロペンタン類５９および６０である。一般式５９および６０の化合物は、従来のクロマトグラフィー法により、または再結晶によって容易に互いに分離され、そして個別に一般式５８の化合物に変換することができる。この方法は、式５９に示した絶対立体化学を有するシクロペンタンの場合について反応図式Ｏの下部に示してある。最初に、代表的にはＴＨＦ水溶液などの好適な溶媒系中でin situにて発生させたリチウムヒドロペルオキシドなどの試薬を用いて、一般式５９のエナンチオマー的に純粋な化合物を加水分解して、中間体のカルボン酸および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る。次に、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンまたは有機合成で一般に用いられるエステル化法を用いて、生成したカルボン酸をメチルエステル６１に変換する。一般式６１のエステルに存在するオレフィンについて、反応図式Ｎの議論で説明した酸化的開裂方法を行って、一般式５８のエナンチオマー的に純粋な化合物を得る。次に、一般式５８のシクロペンタノンを、例えばメタノール中水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、一般式４２のカルボン酸（ｒ＝１、ｓ＝１）を得ることができる。最後に、反応図式ＫおよびＬで前述した方法を用いて、一般式４２の酸を構造式Ｉの新規標題化合物（Ｚ＝Ｃ）に変換する。
【０１８６】
【化３１】
2006528180.tif 000027
【０１８７】
構造式Ｉの新規標題化合物の個々のエナンチオマーを製造することが望ましい場合、有機合成の業界で公知であるいずれかの方法を用いて、構造式Ｉの化合物の分割を行うことが可能である。例えば、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｉ）は、構造式Ｉのラセミ化合物および光学活性カルボン酸から形成されるジアステレオマー塩の結晶化によって製造することができる。その２種類のジアステレオマー塩を分別結晶によって互いに分離してから、精製した塩を塩基で処理することで、エナンチオマー的に純粋な構造式Ｉの化合物を再生する。あるいは、構造式Ｉのラセミ化合物は、市販のキラル固定相カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって分割することができる。エナンチオマー的に純粋な構造式Ｉの化合物の製造における別の戦略では、一般式２のエナンチオマー的に純粋な化合物を製造してから、反応図式Ａで説明したアミド結合形成反応を行う。一般式２のラセミ化合物または前記反応図式で説明した式２の化合物の製造に用いられる中間体（すなわち、酸１２、１９、３１、４２および４６、またはエステル１１、１８、２８、５４、５５および５８）も、前述の従来法を用いて分割することができる。
【０１８８】
反応図式Ｐには、アリールピペリジン置換基を操作してＲ４＝Ｃ（Ｈ）（ＮＲｘＲｙ）ＣＨ２ＣＨ３である構造式の化合物を得る好ましい方法を示してある。不活性雰囲気下にメチルスルホキシドなどの極性で不活性な有機溶媒中、約８０℃にて６〜２４時間にわたり、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などの好適なパラジウム（ＩＩ）触媒および酢酸カリウムの存在下に、エノールトリフレート６２（Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F. ; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C. -G. Heterocycles 1996, 43, 2131に記載の方法に従って製造）をビス（ピナコラト）ジボロン試薬で処理することで、ビニルジオキサボロラン６３を得る。次に、ボロラン６３を、下記のようにフェノール６４から製造される６５などのアリールトリフレートとさらに反応させることができる。ＤＣＭなどの不活性溶媒中にてトリエチルアミンなどの３級アミンおよび触媒量のＤＭＡＰの存在下に低温で、無水トリフ酸などのトリフレート化試薬を用いて、フェノール６４をトリフレートに変換することができる。エタノールおよびトルエンの脱気混合物中にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液の存在下に加熱しながら、ボロラン６３と反応させることでトリフレート６５をさらに操作して、カップリングした４−アリールテトラヒドロピリジン生成物６６を得ることができる。エタノール、ＥｔＯＡｃ、酢酸またはそれらの混合物などの不活性溶媒中にて、大気圧の水素ならびにパラジウム（０）または酸化パラジウム（ＩＶ）などの貴金属触媒／炭素で処理することによって、中間体６６の二重結合の還元を行うことで、４−アリールピペリジン６７を得ることができる。ＥｔＯＡｃなどの不活性溶媒中の塩化水素またはＤＣＭ中のＴＦＡなどのプロトン酸での処理のような公知の方法によってｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を脱離させることでアミン塩を得て、それを次に、図式Ａで説明した多くのアミド結合形成試薬のいずれかを用いることによる２型の酸とのカップリング相手として用いることができる。次に、図式Ｋに記載の一般式４４のアミンを用いる還元的アミノ化によって、６８のカルボニル基の位置に、第２のアミン含有置換基を組み込むことができる。
【０１８９】
【化３２】
2006528180.tif 000028
2006528180.tif 000029
【０１９０】
反応図式Ｑには、７３型の化合物を操作してＲ４＝（Ｃ（Ｈ）（ＮＲｘＲｙ）ＣＨ２ＣＨ３）である一般式Ｉのキラルアルキルアミンを形成する一般法を示してある。７３の合成はケトン６６を原料として行い、それをメタノールおよびＴＨＦの混合物中で水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤で還元して、ラセミ体の標題化合物６９を得ることができ、それを、分取キラルＨＰＬＣまたはキラルセル（CHIRALCEL）ＯＤなどの多くのキラル固定相での分取超臨界液体クロマトグラフィーのような方法を用いて、それのエナンチオマー成分に分割することができる。ミツノブ型条件を用いるアジド部分で６９のヒドロキシルを置き換えることによって、６９のいずれかのエナンチオマーのヒドロキシル基のアミン官能基への独立の変換を行うことができる。あるいは、このヒドロキシル基を、メシル誘導体への変換とそれに続く適切なアジドによる置き換えによる慎重な段階で活性化することができる。次に、図式Ｐに記載の方法に従って、大気圧の水素および貴金属触媒で中間体７０を処理することで、中間体７０におけるアジドとオレフィンのタンデム還元を行うことができる。次に、ＤＣＭなどの好適な有機溶媒および重炭酸ナトリウムなどの塩基水溶液を用いる二相条件下でクロルギ酸ベンゾイルなどの試薬とアミンを反応させることによって、遊離アミンをＣｂｚのような非酸不安定性の保護基で保護することができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を脱離させることで相当するアミンを得て、それを次に、図式Ｐに記載の方法で２とのカップリング相手として用いることができる。図式Ｐに記載の方法に従って大気圧の水素および貴金属触媒で７２を処理することで、７２のＣｂｚ保護基を脱離させることができる。次に、得られる７３型のアミンについて、有機化学で公知のいくつかのアルキル化戦略のいずれかを行って、その位置を操作して、構造式Ｉの化合物を得る（Ｒ４＝（Ｃ（Ｈ）（ＮＲｘＲｙ）ＣＨ２ＣＨ３）。例えば、図式Ｂに記載のような好適なカルボニル含有試薬７４による還元的アミノ化反応で、７３型の化合物を用いることができる。あるいは、図式Ｂに記載の方法に従って、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中にて７５などのアルキル化剤を用いて、７３型の化合物を直接アルキル化することができる。
【０１９１】
【化３３】
2006528180.tif 000030
【０１９２】
７３型の化合物をさらに操作して、Ｒ４＝Ｃ（Ｈ）ＮＨ（ＣＯ）ＲｚＣＨ２ＣＨ３である構造式Ｉの化合物を形成することが望まれる場合、図式Ａに記載の方法によってアミン７３を７６型の酸にカップリングさせることができる（図式Ｒ）。
【０１９３】
【化３４】
2006528180.tif 000031
【実施例】
【０１９４】
以下の実施例は本発明を説明することを目的として提供されるものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１９５】
中間体の製造
【０１９６】
【化３５】
2006528180.tif 000032
【０１９７】
段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（７７）の製造
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１８．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）および（クロロメチル）トリメチルシラン（７．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を肉厚ガラス管中２００℃で終夜加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨに投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（大気圧；約１３５℃）によって標題化合物７７を無色液体として得た。
【０１９８】
段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（７８）の製造
ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％水溶液５．９８ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら、それに均圧滴下漏斗を用いて約３０分間かけて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン７７（８．４７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分後、メタノール（６．４５ｍＬ、１５９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を炭酸カリウムで飽和させた。約５時間高攪拌した後、水相を除去した。有機相を炭酸カリウムで飽和させ、終夜攪拌した。反応混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（高真空；約７０℃）によって標題化合物を無色液体として得た。
【０１９９】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（７９）の製造
化合物７８（３．０７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．９９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に室温で、ＴＦＡ（１１６μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでの順相中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から９％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミ混合物としての標題化合物７９を得た。得られたラセミ体の標題化合物を、キラルパック（CHIRALPAK）ＡＤフェーズ（Phase）での分取キラルＨＰＬＣ（溶離液として５％イソプロパノール／ヘプタン）を用いてエナンチオマー成分に分割して、溶出順に無色油状物としての標題化合物の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマーと次に無色油状物としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマーを得た。
【０２００】
段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（８０）の製造
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマー７９（１．３７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．６８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２３ｍＬ）中混合物を室温で終夜攪拌した。飽和塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液を加え、揮発分を溶媒留去して８０を得て、それをそれ以上精製せずに、下記で詳述する実施例の製造で用いた。
【０２０１】
【化３６】
2006528180.tif 000033
【０２０２】
段階Ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３）の製造
４−｛［（トリフルオロメチル）−スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２）（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ；Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F. ; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C.-G. Heterocycles 1996, 43, 2131に記載の方法に従って製造）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８８９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＤＣＭとの１：１錯体０．１２３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中懸濁液を高攪拌しながら、それを３回の真空／窒素導入サイクルによって脱気し、８０℃で約１５時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過して、多量のＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を水／ブライン（１：１）に投入し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：溶離液として０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６３を白色固体として得た。
【０２０３】
【化３７】
2006528180.tif 000034
【０２０４】
（実施例８７）
段階Ａ：１−（２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル）プロパン−１−オン（８２）の製造
ジイソプロピルアミン（５１．３ｍＬ、３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、注射器を用いてｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液１３４ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を滴下した。約５分後、反応混合物を昇温させて０℃とし、さらに５分間熟成させた。再度冷却して−７８℃とした後、ケトン８１（２５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を注射器で滴下し、得られた混合物を−７８℃で約４５分間攪拌した。ヨウ化メチル（４７．５ｍＬ、７６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでの充填層濾過によって精製して、８２を淡橙赤色固体として得た。
【０２０５】
段階Ｂ：トリフルオロメタンスルホン酸４，５−ジメチル−２−プロピオニルフェニル（８３）の製造
ケトン８２（２７．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に−７８℃でトリエチルアミン（２３．４ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（２８．２ｍＬ、２８２．１ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下した。２時間後、反応混合物を氷水に投入し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでの充填層濾過と、次にエーテルからの再結晶によって粗残留物を精製して、８３を微結晶淡橙赤色固体として得た。
【０２０６】
段階Ｃ：４−（４，５−ジメチル−２−プロピオニルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４）の製造
トリフレート８３（１０．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ溶液５０．８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）、４（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．４５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．９１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のエタノール／トルエン（１：１、１００ｍＬ）溶液を高攪拌しながら、それを３回の真空／窒素導入サイクルで脱気し、７５℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８４を無色油状物として得た。
【０２０７】
段階Ｄ：４−（４，５−ジメチル−２−プロピオニルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５）の製造
ピペリジン８４（２．９４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（１４４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、約２時間にわたり、大気圧で水素化した。得られた混合物をセライト（登録商標）の短い層で濾過し、多量のエタノールで溶離した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８５を無色油状物として得た。
【０２０８】
段階Ｅ：１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，５−ジメチルフェニル］プロパン−１−オン（８６）の製造
８５（１．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に室温で、飽和した塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）を加えた。３０分後、揮発分を減圧下に留去した。その残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再度懸濁させ、それにＤＩＥＡ（１．７３ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸８０（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を加えた。約１８時間後、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％メタノール［１０％（体積比）水酸化アンモニウム含有］／ＤＣＭ）によって精製して、８６を無色油状物として得た。
【０２０９】
段階Ｆ：Ｎ−｛１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，５−ジメチルフェニル］プロピル｝プロパン−１，３−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（８７）の製造
ケトン８６（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバメート（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（７３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を冷却して−１０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と次にＭｅＯＨ（１００μＬ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とした。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）で反応停止し、２．５Ｎ  ＮａＯＨに投入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０．０ｍＬ）で３０分間処理した。揮発分を減圧下に濃縮し、粗残留物をＹＭＣパックプロＣ１８での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として５％から７５％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、８７をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２１０】
実施例８７について前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２１１】
【表１】
2006528180.tif 000035
2006528180.tif 000036
2006528180.tif 000037
【０２１２】
【化３８】
2006528180.tif 000038
2006528180.tif 000039
【０２１３】
（実施例１１４）
段階Ａ：４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジメチルフェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９）の製造
ケトン８４（６．５８ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（９：１、１００ｍＬ）溶液を−１０℃で攪拌しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（７９８ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応を水で停止し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、５０：５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするシリカゲルでの充填層濾過によって精製して、ラセミ体の１０９を無色油状物として得た。そのラセミ体の標題化合物を、キラルセルＯＤフェーズでの分取キラルＨＰＬＣ（溶離液として５％イソプロパノール／ヘプタン）を用いてエナンチオマー成分に分割して、溶出順に無色泡状物としての４−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジメチルフェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと次に無色泡状物としての４−｛２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジメチルフェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエナンチオマー１０９を得た。
【０２１４】
段階Ｂ：４−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル］−４，５−ジメチルフェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０）の製造
アルコール１０９（１．３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｎ３）２・２Ｐｒ（Viaud, M- C; Rollin, P., Synthesis, 1990, 130に記載の方法に従って製造）、トリフェニルホスフィン（３．９５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．０３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を約０℃で攪拌しながら、それにアジドカルボン酸ジイソプロピル（２．９６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、得られた混合物を昇温させて室温とし、１８時間高攪拌した。反応混合物を、適切な容量のＤＣＭで溶離を行うシリカゲルの短いカラムで濾過して、過剰の塩および極性の副生成物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、アジド１１０を無色油状物として得た。
【０２１５】
段階Ｃ：４−［２−（（１Ｓ）−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−４，５−ジメチルフェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１１）の製造
アジド１１０（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および酸化パラジウム（ＩＶ）（４９ｍｇ、２２２ｍｍｏｌ）のエタノール／氷酢酸（１：１、１０．０ｍＬ）中混合物を、約８時間にわたり大気圧下に水素化した。得られた混合物を、セライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、多量のエタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、残留物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＣＭ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１、２０ｍＬ）に再懸濁させ、室温で約１８時間にわたりクロルギ酸ベンゾイル（３８３μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１１１を無色油状物として得た。
【０２１６】
段階Ｄ：ベンジル｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，５−ジメチルフェニル］プロピル｝カーバメート（１１２）の製造
１１１（８３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に室温で、飽和した塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液（１０．０ｍＬ）を加えた。３０分後、揮発分を減圧下に留去した。その残留物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に再懸濁させ、それに、ＤＩＥＡ（８８６μＬ、５．１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸８０（５４２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を加えた。約１８時間後、反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１０％メタノール［１０％（体積比）水酸化アンモニウム含有］／ＤＣＭ）によって精製して、１１２を無色油状物として得た。
【０２１７】
段階Ｅ：｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，５−ジメチルフェニル］プロピル｝アミン（１１３）の製造
アミン１１２（９１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（「デグッサ型」９１ｍｇ）のエタノール／氷酢酸（１：１、２０ｍＬ）中混合物を、約３時間にわたって大気圧下に水素化した。得られた混合物を、セライト（登録商標）の短いカラムで濾過し、多量のエタノールで溶離した。濾液を溶媒留去し、残留物をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、１１３を無色油状物として得た。それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１８】
段階Ｆ：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−４，５−ジメチルフェニル］プロピル｝エタン−１，２−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（１１４）の製造
１１３（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（１７．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２．０ｍＬ）で処理し、３０分後に揮発分を減圧下に留去した。粗残留物を、ＹＭＣパックプロＣ１８での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から７１％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、１１４をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２１９】
実施例１１４について前述したものと同様の手順に従って、以下の化合物を製造した。
【０２２０】
【表２】
2006528180.tif 000040
2006528180.tif 000041
【０２２１】
【化３９】
2006528180.tif 000042
【０２２２】
（実施例１２８および１２９）
段階Ａ：｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アミン（１２７）の製造
化合物１２７は、図式３および４に記載の手順に従って、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２６）から製造することができる。
【０２２３】
段階Ｂ：（Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝−Ｌ−ヒスチジンアミド・トリフルオロ酢酸塩（１２８）の製造
１２７（３２５ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＥＡ（３６．２μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（２９．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３９．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、飽和したＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液で２時間処理した。揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を、ＹＭＣパックプロＣ１８での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から７０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、１２８をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２２４】
段階Ｃ：｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝グアニジン・トリフルオロ酢酸塩（１２９）の製造
１２７のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝メチリデン）ビスカーバメート（１９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（Feichtinger, K.; Zapf, C.; Sings, H. L.; and Goodman, M.,  J. Org. Chem. 1998, 63, 3804に記載の方法に従って製造）を加え、得られた溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。次に、粗取得物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、２．０ｍＬ）で処理し、３０分後に揮発分を減圧下にて留去した。粗残留物をＹＭＣパックプロＣ１８での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から７０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）によって精製して、１２９をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２２５】
実施例１２８および１２９について前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２２６】
【表３】
2006528180.tif 000043
2006528180.tif 000044
【０２２７】
生物アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスＬ−またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。
【０２２８】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで増殖させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。
【０２２９】
培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Media Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。
【０２３０】
細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。
【０２３１】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０２３２】
被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（SIGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ  １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。
【０２３３】
混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．２および２０ｍＭ  ＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０  ５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０２３４】
Ｂ．機能アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作働薬を拮抗薬から区別した。
【０２３５】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media, Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。
【０２３６】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。
【０２３７】
細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington Heights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作働薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。
【０２３８】
拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭ  α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
【０２３９】
Ｃ．in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
【０２４０】
２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０２４１】
Ｄ．ラット無交尾（ex copula）アッセイ
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
【０２４２】
１）無交尾反射試験のための仰臥拘束への馴致
この馴致には約４日を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
【０２４３】
２）無交尾反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的には無交尾性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
【０２４４】
基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するか、そして動物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分間である。
【０２４５】
評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較した基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。
【０２４６】
陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施する試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。
【０２４７】
Ｅ．女性性的機能不全のモデル
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている（McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。
【０２４８】
本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも行ったところ、ＥＣ５０値１０μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。
【０２４９】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例３の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜１０００ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２５０】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例４の化合物２．５ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜１０００ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２５１】
以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【国際調査報告】
2006528180.tif 000054
2006528180.tif 000055