(57)【要約】本発明は、ＶＲ１リガンドとしての、式（Ｉ）［式中、Ｔ１及びＴ４の一方はＮであり、且つ、他方はＣであり；Ｔ２及びＴ３は、独立して、Ｎ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり；Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり；Ｒ１はＡｒ１であるか、又は、Ｒ１は場合により１又は２の基Ａｒ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；Ａｒ１は、場合により置換されていてもよいシクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）、５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）、又は、９員若しくは１０員の二環式ヘテロ芳香環（ここで、該二環式ヘテロ芳香環において、フェニル又は上記で定義されている６員ヘテロ芳香環が上記で定義されている６員又は５員ヘテロ芳香環に縮合している）であり；Ａｒは、場合により置換されていてもよいフェニル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）又は５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳである）であり、ここで、Ａｒは、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳであり、また、該５員ヘテロ芳香環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の基で置換されていてもよい」で表される化合物又はその製薬上許容される塩；それを含有する医薬組成物；治療におけるそれの使用；痛みを治療するための薬物の製造におけるそれの使用；及び、痛みを患っている対象を治療する方法を提供する。    【化２３】2006518364.tif 000025
2006518364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006518364.tif 000024
［式中、
Ｔ１及びＴ４の一方はＮであり、且つ、他方はＣであり；
Ｔ２及びＴ３は、独立して、Ｎ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり；
Ｒ１はＡｒ１であるか、又は、Ｒ１は場合により１又は２の基Ａｒ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）、５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）、又は、９員若しくは１０員の二環式ヘテロ芳香環（ここで、該二環式ヘテロ芳香環において、フェニル又は上記で定義されている６員ヘテロ芳香環が上記で定義されている６員又は５員ヘテロ芳香環に縮合している）であり；
Ａｒ１は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、イソニトリル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）から選択される１、２又は３の基で置換されていてもよく；ここで、該フェニル及び該５員ヘテロ芳香環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよく；２つのＣ１−６アルキル基がＡｒ１上の隣接する位置に置換している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、５個又は６個の炭素原子を含む部分的に飽和している環を形成していてもよく；２つのＣ１−６アルコキシ基がＡｒ１上の隣接する位置に置換している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、部分的に飽和している５員環又は６員環を形成していてもよく；
Ａｒは、フェニル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）又は５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳである）であり、ここで、Ａｒは、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳであり、また、該５員ヘテロ芳香環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミド、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含んでいる）又は５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）であり、ここで、該フェニル、該６員ヘテロ芳香環及び該５員ヘテロ芳香環は、場合により、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はシアノで置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ６とＲ７が何れもＣ１−６アルキルである場合、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子を含んでいる５員又は６員の飽和環を形成していてもよく；
及び
ｎは、０、１、２又は３である］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ブチル、アダマンチル又はシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、シアノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニル又は上記で定義されている５員ヘテロ芳香環（ここで、該フェニル又は該５員ヘテロ芳香環は、置換されていないか又はＣ１−４アルキル若しくはハロゲンで置換されている）で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、フェニルであるか、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる５員若しくは６員のヘテロ芳香環である、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、当該分子の残りの部分に結合している点に対してオルト位で一置換されている、請求項１から４の何れかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−ｔ−ブチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−フェニル−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−メトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−メチルスルファニルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２−ナフタレニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−｛４−トリフルオロメトキシフェニル｝−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−７−［３−トリフルオロメチル−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−フルオロフェニルメチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
２−（｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−Ｎ−｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミン；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
５−クロロ−７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン；
４−トリフルオロメチルフェニル−３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イルアミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
［７−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン；
及び
［７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン；
である、請求項１に記載の化合物、又は、その製薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１から６の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体を含有している医薬組成物。
【請求項８】
治療によりヒト又は動物の身体を処置する方法で使用するための、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
痛みを治療するための薬物を製造するための、請求項１から６の何れか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１０】
痛みを有する対象を治療する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用の化合物として有用な、特に、痛みの治療及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能を調節することにより改善される状態の治療において有用な、置換アミノ−ヘテロ環並びにその製薬上許容される塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
トウガラシ（ｃｈｉｌｌｉ  ｐｅｐｐｅｒ）の薬理学的な活性成分は、しばらくの間、フェノール性アミドカプサイシンであると考えられてきた。カプサイシンを粘膜に塗布するか又は皮内に注射した場合、ヒトにおいて、強烈な焼けるような痛みが生じる。カプサイシンを局所投与した場合の鎮痛薬としての有益な効果も、充分に立証されている。しかしながら、カプサイシンに対するこれらの応答に介在する基礎的な分子薬理学の理解は、最近になって発展が見られた。
【０００３】
カプサイシンの受容体は、バニロイドＶＲ１受容体と称されるが、この受容体は、ＣａｔｅｒｉｎａとそのＵＣＳＦの同僚たちによって１９９７年にクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄に神経を分布している感覚神経に見られるカチオンチャンネルである。ＶＲ１が活性化されると、知覚繊維に活動電位が誘発され、最終的には、痛みの感覚が生じる。重要なことには、ＶＲ１受容体は、カプサイシンによって活性化されるのみではなく、酸性ｐＨ及び有害な熱的刺激によっても活性化される。それは、多くの種類の炎症メディエーターによっても感作され、従って、痛刺激のポリモーダルインテグレーターであるように見える。
【０００４】
原型的なＶＲ１拮抗薬は、カプサゼピン（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）である（ＶＲ１  ＩＣ５０  ４２０ｎＭ）。新規な一連のサブマイクロモル拮抗薬も最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、しかしながら、これらの報告には、インビボでの効力に関する証拠が示されていない。より高いアフィニティーを有する拮抗薬が、「超強力な（ｕｌｔｒａ−ｐｏｔｅｎｔ）」作動薬レジニフェラトキシンから誘導された。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモル拮抗薬であるが、経口用医薬に適する特性を有していない。この最後に述べたことは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）により記述されたマイクロモルペプトイド拮抗薬についても当てはまる。ごく最近、国際特許（ＰＣＴ）出願公開第ＷＯ０２／０８２２１号において、新規な一連のＶＲ１拮抗薬について記述された。それらは、多くの動物モデルで効力を示したと述べられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、ここに、別の新規な一連のＶＲ１モデュレーターについて記述する。これらは、主として、ＶＲ１拮抗薬を包含するが、ＶＲ１部分的拮抗薬及びＶＲ１部分的作動薬も包含する。そのような化合物は、痛みの動物モデルにおいて、所期の効果を生じることが分かっている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
2006518364.tif 000003
［式中、
Ｔ１及びＴ４の一方はＮであり、且つ、他方はＣであり；
Ｔ２及びＴ３は、独立して、Ｎ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり；
Ｒ１はＡｒ１であるか、又は、Ｒ１は場合により１又は２の基Ａｒ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アダマンチル、フェニル、ナフチル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）、５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）、又は、９員若しくは１０員の二環式ヘテロ芳香環（ここで、該二環式ヘテロ芳香環において、フェニル又は上記で定義されている６員ヘテロ芳香環が上記で定義されている６員又は５員ヘテロ芳香環に縮合している）であり；
Ａｒ１は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、イソニトリル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ２−６アルケニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシＣ３−６シクロアルキル、アミノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル及び５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）から選択される１、２又は３の基で置換されていてもよく；ここで、該フェニル及び該５員ヘテロ芳香環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよく；２つのＣ１−６アルキル基がＡｒ１上の隣接する位置に置換している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、５個又は６個の炭素原子を含む部分的に飽和している環を形成していてもよく；２つのＣ１−６アルコキシ基がＡｒ１上の隣接する位置に置換している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、部分的に飽和している５員環又は６員環を形成していてもよく；
Ａｒは、フェニル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）又は５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳである）であり、ここで、Ａｒは、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル及び５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳであり、また、該５員ヘテロ芳香環は、場合により、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ又はシアノで置換されていてもよい）から選択される１、２又は３の基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミド、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ３−６シクロアルキル、モルホリニル、フェニル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）又は５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）であり、ここで、該フェニル、該６員ヘテロ芳香環及び該５員ヘテロ芳香環は、場合により、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ又はシアノで置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ６とＲ７が何れもＣ１−６アルキルである場合、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子を含んでいる５員又は６員の飽和環を形成していてもよく；
及び
ｎは、０、１、２又は３である］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物において：
Ｔ１及びＴ４の一方はＮであり、且つ、他方はＣであり；
Ｔ２及びＴ３は、独立して、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｒ１はＡｒ１であるか、又は、Ｒ１は１又は２の基Ａｒ１で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）、５員環（ここで、該５員環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のＯ原子又はＳ原子が存在している）、又は、９員若しくは１０員の二環式ヘテロ芳香環（ここで、該二環式ヘテロ芳香環において、フェニル又は上記で定義されている６員ヘテロ芳香環が上記で定義されている６員又は５員ヘテロ芳香環に縮合している）であり；
Ａｒ１は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ニトリル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルから選択される１、２又は３の基で置換されていてもよく；２つのＣ１−６アルキル基がＡｒ１上の隣接する位置に置換している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、５個又は６個の炭素原子を含む部分的に飽和している環を形成していてもよく；２つのＣ１−６アルコキシ基がＡｒ１上の隣接する位置に置換している場合、それらは、それらが結合している炭素原子と一緒に、部分的に飽和している５員環又は６員環を形成していてもよく；
Ａｒは、フェニル、６員ヘテロ芳香環（ここで、該６員ヘテロ芳香環は、１個、２個又は３個の窒素原子を含んでいる）又は５員ヘテロ芳香環（ここで、該５員ヘテロ芳香環は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含んでおり、その際、最大で１個のヘテロ原子はＯ又はＳである）であり、ここで、Ａｒは、場合により、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル及びアミノＣ１−６アルキルから選択される１、２又は３の基で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、イソニトリル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル又はアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ６とＲ７が何れもＣ１−６アルキルである場合、それらは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子を含んでいる５員又は６員の飽和環を形成していてもよい。
【０００９】
好ましいコア構造は、ＹがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３である場合に得られる。この場合：
ＸがＮであり、ＺがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ４がＮであり、且つ、Ｔ２及びＴ３がＮであるか、又は、Ｔ２がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であってＴ３がＮであるか、又は、Ｔ２がＮであってＴ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である；
又は、
Ｘ及びＺがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、且つ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４がＮである；
又は、
ＸがＮであり、ＺがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、且つ、Ｔ２及びＴ１がＮである；
又は、
Ｘ、Ｚ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４がＮである；
のが一般に好ましい。さらに別のコア構造には：
Ｘ及びＺがＮであり、Ｔ２及びＴ４がＮであり、且つ、Ｔ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であるもの；
又は、
Ｘ及びＺがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、Ｔ２及びＴ４がＮであり、且つ、Ｔ３がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であるもの；
又は、
ＸがＣ（ＣＨ２）ｎＲ３であり、ＺがＮであり、Ｔ３及びＴ４がＮであり、且つ、Ｔ２がＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であるもの；
などがある。
【００１０】
コア構造のさらなる例には、ＹがＣＲ３であるものが包含される。この場合：
ＸがＮであり、ＺがＣＲ３であり、Ｔ４がＮであり、且つ、Ｔ２及びＴ３がＮであるか、又は、Ｔ２がＣＲ２であってＴ３がＮであるか、又は、Ｔ２がＮであってＴ３がＣＲ２である；
又は、
Ｘ及びＺがＣＲ３であり、且つ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４がＮである；
又は、
ＸがＮであり、ＺがＣＲ３であり；Ｔ３がＣＲ２であり、且つ、Ｔ２及びＴ１がＮである；
又は、
Ｘ、Ｚ、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４がＮである；
のが一般に好ましい。
【００１１】
Ｒ１は、好ましくは、Ａｒ１であるか、又は、１又は２（好ましくは、１）のＡＲ１基で置換されているＣ１−４アルキル、特に、Ｃ１−２アルキルである。特に、Ｒ１はＡＲ１であることができる。Ｒ１は、ブチルであり得る。Ｒ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル又はアダマンチルであり得る。
【００１２】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニル、イソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシル、上記で定義されている６員ヘテロ芳香環、例えば、ピリジニル、又は、アダマンチルであり、これらは、好ましくは、置換されていないか又は上記で定義されている１、２若しくは３の置換基で置換されている。従って、Ａｒ１は、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ブチル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり得る。特に、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ３、ＳＦ５、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＮＲ６Ｒ７、シアノＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ２−４アルケニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、フェニル又は上記で定義されている５員ヘテロ芳香環から選択され、その際、該フェニル又は該５員ヘテロ芳香環は、置換されていないか又はＣ１−４アルキル若しくはハロゲンで置換されている。さらに好ましくは、上記置換基は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノＣ１−４アルキル、シアノＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルピラゾール、ハロフェニル、ハロＣ１−４アルキルカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ハロ）（ヒドロキシ）Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルカルボニルから選択される。従って、該置換基は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＦ５、メチル、ｔ−ブチル、フッ素、塩素、メトキシ、イソプロピル、メチルチオ、ヒドロキシメチル、メチルスルホニル、アセチル、１−トリフルオロメチルエテン−１−イル、２−シアノプロプ−２−イル、１−シアノシクロプロプ−１−イル、臭素、２−メチルピラゾール−３−イル、４−フルオロフェニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、シアノ、エトキシカルボニル、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及びジメチルアミノから選択され得る。
【００１３】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル又は上記で定義されている６員ヘテロ芳香環、例えば、ピリジルであり、これらは、置換されていないか又は上記で定義されている１、２若しくは３の置換基で置換されている。従って、Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、イソキノリニル又はピリジル、特に、フェニル又はピリジル、特に、フェニルであり得る。特に、Ａｒ１は、置換されていなくてもよいか又は１若しくは２の置換基で置換されていてもよい。Ａｒ１は置換されていなくてもよい。Ａｒ１は置換されていてもよい。該置換基は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−４アルコキシカルボニル及びハロＣ１−４アルキルから選択される。さらに好ましくは、該置換基は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される。従って、該置換基は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、ｔ−ブチル、フッ素、メトキシ、イソプロピル、メチルチオ、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、シアノ、塩素及びジメチルアミンから選択され得る。
【００１４】
従って、好ましいＲ１基としては、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２−イソプロピルフェニル、３−メチルチオフェニル、２−ナフチル、４−トリフルオロメトキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−シアノフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−イソキノリル、２−トリフルオロメチルピリジン−６−イル及び３−トリフルオロメチルピリジン−６−イルなどを挙げることができる。
【００１５】
好ましい別のＲ１基としては、２−フェニルエチル、３−フルオロフェニルメチル、ジフェニルメチル、（１Ｓ）−１−フェニルエチル及び３，４−ジクロロフェニルメチルなどを挙げることができる。
【００１６】
好ましいさらに別のＲ１基としては、４−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−メチルチオフェニル、１−トリフルオロメチルエテン−１−イルフェニル、４−（ペンタフルオロチオ）フェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−クロロピリド−５−イル、４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル、４−（１−シアノ−１−シクロプロピル）フェニル、４−ブロモフェニル、４−（２−メチルピラゾール−３−イル）フェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、ブチル、アダマント−１−イル、１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル、シクロヘキシル、１−フェニルピペリジン−４−イル、４−イソプロピルフェニル、４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）フェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２、２，２−トリフルオロエチル）フェニル、４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）フェニル、４−トリフルオロメチルフェニルエチル、４−シアノフェニル、４−ｔ−ブチルシクロヘキシル、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル、３−メチルピリジン−６−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルなどを挙げることができる。Ｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルであり得る。
【００１７】
Ａｒは、好ましくは、フェニルであるか、又は、１個若しくは２個の窒素原子を含んでいる５員環若しくは６員環である。Ａｒは、さらに好ましくは、フェニル、ピリジル又はイミダゾリル、特に、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、例えば、３−置換ピリド−２−イルである。さらにまた、Ａｒは、ピリダジニルであってもよい。
【００１８】
Ａｒは、好ましくは、置換されていないか、又は、１若しくは２の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ａｒは、１つの置換基で置換されており、特に、当該分子の残りの部分への結合点に対してオルト位で置換されている。
【００１９】
Ａｒの置換基は、好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、シアノ、ヒドロキシＣ１−４アルキル及び上記で定義されている５員ヘテロ芳香環（例えば、場合によりメチルなどのＣ１−４アルキルで置換されていてもよいチアゾリル又はピラゾリルなど）から選択される。
【００２０】
Ａｒの置換基は、さらに好ましくは、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロＣ１−４アルキル及びアミノＣ１−４アルキルから選択される。さらに好ましくは、Ａｒの置換基は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−２アルコキシ及びＣ１−２アルキル（例えば、ＣＦ３、メチル及びメトキシ）から選択される。従って、Ａｒは、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、３−メチルピリド−２−イル、３−メトキシピリド−２−イル、４−トリフルオロメチルフェニル又は１−メチルイミダゾール−２−イルであり得る。さらにまた、Ａｒは、３−クロロピリド−２−イル、３−ブロモピリド−２−イル、３−（チアゾール−２−イル）ピリド−２−イル、３−（２−メチルピラゾール−３−イル）ピリド−２−イル、３−アセチルピリド−２−イル、３−シアノピリド−２−イル、３−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）ピリド−２−イル、４−メチルピリダジン−３−イル、４−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル及び２−メトキシフェニルであってもよい。Ａｒは、３−トリフルオロメチルピリド−２−イルであり得る。
【００２１】
Ｒ２は、好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２Ｈ、シアノ、アミド、フェニル、ピリジル、モルホリニル、イミダゾリル又はＣ１−４アルキルイミダゾリルである。これらの基は、当該分子の残りの部分にエチレンリンカー又はメチレンリンカーを介して結合し得る。このリンカーは、存在する場合には、好ましくは、メチレンである。
【００２２】
従って、Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＦ３又は−ＮＲ６Ｒ７である。Ｒ２及びＲ３は、特に、水素であるか、又は、ハロゲン、例えば、塩素である。Ｒ２及びＲ３は、一般に、水素である。Ｒ２の特定の実施形態は、水素、シアノ、臭素、１−メチルイミダゾール−２−イル、メチル、アミド、フェニル、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、モルホリン−４−イルメチル、ジメチルアミノメチル、イミダゾール−１−イルメチル及びカルボキシルである。Ｒ３は、水素であり得るか、又は、ハロゲン、例えば、臭素若しくは塩素であり得るか、又は、シアノであり得る。
【００２３】
Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、水素、メチル又はエチルである。Ｒ６及びＲ７は、両方とも水素であることが可能であり、また、一方が水素であることが可能であり、及び、他方はメチルであることが可能である。一実施形態では、それらは、両方ともメチルである。
【００２４】
ｎは、一般に、０、１又は２であり、好ましくは、０又は１であり、たいていの場合、０である。
【００２５】
一実施形態では、式（Ｉ）で表される化合物は、遊離塩基である。この化合物は、塩酸塩であることも可能である。
【００２６】
本発明は、式（ＩＡ）：
【００２７】
【化３】
2006518364.tif 000004
［式中、Ｔ２、Ｔ３、Ａｒ及びＲ１は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物も提供する。これら置換基の好ましい定義は、この亜属にも適用される。
【００２８】
Ｒ２が水素であり、Ａｒがフェニル又はピリジル（ここで、該フェニル又はピリジルは、置換されていないか又はメチル、ＣＦ３若しくはメトキシで置換されている）であり且つＲ１がフェニル（ここで、該フェニルは、一般に、その４位がＣＦ３で置換されている）である式（ＩＡ）で表される化合物が好ましい。より特定的には、Ａｒは、ピリジル、例えば、ピリド−２−イルであり、好ましくは、その３位がＣＦ３で置換されている。
【００２９】
本発明は、式（ＩＢ）：
【００３０】
【化４】
2006518364.tif 000005
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３及びＴ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義されているとおりであり、好ましいものとして挙げられているものを包含する］
で表される化合物も提供する。式（ＩＢ）で表される化合物の一実施形態では、Ｔ３はＮである。
【００３１】
Ａｒがピリジル（特に、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又はＣＦ３で置換されている場合）であり、Ｒ１がフェニル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）であり且つＲ３が水素又は塩素である式（ＩＢ）で表される化合物が好ましい。Ａｒは、メチル、メトキシ又はＣＦ３で置換されていてよい。Ａｒがその３位が置換されているピリジルであり且つＲ１が４−トリフルオロメチルフェニルである化合物であるが特に好ましい。
【００３２】
本発明は、式（ＩＣ）：
【００３３】
【化５】
2006518364.tif 000006
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式（Ｉ）に関して上記で定義されているとおりであり、好ましいものとして挙げられているものを包含する］
で表される化合物も提供する。Ａｒがピリジル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）であり且つＲ１がフェニル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）である化合物が特に好ましい。Ａｒは、一般に、ピリド−２−イル、好ましくは、その３位が置換されているピリド−２−イルであり、Ｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００３４】
本発明は、式（ＩＤ）：
【００３５】
【化６】
2006518364.tif 000007
［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＴ３は、式（Ｉ）に関して上記で定義されているとおりであり、好ましいものとして挙げられているものを包含する］
で表される化合物も提供する。一実施形態では、式（ＩＤ）で表される化合物のＴ３はＮである。Ａｒがピリジル（特に、ＣＦ３又はＣｌで置換されている場合）であり且つＲ１がフェニル（特に、ＣＦ３、シアノ又は塩素で置換されている場合）である化合物が好ましい。Ａｒがピリジル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）であり且つＲ１がフェニル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）である化合物が特に好ましい。Ａｒは、一般に、ピリド−２−イル、好ましくは、その３位が置換されているピリド−２−イルであり、Ｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルである。Ｒ１は、４−クロロフェニル又は４−シアノフェニルであってもよい。
【００３６】
本発明は、式（ＩＥ）：
【００３７】
【化７】
2006518364.tif 000008
［式中、Ａｒ及びＲ１は、式（Ｉ）に関して上記で定義されているとおりであり、好ましいものとして挙げられているものを包含する］
で表される化合物を提供する。Ａｒがピリジル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）であり且つＲ１がフェニル（特に、ＣＦ３で置換されている場合）である化合物が特に好ましい。Ａｒは、一般に、ピリド−２−イル、好ましくは、その３位が置換されているピリド−２−イルであり、Ｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００３８】
本発明の特定の実施形態としては、以下のものを挙げることができる：
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−ｔ−ブチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−フェニル−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−メトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−メチルスルファニルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２−ナフタレニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−｛４−トリフルオロメトキシフェニル｝−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２−フェニルエチル）−７−［３−トリフルオロメチル−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−フルオロフェニルメチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
２−（｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−Ｎ−｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミン；
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
５−クロロ−７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
５−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン；
４−トリフルオロメチルフェニル−３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イルアミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
［７−（３−メチルピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）アミン；
及び
［７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン；
又はその製薬上許容される塩。
【００３９】
好ましい別の化合物としては、以下のものを挙げることができる：
７−（３−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１−シクロプロピルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（２−メチル−３−ピラゾロ）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−ブチル−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１−アダマンチル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１−シクロヘキシル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（２−４−トリフルオロメチルフェニルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（トランス）−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（４−メチルピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
５−ブロモ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル；
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミド；
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル；
５−フェニル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−ピリジン−３−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−［ジメチルアミノメチル］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン；
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸；
７−［１−オキシド−３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
２−ブロモ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
３−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル；
２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−［３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン；
４−（｛７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル；
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン；
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン；
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン；
及び、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
又はその製薬上許容される塩。
【００４０】
本発明のさらに別の化合物としては、以下のものを挙げることができる：
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−アセチルフェニル−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルピリド−４−イル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（１−トリフルオロメチルエテン−１−イル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（３−トリフルオロメチルピリド−６−イル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン；
Ｎ−（４−ペンタフルオロチオフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
及び、
Ｎ−（４−シアノフェニル）−７−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン；
又はその製薬上許容される塩。
【００４１】
本明細書で使用される場合、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、該基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどを挙げることができる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシなどを挙げることができる。「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」及び「アルキルスルホニル」は、同様に解釈されるべきである。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１〜３個、特に、１個）の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいのは、ヒドロキシＣ１−３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、特に、ＣＨ２ＯＨである。「アミノアルキル」、「シアノアルキル」及び「（ハロ）（ヒドロキシ）アルキル」は、同様に解釈されるべきである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１〜３個）の水素原子がハロゲン原子（特に、フッ素原子又は塩素原子）で置き換えられているＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１−６アルキル基及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１−３アルキル基及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３であり、特に、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、基又は基の一部としての用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、該基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基としては、ビニル及びアリルなどを挙げることができる。適切なアルキニル基としては、アセチレン又はプロパルギルなどを挙げることができる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、基又は基の一部としての用語「シクロアルキル」は、該基が環状部分を含んでいることを意味する。適切なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチリル及びシクロヘキシルなどを挙げることができる。シクロヘキシル基は、置換されている場合、シス又はトランスの立体は位置を有し得る。「ハロシクロアルキル」、「シアノシクロアルキル」、「ヒドロキシシクロアルキル」、「アミノシクロアルキル」及び「（ハロ）（ヒドロキシ）シクロアルキル」は、アルキル誘導体についての上記定義と同様に解釈されるべきである。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素である。
【００４７】
本明細書で使用される場合、基又は基の一部としての用語「カルボキシ」は、ＣＯ２Ｈを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、その酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合して、それによりＣ１−６アルコキシカルボニル基又はハロＣ１−６アルコキシカルボニル基を形成しているＣ１−６アルコキシ基又はハロＣ１−６アルコキシ基を意味する。そのようなエステル化されたカルボキシ基の適切な例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルなどを挙げることができる。
【００４９】
６員ヘテロ環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【００５０】
５員ヘテロ環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「９員又は１０員の縮合二環式ヘテロ芳香環系」は、一方の環又は両方の環が環ヘテロ原子を含んでいる、５，６−縮合環系、６，５−縮合環系又は６，６−縮合環系を意味する。該環系は、好ましくは、芳香族であるか又は部分的に飽和している。例えば、該環系は、好ましくは、不飽和環であり得るか又は部分的に飽和している環であり得るか又は飽和している環であり得る５員環又は６員環に縮合している芳香族６員環を含んでいる。該環系が２つ以上の環ヘテロ原子を含んでいる場合、少なくとも１個の該ヘテロ原子は、窒素である。ヘテロ原子の内の１つが窒素原子である場合、該ヘテロ原子が縮合環系の橋頭位に存在し得ることは理解されるであろう。さらにまた、飽和環内の環ヘテロ原子の１つが硫黄である場合、該ヘテロ原子が酸化されてＳ（Ｏ）部分構造又はＳ（Ｏ）２部分構造となり得ることも理解されるであろう。同様に、飽和環内「９員又は１０員の縮合二環式ヘテロ芳香環系」の適切な例としては、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾール、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、ピロロピリミジニル、ｆｕｒｏピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリノニル、イソキノリノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロベンゾオキサイノニル、ジヒドロベンゾチアジアジンオキシド及びジヒドロベンゾチアジアジンジオキシドなどを挙げることができる。
【００５２】
本発明の別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、製薬上許容される塩の形態で、特に、酸付加塩の形態で調製することができる。
【００５３】
医薬での使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の製薬上許容される塩である。しかしながら、別の塩は、本発明の化合物又はそれらの非毒性の製薬上許容される塩の調製において有用であり得る。本発明化合物の製薬上許容される適切な塩としては、酸付加塩などがあり、それらは、例えば、本発明化合物の溶液を製薬上許容される酸（例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸など）の溶液と混合することにより形成させることができる。アミン基の塩には、さらにまた、アミノ窒素原子がアルキル部分構造、アルケニル部分構造、アルキニル部分構造又はアラルキル部分構造などの適切な有機基を有している４級アンモニウム塩も包含され得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分構造を有している場合、その製薬上許容される適切な塩としては、金属塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩などを挙げることができる。
【００５４】
上記塩は、慣習的な方法で、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基形態を、該塩が不溶性である溶媒又は媒体中の１当量以上の適切な酸と反応させるか、又は、減圧下又は凍結乾燥により除去される溶媒（例えば、水）中の１当量以上の適切な酸と反応させるか、又は、存在している塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂の別のアニオンと交換することにより、形成させることができる。
【００５５】
本発明は、さらに、その範囲内に、上記式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキシドも包含する。一般に、そのようなＮ−オキシドは、利用可能な任意の窒素原子で形成させることができる。Ｎ−オキシドは、慣習的な方法で、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を湿ったアルミナの存在下でオキソンと反応させることにより形成させることができる。
【００５６】
本発明は、その範囲内に、上記式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグを包含する。
一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで式（Ｉ）の所望される化合物に容易に変換される式（Ｉ）の化合物の機能的な誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製するための慣習的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記述されている。
【００５７】
プロドラッグは、生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得、ここで、薬理学的に不活性な該誘導体は、体内で変換されて活性な薬物を放出することが求められており、また、薬理学的に不活性な該誘導体は、親薬物分子に比較して改善された送達特性を有している。インビボにおける該変換は、例えば、カルボン酸エステル若しくはリン酸エステル若しくは硫酸エステルの化学的加水分解若しくは酵素的加水分解、又は、感受性官能基の還元若しくは酸化などのような、ある種の代謝的プロセスの結果として起こり得る。
【００５８】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）で表される化合物及びその塩の溶媒和物、例えば、水和物を包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有し得る。従って、本発明の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオマーのいずれとしても存在し得る。そのような全ての異性体及びその混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、互変異性体形態でも存在し得る。本発明は、その範囲内に、互変異性体の混合物と個々の互変異性体の両方を包含する。
【００６０】
本発明は、さらに、製薬上許容される担体又は賦形剤と一緒に式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００６１】
好ましくは、本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、クモ膜下投与、鼻腔内投与、舌下投与、直腸内投与若しくは局所投与のための単位投与形態、又は、吸入若しくは吹入による投与のための単位投与形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口投与用の無菌の溶液剤又は懸濁液剤、計量されたエアロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置（ａｕｔｏ−ｉｎｊｅｃｔｏｒ  ｄｅｖｉｃｅ）、坐剤、クリーム剤又はゲル剤などであり得る。錠剤、丸薬、カプセル剤又はカシェ剤などの経口用組成物が特に好ましい。錠剤などの固体製剤を調製するために、主要な活性成分を、製薬用担体、例えば、慣習的な錠剤化成分（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）、例えば、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム類、及び、別の製薬用希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の均質な混合物を含んでいる固体のプレ製剤組成物を形成させる。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合、該組成物が、錠剤、丸薬及びカプセル剤などのような同等の効果を有する単位投与形態に容易に分割できるように、活性成分が該組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固体プレ製剤組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の型の単位投与形態に分割する。好ましい単位投与形態は、１〜５００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、３００ｍｇ又は５００ｍｇの活性成分を含有する。該新規組成物の錠剤又は丸薬は、コーティングすることができるか、又は、持続された作用の利点をもたらす投与形態を提供するように調合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投与量構成成分と外部投与量構成成分を含むことができ、その際、後者は前者を覆う外被の形態とすることができる。２つの構成成分は腸溶層により分離することが可能であり、ここで、その腸溶層は、胃の中での崩壊に抵抗するのに役に立ち、内部構成成分をそのまま十二指腸まで通すのを可能にするか又は放出の遅延を可能にする。種々の材料をそのような腸溶層又は腸溶コーティングに使用することが可能であり、そのような材料としては、多くの高分子酸、並びに、高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物を挙げることができる。
【００６２】
経口又は注射による投与のために本発明の新規組成物を混和し得る液体形態には、水溶液剤、適切に風味を付けたシロップ剤、水性懸濁液剤又は油性懸濁液剤、及び、綿実油、胡麻油、椰子油又は落花生油のような食用油を含む風味を付けたエマルション剤などがあり、さらに、エリキシル剤及び同様な医薬用ビヒクルなどがある。水性懸濁液剤に適する分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム質、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどがある。
【００６３】
下記に挙げてある状態のような疼痛状態の治療において、適切な投与量レベルは、１日当たり約１．０ｍｇ〜１５ｇ、好ましくは、１日当たり約５．０ｍｇ〜１ｇ、さらに好ましくは、１日当たり約５ｍｇから５００ｍｇ、特に、１日当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇである。本発明の化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与することができる。
【００６４】
何れかの治療において使用するのに必要とされる式（Ｉ）の化合物の量が、選択された特定の化合物又は組成物に応じてのみ変わるではなく、投与経路、治療しようとする状態の種類、並びに、患者の年齢及び健康状態に応じても変わり、最終的には、担当医の裁量によるということは理解されるであろう。
【００６５】
本発明は、さらに、ヒト又は動物の身体の治療において使用するための、上記で定義されている式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。好ましくは、該治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは、拮抗作用）による治療に対して感受性を有する状態の治療である。
【００６６】
本発明の化合物は、慢性及び急性の疼痛状態を包含する痛み及び／又は炎症が主な症状である疾患及び状態の予防又は治療において有用である。そのような状態としては、以下のものを挙げることができる：慢性関節リューマチ；変形性関節症；手術後の痛み；筋骨格の痛み、特に、外傷後の痛み；脊椎痛；筋筋膜疼痛症候群；頭痛、例えば、偏頭痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、群発（性）頭痛、側頭下顎骨の痛み及び上顎洞の痛み；耳痛；会陰切開の痛み；火傷、及び、特に、火傷に関連した一次性痛覚過敏；深部痛及び内臓痛、例えば、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科関連の痛み、例えば、月経困難症、膀胱炎に関連した痛み及び陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、及び、子宮内膜症；神経及び神経根の損傷に関連した痛み、例えば、末梢神経障害に関連した痛み、例えば、神経絞扼及び腕神経叢裂離、切断術、末梢神経疾患、三叉神経痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及び、クモ膜炎；掻痒状態、例えば、掻痒症、血液透析に起因する痒み、及び、接触皮膚炎；粘膜がカプサイシン及び関連する刺激物（例えば、催涙ガス、トウガラシ又はトウガラシスプレーなど）に晒された（例えば、摂食、吸入又は眼の接触を介して）ことに起因する痛み（並びに、気管支収縮及び炎症）；神経障害的な疼痛状態、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法に起因する神経障害、及び、帯状疱疹後神経痛；「無痛性」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌腫に関連した痛み（多くの場合、癌性疼痛と称される）；中枢神経系の痛み、例えば、脊髄損傷又は脳幹損傷に起因する痛み、腰痛症、坐骨神経痛、及び、強直性脊椎炎；痛風；瘢痕痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；尿失禁、例えば、膀胱排尿筋反射亢進及び膀胱過敏症；呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、及び、鼻炎、例えば、アレルギー性鼻炎（例えば、季節性鼻炎及び多年生鼻炎）及び非アレルギー性鼻炎；自己免疫疾患；及び、免疫不全疾患。
【００６７】
従って、別の態様により、本発明は、ＶＲ１活性を調節することにより改善され得る生理障害を治療又は予防するための薬物の製造において使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００６８】
本発明は、さらにまた、ＶＲ１活性を調節することにより改善され得る生理障害を治療又は予防するための方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる。
【００６９】
別の態様又は代替的な態様により、本発明は、痛み及び／又は炎症が主な症状である疾患又は状態を治療又は予防するための薬物の製造において使用するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００７０】
本発明は、さらにまた、痛み及び／又は炎症が主な症状である疾患又は状態を治療又は予防するための方法を提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含んでなる。
【００７１】
本発明の別の態様では、上記で記載した状態の何れかを、本発明の化合物と特定の状態の治療に適している１種以上の別の薬理学的に活性な薬物の組合せで治療するのが好ましい場合がある。式（Ｉ）の化合物と１種以上の別の薬理学的に活性な薬物は、患者に対して、同時に、順次に、又は、組み合わせて投与することができる。従って、例えば、痛み及び／又は炎症を治療又は予防するために、本発明の化合物は、別の鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び別のＮＳＡＩＤ類、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬などと一緒に使用することができるし、また、さらに、オピオイド鎮痛薬、特に、モルヒネ、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、抗偏頭痛薬、抗痙攣薬、例えば、オキシカルバゼピン及びカルバマゼピン、抗鬱薬（例えば、ＴＣＡ類、ＳＳＲＩ類、ＳＮＲＩ類、サブスタンスＰ拮抗薬など）、脊髄ブロック薬、ガバペンチン、プレガバリン、及び、喘息治療薬（例えば、Ｓ２−アドレナリン受容体作動薬又はロイコトリエンＤ４拮抗薬（例えば、モンテルカスト）などと一緒に使用することができる。
【００７２】
特定の抗炎症薬としては、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）などを挙げることができる。本発明の化合物と一緒に使用するのに適するオピオイド鎮痛薬としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタニール、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン；又はそれらの製薬上許容される塩などを挙げることができる。本発明の化合物と一緒に使用するのに適する抗偏頭痛薬としては、ＣＧＲＰ拮抗薬、エルゴタミン類、又は、５−ＨＴ１作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）リザトリプタンなどを挙げることができる。
【００７３】
従って、本発明の別の態様において、少なくとも１種の製薬上許容される担体又は賦形剤と一緒に本発明化合物及び鎮痛薬を含有する医薬組成物が提供される。
【００７４】
本発明の別の態様又は代替的な態様において、痛み及び／又は炎症が主な症状である疾患又は状態の治療又は予防で同時に又は別々に又は順次に使用するための組合せ調製物として本発明化合物と鎮痛薬を含有する製品が提供される。
【００７５】
式（Ｉ）［式中、Ｔ３及びＴ４はＮである］で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化８】
2006518364.tif 000009
［式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ２、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されているとおりであり、Ｗは、イソシアネート基又はイソチオシアネート基である］
で表される化合物を反応させることにより調製することができる。Ｗがイソシアネート基である場合、上記反応は、アセトニトリルの存在下で約９０℃に加熱して約１２時間実施し、その後、オキシ塩化リンを添加して、一般に、還流温度で約１２時間加熱し、この最後のステップを、通常繰り返し行う。
【００７７】
Ｗがイソチオシアネート基である場合、反応物を、一般に、ｐ−キシレン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で６０〜１００℃に約１時間加熱し、その後、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの活性化剤を添加して、約１００℃で約１時間さらに加熱することができる。該反応は、アセトニトリルなどの溶媒中で室温で約１５時間行わせることも可能であり、その後、マイクロ波内で、酢酸銀（Ｉ）と一緒に、約１５０℃で約１０分間加熱する。
【００７８】
式（ＩＩ）［式中、Ｔ２はＮである］で表される化合物は、式（ＩＶ）：
【００７９】
【化９】
2006518364.tif 000010
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、イソプロパノールなどの溶媒中で、約１００℃で約１５時間、ヒドラジン（通常、その一水和物）と反応させることにより調製することができる。この手順は、収率を改善するために１回又は２回繰り返し行うことができる。
【００８０】
式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｖ）で表される化合物を、式（ＶＩ）：
【００８１】
【化１０】
2006518364.tif 000011
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されているとおりであり、Ｒ４０は、Ｃｌであるか、又は、Ｓｎ（アルキル）３、例えば、Ｓｎ（メチル）３若しくはＳｎ（ｎ−ブチル）３などである］
で表される化合物で処理することにより調製することができる。Ｒ４０がＣｌである場合、それは、最初に、スズキカップリング反応（概説に関しては、例えば、以下の文献を参照されたい：Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，６３，４１９−４２２）に適する条件下で、例えば、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム又はジクロロ−（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウムなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、エーテル、例えば、ジメトキシエタン若しくはジオキサン、又は、芳香族炭化水素、例えば、トルエンなど）中で、昇温条件下、塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）の存在下で、基Ｂ（ＯＨ）２に変換することができる。Ｒ４０がＳｎ（アルキル）３である場合、上記反応は、好都合には、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（概説に関しては、例えば、以下の文献を参照されたい：Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６，２５，５０８−５２４）に適する条件下で、例えば、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドなど）の存在下、適切な溶媒（例えば、エーテル、例えば、ジオキサン、又は、芳香族炭化水素、例えば、トルエンなど）中で、昇温条件下、及び、ＬｉＣｌ及びＣｕＩなどの触媒の存在下で行う。
【００８２】
得られた化合物は、約１００℃で約１時間、オキシ塩化リンと反応させることにより、所望の塩化物（ＩＶ）に変換することができる。
【００８３】
あるいは、式（ＩＶ）で表される化合物は、式ＡｒＨで表される化合物を式（Ｘ）：
【００８４】
【化１１】
2006518364.tif 000012
［式中、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で定義されているとおりであり、Ｖは、テトラヒドロピラニルなどの保護基である］
で表される化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は、一般に、ＢｕＬｉなどの強塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒及び塩化亜鉛の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、約−７８℃〜室温で約２時間実施する。得られた生成物は、オキシ塩化リンを使用し、約９０℃に約１０分間加熱することにより、脱保護することができる。
【００８５】
式（ＩＩ）［式中、Ｔ２はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である］で表される化合物は、式（ＶＩＩ）：
【００８６】
【化１２】
2006518364.tif 000013
［式中、ｎ、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃなどの水素化環境下、一般に、メタノールなどの溶媒中で、約室温で約１時間、アンモニアと反応させることにより調製することができる。
【００８７】
式（ＶＩＩ）で表されるニトリルは、対応するアミドを、ジクロロメタンなどの溶媒中で最大６時間、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水剤と反応させることにより調製することができる。このアミドは、対応するカルボン酸エステルから、それを、メタノールなどの溶媒中で約３時間アンモニアと反応させて調製することができる。
【００８８】
このカルボン酸エチルエステルは、対応する式（ＩＶ）の化合物から、一酸化炭素雰囲気下、エタノール中で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３など）及び塩基（例えば、酢酸ナトリウムなど）の存在下、約９０℃で約２時間で調製することができる。
【００８９】
代替的なルートにおいて、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と式（ＩＸ）：
【００９０】
【化１３】
2006518364.tif 000014
［式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ１は、上記で定義されているとおりであり、Ｈａｌは、臭素又はヨウ素である］
で表される化合物を反応させることにより調製することができる。この反応は、一般に、炭酸セシウムとともに触媒（例えば、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウムなど）の存在下、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、約１００℃で１５分間〜１８時間行う。この反応は、ＸＡＮＴＰＨＯＳなどの触媒を用いて促進される。
【００９１】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、対応するニトロ化合物を、例えば、Ｈ２下、Ｐａｒｒ水素化装置上で、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ中のリンドラー触媒を用いて、約３０分間還元することにより調製することができる。
【００９２】
このニトロ化合物は、式（ＸＩ）：
【００９３】
【化１４】
2006518364.tif 000015
［式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡｒは上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、例えば、濃Ｈ２ＳＯ４と発煙ＨＮＯ３の混合物を用いて、約０℃で約３０分間ニトロ化することにより調製することができる。
【００９４】
式（ＸＩ）［式中、Ｔ２及びＴ４はＮであり、Ｔ３はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２である］で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、エタノールなどの溶媒中で、炭酸水素ナトリウムなどの中程度の塩基の存在下、約還流温度で約１８時間、ブロモアセトアルデヒド又はクロロアセトアルデヒドと反応させることにより調製することができる。ブロモアセトアルデヒドは、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールを水などの溶媒中で臭化水素酸等の酸と反応させることにより、その場で調製することができる。
【００９５】
式（ＸＩ）で表される化合物は、さらに、式（Ｖ）で表される化合物を、上記で記載したスズキ反応により、例えば、ビスピナコレートジボランを使用して、式（ＸＩＩ）：
【００９６】
【化１５】
2006518364.tif 000016
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ４は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物と反応させることにより調製することもできる。
【００９７】
式（ＸＩＩ）［式中、Ｔ１、Ｔ２及びＸはＮであり、Ｔ３はＣ（ＣＨ２）ｎＲ２であり、Ｙ及びＺはＣ（ＣＨ２）ｎＲ３である］で表される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＶ）：
【００９８】
【化１６】
2006518364.tif 000017
［式中、ｎ、Ｒ２及びＲ３は上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、酢酸の存在下、エタノールなどの溶媒中で、還流温度で約４時間反応させることにより調製することができる。
【００９９】
式（ＸＩ）で表される化合物は、さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を、例えば、ギ酸を用いて、約８０℃で約３０分間、閉環反応に付すことにより調製することもできる。
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｔ２、Ｔ３及びＴ４はＮである］で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物を、一般に氷酢酸中で、約１３５℃で約１２時間、チオセミカルバジドと反応させることにより調製することができる。
【０１０１】
式（ＩＶ）［式中、ＸはＮであり、ＹはＣＣｌであり、ＺはＣＨである］で表される化合物を調製するための代替的なルートは、式（ＸＶ）：
【０１０２】
【化１７】
2006518364.tif 000018
［式中、Ａｒは上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、ヒドラジン一水和物及びオキシ塩化リンと連続して反応させることにより得られる。前者の反応は、一般に、氷酢酸中で、濃硫酸を徐々に添加し、次いで、約１２５℃に約３時間加熱することにより実施する。
【０１０３】
式（ＸＶ）で表される化合物は、式（ＸＶＩ）：
【化１８】
2006518364.tif 000019
［式中、Ａｒは上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、メタノールなどの溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約室温で約１５時間、グリオキシル酸一水和物と反応させ、次いで、一般に還流温度で約３時間、ギ酸と硫酸の混合物と反応させることにより調製することができる。
【０１０４】
式（ＸＩ）［式中、Ｔ２及びＴ４はＮであり、Ｔ３はＣＨである］で表される化合物は、式（ＸＶＩＩ）：
【０１０５】
【化１９】
2006518364.tif 000020
［Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、一般にエタノールなどの溶媒中で、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、還流温度で約１８時間、クロロアセトアルデヒドと反応させることにより調製することができる。
【０１０６】
式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）［式中、Ｔ２はＮである］で表される化合物を、Ｈ２下、約室温で約４８時間、例えばラネーニッケルを用いて還元することにより調製することができる。式（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、さらに、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、一般に水などの溶媒中、マイクロ波内で、約１４０℃で約３０分間、アンモニアと反応させることにより調製することもできる。
【０１０７】
代替的な方法では、式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１０８】
【化２０】
2006518364.tif 000021
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、エタノールなどの溶媒中、還流温度で約１６時間、ヒドラジン一水和物と反応させることにより調製することができる。
【０１０９】
式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｘ及びＺはＮであり、ＹはＣＨである］
で表される化合物は、式（ＸＩＸ）：
【０１１０】
【化２１】
2006518364.tif 000022
［式中、Ａｒは上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を、水などの溶媒中で、約０℃〜室温で約１時間、アミノメタンヒドラゾナチオネート（一般に、ヒドロヨージド塩として）反応させることにより調製することができる。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物は、さらに、式（ＸＸ）で表される化合物と式（ＸＸＩ）：
【０１１２】
【化２２】
2006518364.tif 000023
［式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ及びＲ１は、上記で定義されているとおりである］
で表される化合物を反応させることにより調製することもできる。この反応は、一般に、ジオキサンなどの溶媒中、臭化水素酸などの酸触媒の存在下で、マイクロ波内で、約１５分間実施する。
【０１１３】
式（ＸＸ）で表される化合物は、式（ＸＩ）で表される化合物を、例えば、臭素を用いて、酢酸と酢酸ナトリウムの混合物のような緩衝溶液の存在下、約１２０℃で約２時間、臭素化することにより調製することができる。
【０１１４】
式（Ｉ）で表される化合物は、当技術分野で既知の方法により、式（Ｉ）で表される別の化合物に変換することができる。実際、該中間体の何れも、慣習的な方法で官能化することができる。例えば、Ｒ３基（これは、塩素である）を有する化合物は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、無水エタノールなどの溶媒中で、約８０℃で約１５時間、ギ酸アンモニウムと反応させることにより、Ｒ３基が水素である化合物に変換することができる。
【０１１５】
Ａｒ又はＡｒ１が臭素で置換されている化合物は、上記で記述した適切なＳｔｉｌｌｅカップリング反応を行うことにより、Ａｒ又はＡｒ１が芳香族基で置換されている化合物に変換することができる。
【０１１６】
アセチル基を有している化合物は、テトラヒドロフランのような溶媒中、−４０℃〜０℃の温度で約１５時間、メチルマグネシウムブロミドなどのメチル化剤と反応させて、２−ヒドロキシプロプ−２−イル類似体を調製することができる。ピリジン部分の窒素原子が酸化されている化合物は、例えば、クロロホルムのなどの溶媒中、酸化アルミニウムなどの触媒の存在下で、一般に還流温度で約１８時間、オキソンと反応させることにより調製することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＨである］で表される化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中、約室温で約５分間、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤と反応させることにより、臭素化して、式（Ｉ）［式中、Ｒ２はＢｒである］で表される化合物とすることができる。この化合物は、スズキカップリング反応に付して、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、芳香族基である］で表される化合物とすることができる。臭素原子は、亜鉛粉末などの触媒とカップリング剤（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体など）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、マイクロ波内で約１６０℃で約２０分間、シアン化亜鉛と反応させることにより、シアノ基と置き換えることができる。このシアノ基は、例えば、約８０℃で約２０分間、濃塩酸を用いて加水分解させることにより、ホルムアミド残基に変換することができる。（ＣＨ２）ｎＲ２のｎが１であり、且つ、Ｒ２が窒素原子を介したメチル基への結合である化合物は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は水素である］で表される化合物を、酢酸などの酸の存在下、水などの溶媒中で、約室温で２０〜２４時間、ホルムアルデヒド及び窒素含有部分構造（例えば、モルホリン又はジメチルアミンなど）と反応させることにより調製することができる。式（Ｉ）［式中、Ｒ２はカルボキシである］で表される化合物は、エタノール中、酢酸ナトリウム及びカップリング剤（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体など）の存在下、約還流温度で約３時間、一酸化炭素と反応させ、次いで、得られたエステルを、例えば、メタノールと水とテトラヒドロフランの混合物中で、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、約室温で約２４時間、加水分解することにより、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は臭素である］で表される化合物から調製することができる。
【０１１８】
上記において調製方法が記述されていない中間体は、市販されているか、又は、当技術分野で既知の方法で市販されている化合物から調製することができる。そのような中間体の幾つかについては、その調製方法が「記述」及び「実施例」に記載されている。
【０１１９】
上記で記載した一連の合成のいずれの際にも、関連する分子の何れかに感受性基又は反応性基が存在している場合、それらの基を保護することが必要であるか及び／又は望ましい場合がある。これは、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）及び文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１）に記述されているような慣習的な保護基を用いて達成することができる。そのような保護基は、当技術分野で既知の方法を用いて、後続の都合のよい段階で除去することができる。
【０１２０】
以下の実施例は、本発明化合物の調製について例証するのに役立つ。
【０１２１】
一般的な中間体
記述１
３−クロロ−５−（３−メチル−２−ピリジル）ピリダジン
無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の５−クロロピリダジン−３−オン（０．１３５ｇ，１ｍｍｏｌ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−３−メチルピリジン（０．４２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．１３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物にＳｍｉｔｈマイクロ波反応器内で１６０℃で１５分間放射線照射した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。相を分離させ、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、５−（３−メチル−２−ピリジル）ピリダジン−３−オン（０．１３ｇ，６９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））１８８。
【０１２２】
得られたピリダジノン（０．６４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）に懸濁させ、得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、均質な黒ずんだ溶液を減圧下に蒸発させ、クロロホルムと水（それぞれ５０ｍＬ）の間で再度分配させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ添加することによりｐＨを８に調節し、相を分離させた。さらに２回抽出した後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）で精製して、標題化合物（０．３８ｇ，５４％）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２０５／２０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．４４（３Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６及び４．１），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１），９．４８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２３】
記述２
３−クロロ−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン
無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−クロロピリダジン−３−オン（８．６ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボロン（１６．８ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムジクロリド（２．３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１８．５ｇ，１８８．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に、１０分間、窒素を通気した。その混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムジクロリド（２．３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、次いで、得られた黒色の混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、窒素を１０分間通気した。得られた混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル／エタノール／水（５００／１００／１００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。相を分離させ、水相を酢酸エチル（各２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン−３−オン（４．９ｇ，３２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２４２。
【０１２４】
得られたピリダジノン（４．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ，３２２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、均質な黒ずんだ溶液を減圧下に蒸発させ、クロロホルムと水（各５０ｍＬ）の間で再度分配させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ添加することによりｐＨを８に調節し、相を分離させた。さらに２回抽出した後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）で精製して、標題化合物（３．９ｇ，７５％）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６０／２６２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．５），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５）ｐｐｍ。
【０１２５】
記述３
３−クロロ−５−（２−メトキシフェニル）ピリダジン
記述２の手順と同様の手順を用いて：
無色の固体として（１．５ｇ，２５％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２２１／２２３。
【０１２６】
記述４
３−アミノ−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４．３−ｂ］ピリダジン
氷酢酸（１０ｍＬ）中の記述２（１．４３ｇ，５．５ｍｍｏｌ）とチオセミカルバジド（０．５１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の混合物を１３５℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、黒ずんだ混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルムと水（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）の間で再度分配させた。さらに２回抽出した後、有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（１０％エタノール−酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．６７ｇ，４４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２８１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ６．７４（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９及び４．９），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９）ｐｐｍ。
【０１２７】
記述５
６−クロロ−３−ヒドラジノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリダジン
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（３８．９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥メタノールに溶解させた。グリオキシル酸一水和物（２９ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸カリウム（７４ｇ，５３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、焼結物上で脱水して、オフホワイトの固体を得た。この固体を、室温で、濃硫酸（３０ｍＬ）とギ酸（４００ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を、次いで、撹拌しながら１１０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下に初期の容積の２／３になるまで濃縮した。それを、次いで、氷−水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、焼結物上で脱水して、３５ｇの３−（４−トリフルオロメチルフェニル）マレイン酸無水物をオフホワイトの固体として得た。
【０１２８】
この粗無水物（３５ｇ）を水（２９０ｍＬ）に懸濁させ、氷酢酸（１４５ｍＬ）を添加した後、ヒドラジン水和物（７ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を水（２１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。充分に混合した後、外側を水で冷却しながら濃硫酸を少量ずつ添加した。得られた混合物を撹拌しながら１２５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ｐＨが中性になるまで水で洗浄し、焼結物上で脱水して、灰色の固体を得た。その固体にオキシ塩化リン（２００ｍＬ，２．１ｍｏｌ）を添加し、得られた固体を１２０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、均質な黒ずんだ溶液を減圧下に初期容積の１／２になるまで濃縮し、強く撹拌しながら水（８００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、焼結物上で脱水して、灰色の固体を得た。この固体をトルエン／イソヘキサン（１：１）から再結晶させて、標題化合物を黄色の固体（８．２ｇ，１３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
【０１２９】
記述６
２，６−ジクロロ−４−（３−メチル−２−ピリジル）ピリジン
２，６−ジクロロピリジン（３．２８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボロン（６．２ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、１，１０−フェナントロリン（０．２４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）及びクロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）二量体（０．４４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、無水１，２−ジクロロエタンを添加した。その混合物に窒素を５分間通気し、次いで、その反応物を、窒素雰囲気下、撹拌しながら１００℃で１５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル／４Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ／２００ｍＬ）に注ぎ、相を分離させた。水相を６Ｎ塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、焼結物上で脱水して、２，６−ジクロロピリジン−４−ボロン酸ピナコール（３．５ｇ，５８％）を灰色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２７４／２７６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３０（１２Ｈ，ｓ）、７．５７（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３０】
無水ジオキサン（２５ｍＬ）中の上記ボロン酸エステル（３．７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−３−メチルピリジン（２．３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．４５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物に窒素を５分間通気し、その反応物を、次いで、窒素雰囲気下、撹拌しながら１００℃で４時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨをｐＨ＝７に調節した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、脱水して、標題化合物（３．２ｇ，定量的）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２３９／２４１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３８（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６及び４．７），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．７）ｐｐｍ。
【０１３１】
記述７
２，６−ジクロロ−４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリジン
２−ブロモ−３−トリフルオロメチルピリジンを使用し、記述６の手順と同様の手順を用いて：
無色の固体として（０．５ｇ，１０％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２９３／２９５。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２（２Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝７．７及び０．９），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）ｐｐｍ。
【０１３２】
記述８
２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシフェニル）ピリジン
２−ブロモアニソールを使用し、記述６の手順と同様の手順を用いて：
灰色の固体として（４．７ｇ，６５％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２５４／２５６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８４（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１３３】
記述９
５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル
冷却器とバブラーを備えた三つ口フラスコに入れた記述２（０．５０ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、酢酸ナトリウム（０．３２ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に窒素を１０分間通気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３（０．１０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、一酸化炭素を流した。ＣＯを５分間急速に通気した後、橙色の溶液が黒ずんだ。ガスの流速を低減させ、反応物を９０℃に加熱した。２時間経過した後、出発物質は完全に消費された。溶液に窒素を流し、反応物を濃縮し、ｐＨ７のリン酸緩衝液と酢酸エチルの間で分配させた。水層を酢酸エチルで再度洗浄した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４で脱水し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５０％から２５％までのヘキサンで溶離）で精製して、該エチルエステル（０．３７ｇ，６６％）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  １．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），４．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），７．６３（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，０．８），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ０．７），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１）。
【０１３４】
記述１０
５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸アミド
記述９（１５０ｍｇ）をアンモニアのメタノール溶液（２Ｍ，１０ｍＬ）に添加し、得られた反応物を３時間撹拌した。その反応物を濃縮して、所望のアミド（１４０ｍｇ，１００％）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ５．９６（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．８，４．７，０．９），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．９，１．０），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）。
【０１３５】
記述１１
５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリダジン−３−アミン
３−ヒドラジノ−５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリダジン（実施例１で得たもの；１．１０ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ラネーニッケル（５０％水性懸濁液，２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、次いで、水素ガスのバルーン下で４８時間撹拌した。次いで、触媒をガラス繊維製パッドで濾過し、濾過された固体をエタノールで充分に洗浄した。濾液を蒸発させた後、残渣を、強カチオン交換（ＳＣＸ）イオン交換カートリッジ（非塩基性不純物をメタノールで洗い流した後、２Ｍメタノールアンモニア溶液で溶離）を用いて精製した。塩基性フラクションを蒸発させて、標題化合物を赤褐色の固体（５７３ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ５），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），６．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
記述１２
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
記述１１（５７０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。次いで、重炭酸ナトリウム（４００ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を添加した後、クロロアセトアルデヒド（４５％水溶液、４５０μＬ，約３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、フラッシュシリカを添加し、溶媒を除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １：１９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
記述１３
３−ニトロ−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
記述１２（３３７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で濃硫酸（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、濃硫酸と発煙硝酸の硝化混合物（１：１，２ｍＬ）を１０分間かけて滴下して加えた。次いで、この混合物を室温まで昇温させ、２０時間撹拌した後、氷−水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。その混合物を、３３％アンモニア水を加えることにより塩基性とした後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合して脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １：１９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物（２４０ｍｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），８．９３（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
記述１４
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
エタノール（１ｍＬ）中に懸濁させたリンドラー触媒（１００ｍｇ）のスラリーを、記述１３（１７０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール−酢酸エチル混合物（１：１，１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。得られた反応混合物を、次いで、水素ガスのバルーン下、室温で５時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、濾過された触媒をエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣にトルエン（５ｍＬ）を添加し、再度蒸発させて、標題化合物（１５３ｍｇ）を赤色の油状物として得た。これは、エタノールを含んでおらず、それ以上精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ５），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５），７．２１（１Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
記述１５
２−（３−メチルピリジン）グリオキシアルデヒドジメチルアセタール
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，３．８１ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えたところ、暗赤色の溶液が得られた。５分間経過した後、得られた反応混合物に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ピペリジングリオキシアルデヒドジメチルアセタール（１．５６ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）をカニューレで添加した。その反応混合物は淡黄色になった。３０分間経過した後、飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチし、次いで、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（６５５．９ｍｇ，５９％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５２（１Ｈ，ａｐｐ  ｄ，Ｊ４．１），７．６２−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ８．０，４．８），６．０（１Ｈ，ｓ），３．４９（６Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１４０】
記述１６
５−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−メチルスルファニル［１，２，４］トリアジン
濃Ｈ２ＳＯ４（３ｇ）に、０℃で、記述１５（１ｇ，５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた反応物を室温まで昇温させ、２日間撹拌した。次いで、氷及び水を徐々に添加し、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３を添加することにより、注意深く中和した。２−（３−メチルピリジン）グリオキシアルデヒドを含んでいるこの溶液は、それ以上精製することなく使用した。この２−（３−メチルピリジン）グリオキシアルデヒド水溶液（推定５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）中のメチルアミノメタンヒドラゾノチオエートヒドロヨージド（５２５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで昇温させ、１時間経過した後、濾過して、標題化合物（２２８ｍｇ，２１％，２段階）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ４．２，１．２），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，４．８），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＭＨ＋）２１９。
【０１４１】
記述１７
５−（３−メチルピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアジン−３−イルヒドラジン
記述１６（２２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させた溶液に、ヒドラジン水和物を添加した。得られた混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した後、冷却し、減圧下に溶媒を除去した。得られた黄色の油状物を予めシリカゲルに吸着させ（酢酸エチル）、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（８８．９ｍｇ，４４％）を得た。さらに、出発物質（１０１ｍｇ，４６％）も回収した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｂｓ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ４．４，１．２），７．８３−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，４．８），２．６１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＭＨ＋）２０３。
【０１４２】
記述１８
１−｛５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリダジン−３−イル｝エタノン
ジオキサン（３０ｍＬ）中で、記述２（１．００ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１．５６ｍＬ，４．６３ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．４９ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を合した。得られた反応物を１１０℃で１４時間加熱した。その反応物を冷却し、塩酸（２Ｎ，２０ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを飽和フッ化カリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を無色の油状物（０．５６ｇ，５４％）として得た。
（ＥＳ＋）２６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ９．５０（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），２．９７（３Ｈ，ｓ）。
【０１４３】
記述１９
（１−｛５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリダジン−３−イル｝エチル）アミン
記述１８（２８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をホルムアミド（０．２３ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）に溶解させた溶液に、１４０℃で、ギ酸（０．１２ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を同温度で３時間撹拌し、冷却し、塩酸（２Ｎ，０．５ｍＬ）を添加した。１００℃で３時間撹拌した後、該ホルムアミド中間体が残留していた。塩酸（４Ｎ，０．５ｍＬ）を追加し、反応物を８０℃に２４時間加熱した。次いで、濃塩酸（約１２Ｍ，１滴）を添加した。１時間以内に反応が完結した。反応物を濃縮し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基性化し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗生成物を強カチオン交換（ＳＣＸ）カートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶離させた。生成物を含んでいるフラクションを濃縮し、エタノールと共沸させて、標題化合物を得た。この標題化合物は、それ以上精製することなく使用した（１６ｍｇ）。
【０１４４】
記述２０
５−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド
それぞれ記述９及び記述１０の手順に従い、記述１から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３６（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
記述２１
５−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル
ジクロロメタン中の記述２０（１．５８ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内部塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（３．５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をおおよそ１／３ずつ３回に分けて１時間かけて添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、フラッシュシリカ（約３０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃ、次に、ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）。
【０１４６】
記述２２
２−メチル−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
記述１２の手順に従い、記述１１とクロロアセトンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７８−７．７４（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１４７】
記述２３
３−クロロ−５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリダジン
記述２の手順に従い、記述４６から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ９．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，４．６），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，８．２），７．４６−７．４０（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１４８】
記述２４
７−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
実施例１並びに記述１１、記述１２、記述１３及び記述１４の手順に従い、記述２３から調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４６，２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５，４．６），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５，８．１），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１４９】
記述２５
２−シアノ−３−トリフルオロメチルピリジン
２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に、シアン化亜鉛（２ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８５ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）及び１，１−ビスジフェニルホスフィノ−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（４６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間還流した後、冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（４．６７ｇ，９８％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ４．４，１．２），８．０５−８．０２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１５０】
記述２６
２−アセチル−３−トリフルオロメチルピリジン
記述２５（４．９６ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−１０℃で、メチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中３Ｍ，９．６１ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）を反応物の内部温度が２０℃を超えないような速度で添加した。添加が完了した後、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を、２ＭのＨＣｌでクエンチした。有機相を分離し、水相を炭酸ナトリウムを添加して塩基性とした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（４．５ｇ，８３％を無色の油状物として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））１９０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ４．８，０．８），８．０９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ８．０，０．８），７．５７−７．５３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１５１】
記述２７
２−ブロモ−１−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］エタノン
記述２６（５ｇ，２６．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１９．９ｇ，５２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱還流し、１６時間撹拌した。冷却した後、反応物を濾過し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（８．５ｇ，９３％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６８、２７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ），７．９１−７．８９（１Ｈ，ｍ），７．８４（０Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５２】
記述２８
３−メチルチオ−５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］−トリアジン
記述２７（８．５ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、硝酸銀（５．０３ｇ，２９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１６時間撹拌した後、濾過し（ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄）、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。次いで、この粗混合物をＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＳＯ（１２５ｍＬ）中の酢酸ナトリウム三水和物（３３６ｍｇ）の懸濁液を添加した。３０分間経過した後、この黒色の溶液を氷と水の混合物に注ぎ入れたが、その際、その溶液は黄色になった。固体の塩化ナトリウムを添加し、得られた混合物ジエチルエーテルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。この粗グリオキサールをエタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、次いで、重炭酸ナトリウム（４．２９ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。メチルアミノメタンヒドラゾノチオエートヒドロヨージド（５．７６ｇ，２４．７０ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に添加した。橙色の溶液を１６時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した後、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（３ｇ，３段階で４５％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２７３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．４４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ４．４，０．８），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，０．８），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，４．８），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５３】
記述２９
５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアジン−３−イル］ヒドラジン
記述２８（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン水和物（４９μＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した後、冷却し、減圧下に溶媒を除去した。黄色の油状物を予めシリカゲルに吸着させ（酢酸エチル）、次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（６３ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ（ＭＥ＋１））２５７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．９６），８．２１−８．１７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｂｓ），４．２１（１Ｈ，ｂｓ）ｐｐｍ。
【０１５４】
記述３０
５−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ヒドラジノ［１，２，４］トリアジン
５−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（メチルチオ）［１，２，４］トリアジン（記述２５〜記述２８と同様にして得たもの）を使用し、記述２９の方法と同様の方法（しかし、精製は除く）を用いて、標題化合物（２４３ｍｇ  未精製）を褐色の固体として得た。これは、直接次の反応で使用した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２２３。
【０１５５】
記述３１
５−（３−メチルピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアジン−３−アミン
記述１６（５０５ｍｇ）を４つの反応管に等しく分割し、それぞれに、３３％アンモニア水（３ｍＬ）を添加した。その容器を、マイクロ波反応器内で、１６０℃で１５分間加熱した。次いで、管の内容物を合し、蒸発させて、標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．５８−８．５４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．７Ｈｚ），７．２５（２．Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
記述３２
３−（３−メチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（５８２ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）及び４８％水性ＨＢｒ（０．５２ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）を９５℃で１時間一緒に加熱した後、その混合物を室温まで冷却した。固体の重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、エタノール（８ｍＬ）を添加した。この混合物を、エタノール（１５ｍＬ）中の記述３１（４３０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を還流温度で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２８（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ）。
【０１５７】
記述３３
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジメトキシエタノン
ＤＡＢＣＯ（５．４５ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、エーテル（２００ｍＬ）に溶解させ、次いで、得られた溶液を−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，３０．４ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、得られた反応物を−４０℃でさらに０．５時間撹拌した後、−６５℃まで冷却した。３−クロロピリジン（５．０ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、得られた混合物を４５分間撹拌した後、１−（ジメトキシアセチル）ピペリジン（８．２４ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加したが、その際、内部温度は−６０℃未満に維持した。２０分間撹拌し、内部温度を−５０℃まで昇温させ、次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れ、室温まで昇温させた。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合して蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  イソヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（５．１２ｇ，５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｓ），３．４８（７Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５８】
記述３４
３−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
それぞれ記述５、記述１及び記述１６の手順に従い、記述３３から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３）δ  ９．０９（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．３及び８．１），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．４及び８．１），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５及び８．１）ｐｐｍ。
【０１５９】
記述３５
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−７−ニトロイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
記述３４（１９０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）と発煙硝酸（０．５ｍＬ）の硝化混合物を添加した。これを室温で１時間撹拌し、５０℃で１６時間加熱し、次いで、８０℃で７時間加熱した。この反応混合物をＫ２ＣＯ３で中和し、濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濾液を分離した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１２０ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ  ９．５５（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び４．５），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び８．２），７．４９−７．４７（１Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
記述３６
３−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン
記述３５（１２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶解させた溶液に、リンドラー触媒（１１５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、水素のバルーン下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物にリンドラー触媒（６０ｍｇ）を追加し、水素のバルーン下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液系  ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（８０ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ  ８．９８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び４．６），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４及び８．１），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５及び８．１），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
記述３７
５−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアジン−３−アミン
記述２８（３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をアンモニア水（４ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波内で１４０℃で３０分間加熱した。沈澱物を濾過により収集し、減圧下に乾燥させて、標題化合物（１７０ｍｇ，６４％）を薄褐色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２４２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ），７．８４−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６２】
記述３８
３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．８ｍＬ，６．７１ｍｍｏｌ）を水（１．１ｍＬ）の中に入れ、ＨＢｒ（４８％水性，１．１ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間加熱還流した後、冷却した。次いで、炭酸ナトリウム（８５６ｍｇ）及びエタノール（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を、エタノール（２０ｍＬ）中の記述３７（０．８５１ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）に添加した。次いで、得られた反応物を加熱還流し、１６時間撹拌した後、冷却し、濃縮し、予めシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（２９５ｍｇ，３１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１１（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１６３】
記述３９
７−ニトロ−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
記述３８（２９５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３．４ｍＬ）に溶解させ、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（１．６８ｍＬ）と発煙ＨＮＯ３（１．６８ｍＬ）の混合物を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、次いで、６５℃に２日間加熱した。次いで、反応物を氷と水の混合物に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで塩基性とした。これを酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物（２８５ｍｇ，８４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３１１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６３（１Ｈ，ｓ），９．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．９６−７．９４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１６４】
記述４０
３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン
記述３９（２８５ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、リンドラー触媒（２６０ｍｇ）を添加した。この反応物を、水素雰囲気下、２４時間撹拌した後、セライトで濾過し（酢酸エチルで洗浄）、予めシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（１１０ｍｇ，４３％）を赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２８１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），６．２０（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６５】
記述４１
２−アミノ−４−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリジン
記述７（１．５ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．２８ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を、一晩、加熱還流した。減圧下に揮発性物質を除去し、残渣をトルエンと共沸させた。得られた淡黄色の固体をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、大気圧（Ｈ２バルーン）下、ラネーニッケル（水性懸濁液，４ｍＬ）で７２時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を、Ｐａｒｒ（登録商標）で１０％Ｐｄ／Ｃを用いて６０ｐｓｉで１６時間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｓ（登録商標）；  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９７．５／２．５／０．１５から９５／５／０．３まで）で溶離）で精製して、無色の油状物（３６７ｍｇ，３０％）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２４０。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：  ４．５２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）。
【０１６６】
記述４２
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
記述１２と同様の手順を用いて、記述４１から調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６４。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：  ７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．０Ｈｚ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．０Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１６７】
記述４３
３−ニトロ−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
記述４２（４００ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を濃硫酸（８ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を０℃で撹拌しながら、それに、１：１の濃Ｈ２ＳＯ４／７０％ＨＮＯ３（０．２ｍＬ）を添加し、次いで、撹拌しながら２時間、室温まで昇温させた。０．２ｍＬの上記硝酸溶液を追加し、撹拌をさらに２時間続けた。この混合物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で中和し、ＥｔＯＡＣ（×３）で抽出した。有機相を合して洗浄し（ブライン）、脱水し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、薄褐色の固体（４６８ｍｇ，９９％）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３０９。
１ＨＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：  ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６８】
記述４４
２−メチルチオ−４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリミジン
記述２６（３．２７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．６ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。減圧下に余分なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去して、粗付加体（４．１ｇ）を得た。一部（１．０６ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に添加し、次いで、チオ尿素（６６０ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）及び１Ｎエタノール性ＫＯＨ（４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流温度で４時間加熱した。１Ｎエタノール性ＫＯＨ（４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を還流温度でさらに１時間加熱した。冷却した後、フラッシュシリカ（約５０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １％ＡｃＯＨを含んでいる５％ＭｅＯＨ・ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリミジン−２−チオール（１．３９ｇ）を得た（ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２５８）。この生成物に、アセトニトリル（１５ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ヨードメタン（３００μＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を２０分間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、次いで、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合して蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン  次いで  ４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物を白色の結晶質固体（５８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．７Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈｚ），７．５６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ）。
【０１６９】
記述４５
４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル
記述４４（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％，４２０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した後、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、その溶液を５％ＮａＨＳＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２−メチルスルホニル−４−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］ピリミジン（３１８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を得た。この生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、シアン化ナトリウム（１３０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１０分間１００℃に加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合して水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（２４３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．９Ｈｚ），８．２２（ｌＨ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６４−７．６２（１Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
記述４６
５−クロロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の５−クロロピリダジン−３−オン（１３．１４ｇ，１００ｍｍｏｌ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）とパラ−トルエンスルホン酸（１．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３６時間加熱した。室温まで冷却し、５０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、この混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル／水（５００／１００ｍＬ）の間で再度分配させた。相を分離させ、水相を酢酸エチル（各２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、トリエチルアミンの存在下でシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物を淡褐色の固体（１２ｇ，５９％）として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２０３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５０−２．１８（６Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び２），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）ｐｐｍ。
【実施例】
【０１７１】
最終生成物
実施例１
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
無水イソプロパノール（２０ｍＬ）中の記述２（３．５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン一水和物（３．４ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、減圧下に溶液を濃縮し、得られた油状物にトルエンを添加した。その混合物を減圧下に再度濃縮し、全ての手順を２回繰り返し行って、３−ヒドラジノ−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン（３．２ｇ，９１％）を赤色のシロップ状物として得た。これは、室温で３日間かかって結晶化する。
【０１７２】
ピリダジン（０．５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．４３ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液を滴下して加えた。この溶液を９０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却した。得られた懸濁液に、オキシ塩化リン（０．４１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を還流下に１２時間加熱した。オキシ塩化リン（０．４１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を追加した後、その混合物を還流下にさらに１２時間加熱した。薄層クロマトグラフィーにより、出発物質が完全に消費されてことが示された。得られた黄色の溶液を、クロロホルムと水の混合物（２００／２０ｍＬ）に注いだ。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ添加することによりｐＨを８に調節し、相を分離させた。さらに２回抽出を行った後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．４５ｇ，４８％）をカナリア色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．６），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），１０．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１７３】
実施例２
Ｎ−（４−ｔ−ブチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−（４−ｔ−ブチル）フェニルイソシアネートから出発した以外は、実施例１と同様の手順を用いて、標題化合物（０．１６ｇ，５５％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４１３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２９（９Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．７７−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），９．６５（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１７４】
実施例３
Ｎ−フェニル−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
出発物質としてフェニルイソシアネートを使用し、水性の後処理を行った後で得られた粗物質をＤＭＳＯに溶解させ、ｐＨ１０の溶離液で溶離させる分取ＬＣ−ＭＳを用いて精製した以外は、実施例１と同様の手順を用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
実施例４〜実施例３０は、上記手順に準じて同様に調製した。
【０１７６】
実施例４
Ｎ−［２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１７７】
実施例５
Ｎ−（３−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．０１−７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．７３（ｌＨ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０１７８】
実施例６
Ｎ−［３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
実施例７
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，＝７．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１８０】
実施例８
Ｎ−［４−メトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ３．７４（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８１】
実施例９
Ｎ−［２−（１−メチルエチル）フェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  １．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（ｌＨ，七重線），７．１４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１８２】
実施例１０
Ｎ−［３−メチルスルファニルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ２．５４（３Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
実施例１１
Ｎ−（２−ナフタレニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．９２（５Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
実施例１２
Ｎ−｛４−トリフルオロメトキシフェニル｝−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
実施例１３
Ｎ−（２−フェニルエチル）−７−［３−トリフルオロメチル−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０１８６】
実施例１４
Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ５．９９（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０１８７】
実施例１５
Ｎ−［３−フルオロフェニルメチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１８８】
実施例１６
２−（｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８１−７．９３（３Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０１８９】
実施例１７
Ｎ−（ジフェニルメチル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３４（４Ｈ，ｍ），７．５１（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
実施例１８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  １．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０１９１】
実施例１９
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０１９２】
実施例２０
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
実施例２１
Ｎ−［４−ジメチルアミノフェニル］−Ｎ−｛７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル｝アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ２．８２（６Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）。
【０１９４】
実施例２２
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４２（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１９５】
実施例２３
Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ２．３３（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０１９６】
実施例２４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
実施例２５
Ｎ−［２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１９８】
実施例２６
Ｎ−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１９９】
実施例２７
Ｎ−［４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３９−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２００】
実施例２８
Ｎ−［２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２０１】
実施例２９
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  １．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８９（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
実施例３０
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−［３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  ４．１６−４．２４（４Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
実施例３１
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−メチル−２−ピリジル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
無水イソプロパノール（１０ｍＬ）中の記述１（０．３８ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物にトルエンを添加した。その混合物を減圧下に再度濃縮し、全ての手順を２回繰り返し行って、３−ヒドラジノ−５−（３−メチル−２−ピリジル）ピリダジン（０．３６ｇ，９５％）を赤色のシロップ状物として得た。
【０２０４】
そのピリダジン（０．３６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ｐ−キシレン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物（各１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（０．３８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を１００℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３９ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を１００℃で１時間加熱し、クロロホルムと水の混合物（２００／２０ｍＬ）に注ぎ、相を分離させた。さらに２回の抽出を行った後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．１１ｇ，１６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．５２（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２０５】
実施例３２
５−クロロ−７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
無水イソプロパノール（２０ｍＬ）中の記述６（０．７５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン一水和物（０．６ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１００℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、この溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物に水（２０ｍＬ）を添加した。水層をデカントし、得られた湿潤固体にトルエン（２０ｍＬ）を添加し、減圧下に溶媒を除去した。この手順を２回繰り返して、６−ヒドラジノ−２−クロロ−４−（３−メチル−２−ピリジル）ピリジン（０．７ｇ，９５％）を褐色の固体として得た。
【０２０６】
上記ピリジン（０．７ｇ，３ｍｍｏｌ）を、乾燥ｐ−キシレン／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物（各１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（０．６１ｇ，３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を６０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．６２ｇ，３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間加熱し、クロロホルムと水の混合物（２００／２０ｍＬ）に注ぎ、相を分離させた。さらに２回の抽出を行った後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．４８ｇ，４０％）を緑がかった黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４０４／４０６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．５０（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．７Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２０７】
実施例３３
５−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
記述８の前駆中間体を使用し、実施例３２の手順と同様の手順を用いて：
オフホワイトの固体として（０．１６ｇ，５５％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４１９／４２１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４２−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２０８】
実施例３４
５−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
記述７の前駆中間体を使用し、実施例３２の手順と同様の手順を用いて：
オフホワイトの固体として（０．３９ｇ，６８％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４５８／４６０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ）δ  ７．０３（１Ｈ，ｓｂｒ．），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．９Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓｂｒ．），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２０９】
実施例３５
６−クロロ−Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
５−イソキノリルイソシアネートと記述５の中間体を使用した以外は、実施例３２の手順と同様の手順を用いて：
淡黄色の固体として（０．１６ｇ，５５％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４４１／４４３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（４Ｈ，ｍ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１０】
実施例３６
７−（３−メチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
無水エタノール（１０ｍＬ）中の実施例３２（０．１５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸アンモニウム（１００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（スパチュラ１杯）を添加し、その混合物を８０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を高流量で濾過し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を濾過し、洗浄し、焼結物上で脱水した。アセトニトリルから再結晶させて、標題化合物（０．１１ｇ，７８％）を無色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３６９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．４７（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｂｒ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７及び４．７Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７−７．８４（４Ｈ，ｍ），８．４６（ｌＨ，ｄｂｒ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１１】
実施例３７
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
実施例３４に記載されている化合物を使用し、実施例３６の手順と同様の手順を用いて：
無色の固体として（０．１４ｇ，４２％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８４（４Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２及び４．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓｂｒ．），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１２】
実施例３８
７−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン
実施例３３に記載されている化合物を使用し、実施例３６の手順と同様の手順を用いて：
無色の固体として（０．１４ｇ，４２％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３８５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１３】
実施例３９
Ｎ−（５−イソキノリル）−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
実施例３５に記載されている化合物を使用し、実施例３６の手順と同様の手順を用いて：
緑色の固体として（０．１４ｇ，４２％）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４０７。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），７．８７−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），８．５６−８．６４（２Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．），９．９２（１Ｈ，ｓ）１３．０９（１Ｈ，ｓ，ｂｒ．）ｐｐｍ。
【０２１４】
実施例４０
７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の記述４（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（０．０１６ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（０．２２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．４１ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間窒素を通気することにより脱ガスした。この混合物を１００℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル／水の混合物（２０／５ｍＬ）に注ぎ入れた。相を分離させ、水相を酢酸エチル（各１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン＝１：１）で精製して、標題化合物（０．１８ｇ，４８％）をカナリア色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１））４２６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．５０（３Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１５】
実施例４１
７−（３−クロロ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
３−クロロ−５−（３−クロロ−２−ピリジル）ピリダジン（記述１と同様の方法で得たもの）から出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．３２ｇ，３８％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び４．７），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），１０．３２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１６】
実施例４２
７−（３−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
３−クロロ−５−（３−ブロモ−２−ピリジル）ピリダジン（記述１と同様の方法で得たもの）から出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．３５ｇ，４５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１））４３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び４．６），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），１０．３２（ｌＨ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１７】
実施例４３
７−［３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  製の加工ガラス瓶（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｖｉａｌ）を用いて、実施例４２（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−（トリｎ−ブチルスタンニル）チアゾール（０．１２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（０．０１５ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．０３２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁させた。そのガラス瓶に蓋をした後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  システム内で、１６０℃で１０分間放射線照射した。室温まで冷却した。得られた黒色の懸濁液を、クロロホルムと水の混合物（２０／１０ｍＬ）に注ぎ、相を分離させた。さらに２回の抽出を行った後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．０６ｇ，５５％）をカナリア色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４４０。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６８−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），１０．２５（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１８】
実施例４４
７−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
２−メチル−３−（トリｎ−ブチルスタンニル）ピラゾールから出発した以外は、実施例４３の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．０４ｇ，２１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３７。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．５９（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６６−７．６９（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３−８．０７（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１９】
実施例４５
７−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
５−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジル）−３−クロロピリダジン（記述１と同様の方法で得たもの）から出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．１４ｇ，２５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１））４２９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１７（３Ｈ，ｔｒ，Ｊ＝７．１），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），７．６９−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９及び１．５），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），１０．２８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２２０】
実施例４６
７−（３−シアノ−２−ピリジル）−Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
３−クロロ−５−（３−シアノ−２−ピリジル）ピリダジン（記述１と同様の方法で得たもの）から出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．１０ｇ，２１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３８２。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９及び４．９），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９），１０．３７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２２１】
実施例４７〜実施例５３は、示されている出発物質を用いて、実施例４０の手順と同様の手順で調製した。
【０２２２】
実施例４７
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
４−クロロヨードベンゼンから、標題化合物（０．０２ｇ，８％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．９），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９），９．９９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２２３】
実施例４８
Ｎ−（４−トリル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
４−ブロモトルエンから、標題化合物（０．０１５ｇ，１０％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３７１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３６（３Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．４６（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び５．２），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）ｐｐｍ。
【０２２４】
実施例４９
Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
２−（４−ブロモフェニル）エタノールから、標題化合物（０．０２４ｇ，６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），５．１１（２Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び５．１），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１）ｐｐｍ。
【０２２５】
実施例５０
Ｎ−（４−メチルスルホニルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
４−ブロモフェニルメチルスルホンから、標題化合物（０．００８ｇ，９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．０８（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６及び４．４），７．９９−８．０１（４Ｈ，ｍ），８．２０−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４）ｐｐｍ。
【０２２６】
実施例５１
Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
２−クロロ−５−ヨードピリジンから、標題化合物（０．０１４ｇ，５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．６３−８．７０（２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），１０．５９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２２７】
実施例５２
Ｎ−（４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピオニトリルから、標題化合物（０．０７０ｇ，３２％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５（６Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）ｐｐｍ。
【０２２８】
実施例５３
Ｎ−（４−（１−シクロプロピルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロパンカルボニトリルから、標題化合物（０．０７６ｇ，６２％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２２。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．５８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０）ｐｐｍ。
【０２２９】
実施例５４
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−４−ブロモフェニルイソシアネートから出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（１．０１ｇ，４６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３５／４３７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．６），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６），１０．０１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２３０】
実施例５５
Ｎ−（４−（２−メチル−３−ピラゾロ）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
実施例５４と２−メチル−３−（トリｎ−ブチルスタンニル）ピラゾールから出発した以外は、実施例４３の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．０６ｇ，２９％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３７。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び４．６Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２３１】
実施例５６
Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
実施例５４と４−フルオロ−１−（トリｎ−ブチルスタンニル）ベンゼンから出発した以外は、実施例４３の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．１４ｇ，６６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４５１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），９．９８（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２３２】
実施例５７〜実施例６１は、示されている出発物質を使用し、実施例１の手順と同様の手順を用いて調製した。
【０２３３】
実施例５７
Ｎ−ブチル−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−ブチルイソシアネートから、標題化合物（０．１４ｇ，２１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３３７。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９３（３Ｈ，ｔｒ，Ｊ＝７．４），１．３３−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．７１（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（２Ｈ，ｍ），５．８７（２Ｈ，ｔｒ，Ｊ＝５．９），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び４．９），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９）ｐｐｍ。
【０２３４】
実施例５８
Ｎ−（１−アダマンチル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−（１−アダマンチル）イソシアネートから、標題化合物（０．０２３ｇ，１５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４１５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２１．８１（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．２２（９Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び５．２），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）ｐｐｍ。
【０２３５】
実施例５９
Ｎ−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）イソシアネートから、標題化合物（０．１４ｇ，３１％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋ｌ））４６０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３−１．７５（２Ｈ，ｍ，ｂｒ．），２．３８−２．４６（２Ｈ，ｍ，ｂｒ．），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），３．３７−３．４４（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），４．５２−４．５６（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），４．９０−５．１５（１Ｈ，ｂｒ．），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び５．２），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）ｐｐｍ。
【０２３６】
実施例６０
Ｎ−（１−シクロヘキシル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−シクロヘキシルイソシアネートから、標題化合物（０．０２２ｇ，６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３６３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．６７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び５．２），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）ｐｐｍ。
【０２３７】
実施例６１
Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
Ｎ−（１−フェニル−４−ピペリジニル）イソチオシアネートから、標題化合物（０．０５ｇ，１７％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４４０。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．８６（１Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝７．３），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．６），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６）ｐｐｍ。
【０２３８】
実施例６２
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２−シアノフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
無水イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−（２−シアノフェニル）ピリダジン（記述１と同様にして得たもの；  ０．３８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン一水和物（０．４ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物にトルエンを添加した。その混合物を減圧下に再度濃縮し、全ての手順を２回繰り返し行って、５−（２−シアノフェニル）−３−ヒドラジノピリダジン（０．３５ｇ，９５％）を赤色のシロップ状物として得た。Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．１６ｇ，２５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３８１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６９−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（３Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），１０．３１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２３９】
実施例６３
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−クロロ−５−（３−アセチル−２−ピリジル）ピリダジン（３−アセチル−２−クロロピリジンを用いて、記述１と同様にして得たもの；  ２．２５ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、−４０℃で、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中の３．０Ｍ溶液；３．５３ｍＬ；１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗赤色の混合物を１５時間かけて０℃まで昇温させた。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加した後、その混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機フラクションを合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾過して除去し、溶液を減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル）ピリダジン（２．２ｇ，９１％）を暗赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２５０／２５２。
【０２４０】
得られたピリダジン（０．８２ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、実施例１に準じて、ヒドラジン水和物（０．８ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより、３−ヒドラジノ−５−（３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル）ピリダジン（０．８ｇ，９９％）を暗赤色のシロップ状物として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２４６。
【０２４１】
このピリダジン（０．８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（０．６６ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その溶液を室温で１５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、焼結物上で脱水して、ベージュ色の固体を得た。この固体を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  製の加工ガラス瓶を用いて、アセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させた。酢酸銀（Ｉ）（０．５５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。そのガラス瓶に蓋をした後、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  自動合成機（ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）内で、１５０℃で１０分間放射線照射した。室温まで冷却した。得られた黒色の混合物を、クロロホルムと水の混合物（２０／１０ｍＬ）に注ぎ、相を分離させた。さらに２回の抽出を行った後、有機抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．６９ｇ，５５％）をカナリア色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４１５。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．４９（６Ｈ，ｓ），５．１４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び４．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．９８−８．０６（４Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２４２】
実施例６４
Ｎ−（４−（１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
記述２（７．６ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を無水イソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン一水和物（７ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１５時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を減圧下に濃縮し、得られた油状物にトルエンを添加した。その混合物を減圧下に再度濃縮し、全ての手順を２回繰り返し行って、３−ヒドラジノ−５−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピリダジン（６．１ｇ，８２％）を赤色のシロップ状物として得た。これは、室温で３日間かかって結晶化する。
【０２４３】
得られたピリダジン（３．５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）をギ酸（９５％，４０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で０．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この赤色の混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルムと飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０／５０ｍＬ）の間で分配させた。さらに２回の抽出を行った後、有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（酢酸エチル）で精製して、７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（２．８ｇ，７７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６６。
【０２４４】
このピリダジン（４．７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に酢酸ナトリウム（２．９ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌しながら、臭素（２．７ｍＬ，５２．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの氷酢酸に溶解させた溶液を滴下して加えた。得られた溶液を１２０℃で２時間加熱し、室温まで冷却した。減圧下に、酢酸の大部分を除去した。水（２００ｍＬ）を添加し、得られた沈澱物を水で洗浄し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。焼結物上で脱水して、３−ブロモ−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（６．０ｇ，１００％）をカナリア色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３４４／３４６。
【０２４５】
このピリダジン（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と４−イソプロピルアニリン（０．０９５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  製の加工ガラス瓶を用いて、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させた。１滴のＨＢｒ（水中の４８％）を添加した後、ガラス瓶に蓋をして、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  自動合成機を用いて、１９０℃で１５分間放射線照射した。ガラス瓶の内容物をクロロホルムと水（３０／１０ｍＬ）の間で分配させた。さらに２回の抽出を行った後、有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（酢酸エチル）で精製して、標題化合物（０．０１ｇ，１６％）をカナリア色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．９２（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．９），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．３），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３）ｐｐｍ。
【０２４６】
実施例６５〜実施例７１は、示されている出発物質を使用し、実施例６４の手順と同様の手順を用いて調製した。
【０２４７】
実施例６５
Ｎ−（４−（１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸エチルから、標題化合物（０．０１８ｇ，１３％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４７１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（３Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝７．１），１．５６（６Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７及び５．５），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）ｐｐｍ。
【０２４８】
実施例６６
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
４−シクロヘキシルアニリンから、標題化合物（０．０２ｇ，１６％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３７−１．４５（４Ｈ，ｍ，ｂｒ．），１．７３−１．７８（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），１．８１−１．９３（５Ｈ，ｍ，ｂｒ．），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ，ｂｒ．），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．３），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３）ｐｐｍ。
【０２４９】
実施例６７
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１−（４−アミノフェニル）−１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエタノールから、標題化合物（０．００３ｇ，２％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５２３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．５），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），１０．１２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２５０】
実施例６８
Ｎ−（４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）フェニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
２−（４−アミノフェニル）−２−メチル−プロパノールから、標題化合物（０．０３ｇ，２５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（６Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．５），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５）ｐｐｍ。
【０２５１】
実施例６９
Ｎ−（２−４−トリフルオロメチルフェニルエチル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［ｌ，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
トリフルオロメチルフェニルエチルアミンから、標題化合物（０．０４５ｇ，１２％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４５３。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．１１（２Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝７．０），３．７１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝５．８），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び４．５），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５）ｐｐｍ。
【０２５２】
実施例７０
Ｎ−（トランス）−（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
４−ｔ−ブチル−シクロヘキシルアミンから、標題化合物（０．１５ｇ，２５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４１９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８７（９Ｈ，ｓ），０．９７−１．１８（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．５），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５）ｐｐｍ。
【０２５３】
実施例７１
Ｎ−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−７−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチルから、標題化合物（０．１２ｇ，１５％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１９（３Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝５．５），１．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０５（２Ｈ，ｍ，ｂｒ．），２．８８−３．０４（２Ｈ，ｍ，ｂｒ．），３．８９−４．０８（５Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び５．２），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）ｐｐｍ。
【０２５４】
実施例７２
７−（４−メチルピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
（ａ）２−メチル−４−オキソブタン酸エチル
２−メチル−４−ペンテン酸エチル（５０．０ｇ，０．３５２ｍｏｌ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解させた溶液にオゾンを通気したが、その際、反応温度は−７８℃に維持した。７時間後、未だ青色が残っていた。その時点で、その混合物に青色が消失するまで窒素を通気した。次いで、トリフェニルホスフィン（１１０．７ｇ，０．４２３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その混合物を濃縮乾固させ、残渣をイソヘキサンで希釈した。その混合物を濾過して、沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を濃縮乾固させた。残渣を、１０：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物を得た（３４ｇ，６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７７（１Ｈ，ｓ），４．１９−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１７．５Ｈｚ），１．２８−１．２２（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
（ｂ）４−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ステップ（ａ）の生成物（３４．０ｇ，０．２３６ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させた溶液に、ヒドラジン水和物（約５５％ヒドラジン，１３．７ｇ，０．２３６ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、還流下に２０時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をトルエンに入れ、濃縮乾固させた。この手順をさらに１回繰り返した。黄色の固体が得られた（２５．８ｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），２．６５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２２（１Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｃ）４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ステップ（ｂ）の生成物（２５．８ｇ，０．２３２ｍｏｌ）を氷酢酸（３３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、臭素（２７．４ｍＬ，０．５３５ｍｏｌ）を氷酢酸（７０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えたが、その際、温度は約５０℃に維持した。次いで、その混合物を８０℃で２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。固体残渣をエーテルを用いて摩砕した。その固体を、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、淡褐色の固体（１２．２ｇ，４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．５０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１０（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｄ）３−クロロ−４−メチルピリダジン
ステップ（ｃ）の生成物（１２．２ｇ，０．１１２ｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１２５ｍＬ）に入れ、それを９０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ほとんど乾固するまで濃縮した。残渣を氷／水に注ぎ入れ、４ＮのＮａＯＨを注意深く加えることにより塩基性とし、エーテルで抽出した。水相をＤＣＭで再度抽出した。有機相を合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１  酢酸エチル−イソヘキサン）で精製して、橙色の固体（１１．２ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（ｅ）４−メチル−１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３，４’−ビピリダジン−６’（１’Ｈ）−オン
ジオキサン（１００ｍＬ）中の記述４６（１０．８ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）とビス（ピナコレート）ジボロン（１４．９ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（７．８ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムジクロリド（２．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスした。得られた混合物を撹拌し、窒素下、１００℃で１５時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した。ステップ（ｄ）の生成物（６．５ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（５４ｍＬ）とビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウムジクロリド（２．５ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を再度脱ガスし、撹拌し、窒素下、１００℃で１８時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、何れの場合も２０：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで２回精製した。暗褐色の油状物（３．５ｇ，２６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４３（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．６Ｈｚ），４．２１−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７７（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．５８（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
（ｆ）６’−クロロ−４−メチル−３，４’−ビピリダジン
ステップ（ｆ）の生成物（２．９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）にいれ、それを８５℃で５分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、氷に添加した。４ＮのＮａＯＨを注意深く添加することによりｐＨを約１０に調節した後、その混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、２０：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体を得た。次いで、この褐色の固体をエーテルを用いて摩砕して、淡褐色の固体（７７０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（ｇ）６’−ヒドラジノ−４−メチル−３，４’−ビピリダジン
ステップ（ｆ）の生成物（７７０ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（約５５％ヒドラジン，１．１ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（５ｍＬ）に入れ、それを、１００℃で１８時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をトルエンで希釈し、再度濃縮乾固させた。粗生成物をエーテルを用いて摩砕し、ＳＣＸカートリッジに通すことによりさらに精製して、褐色の固体（１８８ｍｇ，３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（ｈ）７−（４−メチルピリダジン−３−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
ステップ（ｇ）の生成物（２６５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（２４５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に入れ、それを、室温で１８時間撹拌した。次いで、オキシ塩化リン（１．２２ｍＬ）を添加し、その混合物を撹拌し、９５℃で４８時間加熱した。室温まで冷却し、その混合物を氷／水に添加し、水性ＮａＯＨで塩基性とした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、１０：１のＤＣＭ−ＭｅＯＨで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を橙色の固体として得た。この橙色の固体を酢酸エチルを用いて摩砕して、黄色の固体（１３３ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３７２。
【０２５５】
実施例７３
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［４−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
（ａ）３，３，３−トリフルオロプロパン酸エチル
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（５０．０ｇ，３９０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５滴）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、塩化オキサリル（３４．１ｍＬ，３９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ピリジン（３１．６ｍＬ，３９０ｍｍｏｌ）を添加した後、エタノール（２１．６ｇ，４６９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。そのＤＣＭ溶液を、２ＭのＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させて、橙色の油状物（３５．８ｇ，５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ）δ  ４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｂ）エチル２−トリフルオロメチルペント−４−エノエート
ステップ（ａ）の生成物（５１．４ｇ，３２９ｍｍｏｌ）、アリルメチルカルボネート（４０．１ｇ，３４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｇ，３２．１ｍｍｏｌ）、５Åモレキュラーシーブ（１５０ｇ）及びトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（８．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ）中に入れ、それを、撹拌し、５０℃で６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残渣を、５０：１のイソヘキサン−エーテルで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、橙色の油状物（２２．５ｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．７９−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．１０（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２３−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５１（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｃ）４−オキソ−２−トリフルオロメチルブタン酸エチル
ステップ（ｂ）の生成物（２１．５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液にオゾンを通気したが、その際、反応温度は−７８℃に維持した。３時間後、未だ青色が残っていた。その混合物に青色が消失するまで窒素を通気した。トリフェニルホスフィン（５０．０ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を昇温させ、室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：１  イソヘキサン）で精製して、黄色の液体（７．７ｇ，３５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７７（１Ｈ，ｓ），４．３０−４．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１８．９Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１８．９Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｄ）４−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ステップ（ｃ）の生成物（６．０ｇ，９３％）を使用し、記述１の手順と同様の手順を用いて実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
（ｅ）４−トリフルオロメチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ステップ（ｄ）の生成物（６．０ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（８０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、臭素（４．２６ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えたが、その際、得られた混合物の温度を約５０℃に維持した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させた。残渣をトルエンで希釈し、再度濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で生成して、褐色の固体（４．６ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．７７（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｆ）３−クロロ−４−トリフルオロメチルピリダジン
ステップ（ｅ）の生成物（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に入れ、それを、撹拌し、１１０℃で９０分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、氷に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、３：１のイソヘキサン−酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の液体（５２０ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
（ｇ）１’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−トリフルオロメチル−３，４’−ビピリダジン−６’（１’Ｈ）−オン
ステップ（ｆ）の生成物（２．８８ｇ；ＮＭＲによると不純物を含んでいたが、そのまま次のステップで使用した）を使用し、記述１の手順と同様の手順を用いて実施した。
（ｈ）６’−クロロ−４−トリフルオロメチル−３，４’−ビピリダジン
ステップ（ｇ）の生成物を使用し、混合物を８５℃で１分間のみ加熱したこと以外は、記述１の手順と同様の手順を用いて実施した（２３７ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
（ｉ）６’−ヒドラジノ−４−トリフルオロメチル−３，４’−ビピリダジン
ステップ（ｈ）の生成物（２４２ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（約５５％ヒドラジン，０．２７ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）をプロパン−２−オール（３ｍＬ）に入れ、それを、撹拌し、７０℃で４時間加熱した。上清液をデカントし、濃縮して、暗赤色の油状物を得た。この油状物を少量のＴＨＦで希釈し、２日間静置した。上清層をデカントし、濃縮して、赤色の油状物を得た（１９７ｍｇ，８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６８（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｍ），８．３１（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
（ｊ）Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［４−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
ステップ（ｉ）の生成物（５４ｍｇ，１７％）を使用し、記述１の手順と同様の手順を用いて実施した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３６（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２６。
【０２５６】
実施例７４
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン
（ａ）６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ブロモマロンアルデヒド（１２ｇ，０．０８ｍｏｌ）と３−アミノピラゾール（６ｇ，０．０８７ｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）の中に入れ、それを、還流温度で４時間加熱した。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を１ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）とＥｔＡｃ（３×１００ｍＬ）の間で分配させた。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色のゴム状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ；  ＥｔＡｃ：ヘキサン  １：４）で精製して、６ｇの生成物を淡黄色の結晶として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））１９８，２００。
（ｂ）６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ジオキサン（５０ｍＬ）中のステップ（ａ）の生成物（２ｇ，０．０１ｍｏｌ）とビスピナコレートジボラン（２．５ｇ，０．０１ｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８０ｍｇ）とＫＯＡｃ（１．５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の混合物を、窒素下、還流温度で４８時間加熱した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８０ｍｇ）及び２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（２ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃でさらに２４時間加熱した。冷却した後、その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；  ＥｔＡｃ：ヘキサン  １：３  →  １：１）で精製して、１．４ｇの生成物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２６５。
（ｃ）３−ニトロ−６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
氷で冷却してある濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）に、生成物（ｂ）の生成物（１．４ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を溶解させ、発煙ＨＮＯ３と濃Ｈ２ＳＯ４の１：１混合物（２ｍＬ）を５分間かけて滴下して加えた。３０分後、冷却浴を除去し、その混合物を室温で２時間撹拌した。この２時間の撹拌の後、ＭＳにより、出発物質が残っていないことが示された。その混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡＣ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ゴム状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ；  ＥｔＡｃ：ヘキサン  １：１）で精製して、０．６ｇの生成物を赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３１０。
（ｄ）６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン
ＭｅＯＨとＥｔＯＡＣの２：１混合物（１５ｍＬ）に入れたステップ（ｃ）の生成物（０．２ｇ）とリンドラー触媒（０．１ｇ）をＰａｒｒ水素化装置（３０ｐｓｉ）上で３０分間振盪した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカ；  ＣＨ２Ｃｌ２  →  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３  ９５：５：１）で精製して、０．１２ｇの生成物を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））２８０。
（ｅ）Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−（３−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン
ジオキサン（１０ｍＬ）中のステップ（ｄ）の生成物（０．１２ｇ，０．０００３６ｍｏｌ）と４−ブロモベンゾトリフルオリド（０．０８ｇ，０．０００３６ｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．１８ｇ，０．０００５４ｍｏｌ）とＸＡＮＴＰＨＯＳ（１９ｍｇ）とＰｄ（ｄｂａ）３を、Ｎ２下、１１０℃で１８時間加熱した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ；  ＥｔＡｃ：ヘキサン  １：１）で精製して、０．０３ｇの生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４−７．５８（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２５７】
実施例７５
４−トリフルオロメチルフェニル−３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イルアミン
記述１０（５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（９ｍｇ）を３回に分けて１時間かけて添加した。３時間後、さらに、３ｍｇのＢｕｒｇｅｓｓ試薬を添加した。６時間後、反応物を濃縮し、ヘキサン中の５０％酢酸エチル−純粋な酢酸エチルで溶離させる勾配カラムクロマトグラフィーにより生成物を単離して、所望のニトリル（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．２，４．１，１．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．０，１．０Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ）。
【０２５８】
このニトリル（４ｍｇ）を、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ，０．７５ｍＬ）に入れた。水中の１０％Ｐｄ／Ｃのスラリー２滴を添加し、水素のバルーン下で反応物を撹拌した。１時間後、上記生成物は消費された。反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗アミンをトルエン（１ｍＬ）中に入れ、４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（４ｍｇ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。イソチオシアネート（１ｍｇ）を追加し、反応物をさらに９０分間撹拌した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（４ｍｇ）を添加し、反応物を１００℃まで加熱した。４５分間経過した後、反応物を濃縮した。その反応物を、３：１から１：１までのヘキサン：酢酸エチルで溶離させる勾配カラムクロマトグラフィーで精製した後、メタノールと次にメタノール中のアンモニア（２Ｍ）で溶離させるＳＣＸカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のイミダゾピリジン（２．７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２４。
１Ｈ  ＭＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  ７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．１，４．９，０．８Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．３Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
実施例７６
５−ブロモ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
実施例７５（２２８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（９６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のスラリーを３分間かけて添加した。その混合物を５分間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液  イソヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を褐色の固体（２０３ｍｇ）として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５０２，５０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１４（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．３及び８．１），７．９６−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．７，７．６），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７）ｐｐｍ。
【０２６０】
実施例７７
５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に入れた１−メチルイミダゾール（４７μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（３８５μＬ，０．６１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間経過した後、塩化亜鉛（２４４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた溶液をカニューレを用いて添加した。反応物を室温まで昇温させ、さらに１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）と実施例７６（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて添加した。得られた反応混合物を、次いで、脱ガスし、加熱還流した。１６時間経過した後、反応物を室温まで冷却し、次いで、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（５．５ｇ）を水（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に注ぎ入れた。その混合物を、次いで、固体Ｎａ２ＣＯ３を添加することにより塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸ナトリウムで脱水した後、その混合物を濾過し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０−８０％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、標題化合物（１８．１ｍｇ，１８％）を赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１２（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．０２（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６１】
実施例７８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
記述１０及び４−クロロフェニルイソチオシアネートから、実施例４２の手順に準じて調製して、標題化合物を黄色−橙色の固体（８．５ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０，３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ９．０），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．４），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．６），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．０）ｐｐｍ。
【０２６２】
実施例７９
５−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
記述１９及び４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネートから、実施例７５に記述されている手順に準じて調製して、標題化合物を黄色−橙色の固体（８ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．８），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．３，８．１），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．６３−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），２．５１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６３】
実施例８０
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の実施例７６（３８．５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（５．４ｍｇ）と亜鉛金属（ナノサイズ活性化粉末，０．５ｍｇ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器内で、１６０℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を、水（１０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加することにより分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合して水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン）で精製して、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３６（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４，８），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）ｐｐｍ。
【０２６４】
実施例８１
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキサミド
実施例８０のサンプル（３８ｍｇ）に濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃に２０分間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合して蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（×２）を用いて摩砕して、標題化合物の純粋なサンプル（１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４６７。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．５），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５及び７．７），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
実施例８２
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
２Ｍメタノール性アンモニア（４５ｍＬ）中の記述２１（９４５ｍｇ）と炭素担持１０％パラジウム（２５０ｍｇ）の混合物を、水素のバルーン下、５時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、次いで、減圧下に除去した。次いで、残渣に、別のトルエン（１０ｍＬ）をさらに添加し、４−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（１．０３ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０６ｇ）を添加し、得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、フラッシュシリカ（約２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  イソヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃからイソヘキサン中の７５％ＥｔＯＡｃまで徐々に増大）で精製して、標題化合物（１．０３ｇ）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３７０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．８７（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．７Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２６６】
実施例８３
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル
実施例８２から、それぞれ、実施例７６及び実施例８０の手順に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．３３（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２６７】
実施例８４
５−フェニル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例７６（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（８．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（７０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３ｍｇ）の混合物を、マイクロ波反応器内で、１５０℃で３５分間加熱した。さらに、フェニルボロン酸（２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、触媒（３ｍｇ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２滴）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波反応器内で、１６０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配させた。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合して蒸発させた。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５００。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０３（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４１−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２６８】
実施例８５
５−ピリジン−４−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
実施例７６と４−ピリジルボロン酸から、実施例８４の手順に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１２（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．６２−８．５９（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．０Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．０Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２６９】
実施例８６
５−ピリジン−３−イル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
実施例７６と３−ピリジルボロン酸から、実施例８４の手順に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．０９（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７０】
実施例８７
５−（モルホリン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
実施例７５（５６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とモルホリン（１２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３７％水溶液，１３μＬ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）と水性酢酸（１ｍｍｏｌ／ｍＬ，０．１３ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を蒸発させ、次いで、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製した。残渣を酸性イオン交換カートリッジにロードし、メタノールで非塩基性不純物を洗い流した後、２Ｍメタノール性アンモニアで溶離させることによりさらに精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｒ２Ｎ））４３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７１】
実施例８８
５−［ジメチルアミノメチル］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
実施例７５（９０ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（４０％水溶液，１００μＬ）とホルムアルデヒド（３７％水溶液，８８μＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）と水性酢酸（１ｍｍｏｌ／ｍＬ，０．２１ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した後、５０℃で４時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１Ｎ水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を蒸発させた後、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（６９ｍｇ）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｒ２Ｎ））４３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２７２】
実施例８９
５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−アミン
キシレン（３ｍＬ）中の実施例８８（６９ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１２ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１５μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した後、１００℃で２０分間撹拌した。沈澱した固体（３２ｍｇ）を濾過により収集した。これは、分析により、実施例８８とヨードメタンの反応に由来する４級塩であることが示された。この固体をキシレン（３ｍＬ）に再懸濁させ、さらに、イミダゾール（１２ｍｇ，０．１７５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で３時間加熱したが、その時点で、全ての固体が溶解していた。蒸発させ、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（２５ｍｇ）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ−Ｒ２Ｎ））４３６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２７３】
実施例９０
７−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−５−カルボン酸
エタノール（５ｍＬ）中の実施例７６（２０５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（６７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスした（Ｎ２の通気による）。［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５ｍｇ）を添加し、次いで、得られた混合物に高流速のＣＯガスを５分間通気した。ＣＯの流量を低減して緩やかな流れとし、その混合物を３時間加熱還流した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、エタノールを蒸発させた。次いで、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）の間で分配させた。有機相を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製して、対応するエチルエステル（２１０ｍｇ，＞理論値）を得た。そのエステルのサンプル（６９ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（６ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の１％ＡｃＯＨで溶離させるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４６８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７４】
実施例９１
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の記述１４（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と４−ブロモベンゾトリフルオリド（１２５ｍｇ，７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２５４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし（Ｎ２×３）、次いで、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン［ＸＡＮＴＰＨＯＳ］（１９．３ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、再度、脱ガスした（Ｎ２×３）。次いで、反応物を、窒素下、１００℃まで２４時間加熱した後、室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を、次いで、ガラス繊維製パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液  １：３９  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、さらに、質量指向性（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を黄色−橙色の固体（１１５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２４。
【０２７５】
実施例９２
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
記述１４と２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジンから、実施例９１の手順に準じて、標題化合物を黄色−橙色の固体（４５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ５Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，１．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９，２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９Ｈｚ）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２５。
【０２７６】
実施例９３
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
記述１４と２−ブロモ−５−メチルピリジンから、実施例９１の手順に順じて、標題化合物を黄色−橙色の固体（５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．４８（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８，２Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１）），３７１。
【０２７７】
実施例９４
７−［１−オキシド−３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
実施例９１（６４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解させ、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（１００ｍｇ）及び湿潤アルミナ（１５０ｍｇ）［５０ｇのアルミナ当たり１０ｇの水］を添加した。この混合物を還流温度で１８時間加熱し、次いで、追加のＯＸＯＮＥ（登録商標）（１００ｍｇ）及び湿潤アルミナ（１５０ｍｇ）を添加した。得られた反応物をさらに１．５時間加熱した後、室温で４日間静置した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（４ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４４０。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（ａｐｐ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７８】
実施例９５
２−ブロモ−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
実施例９１（５１３ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、臭素の酢酸溶液（１０％ｗ／ｖ，２．４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃まで昇温させた。５分間経過した後、その温度で、臭素溶液（１．２ｍＬ）をさらに添加し、次いで、１０分後に、１．２ｍＬの臭素溶液をさらに添加した。さらに１０分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、酢酸及び余分な臭素を蒸発させた。残渣を、飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）の間で分配させ、有機層を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）で精製した後、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＥｔＯＡｃ）で２回目の精製を行って、標題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））５０２，５０４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，４．７Ｈｚ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７９】
実施例９６
３−｛［４−トリフルオロメチルフェニル］アミノ｝−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニトリル
実施例９５から、実施例８０の方法に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４４９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６７（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．０），８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．２及び８．０），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．８３−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）ｐｐｍ。
【０２８０】
実施例９７
２−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン
記述２２から、それぞれ、記述１３、記述１４及び実施例９１の手順に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４３８。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ）。
【０２８１】
実施例９８
７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］−Ｎ−［６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の記述１４（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（１６０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン［ＸＡＮＴＰＨＯＳ］（２５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし（Ｎ２×３）、次いで、窒素下、１１０℃で１６時間加熱した。その反応混合物を冷却し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈｙｆｌｏで濾過し、ＴＨＦで洗浄したた。濾液を蒸発させ、残渣を、１：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭから１００％のＥｔＯＡｃまでの溶離液系を用いるシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。次いで、塩酸塩は、実施例１１９に準じて形成させた（０．１ｇ，３４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．４５（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．９），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），８．３８（ｌＨ，ｄ，Ｊ２．７），８．３４（ｌＨ，ｄ，Ｊ１．８），８．０８（ｌＨ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８及び８．１）７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．７及び８．４）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例９９〜実施例１０３は、記述１４と示されている化合物から、実施例９８の手順を用いて調製した。
【０２８３】
実施例９９
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
１−クロロ−４−ヨードベンゼンから、（３２ｍｇ，４．６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８４】
実施例１００
Ｎ−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
１−ブロモ−２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンから、（０．２ｇ，４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．１），８．８４（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．１及び８．１），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．５）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例１０１
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
５−ブロモ−２−メチルピリジンから、（１８ｍｇ，４．５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．６６（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．１），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．７及び８．９），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．３及び７．６），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），２．６１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
実施例１０２
Ｎ−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシベンゼンから、（６２ｍｇ，１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．２），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ６．８），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．２及び８．１），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ４．５）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
実施例１０３
Ｎ−［３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
４−ブロモ−２−フルオロ−１−トリフルオロメチルベンゼンから、（０．３３ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．４２（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．４），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．８及び７．９），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７），６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．７）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例１０４
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
記述２４と４−１−トリフルオロメチルベンゼンから、実施例９１と実施例１１９の手順に準じて、標題化合物を黄色−橙色の固体として得た（４０ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５，１．５），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．１，１．４），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），６．５４（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０，３９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８９】
実施例１０５
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン塩酸塩
記述２４と１−クロロ−４−ヨードベンゼンから、実施例９１と実施例１１９の手順に準じて、標題化合物を黄色−橙色の固体として得た（０．２３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．１），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３０（３Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），６．４０（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６，３５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例１０６
［７−（３−メチルピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン
アセトニトリル中の記述１７（８８ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）に、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（８９ｍｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色のスラリーを７２時間撹拌した。質量分析により、（ＭＨ＋）３９０であることが示された。次いで、オキシ塩化リン（８１μＬ，０．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。４時間経過した後、赤色の溶液を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチした。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（８１．３ｍｇ，５０％）を橙色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．４，０．８Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．９４−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ７．６，４．８Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３７２。
【０２９１】
実施例１０７
［７−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
アセトニトリル（５ｍＬ）中の記述２９（６３ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）に、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（６０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色のスラリーを７２時間撹拌した。質量分析により、（ＭＨ＋）４４４であることが示された。次いで、オキシ塩化リン（４６μＬ，０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。７２時間経過した後、赤色の溶液を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチした。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）で精製して、標題化合物（４０ｍｇ，３８％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９６−８．９４（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄｄＪ８．４，１．６），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．６９−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２９２】
実施例１０８〜実施例１１１は、示されている化合物を使用して、実施例１０７の手順と同様の手順を用いて得た。
【０２９３】
実施例１０８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン
４−クロロフェニルイソシアネートから、標題化合物（４０ｍｇ，３５％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ），７．９３−７．８９（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２９４】
実施例１０９
４−（｛７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−イル｝アミノ）ベンゾニトリル
４−シアノフェニルイソシアネートから、標題化合物（８ｍｇ，７％）を赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３８３。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．６４（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２９５】
実施例１１０
７−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン
記述３０から、標題化合物（４３ｍｇ，３４％）を赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３９２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．４６（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２−７．６８（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２９６】
実施例１１１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−７−（３−クロロピリジン−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］［１，２，４］トリアジン−３−アミン
記述３０と４−クロロフェニルイソシアネートから、標題化合物（９ｍｇ，８％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３５９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１４（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２９７】
実施例１１２
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン
記述３２から、それぞれ、記述１３、記述１４及び実施例９１の手順に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３７１。
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２７（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ）。
【０２９８】
実施例１１３
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン塩酸塩
記述３６と１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンから、実施例９８と実施例１１９の手順に準じて調製した（３７ｍｇ，２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２７（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．３及び４．５），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．３及び８．２），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．５及び８．２），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６）ｐｐｍ。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例１１４
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−３−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−アミン
記述４０（１０４ｍｇ，０．３７１ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾトリフルオリド（５２μＬ，０．３７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１７１ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１２ｍｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（７ｍｇ，０．００６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、脱ガスした。得られた反応混合物を、次いで、１００℃に１６時間加熱した後、冷却し、セライトで濾過（酢酸エチルで洗浄）し、シリカゲルに予め吸着させた。カラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（１７ｍｇ，１１％）を赤色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．２２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３００】
実施例１１５
［７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミン
（ａ）５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の１−メチルイミダゾール（５．５ｍＬ，６９．６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（４７．８５ｍＬ，７６．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間経過した後、塩化亜鉛（２８ｇ，０．２０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６５ｍＬ）に溶解させた溶液をカニューレを用いて添加した。反応物を室温まで昇温させ、さらに２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて添加した。次いで、反応混合物を脱ガスし、加熱還流した。１６時間経過した後、反応物を室温まで冷却し、次いで、その反応混合物を、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（７０ｇ）を水（６００ｍＬ）に溶解させた溶液に注ぎ入れた。得られた混合物を、次いで、固体Ｎａ２ＣＯ３を添加することにより塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸ナトリウムで脱水した後、その混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の固体を得た。酢酸エチルを用いて摩砕することにより、標題化合物を淡黄色の固体（３．５ｇ，５８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１０．８，１．８Ｈｚ），４．０４−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．５８（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．４８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋Ｉ））２６１。
（ｂ）３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリダジン
ステップ（ａ）の生成物（１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を添加し、得られた反応物を９０℃に加熱した。１０分間経過した後、反応物を冷却し、減圧下に濃縮した。橙色の残渣を氷／水に注ぎ、その混合物を、固体Ｎａ２ＣＯ３を添加することにより塩基性とした。その混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、未精製の標題化合物（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））１９５。
（ｃ）［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］ヒドラジン
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のステップ（ｂ）の未精製生成物（推定  ３．８４ｍｍｏｌ）にヒドラジン一水和物（０．１４ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を加熱還流した。１６時間経過した後、その反応物を冷却し、減圧下に濃縮して、未精製の標題化合物を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））１９１。
（ｄ）［７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
アセトニトリル中のステップ（ｃ）生成物（推定  ３．８４ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（７１８ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色のスラリーを２４時間撹拌した。質量分析により、（ＭＨ＋）３７８であることが示された。次いで、オキシ塩化リン（０．７１ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃に加熱した。４日間経過した後、緑色の溶液を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチした。その混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、得られた粗物質の一部をマストリガーＨＰＬＣ（Ｎｅｂｕｌａ）で精製して、標題化合物（２８．５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２９（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３６０。
【０３０１】
実施例１１６
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−７−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミン
記述４３（１４０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、大気圧下、１０％Ｐｄ／Ｃ上で、室温で一晩水素化した。得られた混合物を、窒素下、シリンジフィルターで濾過して、炭酸セシウム（２０７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン［ＸＡＮＴＰＨＯＳ］（１６ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を含んでいる５ｍＬのマイクロ波管に直接導入した。４−ブロモベンゾトリフルオリド（０．０６３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ｓｍｉｔｈ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（登録商標）マイクロ波で、１７０℃で２０分間放射線照射した。その混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｓ（登録商標），２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。マストリガーＨＰＬＣでさらに精製した後、ＳＣＸカートリッジで濾過し、次いで、摩砕（ジエチルエーテル／イソヘキサン）して、淡橙色の固体（２０ｍｇ，１０％）を得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２３。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ）：  ６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７０（３Ｈ，ｍ），８．１１（ｌＨ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
【０３０２】
実施例１１７
Ｎ−［４−トリフルオロメチルフェニル］−２−［３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミン
記述４５から、実施例８２の手順に準じて調製した。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））４２４。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．５７（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ），７．６３（４Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０３０３】
実施例１１８
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２−メトキシフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−アミン
記述３から出発した以外は、実施例１の手順と同様の手順を用いて、標題化合物（０．１６ｇ，１２％）を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：（ＥＳ（Ｍ＋１））３８６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝６．７），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．５０（１Ｈ，ｔｒ．，Ｊ＝７．３），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），１０．１９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３０４】
実施例１１９
４−トリフルオロメチルフェニル−３−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−７−イルアミン塩酸塩
エタノール（２．５ｍＬ）中の実施例７５（４０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のスラリーに、塩酸（２Ｎ，１．３当量）を添加し、得られた混合物を固体が溶解するまで穏やかに昇温させながらに回転させた。得られた溶液を蒸発乾固させ、エタノールと共沸させて、標題化合物を橙色の固体として得た（４０ｍｇ）。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）  ８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．９），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９），７．７８−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．６３（３Ｈ，ｍ）。
【０３０５】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
側面が黒い３８４ウェルプレートで培養した、組換えヒトＶＲ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ緩衝生理的食塩水）で２回洗浄した後、暗闇下で１ｕＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭと一緒に６０分間インキュベートした。細胞をさらに２回洗浄して余分な色素を除去した後、カプサイシンと被験化合物を含んでいるプレートと一緒に、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＩＰＲ内に置いた。ＦＬＩＰＲは、薬物を自動的に添加するのと同時にＦｌｕｏ−３からの蛍光放射を記録した。全ての実験において、基底蛍光放射を記録した後、被験化合物を添加し、次いで、最大応答の８０％を惹起する予め決められた濃度のカプサイシンを添加した。カプサイシンにより惹起される細胞内［Ｃａ２＋］の増大に対する阻害は、被験化合物の非存在下でカプサイシンを添加した同一のプレート上のウェルとの比較で表した。カプサイシンを添加する前に被験化合物のみを添加した後で起こる細胞内［Ｃａ２＋］の増大により、本質的な作動活性又は部分的作動活性が存在する場合は、それらを測定することができる。上記で記載した全ての化合物、２μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０３０６】
カプサイシン脚フリンチモデル（ｐａｗ  ｆｌｉｎｃｈ  ｍｏｄｅｌ）におけるインビボ効力の測定
（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら（１９９７，Ｂｒ  ＪＰｈａｒｍａｃｏｌ．  １２２（５）：８０９−１２）の方法を適合させた方法）
ＶＲ１受容体のインビボにおける機能的占有率を測定するために、典型的には、カプサイシン（エタノールに溶解させた２Ｔｇ）を足の裏内に注射する１時間前に、化合物を雌スプラーク・トーレーラットに経口投与し、注射の直後の５分間、注射を受けた脚のフリンチの回数を記録する。一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を用いた統計的解析を行った後、ダネット検定を行う；カプサイシン／ビヒクルで処理したラットとの比較でｐ値が＜０．０５である場合、有意であると見なされる。
【０３０７】
炎症性疼痛のモデルにおけるインビボ効力の測定
（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８  Ｐａｉｎ，３２（１）：７７−８８）の方法を適合させた方法）
ラットにおけるカラギーナン誘発温熱性痛覚過敏アッセイ（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ａｓｓａｙ）を用いて、抗侵害受容活性（ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を測定する。１本の後肢の足に裏にカラギーナン（λ−カラギーナン  生理的食塩水で調製した１％溶液０．１ｍＬ）を注射することにより炎症性痛覚過敏を誘発する。典型的には、カラギーナン注射の２時間後に化合物を経口投与し、１時間後、刺激に対して後肢を引っ込める動作の潜伏時間（ｐａｗ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｌａｔｅｎｃｙ）を測定する。後肢の足の裏の表面へ有害な熱的刺激を加えたことに対する後肢を引っ込める動作の潜伏時間を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ装置を用いて測定する。温熱性痛覚過敏は、生理的食塩水／ビヒクルで処理したラット及びカラギーナン／ビヒクルで処理したラットについての刺激に対して後肢を引っ込める動作の潜伏時間の差として定義される。薬物で処理したラットについての刺激に対して後肢を引っ込める動作の潜伏時間は、この応答のパーセントとして表される。一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を用いた統計的解析を行った後、ダネット検定を行う；カラギーナン／ビヒクルで処理したラットとの比較でｐ値が＜０．０５である場合、有意であると見なされる。
【国際調査報告】
2006518364.tif 000026
2006518364.tif 000027
2006518364.tif 000028
2006518364.tif 000029