(57)【要約】本発明は、式Ｉのビスアリールスルホンアミド化合物の使用に関し、2006508906.tif 000094  式中、  Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキル基又はＣ２〜５のアルケニル基であり；  ｎは０又は１であり；  Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり；  Ａｒ１は置換されたチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾチアゾリル、チアゾリル、ピリジル又はフェニル基であり；  Ａｒ２は置換されたフェニル基、インドリル基又はベンゾイミダゾリル基であり；  この化合物は増殖性障害を治療するための薬剤の調製において使用される。  本発明の他の態様は、式Ｉの化合物、その医薬組成物及びＨＤＭ２との結合を測定するアッセイに関するものである。
2006508906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害を治療するための薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用
【化１】
2006508906.tif 000056
［式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキレン基又はＣ２〜５のアルケニレン基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり、それぞれは１個又は複数のハロゲン又はＣＦ３基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【化２】
2006508906.tif 000057
式中、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ＥはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１４〜１６は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のＯＨ、ＣＯＲｕ、ハロゲン若しくはＣＦ３基で任意選択で置換された脂環式基、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３基で任意選択で置換された、飽和又は不飽和の環系を形成し；
Ａｒａ〜ｆはそれぞれ独立して、１個又は複数のＣ１〜５のアルキル、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉ、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、１個又は複数のアルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２は下記式のいずれかで表され、
【化３】
2006508906.tif 000058
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒｇ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒｉ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒｊ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＡｒｋ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｊ〜ｒ、Ｒｖはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
Ａｒｇ〜ｋはそれぞれ独立してアリール基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３である］。
【請求項２】
Ａｒ１が下記式のいずれかで表され、
【化４】
2006508906.tif 000059
Ａｒ２が下記式で表される請求項１に記載の使用。
【化５】
2006508906.tif 000060
【請求項３】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化６】
2006508906.tif 000061
Ａｒ２が下記式で表される請求項１に記載の使用。
【化７】
2006508906.tif 000062
【請求項４】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化８】
2006508906.tif 000063
Ａｒ２が下記式で表される請求項１に記載の使用。
【化９】
2006508906.tif 000064
【請求項５】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化１０】
2006508906.tif 000065
Ａｒ２が下記式で表される請求項１に記載の使用。
【化１１】
2006508906.tif 000066
【請求項６】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化１２】
2006508906.tif 000067
Ａｒ２が下記式で表される請求項１に記載の使用。
【化１３】
2006508906.tif 000068
【請求項７】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化１４】
2006508906.tif 000069
Ａｒ２が下記式で表される請求項１に記載の使用。
【化１５】
2006508906.tif 000070
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキルであり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、モルホリノ、ピペラジノ若しくはピペリジノ基であり、このそれぞれは１個又は複数のＯＨ若しくはＣＯＲｕ基で任意選択で置換されていてもよく、又はピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、このそれぞれは１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されていてもよく、或いは、Ｒ２とＲ３が共に飽和六員環又は不飽和五員環を形成し、このそれぞれは１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜５のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＰｈ又はＣＯＲｒである請求項１から７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、ピリジル、ピリミジル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、或いはＲ２とＲ３が共に
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
−Ｎ−Ｓ−Ｎ−、又は
１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミド、オキサゾール−２−イル、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＨ２、モルホリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、であり、或いはＲ２とＲ３が共に
ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
−Ｎ−Ｓ−Ｎ−、又は
１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ａｒ１が下記式を表し、
【化１６】
2006508906.tif 000071
ＸはＳ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基、Ｓ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨ−（４−クロロフェニル）、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−スルホンアミド、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ピリジン−２−イルであり；又は、Ｒ２とＲ３は１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する請求項１から３のいずれか一項又は請求項８から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ２が、ハロゲン、ＳＯ２Ｐｈ、ＮＯ２、Ｅｔ、ＳＯＭｅ、モルホリン−４−イル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２−メチルスルファニル−ピリミド−５−イルであり；
Ｒ３が、ハロゲン、ＳＯ２ＮＨ−（４−クロロフェニル）、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド又はＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−スルホンアミドであり；
Ｒ４がＨである請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
Ａｒ１が下記式を表し、
【化１７】
2006508906.tif 000072
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＰｈ、ＯＭｅ、ＮＯ２、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、ＮＨ２、ハロゲン、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル又はＣ１〜５のアルキル基であり、或いは、Ｒ２とＲ３は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−Ｎ−Ｓ−Ｎ−を形成する請求項１、４、５、７から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
ＹがＣＨであるとき、
Ｒ２がＨ、ＮＯ２又はＣｌであり；
Ｒ３がＮＯ２、ＮＨ２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、４−アセチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、オキサゾール−２−イル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ又はＭｅであり；
或いは、ＹがＮであるとき、
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＢｒであり；
Ｒ４がＣｌ又はＯＰｈである請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ａｒ１が下記式を表し、
【化１８】
2006508906.tif 000073
Ｒ２及びＲ４はＣ１〜５のアルキル基であり、Ｒ３はＣＯＯＨ又はＣＯＯＥｔである請求項１、２、８から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｃ１〜５のアルキル基、ＣＦ３又はＯＨであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３が、すべてＨである請求項１から１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ５がＨ、Ｃ１〜５のアルキル基又はハロゲンであり；
Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ８がＨ、ハロゲン又はＣＦ３であり；
Ｒ９がＨである請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
ＷがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２であり；
Ｒ１がＨ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、３−（トリフルオロメチル）ベンジル基又はＭｅである請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［８］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［９］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［１０］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１１］；
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［１２］；
４−オキサゾール−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［１３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１４］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１５］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［１６］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［１７］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［１９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［２０］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２１］；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２２］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド［２３］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２４］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［２５］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２６］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２９］；
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミド［３１］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−フルオロフェニル）−アミド］［３２］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド］［３３］；
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３４］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３５］；
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド［３６］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３７］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）−アミド［４０］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４１］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４２］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［４７］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミド［５８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６８］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
５−エチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７１］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［７６］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［７７］；
５−（１−メチル−５−トリ−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリ−フルオロメチル−フェニル）−（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−アミド［７８］；
５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７９］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
４−クロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８１］；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８２］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド［８４］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８５］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［８６］；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド［８９］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル［９０］；
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９１］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９２］；
２−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル［９３］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９４］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９５］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［９６］；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼン−スルホンアミド［９７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［９８］；
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド［９９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１００］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０１］；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１０２］；
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０７］；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−安息香酸［１０８］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０９］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド［１１０］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド［１１１］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１１３］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１４］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１５］；
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１６］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１８］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２１］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２３］；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２４］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１２７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド［１２９］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］
請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［４７］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；及び
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］
請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［９］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２３］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド［２９］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］［３３］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１６］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］
請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記増殖性障害が癌である請求項１から２１のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物をＨＤＭ２とｐ５３との間及び／又はＨＤＭ２とＥ２Ｆ転写因子との間の相互作用を抑制するのに十分な量で投与する請求項１から２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
式Ｉａの化合物であって、
【化１９】
2006508906.tif 000074
［式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキレン基又はＣ２〜５のアルケニレン基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり、それぞれは１個又は複数のハロゲン又はＣＦ３基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【化２０】
2006508906.tif 000075
式中、
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基であり；
ＥはＮ又はＣＲ４であり；
ＹはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１４〜１６は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のＯＨ、ＣＯＲｕ、ハロゲン若しくはＣＦ３基で任意選択で置換された脂環式基、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３基で任意選択で置換された、飽和又は不飽和の環系を形成し；
Ａｒａ〜ｆはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉ、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、１個又は複数のアルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２が下記式のいずれかで表され、
【化２１】
2006508906.tif 000076
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒｇ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒｉ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒｊ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＡｒｋ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｊ〜ｒ、Ｒｖはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
Ａｒｇ〜ｋはそれぞれ独立してアリール基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３であり］
但し、５−［（４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル−２−フランカルボン酸以外である化合物。
【請求項２５】
Ａｒ１が下記式のいずれかで表され、
【化２２】
2006508906.tif 000077
Ａｒ２が下記式で表される請求項２４に記載の化合物。
【化２３】
2006508906.tif 000078
【請求項２６】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化２４】
2006508906.tif 000079
Ａｒ２が下記式で表される請求項２４に記載の化合物。
【化２５】
2006508906.tif 000080
【請求項２７】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化２６】
2006508906.tif 000081
Ａｒ２が下記式で表される請求項２４に記載の化合物。
【化２７】
2006508906.tif 000082
【請求項２８】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化２８】
2006508906.tif 000083
Ａｒ２が下記式で表される請求項２４に記載の化合物。
【化２９】
2006508906.tif 000084
【請求項２９】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化３０】
2006508906.tif 000085
Ａｒ２が下記式で表される請求項２４に記載の化合物。
【化３１】
2006508906.tif 000086
【請求項３０】
Ａｒ１が下記式で表され、
【化３２】
2006508906.tif 000087
Ａｒ２が下記式で表される請求項２４に記載の化合物。
【化３３】
2006508906.tif 000088
【請求項３１】
式Ｉｂの化合物であって、
【化３４】
2006508906.tif 000089
式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキレン基又はＣ２〜５のアルケニレン基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり、それぞれは１個又は複数のハロゲン又はＣＦ３基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【化３５】
2006508906.tif 000090
式中、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＥはＮ又はＣＲ４であり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のＯＨ、ＣＯＲｕ、ハロゲン若しくはＣＦ３基で任意選択で置換された脂環式基、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３基で任意選択で置換された、飽和又は不飽和の環系を形成し；
Ａｒａ〜ｆはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉ、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、１個又は複数のアルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２が下記式のいずれかで表され、
【化３６】
2006508906.tif 000091
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒｇ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒｉ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒｊ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＡｒｋ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｊ〜ｒ、Ｒｖはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
Ａｒｇ〜ｋはそれぞれ独立してアリール基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３である化合物。
【請求項３２】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、モルホリノ、ピペラジノ若しくはピペリジノ基であり、このそれぞれは１個又は複数のＯＨ若しくはＣＯＲｕ基で任意選択で置換されていてもよく、又はピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、このそれぞれは１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されていてもよく、或いは、Ｒ２とＲ３は共に飽和六員環又は不飽和五員環を形成し、このそれぞれは１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９がそれぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜５のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＰｈ又はＣＯＲｒである請求項２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、ピリジル、ピリミジル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、或いは前記Ｒ２とＲ３が共に
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
−Ｎ−Ｓ−Ｎ−又は
１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する請求項２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミド、オキサゾール−２−イル、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＨ２、モルホリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、であり、或いは、Ｒ２とＲ３が共に
ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
−Ｎ−Ｓ−Ｎ−又は
１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する請求項２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａｒ１が下記式を表し、
【化３７】
2006508906.tif 000092
Ｒ２とＲ４はＣ１〜５のアルキル基であり、Ｒ３はＣＯＯＨ又はＣＯＯＥｔである請求項２４、２５、３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａｒ１が下記式を表し、
【化３８】
2006508906.tif 000093
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＰｈ、ＯＭｅ、ＮＯ２、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、ＮＨ２、ハロゲン、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル又はＣ１〜５のアルキル基であり、或いは、Ｒ２とＲ３は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−Ｎ−Ｓ−Ｎ−を形成する請求項２４から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ＹがＣＨであるとき、
Ｒ２がＨ、ＮＯ２又はＣｌであり；
Ｒ３がＮＯ２、ＮＨ２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、４−アセチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃｌ、オキサゾール−２−イル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ又はＭｅであり；
或いは、ＹがＮであるとき、
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＢｒであり；
Ｒ４がＣｌ又はＯＰｈである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｃ１〜５のアルキル基、ＣＦ３又はＯＨであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、すべてＨである請求項２４から３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５がＨ、Ｃ１〜５のアルキル基又はハロゲンであり；
Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
Ｒ７がＨ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ８がＨ、ハロゲン又はＣＦ３であり；
Ｒ９がＨである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
ＷがＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２であり；
Ｒ１がＨ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、３−（トリフルオロメチル）ベンジル基又はＭｅである請求項２４から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
以下から選択される化合物
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［８］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１１］；
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［１２］；
４−オキサゾール−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［１３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１４］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１５］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［１６］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［１７］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［１９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［２０］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２１］；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２２］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド［２３］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２４］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［２５］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２６］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミド［３１］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−フルオロフェニル）−アミド］［３２］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド］［３３］；
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３４］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３５］；
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド［３６］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３７］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）−アミド［４０］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４１］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４２］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［４７］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミド［５８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸フェニルアミド［６２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド［６４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６８］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
５−エチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７１］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［７６］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［７７］；
５−（１−メチル−５−トリ−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリ−フルオロメチル−フェニル）−（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−アミド［７８］；
５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７９］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
４−クロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８１］；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８２］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド［８４］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８５］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［８６］；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド［８９］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル［９０］；
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９１］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９２］；
２−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル［９３］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９４］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９５］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［９６］；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼン−スルホンアミド［９７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［９８］；
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド［９９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１００］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０１］；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１０２］；
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０７］；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−安息香酸［１０８］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０９］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド［１１０］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド［１１１］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１１３］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１４］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１５］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１８］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２１］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２３］；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２４］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１２７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド［１２９］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］。
【請求項４２】
以下から選択される
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド［６４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；及び
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
以下から選択される
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２３］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］［３３］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸フェニルアミド［６２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド［６４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］
請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物を含み、薬剤として許容される希釈液、賦形剤又は担体の１個又は複数と混合された医薬組成物。
【請求項４５】
ＨＤＭ２との結合を測定するためのアッセイにおける請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記アッセイがＨＤＭ２とｐ５３及び／又はＥ２Ｆとの間の相互作用を抑制する候補化合物を同定することができる請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記アッセイが競合結合アッセイである請求項４５又は４６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４８】
前記競合結合アッセイが、請求項１から２２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物をｐ５３に由来するペプチドの存在下でＨＤＭ２と接触させるステップと、ＨＤＭ２と前記ｐ５３に由来するペプチドとの間の相互作用における変化を検出するステップを含む請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記ｐ５３に由来するペプチドが、蛍光標識されているかビオチン化されたｐ５３に由来のペプチドである請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
リガンドとＨＤＭ２との結合を検出する方法であって、
（ｉ）ｐ５３由来のペプチドの存在下でリガンドとＨＤＭ２を接触させるステップと；
（ii）ＨＤＭ２と前記ｐ５３に由来するペプチドと間の相互作用の変化を検出するステップを含み；
前記リガンドが、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物である方法。
【請求項５１】
少なくとも１種の請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の細胞傷害剤を含む組合せ。
【請求項５２】
前記細胞傷害剤が化学療法剤である請求項５１に記載の組合せ。
【請求項５３】
前記化学療法剤がシスプラチン又はエトポシドである請求項５２に記載の組合せ。
【請求項５４】
薬剤として許容される希釈液、賦形剤又は担体と混合されている、少なくとも１種の請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物と１種又は複数の細胞傷害剤を含む医薬組成物。
【請求項５５】
増殖性障害を治療する方法であって、少なくとも１種の請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物を、１種又は複数の他の細胞傷害剤と連続して、同時に又は経時的に、対象に投与するステップを含む方法。
【請求項５６】
増殖性障害を治療する方法であって、少なくとも１種の請求項１から４３のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法と連続して、同時に又は経時的に、対象に投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はビスアリールスルホンアミド化合物に関する。特に、本発明はオンコプロテインＨＤＭ２に結合して、生細胞で腫瘍抑制遺伝子ｐ５３及び／又はＥ２Ｆ転写因子のＨＤＭ２依存性調節を調整することができる、ビスアリールスルホンアミド化合物に関する。更に、本発明の態様は、そのような化合物を含む医薬製剤と、例えばヒト又は動物の治療におけるその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＭ２オンコジーンは、最初ネズミのＤＭ染色体上の増幅遺伝子としてクローニングされた。コードされたプロトオンコプロテインはＭＤＭ２と称され、ヒトの等価タンパク質はＨＤＭ２として知られている［Zhang, Wang H; Curr. Pharmaceut. Design、２０００年；６：３９３〜４１６頁］。ＨＤＭ２とヒトの癌の関連は確立されている。このように、ＨＤＭ２は、遺伝子増幅のため、又は転写若しくは翻訳の増加のために様々な腫瘍で過剰発現する［Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J; Nucleic Acids Res. １９９８年；２６：３４５３〜３４５９頁］。
【０００３】
ｐ５３腫瘍抑制タンパク質の不活化は、ヒトの腫瘍形成で頻繁に起こる事象である［Lane DP, Lain S; Trends Molec. Med. ２００２年；８：Ｓ３８〜Ｓ４２頁］。突然変異性欠損による不活化は別として、このようなことは、例えばＨＤＭ２との結合から起こることがある。ｐ５３とＨＤＭ２のin vitro又はin vivoにおける相互作用の結果、ｐ５３媒介性トランス活性化の阻害が起こる。ＨＤＭ２／ｐ５３複合体の形成は、複合化に対するｐ５３腫瘍抑制の影響が失われるため、核質性形質転換にとって好ましい。ＨＤＭ２は、ｐ５３と、そのＮ末端活性化領域に結合することによって負の自己調節ループを形成し、よってｐ５３の機能を抑制してｐ５３のタンパク溶解性分解を促進する。この調節ループの干渉を用いて、細胞内の活性ｐ５３の濃度を増すことができる。
【０００４】
ｐ５３のＨＤＭ２結合部位は、一組の重なり合う合成ペプチド［Picksley SM, Voijtesek b, Sparks A, Lane DP; Oncogene  １９９４年；９：２５２３〜２５２９頁］によって同定され、配列１８ＴＦＳＤＬＷ２３にマッピングされた。この配列を含んでいるより長いペプチドはｐ５３／ＨＤＭ２複合体形成の強力な阻害剤であったが、ヘキサペプチドであるｐ５３（１８〜２３）それ自体の親和性は僅かであった［Bottger A, Bottger V, Garcia-Echeverria C, Chene P, Hochkeppel HK, Sampson W, Ang K, Howard SF, Picksley SM, Lane DP; J. Molec. Biol. １９９７年；２６９：７４４〜７５６頁］。
【０００５】
ファージディスプレイされたペプチドライブラリーのスクリーニングによっても、ＨＤＭ２結合モチーフを含んでいる配列が明らかにされた［Bottger V, Bottger A, Howard SF, Picksley SM, Chene P. Garcia-Echeverria C, Hochkeppel HK, Lane DP; Oncogene  １９９６年；１３：２１４１〜２１４７頁］。開始の１２量体ペプチドＭＰＲＦＭＤＹＷＥＧＬＮはマイクロモル未満レベルの親和性を有し、対応する野生型ｐ５３に由来するペプチド１６ＧＥＴＦＳＤＬＷＫＬＬＦ２７よりも２８倍、強力であった。置換とトランケーション研究で、８量体ペプチドＦＭＤＹＷＥＧＬがＨＤＭ２とマイクロモルレベルの親和性を保持している最小の活性配列であることが分かった［Bottger A他、（前記）］。対応するｐ５３配列の公知の結合モード［Kussie PH, Gorina S, Marechal V, Elenbaas B, Moreau J, Levine AJ, Pavletich NP; Science  １９９６年；２７４；９４８〜９５３頁］に基づいて、このペプチドの螺旋構造は、ＡｓｐとＧｌｙ残基の代わりにそれぞれα，α−二置換アミノ酸残基、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）と１−アミノシクロプロパンカルボン酸（Ａｃ３ｃ）を導入することによって確立された。分子モデル化は、Ｔｙｒ側鎖とＨＤＭ２  Ｌｙｓ９４残基のε−アミノ基との近接性を示唆したので、ホスホノメチルフェニルアラニン（Ｐｍｐ）残基を用いてＴｙｒを置換した。得られたペプチドは約７倍より強力であり、このことはホスホン酸とアミノ基の間の仮説上の安定化塩橋が実際に作動していたことを示唆する。最終的に、Ｔｒｐ２３に関する結合ポケットの検査で不完全な占有が示され、このことはインドール６位の置換が結合を改善することを示唆する。これがそのケースで、実質的な効力の増加が得られた。したがって、野生型ｐ５３の１２量体配列から始まり、親和性は＞１，７００倍増加した。
【０００６】
ｐ５３／ＨＤＭ２複合体の結晶構造、並びに上で議論されたペプチドの最適化研究は、ｐ５３とＨＤＭ２の疎水開裂との間の主な接触点には３個のｐ５３残基（Ｐｈｅ１９、Ｔｒｐ２３とＬｅｕ２６）だけが含まれることを示している。問題の３個の側鎖の分子量は合わせて約３００Ｄａであり、ｐ５３／ＨＤＭ２のタンパク質−タンパク質相互作用の非ペプチド性小分子による調節が実際に可能かもしれないことを示唆している。この仮説の妥当性は、ある程度は既に確認されている。
【０００７】
ｐ５３／ＨＤＭ２相互作用の阻害物質の存在に関する微生物抽出物のスクリーニングをし、クロロフジン（chlorofusin）として知られている糸状菌の代謝産物がマイクロモルレベル阻害物質であると同定された［Duncan SJ, Grueschow S, Williams DH, McNicholas C, Purewal R, Hajek M, Gerlitz M, Martin S, Wrigley SK, Moore M; J. Am. Chem. Soc. ２００１年；１２３；５５４〜５６０頁］。カルコン（１，３−ジフェニル−２−プロペン−１−オン）は、抗腫瘍効果を有することが長く周知である［De Vincenzo R, Ferlini C, Distefano M, Gaggini C, Riva A, Bombardelli E, Morazzoni P, Valenti P, Belluti F, Ranelletti FO, Mancuso S, Scambia G; Cancer Chemotherapy Pharmacol．２０００年；４６；３０５〜３１２頁］。ある種のカルコン誘導体、特に、「Ｂ−１」｛４−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−フェノキシ｝−酢酸と称される化合物とその類似体のいくつかが、高いマイクロモルの親和性でｐ５３／ＨＤＭ２複合体を抑制することが示された［Stoll R, Renner C, Hansen S, Palme S, Klein C, Belling A, Zeslawski W, Kamionka MM Rehm T, Muehlhahn P, Schumacher R, Hesse F, Kaluza b, Voelter W, Engh RA, Holak TA; Biochemistry  ２００１年；４０；３３６〜３４４頁］。多次元的ＮＭＲ手法を使って、ＨＤＭ２のｐ５３結合開裂のＴｒｐ２３結合ポケットサブサイトへのカルコン誘導体の直接的結合の証明が提示された。
【０００８】
最終的に、ｐ５３由来のＨＤＭ２結合ペプチドから始まったペプチド模倣計画は、低いマイクロモル親和性を有するｐ５３／ＨＤＭ２アンタゴニスト、アクリルトリプトファニルピペラジドをもたらした［Luke RWA, Hudson k, Hayward CF, Fielding C, Cotton R, Best R, Giles MB, Veldman MH, Griffiths LA, Jewsbury PJ, Breeze AL, Embrey KJ; Proc. Amer. Assoc. Cancer Res.１９９９年；４０；＃４０９９；Luke RWA, Jewsbury PJ, Cotton Ｒ；国際出願第００／１５６５７号；Zeneca社、英国、２０００年］。
【特許文献１】国際出願第００／１５６５７号
【非特許文献１】Zhang, Wang H; Curr. Pharmaceut. Design、２０００年；６：３９３〜４１６頁
【非特許文献２】Momand J, Jung D, Wilczynski S, Niland J; Nucleic Acids Res. １９９８年；２６：３４５３〜３４５９頁
【非特許文献３】Lane DP, Lain S; Trends Molec. Med. ２００２年；８：Ｓ３８〜Ｓ４２頁
【非特許文献４】Picksley SM, Voijtesek B, Sparks A, Lane DP; Oncogene  １９９４年；９：２５２３〜２５２９頁
【非特許文献５】Bottger A, Bottger V, Garcia-Echeverria C, Chene P, Hochkeppel HK, Sampson W, Ang K, Howard SF, Picksley SM, Lane DP; J. Molec. Biol. １９９７年；２６９：７４４〜７５６頁
【非特許文献６】Bottger V, Bottger A, Howard SF, Picksley SM, Chene P, Garcia-Echeverria C, Hochkeppel HK, Lane DP; Oncogene  １９９６年；１３：２１４１〜２１４７頁
【非特許文献７】Kussie PH, Gorina S, Marechal V, Elenbaas B, Moreau J, Levine AJ, Pavletich NP; Science  １９９６年；２７４；９４８〜９５３頁
【非特許文献８】Duncan SJ, Grueschow S, Williams DH, McNicholas C, Purewal R, Hajek M, Gerlitz M, Martin S, Wrigley SK, Moore M; J. Am. Chem. Soc. ２００１年；１２３；５５４〜５６０頁
【非特許文献９】De Vincenzo R, Ferlini C, Distefano M, Gaggini C, Riva A, Bombardelli E, Morazzoni P, Valenti P, Belluti F, Ranelletti FO, Mancuso S, Scambia G; Cancer Chemotherapy Pharmacol．２０００年；４６；３０５〜３１２頁
【非特許文献１０】Stoll R, Renner C, Hansen S, Palme S, Klein C, Belling A,Zeslawski W, Kamionka M, Rehm T, Muehlhahn P, Schumacher R, Hesse F, Kaluza B, Voelter W, Engh RA, Holak TA; Biochemistry  ２００１年；４０；３３６〜３４４頁
【非特許文献１１】Luke RWA, Hudson K, Hayward CF, Fielding C, Cotton R, Best R, Giles MB, Veldman MH, Griffiths LA, Jewsbury PJ, Breeze AL, Embrey KJ; Proc. Amer. Assoc. Cancer  Res．１９９９年；４０；＃４０９９；Luke RWA, Jewsbury PJ, Cotton R; Zeneca社、英国、２０００年
【非特許文献１２】Hansen R, Reddel R, Braithwaite A; Oncogene  １９９５年；１１：２５３５〜２５４５頁
【非特許文献１３】Wang H, Zeng X, Oliver P, Le LP, Chen J, Chen L, Zhou W, Agrawal S, Zhang R; Int. J. Oncol．１９９９年；１５：６５３〜６６０頁
【非特許文献１４】Martin K, Trouche D, Hagemeier C, Sorensen TS, La Thangue NB, Kouzarides T; Nature  １９９５年；３７５：６９１〜６９４頁
【非特許文献１５】Daujat S, Neel H, Piette J; Trends Genet．２００１年；１７：４５９〜４６４頁
【非特許文献１６】Kowalik TF, Degregori J, Leone G, Jakoi L, Nevins JR; Cell Growth Differ．１９９８年；９：１１３〜１１８頁
【非特許文献１７】Loughran O, La Thangue NB; Mol. Cell. Biol．２０００年；２０：２１８６〜２１９７頁
【非特許文献１８】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第２版、（１９９４）
【非特許文献１９】Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. （A. R. Gennaro編、１９８５年）
【非特許文献２０】Berge他、J Pharm Sci、６６、１〜１９（１９７７）
【非特許文献２１】Springer発行のE. E. Vokes及びH. M. Golomb編集の「Oncologic Thrapies」
【非特許文献２２】Tsunoda T, Otsuka J, Yamamiya Y, Ito S; Chem. Lett. １９９４年：５３９〜５４２頁
【非特許文献２３】Cremlyn RJ, Goulding KH, Swinbourne FJ, Yung K-M；Phosphorus Sulfur  １９８１年；１０：１１１〜１１９頁
【非特許文献２４】Obafemi CA; Phosphorus Sulfur  １９８２年；１３：１１９〜１３１頁
【非特許文献２５】Haselsberger K, Peterson DC, Thomas DG, Darling JL; Anti Cancer Drugs  １９９６年；７：３３１〜３３８頁
【非特許文献２６】Wang S, McClue SJ, Ferguson JR, Hull JD, Stokes S, Parsons S, Westwood R, Fischer PM; Tetrahedron: Asymmetry  ２００１年；１２：２８９１〜２８９４頁
【非特許文献２７】Bartel F, Meye A, Wurl P, Kappler M, Bache M, Lautenschlager C, Grunbaum U, Schmidt H, Taubert H; Int. J. Cancer  ２００１年；９５：１６８〜１７５頁
【非特許文献２８】Zhu J, Gao B, Zhao J, Balmain A; Cancer Gene Ther．２０００年；７：４〜１２頁
【非特許文献２９】Krausz E, Watt K, Cummings L, Baxter C, Blake DG; Biochemica  ２００１年：２６〜２７頁
【非特許文献３０】Chene P, Fuchs J, Bohn J, Garcia-Echeverria C, Furet P, Fabbro D; J. Molec. Biol．２０００年；２９９：２４５〜２５３頁
【非特許文献３１】Ji C, Marnett LJ, Pietenpol JA; Oncogene  １９９７年；１５：２７４９〜２７５３頁
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、癌と他の増殖性障害（proliferative disorder）の治療に役立つ治療薬の提供を目的とする。
【００１０】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物の使用に関するものであり、
【００１１】
【化１】
2006508906.tif 000003
式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキレン基又はＣ２〜５のアルケニレン基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり、それぞれは１個又は複数のハロゲン又はＣＦ３基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【００１２】
【化２】
2006508906.tif 000004
式中、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＹはＣＨ又はＮであり；
ＥはＮ又はＣＲ４であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１４〜１６は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のＯＨ、ＣＯＲｕ、ハロゲン若しくはＣＦ３基で任意選択で置換された脂環式基、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３基で任意選択で置換された、飽和又は不飽和の環系を形成し；
Ａｒａ〜ｆはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉ、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、１個又は複数のアルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２は下記化学式のいずれかであり、
【００１３】
【化３】
2006508906.tif 000005
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒｇ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒｉ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒｊ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＡｒｋ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｊ〜ｒ、Ｒｖはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
Ａｒｇ〜ｋはそれぞれ独立してアリール基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３であり；
この化合物は増殖性障害を治療するための薬剤の調製に使用される。
【００１４】
本発明の第２の態様は、本明細書の上で定義されている化合物の、増殖性障害の治療のための使用に関するものである。
【００１５】
本発明の第３の態様は、以下で更に詳細に概説されているように、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの化合物に関するものである。
【００１６】
本発明の第４態様は、１種又は複数の薬剤として許容される希釈液、賦形剤又は担体と混合されている本発明による化合物を含む医薬組成物に関するものである。
【００１７】
本発明の第５の態様は、ＨＤＭ２との結合のアッセイにおける本発明の化合物の使用に関するものである。
【００１８】
本発明の第６の態様では、リガンドとＨＤＭ２との結合を検出する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）ｐ５３由来のペプチドの存在下でリガンドとＨＤＭ２を接触させるステップと；
（ii）ＨＤＭ２と前記ｐ５３に由来するペプチドと間の相互作用の変化を検出するステップを含み；
前記リガンドは、本発明の化合物である。
【００１９】
本発明の第７の態様は、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の細胞傷害性薬剤を含んでいる組合せに関するものである。
【００２０】
第８の態様は、薬剤として許容される希釈液、賦形剤又は担体と混合されている、少なくとも１種の本発明の化合物と１種又は複数の細胞傷害剤を含んでいる医薬組成物に関するものである。
【００２１】
本発明の第９の態様は、増殖性障害を治療する方法を提供し、前記方法は少なくとも１種の本発明の化合物を、１種又は複数の他の細胞傷害剤と連続して、同時に又は経時的に、対象に投与することを含む。
【００２２】
本発明の第１０の態様は増殖性障害を治療する方法に関し、前記方法は少なくとも１種の本発明の化合物を、放射線療法と連続して、同時に又は経時的に、対象に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
前記したように、本発明の第１の態様は、増殖性障害を治療するための薬剤の調製における、本明細書の上で定義されている式Ｉの化合物の使用に関するものである。
【００２４】
本明細書で使われる、句「薬剤の調製」は本発明の化合物の薬剤としての直接使用、並びに別の薬剤の同定のためのスクリーニングプログラムにおける使用、又はそのような薬剤の製造のいかなる段階での使用も含む。そのようなスクリーニングプログラムは、例えば、ＨＤＭ２との結合の判断、また候補物質が式Ｉの化合物の活性を模倣することが可能かどうかを判断するためのアッセイを含むことができる。
【００２５】
本発明は、増殖性障害の治療における治療薬としてのビスアリールスルホンアミドに関するものである。
【００２６】
好ましい一実施形態では、Ａｒ１は下記式のいずれかであり、
【００２７】
【化４】
2006508906.tif 000006
Ａｒ２は下記式で表される。
【００２８】
【化５】
2006508906.tif 000007
好ましくは、ＸはＳでＥはＣＲ４であるか、又はＸはＳでＥはＮである。
【００２９】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００３０】
【化６】
2006508906.tif 000008
Ａｒ２は下記式で表される。
【００３１】
【化７】
2006508906.tif 000009
好ましくは、ＺはＮである。
【００３２】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００３３】
【化８】
2006508906.tif 000010
Ａｒ２は下記式で表される
【００３４】
【化９】
2006508906.tif 000011
【００３５】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００３６】
【化１０】
2006508906.tif 000012
Ａｒ２は下記式で表される。
【００３７】
【化１１】
2006508906.tif 000013
好ましくは、ＺはＮである。
【００３８】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００３９】
【化１２】
2006508906.tif 000014
Ａｒ２は下記式で表される。
【００４０】
【化１３】
2006508906.tif 000015
好ましくは、Ｒ１４〜１６はすべてＨである。
【００４１】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００４２】
【化１４】
2006508906.tif 000016
Ａｒ２は下記式で表される。
【００４３】
【化１５】
2006508906.tif 000017
【００４４】
上記のすべての実施形態に関して、好ましくは、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、モルホリノ、ピペラジノ若しくはピペリジノ基であり、このそれぞれは１個又は複数のＯＨ若しくはＣＯＲｕ基で任意選択で置換されていてもよく、又はピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、このそれぞれはＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されていてもよく、或いは、Ｒ２とＲ３は共に飽和６員環又は不飽和の５員環を形成し、それぞれは１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜５のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＰｈ又はＣＯＲｒである。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、ピリジル、ピリミジル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、又は、Ｒ２とＲ３は共に
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
−Ｎ−Ｓ−Ｎ−若しくは
１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する。
【００４６】
より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＭｅ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−スルホンアミド、オキサゾール−２−イル、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＨ２、モルホリン−４−イル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、であり、又は、Ｒ２とＲ３は共に
ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−
−Ｎ−Ｓ−Ｎ−又は
１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する。
【００４７】
特に好ましい一実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００４８】
【化１６】
2006508906.tif 000018
ＸはＳ又はＮであり、好ましくはＳであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基、Ｓ（ＣＯ）Ｍｅ、ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨ−（４−クロロフェニル）、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、モルホリン−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−スルホンアミド、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、ピリジン−２−イルであり；
又は、Ｒ２とＲ３は１個又は複数のハロゲンによって任意選択で置換されたフェニル基を形成する。
【００４９】
この実施形態では、より好ましくは、
Ｒ２は、ハロゲン、ＳＯ２Ｐｈ、ＮＯ２、Ｅｔ、ＳＯＭｅ、モルホリン−４−イル、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２−メチルスルファニル−ピリミド−５−イルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＳＯ２ＮＨ−（４−クロロフェニル）、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド又はＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−スルホンアミドであり；
Ｒ４はＨである。
【００５０】
他の特に好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００５１】
【化１７】
2006508906.tif 000019
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、ＯＰｈ、ＯＭｅ、ＮＯ２、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、ＮＨ２、ハロゲン、ピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル又はＣ１〜５のアルキル基であり、又は、Ｒ２とＲ３は共に−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−Ｎ−Ｓ−Ｎ−を形成する。
【００５２】
この実施形態では、より好ましくは、
ＹがＣＨの場合、
Ｒ２はＨ、ＮＯ２又はＣｌであり；
Ｒ３はＮＯ２、ＮＨ２、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯＯＨ、４−アセチル−ピペラジン−１−イルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃｌ、オキサゾール−２−イル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ又はＭｅであり；
或いは、ＹがＮの場合
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＢｒであり；
Ｒ４はＣｌ又はＯＰｈである。
【００５３】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００５４】
【化１８】
2006508906.tif 000020
Ｒ２とＲ４はＣ１〜５のアルキル基であり、Ｒ３はＣＯＯＨ又はＣＯＯＥｔである。
【００５５】
好ましい一実施形態では、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＮＯ２、Ｃ１〜５のアルキル基、ＣＦ３又はＯＨであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、すべてＨである。
【００５６】
より好ましくは、
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜５のアルキル基又はハロゲンであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＮＯ２又はＣＦ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＯＭｅ、ＮＯ２、ＯＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ８はＨ、ハロゲン又はＣＦ３であり；
Ｒ９はＨである。
【００５７】
本発明の好ましい一実施形態では、
ＷはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２であり；
Ｒ１はＨ、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、３−（トリフルオロメチル）ベンジル基又はＭｅである。
【００５８】
本発明の第１の態様の特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［８］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［９］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［１０］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１１］；
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［１２］；
４−オキサゾール−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［１３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１４］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１５］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［１６］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［１７］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［１９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［２０］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２１］；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２２］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド［２３］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２４］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［２５］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２６］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２９］；
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミド［３１］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−フルオロフェニル）−アミド］［３２］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド］［３３］；
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３４］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３５］；
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド［３６］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３７］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）−アミド［４０］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４１］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４２］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［４７］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミド［５８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６８］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
５−エチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７１］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［７６］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［７７］；
５−（１−メチル−５−トリ−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリ−フルオロメチル−フェニル）−（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−アミド［７８］；
５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７９］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
４−クロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８１］；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８２］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド［８４］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８５］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［８６］；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド［８９］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル［９０］；
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９１］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９２］；
２−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル［９３］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９４］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９５］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［９６］；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼン−スルホンアミド［９７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［９８］；
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド［９９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１００］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０１］；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１０２］；
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０７］；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−安息香酸［１０８］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０９］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド［１１０］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド［１１１］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１１３］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１４］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１５］；
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１６］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１８］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２１］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２３］；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２４］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１２７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド［１２９］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］。
【００５９】
更に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、ＩＣ５０値が２０μＭ以下であり、in vitroでヒト腫瘍細胞の増殖を抑制する（実施例５で記載されているように標準の７２ｈのＭＴＴアッセイを使う）という根拠に基づき選ばれる。
【００６０】
特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［４７］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−アミド［７５］；及び
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］。
【００６１】
より好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［５］、［６］、［７］、［３５］、［３９］、［４０］、［４４］〜［４６］、［４８］、［４９］、［５３］〜［５７］、［６１］、［６３］、［６５］〜［６７］、［７５］及び［８３］。
【００６２】
更に好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［５］、［６］、［３９］、［４０］、［４６］、［４８］、［４９］、［５３］、［５６］、［５７］、［６１］、［６３］、［６６］及び［８３］。
【００６３】
更に好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［４６］、［４９］、［６１］、［６３］及び［８３］。
【００６４】
他の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、ＩＣ５０値が２００μＭ以下であり、ｐ５３−ＨＤＭ２間の相互作用を抑制する（実施例３で記載されているように競合的ｐ５３由来ペプチド−ＨＤＭ２結合アッセイを使う）という根拠に基づき選ばれる。
【００６５】
このように、本発明の特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は以下から選択される：
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［９］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２３］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−クロロ−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド［２９］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］［３３］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１６］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］。
【００６６】
より好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［６］、［７］、［３３］、［３９］、［４０］、［４４］〜［４６］、［４８］〜［５７］、［５９］〜［６１］、［６３］、［６５］〜［６７］、［７２］、［７５］、［１３０］及び［１３１］。
【００６７】
更により好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［７］、［４５］、［４６］、［５０］〜［５３］、［６５］〜［６７］、［７２］及び［７５］。
【００６８】
更により好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［５０］、［５１］、［６５］、［６７］及び［７５］。
【００６９】
本発明の他の好ましい実施形態は、式Ｉｃの化合物の使用に関するものであり、
【００７０】
【化１９】
2006508906.tif 000021
式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキル基又はＣ２〜５のアルケニル基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり；
Ａｒ１は下記式のいずれかであり、
【００７１】
【化２０】
2006508906.tif 000022
式中、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
Ａｒａ〜ｅはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２は下記式のいずれかであり、
【００７２】
【化２１】
2006508906.tif 000023
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲｑ、ＣＯＡｒ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｉ〜ｒはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３であり；
この化合物は増殖性障害を治療するための薬剤の調製において使用される。
【００７３】
好ましい一実施形態では、Ａｒ１は下記式で表される。
【００７４】
【化２２】
2006508906.tif 000024
【００７５】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ１は下記式で表される。
【００７６】
【化２３】
2006508906.tif 000025
【００７７】
好ましい一実施形態では、Ａｒ２は下記式で表される。
【００７８】
【化２４】
2006508906.tif 000026
【００７９】
他の好ましい実施形態では、Ａｒ２は下記式で表される。
【００８０】
【化２５】
2006508906.tif 000027
【００８１】
好ましい一実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００８２】
【化２６】
2006508906.tif 000028
Ａｒ２は下記式で表される。
【００８３】
【化２７】
2006508906.tif 000029
【００８４】
好ましくは、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、又はピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、チアゾリル及びピラゾリルから選択されるヘテロアリール基であり、このそれぞれは１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜５のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｍ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｎ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｐ、ＣＯＰｈ又はＣＯＲｑである。
【００８５】
より好ましくは、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜５のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＰｈ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＰｈ、ＣＯＲｈ、ピリジル、ピリミジル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル又は１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００８６】
更により好ましくは、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド、Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−スルホンアミド、オキサゾール−２−イル、Ｃ１〜５のアルキル基又はＮＨ２である。
【００８７】
好ましい一実施形態では、Ａｒ１は下記式で表され、
【００８８】
【化２８】
2006508906.tif 000030
ＸはＳであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＯ２Ｐｈ、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチルスルファニルピリミド−５−イル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド又はＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミドである。
【００８９】
好ましくは、
Ｒ２は、ハロゲン、ＳＯ２Ｐｈ、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は２−メチルスルファニル−ピリミド−５−イルであり；
Ｒ３は、ハロゲン、Ｈ、ＮＯ２、Ｎ−（４−フルオロフェニル）スルホンアミド又はＮ−（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミドであり；
Ｒ４はＨである。
【００９０】
より好ましくは、Ａｒ１は下記式で表され、
【００９１】
【化２９】
2006508906.tif 000031
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立してＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ハロゲン、オキサゾール−２−イル又はＣ１〜５のアルキル基である。
【００９２】
より好ましくは、ＹがＣＨの場合、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＮＯ２又はＮＨ２であり；
Ｒ４はＨ、Ｃｌ、オキサゾール−２−イル又はＭｅであり；
或いは、ＹがＮの場合、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はＢｒであり；
Ｒ４はＣｌである。
【００９３】
好ましくは、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３又はＯＨであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、すべてＨである。
【００９４】
より好ましくは、
Ｒ５はＨ又はハロゲンであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン又はＣＦ３であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３であり；
Ｒ９はＨである。
【００９５】
好ましくは、
ＷはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２であり；
Ｒ１はＨ又はＭｅである。
【００９６】
治療的使用
本発明の化合物が増殖抑制作用を有することが分かり、したがって、増殖性障害、例えば癌、白血病又は乾癬及び再狭窄等の他の無制限細胞増殖と関連する障害の治療で役に立つと考えられている。
【００９７】
本明細書で定められているように、本発明の範囲内の増殖抑制効果は、例えば、細胞系ＡＧＳ、Ｈ１２９９又はＳＪＳＡ−１のいずれかを用いたin vitro全細胞アッセイにおける細胞増殖を抑制する能力により、又はＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害を適当なアッセイで示すことにより証明できよう。そのパフォーマンスのための方法を含めて、これらのアッセイは添付の実施例で更に詳細に記載されている。そのようなアッセイを使用して、ある化合物が本発明に即して増殖抑制的かどうかを判断できる。
【００９８】
したがって、本発明の一態様は、増殖性障害の治療における１種又は複数の本発明の化合物の使用に関するものである。
【００９９】
用語「増殖性障害」は本明細書では広義に用いられ、細胞周期の制御を必要とするいかなる障害、例えば再狭窄及び心筋症のような心血管障害、糸球体腎炎とリウマチ様関節炎のような自己免疫障害、乾癬のような皮膚病の障害、抗炎症、抗糸状菌の障害、マラリアのような抗寄生虫の障害、気腫並びに脱毛症が含まれる。これらの障害では、本発明の化合物はアポトーシスを誘発するか、所望の細胞内で必要に応じて静止状態を維持することができる。好ましくは、この増殖性障害は癌又は白血病である。
【０１００】
本発明の好ましい一実施形態では、本発明の化合物はＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０１０１】
より好ましくは、本発明の化合物はＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を抑制するのに十分な量で投与される。
【０１０２】
ＨＤＭ２は、ｐ５３と、そのＮ末端活性化領域に結合することによって負の自己調節ループを形成し、よってｐ５３の機能を抑制してｐ５３のタンパク溶解性分解を促進することが当技術分野では公知である。この調節ループの干渉を用いて、細胞内の活性ｐ５３の濃度を増やすことができる。したがって野生型ｐ５３の腫瘍では、活性ｐ５３の平衡濃度は、ＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用に拮抗することによって増加させることができる。これにより、そのような腫瘍細胞でｐ５３を介したアポトーシス促進及び増殖抑制の効果が回復される。機能的ｐ５３の増加に敏感な腫瘍型［Hansen R, Reddel R, Braithwaite A; Oncogene  １９９５年；１１：２５３５〜２５４５頁］では、本発明の化合物はアポトーシスを誘発するのに十分であると予想される。
【０１０３】
ＨＤＭ２によるｐ５３の負の調節は、現在使われているＤＮＡ傷害物質（化学療法と放射線療法）によるｐ５３活性化の程度を制限し、それによってその治療効果を制限する可能性がある。このように、ＨＤＭ２によるｐ５３のフィードバック阻害が阻止されるならば、機能的ｐ５３のレベルの増加は、アポトーシスをもたらす野生型ｐ５３機能を回復させることによって、且つ／又はｐ５３関連の薬剤抵抗性を翻すことによって、そのような剤の治療効果を増加させる。このように、in vivoでＨＤＭ２阻害［Wang H, Zeng X, Oliver P, Le LP, Chen J, Chen L, Zhou W, Agrawal S, Zhang R; Int. J. Oncol．１９９９年；１５：６５３〜６６０頁］とＤＮＡ傷害処理を組み合わせることにより相乗的な抗腫瘍効果が得られることが証明された。したがって、本発明の化合物は、化学療法と放射線療法に対する腫瘍細胞の感受性を高める点で治療的使用も有する。
【０１０４】
ＨＤＭ２の腫瘍形成の潜在能力は、そのｐ５３を抑制する能力で測定できるだけではなく、他の腫瘍抑制タンパク質、特に網膜芽細胞腫タンパク質ｐＲｂ及び密接に関連するＥ２Ｆ１転写因子を調節する能力によっても測定ができる。
【０１０５】
したがって、本発明の他の好ましい実施形態では、本発明の化合物はＨＤＭ２とＥ２Ｆ転写因子との間の相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０１０６】
より好ましくは、本発明の化合物はＨＤＭ２とＥ２Ｆ転写因子との間の相互作用を抑制するのに十分な量で投与される。
【０１０７】
ＨＤＭ２は、ｐＲｂによって調節されその活性化能力が刺激される転写因子Ｅ２Ｆ１／ＤＰ１［Martin K, Trouche D, Hagemeier C, Sorensen TS, La Thangue NB, Kouzarides T; Nature  １９９５年；３７５：６９１〜６９４頁］と直接に相互作用することが分かった。このように、ＨＤＭ２の過剰発現はＥ２Ｆ１を介するトランス活性化［Daujat S, Neel H, Piette J; Trends Genet．２００１年；１７：４５９〜４６４頁］を増加させる。ｐ５３がない場合、ＨＤＭ２はヘテロダイマーの分解に有利に働くことによってＥ２Ｆ１／ＤＰ１のアポトーシス促進効果を抑制する［Kowalik TF, Degregori J, Leone G, Jakoi L, Nevins JR; Cell Growth Differ．１９９８年；９：１１３〜１１８頁］。それでもなお、同時にＨＤＭ２はＥ２Ｆ１／ＤＰ１と協力してＤＮＡ合成を刺激する。これらの見かけ上矛盾している観察は、腫瘍細胞内の高レベルのＥ２Ｆ１／ＤＰ１がＨＤＭ２によってＧ１−Ｓ相転移に適当なレベルに低下させられるとの提案によってつじつまが合うようになった［Loughran O, La Thangue NB; Mol. Cell. Biol．２０００年；２０：２１８６〜２１９７頁］。いずれにせよ、ＨＤＭ２のアポトーシス抑制及び増殖促進活性は、単一の標的、Ｅ２Ｆ１に集中するようであり、このことはＨＤＭ２のｐ５３非依存性の腫瘍形成活性に重要であろう［Daujat  S他、同上］。Ｅ２Ｆ１の領域（アミノ酸３９０〜４０６）は、ｐ５３のＨＤＭ２結合領域と著しい類似性を示す。ＨＤＭ２とｐ５３及びＥ２Ｆ１との相互作用がＨＤＭ２上の同じ結合部位に位置するので、ＨＤＭ２／ｐ５３アンタゴニスト、例えば本発明の化合物が、細胞のｐ５３を活性化するだけでなくて、腫瘍細胞で一般に調整されていないＥ２Ｆ１活性の抑制もすると予想される。更に、腫瘍細胞に機能的ｐ５３が欠けているとしても、本発明の化合物がそのような細胞内で増殖抑制の効果を示すことが予想され得る。
【０１０８】
化合物
本発明の他の態様は、式Ｉａの化合物に関するものであり、
【０１０９】
【化３０】
2006508906.tif 000032
式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキレン基又はＣ２〜５のアルケニレン基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり、それぞれは１個又は複数のハロゲン又はＣＦ３基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【０１１０】
【化３１】
2006508906.tif 000033
式中、
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＥはＮ又はＣＲ４であり；
ＹはＮであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１４〜１６は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のＯＨ、ＣＯＲｕ、ハロゲン若しくはＣＦ３基で任意選択で置換された脂環式基、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３基で任意選択で置換された、飽和又は不飽和の環系を形成し；
Ａｒａ〜ｆはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉ、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、１個又は複数のアルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２は下記式のいずれかで表され、
【０１１１】
【化３２】
2006508906.tif 000034
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒｇ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒｉ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒｊ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＡｒｋ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｊ〜ｒ、Ｒｖはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
Ａｒｇ〜ｋはそれぞれ独立してアリール基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３であり；
但し、前記化合物は５−［（４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル−２−フランカルボン酸以外である。
【０１１２】
本発明の他の態様は、式Ｉｂの化合物に関するものであり、
【０１１３】
【化３３】
2006508906.tif 000035
式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキレン基又はＣ２〜５のアルケニレン基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり、それぞれは１個又は複数のハロゲン又はＣＦ３基によって任意選択で置換されていてもよく；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【０１１４】
【化３４】
2006508906.tif 000036
式中、
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＥはＮ又はＣＲ４であり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、Ｓ（ＣＯ）Ｒｓ、ＯＲｔ、ＯＡｒｆ、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のＯＨ、ＣＯＲｕ、ハロゲン若しくはＣＦ３基で任意選択で置換された脂環式基、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
或いは、Ｒ２とＲ３は連結して、１個又は複数のヘテロ原子を任意選択で含み、１個又は複数のハロゲン、ＯＨ又はＣＦ３基で任意選択で置換された、飽和又は不飽和の環系を形成し；
Ａｒａ〜ｆはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉ、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲｕは、それぞれ独立して、１個又は複数のアルコキシ、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２は下記式のいずれかで表され、
【０１１５】
【化３５】
2006508906.tif 000037
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒｇ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒｈ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒｉ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒｊ、ＣＯＮＨＲｑ、ＯＲｖ、ＣＯＡｒｋ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｊ〜ｒ、Ｒｖはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
Ａｒｇ〜ｋはそれぞれ独立してアリール基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３である。
【０１１６】
本発明の他の態様は、式Ｉｄの化合物に関するものであり、
【０１１７】
【化３６】
2006508906.tif 000038
式中、
Ｗは、Ｃ１〜５の分岐若しくは非分岐のアルキル基又はＣ２〜５のアルケニル基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８の分岐若しくは非分岐のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基又はアリール若しくはアラルキル基であり；
Ａｒ１は下記化学式のいずれかであり、
【０１１８】
【化３７】
2006508906.tif 000039
式中、
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ’であり、Ｒ’はＣ１〜３のアルキル基を表し；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して（Ａ）ｐＢであり、式中、ＡはＣ１〜３のアルキル基であり、ｐは０又は１であり、ＢはＨ、ハロゲン、Ｃ１〜５のアルキル基、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲｂＲｃ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＡｒａ、ＳＯ２ＮＨＡｒｂ、ＳＯ２ＮＨＲｄ、ＳＯ２Ａｒｃ、ＳＯ２Ｒｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｆ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＮＨＡｒｄ、ＣＯＮＨＲｇ、ＣＯＡｒｅ、ＣＯＲｈ、又は１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＳＲｉ若しくはＣＦ３基で任意選択で置換されたヘテロアリール基であり；
Ａｒａ〜ｅはそれぞれ独立して１個又は複数のＣ１〜５のアルキル基、ハロゲン又はＣＦ３基で任意選択で置換されたアリール基であり；
Ｒａ〜ｉはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ａｒ２は下記式のいずれかで表され、
【０１１９】
【化３８】
2006508906.tif 000040
式中、
ＺはＳ、Ｏ、ＮＨ又はＮＲ”であり、Ｒ”はＣ１〜３のアルキル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して（Ｌ）ｑＭであり、式中、ＬはＣ１〜３のアルキル基であり、ｑは０又は１であり、ＭはＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡｒ、ＮＨＲｊ、ＮＲｋＲｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ、ＳＯ２ＮＨＲｍ、ＳＯ２Ａｒ、ＳＯ２Ｒｎ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲｐ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡｒ、ＣＯＮＨＲｑ、ＣＯＡｒ又はＣＯＲｒであり；
Ｒｉ〜ｒはそれぞれ独立してＣ１〜５のアルキル基であり；
但し、置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つがＨ以外の基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜５のアルキル基、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２又はＣＦ３であり；
但し、前記化合物は
５−［（４−クロロフェニル）アミノ］スルホニル−２−フランカルボン酸；
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（３−ジエチルアミノプロピル）−フェニル］４−トリフルオロメチルベンゼン−スルホンアミド；
又は、２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−フェニル−］４−トリフルオロメチルベンゼン−スルホンアミド以外である。
【０１２０】
式１ａ、１ｂ及び１ｄの化合物に関する好ましい実施形態は、上で式Ｉの化合物に関して明確にした通りである。
【０１２１】
本発明の他の態様は、以下から選択される化合物に関するものである：
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）−アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［８］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１１］；
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［１２］；
４−オキサゾール−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［１３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１４］；
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１５］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［１６］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［１７］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［１９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［２０］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２１］；
Ｎ−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［２２］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド［２３］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２４］；
５−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［２５］；
５−クロロチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２６］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロ−メチルフェニル）−アミド［３１］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−フルオロフェニル）−アミド］［３２］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド］［３３］；
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３４］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミド［３５］；
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ベンゼンスルホンアミド［３６］；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド［３７］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）−アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）−アミド［４０］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４１］；
５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４２］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［４７］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミド［５８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸フェニルアミド［６２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド［６４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６８］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
５−エチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７１］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［７６］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［７７］；
５−（１−メチル−５−トリ−フルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリ−フルオロメチル−フェニル）−（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−アミド［７８］；
５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７９］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
４−クロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８１］；
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８２］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド［８４］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８５］；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［８６］；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド［８９］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル［９０］；
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９１］；
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［９２］；
２−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル［９３］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９４］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［９５］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［９６］；
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼン−スルホンアミド［９７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［９８］；
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド［９９］；
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１００］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０１］；
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド［１０２］；
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０３］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［１０７］；
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−安息香酸［１０８］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１０９］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド［１１０］；
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド［１１１］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド［１１３］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１４］；
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１５］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１８］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２１］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２３］；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２４］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド［１２７］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド［１２９］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］。
【０１２２】
好ましくは、化合物は以下から選択される：
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−ニトロベンゼン−スルホンアミド［３８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド［６４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；及び
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］。
【０１２３】
より好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［５］、［６］、［７］、［３５］、［３９］、［４０］、［４４］〜［４６］、［４８］、［４９］、［５３］〜［５７］、［６１］、［６３］〜［６７］、［７５］及び［８３］。
【０１２４】
更に好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［５］、［６］、［３９］、［４０］、［４６］、［４８］、［４９］、［５３］、［５６］、［５７］、［６１］、［６３］、［６４］、［６６］及び［８３］。
【０１２５】
更に好ましくは、式Ｉの化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［４６］、［４９］、［６１］、［６３］及び［８３］。
【０１２６】
他の好ましい実施形態では、前記化合物は以下から選択される。
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）アミド［２］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）アミド［３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−ヒドロキシフェニル）アミド［５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロフェニル）メチルアミド［７］；
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［１８］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２３］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチルフェニル）アミド［２７］；
４，５−ジブロモチオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロフェニル）アミド［２８］；
５−クロロチオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド］［３３］；
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンゼン−スルホンアミド［３５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロフェニル）アミド［３９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロフェニル）アミド［４０］；
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４３］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）アミド［４４］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド［４５］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチルベンジルアミド［４６］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］アミド［４８］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルエチル］アミド［４９］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチルフェニル）アミド［５０］；
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸（４−クロロフェニル）メチルアミド［５１］；及び
５−クロロ−４−ニトロチオフェン−２−スルホン酸メチル（４−トリフルオロメチルベンジル）アミド［５２］
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド［５３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド［５４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド［５５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド［５６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド［５７］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル）−アミド［５９］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド［６０］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６１］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸フェニルアミド［６２］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド［６３］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド［６４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド［６５］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［６６］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［６７］；
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［６９］；
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７０］；
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル［７２］；
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［７３］；
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］［７４］；
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロ−メチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド［７５］；
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［８０］；
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド［８３］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド［８８］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド［１０４］；
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド［１０５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド［１１２］；
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１７］；
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１１９］；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２０］；
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２２］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１２５］；
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［１２６］；
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホンアミド［１２８］；
５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド［１３０］；及び
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド［１３１］。
【０１２７】
より好ましくは、前記化合物は以下から選択される：［２］、［３］、［６］、［７］、［３３］、［３９］、［４０］、［４４］〜［４６］、［４８］〜［５７］、［５９］〜［６７］、［７２］、［７５］、［１３０］及び［１３１］。
【０１２８】
より好ましくは、前記化合物は以下から選択される：［７］、［４５］、［４６］、［５０］〜［５３］、［６４］〜［６７］、［７２］及び［７５］。
【０１２９】
更により好ましくは、前記化合物は以下から選択される：［５０］、［５１］、［６５］、［６７］及び［７５］。
【０１３０】
本発明は、増殖性障害を治療するための薬剤の製剤における上記化合物の使用にも関する。
【０１３１】
医薬組成物
本発明の第４態様は、第１及び第３の態様で明確にされた式Ｉの化合物を含み、１種又は複数の薬剤として許容される希釈液、賦形剤又は担体の１個又は複数と混合された医薬組成物に関するものである。たとえ本発明の化合物（その薬剤として許容される塩、エステル及び薬剤として許容される溶媒和物を含めて）は単独で投与することができるとしても、それらは通常、特にヒトの治療のためには、医薬用担体、賦形剤又は希釈液との混合製剤の形で投与される。この医薬組成物は、ヒト用又は獣医用薬剤としてヒト又は動物で使用することができる。
【０１３２】
本明細書で記載される様々な異なる形式の医薬組成物のためのそのような適当な賦形剤の例は、A WadeとPJ Wellerによる編集の「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第２版、（１９９４）、に記載されているかもしれない。
【０１３３】
治療的使用のための許容できる担体又は希釈液は製薬の分野では公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. （A. R. Gennaro編、１９８５年）に記載されている。
【０１３４】
適当な担体の例には、乳糖、デンプン、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が含まれる。適当な希釈液の例には、エタノール、グリセリン及び水が含まれる。
【０１３５】
医薬用の担体、賦形剤又は希釈液の選択は、意図された投与経路及び標準の製薬規準に関して選択ができる。この医薬組成物は、担体、賦形剤又は希釈液として、或いはこれらの他に、いかなる適当な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤も含むことができる。
【０１３６】
適当な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコースのような天然の糖、無水のラクトース、自由遊動ラクトース、β−ラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカンタ若しくはアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成のガム、カルボキシメチルセルロース並びにポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３７】
適当な潤滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。
【０１３８】
保存料、安定剤、色素、及び香料でさえ、医薬組成物で提供されてもよい。保存料の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤及び懸濁剤も使用してよい。
【０１３９】
塩／エステル
本発明の化合物は、塩又はエステル、特に薬剤として許容される塩又はエステルとして存在することができる。
【０１４０】
本発明の化合物の薬剤として許容される塩には、その適当な酸付加塩又は塩基塩が含まれる。適当な医薬用の塩のレビューは、Berge他、J Pharm Sci、６６、１〜１９（１９７７）、で見ることができる。塩は、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸又は塩酸等の強い無機酸；例えば、非置換又は置換された（例えば、ハロゲンによって）炭素原子数１〜４のアルカンカルボン酸、例えば酢酸等の強い有機カルボン酸；例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸等の飽和若しくは不飽和のジカルボン酸；例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸等のヒドロキシカルボン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いは、例えば、非置換又は置換された（例えば、ハロゲンによって）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−若しくはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、で形成される。
【０１４１】
エステルは、エステル化される官能基に従い、有機酸又はアルコール／水酸化物のいずれかを用いて形成される。有機酸には、例えば、非置換又は置換された（例えば、ハロゲンによって）炭素原子数１〜１２のアルカンカルボン酸、例えば酢酸等のカルボン酸；例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸又はテトラフタル酸等の飽和若しくは不飽和のジカルボン酸；例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはクエン酸等のヒドロキシカルボン酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；安息香酸；或いは、例えば、非置換又は置換された（例えば、ハロゲンによって）（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−若しくはアリールスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、が含まれる。適当な水酸化物には、無機水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウムが含まれる。アルコール類には、非置換又は、例えばハロゲンによって置換された炭素原子数１〜１２のアルカンアルコールが含まれる。
【０１４２】
鏡像異性体／互変異性体
これまで議論してきた本発明のすべての態様において、本発明は、該当する限り、本発明の化合物のすべての鏡像異性体及び互変異性体を含む。当業者は、光学的性質（１個又は複数のキラル炭素原子）又は互変異性形質を有する化合物を見分けることができる。対応する鏡像異性体及び／又は互変異性体は、当業界周知の方法によって単離／調製することができる。
【０１４３】
立体異性体及び幾何異性体
本発明の化合物のいくつかは立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができ、例えば、それらは１個又は複数の不斉中心及び／又は幾何中心を有し、２つ以上の立体異性体及び／又は幾何異性体として存在することができる。本発明は、それらの剤の個々のすべての立体異性体及び幾何異性体、並びにその混合物の使用を企図するものである。請求項で使われる用語はこれらの形態を含むが、但し前記形態が適当な機能上の活性を保持する（必ずしも同じ程度を意味しないが）ものとする。
【０１４４】
本発明は、剤のすべての適当な同位体的変異体又はその薬剤として許容される塩も含む。本発明の剤の同位体的変異体又はその薬剤として許容される塩は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが通常自然界で見つかる原子質量と異なる原子質量を有する原子で置換されているものと定義される。この剤とその薬剤として許容される塩に取り込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが含まれる。この剤とその薬剤として許容される塩のある種の同位体的変異体、例えば３Ｈ又は１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、医薬品及び／又は基質の組織内分布の研究に役立つ。トリチウム化された同位体、即ち３Ｈ及び炭素１４、つまり１４Ｃは、調製の容易さ及び検出性のために特に好まれている。更に、重水素、即ち２Ｈ、のような同位体による置換は、より大きな代謝の安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は少ない投薬必要量、から生じるある種の治療上の利点を提供するが故に、状況によっては好まれるかもしれない。本発明の剤と本発明のその薬剤として許容される塩の同位体的変異体は、通常、適当な試薬の適当な同位体的変異体を用いた従来の方法によって調製することができる。
【０１４５】
溶媒和物
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物の形態のものの使用も含む。請求項で使われる用語は、これらの形態を含む。
【０１４６】
多形
本発明は、更に、様々な結晶形態、多形形態、及び含水（無水）形態をとっている、本発明の化合物に関する。化学物質は、その合成で使用される溶媒からの精製及び／又は単離の方法を僅かに変えることによって、このような形態のいずれででも単離することができることは、医薬品の業界では確立されたものとなっている。
【０１４７】
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態をとる本発明の化合物を更に含む。そのようなプロドラッグは、通常、１個又は複数の適当な基が修飾されている化合物であるが、その修飾はヒト又は哺乳類の対象に投与されると元に戻るようになっている。そのような逆戻りは、通常、そのような対象に自然に存在する酵素によって実行されるが、第２の剤をそのようなプロドラッグと共に投与してin vivoで逆戻りさせることが可能である。そのような修飾の例にはエステル（例えば、上で記載されたもののいずれか）が含まれるが、その場合は逆戻りはエステラーゼその他で実行される。他のこのような系は当業者には周知となる。
【０１４８】
投与
本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経膣、腸管外、筋肉内、腹腔内、動脈内、クモ膜下、気管支内、皮下、皮内、静脈内、経鼻、バッカル又は舌下等の投与経路に適応させることができる。
【０１４９】
経口投与のためには、特別に圧縮錠剤、ピル、錠剤、gellules、ドロップ及びカプセルが利用される。好ましくは、これらの組成物は、一用量につき１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの有効成分を含む。
【０１５０】
他の投与形式には、静脈内、動脈内、髄膜下、皮下、皮内、腹膜内又は筋内に注射することができ、無菌若しくは滅菌可能な溶液から調製される液剤又は乳剤が含まれる。本発明の医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、懸濁液、乳剤、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー剤、液剤又は粉剤の形態であってもよい。
【０１５１】
経皮投与の代替手段として、皮膚パッチの使用がある。例えば、有効成分は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームに取り込ませることができる。有効成分は、１〜１０重量％の濃度で、必要に応じて安定剤及び保存料と共に、白蝋又は白い軟らかいパラフィン基剤からなる軟膏にも取り込ませることができる。
【０１５２】
注射剤は、一用量につき１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの有効成分を含むことができる。
【０１５３】
組成物は単位投薬量形態、即ち単位投薬量又は単位投薬量の複数又はサブユニットを含んでいる別々の部分の形で製剤化することができる。
【０１５４】
投薬量
当業者は、対象に投与する本組成物の１つの適当な用量を、必要以上の実験なしで容易に決めることができる。一般的に、医師は個々の患者に最も適する実際の投薬量を決定するが、投薬量は使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性と効果持続時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与モードと時間、排出の速度、併用薬、特定の状態の重症度及び治療を受ける個人を含めて様々な要素によって決まる。本明細書で開示されている投薬量は、平均的ケースの例である。当然、個々の場合によってはより高いか又は低い投薬量が有利なこともあり、それは本発明の範囲内である。
【０１５５】
必要によって、本剤は０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与することができる。
【０１５６】
例示的な一実施形態では、１０〜１５０ｍｇ／日の用量で一回以上、悪性腫瘍の治療のために患者に投与される。
【０１５７】
組合せ
本発明の他の態様は、上で定義された本発明の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの細胞傷害性の剤を含む組合せに関するものである。
【０１５８】
好ましくは、この組合せは相乗的な組合せである。このように、好ましくは、本発明の化合物は、１個又は複数の他の細胞傷害性剤と相乗的に相互作用して、例えばこの他の剤の細胞毒性作用を強化することができる。
【０１５９】
好ましい一実施形態では、細胞傷害剤は化学療法剤である。
【０１６０】
特に好ましい一実施形態では、前記化学療法剤はシスプラチン又はエトポシドである。より好ましくは、本発明の化合物は、例えば相乗的に相互作用してシスプラチン及びエトポシドの細胞傷害作用を強化することによって、化学増感効果を示すことができる。即ち、本発明の化合物と細胞傷害性剤との複合作用は、各成分の個々の効果を加えることから予想されるものよりも大きな効果を生じる。相乗効果に関する更なる詳細は、添付の実施例で見ることができる。
【０１６１】
本発明の他の態様は、薬剤として許容される希釈液、賦形剤又は担体と混合されている、少なくとも１種の前記定義されている本発明の化合物と１種又は複数の細胞傷害剤を含んでいる医薬組成物に関するものである。
【０１６２】
特に好ましい一実施形態では、１種又は複数の本発明の化合物は、１種又は複数の他の抗癌剤、例えば市販されている既存の抗癌剤、と組み合わされて投与される。そのような場合、本発明の化合物は、前記１種又は複数の他の抗癌剤と連続して、同時に又は順番に投与することができる。
【０１６３】
したがって、本発明の一態様は増殖性障害を治療する方法を提供し、前記方法は上で定義されている少なくとも１種の本発明の化合物を、１種又は複数の他の細胞傷害剤と連続して、同時に又は経時的に、対象に投与することを含む。
【０１６４】
抗癌剤は一般的に組み合わせて用いたほうがより有効である。特に、主な毒性、作用機構及び耐性機構の重なりを避けるために、併用療法は望ましい。更に、また、多くの薬剤はその最大耐量で最小限の時間間隔で投与することが望ましい。化学療法薬を併用することの大きな利点は、生化学相互作用を通して相加的又は恐らく相乗的な効果を促進し、また、さもなければ単剤による初期の化学療法に感受性であったろう初期腫瘍細胞における耐性の出現を減少させることができることである。薬剤の組合せを選ぶ上で生化学的相互作用を使用する例は、５−フルオロウラシルの活性細胞内代謝産物の、その標的、チミジル酸シンターゼへの結合を増やしてその細胞傷害効果を増加させるためにロイコボリンが投与される例で示される。
【０１６５】
多数の組合せが、癌と白血病の現行の治療で使われている。医療のより広範囲なレビューは、Springer発行のE. E. Vokes及びH. M. Golomb編集の「Oncologic Thrapies」で見ることができる。
【０１６６】
有益な組合せは、試験化合物の活性を、先ず特定の癌、又はその癌に由来する細胞系の治療で有用なことが既知か予想される剤で研究することにより示唆されるかもしれない。この手法は、剤の投与の順番、即ち剤送達の前か、同時か、又は後かを決定するのにも用いることができる。そのような投薬計画は、本明細書で明らかにされているすべての周期作用性の剤の特徴であるかもしれない。
【０１６７】
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて利用することもできる。したがって、本発明の他の態様は増殖性障害を治療する方法を提供し、前記方法は上で定義されている少なくとも１つの式Ｉの化合物を、放射線療法と連続して、同時に又は経時的に、対象に投与することを含む。
【０１６８】
アッセイ
本発明の第５の態様は、ＨＤＭ２との結合のアッセイにおける前記第１の態様で定義されている式Ｉの化合物の使用に関するものである、
【０１６９】
好ましくは、このアッセイはｐ５３及び／又はＥ２Ｆに対するＨＤＭ２活性に影響する候補化合物を同定することができる。
【０１７０】
より好ましくは、このアッセイはＨＤＭ２とｐ５３及び／又はＥ２Ｆとの間の相互作用を抑制する候補化合物を同定することができる。
【０１７１】
更により好ましくは、このアッセイは競合結合アッセイである。
【０１７２】
好ましくは、競合結合アッセイは、本発明の上記第１の態様で定義されている式Ｉの化合物を、ｐ５３に由来するペプチドの存在下でＨＤＭ２と接触させ、ＨＤＭ２と前記ｐ５３に由来するペプチドとの間の相互作用における変化を検出することを含む。
【０１７３】
特に好ましい実施形態では、前記ｐ５３に由来するペプチドは、蛍光標識されているかビオチン化されたｐ５３に由来のペプチドである。
【０１７４】
本発明の第６の態様では、リガンドとＨＤＭ２との結合を検出する方法を提供し、この方法は：
（ｉ）ｐ５３由来のペプチドの存在下でリガンドとＨＤＭ２を接触させるステップと；
（ii）ＨＤＭ２と前記ｐ５３に由来するペプチドと間の相互作用の変化を検出するステップを含み；
前記リガンドは、上記本発明の第１の態様の化合物である。
【０１７５】
本発明の一態様はある方法に関するものであり、この方法は：
（ａ）本明細書で先に記載されているアッセイ方法を実行するステップと；
（ｂ）リガンド結合領域に結合することができる１個又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）前記１個又は複数のリガンドのある量を調製するステップを含む。
【０１７６】
本発明の他の態様はある方法を提供し、この方法は：
（ａ）本明細書で先に記載されているアッセイ方法を実行するステップと；
（ｂ）リガンド結合領域に結合することができる１個又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）前記１個又は複数のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップを含む。
【０１７７】
本発明の他の態様はある方法を提供し、この方法は：
（ａ）本明細書で先に記載されているアッセイ方法を実行するステップと；
（ｂ）リガンド結合領域に結合することができる１個又は複数のリガンドを同定するステップと；
（ｃ）リガンド結合領域に結合することができる前記１個又は複数のリガンドを修飾するステップと；
（ｄ）本明細書で先に記載されているアッセイ方法を実行するステップと；
（ｅ）前記１個又は複数のリガンドを含む医薬組成物を任意選択で調製するステップを含む。
【０１７８】
本発明は、本明細書で先に記載されている方法によって同定されたリガンドにも関する。
【０１７９】
本発明の他の態様は、本明細書で先に記載されている方法によって同定されたリガンドを含む医薬組成物に関する。
【０１８０】
本発明の他の態様は、増殖性障害の治療用の医薬組成物の製剤における、本明細書の上で記載されている方法で同定されたリガンドの使用に関するものである。
【０１８１】
好ましくは、前記候補化合物は、本発明の化合物に対する従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
【０１８２】
本明細書で使われるように、用語「従来のＳＡＲ修飾」は、化学誘導によりある化合物を変更するための、当技術分野で公知の標準法を指す。
【０１８３】
上記の方法は、ＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害物質として有効なリガンドをスクリーニングするために利用できる。
【０１８４】
化学合成
本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。特に、アリールスルホニルハライドとアリールアミンの間の縮合反応を適用することができる。Ｎで置換されたビスアリールスルホンアミドは、この反応の第二級アリールアミンを用いて、又は第一級のビスアリールスルホンアミド前駆体のアルキル化を通して得ることができる。アルキル化は、ハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アラルキルを用いてスルホニルアミノ−脱ハロゲンによって、又はアルキル若しくはアラルキルアルコールを用いて、例えばTsunoda反応［Tsunoda T, Otsuka J, Yamamiya Y, Ito S; Chem. Lett. １９９４年：５３９〜５４２頁］によって達成することができる。本発明のいくつかのビスアリールスルホンアミドは、チオフェンスルホニル官能基を含む；スルホンアミド縮合反応のための適当なハロゲン化チオフェンスルホニル前駆体は記載されているように調製することができる［Cremlyn RJ, Goulding KH, Swinbourne FJ, Yung K-M; Phosphorus Sulfur １９８１年；１０：１１１〜１１９頁；Obafemi CA; Phosphorus Sulfur  １９８２年；１３：１１９〜１３１頁］。
【０１８５】
本発明は、以下の図に関して以下の実施例により更に記載されるが、これに限定されるものではない。
【０１８６】
（実施例）
一般
ＨＰＬＣ滞留時間（ｔＲ）は、Vydac  ２１８ＴＰ５４カラム（Ｃ１８逆相定常期；４．５×２５０ｍｍのカラム）を使い、示されているように水中アセトニトリル直線濃度勾配（０．１％のＣＦ３ＣＯＯＨを含む）で１ｍｌ／分の流速で溶出、次にアイソクラチック溶出させて測定した。ＨＰＬＣ−Ｂ法は、以下を指す：Supercosil  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（２１．１×２５０ｍｍ）を用い、５〜９５％の水中アセトニトリル直線濃度勾配で２０ｍｌ／分の流速で１０分間溶出、次にアイソクラチック溶出を行う。ＵＶモニター（２５４ｎｍ）が使われた。すべての精製作業は、特に明記しない限り、シリカゲル６０Ａ（粒径３５〜７０ミクロン）を使い、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させて行った。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ２５４で０．２ｍｍプレコートされたアルミニウムシートで行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは様々な異なる機器を使って記録された。化学シフトは標準としてＴＭＳを使ってｐｐｍで与えられ、結合定数（Ｊ）はＨｚで記載されている。質量スペクトルは、陽イオン又は陰イオンによるエレクトロスプレー条件下で記録された。
【実施例１】
【０１８７】
第一級ビスアリールスルホンアミドの調製のための一般的方法
適当な塩化スルホニル（１．０モル当量）をジクロロメタンで懸濁した。この懸濁液を０℃まで冷却した。反応混合物を攪拌しながら、適当なアミノ成分（アニリン、ベンジルアミン、その他適宜）（１．１モル当量）とピリジン（１．５モル当量）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に温めた。ＴＬＣ［ヘプタン：酢酸エチル（２：１）］が反応の終了を示すまで攪拌を継続した。生成物は次のように単離・精製された：反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希塩酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで順々に洗浄した。有機画分はＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗スルホンアミドを得た。カラムクロマトグラフィー［カラム（Isolute SI; Jones Chromatography）、ヘプタン：酢酸エチル（１２：１→３：１）］により、所望のビスアリールスルホンアミドが得られた。
【０１８８】
本発明の第一級ビスアリールスルホンアミド化合物は、このように調製された。代表的化合物に関する分析データは次の通りである：
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド２。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７２（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １７．０８分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３５２．９４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝３５３．２０。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド３。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．３５（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５，９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，９．０  Ｐｈ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド６。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．４５（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．０１（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド８。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．４４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，４：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．１，チオフェン−Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．１，チオフェン−Ｈ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ３４１［Ｍ］＋，Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ２＝３４１．７６。
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．４８分（方法Ｂ）；ＭＳ  ５３２．１（Ｍ−Ｈ）− ７９Ｂｒ８１Ｂｒ，Ｃ１２Ｈ５Ｂｒ２Ｆ６ＮＯ２Ｓ２＝５３３．１０。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド１０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ８．４５分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３０６．１（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ２，Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ２＝３０８．２０。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ７．３１分（方法Ｂ）；）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．１，チオフェン−Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．１，チオフェン−Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ４０８．０（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ，Ｃ１２Ｈ６ＣｌＦ６ＮＯ２Ｓ２＝４０９．７６。
５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド１２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．０１分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４２９．９（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ２，Ｃ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ３
＝４３２．３６７７。
４−オキサゾール−２−イル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド１３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．０２分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３６７．１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＝３６８．３３。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド１４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．１３分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４３５．１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１７Ｈ１０Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓ＝４３６．３３。
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ８．２５分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４１９．９（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ３５Ｃｌ，Ｃ１１Ｈ６ＢｒＣｌＦ３ＮＯ２Ｓ２＝４２０．６５。
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド１６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．５７分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３５２．０（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ３５Ｃｌ，Ｃ１０Ｈ７ＢｒＣｌＮＯ２Ｓ２＝３５２．６６。
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド１７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．１１分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３８５．８（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ  ３５Ｃｌ２，Ｃ１０Ｈ６ＢｒＣｌ２ＮＯ２Ｓ２＝３８７．１０。
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ８．０７分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４５３．９（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ，Ｃ１２Ｈ６ＢｒＦ６ＮＯ２Ｓ２＝４５４．２１。
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド１９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．０６分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３１１．０（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ，Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＝３１２．７３。
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド２０。ＭＳ  ３４５．０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＝３４６．２８。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド２１。ＭＳ  ４１３．０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１４Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＝４１４．２９。
Ｎ−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド２２。ＭＳ  ３４４．８（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ２，Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＝３４７．１７。
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド２３。ＭＳ  ４４６．０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３ＮＯ４Ｓ３＝４４７．４７。
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド２４。ＭＳ  ４１１．９（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ，Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓ３  ＝４１３．９２。
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド２５。ＭＳ  ４４６．０（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ２，Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ３＝４４８．３６。
５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド２６。ＭＳ  ３３９．８［Ｍ−Ｈ］− ３５Ｃｌ３，Ｃ１０Ｈ６Ｃｌ３ＮＯ２Ｓ２＝３４２．６５。
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド２７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２６（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ４．２，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ４６３．８（Ｍ−Ｈ）− ７９Ｂｒ８１Ｂｒ，Ｃ１１Ｈ６Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ２Ｓ２＝４６５．１０。
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミド２８。ＭＳ  ４６５．７（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ７９Ｂｒ３７Ｃｌ３５Ｃｌ２，Ｃ１０Ｈ５Ｂｒ２Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ２＝４６６．００。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド２９。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７８（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８５（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）８．３０（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ４４７．０（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ，Ｃ１４Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＝４４８．７２。
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド３０。ＭＳ  ３８０．９（Ｍ−Ｈ）− ３７Ｃｌ３５Ｃｌ２，Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＝３８１．６２。
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロ  メチルフェニル）−アミド３１。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．３９（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．１４分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９１５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、６．６０（１Ｈ，ｓ，ジアゾール−Ｈ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．５，チオフェン−Ｈ）、７．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．５２（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ  ＆  チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ４５６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１６Ｈ１１Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ２＝４５５．４０。
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−フルオロ−フェニル）−アミド］３２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．６８分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、６．９７（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．４７（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ４６２．９５（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ３＝４６４．９２。
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］３３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．５４分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ５６２．８８（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４Ｓ３＝５６４．９３。
４−メチル−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド３４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２０．３２分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ３５９．１１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＝３６０．３１。
４−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド３５。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．４０（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．４５分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５，Ｐｈ−Ｈ）。
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド３６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １７．１４分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．００（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ３２９．１５（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＝３３０．３３。
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド３７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、８．３１（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）。
４−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド３８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、８．２０（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド３９。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７５（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  １８．８３分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．０５（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１７（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。ＭＳ  ３８６．８４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１０Ｈ５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝３８７．６５。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド４０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．５９分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６３（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、６．７０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．９３（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。ＭＳ  ３５３．９６（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１０Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝３５４．７４。
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド４１。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７５（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．０９分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．２３（１Ｈ，ｍ，ピリジン−Ｈ）、８．６２（１Ｈ，ｍ，ピリジン−Ｈ）；ＭＳ  ４１４．８８（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ７ＢｒＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＝４１５．６１。
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド４２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．１７分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ，ｍ，ピリジン−Ｈ）、８．６５（１Ｈ，ｍ，ピリジン−Ｈ）；ＭＳ  ４８２．８０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ６ＢｒＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２Ｓ＝４８３．６１。
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド４３。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．６３（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．９７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、６．８２（１Ｈ，ｓ，ジアゾール−Ｈ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．０，４．０，チオフェン−Ｈ）、７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．０，４．０，チオフェン−Ｈ）、７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７３（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド４４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．４９分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１９（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５８（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．９５（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ４５２．５１（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ５ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝４５４．７５。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−フルオロ−ベンジルアミド４５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．８９分（２０〜８０％，２０分）；ＴＬＣ  ＲＦ＝０．６４（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＡｒＣＨ２）、６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．５，８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３４８．９６（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ２＝３５０．７８
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド４６。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７１（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．１６分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＡｒＣＨ２）、５．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、  ７．８６（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３９８．９１（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝４００．７８。
４−クロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド４７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １８．６４分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９８（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．０１（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ２．０，８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ３８０．９１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＝３８１．６２。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド４８。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．４４（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １３．４８分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＨ２）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＨ２）、  ６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，インドール−Ｈ）、６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，インドール−Ｈ）、７．０１（１Ｈ，ｓ，インドール−Ｈ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，インドール−Ｈ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ａｒ）、７．４７（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３８４．２１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２＝３８５．８５。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−アミド４９。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．４９（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １３．４８分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５，ＣＨＣＨ３）、２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １０．５，１０．５，ＣＨ２）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ３．５，３．５，ＣＨ２）、３．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ３）、６．９１（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，７．０，インドール−Ｈ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，インドール−Ｈ）、７．２５（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ  ＆  チオフェン−Ｈ）、８．１０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ３９８．６３（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２＝３９９．８７。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド５４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １８．１４分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＡｒＣＨ２）、５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．０７（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２３（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ４００．８６（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝４０１．６７。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸３，５−ジフルオロ−ベンジルアミド５５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．４２分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＡｒＣＨ２）、５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．６９（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、６．７５（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．８７（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。ＭＳ  ３６７．１６（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝３６８．７７。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸４−クロロ−ベンジルアミド５６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．８２分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，ＡｒＣＨ２）、５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３６６．９５（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝３６７．２３。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド５７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．２５分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０，ＣＨ３）、４．５４（１Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ）、５．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．９０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５５（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３６３．１８（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ２＝３６４．８０。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−イソブチル−アミド５８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２０．０４分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（６  Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０，ＣＨ３）、１．５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）２）、５．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，ＮＣＨ２）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．６１（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミド５９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １７．８９分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，ベンゾイミダゾール−５／６）、７．２３（２Ｈ，ｍ，ベンゾイミダゾール−４／７  ＆  ５／６）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ベンゾイミダゾール−４／７）、８．１５（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３５９．０３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２＝３５８．７８。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド６０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．１６分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＨ２）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＨ２）、４．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，インドール−Ｈ）、６．９５（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．２３（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．５９（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）、８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，インドール−ＮＨ）；ＭＳ  ４１９．９４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２＝４２０．２９。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド６１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １２．８１分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３４９．２６（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２＝３４８．７８。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸フェニルアミド  ６２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．３６分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８２（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３１７．２２（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３１８．７６。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ｐ−トリルアミド  ６３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．５９分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３３１．２４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３３２．７８。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジルアミド６４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．７３分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５，ＣＨ２）、５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．１６（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２４（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ３３１．０４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３３２．７８。
５−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド６８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．６１分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，チオフェン  ３／４）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．０，チオフェン  ３／４）；ＭＳ  ３１７．０２（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３１８．７６。
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド６９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．８６分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、８．００（１Ｈ，ｓ，チオフェン  ３／５）、８．４３（１Ｈ，ｓ，チオフェン  ３／５）。ＭＳ  ３１７．０８（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３１８．７６。
５−クロロ−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］７０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．６６分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（４Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．０４（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）、７．１９（５  Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ  ＆  ＮＨ）、７．５７（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。ＭＳ  ４９６．８３（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ３＝４９７．８３。
５−エチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド７１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １７．４１分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＣＨ２ＣＨ３）、３．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，７．０，ＣＨ２Ｈ３）、６．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．９６（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３４５．０５（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３４６．８１。
チオ酢酸Ｓ−［５−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３−ニトロ−チオフェン−２−イル］エステル７２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．５６分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３９１．１５（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ３＝３９２．８６。
５−メチル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド７３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １７．９５ｍｉｎ（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．７０（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ３３３．５０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＝３３２．７８。
５−メチル−チオフェン−２，４−ジスルホン酸ビス−［（４−クロロ−フェニル）−アミド］７４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．１９分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｉ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２６（４Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．８１（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ４７６．９４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ３＝４７７．４１。
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド７６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．９９分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．０３（１Ｈ，ｓ，チオフェン  ３／５）、８．４１（１Ｈ，ｓ，チオフェン  ３／５）；ＭＳ  ３５１．１８（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝３５２．３１。
４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド７７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １４．０１分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＨ２）、３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５，ＣＨ２）、７．０１（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５，インドール−Ｈ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，インドール−Ｈ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，インドール−Ｈ）、７．７５（１Ｈ，ｓ，チオフェン  ３／５）、８．１６（１Ｈ，ｓ，チオフェン  ３／５）；ＭＳ  ３５０．２４（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ４Ｓ２＝３５１．４０。
５−モルホリン−４−イル−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド７９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １８．５２分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．０，モルホリン−Ｈ）、３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．０，モルホリン−Ｈ）、７．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）；ＭＳ  ４０４．２６（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２＝４０３．８６。
５−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド８０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １８．３８分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３３（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５，ＣＨ２）、３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ５．５，ＣＨ２）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．７０（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）、８．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ３９０．２１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２＝３９１．８５。
４−クロロ−Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド８１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．６３分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＣＨ２）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＣＨ２）、６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、６．９０（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．２３（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，８．０，Ｐｈ−Ｈ）、８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．５，Ｐｈ−Ｈ）、９．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，インドール  ＮＨ）；ＭＳ  ４１２．１９（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ＝４１４．２６。
Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド８２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．２５分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＣＨ２）、３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．０，ＣＨ２）、６．８６（１Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、６．９１（１Ｈ，ｓ，インドール−Ｈ）、７．１５（２Ｈ，ｍ，インドール−Ｈ）、７．２０（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０，８．０，Ｐｈ−Ｈ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ３９２．０３（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＝３９３．８５。
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド８３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １７．５５分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．５，９．０，Ｐｈ−Ｈ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５，ＮＨ）；ＭＳ  ３５１．２５（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＝３５２．７５。
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド８４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２４．０９分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，チアゾール−Ｈ）、７．５４（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５６（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．５，チアゾール−Ｈ）；ＭＳ  ４４７．８６（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ６ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２Ｓ２＝４４９．７８。
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド８５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．２０分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．０４（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２５（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ３２６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮＯ４Ｓ＝３２５．７７。
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド８６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２４．５８分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．４７（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５０（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ４２５．９（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１６Ｈ１１Ｆ６ＮＯ４Ｓ＝４２７．３２。
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド８７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．２０分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．４１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５７（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６３（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、８．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ４６３．９０（Ｍ＋２Ｈ）＋，Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＝３６０．８２。
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−アミド８８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．７９分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．３８（２Ｈ，ｍ  ，Ｐｈ−Ｈ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．７３（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ４１６．９１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２＝４１７．２９。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンゼンスルホンアミド８９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．５８分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．５３（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５７（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．６５（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７３（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．９２（４Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、８．２８  （１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ４３４．０３（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１７Ｈ１１Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ＝４３５．３４
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル９０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２０．９９分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０，ＣＨ２ＣＨ３）、２．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．０，７．０，ＣＨ２ＣＨ３）、７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ３５５．０３（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＝３５６．８３。
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸９１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．２８分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、７．４５（３Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、１０．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＯＯＨ）；ＭＳ  ４２８．９８（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１５Ｈ１２Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＝４３０．３２。
４−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸９２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．５９分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、９．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＯＯＨ）；ＭＳ  ３２７．２６（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＝３２８．７７。
２−（４−クロロ−フェニルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル９３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．７４分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５，ＣＨ２ＣＨ３）、２．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、４．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．５，ＣＨ２ＣＨ３）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド９４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２１．６５分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．９）、７．２１（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．９）、７．７２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ３５２．０１（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ３ＮＯ３Ｓ＝３５２．６２。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド９５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２４．０６分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．７）、７．６８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ，）、７．６７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ４５４．８１（Ｍ）、Ｃ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ６ＮＯ３Ｓ＝４５４．１７。
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド９６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．４６分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．７）、７．５６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．７）、７．６７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ３８６．０６（Ｍ）、Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ３Ｓ＝３８６．１７。
Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド９７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １２．２４分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．２３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．９６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、８．３２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）。ＭＳ  ３１１．３３（Ｍ−１）−，Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＝３１２．７３。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド９８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １５．３６分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ，）、７．６６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ９．０）８．３９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ９．０）；ＭＳ  ４１３．４３（Ｍ−１）−，Ｃ１４Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＝４１４．２８。
４−アミノ−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−ベンゼンスルホンアミド９９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １８．３８分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．７８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ７．８）、７．４１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ７．８）、７．５６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．７２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ４１９．７７（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２Ｓ＝４１８．７４。
３−ニトロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド１００。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．０４分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．３）、７．６３（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．３）、８．０６（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、８．３８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、１１．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ３４５．０５（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＝３４６．２８。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド１０１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．６９分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．０８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．３０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．７１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ３８３．７７（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ４ＮＯ３Ｓ＝３８４．８９。
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド１０２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １４．１７分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．７５（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．３）、７．０７，（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．２８（２Ｈ，ｄ  ＡｒＨ，Ｊ  ８．３）、７．３２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．４９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ３１７．４３（Ｍ）、Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＝３１７．１９。
３−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド１０３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．６５分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、７．０８（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．３）、７．２７（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．３０（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．３）、７．６４（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．７４，（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１０．３５，（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ３３２．０２（Ｍ）、Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ＝３３２．２０。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド１０４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．２１分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）、７．３１（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．６５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．７３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８，２．４）、７．７７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ２．４）、１１．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ４３３．９８（Ｍ）、Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＦ６ＮＯ３Ｓ＝４３３．７５。
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド１０５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．５６分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８，２．４）、７．６６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）、７．７６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ２．４）、８．３４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．５１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、１１．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ４４８．８４（Ｍ）、Ｃ１４Ｈ７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＝４４８．７３。
３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホン−アミド１０６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．５７分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、３．２０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、７．１２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．４６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．２６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．３８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ５４０．０９（Ｍ）、Ｃ２０Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓ＝５４０．４４。
Ｎ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド１０７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．２５分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．６）、７．８８（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．６，８．６）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．６，８．６）、８．３７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．６）、１１．６０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＭＳ  ４１４．８５（Ｍ）、Ｃ１４Ｈ８Ｆ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＝４１４．２８。
３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルファモイル）−安息香酸１０８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．３９分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．６２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ７．８，７．８）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ７．８，１．０）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ７．８，１．０）、８．３０（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  １．０）；ＭＳ  ４１１．９９（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１５Ｈ９Ｆ６ＮＯ４Ｓ＝４１３．２９。
３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド１０９。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２４．０４分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．９７（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ）、Ｊ  ８．８）、８．８１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）８．３９（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．８）；ＭＳ  ３６５．２６（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１３Ｈ１０Ｃｌ３ＮＯ３Ｓ＝３６６．６５。
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド１１０。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．６１分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．３２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．７）、７．５４（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．７）、７．８１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ４００．１９（Ｍ）、Ｃ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ３ＮＯ３Ｓ＝４００．２０。
３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド１１１。ＨＰＬＣ  ｔＲ  １６．５６分（１０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２，Ｊ  ７．２）、３．３２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２，Ｊ  ７．２）、６．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．１，８．１）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．１，８．１）、７．３３（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．１）、７．３９（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ，Ｊ  ８．１）、７．５０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＭＳ  ３８２．８２（Ｍ−２Ｈ）−，Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ＝３８５．２７。
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド１１２。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ８．２１分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４６３．９（Ｍ−Ｈ）− ７９Ｂｒ８１Ｂｒ３５Ｃｌ２，Ｃ１０Ｈ５Ｂｒ２Ｃｌ２ＮＯ２Ｓ２＝４６６．００。
Ｎ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキサゾール−２−イル−ベンゼンスルホンアミド１１３。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．０４分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３６７．０（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ２，Ｃ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ＝３６９．２２。
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１１４。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．２２分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４８７．９（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ３５Ｃｌ，Ｃ１２Ｈ５ＢｒＣｌＦ６ＮＯ２Ｓ２＝４８８．６５。
４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミド１１５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ９．１２分（方法Ｂ）；ＭＳ  ４１９．９（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ３５Ｃｌ３，Ｃ１０Ｈ５ＢｒＣｌ３ＮＯ２Ｓ２＝４２１．５４。
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１１６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ８．２８分（方法Ｂ）；ＭＳ  ３８５．９（Ｍ−Ｈ）− ８１Ｂｒ，Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ２Ｓ２＝３８６．２１。
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１１７。ＭＳ  ５１４．２（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６ＮＯ４Ｓ３＝５１５．４７。
５−ベンゼンスルホニル−チオフェン−２−スルホン酸（２，４−ジクロロ−フェニル）−アミド１１８。ＭＳ  ４４６．０（Ｍ−Ｈ）− ３５Ｃｌ２，Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ３＝４４８．３６。
５−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１１９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ２．０，８．７，Ａｒ−Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５５（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ８．７，Ａｒ−Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）４７２．９７４１２（Ｍ）＋ ３５Ｃｌ，Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ６ＮＯ２Ｓ２＝４７２．９７４６。
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１２０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４５（ｍ，５  Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）４２６．００４９（ＭＨ）＋，Ｃ１６Ｈ９Ｆ６ＮＯ２Ｓ２＝４２４．９９７９。
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド１２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．００（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  １．８，９．２，Ａｒ−Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ０．７，９．２，Ａｒ−Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ  ０．７，１．８，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）３２５．９８２１（ＭＨ）＋，Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ２＝３２４．９７４６。
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１２２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  １．８，９．２，Ａｒ−Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ０．７，９．２，Ａｒ−Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ  ０．７，１．８，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）４２７．９９６０（ＭＨ）＋，Ｃ１４Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓ２＝４２６．９８８４。
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ  ＆  ＮＨ）、７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  １．８，９．２，Ａｒ−Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ０．７，９．２，ＡＲ−Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ  ０．７，１．８，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）３６０．００８０（ＭＨ）＋，Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２＝３５９．００１０。
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１２４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．０，チオフェン−Ｈ）、７．５４（ｓ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ４．０，チオフェン−Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．５１（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）４５３．０１６４（ＭＨ）＋，Ｃ１７Ｈ１０Ｆ６Ｎ２Ｏ２Ｓ２＝４５２．００８８。
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド１２５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ６．７，Ｐｈ−Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ６．７，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）４３１．７９６３（ＭＨ）＋ ８１Ｂｒ７９Ｂｒ３５Ｃｌ，Ｃ１０Ｈ６Ｂｒ２ＣｌＮＯ２Ｓ２＝４２８．７８９５。
４，５−ジブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド１２６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４，Ｐｈ−Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ８．４，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢにより厳密）４６５．８２１２２（ＭＨ）＋ ７９Ｂｒ８１Ｂｒ，Ｃ１１Ｈ６Ｂｒ２Ｆ３ＮＯ２Ｓ２＝４６５．１０４０。
【実施例２】
【０１８９】
第一級ビスアリールスルホンアミドのＮアルキル化のための一般的方法
実施例１からの第一級ビスアリールスルホンアミド（１．０モル当量）を無水のアセトンに溶かし、この溶液を０℃まで冷却してからトリエチルアミン（５．０モル当量）を徐々に加えた。３０分後にアルキル化剤（ハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキル；５．０モル当量）を徐々に加え、溶液はＴＬＣ［ヘプタン：酢酸エチル（２：１）］が反応の終了を示すまで攪拌した。反応混合物は次に濃縮され、水で希釈されて、酢酸エチルで抽出された。抽出物の濃縮の後、残基のカラムクロマトグラフィー［カラム（Isolute SI; Jones Chromatography）、ヘプタン：酢酸エチル（１２：１→３：１）］により、所望のアルキル化スルホンアミドが得られた。
【０１９０】
本発明のＮアルキル化ビスアリールスルホンアミド化合物は、このように調製された。代表的化合物に関する分析データは次の通りである：
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド７。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７２（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、７．０２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）７．１２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．０，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド５０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．７５（１Ｈ，ｓ，チオフェン）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミド５１。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．６９（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １８．４９分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２２（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド５２。ＴＬＣ  ＲＦ＝０．７０（ヘプタン：酢酸エチル，２：１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ  １９．７２分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、４．２５（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミド５３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、６．９２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、６．９７（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１４（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．１９（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７５（１Ｈ，ｓ，チオフェン）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミド６５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２０．９８分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．００（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２６（５  Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７６（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−（４−メトキシ−フェニル）−アミド６６。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．７６分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、４．６９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．１９（５  Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７４（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（４−クロロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド６７。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２３．６２分（０〜６０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．１９（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．３７（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．４６（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．７９（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−クロロ−４−ニトロ−チオフェン−２−スルホン酸（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロ−メチルベンジル）−アミド７５。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２２．７３分（２０〜８０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３８（４Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．１９（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．３０（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．４５（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ，ｓ，チオフェン−Ｈ）。
５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミド７８。ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２４．０１分（１０〜７０％，２０分）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、４．９２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、６．７３（１Ｈ，ｓ，ピラゾール−Ｈ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．０，４．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．０，Ｐｈ−Ｈ）、７．４６（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５５（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．５，Ｐｈ−Ｈ）、７．８０（１Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｈ）；ＭＳ  ６８２．０８（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ２５Ｈ１５Ｆ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ２＝６８１．５２。
【実施例３】
【０１９１】
蛍光偏光競合結合アッセイ
このアッセイは、９６穴マイクロタイタープレート（Costar）フォーマットを使って行った。ＴＢＳ−ＢＳＡ緩衝液（５０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ，０．１％のＢＳＡ）中の組換えＨＤＭ２（１．５μｇ／穴）を、連続希釈の試験化合物（最終濃度５％のＤＭＳＯの入ったＴＢＳ−ＢＳＡ緩衝液で希釈）の存在下で、室温で５分間インキュベートした。蛍光標識されたｐ５３由来ペプチド（フルオロセイン−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２、０．２μＭ）を各穴に加え、プレートを室温で４５分間インキュベートした。ペプチドの蛍光偏光（励起４８５ｎｍ、発光５２０ｎｍ）を測定した。ＩＣ５０値は、用量反応曲線から計算された。
【０１９２】
ＥＬＩＳＡ型競合結合アッセイ
ストレプトアビジンでコーティングされた９６穴プレート（Pierce Chemical社、St．Louis、ＭＯ、ＵＳＡ）をＴＢＳ／ＢＳＡ（２５ｍＭのトリスＨＣｌ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のTween  ２０、０．１％のＢＳＡ）で洗浄した。ビオチン化ｐ５３由来ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−ＮＨ２）を２５ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、で１μＭに希釈し、アリコート（０．１ｍＬ／穴）を各穴に加えた。常時振盪による室温での１時間のインキュベーションの後、プレートをＴＢＳ／ＢＳＡ緩衝液で広範囲に洗浄した。ＨＤＭ２（１０μｇ／ｍＬの原液をＴＢＳ／ＢＳＡ緩衝液で希釈した液を５０μＬ／穴）と連続希釈（ＴＢＳ／ＢＳＡ緩衝液で）試験化合物（５０μＬ／穴）を混合して、室温で３０分間インキュベートした。次に、反応混合物をペプチドでコーティングされたストレプトアビジンのプレートへ移し、常時振とうインキュベーションを室温で１時間継続した。その後プレートをＴＢＳ／ＢＳＡ緩衝液で再び広範囲に洗浄した。抗ＨＤＭ２抗体（ＳＭＰ１４ｍＡｂ、Santa Cruz Biotechnology社、Santa Cruz、ＣＡ、ＵＳＡ；０．１２５μｇ／ｍＬのＴＢＳ／ＢＳＡ緩衝希釈液を０．１ｍＬ／穴）を加え、室温で１時間インキュベートした。再度の洗浄の後、二次抗体（抗マウスＡｂ、Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ４７８９；１：１０，０００のＴＢＳ／ＢＳＡ緩衝希釈液を０．１ｍＬ／穴）を加え、室温で１時間インキュベートした。広範囲な洗浄の後、ＴＭＢ  ＥＬＩＳＡ試薬（Pierce；０．１ｍＬ／穴）を加えて１分間インキュベートし、呈色反応は２Ｍの硫酸水溶液（０．１ｍＬ／／穴）を添加して停止した。その後４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。ＩＣ５０値は、用量反応曲線から計算された。
【実施例４】
【０１９３】
代表的ビスアリールスルホンアミド化合物の一次スクリーニングのデータを、表１に要約する。実施例３で記載されている蛍光偏光競合ＨＤＭ２結合アッセイが使われた。更に、異なる遺伝的組成を有する３つのヒト腫瘍細胞系に対する、これら化合物の増殖抑制効力も測定された。表１に記載されている増殖抑制のＩＣ５０値は、標準の７２時間ＭＴＴ細胞毒性アッセイ［Haselsberger K, Peterson DC, Thomas DG, Darling JL; Anti Cancer Drugs  １９９６年；７：３３１〜３３８頁］を使って測定された。使われた細胞系は次の通りである：ＡＧＳ、胃腺癌、野生型ｐ５３；Ｈ１２９９、大細胞肺癌、ｐ５３ヌル、低ＨＤＭ２；ＳＪＳＡ−１、原始多能性骨肉腫、野生型ｐ５３、過発現ＨＤＭ２。
【０１９４】
蛍光偏光競合ＨＤＭ２結合アッセイで活性の化合物は、その後、対応するＥＬＩＳＡ風アッセイフォーマット（実施例３）でも試験した。両方のアッセイフォーマットから類似したＩＣ５０値が得られた。一般に、ビスアリールスルホンアミドに関しては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ競合ＨＤＭ２結合と細胞の増殖抑制活性との間には非常に良い相関が観察された。このように、in vitroでＨＤＭ２のｐ５３ペプチド結合に拮抗することができる化合物だけが、増殖抑制活性を有していた。更に、in vitroアッセイ及び細胞アッセイにおける化合物の効力ランキングは、非常に類似していた。これらの結果は、観察された増殖抑制効果は細胞のＨＤＭ２機能を調節するビスアリールスルホンアミドによることを、強く示唆している。この結論は、一般に、ＨＤＭ２が過剰発現する（ＳＪＳＡ−１）細胞系は、アッセイされた他の２つの細胞系よりも活性ビスアリールスルホンアミド試験化合物に対してより低感受性であった事実に裏付けられる。増殖抑制効果がＨＤＭ２の調節を通して機能的ｐ５３を欠いた腫瘍細胞において成し遂げられることは、ｐ５３−／−細胞系Ｈ１２９９が正常なｐ５３を有する他の２つの細胞系と同じような反応を試験化合物に対して示した事実によって示される。
【実施例５】
【０１９５】
代表的ビスアリールスルホンアミド化合物を、標準の７２時間ＭＴＴ細胞毒性アッセイ［Haselsberger K他、同上］を用いて、一群の形質転換及び非形質転換ヒト細胞系でアッセイした。結果は、表２に要約されている。
【０１９６】
化合物２、３、６及び７は、形質転換細胞系に対する増殖抑制活性は非形質転換細胞系に対するそれと比較して３〜４倍強力であったことが分かる。更に、これらの化合物の効力は平均して肉腫細胞系と比較して癌腫細胞系に対してより高く、対照的に、対照化合物ロスコビチンは異なる機構、即ち細胞周期サイクリン依存性キナーゼの阻害を通してその増殖抑制効果を及ぼす［Wang S, McClue SJ, Ferguson JR, Hull JD, Stokes S, Parsons S, Westwood R, Fischer PM; Tetrahedron: Asymmetry  ２００１年；１２：２８９１〜２８９４頁］。この分化選択性は、ビスアリールスルホンアミドが細胞のＨＤＭ２機能を調節するという考えを更に裏付ける。ＨＤＭ２増幅は特に軟部組織肉腫と骨肉腫でよく見られることは周知である［Momand J他、同上；Bartel F, Meye A, Wurl P, Kappler M, Bache M, Lautenschlager C, Grunbaum U, Schmidt H, Taubert H; Int. J. Cancer  ２００１年；９５：１６８〜１７５頁］。
【実施例６】
【０１９７】
ｐ５３リポーター遺伝子アッセイ
細胞生存度とｐ５３応答の両方を評価する二重アッセイを使用した。ｐ５３応答要素とルシフェラーゼリポーター遺伝子で安定的にトランスフェクションされたＵ２ＯＳ由来細胞系を作製した。このために使われる遺伝子発現カセット構築物ＧＣ３ｐ５３ｔｋａＬｕｃが記載されている［Zhu J, Gao B, Zhao J, Balmain A; Cancer Gene Ther．２０００年；７：４〜１２頁］。細胞の９６穴組織培養プレートへの播種、試験化合物による処理及び所望の期間のインキュベーションの後、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１（Roche Molecular Biochemicals）を用いて細胞生存度を測定した。ルシフェラーゼ活性の測定には、Bright-Glo（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）を用いた。細胞生存率測定からのデータを用いて、ルシフェラーゼアッセイからのデータを正規化した。アッセイプロトコルは前に記載されたものに従った［Krausz E, Watt K, Cummings L, Baxter C, Blake DG; Biochemica  ２００１年：２６〜２７頁］。
【０１９８】
Ｅ２Ｆリポーター遺伝子アッセイ
上述のｐ５３リポーターアッセイと類似したシステムを用いたが、ｐ５３よりむしろＥ２Ｆ転写因子に対して反応するように設計された。Ｅ２Ｆ応答要素とルシフェラーゼリポーター遺伝子で安定的にトランスフェクションされたＡ５４９由来細胞系を作製した。使われた遺伝子発現カセット構築物は、Clontech（Mercury（商標）細胞周期プロファイリングシステム）からのものである。アッセイは、先に述べたように実行された。
【実施例７】
【０１９９】
代表的なビスアリールスルホンアミドを、実施例６で記載されたｐ５３遺伝子リポーターアッセイでアッセイした。結果を表３に要約する。
【０２００】
前に報告されているように、ｐ５３由来の最適化された細胞透過性ペプチド（上表中の陽性対照ペプチド）は、ＨＤＭ２／ｐ５３相互作用の阻止を通して腫瘍細胞内のｐ５３経路を活性化することができた［Chene P, Fuchs J, Bohn J, Garcia-Echeverria C, Furet P, Fabbro D; J. Molec. Biol．２０００年；２９９：２４５〜２５３頁］。我々の結果はこの所見を確認するものである（上記参照）。更にまた、代表的ビスアリールスルホンアミドは、同じアッセイ系でｐ５３応答性ルシフェラーゼ活性を劇的に誘起した。一般的に、in vitro競合ＨＤＭ２結合アッセイで不活性な化合物は、この細胞内ｐ５３を誘発する能力を示さないことが分かった。例えば、僅かに活性な化合物４の効果は、より活性の高い化合物のそれよりもずっと目立たなかった。ビスアリールスルホンアミドが細胞のｐ５３トランス活性化作用を活性化することができたことは、それらが細胞のＨＤＭ２活性を調節していることを確認するものである。
【実施例８】
【０２０１】
代表的なビスアリールスルホンアミドを、実施例６で記載されたＥ２Ｆ遺伝子リポーターアッセイでアッセイした。結果を表４に要約する。
【０２０２】
ＨＤＭ２アンタゴニストとして活性のあるビスアリールスルホンアミドだけが、遺伝子リポーターアッセイでＥ２Ｆ転写活性のダウンレギュレーションをすることができた。この効果は、非同期細胞集団又は後期のＧ１／Ｓ期で同期した細胞［Ji C, Marnett LJ, Pietenpol JA; Oncogene  １９９７年；１５：２７４９〜２７５３頁］が使われたかどうかに関わらず観察された。ビスアリールスルホンアミドがＥ２Ｆの転写活性を抑制することができたことは、それらが細胞のＨＤＭ２／Ｅ２Ｆ相互作用を調節していることを確認するものである。
【実施例９】
【０２０３】
放射線療法及び最新式の化学療法が広範囲な遣伝子損傷を起こし、ｐ５３依存性のアポトーシス経路を誘起することが確立されており、このことが癌治療におけるこの腫瘍抑制遺伝子タンパク質の重要な役割を決定付けている。他方、ＨＤＭ２は、転写産物及びｐ５３の負の調節因子として、ｐ５３を不安定化してそのアポトーシス促進機能を低下させることになろう。ｐ５３−ＨＤＭ２の負のフィードバックループの阻害剤（例えば、ｐ５３−ＨＤＭ２複合体を崩壊させる化合物）は、ｐ５３の誘導と以降のアポトーシスの誘起のために細胞傷害性剤と相乗的に働くことが予想される。この仮説を調査するために、我々はモデル系として３つの細胞系：ＡＧＳ（胃の腺癌、野生型ｐ５３）、Ｈ１２９９（大腸腺癌、ｐ５３ヌル）及びＳＪＳＡ−１（骨肉腫、野生型ｐ５３、過発現ＨＤＭ２）、並びにｐ５３とアポトーシスを誘導することが公知の２つの細胞傷害性剤、シスプラチン（ＤＮＡアルキル化剤）及びエトポシド（トポイソメラーゼ阻害物質）、を使用した。ＨＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害する代表的ビスアリールスルホンアミドとして、化合物２を各細胞系でそれぞれ決定された増殖抑制のＩＣ５０濃度、即ち１、５及び１５μＭで使用した。併用療法では、化合物２をシスプラチン又はエトポシドと同時に、６時間前に又は６時間後に細胞に加えた。両方の化学療法剤は１００〜０．１９μＭの濃度域で使用した。ＨＤＭ２−ｐ５３阻害物質の存在下及び非存在下におけるエトポシドとシスプラチンの細胞傷害作用は、合計７２時間のインキュベーションの後に標準ＭＴＴアッセイを使って測定した。シスプラチンの細胞傷害性結果は、表５に示す。
【０２０４】
化合物２は、用いた３種の細胞系すべてにおいてシスプラチンの細胞傷害効果を高めた。化合物２をシスプラチン治療の前に加えたときに相乗効果は最も高く、ＡＧＳ、Ｈ１２９９及びＳＪＳＡ−１細胞における効力増加は、それぞれ１８．５倍、１６倍及び３５７倍であった。
【０２０５】
化合物２をエトポシドと併用したときも、類似した相乗効果が観察された。結果を表６に示す。
【０２０６】
エトポシドの細胞傷害性は化合物２の存在下でかなり高められたが、それはこのＨＤＭ２−ｐ５３相互作用阻害物質をエトポシドの６時間前に加えたときに最高の効果が記録されたからである。化合物２で前処理されたＡＧＳ、Ｈ１２９９及びＳＪＳＡ−１細胞で計算されたエトポシドのＩＣ５０値は、化合物２で処理しなかったものに比べて３．５倍、２５倍及び７２６倍低かった。
【０２０７】
ビスアリールスルホンアミドと細胞傷害剤との相乗効果は、ＳＪＳＡ−１細胞で最も高かった。ＳＪＳＡ−１細胞はＨＤＭ２を過剰発現し、ＤＮＡの損傷で誘発されたｐ５３が不安定化され、細胞傷害剤の効果が減少することを示唆しているので、この結果は予想された。エトポシドとシスプラチンによる処置に対するＳＪＳＡ−１の相対抵抗性は、ＨＤＭ２の抗アポトーシスの効果によるかもしれない。ＨＤＭ２とｐ５３との間の相互作用を崩壊させることは、ｐ５３の急速な蓄積と安定化、並びに細胞死の誘起を可能にする。ビスアリールスルホンアミドの化学増感効果はｐ５３非依存性の機構も含むが、その理由はｐ５３ヌルであるＨ１２９９細胞でそれが観察されたからである。
【実施例１０】
【０２０８】
作用機作の研究
多くの種類の細胞ストレスは、ｐ５３経路に集中してその活性を誘発する。したがって、本発明の化合物がｐ５３とＨＤＭ２との間の相互作用を標的にして直接的にｐ５３を活性化するのであって、例えば上流のキナーゼの活性化を標的にして間接的に活性化するのではないことを証明することが重要であった。細胞レベルのビスアリールスルホンアミドの生体影響は、代表的な化合物（主に化合物２）と異なるＨＤＭ２及びｐ５３状態の多くの細胞系を使って研究した。これらは、過発現Ｈｄｍ２（ＳＪＳＡ１−骨肉腫）、野生型ｐ５３及び通常レベルのＨＤＭ２（ＡＧＳ−胃の腺癌、ＭＣＦ７−乳腺癌）又はｐ５３ヌル、低レベルＨＤＭ２（Ｈ１２９９−大細胞肺癌腫）であった。ビスアリールスルホンアミドの効果は、ＨＤＭ２経路中の鍵タンパク質の細胞レベルで分析し、特徴のよく分かっている抗癌剤、例えばエトポシド及びシスプラチナムによって誘起される効果と比較した。
【０２０９】
ＡＧＳ、Ｈ１２９９、ＭＣＦ７又はＳＪＳＡ１細胞は、化合物２又はケースによりエトポシド若しくはシスプラチナムの増殖抑制ＩＣ５０値の５倍濃度で処理した（図１）。細胞は間隔をおいて集め、採集時に形態学的変化を記した。細胞を溶解し、等量をＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）とイムノブロッティングによって分析した。ＡＧＳ又はＭＣＦ７細胞のエトポシド又はシスプラチナムによる処理の結果、古典的なストレス応答が起こり（図１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄ）、セリン１５のｐ５３リン酸エステル化が誘発され、またｐ５３とＥ２Ｆ−１タンパク質濃度が高められた。後の時点ではこのことはＰＡＲＰ開裂と相関した；８５ｋＤａの開裂産物の産生は、細胞死に特有の形態学的変化と同時発生のアポトーシスのマーカーである。対照的に、化合物２によるＡＧＳ、Ｈ２１９９、ＭＣＦ７又はＳＪＳＡ１細胞の処理は、ＨＤＭ２とＥ２Ｆ−１（Ｅ２Ｆ−２では起こらず）レベルの急速な低下を誘発したが、ｐ５３やセリン１５位置のｐ５３リン酸エステル化は誘起されなかった（図１Ａ、１Ｂ、１Ｄ及び１Ｅ）。Ｅ２Ｆ−１レベルの減少は、Ｅ２Ｆ依存性ルシフェラーゼリポーターアッセイで測定されたように、Ｅ２Ｆ転写活性の減少と相関した（実施例６参照）。in vitroでＨＤＭ２−ｐ５３相互作用を抑制しないが化合物２と類似した構造を持つ化合物である、４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−スルホン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（陰性対照化合物）によるＭＣＦ７細胞の処理は、試験されたタンパク質のレベル及び細胞形態にいかなる注目すべき変化も誘発しなかった（図１Ｄ）。
【０２１０】
化合物２は、非常に際立つ細胞質成分を有するＳＪＳＡ１細胞で最も著しかった、急速な形態学的変化を誘発した。急速な細胞円形化が試験されたすべての細胞型で検出された。
【０２１１】
化合物２による処理後のＭＣＦ７細胞における他のストレス経路の分析で、ＪＮＫリン酸エステル化の一過性の誘起が示されたが、ｐ３８  ＭＡＰＫ経路の明らかな誘起は示されなかった。アニソマイシン（ｍＲＮＡ翻訳阻害剤）が、これらのストレス経路の誘起の陽性対照として使われた（図１Ｄ）。ＪＮＫリン酸エステル化の誘起は、他の細胞型では確認されなかった。
【０２１２】
ＰＡＲＰ開裂の誘起はＨ１２９９細胞で非常に急速であったが、ＡＧＳ、ＭＣＦ７又はＳＪＳＡ１細胞ではそれほどではなかった（図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅ）。ＭＣＦ７細胞では、８５ｋＤａのＰＡＲＰ開裂産物が存在しないにも関わらず、ＰＡＲＰタンパク質レベルの劇的な減少が見られた（図１Ｄ）。別のin vitro阻害剤である化合物４９の効果も、ＡＧＳ、ＳＪＳＡ１及びＨ１２９９でアッセイされた（図２）。この化合物は更に急速な細胞円形化を誘発し、また化合物２で見られたものと類似したタンパク質レベルの変化も誘発した。
【０２１３】
急速な細胞円形化が細胞死と対応するかどうか決定することが重要であった。ＭＣＦ７又はＨ１２９９細胞を化合物２で処理し、トリパンブルー排除を使って円形化細胞数並びに生菌数を、時間をおいて数えた。急速な細胞円形化は、両方の細胞型で細胞死と非常に異なる動態で起こった（図３）。このデータは、細胞円形化が死滅細胞と相関しないことを示唆している。
【０２１４】
一対の化合物、６８（競合阻害ＩＣ５０＝４３１μＭ）と６９（ＩＣ５０＝１５１μＭ；表１参照）は、そのＭＣＦ７及びＨ１２９９細胞に対する影響が分析された。細胞は、より活性の高い化合物６９のＩＣ５０値の５倍濃度で処理した。細胞を化合物６８で処理したときには、タンパク質レベルの変化はほとんど検出されなかった。対照的に、化合物６９は形態とタンパク質レベルの両方の変化を誘発した。ＰＡＲＰレベルの急速な減少は両方の細胞系で検出され、８５ｋＤａの開裂産物の産生は後の時点で検出できた（図４Ａ及び４Ｂ）。ＨＤＭ２とＨＤＭＸレベルは、化合物６９による処理の直後にＭＣＦ７細胞で減少した（図４Ａ）。Ｈ１２９９細胞の化合物６９による処理はＨＤＭ２レベルの急減少を誘発したが、後の時点では回復した（図４Ｂ）。Ｅ２Ｆ−１レベルは対照と比較してかろうじて変化した（図４Ｂ）。急速な細胞円形化はいずれの細胞型でも検出されなかった。６８時間までに浮遊ＭＣＦ７細胞（形態は死細胞のそれと一致）が化合物６９処理で検出されたが、化合物６８処理では検出されなかった。このことは化合物２で観察された細胞円形化とは異なった。
【０２１５】
ビスアリールスルホンアミドが細胞周期の変化を誘発したかどうか判断するために、ＭＣＦ７又はＨ１２９９細胞をシスプラチン又は化合物２で処理した（図５）。シスプラチンと化合物２はアポトーシスを示すサブＧ１細胞を誘導したが、細胞周期のいかなる相の停止も検出されなかった。
【０２１６】
ビスアリールスルホンアミドのアポトーシス誘発性の特徴を把握するために、カスパーゼ１／３活性を測定した。ＡＧＳ又はＨ１２９９細胞を、ＩＣ５０値の２倍に相当する低濃度の化合物２又はシスプラチンで処理した（図６Ａ）。形態学的変化は７２時間までに１０〜２０％の細胞で検出され、これは４８時間に最初に検出され７２時間まで増加したカスパーゼ活性の誘起と一致している。我々は、ＡＧＳとＨ１２９９細胞をＩＣ５０値の５倍に相当するより高い濃度でも処理した（図６Ｂ）。この実験では、関与したカスパーゼを決定するために、カスパーゼ３特異阻害物質であるＺ−ＶＡＤ．ｆｍｋを含めた。カスパーゼ活性はＨ１２９９で４時間までに検出され、ウエスタンブロッティングによって検出されたＰＡＲＰ開裂産物と相関していた（図１Ｃ）。ＡＧＳ細胞では、シスプラチン処理と比較して弱いカスパーゼ活性が２４時間までに誘起されただけである。この活性はカスパーゼ３依存性であり、何故ならば２４時間後にはカスパーゼ阻害物質がカスパーゼ活性をバックグラウンドレベルにまで下げたからである（図６Ｂ）。特に、カスパーゼ阻害物質の存在にも関わらず急速な細胞円形化がＡＧＳ細胞で検出され、細胞円形化は細胞死の指標ではないとの我々の結果を更に確かめるものであった。
【０２１７】
我々の結果は、ＨＤＭ２の阻害物質、ビスアリールスルホンアミドがＥ２Ｆ−１のレベルを急減少させることができることを一貫して示している。この効果が標的外効果であるか又はＨＤＭ２／ＨＤＭＸ活性の阻害により起こり得るものなのか判断するために、ＨＤＭ２に対して２つの異なるｓｉＲＮＡを、またＨＤＭＸに対しては１つのｓｉＲＮＡを用いてＭＣＦ７細胞をトランスフェクションした。最初に、細胞をＨＤＭ２又は対照のｓｉＲＮＡで２４時間おきに連続してトランスフェクションして、２４時間後に採集した。細胞を溶解し、等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ウエスタンブロッティングで分析した。対照ｓｉＲＮＡによる処理は、ＨＤＭ２レベルに影響しなかった（図７Ａのレーン１〜９）。ＨＤＭ２ｓｉＲＮＡによる処理は、すべての時点でＨＤＭ２タンパク質のレベルを著しく減らした（図７Ａ、レーン１０〜１５）。このことはＥ２Ｆ−１レベルの減少と対応していたが、Ｅ２Ｆ−４レベル、及びｐ５３タンパク質レベルの誘起とは一致しなかった。アクチンが負荷対照として使われた。ＨＤＭＸはＨＤＭ２レベルを安定させることが分かった。次に、ＭＣＦ７細胞でＨＤＭ２レベルがＨＤＭＸレベルに影響されるかどうか、またＨＤＭＸレベルの減少がＥ２Ｆ−１レベルの減少をもたらすかどうかを測定した。ＭＣＦ７細胞はＨＤＭ２ｓｉＲＮＡとＨＤＭＸｓｉＲＮＡにより単独で、又は一緒にしてトランスフェクションした。ＨＤＭ２レベルは、ＨＤＭ２ｓｉＲＮＡの存在下ではすべての時点で減少した（図７Ｂレーン１０〜１２）。ＨＤＭＸｓｉＲＮＡによる細胞の処理はＨＤＭ２のレベルを減らすだけでなく、ＨＤＭＸの細胞内レベルも減らした（図７Ｂレーン１３〜１５）。両方のケースではＥ２Ｆ−１レベルも低下した。ＨＤＭ２とＨＤＭＸｓｉＲＮＡによる併用処理は相加効果があり、４８時間後のＥ２Ｆ−１レベルを大いに下げた。（図７Ｂレーン１７）。これらの実験は、ＨＤＭ２とＨＤＭＸの両方がＥ２Ｆ−１を制御することができることを示した。ＨＤＭＸがＨＤＭ２を安定させることによって間接的にＥ２Ｆ−１を制御すると思われる。
【０２１８】
本発明の範囲と精神から逸脱することなく、本発明の様々な修正変更が可能なことは、当業者にとっては明らかになろう。本発明を具体的な好ましい実施形態に関連して述べたが、請求されているように本発明はそのような具体的な実施形態に不当に制限されるものではないことを理解されたい。実際、関連分野の当事者には明らかな記載された本発明を実施するための態様の様々な修正は、本発明に含まれるものとする。
【０２１９】
【表１】
2006508906.tif 000041
2006508906.tif 000042
2006508906.tif 000043
2006508906.tif 000044
2006508906.tif 000045
2006508906.tif 000046
2006508906.tif 000047
2006508906.tif 000048
2006508906.tif 000049
2006508906.tif 000050
【０２２０】
【表２】
2006508906.tif 000051
【０２２１】
【表３】
2006508906.tif 000052
【０２２２】
【表４】
2006508906.tif 000053
【０２２３】
【表５】
2006508906.tif 000054
【０２２４】
【表６】
2006508906.tif 000055
【図面の簡単な説明】
【０２２５】
【図１Ａ】化合物２又はＤＮＡ傷害誘発剤の、ＨＤＭ２経路の鍵タンパク質濃度及び細胞系の範囲での細胞形態に与える影響を示す図である。更に詳細には、図１は以下を示す：（Ａ）化合物２又はエトポシドのＡＧＳ細胞内におけるアポトーシスタンパク質の誘導への影響。ＡＧＳは、化合物２又はエトポシドのいずれかの［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。等量の細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、表示された抗体を用いたイムノブロッティングで分析した。推定された細胞の円形化の程度を各レーンの上に示す。矢印は、ＰＡＲＰの８５ｋＤａの切断産物の位置を示し、これはアポトーシスを表している。
【図１Ｂ】（Ｂ）化合物２のＡＧＳ細胞内（野生型５３）における細胞周期タンパク質の濃度への影響。ＡＧＳ細胞は、化合物２又はエトポシドのいずれかの［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。等量の細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、表示された抗体を用いたイムノブロッティングで分析された。推定された細胞の円形化の程度を各レーンの上に示す。
【図１Ｃ】（Ｃ）陰性対照化合物（実施例１０を参照）、化合物２、シスプラチン及びアニソマイシンによる、ＭＣＦ７細胞内の鍵タンパク質の濃度に与える影響。ＭＣＦ７細胞は、１３．５μＭの陰性対照化合物又は［ＩＣ５０］の５倍濃度の化合物２で処理した。シスプラチナムとアニソマイシン（転写阻害剤）の処理濃度はそれぞれ５０μＭ又は３７μＭであった。細胞は様々な時点で収穫した；その後、細胞溶解物を調製してＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、イムノブロッティングで分析した。検出されたタンパク質を表示する。円形又は浮遊性の細胞の程度及び生存細胞の割合を評価した。
【図１Ｄ】（Ｄ）化合物２又はエトポシドのＨ１２９９細胞（ｐ５３ヌル細胞）内におけるタンパク質濃度及び細胞形態への影響。Ｈ１２９９は、化合物２又はエトポシドのいずれかの［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。等量の細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、様々な抗体を用いたイムノブロッティングで分析された。推定された細胞の円形化の程度を各レーンの上に示す。
【図１Ｅ】（Ｅ）［ＩＣ５０］値の５倍濃度の化合物２による、ＳＪＳＡ１細胞（過発現ＨＤＭ２）における細胞周期タンパク質の濃度への影響。ＳＪＳＡ１細胞は、化合物２の［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。等量の細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、様々な抗体を用いたイムノブロッティングで分析した。推定された細胞の円形化の程度を各レーンの上に示す。
【図２】化合物４９によるＡＧＳ、ＳＪＳＡ１及びＨ１２９９細胞への影響を示す図である。細胞は、各細胞系の［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。等量の細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、様々な抗体を用いたイムノブロッティングで分析した。推定された細胞の円形化の程度を各レーンの上に示す。矢印は、ＰＡＲＰの８５ｋＤａの切断産物の位置を示し、これはアポトーシスを表している。
【図３】化合物２によるＭＣＦ７及びＨ１２９９細胞の形態と細胞生存率に与える影響を示すグラフである。細胞は化合物２の［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、様々な時間に採集した。円形細胞の割合は、細胞がトリプシン処理をされてトリパンブルーを使って細胞生存率の計数を行う前に勘定された。
【図４Ａ】化合物６８と６９によるＭＣＦ７細胞及びＨ１２９９細胞への影響を示す図である。更に詳細には：（Ａ）ＭＣＦ７細胞は、化合物６９の［ＩＣ５０］値の５倍の濃度、及び同じ濃度の化合物６８で処理し、表示時間に採集した。等量の細胞溶解物をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、様々な抗体を用いたイムノブロッティングで分析した。推定された細胞の円形化の程度を各レーンの上に示す。矢印は、ＰＡＲＰの８５ｋＤａの切断産物の位置を示し、これはアポトーシスを表している。
【図４Ｂ】（Ｂ）Ｈ１２９９細胞は、化合物６９の［ＩＣ５０］値の５倍の濃度、及び同じ濃度の化合物６８で処理し、表示時間に採集し分析した。
【図５】化合物２及びシスプラチナムによるＭＣＦ７及びＨ１２９９細胞の細胞周期分布に与える影響を示すグラフである。細胞は処理されないか、或いは化合物２又はシスプラチナムのいずれかの［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。細胞はヨウ化プロピジウムで染色し、細胞周期位置はフローサイトメーターを使って測定した。
【図６Ａ】化合物２によるＡＧＳ及びＨ１２９９細胞におけるカスパーゼ活性化に与える影響を示すグラフである。更に詳細には：（Ａ）細胞は、化合物２又はシスプラチナムの［ＩＣ５０］値の３倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。細胞溶解物を調製し、カスパーゼ活性をｃａｓｐＡＣＥアッセイにより測定し、値をグラフ上にプロットした。
【図６Ｂ】（Ｂ）細胞は、化合物２又はシスプラチナムの［ＩＣ５０］値の５倍の濃度で処理し、表示時間に採集した。ＡＧＳ細胞は、また、カスパーゼ阻害物質Ｚ−ＶＡＤ．ｆｍｋの存在下で化合物２とインキュベートされた。細胞溶解物を調製し、カスパーゼ活性をｃａｓｐＡＣＥアッセイにより測定し、値をグラフ上にプロットした。
【図７】ＨＤＭ２及びＨＤＭＸ  ｓｉＲＮＡによるＭＣＦ７細胞内のｐ５３及びＥ２Ｆ−１の濃度への影響を示す図である。更に詳細には：（Ａ）ＭＣＦ７細胞は、処理されないか（レーン１〜３）、モックでトランスフェクションするか（レーン４〜６）、ｇ１３対照ｓｉＲＮＡ（レーン７〜９）、ＨＤＭ２  ｓｉＲＮＡ  １４０３（レーン１０〜１２）又はＨＤＭ２  ｓｉＲＮＡ  １４０３及び１４０４（レーン１３〜１５）でトランスフェクションした。この操作を２４時間ごとに繰り返した。細胞が１回、２回又は３回トランスフェクションされるように、細胞は各トランスフェクションの２４時間後に採集し、ウエスタンブロッティングで分析した。（Ｂ）ＭＣＦ７細胞は、処理されないか（レーン１〜３）、モックでトランスフェクションするか（レーン４〜６）、ｇ１３対照ｓｉＲＮＡ（レーン７〜９）、ＨＤＭ２  ｓｉＲＮＡ  １４０３（レーン１０〜１２）、ＨＤＭＸ  ｓｉＲＮＡ（レーン１３〜１５）又はＨＤＭ２とＨＤＭＸ  ｓｉＲＮＡ（レーン１６〜１８）でトランスフェクションした。細胞は、２４、４８及び７２時間後に採集し、ウエスタンブロッティングによって分析した。
【図１Ａ】
2006508906.tif 000095
【図１Ｂ】
2006508906.tif 000096
【図１Ｃ】
2006508906.tif 000097
【図１Ｄ】
2006508906.tif 000098
【図１Ｅ】
2006508906.tif 000099
【図２】
2006508906.tif 000100
【図３】
2006508906.tif 000101
【図４Ａ】
2006508906.tif 000102
【図４Ｂ】
2006508906.tif 000103
【図５】
2006508906.tif 000104
【図６Ａ】
2006508906.tif 000105
【図６Ｂ】
2006508906.tif 000106
【図７】
2006508906.tif 000107
【国際調査報告】
2006508906.tif 000108
2006508906.tif 000109
2006508906.tif 000110
2006508906.tif 000111
2006508906.tif 000112
2006508906.tif 000113
2006508906.tif 000114
2006508906.tif 000115