(57)【要約】式(Ｉ)(式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｘ、ｍおよびｎは定義されたようである)の化合物、それらを含む組成物、それらを作成する方法ならびに医学的治療(例えば、温血動物においてＣＣＲ５受容体活性を調整すること)におけるそれらの使用。    【化１】2006514107.tif 000154
2006514107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物であって、
【化１】
2006514107.tif 000149
[式中
Ａは不在であるかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１はＣ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９はＣ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより任意に置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、フェニル環に縮合したＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)であるか；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた水素であり得るか；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を任意に含む、４員、５員または６員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により任意に置換されていて；
Ｒ２はＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
ＸはＯもしくはＳ(Ｏ)pであり；
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎが１もしくはそれ以上であるという条件で、独立して、０、１、２もしくは３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は一つもしくはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意にモノ置換されている)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(ＣＯ２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５４Ｒ５５、シアノ、ヘテロアリールもしくはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５６により任意にモノ置換されている)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５７、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシ[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}により任意に置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル(Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により、これらの最後の四つの置換基の何も環窒素に結合していないという条件で、任意に置換されていて；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ５１およびＲ５４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより任意に置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール [ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]であり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５７はこれに加えて水素であり得る]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１はＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１４、フェニルもしくはヘテロアリールであり、Ｒ１４は請求項１で定義されたようであり、そしてフェニルおよび複素環は請求項１に記載されたように任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がフェニルもしくはヘテロアリールであり、それぞれは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１〜４アルキル)、ニトロ、シアノもしくはＣＦ３により任意に置換されていて；ｎが０、１もしくは２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１、２もしくは３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１、２、３もしくは４に記載の化合物であって、式中Ｒ４は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)[ここで、先のヘテロアリール基が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により任意に置換されているフェニルである、化合物。
【請求項６】
Ａが不在である、請求項１、２、３、４もしくは５に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＳ(Ｏ)２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を作成する方法であって、
ａ．化合物(式中Ｒ３は水素である)を作成するために、式(ＩＩＩ)：
【化２】
2006514107.tif 000150
(式中Ｒ４、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義されたようである)の化合物を、式(ＩＶ)：
【化３】
2006514107.tif 000151
(式中Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されたようである)の化合物と、適当な溶媒中のＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下において、室温でカップリングすること；
ｂ．化合物(式中Ｒ３は水素である)を作成するために、式(ＩＩＩ)：
【化４】
2006514107.tif 000152
(式中、Ｒ４、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは請求項１で定義されたようである)の化合物を、式(Ｖ)：
【化５】
2006514107.tif 000153
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義されたようでありそしてＬは脱離基である)の化合物と、塩基の存在下において、適当な溶媒中で６０℃から溶媒の沸点までの温度でカップリングすること；
を含む、方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１３】
治療に使用のための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
【請求項１４】
ＣＣＲ５で媒介される疾患状熊を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者へ請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する複素環式誘導体に、そのような誘導体の作成方法に、そのような誘導体を含む医薬組成物におよび活性な治療薬剤としてそのような誘導体の使用に関する。
【０００２】
医薬的に活性なピペリジン誘導体は、ＷＯ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ００／０８０１３、ＷＯ９９／３８５１４、ＷＯ９９／０４７９４、ＷＯ００／７６５１１、ＷＯ００／７６５１２、ＷＯ００／７６５１３、ＷＯ００／７６５１４、ＷＯ００／７６９７２、ＵＳ  ２００２／００９４９８９およびBioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 119-123の中に開示されている。
【０００３】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために多様な細胞により放出される走化性サイトカインであり、そしてまた免疫系の細胞の成熟に役割を演じている。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびに関節リウマチのような自己免疫性病変およびアテローム性動脈硬化症を含む種々の疾患や障害における免疫および炎症反応において重要な役割を演じている。これらの分泌性小分子は、保存された４つのシステインモチーフにより特色化される、８〜１４ｋＤａタンパク質の成長中のスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特色的な構造モチーフを示す２つの主なグループ、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ，もしくはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ，もしくはβ)のファミリーに分けることができる。これらは、ＮＨ近傍の一対のシステイン残基間に１個のアミノ酸の挿入および配列類似性に基づいて区別される。
【０００４】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような数個の強力な化学誘引物質および好中球の活性化物質が含まれる。
Ｃ−Ｃケモカインには、ヒト単球走化性タンパク質１〜３(ＭＣＰ−１，ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(活性化により制御され、正常なＴで発現されて、分泌される)、エオタキシンならびにマクロファージ炎症タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球以外の単球ならびにリンパ球の強力な化学誘引物質が含まれる。
【０００５】
研究は、ケモカインの作用がＧタンパク質と共役した受容体のサブファミリーにより媒介されることを立証してきていて、それらの中にはＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名される受容体がある。これらの受容体は、これらの受容体を調整する薬剤は上述のもののような障害および疾患の処置に有用であろうので、薬物の開発のための良い標的を代表する。
【０００６】
ＣＣＲ５受容体は、Ｔリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリアおよび他の細胞タイプの上に発現されている。これらは、数種のケモカイン、主として“活性化により調節され、正常のＴ細胞に発現されて、分泌される”(ＲＡＮＴＥＳ)，マクロファージ炎症タンパク質(ＭＩＰ)ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βならびに単球化学誘因性タンパク質−２(ＭＣＰ−２)、を検出してこれらに応答する。
【０００７】
これは免疫系細胞の疾患部位への動員をもたらす。多くの疾患において、組織損傷に直接にもしくは間接的に寄与するのは、ＣＣＲ５を発現している細胞である。その結果として、これらの細胞の動員を阻害することは幅広い疾患において有益である。
【０００８】
ＣＣＲ５はまた、ＨＩＶ−１および他のウイルスの補助受容体であって、これらのウイルスが細胞に入るのを許容する。ＣＣＲ５アンタゴニストを持つ受容体を閉鎖することもしくはＣＣＲ５アゴニストを持つ受容体の内在化を誘導することは、細胞をウイルス感染から保護する。
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、
【化１】
2006514107.tif 000003
[式中
Ａは、不在であるかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより任意に置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、フェニル環に縮合したＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)であるか；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた、水素であり得るか；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を任意に含む、４員、５員または６員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により任意に置換されていて；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｘは、ＯもしくはＳ(Ｏ)pであり；
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎが１もしくはそれ以上であるという条件で、独立して、０、１、２もしくは３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意にモノ置換されている)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(ＣＯ２Ｒ５３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５４Ｒ５５、シアノ、ヘテロアリールもしくはＣ(Ｏ)ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ５６により任意にモノ置換されている)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ５７、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシ [ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されていて；
別に言及されない限り複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}により任意に置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル((Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により、これらの最後の四つの置換基の何れも環窒素に結合していないという条件で、任意に置換されていて；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ５１およびＲ５４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５、Ｒ５６およびＲ５７は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより任意に置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]であり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５５およびＲ５７は、これに加えて水素であり得る]の化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体の形(鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体もしくは互変異性体のような)で存在し得る。本発明は、全てのそのような異性体および全ての割合におけるそれらの混合物をカバーする。
【００１１】
適当な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩が含まれる。これらに加えて、酸付加塩のさらなる例は、コハク酸塩、グルタル酸塩もしくはマロン酸塩である。
本発明の化合物は溶媒和物(水和物のような)として存在し得て、そして本発明は全てのそのような溶媒和物をカバーする。
【００１２】
アルキル基および部分は、直鎖のもしくは枝分れ鎖であって、例えば、１〜６個(１〜４個のように)の炭素原子を含む。アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。メチルは、これ以下においてＭｅと時々省略される。
ハロアルキルはＣＦ３を含んで、ハロアルコキシはＣＦ３を含む。
【００１３】
フルオロアルキルは、例えば、１〜６個の、１〜３個のような、フッ素原子を含んで、例えば、ＣＦ３基を含む。フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３である。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル(シクロヘキシルのように)である。シクロアルケニルには、シクロペンテニルが含まれる。
【００１４】
複素環は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、モルホリンもしくはチオモルホリンである。複素環のさらなる例は、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロチオピランである。
【００１５】
アリールには、フェニルおよびナフチルが含まれる。本発明の一つの態様において、アリールはフェニルである。
ヘテロアリールは、例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含んで、一つもしくはそれ以上の環に任意に縮合される、芳香族の５もしくは６員環；もしくはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしてまた知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミニジル、ピラジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしてまた知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンズチエニルもしくはベンズチオフェニルとしてまた知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(イミダゾ[１,２ａ]ピリジニルのような)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル(ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリルとしてまた知られる)、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしてまた知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３,２−ｂ]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば、[１,６]ナフチリジニルもしくは[１,８]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしてまた知られる)；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドもしくはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールのさらなる例はテトラゾリルである。
アリールオキシには、フェノキシが含まれる。
【００１６】
ヘテロアリールオキシには、ピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシが含まれる。
フェニル(Ｃ１〜４アルキル)アルキルは、例えば、ベンジル、１−(フェニル)エタ−１−イルもしくは１−(フェニル)エタ−２−イルである。
【００１７】
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)アルキルは、例えば、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチルもしくは１−(ピリジニル)エタ−２−イルである。
フェニル(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ベンジルオキシもしくはフェニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルコキシ)は、例えば、ピリジニルＣＨ２Ｏ、ピリミジニルＣＨ２ＯもしくはピリジニルＣＨ(ＣＨ３)Ｏである。
【００１８】
ヘテロアリール環は、スルホニル基を含む種々の置換基を保持することができる。ヘテロアリール環上のスルホニル基は、良好な脱離基(求核性置換に感受性である)であり得て、そのような状況の例は：２−メタンスルホニル−ピリジンおよび２−もしくは４−メタンスルホニル−ピリミジンである。本発明は、記載される実験手順を用いて単離されるのに十分に安定である(非反応性の)スルホニル基を保持するヘテロアリール環を含む化合物をカバーする。
【００１９】
一つの特定の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ａは、不在であるかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより任意に置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、フェニル環に縮合したＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)であるか；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた、水素であり得るか；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を任意に含む、４員、５員または６員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により任意に置換されていて；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｘは、ＯもしくはＳ(Ｏ)pであり；
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎが１もしくはそれ以上であるという条件で、独立して、０、１、２もしくは３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意にモノ置換されている)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシ[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}により任意に置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル((Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により、これらの最後の四つの置換基の何も環窒素に結合していないという条件で、任意に置換されていて；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより任意に置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]であり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２は、これに加えて水素であり得る、
化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中：
Ａは、不在であるかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジン)、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより任意に置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、フェニル環に縮合したＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)であるか；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた、水素であり得るか；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を任意に含む、４員、５員または６員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により任意に置換されていて；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｘは、ＯもしくはＳ(Ｏ)pであり；
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎが１もしくはそれ以上であるという条件で、独立して、０、１、２もしくは３であり；
アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、ＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、Ｃ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２により任意にモノ置換されている)、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシ[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}により任意に置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル((Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により、これらの最後の四つの置換基の何も環窒素に結合していないという条件で、任意に置換されていて；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０、１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７、Ｒ４０およびＲ５１は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０およびＲ５２は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより任意に置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]であり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ５２は、これに加えて水素であり得る、
化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００２１】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ａは、不在であるかもしくは(ＣＨ２)２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ(Ｏ)２Ｒ１２、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ(Ｏ)ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)２Ｒ１９、複素環(例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジン)、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシにより任意に置換されている)、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、フェニル環に縮合したＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜６アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)であるか；
またはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１７はまた、水素であり得るか；
またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を任意に含む、４員、５員または６員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキル、Ｓ(Ｏ)ｌ(Ｃ１〜６アルキル)もしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により任意に置換されていて；
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロアリールもしくはＣ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｘは、ＯもしくはＳ(Ｏ)pであり；
ｍおよびｎは、ｍ＋ｎが１もしくはそれ以上であるという条件で、そしてＸがＯであるときには、ｍおよびｎは、両方とも１でないという条件で、独立して、０、１、２もしくは３であり；
特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２４Ｃ(Ｏ)Ｒ２５、ＮＲ２６Ｃ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｓ(Ｏ)２Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３３Ｒ３４、ＣＯ２Ｒ３６、ＮＲ３７ＣＯ２Ｒ３８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ３９、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ(Ｃ１〜６)アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１〜４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルＳ(Ｏ)、フェニルＳ(Ｏ)２、フェニル(Ｃ１〜４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１〜４)アルコキシ[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されていて；
別に言及されない限り、複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}により任意に置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ＳＯ２ＮＲ４０ＮＲ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)２(フェニル((Ｃ１〜２アルキル))(ベンジルオキシカルボニルのような)、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ４４、ＮＨＳ(Ｏ)２ＮＨＲ４５、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ４７もしくはＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ４８により、これらの最後の四つの置換基の何も環窒素に結合していないという条件で、任意に置換されていて；
ｋ、ｌ、ｐおよびｑは、独立して、０，１もしくは２であり；
Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３７およびＲ４０は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７およびＲ４８は、独立して、Ｃ１〜６アルキル(ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはフェニルオキシにより任意に置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール[ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]であり；
Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は、これに加えて水素であり得る、化合物；またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
【００２２】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中、特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(ＯＣＨ２テトラゾリルのような)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎに結合した複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３〜７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)フェニルもしくはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール[ここで、先のフェニルおよびヘテロアリールの基が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている]により独立して任意に置換されている、化合物を提供する。
【００２３】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中、特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)[Ｎに結合した複素環]、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、フェニル、ヘテロアリール、フェニル(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２ヘテロアリール、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)フェニル、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３〜７シクロアルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨフェニル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)フェニルもしくはＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)ヘテロアリール [ここで、先のフェニルおよびヘテロアリールの基が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されている、化合物を提供する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中、特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(ＯＣＨ２テトラゾリルのような)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)[ここで、先のヘテロアリール基(テトラゾリルのような)が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３で任意に置換されている]により独立して任意に置換されている、化合物を提供する{そして本発明のさらなる態様において、先のヘテロアリール基(テトラゾリルのような)は、Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている}。
【００２５】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物であって、式中、特に指示しない限り、アリール、フェニルおよびヘテロアリール部分は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＯＣＦ３により独立して任意に置換されている、化合物を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、ヘテロアリールは、テトラゾリル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはキノリニルである。なおさらなる態様において、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはキノリニルである。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素もしくはＣ１〜４アルキル(例えば、メチル)である。なおもう一つの態様において、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は、水素である。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロにより任意に置換されている)、Ｃ５〜６シクロアルケニル、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリールオキシもしくはアリールオキシ(例えば、フェノキシ)により任意に置換されている)、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル(ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、フェニル環に縮合したＣ４〜７シクロアルキル、Ｃ５〜７シクロアルケニル、または、複素環(それ自身オキソ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)ｋ(Ｃ１〜４アルキル)、ハロもしくはＣ１〜４アルキルにより任意に置換されている)であり；ｋは、０、１もしくは２であるか；またはＲ１０およびＲ１１、ならびに／もしくはＲ１６およびＲ１７は、結合して、窒素、酸素もしくは硫黄原子を任意に含む、４員、５員または６員環を形成し得て、当該環はＣ１〜６アルキルもしくはＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)により任意に置換されている。
【００２８】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１９は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ(フルオロのような)により任意に置換されている)、フェニル(上で列挙されたように任意に置換されている)、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロ(フルオロのような)により任意に置換されている)もしくはＣに結合する窒素を含有する複素環(環窒素上に任意に置換されている)である。
【００２９】
さらなる態様において、Ｒ１は、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１４、フェニルもしくは複素環(式中Ｒ１４は上で定義されたようである)であり、そしてフェニルおよび複素環は上述のように任意に置換されている。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は上で定義されたようである)である。例えば、Ｒ１３は水素である。
【００３０】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ(例えばＣＦ３ＣＨ２を形成するように、フルオロのような)により任意に置換されている)、フェニル(上で列挙されたように任意に置換されている)、Ｃ３〜６シクロアルキル(ハロ(例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成するように、フルオロのような)により任意に置換されている)またはＣに結合する窒素を含む複素環(環窒素上に任意に置換されている、テトラヒドロピランもしくはピペリジンのような)である。
【００３１】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ１４は、Ｃ１〜８アルキル(ハロ(例えばＣＦ３ＣＨ２を形成するように、フルオロのような)により任意に置換されている)、フェニル(ハロにより任意に置換されている)もしくはＣ５〜６シクロアルキル(ハロ(例えば１,１−ジフルオロシクロヘキサ−４−イルを形成するように、フルオロのような)により任意に置換されている)である]を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる態様において、複素環は、Ｃ１〜６アルキル[フェニル{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}またはヘテロアリール{それ自身ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}により任意に置換されている]、フェニル{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオもしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、ヘテロアリール{ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、(Ｃ１〜４アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルチオ、もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)により任意に置換されている}、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ４３もしくはＳ(Ｏ)２Ｒ４４(式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルである)により任意に置換(例えば、存在するときには環窒素原子上で一置換されるように)されている。
【００３３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、任意に置換されているアリール(任意に置換されているフェニルのような)もしくは任意に置換されているヘテロアリール(式中、任意の置換基は上で列挙されたようである)である。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１が複素環であるときには、それは、例えば、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジンである。もう一つの態様において、Ｒ１が複素環であるときには、それは、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンもしくはアゼチジンである。
【００３５】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、任意に置換されている：ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、アゼチジン−１−イルもしくはアゼチジン−３−イルのような、任意に置換されている複素環である。
【００３６】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１の複素環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３により任意に置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)もしくはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)により任意に置換(モノ置換されるように)されている}、ベンジル{ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、により任意に置換されている}によりモノ置換されている。当該複素環はまた、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２によりモノ置換され得る。なおさらなる態様において、当該複素環は、４−置換のピペリジン−１−イル、１−置換のピペリジン−４−イル、４−置換のピペラジン−１−イル、３−置換のピロリジン−１−イル、１−置換のピロリジン−３−イル、３−置換のアゼチジン−１−イルもしくは１−置換のアゼチジン−３−イル(例えば、ここで当該置換基はこの節において先に列挙されたように)である。もう一つの態様において、当該複素環は、１−置換のピペリジン−４−イルまたは４−置換のピペラジン−１−イル[ここで置換基は、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはフェニルである]である。
【００３７】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、ピペリジニルまたはピペラジニル(ピペリジン−４−イルもしくはピペラジン−１−イルのような)であり、そのいずれかが、フェニル、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９(式中Ｒ３９は、Ｃ１〜４アルキル(メチルもしくはエチルのような)、フェニルまたはＣＦ３である)またはＳＯ２ＮＲ２９Ｒ３０(式中、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、Ｃ１〜４アルキル(メチルのような)である)によりＮ置換されている。
【００３８】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ１４[式中、Ｒ１４は、Ｃ１〜４ハロアルキル(例えば、ＣＨ２ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３のような、Ｃ１〜４フルオロアルキル)、フェニル(ハロにより任意に置換されている)またはＣ３〜６シクロアルキル(一つもしくは二つのフルオロにより置換されている)である]である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ１は、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９[式中Ｒ３９は、Ｃ１〜４アルキル(メチルのような)である]により任意に置換されているフェニルである。
【００３９】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ１は、ＣＦ３により任意に置換されているヘテロアリール(ピリジニルのような)である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、複素環(テトラヒドロピランもしくはテトラヒドロチオピランのような)である。
【００４０】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ２は、フェニルまたはヘテロアリールであり、そのいずれかが、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｎ(Ｃ１〜４アルキル)、ニトロ、シアノもしくはＣＦ３(式中、ｎは、０、１または２、例えば０もしくは２、である)により任意に置換されている。Ｒ２がヘテロアリールであるときには、それは例えば、任意に置換されているチオフェニル(即ち、チエニル)である。
もう一つの態様において、Ｒ２は、フェニルまたはチエニルであり、そのいずれかが、ハロ(クロロもしくはフルオロのような)またはＣＦ３により任意に置換されている。
【００４１】
なおさらなる態様において、Ｒ２は、任意に置換されている(例えば、未置換のまたは２位、３位、もしくは３位および５位において置換の)フェニル[ハロ(クロロもしくはフルオロのような)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３により任意に置換されているような]または任意に置換されている(例えば、未置換のまたはモノ置換の)ヘテロアリール[ハロ(クロロもしくはフルオロのような)、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはＣＦ３により任意に置換されているような]である。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ２は、任意に置換されている(例えば、未置換のまたは２位、３位、もしくは３位および５位において置換の)フェニル(ハロ(例えば、クロロもしくはフルオロ)により任意に置換されているような)である]を提供する。なおもう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである]を提供する。さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ２は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニルもしくは３,５−ジフルオロフェニルである]を提供する。
【００４３】
本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は、水素もしくはメチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ３がＣ１〜４アルキル(メチルのような)であるときには、それにＲ３が結合する炭素はＲの絶対配置を有している。本発明のなおもう一つの態様において、Ｒ３は水素である。
【００４４】
なおさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ４は、任意に置換されているフェニル(任意の置換基は上で列挙されたものから選択されている)である]を提供する。
【００４５】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ４は、任意に置換されているアリール(フェニルのような)または任意に置換されているヘテロアリール(ピリジル、イミダゾリルもしくは１,３,４−チアジアゾリルのような)、(任意の置換基は上で列挙されたものから選択されている)である]を提供する。
【００４６】
なおもう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物であって、式中、Ｒ４は、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(ＯＣＨ２テトラゾリルのような)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル)[ここで、先のヘテロアリール基(テトラゾリルのような)が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている]により任意に置換されているフェニルである、化合物を提供する{そして本発明のさらなる態様において、先のヘテロアリール基(テトラゾリルのような)は、Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている}。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ４は、(ハロゲン(クロロもしくはフルオロのような)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル(Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)によりモノ置換されている)、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２−テトラゾリル(それ自身Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、カルボキサミドまたはテトラゾリル(それ自身Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている)により任意に置換されているフェニルである]を提供する。
【００４８】
なおもう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ４は、それぞれがＯＳ(Ｏ)２Ｒ４９、またはＣ１〜６アルキル(Ｓ(Ｏ)２Ｒ５０もしくはＣ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２によりモノ置換されている)によりそれぞれが任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールである][式中、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、上で定義されたようである]を提供する。
【００４９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ４は、フェニル(ハロゲン(クロロもしくはフルオロのような)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)またはカルボキサミドにより任意に置換されている)、Ｃ３〜７シクロアルキル(シクロヘキシルのような)、ピリジル(Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている)、イミダゾリル(Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている)または１,３,４−チアジアゾリル(Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている)である]を提供する。
【００５０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｒ４は、フェニル{Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば４位における、ＣＨ３Ｓ(Ｏ)２のような)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えば４位における、ＣＨ３Ｏのような)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば４位における、ＯＳＯ２ＣＨ３のような)、ハロゲン(クロロもしくはフルオロのような)またはシアノにより任意に置換されている}である]を提供する。
なおさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ａが不在である]を提供する。
【００５１】
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、Ｘは、ＯもしくはＳ(Ｏ)２である]を提供する。なおもう一つの態様において、ＸはＳ(Ｏ)２である。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ｍは２であって、ｎは０であるか、もしくはｎは２であって、ｍは０である]を提供する。
【００５２】
なおさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ｐは０である]を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ＸがＯであり、そしてｍおよびｎは両方とも１で無い]を提供する。
【００５３】
なおもう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ＸはＳ(Ｏ)２であり、そしてｍおよびｎは両方とも１である]を提供する。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ＸはＳ(Ｏ)２であり、ｎは２であり、そしてｍは０である]を提供する。
【００５４】
なおさらなる態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ＸはＳ(Ｏ)２であり、ｎは０であり、そしてｍは２である]を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、本発明の化合物[式中、ＸはＯであり、そしてｍおよびｎは両方とも１である]を提供する。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉａ)の化合物であって：
【化２】
2006514107.tif 000004
[式中、Ｘは上で定義されたようであり；
ＹはＣＨもしくはＮであり；
Ｒ４ａは、任意に置換されているフェニル上の任意の置換基について定義されたようであり(上で)；
そしてＲ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、フェニル{ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３、ＯＣＦ３、により任意に置換されている}、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)、Ｓ(Ｏ)２フェニル{ハロ(例えばクロロ)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３もしくはＳ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)またはＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４フルオロアルキル)(例えば、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３)により任意に置換(モノ置換されるように)されている}、ベンジル{ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ(例えばメトキシ)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている}、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ベンゾイル{ハロ(例えばクロロもしくはフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル(例えばメチル)、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている}、Ｃ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)もしくはＣ(Ｏ)ＮＨフェニル{ハロ(例えばフルオロ)、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３により任意に置換されている}によりモノ置換されている]の化合物を提供する。Ｒ１ａはまた、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２であり得る。
【００５６】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｂ)：
【化３】
2006514107.tif 000005
[式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００５７】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｃ)：
【化４】
2006514107.tif 000006
[式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１ａおよびＲ４ａは上で定義されたようであり、そしてＲ２ａは、水素、一つもしくは二つのハロゲン原子(例えば、塩素およびフッ素から選択される)またはＣＦ３である]の化合物を提供する。本発明のもう一つの態様において、Ｒ２ａは水素である。
【００５８】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉｄ)：
【化５】
2006514107.tif 000007
[式中、Ｒ１４およびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００５９】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉｅ)：
【化６】
2006514107.tif 000008
[式中、Ｒ２およびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６０】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｆ)：
【化７】
2006514107.tif 000009
[式中、Ｙ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６１】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｇ)：
【化８】
2006514107.tif 000010
[式中、Ｒ１４およびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉｈ)：
【化９】
2006514107.tif 000011
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６３】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉｉ)：
【化１０】
2006514107.tif 000012
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６４】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｊ)：
【化１１】
2006514107.tif 000013
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４は上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６５】
なおもう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｋ)：
【化１２】
2006514107.tif 000014
[式中、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６６】
さらなる態様において、本発明は、式(Ｉｌ)：
【化１３】
2006514107.tif 000015
[式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ４は上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６７】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉｍ)：
【化１４】
2006514107.tif 000016
[式中、Ｒ２ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６８】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉｎ)：
【化１５】
2006514107.tif 000017
[式中、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ４ａは上で定義されたようである]の化合物を提供する。
【００６９】
本発明のなおもう一つの態様において、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)または(Ｉｆ)[式中、Ｒ１ａは、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４ハロアルキル)、Ｓ(Ｏ)２(フェニル) もしくはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２もしくはフェニルである]の化合物が提供される。
【００７０】
本発明のなおもう一つの態様において、式 (Ｉｃ)、(Ｉｆ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｍ)または(Ｉｎ)[式中、Ｒ２ａは、水素、一つもしくは二つのハロ(一つのクロロ、一つのフルオロ、一つのクロロおよび一つのフルオロもしくは二つのフルオロのような)またはＣＦ３である]の化合物が提供される。Ｒ２ａは、例えば、フェニル環上の２位、３位、もしくは３位および５位にある。
【００７１】
本発明のもう一つの態様において、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｋ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)[式中、Ｒ４ａは、フェニル環上の４位にある]の化合物が提供される。
【００７２】
本発明のさらなる態様において、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｋ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)[式中、Ｒ４ａは、一つもしくはそれ以上のハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ヘテロアリール(ＯＣＨ２テトラゾリルのような)、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、ＯＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１〜６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜６アルキル)、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(Ｃ１〜４アルキル) [ここで、先のヘテロアリール基(テトラゾリルのような)が、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１〜４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１〜４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＣＦ３もしくはＯＣＦ３により任意に置換されている]である {そして本発明のさらなる態様において、先のヘテロアリール基(テトラゾリルのような)は、Ｃ１〜４アルキルにより任意に置換されている}]の化合物が提供される。
【００７３】
本発明のなおさらなる態様において、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｍ)または(Ｉｎ)[式中、Ｒ４ａは、ハロゲン(クロロもしくはフルオロのような)、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｓ(Ｃ１〜４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１〜４アルキル)もしくはカルボキサミドである]の化合物が提供される。
【００７４】
表Ｉ〜ＸＩＶに列挙される化合物は本発明を例示する。
【００７５】
表Ｉ
表Ｉは、式(Ｉａ)の化合物を含む。
【化１６】
2006514107.tif 000018
【表１】
2006514107.tif 000019
【００７６】
表ＩＩ
表ＩＩは、式(Ｉｂ)の化合物を含む。
【化１７】
2006514107.tif 000020
【表２】
2006514107.tif 000021
【００７７】
表ＩＩＩ
表ＩＩＩは、式(Ｉｃ)の化合物を含む。
【化１８】
2006514107.tif 000022
【表３】
2006514107.tif 000023
【００７８】
【表４】
2006514107.tif 000024
【００７９】
【表５】
2006514107.tif 000025
【００８０】
表ＩＶ
表ＩＶは、式(Ｉｄ)の化合物を含む。
【化１９】
2006514107.tif 000026
【表６】
2006514107.tif 000027
【００８１】
表Ｖ
表Ｖは、式(Ｉｅ)の化合物を含む。
【化２０】
2006514107.tif 000028
【表７】
2006514107.tif 000029
【００８２】
【表８】
2006514107.tif 000030
【００８３】
表ＶＩ
表ＶＩは、式(Ｉｆ)の化合物を含む。
【化２１】
2006514107.tif 000031
【表９】
2006514107.tif 000032
【００８４】
表ＶＩＩ
表ＶＩＩは、式(Ｉｇ)の化合物を含む。
【化２２】
2006514107.tif 000033
【表１０】
2006514107.tif 000034
【００８５】
表ＶＩＩＩ
表ＶＩＩＩは、式(Ｉｈ)の化合物を含む。
【化２３】
2006514107.tif 000035
【表１１】
2006514107.tif 000036
【００８６】
表ＩＸ
表ＩＸは、式(Ｉｉ)の化合物を含む。
【化２４】
2006514107.tif 000037
【表１２】
2006514107.tif 000038
【００８７】
表Ｘ
表Ｘは、式(Ｉｊ)の化合物を含む。
【化２５】
2006514107.tif 000039
【表１３】
2006514107.tif 000040
【００８８】
表ＸＩ
表ＸＩは、式(Ｉｋ)の化合物を含む。
【化２６】
2006514107.tif 000041
【表１４】
2006514107.tif 000042
【００８９】
表ＸＩＩ
表ＸＩＩは、式(Ｉｌ)の化合物を含む。
【化２７】
2006514107.tif 000043
【表１５】
2006514107.tif 000044
【００９０】
表ＸＩＩＩ
表ＸＩＩＩは、式(Ｉｍ)の化合物を含む。
【化２８】
2006514107.tif 000045
【表１６】
2006514107.tif 000046
【００９１】
表ＸＩＶ
表ＸＩＶは、式(Ｉｎ)の化合物を含む。
【化２９】
2006514107.tif 000047
【表１７】
2006514107.tif 000048
【００９２】
なおもう一つの態様において、本発明は、上の表に列挙されたそれぞれの個別の化合物を提供する。
式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)および(Ｉｎ)の化合物は全て本発明の化合物であって、下に示すように作成され得る。
【００９３】
本発明の化合物(式中、Ｒ１ａはＮに結合して任意に置換されている複素環である)は、式(ＩＩ)：
【化３０】
2006514107.tif 000049
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは上で定義されたようである)の化合物を、化合物Ｒ１Ｈ(式中、Ｈは複素環の環窒素原子上にある)[式中、Ｒ１は上で定義されたようである]と、適当な塩基(例えば、トリエチルアミンもしくはHunigの塩基のようなトリ(Ｃ１〜６アルキル)アミン)の存在下において、適当な溶媒(塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような)の中で、そして例えば、室温(例えば、１０〜３０℃)で、任意にヨウ化ナトリウムの存在下において、反応することにより作成されることができる。
【００９４】
本発明の化合物(式中、Ｒ３は水素である)は、式(ＩＩＩ)：
【化３１】
2006514107.tif 000050
(式中、Ｒ４、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは上で定義されたようである)の化合物を、式(ＩＶ)：
【化３２】
2006514107.tif 000051
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義されたようである)の化合物と、適当な溶媒(塩素化溶媒、例えばジクロロメタンのような)の中のＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(式中、ＡｃはＣ(Ｏ)ＣＨ３である)の存在下において、室温(例えば、１０〜３０℃)で、カップリングすることにより作成されることができる。
【００９５】
本発明の化合物(式中、Ｒ３は水素である)は、式(ＩＩＩ)：
【化３３】
2006514107.tif 000052
(式中、Ｒ４、ｍ、ｎ、ＡおよびＸは上で定義されたようである)の化合物を、式(Ｖ)：
【化３４】
2006514107.tif 000053
(式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義されたようであり、そしてＬはハロゲン、トシレート、メシレートもしくはトリフレートのような脱離基である)の化合物と、炭酸カリウムのような、塩基の存在下において、適当な溶媒(ジオキサン、アセトニトリルもしくはイソプロパノールのような)の中で、６０℃から溶媒の沸点までの温度で、カップリングすることにより作成されることができる。
これに代えて、本発明の化合物は、スキーム１〜７(下)にしたがって作成されることができる。
【００９６】
これに代えて、本発明の化合物は、ＷＯ ０１／８７８３９、ＥＰ−Ａ１−１０１３２７６、ＷＯ ００／０８０１３、ＷＯ ９９／３８５１４、ＷＯ ９９／０４７９４、ＷＯ ００／７６５１１、ＷＯ ００／７６５１２、ＷＯ ００／７６５１３、ＷＯ ００／７６５１４、ＷＯ ００／７６９７２もしくはＵＳ ２００２／００９４９８９の中に記載された方法を使用するかまたは応用することにより作成されることができる。
【００９７】
これらの方法のための出発原料は、市販で入手可能であるか、または文献方法により、文献方法を応用して、または本明細書中で記述される方法に従うかもしくはそれらを応用することによるかのどちらかで作成されることができる。
【００９８】
なおさらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物を作成するための方法を提供する。方法における多くの中間体は、新規であり、そしてそれらは本発明のさらなる特徴として提供される。
【００９９】
本発明の化合物は、医薬品として、特にケモカイン受容体(ＣＣＲ５のような)活性のモジュレーター(アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストもしくはアンタゴニストのような)として活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性もしくは高増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用され得る。
【０１００】
本発明の化合物はまた、ウイルス(ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶのような))の標的細胞の中への侵入を阻害するのに価値を有して、それ故に、ウイルス(ＨＩＶのような)による感染の予防、ウイルス(ＨＩＶのような)による感染の処置ならびに後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の予防および／もしくは処置に価値を有する。
【０１０１】
本発明のさらなる特徴にしたがって、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物が、治療(予防を含んで)により温血動物(ヒトのような)の処置の方法における使用のために、提供される。
【０１０２】
本発明のさらなる特徴にしたがって、そのような処置を必要とする、ヒトのような、温血動物の中でケモカイン受容体活性(ＣＣＲ５受容体活性のような)を調整するための方法が提供されるが、それは当該動物へ本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【０１０３】
本発明はまた、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、の移植拒絶反応、呼吸器疾患、乾癬もしくは関節リウマチ(関節リウマチのような)の処置のための医薬品のような、医薬品としての、使用を提供する。［呼吸器疾患は、例えば、ＣＯＰＤ、喘息{気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、もしくは塵埃喘息のような、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息もしくは気道過敏症)}または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎もしくは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎または血管運動神経性鼻炎}；そして特に喘息もしくは鼻炎である］。
【０１０４】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、のヒトのような温血動物における治療(例えば、ケモカイン受容体活性(ＣＣＲ５受容体活性(関節リウマチのような)のような)を調整する)における使用のための医薬品の製造における、使用を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、を関節リウマチの処置のための医薬品のような、医薬品としての使用のために、提供する。
【０１０６】
もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、のヒトのような温血動物における治療(例えば、ケモカイン受容体活性(ＣＣＲ５受容体活性(関節リウマチのような)を調整する)における使用のための医薬品の製造における、使用を提供する。
【０１０７】
本発明はさらに、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、のヒトのような温血動物における、
(１)(気道)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(非可逆性ＣＯＰＤのような)；喘息{気管支性、アレルギー性、内因性、外因性もしくは塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息もしくは気道過敏症)のような}；気管支炎{好酸球増加性気管支炎のような}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎もしくは腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎または血管運動神経性鼻炎；農夫肺および関連疾患；鼻茸症；肺線維症または特発性間質性肺炎：を含む気道の閉塞性疾患；
(２)(骨および関節)リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎もしくはライター病のような)、ベーチェット病、シェーグレン症候群もしくは全身性硬化症を含む関節炎；
(３)(皮膚および眼)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、紅斑性脈管炎、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症もしくは春季結膜炎；
(４)(消化管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患もしくは腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；
(５)(同種異系移植片拒絶反応)例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；ならびに／または
(６)(他の組織もしくは疾患)アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ループス障害(紅斑性狼蒼もしくは全身性狼蒼のような)、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(らい腫性らいのような)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑病もしくは月経周期の障害：
の処置における使用のための医薬品の製造における使用を提供する。
【０１０８】
本発明はさらに、ヒトのような温血動物におけるケモカイン媒介疾患状態(ＣＣＲ５媒介疾患状態のような)を処置する方法を提供するが、それはそのような処置を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、の有効量を投与することを含む。
【０１０９】
特にケモカイン受容体(例えば、ＣＣＲ５受容体)の活性を調整する、ヒトのような、温血動物の治療的処置のために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を使用するためには、当該成分は、標準的な薬学実施要綱にしたがって医薬組成物として通常製剤化される。
【０１１０】
それ故に、もう一つの態様において、本発明は、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む当該組成物を作成する方法を提供する。投与モードに依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５〜８０％wのように、０.０５〜９９％w(重量パーセント)の、例えば、０.１０〜５０％wのように、０.１０〜７０％w(重量パーセント)の、活性成分を含むであろうが、全ての重量百分率は組成物の全体量に基づいている。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、例えば、局所の(肺および／もしくは気管へまたは皮膚へ)、経口の、直腸内のまたは注射の投与により、処置することが望まれる疾患症状に対して標準的な様式で投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野において既知の手段により、例えば、エアゾール剤、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水性のもしくは油性の溶液剤または懸濁剤、(脂質)乳剤、分散性散剤、坐薬、軟膏、クリーム、滴剤および無菌の注射用の水性のもしくは油性の溶液剤もしくは懸濁剤、の形に製剤化され得る。
【０１１２】
本発明の適当な医薬組成物は、０.１mg〜１ｇの活性成分を含有する、単回投与剤型、例えば、錠剤もしくはカプセル、で経口投与に適するものである。
もう一つの態様において、本発明の医薬組成物は、静脈の、皮下のもしくは筋肉内の注射に適するものである。
【０１１３】
それぞれの患者は、例えば、０.１mg/kg〜２０mg/kgの範囲において、０.０１mg/kg〜１００mg/kgの本発明の化合物の、例えば静脈の、皮下のもしくは筋肉内の投与を受け得るが、組成物は、一日当り１〜４回投与される。静脈の、皮下のもしくは筋肉内の投与は、ボラス注射の手段により与えられ得る。これに代えて、静脈の投与は、ある期間にわたって連続注入により与えられ得る。これに代えて、それぞれの患者は、一日の注射用量におよそ同等である、一日の経口投与を受け得るが、組成物は、一日当り１〜４回投与される。
【０１１４】
以下は、ヒトにおいて治療的なもしくは予防的な使用のための、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｈ)、(Ｉｉ)、(Ｉｊ)、(Ｉｋ)、(Ｉｌ)、(Ｉｍ)もしくは(Ｉｎ)の化合物(例えば、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)もしくは(Ｉｅ)の化合物)、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物(以下では化合物Ｘ)を含有する代表的な医薬投与剤型を例示する。
【０１１５】
【表１８】
2006514107.tif 000054
【０１１６】
【表１９】
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【０１１７】
【表２０】
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【０１１８】
【表２１】
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【０１１９】
【表２２】
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【０１２０】
緩衝液、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノールのような薬学的に許容される共溶媒またはヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンのような複合体形成剤は、製剤化を助けるために使用され得る。
上の製剤は、薬学分野において周知の従来の手順により得られ得る。錠剤(ａ)〜(ｃ)は、従来の手段により腸溶性コーティングをして、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供し得る。
【０１２１】
本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、または式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を含む医薬組成物が、上の疾患状熊のいずれか一つの処置用の薬剤と、同時に(多分同じ組成物で)もしくは連続して投与される、併用療法または組成物に関する。
【０１２２】
特に、炎症性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、ＴＮＦ−α阻害剤(抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Remicade、ＣＤＰ−８７０およびＤ.ｓｕｂ２.Ｅ.ｓｕｂ７.のような)もしくはＴＮＦ受容体イムノグロブリン分子(Ｅｎｂｒｅｌ.ｒｅｇ.のような)のような)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(ピロキシカムもしくはディクロフェナク；ナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸；メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクのようなフェナメート；フェニルブタゾンのようなピラゾロン；もしくはアスピリンのようなサリチレートのような)、ＣＯＸ−２阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)もしくはエトリコキシブ(etoricoxib)のような)、低用量メトトレキセート、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミンもしくはオーラノフィン、または注射性のもしくは経口性の金剤と組合せることができる。
【０１２３】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、
・ジロートン(zileuton)、ＡＢＴ−７６１、フェンロートン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Ａｂｏｔｔ−７９１７５、Ａｂｏｔｔ−８５７６１、Ｎ−(５置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８のようなメトキシテトラヒドロピラン、ＳＢ−２１０６６１、Ｌ−７３９,０１０のようなピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６,５３０のような２−シアノキノリン化合物；ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６もしくはＢＡＹ ｘ １００５のようなインドールまたはキノリン化合物；のようなロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト；
・Ｌ−６５１,３９２のようなフェノチアジン−３−オン；ＣＧＳ−２５０１９ｃのようなアミジノ化合物；オンタゾラストのようなベンゾキサラミン；ＢＩＬＬ２８４／２６０のようなベンゼンカルボキシミダミド；またはザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−６７９)，ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)もしくはＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物；からなる群から選択される、ロイコトリエンＬＴＢ.ｓｕｂ４.、ＬＴＣ.ｓｕｂ４．、ＬＴＤ.ｓｕｂ４.もしくはＬＴＥ.ｓｕｂ４に対する受容体アンタゴニスト；
・イソ型ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンもしくはクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ.ｓｕｂ１.受容体アンタゴニスト；
・胃保護性Ｈ.ｓｕｂ２.受容体アンタゴニスト；
・プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンもしくは塩酸エチルノルエピネフリンのようなα.ｓｕｂ１.−およびα.ｓｕｂ２.−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬；
・臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンもしくはテレンゼピンのような抗コリン作動剤；
・メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレートもしくはピルブテロールのようなβ.ｓｕｂ.１−〜β.ｓｕｂ４.−アドレナリン受容体アゴニスト、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
・Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬；
・プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタソン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンもしくはフランカルボン酸モメタゾンのような、低全身作用効果を持つ吸入グルココルチコイド；
・コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)もしくはＭＭＰ−１２のような；ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼまたはアグリカナーゼのような、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤；
・ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに対する)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに対する)ならびにＣ−Ｘ３−Ｃファミリーに対するＣＸ３ＣＲ１のようなケモカイン受容体の機能のモジュレーター；
・ラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)もしくはフォソマックス(fosomax)のような骨粗鬆症剤；
・ＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサートのような免疫抑制剤；
・ＡＩＤＳおよび／もしくはＨＩＶの感染症の治療に有用な化合物、例えば：ウイルスタンパク質ｇｐ１２０が宿主細胞のＣＤ４と結合するのを阻止するかもしくは阻害する薬剤{可溶性ＣＤ４(遺伝子組換え)；抗ＣＤ４抗体(もしくは改変／遺伝子組換え抗体)、例えばＰＲＯ５４２；抗グループ１２０抗体(もしくは修飾／遺伝子組換え抗体)；またはグループ１２０のＣＤ４への結合を妨害するもう一つの薬剤、例えばＢＭＳ８０６}；ＣＣＲ５受容体以外でＨＩＶウイルスにより使用されるケモカイン受容体への結合を阻害する薬剤{ＣＸＣＲ４アゴニストもしくはアンタゴニストまたは抗ＣＸＣＲ４抗体のような}；ＨＩＶウイルス・エンベロープと細胞膜との間の融合を妨害する化合物{抗グループ４１抗体；エンフヴィルタイド(Ｔ−２０)もしくはＴ−１２４９のような}；ＤＳ−ＳＩＧＮ(またＣＤ２０９として知られている)の阻害剤{抗ＤＣ−ＳＩＧＮ抗体もしくはＤＣ−ＳＩＧＮ結合阻害剤のような}；ヌクレオシド／ヌクレオチドアナログの逆転写酵素阻害剤{例えばジドブジン(ＡＺＴ)、ネビラピン、ジダノシン(ｄｄＩ)、ザルシタビン(ｄｄＣ)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、ラミブジン(３ＴＣ)、アバカビル、アデフォビルもしくはテノフォビル(例えば遊離塩基としてまたはフマル酸ジイソプロキシルとして)}；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤{例えばネビラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdine)もしくはエファビレンツ}；プロテアーゼ阻害剤{例えばリトナビル、インジナビル、サキナビル(例えば遊離塩基としてまたはメシレート塩として)、ネルフィナビル(例えば遊離塩基としてまたはメシレート塩として)、アンプレナビル、ロピナビルもしくはアタザナビル(例えば遊離塩基としてまたは硫酸塩として)}；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤{例えばヒドロキシ尿素}；または抗レトロウイルス剤{例えばエムトリシタビン}；または、
・骨関節炎の処置のための既存の治療薬、例えばピロキシカムもしくはジクロフェナクのような非ステロイド抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンもしくはイブプロフェンのようなプロピオン酸、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダクもしくはアパゾンのようなフェナメート、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリチレート、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブもしくはエトリコキシブのようなＣＯＸ−２阻害剤、コルチコステロイドのような鎮痛剤もしくは関節内治療薬またはヒアルガンもしくはシンビスクのようなヒアルロン酸、またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト：
との組合せに関する。
【０１２４】
本発明はなおさらに、本発明の化合物の、
(i)トリプターゼ阻害剤；
(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi)カテプシン；
(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(viii)グルコース−６−リン酸エステル脱水素酵素阻害剤；
(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−およびＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；
(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi)キサンチン酸化酵素阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii)尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii)カプサイシンクリーム；
(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ；ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)；およびＤ−４４１８からなる群から選択される、タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.およびＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト；
(xx)ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択される、エラスターゼ阻害剤；
(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；
(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；または
(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)：
との組合せに関する。
【０１２５】
本発明は、以下の非限定的な実施例により今や説明されるであろうが、ここでは、別に言及されない限り：
(i)温度は、摂氏温度(℃)で示され；操作は、室温もしくは環境温度、即ち、１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
(ii)有機溶媒は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度をもって減圧(６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ｍｍＨｇ)下においてロータリーエバポレーターを用いておこなわれた；
(iii)別に言及されない限り、クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、シリカゲルプレートで行った；“Bond Elut”カラムが言及される場合には、これは４０ミクロン粒子径のシリカの１０ｇもしくは２０ｇを含有するカラムを意味して、シリカは、６０mlの使い捨て注射筒の中に含有されかつ多孔性円板により支持されて、“Mega Bond Elut SI”の名前の下でVarian, Harbor City, California, USAから得られる。“Isolute[登録商標] SCXカラム”が言及される場合には、これは、International Sorbent Technology Ltd., 1st House, Duffryn Industial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UKから得られる、ベンゼンスルホン酸を含有するカラム(エンドキャップされていない)を意味する。“Argonaut[登録商標] ＰＳ−トリスアミン捕集樹脂”が言及される場合には、これは、Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, USAから得られる、トリス−(２−アミノエチル)アミンポリスチレン樹脂を意味する。
(iv)一般に、反応の進行はＴＬＣにより追跡された、そして反応時間は説明のみのために示される；
(v)収量は、示されるときには、説明のみのためであって、必ずしも念入りなプロセス開発により得られ得るものではない；もしさらに多くの物質が必要であれば、作成は繰り返された。
(vi)示されるときには、１Ｈ  ＮＭＲデータは、主要な示性プロトンについてデルター値の形で引用されてあり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対して百万分率(ｐｐｍ)で示され、別に言及されない限り、過重水素化ＤＭＳＯ(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)を溶媒として用いて３００ＭＨｚにおいて測定された；結合定数(Ｊ)は、Ｈｚで示される；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が使用される；
(viii)溶媒比は容積百分率で示される；
(ix)質量スペクトル(ＭＳ)は、直接露出プローブを用いる化学イオン化(ＡＰＣＩ)モードで７０電子ボルトの電子エネルギーでもって操作された；指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般に、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、記載の質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(x)ＬＣＭＳの特色化は、Gilson 233 XLサンプラーを持つ一対のGilson 306ポンプおよびWaters ZMD4000質量分析計を用いて実施された。ＬＣは、５ミクロン粒子径を持つ水対称の４.６×５０カラムＣ１８から成った。溶出液は：Ａは、０.０５％ギ酸入りの水で、Ｂは、０.０５％ギ酸入りのアセトニトリルであった。溶出液のグラジエントは、６分で９５％Ａから９５％Ｂへ進んだ。指示される場合には、イオン化はエレクトロスプレー(ＥＳ)により引き起こされた；ｍ／ｚについての値が示される場合には、一般に、親質量を示すイオンのみが報告されて、別に言及されない限り、引用される質量イオンは正の質量イオンの(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(xi)ＰＳ−ＮＣＯ樹脂は、イソシアネート樹脂であって、Argonautから入手可能である；
(xii)粉末Ｘ線回折法(ＰＸＲＤ)分析は、Siemens D5000を用いて実施された。Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性の塩の試料をSiemensのシリコン単結晶(ＳＳＣ)ウエーハ台の上に装着して、試料を顕微鏡スライドの助けで薄層に広げることにより測定された。試料を一分間に３０回転で回転させて(計数静力学を改善するために)、１.５４０６オングストロームの波長で４０ｋＶおよび４０ｍＡにおいて操作される銅の長微細集束管により発生されたＸ線で照射した。並行Ｘ線源は、Ｖ２０でセットされた自動的な可変発散スリットを通して通過されて、反射放射線は、２ｍｍの抗散乱スリットおよび０.２ｍｍの検出スリットを通して指向された。試料を、θ−θモードにおいて２°〜４０° ２θの範囲にわたり０.０２° ２θ単位(連続スキャンモード)当り１秒間露光した。操作時間は３１分４１秒であった。機器は、検出器としてシンチレーション計数管を装備した。制御およびデータ捕獲は、Diffract+ソフトウェアーで操作するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationの手段によった。Ｘ線粉末回折の当業者は、ピークの相対的な強度は、例えば、サイズで３０ミクロン以上の粒子および試料の分析に影響し得る非単位の縦横比、により影響され得ることを認識するであろう。当業者は、反射位置は、試料が回折計の中で位置する正確な高さおよび回折計のゼロ目盛補正により影響され得ることをまた認識するであろう。試料の表面平面性は小さい影響をまた有し得る；ならびに
(xiii)以下の略語が用いられる：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｒ−ＢＩＮＡＰ：Ｒ−２,２'−ビス(ジフェニルホスヒノ)−１,１'−ビナフチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＥＤＣＩ：エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１２６】
実施例１
この実施例は、Ｎ−(３−フェニル−３−[４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル]プロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物番号８、表Ｉ)の作成を説明する。
【化３５】
2006514107.tif 000059
Ｎ−(３−フェニル−３−クロロプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(Ｄ法にしたがって作成された；１８０mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中のＮ−メタンスルホニルピペラジン(６１mg)およびトリエチルアミン(０.１０２ml)の溶液に加えて、混合物を室温で１６時間放置させた。反応混合物を、２０ｇのSilica Bond Elutへ注ぎ、溶媒グラジエント(酢酸エチル〜２５％メタノール／酢酸エチル)で溶出する。表題化合物、収量６７mg，ＭＨ＋６１２を得た。
NMR (CDCl3): 1.6-1.8 (m, 7H), 2.2-2.6(m, 9H), 2.7(m, 1H), 2.75 (s, 3H), 3.2 (m, 11H), 3.45 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 8.2 (m, 4H)。
【０１２７】
実施例２
この実施例は、Ｎ−(３−フェニル−３−[１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル]プロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物番号１０、表Ｉ)の作成を説明する。
【化３６】
2006514107.tif 000060
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２６７mg)を、ジクロロメタン(２０ml)中の３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−フェニルプロピオンアルデヒド(２４７mg)および４−(２−[４−フルオロフェニルスルホニル]エチル)ピペリジン塩酸塩(２８８mg)(CAS313994-09-1)の混合物に加えて、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム(１０ml)、水(１０ml)および塩水(１０ml)で順次洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、２０ｇのSilica Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、溶媒グラジエント(酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物、収量２５０mg、ＭＨ＋５５１を得た。
NMR (CDCl3): 1.2 (m, 5H), 1.4 (m, 4H), 1.6-1.8 (m, 8H), 2.0 (m, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.7 (d, 1 H), 3.85 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.9 (m, 2H)。
【０１２８】
実施例３
この実施例は、(Ｓ)−Ｎ−(３−フェニル−３−[４−クロロベンゾイルアミノ]プロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物番号２、表ＩＶ)の作成を説明する。
【化３７】
2006514107.tif 000061
塩化４−クロロベンゾイル(７６μｌ)を、ジクロロメタン(１５ml)中の(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(２８０mg)およびトリエチルアミン(１５７μｌ)の溶液に加えて、混合物を１時間攪拌し、次いで、水(１５ml)および塩水(１５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去し、表題化合物を白色の固体、収量３２０mg、ＭＨ＋６０２として得た。
NMR (d6 DMSO): 1.0 (m, 2H), 1.2 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.4 (m, 2H), 5.0 (q, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.5 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.2 (m, 4H), 8.9 (d, 1H)。
【０１２９】
実施例４
この実施例は、１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−[２−{(４−(メチルスルホニル)フェニル)スルホニル}エチル)ピペリジン(化合物番号７、表Ｖ)の作成を説明する。
【化３８】
2006514107.tif 000062
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(０.３５７ｇ、１.１mmol；Ｅ法)を、ジクロロメタン(３ml)中に室温で溶解して、４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン塩酸塩(０.３６８ｇ、１mmol；Ｂ法)を一度に加えた。０.５時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.２１１ｇ、１mmol)を一度に加えて、反応物をさらに１時間攪拌した。次いで、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機物を分離して、ＳＣＸカラムに直接注いだ。メタノールで、続いてメタノール中の２０％ ７Ｍアンモニアで溶出し、白色の固体として生成物(０.３１９ｇ、５０％)を得た。
NMR: (d6-DMSO): 1.05 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.6 (m, 4H), 1.8 (br t, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.8 (br d, 2H), 3.4 (m, 6H), 3.5 (m, 2H), 4.3 (br t, 1H), 7.1 (br t, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.3 (m, 4H)。
LCMS: 640.2 (MH+)。
【０１３０】
実施例５
この実施例は、(ＲもしくはＳ)−Ｎ−(３−[４−メタンスルホニルピペラジニル]−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(化合物番号１４、表ＩＩＩ)の作成を説明する。
【化３９】
2006514107.tif 000063
ジクロロメタン(６ml)中の(ＲもしくはＳ)−Ｎ−(３−クロロ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(Ｆ法；３１０mg)の溶液を、Ｎ−メタンスルホニルピペラジン塩酸塩(１５０mg)に加えて、引き続いてトリエチルアミン(３１３μｌ)を加えた。混合物を４８時間攪拌し、ジクロロメタン(５ml)で希釈して、ＭＰ−カーボネート樹脂(１.３４ｇ)、ＰＳ−イソシアネート樹脂(６８２mg)およびＰＳ−チオフェノール樹脂(５７７mg)を加えた。混合物を５時間攪拌し、ろ過して、樹脂をジクロロメタン中の１０％メタノール(２×２５ml)で洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固して、残渣を２０ｇのIsoluteカラムを通じ、酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出し、表題化合物、収量８１mg、ＭＨ＋５５２を得た。
NMR (CDCl3): 1.12-1.32 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.76-1.93 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.77-2.88 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.37 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.15-7.32 (m, 5H), 7.88 (m, 2H)。
【０１３１】
実施例６
この実施例は、(Ｒ)−Ｎ−(３−[３,５−ジフルオロフェニル]−３−[１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル]プロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(表ＩＩＩ中の化合物番号３２)の作成を説明する。
【化４０】
2006514107.tif 000064
ＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素(ここでＭＰは“マクロ孔質(macroporous)”を意味する；５８５mg)を、ジクロロメタン２０ml中の(Ｒ)−３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−[３,５−ジフルオロフェニル]プロピオンアルデヒド(１９９mg)(Ｇ法)および４−(２−[４−メタンスルホニルフェニルスルホニル]エチル)ピペリジン(１９４mg)(Ｂ法)の溶液に加えて、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過して、固体をジクロロメタン(３×１０ml)で洗浄して、合わせたジクロロメタンのろ液および洗液を２５ｇのBond Elutカートリッジに注いで、溶媒グラジエント(酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出し、表題化合物、収量１６８mg；ＭＨ＋６４７を得た。
NMR (DMSO-d6)[全てのピークが報告されていないことに注意]: 2.78 (s, 3H), 6.87 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 8.14 (q, 4H)。
【０１３２】
実施例７
この実施例は、(Ｒ)−Ｎ−(３−フェニル)−３−[１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル]プロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルオキシフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(表ＩＩＩ中の化合物番号２９)の作成を説明する。
【化４１】
2006514107.tif 000065
塩化メタンスルホニル(６０.３mg)を、ジクロロメタン(１０ml)中の(Ｒ)−Ｎ−(３−フェニル−３−[１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル]プロピル)−４−[２−(４−ヒドロキシフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(表ＩＩＩ中の化合物番号２８；２９０mg)およびトリエチルアミン(５３mg)の溶液に加えて、混合物を１６時間攪拌し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。乾燥剤をろ過して、ろ液を２０ｇのBond Elutカートリッジに注いで、溶媒グラジエント(酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチル)で溶出して、生成物、収量４１.５mgを得た。
NMR (DMSO-d6)[全てのピークが報告されていないことに注意]: δ 2.77 (s, 3H), 7.11-7.23 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.60 (d, 2H), 8.0 (d, 2H)。
【０１３３】
実施例８
この実施例は、(Ｒ)−Ｎ−(３−フェニル)−３−[１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル]プロピル)−４−[２−(４−テトラゾール−５−イルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(表ＩＩＩ中の化合物番号３０)の作成を説明する。
【化４２】
2006514107.tif 000066
塩化アンモニウム(６７mg)およびアジ化ナトリウム(８１.６mg)を、ＤＭＦ(１０ml)中の(Ｒ)−Ｎ−(３−フェニル−３−[１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル]プロピル)−４−[２−(４−シアノフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(３５０mg；４−(２−(４−シアノフェニルスルホニル]エチル)ピペリジン[Ｂ法]を反応物として用いて実施例６に記載された方法により作成された)の溶液に加えて、混合物を１００℃で８時間加熱した。さらなる当量の塩化アンモニウム(６７mg)およびアジ化ナトリウム(８１.６mg)を加えて、混合物を１００℃でさらに８時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣を水(１０ml)と共に攪拌した。水をデカントして、残渣をメタノール(１０ml)中に溶解して、メタノール(４×２０ml)および１Ｍアンモニア／メタノールで溶出される２０ｇのＳＣＸ２カートリッジに注いだ。アンモニア／メタノールの洗液を蒸発乾固して、表題化合物、収量１４０mg、ＭＨ＋６０１を得た。
NMR (DMSO-d6)[全てのピークが報告されていないことに注意]: δ 2.77 (s, 3H), 7.04-7.25 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)。
【０１３４】
実施例９
(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)アセトニトリル(表Ｖの化合物１５)および２−(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(表Ｖの化合物１６)の作成
【化４３】
2006514107.tif 000067
【化４４】
2006514107.tif 000068
{４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]フェノキシ}アセトニトリル(０.９ｇ、Ｍ法)を、ジクロロメタン(５０ml)中の(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(０.８５ｇ)の溶液中に溶解して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.５５ｇ)を加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×５０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。得られた残渣を、酢酸エチル〜３０％メタノール／酢酸エチルの溶出グラジエントを用いるBond Elutカラムのクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物、収量３７０mgを得た。
NMR (DMSO d6): 0.9-1.8 (m, 10H), 2-2.3 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 5.3 (s, 2H), 6.9-7.2 (m, 5H), 7.5-7.9 (m, 6H);
M+H 617。
【０１３５】
二番目の画分を収集して、２−(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)アセトアミド(表Ｖの化合物１６)、収量１６８mgであると示された。
NMR (DMSO d6): 0.9-1.8 (m, 10H), 2-2.3 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 4.2 (t, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.9-7.2 (m, 5H), 7.4-7.9 (m, 6H); M+H 635。
【０１３６】
実施例１０
１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(表Ｖの化合物１７)の作成
【化４５】
2006514107.tif 000069
ＤＭＦ(１０ml)中の(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)アセトニトリル(３００mg)、アジ化ナトリウム(６３mg)および塩化アンモニウム(５２mg)の混合物を攪拌して、１００℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発して、残渣を水(１０ml)中に溶解した。水を得られた油状物からデカントして、残渣の油状物をメタノール(１０ml)中に溶解して、２０ｇのＳＣＸ２カートリッジに注いで、メタノール(４×２０ml)および１Ｍアンモニア／メタノール(５×２０ml)で溶出した。メタノール性アンモニアの洗液を蒸発して、表題化合物、収量０.１５ｇを得た。Ｍ＋Ｈ６６０。
NMR(DMSO d6)[全てのピークが報告されていないことに注意]:δ 5.3 (s, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.84 (d, 2H)。
【０１３７】
実施例１１
１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(表Ｖの化合物１９)の作成
【化４６】
2006514107.tif 000070
４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(３００mg、Ｎ法)を、ジクロロメタン(２０ml)中に溶解した(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メチルスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド(２９０mg)の溶液へ加え、引き続いてＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素(９００mg)を加えて、反応混合物を１６時間攪拌し、ろ過して、蒸発乾固した。残渣を、Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル〜１５％メタノール／酢酸エチルの溶出液グラジエントを用いて精製して、表題化合物、収量１６７mgを得た。
NMR (CDCl3): 1.2-1.4 (m, 3H), 1.6-1.9 (m, 7H), 2.8 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 6.7 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8 (d, 2H), 8.39 (d, 2H),  M+H 644。
【０１３８】
上で概略した手順を用いてかつ出発原料として(Ｒ)−３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−フェニルプロピオンアルデヒド(Ｇ法)を用いて、１−(メチルスルホニル)−４−{(１Ｒ)−３−[４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−イル]−１−フェニルプロピル}ピペリジン(表Ｖの化合物２０)、Ｍ＋Ｈ６１５が得られた。
【０１３９】
実施例１２
(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル(表Ｖの化合物２７)の作成
【化４７】
2006514107.tif 000071
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパナール(０.８５ｇ)の{４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]フェノキシ}酢酸ベンジル(１.１ｇ；ブロモ酢酸ベンジルを出発原料として用いて、Ｍ法の工程１および２にしたがって作成された)との、実施例４に記載された方法にしたがって行われた、還元的アミノ化で得られた生成物を、２０ｇのＳＣＸ２カラムに注いで、メタノール(５×２０ml)およびメタノール中の１０％アンモニア(５×２０ml)で溶出した。メタノール性アンモニアの洗液を濃縮して、単離された生成物をメタノール溶出液とのエステル交換にかけていった。表題化合物、収量１.３ｇ；Ｍ＋Ｈ６５０を得た。
NMR (CDCl3): 1.2 (m, 4H), 1.6 (m, 6H), 1.8 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.8-7.9 (m, 4H)。
【０１４０】
実施例１３
(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)酢酸(表Ｖの化合物２８)の作成
【化４８】
2006514107.tif 000072
２Ｍ  ＮａＯＨを、エタノール(２０ml)およびＴＨＦ(２０ml)の混合物中の(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)酢酸メチル(１.２ｇ)(実施例１２)の溶液に加えて、混合物を２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、水(１０ml)を加えた。溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性にし、ｐＨを酢酸ナトリウムで約５に調節して、混合物をジクロロメタン(４×２５ml)で抽出した。合わせた抽出液を乾燥して、蒸発して、表題化合物、収量０.９ｇを得た。Ｍ＋Ｈ６３６。
NMR (CDCl3) [全てのピークが報告されていないことに注意]: 3.03 (s, 3H), 4.01 (t, 1H), 4.48 (bs, 2H), 6.67 (t, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.86 (d, 2H)。
【０１４１】
実施例１４
２−(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)−Ｎ−(メチルスルホニル)アセトアミド(表Ｖの化合物２９)の作成
【化４９】
2006514107.tif 000073
ＥＤＣＩを、ジクロロメタン中の(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)酢酸(４００mg)、メタンスルホンアミド(５９mg)およびジメチルアミノピリジン(１６３mg)の溶液に加えて、混合物を２０時間攪拌した。混合物を水(２×２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣を、２０ｇのBond Elutカラムに通し、酢酸エチル〜２５％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出し、表題化合物を白色の固体、収量８.３mgとして得た。Ｍ＋Ｈ７１３。
NMR (DMSO-d6)[全てのピークが報告されていないことに注意]: 4.18 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.97-7.12 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)。
【０１４２】
実施例１５
２−(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)−Ｎ−メチルアセトアミド(表Ｖの化合物３０)の作成
【化５０】
2006514107.tif 000074
ジクロロメタン(２５ml)中の(４−{[２−(１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}ピペリジン−４−イル)エチル]スルホニル}フェノキシ)酢酸(４００mg)、ＨＯＢＴ(８５mg)およびＥＤＣＩ(２４５mg)の混合物を室温で１.５時間攪拌した。メタノール性アンモニア(１０ml)を加えて、攪拌を１６時間継続した。反応混合物を水(２×２０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、得られた残渣をジクロロメタン(２０ml)中に溶解して、ＭＰカーボネート(１ｇ)と共に２時間攪拌した。生成物を、Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出し、表題化合物、収量１４４mgを得た。Ｍ＋Ｈ６４９。
NMR (CDCl3): 1.2 (m, 4H), 1.6 (m, 6H), 1.8 (t, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.95 (d, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 6.5 (幅広いピ−ク、1H), 6.6-6.8 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.9 (m, 4H)。
【０１４３】
実施例１６
１−{(１Ｓ,３(ＲもしくはＳ)−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−メチル−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンおよび１−{(１Ｓ,３(ＳもしくはＲ)−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−メチル−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの作成
【化５１】
2006514107.tif 000075
ＴＨＦ(５０ml)中で(４Ｒ)−４−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ブタン−２−オン(５００mg)の攪拌した溶液に、２当量の４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンおよびチタニウムイソプロポキシド５mlを加え、次いで、２０〜２５℃で１時間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.５ｇ)を加えて、攪拌を１６時間継続し、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ(１０ml)を加えて、有機層を白色の沈殿からデカントした。無機の固体をＴＨＦで再びスラリー化して、合わせた有機層を乾燥して、蒸発した。粗製の生成物を、シリカのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルで溶出し、一つのジアステレオマーの純粋な試料(収量３０mg)を得た。
NMR (CDCl3): 0.91 (d, 3H), 1.1-2.6 (m, 13H), 2.77 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.66 (t, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.18 (d, 2H)。
【０１４４】
実施例１７
１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの塩酸塩の作成
ジオキサン(０.０８ml)中の４Ｍ  ＨＣｌを、エタノール(２５ml)中の１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(０.２ｇ)の熱い溶液に加えて、溶液を放冷して、室温で１６時間放置した。得られた塩酸塩をろ過して、乾燥し、１９７mgを得た。得られた塩の試料をエタノールから結晶化し、ろ過して、乾燥した。この化合物のＰＸＲＤを図１に提示する。
【０１４５】
実施例１８
１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのマレイン酸塩の作成
１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン(３ｇ)を酢酸エチル(５０ml)およびエタノール(２５ml)の混合物中に５０℃で溶解した。一方では、マレイン酸(０.６ｇ)をエタノール(２５ml)中に５０℃で溶解して、両方の溶液が用意できたときに、マレイン酸の溶液を遊離塩基の溶液の中へ注いだ。生じた混合物を放冷しながら攪拌して、次いで、１時間後にろ過して、残渣(表題化合物)を酢酸エチルで洗浄した。残渣を真空オーブンの中で、乾燥して、表題化合物(約３.５ｇ、およそ９５％収率)を残した。このマレイン酸塩のＰＸＲＤを図２に提示する。
【０１４６】
１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのコハク酸塩、マロン酸塩およびフマール酸塩は、実施例１８の方法を用いて作成された。１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのフマール酸塩は結晶性の固体として形成された。酒石酸塩はゴム状物質として形成された。
【０１４７】
１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのコハク酸塩のＰＸＲＤを図３に提示する。
【０１４８】
１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのマロン酸塩のＰＸＲＤを図４に提示する。
特定の中間体の作成をＡ〜Ｕ法に今や提示する。
【０１４９】
Ａ法
(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化５２】
2006514107.tif 000076
【０１５０】
工程１：(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−フェニルプロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの作成
【化５３】
2006514107.tif 000077
ヨウ化銅(Ｉ)(９６０mg、５.０mmol)およびＴＨＦ(２０ml)の混合物へ、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(０.８３ml、５.５mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却した。臭化フェニルマグネシウム(５.０ml、ＴＨＦ中で１Ｍ、５.０mmol)を加えて、生じた混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ(１５ml)中のジ−ｎ−ブチルボロントリフレート(３.０ml、ジエチルエーテル中で１Ｍ、３.０mmol)および(Ｅ)−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン[(下の工程４)、１.０ｇ、２.５１mmol]を加えて、生じた混合物を室温へ温めさせながら１８時間攪拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム、水および塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、蒸発した。残渣を、２０ｇのBond Elutを通し、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶出することにより精製し、副題化合物(１.４９ｇ、１００％)を得た。
NMR (CDCl3): 0.78 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.22 (m, 8H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H); MS: 477 (MH+)。
【０１５１】
工程２：(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オールの作成
ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−[(Ｓ)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)−３−フェニルプロピオニル]−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(８４６mg、１.７８mmol)の溶液へ０℃で、水素化アルミニウムリチウム(３.６ml、ＴＨＦ中で１Ｍ、３.６mmol)を加えて、生じた混合物を１５分間攪拌した。反応を２Ｍ水性水酸化ナトリウムの添加によりクエンチした。相を分離して、有機相をBond Elutに予備吸着して、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶出し、副題化合物を白色の固体(２８５mg、５５％)として得た。
NMR (CDCl3): 1.63 (br s, 1H), 2.33 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 4.28 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.43 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
【０１５２】
工程３：表題化合物の作成
ＤＣＭ(５ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロパン−１−オール(２４４mg、０.８４mmol)の溶液へ、Dess−Martinペルヨージナン(３９２mg、０.９２mmol)を加えて、生じた混合物を室温で１.５時間攪拌した。混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム(２×１０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発して、表題化合物を得た。
【０１５３】
工程４：Ｅ−(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの作成
【化５４】
2006514107.tif 000078
ＤＣＭ(１０ml)中の３−(４−メタンスルホニルフェニル)アクリル酸(７.１４ｇ、３１.５mmol)の攪拌溶液に、塩化チオニル(３ｍL、３４.７mmol)を滴下して、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液へＤＩＰＥＡ(５.０４ｍL、２８.９mmol)を室温で滴下した。生じた溶液を、ＤＣＭ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン(５.０ｇ、２６.３mmol)およびＤＩＰＥＡ(４.５８ｍL、２６.９mmol)の攪拌した溶液に加えて、生じた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を水および塩水で洗浄し、Bond Elutに予備吸着して、イソヘキサン〜酢酸エチルのグラジエントで溶出し、表題化合物を固体(７.６１ｇ、７３％)として得た。
NMR (CDCl3): 0.84 (d, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 5.42 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.31 (d, 1H); MS: 399 (MH+)。
【０１５４】
Ｂ法
４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化５５】
2006514107.tif 000079
【０１５５】
工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−メチルチオフェニルチオ)エチル]ピペリジンの作成
【化５６】
2006514107.tif 000080
４−メチルチオベンゼンチオール(１.１６ｇ)を、ＤＭＦ(２０ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散剤の２９７mg)の懸濁液に０℃で加えて、この温度で３０分間攪拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−トルエンスルホニルオキシ)エチル]ピペリジン(ＣＡＳ番号８９１５１−４５−１)(２.８４ｇ)を加え、反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、得られた残渣をジクロロメタン(３０ml)中に溶解して、溶液を水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、５０ｇのSilica Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、イソヘキサン〜５０％酢酸エチル／イソヘキサンの溶媒グラジエントで溶出する。収量２.５ｇ、ＭＨ＋２６８。
【０１５６】
工程２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−メチルスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジンの作成
【化５７】
2006514107.tif 000081
ｍ−クロロ過安息香酸(５.６４ｇ)を、ジクロロメタン(９０ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−メチルチオフェニルチオ)エチル]ピペリジン(２.１ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液(２０ml)、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄し、次いで、乾燥して、蒸発乾固した。生成物を、５０ｇのSilica Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル／イソヘキサン〜酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出し、表題化合物、収量１.８２ｇ、ＭＨ＋３７５.９を得た。
【０１５７】
工程３：表題化合物の作成
変法Ａ
トリフルオロ酢酸(５ml)を、ジクロロメタン(２０ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−メチルスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(１.９４ｇ)の溶液に加えて、室温で１時間放置した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム(１５ml)中に溶解して、ジクロロメタン(３×２０ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を乾燥して、蒸発乾固して、表題化合物、収量１.３ｇ、ＭＨ＋３３１.９を得た。
【０１５８】
変法Ｂ
ジオキサン(１５ml)中の４Ｍ塩酸の溶液を、ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−メチルスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(５.６２ｇ)の攪拌溶液に加えて、攪拌を１時間継続した。反応混合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、形成した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、高度真空下に乾燥した。表題化合物がその塩酸塩、収量４.８８ｇ、Ｍ＋Ｈ３３１.９として得られた。
【０１５９】
以下の化合物が、Ｂ法に類似の方法を用いてまた作成された。
【化５８】
2006514107.tif 000082
【０１６０】
【表２３】
2006514107.tif 000083
【０１６１】
【化５９】
2006514107.tif 000084
【０１６２】
【表２４】
2006514107.tif 000085
【０１６３】
Ｃ法
３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオンアルデヒド
【化６０】
2006514107.tif 000086
【０１６４】
工程１：４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンの作成
【化６１】
2006514107.tif 000087
塩化メタンスルホニルを、ジクロロメタン(１００ml)中の４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩(４.５１ｇ)およびトリエチルアミン(８.３５ml)の攪拌したスラリーへ０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈して、塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)および塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジンを白色の固体、収量３.９８ｇ、として得た。
NMR (CDCl3): 1.93 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.98 (d-t, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.89 (d, 2H)。
【０１６５】
工程２：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチルの作成
【化６２】
2006514107.tif 000088
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１６.３ml)を、ＴＨＦ中のトリエチルホスホノアセテート(２.９３ml)の溶液へ０℃でアルゴン雰囲気下に滴下して、混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ(３０ml)中の４−ベンゾイル−１−メタンスルホニルピペリジン(３.９６ｇ)のスラリーを加え、反応混合物を室温へ温めさせて、攪拌を２４時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(８０ml)および水(８０ml)で希釈した。有機層を水で洗浄して、合わせた水性抽出液をジクロロメタン(５０ml)で順番に抽出した。合わせたジクロロメタン抽出液を塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣を、９０ｇのBiotageカラムのクロマトグラフィーにかけ、溶媒グラジエント(３０〜５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、より小さい極性の画分(１.６２ｇ)およびより大きい極性の画分(０.５３ｇ)を得た。両方の画分(シス／トランス異性体)を合わせて、次の工程に使用した。
より小さい極性のNMR (CDCl3): 1.27 (t, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (d, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
より大きい極性のNMR (CDCl3): 1.01 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.83 (d, 2H), 3.92 (q, 3H), 5.82 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.30 (m, 3H)。
【０１６６】
工程３：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチルの作成
【化６３】
2006514107.tif 000089
エタノール(３０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)アクリル酸エチル(２.０６ｇ)の溶液を、２０％水酸化パラジウムを触媒として用いて、水素を充満した風船下に２４時間をかけて水素添加した。反応混合物をセライトを通してろ過して、ろ液を蒸発乾固した。得られた生成物をさらなる精製無しに次の工程に使用した。ＭＨ＋３４０。
【０１６７】
工程４：３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール
【化６４】
2006514107.tif 000090
ＴＨＦ(１０ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸エチル(２ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(２０ml)中の水素化アルミニウムリチウム(２３２mg)の懸濁液へ０℃でアルゴン下に３０分にわたって加えた。反応混合物を室温へ温めて、２時間攪拌した。水(１０ml)を、次に硫酸マグネシウム(１０ｇ)を加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、生成物を白色の泡沫、収量１.５７ｇとして得た。
NMR (CDCl3): 1.40 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.58 (t, 1H), 2.70 (m, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.29 (q, 2H)。
【０１６８】
工程５：表題化合物の作成
【化６５】
2006514107.tif 000091
Dess-Martinペルヨージナン(７３９mg)を、ジクロロメタン(８ml)中の３−フェニル−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロパン−１−オール(４５４mg)の攪拌溶液に加えて、攪拌を２時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(１００ml)で希釈して、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた生成物を精製無しで後続の工程に使用した。
【０１６９】
Ｄ法
Ｎ−(３−フェニル−３−クロロプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化６６】
2006514107.tif 000092
トリエチルアミン(０.７３ml)を、ジクロロメタン(２０ml)中のＮ−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(１.２２ｇ)の溶液に加え、引き続いて塩化メタンスルホニル(０.３３ｇ)を加えて、混合物を１８時間室温で攪拌した。反応混合物を、水(２５ml)および塩水(２５ml)で順次洗浄して、乾燥した。溶媒の除去の後に得られた残渣を、２０ｇのSilica Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出し、標題化合物を得た。
収量０.７３ｇ、ＭＨ＋４８３.９９
NMR(CDCl3) : 1.3 (m, 3H), 1.6 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.1 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 8.2 (m, 4H)。
【０１７０】
Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化６７】
2006514107.tif 000093
水素化ホウ素ナトリウム(１００mg)を、エタノール(２０ml)中のＮ−(３−オキソ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(１.２２ｇ)の溶液に少しずつ室温で加えて、１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(３０ml)中に溶解して、この溶液を水(２５ml)、塩水(２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物を白色の固体、収量１.２１ｇ、ＭＨ＋４６５.９８として得た。
【０１７１】
Ｎ−(３−オキソ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化６８】
2006514107.tif 000094
３−クロロプロピオフェノン(０.７２６ｇ)を、ＤＭＦ(２０ml)中の４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(１.３ｇ)(Ｂ法に記載されたように作成された)および炭酸カリウム(１.０９ｇ)の混合物に加えて、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタン(３０ml)中に溶解した。ジクロロメタン溶液を、水(２５ml)、塩水(２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去の後に得られた残渣を、５０ｇのSilica Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル〜２０％メタノール／酢酸エチルの溶媒グラジエントで溶出し、標題化合物を白色の固体、収量１.２２ｇ、ＭＨ＋４６３.９７として得た。
NMR(CDCl3): 1.2-1.4 (m, 3H), 1.6 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.1-3.2 (m 7H), 7.4 (m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.9 (m, 2H), 8.2 (m, 4H)。
【０１７２】
Ｅ法
(Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒド
【化６９】
2006514107.tif 000095
これは、臭化フェニルマグネシウムから(Ｓ)−３−フェニル−３−(４−メタンスルホニルフェニル)プロピオンアルデヒドを作成するために用いられたもの(Ａ法)と同様な方法を用いて、(４Ｓ,５Ｒ)−１−(３−[４−メタンスルホニルフェニル]アクリロイル)−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンおよび臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムから作成された。
NMR (CDCl3): 3.05 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 4.72 (t, 1H), 6.75 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)。
【０１７３】
Ｆ法
(Ｓ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
工程１：(ＲもしくはＳ)−Ｎ−(３−クロロ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化７０】
2006514107.tif 000096
塩化メタンスルホニル(１５８μｌ)を、アルゴン雰囲気下で０℃に保たれたジクロロメタン(１０ml)中の(Ｓ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(６００mg)およびトリエチルアミン(４１７μｌ)の溶液に加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０ml)で希釈して、飽和塩化アンモニウム溶液(２×２５ml)および塩水(２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去は、標題化合物を与えて、それはさらなる精製無しで用いられた。
NMR: (CDCl3): 1.18-2.24 (m, 13H), 2.78 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.04 (1H, m), 4.92 (t, 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.91 (m, 2H); ＭＳ  ４２４(ＭＨ＋)。
【０１７４】
工程２：(Ｓ)−Ｎ−(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化７１】
2006514107.tif 000097
ジオキサン(１０ml)中の(Ｓ)−１−フェニル−３−(４−トルエンスルホニル)オキシプロパン−１−オール(４５９mg)の溶液を、４−[２−(４−フルオロフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(４０７mg)および炭酸カリウム(４１４mg)の懸濁物に加え、混合物を９５℃で１７時間加熱した。反応混合物を冷却させて、ジクロロメタン(１００ml)および水(５０ml)の間に分配した。有機層を収集して、水(５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物、収量６０７mgを得た。
NMR: (CDCl3): 1.18-1.69 (m, 8H), 1.82 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.05 (m, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 7H), 7.92 (m, 2H)；ＭＳ  ４０６(ＭＨ＋)。
【０１７５】
Ｇ法
(Ｒ)−３−(１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−[３,５−ジフルオロフェニル]プロピオンアルデヒド
【化７２】
2006514107.tif 000098
【０１７６】
工程１：３−[Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)]プロペン酸
【化７３】
2006514107.tif 000099
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリジン(１０ｇ)、マロン酸(４.２)、ピリジン(４ml)およびピペリジン(０.４ml)の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却させて、酢酸エチル(１００ml)で希釈した。溶液を２Ｍ  ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして、標題化合物、収量１３.５ｇを得た。
NMR(DMSO d6):1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.25 (幅広いピーク, 1H)。
【０１７７】
工程２：Ｎ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル
【化７４】
2006514107.tif 000100
濃硫酸(２０ml)を含有するイソプロパノール(５００ml)中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(５２ｇ)の溶液を３２時間加熱還流した。溶媒を蒸発して、残渣を酢酸エチル(２５０ml)中に溶解した。酢酸エチル溶液を水(２×２５０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(２×２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、Bond Elutカートリッジのクロマトグラフィーにかけ、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜２５％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、標題化合物、収量５４ｇを得た。
【０１７８】
工程３：(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作成
【化７５】
2006514107.tif 000101
ジオキサン(１００ml)を５００mlの三頚フラスコに入れ、アルゴンで１０分間パージした。アセチルアセトナートビス[エチレン]ロジウム(Ｉ)(６２０mg)およびＲ−ＢＩＮＡＰを加えて、混合物を１０分間攪拌した。３,５−ジフルオロフェニルボロン酸(１９ｇ)を加えて、混合物をアルゴンで１０分間パージした。ジオキサン(１００ml)中のＮ−(ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロペン酸イソプロピルエステル(８ｇ)およびエタンジオール(２０ml)を加えて、混合物をアルゴンで１０分間パージした。混合物を１００℃で１８時間加熱し、冷却させて、活性化アルミナ(２００ｇ)に通し、酢酸エチル(３×１００ml)を通して洗浄した。合わせた洗液を蒸発乾固して、得られた残渣を酢酸エチル(１００ml)中に溶解して、飽和水性重炭酸ナトリウム(２×１００ml)および２Ｍ  ＨＣｌ(２×１００ml)で順次洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。得られた生成物(１２ｇ)はＮＭＲにより必要とする物質の４０％であることが示されて、さらなる精製無しで後続の反応に用いられた。
【０１７９】
工程４：(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作成
【化７６】
2006514107.tif 000102
２０％ 水酸化パラジウム／活性炭(２ｇ)を含有するエタノール(３００ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１２ｇ)の溶液を、水素を充填した風船下に水素添加した。触媒をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、標題化合物(１０ｇ)を与え、それはさらなる精製無しで用いられた。
【０１８０】
工程５：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステルの作成
【化７７】
2006514107.tif 000103
塩化メタンスルホニル(３.７ｇ)を、ジクロロメタン(１００ml)中の(Ｒ)−３−(ピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)およびトリエチルアミン(３.８９ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、２Ｍ  ＨＣｌ(２×５０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム(２×５０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固して、標題化合物(１０ｇ)を与え、それはさらなる精製無しで用いられた。
【０１８１】
工程６：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノールの作成
【化７８】
2006514107.tif 000104
水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２５ml)を、ＴＨＦ(１５０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパン酸イソプロピルエステル(１０ｇ)の溶液に１５分にわたって−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２５ml)を加え、混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、２Ｍ  ＨＣｌ(２×１００ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、Bond Elutカートリッジのクロマトグラフィーにかけ、溶媒グラジエント(８０％酢酸エチル／イソヘキサン〜酢酸エチル)で溶出し、標題化合物、収量２.２ｇを得た。
NMR (DMSO d6) : 0.95-1.2 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.6 (m.2H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 6.8-7 (m, 3)。
【０１８２】
工程７：(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロピオンアルデヒドの作成
【化７９】
2006514107.tif 000105
Dess-Martinペルヨージナン(１ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)中の(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)プロパノール(０.８ｇ)の溶液に加えて、混合物を１.５時間攪拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。ジクロロメタン中の標題化合物の溶液を、以後の反応で用いた。
【０１８３】
Ｈ法
(Ｒ)−３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)−３−フェニルプロパノール
【化８０】
2006514107.tif 000106
【０１８４】
工程１：３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペン酸塩化物の作成
【化８１】
2006514107.tif 000107
１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン(１.０６ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペン酸(１.８６ｇ、Ｅ法の工程１にしたがってＮ−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキシアルデヒド[ＣＡＳ２４１１３４−３５−０]から作成)の懸濁液に１０分間にわたってアルゴン雰囲気下で滴下して、混合物を２時間攪拌して、工程２で直接に用いた。
【０１８５】
工程２：１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−４−フェニルイミダゾリジン−２−オンの作成
【化８２】
2006514107.tif 000108
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の８ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の(４Ｒ,５Ｓ)−１,５−ジメチル−４−フェニル−２−イミダゾリジノン(１.５２ｇ)の懸濁液にアルゴン下に−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で１０分間攪拌し、０℃へ温めさせて、この温度で１０分間保ち、次いで、再び−１０℃へ冷却した。工程１で作成された酸塩化物の溶液を滴下して、反応混合物を室温へ温めさせて、水(１００ml)で洗浄した。水性抽出液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、酢酸エチル抽出液を乾燥して、残渣を、９０ｇのBiotageカラムを通し、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する。
収量１.８９ｇ。ＬＣ−ＭＳ  ＭＨ＋４０６。
NMR (CDCl3): 0.8 (d, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.85 (d-d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2-7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 1H)。
【０１８６】
工程３：(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オンの作成
【化８３】
2006514107.tif 000109
ＴＨＦ(５０ml)中のヨウ化銅(Ｉ)(１.７８ｇ)およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(１.４１ml)の混合物をアルゴン下で１時間攪拌し、次いで、−７８℃へ冷却して、臭化フェニルマグネシウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の５.４ml)を加えて、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ(５０ml)中の１−[３−(Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロペニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(１.８９ｇ)およびジブチルボロントリフレート(ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液の４.６７ml)の溶液を、１０分間にわたって加えて、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、室温へ温めさせた。反応混合物を濃縮し、シリカ(５０ｇ)のパッドを通してろ過して、酢酸エチル(２×５０ml)で洗浄し、酢酸エチル洗液を２Ｍ  ＨＣｌ(２×１５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、９０ｇのBiotageカラムを通過して、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、生成物を黄色の固体、収量１.３４ｇ、ＭＨ＋４８４として得た。
NMR (CDCl3): 0.7 (d, 3H), 1.2 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (d-d, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75-3.9 (m, 3H), 5.2 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.05-7.25 (m, 8H)。
【０１８７】
工程４：標題化合物の作成
ＴＨＦ(１４ml)中の(Ｒ)−１−[３−フェニル−３−(メタンスルホニルピペリジン−４−イル)プロピオニル]−(４Ｓ,５Ｒ)−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(１.３４ｇ)の溶液を、ＴＨＦ(１０ml)中の水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２.７７ml)の溶液に０℃で加えて、混合物を１時間にわたって室温へ温めさせた。水(５ml)を注意深く加えて、次いで、ＴＨＦ(１５ml)および固体の硫酸マグネシウムを加えた。反応混合物をろ過して、ろ液を、４０ｇのBiotageカラムを通し、溶媒グラジエント(５０％酢酸エチル／イソヘキサン〜７０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、標題化合物を白色の固体、収量３３８mgとして得た。
NMR (CDCl3): 1.15-1.25 (m, 2H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 3H)。
【０１８８】
Ｉ法
[(ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メトキシフェニルメチル)スルホンの作成
【化８４】
2006514107.tif 000110
【０１８９】
工程１：[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メトキシフェニルメチル)スルフィドの作成
【化８５】
2006514107.tif 000111
４−メトキシベンジルチオール(０.９４４ml)を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散剤の２７１mg)の懸濁液に０℃で加えて、この温度で１５分間攪拌した。４−トシルオキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン(ＣＡＳ１６６８１５−９６−９)を加えて、混合物を室温へ温めさせて、３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタン(５０ml)中に溶解して、この溶液を水(３０ml)および塩水(３０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発させて、残渣を５０ｇのBond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけ、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜２０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する。収量２ｇ、ＭＨ＋２５２.１４。
NMR (CDCl3): 1.0-1.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 1H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.6 (bt, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H)。
【０１９０】
工程２：[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メトキシフェニルメチル)スルホンの作成
【化８６】
2006514107.tif 000112
ｍ−クロロ過安息香酸(２.８１ｇ)を、ジクロロメタン(５０ml)中の[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メトキシフェニルメチル)スルフィド(２ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)、塩水(２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発して、残渣を、５０ｇのBiotageカラムで精製して、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜５０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出し、標題化合物、収量１.７５ｇ、ＭＨ＋(−Ｂｏｃ)２８４.１１を得た。
【０１９１】
工程３：[(ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メトキシフェニルメチル)スルホン塩酸塩の作成
【化８７】
2006514107.tif 000113
[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メトキシフェニルメチル)スルホン(１.７５ｇ)を、ジオキサン(１０ml)中の４Ｍ  ＨＣｌと共に３０分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、得られた固体をろ過して、乾燥した。収量１.４２ｇ。ＭＨ＋２８４。
【０１９２】
以下の化合物は、Ｉ法に類似の方法を用いてまた作成された。
【化８８】
2006514107.tif 000114
【０１９３】
【表２５】
2006514107.tif 000115
【０１９４】
Ｊ法
[(ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)スルホンの作成
【化８９】
2006514107.tif 000116
【０１９５】
工程１：メチルチオ酢酸[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)の作成
【化９０】
2006514107.tif 000117
チオ酢酸カリウム(１.８５７ｇ)を、ＤＭＦ(４０ml)中の４−トシルオキシメチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン(CAS166815-96-9)(３ｇ)の溶液に加えて、混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却させて、水(５ml)を加えた。反応混合物をジエチルエーテル(３×５０ml)で抽出した。ジエチルエーテル抽出液を飽和水性重炭酸ナトリウム(５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去し、橙色の油状物(２.２ｇ)、ＭＨ＋１７４、を得た。この物質は、さらなる精製無しで用いられた。
NMR (CDCl3) : 1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.6 (m, 1H), 1.75 (bd, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.65 (bt, 2H), 2.8 (d, 2H), 4.1 (m, 2H)。
【０１９６】
工程２：Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチルチオールの作成
【化９１】
2006514107.tif 000118
水素化ホウ素ナトリウム(２.２ｇ)を、少しずつ１０分間にわたって、メタノール(４０ml)中のメチルチオ酢酸(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル) (２.２ｇ)の溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温めさせて、２時間攪拌した。反応混合物を蒸発して、残渣を水(１０ml)中に溶解し、クエン酸(２ｇ)を加えて、混合物をジクロロメタン(３×２０ml)で抽出して、乾燥した。溶媒を除去し、ＮＭＲで出発物質を約２９％含有している橙色の油状物として生成物を得た。この生成物は、さらなる精製無しで用いられた。
【０１９７】
工程３：[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)スルフィドの作成
【化９２】
2006514107.tif 000119
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチルチオール(１.１５５ｇ)を、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム(鉱油中の６０％分散剤の２００mg)の懸濁液に０℃で加えて、混合物を３０分間攪拌した。塩化４−メタンスルホニルベンジル(１.０２３ｇ)を加えて、反応混合物を室温へ温めさせて、１時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣をジクロロメタン(３０ml)中に溶解して、水(２５ml)および塩水(２５ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発して、残渣を５０ｇのSilica Bond Elutで精製し、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜５０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する。収量１ｇ、ＭＨ＋３００。
NMR (CDCl3) : 1.2 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.5 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 2.35 (d, 2H), 2.65 (bt, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０１９８】
工程４：[(Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)スルホンの作成
これは、Ｉ法の工程２で記載されたように行われた。
ＭＨ＋３７６(−ｔｅｒｔ−ブチル)；
NMR (CDCl3) : 1.3 (m,2H), 1.4 (s, 9H), 1.9 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.7- 2.9 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (s, 2H), 7.6 (d, 2H), 8.0 (d, 2H)。
【０１９９】
工程５：[(ピペリジン−４−イル)メチル]−(４−メタンスルホニルフェニルメチル)スルホンの作成
これは、Ｉ法の工程３で記載されたように行われた。ＭＨ＋３３２。
以下の化合物はまた、Ｊ法に類似した方法を用いて作成された。
【化９３】
2006514107.tif 000120
【０２００】
【表２６】
2006514107.tif 000121
【０２０１】
Ｋ法
４−(２−[ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルメチルスルホン
【化９４】
2006514107.tif 000122
【０２０２】
工程１：４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルアルコールの作成
【化９５】
2006514107.tif 000123
水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２.８２３ml)を、ＴＨＦ(２０ml)中の４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)安息香酸エチル(１.２ｇ)[出発物質として４−メルカプト安息香酸エチル(ＣＡＳ２８２７６−３２−６)を用いてＢ法にしたがって作成された]の溶液に０℃で滴下して、混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチル(１０ml)を加え、引き続いて水(０.１ml)、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.１ml)および水(１ml)ならびにセライト(２ｇ)を加えた。混合物を５分間攪拌して、ろ過した。ろ液を蒸発乾固して、１.０８６ｇを得た。
NMR (CDCl3) : 1.0-1.1 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.55-1.7 (m, 5H), 2.6 (bt, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０２０３】
工程２：４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルアルコール トシレートの作成
【化９６】
2006514107.tif 000124
塩化ｐ−トルエンスルホニル(５４１mg)を、ジクロロメタン(３０ml)中の４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルアルコール(１.０８６ｇ)およびトリエチルアミン(０.４７３ml)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌した。反応混合物を水(２５ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、５０ｇのSilica Bond Elutカラムに通し、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜５０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する。収量７６５mg。ＬＣ−ＭＳは、これが必要なトシル酸エステルおよびクロロ類似体の混合物であることを示した。混合物は次の工程に用いられた。
【０２０４】
工程３：４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルメチルチオエーテルの作成
【化９７】
2006514107.tif 000125
工程２からの塩化物／トシル酸エステルの混合物を、ＤＭＦ中のメタンチオールのナトリウム塩の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(２０ml)中に溶解して、水(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を蒸発し、生成物（収量６０２mg、ＭＨ＋３１４）を得た。
【０２０５】
工程４：４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルメチルスルホンの作成
【化９８】
2006514107.tif 000126
ｍ−クロロ過安息香酸(７２０mg)を、ジクロロメタン(２０ml)中のチオエーテル(工程３)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、１６時間攪拌し、次いで、２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)および塩水(２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の蒸発で得られた残渣を、５０ｇのSilica Bond Elutカラムに通し、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜５０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する。収量４１６mg、ＭＨ＋３９０(−ｔｅｒｔ−ブチル)。
NMR (CDCl3) : 1.0-1.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 1H), 1.6 (m,2H), 1.7 (m, 2H), 2.6 (bt, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.95 (d, 2H)。
【０２０６】
工程５：表題化合物の作成
４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンジルメチルスルホン(４０２mg)を、ジオキサン(１０ml)中の４Ｍ  ＨＣｌの中で１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを加えて、沈殿した固体をろ過して、乾燥した。収量(ＨＣｌ塩)３７５mg。ＭＨ＋３４６。
【０２０７】
Ｌ法
４−(２−[ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンズアミド
【化９９】
2006514107.tif 000127
工程１：４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンズアミドの作成
メタノール性アンモニア(メタノール中の７Ｍアンモニアの１０ml)の中の４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)安息香酸エチル(０.８ｇ)[出発原料として４−メルカプト安息香酸エチル(ＣＡＳ２８２７６−３２−６)を用いて方法Ｂにしたがって作成された]の混合物を、５０℃へ加熱し透明な溶液を与えて、室温で７２時間放置した。反応混合物を蒸発乾固して、得られた残渣を、５０ｇのSilica Bond Elutカラムを通過し、溶媒グラジエント(イソヘキサン〜５０％酢酸エチル／イソヘキサン)で溶出する。収量３９４mg、ＭＨ＋２９７(−Ｂｏｃ)。
【０２０８】
工程２：標題化合物の作成
４−(２−[Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル]エチルスルホニル)ベンズアミド(３９４mg)をジオキサン(１０ml)中の４Ｍ  ＨＣｌの中で１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを加えて、沈殿した固体をろ過して、乾燥した。収量(ＨＣｌ塩)４２８mg。ＭＨ＋２９７。
【０２０９】
Ｍ法
{４−(２−[(ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]フェノキシ)アセトニトリルの作成
工程１：４−(２−{[４−(シアノメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ブロモアセトニトリル(３２０mg)を、炭酸カリウム(０.３７ｇ)を含有するアセトン(２０ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−[２−(４−ヒドロキシフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン(１ｇ)の溶液に加えて、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル(５０ml)中に溶解して、溶液を水(２×５０ml)で洗浄し、乾燥して、蒸発乾固した。収量１.４ｇ。
NMR (CDCl3): 1.1 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.6 (m, 5H), 2.6 (t, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.9 (s, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.9 (d, 2H)。
【０２１０】
工程２：４−(２−{[４−(シアノメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン
４−(２−{[４−(シアノメトキシ)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.４ｇ)をジオキサン(５ml)中に溶解して、ＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ溶液２０ml)を加えた。混合物を１時間攪拌して、ジエチルエーテル(７５ml)を加えて、得られた油状沈殿物をトリチュレートし、{４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]フェノキシ}アセトニトリル塩酸塩、収量０.９ｇを得た。Ｍ＋Ｈ３０９。
【０２１１】
Ｎ法
４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)スルホニル]エチル}ピペリジンの作成
工程１：４−{２−[４−(シアノフェニル)スルホニル]エチル}ピペリジン−１カルボン酸ベンジル
クロロギ酸ベンジル(８００mg)を、ジクロロメタン(２５ml)中の４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]ベンゾニトリル(１.４ｇ、Ｂ法)およびトリエチルアミン(１.３ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温へ温めさせて、２時間攪拌し、２Ｍ  ＨＣｌ(２×２０ml)および２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去で得られた残渣を、Bond Elutカラムのクロマトグラフィーにより、ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントを用いて精製した。収量１.４ｇ。
NMR (CDCl3): 0.9 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 7.3 (m, 5H), 7.9 (d, 2H), 8.05 (d, 2H)。
【０２１２】
工程２：４−(２−{[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
工程１からの生成物を、ＤＭＦ(２５ml)中のアジ化ナトリウム(２２０mg)および塩化アンモニウム(１８２mg)と混合して、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却させて、溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタン(５０ml)中に溶解して、２Ｍ  ＮａＯＨ(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒の除去は、生成物、収量１.９ｇ、Ｍ＋Ｈ４５６を与えて、それは次の段階で直接に用いられた。
【０２１３】
工程３：４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび４−(２−{[４−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの作成
ヨウ化メチル(７１０mg)を、２Ｍ  ＮａＯＨ(５ml)を含むエタノール(２５ml)中の工程２から得られた生成物(１.９ｇ)の溶液に加えて、混合物を１６時間攪拌した。第二部分のヨウ化メチル(７１０mg)および２Ｍ  ＮａＯＨ(５ml)を加えて、攪拌を７２時間継続した。反応混合物を濃縮して、水(３０ml)を加えた。沈殿した固体を収集し、乾燥して、ジクロロメタン中に溶解して、Bond−Elutカラムを通過し、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出し、以下を得た：
４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、収量８００mg。
NMR (CDCl3): 1.1(m, 2H), 1.8 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.4 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.3 (m, 5H), 8.05 (d, 2H), 8.35 (d, 2H)。M+H 470。
４−(２−{[４−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、収量２００mg。
NMR (CDCl3): 1.1(m, 2H), 1.8 (m, 5H), 2.7 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.95 (d, 2H), 8.15 (d, 2H)。M+H 470。
【０２１４】
工程４：４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの作成
２０％ 水酸化パラジウム／活性炭を、酢酸エチル(５０ml)およびエタノール(１５０ml)の混合物中の４−(２−{[４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(７００mg)の溶液に加えて、混合物を、水素を充填した風船下に水素添加した。触媒をろ過して、ろ液を蒸発乾固して、標題化合物を白色の固体、収量６００mgとして得た。
NMR (CDCl3): 1.1 (m, 2H), 1.7 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.4 (s, 3H), 8.0 (d, 2H), 8.39 (d, 2H)。
対応する１−メチル類似体が、４−(２−{[４−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルで出発して同様な様式で作成された。収量１２０mg。
【０２１５】
Ｏ法
４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]アニリンの作成
【化１００】
2006514107.tif 000128
工程１：４−{２−[(４−アミノフェニル)スルホニル]エチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸ニッケル(ＩＩ)４水和物(４５mg)を、メタノール(３５ml)中の水素化ホウ素交換樹脂(Amberlite[登録商標]IRA−140[Aldrichから入手可能]上の水素化ホウ素)(３.６１ｇ)に加えて、反応が収まった後１分間放置した。メタノール(５ml)中の４−{２−[(４−ニトロフェニル)スルホニル]エチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(７１７mg)[Ｂ法にしたがって作成された]の溶液を加えて、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をCelite[登録商標]を通してろ過して、樹脂をメタノール(３×１０ml)で洗浄した。合わせたろ液および洗液を蒸発乾固して、生成物をさらなる精製無しで用いた。ＬＣ／ＭＳ、Ｍ＋Ｈ２６９(生成物−Ｂｏｃ基)。
【０２１６】
工程２：標題化合物の作成
工程１からの生成物(４５０mg)をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ(１０ml)の中に溶解して、３０分間放置した。ジエチルエーテル(２０ml)を加えて、固体をトリチュレートして得た。収量５９７mg、Ｍ＋Ｈ２６９。
【０２１７】
Ｐ法
Ｎ−{４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]フェニル}メタンスルホンアミドの作成
【化１０１】
2006514107.tif 000129
工程１：４−[２−({４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}チオ)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの作成
塩化メタンスルホニル(０.６３ml)を、ピリジン(４０ml)中の４−{２−[(４−アミノフェニル)チオ]エチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.６１ｇ、Ｂ法)の溶液に０℃で加えて、室温へ温めさせた。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン(４０ml)中に溶解し、水(２×２０ml)で洗浄して、乾燥した。残渣を、５０ｇのSilica Bond−elutカラムのクロマトグラフィーにより、ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶出剤グラジエントを用いて精製した。収量３２０mg。Ｍ＋Ｈ４１３
【０２１８】
工程２：４−[２−({４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの作成
ｍ−クロロ過安息香酸(３７５mg)を、ジクロロメタン(３０ml)中の工程１からの生成物(３１４mg)の溶液に０℃で加えて、３時間攪拌した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウム(２０ml)、塩水(２０ml)で洗浄して、乾燥した。溶媒を除去し、４−[２−({４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}スルホニル)エチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３３０mg、Ｍ＋Ｈ３４７を得た。
【０２１９】
工程３：標題化合物の作成
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｏ法の工程２で記載した手順を用いて除去して、標題化合物を、塩酸塩、Ｍ＋Ｈ３４７として得た。
【０２２０】
Ｑ法
Ｎ−フェニル−Ｎ'−{４−[(２−ピペリジン−４−イルエチル)スルホニル]フェニル}尿素の作成
【化１０２】
2006514107.tif 000130
フェニルイソシアナート(８６μｌ)を、ジクロロメタン(１０ml)中の４−{２−[(４−アミノフェニル)スルホニル]エチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３００mg、Ｏ法)の溶液に加えて、混合物を１６時間攪拌した。さらなる当量のフェニルイソシアナートを加えて、攪拌を２４時間継続した。反応混合物を、２０ｇのシリカBond−Elutカラムへ注いで、ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒グラジエントで溶出した。Ｍ＋Ｈ３８８(Ｍ−Ｂｏｃ)。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｏ法の工程２で記載した手順を用いて除去して、標題化合物を塩酸塩、収量１２４mg、Ｍ＋Ｈ  ３８８として得た。
【０２２１】
Ｒ法
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパン酸の作成
【化１０３】
2006514107.tif 000131
ＴＨＦ(３００ml)中の(４Ｓ,５Ｒ)−１−{(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパノイル}−３,４−ジメチル−５−フェニルイミダゾリジン−２−オン(７.５ｇ)(臭化３,５−ジフルオロフェニルマグネシウムを用いて、Ａ法、工程１にしたがって作成された)の攪拌溶液に、水(３０ml)中の水酸化リチウム一水和物(２.０ｇ)の溶液を加えた。２０〜２５℃で１６時間攪拌した後、溶液を減圧で蒸発させて、残渣を水(２００ml)およびジクロロメタン(２００ml)の間で分配した。水層を分離して、ジクロロメタンで再び洗浄し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２へ酸性にして、沈殿物を酢酸エチル(２００ml)の中に抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥して、蒸発して、４.８ｇｍの薄クリーム色の固体(９６％収率)を得た。
NMR: 3.10 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 4.60 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
【０２２２】
Ｓ法
(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパンアミドの作成
【化１０４】
2006514107.tif 000132
ジクロロメタン(２００ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパン酸(４.８ｇ)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.５ｇ)およびＨＡＴＵ(１.５ｇ)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(１０ml)を加えて、攪拌を２０〜２５℃で１６時間継続した；水(１００ml)を加えて、有機層を分離し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ、１Ｍ  ＮａＯＨおよび水で順次洗浄した。溶液を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発して、残渣を、シリカのクロマトグラフィーにより精製して、酢酸エチルで溶出し、４.７ｇ(ゴム状物質)、８７％収率を得た。
NMR (CDCl3): 3.04 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.18 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.76 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.89 (d, 2H)。
【０２２３】
Ｔ法
(４Ｒ)−４−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]ブタン−２−オンの作成
【化１０５】
2006514107.tif 000133
アルゴン下に、−２０℃へ冷却した乾燥ＴＨＦ(５０ml)中の(３Ｒ)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロパンアミド(４.７ｇ)の攪拌溶液に、３Ｍ臭化メチルマグネシウム１２.０ml(エーテル中の３Ｍ溶液の１２ml)を加えた。反応物をさらに１時間０℃で攪拌し、次いで、５０mlの１Ｍ  ＨＣＬを注意深く加えて、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して、蒸発して、４.１ｇ(ゴム状物質)、９９％収率を得た。
NMR (CDCl3): 2.16 (s, 3H), 3.043 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 4.69 (t, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.89 (d, 2H)。
【０２２４】
Ｕ法
(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−３−フェニルプロピル)−４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン
【化１０６】
2006514107.tif 000134
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.６ｇ)を、ジクロロメタン(５０ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオンアルデヒド(１.２３ｇ)および４−[２−(４−メタンスルホニルフェニルスルホニル)エチル]ピペリジン塩酸塩(１.２１５ｇ)(Ｂ法)の混合物に加えて、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム(１５ml)、水(１５ml)および塩水(１５ml)で順次洗浄して、乾燥した。ジクロロメタン溶液を、ＰＳ−ＮＣＯ(イソシアナート樹脂、１.５ｇ)と共に１６時間攪拌して、ろ過した。ろ液を５０ｇのBond Elutカラムのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶出し、Ｂｏｃ保護された標題化合物を白色の固体、収量１.５９５ｇ、ＭＨ＋５６５として得た。
【０２２５】
Ｂｏｃで保護された化合物(１.５９ｇ)を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１０ml)中に溶解して、室温で１時間放置した。反応混合物を蒸発乾固し、２Ｍ水酸化ナトリウム(１０ml)中に再溶解して、ジクロロメタン(２×２０ml)で抽出して、乾燥した。溶媒を除去し、標題化合物、収量０.５６ｇ、ＭＨ＋４６５を得た。
【０２２６】
(Ｓ)−３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオンアルデヒド
【化１０７】
2006514107.tif 000135
水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の１９ml)を、ＴＨＦ(５０ml)中の(Ｓ)−３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(５.０１ｇ)の溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌して、酢酸エチル(２０ml)を加え、引き続いて水(０.５ml)、６Ｍ水酸化ナトリウム(０.５ml)および水(５ml)を加えた。混合物をセライトを通してろ過して、蒸発乾固して、(Ｓ)−３−フェニル−３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノール、収量２.８９ｇを得た。この物質をジクロロメタン(４０ml)中に溶解して、Dess Martinペルヨージナン(２.１２ｇ)を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム(２×２０ml)および塩水(１０ml)で洗浄して、乾燥した。ジクロロメタン溶液を約２０mlの容積まで濃縮して、次の段階で直接に用いた。
【０２２７】
実施例１９
化合物がＲＡＮＴＥＳの結合を阻害する能力は、インビトロ放射性リガンド結合アッセイによって評価された。膜を、組換え型ヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞から作成した。これらの膜を、９６穴プレートの中で０.１ｎＭのヨウ化ＲＡＮＴＥＳ、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と共にインキュベートした。受容体に結合されたヨウ化ＲＡＮＴＥＳの量を、シンチレーション計数によって測定した。競合曲線を化合物に対して得て、結合されたヨウ化ＲＡＮＴＥＳの５０％を置換する化合物の濃度を算出した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の特定の化合物は、５０μＭより小さいＩＣ５０を有する。
【０２２８】
実施例２０
化合物がＭＩＰ−１αの結合を阻害する能力は、インビトロ放射性リガンド結合アッセイによって評価された。膜を、組換え型ヒトＣＣＲ５受容体を発現したチャイニーズハムスター卵巣細胞から作成した。これらの膜を、９６穴プレートの中で０.１ｎＭのヨウ化ＭＩＰ−１α、シンチレーション近接ビーズおよび種々の濃度の本発明の化合物と共にインキュベートした。受容体に結合されたヨウ化ＭＩＰ−１αの量を、シンチレーション計数によって測定した。競合曲線を化合物に対して得て、結合されたヨウ化ＭＩＰ−１αの５０％を置換する化合物の濃度を算出した(ＩＣ５０)。式(Ｉ)の特定の化合物は、５０μＭより小さいＩＣ５０を有する。
【０２２９】
本発明の特定の化合物についてのこの試験からの結果を、表ＸＶに提示する。表ＸＶでは、結果はＰｉｃ５０値として提示される。Ｐｉｃ５０値は、ＩＣ５０の結果の負のｌｏｇ(基底１０に対する)であり、それで１μＭのＩＣ５０(即ち、１×１０−６Ｍ)は、６のＰｉｃ５０を与える。もし化合物が一回以上試験されたならば、以下のデータは立証的試験結果の平均である。
【０２３０】
【表２７】
2006514107.tif 000136
【０２３１】
スキーム１
本発明の化合物[例えば、式中、Ｒ１がアリールもしくはＣに結合されたピペリジンである]を作成するための。
【化１０８】
2006514107.tif 000137
i  Wittig反応(例えば、ＬＨＤＭＳ、ホスホノ酢酸トリエチル)
ii  接触水素添加(例えば、Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ)
iii  還元(例えば、ＬＡＨ)
iv  酸化(例えば、Dess-Martin酸化)
v  
【化１０９】
2006514107.tif 000138
との還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
【０２３２】
スキーム２
本発明の化合物[例えば、式中、Ｒ１がアリールもしくはＣに結合されたピペリジンである]を作成するための。
【化１１０】
2006514107.tif 000139
i  塩基加水分解(例えば、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ)
ii  ＭｅＭｇＣｌ、Ｒ３ＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏ
iii  チタニウム テトライソプロポキシドの存在下における、
【化１１１】
2006514107.tif 000140
との還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる)
【０２３３】
スキーム３
本発明の化合物[例えば、式中、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、複素環もしくはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である]を作成するための。
【化１１２】
2006514107.tif 000141
式中、Ｌはハロゲン、メシレート、トシレートもしくはトリフレートのような、活性化された基である。
【０２３４】
スキーム４
本発明の化合物[例えば、式中、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、複素環もしくはＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である]を作成するための。
【化１１３】
2006514107.tif 000142
式中、Ｌ１はハロゲン、活性化エステルもしくはカルボジイミドと共に形成された複合体である。
【０２３５】
スキーム５
本発明の化合物[例えば、式中、Ｒ１がＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１４である]を作成するための。
【化１１４】
2006514107.tif 000143
i  還元的アミノ化(もしＲ３がＨであるならば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる；もしＲ３がアルキルであるならば、チタニウム テトライソプロポキシドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる)
ii  脱保護(例えば、ＴＦＡ)
iii  アミド結合形成(例えば、酸塩化物、活性化エステルもしくはカルボジイミドの仲介で)
【０２３６】
スキーム５
本発明の化合物 [例えば、式中、Ｒ１がピペラジンである]、を作成するための。
【化１１５】
2006514107.tif 000144
i  ＯＨの脱離基への変換(例えば、塩化トシル(Ｌ２はトシレートである)もしくは塩化メシル(Ｌ２はメシレートである))
ii  
【化１１６】
2006514107.tif 000145
との置換反応(例えば、トリエチルアミンの存在下での)
iii  塩化メシル、ＤＭＣ、０℃
iv  モノ保護化されたピペラジンとの置換反応(Ｐは保護基である)
v  Ｒ置換されたピペラジンとの置換反応
vi  脱保護(Ｂｏｃに対してはＴＦＡ、Ｃｂｚに対しては水素添加)
vii  Ｒに依存して、アシル化、スルホニル化、アルキル化、還元的アミノ化
【０２３７】
スキーム６
本発明の化合物[例えば、式中、Ｒ１がアリールもしくはピペリジンである]を作成するための。
【化１１７】
2006514107.tif 000146
i  酸基の活性化およびキラル補助基(例えば、ＳＯＣｌ２、
【化１１８】
2006514107.tif 000147
)とのカップリング
ii  有機銅(例えば、Ｒ２ＭｇＢｒ、Ｃｕ(Ｉ)Ｉ、ＴＭＥＤ、ジブチルホウ素トリフレート)の１,４−付加
iii  還元(例えば水素化アルミニウムリチウム)
iv  Dibal
v  酸化(例えば、Dess-Martin試薬)
vi  還元的アミノ化(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとの)
【０２３８】
スキーム７
本発明の化合物を作成するための。
【化１１９】
2006514107.tif 000148
i  ハロゲン化物、トシレート、メシレート、トリフレートを経由する活性化
ii  塩基触媒された置換
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１】１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンの塩酸塩のＰＸＲＤ
【図２】１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのマレイン酸塩のＰＸＲＤ
【図３】１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのコハク酸塩のＰＸＲＤ
【図４】１−{(３Ｒ−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−３−[４−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−４−(２−{[４−メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}エチル)ピペリジンのマロン酸塩のＰＸＲＤ
【図１】
2006514107.tif 000155
【図２】
2006514107.tif 000156
【図３】
2006514107.tif 000157
【図４】
2006514107.tif 000158
【国際調査報告】
2006514107.tif 000159
2006514107.tif 000160
2006514107.tif 000161
2006514107.tif 000162
2006514107.tif 000163
2006514107.tif 000164
2006514107.tif 000165