(57)【要約】短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素；最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素；及び任意選択に、最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素を含む医薬組成物。これらの組成物を使った睡眠障害を治療する方法、睡眠を延長する方法、睡眠を誘導する方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、並びに
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記最低でも１つのポリマーはｐＨ約６．０以上で可溶である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記最低でも１つのポリマーはｐＨ約７．０以上で可溶である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ザレプロンが合計で１０、１５、２０及び２５ｍｇから選択される量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
各構成要素に存在するザレプロンの量が約３０％から約７０％の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ａ）ザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項７】
各構成要素に存在するザレプロンの量が約１５％から約５０％の範囲である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ａ）ザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約７．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項９】
各構成要素に存在するザレプロンの量が約１５％から約５０％の範囲である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）ザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約７．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項１１】
各構成要素に存在するザレプロンの量が約１５％から約５０％の範囲である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、並びに
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記短時間作用性催眠薬は、ザレプロン、ゾピクロン、トリアゾラム、テマゼパム、ブロチゾラム、アリメマジン又はゾルピデム及びその組合せから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記最低でも１つのポリマーはｐＨ約６．０以上で可溶である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記最低でも１つのポリマーはｐＨ約７．０以上で可溶である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記短時間作用性催眠薬は、ザレプロン、ゾピクロン、トリアゾラム、テマゼパム、ブロチゾラム、アリメマジン又はゾルピデム及びその組合せから選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約７．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記短時間作用性催眠薬は、ザレプロン、ゾピクロン、トリアゾラム、テマゼパム、ブロチゾラム、アリメマジン又はゾルピデム及びその組合せから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約７．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物。
【請求項２１】
前記短時間作用性催眠薬は、ザレプロン、ゾピクロン、トリアゾラム、テマゼパム、ブロチゾラム、アリメマジン又はゾルピデム及びその組合せから選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記短時間作用性催眠薬が合計で１、５、１０、１５、２０及び２５ｍｇから選択される量で存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ａ）ザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、並びに
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素
を含む医薬組成物の有効量を睡眠障害の治療が必要な患者に対して投与することを含む、睡眠障害を治療する方法。
【請求項２４】
前記最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーはｐＨ約６．０以上で可溶である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーはｐＨ約７．０以上で可溶である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記睡眠障害が急性である、請求項２３に記載の睡眠障害を治療する方法。
【請求項２７】
前記睡眠障害が慢性である、請求項２３に記載の睡眠障害を治療する方法。
【請求項２８】
ａ）ザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含む第１の構成要素、
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素、並びに
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアはザレプロン又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容されるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素
を含む医薬組成物の有効量を睡眠障害の治療が必要な患者に対して投与することを含む、睡眠障害を治療する方法。
【請求項２９】
前記第２の構成要素上の前記最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーはｐＨ約６．０以上で可溶であり、前記第３の構成要素上の前記最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーはｐＨ約７．０以上で可溶である、請求項２８に記載の睡眠障害を治療する方法。
【請求項３０】
前記睡眠障害が急性である、請求項２８に記載の睡眠障害を治療する方法。
【請求項３１】
前記睡眠障害が慢性である、請求項２８に記載の睡眠障害を治療する方法。
【請求項３２】
患者に睡眠を誘導するための、請求項１に記載の組成物の睡眠誘導有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
患者の睡眠を延長するための、請求項１に記載の組成物の睡眠延長有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記組成物が前記患者の食品上に振りかけられて前記患者によって摂取されるような形態である、請求項２３に記載の睡眠障害を治療する方法。
【請求項３５】
患者に睡眠を誘導するための、請求項１２に記載の組成物の睡眠誘導有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３６】
患者の睡眠を延長するための、請求項１２に記載の組成物の睡眠延長有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記患者が二日酔い作用を経験しない、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１１月１５日に出願の米国特許仮出願第６０／４２６，３６９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、短時間作用性催眠薬を含む放出修飾組成物に関するものである。より詳細には、本発明は、作動中に短時間作用性催眠薬を拍動的に送達する放出修飾組成物に関するものである。本発明は、更にそのような放出修飾組成物を含む経口用の固体剤形に関するものである。更に、本発明は、睡眠障害の治療が必要な患者の睡眠障害をそのような組成物の有効量を投与することによって治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬化合物の投与に伴う血漿プロフィールは、高い有効成分濃度のパルスと低濃度の谷が交互に現れる「拍動プロフィール」と説明してもよい。２つのピークを含む拍動プロフィールは「２峰性」と説明してもよい。３つのピークを含む拍動プロフィールは「３峰性」と説明してもよい。同様に、投与後にそのようなプロフィールを示す組成物又は剤形は、有効成分の「拍動的放出」を示すと言うことができる。
【０００４】
即時放出（ＩＲ）剤形が定期的に投与される従来の高頻度投与計画は、一般的に拍動的血漿プロフィールを示す。例えば、血漿中薬剤濃度のピークは、各ＩＲ用量の投与後に、連続的な投与の合間に谷（低い薬剤濃度の領域）を伴って観察される。そのような投与計画（及びその結果として生じる拍動的血漿プロフィール）は、それに伴う特定の薬理学的効果及び治療効果を有する。例えば、ピーク間の有効成分の血漿中濃度の落下がもたらすウオッシュアウト期間は、各種医薬品への患者寛容性の低下又は阻害の寄与因子であると思われている。
【０００５】
多くの徐放性製剤は、薬剤化合物のゼロ次の放出を目的とする。実際、従来の高頻度投与計画に伴う薬剤血漿レベルのピーク−谷間の変動を最小にすることが、これらの製剤の特定の目的であることがしばしばある。しかし、拍動系に内在する治療効果及び薬理学的効果の中には、ゼロ次放出の薬物送達システムがもたらす定常的又はほとんど定常的な血漿レベルの結果として、失われるか又は減少するものがある。このように、ＩＲ高頻度投与計画の放出を実質的に模倣しながらも頻繁な投与の必要を減らすための、放出が修飾された組成物又は製剤が望まれる。
【０００６】
徐放性は、例えば睡眠障害の治療のために短時間作用性催眠薬を投与する場合に役立つ。短時間作用性催眠薬は、哺乳類に投与して鎮静、不安除去、筋弛緩、及び抗痙攣性の効果を誘発することができる化合物である。そのような化合物は、投与した哺乳類において睡眠を誘発しかつ長くする上でも役立つ。そのような化合物の例としては、ある種のピラゾロピリミジン、シクロピロロン、ベンゾジアゼピン、フェノサイアジン及びイミダゾピリジンが含まれる。
【０００７】
ザレプロン、又はＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミドは、ＧＡＢＡＡ（γ−アミノ酪酸、タイプＡ）受容体複合体上のベンゾジアゼピンＩ型部位へ選択的に結合する新規ピラゾロピリミジン催眠薬である。
【化１】
2006512324.tif 000002
【０００８】
動物モデルにおいて、ザレプロンは市販のベンゾジアゼピンのそれらと類似の鎮静、不安除去、筋弛緩、及び抗痙攣性の効果を示した。ザレプロンによる臨床試験の結果、睡眠開始時間の短縮に有効であり、従来入手可能であったベンゾジアゼピン又は非ベンゾジアゼピン系催眠薬よりも安全面で好ましいことが証明された。ザレプロンは学習、記憶への影響、及び翌日までの残存性（「二日酔い」）影響が最小であることも証明された。ザレプロンは米国及びヨーロッパでは不眠症に対して５、１０及び２０ｍｇの用量で承認されている。米国ではソナタ（登録商標）の商標名で市販され、不眠症の短期治療のために承認されている。対照臨床試験では最高２８日間、睡眠開始時間を短縮することが証明された。ザレプロンは、不眠症で不安な患者に睡眠を提供する上でも有用である。
【０００９】
ヒトにおいて、ザレプロンの最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）は０．８時間であり、血漿中終末半減期（ｔ１／２）は約１時間である。これらの動態学的データからは、作用の非常に早い開始及び短い持続期間が予測される。ザレプロンはある種の睡眠障害で苦しんでいる患者の治療に有効であることは証明されたものの、一貫して総睡眠時間を増やすか目覚めの回数を減少させることは証明されていない。この主な理由は薬剤が不活性の代謝産物に速やかに代謝され、持続時間が平均４〜５時間であることによる。したがって、「二日酔い」作用を有しないという長所を維持しつつ効果持続期間を例えば６〜８時間へ延長することが望まれる。
【００１０】
短時間作用性催眠薬を含む放出修飾製剤がＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏに対するＥＰ  １０６４９３７Ａ１で開示されている。この文書は、短時間作用性催眠薬の時限二重放出剤形に関するものである。「パルス」と記載されている第１の放出は即時放出であり、第２の「パルス」は持続性の放出である。この発明は、薬剤でコーティングされ、次に任意選択にポリマーで更にコーティングされた、溶解性がｐＨ非依存性のペレット、ビーズ、顆粒又は球状体に関するものである。しかし、これらの製剤から生じる放出プロフィールによると、その量はその全てが放出されるまで時間と共に絶えず増加する。そのような放出プロフィールの不利な点は、公知のように短時間作用性催眠薬は薬剤が不活性の代謝産物に速かに代謝されるという、初回通過代謝効果の影響を受けることである。Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏの特許に記載されているような持続性放出プロフィールを使用することは、薬剤が比較的一定の速度で代謝されることから薬剤の生物学的利用能を減少させる可能性がある。
【００１１】
現在の譲受人に与えられたディヴェイン他への米国特許第６，２２８，３９８Ｂ１号は、活性薬剤物質が拍動的に送達されて単回投与の後に２つ以上の異なる薬剤吸収相が存在するような医薬製剤も広く記載している。Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏの方法と異なり、この方法は上で議論した代謝問題をもたらすような薬物の遅く、定常的な放出を避けている。しかし、ディヴェインはザレプロンとの組成物の使用を開示していない。
【００１２】
米国特許第４，７２８，５１２号、第４，７９４，００１号、及び第４，９０４，４７６号（文面上はアメリカンホームプロダクツ社に譲渡されている）は、単回投与により薬剤物質が３つの異なる放出を示す医薬製剤を開示している。これらの製剤は、活性薬物を含んでいる３群の球状体を含む。第１群の球状体はコーティングされておらず、経口摂取により直ちに崩壊して薬物の初回量を放出する。第２群の球状体はｐＨ感受性塗膜でコーティングされ、第２の用量を放出する。第３群の球状体はｐＨ非依存性塗膜でコーティングされ、第３の用量を放出する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
とりわけｐＨ非依存性の塗膜の使用によりもたらされる持続的放出に伴う欠点は、ザレプロンのような短時間作用性催眠薬を、薬剤が拍動的に放出されて、薬剤の血漿中濃度が所望の期間に何度か速やかに増加する（「パルス」）ような製剤で投与することができれば、克服することができる。そのような放出プロフィールは代謝される薬剤の量を減少させる長所を有し、現在利用できる製剤に対して単回投与での持続的治療効果を可能にし、又長期投与に適することにもなる。更に、小ペレット又はミニ錠剤の形で薬剤を提供することは、現在利用できる錠剤若しくはカプセルの経口投与に耐えられない患者に容易に投薬できる長所がある。そのようなペレット又はミニ錠剤は、食事と一緒に、例えば食品の上に振りかけることによって簡単に服用できる。
【００１４】
本発明者は、したがって、上で議論されたこれらの化合物を含んでいる現在公知の組成物と関連する問題の１つ又は複数を克服するために、短時間作用性催眠薬を拍動的に送達する多粒子放出修飾組成物を調製し、使用する方法を開発した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
具体的には、本発明は睡眠障害の治療が必要な患者に対して下記構成要素を含む医薬組成物の有効量を投与することによってそのような治療をする方法に関する。
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含んでいる第１の構成要素；
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上、例えば６．０若しくはそれ以上、例えば７．０で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素；又、任意選択に
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上、例えば６．０若しくはそれ以上、例えば７．０で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素。
【００１６】
一実施形態では、第１、第２及び任意選択の第３構成要素中の短時間作用性催眠薬はザレプロンである。
【００１７】
更に下で議論されるように、前記塗膜を構成する最低でも１つのポリマーのｐＨ依存性は、ザレプロンのような短時間作用性催眠薬の放出の制御を可能にする。
【００１８】
別の態様では、本発明は、
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含んでいる第１の構成要素；及び
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上、例えば６．０若しくはそれ以上、例えば７．０で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
一実施形態では、第１及び第２構成要素中の短時間作用性催眠薬は、ザレプロンである。
【００２０】
別の態様では、本発明は、
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含んでいる第１の構成要素；
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約５．５以上で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素；及び
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素を含む医薬組成物に関する。或いは、第３構成要素はｐＨ約７．０以上で可溶である最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーを含んでいる塗膜を含んでもよい。
【００２１】
一実施形態では、３つの各構成要素中の短時間作用性催眠薬はザレプロンである。
【００２２】
別の態様では、本発明は、
ａ）短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含んでいる第１の構成要素；
ｂ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約６．０以上で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第２の構成要素；及び
ｃ）最低でも１つの粒子を含み、前記最低でも１つの粒子はコア及び前記コア上の最低でも１つの塗膜を含み、前記コアは短時間作用性催眠薬又はその薬剤として許容される塩を含み、又前記最低でも１つの塗膜はｐＨ約７．０以上で可溶である薬剤として許容できるポリマーを最低でも１つ含む第３の構成要素を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
一実施形態では、３つの各構成要素中の短時間作用性催眠薬はザレプロンである。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は睡眠障害の治療が必要な患者においてそのような製剤の有効量を前記患者に投与することによって睡眠障害を治療し、睡眠を誘導し、睡眠を延長する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書で使用される用語「短時間作用性催眠薬」は、哺乳類に投与して鎮静、不安除去、筋弛緩、及び抗痙攣性の効果を誘発することができる化合物を指す。本発明によって使用される短時間作用性催眠薬としては、それには限定されないものの、ピラゾロピリミジン（例えばザレプロン）、シクロピロロン（例えばゾピクロン及びそのエナンチオマー、例えば（Ｒ）−ゾプリクロン）、ベンゾジアゼピン（例えばトリアゾラム、テマゼパム及びブロチゾラム）、フェノサイアジン（例えばアリメマジン又はその酒石酸塩）並びにイミダゾピリジン（例えばゾルピデム）などがある。
【００２６】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「ザレプロン」は、Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−エチルアセトアミド又はその薬剤として許容される塩を意味する。
【００２７】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「ゾピクロン」は、６−（５−クロロ−２−ピリジニル）−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル−１−ピペラジンカルボキシレートを意味する。
【００２８】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「トリアゾラム」は、８−クロロ−６−（ｏ−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−（４，３−α）（１，４）ベンゾジアゼピンを意味する。
【００２９】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「テマゼパム」は、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを意味する。
【００３０】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「ブロチゾラム」は、２−ブロモ−４−（ｏ−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンを意味する。
【００３１】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「アリメマジン」は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（フェノチアジン−１０−イル）メチル］プロピルアミンヘミタルトレートを意味する。
【００３２】
本発明による組成物に関連して本明細書で使用される用語「ゾルピデム」は、Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−ｐ−トイル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン−３−アセタミド  Ｌ−（＋）−タルトレート（２：１）を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される用語「多粒子」は、その大きさ、形状又は形態にかまわず複数の個別の若しくは集合した粒子、ビーズ、ペレット、顆粒、錠剤又はその混合物を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される用語「睡眠障害」は、眠りに入ること及び眠りの継続に関連した障害、例えば慢性不眠症、不規則な睡眠−覚醒周期、規則的な睡眠スケジュールが維持されない交代勤務、時差ぼけ、欝及び他の心因性疾患、並びに睡眠妨害が問題である他の医学的状態を意味する。用語「不眠症」は、患者による不適合又は非安眠の認知に関連した全ての状態を説明するために用いられる。睡眠障害は、一般の医療で見られる最も一般的な症状の１つである。不眠症は頻繁な病訴であり、成人母集団の１３％から４５％で報告されている。症状としては、夜寝入るのが困難な状態が頻繁であるか継続すること、夜間に頻繁に覚醒すること及び／又は早朝に目覚めることなどが含まれる。不眠症自体は多くの形態を示すが、年齢、性別及び個人の精神病理学的な状態に最も密接に関係するようであり、高齢者及び女性で特に重要である。したがって、睡眠障害の治療は、それを必要とする患者の睡眠を誘発すること及び長くすることを含む。
【００３５】
本明細書で使用される用語「修飾された放出」は、即時放出ではない放出を意味し、制御された放出、持続的放出及び遅延型放出を含む。
【００３６】
本明細書で使われるように、用語「薬剤として許容される塩」には、対象が生理学的に許容できる塩が含まれる。そのような塩は、一般的に適当な無機及び／又は有機の酸と適当な塩基性化合物から調製される。適当な無機酸の例として、それには限定されないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸及びリン酸が含まれる。有機酸は、脂肪族、芳香族、カルボン酸、及び／又はスルホン酸でよい。適当な有機酸としては、それには限定されないが、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、ムチン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フランカルボン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、樟脳スルホン酸、炭酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、イセチオン酸、マレインマンデル酸、シュウ酸、パントテン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。ザレプロンのそのような薬剤として許容される塩の例としては、それには限定されないが、酢酸塩、安息香酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオアート、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾアート、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタノエート、ヘキシン−１，６ジオアート、ヒドロキシベンゾアート、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、リン酸一水素塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、フィルアセテート、プロパンスルホン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、キシレンスルホン酸塩などが含まれる。
【００３７】
本明細書で使われるように、用語「薬剤として許容される賦形剤」としては、医薬製剤の他の成分に適合して治療的有効量で投与されたときに対象に有害でない化合物が含まれる。
【００３８】
各構成要素に含まれる有効成分としての短時間作用性催眠薬、例えばザレプロンの比率は、所望の投与計画によって同じか異なる場合がある。例えば、２峰性製剤において、各構成要素はザレプロンなどの有効成分を、約３０％から約７０％の範囲で含んでもよい。３峰性製剤において、各構成要素はザレプロンなどの有効成分を約１５％から約５０％までの範囲で含んでもよい。有効成分は第１の構成要素中に独立して、又は第２の構成要素中の有効成分（複数も可）との組合せで、治療反応を引き出すのに十分ないかなる量で存在してもよい。
【００３９】
上記組成物のいずれかに含まれる短時間作用性催眠薬は、投与総量が約０．１ｍｇから約１００ｍｇになるような量で存在してもよい。本発明による短時間作用性催眠薬の適当な用量の選択は個々の患者と関連する因子によって決まり、最も適当な用量は当業者に公知の知識を使って選択することができる。
【００４０】
ザレプロンは投与総量が約５ｍｇから約６０ｍｇ、例えば約１ｍｇから３０ｍｇ、約５ｍｇから約３０ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ又は約２０ｍｇになるような量で上記組成物のいずれに存在してもよい。選択される用量は個々の患者と関連する因子によって決まり、最も適当な用量は当業者に公知の知識を使って選択することができる。いかなる事態であれ、ザレプロンがプラスの臨床効果を有することが望まれる期間中のザレプロンの血漿中濃度が、約１０ｎｇ／ｍｌから３５ｎｇ／ｍｌの範囲となるように用量が選択されることが望ましい。更に、溶解性がｐＨ依存性である薬剤として許容されるポリマーでコーティングされたペレット又は錠剤を組み合わせて使用することが望まれる場合は、各ビーズに含まれるザレプロンの量及びそのようなビーズの数は、当業者が入手可能な知識によって決定することができる。
【００４１】
ザレプロンは、Ｄｕｓｚａ他の米国特許第４，６２６，５３８号で記載されている方法を使用して調製することができる。ザレプロンは、当業者に公知の方法によっても調製することができる。
【００４２】
一実施形態では、本発明の製剤は膜制御製剤として提供される。膜を含むポリマー又は塗膜のｐＨ依存性は、製剤の放出の制御を可能にする。本発明の膜制御製剤は、モノリシック型（例えば錠剤）でもマルチユニット型（例えばペレット）でもよい迅速放出コアを調製し、前記したようにコアを最低でも１つのポリマーを含む塗膜でコーティングすることによって作製することができる。
【００４３】
一実施形態では、短時間作用性催眠薬は多粒子膜制御製剤で提供されてもよい。より具体的には、短時間作用性催眠薬は、平均直径が約０．４から約１．１ｍｍ、例えば約０．７１ｍｍから約０．８５ｍｍの範囲のノンパレイユ種子に塗布することによって、活性コアとして形成してもよい。短時間作用性催眠薬は、追加の賦形剤と共に又はそれ無しに不活性のコア上に塗布してもよく、又流動床コーティング機（例えばウースターコーティング）若しくはパンコーティングシステムを使って溶液又は懸濁液の状態からスプレーしてもよい。或いは、短時間作用性催眠薬をコアの上へ接着するための結合剤を使って、短時間作用性催眠薬を粉末として不活性コア上に塗布してもよい。活性コアは、適当な可塑剤（以下に記載）及び必要に応じて他のいかなる加工助剤によるコアの押出しによって形成することもできる。短時間作用性催眠薬を含んでいるコアの中には、上記したように最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーでコーティングされて膜を形成するものもあれば、コーティングされずにそのままのものもある。短時間作用性催眠薬を含んでいる未コーティングコアは、このように上述の発明組成物の第１構成要素、即ち即時放出剤形の１例である。短時間作用性催眠薬を含んでいるコーティングされたコアは、したがって発明組成物の第２及び第３の構成要素の１例であり、即ち、ｐＨ依存性塗膜は修飾された放出を可能にし、その結果即時放出構成要素及び放出修飾構成要素が本発明組成物で組み合わされると、短時間作用性催眠薬の企図された２峰性又は３峰性の放出が達成される。
【００４４】
他の実施形態において、短時間作用性催眠薬は多粒子膜制御製剤、いわゆるミニ錠剤で提供することができ、前記薬剤は短時間作用性催眠薬及び任意選択に他の成分、例えば適当な賦形剤を含む活性コアに直接圧縮又は造粒によって成形される。この活性コアは、次に適当な膜塗膜でコーティングしてもよい。即時放出投薬ミニ錠剤は、前記のように膜塗膜でコーティングされていない。そのようなミニ錠剤は、直径が約１．５ｍｍから約６ｍｍの範囲である。
【００４５】
薬剤を含んでいるコアに膜塗膜として塗布される最低でも１つの薬剤として許容されるポリマーは、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ  ５０及びＨＰＭＣＰ  ５５を含む）、ポリエチレングリコール、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマー及び／又はその混合物から選ぶことができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマー（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから入手可能）は、アクリレート及び／又はメタクリレートに基づく重合ラッカー物質である。有効成分及び水に僅かに浸透しｐＨ依存性透過性を示す適当なＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーとしては、それには限定されないが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓが含まれる。
【００４６】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）などのメタクリル酸コポリマーは、本発明の放出制御製剤での使用に特に適する。これらのポリマーは、胃耐性且つ腸溶性のポリマーである。そのポリマー皮膜は純水及び希酸に不溶解性である。そのようなポリマー皮膜が可溶性になる時期は、環境のｐＨ並びにポリマーの作製に用いられたカルボン酸モノマーの含量の関数である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、ポリマーコーティングで個々に、又はいかなる比率の組合せでも使用することができる。ポリマーの組合せを用いることにより、ポリマー材はＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓがそれぞれ溶解するｐＨの中間のｐＨで溶解性を示す。
【００４７】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーであり、酸及び純水に不溶であるが中性から弱アルカリ条件で可溶性になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌの透過性は、ｐＨ依存性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌポリマーの中で本発明での使用に適するものとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １２．５がある。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １００−５５及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５を含む膜は、ｐＨ約５．５以上で浸透性が増加するようになる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １００及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ  １２．５を含む膜は、ｐＨ約６．０以上で浸透性が増加するようになる。
【００４８】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓは、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン性ポリマーであり、酸及び純水に不溶であるが中性から弱アルカリ条件で可溶性になる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓの透過性は、ｐＨ依存性である。ｐＨ７．０より上では、このポリマーの浸透性は高くなる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓポリマーの中で本発明での使用に適するものとしては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ  １００及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓ  １２．５がある。
【００４９】
塗膜は、１つ又は複数の補助剤、例えば充填剤、可塑剤及び／又は消泡剤などを含んでもよい。代表的な充填剤としては、タルク、ヒュームドシリカ、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、コロイダルシリカ、石膏、微粉化シリカ及び三ケイ酸マグネシウムがある。一般的に使われる充填剤の量は約２重量％から約３００重量％の間であり、ポリマーの総乾燥重量に基づくと約２０から約１００％まで変動する。一実施形態では、タルクが充填剤である。
【００５０】
コーティング膜及び機能性塗膜も同様に、ポリマーの加工を改善する材料も含むことができる。そのような材料は、通常、可塑剤と呼ばれ、例としてはアジパート、アゼラート、ベンゾアート、クエン酸エステル、イソエブケート（ｉｓｏｅｂｕｃａｔｅ）、フタラート、セバケート、ステアラート及びグリコールなどがある。代表的な可塑剤としては、アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコレート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコレート、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸トリアセチン、トリアセチン、トリプロピノイン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｎｏｉｎ）、ジアセチン、ジブチルフタレート、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ひまし油、トリエチルシトレート、多価アルコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセタート、アセチルクエン酸トリエチル、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化タレート（ｔａｌｌａｔｅ）、トリイソオクチルトリメリテート、ジエチルヘキシルフタレート、ジ−ｎ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−オクチルフタレート、ジ−ｉ−デシルフタレート、ジ−ｎ−ウンデシルフタレート、ジ−ｎ−トリデシルフタレート、トリ−２−エチルヘキシルトリメリテート、ジ−２−エチルヘキシルアジパート、ジ−２−エチルヘキシルセバケート、ジ−２−エチルヘキシルアゼラート、セバシン酸ジブチル、グリセリルモノカプリレート及びグリセリルモノカプレートなどがある。一実施形態では、可塑剤はセバシン酸ジブチルである。ポリマー材で使われる可塑剤の量は一般的に乾燥ポリマー重量換算で約１０％から約５０％の間であり、例えば約１０、２０、３０、４０、又は５０％である。
【００５１】
シメチコンなどの消泡剤も含むことができる。一般的に使われる消泡剤の量は、最終製剤の約０％から約０．５％である。
【００５２】
膜制御製剤で使われるポリマーの量は、一般的には所望の薬物送達特性、例えば送達される薬剤の量、薬物送達の速度及び位置、薬物放出の遅延時間並びに製剤中の多粒子の大きさなどを達成するように調整される。塗布されるポリマーの量は、一般的に約２％から約５０％のコア重量増になる。一実施形態では、ポリマー材による重量増は約３％から約３０％の間である。
【００５３】
コポリマー、充填剤、可塑剤及び任意選択の賦形剤及び加工助剤を含むコーティング材の固体構成要素を全て組み合わせると、一般的に約３％から約６０％のコア重量の増加となる。一実施形態では、重量増加は約３％から約４５％である。
【００５４】
コーティング材は公知のいかなる方法、例えば流動床コーティング機（例えばウースターコーティング）又はパンコーティングシステムを使ったスプレーによって塗布することができる。コーティングされたコアは、一般的にポリマー材の塗布後に乾燥又は硬化される。硬化とは、安定した放出速度を提供するのに十分な時間、多粒子が管理温度下に保たれることを意味する。硬化は、例えばオーブン又は流動床乾燥機で行うことができる。硬化は、室温より上のいかなる温度でも実行することができる。
【００５５】
シーラント又はバリアもポリマー塗膜に塗布することができる。シーラント又はバリア層は、ポリマー材を塗布する前にコアに塗布してもよい。シーラント又はバリア層は、短時間作用性催眠薬の放出の修飾を目的としない。適当なシーラント又はバリアは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びキサンタンガムなどの浸透性又は可溶性の剤である。
【００５６】
シーラント又はバリア層の加工性を改善するために、他の剤を加えることができる。そのような剤としては、タルク、コロイダルシリカ、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、微粉化シリカ、ヒュームドシリカ、グリセロールモノステアレート、三ケイ酸マグネシウム及びステアリン酸マグネシウム又はその混合物がある。シーラント又はバリア層は公知のいかなる手段、例えば流動床コーティング機（例えばウースターコーティング）又はパンコーティングシステムを使って、溶液（例えば水溶液）又は懸濁液から塗布することができる。適当なシーラント又はバリアとしては、例えばＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  Ｙ−１−７０００及びＯＰＡＤＲＹ  ＯＹ／Ｂ／２８９２０  ＷＨＩＴＥがあり、それぞれＣｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、イングランド、から入手可能である。
【００５７】
一実施形態では、合計２０ｍｇの投薬量のザレプロンを含み第１及び第２ペレットの混合物として投与される、いわゆる２峰性製剤が提供される。第１のペレットは、ザレプロン１０ｍｇのコアを含み、更に任意選択にノンパレイユ種子上に適当な添加物又は賦形剤を含んでもよい。第２のペレットは、ノンパレイユ種子上のザレプロン１０ｍｇのコアを含み、更に任意選択に適当な添加物又は賦形剤を、更にＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの塗膜を含んでもよい。そのような製剤は、前記第１及び第２のペレットを含むカプセルの形で経口投与することができる。そのような製剤で投与される第１及び第２のペレットの割合は、必要以上の実験なしに当業者は決定することができる。そのような製剤において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの塗膜の重量は、塗膜なしの薬剤含有コアに対して約１％から約５０％の範囲、又は約１％から約３０％の範囲、又は約１％から約２０％の範囲、又は約２％から約１０％の範囲、又は約５％であってよい。各塗膜の所望の重さは、所望の放出プロフィール及び薬物動態学的プロフィールによって決まり、必要以上の実験なしに当業者は決定することができる。
【００５８】
他の実施形態では、合計２０ｍｇの投薬量のザレプロンを含み第１及び第２のミニ錠剤の混合物として投与される、２峰性製剤が提供される。第１のミニ錠剤はザレプロン１０ｍｇのコアを含み、更に任意選択にいかなる適当な添加物又は賦形剤を含んでもよく、前記ミニ錠剤はザレプロンと他の任意選択の成分の直接圧縮又は造粒により作られる。第２のミニ錠剤はザレプロン１０ｍｇのコアを含み、更に任意選択にいかなる適当な添加物又は賦形剤を、更にＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの塗膜を含んでもよい。そのような製剤は、前記第１及び第２のミニ錠剤を含むカプセルの形で経口投与することができる。そのような製剤で投与される第１及び第２のミニ錠剤の割合は、必要以上の実験なしで当業者は決定することができる。そのような製剤において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ塗膜の重量は、塗膜なしの薬剤含有コアに対して約１％から約５０％の範囲、又は約１％から約３０％の範囲、又は約１％から約２０％の範囲、又は約２％から約２０％の範囲であってよい。各塗膜の所望の重さは、所望の放出プロフィール及び薬物動態学的プロフィールによって決まり、必要以上の実験なしに当業者は決定することができる。
【００５９】
他の実施形態では、合計２０ｍｇの投薬量のザレプロンを含み第１、第２及び第３ペレットの混合物として投与される、いわゆる３峰性製剤が提供される。第１のペレットは、ザレプロン６．７ｍｇのコアを含み、更に任意選択にノンパレイユ種子上に適当な添加物又は賦形剤を含んでもよい。第２のペレットは、ノンパレイユ種子上のザレプロン６．７ｍｇのコアを含み、更に任意選択に適当な添加物又は賦形剤を、更にＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの塗膜を含んでもよい。第３のペレットは、ノンパレイユ種子上のザレプロン６．７ｍｇのコアを含み、更に任意選択に適当な添加物又は賦形剤を、更にＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓの塗膜を含んでもよい。そのような製剤は、前記第１、第２及び第３のペレットを含むカプセルの形で経口投与することができる。そのような製剤で投与される第１、第２及び第３のペレットの割合は、必要以上の実験なしで当業者は決定することができる。そのような製剤において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓの塗膜の重量は、塗膜なしの薬剤含有コアに対してそれぞれ独立に約１％から約５０％の範囲、又は約１％から約３０％の範囲、又は約１％から約２０％の範囲、又は約２％から約１０％の範囲、又は約４％から約５％であってよい。各塗膜の所望の重さは、所望の放出プロフィール及び薬物動態学的プロフィールによって決まり、必要以上の実験なしに当業者は決定することができる。
【００６０】
他の実施形態では、合計２０ｍｇの投薬量のザレプロンを含み第１、第２及び第３のミニ錠剤の混合物として投与される、３峰性製剤が提供される。第１のミニ錠剤はザレプロン６．７ｍｇのコアを含み、更に任意選択にいかなる適当な添加物又は賦形剤を含んでもよく、前記ミニ錠剤はザレプロンと他の任意選択の成分の直接圧縮又は造粒により作られる。第２のミニ錠剤はザレプロン６．７ｍｇのコアを含み、更に任意選択に適当な添加物又は賦形剤を、更にＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌの塗膜を含んでもよい。第３のミニ錠剤はザレプロン６．７ｍｇのコアを含み、更に任意選択に適当な添加物又は賦形剤を、更にＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓの塗膜を含んでもよい。そのような製剤は、前記第１、第２及び第３のミニ錠剤を含むカプセルの形で経口投与することができる。そのような製剤で投与される第１、第２及び第３のミニ錠剤の割合は、必要以上の実験なしで当業者は決定することができる。そのような製剤において、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓの塗膜の重量は、塗膜なしの薬剤含有コアに対して約１％から約５０％の範囲、又は約１％から約３０％の範囲、又は約２％から約２０％の範囲であってよい。各塗膜の所望の重さは、所望の放出プロフィール及び薬物動態学的プロフィールによって決まり、必要以上の実験なしに当業者は決定することができる。
【００６１】
本明細書で記載されている医薬組成物及び剤型のいずれも、ザレプロン以外の１つ又は複数の医薬活性化合物を更に含んでもよい。そのような化合物は、ザレプロンで治療、予防及び／又は管理されているのと同じ病態、或いは異なる病態を治療、予防及び／又は管理するために含まれてもよい。そのような目的に適する化合物としては、それには限定されないが、ゾピクロン、トリアゾラム、テマゼパム、ブロチゾラム、アリメマジン及びゾルピデムが含まれる。当業者は、ザレプロンを含む組成物に追加の有効成分を取り込むための手法の例に精通している。或いは、そのような追加の医薬化合物を別の製剤で用意し、対象に本発明によるザレプロン組成物と同時投与してもよい。そのような別の製剤は、本発明のザレプロン組成物の投与の前後、又は同時に投与してもよい。
【００６２】
以下の実施例は例示が目的であり、上の開示を限定することが目的ではない。
【実施例１】
【００６３】
ザレプロン含有即時放出ビーズ
１３５０ｇのノンパレイユ種子（０．７１〜０．８５ｍｍ）を、以下の組成の懸濁液でコーティングした。
【表１】
2006512324.tif 000003
コーティングは、Ｕｎｉｇｌａｔｔ流動床プロセッサ（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でウースター塗布により行った。ビーズの溶解は、ＵＳＰ  Ｉ（４０メッシュ）を使って１００ｒｐｍの撹拌速度で測定した。溶解溶媒は、３７±０．５℃の０．０１Ｍ  ＨＣｌが５００ｍＬであった。溶解したザレプロンの量は、ＵＶ分光測光により２３２ｎｍで測定した。図１に溶解曲線を示す。
【実施例２】
【００６４】
ザレプロン含有即時放出ビーズ
１２５０ｇのノンパレイユ種子（０．７１〜０．８５ｍｍ）を、以下の組成の懸濁液でコーティングした。
【表２】
2006512324.tif 000004
コーティングは、Ｕｎｉｇｌａｔｔ流動床プロセッサ（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でウースター塗布により行った。ビーズの溶解は、ＵＳＰ  Ｉ（４０メッシュ）を使って１００ｒｐｍの撹拌速度で測定した。溶解溶媒は、３７±０．５℃の０．０１Ｍ  ＨＣｌが９００ｍＬであった。溶解したザレプロンの量は、ＵＶ分光測光により２３２ｎｍで測定した。図１に溶解曲線を示す。
【実施例３】
【００６５】
被覆ビーズ
実施例１からのザレプロン即時放出ビーズ１０００ｇを、以下の組成のポリマー懸濁液でコーティングした。
【表３】
2006512324.tif 000005
コーティングは、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でウースター法により行った。ビーズの溶解は、ＵＳＰ  Ｉ（４０メッシュ）を使って１００ｒｐｍの撹拌速度で測定した。溶解試験は、３７±０．５℃の０．０１Ｍ  ＨＣｌ溶液５００ｍＬ中で２時間行った。ビーズは次に５００ｍｌのｐＨ７．２リン酸緩衝液へ移し、溶解試験を更に４時間継続した。溶解したザレプロンの量は、ＵＶ分光測光により２３２ｎｍで測定した。図２に溶解曲線を示す。
【実施例４】
【００６６】
被覆ビーズ
実施例１からのザレプロン即時放出ビーズ１０００ｇを、以下の組成のポリマー懸濁液でコーティングした。
【表４】
2006512324.tif 000006
コーティングは、Ｕｎｉｇｌａｔｔ（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でウースター法により行った。ビーズの溶解は、実施例３で記載したように測定した。図２に溶解曲線を示す。
【実施例５】
【００６７】
被覆ビーズ
実施例２からのザレプロン即時放出ビーズ１０００ｇを、以下の組成のポリマー懸濁液でコーティングした。
【表５】
2006512324.tif 000007
コーティングは、Ｕｎｉｇｌａｔｔ流動床プロセッサ（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でウースター法により行った。ビーズの溶解は、ＵＳＰ  Ｉ（４０メッシュ）を使って１００ｒｐｍの撹拌速度で測定した。溶解試験は、３７±０．５℃の０．０１Ｍ  ＨＣｌ溶液９００ｍＬ中で２時間行った。ビーズは次に９００ｍｌのｐＨ７．２リン酸緩衝液へ移し、溶解試験を更に４時間継続した。溶解したザレプロンの量は、ＵＶ分光測光により２３２ｎｍで測定した。図２に溶解曲線を示す。
【実施例６】
【００６８】
持続型カプセル
実施例１からの即時放出ビーズ８５ｍｇ、実施例４からの被覆ビーズ９５ｍｇ、及び実施例３からの被覆ビーズ９１ｍｇを含むカプセルを、ボッシュカプセル化装置（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｏｓｃｈ  ＧｍｂＨ、Ｗａｉｂｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）を使って調製する。ザレプロンの合計用量は２０ｍｇである。カプセルの溶解は実施例５の条件下でシミュレーションした。図３に溶解シミュレーション曲線を示す。
【実施例７】
【００６９】
持続型カプセル
実施例２からの即時放出ビーズ８３ｍｇ及び実施例５からの被覆ビーズ９１ｍｇを含むカプセルを、ボッシュカプセル化装置（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｏｓｃｈ  ＧｍｂＨ、Ｗａｉｂｌｉｎｇｅｎ、ドイツ）を使って作製した。ザレプロンの合計用量は２０ｍｇであった。カプセルの溶解は実施例５の条件下でシミュレーションした。図３に溶解シミュレーション曲線を示す。
【実施例８】
【００７０】
即時放出顆粒
即時放出顆粒は、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でトップスプレー造粒法により調製した。ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）及びラウリル硫酸ナトリウムを含む水性懸濁液を、ザレプロン、ナトリウムデンプングリコール酸塩（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の混合物に塗布した。この顆粒の組成は、次の通りである：
【表６】
2006512324.tif 000008
【実施例９】
【００７１】
即時放出顆粒
即時放出顆粒は、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ３（Ｇｌａｔｔ  Ｐｒｏｔｅｃｈ、レスター、イングランド）内でトップスプレー造粒法により調製した。ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｋ３０）及びラウリル硫酸ナトリウムを含む水性懸濁液を、ザレプロン、ナトリウムデンプングリコール酸塩（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）の混合物に塗布した。この顆粒の組成は、次の通りである。
【表７】
2006512324.tif 000009
【実施例１０】
【００７２】
即時放出錠剤
即時放出錠剤は、実施例８からの即時放出顆粒とナトリウムデンプングリコール酸塩、コロイド性二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムとをＶ  ｃｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈブレンダー（Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．、ワーウィックス、イングランド）内で混合することによって調製した。錠剤は、１０ステーション  Ｐｉｃｃｏｌａ打錠機（Ｒｉｖａ  Ｓ．Ａ．、ブエノスアイレス、アルゼンチン）を使って圧縮成形した。この錠剤の組成は、次の通りである。
【表８】
2006512324.tif 000010
錠剤の溶解は実施例１のように測定した。図４に溶解曲線を示す。
【実施例１１】
【００７３】
即時放出錠剤
即時放出錠剤は、実施例９からの即時放出顆粒とナトリウムデンプングリコール酸塩、コロイド性二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムとをＶ  ｃｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈブレンダー（Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．、ワーウィックス、イングランド）内で混合することによって調製した。錠剤は、１０ステーション  Ｐｉｃｃｏｌａ打錠機（Ｒｉｖａ  Ｓ．Ａ．、ブエノスアイレス、アルゼンチン）を使って圧縮成形した。この錠剤の組成は、次の通りである。
【表９】
2006512324.tif 000011
錠剤の溶解は実施例２のように測定した。図４に溶解曲線を示す。
【実施例１２】
【００７４】
被覆錠剤
実施例１０からの即時放出錠剤６００ｇを、Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ−３コーティング機内で以下の組成のポリマー懸濁液でコーティングした。
【表１０】
2006512324.tif 000012
錠剤の溶解は実施例３のように測定した。図５に溶解曲線を示す。
【実施例１３】
【００７５】
被覆錠剤
実施例１０からの即時放出錠剤６００ｇを、Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ−３コーティング機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、アイオワ州、米国）内で以下の組成のポリマー懸濁液でコーティングする。
【表１１】
2006512324.tif 000013
錠剤の溶解は実施例３の条件下でシミュレーションされる。図５に溶解シミュレーション曲線を示す。
【実施例１４】
【００７６】
被覆錠剤
実施例１１からの即時放出錠剤６００ｇを、Ｖｅｃｔｏｒ  ＬＣＤＳ−３コーティング機（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｒｉｏｎ、アイオワ州、米国）内で以下の組成のポリマー懸濁液でコーティングする。
【表１２】
2006512324.tif 000014
錠剤の溶解は実施例５の条件下でシミュレーションされる。図５に溶解シミュレーション曲線を示す。
【実施例１５】
【００７７】
持続型カプセル
実施例１０からの１つの即時放出錠剤、実施例１２からの１つの被覆錠剤及び実施例１３からの１つの被覆錠剤を含むカプセルを手作業で調製する。１カプセルにつき、ザレプロンの合計用量は２０ｍｇである。カプセルの溶解は実施例５の条件下でシミュレーションされる。図６に溶解シミュレーション曲線を示す。
【実施例１６】
【００７８】
持続型カプセル
実施例１１からの１つの即時放出錠剤及び実施例１４からの１つの被覆錠剤を含むカプセルを手作業で調製する。１カプセルにつき、ザレプロンの合計用量は２０ｍｇである。カプセルの溶解は実施例５の条件下でシミュレーションされる。図６に溶解シミュレーション曲線を示す。
【実施例１７】
【００７９】
患者への持続型カプセルの投与
実施例６のように調製した持続型カプセルを、非高齢患者に対して就寝前に投与する。睡眠開始までの時間は、約２０分から約３０分の範囲である。中断されない睡眠持続時間は、約６時間から約８時間の範囲である。
【実施例１８】
【００８０】
患者への持続型カプセルの投与
実施例１５のように調製した持続型カプセルを、非高齢患者に対して就寝前に投与する。睡眠開始までの時間は、約２０分から約３０分の範囲である。中断されない睡眠持続時間は、約６時間から約８時間の範囲である。
【００８１】
本明細書で開示されている本発明の明細及び実施を考慮すると、本発明の他の実施形態は当業者にとっては明らかなものになる。明細及び実施例は単に例示が目的であり、本発明の真の範囲及び精神は請求項によって示される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】実施例１及び２で調製されたビーズの０．０１Ｎ塩酸溶液中の溶解プロフィールを示す図である。
【図２】実施例３、４及び５で調製されたビーズを０．０１Ｎ塩酸溶液中で２時間、ｐＨ７．２リン酸緩衝中で更に４時間測定した溶解プロフィールを示す図である。
【図３】実施例６及び７で調製されたカプセルを０．０１Ｎ塩酸溶液中で２時間、ｐＨ７．２リン酸緩衝中で更に４時間測定した溶解プロフィールを示す図である。
【図４】実施例１０及び１１で調製された錠剤を０．０１Ｎ塩酸溶液中で測定した溶解プロフィールを示す図である。
【図５】実施例１２、１３及び１４で調製された錠剤を０．０１Ｎ塩酸溶液中で２時間、ｐＨ７．２リン酸緩衝中で更に４時間測定した溶解プロフィールを示す図である。
【図６】実施例１５及び１６で調製されたカプセルを０．０１Ｎ塩酸溶液中で２時間、ｐＨ７．２リン酸緩衝中で更に４時間測定した溶解プロフィールを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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