(57)【要約】【化１】2006514939.tif 000112  式（Ｉ）の置換されたフェニルアルキンを製造する方法。
2006514939.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階：式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させること；
【化１】
2006514939.tif 000102
および式（ＶＩＩＩ）
【化２】
2006514939.tif 000103
の化合物におけるＸ１の有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨを用いる求核置換を行うことの少なくとも１つを含んでなり、ここで、Ｘ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基であり、そしてＸ１はアミンとの求核置換における適当な脱離基である、式（Ｉ）
【化３】
2006514939.tif 000104
［式中、
ｎは０〜１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１〜３アルキル、アリルおよびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族４〜７員ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）を形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＧであり、残りの２つのうち一方は水素であり、そして他方は水素、フルオロおよびクロロから選択され；
ＧはＬ２Ｑであり；
Ｌ２はメチレンであり；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑは飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員ヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、式（Ｉ）の上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、カルボサイクリルおよびアリール基の各々は、それぞれ独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの１〜３個の置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｏ（５〜９員複素環）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、フェニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｃ２〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から（前段落に加えて）さらに独立して選択されることができ、そしてここで、Ｑの該置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有してもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドの製造方法。
【請求項２】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５の一方がＧである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４がＧである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５がＧである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
ｎが１である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基である請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｑが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＮ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択され、ここで、上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々は場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１〜６ヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換される請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｑが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルである請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族５〜６員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つがＧであり、そして残りの２つがＨであり；
ＧがＬ２Ｑであり；
Ｌ２がメチレンであり；
ＱがＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９がＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員ヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個間の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリル基の各々が、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの置換基がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５〜９員ヘテロサイクリル、ＮＨ（６員ヘテロサイクリル）、Ｏ（６員ヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルからさらに選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
（ａ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そして
（ｂ）Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、そして該求核置換が室温で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
該求核置換がエタノールの存在下で１０当量のピペリジンと室温で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
置換された塩基および脱離生成物の混合物を生成せしめるために、該求核置換がエタノールの存在下で１０当量のピペリジンを用いて室温で行われ、そしてＸ１がメシレートである請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
該混合物をＨＣｌにさらして塩溶液を生成せしめること、該塩溶液からフェニルアルキン２塩酸塩を選択的に沈殿させそして結晶化させることをさらに含んでなる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該フェニルアルキン２塩酸塩が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］モルホリン２塩酸塩である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり、ここでＱがモルホリニルであり、Ｌ２が請求項１に定義するとおりであり、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンである請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
該求核置換が室温でエタノールの存在下に行われる請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
該求核置換が室温でエタノールの存在下で行われ、そして該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンである請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
該ピペリジンの量が１０当量である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり、ここでＱはモルホリニルであり、Ｌ２は請求項１に定義するとおりであり、該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、そして該求核置換が室温でエタノールの存在下に行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
該求核置換が置換生成物と脱離生成物の混合物を生成し、そして該置換生成物が少なくとも８０％で得られるような温度でアルコール性媒質において行われる請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
該求核置換が置換生成物と脱離生成物の混合物を生成し、そして室温でエタノールの存在下に行われ、そして該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、該混合物を酸で処理して塩溶液を得ることおよび該塩溶液を選択的に沈殿させそして結晶化させて塩を得ることをさらに含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
該酸がＨＣｌである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ジエチルエーテルおよびエタノールが該結晶化で使用される請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり、ここでＱはモルホリニルであり、Ｌ２は請求項１に定義するとおりであり、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、該置換生成物が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンであり、そして該塩が該置換生成物の２塩酸塩である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式（ＶＩＩ）のアルコールを式（ＶＩＩＩ）の該化合物に転化することをさらに含んでなる請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つがＮＲ８Ｒ９でありそして他の２つがＨ、クロロおよびブロモから選択される式（ＶＩＩ）の化合物を生成せしめるために、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’の１つがＣ（Ｏ）Ｈでありそして他の２つがＨ、クロロおよびブロモから選択される式（ＶＩＩａ）の化合物をアミンＲ８Ｒ９ＮＨと共に還元的アミノ化することをさらに含んでなる請求項３６に記載の方法。
【化４】
2006514939.tif 000105
【請求項３８】
該アミンがモルホリンである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
式（ＶＩＩａ）の化合物を生成せしめるために、２基置換されたベンゼン（ここで、該ベンゼン置換基の一方はＣ（Ｏ）Ｈであり、そして該ベンゼン置換基の他方はクロロおよびブロモから選択される）を式（ＩＩ）の化合物とパラジウム含有触媒および銅塩の存在下にカップリングさせることをさらに含んでなる請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
式（ＸＸＩＩＩｗ）および（ＸＸＩＩＩｏｗ）
【化５】
2006514939.tif 000106
［式中、ＷはＣ（Ｏ）ＨもしくはＧであり、そしてＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基である］
の化合物の少なくとも１つを式（Ｖ）の化合物と反応させることを含んでなる、
式（Ｉ）
【化６】
2006514939.tif 000107
［式中、
ｎは０〜１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１〜３アルキル、アリルおよびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族４〜７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３およびＲ５の一方はＧであり、残りおよびＲ４の一方はＨであり、そして他方は水素、フルオロおよびクロロから選択され；
ＧはＬ２Ｑであり；
Ｌ２はメチレンであり；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑは飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員ヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、式（Ｉ）の上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、カルボサイクリルおよびアリール基の各々は、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの１〜３個の置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、フェニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｃ２〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から（前段落に加えて）さらに独立して選択されることができ、そしてここで、Ｑの該置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有してもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドの製造方法。
【請求項４１】
該ＷがＣ（Ｏ）Ｈであり、有機塩基Ｒ９Ｒ８ＮＨを用いて該Ｗの還元的アミノ化を行うことをさらに含んでなる請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ５がＧである請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ３がＧである請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
ｎが１である請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択される請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基である請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
Ｑが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＮ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択され、ここで、上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々は場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項４０に記載の方法。
【請求項５３】
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１〜６ヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換される請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
Ｑが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルである請求項４０に記載の方法。
【請求項５５】
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族５〜６員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３およびＲ５の一方がＧであり、そして残りおよびＲ４がＨであり；
ＧがＬ２Ｑであり；
Ｌ２がメチレンであり；
ＱがＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９がＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリル基の各々は、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５〜９員ヘテロサイクリル、ＮＨ（６員ヘテロサイクリル）、Ｏ（６員ヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルからさらに選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々は場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項５７】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される請求項４０に記載の方法。
【請求項５８】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである請求項４０に記載の方法。
【請求項５９】
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３およびＲ５の一方がＨであり、Ｒ３およびＲ５の他方がＬ２Ｑであり、ここでＱはモルホリニルでありそしてＬ２は請求項４０に定義するとおりであり、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する請求項４０に記載の方法。
【請求項６０】
ハロゲン化トリアルキルホスホニウムおよび塩基の存在下に式（ＶＩＩ）
【化７】
2006514939.tif 000108
の化合物を有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨと反応させることを含んでなる、
式（Ｉ）
【化８】
2006514939.tif 000109
［式中、
ｎは０〜１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１〜３アルキル、アリルおよびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族４〜７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＧであり、残りの２つの一方は水素であり、そして他方は水素、フルオロおよびクロロから選択され；
ＧはＬ２Ｑであり；
Ｌ２はメチレンであり；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）１〜６アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑは飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、式（Ｉ）の上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、カルボサイクリルおよびアリール基の各々は、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの１〜３個の置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、フェニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｃ２〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から（前段落に加えて）さらに独立して選択されることができ、そしてここで、Ｑの該置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有してもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドの製造方法。
【請求項６１】
該ハロゲン化トリアルキルホスホニウムがヨウ化（シアノメチル）トリメチルホスホニウムであり、そして該塩基がＤＩＰＥＡである請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
Ｒ４およびＲ５の一方がＧである請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ４がＧである請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ５がＧである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ｎが１である請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項７２】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項７３】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである請求項６０に記載の方法。
【請求項７４】
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり、ここでＱはモルホリニルであり、Ｌ２は請求項６０に定義するとおりであり、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する請求項６０に記載の方法。
【請求項７５】
式（ＸＸＩＩＩｍｗ）
【化９】
2006514939.tif 000110
［式中、ＷはＣ（Ｏ）ＨもしくはＧであり、そしてＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基である］
の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含んでなる、
式（Ｉ）
【化１０】
2006514939.tif 000111
［式中、
ｎは０〜１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１〜３アルキル、アリルおよびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族４〜７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ４はＧであり、残りのＲ３およびＲ５の一方は水素であり、そして他方は水素、フルオロおよびクロロから選択され；
ＧはＬ２Ｑであり；
Ｌ２はメチレンであり；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑは飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、式（Ｉ）の上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、カルボサイクリルおよびアリール基の各々は、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの１〜３個の置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、フェニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｃ２〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から（前段落に加えて）さらに独立して選択されることができ、そしてここで、Ｑの該置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有してもよい］
の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドの製造方法。
【請求項７６】
該ＷがＣ（Ｏ）Ｈであり、有機塩基Ｒ９Ｒ８ＮＨを用いて該Ｗの還元的アミノ化を行うことをさらに含んでなる請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
ｎが１である請求項７５に記載の方法。
【請求項８１】
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである請求項７５に記載の方法。
【請求項８２】
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項７５に記載の方法。
【請求項８３】
置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択される請求項７５に記載の方法。
【請求項８４】
Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基である請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
Ｑが場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＮ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択され、ここで、上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々は場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい請求項７５に記載の方法。
【請求項８６】
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１〜６ヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換される請求項７５に記載の方法。
【請求項８７】
Ｑが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルである請求項７５に記載の方法。
【請求項８８】
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族５〜６員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３およびＲ５がＨであり；
ＧがＬ２Ｑであり；
Ｌ２がメチレンであり；
ＱがＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９はＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリル基の各々は、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５〜９員ヘテロサイクリル、ＮＨ（６員ヘテロサイクリル）、Ｏ（６員ヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルからさらに選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々は場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい請求項７５に記載の方法。
【請求項８９】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される請求項７５に記載の方法。
【請求項９０】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される請求項７５に記載の方法。
【請求項９１】
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
ｎが１であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＬ２Ｑであり、ここでＱはモルホリニルであり、そしてＬ２は請求項７５に定義するとおりであり、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する請求項７５に記載の方法。
【請求項９３】
ｎが１であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＷがＣ（Ｏ）Ｈであり、そしてＸ２がクロロもしくはブロモであり、そして式（Ｖ）の化合物が１−ブト−３−イニル−ピペリジンであり、フェニルアルキンを生成せしめる請求項７５に記載の方法。
【請求項９４】
該反応をピロリジンの存在下に約５０℃の温度で行いフェニルアルキン生成せしめる請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
該反応をパラジウム含有触媒および銅塩の存在下に行う請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
Ｘ２がブロモであり、そして該反応を該フェニルアルキンの収率が少なくとも８０％であるような条件下で行う請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
該フェニルアルキンをＲ８Ｒ９ＮＨと共に還元的アミノ化して塩基を生成せしめることをさらに含んでなる請求項９３に記載の方法。
【請求項９８】
該Ｒ８Ｒ９ＮＨがモルホリンであり、そして該塩基が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンである請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
ＨＣｌを用いて塩溶液を生成せしめることをさらに含んでなる請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
結晶化により該塩基の２塩酸塩を得ることをさらに含んでなる請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
該塩基が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンである請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、該反応を室温で行う請求項４０に記載の方法。
【請求項１０３】
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、該反応をパラジウム含有触媒および銅塩の存在下に室温で行い、そして該反応がフェニルアルキンを生成する請求項４０に記載の方法。
【請求項１０４】
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、Ｘ２がブロモであり、該反応をパラジウム含有触媒および銅塩の存在下に室温で行い、そして該反応がフェニルアルキンを生成する請求項４０に記載の方法。
【請求項１０５】
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、該反応をパラジウム含有触媒および銅塩の存在下に室温で行い、そして該反応がフェニルアルキンを生成し、さらに、該フェニルアルキンをＲ８Ｒ９ＮＨと共に還元的アミノ化して塩基を生成せしめることを含んでなる請求項４０に記載の方法。
【請求項１０６】
該Ｒ８Ｒ９ＮＨがモルホリンであり、そして該塩基が４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンである請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
ＨＣｌを用いて塩溶液を生成せしめることをさらに含んでなる請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
結晶化により該塩基の２塩酸塩を得ることをさらに含んでなる請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
該塩基が４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンである請求項１０８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフェニルアルキン、それらの合成および例えばヒスタミン受容体により媒介される障害および症状の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、伝達物質である。ヒスタミンは、多数の異なったＧタンパク質共役受容体を介して生理学的効果を及ぼす。それは、即時型超過敏反応において役割を果たし、そして抗原ＩｇＥ抗体相互作用の後に肥満細胞から放出される。血管系および平滑筋系への放出されたヒスタミンの作用は、アレルギー反応の症状の原因となる。これらの作用は、Ｈ１受容体で起こり（非特許文献１）、そして古典的な抗ヒスタミン剤（例えばジフェンヒドラミン）により阻止される。ヒスタミンはまた、壁細胞へのその作用によって胃酸分泌の重要な調節因子でもある。ヒスタミンのこれらの作用は、Ｈ２受容体によって媒介され（非特許文献２）、そしてＨ２受容体アンタゴニスト（例えばシメチジン）によって阻止される。第三のヒスタミン受容体Ｈ３は、ヒスタミンの合成および放出を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）におけるシナプス前自己受容体として最初に記述された（非特許文献３）。Ｈ３受容体はまたセロトニン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性およびＧＡＢＡ作動性（ガンマ−アミノ酪酸含有）ニューロン上のヘテロ受容体としてシナプス前で位置することを示す最近の証拠が出ている。最近、これらのＨ３受容体はまた、血管平滑筋のような末梢組織においても同定されている。従って、ヒスタミンＨ３アゴニスト、アンタゴニストおよび逆アゴニストの多数の潜在的治療用途がある（非特許文献４；非特許文献５を参照）。第四のヒスタミン受容体Ｈ４は、最近、Ｏｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（非特許文献６）により記述された。
【０００３】
睡眠／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害におけるヒスタミンＨ３アゴニストの潜在的用途は、動物研究に基づいて示唆される（非特許文献７；非特許文献８）。片頭痛の処置におけるそれらの用途もまた、神経原性炎症を抑制するそれらの能力に基づいて示唆されている（非特許文献９）。他の用途は、ノルエピネフリン放出の阻害が有益である心筋虚血および高血圧症における防御的役割であり得る（非特許文献１０）。ヒスタミンＨ３アゴニストは、気道における非アドレナリン作動性非コリン作動性（ＮＡＮＣ）神経伝達を減少するそして微小血管漏出を減少するそれらの能力のために喘息において有益であり得ることが示唆されている（非特許文献１１）。
【０００４】
ヒスタミンＨ３アンタゴニストおよび逆アゴニストのいくつかの適応症は、既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド）での動物薬理学実験に基づいて同様に提示されている。これらには、痴呆症、アルツハイマー病（非特許文献１２）、癲癇（非特許文献１３）、ナルコレプシー、摂食障害（非特許文献１４）、乗り物酔い、目眩、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶（非特許文献１５）、ならびに統合失調症（非特許文献１６）が包含される。（また、非特許文献１７；および非特許文献１８ならびにその中に引用される参考文献も参照。）ヒスタミンＨ３アンタゴニストは、単独でもしくはヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー反応の処置に有用であると報告されている（特許文献１；特許文献２および特許文献３）。最近、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（ＧＴ−２３３１）が同定され、そしてＣＮＳ疾患の処置用にＧｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．（非特許文献１９；非特許文献２０）により開発されている。
【０００５】
上記のように、ヒスタミンＨ３リガンドに関連する先行技術は、包括的に概説されている（非特許文献４）。この参考文献内でヒスタミンＨ３アゴニストおよびアンタゴニストの医薬品化学が概説された（それぞれ、Ｋｒａｕｓｅ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．およびＰｈｉｌｌｉｐｓ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ  Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．を参照）。４位に１個のみの置換を含有するイミダゾール部分の重要性が、活性への追加の置換の有害な影響と一緒に指摘された。特に、残りの非置換の位置のいずれかでのイミダゾール環のメチル化は、活性を強く減少すると報告された。さらなる公開は、イミダゾール官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が高親和性ヒスタミンＨ３受容体リガンドに必須であるという仮説を裏付ける（非特許文献２１および非特許文献１７ならびにその中に引用される参考文献を参照）。しかしながら、多数のイミダゾール含有化合物は、ヒトにおける主要なヒスタミン代謝酵素であるヒスタミンメチルトランスフェラーゼの基質であり、それは短縮された半減期およびいっそう低い生物学的利用能をもたらす（非特許文献２２を参照）。さらに、イミダゾール含有薬剤は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ系とのそれらの相互作用によって、酵素誘導もしくは酵素阻害に起因する好ましくない生体内変化をもたらす可能性がある（非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７を参照）。以前のヒスタミンＨ３受容体リガンドの乏しい血液脳関門透過もまた、イミダゾールフラグメントと関連し得る（非特許文献２８）。
【０００６】
さらに最近では、いくつかの公開が、イミダゾール部分を含有しないヒスタミンＨ３リガンドを記述している、例えば：非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；特許文献２；特許文献４；特許文献５；および特許文献６。
【０００７】
本発明の化合物はイミダゾール部分およびその固有の障害を含有せず、そしてそれにもかかわらずヒトヒスタミンＨ３受容体への受容体結合により決定した場合にヒトＨ３受容体での効能を維持する（非特許文献３３を参照）。ヒト受容体を用いるスクリーニングは、ヒト疾患の処置のための新しい治療法の同定に特に重要である。従来の結合アッセイは、例えば、ラットシナプトソーム（非特許文献３４）、ラット皮質膜（非特許文献３５）およびモルモット脳（非特許文献３６）を用いて決定される。限られた研究のみが、ヒト組織を用いてこれまで行われているが、これらはげっ歯類および霊長類受容体の薬理学の有意な違いについて暗示している（非特許文献３７）。
【０００８】
今回、我々は、イミダゾリル部分の存在と関連する固有の問題なしに、ヒスタミン受容体、特にＨ３受容体の活性を調節する能力を有する一連のフェニルアルキンを記述する。
【特許文献１】米国特許第５，２１７，９８６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，３５２，７０７号明細書
【特許文献３】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【特許文献４】ＰＣＴ出願ＷＯ  ９９／４２４５８明細書
【特許文献５】ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／０７６９２５明細書
【特許文献６】ＥＰ出願０９７８５１２明細書、２０００年２月９日
【非特許文献１】Ａｓｈ，Ａ．Ｓ．Ｆ．ａｎｄ  Ｓｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｏ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６，２７：４２７−４３９
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９７２，２３６：３８５−３９０
【非特許文献３】Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２：８３２−８３７
【非特許文献４】“Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（Ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８
【非特許文献５】Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０８：８６０−８６４
【非特許文献６】Ｏｄａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４７）：３６７８１−３６７８６
【非特許文献７】Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０，５２３：３２５−３３０
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，２０５：２８３−２８７
【非特許文献９】ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９６，２２：２０１０
【非特許文献１０】Ｉｍａｍｕｒａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９４，２７１（３）：１２５９−１２６６
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【非特許文献１２】Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５，２１：１９９７
【非特許文献１３】Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２３４：１２９−１３３
【非特許文献１４】Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２，５９０：１８０−１８６
【非特許文献１５】Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３，１９：１８１３
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【非特許文献１７】Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６，２１（５）：５０７−５２０
【非特許文献１８】Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５，４５：１０７−１６５
【非特許文献１９】Ｇｌｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｎｏｖ．５，１９９８
【非特許文献２０】Ｂｉｏｗｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，Ｍａｒｃｈ  ２，１９９９
【非特許文献２１】Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２：９０３−９０９
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【非特許文献３０】Ｗａｌｃｚｙｎｓｋｉ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９，５４：６８４−６９４
【非特許文献３１】Ｌｉｎｎｅｙ，Ｉ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３：２３６２−２３７０
【非特許文献３２】Ｔｏｚｅｒ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  Ｋａｌｉｎｄｊｉａｎ，Ｓ．Ｂ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０：１０４５−１０５５
【非特許文献３３】Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５５：１１０１−１１０７
【非特許文献３４】Ｇａｒｂａｒｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２，２６３（１）：３０４−３１０
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【非特許文献３６】Ｋｏｒｔｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，１６８（３）：９７９−９８６
【非特許文献３７】Ｗｅｓｔ，Ｒ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，３７７：２３３−２３９
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明は、製薬学的に有効なフェニルアルキン、それらを製造する方法およびそれらを使用する方法に関する。本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2006514939.tif 000003
【００１１】
［式中、
ｎは０〜１の整数であり；
Ｒ１およびＲ２はＣ１〜３アルキル、アリルおよびＣ３〜８シクロアルキルから独立して選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族４〜７員ヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＧであり、残りの２つのうち一方は水素であり、そして他方は水素、フルオロおよびクロロから選択され；
ＧはＬ２Ｑであり；
Ｌ２はメチレンであり；
ＱはＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル（好ましくは５〜９もしくは５〜８員ヘテロサイクリル）、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９はＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、６〜９員カルボサイクリル、３〜１２員ヘテロサイクリル（好ましくは５〜９もしくは５〜８員ヘテロサイクリル）、フェニル、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；
または
Ｑは飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり、ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員ヘテロサイクリルは場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
ここで、式（Ｉ）の上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、カルボサイクリルおよびアリール基の各々は、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの１〜３個の置換基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員ヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員ヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員ヘテロサイクリル）、Ｏ（５〜９員ヘテロサイクリル）、（５〜９員ヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、フェニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｃ２〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−から（前段落に加えて）、さらに独立して選択されることができ、そしてここで、Ｑの該置換基は場合によりトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、シアノおよびヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有してもよい］
の化合物、またはその製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを特徴とする。
【００１２】
本発明は、また、以下の段階：式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させること、
【００１３】
【化２】
2006514939.tif 000004
【００１４】
および式（ＶＩＩＩ）
【００１５】
【化３】
2006514939.tif 000005
【００１６】
の化合物におけるＸ１の有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨを用いる求核置換を行うことの少なくとも１つを含んでなり、ここでＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基であり、そしてＸ１はアミンとの求核置換における適当な脱離基である、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法を特徴とする。
【００１７】
本発明は、また、式（ＸＸＩＩＩｗ）および（ＸＸＩＩＩｏｗ）
【００１８】
【化４】
2006514939.tif 000006
【００１９】
［式中、ＷはＣ（Ｏ）Ｈ（
【００２０】
【化５】
2006514939.tif 000007
【００２１】
を意味する）もしくはＧであり、そしてＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基である］
の化合物の少なくとも一方を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含んでなる、
さらに特に、Ｒ３およびＲ５の一方がＧであり、残りおよびＲ４の一方がＨであり、そして他方が水素、フルオロおよびクロロから選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法を特徴とする。
【００２２】
本発明は、また、式（ＸＸＩＩＩｍｗ）
【００２３】
【化６】
2006514939.tif 000008
【００２４】
［式中、ＷはＣ（Ｏ）ＨもしくはＧであり、そしてＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基である］
の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含んでなる、さらに特に、Ｒ４がＧであり、残りのＲ３およびＲ５の一方が水素であり、そして他方が水素、フルオロおよびクロロから選択され、Ｇがアルキン鎖置換基に対してｍ−置換基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法を特徴とする。
【００２５】
本発明は、また、ハロゲン化トリアルキルホスホニウムおよび塩基の存在下に式（ＶＩＩ）
【００２６】
【化７】
2006514939.tif 000009
【００２７】
の化合物を有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨと反応させることを含んでなる式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法を特徴とする。
【００２８】
本発明は、また、本発明の化合物および製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物；ならびにそのような組成物を製造もしくは調合する方法を特徴とする。本発明の組成物には、１つより多くの本発明の化合物もしくは組み合わせ治療（組み合わせ製剤もしくは別々に調合された活性物質の組み合わせ）をさらに包含することができる。
【００２９】
本発明は、また、ある種の症状および疾患を処置する方法も提供し、これらの方法の各々は、そのような処置を必要とする被験体に本発明の化合物もしくは組成物の治療的に有効な（もしくは共同で有効な（ｊｏｉｎｔｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ））量を投与することを含む。開示する化合物は、処置を必要とする被験体における睡眠／覚醒および覚醒／不眠症障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経原性炎症、痴呆症、軽度認知障害（前痴呆症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ））、アルツハイマー病，癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、目眩、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病および鬱病を包含する神経障害、並びに上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻づまりおよびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害を処置するもしくは予防する方法において有用である。例えば、本発明は、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻づまりおよびアレルギー性鼻炎を予防する、その進行を阻害する、もしくは処置する方法を特徴とする。
【００３０】
さらに別の態様として、開示する化合物は、アレルギー性鼻炎、鼻づまりおよびアレルギー性うっ血（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）の処置のために、Ｈ３アンタゴニストの共同で有効な用量を投与することおよびロラチジン（クラリチンＴＭ）、デスロラチジン（クラリネックスＴＭ）、フェキソフェナジン（アレグラＴＭ）およびセチリジン（ジルテックＴＭ）のようなヒスタミンＨ１アンタゴニストの共同で有効な用量を投与することを含む組み合わせ治療方法において用いることができる。
【００３１】
さらに別の態様として、開示する化合物は、鬱病、気分障害もしくは統合失調症の処置のために、Ｈ３アンタゴニストの共同で有効な用量を投与することおよびフルオキセチン（プロザックＴＭ）、セルトラリン（ゾロフトＴＭ）、パロキセチン（パキシルＴＭ）およびアミトリプチリンを包含する、選択的セロトニン再摂取インヒビター（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミンもしくはノルエピネフリン再摂取インヒビターのような神経伝達物質再摂取遮断薬の共同で有効な用量を投与することを含む組み合わせ治療方法において用いることができる。
【００３２】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な記述および実施例、ならびに添付の請求項から明らかになる。
発明の詳細な記述
本発明は、ヒスタミン受容体により調節される障害および症状の処置に有用なフェニルアルキン化合物を提供する。
Ａ．用語
ある種の用語を以下にそして本開示の全体にわたるそれらの使用により定義する。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素の１価の基を意味するものとする。
【００３４】
本明細書において用いる場合、「アルキル」という用語には、単独でもしくは置換基の一部として用いようと、直線状および分枝状炭素鎖が包含される。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが包含される。他に記載されない限り、「低級」は、アルキルと一緒に用いる場合に１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成を意味する。「アルキレン」は、メチレン（ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）もしくはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などのような２価のヒドロカルビル基をさす。
【００３５】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アルケニル」は、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどのような、炭素−炭素二重結合を形成するためにπ結合で置換された少なくとも２個の水素原子を有する直線状もしくは分枝状炭化水素基を意味するものとする。アルケニル基がＲ８もしくはＲ９である場合、オープンラジカル（ｏｐｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ）（分子の残りへの結合点）は、アリルにより説明されるように、ｓｐ３炭素上にあり、従って、二重結合（１つもしくは複数）は、オープンラジカルに対して少なくともアルファである（ベータ、ガンマなどではないにせよ）。
【００３６】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基の酸素エーテル基を意味するものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００３７】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「シクロアルキル」は、
３〜８員の飽和した単環式炭素環式環構造を意味するものとする。適当な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが包含される。
【００３８】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「シクロアルケニル」は、３〜８員の部分的に不飽和の単環式炭素環式環構造を意味するものとし、ここで、該環構造は少なくとも１個の二重結合を含有する。適当な例には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニルなどが包含される。
【００３９】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチルなどのような炭素環式芳香族基を意味するものとする。２価の基には、フェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）が包含され、それは好ましくはフェン−１，４−ジイルであるが、またフェン−１，３−ジイルであることもできる。
【００４０】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アラルキル」は、フェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換された任意のアルキル基を意味するものとする。アラルキルの例には、ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが包含される。
【００４１】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「カルボサイクリル」は、炭素環が縮合もしくはスピロ二環式もしくは三環式基である場合、骨格環（ｓｋｅｌｅｔｏｎ  ｒｉｎｇ）（１つもしくは複数）に３〜１３個の炭素原子、そして好ましくは６〜９個の炭素原子からなる任意の環式基を意味するものとする。炭素環は、飽和、不飽和、部分的に不飽和、もしくは芳香族であることができる。例には、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが包含され；特定の例には、フェニル、ベンジル、インダニルおよびビフェニルが包含される。炭素環は、本明細書の他の所に提供するようなヒドロキシ、ハロ、ハロメチルなどのような、炭素もしくは水素ではない置換基を有することができる。
【００４２】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「複素環」、「ヘテロサイクリル」および「ヘテロシクロ」という用語は、場合により各環に１〜４個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、Ｎ、Ｏ、ＳＯ，ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳ、そして好ましくはＮ、ＯもしくはＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子部分を含有する任意の３、４、５、６、７もしくは８員の単環式、８もしくは９もしくは１０もしくは１１員の二環式または１２もしくは１３もしくは１４員の三環式環構造を意味するものとする。ある態様として、ヘテロサイクリルは、１〜３個の間もしくは１〜２個の間の追加のヘテロ原子を含有する。他に特定されない限り、ヘテロサイクリルは飽和、部分的に不飽和、芳香族もしくは部分的に芳香族であることができる。ヘテロサイクリル基は、任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合されることができ、それは安定な構造の構築をもたらす。
【００４３】
典型的な単環式複素環式基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル（ｔｈｉａｚａｏｌｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル（２−ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン（１，３−ｄｉｘｏｌａｎｅ）およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニルなどを包含することができる。
【００４４】
例えば、Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルである場合、Ｑは少なくとも１個の窒素を必ず含有し、そして炭素原子はｓｐ３混成である（ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｄ）。
【００４５】
一般に、典型的な二環式ヘテロサイクリルには、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニルもしくはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルのような）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルのような）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルのような）、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルのような）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインダゾリル（４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリルのような）、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【００４６】
【化８】
2006514939.tif 000010
【００４７】
などが包含される。
【００４８】
典型的な三環式複素環式基には、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどが包含される。
【００４９】
好ましいヘテロサイクリル基には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００５０】
【化９】
2006514939.tif 000011
【００５１】
が包含される。
【００５２】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「ヘテロサイクリル−アルキル」もしくは「ヘテロサイクリル−アルキレン」という用語は、ヘテロサイクリル基で置換された任意のアルキル基を意味するものとし、ここで、ヘテロサイクリル−アルキル基は、分子の中心部分にアルキル部分を介して結合している。ヘテロサイクリル−アルキル基の適当な例には、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピジミジルエチルなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
特定の基が「置換される」場合（例えば、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール）、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００５４】
分子における特定の位置の任意の置換基もしくは変記号の定義は、その分子における他の所でのその定義から独立しているものとする。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありそして当該技術分野において既知である技術ならびに本明細書に記載する方法により容易に合成することができる化合物を提供するために当業者により選択されることができると理解される。
【００５５】
本開示の全体にわたって使用する標準命名法では、指定された側鎖の末端部分が最初に、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記述される。従って、例えば、「フェニル（アルキル）アミノ（アルキル）」置換基は、式
【００５６】
【化１０】
2006514939.tif 000012
【００５７】
の基をさす。
【００５８】
「被験体」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。
【００５９】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置する疾患もしくは障害の予防、発症の抑制もしくは症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医薬応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的因子の量を意味する。
【００６０】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語には、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の生成物が包含されるものとする。
【００６１】
本明細書において、特にスキームおよび実施例において使用する略語は、下記のとおりである：
ＤＢＡＤ＝アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＣ（もしくはＤＭＡ）＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
次節は、本発明により提供される化合物をさらに詳細に記述する。
Ｂ．化合物
本発明は、例えば、上記の要約の節にそして請求項に記述するとおりの式（Ｉ）の化合物を特徴とする。好ましい化合物には：
（ａ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成するもの；
（ｂ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成するもの；
（ｃ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成するもの；
（ｄ）Ｒ４およびＲ５の一方がＧであるもの；
（ｅ）Ｒ４がＧであるもの；
（ｆ）Ｒ５がＧであるもの；
（ｇ）ｎが１であるもの；
（ｈ）Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルであるもの；
（ｉ）Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択されるもの；
（ｊ）置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択されるもの；
（ｋ）Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミンおよびピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基であるもの；
（ｌ）Ｑが、場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員のもしくは６〜９員のヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員のもしくは６〜９員のヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員のもしくは６〜９員のヘテロサイクリル）、（５〜９員のもしくは６〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、５〜９員のもしくは６〜９員のヘテロサイクリル−Ｏ−、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−（上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々が、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよい、Ｎ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択されるもの；
（ｍ）Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択される５〜９員のもしくは６〜９員のヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換されるもの；
（ｎ）Ｑが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルであるもの；
（ｏ）Ｒ８が水素であるもの；
（ｐ）Ｒ９がフェニルもしくは５〜９員の芳香族ヘテロサイクリルから選択されるもの（ここで、該フェニルもしくは芳香族ヘテロサイクリルが、場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
（ｑ）Ｒ９が置換されたもしくは非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるもの；
（ｒ）Ｒ９が置換されたもしくは非置換のフェニルであるもの；
（ｓ）Ｒ９が置換されたもしくは非置換のピリジルであるもの；
（ｔ）ｎが１であり；Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、もしくはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族の５〜６員のヘテロサイクリルを形成し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つがＧであり、そして残りの２つがＨであり；ＧがＬ２Ｑであり；Ｌ２がメチレンであり；ＱがＮＲ８Ｒ９であるか（ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル（好ましくは５〜９もしくは６〜９）、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９がＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、５〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル（例えば、５〜９員もしくは６〜９員のヘテロサイクリル、そしてある場合には好ましくは６員）、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ１〜６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜６アルキレンから独立して選択される）；もしくはＱが置換された３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり（好ましくは５〜９もしくは６〜９）（ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルが、場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよい）；ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリル、シクロアルキルおよびアリール基の各々が、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、Ｑの置換基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、６〜９員のヘテロサイクリル、ＮＨ（６員のヘテロサイクリル）、Ｏ（６員のヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシおよびベンジルからさらに独立して選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が、場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよいもの；またはその製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミド
（ｕ）（１）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そして（２）Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択されるもの；
（ｖ）（１）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、（２）ｎが１であり、そして（３）Ｑがモルホリニルおよびピペリジニルから選択されるもの；
（ｗ）Ｑがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルであるもの；
（ｘ）ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、ｎが１であり、そしてＱがＮＲ８Ｒ９であり、そしてＲ８がＨであり、そしてＲ９がフェニルもしくは芳香族の５〜９員のヘテロサイクリルから選択されるもの（ここで、該フェニルもしくはヘテロサイクリルが、場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；あるいは
（ｙ）上記の組み合わせのもの
が包含される。
【００６２】
本発明の化合物の例には：１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン２塩酸塩；１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン；ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−アミン；４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−チオモルホリン；４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン；１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペラジン；１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン；ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペリジン；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１−フェニル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−ベンジル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン；２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン；［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン；１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン；１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン；１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル）−ピペリジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アザシクロトリデカン；ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−アミン；ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン；｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン；４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン；４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン；４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジンン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−モルホリン；４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−チオモルホリン；１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル）−ピペリジン；４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−モルホリン；および４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−チオモルホリンが包含される。
【００６３】
さらなる化合物には：１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン２塩酸塩；１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン；１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン；１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン；１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；および１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジンが包含される。
【００６４】
より好ましい化合物には：４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンおよび４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン；そして特に前者が包含される。
【００６５】
化合物のさらなる例には：１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）ベンジル］−モルホリン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン２塩酸塩；１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン；２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン；［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン；１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン；１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン；１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；および１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アザシクロトリデカンが包含される。
【００６６】
さらなる例には：ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−アミン；ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン；１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン；２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン；｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン；４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン；４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン；４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン；４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン；４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジンン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−モルホリン；４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−チオモルホリン；１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン；１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール；１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル）−ピペリジン；４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−モルホリン；および４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−チオモルホリンが包含される。
【００６７】
本発明はまた、本発明の化合物の合成中間体として有用な化合物も提供する。それら自体は製薬学的活性を有するもしくは有さない可能性があるそのような化合物には、スキームおよび合成実施例において提供するものが包含される。
【００６８】
本発明はまた、Ｈ３媒介障害を研究するために有用な陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）により検出可能であるように同位体標識した化合物も意図する。
【００６９】
本発明の化合物の製造のプロセスのいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。さらに、本発明の化合物は、保護基を用いることにより改変することができ；そのような化合物、前駆体もしくはプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記述されているもののような通常の保護基を用いて行うことができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
【００７０】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護には、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、およびシリルエーテルが包含される。
【００７１】
置換されたメチルエーテル
置換されたメチルエーテルの例には、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルが包含される。
【００７２】
置換されたエチルエーテル
置換されたエチルエーテルの例には、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニルおよびベンジルが包含される。
【００７３】
置換されたベンジルエーテル
置換されたベンジルエーテルの例には、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ、ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イルおよびベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドが包含される。
【００７４】
シリルエーテル
シリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが包含される。
【００７５】
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステルの例には、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）が包含される。
【００７６】
カーボネート
カーボネートの例には、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、およびメチルジチオカーボネートが包含される。
【００７７】
補助切断（ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ）
補助切断の例には、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレートおよび２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートが包含される。
【００７８】
その他のエステル
その他のエステルの例には、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルおよび２，４−ジニトロフェニルスルフェネートが包含される。
【００７９】
スルホネート
スルホネートの例には、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレートが包含される。
【００８０】
１，２−および１，３−ジオールの保護
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデンおよび２−ニトロベンジリデンが包含される。
【００８１】
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例には、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体および２−オキサシクロペンチリデンが包含される。
【００８２】
シリル誘導体
シリル誘導体の例には、ジ−ｔ−ブチルシリレン基および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体が包含される。
【００８３】
アミノ保護基
アミノ基の保護には、カルバメート、アミドおよび特定の−ＮＨ保護基が包含される。
【００８４】
カルバメートの例には、カルバミン酸メチルおよびエチル、置換されたカルバミン酸エチル、補助切断カルバメート、光分解切断カルバメート、尿素型誘導体およびその他のカルバメートが包含される。
【００８５】
カルバメート
カルバミン酸メチルおよびエチルの例には、メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルおよび４−メトキシフェナシルが包含される。
【００８６】
置換されたエチル
置換されたカルバミン酸エチルの例には、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−および４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチルおよびジフェニルメチルが包含される。
【００８７】
補助切断
補助切断の例には、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１、−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソオキサゾリルメチルおよび２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルが包含される。
【００８８】
光分解切断
光分解切断の例には、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルおよびフェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルが包含される。
【００８９】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例には、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニルおよびＮ’−フェニルアミノチオカルボニルが包含される。
【００９０】
その他のカルバメート
その他のカルバメートの例には、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルおよび２，４，６−トリメチルベンジルが包含される。
【００９１】
アミドの例には、下記のものが包含される：
アミド
Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル。
【００９２】
補助切断
Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルおよび４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン。
【００９３】
環状イミド誘導体
Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換された１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換された１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オンおよび１置換された３，５−ジニトロ−４−ピリドニル。
【００９４】
特定の−ＮＨ保護基
特定のＮＨ保護基の例には、下記のものが包含される：
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン
Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−４−メトキシベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチルおよびＮ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド。
【００９５】
イミン誘導体
Ｎ−１，１，−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンおよびＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）。
【００９６】
カルボニル基の保護
非環状アセタールおよびケタール
非環状アセタールおよびケタールの例には、ジメチル、ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、ジベンジル、ビス（２−ニトロベンジル）およびジアセチルが包含される。
【００９７】
環状アセタールおよびケタール
環状アセタールおよびケタールの例には、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ’−フェニレンジオキシおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピンが包含される。
【００９８】
非環状ジチオアセタールおよびケタール
非環状ジチオアセタールおよびケタールの例には、Ｓ，Ｓ’−ジメチル、Ｓ，Ｓ’−ジエチル、Ｓ，Ｓ’−ジプロピル、Ｓ，Ｓ’−ジブチル、Ｓ，Ｓ’−ジペンチル、Ｓ，Ｓ’−ジフェニル、Ｓ，Ｓ’−ジベンジルおよびＳ，Ｓ’−ジアセチルが包含される。
【００９９】
環状ジチオアセタールおよびケタール
環状ジチオアセタールおよびケタールの例には、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランおよび１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピンが包含される。
【０１００】
非環状モノチオアセタールおよびケタール
非環状モノチオアセタールおよびケタールの例には、Ｏ−トリメチルシリル−Ｓ−アルキル、Ｏ−メチル−Ｓ−アルキルもしくは−Ｓ−フェニルおよびＯ−メチル−Ｓ−２−（メチルチオ）エチルが包含される。
【０１０１】
環状モノチオアセタールおよびケタール
環状モノチオアセタールおよびケタールの例には、１，３−オキサチオランが包含される。
【０１０２】
その他の誘導体
Ｏ−置換されたシアノヒドリン
Ｏ−置換されたシアノヒドリンの例には、Ｏ−アセチル、Ｏ−トリメチルシリル、Ｏ−１−エトキシエチルおよびＯ−テトラヒドロピラニルが包含される。
【０１０３】
置換されたヒドラゾン
置換されたヒドラゾンの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルおよび２，４−ジニトロフェニルが包含される。
【０１０４】
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例には、Ｏ−メチル、Ｏ−ベンジルおよびＯ−フェニルチオメチルが包含される。
【０１０５】
イミン
置換されたメチレン誘導体、環状誘導体
置換されたメチレンおよび環状誘導体の例には、オキサゾリジン、１−メチル−２−（１’−ヒドロキシアルキル）イミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物およびメチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド）（ＭＡＤ）錯体が包含される。
ジカルボニル化合物の単一保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例には、エナミン、酢酸エノール、エノールエーテル、メチル、エチル、ｉ−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチル−１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、Ｓ−ブチルおよびトリメチルシリルが包含される。
【０１０６】
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環状ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例には、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体が包含される。
【０１０７】
カルボキシル基の保護
エステル
置換されたメチルエステル
置換されたメチルエステルの例には、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびＮ−フタルイミドメチルが包含される。
【０１０８】
２−置換されたエチルエステル
２−置換されたエチルエステルの例には、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニルおよびベンジルが包含される。
【０１０９】
置換されたベンジルエステル
置換されたベンジルエステルの例には、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホベンジル、ピペロニル、４−ピコリルおよびｐ−Ｐ−ベンジルが包含される。
【０１１０】
シリルエステル
シリルエステルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−ｔ−ブチルメチルシリルが包含される。
【０１１１】
活性化エステル
活性化エステルの例には、チオールが包含される。
【０１１２】
その他の誘導体
その他の誘導体の例には、オキサゾール、２−アルキル−１，３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト（ＩＩＩ）錯体が包含される。
【０１１３】
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例には、トリエチルスタンニルおよびトリ−ｎ−ブチルスタンニルが包含される。
【０１１４】
アミドおよびヒドラジド
アミド
アミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリルおよびｐ−Ｐ−ベンゼンスルホンアミドが包含される。
【０１１５】
ヒドラジド
ヒドラジドの例には、Ｎ−フェニルおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルが包含される。
【０１１６】
本発明の化合物は、次節に記述する方法に従って製造することができる。
Ｃ．合成
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜５にそして実施例１〜７６に示すように、従来の合成有機法およびマトリックスもしくは組み合わせ化学法に従って製造することができる。当業者は、本発明の化合物を得るために提供するスキームおよび実施例のバリエーションおよび適応を認識する。
【０１１７】
本発明の化合物の合成は、本明細書に開示するスキームのいずれかに記述する中間体もしくは保護された中間体化合物を購入することによりもたらすことができることを当業者は認識する。スキームの全体にわたって、反応する官能基がＲ３に位置する場合、Ｒ３の選択は説明のためだけでありそして反応する官能基はまたＲ４およびＲ５にも位置し得ることを当業者は認識する。
【０１１８】
本発明の化合物の製造のプロセスのいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性があることを当業者はさらに認識する。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているもののような、通常の保護基を用いて行うことができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
【０１１９】
スキームの全体にわたって、反応する官能基がＲ５に位置する場合、Ｒ５の選択は説明のためだけでありそして反応する官能基はまたＲ３および／もしくはＲ４にも位置し得ることを当業者は認識する。
【０１２０】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に概説する方法に従って製造することができる。
【０１２１】
【化１１】
2006514939.tif 000013
【０１２２】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物からスキーム１に概説するように製造される。式（ＩＩ）の化合物をヒドロキシル活性化条件下でヒドロキシル官能基を脱離基Ｘ１に転化することができる試薬と反応させる。
【０１２３】
脱離基Ｘ１は、アミンＲ１Ｒ２ＮＨのようなアミンでの求核置換反応における適当な脱離基である。好ましい態様として、脱離基Ｘ１は、式（ＩＩＩ）の化合物を−７８℃〜５０℃の温度で有機もしくは無機塩基の存在下で非アルコール性溶媒中でアルキルもしくはアリールスルホニルクロリドと反応させることにより得られるスルホン酸エステルである。そのような溶媒の例には、ベンゼン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、ヘキサン、ペンタンおよびその混合物である。有機塩基の例は、ピリジン、ＴＥＡおよびその混合物である。無機塩基の例は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３もしくはその混合物である。
【０１２４】
特に好ましい態様として、式（ＩＩ）の化合物を０℃〜室温の間の温度でＴＥＡの存在下でＤＣＭ中でｐ−トルエンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホニルクロリドと反応させる。
【０１２５】
式（Ｖ）の化合物は、０℃〜１００℃の温度で塩基の有無でニート（ｎｅａｔ）もしくは溶媒中のいずれかで、求核置換条件下で式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより式（ＩＩＩ）の化合物から得られる。そのような溶媒の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥおよびその適合する混合物である。そのような塩基の例は、存在する場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジンおよびその適合する混合物である。
【０１２６】
高極性溶媒の使用は、これらの反応において速度を速め、そして副産物形成を減少することができる。そのような高極性溶媒は、そのような第一の溶媒の誘電定数に対して混合物の誘電定数を増加する共溶媒と第一の溶媒との混合物としてある態様において提供される。例えば、当業者は、そのような共溶媒としての水の使用が、これらの反応において速度を速めそして副産物形成を減少できることを本開示に照らして認識する。好ましい態様として、溶媒は水、エタノール、または水とエタノールおよび／もしくはプロパノールとの混合物であり、塩基は炭酸ナトリウムもしくはカリウムであるかまたは存在せず、そして温度は室温〜８０℃である。
【０１２７】
特に好ましい態様として、溶媒はエタノールであり、外因性塩基を使用せず、そして温度は０℃〜室温である。
【０１２８】
式（Ｖ）の化合物はまた、９０℃でプロピオニトリルのような溶媒中でヨウ化（シアノメチル）トリメチルホスホニウムのようなハロゲン化トリアルキルホスホニウムおよびＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で式（ＩＶ）の化合物の反応により式（ＩＩ）の化合物から得ることもできる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説する方法に従って製造することができる。
【０１３０】
【化１２】
2006514939.tif 000014
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示すように式（ＶＩ）の化合物から製造される。
【０１３２】
化合物（ＶＩ）における基Ｘ２のような基Ｘ２は、アルキンとのカップリング反応の適当な脱離基を意味し、ここで、本定義における「アルキン」は、三重炭素−炭素結合を有する、置換されていようともしくは非置換であろうと、鎖をさす。そのような脱離基の例には、ヨード、ブロモおよびクロロのようなハロ、ならびにトリフルロメタンスルホネートのようなスルホネートが包含される。式（ＶＩ）の化合物を０℃〜１００℃の温度でＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエン、アセトニトリルおよびその混合物のような溶媒中で炭素上パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２およびＰｄＣｌ２のようなパラジウム含有触媒ならびにトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ジ−イソ−プロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびその混合物のような塩基の存在下でソノガシラ条件下で式（ＩＩ）の化合物と反応させる。
【０１３３】
Ｃｕ（Ｉ）化合物のような銅化合物をこの反応における触媒として使用する。そのようなＣｕ（Ｉ）触媒は、好ましくは、ＣｕＩもしくはＣｕＢｒＭｅ２Ｓのような銅塩の化学量論的に少ない（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量として反応媒質中に導入する。ＰＰｈ３もしくはＰ（ｔＢｕ）３のようなホスフィンリガンドの使用は、本発明のある態様の方法論の一部である。
【０１３４】
本発明の態様との関連で他の方法段階におけるように、高極性溶媒の使用はこれらの反応において速度を速め、そして副産物形成を減少することができる。そのような高極性溶媒は、そのような第一の溶媒の誘電定数に対して混合物の誘電定数を増加する共溶媒と第一の溶媒との混合物としてある態様において提供される。例えば、当業者は、そのような共溶媒としての水の使用が、これらの反応において速度を速めそして副産物形成を減少できることを本開示に照らして認識する。
【０１３５】
好ましい態様として、パラジウム源はＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２および炭素上パラジウムであり、塩基はトリエチルアミンもしくは炭酸カリウムであり、溶媒はＴＨＦ、もしくはＤＭＥと水の混合物であり、そして温度は室温〜８０℃の間である。特に好ましい態様として、パラジウム源はＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２であり、塩基はトリエチルアミンであり、溶媒はＴＨＦであり、触媒量のＣｕＩもしくはＣｕＢｒＭｅ２Ｓを使用し、そして反応温度は室温〜還流温度である。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、段階ＡおよびＢと同様にして、もしくはスキーム１、段階Ｃから類推して式（ＶＩＩ）の化合物から得られる。式（Ｉ）の化合物はまた、ソノガシラ条件下で式（Ｖ）の化合物との反応により式（ＶＩ）の化合物から直接得ることもできる。
【０１３７】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム３に概説する方法に従って製造することができる。
【０１３８】
【化１３】
2006514939.tif 000015
【０１３９】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物からスキーム３に概説するように製造される。当業者は、式（ＩＸ）の化合物の適当な保護基Ｐ１を選択することができる。式（ＩＸ）の化合物を０℃〜８０℃の温度でＤＣＥ、ＴＨＦおよびその混合物のような溶媒中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下で還元的アミノ化条件下で式（Ｘ）の化合物と反応させる。アミン（Ｘ）は、この還元的アミノ化においてアルデヒド（ＩＸ）と反応してイミニウムイオンを形成する。本開示に従って、当業者は、酢酸のような酸の添加がこの反応を加速しそして副産物形成を減少できることを認識する。このようにして形成されるイミニウムイオンを次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３により所望の生成物に還元する。特に好ましい態様として、式（ＩＸ）の化合物を室温でＤＣＥ中でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３および酢酸の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させる。
【０１４０】
式（ＸＩＩ）の化合物は、当業者によく知られている条件下で保護Ｐ１の除去により式（ＸＩ）の化合物から得られる。保護基Ｐ１の選択および除去は、例えば、本明細書に引用する参考資料（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．およびＭｃＯｍｉｅによる研究）および本明細書に提供する保護基の記述に照らして当該技術分野における通常の技量の範囲内である。
【０１４１】
式（ＸＶＩ）の化合物は、スキーム４に概説する方法に従って製造することができる。
【０１４２】
【化１４】
2006514939.tif 000016
【０１４３】
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物からスキーム４に概説するように製造される。上記のように、当業者は、式（ＸＩＩＩ）の化合物の適当な保護基Ｐ２を選択することができる。
【０１４４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を室温〜１４０℃の温度でＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＡＣ、アセトニトリルおよびその混合物のような溶媒中で水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンおよびブチルリチウのような塩基の存在下で式（ＸＩＶ）（式中、Ｘ３はハロゲンもしくは活性化エステルのような脱離基である）の化合物と反応させる。
【０１４５】
あるいはまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物をミツノブ条件下で式（ＸＩＶ）（式中、Ｘ３はヒドロキシルであり、そしてＲ２２は芳香族基である）の化合物と反応させる。式（ＸＶＩ）の化合物は、当業者によく知られている条件下で保護Ｐ２の除去により式（ＸＶ）の化合物から得られる。
【０１４６】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム５に概説する方法に従って製造することができる。
【０１４７】
【化１５】
2006514939.tif 000017
【０１４８】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム５に概説するように式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から製造される。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物における基Ｘ２は、スキーム２において定義するように、脱離基を意味する。
【０１４９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム２、段階Ａに概説するように、ソノガシラ条件下で式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させることにより得られる。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、スキーム３、段階Ａに概説するような還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させることにより得られる。当業者は、化合物（ＸＩＩ）および（ＸＶＩ）のような、第二級アミン官能基を含有する置換されたもしくは非置換の非芳香族複素環、例えばピペリジン誘導体を式（ＸＸＩＶ）の化合物の代わりに使用できることを認識する。
【０１５０】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム１、段階Ｃもしくはスキーム１、段階ＡおよびＢに記述する条件下で式（ＸＸＩＸ）の化合物を反応させることにより得られる。あるいはまた、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム２、段階Ａに記述するように、ソノガシラ条件下で式（ＸＸＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより得られる。式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム３、段階Ａに記述するように、還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を反応させることにより得られる。あるいはまた、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、スキーム３、段階Ａに記述するように、還元的アミノ化条件下で式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させることにより得られる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム２、段階Ａに記述するように、ソノガシラ条件下で式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより得られる。
【０１５１】
置換基Ｘ２およびアルデヒド基は、化合物（ＸＸＩＩＩ）において相互に対してｐ−配置で示される。相互に対してｏ−およびｍ−配置の置換基Ｘ２およびアルデヒド基を有するスキーム５と同様の他のスキームは、追加スキームの形態ではっきりと示されない。本発明の態様には、化合物（ＸＸＩＩＩ）が相互に対してｏ−配置の置換基Ｘ２およびアルデヒド基を有するスキーム５に示すものと同様であるスキームが包含されることが本明細書に提供する記述を踏まえて理解される。同様に、本発明の態様には、化合物（ＸＸＩＩＩ）が相互に対してｍ−配置の置換基Ｘ２およびアルデヒド基を有するスキーム５に示すものと同様であるスキームが包含されることもまた理解される。そのようなｍ−配置を有する特定の例は、ｏ−およびｐ−置換条件下でのものと比較した場合にｍ−置換条件下での異なる反応性のために本明細書に提供される。
【０１５２】
様々なタイプの置換配置を有する化合物（ＸＸＩＩＩ）のさらなる態様の例は、適当に置換された式（ＸＸＩＩＩｗ）、（ＸＸＩＩＩｏｗ）および（ＸＸＩＩＩｍｗ）により説明される。
【０１５３】
【化１６】
2006514939.tif 000018
【０１５４】
本開示および当該技術分野における通常の技量を考慮に入れて実施されるような本明細書に記述する本発明の化合物を製造する方法に加えて、本発明の化合物を製造する方法の態様には、下記のものが包含される。
【０１５５】
ある態様には、段階：式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させること
【０１５６】
【化１７】
2006514939.tif 000019
【０１５７】
有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨと式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるＸ１との求核置換を行うこと（式中、Ｘ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基であり、そしてＸ１はアミンでの求核置換における適当な脱離基である）の少なくとも１つを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法が包含される。さらに特に、さらなる態様には、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する、さらに特に、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する、そしてなおさらに特に、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する方法が包含される。さらなる態様には、Ｒ４およびＲ５の一方がＧである、さらに特に、Ｒ４がＧである、もしくはＲ５がＧである方法が包含される。さらなる態様には、ｎが１である方法が包含される。さらなる態様には、Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである、さらに特に、Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；または置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択される；またはＱがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基である；またはＱが、場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員のヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員のヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員のヘテロサイクリル）、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５〜９員のヘテロサイクリル）、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−（ここで、上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々が、場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよい、Ｎ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択される；またはＱがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１〜６ヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換される、またはさらに特にＱが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルである方法が包含される。さらなる態様には、
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、もしくはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族の５〜６員のヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つがＧであり、そして残りの２つがＨであり；
ＧがＬ２Ｑであり；
Ｌ２がメチレンであり；
ＱがＮＲ８Ｒ９であるか（ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９がＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択される）；
もしくは
Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり（ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルが、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよい）；
ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリル基の各々が、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの置換基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５〜９員のヘテロサイクリル、ＮＨ（６員のヘテロサイクリル）、Ｏ（６員のヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルからさらに選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が、場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい方法が包含される。
【０１５８】
さらに別の態様には、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；または該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、そして該求核置換が室温で行われる；または該求核置換が、エタノールの存在下で１０当量のピペリジンで室温で行われる；または該求核置換が、置換された塩基および脱離生成物の混合物を生成せしめるために、エタノールの存在下で１０当量のピペリジンで室温で行われ、そしてＸ１がメシレートである；該混合物をＨＣｌにさらして塩溶液を生成せしめること、該塩溶液からフェニルアルキン２塩酸塩を選択的に沈殿させそして結晶化させることをさらに含んでなるもしくは含んでならない方法が包含され；そしてさらに特定の態様は、該フェニルアルキン２塩酸塩が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］モルホリン２塩酸塩である場合である。さらなる態様には、下記のいずれか一つが満たされる方法が包含される：
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである；
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり（Ｑがモルホリニルであり、Ｌ２が上記に定義するとおりである）、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する；
該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンである；
該求核置換が、室温でエタノールの存在下で行われる；
該求核置換が、室温でエタノールの存在下で行われ、そして該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、該ピペリジンの量が１０当量である場合を包含する；
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり（Ｑがモルホリニルであり、Ｌ２が上記に定義するとおりである）、該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、そして該求核置換が室温でエタノールの存在下で行われる；
該求核置換が置換生成物および脱離生成物の混合物を生成せしめ、そして該置換生成物が少なくとも８０％で得られるような温度でアルコール性媒質において行われる；
該求核置換が置換生成物および脱離生成物の混合物を生成せしめ、そして室温でエタノールの存在下で行われ、そして該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンであり、該混合物を酸で処理して塩溶液を得ること、および該塩溶液を選択的に沈殿させそして結晶化させて塩を得ることをさらに含んでなり、該酸のいずれか１つがＨＣｌでありそしてジエチルエーテルおよびエタノールを該結晶化に用いることを含み、この後者の場合に、さらにより特定の態様は、ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり（Ｑがモルホリニルであり、Ｌ２が上記に定義するとおりである）、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、該置換生成物が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］モルホリンであり、そして該塩が該置換生成物の２塩酸塩であることを特徴とする。該求核置換が室温でエタノールの存在下で行われ、そして該有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨがピペリジンである方法の他の態様は、式（ＶＩＩ）のアルコールを式（ＶＩＩＩ）の該化合物に転化することをさらに含んでなり、それはさらに特に式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはＮＲ８Ｒ９であり、そして他の２つはＨ、クロロおよびブロモから選択される）の化合物を生成せしめるために、アミンＲ８Ｒ９ＮＨでの式（ＶＩＩａ）（式中、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’の１つはＣ（Ｏ）Ｈであり、そして他の２つはＨ、クロロおよびブロモから選択される）
【０１５９】
【化１８】
2006514939.tif 000020
【０１６０】
の化合物の還元的アミノ化を、そしてなおさらに特に下記の事項：該アミンがモルホリンである；および式（ＶＩＩａ）の化合物を生成せしめるために、２基置換されたベンゼン（ここで、該ベンゼン置換基の一方はＣ（Ｏ）Ｈであり、そして該ベンゼン置換基のもう一方はクロロおよびブロモから選択される）と式（ＩＩ）の化合物のパラジウム含有触媒および銅塩の存在下でのカップリングをさらに含んでなることのいずれか一つが満たされる方法をさらに含んでなることができる。
【０１６１】
ある態様には、さらに特にＲ３およびＲ５の一方がＧであり、残りおよびＲ４の一方がＨであり、そしてもう一方が水素、フルオロおよびクロロから選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法が包含され、これらの態様は、式（ＸＸＩＩＩｗ）および（ＸＸＩＩＩｏｗ）
【０１６２】
【化１９】
2006514939.tif 000021
【０１６３】
［式中、ＷはＣ（Ｏ）ＨもしくはＧであり、そしてＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基である］
の化合物の少なくとも一方を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含んでなる。さらに特に、さらなる態様には、下記のいずれか１つがさらに満たされる方法が包含される：
該ＷがＣ（Ｏ）Ｈであり、有機塩基Ｒ９Ｒ８ＮＨで該Ｗの還元的アミノ化を行うことをさらに含んでなる；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成し、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成するまたはＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成するさらに特定の条件を包含する；
Ｒ５がＧである；
Ｒ３がＧである；
ｎが１である；
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである；
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択され、置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択されるおよびＱがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基であるのいずれかのようなさらに特定の特徴を包含する；
Ｑが、場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員のヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員のヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員のヘテロサイクリル）、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５〜９員のヘテロサイクリル）、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−（ここで、上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々が、場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよい、Ｎ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択される；
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１〜６ヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換される；
Ｑが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルである；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである；
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３およびＲ５の一方がＨであり、Ｒ５およびＲ５のもう一方がＬ２Ｑであり（Ｑがモルホリニルであり、そしてＬ２が上記に定義するとおりである）、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する；
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、ここで、該反応させることが室温で行われる；
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、ここで、該反応させることがパラジウム含有触媒および銅塩の存在下で室温で行われ、そして該反応させることがフェニルアルキンを生成せしめる；
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、Ｘ２がブロモであり、ここで、該反応させることがパラジウム含有触媒および銅塩の存在下で室温で行われ、そして該反応させることがフェニルアルキンを生成せしめる；ならびに
ｎが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）Ｈであり、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成し、ここで、該反応させることがパラジウム含有触媒および銅塩の存在下で室温で行われ、そして該反応させることがフェニルアルキンを生成せしめ、塩基を生成せしめるために該フェニルアルキンのＲ８Ｒ９ＮＨでの還元的アミノ化をさらに含んでなり、さらにより特定の態様は、
該Ｒ８Ｒ９ＮＨがモルホリンであり、そして該塩基が４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンである；および
ＨＣｌで塩溶液を生成せしめることをさらに含んでなること
の少なくとも１つを満たし、そしてなおさらに特定の態様は、結晶化により該塩基の２塩酸塩を得ることをさらに含んでなり、そしてさらにより特定の態様は、該塩基が４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンであることを満たす。
【０１６４】
なおさらなる態様には、ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、もしくはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族の５〜６員のヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３およびＲ５の一方がＧであり、そして残りおよびＲ４がＨであり；
ＧがＬ２Ｑであり；
Ｌ２がメチレンであり；
ＱがＮＲ８Ｒ９であるか（ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９がＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択される）；
もしくは
Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり（ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルが、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよい）；
ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリル基の各々が、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの置換基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５〜９員のヘテロサイクリル、ＮＨ（６員のヘテロサイクリル）、Ｏ（６員のヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルからさらに選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が、場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよい方法が包含される。
【０１６５】
ある態様には、ハロゲン化トリアルキルホスホニウムおよび塩基の存在下で式（ＶＩＩ）
【０１６６】
【化２０】
2006514939.tif 000022
【０１６７】
の化合物を有機塩基Ｒ１Ｒ２ＮＨと反応させることを含んでなる、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法が包含される。さらに特に、さらなる態様には、下記の事項のいずれか１つが満たされる方法が包含される：
該ハロゲン化トリアルキルホスホニウムがヨウ化（シアノメチル）トリメチルホスホニウムであり、そして該塩基がＤＩＰＥＡである；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する；
Ｒ４およびＲ５の一方がＧである；
Ｒ４がＧである；
Ｒ５がＧである；
ｎが１である；
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである；
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択される；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルである；ならびに
ｎ＝１、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり（Ｑがモルホリニルであり、Ｌ２が上記に定義するとおりである）、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する。
【０１６８】
ある態様には、さらに特にＲ４がＧであり、残りのＲ３およびＲ５の一方が水素であり、そしてもう一方が水素、フルオロおよびクロロから選択される式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる塩、エステルもしくはアミドを製造する方法が包含され、これらの態様は、式（ＸＸＩＩＩｍｗ）
【０１６９】
【化２１】
2006514939.tif 000023
【０１７０】
［式中、ＷはＣ（Ｏ）ＨもしくはＧであり、そしてＸ２はアルキンとのカップリング反応における適当な脱離基である］
の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることを含んでなる。さらに特に、さらなる態様には、下記の事項のいずれか１つが満たされる方法が包含される：
該ＷがＣ（Ｏ）Ｈであり、有機塩基Ｒ９Ｒ８ＮＨで該Ｗの還元的アミノ化を行うことをさらに含んでなる；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノ、ピロリジニル、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルプロピルアミノもしくはジプロピルアミノを形成する；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成する；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成する；
ｎが１である；
Ｑが飽和したＮ−結合した窒素含有ヘテロサイクリルである；
Ｑが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、置換されたもしくは非置換のピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；
置換されたＱがＮ−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシルから選択される；
Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミン、ピリジン−２−イルアミンから選択されるアミンの１価の基である；
Ｑが、場合によりヒドロキシル、カルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル、５〜９員のヘテロサイクリル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（５〜９員のヘテロサイクリル）、ＮＨ（５〜９員のヘテロサイクリル）、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキレン、Ｏ（５〜９員のヘテロサイクリル）、Ｃ１〜６アルコキシ、（Ｃ３〜６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１〜３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−（ここで、上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル基の各々が、場合によりハロ、ニトロ、シアノおよびＣ１〜３アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよい、Ｎ−モルホリニルおよびＮ−ピペリジニルから選択される；
Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１〜６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１〜６アルキレンおよびピロリルから選択されるＣ１〜６ヘテロサイクリル基を含んでなる置換基で置換される；
Ｑが置換されたもしくは非置換のＮ−モルホリニルである；
ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニル、ピロリジニルもしくはジエチルアミノを形成し、そしてＱが置換されたもしくは非置換のピペリジニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルから選択される；ならびに
ｎが１であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＬ２Ｑであり（Ｑがモルホリニルであり、そしてＬ２が上記に定義するとおりである）、そしてＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルを形成する。
【０１７１】
さらなる態様には：
ｎが１であり；
Ｒ１およびＲ２がＣ２アルキルから独立して選択されるか、もしくはそれらが結合している窒素と一緒になって、それらが場合によりＯ、ＳおよびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子を含んでもよい非芳香族の５〜６員のヘテロサイクリルを形成し；
Ｒ３およびＲ５がＨであり；
ＧがＬ２Ｑであり；
Ｌ２がメチレンであり；
ＱがＮＲ８Ｒ９であるか（ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択され；そしてＲ９がＣ１〜２アルキル、Ｃ３アルケニル、６〜９員のカルボサイクリル、３〜１２員のヘテロサイクリル、フェニル、（５〜９員のヘテロサイクリル）Ｃ２アルキレンおよび（フェニル）Ｃ２アルキレンから独立して選択される）；
もしくは
Ｑが飽和した３〜１３員のＮ−結合したヘテロサイクリルであり（ここで、Ｎ−結合する窒素に加えて、３〜１３員のヘテロサイクリルが、場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の間の追加のヘテロ原子を含有してもよい）；
ここで、上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリル基の各々が、それぞれ、独立してそして場合によりメトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシルおよびＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｑの置換基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、カルボキサミド、５〜９員のヘテロサイクリル、ＮＨ（６員のヘテロサイクリル）、Ｏ（６員のヘテロサイクリル）、フェニル、Ｃ２−ヒドロキシアルキレン、ヒドロキシ、ベンジルからさらに選択されることができ、そしてここで、Ｑの上記のヘテロサイクリル、フェニルおよびアルキル置換基の各々が、場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよいを満たす方法が包含される。
【０１７２】
なおさらなる態様は、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルおよびピペリジニルから選択されることを満たし、このうちある態様はさらに特に、ＮＲ１Ｒ２が一緒になってピペリジニルもしくはピロリジニルを形成し、ｎが１であり、そしてＱがモルホリニルもしくは置換されたモルホリニルであることを満たす。なおさらなる態様は、フェニルアルキンを生成せしめるために、ｎが１であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＷがＣ（Ｏ）Ｈであり、そしてＸ２がクロロもしくはブロモであり、そして式（Ｖ）の化合物が１−ブト−３−イニル−ピペリジンであることを満たし、このうちある態様はさらに特に下記の事項の少なくとも１つを満たす：
フェニルアルキン生成せしめるために、該反応させることがピロリジンの存在下でそして約５０℃の温度で行われ、さらにある態様は、該反応させることがパラジウム含有触媒および銅塩の存在下で行われることをさらに満たす；
Ｘ２がブロモであり、そして該反応させることが該フェニルアルキンの収率が少なくとも８０％であるような条件下で行われる；
塩基を生成せしめるために該フェニルアルキンのＲ８Ｒ９ＮＨでの還元的アミノ化をさらに含んでなり、あるさらに特定の態様は、下記の事項の少なくとも１つをさらに満たす：
該Ｒ８Ｒ９ＮＨはモルホリンであり、そして該塩基は４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンである、および
ＨＣｌで塩溶液を生成せしめることをさらに含んでなり、これらの態様のうちあるものはまた、結晶化により該塩基の２塩酸塩を得ることもさらに含んでなり、そしてあるものはなおさらに特に該塩基が４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリンであることを満たす。
【０１７３】
本明細に開示するのは、スキーム２における段階Ｂ、ＣおよびＤの態様により、そしてスキーム２における段階ＢおよびＥの態様により説明されるもののような線状合成経路である。線状方法のさらなる説明は、スキーム５における段階Ｃ、ＤおよびＥ、そしてスキーム５における段階ＣおよびＤとスキーム２における段階ＣおよびＤの組み合わせの態様により提供される。
【０１７４】
本明細書に開示するのは、スキーム２における段階Ａの態様により説明されるもののような収束合成経路である。収束方法のさらなる説明は、スキーム５における段階ＡおよびＢの態様により、そしてまたスキーム５における段階ＦおよびＧの態様によっても提供される。
【０１７５】
本発明の方法の態様は、本明細書に記述する化合物ならびに本明細書に提供する教示および当該技術分野における通常の技量に基づいて得ることができるそれに関連する化合物のスケールアップ合成に特に適している。これらの関連化合物には、本発明の化合物の製薬学的に許容しうる塩、エステルおよびアミドが包含される。
【０１７６】
求核置換の従来の方法論は、興味のある置換生成物の非実用的な低い収率をもたらし、約５０％のそのような生成物の収率で、残留副産物は、主に対応する脱離生成物である。興味のある置換生成物の例は、実施例１６における表題化合物である。脱離副産物の例は、以下の化合物である：
【０１７７】
【化２２】
2006514939.tif 000024
【０１７８】
この脱離副産物は、５０％ほどもの収率で従来の方法論に従って生成され得る。下記の参考文献は、関連する従来の方法論に関する背景資料を提供する：Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１：３８４９−３８６２；Ｆｕｒｓｔ，Ａ．，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９４７，３０：１４５４；およびＫａｗａｉ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：２６２０−２６２２。対照的に、本発明の方法はそのような脱離副産物の形成の減少を可能にし、その結果、その収率は２０％を越えず、そしてそれはある態様において１５％のように低かった。
【０１７９】
パラジウム含有触媒および／もしくは銅塩を使用する関連する従来の方法論は、典型的に、約１％〜約５％（両方のパーセンテージは、モル比に関して示される）の間である量のパラジウム含有触媒を用いる。以下の参考文献は、関連する従来の方法論に関する背景資料を提供する：Ｓｏｎｏｇａｓｈｅｒａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９７５，５０：４４６７−４４７０。対照的に、本発明の方法はパラジウム触媒の量の減少を可能にし、その結果、その有効な使用は、ある態様において０．１％（同様にモル）のように低かった。触媒の量のこの減少は、スケールアッププロセスにおける重要な考慮事項である製造コストの減少につながる。さらに、より少ない触媒を使用するほど、触媒汚染が合成プロセスに沿って有意に広まる可能性が低くなる。プロセスに沿った精製および／もしくは最終生成物の精製は、この汚染が有意である場合に必要である。
【０１８０】
関連する従来の方法論は、最終生成物のクロマトグラフィー精製に依存する。対照的に、本発明の方法は、線状もしくは収束態様の形態で実行しようと、選択的沈殿および／もしくは結晶化による最終生成物の精製を可能にする。これらの技術は、９５％〜９９％の間である純度を有する最終生成物の獲得をもたらし、そしてそれらはクロマトグラフィー精製よりスケールアップ合成プロセスにはるかに適している。結晶学における通常の知識を考慮に入れて、そして本明細書に提供する開示のない場合に、本発明の化合物の態様の結晶学的挙動は予測できないと考えられる。本明細書に記述するように、本発明の化合物が結晶化できることおよびこの技術がそれらの合成および精製において実施できることは、本発明との関連で見出された。
【０１８１】
本発明の収束プロセスの態様は、脱離副産物の生成を除く。最終生成物の高い収率は、まさに減少した数の合成段階において得られた。本発明の態様は、多くとも３つの線状段階を有する収束方法により説明される。合成段階の数のそのような減少は、効率の増加をもたらす。
【０１８２】
アセチレンアミンを含むソノガシラカップリング反応方法に依存する従来の方法論は、一般に、約５０％であるあまり多くない収率を与える。アセチレン化合物二量化は、従来の実践におけるそのような低い収率に寄与する副産物をもたらす。以下の参考文献は、関連する従来の方法論に関する背景資料を提供する：Ｋａｎｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０（３）：４１１−４１８；Ｖａｉｌｌａｎｃｏｕｒｔ，Ｖ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ０２０２５５８  Ａ１；Ｇｕｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３：９８４−９９４；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３：３４０８−３４１９。対照的に、本発明の方法はそのような反応収率を少なくとも８０％に増加し、実際の収率は約８６％（ｍ−、すなわちメタ置換、同じ置換の２５％〜３０％の従来の収率と対照的に）〜約９２％（ｏ−、すなわちオルト、およびｐ−、すなわちパラ置換）の間である。ピロリジンのような強塩基および本明細書に記述するもののような温度条件の使用は、本発明の方法との関連で高い収率を促進した。好ましい温度条件には、ｏ−もしくはｐ−置換がある場合には約室温（ＲＴ）、そしてｍ−置換がある場合には約５０℃が包含される。
Ｄ．製剤、投与および治療
開示する化合物は、単独でもしくは組み合わせて（例えばヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストと）、処置を必要とする被験体における睡眠／覚醒および覚醒／不眠症障害（例えば不眠症および時差ぼけ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認知機能障害、片頭痛、神経原性炎症、痴呆症、軽度認知障害（前痴呆症）、アルツハイマー病，癲癇、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、目眩、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病および鬱病を包含する神経障害、並びに上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻づまりおよびアレルギー性鼻炎のような他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害を処置するかもしくは予防するために有用である。
【０１８３】
１．製剤および投与
本発明の化合物もしくは組成物を調合し、そして静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与が包含されるがこれらに限定されるものではない任意の通常の投与経路により被験体に投与することがきる。各症状を処置するために有効である化合物の量は異なる可能性があり、そして当業者により決定されることができる。
【０１８４】
薬剤における使用には、本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容しうる塩」をさす。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物のそしくはそれらの製薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり得る。化合物の適当な製薬学的に許容しうる塩には、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸もしくはリン酸のような製薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が包含される。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その製薬学的に許容しうる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩が包含される。
【０１８５】
従って、代表的な製薬学的に許容しうる塩には、下記のもの：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が包含される。
【０１８６】
本発明には、本発明の化合物のプロドラッグがその範囲内に包含される。一般に、そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の処置の方法において、「投与すること」という用語には、特に開示される化合物でのもしくは特に開示されない可能性があるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物での記述する様々な障害の処置が包含されるものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造の従来の方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。塩に加えて、本発明は、記述する化合物のエステル、アミド、および他の保護されたもしくは誘導体化形態を提供する。
【０１８７】
本発明の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を保有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。さらに、化合物の結晶性形状のあるものは多形体として存在する可能性があり、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１８８】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体および場合によりＨ１アンタゴニストもしくはＳＳＲＩのような追加の製薬学的因子と会合して本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用、または吸入もしくは吹送による投与用の；丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、持続放出および徐放性製剤を包含する）、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤（シロップ剤およびエマルジョンを包含する）、定量エアロゾルもしくは液状スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置または座薬のような単位投与形態物である。あるいはまた、組成物は、週に１回もしくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要有効成分を製薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムもしくはゴムのような通常の錠剤成形成分、および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の均質な混合物を含有する固形前調合（ｓｏｌｉｄ  ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を生成せしめる。これらの前調合組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な投与形態物に容易にさらに分割することができるように有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。次に、この固形前調合組成物を５〜約１０００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記のタイプの単位投与形態物にさらに分割する。例には、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇなどが包含される。開示する組成物の錠剤もしくは丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態物を提供するためにコーティングするかもしくはそうでなければ配合することができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含んでなり、後者は、前者の上の膜の形態であることができる。これら２つの成分は、胃において分解されないように働きそして内部成分が十二指腸に損なわれずに到達するかもしくは放出が遅延されることを可能にする腸溶性の層により隔てられる（ｓｅｐｔｅｄ）ことができる。様々な物質をそのような腸溶性の層もしくはコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸が包含される。
【０１８９】
本発明の化合物および組成物を経口的もしくは注射による投与のために導入することができる液状形態には、水性液剤、適当に風味を加えたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油のような食用油で風味を加えたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の製薬学的媒体が包含される。水性懸濁剤の適当な分散剤もしくは沈殿防止剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンのような合成および天然のゴムが包含される。
【０１９０】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で製造することができ、もしくは個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によりもしくは分割により製造することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別結晶化および遊離塩基の再生のような、標準的な技術によりそれらの成分鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。
【０１９１】
都合よく、本発明の化合物は、単回１日用量で投与することができ、もしくは全１日投薬量を毎日２、３、もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適当な鼻腔内媒体の局所使用によって、もしくは当業者に周知である経皮皮膚パッチによって鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量投与は、もちろん、投与処方計画の全体にわたって断続的よりむしろ連続的である。
【０１９２】
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の製薬学的に許容しうる不活性担体と合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に導入することができる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
【０１９４】
本発明の化合物はまた、化合物分子を連結する個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。本発明の化合物はまた、目標を定めることができる薬剤担体として可溶性ポリマーと連結することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を行うことにおいて有用な生体分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。
【０１９５】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤの処置が必要とされる場合にはいつでも前述の組成物のいずれかにおいてそして当該技術分野において確立された投与処方計画に従って投与することができる。
【０１９６】
生成物の１日投薬量は、１日につき成人ヒト当たり１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたって変えることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、処置する被験体への投薬量の症状調整用に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルで提供される。好ましくは、該範囲は１日当たり約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして特に１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり１〜４回の処方計画で投与することができる。
【０１９７】
投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、製剤の強さ、投与の形態および疾患症状の進展で異なる。さらに、患者の年齢、体重、食事および投与の時間を包含する、処置する特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１９８】
２．組み合わせ治療
開示する化合物は、Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、ならびにＳＳＲＩおよび非選択的セロトニン再摂取インヒビター（ＮＳＳＲＩ）のような神経伝達物質モジュレーターを包含する他の治療薬と組み合わせて有用である。
【０１９９】
開示する製薬学的組成物もしくは開示する薬剤組み合わせ（同じ組成物に調合するにせよしないにせよ）の治療および予防目的のための有効用量を決定する方法は、当該技術分野において既知である。治療目的には、「共同で有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置する疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医薬応答を引き出す、単独でのもしくは組み合わせた、各活性化合物もしくは製薬学的因子の量を意味する。予防目的（すなわち、障害の発症もしくは進行を抑制すること）には、「共同で有効な量」という用語は、その障害の遅延が１つもしくはそれ以上のヒスタミン受容体の調節により少なくとも部分的に媒介される、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められているような障害の発症もしくは進行を被験体において抑制する、単独でのもしくは組み合わせた、各活性化合物もしくは製薬学的因子の量をさす。従って、本発明は、２つもしくはそれ以上の薬剤の組み合わせを提供し、ここで、例えば、（ａ）各薬剤は、独立して治療的にもしくは予防的に有効な量で投与される；（ｂ）組み合わせにおける少なくとも１つの薬剤は、単独で投与する場合に低治療的（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）もしくは低予防的（ｓｕｂ−ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）であるが、本発明の第二のもしくは追加の薬剤と組み合わせて投与する場合に治療的もしくは予防的である量で投与される；または（ｃ）両方の薬剤は、単独で投与する場合に半治療的もしくは半予防的であるが、一緒に投与する場合に治療的もしくは予防的である量で投与される。３つもしくはそれ以上の薬剤の組み合わせは、同様に可能である。組み合わせ治療の方法には、全ての活性物質を含有する単一の製剤の共投与；１つより多くの製剤の本質的に同時の投与；および別個に調合する２つもしくはそれ以上の活性物質の投与が包含される。
【０２００】
より簡潔な記述を提供するために、本明細書に示す量的表現のいくつかは「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明白に用いられようとなかろうと、本明細書に示すあらゆる量は、実際の既定値をさすものであり、そしてそれはまたそのような既定値の実験および／もしくは測定条件に起因する近似を包含する、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるそのような既定値への近似もさすものであることが理解される。収率がパーセンテージとして示される場合にはいつでも、そのような収率は、特定の化学量論条件下で得られることができる該存在の最大量に対して収率が示される存在の質量をさす。
Ｅ．実施例
実施例１
【０２０１】
【化２３】
2006514939.tif 000025
【０２０２】
１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペリジン
ＤＣＥ（６５ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ）、ピペリジン（２．９ｍＬ）および酢酸（１．５ｍＬ）の溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒｉａｅｔｏｘｙｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（６．９ｇ）で処理した。２７時間後に、得られる混合物を飽和重炭酸ナトリウム水（５０ｍＬ）で処理し、そしてＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残留物のＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１６０℃、５ｍｍＨｇ）により表題化合物を淡黄色の油状物（５．９ｇ）として生成せしめた。
実施例２
【０２０３】
【化２４】
2006514939.tif 000026
【０２０４】
１−ブト−３−イニル−ピペリジン
エタノール（７０ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸ブト−３−イニルエステル（４５．０ｇ）およびピペリジン（４０ｍＬ）の溶液を水（７０ｍＬ）中の炭酸カリウム（２７．８ｇ）の溶液で処理した。混合物を８０℃に２時間加熱し、ＲＴに冷却し、そしてＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして蒸発させた。残留物の蒸留（１１０℃、３０ｍｍＨｇ）により表題化合物を無色の油状物（１７．３ｇ）として生成せしめた。
実施例３
【０２０５】
【化２５】
2006514939.tif 000027
【０２０６】
４−ブト−３−イニル−モルホリン
モルホリンを用いて実施例２と同様にして製造することができる。
実施例４
【０２０７】
【化２６】
2006514939.tif 000028
【０２０８】
４−ブト−３−イニル−チオモルホリン
チオモルホリンを用いて実施例２と同様にして製造することができる。
実施例５
【０２０９】
【化２７】
2006514939.tif 000029
【０２１０】
３−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド
これは、ブロモベンズアルデヒドおよび３−ブチン−１−オールのような化合物をカップリングさせることにより表題化合物のような化合物を生成せしめるためのカップリング反応の実施例である。１Ｌの三つ口丸底フラスコに電磁攪拌棒、窒素入口を有する冷却器および２個のストッパーを備え付けた。容器に３−ブロモベンズアルデヒド（１８．５ｇ、０．１ｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（１０．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を入れた。次に、この混合物にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒＭｅ２Ｓ（０．４０５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。別の実施例として、表題化合物はまた、パラジウム含有存在物と一緒にＣｕＩを用いることによっても得られた。反応混合物を加熱マントルを用いて加熱して還流させた。４時間後にＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）がブロミドの完全な消費を示すと、混合物を室温に冷却させ、１Ｌの丸底フラスコに移し、そして減圧下で濃縮した。残留物を２５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾過後に、減圧下での蒸発により濾液から溶媒を除いて表題化合物を淡黄色の油状物（１６．８ｇ、収率９７％）として得た。そのようにして得られる化合物の純度は、９５％より大きいとＨＰＬＣにより決定された。ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．３２、ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）。ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブモード）、Ｍ＋  １７４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．６６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．４），７．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．４），７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４），９．９８（ｓ，１Ｈ）。パラジウム触媒の量は、ほぼ０．１％（ｍｏｌ／ｍｏｌ）程度の触媒量に減少できることが、本実施例に示す態様により説明されるように、本発明との関連で見出された。対照的に、従来の方法論は１％〜５％の範囲のＰｄ触媒量に依存する（該パーセンテージは、同じ単位をさす）。パラジウム触媒の量のこの減少は、有意なコスト削減をもたらす。さらに、パラジウム触媒の量のこの減少は、最終生成物のパラジウム汚染の減少をもたらす。
実施例６
【０２１１】
【化２８】
2006514939.tif 000030
【０２１２】
４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イン−１−オール
これは、アルデヒドおよびモルホリンのような化合物を反応させることにより表題化合物のような化合物を生成せしめるための還元的アミノ化の実施例である。１Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的攪拌器、窒素入口を有するゴム隔壁およびストッパーを備え付けた。フラスコに実施例５の生成物（１４．６ｇ、０．０８３８ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍＬ）を入れた。モルホリン（８．８５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を加え、そして次にこのよく攪拌した反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４等分で加えた。添加後に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＯＨ水（１０％  ｗ／ｖ、７５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を１Ｌの分液漏斗に移し、次にこれに水（１００ｍＬ）を加えた。層の分離後に、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾過後に、減圧下での蒸発により濾液から溶媒を除いて生成物を黄色の油状物（９０％の収率で１９ｇ）として生成せしめた。この段階での純度は、ＨＰＬＣにより決定した場合に９０％を越えなかった。粗生成物をシリカゲルのパッドを通した濾過により精製して（酢酸エチル／ヘキサン；７：３）表題化合物を淡黄色の油状物（１３．７ｇ）として得た。そのようにして得られる生成物の純度は、ＨＰＬＣにより決定した場合に９８％より大きかった（「純粋な」と呼ばれることが多い純度）。ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．２２、ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン、３：１）。ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブモード）、（Ｍ＋＋Ｈ）２４６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６），３．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），７．２４−７．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例７
【０２１３】
【化２９】
2006514939.tif 000031
【０２１４】
メタンスルホン酸４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニルエステル
これは、表題化合物により説明されるような、実施例６において説明するもののような化合物のそれらのメタンスルホン酸エステルへの転化の実施例である。５００ｍＬの１つ口丸底フラスコに電磁攪拌棒および窒素入口を有するゴム隔壁を備え付けた。容器に実施例６の生成物（１３．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．４３ｍＬ、０．０６０ｍｏｌ）を入れた。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（６．９３ｇ）の溶液を３０分にわたって滴下して加えた。冷却を取り除き、そして反応混合物を室温に温めさせた。１時間後にＴＬＣが完全な転化を示すと、５０ｍＬの氷水を加え、そして反応混合物を５００ｍＬの分液漏斗に移した。有機抽出物を分離し、そしてＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター、３０℃）で蒸発させて表題化合物を淡黄色の粘性物質（１７．５ｇ；収率９８％）として得た。そのようにして得られる生成物の純度は、ＨＰＬＣにより決定した場合に９５％より大きかった。ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．２７、ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン、３：１）、ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブモード）、Ｍ＋  ３２３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），７．１２−７．３２（ｍ，４Ｈ）。
実施例８
【０２１５】
【化３０】
2006514939.tif 000032
【０２１６】
トルエン−４−スルホン酸４−（４−ホルミル−フェニル）−ブト−３−イニルエステル
水（２５０ｍＬ）およびＤＭＥ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（２５．０ｇ）、炭酸カリウム（４６．６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．８ｇ）、炭素上１０％パラジウム（２８８ｍｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、そして３−ブチン−１−オール（２５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を９０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。パッドをＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を水（１００ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２ｘ１００ｍＬ）で共沸して褐色の固体（２．１ｇ）を生成せしめた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のこの固体およびトリエチルアミン（７．１ｍＬ）の溶液に０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリドを加えた。得られる混合物を２．５時間の期間にわたって室温に温め、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｘ４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を黄色の油状物（６．７ｇ）として生成せしめた。
実施例９
【０２１７】
【化３１】
2006514939.tif 000033
【０２１８】
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド
水（１０ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）中の３−ブロモベンズアルデヒド（０．５８ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０５ｍｇ）、炭素上１０％パラジウム（２２０ｍｇ）の混合物を室温で２０分間攪拌し、そしてＤＭＥ（５ｍＬ）中の実施例２の生成物（１．７ｇ）の溶液で処理した。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。パッドをＤＣＭ（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を水（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜３％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（７３４ｍｇ）として生成せしめた。
実施例１０
【０２１９】
【化３２】
2006514939.tif 000034
【０２２０】
３−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド
実施例３の生成物を用いて実施例９と同様にして製造することができる。
実施例１１
【０２２１】
【化３３】
2006514939.tif 000035
【０２２２】
３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド
実施例４の生成物を用いて実施例９と同様にして製造することができる。
実施例１２
【０２２３】
【化３４】
2006514939.tif 000036
【０２２４】
４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド
方法Ａ：１−ブタノール（２０ｍＬ）中の実施例８の生成物（８．０ｇ）の溶液にピペリジン（２．４ｍＬ）、続いて炭酸ナトリウム（１．３ｇ）およびヨウ化カリウム（８１ｍｇ）を加えた。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（６〜８％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を褐色の油状物（表題化合物と１−［４−（４−ジブトキシメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジンの４．６ｇの１：１混合物）として生成せしめた。
方法Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑｕｉｖ）およびＣｕＩ（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑｕｉｖ）の混合物に、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（９０ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、８．０ｅｑｕｉｖ）をＮ２下で加えた。Ｎ２流を溶液を通して１５分間泡立て、そして次に１−ブト−３−イニル−ピペリジン（１１．７ｇ、８５ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した、白色の沈殿物（Ｅｔ３Ｎ・ＨＢｒ）を濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして得られる残留物をＥｔＯＡｃに再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（ａｑ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして次にシリカゲル（ヘキサン中５％のＥｔ３Ｎで中和する）の短いパッド上に直接注ぎ、それを次にＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して生成物を濃褐色の油状物（１８．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、９２％）として生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した（純度  ＨＰＬＣにより＞９５％）。ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｃ１６Ｈ１９ＯＮについての計算された質量、２４１．１；ｍ／ｚ実測値、２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２ａ
【０２２５】
【化３５】
2006514939.tif 000037
【０２２６】
３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑｕｉｖ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑｕｉｖ）および３−ブロモベンズアルデヒド（０．３１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の混合物に、ピロリジン（１０ｍＬ）をＮ２下で加えた。ピロリジンの使用は、この合成との関連において好ましい。Ｎ２流を溶液中に５分間泡立て、そして次に１−ブト−３−イニル−ピペリジン（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を加えた。反応混合物を５０℃で４０時間攪拌した。この温度は、この合成との関連において好ましい。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ上で、反応は完了した。白色の沈殿物（Ｅｔ３Ｎ・ＨＢｒ）を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層をＮａＯＨ水（１Ｎ）で２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、ＥｔＯＡｃ溶液をシリカゲル（ヘキサン中５％のＥｔ３Ｎで中和する）の短いパッド上に直接注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させて生成物を褐色の油状物（０．３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８６％）として生成せしめた；純度  ＨＰＬＣ上で＞９５％；ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＋  ２４２。この生成物は、本発明との関連で次の段階のその使用においてさらなる精製を必要としない。８６％の収率は、３０％を越えない典型的な収率で表題化合物を製造する従来の方法論と大いに異なる。
実施例１３
【０２２７】
【化３６】
2006514939.tif 000038
【０２２８】
トルエン−４−スルホン酸４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の実施例８の生成物（２．０ｇ）、ピペリジン（０．９１ｍＬ）および酢酸（０．４２ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（３０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈し、そしてシリカゲルのパッドに通した。パッドをＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色の油状物（２．３ｇ）として生成せしめた。
実施例１４
【０２２９】
【化３７】
2006514939.tif 000039
【０２３０】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．６ｎＭ
水（２ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）中の実施例１の生成物（２５４ｍｇ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ）、炭素上１０％パラジウム（４３ｍｇ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、そしてＤＭＥ（１ｍＬ）中の実施例２の生成物（３４３ｍｇ）の溶液で処理した。得られる混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。パッドをＤＣＭ（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を水（３ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（２．５％〜５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（８８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５
【０２３１】
【化３８】
2006514939.tif 000040
【０２３２】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン
Ｋｉ＝０．８ｎＭ
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例９の生成物（１９３ｍｇ）およびピペリジン（０．０９ｍＬ）の溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化カリウム水（２ｍＬ）で処理し、そしてＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜８％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（６５ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，８Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例１６
【０２３３】
【化３９】
2006514939.tif 000041
【０２３４】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
Ｋｉ＝０．８ｎＭ
方法Ａ：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の実施例９の生成物（１９３ｍｇ）およびモルホリン（０．０８ｍＬ）の溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化カリウム水（２ｍＬ）で処理し、そしてＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜８％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（１８８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４０（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
方法Ｂ：５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに電磁攪拌棒、添加漏斗、温度計、および窒素入口を有するゴム隔壁を備え付けた。容器にピペリジン（５４ｍＬ、４６ｇ、０．５４ｍｏｌ）および無水エタノール（２５ｍＬ）を入れた。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、そして無水エタノール（３０ｍＬ）中の実施例７の生成物（１７．５ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の溶液を加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温に温めさせた。室温は、好ましい温度条件である。ここで示すエタノール中１０モル当量のピペリジンの量は、好ましい量である。１４時間後に反応がＨＰＬＣにより完了したと判断されると、反応混合物を５００ｍＬの丸底フラスコに移し、そして減圧下で濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、５％  ＮａＯＨ水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過した。濾過後に、濾液を減圧下での溶媒蒸発により濃縮して油状物（２０ｇ）を生成せしめ、これは表題化合物と４−（３−ペント−４−エン−１−イニル−ベンジル）−モルホリン（この後者の化合物は、この反応における脱離化合物である）の８５：１５混合物を含有するとＨＰＣＬおよび１Ｈ  ＮＭＲにより決定された。この混合物は、本発明との関連で次の段階のその使用においてさらなる精製を必要としない。ＴＬＣ：表題化合物、（Ｒｆ＝０．５８、ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中０．０２ＭのＮＨ３、９：１）；４−（３−ペント−４−エン−１−イニル−ベンジル）−モルホリン、（Ｒｆ＝０．３８、ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン、３／１）。ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブモード）、（Ｍ＋＋Ｈ）３１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｂｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，８Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６），７．２２−７．３６（ｍ，４Ｈ）。
方法Ｃ．４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン：２０ｍＬのジクロロエタン中の３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、モルホリン（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を加えた。よく攪拌した反応混合物に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）をＮ２下で０℃で加えた。添加後に、冷水浴を取り除き、そして反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、この時に反応はＨＰＬＣにより完了したと判断された。未反応の試薬をクエンチするためにＮａＯＨ水（１Ｎ、１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機層をＮａＯＨ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。このようにして得られる油状残量物をＥｔＯＡｃに再溶解し、そしてシリカゲル（ヘキサン中５％のＥｔ３Ｎで中和する）のパッドを通し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒の蒸発により生成物を薄黄色の油状物（０．３６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、９３％）として生成せしめた。純度  ＨＰＬＣ上で＞９５％。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＋  ３１３。
実施例１７
【０２３５】
【化４０】
2006514939.tif 000042
【０２３６】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン２塩酸塩
表題化合物のような化合物の選択的沈殿の実施例。３Ｌの三つ口丸底フラスコに実施例１６、方法Ｂの生成物（７７．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を入れた。これに無水ＥｔＯＨ（３８５ｍＬ）を加えた。反応混合物を攪拌し、そして氷浴中で〜０℃に冷却した。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、１２６．５ｍＬ）を０．５時間にわたって滴下して加えた。氷浴を取り除き、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。粘性のある反応混合物を５００ｍＬの添加漏斗に移し、そして次にフラスコの中身を攪拌しながら、エーテル（５００ｍＬ）を含有する３Ｌの三つ口丸底フラスコにゆっくりとした一定の流れで加えた。添加漏斗を無水ＥｔＯＨ（１１５ｍＬ）ですすぎ、それを次にエーテル溶液に加えた。エーテル（５００ｍＬ）を添加漏斗によってゆっくりとした一定の流れで加えた。これは、淡黄褐色の沈殿物の形成をもたらした。懸濁液を室温で１２時間攪拌した。追加のエーテル（５００ｍＬ）を加え、そして懸濁液を０℃に冷却し、そして３時間攪拌しながらその温度で保った。生成物を中多孔度（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｏｒｏｓｉｔｙ）ガラスフリットを用いて吸引濾過により集めた（濾過はゆっくりであった）。濾滓を壊し、そして無水ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：３、２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。生成物をハウスバキューム下で、そして次に３５℃の真空オーブン中で２４時間乾燥させた。２塩酸塩は、黄色がかった白色の粉末（８０．７ｇ）として得られた。ＨＰＬＣおよび１Ｈ−ＮＭＲにより、生成物は＞９５％純粋であることが示された。多くても、ごく微量の脱離生成物が存在した。添加漏斗、還流冷却器および機械的攪拌器を備えた２Ｌの三つ口丸底フラスコに粗２塩酸塩（８０．０ｇ）を入れた。無水ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）を加え、そして得られる懸濁液を〜５０℃に温めた。エーテル（３２０ｍＬ）を添加漏斗によってゆっくりとした流れで加えた。加熱することを止め、そして懸濁液を〜４時間にわたって攪拌しながら室温にゆっくりと冷却した。フラスコを氷浴中で冷却し、攪拌し、そして０〜５℃で〜３時間維持した。沈殿物を中間多孔度ガラスフリットを用いて吸引濾過により集めた（濾過はゆっくりであった）。濾滓を壊し、そして冷たいＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：２、２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。生成物を３５℃で真空中で乾燥させた。表題化合物は、９５％の収率で、７６．２ｇの量の黄色がかった白色の粉末として得られた。ＭＰ  ２３９℃（分解）。ＭＳ（エレクトロスプレー、ポジティブモード）、（Ｍ＋＋Ｈ）３１３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：１．５６（ｂｍ，１Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｂｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．４６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）。分析  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２ＯＣｌ２についての計算値：Ｃ，６２．３３％；Ｈ，７．８５％；Ｎ，７．２７％；実測値：Ｃ，６２．１３％；Ｈ，７．５２％；Ｎ，���．２３％。従来の方法論と対照的に、表題化合物は高収率で得られた。さらに、そしてまた従来の方法論と対照的に、表題化合物はクロマトグラフィー精製の必要なしに得られた。
実施例１８
【０２３７】
【化４１】
2006514939.tif 000043
【０２３８】
１−［４−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
１：１エタノール／水（６ｍＬ）中の実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）、ピロリジン（０．０８４ｍＬ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（６０ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９
【０２３９】
【化４２】
2006514939.tif 000044
【０２４０】
ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル）−アミン
Ｋｉ＝２．４ｎＭ
１：１エタノール／水（６ｍＬ）中の実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）、ジエチルアミン（０．１０４ｍＬ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（２１ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｂｓ，４Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０
【０２４１】
【化４３】
2006514939.tif 000045
【０２４２】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−チオモルホリン
Ｋｉ＝６．０ｎＭ
１：１エタノール／水（６ｍＬ）中の実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）、チオモルホリン（０．０６２ｍＬ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（２７ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
【０２４３】
【化４４】
2006514939.tif 000046
【０２４４】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン
Ｋｉ＝１５ｎＭ
１：１エタノール／水（６ｍＬ）中の実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）、モルホリン（０．０５２ｍＬ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を淡黄色の油状物（４０ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
【０２４５】
【化４５】
2006514939.tif 000047
【０２４６】
１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペラジン
Ｋｉ＝２１ｎＭ
１：１エタノール／水（６ｍＬ）中の実施例１３の生成物（１９９ｍｇ）、１−メチルピペラジン（０．０６７ｍＬ）および炭酸カリウム（６９ｍｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られる混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、そして混合物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を白色の固体（１３ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．４６（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３
【０２４７】
【化４６】
2006514939.tif 000048
【０２４８】
１−［４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．４ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、ピロリジン（０．１２５ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（７３ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４
【０２４９】
【化４７】
2006514939.tif 000049
【０２５０】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
Ｋｉ＝５．５ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、モルホリン（０．１３１ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を黄色の油状物（５３ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
【０２５１】
【化４８】
2006514939.tif 000050
【０２５２】
ジエチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝１．１ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、ジエチルアミン（０．１５５ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（６１ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，８Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２６
【０２５３】
【化４９】
2006514939.tif 000051
【０２５４】
１−｛４−［４−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペリジン
Ｋｉ＝２．９ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、４−ベンジルピペリジン（０．２６４ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を白色の固体（８０ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｄ，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
【０２５５】
【化５０】
2006514939.tif 000052
【０２５６】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
Ｋｉ＝１．７ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、４−ヒドロキシピペリジン（１５２ｍｇ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（６０ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８
【０２５７】
【化５１】
2006514939.tif 000053
【０２５８】
２−｛１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール
Ｋｉ＝０．４ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、２−ピペリジンエタノール（１９４ｍｇ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（９ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５７（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．２５（ｍ，１１Ｈ）。
実施例２９
【０２５９】
【化５２】
2006514939.tif 000054
【０２６０】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−デカヒドロ−キノリン
Ｋｉ＝０．８ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、デカヒドロキノリン（０．２２４ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（２９ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５−０．８３（ｍ，１８Ｈ）。
実施例３０
【０２６１】
【化５３】
2006514939.tif 000055
【０２６２】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Ｋｉ＝１．６ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、イソニペコタミド（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｍｉｄｅ）（１９２ｍｇ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を白色の固体（８７ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４５（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３１
【０２６３】
【化５４】
2006514939.tif 000056
【０２６４】
８−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
Ｋｉ＝１．８ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．１９２ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（１０８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，７Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３２
【０２６５】
【化５５】
2006514939.tif 000057
【０２６６】
１−メチル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝０．７ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、１−メチルピペラジン（０．１６６ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（６５ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３
【０２６７】
【化５６】
2006514939.tif 000058
【０２６８】
シクロヘキシル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝０．５ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、シクロヘキシルアミン（０．１７２ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（９５ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．０５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３４
【０２６９】
【化５７】
2006514939.tif 000059
【０２７０】
インダン−１−イル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝１．３ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、１−アミノインジアン（０．１９２ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（１１８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２８（ｍ，８Ｈ），４．２７（ｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５
【０２７１】
【化５８】
2006514939.tif 000060
【０２７２】
１−フェニル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝７．０ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、１−フェニルピペラジン（０．２２９ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（３８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３６
【０２７３】
【化５９】
2006514939.tif 000061
【０２７４】
１−ベンジル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝９．０ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、１−ベンジルピペラジン（０．２６１ｍＬ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（１３６ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２１（ｍ，９Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｒ  ｓ，１０Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３７
【０２７５】
【化６０】
2006514939.tif 000062
【０２７６】
４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｋｉ＝１５ｎＭ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１２の生成物（２４１ｍｇ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５９ｍｇ）および酢酸（０．０６７ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を白色の固体（２１８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．６４−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
実施例３８
【０２７７】
【化６１】
2006514939.tif 000063
【０２７８】
１−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝１．３ｎＭ
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の実施例３７の生成物（１８４ｍｇ）の溶液を１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温で１６時間処理した。溶媒を蒸発させ、そして得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ中１０％のメタノール（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（１〜６％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を白色の固体（９７ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３９
【０２７９】
【化６２】
2006514939.tif 000064
【０２８０】
１−イソプロピル−４−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
Ｋｉ＝１．３ｎＭ
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例３８の生成物（７４ｍｇ）、アセトン（５ｍＬ）および酢酸（０．０１４ｍＬ）の溶液を室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ）で処理した。１６時間後に、得られる混合物を１０％水酸化ナトリウム水（１０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして減圧下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０．５〜５．５％  ２Ｍメタノール性アンモニア／ＤＣＭ）により表題化合物を無色の油状物（６５ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，１６Ｈ），１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４０
【０２８１】
【化６３】
2006514939.tif 000065
【０２８２】
１−フェニル−８−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．５８（ｍ，１０Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６５（ｄ，２３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１
【０２８３】
【化６４】
2006514939.tif 000066
【０２８４】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド
Ｋｉ＝３．０ｎＭ
ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミドを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４２（ｍ，１０Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２
【０２８５】
【化６５】
2006514939.tif 000067
【０２８６】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニル
Ｋｉ＝１１ｎＭ
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，３’］ビピリジニルを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．１２（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．３９（ｍ，１０Ｈ）。
実施例４３
【０２８７】
【化６６】
2006514939.tif 000068
【０２８８】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
Ｋｉ＝９１ｎＭ
１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９−２．５８（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４４
【０２８９】
【化６７】
2006514939.tif 000069
【０２９０】
２−｛４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
Ｋｉ＝９．０ｎＭ
２−ピペラジン−１−イル−ピリミジンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５
【０２９１】
【化６８】
2006514939.tif 000070
【０２９２】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
ピペリジン−４−カルボン酸アミドを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．３８−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２（Ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６
【０２９３】
【化６９】
2006514939.tif 000071
【０２９４】
メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン
Ｋｉ＝４．０ｎＭ
メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５３−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７
【０２９５】
【化７０】
2006514939.tif 000072
【０２９６】
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝３．０ｎＭ
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−メチル−アミンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｂｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例４８
【０２９７】
【化７１】
2006514939.tif 000073
【０２９８】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
チオモルホリンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９
【０２９９】
【化７２】
2006514939.tif 000074
【０３００】
アリル−シクロペンチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
アリル−シクロペンチル−アミンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．９４−５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４３（ｍ，１２Ｈ）。
実施例５０
【０３０１】
【化７３】
2006514939.tif 000075
【０３０２】
１０−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．７２−２．６９（ｍ，８Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１
【０３０３】
【化７４】
2006514939.tif 000076
【０３０４】
１−［４−（３−チアゾリジン−３−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
チアゾリジンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
【０３０５】
【化７５】
2006514939.tif 000077
【０３０６】
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン
Ｋｉ＝２．０ｎＭ
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−メチル−アミンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．０１（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３
【０３０７】
【化７６】
2006514939.tif 000078
【０３０８】
１−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｄ，３０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，４Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５４
【０３０９】
【化７７】
2006514939.tif 000079
【０３１０】
フェニル−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アミン
Ｋｉ＝１１０ｎＭ
アニリンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｂｓ，１Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｓ，４Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５５
【０３１１】
【化７８】
2006514939.tif 000080
【０３１２】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル）−ピペリジン
Ｋｉ＝１．０ｎＭ
ピロリジンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５６
【０３１３】
【化７９】
2006514939.tif 000081
【０３１４】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−べンジル］−アザシクロトリデカン
Ｋｉ＝１３ｎＭ
アザシクロトリデカンを用いて実施例１５と同様にして製造する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，４Ｈ），２．３６−２．３３（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．３８（ｍ，２６Ｈ）。
実施例５７
【０３１５】
【化８０】
2006514939.tif 000082
【０３１６】
ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−アミン
ジメチルアミン塩酸塩を用いて実施例１９と同様にして製造することができる。
実施例５８
【０３１７】
【化８１】
2006514939.tif 000083
【０３１８】
ジメチル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
ジメチルアミン塩酸塩を用いて実施例２３と同様にして製造することができる。
実施例５９
【０３１９】
【化８２】
2006514939.tif 000084
【０３２０】
フェニル−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−アミン
アニリンを用いて実施例２３と同様にして製造することができる。
実施例６０
【０３２１】
【化８３】
2006514939.tif 000085
【０３２２】
１−［４−（３−アジリジン−１−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−ピペリジン
アジリジン塩酸塩を用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６１
【０３２３】
【化８４】
2006514939.tif 000086
【０３２４】
２−｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−ピリミジン
２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６２
【０３２５】
【化８５】
2006514939.tif 000087
【０３２６】
｛１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン
ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６３
【０３２７】
【化８６】
2006514939.tif 000088
【０３２８】
４−［４−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン
実施例１０の生成物およびモルホリンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６４
【０３２９】
【化８７】
2006514939.tif 000089
【０３３０】
４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−モルホリン
実施例１１の生成物およびモルホリンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６５
【０３３１】
【化８８】
2006514939.tif 000090
【０３３２】
４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン
チオモルホリンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６６
【０３３３】
【化８９】
2006514939.tif 000091
【０３３４】
４−［４−（３−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−ブト−３−イニル］−モルホリン
実施例１０の生成物およびチオモルホリンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６７
【０３３５】
【化９０】
2006514939.tif 000092
【０３３６】
４−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−チオモルホリン
実施例１１の生成物およびチオモルホリンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６８
【０３３７】
【化９１】
2006514939.tif 000093
【０３３８】
４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジンン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−モルホリン
実施例１０の生成物および１−メチルピペラジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例６９
【０３３９】
【化９２】
2006514939.tif 000094
【０３４０】
４−｛４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−チオモルホリン
実施例１１の生成物および１−メチルピペラジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７０
【０３４１】
【化９３】
2006514939.tif 000095
【０３４２】
１−メチル−４−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペラジン
１−メチルピペラジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７１
【０３４３】
【化９４】
2006514939.tif 000096
【０３４４】
１−［３−（４−ピペリジン−１−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
ピペリジン−４−オールを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７２
【０３４５】
【化９５】
2006514939.tif 000097
【０３４６】
１−［３−（４−モルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
実施例１０の生成物およびピペリジン−４−オールを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７３
【０３４７】
【化９６】
2006514939.tif 000098
【０３４８】
１−［３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブト−１−イニル）−ベンジル］−ピペリジン−４−オール
実施例１１の生成物およびピペリジン−４−オールを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７４
【０３４９】
【化９７】
2006514939.tif 000099
【０３５０】
１−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−ピペリジン
４−メトキシピペリジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７５
【０３５１】
【化９８】
2006514939.tif 000100
【０３５２】
４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−モルホリン
実施例１０の生成物および４−メトキシピペリジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７６
【０３５３】
【化９９】
2006514939.tif 000101
【０３５４】
４−｛４−［３−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−チオモルホリン
実施例１１の生成物および４−メトキシピペリジンを用いて実施例１５と同様にして製造することができる。
実施例７７
生物学的方法
インビトロ
ヒトヒスタミン受容体での細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のコンフルーエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）単層を有する１０ｃｍ組織培養皿をトランスフェクションの２日前に分割した。無菌技術を用いて培地を取り除き、そしてトリプシンの添加により細胞を皿からはがした。次に、細胞の１／５を新しい１０ｃｍ皿上に置いた。細胞を１０％ウシ胎仔血清を有する最小必須培地イーグルにおいて５％  ＣＯ２で３７℃インキュベーター中で培養した。２日後に細胞は約８０％コンフルーエントであった。これらをトリプシンで皿から取り除き、そして臨床遠心分離機においてペレットにした。次に、ペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁し、そして電極間に０．４ｃｍの隙間を有する電気穿孔キュベットに移した。１マイクログラムのスーパーコイル状のＨ３受容体ｃＤＮＡを細胞に加え、そして混合した。電気穿孔の電圧を０．２５ｋＶに設定し、電気容量を９６０μＦに設定した。電気穿孔後に細胞を１０ｍＬの完全培地に希釈し、そして４枚の１０ｃｍ皿上に平板培養した。電気穿孔の効率の変動のために、４つの異なる濃度の細胞を平板培養した。使用した比率は１：２０、１：１０、１：５であり、細胞の残りを第四の皿に加えた。細胞を２４時間回復させ、その後に選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を有する完全培地）を加えた。１０日後に皿を細胞の生存コロニーに関して分析した。十分に単離されたコロニーを有する皿を用いた。個々のコロニーからの細胞を単離し、そして試験した。ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞は、アデニル酸シクラーゼの阻害に効率のよいカップリングを与えるのでそれらを用いた。ヒスタミンに応答してアデニル酸シクラーゼの最も強い阻害を与えたクローンをさらなる研究に用いた。
［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン結合
ヒスタミンＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを２０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ／０．５ｍＭ  ＥＤＴＡにおいて均質化した。８００ｇの回転からの上清を集め、３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）において再均質化した。膜を０．８ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン＋／−試験化合物と２５℃で４５分間インキュベーションし、そしてＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで前処理する）上で急速濾過により採取し、続いてよく冷えたバッファーで４回洗浄した。フィルターを乾燥させ、４ｍＬのシンチレーションカクテルに加え、そして次に液体シンチレーションカウンター上で計数した。非特異的結合は、１０μＭのヒスタミンで定義した。ｐＫｉ値は、式：
Ｋｉ＝（ＩＣ５０）／（１＋（［Ｌ］／（Ｋｄ））
に従って８００ｐＭのＫｄおよび８００ｐＭのリガンド濃度（［Ｌ］）に基づいて計算した。
インビボ
ラットにおけるＨ３受容体アンタゴニストの経口吸収および血液脳関門透過プロファイルの解明
単回ボーラス経口投与後の様々なＨ３受容体アンンタゴニストの血液脳関門透過プロファイルおよびキネティックスを決定するためにラットインビボ系を用いた。
【０３５５】
メススプラーグ・ドーリーラット（〜３００グラムの体重）を施設の基準に従って飼育し、そして研究の前に少なくとも７日間順応させた。各Ｈ３アンタゴニストを経口投与用に１ｍｇ／ｍＬの濃度で０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいて調合した。試験化合物を１０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回経口用量として８匹の動物の各々に投与した。残りの投与溶液は、分析用に保有した。８匹の各最初の群からの２匹の動物をｔ＝１、６、２４および４８時間でＣＯ２窒息によって安楽死させた。各動物を安楽死させた後、その血液の０．１ｍＬを心臓穿刺によってサンプリングし、そしてその脳を頭蓋骨の切開によって取り除き、そしてドライアイス上のあらかじめ重さを量った５０ｍＬの円錐管中に置いた。
【０３５６】
血液を０．３ｍＬの６％トリクロロ酢酸に加え、そして酸性化したサンプルをボルテックスにかけ、そして次に遠心分離した（微量遠心分離機において１４，０００ｒｐｍで５分）。清澄な上清を分析用に保有した。凍結した脳の重さを量り、６％トリクロロ酢酸（組織の湿重量のｇ当たり３ｍＬ）において均質化し、そして次に遠心分離した。清澄な上清を分析用に保有した。血液および脳サンプルからの上清を、選択的反応モニタリングを利用する質量スペクトル検出を有する液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）により分析した。ＬＣ法は、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰカラム（２ｘ５０ｍｍ）および水とアセトニトリル（両方とも酢酸中１％）の直線溶媒勾配を使用した。
【０３５７】
血液および脳の時間に対するＨ３受容体アンタゴニスト濃度のグラフをＬＣ−ＭＳ／ＭＳ結果から作製した。血液におけるもしくは脳における、Ｈ３受容体アンタゴニストの平均滞留時間（ＭＲＴ）は、濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）に対する一次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ）の比率：ＡＵＭＣ／ＡＵＣから計算した。血液脳関門指数は、ＡＵＣ脳／ＡＵＣ血液の対数から計算した。
Ｆ．他の態様
本発明の特徴および利点は、本発明に関連する説明、実施例、態様および請求項を考慮すると当業者に明らかである。本発明はまた、本発明の重要な特徴および利点に関する本明細書における開示に基づいて、そして当業者の能力の範囲内で、バリエーションおよび適用も意図する。
【国際調査報告】
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