(57)【要約】本発明は、処置の必要な被験体において下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この症状とは、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される。この方法は、処置の必要な被験体に対して、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NARI）活性を有する治療上有効な量の化合物を投与する工程を包含する。本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この方法は、この被験体に対して治療上有効な量の5−HT3レセプターアンタゴニストおよび治療上有効な量のNARIを同時投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006522144.tif 000010
式中、R1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1〜C6アルキル基であるか；またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し；
R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり；
R5は水素、C1〜C6アルキル、
【化２】
2006522144.tif 000011
または-C(O)-NH-R6であり、
ここでmは約1〜約3の整数であり、Xはハロゲンであり、R6はC1〜C6アルキル基であり；ならびに
Arは置換または非置換フェニル、2-チエニルまたは3-チエニル基であり；nは2もしくは3である、
の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、該症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。
【請求項２】
下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
下部尿路障害が過活動膀胱である請求項２記載の方法。
【請求項４】
下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項２記載の方法。
【請求項５】
被験体がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項６】
式Iの化合物について、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項１記載の方法。
【請求項７】
置換フェニル基がハロゲンで置換されている請求項６記載の方法。
【請求項８】
式Iの化合物について、nが2であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
【請求項９】
置換フェニル基がハロゲンで置換されており、R1がメチル基である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式Iの化合物について、R1がC1〜C6アルキル基またはハロゲンであり、Arが置換フェニルである請求項1記載の方法。
【請求項１１】
R2がハロゲンまたはC1〜C6アルキル基である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式Iの化合物について、nが２であり、R1がC1〜C6アルキル基であり、Arが非置換フェニルである請求項1記載の方法。
【請求項１３】
R2がハロゲンまたはC1〜C6アルキル基である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式Iの化合物が必要時基準で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
式Iの化合物が、過活動膀胱の少なくとも１つの症状の抑制が所望される活性の開始の前に投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式Iの化合物が、過活動膀胱の少なくとも１つの症状の抑制が所望される活性の開始の約０分〜約10時間前に投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
式Iの化合物が、過活動膀胱の少なくとも１つの症状の抑制が所望される活性の開始の約０分〜約３時間前に投与される請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
式Iの化合物が制御放出製剤中で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１９】
式Iの化合物が遅延放出製剤中で投与される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物が周期性放出製剤中で投与される請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
式Iの化合物が持続放出製剤中で投与される請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、タブレット、カプセル、カプレット、丸剤、ジェルキャップ、トローチ、ロゼンジ、マグマ、分散物、溶液、懸濁物、シロップ、顆粒、ビーズ、粉末、ペレットからなる群より選ばれる投薬で投与される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
投薬形態がタブレットである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
投薬形態がカプセルである請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
式Iの化合物が経粘膜投与される請求項1記載の方法。
【請求項２７】
式Iの化合物が舌下に投与される請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
式Iの化合物が口腔内に投与される請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
式Iの化合物が経尿道投与される請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
式Iの化合物が直腸投与される請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
式Iの化合物が吸入により投与される請求項１記載の方法。
【請求項３２】
式Iの化合物が血管内投与される請求項１記載の方法。
【請求項３３】
式Iの化合物が局所投与される請求項１記載の方法。
【請求項３４】
式Iの化合物が経皮投与される請求項1記載の方法。
【請求項３５】
式Iの化合物が非経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項３６】
式II：
【化３】
2006522144.tif 000012
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。
【請求項３７】
下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３８】
下部尿路障害が過活動膀胱である請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
被験体がヒトである請求項３６記載の方法。
【請求項４１】
式II：
【化４】
2006522144.tif 000013
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において過活動膀胱の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。
【請求項４２】
被験体がヒトである請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
式II：
【化５】
2006522144.tif 000014
により表される化合物またはその薬学的に許容されうる塩の治療有効量を、治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において間質性膀胱炎の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。
【請求項４４】
被験体がヒトである請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
a)5-HT3レセプターアンタゴニストの第１の量；および
b)ノルアドレナリン再取り込み阻害剤の第２の量
を治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。
【請求項４６】
下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
下部尿路障害が過活動膀胱である請求項２記載の方法。
【請求項４８】
下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項２記載の方法。
【請求項４９】
被験体がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項５０】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114（（R）-2，3-ジヒドロ-1-［（4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シランセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［1-メチル-2-ブチニル］オキシ）ベンズアミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128（［2-［2-メチルイミダゾール1-イル）メチル］-ベンゾ［f］チオクロメン-1-オン一塩酸塩0.5水和物］）からなる群より選ばれる請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロン、およびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ベンラファクシン、デュロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項４５記載の方法。
【請求項５３】
ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
a)5-HT3レセプターアンタゴニストの治療有効量；および
b)ノルアドレナリン再取り込み阻害剤の治療有効量
を治療を必要とする被験体に投与することを含む、治療を必要とする被験体において下部尿路障害の少なくとも１つの症状を治療する方法であって、症状が、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選ばれる、方法。
【請求項５５】
下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
下部尿路障害が過活動膀胱である請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
被験体がヒトである請求項５４記載の方法。
【請求項５９】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、YM-114（（R）-2，3-ジヒドロ-1-［（4，5，6，7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール5-イル-）カルボニル］-1H-インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N-3389、ザコプリド、シランセトロン、E-3620（［3（S）-エンド］-4-アミノ-5-クロロ-N-（8-メチル-8-アザビシクロ［3．2．1-］オクト-3-イル-2［1-メチル-2-ブチニル］オキシ）ベンズアミド）、リントプリド、KAE-393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）-ザコプリド、（±）-レンザプリド、（-）-YM-060、DAU-6236、BIMU-8、およびGK-128（［2-［2-メチルイミダゾール1-イル）メチル］-ベンゾ［f］チオクロメン-1-オン一塩酸塩半水和物］）からなる群より選ばれる請求項５４記載の方法。
【請求項６０】
5-HT3レセプターアンタゴニストが、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロン、およびドラセトロンからなる群より選ばれる請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、ベンラファクシン、デュロキセチン、ブプロプリオン、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項５４記載の方法。
【請求項６２】
ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンからなる群より選ばれる請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
下部尿路障害の少なくとも１つの症状の処置に関連する費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法であって、a)該請求を検討する工程；
b)該処置が該保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程；
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を得る工程を含み、
該処置は被験体に5-HT3レセプターアンタゴニストの第一の量およびノルアドレナリン再取り込みインヒビターの第二の量を同時投与することを含み、第一および第二の量は共に治療有効量を含む、方法。
【請求項６４】
下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
下部尿路障害が過活動膀胱である請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
下部尿路障害の少なくとも１つの症状の処置に関連する費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法であって、a)該請求を検討する工程；
b)該処置が該保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程；
c)該請求を処理して該費用の部分的または完全な償還を得る工程を含み、
該処置は被験体に治療上有効な量の5-HT3レセプターアンタゴニストおよび治療上有効な量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを同時投与することを含む、方法。
【請求項６８】
下部尿路障害が、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群、および良性前立腺肥大からなる群より選ばれる請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
下部尿路障害が過活動膀胱である請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
下部尿路障害が間質性膀胱炎である請求項６８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、2004年1月13日出願の米国仮出願第60／536，341号、2003年8月20日出願の米国仮出願第60／496，502号、および2003年4月4日出願の米国仮出願番号第60／461，022号の利益を請求する。上記の出願の教示全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
下部尿路障害は、毎年米国において百万人という男女の生活の質に影響する。腎臓は血液を濾過して尿を生成するが、下部尿路は、尿を貯蔵して周期的に排出するように機能し、そして腎臓以外の尿路の他の全ての部分を含む。一般には、下部尿路は、尿管、膀胱、括約筋および尿道を包含する。下部尿路の障害としては、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大が挙げられる。
【０００３】
過活動膀胱は、米国では1700万〜2000万の人に影響すると見積もられる治療可能な医学的状態である。過活動膀胱の症状としては、頻尿、尿意逼迫、排尿の突然かつ停止できない必要性に起因する急迫性尿失禁（尿の偶発性の失敗）、夜間多尿症（尿の要求による夜間睡眠の障害）、または排尿筋（収縮して膀胱を空にする膀胱の平滑筋）の過敏症から生じる遺尿症が挙げられる。
【０００４】
神経性の過活動膀胱（または、過敏（神経因性）膀胱）は、排尿筋の反射亢進と呼ばれ二次的には神経学的障害として公知の、排尿筋の過敏性の結果として生じるタイプの過活動膀胱である。脳卒中、パーキンソン病、糖尿病、多発性硬化症、末梢神経障害または脊髄病変のような神経性の障害を有する患者はしばしば、神経性の過活動膀胱に罹患する。対照的に、非神経性の過活動膀胱は、排尿筋の不安定性と呼ばれる排尿筋過活動の結果として生じる。排尿筋の不安定性は、膀胱結石、筋疾患、尿路感染または薬物副作用のような非神経学的異常から生じ得るか、または突発性であり得る。
【０００５】
排尿（排尿の作用）の極端な複雑性のせいで、過活動膀胱を生じる正確な機構は不明である。過活動膀胱は、炎症性状態、ホルモン不均衡および前立腺肥大を含む種々の要因から起こる膀胱の感覚神経の過敏性から生じ得る。脊髄の仙骨部に対する挫滅外傷か、または後根神経線維が脊髄に入ることによるこの後根神経線維に対する損傷を生じる疾患のいずれかに由来する感覚神経線維の破壊も、過活動膀胱をもたらし得る。さらに、伝達されたシグナルの妨害を生じる脊髄または脳幹に対する損傷が、排尿の異常を生じ得る。従って、末梢機構および中央機構の両方が、過活動膀胱の活動の変化の媒介に関与し得る。
【０００６】
中央もしくは末梢の機構、またはその両方の機構が、過活動膀胱に関与するか否かに関して不確実であるにもかかわらず、提唱された多くの機構は、非疼痛性の内臓感覚を媒介するニューロンまたは経路に関わっている。膀胱からの体性感覚情報は、侵害性のAδおよびC線維によって伝達され、これは後根神経節（DRG）を介して脊髄に入り、そして二次または三次のニューロンを介して脳幹および視床に投射する（Andersson（2002）Urology 59:18〜24；Andersson（2002）Urology 59:43〜50；Morrison，J．，Steers，W．D．Brading，A．，Blok，B．，Fry，C．，de Groat，W．C．，Kakizaki，H．，Levin，R．，およびThor，K．B．，「Basic Urological Sciences」In：Incontinence（第2巻）Abrams，P．Khoury，S．，およびWein，A（編）Health Publications，Ltd．，Plymbridge Distributors，Ltd．，Plymouth，UK．，（2002））。感覚求心性ニューロンの多数の異なるサブタイプは、下部尿路からの神経伝達に関与し得る。これらは、限定はしないが、小径、中径、大径、有髄、無髄、仙髄、腰部、ペプチド作用性、非ペプチド作用性、IB4陽性、IB4陰性、C線維、Aδ線維、高い閾値または低い閾値のニューロン（神経細胞）に分類できる。DRGへの侵害性入力は、脊髄視床路、脊髄網様体路、脊髄中脳路、脊髄頸核路およびある場合には脊柱／内側毛帯路を含むいくつかの上行性経路に沿って脳に運ばれると考えられる（A.I.BasbaumおよびT.M.Jessell（2000）The perception of pain.In Principles of Neural Science，第四版）。
【０００７】
過活動膀胱のような下部尿路障害を処置するための中枢神経系方向性の薬物療法で現在のことろ臨床的に承認された適用はない。しかし最近の動物での研究では、尿路機能を調節するための中枢神経系における可能性のある標的が示唆されている。例えば、仙骨脳幹の縫線核において、5−ヒドロキシトリプトアミン（セロトニン、5−HT）を含むニューロンは、後角に、そして自律神経および腰仙髄の括約筋運動核に投射を伝える。交感神経および副交感神経の自律神経核、ならびに括約筋運動核は、仙骨脳幹の縫線核からの顕著なセロトニン作用性入力を受容する。セロトニン作用性経路での活性は一般に、膀胱交感神経反射経路を促進することによって、および副交感神経系排尿経路を阻害することによって尿の貯蔵を増強する（Sharma，A.ら（2000）Pharmacokinetics and safety of duloxetine，a dual-serotnin and norepinephrine reuptake inhibitor.J.Clin.Pharmacol.40:161および Thor,K.B.ら（1995）Effects of duloxetine， a combined serotonin and norephinephrine reuptake ihibitor， on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose-anesthetized female cat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 27 4：1016.）。
【０００８】
5-HTレセプターの種々のサブタイプのなかでも、5-HT2および5-HT3レセプターは、交感神経系および体性反射に対する興奮性の効果を媒介して出口の抵抗性を増大する。さらに、5-HT2Cおよび5-HT3レセプターはまた、排尿反射の阻害に関与することが示されている（Downie, J. W.（1999）Pharmacological manipulation of central micturition circuitry.Curr. Opin. SPNS Inves. Drugs 1：23）。実際、5-HT3レセプター阻害は、ウサギの排尿筋における5-HT媒介性収縮を低下させることが示されている（Khan, M. A.ら（2000）Doxazosin modifies serotonin-mediated rabbit urinary bladder contraction. Potential clinical relevance. Urol. Res. 28：116）。
【０００９】
過活動膀胱の現行の処置としては、投薬、食餌の変更、膀胱トレーニングプログラム、電気的刺激および外科手術が挙げられる。現在のところ、抗ムスカリン作用薬（抗コリン作用薬の一般的クラスのメンバーである）が、過活動膀胱の処置のために用いられる一次医療である。抗ムスカリン作用薬であるオキシブチニンは、過活動膀胱の処置のための本道である。しかし、抗ムスカリン作用薬を用いる処置は、有効性が限定されており、そして口渇、ドライアイ、膣乾燥、かすみ目、心臓の副作用、例えば、動悸および不整脈、眠気、尿貯留、体重増加、高血圧および便秘のような、ある個体にとっては耐容することが困難であることが判明している副作用を被る。
【００１０】
間質性膀胱炎は、若齢および中年の女性に主に影響するが男性および小児にも影響し得る、疫学が未知の別の下部尿路障害である。間質性膀胱炎の症状としては、刺激性排尿症候群、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症、または排尿に関連し、排尿によって軽減される恥骨上もしくは骨盤の疼痛を挙げることができる。多くの間質性膀胱炎の患者は、頭痛、ならびに胃腸および皮膚の問題も被っている。場合によっては、間質性膀胱炎は潰瘍または膀胱の瘢痕も伴っているかもしれない（Metts, J. F. （2001） Interstitial Cystitis： Urgency and Frequency Syndrome. American Family Physician 64 （7）： 1199〜1206）。
【００１１】
現在、間質性膀胱炎における使用についてFDAが承認した唯一の経口の医薬は、ELMIRON（登録商標）（ペントサン多硫酸ナトリウム）である。ELMIRON（登録商標）は、1996年に承認されて、障害された、薄く漏れやすい膀胱表面を修復することによって働くと考えられる。しかし、ELMIRON（登録商標）は、なんらかの改善が予想できるまで数ヶ月間連続して摂取しなければならない。従って、患者にコンプライアンスが欠けることによってしばしば、処置の失敗につながる。さらに、ELMIRON（登録商標）での処置は、患者の大部分では有効ではない。
【００１２】
間質性膀胱炎の処置について「認可外（off-label）」で用いられている他の医薬としては、例えば、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬および抗痙攣薬が挙げられる（Theoharides, T. C.（2001）New agents for the medical treatment of interstitial cystitis. Exp.Opin. Invest. Drugs 10（3）：521〜46を参照のこと）。しかし、間質性膀胱炎の未知の原因という観点およびこの障害が多因子性の起源であるという示唆から、これらのさらなる治療法では、関連の症状の十分な救済が得られていない。
【００１３】
前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）は、成人男性集団の約2〜9％に影響すると示唆されている他の下部尿路障害である（Collins M. M.ら（1998）「How commom is prostatitis? A national survey of physician visits」Journal of Urology,159：1224〜1228）。前立腺炎は前立腺の炎症であり、これには、細菌性前立腺炎（急性および慢性）および非細菌性前立腺炎が挙げられる。急性および慢性の細菌の前立腺炎は、前立腺の炎症および前立腺の細菌感染によって特徴付けられ、通常は、疼痛、頻尿および／または尿意逼迫の症状をともなう。慢性細菌性前立腺炎は、この障害の再発性の性質に基づいて、急性の細菌性前立腺炎からは識別される。慢性の非細菌性前立腺炎は、前立腺分泌における過剰な量の炎症性細胞の存在を伴い、前立腺の細菌感染を現在伴わなず、そして一般には疼痛、頻尿および／または尿意逼迫の症状を伴う、疫学が未知の前立腺の炎症によって特徴付けられる。慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）とは、前立腺の炎症、前立腺の細菌感染および前立腺分泌物中の炎症性細胞のレベルの上昇のない、前立腺炎の症状に似た障害である。慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）は、疼痛、頻尿および／または尿意逼迫の症状を伴い得る。
【００１４】
現在のところ、前立腺炎および慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）のための確立された処置はない。抗生物質がしばしば処方されるが、有効性の証拠は乏しい。COX-2選択性インヒビター（阻害薬）およびαアドレナリン遮断薬（ブロッカー）が、処置について示唆されているが、その有効性は確立されていない。熱い腰湯の浴槽および抗コリン作用薬を使用した場合もある程度の症状の緩和が得られている。
【００１５】
良性前立腺肥大（BPH）は、40歳を超える男性では極めて一般的な前立腺の非悪性の肥大である。BPHは、前立腺の腺要素および基質成分の両方の過剰な細胞増殖に起因すると考えられる。BPHの症状としては、頻尿、尿意逼迫、急迫性尿失禁、夜間多尿症、または尿の力および流速の低下を挙げることができる。
【００１６】
BPHの侵襲性の処置としては、前立腺の経尿道切除術、前立腺の経尿道切開、前立腺のバルーン拡張、前立腺ステント、マイクロ波療法、レーザー前立腺摘除術、経直腸高強度集束超音波治療（transrectal high−intensity focused ultrasound therapy）および前立腺の経尿道ニードルアブレーションが挙げられる。しかし、これらの処置のうちのいくつかの使用では、逆行性射精、インポテンス、術後尿路感染およびある程度の尿失禁を含む合併症が生じ得る。BPHの非侵襲性の処置としては、アンドロゲン枯渇療法、ならびに5αリダクターゼ阻害薬（インヒビター）およびαアドレナリン遮断薬（ブロッカー）の使用が挙げられる。しかし、これらの処置は、ある患者では効果が極わずかであるかそれほどでもないことが証明されている。
【００１７】
下部尿路障害の既存の治療法および処置にともなう限界という観点から、新規な治療法および処置が極めて所望される。
【００１８】
発明の要旨
本発明は、処置の必要な被験体において下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この症状とは、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される。この方法は、処置の必要な被験体に対して、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NARI）活性を有する治療上有効な量の化合物を投与する工程を包含する。
【００１９】
特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、チエノ［2，3−d］ピリミジン誘導体、例えば、その内容全体が参考として本明細書に援用される、米国特許第4，695，568号に記載される化合物である。
【００２０】
特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式I：
【化１】
2006522144.tif 000002
の構造によって示されるか、またはその薬学的に受容可能な塩であり；
ここでR1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1−C6アルキル基であるか；またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し；R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり；R5は水素、C1〜C6アルキル、
【化２】
2006522144.tif 000003
または−C（O）−NH−R6であり、
ここでmはおよそ1〜およそ3の整数であり、Xはハロゲンであり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり；
Arは置換または非置換フェニル、2−チエニルまたは3−チエニル基であり；そしてnは2もしくは3である。
【００２１】
特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式：
【化３】
2006522144.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩によって示される。この化合物は一般には、MCI−225またはDDP−225とも呼ばれる。この式に示される構造の化学名は：4−（2−フルオロフェニル）−6−メチル−2−（1−ピペラジニル）チエノ［2，3−d］ピリミジンである。
【００２２】
特定の実施形態では、この症状は、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される。
【００２３】
ある実施形態では、下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【００２４】
別の実施形態では、下部尿路障害は過活動膀胱である。
【００２５】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は、間質性膀胱炎である。
【００２６】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この方法は、この被験体に対して治療上有効な量の5−HT3レセプターアンタゴニストおよび治療上有効な量のNARIを同時投与する工程を包含する。
【００２７】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この方法は、この被験体に対して第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニストおよび第二の量のNARIを同時投与する工程であって、ここでこの第一および第二の量は一緒になって、治療上有効な量を含む工程、を包含する。
【００２８】
特定の実施形態では、この症状は、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される。
【００２９】
一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【００３０】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【００３１】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【００３２】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置するのに有用な薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物を含む。本発明の薬学的組成物は必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアを含んでもよい。5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIは各々、治療上有効な量で薬学的組成物に存在し得る。別の局面では、この第一および第二の量は一緒になって、治療上有効な量を含んでもよい。
【００３３】
同様に特定の実施形態において、この症状は、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される。
【００３４】
一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【００３５】
別の実施形態では、下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【００３６】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【００３７】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置するための医薬の製造のための、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物の使用に関する。さらに、本発明はまた、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処理するための医薬の製造のための、第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。医薬の製造のために用いられる薬学的組成物は必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリアを含んでもよい。5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIは各々が、この薬学的組成物中に、治療上有効な量で存在してもよいし、またはこの第一および第二の量が一緒になって、治療上有効な量を含んでもよい。
【００３８】
本発明の前述および他の目的、特徴および利点は、本発明の好ましい実施形態の以下のさらに詳細な説明から明らかである。
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関する。一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【００４０】
モノアミン神経伝達物質： 
モノアミン神経伝達物質、例えば、ノルアドレナリン（ノルエピネフリンとも呼ばれる）、セロトニン（5−ヒドロキシトリプトアミン、5−HT）およびドーパミンは公知であり、これらの神経伝達物質における妨害は、抑うつのような多くのタイプの障害において示されている。これらの神経伝達物質は、ニューロンの末端から、シナプス間隙と呼ばれる小さい隙間を横切って移動し、第二のニューロンの表面上のレセプター分子に結合する。この結合は、細胞内変化を誘発し、これがシナプス後ニューロンにおける応答または変化を開始または活性化する。不活性化は、再取り込みと呼ばれる、シナプス前ニューロンへ神経伝達物質を戻すという輸送によって主に生じる。これらのニューロンまたは神経内分泌細胞は、中枢神経系（CNS）および末梢神経系（Peripheral Nervous System）（PNS）の両方において見ることができる。
【００４１】
ノルアドレナリンおよびノルアドレナリン再取り込みインヒビター：
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NorAdrenaline Reuptake Inhibitor）（NARI）という用語は、ノルアドレナリン輸送体機能を阻害し得る因子（例えば、分子、化合物）を指す。例えば、NARIは、この輸送体に対するノルアドレナリン輸送体のリガンドの結合を阻害および／または輸送（例えば、ノルアドレナリンの取り込みまたは再取り込み）を阻害し得る。従って、被験体におけるノルアドレナリン輸送機能の阻害は、生理学的に活性なノルアドレナリンの濃度の増大を生じ得る。ノルアドレナリン作動性再取り込みインヒビター（Noradrenergic Reuptake Inhibitor）およびノルエピネフリン再取り込みインヒビター（NorEpinephrine Reuptake Inhibitor）（NERI）は、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NARI）と同義であることが理解される。
【００４２】
本明細書において用いる場合、ノルアドレナリン輸送体とは、天然に存在するノルアドレナリン輸送体（例えば、哺乳動物ノルアドレナリン輸送体（例えば、ヒト（Homo sapiens）ノルアドレナリン輸送体、ネズミ（例えば、ラット、マウス）ノルアドレナリン輸送体））を指し、そして対応する天然に存在するノルアドレナリン輸送体のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組み換えタンパク質）を指す。この用語は、天然に存在する改変体、例えば、多形性または対立遺伝子改変体およびスプライスバリアントを包含する。
【００４３】
特定の態様では、NARIは、ノルアドレナリン輸送体に対するリガンド（例えば、ノルアドレナリンのような天然のリガンド、またはニソキセチンのような他のリガンド）の結合を阻害し得る。他の態様では、NARIは、ノルアドレナリン輸送体に結合し得る。例えば、好ましい態様では、NARIはノルアドレナリン輸送体に結合し得、それによってこの輸送体に対するリガンドの結合を阻害し、このリガンドの輸送を阻害する。別の好ましい態様では、NARIは、ノルアドレナリン輸送体に結合し、それによって輸送を阻害し得る。
【００４４】
ある化合物のNARI活性は、適切なアッセイを使用して決定できる。さらに詳細には、ノルアドレナリン再取り込みについての阻害定数（Ki）を決定するために、ノルアドレナリン（NA）取り込みの阻害をモニターするアッセイを用いることができる。例えば、放射標識ノルアドレナリン、例えば、［3H］NAおよび目的の試験化合物は、取り込みに適切な条件下で脳組織またはその適切な画分、例えば、ラット脳組織由来のシナプトソーム画分（一般に受容される技術に従って回収および単離される）とともにインキュベートされてもよく、そしてこの組織または画分における［3H］NAの取り込みの量が（例えば、液体シンチレーション分光測定によって）決定され得る。IC50値は、非線形回帰分析によって算出され得る。次いで、この阻害定数であるKi値はCheng-Prusoff式：
【００４５】
【数１】
2006522144.tif 000005
【００４６】
（式中、［L］＝このアッセイで用いられる遊離の放射性リガンドの濃度、およびKd＝放射性リガンドの平衡解離定数）
を用いてIC50値から算出可能である。非特異的取り込みを決定するために、同じアッセイに従って、ただし試験化合物の非存在下では4℃（すなわち、取り込みに適切でない条件下）でインキュベーションを行なってもよい。
【００４７】
好ましい態様では、NARI活性は、Eguchiら、Arzneim．-Forschung/Drug Res., 47（12）：1337〜47（1997）に詳細に記載される手順に従って、上記の放射性リガンド取り込みアッセイを用いて決定される。
【００４８】
詳細には、ラットを断頭して、皮質組織、視床下部組織、海馬組織および線条体組織を迅速に切り出す。10容積の氷冷0.32mol／Lスクロース中で、組織をホモジナイズする（Teflon乳棒を備えるPotterホモジナイザー）。P2画分は、10分間の1000×gおよび20分間の11500×gの遠心分離によって得て、クレブス−リンゲルリン酸緩衝液、pH7.4（124mmol／L  NaCl、5mmol／L  KCl、20mmol／L  Na2HPO4、1.2mmol／L  KH2PO4、1.3mmol／L  MgSO4、0.75mmol／L  CaCl2、10mmol／Lグルコース）に懸濁する。皮質および視床下部のシナプトソームにおいて［3H］NA取り込みアッセイを行なう。
【００４９】
このアッセイ試験管は、放射標識ノルアドレナリン［3H］NAを、0.2mLの容積で、化合物を5以上の濃度で0.1mLの容積で、そして上記の酸化緩衝液を0.5mLの容積で含む。37℃で5分間のプレインキュベーション後、シナプトソーム画分を0．2mLの容積で添加することによって、取り込みを開始する。インキュベーション混合物における［3H］NAの最終濃度は0.25μmol／Lである。この反応は、セル・ハーベスターを用い減圧下でWhatman GF／Bガラスファイバーフィルターを通した濾過によって5分後に停止させる。このフィルターを4mLの生理食塩水を用いて3回リンスして、10mLのAtomlight（Du Pont／NEN Research Products）を含むシンチレーションバイアルに入れる。放射能は、液体シンチレーション分光測定によって測定する。非特異的取り込みの決定のために、試験化合物の添加なしに4℃でインキュベーションを行なう。IC50値は、非線形回帰分析によって算出する。インヒビター定数Ki値は、Cheng-Prusoff式を用いてIC50値から算出する。
【００５０】
本発明における使用に適切なNARI化合物は、約500nmol／L以下、例えば、約250nmol／L以下、例えば約100nmol／L以下というNARI活性についてのKi値を有する。NARI活性についてのKi値は約100nmol／L以下であることが好ましい。特定の化合物についてのKiの正確な値は、決定のために使用されるアッセイ条件（例えば、放射性リガンドおよび組織供給源）に依存して変化し得ることが理解される。従って、NARI活性は本質的に、Eguchiら、Arzneim. -Forschung/Drug Res., 47（12）：1337〜47（1997）に記載され、そして上記に詳細に考察される放射性リガンド結合アッセイに従って、評価されることが好ましい。
【００５１】
さらに、十分なNARI活性を有するためには、NARI化合物は：
a）抗コリン作用性効果が実質的にない；
b）セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害；および
c）ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害、
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有することが好ましい。
【００５２】
セロトニンの阻害またはドーパミン再取り込みに比較して、ノルアドレナリン再取り込みの選択的阻害は、それぞれの再取り込み阻害についてのKi値を比較することによって決定できる。セロトニンおよびドーパミン再取り込みの阻害定数は、ノルアドレナリンについて上記のように決定され得るが、これには、評価している活性について適切な放射性リガンドおよび組織を使用する（例えば、視床下部または皮質の組織を用い、セロトニンについては［3H］5−HT、そして例えば、線条体組織を用い、ドーパミン（DA）については［3H］DA）。
【００５３】
セロトニン再取り込み阻害およびドーパミン作動性再取り込み阻害を決定する好ましい方法は、Eguchiら、Arzneim．−Forschung/Drug Res., 47（12）：1337〜47（1997）に記載される。詳細には、ラットを断頭して、皮質組織、視床下部組織、海馬組織および線条体組織を迅速に切り出す。10容積の氷冷0.32mol／Lスクロース中で、組織をホモジナイズする（Teflon乳棒を備えるPotterホモジナイザー）。10分間の1000×gおよび20分間の11500×gの遠心分離によってP2画分を得て、クレブス−リンゲルリン酸緩衝液、pH7.4（124mmol／L  NaCl、5mmol／L  KCl、20mmol／L  Na2HPO4、1．2mmol／L  KH2PO4、1．3mmol／L  MgSO4、0．75mmol／L  CaCl2、10mmol／Lグルコース）に懸濁する。皮質、視床下部および海馬のシナプトソームにおいて［3H］5−HT取り込みアッセイを行ない、そして［3H］DA取り込みアッセイを線条体シナプトソームで行なう。
【００５４】
このアッセイ試験管は、適切な放射標識リガンド（すなわち、［3H］5−HTまたは［3H］DA）を0.2mLの容積で、化合物を5以上の濃度で0.1mLの容積で、そして上記の酸化緩衝液を0.5mLの容積で含む。37℃で5分間のプレインキュベーション後、シナプトソーム画分を0.2mLの容積で添加することによって、取り込みを開始する。線条体インキュベーション混合物における［3H］DAの最終濃度は0.4μmol／Lである。皮質、視床下部および海馬のシナプトソームインキュベーション混合物における［3H］5−HTの最終濃度は0.02μmol／L、0.04μmol／Lおよび0.08μmol／Lである。この反応は、セル・ハーベスターを用い減圧下でWhatman  GF／Bガラスファイバーフィルターを通した濾過によって5分後（［3H］5−HT）または3分後（［3H］DA）に停止される。このフィルターを4mLの生理食塩水を用いて3回リンスして、10mLのAtomlight（Du Pont／NEN Research Products）を含むシンチレーションバイアルに入れる。放射能は、液体シンチレーション分光測定によって測定する。非特異的取り込みの決定のために、試験化合物の添加なしに4℃でインキュベーションを行なう。IC50値は、非線形回帰分析によって算出する。阻害定数Ki値は、Cheng-Prusoff式を用いてIC50値から算出する。
【００５５】
ノルアドレナリン、セロトニンおよび／またはドーパミンの取り込みの阻害についてのKi値の決定後に、活性の比を決定してもよい。セロトニン再取り込みおよび／またはドーパミン作動性再取り込みの阻害に比較した、ノルアドレナリン再取り込みの選択的阻害とは、ノルアドレナリン（再）取り込みの阻害についてのKiの約10倍以上であるセロトニン（再）取り込みおよび／またはドーパミン（再）取り込みの阻害についてのKi値を有する化合物をいう。すなわち、セロトニン（再）取り込みの阻害Ki／ノルアドレナリン（再）取り込みの阻害Kiの比は、約10以上、例えば、約15以上、約20以上、例えば、約30、40または50以上である。同様に、ドーパミン（再）取り込みの阻害Ki／ノルアドレナリン（再）取り込みの阻害Kiの比は、約10以上、例えば、約15以上、約20以上、例えば、約30、40または50以上である。
【００５６】
比較のためのKi値は、上記に詳細に考察されるEguchiらの方法に従って決定されることが好ましい。選択的阻害を決定するために比較される、NARI活性およびセロトニン再取り込み活性の阻害についてのKi値は、ラット視床下部組織由来のシナプトソーム調製物を用いてEguchiらの方法に従って決定することが最も好ましい。さらに、選択的阻害を決定するために比較される、NARI活性およびドーパミン再取り込み活性の阻害についてのKi値は、ノルアドレナリン取り込みの阻害については、ラット視床下部組織由来、そしてドーパミン取り込みの阻害についてはラット線条体組織由来のシナプトソーム調製物を用いてEguchiらの方法に従って決定することが最も好ましい。
【００５７】
別の態様では、NARIは、抗コリン作用性効果が実質的に存在しないことによって特徴付けられる。本明細書において用いる場合、抗コリン作用性効果が実質的に存在しないとは、ムスカリン性レセプターに対する結合について約1μmol／L以上のIC50値を有する化合物をいう。ムスカリン性レセプターに対する結合についてのIC50値は、適切なアッセイ、例えば、ムスカリン性レセプターに対する適切な放射性リガンドの結合を化合物が阻害する能力を決定するアッセイを用いて決定できる。ムスカリン性レセプターに対する化合物の結合についてのIC50値の決定のために好ましいアッセイは、Eguchiら、Arzneim．-Forschung/Drug Res., 47（12）：1337〜47（1997）に記載される。
【００５８】
詳細には、ムスカリン性レセプターに対する結合を決定するための結合アッセイは、ラット大脳皮質から単離された組織で行なうことができる。この緩衝液は、任意の適切な緩衝液、例えば、50mmol／L  Tris−HCl、pH＝7.4である。好ましい放射標識リガンドは、［3H］QNB（3−キヌクリジニルベンジラート）であり、これは0.2nmol／Lの最終濃度で存在する。試験化合物を、種々の濃度で添加し、得られた混合物を37℃で60分間インキュベートする。この反応は、ガラスファイバーフィルター上への急速減圧濾過によって終了される。フィルター上にトラップされた放射能はシンチレーション分光測定によって測定される。100μmol／Lのアトロピンを用いて非特異的結合を決定する。IC50値は、非線形回帰分析によって算出できる。
【００５９】
特定の態様では、NARI化合物は、ベンラファクシン、デュロキセチン、ブプロプリオン（buproprion）、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【００６０】
好ましい態様では、NARI化合物は、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【００６１】
セロトニンおよび5−HT3レセプターアンタゴニスト：
神経伝達物質セロトニンは、1948年に最初に発見され、かなりの科学的研究の題材であり続けている。セトロニンはまた、5−ヒドロキシトリプタミン（5−HT）とも呼ばれ、別個の5−HTレセプター上の中央および末端の両方で作用する。現在、セロトニンレセプターの14個のサブタイプが認識されており、7つのファミリー、5−HT1から5−HT7として描写される。これらのサブタイプは、配列相同性を共有して、特定のリガンドについてその特異性においてある程度の類似性を示す。5−HTレセプターの命名法および分類の概説は、Neuropharm., 33：261〜273（1994）およびPharm．Rev., 46：157〜203（1994）に見出すことができる。
【００６２】
近年の動物での研究では、5-HTレセプターの特異的サブタイプを標的にすることによって、下部尿路障害のさらなる処置を提供することができることが示唆されている。例えば、5-HTレセプターの種々のサブタイプのなかでも、5-HT2および5-HT3レセプターは、交感神経系および体性反射に対する興奮性の効果を媒介して、出口の抵抗性を増大する。さらに、5-HT2Cおよび5-HT3レセプターはまた、排尿反射の阻害に関与することが示されている（Downie, J. W.（1999）Pharmacological manipulation of central micturition circuitry.Curr. Opin. SPNS Inves. Drugs 1：23）。実際、5-HT3レセプター阻害は、ウサギの排尿筋における5-HT媒介性収縮を低下させることが示されている（Khan, M. A.ら（2000）Doxazosin modifies serotonin-mediated rabbit urinary bladder contraction. Potential clinical relevance. Urol. Res. 28：116）。
【００６３】
本明細書において用いる場合、5−HT3レセプターとは、天然に存在する5−HT3レセプター（例えば、哺乳動物5−HT3レセプター（例えば、ヒト（Homo sapiens）5−HT3レセプター、ネズミ（例えば、ラット、マウス）5−HT3レセプター））を指し、そして対応する天然に存在する5−HT3レセプターのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組み換えタンパク質）を指す。この用語は、天然に存在する改変体、例えば、多形改変体または対立遺伝子改変体およびスプライスバリアントを包含する。
【００６４】
本明細書において用いる場合、5−HT3レセプターアンタゴニストという用語は、5−HT3レセプター機能を阻害し得る因子（例えば、分子、化合物）を指す。例えば、5−HT3レセプターアンタゴニストは、このレセプターに対する5−HT3レセプターのリガンドの結合を阻害および／または5−HT3レセプター媒介性応答を阻害し得る（例えば、5−HT3がvon-Bezold-Jarisch反射を誘発する能力を低下し得る）。
【００６５】
特定の態様では、5−HT3レセプターアンタゴニストは、5−HT3レセプターに対するリガンド（例えば、セロトニン（5−HT3）のような天然のリガンド、またはGR65630のような他のリガンド）の結合を阻害し得る。特定の態様では、この5−HT3レセプターアンタゴニストは、5−HT3レセプターに結合し得る。例えば、好ましい態様では、5−HT3レセプターアンタゴニストは、5−HT3レセプターに対して結合し得、それによってこのレセプターに対するリガンドの結合、およびリガンド結合に対する5−HT3レセプター媒介性の応答を阻害する。別の好ましい態様では、5−HT3レセプターアンタゴニストは、5−HT3レセプターに結合し得、それによって5−HT3レセプター媒介性応答を阻害し得る。
【００６６】
5−HT3レセプターアンタゴニストは、同定することが可能であり、そして活性は、任意の適切な方法によって、例えば、5−HT3レセプターに対する放射性リガンドの結合をある化合物が阻害する能力を評価する方法によって（例えば、Eguchiら、Arzneim．-Forschung/Drug Res., 47（12）：1337〜47（1997）およびG．Kilpatrickら、Nature，330：746〜748（1987）を参照のこと）、および／またはネコもしくはラットにおける5−HT3誘導性von Bezold-Jarish（B-J）反射に対するそれらの効果によって（それぞれ、Butlerら、Br．J．Pharmacol., 94：397〜412（1988）およびItoら、J．Pharmacol．Exp．Ther．280（1）：67〜72（1997）に記載の一般的方法に従う）、評価できる。
【００６７】
好ましい態様では、化合物の5−HT3レセプターアンタゴニスト活性は、Eguchiら、Arzneim．-Forschung/Drug Res., 47（12）：1337〜47（1997）に記載の方法に従って決定できる。詳細には、5−HT3レセプターに対する結合の決定のための結合アッセイは、150mmol／LのNaCl、0.35mmol／Lの放射標識リガンド（［3H］GR65630）および試験化合物を6以上の濃度で含有する20mmol／L  HEPES緩衝液（pH＝7.4）において、N1E−115マウス神経芽細胞腫細胞（American Type Culture Collection（ATCC）アクセッション番号CRL−2263）で、25℃で60分間、行なうことができる。この反応は、ガラスファイバーフィルター上への急速減圧濾過によって終了される。フィルター上にトラップされた放射能はシンチレーション分光測定によって測定される。1μmol／LのMDL−7222（エンド−8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1］オクト−3−イル−3，5−ジクロロ安息香酸塩を用いて非特異的結合を決定する。IC50値は、非線形回帰分析によって算出する。Cheng-Prusoff式を用いてIC50値から親和性定数Ki値を算出する。
【００６８】
本発明における使用に適切な5−HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、5−HT3レセプターについてのオンダンセトロンのKiの約250倍以下という5−HT3レセプターについての親和性（Ki）を有する。オンダンセトロンに対するこの相対的活性（5−HT3レセプターについての試験因子のKi／5−HT3レセプターについてのオンダンセトロンのKi）は、適切なアッセイを制御された条件、例えば、試験されている因子において主に異なる条件下で用いて目的の化合物およびオンダンセトロンを評価することによって決定できる。5−HT3レセプターアンタゴニスト活性の相対的活性は、オンダンセトロンの活性の約200倍以下、例えばオンダンセトロンの活性の約150倍以下、例えば、オンダンセトロンの活性の約100倍以下、例えば、オンダンセトロンの活性の約50倍以下であることが好ましい。特に好ましい態様では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物は、オンダンセトロンに対して約10以下という相対的活性を有する。
【００６９】
特定の態様では、5-HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、YM−114（（R）−2，3−ジヒドロ−1−［（4，5，6，7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル−）カルボニル］−1H−インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N−3389、ザコプリド、シランセトロン、E−3620（［3（S）−エンド］−4−アミノ−5−クロロ−N−（8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1−］オクト−3−イル−2［1−メチル−2−ブチニル］オキシ）ベンズアミド）、リントプリド、KAE−393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）−ザコプリド、（±）−レンザプリド、（−）−YM−060、DAU−6236、BIMU−8、およびGK−128（［2−［2−メチルイミダゾール−1−イル）メチル］−ベンゾ［f］チオクロメン−1−オン一塩酸塩0.5水和物］）から選択され得る。
【００７０】
好ましい態様では、5−HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンから選択され得る。
【００７１】
本明細書において用いる場合、下部尿路とは、腎臓を除く尿路系の全ての部分を指す。
【００７２】
本明細書において用いる場合、下部尿路障害とは、限定はしないが、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）および良性前立腺肥大を含む、下部尿路に関与する任意の障害を指す。
【００７３】
本明細書において用いる場合、膀胱障害とは、膀胱に関与する任意の状態をいう。
【００７４】
本明細書において用いる場合、過活動膀胱とは、排尿筋の過活動から生じる慢性状態を指し、膀胱が尿で充填されたとき収縮が早過ぎて、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症または遺尿症のうちの1つ以上の症状で明白になる。過活動膀胱は、神経性であってもまたは非神経性であってもよい。
【００７５】
神経因性過活動膀胱（または神経因性膀胱）は、過活動膀胱の1つのタイプであって、神経因性障害に対して二次的である排尿筋過反射と呼ばれる排尿筋の過活動の結果として生じる。
【００７６】
非神経因性過活動膀胱は、排尿筋の不安定性と呼ばれる排尿筋過活動の結果として生じる。排尿筋不安定性は、膀胱結石、筋疾患、尿路感染もしくは薬物副作用のような非神経学的異常から生じ得るか、または特発性であり得る。
【００７７】
間質性膀胱炎とは、その従来の意味で用いており、刺激性排尿症候群、頻尿、尿意逼迫、夜間多尿症、排尿に関連し、排尿によって軽減される恥骨の疼痛または骨盤の疼痛を含み得る症状をともなう障害を指す。
【００７８】
本明細書において用いる場合、頻尿とは、患者が望むよりも排尿が頻繁であることをいう。個体が正常に排尿することが予想される1日の回数には人の間でかなりのばらつきがあるので、「患者が望むよりも高頻度（more frequently than the patient desires」とは、患者の過去の（historical）ベースラインよりも1日あたりの回数が多いとしてさらに規定される。「過去のベースライン」とは、正常なまたは所望の期間の間に1日あたり患者が排尿する回数の中央値としてさらに規定される。
【００７９】
本明細書において用いる場合、尿意逼迫とは、排尿を遅らせる機会がほとんどないかまたは全くない、突然の強力な排尿を指す。
【００８０】
本明細書において用いる場合、尿の急迫性失禁（急迫性尿失禁とも呼ばれる）は、尿意逼迫を伴う尿の不随意性の失敗を指す。
【００８１】
本明細書において用いる場合、夜間多尿症とは、睡眠から覚醒していて患者が望むよりも高頻度に排尿することを指す。
【００８２】
本明細書において用いる場合、遺尿症とは、完全であっても不完全であってもよいが、尿の不随意の排出を指す。夜尿とは、睡眠の間に生じる遺尿症をいう。昼間性遺尿症とは、覚醒時に生じる遺尿症をいう。
【００８３】
本明細書において用いる場合、緊張性尿失禁（stress incontinence）または尿の緊張性失禁（urinary stress incontinence）とは、人が咳をしたり、くしゃみをしたり、笑ったり、運動したり、重いものを持ち上げたりまたは膀胱に圧力をかける何かをしたときに尿を漏らす医学的状態をいう。
【００８４】
本明細書において用いる場合、前立腺炎とは、慢性および急性の細菌性前立腺炎ならびに慢性の非細菌性前立腺炎を含む、前立腺の炎症に関連する任意のタイプの障害であって、通常は頻尿および／または尿意逼迫の症状を伴う障害をいう。
【００８５】
急性および慢性の細菌性前立腺炎とは、本明細書においてはその従来の意味で用いており、通常は、疼痛、頻尿および／または尿意逼迫を伴う前立腺の炎症および前立腺の細菌感染によって特徴付けられる障害をいう。慢性細菌性前立腺炎は、この障害の再発性に基づいて急性の細菌性前立腺炎から識別される。慢性非細菌性前立腺炎とは、本明細書においてはその従来の意味で用いており、前立腺の炎症によって特徴付けられる障害であって、前立腺の細菌感染を現在ともなっておらず、そして疼痛、頻尿および／または尿意逼迫の症状を通常伴い、前立腺分泌物中の過剰な量の炎症性細胞の存在を伴う、疫学が未知である障害をいう。
【００８６】
慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）とは、前立腺の炎症と、前立腺の細菌感染と、前立腺分泌物中の炎症性細胞のレベルの上昇とがない、前立腺炎の症状に似た障害である。慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）は、疼痛、頻尿および／または尿意逼迫の症状を伴い得る。
【００８７】
良性前立腺肥大とは、その従来の意味で用いており、前立腺の良性の肥大をともなう障害を指し、これは、頻尿、尿意逼迫、急迫性尿失禁、夜間多尿症、および／または尿の力および速度の低下を伴い得る。
【００８８】
本発明は、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置するための方法に関する。この方法は処置の必要な被験体に、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（NARI）活性を有する化合物の治療上有効な量を投与する工程を包含する。
【００８９】
特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物とは、その全体が参考として本明細書に援用される、米国特許第4，695，568号に記載のようなチエノ［2，3−d］ピリミジン誘導体である。
【００９０】
特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式I：
【００９１】
【化４】
2006522144.tif 000006
【００９２】
またはその薬学的に許容され得る塩によって示され、
ここでR1およびR2は独立して、水素、ハロゲンもしくはC1−C6アルキル基であるか；またはR1およびR2はそれが結合されている炭素原子と一緒になって、5〜6個の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成し；R3およびR4は独立して水素またはC1〜C6アルキル基であり；R5は水素、C1〜C6アルキル、
【００９３】
【化５】
2006522144.tif 000007
【００９４】
または−C（O）−NH−R6であり、
ここでmは約1〜約3の整数であり、Xはハロゲンであり、そしてR6はC1〜C6アルキル基であり；
Arは置換または非置換フェニル、2−チエニルまたは3−チエニル基であり；そしてnは2もしくは3である。
【００９５】
置換フェニル、2−チエニルまたは3−チエニル基とは、フェニル、2−チエニルまたは3−チエニル基を指し、ここで置換に利用可能な水素原子の少なくとも1つが水素以外の基（すなわち、置換基）で置換されている。複数の置換基がフェニル、2−チエニルまたは3−チエニル環上に存在し得る。複数の置換基が存在する場合、この置換基は同じであっても異なってもよく、そして置換はこの環のいずれの置換部位であってもよい。置換基は例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；アルキル基、例えば、C1−C6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル基；アルコキシ基、例えば、C1−C6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ；ヒドロキシ基；ニトロ基；アミノ基；シアノ基；またはアルキル置換アミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基であってもよい。
【００９６】
C1−C6アルキル基とは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。例えば、C1−C6アルキル基は、メチル、エチル、プロピルなどのような直鎖アルキルであってもよい。あるいは、アルキル基は、分枝した、例えば、イソプロピル基またはｔ−ブチル基であってもよい。
【００９７】
ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００９８】
特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでR1はC1−C6アルキル基であり、そしてArは、置換フェニルである。この実施形態では、フェニル基はハロゲンで置換されることが好ましい。
【００９９】
特に好ましい実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでnは2であり、R1は、C1−C6アルキル基であり、そしてArは、置換フェニルである。好ましくは、このフェニル基は、ハロゲンで置換され、そしてR1のアルキル基はメチル基である。
【０１００】
さらに別の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでR1は、C1−C6アルキル基またはハロゲンであり、そしてArは、非置換フェニルである。さらに、R1がアルキル基であり、そしてArが非置換フェニルである場合、R2はまた水素またはC1−C6アルキル基であってもよい。
【０１０１】
特に好ましい実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、式Iによって示され、ここでnは2であり、R1は、C1−C6アルキル基であり、そしてArは、非置換フェニルである。特定の実施形態では、nが2であり、R1はC1−C6アルキル基であり、そしてArは非置換フェニルであり、R2は、水素またはC1−C6アルキル基であってもよい。
【０１０２】
特に好ましい実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物は、構造式II：
【０１０３】
【化６】
2006522144.tif 000008
【０１０４】
またはその薬学的に許容され得る塩によって示される。この化合物は通常、当該分野ではMCI−225と呼ばれ、DDP−225とも呼ばれる。この式に記されるこの構造の化学名は：4−（2−フルオロフェニル）−6−メチル−2−（1−ピペラジニル）チエノ［2，3−d］ピリミジン、である。
【０１０５】
一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【０１０６】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【０１０７】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【０１０８】
別の実施形態では、この方法は、治療上有効な量の1つの（すなわち、1つ以上の）さらなる治療因子を投与する工程をさらに包含する。
【０１０９】
5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物、例えば、構造式IおよびIIによって示される化合物は、それらが示し得る二重の治療形態の作用のおかげで頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置するために有用である。すなわち、5−HT3レセプターおよびノルアドレナリン再取り込み機構の両方の機能を調節する固有の能力は、処置を受けている被験体に強化された処置レジメンを提供し得る。例えば、末梢および中央の両方の効果を調節することによって、下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する能力は、処置の増強をもたらし得る。
【０１１０】
好ましい実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物、例えば、式IおよびIIの化合物は、
a）抗コリン作用性効果が実質的にない；
b）セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害；および
c）ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害：
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
【０１１１】
例えば、特定の化合物MCI−225は、実質的に抗コリン作用性活性を有さない、選択的なNARIおよび5−HT3レセプターアンタゴニストであることが示されている。Eguchiら、Arzneim-Forschung／Drug Res．，47（12）：1337〜47（1997）は、種々のラット脳組織における［3H］モノアミン神経伝達物質ノルアドレナリン、セロトニンおよびドーパミンの取り込みについてのMCI−225の阻害定数を報告した。さらに詳細には、MCI−225は、ラット視床下部組織由来のシナプトソームによる［3H］NAおよび［3H］5−HTの取り込みを阻害し、それぞれの阻害定数はKi＝35.0nmol／LおよびKi＝491nmol／Lであった。さらに、MCI−225は、ラット皮質組織組織由来のシナプトソームによる［3H］NAおよび［3H］5−HTの取り込みを阻害し、それぞれの阻害定数はKi＝0.696nmol／LおよびKi＝1070nmol／Lであった。MCI−225はまた、ラット海馬組織由来のシナプトソームによるセロトニンの取り込みを阻害定数Ki＝244nmol／Lで阻害することが報告された。さらに、ラット線条体組織由来のシナプトソームによる［3H］DAの取り込みについてのMCI−225の阻害定数は、Ki＝14,800と報告された。MCI−225は、モノアミンオキシダーゼ−A（MAO−A）およびモノアミンオキシダーゼ−B（MAO−B）の活性を阻害しなかった。
【０１１２】
5−HT3レセプターアンタゴニスト活性に関して、Eguchiらは、試験された他のレセプターに比較してMCI−225が5−HT3レセプターに高い親和性（100nmol／L未満のKi）を示すことを報告した。さらにMCI−225は、同じ放射性リガンド結合アッセイにおいてオンダンセトロンについて報告されたのと同様の5−HT3レセプターについての親和性を示した。要するに、MCI−225による放射性標識リガンド結合の阻害は、適切な放射性リガンドおよび目的のレセプターについての組織組み合わせを用いて決定された。試験したレセプターとしては、α1、α2、β1、β2、5−HT1、5−HT1A、5−HT1C、5−HT2、5−HT3、5−HT4、5−HT6、5−HT7、D1、D2、ムスカリン性、M1、M2、M3、ニコチン性（Nicotonic）、H1、H1、GABA−A、GABA−B、BZP、オピエート非選択性、オピエートκ、オピエートμ、オピエートδ、CRF（コルチコトロピン放出因子）およびグルココルチコイドが挙げられた。MCI−225について決定したIC50値は、これらのさらなるレセプターについて全て1μmol／Lより大きかった。
【０１１３】
本発明はさらに、下部尿路障害の症状の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この方法は、治療上有効な量の5−HT3レセプターアンタゴニストおよび治療上有効な量のNARIをこの被験体に同時投与する工程を包含する。
【０１１４】
本発明はさらに、下部尿路障害の症状の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置する方法に関しており、この方法は、第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニストおよび第二の量のNARIをこの被験体に同時投与する工程を包含し、ここでこの第一および第二の量は、一緒になって治療上有効な量を含む。
【０１１５】
一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺増殖症からなる群より選択され得る。
【０１１６】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【０１１７】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【０１１８】
別の実施形態では、同時投与方法は、治療上有効な量の1つの（すなわち、1つ以上の）さらなる治療因子を投与する工程をさらに包含する。
【０１１９】
同時投与方法の特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、YM−114（（R）−2，3−ジヒドロ−1−［（4，5，6，7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル）カルボニル］−1H−インドール）、グラニセトロン、タリペキソール、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、N−3389、ザコプリド、シランセトロン、E−3620（［3（S）−エンド］−4−アミノ−5−クロロ−N−（8−メチル−8−アザビシクロ［3．2．1−］オクト−3−イル−2［（1−メチル−2−ブチニル）オキシ］ベンズアミド）、リントプリド、KAE−393、イタセトロン、ザトセトロン、ドラセトロン、（±）−ザコプリド、（±）−レンザプリド、（−）−YM−060、DAU−6236、BIMU−8およびGK−128（［2−［2−メチルイミダゾール−1−イル）メチル］−ベンゾ［ｆ］チオクロメン−1−オン一塩酸塩半水和物］）から選択され得る。
【０１２０】
好ましい実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニストは、インジセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、ベメセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、レリセトロン、アロセトロン、シランセトロン、イタセトロン、ザトセトロンおよびドラセトロンから選択され得る。
【０１２１】
特定の実施形態では、NARI化合物は、ベンラファクシン、デュロキセチン、ブプロプリオン（buproprion）、ミルナシプラン、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【０１２２】
好ましい実施形態では、NARI化合物は、レボキセチン、レフェプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、トモキセチン、マプロチリン、オキサプロチリン、レボプロチリン、ビロキサジンおよびアトモキセチンから選択され得る。
【０１２３】
好ましい実施形態では、NARI化合物は、
a）抗コリン作用性効果が実質的にない；
b）セロトニン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害；および
c）ドーパミン再取り込みの阻害に比較したノルアドレナリン再取り込みの選択的な阻害：
からなる群より選択される1つ以上の特徴を保有する。
【０１２４】
本発明はさらに、下部尿路障害の症状の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも1つの症状を処置するのに有用な医薬組成物に関する。この医薬組成物は、第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物を含む。本発明の医薬組成物は必要に応じて、薬学的に許容され得るキャリアを含んでもよい。5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIは各々、治療上有効な量で医薬組成物に存在し得る。別の局面では、この第一および第二の量が一緒になって、治療上有効な量を含み得る。
【０１２５】
一実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【０１２６】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【０１２８】
さらなる実施形態では、この医薬組成物はさらに、1つの（すなわち、1つ以上の）さらなる治療因子を含む。
【０１２９】
本明細書に記載される方法および医薬組成物において用いるために適切なさらなる治療因子は、限定はしないが、例えば：抗ムスカリン作用薬（例えば、オキシブチニン、DITROPAN（登録商標）、トルテロジン、フラボキサート、プロピベリン、トロスピウム）；粘膜保護剤（例えば、ELMIRON（登録商標））；抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸ヒドロキシジンまたはパモエート）；抗痙攣薬（例えば、NEURONTIN（登録商標）およびKLONOPIN（登録商標））；筋弛緩薬（例えば、VALIUM（登録商標））；膀胱鎮痙薬（例えば、URIMAX（登録商標））；三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン）；一酸化窒素供与体（例えば、ニトロプルシド）、β3−アドレナリンレセプターアゴニスト、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト、ニューロキニンレセプターアンタゴニスト、ナトリウムチャネル修飾因子、例えば、TTX-Rナトリウムチャネル修飾因子および／または活性依存性ナトリウムチャネル修飾因子、ならびにCav2.2サブユニットカルシウムチャネル修飾因子であってもよい。一般に、さらなる治療因子とは、目的の障害を処置するために有用である因子である。好ましくは、さらなる治療因子は、一次因子（単数または複数）の効果を低下させず、および／または一次因子（単数または複数）の効果を増強する。
【０１３０】
一次因子（単数または複数）と組み合わせたさらなる治療因子の使用（すなわち、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性を有する化合物、または5-HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する第一の化合物とNARI活性を有する第二の化合物との組み合わせ）によって、治療効果を達成するのに必要な任意の一次因子（単数または複数）の減少および／またはさらなる因子の減少を得ることができる。ある場合には、ある因子の使用が少なくなれば、望ましくない副作用の減少を達成するという点で有利であり得る。
【０１３１】
「抗ムスカリン作用薬（antimuscarinic agent）」という用語は、本明細書において用いる場合、任意のムスカリン作用性アセチルコリンレセプターアンタゴニストを意図する。他に示さない限り、「抗コリン作用薬（anticholinergic agent）」、「抗ニコチン作用薬（antinicotinic agent）」および「抗ムスカリン作用薬（antimuscarinic agent）」という用語は、本明細書にさらに開示されるような、抗コリン作用薬、抗ニコチン作用薬および抗ムスカリン作用薬、ならびにそれらの酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体が薬学的に許容され得、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【０１３２】
より詳細には、4−ジエチルアミノ−2−ブチニルフェニルシクロヘキシグリコラートとしても公知であるオキシブチニンが好ましい抗ムスカリン作用薬である。これは以下の構造：
【０１３３】
【化７】
2006522144.tif 000009
【０１３４】
を有する。
【０１３５】
Ditropan（登録商標）（塩化オキシブチニン）は、上記の化合物のd,lラセミ混合物であって、平滑筋に対して鎮攣効果を発揮して、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン作用を阻害することが公知である。オキシブチニンの代謝物および異性体はまた、本発明による有用な活性を有することが示されている。例としては限定はしないが、N−デセチル−オキシブチニンおよびS−オキシブチニンが挙げられる（例えば、米国特許第5,736,577号および同第5,532,278号を参照のこと）。抗ムスカリン作用性因子として同定されており、本発明において有用なさらなる化合物としては、限定はしないが：
a．ダリフェナシン（Daryon（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
b．ソリフェナシンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
c.YM-905（コハク酸ソリフェナシン）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
d．ソリフェナシン一塩酸塩またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
e.トルテロジン（Detrol（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
f．プロピベリン（Detrunorm（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
g．臭化プロパンテリン（Pro-Banthine（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
h．硫酸ヒヨスチアミン（Levsin（登録商標）、Cystospaz（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
i．塩酸ジシクロミン（Bentyl（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
j．塩酸フラボキサート（Urispas（登録商標））またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
k.d，l（ラセミ）4−ジエチルアミノ−2−ブチニルフェニルシクロヘキシルグリコラートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
l．（R）−N，N−ジイソプロピル−3−（2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル）−3−フェニルプロパンアミンL−酒石酸水素またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
m．（＋）−（1S，3’R）−キヌクリジン−3’−イル−1−フェニル−1，2，3，4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−カルボキシラートモノコハク酸またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
n．α（＋）−4−（ジメチルアミノ）−3−メチル−1，2−ジフェニル−2−ブタノールプロプリオネートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
o．1−メチル−4−ピペリジルジフェニルプロポキシアセタートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
p．3−ヒドロキシスピロ［1H，5H−ノルトロパン−8，1’−ピロリジニウムベンジラートまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
q．Dioufら（2002）Bioorg.Med.Chem.Lett.12:2535〜9に開示されるような4アミノ−ピペリジン含有化合物；
r．ピレンゼピン（pirenzipine）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
s．メトクトラミンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
t．4−ジフェニルアセトキシ−N−メチルピペリジンメチオジド；
u．トロピカミドまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
v．（2R）−N−［1−（6−アミノピリジン−2−イルメチル）ピペリジン−4−イル］−（2−［（1R）−3，3−ジフルオロシクロペンチル］−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミドまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
w．PNU-200577（（R）−N，N−ジイソプロピル−3−（2−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチルフェニル）−3−フェニルプロパンアミン）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；および
x．KRP-197（4-（2-メチルイミダゾリル）−2,2−ジフェニルブチルアミド）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
y．フェソテロジン（fesoterodine）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
z．SPM7605（フェソテロジンの活性代謝物）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体が挙げられる。
【０１３６】
抗ムスカリン作用活性を有し、従って本発明において有用であり得るさらなる化合物の同定は、Nilvebrant（2002）Pharmacol.Toxicol.90:260〜7に記載されるようなムスカリンレセプター結合特異性研究、またはModiriら（2002）Urology 59：963〜8に記載されるような膀胱内圧測定研究を行なうことによって決定できる。
【０１３７】
「β3アドレナリンレセプターアゴニスト（β3 adrenergic receptor agonist）」という用語は、その従来の意味で用いて、β3アドレナリン作用性レセプターに結合してこれをアゴナイズする化合物をいう。他に示さない限り、「β3アドレナリンアゴニスト」という用語は、本明細書にさらに開示されるようなβ3アドレナリンアゴニスト因子、ならびにそれらの酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体が薬学的に許容され得るものであり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【０１３８】
β3アドレナリンアゴニスト因子として同定された、本発明において有用であり得る化合物としては、限定はしないが：
a．米国特許第6,069,176号、PCT公開公報第WO97／15549号に開示され、三菱ウェルファーマ（株）（Mitsubishi Pharma Corp.）から入手可能な、TT-138およびフェニルエタノールアミン化合物またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
b．米国特許第6,495,546号および同第6,391,915号に開示され、そして藤沢薬品工業（株）（Fujisawa Pharmaceutical Co.）から入手可能なFR-149174およびプロパノールアミン誘導体またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
c．キッセイ薬品工業（株）（Kissei Pharmaceutical Co.）から入手可能なKUC-7483またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
d．Tanakaら（2003）J.Med.Chem.46:105〜12に開示されるような2−2−クロロ−4−（2−（（1S，2R）−2−ヒドロキシ−2−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチルエチルアミノ）エチル）フェノキシ酢酸のような4’−ヒドロキシノルエフェドリン誘導体またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
e．2−アミノ−1−フェニルエタノール化合物、例えば、BRL35135（1988年の日本国特許第26744号および欧州特許公報第23385号に開示されるような（R＊R＊）−（．＋−．）−［4−［2−［2−（3−クロロフェニル）−2−イドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸メチルエステル臭化水素酸塩）、およびSR58611A（1989年の日本特許公開公報第66152号および欧州特許公開公報第255415号に開示される（RS）−N−（7−エトキシカルボニルメトキシ−1，2，3，4−テトラヒドロナフト−2−イル）−2−（3−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩）またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
f．Iizukaら（1998）J.Smooth Muscle Res.34:139〜49に開示される、GS332（（2R）−［3−［3−［2−（3クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］酢酸ナトリウム）またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
g．Tsujiiら（1998）Physiol.Behav.63:723〜8に開示され、GlaxoSmithKlineから入手可能な、BRL−37，344（4−［−［（2−ヒドロキシ−（3−クロロフェニル）エチル）−アミノ］プロピル］フェノキシアセタート）またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
h．Takahashiら（1992）Jpn Circ.J.56:936〜42に開示されており、GlaxoSmithKlineから入手可能である、BRL-26830Aまたはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
i．Tavernierら（1992）J.Pharmacol.Exp.Ther.263:1083〜90に記載されており、Ciba−Geigyから入手可能な、CGP 12177（4−［3−t−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロポキシ］ベンズイミダゾール−2−オン）（3アドレナリンレセプターについてのアゴニストとして作用することが報告されている1／2アドレナリンアンタゴニスト）またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
j．Berlanら（1994）J.Pharmacol.Exp.Ther.268:1444〜51に開示されるCL 316243（R，R−5−［2−［［2−（3−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−1，3−ベンゾジオキソール−2，2−ジカルボキシラート）またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
k．米国特許出願第20030018061号に開示される3アドレナリン作用活性を有する化合物またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
l．Howe（1993）Drugs Future 18:529に開示されており、AstraZeneca／ICI Labsから入手可能である、ICI215,001 HCl（（S）−4−［2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル−アミノエトキシ］フェノキシ酢酸塩酸塩またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
m．Howe（1993）Drugs Future 18:529に開示されており、AstraZeneca／ICI Labsから入手可能である、ZD 7114HCl（ICI D7114；（S）−4−［2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル−アミノエトキシ］−N−（2−メトキシエチル）フェノキシアセトアミドHCl）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
n．Blinら（1994）Mol.Pharmacol.44:1094に開示されている、ピンドロール（1−（1H−インドール−4−イルオキシ）−3−［（1−メチルエチル）アミノ］−2−プロパノール）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
o．Walterら（1984）Naunyn−Schmied.Arch.Pharmacol.327：159およびKalkman（1989）Eur.J.Pharmacol.173:121に開示される、（S）−（−）−ピンドロール（（S）−1−（1H−インドール−4−イルオキシ）−3−［（1−メチルエチル）アミノ］−2−プロパノール）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
p．Manaraら（1995）Pharmacol.Comm.6：253およびManaraら（1996）Br.J.Pharmacol.117：435に開示されており、Sanofi−Midyから入手可能である、SR 59230A HCl（1−（2−エチルフェノキシ）−3−［［（1S）−1，2，3，4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル］アミノ］−（2S）−2−プロパノール塩酸塩）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
q．Gauthierら（1999）J.Pharmacol.Exp.Ther.290:687〜693に開示され、Sanofi Researchから入手可能な、SR 58611（N［2s）7−カルボ−エトキシメトキシ−1，2，3，4−テトラ−ヒドロナフト］−（2r）−2−ヒドロキシ−2（3−クロロフェニル）エタミン塩酸塩）；ならびに
r．山之内製薬株式会社（Yamanouchi Pharmaceutical Co.）から入手可能なYM178またはその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体；
が挙げられる。
【０１３９】
β3アドレナリン作用活性を有しており、従って本発明に有用であり得るさらなる化合物の同定は、Zilberfarbら（1997）J.Cell Sci.110:801〜807;Takedaら（1999）J.Pharmacol.Exp.Ther.288：1367〜1373；およびGauthierら（1999）J.Pharmacol.Exp.Ther.290:687〜693に記載のような、放射性リガンド結合アッセイおよび／または収縮性研究を行うことによって決定できる。
【０１４０】
さらに、さらなる治療因子としての使用のための因子としては、ナトリウムチャネルモジュレーター、例えば、TTX−Rナトリウムチャネルモジュレーターおよび／または活性依存性ナトリウムチャネルモジュレーターが挙げられる。本発明における使用のためのTTX−Rナトリウムチャネルモジュレーターとしては、限定はしないがNav1.8および／またはNav1.9チャネルを調節するかまたはこれと相互作用する化合物が挙げられる。
【０１４１】
本発明の実施における使用に有用なナトリウムチャネルモジュレーターとしては、限定はしないが、（＋）−2（S）−［4−（2−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロピオンアミドとしても知られる、ラルフィナミド（Ralfinamide）（NW-1029）（US5236957およびUS5391577に開示される）および2（S）−［4−（3−フルオロベンジルオキシ）ベンジルアミノ］プロピオンアミドメタンスルホナートとしても知られるサフィナミド（US5236957およびUS5391577に開示される）のようなプロピオンアミドが挙げられる。
【０１４２】
さらなるナトリウムチャネルモジュレーターとしては、例えば、US5236957に開示されるようなラルフィナミドおよびサルフィナミドに加えて、N−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキシアミド誘導体；US5391577に開示されるようなラルフィナミドおよびサルフィナミドに加えて、他のN−フェニルアルキル置換α−アミノカルボキシアミド誘導体；米国特許第6,303,819号に開示されるような置換2−ベンジルアミノ−2−フェニル−アセトアミド化合物；アリールジアジンおよびアリールトリアジン、例えば：4−アミノ−2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−5−（2，3，5−トリクロロフェニル）ピリミジン；2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−5−（2，3，5−トリクロロフェニル）ピリミジン−4−アミンとしても知られる、シパトリジン（Sipatrigine）（BW−619C；US5684005に開示される）；6−（2，3−ジクロロフェニル）−1，2，4−トリアジン−3，5−ジアミンとしても知られる、ラモトリジン（Lamotrigine）（US 4602017に開示される）；3−（2，3，5−トリクロロフェニル）ピラジン−2，6−ジアミンとしても知られる、GW−273293（US  6599905に開示される）;5−（2，3−ジクロロフェニル）−6−（フルオロメチル）ピリミジン−2，4−ジアミンとしても知られる、4030W92（US  6124308に開示される）；5H−ジベンゾ［d，f］アゼピン−5−カルボキサミドとしても知られる、カルバマゼピン（US  2948718に開示される）;10−オキソ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［b，f］アゼピン−5−カルボキサミドとしても知られる、オキシカルバゼピン（US  3642775に開示される）;（±）−10−ヒドロキシ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［b，f］アゼピン−5−カルボキサミドとしても知られる、リカルバゼピン（licarbazepine）（DE  2011045に開示される）;酢酸5−カルバモイル−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［b，f］アゼピン−10（S）−イルエステルとしても知られる、BIA−2−093（US  5753646に開示される）；（±）−5，10−イミノ−10，11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［a，d］シクロヘプテン−5−カルボキサミドとしても知られる、ADCI（US  5196415に開示される）；5，5−ジフェニルヒダントインナトリウム塩および5，5−ジフェニル−2，4−イミダゾリジンジオン塩としても知られる、フェニトインナトリウム（US  2409754に開示される）およびOROS（登録商標）フェニトイン（US4260769に開示される）;3−（ヒドロキシメチル）−5，5−ジフェニルヒダントインリン酸エステル二ナトリウム塩および5，5−ジフェニル−3−［（ホスホノオキシ）メチル］−2，4−イミダゾリジンジオン二ナトリウム塩としても知られる、ホスフェニトインナトリウム（fosphenytoin sodium）（US  4260769に開示される）およびフォスフェニトインナトリウム（phosphenytoin sodium）；N−（2，6−ジメチルフェニル）−8−ピロリジジンアセトアミド塩酸塩としても知られる、ピルジカイニド塩酸塩およびそのアナログ（US  4564624に開示される）；N−（2，6−ジメチルフェニル）−1−アザビシクロ［3．3．0］オクタン−5−アセトアミド塩酸塩；2−アミノ−N−（2，6−ジメチルフェニル）プロパンアミド塩酸塩としても知られる、トカイニド（DE2235745に開示される）;N−（2−ピペリジルメチル）−2，5−ビス（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミドモノアセタートとしても知られる、フレカイニド（US  3900481に開示さ���る）;1−（2，6−ジメチルフェノキシ）−2−プロパンアミン塩酸塩としても知られる、メキシレチン塩酸塩（US  3954872に開示される）；（−）−（S）−N−（n−プロピル）ピペリジン−2−カルボン酸2，6−キシリジド塩酸塩一水和物としても知られるロピバカイン塩酸塩（PCT公開公報第WO85／00599号に開示される）；（−）−（S）−N−（2，6−ジメチルフェニル）−1−プロピルピペリジン−2−カルボキサミド塩酸塩一水和物；（−）−（S）−1−プロピル−2’，6’−ピペコロキシリジド塩酸塩一水和物；2−（ジエチルアミノ）−N−（2，6−ジメチルフェニル）アセトアミドとしても知られる、リドカイン（US  2441498に開示される）;N−（2，6−ジメチルフェニル）−1−メチル−2−ピペリジンカルボキサミドとしても知られる、メピバカイン（US  2799679に開示される）;1−ブチル−N−（2，6−ジメチルフェニル）−2−ピペリジンカルボキサミドとしても知られる、ブピバカイン（US  2955111に開示される）;N−（2−メチルフェニル）−2−（プロピルアミノ）プロパンアミドとしても知られる、プリロカイン（US  3160662に開示される）；N−（2，6−ジメチルフェニル）−1−メチル−2−ピペリジンカルボキサミドとしても知られる、エチドカイン（US  3812147に開示される）；4−（ブチルアミノ）安息香酸2−（ジエチルアミノ）エチルエステルとしても知られる、テトラカイン（US  1889645に開示される）;2−ブトキシ−N−［2−（ジエチルアミノ）−エチル］−4−キノリンカルボキサミドとしても知られる、ジブカイン（US  1825623に開示される）;2，6−ジメチル−N−（5−メチルイソザキソール−3−イル）ベンズアミドとしても知られる、ソレトリド；3（S）−（4−ブロモ−2，6−ジメチルフェノキシメチル）−1−メチルピペリジン塩酸塩としても知られる、RS−132943（US  6110937に開示される）が挙げられる。
【０１４３】
TTX−RナトリウムチャネルまたはTTX−Rナトリウムチャネルと会合するタンパク質について親和性を有し、本発明において有用であり得る他の因子の同定は、Stallcup，WB（1979）J．Physiol．286：525〜40に開示されるナトリウム流動のような機能的なTTX−Rチャネル活性を測定する方法、またはWeiserおよびWilson（2002）Mol.Pharmacol．62：433〜438に開示されるような電気生理学的アプローチによって決定できる。ナトリウムチャネルの活性依存性調節を示し、本発明において有用であり得る他の因子の同定は、Liら（1999）Molecular Pharmacology  55：134〜141に開示されるような方法によって決定できる。
【０１４４】
さらに、さらなる治療因子としての使用のための因子としては、カルシウムチャネルのCav2.2サブユニットに結合して生理学的効果、例えば、このチャネルの開口、閉鎖、遮断、上方制御発現、または下方制御発現を生じ得る「Cav2.2サブユニットカルシウムチャネルモジュレーター」が挙げられる。他に示さない限り、「Cav2.2サブユニットカルシウムチャネルモジュレーター」という用語は、アミノ酸化合物、ペプチド、非ペプチド、ペプチド模倣物、低分子量有機化合物、およびカルシウムチャネルのCav2.2サブユニットを調節するかまたはそれと相互作用（例えば、結合事象）する他の化合物またはカルシウムチャネルのCav2.2サブユニットと会合するタンパク質（例えば、結合事象）、例えば、アンカータンパク質、ならびにそれらの塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することが意図される。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体が薬学的に許容され得るものであり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【０１４５】
本発明の実施においてさらなる治療因子として有用なCav2.2サブユニットカルシウムチャネルモジュレーターとしては、限定はしないが：
a．ω−コノトキシンGVIAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
b．ω−コノトキシンMVIIAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
c．ω−コノトキシンCNVIIAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
d．ω−コノトキシンCVIIDまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
e．ω−コノトキシンAM336またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
f．シルニジピンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
g．アムロジピンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
h. L−システイン誘導体2Aまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
i. ω−アガトキシンIVAまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
j. N,N−ジアルキル−ジペプチジルアミンまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
k. レベチラセタムまたはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
l. ジコノチド（SNX-111）またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
m.（以下に示す）そして米国特許第4,943,639号、同第4,837,223号および同第4,696,943号に開示される（S）−α−エチル−2−オキソ−1−ピロリジンアセトアミド、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
n. PCT公開公報第WO98／54123号に開示される置換ペプチジルアミン、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
o. PD-173212、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
p. 米国特許第6,316,440号およびPCT公開公報第WO 00／06559号に開示される還元ジペプチドアナログ、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
q. PCT公開公報第WO 99／02146号に開示されるアミノ酸誘導体、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
r. 日本特許公開公報第2002363163号に開示されるベンズアゼピン誘導体またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
s. PCT公開公報第WO 02／36567号に開示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
t. PCT公開公報第WO 03／018561号に開示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
u. 米国特許公開第2004009991号およびPCT公開第WO 02／22588号に開示される化合物、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
v. 米国特許第6,610,717号、米国特許公開第2002193605号、およびPCT公開公報第WO 00／78720号に開示されるジヒドロピリジン誘導体、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
w. PCT公開公報第WO 03／018538号に開示されるジアリールアルケンおよびジアリールアルカンの誘導体、またはその塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物もしくは誘導体；
が挙げられる。そして
【０１４６】
本発明の実施におけるさらなる治療因子として有用なさらなるCav2.2サブユニットカルシウムチャネルモジュレーターとしては、限定はしないが、Lewisら（2000）J.Biol.Chem.10：35335〜44；Smithら（2002）Pain 96：119〜27；Takaharaら（2002）Eur.J.Pharmacol.434：43〜7；Favreauら（2001）Biochemistry,40：14567〜575；Sekoら（2001）Bioorg.Med.Chem.Lett.11:2067〜70;Huら（2000）Bioorg.Med.Chem.Lett.8:1203〜12；Lewら（1997）J.Biol.Chem.272：12014〜23に開示されるようなCav2.2含有カルシウムチャネルに結合する非ペプチドおよびペプチド模倣物の薬物様分子が挙げられる。本発明はまた、上述の化合物の任意の薬学的に許容され得る、薬理学的に活性な塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体を包含することが理解される。
【０１４７】
カルシウムチャネルのCav2.2サブユニットに親和性を有しており、本発明において有用であり得る他の因子の同定は、Fengら（J.Biol.Chem.278：20171〜20178，2003）、Fengら（J.Biol.Chem., 276：15728〜15735，2001）、Favreauら（Biochemistry,40：14567〜575，2001）および／またはNeuroMed Technologies Incに対する米国特許第6,387,897号に記載のようなCav2.2サブユニット結合親和性、電気生理学的および／または他のスクリーニング方法を行なうことによって決定できる。
【０１４８】
「鎮痙薬（spasmolytic）」（「抗痙攣薬（antispasmotic）」としても知られる）という用語は、その従来の意味で用いて、筋肉、特に平滑筋の痙攣を軽減するかまたは防止する化合物をいう。他に示さない限り、「鎮痙薬」という用語は、本明細書にさらに開示されるような鎮痙薬、ならびにそれらの酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体が薬学的に許容され得るものであり、そして薬理学的に活性であることが理解される。一般には、鎮痙薬は、膀胱障害の処置において有効性を有するとみなされている（例えば、Takedaら（2000）J.Pharmacol.Exp.Ther.293：939〜45を参照のこと）。
【０１４９】
鎮痙剤として同定されており、本発明において有用であり得る化合物としては、限定はしないが：
a．米国特許第5，897，875号に開示されるようなα−α−ジフェニル酢酸−4−（N−メチル−ピペリジル）エステル、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
b．米国特許第5，783，416号に開示されるような、ヒトおよびブタの鎮痙ポリペプチドのグルコシル化型およびその改変体、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
c．米国特許第4，965，259号に開示されるようなジオキサゾシン誘導体、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
d．米国特許第4，608，377号に開示されるような第四級6，11−ジヒドロ−ジベンゾ−［b，e］−チエピン−11−N−アルキルノルスコピンエーテル、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
e．米国特許第4，594，190号に開示されるような、ジベンゾ［1，4］ジアゼピノン、ピリド−［1，4］ベンゾジアゼピノン，ピリド［1，5］ベンゾジアゼピノンの第四級塩、またはそれらの酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
f．米国特許第4，558，054号に開示されるようなエンド−8，8−ジアルキル−8−アゾニアビシクロ（3．2．1）オクタン−6，7−エキソ−エポキシ−3−アルキル−カルボン酸塩、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
g．米国特許第4，370，317号に開示される膵臓の鎮痙ポリペプチド、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
h．米国特許第4，203，983号に開示されるトリアジノン、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
i．米国特許第4，185，124号に開示される2−（4−ビフェニリル）−N−（2−ジエチルアミノアルキル）プロピオンアミド、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
k．米国特許第4，163，060号に開示されるカルボン酸アラルキルアミノ、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
l．米国特許第4，034，103号に開示されるアラルキルアミノスルホン、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
m．米国特許第6，207，852号に開示される平滑筋鎮痙剤、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；ならびに
n．パパベリン、またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体、
が挙げられる。
【０１５０】
鎮痙活性を有しており、従って本発明において有用なさらなる化合物の同定は、米国特許第6，207，852号；Noronha-Blobら（1991）J.Pharmacol.Exp.Ther.256:562〜567;および／またはKachurら（1988）J.Pharmacol.Exp.Ther.247：867〜872に記載されるような膀胱小片の収縮性研究を行なうことによって決定できる。
【０１５１】
「ニューロキニン（neurokinin）レセプターアンタゴニスト」という用語は、その従来の意味で用いており、ニューロキニンレセプターに結合してそれと拮抗する化合物をいう。他に示さない限り、「ニューロキニンレセプターアンタゴニスト」という用語は、本明細書にさらに開示されるようなニューロキニンレセプターアンタゴニスト因子、ならびにその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体は薬学的に許容され得るものであり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【０１５２】
NK1レセプターに作用する本発明における使用のために適切なニューロキニンレセプターアンタゴニストとしては、限定はしないが：1−イミノ−2−（2−メトキシ−フェニル）−エチル）−7，7−ジフェニル−4−ペルヒドロイソインドロン（3aR，7aR）（「RP67580」）；2S，3S−シス−3−（2−メトキシベンジルアミノ）−2−ベンズヒドリルキヌクリジン（「CP96，345」）；および（aR，9R）−7−［3，5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−8，9，10，11−テトラヒドロ−9−メチル−5−（「RP67580」）；2S，3S−シス−3−（2−メトキシベンジルアミノ）−2−ベンズヒドリルキヌクリジン（「CP96,345」）；および（aR，9R）−7−［3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−（4−メチルフェニル）−7H−［1，4］ジアゾシノ［2，1−g］［1，7］ナフチリジン−6，13−ジオン）（「TAK−637」）が挙げられる。NK2レセプターに作用する、本発明における使用に適切なニューロキニンレセプターアンタゴニストとしては、限定はしないが：（（S）−N−メチル−N−4−（4−アセチルアミノ−4−フェニルピペリジノ）−2−（3，4−ジクロロフェニル）ブチルベンズアミド（「SR  48968」）；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu（「MEN  10，627」）；およびcyc（Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met）（「L659，877」）が挙げられる。本発明における使用のために適切なニューロキニンレセプターアンタゴニストとしては、上記の任意の因子の酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体も挙げられる。ニューロキニンレセプターアンタゴニスト活性を有しており、従って本発明において有用であり得るさらなる化合物の同定は、Hopkinsら（1991）Biochem.Biophys.Res.Comm.180：1110〜1117；およびAharonyら（1994）Mol.Pharmacol.45：9〜19に記載される結合アッセイ研究を行なうことによって決定できる。
【０１５３】
「ブラジキニンレセプターアンタゴニスト」という用語は、その従来の意味で用いており、ブラジキニンレセプターに結合してそれと拮抗する化合物をいう。他に示さない限り、「ブラジキニンレセプターアンタゴニスト」という用語は、本明細書にさらに開示されるようなブラジキニンレセプターアンタゴニスト、ならびにその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体は薬学的に許容され得るものであり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【０１５４】
B1レセプターに対して作用する、本発明における使用に適切なブラジキニンレセプターアンタゴニストとしては、限定はしないが：des−arg10HOE 140（Hoechst  Pharmaceuticalsから入手可能）およびdes−Arg9ブラジキニン（DABK）が挙げられる。B2レセプターに作用する、本発明における使用に適切なブラジキニンレセプターアンタゴニストとしては、限定はしないが：D−Phe7−BK；D−Arg−（Hyp3−Thi5,8−D−Phe7）−BK（「NPC349」）；D−Arg−（Hyp3−D−Phe7）−BK（「NPC567」）；D−Arg−（Hyp3−Thi5−D−Tic7−Oic8）−BK（「HOE140」）；
H−DArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−c（Dab−DTic−Oic−Arg）c（7γ−10α）（「MEN11270」）；H−DArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−Ser−DTic−Oic−Arg−OH（「Icatibant」）；（E）−3−（6−アセトアミド−3−ピリジル）−N−［N−［2，4−ジクロロ−3−［（2−メチル−8−キノリニル）オキシメチル］フェニル］−N−メチルアミノカルボニルメチル］アクリルアミド（「FR173567」）；およびWIN64338、が挙げられる。これらの化合物は、Perkins，M．N．ら、Pain（前出）；Dray，A.ら、Trends  Neurosci.（前出）；およびMeiniら（2000）Eur．J．Pharmacol．388：177〜82にさらに詳細に記載されている。本発明における使用のために適切なニューロキニンレセプターアンタゴニストとしてまた、上述の任意の因子の酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体が挙げられる。ブラジキニンレセプターアンタゴニスト活性を有しており、従って本発明において有用であり得るさらなる化合物の同定は、Manningら（1986）J．Pharmacol．Exp．Ther．237：504および米国特許第5，686，565号に記載されるような結合アッセイ研究を行なうことによって決定できる。
【０１５５】
「一酸化窒素供与体（nitric oxide donor）」という用語は、その従来の意味で用いて、患者に投与された場合、遊離の一酸化窒素を放出する化合物をいう。他に示さない限り、「一酸化窒素供与体」という用語は、本明細書にさらに開示されるような一酸化窒素供与体因子、ならびにその酸、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および他の誘導体を包含することを意図する。さらに、任意の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または他の誘導体は薬学的に許容され得るものであり、そして薬理学的に活性であることが理解される。
【０１５６】
本発明の実施に適切な一酸化窒素供与体としては、限定はしないが：
a．ニトログリセリンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
b．ニトロプルシドナトリウムまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
c．FK409（NOR−3）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
d．FR  144420（NOR−4）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
e．3−モルホリノシドノンイミンまたはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
f．リンシドミンクロロハイドレート（linsidomine chlorohydrate）（「SIN−1」）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
g．S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン（「SNAP」）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
h．AZD3582（NicOx  S．A．から入手可能な、CINODリード化合物）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
i．NCX4016（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
j．NCX701（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
k．NCX1022（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
l．HCT1026（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
m．NCX1015（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
n．NCX950（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
o．NCX1000（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
p．NCX1020（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
q．AZD4717（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
r．NCX1510／NCX1512（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
s．NCX2216（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
t．NCX4040（NicOx  S．A．から入手可能）またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
u．米国特許第5，155，137号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
v．米国特許第5，366，997号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
w．米国特許第5，405，919号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
x．米国特許第5，650，442号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
y．米国特許第5，700，830号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
z．米国特許第5，632，981号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
aa．米国特許第6，290，981号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
bb．米国特許第5，691，423号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
cc．米国特許第5，721，365号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
dd．米国特許第5，714，511号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
ee．米国特許第6，511，911号に開示される一酸化窒素供与体またはその酸、塩、エナンチオマー、アナログ、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物および誘導体；
ff．米国特許第5，814，666号に開示される一酸化窒素供与体、
が挙げられる。一酸化窒素供与体活性を有し、従って本発明において有用であり得るさらなる化合物の同定は、遊離プロフィールによって決定可能であり、そして／または米国特許第6，451，337号および同第6，358，536号、ならびにMoon（2002）IBJU  Int．89：942〜9およびFathian−Sabetら（2001）J．Urol．165：1724〜9に記載される、血管攣縮研究によって導かれ得る。
【０１５７】
本明細書において用いる場合、被験体とは、動物、例えば、限定はしないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類もしくはネズミの種を含む哺乳動物をいう。
【０１５８】
本明細書において用いる場合、処置する（treating）および処置（treatment）とは、下部尿路障害に関連する、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症から選択される少なくとも１つの症状の軽減をいう。
【０１５９】
本明細書において用いる場合、治療上有効な量とは、所望の生物学的応答を惹起するのに十分な量をいう。本発明においては、所望の生物学的応答は、頻尿、尿意逼迫、尿の急迫性失禁、夜間多尿症および遺尿症から選択される、処置対象の下部尿路障害に関連する少なくとも1つの症状の減少（完全または部分的）である。任意の処置、詳細には、複数の症状の障害、例えば過活動膀胱の処置と同様に、この被験体が経験する多くの障害関連症状として処置することが有利である。
【０１６０】
薬学的に許容され得る担体としては、投与の意図される形態に関して適切に選択され、従来の薬務と整合する、製剤的な希釈剤、賦形剤または担体が挙げられる。例えば、固体の担体／希釈剤としては、限定はしないが、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、α化(pregelatinized)デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、それらの混合物が挙げられる。
【０１６１】
薬学的に許容され得る担体としては、水性または非水性の溶媒を挙げることができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体としては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられ、これには生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。
【０１６２】
投与の様式
本発明の方法またはキットにおける使用のための化合物は、任意の適切な経路による投与、例えば、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌の、（経）口腔、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻腔（内）、および（経）直腸）、膀胱内、十二指腸内、クモ膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、吸入および局所の投与のために製剤化され得る。
【０１６３】
適切な組成物および投薬形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ジェルカプセル（ジェルキャップ）、トローチ、分散、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット剤、マグマ（magmas）、舐剤、クリーム、ペースト、硬膏剤（plasters）、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与のための液体スプレー、吸入のための乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与のための組成物および製剤などが挙げられる。さらに、当業者は、これらの組成物および投薬形態を含む適切な製剤であって、本明細書の他の箇所に記載されるような製剤を含むものを容易に推測することができる。
【０１６４】
膀胱内投与という用語は、本明細書において、その従来の意味で用いて、膀胱への薬物の直接の送達を意味する。
【０１６５】
経口投与のためには、化合物は、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、コーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石またはシリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態であってもよい。所望の場合、錠剤は、適切な方法およびコーティング物質、例えば、Colorcon，West Point，PA（例えば、OPADRY（登録商標）OY Type，OY-C Type，Organic Enteric OY-P Type，Aqueous Enteric OY-A Type，OY-PM TypeおよびOPADRY（登録商標）White，32K18400）から入手可能なOPADRY（登録商標）フィルムコーティングシステムを用いてコーティングすることができる。経口投与のための液体調製物は、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。液体調製物は、薬学的に許容され得る添加物、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア（アラビアゴム））；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルp−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）を用いて従来の方法によって調製することができる。
【０１６６】
錠剤は、標準的な錠剤処理手順および装置を用いて製造され得る。錠剤を形成するための一方法は、活性因子（単数または複数）を含む粉末化された、結晶または顆粒の組成物を、単独で、または1つ以上の担体、添加物などと組み合わせて直接圧縮することによる。直接の圧縮の代わりに、錠剤は、湿潤な顆粒または乾燥顆粒プロセスを用いても調製できる。錠剤はまた、湿ったかそうでなければ加工しやすい物質で開始して、圧縮されるのではなく成型されてもよい；しかし、圧縮および顆粒技術が好ましい。
【０１６７】
投薬形態はまた、カプセルであってもよく、この場合、この活性因子を含む組成物は、液体または固体の形態（顆粒、ビーズ、粉末またはペレットのような微粒子を含む）でカプセル化されてもよい。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれであってもよく、そして一般にはゼラチン、デンプンまたはセルロース系物質で、好ましくはゼラチンカプセルで作製される。2片の(two-piece)硬質ゼラチンカプセルは好ましくは、ゼラチンバンドなどを用いて密閉される（例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）を参照のこと）、これはカプセル化された薬剤を調製するための物質および方法を記載する。活性因子含有組成物がカプセル内に液体形態で存在する場合、液体担体を用いて活性因子（単数または複数）を溶解することができる。この担体は、カプセル物質および医薬組成物の全ての成分と適合性でなければならず、そして摂取に適切でなければならない。
【０１６８】
経粘膜投与は、粘膜組織に対する適用に適切な任意のタイプの製剤または投薬単位を用いて行なわれる。例えば、選択された活性因子は、接着性の錠剤またはパッチとして口腔内粘膜に投与してもよいし、舌下に固体投薬形態を置くことによって舌下に投与してもよいし、舌の上に固体投薬形態を置くことによって舌側に投与してもよいし、液滴または経鼻スプレーとして鼻に投与してもよいし、エアロゾル製剤、非エアロゾル液体製剤、または乾燥粉末の吸入によって投与してもよいし、直腸の中または近位においてもよいし（「経直腸」製剤）、または坐剤、軟膏などとして尿道に投与してもよい。
【０１６９】
好ましい口腔内投薬形態は代表的には、治療上有効な量の活性因子、および口腔内粘膜に対してこの投薬形態を接着するようにも働き得る生分解性（加水分解性）ポリマー担体を含む。口腔内投薬単位は、薬物送達が本質的に全体にわたって得られる所定の期間にわたって侵食するように製造される。この期間は代表的には、約1時間〜約72時間の範囲である。好ましい口腔内送達は好ましくは、約2時間〜約24時間の期間にわたって生じる。短期間使用の口腔内薬物送達は好ましくは、約2時間から約8時間の期間にわたって、さらに好ましくは約3時間から約4時間の期間にわたって生じるべきである。必要に応じて、口腔内薬物送達は好ましくは、約1時間〜約12時間、さらに好ましくは約2時間から約8時間の期間、最も好ましくは約3時間から約6時間の期間にわたって生じる。持続放出性口腔内薬物送達は好ましくは、約6時間〜約72時間、より好ましくは、約12時間から約48時間、最も好ましくは約24時間から約48時間の期間にわたって生じる。口腔内薬物送達は、当業者に理解されるとおり、経口薬物投与によって生じる不利な点、例えば、緩徐な吸収、胃腸管に存在する液体によるこの活性因子の分解および／または肝臓における初回通過不活性化を回避する。
【０１７０】
口腔内投薬単位における活性因子の量は当然ながら、その因子の力価および意図される投薬量に依存し、この投薬量は同様に、処置を受けている特定の個体、特定の適応などに依存する。口腔内投薬単位は一般に、約1.0重量％〜約60重量％の活性因子、好ましくは約1重量％〜約30重量％という量の活性因子を含む。生分解性（加水分解性）のポリマー担体に関して、所望の薬物放出プロフィールが損なわれず、この担体が、投与される活性因子および口腔内投薬単位の任意の他の成分と適合性である限り、実質上任意のこのような担体が用いられ得ることが理解される。一般的に、ポリマー担体は、口腔内粘膜の湿潤表面に固着する、親水性（水溶性および水膨張性）ポリマーを含む。本明細書において有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー、およびコポリマー、例えば、「カルボマー（carbomer）」（B．F．Goodrichから入手できるCarbopol（登録商標）がこのようなポリマーの1つ）として公知のコポリマーが挙げられる。他の適切なポリマーとしては、限定はしないが：加水分解されたポリビニルアルコール；ポリエチレンオキシド（例えば、Union  Carbideから入手可能なSentry  Polyox（登録商標）水溶性樹脂）；ポリアクリレート（例えば、GAFから入手できるGantrez（登録商標））；ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルピロリドン；デキストラン；グアーガム；ペクチン；デンプン；およびセルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Dow  Chemical  Companyから入手可能なMethocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、これもDowから入手可能なKlucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、Aldermanの米国特許第4，704，285号を参照のこと）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなどが挙げられる。
【０１７１】
他の成分も、本明細書に記載の口腔内投薬形態に組み込んでもよい。さらなる成分としては、限定はしないが、崩壊剤、希釈剤、結合剤、潤滑剤、香味料、着色料、防腐剤などが挙げられる。用いることができる崩壊剤の例としては、限定はしないが、架橋ポリビニルピロリドン、例えば、クロスポビドン（例えば、GAFから入手可能な、Polyplasdone（登録商標）XL）、架橋カルボキシメチルセルロース、例えば、クロスカルメロース（例えば、FMCから入手可能なAc−di−sol（登録商標））、アルギン酸およびカルボキシメチルスターチナトリウム（例えば、Edward  Medell  Co., Inc．から入手可能なExplotab（登録商標））、メチルセルロース、寒天ベントナイトおよびアルギン酸が挙げられる。適切な希釈剤としては、一般に、圧縮技術を用いて調製される医薬組成物において有用である希釈剤、例えば、リン酸二カルシウム二水和物（例えば、Staufferから入手可能な、Di−Tab（登録商標））、デキストリンとの同時結晶化によって処理されている糖（例えば、Amstarから入手可能な、Di−Pak（登録商標）のような同時結晶化されたスクロースおよびデキストリン）、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末の糖などが挙げられる。結合剤を使用する場合は、結合を増強するものが挙げられる。このような結合剤の例としては、限定はしないが、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えば、スクロース、デキストロース、糖蜜（molasses）およびラクトースが挙げられる。特に好ましい潤滑剤は、ステアリン酸塩およびステアリン酸であり、そして最適の潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１７２】
舌下および舌の投薬形態としては、錠剤、クリーム、軟膏、トローチ剤（lozenge）、ペースト、および活性成分が崩壊性マトリックス中に混合されている任意の他の適切な投薬形態が挙げられる。舌下または舌の送達のための、この錠剤、クリーム、軟膏またはペーストは、治療上有効な量の選択された活性因子、および舌下または舌側の薬物投与のために適切な、1つ以上の従来の非毒性キャリアを含む。本発明の舌下および舌の投薬形態は、従来のプロセスを用いて製造され得る。舌下および舌側の投薬単位は、迅速に分解するように製造されてもよい。この投薬単位の完全な分解のための期間は代表的には、約10秒〜約30分の範囲であり、好ましくは5分未満である。
【０１７３】
他の成分も本明細書に記載の舌下および舌側の投薬形態に組み込まれ得る。さらなる成分としては、限定はしないが結合剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤などが挙げられる。用いられ得る結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン；デンプン溶液ゼラチン溶液などが挙げられる。適切な崩壊剤としては、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースなどが挙げられる。湿潤剤を用いる場合、これには、グリセリン、デンプンなどが挙げられる。特に好ましい潤滑剤は、ステアリン酸塩およびポリエチレングリコールである。舌下および舌の投薬形態に組み込まれ得るさらなる成分は公知であるか、または当業者には明白である（例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）を参照のこと）。
【０１７４】
経尿道投与のためには、この製剤は、活性因子および1つ以上の選択されたキャリアまたは賦形剤、例えば、水、シリコーン、ワックス、ワセリン（petroleum jelly）、ポリエチレングリコール（「PEG」）、プロピレングリコール（「PG」）、リポソーム、糖、例えば、マンニトールおよびラクトースおよび／または種々の他の物質を、特に好ましくはポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体とともに含む、尿道投薬形態を含んでもよい。この投薬形態には経尿道浸透増強因子を含んでもよい。適切な経尿道浸透増強因子の例としては、ジメチルスルホキシド（「DMSO」）、ジメチルホルムアミド（「DMF」）、N，N−ジメチルアセトアミド（「DMA」）、デシルメチルスルホキシド（「C10 MSO」）、ポリエチレングリコールモノラウラート（「PEGML」）、グリセロールモノラウラート、レシチン、1−置換アザシクロヘプタン−2−オン、特に1−n−ドデシルシクラザシクロヘプタン−2−オン（Nelson  Research  ＆  Development  Co．，Irvine，Calif.からAzone（登録商標）の商品名で入手可能）、SEPA（登録商標）（Macrochem  Co．，Lexington，Mass.から入手可能）、例えば、Tergitol（登録商標）、Nonoxynol−9（登録商標）およびTWEEN−80（登録商標）を含む、上で考察したような界面活性剤、ならびに低級アルカノール、例えばエタノールが挙げられる。
【０１７５】
経尿道薬物投与は、米国特許第5，242，391号、同第5，474，535号、同第5，686，093号および同第5，773，020号に説明されるとおり、種々の尿道投薬形態を用いて多数の異なる方法で行なうことができる。例えば、薬物は、可塑性のチューブ、スクイーズボトル、ポンプまたはエアロゾルスプレーから尿道中に導入されてもよい。この薬物はまた、尿道において吸着されるか、融解されるかまたは生分解される、コーティング、ペレットまたは坐剤に含まれてもよい。特定の実施形態では、この薬物は、陰茎挿入物の外面上のコーティングに含まれる。必須ではないが、好ましくは、この薬物は尿道に少なくとも約3cm、そして好ましくは尿道に少なくとも約7cmから送達される。一般に、尿道へ少なくとも約3cmから約8cmの送達によって、本方法と関連した有効な結果が得られる。
【０１７６】
PEGまたはPEG誘導体を含む尿道坐剤製剤は、当業者に明らかであり、そして該当の文献および薬学的なテキストに記載されているとおり、従来の技術、例えば、圧縮成型、熱成型などを用いて簡便に処方されてもよい。（例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）を参照のこと）。これは、医薬組成物を尿道坐剤の形態に調製する代表的な方法を開示している。PEGまたはPEG誘導体は好ましくは、約200〜約2，500g／モルの範囲、さらに好ましくは、約1，000〜約2，000g／モルの範囲の分子量を有する。適切なポリエチレングリコール誘導体としては、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコールソルビタンエステル、例えば、ポリソルベートなどが挙げられる。特定の活性因子次第では、PEGまたは他の経尿道ビヒクルにおいて活性因子の溶解度を増大させるのに有効な1つ以上の可溶化因子を尿道坐剤が含んでもよい。
【０１７７】
この活性因子の徐放性または持続放出を提供する尿道投薬形態としてこの活性因子を送達することが所望され得る。このような場合、この投薬形態は、生体適合性、生体分解性の物質、代表的には生分解性ポリマーを含んでもよい。このようなポリマーの例としては、ポリエステル、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、アルブミン、ゼラチンおよびデンプンが挙げられる。例えば、PCT公開番号WO96／40054に説明されるように、これらおよび他のポリマーを用いて、徐放性および持続放出性の薬物放出を可能にして、これによって必要な投薬頻度を最小にする、生分解性の微小粒子を得ることができる。
【０１７８】
尿道投薬形態は好ましくは、約2〜約20mmのという長さ、好ましくは約5〜10mmという長さ、そして約5mm未満の幅、好ましくは約2mm未満の幅の坐剤を含む。坐剤の重量は代表的には、約1mg〜約100mgの範囲、好ましくは約1mg〜約50mgの範囲である。しかし、この坐剤のサイズは、薬物の力価、製剤の性質および他の要因に依存して、変化してもよいということが当業者には理解される。
【０１７９】
経尿道薬物送達は、イオン導入法、エレクトロポレーションまたはフォノフォレシスのような「能動的な（active）」送達機構を包含し得る。この方法で薬物を送達するための装置および方法は、当該分野では周知である。イオン泳動補助薬物送達（iontophoretically  assisted  drug  delivery）は、例えば、上記のPCT公開番号WO96／40054に記載される。要するに、この活性因子は、外部電極から、尿道プローブ内に含まれるかまたはそれに固定された第二の電極に流された電流によって、尿道壁を通じて駆動される。
【０１８０】
好ましい経直腸投薬形態としては、直腸坐剤、クリーム、軟膏および液体製剤（浣腸）を挙げることができる。経直腸送達のためのこの坐剤、クリーム、軟膏または液体製剤は、治療上有効な量の選択されたホスホジエステラーゼインヒビター、および経直腸薬物投与に適切な1つ以上の従来の非毒性キャリアを含む。本発明の経直腸投薬形態は、従来のプロセスを用いて製造され得る。経直腸投薬単位は、急速にまたは数時間にわたって分解されるように製造されてもよい。完全な分解のための期間は好ましくは、約10分から約6時間の範囲であり、最適には約3時間未満である。
【０１８１】
他の成分も、本明細書に記載の経直腸投薬形態に組み込まれてもよい。このさらなる成分としては、限定はしないが、硬化剤、抗酸化剤、防腐剤などが挙げられる。用いられ得る硬化剤の例としては、例えば、パラフィン、白蝋および黄蝋が挙げられる。好ましい抗酸化剤が用いられる場合、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８２】
好ましい膣または膣周囲投薬形態としては、膣坐剤、クリーム、軟膏、液体製剤、ペッサリー、タンポン、ジェル、ペースト、泡状物またはスプレーが挙げられる。この膣または膣周囲送達のための坐剤、クリーム、軟膏、液体製剤、ペッサリー、タンポン、ジェル、ペースト、泡状物またはスプレーは、治療上有効な量の選択された活性因子、および膣または膣周囲の薬物投与に適切な1つ以上の従来の非毒性のキャリアを含む。本発明の膣または膣周囲の形態は、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）に開示されるような従来のプロセスを用いて製造できる（米国特許第6，515，198号；同第6，500，822号；同第6，417，186号；同第6，416，779号；同第6，376，500号；同第6，355，641号；同第6，258，819号；同第6，172，062号；および同第6，086，909号に適合されるような薬物製剤も参照のこと）。膣または膣周囲の投薬単位は、急速にまたは数時間にわたって分解されるように製造され得る。完全な分解のための期間は好ましくは、約10分から約6時間の範囲であり、最適には約3時間未満である。
【０１８３】
他の成分も、本明細書に記載の膣または膣周囲の投薬形態に組み込まれてもよい。このさらなる成分としては、限定はしないが、硬化剤、抗酸化剤、防腐剤などが挙げられる。用いられ得る硬化剤の例としては、例えば、パラフィン、白蝋および黄蝋が挙げられる。好ましい抗酸化剤を用いる場合、亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１８４】
この活性因子はまた、経鼻的にまたは吸入によって投与され得る。経鼻投与のための組成物は一般には、スプレーとして、または液滴の形態での投与のための液体製剤であるが、経鼻投与のための粉末製剤、例えば、ガス注入、経鼻ジェル、クリーム、ペーストまたは軟膏または他の適切な製剤が用いられてもよい。液体製剤のためには、活性因子は溶液、例えば、水または等張性の生理食塩水中に処方されてもよく、緩衝化されてもまたは緩衝化されなくてもよく、または懸濁剤として処方されてもよい。好ましくは、このような溶液または懸濁液は、鼻の分泌物に対して等張性であり、ほぼ同じpH、例えば、約pH4.0〜約pH7.4、または約pH6.0〜約pH7.0という範囲である。緩衝液は、生理学的に適合性でなければならず、そして例えば、リン酸緩衝液が挙げられる。さらに、小滴、液滴およびスプレーの生成のためには、点滴器、スクイーズボトル、ならびに手動および電力の経鼻ポンプディスペンサーを含む、当該分野における種々のデバイスが利用可能である。活性因子含有鼻腔内キャリアとしてはまた、鼻腔粘膜表面との所望される持続性の接触に依存して、例えば約10〜約6500cps以上の粘稠性を有する、鼻腔のジェル、クリーム、ペーストまたは軟膏が挙げられる。このようなキャリア粘稠性製剤は、例えば、アルキルセルロースおよび／または当該分野で周知の高い粘稠性の他の生体適合性キャリアに基づき得る（例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）を参照のこと）。他の成分、例えば、防腐剤、着色剤、潤滑剤または粘稠性鉱物または植物油、香水、天然または合成の植物抽出物、例えば、芳香族オイルおよび保湿剤および増粘剤、例えば、グリセロールなども、この製剤にさらなる粘稠性、湿度保持および優れた質感および匂いを与えるために含んでもよい。吸入のための製剤は、エアロゾル、すなわち活性因子がキャリア（噴霧剤）に溶解されている溶液エアロゾル、または活性因子がキャリアおよび任意の溶媒の全体にわたって懸濁もしくは分散されている分散エアロゾルとして調製されてもよい。吸入のための非エアロゾエル製剤は、液体、代表的には水性懸濁液の形態をとってもよいが、水溶液も同様に用いることができる。このような場合、キャリアは代表的には、この製剤が正常な体液に対して等張性であるような濃度を有する塩化ナトリウム溶液である。キャリアに加えて、液体製剤は、水および／または賦形剤を含んでもよく、これには抗菌防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、チメロサールおよびそれらの組み合わせ）、緩衝化剤（例えば、クエン酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミタートおよびそれらの組み合わせ）、および／または懸濁剤（例えば、寒天、ベントナイト、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガカント、Veegumおよびそれらの組み合わせ）が挙げられる。吸入のための非エアロゾル製剤はまた、乾燥粉末製剤、特にガス注入を含んでもよく、ここで���の粉末は約0．1μm〜約50μm、好ましくは約1μm〜約25μmという平均粒子サイズを有する。
【０１８５】
クモ膜下投与のために利用される1つの一般的システムは、Medtronic，Inc．から入手可能なAPT  Intrathecal処置システムである。APT  Intrathecal  は、クモ膜下腔へ医薬を直接送達する腹部の皮膚下に外科的に配置されている小型のポンプを用いる。この医薬は、これも外科的に配置される、カテーテルと呼ばれる小径のチューブを通して送達される。次いでこの医薬は、下部尿路障害に関連する、感覚および運動のシグナルを伝達するのに関与する脊髄中の細胞に直接投与され得る。
【０１８６】
クモ膜下投与に通常利用されるMedtronicから入手可能な別のシステムは、完全に移植可能なプログラム可能なSynchroMed（登録商標）Infusion  Systemである。SynchroMed（登録商標）Infusion  Systemは、2つの部分（カテーテルおよびポンプ）を有し、その両方が手術手順の間に身体に置かれる。このカテーテルは小径の軟性チューブである。一端がポンプのカテーテルポートに接続され、他端がクモ膜下腔に配置される。ポンプは約1インチ（2.5cm）厚、3インチ（8.5cm）径で、重量約6オンス（205g）の丸い金属デバイスであり、規定の量の医薬を貯蔵してクモ膜下腔に直接放出する。これは軽量の医学的等級の金属のチタンから形成される。このリザーバは医薬を保持するポンプの内側の空隙である。この充填ポートは、ポンプの持ち上がった中央部分であって、これを通してポンプは再充填される。医師または看護士が患者の皮膚を通しこの充填ポートを通してニードルを挿入してポンプを充填する。いくつかのポンプは側方カテーテルアクセスポートを有し、それによって医師が他の医薬または滅菌溶液を、ポンプを迂回してカテーテルに直接注射することが可能になる。
【０１８７】
SynchroMed（登録商標）ポンプは制御された量の医薬を、カテーテルを通して、最も有効である脊髄の周囲のクモ膜下腔に自動的に送達する。医師によって処方される正確な投薬量、速度およびタイミングは、ポンプのメモリーを制御する外部コンピューター様デバイスであるプログラマーを用いてポンプに入力される。患者の処方に関する情報は、ポンプのメモリーに記憶される。医師はプログラマーを用いることによってこの情報を容易に再検討できる。プログラマーは、このポンプが任意の所定の時点でどのように操作されているかを医師に伝える無線信号によってポンプと連絡する。医師はまた、医薬の投薬量を変えるのにこのプログラマーを用いることができる。
【０１８８】
クモ膜下投与の方法は、Medtronicから入手可能な上記の方法、および当業者に公知の他の方法を包含し得る。
【０１８９】
膀胱内投与のために適切な方法は、例えば、米国特許第6，207，180号および同第6，039，967号において見出すことができる。
【０１９０】
他の経口投与のためには、本発明の方法における使用のための化合物は、注射または注入、例えば、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下の注射または注入のために、またはボーラス用量および／もしくは持続注入における投与のために処方されてもよい。油状のまたは水性のビヒクルに含まれる懸濁液、溶液またはエマルジョンであって、必要に応じて他の処方剤、例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含むものを用いてもよい。
【０１９１】
さらなる投薬製剤および薬物送達システム
伝統的な薬物送達アプローチに比較して、いくつかの徐放性の技術は、高分子および合成低分子の両方の医薬に依存して、それらが身体に受動的に吸収されるのではなく能動的に吸収されることを可能にする。例えば、XenoPort Inc．は、既存の分子をとって、それを再操作して、1）薬物の短い半減期を長くするように；2）吸収の乏しさを克服するように；そして／または3）標的組織に対する薬物の分布の乏しさに対処するように、薬理学的特性が改善されている新しい化合物（固有の分子）を作製する技術を利用する。薬物の短時間の半減期を長くする技術としては、長時間にわたって薬物を放出する緩徐な切断速度を有するか、または経口の持続送達系の使用を可能にする小腸および大腸における輸送体を保証するプロドラッグ、ならびに能動的な輸送系を保証する薬物の使用が挙げられる。このような徐放性であり、本発明での使用に適切である、製剤、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例は、Xenoport  Inc．に対する以下の公開された米国特許出願およびPCT特許出願に記載されている：US20030158254；US20030158089；US20030017964；US2003130246；WO02100172；WO02100392；WO02100347；WO02100344；WO0242414；WO0228881；WO0228882；WO0244324；WO0232376；WO0228883；およびWO0228411。詳細には、XenoportのXP13512は、小腸および大腸の両方に位置する高能力の輸送機構を利用して体内で一度ガバペンチンに急速に変換するように操作されているガバペンチンの輸送されたプロドラッグである。ガバペンチン自体に比較して、XP13512は、前臨床および臨床試験において、広範な経口用量にまたがりガバペンチンに比例した用量の血液レベルが得られること、および大腸から効率的に吸収されることが示された。
【０１９２】
いくつかの他の徐放性の技術は、Depomed  Inc．によって開発されたような胃での保持を促進または増強する方法に依存する。多くの薬物が胃および小腸の上部に最もよく吸収されるので、Depomedは、食後または摂食様式の間に胃で膨張して、その結果未消化の食物のように処理される錠剤を開発している。従ってこれらの錠剤は、6時間、8時間またはそれ以上、胃に安全かつ自然に居座って、胃腸の上部に所望の速度および時間で薬物を送達する。この領域の特定の技術としては：1）胃液中で緩徐に侵食して、ほぼ一定の速度で薬物を送達する錠剤（高度に不溶性の薬物に特に有用）；2）単一の錠剤中に異なる特徴を有する薬物を組み合わせる二層式の錠剤（両方の持続放出のための、侵食層における高度に不溶性の薬物および拡散層における可溶性薬物など）；ならびに3）所望の時間にわたって同時にまたは連続してのいずれかで薬物を送達し得る組み合わせ（併用）錠剤（別の薬物の緩徐送達および持続送達が後に続く即効性薬物の最初のバーストを含む）が挙げられる。本発明での使用に適切であり、食後または摂食様式の間の胃での保持に依存する、このような徐放性製剤の例としては、Depomed Inc．に対する以下の米国特許の錠剤、投薬形態および薬物送達系が挙げられる：米国特許第6，488，962号；米国特許第6，451，808号；米国特許第号6，340，475号；米国特許第5，972，389号；米国特許第5，582，837号；および米国特許第5，007，790号。本発明での使用に適切であり、食後または摂食様式の間の胃での保持に依存する、このような徐放性製剤の例としては、Depomed  Inc．に対する以下の公開された米国およびPCTの特許出願の錠剤、投薬形態および薬物送達系が挙げられる：US20030147952；US20030104062；US20030104053；US20030104052；US20030091630；US20030044466；US20030039688；US20020051820；WO0335040；WO0335039；WO0156544；WO0132217；WO9855107；WO9747285；およびWO9318755。
【０１９３】
他の徐放性システムとしては：1）経口到達の浸透圧技術；2）パッチを介する経皮送達；3）静脈内注射を介したリポソーム送達；4）インプラントを介した長期送達のための浸透圧技術；および5）数日から1ヶ月の期間にわたって薬剤を送達するように設計されたデポ技術、に基づいてALZA  Corporationによって開発されたシステムが挙げられる。ALZAの経口送達システムとしては、溶解度の劣る薬物および高度に溶解性の薬物の両方について最大24時間まで、正確な徐放性の薬物送達を提供する浸透圧を使用するシステム、ならびに高い薬物負荷要件を満たす高い薬物用量を送達するシステムが挙げられる。ALZA制御型経皮送達システムによって、薬物吸収を改善して一定量の薬物を経時的に血流に送達する単独の適用を用いて、1週間にわたり、インタクトな皮膚を通じた薬物送達が得られる。ALZAリポソーム送達システムは、その特有のポリエチレングリコール（PEG）コーティングのおかげで免疫系による認識を避ける脂質のナノ粒子を含み、それによって身体の疾患特異的領域に対する薬物の正確な送達が可能になる。ALZAはまた、全身性または組織特異的治療のために1年間にわたって低分子の薬物、ペプチド、タンパク質、DNAおよび他の生体活性高分子の連続的な送達を可能にする浸透圧駆動システムを開発している。結局、ALZAのデポ注射療法は、高分子の安定化および固有の送達プロフィールのための非水性ポリマー溶液を用いて、生物製剤因子および低分子を数日から1ヶ月の期間にわたって送達するように設計されている。
【０１９４】
本発明での使用に適切である徐放性製剤、錠剤、投薬形態および薬物送達システムの例は、ALZA  Corporationに対する以下の米国特許に記載されている：米国特許第4，367，741号；米国特許第4，402，695号；米国特許第4，418，038号；米国特許第4，434，153号；米国特許第4，439，199号；米国特許第4，450，198号；米国特許第4，455，142号；米国特許第4，455，144号；米国特許第4，484，923号；米国特許第4，486，193号；米国特許第4，489，197号；米国特許第4，511，353号；米国特許第4，519，801号；米国特許第4，526，578号；米国特許第4，526，933号；米国特許第4，534，757号；米国特許第4，553，973号；米国特許第4，559，222号；米国特許第4，564，364号；米国特許第4，578，075号；米国特許第4，588，580号；米国特許第4，610，686号；米国特許第4，612，008号；米国特許第4，618，487号；米国特許第4，627，851号；米国特許第4，629，449号；米国特許第4，642，233号；米国特許第4，649，043号；米国特許第4，650，484号；米国特許第4，659，558号；米国特許第4，661，105号；米国特許第4，662，880号；米国特許第4，675，174号；米国特許第4，681，583号；米国特許第4，684，524号；米国特許第4，692，336号；米国特許第4，693，895号；米国特許第4，704，119号；米国特許第4，705，515号；米国特許第4，717，566号；米国特許第4，721，613号；米国特許第4，723，957号；米国特許第4，725，272号；米国特許第4，728，498号；米国特許第4，743，248号；米国特許第4，747，847号；米国特許第4，751，071号；米国特許第4，753，802号；米国特許第4，755，180号；米国特許第4，756，314号；米国特許第4，764，380号；米国特許第4，773，907号；米国特許第4，777，049号；米国特許第4，781，924号；米国特許第4，783，337号；米国特許第4，786，503号；米国特許第4，788，062号；米国特許第4，810，502号；米国特許第4，812，313号；米国特許第4，816，258号；米国特許第4，824，675号；米国特許第4，834，979号；米国特許第4，837，027号；米国特許第4，842，867号；米国特許第4，846，826号；米国特許第4，847，093号；米国特許第4，849，226号；米国特許第4，851，229号；米国特許第4，851，231号；米国特許第4，851，232号；米国特許第4，853，229号；米国特許第4，857，330号；米国特許第4，859，470号；米国特許第4，863，456号；米国特許第4，863，744号；米国特許第4，865，598号；米国特許第4，867，969号；米国特許第4，871，548号；米国特許第4，872，873号；米国特許第4，874，388号；米国特許第4，876，093号；米国特許第4，892，778号；米国特許第4，902，514号；米国特許第4，904，474号；米国特許第4，913，903号；米国特許第4，915，949号；米国特許第4，915，952号；米国特許第4，917，895号；米国特許第4，931，285号；米国特許第4，946，685号；米国特許第4，948，592号；米国特許第4，954，344号；米国特許第4，957，494号；米国特許第4，960，416号；米国特許第4，961，931号；米国特許第4，961，932号；米国特許第4，963，141号；米国特許第4，966，769号；米国特許第4，971，790号；米国特許第4，976，966号；米国特許第4，986，987号；米国特許第5，006，346号；米国特許第5，017，381号；米国特許第5，019，397号；米国特許第5，023，076号；米国特許第5，023，088号；米国特許第5，024，842号；米国特許第5，028，434号；米国特許第5，030，454号；米国特許第5，071，656号；米国特許第5，077，054号；米国特許第5，082，668号；米国特許第5，104，390号；米国特許第5，110，597号；米国特許第5，122，128号；米国特許第5，125，894号；米国特許第5，141，750号；米国特許第5，141，752号；米国特許第5，156，850号；米国特許第5，160，743号；米国特許第5，160，744号；米国特許第5，169，382号；米国特許第5，171，576号；米国特許第5，176，665号；米国特許第5，185，158号；米国特許第5，190，765号；米国特許第5，198，223号；米国特許第5，198，229号；米国特許第5，200，195号；米国特許第5，200，196号；米国特許第5，204，116号；米国特許第5，208，037号；米国特許第5，209，746号；米国特許第5，221，254号；米国特許第5，221，278号；米国特許第5，229，133号；米国特許第5，232，438号；米国特許第5，232，705号；米国特許第5，236，689号；米国特許第5，236，714号；米国特許第5，240，713号；米国特許第5，246，710号；米国特許第5，246，711号；米国特許第5，252，338号；米国特許第5，254，349号；米国特許第5，266，332号；米国特許第5，273，752号；米国特許第5，284，660号；米国特許第5，286，491号；米国特許第5，308，348号；米国特許第5，318，558号；米国特許第5，320，850号；米国特許第5，322，502号；米国特許第5，326，571号；米国特許第5，330，762号；米国特許第5，338，550号；米国特許第5，340，590号；米国特許第5，342，623号；米国特許第5，344，656号；米国特許第5，348，746号；米国特許第5，358，721号；米国特許第5，364，630号；米国特許第5，376，377号；米国特許第5，391，381号；米国特許第5，402，777号；米国特許第5，403，275号；米国特許第5，411，740号；米国特許第5，417，675号；米国特許第5，417，676号；米国特許第5，417，682号；米国特許第5，423，739号；米国特許第5，424，289号；米国特許第5，431，919号；米国特許第5，443，442号；米国特許第5，443，459号；米国特許第5，443，461号；米国特許第5，456，679号；米国特許第5，460，826号；米国特許第5，462，741号；米国特許第5，462，745号；米国特許第5，489，281号；米国特許第5，499，979号；米国特許第5，500，222号；米国特許第5，512，293号；米国特許第5，512，299号；米国特許第5，529，787号；米国特許第5，531，736号；米国特許第5，532，003号；米国特許第5，533，971号；米国特許第5，534，263号；米国特許第5，540，912号；米国特許第5，543，156号；米国特許第5，571，525号；米国特許第5，573，503号；米国特許第5，591，124号；米国特許第5，593，695号；米国特許第5，595，759号；米国特許第5，603，954号；米国特許第5，607，696号；米国特許第5，609，885号；米国特許第5，614，211号；米国特許第5，614，578号；米国特許第5，620，705号；米国特許第5，620，708号；米国特許第5，622，530号；米国特許第5，622，944号；米国特許第5，633，011号；米国特許第5，639，477号；米国特許第5，660，861号；米国特許第5，667，804号；米国特許第5，667，805号；米国特許第5，674，895号；米国特許第5，688，518号；米国特許第5，698，224号；米国特許第5，702，725号；米国特許第5，702，727号；米国特許第5，707，663号；米国特許第5，713，852号；米国特許第5，718，700号；米国特許第5，736，580号；米国特許第5，770，227号；米国特許第5，780，058号；米国特許第5，783，213号；米国特許第5，785，994号；米国特許第5，795，591号；米国特許第5，811，465号；米国特許第5，817，624号；米国特許第5，824，340号；米国特許第5，830，501号；米国特許第5，830，502号；米国特許第5，840，754号；米国特許第5，858，407号；米国特許第5，861，439号；米国特許第5，863，558号；米国特許第5，876，750号；米国特許第5，883，135号；米国特許第5，840，754号；米国特許第5，897，878号；米国特許第5，904，934号；米国特許第5，904，935号；米国特許第5，906，832号；米国特許第5，912，268号；米国特許第5，914，131号；米国特許第5，916，582号；米国特許第5，932，547号；米国特許第5，938，654号；米国特許第5，941，844号；米国特許第5，955，103号；米国特許第5，972，369号；米国特許第5，972，370号；米国特許第5，972，379号；米国特許第5，980，943号；米国特許第5，981，489号；米国特許第5，983，130号；米国特許第5，989，590号；米国特許第5，995，869号；米国特許第5，997，902；米国特許第6，001，390号；米国特許第6，004，309号；米国特許第6，004，578号；米国特許第6，008，187号；米国特許第6，020，000号；米国特許第6，034，101号；米国特許第6，036，973号；米国特許第6，039，977号；米国特許第6，057，374号；米国特許第6，066，619号；米国特許第6，068，850号；米国特許第6，077，538号；米国特許第6，083，190号；米国特許第6，096，339号；米国特許第6，106，845号；米国特許第6，110，499号；米国特許第6，120，798号；米国特許第6，120，803号；米国特許第6，124，261号；米国特許第6，124，355号；米国特許第6，130，200号；米国特許第6，146，662号；米国特許第6，153，678号；米国特許第6，174，547号；米国特許第6，183，466号；米国特許第6，203，817号；米国特許第6，210，712号；米国特許第6，210，713号；米国特許第6，224，907号；米国特許第6，235，712号；米国特許第6，245，357号；米国特許第6，262，115号；米国特許第6，264，990号；米国特許第6，267，984号；米国特許第6，287，598号；米国特許第6，289，241号；米国特許第6，331，311号；米国特許第6，333，050号；米国特許第6，342，249号；米国特許第6，346，270号；米国特許第6，365，183号；米国特許第6，368，626号；米国特許第6，387，403号；米国特許第6，419，952号；米国特許第6，440，457号；米国特許第6，468，961号；米国特許第6，491，683号；米国特許第6，512，010号；米国特許第6，514，530号；米国特許第6，534，089号；米国特許第6，544，252号；米国特許第6，548，083号；米国特許第6，551，613号；米国特許第6，572，879；および米国特許第6，596，314号。
【０１９５】
本発明での使用に適切な徐放性の製剤、錠剤、投薬形態および薬物送達システムの他の例は、ALZA  Corporationに対する、以下の公開された米国特許出願およびPCT出願に記載されている：US20010051183；WO0004886；WO0013663；WO0013674；WO0025753；WO0025790；WO0035419；WO0038650；WO0040218；WO0045790；WO0066126；WO0074650；WO0119337；WO0119352；WO0121211；WO0137815；WO0141742；WO0143721；WO0156543；WO3041684；WO03041685；WO03041757；WO03045352；WO03051341；WO03053400；WO03053401；WO9000416；WO9004965；WO9113613；WO9116884；WO9204011；WO9211843；WO9212692；WO9213521；WO9217239；WO9218102；WO9300071；WO9305843；WO9306819；WO9314813；WO9319739；WO9320127；WO9320134；WO9407562；WO9408572；WO9416699；WO9421262；WO9427587；WO9427589；WO9503823；WO9519174；WO9529665；WO9600065；WO9613248；WO9625922；WO9637202；WO9640049；WO9640050；WO9640139；WO9640364；WO9640365；WO9703634；WO9800158；WO9802169；WO9814168；WO9816250；WO9817315；WO9827962；WO9827963；WO9843611；WO9907342；WO9912526；WO9912527；WO9918159；WO9929297；WO9929348；WO9932096；WO9932153；WO9948494；WO9956730；WO9958115；およびWO9962496。
【０１９６】
本発明における使用のために適切な別の薬物送達技術は、即時放出および遅延放出形態の両方の薬物送達を組み合わせた経口投与のための薬学的な錠剤を製造するための方法を開示している米国特許第6,682,759号においてDepoMed，Inc.によって開示されている技術である。本方法による錠剤は、遅延放出薬物コアおよび即時放出の薬物コーティングまたは層を含み、これは、水中で不溶性であってもよいし、またはやや溶けにくくてもよい。この方法は、即時放出のコーティングまたは層において薬物の粒子径を10ミクロン以下に制限する。このコーティングまたは層は、粒子自体であるか、水性懸濁液として、または胃液中で急速に崩壊する固体物質に含まれる薬物粒子を含む固体組成物として加えられる。
【０１９７】
Andrx  Corporationも、本発明における使用に適切な薬物送達技術を開発しているが、これには：1）ペレット化脈動性送達システム（pelletized  pulsatile  delivery  system）（「PPDS」）；2）単独組成物浸透圧錠剤システム（single  composition  osmotic  tablet  system）（「SCOT」）；3）溶解度調節ヒドロゲルシステム（「SMHS」）；4）遅延型脈動性ヒドロゲルシステム（delayed  pulsatile  hydrogel  system）（「DPHS」）；5）安定化ペレット送達システム（stabilized  pellet  delivery  system）（「SPDS」）；6）顆粒化調節ヒドロゲルシステム（granulated  modulating  hydrogel  system）（「GMHS」）；7）ペレット化錠剤システム（pelletized  tablet  system）（「PELTAB」）；8）多孔性錠剤システム（porous  tablet  system）（「PORTAB」）；および9）安定化錠剤送達システム（stabilized  tablet  delivery  system）（「STDS」）が挙げられる。PPDSは、マイクロカプセル化された薬物の放出速度を制御する特定のポリマーおよび因子でコーティングされているペレットを用い、脈動性放出を要する薬物での使用のために設計されている。SCOTは、種々の浸透圧調節因子およびポリマーコーティングを利用して薬物放出をゼロ程度にする。SMHSは、ヒドロゲルに基づく投薬システムを利用し、これによって他の持続放出ヒドロゲル製剤で通常観察される「初回バースト効果（initial  burst  effect）」を回避して、製造のコストを増やす特別なコーティングも構造も用いる必要のない持続放出を得る。DPHSは、遅延型脈動を達成するための選択されたヒドロゲルポリマーの結合によって達成される、急速放出が後に続く初回のゼロ程度の薬物放出によって特徴付けられるヒドロゲルマトリックス産物での使用のために設計される。SPDSは、薬物のペレット状コアおよび防御ポリマーの外層を組み込んでおり、不安定な薬物のために特に設計されているが、GMHSは、薬物とともにヒドロゲルおよび結合ポリマーを組み込み、そして顆粒を形成して、これが錠剤型に圧縮される。PELTABは、水不溶性ポリマーを用いることによって徐放性を得て、別個の薬物結晶またはペレットをコーティングして、胃腸における体液の作用に抵抗することができるようにし、次いでこれらのコーティングされたペレットを錠剤に圧縮する。PORTABでは、浸透圧性のコアを連続的なポリマーコーティングおよび水溶性成分とともに組み込み、これがコアを膨張させて微小細孔チャネルを作製し、これを通じて薬物が放出されることによって徐放性が得られる。最後にSTDSは、二重層コーティング技術を備え、これによってオメプラゾールコアから腸溶性コーティング層を隔てるコーティング層を用いる必要がなくなる。
【０１９８】
本発明での使用に適切である、徐放性の製剤、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例は、Andrx  Corporationに対する以下の米国特許に記載される：米国特許第5，397，574号；米国特許第5，419，917号；米国特許第5，458，887号；米国特許第5，458，888号；米国特許第5，472，708号；米国特許第5，508，040号；米国特許第5，558，879号；米国特許第5，567，441号；米国特許第5，654，005号；米国特許第5，728，402号；米国特許第5，736，159号；米国特許第5，830，503号；米国特許第5，834，023号；米国特許第5，837，379号；米国特許第5，916，595号；米国特許第5，922，352号；米国特許第6，099，859号；米国特許第6，099，862号；米国特許第6，103，263号；米国特許第6，106，862号；米国特許第6，156，342号；米国特許第6，177，102号；米国特許第6，197，347号；米国特許第6，210，716号；米国特許第6，238，703号；米国特許第6，270，805号；米国特許第6，284，275号；米国特許第6，485，748号；米国特許第6，495，162号；米国特許第6，524，620号；米国特許第6，544，556号；米国特許第6，589，553号；米国特許第6，602，522；および米国特許第6，610，326号。
【０１９９】
本発明での使用に適切である、徐放性の製剤、錠剤、投薬形態および薬物送達系の例はAndrx  Corporationに対する以下の公開された米国およびPCTの特許出願に記載される：US20010024659；US20020115718；US20020156066；WO0004883；WO0009091；WO0012097；WO0027370；WO0050010；WO0132161；WO0134123；WO0236077；WO0236100；WO02062299；WO02062824；WO02065991；WO02069888；WO02074285；WO03000177；WO9521607；WO9629992；WO9633700；WO9640080；WO9748386；WO9833488；WO9833489；WO9930692；WO9947125；およびWO9961005。
【０２００】
薬物送達アプローチのいくつかの他の例は、タンパク質、ペプチドおよび低分子の非経口的、系粘膜的および局所的送達を提供する、非経口薬物送達に集中している。例えば、Atrix Laboratories Inc．によって市販されているAtrigel（登録商標）薬物送達システムは、生分解性抱合糸に用いられるのと同様であり、生体適合性キャリアに溶解されている生分解性のポリマーを含む。これらの薬剤は、製造の時点で液体送達系に混合されてもよいし、または産物に応じて、後に使用の時点で医師によって加えられてもよい。小径のゲージのニードルを通じた皮下または筋肉内への液体産物の注射、またはカニューレを通じた接近可能な組織部位への配置によって、キャリアが組織液中の水で置換され、引き続き沈殿によるポリマーから固体フィルムまたはインプラントへの形成が生じる。次いで、このインプラント内にカプセル化されている薬物は徐放性の方式で遊離され、それにつれてポリマーマトリックスが数日から数ヶ月におよぶ期間にわたって生物分解する。このような薬物送達システムの例としては、Atrix’s  Eligard（登録商標）、Atridox（登録商標）／Doxirobe（登録商標）、Atrisorb（登録商標）FreeFlowＴＭ／Atrisorb（登録商標）−D  FreeFlow、骨増殖産物、およびその他のAtrix  Laboratories  Inc．に対する、以下の公開されたUSおよびPCTの特許出願に記載されるものなどが挙げられる：US  RE37950；米国特許第6，630，155号；米国特許第6，566，144号；米国特許第6，610，252号；米国特許第6，565，874号；米国特許第6，528，080号；米国特許第6，461，631号；米国特許第6，395，293号；米国特許第6，261，583号；米国特許第6，143，314号；米国特許第6，120，789号；米国特許第6，071，530号；米国特許第5，990，194号；米国特許第5，945，115号；米国特許第5，888，533号；米国特許第5，792，469号；米国特許第5，780，044号；米国特許第5，759，563号；米国特許第5，744，153号；米国特許第5，739，176号；米国特許第5，736，152号；米国特許第5，733，950号；米国特許第5，702，716号；米国特許第5，681，873号；米国特許第5，660，849号；米国特許第5，599，552号；米国特許第5，487，897号；米国特許第5，368，859号；米国特許第5，340，849号；米国特許第5，324，519号；米国特許第5，278，202号；米国特許第5，278，201号；US20020114737，  US20030195489；US20030133964；US20010042317；US20020090398；US20020001608；およびUS2001042317。
【０２０１】
Atrix  Laboratories  Inc．はまた、数分から数時間の期間にわたる薬物の非経口的経粘膜送達の技術を市販している。例えば、Atrix’s  BEMAＴＭ（Bioerodible  Muco−Adhesive  Disc）薬物送達システムは、局所または全身の送達のための事前に形成された生分解性ディスクを備える。このような薬物送達システムの例としては、米国特許第6，245，345号に記載のシステムが挙げられる。Atrix  Laboratories  Inc．から市販されている他の薬物送達システムは、局所的な薬物送達に集中する。例えば、SMPＴＭ（Solvent  Particle  System）によって、高度に水に対し不溶性の薬物の局所送達が可能になる。この製品によって、薬物の微小粒子懸濁液と溶解された薬物との組み合わせにより、制御された量の溶解された薬物が皮膚の上皮層に浸透することが可能になる。このSMPＴＭシステムは、：1）この製品が皮膚表面に対して塗布される；2）毛包の付近の製品が皮膚細孔に集中する；3）この薬物が皮脂に容易に分配する；そして4）この薬物がこの領域全体に拡散する、という段階で作用する。対照的にMCA（登録商標）（Mucocutaneous  Absorption  System）は、持続性の薬物送達を提供する耐水性局所ゲルである。MCA（登録商標）は、湿性または乾性のいずれかの表面に頑強なフィルムを形成し、ここで1）この製品は皮膚または粘膜表面に塗布され；2）この製品は頑強な湿度耐性フィルムを形成し；そして3）この固着したフィルムによって数時間から数日の期間にわたる薬物の持続放出が得られる。さらに別の製品であるBCPＴＭ（Biocompatible  Polymer  System）によって、非細胞毒性ゲルまたは液体が得られ、これを創傷治癒のための防御フィルムとして与える。これらのシステムの例としては、Orajel（登録商標）−Ultra  Mouth  Sore  Medicine、ならびに、Atrix  Laboratories  Inc．に対する以下の公開された米国の特許および出願に記載されるシステムが挙げられる：米国特許第6，537，565号；米国特許第6，432，415号；米国特許第6，355，657号；米国特許第5，962，006号；米国特許第5，725，491号；米国特許第5，722，950号；米国特許第5，717，030号；米国特許第5，707，647号；米国特許第5，632，727；およびUS20010033853。
【０２０２】
ガバペンチンを含み、そして本発明において有用である、Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Warner Lambert & Co.,およびGodecke Aktiengesellshaftから入手可能なさらなる製剤および組成物としては、以下の米国特許および公開された米国およびPCTの特許出願に記載される製剤および組成物が挙げられる：米国特許第6,531,509号；同第6,255,526号；同第6,054,482号；US2003055109；US2002045662；US2002009115；WO01／97782；WO01／97612；欧州特許第2001946364号；WO99／59573；およびWO99／59572。
【０２０３】
オキシブチニンを含み、そして本発明において有用である、さらなる製剤および組成物としては、以下の米国特許および公開された米国およびPCTの特許出願に記載される製剤および組成物が挙げられる：米国特許第5,834,010号；米国特許第5,601,839号；および米国特許第5,164,190号。
【０２０４】
局所製剤
局所製剤は、体表に対する塗布に適切な任意の形態であってもよく、そして例えば、軟膏、クリーム、ジェル、ローション、溶液、ペーストなどを含んでもよく、そして／またはリポソーム、ミセルおよび／またはマイクロスフェアを含むように調製されてもよい。本明細書において好ましい局所製剤は、軟膏、クリームおよびジェルである。
【０２０５】
軟膏は薬学的製剤の当該分野で周知のとおり、代表的には石油（petrolatum）または他の石油誘導体に基づく半固体調製物である。用いられる特定の軟膏基剤は、好ましくは、最適の薬物送達を提供し、そして好ましくは、同様に他の所望の特徴、例えば、柔軟化などを提供する。軟膏基剤は好ましくは、不活性、安定、非刺激性および非感作性である。Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）に説明されるとおり、軟膏基剤は、4つのクラス：脂肪性基剤；乳化基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤に分類できる。脂肪性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体の炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても公知の乳化軟膏基剤は、水をほとんどまたは全く含まず、そして例えば、ヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリンおよび親水性石油を含む。エマルジョン軟膏基剤は、油中水型（W／O）エマルジョンまたは水中油型（O／W）エマルジョンのいずれかであり、そして例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される（例えば、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（前出）を参照のこと）。
【０２０６】
クリームも当該分野で周知であるが、水中油型または油中水型のいずれかの、粘稠性の液体または半固体のエマルジョンである。クリーム基剤は水で洗浄可能であり、油層、乳化剤および水層を含む。油層はまた、「内部（internal）」層とも呼ばれるが、一般には石油および脂肪アルコール、例えばセチルまたはステアリルアルコールからなる。水層は一般に、必須ではないが、体積で油層を超えており、一般には保湿剤を含む。クリーム製剤の乳化剤は一般に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。
【０２０７】
薬学的製剤の分野での研究によって明らかであるとおり、ゲルは半固体の懸濁型の系である。単層のゲルは、代表的には水性であるが、また好ましくはアルコールおよび必要に応じてオイルも含む、キャリアの液体全体にわたって実質的に均一に分布された有機高分子を含む。好ましい「有機高分子（organic  macromolecules）」、すなわち、ゲル化剤は、架橋されたアクリル酸ポリマー、例えば、「カルボマー（carbomer）」ファミリーのポリマー、例えば、Carbopol（登録商標）の商標で市販されているカルボキシポリアルキレンである。また好ましいのは、親水性ポリマー、例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコール；セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロース；ガム、例えば、トラガカントガムおよびキサンタンガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンである。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤が添加されてもよく、またはゲル化剤は、倍散、機械的混合、および／または撹拌によって分散されてもよい。
【０２０８】
当業者に公知の種々の添加物が、局所製剤に含まれてもよい。例えば、可溶化剤が特定の活性因子を可溶化するために用いられ得る。皮膚または粘膜組織を通じた異常に低速の浸透を有する薬物のためには、製剤中に浸透増強因子を含むことが所望され得る；適切な増強因子は、本明細書の他の箇所に記載される。
【０２０９】
経皮投与
本発明の化合物はまた、皮膚に対して固定される薬物送達デバイスとして機能する、重層構造内に因子が含まれる（代表的には、経皮「パッチ（patch）」と呼ばれる）、従来の経皮薬物送達系を用いて皮膚または粘膜の組織を通じて投与され得る。経皮薬物送達は、受動的拡散を含んでもよいし、または電気的輸送、例えば、イオン泳動を用いて促進されてもよい。代表的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は、上部の裏打ち層の背後にある、層または「リザーバ（reservoir）」に含まれる。重層構造は、単独のリザーバを含んでもよいし、または複数のリザーバを含んでもよい。1タイプのパッチでは、「モノリシック（monolithic）」系とも呼ばれ、このリザーバは、薬物送達の間に皮膚にこの系を固定するように働く、薬学的許容され得る接触固定物質のポリマーマトリックスから構成される。適切な皮膚接触固定物質の例としては、限定はしないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリラート、ポリウレタンなどが挙げられる。あるいは、薬物含有リザーバおよび皮膚接触固定は、隔てられた別個の層であり、このリザーバの背後に接着層があり、リザーバは、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであってもよいし、または液体もしくはヒドロゲルリサーバであってもよいし、またはいくつかの他の形態をとってもよい。
【０２１０】
デバイスの上面として機能する、これらの層における裏打ち層は、重層構造の主な構造的要素として機能して、そのデバイスにかなりの可塑性を与える。裏打ちする物質のために選択される物質は、活性因子および存在する任意の他の物質に対して実質的に不浸透性であるように、選択されるべきであり、裏打ちは好ましくは可塑性の弾性物質のシートまたはフィルムからなる。裏打ち層に適切であるポリマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどが挙げられる。
【０２１１】
貯蔵中および使用前に、重層構造は、放出ライナーを備える。使用の直前に、この層をデバイスから取り出してその底部表面、薬物リザーバまたは離れた接触固定相を曝し、これによってこの系は皮膚に固定され得る。この放出ライナーは、薬物／ビヒクル不浸透性の物質から構成されるべきである。
【０２１２】
経皮薬物送達系は、皮膚浸透増強因子をさらに含んでもよい。すなわち、いくつかの薬物に対する皮膚の固有の浸透性は、破壊されていない皮膚の合理的にサイズ決めされた領域を通じてこの薬物の治療レベルが通過することを可能にするのには低すぎるかもしれないので、皮膚浸透増強因子をこのような薬物と同時投与する必要がある。適切な増強因子は当該分野で周知であり、例えば、経粘膜組成物中に上記の増強因子を含む。
【０２１３】
本発明の製剤は、限定はしないが、短時間、急速消失、徐放性、例えば持続放出性、遅延放出性および周期性（パルス）放出性の製剤であってもよい。
【０２１４】
持続放出（sustained  release）という用語は、その従来の意味で用いており、長時間にわたって薬物を徐々に放出し、好ましくは、必須ではないが、薬物投与後長時間にわたって実質的に一定の薬物の血液レベルを生じる、薬物製剤を指す。この期間とは、１ヶ月以上もの間であってもよく、ボーラス型で投与される同じ量の因子よりも長い放出でなければならない。
【０２１５】
持続放出のためには、化合物は、この化合物に持続放出の特性を与える適切なポリマーまたは疎水性物質とともに処方されてもよい。従って、本発明の方法の使用のための化合物は、例えば、注射によって微小粒子の形態で、または移植によってウェーハもしくはディスクの形態で、投与されてもよい。
【０２１６】
遅延放出（delayed  release）という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後ある程度の遅延、好ましくは、必須ではないが、最大で約10分から約12時間までの遅延を包含する遅延の後に薬物の放出を開始する、薬物製剤を指す。
【０２１７】
周期性放出（pulsatile  release）という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後、この薬物の周期性の血漿プロフィールを生じるような方法でこの薬物を放出する、薬物製剤を指す。
【０２１８】
即時放出（immediate  release）という用語は、その従来の意味で用いて、薬物投与後、直ちにこの薬物を放出する、薬物製剤を指す。
【０２１９】
本明細書において用いる場合、短時間（short−term）とは、薬物投与後、最大で約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分以下の任意の時間を指す。
【０２２０】
本明細書において用いる場合、急速消失（rapid−offset）とは、薬物投与後、最大で約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分、または約10分以下の任意の時間を指す。
【０２２１】
同時投与
本発明の方法の実施において、同時投与とは、下部尿路障害を処置するための第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニスト化合物および第二の量のNARI化合物の投与をいう。同時投与は、単独の薬学的組成物中でのような、この同時投与の化合物の第一および第二の量の本質的に同時の方式での投与、例えば、第一および第二の量の固定比を有するカプセルまたは錠剤での投与、または各々について複数の別個のカプセルまたは錠剤での投与を包含する。さらに、このような同時投与はまた、各々の化合物のいずれかの順序での連続的な方式の使用も包含する。同時投与がNARIおよび5−HT3レセプターアンタゴニストの別個の投与を包含する場合、この化合物は所望の治療効果を有するのに十分接近した時間で投与される。
【０２２２】
投薬
治療上有効な量または用量の（a）二重の治療様式の作用（すなわち、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性）を有する化合物；または（b）5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARIの組み合わせは、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置されている下部尿路障害の性質に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に依存して適切な投薬量を決定することができる。
【０２２３】
本明細書において用いる場合、持続的な投薬とは選択された活性因子の慢性投与をいう。
【０２２４】
本明細書において用いる場合、「pro re nata（必要に応じて）」「prn」投薬としても公知である、必要に応じた投薬、および「オンデマンド（on demand）」投薬または投与とは、下部尿路障害の抑制が所望される活性の開始の前のいずれかの時点での、この化合物（単数または複数）の治療上有効な用量の投与を意味する。投与は、このような活性の直前であってもよく、直前としては、製剤次第で、このような活性の約0分、約10分、約20分、約30分、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、または約10時間前が挙げられる。
【０２２５】
特定の実施形態では、薬物投与または投薬は、必要に応じてが基本であり、慢性の薬物投与は含まない。即時放出投薬形態では、必要に応じた投与とは、過活動膀胱の症状の抑制が所望される活性の開始の直前の薬物投与を包含し得るが、一般にはこのような活性の前、約0分〜約10時間の範囲、好ましくはこのような活性の前約0分〜約5時間の範囲、最も好ましくは、このような活性の前、約0分〜約3時間の範囲である。
【０２２６】
5−HT3レセプターアンタゴニストの適切な用量は、1日あたり約0.001mg〜約500mg、例えば、1日あたり約0.01mg〜約100mg、例えば、約0.05mg〜約50mg、例えば、約0.5mg〜約25mgの範囲であってもよい。この用量は、単独投薬でまたは複数の投薬で、例えば、1日あたり1〜4回以上投与されてもよい。複数の投薬を用いる場合、各々の投薬の量は、同じであっても異なってもよい。
【０２２７】
NARI化合物の適切な用量は、1日あたり約0.001mg〜約1000mgの範囲、例えば、1日あたり、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.03mg〜約300mg、例えば、約0.02mg〜約200mgであってもよい。この用量は、単回投薬で、または複数回の投薬で、例えば、1日あたり1〜4回以上で投与されてもよい。複数の投薬を用いる場合、各々の投薬の量は、同じであっても異なってもよい。
【０２２８】
5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARI活性の両方を有する化合物の適切な用量は、1日あたり約0.001mg〜約1000mgの範囲、例えば、1日あたり約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.03mg〜約300mg、例えば、約0.02mg〜約200mgの範囲であってもよい。特定の実施形態では、5−HT3レセプターアンタゴニストおよびNARI活性の両方を有する化合物の適切な用量は、1日あたり約0.1mg〜約50mgの範囲、例えば、1日あたり約0.5mg〜約10mg、例えば、1日あたり約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10mgの範囲であってもよい。1日あたりの用量は、単回投薬で、または複数回の投薬で、例えば1日あたり1〜4回以上で投与されてもよい。複数回の投薬を用いる場合、各々の投薬の量は同じであっても異なってもよい。例えば、1日あたり1mgの用量は、用量の間に約12時間の間隔をとって、2回の0.5mg用量として投与してもよい。
【０２２９】
1日に投与される化合物の量は、毎日、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おきなどで投与されてもよいことが理解される。例えば、1日おきの投与では、1日あたり5mgの用量を月曜日に開始して、引き続き1回目は、水曜日に1日あたり5mg投与し、引き続き2回目は金曜日に1日あたり5mg投与するなどしてもよい。
【０２３０】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位投薬形態で処方されてもよい。「単位投薬形態（unit dosage form）」という用語は、処置されている被験体のための単位投薬として適切な物理的に別個の単位であって、ここで各々の単位が所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の所定の量を、必要に応じて適切な薬学的キャリアと会合して含む単位をいう。単位投薬形態は、単回の1日用量または複数回の1日用量（例えば、1日あたり約1〜4回以上）のうちの1つのためであってもよい。複数回の1日用量を用いる場合、単位投薬形態は、各々の用量について同じであっても異なってもよい。
【０２３１】
NARI活性および5−HT3レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物については、各々の投薬量は代表的には、約0.001mg〜約1000mg、例えば、約0.05mg〜約500mg、例えば、約0.03mg〜約300mg、例えば、約0.02mg〜約200mgの活性成分を含んでもよい。
【０２３２】
処置の方法がNARIおよび5−HT3レセプターアンタゴニストの同時投与を含む場合、各々の用量は代表的には約0.001mg〜約1000mg、例えば、0．05mg〜約500mg、例えば約0.03mg〜約300mg、例えば約0．02mg〜約200mgのNARIを含んでもよく、そして代表的には約0.001mg〜約500mg、例えば、0.01mg〜約100mg、例えば約0.05mg〜約50mg、例えば約0.5mg〜約25mgの5−HT3レセプターアンタゴニストを含んでもよい。
【０２３３】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、急迫性尿失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも１つの症状を処置するためのキットを包含する。このキットは、本発明の方法に従う、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物、およびNARI活性を有する化合物との使用のための説明書を備える。
【０２３４】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、急迫性尿失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも１つの症状を処置するためのキットを包含する。このキットは、本発明の方法に従う、NARI活性を有する化合物、および5-HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物との使用のための説明書を備える。
【０２３５】
本発明はさらに、下部尿路障害の処置の必要な被験体において、頻尿、尿意逼迫、急迫性尿失禁、夜間多尿症および遺尿症からなる群より選択される下部尿路障害の少なくとも１つの症状を処置するためのキットを包含する。このキットは、本発明の方法に従う、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびNARI活性の両方を有する少なくとも１つの化合物（すなわち、単独の化合物）、およびこの化合物を投与するための使用説明書を備える。別の実施形態では、キットは、5−HT3レセプターアンタゴニスト活性を有する第一の化合物およびNARI活性を有する第二の化合物、ならびに本発明の方法によるこの第一および第二の化合物の投与のための使用説明書を備えてもよい。
【０２３６】
このキットの化合物は、別々の投薬形態であっても、または単独投薬形態で組み合わされてもよい。このキットの他の実施形態では、この使用説明書はさらに、本明細書において記されるようなさらなる治療因子との投与のための説明書を備える。
【０２３７】
この方法を実施するのにおいて、または本発明のキットを用いるのにおいて、投与とは、個体（例えば、被験体、医師または他の医療専門家）によって同じまたは異なる化合物を投与するという投与を包含することが理解される。
【０２３８】
本明細書において用いる場合、薬学的に受容可能な塩という用語は、無機酸、有機酸を含む、薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製された投与された化合物の塩、またはその溶媒和化合物、水和物、または包接化合物をいう。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、例えば、脂肪族系酸、芳香族系酸、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択可能であり、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（パモイック）（embonic（pamoic））酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシラート）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸などである。
【０２３９】
5−HT3レセプターアンタゴニスト、NARI、ならびにNARIおよび5−HT3アンタゴニスト活性の両方を有する単独の化合物は、例えば、適切な方法を用いて分子のライブラリーまたはコレクションをスクリーニングすることによって、同定できるということが理解される。目的の化合物についての別の供給源は、多くの構造上異なる分子種を含み得るコンビナトリアルライブラリーである。コンビナトリアルライブラリーを用いて、リード化合物を特定すること、または前に特定したリード化合物を最適化することが可能である。このようなライブラリーは、コンビナトリアル化学の周知の方法によって作製可能であり、適切な方法によってスクリーニング可能である。
【０２４０】
本発明はまた、本明細書に記載のような機能的腸障害の処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法に関する。
【０２４１】
一実施形態では、下部尿路障害の少なくとも１つの症状の処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法であって、ここでこの処置は、被験体に第一の量の5−HT3レセプターアンタゴニストおよび第二の量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを同時投与する工程を包含し、この第一および第二の量が一緒になって治療上有効な量を含み、この方法は：この請求を検討する工程と；この処置がこの保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程と；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を得る工程と、を包含する。
【０２４２】
一実施形態では、処置されている下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【０２４３】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【０２４４】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【０２４５】
本発明はまた、下部尿路障害の少なくとも１つの症状の処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求をある健康保険の証書のもとで処理する方法に関するが、ここでこの処置は被験体に治療上有効な量の5-HT3レセプターアンタゴニストおよび治療上有効な量のノルアドレナリン再取り込みインヒビターを同時投与する工程を包含し、この方法は：この請求を検討する工程と；この処置がこの保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程と；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を得る工程と、を包含する。
【０２４６】
一実施形態では、処置されている下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【０２４７】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【０２４８】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【０２４９】
本発明はさらにまた、下部尿路障害の少なくとも１つの症状の処置に関連した費用についての償還を求める請求者によって提出された請求を健康保険の証書のもとで処理する方法に関するが、ここでこの処置は被験体に5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター活性を有する治療上有効な量の化合物を投与する工程を包含し、この方法は：この請求を検討する工程と；この処置がこの保険の証書のもとで償還されるか否かを決定する工程と；この請求を処理してこの費用の部分的または完全な償還を得る工程と、を包含する。
【０２５０】
特定の実施形態では、5-HT3レセプターアンタゴニスト活性およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター活性を有する化合物はMCI−225である。
【０２５１】
一実施形態では、処置されている下部尿路障害は、過活動膀胱、間質性膀胱炎、前立腺炎、慢性非細菌性前立腺疼痛症候群（prostadynia）、および良性前立腺肥大からなる群より選択され得る。
【０２５２】
別の実施形態では、この下部尿路障害は、過活動膀胱である。
【０２５３】
さらに別の実施形態では、この下部尿路障害は間質性膀胱炎である。
【０２５４】
薬理学的方法
急性モデル：希酢酸モデルおよび硫酸プロタミン／生理学的尿カリウムモデル
以下に記載される急性モデルでは、過活動膀胱の処置において活性因子を評価するための方法が得られる。要するに、このモデルでは、膀胱内に硫酸プロタミンおよび塩化カリウム（Chuang,Y.C.ら、Urology 61（3）：664〜670（2003）を参照のこと）または希酢酸（Sasaki,Kら、J.Urol.168（3）：1259〜1264（2002）を参照のこと）のいずれかを注入することによって、試験動物の膀胱容量を低下させるための方法が得られる。この注入物によって、膀胱求心性線維、例えば求心性C線維を選択的に活性化することにより膀胱の刺激および膀胱容量の低下が生じる。膀胱の刺激後、活性因子（薬物）を投与することが可能であり、この刺激から生じる膀胱容量の低下をこの活性因子が（部分的または全体的に）逆転させる能力を決定することができる。膀胱容量の低下を逆転させる物質は、過活動膀胱の処置において用いることができる。
【０２５５】
急性モデル用の動物の準備：
雌性ラット（250〜275gの体重）をウレタン（1.2g／kg）で麻酔して、生理食塩水を充填した頸静脈カテーテル（PE−50）を、静脈内薬物投与のために挿入して、ヘパリン処理した（100単位／ml）生理食塩水充填した頸動脈カテーテル（PE-50）を血圧のモニタリング用に挿入する。剣状突起から臍への腹部正中切開を介して、膀胱充填および圧力記録のために膀胱のドーム内にPE−50カテーテルを挿入する。腹腔を生理食塩水で湿らせて、薄いプラスチックシートでカバーすることによって閉鎖して、充填式膀胱内圧測定で空にする目的で膀胱へのアクセスを保つ。細い銀またはステンレス鋼のワイア電極を、筋電図（EMG）用に外尿道括約筋（EUS）に経皮的に挿入する。
【０２５６】
希酢酸モデル：
30〜60分にわたって膀胱充填カテーテルを介し、約0.055ml／分の速度で連続して、生理食塩水および全ての引き続く注入物を注入して、下部尿路活動（連続的な膀胱内圧測定；CMG）のベースラインを得る。膀胱圧力の追跡は膀胱および尿道出口活動の直接測定として役立ち、そしてEUS-EMG位相発火および排尿は、連続的な経膀胱的な膀胱内圧測定の間の、下部尿路活動の間接的な測定として役立つ。対照の期間の後、0.25％の酢酸溶液を含む生理食塩水（AA）を膀胱に注入して、膀胱の刺激を誘導する。AA注入の30分後、3回のビヒクル注射を20分の間隔で行なって、ビヒクルの効果がもしあれば、それを決定する。引き続き、漸増用量の選択された活性因子を、30分の間隔で静脈内に投与して、累積的な用量応答相関を得る。対照の生理食塩水膀胱内圧測定期間の終わり、三番目のビヒクル注射、および各々の引き続く処置の20分後に、インフュージョンポンプを停止して、インフュージョンカテーテルを介した液体の廃棄によって膀胱を空にして、単独の充填膀胱内圧測定を同じ流速で行なって、刺激プロトコールおよび引き続く薬物投与によって生じる膀胱容量の変化を決定する。この急性モデルでは、膀胱内の求心性C線維経路は選択的に活性化される。
【０２５７】
硫酸プロタミン／生理学的尿カリウムモデル：
生理食塩水および全ての引き続く注入物を、30〜60分にわたって膀胱充填カテーテルを介して約0.055ml／分の速度で連続して注入して、下部尿路活動（連続的な膀胱内圧測定；CMG）のベースラインを得る。膀胱圧力の追跡は膀胱および尿道出口活動の直接測定として役立ち、そしてEUS-EMG位相発火および排尿は、連続的な経膀胱的な膀胱内圧測定の間の、下部尿路活動の間接的な測定として役立つ。対照の期間の後、10mg／mLの硫酸プロタミン（PS）を含む生理食塩水を約30分間注入して、尿路上皮性の拡散障壁を浸透可能にさせる。PS処理後、注入物を300mM KCl含有生理食塩水に切り換えて、膀胱の刺激を誘導する。一旦、安定なレベルの下部尿路過敏性（機能亢進）が達成されれば（20〜30分）、3回のビヒクル注射を約30分の間隔で行なって、ビヒクルの効果を評価する。引き続き、漸増用量の選択された活性因子を、約30分の間隔で静脈内に投与して、累積的な用量応答相関を得る。対照の生理食塩水膀胱内圧測定期間の終わり、三番目のビヒクル注射、および各々の引き続く処置の20分後に、インフュージョンポンプを停止して、インフュージョンカテーテルを介した液体の廃棄によって膀胱を空にして、単独の充填膀胱内圧測定を同じ流速で行なって、刺激プロトコールおよび引き続く薬物投与によって生じる膀胱容量の変化を決定する。このモデルでは、求心性C繊維を含む膀胱の求心性線維が急性に活性化される。
【０２５８】
慢性モデル：慢性脊髄損傷モデル
以下は、求心性C線維が脊髄損傷の結果として慢性的に活性化されている、神経因性膀胱（過敏膀胱）のモデルである（Yoshiyama,M.ら Urology 54（5）：929〜933（1999）を参照のこと）。脊髄損傷後、活性因子（薬物）を投与することが可能であり、脊髄損傷から生じる膀胱容量の低下をこの活性因子が（部分的または全体的に）逆転させる能力を決定することができる。膀胱容量の低下を逆転させる物質は、過活動膀胱、例えば、神経因性膀胱の処置において用いることができる。
【０２５９】
慢性モデル用の動物の準備： 
雌性Sprague−Dawleyラット（Charles River,250〜300gの体重）をイソフルラン（4％）で麻酔して、T9〜T10脊髄レベルで椎弓切除術を行なう。脊髄を横切開して、間の隙間をGelfoamで充填する。覆っている筋肉の層および皮膚を縫合糸で連続して閉鎖して、その動物を抗生物質（100mg／kgアンピシリン皮下注射）で処置する。その動物を飼育ケージに戻す前、そしてその後４週間後の最後の実験まで毎日3回残りの尿を搾り出す。その実験の日に、動物をイソフルオラン（4％）で麻酔して、全身の循環に対するアクセスのために頸静脈カテーテル（PE10）を挿入し、皮下を通して肩甲骨中央領域を通って出す。腹部正中切開を介して、膀胱充填および圧力記録のために、小膀胱切開を通じて膀胱のドーム内に張り出し先端（fire-flared tip）を有するPE−50カテーテルを挿入して結紮によって固定する。小径（75μm）のステンレス鋼のワイアを、筋電図（EMG）用に外尿道括約筋（EUS）に経皮的に挿入する。腹壁ならびに頸および腹部の覆っている皮膚を、縫合糸で閉鎖して、その動物をBallman型拘束ケージに装着する。水のボトルは、水に自由に接触させるために動物の口の容易に届く範囲内におく。膀胱のカテーテルを灌流ポンプおよび圧トランスデューサに、そしてEUS-EMG電極をその増幅器に連結する。麻酔および順応からの回復の30分後、対照の膀胱内圧測定の記録のために、正常生理食塩水を一定速度（0.100〜0.150ml／分）で注入する。
【０２６０】
慢性の脊髄損傷モデル：
ベースラインの連続的なオープンの膀胱内圧測定データを収集するために、60〜90分の対照期間の正常生理食塩水注入（0.100〜0.150ml／分）後、ポンプを停止して、膀胱を空にし、ポンプを逆転させて、膀胱容量を充填膀胱内圧測定によって推定する。3×20〜30分の間隔で、ビヒクルを静脈内に投与して膀胱活動に対するビヒクルの効果を確認する。第三のビヒクル対照後、再度、上記のように膀胱容量を見積もる。引き続き、累積的な用量応答を選り抜いた因子を用いて行なう。膀胱容量は各々の用量の20分後に測定する。これは、神経因性膀胱のモデルであって、ここでが求心性C線維が慢性的に活性化される。
【０２６１】
例証
本発明は、以下の実施例によってここで例示されるが、この実施例は決して限定は意図しない。
【０２６２】
MCI-225を用いる過活動膀胱の処置
希酢酸モデルを用いて、MCI−225の投与の効果を評価した。詳細には、希酢酸の連続的な膀胱内注入によって生じる膀胱容量の刺激誘導性低下をMCI-225が逆転する能力を評価した。
【０２６３】
希酢酸モデルラット
雌性ラット（250〜275gの体重、n＝8）をウレタン（1.2g／kg）で麻酔して、生理食塩水を充填したカテーテル（PE−50）を、十二指腸内薬物投与のために近位十二指腸に挿入した。下腹部正中切開を介して、膀胱充填および圧力記録のために膀胱のドーム内に、張り出し先端（flared−tipped）を有するPE−50カテーテルを挿入して、結紮によって固定した。腹腔を生理食塩水で湿らせて、薄いプラスチックシートでカバーすることによって閉鎖して、空にする目的で膀胱へのアクセスを保った。細い銀またはステンレス鋼のワイア電極を、筋電図（EMG）用に外尿道括約筋（EUS）に経皮的に挿入した。動物をヒーティングパッド上において、体温を37℃に維持した。
【０２６４】
生理食塩水および全ての引き続く注入物は、約60分にわたって膀胱充填カテーテルを介して約0.055ml／分の速度で連続して注入して、下部尿路活動（連続的な膀胱内圧測定；CMG）のベースラインを得た。対照の生理食塩水膀胱内圧測定期間の終わりに、インフュージョンポンプを停止して、インフュージョンカテーテルを介した液体の廃棄によって膀胱を空にし、単独の充填膀胱内圧測定を、生理食塩水を用いて連続注入と同じ流速で行なって、膀胱容量を測定した。膀胱容量（ml）は、膀胱充填溶液の流速（ml／分）に、膀胱充填の開始と膀胱収縮の発現との間の経過時間（分）を掛けて算出した。
【０２６５】
対照期間の後に、0.25％の酢酸溶液を含む生理食塩水（AA）を膀胱に注入して、膀胱の刺激を誘導した。AA注入の30分後、3回のビヒクル注射（10％TWEEN（登録商標）80含有生理食塩水、1mg／kg用量）を20分の間隔で十二指腸内に投与して、収縮の間の間隔に対するビヒクルの効果を決定し、そして希酢酸溶液を用いた安定なレベルの刺激を達成した。3回目のビヒクル対照の注射後、上記のとおり、ただし膀胱を充填するにはAAを用いて、膀胱容量を再度測定した。次いで、漸増用量のMCI−225（3、10または30mg／kg、1ml／kg用量として）を60分の間隔で十二指腸内に投与して、累積的な用量応答相関を得た。各々の引き続く薬物処置の20分後および50分後に、膀胱を充填するのにAAを用いて上記のとおり膀胱容量を測定した。
【０２６６】
データ分析
膀胱容量は、上記のような各々の処置レジメンについて決定し（膀胱充填溶液の流速（ml／分）に、膀胱充填の開始と膀胱収縮の発現との間の経過時間（分）を掛ける）、そしてAA／Veh 3処置群の最後のビヒクル測定に対して正規化した膀胱容量％に変換した。次いで、ダン（Dunn）の多重比較検定を用いて反復測定（Friedman  Test）についてノンパラメトリックANOVAによってデータを分析した。全ての比較は、最終ビヒクル測定（AA／Veh3）から行った。30分後および60分後の薬物の測定は極めて類似しており、従って、これらの2つの測定の平均を、各々の用量についての効果として用いた。P＜0.050を有意とみなした。
【０２６７】
結果
十二指腸内のMCI-225では、連続的な刺激の間にラット（n＝8）において充填膀胱内圧測定によって測定した場合、希酢酸モデルでは用量依存性の膀胱容量の増大が得られた。この効果は、3〜30mg／kgの用量範囲では統計学的に有意（Friedman検定でp＝0.0005）であって、10mg／kgおよび30mg／kgの応答は、AA／Veh3よりも有意に高かった（それぞれ、ダンの多重比較検定でp＜0.05およびp＜0.001）。この結果を図1にグラフで示す（Sal＝生理食塩水）。
【０２６８】
結論：
膀胱容量の刺激誘導性の低下を逆転するMCI−225の能力によって、5−HT3レセプターアンタゴニズムを介した膀胱C線維活動に対するこの化合物の直接効果、およびノルアドレナリン再取り込み阻害を介した膀胱活動の交感神経阻害の増強の両方が示唆される。このモデルでのMCI−225の有効性は、ヒトでの下部尿路障害の処置における有効性の指標である。
【０２６９】
希酢酸モデル−ネコ
過活動膀胱の一般に用いられるモデルである、ネコのモデルでの希酢酸の連続注入後にみられる膀胱容量の低下を逆転するMCI-225の能力（ThorおよびKatofiasc,1995,J.Pharmacol.Exptl.Ther.274：1014〜24）。
【０２７０】
材料および方法
この研究では、6匹のαクロラロース麻酔（50〜100mg／kg）した正常な雌性ネコ（2.5〜3.5kg;Harlan）を使用した。
【０２７１】
薬物および調製
MCI−225を、5％メチルセルロースを含有する水に3.0、10.0または30mg／mlで溶解した。動物には、注射の容積＝体重（kg）として投与した。
【０２７２】
インビボモデルでの急速麻酔
雌性ネコ（2.5〜3.5kg；Harlan）は、この研究の前夜の食餌を抜いた。翌朝、このネコをイソフルランで麻酔して無菌技術を用いて手術のために準備した。膀胱圧、尿道圧、動脈圧、呼吸数の測定を可能にするために、そして薬物の送達のために、ポリエチレンカテーテルを外科的に配置した。外尿道肛門括約筋と平行して細いワイア電極を埋め込んだ。手術後、ガス麻酔のイソフルラン（2〜3.5％）からαクロラロース（50〜100mg／kg）にネコを緩徐に切り換えた。対照の膀胱内圧測定の間、1時間にわたって生理食塩水を膀胱にゆっくり注入した（0.5〜1.0ml／分）。対照の膀胱内圧測定の後に、実験の期間にわたって0.5％酢酸含有生理食塩水を続けた。これらのベースライン条件下で膀胱内圧測定の変数を評価した後、3ポイントの用量応答プロトコールを介して膀胱容量に対するMCI−225の効果を決定した。
【０２７３】
データ分析
post-hocダン（Dunn）の多重比較t検定を用いてノンパラメトリック一元ANOVA（Friedman  Test）を用いてデータを分析した。P＜0.05を有意とみなした。
【０２７４】
結果および結論
MCI−225は、酢酸刺激後の膀胱容量の有意な用量依存性の増大を生じ（P＜0.0103）、ここでは、30mg／kg用量で個々の用量有意差が得られた（P＜0.05）（図2）。これらのデータは、ラットでの最初のポジティブな知見を支持しており、これによって、2つの種において、OABの通常利用されるモデルにおける膀胱容量の増大においてMCI−225が有効であることが実証される。これらの結果はまた、BPH、例えば、BPHの刺激性症状の処置におけるMCI−225の有効性の指標である。
【０２７５】
本発明はその好ましい実施形態を参照して詳細に示され、記載されてきたが、そこにおいて、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変化が形式上および詳細においてなされ得るということが当業者には理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２７６】
【図１】図１は、本明細書に記載の希酢酸モデルに供された雌性ラットにおける、示した処置レジメンについての膀胱容量（AA／Veh3処置群の最後のビヒクル処理測定に対して正規化した膀胱容量％として報告）のグラフである（Sal＝生理食塩水）。
【図２】図２は、本明細書に記載の希酢酸モデルに供されたネコにおける、示した処置レジメンについての膀胱容量（AA処置群の最後のビヒクル処理測定に対して正規化した膀胱容量％として報告）のグラフである。
【図１】
2006522144.tif 000015
【図２】
2006522144.tif 000016
【国際調査報告】
2006522144.tif 000017
2006522144.tif 000018
2006522144.tif 000019