(57)【要約】本発明は、新規なジフェニルアゼチジノン、その製法、該化合物を含有する医薬および該化合物の使用に関する。本発明は、式（Ｉ）  【化１】2006522040.tif 000023を有する化合物、加えてその生理学的に適合し得る塩に関する。前記化合物は、例えば脂質低下剤としての使用に適している。
2006522040.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006522040.tif 000019
を有する化合物またはその製薬上許容し得る塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物を含む医薬。
【請求項３】
請求項１記載の化合物および少なくとも一種の更なる活性化合物を含む医薬。
【請求項４】
更なる活性化合物として、脂質代謝を正常化する一種またはそれ以上の化合物を含む請求項３記載の医薬。
【請求項５】
更なる活性化合物として、抗糖尿病剤、低血糖性活性化合物、抗脂肪剤、食欲減退剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγ−アゴニスト、ＰＰＡＲα−アゴニスト、ＰＰＡＲα／γ−アゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、重合体性胆汁酸吸収剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ＧＬＰ−１誘導体、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質−２または−３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、またはＴＲ−β−アゴニストまたはアンフェタミンの一種またはそれ以上を含む請求項３または４記載の医薬。
【請求項６】
脂質代謝障害の治療用医薬として使用するための請求項１記載の化合物。
【請求項７】
活性化合物を製薬上許容し得る担体と混合し、この混合物を投与に適した形態とすることを含む、請求項１記載の化合物を含む医薬を製造する方法。
【請求項８】
高脂血症の治療用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
血清コレステロール濃度を低下させるための医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
動脈硬化性症候の治療用医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１１】
インスリン抵抗性を治療するための医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
式ＩＩＩ
【化２】
2006522040.tif 000020
［式中、Ｒはアセチル、ベンゾイル、アリール（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルである］で表わされる中間体。
【請求項１３】
式ＩＶ
【化３】
2006522040.tif 000021
［式中、Ｒはアセチル、ベンゾイル、アリール（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルである］で表わされる中間体。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩ
【化４】
2006522040.tif 000022
［式中、Ｒはアセチル、ベンゾイル、アリール（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルアリール、（Ｃ1−Ｃ12）−アルキルである］で表わされる中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ジフェニルアゼチジノン、その生理学的に許容し得る塩および生理学的に機能を有する誘導体に関する。
【０００２】
ジフェニルアゼチジノン、並びに高脂血症および動脈硬化症および高コレステロール血症の治療のためのそれらの使用は既に開示されている（ＷＯ０２／５００２７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ＷＯ０２／５００２７に記載の化合物と比較して、食前および／または食後の状態の小腸上部での溶解性が相当に良くなっている化合物を提供するところにある。化合物の溶解性が改善されると、作用部位での溶
解されている物質の利用可能性が一層高くなり、そのために効能が改善されることが確実となる。
【０００４】
ＦａＳＳＩＦ（Ｆａｓｔｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ＝絶食状態にシミュレーションした腸液）およびＦｅＳＳＩＦ（Ｆｅｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｉｍｉｌａｔｉｎｇ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ＝摂食状態にシミュレーションした腸液）媒体は、それぞれ、食前および食後の状態での小腸上部のｐＨ／可溶化状態を反映し、この改善された溶解性を試験するのに使用された。
【０００５】
本発明の他の目的は、ＷＯ０２／５００２７に記載の化合物と比較して、酸性領域（胃）および弱アルカリ性領域（小腸）の両方で安定性が増大した化合物を提供するものである。この特性により、望ましくない副作用を有することがある副生成物／開裂生成物が一層少なくなるものである。しかしながら、酸性領域での安定性の増大は、処方での大きな利点でもある。それはこの場合耐酸性のカプセル／錠剤が必要ではないからである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容し得る塩に関する。
【化１】
2006522040.tif 000003
【０００７】
製薬上許容し得る塩は出発化合物または基本化合物よりも水に可溶性であるので、これらの塩が医療上の適用に特に適当である。これらの塩は製薬上許容し得る陰イオンまたは陽イオンを有していなければならない。本発明による化合物の適当な製薬上許容し得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩そしてまた有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適当な製薬上許容し得る塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジンまたはエチレンジアミンである。
【０００８】
例えばトリフルオロ酢酸イオンのような製薬上許容し得ない陰イオンを含有する塩も、製薬上許容し得る塩を製造または精製するための有用な中間体として、および／または例えばイン−ビトロ適用のような非治療適用での使用のために有用な中間体として本発明の範囲に属する。
【０００９】
本文で使用される「生理学的機能を有する誘導体」なる用語は、本発明による式Ｉの化合物のいずれかの生理学的に許容し得る誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与すると、式Ｉの化合物またはその活性代謝生成物を（直接または間接に）形成し得るエステルを意味する。
【００１０】
生理学的機能を有する誘導体は、例えばＨ．Ｏｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７−６１に記載されているような本発明による化合物のプロドラッグも包含している。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明による化合物を生じることができる。これらのプロドラッグはそれら自体で活性であってもよいし、または活性でなくてもよい。
【００１１】
本発明による化合物は異なった多形形態、例えば無定形および結晶性多形形態で存在することもできる。本発明による化合物の多形形態は全て本発明の範囲内に含まれ、本発明の別の特徴である。
【００１２】
以下の記載において、「式Ｉの化合物」なる記載は、いずれも上記のとおりの式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および本文に記載の生理学的に機能を有する誘導体に関わるものである。
【００１３】
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−またはβ−テトラロン、インダニルまたはインダン−１−オニル基を意味するものと解すべきである。
【００１４】
式Ｉの化合物はその他の活性化合物と組み合わせて投与することもできる。
【００１５】
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば選択される特定の化合物、意図された用途、投与形式、および患者の臨床状態に基づくものである。一般に、１日量は０．０１ｍｇ乃至１００ｍｇ(典型的には、０．０５ｍｇ乃至５０ｍｇ）／日／ｋｇ体重、例えば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。
【００１６】
経口投与し得る単回用量処方物、例えば錠剤またはカプセル剤は１．０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有することができる。式Ｉの化合物はそれら自体で上述した状態を治療するための化合物として使用し得るが、これら化合物は好ましくは許容し得る担体と共に医薬組成物の形態で提供される。当然、担体は、組成物のその他の構成成分と相容し得るものであって、患者の健康に有害ではない意味で、許容し得るものでなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、好ましくは単回用量、例えば活性化合物０．０５重量％乃至９５重量％を含有し得る錠剤として、化合物と共に処方される。式Ｉのその他の化合物を包含するその他の医薬的に活性な物質も存在していてよい。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法のいずれか一つを使用して調製することができ、これらの方法は本質的には構成成分を薬理学的に許容し得る担体物質および／または補助物質と混和することからなる。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、最も適した投与様式がそれぞれの個々の事例で治療すべき状態の性状および程度および各事例で使用される式Ｉの化合物の性状に左右されるとしても、経口または経口的(例えば舌下）投与に適した組成物である。糖衣処方物および糖衣遅効性処方物も本発明の範囲内に入る。耐酸性そして胃液抵抗性である処方物が好ましい。適当な胃液抵抗性コーティングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの陰イオン性重合体が包含される。
【００１８】
経口投与に適当な医薬化合物が別個のユニット、例えばカプセル剤、カシェ剤、口中錠または錠剤で存在していてもよく、これらのユニットは各事例では特定の量の式Ｉの化合物を；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型または油中水型乳剤として含有している。既述したように、これらの組成物は、活性化合物および担体(一種またはそれ以上の追加の構成成分からなり得る）を接触させる工程を包含するいずれかの適当な製薬方法を使用して調製することができる。一般に、組成物は活性化合物を液体および／または微粉砕固体担体と均一かつ均質に混合し、その後に生成物を必要に応じて成型することによって調製される。それで、錠剤は、例えば化合物の粉末または顆粒を、適当ならば一種またはそれ以上の追加の構成成分と共に、圧縮するかまたは成型する手段によって調製することができる。圧縮錠剤は、適当ならば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または一種または数種の界面活性剤／分散剤と共に適当な機器で混和されているさらさらとした形態、例えば粉末または顆粒の化合物を打錠することにより調製することができる。湿製錠剤は、適当な機器中で、不活性液体希釈剤で湿潤した粉状化合物を成型することにより調製することができる。
【００１９】
経口的（舌下）投与に適した医薬組成物には、矯味矯臭剤、通常はスクロースおよびアラビアガムまたはトラガントと共に式Ｉの化合物を含有する口中錠、および不活性基剤例えばゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアガム中に該化合物を包含するトローチ剤が包含される。
【００２０】
以下のものが、配合剤のための追加の活性化合物として使用するのに適当である：
Ｒｏｔｅｎ  Ｌｉｓｔｅ［Ｒｅｄ  Ｌｉｓｔ］２００３の１２章に名前が挙げられている全ての抗糖尿病剤。これらは本発明による式Ｉの化合物と、特に効果を相乗的に改善するために、配合することができる。活性化合物組合せは活性化合物を別々に患者に投与するかまたはそれらを数種の活性化合物が１つの医薬製剤中に存在する配合剤の形態で投与することにより投与することができる。以下に引用する活性化合物の大部分はＵＳＰ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ＵＳＡＮ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｎａｍｅｓ，ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  ２００１に記載されている。
【００２１】
抗糖尿病剤は、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標）（ｗｗｗ．ｌａｎｔｕｓ．ｃｏｍを参照）またはＨＭＲ  １９６４、即効性インスリン（ＵＳ６,２２１,６３３参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳがＷＯ９８／０８８７１に記載しているもの、ＺｅａｌａｎｄがＷＯ／０４１５６に記載しているもの、およびＢｅａｕｆｏｕｒ−ＩｐｓｅｎがＷＯ００／３４３３１に記載しているものを包含し、そして経口活性低血糖活性化合物も包含する。
【００２２】
経口活性低血糖活性化合物は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアジアゾリジンジオン、グルコシダーゼおよびグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１−アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／ＳがＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に記載しているもの、インスリン感作物質、グリコーゲン分解および／または糖新生刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送およびグルコース再吸収のモジュレーター、脂肪代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血症活性化合物、および抗脂肪血症活性化合物、摂食を低減させる化合物、ＰＰＡＲアゴニストおよびＰＸＲアゴニスト、およびβ−細胞でのＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物。
【００２３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはロスバスタチンと組み合わせて投与する。
【００２４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００２５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲγ−アゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１またはＧＩ２６２５７０と組み合わせて投与する。
【００２６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲα−アゴニスト、例えばＧＷ９５７８またはＧＷ７６４７と組み合わせて投与する。
【００２７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲα／γ−アゴニスト、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４またはＡＶＥ０８４７と組み合わせてまたはＰＣＴ／ＵＳ／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ／１１４９０またはＤＥ１０１４２７３４．４に記載のようにして投与する。
【００２８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラートまたはベザフィブラートと組み合わせて投与する。
【００２９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばイムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８またはＲ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
【００３０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収阻害剤（例えばＵＳ６,２４５,７４４またはＵＳ６,２２１,８９７参照）、例えばＨＭＲ１７４１と組み合わせて投与する。
【００３１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
【００３２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を重合体性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミンまたはコレセベラムと組み合わせて投与する。
【００３３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体インデューサー（ＵＳ６,３４２,５１２を参照）、例えばＨＭＲ１１７１またはＨＭＲ１５８６と組み合わせて投与する。
【００３４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）と組み合わせて投与する。
【００３５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
【００３６】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
【００３７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
【００３８】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
【００３９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００４０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットと組み合わせて投与する。
【００４１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００４４】
さらに他の実施態様では、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４５】
一実施態様では、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＷＯ９７／４１０９７にＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎが開示している化合物、特に５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００４６】
一実施態様では、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
【００４７】
一実施態様では、式Ｉの化合物をβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４８】
一実施態様では、式Ｉの化合物を上記化合物の二種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミンと組み合わせて、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００４９】
別の実施態様では、式Ｉの化合物を以下のものと組み合わせて投与する：
ＣＡＲＴモジュレーター（Ａｓａｋａｗａ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４−５５８，”ｃｏｃａｉｎｅ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ｉｎ  ｍｉｃｅ”参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸−｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］シクロヘキシルメチル｝アミン  塩酸塩（ＣＧＰ  ７１６８３Ａ）、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト（例えば、ＥＰ０６５６３５４，ＷＯ００／１５６０９またはＷＯ０２／０７６９４９を参照）、ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ、４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）アンタゴニスト（例えば、１−（２−メチルベンズオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イル尿素  塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ）、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１−オン  シュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８）；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＦＲ  ＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３−アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エタノール  塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体アンタゴニスト（例えば、ＷＯ０３／１５７６９を参照）、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸  トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５）、またはＳＲ−１４６１３１（ＷＯ０２４４１５０）またはＳＳＲ−１２５１８０）、セロトニン再吸収阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン  シュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン−放出化合物（ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）���３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４参照）、脱共役タンパク質２またはタンパク質３モジュレーター、レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３−８８１を参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１）阻害剤（例えば、ＷＯ０１／９００９４またはＴ．Ｂａｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２），４５，３８１３−３８１５を参照）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラ−ゼ（ＡＣＣ；例えば、ＷＯ９９／４６２６２参照）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ；例えば、ＥＰ１２５９２４６参照）阻害剤、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−β−アゴニスト。
【００５０】
本発明の一実施態様では、その他の活性化合物はレプチンである；例えば、“Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌｅｐｔｉｎ”，Ｓａｌｖａｄｏｒ，Ｊａｖｉｅｒ；  Ｇｏｍｅｚ−Ａｍｂｒｏｓｉ，Ｊａｖｉｅｒ；  Ｆｒｕｈｂｅｃｋ，Ｇｅｍａ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２００１），２（１０），１６１５−１６２２を参照）。
【００５１】
一実施態様では、その他の活性化合物はデクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施態様では、その他の活性化合物はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
さらに他の実施態様では、その他の活性化合物はシブトラミンである。
一実施態様では、その他の活性化合物はオルリスタットである。
一実施態様では、その他の活性化合物はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【００５２】
一実施態様では、式Ｉの化合物はバラスト（ｂａｌｌａｓｔ）物質、好ましくは不溶性バラスト物質（例えば、ｃａｒｏｂ／Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）を参照）（Ｚｕｎｆｔ  Ｈ  Ｊ；ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｏｂ  ｐｕｌｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ  ＩＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１８（５），２３０−６）と組み合わせて投与する。Ｃａｒｏｍａｘは、Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ  ＆  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ＧｍｂＨ、Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ  Ｈｏｅｃｈｓｔ，６５９２６  Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍａｉｎ））からのカロブ含有製品である。Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）との組み合わせは１つの製剤でまたは式Ｉの化合物とＣａｒｏｍａｘ（登録商標）とを別々に投与することにより行うことができる。これに関連して、Ｃａｒｏｍａｘ（登録商標）は食品例えばパン、ケーキおよびペストリーまたはミューズリーバーの形態で投与することもできる。
【００５３】
本発明の化合物と一種またはそれ以上の上記化合物と、所望により、一種またはそれ以上の追加の医薬的に活性な物質との適当なそれぞれの組み合わせは、本発明の保護範囲に入るものとみなされることは理解されよう。
【００５４】
【化２】
2006522040.tif 000004
【００５５】
本発明はまた式Ｉの化合物の製法に関する。
プロセスＡ：
【化３】
2006522040.tif 000005
【００５６】
式Ｉの化合物を製造するプロセスＡは、式ＩＩのアミン（ＷＯ０２／５００２７を参照）をグルカミン部分のヒドロキシ官能基が例えばアシル基、例えばアセチル基によってまたはエーテル基、例えばベンジルエーテル基によって保護されていてもよい１，１２−ドデカンジカルボン酸のモノグルカミド（式ＩＩＩ）とペプチドカップリング反応で反応させて式ＩＶの化合物を製造することを特徴とする。この反応は、例えばＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）を使用し、室温で例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を溶媒として使用して実施することができる。また、その他のペプチドカップリング試薬および溶媒または溶媒混合物を使用することもできる（例えば、Ａ．Ｓｐｅｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｕｅｒ  Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅ／Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ（１９９８），３４０，５８１−５８３；Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９７２），４５３ｆｆ；Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，４１９６（１９９６）；Ｍ．Ｋｕｎｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５，１３１５９−１３１７０（１９９９）、他にもＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９、ｐａｇｅ  ９８１ｆｆを参照）。
【００５７】
プロセスＢ：
【化４】
2006522040.tif 000006
【００５８】
本発明のさらに他のプロセスＢは、式ＩＩのアミンを１，１２−ドデカンジカルボン酸Ｖとペプチドカップリング条件下に反応させ、そしてさらに式ＶＩの生成物をヒドロキシ官能基が保護基（例えばアセチル保護基またはベンジル保護基）を担有していてもよいグルカミンＶＩＩと同様にペプチドカップリング条件下に反応させて式Ｉの化合物または保護基を担有している相当する化合物Ｉａを製造することからなる。その先の工程では、弱アルカリ性条件下例えば希アンモニア水でまたは水添分解（ベンジルエーテル保護基の場合に使用される）で保護基を除去して式Ｉの化合物を製造することができる。
【００５９】
プロセスＣ：
【化５】
2006522040.tif 000007
【００６０】
本発明のさらに他のプロセスＣでは、式ＩＩのアミンを、室温でアミン塩基を添加するかまたは添加することなく例えばピリジンまたはジクロロメタン中で、酸ハロゲン化物、例えば１１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ)−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）−ウンデカン酸ＶＩＩＩの塩化物と反応させる。ここで、グルカミン部分のヒドロキシ官能基は上述した保護基を担有しているのが有利であり、これらの保護基は、カップリングして式Ｉａのアミドを製造した後に、除去することができる。
【００６１】
本発明は、さらにＲがアシル、例えばアセチルまたはベンゾイルであるか、またはＲがアラルキル、アルキルまたはアリール、例えばベンジルである式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩの中間体に関する。
【００６２】
実施例１
プロセスＡ１：
１．）モノメチル  ドデカンジオエート
【化６】
2006522040.tif 000008
加熱しながら、ドデカン酸４．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、塩化チオニル０．７３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を３０分間ＲＴ（室温）で撹拌する。次に、乾燥メタノール０．８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして混合物を４時間ＲＴで撹拌する。次に、混合物を４日間ＲＴで放置する。この時間後では、ＴＬＣはそれ以上の変換を示していない。反応混合物を減圧で濃縮しそして残留物を水で摩砕する(超音波浴）。沈殿を吸引濾去し、水で洗浄し、次いで再び吸引濾去する。湿った残留物をジクロロメタンで摩砕し(超音波浴）、プリーツフィルターを通して濾過しジクロロメタンで洗浄し、そして濾液を減圧で濃縮する。これにより、モノメチル  ドデカンジオエート（３．０９ｇ）が収率６３％で得られる。ＭＷ：２４４．３４；ＭＳ：２４５．４（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６３】
２）メチル  １１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）ウンデカノエートの合成：
室温で乾燥ＤＭＦ３０ｍｌにモノメチル  ドデカンジオエート３．０７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）を溶解し、グルカミン２．２ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１．９ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ２．４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間ＲＴで撹拌する。混合物をＲＴで一夜放置する。次の日に、ＴＬＣは完全な変換を示す。反応混合物を減圧で濃縮し、高真空で乾燥する。残留物を水で摩砕し(超音波浴）、吸引濾去し、水で洗浄し、次いで吸引濾去する。湿った粗製生成物をジクロロメタンで摩砕し、吸引濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥する。これにより、メチル  １１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）ウンデカノエートが得られる。４．４５ｇ（収率９０％）ＭＷ：４０７．５１；ＭＳ：４０８．２０（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６４】
３）１１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）ウンデカン酸（ＩＩＩ；Ｒ＝Ｈ）の合成：
【化７】
2006522040.tif 000009
室温で乾燥エタノール７５ｍｌにメチル  １１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）ウンデカノエート４．４５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を懸濁し、そして水２５ｍｌおよびＫＯＨ２．２ｇ（８５％濃度）（３３ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で２時間撹拌後に、ＴＬＣは完全な変換を示す。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を水に溶解し、濃塩酸で酸性化する。沈殿した粗製生成物を吸引濾去し、水で洗浄し、次いで吸引濾去する。湿った粗製生成物をエタノール約１００ｍｌから再結晶し、熱時濾過し、そして氷浴中で沈殿させる。沈殿を吸引濾去し、エタノールで洗浄し、そして乾燥する。これにより、１１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）ウンデカン酸２．２ｇ（５１％）が得られる。ＭＷ：３９３．４８；ＭＳ：３９４．２８（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６５】
４）ドデカン二酸  ４−［（２Ｓ,３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルアミド（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミド（Ｉ）の合成  ：
【化８】
2006522040.tif 000010
穏やかに加熱しながら、乾燥ＤＭＦ１５ｍｌにベンジルアミンＩＩ（製造：ＤＥ１００６４３９８参照）０．６３ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および二酸モノアミド（上記を参照）０．６５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を溶解し、ＨＯＢｔ０．２５ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ０．３１ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間ＲＴで撹拌する。混合物をＲＴで一夜放置する。次の日の朝に、ＴＬＣは完全な変換を示す。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残留物を高真空で乾燥する。残留物を水で摩砕し(超音波浴）、吸引濾去し、水で洗浄し、次いで吸引濾去する。粗製生成物をイソプロパノールから再結晶する。結晶を最後に水で摩砕し、吸引濾去し、そして乾燥する。これにより、ドデカン二酸  ４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルアミド  （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミド（Ｉ）    ０．３８ｇ（３２％）が得られる。ＭＷ：８０９．９７；ＭＳ：８１０．４９（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６６】
プロセスＡ２：
１．）１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）ウンデカン酸（ＩＩＩ；Ｒ＝アセチル）：
【化９】
2006522040.tif 000011
室温で乾燥ピリジン３ｍｌおよび無水酢酸３ｍｌを１１−（（４Ｒ，６Ｒ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシヘキシルカルバモイル）ウンデカン酸（ＩＩＩ；Ｒ＝Ｈ）０．４ｇに加え、そして混合物を４時間室温で撹拌する。反応終了後、反応混合物に水を加え、混合物を減圧で濃縮する。残留物を少量の水で摩砕し、濾過する。フィルター残留物を水で洗浄し、次いで減圧で乾燥する。これにより、１１−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタアセトキシヘキシルカルバモイル）ウンデカン酸０．５６ｇが得られる。ＭＷ：６０３．６６；ＭＳ：６０４．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００６７】
２．）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラアセトキシ−６−（１１−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル｝ウンデカノイルアミノ）ヘキシル  アセテート（ＩＶ；Ｒ＝アセチル）：
【化１０】
2006522040.tif 000012
室温で乾燥ジメチルホルムアミド３ｍｌにアミンＩＩ８７ｍｇを溶解し、そして上記カルボン酸１２０ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール３１ｍｇおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３９ｍｇを加える。反応混合物を一夜室温で撹拌し、そして次に減圧で濃縮する。残留物を酢酸エチルに取りそして有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いで、混合物を濾過しそして濾液を減圧で濃縮する。これにより、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラアセトキシ−６−（１１−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル｝ウンデカノイルアミノ）ヘキシル  アセテート９０ｍｇが得られる。ＭＷ：１０２０．１６。
【００６８】
３．）ドデカン二酸４−［（２Ｓ,３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルアミド（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミド（Ｉ）：
【化１１】
2006522040.tif 000013
上記化合物９０ｍｇをエタノールおよびジクロロメタンの混合物中グアニジンで処理する。これにより、ＭＷ８０９．９７のグルカミン誘導体が得られる。
【００６９】
プロセスＢ：
１．）１１−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル｝ウンデカン酸（ＶＩ）：
【化１２】
2006522040.tif 000014
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中のアミンＩ７０ｍｇおよびトリエチルアミン２３μｌの溶液をジメチルホルムアミド２ｍｌ中のドデカン二酸３７１ｍｇ、ジイソプロピルカルボジイミド６３μｌおよびヒドロキシベンゾトリアゾール５５ｍｇの溶液に加え、そして混合物を１２時間室温で撹拌する。反応液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）＝  ８０／２０→１０／９０）によって分離する。これにより、分子量６４６．８１の生成物（Ｃ38Ｈ47Ｆ1Ｎ2Ｏ6）が得られる；ＭＳ（ＥＳＩ）：６４７．３５（Ｍ＋Ｈ+）。
【００７０】
２．）ドデカン二酸４−［（２Ｓ,３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルアミド（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）アミド（Ｉ）：
【化１３】
2006522040.tif 000015
その他のカップリング反応について上述したようにして、ＤＭＦ中での酸ＶＩとグルカミン（ＶＩＩ；Ｒ＝Ｈ）およびＨＯＢｔ／ＥＤＣとの反応により化合物Ｉ（Ｒ＝Ｈ）が得られる。
グルカミンの代りに、保護されたグルカミン誘導体、例えばＶＩＩ（Ｒ＝アセチル）を使用すると、Ｒ＝アセチルである化合物Ｉａが得られる。
【００７１】
プロセスＣ：
１．）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５−テトラアセトキシ−６−（１１−クロロカルボニル−ウンデカノイルアミノ）ヘキシル  アセテート（ＶＩＩＩ；Ｒ＝アセチル）：
【化１４】
2006522040.tif 000016
式ＩＩＩの化合物（Ｒ＝アセチル）をテトラヒドロフランに溶解し、そして塩化チオニルをゆっくりと加える。混合物を１時間室温で撹拌する。反応液を次いで減圧で濃縮し、粗製生成物を次の工程に使用する。
【００７２】
２．）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラアセトキシ−６−（１１−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソアゼチジン−１−イル］ベンジルカルバモイル｝ウンデカノイルアミノ）ヘキシル  アセテート（ＩＶ；Ｒ＝アセチル）：
【化１５】
2006522040.tif 000017
室温で、アミンＩをピリジンおよびジクロロメタンの混合物中の上記酸クロリドに加え、そして混合物を室温で一夜撹拌する。後処理するとＲ＝アセチルであるアミドＩＶが得られる。
【００７３】
下記の方法を使用して、本発明による式Ｉの化合物の活性を検討した。
【００７４】
マウス、ラットまたはハムスターのふん便を使用するコレステロール吸収＋3Ｈタウロコール酸排泄に対する効果
ＮＭＲＩマウス、Ｗｉｓｔａｒラット、またはＧｏｌｄｅｎ  Ｓｙｒｉａｎハムスター（ｎ＝４−６のグループで）を代謝ケージで飼育し、そこでは動物に標準餌（Ａｌｔｒｏｍｉｎ，Ｌａｇｅ（Ｌｉｐｐｅ））を与える。放射性トレーサー（14Ｃ−コレステロール）投与前の午後に、餌を取り除き、動物を檻に順応させる。
【００７５】
さらに、試験食餌（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０、Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ，中の14Ｃ−コレステロール）の経口投与前２４時間に、3Ｈ−ＴＣＡ（タウロコール酸）（例えば１μＣｉ／マウスから５μＣｉ／ラットまで）を皮下注射することによって動物を標識する。
【００７６】
コレステロール吸収試験：０．２５ｍｌ／マウス  Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ−Ｕｐｊｏｈｎ）（コレステロール０．１ｍｇ中14Ｃ−コレステロール０．２５μＣｉでスパイキングした）を胃管栄養法で経口投与する。
【００７７】
試験物質を別個に０．５％／(メチルセルロース、Ｓｉｇｍａ）／５％Ｓｏｌｕｔｏｌ(ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ）または適当なビヒクル中で調製する。
【００７８】
試験物質の投与量は０．５ｍｌ／マウスである。試験物質は試験食餌（14Ｃ−コレステロールで標識したＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ）の直前に投与する（コレステロール吸収試験）。
【００７９】
ふん便を２４時間にわたって採集する：14Ｃ−コレステロールおよび3Ｈ−タウロコール酸（ＴＣＡ）のふん便排出を２４時間後に測定する。
【００８０】
肝臓を摘出し、ホモジナイズし、そしてアリコートをオキシメート（ｏｘｉｍａｔｅ）（モデル  ３０７、Ｐａｃｋａｒｄ）で灰化して、取り込まれた／吸収された14Ｃ−コレステロールの量を測定する。
【００８１】
評価
ふん便試料：
総重量を測定し、試料を水で定められた容量とし、次いでホモジナイズし、そしてアリコートを蒸発乾涸し、オキシメート（放射標識試料の灰化用のＰａｃｋａｒｄ製モデル  ３０７）で灰化し：放射性3Ｈ−Ｈ2Ｏおよび14Ｃ−ＣＯ2の量を、それぞれ排出される3Ｈ−タウロコール酸および14Ｃ−コレステロールの量に対して外挿する（二重アイソトープ技術）。用量−効果曲線からの用量としてのＥＤ200値を、同時に処理された対照群を基にして、ＴＣＡまたはコレステロールの排出が二倍になっているときのこれらの用量として内挿する。
【００８２】
肝臓試料：
肝臓で取り込まれた14Ｃ−コレステロールの量は投与された用量を基にしている。対照群を基にして、肝臓での14Ｃ−コレステロール取り込みが半減される（５０％）用量として、用量−効果曲線からＥＤ50値を内挿する。
【００８３】
下記のＥＤ50値は本発明による式Ｉの化合物の活性を例証するものである。
実施例番号                  ＥＤ50（肝臓）［ｍｇ／マウス］  
１                              ０．００５
表から明らかなように、式Ｉの化合物は極めて良好なコレステロール低下作用を有している。
【００８４】
化合物Ｉおよび比較化合物Ｃ１の溶解性を下記の如くして試験した：
選択された比較化合物は、最も類似した構造を有するＷＯ０２／５００２７からの化合物であった。
【化１６】
2006522040.tif 000018
【００８５】
試験すべき化合物０．５ｍｇを正確にＥｐｐｅｎｄｏｒｆキャップに量り入れ、そして問題の溶媒（水性緩衝液）０．５ｍｌを加えた。次いで、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆキャップをサーモミキサーに入れ、２５℃で４時間１４００ｒｐｍで振盪した。
【００８６】
次いで、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆキャップを遠心分離機に導入した。遠心分離の次に、上澄み液のアリコートを使用してＨＰＬＣ／ＵＶ分析により溶解量を測定した。以下の表に得られた結果を示す：
実施例１                  Ｃ１          
ｐＨ条件                溶解度μｇ／ｍｌ        溶解度μｇ／ｍｌ  
水（ｐＨ）                ３（６．８）              ＜１
ｐＨ  １．２                  ３                    ＜１
ｐＨ  ４．５                  ４                    ＜１
ｐＨ  ６．８                  ２                    ＜１
ｐＨ  ８．０                  ２                    ＜１
ＦａＳＳＩＦ                ２８                      ５
ＦｅＳＳＩＦ              ４５４                    １８          
【００８７】
生理溶媒ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ（組成および製造については、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂａｓｅｄ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｅｓｔｓ−Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ、２０００年１月、Ｓｈａｋｅｒ、ＩＳＢＮ：３−８２６５−６９６２−８を参照）では、実施例１の溶解度はそれぞれ２８および４５４μｇ／ｍｌであると測定され、これに対してＣ１の相当する数値はそれぞれ５および１８μｇ／ｍｌであった。この顕著に異なる溶解度は試験の反復過程でも確認することができた（４３／２９０μｇ／ｍｌと比較して６／２０μｇ／ｍｌ）。
【００８８】
従って、本発明による式Ｉの化合物は、式Ｃ１の比較化合物よりも６倍ないし１６倍良好な溶解度を有する。従って、本発明による式Ｉの化合物は溶解した形態で作用部位において一層優れた有効性を有している。溶解性がより一層乏しい物質とは対照的に、より一層高い用量でさえも、問題の輸送系との相互作用のために、完全に提供することができる。２５０ｍｌの利用可能な容量を基にして（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、〜１００ｍｇまでの用量が可溶であり、これに対してＣ１の場合最良の事例でも５ｍｇの範囲内の用量のみが可溶性である（最悪の事例では、僅か１．２５ｍｇ）。
【００８９】
溶液中での化合物１および比較化合物Ｃ１の安定性を以下の如くして試験した：
溶解された化合物１および溶解されたＣ１の安定性を、ｐＨ領域１．２−８．０において水性緩衝液中で測定した。問題の化合物１ｍｇを５ｍｌメスフラスコに量り入れた。少量のアセトニトリルを使用して物質を溶解した。次いで、フラスコに水性緩衝液を刻印まで満たした。沈殿した化合物を遠心分離し、そして透明な上澄み液を、３７℃で２４時間溶液での安定性について試験した。試料をＨＰＬＣ／ＵＶを使用して評価した。実施例１およびＣ１について得られた結果を以下の表に示す。
実施例１                  Ｃ１            
ｐＨ条件              不純物領域の増加％        不純物領域の増加％  
ｐＨ  １．２                ４．９                  １３．３
ｐＨ  ６．８                ０                        ０．５
ｐＨ  ８．０                ０．２                    ４．６        
【００９０】
このように、ｐＨを基づいて、本発明による式Ｉの化合物はＣ１よりも少なくとも２．７倍より一層安定であり、そのために、Ｃ１よりも副生成物の形成がより一層少ない。全身作用を持つ副生成物の量がより一層少ないことは、所望されていない副作用の可能性が減少することを意味するものである。                
【国際調査報告】
2006522040.tif 000024
2006522040.tif 000025
2006522040.tif 000026
2006522040.tif 000027