(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：    【化１５】2006512323.tif 000017［式中、ＶはＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳ（Ｏ）２を表し；Ｗ及びＸは各々独立してＣＨ又はＮを表し；ＹはＮ、ＣＨ又はＣ−Ａｒ２を表し、但し、Ｗ、Ｘ及びＹの１種以上２種以下はＮであり；ＺはＣＨ又はＣ−Ａｒ２を表し、但し、ＹがＮ又はＣＨである場合にはＺはＣ−Ａｒ２であり、更にＹがＣ−Ａｒ２である場合にはＺはＣＨであり；Ａｒ１は窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む融合９又は１０員複素環系を表し、前記環系における環の少なくとも１個は芳香族であり；Ａｒ２はフェニル、ピリジル、ピリミジニル及びピリダジニルから選択され、場合により融合し、置換されている芳香族環を表し；Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、エステル化−（ＣＨ２）ｍカルボキシ又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４を表し；Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、非置換フェニル、又は（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロＣ１−６アルコキシから選択される１もしくは２個の基で置換された）フェニルを表し；Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と共に場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された環原子数４〜７の脂肪族複素環を形成し、前記環は場合により前記環原子の１個として酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ５を含んでいてもよく；Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、非置換フェニル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロＣ１−６アルコキシから選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニルを表し；ｍは０又は１〜４の整数であり；ｎは０又は１〜３の整数である］の化合物；又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ；前記化合物を含有する医薬組成物；治療方法におけるその使用；疼痛及び／又は炎症を主症状とするＶＲ−１関連症状の治療用医薬の製造におけるその使用；並びに前記化合物を使用する治療方法を提供する。
2006512323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006512323.tif 000016
［式中、ＶはＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｗ及びＸは各々独立してＣＨ又はＮを表し；
ＹはＮ、ＣＨ又はＣ−Ａｒ２を表し、但し、Ｗ、Ｘ及びＹの１種以上２種以下はＮであり；
ＺはＣＨ又はＣ−Ａｒ２を表し、但し、ＹがＮ又はＣＨである場合にはＺはＣ−Ａｒ２であり、更にＹがＣ−Ａｒ２である場合にはＺはＣＨであり；
Ａｒ１は窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む融合９又は１０員複素環系を表し、前記環系における環の少なくとも１個は芳香族であり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される芳香族環を表し；前記芳香族環は場合によりフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み、最大１個のヘテロ原子がＯもしくはＳである５員芳香族複素環、又は１、２もしくは３個のＮ原子を含む６員芳香族複素環に融合しており；前記芳香族環は置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニルＣ１−２アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、エステル化−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、フェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、最大１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員芳香族複素環、並びに１、２又は３個のＮ原子を含む６員芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で置換されており；２個のＣ１−６アルコキシ基が隣接原子上にある場合には、それらが結合している原子と共に５又は６員部分飽和環を形成してもよく；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、エステル化−（ＣＨ２）ｍカルボキシ又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、非置換フェニル、又は（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロＣ１−６アルコキシから選択される１もしくは２個の基で置換された）フェニルを表し；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と共に場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された環原子数４〜７の脂肪族複素環を形成し、前記環は場合により前記環原子の１個として酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ５を含んでいてもよく；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、非置換フェニル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロＣ１−６アルコキシから選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニルを表し；
ｍは０又は１〜４の整数であり；
ｎは０又は１〜３の整数である］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はフルオロＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１又は２である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルキルもしくはフルオロＣ１−４アルキルで置換されたフェニルである請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
＝Ｗ−Ｘ＝Ｙ−が＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−又は＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ａｒ２）−を表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１がイソキノリン、インダゾール、トリアゾロピリジン、シンノリン、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン、キノリン、テトラヒドロイソキノリン又はジヒドロイソキノリノンから選択される二環複素環系を表す請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、場合によりフェニル、イミダゾリル又はチエニル環に融合したフェニル又はピリジルであり、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、フェニルＣ１−２アルコキシ、場合により酸素で置換されたピペリジン、ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルである）、ピラゾール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の基で置換されている請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはＮ−オキシドと、医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
人体又は動物体の治療方法で使用するための請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１０】
疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防用医薬の製造における請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはＮ−オキシドの使用。
【請求項１１】
必要とする患者に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはＮ−オキシド式を投与することを含む、疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は特に疼痛及びバニロイド−１受容体（ＶＲ１）の機能の調節により改善される他の症状の治療における治療用化合物として有用な置換アミノ複素環と医薬的に許容可能なその塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
チリペッパーの薬理活性成分がフェノールアミドカプサイシンであることはかなり以前から認められている。カプサイシンを粘膜に塗布又は皮内注射すると、ヒトでは激しい灼熱痛を生じる。カプサイシンを鎮痛薬として局所塗布すると有益な効果が得られることもよく知られている。しかし、カプサイシンに対するこれらの応答を媒介する基本的な分子薬理学が解明されたのはごく最近である。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と呼ばれるカプサイシンの受容体はＵＣＳＦのＣａｔｅｒｉｎａらにより１９９７年にクローニングされた（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は皮膚、内臓、末梢組織及び脊髄に神経分布する感覚神経に存在するカチオンチャネルである。ＶＲ１の活性化は感覚繊維の活動電位を誘導し、最終的に疼痛感覚を生じる。重要な点として、ＶＲ１受容体はカプサイシンだけでなく、酸性ｐＨと有害熱刺激によっても活性化される。更に、多数の炎症メディエーターにより感作されるので、疼痛刺激のポリモードインテグレーターであると思われる。
【０００４】
代表的ＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンであり（Ｗａｌｐｏｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｌａｍ．，３７：１９４２，１９９４）、ＶＲ１  ＩＣ５０  ４２０ｎＭである。新規系列のマイクロモル以下のアンタゴニストも最近報告されている（Ｌｅｅら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１）が、これらの報告はインビボ効力を立証していない。著しく親和性の高いアンタゴニストも「超強力」アゴニストであるレジニフェラトキシンから誘導されている。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）はＶＲ１のナノモルアンタゴニストであるが、経口薬剤に適した性質をもたない。これはＧａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）により記載されているマイクロモルペプトイドアンタゴニストにも当てはまる。ごく最近では国際（ＰＣＴ）特許公開第ＷＯ０２／０８２２１号が新規系列のＶＲ１アンタゴニストを記載しており、多数の動物で効力を示すと述べている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では別の新規系列のＶＲ１モジュレーターについて記載する。これらは主にＶＲ１アンタゴニストからなるが、ＶＲ１部分アンタゴニストとＶＲ１部分アゴニストを含む。このような化合物は疼痛の動物モデルで有効であることが分かった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化２】
2006512323.tif 000003
［式中、ＶはＮＲ５、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳ（Ｏ）２を表し；
Ｗ及びＸは各々独立してＣＨ又はＮを表し；
ＹはＮ、ＣＨ又はＣ−Ａｒ２を表し、但し、Ｗ、Ｘ及びＹの１種以上２種以下はＮであり；
ＺはＣＨ又はＣ−Ａｒ２を表し、但し、ＹがＮ又はＣＨである場合にはＺはＣ−Ａｒ２であり、更にＹがＣ−Ａｒ２である場合にはＺはＣＨであり；
Ａｒ１は窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む融合９又は１０員複素環系を表し、前記環系における環の少なくとも１個は芳香族であり；
Ａｒ２はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される芳香族環を表し；前記芳香族環は場合によりフェニル環、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含み、最大１個のヘテロ原子がＯもしくはＳである５員芳香族複素環、又は１、２もしくは３個のＮ原子を含む６員芳香族複素環に融合しており；前記芳香族環は置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニルＣ１−２アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、エステル化−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４、フェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、最大１個のヘテロ原子がＯ又はＳである５員芳香族複素環、並びに１、２又は３個のＮ原子を含む６員芳香族複素環から選択される１、２又は３個の基で置換されており；２個のＣ１−６アルコキシ基が隣接原子上にある場合には、それらが結合している原子と共に５又は６員部分飽和環を形成してもよく；
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、エステル化−（ＣＨ２）ｍカルボキシ又は−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、非置換フェニル、又は（ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロＣ１−６アルコキシから選択される１もしくは２個の基で置換された）フェニルを表し；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はフルオロＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ３とＲ４はそれらが結合している窒素原子と共に場合によりヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の基で置換された環原子数４〜７の脂肪族複素環を形成し、前記環は場合により前記環原子の１個として酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲ５を含んでいてもよく；
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、非置換フェニル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはハロＣ１−６アルコキシから選択される１もしくは２個の基で置換されたフェニルを表し；
ｍは０又は１〜４の整数であり；
ｎは０又は１〜３の整数である］の化合物又は医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシドもしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
１態様において、Ａｒ２はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択される芳香族環を表し；前記芳香族環は置換されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ６、ＮＲ３ＣＯＲ６、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍカルボキシ、エステル化−（ＣＨ２）ｍカルボキシ及び（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｒ４から選択される１、２又は３個の基で置換されている。
【０００９】
１好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ１がハロゲン（特に弗素）、Ｃ１−４アルキル（特にメチル）又はフルオロＣ１−４アルキル（特にトリフルオロメチル）である化合物である。
【００１０】
ｎは０、１又は２、特に１又は２であることが好ましい。
【００１１】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ２が水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ１−４アルキルもしくはフルオロＣ１−４アルキルで置換されたフェニルから選択される基である化合物である。
【００１２】
特に、Ｒ２は水素原子、塩素原子、又はメチル、メトキシ及びｐ−トリフルオロメチルフェニルから選択される基を表すことが好ましい。Ｒ２は水素又はメチル基であることがより好ましい。
【００１３】
Ｒ２基はＷ、Ｘ、Ｙ及びＺにより表されるものを含む利用可能な任意炭素原子に結合していると理解される。
【００１４】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ３が水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子又はメチル基、特に水素原子である化合物である。
【００１５】
更に別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＲ４が水素原子又はＣ１−４アルキル基、特に水素原子又はメチル基、特に水素原子である化合物である。
【００１６】
存在する場合に、Ｒ３は水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ４は水素原子又はＣ１−４アルキル基であるか、あるいはＮＲ３Ｒ４基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル又は場合によりヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキルで窒素原子上を置換されたピペラジニル基から選択される脂肪族複素環を表すことが好ましい。ＮＲ３Ｒ４基は−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択される基、特に−Ｎ（ＣＨ３）２を表すことがより好ましい。
【００１７】
存在する場合には、Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキル（例えばメチル）、特に水素が好ましい。
【００１８】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＶがＮＨ又はＯ、特にＮＨである化合物である。
【００１９】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物は＝Ｗ−Ｘ＝Ｙ−が＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−又は＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ａｒ２）−を表す化合物である。
【００２０】
特に好ましいのはＷがＮである式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
ＹがＮ又はＣＨである式（Ｉ）の化合物も特に好ましい。
【００２２】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＺがＣ−Ａｒ２である化合物である。
【００２３】
別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＡｒ１がイソキノリン、インダゾール、トリアゾロピリジン（特にトリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、シンノリン、ベンゾチアゾール、イミダゾピリジン（特にイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン）、キノリノン、テトラヒドロイソキノリン、及びジヒドロキノリノンから選択される二環複素環系を表す化合物である。特に好ましい二環複素環系はイソキノリン、インダゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、キノリン−２（１Ｈ）−オン及び３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから選択される。Ａｒ１基は架橋原子の１個に隣接する炭素原子を介して分子の残余に結合していることが最も好ましい。
【００２４】
従って、Ａｒ２は場合によりフェニル、イミダゾリル又はチエニル環に融合したフェニル又はピリジルとすることができ、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フルオロＣ１−４アルコキシ、フェニルＣ１−２アルコキシ、場合により酸素で置換されたピペリジン、ＣＯＲ６（式中、Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルである）、ピラゾール、Ｃ１−４アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ニトロ、フェニル、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の基で置換されている。
【００２５】
更に別の好適クラスの式（Ｉ）の化合物はＡｒ２が非置換フェニル又は（ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、フルオロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びフルオロＣ１−４アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換された）フェニルを表す化合物である。特に、Ａｒ２は弗素、シアノ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１個の置換基で置換されたフェニル環を表すことが好ましい。置換基はフェニル環の４位に結合していると適切である。
【００２６】
Ａｒ２の特定態様としては、４−トリフルオロメチルフェニル、ピリド−４−イル、３シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ｔｅｒｔブチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルピリド−２−イル及び４−フルオロフェニルが挙げられる。Ａｒ２の他の態様としては、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、１−Ｈ−インドール−５−イル、１−ベンゾチエン−７−イル、２−（４−オキソピペリジン−１−イルメチル）フェニル、３−ベンズアルデヒド、４−エチルフェニル、３−（イミダゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、キノリン−５−イル、３，５−ジクロロフェニル、４−ベンゾキシフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、ナフト−１−イル、４−アセチルフェニル、４−シアノフェニル、３−カルボキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロ−３−（ピリド−３−イル）フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ナフト−２−イル、４−エトキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−クロロフェニル、ビフェン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、３−イソプロピルフェニル、４−メチルチオフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、フェニル及び４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００２７】
本発明の１好適クラスの化合物は式（Ｉａ）：
【００２８】
【化３】
2006512323.tif 000004
［式中、−Ｘ’＝Ｙ’−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２及びｎは式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００２９】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｂ）：
【００３０】
【化４】
2006512323.tif 000005
［式中、−Ｘ’＝Ｙ’−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を表し、−Ａ−Ｂ−は
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｃ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝Ｎ−、
（ｄ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｅ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｆ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｇ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、
（ｈ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、
（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、
（ｊ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、
（ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｌ）−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｍ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、
（ｎ）−Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｐ）−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｒ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、
（ｓ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｔ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、
（ｕ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｖ）−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｗ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−、
（ｘ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−、
（ｙ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、及び
（ｚ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−から構成される群から選択され；
Ｒ１（二環複素環系の環の一方でも両方でもよい）、Ｒ２、Ａｒ２及びｎは式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００３１】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）：
【００３２】
【化５】
2006512323.tif 000006
［式中、−Ｘ’＝Ｙ’−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を表し、−Ａ−Ｂ−は
（ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｃ）＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び
（ｄ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から構成される群から選択され；
Ｒ１（二環複素環系の環の一方でも両方でもよい）、Ｒ２、Ａｒ２及びｎは式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００３３】
本発明の別の好適クラスの化合物は式（Ｉｅ）：
【００３４】
【化６】
2006512323.tif 000007
［式中、−Ｘ’＝Ｙ’−は−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−を表し、−Ａ−Ｂ−は
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｃ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、
（ｆ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、及び
（ｈ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−から構成される群から選択され；
Ｒ１（二環複素環系の環の一方でも両方でもよい）、Ｒ２、Ａｒ２及びｎは式（Ｉ）に定義した通りである］の化合物と医薬的に許容可能なその塩、Ｎ−オキシド及びプロドラッグである。
【００３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）の任意のもの又は任意置換基に任意変数が２回以上出現する場合には、１回毎のその定義は他の全定義から独立している。
【００３６】
本明細書において基又は基の一部として使用する「アルキル」又は「アルコキシ」なる用語は基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用する「ヒドロキシＣ１−６アルキル」なる用語は１個以上（特に１〜３個、特に１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいのはヒドロキシＣ１−３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ又はＣ（ＣＨ３）２ＯＨ、特にＣＨ２ＯＨである。
【００３８】
本明細書で使用する「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」なる用語は１個以上（特に１〜３個）の水素原子がハロゲン原子、特に弗素又は塩素原子で置換されたＣ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基が好ましく、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、特にＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００３９】
本明細書においてシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。適切なＣ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基としては例えばシクロプロピルメチルとシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００４０】
同様に、本明細書においてシクロアルコキシ基とは、例えばシクロプロポキシ又はシクロブトキシを表すことができる。
【００４１】
本明細書において基又は基の一部として使用する「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例としてはビニルとアリルが挙げられる。適切なアルキニル基はアセチレン又はプロパルギルである。
【００４２】
本明細書で使用する場合に、「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンは弗素と塩素であり、特に指定しない限り、弗素が好ましい。
【００４３】
本明細書において基又は基の一部として使用する場合に、「カルボキシ」なる用語はＣＯ２Ｈを意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合に、「エステル化カルボキシ」なる用語はその酸素原子を介してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に結合し、Ｃ１−６アルコキシカルボニル又はハロＣ１−６アルコキシカルボニル基を形成するＣ１−６アルコキシ又はハロＣ１−６アルコキシ基を意味する。このようなエステル化カルボキシ基の適切な例としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する「融合９又は１０員二環複素環系」なる用語は一方又は両方の環が環ヘテロ原子を含む５，６−、６，５−又は６，６−融合環系を意味する。環系は芳香族又は部分飽和が好ましく、従って、環系は不飽和、部分飽和又は飽和のいずれでもよい５又は６員環に融合した芳香族６員環を含むことが好ましい。環系が２個以上のヘテロ原子を含む場合には、このようなヘテロ原子の少なくとも１個は窒素である。当然のことながら、環ヘテロ原子の１個が窒素原子である場合には、このようなヘテロ原子は融合環系の架橋位置とすることができる。同様に当然のことながら、飽和環における環ヘテロ原子の１個が硫黄である場合には、このようなヘテロ原子はＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２部分に酸化することができる。同様に、飽和環における任意炭素原子はＣ＝Ｏ部分に酸化することができる。
【００４６】
「融合９又は１０員二環複素環系」の適切な例としては、イソキノリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾール、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリダジニル、フロピリダジニル、チエノピリダジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、チエノピリミジニル、ピロロピラジニル、フロピラジニル、チエノピラジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリノニル、イソキノリノニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロキナゾリノニル、ジヒドロベンゾキサゾリノニル、ジヒドロベンゾチアジアジンオキシド及びジヒドロベンゾチアジアジンジオキシドが挙げられる。
【００４７】
従って、本発明は
Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛４−［３−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）イソキノリン；
Ｎ−｛６−メチル−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−メトキシ−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−クロロ−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−クロロ−４−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
１−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
６，８−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−７−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
８−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝キノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝シンノリン−５−アミン；
１−メチル−５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インタゾール−４−アミン；
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
１−メチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−（５−［３シアノフェニル］ピリダジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリダジン−３−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−クロロ−５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［５−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛４，５−ビス［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
１−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
６，８−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−７−トリフルオロメチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
８−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝シンノリン−５−アミン；
１−メチル−５−（｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）キノリン−２−（１Ｈ）−オン；
１−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−４−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
１−メチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン；
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン；
２−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン；
Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
１−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン；
６，８−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−７−トリフルオロメチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
８−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛２−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝シンノリン−５−アミン；
１−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
１−メチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン；
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン；
１，３−ジメチル−５−（｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１，３−ジメチル−５−（｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
１，３−ジメチル−５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛５−メトキシ−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛５−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（１−ベンゾチエン−７−イル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
１−｛２−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オン；
３−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアルデヒド；
Ｎ−［６−（４−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−ジメチルアミノフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−（６−キノリン−８−イルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−ベンジルオキシフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（１−ナフチル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
１−｛４−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝エタノン；
４−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル；
３−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］安息香酸；
Ｎ−｛６−［３−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−（６−メシチルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（２−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−メチルスルホニルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−（６−ビフェニル−４−イルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（３−イソプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−｛６−［４−メチルチオフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；
４−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェノール；
Ｎ−［６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン；Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン；
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛２−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン；
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン；もしくは
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミンである化合物；
又は医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【００４８】
本発明の別の側面では、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容可能な塩、特に酸付加塩として製造することができる。
【００４９】
医薬用では、式（Ｉ）の化合物は医薬的に許容可能な非毒性塩である。しかし、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の製造には他の塩も有用であると思われる。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩としては、例えば塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩として、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル部分等の適切な有機基をもつ第４級アンモニウム塩も挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分をもつ場合には、適切な医薬的に許容可能なその塩としてアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）；及びアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）が挙げられる。
【００５０】
塩は、例えば塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中、又は減圧もしくは凍結乾燥もしくは存在する塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換することにより除去される水等の溶媒中で、１当量以上の適当な酸と式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形を反応させる等の慣用手段により形成することができる。
【００５１】
本発明は更に上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドもその範囲に含む。一般に、このようなＮ−オキシドは利用可能な任意窒素原子上に形成することができる。Ｎ−オキシドは例えば式（Ｉ）の化合物を湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させる等の慣用手段により形成することができる。
【００５２】
本発明は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であり、必要な式（Ｉ）の化合物に容易にインビボ変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製造のための慣用方法は例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【００５３】
プロドラッグは生物活性物質（「親薬剤」又は「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であり、活性薬剤を放出するために体内で変換が必要であり、親薬剤分子よりも改善された送達性をもつ。インビボ変換は例えばカルボン酸、リン酸もしくは硫酸エステルの化学的もしくは酵素加水分解、又は感受性官能基の還元もしくは酸化等の所定代謝プロセスの結果として実施することができる。
【００５４】
本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物、例えば水和物をその範囲に含む。
【００５５】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含むことができ、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両者として存在することができる。当然のことながら、このような全異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。更に、式（Ｉ）の化合物は互変異性形で存在することもでき、本発明は混合物及び個々の互変異性体の両者をその範囲に含む。
【００５６】
当然のことながら、本明細書に記載する各種置換基の好ましい定義は単独又は組み合わせて解釈することができ、特に指定しない限り、本発明の化合物の一般式と（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）により表される好適クラスの化合物に適用される。
【００５７】
本発明は更に医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に式（Ｉ）の１種以上の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【００５８】
本発明の組成物は経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸もしくは局所投与用又は吸入もしくは吸気投与用として、タブレット、ピル、カプセル、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射器、座剤、クリーム又はゲル等の単位剤形が好ましい。タブレット、ピル、カプセル又はウェハース等の経口組成物が特に好ましい。タブレット等の固体組成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム等の慣用錠剤化成分）及び他の医薬的希釈剤（例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の均質混合物を含有する固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物が均質であるという場合には、組成物をタブレット、ピル及びカプセル等の均等に有効な単位剤形に容易に細分できるように活性成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。この固体プレ製剤組成物をその後、上記型の単位剤形に細分し、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有するようにする。好適単位剤形は１〜５００ｍｇ、例えば１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇの活性成分を含有する。新規組成物のタブレット又はピルはコーティングしてもよいし、持続性作用の利点を付与する剤形を提供するように他の方法で製剤化してもよい。例えば、タブレット又はピルは内側処方成分と外側処方成分から構成し、後者を前者のエンベロープとすることができる。２成分は腸溶層により分離し、胃で崩壊せずに内側成分を無傷で十二指腸に導入するか又は放出を遅らせることができる。このような腸溶層又はコーティングには種々の材料を使用することができ、このような材料としては多数のポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロース等の材料の混合物が挙げられる。
【００５９】
本発明の新規組成物を経口又は注射投与用に配合することができる液体形態としては水溶液、適当なフレーバー入りシロップ、水性又は油性懸濁液、食用油（例えば綿実油、胡麻油、椰子油又は落花生油）のフレーバー入りエマルション、及びエリキシル剤等の医薬ビークルが挙げられる。水性懸濁液に適した分散剤又は懸濁剤としては合成及び天然ガム（例えばトラガカントガム、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン）が挙げられる。
【００６０】
以下に挙げるような疼痛症状の治療では、適切な用量レベルは約１．０ｍｇ〜１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇ〜５ｇ／日、特に約２０ｍｇ〜２ｇ／日である。化合物は１日に１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００６１】
当然のことながら、任意治療に必要な式（Ｉ）の化合物の量は選択する特定化合物又は組成物のみならず、投与経路、治療する症状の種類、及び患者の年齢と症状によっても異なり、最終的に主治医の判断に委ねられる。
【００６２】
本発明は更に人体又は動物体の治療に使用するための上記のような式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩も提供する。前記治療はＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）により治療することができる症状の治療が好ましい。
【００６３】
本発明の化合物は慢性及び急性疼痛症状を含む疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患及び症状の予防又は治療に使用される。このような症状としてはリウマチ様関節炎；骨関節炎；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格痛；脊椎痛；筋筋膜痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節通、及び上顎洞痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開痛；火傷、及び特にそれに伴う一次性痛覚過敏；心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、婦人科疼痛（例えば月経困難症、膀胱炎に伴う疼痛及び陣痛）等の深部及び内蔵痛；末梢神経疾患（例えば、神経絞扼及び腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及びクモ膜炎）に伴う疼痛等の神経及び神経根に関連する疼痛；掻痒症、血液透析による掻痒、及び接触皮膚炎等の掻痒症状；（例えば摂取、吸入、又は眼接触による）粘膜のカプサイシン及び関連刺激剤（例えば催涙ガス、唐辛子又は唐辛子スプレー）接触による疼痛（及び気管支収縮及び炎症）；糖尿病神経障害、化学療法による神経障害及びヘルペス後神経痛等の神経痛症状；「非疼痛性」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌に伴う疼痛（癌性疼痛と言うことが多い）；脊椎又は脳幹損傷による疼痛、腰痛、座骨神経痛及び強直性脊椎炎等の中枢神経痛；通風；瘢痕痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿筋過反射及び膀胱過敏症を含む尿失禁；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息及び鼻炎（季節性及び通年性鼻炎等のアレルギー性鼻炎と非アレルギー性鼻炎を含む）を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；並びに免疫不全疾患が挙げられる。
【００６４】
従って、別の側面によると、本発明はＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防用医薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６５】
本発明は更に必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む、ＶＲ１活性を調節することにより改善することが可能な生理的障害の治療又は予防方法を提供する。
【００６６】
別の又は代替側面によると、本発明は疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防用医薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
本発明は更に必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を投与することを含む、疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防方法を提供する。
【００６８】
本発明の別の側面によると、本発明の化合物と特定症状の治療に適した１種以上の他の薬理活性剤の併用により上記症状の任意のものを治療することが望ましいと思われる。式（Ｉ）の化合物と他の薬理活性剤は患者に同時、順次又は組み合わせて投与することができる。従って、例えば疼痛及び／又は炎症の治療又は予防には、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンと他のＮＳＡＩＤ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤を含む）、オピオイド鎮痛薬（特にモルヒネ）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト等の他の鎮痛薬、偏頭痛剤、抗痙攣薬（例えばオクスカルバゼピン及びカルバマゼピン）、抗鬱剤（例えばＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニスト等）、腰椎ブロック、ガバペンチン、プレガバリン及び喘息治療薬（例えばβ２−アドレナリン受容体アゴニスト又はロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えばモンテルカスト））と本発明の化合物を併用することができる。
【００６９】
特定抗炎症薬としてはジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダック、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びチリコキシブが挙げられる。本発明の化合物と併用するのに適したオピオイド鎮痛薬としてはモルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシン；又は医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。本発明の化合物と併用するのに適した偏頭痛剤としてはＣＧＲＰアンタゴニスト、エルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが挙げられる。
【００７０】
従って、本発明の別の側面では、少なくとも１種の医薬的に許容可能なキャリヤー又は賦形剤と共に本発明の化合物と鎮痛薬を含有する医薬組成物が提供される。
【００７１】
本発明の別の又は代替側面では、疼痛及び／又は炎症を主症状とする疾患又は症状の治療又は予防に使用するための同時、別個又は順次併用剤として本発明の化合物と鎮痛薬を含有する製剤が提供される。
【００７２】
一般方法（Ａ）によると、ＶがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）のアミンを式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７３】
【化７】
2006512323.tif 000008
［式中、ＬＧはアルキルもしくはアリールスルホニルオキシ基（例えばメシラート又はトシラート）又はハロゲン原子（例えば臭素、塩素又はヨウ素）等の適切な脱離基である］と反応させることにより製造することができる。脱離基は塩素、臭素、ヨウ素又はトリフラート、特に塩素が好ましい。
【００７４】
反応はＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング反応（例えば、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９８，３７，２０４６−２０６７参照）に適した条件下で実施すると適切である。反応はパラジウム触媒とキレートホスフィンリガンドの錯体の存在下に実施される。
【００７５】
適切なパラジウム触媒としてはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］、Ｐｄ（ｄｂａ）２、及び２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリルパラジウム（ＩＩ）クロリドが挙げられる。
【００７６】
適切なキレートホスフィンリガンドとしては、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル［ＢＩＮＡＰ］、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスファニル）−１，１’−ビナフチル［Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ］、プロパン−１，３−ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＤＰＰＰ］及びジノルボルニルホスフィンが挙げられる。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンも使用できる。
【００７７】
反応は炭酸カリウム又は、より一般にはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に実施しても適切である。炭酸セシウムも使用できる。
【００７８】
反応は８０℃〜１４０℃の温度で実施すると適切であり、約１００℃が適切である。適切な溶媒としては例えばｐ−キシレン、トルエン又はジオキサンが挙げられる。
【００７９】
当然のことながら、一般方法（Ａ）における脱離基は式（ＩＩＩ）の化合物上に示したが、場合によってはＡｒ１中間体に脱離基をもたせ、中心芳香族複素環をＮＨＲ５部分で置換することが望ましいと思われる。
【００８０】
式（ＩＩＩ）の芳香族複素環化合物が十分に求電子性であり、式（ＩＩ）のアミンが十分に求核性である場合には、求核性置換（ＳＮＡｒ）反応によりＮ−アリール結合を形成することができる。これは例えばアミンがベンジルアミンであり、芳香族複素環化合物に電子が不足する場合である。
【００８１】
従って、別の一般方法（Ｂ）によると、Ａｒ１が芳香族５又は６員環に融合した飽和又は部分飽和６員環を含み、ＶがＮＲ５である式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）：
【００８２】
【化８】
2006512323.tif 000009
［式中、−Ａ−Ｂ−は芳香族５又は６員環を含む３又は４原子鎖を表し、前記鎖はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個（好ましくは１又は２個）のヘテロ原子を含む。−Ａ−Ｂ−は
（ａ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｃ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｄ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｅ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、
（ｆ）−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｇ）−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−、及び
（ｈ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−を表すと適切であり；
Ｒ１が存在する場合には二環複素環系の環の一方でも両方でもよい。］のアミンと反応させることにより製造することができる。
【００８３】
反応は所望により塩基とジメチルアセトアミド等の適切な溶媒の存在下に実施することができ、一般に高温、例えば８０℃〜１４０℃で実施され、約１００℃が適切である。
【００８４】
当然のことながら、Ｖが酸素又は硫黄原子である化合物の製造にも式（Ｖ）のアミンの代わりにアルコール又はチオールを使用して同様の求核性置換反応を使用することができる。このようなエーテル又はチオエーテルの製造には適切な塩基が必要になる。
【００８５】
Ｖが硫黄原子である化合物は慣用方法（例えばオキソンと湿潤アルミナ）を使用してＶがＳＯ又はＳＯ２である対応する化合物に酸化することができる。
【００８６】
適切な方法の更に詳細については後記実施例に記載する。
【００８７】
式（ＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか、又は例えば後記実施例に記載する手順もしくは自明の代替手順を使用して当業者に周知の慣用方法により製造することができる。
【００８８】
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＮである式（ＩＩＩ）の化合物（即ちピリミジン）は式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物：
【００８９】
【化９】
2006512323.tif 000010
［式中、ＬＧは上記に定義した通りであり、Ｒ４０はＢ（ＯＨ）２又はＳｎ（アルキル）３、例えばＳｎ（メチル）３又はＳｎ（ｎ−ブチル）３である］と反応させることにより製造することができる。Ｒ４０がＢ（ＯＨ）２である場合には、反応は例えばエーテル（例えばジメトキシエタン又はジオキサン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）等の適切な溶媒中で高温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム又はジクロロ−（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム等のパラジウム触媒の存在下に鈴木カップリング反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＡｐｐＬ  Ｃｈｅｍ．，１９９１，６３，４１９−４２２参照）に適した条件下で実施すると適切である。Ｒ４０がＳｎ（アルキル）３である場合には、反応は例えばエーテル（例えばジオキサン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）等の適切な溶媒中で高温にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド等のパラジウム触媒の存在下にスティルカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６，２５，５０８−５２４参照）に適した条件下で実施すると適切である。反応は約１７０℃で約１０分間マイクロ波照射下に実施することができる。
【００９０】
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨである式（ＩＩＩ）の化合物（即ちピリジン）は脱離基を導入するのに適した試薬と式（ＶＩＩＩ）：
【００９１】
【化１０】
2006512323.tif 000011
の化合物を反応させることにより製造することができる。例えば、ＬＧが塩素である場合には、オキシ塩化リンと高温で反応させる。
【００９２】
同様に、ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣＨである式（ＩＩＩ）の化合物（即ちピリダジン）は脱離基を導入するのに適した試薬と式（ＩＸ）：
【００９３】
【化１１】
2006512323.tif 000012
の化合物を反応させることにより製造することができる。例えば、ＬＧが塩素である場合には、オキシ塩化リンと高温で反応させる。
【００９４】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は例えば上記鈴木カップリング又はスティルカップリング反応条件を使用して式（ＶＩＩ）の化合物を夫々式（Ｘ）又は（ＸＩ）：
【００９５】
【化１２】
2006512323.tif 000013
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００９６】
当然のことながら、上記カップリング反応における脱離基は式（ＶＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物上に示したが、場合によってはＡｒ２中間体に脱離基をもたせ、中心芳香族複素環をＢ（ＯＨ）２又はＳｎ（アルキル）３部分で置換することが望ましいと思われる。
【００９７】
式（ＶＩ）、（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は公知化合物であるか、又は例えば後記実施例に記載する手順もしくは自明の代替手順を使用して当業者に周知の慣用方法により製造することができる。
【００９８】
ＷがＮであり、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、Ｒ２が水素以外のものである式（ＩＩＩ）の三置換ピリジンはスキーム１：
【００９９】
【化１３】
2006512323.tif 000014
に示すように、２，６−二置換ピリジンのイリジウム触媒ボリル化反応又は類似方法を使用して製造することができる。
【０１００】
別の一般方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物は、上記のような鈴木カップリングに適した条件下でＲ４０が上記に定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物をＡｒ２が不在である式（ＸＩＩ）：
【０１０１】
【化１４】
2006512323.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ａｒ１、ｎ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ２は式（Ｉ）に定義した通りであり、ＬＧは塩素等の脱離基である］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
式ＸＩＩの化合物はＡｒ２の代わりに式（ＩＩＩ）の化合物に付加脱離基をもたせた一般方法（Ａ）により製造することができる。
【０１０３】
上記合成シーケンスの任意のものの間に該当分子の任意のものの感受性又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合もある。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して適切な後続段階で除去することができる。
【０１０４】
以下、非限定的な実施例により本発明の化合物の製造を例証する。以下の製造例と実施例の生成物の構造は殆どの場合が１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。
【０１０５】
製造例１：３−メチル−５−ニトロイソキノリン
内部温度を１０℃未満に維持しながら３−メチルイソキノリン（２．１４ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を氷冷濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）に少量ずつ加えた。次に内部温度を１５℃未満に維持しながらニトロ化用の濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）と発煙硝酸（２ｍｌ）の混合物を滴下した。３０分間撹拌後にＴＬＣは反応が完了したことを示した。過剰の４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８０ｍｌ）に混合物を氷冷下に加えることにより酸を中和した。混合物をジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽出した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させると、粗生成物（２．６９ｇ）が黄色固体として得られた。ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物の純試料（６６０ｍｇ）と８−ニトロ異性体約１０％を含有する試料（１．９５ｇ）が得られた。
【０１０６】
製造例２：３−メチルイソキノリン−５−アミン
製造例１（６６０ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶かし、ＰｔＯ２触媒（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下に１時間４５分撹拌した後、触媒を濾別し、更にメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２５０ｍｇ）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
製造例３：１−メチル−５−ニトロイソキノリン
製造例１の手順に従って１−メチルイソキノリンのニトロ化により製造した。
【０１０８】
製造例４：１−メチルイソキノリン−Ｓ−アミン
製造例２の手順に従って製造例３の還元により製造した。
【０１０９】
製造例５：５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
７，８−ジヒドロイソキノリン−５−（６Ｈ）−オンオキシム［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６（１２），２３０５−２３０８，（１９９６）］（１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かした溶液に炭素担持１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を加えた。得られたスラリーを水素バルーン下に室温で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を除去すると、標記化合物が茶色油状物（９５３ｍｇ，１００％）として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１０】
製造例６：２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド
３，５−ジフルオロアニソール（２５ｇ，１７５ｍｍｏｌ）の０℃冷却ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液に四塩化チタン（３０．７ｍｌ，２８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にジクロロメチルメチルエーテル（１５．８ｍｌ，１７５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、添加の完了後に混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ層を合わせて水（５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン中１５％Ｅｔ２Ｏ→イソヘキサン中３０％Ｅｔ２Ｏの勾配溶離でシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（１１．２ｇ，３７％）が白色固体として得られた。
【０１１１】
製造例７：２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
製造例６（１１．２ｇ，７７．８ｍｍｏｌ）の−７８℃冷却無水ジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（９．４７ｍｌ；８５．５８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。添加の完了後に混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を氷／水（１ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（１ｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１０％ジエチルエーテル／イソヘキサンを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（９．２ｇ，７５％）がオレンジ色油状物として得られた。
【０１１２】
製造例８：２，４−ジフルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒド
製造例７（９．２０ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．９２ｍｌ，６４．０２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）に加えた氷浴冷却混合物に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１１．７５ｍｌ，６９．８４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水洗（３００ｍｌ）し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１インチシリカプラグで濾過し、蒸発させた。残渣（１４．４ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．３７ｍｌ，７４．４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に加えた混合物を大型（２００ｍｌ容量）密閉試験管で−７８℃まで冷却し、容量が約１０ｍｌ増加するまでプロピンガスをバブリングした。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（４４９ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を加え、閉栓して試験管を室温まで上げた。反応混合物を２時間撹拌した後にＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて水（３×４００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１インチシリカプラグで濾過し、蒸発させると、標記化合物（８．７ｇ，９７％）が得られた。
【０１１３】
製造例９：６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン
製造例８（８．７ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）と２．０Ｍアンモニアをメタノール（２４４ｍｌ，４８８ｍｍｏｌ）に加えた混合物をＰａｒｒ装置で（約３５ｐｓｉ到達）８０℃に５時間加熱した。混合物を冷却して蒸発させ、１００％ジクロロメタンを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（５．２ｇ，５９％）が茶色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６９（３Ｈ，ｓ），６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．１及び１．４），７．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１１４】
製造例１０：６，８−ジフルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
製造例９（１．２ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（７．５ｍｌ）氷浴冷却混合物に発煙硝酸（１ｍｌ）と濃硫酸（１ｍｌ）の混合物を滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。氷／水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３を少量ずつ加えて塩基性化した後にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて窒素フラッシュし、スパチュラ先端で炭素担持５％パラジウムを加え、反応混合物を水素バルーン下に３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中１％ＭｅＯＨを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（９３０ｍｇ，８９％）が得られた。
【０１１５】
製造例１１：３−メチル−７−（トリフルオロメチル）イソキノリン−５−アミン
２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド［ＷＯ−Ａ−９９６２９０２参照］を使用して夫々製造例８、９及び１０の手順に従って製造した。
【０１１６】
製造例１２：２−フルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒド
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９２），３３（４９），７４９９−７５０２参照］（４．０ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１２ｍｌ，２９．５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）に加えた混合物を大型（２００ｍｌ容量）密閉試験管で−７８℃まで冷却し、容量が約１０ｍｌ増加するまでプロピンガスをバブリングした。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１８０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、閉栓して試験管を室温まで上げ、４時間撹拌した後にＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて水（３×４００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、１インチシリカプラグで濾過し、蒸発させると、標記化合物（３．２ｇ，１００％）が得られた。
【０１１７】
製造例１３：８−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
２，４−ジフルオロ−６−プロプ−１−イニルベンズアルデヒドの代わりに製造例１２を使用して夫々製造例９及び１０の手順に従って製造した。
【０１１８】
製造例１４：（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（２０ｇ，９１ｍｍｏｌ）の−１０℃無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液にボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（１３６．５ｍｌ，１３６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後に反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を滴下することにより反応をクエンチした。混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１８ｇ，９６％）が白色固体として得られた。
【０１１９】
製造例１５：２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド
塩化オキサリル（８．４３ｍｌ，９６．５８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）−７８℃冷却溶液にジメチルスルホキシド（１３．７１ｍｌ，１９３．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌した後に、製造例１４（１８ｇ，８７．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（３６．７１ｍｌ，２６３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで１時間かけて昇温させた。混合物を水（２×５００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、２インチシリカゲルプラグで濾過し、蒸発させると、標記化合物（１６ｇ，８９％）が白色固体として得られた。
【０１２０】
製造例１６：６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドの代わりに製造例１５を使用して夫々製造例１２、９、及び１０の手順に従って製造した。
【０１２１】
製造例１７：ヨウ化１−メチル−５−ニトロキノリニウム
５−ニトロキノリン（４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を８５℃で融解させた後、硫酸ジメチル（２．２ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。黄色ゲルを水（３５ｍｌ）に溶かし、室温まで冷却した。ヨウ化カリウム（７．６３ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加え、得られたオレンジ色沈殿を濾過し、残渣を冷水で洗浄した。６０℃で２時間減圧乾燥後に得られた赤煉瓦色固体を精製せずに次段階で使用した。
【０１２２】
製造例１８：１−メチル−５−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例１７（３．５３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）とヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（８．１１ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を水（約３０ｍｌ）とＴＨＦ（約３０ｍｌ）に懸濁し、混合物を４Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１４まで塩基性化し、更に４８時間撹拌した。濃縮乾涸後に残渣をＤＣＭ／水に分配し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると暗茶色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、薄茶色固体が得られた。（１．１５ｇ，５０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
製造例１９：５−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例１８（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に溶かし、ＰｔＯ２（１１ｍｇ）を用いて６０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、無色ゲルが得られ、ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）に分配した。水相をＣＨＣｌ３（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮すると、白色固体（１２０ｍｇ，７０％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
製造例２０：５−アミノ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例１８（０．４２ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）と塩化錫（ＩＩ）・２水和物（２．０９ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、混合物を１６時間加熱還流した。揮発分を減圧除去し、残渣を水（３０ｍｌ）に懸濁し、４Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨを８に調整した。混合物をクロロホルム（４×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮すると、クリーム色固体が得られた（０．３２ｇ，８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
製造例２１：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール及び２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール
４−ニトロインダゾール［ＷＯ−Ａ−０１３５９４７］（５．０ｇ，３１ｍｍｏｌ）の０℃ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液１．３４ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨードメタン（２．２８ｍｌ，３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて水洗（２×２００ｍｌ）した後、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、蒸発させた。ジクロロメタン／ヘキサン中で一晩粉砕すると、純１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール０．９７ｇが得られた。残留溶液を凝縮させ、ジクロロメタン中４０−２０％ヘキサンを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、更に１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．３０ｇ，合計２．２７ｇ，４２％）が低極性生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．１８（３Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．６１（１Ｈ，ｓ）；低極性２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ，２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．３２（３Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），８．５５（１Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
製造例２２：１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例２１（０．９７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に炭素担持触媒１０％パラジウムを加えた。得られたスラリーを水素バルーン下に２時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、生成物をトルエンで共沸すると、標記化合物が薄茶色固体として得られた（０．７８ｇ，９６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
製造例２３：２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例２２の手順に従って製造例２１から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
製造例２４：４−ニトロ−１−｛［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール
４−ニトロインダゾール（２．５５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）の室温無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（９０２ｍｇ，３７．６ｍｍｏｌ，２．４当量，油中６０％分散液）を少量ずつ加えた。これを室温で１０分間撹拌した。２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチルシラン（３．３ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、反応混合物を室温で更に９０分間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、層分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として得られた油状物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−ニトロ−１−｛［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール（１．７４ｇ，３８％）が低極性生成物として、４−ニトロ−２−｛［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル｝−２Ｈ−インダゾール（１．９３ｇ，４２％）が高極性生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ−１置換異性体−（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．００（９Ｈ，ｓ），０．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．４），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．２），５．８９（２Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．０），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．７），８．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１２９】
製造例２５：１−｛［２−トリメチルシリルエトキシ］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例２４（１．７４ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に炭素担持１０％パラジウム（１９０ｍｇ）を加えた。得られたスラリーを５０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると、標記化合物が茶色油状物として得られた（１．５５ｇ，９９％収率）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
製造例２６：５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル
５−フルオロ−２−メチル安息香酸（６２．６ｇ，４０６ｍｍｏｌ）の−１０℃冷却濃硫酸（５００ｍｌ）溶液に発煙硝酸（２０．６ｍｌ）と濃硫酸（９４ｍｌ）の混合物を滴下した。添加の完了後に混合物を０℃で１時間撹拌した。氷／水（１．５ｌ）に注ぎ、１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて水（８００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をメタノール（１ｌ）に溶かし、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却して蒸発させ、残渣をＤＣＭ（７００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（５１．５ｇ，５９％）が油状物として得られた。
【０１３１】
製造例２７：３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル
製造例２６（５１．５８ｇ，２４２ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍｌ）溶液に窒素フラッシュ下に炭素担持５％パラジウム（３ｇ）を加え、得られた混合物を水素取込みが停止するまで（約４５分間）５０ｐｓｉのＰａｒｒ装置で水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾涸すると、標記化合物（３９．５ｇ，８９％）が固体として得られた。
【０１３２】
製造例２８：６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
氷浴で冷却した水（４００ｍｌ）と濃塩酸（６０ｍｌ）の混合物に製造例２７（３９．５ｇ，２１６ｍｍｏｌ）とテトラフルオロ硼酸アンモニウム（３０．１２ｇ，２８７．３ｍｍｏｌ）を加えた混合物に亜硝酸ナトリウム（１４．９ｇ，２１６ｍｍｏｌ）の水（６０ｍｌ）溶液を加えた。添加の完了後に混合物を４０分間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に酢酸カリウム（２３．３２ｇ，２３７．６ｍｍｏｌ）と１８−クラウン−６（１．７１ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８００ｍｌ）に加えた混合物にこの固体を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、層分離し、水層を更にジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣にイソヘキサンを加えて粉砕し、濾過し、乾燥すると、標記化合物（１１．５ｇ，２７％）がオレンジ色固体として得られた。
【０１３３】
製造例２９：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
製造例２８（５．００ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（１．２ｇ，３０．９６ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヨードメタン（１．９３ｍｌ，３０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて水（３×２００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。イソヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ→イソヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離でシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（２．６２ｇ，４８％）が得られた。
【０１３４】
製造例３０：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
製造例２９（２．６２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（２．５２ｇ，６３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、メタノールを蒸発により除去した。水（１００ｍｌ）を加えた後に濃ＨＣｌを加えて混合物を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせて水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１．８ｇ，７４％）が黄色固体として得られた。
【０１３５】
製造例３１：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
製造例３０（２．３３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８４ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジフェニルホスホリルアジド（２．８５ｍｌ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。この後、２−メチル−２−プロパノール（１．７ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩続けた。混合物を冷却し、蒸発させ、イソヘキサン中５０％ジエチルエーテルを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物（１．８２ｇ，５７％）が得られた。
【０１３６】
製造例３２：６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例３１（１．８２ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍｌ）溶液を塩化水素ガスで飽和させ、ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで放置した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（９４０ｍｇ，８３％）が得られた。
【０１３７】
製造例３３：１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
夫々製造例２６〜３２に記載の手順と同様の手順を使用して５−フルオロ−２−メチル安息香酸の代わりに２−メチル−５−トリフルオロメチル安息香酸から製造した。
【０１３８】
製造例３４：２−シアノニコチン酸エチル
２−クロロニコチン酸エチル（１５．０ｇ，８１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７５ｍｌ）溶液にシアン化亜鉛（５．７１ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、亜鉛（６３６ｍｇ，９．７２ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８９８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃に１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）とジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に分配し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、相分離した。水相を更にジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、ジエチルエーテル層を合わせて飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が得られた（１４．２６ｇ，１００％）。
【０１３９】
製造例３５：［３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル］メタンアミニウムクロリド
製造例３４（１４．２７ｇ，８１ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）の溶液に窒素フラッシュ下に炭素担持１０％パラジウム（２ｇ）を加え、得られた混合物をＨＰＬＣとＭＳが完全な変換を示すまで（約２日間）５０ｐｓｉで水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させると、標記化合物が得られた（１７．５５ｇ，１００％）。
【０１４０】
製造例３６：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチル
無水酢酸（３８．２１ｍｌ，４０５ｍｍｏｌ）とギ酸（１５．２８ｍｌ，４０５ｍｍｏｌ）を６０℃で２時間混合した後、室温まで冷却した。この混合物に製造例３５（１７．５５ｇ，８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、３５℃に３時間加熱した。混合物を５℃まで冷却し、０．８８アンモニア溶液で中和した後、ジクロロメタン（３×）で抽出した。ジクロロメタン層を合わせて水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中２％ＭｅＯＨを溶離液として残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた（８．６７ｇ，５６％）。
【０１４１】
製造例３７：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボン酸
製造例３６（８．６７ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）とＫＯＨ［メタノール中１．０Ｍ］（９１．２ｍｌ，９１．２ｍｍｏｌ）を混合し、３０分間加熱還流すると、ＨＰＬＣが反応の完了を示した。混合物を冷却し、蒸発乾涸した。次に水（５０ｍｌ）を加え、混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化すると、黄色い沈殿が得られた。沈殿を濾過し、水、エタノール、及びジエチルエーテルで順次洗浄すると、標記化合物（３．１ｇ，４２％）が黄色固体として得られた。
【０１４２】
製造例３８：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
製造例３７（２．０ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．８９ｍｌ，１３．５４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（７５ｍｌ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（２．９２ｍｌ，１３．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間加熱還流した。この混合物に２−メチル−２−プロパノール（１．７４ｍｌ，１８．４７ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱を続けた。混合物を冷却し、蒸発させ、ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ中４％ＭｅＯＨを溶離液として残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．８５ｇ，６４％）が白色固体として得られた。
【０１４３】
製造例３９：イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン
製造例３８（１．００ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍｌ）溶液を塩化水素ガスで飽和させた。ＨＰＬＣが反応完了を示すまで混合物を２時間放置した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて残渣を塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３×７５ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ層を合わせて飽和ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物（４２３ｍｇ，７４％）が暗色固体として得られた。
【０１４４】
製造例４０：２−（４−メチルフェニルスルホニルヒドラゾノメチル）ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，（１９９８），６３１１−６３１８）のメタノール（９０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間加熱還流し、室温まで冷却した。白色固体の析出が認められたので濾取すると、標記化合物が得られた（６．６ｇ，８５％）。
【０１４５】
製造例４１：［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
製造例４０から誘導したｐ−トルエンスルホニルヒドラゾン（６．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）のモルホリン（７５ｍｌ）溶液を９０分間加熱還流した。反応混合物を冷却して蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出相を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた（１．１ｇ，２８％）。
【０１４６】
製造例４２：［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン
製造例４１（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を蒸発させると、標記化合物が得られた（４８０ｍｇ，７５％）。
【０１４７】
製造例４３：２−クロロ−４−［４−トリフルオロメチルフェニルｌピリジン
４−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（５．３２ｇ，４１ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（９．３６ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を無水１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）に加えた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。混合物に窒素を５分間バブリングした後、反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に１５時間撹拌下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、固形分を濾別し、１，２−ジメトキシエタン（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせて減圧蒸発させ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて粉砕した。得られた固形分を濾別し、焼結体で乾燥すると、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリジン−Ｎ−オキシド（８．３６ｇ）が得られた。この化合物をオキシ塩化リン（５０ｍｌ，５３６ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１００℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、均質暗色溶液を減圧蒸発させ、クロロホルムと水（各２００ｍｌ）に再分配した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることによりｐＨを８に調整し、相分離した。更に２回抽出後、有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、標記化合物（５．５ｇ，５２％）が得られた。
【０１４８】
製造例４４：２−クロロ−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリジン
製造例４３の手順に従って４−クロロピリジン−Ｎ−オキシドと４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸から製造した（０．２２ｇ，４４％）。
【０１４９】
製造例４５：２−クロロ−４−［３−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン
製造例４３の手順に従って４−クロロピリジン−Ｎ−オキシドと３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した（１．２ｇ，６０％）。
【０１５０】
製造例４６：２−クロロ−４−フェニルピリジン
製造例４３の手順に従って４−クロロピリジン−Ｎ−オキシドとフェニルボロン酸から製造した（３．１３ｇ，４５％）。
【０１５１】
製造例４７：２，６−ジクロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
２，６−ジクロロピリジン（３．２８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（６．２ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の混合物に１，１０−フェナントロリン（０．２４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）とクロロ−１，５−シクロオクタジエンイリジウム（Ｉ）ダイマー（０．４４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた後、無水１，２−ジクロロエタンを加えた。窒素を混合物に５分間バブリングした後、反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に１５時間撹拌下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル／４Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ／２００ｍｌ）に注ぎ、相分離した。水相を６Ｎ塩酸で酸性化し、得られた固形分を濾過し、水洗し、焼結体で乾燥すると、２，６−ジクロロピリジン−４−イルボロン酸のピナコールエステル（３．５ｇ，５８％）が灰色固体として得られた。
【０１５２】
製造例４８：２，６−ジクロロ−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン
製造例４７のピナコールエステル（１．０ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンゾトリフルオリド（２．０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２５ｍｌ）に加えた混合物に（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（０．１４ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えた。窒素を混合物に５分間バブリングした後、反応混合物を窒素雰囲気下で９０℃に１５時間撹拌下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水（１００ｍｌ／３０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、標記化合物（０．５９ｇ，５６％）が白色固体として得られた。
【０１５３】
製造例４９：２，６−ジクロロ４−（ピリジン−４−イル）ピリジン
製造例４８の手順に従って製造例４７のピナコールエステルと塩酸４−ブロモピリジンから製造した（４．９ｇ，８７％）。
【０１５４】
製造例５０：２−クロロ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
製造例４７の手順に従って２−クロロ−６−メチルピリジンとビス（ピナコラート）ジボロンから製造した（４．８ｇ，７８％）。
【０１５５】
製造例５１：２−クロロ−６−メチル−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン
製造例４８の手順に従って製造例５０のピナコールエステルと４−ヨードベンゾトリフルオリドから製造した（２．６４ｇ，９７％）。
【０１５６】
製造例５２：２−クロロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１３２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
製造例４７の手順に従って２−クロロ−６−メトキシピリジンとビス（ピナコラート）ジボロンから製造した（５．２ｇ，７９％）。
【０１５７】
製造例５３：２−クロロ−６−メトキシ−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン
製造例４８の手順に従って製造例５２のピナコールエステルと４−ヨードベンゾトリフルオリドから製造した（２．２ｇ，７７％）。
【０１５８】
製造例５４：３−クロロ−５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン
５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン［ＥＳ−Ａ−４５４１３６（１９７７）］（２．３２ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４．０６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２０ｍｌ）に加えた混合物に（１，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（０．８ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（１８ｍｌ）を加えた。窒素を混合物に５分間バブリングした後、窒素雰囲気下で１００℃に２４時間撹拌下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／エタノール／水（３００ｍｌ／３０ｍｌ／３０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．７８ｇ）が得られ、オキシ塩化リン（５ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１００℃に５時間加熱した。室温まで冷却後、均質暗色溶液を減圧蒸発させ、クロロホルムと水（各５０ｍｌ）に再分配した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることによりｐＨを８に調整し、相分離した。更に２回抽出後、有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、標記化合物（０．５６ｇ，１２％）が得られた。
【０１５９】
製造例５５：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．９４ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（８ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（０．５ｇ）の混合物を脱気（Ｎ２）した後、窒素下に１００℃に１８時間加熱した。室温まで冷却し、２４時間放置後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分を集めて酢酸エチルで洗浄すると、標記化合物２．３６ｇが得られた。濾液を層分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍｌ）を残渣に加え、混合物を放置した。２回目の結晶（２．２６ｇ）を収集し、酢酸エチルで洗浄すると合計収量４．６２ｇ，９０％が得られた。
【０１６０】
製造例５６：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−クロロピリダジン
製造例５５（２．３５ｇ，９．５３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍｌ）に加え、混合物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、注意深く氷水（２００ｍｌ）に加え、１０分間撹拌した。次に混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。１５％酢酸エチル−ヘキサン→２５％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた（２．２８ｇ，９０％）。
【０１６１】
製造例５７：５−（３−シアノフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）と３−シアノフェニルボロン酸（２．７１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍｌ）に加えた混合物にジクロロ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン）パラジウム（０．１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃のＭｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロ波反応器で１５分間照射した。得られた懸濁液を濾過し、固形分をイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄し、焼結体で乾燥すると、５−（３シアノフェニル）ピリダジン−３−オン（１．８ｇ，５０％）が黄色固体として得られた。
【０１６２】
製造例５８：３−クロロ−５−（３−シアノフェニル）ピリダジン
製造例５７（１．８ｇ，９．１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１００℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、均質暗色溶液をその元の容量の１／３まで減圧濃縮し、氷水（２５０ｍｌ）に注いだ。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることによりｐＨを８に調整し、得られた固形分を濾過し、水洗し、焼結体で乾燥すると、標記化合物が得られた（１．５ｇ，７６％）。
【０１６３】
製造例５９：３，６−ジクロロ−５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン
４−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリル（３８．９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を窒素下に無水メタノールに溶かした。グリオキシル酸・１水和物（２９ｇ，３１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで炭酸カリウム（７４ｇ，５３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５時間室温で撹拌した。得られた固形分を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、焼結体で乾燥すると、オフホワイト固体が得られ、室温で濃硫酸（３０ｍｌ）とギ酸（４００ｍｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を次に撹拌下に３時間１１０℃に加熱し、室温まで冷却し、元の容量の２／３まで減圧濃縮した。次に氷水（１０００ｍｌ）に注ぎ、得られた固形分を濾別し、水洗し、焼結体で乾燥すると、無水３−（４−トリフルオロメチルフェニル）マレイン酸３５ｇがオフホワイト固体として得られた。粗酸無水物（３５ｇ）を水（２９０ｍｌ）に懸濁し、氷酢酸（１４５ｍｌ）を加えた後にヒドラジン水和物（７ｍｌ，１４４ｍｍｏｌ）の水（２１ｍｌ）溶液を加えた。十分に混合後に外部から水冷しながら濃硫酸を少量ずつ加え、１２５℃に３時間撹拌下に加熱した。室温まで冷却後に固形分を濾別し、ｐＨが中性になるまで水洗し、焼結体で乾燥すると、灰色固体が得られた。オキシ塩化リン（２００ｍｌ，２．１ｍｏｌ）を固形分に加え、混合物を１２０℃に２時間加熱した。室温まで冷却後に均質暗色溶液をその元の容量の２分の１まで減圧濃縮し、激しく撹拌しながら水（８００ｍｌ）に注いだ。得られた固形分を濾別し、水洗し、焼結体で乾燥すると、灰色固体が得られ、トルエン／イソヘキサン（１：１）から再結晶すると、標記化合物が黄色固体として得られた（８．２ｇ，１３％）。
【０１６４】
製造例６０：３−クロロ−５−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン
５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１３５ｇ，１ｍｍｏｌ）と２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−３−メチルピリジン（０．４２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に加えた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．１３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６０℃のＳｍｉｔｈマイクロ波反応器で１５分間照射した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水（１０ｍｌ／５ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、５−（３−メチルピリド−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１３ｇ，６９％）が黄色固体として得られ、オキシ塩化リン（５ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を１００℃に１時間加熱した。室温まで冷却後、均質暗色溶液を減圧蒸発させ、クロロホルムと水（各５０ｍｌ）に分配した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることによりｐＨを８に調整し、相分離した。更に２回抽出後に有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、標記化合物が得られた（０．３８ｇ，５４％）。
【０１６５】
製造例６１：５−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−クロロピリダジン−３（２１）−オン（１００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２３０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２０ｍｇ）を反応管５本に各々加え、１５０℃のマイクロ波反応器で１０分間照射した。室温まで冷却後、混合物を合わせて濾過した。固形分を集めて水（３ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）及びエーテル（５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥すると、標記化合物が得られた（７２４ｍｇ，９３％）。
【０１６６】
製造例６２：３−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）ピリダジン
製造例６１（７２０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）に加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、注意深く氷水（２５０ｍｌ）に加え、１０分間撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて１０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液として残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が得られた（４８３ｍｇ）。
【０１６７】
製造例６３：５−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．９１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１４ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（０．４ｇ）の混合物を脱気（Ｎ２）した後、窒素下に１６時間９０℃に加熱した。更に触媒（０．４５ｇ）を加え、混合物を更に７時間加熱した。室温まで冷却後、４−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（４．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）と更に触媒（４５０ｍｇ）を加えた。混合物を１１５℃に２４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。層分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて蒸発させた。ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物が得られた（７９５ｍｇ，２１％）。
【０１６８】
製造例６４：３−クロロ−５−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン
製造例６３（７６３ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）に加え、混合物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、注意深く氷水（７５ｍｌ）に加え、１０分間撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて半量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。ジクロロメタン中５％メタノールを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物が得られた（４２０ｍｇ，５１％）。
【０１６９】
製造例６５：５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ピリダジン
５−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７．３３ｇ，５６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５５ｍｌ，５９４ｍｍｏｌ）に懸濁し、混合物を８０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、均質暗色溶液を減圧蒸発させ、クロロホルムと水（各５０ｍｌ）に再分配した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を少量ずつ加えることによりｐＨを８に調整し、相分離した。更に２回抽出後、有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、化合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラム（１０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、３，５−ジクロロピリダジン（５．６ｇ，６７％）が薄黄色固体として得られた。３，５−ジクロロピリダジン試料（０．４３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を窒素下にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、−６５℃まで冷却した。１，２−（ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）−ジクロロニッケル（ＩＩ）（０．０８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後に臭化４−フルオロフェニル亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液１１．６ｍｌ）を加えた。混合物を−１０℃まで４時間かけて昇温させ、酢酸エチル／水（３０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製すると、標記化合物（０．３５ｇ，５８％）が赤色固体として得られた。
【０１７０】
製造例６６：４−クロロ−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン
４，６−ジクロロピリミジン（２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（３．０６ｇ１６．１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（５．７０ｇ２６．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）スラリーを窒素で１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧蒸発させると、油状物が得られた。油状物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄した。次に酢酸エチル抽出相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧蒸発させると、暗赤色油状物が得られた。ヘキサン（５００ｍｌ）ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を溶離液として油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを合わせて減圧蒸発させると、固体（２．１ｇ）が所望生成物と４，６−ビス−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジンの混合物（９：１）として得られた。
【０１７１】
製造例６７：４，６−ジクロロ２−メチルピリミジン
４，６−シヒドロキシ−２−メチルピリミジン（１５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１５０ｍｌ）の混合物を一晩加熱還流した。冷却後、反応混合物を〜３０ｍｌまで濃縮した後に氷に注いだ。反応混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出相を合わせて塩基、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、標記化合物が得られた（１３．４ｇ，６９％）。
【０１７２】
製造例６８：４−クロロ−２−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン
製造例６６の手順に従って製造例６７と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から製造した。
【０１７３】
アミンのパラジウム触媒アリール化反応
アミンと複素環ハロゲン化物のカップリングは特に指定しない限り、下記２種の一般手順の一方に従って実施した。これらの手順は０．５ｍｍｏｌ〜１０ｍｍｏｌまでの規模で日常的に実施されており、代表的手順を１ｍｍｏｌ規模で記載する。
【０１７４】
製造例６９：アミンと複素環塩化物のカップリングの第１の一般手順
アミン（１．２ｍｍｏｌ）、複素環ハロゲン化物（１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に乾燥フラスコに加えた。ナトリウムｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とパラ−キシレン（３ｍｌ）を導入し、反応混合物を５分間窒素バブリングにより脱気した。反応混合物を撹拌下に１５時間１００℃に加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配し、水相を更に酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗混合物をシリカゲルに吸着させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要に応じて、アルコール溶媒から再結晶させることにより更に精製した。
【０１７５】
製造例７０：アミンと複素環塩化物のカップリングの第２の一般手順
アミン（１．２ｍｍｏｌ）、複素環ハロゲン化物（１．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に乾燥フラスコに加えた。パラ−キシレン又はトルエン（５ｍｌ）を導入し、反応混合物を脱気した。２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４１，３６６８；ＣＡＳ  ｎｕｍｂｅｒ  ３５９８０３−５３−５参照］（２ｍｏｌ％）を加え、反応混合物をもう１回脱気した後、１００℃（又は必要に応じて１３０℃）まで１８時間加熱した。反応混合物をシリカゲルに直接ロードし、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。必要に応じて再結晶又は分取ｈｐｌｃにより更に精製した。場合により、代替処理手順として粗反応混合物を水と有機溶媒に分配した。その後、上記のように有機抽出相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、精製した。
【０１７６】
製造例７１：５−アミノ−１，３−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例１７、１８及び２０に要約した手順に従って３−メチル−５−ニトロキノリン（ＪＯＣ，１９５８，２３，２７１）から製造した。
【０１７７】
製造例７２：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン
４，６−ジクロロピリミジン（５ｇ，３４ｍｍｏｌ）、イソキノリン−５−アミン（５．３ｇ，３７ｍｍｏｌ）、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリルパラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４１，３６６８；ＣＡＳ  ｎｕｍｂｅｒ  ３５９８０３−５３−５参照］（９４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン（１００ｍｌ）に加えた混合物を十分に脱気し、窒素下に１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、シリカカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製すると、標記化合物が得られた（１．５ｇ，１７％）。
【０１７８】
製造例７３：４−クロロ−５−メトキシ−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン
製造例６６に要約した手順に従って４，６−ジクロロ５−メトキシピリミジン（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１（４），１９９７，３００−３１０）から製造した。
【０１７９】
製造例７４：４−クロロ−５−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン
製造例６６に要約した手順に従って４，６−ジクロロ５−メチルピリミジンから製造した。
【０１８０】
製造例７５：１−ベンゾチエン−７−イルボロン酸
７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（１９．９ｇ，０．０９４ｍｏｌ）の無水エーテル（２００ｍｌ）溶液をｎ−ブチルリチウムの−７８℃１．６Ｍヘキサン溶液（０．１４ｍｏｌ，８８ｍｌ）で処理した。溶液を−７８℃で１０分間撹拌した後、硼酸トリメチル（１５ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）で処理した。混合物を−１０℃まで昇温させた後、過剰の希塩酸でクエンチした。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、残渣をエタノール水溶液から再結晶させると、標記化合物が得られた（１０ｇ，６０％）。
【０１８１】
製造例７６：１−ベンジル−４，４−ジエトキシピペリジン
１−ベンジルピペリジン−４−オン（２４０ｍｌ，１．３ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液を氷浴で冷却下に塩化水素ガスで飽和させた。混合物をテトラエトキシシラン（３００ｍｌ）で処理し、室温に一晩維持した後、撹拌下にジエチルエーテル（５００ｍｌ）、炭酸カリウム（５００ｇ）及び水（１０００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分離し、ジエチルエーテルを蒸発させ、残渣を減圧蒸留すると、標記化合物が得られた（３６９ｇ，７７％）。
【０１８２】
製造例７７：｛２−［（４，４−ジエトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ボロン酸
製造例７６（１８９ｇ，０．７２ｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（９２０ｍｌ）溶液にテトラメチルエチレンジアミン（１２０ｍｌ，０．８ｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン（５００ｍｌ）溶液を加えた。混合物を一晩室温で撹拌し、−１００℃まで冷却した後、硼酸トリメチル（９０ｍｌ，０．８ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで昇温させ、ジエチルエーテルを蒸発させ、リン酸（１８ｍｌ，０．２６７ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を残渣に加えた。混合物を蒸発させ、ヘキサン（１０００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過した。濾液を蒸発させ、得られた油状物をヘキサン（１０００ｍｌ）で希釈し、上記手順を２〜３回繰返した。沈殿を合わせて沸騰ＤＣＭ（５×５００ｍｌ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、得られた油状物にヘキサンを加えて還流した。沈殿した固形分を濾過し、乾燥すると、薄茶色粉末７２．４ｇ（３２％）が得られた。トルエンから再結晶すると、標記化合物が得られた（５０ｇ，２２％）。
【０１８３】
製造例７８：｛２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ボロン酸
製造例７７（１０ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）懸濁液に濃塩酸（７．５ｍｌ）を加えた後、混合物を３７〜４０℃まで加熱した。沈殿のほぼ完全な溶解が認められた。混合物を２時間室温で放置し、濾過し、アンモニア水（７．５ｍｌ）で中和した後、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出した。溶媒を蒸発させ、トルエンの添加後に蒸発により油状物を共沸乾燥した。次に残渣にジエチルエーテルを加えて還流下に粉砕し、濾取すると、標記化合物が得られた（５．５ｇ，７３％）。
【０１８４】
製造例７９：［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ボロン酸
製造例７５の手順に従って１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールから製造すると、標記化合物が得られた（１１７ｇ，８５％）。
【０１８５】
製造例８０：Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
製造例７２に従って製造例１６と４，６−ジクロロピリミジンから製造した。
【０１８６】
製造例８１：アミンと複素環塩化物のカップリングの第３の一般手順
アミン（１．０ｍｍｏｌ）、複素環ハロゲン化物（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に懸濁した。混合物を５分間窒素バブリングにより脱気した後、１２時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル／水に分配した、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて洗浄（ブライン）、乾燥（硫酸ナトリウム）及び濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソヘキサン）により精製した。必要に応じて更にＨＰＬＣ精製を実施した。
【０１８７】
製造例８２：ボロン酸と複素環塩化物のカップリングの一般手順
ボロン酸（０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１００μｌ）、Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン（製造例７２，２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍｌ）をマイクロ波で１７０℃に１０分間加熱した。水（２ｍｌ）とＤＣＭ（２ｍｌ）を反応混合物に加えた後、Ｖｏｒｔｅｘに２０秒間載せ、相分離カートリッジに注入してＤＣＭ層を集めた。この層を蒸発させ、残渣を質量ＨＰＬＣにより精製した。
【０１８８】
実施例１〜４は製造例６９の手順を使用してイソキノリン−５−アミンと指定化合物から製造した。
【実施例１】
【０１８９】
Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）イソキノリン−５−アミン
製造例４６から製造し、無色固体を得た（０．０７ｇ，１７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１９０】
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４４から製造し、無色固体を得た（０．０８５ｇ，２２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３】
【０１９１】
Ｎ−｛４−［３−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４５から製造し、無色固体を得た（０．１０５ｇ，３７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４】
【０１９２】
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３から製造し、レモンイエロー固体を得た（１．４２ｇ，５４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例５】
【０１９３】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
５−アミノイソキノリン（２．５３ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）と２，５−ジブロモピリジン（３．６２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸パラジウム（０．１７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）とｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．４７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素フラッシュし、ｐ−キシレンと次いでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を５分間バブリングした後、反応混合物を窒素雰囲気下で１３０℃に１２時間撹拌下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、クロロホルム／水（２００ｍｌ／２０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製した後、エタノールから再結晶すると、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）イソキノリン−５−アミン（３．４ｇ，７４％）が得られた。一部（０．７１ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍｌ）中４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６８ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）に加え、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（０）（０．１４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えた。窒素を混合物に５分間バブリングした後、反応混合物を窒素雰囲気下で１００℃に１２時間撹拌下に加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／水（１００ｍｌ／３０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製した後、メタノール／水（１：１）から再結晶すると、標記化合物（０．２２ｇ，２５％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６】
【０１９４】
５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝オキシ）イソキノリン
製造例４３（０．２２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシイソキノリン（０．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド水溶液（２．５ｍｌ）に加えた混合物に水素化ナトリウム（０．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を窒素下に一度に加えた。混合物を窒素雰囲気下で１５０℃に１５時間撹拌下に加熱し、室温まで冷却し、クロロホルム／水（３０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相をクロロホルムで更に２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−イソヘキサン）により精製した後、エタノール／水（１：１）から再結晶すると、標記化合物（１５ｍｇ，５％）がオフホワイト固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例７〜１０は製造例６９の方法を使用してイソキノリン−５−アミンと指定化合物から製造した。
【実施例７】
【０１９６】
Ｎ−｛６−メチル−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例５１から製造し、無色固体を得た（０．１２ｇ，２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８】
【０１９７】
Ｎ−｛６−メトキシ−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例５３から製造し、無色固体を得た（０．１５ｇ，２８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９】
【０１９８】
Ｎ−｛６−クロロ−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４８から製造し、黄色固体を得た（０．１４ｇ，２９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０】
【０１９９】
Ｎ−［６−クロロ−４−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン−５−アミン
製造例４９から製造し、無色固体を得た（０．０８ｇ，１７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例１１〜１６は製造例７０の方法を使用して指定化合物から製造した。
【実施例１１】
【０２０１】
３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３と製造例２から薄茶色固体として製造した（７５ｍｇ，２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１２】
【０２０２】
１−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３と製造例４から黄色固体として製造した（６３ｍｇ，２１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【０２０３】
６，８−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３と製造例１０から白色固体として製造した（６９ｍｇ，１９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１４】
【０２０４】
３−メチル−７−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３と製造例１１から白色固体として製造した（１９０ｍｇ，５０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１５】
【０２０５】
８−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３と製造例１３からオフホワイト固体として製造した（１２０ｍｇ，３５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０２０６】
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例４３と製造例１６から白色固体として製造した（１３０ｍｇ，３８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１７】
【０２０７】
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝キノリン−５−アミン
製造例４３とキノリン−５−アミンから無色固体として製造した（０．０９５ｇ，２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０２０８】
３−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝シンノリン−５−アミン
製造例４３と３−メチルシンノリン−５−アミンから緑色固体として製造した（０．１９５ｇ，３７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１９】
【０２０９】
１−メチル−５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
製造例７０の手順に従って１：１化学量論比の製造例４３と製造例２０から薄茶色固体として製造した（２０ｍｇ，１８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２０】
【０２１０】
１−メチル−５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例７０の手順に従って１：１化学量論比の製造例４３と製造例１９から薄茶色固体として製造した（２２ｍｇ，１９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２１】
【０２１１】
１−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６９の手順に従って製造例４３と製造例２２から無色固体として製造した（０．０６７ｇ，２８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２２】
【０２１２】
Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６９の手順に従って製造例４３と製造例２５を反応させ、ＳＥＭ保護付加物（０．６７ｇ，５２％）を得た。この化合物（０．６０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液に分配した。酢酸エチル抽出相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させると、油状物が得られた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）（５００ｍｌ）、次いでヘキサン／酢酸エチル（１：１）を溶離液として油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製するとオフホワイト固体が得られ、ヘキサンを加えて粉砕し、濾取した（１２０ｍｇ，２７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２３】
【０２１３】
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例７０の手順に従って製造例４３と製造例３２から白色固体として製造した（９５ｍｇ，２９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２４】
【０２１４】
１−メチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例７０の手順に従って製造例４３と製造例３３から白色固体として製造した（１０４ｍｇ，２８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２５】
【０２１５】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６９の手順に従って製造例５４とイソキノリン−５−アミンからオレンジ色固体として製造した（０．４４ｇ，４２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２６】
【０２１６】
Ｎ−（５−［３−シアノフェニル］ピリダジン−３−イル）イソキノリン−５−アミン
製造例５８と製造例６９から薄茶色固体として製造した（０．１１ｇ，３０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
実施例２７〜２９は製造例７０の方法を使用してイソキノリン−５−アミンと指定化合物から製造した。
【実施例２７】
【０２１８】
Ｎ−｛５−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］イソキノリン−５−アミン
製造例６２からオフホワイト固体として製造した（３７ｍｇ，１１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２８】
【０２１９】
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリダジン−３−イル］イソキノリン−５−アミン
製造例５６からオフホワイト固体として製造した（２３３ｍｇ，３４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２９】
【０２２０】
Ｎ−｛５−［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６４からオフホワイト固体として製造した（１２０ｍｇ，２１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３０】
【０２２１】
Ｎ−｛６−クロロ−５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６９の手順に従って製造例５９とイソキノリン−５−アミンから茶色固体として製造した（０．６６ｇ，２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３１】
【０２２２】
Ｎ−［５−（３−メチルピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル］イソキノリン−５−アミン
製造例７０の手順に従って製造例６０とイソキノリン−５−アミンから薄緑色固体として製造した（８８ｍｇ，３２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３２】
【０２２３】
Ｎ−｛４，５−ビス［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
実施例３０（０．０８ｇ，０．２ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．０５７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２ｍｌ）に加えた混合物に（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（０．００７ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を１７０℃のマイクロ波反応器で１０分間照射し、室温まで冷却し、クロロホルム／水（３０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物に注いだ。相分離し、水相をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、標記化合物（３５ｍｇ，３４％）が黄色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３３】
【０２２４】
３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例７０の手順に従って製造例５４と製造例２から黄色固体として製造した（６ｍｇ，２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３４】
【０２２５】
１−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例７０の手順に従って製造例５４と製造例４から薄茶色固体として製造した（２０ｍｇ，２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３５】
【０２２６】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
製造例５９（７８６ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）溶液に製造例５（３９７ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に２４時間加熱した後、冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）に分配した。水層を更に酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて水（２×２０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させると、茶色油状物が得られた。ジクロロメタン中６％メタノールを溶離液としてシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、茶色油状物（４５０ｍｇ，４２％）が得られた。この油状物（４５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）とギ酸アンモニウム（７００ｍｇ，１１ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、反応混合物を５０℃に９０分間加熱した。反応混合物を冷却した後、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固形分を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、水洗（２×３０ｍｌ）した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた茶色油状物をジクロロメタン＋０．５％アンモニア中３％メタノールを溶離液としてシリカカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物が白色固体として得られた（３１ｍｇ，８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例３６〜４１は製造例７０の方法を使用して指定化合物から製造した。
【実施例３６】
【０２２８】
６，８−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例５４と製造例１０からオフホワイト固体として製造した（３４ｍｇ，９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３７】
【０２２９】
３−メチル−７−トリフルオロメチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例５４と製造例１１からオフホワイト固体として製造した（６３ｍｇ，１６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）。４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例３８】
【０２３０】
８−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例５４と製造例１３からオフホワイト固体として製造した（２６ｍｇ，７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例３９】
【０２３１】
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例５４と製造例１６からオフホワイト固体として製造した（５６ｍｇ，１６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４０】
【０２３２】
３−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝シンノリン−５−アミン
製造例５４と３−メチルシンノリン−５−アミンから黄色固体として製造した（７５ｍｇ，２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４１】
【０２３３】
１−メチル−５−（｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
１：１化学量論比の製造例５４と製造例２０から薄茶色固体として製造した（３５ｍｇ，３６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４２】
【０２３４】
１−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６９の手順に従って製造例５４と製造例２２から黄色固体として製造した（１６ｍｇ，３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４３】
【０２３５】
２−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−２Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例７０の手順に従って製造例５４と製造例２３からオフホワイト固体として製造した（１０ｍｇ，１１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４４】
【０２３６】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例７０の手順に従って製造例５９と製造例２５を反応させると、カップリング生成物（５９５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）が得られ、メタノール（５ｍｌ）に溶かした。炭素担持１０％パラジウム（１００ｍｇ）とギ酸アンモニウム（６９３ｍｇ，１１ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、反応混合物を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却した後、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固形分を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に分配し、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて水洗（２×３０ｍｌ）した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、脱塩素化合物（５６８ｍｇ，定量的）が得られた。この化合物（４７５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、塩酸（５Ｎ，６ｍｌ）を加え、溶液を８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に分配した。水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ジクロロメタン中７５％酢酸エチルを溶離液として黄色油状物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体にジエチルエーテルとヘキサンを加えて粉砕すると、標記化合物が黄色油状物として得られた（１４８ｍｇ，４３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
実施例４５〜５０は製造例７０の方法を使用して指定化合物から製造した。
【実施例４５】
【０２３８】
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例５４と製造例３２から白色固体として製造した（８０ｍｇ，２４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４６】
【０２３９】
１−メチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例５４と製造例３３から白色固体として製造した（２４ｍｇ，６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４７】
【０２４０】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン
製造例５４と製造例３９からオフホワイト固体として製造した（８０ｍｇ，１０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４８】
【０２４１】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン
製造例５４とイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−アミン（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，７（８），４３６−４６４）からオフホワイト固体として製造した（１２０ｍｇ，１５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例４９】
【０２４２】
Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン
製造例５４と製造例４２からオレンジ色固体として製造した（２２ｍｇ，４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５０】
【０２４３】
２−メチル−Ｎ−｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン
製造例５４と６−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールから黄色固体として製造した（１２０ｍｇ，２５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８７（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例５１】
【０２４４】
Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
製造例６５とイソキノリン−５−アミンから製造例６９の手順に従って無色固体として製造した（３５ｍｇ，３１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５２】
【０２４５】
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６とイソキノリン−５−アミンから製造例６９の手順に従ってオフホワイト固体として製造した（５０ｍｇ，７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例５３〜６１は製造例７０の方法を使用して指定化合物から製造した。
【実施例５３】
【０２４７】
３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例２からピンク色固体として製造した（１６ｍｇ，５．４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５４】
【０２４８】
１−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例４からオフホワイト固体として製造した（１３ｍｇ，４．４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５５】
【０２４９】
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例５からオフホワイト固体として製造した（６ｍｇ，１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５６】
【０２５０】
６，８−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例１０からオフホワイト固体として製造した（１３０ｍｇ，３７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５７】
【０２５１】
３−メチル−７−トリフルオロメチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例１１からオフホワイト固体として製造した（１５４ｍｇ，４０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５８】
【０２５２】
８−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例１３からオフホワイト固体として製造した（８３ｍｇ，２４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例５９】
【０２５３】
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６６と製造例１６からオフホワイト固体として製造した（６５ｍｇ，１９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６０】
【０２５４】
３−メチル−Ｎ−｛２−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例６８と製造例２からオフホワイト固体として製造した（３５ｍｇ，４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６１】
【０２５５】
３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝シンノリン−５−アミン
製造例６６と３−メチルシンノリン−５−アミンから黄色固体として製造した（３６ｍｇ，１１％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６２】
【０２５６】
１−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６６と製造例２２から製造例６９の手順に従って黄色固体として製造した（１７ｍｇ，３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）。３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６３】
【０２５７】
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６６と製造例２５から実施例４４の手順に従って黄色固体として製造した（２０ｍｇ，１０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例６４〜６６は製造例７０の方法を使用して指定化合物から製造した。
【実施例６４】
【０２５９】
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６６と製造例３２からオフホワイト固体として製造した（１７ｍｇ，５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６５】
【０２６０】
１−メチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
製造例６６と製造例３３から白色固体として製造した（５３ｍｇ，１４％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６６】
【０２６１】
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−４−イル｝［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−アミン
製造例６６と製造例４２から黄色固体として製造した（１５ｍｇ，３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例６７〜６９は製造例８１の方法を使用して指定化合物から製造した。
【実施例６７】
【０２６３】
１，３−ジメチル−５−（｛６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例６６と製造例７１から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６８】
【０２６４】
１，３−ジメチル−５−（｛５−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリダジン−３−イル｝アミノ）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
製造例５４と製造例７１から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６９】
【０２６５】
１，３−ジメチル−５−（｛４−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）キノリン−２（１Ｈ）−オン
製造例４３と製造例７１から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７０】
【０２６６】
Ｎ−｛５−メトキシ−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例７０の手順に従って製造例７３から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７１】
【０２６７】
Ｎ−｛５−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例７０の手順に従って製造例７４から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６８】
実施例７２〜１０７は製造例８２の方法を使用して製造例７２と指定化合物から製造した。
【実施例７２】
【０２６９】
Ｎ−｛６−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７３】
【０２７０】
Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
１−Ｈ−インドール−５−イルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７４】
【０２７１】
Ｎ−［６−（１−ベンゾチエン−７−イル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
製造例７５から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７５】
【０２７２】
１−｛２−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンジル｝ピペリジン−４−オン
製造例７８から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７６】
【０２７３】
３−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアルデヒド
（３−ホルミルフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７７】
【０２７４】
Ｎ−［６−（４−エチルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（４−エチルフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７８】
【０２７５】
Ｎ−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例７９から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７９】
【０２７６】
Ｎ−［６−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（３−フルオロフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８０】
【０２７７】
Ｎ−｛６−［４−ジメチルアミノフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［４−ジメチルアミノフェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８１】
【０２７８】
Ｎ−（６−キノリン−８−イルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン
キノリン−８−イルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８２】
【０２７９】
Ｎ−［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（３，５−ジクロロフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８３】
【０２８０】
Ｎ−｛６−［４−ベンジルオキシフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［４−ベンジルオキシフェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８４】
【０２８１】
Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［４−トリフルオロメトキシフェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８５】
【０２８２】
Ｎ−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８６】
【０２８３】
Ｎ−［６−（１−ナフチル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
１−ナフチルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８７】
【０２８４】
Ｎ−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８８】
【０２８５】
１−｛４−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝エタノン
（４−アセチルフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８９】
【０２８６】
４−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］ベンゾニトリル
（４−シアノフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９０】
【０２８７】
３−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］安息香酸
３−（ジヒドロキシボリル）安息香酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９１】
【０２８８】
Ｎ−｛６−［３−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９２】
【０２８９】
Ｎ−［６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（３−メチルフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９３】
【０２９０】
Ｎ−（６−メシチルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン
メシチルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９４】
【０２９１】
Ｎ−［６−（２−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（２−フルオロ−３−ピリジン−３−イルフェニル）ボロン酸（ＷＯ−Ａ−２００２０７４７７２）から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９５】
【０２９２】
Ｎ−｛６−［４−メチルスルホニルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［４−メチルスルホニルフェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９６】
【０２９３】
Ｎ−［６−（２−ナフチル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
２−ナフチルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９７】
【０２９４】
Ｎ−［６−（４−エトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（４−エトキシフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例９８】
【０２９５】
Ｎ−［６−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（３−ニトロフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【実施例９９】
【０２９６】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（４−クロロフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１００】
【０２９７】
Ｎ−（６−ビフェニル−４−イルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン
ビフェニル−４−イルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０１】
【０２９８】
Ｎ−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０２】
【０２９９】
Ｎ−［６−（３−イソプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（３−イソプロピルフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０３】
【０３００】
Ｎ−｛６−［４−メチルチオフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
［３−メチルチオフェニル］ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０４】
【０３０１】
Ｎ−［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０５】
【０３０２】
４−［６−（イソキノリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェノール
（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０６】
【０３０３】
Ｎ−［６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］イソキノリン−５−アミン
（４−メトキシフェニル）ボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０７】
【０３０４】
Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）イソキノリン−５−アミン
ベンゼンボロン酸から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０８】
【０３０５】
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛２−メチル−６−［４−トリフルオロメチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例７０の手順に従って製造例１６と製造例６８から製造した（０．２１ｇ，２３％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１０９】
【０３０６】
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチルイソキノリン−５−アミン
製造例８２に従って製造例８０と（４−クロロフェニル）ボロン酸から製造した（４２ｍｇ，４２％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１１０】
【０３０７】
６−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛６−［４−トリフルオロメトキシフェニル］ピリミジン−４−イル｝イソキノリン−５−アミン
製造例８２に従って製造例８０と［４−トリフルオロメトキシフェニル］ボロン酸から製造した（５７ｍｇ，５０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
上記に例示した本発明の化合物を以下のアッセイで試験した処、一般にＩＣ５０＜１μＭであり、殆どの場合に＜２００μＭであった。
【０３０９】
生物学的方法
インビトロ活性の測定
側面を黒に着色した３８４ウェルプレートに組換えヒトＶＲ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞をプレーティングし、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水）で２回洗浄した後、１μＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭを加えて６０分間暗所でインキュベートした。細胞を更に２回洗浄して過剰の色素を除去した後、カプサイシンと試験化合物を加えたプレートと共にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＦＬＩＰＲに入れた。ＦＬＩＰＲは自動薬剤添加を実施すると同時にＦｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全実験で基線蛍光を記録した後に試験化合物を加え、その後、最大応答の８０％を誘導する予め決定した濃度のカプサイシンを添加した。試験化合物の不在下でカプサイシンを添加した同一プレートのウェルに比較してカプサイシンの阻害により生じた細胞内［Ｃａ２＋］の増加を表した。試験化合物の添加後でカプサイシンの添加前に生じる細胞内［Ｃａ２＋］の増加から固有アゴニスト又は部分アゴニスト活性を測定することができる。
【０３１０】
カプサイシン足フリンチモデルにおけるインビボ効力の測定（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，１９９７，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２（５）：８０９−１２の応用方法）
ＶＲ１受容体のインビボ機能的占有率を測定するために、カプサイシン（２Ｔｇをエタノールに溶解）の足裏注射よりも一般に１時間前に化合物をＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与し、注射した足のフリンチ数を直後から５分間記録する。一元配置ＡＮＯＶＡ後にダネット検定を使用して統計分析を実施し、カプサイシン／ビークル処理ラットに対してｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【０３１１】
炎症性疼痛モデルにおけるインビボ効力の測定（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら，１９８８  Ｐａｉｎ，３２（１）：７７−８８の応用方法）。
【０３１２】
ラットにカラゲナンにより誘導した熱痛覚過敏アッセイを使用して抗侵害受容活性を測定する。カラゲナン（食塩水中１％λ−カラゲナン溶液０．１ｍｌ）の足裏注射により片方の後足に炎症性痛覚過敏を誘導する。カラゲナンよりも一般に２時間後に化合物を経口投与し、１時間後に足を縮めるまでの逃避反射潜時を測定する。後足裏表面への有害熱刺激に対する足の逃避反射潜時はＨａｒｇｒｅａｖｅｓ装置を使用して測定する。熱痛覚過敏は食塩水／ビークル処理ラットとカラゲナン／ビークル処理ラットの足の逃避反射潜時の差として定義される。薬剤を投与したラットの足の逃避反射潜時をこの応答の百分率として表す。一元配置ＡＮＯＶＡ後にダネット検定を使用して統計分析を実施し、カラゲナン／ビークル処理ラットに対してｐ値＜０．０５を有意とみなす。
【国際調査報告】
2006512323.tif 000018
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