(57)【要約】本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規２,５−二置換ピリミジン誘導体、その製造方法、および医薬、特に、中枢神経系疾患の処置用の医薬を製造するための、それらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006502119.tif 000093
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであるか、または、
式
【化２】
2006502119.tif 000094
の基であるか、または、
窒素原子を介して結合しており、−ＮＨＲ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびオキソ（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていることもあるＣ４−Ｃ８−シクロアルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリールであるか、または、
式
【化３】
2006502119.tif 000095
の基であるか、または、
窒素原子を介して結合しており、−ＮＨＲ２、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびオキソ（ここで、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、Ｃ１−Ｃ２−アルキルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
請求項１に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、メチル、シクロプロピルまたはヒドロキシメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたはピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリルであるか、または、
式
【化４】
2006502119.tif 000096
の基であるか、または、
窒素原子を介して結合しており、−ＮＨＲ２、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環であり、Ｒ２は、メチルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、メチルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
請求項１または請求項２に記載の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の製造方法であって、以下のいずれかを特徴とする方法；
［Ａ］式
【化５】
2006502119.tif 000097
式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくは臭素である、
の化合物を、式
Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨＲ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびオキソ（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、−ＯＲ５により置換されていることもあり、Ｒ２は上記の意味を有し、Ｒ５は、ヒドロキシ保護基である）からなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環である、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
【化６】
2006502119.tif 000098
の化合物を得るか、または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化７】
2006502119.tif 000099
式中、Ｒ６はシクロアルキルであり、Ｒ７は水素であるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣＨ２ＣＯ基と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基により置換されていてもよいシクロアルキルである、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
【化８】
2006502119.tif 000100
の化合物を得るか、または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ａ−Ｒ８    （ＶＩＩ）
式中、Ａは、−Ｂ（ＯＲ９）２または−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３であり、
ここで、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個の基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ３）２Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成し、そして、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであるか、または、式
【化９】
2006502119.tif 000101
の基である、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
【化１０】
2006502119.tif 000102
の化合物を得、生じる式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物を、場合により適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩、または塩の溶媒和物を得る。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の本発明の化合物。
【請求項６】
少なくとも１つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤と一緒に混合された、少なくとも１つの請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項７】
中枢神経系疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
中枢神経系疾患の処置および／または予防用の請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置および／または予防用の請求項６に記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物における知覚、集中、学習および／または記憶の障害の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規２,５−二置換ピリミジン誘導体、その製造方法、および医薬、特に、中枢神経系の障害の処置用の医薬を製造するための、それらの使用に関する。
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞シグナル伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分けることができる：即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、ヘテロダイマー１個につき少なくとも１個のヘムを含有する。ヘム基は、調節部位の部分であり、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、かくして酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激され得ない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯによるものより明らかに小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、並びに、その結果であるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および接着、および神経細胞のシグナル伝達、および上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を担っている。病的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制され得る。例えば、アルツハイマーの患者では、脳（大脳皮質）における可溶性グアニル酸シクラーゼのＮＯに刺激される活性は、大幅に減少している。
【０００４】
実験動物において、ｃＧＭＰレベルの低下を導くジゾシルピンの投与の際に、学習行動の低下が観察され得る（Yamada et al., Neuroscience 74 (1996), 365-374）。この欠陥は、膜透過可能形態のｃＧＭＰである８−Ｂｒ−ｃＧＭＰの注射によりなくすことができる。このことは、学習および記憶課題の後に、脳のｃＧＭＰレベルが上昇することを示す研究と合致する。
【０００５】
ＮＯに依存せず、生物のｃＧＭＰシグナル経路に影響を及ぼすことを目的とする実行可能な処置は、予想される高い効果と少ない副作用のために、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するための将来有望なアプローチである。
【０００６】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物（その作用はＮＯの放出をベースとする）が、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生が、この処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に（即ち、事前のＮＯ放出なしで）刺激する物質が、近年記載されてきた。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール（YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸（Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）である。
【０００８】
さらに、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ０２／４２２９、ＷＯ０２／４３００、ＷＯ０２／４３０１およびＷＯ０２／４３０２は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を記載している。これらの特許出願には、様々な基を有するピラゾロピリジン類も記載されている。このタイプの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、非常に高いインビトロでの活性を有する。しかしながら、これらの化合物は、それらのインビボでの特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物動態学的挙動、それらの用量反応関係およびそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかってきた。
【０００９】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、上記で詳述した先行技術の化合物の欠点を有さない、さらなるピリミジン誘導体を提供することであった。中枢神経系の障害（例えば、学習および記憶の低下）の処置用の新規医薬の付加的利点は、末梢心血管効果に対する選択性の向上である。これらを先行技術と比べて（例えば、より良好な脳への浸透により）改善することも同様に企図された。
【００１０】
この目的は、本発明に従い、請求項１に記載の化合物により達成される。
具体的には、本発明は、式
【化１】
2006502119.tif 000002
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであるか、または、
式
【化２】
2006502119.tif 000003
の基であるか、または、
窒素原子を介して結合しており、−ＮＨＲ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびオキソ（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、Ｃ１−Ｃ４−アルキルにより置換されていることもあるＣ４−Ｃ８−シクロアルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
不斉Ｃ原子がＲ１に存在する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態であり得る。こららの混合物は、既知方法で立体異性体的に純粋な成分に分離できる。
【００１２】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩は、本化合物の、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【００１３】
生理的に許容し得る塩は、通常の塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミン類（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェンアミン（ephenamine）またはメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩でもあり得る。
【００１４】
本発明の化合物の溶媒和物は、本発明のためには、本化合物またはそれらの塩の溶媒（例えば、水、エタノール）との化学量論的組成物である。
【００１５】
本発明のためには、置換基は、一般的に以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基が好ましい。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基である。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基が好ましい。非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基である。１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシカルボニル基が好ましい。非限定的な例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００１８】
Ｃ６−Ｃ１０−アリールは、６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族性の基である。非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００１９】
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００２１】
５員ないし１０員のヘテロアリールは、５個ないし１０個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個までのヘテロ原子を有する、芳香族性の、単環式または二環式の基である。４個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素原子または窒素原子を介して結合し得る。非限定的な例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサジル（isoxazyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルが含まれる。
【００２２】
４員ないし１２員の複素環は、４個ないし１２個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子またはヘテロ基を有する、単環式または多環式のヘテロ環式の基である。４員ないし８員の複素環が好ましい。単環式または二環式複素環が好ましい。ＮおよびＯがヘテロ原子として好ましい。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。飽和複素環の基が好ましい。非限定的な例には、オキセタン−３−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジニル、チオピラニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナニル、１−オキサ−４,７−ジアザスピロ［５.４］デカニル、１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５.２.１.０２,６］デカニル、１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５.２.１.０２,６］デカニル、デカヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロリジジニル、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタニル、オクタヒドロピロロ［３,４−ｄ］［１,３］オキサジニルが含まれる。
【００２３】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、その基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有する。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に非常に好ましい。
上述の２個またはそれ以上の好ましい範囲の組み合わせが、特に非常に好ましい。
【００２４】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ３−Ｃ５−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたは５員ないし６員のヘテロアリールであるか、または、
式
【化３】
2006502119.tif 000004
の基であるか、または、
窒素原子を介して結合しており、−ＮＨＲ２、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびオキソ（ここで、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、Ｃ１−Ｃ２−アルキルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノ、メトキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、メチル、シクロプロピルまたはヒドロキシメチルからなる群から選択される基により置換されていることもあるフェニルまたはピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリルであるか、または、
式
【化４】
2006502119.tif 000005
の基であるか、または、
窒素原子を介して結合しており、−ＮＨＲ２、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルおよびオキソからなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環であり、Ｒ２は、メチルであるか、または、
結合点に隣接する位置でオキソにより置換されており、メチルにより置換されていることもあるシクロヘキシルである、
式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法に関する。その方法では、
［Ａ］式
【化５】
2006502119.tif 000006
式中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、好ましくは臭素である、
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｒ３−ＮＨ−Ｒ４    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ３、Ｒ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−ＮＨＲ２、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびオキソ（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、−ＯＲ５により置換されていることもあり、Ｒ２は上記の意味を有し、Ｒ５は、ヒドロキシ保護基、好ましくはトリ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）シリルである）からなる群から選択される基により置換されていることもある４員ないし１２員の複素環である、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
【化６】
2006502119.tif 000007
の化合物を得るか、または、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、式
【化７】
2006502119.tif 000008
式中、Ｒ６はシクロアルキルであり、Ｒ７は水素であるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているＣＨ２ＣＯ基と一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基により置換されていてもよいシクロアルキルである、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
【化８】
2006502119.tif 000009
の化合物を得るか、または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ａ−Ｒ８    （ＶＩＩ）
式中、Ａは、−Ｂ（ＯＲ９）２または−Ｓｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３であり、
ここで、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであるか、または２個の基が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−または−（ＣＨ３）２Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成し、そして、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルはヒドロキシにより置換されていることもある）からなる群から選択される基により置換されていることもあるＣ６−Ｃ１０−アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールであるか、または、式
【化９】
2006502119.tif 000010
の基である、
の化合物と、不活性溶媒中、塩基および遷移金属触媒の存在下で反応させ、式
【化１０】
2006502119.tif 000011
の化合物を得、生じる式（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物を、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩、または塩の溶媒和物を得る。
【００２７】
本発明の方法［Ａ］および［Ｂ］を２０ないし１００℃の温度範囲で、本発明の方法［Ｃ］を２０ないし１５０℃、大気圧下で実行するのが好ましい。
【００２８】
不活性溶媒の例は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンなどの炭化水素類、ニトロベンゼンなどのニトロ芳香族、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのＮ−アルキル化されていることもあるカルボキサミド類、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド類、またはＮ−メチルピロリドンなどのラクタム類である。ジメチルホルムアミド、１,２−ジメトキシエタン、トルエンおよびジオキサンの系列からの溶媒が好ましい。
【００２９】
塩基の例は、例えば、ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコラート類、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化物である。
【００３０】
遷移金属触媒は、好ましくは、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物であり得る。それらは、例えば、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのように予め形成させて用いることができるか、または、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）もしくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの適するパラジウム供給源および適するホスフィン配位子からその場で生成させることができる。２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）をホスフィン配位子として用いるのが特に好ましい。
【００３１】
遷移金属触媒反応は、文献から知られる方法と同様に実行できる。例えば、アルキン類との反応; N. Krause et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 8551 参照; ケトン類、芳香族およびアルケン類との反応；例えば、A. Suzuki, Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178ff; Miyaura et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314; J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504 参照、そして、置換アミン類との反応: S. L. Buchwald et al., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125ff. 参照。(J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, New York, 1995 も参照）。
【００３２】
本発明の方法は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム：
【化１１】
2006502119.tif 000012
【００３３】
官能基は、適するならば、適する保護基により保護することができ、それを続いて再度除去することができる（例えば、T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley; New York, 1991 参照）。
【００３４】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、官能基の脱保護、および適するならば続くアルキル化、酸化、還元、エーテル化について知られている方法による誘導体化により、本発明の式（Ｉ）の化合物に変換できる。それを、適するならば適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩、または塩の溶媒和物を得る。これを、ある例（脱保護、アルキル化）をベースとする以下の合成スキームにより例示説明する。
【００３５】
合成スキーム：
【化１２】
2006502119.tif 000013
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物は、式
【化１３】
2006502119.tif 000014
式中、Ｘは上記の意味を有する、
の化合物を、式
【化１４】
2006502119.tif 000015
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００３７】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、知られているか、または、既知方法により製造できる。
式（Ｘ）の化合物は、ＷＯ００／０６５６９に開示されている。
【００３８】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある薬理効果の範囲を示す。
本発明の化合物は、神経のｃＧＭＰレベルを高め、従ってＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御のための有効成分である。それらは、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に起こる痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の頭蓋脳外傷、全般的集中障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核性麻痺、皮質基底核変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に特に関連して発生するもののような認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を改善するのに特に好適である。
【００３９】
本発明の化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠状動脈血流の増加も導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加によって媒介される。加えて、本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増大させる物質、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの作用を増強し得る。
【００４０】
従って、それらは、心血管障害の処置、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の処置など、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血の処置、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術などのステントの使用による血栓溶解療法後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、喘息性障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺、緑内障、および泌尿生殖器系の疾患、例えば、失禁、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全の処置のための医薬において用いることができる。
【００４１】
それらは、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置に、そして、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病的障害の制御にも適する。
【００４２】
本発明の化合物は、さらに、脳血流の制御にも好適であり、偏頭痛の制御に有効な物質であり得る。
それらは、卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および制御にも適する。本発明の化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明の化合物は、抗炎症作用を有する。
【００４３】
さらに、本発明は、本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せを包含する。
本発明のための有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般的に、ＮＯを放出する物質またはＮＯ前駆物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ−１が好ましい。
【００４４】
加えて、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せを包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５（Beavo and Reifsnyder (1990), TiPS 11 pp. 150 to 155 の命名法）の阻害物質である。これらの阻害物質は、本発明の化合物の効果を増強し、所望の薬理作用が高まる。
【００４５】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
初代大脳ニューロンにおけるｃＧＭＰの増加
ラットの胚（胚日齢１７−１９）を断頭し、大脳を取り出し、パパイン溶液５ｍｌおよびＤＮＡｓｅ２５０μｌ（Cell-System のパパインキット）を用いて、３７℃で３０分間インキュベートし、パスツールピペットを使用してホモジェナイズし、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を除去し、細胞ペレットを（ＥＢＳＳ［Earl の平衡塩溶液］２.７ｍｌ、オボムコイド／アルブミン（ｃｏｎｃ.）溶液３００μｌ、ＤＮＡｓｅ１５０μｌ；Cell-System のパパインキット、の中に）再懸濁し、オボムコイド／アルブミン溶液５ｍｌの上に重ね、７００ｒｐｍで６分間遠心分離する。上清を除去し、細胞を培養培地（Gibco 神経基礎（neurobasal）培地、B27 Supplement ５０ｘ１ｍｌ／１００ｍｌ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン）中で再懸濁し、計数し（約１５００００細胞／ウェル）、ポリ−Ｄ−リジン被覆９６ウェルプレート（Costar）に２００μｌ／ウェルで播く。３７℃（５％ＣＯ２）で６−７日後、ニューロンから培養培地をなくし、アッセイ緩衝液（１５４ｍＭ ＮａＣｌ、５.６ｍＭ ＫＣｌ、２.３ｍＭ ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５.６ｍＭグルコース、８.６ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）、ｐＨ＝７.４）で１回洗浄する。１００μｌ／ウェルの試験物質をアッセイ緩衝液に溶解し、次いで、１００μｌ／ウェルのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン；５０ｍＭエタノールに溶解、アッセイ緩衝液で最終濃度１００μＭに希釈）を添加する。３７℃、２０分間のインキュベーションの後、アッセイ緩衝液を溶解緩衝液（Amersham Pharmacia Biotech の cGMP EIA RPN 226）２００μｌ／ウェルで置き換え、ＥＩＡアッセイキットを使用して溶解物のｃＧＭＰ含量を測定する。
【００４６】
表１に示す濃度は、統計的に有意なｃＧＭＰの増加を導く（三重測定；対照と比較して２倍以上の増加）。
表１：
【表１】
2006502119.tif 000016
【００４７】
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織をなくし、１.５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０を有する、３７℃のカルボゲン（carbogen）ガス処理した Krebs-Henseleit 溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力を Statham UC2 のセルで検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを漸増的に増大する濃度で浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクルの後、被験物質（ＤＭＳＯ５μｌに溶解）を、それぞれの後続ランにおいて、各場合で増加していく用量で試験し、収縮の高さを、直前の対照サイクルで到達した収縮の高さ（対照値）と比較する。対照値の高さを５０％まで減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を、これから算出する。
【００４８】
インビトロでの肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン化し、門脈を介して肝臓をその場で灌流する。初代ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して、肝臓からエクスビボで得る。２.１０６個の肝細胞／ｍｌを、各場合で同じ濃度の被験化合物と共に、３７℃でインキュベートした。被験基質の経時的な減少を、インキュベーション開始後０−１５分間の期間中、各場合につき５点で、生体分析的（bioanalytically；ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ）に測定した。これから、細胞計数および肝臓重量を利用してクリアランスを算出した。
【００４９】
インビボでの血漿クリアランスの測定
被験物質を、液剤としてラットに尾静脈を介して静脈投与する。定めた時点で、血液をラットから採取し、ヘパリン化し、そこから血漿を常套手段により得る。物質を生物分析的に血漿中で定量する。薬物動態学的パラメーターを、このようにして測定された血漿濃度−時間経過から、この目的に使用される常套の非コンパートメント法を利用して算出する。
【００５０】
本発明の化合物の知覚、集中、学習および／または記憶の障害の処置への適合性は、例えば以下の動物モデルで示すことができる：
社会的認識試験における学習および記憶の測定
成体の Wistar ラット（Winkelmann, Borchen；４−５月齢）および４−５週齢の仔を、新しい環境に１週間慣れさせる。そこでは、３匹の動物を各ケージ（Makrolon type IV）で飼育し、１２時間の昼夜リズム（０６：００に点灯）で、水と食料を自由にとることができる。通常、動物１０匹のグループ４つ（媒体対照グループ１つ、物質処置グループ３つ）を試験する。最初に、全動物は、試行１として習慣付けラン（habituation run）を経験するが、物質または媒体の投与は行わない。試験物質を試行１の直後に投与する。社会的記憶を試行２で２４時間後に測定する。
【００５１】
試行１：試験の３０分前に、成体のラットを単体でケージ（Makrolon type IV）中で飼育する。試験４分前に、２枚のアルミニウム側壁、アルミニウム後壁および Plexiglas の前面（６３ｘ４１ｘ４０ｃｍ）からなる箱をケージに合わせてかぶせ、ケージのふたを取り除く。仔を成体ラットと一緒にケージに入れ、社会的相互作用（例えば、臭いを嗅ぐ）の時間をストップウオッチで２分間測定する。その後、動物をそれらのケージに戻す。
【００５２】
試行２：２４時間後に同じ動物で試行１と同様に試験を繰り返す。試行１と試行２の社会的相互作用の時間の差を、社会的記憶の測定値とする。
【００５３】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物用の医薬としての使用に適する。
本発明は、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１またはそれ以上の本発明の化合物を含むか、または、１またはそれ以上の本発明の化合物からなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
【００５４】
本発明の化合物は、全混合物の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度で、これらの製剤中に存在すべきである。
医薬製剤は、本発明の化合物とは別に、他の有効医薬成分も含み得る。
【００５５】
上述の医薬製剤は、既知方法により、例えば賦形剤または担体を用いて、常套のやり方で製造できる。
【００５６】
新規有効成分は、既知のやり方で、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒を使用して、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの通常の製剤に変換できる。これらの場合では、治療的に有効な化合物は、各場合で全混合物の約０.５ないし９０重量％の濃度で、即ち、指示された用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５７】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造でき、例えば、水を希釈剤として使用する場合、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５８】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口、経皮または非経腸で、特に経舌または静脈内で行うことができる。しかしながら、例えば、スプレーを利用して口または鼻を通す吸入によって、または皮膚を介して局所的にも行うことができる。
【００５９】
一般的に、体重の約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与には好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇの量を投与するのが、効果的な結果を達成するのに有利であることがわかった。
【００６０】
それでもやはり、適するならば、特に体重または投与経路の性質、医薬に対する個体の反応、その製剤の性質、投与を行う時間または間隔の関数として、上述の量から外れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、一日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましい。
【００６１】
略号：
【表２】
2006502119.tif 000017
【００６２】
分析方法：
ＨＰＬＣ
器具： DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤：Ａ＝過塩素酸５ｍｌ／Ｈ２Ｏ１ｌ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６３】
分取ＨＰＬＣ
カラム：YMC GEL ODS-AQS-11 μm, 250 mm x 30 mm；溶離剤：Ａ＝Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分１０％Ｂ、１０分１０％Ｂ、３５分１００％Ｂ、４５分１００％Ｂ；流速：３３ｍｌ／分；温度：約２２℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ
【００６４】
ＬＣ／ＭＳ
方法Ａ：
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR；カラム：Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm；溶離剤Ｃ：水、溶離剤Ｂ：水＋３５％塩酸０.３ｇ、溶離剤Ａ：ＡＣＮ；勾配：０分２％Ａ→２.５分９５％Ａ→５分９５％Ａ；オーブン：７０℃；流速：１.２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６５】
方法Ｂ：
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR; カラム：Symmetry C18, 150mm x 2.1mm, 5.0 μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水＋３０％塩酸０.６ｇ；勾配：０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→９分９０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.６ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６６】
方法Ｃ：
器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６７】
方法Ｄ：
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０分１０％Ａ→４分９０％Ａ→６分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ
【００６８】
方法Ｅ：
器具：Finnigan MAT 900S, TSP: P4000, AS3000, UV3000HR；カラム：Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm；溶離剤Ａ：アセトニトリル、溶離剤Ｂ：水＋３０％塩酸０.３ｇ；勾配：０分１０％Ａ→３分９０％Ａ→６分９０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.９ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００６９】
【表３】
2006502119.tif 000018
【００７０】
出発化合物：
実施例Ｉ
工程１
エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１５】
2006502119.tif 000019
トリフルオロ酢酸１１１.７５ｇ（７５ｍｌ、０.９８ｍｏｌ）を、シアノピルビン酸エチルのナトリウム塩１００.００ｇ（０.６１３ｍｏｌ）（Borsche and Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97 と同様に製造）に、ジオキサン２.５ｌ中、室温、アルゴン下で、効率的に撹拌しながら添加し、混合物を１０分間撹拌する。その間に前駆物質の殆どが溶解する。次いで、２−フルオロベンジルヒドラジン８５.９３ｇ（０.６１３ｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜沸騰させる。冷却後、析出したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、残っている粗製溶液をさらに反応させる。
【００７１】
工程２
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６】
2006502119.tif 000020
工程１で得られる溶液を、ジメチルアミノアクロレイン６１.２５ｍｌ（６０.７７ｇ、０.６１３ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５６.２８ｍｌ（８３.８８ｇ、０.７３６ｍｏｌ）と混合し、アルゴン下で３日間沸騰させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水２ｌに注ぎ、各回１ｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。シリカゲル２.５ｋｇ上でクロマトグラフィーを実行し、トルエン／トルエン−酢酸エチル＝４：１勾配で溶離する。
収量：９１.６ｇ（２工程の理論値の４９.９％）
Ｍ.ｐ.：８５℃
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）：０.８３
【００７２】
工程３
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１７】
2006502119.tif 000021
工程２で得られるエステル１０.１８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、アンモニア飽和メタノール１５０ｍｌに０−１０℃で導入する。室温で２日間撹拌し、続いて真空で濃縮する。
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）：０.３３
【００７３】
工程４
３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化１８】
2006502119.tif 000022
工程３由来の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド３６.１ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３３０ｍｌに溶解し、ピリジン２７ｇ（３４１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、１０分間かけて、トリフルオロ酢酸無水物４７.７６ｍｌ（７１.６６ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を添加する。その間に、温度は４０℃に上昇する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いで混合物を水１ｌに注ぎ、各回０.５ｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。
収量：３３.７ｇ（理論値の１００％）
Ｍ.ｐ.：８１℃
Ｒｆ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）：０.７４
【００７４】
工程５
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化１９】
2006502119.tif 000023
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（実施例Ｉ、工程４）１０８.００ｇ（０.４３ｍｏｌ）をメタノール１リットルに溶解し、メタノール３ｌ中のナトリウムメトキシド９４.７３ｇ（１.６７ｍｏｌ；純度：９５％）の溶液に滴下して添加する。ＲＴで２時間撹拌した後、塩化アンモニウム２８.８３ｇ（０.５４ｍｏｌ）を添加し、続いて氷酢酸１００.０３ｇ（１.６７ｍｏｌ）を滴下して添加する。この溶液を還流下で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をアセトンに２回懸濁し、不溶性固体を吸引濾過する。後者を酢酸エチル１.５ｌに溶解し、水性２０％強度炭酸ナトリウム溶液５９０ｍｌを添加する。２０分間撹拌し、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌで希釈する。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を真空で除去する。生成物９９.１０ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝２.２５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.79 (s, 2H), 6.54 (br s, 3H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.69 (d, 1H).
【００７５】
工程６
３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化２０】
2006502119.tif 000024
２−ブロモマロンアルデヒド１０.０９ｇ（６６.８４ｍｍｏｌ）を、氷酢酸２００ｍｌ中の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（実施例Ｉ、工程５）１５.００ｇ（５５.７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１００℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール４０：１から３０：１へ）により精製する。生成物９.５１ｇ（理論値の４４％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.８５分
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 (q, 1H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.37 (q, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.13 (s, 2H).
【００７６】
実施例ＩＩ
工程１
７−ベンジル−３−フェニルスルホニル−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン
【化２１】
2006502119.tif 000025
Ｎ−フェニルスルホニル−２,６−ビスヨードメチルモルホリン [Stetter, H.; Meissner, H.-J. Chem. Ber. 96, 2827 (1963)] １０４.００ｇ（０.２ｍｏｌ）を、キシレン１ｌ中のベンジルアミン６４.００ｇ（０.６ｍｏｌ）と共に還流下で終夜加熱する。ヨウ化ベンジルアンモニウムを吸引濾過し、濾液を濃縮し、残渣をエタノールから再結晶化する。生成物３２ｇ（理論値の４４.６％）を得る。
Ｍ.ｐ.：１８５−１８６℃
【００７７】
工程２
７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン
【化２２】
2006502119.tif 000026
水素化リチウムアルミニウム１０.００ｇ（０.２５ｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン３００ｍｌに導入し、還流に加熱し、無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解した７−ベンジル−３−フェニルスルホニル−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン１８.００ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。混合物を還流下で４８時間沸騰させ、水、１５％強度水酸化カリウム溶液、再度水を１０ｍｌずつ滴下して添加し、有機塩を吸引濾過し、テトラヒドロフランと２回沸騰させることにより抽出する。テトラヒドロフラン溶液を濃縮し、残渣を高真空下で蒸留する。生成物５.３０ｇ（理論値の４３.５％）を得る。
沸点：１１０℃／０.１ｍｂａｒ
【００７８】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート
【化２３】
2006502119.tif 000027
水５ｍｌ中の水酸化ナトリウム１.００ｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍｌ中の７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン５.００ｇ（２３ｍｍｏｌ）に添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート５.３０ｇ（２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、水５０ｍｌを添加し、クロロホルムによる３回の抽出および硫酸マグネシウムによる乾燥を実行し、乾燥剤を吸引濾過し、濾液を濃縮し、結晶状の残渣をｎ−ヘキサンと撹拌する。結晶物を吸引濾過し、空気乾燥させる。生成物５.８０ｇ（理論値の７３％）を得る。
Ｍ.ｐ.：１００−１０２℃
【００７９】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート
【化２４】
2006502119.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキサ−３,７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−カルボキシレート５.６０ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌに溶解し、活性炭上の１０％パラジウム１.００ｇを添加し、１００℃および１００ｂａｒで水素化を実行する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮すると、純粋な生成物３.８０ｇ（理論値の９４.５％）が晶出する。
Ｍ.ｐ.：９３−９５℃
【００８０】
実施例ＩＩＩ
工程１
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン
【化２５】
2006502119.tif 000029
５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［４.２］ヘプタン（ＵＳ特許４,５０８,７２４）３２.７ｇ（０.１７ｍｏｌ）を、水２５０ｍｌ中のエタノールアミン３１.０ｇ（０.５２ｍｏｌ）に滴下して添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。それをジエチルエーテルで抽出し、水相を濃縮し、残渣を高真空下で蒸留する。生成物４２.１ｇ（理論値の９５.９％）を得る。
沸点：１８０−１９０℃／０.１ｍｂａｒ
【００８１】
工程２
７−ベンジル−１−オキサ−４,７−ジアザスピロ［５.４］デカン
【化２６】
2006502119.tif 000030
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−ピロリジン８５.０ｇ（３４０ｍｍｏｌ）を、濃硫酸２８０ｍｌと水１４０ｍｌの混合物に溶解し、１８０℃で終夜加熱する。混合物を４５％強度水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、沈殿した塩を水に溶解し、溶液を各回２００ｍｌのクロロホルムで５回抽出する。有機相を炭酸カリウムで乾燥させ、乾燥剤を除去し、溶液を濃縮する。残渣を高真空下で蒸留する。生成物６０.０ｇ（理論値の７６％）を得る。
沸点：１２５℃／０.０８ｍｂａｒ
【００８２】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−１−オキサ−４,７−ジアザスピロ［５.４］デカン−４−カルボキシレート
【化２７】
2006502119.tif 000031
水２５ｍｌ中の水酸化ナトリウム２.０ｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール３０ｍｌ中の７−ベンジル−１−オキサ−４,７−ジアザスピロ［５.４］デカン１０.３ｇ（４７ｍｍｏｌ）に添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート１１.０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、水５０ｍｌを添加し、３回のクロロホルム抽出および炭酸カリウムによる乾燥を実行し、乾燥剤を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で蒸留する。生成物１３.８ｇ（理論値の８８％）を得る。
沸点：１６０℃／０.３ｍｂａｒ
【００８３】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−４,７−ジアザスピロ［５.４］デカン−４−カルボキシレート
【化２８】
2006502119.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−１−オキサ−４,７−ジアザスピロ［５.４］デカン−４−カルボキシレート１３.７ｇ（４１ｍｍｏｌ）をメタノール３００ｍｌに溶解し、活性炭上の１０％パラジウム３.０ｇを添加し、１００℃および１００ｂａｒで水素化を実行する。触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残渣を高真空下で蒸留する。生成物７.６ｇ（理論値の７５％）を得る。
沸点：１１３℃／０.０７ｍｂａｒ
【００８４】
実施例ＩＶ
工程１
１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５.２.１.０２,６］デカン−３,５−ジオン
【化２９】
2006502119.tif 000033
この化合物は、例えば、Fisera, L., Melnikov, J., Pronayova, N., Ertl, P., Chem. Pap. 1995, 49 (4), 186-191 と同様に、フランのマレイミドとのディールズ−アルダー（Diels-Alder）反応により得ることができる。
【００８５】
工程２
１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５.２.１.０２,６］デカン
【化３０】
2006502119.tif 000034
１０−オキサ−４−アザトリシクロ［５.２.１.０２,６］デカン−３,５−ジオン（実施例ＩＶ、工程１）５.００ｇ（２９.９１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ１５０ｍｌにアルゴン下で懸濁し、氷浴中で冷却した。水素化リチウムアルミニウム２.２７ｇ（５９.８２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、混合物を０℃で終夜撹拌する。反応溶液を飽和塩化ナトリウム溶液および蒸留水で加水分解し、生じる懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液の有機相を分離し、水相を酢酸エチルでもう一度抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。生成物７３０ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
ＧＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝６.２２分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１３９（Ｍ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30-1.60 (m, 4H), 2.06-2.22 (五重線, 2H), 2.26-2.40 (dd, 2H), 2.81-2.98 (dd, 2H), 4.11-4.22 (t, 2H).
【００８６】
実施例Ｖ
デカヒドロピロロ［３,４−ｂ］ピロリジジン
【化３１】
2006502119.tif 000035
この化合物の製造は、Schenke, Th., Petersen, U., US patent 5,071,999 に記載されている。
【００８７】
実施例ＶＩ
工程１
２−ベンジル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン
【化３２】
2006502119.tif 000036
この化合物の製造は、Portoghese, P.S., Mikhail, A.A., J. Org. Chem. 31 (1966), 1059 に記載されている。
【００８８】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化３３】
2006502119.tif 000037
この化合物は、実施例ＩＩＩ、工程３の方法と同様に製造する。
【００８９】
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化３４】
2006502119.tif 000038
この化合物は、実施例ＩＩＩ、工程４の方法と同様に製造する。
【００９０】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル５｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化３５】
2006502119.tif 000039
入念に乾燥させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９５ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、予め加熱乾燥させ、脱気した器具にアルゴン下で導入する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１８ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ４８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）３００ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、器具を再度脱気し、アルゴンを一気に流入させる。試薬を無水トルエン４０ｍｌに懸濁し、次いでｔｅｒｔ−ブチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート（実施例ＶＩ、工程３）４６０ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。後者を６０℃で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物３２７ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０２.１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３８（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (d, 9H), 1.96 (s, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.64 (br d, 1H), 4.51 (br d, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.08-7.53 (m, 5H), 8.38 (s, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
【００９１】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、上記実施例ＶＩの方法と同様に製造できる：
【表４】
2006502119.tif 000040
【００９２】
【表５】
2006502119.tif 000041
【００９３】
実施例ＸＩＩ
工程１
２,５−アンヒドロ−３,４−ジデオキシ−１,６−ビス−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヘキシトール
【化３６】
2006502119.tif 000042
２,５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン３４.０ｇ（２６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２６０ｍｌに溶解する。ピリジン５２ｍｌ中のｐ−トルエンスルホニルクロリド９９.０ｇ（５２１ｍｍｏｌ）の溶液およびジクロロメタン１３０ｍｌをそれに滴下して添加する。室温で２４時間撹拌した後、沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液と洗浄相を合わせ、希塩酸、次いで飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させる。粗生成物をエタノールから再結晶化する。
収量：１１２ｇ（理論値の９８％）
Ｍ.ｐ.：１２５℃
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９４】
工程２
３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン
【化３７】
2006502119.tif 000043
トルエン５００ｍｌ中の工程１由来の２,５−アンヒドロ−３,４−ジデオキシ−１,６−ビス−Ｏ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ヘキシトール１１２ｇ（２５０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン９０.７ｇ（８４０ｍｍｏｌ）を、還流下で２０時間加熱する。次いで沈殿を吸引濾過し、トルエンで洗浄する。合わせたトルエン相を回転エバポレーターで濃縮し、真空で蒸留する。ベンジルアミンの前留分（fore-run）の後、生成物を得る。
収量：２８.２ｇ（理論値の５４％）
沸点：９６−９９℃／８ｍｂａｒ
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９５】
工程３
８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩
【化３８】
2006502119.tif 000044
工程２由来の３−ベンジル−８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン２８.２０ｇ（１３６ｍｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｌに溶解し、活性炭上のパラジウム（１０％）５.００ｇを添加し、水素化を水素１００ｂａｒ、オートクレーブ中、１００℃で実行する。触媒を吸引濾過し、母液を濃塩酸１１.９ｍｌと混合し、回転エバポレーター中で濃縮する。アセトンを残渣に添加し、生じる沈殿を吸引濾過し、五酸化リンで乾燥させる。
収量：１７.０ｇ（理論値の８４％）
Ｍ.ｐ.：２０９−２２１℃
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
工程４
８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン
【化３９】
2006502119.tif 000045
工程３由来の８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン塩酸塩４.１５ｇ（２７.７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに懸濁し、水３０ｍｌ中の炭酸ナトリウム３.２３ｇ（３０.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで洗浄し、回転エバポレーター中で乾燥するまで蒸発させる。残渣を真空で乾燥させる。
収量：２.４６ｇ（理論値の７６％）
【００９７】
工程５
ジエチル２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）マロネート
【化４０】
2006502119.tif 000046
ジエチル２−ブロモマロネート４.７２ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３０ｍｌに導入する。次いで、炭酸カリウム３.８２ｇ（２７.７ｍｍｏｌ）および工程４由来の８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン２.４６ｇ（２１.７ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を５０℃で終夜撹拌する。これに続き、吸引濾過し、濾液を回転エバポレーター中で乾燥するまで蒸発させる。残渣をさらに精製せずに、次の工程に用いる。
収量：５.０９ｇ（理論値の９５％）
【００９８】
工程６
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−４,６−ピリミジンジオール
【化４１】
2006502119.tif 000047
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（実施例Ｉ、工程５）０.５０ｇ（１.１１ｍｍｏｌ）をトルエン４０ｍｌに懸濁する。次いで、工程５由来のジエチル２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）マロネート１.４０ｇ（５.１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１４０℃で終夜撹拌する。次いで固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：５１５ｍｇ（理論値の２４％）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９９】
工程７
３−［４,６−ジクロロ−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化４２】
2006502119.tif 000048
工程６由来の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−４,６−ピリミジンジオール１.３３ｇ（４.６９ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン５ｍｌ（５３.６ｍｍｏｌ）に溶解する。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を混合物に添加し、それを還流下で３時間加熱する。室温に冷却し、回転エバポレーター中で濃縮した後、残渣を高真空下で乾燥させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２５２ｍｇ（理論値の４６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ＝３.５８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.80-1.92 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.66 (d, 2H), 3.54 (dd, 2H), 4.35 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H).
【０１００】
実施例ＸＩＩＩ
１−メチルオクタヒドロピロロ［３,４−ｄ］［１,３］オキサジン
【化４３】
2006502119.tif 000049
この化合物の製造は、Petersen, U. et al., EP 350 733 に記載されている。
【０１０１】
実施例ＸＩＶ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
【化４４】
2006502119.tif 000050
（３Ｒ）−３−ピペリジノール塩酸塩２６.８０ｇ（０.２０ｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌに導入し、氷浴中で冷却しながら、トリエチルアミン６５.０４ｇ（０.６４ｍｏｌ）を添加する。混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、次いで、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボネート７０ｍｌを溶液に導入し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸で抽出する。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。生成物３６.００ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＧＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝１２.４３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.21-1.32 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 9H), 1.48 (s, 1H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.78 (br t, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.58-3.63 (dt, 1H), 3.75 (br d, 1H), 4.82 (s, 1H).
【０１０２】
実施例ＸＶ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
【化４５】
2006502119.tif 000051
この化合物は、３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンから、実施例ＸＩＶの方法と同様に得る。
【０１０３】
実施例ＸＶＩ
工程１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
【化４６】
2006502119.tif 000052
この化合物は、Nagel, U., Angew. Chem. 96 (1984), 425 に記載の通りに製造する。
【０１０４】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジメトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート
【化４７】
2006502119.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（実施例ＸＶＩ、工程１）２.６０ｇ（１２.７３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ６０ｍｌにアルゴン下で溶解し、氷浴中で冷却しながら、水素化ナトリウム０.７４ｇ（２９.４２ｍｍｏｌ；９５％純度）を数回に分けて添加する。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、同じ温度で、ヨードメタン４.００ｇ（２８.１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をＲｔで２時間撹拌し、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液２０ｍｌおよび蒸留水８０ｍｌを添加することにより加水分解する。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール１００：１）により精製する。生成物２.３９（理論値の７６％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３.４５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 10H), 2.73 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.28 (s, 7H), 3.80 (br s, 2H).
【０１０５】
工程３
（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジメトキシピロリジン
【化４８】
2006502119.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ,４Ｓ）−３,４−ジメトキシ−１−ピロリジンカルボキシレート（実施例ＸＶＩ、工程２）２.３０ｇ（９.３５ｍｍｏｌ；９４％純粋）を、塩酸（４Ｍ、ジオキサン中）５０ｍｌに溶かし、ＲＴで終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と混合し、ＲＴで１０分間撹拌する。相を分離し、水相をＤＣＭで数回抽出する。合わせた有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。生成物８７２ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
ＧＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝４.７６分
ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.63 (dd, 4H), 2.89 (dd, 4H), 3.63 (q, 4H), 7.95 (s, 1H).
【０１０６】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、上記実施例ＸＶＩの方法と同様に製造できる：
【表６】
2006502119.tif 000055
【０１０７】
実施例ＸＩＸ
工程１
（３Ｒ）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］ピロリジン
【化４９】
2006502119.tif 000056
トリエチルクロロシラン３８１ｍｇ（２.５３ｍｍｏｌ）を、氷中で冷却した無水ピリジン３ｍｌ中の（３Ｒ）−３−ピロリジノール２００ｍｇ（２.３０ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加する。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで蒸留水６ｍｌと混合し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相の溶媒を真空下で除去し、残渣を入念に乾燥させる。生成物９９ｍｇ（理論値の２１％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３９（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (q, 6H), 0.92 (t, 9H), 1.81-2.02 (m, 1H), 2.85 (br d, 1H), 3.03-3.18 (m, 4H), 4.48 (br 五重線, 1H), 8.52 (br s, 1H).
【０１０８】
工程２
１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−｛（３Ｒ）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン
【化５０】
2006502119.tif 000057
この化合物は、以下の改変以外は実施例ＶＩ、工程４の方法と同様に製造する。反応を無水ジオキサン中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを対応するカリウム化合物の代わりに用いて実行する。３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）９４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］ピロリジン（実施例ＸＩＸ、工程１）９９ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）から出発して、生成物８０ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３２（ＤＣＭ／酢酸エチル２：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.61 (q, 6H), 0.94 (t, 9H), 1.24 (s, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.59 (dd, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.30-7.41 (m, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.82 (d, 1H). 
【０１０９】
工程３
（３Ｒ）−１−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−３−ピロリジノール
【化５１】
2006502119.tif 000058
１−（２−フルオロベンジル）−３−（５−｛（３Ｒ）−３−［（トリエチルシリル）オキシ］−１−ピロリジニル｝−２−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン（実施例ＸＩＸ、工程２）２.６４ｇ（５.２３ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍｌにアルゴン下で溶解し、ＴＨＦ中の１モル濃度フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液２.１９ｇ（８.３７ｍｏｌ）を添加する。溶液をＲＴで終夜撹拌する。それを蒸留水と酢酸エチルの１：１混合物５０ｍｌで希釈し、水相を分離し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相の溶媒を真空で除去し、生じる粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール３０：１）。生成物１.６４ｇ（理論値の８０％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.０２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.４２（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 1H), 1.89-2.17 (m, 2H), 3.42-3.58 (m, 3H), 4.46 (s, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 2H), 8.25 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.83 (d, 1H).
【０１１０】
以下の実施例ＸＸおよびＸＸＩは、適切なハロピリジン類（４−クロロ−または３−ブロモピリジン）を、Saji, H.; Watanabe, A.; Magata, Y.; Ohmomo Y.; Kiyono, Y.; Yamada, Y.; Iida, Y.; Yonekura, Y.; Konishi, J.; Yokoyama, A. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 284-290 の方法と同様に、ヘキサブチルジスタナンと、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加して、トルエン中で反応させるか、または、Garg, S.; Garg, P.K;, Zalutsky, M.R.; Bioconjugate Chem. 1991, 2, 50-56 の方法と同様に、ブチルリチウムでリチウム化し、続いてクロロトリブチルスタナンを用いてスタニル基を導入するかのいずれかにより反応させて得られる。
【０１１１】
実施例ＸＸ
２−フルオロ−４−（トリブチルスタニル）ピリジン
【化５２】
2006502119.tif 000059
【０１１２】
実施例ＸＸＩ
２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピリジン
【化５３】
2006502119.tif 000060
【０１１３】
実施例ＸＸＩＩ
５−シクロプロピル−４−（トリブチルスタニル）イソオキサゾール
【化５４】
2006502119.tif 000061
この化合物は、実施例ＸＸおよびＸＸＩの化合物と同様のやり方で製造できる。
【０１１４】
実施例ＸＸＩＩＩ
エチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート
【化５５】
2006502119.tif 000062
塩化オキサリル２８１ｍｇ（２.２１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン５ｍｌ中の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸２２０ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに３回溶かし、その度に溶媒を真空で除去する。黄色の油状物を得、それを少量のＤＣＭに溶解する。トリエチルアミン２１３ｍｇ（２.１０ｍｍｏｌ）およびエタノール２ｍｌを溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物を２倍量の蒸留水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機相の溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール２０：１）。生成物１１０ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.８０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H).
【０１１５】
実施例ＸＸＩＶ
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（トリメチルスタニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化５６】
2006502119.tif 000063
１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタナン５.１２ｇ（１５.６２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド０.５９ｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン７５ｍｌ中の３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）２.００ｇ（５.２１ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、混合物を８０−８５℃で終夜撹拌する。それを１モル濃度水性フッ化カリウム溶液４０ｍｌの添加により加水分解し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をシリカゲル（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製する。生成物１.５６ｇ（理論値の６０％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.７５（トルエン／酢酸エチル１：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.39 (t, 9H), 5.87 (s, 2H), 7.10-7.49 (m, 5H), 8.68 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.90 (s, 3H). 
【０１１６】
実施例ＸＸＶ
エチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート
【化５７】
2006502119.tif 000064
この化合物は、実施例ＸＸＩＩＩの方法と同様に製造する。２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸６７０ｍｇ（３.０６ｍｍｏｌ）から出発して、生成物３２０ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.６６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.９０（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H).
【０１１７】
実施例ＸＸＶＩ
工程１
１−シクロプロピル−２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝エタノン
【化５８】
2006502119.tif 000065
入念に乾燥させたナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５００ｍｇ（５.２ｍｍｏｌ）を、加熱乾燥し、脱気した器具にアルゴン下で導入する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１４３ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ２４３ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）１０００ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、器具を再度脱気し、アルゴンを一気に流入させる。試薬を無水ジオキサン４０ｍｌに懸濁し、シクロプロピルメチルケトン４３８ｍｇ（０.４７ｍｌ、５.２ｍｍｏｌ）と混合し、２時間還流に加熱する。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール２０：１）により精製する。生成物６３０ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.５１（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 0.92-1.02 (m, 4H), 2.20 (五重線, 1H), 4.12 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.16 (q, 1H), 7.22-7.49 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.88 (d, 1H).
【０１１８】
工程２
（２Ｅ）−１−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）−２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］−ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−２−プロペン−１−オン
【化５９】
2006502119.tif 000066
１−シクロプロピル−２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝エタノン（実施例ＸＸＶＩ、工程１）１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中のＮ−（ジメトキシメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン１２３ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで、蒸留水に注ぐ。沈殿固体を濾過し、蒸留水で洗浄し、乾燥させる。生成物９３ｍｇ（理論値の６４％）を得、さらに精製せずに直接さらに反応させる。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.67-0.75 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 1H), 2.83 (s, 6H), 5.86 (s, 2H), 7.10-7.46 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.90 (d, 1H).
【０１１９】
例示的実施態様：
実施例１
１−（２−フルオロベンジル）−３−｛５−［（１Ｓ,５Ｒ）−１,３,３−トリメチル−６−アザビシクロ［３.２.１］オクト−６−イル］−２−ピリミジニル｝−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン
【化６０】
2006502119.tif 000067
入念に乾燥させたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド９５ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、加熱乾燥させ、脱気した器具にアルゴン下で導入する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム１８ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ４８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）および３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）３００ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、器具を再度脱気し、アルゴンを一気に流入させる。試薬を無水トルエン４.５ｍｌに懸濁し、次いで（１Ｓ,５Ｒ）−１,３,３−トリメチル−６−アザビシクロ［３.２.１］オクタン３５５ｍｇ（２.３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する。後者を６０℃で終夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物７３ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝３.７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.７５（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.34 (d, 1H), 1.45-1.61 (m, 3H), 1.78 (br s, 1H), 1.91 (d, 1H), 3.18 (dd, 2H), 4.28 (br s, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.30-7.42 (m, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
【０１２０】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、実施例Ｉの方法と同様に製造できる：
【表７】
2006502119.tif 000068
【０１２１】
【表８】
2006502119.tif 000069
【０１２２】
【表９】
2006502119.tif 000070
【０１２３】
実施例９
３−［５−（２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−［３,４−ｂ］ピリジン
【化６１】
2006502119.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−カルボキシレート（実施例ＶＩ、工程４）２５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ２ｍｌに溶解し、ＴＦＡ２ｍｌを添加する。混合物をＲＴで１時間撹拌する。それをＤＣＭで希釈し、溶液を水性炭酸ナトリウム溶液で塩基性にする。有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させる。溶媒を真空で除去し、生成物１６３ｍｇ（理論値の８２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２.６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２.５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 (dd, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.69 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.09-7.28 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 2H), 8.30 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
【０１２４】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、実施例９の方法と同様に製造できる：
【表１０】
2006502119.tif 000072
【０１２５】
実施例１３
２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝シクロヘキサノン
【化６２】
2006502119.tif 000073
この化合物は、以下の改変以外は実施例１の方法と同様に製造する。反応を無水ジオキサン中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを対応するカリウム化合物の代わりに用いて、７０℃で実行する。３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン７７ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）から出発して、生成物３１ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.２６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２.３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.４０（トルエン／酢酸エチル１：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70-2.43 (m 7H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.11-7.50 (m, 5H), 8.68 (d, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.89 (d, 1H).
【０１２６】
下表に詳述する実施例は、適切な出発化合物から、実施例１３の方法と同様に製造できる：
【表１１】
2006502119.tif 000074
【０１２７】
実施例１５
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（５−イソプロピル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン
【化６３】
2006502119.tif 000075
３−［５−（２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例９）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を無水アセトン５ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム９２ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を添加する。２−ヨードプロパン６４ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応溶液を水と混合し、ＤＣＭで抽出する。有機相を合わせ、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過する。溶媒を真空で除去し、少量の水性塩酸を加えて残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物２５ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
実施例１６
５−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−２,２−ジメチル−５−アザ−２−アゾニアビシクロ［２.２.１］ヘプタンクロリド
【化６４】
2006502119.tif 000076
この化合物は、実施例１５の方法と同様に、適切な出発物質を使用して製造する。生成物５１ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.６５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 3H), 4.64 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.11-7.29 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 2H), 8.44 (s, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.82 (d, 1H).
【０１２９】
実施例１７
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−２−ピリミジニル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化６５】
2006502119.tif 000077
３−［５−（２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例９）４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ０.５ｍｌに溶解する。水性ホルムアルデヒド溶液（３７％強度）５４２ｍｇ（６.６７ｍｍｏｌ）および蟻酸１２２０ｍｇ（２６.５１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱する。反応溶液を１モル濃度水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。有機相を飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去する。生成物３９ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３.３９分
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２.６１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１６.２４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 (d, 1H), 1.93 (d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.32 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.32-7.43 (m, 2H), 8.32 (s, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
【０１３０】
実施例１８
２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−９−メチル−６−オキサ−２,９−ジアザスピロ［４.５］デカン塩酸塩
【化６６】
2006502119.tif 000078
この化合物は、実施例１１から、実施例１７の方法と同様に製造する。生成物４９ｍｇ（理論値の８８％）を得る。塩酸塩は、少量の塩酸を添加してＨＰＬＣにより精製する間に形成される。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２.７８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.09-2.40 (m, 2H), 2.57-2.74 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.00-3.25 (m, 2H), 3.29-3.70 (m, 6H), 3.80-4.03 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.29 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.84 (t, 1H), 11.20 (br s, 1H).
【０１３１】
実施例１９
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化６７】
2006502119.tif 000079
３−［４,６−ジクロロ−５−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例ＸＩＩ、工程７）４００ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）を、メタノール２００ｍｌに溶解し、蟻酸アンモニウム８６ｍｇを添加する。アルゴン下で、活性炭上のパラジウム（１０％）２６ｍｇを添加し、混合物を還流下で３日間加熱する。反応混合物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物９９ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝３.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.88 (s, 4H), 2.98 (dd, 2H), 3.61 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.09-7.46 (m, 5H), 8.53 (s, 2H), 8.64 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H).
【０１３２】
実施例２０
１−（２−フルオロベンジル）−３−｛５−［（３Ｓ）−３−メトキシ−１−ピロリジニル］−２−ピリミジニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化６８】
2006502119.tif 000080
（３Ｓ）−１−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−３−ピロリジノール（実施例ＸＩＸ、工程３）１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、純度８０％）をＤＭＦ２ｍｌにアルゴン下で溶解し、氷浴中で冷却しながら、水素化ナトリウム８ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を添加する。ヨードメタン３２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、同様に氷浴中で冷却しながら懸濁液に滴下して添加し、混合物をこの温度で２時間撹拌する。蒸留水０.５ｍｌを添加し、反応混合物を分取ＨＰＬＣで直接クロマトグラフィーする。生成物３５ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.１２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０５.４（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05-2.18 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.34-3.57 (m, 4H), 4.14 (br s, 1H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.29-7.43 (m, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.81 (d, 1H).
【０１３３】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、実施例２０の方法と同様に製造できる：
【表１２】
2006502119.tif 000081
【０１３４】
実施例２３
３−［５−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］−ピリジン
【化６９】
2006502119.tif 000082
３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）１２０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ１０ｍｌにアルゴン下で溶解し、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−ボロン酸６７ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液が産生されるまで混合物を４０℃に加熱し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で１時間撹拌し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３９ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を８５℃で終夜撹拌する。それをＤＣＭで希釈し、ｌモル濃度塩酸および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で１回ずつ抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物６０ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.６９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２６.２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.７７（トルエン／酢酸エチル１：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.05-7.39 (m, 5H), 7.44 (q, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.22 (s, 2H).
【０１３５】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、実施例２３の方法と同様に製造できる：
【表１３】
2006502119.tif 000083
【０１３６】
【表１４】
2006502119.tif 000084
【０１３７】
実施例３０
（２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝フェニル）−メタノール
【化７０】
2006502119.tif 000085
３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸９０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２００ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ２ｍｌに溶かし、還流下で終夜撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物１１１ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.５３分
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.92-7.70 (m, 9H), 8.64 (d, 1H), 9.00 (s, 2H), 9.03 (d, 1H).
【０１３８】
実施例３１
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化７１】
2006502119.tif 000086
３−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例Ｉ、工程６）１２０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍｌにアルゴン下で溶解し、２−フルオロ−４−（トリブチルスタニル）ピリジン（実施例ＸＸ）１２１ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌する。それをＤＣＭで希釈し、飽和水性塩化アンモニウム溶液で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物４１ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝４.１７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１.２５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.６７（トルエン／酢酸エチル２：１）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.91 (s, 2H), 7.18 (q, 1H), 7.22-7.43 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.30 (s, 2H).
【０１３９】
下表に挙げる実施例は、適切な出発化合物から、実施例３１の方法と同様に製造できる：
【表１５】
2006502119.tif 000087
【０１４０】
【表１６】
2006502119.tif 000088
【０１４１】
実施例３６
３−［５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリミジニル］−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化７２】
2006502119.tif 000089
（２Ｅ）−１−シクロプロピル−３−（ジメチルアミノ）−２−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−２−プロペン−１−オン（実施例ＸＸＶＩ、工程２）９０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール３ｍｌにアルゴン下で溶解する。ヒドラジン水和物１０２ｍｇ（２.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物４８ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
【０１４２】
実施例３７
３−｛５−［５−シクロプロピル−１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリミジニル｝−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化７３】
2006502119.tif 000090
この化合物は、実施例３６の方法と同様に、２,２,２−トリフルオロエチルヒドラジンを使用して製造する。生成物の収率は、理論値の９％である。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝２.８７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.７０（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
【０１４３】
実施例３８
１−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−３−ピロリジノン
【化７４】
2006502119.tif 000091
（３Ｒ）−１−｛２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル｝−３−ピロリジノール（実施例ＸＩＸ、工程３）１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、新しく製造したトリエチルアミン０.１１ｍｌとＤＭＳＯ３３μｌの溶液にアルゴン下で導入し、生じる溶液を０℃に冷却する。三酸化硫黄−ピリジン錯体７３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。次いで、それをＲＴに温まらせ、この温度で終夜撹拌する。反応溶液を蒸留水１００ｍｌと混合し、ＤＣＭで３回抽出する。有機相を塩酸１ｍｏｌと蒸留水で１回ずつ洗浄し、溶媒を真空下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物５ｍｇ（理論値の５％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.３６（ＤＣＭ／酢酸エチル２：１）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.74 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.48 (m, 5H), 8.42 (s, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.84 (d, 1H). 
【０１４４】
実施例３９
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化７５】
2006502119.tif 000092
１−（２−フルオロベンジル）−３−［５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−２−ピリミジニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例３１）３０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌに溶解し、メタン酸ナトリウム３２ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流下で３日間撹拌する。溶液をＤＣＭで希釈し、蒸留水で２回、飽和水性塩化ナトリウム溶液で１回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。生成物３４ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝３.６４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｒｆ＝０.８０（ＤＣＭ／メタノール２０：１）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.99 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.21 (s, 2H).
【国際調査報告】
2006502119.tif 000103
2006502119.tif 000104
2006502119.tif 000105
2006502119.tif 000106