(57)【要約】【課題】ムスカリン受容体アンタゴニストの機能を有する式Ｉの置換アザビシクロヘキサン類の誘導体に関する。【手段】本発明の化合物を含有する医薬組成物はムスカリン受容体によって媒介される疾患、例えば、呼吸器、泌尿器および胃腸管系の諸疾患を処置することができる。2006514978.tif 000015（式Ｉ）
2006514978.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの構造を有する化合物、およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、または代謝物質：
【化１】
2006514978.tif 000008
（式１）
式中
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2は、水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル環、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、この場合のｐは０〜１を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子なしを表し、この場合のＲはＨまたはアルキルを表し；
Ｙは（ＣＨ2）qを表し、この場合のｑは０〜１を表し；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され；ならびに
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ15の飽和または不飽和脂肪族炭化水素（直鎖または分岐）であって、その任意の１〜６個の水素原子が、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル、これらは窒素、酸素および硫黄原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、から独立して選択される基で置換されていてよく、場合により前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル基中の環上の任意の１〜３個の水素原子が、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてよい基を表す。
【請求項２】
以下の化合物からなる群から選択される化合物：
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルカルボン酸エステル（化合物番号１）
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号２）
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号３）
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５）
（１α，５α）−［３−（２−メチル−２−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号６）
（１α，５α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェン）エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号７）。
【請求項３】
治療有効量の請求項１または２に記載の化合物を、場合により製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含む医薬組成物。
【請求項４】
ムスカリン受容体によって媒介される呼吸器、泌尿器および胃腸管系の疾患または障害に罹患する動物またはヒトを処置または予防するための方法であって、当該動物またはヒトに以下の式Ｉの構造を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、代謝物質の治療有効量を投与することを含む上記方法：
【化１】
2006514978.tif 000009
（式１）
式中
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2は、水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル環、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、この場合のｐは０〜１を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子なしを表し、この場合のＲはＨまたはアルキルを表し；
Ｙは（ＣＨ2）qを表し、この場合のｑは０〜１を表し；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され；ならびに
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ15の飽和または不飽和脂肪族炭化水素（直鎖または分岐）であって、その任意の１〜６個の水素原子が、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル、これらは窒素、酸素および硫黄原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、から独立して選択される基で置換されていてよく、場合により前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル基中のアリールまたはヘテロアリール環上の任意の１〜３個の水素原子が、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてよい基を表す。
【請求項５】
疾患または障害が、尿失禁、下部尿路症候（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満症、糖尿病または胃腸管運動亢進である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
呼吸器、泌尿器および胃腸管系の疾患であり、ムスカリン受容体によって媒介される疾患または障害に罹患する動物またはヒトを処置または予防するための方法であって、当該動物またはヒトに治療有効量の請求項３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項７】
疾患または障害が、尿失禁、下部尿路症候（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満症、糖尿病および胃腸管運動亢進である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉ：
【化３】
2006514978.tif 000010
（式Ｉ）
式中
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2は、水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル環、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、この場合のｐは０〜１を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子なしを表し、この場合のＲはＨまたはアルキルを表し；
Ｙは（ＣＨ2）qを表し、この場合のｑは０〜１を表し；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され；ならびに
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ15の飽和または不飽和脂肪族炭化水素（直鎖または分岐）であって、その任意の１〜６個の水素原子が、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル、これらは窒素、酸素および硫黄原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、から独立して選択される基で置換されていてよく、場合により前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル基中のアリールまたはヘテロアリール環上の任意の１〜３個の水素原子が、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてよい基を表す；
で示される化合物、およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、代謝物質の製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（ａ）以下の式ＩＩの化合物を以下の式ＩＩＩの化合物と反応させる工程：
【化４】
2006514978.tif 000011
（式ＩＩ）
【化５】
2006514978.tif 000012
（式ＩＩＩ）
この工程は縮合剤の存在下で行い、以下の式ＩＶの化合物を得る：
【化６】
2006514978.tif 000013
（式ＩＶ）
（ｂ）式ＩＶの化合物を脱保護剤で脱保護し、以下の式Ｖの化合物を得る工程：
【化７】
2006514978.tif 000014
（式Ｖ）
および
（ｃ）式Ｖの化合物を式：ＬＲ4、式中Ｌは脱離基である、の化合物でＮ−アルキル化またはベンジル化し、式Ｉの化合物を得る工程。
【請求項９】
Ｐがベンジルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル基からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る工程を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される縮合剤の存在下で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る工程を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される適切な溶媒中で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させる工程を、約０℃〜約１４０℃の範囲の温度で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得る工程を、パラジウム−炭素、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸からなる群から選択される脱保護剤を用いて実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得る工程を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適切な溶媒中で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｖの化合物をＮ−アルキル化またはベンジル化して式Ｉの化合物を得る工程を、適切なアルキル化またはベンジル化剤、Ｌ−Ｒ4、式中Ｌは任意の脱離基であり、Ｒ4は以上に定義される通りである、を用いて実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
脱離基Ｌが、ハロゲン、Ｏ−メシチルおよびＯ−トシル基からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｖの化合物をＮ−アルキル化またはベンジル化して式Ｉの化合物を得る工程を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適切な有機溶媒中で実施する、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して置換アザビシクロヘキサン類の誘導体に関する。
【０００２】
本発明の化合物はムスカリン受容体アンタゴニストの機能を果たすことができ、その使用により、ムスカリン受容体によって媒介される呼吸器、泌尿器および胃腸管系の諸疾患を処置することができる。
【０００３】
また本発明は、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含有する医薬組成物およびムスカリン受容体によって媒介される疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）の一員であるムスカリン受容体（ムスカリン性受容体）は、５種の受容体サブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）のファミリーから構成され、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらの受容体は多数の器官および組織に広範に分布し、中枢および末梢のコリン作動性神経伝達の維持に重要な役割を果たす。脳および他の器官におけるこれらの受容体サブタイプの局所分布が報告されている。例えば、Ｍ1サブタイプは主に神経組織、例えば大脳皮質および自律神経節に位置し、Ｍ2サブタイプは主に心臓に存在して、心臓においてコリン作動的に誘発される徐脈を媒介し、Ｍ3サブタイプは主に平滑筋および唾液腺に位置する（Nature, 1986; 323: 411; Science, 1987; 237: 527）。
【０００５】
EglenらのCurrent Opinions in Chemical Biology, 1999; 3: 426、ならびにTrends in Pharmacological Sciences, 2001; 22: 409掲載のレビューでは、種々の疾患状態、例えばアルツハイマー病、疼痛、泌尿器病の状態、慢性閉塞性肺疾患等での、リガンドによるムスカリン受容体サブタイプ調節の生物学的可能性が記載されている。
【０００６】
Christian C. FelderらのJ. Med.Chem., 2000; 43: 4333掲載のレビューでは、中枢神経系のムスカリン受容体に関する治療的展望が記載され、またムスカリン受容体の構造および機能、薬理学およびその治療的用途について詳説されている。
【０００７】
ムスカリンクラスのアセチルコリンアゴニストおよびアンタゴニストの薬理学的および医学的側面はMolecules, 2001,6: 142のレビューに公開されている。
【０００８】
またN. J. M. BirdsallらはTrends in Pharmacological Sciences, 2001; 22: 215において、ノックアウトマウスの諸ムスカリン（muscaranic）受容体を用いた諸ムスカリン受容体サブタイプの役割に関する最近の研究成果を総括している。
【０００９】
ムスカリン性アゴニスト、例えばムスカリンおよびピロカルピンならびにアンタゴニスト、例えばアトロピンは１００年以上前から既知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見に関する進歩はほとんどなく、特定の機能を個別の受容体に割り当てるのは困難である。古典的なムスカリン性アンタゴニスト、例えばアトロピンは強力な気管支拡張剤であるが、その臨床的有用性は制限される。その原因は、末梢および中枢の両系における有害作用、例えば頻脈、かすみ目、口腔乾燥、便秘、痴呆、等が高率に発生するためである。以後開発されたアトロピンの第四級の誘導体、例えば臭化イプラトロピウムは、非経口投与の選択よりも良好な寛容を示すが、これらのほとんどは理想的な抗コリン作動性気管支拡張剤ではない。その原因は、ムスカリン受容体サブタイプに関する選択性を欠いていることにある。既存の化合物は、その選択性の欠如のせいで制限された治療効果しか提供しない。この欠如により、用量を制限する副作用、例えば口渇、嘔気、散瞳および心臓と関連する副作用、例えばＭ2受容体によって媒介される頻脈が生じる。
【００１０】
Pharmacological Toxicol., 2001; 41: 691の年次レビューには、下部尿路感染症の薬理学が記載されている。非選択的にムスカリン受容体に対して作用する抗ムスカリン性物質、例えばオキシブチニンおよびトルテロジン（tolterodine）は多年にわたって膀胱機能亢進の処置に使用されてきたが、これらの物質の臨床効果はその副作用、例えば口内乾燥、かすみ目および便秘のせいで制限されてきた。トルテロジンは概してオキシブチニンよりも良好に寛容されると考えられる。（W. D. Steers et. al. in Curr. Opin. Invest. Drugs, 2: 268, C. R. Chapple et. al. in Urology, 55: 33), Steers WD, Barrot DM, Wein AJ, 1996,「成人および小児の泌尿器科学」排尿機能不全：診断分類および管理（Voiding dysfunction: diagnosis classification and management. In "Adult and Pediatric Urology"）, ed. JY Gillenwatter, JT Grayhack, SS Howards, JW Duckett, pp 1220-1325, St. Louis, MO; Mosby. 3rd edition.）
これらの進歩にもかかわらず、依然として高度に選択的な新規ムスカリン性アンタゴニストの開発が必要とされている。この新規アンタゴニストは個別のサブタイプと相互作用することができ、ゆえに有害作用の発生を回避するアンタゴニストである。
【００１１】
ムスカリン受容体に対するアンタゴニスト活性（拮抗活性）を有する化合物は、日本国特許出願公開番号第９２９２１／１９９４号および第１３５９５８／１９９４号；ＷＯ ９３／１６０４８；米国特許第３，１７６，０１９号；ＧＢ ９４０，５４０；ＥＰ ０３２５５７１；ＷＯ ９８／２９４０２；ＥＰ ０８０１０６７；ＥＰ ０３８８０５４；ＷＯ ９１０９０１３；米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。米国特許第６，１７４，９００号、第６，１３０，２３２号および第５，９４８，７９２号；ＷＯ ９７／４５４１４は１，４−二置換ピペリジン誘導体に関する；ＷＯ ９８／０５６４１にはフッ素化、１，４−二置換ピペリジン誘導体が記載されている；ＷＯ ９３／１６０１８およびＷＯ ９６／３３９７３は他の類似した技術分野の文献である。
【００１２】
J. Med.Chem., 2002; 44: 984の報告では、他の受容体サブタイプを分け隔てる選択的Ｍ3アンタゴニストとしてシクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ムスカリン受容体アンタゴニストである置換アザビシクロヘキサン類であって、呼吸器、泌尿器および胃腸管系の諸疾患を処置するための安全かつ有効な治療または予防用物質として有用な化合物、および前記化合物の合成方法を提供する。
【００１４】
また本発明は、前記化合物を含有し、さらに製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有してもよい医薬組成物であって、呼吸器、泌尿器および胃腸管系の諸疾患の処置に有用な医薬組成物を提供する。
【００１５】
また本発明には、前記化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、製薬的に許容される塩および製薬的に許容される溶媒和物、エステルおよび代謝物質であって、同一タイプの活性を有するものが含まれる。
【００１６】
さらに本発明には、本発明の化合物、その代謝物質、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、または製薬的に許容される塩または製薬的に許容される溶媒和物を、製薬的に許容される担体および場合により包含される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が含まれる。
【００１７】
本発明の他の利点は、以下の説明中で記載され、部分的にはその説明から自明であり、あるいは本発明の実施によって習得されよう。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の一側面では、以下の式Ｉの構造を有する化合物およびその製薬的に許容される塩、製薬的に許容される溶媒和物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形、または代謝物質が提供される：
【００１９】
【化１】
2006514978.tif 000003
（式Ｉ）
式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2は、水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル環、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、この場合のｐは０〜１を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子なしを表し、この場合のＲはＨまたはアルキルを表し；
Ｙは（ＣＨ2）qを表し、この場合のｑは０〜１を表し；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され；ならびに
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ15の飽和または不飽和脂肪族炭化水素（直鎖または分岐）であって、その任意の１〜６個の水素原子が、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル（arylakenyl）、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル、これらは窒素、酸素および硫黄原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、から独立して選択される基で置換されていてよく、場合により前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル基中のアリールまたはヘテロアリール環上の任意の１〜３個の水素原子が、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてよい基を表す。
【００２０】
本発明の第二の側面では、呼吸器、泌尿器および胃腸管系の疾患または障害であって、ムスカリン受容体によって媒介される疾患または障害に罹患する動物またはヒトを処置または予防するための方法が提供される。
【００２１】
本発明の第三の側面では、ムスカリン受容体と関連する疾患または障害に罹患する動物またはヒトを処置または予防するための方法であって、その必要がある患者に有効量の上記ムスカリン受容体アンタゴニスト化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２２】
本発明の第四の側面では、尿失禁、下部尿路症候（ＬＵＴＳ）、等のような泌尿器障害を引き起こす泌尿器系の疾患または障害；気管支喘息、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、肺線維症、等のような呼吸器系の疾患または障害；および、過敏性腸管症候群、肥満症、糖尿病および胃腸管運動亢進のような胃腸管系の疾患または障害であって、ムスカリン受容体と関連する疾患または障害に罹患する動物またはヒトを上記化合物で処置または予防するための方法であって、その必要がある患者に有効量の上記化合物を投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
本発明の第五の側面では、上記化合物の製造方法が提供される。
【００２４】
本発明の化合物は、インビトロ受容体結合および機能アッセイによって決定されたその活性に関して、大きな効力を示す。いくつかの本発明の化合物は、Ｍ3受容体に対して高親和性を有する強力なムスカリン受容体アンタゴニストであることが認められた。したがって、本発明はムスカリン受容体と関連する疾患または障害を処置するための医薬組成物を提供する。本明細書中に記載される化合物および組成物は経口または非経口的に投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書中に記載される化合物は、当技術分野において周知の、通常の有機合成化学者によく知られている技術によって製造してよい。さらに、本明細書中に記載される化合物は以下の反応手順によって製造してよい。
反応工程式Ｉ
【００２６】
【化２】
2006514978.tif 000004
【００２７】
本発明の式Ｉの化合物は反応工程式Ｉに示される反応手順によって製造してよい。この製造は式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と縮合させる工程を含む：
式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）またはＮ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し；
Ｒ2は、水素、アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3−Ｃ7シクロアルケニル環、アリールまたはヘテロアリール環であって、酸素、硫黄および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し、前記アリールまたはヘテロアリール環は非置換であるか、あるいは低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく；
Ｗは（ＣＨ2）pを表し、この場合のｐは０〜１を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＮＲまたは原子なしを表し、この場合のＲはＨまたはアルキルを表し；
Ｙは（ＣＨ2）qを表し、この場合のｑは０〜１を表し；
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、低級アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ15の飽和または不飽和脂肪族炭化水素（直鎖または分岐）であって、その任意の１〜６個の水素原子が、ハロゲン、アリールアルキル、アリールアルケニル（arylakenyl）、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルケニル、これらは窒素、酸素および硫黄原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、から独立して選択される基で置換されていてよく、場合により前記アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル基中のアリールまたはヘテロアリール環上の任意の１〜３個の水素原子が、低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、低級過ハロアルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル（Ｃ1−Ｃ4）で置換されていてよい基を表し；
ならびにＰは、その使用により、アミノ基を保護することができる任意の基、例えばベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、したがって縮合剤の存在下で式ＩＶの保護化合物を提供し、式ＩＶの化合物は有機溶媒中での脱保護剤との反応を経て脱保護されると式Ｖの非保護化合物を提供し、式Ｖの化合物は最後に適切なアルキル化剤またはベンジル化剤Ｌ−Ｒ4でＮ−アルキル化またはベンジル化されて式Ｉの化合物を提供し、この場合のＬは任意の脱離基であり、Ｒ4は上に定義される通りである。
【００２８】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る工程は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で実施することができる。
【００２９】
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて式ＩＶの化合物を得る工程は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンおよびキシレン中、約０°〜約１４０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００３０】
式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得る工程は、脱保護剤、例えばパラジウム−炭素、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸を用いて実施することができる。
【００３１】
式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を得る工程は、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル中、約１０℃〜約５０℃の範囲の適切な温度で実施することができる。
【００３２】
式Ｖの化合物をＮ−アルキル化またはベンジル化して式Ｉの化合物を得る工程は、適切なアルキル化剤またはベンジル化剤、Ｌ−Ｒ4：式中、Ｌは任意の脱離基である、を用いて実施することができる。この脱離基は、当技術分野において既知の、例えばハロゲン、Ｏ−メシチル（O-mestyl）およびＯ−トシル基である。
【００３３】
式Ｖの化合物をＮ−アルキル化またはベンジル化して式Ｉの化合物を得る工程は、適切な有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル中、約２５℃〜約１００℃の範囲の適切な温度で実施することができる。
【００３４】
上記工程式中、特定の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、Ｎ−アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒等が記載されている箇所では、当業者に既知の他の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、Ｎ−アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒等を使用してよいことが理解されよう。同様に、反応温度および反応時間は所望の必要性にしたがって調節してよい。
【００３５】
式Ｉによって表される化合物の適切な塩を製造した。その目的は、生物学的評価用の水性溶媒に本化合物を可溶化するためである。前記塩の例は、薬理学的に許容される塩、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、有機酸塩（例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）である。式Ｉ中に置換基としてカルボキシル基が含まれる場合、これはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等）であってよい。これらの塩は、通常の従来技術、例えば本化合物を適切な溶媒中で等価な量の無機または有機酸または塩基で処理することによって製造してよい。
【００３６】
反応工程式Ｉによって製造可能な具体的化合物を例示するリストには以下の化合物が含まれ、また具体的化合物は表１にも示される：
化合物番号                          化合物名
１．    （１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルカルボン酸エステル。
２．    （１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル。
３．    （１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルカルボン酸エステル。
４．    （１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−２−フェニルアセトアミド。
５．    （１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド。
６．    （１α，５α）−［３−（２−メチル−２−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル。
７．    （１α，５α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル。
【００３７】
【化３】
2006514978.tif 000005
（式Ｉ）
（式中、Ｗ＝（ＣＨ2）pでｐ＝０であり、Ｒ3＝Ｒ6＝Ｒ5＝Ｈである）
【００３８】
【表１】
2006514978.tif 000006
【００３９】
諸溶媒、例えばアセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン類、およびジクロロメタンは、文献において周知である手法にしたがって諸乾燥剤を用いて乾燥した。ＩＲスペクトルの記録は、ヌジョールと混合したペースト（mulls）またはｎｅａｔ薄膜としてPerkin Elmer Paragon装置で行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）の記録は、Varian XL-300 MHz装置においてテトラメチルシランを内部標準として用いて行った。
【実施例１】
【００４０】
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルカルボン酸エステル（carboxylic ester）（化合物番号１）の製造
工程ａ：３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステルの製造。
【００４１】
エチルアルコール（２５０ｍｌ）中の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸（８．５ｇｍ、０．０３９０ｍｏｌ）（ＥＰ ０４１３４５５Ａ２の記載にしたがって製造）の懸濁液に、濃Ｈ2ＳＯ4（１０ｍｌ）を加えた。得られた淡黄色溶液を２時間加熱還流し、０℃に冷却してアンモニア水で中和した。中和後の溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗製の生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）によってさらに精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、黄色油状物である純粋な生成物を得た。
ＩＲ：１７２１．４ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２０−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．０（ｑ，Ｊ＝７．１２，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
工程ｂ：３−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造
【００４２】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇｍ、０．０１０８ｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．９６６ｇｍ、０．０２６ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を２時間加熱還流した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１ｍｌ）で慎重にクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）で処理して、１時間撹拌した。この溶液をろ過し、そのろ液から溶液を除去して、粗製の標題生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）によって精製し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、無色油状物である純粋な生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２１−７．３１（ｂｒｓ，５Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）），２．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４７（ｍ，１Ｈ）。
工程ｃ：３−ベンジル−１−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造。
【００４３】
酢酸エチル中の３−ベンジル−１−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの溶液に、トリエチルアミン（２．１５ｇｍ、０．０２１２５ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１．９４７ｇｍ、０．０１７ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を加えて反応をクエンチした。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させて、粗製の生成物を得た。この生成物をそのまま以後の反応に使用した。
工程ｄ：（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルカルボン酸エステルの製造
【００４４】
トルエン（５０ｍｌ）中のジフェニルグリコール酸（市販品）（０．３８９ｇｍ、０．００１７ｍｏｌ）、３−ベンジル−１−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．４０ｇｍ、０．００１４ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３２３ｇｍ、０．００２１３ｍｏｌ）を含有する溶液を２時間還流した。この溶液を室温に冷却した。この溶液を回転式蒸発装置で乾燥した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）で精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、白色固形物である純粋な生成物を得た。
ｍ．ｐ．：６５．２℃
ＩＲ：１７０７．４ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ：７．１９−７．４９（ｍ，１５Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．８７（ｄｄ，９Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００４５】
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号２）の製造
２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（J. Amer. Chem. Soc., 75, 2654, 1953の記載にしたがって製造）（０．３９８ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、３−ベンジル−１−メタンスルホニル−５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．４０ｇｍ、０．００１４ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２３ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を１時間還流した。この溶液を室温に冷却し、溶媒を除去して粗製の生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）でさらに精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、所望の生成物を得た。
ＩＲ：１７２１．０ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ：７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，８Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｓ，１Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．１３−１．４（ｍ，１２Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）
【実施例３】
【００４６】
（１α，５α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号３）の製造
トルエン（５０ｍｌ）中の２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（J. Amer. Chem. Soc., 75, 2654, 1953の記載にしたがって製造）（３７５ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）、３−ベンジル−１−メタンスルホニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ、０．００１４２ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３２３ｍｇ、０．００２１３ｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。この溶液を室温に冷却し、溶媒を除去して粗製の油状生成物を得た。この粗製の生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）によってさらに精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、所望の生成物を得た。
ＩＲ：１７２０．３ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１７−７．６６（ｍ，１０Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．１２−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００４７】
（１α，５α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル］−２−ヒドロキシメチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号４）の製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオン酸（３５３ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ、市販品）および１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４００ｍｇ、０．００２１２ｍｏｌ、ＥＰ ０４１３４５５Ａ２の記載にしたがって製造）の冷却溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５３６ｍｇ、０．００５３ｍｏｌ）を加えた後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８６ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間撹拌した。次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にして、さらに２４時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、回転式蒸発装置で濃縮して粗製の生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）でさらに精製し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、黄色油状物を得た。
ＩＲ：１６５７．９ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２０−７．５２（ｍ，１０Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｂｓ，２Ｈ），３．０２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｂｓ，２Ｈ），１．３−１．５（ｂｓ，１Ｈ），０．６３−０．６６（ｂｓ，１Ｈ）
【実施例５】
【００４８】
（１α，５α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物番号５）の製造
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のジフェニルグリコール酸（２６９．５ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）および１−アミノ−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２２ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ、ＥＰ ０４１３４５５Ａ２の記載にしたがって製造）の冷却溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２９８ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を加えた後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５９ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間撹拌した。次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２５ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温にして、１日撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）によってさらに精製し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、淡黄色粉末を得た。
ｍ．ｐ：１３７．５°−１３８．６℃
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６６２．６ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．２４−７．３４（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ），３．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４０（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．７２（ｍ，１Ｈ）
【実施例６】
【００４９】
（１α，５α）−Ｎ−［３−（２−メチル−２−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号６）の製造
工程ａ：（１α，５α）−［３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステルの製造。
【００５０】
メタノール中の化合物番号２（２．２５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液をParrボトルに取った。これに１０％Ｐｄ−Ｃ（乾燥）を加えた。この溶液をParr水素添加装置での水素添加に付した。この作業は６０ｐｓｉの圧力で４時間行った。次いで反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、オフホワイト色半固形塊である所望の生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），１．１８−１．８４（ｍ，１３Ｈ），０．６−０．７２（ｍ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６６１ｃｍ-1
工程ｂ：（１α，５α）−Ｎ−［３−（２−メチル−２−ペンテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル。
【００５１】
アセトニトリル中の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−メチレン−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（２５０ｍｇ、０．０００７６０ｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン（１４８．６ｍｇ、０．０００９１１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１０．０ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５２ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。室温にした後、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗製の化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）によって精製し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、所望の生成物を得た。
ＩＲ：１７２２．９ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），５．０５−５．０９８（ｂｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），２．９５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．３２（ｍ，１９Ｈ），０．５１２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００５２】
（１α，５α）−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（化合物番号７）の製造
アセトニトリル中の３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサ−１−（メチル）−イル−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルカルボン酸エステル（２５０ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェネチルブロミド（２０７．８ｍｇ、０．０００９１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、０．００５１ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２５２．０ｍｇ、０．００５１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流した。室温にした後、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルにとり、水、およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗製の化合物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）によって精製し、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで本化合物を溶出させ、所望の生成物を得た。
ＩＲ：１７２２．４ｃｍ-1
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．６０−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｓ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．３２（ｍ，１３Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）。
【００５３】
生物学的活性
放射性リガンド結合アッセイ：
Ｍ2およびＭ3ムスカリン受容体サブタイプに関する試験化合物の親和性は、それぞれラット心臓および顎下腺を用いる［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン結合実験によって測定した。この実験は、Moriyaら（Life Sci, 1999, 64 (25): 2351-2358）の記載にわずかに変更を加えて行った。
【００５４】
膜調製：動物を犠牲にした直後に、顎下腺および心臓を単離し、氷冷ホモジナイズ用バッファー（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に置いた。この組織を１０容量のホモジナイズ用バッファー中でホモジナイズし、ホモジネートを２層の湿ったガーゼを通してろ過し、ろ液を５００ｇで１０分間遠心分離した。次いで上清を４０，０００ｇで２０分間遠心分離した。こうして得られたペレットを同一容量のアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ ５ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、アッセイの時点まで−７０℃で保存した。
【００５５】
リガンド結合アッセイ  本化合物をＤＭＳＯに溶解して、希釈した。前記膜ホモジネート（タンパク質１５０〜２５０μｇ）を２５０μｌのアッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）中、２４〜２５℃で３時間インキュベートした。１μＭアトロピンの存在下で非特異的結合を測定した。ＧＦ／Ｂ繊維フィルター（Wallac）に対する減圧ろ過によってインキュベーションを終了させた。次いでこのフィルターを氷冷５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）で洗浄した。このフィルターマットを乾燥し、フィルター上に残留している結合放射能をカウントした。G Pad Prismソフトウェアを利用した非線形曲線近似プログラムを用いてＩＣ50およびＫｄを評価した。競合結合実験から阻害定数Ｋｉの値を算出した。この計算では以下のCheng & Prusoff式（Biochem Pharmacol, 1973, 22: 3099-3108）を利用した：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
式中、Ｌは具体的実験において使用される［3Ｈ］ＮＭＳの濃度である。
ｐＫｉ＝−（Ｌｏｇ ｋｉ）
単離されたラット膀胱を用いる機能実験：
【００５６】
方法体系：
ウレタンの過剰投与によって動物を安楽死させ、膀胱全体を迅速に単離して摘出し、氷冷タイロードバッファー中に置いた。このバッファーの組成は以下の通りであった：（ｍＭｏｌ／Ｌ）ＮａＣｌ １３７；ＫＣ１ ２．７；ＣａＣｌ2 １．８；ＭｇＣｌ2 ０．１；ＮａＨＣＯ3 １１．９；ＮａＨ2ＰＯ4 ０．４；グルコース ５．５５。そして９５％Ｏ2および５％ＣＯ2のガスを継続的に供給した。
【００５７】
この膀胱をカットして縦切片（幅３ｍｍおよび長さ５〜６ｍｍ）にし、３０℃の１０ｍｌ器官浴中にマウントした。この場合、一端を組織ホルダーの基部に連結し、他端を力変位（force displacement）トランスデューサ経由でポリグラフに連結した。各組織を２ｇの一定基底張力で維持し、１時間平衡化させ、その間ＰＳＳを１５分毎に変えた。平衡化期間の終了時に、１μｍｏｌ／Ｌのカルバコールで２〜３回連続して組織収縮応答の安定化を評価した。次いでカルバコール（１０-9ｍｏｌ／Ｌ〜３Ｘ１０-5ｍｏｌ／Ｌ）に対する累積の濃度応答曲線を取得した。数回洗浄した後にベースラインに到達したら、ＮＣＥの存在下で累積の濃度応答曲線を取得した（ＮＣＥは第二のＣＲＣの２０分前に加えた）。
【００５８】
収縮結果はコントロールＥｍａｘの％で示す。ＥＤ５０値は非線形回帰曲線を近似（fitting）する（Graph Pad Prism）ことによって算出した。ｐＫＢ値は以下の式によって算出した：ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［（アンタゴニストのモル濃度／（用量比−１））］
式中、
用量比＝アンタゴニスト存在下のＥＤ５０／アンタゴニスト不存在下のＥＤ５０。
このインビトロ検定試験の結果を表ＩＩに列挙する。
インビトロ試験
【００５９】
【表２】
2006514978.tif 000007
【００６０】
本発明をその特定の実施態様について説明してきたが、一定の変更および等価な発明は当業者には自明であり、したがってこれらは本発明の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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