(57)【要約】【課題】新規３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノネン誘導体および関連化合物の提供および医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用を提供する。【解決手段】新規３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノネン誘導体および関連化合物ならびに医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用、上記誘導体および関連化合物の製造方法、上記誘導体またはその関連化合物の一種または一種以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によって達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2006525259.tif 000004
式中
Ｗは、Ｖがメタまたはパラ位で置換された６員の非ベンゼン縮合フェニルまたはヘテロアリール環であり;
Ｖは、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ: -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-; -Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-; -Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し;
Ｕは、アリール; ヘテロアリールを表し;
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-;または-ＣＯＯ-を表し;
Ｑは、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表し;
Ｍは、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリールを表し;
Ｌは、-Ｒ３; -ＣＯＲ３; -ＣＯＯＲ３; -ＣＯＮＲ２Ｒ３; -ＳＯ２Ｒ３; -ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３; -ＣＯＣＨ(アリール)２を表し；
Ｒ１ は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
Ｒ２ および Ｒ２' は水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; シクロアルキル -低級アルキルを独立して表し;
Ｒ３ は、水素;低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル;アリール; ヘテロアリール; ヘテロシクリル; シクロアルキル-低級アルキル;アリール-低級アルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; ヘテロシクリル-低級アルキル;アリールオキシ-低級アルキル; ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、これらの基は、未置換でも、またはヒドロキシ、-ＯＣＯＲ２、-ＣＯＯＲ２、低級アルコキシ、シアノ、-ＣＯＮＲ２Ｒ２'、-ＣＯ-モルホリン-４-イル、-ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、-ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、 -ＮＲ４Ｒ４' または低級アルキルでモノ-、ジ-、またはトリ置換されていてもよい。但し、炭素原子がsp３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子と結合していることを条件とする;
Ｒ４ および Ｒ４' 水素;低級アルキル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ -低級アルキル; -ＣＯＯＲ２; -ＣＯＮＨ２を独立して表し;
ｋは、整数０または１であり;
ｍおよびｎ は、整数０または１であり、但し、ｍ が整数１を表す場合は、ｎ は整数０であり、ｎが 整数１を表す場合は、ｍは整数０であり;ｋが 整数０を表す場合は、ｎは整数０を表す;
pは整数１、２、３または４であり;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中の Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、 Ｑ、Ｌ、およびＭ は一般式Ｉに定義したものと同義であり、
ｋは１であり、
ｎは０であり、
ｍは１である、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＷ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、 Ｍ、ｋ、ｍ、およびｎは、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｌは、-ＣＯＲ３''; -ＣＯＯＲ３''; -ＣＯＮＲ２''Ｒ３''を表し;
Ｒ２'' および Ｒ３'' は、低級アルキル; 低級 シクロアルキル -低級アルキルを独立して表し、低級アルキルおよび低級シクロアルキル-低級アルキルは、未置換でも、またはハロゲン、-ＣＮ、-ＯＨ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、または-ＮＨ２でモノ置換されている。但し、炭素原子がsp３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子と結合していることを条件とする、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＷ、Ｖ、Ｕ、Ｌ、ｋ、 ｍ、およびｎは一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-を表し;
Ｑは、メチレンを表し;
Ｍは、アリール、ヘテロアリールを表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＷ、Ｕ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、 Ｍ、ｋ、ｍ、およびｎ は、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｖ は、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＶ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、 Ｌ、ｋ、ｍ、およびｎは、一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｗ は、１,４-ジ置換フェニル環を表し、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項７】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＷ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｍ、 Ｌ、ｍ、およびｎ は、一般式Ｉで定義したものと同義であり、 
Ｕ は、モノ-、ジ-、またはトリ置換されたフェニルまたはヘテロアリールであり、置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３である、
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項８】
下記のグループから選ばれる請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物：
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]-フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロ-ベンジル)アミド;
(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロ-フェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロ-ベンジル)アミド;
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]-フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド および (１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロ-フェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミドの混合物.
【請求項９】
心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、 腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全に関連する疾患、およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項１乃至８のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であり、該方法は請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【請求項１１】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項１乃至８のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項９乃至１１のいずれか一つに記載した疾患の治療のために、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ抑制剤を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至８のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。本発明は、また、当該化合物の製造法、式Ｉの化合物の一種または一種以上を含有する医薬組成物、および、とりわけ、心臓血管障害および腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用を含む関連様相に関する。さらに、これらの化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ類の阻害剤であるとみなすことができ、それゆえ、マラリア治療用のプラスメプシン阻害剤として、また真菌感染症治療のためのカンジダ・アルビカンス分泌アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として有用であろう。    
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって産生される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。          
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３、４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber), アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)，１９９２，５，２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら，キドニー・インタナショナル(Kidney International)，１９９４，４５，４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら，キドニー・インタナショナル，１９９４，４５，Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら，カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)，１９９４，２８，１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら，アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)，１９８８，８４（補遺３Ａ），８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら，ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Eengl. J. Med.)，１９９２，３２７，６６９
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）や致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えば、ロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。このことは、ＡＴ１受容体拮抗物質の安全性および効果のプロフィールに関して深刻な問題を提起するかもしれない。要するに、レニン阻害剤は、安全性に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なると期待されるだけでなく、より重要なことであるが、それらのＲＡＳ遮断効果についても異なると期待される。
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)，１９９５，９，６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)，ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens），１９９３，１１，１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら，アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)，１９９２，１１７，２３４
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種類の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種類の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、大規模に製造でき、代謝に対して安定で、経口で生体利用率がよく、可溶性が十分なレニン阻害剤は、見つかっておらず、探索されている。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)，カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ，１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら，ジャーナル・オブ・ハイパテンション，１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら，アメリカン・ハート(Am. Heart )，１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら，ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)，２０００，７，４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)，ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)，２００１，２６，１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・オフナー(Oefner)ら，ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)，１９９９，６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら，イル・ファルマコ(Il Farmaco)，２００１，５６，２１
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、あるいは再狭窄などの病的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。
【０００７】
本発明は非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。      
【０００８】
特に、本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。
【化２】
2006525259.tif 000002
式中、
Ｗは、Ｖがメタまたはパラ位で置換された６員の非ベンゼン縮合のフェニルまたはヘテロアリール環であり;
Ｖ は、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-; -Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-; -Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し;
Ｕ は、アリール; ヘテロアリールを表し;
Ｔ は、-ＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-; または-ＣＯＯ-を表し;
Ｑ は、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表し;
Ｍ は、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリールを表し;
Ｌ は、-Ｒ３; -ＣＯＲ３; -ＣＯＯＲ３; -ＣＯＮＲ２Ｒ３; -ＳＯ２Ｒ３; -ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３;-ＣＯＣＨ(アリール)２を表し;
Ｒ１ は、水素; 低級 アルキル; 低級 アルケニル; 低級 アルキニル; シクロアルキル; アリール; シクロアルキル - 低級 アルキルを表し;
Ｒ２ および Ｒ２' は、水素; 低級 アルキル; 低級 アルケニル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキルを独立に表し;
Ｒ３ は、水素; 低級アルキル; 低級アルケニル; シクロアルキル; アリール; ヘテロアリール; ヘテロシクリル; シクロアルキル-低級アルキル; アリール-低級ルキル; ヘテロアリール-低級アルキル; ヘテロシクリル-低級アルキル; アリールオキシ-低級 アルキル; ヘテロアリールオキシ-低級アルキルを表し、 これらの基は、未置換またはモノ-、 ジ-またはトリ置換されていてもよく、置換基としてはヒドロキシ、 -ＯＣＯＲ２、 -ＣＯＯＲ２、 低級 アルコキシ、 シアノ、 -ＣＯＮＲ２Ｒ２'、 -ＣＯ-モルホリン-４-イル、 -ＣＯ-((４-低級アルキル)ピペラジン-１-イル)、 -ＮＨ(ＮＨ)ＮＨ２、 -ＮＲ４Ｒ４' または低級 アルキルが挙げられる、 但し、炭素原子がｓｐ３-混成軌道の場合、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子と結合していることを条件とする;
Ｒ４ および Ｒ４' は、水素; 低級アルキル; シクロアルキル; シクロアルキル-低級アルキル; ヒドロキシ-低級アルキル; -ＣＯＯＲ２; -ＣＯＮＨ２を独立に表し;
ｋ は、整数０または１であり;
ｍおよびｎ は、整数０または１を表し、 但し、ｍが整数１を表す場合、 ｎは整数０であり、 ｎが整数１を表す場合、 ｍは整数０であり; ｋが整数０を表す場合、 ｎは整数０を表す;
ｐ は、整数１、 ２、 ３ または ４である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【０００９】
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。          
【００１０】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。            
【００１１】
用語の低級アルケニルは、単独で、あるいは他の基と共に、オレフィン結合を含み、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。            
【００１２】
用語の低級アルキニルは、単独で、または他の基と共に、三重結合を含み、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。                    
【００１３】
用語の低級アルキレンは、単独で、または他の基と共に、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。        
【００１４】
用語の低級アルケニレンは、単独で、または他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。            
【００１５】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの各末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。            
【００１６】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。            
【００１７】
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。            
【００１８】
用語のシクロアルキルは、単独で、または組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭化水素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１'、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１'、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’により任意にモノ-、または多置換されていてもよい。なお、Ｒ１’は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表す。シクロプロピル基が好ましい基である。      
【００１９】
用語のアリールは、単独で、あるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１’、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシによって、任意に、モノ-または多置換されていてもよい。なお、Ｒ１’は上記に定義した意味を有する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３である。            
【００２０】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏ基を言い、ここで、Ａｒはアリールである。低級アリールオキシ基の例はフェノキシである。            
【００２１】
用語のヘテロシクリルは、単独で、または組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なってもよく、飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の５、６または７員環を意味し、これらの環は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されていてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。            
【００２２】
用語のヘテロアリールは、単独で、または組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員の芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等で適当に置換されていてもよい。なお、Ｒ１'は、上記で定義したものと同義である。
【００２３】
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、Ｈｅｔはヘテロアリールである。  
【００２４】
用語のｓｐ３-混成軌道とは、炭素原子についていい、この炭素原子はこの原子の周りに正方晶型に配置された４個の置換基に対して４個の結合を形成する。
【００２５】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸との塩、または一般式Ｉの化合物が事実上酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等との塩のどちらかの塩を包含する。      
【００２６】
本発明の化合物は、また酸素（水酸基縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および/または窒素などの１個または１個以上の部位を介してニトロソ化された一般式Ｉのニトロソ化合物をも含む。本発明のニトロソ化された化合物は当該技術に熟練した者に知られている通常の方法で製造できる。例えば、化合物をニトロソ化する既知の方法は米国特許第５,３８０,７５８および５,７０３,０７３；国際公開第９７／２７７４９；国際公開第９８／１９６７２；国際公開第９８／２１１９３；国際公開第９９／００３６１およびＯａｅら、Ｏｒｇ. Ｐｒｅｐ. Ｐｒｏｃ. Ｉｎｔ., １５(３):１６５-１９８ (１９８３)に記載されている。これらの文献の各開示はその全部がここに文献によって組み込まれる。
【００２７】
一般式Ｉの化合物は２個または２個以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびそのメソ形、およびこれらの医薬品として許容し得る塩の形で製造してもよい。
【００２８】
本発明はこれらの形態のすべてを包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離することができる。                  
【００２９】
一般式Ｉの好ましい化合物のグループは、式中の Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｌ、およびＭが上記一般式Ｉに定義したものと同義であり、ｋが１であり、ｎが０であり、ｍが１である化合物である。      
【００３０】
一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、式中のＷ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、ｋ、ｍ、およびｎが、上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｌが、Ｈ；-ＣＯＲ３''; -ＣＯＯＲ３''; -ＣＯＮＲ２''Ｒ３''を表し;Ｒ２'' および Ｒ３'' が低級アルキル; 低級シクロアルキル-低級アルキルを独立して表す化合物である。なお、前記低級アルキルおよび前記低級シクロアルキル-低級アルキルは、未置換でもまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＯＨ、または-ＮＨ２でモノ置換されていてもよい。但し、炭素原子がsｐ３-混成軌道の場合は、この炭素原子は多くても１個のヘテロ原子と結合していることを条件とする。            
【００３１】
一般式Ｉの好ましい化合物の別のグループは、式中のＷ、Ｖ、Ｕ、Ｌ、ｋ、ｍ、およびｎが一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｔが、-ＣＯＮＲ１-を表し;Ｑが、メチレンを表し;Ｍが、アリール、ヘテロアリールを表す化合物である。  
【００３２】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のＷ、Ｕ、Ｌ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、ｋ、ｍ、およびｎが上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｖが-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-を表す化合物である。
【００３３】
一般式Ｉのさらにもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のＶ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、Ｍ、 Ｌ、ｋ、ｍ、およびｎが上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｗが、１,４-ジ置換フェニル環を表す化合物である。
【００３４】
一般式Ｉのさらにもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のＷ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、Ｍ、 Ｌ、ｍ、およびｎが、上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｕがモノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールであり、置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３である化合物である。
【００３５】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のグループから選ばれる化合物である：
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]-フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロ-ベンジル)アミド;
(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロ-フェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロ-ベンジル)アミド;
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]-フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド および (１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロ-フェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミドの混合物.
【００３６】
一般式Ｉの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の塩は、例えば医薬組成物の形で治療として用いることができる。これらの医薬組成物は、一般式Ｉの化合物を少なくとも１種および通常の担体物質および補助剤を含み、特に、心臓血管症および腎臓症を含むレニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の調節不全に関連する疾患の治療または予防に使用することができる。このような疾患の例としては、高血圧、冠状動脈性心臓病、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、腎不全がある。これらの医薬組成物は、また、バルーンまたはステントによる血管形成術後の再狭窄の予防、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障の治療のためにも用いることができる。さらに、これらは糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症、サイクロスポリン治療の合併症、並びにＲＡＳに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および予防にも用いることができる。
【００３７】
別の具体例においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管手術または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連している他の疾患の治療および／または予防のための方法に関し、該方法は一般式Ｉに基づく化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。      
【００３８】
加えて、本発明は、高血圧、冠疾患、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、および腎不全などのＲＡＳに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の製造のた
めに上記に定義したのと同じ化合物の使用に関する。これらの医薬はそれ自体既知の方法で製造され得る。
【００３９】
一般式Ｉの化合物は、また、上記した疾患の治療のために、一種または一種以上の薬理学的に活性な化合物、例えば、他のレニン阻害剤と共に、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム賦活剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ阻害薬と共に組み合わせて使用することもできる。      
【００４０】
上記の一般式Ｉによって包含される活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
【００４１】
一般式Ｉの化合物は、以下に説明する方法、実施例中に記載する方法もしくは類似の方法により製造することができる。
【００４２】
化学
一般式１に含まれる化合物を製造するのに必要な化学は、先願特許出願、例えば、国際公開第０３/０９３２６７号または同０４/００２９５７号から入手し得る。一般式ＩのＶのもとに含まれるリンカー（linker）は、市場で入手可能なグリセリン、市場で入手可能な３-ヒドロキシ-２,２-ジメチルプロピオン酸メチルエステル、(Ｒ)-または(Ｓ)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸(T.Locherら; PCT Int. Appl. WO ００２２１５３ A１ ２００００４２０, ２０００; G.Vogelら; Chemistry and Physics of Lipids, １９９０, ５２, ９９; D.Seebachら; Helv. Chim. Acta, １９８６, ６９, １１４７)、 または(Ｒ)- または(Ｓ)-３-ヒドロキシ-２-(トリフルオロメチル)プロピオン酸(S. P. Goetzoeら; Chimia, １９９６, ５０, ２０)から製造できる。 同様に、１-ヒドロキシ-１-シクロプロパンカルボン酸メチルまたは任意の乳酸誘導体を出発物質として用いることもできる。これらの出発物質はすべて、保護手段、フェノール誘導体、ヒドロキシへテロ環、ヒドロキシシクロアルキル、またはヒドロキシヘテロアリールとのカップリング手段（代表的には、光延カップリングによって）、還元手段、および／または脱保護手段を組合わせることにより、セグメントのＶ−Ｕ用前駆体に転換できる。  例えば、タイプＡの化合物は、上記化合物の一つから準備できる。ここで、Ｒａ-およびＲｂ-基は、一般式Ｉ（またはこのような基に対する前駆体）で定義したものと同義であり、 ＣＯＯＲｃ は適当なエステル、代表的には、メチル、エチル、またはベンジルエステルである。 エステルを還元すると、タイプＢの化合物に導くことができ、ついで光延カップリングによりタイプＣの化合物に導くことができる。この反応手段の過程で、保護基(ＰＧ)を開裂して、次の化学反応のためにより適当な保護基(ＰＧ’)によって取り替えることによりタイプＤの化合物に導くことができる。 既知のビニルトリフラートＥにカップリングさせるとタイプＦのビシクロノネンに導くことができる。 保護基を処理するとタイプＧの化合物に導くことができ、ついで、脱保護してタイプＨのビシクロノネンにすることができる。 次の手段、例えば、光延カップリングによりタイプＪのビシクロノネンに導くことができ、 ここでは、Ｖ-Ｕセグメントは、完全に決められた場所にある。 ケン化によりタイプＫの化合物に導くことができ、ついで、これを例えばアミドカップリングするとタイプＬの化合物に導くことができる。Ｂｏｃ-保護基を除去し、ついでアルキル化またはアシル化するとタイプＭのビシクロノネンに、ついで脱保護によりタイプＮの所望の最終化合物に導くことができる。
【００４３】
【化３】
2006525259.tif 000003
【００４４】
式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の医薬品の形で、薬剤として用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。      
【００４５】
医薬品の製造は、説明している式Ｉの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。      
【００４６】
適しているキャリアー物質としては、無機的なキャリアー物質だけではなく、有機的なキャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、有効成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。      
【００４７】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。      
【００４８】
式Ｉの化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。成人患者の場合は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇから約５００ｍｇの１日投与量が検討対象となる。      
【００４９】
調合薬は、式Ｉの化合物を通常は約１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ含む。  
【００５０】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する働きをする。ただし、これらは、いかなる方法によっても、その範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００５１】
略記
ＡＣＥ      アンギオテンシン変換酵素
ＡｃＯＨ    酢酸
Ａｎｇ      アンギオテンシン
ａｑ.       水性の、水を含む
Ｂｎ        ベンジル
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＢｕＬｉ    ｎ-ブチルリチウム
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチアルミニウム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ.ＨＣｌエチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ      酵素免疫測定法
ｅｑ．      当量
Ｅｔ        エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＣ        フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィ質量分析
ＭｅＯＨ    メタノール
ｏｒｇ.     有機的な、有機の
ＰＧ        保護基
Ｐｈ        フェニル
ＲＡＳ      レニン・アンギオテンシン系
ｒｔ        室温
ｓｏｌ.     溶液、水溶液、水剤
ＴＢＡＦ    テトラ-ｎ-ブチルフッ化アンモニウム
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
Ｔｆ        トリフルオロメチルスルホニル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＭＡＤ    Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルアゾジカルボキシアミド
【００５２】
前駆体
(Ｒ)-３-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-２-メチルプロピオン酸メチル エステル (Ａ)
(-)-メチル Ｄ-β-ヒドロキシイソブチラート (５.５４ ｍＬ, ５０ ｍｍｏｌ)およびイミダゾール (８.５１ ｇ, １２５ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１５０ ｍＬ)中に含む混合物に、tert-ブチルジフェニルシリル クロライド (１９.５ ｍＬ, ７５ ｍｍｏｌ)を添加した。 １８ 時間撹拌後に、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２ で稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ １００:０→９０:１０)で精製して表題化合物を得た(１５.３２ ｇ, ８６％).  
【００５３】
(Ｓ)-３-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-２-メチルプロパン-１-オール (Ｂ)
ＤＩＢＡＬ (ヘキサン中に１Ｍ; １１３.２ ｍＬ, １１３.２ ｍｍｏｌ)の溶液に、 ＴＨＦ (４００ ｍＬ)でさらに稀釈してから、 化合物 Ａ (１３.４４ ｇ, ３７.７ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１５０ ｍＬ)中に溶解した溶液を-７８℃で添加した。 この溶液を３０ 分間-７８℃で撹拌し、ついでＭｅＯＨ (１１.３ ｍＬ)をゆっくりと添加した。 この混合物を放置し温めた。 飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液を細粒状の固体が形成されるまでゆっくりと添加した。 この混合物をＮａ２ＳＯ４のパッドで濾過した。ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ９８/２→９５/５→９０:１０→８０:２０)で精製し表題化合物を得た(１１.６ ｇ, ９３％)。  ＬＣ-ＭＳ; Ｒt = １.１２, ＥＳ+: ３２９.２８.
【００５４】
(Ｓ)-[３-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロポキシ]-tert-ブチルジフェニルシラン (Ｃ)
４-ブロモフェノール(７.０７ｇ, ４０.２ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.５８ ｍＬ, ３.３ ｍｍｏｌ)を、化合物Ｂ (１１ｇ, ３３.４８ ｍｍｏｌ)をトルエン(３３５ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。  アゾジカルボン酸  ジピペリジド(１２.６７ ｇ, ５０.２ ｍｍｏｌ)を添加し、その後ｎ-トリブチルホスフィン(１６.５２ ｍｌ, ６７ ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。 反応混合物を１時間室温で、ついで２ 時間６０℃で撹拌した。  この混合物を放置し、室温にまで冷却し、ついで水を加えた。 この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ９５/５)で精製して表題化合物を得た(１６.０ ｇ, ９９％)。  ＬＣ-ＭＳ; Ｒt = １.２９ｍｉｎ.
【００５５】
(Ｓ)-[３-(４-ブロモフェノキシ)-２-メチルプロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン (Ｄ)
化合物 Ｃ (１３.１ｇ, ２７ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (２００ ｍＬ)中に溶解した溶液に、ＴＢＡＦ (ＴＨＦ中に１Ｍ溶液, ５４ ｍＬ, ５４ ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。 冷却浴を除去し、この反応混合物を２時間撹拌した。 ＡｃＯＥｔおよび飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。 水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ８０/２０ → ５０/５０→ ０/１００) で精製し、表題化合物を得た(３.７９ ｇ, ５７％).
前に得られた化合物 (３.７９ ｍＬ, １５.５ ｍｍｏｌ)およびイミダゾール (２.６３ ｇ, ３８.７ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (４５ ｍＬ)中に含む混合物にtert-ブチルジメチルシリル  クロライド (３.５ ｇ, ２３.２ ｍｍｏｌ)を添加した。 ３時間撹拌後に、 この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と塩水で洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ９８/２ → ９５/５)で精製して表題化合物を得た(３.１ ｇ, ５６％)。  ＬＣ-ＭＳ; Ｒt =１.２４ｍｉｎ.
【００５６】
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{(２Ｓ)-４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチルプロポキシ]フェニル}-９-メチル-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６-ジカルボン酸３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステルおよび(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{(２Ｓ)-４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチルプロポキシ]フェニル}-９-メチル-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６-ジカルボン酸３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステルの １:１ 混合物(Ｆ)
ＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６Ｍ , ３.２ ｍＬ, ５.１２ ｍｍｏｌ)を、化合物 Ｄ (１.８ ｇ, ５ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (４ ｍＬ)中に溶解した溶液に-７８℃で添加した。この混合物を３０分間この温度で撹拌し、 ＺｎＣｌ２ (ＴＨＦ中に１Ｍ,１６０℃で３時間乾燥したＺｎＣｌ２とＴＨＦから準備した, ６ ｍＬ, ６ ｍｍｏｌ)を添加した。  この混合物を放置して室温にまで温め、ビシクロノネン Ｅ (０.９１ ｇ, ２ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (６ ｍｌ)中に溶解した溶液を添加し、 ついでＰｄ(ＰＰｈ３)４ (５８ ｍｇ, ０.０５ ｍｍｏｌ)を添加した。 この混合物を４０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。  飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。  この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、塩水で洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ヘプタン/ＡｃＯＥｔ ５０:５０ →０/１００ さらにＥｔＯＡｃ/ＭｅＯＨ ９５/５)で精製し表題化合物を得た(０.４９ ｇ, ４１％)。  ＬＣ-ＭＳ; Ｒt = １.０３ ＥＳ+: ５８９.３６.
【００５７】
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{(２Ｓ)-４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチル-プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸 ３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルおよび(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{(２Ｓ)-４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-２-メチル-プロポキシ]-フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルの１:１混合物  (Ｇ)
ビシクロノネン Ｆ (０.４９ ｇ, ０.８３ ｍｍｏｌ)およびβ,β,β-トリクロロ-クロロぎ酸tert-ブチル(１ ｇ, ４.１５ ｍｍｏｌ)をＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ(１０ ｍｌ)中に溶解した溶液を還流温度に４時間加熱した。  この混合物を放置して室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣ (ＥｔＯＡｃ/ヘプタン ５/９５ → １０/９０)で精製して表題化合物を得た(０.４０ ｇ, ６１％)。  ＬＣ-ＭＳ: Ｒt = １.３３ ＥＳ+:７７７.２５.
【００５８】
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-[４-((２Ｒ)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロポキシ)フェニル]-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸 ３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルおよび(１Ｓ, ５Ｒ)-７-[４-((２Ｓ)-３-ヒドロキシ-２-メチルプロポキシ)フェニル]-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸 ３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルの１:１ 混合物  (Ｈ)
ビシクロノネン Ｇ (０.４０ ｇ, ０.５１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (５ ｍＬ)中に溶解した溶液に、ＴＢＡＦ (ＴＨＦ中に１Ｍ溶液, ０.７６ ｍＬ, ０.７６ ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。 氷浴を取り除き、この反応混合物を４ 時間撹拌した。 ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。 水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ３０/７０ → ５０/５０→ ２/１)で精製し表題化合物を得た (０.２６ ｇ, ７８％)。  
ＬＣ-ＭＳ; Ｒt = １.９５ ｍｉｎ.
【００５９】
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)-プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルおよび(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３-tert-ブチル エステル ６-エチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルの１:１の混合物  (Ｊ)
２,３,６-トリフルオロフェノール(０.０７ ｇ, ０.４８ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.００７ ｍＬ, ０.０４ ｍｍｏｌ) を、化合物Ｈ(０.２６ ｇ, ０.４ ｍｍｏｌ)をトルエン(５ ｍＬ)に溶解した溶液に添加した。アゾジカルボン酸  ジピペリジド(０.１５ ｇ, ０.６ ｍｍｏｌ)を添加した。ついでトリブチルホスフィン(０.２０ ｍｌ, ０.８ ｍｍｏｌ)を０℃で添加した。反応混合物を２０分間、室温で、ついで１時間、８０℃で撹拌した。   反応混合物を放置して室温にまで冷却し、水を加えた。 混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ２０/８０)で精製し表題化合物を得た(０.２８ ｇ, ８９％)。  
ＬＣ-ＭＳ; Ｒt = １.２６, ＥＳ+: ７９５.０８.
【００６０】
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)-プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３-tert-ブチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルおよび(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)-プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-３,６,９-トリカルボン酸３-tert-ブチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルの１:１混合物  (Ｋ)
ビシクロノネン Ｊ (０.２８ ｇ, ０.３６ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (５ ｍｌ)中に含む混合物および１Ｍ ＮａＯＨ水(３.６ ｍＬ, ３.６ ｍｍｏｌ))を８０℃で２.５時間撹拌した。この混合物を放置して室温にまで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水で酸性にした。 この混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＦＣ(ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ３０/７０→ ５０/５０)で精製し表題化合物を得た(０.２０ ｇ ７２％)。ＬＣ-ＭＳ: Ｒt = １.１９; ＭＳ-: ７６５.１７.
【００６１】
(１Ｒ, ５Ｓ)-６-[シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)カルバモイル]-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-３,９-ジカルボン酸３-tert-ブチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステル および (１Ｓ, ５Ｒ)-６-[シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)-カルバモイル]-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-３,９-ジカルボン酸３-tert-ブチル エステル ９-(２,２,２-トリクロロ-１,１-ジメチルエチル) エステルの１：１混合物 (Ｌ)
ビシクロノネン Ｋ (０.２０ ｇ, ０.２６ ｍｍｏｌ)、(２,３-ジクロロベンジル)シクロプロピルアミン (０.１７ ｍｇ, ０.７８ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(０.００４ ｇ, ０.０６ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (０.１８ ｍＬ, １.０ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(０.０４ ｇ, ０.３２ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(０.０７４ ｇ, ０.３９ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (５ ｍＬ)中に含む混合物を２日間撹拌した。ＥＤＣ.ＨＣｌ(０.０７４ ｇ, ０.３９ ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.０７ ｍＬ, ０.３９ ｍｍｏｌ)をついで添加し、撹拌を２日間続けた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１Ｍ ＨＣｌ水で２回洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣ (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ２０:８０ → ３０/７０)で精製し、表題化合物を得た(０.１１ ｇ, ４４％)。  ＬＣ-ＭＳ: Ｒt = １.３４; ＥＳ+: ９６４.１９.
【００６２】
実施例
(１Ｒ, ５Ｓ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)-プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミドおよび(１Ｓ, ５Ｒ)-７-{４-[(２Ｓ)-２-メチル-３-(２,３,６-トリフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}-３,９-ジアザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミドの１：１混合物
ビシクロノネン Ｌ (０.１１ ｇ, ０.１１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (３ ｍＬ)およびＡｃＯＨ(０.３ ｍＬ)に溶解し、亜鉛 (０.１４ ｇ, ２.２ ｍｍｏｌ.)で処理した。 縣濁液を２時間撹拌し、タイタン（Ｔｉｔａｎ、登録商標）→ＨPＬＣフィルタで濾過した。 濾過液を減圧下で蒸発させ、残留物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
前に得られた物質(０.０８ ｇ, ０.１１ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (２ ｍＬ)中に溶解した溶液を０℃に冷却した。  ４Ｍ ＨＣｌ/ジオキサン(２ ｍＬ)を加えた。 室温で２．５時間後に、 溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。 表題化合物を分取ＨPＬＣで精製した。 ＬＣ-ＭＳ: Ｒt = ０.８０; ＥＳ+: ６６０.３８
一般式Ｉの化合物およびそれらの塩の活性を決定するために次の試験法を実施した。
【００６３】
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。        
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅen）２０を含有する上記アッセイ用緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸ｐＨ４．３で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１００ｎＭ未満である。しかしながら、選択された化合物は、非常に良好な生物学的利用能を示し、代謝学的に既知の化合物に比べてより高い安定性を有していた。
【国際調査報告】
2006525259.tif 000005
2006525259.tif 000006
2006525259.tif 000007
2006525259.tif 000008