(57)【要約】２−アミノ位にＮ−含有シクロアルキルを有する、式（Ｉ）で表されるアミノチアゾール化合物または前記化合物の薬学的に許容できるプロドラッグまたは前記化合物の薬学的に許容できる塩は、細胞増殖およびプロテインキナーゼの活性を変調および／または阻害する。    【化１】2006518368.tif 000470
2006518368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物または薬学的に許容できる塩：
【化１】
2006518368.tif 000458
［上式中、
【化２】
2006518368.tif 000459
は、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員含窒素複素環であり、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｒ４、
ｉｉ）  式−ＳＯｎ−Ｔ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３、−ＳＯｎ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−Ｔ−Ｒ３、−ＳＯｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３を有する基（ここで、ｎまたはｂは独立に、０、１または２であり、Ｔは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−である）、あるいは
ｉｉｉ）  式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＣ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ５または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３を有する基
であり、
Ｒ２は、Ｒ７から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルであり、
ここで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＰＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、３または４である）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｄ−（４〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯｑ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｄは、０〜６の整数であり、ｑは、１または２である）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＨ２）ｅ−（４〜１０員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、
前記のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の前記の定義中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルはそれぞれ、１〜４個のＲ７置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、４〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、アミジノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９−アリール、−ＮＳＯ２Ｒ９、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ９、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ９Ｒ１０、２〜１０員ヘテロアルキル、３〜１０員ヘテロアルケニル、３〜１０員ヘテロアルキニル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（４〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕＯＲ９および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９であり（ここで、ｔは、０〜６の整数であり、ｕは、２〜６の整数、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリルおよび４〜１０員−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、同一のＮに結合している場合には、その同一の窒素と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、ただし、Ｒ９およびＲ１０が同一の窒素に結合している場合、Ｒ９およびＲ１０の両方ともが、酸素を介して直接に前記窒素に結合しているのではなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０中の各（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクリルの環員のいずれも、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルのいずれも、独立に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）の少なくとも１個でさらに置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１は、１個または複数のＲ９置換基で置換されていてもよいＲ４である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
式（Ｉ）により表される化合物または薬学的に許容できる塩：
【化３】
2006518368.tif 000460
［上式中、
【化４】
2006518368.tif 000461
は、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員含窒素複素環であり、
Ｒ１は、式−ＳＯｎ−Ｔ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３、−ＳＯｎ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−Ｔ−Ｒ３、−ＳＯｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３を有する基（ここで、ｎまたはｂは独立に、０、１または２であり、Ｔは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−である）であり、あるいは
Ｒ２は、Ｒ７から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルであり、
ここで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＰＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、３または４である）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｄ−（４〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯｑ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｄは、０〜６の整数であり、ｑは、１または２である）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＨ２）ｅ−（４〜１０員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、
前記のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の前記の定義中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員複素環はそれぞれ、１〜４個のＲ７置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、４〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、アミジノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９−アリール、−ＮＳＯ２Ｒ９、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ９、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ９Ｒ１０、２〜１０員ヘテロアルキル、３〜１０員ヘテロアルケニル、３〜１０員ヘテロアルキニル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（４〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕＯＲ９および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９であり（ここで、ｔは、０〜６の整数であり、ｕは、２〜６の整数、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリルおよび４〜１０員−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、同一のＮに結合している場合には、その同一の窒素と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、ただし、Ｒ９およびＲ１０が同一の窒素に結合している場合、Ｒ９およびＲ１０の両方ともが、酸素を介して直接には前記窒素に結合しているのではなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０中の各（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクリルの環員のいずれも、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルのいずれも、独立に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）の少なくとも１個でさらに置換されていてもよい］。
【請求項４】
式（Ｉ）により表される化合物または薬学的に許容できる塩：
【化５】
2006518368.tif 000462
［上式中、
【化６】
2006518368.tif 000463
は、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員含窒素複素環であり、
Ｒ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＣ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ５または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３を有する基であり、
Ｒ２は、Ｒ７から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルであり、
ここで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＰＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、３または４である）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｄ−（４〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯｑ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｄは、０〜６の整数であり、ｑは、１または２である）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＨ２）ｅ−（４〜１０員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、
前記のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の前記の定義中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員複素環はそれぞれ、１〜４個のＲ７置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、４〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、アミジノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９−アリール、−ＮＳＯ２Ｒ９、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ９、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ９Ｒ１０、２〜１０員ヘテロアルキル、３〜１０員ヘテロアルケニル、３〜１０員ヘテロアルキニル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（４〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕＯＲ９および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９であり（ここで、ｔは、０〜６の整数であり、ｕは、２〜６の整数、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリルおよび４〜１０員−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、同一のＮに結合している場合には、その同一の窒素と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、ただし、Ｒ９およびＲ１０が同一の窒素に結合している場合、Ｒ９およびＲ１０の両方ともが、酸素を介して直接に前記窒素に結合しているのではなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０中の各（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクリルの環員のいずれも、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルのいずれも、独立に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）の少なくとも１個でさらに置換されていてもよい］。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＳＯｎ−Ｔ−Ｒ３であり、Ｔは、前記と同様に定義され、Ｒ３は、Ｒ７から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員複素環である、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｔは、結合であり、Ｒ３は、４〜１０員複素環であり、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｄ（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｄ−（４〜１０員複素環）であり、ここで、Ｒ３（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員複素環は、ぞれぞれ１〜４個のＲ７置換基により置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｔは、結合であり、Ｒ３は、５員ヘテロシクリルであり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル）であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）の少なくとも１個で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ３は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）であり、ここで、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）はそれぞれ独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）の少なくとも１個で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される１個または複数の置換基を有する４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
基：
【化７】
2006518368.tif 000464
は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてもよい４〜６員含窒素複素環であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される１個または複数の置換基を有する４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
基：
【化８】
2006518368.tif 000465
は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてもよい４〜６員含窒素複素環であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される１個または複数の置換基を有する４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
細胞増殖を変調するために有効な量の活性剤および薬学的に許容できる担体を含有し、前記活性剤が、請求項１に定義されている化合物またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されている医薬組成物。
【請求項１４】
プロテインキナーゼを阻害するために有効な量の活性剤および薬学的に許容できる担体を含有し、前記活性剤が、請求項１に定義されている化合物またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択されている医薬組成物。
【請求項１５】
【化９−１】
2006518368.tif 000466
【化９−２】
2006518368.tif 000467
【化９−３】
2006518368.tif 000468
【化９−４】
2006518368.tif 000469
またはこれらの化合物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性などの抗増殖活性を示すＮ含有シクロアルキル置換アミノチアゾール核を伴う化合物、これらの化合物を調製する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物を対象とする。さらに本発明は、このような化合物および組成物の治療的または予防的使用ならびにこのような化合物を有効量で投与することによるがん、ウイルス、微生物および／または寄生虫定着／感染、さらに、望ましくない細胞増殖を伴う他の疾患状態を治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
様々な刺激に応答して、細胞増殖は生じるが、これは、細胞が増殖し、分裂する過程である細胞分裂周期（または細胞周期）の調節解除に由来しうる。がんを含む過剰増殖性疾患状態は、例えば、周期を通して進行を直接的または間接的に調節する遺伝子の損傷を原因とする制御されない活力で、細胞周期を通して暴走する（ｒａｍｐａｎｔｌｙ  ｗｉｎｄｉｎｇ）細胞を特徴とする。したがって、細胞周期、ひいては過剰増殖を変調する薬剤を使用すると、制御されないか、望ましくない細胞増殖を伴う様々な疾患状態を治療することができよう。がん化学療法薬に加えて、細胞周期阻害剤は、駆虫薬としても提案されており（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６、８５９−８７５（１９９９）参照）、最近では、有望な抗ウイルス薬であることが証明されている（Ｓｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４、２１０７−２１２０（２０００）参照）。さらに、抗増殖薬の適用を、アテローム硬化症または再狭窄などの心臓血管疾患（Ｂｒａｕｎ−Ｄｕｌｌａｅｕｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９８、８２−８９（１９９８）参照）および関節炎などの炎症状態（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．、５、７６０−７６７（１９９９）参照）または乾癬の治療に広げることができる。最近では、化学療法誘発脱毛症が、ラットで緩和された（Ｄａｖｉｓ、ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２９１、１３４−１３７（２００１）参照）。
【０００３】
細胞増殖の機構は、細胞および分子レベルで活発に研究されている。細胞レベルでは、シグナリング経路の調節解除、細胞周期制御の喪失、抑制のない血管形成または炎症経路の刺激が精査されており、他方で分子レベルでは、プロテインキナーゼが顕著な容疑物質である様々なタンパク質により、これらの過程が変調される。増殖の全体的な減少は、タンパク質分解酵素タンパク質をいくつかは含む複数の経路を介して調節されるプログラム細胞死またはアポトーシスにより起こりうる。
【０００４】
候補調節タンパク質のうち、プロテインキナーゼは、タンパク質の特異的なチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。通常、このようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に混乱させるので、タンパク質キナーゼは、幅広い様々な細胞過程の調節において中心的な役割を果たす。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、Ｇ１での休止期（細胞分裂の新たな周期のための、有糸分裂とＤＮＡ複製の開始との間の間期）からＳ（活発なＤＮＡ合成の期間）への進行もしくはＧ２から活性な有糸分裂および細胞分裂が生じるＭ期への進行など、細胞周期のそれぞれ異なる期の間の移行を調節する際に重要な役割を果たすセリン−トレオニンプロテインキナーゼである（例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４，１６４３−１６７７（１９９６）；およびＡｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，１３，２６１〜２９１（１９９７）に編集されている論文参照）。ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＥ）および触媒キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６）の会合を介して生じる。名称が示しているように、ＣＤＫは、そのターゲット基質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットへの完全な依存を示し、異なるキナーゼ／サイクリン対は、細胞周期の特異的な期の進行を調節する機能を有する。
【０００６】
この制御系での異常、特に、ＣＤＫ４およびＣＤＫ２の機能に影響する異常は、悪性疾患、特に、家族性黒色腫、食道がんおよびすい臓がんに特徴的な高度増殖状態への細胞の進行に関与している（例えば、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６８，６７−１０８（１９９６）；Ｋａｍｂ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１，１３６−１４０（１９９５）；Ｋａｍｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４，４３６−４４０（１９９４）参照。
【０００７】
ＣＤＫ４は、大抵の細胞で細胞分裂の一般的な活性剤として役立ち、ＣＤＫ４／サイクリンＤおよびＣＤＫ２／サイクリンＥの複合体は、細胞周期の初期Ｇ１期を管理するので、ＣＤＫ４またはＣＤＫ２阻害剤は、抗増殖薬として使用することができる。したがって、Ｇ１／Ｓ期およびＧ２／Ｍの各移行でのサイクリンＥ／ＣＤＫ２およびサイクリンＢ／ＣＤＫ１の重要な役割はそれぞれ、調節解除された細胞周期進行の抑制に治療的介入をするためのさらなるターゲットを与える。
【０００８】
数多くの小分子ＡＴＰサイトアンタゴニストが、ＣＤＫ阻害剤として同定されている（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７，８６５−８８７（１９９８）、Ｓｔｏｖｅｒ，Ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．Ｄｅｖ．，２，２７４−２８５（１９９９）、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６，８５９−８７５（１９９９）、Ｓｉｅｌｅｃｋｉ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，１−１８（２０００）、Ｃｒｅｗｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，４，４７−５３（２０００）、Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，６，３７９−３９２（２０００）、Ｒｏｓａｎｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，１０，２１５−２３０（２０００）、Ｆｉｓｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，１２１３−１２４５（２０００）およびＦｒｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｍｅｔａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２，４０−５９（２０００）参照）。
【０００９】
前記のプロテインキナーゼに加えて、多くの他のプロテインキナーゼが、治療ターゲットであると考えられており、次に示すように、数多くの刊行物がキナーゼ活性の阻害剤を開示している：ＭｃＭａｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．，１，１３１−１４６（１９９８）、Ｓｔｒａｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７，５５３−５７３（１９９８）、Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．，２，９６−１０９（１９９９）、Ｓｔｏｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．，２，２７４−２８５（１９９９）、Ｔｏｌｅｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６、７７５−８０５（１９９９）およびＧａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２０，２８−５７（２０００）。
【００１０】
しかしながら未だに、プロテインキナーゼのより強力な阻害剤が必要とされている。さらに、当分野の技術者には理解されているように、キナーゼ阻害剤は、ターゲットキナーゼに対する高い親和性と、他のタンパク質キナーゼよりも高い選択性との両方を有することが望ましい。
【００１１】
特に、次の特許刊行物は、チアゾール化合物を開示している：ＷＩＰＯ国際公開第９９／２１８４５号は、ＣＤＫ阻害剤として２，４−ジアミノチアゾールを開示している；国際公開第９９／６２８９０号は、抗がん剤としてイソチアゾールを教示している；国際公開第９８／０４５３６号は、プロテインキナーゼＣ阻害剤としてチアゾールを開示している；ＥＰ８１６３６２Ａ（１９９８）は、主にドーパミノＤ４受容体アンタゴニストとしてチアゾールを開示している。アミノチアゾールは、国際公開第９９／６５８４４号およびＷＯ第９９／２４４１６号に、アミノベンゾチアゾールは、国際公開第９９／２４０３５号に報告されている。国際公開第００／１７１７５号は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤として他のアミノチアゾールを記載しており、国際公開第００／２６２０２号、国際公開第００／２６２０３号および米国特許第６１１４３６５号は、抗腫瘍剤としてアミノチアゾールおよびウレイドチアゾールを記載している。
【００１２】
ＷＩＰＯ国際公開第９９／２１８４５号は、置換アリールまたはヘテロアリールを含有する４−アミノチアゾール誘導体を教示している。本発明は、Ｎ含有シクロアルキルで置換されている２−アミノ基を伴うチアゾール化合物は往々にして、既知の化合物よりも、タンパク質キナーゼに対して意外なほど高い活性および強力な細胞増殖阻害を示すという発見に基づく。したがって、本発明の化合物は、より強力な細胞増殖阻害を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、強力な抗増殖剤を発見することである。本発明の他の目的は、プロテインキナーゼの有効な阻害剤を発見することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
次の記載により明らかになるであろう本発明のこれらの目的および他の目的は、細胞増殖を変調および／または阻害する下記のようなＮ含有シクロアルキルで置換されている２−アミノ基を有する４−アミノチアゾール化合物、その薬学的に許容できるプロドラック、薬学的に活性な代謝産物および薬学的に許容できる塩（このような化合物、プロドラック、代謝産物および塩をまとめて、「薬剤」と称する）を発見することにより達成された。
【００１５】
したがって、本発明の薬剤およびこのような薬剤を含有する医薬組成物は、がん、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌症、神経変性疾患および心臓血管疾患などの無制御か、望ましくない細胞増殖を伴う様々な疾患または障害状態を治療する際に有用であると期待される。
【００１６】
さらに、薬剤は、プロテインキナーゼの活性、例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６などの１種または複数のＣＤＫもしくはそのサイクリン複合体および／または１種または複数のＬＣＫ、ＶＥＧＦまたはＦＧＦの活性を変調および／または阻害する。したがって、このような薬剤を含有する医薬組成物は、がんなどのキナーゼ活性により仲介される疾患を治療する際に役立つ。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
一般的な態様では、本発明は、式（Ｉ）により表される化合物または薬学的に許容できる塩を対象とする：
【００１８】
【化１】
2006518368.tif 000003
【００１９】
［上式中、
【００２０】
【化２】
2006518368.tif 000004
【００２１】
は、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜１０員含窒素複素環であり、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｒ４、
ｉｉ）  式−ＳＯｎ−Ｔ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３、−ＳＯｎ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−Ｔ−Ｒ３、−ＳＯｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３を有する基（ここで、ｎまたはｂは独立に、０、１または２であり、Ｔは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−である）、あるいは
ｉｉｉ）  式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＣ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ５または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３を有する基
であり、
Ｒ２は、Ｒ７から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルであり、
ここで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｏ−Ｒ４、−ＳＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、０、１または２である）、−ＰＯｐ−Ｒ４（ここで、ｐは、３または４である）、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｄ−（４〜１０員ヘテロシクリル）、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＳＯｑ−ＮＲ５Ｒ６（ここで、ｄは、０〜６の整数であり、ｑは、１または２である）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４はそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｅ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＨ２）ｅ−（４〜１０員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、
Ｒ５は独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ６は、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、
前記のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の前記の定義中の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルはそれぞれ、１〜４個のＲ７置換基により置換されていてもよく、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、４〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、アミジノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９−アリール、−ＮＳＯ２Ｒ９、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＣ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ９、−Ｎ＝Ｎ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ９Ｒ１０、２〜１０員ヘテロアルキル、３〜１０員ヘテロアルケニル、３〜１０員ヘテロアルキニル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（２〜１０員ヘテロアルキル）−（４〜１０員ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）ｔＯ（ＣＨ２）ｕＯＲ９および−（ＣＨ２）ｔＯＲ９であり（ここで、ｔは、０〜６の整数であり、ｕは、２〜６の整数、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）、
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリルおよび４〜１０員−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、同一のＮに結合している場合には、その同一の窒素と共に、５〜１０員複素環を形成してもよく、ただし、Ｒ９およびＲ１０が同一の窒素に結合している場合、Ｒ９およびＲ１０の両方ともが、酸素を介して直接に窒素に結合しているのではなく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０中の各（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキルまたは４〜１０員ヘテロシクリルの環員のいずれも、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよく、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０中の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび４〜１０員ヘテロシクリルのいずれも、独立に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）の少なくとも１個でさらに置換されていてもよい］。
【００２２】
一態様では、本発明は、Ｒ１が、１個または複数のＲ９置換基で置換されていてもよいＲ４である化合物または塩を対象とする。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が式−ＳＯｎ−Ｔ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂＲ３、−ＳＯｎ−（ＣＲ５Ｒ６）ｂ−Ｔ−Ｒ３、−ＳＯｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３を有する基（ここで、ｎまたはｂは独立に、０、１または２であり、Ｔは、結合、−Ｏ−、−ＮＲ４−または−Ｓ−である）である化合物または薬学的に許容できる塩を対象とする。この実施形態の他の態様では、Ｒ１は、式−ＳＯｎ−Ｔ−Ｒ３であり、Ｔは、前記と同様に定義され、Ｒ３は、Ｒ７から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員複素環である。この実施形態のさらに他の態様では、Ｔは、結合であり、Ｒ３は、４〜１０員複素環であり、Ｒ７は、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、Ｔは、結合であり、Ｒ３は、５員複素環であり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員複素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員複素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは独立に、少なくとも１個のＯＨ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換されていてもよい。この実施形態の別の態様では、本発明は、基：
【００２４】
【化３】
2006518368.tif 000005
【００２５】
が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリルで置換されていてもよい４〜６員含窒素複素環であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される１個または複数の置換基を有する４〜１０員ヘテロシクリルである請求項３に記載の化合物または塩を対象とする。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）により表される化合物または薬学的に許容できる塩を対象とする：
【００２７】
【化４】
2006518368.tif 000006
【００２８】
［上式中、
【００２９】
【化５】
2006518368.tif 000007
【００３０】
は、Ｒ７から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい３〜１０員含窒素複素環であり、
Ｒ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＨＣ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ５または−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ３を有する基である。この実施形態の他の態様では、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｄ（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（ＣＨ２）ｄ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ｄ−（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、各Ｒ３（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員複素環は、１〜４個のＲ７置換基で置換されていてもよい。この実施形態のさらに他の態様では、Ｒ３は、５員ヘテロアリールであり、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員複素環、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、ここで、各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員ヘテロシクリル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、少なくとも１個のＯＨ、Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ＣＯＨまたはＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置換されていてもよい］。
【００３１】
本発明のさらに他の実施形態では、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される１個または複数の置換基を有する４〜１０員複素環である。本発明のさらに他の態様では、基：
【００３２】
【化６】
2006518368.tif 000008
【００３３】
は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは４〜１０員複素環により置換されていてもよい４〜６員含窒素複素環であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選択される１個または複数の置換基を有する４〜１０員ヘテロシクリルである。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、細胞増殖を変調するために有効な量の活性剤および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を含み、この際、前記の活性剤は、化合物もしくはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物および薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼを阻害するために有効な量の活性剤および薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を含み、この際、前記の活性剤は、化合物もしくはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物および薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、前記のプロテインキナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ１／サイクリン複合体、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２／サイクリン複合体、ＣＤＫ４、ＣＤＫ４／サイクリン複合体、ＣＤＫ６またはＣＤＫ６／サイクリン複合体から選択される医薬組成物を含む。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、無制御の細胞増殖を伴う疾患状態または障害を治療する方法を含み、この際、この方法は、治療有効量の化合物もしくはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容できる塩をその必要のある患者に投与することを含む。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、その疾患状態または障害が、腫瘍増殖、血管形成、ウイルス感染、自己免疫疾患または神経変性障害である、疾患状態または障害を治療する方法を含む。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼ受容体の活性を変調または阻害する方法を含み、この方法は、有効量の化合物もしくはその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物または薬学的に許容できる塩をプロテインキナーゼ受容体に送達することを含む。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼ受容体がＣＤＫ複合体である方法を含む。
【００４１】
さらに好ましい態様では、化合物は：
【００４２】
【化７−１】
2006518368.tif 000009
【００４３】
【化７−２】
2006518368.tif 000010
【００４４】
【化７−３】
2006518368.tif 000011
【００４５】
ならびにその薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物もしくはこのような化合物または代謝産物の薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【００４６】
さらに本発明は、がん、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経変性障害および心臓血管疾患などの増殖性疾患を治療する方法に関し、この際、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物もしくはこのような化合物または代謝産物の薬学的に許容できる塩をこのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００４７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できるプロドラッグもしくはこのような化合物または代謝産物の薬学的に許容できる塩を投与することにより、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６などの１種または複数のＣＤＫもしくはそのサイクリン複合体、ＶＥＧＦ、ＦＧＦおよび／またはＬＣＫのキナーゼ活性を変調および／または阻害する方法に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグならびにこのような化合物および代謝産物の薬学的に許容できる塩から選択される有効量の薬剤と、このような薬剤のための薬学的に許容できる担体または媒体とをそれぞれ含有する医薬組成物に関する。
【００４８】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、強力な抗増殖剤である。この化合物はさらに、プロテインキナーゼの活性を調節するために使用することもできる。特には、化合物は、様々な酵素、例えば、プロテインキナーゼの活性を変調および／または阻害する薬剤として使用することができ、したがって、無制御か、異常な細胞増殖を伴うがんまたは他の疾患のための治療が提供される。
【００４９】
無制御か、異常な細胞増殖を伴う疾患または障害には、これらに限らないが、次が含まれる：
これらに限らないが、リンパ系のがん、造血性腫瘍、骨髄系の造血性腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍ならびに黒色腫、精上皮種およびカポジ肉腫などを含む他の腫瘍を含む様々ながん、
異常な細胞増殖を特徴とする疾患過程、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、腎炎、血管形成または心臓手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、埋め込み拒絶、内毒素性ショックおよび真菌感染症、
がん（これらに限らないが、前記のタイプのもの）などの不完全アポトーシス関連状態、ウイルス感染（これらに限らないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス）、ＨＩＶ感染個体でのＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（これらに限らないが、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、乾癬、自己免疫仲介腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病）、神経変性障害（これらに限らないが、アルツハイマー病、筋萎縮性側策硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、棘筋萎縮および小脳変性）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に随伴する虚血性傷害、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝臓疾患、血液学的疾患（これらに限らないが、慢性貧血および再生不良性貧血を含む）、筋骨格系の変性疾患（これらに限らないが、骨粗しょう症および関節炎）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患およびがん疼痛。
【００５０】
本発明の活性剤は、浸潤がん、腫瘍血管形成および転移の展開の阻害に役立ちうる。
【００５１】
さらに、本発明の活性剤は、ＣＤＫの阻害剤として、細胞ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを変調するので、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタインバーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療で使用することができると期待される。
【００５２】
本出願を通して使用されるいくつかの用語を下記に記載する。
【００５３】
「含有する」および「含む」との用語は、本願明細書では、自由な、非限定的な意味で使用される。
【００５４】
「含有する」および「含む」との用語は、本願明細書では、自由な、非限定的な意味で使用されている。
【００５５】
「異常な細胞増殖」および「過剰増殖性障害」との用語は、本願明細書では区別なく使用されている。
【００５６】
本願明細書で使用する場合、「異常な細胞増殖」とは、正常な細胞の異常な増殖および異常な細胞の増殖を含む、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）に依存しない細胞増殖に関する。これには、これらに限らないが、（１）活性化ｒａｓがん遺伝子を発現する良性および悪性の腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が他の遺伝子でのがん遺伝子突然変異の結果として活性化される良性および悪性の腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。このような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大症、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および網膜症である。「異常な細胞増殖」はさらに、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの活性に由来する良性および悪性細胞の異常な増殖に関し、これらを含む。
【００５７】
本願明細書で使用する場合、「治療する」との用語は、他に指示のない限り、このような用語が適用されている障害または状態もしくはこのような障害または状態の１つまたは複数の症状の進行を反転させるか、緩和するか、阻害するか、予防することを意味する。「治療する」は、少なくとも部分的に、１種または複数のキナーゼ、例えば、チロシンキナーゼなどのプロテインキナーゼにより影響を受けている哺乳類（例えば、ヒト）などの対象の疾患状態を少なくとも軽減することを意味し、特に、その哺乳動物が、疾患状態を有しやすいことが判明したが、まだその疾患状態を有するとは診断されていない場合に、その哺乳類で疾患状態が生じることを防ぐこと；疾患状態を変調および／または阻害すること；および／または疾患状態を緩和することを含むこととする。本願明細書で使用する場合、「治療」との用語は、「治療する」を前記で定義したように、治療することの作用に関する。
【００５８】
本願明細書で使用する場合、他に指示がない限り、「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００５９】
本願明細書で使用する場合、他に指示がない限り、「アルキル」との用語は、直鎖、環式または分枝鎖成分を有する飽和一価炭化水素基を意味する。前記の「アルキル」基は、前記のアルキル基が少なくとも２個の炭素原子を含む場合には、付加的な炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよい。環式成分では、前記のアルキル基中に少なくとも３個の炭素が必要であることを、理解されたい。
【００６０】
本願明細書で使用する場合、他に指示がない限り、「アルコキシ」との用語は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は、前記と同様に定義される。
【００６１】
本願明細書で使用する場合、「アミジノ」との用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を意味する。
【００６２】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」との用語は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む２から１０個の原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基に関する。アルキル基の例には、アルキルアミノ、アミノアルキル、ｓ−アルキル、ｏ−アルキルなどが含まれる。対応して、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」との用語は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する３から１０個の原子をそれぞれ有する直鎖および分枝鎖アルケニルおよびアルキニル基に関する。
【００６３】
「アルケニル」との用語は、２から１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルケニル基に関する。アルケニル基の例には、プロペ−２−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキセ−２−エニルなどが含まれる。
【００６４】
「アルキニル」との用語は、２から１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキニル基に関する。アルキニル基の例には、プロプ−２−イニル、ブチ−２−イニル、ブチ−３−イニル、２−メチルブチ−２−イニル、ヘキシ−２−イニルなどが含まれる。
【００６５】
「シクロアルキル」との用語は、飽和または不飽和であってよく、３から１２個の炭素原子を有する炭素環を含む単環式または多環式基に関し、二環式および三環式シクロアルキル構造が含まれる。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキル」基は、飽和か、不飽和であってよく、炭素およびヘテロ原子から選択される３から１２個の環原子、好ましくは４または５個の環炭素原子ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式基に関する。
【００６７】
本願明細書で使用する場合、他に指示のない限り、「アリール」との用語は、１個の水素原子の脱離により芳香族炭化水素に由来する有機基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００６８】
本願明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「５員複素環」、「５または６員複素環」、「５〜８員複素環」、「５〜１０員複素環」または「５〜１３員複素環」との用語は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環基に関し、この際、各複素環基はそれぞれ、その環系中に、５、６、５から８、５から１０または５から１３個の原子を有する。複素環基は、ベンゾ縮合環系および１個または２個のオキソ（＝Ｏ）成分で置換されている環系、例えば、ピロリジン−２−オンを含む。５員複素環基の例は、チアゾリルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルであり、１３員複素環基の例は、カルバゾール基である。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルである。縮合ベンゼン環を有する複素環基には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソリルが含まれる。
【００６９】
「アルコール」との用語は、基−Ｒ−ＯＨに関し、ここで、Ｒは、前記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。アルコールの例には、メタノール、エタノール、プロパノールおよびフェノールなどが含まれる。
【００７０】
「アシル」との用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを表し、ここで、Ｒは、前記で定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａｒ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。
【００７１】
「アミド」との用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）に関し、ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、前記で定義された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＨ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールから選択されるか、またはＲ’およびＲ”は、窒素と共に環化して、前記で定義されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成する。
【００７２】
本願明細書で使用する場合、「置換」との用語は、該当する基、例えば、アルキル基などが、１個または複数の置換基を有してもよいことを意味している。
【００７３】
前記で定義されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基および置換基を含むこれらの基は、少なくとも１個の他の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」との用語は、明記されている基が、非置換か、前記のリストからの１個または複数の置換基により置換されていることを特に示すことを意図している。示されているように、様々な基が、非置換か、置換されていてもよい（すなわち、これらは、置換されていてもよい）。
【００７４】
置換基自体が、本発明の合成方法と相容れない場合には、置換基を、これらの方法で使用される反応条件に対して安定な適切な保護基で保護することができる。保護基を、その方法の反応シークエンスの適切な時点で除去して、所望の中間体またはターゲット化合物を得ることができる。適切な保護基およびこのような適切な保護基を使用して様々な置換基を保護および脱保護する方法は、当分野の技術者にはよく知られており、その例は、そのまま参照により本願明細書に援用されるＴ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９）に見ることができる。いくつかの例では、本発明の方法で使用される反応条件下に反応性である置換基を特に選択することもできる。これらの状況では、反応条件により、選択された置換基が、本発明の方法の中間体化合物で使用することができるか、ターゲット化合物で望ましい置換基である他の置換基に変化する。
【００７５】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有してもよい。このようなジアステレオマー混合物を、当分野の技術者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理的化学的差異に基づき個々のジアステレオマーに分離することができる。適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応により、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変え、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを変えて（例えば加水分解して）対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体は全て、本発明の一部と見なされる。
【００７６】
本発明の化合物は、一定の例では、互変異性体として存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００７７】
本願明細書で使用する場合、「プロドラッグ」との用語は、他に指示のない限り、投与した後に、いくつかの化学的または物理的過程（例えば、生理的ｐＨになると、プロドラッグは所望の薬物形態へと変化する）を経てｉｎ  ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する。
【００７８】
プロドラッグには、アミノ酸残基または２個またはそれ以上（例えば、２個、３個または４個の）アミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、これらに限らないが、３文字で通常は表される２０種の天然に生じるアミノ酸が含まれ、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。プロドラッグの他のタイプも、包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することもできる。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５で概観されているように、これらに限らないが、半コハク酸エステル、リン酸エステル、酢酸ジメチルアミノおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化することもできる。ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシエチル）エーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含され、この際、アシル基は、これらに限らないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよく、アシル基は、前記のようにアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ成分は全て、これらに限らないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を取り込んでもよい。
【００７９】
式Ｉの化合物およびそのプロドラッグの溶媒和物（例えば、水和物）を、本発明の目的で使用することができることは、認められるであろう。
【００８０】
「薬学的に許容できる塩」は、明示されている化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的にも、その他の意味でも望ましくないものではない塩を意味することを意図している。本発明の化合物は、十分に酸性な基、十分に塩基性の基または両方の官能基を有することができるので、いくつかの無機または有機塩基および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容できる塩を形成しうる。薬学的に許容できる塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩を含む塩などの、本発明の化合物と無機酸もしくは有機酸または無機塩基との反応により調製された塩が含まれる。
【００８１】
本発明の化合物が塩基である場合には、当分野で利用することができる適切な方法により、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシド酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸またはけい皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することにより、所望の薬学的に許容できる塩を調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物が酸である場合には、所望の薬学的に許容できる塩を、適切な方法により、例えば、遊離酸を、アミン（１級、２級または３級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基で処理することにより調製することができる。適切な塩の具体例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、１級、２級および３級アミンならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環式アミンに由来する有機塩と、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００８３】
本発明による医薬組成物は、式Ｉの化合物の代わりに、またはそれに加えて、活性成分として、薬学的に許容できるプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物ならびにこのような化合物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含有することができる。このような化合物、プロドラッグ、多量体、塩および代謝産物を往々にして、本発明では一括して、「活性剤」または「薬剤」と称する。
【００８４】
薬剤が固体である場合には、本発明の化合物および塩は、様々な結晶または多形の形態で存在することがあり、これらは、全て、本発明および明示した式の範囲内であることは、当分野の技術者には理解されるであろう。
【００８５】
本発明の活性薬剤の治療有効量を、様々なキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼの変調または調節により仲介される疾患を治療するために使用することができる。「有効量」は、真核細胞、例えば、哺乳類、昆虫、植物または真菌細胞の増殖を阻害し、かつ／またはそれらの脱分化を著しく予防し、明示されている利用、例えば、特定の治療的処置に有効である薬剤の量を意味することを意図している。
【００８６】
このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重度、治療を必要とする対象または受容者のアイデンティティ（例えば、体重）などの要因に応じて変動するが、それにも関わらず、その状況を取り巻く特定の環境、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または受容者に応じて、当分野で知られている方法により一般的に決定することもできる。
【００８７】
細胞増殖を強力に調節、変調または阻害する薬剤が好ましい。ある種の機構では、特に、ＣＤＫ複合体を伴うプロテインキナーゼ活性の阻害、ならびに、血管形成および／または炎症を阻害するものが好ましい。本発明はさらに、本発明の薬剤を投与することにより、例えば、哺乳類組織でのプロテインキナーゼ活性を変調または阻害する方法を対象としている。抗増殖剤としての薬剤の活性は、公知の方法により、例えば、ＭＴＴアッセイでの全細胞培養により容易に測定することができる。キナーゼ活性などのプロテインキナーゼ活性の変調物質としての本発明の薬剤の活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含む当分野の技術者が利用可能な方法により測定することができる。活性を測定するための適切なアッセイの例には、ＷＩＰＯ国際公開第９９／２１８４５号；Ｐａｒａｓｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７、１６７８８−１６８０１（１９９８）；Ｃｏｎｎｅｌｌ−ＣｒｏｗｌｅｙおよびＨａｒｐｅｓ、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ；Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｐａｇａｎｏ、ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ（１９９５）；国際公開第９７／３４８７６号；および国際公開第９６／１４８４３号に記載されているものが含まれる。例えば、下記の実施例に記載されている１つまたは複数の生物学的試験手順を使用することにより、これらの特性を評価することができる。
【００８８】
本発明の活性な薬剤は、下記に記載されているような医薬組成物に処方することができる。本発明の医薬組成物は、有効な変調、調節または阻害量の式Ｉの化合物および不活性な薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する。医薬組成物の１実施形態では、本発明の薬剤の有効レベルを与えると、抗増殖能を伴う治療的利点が得られる。「有効レベル」とは、増殖が阻害または制御されるレベルを意味する。これらの組成物を、投与方法、例えば、非経口または経口投与に適した単位剤形に調製する。
【００８９】
活性成分として治療有効量の薬剤（例えば、式Ｉの化合物）と、適切な医薬用担体または希釈剤とを慣用の手順で組み合わせることにより調製された慣用の剤形で、本発明の薬剤を投与することができる。これらの手順は、所望の調製に適するように、成分を混合し、粉砕し、圧縮または溶解することを伴う。
【００９０】
使用される医薬用担体は、固体でも、液体でもよい。固体の担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で知られている時間遅延または時間放出物質を単独で、またはろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどと共に含む。
【００９１】
さまざまな剤形を使用することができる。したがって、固体担体が使用される場合には、製剤を、錠剤化するか、硬質ゼラチンカプセルに粉末またはペレット形態で、またはトローチまたはロゼンジの形態で入れることができる。固体担体の量は変動させることができるが、一般的には、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、乳剤、軟質ゼラチンカプセル、アンプルまたはバイアル中の無菌の注射溶液または懸濁液または非水性液体懸濁液の形態である。
【００９２】
安定な水溶性剤形を得るために、本発明の薬剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機または無機酸の水溶液中に溶かすことができる。可溶性塩形態を利用することができない場合には、薬剤を、適切な助溶剤または助溶剤の組合せに溶かすことができる。適切な助溶剤の例には、これらに限らないが、全容量の０〜６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。例示的な１実施形態では、式Ｉの化合物をＤＭＳＯに溶かし、水で希釈する。さらに組成物は、水または等張性生理食塩水などの適切な水性媒体中の活性成分の塩形態の溶液もしくはデキストロース溶液の形態であってよい。
【００９３】
本発明の組成物中で使用される薬剤の実際の用量は、使用される特定の複合体、処方された特定の組成物、投与方法および治療される特定の部位、ホストおよび疾患に応じて変動することは認められるであろう。当分野の技術者であれば、慣用の用量決定試験を使用して、薬剤の実験データの観点から、状態の所定の条件に最適な用量を確認することができる。経口投与では、通常使用される一日用量の例は、適切な期間繰り返される治療経路で、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇである。プロドラッグの投与は通常は、十分に活性な形態の重量レベルと化学的に同等の重量レベルで投与する。
【００９４】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するために通常知られている方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣丸製造、湿式粉砕、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥などの慣用の技術を使用して製造することができる。慣用の方法で、薬剤として使用できる製剤への活性化合物の処理を容易にする媒体および助剤から選択することができる１種または複数の生理学的に許容できる担体を使用して、医薬組成物を処方することができる。
【００９５】
適切な処方物は、選択された投与の経路に左右される。注射のためには、本発明の薬剤を、水溶液で、好ましくは、ハンクス液、リンガー液または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液中で処方することができる。経粘膜投与では、透過されるバリアに適した浸透剤を、処方物中で使用する。このような浸透剤は通常、当分野で知られている。
【００９６】
経口投与では、活性化合物と、当分野で知られている薬学的に許容できる担体とを混合することにより、化合物を容易に処方することができる。このような担体により、本発明の化合物を、治療される患者が経口摂取するための錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤として処方することができる。固体媒体を活性成分（薬剤）と混合して使用し、生じた混合物を場合によって粉砕し、適切な助剤を加えた後に顆粒物の混合物を処理して、望ましい場合には、錠剤または糖衣剤核を得ることにより、経口使用のための医薬製剤を得ることができる。適切な媒体には、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填材；およびセルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。望ましい場合には、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることもできる。
【００９７】
糖衣剤核には、適切なコーティングが施される。このために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を使用することもできる。識別のために、または活性成分の異なる組合せを特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣剤コーティングに加えることができる。
【００９８】
経口で使用することができる医薬組成物には、ゼラチンから製造された押し込みカプセル、さらに、ゼラチンから製造された軟質密閉カプセルならびにグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。押し込みカプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および場合によって安定剤と混合された形態で含有することができる。軟質カプセルでは、脂肪族油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に、活性剤を溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることもできる。経口投与用の処方物は全て、このような投与に適した用量でなければならない。口腔投与では、組成物は、慣用の方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【００９９】
鼻腔内または吸入による投与では、本発明により使用するための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレー提示の形態で簡便に送達する。加圧エアロゾルの場合、測定された量を送達するためのバルブを備えることにより、用量単位を決定することができる。吸入器または注入器などで使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、本化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤からなる粉末混合物を含有するように処方することもできる。
【０１００】
化合物を、注射、例えば、ボーラス注射または継続注入による非経口投与のために処方することができる。注射用の処方物は、防腐剤を加えられた単位剤形で、例えば、アンプルまたは多人数用容器中で提供することができる。この組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。
【０１０１】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。加えて、薬剤の懸濁液を、適切な油性注射懸濁液として調製することもできる。適切な親油性溶剤または媒体には、ゴマ油などの脂肪族油もしくはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルもしくはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を高める物質を含有してもよい。場合によって、懸濁液は、化合物の可溶性を高めて、高濃度の溶液の調製を可能にする適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。
【０１０２】
眼に投与する場合、活性剤を、薬学的に許容できる眼科用媒体中で送達して、化合物が、十分な時間にわたって眼表面と接触し続けて、化合物が、例えば前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を含む眼の角膜および内部領域に浸透しうるようにする。薬学的に許容できる眼科用媒体は、軟膏、植物油または封入物質であってもよい。本発明の化合物はさらに、硝子体液および房水中に直接注射することもできる。
【０１０３】
もしくは、活性薬剤は、使用前に適切な媒体、例えば、無菌の発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。化合物を、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの慣用の座薬基剤を含有する座薬または保持浣腸剤などの直腸用組成物に処方することもできる。
【０１０４】
前記の処方物に加えて、活性剤をさらに、デポー製剤として処方することもできる。このような長期作用性処方物は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって例えば、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや可溶性な誘導体として、例えば、やや可溶性の塩として、化合物を処方することができる。
【０１０５】
疎水性化合物のための医薬用担体の例は、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含有する補助溶剤系である。補助溶剤系は、ＶＰＤ補助溶剤系であってもよい。ＶＰＤは、無水エタノール中で容量まで調製されるベンジルアルコール３％ｗ／ｖ、無極性界面活性剤ポリソルベート８０  ８％ｗ／ｖおよびポリエチレングリコール３００  ６５％ｗ／ｖからなる溶液である。ＶＰＤ補助溶剤系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％のデキストロースと１：１で希釈されたＶＰＤを含有する。この補助溶剤系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自体、全身投与されても、低い毒性を示す。通常、補助溶剤系の割合を、その可溶性および毒性の特性を損なうことなく、かなり変動させることができる。さらに、補助溶剤成分の種類を変えることもできる。例えば、ポリソルベート８０の代わりに、他の低毒性無極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、他の生体親和性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを、ポリエチレングリコールと代えることができ、他の糖または多糖を、デキストロースの代わりにすることができる。
【０１０６】
もしくは、疎水性医薬化合物のために他の送達系を使用することもできる。リポソームおよび乳剤が、疎水性薬物のために知られている送達用媒体または担体の例である。ジメチルスルホキシドなどの一定の有機溶剤を使用することもできるが、通常、その代償に毒性が増加する。加えて、治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して、化合物を送達することもできる。様々な持続放出材料が確立されており、当分野の技術者に知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数週間から１００日間にわたって放出する。治療薬の化学的性質および生体安定性に応じて、タンパク質を安定化するためのさらなる方策を使用することもできる。
【０１０７】
医薬組成物はさらに、適切な固相またはゲル相担体または媒体を含有することができる。このような担体または媒体の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物のうちの数種は、薬学的に適合性の対イオンとの塩として提供することもできる。塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて、薬学的に適合性の塩を形成することができる。対応する遊離塩基形態よりも、塩は、水性または他のプロトン溶剤に溶解しやすい傾向を有する。
【０１０９】
本発明の活性剤は、これらに限らないが、シスプラチンまたはドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＰＴ−１１またはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなどのチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；およびメトトレキセートなどの代謝拮抗物質などの既知の抗がん治療剤と組み合わせて使用することもできる。これらは、一緒か、または順に投与することができ、順に投与する場合には、本発明の薬剤を、既知の抗がん剤または細胞毒を投与する前、または後に投与することができる。
【０１１０】
容易に入手可能な出発原料を使用し、当分野で知られている一般的な技術を使用する下記の反応経路および合成スキームを使用して、本発明の薬剤を調製することができる。本発明の好ましい化合物の調製を、下記の実施例で詳述するが、技術者であれば、本発明の数多くの他の抗増殖薬またはプロテインキナーゼ阻害剤を調製するように、記載の化学反応を適合させることができることを認めるであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成を、当分野の技術者には顕著な変更により、例えば、妨害基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に変更することにより、または反応条件に慣用の変更を加えることにより、有効に行うことができる。もしくは、本願明細書に開示されているか、当分野で一般に知られている他の反応も、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められるであろう。
【実施例】
【０１１１】
下記の実施例では、他に指示がない限り、全ての温度は、摂氏温度で記載されており、全ての部およびパーセンテージは、重量による。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの供給業者から購入し、他に指示がない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）をＡｌｄｒｉｃｈから密閉確実な（Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ）ボトルで購入し、受け取ったまま使用した。他に指示がない限り、当分野の技術者に知られている通常の方法を使用して、溶剤を全て精製した。
【０１１２】
下記に記載の反応を通常は、アルゴンの陽圧下に、周囲温度（他に記載のない限り）で、無水溶剤中で行い、反応フラスコには、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製隔膜を備えた。ガラス製品は、炉乾燥および／または熱乾燥させた。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Ａｎａｌｔｅｃｈからのガラスを支持体とするシリカゲル６０Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）上で行い、適切な溶剤比（ｖ／ｖ）で溶離し、適切な場合に表示してある。反応をＴＬＣ、ＮＭＲまたは分析ＨＰＬＣにより調べ、出発原料の消費により判定して終了とした。
【０１１３】
ヨウ素蒸気、紫外線照射、２０％硫酸水溶液中２％のＣｅ（ＮＨ４）４（ＳＯ４）４、エタノール中２％のニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬を用いてＴＬＣプレートの可視化を行い、適切な場合には、加熱で活性化した。特に記載のない限り、反応溶剤または抽出溶剤を用いて、反応容量を２倍にし、次いで、抽出容量の２５容量％を使用した記載の水溶液で洗浄することにより、後処理を通常行った。生成物溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４および／またはＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、濾過し、回転蒸発器で減圧下に溶剤を蒸発させ、真空除去された溶剤であると認めた。実施例中に示された圧力または周囲圧力で、水素化分解を行った。他に記載のない限り、約２０：１から５０：１のシリカゲル：粗製原料比で、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（４７〜６１μｍ）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３（１９７８））を行った。
【０１１４】
Ｃ１８逆相分取カラム（Ｍｅｔａｓｉｌ  ＡＱ  １０μ、Ｃ１８、１２０Ａ２５０×２１．２ｍｍ、ＭｅｔａＣｈｅｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ３２１系で、逆相分取ＨＰＬＣ精製を行い、流速２０ｍｌ／分で２０分かけて、０．１％ＴＦＡ／５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから０．１％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配で溶離した。
【０１１５】
これらの通常の塩基性化合物では、ＨＰＬＣ分画の濃縮、酢酸エチルへの溶解、Ｎａ２ＣＯ３水溶液での洗浄による中和および真空蒸発により、遊離塩基を得た。対応するトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩では、ＴＦＡは、溶離液中に存在するので、処理は必要なく、ＨＰＬＣ分画をそのまま凍結乾燥させるか、真空濃縮した。対応するＨＣｌ塩では、他の手順を使用することを他に記載していない限り、凍結乾燥または減圧下での濃縮の前に、過剰の塩酸水溶液を濃縮済みＨＰＬＣ分画に加えた。
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ装置で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、７５ＭＨｚで操作して記録した。他に記載のない限り、参照基準としてクロロホルム（７．２７ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）を使用して、ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピーク多重性が報告される場合には、次の略語を使用する：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード多重線）、ｂｓ（ブロード一重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）。得られる場合には、結合定数を、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１１７】
赤外線（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計で、そのままの油として、ＫＢｒペレットとして、またはＣＤＣｌ３溶液として記録し、得られた場合には、波数で報告する（ｃｍ−１）。ＬＳＩＭＳ、ＦＡＢ、ＭＡＬＤＩまたはエレクトロスプレー（ＥＳＩＭＳ）を使用して、質量スペクトルを得た。融点（ｍｐ）は全て補正していない。
【０１１８】
質量分析法（ＭＳ）を、様々な技術で行った。マトリックス介助レーザーデソープション／イオン化フーリエ変換質量分析法（ＭＡＬＤＩ  ＦＴＭＳ）を、ＩｏｎＳｐｅｃ  ＦＴＭＳ質量分析計で行った。試料に、３３７ｎｍで操作される窒素レーザー（Ｌａｓｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）を照射し、レーザービームを、様々な減衰器により減衰し、試料ターゲットに焦点を合わせる。次いで、イオンサイクロトロン共鳴質量分析機を使用して、そのｍ／ｚに従い、イオンを識別する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析実験を、ＡＰＩ１００Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ単一四重極質量分析計で行った。エレクトロスプレー試料を通常は、４．０μｌ／分の速度で質量分析計に導入する。帯電液滴蒸発により生じた陽イオンおよび陰イオンは、境界面プレートおよび１００ｍｍオリフィスを介して分析計に侵入するが、その間、デクラスタリング電位を、５０から２００Ｖに維持して、質量分析計に侵入するイオンの衝突エネルギーを制御する。エミッター電圧は通常、４０００Ｖに維持する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分光測定実験を、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（ＨＰ）１１００ＭＳＤ単一四重極質量分析計で行った。エレクトロスプレー試料を通常は、１００から１０００μｌ／分の速度で質量分析計に導入する。帯電液滴蒸発により生じた陽イオンおよび陰イオンが、加熱毛細管プレートを介して分析計に侵入するが、その間、デクラスタリング電位を、１００から３００Ｖに維持して、質量分析計に侵入するイオンの衝突エネルギーを制御する。エミッター電圧は通常、４０００Ｖに維持する。
【０１１９】
一般的な合成スキームを記している文字付き実施例接頭辞（すなわちＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ，Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰ）を伴う、下記に特に記載されている化合物と同様の方法で、本発明による化合物を調製することができる。
【０１２０】
本発明の化合物への一般的な経路を、下記に記載する。これらのスキームおよびその説明では、Ｒ１からＲ１９は、他に指示のない限り、前記の定義と同様の意味を有する。
【０１２１】
【化８】
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【０１２２】
通常はチオホスゲンを用いて、基質Ｉ−１中の特定のＲ１に応じて酸性、塩基性または中性条件下に、スキーム１と標識された経路中でＩ−１と表されているアミノ置換シクロアルキルアミンを、数多くの標準的な方法のいずれかにより、その対応するイソチオシアン酸エステルＩ−２に変えた。イソチオシアン酸エステルＩ−２は、慣用の２，４−ジアミチアゾール構成での一般的な反応パートナーである（国際公開第９９／２１８４５号およびＧｅｗａｌｄ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、３５、９７−１０４（１９６７）参照）。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの強いが、障害されている３級塩基の存在下でのシアンアミドとイソチオシアン酸エステルＩ−２との縮合により、イソチオ尿素アニオンＩ−３が得られ、これを、ハロカルボニルＩ−４を用いてその場でＳ−アルキル化して、一過性中間体Ｉ−５にする。国際公開第９９／２１８４５号からの例および本明細書中の追加の調製を含め、多くの様々なハロカルボニルＩ−４、特に、ポリ置換アセトフェノンが使用される。イソチオ尿素Ｉ−５の塩基促進エノール化により、環化が生じ、ジアミチアゾールＩ−６が得られる。Ｉ−６中のＲ１がｔ−ブトキシカルボニルなどの慣用の窒素保護基である場合、通常の方法、すなわち、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸または塩化水素により、簡単に脱保護が生じて、鍵となる重要な末期中間体アミンＩ−７が得られ、これは、さらに多くの方法で合成された。勿論、Ｒ１がアルカリ条件に耐えうる成分である限り、ターゲットの官能基を含むＲ１基で、スキーム１を使用することもできる。
【０１２３】
スキームＩでの出発原料Ｉ−１は、多くの場合市販されているが、本願明細書の限られた実施例では、下記のスキームＩＩに示されているように、調製する必要があった。多くのシクロアルキルアミノ−ケトンＩＩ−１、例えば、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンは購入可能であったか、文献に従い調製された（例えば、米国特許第５９６８９２９号）。ケトンＩＩ−１を、慣用の還元アミノ化法を介して直接的にアミンＩ−１に変換することができたが、慣用の中間体は、オキシムＩＩ−２であり、これは、ラネーニッケルを用いて、水素雰囲気下または水素化リチウムアルミニウムなどの通常の水素化物試薬下に還元することができた（例えば、米国特許第５９６８９２９号参照）。もしくは、多くのアルコールＩＩ−３は、文献または供給業者から入手することができ、ＩＩ−３は、文献中で先行されているように、例えば、対応する硫酸エステルＩＩ−４（すなわち、メシレートまたはトシレート）として処理することができた。硫酸エステルＩＩ−４または同等物を、アジ化物ＩＩ−５に変えると、これは、通常のプロトコルで所望のアミンＩ−１に容易に還元することができる。
【０１２４】
【化９】
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【０１２５】
スキームＩからのＩ−７などのシクロアルキルアミノ−ジアミノチアゾール鋳型で利用することができる遊離アミンでは、数多くの窒素キャップされた誘導体を、様々な試薬を使用することにより入手することができ、それらの試薬のうちのいくつかは、下記のスキームＩＩＩと称されるスキームで概観される。例えば、イソシアネートＩＩＩ−１により、尿素ＩＩＩ−２が生じる。大抵は塩化アシルＩＩＩ−３としての活性化エステルは、酸塩化物（ＩＩＩ−３、Ｒ５＝アルキル）、クロロギ酸エステル（ＩＩＩ−３、Ｒ５＝アルコキシ）またはクロロチオギ酸エステル（ＩＩＩ−３、Ｒ５＝アルキルチオ）からそれぞれ、アミド（ＩＩＩ−４、Ｒ５＝アルキル）、ウレタン（ＩＩＩ−４、Ｒ５＝アルコキシ）またはチオカルバメート（ＩＩＩ−４、Ｒ５＝アルキルチオ）をもたらす。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの様々なペプチドカップリング試薬を用いて、アミンＩ−７とカルボン酸（ＩＩＩ−５、Ｒ６＝アルキル）とのカップリングから、アミド（ＩＩＩ−５、Ｒ６＝アルキル）への他の手段を利用することができた。ハロスルホニル試薬ＩＩＩ−７も、塩化／フッ化スルホニル（ＩＩＩ−７、Ｒ７＝アルキル、Ｘ＝ＣｌまたはＦ）または塩化スルファミル（ＩＩＩ−７、Ｒ７＝アルキルアミノ、Ｘ＝Ｃｌ）からスルホンアミドＩＩＩ−８（Ｒ７＝アルキル）またはスルホンアミドＩＩＩ−８（Ｒ７＝アルキルアミノ）を得るための良好な反応成分である。アルデヒドＩＩＩ−９を用いてのＩ−７の還元アミノ化により、Ｎ−アルキル誘導体ＩＩＩ−１０（Ｒ８＝アルキル）が得られる。スキームＩＩＩに示されている反応は全て、平行する組合せ方法と適合し、アミンＩ−７は、鋳型またはコア形成ブロックとして非常に適している。
【０１２６】
【化１０】
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【０１２７】
スキームＩＩＩ中のアミンＩ−７のための様々な反応成分の多くは、市販されているが、いくつかの塩化スルホニルＩＩＩ−７（Ｒ７＝アリールまたはヘテロアリール）は、スキームＩＶに概観されるような特別な調製を必要とした。例えば、より高度に官能化されている塩化アリールスルホニルＩＶ−２では、いくつかの従来の方法を適用することができた。アリールチオールＩＶ−１を、酢酸溶液を介して気泡化された塩素ガスを用いて酸化して、塩化スルホニルＩＶ−２にすることができた。もしくは、クロロスルホン酸を用いて、置換されたアリールＩＶ−３を求電子スルホン化させて、スルホン酸ＩＶ−４を形成するが、これは、精製することができ、五塩化リンまたは塩化チオニルを用いて穏やかに変化させて、所望の塩化スルホニルＩＶ−２にすることができる。塩化ピリジル−スルホニルＩＶ−２（Ｗ＝Ｎ；Ｕ、Ｖ＝ＣＨ）での特殊なケースでは、多くの例が、文献にあり、その際、ニトロピリジンＩＶ−５（Ｗ＝Ｎ、Ｕ、Ｖ＝Ｃ）が出発原料として役立つ。ＩＶ−５のニトロ基を還元して、対応するアミンにし、さらにこれをその場で、ジアゾニウム中間体に変え、二酸化イオウなどのイオウ求核試薬で置換して、ＩＶ−４をスルホン化するか、または直接、塩化スルホニルＩＶ−２に変える（このシークエンスの例に関しては、Ｍａｒｋｌｅｙ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、４２７−４３３（１９８６））。塩化ピリミジンスルホニル（ＩＶ−２、Ｖ、Ｗ＝Ｎ；Ｕ＝ＣＨ）に関しては、Ｃａｌｄｗｅｌｌ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８１、５１６６−５１６７（１９５９）が、２−アミノピリミジンおよび発煙硫酸からの塩化２−クロロ−ピリミジン−５−スルホニルの調製を記載している。塩化ピラジンスルホニル（ＩＶ−２、Ｕ、Ｗ＝Ｎ；Ｖ＝ＣＨ）は、概観されている手法のいずれかを介して入手すべきである。
【０１２８】
【化１１】
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【０１２９】
スキームＶに示されているように、２−ハロアリールＶ−１の置換を介して、スキームＩＩＩのプロセスの後の合成反応により、スルホンアミドＩＩＩ−８（Ｒ９＝アリール）の重要なサブセットを調製した。特に２−クロロヘテロアリールＶ−１（Ｘ＝Ｃｌ）では、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、高温で、またはマイクロ波暴露により促進される、特に、過剰な、または時には溶剤としてのアミン、アルコールまたはアルキルチオールでの置換が、２−置換ピリジン、ピリミジンまたはピラジンを得るためには有効であった。２−アルコキシ−アリールまたはヘテロアリールＶ−２（Ｚ＝アルコキシ）、２−アルキルアミノ−Ｖ−２（Ｚ＝アルキルアミノ）または２−アルキルチオ−Ｖ−２（Ｚ＝アルキルチオ）はそれぞれ、この方法で得られた。同様に、いくつかのフルオロフェニールＶ−１（Ｕ、Ｖ、Ｗ＝Ｃ、Ｘ＝Ｆ）も、アルコールまたはアミンによる置換を受けやすくて、それぞれ、一定のアルコキシ−アリールＶ−２（Ｚ＝アルコキシ、Ｕ、Ｖ、Ｗ＝Ｃ）またはアルキルアミノ−アリールＶ−２（Ｚ＝アルキルアミノ、Ｕ、Ｖ、Ｗ＝Ｃ）へと至ることができた。２−アルキル−または２−アリール−成分を、フェニルＶ−１（Ｕ、Ｖ、Ｗ＝Ｃ、Ｘ＝ＢｒまたはＩ）またはヘテロアリールＶ−１（Ｕ、ＶまたはＷのいずれか１個または２個＝Ｎ、その他はＣ、Ｘ＝Ｃｌ）に結合させて、極性溶剤中、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）またはジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（ＩＩ）などの触媒の存在下、時には、加熱して、標準的なＨｅｃｋ、Ｓｔｉｌｌｅ、ＳｕｚｕｋｉまたはＣａｓｔｒｏ−Ｓｔｅｖｅｎｓカップリング手順を介して、結合生成物Ｖ−２（Ｚ＝アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキニル）に、３−ピリジルボロン酸などの適切なカップリング成分を与えた。
【０１３０】
【化１２】
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【０１３１】
アリールまたはヘテロアリールスルホンアミドの置換基においてだが、スキーム３の後の他の処理を次のスキームＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸに例示する。慣用の条件下に、シアノホウ水素化ナトリウムなどの水素化物還元剤を用いて、または水素化により、ベンズアルデヒドＶＩ−１を還元アミノ化して、アミンＶＩ−３にした。市販の塩化スルホニルＩＩＩ−７（Ｒ７＝ｐ−Ｃ６Ｈ４−ＣＨＯ）から、スキームＩＩＩを介して、１種のアルデヒドＶＩ−１を調製した。アルデヒドも、他の官能性、特に複素環のための良好な出発原料であり、下記のスキームＶＩにも示されているように、イオウの存在下に、エチレンジアミンＶＩ−４を反応成分として使用して、イミダゾリンＶＩ−５を製造した。
【０１３２】
【化１３】
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【０１３３】
同様に、スキームＶＩＩに示されているように、他のアミンをアルデヒドから得ることができる。アルデヒドＶＩＩ−１を、スキームＶＩでのプロトコルと同様に還元アミノ化して、アミンＶＩＩ−２を生じさせた。グリコールアルデヒドジメチルアセタールでの２−クロロピリジンＶ−１（Ｘ＝Ｃｌ、Ｗ＝Ｎ、Ｕ、Ｖ＝Ｃ）のアルキル化により製造したアセタールＶＩＩ−３の慎重な酸性加水分解により、アルデヒドＶＩＩ−１を得た。スキームＶＩＩのシークエンスは特に、これらの２級アミンＶＩＩ−２、特に、スキームＶの簡単なプロトコルからは入手できないものを得るために役立った。
【０１３４】
【化１４】
2006518368.tif 000018
【０１３５】
スキームＶＩＩＩに示されているように、ニトリルＶＩＩＩ−１も、有用な中間体であった。ニトリルＶＩＩＩ−１は、市販の塩化スルホニルＩＩＩ−７（Ｒ９＝Ａｒ−ＣＮ）からのスキームＩＩＩの経路に従い調製することができる。慣用の条件下に、ニトリルＶＩＩＩ−１を、アミジンＶＩＩＩ−２に変えた。良好な可溶化基と同様に、アミジンも、他の複素環のための有望な出発原料である。
【０１３６】
【化１５】
2006518368.tif 000019
【０１３７】
特にチオアルキルに至るための、アリールスルホンアミドに隣接する他の合成法を、下記のスキームＩＸに示す。チオールＩＸ−１は、硫化ナトリウムまたは同等物での置換を介して、スキームＶからの対応する２−クロロピリジンＶ−１（Ｘ＝Ｃｌ、Ｗ＝Ｎ、Ｕ、Ｖ＝Ｃを変化させることにより、チオピリジンＩＸ−１（Ｗ＝Ｎ）として容易に入手することができた。したがって、チオールＩＸ−１は、簡単な方法で、チオアルキルＩＸ−２にアルキル化することができる。
【０１３８】
【化１６】
2006518368.tif 000020
【０１３９】
他の使用することができるアリールスルホンアミドを、下記のスキームＸに示すが、この際、２−ビニルヘテロアリールＸ−１を、スキームＶからの２−クロロ−ヘテロアリールＶ−１（Ｘ＝Ｃｌ、Ｗ＝Ｎ、Ｕ、Ｖ＝Ｃ）とトリブチル−ビニルスズ（ＩＶ）とのＳｔｉｌｌｅカップリングを介して生じさせた。アニリンを含むアミンにより、有用な不活性生物Ｘ−２が得られることができる。
【０１４０】
【化１７】
2006518368.tif 000021
【０１４１】
スルホンアミドＸＩ−３およびＸＩ−４の他の群は、下記のスキームＸＩに示されているスキームＩＩＩの後のさらなる処理により生じる。例えば、タイプＩ−７のピペリジンを用いるスキームＩＩＩに従い、市販の塩化３−クロロプロピルスルホニル（ＩＩＩ−７、Ｒ７＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）を使用して、ｎ＝３であるスルホンアミドＸＩ−１を選択的に製造した。ＸＩ−１の末端塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）を通常はその場で、さらに反応性のヨウ化物ＸＩ−２（Ｘ＝Ｉ）に変え、次いでこれを、二級アミンまたはチオールでアルキル化して、それぞれアルキルスルホンアミドＸＩ−３またはチオ−アルキルＸＩ−４を得た。
【０１４２】
【化１８】
2006518368.tif 000022
【０１４３】
スキームＸＩＩに示されているように、スペーサー基に関するＸＩ−３およびＸＩ−４（ｎ＝２）のようなスルホンアミドでは、これらは、アミンまたはチオールとビニルスルホンＸＩＩ−１との付加を介して簡便に入手することができた。付加生成物ＸＩＩ−２またはＸＩＩ−３の製造は、平行または組合せ法に適していた。
【０１４４】
【化１９】
2006518368.tif 000023
【０１４５】
次の実施例では、本発明の代表的な化合物を調製する方法をさらに詳細に説明する。実施例では、構造式は場合によっては、メチル基（−ＣＨ３）を簡略に「−」と示す。方法図では、Ｒ１およびＲ２などの官能基は、他に記載のない限り、前記の定義と同じ意味を有する。
【０１４６】
（実施例）
方法Ａ：
【０１４７】
【化２０】
2006518368.tif 000024
【０１４８】
（実施例Ａ１）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０１４９】
【化２１】
2006518368.tif 000025
【０１５０】
出発原料を、次のように調製した：
４−イソチオシアナト−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【０１５１】
【化２２】
2006518368.tif 000026
【０１５２】
４−アミノピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２６０ｇ、１．５０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．４４ｍｌ、３．２ミリモル）からなるＣＨ２Ｃｌ２溶液に０℃で、チオホスゲン（０．２３ｍｌ、３．００ミリモル）を滴加した。この溶液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、シロップにした。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１）により、固体０．２０ｇが収率４０％で得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０８〜３．９０（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：２１８０ｃｍ−１。
【０１５３】
２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノン
【０１５４】
【化２３】
2006518368.tif 000027
【０１５５】
機械的に攪拌されている２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（１００．０ｇ、６４０．０ミリモル；Ｍｅｌｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の酢酸エチル（１３００ｍｌ）溶液に、新たに粉砕された臭化銅（ＩＩ）（３００ｇ、１．３５ミリモル）および臭素（１．６ｍｌ、３２ミリモル）を加えた。混合物を、還流下に２．２５時間加熱し、放置して、室温まで冷却した。生じた緑色の混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（４×１００ｍｌ）ですすいだ。減圧下に＜４０℃で、回転蒸発機を用いて、濾液を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；６５０ｍｌ）で希釈し、シリカゲルパッド（２３０〜４００μ；直径９．５ｃｍ×高さ４ｃｍ）で濾過し、固体をＭＴＢＥ（５×２００ｍｌ）ですすいだ。濾液を濃縮すると、淡緑色の油が得られ、これを、分別真空蒸留により精製すると、淡黄色の油１１７ｇ（沸点８８〜９７℃（２．０ｍｍＨｇ））が収率７８％で得られた。国際公開第９９／２１８４５号（実施例Ｃ（７９））に以前に記載されていることと一致し、さらに精製または特性決定することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，８．５，１４．８Ｈｚ）、７．０１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６，５．８，１６．６Ｈｚ）、４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）。
【０１５６】
表題の化合物を次のように調製した。４−イソチオシアネート−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１．６２ｇ、７．６０ミリモル）、ＤＢＵ（１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン；１．１３ｍｌ、７．６０ミリモル）およびシアナミド（０．４５ｇ、１０．６ミリモル）からなるアセトニトリル溶液を室温で４５分間攪拌した。２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（１．７８ｇ、７．６０ミリモル）およびＤＢＵ（１．１３ｍｌ、７．６０ミリモル）を加えた。２時間後に、溶剤を除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを介しての精製により、固体２．２０ｇが収率６６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８２（ｍ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ  Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：３９８．００５１。実測値：３９８．００５９。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，４．９１；Ｎ，１３．６５；Ｓ，７．８１。実測値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，４．９５；Ｎ，１３．６４；Ｓ，７．７２。
【０１５７】
（実施例Ａ２）
［４−アミノ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１５８】
【化２４】
2006518368.tif 000028
【０１５９】
実施例Ａ１のための条件と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製した。２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルアミンから始めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｂｒ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）の計算値：３９５．１７１７。実測値：３９５．１７２５
【０１６０】
（実施例Ａ３）
１−［４−アミノ−２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１６１】
【化２５】
2006518368.tif 000029
【０１６２】
実施例Ａ１のための条件と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製した。４−アミノ−１−ベンジルピペリジンから出発して、カラムクロマトグラフィーの後に、茶色の固体を収率４３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，６．７，８．４Ｈｚ）、７．３８〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、３．４８（ｂｓ，２Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）の計算値：４２９．１５５５。実測値：４２９．１５３８。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４ＯＳ・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１２．７５；Ｓ，７．３０。実測値：Ｃ，５９．９２；Ｈ，５．０９；Ｎ，１２．３８；Ｓ，７．１３。
【０１６３】
（実施例Ａ４）
１−［４−アミノ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１６４】
【化２６】
2006518368.tif 000030
【０１６５】
実施例Ａ１のための条件と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製した。１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（Ｐａｕ，ｅｔ  ａｌ．、Ｆａｒｍａｃｏ、５３、２３３−２４０、（１９９８））から出発して、黄色の泡状物質を収率２３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，６．７，８．４Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，１５．８Ｈｚ）、２．７２（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）の計算値：３５３．１２４２。実測値：３５３．１２５８。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，５．２７；Ｎ，１５．５８；Ｓ，８．９２。実測値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．３０；Ｎ，１５．２０；Ｓ，８．８８。
【０１６６】
（実施例Ａ５）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１６７】
【化２７】
2006518368.tif 000031
【０１６８】
実施例Ａ１のための経路と同様の経路で、表題の化合物を調製した。４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（当初はＡｓｔａ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から購入したが、後に米国特許第５９６８９２９号の方法に従い調製）から始めた。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３９〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．５４〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
（実施例Ａ６）
［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１７０】
【化２８】
2006518368.tif 000032
【０１７１】
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例Ａ５；２．２０ｇ、５．０２ミリモル）の３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液を室温で９０分間攪拌した。溶剤を除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエチルエーテルと共に粉砕し、濾過すると、白色の固体１．０４ｇが収率６１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｂｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，８．７，１５．０Ｈｚ）、７．１８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，６．６，１５．６Ｈｚ）、２．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．２８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２，８．４，１１．４Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）の計算値：３９８．００５１。実測値：３９８．００５９。
元素分析：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４ＯＦ２Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．３１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１５．３３；Ｓ，８．７８。
実測値：Ｃ，４９．３０；Ｈ，５．０４；Ｎ，１６．１８；Ｓ，８．６３。
【０１７２】
（実施例Ａ７）
３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７３】
【化２９】
2006518368.tif 000033
【０１７４】
実施例Ａ１のための条件と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製した。３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ｄｅ  Ｃｏｓｔａ，ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３５、ｐｐ．４３３４〜４３４３（１９９２））から出発して、茶色の泡状物質を粗製収率１００％で得、これを、さらに精製することなく使用した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（２Ｈ，ｂｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，６．７，８．６Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。
【０１７５】
（実施例Ａ８）
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１７６】
【化３０】
2006518368.tif 000034
【０１７７】
実施例Ａ６での方法と同様の方法で、３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例Ａ７）から表題の化合物を調製し、茶色の泡状物質を粗製収率８０％で得て、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，６．５，８．５Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ）、３．２６〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，１３．１Ｈｚ）、２．６２〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：３３９
【０１７８】
（実施例Ａ９）
３ＲＳ−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７９】
【化３１】
2006518368.tif 000035
【０１８０】
出発原料を、次のように調製した：
３ＲＳ−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８１】
【化３２】
2006518368.tif 000036
【０１８２】
３−アミノピロリジン（０．８６ｇ、１０ミリモル）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）溶液に０℃で、二炭酸ジｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ；２．０６ｇ、１０ミリモル）のＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）溶液を滴加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の油１．８ｇが収率９８％で得られ、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．６０〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
実施例Ａ１のための条件と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製した。３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから始めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｂｒ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、８．４Ｈｚ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０１８４】
（実施例Ａ１０）
１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３ＲＳ−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１８５】
【化３３】
2006518368.tif 000037
【０１８６】
表題の化合物を、実施例Ａ６での方法と同様の方法で、３ＲＳ−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｂｒ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：３２５
【０１８７】
（実施例Ａ１１）
１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１８８】
【化３４】
2006518368.tif 000038
【０１８９】
実施例Ａ９の３ＲＳ−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルでの方法と同様の方法で、３Ｓ−アミノピロリジンから、出発原料３Ｓ−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを調製した。
【０１９０】
実施例Ａ９を調製するための方法と同様の方法で、３Ｓ−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、中間体３Ｓ−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを調製した。
【０１９１】
実施例Ａ６を調製するための方法と同様の方法で、３Ｓ−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、表題の化合物を調製した。
【０１９２】
スペクトルデータは、実施例Ａ１０のデータと同一であった。
【０１９３】
（実施例Ａ１２）
３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９４】
【化３５】
2006518368.tif 000039
【０１９５】
出発原料を、次のように調製した：
３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化３６】
2006518368.tif 000040
【０１９７】
塩化３−メタンスルホナトアゼチジニウム（１．０５ｇ、５．６５ミリモル；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３７、ｐｐ．３９５３ー３９５５（１９７２））のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５７ｍｌ、１１．３ミリモル）および（ｔ−ＢＯＣ）２Ｏ（１．２３ｇ、５．６５ミリモル）を加えた。３時間後に、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油が得られ、これを、溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、黄色の油０．５５ｇが収率３８％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ５．１２−４．８８（１Ｈ、ｍ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）。
３−アジド−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１９８】
【化３７】
2006518368.tif 000041
【０１９９】
３−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ、２．１５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、ＮａＮ３（０．２７９ｇ、４．２９ミリモル）を加えた。この混合物を、８５℃に加熱した。４８時間後に、混合物を放置して冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（２×２５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色の油４２５ｍｇが収率１００％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．５２（９Ｈ、ｓ）。
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２００】
【化３８】
2006518368.tif 000042
【０２０１】
３−アジド−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．４２０ｇ、２．１９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。生じた懸濁液をＨ２雰囲気（気泡）下に攪拌した。１２時間後に、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空濃縮すると、無色の油１．７６ｇが収率９９％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．５０（９Ｈ、ｓ）
３−イソチオシアナト−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２０２】
【化３９】
2006518368.tif 000043
【０２０３】
この化合物を、実施例Ａ１の４−イソチオシアナト−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルのための方法と同様の方法で調製した。３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルにより、茶色の油が収率９９％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ１．５０（９Ｈ、ｓ）。
【０２０４】
実施例Ａ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。３−イソチオシアナト−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンにより、茶色の泡状物質が収率７７％で得られ、これを通常は、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３３−７．１５（１Ｈ、ｍ）、６．８８−６．７８（２Ｈ、ｍ）、１．３２（９Ｈ、ｓ）。
【０２０５】
（実施例Ａ１３）
１−［４−アミノ−２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−メタノン
【０２０６】
【化４０】
2006518368.tif 000044
【０２０７】
実施例Ａ６での方法と同様の方法で、３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル−チアゾール−２−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例Ａ１２）から、表題の化合物を調製し、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝１．５，８．２，１５．０Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：３１１
【０２０８】
（実施例Ａ１４）
［４−アミノ−２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２０９】
【化４１】
2006518368.tif 000045
【０２１０】
出発原料を、次のように調製した：
３−アジド−１−（１，１−ジフェニル−メチル）−アゼチジン
【０２１１】
【化４２】
2006518368.tif 000046
【０２１２】
実施例Ａ１２の３−アジド−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルでの方法と同様の方法で、１−ベンジルヒドリル−３−メタンスルホナトアゼチジン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．３７、ｐｐ．３９５３−３９５５（１９７２））から出発原料を調製し、黄色の泡状物質を収率８８％で得て、さらに精製することなく使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４２〜７．１３（１０Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｓ）、４．１０〜４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．９８（２Ｈ，ｍ）。
１−（１，１−ジフェニル−メチル）−アゼチジン−３−イルアミン
【０２１３】
【化４３】
2006518368.tif 000047
【０２１４】
実施例Ａ１２の３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルでの方法と同様の方法で、３−アジド−１−（１，１−ジフェニル−メチル）−アゼチジンから、この化合物を収率４０％で調製し、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．０８（ｓ，１Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，６．３，８．６Ｈｚ）、２．４３（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，６．３，８．６Ｈｚ）
【０２１５】
実施例Ａ１での経路と同様の経路で、この実施例の表題の化合物を調製したが、ただし、１−（１，１−ジフェニル−メチル）−アゼチジン−３−イルアミンから始めた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．１０（ｍ，１３Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．４Ｈｚ）、２．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，７．１Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）の計算値：４７７．１５５５。実測値：４７７．１５６６。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ４ＯＳ・０．２ＣＨＣｌ３・０．１５ＣＨ３ＣＮの計算値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，４．５１；Ｎ，１１．４７；Ｓ，６．３３。実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．８２；Ｓ，６．３２。
【０２１６】
方法Ｂ
【０２１７】
【化４４】
2006518368.tif 000048
【０２１８】
（実施例Ｂ１）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０２１９】
【化４５】
2006518368.tif 000049
【０２２０】
表題の化合物を、次のように調製した。
【０２２１】
［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；５２ｍｇ、０．１５ミリモル）およびイソシアン酸イソプロピル（３９ｍｇ、０．４６ミリモル）からなるＤＭＦ（６ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧下に除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣにより、固体５４ｍｇが収率８５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，２Ｈ）、７．５４〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，２Ｈ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ，１Ｈ）、３．９２〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．８２〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４４６．１４３８。実測値：４４６．１４５５
【０２２２】
（実施例Ｂ２）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
【０２２３】
【化４６】
2006518368.tif 000050
【０２２４】
実施例Ｂ１での方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）およびイソチオシアン酸４−ジメチルアミノ−フェニル（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．１４〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．２４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５２３．１７０４。実測値：５２３．１７２４
【０２２５】
（実施例Ｂ３）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミド
【０２２６】
【化４７】
2006518368.tif 000051
【０２２７】
実施例Ｂ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）およびＲ−（＋）−イソシアン酸α−メチルベンジルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．１９〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７７〜６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８７〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．８３（ｍ，３Ｈ）、２．９６〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３２〜１．１２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５０８．１５９５。実測値：５０８．１６００
【０２２８】
（実施例Ｂ４）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド
【０２２９】
【化４８】
2006518368.tif 000052
【０２３０】
実施例Ｂ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）およびイソシアン酸２，５−ジメトキシフェニル（Ｃａｒｂｏｌａｂｓ）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２０〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．５７〜６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，８．９Ｈｚ）、３．９８〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，６Ｈ）、３．０７〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５１８．１６７４。実測値：５１８．１６５３
【０２３１】
方法Ｃ:
【０２３２】
【化４９】
2006518368.tif 000053
【０２３３】
（実施例Ｃ１）
｛４−アミノ−２−［１−（４−ヨード−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２３４】
【化５０】
2006518368.tif 000054
【０２３５】
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；２００ｍｇ、０．５９ミリモル）からなるＴＨＦ（３ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）の混合物中の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．２０ｍｌ、１．２ミリモル）および塩化４−ヨード−ベンゾイル（１７３ｍｇ、０．６４９ミリモル）を加えた。１時間後に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、生じた有機溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、茶色の泡状物質が得られ、これを、溶離剤として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いる分取ＴＬＣ（２ｍｍ）を介して精製すると、黄色の固体２６６ｍｇが収率７８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０８〜０．９０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２ＩＮ４Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５７９．０３１４。実測値：５７９．０３０９。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２ＩＮ４Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，４４．２４；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．１７；Ｓ，５２５。実測値：Ｃ，４４．１４；Ｈ，３．６７；Ｎ，８．８５；Ｓ，４．８７。
【０２３６】
（実施例Ｃ２）
｛４−アミノ−２−［１−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２３７】
【化５１】
2006518368.tif 000055
【０２３８】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化４−メトキシ−ベンゾイルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４７３．１４５３。実測値：４７３．１４３２。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，４．４２；Ｎ，１１．０２；Ｓ，６．３１。実測値：Ｃ，５４．８２；Ｈ，４．４８；Ｎ，１０．９９；Ｓ，６．３３。
【０２３９】
（実施例Ｃ３）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−クロロ−フェニルエステル
【０２４０】
【化５２】
2006518368.tif 000056
【０２４１】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化４−クロロ−ベンゾイルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．２５〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、４．１５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３（ＭＨ＋）の計算値：４９３．０９０７。実測値：４９３．０９００。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３ＣＨＣｌ３・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．９２６；Ｈ，３．８９；Ｃｌ，１１．５９；Ｎ，１０．４６；Ｓ，５．９９。実測値：Ｃ，５０．１５；Ｈ，３．８６；Ｃｌ，１１．５０；Ｎ，１０．２３；Ｓ，６．０１。
【０２４２】
（実施例Ｃ４）
４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル
【０２４３】
【化５３】
2006518368.tif 000057
【０２４４】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および４−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル（ＴＣＩ）から、表題の化合物を調製して、黄色の固体を収率６１％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５〜７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５０１．１４０３。実測値：５０１．１４１０。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１１．００；Ｓ，６．２９。実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．７６；Ｓ，６．１６。
【０２４５】
（実施例Ｃ５）
（４−アミノ−２−｛１−［３−クロロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２４６】
【化５４】
2006518368.tif 000058
【０２４７】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化３−クロロ−４−（イソプロピル−スルホニル）−チオフェン−２−カルボニル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、表題の化合物を調製し、黄色の粉末を収率８４％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５３〜３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ３（ＭＨ＋）の計算値：５８９．０６１１。実測値；５８９．０６１８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ３・０．１ヘキサン・０．５Ｅｔ２Ｏ・０．４５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，４．３７；８．１４；Ｓ，１３．９７；Ｃｌ，１２．１０。実測値：Ｃ，４５．６２；Ｈ，４．２５；Ｎ，８．５０；Ｓ，１３．６７；Ｃｌ，１１．９７。
【０２４８】
（実施例Ｃ６）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボチオ酸Ｏ−フェニルエステル
【０２４９】
【化５５】
2006518368.tif 000059
【０２５０】
実施例Ｃ１での方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）およびクロロチオノギ酸フェニルから、表題の化合物を調製し、茶色の泡状物質を収率８６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２６〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．５８〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１．６０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４７５．１０６８。実測値：４７５．１０７５。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．４ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５１．５１；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．７３；Ｓ，１２．２８。実測値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，４．０３；Ｎ，１０．５８；Ｓ，１２．０６。
【０２５１】
（実施例Ｃ７）
１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロペノン
【０２５２】
【化５６】
2006518368.tif 000060
【０２５３】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化（Ｅ）−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−フェニル）−アクリロイル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、表題の化合物を調製し、黄色の固体を収率４６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．５８〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、４．３８〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．００〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５６３．１３２６。実測値：５６３．１３３６。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．３５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，４．２２；Ｎ，９．２６；Ｓ，５．３０。実測値：Ｃ，５２．４６；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．３３；Ｓ，５．３８。
【０２５４】
（実施例Ｃ８）
｛４−アミノ−２−［１−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２５５】
【化５７】
2006518368.tif 000061
【０２５６】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化３−クロロ−チオフェン−２−カルボニルから、表題の化合物を調製し、黄色の泡状物質を収率７７％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．５０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４８３．０５２８。実測値：４８３．０５３６。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．１ヘキサン・０．３５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４７．１８；Ｈ，３．５４；Ｃｌ，１３．６３；Ｎ，１０．５０；Ｓ，１２．０２。実測値：Ｃ，４７．０６；Ｈ，３．４５；Ｃｌ，１３．９６；Ｎ，１０．３４；Ｓ，１１．７０。
【０２５７】
（実施例Ｃ９）
１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２５８】
【化５８】
2006518368.tif 000062
【０２５９】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化６−クロロ−ニコチノイルから、表題の化合物を調製し、黄色の粉末を収率４５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．２Ｈｚ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．２Ｈｚ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、３，８８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＣｌＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５００．０７３０。実測値：５００．０７３５。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＣｌ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２・０．２ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，５０．６５；Ｈ，３．８４；Ｎ，１３．７４；Ｓ，６．２９。実測値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，３．８４；Ｎ，１３．７４；Ｓ，６．３４。
【０２６０】
（実施例Ｃ１０）
１−｛４−アミノ−２−［１−（１−イソオキサゾール−５−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２６１】
【化５９】
2006518368.tif 000063
【０２６２】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化イソオキサゾール−５−カルボニルから、表題の化合物を調製し、黄色の粉末を収率６５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｂｒ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．１１（ｂｒ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４３４．１０９３。実測値：４３４．１１１３。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，５１．１２；Ｈ，４．１０；Ｎ，１４．９８；Ｓ，６．８６。実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，４．１８；Ｎ，１４．７５；Ｓ，６．８０。
【０２６３】
（実施例Ｃ１１）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボチオ酸−Ｏ−（４−フルオロ−フェニル）エステル
【０２６４】
【化６０】
2006518368.tif 000064
【０２６５】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）およびクロロチオノギ酸４−フルオロ−フェニルから、表題の化合物を調製し、黄色の固体を収率１００％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜６．９８（ｍ，６Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９３．０９７４。実測値：４９３．０９７７。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．３ＣＨ２Ｃｌ２・０．３ヘキサンの計算値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．３０；Ｓ，１１．７９。実測値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，４．３７；Ｎ，１０．１１；Ｓ，１１．６４。
【０２６６】
（実施例Ｃ１２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（３−ニトロ−フェニル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２６７】
【化６１】
2006518368.tif 000065
【０２６８】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化３−ニトロベンゾイルから、表題の化合物を調製し、黄色の固体を収率１００％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｂｒ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ，，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ）、８．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．１７（ｂｒ，２Ｈ）、７．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，６．４Ｈｚ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ４ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５１０．１０１８。実測値：５１０．１０２３。元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．５ＣＨ２Ｃｌ２・０．３ヘキサンの計算値：Ｃ，５２．５１；Ｈ，４．３９；Ｎ，１２．６０；Ｓ，５．７７。実測値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，４．３３；Ｎ，１２．４９；Ｓ，５．８３。
【０２６９】
（実施例Ｃ１３）
｛４−［４−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ピリジン−４−イル−メタノン
【０２７０】
【化６２】
2006518368.tif 000066
【０２７１】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化イソニコチノイルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｂｒ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１８．（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５４３．０２７８。実測値：５４３．０２７１。
【０２７２】
（実施例Ｃ１４）
１−｛４−アミノ−２−［１−（１−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２７３】
【化６３】
2006518368.tif 000067
【０２７４】
塩化１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル塩酸塩
【０２７５】
Ｍｏｓｓ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９、６２０９〜６２１０（１９８７）により示唆されているように、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５７５ｍｇ、５．１３ミリモル）の塩化チオニル（２５ｍｌ）懸濁液を還流下に３日間加熱した。溶液を放置して、周囲温度まで冷却し、真空濃縮すると、黄色の粉末８００ｍｇが収率９４％で得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０２７６】
実施例Ｃ１での方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル塩酸塩から、表題の化合物を調製し、黄色の泡状物質を収率２６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，６．７，８．２Ｈｚ）、７．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）、１．９８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４３３．１２５３。実測値：４３３．１２６８。元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．６６；Ｈ，４．４８；Ｎ，１８．６６；Ｓ，７．１２。実測値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，４．５２；Ｎ，１８．５３；Ｓ，６．９４。
【０２７７】
（実施例Ｃ１５）
１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２７８】
【化６４】
2006518368.tif 000068
【０２７９】
実施例Ｃ１４の塩化１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル塩酸塩での方法と同様の方法で、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｐｐ．７６７−７７１（１９９８））から塩化３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル塩酸塩を調製し、黄色の固体を収率４６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０２８０】
実施例Ｃ１の化合物を調製するために使用した方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル塩酸塩から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，６．８，８．２Ｈｚ）、７．２２〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．２２〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．５０〜１．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４４７．１４０９。実測値：４４７．１４２１。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．７２；Ｈ，４．７７；Ｎ，１８．０９；Ｓ，６．９０。実測値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，４．８４；Ｎ，１７．６５；Ｓ，６．９３。
【０２８１】
（実施例Ｃ１６）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル
【０２８２】
【化６５】
2006518368.tif 000069
【０２８３】
実施例Ｃ１での方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；０．１０ｇ、０．３０ミリモル））および炭酸ビス−（４−ニトロフェニル）から、ＤＭＦ中、塩基を用いずに、表題の化合物を調製した。逆相分取ＨＰＬＣにより、黄色の粉末４５ｍｇが収率３２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｂｒ，２Ｈ）、７．４０〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．２１ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＦＡＢＭＳ（ＭＨ＋）：５０４。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５２．５９；Ｈ，４．０９；Ｎ，１３．１７；Ｓ，６．０３。実測値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，４．１８；Ｎ，１３．１７；Ｓ，６．０２。
【０２８４】
（実施例Ｃ１７）
｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−イミダゾール−１−イル−メタノン
【０２８５】
【化６６】
2006518368.tif 000070
【０２８６】
実施例Ｃ１６の化合物を調製するために使用した方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および１，１’−カルボニルジイミダゾールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．１０（ｂｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、３．９０〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４３３
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．１５Ｈ２Ｏ・０．１８ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５２．５１；Ｈ，４．４１；Ｎ，１８．６３；Ｓ，７．１１。実測値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，４．５０；Ｎ，１８．９３；Ｓ，６．９７。
【０２８７】
（実施例Ｃ１８）
｛４−アミノ−２−［１−（４−ブロモ−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２８８】
【化６７】
2006518368.tif 000071
【０２８９】
実施例Ｃ１の化合物を調製する際に使用した方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ１０）および塩化４−ブロモ−ベンゾイルから、表題の化合物を調製し、黄色の粉末を収率８２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｂｒ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，８．１Ｈｚ）、７．４８（ｂｒ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．１ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，４９．３４；Ｈ，３．６６；Ｎ，１０．７０；Ｓ，６．１３。実測値：Ｃ，４９．５４；Ｈ，３．３８；Ｎ，１１．０４；Ｓ，６．００。
【０２９０】
（実施例Ｃ１９）
｛４−アミノ−２−［１−（３−ニトロ−ベンゾイル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２９１】
【化６８】
2006518368.tif 000072
【０２９２】
実施例Ｃ１の化合物を調製する際に使用した方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（アゼチジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ１３）および塩化４−ニトロ−ベンゾイルから、表題の化合物を調製し、黄色の固体を収率１３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ１６Ｎ５Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４６０．０８８６。実測値：４６０．０８９６。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．５ＥｔＯＡｃ・０．０５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５２．１６；Ｈ，３．７９；Ｎ，１３．７９；Ｓ，６．３２。実測値：Ｃ，５２．１８；Ｈ，３．８５；Ｎ，１３．９６；Ｓ，５．９６。
【０２９３】
方法Ｄ
【０２９４】
【化６９】
2006518368.tif 000073
【０２９５】
（実施例Ｄ１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０２９６】
【化７０】
2006518368.tif 000074
【０２９７】
［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；３００ｍｇ、１．０ミリモル）、１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸（２３０ｍｇ、１．２５ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｏｐ；５７２ｍｇ、１．１ミリモル）およびトリエチルアミン（６０４ｍｇ、６．０ミリモル）からなるＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で６０分間攪拌した。減圧下に溶剤を除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣを介しての精製により、黄色の固体が収率６５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，２Ｈ）、７．６１〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．３９〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜２．６４（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１２〜１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４８６．１７５１。実測値：４８６．１７５７
【０２９８】
前記の実施例Ｄ１での方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および対応する市販のカルボン酸から、実施例Ｄ２からＤ１３までの次の化合物を調製した。
【０２９９】
（実施例Ｄ２）
（４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン
【０３００】
【化７１】
2006518368.tif 000075
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，２Ｈ）、７．５９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３１〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．９９〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，６Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．２４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４２４．１６１９。実測値：４２４．１６１０
【０３０２】
（実施例Ｄ３）
１−（４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル）−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【０３０３】
【化７２】
2006518368.tif 000076
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｂｒ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．５９〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２７〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．１８（ｍ，７Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ２ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５００．１９０８。実測値：５００．１９１２
【０３０５】
（実施例Ｄ４）
（４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル）−２Ｓ−ジメチルアミノ−フェニル−プロパン−１−オン
【０３０６】
【化７３】
2006518368.tif 000077
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．０２（ｍ，８Ｈ）、４．２８〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１２〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．８８〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．０８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５１４．２０８８。実測値：５１４．２１０２
【０３０８】
（実施例Ｄ５）
５Ｓ−［１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル］−テトラヒドロ−フラン−２−オン
【０３０９】
【化７４】
2006518368.tif 000078
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，２Ｈ）、７．６２〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．６１〜５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４５１、（Ｍ−Ｈ−）：４４９。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，５３．３３；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．４４；Ｓ，７．１２。実測値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．６０；Ｎ，２．２９；Ｓ，６．９３。
【０３１１】
（実施例Ｄ６）
１−｛［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−ピリジン−４−イル−プロプ−２（Ｅ）−エノン
【０３１２】
【化７５】
2006518368.tif 000079
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８（ｂｒ，１Ｈ）、８．６４〜８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，２Ｈ）、７．７３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．３９〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４７０．１９５７。実測値：４７０．１４７４
【０３１４】
（実施例Ｄ７）
１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３１５】
【化７６】
2006518368.tif 000080
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，２Ｈ）、８．６２〜８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３０〜８．１４（ｍ，３Ｈ）、４．４０〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３１（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４９１。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．１Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．２４；Ｓ，６．４３。実測値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，４．６４；Ｎ，０．９７；Ｓ，６．２３。
【０３１７】
（実施例Ｄ８）
１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３１８】
【化７７】
2006518368.tif 000081
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，２Ｈ）、８．６１〜８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．５０〜８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．１８〜８．０４（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４９５。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．２５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５３．４４；Ｈ，３．９０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，６．２０。実測値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，３．８８；Ｎ，１０．６１；Ｓ，６．０６。
【０３２０】
（実施例Ｄ９）
１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−４−ｐ−トリル−ブテ−２（Ｅ）−エン−１，４−ジオン
【０３２１】
【化７８】
2006518368.tif 000082
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，）、７．５６〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．３６〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０５〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．０４〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５１１。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．１５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，４．８５；Ｎ，１０．７０；Ｓ，６．１２。実測値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，４．９１；Ｎ，１０．６３；Ｓ，６．００。
【０３２３】
（実施例Ｄ１０）
１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−エタノン
【０３２４】
【化７９】
2006518368.tif 000083
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｂｒ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．７８（ｍ，３Ｈ）、４．３２〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．１７〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４８５。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．４１；Ｎ，１１．５６；Ｓ，６．６２。実測値：Ｃ，６１．７１；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．４８；Ｓ，６．４９。
【０３２６】
（実施例Ｄ１１）
｛４−［４−アミノ−５−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−（４−ブロモ−フェニル）−メタノン
【０３２７】
【化８０】
2006518368.tif 000084
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｂｒ，１Ｈ）、８．０９（ｂｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．１９（ｍ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２ＳＮａ（ＭＮａ＋）の計算値：５４３．０２７８。実測値：５４３．０２７１。
【０３２９】
（実施例Ｄ１２）
１−［４−アミノ−２−｛１−［１−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０３３０】
【化８１】
2006518368.tif 000085
【０３３１】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ，１Ｈ）、４．０８〜３．８３（ｍ，２Ｈ；ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４８７．１６１０。実測値：４８７．１６２１。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．９０ＴＦＡの計算値：Ｃ，５２．５９；Ｈ，４．２６；Ｎ，９．５１；Ｓ，５．４４。実測値：Ｃ，５２．５９；Ｈ，４．３４；Ｎ，９．７０；Ｓ，５．４４。
【０３３２】
（実施例Ｄ１３）
２（Ｚ）−（１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アクリロニトリル・トリフルオロ酢酸塩
【０３３３】
【化８２】
2006518368.tif 000086
【０３３４】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．９８〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、４．２４〜３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５３２．１２２５。実測値：５３２．１２１５。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．２５ＴＦＡの計算値：Ｃ，５０．６５；Ｈ，３．４４；Ｎ，１０．７４；Ｓ，４．９２。実測値：Ｃ，５０．６６；Ｈ，３．５４；Ｎ，１０．８４；Ｓ，４．９１。
【０３３５】
（実施例Ｄ１４）
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３３６】
【化８３】
2006518368.tif 000087
【０３３７】
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、３，５−ジメチル−安息香酸（１３２ｍｇ、０．８８ミリモル）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ；２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８４μｌ、１．３２ミリモル）を加えた。３時間後に、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。この有機溶液をＨ２Ｏ（２×２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮させると、茶色の泡状物質が得られ、これを、分取ＴＬＣ（２ｍｍ）で精製すると、黄色の泡状物質が収率５３％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、３．１２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４７１．１６６１。実測値：４７１．１６８１。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，５．２１；Ｎ，１１．７７；Ｓ，６．７４。実測値：Ｃ，６０．３２；Ｈ，５．１３；Ｎ，１１．８９；Ｓ，６．６２。
【０３３８】
前記の実施例Ｄ１４の化合物を調製するために使用した方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および対応するカルボン酸から、カップリング試薬としてＨＡＴＵを使用して、実施例Ｄ１５からＤ１９の次の化合物を調製した。
【０３３９】
（実施例Ｄ１５）
｛４−アミノ−２−［１−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３４０】
【化８４】
2006518368.tif 000088
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．１８〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，６Ｈ）、２．００〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４７１．１６６１。実測値：４７１．１６８４。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．７３；Ｓ，６．７１。実測値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，５．２０；Ｎ，１１．９０；Ｓ，６．６５。
【０３４２】
（実施例Ｄ１６）
１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ペント−２（Ｅ）−エン−１，４−ジオン
【０３４３】
【化８５】
2006518368.tif 000089
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．２４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．０５〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，１２．９Ｈｚ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３０（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４３５．１２９７。実測値：４３５．１３０３。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，４．７２；Ｎ，１２．７４；Ｓ，７．２９。実測値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，４．６８；Ｎ，１２．６６；Ｓ，７．０８。
【０３４５】
（実施例Ｄ１７）
｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３４６】
【化８６】
2006518368.tif 000090
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）３．２０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５１７．１７１６。実測値：５１７．１６９１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．７０；Ｓ，６．１２。実測値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．７６；Ｓ，６．００。
【０３４８】
（実施例Ｄ１８）
１−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３（Ｚ）−（２−メトキシ−フェニル）−プロペノン
【０３４９】
【化８７】
2006518368.tif 000091
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．００〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．３２〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、０．９５〜０．８２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３ＳＮａ（ＭＮａ＋）の計算値：５２１．１４２９。実測値：５２１．１４３１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．３７；Ｈ，４．９４；Ｎ，１１．０８；Ｓ，６．３４。実測値：Ｃ，５９．２７；Ｈ，４．９３，Ｎ，１１．１２；Ｓ，６．３１。
【０３５１】
（実施例Ｄ１９）
｛４−アミノ−２−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３５２】
【化８８】
2006518368.tif 000092
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、１．９０〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．３２（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，４．２５；Ｎ，１０．９３；Ｓ，６．２６。実測値：Ｃ，５３．６３；Ｈ，４．２３；Ｎ，１０．８５；Ｓ，６．２６。
【０３５４】
方法Ｅ
【０３５５】
【化８９】
2006518368.tif 000093
【０３５６】
（実施例Ｅ１）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０３５７】
【化９０】
2006518368.tif 000094
【０３５８】
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；１７０ｍｇ、０．５０ミリモル）および塩化ジメチルスルファモイル（１４３ｍｇ、１．００ミリモル）からなるピリジン溶液を６０℃に６０分間加熱した。減圧下にピリジンを除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、所望の生成物１５０ｍｇが収率７０％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｂｒ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４４６．１１３２。実測値：４４６．１１２９。
【０３５９】
（実施例Ｅ２）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸フェニルアミド
【０３６０】
【化９１】
2006518368.tif 000095
【０３６１】
実施例Ｅ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化フェニルスルファモイル（Ｋｌｏｅｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４１、ｐｐ．４０２８〜４０２９（１９７６））から、表題の化合物を調製し、黄色の泡状物質を収率３１％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，８．４Ｈｚ）、７．２０〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、２．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，１１．５Ｈｚ）、１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、１．４２〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９４．１１２７。実測値：４９４．１１１８。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．９２；Ｈ，４．３１；Ｎ，１４．１４；Ｓ，１２．９５。実測値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１３．８３；Ｓ，１２．５２。
【０３６２】
（実施例Ｅ３）
｛４−アミノ−２−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３６３】
【化９２】
2006518368.tif 000096
【０３６４】
１−メチル−ピペラジン（２．０ｇ、２０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｇ、４０ミリモル）からなるＣＨ２Ｃｌ２溶液に−３０℃で、クロロスルホン酸（２．３ｇ、２０ミリモル）を加えた。−３０℃での２時間の後に、生じた懸濁液を濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２で十分にすすぎ、真空下に乾燥させると、４−メチル−ピペラジン−１−スルホン酸２．２ｇがオフホワイト色の固体として収率６１％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３６５】
前記の中間体（１．７９ｇ、１０．０ミリモル）をオキシ塩化リン（５０ｍｌ）中に入れた。三塩化リン（６．２ｇ、３０ミリモル）を加え、還流下に３時間加熱した。溶剤を減圧下に除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、塩化４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル１．５ｇが暗褐色の固体として収率７５％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３６６】
実施例Ｅ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化４−メチル−ピペラジン−１−スルホニルから、表題の化合物を収率３４％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｂｒ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５０１．１５５４。実測値：５０１．１５７６
【０３６７】
（実施例Ｅ４）
４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホン酸アミド
【０３６８】
【化９３】
2006518368.tif 000097
【０３６９】
Ｄｅｗｙｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．４９、ｐｐ．６５〜７６（１９９３））により記載されているように、ｔ−ブタノール（２．０ｍｇ、２１ミリモル）のエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（０．４０ｍｌ、４．６ミリモル）を加えた。溶液を放置して、６０分かけて室温まで加温した。減圧下に溶剤を除去すると、Ｎ−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル塩化スルホニル０．８２ｇが澄明な油として収率９５％で得られ、これを、さらに精製することなく直ちに使用した。
【０３７０】
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；１７０ｍｇ、０．５００ミリモル）および前記のＮ−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル塩化スルホニル（１８７ｍｇ、１．００ミリモル）をアセトニトリル中で攪拌した。室温での６０分の後に、溶剤を真空除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を１％クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の固体１１０ｍｇが収率４５％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０３７１】
前記の中間体（０．１０ｇ、０．２０ミリモル）を３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶かし、３０分間攪拌した。溶剤を真空除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエチルエーテルと共に粉砕し、濾別すると、白色の粉末７５ｍｇが収率９０％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６（ｍ□７．０８ｍ，□□３．７８ｂｒ□３．６０ｍ，□□２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４１８．０８１９。実測値：４１８．０８３１。
【０３７２】
（実施例Ｅ５）
［１−（４−｛４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−スルホニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
【０３７３】
【化９４】
2006518368.tif 000098
【０３７４】
実施例Ｅ４と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製したが、ただし代わりに、試薬をイソプロパノールおよびイソシアン酸クロロスルホニルから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５０４。
【０３７５】
方法Ｆ
【０３７６】
【化９５】
2006518368.tif 000099
【０３７７】
（実施例Ｆ１）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３７８】
【化９６】
2006518368.tif 000100
【０３７９】
［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；４７ｍｇ、０．１４ミリモル）、塩化３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル（３３ｍｇ、０．１７ミリモル）およびトリエチルアミン（５２ｍｇ、０．４１ミリモル）からなるアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。生じた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製の後に、所望の生成物が収率５５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９８．１０８１。実測値：４９８．１０８７
【０３８０】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および対応する市販の塩化スルホニルから、次の実施例Ｆ２からＦ１８を調製した。
【０３８１】
（実施例Ｆ２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３８２】
【化９７】
2006518368.tif 000101
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／５％  Ｄ２Ｏ）：δ７．９１〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１１〜１．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：５０５．０９０４。実測値：５０５．０８８９
【０３８４】
（実施例Ｆ３）
１−［４−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３８５】
【化９８】
2006518368.tif 000102
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値４１７．０８６７。実測値：４１７．０８５３
【０３８７】
（実施例Ｆ４）
１−［４−アミノ−２−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３８８】
【化９９】
2006518368.tif 000103
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．５９〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２３〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５３６。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，４．５０；Ｎ，１１．３７；Ｓ，１３．０２。実測値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，４．６１；Ｎ，１１．１４；Ｓ，１２．７７。
【０３９０】
（実施例Ｆ５）
Ｎ−（４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド
【０３９１】
【化１００】
2006518368.tif 000104
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｂｒ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５３〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）１．９７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４９３。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・０．３Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．１０；Ｈ，４．７０；Ｎ，１２．５６；Ｓ，１１．５０。実測値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，４．８７；Ｎ，１２．２７；Ｓ，１１．２６。
【０３９３】
（実施例Ｆ６）
１−｛４−アミノ−２−［１−（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３９４】
【化１０１】
2006518368.tif 000105
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／５％  Ｄ２Ｏ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０２〜７．８３（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．７２〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，３．７７；Ｎ，１２．４７；Ｓ，１７．１３。実測値：Ｃ，５１．０７；Ｈ，３．９１；Ｎ，１２．２０；Ｓ，１６．８４。
【０３９６】
（実施例Ｆ７）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３９７】
【化１０２】
2006518368.tif 000106
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５３〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．５８〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５０９。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．８Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．８７；Ｓ，１１．２９。実測値：Ｃ，５３．１５；Ｈ，５．４４；Ｎ，９．７３；Ｓ，１１．１７。
【０３９９】
（実施例Ｆ８）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４００】
【化１０３】
2006518368.tif 000107
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｂｒ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．５９〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５３９，（Ｍ−Ｈ−）：５３７。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２の計算値：Ｃ，５１．２９；Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．４０；Ｓ，１１．９１。実測値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，４．７３；Ｎ，１０．１７；Ｓ，１１．６６。
【０４０２】
（実施例Ｆ９）
２−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
【０４０３】
【化１０４】
2006518368.tif 000108
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｂｒ，１Ｈ）、８．２９〜８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．０２〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５０４、（Ｍ−Ｈ−）：５０２。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２Ｏ・０．７５Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．７０；Ｈ，４．７８；Ｎ，１２．７３；Ｓ，１１．４７。実測値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．４２；Ｓ，１１．４４。
【０４０５】
（実施例Ｆ１０）
３−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４０６】
【化１０５】
2006518368.tif 000109
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｂｒ，１Ｈ）、８．２１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８４〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．１２〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５４３。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ３の計算値：Ｃ，４６．４９；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．３３；Ｓ，１７．７３。実測値：Ｃ，４６．７３；Ｈ，３．８８；Ｎ，１０．１２；Ｓ，１７．６２。
【０４０８】
（実施例Ｆ１１）
１−｛４−アミノ−２−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４０９】
【化１０６】
2006518368.tif 000110
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．００（ｓ，２Ｈ）、７．５２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．００〜２．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．０９（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４４５．１１８０。実測値：４４５．１１８６
【０４１１】
（実施例Ｆ１２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４１２】
【化１０７】
2006518368.tif 000111
【０４１３】
８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．４２（１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５５７。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２の計算値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０７；Ｓ，１７．２８。実測値：Ｃ，４７．７２；Ｈ，４．１６；Ｎ，９．８５；Ｓ，１７．０６。
【０４１４】
（実施例Ｆ１３）
１−｛４−アミノ−２−［１−（２，５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４１５】
【化１０８】
2006518368.tif 000112
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｂｒ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．５０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．８８〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３（ＭＨ＋）の計算値：５５２．９８０８。実測値：５５２．９８０２
【０４１７】
（実施例Ｆ１４）
４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−安息香酸
【０４１８】
【化１０９】
2006518368.tif 000113
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｂｒ１Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．００（ｂｒ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５２３．０９１６。実測値：５２３．０９０１
【０４２０】
（実施例Ｆ１５）
｛４−アミノ−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４２１】
【化１１０】
2006518368.tif 000114
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３６（ｄ  ２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ；ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９３．１１７４。実測値：４９３．１１８５。
【０４２３】
（実施例Ｆ１６）
１−｛４−アミノ−２−［１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４２４】
【化１１１】
2006518368.tif 000115
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９８（ｂｒ，２Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、３．５９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９１．９６８６。実測値：５９１．９６６４。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，４０．５２；Ｈ，２．８９；Ｎ，１１．８１；Ｓ，１０．８２。実測値：Ｃ，４０．５２；Ｈ，３．００；Ｎ，１１．８６；Ｓ，１０．７８。
【０４２６】
（実施例Ｆ１７）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４２７】
【化１１２】
2006518368.tif 000116
【０４２８】
黄色の泡状物質が収率９１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，５．１，７．０Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．４，８．６Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．８Ｈｚ）、７．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，３．２，８．４Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．１，１３．７Ｈｚ）、２．１０〜２．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．２Ｈｚ）、１．６４〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４９７。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，３．８６；Ｎ，１１．２８；Ｓ，１２．９２。実測値：Ｃ，５１．０４；Ｈ，４．０４；Ｎ，１１．０８；Ｓ，１２．６８。
【０４２９】
（実施例Ｆ１８）
４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
【０４３０】
【化１１３】
2006518368.tif 000117
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５２．４８；Ｈ，３．８０；Ｎ，１３．９１；Ｓ，１２．７４。実測値：Ｃ，５２．２７；Ｈ，３．８９；Ｎ，１３．８９；Ｓ，１２．６４。
【０４３２】
（実施例Ｆ１９）
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４３３】
【化１１４】
2006518368.tif 000118
【０４３４】
文献、例えば、Ｍａｒｋｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２９、４２７〜４３３（１９８６）からの通常の経路で、出発原料を当初は調製した。詳細を次に記載する：
２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（３．１７ｇ、２０．０ミリモル）およびジメチルアミン水溶液（４０％、５ｍｌ）からなるエタノール溶液を４時間還流させた。溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ジメチル−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン３．２ｇが黄色の固体として収率９８％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）、６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．２（ｓ，６Ｈ）。
【０４３５】
前記の中間体を１％濃ＨＣｌ／メタノール（２００ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上、２０ｐｓｉで２時間水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮すると、二塩酸Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−ピリジン−２，５−ジアミン３．７ｇが黄色の固体として収率９５％で得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０４３６】
前記の中間体（２．０９ｇ、１０．０ミリモル）の酢酸（１２ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２．３４ｍｌ）溶液に５℃で、ＮａＮＯ２（０．６８ｇ、１０ミリモル）を少量加えた。生じたジアゾニウム塩溶液を、酢酸（７．５ｍｌ）、ＳＯ２（８．２ｇ）、ＣｕＣｌ２（０．３７ｇ）および水（０．５ｍｌ）の溶液に５℃で徐々に加えた。混合物を放置して室温まで加温し、ガスの発生が止むまでさらに９０分間攪拌した。減圧下に、溶液を濃縮し、残留物を真空下に乾燥させると、粗製の塩化２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−スルホニル塩酸塩が暗褐色の固体として得られ、これを、さらに精製することなく、次のステップで直ちに使用した。
【０４３７】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−スルホニル塩酸塩から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｂｒ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，６Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５２３．１３９２。実測値：５２３．１３７７。
【０４３８】
（実施例Ｆ２０）
塩酸１−｛４−アミノ−２−［１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４３９】
【化１１５】
2006518368.tif 000119
【０４４０】
実施例Ｆ１９での塩化２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−スルホニルのための条件と同様の条件を用いる経路で、モルホリンおよび２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンから、出発原料の塩化２−モルホリン−４−イル−ピリジン−５−スルホニル塩酸塩を調製した。
【０４４１】
実施例Ｆ１の化合物を調製するために使用した方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−モルホリン−４−イル−ピリジン−５−スルホニル塩酸塩から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６５．１４９８。実測値：５６５．１４８１。
【０４４２】
（実施例Ｆ２１）
１−（４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４４３】
【化１１６】
2006518368.tif 000120
【０４４４】
塩化２−クロロ−ピリジン−５−スルホニル塩酸塩
【０４４５】
【化１１７】
2006518368.tif 000121
【０４４６】
実施例Ｆ１９の塩化２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−スルホニルでの条件と同様の条件を用いる経路で、６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから出発して、当初は調製した。続いて、ドイツ特許第６０１８９６号（１９３４）およびＮａｅｇｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．２１、ｐｐ．１７４６−１７５６（１９３９）から、数グラム規模で入手した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ９．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，２．６Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５，８．５Ｈｚ）。
【０４４７】
実施例Ｆ１の化合物を調製するために使用した方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−クロロ−ピリジン−５−スルホニル塩酸塩から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．８１〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５１４。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，４６．７４；Ｈ，３．５３；Ｎ，１３．６３；Ｓ，１２．４８；Ｃｌ，６．９０。実測値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，３．５６；Ｎ，１３．４８；Ｓ，１２．４１；Ｃｌ，６．７２。
【０４４８】
（実施例Ｆ２２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４４９】
【化１１８】
2006518368.tif 000122
【０４５０】
実施例Ｆ１９の塩化２−ジメチルアミノ−ピリジン−５−スルホニルでの方法と同様の方法で、５−アミノ−２−メトキシ−ピリジンから、出発原料の塩化６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルを調製した。
【０４５１】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化６−メトキシ−ピリジン−３−スルホニルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：５３２．０８９５。実測値：５３２．０９０４。
【０４５２】
（実施例Ｆ２３）
１−｛４−アミノ−２−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４５３】
【化１１９】
2006518368.tif 000123
【０４５４】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および新たに調製された塩化３−ピリジンスルホニル（Ｃｏｒｅｙ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，３８９−３９３（１９８９）から、表題の化合物を調製したが、ＮＭＲスペクトルに関しては、Ｋａｒａｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１４、４８８９−４８９８（１９９２）参照。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、７．６６〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４８０．０９７６。実測値：４８０．０９６６
【０４５５】
（実施例Ｆ２４）
二塩酸１−［４−アミノ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４５６】
【化１２０】
2006518368.tif 000124
【０４５７】
出発原料を、次のように調製した：
１−メチル−２−フェニル−ピロリジン
【０４５８】
【化１２１】
2006518368.tif 000125
【０４５９】
２−フェニルピロリジン（１．００ｇ、６．７９ミリモル；Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ．Ｉｎｃ．）およびパラホルムアルデヒド（０．３２０ｇ、１０．７ミリモル）からなるＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を室温で４５分間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（０．７０ｇ、１１ミリモル）を徐々に加え、次いで、混合物を１２時間攪拌した。減圧下に溶剤を除去した。生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により、油０．４５ｇが収率４１％で得られたが、これは、以前のスペクトル（Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１３、３４９８−３５０６（１９９１））に合致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示し、これを、さらに精製することなく使用した。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：１６２
【０４６０】
表題化合物を次のように調製した。１−メチル−２−フェニル−ピロリジン（０．４５ｇ、２．８ミリモル）を０℃に冷却し、クロロスルホン酸（０．５ｍｌ）を徐々に加えた。混合物を８５℃に２０分間加熱し、放置して冷却し、冷水（３０ｍｌ）で慎重にクエンチした。固体のＮａ２ＣＯ３を慎重に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粘稠性の油が得られ、これを、実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）と共に使用した。二塩酸塩を、一般的な方法に記載されているように、ＨＰＬＣ精製プロセスから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．８２〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．５８〜４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８７〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７０〜２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４３〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．１７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６２。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・２．０ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．１８；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．８１；Ｓ，９．８９。実測値：Ｃ，４８．２９；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．７９；Ｓ，９．４６。
【０４６１】
（実施例Ｆ２５）
二塩酸１−（４−アミノ−２−［１−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４６２】
【化１２２】
2006518368.tif 000126
【０４６３】
出発原料を、次のように調製した：
１−メチル−３−フェニル−ピロリジン
【０４６４】
【化１２３】
2006518368.tif 000127
【０４６５】
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．００ｇ、２６．４ミリモル）の混合物に０℃で、１−メチル−３−フェニル−ピロリジン−２，５−ジオン（１．００ｇ、５．２８ミリモル；米国特許第２８３１８６７号）を加えた。生じた混合物を還流下に３６時間加熱し、放置して、周囲温度まで冷却した。硫酸ナトリウム１０水和物（１．９ｇ）、続いて、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）を慎重に加えた。この混合物を周囲温度で５時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、黄色の油が得られた。溶離剤として１％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油０．５９ｇが収率６９％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３６〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２３〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，９．７，１５．４Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ）、２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，７．９，８．９Ｈｚ）、２．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，８．８，８．８Ｈｚ）、２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，９．１Ｈｚ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，７．８，９．９，１３．０Ｈｚ）、１．９１（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，７．４，８．５，１３．０Ｈｚ）。
【０４６６】
１−｛４−アミノ−２−［１−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４６７】
【化１２４】
2006518368.tif 000128
【０４６８】
クロロスルホン酸（３ｍｌ）を１−メチル−２−フェニル−ピロリジン（５９０ｍｇ、３．６６ミリモル）に０℃で滴加した。５分後に、生じた茶色の溶液を９５℃に１．５時間加熱し、０℃に冷却し、氷／Ｈ２Ｏに慎重に注いだ。水溶液を、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍｌ）で迅速に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色のゲル４２４ｍｇ（粗製収率４４％）が得られ、これを、実施例Ｆ１での条件と同様の条件下に１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）と直ちに合わせると、黄色の泡状物質０．４５ｇが収率５９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．５Ｈｚ）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，９．５Ｈｚ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６２。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．０７；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．３５；Ｓ，１１．３１。実測値：Ｃ，５５．０８；Ｈ，５．３７；Ｎ，１１．９８；Ｓ，１１．０９。
【０４６９】
表題の化合物を次のように調製した。１−［４−アミノ−２−［１−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（３２０ｍｇ、０．５６８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ  ０．３５５ｍｌ、１．４２ミリモル）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、真空濃縮すると、黄色の泡状物質３６０ｍｇが収率１００％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．６５〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．５８〜２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６２。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・２．１ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，５．０８；Ｎ，１０．６７；Ｓ，９．７７。
実測値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，５．１３；Ｎ，１０．５５；Ｓ，９．４９。
【０４７０】
（実施例Ｆ２６）
｛４−アミノ−２−［１−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４７１】
【化１２５】
2006518368.tif 000129
【０４７２】
実施例Ｆ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル塩酸塩（Ｏｗｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．２３、２９５−３００（１９８８））から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ１９Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：３９５．１７１７。実測値：３９５．１７２５。
【０４７３】
（実施例Ｆ２７）
１−｛４−アミノ−２−［１−（２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４７４】
【化１２６】
2006518368.tif 000130
【０４７５】
Ｋｅｍｐｆ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ．３２０−３３０（１９９３）に概観されているように、出発原料を調製した。
塩化２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル塩酸塩
【０４７６】
【化１２７】
2006518368.tif 000131
【０４７７】
４−ピリジンエタンスルホン酸のＰＯＣｌ３（６ｍｌ）溶液に、ＰＣｌ５（０．７５ｇ、４．０ミリモル）を加えた。６０℃に２時間加熱した後に、０℃に冷却すると、固体が得られ、これを、ＣＣｌ４と共に粉砕し、濾過し、ＣＣｌ４および無水エチルエーテルですすぎ、真空下に乾燥させると、黄色の粉末１．５１ｇが収率７８％で得られた。さらに特性決定または精製することなく、粗製物を使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０４７８】
実施例Ｆ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および粗製の推定塩化２−ピリジン−４−イル−エタンスルホニル塩酸塩から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．９２（ｂｒ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ）、３．５０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８９〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．２８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５０８．１２８３。実測値：５０８．１２６５。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．１５；Ｈ，４．６８；Ｎ，１３．５６；Ｓ，１２．４１。実測値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，４．６２；Ｎ，１３．６９；Ｓ  １２．３５。
【０４７９】
（実施例Ｆ２８）
１−｛４−アミノ−２−［１−（２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４８０】
【化１２８】
2006518368.tif 000132
【０４８１】
Ｋｅｍｐｆ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、３２０−３３０（１９９３）に記載されているように、出発原料を調製した。
塩化２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニル塩酸塩
【０４８２】
【化１２９】
2006518368.tif 000133
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０４８４】
実施例Ｆ１の化合物を調製するために使用された方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−ピリジン−２−イル−エタンスルホニル塩酸塩から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．０５（ｂｒ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．６０〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，８．３Ｈｚ）、３．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．１，８．３，Ｈｚ）、２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．００〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２  Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：５３０．１１０３。実測値：５３０．１０９８。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．９７；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．５１；Ｓ，１２．３７。実測値：Ｃ，５１．０８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１３．２９；Ｓ，１２．１８。
【０４８５】
（実施例Ｆ２９）
１−｛４−アミノ−２−［１−（５−ニトロ−ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０４８６】
【化１３０】
2006518368.tif 000134
【０４８７】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化５−ニトロ−ピリジン−２−スルホニル塩酸塩（Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６６、１４７９−１４８４（１９４４））から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ）、３．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８，１１．４Ｈｚ）、２．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．８０〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ２の計算値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，３．４６；Ｎ，１６．０２；Ｓ，１２．２３。実測値：Ｃ，４５．７８；Ｈ，３．６３；Ｎ，１５．９１；Ｓ，１２．０８。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２５
【０４８８】
（実施例Ｆ３０）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０４８９】
【化１３１】
2006518368.tif 000135
【０４９０】
出発原料を、次のように調製した。
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸
【０４９１】
【化１３２】
2006518368.tif 000136
【０４９２】
米国特許第３７１９７５９号（実施例１２５）に開示されている手順に従い、４−フェニルイミダゾール（１．０ｇ、６．９ミリモル）に徐々に、クロロスルホン酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃に一晩加熱し、放置して、室温まで冷却し、氷の上に慎重に注いだ。濾過により、固体を集め、水から再結晶させると、白色の粉末０．４９ｇが収率３２％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ）。
【０４９３】
表題の化合物を次のように調製した。４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸（２３７ｍｇ、１．０６ミリモル）をフラスコに入れ、０℃に冷却した。塩化チオニル（１．５ｍｌ）をアルゴン下に加え、続いて、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加えた。懸濁液が澄明な溶液になるまで（１時間）、混合物を６０℃で攪拌した。過剰な塩化チオニルを減圧下に蒸発させた。残留物をヘプタンと共に２回共沸させ、真空下に乾燥させると、黄色の固体が得られ、これを直ぐに、実施例Ｆ１での条件と同様の条件下に、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）中に入れた。分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末が収率４２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２７（ｓ  １Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ）、３．９９〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：５４５。元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．８ＴＦＡ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．１７；Ｈ，３．３９；Ｎ，１０．９４；Ｓ，８．３５。実測値：Ｃ，４３．２０；Ｈ，３．３０；Ｎ，１１．００；Ｓ，８．４８。
【０４９４】
（実施例Ｆ３１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９５】
【化１３３】
2006518368.tif 000137
【０４９６】
実施例Ｆ３０の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸の経路と同様の経路で、１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｋａｓｈｉｍａ，ｅｔ  ａｌ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｖｏｌ．３５、ｐｐ．４３３−４４０（１９９３））から、出発原料の４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸を調製した。
【０４９７】
実施例Ｆ３０の調製で使用された方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸から、表題の化合物を調製し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末が収率５８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｂｒ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：５５９。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．５ＴＦＡ・２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．９２；Ｈ，３．８８；Ｎ，１０．９８；Ｓ，８．３８。実測値：Ｃ，４３．８８；Ｈ，４．０２；Ｎ，１０．９８；Ｓ，８．３４。
【０４９８】
（実施例Ｆ３２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９９】
【化１３４】
2006518368.tif 000138
【０５００】
実施例Ｆ３０の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸での方法と同様の方法で、１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｋａｓｈｉｍａ，ｅｔ  ａｌ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｖｏｌ．３５、ｐｐ．４３３−４４０（１９９３））から、出発原料の４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸を調製した。
【０５０１】
実施例Ｆ３０での経路と同様の経路で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および４−（３−メチル−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸から、表題の化合物を調製し、続いて、分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末が収率５２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９４〜７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：５５９。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２．０ＴＦＡ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．２９；Ｈ，３．５１；Ｎ，１０．４４；Ｓ，７．９７。実測値：Ｃ，４３．１２；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．５６；Ｓ，７．９０。
【０５０２】
（実施例Ｆ３３）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５０３】
【化１３５】
2006518368.tif 000139
【０５０４】
出発原料を、次のように調製した：
４−フェニル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０５０５】
【化１３６】
2006518368.tif 000140
【０５０６】
４−フェニルイミダゾール（５．００ｇ、３４．７ミリモル）およびトリエチルアミン（５．３０ｍｌ、３８．２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に０℃で、塩化トリフェニルメチル（１０．２ｇ、３６．４ミリモル）を加えた。溶液を室温で１．５時間攪拌し、次いで、冷水（５００ｍｌ）で希釈すると、懸濁液が得られた。白色の固体を濾過により集め、水で洗浄し、真空下に乾燥させると、白色の粉末１３．２ｇが収率９８％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．３８〜７．２８（ｍ，１１Ｈ）、７．２４〜７．１８（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【０５０７】
２−メチル−４−フェニル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０５０８】
【化１３７】
2006518368.tif 000141
【０５０９】
４−フェニル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（３．８６ｇ、１０．０ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃でアルゴン下に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ  ４．４ｍｌ）を加えた。生じたピンク色の溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ヨードメタン（４．５ｇ、３０ミリモル）を加えた。さらに１時間後に、ジエチルアミン（５ｍｌ）でクエンチし、溶剤を真空中で除去した。残った残留物をエチルエーテルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色の固体３．１ｇが収率７８％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ）、７．４０〜７．２８（ｍ，１１Ｈ）、７．２４〜７．１６（ｍ，７Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０５１０】
４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸
【０５１１】
【化１３８】
2006518368.tif 000142
【０５１２】
実施例Ｆ３０の４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸での方法と同様の方法で調製した。２−メチル−４−フェニル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（１．８ｇ、４．５ミリモル）およびクロロスルホン酸（２．５ｍｌ）から、茶色の針状物５４６ｍｇ（収率５１％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２２（ｂ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０５１３】
実施例Ｆ３０での条件と同様の条件を伴う経路で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゼンスルホン酸から、表題の化合物を調製して、白色の粉末を収率６２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．８０（ｂｒ，１Ｈ）、１４．３０（ｂｒ，１Ｈ）、８．６７（ｂｒ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，７．９Ｈｚ）、３．４５〜３．３２（ｍ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：（ＭＨ＋）：５５９。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２．５ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．７２；Ｈ，４．３４；Ｎ，１２．５２；Ｓ，９．５５。実測値：Ｃ，４４．７１；Ｈ，４．６４；Ｎ，１２．４３；Ｓ，９．７８。
【０５１４】
（実施例Ｆ３４）
１−（４−アミノ−５−｛１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５１５】
【化１３９】
2006518368.tif 000143
【０５１６】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル塩酸塩（米国特許第３７１９７５９号中；実施例１２５の手順に基づく）から、黄色の泡状物質が収率１７％で得られた（２ステップで、２−フェニルイミダゾールから）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４，１２．６Ｈｚ）、７．２８〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．３Ｈｚ）、３．７４〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．２４；Ｈ，４．３０；Ｎ，１４．９４；Ｓ，１１．４０。実測値：Ｃ，５０．８８；Ｈ，４．３２；Ｎ，１４．５５；Ｓ，１１．２１。
【０５１７】
（実施例Ｆ３５）
４−｛３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
【０５１８】
【化１４０】
2006518368.tif 000144
【０５１９】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ８）および塩化４−シアノ−ベンゼンスルホニル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）から、黄色の泡状物質が収率６７％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、３．４８〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．２０（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．４５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４８．３９；Ｈ，３．５２；Ｎ，１２．５７；Ｓ，１１．５１。実測値：Ｃ，４８．３６；Ｈ，３．６９；Ｎ，１２．３７；Ｓ，１１．５５。
【０５２０】
（実施例Ｆ３６）
Ｎ−（４−｛３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−アセトアミド
【０５２１】
【化１４１】
2006518368.tif 000145
【０５２２】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ８）および塩化４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルから、黄色の泡状物質が収率６８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｂｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５５〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，１５．８Ｈｚ）、３．５０〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３６〜１．２０（ｍ，１Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・０．４５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４７．７９；Ｈ，４．０１；Ｎ，１１．８８；Ｓ，１０．８８。実測値：Ｃ，４７．８４；Ｈ，４．２９；Ｎ，１１．９０；Ｓ，１０．６９。
【０５２３】
（実施例Ｆ３７）
［４−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５２４】
【化１４２】
2006518368.tif 000146
【０５２５】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ８）および塩化メタンスルホニルから、表題の化合物を調製した。８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、分取ＴＬＣ（２ｍｍ）で精製すると、黄色の固体が収率６８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．１，８．２Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，１５．８Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１１．２Ｈｚ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．６ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，４．７２；Ｎ，１２．８６；Ｓ，１４．７２。実測値：Ｃ，４５．７０；Ｈ，４．６４；Ｎ，１２．７４；Ｓ，１４．３２。
【０５２６】
（実施例Ｆ３８）
４−｛３−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
【０５２７】
【化１４３】
2006518368.tif 000147
【０５２８】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ１０）および塩化４−シアノ−ベンゼンスルホニルから、黄色の粉末２２０ｍｇが収率８８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，１０．６，Ｈｚ）、３．４２〜３．２４（ｍ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４８９．０７４１。実測値：４８９．０７７４。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，５２．１２；Ｈ，３．６５；Ｎ，１４．０７；Ｓ，１２．８８。実測値：Ｃ，５１．９３；Ｈ，３．７１；Ｎ，１３．９１；Ｓ，１２．８４。
【０５２９】
（実施例Ｆ３９）
［４−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５３０】
【化１４４】
2006518368.tif 000148
【０５３１】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ１０）および塩化メタンスルホニルから、黄色の粉末１２０ｍｇが収率４６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｂｄ，１Ｈ）、８．０８（ｂｄ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１０．５Ｈｚ）、３．３９〜３．２７（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４０３．０７０５。実測値：４０３．０７２４。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２ＣＨ３ＯＨ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，４．４４；Ｎ，１３．１３；Ｓ，１５．０２。実測値：Ｃ，４２．６６；Ｈ；４．１８；Ｎ，１２．７９；Ｓ，１４．８２。
【０５３２】
（実施例Ｆ４０）
４−｛３Ｓ−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル
【０５３３】
【化１４５】
2006518368.tif 000149
【０５３４】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。塩化４−シアノ−ベンゼンスルホニルおよび１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ１１）から、黄色の粉末２８８ｍｇが収率９５％で得られたが、これは、実施例Ｆ３８に合致する１Ｈ  ＮＭＲを示した。
ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９０．０８１４。実測値：４９０．０８９６。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．８ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，５０．８３；Ｈ，３．９５；Ｎ，１３．５９；Ｓ，１２．４５。実測値：Ｃ，５０．５９；Ｈ，３．８８；Ｎ，１３．３６；Ｓ，１２．６０。
【０５３５】
（実施例Ｆ４１）
［４−３Ｓ−アミノ−２−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５３６】
【化１４６】
2006518368.tif 000150
【０５３７】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、塩化メタンスルホニルおよび１−［４−アミノ−２−（ピロリジン−３Ｓ−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ１１）から表題の化合物を調製すると、黄色の粉末１３８ｍｇが収率５３％で得られたが、これは、実施例Ｆ３９に合致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示した。
ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ１５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４０３．０７０５。実測値：４０３．０７１９。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．３ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，４４．６０；Ｈ，４．２１；Ｎ，１３．６０；Ｓ，１５．５６。実測値：Ｃ，４４．４５；Ｈ，４．１６；Ｎ，１３．５０；Ｓ，１５．４８。
【０５３８】
（実施例Ｆ４２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５３９】
【化１４７】
2006518368.tif 000151
【０５４０】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化ピプシルから、黄色の粉末１．７０ｇが収率９５％で得られ、これを、さらに特性決定または精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｂｒ，１Ｈ）、８．８４（ｂ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０４（ｂｒ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）、３．５１〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６０５
【０５４１】
（実施例Ｆ４３）
４−｛４−［４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンズアルデヒド
【０５４２】
【化１４８】
2006518368.tif 000152
【０５４３】
実施例Ｆ１での方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化４−ホルミル−ベンゼンスルホニル（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．）から、表題の化合物を調製した。さらに特性決定または精製することなく、使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８〜８．５９（ｍ，４Ｈ）、８．３９〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．４３（ｍ，３Ｈ）、２．５３〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５０７。
【０５４４】
（実施例Ｆ４４）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５４５】
【化１４９】
2006518368.tif 000153
【０５４６】
表題の化合物を次のように調製した。１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；１．４ｇ、４．１ミリモル）の攪拌されているＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）および塩化３−クロロプロピルスルホニル（０．９０ｇ、５．０ミリモル）を連続して加えた。２時間後に、生じた混合物を、水（８００ｍｌ）に注いだ。固体を濾別し、生じたケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、白色の固体１．３ｇが収率６７％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．３Ｈｚ）、３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，）、２．１０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５，７．５Ｈｚ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２：Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０５４７】
（実施例Ｆ４５）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５４８】
【化１５０】
2006518368.tif 000154
【０５４９】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（３−クロロプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４４；６．００ｇ、１２．５ミリモル）の攪拌されているアセトン（１００ｍｌ）溶液に、ＮａＩ（１０ｇ）を加え、還流まで加熱した。１６時間後に、混合物を水（８００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮させると、黄色の固体６．４ｇが収率９０％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７９ｂｓ，１□）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．５９〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．０３〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．４Ｈｚ）、２．０１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５７１
【０５５０】
（実施例Ｆ４６）
３−（４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０５５１】
【化１５１】
2006518368.tif 000155
【０５５２】
表題の化合物を、実施例Ｆ１で使用された方法と同様の方法で調製した。フェニルプロピオン酸メチル−３−（４−クロロスルホニル）および１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）は、Ｅｔ２Ｏからの再結晶化の後に、黄色の固体を収率７４％でもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５６〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ−１５．９Ｈｚ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．４１（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４２〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２（ＭＨ＋）：５６５．１３９１。実測値：５６５．１３８７。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２の計算値：Ｃ，５３．１８；Ｈ，４．６４；Ｎ，９．９２；Ｓ，１１．３６。実測値；Ｃ，５３．０３；Ｈ，４．８５；Ｎ，９．９３；Ｓ，１１．３０。
【０５５３】
（実施例Ｆ４７）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５５４】
【化１５２】
2006518368.tif 000156
【０５５５】
表題の化合物の出発原料を、次のように調製した：
２−アミノ−５−ピリミジンスルホン酸
【０５５６】
【化１５３】
2006518368.tif 000157
【０５５７】
Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、８１、５１６６−５１６７（１９５９）からの手順の多少の変更を使用した。発煙硫酸（２０％遊離ＳＯ３）４０ｍｌに、２−アミノピリミジン（９．５ｇ、１００ミリモル）を慎重に加えた。次いで、温度を１８０℃に上げて、そのまま５時間保持した。冷却した後に、フラスコの内容物を粉砕氷４００ｇに注ぎ、凍結乾燥させた。生じた固体を濾過により集め、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥させると、茶色の固体３．２６ｇが収率１８％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
元素分析：Ｃ４Ｈ５Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，２７．４３；Ｈ，２．８８；Ｎ，２３．９９；Ｓ，１８．３１。実測値：Ｃ，２７．４７；Ｈ，２．９５；Ｎ，２３．８２；Ｓ，１８．１０。
【０５５８】
２−ヒドロキシ−５−ピリミジンスルホン酸
【０５５９】
【化１５４】
2006518368.tif 000158
【０５６０】
２−アミノ−ピリミジン−５−スルホン酸（０．８８ｇ、５ミリモル）、スルホン酸（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）を１８０℃に３時間加熱した。冷却した後に、フラスコの内容物を、粉砕氷４０ｇに注いだ。濾過により、固体を集め、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥させると、白色の結晶０．２２ｇが収率２５％で得られた、これを、さらに精製することなく使用した。
元素分析：Ｃ４Ｈ４Ｎ２Ｏ４Ｓ・０．１０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，２７．００；Ｈ，２．３８；Ｎ，１５．７４；Ｓ，１８．０２。実測値：Ｃ，２６．９３；Ｈ，２．３７；Ｎ，１５．６２；Ｓ，１８．２６。
【０５６１】
塩化２−クロロ−５−ピリミジンスルホニル
【０５６２】
【化１５５】
2006518368.tif 000159
【０５６３】
五塩化リン（０．５２ｇ、２．５ミリモル）および２−ヒドロキシ−５−ピリミジンスルホン酸からなる混合物を油浴中で１８０℃に加熱すると、黄褐色の液体が得られ、これを、４時間還流し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶かした。この酢酸エステル溶液を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：２）により精製すると、淡白色の固体０．１５ｇが収率７０％で得られた。
【０５６４】
実施例Ｆ１を調製するために使用した方法と同様の方法で、１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−クロロ−５−ピリミジンスルホニルから、表題の化合物を調製して、白色の固体を収率７０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，２Ｈ）、８．７０（ｂｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５４〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、３．５８〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、２．８６〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２Ｃｌ（ＭＨ＋）：５１５．０５３８。実測値：５１５．０５２７。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２Ｃｌの計算値：Ｃ，４４．３２；Ｈ，３．３３；Ｎ，１６．３２；Ｓ，１２．４５。実測値：Ｃ，４４．１８；Ｈ，３．５６；Ｎ，１６．０７；Ｓ，１２．１６。
【０５６５】
（実施例Ｆ４８）
｛４−アミノ−２−［１−（２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５６６】
【化１５６】
2006518368.tif 000160
【０５６７】
出発原料を、次のように調製した：
塩化２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル
【０５６８】
【化１５７】
2006518368.tif 000161
【０５６９】
塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル（５００ｍｇ、２．７８ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（５５０ｍｇ、３．０６ミリモル）の四塩化炭素溶液を４時間還流させた。冷却した後に、溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、白色の固体１００ｍｇが収率１４％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０５７０】
実施例Ｆ１を調製するために使用された方法と同様の方法で、｛４−アミノ−２−［１−（２−クロロ−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６８（ｍ，６Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６２。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．０Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．４６；Ｈ，４．６０；Ｎ，１３．２２；Ｓ，１０．０９。実測値：Ｃ，４３．７２；Ｈ，４．７３；Ｎ，１３．１２；Ｓ，１０．０１。
【０５７１】
（実施例Ｆ４９）
｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピラジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５７２】
【化１５８】
2006518368.tif 000162
【０５７３】
出発原料を、次のように調製した：
６−クロロ−ピラジン−２−スルホン酸
【０５７４】
【化１５９】
2006518368.tif 000163
【０５７５】
クロロピラジン（１．７ｇ、１４．９ミリモル）および発煙硫酸（１５ｍｌ、２０％遊離ＳＯ３）の溶液を１８０℃に３時間加熱した。冷却した後に、反応混合物をアセトンに徐々に注いだ。濾過により、生じた黒色の固体を集め、アセトンですすいだ。固体をＰ２Ｏ５上で真空乾燥させ、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：１９４。
塩化６−クロロ−ピラジン−２−スルホニル
【０５７６】
【化１６０】
2006518368.tif 000164
【０５７７】
６−クロロ−ピラジン−２−スルホン酸（０．４８ｇ、２．５ミリモル）および五塩化リン（１．０４ｇ、５．０ミリモル）からなる混合物を１８０℃に３時間加熱した。生じた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルに溶かした。この酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、白色の固体１５０ｍｇが収率２８％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：２１３。
【０５７８】
実施例Ｆ１を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化６−クロロ−ピラジン−２−スルホニルから、表題の化合物を収率１５％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）、８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＴＯＦＭＳＥＳ＋．Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５１５．０５３８。実測値：５１５．０５３０
【０５７９】
（実施例Ｆ５０）
１−｛４−アミノ−２−［１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５８０】
【化１６１】
2006518368.tif 000165
【０５８１】
実施例Ｆ１を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．１１（ｍ，２Ｈ）３．４５〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３・０．１Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，４０．７８；Ｈ，２．９９；Ｎ，９．８０。実測値：４１．０１；Ｈ，３．１８；Ｎ，９．７５。
【０５８２】
（実施例Ｆ５１）
｛４−アミノ−２−［１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５８３】
【化１６２】
2006518368.tif 000166
【０５８４】
実施例Ｆ１を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６）および塩化チオフェン−２−スルホニルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３・０．２Ｅｔ２Ｏ・０．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４０．７８；Ｈ，２．９９；Ｎ，９．８０。実測値：４６．９８；Ｈ，４．０９；Ｎ，１１．０７。
【０５８５】
（実施例Ｆ５２）
（４−アミノ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピロリジン−３Ｒ−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５８６】
【化１６３】
2006518368.tif 000167
【０５８７】
出発原料を、次のように調製した：
１−メチル−３Ｒ−フェニル−ピロリジン
【０５８８】
【化１６４】
2006518368.tif 000168
【０５８９】
３Ｒ−フェニルピロリジン（０．５１ｇ、３．４６ミリモル；Ｃｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、２７０−２７５（１９９０））のギ酸（１ｍｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２ｍｌ）を加えた。生じた溶液を、１．５時間還流させ、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈した。２ＮのＮａＯＨで、水性層をｐＨ９にし、ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、茶色の油０．５５７ｇが収率１００％で得られ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲは、実施例Ｆ２５の１−メチル−３−フェニル−ピロリジンのものと合致した。
【０５９０】
実施例Ｆ２５の１−（４−アミノ−２−［１−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンを調製するために使用された方法と同様の方法で、表題の化合物を調製し、ｎ−ヘプタンと共に共沸すると、黄色の泡状物質０．４６ｇ（６９％）が得られた。４０℃で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ４．６×２５０ｍｍカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより、０．５ｍＬ／分、保持時間１６．３分で、ＥｔＯＨ：ヘキサン（４０：６０）中０．１％のジエチルアミンを用いて溶離して、精製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ）、３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，９．１Ｈｚ）、３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，９．４Ｈｚ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６２．１０
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．１ＣＨ３ＣＮ・１．３Ｈ２Ｏ・０．３ヘプタンの計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．９７：Ｎ，１１．５４；Ｓ，１０．３６。実測値：Ｃ，５５．３７；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．８８；Ｓ，９．９８。
【０５９１】
（実施例Ｆ５３）
（４−アミノ−２−｛１−［４−（１−メチル−ピロリジン−３Ｓ−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５９２】
【化１６５】
2006518368.tif 000169
【０５９３】
実施例Ｆ４７で使用された方法と同様の方法で、（−）−３Ｓ−フェニルピロリジン（Ｃｈｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、２７０−２７５（１９９０））から出発して表題の化合物を調製して、黄色の泡状物質０．３８ｇを、１−メチル−３Ｓ−フェニルピロリジンからの収率５７％で得た。４０℃で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ４．６×２５０ｍｍカラムを用いるキラルＨＰＬＣにより、０．５ｍＬ／分、保持時間１１．８分で、ＥｔＯＨ：ヘキサン（４０：６０）中０．１％のジエチルアミンを用いて溶離して精製した。
１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳは、実施例Ｆ４７に一致した。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．２ヘプタンの計算値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．６８；Ｓ，１０．６９。実測値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，５．７６；Ｎ，１１．８３；Ｓ，１０．３２。
【０５９４】
（実施例Ｆ５４）
［４−アミノ−２−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０５９５】
【化１６６】
2006518368.tif 000170
【０５９６】
０℃で攪拌されている無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（２．００ｇ、５．９２ミリモル；実施例Ａ６）およびトリエチルアミン（１．６５ｍｌ、１１．８ミリモル）に、塩化エテンスルホニル（０．９６９ｇ、７．７０ミリモル、Ｒｏｎｄｅｓｔｖｅｄｔ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７６、１９２６−１９２９（１９５４）参照）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴加した。この黄色の懸濁液を０℃で１０分間攪拌し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３にし、溶剤を除去した。生じた残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶かし、氷水浴で冷却し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で希釈した。迅速に２０分間攪拌した後に、白色の固体を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥させた。ＣＨＣｌ３中２．５％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体２．１５ｇが収率８５％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，１６．６Ｈｚ）、６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）。
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２９。
【０５９７】
方法Ｇ：
【０５９８】
【化１６７】
2006518368.tif 000171
【０５９９】
（実施例Ｇ１）
１−［４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６００】
【化１６８】
2006518368.tif 000172
【０６０１】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタン（実施例Ｆ２１；１５４ｍｇ、０．３００ミリモル）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（６１ｍｇ、６．０ミリモル）のエチレングリコール（５ｍｌ）懸濁液をマイクロ波オーブン（０．７ｃｕ．Ｆｔ．、８００ワット）で２回、３０秒間加熱した。生じた溶液を放置して冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮すると、固体が得られ、これを、分取ＨＰＬＣにより精製すると、収率６７％が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ）、７．５１〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６４（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：６０２．１７９０。実測値：６０２．１７７７。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・１．９５ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．２８；Ｈ，４．１４；Ｎ，１２．２３；Ｓ，８．００。実測値：，Ｃ，４３．３９；Ｈ，４．１２；Ｎ，１２．１４；Ｓ，８．０２。
【０６０２】
実施例Ｇ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタン（実施例Ｆ２１）および対応するアミンから、次の実施例Ｇ２からＧ１７およびＧ１９からＧ２１の化合物を調製した。
【０６０３】
（実施例Ｇ２）
１−（４−アミノ−２｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６０４】
【化１６９】
2006518368.tif 000173
【０６０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ）、６．６７〜６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．２４〜６．１２（ｍ，２Ｈ）、７．７８  ｄ，（１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．８３〜２．６９（ｍ，５Ｈ）、１．８７〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．３２〜１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．７２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６６．１８１４。実測値：５６６．１８３２
【０６０６】
（実施例Ｇ３）
１−（４−アミノ−２｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６０７】
【化１７０】
2006518368.tif 000174
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ）、６．６８〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．２４〜６．１３（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．９３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．６０（ｍ，５Ｈ）、１．８３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．７３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５３９．１３４１。実測値：５３９．１３３５
【０６０９】
（実施例Ｇ４）
１−（４−アミノ−２｛１−［６−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６１０】
【化１７１】
2006518368.tif 000175
【０６１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ）、７．５３〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．００（ｍ，３Ｈ）、４．４６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．０７〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６７〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ３（ＭＨ＋）の計算値５９７．１２１８。実測値：５９７．１２２０
【０６１２】
（実施例Ｇ５）
１−（４−アミノ−２｛１−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６１３】
【化１７２】
2006518368.tif 000176
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．０Ｈｚ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・０．９Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．３１；Ｈ，５．９４；Ｎ，１５．２２；Ｓ，９．９５、実測値：Ｃ，５３．０８；Ｈ，５．９３；Ｎ，１４．９３；Ｓ，９．７４。
【０６１５】
（実施例Ｇ６）
１−｛４−アミノ−２［１−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６１６】
【化１７３】
2006518368.tif 000177
【０６１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６４．１６１８。実測値：５６４．１６２７
【０６１８】
（実施例Ｇ７）
１−｛４−アミノ−２［１−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６１９】
【化１７４】
2006518368.tif 000178
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．１Ｈｚ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５０９．１２３６。実測値：５０９．１２２９。
【０６２１】
（実施例Ｇ８）
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−アミノ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６２２】
【化１７５】
2006518368.tif 000179
【０６２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９５．１０７９。実測値：４９５．１０７６。
【０６２４】
（実施例Ｇ９）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６２５】
【化１７６】
2006518368.tif 000180
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５７９．１６５４。実測値：５７９．１６５３。
【０６２７】
（実施例Ｇ１０）
１−（４−アミノ−２｛１−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６２８】
【化１７７】
2006518368.tif 000181
【０６２９】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０３（ｂｓ，２Ｈ）、７．７４〜７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，９．２Ｈｚ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、３．７０〜３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：５７５．１３１７。実測値：５７５．１３０８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．２８ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．９４；Ｈ，３．９４；Ｎ，１２．０３；Ｓ，９．１８。実測値：Ｃ，４４．０２；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．８９；Ｓ，９．０１。
【０６３０】
（実施例Ｇ１１）
１−（４−アミノ−２｛１−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６３１】
【化１７８】
2006518368.tif 000182
【０６３２】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ）、７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４８〜４．３５（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．３５（ｍ，７Ｈ）、２．１３〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６５．１４９８。実測値：５６５．１４９３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．３０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４４．８２；Ｈ，３．８６；Ｎ，１１．７９；Ｓ，９．００。実測値：Ｃ，４４．８７；Ｈ，３．９４；Ｎ，１１．８０；Ｓ，８．９４。
【０６３３】
（実施例Ｇ１２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６３４】
【化１７９】
2006518368.tif 000183
【０６３５】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｂｒ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０５（ｂｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ）、７．６２〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．１９（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，５Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６０１．１４７４。実測値：６０１．１４５９。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．２６ＴＦＡの計算値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，４．０８；Ｎ，１１．６４；Ｓ，８．８８。実測値：Ｃ，４５．７３；Ｈ，４．１７；Ｎ，１１．７３；Ｓ，８．６５。
【０６３６】
（実施例Ｇ１３）
１−｛４−アミノ−２｛１−［６−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６３７】
【化１８０】
2006518368.tif 000184
【０６３８】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０１（ｂｓ，２Ｈ）、７．７５〜７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２１〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．３０（ｍ，７Ｈ）、２．１１〜１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５７９。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．４８ＴＦＡの計算値：Ｃ，４４．９３；Ｈ，３．９８；Ｎ，１１．２４；Ｓ，８．５８。実測値：Ｃ，４４．９１；Ｈ，３．９５；Ｎ，１１．１６；Ｓ，８．６８。
【０６３９】
（実施例Ｇ１４）
１−｛４−アミノ−２｛１−［６−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６４０】
【化１８１】
2006518368.tif 000185
【０６４１】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０１（ｂｓ，２Ｈ）、７．７５〜７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．２１〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．３０（ｍ，７Ｈ）、２．１１〜１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５７９。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．５３ＴＦＡの計算値：Ｃ，４４．７５；Ｈ，３．９５；Ｎ，１１．１６；Ｓ，８．５２。実測値：Ｃ，４４．６７；Ｈ，４．０１；Ｎ，１１．２３；Ｓ，８．６８。
【０６４２】
（実施例Ｇ１５）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６４３】
【化１８２】
2006518368.tif 000186
【０６４４】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．７１〜４．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５２〜３．２６（ｍ，５Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５９２。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・１．３０Ｈ２Ｏ・１．５３ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．２２；Ｈ，４．２１；Ｎ，１１．４７；Ｓ，７．５０。実測値：Ｃ，４２．４３；Ｈ，４．１８；Ｎ，１１．３４；Ｓ，７．２５。
【０６４５】
（実施例Ｇ１６）
４−（｛５−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシアルデヒド・トリフルオロ酢酸塩
【０６４６】
【化１８３】
2006518368.tif 000187
【０６４７】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．５８〜３．４２（ｍ，７Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９２．１６０７。実測値：５９２．１６０５。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ２・０．２８Ｈ２Ｏ・２．０３ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．１４；Ｈ，３．６０；Ｎ，１１．８４；Ｓ，７．７４。実測値：Ｃ，４２．１３；Ｈ，３．７５；Ｎ，１１．８３；Ｓ，７．６７。
【０６４８】
（実施例Ｇ１７）
１−［４−アミノ−２−（１−｛６−［（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６４９】
【化１８４】
2006518368.tif 000188
【０６５０】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９２（ｍ，２Ｈ；ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．６５（ｍ，５Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２Ｎａ（ＭＮａ＋）：５８９．１４７４。実測値：５８９．１４５３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．８９ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．６６；Ｈ，３．８５；Ｎ，１０．７５；Ｓ，８．２０。実測値：Ｃ，４２．６２；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．７９；Ｓ，８．２０。
【０６５１】
（実施例Ｇ１８）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６５２】
【化１８５】
2006518368.tif 000189
【０６５３】
実施例Ｈ１１の調製から少量不純物として得た。円形クロマトグラフィーの後に単離し、ＭｅＯＨから再結晶させると、無色の非晶質固体３０ｍｇが収率８％で得られた；ｍｐ＞１４９℃（ｄ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，８．３，１４．９Ｈｚ）、７．０２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，８．３，１５．８Ｈｚ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１０．１，１３．７Ｈｚ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１３．２Ｈｚ）、２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３４０２、３２９４、３２２０、１６１８、１５９０、１５４７、１５０６、１４６４、１３７３、１３０９、１１７０、１１４１、１１０６、１００２ｃｍ−１。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ：（ＭＨ＋）５９３．１５
元素分析：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．３９；Ｈ，５．３７；Ｎ，１３．５６；Ｓ，１０．３５。実測値：Ｃ，５０．４２；Ｈ，５．２９；Ｎ，１３．４８；Ｓ，１０．３０。
【０６５４】
（実施例Ｇ１９）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６５５】
【化１８６】
2006518368.tif 000190
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜３．４４（ｍ，７Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６９．１４４７。実測値：５６９．１４３２。
【０６５７】
（実施例Ｇ２０）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６５８】
【化１８７】
2006518368.tif 000191
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６９〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ２Ｓ２Ｎａ（ＭＮａ＋）の計算値：５７４．１４７７。実測値：５７４．１５０１。
【０６６０】
（実施例Ｇ２１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６６１】
【化１８８】
2006518368.tif 000192
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｂｒ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・０．３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，４．９２；Ｎ，１６．２９；Ｓ，１０．６５。実測値；Ｃ，５２．０７；Ｈ，４．８９；Ｎ，１６．３４；Ｓ，１０．７１。
【０６６３】
（実施例Ｇ２２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６６４】
【化１８９】
2006518368.tif 000193
【０６６５】
２，２−ジメチルピペラジン（８９ｍｇ、０．７８ミリモル；Ｂｏｇｅｓｏ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、４３８０−４３９２（１９９５））およびＥｔ３Ｎ（０．１０８ｍｌ、０．７７８ミリモル）を、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；２００ｍｇ、０．２８９ミリモル）のアセトニトリル（１ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を８５℃に３時間加熱し、放置して、周囲温度まで冷却した。沈殿させ、２％ＭｅＯＨ／エーテルですすぎ、続いて、乾燥させると、白色の固体１２０ｍｇが収率５０％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，８．４Ｈｚ）、６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．９６（ｂｓ，２Ｈ）、２．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．６Ｈｚ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１６．４２；Ｓ，１０．７４。実測値；Ｃ，５１．９７；Ｈ，５．２３；Ｎ，１６．３０；Ｓ，１０．６７。
【０６６６】
（実施例Ｇ２３）
塩酸１−（４−アミノ−２｛１−［６−（２，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６６７】
【化１９０】
2006518368.tif 000194
【０６６８】
表題の化合物を次のように調製した。ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ２１；１００ｍｇ、０．２００ミリモル）および２，４−ジメチル−イミダゾリン（１００ｍｇ、１．００ミリモル）をマイクロ波オーブン（０．７ｃｕ．Ｆｔ．、８００ワット）中で２回、４５秒間加熱した。生じた溶液を放置して冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。凍結乾燥する前に、分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ水溶液で分画を処理すると、黄色の固体４８ｍｇが収率８４％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５７６．１６５８。実測値：５７６．１６７７。元素分析：Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・０．８０ＨＣｌの計算値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．７６％，Ｎ，１６．６５；Ｓ，１０．８９。実測値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．９３；Ｎ，１６．５６；Ｓ，１０．８９。
【０６６９】
（実施例Ｇ２４）
１−［４−アミノ−２−（１−｛５−ブロモ−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６７０】
【化１９１】
2006518368.tif 000195
【０６７１】
実施例Ｇ１での方法と同様の方法で調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ１６）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから、白色の固体９６ｍｇが収率６８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５１〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）、２．０２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６５８／６５６。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＦ２Ｎ７Ｏ２Ｓ２・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．６１；Ｈ，４．７３；Ｎ，１４．５７；Ｓ，９．５３。実測値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，４．８３；Ｎ，１４．４６；Ｓ，９．７２。
【０６７２】
（実施例Ｇ２５）
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６７３】
【化１９２】
2006518368.tif 000196
【０６７４】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ２１；０．２５ｇ、０．５０ミリモル）およびイミダゾール（０．６８ｇ、１０ミリモル）を、乳鉢中で一緒に摩砕し、１つの溶融体として１４０℃で２０分間加熱した。放置して冷却した後に、固体を酢酸エチルに溶かし、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、生成物０．２２ｇが白色の粉末として収率７５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５４６．１１８８。実測値：５４６．１２０２
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・１．５ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．５７；Ｈ，３．１６；Ｎ，１３．６８；Ｓ，８．９５。実測値：Ｃ，４３．５３；Ｈ，３．４０；Ｎ，１３．７０；Ｓ，８．８５。
【０６７５】
（実施例Ｇ２６）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６７６】
【化１９３】
2006518368.tif 000197
【０６７７】
実施例Ｇ２５での方法と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｂｒ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６０．１３４５。実測値：５６０．１３３４。
【０６７８】
（実施例Ｇ２７）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６７９】
【化１９４】
2006518368.tif 000198
【０６８０】
実施例Ｇ２５での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ２１）および３−メチルイミダゾールから調製した。分取ＨＰＬＣを介して精製し（溶剤系：Ａ．Ｈ３ＰＯ４でｐＨ３に調節されている、Ｈ２Ｏ中２５ｍＭの（ＮＨ４）Ｈ２ＰＯ４／２０ｍＭのＥｔ３Ｎ；Ｂ．ＣＨ３ＣＮ。勾配：２０ｍｌ／分の流速で、２０分かけてＢ２０％からＢ６０％）、凍結乾燥前に、過剰のＨＣｌ水溶液で分画を処理すると、収率７５％で主な生成物としてこの化合物の単離が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６０．１３４５。実測値：５６０．１３３８。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．５ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．１０；Ｈ，４．１４；Ｎ，１４．６６；Ｓ，９．５９。実測値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，４．４０；Ｎ，１４．６９；Ｓ，９．３９。
【０６８１】
（実施例Ｇ２８）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（５−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６８２】
【化１９５】
2006518368.tif 000199
【０６８３】
ＨＰＬＣ精製の後に、実施例Ｇ２７の調製から、収率１０％で少量生成物として、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｂｒ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６０。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．３１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１５．０７；Ｓ，９．８６。実測値：Ｃ，４４．１６；Ｈ，４．３４；Ｎ，１４．９９；Ｓ，１０．１２。
【０６８４】
（実施例Ｇ２９）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３Ｒ，５Ｓ−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６８５】
【化１９６】
2006518368.tif 000200
【０６８６】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ１７；２５０ｍｇ、０．５０ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．００ミリモル）およびシス−２，６−ジメチル−ピペラジン（８６ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃まで４８時間加熱し、放置して周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈した。濾過により、黄色の固体を集め、Ｈ２Ｏですすぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取ＴＬＣにより精製すると、黄色の粉末４８ｍｇが収率１６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｂｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）、６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７２〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９１．２０１８。実測値：５９１．１９９８。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．６４；Ｓ，１０．４３。実測値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．６３；Ｎ，１３．６４；Ｓ，１０．４３。
【０６８７】
（実施例Ｇ３０）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−イミダゾール−１−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６８８】
【化１９７】
2006518368.tif 000201
【０６８９】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ１７；２５０ｍｇ、０．５０３ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に、イミダゾール（０．４１ｇ、０．６０ミリモル）およびＮａＨ（０．２４ｇ、１．０ミリモル）を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱し、放置して周囲温度まで冷却し、氷冷Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）でクエンチした。濾過により、生じた沈殿物を集め、水ですすぎ、真空下に乾燥すると、黄色の粉末６３ｍｇが収率２２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，８．４Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，１０．３Ｈｚ）、２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ  Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５４５．１２４１。実測値：５４５．１２３７
元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．４３；Ｈ，４．４１；Ｎ，１４．７０；Ｓ，１１．２０。実測値：Ｃ，５０．２７；Ｈ，４．１６；Ｎ，１４．４２；Ｓ，１１．２３。
【０６９０】
（実施例Ｇ３１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０６９１】
【化１９８】
2006518368.tif 000202
【０６９２】
実施例Ｇ２９の調製で使用された方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ１７）および２，２−ジメチルピペラジン（Ｂｏｇｅｓｏ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３８、ｐｐ．４３８０−４３９２（１９９５））から、表題の化合物を調製した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのカラムクロマトグラフィーにより、白色の固体が収率１９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，５．６Ｈｚ）、２．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．６０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９１．２０２３。実測値：５９１．２０２９。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．１２：Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．７７；Ｓ，１０．５０。実測値：Ｃ，５２．８６；Ｈ，５．６７；Ｎ，１３．６１；Ｓ，１０．４０。
【０６９３】
（実施例Ｇ３２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（１−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−メタノイル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０６９４】
【化１９９】
2006518368.tif 000203
【０６９５】
実施例Ｇ１での方法と同様の方法で、１−（４−アミノ−２−｛１−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノイル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｃ９）およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミンから、表題の化合物を調製した。分取ＨＰＬＣでの精製により、白色の固体３５ｍｇが収率１９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５３（ｂｒ，１Ｈ）、８．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．０６（ｂｒ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１０〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，６Ｈ）、２．００〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．３３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：５４４．２３０１。実測値：５４４．２２８９。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ２Ｓ・２．９ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．６９；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．２１；Ｓ，３．６７。実測値：Ｃ，４３．４４；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．２９；Ｓ，３．６７。
【０６９６】
（実施例Ｇ３３）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０６９７】
【化２００】
2006518368.tif 000204
【０６９８】
実施例Ｇ１で使用された方法と同様の方法で、（４−アミノ−２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４７）およびシス−２，６−ジメチルピペラジンから、表題の化合物を調製し、淡白色の固体を収率３３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｂｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，２Ｈ）、８．２１（ｂｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．９１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．８２〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）：５９３．１９２９。実測値：５９３．１９１８。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２・３．３５ＨＣｌ・０．５０ＥｔＯＡｃ・１．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．７４；Ｈ，５．１１；Ｎ，１１４．４２；Ｓ，８．２５。実測値：Ｃ，４１．７２；Ｈ，５．１１；Ｎ，１４．４２；Ｓ，８．２５。
【０６９９】
（実施例Ｇ３４）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７００】
【化２０１】
2006518368.tif 000205
【０７０１】
実施例Ｇ１で使用された方法と同様の方法で、（４−アミノ−２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４７）および１−メチルピペリジンから、表題の化合物を調製して、淡白色の固体を収率３３％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、３．５９〜３．４０（ｍ，６Ｈ）、３．１７〜３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．６１〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）：５７９．１７７１。実測値：５７９．１７５０。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２・２．００ＨＣｌ・０．６２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．４９；Ｈ，４．７５；Ｎ，１６．９１；Ｓ，９．６８。実測値：Ｃ，４３．４９；Ｈ，４．９７；Ｎ，１６．７１；Ｓ，９．５１。
【０７０２】
方法Ｈ：
【０７０３】
【化２０２】
2006518368.tif 000206
【０７０４】
（実施例Ｈ１）
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７０５】
【化２０３】
2006518368.tif 000207
【０７０６】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；６３ｍｇ、０．１２ミリモル）、飽和水酸化ナトリウム（１ｍｌ）およびｔ−ブタノール（１ｍｌ）からなる混合物を、マイクロ波炉（０．７ｃｕ．ｆｔ．、８００ワット）中で２回、４５秒間加熱した。混合物を放置して冷却し、酢酸エチル（７５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末１５．０ｍｇが収率２５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ）、７．５２〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７０〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．８１〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４９６．０９１９。実測値：４９６．０９１３
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・１．４ＴＦＡの計算値：Ｃ，４１．８０；Ｈ，３．１４；Ｎ，１０．６９；Ｓ，９．７９。実測値：Ｃ，４１．８２；Ｈ，３．４８；Ｎ，１０．９４；Ｓ，９．８３。
【０７０７】
（実施例Ｈ２）
１−｛４−アミノ−２−［１−｛６−モルホリン−（４−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７０８】
【化２０４】
2006518368.tif 000208
【０７０９】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；５１０ｍｇ、１．００ミリモル）、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５．０ｍｌ、３９ミリモル）および炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６２ミリモル）からなる混合物を乳鉢中で一緒に摩砕し、フラスコに移し、１２０℃に２時間加熱した。生じた混合物を放置して冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離剤として（５８％ＮＨ４ＯＨ）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０．５／１／１０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、白色の粉末が得られ、これを、ＥｔＯＡｃに入れ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生じた固体をアセトニトリル（２５ｍｌ）、水（６０ｍｌ）および３８％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）に溶かし、凍結乾燥させると、黄色の固体０．３３ｇが収率４６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜６．８６（ｍ，３Ｈ）、４．１０〜３．４２（ｍ，１５Ｈ）、２．６８〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６０９。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ２・２．８０ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．６０；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．７３；Ｓ，８．９５。実測値：Ｃ，４３．３９；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．７９；Ｓ，８．６４。
【０７１０】
実施例Ｈ２での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および対応するアルコールから、次の実施例Ｈ３からＨ１６を調製し、カラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０７１１】
（実施例Ｈ３）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７１２】
【化２０５】
2006518368.tif 000209
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，５Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６７．１６５４。実測値：５６７．１６５８。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．５ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．７３；Ｈ，４．８８；Ｎ，１３．３３；Ｓ，１０．１７。実測値：Ｃ，４５．６６；Ｈ，４．９８；Ｎ，１３．１０；Ｓ，１０．２２。
【０７１４】
（実施例Ｈ４）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７１５】
【化２０６】
2006518368.tif 000210
【０７１６】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５４０．１１８１。実測値：５４０．１１８４。
【０７１７】
（実施例Ｈ５）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７１８】
【化２０７】
2006518368.tif 000211
【０７１９】
分取ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ）、７．５０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜６．９７（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．７０〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．００〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．１３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９３．１８１１。実測値：５９３．１７８７。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．９ＴＦＡの計算値：Ｃ，４４．２２；Ｈ，３．９７；Ｎ，１０．３８；Ｓ，７．９２。実測値：Ｃ，４４．０４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１０．５５；Ｓ，７．９９。
【０７２０】
（実施例Ｈ６）
二塩酸１−［４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７２１】
【化２０８】
2006518368.tif 000212
【０７２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，）、７．６０〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、３．７２〜３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．１８〜３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜１．４７（ｍ，１４Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６０７．１９６７。実測値：６０７．１９５３。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ・２．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，４７．７１；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．３７；Ｓ，９．４４。実測値：Ｃ，４７．４６；Ｈ，５．３４；Ｎ，１２．２６；Ｓ，９．２７。
【０７２３】
（実施例Ｈ７）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−３ＲＳ−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７２４】
【化２０９】
2006518368.tif 000213
【０７２５】
分取ＨＰＬＣにより精製。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ）、７．５２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，３Ｈ）、４．５６〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３８〜４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００〜２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．７０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５３〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６０７。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．４ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．３８；Ｈ，３．９４；Ｎ，９．５５；Ｓ，７．２８。実測値：Ｃ，４３．２６；Ｈ，４．１０；Ｎ，９．７２；Ｓ，７．３６。
【０７２６】
（実施例Ｈ８）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７２７】
【化２１０】
2006518368.tif 000214
【０７２８】
分取ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．００（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．６０〜８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．１２〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、３．７５〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５８７。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．５ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．７１；Ｈ，３．０６；Ｎ，９．６４；Ｓ，７．３６。実測値：Ｃ，４２．６０；Ｈ，３．２４；Ｎ，９．７３；Ｓ，７．３４。
【０７２９】
（実施例Ｈ９）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７３０】
【化２１１】
2006518368.tif 000215
【０７３１】
分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥の前に、分画をＨＣｌで処理した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０８  ｓ１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ）、７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、４．９０〜４．７０（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、２．７０〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５９０。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ２・３．２５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４２．４０；Ｈ，４．０２；Ｎ，１３．８５；Ｓ，９．０６。実測値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，４．１７；Ｎ，１３．６３；Ｓ，８．９６。
【０７３２】
（実施例Ｈ１０）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−３Ｒ−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７３３】
【化２１２】
2006518368.tif 000216
【０７３４】
実施例Ｈ２での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および粗製の（１−メチル−ピペリジン−３Ｒ−イル）−メタノール（国際公開第９９／２１８５５号）から、０．５％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるカラムクロマトグラフィーの後に、黄色の泡状物質が収率８４％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０６〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７，８．４Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１０．６Ｈｚ）、３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、２．６８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜１．４２（ｍ，１０Ｈ）、０．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６０７．１９６７。実測値：６０７．１９６０。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．１Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．４６；Ｓ，９．５１。実測値：Ｃ，４８．４３；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．２５；Ｓ，９．２３。
【０７３５】
（実施例Ｈ１１）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−３Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７３６】
【化２１３】
2006518368.tif 000217
【０７３７】
出発原料を、次のように調製した：
ニペコ酸（Ｓ）−エチル
【０７３８】
【化２１４】
2006518368.tif 000218
【０７３９】
Ａｂｅｌｅ、ｅｔ  ａｌ．（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  ８２、１５３９−１５５８（１９９９））により記載されているように、ラセミ体ニペコ酸エチルの分離により得た。ＮＭＲによりラセミ化合物からの混合物と比較して、Ｍａｇｎｕｓ、ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，１１６６−１１７０（１９９１））により記載されているように、２Ｓ−ナフチル−エチル尿素誘導体としての光学純度に関して、Ｄ−酒石酸塩から遊離させたニペコ酸（Ｓ）−エチルを分析した。さらに精製することなく使用した。
Ｎ−カルボエトキシ−ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸エチル
【０７４０】
【化２１５】
2006518368.tif 000219
【０７４１】
ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ニペコ酸エチル（１．０２ｇ、６．５１ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（０．７５２ｍＬ、６．８４ミリモル）を０℃で、クロロギ酸エチル（０．６４１ｍＬ、６．７０ミリモル）で処理し、一晩放置して周囲温度まで徐々に加温した。生じた混合物を１０％ＫＨＳＯ４水溶液（１５ｍｌ）と共に攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させると、黄色の油１．４９ｇが収率１００％で得られたが、これは、Ｒ異性体（国際公開第９９／２１８５５号）で報告されたスペクトルと同一のＮＭＲスペクトルを示し、これを、さらに精製することなく使用した。
（１−メチル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−メタノール
【０７４２】
【化２１６】
2006518368.tif 000220
【０７４３】
国際公開第９９／２１８５５号がＲ異性体に関して記載しているように、Ｎ−カルボエトキシ−ピペリジン−３Ｓ−カルボン酸エチルをＴＨＦ中で、ＬｉＡｌＨ４を用いて還元すると、黄色の油５６２ｍｇが収率６７％で得られたが、これは、Ｒ異性体と一致するＮＭＲスペクトルを有し、これをさらに精製することなく使用した。
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−３Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７４４】
【化２１７】
2006518368.tif 000221
【０７４５】
実施例Ｈ２での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および粗製の（１−メチル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−メタノールから、０．５％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から、１％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の段階的勾配を用いる円形クロマトグラフィーの後に、硬質の黄色の泡状物質２００ｍｇが収率５０％で得られ、ＣＨＣｌ３／ヘキサンから白色の固体として沈殿させ、融点決定の試みにより、＞１１０℃で分解が生じた。
８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，８．３，８．８Ｈｚ）、７．０２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９，１．３，８．３Ｈｚ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１０．７Ｈｚ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１０．７Ｈｚ）、３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，１４．１Ｈｚ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３４１１、２９３７、１６１８、１５８９、１５４７、１４６３、１３６０、１１６８、１００２ｃｍ−１。
ＬＣＣＩＭＳ：（ＭＨ＋）６０７．１０。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．５ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，５２．２８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１２．８３；Ｓ，９．７９。実測値：Ｃ，５２．１８；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．５７；Ｓ，９．７９。
【０７４６】
この実施例Ｈ１１の表題の化合物を次のように調製した。１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−３Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（０．８０ｇ、１．３２ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）懸濁液に室温で、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．８２４ｍｌ、３．２９ミリモル）溶液を加えた。生じた溶液を０．５時間攪拌し、真空濃縮すると、クリーム状の泡状物質が収率１００％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．１Ｈｚ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．６４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．４０；Ｃｌ，９．６２；Ｓ，８．７０。実測値：Ｃ，４５．７０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１１．０３；Ｃｌ，１０．００；Ｓ，８．４２。
【０７４７】
（実施例Ｈ１２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピロリジン−２Ｓ−イルメトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７４８】
【化２１８】
2006518368.tif 000222
【０７４９】
実施例Ｈ２での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および（Ｓ）−（−）−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジンから、１％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーの後に、黄色の泡状物質が収率４９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．８Ｈｚ）、７．４８〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．１５〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９３．１８１６。実測値：５９３．１８１２。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．９０；Ｈ，５．１９；Ｎ，１３．９７；Ｓ，１０．６６。実測値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．７１；Ｓ，１０．３６。
【０７５０】
（実施例Ｈ１３）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−１ＲＳ−メチル−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７５１】
【化２１９】
2006518368.tif 000223
【０７５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｂｒ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０９〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．３３（ｍ，５Ｈ）、２．８５〜２．７４（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５８１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．５０ＨＣｌ・０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．６４；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．００；Ｓ，９．２６。実測値：Ｃ，４３．６４；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．２１；Ｓ，９．２６。
【０７５３】
（実施例Ｈ１４）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７５４】
【化２２０】
2006518368.tif 000224
【０７５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０９〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．４３  ９ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５９３。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・３．５ＨＣｌ・２．４０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４０．９０；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．０１；Ｓ，８．４０。実測値：Ｃ，４０．９４；Ｈ，５．２６；Ｎ，１０．９０；Ｓ，８．４６。
【０７５６】
（実施例Ｈ１５）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７５７】
【化２２１】
2006518368.tif 000225
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０８〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．５６〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５８１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．５ＨＣｌ・０．９０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．６４；Ｈ，５．０３；Ｎ，１２．２１；Ｓ，９．３２。実測値：Ｃ，４３．６１；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．２４；Ｓ，９．２９。
【０７５９】
（実施例Ｈ１６）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−ピペリジン−３ＲＳ−イルオキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７６０】
【化２２２】
2006518368.tif 000226
【０７６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５９３。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・３．２５ＨＣｌ・３．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４０．８１；Ｈ，５．１７；Ｎ，１０．９８；Ｓ，８．３８。実測値：Ｃ，４０．８０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１０．９２；Ｓ，８．２４。
【０７６２】
（実施例Ｈ１７）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７６３】
【化２２３】
2006518368.tif 000227
【０７６４】
実施例Ｈ２での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−メタノンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｂｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．１８〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｂｓ，２Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．６０〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９１（５，６Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ４Ｓ２Ｃｌ２（ＭＨ＋）：５９９．１０６９。実測値：５９９．１０９３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ４Ｓ２Ｃｌ２・１．７５ＨＣｌ・０．１５ＥｔＯＡｃ・０．９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．６；Ｈ，４．７７；Ｎ，１２．１３；Ｓ，９．２６。実測値：Ｃ，４２．６６；Ｈ，４．８７；Ｎ，１２．０８；Ｓ，９．１５。
【０７６５】
（実施例Ｈ１８）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７６６】
【化２２４】
2006518368.tif 000228
【０７６７】
実施例Ｈ２を調製するために使用された方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ２１）および２−ジエチルアミノエタノールから、表題の化合物を収率５４％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４５）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１０（ｍ，３Ｈ）、４．９０〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｔ，６Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５９５。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．５ＴＦＡ・０．７０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．４３；Ｈ，５．２８；Ｎ，１２．７６；Ｓ，９．７４。実測値：Ｃ，４７．３２；Ｈ，５．４１；Ｎ，１２．７４；Ｓ，９．５９。
【０７６８】
（実施例Ｈ１９）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７６９】
【化２２５】
2006518368.tif 000229
【０７７０】
出発原料を、次のように調製した：
（４−アミノ−２−｛１−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７７１】
【化２２６】
2006518368.tif 000230
【０７７２】
実施例Ｈ２での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）およびグリコールアルデヒドジメチルアセタールから、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）の後に、前記の中間体を淡白色の固体として収率９３％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．００（ｍ，３Ｈ）、４．７４〜４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．３７（ｍ，３Ｈ）、３．５１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，６Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ：（ＭＨ−）：５８２．０。
（４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェノキシ）−アセトアルデヒド
【０７７３】
【化２２７】
2006518368.tif 000231
【０７７４】
（４−アミノ−２−｛１−［４−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（０．０７０ｇ、０．１２ミリモル）のアセトン（４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ−メタンスルホン酸（２１μｍｌ、０．２４ミリモル）を−１０℃で加えた。反応溶液を３時間攪拌し、次いで、４℃で一晩貯蔵した。反応溶液に、さらなる量のトリフルオロ−メタンスルホン酸（２１μｌ、０．２４ミリモル）および水２滴を加えた。次いで、反応混合物を３時間還流させ、冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで、生じた溶液をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５３８。
実施例Ｊ６での方法と同様の方法で、（４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェノキシ）−アセトアルデヒドおよびイソプロピルアミンから、実施例Ｈ１９の表題の化合物を調製すると、分取ＨＰＬＣ精製の後に、白色の固体が収率２０％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８〜８．８０（ｍ，３Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．５８〜３．４５（ｍ，６Ｈ）、２．６９〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５８１．３。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．９０ＨＣｌ・０．２０ＥｔＯＡｃ・３．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．３６；Ｓ，８．６７。実測値：Ｃ，４１．８５；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．３６；Ｓ，８．５４。
【０７７５】
（実施例Ｈ２０）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７７６】
【化２２８】
2006518368.tif 000232
【０７７７】
実施例Ｈ１９での方法と同様の方法で、（４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェノキシ）−アセトアルデヒド（実施例Ｈ１９から）およびｔ−ブチルアミンから、表題の化合物を収率２５％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｓ，２Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ）、３．５２〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜２．４８（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）：５９５．１９７３。実測値：５９５．１９６８。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．７０ＨＣｌ・３．００Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．７９；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．２５；Ｓ，８．５８。実測値：Ｃ，４１．７９；Ｈ，５．５４；Ｎ，１１．１６；Ｓ，８．３７。
【０７７８】
（実施例Ｈ２１）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−シクロプロピルアミノ−エトキシ）−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７７９】
【化２２９】
2006518368.tif 000233
【０７８０】
実施例Ｈ１９での方法と同様の方法で、（４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−フェノキシ）−アセトアルデヒド（実施例Ｈ１９から）およびシクロプロピルアミンから、表題の化合物を収率２２％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｂｓ，１Ｈ）、８．５７〜８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１０〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．５２〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．６５〜４．５５（９ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０９〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、０．９〜０．７２（ｍ，４Ｈ）、０．６６〜０．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）：５７９．１６６０。実測値：５７９．１６６９。
【０７８１】
（実施例Ｈ２２）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７８２】
【化２３０】
2006518368.tif 000234
【０７８３】
実施例Ｈ２を調製するために使用された方法と同様の方法で、｛４−アミノ−２−［１−（２−クロロ−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４７）および４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜３．８１（ｍ，８Ｈ）、３．８７〜３．６８（ｍ，７Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６１０。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ２・１．５ＴＦＡ・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．３４；Ｈ，４．０６；Ｎ，１２．３５；Ｓ，８．０７。実測値：Ｃ，４２．５１；Ｈ，４．０５；Ｎ，１２．２８；Ｓ，８．１８。
【０７８４】
（実施例Ｈ２３）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７８５】
【化２３１】
2006518368.tif 000235
【０７８６】
実施例Ｈ２を調製するために使用された方法と同様の方法で、｛４−アミノ−２−［１−（２−クロロ−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４７）および１−ピペリジンエタノールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９９（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３．６０（ｍ，７Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜１．５２（ｍ，１２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６０８。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ２・１．９ＴＦＡ・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．７２；Ｈ，４．１４；Ｎ，１１．７０；Ｓ，７．６５。実測値：Ｃ，４２．７８；Ｈ，４．２４；Ｎ，１１．８７；Ｓ，７．６５。
【０７８７】
（実施例Ｈ２４）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０７８８】
【化２３２】
2006518368.tif 000236
【０７８９】
実施例Ｈ２を調製するために使用された方法と同様の方法で、｛４−アミノ−２−［１−（２−クロロ−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４７）および２−ジメチルアミノ−エタノールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９８（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ２・１．５ＴＦＡ・０．７０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．５６；Ｈ，４．０１；Ｎ，１３．０５；Ｓ，８．５４。実測値：Ｃ，４１．７８；Ｈ，４．３０；Ｎ，１３．２３；Ｓ，８．６１。
【０７９０】
（実施例Ｈ２５）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０７９１】
【化２３３】
2006518368.tif 000237
【０７９２】
実施例Ｈ２を調製するために使用された方法と同様の方法で、｛４−アミノ−２−［１−（２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４８）および２−ジメチルアミノエタノールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，６Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．９７〜２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５７０。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ２・２．４０ＨＣｌ・２．００Ｈ２Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４０．０３；Ｈ，５．２０；Ｎ，１３．９７；Ｓ，９．１４。実測値：Ｃ，４０．２１；Ｈ，５．０２；Ｎ，１３．６９；Ｓ，９．３９。
【０７９３】
方法Ｉ：
【０７９４】
【化２３４】
2006518368.tif 000238
【０７９５】
（実施例Ｉ１）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０７９６】
【化２３５】
2006518368.tif 000239
【０７９７】
出発原料を、次のように調製した：
１−メトキシメチル−イミダゾール
【０７９８】
【化２３６】
2006518368.tif 000240
【０７９９】
イミダゾール（１．００ｇ、１４．７ミリモル）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に−７８℃で、水素化ナトリウム（油中６０％の分散液０．８８ｇ、２２．０ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物を放置して室温まで加温し、３０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却し、クロロメチルメチルエーテル（１．０６ｍｌ、１４．０ミリモル）を徐々に加えた。−７８℃での２時間の後に、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、反応をクエンチした。溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、油１．３ｇが得られたが、これは、ＮａＨ分散油を含み、以前のものと一致する１Ｈ  ＮＭＲを示し（Ｚｈａｏ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４０、ｐｐ．２１６−２２５（１９９７））、これを、さらに精製することなく使用した。
【０８００】
表題の化合物を次のように調製した。１−メトキシメチル−イミダゾール（２１６ｍｇ、１．９５ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に−７８℃で、ｔ−ブチルリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．７Ｍを２．４ｍｌ）を徐々に加えた。２０分後に、ＺｎＣｌ２（６６３ｍｇ、４．８６ミリモル）を加え、混合物を放置して室温まで加温し、さらに６０分間攪拌した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；２００ｍｇ、０．３９０ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４；１２ｍｇ、０．０１３ミリモル）を加え、混合物をアルゴン下に２時間還流させた。溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を０．１のＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体を３８％ＨＣｌ（１０ｍｌ）、エタノール（１５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）からなる溶液に溶かし、２時間還流させた。溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。分画からの濃縮物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をアセトニトリル（３０ｍｌ）、水（９０ｍｌ）および３８％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）中に入れ、蒸発させると、白色の粉末２６ｍｇが収率１１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１３（ｄ１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、８．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、２．９８〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５４６。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．４ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４３．１９；Ｈ，４．２６；Ｎ，１４．１０；Ｓ，９．２３。実測値：Ｃ，４２．８５；Ｈ，４．６７；Ｎ，１４．５０；Ｓ，９．２７。
【０８０１】
（実施例Ｉ２）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８０２】
【化２３７】
2006518368.tif 000241
【０８０３】
実施例Ｉ１での条件と同様の条件を伴う経路で、表題の化合物を調製した。４−メチルイミダゾールおよび１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）、凍結乾燥前の分取ＨＰＬＣ精製およびＨＣｌでの分画の処理により、白色の固体が全体収率３０％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１２（ｄ１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３Ｈｚ）、８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５３〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ，３Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６０．１３４５。実測値：５６０．１３３８。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．７１；Ｈ，４．３８；Ｎ，１４．４８；Ｓ，９．４７。実測値：Ｃ，４４．３１；Ｈ，４．２８；Ｎ，１４．２５；Ｓ，９．９２。
【０８０４】
（実施例Ｉ３）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０８０５】
【化２３８】
2006518368.tif 000242
【０８０６】
実施例Ｉ１での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−メチル−イミダゾールを処理し、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−メタノン（実施例Ｆ２１）とカップリングさせ、分取ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４６〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７５〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．７０〜３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．７５〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６０。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．６９；Ｈ，３．２０；Ｎ，１２．４５；Ｓ，８．１４。実測値：Ｃ，４２．４９；Ｈ，３．４６；Ｎ，１２．４３；Ｓ，８．１１。
【０８０７】
（実施例Ｉ４）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８０８】
【化２３９】
2006518368.tif 000243
【０８０９】
出発原料を、次のように調製した：
２−メチル−１−トリフェニルメチル−イミダゾール
【０８１０】
【化２４０】
2006518368.tif 000244
【０８１１】
２−メチル−イミダゾール（０．８２ｇ、１０ミリモル）、塩化トリフェニルメチル（２．７８ｇ、１０．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０ｇ、１０ミリモル）からなるＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下に除去した。生じた残留物を酢酸エチルに溶かし、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をエチルエーテルと共に粉砕し、濾過により集め、真空下に乾燥させると、白色の固体３．０ｇが収率９５％で得られ、これは、以前のもの（Ｋｉｒｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４３、ｐｐ．４３８１−４３８３（１９７８））と一致する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示し、さらに精製することなく使用した。
１−（４−アミノ−２−｛４−［６−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−スルホニル］−シクロヘキシルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８１２】
【化２４１】
2006518368.tif 000245
【０８１３】
実施例Ｉ１での方法と同様の方法で調製した。２−メチル−１−トリフェニルメチル−イミダゾールを処理し、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）とカップリングさせ、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５０〜７．１５（ｍ，１８Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．６０，（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒ，１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０８１４】
この実施例の表題の化合物を次のように調製した。１−（４−アミノ−２−｛４−［６−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピリジン−３−スルホニル］−シクロヘキシルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンを１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、室温で３０分間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末５３ｍｇが収率４７％で得られた（２ステップで、２−クロロピリジンおよび実施例Ｆ２１から）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ）、７．６２（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．６０，（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒ，１Ｈ）、３．６６〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６０。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．５ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．１０；Ｈ，４．１４；Ｎ，１４．６６；Ｓ，９．５９。実測値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，４．４０；Ｎ，１４．６９；Ｓ，９．３９。
【０８１５】
（実施例Ｉ５）
塩酸１−［４−アミノ−２−｛１−［６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【０８１６】
【化２４２】
2006518368.tif 000246
【０８１７】
表題の化合物を次のように調製した。４−ヨード−１−メチル−イミダゾール（２０７ｍｇ、１．００ミリモル；Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．）、ビス（ピナコラト）−二ホウ素（２７９ｍｇ、１．１０ミリモル）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ミリモル）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）；２４ｍｇ、０．０３ミリモル）からなるＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を放置して、室温まで冷却し、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；１８０ｍｇ、０．５００ミリモル）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５ｍｌ）およびさらなるＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３ミリモル）を連続して加えた。混合物を８０℃に一晩加熱した。溶剤を減圧下に除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を０．１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の固体にし、これを、凍結乾燥前に、分取ＨＰＬＣにより精製し、分画をＨＣｌで処理すると、白色の粉末１４ｍｇが収率５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０４（ｓ，２Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０〜７．４８（ｍ，１Ｈ，）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）：５６０．１３４５。実測値：５６０．１３６０。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・０．５８ＥｔＯＡｃ・２．８４ＨＣｌの計算値：Ｃ，４４．２６；Ｈ，４．３０；Ｎ，１３．７３；Ｓ，８．９８。実測値：Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１３．７３；Ｓ，８．８１。
【０８１８】
（実施例Ｉ６）
塩酸１−｛４−アミノ−２−［１−（［２，３’］ビピリジニル−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８１９】
【化２４３】
2006518368.tif 000247
【０８２０】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；１．５０ｇ、２．９２ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（４．３０ｇ、２９．２ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．７０ｇ、０．６１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６．０ｇ）のＨ２Ｏ／ＴＨＦ（３０／８０ｍｌ）溶液を脱気し、還流で７２時間加熱した。混合物を放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。生じた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーにより、黄色の固体０．９４ｇが収率５８％で得られ、これを、３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中に入れ、過剰の１Ｎ  ＨＣｌで処理し、凍結乾燥させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．３９（ｓ，２Ｈ）、８．３０〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．７２（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５５７。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２．５ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４１；Ｈ，３．９６；Ｎ，１２．７１；Ｓ，９．７０。実測値：Ｃ，４５．６７；Ｈ，４．２６；Ｎ，１２．６１；Ｓ，９．５５，
【０８２１】
（実施例Ｉ７）
１−｛４−アミノ−２−［１−（［２，４’］ビピリジニル−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８２２】
【化２４４】
2006518368.tif 000248
【０８２３】
１−｛４−アミノ−２−［１−（［２，３’］ビピリジニル−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ６）での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；４１０ｍｇ、０．７８９ミリモル）および４−ピリジルボロン酸（４９０ｍｇ、０．３９８ミリモル；Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）および溶離剤として０．５％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色の固体が収率１１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ）、６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，１０．３Ｈｚ）、１．７２〜１．６８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．８Ｈ２Ｏ・０．２ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，５０．８３；Ｈ，４．４７；Ｎ，１４．１１；Ｓ，１０．７７。実測値：Ｃ，５０．９９；Ｈ，４．１４；Ｎ，１３．９２；Ｓ，１０．４１。
【０８２４】
（実施例Ｉ８）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０８２５】
【化２４５】
2006518368.tif 000249
【０８２６】
表題の化合物を次のように調製した。Ｂｌｅｉｃｈｅｒ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．４３、ｐｐ．１１０９−１１１８（１９９８）の条件に従い、１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４２；６００ｍｇ、１．００ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．５ミリモル）からなるＤＭＥ（３．６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍｌ）中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、２７ｍｇ）、ＣｕＩ（９．５ｍｇ）およびＰＰｈ３（２５ｍｇ）を順次加えた。混合物を半時間攪拌し、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（０．３７ｇ、２．５ミリモル）を加えた。８０℃に４時間加熱した後に、さらなるＰｄ／Ｃ、ＣｕＩ、ＰＰｈ３およびさらなるジエチル（３−ピリジル）ボラン（１．０３ｇ、６．９５ミリモル）を加えた。８０℃での３日間の後に、メタノールを加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機溶液を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の固体が得られ、これを、分取ＨＰＬＣにより精製すると、黄色の固体０．２６ｇが収率４７％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．２７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９１（ｂｒ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．４２〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ：（ＭＨ＋）：５５６。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・２．０ＴＦＡ・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４６；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．８３；Ｓ，８．０９。実測値：Ｃ，４５．５４；Ｈ，３．５４；Ｎ，８．６５；Ｓ，８．００。
【０８２７】
（実施例Ｉ９）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンＤグルクロン酸塩
【０８２８】
【化２４６】
2006518368.tif 000250
【０８２９】
出発原料を、次のように調製した。
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩（実施例Ｉ８）での方法と同様で、Ｂｌｅｉｃｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６３、ｐｐ．１１０９−１１１８（１９９８）に記載されている手順と一致する方法で、調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４２）および１−ジメチルアミノ−２−プロピンをカップリングさせると、暗褐色の固体が得られ、これを、酢酸エチルから再結晶させると、淡褐色の結晶２５０ｍｇが収率５８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｂｒ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．９２〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６０。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，４．９３；Ｎ，１２．３７；Ｓ，１１．３３。実測値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，４．９８；Ｎ，１２．３４；Ｓ，１１．１８。
【０８３０】
表題の化合物を次のように調製した。１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（１００ｍｇ、０．１７９ミリモル）およびＤ−グルクロン酸（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）を９５％エタノール（５ｍｌ）中に入れ、沸騰するまで加熱し、澄明な溶液が得られるまで水を加えた。溶剤を真空下に除去した。白色の沈殿物が得られるまで、生じた白色の固体の温エタノール溶液を水で希釈した。濾過および乾燥により、黄色の固体１０４ｍｇが収率６９％で得られ、融点決定の試みは、発泡を伴い、１００℃以上で分解した。
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．５３（ｂｓ，４Ｈ）、７．２０（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．７４（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．６２〜３．２８（ｍ，８Ｈ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，８．７Ｈｚ）、２．８３（ｓ，６Ｈ）、２．１０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・Ｃ６Ｈ１０Ｏ７・ＥｔＯＨ・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．３８；Ｓ，７．６７。実測値：Ｃ，４９．１７；Ｈ，５．５３；Ｎ，８．２３；Ｓ，７．５８。
【０８３１】
（実施例Ｉ１０）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンＤ−グルクロン酸塩
【０８３２】
【化２４７】
2006518368.tif 000251
【０８３３】
出発原料を、次のように調製した。
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
酢酸（１ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、湿潤なＤｅＧｕｓｓａタイプ）の混合物を水素雰囲気下に１５分間攪拌し、その後、１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ９から；１００ｍｇ、０．１５ミリモル）の酢酸（２ｍｌ）溶液を加えた。５時間後に、触媒を濾別し、すすいだ。濾液を、黄色の固体になるまで真空濃縮し、これを、０．５％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から１％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の段階的勾配を用いる円形クロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶させると、所望の生成物６２ｍｇが白色の固体として収率７３％で得られた；融点１１７〜１２０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５〜７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．１，７．１，８．２Ｈｚ）、５．８２（ｂｓ，１Ｈ）、３．６８（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．３８（ｂｓ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、２．４８（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４，１２．１，１２．１Ｈｚ）、２．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、２．２４（ｓ，６Ｈ）、２．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．９，１３．１Ｈｚ）、１．９０〜１．５５（ｍ，６Ｈ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３３１０、２９４１、１６１９、１５５１、１４６４、１３５４、１１６２、１０９２、１００２ｃｍ−１。
ＥＳＩＭＳ：（ＭＨ＋）５６４。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２ＣＨＣｌ３・０．９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．１２；Ｈ，５．５１；Ｎ，１１．６０；Ｓ，１０．６２。実測値：Ｃ，５２．１２；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．５５；Ｓ，１０．６８。
【０８３４】
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンＤグルクロン酸塩（実施例Ｉ９）での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製し、黄色の固体２８ｍｇを収率４３％で得た：融点決定を試みると、発泡し、１２５℃以上で分解した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，８．４，１４．９Ｈｚ）、７．０２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，７．４，８．３Ｈｚ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．７６〜３．５７（ｍ，１１Ｈ）、３．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，３．８，４．８Ｈｚ）、３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，３．４，６．０Ｈｚ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，９．０Ｈｚ）、２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）、２．８５〜２．７８（ｍ，８Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．０８（ｄｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０，１１．８，１２．６Ｈｚ）、１．６２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．１，２０．１Ｈｚ）、１．２０（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・Ｃ６Ｈ１０Ｏ７・０．５ＥｔＯＨ・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．５７；Ｓ，７．８５。実測値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，５．９０；Ｎ，８．３５；Ｓ，７．７４。
【０８３５】
（実施例Ｉ１１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８３６】
【化２４８】
2006518368.tif 000252
【０８３７】
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩（実施例Ｉ８）での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および１−ジメチルアミノ−２−プロピンをカップリングさせると、白色の固体３１０ｍｇが収率５５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１，１Ｈｚ）、７．９９（ｂｒ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、１．９９〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４２（ｍ，２Ｈ，）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５３．５６；Ｈ，４．６７；Ｎ，１４．９９；Ｓ，１１．４４。実測値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，４．７１；Ｎ，１４．９０；Ｓ，１１．３３。
【０８３８】
（実施例Ｉ１２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８３９】
【化２４９】
2006518368.tif 000253
【０８４０】
実施例Ｉ１０での１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンでの方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１１）を水素化し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、硬質の黄色の泡状物質７５ｍｇが収率７４％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ）、３．７０〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２，７．６Ｈｚ）、２．０４〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，５．５０；Ｎ，１４．５１；Ｓ，１１．０７。実測値：Ｃ，５２．１４；Ｈ，５．４８；Ｎ，１４．３３；Ｓ，１０．８８。
【０８４１】
（実施例Ｉ１３）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０８４２】
【化２５０】
2006518368.tif 000254
【０８４３】
出発原料を、次のように調製した。
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−２−イニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８４４】
【化２５１】
2006518368.tif 000255
【０８４５】
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩（実施例Ｉ８）での方法と同様の方法で調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４２）および１−プロプ−２−イニル−ピロリジン（Ｖｉｏｌａ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５８、ｐｐ．５０６７−７５（１９９３）をカップリングさせると、白色の固体３１０ｍｇが収率５５％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８０（ｂｒ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ）、８．２３（ｂｒ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９１〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、２．９８〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、１．８１〜０．１７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５８７．１５。
【０８４６】
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１０）と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−２−イニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（２００ｍｇ、０．３４ミリモル）を水素化し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、黄色の固体１１４ｍｇが収率５７％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｂｒ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ）、８．０１（ｂｒ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．６４〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．２６〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７２〜２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜１．８２（ｍ，８Ｈ）、１．６４〜１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５９１．２０１８。実測値：５９０．２０４１。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・２．２ＣＦ３ＣＯＯＨの計算値：Ｃ，４３．８８；Ｈ，４．２４；Ｎ，９．７８；Ｓ，７．４６。実測値：Ｃ，４３．８５；Ｈ，４．２１；Ｎ，９．６９；Ｓ，７．５８。
【０８４７】
（実施例Ｉ１４）
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０８４８】
【化２５２】
2006518368.tif 000256
【０８４９】
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８５０】
【化２５３】
2006518368.tif 000257
【０８５１】
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ９）での方法と同様の方法で、表題の中間体を調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンおよび１−プロプ−２−イニル−ピペリジン（Ｖｉｏｌａ、ｅｔ  ａｌ．，、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５８、ｐｐ．５０６７−７５（１９９３））をカップリングさせると、黄色の固体４４５ｍｇが収率７４％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｂｒ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、７．９９（ｂｒ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６２〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５９〜１．４２（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６０１．１０。
【０８５２】
１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１０）と同様の方法で、表題の化合物を調製した。１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンを水素化し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の固体２００ｍｇが収率９１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｂｒ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ）、７．９９（ｂｒ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、３．５５〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、３．１４〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．３０（ｍ，７Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６０５．２１７５。実測値：６０５．２１５９。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・２．５ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．６６；Ｈ，４．２７；Ｎ，９．２６；Ｓ，７．０６。実測値：Ｃ，４３．５３；Ｈ，４．３２；Ｎ，９．１９；Ｓ，７．５８。
【０８５３】
（実施例Ｉ１５）
｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８５４】
【化２５４】
2006518368.tif 000258
【０８５５】
｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ２１；１．００ｇ、１．９５ミリモル）のジオキサン（４０ｍｌ）溶液を脱気し、アルゴンでパージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７３ｍｇ、０．４０ミリモル）、トリブチルビニルスズ（１．７ｍｌ、５．８５ミリモル）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間半攪拌し、放置して冷却し、溶剤を蒸発させ、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体０．８１ｇが収率８２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０１（ｂｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，７．９Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１７．４Ｈｚ）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）。
ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０６。
【０８５６】
（実施例Ｉ１６）
｛４−アミノ−２−［１−（２−ビニル−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８５７】
【化２５５】
2006518368.tif 000259
【０８５８】
実施例Ｉ１５の方法と同様の方法で、（４−アミノ−２−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４７）から表題の化合物を調製した
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，２Ｈ）、８．０１（ｂｓ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１７．４Ｈｚ）、６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）、５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７。
【０８５９】
方法Ｊ：
【０８６０】
【化２５６】
2006518368.tif 000260
【０８６１】
（実施例Ｊ１）
１−［４−アミノ−２−｛１−［４−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８６２】
【化２５７】
2006518368.tif 000261
【０８６３】
表題の化合物を次のように調製した。４−｛４−［４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンズアルデヒド（実施例Ｆ４３；１００ｍｇ、０．２００ミリモル）、Ｎ−メチルエチレンジアミン（１７６μｌ、２．００ミリモル）およびイオウ（５０ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液を１２時間還流させた。溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／１）でのカラムクロマトグラフィーにより、白色の粉末３４ｍｇが収率３１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９４〜８．８７（ｍ，２Ｈ）、８．８０〜８．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９３〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５６（ｍ，５Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５６１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，４．７８；Ｎ，１４．７５；Ｓ，１１．２６。実測値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，４．８９；Ｎ，１４．６３；Ｓ，１１．０１。
【０８６４】
（実施例Ｊ２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８６５】
【化２５８】
2006518368.tif 000262
【０８６６】
表題の化合物を次のように調製した。４−｛４−［４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンズアルデヒド（実施例Ｆ４３；２００ｍｇ、０．４００ミリモル））２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（１７０ｍｇ、２．００ミリモル）およびＮａＨＳＯ３（８０ｍｇ、０．６ミリモル）からなるＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を１００℃に１時間加熱した。減圧下に溶剤を除去した。生じた残留物中の酢酸エチル溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をエチルエーテルと共に粉砕し、濾過すると、白色の粉末１５０ｍｇが収率６５％で得られた
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５７５
元素分析：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．４０ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，５．１６；Ｎ，１３．７８；Ｓ，１０．５１。実測値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．６６；Ｓ，１０．７７。
【０８６７】
（実施例Ｊ３）
４−（４−｛４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンズアミジン
【０８６８】
【化２５９】
2006518368.tif 000263
【０８６９】
表題の化合物を次のように調製した。４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（実施例Ｆ１８；５００ｍｇ、１．００ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）懸濁液に０℃で、無水ＨＣｌ（ｇ）を１５分間通過させた。反応フラスコを密閉し、周囲温度で２８時間攪拌した。減圧下に溶剤を除去し、生じた残留物をエタノール（３０ｍｌ）に入れた。炭酸アンモニウム（４５５ｍｇ、４．９５ミリモル）を加え、混合物をさらに２８時間攪拌した。溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（２ｍｍ）精製（２％（５８％ＮＨ４ＯＨ）／１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、黄色の固体１２０ｍｇが収率２５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５２〜７．４２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．６６〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：４８６．１７７０。実測値：４８６．１７８３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ・０．６Ｈ２Ｏ・０．５  ＮＨ４ＯＨ・０．８ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，４４．３９；Ｈ，４．４６；Ｎ，１４．７６；Ｓ，１０．４０。実測値：Ｃ，４４．０９；Ｈ，４．７２；Ｎ，１４．４８；Ｓ，１０．５０。
【０８７０】
（実施例Ｊ４）
Ｉ−（４−アミノ−２−｛１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０８７１】
【化２６０】
2006518368.tif 000264
【０８７２】
表題の化合物を次のように調製した。４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（実施例Ｆ１８；２５０ｍｇ、０．５００ミリモル）、ＮａＮ３（０．１２ｇ、２．０ミリモル）およびＮＨ４Ｃｌ（０．２０ｇ、４．０ミリモル）からなるＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を７０℃で６０分間加熱した。減圧下に溶剤を除去し、生じた残留物の酢酸エチル溶液を、水で洗浄し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、固体８８ｍｇが収率３２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．１１〜７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．５８〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．７２〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５４７．１１４１。実測値：５４７．１１５７。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２・０．８０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４４．４４；Ｈ，３．２９；Ｎ，１７．５７；Ｓ，１０．０５。実測値：Ｃ，４４．２５；Ｈ，３．４７；Ｎ，１７．５０；Ｓ，１０．００。
【０８７３】
（実施例Ｊ５）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８７４】
【化２６１】
2006518368.tif 000265
【０８７５】
表題の化合物を次のように調製した。４−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンゾニトリル（実施例Ｆ１８；２００ｍｇ、０．４００ミリモル）、２−アミノ−エタノール（４８８ｍｇ、８．００ミリモル）およびＺｎＣｌ２（１００ｍｇ）からなるクロロベンゼン（１０ｍｌ）中の混合物を４時間還流させた。生じた溶液を酢酸エチルで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５／１０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより、白色の粉末１１５ｍｇが収率５１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．６０〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５４８
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，５２．６４；Ｈ，４．２３；Ｎ，１２．７９；Ｓ，１１．７１。実測値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，４．３８；Ｎ，１２．８１；Ｓ，１１．６６。
【０８７６】
（実施例Ｊ６）
塩酸１−｛４−アミノ−２−［１−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８７７】
【化２６２】
2006518368.tif 000266
【０８７８】
表題の化合物を次のように調製した。ピロリジン（０．５０ｍｌ、６．０ミリモル）、４−｛４−［４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−ベンズアルデヒド（実施例Ｆ４３；５１０ｍｇ、１．００ミリモル）、シアノホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ；０．０４ｇ、０．７ミリモル）、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ３３６、０．３２ｍｌ、０．７０ミリモル）、３Å分子ふるい、ＣＨ３ＯＨ中２．５ＮのＨＣｌ（０．８ｍｌ、２ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）からなる混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）に入れ、エチルエーテルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。分取ＨＰＬＣによる精製およびＨＣｌでの分画の処理により、所望の生成物が収率４５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．２８〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．７５〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５６２．１７５２。実測値：５６２．１７４３。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．４０ＨＣｌ・１．６９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．２９，Ｎ，１０．８９；Ｓ，９．９７。実測値：Ｃ，４８．５５；Ｈ，５．４２；Ｎ，１０．８５；Ｓ，９．６０。
【０８７９】
（実施例Ｊ７）
１−（４−アミノ−２−｛１−［４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０８８０】
【化２６３】
2006518368.tif 000267
【０８８１】
実施例Ｊ６での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，２Ｈ）、７．８２（ｂｓ，４Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．２０〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６８〜３．５２（ｍ，６Ｈ）、３．４０〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）：５９１。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２．７０ＨＣｌ・１．４０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．３９；Ｈ，５．２９；Ｎ，１１．６３；Ｓ，８．９８。実測値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．６３；Ｓ，８．７４。
【０８８２】
（実施例Ｊ８）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０８８３】
【化２６４】
2006518368.tif 000268
【０８８４】
実施例Ｊ６での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，２Ｈ）、８．１７〜８．０２  ｂｓ，２Ｈ）、７．９５〜７．８２（ｍ，４Ｈ）、７．６２〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．０８〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５７８．１７０７。実測値：５７８．１７２０。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・１．６０ＨＣｌ・０．３０ＣＨ３ＣＮ・０．６０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．４７；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．２６；Ｓ，９．７３。実測値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．２６；Ｎ，１１．０９；Ｓ，９．４７。
【０８８５】
（実施例Ｊ９）
１−｛４−アミノ−２−［１−（４−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０８８６】
【化２６５】
2006518368.tif 000269
【０８８７】
実施例Ｊ６での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１８（ｂｓ，２Ｈ）、８．９４〜８．８２（ｍ，４Ｈ）、７．６８〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．３５（ｍ，７Ｈ）、２．９３（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．０８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）：５９３．２１８０。実測値：５９３．２１８９。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．２１；Ｈ，５．７５；Ｎ，１１．９８；Ｓ，９．１４。実測値：Ｃ，４６．３７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．９８；Ｓ，９．０５。
【０８８８】
（実施例Ｊ１０）
１−｛４−アミノ−２−｛１−［４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【０８８９】
【化２６６】
2006518368.tif 000270
【０８９０】
実施例Ｊ６での方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｓ，２Ｈ）、８．８０〜８．６１（ｍ，４Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、３．９０〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＭＳ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）：６０５．２１８０。実測値：６０５．２１５７。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２．５ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．１１；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．７７；Ｓ，８．９８。実測値：Ｃ，４７．１１；Ｈ，５．４４；Ｎ，１１．６１；Ｓ，９．０３。
【０８９１】
方法Ｋ：
【０８９２】
【化２６７】
2006518368.tif 000271
【０８９３】
（実施例Ｋ１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（３，５−シス−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８９４】
【化２６８】
2006518368.tif 000272
【０８９５】
表題の化合物を次のように調製した。１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５；２００ｍｇ、０．３５０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）およびシス−２，６−ジメチルピペラジン（２００ｍｇ、１．７５ミリモル）を順次加えた。混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで、水（５００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、生成物７５ｍｇが淡黄色の固体として収率３８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．５９〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．９７〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．７９〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０１〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．８Ｈｚ）、１．５８〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．８Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５０．６２；Ｈ，６．３９；Ｎ，１４．１７。実測値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，６．３１；Ｎ，１３．８８。
【０８９６】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）および対応するアミンから、次の実施例Ｋ２からＫ１６の化合物を調製した。
【０８９７】
（実施例Ｋ２）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３−イミダゾール−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０８９８】
【化２６９】
2006518368.tif 000273
【０８９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｒ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，８．２Ｈｚ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）
元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４８．７８；Ｈ，５．０３；Ｎ，１５．５２。実測値：Ｃ，４８．５３；Ｈ，４．８１；Ｎ，１５．６４。
【０９００】
（実施例Ｋ３）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３−トリアゾール−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９０１】
【化２７０】
2006518368.tif 000274
【０９０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｒ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｂｒ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，８．４Ｈｚ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）、４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．６Ｈｚ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．９８；Ｈ，４．６７；Ｎ，１８．７７。実測値：Ｃ，４５．８５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１８．５１。
【０９０３】
（実施例Ｋ４）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９０４】
【化２７１】
2006518368.tif 000275
【０９０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９６〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１３（ｓ，６Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，７．７Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．８３；Ｎ，１３．５０。実測値：Ｃ，４８．７４；Ｈ，５．５７；Ｎ，１３．６４。
【０９０６】
（実施例Ｋ５）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９０７】
【化２７２】
2006518368.tif 000276
【０９０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、７．１１〜７．０１（ｍ，４Ｈ）、３．６１〜３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０１〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０２〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１２．１７。実測値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１１．８７。
【０９０９】
（実施例Ｋ６）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９１０】
【化２７３】
2006518368.tif 000277
【０９１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）、３．５９〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜２．８４（ｍ，６Ｈ）、２．４３〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０２〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．５７〜１．２９（ｍ，５Ｈ）、０．９２〜０．７５（ｍ，４Ｈ）、０．５２〜０．３４（ｍ，２Ｈ）、０．１４〜０．００（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，６．４３；Ｎ，１２．４０。実測値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．０５。
【０９１２】
（実施例Ｋ７）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９１３】
【化２７４】
2006518368.tif 000278
【０９１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．５８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９７〜２．８４（ｍ，３Ｈ）、２．３９〜２．１９（ｍ，５Ｈ）、２．０１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，７．４Ｈｚ）、１．５７〜１．２７（ｍ，９Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，５．９２；Ｎ，１３．２７。実測値：Ｃ，５２．１２；Ｈ，６．１７；Ｎ，１２．９２。
【０９１５】
（実施例Ｋ８）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９１６】
【化２７５】
2006518368.tif 000279
【０９１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．５８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９８〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．４６〜２．３３（ｍ，５Ｈ）、２．０２〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，７．７Ｈｚ）、１．７３〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．５６；Ｈ，５．７９；Ｎ，１３．４０。実測値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１３．０１。
【０９１８】
（実施例Ｋ９）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９１９】
【化２７６】
2006518368.tif 000280
【０９２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，４Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９９〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．０１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．７Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，５．３２；Ｎ，１３．６９。実測値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，５．４３；Ｎ，１３．５０。
【０９２１】
（実施例Ｋ１０）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（［シス／トランス］−オクタヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９２２】
【化２７７】
2006518368.tif 000281
【０９２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８  ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．５８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０９〜２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．８３〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜０．７６（ｍ，２０Ｈ）。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，６．５１；Ｎ，１１．６０。実測値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，６．６２；Ｎ，１１．６９。
【０９２４】
（実施例Ｋ１１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９２５】
【化２７８】
2006518368.tif 000282
【０９２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８  ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、５．７２〜５．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９８〜２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．４７〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．７９。実測値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，５．７５；Ｎ，１３．０９。
【０９２７】
（実施例Ｋ１２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９２８】
【化２７９】
2006518368.tif 000283
【０９２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１  ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．６３〜３．４４（ｍ，６Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９９〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４１〜２．２４（ｍ，６Ｈ）、２．０１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．４７；Ｈ，５．５７；Ｎ，１３．１１。実測値：Ｃ，４９．５５；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．８２。
【０９３０】
（実施例Ｋ１３）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（チオモルホリン−４−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９３１】
【化２８０】
2006518368.tif 000284
【０９３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０  ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．６０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９７〜２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．７２〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０３〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．７Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜０．８９（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値：Ｃ，４８．４２；Ｈ，５．３６；Ｎ，１２．８３。実測値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．４５。
【０９３３】
（実施例Ｋ１４）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９３４】
【化２８１】
2006518368.tif 000285
【０９３５】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）および２，２−ジメチルピペラジン（Ｂｏｇｅｓｏ、ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、Ｖｏｌ．３８、ｐｐ．４３８０−４３９２（１９９５））から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５  ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９８〜２．８３（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．２３〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．１５Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，６．３８；Ｎ，１４．５７。実測値：Ｃ，５１．０５；Ｈ，６．１２；Ｎ，１４．２７。
【０９３６】
（実施例Ｋ１５）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９３７】
【化２８２】
2006518368.tif 000286
【０９３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０  ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．５７〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９８〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４４〜２．１８（ｍ，１２Ｈ）、２．００〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，７．６Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，６．３１；Ｎ，１４．６２。実測値：Ｃ，５０．１７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１４．３４。
【０９３９】
（実施例Ｋ１６）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９４０】
【化２８３】
2006518368.tif 000287
【０９４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２ｎＨｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．５８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．９７〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４２〜２．２２（ｍ，１０Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７，７．７Ｈｚ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏ・０．２Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．６２；Ｈ，６．２１；Ｎ，１４．８８。実測値：Ｃ，５０．６１；Ｈ，６．２６；Ｎ，１４．４９。
【０９４２】
（実施例Ｋ１７）
１−（４−｛４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−スルホニル）ブチロニトリル
【０９４３】
【化２８４】
2006518368.tif 000288
【０９４４】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンおよびシアン化カリウムから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．６０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０２〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０３〜１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．６４。実測値：Ｃ，４７．６５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１４．６４。
【０９４５】
（実施例Ｋ１８）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９４６】
【化２８５】
2006518368.tif 000289
【０９４７】
表題の化合物を次のように調製した。４−（４−｛４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタノイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−スルホニル）ブチロニトリル（実施例Ｋ１７；２００ｍｇ、４．３０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（７６０ｍｇ、１１．７ミリモル）および塩化アンモニウム（７６０ｍｇ、１４．２ミリモル）を加えた。生じた混合物を６５℃で４日間加熱した。混合物に、さらなるアジ化ナトリウム（５００ｍｇ、７．７ミリモル）および塩化アンモニウム（５００ｍｇ、９．３ミリモル）を補足した。６５℃での７日後に、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、黄色の固体８０ｍｇが収率３７％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｓ  １Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，８．２Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９，８．２Ｈｚ）、３．６０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９７〜２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ）、２．０１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．３Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．８９；Ｈ，４．９２；Ｎ，２０．２７。実測値：Ｃ，４４．０５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１９．９３。
【０９４８】
（実施例Ｋ１９）
１−｛４−アミノ−２−［１−（３−アゼチジン−１−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９４９】
【化２８６】
2006518368.tif 000290
【０９５０】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）およびアゼチジンから、表題の化合物を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ，２Ｈ）３．５２〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．４０（ｍ，４Ｈ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．２８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１３．９６。実測値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，５．５７；Ｎ，１３．６０。
【０９５１】
（実施例Ｋ２０）
Ｎ−｛１−［３−（４−｛４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ピペリジン−１−スルホニル）−プロピル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０９５２】
【化２８７】
2006518368.tif 000291
【０９５３】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）およびＮ−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドから、表題の化合物を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，２Ｈ）、７．５１〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）３．５３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．４０（ｍ，４Ｈ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．２８；Ｈ，５．９８；Ｎ，１３．９３。実測値：Ｃ，５０．６０；Ｈ，５．７７；Ｎ，１３．６３。
【０９５４】
（実施例Ｋ２１）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（ピリジン−２−イルスルファニル）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９５５】
【化２８８】
2006518368.tif 000292
【０９５６】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）およびピリジン−２−チオールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．６５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，１Ｈ）３．５４〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１８〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ３・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，４．５１；Ｎ，１２．５９。実測値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，４．８０；Ｎ，１２．１９。
【０９５７】
（実施例Ｋ２２）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９５８】
【化２８９】
2006518368.tif 000293
【０９５９】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）および１−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−２−チオールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．５０〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．５７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜２３０１（ｍ，４Ｈ）、２．０７〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ３・０．１Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．６５；Ｈ，４．７３；Ｎ，１４．８９。実測値：Ｃ，４７．８９；Ｈ，５．１３；Ｎ，１４．６０。
【０９６０】
（実施例Ｋ２３）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９６１】
【化２９０】
2006518368.tif 000294
【０９６２】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）およびピリジン−４−チオールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ−６）：δ８．７７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２１〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値：Ｃ，４９．８９；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．５７。実測値：Ｃ，５０．３２；Ｈ，４．７３；Ｎ，１２．５７。
【０９６３】
（実施例Ｋ２４）
１−（４−アミノ−２−｛１−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−プロパン−１−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９６４】
【化２９１】
2006518368.tif 000295
【０９６５】
実施例Ｋ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（３−ヨードプロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ４５）および２−ジメチルアミノ−エタンチオールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，２Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、１．９５〜１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．４６；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．５８。実測値：Ｃ，４７．６０；Ｈ，５．７５；Ｎ，１２．３８。
【０９６６】
（実施例Ｋ２５）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９６７】
【化２９２】
2006518368.tif 000296
【０９６８】
次のように、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（７０ｍｇ、０．１６ミリモル；実施例Ｆ５５）および２−メトキシエチルアミン（３７ｍｇ、０．４９ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を６０℃で３時間攪拌し、溶剤を真空除去し、生じた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末３６ｍｇが収率４５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，１２．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５０４．１５５１。実測値：５０４．１５６７。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・０．８Ｈ２Ｏ・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，３８．６４；Ｈ，４．１３；Ｎ，９．３９；Ｓ，８．６０。実測値：Ｃ，３８．８７；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．４３；Ｓ，８．５２。
【０９６９】
（実施例Ｋ２６）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（シス／トランス−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９７０】
【化２９３】
2006518368.tif 000297
【０９７１】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；１００ｍｇ、０．１６ミリモル）およびシス／トランス−２，５−ジメチルピロリジン（６８ｍｇ、０．６９ミリモル）から、白色の粉末８５ｍｇ（収率７０％）が収率７０％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｂｓ，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，１１．５Ｈｚ）、１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２８．１９１５。実測値：５２８．１９１８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．９１；Ｈ，４．４０；Ｎ，９．２７；Ｓ，８．４９。実測値：Ｃ，４２．６８；Ｈ，４．５８；Ｎ，９．１４；Ｓ，８．５６。
【０９７２】
（実施例Ｋ２７）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（シス／トランス−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９７３】
【化２９４】
2006518368.tif 000298
【０９７４】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；１００ｍｇ、０．１６ミリモル）および２，５−ジメチルピロリン（６８ｍｇ、０．７０ミリモル）から、白色の粉末８１ｍｇが収率６７％で得られ、これは、１Ｈ  ＮＭＲによるとシス／トランス異性体の混合物を示した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．９９（ｂｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，７．９Ｈｚ）、６．０１（ｓ，０．４Ｈ）、５．８１（ｓ，１．６Ｈ）、２．９８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２，１２．１Ｈｚ）。
ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．０３；Ｈ，４．１５；Ｎ，９．２９；Ｓ，８．５１。実測値：Ｃ，４２．９０；Ｈ，４．３６；Ｎ，９．１９；Ｓ，８．４７。
【０９７５】
（実施例Ｋ２８）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９７６】
【化２９５】
2006518368.tif 000299
【０９７７】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（８０ｍｇ、０．１９ミリモル；実施例Ｆ５５）および１−（２−アミノエチル）−ピロリジン（６４ｍｇ、０．５６ミリモル）から、白色の粉末５１ｍｇが収率４９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｂｓ，１Ｈ）、８．９７（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６（ｂｓ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝１０．３，１１．６Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５４３．２０２４。実測値：５４３．２０１８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・２．５ＴＦＡの計算値：Ｃ，３９．７６；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．９４；Ｓ，７．５８。実測値：Ｃ，３９．５３；Ｈ，４．５８；Ｎ，１０．１３；Ｓ，７．８８。
【０９７８】
（実施例Ｋ２９）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９７９】
【化２９６】
2006518368.tif 000300
【０９８０】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；８０ｍｇ、０．１９ミリモル）および２−フェニルピロリジン（８２ｍｇ、０．５６ミリモル）から、白色の粉末６０ｍｇが収率５５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｂｓ，１Ｈ）、８．８１（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５７６．１９１５、実測値：５７６．１９２８。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．９ＴＦＡの計算値：Ｃ，４６．６９；Ｈ，４．１９；Ｎ，８．８４；Ｓ，８．０９。実測値：Ｃ，４６．３３；Ｈ，４．３０；Ｎ，８．９９；Ｓ，８．３２。
【０９８１】
（実施例Ｋ３０）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（シクロペンチル−メチル−アミノ）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９８２】
【化２９７】
2006518368.tif 000301
【０９８３】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；８０ｍｇ、０．１９ミリモル）およびＮ−メチルシクロペンチルアミン（５６ｍｇ、０．５６ミリモル）から、白色の粉末７２ｍｇ（収率７２％）が収率７２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｂｓ，１Ｈ）、８．９０（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｓ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，１１．０Ｈｚ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２３Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２８．１９１５。実測値：５２８．１９１９。
元素分析：Ｃ２３Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．９ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，４．４６；Ｎ，９．４１；Ｓ，８．６２。実測値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．４３；Ｓ，８．８５。
【０９８４】
（実施例Ｋ３１）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１−ラムダ−６−チオフェン−３−イルアミノ）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９８５】
【化２９８】
2006518368.tif 000302
【０９８６】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；８０ｍｇ、０．１９ミリモル）および１，１−二酸化テトラヒドロ−３−チオフェンアミン（７６ｍｇ、０．５６ミリモル）から、白色の粉末８８ｍｇが収率８２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ）、８．８１（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）、３．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，１２．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２１Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値；５６４．１２２１。実測値：５６４．１２３５。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ３・１．０Ｈ２Ｏ・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，３７．０８；Ｈ，３．８６；Ｎ，８．６５；Ｓ，１１．８８。実測値；Ｃ，３６．９２；Ｈ，４．０８；Ｎ，８．４７；Ｓ，１１．８１。
【０９８７】
（実施例Ｋ３２）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９８８】
【化２９９】
2006518368.tif 000303
【０９８９】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；１００ｍｇ、０．２３ミリモル）および１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３９ｍｇ、０．４７ミリモル）から、白色の粉末６１ｍｇが収率５２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２，１１．４Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５１２．１６０２。実測値：５１２．１５９４。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・２．０ＴＦＡの計算値：Ｃ，４２．２２；Ｈ，３．９５；Ｎ，９．４７；Ｓ，８．６７。実測値：Ｃ，４２．４３；Ｈ，４．１３；Ｎ，９．５８；Ｓ，８．９１。
【０９９０】
（実施例Ｋ３３）
｛４−アミノ−２−［１−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９９１】
【化３００】
2006518368.tif 000304
【０９９２】
実施例Ｋ２５と同様の方法で、表題の化合物を調製した。［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；１００ｍｇ、０．２３ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍｌ）から、白色の粉末５９ｍｇが収率５６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，１１．１Ｈｚ）、２．６２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４６０．１２８９。実測値：４６０．１２８１。
元素分析：Ｃ１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．８ＴＦＡの計算値：Ｃ，３９．０３；Ｈ，３．７６；Ｎ，１０．５３；Ｓ，９．６５。実測値：Ｃ，３８．６８；Ｈ，３．９５；Ｎ，１０．４０；Ｓ，９．６７。
【０９９３】
（実施例Ｋ３４）
｛４−アミノ−２−［１−（２−ピロール−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【０９９４】
【化３０１】
2006518368.tif 000305
【０９９５】
［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；５０ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＫＯＨ（３０ｍｇ）をピロール（０．１ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）中、８０℃で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末４９ｍｇが収率８２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｓ，２Ｈ）、５．９９（ｂｓ，２Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９６．１２８９。実測値：４９６．１２９８。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．４ＴＦＡの計算値：Ｃ，４８．３８；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．９４；Ｓ，１１．８５。実測値：Ｃ，４８．１５；Ｈ，４．５１；Ｎ，１２．９３；Ｓ，１１．７２。
【０９９６】
（実施例Ｋ３５）
１−｛４−アミノ−２−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０９９７】
【化３０２】
2006518368.tif 000306
【０９９８】
実施例Ｋ２５を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５）およびピロリジンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，２Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２２Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３・０．１Ｅｔ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．３４；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３．７２。実測値：Ｃ，５０．６６；Ｈ，５．６１；Ｎ，１３．３３。
【０９９９】
（実施例Ｋ３６）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０００】
【化３０３】
2006518368.tif 000307
【１００１】
実施例Ｘ１を調製するために使用された方法と同様の方法で、［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５）および２，５−ジヒドロ−ピロールから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、５．８（ｓ，２Ｈ）、４．１０〜２．７０（ｍ，１３Ｈ）、２．０７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．５０〜１．４４（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５０．６９；Ｈ，５．０３；Ｎ，１４．０７。実測値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，５．０３；Ｎ，１３．８８。
【１００２】
（実施例Ｋ３７）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【１００３】
【化３０４】
2006518368.tif 000308
【１００４】
［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；１５０ｍｇ、０．４４ミリモル）およびＮ−メチルアニリン（２３８ｍｇ、２．２２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．０ｍｌ）中、８０℃で３日間攪拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末５８ｍｇが収率２５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｂｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｓ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，９．５Ｈｚ）、３．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ）、３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．５Ｈｚ）、２．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．２，１２．４Ｈｚ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５３６．１６０２、実測値：５２６．１５９７。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．６ＴＦＡの計算値：Ｃ，４５．５０；Ｈ，４．０１；Ｎ，９．７５；Ｓ，８．９３。実測値：Ｃ，４５．６５；Ｈ，４．２８；Ｎ，９．５５；Ｓ，９．２０。
【１００５】
（実施例Ｋ３８）
｛４−アミノ−２−［１−（２−シクロペンチルスルファニル−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【１００６】
【化３０５】
2006518368.tif 000309
【１００７】
［４−アミノ−２−（１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｆ５５；８０ｍｇ、０．１９ミリモル）およびシクロペンチルメルカプタン（５７ｍｇ、０．５６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（０．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）中、８０℃で５時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、白色の粉末８７ｍｇが収率８６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｓ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２２Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５３１．１３７０。実測値：５３１．１３８８。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３・０．４ＴＦＡの計算値：Ｃ，４７．５２；Ｈ，４．９７；Ｎ，９．７２；Ｓ，１６．５９。実測値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．５９；Ｓ，１６．４４。
【１００８】
方法Ｌ：
【１００９】
【化３０６】
2006518368.tif 000310
【１０１０】
（実施例Ｌ１）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０１１】
【化３０７】
2006518368.tif 000311
【１０１２】
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；１００ｍｇ、０．１９５ミリモル）、塩酸２−ジメチルアミノ−エタンチオール（１５０ｍｇ、１．４２ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、１．６３ミリモル）からなるＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５８％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／５／４４）により、黄色の固体が得られ、これを、ＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶かした。濃ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、凍結乾燥させると、オフホワイト色の粉末６８ｍｇが収率４９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ）、７．５７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．００（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．３４（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、２．６９〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５８３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ３・３．０ＨＣｌ・２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，３９．５９；Ｈ，４．８５；Ｎ，１１．５４；Ｓ，１３．２１。実測値：Ｃ，３９．３１；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．７０；Ｓ，１３．１６。
【１０１３】
（実施例Ｌ２）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０１４】
【化３０８】
2006518368.tif 000312
【１０１５】
実施例Ｌ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および２−メルカプトピリジンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７〜８．７４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．１９〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．６２（ｍ，３Ｈ）、２．７６〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．５９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ−）：５８７。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ３・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．１８；Ｈ，３．８６；Ｎ，１２．３７；Ｓ，１４．１５。実測値：Ｃ，４４．０８；Ｈ，４．０３；Ｎ，１２．３３；Ｓ，１４．２１。
【１０１６】
（実施例Ｌ３）
塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０１７】
【化３０９】
2006518368.tif 000313
【１０１８】
実施例Ｌ１での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１）および２−ピリジルエチルメルカプタン（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９７〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１）、７．１９〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．７２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６１７。
元素分析：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ３・３．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．５８；Ｈ，４．２０；Ｎ，１１．２９；Ｓ，１２．９３。実測値：Ｃ，４３．２３；Ｈ，４．４６；Ｎ，１１．２４；Ｓ，１２．８８。
【１０１９】
（実施例Ｌ４）
塩酸１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メルカプト−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０２０】
【化３１０】
2006518368.tif 000314
【１０２１】
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メルカプト−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０２２】
【化３１１】
2006518368.tif 000315
【１０２３】
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−フェニル−メタノン（実施例Ｆ２１；４１５ｍｇ、０．８０９ミリモル）および硫化水素カリウム（４９０ｍｇ、６．８０ミリモル）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液を５時間還流させた。エタノールを留去させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をエーテルと共に粉砕し、濾過し、すすぎ、乾燥させると、黄色の固体３８０ｍｇが収率９２％で得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．０６〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．８２〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【１０２４】
表題の化合物を次のように調製した。少量の１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メルカプト−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンを分取ＨＰＬＣにより精製し、分画をＨＣｌで処理し、凍結乾燥させると、黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５７〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．８３〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５１２。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３・０．５ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ・０．５ＣＨ３ＣＮの計算値：Ｃ，４５．４６；Ｈ，３．９１；Ｎ，１３．８８；Ｓ，１７．３４。実測値；Ｃ，４５．７３；Ｈ，３．９２；Ｎ，１３．７８；Ｓ，１７．５４。
【１０２５】
（実施例Ｌ５）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（３−ジメチルアミノ−プロピルスルファニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０２６】
【化３１２】
2006518368.tif 000316
【１０２７】
１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メルカプト−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｌ４；７５ｍｇ、０．１５ミリモル）、塩化３−ジメチルアミノプロピル塩酸塩（１６０ｍｇ、１．０１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２７μｌ、１．８８ミリモル）からなるＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより、黄色の固体４２ｍｇが収率４８％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｓ，６Ｈ）、２．６９〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５９７。
元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３・２．２ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．２０；Ｈ，４．９６；Ｎ，１２．０９；Ｓ，１３．８４。実測値：Ｃ，４３．１８；Ｈ，５．００；Ｎ，１２．０２；Ｓ，１３．８５。
【１０２８】
（実施例Ｌ６）
二塩酸１−［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチルスルファニル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０２９】
【化３１３】
2006518368.tif 000317
【１０３０】
実施例Ｌ５での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メルカプト−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｌ４）および塩酸２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ．８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ）、７．５２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．３０〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜１．８３（ｍ，５Ｈ）、１．７１〜１．５３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６２３。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ３・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．７８；Ｓ，１３．４８。実測値：Ｃ，４５．５２；Ｈ，５．１５；Ｎ，１１．８２；Ｓ，１３．４１。
【１０３１】
（実施例Ｌ７）
二塩酸１−（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチルスルファニル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０３２】
【化３１４】
2006518368.tif 000318
【１０３３】
実施例Ｌ５での方法と同様の方法で、１−｛４−アミノ−２−［１−（６−メルカプト−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｌ４）および塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．１４〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、３．８９〜３．４８（ｍ，１２Ｈ）、２．７８〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．１８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：６２５。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ３・２．０ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，５．０８；Ｎ，１１．７８；Ｓ，１３．４８。実測値：Ｃ，４５．５２；Ｈ，５．１５；Ｎ，１１．８２；Ｓ，１３．４１。
【１０３４】
方法Ｍ：
【１０３５】
【化３１５】
2006518368.tif 000319
【１０３６】
（実施例Ｍ１）
１−［４−アミノ−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０３７】
【化３１６】
2006518368.tif 000320
【１０３８】
１−［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；３８０ｍｇ、１．１２ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かした。ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（１．５０ｇ、１４．０ミリモル）を加え、２．５時間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（１．００ｇ、１５．９ミリモル）を加え、反応を一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュカラム（１０％メタノール／塩化メチレン）で精製すると、固体３００ｍｇが収率６２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．７８（ｂｓ，１Ｈ）、８．７２〜８．６７（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｓ，２Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５ＯＳ・０．１５Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．８２；Ｈ，４．８０；Ｎ，１５．８８。実測値：Ｃ，５８．５７；Ｈ，５．２８；Ｎ，１５．５７。
【１０３９】
（実施例Ｍ２）
１−［４−アミノ−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【１０４０】
【化３１７】
2006518368.tif 000321
【１０４１】
実施例Ｍ１の方法と同様の方法で、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｂｓ，２Ｈ）、２．７４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５ＯＳ・０．２５Ｅｔ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９４；Ｈ，５．２４；Ｎ，１５．６２。実測値：Ｃ，５９．３４；Ｈ，５．２８；Ｎ，１５．３９。
【１０４２】
方法Ｎ：
【１０４３】
【化３１８】
2006518368.tif 000322
【１０４４】
（実施例Ｎ１）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン・トリフルオロ酢酸塩
【１０４５】
【化３１９】
2006518368.tif 000323
【１０４６】
表題の化合物を次のように調製した。Ｗｉｎｎ、ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３９；１０３９−１０４８（１９９６）からの手順を元に、２−アミノ−１−ヒドロキシベンゼン（３１０ｍｇ、２．８４ミリモル）および酢酸（２滴）を順次、｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；１００ｍｇ、０．１９８ミリモル）のメトキシエタノール（１ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１００℃で４時間攪拌し、溶剤を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると、黄色の固体７２ｍｇが収率５９％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，＝８．９Ｈｚ）、８．０１（ｂｓ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．１Ｈｚ）、６．９３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．３Ｈｚ）、３．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８，７．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：６１５．１６６０。実測値：６１５．１６５０。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．８ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．２１；Ｈ，３．３２；Ｎ，９．００；Ｓ，６．８７。実測値：Ｃ，４３．３５；Ｈ，３．５５；Ｎ，９．１４；Ｓ，７．０２。
【１０４７】
（実施例Ｎ２）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０４８】
【化３２０】
2006518368.tif 000324
【１０４９】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ５５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびピロリジン（３８ｍｇ、０．５３ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末７４ｍｇが収率７２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７３（ｂｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．．７Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５７７．１８６７。実測値：５７７．１８７２。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．５Ｈ２Ｏ・３．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，４３．７９；Ｈ，５．０９；Ｎ，１１．７９；Ｓ，８．９９。実測値：Ｃ，４３．４７；Ｈ，５．２０；Ｎ，１１．６７；Ｓ，９．３０。
【１０５０】
（実施例Ｎ３）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０５１】
【化３２１】
2006518368.tif 000325
【１０５２】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびモルホリン（４６ｍｇ、０．５３ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末６９ｍｇが収率６５％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５９３．１８１６。実測値：５９３．１８２７。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・２．０Ｈ２Ｏ・３．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，４２．３１；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．３９；Ｓ，８．６９。実測値：Ｃ，４２．２８；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．４１；Ｓ，８．９１。
【１０５３】
（実施例Ｎ４）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０５４】
【化３２２】
2006518368.tif 000326
【１０５５】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＮ−メチル−ピペラジン（５３ｍｇ、０．５３ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の非晶質固体７２ｍｇが収率６７％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９８（ｂｓ，１Ｈ）、９．００（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：６０６．２１３３。実測値：６０６．２１３７。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・３．０Ｈ２Ｏ・４．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，４０．２５；Ｈ，５．３８；Ｎ，１２．１７；Ｓ，７．９６。実測値：Ｃ，４０．３９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．０２；Ｓ，８．０６。
【１０５６】
（実施例Ｎ５）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０５７】
【化３２３】
2006518368.tif 000327
【１０５８】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）および３−フェニル−ピロリジン（実施例Ｆ２４から；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末７３ｍｇが収率７１％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（ｂｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９，１１．１Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５７６．１９７５。実測値：５７６．１９４２。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２ヘキサン・３．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，４８．２３；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．９７；Ｓ，９．１３。実測値：Ｃ，４８．６０；Ｈ，５．２９；Ｎ，１０．０７；Ｓ，９．０５。
【１０５９】
（実施例Ｎ６）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０６０】
【化３２４】
2006518368.tif 000328
【１０６１】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）および３−アミノフェノール（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末８８ｍｇが収率７２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｂｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、６．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６，６．６Ｈｚ）、３．６８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７４Ｈｚ）、３．３２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：６１５．１６６０。実測値：６１５．１６６８。
元素分析：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・３．８ＨＣｌの計算値：Ｃ，４４．６５；Ｈ，４．２６；Ｎ，１１．１６；Ｓ，８．５１。実測値：Ｃ，４４．７２；Ｈ，４．３５；Ｎ，１０．９２；Ｓ，８．４１。
【１０６２】
（実施例Ｎ７）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０６３】
【化３２５】
2006518368.tif 000329
【１０６４】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）および３−ピロリジノール（４６ｍｇ、０．５３ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末７０ｍｇが収率６６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｂｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｓ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３，８．１Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５９３．１８１６。実測値：５９３．１８３６。
元素分析：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・２．０Ｈ２Ｏ・３．５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４１．２９；Ｈ，５．００；Ｎ，１１．１１；Ｓ，８．４８。実測値：Ｃ，４１．３７；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．２３；Ｓ，８．４１。
【１０６５】
（実施例Ｎ８）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−シス−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０６６】
【化３２６】
2006518368.tif 000330
【１０６７】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；１００ｍｇ、０．１９９ミリモル）およびシス−２，６−ジメチルピペラジン（６８ｍｇ、０．５９ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末８１ｍｇが収率６６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｂｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、３．２７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７，１２．８Ｈｚ）、１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：６２０．２２８９。実測値：６２０．２２８６。
元素分析：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．０Ｈ２Ｏ・４．５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４１．０２；Ｈ，５．３５；Ｎ，１１．９６；Ｓ，７．８２。実測値：Ｃ，４０．８６；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．９８；Ｓ，７．７２。
【１０６８】
（実施例Ｎ９）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０６９】
【化３２７】
2006518368.tif 000331
【１０７０】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（５４ｍｇ、０．５３ミリモル）およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末８３ｍｇが収率８６％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．９４（ｂｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：６０７．１９７３。実測値：６０７．１９６７。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・４．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，４３．０９；Ｈ，４．８２；Ｎ，１１．１７；Ｓ，８．５２。実測値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，５．０９；Ｎ，１１．０３；Ｓ，８．４１。
【１０７１】
（実施例Ｎ１０）
［４−アミノ−２−（１−｛６−［２−（１α，５β，６γ−アミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）−エチル］−ピリジン−３−スルホニル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０７２】
【化３２８】
2006518368.tif 000332
【１０７３】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；９０ｍｇ、０．１８ミリモル）および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−１，５−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３，１，０］ヘキシ−６−イルアミン（７９ｍｇ、０．５３ミリモル；Ｎｏｒｒｉｓ，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１６１５−１６２２（２０００））およびその後の塩酸塩形成から、白色の粉末７９ｍｇが収率７３％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５４（ｂｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：６０４．１９７６。実測値：６０４．１９７８。
元素分析：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・２．０Ｈ２Ｏ・３．５ＨＣｌの計算値：Ｃ，４５．２６；Ｈ，５．０６；Ｎ，１２．７８；Ｓ，８．３６。実測値：Ｃ，４１．９９；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．９０；Ｓ，８．１７。
【１０７４】
（実施例Ｎ１１）
（４−アミノ−２−｛１−［６−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノンＴＦＡ塩
【１０７５】
【化３２９】
2006518368.tif 000333
【１０７６】
表題の化合物を、実施例Ｎ１と同様の方法で調製した。｛４−アミノ−２−［１−（６−ビニル−ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１５；１００ｍｇ、０．１９８ミリモル）および塩酸ジメチルアミン（６５ｍｇ、０．７９ミリモル）から、白色の固体７８ｍｇが収率７２％で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｂｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０（ｂｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，８．０Ｈｚ）、３．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．９Ｈｚ）、２．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
ＥＳＩＭＳ．（Ｍ−Ｈ＋）：５４９。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ３Ｓ２・１．９ＴＦＡの計算値：Ｃ，４３．５２；Ｈ，３．９３；Ｎ，１０．９５；Ｓ，８．３６。実測値：Ｃ，４３．３５；Ｈ，４．１５；Ｎ，１０．９２；Ｓ，８．５０。
【１０７７】
（実施例Ｎ１２）
（４−アミノ−２−｛１−［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピリミジン−５−スルホニル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【１０７８】
【化３３０】
2006518368.tif 000334
【１０７９】
実施例Ｎ１の方法と同様の方法で、｛４−アミノ−２−［１−（２−ビニル−ピリミジン−５−スルホニル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ｉ１６）および塩酸ジメチルアミンから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：５５２
元素分析：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３Ｓ２・１．１０Ｈ２Ｏ・４．０ＨＣｌの計算値：Ｃ，３８．５１；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．６７；Ｓ，８．９４。実測値：Ｃ，３８．６４；Ｈ，４．９４；Ｎ，１３．３４；Ｓ，９．０７。
【１０８０】
並行して調製された実施例ＯからＲでの合成プロトコル
［４−アミノ−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例Ａ６；０．０５Ｍ、２００μｌ）のアセトニトリル中のストック溶液を、９６ディープウェルプレートの各ウェルに分配した。
【１０８１】
表２中、実施例Ｏの化合物では、理論量の市販のイソシアネートを加え、実施例Ｂ１での条件と同様の条件を使用した。
【１０８２】
表３中、実施例Ｐの化合物では、理論量の市販の塩化スルホニルを加え、実施例Ｆ１での条件と同様の条件を使用した。
【１０８３】
表４中、実施例Ｑの化合物では、理論量の市販の塩化アシルを加え、実施例Ｃ１での条件と同様の条件を使用した。
【１０８４】
表５中、実施例Ｒでは、市販のカルボン酸、ＰｙＢＯＰまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬を両方とも理論量で加え、実施例Ｄ１での条件と同様の条件を使用した。
【１０８５】
室温で一晩、プレートを穏やかに振盪した。次いで、ＧｅｎｅＶａｃ乾燥系を用いて、溶剤を除去し、所定の化合物を得、これを、さらに精製することなくバイオアッセイに掛けた。
【１０８６】
生化学的および生物学的評価：
［３２Ｐ］ＡＴＰまたは［３３Ｐ］ＡＴＰからタンパク質基質への放射性リン酸の、酵素触媒による時間依存性導入を定量することにより、サイクリン依存性キナーゼの活性を測定した。他に記載のない限り、９６ウェルプレート中、５０μＬの全容量で、反応当り１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、オボアルブミン１ｍｇ／ｍｌ、ロイペプチン５μｇ／ｍＬ、１ｍＭのジチオトレイトール、１０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、０．１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、２．５ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、２％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドおよび［３２／３３Ｐ］ＡＴＰ０．０３〜０．４μＣｉの存在下に、アッセイを行った。反応を酵素で開始し、３０℃でインキュベーションし、２０分後に、２５０ｍＭまでエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を加えることにより停止した。次いで、９６ウェル濾過マニホールドを使用して、リン酸化された基質をニトロセルロースまたはホスホセルロース膜上で捕捉し、０．８５％リン酸での洗浄を繰り返すことにより、導入されなかった放射能を除去した。乾燥させた膜をリン画像化装置（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）に掛けることにより、放射能を定量した。
【１０８７】
３０ｎＭの理論化合物濃度でのＣＤＫ活性の阻害％に関して、組合せライブラリーからの化合物を９６ウェルプレートからスクリーニングした。酵素の不在下に測定された背景放射能を引いた後に、２％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含む全ての反応成分を含有するが、化合物は含有しない対照ウェルに比較して、阻害を測定した。様々な阻害剤化合物濃度の存在下に酵素活性をアッセイし、酵素の不在下に測定された背景放射能を引くことにより、個々の化合物の明白なＫＩ値を測定した。ＡＴＰ濃度に対する初期速度の依存性を決定することにより、通常のアッセイ条件下に、動的パラメーター（ｋｃａｔ、ＡＴＰでのＫｍ）を各酵素で測定した。Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、阻害データを拮抗的阻害の式に当てはめるか、ソフトウェアＫｉｎｅＴｉｃ（ＢｉｏＫｉｎ，Ｌｔｄ）を使用して、拮抗的タイトバインディング阻害の式に当てはめた。
【１０８８】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ網膜芽細胞腫キナーゼ活性の阻害
慣用の生化学的クロマトグラフィー技術を使用して、ヒトＣＤＫ４および遺伝子切断した（１〜２６４）サイクリンＤ３の複合体を、対応するバキュロウイルス発現ベクターに感染している昆虫細胞から精製した（例えば、Ｍｅｉｊｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ、ｖｏｌ．２８３（１９９７）、ｐｐ．１１３〜１２８参照）。精製された組換え網膜芽細胞腫タンパク質断片（Ｒｂ）０．３〜０．５μｇを基質として用いて、酵素複合体（５ｎＭ）をアッセイした。この操作されたＲｂ断片（天然網膜芽細胞腫タンパク質の残基３８６〜９２８；６２．３ｋＤａ）は、天然の１０６ｋＤａタンパク質中に存在するリン酸化部位の大部分を含有し、さらに、精製を容易にするための６個のヒスチジン残基のタグを含有する。ニトロセルロース膜で精密濾過することにより、リン酸化Ｒｂ基質を捕捉し、前記のリン画像化装置を使用して定量した。タイトバインディング阻害剤を測定するために、アッセイ期間を６０分まで延長したが、その間、生成物形成の時間依存性は、線形であり、初期速度条件を満たした。実施例Ａから実施例Ｎの化合物でのＫｉを、前記と同様に測定し、表１に示した。実施例Ｏから実施例Ｒの化合物に関する阻害パーセントを前記と同様に算出し、表２に示した。
【１０８９】
ＣＤＫ２／サイクリンＡ網膜芽細胞腫キナーゼ活性の阻害
公開されている手順を使用して（Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ２」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、ｖｏｌ．２３０、１９９３、ｐｐ．１３１７−１３１９）、バキュロウイルス発現ベクターに感染している昆虫細胞から、ＣＤＫ２を精製した。全長組換えサイクリンＡを発現するＥ．ｃｏｌｉ細胞から、サイクリンＡを精製し、限定されたタンパク質分解により、短縮されたサイクリンＡ構成体を生成し、前記と同様に精製した（Ｊｅｆｆｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＣＤＫ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｃｙｃｌｉｎ  Ａ−ＣＤＫ２  ｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｎａｔｕｒｅ、ｖｏｌ．３７６（２７  Ｊｕｌｙ  １９９５）、ｐｐ．３１３−３２０）。ＣＤＫ２とタンパク質分解されたサイクリンＡの複合体を調製し、ゲル濾過により精製した。このアッセイのための基質は、ＣＤＫ４アッセイのために使用されたものと同じＲｂ基質断片であり、ＣＤＫ２／デルタサイクリンＡおよびＤＣＫ４／デルタサイクリンＤ３アッセイの手順は基本的には同じであるが、ただし、ＣＤＫ２は、１０ｎＭまたは１９ｎＭ存在していた。アッセイの期間は、６０または７５分であり、この間、生成物形成の時間依存性は、線形であり、初期速度条件を満たした。実施例Ａから実施例Ｎの化合物でのＫｉ値を、前記と同様に測定し、表１に示した。さらに、実施例Ｏから実施例Ｒの化合物の阻害パーセントを前記と同様に算出し、表２に示した。
【１０９０】
ＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢヒストンＨ１キナーゼ活性の阻害：
ヒトＣＤＫ１（ｃｄｃ２）およびサイクリンＢの複合体を、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｂｅｖｅｒｌｙ  ＭＡ）から購入した。もしくは、グルタチオン親和性クロマトグラフィーを使用して、ＣＤＫ１／グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ−サイクリンＢ１複合体を、対応するバキュロウイルス発現ベクターに同時感染している昆虫細胞から精製した。前記と同様に、３０℃で、アッセイ当り２．５単位のｃｄｃ２／サイクリンＢ、ヒストンＨ１タンパク質１０μｇおよび［３２／３３Ｐ］ＡＴＰ０．１〜０．３μＣｉを使用して、アッセイを行った。ホスホセルロースＰ８１膜での精密濾過により、リン酸化ヒストン基質を捕捉し、前記のようにリン画像化装置を使用して定量し；前記の曲線当てはめプログラムを使用して、Ｋｉ値を測定した。結果を、表６に示す。
【１０９１】
細胞増殖の阻害：細胞毒性の評価：
臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−［２Ｈ］−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）をホルマザンに還元する生細胞の能力に基づくテトラゾリウム塩アッセイを使用して、細胞増殖の阻害を測定した（Ｍｏｓｓｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、ｖｏｌ．６５（１９８３）、ｐｐ．５５−５８）。次いで、水不溶性の紫色のホルマザン生成物を分光光度計により検出した。代表的ながん細胞系としてＨＣＴ−１１６細胞系を使用し、９６ウェルプレートで増殖させた。１３５μｌ／ウェルの容量で、細胞をマッコイ５Ａ培地に入れた。プレートを４時間インキュベーションし、その後、阻害剤化合物を加えた。様々な濃度の阻害剤化合物を０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（１５μＬ／ウェル）に加え、細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で３から５日間インキュベーションした。インキュベーションが終了したら、ＭＴＴを最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬまで加え、細胞を３７℃でさらに４時間インキュベーションした。プレートを遠心分離し、培地を除去した後に、ホルマザンの吸収（ジメチルスルホキシドに溶かして）を５４０ｎｍで測定した。阻害剤濃度対阻害パーセントの片対数プロットの直線部分から、増殖の５０％（ＩＣ５０）または９０％（ＩＣ９０）阻害をもたらす阻害剤化合物の濃度を決定した。結果を全て、０．５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシドのみで処理した対照細胞と比較した。実施例Ａから実施例Ｎの化合物のＩＣ５０およびＩＣ９０を、表１に示す。実施例Ｏの化合物０．２５μＭでの阻害パーセントを算出し、表２に示した。実施例ＰからＲの化合物の０．２５μＭまたは０．１μＭでの阻害パーセントを算出し、表３から表５に示す。
【１０９２】
表１から表６に示した化合物では、式の−Ｎ（Ｈ）−およびメチル（−ＣＨ３）基は時々、それぞれ簡略化のために「−Ｎ−」および「−」と示しており、塩の形態の化合物は、その遊離塩基形態で示している。表２から表５では、直線は、これらの表に関しては、各表の上部に位置する構造への結合点を示している。この直線は、メチル基を示しているのではない。例えば表２では、式（１）と一緒になって、表２中の実施例Ｏ１として存在するＲ１のために示されている成分は、次の構造をもたらす：
【１０９３】
【化３３１】
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【１０９４】
【表１−１】
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【１０９５】
【表１−２】
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【１０９６】
【表１−３】
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【１０９７】
【表１−４】
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【１０９８】
【表１−５】
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【１０９９】
【表１−６】
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【１１００】
【表１−７】
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【１１０１】
【表１−８】
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【１１０２】
【表１−９】
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【１１０３】
【表１−１０】
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【１１０４】
【表１−１１】
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【１１０５】
【表１−１２】
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【１１０６】
【表１−１３】
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【１１０７】
【表１−１４】
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【１１０８】
【表１−１５】
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【１１０９】
【表１−１６】
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【１１１０】
【表１−１７】
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【１１１１】
【表１−１８】
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【１１１２】
【表１−１９】
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【１１１３】
【表１−２０】
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【１１１４】
【表１−２１】
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【１１１５】
【表１−２２】
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【１１１６】
【表１−２３】
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【１１１７】
【表１−２４】
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【１１１８】
【表２−１】
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【１１１９】
【表２−２】
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【１１２０】
【表２−３】
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【１１２１】
【表２−４】
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【１１２２】
【表２−５】
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【１１２３】
【表２−６】
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【１１２４】
【表２−７】
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【１１２５】
【表２−８】
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【１１２６】
【表２−９】
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【１１２７】
【表２−１０】
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【１１２８】
【表２−１１】
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【１１２９】
【表２−１２】
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【１１３０】
【表２−１３】
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【１１３１】
【表３−１】
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【１１３２】
【表３−２】
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【１１３３】
【表３−３】
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【１１３４】
【表３−４】
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【１１３５】
【表３−５】
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【１１３６】
【表３−６】
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【１１３７】
【表３−７】
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【１１３８】
【表３−８】
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【１１３９】
【表３−９】
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【１１４０】
【表４−１】
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【１１４１】
【表４−２】
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【１１４２】
【表４−３】
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【１１４３】
【表４−４】
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【１１４４】
【表４−５】
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【１１４５】
【表４−６】
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【１１４６】
【表４−７】
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【１１４７】
【表４−８】
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【１１４８】
【表４−９】
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【１１４９】
【表５−１】
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【１１５０】
【表５−２】
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【１１５１】
【表５−３】
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【１１５２】
【表５−４】
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【１１５３】
【表５−５】
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【１１５４】
【表５−６】
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【１１５５】
【表５−７】
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【１１５６】
【表５−８】
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【１１５７】
【表５−９】
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【１１５８】
【表５−１０】
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【１１５９】
【表５−１１】
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【１１６０】
【表５−１２】
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【１１６１】
【表５−１３】
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【１１６２】
【表５−１４】
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【１１６３】
【表５−１５】
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【１１６４】
【表５−１６】
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【１１６５】
【表５−１７】
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【１１６６】
【表５−１８】
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【１１６７】
【表５−１９】
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【１１６８】
【表５−２０】
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【１１６９】
【表５−２１】
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【１１７０】
【表５−２２】
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【１１７１】
【表５−２３】
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【１１７２】
【表５−２４】
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【１１７３】
【表５−２５】
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【１１７４】
【表５−２６】
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【１１７５】
【表５−２７】
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【１１７６】
【表５−２８】
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【１１７７】
【表５−２９】
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【１１７８】
【表５−３０】
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【１１７９】
【表５−３１】
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【１１８０】
【表５−３２】
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【１１８１】
【表５−３３】
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【１１８２】
【表５−３４】
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【１１８３】
【表５−３５】
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【１１８４】
【表５−３６】
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【１１８５】
【表５−３７】
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【１１８６】
【表５−３８】
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【１１８７】
【表５−３９】
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【１１８８】
【表５−４０】
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【１１８９】
【表５−４１】
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【１１９０】
【表５−４２】
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【１１９１】
【表５−４３】
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【１１９２】
【表５−４４】
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【１１９３】
【表５−４５】
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【１１９４】
【表５−４６】
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【１１９５】
【表５−４７】
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【１１９６】
【表５−４８】
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【１１９７】
【表５−４９】
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【１１９８】
【表５−５０】
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【１１９９】
【表５−５１】
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【１２００】
【表５−５２】
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【１２０１】
【表５−５３】
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【１２０２】
【表５−５４】
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【１２０３】
【表５−５５】
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【１２０４】
【表５−５６】
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【１２０５】
【表５−５７】
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【１２０６】
【表５−５８】
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【１２０７】
【表５−５９】
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【１２０８】
【表５−６０】
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【１２０９】
【表５−６１】
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【１２１０】
【表５−６２】
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【１２１１】
【表５−６３】
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【１２１２】
【表５−６４】
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【１２１３】
【表５−６５】
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【１２１４】
【表６−１】
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【１２１５】
【表６−２】
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【国際調査報告】
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