(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の治療のための、ＰＤＥ４阻害剤及びＰＤＥ５阻害剤の組合せの投与に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための、又はかかる疾患の重症度を治療又は軽減するための、それらを必要とする患者における、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合わせの使用。
【請求項２】
必要とする患者において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための、又はかかる疾患の重症度を治療又は軽減するための医薬品を製造するための、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合せ物の使用。
【請求項３】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量の（１）ＰＤＥ４阻害剤と（２）ＰＤＥ５阻害剤とを同時に投与することによる方法。
【請求項４】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量の（１）ＰＤＥ４阻害剤と（２）ＰＤＥ５阻害剤を、連続的に、時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で投与することによる方法。
【請求項５】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するために有効な医薬品組成物を製造する方法において、有効量のＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤を製剤学的に認容性の担体と混合することを含む方法。
【請求項６】
ＰＤＥ４阻害剤が選択されたＰＤＥ４阻害剤である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項７】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項８】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はその製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項８記載の使用又は方法。
【請求項１０】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、又はその製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項８記載の使用又は方法。
【請求項１１】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、又はその製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項８記載の使用又は方法。
【請求項１２】
ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストである、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１３】
ＰＤＥ４阻害剤が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）ベンズアミド（ロフルミラスト）又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１４】
ＰＤＥ４阻害剤が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリド−４−イル）ベンズアミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１５】
ＰＤＥ４阻害剤がシロミラスト又は製剤学的に認容性の塩である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１６】
ＰＤＥ４阻害剤がＡＷＤ−１２−２８１又は製剤学的に認容性の塩である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１７】
選択されたＰＤＥ５阻害剤が
４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２，２′，２′′，２′′′−［（４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）−ジニトリロ］−テトラエタノール；
２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン；
１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フラン−メタノール；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フタラジン−６−カルボニトリル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）オン；
１−エチル−４−［［３−［３−エチル−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−ピペラジン；
２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルエチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−８−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン；
２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
ペンタン−１−スルホン酸［１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノイル｝−アミド；
１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン；
１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル−エトキシ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−キナゾリン；
（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド；
３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１８】
選択されたＰＤＥ５阻害剤が
４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２，２′，２′′，２′′′−［（４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）−ジニトリロ］−テトラエタノール；
２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン；
１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フラン−メタノール；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フタラジン−６−カルボニトリル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）オン；
１−エチル−４−［［３−［３−エチル−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−ピペラジン；
２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルエチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−８−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン；
２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
ペンタン−１−スルホン酸［１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノイル｝−アミド；
１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン；
１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル−エトキシ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−キナゾリン；
（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド；
３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項１から１７までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ５阻害剤が選択されたＰＤＥ５阻害剤である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルから選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２１】
ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルである、請求項１から２０までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２２】
ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである、請求項１から２０までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２３】
ＰＤＥ５阻害剤がタダラフィルである、請求項１から２０までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２４】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病が、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎及び肺気腫からなる群から選択される、請求項１から２３までのいずれか１項記載の使用又は方法。
【請求項２５】
固定組合せ物として、
（ａ）有効量のＰＤＥ４阻害剤及び
（ｂ）有効量のＰＤＥ５阻害剤、並びに場合により
（ｃ）製剤学的に認容性の担体
を含有する請求項１又は２記載の使用のために好適な医薬品組成物。
【請求項２６】
経口的な固定組合せ物である、請求項２５記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
自由組合せ物として、
（ａ）有効量のＰＤＥ４阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体、及び
（ｂ）有効量のＰＤＥ５阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体
を含有する、請求項１又は２記載の使用のために好適な医薬品組成物。
【請求項２８】
ＰＤＥ４阻害剤が選択されたＰＤＥ４阻害剤である、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３０】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３１】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３０記載の医薬品組成物。
【請求項３２】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３０記載の医薬品組成物。
【請求項３３】
選択されたＰＤＥ４阻害剤が２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、又はその製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項３０記載の医薬品組成物。
【請求項３４】
ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストである、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３５】
ＰＤＥ４阻害剤が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）ベンズアミド（ロフルミラスト）又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３６】
ＰＤＥ４阻害剤が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリド−４−イル）ベンズアミド（ロフルミラスト−Ｎ−オキシド）又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３７】
ＰＤＥ４阻害剤がシロミラスト又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３８】
ＰＤＥ４阻害剤がＡＷＤ−１２−２８１又はその製剤学的に認容性の塩である、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項３９】
選択されたＰＤＥ５阻害剤が
４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２，２′，２′′，２′′′−［（４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）−ジニトリロ］−テトラエタノール；
２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン；
１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フラン−メタノール；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フタラジン−６−カルボニトリル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）オン；
１−エチル−４−［［３−［３−エチル−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−ピペラジン；
２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルエチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−８−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン；
２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
ペンタン−１−スルホン酸［１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノイル｝−アミド；
１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン；
１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル−エトキシ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−キナゾリン；
（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド；
３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４０】
選択されたＰＤＥ５阻害剤が
４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド；
２，２′，２′′，２′′′−［（４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）−ジニトリロ］−テトラエタノール；
２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン；
１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フラン−メタノール；
シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；
４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フタラジン−６−カルボニトリル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）オン；
１−エチル−４−［［３−［３−エチル−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−ピペラジン；
２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルエチルアミノ］−５−ニトロベンズアミド；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
３−エチル−８−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン；
２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル；
ペンタン−１−スルホン酸［１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノイル｝−アミド；
１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン；
１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル−エトキシ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン；
２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−キナゾリン；
（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド；
３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び
３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩から選択される、請求項２５から３９までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４１】
ＰＤＥ５阻害剤が選択されたＰＤＥ５阻害剤である、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４２】
ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィルから選択される、請求項２５から２７までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４３】
ＰＤＥ５阻害剤がシルデナフィルである、請求項２５から４２までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４４】
ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである、請求項２４から４２までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４５】
ＰＤＥ５阻害剤がタダラフィルである、請求項２４から４２までのいずれか１項記載の医薬品組成物。
【請求項４６】
ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫の治療のための、請求項２５から４５までのいずれか１項記載の医薬品組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は治療目的のための一定の公知有効化合物の組合せ物に関する。本発明による組合せ物において使用される物質は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤クラスからの公知の有効化合物及びホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤クラスからの公知の有効化合物である。本発明の範囲での治療目的のためのそれらの組合せの使用は従来技術にまだ記載されていない。
【０００２】
従来技術
人の健康な肺において、休息時と運動中の両方で、常に換気が良好な領域と換気が乏しい又は全く換気がない領域とが同時に並行して存在する（換気不均等）。今までに未知の機構により、殆ど換気がないか又は換気がない肺胞に隣接する毛細血管に潅流が殆どないか又は全くないようになる。これにより、ガス交換に関連しない肺の領域の非効率的な潅流が最小限となる。身体運動中には、換気の分布が変化し（新規の肺胞の動員）、そして関連の毛細血管床の潅流に増大が見られる。反対に、生理学的又は病理学的な過程により殆ど換気がない場合に（気道閉塞）、毛細血管流は血管収縮を通じて減少する。この過程を、“低酸素性血管収縮”と呼ぶ（Euler-Liljestrand機構）。この順応機構が損なわれる（“ミスマッチ”）と、換気が適切で肺の潅流が正常であるにも拘わらず、ガス交換機能に多かれ少なかれ顕著な虚脱が見られることがあり、これは換気又は潅流を更に高めても不適切にのみ補償できるに過ぎない。これらの状態では、換気がなくてもより良く潅流がなされる（短絡潅流）領域と、より換気が良くても潅流がない（死腔換気）領域とが存在する。この換気と潅流とのミスマッチの結果は、低酸素症（ガス交換の低下に関連する動脈酸素飽和度の低下）、無効潅流（換気がない領域の不経済な潅流）及び無効換気（潅流の乏しい領域の不経済な換気）である。
【０００３】
炎症性肺疾患及び変性性肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気管支喘息、肺線維症、肺気腫、間質性肺疾患及び肺炎を患う患者においては、部分呼吸不全又は全呼吸不全であることが観察される。
【０００４】
その原因は、肺内潅流状態と換気の不均等分布との不適切な順応である。このミスマッチは、生理学的順応機構より優勢な血管作動性（炎症性）メディエーターの作用に由来し、部分的には疾病の進行の間に発生する肺毛細血管の構造的変化に由来するものである。この作用は、特に運動中と、酸素要求量が高まり、それが呼吸困難（低酸素症）と能力の限界によって表面化した場合とで明らかである。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界銀行／世界保健機構によって公表された論文［Murray CJL, Lopez AD. Evidence-based health polycy - lessons from the global burden of disease study. Science 1996; 274:740-3］によれば２０２０年に世界的な疾病負担として５番目に入ると予想される主要な公衆衛生問題である。ＣＯＰＤは、気管支拡張剤で治療した後にも完全に可逆的でない気流制限を特徴とする病状である。気流制限は通常、進行性であり、かつ有害な粒子又はガス（例えばタバコの煙）に対する異常な肺の炎症応答と関連している。ＣＯＰＤは、気道、実質及び肺血管系全体にわたる慢性炎症を特徴とする。この炎症は喘息の炎症とは機構的に明らかに異なり、これが患者の安定した疾病管理におけるコルチコステロイド治療の限定的な恩恵を説明できる。更にＣＯＰＤの病理、つまり血液潅流の低下と内皮機能不全とを引き起こす気道並びに肺毛細血管の構造的変化／再構築においては他の過程が重要であると考えられている。今までにＣＯＰＤの治癒的療法は出回っていない。抗コリン作動薬（臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム及び臭化オキシトロピウム）及び短時間作用性及び長時間作用性のβ−アドレナリン受容体アゴニスト（サルメテロール、硫酸テルブタリン）が使用される。β２−アゴニスト治療は、頻脈、不安感、睡眠障害及び振せんのような幾つかの副作用をきたすことがある。臭化チオトロピウム及び臭化イプラトロピウムでの治療により観察される副作用は口腔乾燥症、振せん、頻脈及び便秘の発生である。抗炎症作用を有するコルチコステロイドがＣＯＰＤ治療に関して完全に確立されていないのは、毎日の安定なＣＯＰＤの管理においてそれらの作用が非常に小さく、症状の緩和のみがもたされるだけで、生存を改善せず、副作用（例えば口腔カンジダ症−食道炎）を考慮する必要があるからである。
【０００６】
気管支喘息は、世界中の成人の５％及び全ての子供の５〜１５％が患っている広範囲に亘る慢性炎症性疾患である。米国では、１４百万人の人々が喘息を患い、そのうち毎年５０００００人が入院し、５０００人以上が喘息の臨床末期として死亡している。喘息において炎症は、急性気管支収縮、気道壁の腫脹、慢性粘液栓形成及び気道壁再構築のため、肺で気流制限をもたらす。構造的に大きい気道と小さい気道は、粘液、血清タンパク質、炎症性細胞及び細胞破壊片の混合物からなる栓で塞がれる。好酸性顆粒球とリンパ球による浸潤の他に、上皮杯細胞と平滑筋細胞の肥厚、毛細血管漏洩、上皮破壊及び基底膜肥厚が観察されうる。喘息発作重積状態の間には、換気／潅流の強いミスマッチが観察されうる。療法で、短時間作用性及び長時間作用性のβ２−アゴニストが使用される。しかしながら、頻脈、不安感、睡眠障害及び振せんのような不所望な副作用が記載されている。クロモグリク酸塩（ＤＮＣＧ）は、しばしば小児治療用に使用される。ＤＮＣＧについて主に記載される副作用は、気管支痙攣、咳、胃腸性副作用及び皮膚炎である。喘息患者によっては、コルチコステロイドは、吸入、経口及び静脈内（喘息発作重積状態の間に）の投与経路を介して使用される。投与経路によっては、骨軟化症、クッシング症候群の発症、うつ病、肥満、糖尿病の誘導並びに感染感受性の増加のような副作用を引き起こすことがある。
【０００７】
リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、ドイツの全人口の０．５％、そして米国で約２．１百万人が患っている最も一般的なリウマチ病である。ＲＡの特徴は両側痛（bilateral tender）、温感、腫脹関節、関節炎、疲労、臨時発熱、長期疼痛及び早朝硬直である。ＲＡでは免疫系が関節嚢内の細胞を攻撃し、それが滑膜炎と呼ばれる自己免疫性炎症を引き起こす。関節の局所的炎症の他に、リウマチ患者は、関連の血管炎によって引き起こされる高い頻度の心血管疾患を呈する［Bacon, P.A. et al. The role of endothelial cell dysfunction in the cardiovascular mortality of RA. Int. Rev. Immunol. 2002, 21(1): 1-17］。内皮機能不全は内皮依存性血管拡張に変化をもたらす［Hurlimann, D. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis Circulation 2002; 106(17): 2184-2187］。ＲＡの治療に通常使用される薬剤は疼痛及び炎症の緩和をもたらす。疼痛、腫脹及び炎症の軽減は、鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）及び非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類、例えばイブプロフェン、セレコキシブ及びロフェコキシブ）での治療によって達成される。疾患の経過を変えるために、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ類）が使用される（例えば金（ミオクリシン）、抗マラリア薬（プラケニル）、ペニシラミン（デペン））。また、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロンのようなコルチコステロイドは、それらの抗炎症作用及び免疫抑制作用のため使用される。
【０００８】
３′，５′−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は大きな酵素クラスを含み、これは構造的、生化学的、かつ薬理学的に互いに異なる少なくとも１１種類の異なるファミリーに分けられる。
【０００９】
ＰＤＥ４は、セカンドメッセンジャー環状ヌクレオチドであるアデノシン３′，５′−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的な高親和性加水分解を特徴とする。近年、ＣＯＰＤ又は喘息の治療のために幾つかの選択的で強力なＰＤＥ４の阻害剤が発見された。
【００１０】
公知のＰＤＥ４阻害剤はDal Piaz他［Dal Piaz V et al.(2000) European Journal of Medicinal Chemistry 35: 463］及びWolda［Wolda SL. PDE4 Inhibitors and chronic obstructive pulmnonary disease. Emerging Drugs, Ashley Publications, London, GB, Vol. 5, No. 3, 2000, pages 309-319］で論評されている。
【００１１】
Comptom他（Comptom CH et al. (2001) Lancet 358: 265）はＰＤＥ４阻害剤のシロミラストによるＣＯＰＤ患者の維持療法の効果を開示している。
【００１２】
ＰＤＥ５は、セカンドメッセンジャー環状ヌクレオチドであるグアノシン３′，５′−環状一リン酸（ｃＧＭＰ）の選択的な高親和性加水分解を特徴とする。一連の全体のＰＤＥ５阻害物質はその業界で公知であり、勃起不全及び肺高血圧の治療のための強力かつ効果的な物質として述べられている。
【００１３】
Ghofrani他（Ghofrani HA et. (2002) Lancet 360: 895）は、肺線維症及び肺高血圧を患う患者に対するシルデナフィル療法の効果を開示している。Ghofrani他は、ガス交換の改善により換気が良くなった肺の領域にシルデナフィルが選択的に作用することを実証している。
【００１４】
McPhershon他（McPhershon et al. (1999) FEBS Letters 464: 48）は、嚢胞性線維症に関連する細胞の表現型に類似したイソプロテレノールに誘発される細胞内の粘液分泌の欠陥をＰＤＥ５阻害剤が再生することを実証している。
【００１５】
Torphy他（Torphy TJ et al. (2000) Trends in Pharmacological Sciences 21: 157）は、会議報告書で、ＣＯＰＤ及びＲＡにおけるＰＤＥ４阻害剤の作用は、よく知られたＴＮＦ及びＩＬ−１２のような炎症性メディエーターの種々の炎症性細胞（好中球、マクロファージ）からの放出の抑制によるものであると開示している。同じ報告書で、Ｔｏｒｐｈｙ他は勃起不全の治療のためのＰＤＥ５阻害剤の使用を開示している。
【００１６】
発明の要旨
本発明は、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせて含有する医薬品組成物、及びホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための方法、及びホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するための方法に関する。
【００１７】
特に本発明は、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせて投与することにより、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）によって媒介される疾病を治療するための組成物及び方法に関する。
【００１８】
この関連において、本発明の課題は、以下の条件：
−  顕著な抗炎症作用、及び
−  リマッチング作用（Rematching effect）及び／又は抗再構築作用
を満たす一定の治療薬を提供することである。
【００１９】
本発明によれば、用語“リマッチング作用”とは、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせて使用することで、肺循環で血管が拡張するのと同時に、肺内の換気のより良い肺の領域を選んで血流を再配分する能力を指す。それにより該疾病に付随する肺内の短絡潅流が低減される。リマッチングは、休息時と身体運動中の両方でのガス交換機能に改善をもたらし、ひいては動脈酸素飽和度にも改善をもたらす。
【００２０】
本発明によれば、“抗再構築作用”とは、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせて使用することで、平滑筋細胞、線維芽細胞及び内皮細胞の増殖と細胞死との平衡欠如を再生し、かつ／又は肺血管系の細胞外基質の過剰産生を低下させる能力を指す。
【００２１】
ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせて使用することで、前記の条件が満たされることが判明した。
【００２２】
従って、本発明は第一の態様では、必要とする患者において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための、又はかかる疾病の重症度を治療又は軽減するための、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせた使用に関する。
【００２３】
本発明のもう一つの態様では、必要とする患者において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するための、又はかかる疾病の重症度を治療又は軽減するための医薬品を製造するための、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合せ物の使用を提供している。
【００２４】
本発明のもう一つの態様では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量のＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤及び場合により製剤学的に認容性の担体の固定組合せ物を投与することによる方法を提供している。
【００２５】
本発明のもう一つの態様では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量のＰＤＥ４阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体及びＰＤＥ５阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体の自由組合せ物を投与することによる方法を提供している。
【００２６】
本発明のもう一つの態様では、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量の（１）ＰＤＥ４阻害剤と（２）ＰＤＥ５阻害剤とを同時に投与することによる方法を提供している。
【００２７】
もう一つの態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するにあたり、それを必要とする患者に、有効量の（１）ＰＤＥ４阻害剤と（２）ＰＤＥ５阻害剤を、連続的に、時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で、それを必要とする患者に投与することによる方法に関する。
【００２８】
もう一つの態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するか、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するために効果的な医薬品組成物を製造する方法において、有効量のＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤を製剤学的に認容性の担体と混合することを含む方法に関する。
【００２９】
もう一つの態様では、本発明は、固定組合せ物として、有効量のＰＤＥ４阻害剤と有効量のＰＤＥ５阻害剤、及び場合により製剤学的に認容性の担体を含有する医薬品組成物に関する。
【００３０】
もう一つの態様では、本発明は、経口的な固定組合せ物として、有効量のＰＤＥ４阻害剤と有効量のＰＤＥ５阻害剤、及び場合により製剤学的に認容性の担体を含有する医薬品組成物に関する。
【００３１】
もう一つの態様では、本発明は、自由組合せ物として、（ａ）有効量のＰＤＥ４阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体及び（ｂ）有効量のＰＤＥ５阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体を含有する医薬品組成物に関する。
【００３２】
本発明のもう一つの態様では、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫の治療のための、有効量のＰＤＥ４阻害剤及び有効量のＰＤＥ５阻害剤、及び場合により製剤学的に認容性の担体を自由組合せ物として含有する医薬品組成物の使用を提供している。
【００３３】
もう一つの態様では、本発明は、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫の治療のための、（ａ）有効量のＰＤＥ４阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体及び（ｂ）有効量のＰＤＥ５阻害剤と場合により製剤学的に認容性の担体を自由組合せ物として含有する医薬品組成物の使用に関する。
【００３４】
発明の詳細な説明
本発明の主題である組合せ療法は、ＰＤＥ４阻害剤と一緒にＰＤＥ５阻害剤とを投与して、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防することを含む。
【００３５】
従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の予防又はかかる疾病の治療において、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを組み合わせて使用することに関する。
【００３６】
本発明において有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが明らかとなっており、かつ唯一のＰＤＥ４阻害剤又は実質的に唯一のＰＤＥ４阻害剤である任意の化合物であってよいが、治療効果を示す程度まで他のＰＤＥファミリーの一員並びにＰＤＥ４を阻害する化合物ではない。
【００３７】
本発明で有用に使用できるＰＤＥ４阻害剤の一群［以下に“選択されたＰＤＥ４阻害剤”と呼ぶ］は、式（１）
【００３８】
【化１】
2006528229.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は両者とも水素であるか、又は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【００３９】
【化２】
2006528229.tif 000003
（式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシ、又は完全にもしくは大部分がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ８は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであるか、又は
Ｒ７及びＲ８は一緒になって、これらが結合する２個の炭素原子を含んで、場合により酸素原子又は硫黄原子によって中断されたスピロ結合された５員、６員又は７員の炭化水素環を形成する）のベンゼン誘導体を示し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１１、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はアリール２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１２は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、又はＲ１６及びＲ１７は一緒になって、これらが結合する窒素原子を含んで、４−モルホリニル環、１−ピロリジニル環、１−ピペリジニル環、１−ヘキサヒドロアゼピノ環又は式（ｃ）
【００４０】
【化３】
2006528229.tif 000004
（式中、
Ｒ２１はピリジ−４−イル、ピリジ−４−イルメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、４−モルホリノ−エチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである）の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ１９はハロゲン、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル又はフラニルであり、
アリール１はピリジル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、Ｒ１８及び／又はＲ１９によって置換されたフェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数である］の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００４１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル基及びメチル基である。
【００４２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００４３】
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばオクチルオキシ、ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ（５−メチルヘキシルオキシ）、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ（４−メチルペンチルオキシ）、ネオヘキシルオキシ（３，３−ジメチルブトキシ）、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ（３−メチルブトキシ）、ネオペンチルオキシ（２，２−ジメチルプロポキシ）、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシ基である。
【００４４】
フッ素により完全に又は大部分が置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシが有利である。この関連での“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００４５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００４６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００４７】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを表す。
【００４８】
Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシを表す。
【００４９】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００５０】
酸素又は硫黄原子により中断されてよい、スピロ結合した５員、６員又は７員の炭化水素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロチオフェン環が挙げられる。
【００５１】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の１つが結合されているカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］及びエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００５２】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノは、例えばプロピオニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］及びアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００５３】
モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基は窒素原子の他に、前記のＣ１〜Ｃ４−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００５４】
モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノカルボニル基はカルボニル基の他に、前記のモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基の１つを含有する。挙げられる例は、Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチルアミノカルボニル基、Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル基及びＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００５５】
用語“製剤学的に認容性の塩”の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基と好適な有機酸又は無機酸とを反応させるか、又は該酸と好適な有機塩基又は無機塩基とを反応させることによって一般的に製造される無毒の化合物の塩を指す。薬学で慣用に使用される製剤学的に認容性の無機酸及び有機酸の塩が特に挙げられる。適当な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらであるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００５６】
前記の有効化合物及び製剤学的に認容性の塩は、例えば製剤学的に認容性の溶媒和物の形、特にその水和物の形で存在してもよいと解されるべきである。
【００５７】
強調されるべき選択されたＰＤＥ４阻害剤は、式（１）で示され、その式中で、
Ｒ１及びＲ２は一緒になって付加的な結合を形成し、
Ｒ３は式（ａ）又は（ｂ）
【００５８】
【化４】
2006528229.tif 000005
［式中、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ６はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ７はメチルであり、かつ
Ｒ８は水素である］のベンゼン誘導体を表し、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、ヘタリール、アリール１又はアリール２−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルであり、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、５−ジメチルアミノナフタリン−１−イル、フェニル、又はＲ１８によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシカルボニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ピリジル、４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン−１−イル又は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１４は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７であり、
Ｒ１５は−Ｎ（Ｒ１６）Ｒ１７、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであり、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに無関係に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、又はＲ１８及び／又はＲ１９及び／又はＲ２０によって置換されたフェニルであるか、又はＲ１６及びＲ１７は一緒になって、それらが結合される窒素を含んで、４−モルホリニル環又は式（ｃ）
【００５９】
【化５】
2006528229.tif 000006
［式中、
Ｒ２１はジメチルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである］の１−ピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ１９はアミノであり、
Ｒ２０はハロゲンであり、
ヘタリールはピリミジン−２−イル、チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルであり、
アリール１はフェニル、又はＲ１８によって置換されたフェニルであり、
アリール２はピリジル、フェニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル又は４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニルであり、
ｎは１又は２であり、
ｍは１又は２である化合物、又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩を含む。
【００６０】
有利な選択されたＰＤＥ４阻害剤は、以下の化合物から選択される化合物を含む：
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンタン酸、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（１−ピリジン−４−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド、
４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（シス）−４−［４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［２−（４−アミノ−３，５−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−［１−（２−モルホリン−４−イル−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシフェニル）−２−（１−｛２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノイル｝−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［１−（４−１，２，３−チアジアゾール−４−イル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
１−（１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノイル）−４−エチル−ピペラジン−２，３−ジオン、
４−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノイルアミノ）−安息香酸エチルエステル、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩。
【００６１】
特に有利な選択されたＰＤＥ４阻害剤は、以下の化合物から選択される化合物を含む：
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、
２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド、
又はそれらの製剤学的に認容性の塩又はＮ−オキシド、又はその製剤学的に認容性の塩。
【００６２】
選択されたＰＤＥ４阻害剤の製造並びにホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤としてのそれらの使用はＷＯ０２／０６４５８４号に記載されている。
【００６３】
本発明で有用に使用できるＰＤＥ４阻害剤のもう一つの群は以下の化合物から選択される化合物を含む：
・  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンザミド［ＩＮＮ：ピクラミラスト］及びそれらの塩；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９２／１２９６１号に開示されている
・  ３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン［リサーチコード：Ｖ１１２９４Ａ］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９５／００５１６号に開示されている
・  Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド［リサーチコード：ＣＩ−１０１８］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９６／１１６９０号に開示されている
・  ３，７−ジヒドロ−３−（４−クロロフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン［ＩＮＮ：アロフィリン］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は欧州特許出願ＥＰ０４３５８１１号に開示されている
・  Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９８／０９９４６号に開示されている
・  Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド［リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９８／０９９４６号に開示されている
・  テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン［ＩＮＮ：アチゾラム］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は欧州特許出願ＥＰ０３８９２８２号に開示されている
・  β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド［リサーチコード：ＣＤＣ−８０１］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９７／２３４５７号に開示されている
・  メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラン−６−イルエステル［ＩＮＮ：リリミラスト］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は欧州特許出願ＥＰ０７３１０９９号に開示されている
・  ３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド［リサーチコード：ＳＣＨ−３５１５９１］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ００／２６２０８号に開示されている
・  シス−４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸［ＩＮＮ：シロミラスト］；この化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９３／１９７４９号に開示されている
・  ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンザミド［ＩＮＮ：ロフルミラスト］並びにそのＮ−オキシド［３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシピリジ−４−イル）ベンザミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用は国際特許出願ＷＯ９５／０１３３８号に開示されている
リサーチコードＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８及びＫＷ４４９０を有する化合物及びこれらの列記された化合物の製剤学的に認容性の塩。ＰＤＥ４阻害剤の第二の群では、ロフルミラスト、ロフルミラスト−Ｎ−オキシド、シロミラスト及びＡＷＤ−１２−２８１が特に好ましい。
【００６４】
本発明において有用なＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ５阻害剤として作用することが明らかとなっており、かつ唯一のＰＤＥ５阻害剤又は実質的に唯一のＰＤＥ５阻害剤である任意の化合物であってよいが、治療効果を示す程度まで他のＰＤＥファミリーの一員並びにＰＤＥ５を阻害する化合物ではない。
【００６５】
本発明で有用に使用できるＰＤＥ５阻害剤の一群は以下の化合物から選択される化合物を含む：
・  ＳＹ−３９：４−メチル−５−（４−ピリジニル）チアゾール−２−カルボキサミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＥＰ０１９９９６８号に開示されている
・  ジピリダモール：２，２′，２′′，２′′′−［（４，８−ジピペリジノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）−ジニトリロ］−テトラエタノール；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＤＥ１１１６６７６号に開示されている
・  ＳＫＦ−９６２３１：２−（２−プロポキシフェニル）プリン−６（１Ｈ）−オン２−（２−プロポキシフェニル）−１，７−ジヒドロ−５Ｈ−プリン−６−オン；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＥＰ０２９３０６３号に開示されている
・  ＥＲ−２１３５５：１−［６−クロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）キナゾリン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９３０７１２４号に開示されている
・  ＳＣＨ−５１８６６：（＋）−シス−５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４，５，６ａ，７，８，９−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］プリン−４−オン；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９４１９３５１号に開示されている
・  Ａ−０２１３１−１：５−［６−フルオロ−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フラン−メタノール；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＥＰ０６６７３４５号に開示されている
・  ＳＣＨ−５９４９８：シス−２−ヘキシル−５−メチル−３，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４，５］イミダゾ［２，１−ｂ］プリン−４−オン；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９１１９７１７号に開示されている
・  Ｅ−４０１０：４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−フタラジン−６−カルボニトリル；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９６０５１７６号に開示されている
・  タダラフィル：（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９５１９９７８号に開示されている
・  バルデナフィル：２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−５−メチル−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９９２４４３３号に開示されている
・  ＵＫ−３４３６６４：１−エチル−４−［［３−［３−エチル−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジニルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−ピペラジン；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９８４９１６６号に開示されている
・  Ｔ−０１５６：２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）−１−オキソ−８−（２−ピリミジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ００１２５０３号に開示されている
・  ＤＡ−８１５９：３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ００２７８４８号に開示されている
・  ＦＲ−１８１０７４：１−（２−クロロベンジル）−３−イソブチリル−２−プロピルインドール−６−カルボキサミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９６３２３７９号に開示されている
・  ＦＲ−２２６８０７：Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−［２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチルエチルアミノ］−５−ニトロベンザミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９９５４２８４号に開示されている
・  シルデナフィル：５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＥＰ０４６３７５６号に開示されている
・  ＫＦ−３１３２７：３−エチル−８−［２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］ベンジルアミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−２−チオン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９８０８８４８号に開示されている
・  Ｔ−１０３２：２−（４−アミノフェニル）−１−オキソ−７−（２−ピリジニルメトキシ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチルエステル；これらの化合物及びその製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９８３８１６８号に開示されている
・  ＦＲ−２２９９３４：ペンタン−１−スルホン酸［１−［３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノイル］−アミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９９００３７３号に開示されている
・  ＢＭＳ−２６３５０４：１−［［３−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キナゾリン−６−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９９６４００４号に開示されている
・  ＷＩＮ−６５５７９：１−シクロペンチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジニル）−３−エチル−１，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＵＳ５２９４６１２号に開示されている
・  ＵＫ−３７１８００：３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−［２−メトキシ−１（Ｒ）−メチル−エトキシ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−ピリミジン−７−オン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９９５４３３３号に開示されている
・  ＢＦ／ＧＰ−３８５：２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メトキシ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−キナゾリン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＥＰ０５７９４９６号に開示されている
・  ＣＰ−２４８：（１Ｚ）−Ｎ−ベンジル−２−［６−フルオロ−２−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３Ｈ−インデン−１−イル］−アセトアミド；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＷＯ９７４７３０３号に開示されている
・  ザプリナスト：３，６−ジヒドロ−５−（ｏ−プロポキシフェニル）−７Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＤＥ２１６２０９６号に開示されている
・  ベスナリノン：３，４−ジヒドロ−６−［４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル］−２（１Ｈ）−キノリノン；これらの化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩の製造並びにＰＤＥ５阻害剤としてのそれらの使用は特許出願ＤＥ３１４２９８２号に開示されている。
【００６６】
本発明において特に有利なＰＤＥ５阻害剤の一群［以降、“選択されたＰＤＥ５阻害剤”と呼ぶ］には、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ＵＫ３５７９０３、Ｅ８０１０及びＴＡ−１７９０及びこれらの化合物の製剤学的に認容性の塩が含まれる。
【００６７】
挙げることができる“ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病”は、特に、炎症性素因、不釣り合い素因及び／又は再構築素因による種々の由来の急性疾患及び慢性疾患である。例として挙げることができる疾病は、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎及び肺気腫である。
【００６８】
表現“ミスマッチ素因”とは、
１．  低酸素症（ガス交換の低下に伴う患者の血中の酸素含量の低下）、無効潅流（換気がない領域の不経済な潅流）及び無効換気（潅流の乏しい領域の不経済な換気）を引き起こす肺胞のガス交換機能の多かれ少なかれ顕著な虚脱を特徴とする疾病素因、及び／又は
２．  疲労筋群の潅流を害するほどの非疲労筋群の無効潅流を引き起こす骨格筋の潅流における多かれ少なかれ顕著な虚脱を特徴とする疾病素因
を指す。
【００６９】
本発明によれば、疾病のミスマッチ素因は、筋肉への酸素不足と組み合わさって、心肺予備力が“浪費”され、こうして筋機能に制限をもたらすため、患者の能力に制限をもたらす。臨床的症状は、能力の制限と運動依存性又は永続性の呼吸困難である。
【００７０】
本発明によれば、骨格筋における“潅流／要求のマッチング”の調節は、肺と同様に、内因性血管拡張剤（特にＮＯ／ｃＧＭＰ）の局所放出を通して行われる。要求主導型の潅流は、疲労筋群に優勢であり（筋選択性）、筋群のなかでも、殊に疲労筋繊維型に優勢である（筋内選択性）。従って、疲労型、疲労の期間及び疲労の程度が生理学状況下に、その都度、特異的な潅流プロフィールを決定する。種々の炎症性疾患（例えばＣＯＰＤ）は潅流／要求のミスマッチをもたらすことがある。結果的に、疲労筋群の潅流を害するほどの非疲労筋群の無効潅流がもたらされ、筋能力に制限が生ずる。
【００７１】
表現“再構築素因”とは、気道内皮及び／又は気道血管中の平滑筋細胞と線維芽細胞が成長因子に誘発されて増殖することで肥厚がもたらされることに基づく気道の形態における構造変化を指す。
【００７２】
表現“組み合わせの使用”（又は“組合せ物”）とは、意図される特定の治療計画の部分としてＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを投与して、これらの治療剤の相互作用により有益な効果を提供することに及ぶ。これらの治療剤を組み合わせて投与することは、一般に、規定の時間（選択された組合せ物によっては通常、分、時間、日又は週）にわたり行われる。“組み合わせの使用”は一般に、これらの２種の治療剤を、偶発的そして任意に本発明の組合せ物をもたらす別々の単独療法の部分として投与すること含むことを意図していない。
【００７３】
“組合せ使用”又は“組合せ”は、本発明の範囲内では、個々の成分を同時に（組合せ医薬品の形で−“固定組合せ物”）、大体同時に、又はそれぞれ連続的に（別個の個装から−“自由組合せ物”；直接連続的に又は選択的に比較的長時間の間隔で）投与できることを意味すると解されるべきである。例としては、一方の治療剤を朝に摂取し、そしてもう一方をその日中に摂取してよい。また、別の筋書きでは１種の治療剤を一日一回投与し、もう一方を１週間に二回投与してよい。個々の成分を直接連続的に投与する場合には、第二の成分の投与の遅延により、例えば組合せ物の有益な治療効果を逃すべきではない。
【００７４】
本発明は、本願に記載される本発明の特定の態様及び有利な態様の全ての組合せを包含すると理解されるべきである。このように、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤及びＰＤＥ５阻害剤の例として挙げた全ての化合物及び全ての可能な必然の組合せ物を明示している。特に、ＰＤＥ４阻害剤及びＰＤＥ５阻害剤の組合せ物の有利な例として挙げることができる組合せ物は、
・  シルデナフィルとロフルミラストの組合せ物、
・  シルデナフィルとシロミラストの組合せ物、
・  タダラフィルとロフルミラストの組合せ物、
・  タダラフィルとシロミラストの組合せ物、
・  バルデナフィルとロフルミラストの組合せ物、及び
・  バルデナフィルとシロミラストの組合せ物
である。
【００７５】
同時の投与は、任意の好適な経路によって実施してよく、かつ有利には、例えば治療剤をそれを必要とする被験者に、経口経路で、又は静脈内経路で、又は筋内経路で、又は皮下注入によって達成され、その際、投与形は各治療剤の固定比率を有する。
【００７６】
各治療剤の大体同時の投与又は連続的な投与は、任意の好適な経路、例えば制限されないが経口経路、静脈内経路、筋内経路及び粘膜組織を介しての直接吸収によって実施できる。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与してよい。例えば組合せ物の両方の治療剤を経口によって投与してよい。もう一つの例では、選択される組合せ物の第一の治療剤を静脈内又は皮下注入によって投与し、他方で該組合せ物のもう一方の治療剤を経口で投与してよい。治療剤を投与する順序は厳密には重要ではない。
【００７７】
ＰＤＥ４阻害剤の最も有利な投与経路は経口経路である。もう一つの有利な実施態様では、ＰＤＥ４阻害剤は静注又は注射によって投与される。更なる一実施態様では、ＰＤＥ４阻害剤は筋内注入又は皮下注入によって投与される。他の投与経路、例えば経鼻経路及び経皮経路及び吸入も検討される。
【００７８】
ＰＤＥ５阻害剤の最も有利な投与経路は経口経路である。もう一つの有利な実施態様では、ＰＤＥ５阻害剤は静注又は注射によって投与される。更なる一実施態様では、ＰＤＥ５阻害剤は筋内注入又は皮下注入によって投与される。他の投与経路、例えば経鼻経路及び経皮経路及び吸入も検討される。
【００７９】
本発明の治療剤は、この分野で公知の種々の方法によって投与できるが、多くの治療用途のためには、ＰＤＥ４阻害剤及びＰＤＥ５阻害剤の本発明による固定組合せ物の有利な投与経路は経口経路である。ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤の本発明による自由組合せ物のための有利な投与経路は経口経路である。
【００８０】
経口投与を意図する医薬品組成物の場合には、治療剤を配合して、自体公知の方法及び当業者によく知られた方法に従って医薬品が得られる。治療剤は医薬品として、有利には適当な医薬品担体と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、エマルジョン、懸濁液、シロップ又は液剤の形で使用され、その際、治療剤含量は有利には０．１〜９５質量%であり、そして適当な担体の選択によって、治療剤及び／又は所望の作用開始（例えば徐放形又は腸溶形）に厳密に合わせた医薬品投与形を達成することができる。
【００８１】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した担体又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤及び他の有効化合物担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００８２】
ロフルミラストの好適な経口剤形は、国際特許出願ＷＯ０３／０７０２７９号に記載されている。
【００８３】
治療剤は、個々の用量について慣例のオーダーで投薬される。治療剤の個々の作用が相互に良い影響を及ぼし、こうして治療剤を組み合わせて投与するとそれぞれの用量は恐らく通常と比較して少なくすることができると考えられる。
【００８４】
ＰＤＥ４阻害剤を経口、静脈内又は皮下で投与する場合に、日用量は、恐らく、有利には一日一回の投与につき、治療されるべき被験者の体重ｋｇあたり０．００１〜３ｍｇの範囲である。
【００８５】
選択されたＰＤＥ４阻害剤（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン又は２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミドを経口投与する場合に、成人の日用量は０．１〜１０ｍｇ、有利には０．５〜２ｍｇである。
【００８６】
３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）ベンズアミド（ロフルミラスト）を経口投与する場合、成人の日用量は、有利に１回の１日投与につき、５０〜１０００μｇの範囲内、有利に２５０〜５００μｇの範囲内である。
【００８７】
ＰＤＥ５阻害剤を経口、静脈内又は皮下で投与する場合に、日用量は、恐らく、有利には一日一回の投与につき、治療されるべき被験者の体重ｋｇあたり０．００１〜３ｍｇの範囲である。
【００８８】
シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルのための錠剤製剤は商標名Ｖｉａｇｒａ（Ｒ）、Ｃｉａｌｉｓ（Ｒ）及びＬｅｖｉｔｒａ（Ｒ）としてそれぞれ市販されている。
【００８９】
シルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、２５、５０又は１００ｍｇのシルデナフィルを含有する。シルデナフィルについての製品の特性概要によれば、単独療法として、ＰＤＥ５阻害剤のシルデナフィルは一般に成人に対して、２５、５０又は１００ｍｇの日用量で経口投与される。
【００９０】
バルデナフィルについての市販の錠剤製剤は、５、１０又は２０ｍｇのバルデナフィルを含有する。バルデナフィルについての製品の特性概要によれば、単独療法として、ＰＤＥ５阻害剤のバルデナフィルは一般に成人に対して、５、１０又は２０ｍｇの日用量で経口投与される。
【００９１】
タダラフィルについての市販の錠剤製剤は、１０又は２０ｍｇのタダラフィルを含有する。タダラフィルについての製品の特性概要によれば、単独療法として、ＰＤＥ５阻害剤のタダラフィルは一般に成人に対して、１０又は２０ｍｇの日用量で経口投与される。
【００９２】
実施例
組合せ物の投与
実施例１
“慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ”（Pauwels R.A., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276）によって定義されるＣＯＰＤに罹患した患者に、経口で一日あたりロフルミラスト錠剤１錠（５００μｇのロフルミラストを含有する）とＶｉａｇｒａ錠剤１錠（５０ｍｇのシルデナフィルを含有する）を一日一回投与する。
【００９３】
実施例２
“慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ”（Pauwels R.A., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276）によって定義されるＣＯＰＤに罹患した患者に、経口で一日あたりロフルミラスト錠剤１錠（５００μｇのロフルミラストを含有する）とＣｉａｌｉｓ錠剤１錠（１０ｍｇのタダラフィルを含有する）を隔日で投与する。
【００９４】
実施例３
“慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ”（Pauwels R.A., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163: 1256-1276）によって定義されるＣＯＰＤに罹患した患者に、経口で一日あたりロフルミラスト錠剤１錠（５００μｇのロフルミラストを含有する）とＬｅｖｉｔｒａ錠剤１錠（１０ｍｇのバルデナフィルを含有する）を一日一回投与する。
【００９５】
効用
そのＰＤＥ４阻害特性とＰＤＥ５阻害特性の故に、本発明の組合せ物はヒト医学及び獣医学において利用でき、例として、該組合せ物は必要とする患者において、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するため、又はかかる疾患の重症度を治療又は軽減するために有用である。前記の疾病は種々の由来であり、炎症性素因、ミスマッチ素因及び気道の形態における構造変化（再構築素因）を特徴とする。このように、本発明によるＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合せの使用は、炎症の出始めの予防又は軽減のために、又は炎症、ミスマッチ及び再構築の重症度の治療又は軽減のために利用できる。
【００９６】
驚くべきことに、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫の治療におけるＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合せ使用は、それぞれＰＤＥ４阻害剤又はＰＤＥ５阻害剤で治療するより優れており、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合せ使用は相乗作用をもたらすことが判明した。この相乗作用とは、ＰＤＥ４阻害剤によって作用される病理機構とＰＤＥ５阻害剤のそれとの間の強い機構的なクロストークを指す。例えばＣＯＰＤに関連し、活性をＰＤＥ４阻害剤での治療によって抑制できる免疫細胞はサイトカインと成長因子を放出することがあり、これらが血管系の構造再構築過程を誘発し、それに作用する。これらの再構築過程もＰＤＥ５阻害剤の制御下にあり、これは増殖にも作用することが知られているこのように、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫の治療のためのＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤との組合せ使用は個々の阻害剤で治療するよりも効果的である。更に、ＣＯＰＤ、気管支喘息、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎、慢性心不全、腎炎、リウマチ様関節炎又は肺気腫を、ＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤とを含有する組成物を使用して治療することは、これらの薬剤の種々の医薬動力学を考慮することによってＰＤＥ４阻害剤とＰＤＥ５阻害剤の有用な血漿濃度比が得られるように両方の阻害剤の投与計画を適合させることができる。
【００９７】
本発明の医薬品組成物は、単一包装中に全治療過程を含む“患者パッケージ”で患者に処方することができる。患者パッケージは、薬剤師が大量の供給品から患者の医薬品支給分を分配する古典的な処方より好ましく、その際、患者は、常に患者パッケージに含まれる、古典的な処方において通常であれば見逃すような添付文書に到達する。添付文書を内包することは医師の指示との患者のコンプライアンスを改善し、従って一般により効果的な治療をもたらすことになる。患者に本発明の正しい使用を説明する添付文書を含む、単一の患者パッケージ又は各成分の化合物の複数の患者パッケージによる本発明の組合せ物の投与は本発明の望ましい付加的な特徴である。このように、本発明の医薬品組成物の使用は、患者に、（１）ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の症状の出始めを予防又は軽減するために、又はホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）及び／又はホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の活性が有害となる疾病の重症度を治療又は軽減するために役立ち、かつ（２）“患者パッケージ”の使用により患者のコンプライアンスを高めるために役立つ。
【国際調査報告】
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