(57)【要約】  本発明は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル、並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物の、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び／又は予防のための使用、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、それらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物の、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び／又は予防用の医薬製剤、好ましくは、ヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換用の医薬製剤の製造のための使用。
【請求項２】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、式Ｉ：
【化１】
2006528155.tif 000008
［式中、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する３〜６個の炭素原子を含有するアルキレン基、４〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ２は、低級アルキル基を表し、かつ
Ｒ３は、低級アルキル基を表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒に、３〜６個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつ
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、４〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基、式ａ：
【化２】
2006528155.tif 000009
［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、かつ
Ｚは、１〜３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖又はフェニル基と結合している二重結合を有するプロペニレン鎖を表す］に相当する基、又は
式ｂ：
【化３】
2006528155.tif 000010
［式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、かつ
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］に相当する基を表す］若しくはそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物に相当する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又は式ｂに相当する基を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表し、かつＲ４は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、式Ｉで表され、その式中、Ｒ２及びＲ３は、一緒に、４〜５個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつＲ１及びＲ４は、それぞれ互いに無関係に、３〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基又はシクロプロピルメチル基を示す９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、前記９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のフマル酸塩であり、該塩は、１モルの式Ｉの化合物につき１．５モルのフマル酸を含有する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物からなる群から選択された、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのフマル酸塩又はＮ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのフマル酸塩であり、該塩は、１モルの前記９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物につき１．５モルのフマル酸を含有する、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、それらの塩酸塩である、請求項１、５又は７の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の新規の医療的使用、特に好ましくはテジサミル（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）並びに前記化合物の製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又は前記化合物の溶媒和物の新規の医療的使用に関する。
【０００２】
式Ｉの９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロノナン化合物及びその薬理学的活性は、公開されている欧州特許番号ＥＰ１０３８３３号及びそれに対応する米国特許番号第４５５０１１２号及びフィンランド特許番号ＦＩ７６３３８号から公知である。式Ｉの化合物は、前記の特許明細書に記載され、かつ該明細書に記載されている方法によって製造できる９，９−Ｎ，Ｎ′−テトラ置換された３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の亜型である。前記特許明細書は、その化合物が有用な心臓作用特性、特に酸素貯蔵作用並びに心拍数及び心調律に対する作用を一般的に有しており、かつ高い生理学的許容性を特徴とすることを開示している。従ってその化合物は、低用量でさえ十分な抗不整脈作用を示す。更に、心臓の収縮力に対する不所望な悪影響は極めて少ない；すなわち、その化合物は、抗不整脈又は心臓不応期延長の作用と、第二の筋変力陰性の作用との比が特に好ましい。
【０００３】
更に、ブロウら（Burow et al）の米国特許番号第５１６４４０１号には、その化合物は排泄ナトリウムと排泄カリウムとの比が好ましい顕著な利尿作用をも有していることが記載されている。
【０００４】
更に、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の特定の塩及びその製造法が、ＵＳ５３２４７３２号に記載されている。例えば、ＵＳ５３２４７３２号は前記化合物のフマル酸塩を記載しており、該塩は１モルのその化合物につき１．５モルのフマル酸を含有する。この文献はまた、公開されている欧州特許番号第ＥＰ１０３８３３号及びこれに対応する米国特許番号第４５５０１１２号に記載されている式Ｉの化合物の幾つかの一般的な薬理活性についての参照を提供している。また米国特許番号第４９１２１１３号は、新規３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物及びその薬理特性及び中間体を提供している。しかしながら、引用した特許は、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明していない。
【０００５】
参照された先行技術の特許文献は、ヒトに関するいかなる臨床データをも含まないが、提供された全ての薬理学的証拠がラット及びイヌのような動物の前臨床試験に限定されるものであることに触れる価値はある。更に、幾つかの前臨床の結果はまた、科学文献に記載されている。例えば、フィッシュバッフら（Fischbach et al）は、「慢性心房性粗動イヌモデルにおけるテジサミル」（"Tedisamil in a Chronic Canine Model of Atrial Flutter"）（心臓血管薬理学紀要（Journal of Cardiovascular Pharmacology）３４巻２号１９９９年８月、２１２〜２１８頁）、及び「２種のイヌモデルにおける実験的抗不整脈薬剤テジサミルによる心房性細動の変換」（"Conversion of Atrial Fibrillation by the Experimentasl Antiarrhythmic Drug Tedisamil in Two Canine Models "）（心臓血管電気生理学紀要（Journal of Cardiovascular Electrophsiology）１２巻１０号２００１年１０月、１１３８〜１１４４頁）にも記載している。しかしながら、フィッシュバッフらは、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明を示していない。オピエら（Opie et al）は、「冠状物疾病におけるテジサミル：心房性細動治療における付加的な利点はあるか？」（"Tedisamil in Coronory Disease: Additional Benefits in Therapy of Atrial Fibrillation ?"）（心臓血管薬理学及び治療紀要（Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics）８巻別冊１、２００３年、Ｓ３３〜Ｓ３７頁）で論じている。オピエらは、単離され冠状物結紮されたラットの心臓においてなされた研究及び弛緩及び収縮域の長さの運動誘発性虚血に対するテジサミルの作用についてなされた研究並びに運動中のイヌにおける心筋酸素消費についてなされた研究のデータ及び図をもたらしている。テジサミルが抗虚血特性を有することも述べられており、このことはラットの心臓、ウサギ、走行中のイヌ及びヒトにおいて研究されている；しかしながら、オピエらは、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明を示していない。
【０００６】
更に、ジュリアス・パップら（Julius Papp et al）は、「閾値の心房性及び心室性の細動−粗動に対する、麻酔ネコにおけるキニジンと比較した場合のベルトサミルの作用」（"Effects of Bertosamil on Atrial and Ventricular Treshold for Fibrillo -Flutter in Comparison with Quinidine in Anaesthetized Cats"）（薬理学研究（Pharmaclogical Research）２５巻別冊２、１９９２年、１５６〜１５７頁）及び「ウサギの心房性及び心室性の膜内外電位差に対するベルトサミルの作用」（"Effects of Bertosamil on Rabbit Atrial and Ventricular Transmembrane Potentials"）（薬理学研究（Pharmaclogical Research）２５巻、別冊２、１９９２年、１３９〜１４０頁）を記載している。しかしながら、パップらも、テジサミルを種々の性に投与した際のいかなる作用の差異をも説明を示していない。
【０００７】
ニコラス・Ａ・フロレス（Nicholas A. Flores）は、治験薬における現在の見解（Current Opinion in Investigational Drugs）２巻１号、２００１年、９７〜１０３頁の表題「テジサミル  ゾルファイ社」（"Tedisamil Solvay"）のもとでヒトでの臨床段階研究に関わっているが、種々の性についてのテジサミルの作用の差異は報告されていない。
【０００８】
本発明の課題は、抗不整脈事象治療及び予防が必要なヒト男性患者の治療にあたる新規の医療的使用又は新規の治療方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の課題は、ヒト男性患者における使用について改善された活性プロファイルを有する新規の抗不整脈医薬組成物を提供することである。
【００１０】
驚くべきことに、本発明の課題は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル並びに前記化合物の製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又は前記化合物の溶媒和物が、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び予防、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換に特に好適であることを見出したことによって達成される。本発明の更なる態様によれば、前記課題は、本発明において記載された少なくとも１種の抗不整脈に有効な３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のヒト男性患者における抗不整脈に有効な量を有する抗不整脈医薬組成物を提供することによって達成される。
【００１１】
従って、本発明の対象は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、それらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物の、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び予防用の医薬製剤、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換用の医薬製剤の製造のための使用である。
【００１２】
ヒト男性患者におけるこの新規の医療的使用に好適な化合物は、式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2006528155.tif 000002
［式中、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する３〜６個の炭素原子を含有するアルキレン基、４〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基又はベンジル基を表し、
Ｒ２は、低級アルキル基を表し、かつ
Ｒ３は、低級アルキル基を表すか、又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒に、３〜６個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつ
Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、窒素原子に直接結合していない二重結合を有する３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、４〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基、式ａ：
【００１４】
【化２】
2006528155.tif 000003
［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、かつ
Ｚは、１〜３個の炭素原子を含有するアルキレン鎖又はフェニル基に結合している二重結合を有するプロペニレン鎖を表す］に相当する基、又は
式ｂ：
【００１５】
【化３】
2006528155.tif 000004
［式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表し、かつ
Ｒ７は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシを表す］に相当する基を表す］に相当する３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物又はそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物である。
【００１６】
ヒト男性患者における新規の医療的使用に特に好適な本発明にかかる化合物は、式１で表され、その式中、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す化合物である。更に好ましい式Ｉの化合物においては、置換基Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表すか、又は式ｂに相当する基を表す。
【００１７】
ヒト男性患者における新規の医療的使用に好ましい本発明にかかる化合物は、式Ｉで表され、その式中、Ｒ１は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表し、かつＲ４は、３〜６個の炭素原子を含有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルアルキル基を表す化合物である。前記３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物は、式Ｉで表され、その式中、Ｒ２及びＲ３は、一緒に、４〜５個の炭素原子を含有するアルキレン鎖を形成し、かつＲ１及びＲ４は、それぞれ互いに無関係に、３〜４個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基又はシクロプロピルメチル基を示す９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物並びにそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物であってよい。この化合物群に好ましい塩は、９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のフマル酸塩であり、該塩は、１モルの式Ｉの化合物につき１．５モルのフマル酸を含有する。
【００１８】
ヒト男性患者における新規の医療的使用に更に好ましい本発明にかかる化合物は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピル−メチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（テジサミル）、Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン及びそれらの生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物からなる群から選択された化合物である。この化合物群に好ましい塩は、Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（テジサミル）のフマル酸塩又はＮ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンのフマル酸塩であり、該塩は、１モルの前記９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物につき１．５モルのフマル酸を含有する。
【００１９】
代替的に、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の酸付加塩として、塩酸塩も、ヒト男性患者における本発明にかかる新規の医療的使用に極めて好適である。
【００２０】
特に好ましい３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物は、９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物であるテジサミル及びその生理学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物であり、それらをヒト男性患者における抗不整脈治療及び予防、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換にあたる医療薬剤の製造のための化合物として使用することが特に好ましい。テジサミルの酸付加塩を使用する場合には、テジサミル塩酸塩の形で、又はテジサミルセスキフマル酸塩の形で、本発明によって、ヒト男性患者の治療に使用することが好ましい。更に薬理学的に適合するテジサミルの酸付加塩は、欧州特許番号ＥＰ１０３８３３号から公知である。例えば、無機酸、例えば硫酸又はハロゲン化水素酸、特に塩酸との塩；又は有機酸、例えば低級脂肪族のモノカルボン酸又はジカルボン酸、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸又はサリチル酸との塩；又はスルホン酸、例えば低級アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、又は場合によりベンゼン環がハロゲン又は低級アルキルで置換されたベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との塩が、式Ｉの化合物の生理学的に許容性の酸付加塩として好適である。
【００２１】
驚くべきことに、式Ｉに相当する３，７，９，９−テトラ置換された３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物が、前記の既知の一般的な心臓作用特性の他に、ヒト男性患者の抗不整脈における優れた作用、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換における優れた作用を特徴とすることを見出した。式Ｉの化合物のヒト男性患者における優れた抗不整脈作用、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は細動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換における優れた抗不整脈作用は、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、例えばテジサミル及びその酸付加塩が、ヒト男性患者における抗不整脈作用治療及び／又は予防、好ましくはヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）又は粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換に驚くべきほどに好適であることを証明するヒトでの臨床試験データによって示すことができる。
【００２２】
臨床試験の設定の説明及び結果
Ａ）ヒトにおける臨床試験  第ＩＩ相
驚くべきことに、ヒトにおける第一の試験の分析は、有効性について性差がみられること、例えばテジサミルでの治療の際には、ヒト男性患者は女性患者と比べて高い変換率を示すことを示した。更に、ヒト男性患者は、ヒト女性患者と比べて安全性の問題をほとんど有さない。従って驚くべきことに、テジサミルは、抗不整脈治療、特に発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換にあたりヒト男性患者に対する特異性を示すことを、ヒト女性患者と比較した場合に見出した。
【００２３】
ヒトにおける第一の臨床試験は、静脈内テジサミルの、心房性細動又は粗動の患者における正常洞調律への急速な変換における有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされた逐次増加用量群の試験（Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  Ｇｒｏｕｐ  Ｓｔｕｄｙ）であった。使用された有効成分は、テジサミル二塩酸塩であった。この試験を第ＩＩ相試験として設定して、３〜４カ国の３５〜４０箇所の施設で実施した。試験期間：スクリーニング：４８時間以内；治療（入院患者）：単一の３０分間の注入；安全性調査：２４時間の連続的遠隔測定（入院患者）及び２８日間の安全性調査。
【００２４】
この試験の第一の有効性についての目的は、任意の用量のテジサミルの、心房性細動／粗動の停止におけるプラシーボに対する優位性を、ヒトにおいて、その注入開始後２．５時間以内の任意の時点で（少なくとも６０秒にわたって）正常洞調律（ＮＳＲ）に変わったヒト患者の百分率によって測定して示すことであった。第二の有効性についての目的は、プラシーボ対照のテジサミルの静脈内注入の開始後２．５時間の時点で洞調律が続いているヒト患者の百分率を決定すること；プラシーボ対照のテジサミルの静脈内注入の開始後２４時間の時点で洞調律が続いているヒト患者の百分率を決定すること；プラシーボ対照のテジサミルの注入開始後の変換時間を決定すること；及びプラシーボ対照のテジサミルの用量反応関係及び血漿中濃度反応関係を決定することであった。安全性についての目的：プラシーボ対照のテジサミルの安全性及び許容性を決定することであった。
【００２５】
以下のヒト試験のための方法論：プラシーボ対照の静脈内テジサミルの有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされた、逐次増加用量群の試験を適用した。この試験薬剤を、３０分にわたって注入して、その際、１０分以内にその用量の半分を受容させ、かつ残りの２０分以内にその用量の半分を受容させた。第一の患者群に、０．４ｍｇ／ｋｇ体重（ｂｗ）だけ受容させ、その際、１０分以内に０．２ｍｇ／ｋｇｂｗとして注入し、続いて２０分以内に０．２ｍｇ／ｋｇｂｗだけ注入した。次に高い用量である０．６ｍｇ／ｋｇｂｗ（１０分以内に０．３ｍｇ／ｋｇｂｗだけ注入し、続いて２０分以内に０．３ｍｇ／ｋｇｂｗだけ注入した）を、最初の用量が査定（盲検化）されかつ安全と判明された後にのみ投与した。第三段階は、より高い用量を用いて加えてよい。テジサミル血中濃度を、注入の間（１０分及び３０分の時点）、正常洞調律への変換時、再発時及び注入開始後２４時間の時点にわたって査定した。
【００２６】
計画されたヒト被験者数：無作為化された３３０人（１つの用量群につき１１０人の患者）。
【００２７】
診断及び結論のための主要な基準：
最初の発症又は再発症として生ずる、＞３時間かつ＜４８時間の持続時間の心房性細動又は粗動。
【００２８】
試験製品、用量及び投与様式：
テジサミル（０．４ｍｇ／ｋｇ体重）
テジサミル（０．６ｍｇ／ｋｇ体重）
両方の投与量は、静脈内投与計画として設定する。
【００２９】
基準の療法、用量及び投与様式：
３０分間の静脈内注入として投与されるプラシーボ（賦形剤）。
【００３０】
治療期間：
全注入時間は３０分であり、１０分以内にその用量の半分を注入し、そして残りの２０分以内にその用量の半分を注入する。
【００３１】
評価基準：
１）有効性：
第一の有効性：試験薬剤の注入開始後２．５時間以内の任意の時点で（少なくとも６０秒にわたって）正常洞調律に変わったヒト患者の百分率。
第二の有効性：注入の開始後２．５時間及び２４時間の時点でＮＳＲのヒト患者の百分率；変換時間；用量反応関係及び濃度反応関係。
【００３２】
２）安全性：
物理的試験、ＥＣＧ、２４時間のホルターモニタリング、バイタルサイン、実験室評価及び副作用事象。
【００３３】
統計的方法：
全ての有効性の変量を、心房性細動のヒト患者及び心房性粗動のヒト患者について別個に評価した。変換の百分率を、治療群間で、治療群及び施設についての因子を用いるロジスティック回帰モデルを使用して比較した。変換時間を、治療群間で、治療群及び施設についての因子を用いるコックスの比例ハザード・モデルを使用して比較した。用量反応関係及び濃度反応関係を、記述統計を使用して調査した。ヒト患者数の計算のために、以下の推定を行った：
１：心房性細動患者については、プラシーボ群における（注入開始後２．５時間以内の任意の時点での）正常洞調律への変換の百分率は２０％に等しく、かつ臨床的な有意差は２０％である。
２：心房性粗動患者については、プラシーボ群における正常洞調律への変換の百分率は１０％に等しく、かつ臨床的な有意差は４０％である。
【００３４】
有効性についての暫定的分析を、第一段階及び第二段階の途中で、外部の統計学者によって実施した。この目的は、使用されるテジサミルの用量が有効性を有さない段階を完了させることである。それぞれの暫定的分析は、技術的には、第一の有効性の変量についてのテジサミルとプラシーボとの比較のための、予測される効力の算出であった。この有効性分析と同時に、かつ更に（適用可能であれば）それぞれの段階の終盤に、盲検化された安全性審査を実施した。
【００３５】
Ｂ）ヒトにおける臨床試験  第ＩＩＩ相
ヒトにおける第二の試験の分析は、第一の試験の知見、例えば有効性についての性差がみられること、例えばヒト男性患者をテジサミルで治療した際に、女性患者と比べて高い変換率を示すことを裏付けるものであった。
【００３６】
ヒトにおける第二の臨床試験は、発症早期の心房性細動又は粗動を伴う被検者における静脈内テジサミルセスキフマル酸塩の、正常洞調律への急速な変換における有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされたパラレルデザイン試験であった。
【００３７】
使用された有効成分は、テジサミルセスキフマル酸塩であった。この試験を、第ＩＩ相試験と設定し、そして５カ国の３０〜４０箇所の施設で実施した。試験期間：スクリーニング：４８時間以内；治療（入院患者）：単一の３０分間の注入；安全性調査：２４時間の連続的遠隔測定（入院患者）及び２８日間の安全性調査。
【００３８】
ヒトにおける第一の有効性についての目的は、任意の用量のテジサミルセスキフマル酸塩の、（少なくとも６０秒にわたる）正常洞調律への急速な変換におけるプラシーボに対する優位性を、注入の開始後２．５時間以内の任意の時点でそれに変わった被検者の百分率によって測定して示すことであった。第二の有効性についての目的は、プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の注入開始後２．５時間以内の任意の時点で正常洞調律に変わり、かつその注入開始後２．５時間の時点で正常洞調律の被検者の百分率を決定すること；プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の静脈内注入の開始後２．５時間以内の任意の時点で正常洞調律に変わり、かつその注入開始後２４時間の時点で正常洞調律の被検者の百分率を決定すること；注入開始後２．５時間以内の任意の時点で正常洞調律に変わり、かつ退院時に正常洞調律のヒト被検者の百分率を決定すること；プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の注入開始後の正常洞調律への変換時間を決定すること；プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の用量反応関係及び濃度反応関係を決定すること；及びプラシーボ対照のテジサミルのＤＣ電気的除細動に必要なエネルギー決定することであった。安全性についての目的：プラシーボ対照のテジサミルセスキフマル酸塩の安全性及び許容性を決定することであった。
【００３９】
以下の方法論：プラシーボ対照の静脈内テジサミルセスキフマル酸塩の有効性及び安全性を評価する、多施設での、二重盲検による、無作為化された、プラシーボコントロールされた試験を適用した。この試験薬剤を３０分にわたって注入し、その際、１０分以内にその用量の半分を受容させ、かつ残りの２０分以内のその用量の半分を受容させた。被検者は：
−  １ｋｇの体重（ｂｗ）につき０．３２ｍｇのテジサミル遊離塩基（１０分以内に０．１６ｍｇ／ｋｇｂｗ、引き続いて２０分以内に０．１６ｍｇ／ｋｇｂｗ）；又は
−  １ｋｇｂｗにつき０．４８ｍｇのテジサミル遊離塩基（１０分以内に０．２４ｍｇ／ｋｇｂｗ、引き続いて２０分以内に０．２４ｍｇ／ｋｇｂｗ）；又は
−  １ｋｇｂｗにつき０．６４ｍｇのテジサミル遊離塩基（１０分以内に０．３２ｍｇ／ｋｇｂｗ、引き続いて２０分以内に０．３２ｍｇ／ｋｇｂｗ）；又は
−  ３０分間のプラシーボ注入
の何れかを受けるように無作為に割り当てた。
【００４０】
計画されたヒト被検者数：
２１２人の無作為化された心房性細動の被検者（１つの治療群につき５３人のヒト被検者）。これらの被検者は、第一の標的の母集団である。更に、この試験の範囲内に登録されるべきと考えられる心房性粗動の８０人の被検者（１つの治療群につき２０人）。しかしながら、この試験は、計画された心房性細動の被験者数に到達すれば、全ての心房性粗動の被検者を登録させることなく完了させることができた。
【００４１】
診断及び結論のための主要な基準：
最初の発症又は再発症として生ずる、＞３時間かつ＜４５日の持続時間の心房性細動又は粗動。
【００４２】
試験製品、用量及び投与様式：
試験製品、用量及び投与様式：
−  テジサミル遊離塩基０．３２ｍｇ／ｋｇ体重（０．５１ｍｇ／ｋｇのテジサミルセスキフマル酸塩及び０．４ｍｇ／ｋｇのテジサミル二塩酸塩に相当）
−  テジサミル遊離塩基０．４８ｍｇ／ｋｇ体重（０．７７ｍｇ／ｋｇのテジサミルセスキフマル酸塩及び０．６ｍｇ／ｋｇのテジサミル二塩酸塩に相当）
−  テジサミル遊離塩基０．６４ｍｇ／ｋｇ体重（１．０２ｍｇ／ｋｇのテジサミルセスキフマル酸塩及び０．８ｍｇ／ｋｇのテジサミル二塩酸塩に相当）
この投与量は、静脈内投与計画として設定する。
このプロトコールのテジサミルの用量は、テジサミル遊離塩基を意味する。
【００４３】
基準の療法、用量及び投与様式：
テジサミル注入と同様に、３０分間の静脈内注入として投与されるプラシーボ（賦形剤）。
【００４４】
治療期間：
全注入時間は３０分であり、その際、１０分以内でその用量の半分を注入し、そして残りの２０分でその用量の半分を注入する。
【００４５】
評価基準：
１）有効性：
第一の有効性：試験薬剤の注入開始後２．５時間以内の任意の時点で（少なくとも６０秒にわたって）正常洞調律に変わったヒト被験者の百分率。
第二の有効性：注入開始後２．５時間以内の任意の時点で、かつ２４時間の時点で、並びに退院時に正常洞調律であるヒト試験者の百分率、変換時間、用量反応関係及び濃度反応関係並びにＤＣ電気的除細動エネルギー。
【００４６】
２）安全性：
物理的試験、ＥＣＧ、２４時間のホルターモニタリング、バイタルサイン、実験室評価及び副作用事象。
【００４７】
統計的方法：
変換の百分率は、治療群間で、（ピアソン）カイ二乗統計を使用して比較する。変換時間は、治療群間で、ログランク検定を使用して比較する。用量反応関係及び濃度反応関係並びにＤＣ電気的除細動に必要なエネルギーは、記述統計を使用して調査する。心房性細動の被験者と心房性粗動の被験者とを、別個に分析する。更に、両方の母集団を、分析のためにプールする。心房性粗動の被験者の母集団に関する全ての分析を診査とみなす。
【００４８】
第１表：発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）のＮＳＲへの変換
注入開始後２．５時間以内の任意の時点でのＮＳＲへの変換
【００４９】
【表１】
2006528155.tif 000005
【００５０】
第２表：発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）のＮＳＲへの変換
注入開始後２．５時間以内の任意の時点でのＮＳＲへの変換
心房性細動のヒト患者
ＩＴＴヒト患者標本；ＤＣ電気的除細動を受けるヒト患者は除外。
【００５１】
【表２】
2006528155.tif 000006
【００５２】
第３表：発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）のＮＳＲへの変換
注入開始後２．５時間以内の任意の時点でのＮＳＲへの変換
ＩＴＴヒト患者標本；ＤＣ電気的除細動を受けるヒト患者は除外。
【００５３】
【表３】
2006528155.tif 000007
【００５４】
これらのデータから、抗不整脈治療において、特に発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）／粗動の正常洞調律（ＮＳＲ）への変換に際して、ヒト男性患者における抗不整脈が、ヒト女性患者と比べてテジサミルでの治療に対して特異的な反応を示すことを知ることができる。
【００５５】
特に驚くべきことは、ヒト男性患者における３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル、並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物の有効性であり、このことは、前記のヒトにおける試験結果、ヒト男性患者における抗不整脈事象治療及び／又は予防の試験結果、特にヒト男性患者における発症早期の心房性細動（Ａｆｉｂ）のＮＳＲへの変換の試験結果によって証明される。それというのも、かかるヒトの有効性についての性差は、ヒトの両方の性別におけるテジサミルを用いる広範にわたる多様な調査においてこれまで観察されていないからであり、特にこの性特異性は、前記技術水準に記載された前臨床動物試験においても観察されていないからである。
【００５６】
テジサミルの有効性がヒト患者での試験において見出された結果から、テジサミル様の３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミルそれ自体並びにそれらの酸付加塩によれば、ヒト男性患者での変換率がヒト女性患者での変換率と比べて高くなることが示されるということをまとめることができる。前記の時間を超えて注入を延長しても、変換率は高くならない。この結果から、安全性に関してまとめることができる：３０分の投与計画において観察されたほとんど全てのＴｄＰ（トルサード・ド・ポワント）は、ヒト女性患者におけるものであった。一人のヒト男性患者のみが、３１１４試験（３１１４ｓｔｕｄｙ）において０．７２の高い投与量でＴｄＰを示したにすぎない。
【００５７】
療法剤として、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル、並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物が、慣用の医薬用助剤及び／又は担体と一緒に、ヒト投与専用の固形又は液状の医薬製剤中に本発明により含まれていてよい。固形製剤の例は、経口投与できる製剤、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤若しくは代替的に坐剤である。これらの製剤は、慣用の医薬用の無機及び／又は有機担体、例えばタルク、ラクトース又はデンプンの他に、慣用の医薬用助剤、例えば滑沢剤又は崩壊錠剤を含有していてよい。液状製剤、例えば３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特の好ましくはテジサミル並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物の懸濁液又はエマルションは、慣用の希釈剤、例えば水、油及び／又は沈殿防止剤、例えばポリエチレングリコール等を含有していてよい。付加的に、他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等が添加されていてよい。
【００５８】
３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物は、医薬用の助剤及び／又は担体と、公知のとおりに混合又は配合してよい。ヒト専用の固形医薬品形の製造のために、３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、好ましくは９，９−アルキレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物、特に好ましくはテジサミル並びにそれらの製剤学的に許容性の酸付加塩及び／又はそれらの溶媒和物は、例えば助剤及び／又は担体と慣用的に混合してよく、かつ湿式又は乾式的に顆粒にしてよい。この顆粒又は粉末は、カプセル中に直接流し込むか又は中心錠内に慣用的に圧縮してよい。これらは、所望により公知のとおりにコーティングしてよい。
【００５９】
実施例
以下の実施例１〜３は、式Ｉの有効物質を含有する本発明にかかる医薬製剤、及びかかる医薬製剤の製造を説明するものである。以下の実施例は、テジサミル二塩酸塩を含有する医薬製剤の製造を説明する。テジサミルセスキフマル酸塩を含有する医薬製剤は、これと同様に得ることができる。
【００６０】
実施例１：錠剤組成：
２０部  Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩
３０部    トウモロコシデンプン
５５部    ラクトース
５部      ポリビニルピロリドン
２部      ステアリン酸マグネシウム
３部      タルク
合計１１５部。
【００６１】
製造方法
この有効物質と、トウモロコシデンプン及び微粉砕ラクトースとを混合機内で混合させた。得られた混合物を、ポリビニルピロリドン（“Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５”ＢＡＳＦ社製）の脱イオン水での２０％溶液で完全に湿潤させた。必要であれば、付加的な脱イオン水を添加した。この湿潤顆粒物を２ｍｍのふるいに通して、棚上で４０℃で乾燥させ、次いで１ｍｍのふるい（Ｆｒｅｗｉｔｔ型装置）に通した。この顆粒物とステアリン酸マグネシウム及びタルクとを混合した後に、１１５ｍｇの質量の錠剤を、それぞれの錠剤が２０ｍｇの有効物質を含有するように圧縮した。
【００６２】
実施例２：カプセル剤組成
２０部    Ｎ−イソブチル−Ｎ′−イソプロピル−９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二水素フマル酸塩
２０部    トウモロコシデンプン
４５部    ラクトース
３部      ポリビニルピロリドン
１．５部  ステアリン酸マグネシウム
０．５部  高分散されたケイ酸
合計９０部。
【００６３】
製造方法
この有効物質と、トウモロコシデンプン及び微粉砕されたラクトースとを混合機内で混合した。得られた混合物を、ポリビニルピロリドン（“Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ２５”ＢＡＳＦ社製）の脱イオン水での２０％溶液で完全に湿潤させた。必要であれば、付加的な脱イオン水を添加した。この湿潤顆粒物を、１．６ｍｍのふるい（Ｆｒｅｗｉｔｔ型装置）に通して、棚上で４０℃で乾燥させ、次いで１ｍｍのふるい（Ｆｒｅｗｉｔｔ）に通した。この顆粒物とステアリン酸マグネシウム及び高分散されたケイ酸（“Ａｅｒｏｓｉｌ２００”Ｄｅｇｕｓｓａ社製）とを混合した後に、その９０ｍｇをその都度、自動カプセル化装置によって、それぞれのカプセルが２０ｍｇの有効物質を含有するように、サイズ４号のゼラチン製の硬カプセル剤に充填した。
【００６４】
実施例３：アンプル組成（１アンプル当たり）
５ｍｇ    Ｎ，Ｎ′−ジシクロプロピルメチル−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン二塩酸塩
１６ｍｇ  塩化ナトリウム
２．０ｍｌにするための注射用水。
【００６５】
製造方法
塩化ナトリウムを、注射用水に溶解させた。この有効物質を、撹拌しつつ添加し、そして溶解させた。十分な注射用水を、最終容量になるまで添加した。この混合物を、０．２５マイクロメートルのメンブランフィルターに通した。２．１５ｍｌのアリコートを褐色のガラス製アンプルに充填し、そしてこのアンプルを気密的に閉じた。このアンプルを３０分にわたって１２１℃で水蒸気を用いて滅菌した。得られた注射液２ｍｌは、５ｍｇの有効物質を含有する。
【国際調査報告】
2006528155.tif 000011
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