(57)【要約】  本発明は、式（I）のニコチンアミド誘導体及びそのような誘導体を含有する医薬組成物並びにそのような誘導体のPDE4阻害薬としての使用に関する。式中、R7はフェニル環の3又は4位に結合し、S（O）pR8であり、R8は所望により（C3−C6）シクロアルキルによって置換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；mは0又は1であり；Lは（C3−C8）炭素環式非芳香環であり；残りの変数はクレームに定義の通りである。2006528660.tif 000329
2006528660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2006528660.tif 000324
［式中、R1は、水素、メチル又はハロからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位に結合し、S（O）pR8であり、
R8は、所望により（C3−C6）シクロアルキルによって置換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；
pは0、1又は2であり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
mは0又は1であり；
Lは、（C3−C8）炭素環式非芳香環であり；
R2は、水素、ヒドロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル（所望によりヒドロキシ又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよい）、CO2R9、NR10R11又はCONR10R11であり；
R3は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R9は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R10及びR11は、それぞれ独立して水素であるか、又は
・所望によりフェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・（C3−C8）シクロアルキル；
・所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C3−C8）シクロアルキル、（C1−C3）アルコキシ、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよいCO（（C1−C6）アルキル）｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・CO（R12）、前記R12は、所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキルであるか、又はR12は、フェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・CO2（C1−C3）アルキル
からなる群から選ばれるか；
又はR10及びR11はそれらが結合しているNと一緒になって5又は6員のラクタムを形成している］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（水和物を含む）。
【請求項２】
式（Ia）：
【化２】
2006528660.tif 000325
［式中、R1は、水素原子、ハロ及びメチルからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位にある（C1−C4）アルキルチオであり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
Yは、
【化３】
2006528660.tif 000326
｛式中、符号“＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分−NH−に結合しているポイントを示し、“＊＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分Zに結合しているポイントを示し、
式中、R5は、（C1−C4）アルキル及びフェニル（C1−C4）アルキルからなる群から選ばれるメンバーであり、前記フェニル基は、所望により、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はヒドロキシによって置換されていてもよい｝
から選ばれる基であり；
Zは−C（＝O）−であり；そして
R4は、
・所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキル；
・フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・所望により、ヒドロキシで、又はフェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環で置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝
からなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項３】
Yが、式：
【化４】
2006528660.tif 000327
の基である、請求項1又は2に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
R7が、フェニル環の3位にある（C1−C4）アルキルチオである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
R4が、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式（Ia）のニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の、又は式（Ib）：
【化５】
2006528660.tif 000328
［式中、R1は、水素、ハロ及びメチルから選ばれ；
R4は、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよく；そして
R6は、4又は5位にあり、水素、フルオロ、クロロ又は（C1−C3）アルキルからなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
R4が、ベンジル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン及びトリアゾールからなる群から選ばれ、これらはそれぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体。
【請求項８】
R1がフルオロである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体。
【請求項９】
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3，5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−3−メチル−ベンゾイルアミノ）
−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリミジン−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピラジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−ピラゾール−4−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（3，5−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−N−［4−（3，5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−N−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1項に記載のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、製薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１２】
医薬品として使用する、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１３】
PDE4アイソザイムが関与している疾患、障害及び状態の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１４】
・あらゆる種類、病因、又は病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害による内因性喘息、環境因子による外因性喘息、未知又は原因不明の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、又はウィルス感染による感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息及び喘鳴乳幼児症候群からなる群から選ばれるメンバーの喘息、
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び肺気腫、
・あらゆる種類、病因、又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、COPDに伴う慢性気管支炎、肺気腫又は呼吸困難を含めたCOPD、不可逆性、進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬物療法に由来する気道過敏性の増悪からなる群から選ばれるメンバーの閉塞性又は炎症性気道疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の塵肺、特に、アルミニウム沈着症又はボーキサイト工病、炭粉症又は坑夫喘息、石綿症又は蒸気管取付け工喘息、石粉症又はフリント病、ダチョウ羽ダスト吸入による睫毛脱落症、鉄粉吸入による鉄沈着症、珪肺又は研磨工病、綿肺又は綿埃喘息及び滑石肺からなる群から選ばれるメンバーの塵肺、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性咽頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎及び水疱性（vesucular）気管支炎からなる群から選ばれるメンバーの気管支炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支拡張症、特に、円柱状（ccylindric）気管支拡張症、嚢胞状（sacculated）気管支拡張症、円柱状（fusiform）気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢胞状（cystic）気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選ばれるメンバーの気管支拡張症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、特に、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎及び篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎からなる群から選ばれるメンバーの副鼻腔炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び椎間体性多発性関節炎からなる群から選ばれるメンバーのリウマチ様関節炎、
・痛風、及び炎症に伴う熱及び疼痛、
・あらゆる種類、病因、又は病原の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、好酸球増多性肺浸潤、レフレル症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性脈管炎からなる群から選ばれるメンバーの好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原のじんま疹、特に、免疫媒介性じんま疹、補体媒介性じんま疹、じんま疹形成物質誘発じんま疹、物理的因子誘発じんま疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形又は後天性形の寒冷じんま疹、接触性じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹からなる群から選ばれるメンバーのじんま疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選ばれるメンバーの結膜炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全部又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎からなる群から選ばれるメンバーのブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆる種類、病因、又は病原の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選ばれるメンバーの多発性硬化症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病又はI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う及び伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／過増殖性皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選ばれるメンバーの自己免疫／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種移植片拒絶反応防止、
・あらゆる種類、病因、又は病原の炎症性腸疾患（IBD）、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選ばれるメンバーの炎症性腸疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、がん性悪液質及びヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染結果としての悪液質からなる群から選ばれるメンバーの敗血症性ショック、
・肝損傷、
・あらゆる種類、病因、又は病原の肺高血圧症、例えば、原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、うっ血性心不全に伴う肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に伴う肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症及び低酸素症誘発肺高血圧症、
・骨減少病、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の中枢神経系障害、特に、うつ、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆及びハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、及び視床萎縮からなる群から選ばれるメンバーの中枢神経系障害、
・感染、特にウィルス感染（この場合、そのようなウィルスは宿主においてTNF−αの産生を増加させる、又は宿主におけるTNF−αのアップレギュレーションに感受性があるので、それらの複製又はその他の生命活動に悪影響が及ぶ）、例えば、HIV−1、HIV−2、及びHIV−3、サイトメガロウィルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウィルス及びヘルペスウィルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを含む）からなる群から選ばれるメンバーのウィルスによる感染、
・酵母及び真菌感染（前記酵母及び真菌は、TNF−αによるアップレギュレーションに感受性がある又は宿主においてTNF−αの産生を引き出す）、例えば真菌性髄膜炎、特に全身性酵母及び真菌感染の治療用として選択されるその他の薬物を併用投与された場合の真菌性髄膜炎で、薬物は、ポリミキシン類、例えばポリマイシンB、イミダゾール類、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール、トリアゾール類、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンホテリシン類、例えばアンホテリシンB及びリポソーム性アンホテリシンBなどであるがこれらに限定されない、
・虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ球性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎及び尿管疾患、尿生殖器及び胃腸障害及び前立腺疾患、
・ヒト又は動物体における瘢痕形成の低減、例えば急性創傷治癒時の瘢痕形成など、及び
・乾癬、その他の皮膚科学的及び美容的使用、例えば抗炎症、皮膚柔軟、皮膚弾力及び水分増加作用
の治療に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項１５】
PDE4阻害活性を有する薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１６】
炎症性、呼吸器及びアレルギー性の疾患、障害及び状態の治療、並びに創傷の治療に有用な薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１７】
請求項14に記載の群から選ばれる疾患、障害及び状態の治療用薬物の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項１８】
ヒトを含む哺乳動物をPDE4阻害薬で治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効量の請求項1〜9のいずれか1項に定義の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
治療される疾患、障害又は状態が請求項14に記載の群から選ばれる、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物と、
（a）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害薬又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニスト、
（b）LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（LTRA）、
（c）H1、H3及びH4アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（d）うっ血除去薬として使用するα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮性交感神経様作動薬、
（e）ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動薬、
（f）β2−アドレナリン受容体アゴニスト、
（g）テオフィリン、
（h）クロモグリク酸ナトリウム、
（i）COX−1阻害薬（NSAID）及びCOX−2選択的阻害薬、
（j）経口又は吸入グルココルチコステロイド、
（k）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクロナール抗体、
（l）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）薬、
（m）VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（n）キニン−B1及びB2受容体アンタゴニスト、
（o）免疫抑制剤、
（p）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害薬、
（q）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
（r）エラスターゼ阻害薬、
（s）アデノシンA2a受容体アゴニスト、
（t）ウロキナーゼの阻害薬、
（u）ドパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
（v）NFkb経路のモジュレータ、例えばIKK阻害薬、
（w）粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類できる薬剤、
（x）抗生物質、及び
（y）p38  MAPキナーゼ阻害薬
から選ばれるその他の治療薬との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化１】
2006528660.tif 000003
【０００３】
［式中、R1、R2、R3、R6、R7及びLは以下に示す意味を有する］のニコチンアミド誘導体、並びにそのような誘導体の製造法、その製造に使用される中間体、それを含有する組成物及びその使用に関する。
【０００４】
3’，5’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）は、酵素の大きなクラスを構成しており、構造的、生化学的及び薬理学的に互いに区別される少なくとも11個の異なるファミリーに分けられる。各ファミリー内の酵素は一般的にイソ酵素又はアイソザイムと呼ばれる。このクラスには全部で15種類を超える遺伝子産物が含まれているが、これらの遺伝子産物のスプライシング及び翻訳後プロセシングの違いにより、更なる多様性が生じている。本発明は主に、PDEの第4ファミリーの4種類の遺伝子産物、すなわちPDE4A、PDE4B、PDE4C、及びPDE4Dに関する。これらの酵素はまとめて、PDE4アイソザイムファミリーのアイソフォーム又はサブタイプと呼ばれる。
【０００５】
PDE4は、第二メッセンジャーであるサイクリックヌクレオチドのアデノシン3’，5’−サイクリック一リン酸（cAMP）の選択的高親和性加水分解、及びロリプラムによる阻害に対する感受性を特徴とする。いくつかのPDE4選択的阻害薬が近年発見されており、その阻害による有益な薬理学的効果が様々な疾患モデルで示されている（例えば、Torphyら、Environ.Health  Perspect.，1994，102  Supl.10，p.79−84；Duplantierら、J.Med.Chem.，1996，39，p.120−125；Schneiderら、Pharmacol.Biochem.Behav.，1995，50，p.211−217；Banner及びPage、Br.J.Pharmacol.，1995，114，p.93−98；Barnetteら、J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，273，p.674−679；Wrightら、Can.J.Physiol.Pharmacol.，1997，75，p.1001−1008；Manabeら、Eur.J.Pharmacol.，1997，332，p.97−107及びUkitaら、J.Med.Chem.，1999，42，p.1088−1099参照）。従って、PDE4の更なる選択的阻害薬の発見に関して、当該技術分野では依然としてかなりの関心が持たれている。
【０００６】
当該技術分野では選択的PDE4阻害薬の発見及び開発に関して成果が既に得られている。インビボでPDE4阻害薬は、アレルゲンで刺激された動物の肺への好酸球の流入を削減し、一方でアレルゲン刺激後に発生する気管支収縮及び気管支反応性の高まりも低減する。PDE4阻害薬はまた、免疫細胞（CD4＋T−リンパ球、単球、肥満細胞、及び好塩基球を含む）の活性の抑制、肺水腫の削減、興奮性非アドレナリン非コリン作動性神経伝達（eNANC）の阻害、抑制性非アドレナリン非コリン作動性神経伝達（iNANC）の増強、気道平滑筋の有糸分裂誘発の削減、及び気管支拡張の誘発も行う。PDE4阻害薬はまた、COPDの病態生理に関連するいくつかの炎症細胞、例えば、単球／マクロファージ、CD4＋T−リンパ球、好酸球及び好中球の活性も抑制する。PDE4阻害薬はまた、血管平滑筋の有糸分裂誘発も削減し、気道上皮細胞の前炎症性媒介因子（メディエータ）産生能もおそらく妨害する。好中球は、顆粒からの中性プロテアーゼ及び酸性ヒドロラーゼの放出、及び反応性酸素種の産生を通じて、慢性の炎症に伴う組織破壊に寄与し、さらに肺気腫のような状態の病理にも関与している。従って、PDE4阻害薬は、多数の炎症性、呼吸器及びアレルギー性の疾患、障害又は状態及び創傷の治療に特に有用であり、そのうちのいくつかは主に喘息、COPD、気管支炎及び肺気腫の治療用として臨床開発されている。
【０００７】
PDE4阻害薬が様々な炎症細胞応答に及ぼす作用は、阻害薬のプロファイリング及び選択の基礎として更なる研究に使用できる。これらの作用は、cAMPの増加及びスーパーオキシド産生の阻害、顆粒消失、化学走性、並びに好酸球、好中球及び単球における腫瘍壊死因子α（TNF−α）放出などである。
【０００８】
PDE4阻害活性を有するいくつかのニコチンアミド誘導体は既に合成されている。例えば、特許出願WO98／45268は、PDE4Dアイソザイムの選択的阻害薬としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。
【０００９】
特許出願WO01／57036及びPCT／IB03／00439も、様々な炎症性アレルギー性及び呼吸器の疾患及び状態の治療に有用なPDE4阻害薬のニコチンアミド誘導体を開示している。
しかしながら、改良された治療指数を示し、嘔吐などの有害作用がおそらく少ない更なるPDE4阻害薬に対する巨大な需要が依然として存在する。
【００１０】
そこで、本発明は、一般式（I）：
【００１１】
【化２】
2006528660.tif 000004
【００１２】
［式中、R1は、水素、メチル又はハロからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位に結合し、S（O）pR8であり、
R8は、所望により（C3−C6）シクロアルキルによって置換されていてもよい（C1−C4）アルキルであり；
pは0、1又は2であり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
mは0又は1であり；
Lは、（C3−C8）炭素環式非芳香環であり；
R2は、水素、ヒドロキシ、（C1−C3）アルコキシ、（C1−C3）アルキル（所望によりヒドロキシ又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよい）、CO2R9、NR10R11又はCONR10R11であり；
R3は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R9は、水素又は（C1−C3）アルキルであり；
R10及びR11は、それぞれ独立して水素であるか、又は
・所望によりフェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・（C3−C8）シクロアルキル；
・所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C3−C8）シクロアルキル、（C1−C3）アルコキシ、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環によって置換されていてもよいCO（（C1−C6）アルキル）｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；
・CO（R12）、前記R12は、所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキルであるか、又はR12は、フェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニルは、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよく、前記へテロサイクリック環は、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキシから選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・CO2（C1−C3）アルキル
からなる群から選ばれるか；
又はR10及びR11はそれらが結合しているNと一緒になって5又は6員のラクタムを形成している］の新規ニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（水和物を含む）に関する。
【００１３】
好適な側面として、本発明は、一般式（Ia）：
【００１４】
【化３】
2006528660.tif 000005
【００１５】
［式中、R1は、水素、メチル又はハロからなる群から選ばれ；
R7は、フェニル環の3又は4位に結合し、（C1−C4）アルキルチオであり；
R6は、水素、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれ；
Yは、
【００１６】
【化４】
2006528660.tif 000006
【００１７】
｛式中、符号“＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分−NH−に結合しているポイントを示し、“＊＊”は、それぞれの部分式が式（Ia）の残り部分Zに結合しているポイントを示し、
式中、R5は、（C1−C4）アルキル及びフェニル（C1−C4）アルキルからなる群から選ばれるメンバーであり、前記フェニル基は、所望により、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はヒドロキシによって置換されていてもよい｝
から選ばれる基であり；
Zは−C（＝O）−であり；そして
R4は、
・所望により（C1−C3）アルキルによって置換されていてもよい（C3−C8）シクロアルキル；
・フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝；及び
・所望によりヒドロキシで、又はフェニルもしくはN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環で置換されていてもよい（C1−C6）アルキル｛前記フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝
からなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物（水和物を含む）に関する。
【００１８】
更なる好適な側面に従って、本発明は、Yが、式：
【００１９】
【化５】
2006528660.tif 000007
【００２０】
の基である式（I）及び（Ia）のニコチンアミド誘導体に関する。
さらに特に好適なのは、R7が、フェニル環の3位にある（C1−C4）アルキルチオである式（I）及び（Ia）のニコチンアミド誘導体である。
【００２１】
さらに特に好適なのは、R4が、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環｛前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい｝である式（I）及び（Ia）のニコチンアミド誘導体である。
【００２２】
さらに特に好適なのは、式（Ib）：
【００２３】
【化６】
2006528660.tif 000008
【００２４】
［式中、R1は、水素、ハロ及びメチルから選ばれ；
R4は、ベンジル、フェニル又はN、O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を組み込んだ5又は6員のヘテロサイクリック環であり、前記ベンジル、フェニル及びヘテロサイクリック環は、それぞれ所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル又は（C1−C3）アルコキシによって置換されていてもよく；そして
R6は、4又は5位にあり、水素、フルオロ、クロロ又は（C1−C3）アルキルからなる群から選ばれる］のニコチンアミド誘導体である。
【００２５】
さらに特に好適なのは、R4が、ベンジル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン及びトリアゾールからなる群から選ばれ、これらはそれぞれ、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル及び（C1−C3）アルコキシからなる群から選ばれる1個以上の置換基によって置換されていてもよい式（I）、（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体である。
【００２６】
なお更に特に好適なのは、R1がフルオロである式（I）、（Ia）又は（Ib）のニコチンアド誘導体である。
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアド誘導体の特に好適な例は、以下の実施例のセクションに記載の通りである。
【００２７】
最も好適なのは、
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（1H−イミダゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（2，3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［（4−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Syn−5−フルオロ−N−［4−（4−ヒドロキシ−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；及び
Syn−5−フルオロ−N−［4−（5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
から選ばれる式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアド誘導体、
並びにその製薬学的に許容しうる塩及び溶媒和物である。
【００２８】
これらのニコチンアミド誘導体はPDE4イソ酵素の阻害薬であり、優れた治療的有用性及び治療指数を示すことにより、炎症性、呼吸器及びアレルギー性の疾患及び状態、又は創傷の治療に特に有用であることが見出された。
【００２９】
上記一般式（I）、（Ia）及び（Ib）中、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選ばれるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロを示す。
（C1−C3）アルキル、（C1−C4）アルキル又は（C1−C6）アルキルラジカルは、それぞれ1〜3、1〜4及び1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝基を示す。このことは、それらが置換基を持っていたり他のラジカルの置換基として出現した場合でも、例えば（C1−C3）アルコキシラジカル、（C1−C4）アルキルチオラジカルなどにおいても当てはまる。適切な（C1−C3）アルキル、（C1−C4）アルキル及び（C1−C6）アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。適切な（C1−C3）アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。適切な（C1−C4）アルキルチオラジカルの例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、n−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、sec−ブチルチオ及びtert−ブチルチオである。
【００３０】
（C3−C8）シクロアルキルラジカルは、3員〜8員の飽和モノサイクリック環を表す。適切な（C3−C8）シクロアルキルラジカルの例は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。これらのラジカルは、R3の定義に示されているように所望により置換されていてもよい。置換された（C3−C8）シクロアルキルラジカルの例は、例えば、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、5−メチルシクロヘキシル、6−メチルシクロヘキシル、2−ヒドロキシシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、5−ヒドロキシシクロヘキシル、6−ヒドロキシシクロヘキシル、2−フルオロシクロヘキシル、3−フルオロシクロヘキシル、4−フルオロシクロヘキシル、5−フルオロシクロヘキシル、6−フルオロシクロヘキシル、2−メチル−3−ヒドロキシシクロヘキシル、2−メチル−4−ヒドロキシシクロヘキシル、2−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルなどである。
【００３１】
上記一般式（I）、（Ia）及び（Ib）中、ヘテロサイクリック環は、N、O及びSから独立して選ばれる1、2又は3個のヘテロ環原子を組み込んだ5又は6員環であり、前記環は、特に明記しない限り、所望により、ヒドロキシ、ハロ、（C1−C3）アルキル、（C1−C3）アルコキシ又はオキソによって置換されていてもよい。数個のヘテロ原子が含有されている場合、それらは同一でも異なっていてもよい。好適なヘテロサイクリック環は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン及びトリアゾールである。窒素ヘテロアリールラジカルもN−オキシドとして、又は第四級塩として存在することもできる。
【００３２】
本発明の一般式（I）、（Ia）及び（Ib）において、ラジカルがモノ又はポリ置換の場合、前記置換基は任意の所望の位置に位置することができる。また、ラジカルがポリ置換の場合、前記置換基は特に明記しない限り同一でも異なっていてもよい。
【００３３】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、従来手順を用いて、例えば以下の例示的方法によって製造できる。以下に示す方法において、R1、R2、R3、R4、R6、R7並びにL、Y及びZは、特に明記しない限り、式（I）及び（Ia）のニコチンアミド誘導体で先に定義したとおりである。当業者の知識に従ってその他の方法を使用することもできる。
【００３４】
本明細書中では、別途提供されない限り、
PyBOP（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
PyBrOP（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
CDIは、N，N’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
WSCDIは、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味する；
Mukaiyama試薬は、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージドを意味する；
HATUは、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
HBTUは、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
DCCは、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味する；
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
Hunig塩基は、N−エチルジイソプロピルアミンを意味する；
Et3Nは、トリエチルアミンを意味する；
NMMは、N−メチルモルホリンを意味する；
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンを意味する；
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを意味する；
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味する；
CBzは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；
MeOHはメタノールを意味し、EtOHはエタノールを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味する；
THFはテトラヒドロフランを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、DCMはジクロロメタンを意味する；DMFは、N，N−ジメチルホルムアミドを意味する；
AcOHは酢酸を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味する；rtは室温を意味する；3°はターシャリーを意味する；eqは当量を意味する；Meはメチルを意味し、Etはエチルを意味し、Bnはベンジルを意味する；その他の略号は標準合成化学実施基準に従って使用される。
【００３５】
方法A
式（I）の化合物は、適切には酸／アミン、又はペプチド、カップリング剤の存在下で、対応するニコチン酸（XIV）を式NH2−（CH2）m−LR2R3の化合物と反応させることによって製造できる。
【００３６】
【化７】
2006528660.tif 000009
【００３７】
該反応は、以下に例示するように、ジクロロメタンのような適切な不活性溶媒中で酸とカルボニルジイミダゾールを反応させ、次いで化合物NH2−（CH2）m−LR2R3を添加することによって適切に実施できる。その場合、4−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で実施するのが適切である。
【００３８】
酸（XIV）から出発する代替法は、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドのような適切なジイミドを1−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような薬剤と併用することである。酸（XIV）をジクロロメタンのような不活性溶媒中で混合物に加え、次いでアミンNH2−（CH2）m−LR2R3を添加すればよい。この反応型、試薬、条件、溶媒及びその変形を以下に例示する。
【００３９】
式（XIV）の化合物を式（I）の化合物に変換するためのその他の適切な反応形態は、RC  Larockによる“Comprehensive  Organic  Transformations”、VCH  Publishered  Inc.（1989），pp972−976に見つけることができる。
【００４０】
式（XIV）のニコチン酸と式NH2−（CH2）m−LR2R3のアミンは、市販品を入手しても、以下の製造例における方法を含む本明細書中に記載の方法、本明細書中で言及した技術、又はその日常的適応を用いて製造してもよい。
【００４１】
方法B
あるいは、式（I）の化合物は、式（XV）のクロロ化合物と式（XVI）のフェノールとのカップリング反応によって製造することもできる。
【００４２】
【化８】
2006528660.tif 000010
【００４３】
フェノール（XVI）とクロロ化合物（XV）を、トルエン：N−メチルピロリジンのような不活性溶媒中、周囲温度で炭酸セシウムと混合し、次いでヨウ化銅（I）を添加し、次に110℃のような適切な温度に加熱するのが適切である。
【００４４】
クロロ化合物（XV）とフェノール（XVI）は、市販品を入手しても、以下の製造例における方法を含む本明細書中に記載の方法、本明細書中で言及した技術、又はその日常的適応を用いて製造してもよい。
【００４５】
式（I）のある種の化合物は、以下のスキーム1に概要を示したルート、及びその適切な変形に従って製造できる。ここで、2−ハロニコチン酸誘導体の酸部分は、当業者に周知の各種標準的保護基の一つで保護できる。例えば、‘Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（有機合成における保護基）’，T.W.Greene（Wiley）又は‘Protective  Groups（保護基）’、P.J.Kocienski（Thieme）参照。特にエステル、特に単純アルコールから誘導されたエステルが使用できる。この保護は、酸性（例えば、低分子量アルコール中の飽和HCl）又は塩基性条件（例えば炭酸セシウム、ヨウ化メチル）下で実施できる。カルボン酸の直接保護に代わる戦略は、例えば第一級アルコール又はメチル基の酸化を通じてカルボン酸に容易に変換されうる基を残すことであろう。
【００４６】
スキーム1のステップ2  −適切なフェノールによる2位の脱離基、典型的にはハロ基の置換−  は、塩基性条件下で実施できる。適切な塩基は、炭酸カリウム、ナトリウム、又はセシウムのような無機塩基などで、適切な溶媒は、ジオキサン、DMSO又はDMF又はトルエンとN−メチルピロリジノンとの混合物などである。そして反応は、好ましくは無水条件下で、好ましくは80〜120℃に加熱できる。場合によってはヨウ化銅（I）のような添加剤を使用してもよい（JACS，1997，10539）。
【００４７】
スキーム1のステップ3  −酸基の脱保護は周知条件下で実施できる−  例えば‘Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（有機合成における保護基）’，T.W.Greene（Wiley）又は‘Protective  Groups（保護基）’、P.J.Kocienski（Thieme）参照。単純アルコールのエステルが形成されている場合、これらは、水性メタノール、エタノール、THFのような溶媒系中、周囲温度で、アルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物を用いた塩基条件下で適切に加水分解されてニコチン酸誘導体にすることができる。
【００４８】
あるいは、適切なフェノールによる2−脱離基の直接置換を遊離の3−カルボン酸の存在下で実施すると、カルボン酸の保護と脱保護の必要性がなくなる。ステップ2で記載したのと同様の条件が使用できる。
【００４９】
ステップ3のニコチン酸からのニコチンアミドの製造は、多数のよく報告されたアミドカップリング法の一つの下で実施できる。例えば、酸塩化物とアミンとの間のカップリングである。典型的には、酸塩化物をアミン（1当量以上）で処理する。好ましくは、DCM又はTHF中、室温で1〜24時間、過剰の3°アミン、例えばEt3N、Hunigs塩基又はN−メチルモルホリンで処理する。あるいは、所望により触媒の存在下、所望により過剰の酸受容体と共に、適切な溶媒中で、適切な薬剤で酸を活性化してもよい。典型的には、酸を、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド又はN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物又は1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールで、アミン、及び過剰のN−メチルモルホリン、又はEt3N、又はHunigs塩基と共に、THF、DCM又はEtOAc中、室温で4〜48時間処理する。あるいは、酸を、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又はMurakami試薬（2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド）で、アミンと共に、過剰のN−メチルモルホリン、Et3N、又はHunigs塩基の存在下、THF、DCM又はEtOAc中、室温で4〜24時間処理してもよい。
【００５０】
代替のルートの概略をスキーム2に示す。ここではニコチン酸アミドカップリングを、上記スキーム1のステップ4で記載したような条件下で実施し、次いで2位の脱離基（典型的にはハロゲン）を、スキーム1のステップ3で記載したような条件を用いて適切なフェノキシ基で置換する。この場合もカルボン酸の保護の必要性がなくなる。
【００５１】
組み立てられた分子の更なる変形はスキーム3及び4に示したように実施できる。前者のスキームでは、適切に保護されたアミンを解放してアミンを得、次にそれを更に官能基化する。適切な保護基及び脱保護条件は当業者には分かるであろう（例えば、‘Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（有機合成における保護基）’，T.W.Greene（Wiley）又は‘Protective  Groups（保護基）’、P.J.Kocienski（Thieme）参照、Boc又はCbz保護基が含まれうる）。その後の官能基化は、アミドを形成するためのアシル化を含みうる（例えば、スキーム1のステップ4の条件参照）。あるいは、アミンと適切なハロホルメートとの反応によってカルバメートを形成することもできる。典型的な条件は、無機（アルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩など）又は有機（第三級アミン、例えばトリエチルアミン、Hunigs塩基又はN−メチルモルホリンなど）いずれかの酸捕捉剤の存在下でのクロロホルメートであろう。
【００５２】
アシル化の次は得られたアミドのアルキル化である。例えば、スキーム5に描かれている分子内反応である。このアルキル化の典型的な条件は、DMF又はN−メチルピロリジンのような非プロトン性溶媒中、室温で、又は所望により加熱して、アルカリ金属の水素化物を使用することであろう。
【００５３】
スキーム4は、カルボン酸の脱保護と、その後のアミド形成（スキーム1で上記した条件を用いる）を示す。
フェノキシドの置換基の更なる加工は、ニコチンアミド結合形成の前後のいずれかに可能でありうる。スキーム6に、アミド結合が所定の位置にある場合の、チオエーテルのスルホキシド又はスルホンのいずれかへの酸化を示す。この酸化は、多数の周知手順の一つを用いて実施できる。メタ−クロロ過安息香酸のような過酸が使用されうる。あるいは、oxone（登録商標）を適切な溶媒又は溶媒混合物中、好ましくは室温で使用してもよい。そのような適切な溶媒混合物の一例は、イソプロピルアルコール、水及びTHFで構成されるものである。
【００５４】
キラル中心が存在する場合、化合物は、全ての可能な立体化学の混合物として、又はジアステレオマー対として（例えばシス又はトランス異性体）、又は個別のホモキラル体として製造されうる。後者はホモキラルフラグメントを用いるか、又はキラルHPLCのような標準技術による最終化合物のキラル分離によって製造できる。
【００５５】
【化９】
2006528660.tif 000011
【００５６】
上記スキーム中、R1、R2、R3、R6及びR7は前述の定義の通りであり、Rはカルボン酸の保護基である。
【００５７】
【化１０】
2006528660.tif 000012
【００５８】
【化１１】
2006528660.tif 000013
【００５９】
上記スキーム中、PGは適切なアミン保護基である。
【００６０】
【化１２】
2006528660.tif 000014
【００６１】
上記スキーム中、Rは適切なカルボン酸保護基である。
【００６２】
【化１３】
2006528660.tif 000015
【００６３】
上記スキーム中、nは1又は2である。
【００６４】
【化１４】
2006528660.tif 000016
【００６５】
式（Ia）の化合物は以下のルートによって製造できる。
【００６６】
【化１５】
2006528660.tif 000017
【００６７】
式（II）の化合物は、市販品を購入することも、標準のエステル化条件を用いて式（XII）の化合物から得ることもできる。式（XII）のニコチン酸は、市販品を購入することも、Haylorら（EP0634413）又はMarziら（Eur.J.Org.Chem.，2001，（7），1371−1376）の方法と類似の方法によって得ることもできる。式（VIII）の保護アミンは、市販品を購入することも、Okuら（WO99／54284）の方法と類似の方法によって製造することもできる。
【００６８】
上記スキーム中、R1、R4及びR6は前述の定義の通りで、R6は4又は5位にあってよい。Rはカルボン酸保護基、典型的には低級アルキル又はベンジル、好ましくはエチルであり、PGは適切なアミン保護基、典型的にはBoc、CBz又はBn、好ましくはBocであり、LGは適切な脱離基、典型的にはハロ、好ましくはClである。
【００６９】
ステップ（a）−エーテルの形成
式（II）の化合物を、適切なアルカリ金属塩基（例えば、Cs2CO3、K2CO3、NaOH）の存在下、適切な溶媒（例えば、MeCN、ジオキサン、トルエン、NMP）中、所望により触媒（例えばCuI）の存在下、過剰の適当な3−メチルスルファニル−フェノールで処理し、化合物（III）を得、エーテル（III）が得られる。
【００７０】
好適な条件は、塩化物（II）、1.5〜2.5当量の3−メチルスルファニル−フェノール、過剰のCs2CO3存在下、所望によりCuIの存在下、ジオキサン又はトルエン：NMP（体積比4：1）混合物のいずれかの中、100〜110℃で18〜48時間である。
【００７１】
ステップ（b）−エステルの加水分解
エステル（III）の加水分解は、酸又は塩基の存在下、適切な溶媒中、所望により高めた温度で達成でき、酸（IV）が得られる。典型的には、Rが低級アルキルの場合、エステル（III）を、適当な水性溶媒（THF、EtOH、MeOH）中、室温で適切な塩基（例えば、LiOH、NaOH、K2CO3、Cs2CO3）で処理して式（IV）の酸を得る。
【００７２】
好適な条件は、THF中のエステル（III）、室温で2〜3時間、1MのLiOH水溶液による処理である。
【００７３】
ステップ（c）−酸−アミンカップリング
このカップリングは以下のいずれかを用いて実施できる。
（i）酸（IV）の塩化アシル誘導体＋アミン（VIII）、過剰の酸受容体と適切な溶媒中；又は
（ii）酸（IV）と従来のカップリング剤＋アミン（VIII）、所望により触媒の存在下、過剰の酸受容体と適切な溶媒中。
【００７４】
典型的には条件は次の通りである。
（i）酸（IV）の酸塩化物（その場で生成させる）、過剰のアミン（VIII）、所望により過剰の3°アミン、例えばEt3N、Hunigs塩基又はNMMを用い、DCM又はTHF中、非加熱、1〜24時間；
又は、
（ii）酸（IV）、WSCDI／DCC／CDI、所望によりHOBT又はHOATの存在下、過剰のアミン（VIII）、過剰のNMM、Et3N又はHunigs塩基を用い、THF、DCM又はEtOAc中、室温で4〜48時間；又は
酸（IV）、PYBOP（登録商標）／PYBrOP（登録商標）／Mukaiyama試薬、過剰のアミン（VIII）、過剰のNMM、Et3N又はHunigs塩基を用い、THF、DCM又はEtOAc中、室温で4〜24時間。
【００７５】
好適な条件は、酸（IV）の酸塩化物（その場で生成）、約1.1当量のアミン（VIII）、DCM又はTHFのいずれかの中、所望によりHunigs塩基、室温で18〜48時間である。
【００７６】
ステップ（d）−アミン保護基の除去
（V）からN−保護基（PG）の脱保護によるアミン（VI）の生成は、T.W.Greene及びP.Wutzによる“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（有機合成における保護基）”に記載の標準法を用いて実施する。
【００７７】
PGがBocの場合、好適な条件は、塩酸、ジオキサン又はジクロロメタン中、室温で約3〜5時間である。
【００７８】
ステップ（e）−アミノ基とR4−COOHとの反応
式（Ia）の化合物は、ステップ（c）で前述した一般的方法に従って、式（VI）のアミンとR4−CO2Hとの反応によって製造できる。
【００７９】
好適な条件は、WSCDI、HOBT、アミン（VI）、R4−CO2H、過剰の3°アミン塩基（Et3N又はNMM）、ジクロロメタン又はDMF中、室温で18〜48時間である。
所望により、R4は1個以上のヒドロキシル官能基を含有していてもよい（保護が必要）。この場合、式（Ia）の化合物は、以下のルートにより式（VI）の化合物から製造できる。
【００８０】
【化１６】
2006528660.tif 000018
【００８１】
Qはアルコール保護基を表す。適切なのはTHP、フェニル、好ましくはフェニルである。
【００８２】
ステップ（e）−アミノ基とQR4−COOHとの反応
式（VII）の化合物は、ルートAのステップ（e）に記載の通り、アミン（VI）と適切な酸、QR4COOHとの反応によって製造できる。
【００８３】
好適な条件は、QR4COOH、塩化オキサリル及びDMF、DCM中、室温で40分間（酸塩化物を得る）、次に、アミン（VI）、DCM中Et3N、室温で3時間である。
【００８４】
ステップ（f）−ヒドロキシル保護基の除去
（VII）からのHO−保護基（Q）の脱保護による式（I）の化合物の生成は、T.W.Greene及びP.Wutzによる“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（有機合成における保護基）”に記載の標準法を用いて実施する。
【００８５】
Qがフェニルを表す場合、好適な条件は、式（VII）の化合物、DCM中BBr3、0℃で30分間である。
あるいは、式（Ia）の化合物は以下のルートによって製造することもできる。
【００８６】
【化１７】
2006528660.tif 000019
【００８７】
ステップ（e）−アミノ基とR4−COOHとの反応
式（IX）の化合物は、ルートAのステップ（e）で前述した方法に従って、式R4COOHのカルボン酸との反応により式（VIII）のアミンから製造できる。
【００８８】
ステップ（d）−アミン保護基の除去
式（X）の化合物は、ルートAのステップ（d）で前述した方法に従って、式（IX）の化合物からの脱保護によって製造できる。
【００８９】
ステップ（c）−酸−アミンカップリング
式（XI）の化合物は、ルートAのステップ（c）で前述した方法に従って、式（X）のアミンと式（XII）の酸との反応によって製造できる。
【００９０】
ステップ（a）−エーテルの形成
式（Ia）の化合物は、ルートAのステップ（a）で前述したように、式（XI）の化合物と適当な3−メチルスルファニル−フェノールとの反応によって製造できる。
【００９１】
あるいは、式（V）の化合物は、以下のルートに従って式（XII）の化合物から製造することもできる。
【００９２】
【化１８】
2006528660.tif 000020
【００９３】
ステップ（c）−酸−アミンカップリング
式（XIII）の化合物は、ルートAのステップ（c）で前述した方法に従って、式（XII）のニコチン酸と式（VIII）のアミンとの反応によって製造できる。
【００９４】
ステップ（a）−エーテルの形成
式（V）の化合物は、ルートAのステップ（a）で前述した方法と類似の方法によって、式（XIII）の化合物から製造できる。
【００９５】
式（V）の化合物は、ルートAのステップ（d）及び（e）で前述した方法に従って、式（Ia）の化合物に変換できる。
【００９６】
更なるルート
ある種のR4基は、更なる官能基相互転換（FGI）及び変換を受けてもよい。例えば、フェノールヒドロキシル基のアルキル化で、適切なアルキルブロミドを用い、適切なアルカリ金属塩基（例えばK2CO3）の存在下、所望により触媒（例えばKI）の存在下、アセトニトリル及び／又はN，N−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、高めた温度で実施される（実施例25及び26参照）。又はメトキシ基の脱メチル化で、ピリジン又はコリジン中ヨウ化リチウムで処理、又はジクロロメタン中BBr3で処理する。
【００９７】
式（I）及び（Ia）のニコチンアミド誘導体の上記製造プロセスの一部のステップに関し、反応してほしくない潜在的反応性官能基を保護することが必要になることもある。そのような場合、任意の適合性のある保護ラジカルが使用できる。特に、T.W.GREENE（Protective  Groups  in  Organic  Synthesis（有機合成における保護基）、A.Wiley−Interscience  Publication，1981）又はMcOMIE（Protective  Groups  in  Organic  Chemistry（有機化学における保護基）、Plenum  Press，1973）に記載されているような方法が使用できる。例えば、ヒドロキシル基はテトラヒドロピラン基を用いて保護し、脱保護は、酢酸：水：テトラヒドロフラン（体積比4：1：2）の溶液で、室温で最大18時間処理することによって達成できる。さらに、ベンジルオキシ基を用い、脱保護して、対応するヒドロキシル化合物を、例えば還元（例えば酸中パラジウムブラックを用いる）によって得ることもできる。
【００９８】
前述の方法で使用している新規出発材料の上記反応及び製造法はすべて従来どおりであり、実行又は製造のための適当な試薬及び反応条件、並びに所望生成物の単離手順は、前述の文献及び本明細書中の実施例及び製造例を参照すれば、当業者には周知であろう。
【００９９】
また、式（I）及び（Ia）のニコチンアミド誘導体並びにその製造のための中間体は、様々な周知法、例えば結晶化又はクロマトグラフィーによって精製できる。
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、所望により製薬学的に許容しうる塩に変換することもできる。特に、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の製薬学的に許容しうるこれらの塩は、その酸付加塩及び塩基性塩（二塩を含む）を含む。
【０１００】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、D−及びL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルモエート、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D−及びL−酒石酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエート、3−ヒドロキシ−2−ナフトエート及びトシル酸塩の各塩などである。
【０１０１】
適切な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩の各塩などである。
【０１０２】
適切な塩に関する解説については、Stahl及びWermuthのHandbook  of  Pharmaceutical  Salts：Properties，Selection  and  Use（薬剤塩ハンドブック：性質、選択及び使用）、Wiley−VCM、ワインハイム、ドイツ（2002）参照。
【０１０３】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の製薬学的に許容しうる塩は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の溶液を必要に応じて所望の酸又は塩基と一緒に混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から析出するのでろ過によって収集できる。又は溶媒の蒸発によって回収できる。
【０１０４】
本発明による製薬学的に許容しうる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換できる、例えばD2O、d6−アセトン、d6−DMSOの水和物及び溶媒和物を含む。
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体も本発明の範囲に含まれる。包接複合体は、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが非化学量論量で存在する。そのような複合体の解説については、HaleblianのJ  Pharm  Sci，64（8），1269−1288（1975年8月）参照。
【０１０５】
以後、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体について言及するときは常に、その塩及び溶媒和物並びに式（I）、（Ia）及び（Ib）の化合物及びその塩の包接化合物への言及も含む。
【０１０６】
本発明は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の全ての多形も含む。
また、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体のいわゆる“プロドラッグ”も本発明の範囲に含まれる。従って、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体のある種の誘導体で、それ自体はほとんどないし全く薬理活性のないものでも、体内又は体表に投与されて代謝されると、所望の活性を有する式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体を生じることが可能である。そのような誘導体を“プロドラッグ”と呼ぶ。
【０１０７】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体に存在する適当な官能基を、“プロ部分”として当業者に知られているある種の部分で置換することによって製造できる。プロ部分については、例えばH  Bundgaardによる“Design  of  Prodrugs（プロドラッグの設計）”（Elsevier，1985）に記載されている。
【０１０８】
最後ながら、式（I）、（Ia）及び（Ib）のある種のニコチンアミド誘導体自体が、式（I）、（Ia）及び（Ib）のその他のニコチンアミド誘導体のプロドラッグとして働くこともある。
【０１０９】
1個以上の不斉炭素原子を含有する式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は2種類以上の光学異性体として存在しうる。式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合、幾何的なシス／トランス（又はZ／E）異性体が可能であり、ニコチンアミド誘導体が例えばケト又はオキシム基を含有する場合、互変異性(tautomeric isomerism, tautomerism)が発生しうる。結果として、単一のニコチンアミド誘導体が2種類以上の異性現象を示すこともある。
【０１１０】
本発明の範囲に含まれるのは、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の全ての光学異性体、幾何異性体及び互変異性形である。2種類以上の異性現象を示す化合物、及びその一つ以上の混合物もこれに含まれる。
【０１１１】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば分別結晶及びクロマトグラフィーによって分離できる。
個々の立体異性体の製造／単離のための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体の転化、例えばキラルHPLCを用いるラセミ化合物（又は塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割、又はラセミ化合物と適切な光学活性酸又は塩基、例えば酒石酸との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶などである。
【０１１２】
本発明は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の製薬学的に許容しうる全ての同位体変形も含む。同位体変形とは、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量が通常自然界に見られる原子質量とは異なる原子で置換されたものと定義される。
【０１１３】
本発明のニコチンアミド誘導体に含めるのに適切な同位体の例は、2H及び3Hのような水素の同位体、13C及び14Cのような炭素の同位体、15Nのような窒素の同位体、17O及び18Oのような酸素の同位体、32Pのようなリンの同位体、35Sのような硫黄の同位体、18Fのようなフッ素の同位体、及び36Clのような塩素の同位体などである。
【０１１４】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体をジュウテリウム、すなわち2Hのような同位体で置換することは、例えば、インビボにおける半減期の増大又は用量要件の削減といった代謝安定性の増大に由来するある種の治療的利益をもたらしうるので、場合によっては好適なこともある。
【０１１５】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体のある種の同位体変形、例えば放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウムすなわち3H、及び炭素−14すなわち14Cは、組込みが容易で検出手段も整っていることを考えると、この目的のために特に有用である。
【０１１６】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の同位体変形は、一般的に当業者に公知の従来技術によって、又は適切な試薬の適当な同位体版を用い、添付の実施例及び製造例に記載のプロセスと類似のプロセスによって製造できる。
【０１１７】
更なる側面に従って、本発明は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の混合物、並びにそれらの製薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形、異性体形及び／又は同位体形との混合物、又はそれらの混合物に関する。
【０１１８】
本発明に従って、本明細書中で前述した、製薬学的に許容しうる塩以外の全ての形態の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体（すなわち前記溶媒和物、多形、異性体形及び同位体形）は、以下では式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の“誘導体形”と定義される。
【０１１９】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形は、価値のある製薬学的に活性な化合物である。これらは、PDE4酵素が関与している多数の障害、特に炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患及び創傷の治療及び予防に適切である。
【０１２０】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体及びそれらの製薬学的に許容しうる塩及び前述の誘導体形は、本発明に従って、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに治療又は予防用医薬品として投与できる。それらは、それ自体で、相互間の又は他の薬物と組合せた混合物で、又は腸内（胃）又は非経口（非胃）投与を可能にする医薬製剤の形態で投与できる。前記医薬製剤は、慣習的に使用されている製薬学的に無害の賦形剤及び／又は添加剤のほか、活性成分として有効量の少なくとも一つの式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、その製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形を含有する。本明細書中で使用している“賦形剤”という用語は、本発明の化合物以外のあらゆる成分のことをいう。賦形剤の選択は、特定の投与様式に大きく依存する。
【０１２１】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形は、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥させて固体プラグ、粉末、又は結晶質もしくは非晶質材料の膜にすることができる。マイクロ波又は高周波乾燥もこの目的のために使用できる。
【０１２２】
経口投与
本発明の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形は経口投与できる。経口投与は飲み込み（嚥下）が関与しうるので、化合物は消化管に入る。又は、化合物が口から血流に直接入る頬内又は舌下投与も使用できる。
【０１２３】
経口投与に適切な製剤は、固体製剤、例えば、錠剤、カプセル（粒子、液体、又は粉末含有）、ロゼンジ（液体充填も含む）、咀嚼剤、マルチ及びナノ粒子、ゲル、膜（粘膜接着剤を含む）、オビュール、スプレー及び液体製剤などである。
【０１２４】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルなどである。そのような製剤は、軟質又は硬質カプセルの充填剤として使用でき、典型的には担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び一つ以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤（沈殿防止剤）を含む。液体製剤は、例えばサッシェに入った固体の再構成（再還元）によって製造することもできる。
【０１２５】
本発明の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形は、Liang及びChenによるExpert  Opinion  in  Therapeutic  Patents，11（6），981−986（2001）に記載のような、速溶解、速崩壊剤形に使用することもできる。
【０１２６】
本発明による典型的な錠剤の組成物は下記の成分を含みうる。
成分                                    ％w／w
式（I）のニコチンアミド誘導体          10.00＊
微結晶セルロース                       64.12
ラクトース                             21.38
クロスカルメロースナトリウム            3.00
ステアリン酸マグネシウム                1.50  
＊量は薬物活性に応じて調整される。
【０１２７】
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られている標準的な方法を用いて製造できる。例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、又は溶融）、溶融凝固、又は押出などである。錠剤は一つ以上の層を含んでいても、被覆又は非被覆でもよい。
【０１２８】
経口投与に適切な賦形剤の例は、担体、例えばセルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム及びケイ酸塩、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、着香剤及び着色剤などである。
【０１２９】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出されるように製剤化することもできる。修飾放出製剤は、遅延、持続、拍動、制御、デュアル、標的及びプログラム放出などである。高エネルギー分散物、浸透及び被覆粒子のような適切な修飾放出技術の詳細は、VermaらのPharmaceutical  Technology  On−line，25（2），1−14（2001）に見つけられる。その他の修飾放出製剤は、米国特許第6，106，864号に記載されている。
【０１３０】
非経口投与
本発明の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形は、血流、筋肉、又は内蔵に直接投与することもできる。非経口投与の適切な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下などである。非経口投与の適切なデバイスは、針（マイクロ針を含む）注射器、無針注射器及び注入（輸液）技術などである。
【０１３１】
非経口用製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはpH3〜9への）のような賦形剤を含有しうる水溶液であるが、用途によっては無菌の非水性溶液として、又は無菌の発熱物質除去水のような適切なビヒクルと共に使用される乾燥形として製剤化されることがより適切な場合もある。
【０１３２】
無菌条件下での非経口用製剤の製造、例えば凍結乾燥による製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に達成できる。
非経口用溶液の製造に使用される式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の溶解度は、適切に加工することによって増大できる。例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散物の使用（WO01／47495参照）及び／又は溶解度向上剤の使用のような適当な製剤化技術の使用などによる。
【０１３３】
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出されるように製剤化することもできる。修飾放出製剤は、遅延、持続、拍動、制御、デュアル、標的及びプログラム放出などである。
【０１３４】
局所投与
本発明のニコチンアミド誘導体は、皮膚表面又は経皮のいずれかにより皮膚又は粘膜に局所投与することもできる。この目的のための局所用製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡沫剤、膜、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、ファイバー、絆創膏及びマイクロエマルジョンなどである。リポソームも使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン及びプロピレングリコールなどである。浸透増強剤を配合してもよい。これについては、例えば、Finnin及びMorganによるJ  Pharm  Sci，88（10），955−958（1999年10月）参照。
【０１３５】
局所投与のその他の手段は、イオン導入法、電気穿孔法（エレクトロポレーション）、音波泳動法（フォノフォレシス）、超音波導入法（ソノフォレシス）及び無針又はマイクロ針注射による送達などである。
【０１３６】
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出されるように製剤化することもできる。修飾放出製剤は、遅延、持続、拍動、制御、デュアル、標的及びプログラム放出などである。従って、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、活性化合物の長期放出を提供する移植デポー剤としての投与用に、より固体の形態に製剤化することもできる。
【０１３７】
吸入／鼻腔内投与
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、鼻腔内又は吸入投与することもできる。それらは典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、又は混合物として、例えば、無水又は一水和物形、好ましくは一水和物のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース又はトレハロースとのドライブレンドとして、又は混合成分粒子、例えばリン脂質との混合物として）の形態で、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは電気流体力学を利用して細かい霧を作り出すアトマイザ）、又はネブライザからのエアゾールスプレー（ジクロロフルオロメタンのような適切な噴射剤は使用してもしなくてもよい）として投与される。
【０１３８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又はネブライザは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有する。該液剤は、例えば、エタノール（所望により水性エタノール）又は活性化合物を分散、可溶化、又は延長放出するための適切な代替の薬剤、溶媒としての噴射剤及び所望により三オレイン酸ソルビタン又はオリゴ乳酸のような界面活性剤を含む。
【０１３９】
薬物製品は、乾燥粉末又は懸濁液製剤として使用する前に、吸入による送達に適切なサイズに微粉化される（典型的には5μm未満）。これは、任意の適当な粉砕法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、超臨界流体プロセシングによるナノ粒子の形成、高圧ホモジナイズ、又はスプレー乾燥などによって達成される。
【０１４０】
電気流体力学を利用して細かい霧を作り出すアトマイザに使用する適切な溶液製剤は、1作動あたり1μg〜20mgの式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体を含有し、作動体積は1μl〜100μlの間で変動しうる。典型的な製剤は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、プロピレングリコール、無菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用できる代替の溶媒はグリセロール及びポリエチレングリコールなどである。
【０１４１】
吸入器又は吹入器に使用するカプセル、ブリスター及びカートリッジ（例えばゼラチン又はHPMC製）は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、ラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤、及びl−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能修飾剤の粉末ミックスを含有するように製剤化できる。
【０１４２】
乾燥粉末吸入器及びエアゾールの場合、用量単位は計測量を供給するバルブ手段によって決定される。本発明に従った装置は、典型的には、1μg〜4000μgの式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体を含有する計測用量又は“パフ”を投与するように準備される。総日用量は典型的には1μg〜20mgの範囲で、これを1回量で又はより通常的には1日全体で分割した用量にして投与できる。
【０１４３】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出されるように製剤化することもできる。修飾放出製剤は、遅延、持続、拍動、制御、デュアル、標的及びプログラム放出などである。持続又は制御放出は、例えばポリ（D，L−乳酸−コ−グリコール酸）を使用することによって得ることができる。
【０１４４】
メントール及びレボメントールのような着香剤及び／又はサッカリンもしくはサッカリンナトリウムのような甘味剤を製剤に加えることもできる。
【０１４５】
直腸／膣内投与
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、例えば坐剤、ペッサリー（膣坐剤）、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣投与することができる。ココアバターが伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。
【０１４６】
直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出されるように製剤化することもできる。修飾放出製剤は、遅延、持続、拍動、制御、デュアル、標的及びプログラム放出などである。
【０１４７】
眼／耳（ocular/andial）投与
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、眼又は耳に、典型的には、等張のpH調整された無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で、直接投与することもできる。眼及び耳への投与に適切なその他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲル、スポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズ及びニオソーム又はリポソームのような粒子又は小胞系などである。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えばゲラン(gelan)ゴムのようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共に配合してもよい。そのような製剤はイオン導入法によっても供給できる。
【０１４８】
眼／耳投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出されるように製剤化することもできる。修飾放出製剤は、遅延、持続、拍動、制御、デュアル、標的、又はプログラム放出などである。
【０１４９】
実施技術
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体は、溶解度、溶解速度、食味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改良するために、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性巨大分子体と組み合わせることもできる。
【０１５０】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的にほとんどの剤形及び投与経路に有用であることがわかっている。包接及び非包接複合体ともに使用できる。薬物との直接複合体化の代わりに、シクロデキストリンは、補助的添加剤として、すなわち担体、希釈剤、又は可溶化剤としても使用できる。これらの目的のために最も一般的に使用されているのはα−、β−及びγ−シクロデキストリンである。その例は、国際特許出願番号WO91／11172、WO94／02518及びWO98／55148に見つけることができる。
【０１５１】
用量
ヒト患者への投与の場合、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の総日用量は、典型的には0.001mg／kg〜100mg／kgの範囲であるが、当然ながら投与様式による。総日用量は1回量で又は分割量で投与されうる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態及び性別、並びに疾患の重症度に応じて、患者に対する用量を容易に決定することができるであろう。
【０１５２】
本発明の別の態様に従って、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又はそれらの誘導体形は、何らかの特に所望の治療結果を得るために、患者に共投与される一つ以上の追加の治療薬との組合せとして使用することもできる。第二及び更なる追加の治療薬は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又はそれらの誘導体形であっても、当業界で知られている一つ以上のPDE4阻害薬であってもよい。より典型的には、第二及び更なる治療薬は異なるクラスの治療薬から選ばれることになろう。
【０１５３】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体と一つ以上のその他の治療薬に関して本明細書中で使用している“共投与”、“共投与された”及び“との組合せ”という用語は、以下のことを意味することを意図し、以下のことを言い、そして以下のことを含む。
・ニコチンアミド誘導体と治療薬のそのような組合せを、治療を必要とする患者に同時投与する。この場合、そのような成分は単一の剤形に一緒に製剤化されており、該剤形からは前記成分が実質的に同時に前記患者に放出される。
・ニコチンアミド誘導体と治療薬のそのような組合せを、治療を必要とする患者に実質的に同時投与する。この場合、そのような成分は別の剤形に互いに分離されて製剤化されているが、これらを前記患者が実質的に同時に摂取することにより、前記成分は実質的に同時に前記患者に放出される。
・ニコチンアミド誘導体と治療薬のそのような組合せを、治療を必要とする患者に順次投与する。この場合、そのような成分は別の剤形に互いに分離されて製剤化されており、これらを前記患者が各投与間に相当の時間間隔を空けて連続的に摂取することにより、前記成分は実質的に異なる時間に前記患者に放出される。そして
・ニコチンアミド誘導体と治療薬のそのような組合せを、治療を必要とする患者に順次投与する。この場合、そのような成分は単一の剤形に一緒に製剤化されているが、該剤形が前記成分を制御された様式で放出することにより、それらは前記患者に同時及び／又は異なる時間に、同時に、連続的に及び／又はオーバーラップして投与される。
【０１５４】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又はそれらの誘導体形と組み合わせて使用されうるその他の治療薬の適切な例は、以下のものなどであるが、これらに限定されない。
（a）5−リポキシゲナーゼ（5−LO）阻害薬又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニスト、
（b）LTB4、LTC4、LTD4、及びLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（LTRA）、
（c）H1、H3及びH4アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（d）うっ血除去薬として使用するα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニストの血管収縮性交感神経様作動薬、
（e）ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作動薬、
（f）β2−アドレナリン受容体アゴニスト、
（g）テオフィリン、
（h）クロモグリク酸ナトリウム、
（i）COX−1阻害薬（NSAID）及びCOX−2選択的阻害薬、
（j）経口又は吸入グルココルチコステロイド、
（k）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクロナール抗体、
（l）抗腫瘍壊死因子（抗TNF−α）薬、
（m）VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害薬、
（n）キニン−B1及びB2受容体アンタゴニスト、
（o）免疫抑制剤、
（p）マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害薬、
（q）タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
（r）エラスターゼ阻害薬、
（s）アデノシンA2a受容体アゴニスト、
（t）ウロキナーゼの阻害薬、
（u）ドパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
（v）NFkb経路のモジュレータ、例えばIKK阻害薬、
（w）粘液溶解薬又は鎮咳薬として分類できる薬剤、
（x）抗生物質、及び
（y）p38  MAPキナーゼ阻害薬
【０１５５】
本発明によれば、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体と、
・ムスカリン性M3受容体アゴニスト又は抗コリン作動薬の、特に、イプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン、及びテレンゼピンなど、
・β2−アドレナリン受容体アゴニストの、アルブタロール、サルブタモール、フォルモテロール及びサルメテロールなど、
・グルココルチコステロイド、特に全身副作用の少ない吸入グルココルチコステロイドの、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾンなど、又は
・アデノシンA2a受容体アゴニスト      
との組合せが好適である。
【０１５６】
本明細書中で治療について言うときは常に治癒的、対症的及び予防的治療を含むことは理解されるはずである。以下の説明は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体を適用できる治療的用途に関する。
【０１５７】
式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体はPDE4アイソザイムを阻害するので、以下にさらに記載するように広範囲の治療的用途を有する。それはPDE4ファミリーのアイソザイムが全ての哺乳動物の生理において必須の役割を果たしているからである。PDE4アイソザイムが果たす酵素的役割は、前炎症性白血球内でのアデノシン3’，5’−一リン酸（cAMP）の細胞内加水分解である。次にcAMPが体内の多数のホルモンの作用を媒介する役割を担うので、結果としてPDE4の阻害は様々な生理学的プロセスに重要な役割を果たす。PDE阻害薬が様々な炎症細胞応答に及ぼす作用を記述した詳細な技術文献がある。それらの作用は、cAMPの増加のほか、スーパーオキシド産生の阻害、顆粒消失、化学走性、及び好酸球、好中球及び単球における腫瘍壊死因子（TNF）放出などである。
【０１５８】
そこで、本発明の更なる側面は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形を、PDE4アイソザイムが関与する疾患、障害、及び状態の治療に使用することに関する。更に詳しくは、本発明は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形を、
・あらゆる種類、病因、又は病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE媒介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害による内因性喘息、環境因子による外因性喘息、未知又は原因不明の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、又はウィルス感染による感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息及び喘鳴乳幼児症候群からなる群から選ばれるメンバーの喘息、
・慢性又は急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び肺気腫、
・あらゆる種類、病因、又は病原の閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、COPDに伴う慢性気管支炎、肺気腫又は呼吸困難を含めたCOPD、不可逆性、進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）及び他の薬物療法に由来する気道過敏性の増悪からなる群から選ばれるメンバーの閉塞性又は炎症性気道疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の塵肺、特に、アルミニウム沈着症又はボーキサイト工病、炭粉症又は坑夫喘息、石綿症又は蒸気管取付け工喘息、石粉症又はフリント病、ダチョウ羽ダスト吸入による睫毛脱落症、鉄粉吸入による鉄沈着症、珪肺又は研磨工病、綿肺又は綿埃喘息及び滑石肺からなる群から選ばれるメンバーの塵肺、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性咽頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌又は連鎖球菌性気管支炎及び水疱性気管支炎からなる群から選ばれるメンバーの気管支炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症(cylindric bronchiectasis)、嚢胞状気管支拡張症(sacculated bronchiectasis)、円柱状気管支拡張症(fusiform bronchiectasis)、細気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症(cystic bronchiectasis)、乾性気管支拡張症及び濾胞性気管支拡張症からなる群から選ばれるメンバーの気管支拡張症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の季節性アレルギー性鼻炎又は通年性アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、特に、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎及び篩骨蜂巣炎、前頭洞炎、上顎洞炎、又は蝶形骨洞炎からなる群から選ばれるメンバーの副鼻腔炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のリウマチ様関節炎、特に、急性関節炎、急性痛風関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎及び椎間体性多発性関節炎からなる群から選ばれるメンバーのリウマチ様関節炎、
・痛風、及び炎症に伴う熱及び疼痛、
・あらゆる種類、病因、又は病原の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、好酸球増多性肺浸潤、レフレル症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球含有肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎又はチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎（PAN）及び全身性壊死性脈管炎からなる群から選ばれるメンバーの好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、又はアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原のじんま疹、特に、免疫媒介性じんま疹、補体媒介性じんま疹、じんま疹形成物質誘発じんま疹、物理的因子誘発じんま疹、ストレス誘発じんま疹、特発性じんま疹、急性じんま疹、慢性じんま疹、血管性浮腫、コリン性じんま疹、常染色体優性形又は後天性形の寒冷じんま疹、接触性じんま疹、巨大じんま疹及び丘疹状じんま疹からなる群から選ばれるメンバーのじんま疹、
・あらゆる種類、病因、又は病原の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎及び春季結膜炎からなる群から選ばれるメンバーの結膜炎、
・あらゆる種類、病因、又は病原のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全部又は一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎及び脈絡網膜炎からなる群から選ばれるメンバーのブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆる種類、病因、又は病原の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症及び再発寛解型多発性硬化症からなる群から選ばれるメンバーの多発性硬化症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病又はI型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症又は間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う及び伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小病変症、炎症性／過増殖性皮膚病、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、及び尋常性天疱瘡からなる群から選ばれるメンバーの自己免疫／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種移植片拒絶反応防止、
・あらゆる種類、病因、又は病原の炎症性腸疾患（IBD）、特に、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎及びクローン病（CD）からなる群から選ばれるメンバーの炎症性腸疾患、
・あらゆる種類、病因、又は病原の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質又はアジソン病、がん性悪液質及びヒト免疫不全ウィルス（HIV）感染結果としての悪液質からなる群から選ばれるメンバーの敗血症性ショック、
・肝損傷、
・あらゆる種類、病因、又は病原の肺高血圧症、例えば、原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、うっ血性心不全に伴う肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に伴う肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症及び低酸素症誘発肺高血圧症、
・骨減少病、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症、
・あらゆる種類、病因、又は病原の中枢神経系障害、特に、うつ、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習及び記憶障害、遅発性ジスキネジー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆及びハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、及び視床萎縮からなる群から選ばれるメンバーの中枢神経系障害、
・感染、特にウィルス感染（この場合、そのようなウィルスは宿主においてTNF−αの産生を増加させる、又は宿主におけるTNF−αのアップレギュレーションに感受性があるので、それらの複製又はその他の生命活動に悪影響が及ぶ）、例えば、HIV−1、HIV−2、及びHIV−3、サイトメガロウィルス（CMV）、インフルエンザ、アデノウィルス及びヘルペスウィルス（帯状ヘルペス及び単純ヘルペスを含む）からなる群から選ばれるメンバーのウィルスによる感染、
・酵母及び真菌感染（前記酵母及び真菌は、TNF−αによるアップレギュレーションに感受性がある又は宿主においてTNF−αの産生を引き出す）、例えば真菌性髄膜炎、特に全身性酵母及び真菌感染の治療用として選択されるその他の薬物を併用投与された場合の真菌性髄膜炎で、薬物は、ポリミキシン類、例えばポリマイシンB、イミダゾール類、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、及びケトコナゾール、トリアゾール類、例えばフルコナゾール及びイトラナゾール、並びにアンホテリシン類、例えばアンホテリシンB及びリポソーム性アンホテリシンBなどであるがこれらに限定されない、
・虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ球性白血病、HIV感染、紅斑性狼瘡、腎及び尿管疾患、尿生殖器及び胃腸障害及び前立腺疾患、
・ヒト又は動物体における瘢痕形成の低減、例えば急性創傷治癒時の瘢痕形成など、及び
・乾癬、その他の皮膚科学的及び美容的使用、例えば抗炎症、皮膚柔軟、皮膚弾力及び水分増加作用
からなる群から選ばれる疾患、障害、及び状態の治療に使用することにも関する。
【０１５９】
一側面に従って、本発明は特に、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎及び鼻炎のような呼吸器疾患の治療に関する。
【０１６０】
別の側面に従って、本発明は特に、胃腸（GI）障害、特にクローン病、回腸炎、膠原性大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患（IBD）の治療に関する。
【０１６１】
本発明のなお更なる側面は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形を、PDE4阻害活性を有する薬物の製造に使用することにも関する。特に、本発明は、式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形を、炎症性、呼吸器、アレルギー性、及び瘢痕形成性の疾患、障害、及び状態の治療、より正確には上に掲載した疾患、障害、及び状態の治療のための薬物の製造に使用することに関する。
【０１６２】
結果として、本発明は、PDE4阻害薬によるヒトを含む哺乳動物の特に興味深い治療法を提供し、該方法は、前記哺乳動物を有効量の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形で治療することを含む。さらに正確には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性、呼吸器、アレルギー性、及び瘢痕形成性の疾患、障害又は状態を治療するための特に興味深い治療法を提供し、該方法は、前記哺乳動物を有効量の式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体、それらの製薬学的に許容しうる塩及び／又は誘導体形で治療することを含む。
【０１６３】
以下の実施例で式（I）、（Ia）及び（Ib）のニコチンアミド誘導体の製造例を示す。
製造例1
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸
【０１６４】
【化１９】
2006528660.tif 000021
【０１６５】
エチル−2−クロロ−5−フルオロ−ニコチノエート（50.4g、0.247mol）（J.Med.Chem.，1993，36（18），2676−88）をテトラヒドロフラン（350mL）に溶解し、2Mの水酸化リチウム水溶液（247mL、0.495mol）を加えた。該反応混合物を室温で3日間撹拌した。6M塩酸を加えて溶液のpHをpH1に下げ、次いでジクロロメタンで抽出した（×3）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で濃縮して固体を得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、次いで乾燥させて標記化合物を白色固体として得た。40.56g。
【０１６６】
【数１】
2006528660.tif 000022
【０１６７】
製造例2
Syn−tert−ブチル−4−アミノシクロヘキシルカルバメート
【０１６８】
【化２０】
2006528660.tif 000023
【０１６９】
木炭上5％パラジウム（5.0g）をトルエン（10mL）と混合し、これをメタノール（400mL）中Syn−（4−アジド−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（170g、0.71mol）（WO99／54284，pg80，prep77（1））に加えた。該混合物を室温で18時間水素化し（80気圧）、次いでろ過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（50mL）、次いでヘキサン（200mL）で粉砕した。得られた固体をろ過により単離し、酢酸エチル（600mL）に溶解し、Celite（登録商標）を通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、軟泥を得た。これをヘキサン（300mL）で希釈した。得られた固体をろ過により単離し、ヘキサン中酢酸エチル（80：20）で洗浄した。母液を合わせ、真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと次にエタノールを溶離液として用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製した。得られた材料を酢酸エチルとヘキサンから結晶化し、最初の収穫と合わせ、標記化合物を白色固体として得た。76.0g。
Mpt  88−90℃
【０１７０】
【数２】
2006528660.tif 000024
【０１７１】
製造例3
1−フルオロ−4−メトキシ−2−メチルスルファニル−ベンゼン
【０１７２】
【化２１】
2006528660.tif 000025
【０１７３】
1，2−ジフルオロ−4−メトキシ−ベンゼン（100mg、0.69mmol）とナトリウムメタンチオレート（148mg、2.08mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（2mL）に溶解し、反応混合物を60℃で18時間撹拌した。追加のナトリウムメタンチオレート（99mg、139mmol）を加え、反応混合物を100℃に18時間加熱した。該反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（×2）。エーテル抽出物を水で洗浄し（×2）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をペンタン：エーテルの1：1混合物（2mL）中に取り、ピペット中のシリカプラグを通してペンタン：エーテルの1：1混合物（5mL）で洗い流してろ過した。溶液を真空下で濃縮して標記生成物を無色油として得た。135mg。
【０１７４】
【数３】
2006528660.tif 000026
【０１７５】
製造例4
4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェノール
【０１７６】
【化２２】
2006528660.tif 000027
【０１７７】
三臭化ホウ素（2.5mL、2.5mmol）を、窒素下0℃で製造例3のエーテル（118.3mg、0.69mmol）のジクロロメタン（10mL）中溶液に加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。次に該反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。該反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（10mL）でクエンチングし、1時間撹拌した。次に該混合物を2M塩酸で酸性化し、層分離させ、有機相を真空下で濃縮した。粗生成物をエーテル：ペンタンの1：1混合物（2mL）中に取り、該溶液をピペット中のシリカプラグを通してろ過した。残渣を追加のエーテル：ペンタンの1：1混合物（5mL）で洗浄し、真空下で濃縮して標記生成物を黄色油として得た。110mg。
【０１７８】
【数４】
2006528660.tif 000028
【０１７９】
製造例5
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル
【０１８０】
【化２３】
2006528660.tif 000029
【０１８１】
エチル−2−クロロ−5−フルオロ−ニコチノエート（J.Med.Chem.，1993，36（18），2676−88）（29g、0.143mol）と3−メチルスルファニルフェノール（WO98／45268，pg.68、製造61）（20g、0.143mol）のジオキサン（300mL）中溶液を、室温で炭酸セシウム（46.5g、0.143mol）で処理した。該反応混合物を100℃に加熱し、48時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（600mL）に取り、酢酸エチルで抽出した（3×250mL）。有機物を合わせ、食塩水（200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：トルエン（99.75：0.25から99.5：0.5）で溶離して精製し、標記生成物を黄色油として得た。27.1g。
【０１８２】
【数５】
2006528660.tif 000030
【０１８３】
製造例6
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸
【０１８４】
【化２４】
2006528660.tif 000031
【０１８５】
製造例5のエステル（27.1g、88.2mmol）をテトラヒドロフラン（300mL）に溶解し、該溶液を1Mの水酸化リチウム水溶液（220mL、220mmol）で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、水溶液を0℃に冷却した後、塩酸でpH1に酸性化した。得られたピンク色沈殿物をろ過により取り出し、氷水で洗浄した。該固体をジクロロメタン（800mL）に溶解し、酸性化食塩水溶液（200mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をトルエンで粉砕して標記生成物を白色固体として得た。22.13g。
【０１８６】
【数６】
2006528660.tif 000032
【０１８７】
製造例7
Syn−（4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０１８８】
【化２５】
2006528660.tif 000033
【０１８９】
製造例6の酸（5g、17.9mmol）とN，N−ジメチルホルムアミド（5滴）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。該反応混合物を1滴ずつの塩化オキサリル（3.1mL、35.8mmol）で15分間かけて処理し、次いで室温で2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）に取った。該溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン（7.5mL、54mmol）と製造例2のアミン（4.2g、19.6mmol）で処理した。該反応混合物を室温に温まらせ、室温で48時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、水（70mL）、10％クエン酸溶液（2×70mL）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×70mL）及び水（70mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記生成物を得た。8.0g。
【０１９０】
【数７】
2006528660.tif 000034
【０１９１】
製造例8
Syn−N−（4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド
【０１９２】
【化２６】
2006528660.tif 000035
【０１９３】
製造例7のBoc保護アミン（8.0g、16.8mmol）をジオキサン（50mL）に溶解し、該溶液をジオキサン中4Mの塩酸溶液（25mL）で処理した。該反応混合物を室温で5時間撹拌してから真空下で濃縮し、酢酸エチル及びジクロロメタンと共に共沸させて標記生成物を得た。5.0g。
【０１９４】
【数８】
2006528660.tif 000036
【０１９５】
製造例9
2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【０１９６】
【化２７】
2006528660.tif 000037
【０１９７】
2−クロロニコチン酸メチルエステル（WO02／085358、pg.21，実施例1）（8.00g、47mmol）、炭酸セシウム（21.30g、65mmol）及びヨウ化銅（890mg、4.7mmol）をトルエン：1−メチル−2−ピロリジノンの4：1混合物（155mL）に溶解し、反応混合物を3−メチルスルファニル−フェノール（6.21g、44mmol）（WO98／45268，pg.68，製造例61）で処理した。該反応混合物を110℃に18時間加熱した。該反応混合物を水（250mL）及び酢酸エチル（250mL）で希釈し、Arbocel（登録商標）を通してろ過した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した（2×250mL）。有機物を合わせ、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、トルエン：酢酸エチル（100：0から98：2）で溶離して精製した。粗生成物をヘキサン：エーテル（66：33）で粉砕し、標記生成物を得た。4.90g。
【０１９８】
【数９】
2006528660.tif 000038
【０１９９】
製造例10
2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸
【０２００】
【化２８】
2006528660.tif 000039
【０２０１】
製造例9のエステル（4.80g、17.0mmol）をテトラヒドロフラン（87mL）に溶解し、溶液を水酸化リチウム水溶液（43.6mL、44.0mmol）で処理し、室温で3時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、10M塩酸（3mL）に取った。該混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、有機層を分離し、食塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して標記生成物を白色固体として得た。3.58g。
【０２０２】
【数１０】
2006528660.tif 000040
【０２０３】
製造例11
Syn−（4−｛［2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２０４】
【化２９】
2006528660.tif 000041
【０２０５】
製造例10の酸（2.00g、7.67mmol）をジクロロメタン（25mL）に溶解し、溶液をN，N−ジメチルホルムアミド（3滴）及び塩化オキサリル（800μL、9.20mmol）で処理した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（15mL）で希釈し、次いでその反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（50mL）に溶解し、該溶液を製造例2のアミン（3.30g、15.35mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中溶液で処理した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、ジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。次いで該溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（90：10から30：70）で溶離して精製し、標記生成物を得た。900mg。
【０２０６】
【数１１】
2006528660.tif 000042
【０２０７】
製造例12
Syn−N−（4−アミノ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド
【０２０８】
【化３０】
2006528660.tif 000043
【０２０９】
製造例11の生成物（890mg、1.94mmol）をジクロロメタン（5mL）に溶解し、溶液をジオキサン中4Mの塩酸溶液（20mL）で処理した。該反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮して標記生成物を白色固体として得た。820mg。
【０２１０】
【数１２】
2006528660.tif 000044
【０２１１】
製造例13
Syn−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２１２】
【化３１】
2006528660.tif 000045
【０２１３】
製造例2のアミン（17.14g、80.0mmol）をジクロロメタン（180mL）に溶解し、溶液をN−エチルジイソプロピルアミン（20.9mL、120mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（12.97g、96mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（19.94g、104mmol）及び4−メチル−サリチル酸（10.96g、72mmol）で処理した。該反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでジクロロメタン（300mL）及び水（450mL）で希釈した。水性層を2M塩酸を1滴ずつ添加してpH3に酸性化し、有機層を水で洗浄し（2×300mL）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから粉砕し、標記生成物を白色固体として得た。17.59g。
【０２１４】
【数１３】
2006528660.tif 000046
【０２１５】
製造例14
Syn−N−（4−アミノ−シクロヘキシル）−2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンズアミドヒドロクロリド
【０２１６】
【化３２】
2006528660.tif 000047
【０２１７】
製造例13の保護アミン（20.00g、57mmol）をジクロロメタン（300mL）に溶解し、塩化水素ガスを0℃で2時間溶液に通気した。次に、該反応混合物をさらに90分間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンから共沸させ（×2）標記生成物を白色固体として得た。16.21g。
【０２１８】
【数１４】
2006528660.tif 000048
【０２１９】
製造例15
Syn−2−クロロ−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【０２２０】
【化３３】
2006528660.tif 000049
【０２２１】
製造例14のアミン（14.195g、50.0mmol）、製造例1の酸（7.29g、41.6mmol）、N−エチルジイソプロピルアミン（32.62mL、187mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（6.76g、50.0mmol）及び最後に1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（11.96g、62.4mmol）をジクロロメタン（260mL）に溶解し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加の1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（3.80g、20.0mmol）を加え、反応混合物をさらに3時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン及び塩酸で希釈し、水性層をジクロロメタンで洗浄した。有機物を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルで粉砕し、標記生成物を得た。8.89g。
【０２２２】
【数１５】
2006528660.tif 000050
【０２２３】
製造例16
Syn−N−［4−（3，5−ジフェノキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２２４】
【化３４】
2006528660.tif 000051
【０２２５】
3，5−ジフェノキシ−安息香酸（791mg、2.37mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、溶液を2滴のN，N−ジメチルホルムアミド及び塩化オキサリル（635mg、5mmol）で処理した。該混合物を室温で40分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（5mL）に溶解し、該溶液を、製造例8のアミン（975mmol、2.37mmol）とトリエチルアミン（606mg、6.0mmol）のジクロロメタン（15mL）中溶液に1滴ずつ加えた。次に該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、次いでジクロロメタンで抽出した（3×30mL）。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から96：4）で溶離して精製し、標記生成物を白色固体として得た。1.55g（95％）。
【０２２６】
【数１６】
2006528660.tif 000052
【０２２７】
製造例17
1−メトキシ−3−メチルスルファニル−ベンゼン
【０２２８】
【化３５】
2006528660.tif 000053
【０２２９】
ヨウ化メチル（14.67ml、0.235mol）を、3−メトキシ−ベンゼンチオール（30g、0.214mol）と炭酸カリウム（29.6g、0.214mol）のアセトン（400ml）中溶液に窒素下3℃で滴下添加した。反応を室温に温まらせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（300ml）で希釈し、水性層をジエチルエーテルで抽出した（3×200ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、1−メトキシ−3−メチルスルファニル−ベンゼン（32.87g）を淡黄色液体として得た。
【０２３０】
【数１７】
2006528660.tif 000054
【０２３１】
製造例18
3−メチルスルファニル−フェノール
【０２３２】
【化３６】
2006528660.tif 000055
【０２３３】
1−メトキシ−3−メチルスルファニル−ベンゼン（32.87g、0.213mol）を、酢酸中30％臭化水素（96ml）と48％臭化水素酸水溶液（24ml）の混合物に溶解した。反応を還流温度に加熱し、窒素下この温度で5.5時間撹拌した。室温に冷却後、該反応混合物を水（600ml）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（3×300ml）。合わせた有機抽出物を水（2×150ml）、食塩水（100ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（1：19から3：37、次いで1：9に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、生成物をトルエンと共沸して（2×100ml）、3−メチルスルファニル−フェノール（19.3g）を深紅色油として得た。
【０２３４】
【数１８】
2006528660.tif 000056
【０２３５】
製造例19
2−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリド
【０２３６】
【化３７】
2006528660.tif 000057
【０２３７】
塩化メチルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中3M、19ml、57mmol）を、tert−ブチル2−オキソシクロヘキシルカルバメート（4.0g、18.8mmol）（Synth.Commun.（1992），22（20），3003−12）のテトラヒドロフラン（80ml）中溶液（−78℃）に加えた。該混合物を周囲温度に温まらせ、3時間撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（20ml）の添加によりクエンチングし、水とジエチルジエチルエーテルの間で分配させた。有機相を水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して白色固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン（98：2から70：30）を用いて精製し、tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシルカルバメートの極性の低いジアステレオ異性体（940mg）を白色固体として得た。
【０２３８】
【数１９】
2006528660.tif 000058
【０２３９】
更なる溶離で、tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシルカルバメートの極性の高いジアステレオ異性体（1.64g）を白色固体として得た。
【０２４０】
【数２０】
2006528660.tif 000059
【０２４１】
ジオキサン中4Mの塩酸（40ml、160mmol）を、tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシルカルバメートの低極性ジアステレオ異性体（875mg、3.82mmol）のジオキサン（5ml）中溶液に加えた。該混合物を4時間撹拌してから溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて2−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリドの単ジアステレオ異性体（656mg）を白色固体として得た。
【０２４２】
【数２１】
2006528660.tif 000060
【０２４３】
ジオキサン中4Mの塩酸（40ml、160mmol）を、tert−ブチル2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシルカルバメートの高極性ジアステレオ異性体（1.52g、6.63mmol）のジオキサン（5ml）中溶液に加えた。該混合物を4時間撹拌してから溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて2−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリドの単ジアステレオ異性体（1.05g）を白色固体として得た。
【０２４４】
【数２２】
2006528660.tif 000061
【０２４５】
製造例20
4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリド
（ラセミ体、単ジアステレオ異性体、相対立体化学不明）
【０２４６】
【化３８】
2006528660.tif 000062
【０２４７】
塩化メチルマグネシウムの溶液（テトラヒドロフラン中3M、57ml、171mmol）を、tert−ブチル4−オキソシクロヘキシルカルバメート（12g、56mmol）（WO9613262）のテトラヒドロフラン（240ml）中溶液（−78℃）に加えた。該混合物を周囲温度に温まらせ、18時間撹拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（100ml）の添加によりクエンチングし、揮発性溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（200ml）及びジクロロメタン（400ml）に取り、固体クエン酸を層が分離するまで加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してゴム状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として酢酸エチル：シクロヘキサン（20：80から80：20）を用いて精製し、tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルカルバメートの極性の低いジアステレオ異性体（680mg）を白色固体として得た。
【０２４８】
【数２３】
2006528660.tif 000063
【０２４９】
更なる溶離で、tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルカルバメートの極性の高いジアステレオ異性体（450mg）を白色固体として得た。
【０２５０】
【数２４】
2006528660.tif 000064
【０２５１】
ジオキサン中4Mの塩酸（20ml、80mmol）を、tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルカルバメートの低極性ジアステレオ異性体（610mg、2.66mmol）のジオキサン（5ml）中溶液に加えた。該混合物を3時間撹拌してから溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリドの単ジアステレオ異性体（625mg）をゴム状物として得た。
【０２５２】
【数２５】
2006528660.tif 000065
【０２５３】
ジオキサン中4Mの塩酸（40ml、160mmol）を、tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシルカルバメートの高極性ジアステレオ異性体（405g、1.77mmol）のジオキサン（5ml）中溶液に加えた。該混合物を3時間撹拌してから溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させて4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリドの単ジアステレオ異性体（305mg）を白色固体として得た。
【０２５４】
【数２６】
2006528660.tif 000066
【０２５５】
製造例21
6−（アリルオキシ）−1，3−ベンゾオキサチオール−2−オン
【０２５６】
【化３９】
2006528660.tif 000067
【０２５７】
臭化アリル（28.3ml、0.327mol）を、チオキソロン（50g、0.297mol）と炭酸カリウム（82g、0.595mol）のアセトン（300ml）中混合物に加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をEtOAc（700ml）と水（500ml）の間で分配させた。水性相を取り出し、さらにEtOAcで抽出し（2×300ml）、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮してオフホワイト色の固体（66.6g）を得た。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりEtOAc：ペンタン（1：39から1：9）で溶離して精製し、標記化合物を白色固体として得た（48.3g、0.23mol）。
【０２５８】
【数２７】
2006528660.tif 000068
【０２５９】
製造例22
5−（アリルオキシ）−2−スルファニルフェノール
【０２６０】
【化４０】
2006528660.tif 000069
【０２６１】
6−（アリルオキシ）−1，3−ベンゾオキサチオール−2−オン（48.3g、0.232mol）をNaOH水溶液（2M、300ml）及びTHF（300ml）に溶解し、得られた黄色水溶液を室温で2時間撹拌した。THFを真空下で除去し、沈殿した少量の出発材料をろ過により除去した。さらに出発材料を水性相のジエチルエーテルへの抽出（3×300ml）によって除去した。次に水性相を氷冷しながら濃HCl（〜150ml）でpH1に酸性化した。ガスの発生が観察され、15分後、標記化合物を、ジエチルエーテルへの抽出（3×300ml）、MgSO4上での乾燥及び濃縮の後、黄色油として得た（37.84g、0.18mol）。
【０２６２】
【数２８】
2006528660.tif 000070
【０２６３】
製造例23
4−（アリルオキシ）−2−メトキシ−1−（メチルスルファニル）ベンゼン
【０２６４】
【化４１】
2006528660.tif 000071
【０２６５】
アセトン（450ml）中の5−（アリルオキシ）−2−スルファニルフェノール（37.84g、0.21mol）と炭酸カリウム（43g、0.31mol）を5℃に冷却し、1滴ずつのヨウ化メチル（32.32ml、0.52mol）で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣をジエチルエーテル（300ml）と水（400ml）の間で分配させた。水性相を分離し、さらにジエチルエーテルで抽出し（2×150ml）、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて透明油を得た（26g、0.12mol）。
【０２６６】
【数２９】
2006528660.tif 000072
【０２６７】
製造例24
3−メトキシ−4−（メチルスルファニル）フェノール
【０２６８】
【化４２】
2006528660.tif 000073
【０２６９】
水素化ホウ素ナトリウム（18.92g、0.5mol）を、4−（アリルオキシ）−2−メトキシ−1−（メチルスルファニル）ベンゼン（26.0g、0.124mol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（7.14g、6.18mol）のTHF（600ml）中溶液（5℃）に少しずつ加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で保護しながら室温に温まらせ、次いで45℃に14時間加熱した。氷浴中で冷却後、該反応混合物をHCl（2M、200ml）でpH5に酸性化した。水（200ml）とEtOAc（300ml）を加え、水性相を分離し、EtOAcで抽出した（2×200ml）。合わせた有機物をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して黒色固体（40g）を得た。これをシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりEtOAc：ペンタン（1：9から3：7）で溶離して精製し、標記化合物を白色固体として得た（11.85g、0.07mol）。
【０２７０】
【数３０】
2006528660.tif 000074
【０２７１】
製造例25
4−クロロ−3−（メチルスルファニル）フェノール
【０２７２】
【化４３】
2006528660.tif 000075
【０２７３】
2−クロロ−5−メトキシアニリン（5.0g、32mmol）の2N塩酸（60ml）中溶液を50℃で30分間加熱し、次いで0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（2.41g、35mmol）の水（30ml）中溶液を滴下添加し、該混合物を0℃で45分間撹拌してからナトリウムメタンチオレート（4.45g、63mmol）の水（120ml）中溶液にゆっくり加えた。該混合物を室温に温まらせ、18時間撹拌した後、ジエチルジエチルエーテルで抽出した（2×250ml）。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（5：95から10：90）を溶離液として用いて精製し、1−クロロ−4−メトキシ−2−（メチルスルファニル）ベンゼン（2.88g）を褐色油として得た。
【０２７４】
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中1M、31ml、31mmol）を、1−クロロ−4−メトキシ−2−（メチルスルファニル）ベンゼン（2.88g、15mmol）のジクロロメタン（80ml）中溶液（0℃）に滴下添加した。該混合物を室温に温まらせ、72時間撹拌した後、0℃に冷却した。ジエタノールアミン（10ml）のジクロロメタン（20ml）中溶液を1滴ずつ添加し（注意−強発熱）、添加が完了したら該混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いでジクロロメタンと2N塩酸の間で分配させた。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（10：90から85：15）を溶離液として用いて精製し、4−クロロ−3−（メチルスルファニル）フェノール（2.12g）を褐色油として得た。
【０２７５】
【数３１】
2006528660.tif 000076
【０２７６】
製造例26
（4−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２７７】
【化４４】
2006528660.tif 000077
【０２７８】
1，4−ジアミノシクロヘキサン（シス：トランス  80：20、25.7g、0.229mol）を窒素下でジクロロメタン（300ml）に溶解し、0℃に冷却した。次にジtertブチルジカルボネート（10g、45.8mmol）のジクロロメタン（100ml）中溶液を4時間かけて1滴ずつ添加し、反応を室温に温まらせてから18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を10％クエン酸（200ml）とジエチルエーテル（100ml）の間で分配させた。水性相をジエチルエーテル（100ml）で抽出し、濃アンモニア水でpH10に塩基性化した。それを次にジクロロメタンで抽出し（300ml＋4×100ml）、合わせたジクロロメタン抽出物を食塩水（100ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して（4−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（9.29g）を結晶固体として得た。
【０２７９】
【数３２】
2006528660.tif 000078
【０２８０】
製造例27
｛cis−4−［（2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８１】
【化４５】
2006528660.tif 000079
【０２８２】
（4−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（syn：anti  80：20、4.99g、20.9mmol）をジメチルホルムアミド（100ml）に溶解し、トリエチルアミン（8.34ml、59.8mmol）を加え、次いで、5−フルオロ−2−クロロニコチン酸（3.5g、19.9mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（4.2g、21.9mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.96g、21.9mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）と酢酸エチル（100ml）の間で分配させ、水性相をジクロロメタンで抽出した（2×50ml）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（100ml）に再溶解し、水（50ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（2：3から1：1に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、｛cis−4−［（2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.44g）を白色泡沫として得た。
【０２８３】
【数３３】
2006528660.tif 000080
【０２８４】
製造例28
（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８５】
【化４６】
2006528660.tif 000081
【０２８６】
｛cis−4−［（2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（5.44g、14.6mmol）、3−メチルスルファニルフェノール（2.05g、14.6mmol）及び炭酸セシウム（7.15g、21.9mmol）をジメチルホルムアミド（100ml）中に懸濁し、反応を65℃に加熱して窒素下この温度で18時間、次いで室温で48時間撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧下濃縮して残渣を水（75ml）で希釈した。次にこれを酢酸エチルで抽出し（3×100ml）、合わせた有機抽出物を水（2×30ml）、食塩水（30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：エーテル（50：50から45：55、次いで40：60に変化、体積比）で溶離して精製し、（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０２８７】
【数３４】
2006528660.tif 000082
【０２８８】
製造例29
cis−4−［（2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
【０２８９】
【化４７】
2006528660.tif 000083
【０２９０】
cis−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルメシレート（5.34g、13.2mmol）をジメチルホルムアミド（75ml）に溶解し、トリエチルアミン（5.5ml、39.5mmol）を加え、次いで、5−フルオロ−2−クロロニコチン酸（2.31g、13.2mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（2.77g、14.5mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.96g、14.5mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）と酢酸エチル（75ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×75ml）。合わせた有機抽出物を水（2×20ml）、食塩水（20ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（1：1、体積比）で溶離して精製し、cis−4−［（2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（2.14g）を白色固体として得た。
【０２９１】
【数３５】
2006528660.tif 000084
【０２９２】
製造例30
cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
【０２９３】
【化４８】
2006528660.tif 000085
【０２９４】
cis−4−［（2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（2.14g、5.5mmol）、3−メチルスルファニルフェノール（844mg、6.02mmol）及び炭酸セシウム（2.67g、8.21mmol）をジメチルホルムアミド（50ml）中に懸濁し、反応を65℃に加熱して窒素下この温度で18時間撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧下濃縮して残渣を水（50ml）で希釈した。次にこれを酢酸エチルで抽出し（3×40ml）、合わせた有機抽出物を水（2×10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル（2：8から1：3、次いで3：7に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（2.0g）を淡黄色油として得た。
【０２９５】
【数３６】
2006528660.tif 000086
【０２９６】
製造例31
cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【０２９７】
【化４９】
2006528660.tif 000087
【０２９８】
cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（1.75g、3.54mmol）をメタノール中4.4％のギ酸溶液（40ml）に溶解し、これをパラジウムブラック（2g）のメタノール中4.4％のギ酸中懸濁液（120ml）に窒素下室温で滴下添加した。該混合物を2時間撹拌し、次いでアーボセルを通してメタノール（5×50ml）で洗浄してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して1Mの水酸化ナトリウム溶液（50ml）でpH10に塩基性化した。水性相をジエチルエーテルで抽出し（3×50ml）、次いで濃塩酸でpH1に酸性化した。ジエチルエーテルでの抽出後（3×50ml）、合わせた有機抽出物を水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してcis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（691mg）を白色固体として得た。
【０２９９】
【数３７】
2006528660.tif 000088
【０３００】
製造例32
2−クロロ−ニコチン酸メチルエステル
【０３０１】
【化５０】
2006528660.tif 000089
【０３０２】
塩化オキサリル（13.28ml、0.15mmol）を、2−クロロニコチン酸（24g、0.153mmol）のジメチルホルムアミド（10滴）含有ジクロロメタン（250ml）中溶液に窒素下室温で滴下添加した。反応を室温で1.5時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。トリエチルアミン（63.7ml、0.457mmol）をゆっくり加え、次いでメタノール（60ml）を加えた。0℃で30分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200ml）に溶解した。これをジエチルエーテルで抽出し（5×100ml）、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジエチルエーテルで溶離して精製し、2−クロロニコチン酸メチルエステル（20.7g）を淡黄色油として得た。
【０３０３】
【数３８】
2006528660.tif 000090
【０３０４】
製造例33
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル
【０３０５】
【化５１】
2006528660.tif 000091
【０３０６】
2−クロロニコチン酸メチルエステル（12g、69.9mmol）、4−メチルスルファニルフェノール（9.80g、69.9mmol）及び炭酸カリウム（14.5g、0.105mol）をジメチルホルムアミド（300ml）中に懸濁させ、反応を65℃に加熱して窒素下この温度で10時間撹拌した。次に90℃に加熱して、この温度で7時間撹拌し、それから100℃に進んで16時間撹拌した。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を水（300ml）で希釈した。次にこれをジエーテルで抽出し（3×25ml）、合わせた有機抽出物を水（2×100ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（99.5：0.5：0.05、体積比）で溶離して精製し、2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（8.0g）を白色固体として得た。
【０３０７】
【数３９】
2006528660.tif 000092
【０３０８】
製造例34
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸
【０３０９】
【化５２】
2006528660.tif 000093
【０３１０】
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸メチルエステル（10.36g、37.6mmol）をテトラヒドロフラン（140ml）に溶解し、1Mの水酸化リチウム水溶液（94ml、94mmol）を加えた。反応を室温で18時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣を濃塩酸でpH1に酸性化し、得られた沈殿物をろ過し、水（2×10ml）、ジエチルエーテル（3×10ml）で洗浄し、真空下で乾燥させて2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（9.3g）を白色固体として得た。
【０３１１】
【数４０】
2006528660.tif 000094
【０３１２】
製造例35
cis−4−｛［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
【０３１３】
【化５３】
2006528660.tif 000095
【０３１４】
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（3.0g、11.5mmol）をジメチルホルムアミド（60ml）に溶解し、トリエチルアミン（4.8ml、34.4mmol）を加え、次いでcis−4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルメシレート（4.66g、11.5mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（2.42g、12.6mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.71g、12.6mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）と酢酸エチル（50ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×100ml）。合わせた有機抽出物を水（25ml）、食塩水（25ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ペンタン（1：1、体積比）で溶離して精製し、cis−4−｛［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（4.75g）を白色固体として得た。
【０３１５】
【数４１】
2006528660.tif 000096
【０３１６】
製造例36
cis−4−｛［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【０３１７】
【化５４】
2006528660.tif 000097
【０３１８】
cis−4−｛［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（4.35g、9.13mmol）をメタノール中4.4％ギ酸溶液（100ml）及びジメチルホルムアミド（25ml）に溶解し、これをパラジウムブラック（5g）のメタノール中4.4％ギ酸中懸濁液（300ml）に窒素下室温で滴下添加した。該混合物を2.5時間撹拌し、次いでアーボセルを通してメタノール（4×200ml）で洗浄してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して残渣をトルエン（2×50ml）と共沸した。次に残渣を水（50ml）で希釈し、1Mの水酸化ナトリウムペレットでpH10に塩基性化した。水性相をジエチルエーテルで抽出し（2×50ml）、次いで濃塩酸でpH1に酸性化した。ジエチルエーテルでの抽出後（5×50ml）、合わせた有機抽出物を水（20ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してcis−4−｛［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（2.7g）を白色固体として得た。
【０３１９】
【数４２】
2006528660.tif 000098
【０３２０】
製造例37
3−（エチルスルファニル）フェノール
【０３２１】
【化５５】
2006528660.tif 000099
【０３２２】
固体の水酸化カリウム（2.2g、39mmol）とヨウ化エチル（3.14ml、39mmol）を、3−メトキシベンゼンチオール（5.0g、35mmol）のエタノール（35ml）中溶液に加えた（注意−発熱）。該混合物を72時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して1−（エチルスルファニル）−3−メトキシベンゼン（5.9g）を黄色液体として得た。
【０３２３】
三臭化ホウ素（ジクロロメタン中1M、70ml、70mmol）を、1−（エチルスルファニル）−3−メトキシベンゼン（5.9g、35mmol）のジクロロメタン（150ml）中溶液（0℃）に滴下添加した。該混合物を室温に温まらせ、18時間撹拌した後、0℃に冷却した。ジエタノールアミン（20ml）のジクロロメタン（40ml）中溶液を1滴ずつ添加し（注意−強発熱）、添加が完了したら該混合物を周囲温度で15分間撹拌し、氷水に注いだ。該混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を2N塩酸、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（20：80から30：70）を溶離液として用いて精製し、3−（エチルスルファニル）フェノール（4.53g）を無色油として得た。
【０３２４】
【数４３】
2006528660.tif 000100
【０３２５】
製造例38
エチル2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチネート
【０３２６】
【化５６】
2006528660.tif 000101
【０３２７】
エチル2−クロロ−5−フルオロ−ニコチンネート（J.Med.Chem.1993，36，2676，M.Winnら）（5.0g、24mmol）、3−エチルスルファニルフェノール（3.8g、24mmol）及び炭酸セシウム（7.98g、24mmol）をジオキサン（50ml）中に懸濁させ、反応を100℃に加熱し、窒素下この温度で8時間撹拌した。反応を室温に冷却してろ過し、固体を酢酸エチル（50ml）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（95：5）で溶離して精製し、5−フルオロ−2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル（1.16g）を得た。
【０３２８】
【数４４】
2006528660.tif 000102
【０３２９】
製造例39
2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸
【０３３０】
【化５７】
2006528660.tif 000103
【０３３１】
水酸化リチウム水和物（1.37g、33mmol）をエチル2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチネート（4.21g、13mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）及び水（30ml）中溶液に加えた。該混合物を4時間撹拌してから揮発性溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルと2N塩酸の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：酢酸（95：5：0.5）を溶離液として用いて精製し、2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（3.45g）を白色固体として得た。
【０３３２】
【数４５】
2006528660.tif 000104
【０３３３】
製造例40
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【０３３４】
【化５８】
2006528660.tif 000105
【０３３５】
塩化オキサリル（6ml、68.4mmol）を2−クロロニコチン酸（4g、22.8mmol）のジメチルホルムアミド（1滴）含有ジクロロメタン（500ml）中溶液に窒素下室温で滴下添加した。反応を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（200ml）中に懸濁させ、トリエチルアミン（9.5ml、68.4mmol）をゆっくり加え、次いでtrans−4−アミノシクロヘキサノールを加えた。室温で18時間撹拌後、該反応混合物を水（100ml）、食塩水（200ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（99：1：0.1から97.5：2.5：0.25に変化、体積比）で溶離して精製し、2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（2.22g）を白色固体として得た。
【０３３６】
【数４６】
2006528660.tif 000106
【０３３７】
製造例41
5−フルオロ−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル
【０３３８】
【化５９】
2006528660.tif 000107
【０３３９】
エチル−2−クロロ−5−フルオロ−ニコチネート（2.00g、9.82mmol）と炭酸セシウム（4.48g、13.8mmol）のトルエン／N−メチルピロリジン（4：1、50ml）中懸濁液に、4−メチルスルファニルフェノール（1.51g、10.8mmol）を窒素下室温で加えた。ヨウ化銅（94mg、0.49mmol）及び反応を100℃に加熱し、この温度で17時間撹拌した。反応を室温に冷却し、水（100ml）と酢酸エチル（200ml）の間で分配させてろ過した。ろ液を分離し、有機相を食塩水（50ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりトルエン：酢酸エチル（95：5、体積比）で溶離して精製し、生成物をペンタン（10ml）で粉砕して5−フルオロ−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル（2.09g）を黄色油として得た。
【０３４０】
【数４７】
2006528660.tif 000108
【０３４１】
製造例42
2−クロロ−5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド
【０３４２】
【化６０】
2006528660.tif 000109
【０３４３】
カルボニルジイミダゾール（254mg、1.57mmol）を2−クロロ−5−フルオロ−ニコチン酸（250mg、1.42mmol）のジクロロメタン（10ml）中懸濁液に窒素下室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、その後、（1−アミノ−シクロペンチル）−メタノール（197mg、1.71mmol）と4−ジメチルアミノピリジン（9mg、0.07mmol）のジクロロメタン（5ml）中溶液を加えた。反応を室温で18時間撹拌し、次いでジクロロメタン（20ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（20ml）で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（5ml）で粉砕して2−クロロ−5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−ニコチンアミド（100mg）を白色固体として得た。
【０３４４】
【数４８】
2006528660.tif 000110
【０３４５】
製造例43
製造例44
（1R，2S−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３４６】
【化６１】
2006528660.tif 000111
【０３４７】
（1S，2R−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【０３４８】
【化６２】
2006528660.tif 000112
【０３４９】
cis−アミノシクロヘキサン−1−オールヒドロクロリド（10.25g、67.6mmol）を室温で水（275ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（11.36g、135mmol）、次いで炭酸ベンジルエステル2，5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル（16.8g、67.6mmol）を加え、反応を室温で6時間撹拌した。該懸濁液をろ過し、固体をジオキサン（250ml）に溶解し、ろ液と合わせた。該溶液を室温で6時間撹拌し、ジオキサンを減圧下で除去した。残渣のスラリーをろ過し、固体をジクロロメタン（250ml）に溶解し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取用キラルHPLCで精製し、2大生成物を得た。
キラルHPLC条件：Chiralpak  AD250、80％ヘキサン、20％IPAで溶離し、生成物1をリテンションタイム4.75分及び生成物2をリテンションタイム6.5分で得た。
生成物1：（1R，2S−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（6.6g）、白色固体。
【０３５０】
【数４９】
2006528660.tif 000113
【０３５１】
生成物2：（1S，2R−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（6.6g）、白色固体。
【０３５２】
【数５０】
2006528660.tif 000114
【０３５３】
製造例45
tert−ブチル4−［（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシルカルバメート
（シス（主）とトランス（副）の混合物）
【０３５４】
【化６３】
2006528660.tif 000115
【０３５５】
tert−ブチル4−アミノシクロヘキシルカルバメート（4：1のシス：トランス異性体混合物、1.00g、4.67mmol）、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパン酸（0.60g、5.13mmol）及びトリエチルアミン（1.30ml、9.33mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（984mg、5.13mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（694mg、5.13mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌してから水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：0.880アンモニア（95：5：0.5）を溶離液として用いて精製し、tert−ブチル4−［（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシルカルバメート（840mg）を白色泡沫として、約4：1のジアステレオ異性体混合物として得た。
【０３５６】
【数５１】
2006528660.tif 000116
【０３５７】
製造例46
N−（4−アミノシクロヘキシル）−3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド
（シス（主）とトランス（副）の混合物）
【０３５８】
【化６４】
2006528660.tif 000117
【０３５９】
ジオキサン中4M塩酸（13ml、52mmol）を、tert−ブチル4−［（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートの高極性ジアステレオ異性体（840g、2.67mmol）のジオキサン（5ml）中溶液に加えた。該混合物を2時間撹拌してから溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空下で乾燥させてtert−ブチル4−［（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシルカルバメートヒドロクロリド（305mg）を吸湿性泡沫として、約4：1のジアステレオ異性体混合物として得た。
【０３６０】
【数５２】
2006528660.tif 000118
【０３６１】
製造例47
2−クロロ−5−フルオロ−N−｛cis−4−［（メトキシアセチル｝アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【０３６２】
【化６５】
2006528660.tif 000119
【０３６３】
N−（cis−4−アミノシクロヘキシル）−2−クロロ−5−フルオロニコチンアミド（837mg、2.72mmol）及びトリエチルアミン（1.14ml、8.15mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、2−メトキシ酢酸（208μl、2.72mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（573mg、2.99mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（404mg、2.99mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌してから水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール（96：4から91：9）を溶離液として用いて精製し、2−クロロ−5−フルオロ−N−｛cis−4−［（メトキシアセチル｝アミノ］シクロヘキシル｝ニコチンアミド（550mg）を得た。
【０３６４】
【数５３】
2006528660.tif 000120
【０３６５】
製造例48
（1S，2R）−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オールホルメート
【０３６６】
【化６６】
2006528660.tif 000121
【０３６７】
（1R，2S−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（4.57g、18.3mmol）、ギ酸アンモニウム（7g、0.111mol）及び炭素上10％パラジウム（50mg）をエタノール（50ml）とテトラヒドロフラン（50ml）中に一緒に混合した。反応を50℃に2時間加熱し、冷却し、ガラスろ紙を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて（1S，2R）−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オールホルメート（2.94g）を白色固体として得た。
【０３６８】
【数５４】
2006528660.tif 000122
【０３６９】
製造例49
（1R，2S）−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オールホルメート
【０３７０】
【化６７】
2006528660.tif 000123
【０３７１】
（1S，2R−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ベンジルエステル（5.85g、23.4mmol）、ギ酸アンモニウム（8.9g、0.141mol）及び炭素上10％パラジウム（60mg）をエタノール（60ml）とテトラヒドロフラン（60ml）中に一緒に混合した。反応を50℃に3時間加熱し、冷却し、ガラスろ紙を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を真空下で乾燥させて（1R，2S）−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オールホルメート（3.4g）を白色固体として得た。
【０３７２】
【数５５】
2006528660.tif 000124
【０３７３】
製造例50
cis−メチル2−アミノシクロヘキサンカルボキシレート
【０３７４】
【化６８】
2006528660.tif 000125
【０３７５】
cis−2−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸（2500mg、17.5mmol）を0℃のメタノール（30ml）に懸濁させた。塩酸ガスを該懸濁液に10分間通気した。反応を室温に到達させた後、窒素下で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（2×20ml）と共沸させ、乾燥させて標記化合物を固体として得た。
【０３７６】
【数５６】
2006528660.tif 000126
【０３７７】
実施例1
Syn−5−フルオロ−N−［4−（2−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０３７８】
【化６９】
2006528660.tif 000127
【０３７９】
製造例8のアミン（250mg、0.60mmol）、2−ヒドロキシ−5−メチル−安息香酸（84mg、0.55mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（124mg、0.65mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（80mg、0.60mmol）及び4−メチルモルホリン（205μL、1.88mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解した。該反応混合物を室温で18時間撹拌してからジクロロメタン（20mL）で希釈した。該反応混合物を10％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（90：10から80：20）で溶離して精製し、標記生成物を得た。120mg（39％）。
【０３８０】
【数５７】
2006528660.tif 000128
【０３８１】
下記一般式の以下の化合物を、製造例8のアミン及び適当なカルボン酸R4COOHを用い、実施例1に記載したのと類似の方法によって製造した。
【０３８２】
【表１】
2006528660.tif 000129
【０３８３】
【表２】
2006528660.tif 000130
【０３８４】
【表３】
2006528660.tif 000131
【０３８５】
・実施例3、4、5及び6は、4−メチルモルホリンの代わりにN−エチルジイソプロピルアミンを用いて製造した。
・実施例4：4−メチルイミダゾール−2−カルボン酸を使用した（J.Org.Chem.，44（16），1979，2902−2906）。
【０３８６】
実施例9
Syn−5−フルオロ−N−｛4−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０３８７】
【化７０】
2006528660.tif 000132
【０３８８】
製造例8のアミン（250mg、0.60mmol）、（2−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（91mg、0.60mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（88mg、0.66mmol）及びトリエチルアミン（333μL、0.66mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、混合物を1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（172mg、0.9mmol）で処理した。次に該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（15mL）と2M塩酸溶液（10mL）の間で分配させた。水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10mL）。有機物を合わせ、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（99：1から92：8）で溶離して精製し、標記生成物を得た。100mg。
【０３８９】
【数５８】
2006528660.tif 000133
【０３９０】
下記一般式の以下の化合物を、適当なアミンとカルボン酸R4COOHを用い、実施例9に記載したのと類似の方法によって製造した。
【０３９１】
【表４】
2006528660.tif 000134
【０３９２】
【表５】
2006528660.tif 000135
【０３９３】
実施例15
Syn−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０３９４】
【化７１】
2006528660.tif 000136
【０３９５】
製造例8のアミン（245mg、595mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（5mL）に溶解し、該溶液をトリエチルアミン（250μL、1.78mmol）、ピリジン−2−カルボン酸（81mg、654mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（88mg、654mmol）及び最後に1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（125mg、654mmol）で処理した。該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5mL）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（3×10mL）。有機物を合わせ、水（5mL）及び食塩水（5mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して標記生成物を得た。300mg。
【０３９６】
【数５９】
2006528660.tif 000137
【０３９７】
下記一般式の以下の化合物を、適当なアミンとカルボン酸R4COOHを用い、実施例15に記載したのと類似の方法によって製造した。
【０３９８】
【表６】
2006528660.tif 000138
【０３９９】
【表７】
2006528660.tif 000139
【０４００】
・実施例16−ピリミジン−5−カルボン酸を用いた（WO93／18028，pg.15、説明4）。
・実施例18−粗生成物はシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（95：5）で溶離して精製した後、エーテルで粉砕した。
・実施例22−4−ヒドロキシ−2−メトキシ安息香酸を用いた（WO97／25992，pg.24、ステップ4）。
【０４０１】
実施例23
Syn−5−フルオロ−2−（4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［4−（2−ヒドロキシ−4−メチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【０４０２】
【化７２】
2006528660.tif 000140
【０４０３】
製造例15のクロロ化合物（170mg、0.42mmol）、4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェノール（99mg、0.63mmol）及び炭酸セシウム（409mg、1.26mmol）をアセトニトリル（5mL）に溶解し、該反応混合物を18時間還流した。N，N−ジメチルホルムアミド（5mL）を加え、該反応混合物を80℃に18時間加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水に取った。層を分離させ、水性相をジクロロメタンで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（75：25）で溶離して精製し、標記生成物を褐色油として得た。74mg。
【０４０４】
【数６０】
2006528660.tif 000141
【０４０５】
実施例24
Syn−N−［4−（3，5−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４０６】
【化７３】
2006528660.tif 000142
【０４０７】
製造例16の生成物（287mg、0.42mmol）を窒素下でジクロロメタン（10mL）に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。該溶液を1滴ずつの三臭化ホウ素（2.1mL、2.10mmol）で2分間かけて処理し、該反応混合物を0℃で30分間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、10分間撹拌した。該混合物を1Mクエン酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した（3×40mL）。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から95：5）で溶離して精製し、標記生成物を白色固体として得た。142mg（66％）。
【０４０８】
【数６１】
2006528660.tif 000143
【０４０９】
実施例25及び26
Syn−N−［4−（3，5−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４１０】
【化７４】
2006528660.tif 000144
【０４１１】
実施例24（840mg、1.64mmol）をN，N−ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、該溶液を水素化ナトリウム（66mg、1.64mmol）で処理した。該混合物を10分間撹拌し、次いでヨードメタン（233mg、1.64mmol）で処理した。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して0.1Mクエン酸、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から95：5）で溶離して精製した。粗生成物をジエチルエステルから結晶化し、標記生成物を得た。217mg。
【０４１２】
【数６２】
2006528660.tif 000145
【０４１３】
カラムの更なる溶離により、以下の化合物を得た。
【０４１４】
実施例26
Syn−5−フルオロ−N−［4−（3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４１５】
【化７５】
2006528660.tif 000146
【０４１６】
【数６３】
2006528660.tif 000147
【０４１７】
実施例27
Syn−N−｛4−［（1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４１８】
【化７６】
2006528660.tif 000148
【０４１９】
製造例12のアミン（450mg、1.14mmol）をジクロロメタンと水酸化ナトリウム溶液の混合物に取り、有機層を分離し、真空下で濃縮した。残渣をN，N−ジメチルホルムアミド（5mL）に取り、該溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（154mg、1.14mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（328mg、1.71mmol）、N−エチルジイソプロピルアミン（796μL、4.57mmol）及び1，5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸（144mg、1.03mmol）で処理し、該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルと2M塩酸の間で分配させ、有機層を2M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより、ペンタン：酢酸エチル（50：50から30：70から0：100）で溶離して精製し、標記生成物を光沢性固体として得た。57mg。
【０４２０】
【数６４】
2006528660.tif 000149
【０４２１】
実施例28
N−シクロヘキシル−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０４２２】
【化７７】
2006528660.tif 000150
【０４２３】
2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチン酸（200mg、0.77mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（427μl、3.07mmol）を加え、次いでシクロヘキシルアミンヒドロクロリド（88μg、0.77mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（294mg、1.53mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（114mg、0.84mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（50ml）とジエチルジエチルエーテル（50ml）の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（20：80から35：65）を溶離液として用いて精製し、白色固体を得た。これをジエチルジエチルエーテル／ペンタンから結晶化して、N−シクロヘキシル−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（134mg）を白色固体として得た。
【０４２４】
【数６５】
2006528660.tif 000151
【０４２５】
実施例29
N−［（1R，2S）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０４２６】
【化７８】
2006528660.tif 000152
【０４２７】
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（294mg、1.53mmol）を、2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（200mg、0.765mmol）、（1S，2R）−2−アミノシクロヘキサノールヒドロホルメート［8151／194／1］（128mg、0.765mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（114mg、0.842mmol）及びトリエチルアミン（430μl、3.10mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に窒素下室温で加えた。反応を18時間撹拌し、ジエチルエーテル（25ml）と水（25ml）の間で分配させた。有機相を食塩水（30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（35：65から50：50）の傾斜溶媒で溶離して精製し、オフホワイト色固体を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（50：50、溶離液として）を用いて精製し、N−［（1R，2S）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（133mg）をゴム状物として得た。
【０４２８】
【数６６】
2006528660.tif 000153
【０４２９】
実施例30
N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０４３０】
【化７９】
2006528660.tif 000154
【０４３１】
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（293mg、1.53mmol）を、2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（200mg、0.765mmol）、（1R，2S）−2−アミノシクロヘキサノールヒドロホルメート［8151／195／2］（123mg、0.765mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（114mg、0.842mmol）及びトリエチルアミン（430μl、3.10mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に窒素下室温で加えた。反応を18時間撹拌し、ジエチルエーテル（25ml）と水（25ml）の間で分配させた。有機相を食塩水（30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（50：50、溶離液として）を用いて精製し、N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（133mg）をゴム状物として得た。
【０４３２】
【数６７】
2006528660.tif 000155
【０４３３】
実施例31
5−フルオロ−N−［cis−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４３４】
【化８０】
2006528660.tif 000156
【０４３５】
cis−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オール（85mg、0.58mmol）及びトリエチルアミン（225μl、1.61mmol）をジメチルホルムアミド（225μl）に溶解し、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（150mg、0.54mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（113mg、0.59mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（80mg、0.59mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を0.5NのHCl（10ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機相を食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（70：30、体積比）で溶離して精製した。生成物をペンタン（3ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（118mg）を白色固体として得た。
【０４３６】
【数６８】
2006528660.tif 000157
【０４３７】
実施例32
5−フルオロ−N−（1S，2R−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４３８】
【化８１】
2006528660.tif 000158
【０４３９】
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（240mg、1.25mmol）を、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（175mg、0.627mmol）、（1R，2S）−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オールヒドロクロリド（100mg、0.627mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（95mg、0.704mmol）及びトリエチルアミン（350μl、2.51mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に窒素下室温で加えた。反応を18時間撹拌し、ジエチルエーテル（60ml）と水（60ml）の間で分配させた。有機相を取り出し、水（30ml）、食塩水（30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（10：90から80：20に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（1S，2R−2−ヒドロキシ−アセチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（40mg）を油状物として得た。
【０４４０】
【数６９】
2006528660.tif 000159
【０４４１】
実施例33
2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロ−N−［（1R，2S）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４４２】
【化８２】
2006528660.tif 000160
【０４４３】
2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（250mg、0.85mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（475μl、3.41mmol）を加え、次いで（1S，2R）−2−アミノシクロヘキサノールヒドロホルメート（144mg、0.89mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（180mg、0.94mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（127mg、0.94mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0.880アンモニア（98：2：0.2）を溶離液として用いて精製し、2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロ−N−［（1R，2S）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］ニコチンアミド（60mg）を無色油として得た。
【０４４４】
【数７０】
2006528660.tif 000161
【０４４５】
実施例34
2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロ−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］ニコチンアミド
【０４４６】
【化８３】
2006528660.tif 000162
【０４４７】
2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（250mg、0.85mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（475μl、3.41mmol）を加え、次いで（1R，2S）−2−アミノシクロヘキサノールヒドロホルメート（144mg、0.89mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（180mg、0.94mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（127mg、0.94mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0.880アンモニア（98：2：0.2）を溶離液として用いて精製し、2−［3−（エチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロ−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］ニコチンアミド（57mg）を無色油として得た。
【０４４８】
【数７１】
2006528660.tif 000163
【０４４９】
実施例35
5−フルオロ−N−（1R，2S−2−ヒドロキシ−アセチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４５０】
【化８４】
2006528660.tif 000164
【０４５１】
1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（240mg、1.25mmol）を、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（175mg、0.627mmol）、（1S，2R）−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オールヒドロクロリド（100mg、0.627mmol）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（95mg、0.704mmol）及びトリエチルアミン（350μl、2.51mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に窒素下室温で加えた。反応を18時間撹拌し、ジエチルエーテル（60ml）と水（60ml）の間で分配させた。有機相を取り出し、水（30ml）、食塩水（30ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（10：90から80：20に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（1R，2S−2−ヒドロキシ−アセチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（40mg）を油状物として得た。
【０４５２】
【数７２】
2006528660.tif 000165
【０４５３】
実施例36
5−フルオロ−N−［（1S，2S）−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド及び5−フルオロ−N−［（1R，2R）−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４５４】
【化８５】
2006528660.tif 000166
【０４５５】
trans−2−アミノ−シクロヘキサン−1−オール（85mg、0.56mmol）及びトリエチルアミン（225μl、1.61mmol）をジメチルホルムアミド（225μl）に溶解し、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（150mg、0.54mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（113mg、0.59mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（80mg、0.59mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を0.5NのHCl（10ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機相を食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりペンタン：酢酸エチル（70：30、体積比）で溶離して精製した。生成物をペンタン（3ml）で粉砕して、5−フルオロ−N−［（1S，2S）−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドと5−フルオロ−N−［（1R，2R）−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドの混合物（104mg）を白色固体として得た。
【０４５６】
【数７３】
2006528660.tif 000167
【０４５７】
実施例37
5−フルオロ−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
（ラセミ体、単ジアステレオ異性体、相対立体化学不明）
【０４５８】
【化８６】
2006528660.tif 000168
【０４５９】
2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（100mg、0.358mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（250μl、3.41mmol）を加え、次いで2−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリド（65mg、0.39mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（205mg、1.07mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（53mg、0.39mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10％クエン酸水溶液とジエチルエーテルの間で分配させた。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（5：95から50：50）を溶離液として用いて精製し、5−フルオロ−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（133mg）を白色固体として得た。
【０４６０】
【数７４】
2006528660.tif 000169
【０４６１】
実施例38
5−フルオロ−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
（ラセミ体、単ジアステレオ異性体、相対立体化学不明）
【０４６２】
【化８７】
2006528660.tif 000170
【０４６３】
2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（100mg、0.358mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（250μl、3.41mmol）を加え、次いで2−アミノ−1−メチルシクロヘキサノールヒドロクロリド（65mg、0.39mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（205mg、1.07mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（53mg、0.39mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10％クエン酸水溶液とジエチルエーテルの間で分配させた。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（5：95から50：50）を溶離液として用いて精製し、5−フルオロ−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（140mg）をゴム状物として得た。
【０４６４】
【数７５】
2006528660.tif 000171
【０４６５】
実施例39
5−フルオロ−N−（（1R，3S）−3−ヒドロキシシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
実施例40
5−フルオロ−N−（（1S，3R）−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
実施例41
5−フルオロ−N−（trans−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４６６】
【化８８】
2006528660.tif 000172
【０４６７】
1−アミノシクロヘキサン−3−オールの混合物（シス：トランス  10：1）（280mg、2.43mmol）を窒素下室温でジメチルホルムアミド（20ml）中トリエチルアミン（675μl、4.86mmol）と合わせ、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（680mg、2.43mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（513mg、2.67mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（362mg、2.67mmol）を加え、反応を室温で24時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（30ml）と1M  HCl（30ml）の間で分配させた。有機相を取り出し、10％炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）、食塩水（20ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（95：5：0.5、体積比）で溶離して精製したところ、2種類の異なる生成物を得た。その第一は二つの異性体の混合物、その第二は生成物3のようであった。第一の画分を、シス異性体を分離する分取用HPLCでさらに精製し、生成物1及び2を得た。
HPLC条件：Chiralpak  AS  250×20mmカラム、移動相−80％  n−ヘキサン、20％  2−プロパノール、0.3％  トリフルオロ酢酸、0.2％  ジエチルアミン。
生成物1：リテンションタイム8.34分
生成物2：リテンションタイム11.3分
生成物1：
5−フルオロ−N−（1R，3S−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４６８】
【化８９】
2006528660.tif 000173
【０４６９】
白色固体（100mg）
【０４７０】
【数７６】
2006528660.tif 000174
【０４７１】
絶対構造はX線分析で確認。
生成物2：
5−フルオロ−N−（1S，3R−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４７２】
【化９０】
2006528660.tif 000175
【０４７３】
白色固体（100mg）
【０４７４】
【数７７】
2006528660.tif 000176
【０４７５】
絶対構造はX線分析で確認。
生成物3：
【０４７６】
【化９１】
2006528660.tif 000177
【０４７７】
5−フルオロ−N−（trans−3−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
白色固体−ラセミ混合物（19mg）
【０４７８】
【数７８】
2006528660.tif 000178
【０４７９】
実施例42
5−フルオロ−N−［（1S，3S）−3−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０４８０】
【化９２】
2006528660.tif 000179
【０４８１】
2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（345mg、1.26mmol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（865μl、11.8mmol）を加え、次いで（1S，3S）−3−アミノシクロヘキサノールヒドロホルメート（200mg、1.24mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（715mg、3.73mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（185mg、1.37mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10％クエン酸水溶液（50ml）とジエチルエーテル（50ml）の間で分配させた。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）、水（25ml）及び食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（10：90から70：30）を溶離液として用いて精製し、5−フルオロ−N−［（1S，3S）−3−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（212mg）を無色ゴムとして得た。
【０４８２】
【数７９】
2006528660.tif 000180
【０４８３】
実施例43
5−フルオロ−N−［（1R，3R）−3−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０４８４】
【化９３】
2006528660.tif 000181
【０４８５】
2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロニコチン酸（345mg、1.26mmol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（865μl、11.8mmol）を加え、次いで（1R，3R）−3−アミノシクロヘキサノールヒドロホルメート（200mg、1.24mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（715mg、3.73mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（185mg、1.37mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10％クエン酸水溶液（50ml）とジエチルエーテル（50ml）の間で分配させた。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）、水（25ml）及び食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：シクロヘキサン（10：90から70：30）を溶離液として用いて精製し、5−フルオロ−N−［（1R，3R）−3−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（171mg）を無色ゴムとして得た。
【０４８６】
【数８０】
2006528660.tif 000182
【０４８７】
実施例44
5−フルオロ−N−（cis−4−ヒドロキシシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０４８８】
【化９４】
2006528660.tif 000183
【０４８９】
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（500mg、1.91mmol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（800μl、5.74mmol）を加え、次いでcis−4−アミノ−シクロヘキサノールヒドロクロリド（290mg、1.91mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（404mg、2.10mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（284mg、2.10mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×20ml）。合わせた有機抽出物を水（10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.25、体積比）で溶離して精製した。得られた油状物をゆっくり結晶化させて生成物（620mg）を白色固体として得た。
【０４９０】
【数８１】
2006528660.tif 000184
【０４９１】
実施例45
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４９２】
【化９５】
2006528660.tif 000185
【０４９３】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（150mg、0.55mmol）、4−メチルスルファニル−フェノール（77mg、0.55mmol）及び炭酸セシウム（358mg、1.10mmol）をDMF（2ml）中に懸濁させ、反応を55℃に加熱して窒素下この温度で18時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（1.5ml）及び水（1.5ml）でクエンチングし、該混合物をケムエルート(chemelute)カートリッジに通し、酢酸エチルで洗浄して有機相を回収した。溶媒をGenevac（登録商標）で除去し、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から96：4に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（81mg）をオフホワイト色泡沫として得た。
【０４９４】
【数８２】
2006528660.tif 000186
【０４９５】
実施例46
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−3−メチル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０４９６】
【化９６】
2006528660.tif 000187
【０４９７】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（150mg、0.55mmol）、4−メチルスルファニル−3−メチル−フェノール（85mg、0.55mmol）及び炭酸セシウム（358mg、1.10mmol）をDMF（2ml）中に懸濁させ、反応を55℃に加熱して窒素下この温度で18時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（1.5ml）及び水（1.5ml）でクエンチングし、該混合物をchemelute（登録商標）カートリッジに通し、酢酸エチルで洗浄して有機相を回収した。溶媒をGenevac（登録商標）で除去し、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から96：4に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−3−メチル−フェノキシ）−ニコチンアミド（118mg）をオフホワイト色泡沫として得た。
【０４９８】
【数８３】
2006528660.tif 000188
【０４９９】
実施例47
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メトキシ−4−（メチルスルファニル）フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５００】
【化９７】
2006528660.tif 000189
【０５０１】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（150mg、0.55mmol）、4−メチルスルファニル−3−メトキシ−フェノール（94mg、0.55mmol）及び炭酸セシウム（358mg、1.10mmol）をDMF（2ml）中に懸濁させ、反応を55℃に加熱して窒素下この温度で18時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（1.5ml）及び水（1.5ml）でクエンチングし、該混合物をChemelute（登録商標）カートリッジに通し、酢酸エチルで洗浄して有機相を回収した。溶媒をGenevac（登録商標）で除去し、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から96：4に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−3−メトキシ−フェノキシ）−ニコチンアミド（99mg）をオフホワイト色泡沫として得た。
【０５０２】
【数８４】
2006528660.tif 000190
【０５０３】
実施例48
2−［4−クロロ−3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド
【０５０４】
【化９８】
2006528660.tif 000191
【０５０５】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド（150mg、0.55mmol）を、4−クロロ−3−（メチルスルファニル）フェノール（96mg、0.55mmol）、炭酸セシウム（358mg、1.1mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（2ml）中溶液に加えた。反応を窒素下55℃で18時間撹拌し、冷却し、そして1：1の水：飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、chemelute（登録商標）カートリッジに通した。溶媒。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から96：4）を溶離液として用いて精製し、2−［4−クロロ−3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミドを非晶質ガラスとして得た。
【０５０６】
【数８５】
2006528660.tif 000192
【０５０７】
実施例49
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５０８】
【化９９】
2006528660.tif 000193
【０５０９】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（150mg、0.55mmol）、3−メチルスルファニル−フェノール（77mg、0.55mmol）及び炭酸セシウム（358mg、1.10mmol）をDMF（2ml）中に懸濁させ、反応を55℃に加熱して窒素下この温度で18時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（1.5ml）及び水（1.5ml）でクエンチングし、該混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチルで洗浄して有機相を回収した。溶媒をGenevac（登録商標）で除去し、残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（100：0から96：4に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（50mg）を淡緑色固体として得た。
【０５１０】
【数８６】
2006528660.tif 000194
【０５１１】
実施例50
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−4−メチル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５１２】
【化１００】
2006528660.tif 000195
【０５１３】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシシクロヘキシル）ニコチンアミド（300mg、1.10mmol）を、4−メチル−3−（メチルスルファニル）フェノール（187mg、1.21mmol）、炭酸セシウム（502mg、1.54mmol）及びヨウ化銅（I）（21mg、0.11mmol）のトルエン：N−メチルピロリジノンの4：1混合物（4ml）中溶液に加えた。該反応を窒素下110℃で2時間撹拌し、冷却して酢酸エチルで希釈し、Arbocelを通してろ過した。ろ液を水洗し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過してろ液を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0.880アンモニア（99.5：1.5：0.05から95：5：0.5）を溶離液として用いて精製し、粗生成物を得た。これをさらに分取用HPLCで精製して5−フルオロ−N−（4−ヒドロキシシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミドを非晶質ガラス（55mg）として得た。
【０５１４】
【数８７】
2006528660.tif 000196
【０５１５】
実施例51
5−フルオロ−N−（cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５１６】
【化１０１】
2006528660.tif 000197
【０５１７】
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（100mg、0.358mmol）をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチルアミン（150mg、1.07mmol）を加え、次いでcis−4−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド（54mg、0.358mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（76mg、0.394mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（53mg、0.394mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×3ml）、食塩水（3ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98：2：0.2、体積比）で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（110mg）を白色泡沫として得た。
【０５１８】
【数８８】
2006528660.tif 000198
【０５１９】
実施例52
N−（cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５２０】
【化１０２】
2006528660.tif 000199
【０５２１】
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（500mg、1.91mmol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、トリエチルアミン（800μl、5.74mmol）を加え、次いでcis−4−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド（290mg、1.91mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（404mg、2.10mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（284mg、2.10mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）と酢酸エチル（20ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×20ml）。合わせた有機抽出物を水（10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.25から97：3：0.3に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、N−（cis−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（620mg）を白色固体として得た。
【０５２２】
【数８９】
2006528660.tif 000200
【０５２３】
実施例53
5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５２４】
【化１０３】
2006528660.tif 000201
【０５２５】
2−クロロ−5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−1−シクロペンチル）−ニコチンアミド（100mg、0.367mmol）、4−メチルスルファニルフェノール（51mg、0.367mmol）及び炭酸セシウム（131mg、0.403mmol）をDMF（1.5ml）中に懸濁させ、反応を50℃に加熱して窒素下この温度で16時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチル（25ml）と水（25ml）の間で分配させた。有機相を取り出し、食塩水（25ml）、次いで水（25ml）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（99：1から95：5に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（27mg）をオフホワイト色固体として得た。
【０５２６】
【数９０】
2006528660.tif 000202
【０５２７】
実施例54
5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５２８】
【化１０４】
2006528660.tif 000203
【０５２９】
（1−アミノシクロヘキシル）−メタノール（R.J.W.Cremlynら、J  Chem.Soc.Perkins  I，1972，1727）（130mg、0.78mmol）とトリエチルアミン（300μl）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液を、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（218mg、0.78mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（165mg、0.86mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（116mg、0.86mmol）のジメチルホルムアミド（4ml）中溶液に加え、反応を窒素下室温で64時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（25ml）と水（25ml）の間で分配させた。有機相を取り出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）、次いで1Mクエン酸（25ml）及び食塩水（25ml）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（20：80から30：70、次いで50：50に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（191mg）を無色油として得た。
【０５３０】
【数９１】
2006528660.tif 000204
【０５３１】
実施例55
5−フルオロ−N−［cis−2−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０５３２】
【化１０５】
2006528660.tif 000205
【０５３３】
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（200mg、0.716mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（300μl、2.14mmol）を加え、次いでcis−2−ヒドロキシメチル−1−シクロヘキシルアミンヒドロクロリド（125mg、0.755mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（151mg、0.788mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（106mg、0.785mmol）を加えた。反応を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（30ml）と酢酸エチル（30ml）の間で分配させた。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（95：5）を溶離液として用いて精製し、油状物を得た。これをn−ペンタンから結晶化させて標記化合物を白色固体（136mg）として得た。
【０５３４】
【数９２】
2006528660.tif 000206
【０５３５】
実施例56
5−フルオロ−N−［trans−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５３６】
【化１０６】
2006528660.tif 000207
【０５３７】
trans−2−ヒドロキシメチル−1−シクロヘキシルアミンヒドロクロリド（130mg、0.78mmol）とトリエチルアミン（300μl）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液を、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（218mg、0.78mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（165mg、0.86mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（116mg、0.86mmol）のジメチルホルムアミド（4ml）中溶液に加え、反応を窒素下室温で48時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（25ml）と水（25ml）の間で分配させた。有機相を取り出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）、次いで1Mクエン酸（25ml）及び食塩水（25ml）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（20：80から30：70、次いで50：50に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−［trans−2−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（216mg）を無色油として得た。
【０５３８】
【数９３】
2006528660.tif 000208
【０５３９】
実施例57
実施例58
5−フルオロ−N−［2−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０５４０】
【化１０７】
2006528660.tif 000209
【０５４１】
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（1.0g、3.58mmol）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、トリエチルアミン（1.5ml、10.7mmol）を加え、次いでcis−2−ヒドロキシメチル−1−シクロヘキシルアミンヒドロクロリド（593mg、3.58mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（755mg、3.94mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（532mg、3.94mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40ml）と酢酸エチル（30ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×30ml）。合わせた有機抽出物を水（2×20ml）、食塩水（20ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（20：80から50：50に増加、体積比）で溶離して精製した。得られた白色固体（1.26g）を分取用HPLCで精製して2種類の生成物を得た。
キラルHPLC条件：
カラム：Chiralce（登録商標）OD  250×20mm
移動相：90％ヘキサン、10％イソプロピルアルコール（0.3％トリフルオロ酢酸及び0.2％ジエチルアミン含有）
流速：10ml／分
ランタイム：35分間
生成物1：
RT＝13.47分、100％ee
溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）と酢酸エチル（50ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×50ml）。合わせた有機抽出物を水（10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（30：70から50：50に増加、体積比）で溶離して精製した。得られた油状物をゆっくり結晶化させて生成物（542mg）を白色固体として得た。
【０５４２】
【数９４】
2006528660.tif 000210
【０５４３】
生成物2：
RT＝16.97分、97.2％ee
溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30ml）と酢酸エチル（50ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×50ml）。合わせた有機抽出物を水（10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（30：70から50：50に増加、体積比）で溶離して精製した。得られた油状物をゆっくり結晶化させて生成物（542mg）を白色固体として得た。
【０５４４】
【数９５】
2006528660.tif 000211
【０５４５】
実施例59
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５４６】
【化１０８】
2006528660.tif 000212
【０５４７】
（trans−4−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール（73mg、0.56mmol）及びトリエチルアミン（225μl、1.61mmol）をジメチルホルムアミド（225μl）に溶解し、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（150mg、0.54mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（113mg、0.59mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（80mg、0.59mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を0.5N  HCl（10ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機相を食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.25、体積比）で溶離して精製した。生成物を酢酸エチル（3ml）で粉砕して5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（60mg）を白色固体として得た。
【０５４８】
【数９６】
2006528660.tif 000213
【０５４９】
実施例60
5−フルオロ−N−（cis−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５５０】
【化１０９】
2006528660.tif 000214
【０５５１】
（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−メタノール（73mg、0.56mmol）及びトリエチルアミン（225μl、1.61mmol）をジメチルホルムアミド（225μl）に溶解し、5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（150mg、0.54mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（113mg、0.59mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（80mg、0.59mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）中溶液を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を0.5N  HCl（10ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機相を食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98.7：1.3：0.13、体積比）で溶離して精製した。生成物を酢酸エチル（3ml）で粉砕して5−フルオロ−N−（cis−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（111mg）を白色固体として得た。
【０５５２】
【数９７】
2006528660.tif 000215
【０５５３】
実施例61
5−フルオロ−N−［cis−4−（1−ヒドロキシ−1−メチルエチル）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０５５４】
【化１１０】
2006528660.tif 000216
【０５５５】
N−（cis−4−メチルカルボキシレート−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（500mg、1.19mmol）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、窒素下で−78℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（3M／テトラヒドロフラン、1.6ml、4.78mmol）を滴下添加し、反応を−78℃で5分間撹拌し、その後窒素下18時間かけて室温に温まらせた。該反応を飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）でクエンチングし、水（10ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（3×15ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ペンタン（20：80から30：70、次いで40：60に増加、体積比）で溶離して精製した。得られた油状物をジエチルエーテル（2ml）及びペンタン（2ml）で粉砕して、生成物（77mg）を白色固体として得た。
【０５５６】
【数９８】
2006528660.tif 000217
【０５５７】
実施例62
2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロへキルメチル）−ニコチンアミド
【０５５８】
【化１１１】
2006528660.tif 000218
【０５５９】
2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−ニコチン酸（150mg、0.51mmol）を、1−アミノメチル−シクロヘキサノール（93mg、0.56mmol）及びトリエチルアミン（0.21ml、1.5mmol）のジメチルホルムアミド（3ml）中溶液に窒素下室温で加えた。次に、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（108mg、0.56mmol）、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（76mg、0.56mmol）を加え、反応を室温で20時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（20ml）と水（20ml）の間で分配させ、有機相を取り出し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（99：1から98：2に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−（1−ヒドロキシ−シクロへキルメチル）−ニコチンアミド（86mg）をオフホワイト色固体として得た。
【０５６０】
【数９９】
2006528660.tif 000219
【０５６１】
実施例63
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド
【０５６２】
【化１１２】
2006528660.tif 000220
【０５６３】
ジオキサン中4MのHCl（40ml）を（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（3.69g、7.76mmol）に加え、該混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（3.20g）を白色固体として得た。
【０５６４】
【数１００】
2006528660.tif 000221
【０５６５】
実施例64
N−（cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５６６】
【化１１３】
2006528660.tif 000222
【０５６７】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジクロロメタン（2ml）中に窒素下室温で懸濁させ、トリエチルアミン（153μl、1.09mmol）、次いで塩化アセチル（29μl、0.4mmol）を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌し、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）でクエンチングした。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（2×5ml）で洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（95：5：0.5、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（2×3ml）で粉砕して、N−（cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（50mg）を白色固体として得た。
【０５６８】
【数１０１】
2006528660.tif 000223
【０５６９】
実施例65
N−（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル
【０５７０】
【化１１４】
2006528660.tif 000224
【０５７１】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジクロロメタン（2ml）中に窒素下室温で懸濁させ、トリエチルアミン（153μl、1.09mmol）、次いでメチルクロロホルメート（31μl、0.4mmol）を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌し、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）でクエンチングした。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（2×3ml）で洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（98：2、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（3ml）で粉砕して、（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル（64mg）を白色固体として得た。
【０５７２】
【数１０２】
2006528660.tif 000225
【０５７３】
実施例66
N−（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル
【０５７４】
【化１１５】
2006528660.tif 000226
【０５７５】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジクロロメタン（2ml）中に窒素下室温で懸濁させ、トリエチルアミン（153μl、1.09mmol）、次いでエチルクロロホルメート（39μl、0.4mmol）を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌し、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）でクエンチングした。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン（2×3ml）で洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（98：2、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（3ml）で粉砕して、（cis−4−｛［5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸エチルエステル（64mg）を白色固体として得た。
【０５７６】
【数１０３】
2006528660.tif 000227
【０５７７】
実施例67
N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５７８】
【化１１６】
2006528660.tif 000228
【０５７９】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（153μl、1.1mmol）を加え、次いでシクロプロピル酢酸（40mg、0.40mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（77mg、0.40mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕してN−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（120mg）を白色固体として得た。
【０５８０】
【数１０４】
2006528660.tif 000229
【０５８１】
実施例68
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０５８２】
【化１１７】
2006528660.tif 000230
【０５８３】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（153μl、1.1mmol）を加え、次いで3−テトラヒドロフラン−カルボン酸（47mg、0.40mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（77mg、0.40mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（テトラヒドロ−フラン−3−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（140mg）を白色固体として得た。
【０５８４】
【数１０５】
2006528660.tif 000231
【０５８５】
実施例69
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５８６】
【化１１８】
2006528660.tif 000232
【０５８７】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（153μl、1.1mmol）を加え、次いでメトキシ酢酸（31μl、0.40mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（77mg、0.40mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（95：5、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（112mg）を白色固体として得た。
【０５８８】
【数１０６】
2006528660.tif 000233
【０５８９】
実施例70
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５９０】
【化１１９】
2006528660.tif 000234
【０５９１】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（153μl、1.1mmol）を加え、次いでグリコール酸（31mg、0.40mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（77mg、0.40mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（2−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（127mg）を白色固体として得た。
【０５９２】
【数１０７】
2006528660.tif 000235
【０５９３】
実施例71
5−フルオロ−N−［cis−4−（4−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５９４】
【化１２０】
2006528660.tif 000236
【０５９５】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（153μl、1.1mmol）を加え、次いでナトリウム4−ヒドロキシブタノエート（51mg、0.40mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（77mg、0.40mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（95：5、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（4−ヒドロキシ−ブチリルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（75mg）を白色固体として得た。
【０５９６】
【数１０８】
2006528660.tif 000237
【０５９７】
実施例72
5−フルオロ−N−［cis−4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオニルアミノールアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０５９８】
【化１２１】
2006528660.tif 000238
【０５９９】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（150mg、0.364mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（153μl、1.1mmol）を加え、次いで2，2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピオン酸（47mg、0.40mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（77mg、0.40mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（54mg、0.40mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオニルアミノールアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（90mg）を白色固体として得た。
【０６００】
【数１０９】
2006528660.tif 000239
【０６０１】
実施例73
N−（cis−4−ブチリルアミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６０２】
【化１２２】
2006528660.tif 000240
【０６０３】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いで酪酸（27μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕してN−（cis−4−ブチリルアミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（89mg）を白色固体として得た。
【０６０４】
【数１１０】
2006528660.tif 000241
【０６０５】
実施例74
5−フルオロ−N−（cis−4−イソブチリルアミノ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６０６】
【化１２３】
2006528660.tif 000242
【０６０７】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いでイソ酪酸（27μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−（cis−4−イソブチリルアミノ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（110mg）を白色固体として得た。
【０６０８】
【数１１１】
2006528660.tif 000243
【０６０９】
実施例75
N−［cis−4−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６１０】
【化１２４】
2006528660.tif 000244
【０６１１】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いでシクロプロパンカルボン酸（23μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕してN−［cis−4−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（106mg）を白色固体として得た。
【０６１２】
【数１１２】
2006528660.tif 000245
【０６１３】
実施例76
N−［cis−4−（2，2−ジメチルプロピオニルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６１４】
【化１２５】
2006528660.tif 000246
【０６１５】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いで2，2−ジメチルプロピオン酸（34μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕してN−［cis−4−（2，2−ジメチルプロピオニルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（112mg）を白色固体として得た。
【０６１６】
【数１１３】
2006528660.tif 000247
【０６１７】
実施例77
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−（cis−4−プロピオニルアミノ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【０６１８】
【化１２６】
2006528660.tif 000248
【０６１９】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いでプロピオン酸（22μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−（cis−4−プロピオニルアミノ−シクロヘキシル）−ニコチンアミド（104mg）を白色固体として得た。
【０６２０】
【数１１４】
2006528660.tif 000249
【０６２１】
実施例78
5−フルオロ−N−［cis−4−（4−メチル−ペンタノイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６２２】
【化１２７】
2006528660.tif 000250
【０６２３】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いで4−メチルペンタン酸（37μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（4−メチル−ペンタノイルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（114mg）を白色固体として得た。
【０６２４】
【数１１５】
2006528660.tif 000251
【０６２５】
実施例79
5−フルオロ−N−［cis−4−（3−メチル−ブチリルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６２６】
【化１２８】
2006528660.tif 000252
【０６２７】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いで3−メチル酪酸（32μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（3−メチル−ブチリルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（112mg）を白色固体として得た。
【０６２８】
【数１１６】
2006528660.tif 000253
【０６２９】
実施例80
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（1−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６３０】
【化１２９】
2006528660.tif 000254
【０６３１】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いで1−メチルシクロプロパンカルボン酸（29mg、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−｛cis−4−［（1−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（109mg）を白色固体として得た。
【０６３２】
【数１１７】
2006528660.tif 000255
【０６３３】
実施例81
N−［cis−4−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６３４】
【化１３０】
2006528660.tif 000256
【０６３５】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いでシクロペンタンカルボン酸（32μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕してN−［cis−4−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（113mg）を白色固体として得た。
【０６３６】
【数１１８】
2006528660.tif 000257
【０６３７】
実施例82
N−［cis−4−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６３８】
【化１３１】
2006528660.tif 000258
【０６３９】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.243mmol）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、トリエチルアミン（100μl、0.729mmol）を加え、次いでシクロブタンカルボン酸（28μl、0.291mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（56mg、0.291mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.291mmol）を加えた。反応を窒素下室温で64時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕してN−［cis−4−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（101mg）を白色固体として得た。
【０６４０】
【数１１９】
2006528660.tif 000259
【０６４１】
実施例83
2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【０６４２】
【化１３２】
2006528660.tif 000260
【０６４３】
2−クロロ−5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（110mg、0.32mmol）、3−エチルスルファニル−フェノール（54mg、0.35mmol）及び炭酸セシウム（156mg、0.48mmol）をジメチルホルムアミド（2ml）中に懸濁させ、反応を55℃に加熱し、窒素下この温度で18時間撹拌した。該反応を飽和塩化アンモニウム溶液（1ml）及び水（1ml）でクエンチングし、該混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（20ml）で洗浄して有機相を回収した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（57mg）をオフホワイト色固体として得た。
【０６４４】
【数１２０】
2006528660.tif 000261
【０６４５】
実施例84
2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−［cis−4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
実施例85
2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−［trans−4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【０６４６】
【化１３３】
2006528660.tif 000262
【０６４７】
2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−ニコチン酸（150mg、0.51mmol）を、N−（4−アミノ−シクロヘキシル）−3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオンアミドヒドロクロリド（シス：トランス  80：20、135mg、0.54mmol）及びトリエチルアミン（0.21ml、1.5mmol）のジメチルホルムアミド（3ml）中溶液に窒素下室温で加えた。次に、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（108mg、0.56mmol）、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（76mg、0.56mmol）を加え、反応を室温で20時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（20ml）と水（20ml）の間で分配させ、有機相を取り出し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（95：5）の溶媒グラジエントで溶離して精製し、生成物を分取用HPLCで精製して2種類の生成物を得た。
生成物1：2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−［cis−4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（46mg）、オフホワイト色泡沫。
【０６４８】
【数１２１】
2006528660.tif 000263
【０６４９】
生成物2：2−（3−エチルスルファニル−フェノキシ）−5−フルオロ−N−［trans−4−（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチル−プロピオニルアミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（10mg）、オフホワイト色泡沫。
【０６５０】
【数１２２】
2006528660.tif 000264
【０６５１】
実施例86
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［cis−4−（2−オキソ−ピロリジン−1−イル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【０６５２】
【化１３４】
2006528660.tif 000265
【０６５３】
N−［4−（4−クロロ−ブチリルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（244mg、0.486mmol）をN−メチルピロリジン（5ml）に窒素下室温で溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、49mg、1.21mmol）を加えた。反応を室温で18時間撹拌し、水（10ml）でクエンチングして酢酸エチルで抽出した（5×10ml）。合わせた有機抽出物を水（3×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（95：5、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（2ml）で粉砕して5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［cis−4−（2−オキソ−ピロリジン−1−イル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（55mg）を白色固体として得た。
【０６５４】
【数１２３】
2006528660.tif 000266
【０６５５】
実施例87
cis−N−｛4−［（5−クロロペンタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝−5−フルオロ−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０６５６】
【化１３５】
2006528660.tif 000267
【０６５７】
N−（cis−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（200mg、0.486mmol）をジクロロメタン（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（203μl、1.46mmol）を加え、次いで5−クロロバレリルクロリド（69μl、0.535mmol）を滴下添加した。反応を窒素下室温で2時間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5ml）でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して標記化合物（259mg）を白色固体として得た。
【０６５８】
【数１２４】
2006528660.tif 000268
【０６５９】
実施例88
trans−N−｛4−［（5−クロロペンタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝−5−フルオロ−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０６６０】
【化１３６】
2006528660.tif 000269
【０６６１】
N−（trans−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（400mg、1.065mmol）をジクロロメタン（6ml）に溶解し、トリエチルアミン（445μl、3.20mmol）を加え、次いで5−クロロバレリルクロリド（151μl、1.172mmol）を滴下添加した。反応を窒素下室温で4時間撹拌した。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した（3×15ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより95：5のジクロロメタン／メタノールで溶離して精製し、清浄画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して標記化合物（220mg）を白色固体として得た。
【０６６２】
【数１２５】
2006528660.tif 000270
【０６６３】
実施例89
5−フルオロ−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−N−［trans−4−（2−オキソ−1−ピペリジニル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【０６６４】
【化１３７】
2006528660.tif 000271
【０６６５】
trans−N−｛4−［（5−クロロペンタノイル）アミノ］シクロヘキシル｝−5−フルオロ−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（220mg、0.405mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、油中60％分散物の水素化ナトリウム（41mg、1.01mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）とジクロロメタン（15ml）の間で分配させ、水性相をジクロロメタンで抽出した（3×15ml）。合わせた有機抽出物を水（2×10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して標記化合物（78mg）を白色固体として得た。
【０６６６】
【数１２６】
2006528660.tif 000272
【０６６７】
実施例90
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［cis−4−（2−オキソ−ピペリジン−1−イル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【０６６８】
【化１３８】
2006528660.tif 000273
【０６６９】
cis−N−［4−（4−クロロ−ペントイルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（259mg、0.486mmol）をN−メチルピロリジン（5ml）に窒素下室温で溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60％分散物、49mg、1.21mmol）を加えた。反応を室温で18時間撹拌し、水（10ml）でクエンチングしてから酢酸エチルで抽出した（5×10ml）。合わせた有機抽出物を水（3×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（97：3、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（2ml）で粉砕して5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−［cis−4−（2−オキソ−ピペリジン−1−イル）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド（69mg）を白色固体として得た。
【０６７０】
【数１２７】
2006528660.tif 000274
【０６７１】
実施例91
N−｛cis−4−［（シクロプロピルアセチル）アミノ］シクロヘキシル｝−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０６７２】
【化１３９】
2006528660.tif 000275
【０６７３】
N−（cis−4−アミノシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.25mmol）をジメチルホルムアミド（1.7ml）に溶解し、トリエチルアミン（106μl、0.76mmol）を加え、次いでシクロプロピル酢酸（28mg、0.25mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（97mg、0.51mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（38mg、0.28mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した（3×10ml）。有機相を食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕してN−｛cis−4−［（シクロプロピルアセチル）アミノ］シクロヘキシル｝−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（99mg）を白色固体として得た。
【０６７４】
【数１２８】
2006528660.tif 000276
【０６７５】
実施例92
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロパノイル）アミノ］シクロヘキシル｝−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０６７６】
【化１４０】
2006528660.tif 000277
【０６７７】
N−（trans−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（250mg、0.666mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）及びトリエチルアミン（278μl、2.0mmol）中溶液を、2，2−ジメチル−3−ヒドロキシプロパン酸（86mg、0.73mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（99mg、0.73mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（114mg、0.73mmol）で処理した。該反応混合物を窒素下室温で36時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）と酢酸エチル（15ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×15ml）。合わせた有機抽出物を水（2×10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して標記化合物（270mg）を白色固体として得た。
【０６７８】
【数１２９】
2006528660.tif 000278
【０６７９】
実施例93
N−｛trans−4−［（｛5−フルオロ−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−3−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−2−ピリジンカルボキサミド
【０６８０】
【化１４１】
2006528660.tif 000279
【０６８１】
N−（trans−4−アミノ−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミドヒドロクロリド（250mg、0.666mmol）のジメチルホルムアミド（5ml）及びトリエチルアミン（278μl、2.0mmol）中溶液を、2−ピリジンカルボン酸（90mg、0.73mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（141mg、0.73mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（99mg、0.73mmol）で処理した。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（10ml）と酢酸エチル（15ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（3×15ml）。合わせた有機抽出物を水（2×10ml）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（175mg）を白色固体として得た。
【０６８２】
【数１３０】
2006528660.tif 000280
【０６８３】
実施例94
N−［cis−4−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０６８４】
【化１４２】
2006528660.tif 000281
【０６８５】
N−（cis−4−アミノシクロヘキシル）−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミドヒドロクロリド（100mg、0.25mmol）をジメチルホルムアミド（1.7ml）に溶解し、トリエチルアミン（142μl、1.0mmol）を加え、次いで酢酸（16mg、0.25mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（97mg、0.51mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（38mg、0.28mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（25ml）とジエチルエーテル（25ml）及び酢酸エチル（50ml）の混合物との間で分配させた。有機相を食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0.880アンモニア（95：5：0.5）を溶離液として用いて精製し、白色固体を得た。これをジエチルエーテルで粉砕してN−［cis−4−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（47mg）を白色固体として得た。
【０６８６】
【数１３１】
2006528660.tif 000282
【０６８７】
実施例95
cis−4−［（｛5−フルオロ−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］−3−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸
【０６８８】
【化１４３】
2006528660.tif 000283
【０６８９】
N−（cis−4−ベンジルカルボキシレート−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（290mg、0.586mmol）を、ギ酸：メタノール（4.4：95.6、体積比；5ml）とジメチルホルムアミド（2ml）の溶液に溶解した。これをギ酸：メタノール（4.4：95.6、体積比；20ml）の溶液中パラジウムブラック（300mg）に加え、反応を窒素下室温で18時間撹拌した。該反応をArbocelを通してろ過し、メタノール（5×20ml）で洗浄して溶媒を減圧下で除去した。残渣を水酸化ナトリウム溶液（1M、5ml）とジエチルエーテル（5ml）の間で分配させ、水性相をジエチルエーテルで抽出した（2×5ml）。水性層を氷浴中で冷却し、濃塩酸（1ml）でpH1に酸性化した。得られた白色懸濁液をジエチルエーテルで抽出した（5×10ml）。これらの合わせた有機抽出物を水（2ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して生成物（170mg）を白色固体として得た。
【０６９０】
【数１３２】
2006528660.tif 000284
【０６９１】
実施例96
N−［cis−4−（2−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０６９２】
【化１４４】
2006528660.tif 000285
【０６９３】
4−｛cis−［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（350mg、0.91mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（380μl、2.72mmol）を加え、次いで2−フルオロベンジルアミン（103μl、0.91mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（191mg、1.0mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（135mg、1.0mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（4×10ml）。合わせた有機抽出物を食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98：2：0.2、体積比）で溶離して精製し、N−［cis−4−（2−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（65mg）をオフホワイト色固体として得た。
【０６９４】
【数１３３】
2006528660.tif 000286
【０６９５】
実施例97
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０６９６】
【化１４５】
2006528660.tif 000287
【０６９７】
4−｛cis−［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（350mg、0.91mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、トリエチルアミン（380μl、2.72mmol）を加え、次いで2−アミノメチルピリジン（94μl、0.91mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（191mg、1.0mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（135mg、1.0mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（4×10ml）。合わせた有機抽出物を水（5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98.5：1.5：0.25から97.5：2.5：0.25、次いで97：3：0.3に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（305mg）を白色固体として得た。
【０６９８】
【数１３４】
2006528660.tif 000288
【０６９９】
実施例98
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７００】
【化１４６】
2006528660.tif 000289
【０７０１】
5−フルオロ−4−｛cis−［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（170mg、0.42mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（176μl、1.26mmol）を加え、次いで2−フルオロベンジルアミン（48μl、0.42mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（89mg、0.46mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（63mg、0.46mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（99：1：0.1から98：2：0.2に変化、体積比）で溶離して精製し、5−フルオロ−N−［cis−4−（2−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（65mg）を白色泡沫として得た。
【０７０２】
【数１３５】
2006528660.tif 000290
【０７０３】
実施例99
N−（cis−4−カルバモイル−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７０４】
【化１４７】
2006528660.tif 000291
【０７０５】
5−フルオロ−4−｛cis−［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（105mg、0.26mmol）をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、トリエチルアミン（109μl、0.78mmol）を加え、次いで炭酸アンモニウム（125mg、1.3mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（55mg、0.29mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（39mg、0.29mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98：2：0.2、体積比）で溶離して精製し、N−（cis−4−カルバモイル−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（55mg）を白色固体として得た。
【０７０６】
【数１３６】
2006528660.tif 000292
【０７０７】
実施例100
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７０８】
【化１４８】
2006528660.tif 000293
【０７０９】
5−フルオロ−4−｛cis−［2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−3−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（170mg、0.42mmol）をジメチルホルムアミド（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（176μl、1.26mmol）を加え、次いで2−アミノメチルピリジン（43μl、0.42mmol）、1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（89mg、0.46mmol）及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（63mg、0.46mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）と酢酸エチル（10ml）の間で分配させ、水性相を酢酸エチルで抽出した（2×10ml）。合わせた有機抽出物を水（2×5ml）、食塩水（5ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98.5：1.5：0.15から97.5：2.5：0.25に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（97mg）を白色固体として得た。
【０７１０】
【数１３７】
2006528660.tif 000294
【０７１１】
実施例101
5−フルオロ−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０７１２】
【化１４９】
2006528660.tif 000295
【０７１３】
Oxone（登録商標）（245mg、0.40mmol）を、5−フルオロ−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルファニル）フェノキシ］ニコチンアミド（50mg、0.13mmol）のイソプロパノール（2ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（1ml）の混合物中溶液（0℃）に加えた。該混合物を周囲温度に温め、18時間撹拌してからChemelute（登録商標）カートリッジを用いて水（2ml）とジクロロメタン（10ml）の間で分配させた。有機相を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（98：2）を溶離液として用いて精製し、5−フルオロ−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］ニコチンアミド（39mg）を無色ガラスとして得た。
【０７１４】
【数１３８】
2006528660.tif 000296
【０７１５】
実施例102
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７１６】
【化１５０】
2006528660.tif 000297
【０７１７】
5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（70mg、0.18mmol）のテトラヒドロフラン（1ml）中溶液を、Oxone（登録商標）（229mg、0.37mmol）の水（1ml）及びイソプロピルアルコール（4ml）中溶液に窒素下室温で加え、反応を3時間撹拌した。該反応混合物をケムエルートカートリッジに通してテトラヒドロフランで洗浄し、溶離液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98：2：0.2から96：4：0.4に変化、体積比）で溶離して精製し、5−フルオロ−N−（trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（50mg）を黄色固体として得た。
【０７１８】
【数１３９】
2006528660.tif 000298
【０７１９】
実施例103
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルホキシド−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７２０】
【化１５１】
2006528660.tif 000299
【０７２１】
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（100mg、0.202mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（87mg、0.142mmol）を加えた。反応を窒素下室温で3時間撹拌した。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、濃アンモニア水でpH11に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.5から95：5：0.5に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルホキシド−フェノキシ）−ニコチンアミド（56mg）を白色泡沫として得た。
【０７２２】
【数１４０】
2006528660.tif 000300
【０７２３】
実施例104
2−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］−N−（cis−4−｛［（2−ピリジニルメチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド
【０７２４】
【化１５２】
2006528660.tif 000301
【０７２５】
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（88mg、0.19mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（116mg、0.1mmol）を加えた。反応を窒素下室温で1.5時間撹拌した。更なる分量のOxone（登録商標）を加え、反応をさらに1時間進行させた。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、濃アンモニア水でpH11に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97：3：0.3、体積比）で溶離して精製し、2−（1−ジオキソ−4−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（77mg）を白色泡沫として得た。
【０７２６】
【数１４１】
2006528660.tif 000302
【０７２７】
実施例105
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７２８】
【化１５３】
2006528660.tif 000303
【０７２９】
5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（100mg、0.202mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（249mg、0.404mmol）を加えた。反応を窒素下室温で3時間撹拌した。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、濃アンモニア水でpH11に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（4×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.5、体積比）で溶離して精製し、5−フルオロ−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（75mg）を白色泡沫として得た。
【０７３０】
【数１４２】
2006528660.tif 000304
【０７３１】
実施例106
2−（4−メチルスルホキシド−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０７３２】
【化１５４】
2006528660.tif 000305
【０７３３】
2−（4−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（95mg、0.20mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（61mg、0.1mmol）を加えた。反応を窒素下室温で1.5時間撹拌した。更なる分量のOxone（登録商標）を加え、反応をさらに1時間進行させた。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、濃アンモニア水でpH11に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（5×5ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（95：5：0.5、体積比）で溶離して精製し、2−（1−オキソ−4−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（60mg）を白色泡沫として得た。
【０７３４】
【数１４３】
2006528660.tif 000306
【０７３５】
実施例107
N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルホキシル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７３６】
【化１５５】
2006528660.tif 000307
【０７３７】
N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（125mg、0.273mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（118mg、0.191mmol）を加えた。反応を窒素下室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.5、体積比）で溶離して精製し、N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルホキシル−フェノキシ）−ニコチンアミド（104mg）を白色固体として得た。
【０７３８】
【数１４４】
2006528660.tif 000308
【０７３９】
実施例108
N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７４０】
【化１５６】
2006528660.tif 000309
【０７４１】
N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（125mg、0.273mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（336mg、0.546mmol）を加えた。反応を窒素下室温で18時間撹拌した。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×5ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.5、体積比）で溶離して精製し、N−［cis−4−（2−シクロプロピル−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−5−フルオロ−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（120mg）を白色固体として得た。
【０７４２】
【数１４５】
2006528660.tif 000310
【０７４３】
実施例109
5−フルオロ−2−（3−メチルスルホキシル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０７４４】
【化１５７】
2006528660.tif 000311
【０７４５】
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（156mg、0.325mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（140mg、0.227mmol）を加えた。反応を窒素下室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水（2ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（98：2：0.2、体積比）で溶離して精製し、5−フルオロ−2−（3−メチルスルホキシル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（102mg）を白色固体として得た。
【０７４６】
【数１４６】
2006528660.tif 000312
【０７４７】
実施例110
5−フルオロ−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【０７４８】
【化１５８】
2006528660.tif 000313
【０７４９】
5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（135mg、0.281mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（345mg、0.562mmol）を加えた。反応を窒素下室温で24時間撹拌した。該反応混合物を水（5ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（99：1：0.1から98：2：0.2に変化、体積比）の傾斜溶媒で溶離して精製し、生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−N−｛cis−4−［（ピリジン−2−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド（83mg）を白色固体として得た。
【０７５０】
【数１４７】
2006528660.tif 000314
【０７５１】
実施例111
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルホキシル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７５２】
【化１５９】
2006528660.tif 000315
【０７５３】
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（150mg、0.335mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（144mg、0.235mmol）を加えた。反応を窒素下室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水（5ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.25、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルホキシル−フェノキシ）−ニコチンアミド（122mg）を白色固体として得た。
【０７５４】
【数１４８】
2006528660.tif 000316
【０７５５】
実施例112
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０７５６】
【化１６０】
2006528660.tif 000317
【０７５７】
5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（130mg、0.29mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（360mg、0.58mmol）を加えた。反応を窒素下室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水（5ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（97.5：2.5：0.25、体積比）で溶離して精製し、生成物をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して5−フルオロ−N−［cis−4−（2−メトキシ−アセチルアミノ）−シクロヘキシル］−2−（3−メチルスルホニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（128mg）を白色固体として得た。
【０７５８】
【数１４９】
2006528660.tif 000318
【０７５９】
実施例113
5−フルオロ−N−［cis−4−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルフィニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０７６０】
【化１６１】
2006528660.tif 000319
【０７６１】
N−（cis−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（120mg、0.307mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（132mg、0.215mmol）を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を水（5ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール（98：2から97：3に増加、体積比）で溶離して精製した。得られた泡沫をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して生成物（108mg）を白色固体として得た。
【０７６２】
【数１５０】
2006528660.tif 000320
【０７６３】
実施例114
5−フルオロ−N−［cis−4−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−2−［3−（メチルスルホニル）フェノキシ］ニコチンアミド
【０７６４】
【化１６２】
2006528660.tif 000321
【０７６５】
N−（cis−4−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−5−フルオロ−2−（3−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（110mg、0.282mmol）をイソプロピルアルコール（4ml）、テトラヒドロフラン（1ml）及び水（0.5ml）の溶媒混合物に溶解し、Oxone（登録商標）（347mg、0.563mmol）を加えた。反応を室温で6時間撹拌した。該反応混合物を水（10ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（3×10ml）。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（5ml）で粉砕して生成物（122mg）を白色固体として得た。
【０７６６】
【数１５１】
2006528660.tif 000322
【０７６７】
ニコチンアミド誘導体のインビトロ活性
式（I）のニコチンアミド誘導体のPDE4阻害活性は、PDE4によるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する化合物の能力によって決定される（参考文献1も参照）。トリチウムで標識したcAMPをPDE4とインキュベートする。インキュベーション後、産生された放射標識AMPはケイ酸イットリウムのSPAビーズに結合できる。これらのSPAビーズはその後発光するので、それをシンチレーション計数によって定量化できる。PDE4阻害薬を添加するとcAMPからAMPへの形成が阻害されるので計数値は減少する。PDE4阻害薬のIC50は、PDE4のみ（阻害薬なし）の対照ウェルと比べて計数値に50％の減少をもたらす化合物の濃度と定義できる。
【０７６８】
式（I）のニコチンアミド誘導体の抗炎症特性は、ヒト末梢血単核細胞からのTNFα放出を阻害するそれらの能力によって示される（参考文献2も参照）。健康な自発的被験者から静脈血を採取し、単核細胞をHistopaque（Ficoll）クッションによる遠心分離によって精製する。これらの細胞からのTNFα産生はリポ多糖の添加によって刺激される。LPSの存在下18時間のインキュベーション後、細胞上清を取り出し上清中のTNFα濃度をELISAによって測定する。PDE4阻害薬の添加によって産生されるTNFαの量は減少する。TNFα産生の50％阻害を提供する化合物濃度に等しいIC50は、LPS刺激対照ウェルとの比較により決定される。
【０７６９】
全実施例を上記アッセイで試験し、IC50（TNFαスクリーン）は300nM未満であることがわかった。試験した化合物の大部分については、さらに100nM未満のIC50（TNFαスクリーン）を有することがわかった。
【０７７０】
説明のため、以下の表に本発明のいくつかの代表的実施例の正確なIC50（TNFαスクリーン）を示す。
【０７７１】
【表８】
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【０７７２】
参考文献
1.Thompson  JW，Teraski  WL，Epstein  PM，Strada  SJ.，"Assay of nucleotidephosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the isoenzyme"，Advance  in  cyclic  nucleotides  research，Brooker  G，Greengard  P，Robinson  GA  編、Raven  Press、ニューヨーク、1979，10，p.69−92。
2.Yoshimura  T，Kurita  C，Nagao  T，Usami  E，Nakao  T，Watanabe  S，Kobayashi  J，Yamazaki  F，Tanaka  H，Nagai  H.，"Effects of cAMP-phosphodiesterase isozyme inhibitor on cytokine production by lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells"，Gen.  Pharmacol.，1997，29（4），p.63。
【国際調査報告】
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