(57)【要約】植え込み可能な医療器具用の被覆が開示されている。前記被覆は、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に可溶なフッ化ポリマーを備える。また、植え込み可能な医療器具用の被覆のバリア特性を向上する方法も提供される。
2006500102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
植え込み可能な医療器具用の被覆であって、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に可溶なフッ素化されたポリマーを備える被覆。
【請求項２】
前記器具はステントである、請求項１に記載の被覆。
【請求項３】
前記フッ素化されたポリマーはオレフィン系ポリマーである、請求項１に記載の被覆。
【請求項４】
前記フッ素化されたポリマーは、ポリ(フッ化ビニリデン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、フッ素化されたポリ(エチレン−コ−プロピレン)、ポリ(ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(クロロトリフルオロエチレン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−酢酸ビニル)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−プロペン)、ポリ(ヘキサフルオロプロペン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−フルオロメチルビニルエーテル)、ポリ(エチレン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−クロロトリフルオロエチレン)、フッ化シリコン類、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の被覆。
【請求項５】
前記フッ素化されたポリマーは約１１(ｃａｌ／ｃｍ3)1/2より低い溶解パラメータを有する、請求項１に記載の被覆。
【請求項６】
前記フッ素化されたポリマーはフッ化環状エステルから誘導されるユニットを含む、請求項１に記載の被覆。
【請求項７】
前記フッ素化されたポリマーは、ポリ(ペルハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−コ−ペルフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン)、ポリ(ペルフルオロオレフィン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)、又はポリ[ペルフルオロ(アルキルビニル)エーテル−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール]を含む、請求項６に記載の被覆。
【請求項８】
ポリ(ペルフルオロオレフィン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)は、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)である、請求項７に記載の被覆。
【請求項９】
前記フッ素化されたポリマーはフッ化ビニルエーテルから誘導されるユニットを含む、請求項１に記載の被覆。
【請求項１０】
前記フッ素化されたポリマーは、ポリ(ペルフルオロブテニルビニルエーテル)である、請求項９に記載の被覆。
【請求項１１】
前記溶媒は、フッ化有機物質又はフッ化有機物質の混合物である、請求項１に記載の被覆。
【請求項１２】
前記溶媒は、約６０℃〜１４０℃の間の沸点を有する、請求項１に記載の被覆。
【請求項１３】
前記溶媒は、ペルフルオロ(２−ブチルテトラヒドロフラン)及び塩素化されたフルオロカーボンからなる群より選ばれる、請求項１に記載の被覆。
【請求項１４】
前記溶媒は、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパン及び１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物を含む、請求項１に記載の被覆。
【請求項１５】
前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン及び１，４−ジオキサン、並びにこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の被覆。
【請求項１６】
さらに熱分解炭素系ポリマー又はポリ(ｐ−キシレン)を含む、請求項１に記載の被覆。
【請求項１７】
さらに治療物質を含む、請求項１に記載の被覆。
【請求項１８】
前記治療物質は、ラパマイシン、その誘導体又は類似物質である、請求項１７に記載の被覆。
【請求項１９】
さらにブロックポリマーを含む、請求項１に記載の被覆。
【請求項２０】
前記ブロックポリマーは、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリ尿素ウレタン、スチレン−ブタジエン−スチレントリブロックコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレントリブロックコポリマー及びスチレン−エチレン／プロピレン−スチレントリブロックコポリマーからなる群より選ばれる、請求項１９に記載の被覆。
【請求項２１】
植え込み可能な医療器具用の被覆のバリア特性を向上する方法であって、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に可溶なフッ素化されたポリマーを前記被覆の中に含ませる工程を含む方法。
【請求項２２】
前記器具はステントである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フッ素化されたポリマーはオレフィン系ポリマーである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記フッ素化されたポリマーは、ポリ(フッ化ビニリデン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、フッ素化されたポリ(エチレン−コ−プロピレン)、ポリ(ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(クロロトリフルオロエチレン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−酢酸ビニル)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−プロペン)、ポリ(ヘキサフルオロプロペン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−フルオロメチルビニルエーテル)、ポリ(エチレン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−クロロトリフルオロエチレン)、フッ化シリコン類、及びこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記フッ素化されたポリマーは約１１(ｃａｌ／ｃｍ3)1/2より低い溶解パラメータを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記フッ素化されたポリマーはフッ化環状エステルから誘導されるユニットを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記フッ素化されたポリマーは、ポリ(ペルハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−コ−ペルフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン)、ポリ(ペルフルオロオレフィン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)、又はポリ(ペルフルオロ(アルキルビニル)エーテル−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ポリ(ペルフルオロオレフィン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)は、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)である、請求項２７に記載の被覆。
【請求項２９】
前記フッ素化されたポリマーはフッ化ビニルエーテルから誘導されるユニットを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記フッ素化されたポリマーは、ポリ(ペルフルオロブテニルビニルエーテル)である、請求項２８に記載の被覆。
【請求項３１】
前記溶媒は、フッ素化された有機物質又はフッ素化された有機物質の混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記溶媒は、約６０℃〜１４０℃の間の沸点を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒は、ペルフルオロ(２−ブチルテトラヒドロフラン)及び塩素化されたフルオロカーボンからなる群より選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶媒は、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパン及び１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン及び１，４−ジオキサン、並びにこれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項３６】
さらに熱分解炭素系ポリマー又はポリ(ｐ−キシレン)を前記被覆の中に含ませる工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３７】
ステントを被覆する方法であって、有機溶媒に溶解したフッ素化されたポリマーを前記ステントに塗布する工程と前記有機溶媒を蒸発させる工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物溶出血管ステントのような、薬物送達器具用の被覆に関する。特に、本発明はステントからの薬物の放出速度を制御する被覆及びそれを作成する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
血管障害の治療では、ステントはバルーン血管形成への標準的な補助具になった。ステントは血管痙攣を除去し、血管壁への解離を留め、ネガティブな再構築を縮小することが可能である。機械的な機能性に加えて、ステントは薬物治療を提供するように修正されている。ステントの局所薬物送達は、治療部位に効果的な濃度の薬物を供給することが可能である。反対に、薬の全身投与は、患者にとって反対の又は副作用を生じるかもしれない。ステントによる患者への薬の局所送達は、全身投与と比較して全体でより少量の薬が投与されるが特定部位に集中するという点で好ましい治療法となり得る。
【０００３】
ステントは、通常、幅５０〜１５０ミクロンのある、相互連結ストラットから典型的に作られる。ステンレス鋼のような金属で作られている裸のステントを、薬物送達の為の手段を提供するように修正しなければならない。従って、ステントは、ステントの表面で、薬物を含有するポリマーの被覆を形成することにより修正される。溶媒に溶解し薬物が添加されたポリマーは、ステントにスプレーすることができ、又はステントを塗料に浸漬することが可能である。一旦溶媒から蒸発すれば、薬物を含有するフィルム層はステントの表面上に残る。
【０００４】
ステントの機械的な機能性が最適化されている程度まで、ステントの用被覆に継続的な改良をすることが可能である。例えば、１の改良は、許容可能な期間、治療上有効なレベルに薬物濃度を維持するためにあり得る。従って、ステントからの薬物放出速度を制御、或いは実質上減少させることは、長期にわたり薬物放出を維持する為に重要である。ポリマー層からの薬物放出速度を制御する１の方法は、薬物−ポリマー層上に上塗層を堆積することによる。上塗層は薬物の消費の過程を遅らせる隔膜として有用である。現在の上塗技術は、低吸水率、高い疎水性、増大した生体安定性および親和性を有する上塗を提供することによって向上することができる。さらに、上塗は、潤滑性を増したステントを提供するような、他の重要な機能を持ち得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上を考慮し、本発明の実施の態様は、ステントのような植え込み可能な医療器具用の被覆に対し、製剤の送達のための特性の向上を与える。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施の一態様によると、植え込み可能な医療器具用の被覆であって、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に可溶なフッ素化されたポリマーを備える被覆が提供される。前記フッ素化されたポリマーの例としては、ポリ(フッ化ビニリデン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、フッ素化されたポリ(エチレン−コ−プロピレン)、ポリ(ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(クロロトリフルオロエチレン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−酢酸ビニル)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−プロペン)、ポリ(ヘキサフルオロプロペン−コ−ビニルアルコール)、ポリ(テトラフルオロエチレン−コ−フルオロメチルビニルエーテル)、ポリ(エチレン−コ−テトラフルオロエチレン)、ポリ(エチレン−コ−ヘキサフルオロプロペン)、ポリ(フッ化ビニリデン−コ−クロロトリフルオロエチレン)、フッ化シリコン類、及びこれらの混合物が挙げられる。前記フッ素化されたポリマーは約１１(ｃａｌ／ｃｍ3)1/2より低い溶解パラメータを有しうる。
【０００７】
本発明の別の実施の態様によると、植え込み可能な医療器具用の被覆のバリア特性を向上する方法であって、有機溶媒又は有機溶媒の混合物に可溶なフッ素化されたポリマーを前記被覆の中に含ませる工程を含む方法が提供される。
【０００８】
本発明のさらに別の実施の態様によると、ステントを被覆する方法であって、有機溶媒に溶解したフッ素化されたポリマーを前記ステントに塗布する工程と前記有機溶媒を蒸発させる工程を有する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明によるステント被覆は、随意の下地層、薬物−ポリマー層、上塗層、随意の中間膜、及び随意の仕上塗層を含み得る。薬物−ポリマー層は医薬物質用貯蔵庫として働く。下地層は、ステント被覆のステント裸表面への接着を向上する必要がある場合、特に被覆中の薬物が接着を損なうとき、使用することができる。これらの層のそれぞれは、ポリマーを当業者に選択される適切な溶媒に溶解し、しかる後に当該溶液をステントに、例えば浸漬、はけ塗り、スプレー又は他の従来の被覆方法により塗布することで形成することが可能である。
【００１０】
エチレンとビニルアルコールのコポリマー(ＥＶＡＬ)は随意の下地層及び／又は薬物−ポリマー層を作成する為に使用することの可能なポリマーの一例である。ＥＶＡＬは、一般式−[ＣＨ2−ＣＨ2]m−[ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)]n−である。ＥＶＡＬはエチレン−酢酸ビニルコポリマーの加水分解の生成物であり、スチレン、プロピレン、及び他の適切な不飽和モノマーから誘導されるユニットを５モル％まで含むターポリマーであっても良い。アルドリッチ化学会社によってＥＶＡＬの商品名のもと商業的に流通している又はイリノイ州ライルのＥＶＡＬ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａによって製造されているエチレンとビニルアルコールのコポリマーの銘柄を使用することが可能である。
【００１１】
或いは、ブロックポリマーを随意の下地層及び／又は薬物−ポリマー層を作成する為に使用することが可能である。ブロック−コポリマーは、「セグメント化ポリマー」とも呼ばれる。用語「ブロックポリマー」は、国際純正応用化学連合(ＩＵＰＡＣ)により使用される用語法に従い定義され、ブロックの直線的配置を含むコポリマーをいう。ブロックは、モノマーのユニットが、隣接する部分には存在しない少なくとも１の構造上又は立体配置上の特徴を有するポリマー分子の一部分として定義される。
【００１２】
例えば、Ａ及びＢのブロックコポリマーは…−Ａ−Ａ−Ａ−Ｂ−Ｂ−Ｂ−…として書いてよい。「Ａ」及び「Ｂ」のブロックは、同一の又は異なった数の「Ａ」及び「Ｂ」のユニットを有し得る。個々のブロックが普通、それ自体でポリマーと見なされる充分な長さを有するので、ブロックは端でつながっている必要はない。用語コポリマーは、トリブロックのような２以上のタイプのブロックを広く含むよう意図されている。
【００１３】
使用可能なブロック−コポリマーの例としては、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリ尿素ウレタン、例えばＢＩＯＭＥＲ、スチレン−ブタジエン−スチレントリブロックコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレントリブロックコポリマー及びスチレン−エチレン／プロピレン−スチレントリブロックコポリマーのような類のブロックコポリマーが挙げられる。使用可能なポリウレタンとしては、
(ａ)ＥＬＡＳＴ−ＥＯＮのような、ポリ(ジメチルシロキサン)ソフトセグメントを有するポリウレタン；
(ｂ)ＢＩＯＮＡＴＥのような、ポリカーボネートソフトセグメントを有するポリウレタン；
(ｃ)ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥやＴＥＣＯＴＨＡＮＥやＴＥＣＯＦＬＥＸのような、ポリエーテルソフトセグメントを有するポリウレタン
(ｄ)ポリエステルソフトセグメントを有するポリウレタン；及び
(ｅ)脂肪族ソフトセグメントを有するポリウレタン、が挙げられる。
【００１４】
ＢＩＯＭＥＲは、ポリ(エーテル−ウレタン−尿素)トリブロックコポリマーの商品名であり、ニュージャージー州ニューブランズウィックのJohnson&Johnson社から入手可能である。
【００１５】
ＥＬＡＳＴ−ＥＯＮは、イソシアナート系成分(ハードセグメント)と疎水性ポリマー成分(ソフトセグメント)との共縮合重合の生成物であり、オーストラリアChatswoodのAorTech Biomaterials社から入手可能である。ＥＬＡＳＴ−ＥＯＮの一グレードについて、イソシアナート系成分は芳香族ジイソシアナート４，４’−メチレン−ビスフェニル−ジイソシアナート(ＭＤＩ)をブタン−１，４−ジオールと反応させることにより合成可能である。疎水性ソフトセグメントはポリ(ヘキサメチレングリコール)及びカルビノール末端ポリジメチルシロキサン(ＰＤＭＳ)の混合物であってよい。
【００１６】
ＢＩＯＮＡＴＥはヒドロキシ末端ポリカーボネートと芳香族ジイソシアナートと連鎖延長剤として使用される低分子量グリコールとの間の反応の生成物として形成される熱可塑性ポリカーボネート−ウレタンエラストマーの商品名である。ＢＩＯＮＡＴＥはカリフォルニア州バークリーのThe Polymer Technology Group社から入手可能である。
【００１７】
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥはミシガン州カラマズーのUpjohn社に登録されミシガン州ミッドランドのDow Chemical社から入手可能な一群のポリエーテル又はポリエステル系熱可塑性ポリウレタンエラストマーの商品名である。
【００１８】
ＴＥＣＯＴＨＡＮＥは一群の芳香族ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンエラストマーの商品名であり、ＴＥＣＯＦＬＥＸは一群の脂肪族ポリエーテル系ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンエラストマーの商品名である。ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ及びＴＥＣＯＦＬＥＸは共にマサチューセッツ州ウォバーンのThermedics社から入手可能である。
【００１９】
或いは、随意の下地層は、シラン、シロキサン、非晶質のフルオロカーボン溶媒可溶ペルフルオロポリマー、フッ化シリコン、ポリ(フッ化ビニリデン)(ＰＶＤＦ)、ポリ(テトラフルオロエチレン)(ＰＴＦＥ)とフルオロメチルビニルエーテルのコポリマー、フルオロアルコキシル含有ポリマー、シリコンとフッ素化されたポリマー、又はそれらの組み合わせで作成することも可能である。
【００２０】
随意の下地層を作成するのに適した材料のさらに他の例はＰＴＦＥ／シリコンコポリマーであり、グロー放電を経てステント表面上に重合される。随意の下地層を作成するのに適した材料のまた別の例は、ＰＡＲＹＬＥＮＥ被覆である。ＰＡＲＹＬＥＮＥはインディアナ州インディアナポリスのSpecialty Coating Systems社から入手可能なポリ(ｐ−キシレン)系被覆の商品名である。
【００２１】
まだ接着を改善する必要があるならば、１より多くの副層を有する下地層を使用することができ、例えば、ポリ(ブチルメタクリレート)副層をまず裸のステントに塗布し次にＰＴＦＥ−コ−フルオロメチルビニルエーテルのようなフッ素含有ポリマーを塗布し最後に非晶質ＰＴＦＥを塗布してもよい。
【００２２】
或いは、望むならば、他のポリマーを随意の下地層及び／又は薬物−ポリマー層を作成する為に使用することが可能である。そのような代替ポリマーの代表例としては、ポリ(アミノ酸)類、シアノアクリレート類、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(イミノカーボネート)、(エーテル−エステル)共重合体類(例えばＰＥＯ／ＰＬＡ)、ポリアルキレンオキサレート類、ポリホスファゼン類、(フィブリン、フィブリノーゲン、セルローズ、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸のような)生体分子、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリエステル類、ポリオレフィン類、ポリイソブチレン及びエチレン−アルファオレフィン共重合体類、アクリルのポリマー類および共重合体類、(ポリ塩化ビニルのような)ハロゲン化ビニルのポリマー類および共重合体類、(ポリビニルメチルエーテルのような)ポリビニルエーテル類、ポリ塩化ビニリデンのようなポリハロゲン化ビニリデン類、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、(ポリスチレンのような)ポリビニル芳香族類、(ポリ酢酸ビニルのような)ポリビニルエステル類、(アクリロニトリル−スチレン共重合体類、ＡＢＳ樹脂類およびエチレン−酢酸ビニル共重合体類のような)ビニルエーテルモノマーのビニルエーテル同士又はオレフィンとの共重合体、(ナイロン６６およびポリカプロラクタムのような)ポリアミド類、アルキド樹脂類、ポリカーボネート類、ポリオキシメチレン類、ポリイミド類、ポリエーテル類、エポキシ樹脂類、ポリウレタン類、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルローズ、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル類、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００２３】
薬物の治療物質は、本発明の実施において治療又は予防効果を発揮することの可能ないかなる物質も包含することが可能である。薬物は小さな分子薬、ペプチドあるいはタンパク質を含んでよい。薬物は、再狭窄の治療のため平滑筋細胞の異常又は不適当な移動及び増殖を阻害するためであり得る。
【００２４】
有用である薬物の例としては、アクチノマイシンＤ、あるいはその誘導体および類似物質のような抗増殖性物質が挙げられる。アクチノマイシンＤの同族としてはダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１が挙げられる。また、活性剤は、抗腫瘍性、抗炎症性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸分裂性、抗生、抗アレルギー及び抗酸化物質の属に該当しうる。抗腫瘍性剤及び／又は抗有糸分裂剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン、塩酸塩、及びマイトマイシンが挙げられる。抗血小板剤、抗凝血剤、抗フィブリン剤、抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、疎水性対イオンを含有するヘパリン誘導体、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、類似物質、バピプロスト、プロスタシクリンおよびプロスタシクリンデキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン(合成アンチトロンビン)、ジピリダモール、糖タンパク質IIｂ／IIIa血小板膜受容体拮抗薬抗体、組み換えヒルジン、及びトロンビンが挙げられる。細胞分裂抑制又は抗増殖剤の例としては、アンギオペプチン、カプトプリルやシラザプリルやリシノプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害薬、(ニフェジピンのような)カルシウムチャネル遮断薬、コルヒチン、繊維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ)拮抗薬、魚油(ω−３−脂肪酸)、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン(ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤、コレステロール低下薬)、(血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容器に対して特異的であるもののような)単クローン抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン抑制剤、スラミン、セロトニン・ブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ抑制剤、トリアゾロピリミジン(ＰＤＧＦ拮抗薬)及び一酸化窒素が挙げられる。抗アレルギー剤の例はペミロラストカリウムである。適当であるかもしれない他の治療用物質又は剤としては、アルファ−インターフェロン、遺伝子組換えした上皮細胞、タクロリムス、クロベタゾール、デキサメタゾン及びその誘導体、並びに４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン(ニューヨークのNovartis社から入手可能なエバロリムス(EVEROLIMUS)の商品名で知られる)や４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンや４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシンや４０−Ｏ−［２−(２−ヒドロキシ)エトキシ］エチル−ラパマイシンや４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンのようなラパマイシン及びそれの誘導体又は類似化合物が挙げられる。
【００２５】
また、随意の仕上塗層及び／又は上塗層を作成する為にＥＶＡＬを使用することができる。しかしながら、場合によっては、上塗層に向上したバリアを与える為に、ＥＶＡＬ以外のポリマーを選択することが望ましいかもしれない。よって、上塗層及び随意の仕上塗層は純粋なＥＶＡＬよりも高い疎水性を有するポリマーで作成することが可能である。
【００２６】
一般に、ポリマーの疎水性はヒルデブランド溶解パラメータδを用いて測定することが可能である。疎水性ポリマーは典型的に低いδ値を有する。上塗層又は随意の仕上塗層において使用する為に充分疎水性であるポリマーは、約１１(ｃａｌ／ｃｍ3)1/2より低い溶解パラメータを有することが可能である。用語「ヒルデブランド溶解度パラメータ」とは、物質の凝集エネルギー密度を測るパラメータをいう。δパラメータは次のように決定される。
δ＝(ΔＥ／Ｖ)1/2
ここで、δは溶解パラメータ(ｃａｌ／ｃｍ3)1/2であり、ΔＥは気化エネルギーｃａｌ／ｍｏｌであり、Ｖはモル体積ｃｍ3／ｍｏｌである。
【００２７】
結果として、いかに記述される本発明の種々の実施の態様は被覆の最外層(即ち、上塗層又は随意の仕上塗層)が有機溶媒又は有機溶媒の混合物に可溶な疎水性のフッ素化されたポリマーを含むようなステント被覆を対象とする。いくつかの実施の態様、特に上塗層及び上塗層上に堆積された仕上塗層が使用される実施の態様において、上塗層及び仕上塗層の両方がフッ素化されたポリマーを含んでもよい。望むならば、任意で、薬物ポリマー層もまたフッ素化されたポリマーから作成することが可能である。
【００２８】
高度にフッ素化されたポリマーの例としては一般式−[ＣＦ2−ＣＨ2]m−を有するＰＶＤＦ及び一般式−[ＣＦ2−ＣＨ2]m−[ＣＦ2−ＣＦ(ＣＦ3)]n−を有するポリ(フッ化ビニリデン−コ−ヘキサフルオロプロペン)(ＰＶＤＦ−ＨＦＰ)が挙げられる。ペンシルベニア州フィラデルフィアのAtofina Chemicals社から入手可能な商品名ＫＹＮＡＲで知られる銘柄のＰＶＤＦを使用することが可能である。
【００２９】
別の方法では、当業者は他の高度にフッ素化されたポリマーを選んで良い。本発明のために、用語「高度にフッ素化されたポリマー」は、高分子において少なくとも５０％の１価原子がフッ素原子である任意のホモポリマー、コポリマー、ターポリマー又はそれらの混合物として定義される。
【００３０】
斯かる適切な高度にフッ素化された代わりのポリマーの一群にはフッ素化オレフィン類又はその混合物に基づくポリマーが含まれる。用語「フッ素化オレフィン類に基づくポリマー」とは、フッ化エチレンのような完全に又は部分的にフッ素化されたオレフィンから誘導されるユニットを含むポリマーをいう。この群に属する幾つかのポリマーの例を表１に与える。
【表１】
2006500102.tif 000003
【００３１】
上で議論したフッ素化されたポリマーは高度に疎水性である。例えば、ＰＴＦＥは６．２のヒルデブランド溶媒パラメータを有する。上塗層、仕上塗層及び／又は薬物−ポリマー層を作成する為に使用可能な他の高度にフッ素化されたポリマーは、ヘテロ環フラグメント又は主鎖に酸素原子を有するポリマーを含む。これらのクラスのポリマーは、フッ化オレフィンに基づかない。斯かるポリマーの例としては、
(１)ポリ(ペルハロ−２，２−ジ−低級アルキル−１，３−ジオキソール−コ−ペルフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン)(本発明のために「ポリフルオロオキサラン」として指定される)、例えばポリ(ペルハロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−コ−ペルフルオロ−２−メチレン−メチル−１，３−ジオキソラン)、のようなフッ素化された環状エステルを重合した非晶質生成物；
(２)非対称環構造を備えた主鎖を有し、環状に重合したペルフルオロアリルビニルエーテル及び／又はペルフルオロブテニルビニルエーテル(例えばポリ(ペルフルオロブテニルビニルエーテル)(ＰＰＢＶＥ))の繰り返しユニットを備えた熱可塑性樹脂のフッ素含有環状ポリマー；
(３)ＴＥＦＬＯＮ  ＡＦ製品を含む、ペルフルオロオレフィン及びペルフルオロ(アルキルビニル)エーテルのようなモノマーとペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール(ＰＤＤ)とのコポリマー(本発明のために「ポリフルオロオキソール」として指定される)。ＴＥＦＬＯＮ  ＡＦはポリ(テトラフルオロエチレン−コ−ペルフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール)を含み米デュポン社から入手可能な製品の商品名である。
【００３２】
ポリフルオロオキソールはＰＤＤ由来のユニットを約１〜９９．５％(モル)と、ペルフルオロ(ブチルビニルエーテル)由来のユニットを残りの分、含有することが可能であり、任意で、塩素化又はフッ素化オレフィン(例えばテトラフルオロエチレン又はクロロトリフルオロエチレン)のような追加のモノマー、及びペルフルオロプロピルビニルエーテル、ペルフルオロ−３，６−ジオキサ−４−メチル−７−オクテンスルホニルフッ化物やメチルペルフルオロ−４，７−ジオキサ−５−メチル−８−ノネノエートのようなペルフルオロビニルエーテルを少量含有することが可能である。ノースカロライナ州シャーロットの旭硝子社から入手可能な商品名ＣＹＴＯＰの下、ＰＰＶＢＥの銘柄を使用することが可能である。
【００３３】
本発明において使用される全てフッ素化されたポリマーは少なくとも１の有機溶媒又は種々の有機溶媒の混合物に可溶である。適した溶媒としては、フッ素化された溶媒、例えば、ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ  ＦＣ−７５や種々のＦＲＥＯＮのような約６０℃〜約１４０℃の沸点を有するフルオロカーボン系及び、ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳやＮＯＶＥＣヒドロフルオロエーテル溶媒のような他のフッ素化された溶媒が挙げられる。
【００３４】
ＦＬＵＯＲＩＮＥＲＴ  ＦＣ−７５はペルフルオロ(２−ブチルテトラヒドロフラン)の商品名であり、ミネソタ州セントポールのMinnesota Mining and Manufacturing社から入手可能な溶媒である。ＦＲＥＯＮは米デュポン社から入手可能な種々の塩素化されたフルオロカーボンの商品名である。
【００３５】
ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ  ＡＭＳはテキサス州アマリロのＴｅｃｈｓｐｒａｙ社で製造されている溶媒の商品名であり、３，３−ジクロロ−１，１，１，２，２−ペンタフルオロプロパンと１，３−ジクロロ−１，１，２，２，３−ペンタフルオロプロパンの混合物約９３．７％と残りの分のメタノールを痕跡量のニトロメタンとともに有している。ＮＯＶＥＣはミネソタ州セントポールの３Ｍ社から入手可能なヒドロフルオロエーテル系の溶媒の一群の商品名である。
【００３６】
或いは、他の溶媒を上記フッ素化されたポリマーを溶解する為に使用することが可能である。斯かる他の適した溶媒の代表例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド(ＤＭＡＣ)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、Ｎ−メチルピロリドン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。
【００３７】
上塗層、仕上塗層及び／又は薬物−ポリマー層を形成する為に、上述したようなポリマー溶液から当該層を塗設することが可能である。ポリマー溶液を調製するために、上述したようなフルオロポリマーの１又はいくつかの混合物を上記溶媒の１又はいくつかの混合物中に溶解することが可能である。ＥＶＡＬ又は上述した他のフッ素化されていないポリマーを上塗層、仕上塗層及び／又は薬物−ポリマー層に組み込むことを望むならば、それらをポリマー溶液中に含むことが可能である。被覆の架橋又は被覆の高温への曝露は被覆の効果の為に必要ではないが、溶媒の除去を容易にする為に、任意で適度の加熱を行うことが可能である。
【００３８】
上塗層のバリア特性をさらに向上させる為に、実施の一態様において、中間膜を上塗層の下又は上塗層と上塗層の上に堆積された仕上塗層との間に適用することが可能である。中間膜は、当業者に知られた技術に従って化学気相蒸着法により適用することが可能である。中間膜を蒸着する為に使用する典型的な材料としてはテトラフルオロエチレン及びフッ化ビニリデンが挙げられ、ＰＴＦＥのような又はＰＶＤＦのようなの膜を得る。
【００３９】
或いは、ＰＡＲＹＬＥＮＥやＤＹＬＹＮのようなフッ素化されていない材料を中間膜を作成する為に使用することが可能である。ＤＹＬＹＮは引き抜き可能な水素を有する熱分解性炭素被覆の商品名である(ｓｐ2及びｓｐ3炭素原子の両方を有し、プラズマ化学気層蒸着法によるダイアモンド状被覆)。ＤＹＬＹＮはニューヨーク州バッファローのＡＲＴ社から入手可能である。
【００４０】
本発明の実施の全態様の被覆はステントに関して記載されている。しかしながら、被覆は様々な他の医療器具と共に使用することもできる。この発明の実施の態様に関して使用可能な、植え込み可能な器具の例としては、ステントグラフト、グラフト(例えば、大動脈グラフト)、人工弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、axius冠血管シャント及び心内膜リード(例えば、ガイダント社より入手可能なファインライン及びエンドタック)が挙げられる。器具の基礎構造は事実上どのようなデザインでも良い。器具は、限定されるものではないが、コバルトクロム合金(例えば、ＥＬＧＩＬＯＹ)、ステンレス鋼(３１６Ｌ)、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ(ニチノール)、タンタル、タンタル系合金、ニッケルチタン合金、白金、例えば白金イリジウム合金のような白金系合金、イリジウム、金、マグネシウム、チタン、チタン系合金、ジルコニウム系合金又はこれらの組み合わせのような、金属素材あるいは合金で構成することが可能である。また、生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作られた器具も本発明の実施の態様で使用することが可能である。
【００４１】
「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金の商標である。「ＭＰ３５Ｎ」はコバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」はコバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％及びモリブデン１０％からなる。
【実施例】
【００４２】
本発明の実施の態様はさらに以下の実施例により説明される。
【００４３】
実施例１
第１の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)残りは、ＤＭＡＣとエタノールとの溶媒混合物であって、ＤＭＡＣのエタノールに対する質量比は約７０：３０。
【００４４】
裸の１３ｍｍＴＥＴＲＡステント(ガイダント社から入手可能)の表面上にスプレーすることにより第１の塗料を塗布し、乾燥して下地層を形成した。ロードアイランド州イーストプロビデンスのＥＦＤ社製のＶＡＬＶＥＭＡＴＥ７０４０コントロールシステムを備え、０．０１４インチのファンノズルを備えたＥＦＤ７８０３スプレーバルブを有するスプレー塗装機を使用した。ファンノズルは約６０℃、フィード圧約０．２ａｔｍ(約３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１．３５ａｔｍ(約２０ｐｓｉ)に維持された。塗装パスあたり平均約１９マイクログラム(μｇ)が塗布され、平均で全約６２ｇの未乾燥被覆が塗設された。
【００４５】
下地層を約１４０℃で約１時間焼成して、ステント上の平均厚さ約０．６５μｍに相当する、約６１μｇの平均総固形分を有する層を生じた。「固形分」とは、揮発性有機化合物(例えば溶媒)が全て除去された後のステント上に堆積した乾燥残留物の量である。
【００４６】
第２の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ｃ)約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｄ)約０．７質量％のラパマイシンと、
(ｅ)残りは、溶媒ＤＭＡＣとエタノールとの混合物であって、ＤＭＡＣのエタノールに対する質量比は約７０：３０。
【００４７】
第２の塗料を乾燥した下地層上に塗布し、下地層に使用したものと同一のスプレー技術及び設備を用いて薬物−ポリマー層を形成した。約４９７μｇの未乾燥被覆を塗設し、約５０℃で約２時間焼成した。薬物−ポリマー層の平均総固形分は、ステント上の平均厚さ約５．３μｍに相当する、約４９４μｇであった。
【００４８】
第３の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ｇ)約２．０質量％のＰＶＤＦ−ＨＦＰと、
(ｈ)残りは、質量比２５:５０:２５のシクロヘキサノンとアセトンとＡＭＳ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲとの溶媒混合物。
【００４９】
第３の塗料を薬物−ポリマー層上に塗布し、下地層及び薬物−ポリマー層に使用したものと同一のスプレー技術及び設備を用いて上塗層を形成した。約４７５μｇの未乾燥被覆を塗設し、約５０℃で約２時間焼成した。上塗層の平均総固形分は、ステント上の平均厚さ約３．０８μｍに相当する、約４４９μｇであった。
【００５０】
上述した手順に従って得られた被覆の性質は表２に示すようにまとめられる。
【表２】
2006500102.tif 000004
【００５１】
実施例２
下地層及び薬物−ポリマー層を実施例１に記載のようにステント上に形成した。上塗塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)残りは、ＤＭＡＣとペンタンとの溶媒混合物であって、ＤＭＡＣのペンタンに対する質量比は約８０：２０。
【００５２】
上塗塗料を薬物−ポリマー層上に塗布し、下地層及び薬物−ポリマー層に使用したものと同一のスプレー技術及び設備を用いて上塗層を形成した。約３４８μｇの未乾燥被覆を塗設し、約５０℃で約２時間焼成した。上塗層の平均総固形分は、ステント上の平均厚さ約３．１６μｍに相当する、約２９５μｇであった。
【００５３】
実施例３
実施例１及び２に従って被覆されたステントについて溶媒抽出とそれに続くＨＰＬＣによる分析により、全薬物含有量を測定した。６のステントをそれぞれの群に使用した。薬物−ポリマー層の重量に基づき存在する薬物の平均量は理論量の約８０％であった。
【００５４】
また、ステントについて薬物放出を測定した。再度６のステントをそれぞれの群に使用した。ｉｎ  ｖｉｖｏの環境をシミュレートする為に、ステントを撹拌されるブタ血清中に約３７℃で約２４時間浸漬した。ステント上に残留する薬物を、同一の全薬物含有量測定を用いて測定した。ＰＶＤＦ−ＨＦＰ上塗を備えた３のステントは、平均約６．５％の薬物を放出し、遅い放出速度を示したことがわかった。ＥＶＡＬの２８５μｇ上塗膜層を備える同様のステントは、同一条件下で２４時間に平均約１４．７％のラパマイシンを放出した。この２群の比較結果を表３に与える。
【表３】
2006500102.tif 000005
【００５５】
実施例１のＰＶＤＦ−ＨＦＰ及び実施例２のＥＶＡＬの上塗厚さはそれぞれ３．０８及び３．１６μｍと近接している。表２に提示した結果からわかるように、ステント被覆のフルオロポリマー上塗層はＥＶＡＬ上塗層と比較して薬物放出速度において実質的な(５５％を超える)低減を与える。
【００５６】
実施例４
第１の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)ＥＶＡＬ１５質量％のＤＭＡＣ溶液約２．６７ｇと、
(ｂ)１７−β−エストラジオール約０．２０ｇと、
(ｃ)追加のＤＭＡＣ約１７．１３ｇ。
【００５７】
第１の塗料をステント上に塗装し、薬物−ポリマー層を形成した。約３２３μｇの未乾燥被覆を塗設した。薬物−ポリマー層の総固形分は、厚さ約３．３８μｍに相当する、約３１６μｇであった。
【００５８】
第２の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ｄ)ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ２８００が５質量％のアセトン溶液約６．０ｇと、
(ｅ)追加のアセトン約１．６５ｇと、
(ｆ)シクロヘキサノン約３．６７５ｇと、
(ｇ)ＡＭＳ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ約３．６７５ｇ。
【００５９】
第２の塗料を、０．０１４インチのファンノズルを備えたＥＦＤ７８０３スプレーバルブを使用してスプレーすることにより塗布して上塗層を形成し、その後乾燥した。ノズル温度は室温で、フィード圧約０．２ａｔｍ(３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１ａｔｍ(１５ｐｓｉ)であった。乾燥温度は室温であり、乾燥空気圧は約２．７ａｔｍ(４０ｐｓｉ)であった。塗装パスあたり平均約１５μｇが塗布され、平均で全約４６１ｇの未乾燥被覆が塗設された。この上塗を約５０℃で２時間焼成して、厚さ約３．０μｍに相当する、約４３９μｇの総固形分を有する層を生じた。
【００６０】
実施例５
実施例４に従って被覆された３のステントについて溶媒抽出とそれに続くＨＰＬＣによる分析により、全薬物含有量を測定した。薬物−ポリマー層の重量に基づく薬物存在率は９２±１．１％であった。また、３のステントについて薬物放出を測定した。ｉｎ  ｖｉｖｏの環境をシミュレートする為に、ステントを撹拌されるブタ血清中に約３７℃で約２４時間浸漬した。ステント上に残留する薬物を、同一の全薬物含有量測定を用いて測定した。３のステントは、平均約２．５％の薬物を放出し、遅い放出速度を示したことがわかった。ＥＶＡＬの３００μｇ上塗膜層を備える同様のステントは、同一条件下で２４時間に１００％の１７−β−エストラジオールを放出した。
【００６１】
実施例６
薬物−ポリマー層を、１７−β−エストラジオールをラパマイシンの代わりに用いたことを除いて実施例１に記載したように、ステント上に形成した。上塗塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ２８００が１０質量％のアセトン溶液約１．２ｇと、
(ｂ)追加のアセトン約１．８９ｇと、
(ｃ)シクロヘキサノン約５．９４ｇと、
(ｄ)ＡＭＳ  ＦＬＵＸ  ＲＥＭＯＶＥＲ約２．９７ｇ。
【００６２】
上塗塗料を、０．０１４インチのファンノズルを備えたＥＦＤ７８０３スプレーバルブを使用してスプレーすることにより塗布して上塗層を形成し、その後乾燥した。ノズル温度は室温で、フィード圧約０．２ａｔｍ(３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１ａｔｍ(１５ｐｓｉ)であった。乾燥温度は室温であり、乾燥空気圧は約２．７ａｔｍ(４０ｐｓｉ)であった。塗装パスあたり平均約５μｇが塗布され、平均で全約６０ｇの未乾燥被覆が塗設された。この上塗層を約５０℃で２時間焼成して、厚さ約０．３８μｍに相当する、約５５μｇの総固形分を生じた。
【００６３】
この実施例に従って被覆された３のステントについて薬物放出速度を試験した。ステントを、約１質量％のドデシル硫酸ナトリウムを含む燐酸緩衝生理食塩水溶液の入った個別の撹拌される容器に浸漬した。緩衝溶液はｐＨが約７．４で、３７℃に調節された。放出された１７−β−エストラジオールの量は、ＨＰＬＣにより測定される時間間隔で判断された。３のステントごとの時間の関数としての放出された薬物のパーセントを図１に示す。データは良い再現性を表している。最初の２０時間の間に薬物の小さなイニシャルバーストがあり、その後は放出速度はほぼ直線形である。
【００６４】
実施例７
第１の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)ＥＶＡＬ１０質量％のＤＭＡＣ溶液約１０ｇと、
(ｂ)エバロリムス約０．８ｇと、
(ｃ)追加のＤＭＡＣ約９．５６ｇと、
(ｄ)ペンタン約４．６４ｇ。
【００６５】
第１の塗料を、０．０１４インチのノズルチップ及び０．０２８インチの丸いエアキャップを備えたＥＦＤ７８０Ｓスプレーバルブを使用して裸の１８ｍｍｍｅｄｉｕｍ ＶＩＳＩＯＮステントにスプレーすることにより塗布して薬物−ポリマー層を形成し、その後乾燥した。ノズル温度は４５℃で、フィード圧約０．２ａｔｍ(３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１．３ａｔｍ(２０ｐｓｉ)であった。乾燥温度は８０℃であり、乾燥空気圧は約１．３ａｔｍ(２０ｐｓｉ)であった。塗装パスあたり平均約３０μｇが塗布され、平均で全約３３２ｇの未乾燥被覆が塗設された。この薬物−ポリマー層を約８０℃で２時間焼成して、厚さ約２．１μｍに相当する、約３０９μｇの総固形分を生じた。
【００６６】
第２の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)ＫＴＮＡＲ−ＦＬＥＸ１０質量％のアセトン溶液約４．０ｇと、
(ｂ)追加のアセトン約１．３ｇと、
(ｃ)シクロヘキサノン約９．８ｇと、
(ｄ)ＡＭＳ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ約４．９ｇ。
【００６７】
第２の塗料を、０．０１４インチのファンノズルチップ及び０．０１４インチのファンエアキャップを備えたＥＦＤ７８０３スプレーバルブを用いてスプレーすることにより塗布して上塗層を形成し、その後乾燥した。ノズル温度は室温で、フィード圧約０．２ａｔｍ(３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１ａｔｍ(１５ｐｓｉ)であった。乾燥温度は室温であり、乾燥空気圧は約１．３５ａｔｍ(２０ｐｓｉ)であった。塗装パスあたり平均約１０μｇが塗布された。１グループのステントについて、未乾燥上塗層の平均重量は１０５μｇであった。別のグループのステントについて、未乾燥上塗層の平均重量は１６４μｇであった。どちらの場合も上塗層を約８０℃で１時間焼成して、それぞれ平均乾燥上塗層厚さ約０．３９及び０．６５μｍに相当する、それぞれ約７９及び１３１μｇの総固形分を生じた。
【００６８】
それぞれのグループの３のステントについてｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出を測定した。ステントを緩衝溶液において３７℃で撹拌して、それぞれの溶液について薬物含有量をＨＰＬＣによって測定された時間間隔で測定した。３のステント(それぞれ３のステントが２グループ)について時間の関数として放出されたエバロリムスの分率を図２に示す。
【００６９】
図２において、曲線１〜３は０．６５μｍ厚ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ２８００上塗層を有するステントに対応する。曲線４〜６は０．３９μｍ厚ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ２８００上塗層を有するステントに対応する。曲線７〜９は上塗層を持たないステントに対応する。図２は上塗層を持たないステントと比較して、ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ２８００上塗層を有するステントは実質的にエバロリムスの放出速度を低減することを示している。ＫＹＮＡＲ−ＦＬＥＸ２８００上塗層の厚さの違いがエバロリムスの放出速度の制御の違いをもたらしている。
【００７０】
実施例８
長期の血管反応を評価する為に、研究を行い裸の金属(非被覆)ステントをＫＹＮＡＲ−Ｆｌｅｘ２８００で被覆されたステントと比較した。被覆及び非被覆ステントの両方をブタの冠血管系に２８日間植え込んだ。
【００７１】
被覆ステントを作成する為に、第１の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ａ)ＥＶＡＬの１０％ＤＭＡＣ溶液約６．０ｇと、
(ｂ)追加のＤＭＡＣ約６．１２ｇと
(ｃ)ペンタン約２．８８ｇ。
【００７２】
第１の塗料を実施例１において使用したものと同一のスプレー技術及び設備を用いてステント上に塗布し、下地層を形成した。約６６μｇの未乾燥被覆を塗設し、約１４０℃で１時間焼成した。乾燥下地層の総固形分は、平均厚さ約０．７μｍに相当する、約６５μｇであった。
【００７３】
第２の塗料は以下の成分を混合することにより調製した。
(ｄ)ＰＶＤＦ−ＨＦＰ６．３質量％のアセトン溶液約７．９４ｇと、
(ｅ)シクロヘキサノン約１２．２５ｇと、
(ｆ)ＡＭＳ ＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ約４．８１ｇ。
【００７４】
第２の塗料を、０．０１４インチのファンノズルチップ及び０．０１４インチのファンエアキャップを備えたＥＦＤ７８０３スプレーバルブを使用してスプレーすることにより塗布して上塗層を形成し、その後乾燥した。ノズル温度は室温で、フィード圧約０．２ａｔｍ(３ｐｓｉ)及び噴霧化圧約１ａｔｍ(１５ｐｓｉ)であった。乾燥温度は６０℃であり、乾燥空気圧は約１．３５ａｔｍ(２０ｐｓｉ)であった。塗装パスあたり平均約２０μｇが塗布された。パスの数は様々であった。上塗層を約６０℃で約２時間焼成した。１グループのステントについて、固形分の総量は、平均乾燥上塗層厚さ約１．４μｍに相当する２００μｇであった。別のグループのステントについて、固形分の総量は、平均乾燥上塗層厚さ約３．３μｍに相当する４８６μｇであった。上述のように被覆された両グループのステントは３．０ｘ１３ｍｍＴＥＴＲＡカテーテルに搭載され、電子線照射により殺菌された。
【００７５】
体重３０〜４０ｋｇのいずれかの性の非アテローム硬化症の健康な家畜ブタを使用した。７頭を、１頭あたり３のステントを植え込んで用いた。チクロピジン５００ｍｇ及びアスピリン３２５ｍｇを、ステント植え込みの一日前から始めて毎日投与した。冠血管は無作為であった。約３．３μｍの上塗層の厚さを有する９の被覆ステント、約１．４μｍの上塗層の厚さを有する６の被覆ステント、及び６の裸の金属ステント(コントロール)を使用した。対象ステント・動脈比１．１：１(ステントの直径が動脈の直径より約１０％大きかった)でステントを植え込んだ。
【００７６】
７頭のブタのうち、手術後４日で１頭が息絶えた。残りの動物は、手術後２８日の時点で、犠牲にされた。血管を外植し、１０％ホルマリン中で保存し、メタクリレート樹脂に埋め込み、ヘマトキシリン・エオジン色素で染色された。組織学的切断を行い顕微鏡写真を準備した。組織学スライドを図３(１．４μｍ厚ＰＶＤＦ−ＨＦＰ被覆を有するステント)、図４(３．３μｍ厚ＰＶＤＦ−ＨＦＰ被覆を有するステント)及び図５(コントロールの裸のステント)に示す。ヒストグラムの形態計測分析(顕微鏡検査)を、コンピュータ面積測定を用いて行った。血管損傷評価をR.S. Schwartz他, 冠状動脈損傷に対する再狭窄及び比例する新内膜：ブタモデルにおける結果(Restenosis and the Proportional Neointimal Response to Coronary Artery Injury: Results in a Porcine Model) Journal of American College of Cardiology, １９巻２６７〜２７４頁(１９９２年) に記載されているように行った。平均血管損傷評価、狭窄範囲パーセント(新内膜(neoinitima)の範囲と内弾性膜(inner elastic lamina)により囲まれた範囲との比)及びストラットを覆う新内膜の厚さ(ステントストラットを覆う組織の成長を反映する)を表３に示す。
【表４】
2006500102.tif 000006
【００７７】
ＰＶＤＦ−ＨＦＰ被覆ステントの２８日間ｉｎ ｖｉｖｏ植え込みはブタのモデルにおいて良く許容された。陰影欠損、管腔狭窄、動脈瘤又は血栓は血管造影及び形態測定分析では感知されなかった。全てのステントで、ストラットは血管壁に対し良好に並置された。ＰＶＤＦ−ＨＦＰ被覆ステントの平均形態測定狭窄パーセントは少なくとも裸のステンレス鋼のものと同等であり、冠血管ステント被覆としての使用に適したＰＶＤＦ−ＨＦＰポリマーの生体親和性を示している。
【００７８】
実施例９
第１の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ａ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)約０．０５質量％〜約１．０質量％の間、例えば約０．７質量％のアクチノマイシンＤ(ＡｃＤ)と、
(ｃ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００７９】
第１の塗料をステント上に塗布することが可能であり、随意の下地層を有し又は有さない、約４０μｇの総固形分を有する薬物−ポリマー層を形成する。
【００８０】
第２の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｄ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約１．５質量％のＰＶＤＦと、
(ｅ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８１】
第２の塗料を、例えばスプレー又は浸漬により、乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布することができ、上塗層を形成する。上塗層は、例えば総固形分重量約３０μｇを有しうる。
【００８２】
実施例１０
第１の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ａ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)約０．０５質量％〜約１．０質量％の間、例えば約０．７質量％のＡｃＤと、
(ｃ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８３】
第１の塗料をステント上に塗布して、随意の下地層を有し又は有さない、約４０μｇの総固形分を有する薬物−ポリマー層を形成することができる。
【００８４】
第２の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｄ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約１．５質量％のＰＶＤＦと、
(ｅ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８５】
第２の塗料を、例えばスプレー又は浸漬により、乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布して上塗層を形成することができる。上塗層は、例えば総固形分重量約３０μｇを有しうる。
【００８６】
第３の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｆ)約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｇ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８７】
第３の塗料を、乾燥した上塗層に塗布して仕上塗層を形成することができる。仕上塗層は、例えば、総固形分重量約３０μｇを有しうる。
【００８８】
実施例１１
第１の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ａ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)約０．０５質量％〜約１．０質量％の間、例えば約０．７質量％のＡｃＤと、
(ｃ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００８９】
第１の塗料をステント上に塗布して、随意の下地層を有し又は有さない、約４０μｇの総固形分を有する薬物−ポリマー層を形成することができる。
【００９０】
第２の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｄ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約１．７７質量％のＰＶＤＦ−ＨＦＰと、
(ｅ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約３．２３質量％のＥＶＡＬと、
(ｆ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００９１】
第２の塗料を、例えばスプレー又は浸漬により、乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布して上塗層を形成することができる。上塗層は、例えば総固形分重量約３０μｇを有しうる。
【００９２】
実施例１２
第１の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ａ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)約０．０５質量％〜約１．０質量％の間、例えば約０．７質量％のＡｃＤと、
(ｃ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００９３】
第１の塗料をステント上に塗布して、随意の下地層を有し又は有さない、約４０μｇの総固形分を有する薬物−ポリマー層を形成することができる。
【００９４】
第２の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｄ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．９９質量％のＰＶＤＦと、
(ｅ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約１．５８質量％のＥＶＡＬと、
(ｆ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００９５】
第２の塗料を、例えばスプレー又は浸漬により、乾燥した薬物−ポリマー層上に塗布して上塗層を形成することができる。上塗層は、例えば総固形分重量約３０μｇを有しうる。
【００９６】
実施例１３
第１の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ａ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＶＡＬと、
(ｂ)約０．０５質量％〜約１．０質量％の間、例えば約０．７質量％のＡｃＤと、
(ｃ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００９７】
第１の塗料をステント上に塗布して、随意の下地層を有し又は有さない、約４０μｇの総固形分を有する薬物−ポリマー層を形成することができる。ＰＴＦＥのようなポリマーに基づく膜をポリ(テトラフルオロエチレン)の化学気相蒸着により薬物−ポリマー層の上に形成することができる。化学気相蒸着法は当業者に公知である。膜を約０．０５μｍ〜約０．２５μｍの間、例えば約０．１μｍ、の厚さを有しうる。
【００９８】
第２の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｄ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約１．５質量％のＰＶＤＦと、
(ｅ)残りは、ＤＭＡＣ溶媒。
【００９９】
上述したように化学気相蒸着法によって作成した膜の上に、第２の塗料を、例えばスプレー又は浸漬により塗布して上塗層を形成することができる。上塗層は、例えば総固形分重量約３０μｇを有しうる。
【０１００】
実施例１４
第１の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ａ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ５５Ｄと、
(ｂ)残りは、ＤＭＡＣとＦＬＵＸＲＥＭＯＶＥＲ ＡＭＳとの、ＤＭＡＣのＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ ＡＭＳに対する質量比５０：５０の溶媒混合物。
【０１０１】
ＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ５５ＤはＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ系のポリマーの１であり、カルビノール末端シロキサン含有ソフトセグメントに基づく芳香族ポリウレタンである。
【０１０２】
第１の塗料を１３ｍｍ ＴＥＴＲＡステント上にスプレーして塗布し、乾燥して下地層を形成することができる。塗装パスあたり平均９〜１２μｇを塗布し平均で全約５０μｇの未乾燥被覆を塗設できる。第１の塗料を約１００℃で約１時間焼成し、下地層を生じることができる。
【０１０３】
第２の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｃ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ５５Ｄと、
(ｄ)約０．１質量〜約２．０質量％の間、例えば０．７質量％のエバロリムスと、
(ｅ)残りは、ＤＭＡＣとＦＬＵＸＲＥＭＯＶＥＲ ＡＭＳとの、ＤＭＡＣのＦＬＵＸ ＲＥＭＯＶＥＲ ＡＭＳに対する質量比５０：５０の溶媒混合物。
【０１０４】
第２の塗料を乾燥した下地層の上に塗布し、乾燥して薬物−ポリマー層を形成する。第２の塗料の塗装方法は、第１の塗料と同一であり得る。塗装パスあたり平均１４〜２４μｇを塗布することができる。第２の塗料を塗布した後、約６０℃で約２時間焼成し、例えば約２９４〜３１１μｇの乾燥した薬物−ポリマー層を生じることができる。
【０１０５】
第３の塗料を以下の成分を混合することによって調製することができる。
(ｆ)約０．１質量％〜約１５質量％の間、例えば約２．０質量％のＰＶＤＦ−ＨＦＰと、
(ｇ)残りは、ＤＭＡＣとアセトンとの、ＤＭＡＣのアセトンに対する質量比５０：５０の溶媒混合物。
【０１０６】
第３の塗料を乾燥した薬物−ポリマー層の上に、例えばスプレー又は浸漬によって塗布し、上塗層を形成する。塗装パスあたり平均１６〜１９μｇを塗布することができる。第３の塗料を塗布した後、約６０℃で約２時間焼成し、例えば約２７５〜３００μｇの乾燥した上塗層を生じることができる。
【０１０７】
本発明の特定の実施の態様を示し説明したが、本発明のより広い側面において本発明から逸脱せずに変更及び修正をなし得るのは当業者には明らかであろう。それゆえ、添付した請求項は、本発明の真の精神及び範囲内にあるような全ての変更及び修正を、それらの範囲の中に包含するべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】図１は本発明のいくつかの実施の態様に従って製造された被覆による薬物放出の結果を説明している。
【図２】図２は本発明のいくつかの実施の態様に従って製造された被覆による薬物放出の結果を説明している。
【図３】図３は本発明のいくつかの実施の態様に従って製造された被覆の生体親和性の研究の結果を示す組織学スライドである。
【図４】図４は本発明のいくつかの実施の態様に従って製造された被覆の生体親和性の研究の結果を示す組織学スライドである。
【図５】図５は本発明のいくつかの実施の態様に従って製造された被覆の生体親和性の研究の結果を示す組織学スライドである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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