(57)【要約】本発明により、式（Ｉ）の化合物：【化１】2006514626.tif 000017［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は基（ＩＡ）：【化２】2006514626.tif 000018から選択され、環Ａは置換ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり、他の置換基は明細書に定義されたとおりである］、およびグルコキナーゼを通して媒介される疾患または医学的状態の治療または予防における使用が提供される。
2006514626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006514626.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）：
【化２】
2006514626.tif 000013
から選択され、
Ｒ１またはＲ２の他方は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択され；ここでこのＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素原子はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；
環Ａは、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり；ここで前記ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルは、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択され；ここでＲ３およびＲ４は、独立に、Ｒ７から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素原子はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロ、カルボキシおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ７は、独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびカルボシクリリデニルから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ７は、独立に、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素原子はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択される］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の一方が基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方が、Ｃ１−４アルコキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２が、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
基（ＩＡ）の環Ａがカルボキシにより置換されており、Ｃ１−４アルコキシがＲ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が１以上のＲ８により置換されていてもよいカルボシクリルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４の一方が水素であり、他方がＣ１−４アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン；
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−キノリン；
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシピリド−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン；
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシピリド−２−イル）カルバモイル］−キノリン；
２−［Ｎ−（５−カルボキシピリド−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メチルベンジルオキシ）−キノリン；および
２−（１−メチルプロポキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−キノリン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグ。
【請求項７】
医薬的に許容な希釈剤または担体とともに、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、そのプロドラッグもしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＧＬＫを通して媒介される疾患の処置のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
工程１）：式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の酸：
【化３】
2006514626.tif 000014
またはその活性化誘導体と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化４】
2006514626.tif 000015
を反応させること；または
工程２）：Ｒ６がカルボキシの式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化５】
2006514626.tif 000016
［式中、ＲＸＣ（Ｏ）Ｏ−はエステル基である］
を脱保護すること；
を含み、およびその後必要または所望であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；および／または
ｉｉｉ）その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグを形成すること
を含んでもよい、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグの製造方法。
【請求項１０】
請求項９に定義された式（ＩＩＩａ）の化合物または式（ＩＩＩｂ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌におけるグルコースの閾値（ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）を低下させる、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）を通して媒介される疾患または医学的状態の治療または予防において有用な化学化合物に関する。さらに、当該化合物は、肝臓のグルコースの取り込みを増加させることにより血糖を低下させると予想される。そのような化合物は、２型糖尿病および肥満の処置に利用されうる。当該発明はまた、当該化合物の調製、当該化合物を含む医薬組成物、および上述の状態における当該化合物の使用にも関連する。
【０００２】
膵臓のβ細胞および肝臓の実質細胞において、原形質膜の主なグルコース輸送体はＧＬＵＴ２である。生理的なグルコース濃度においては、膜を通してＧＬＵＴ２がグルコースを輸送する速度は、これらの細胞においてグルコースを取り込む全体の速度の律速ではない。グルコースの取り込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）により触媒される、グルコースのグルコース−６−ホスフェート（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度により制限される［１］。ＧＬＫはグルコースに対して高いＫｍ（６〜１０ｍＭ）を有し、Ｇ−６−Ｐの生理的濃度によっては阻害されない［１］。ＧＬＫの発現はいくつかの組織または細胞、とりわけ膵臓β−細胞および肝臓細胞（肝細胞、ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ）に限定されている［１］。これらの細胞において、ＧＬＫ活性はグルコースの利用の律速であり、その結果グルコース誘導性インスリン分泌および肝臓のグリコーゲン合成の程度を制御する。これらの工程は、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要であり、糖尿病ではその両方が機能不全となる［２］。
【０００３】
若年者の成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）という糖尿病の１つのサブタイプにおいては、糖尿病は機能変異によるＧＬＫの損失により生じる［３，４］。ＭＯＤＹ−２の患者における高血糖は、膵臓および肝臓におけるグルコースの利用の障害に由来する［５］。ＭＯＤＹ−２の患者の膵臓におけるグルコース利用の障害は、グルコース誘導性インスリン分泌についての閾値の上昇を引き起こす。逆に、まれに起こるＧＬＫを活性化する変異はこの閾値を減少させ、家族性のインスリン過剰を引き起こす［６、７］。ＭＯＤＹ−２の糖尿病において観察されるＧＬＫ活性の減少に加えて、２型糖尿病においては肝臓のグルコキナーゼ活性もまた減少する［８］。重要なことには、全体のまたは肝臓選択的なＧＬＫの過剰発現により、この疾患の食事的および遺伝的モデルの両方において、糖尿病の表現型の進展が妨げられるか元に戻る［９〜１２］。さらに、フルクトースによる２型糖尿病の急性の処置により、肝臓のグルコース利用が刺激され、グルコース耐性が改善する［１３］。この効果は、以下に記載する機作により、肝細胞における細胞質のＧＬＫ活性のフルクトース誘導性の増加を通じて媒介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝臓のＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）が関与して阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰと結合するフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）により安定化され、フルコトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）によるこの糖リン酸の置換により不安定化される。Ｆ１Ｐは、食餌由来のフルクトースのフルクトキナーゼが関与するリン酸化により発生する。それ故に、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の完全性および肝臓のＧＬＫ活性は、栄養に依存した様式で調整される。なぜなら、Ｆ６Ｐは吸収後の状態（ｐｏｓｔ−ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）において上昇するのに対し、Ｆ１Ｐは食後状態において優位となるからである。肝細胞とは異なり、膵臓β−細胞ではＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫが発現する。従って、β−細胞のＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの可用性によってのみ調節される。小分子は、直接的にかまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体の不安定化を通してＧＬＫを活性化しうる。前者に分類される化合物は、肝臓および膵臓の両方においてグルコースの利用を活性化すると考えられているのに対し、後者は肝臓においてのみ作用すると考えられている。しかし、いずれかの特質を有する化合物は２型糖尿病の処置において治療上有益であると考えられる。なぜなら、この疾患は双方の組織におけるグルコースの利用の欠失により特徴づけられるからである。
【０００５】
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギーバランスの調節および食物の取り込みの制御において重要な脳の領域である、視床下部の神経細胞において発現する［１４〜１８］。これらの神経細胞は、食欲刺激および食欲抑制の神経ペプチドを発現することが示されており［１５、１９、２０］、周囲のグルコース濃度により阻害または活性化される視床下部内のグルコース知覚（ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｎｓｉｎｇ）神経細胞であると推定されている［１７、１９、２１、２２］。グルコースレベルの変化を知覚するこれらの神経細胞の能力は、遺伝子的および実験的に誘導した種々の肥満モデルにおいて不完全である［２３〜２８］。グルコキナーゼの競争的阻害剤であるグルコース誘導体の脳室内（ｉｃｖ）注入により、痩せたラットにおいて食物の摂取が活性化される［２９、３０］。これに対して、グルコースのｉｃｖ注入は摂食を抑制する［３１］。従って、ＧＬＫの小分子活性化剤は、ＧＬＫの中枢的な効果を介して、食物摂取および体重増加を減少させうる。従って、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満を含む摂食障害の処置において治療的に有用でありうる。２型糖尿病の処置に関して、視床下部の効果は、グルコースのホメオスタシスの正常化における肝臓および／または膵臓で作用する同種の化合物の効果に対して相加的または相乗的であろう。従って、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的な「ディアベシティー（ｄｉａｂｅｓｉｔｙ））」ターゲット（糖尿病および肥満の両方において有益である）として表現されうる。
【０００６】
ＷＯ００／５８２９３およびＷＯ０１／４４２１６（Ｒｏｃｈｅ）において、一連のベンジルカルバモイル化合物がグルコキナーゼ阻害剤として記載されている。当該化合物がＧＬＫを活性化する機作は、順番に光学的に測定される（詳細は以下に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを参照のこと）ＮＡＤＨ生産と結びつくＧＬＫ活性についてのアッセイにおいて当該化合物の直接的効果を測定することにより評価される。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接的に活性化しうるかまたは、ＧＨＬＫＲＰのＧＬＫとの相互作用を阻害することによりＧＬＫを活性化しうる。本発明の多くの化合物は、既知のＧＬＫ活性化剤と比較して好まし選択性を示しうる。
【０００７】
国際出願番号：ＷＯ０３／０００２６７には、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）酵素の活性化剤であるベンゾイルアミノピリジルカルボン酸が記載され、国際出願番号ＷＯ０３／０１５７７４には、グルコキナーゼ活性化剤として一群のベンゾイルアミノヘテロ環化合物が記載され、国際出願番号ＷＯ０３／０００２６２には、グルコキナーゼ活性化剤として一群のビニルフェニル誘導体が記載されている。
【０００８】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2006514626.tif 000003
【００１０】
［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）：
【００１１】
【化２】
2006514626.tif 000004
【００１２】
から選択され、
Ｒ１またはＲ２の他方は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択され；ここでこのＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素原子はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；
環Ａは、ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり；ここで前記ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルは、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシおよびヘテロシクリルオキシから選択され；ここでＲ３およびＲ４は、独立に、Ｒ７から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素原子はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ６は、ハロ、カルボキシおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５およびＲ７は、独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびカルボシクリリデニルから選択され；ここで、Ｒ５およびＲ７は、独立に、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく；ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素原子はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノから選択される］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグが提供される。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内の塩を形成しうる。医薬的に許容な塩が好ましいが、その他の塩も、例えば化合物の単離または精製において有用であり得る。
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを、好ましくはクロロ、ブロモ、およびフルオロを、最も好ましくはフルオロを含む。
【００１４】
本明細書において、用語「アルキル」は直鎖および分子鎖アルキル基の両方を含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル」および「Ｃ１−４アルキル」はプロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。
【００１５】
「カルボシクリル」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１２原子を含む単環またはビシクロ環式の炭素環を意味し；ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられ得る。好ましくは「カルボシクリル」は、５もしくは６原子を含む単環式環、または９もしくは１０原子を含むビシクロ環式環である。「カルボシクリル」の好適な意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。好ましくは「カルボシクリル」はシクロヘキシルまたはフェニル、最も好ましくはフェニルである。
【００１６】
「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に飽和または不飽和の、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含む単環またはビシクロ環式環を意味し；ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、ヘテロ環式環内の硫黄原子はＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよい。ヘテロシクリル環は、特に特定がなければ、窒素を介した連結が４級窒素を生じさせない限りにおいて、炭素または窒素で連結しうる。好ましくは「ヘテロシクリル」は、各環が５または６原子を含みそのうちの１〜３原子が窒素、硫黄または酸素であり、特に特定がなければ炭素または窒素で連結しうる、飽和、部分的に飽和または不飽和の単環またはビシクロ環式環であり、ここで、−ＣＨ２−基は場合によっては−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられてもよく、ヘテロ環式環内の硫黄原子はＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および好適な意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンズオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノイル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。好ましくは「ヘテロシクリル」は、例えばイソキサゾリル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、チエニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、インドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリジルなどの、５または６員環系を有する単環ヘテロ環式環を意味する。５／６および６／６ビシクロ環系の好ましい例には、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリミドイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、シンノリニルおよびナフチリジニルが含まれる。
【００１７】
Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；Ｃ１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれ；Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノおよびイソプロピルアミノが含まれ；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノが含まれ；カルボシクリリデニルの例は、シクロペンチリデニルおよび２，４−シクロヘキサジエン−１−イリデニルである。
【００１８】
以下に定義される式（Ｉ）の化合物の一部が１以上の不斉炭素原子に起因して光学活性体またはラセミ体として存在しうる限りにおいては、本発明はその定義の中に、ＧＬＫを直接活性化するかまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する性質を有する任意の当該光学活性体またはラセミ体を含むと理解される。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的技術、例えば光学活性な出発物質からの合成により、またはラセミ体の分割によりにより行われうる。特定の化合物は互変異性体として存在しうるものであり、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物の任意のおよびすべての互変異性体にも本発明は関すると理解される。
【００１９】
式（Ｉ）の好適な化合物は以下の１以上が適用される化合物である。当該意義は、既述または後述の任意の定義、クレームまたは実施態様と共に、必要に応じて用いられ得る。
Ｒ１は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択される。
【００２０】
Ｒ２は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択される。
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｃ１−４アルコキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよい。
【００２１】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｃ１−４アルコキシから選択され；ここで、この環Ａはカルボキシにより置換されていてもよく、当該Ｃ１−４アルコキシはＲ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｃ１−４アルコキシ、カルボシクリルオキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５は、ハロ、カルボシクリルまたはカルボシクリリデニルから選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ８はハロおよびメチルから選択される。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、Ｃ１−４アルコキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５はカルボシクリルから選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ８はハロおよびメチルから選択される。
【００２４】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、メトキシ、エトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、フェノキシ、ベンゾシクロペンチルオキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５は、フルオロ、フェニルまたはシクロペンチリデニルから選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ８はクロロおよびメチルから選択される。
【００２５】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、メトキシおよびｓｅｃ−ブトキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５はフェニルから選択され；ここでＲ５は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ８はクロロおよびメチルから選択される。
【００２６】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、２−クロロベンジルオキシ、２−メチルベンジルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、シクロペンチリデニルメトキシ、１−シクロペンチリデニルエトキシ、フェノキシ、ベンゾシクロペント−１−イルオキシおよび２−フェニル−２，２−ジフルオロエトキシから選択される。
【００２７】
Ｒ１およびＲ２の一方は、基（ＩＡ）（前述のとおり）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、２−クロロベンジルオキシ、２−メチルベンジルオキシ、およびｓｅｃ−ブトキシから選択される。
【００２８】
環Ａは、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよいピリジン−２−イルである。
環Ａは、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよいチアゾール−２−イルである。
【００２９】
環Ａはピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり；ここで当該ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルは、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ６はカルボキシである。
【００３０】
環Ａは、チアゾール−２−イル、５−カルボキシチアゾール−２−イル、ピリジン−２−イルまたは５−カルボキシピリジン−２−イルである。
環Ａは５−カルボキシチアゾール−２−イルまたは５−カルボキシピリジン−２−イルである。
【００３１】
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびカルボシクリルオキシから選択され；ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｒ７から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここでＲ７は、ハロ、カルボシクリルおよびカルボシクリリデニルである。
【００３２】
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は、水素またはＣ１−４アルキルから選択される。
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、フェノキシおよびベンゾシクロペンチルオキシから選択され；ここでＲ３およびＲ４は、独立に、Ｒ７から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく；ここで、Ｒ７は、フルオロ、フェニルおよびシクロペンチリデニルである。
【００３３】
Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素である。
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、メチル、シクロペンチリデニルメトキシ、１−シクロペンチリデニルエトキシ、フェノキシ、ベンゾシクロペント−１−イルオキシおよび２−フェニル−２，２−ジフルオロエトキシから選択される。
【００３４】
Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４は水素である。
Ｒ５はカルボシクリルであり、ここでＲ５は１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよい。
【００３５】
Ｒ５はフェニルであり、ここでＲ５は、１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ８はハロおよびメチルから選択される。
Ｒ６はカルボキシである。
【００３６】
Ｒ８はハロまたはＣ１−４アルキルである。
Ｒ８はＣ１−４アルキルまたはクロロである。
Ｒ８はメチルまたはクロロである。
【００３７】
従って本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（前述のとおり）
［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は基（ＩＡ）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方はＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、このＲ１またはＲ２は、Ｒ５から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ５はカルボシクリルから選択され；ここでＲ５は１以上のＲ８により炭素上を置換されていてもよく、ここでＲ８はハロおよびメチルから選択され；および
環Ａはピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルであり；ここで当該ピリジン−２−イルまたはチアゾール−２−イルは、Ｒ６から選択される１以上の基により炭素上を置換されていてもよく、ここで
Ｒ６はカルボキシであり；および
Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は水素またはＣ１−４アルキルから選択される］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグが提供される。
【００３８】
従って本発明のさらなる側面において、式（Ｉ）（前述のとおり）
［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は基（ＩＡ）から選択され、Ｒ１またはＲ２の他方は、２−クロロベンジルオキシ、２−メチルベンジルオキシおよびｓｅｃ−ブトキシから選択され；および
環Ａは５−カルボキシチアゾール−２−イルまたは５−カルボキシピリジン−２−イルであり；および
Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４は水素である］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグが提供される。
【００３９】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物には：
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン；
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−キノリン；
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシピリド−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン；
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシピリド−２−イル）カルバモイル］−キノリン；
２−［Ｎ−（５−カルボキシピリド−２−イル）カルバモイル］−４−（２−メチルベンジルオキシ）−キノリン；および
２−（１−メチルプロポキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−キノリン；
またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグが含まれる。
【００４０】
本発明の化合物はプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグは、生物的前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒ）、または本発明の化合物を生成する生体内で分解性の医薬的に許容な化合物である（例えば本発明の化合物のエステルまたはアミド、特にインビボで加水分解性のエステル）。プロドラッグの種々の形態は当該技術分野において既知である。プロドラッグ誘導体の例として：
ａ）  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４２巻、第３０９−３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ）  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ編；  
ｃ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、第５章”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、第１１３−１９１頁（１９９１年）；
ｄ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１−３８頁（１９９２年）；
ｅ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；および
ｆ）  Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）
を参照されたい。上記の文献の内容は参照されることにより本明細書に援用される。
【００４１】
プロドラッグの例は以下の通りである。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、元の酸またはアルコールを生成する、ヒトまたは動物の生体内で加水分解性の医薬的に許容なエステルである。カルボキシ基について好適な医薬的に許容なエステルには、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル）；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００４２】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルには、リン酸エステルなどの無機エステル（ホスホルアミドの環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキルエステル、およびインビボでの加水分解の結果として分解して元の水酸基（複数であってもよい）を生成する関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関してインビボで加水分解性のエステルを形成する基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【００４３】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容な塩は、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸など）との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾキサジノン誘導体の好適な医薬的に許容な塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理的に許容なカチオンを生じさせる有機塩基の塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００４４】
本発明のさらなる特徴は、前述の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物、もしくはそのプロドラッグを、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に含む医薬組成物である。
【００４５】
本発明の別の側面によれば、医薬として有用な前述の式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらに本発明によれば、ＧＬＫにより媒介される疾患、特に２型糖尿病の処置のための医薬の製造における使用のための式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４６】
当該化合物は、この手段における使用のための医薬組成物として適切に製剤される。
本発明の別の側面によれば、ＧＬＫにより媒介される疾患、特に糖尿病を処置するための方法であって、当該処置を必要とする哺乳類に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグを投与することによる前記方法が提供される。
【００４７】
本発明の化合物または組成物により処置されうる具体的な疾患には、低血糖症の深刻なリスク（および１型を処置する可能性）を伴わない２型糖尿病における血糖値の低下、異常脂質血症、肥満、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、耐糖能異常が含まれる。
【００４８】
既述のとおり、かくしてＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、潜在的な「ディアベシティー（ｄｉａｂｅｓｉｔｙ）」ターゲット（糖尿病および肥満の両方において有益である）として記述されうる。従って、本発明の別の側面によれば、糖尿病および肥満の複合的な治療または予防に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００４９】
本発明の別の側面によれば、肥満の治療または予防に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグの使用が提供される。
【００５０】
本発明のさらなる側面によれば、糖尿病および肥満の複合的処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグを、当該処置を必要とする哺乳類に投与することによる前記方法が提供される。
【００５１】
本発明のさらなる側面によれば、肥満の処置方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはそのプロドラッグを、当該処置を必要とする哺乳類に投与することによる前記方法が提供される。
【００５２】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、乳剤、分散性粉剤または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液として）、吸引による投与（微粉体または液体エアロゾルとして）、吸入による投与（例えば、微粉体として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための無菌水性もしくは油性溶液、または直腸内投与のための坐剤として）に適した形態であってもよい。
【００５３】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知である、慣用の医薬用の賦形剤を使用し、慣用の手法により得ることができる。従って、経口使用を意図した組成物は、例えば１以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含みうる。
【００５４】
錠剤の製剤のために好適な医薬的に許容な賦形剤には、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤、例えばコーンスターチ、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの顆粒化剤および崩壊剤；例えばデンプンなどの結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；例えばエチルもしくはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；および例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤などが含まれる。錠剤の製剤は被覆されなくても、またはその崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収の加減、またはその安定性および／または外観の改善のために被覆されてもよく、その場合には当該技術分野で周知である慣用のコーティング剤および手法が使用される。
【００５５】
経口使用のための組成物は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと活性成分が中で混合されたハードゼラチンカプセル、または水もしくはピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイルと活性成分が中で混合されたソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００５６】
水性懸濁液は一般に、１以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンまたは脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、または脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート））と共に、微粉末形態の活性成分を含む。水性懸濁液は、１以上の保存剤（例えば、エチルもしくはプロピル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）もまた含まれうる。
【００５７】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱油（例えば液体パラフィン）中に活性成分を懸濁させることにより製剤されうる。油性懸濁液はまた、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤も含みうる。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤および着香剤が添加されうる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存されうる。
【００５８】
水を添加することによる水性懸濁液を調製に好適な分散性の粉剤および顆粒は一般に、分散剤、湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と共に活性成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に述べたものにより例示される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤もまた存在しうる。
【００５９】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油層はオリーブ油、ラッカセイ油などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱油またはそれらいずれかの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然素材のゴム、大豆などの天然素材のリン脂質、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレート）およびエチレンオキシドと当該部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレート）であり得る。乳剤はまた、甘味剤、着香剤および保存剤を含みうる。
【００６０】
シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤されうるものであり、緩和剤、保存剤、着香剤および／または着色剤もまた含みうる。
【００６１】
医薬組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってよく、当該懸濁液は、上述の１以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の方法により製剤されうる。無菌の注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容な希釈剤または溶媒中の無菌注射剤溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタノール中の溶液であってもよい。
【００６２】
吸入による投与のための組成物は、細かく分割した固体または液滴のいずれかを含むエアロゾルとして活性成分を施薬させるようにした慣用の加圧のエアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフルオロ化炭化水素または炭化水素などの慣用のエアロゾルの高圧ガスは使用されうるものであり、エアロゾル装置は、活性成分の定量を施薬するよう都合よく用意される。
【００６３】
製剤についてのさらなる情報のために、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻、第２５．２章を参照されたい。
【００６４】
単位剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置対象および具体的な投与経路に依存して必然的に変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図される製剤は、一般的には、全組成物の重量の約５〜約９８％に変動しうる適切かつ便宜的な量の賦形剤と混合された、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性薬剤を含むであろう。投薬の単位形態は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むであろう。投与経路および投薬計画についてのさらなる情報のために、読者はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０年の第５巻、第２５．３章を参照されたい。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の治療または予防目的のための薬量の規模は、状態の性質および重篤度、動物または患者の年齢および性別および投与経路により、周知の医学原理に従って当然に変化するであろう。
【００６６】
治療または予防目的のための式（Ｉ）の化合物の使用において、必要であれば分割した薬量で投与して、例えば体重１ｋｇに付き０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲の日薬量となるように投与されるであろう。非経口的経路が使用される場合、一般により低い薬量が投与されるであろう。従って、例えば静脈内投与のためには、体重１ｋｇに付き０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の薬量が使用されるであろう。同様に、吸入による投与のためには、体重１ｋｇに付き０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲の薬量が使用されるであろう。しかしながら、経口投与が好ましい。
【００６７】
本明細書に記載されるＧＬＫ活性の上昇は単一の治療に適用されうるものであり、または本発明の主題に加えて、１以上の他の物質および／または処置を含みうる。当該組み合わせ処置は、処置の各々の成分の同時の、連続のまたは別々の投与により達成されうる。同時処置は単一の錠剤または別々の錠剤においてなされうる。例えば糖尿病の処置において、化学療法は以下の主な処置の種類を含みうる：
１）インスリンおよびインスリン類縁体；
２）スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）および食後血糖調節薬（ｐｒａｎｄｉａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ、例えば、レパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進剤；
３）ＰＰＡＲｇアゴニストを含むインスリン抵抗性改善剤（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）；
４）肝臓のグルコース分泌量の抑制剤（例えば、メトホルミン）；
５）腸からのグルコース吸収抑制を意図した薬剤（例えば、アカルボース）；
６）長期の高血糖症の合併症の処置を意図した薬剤；
７）抗肥満剤（例えば、シブトラミンおよびオリスタット）；
８）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチンなどのスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、ジェムフィブロジルなどのフィブラート）；胆汁酸抑制薬（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類縁体（ナイアシンおよび徐放型製剤）などの抗異常脂質血症剤；
９）βブロッカー（例えば、アテノロール、インデラール）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（ニフェジピン）；アンジオテンシンレセプターアンタゴニスト（例えば、カンデサルタン）；αアンタゴニストおよび利尿剤（例えば、フロセミド、ベンズチアジド）；などの血圧降下剤；
１０）抗血栓剤；フィブリン溶解および抗血小板剤の活性化剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例えば、アスピリン、クロピドグレル）；抗血液凝固剤（ヘパリンおよび低分子量類縁体、ヒルジン）およびワルファリンなどの、止血調節剤；および
１１）非ステロイド抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド抗炎症薬（例えば、コルチゾン）などの抗炎症剤。
【００６８】
本発明の別の側面によれば、以下に記載する実施例において最終生成物として製造される個々の化合物、およびその塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグが提供される。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物またはそのプロドラッグの調製方法を提供し、当該方法は（ここで可変基は、特に特定がなければ、式（Ｉ）において定義されたとおりである）：
工程１）：式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の酸：
【００６９】
【化３】
2006514626.tif 000005
【００７０】
またはその活性化誘導体と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００７１】
【化４】
2006514626.tif 000006
【００７２】
を反応させること；または
工程２）：Ｒ６がカルボキシの式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【００７３】
【化５】
2006514626.tif 000007
【００７４】
［式中、ＲＸＣ（Ｏ）Ｏ−はエステル基である］
を脱保護すること；
および、その後必要または所望であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）その塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグを形成すること
を含む。
【００７５】
好適な活性化酸誘導体には、酸ハライド（例えば、酸クロリド）および活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。これらの種類の化合物とアミンの反応は、当該技術分野において周知である。
【００７６】
基ＲＸＯＣ（Ｏ）−はエステルである。ＲＸについての好適な意義は、Ｃ１−６アルキルおよびベンジル、特にメチルおよびエチルである。
上記の反応は標準的な条件下で行われうる。上記の中間体は購入により入手可能であるか、当該技術分野において既知であるか、または既知の方法により調製されうる。
【００７７】
本明細書に記載された中間体のいくつかは新規であり、従って、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物は本発明のさらなる特徴として提供される。
【００７８】
製造工程において、保護基を使用することは有益となりうる。保護基は、文献に記載されているか、または問題の保護基の除去に適切であると当業者である化学者に知られている、任意の簡便な方法により除去されうるものであり、当該方法は、分子内のその他の基への障害を最小限にして保護基の除去を達成するように選択される。
【００７９】
保護基の具体例は以下に示すが、ここで簡便のために、「低級」は好ましくは１〜４の炭素原子が適用される基を意味する。これらの例が網羅的でないことは了解されるであろう。保護基の除去のための方法の具体例が以下に示される場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的に言及されない保護基の使用および脱保護の方法は、もちろん本発明の範囲内である。
【００８０】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくはアラリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）アルコールまたはエステル形成性のシラノール（前記アルコールまたはシラノールは好ましくは１〜２０の炭素原子を含む）の残基であり得る。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１２アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；およびＣ２−６アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【００８１】
カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法には、例えば、酸−、金属−または酵素的−触媒による加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル基）；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル基）が含まれる。
【００８２】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル）、およびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【００８３】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適切な方法には、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素的な触媒による加水分解、またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光学的、またはシリル基についてはフッ化物イオンによるものが含まれる。
【００８４】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルク−１−エニル（例えば、アリル、ブト−１−エニルおよび置換ビニル（例えば、２−フェニルビニル））が含まれる。
【００８５】
アラルコキシメチル基は、アミド基を適切なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによりアミド基に導入され、触媒的水素化により除去されうる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、適切なクロリドとアミド基を反応させることにより導入され、酸、またはシリル含有基の場合はフルオリドイオンにより除去されうる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、簡便に、適切なハライドによるアリール化またはアルキル化により導入され、硝酸セリウムアンモニウムによる酸化により除去される。最後に、アルク−１−エニル基は適切なアルデヒドとアミドを反応させることにより導入され、酸により除去されうる。
【００８６】
生物学的試験
式（Ｉ）の化合物の生物学的効果は、以下の方法により試験されうる。
（１）ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることにより測定されうる。生成物形成速度は、Ｇ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ、ＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系についてのアッセイおよび３４０ｎｍでの光学濃度の増加を測定することを組み合わせることにより決定されうる（Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙら、１９９３）。
【００８７】
（２）ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの結合相互作用の測定のためのＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイ。この方法は、ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ間の相互作用を調節することによりＧＬＫを調節する化合物を同定するために使用されうる。ＧＬＫＲＰおよびＧＬＫを阻害濃度のＦ−６−Ｐと、場合によっては試験化合物の存在下、インキュベートし、ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ間の相互作用の程度を測定する。Ｆ−６−Ｐを置換するか他の何らかの方法でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を弱める化合物は、形成するＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ錯体の量の減少により検出されるであろう。Ｆ−６−Ｐの結合を促進するか他の何らかの方法でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を強める化合物は、形成するＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ錯体の量の増加により検出されるであろう。そのような結合アッセイの具体例を以下に記載する。
【００８８】
ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイ
本発明の化合物は、以下に記載するＧＬＫ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイにおいて試験した場合に、１０μｍ未満の活性を有することを確認した。
【００８９】
ＷＯ０１／２０３２７（その内容は参照することにより本明細書に援用される）に記載されているとおり、組み替えヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰを「混合および測定」による９６ウェルＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）の開発に使用した。ＧＬＫ（ビオチン化された）およびＧＬＫＲＰを、阻害濃度の放射能標識化した［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｕｓｔｏｍ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＴＲＱ８６８９）の存在下、ストレプトアビジン連結ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共にインキュベートし、シグナル化した。Ｆ−６−Ｐを置換するかまたは何らかの他の方法でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合相互作用を妨害する化合物は、このシグナルの消失を引き起こすであろう。
【００９０】
結合アッセイは、室温で２時間行われた。反応混合物は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７，５）、２ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＤＴＴ、組み替えビオチン化ＧＬＫ（０．１ｍｇ）、組み替えＧＬＫＲＰ（０．１ｍｇ）０．０５ｍＣｉ［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含み、最終的な容量を１００ｍｌとした。インキュベーション後、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ錯体の形成の程度を、０．１ｍｇ／ウェルのアビジン連結ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加およびＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴにおけるシンチレーション計測により決定した。
【００９１】
（３）ＧＬＫＲＰおよびＦ−６−Ｐ間の結合相互作用の測定のためのＦ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイ。この方法は、化合物の作用機作についてさらなる情報を提供するために使用されうる。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイで同定された化合物は、Ｆ−６−Ｐを置換することにより、または何らかの他の方法でＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を加減することにより、ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの相互作用を調節しうる。例えば、タンパク質−タンパク質相互作用は一般に、複数の結合部位を通した相互作用により生じることが知られている。従って、ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰ間の相互作用を加減する化合物がいくつかの異なる結合部位の１以上に結合することにより作用しうることはあり得ることである。
【００９２】
Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイは、ＧＬＫＲＰ上のＦ−６−Ｐの結合部位からそれを置換することにより、ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの相互作用を調節する化合物のみを同定する。
【００９３】
ＧＬＫＲＰは、ＧＬＫの不存在下、試験化合物および阻害濃度のＦ−６−Ｐと共にインキュベートされ、Ｆ−６−ＰおよびＧＬＫＲＰ間の相互作用の程度が測定される。ＧＬＫＲＰについてＦ−６−Ｐの結合を置換する化合物は、形成するＧＬＫＲＰ／Ｆ−６−Ｐ錯体の量における変化により検出されうる。そのような結合アッセイの具体例は以下に記載される。
【００９４】
Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰシンチレーション近接アッセイ
ＷＯ０１／２０３２７（その内容は参照することにより本明細書に援用される）に記載されているとおり、組み替えヒトＧＬＫＲＰを「混合および測定」による９６ウェルＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）の開発に使用した。ＦＬＡＧ−標識化ＧＬＫＲＰを、阻害濃度の放射能標識化［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐの存在下、プロテインＡ被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）および抗−ＦＬＡＧ抗体と共にインキュベートする。シグナルが発生する。Ｆ−６−Ｐを置換する化合物は、このシグナルの消失を引き起こすであろう。このアッセイとＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合アッセイの組み合わせは、Ｆ−６−Ｐの置換によりＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ結合相互作用を妨害する化合物の同定を観察者に可能にするであろう。
【００９５】
結合アッセイは、室温で２時間行われた。反応混合物は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７，５）、２ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＤＴＴ、組み替えＦＬＡＧ標識化ＧＬＫＲＰ（０．１ｍｇ）、抗−ＦＬＡＧ  Ｍ２抗体（０．２ｍｇ）（ＩＢＩ  Ｋｏｄａｋ）、０．０５ｍＣｉ［３Ｈ］Ｆ−６−Ｐ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含み、最終的な容量を１００ｍｌとした。インキュベーション後、Ｆ−６−Ｐ／ＧＬＫＲＰ錯体の形成の程度を、０．１ｍｇ／ウェルのプロテインＡ連結ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加およびＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴにおけるシンチレーション計測により決定した。
【００９６】
組み替えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの製造：
ｍＲＮＡの調製  
Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ、Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＥＦおよびＭａｎｉａｔｉｓ  Ｔ、１９８９年に記載されているとおり、ヒト肝臓全ｍＲＮＡを、４Ｍのグアニジンイソチオシアネート、２．５ｍＭののクエン酸塩、０．５％のサルコシル、１００ｍＭのｂ−メルカプトエタノールにおけるポリトロン（ｐｏｌｙｔｒｏｎ）均質化、その後の５．７ＭのＣｓＣｌ、２５ｍＭの酢酸ナトリウムによる１３５，０００ｇ（最大）での遠心分離により調製した。
【００９７】
ポリＡ＋ｍＲＮＡは、ＦａｓｔＴｒａｃｋＴＭｍＲＮＡ分離キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して直接調製した。
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列のＰＣＲ増幅
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ、１９８９年に記載されている確立した技術を使用してヒト肝臓ｍＲＮＡからＰＣＲにより得た。ＰＣＲプライマーは、Ｔａｎｉｚａｗａら、１９９１年およびＢｏｎｔｈｒｏｎ、Ｄ．Ｔ．ら、１９９４年において示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列（後にＷａｒｎｅｒ、Ｊ．Ｐ．、１９９５年により修正された）によりデザインした。
【００９８】
Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩベクターにおけるクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎ  Ｃら（１９８５）により使用されたものに類似し、バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列に挟まれた、複数の特異的制限部位を含むポリリンカーＤＮＡフラグメントを有するｃｏｌＥＩ系レプリコン；線状ファージ複製起点、およびアンピシリン薬剤耐性マーカー遺伝子を含む、組み替えクローニングベクターシステムであるｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＩＩを使用してＥ．ｃｏｌｉにおいてクローニングした。
【００９９】
形質転換
Ｅ．Ｃｏｌｉの形質転換は一般的にエレクトロポレーションにより行われた。ＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）株の４００ｍＬ培養物を、ＯＤ６００が０．５となるまで増殖させ、２，０００ｇの遠心分離で回収した。細胞を氷冷した脱イオン水で２度洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロールに再懸濁させ、−７０℃でアリコートとして貯蔵した。リゲーション（ｌｉｇａｔｉｏｎ）反応の混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＶシリーズＴＭメンブラン（０．００２５ｍｍの膜孔のサイズ）を使用して脱塩した。４０ｍＬの細胞を、０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベット中で１０分間氷上で、１ｍＬのリゲーション混合物またはプラスミドＤＮＡとともにインキュベートし、その後Ｇｅｎｅ  ＰｕｌｓｅｒＴＭ装置（Ｂｉｏ  Ｒａｄ）を使用して０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦ、２５０でパルスした。形質転換細胞を、１０ｍｇ／ｍＬのテトラサイクリンまたは１００ｍｇ／ｍＬのアンピシリンを加えたＬ−寒天培地で選択した。
【０１００】
発現
ＧＬＫをＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１細胞中でベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現し、Ｎ−末端メチオニンにすぐに隣接する６−Ｈｉｓタグを含む組み替えタンパク質を製造した。あるいは、別の好適なベクターはｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡ、Ｎｏｖａｇｅｎ、カタログ番号６９７７０３である。６−Ｈｉｓタグは、Ｑｉａｇｅｎから購入したニッケル−ニトリロトリ酢酸アガロース（カタログ番号３０２５０）が充填されたカラムにおいて組み替えタンパク質の精製を可能にするために使用された。
【０１０１】
ＧＬＫＲＰをＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１細胞中でベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩ  Ｋｏｄａｋ）から発現し、Ｃ−末端ＦＬＡＧタグを含む組み替えタンパク質を製造した。タンパク質を、最初にＤＥＡＥセファロースイオン交換により、その後Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入したＭ２抗−ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム（カタログ番号Ａ１２０５）における最終精製のためにＦＬＡＧタグを利用することにより精製した。
【０１０２】
ＧＬＫのビオチン化
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入したビオチンアミドカプロエート  Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ビオチン−ＮＨＳ）との反応により、ＧＬＫをビオチン化した。簡単にいえば、標的タンパク質（ＧＬＫ）の遊離のアミノ基をビオチン−ＮＨＳと所定のモル比で反応させ、安定なアミド結合を形成し、共有結合したビオチンを含む生成物を生じさせる。過剰の非コンジュゲートビオチン−ＮＨＳは、透析により生成物から除かれる。具体的には、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、０．１５Ｍ  ＫＣｌ、１ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（バッファーＡ）の４ｍＬ中のビオチン−ＮＨＳ（０．３１ｍｇ）に、７．５ｍｇのＧＬＫを加えた。さらにビオチン−ＮＨＳ（２２ｍｇ）を含むバッファーＡ（１００ｍＬ）に対して、この反応混合物を透析した。４時間後、バッファーＡに対する大規模な透析により、過剰のビオチン−ＮＨＳを除去した。
【０１０３】
以下の実施例は説明を目的とするものであり、本出願の範囲を限定することを意図するものではない。例示した化合物の各々は、本発明の具体的でかつ独立の側面を示す。以下の非限定的な例示において、特に言及がなければ：
（ｉ）エバポレーションは減圧下のロータリーエバポレーションにより行われ、ワークアップ方法は乾燥剤などの残渣の固形物を濾過により除去した後に実施された。
（ｉｉ）操作は室温（１８〜２５℃の範囲内）で行われ、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行われた。
（ｉｉｉ）収量は例示としてのみ示し、必ずしも到達可能な最大値ではない。
（ｉｖ）式（Ｉ）の最終生成物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ、一般にプロトン）およびマススペクトル技術により確認した。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値は、特に言及がなければ重水素化ジメチルスルホキシド中のδスケールで測定した。ピークの多重度は以下のように示す：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎ、クインテット。
（ｖ）一般的に中間体は完全には特定しておらず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により判断した。
（ｖｉ）クロマトグラフィーはシリカ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０、０．０４０−０．０６３ｍｍ、２３０−４００メッシュ）により行った。そして
（ｖｉｉ）以下の略称を使用する：
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド；および
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン。
【０１０４】
実施例１
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−カルボキシチアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン
水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍＬ、２Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）を、攪拌中の２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン（方法１；０．０９７ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ４〜５に調整し、減圧下濃縮した。それにより析出した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥し、表題の化合物を無色の固体として得た（０．０３０ｇ、３３％）。
【０１０５】
ＮＭＲ：２．４５（３Ｈ、ｓ）、５．６０（２Ｈ、ｓ）、７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．８０（２Ｈ、ｔ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０６】
実施例２〜６
適切な出発原料を使用して、実施例１の手法により以下の化合物を調製した。
【０１０７】
【表１】
2006514626.tif 000008
【０１０８】
１反応が終了したことをＬＣ−ＭＳが示すまで、反応混合物を攪拌しながら５７℃で加熱した。
【０１０９】
出発物質の調製
上記実施例の出発物質は、購入により入手可能か、または既知物質から標準的な方法により容易に調製される。例えば、以下の反応は、限定はされないが、上記の反応において使用される出発物質のいくつかの調製の実例である。
【０１１０】
方法１
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−［Ｎ−（５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル）カルバモイル］−６−メチルキノリン
攪拌中の２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−カルボキシ−６−メチルキノリン（方法７；０．３５０ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（０．１８４ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６ｍｌ）中の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．３０７ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３９１ｇ、３．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、洗浄水を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１５ｍｌ）；有機層をあわせ、減圧下濃縮した。イソヘキサン中の２〜２０％の酢酸エチルのグラジエントで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、表題の化合物を無色の固体として得た（０．１００ｇ、１９％）。
【０１１１】
ＮＭＲ：１．３０（３Ｈ、ｔ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｑ）、６．６５（２Ｈ、ｄ）、７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．１０（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋、４８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１２】
方法２〜６
以下の化合物を方法１の手法で調製した。
【０１１３】
【表２】
2006514626.tif 000009
【０１１４】
方法７
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−カルボキシ−６−メチルキノリン
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）−６−メチルキノリン（方法１１；０．９８０ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）に、水（２．６ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液を加え、その後、水（６０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間３０分攪拌し、その後１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に調整した。その後減圧下で濃縮し、得られる固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、表題の化合物を無色の固体として得た（０．７０４ｇ、９９％）。
【０１１５】
ＮＭＲ：２．４５（３Ｈ、ｓ）、５．６０（２Ｈ、ｓ）、７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ）、７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋、３２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１１６】
方法８〜１０
以下の化合物を方法７の手法により調製した。
【０１１７】
【表３】
2006514626.tif 000010
【０１１８】
方法１１
２−（２−クロロベンジルオキシ）−４−（２−クロロベンジルオキシカルボニル）−６−メチルキノリン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−４−カルボン酸（０．７５７ｇ、３．７３１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．９４０ｇ、１１．２０８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルアルコール（１．０６０ｇ、７．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（２．２０ｍｌ、１１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を周囲温度で７２時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の０〜１００％の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１．０８０ｇ、６４％）。
【０１１９】
ＮＭＲ：２．４５（３Ｈ、ｓ）、５．５５（２Ｈ、ｓ）、５．６０（２Ｈ、ｓ）、７．５０（１０Ｈ、ｍ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
方法１２〜１４
以下の化合物を方法１１の手法により調製した。
【０１２１】
【表４】
2006514626.tif 000011
【０１２２】
医薬組成物
ヒトにおける治療用または予防用のための、本明細書で定義した発明の代表的な医薬剤形を、以下に説明する（活性成分を「化合物Ｘ」と称する）。
（ａ）  錠剤Ｉ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                        １００
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                      １２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０
（ｂ）  錠剤ＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                          ５０
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                        ６．０
トウモロコシデンプン                              １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）          ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０
（ｃ）  錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠
化合物Ｘ                                            １．０
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                    ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                        ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                            １．０
（ｄ）  カプセル ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ                                          １０
ラクトース（ヨーロッパ薬局方）                  ４８８．５
マグネシウム                                        １．５
（ｅ）  注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍＬ）
化合物Ｘ                                            ５．０％ｗ／ｖ
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液                          １５．０％ｖ／ｖ
０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調整するため）          
ポリエチレングリコール４００                        ４．５％ｗ／ｖ
注射剤用水（１００％まで）
（ｆ）  注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍＬ）
化合物Ｘ                                            １．０％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                                ３．６％ｗ／ｖ
０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液                      １５．０％ｖ／ｖ
注射剤用水（１００％まで）
（ｇ）  注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６に緩衝）
化合物Ｘ                                            ０．１％ｗ／ｖ
リン酸ナトリウムＢＰ                                ２．２６％ｗ／ｖ
クエン酸                                            ０．３８ｗ／ｖ
ポリエチレングリコール４００                        ３．５％ｗ／ｖ
注射剤用水（１００％まで）
（ｈ）  エアロゾルＩ ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ                                          １０．０
ソルビタン  トリオレアート                        １３．５
トリクロロフルオロメタン                        ９１０．０
ジクロロジフルオロメタン                        ４９０．０
（ｉ）  エアロゾルＩＩ ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ                                            ０．２
ソルビタン  トリオレアート                          ０．２７
トリクロロフルオロメタン                          ７０．０
ジクロロジフルオロメタン                        ２８０．０
ジクロロテトラフルオロエタン                  １０９４．０
（ｊ）  エアロゾルＩＩＩ ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ                                            ２．５
ソルビタン  トリオレアート                          ３．３８
トリクロロフルオロメタン                          ６７．５
ジクロロジフルオロメタン                      １０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン                    １９１．６
（ｋ）  エアロゾルＩＶ ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ                                            ２．５
大豆レシチン                                        ２．７
トリクロロフルオロメタン                          ６７．５
ジクロロジフルオロメタン                      １０８６．０
ジクロロテトラフルオロエタン                    １９１．６
（ｊ）  軟膏 ｍＬ
化合物Ｘ                                          ４０ｍｇ
エタノール                                      ３００μＬ
水                                              ３００μＬ
１−ドデシルアザシクロヘプタンヘプタン−２−オン  ５０μＬ
プロピレングリコール                                １ｍＬまで
注釈
上記の製剤は、製薬分野において周知の慣用の手法により得られうる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用の手段、例えばセルロースアセテートフタレートのコーティングを施すことにより、腸溶性の被覆をされうる。エアロゾル製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な、計量式のエアロゾルディスペンサーと共に使用されうる。そして、懸濁剤のソルビタントリオレアート、および大豆レシチンは、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレアートまたはオレイン酸などの代替の懸濁剤により置き換えられうる。
【０１２３】
参考文献
１  Ｐｒｉｎｔｚ，Ｒ．Ｌ．、Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｍ．Ａ．およびＧｒａｎｎｅｒ，Ｄ．Ｋ．（１９９３年）  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  第１３巻、第４６３〜９６頁
２  ＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．（１９８８年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第３７巻、第６６７〜８７頁
３  Ｆｒｏｇｕｅｌ，Ｐ．、Ｚｏｕａｌｉ，Ｈ．、Ｖｉｏｎｎｅｔ，Ｎ．、Ｖｅｌｈｏ，Ｇ．、Ｖａｘｉｌｌａｉｒｅ，Ｍ．、Ｓｕｎ，Ｆ．、Ｌｅｓａｇｅ，Ｓ．、Ｓｔｏｆｆｅｌ，Ｍ．、Ｔａｋｅｄａ，Ｊ．およびＰａｓｓａ，Ｐ．（１９９３年）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第３２８巻、第６９７〜７０２頁
４  Ｂｅｌｌ，Ｇ．Ｉ．、Ｐｉｌｋｉｓ，Ｓ．Ｊ．、Ｗｅｂｅｒ，Ｉ．Ｔ．およびＰｏｌｏｎｓｋｙ，Ｋ．Ｓ．（１９９６年）  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  第５８巻、第１７１〜８６頁
５  Ｖｅｌｈｏ，Ｇ．、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｋ．Ｆ．、Ｐｅｒｓｅｇｈｉｎ，Ｇ．、Ｈｗａｎｇ，Ｊ．Ｈ．、Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｄ．Ｌ．、Ｐｕｅｙｏ，Ｍ．Ｅ．、Ｃｌｉｎｅ，Ｇ．Ｗ．、Ｆｒｏｇｕｅｌ，Ｐ．およびＳｈｕｌｍａｎ，Ｇ．Ｉ．（１９９６年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  第９８巻、第１７５５〜６１頁
６  Ｃｈｒｉｓｔｅｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｂ．Ｂ．、Ｏｄｉｌｉ，Ｓ．、Ｂｕｅｔｔｇｅｒ，Ｃ．、Ｃｕｅｓｔａ−Ｍｕｎｏｚ，Ａ．、Ｈａｎｓｅｎ，Ｔ．、Ｂｒｕｓｇａａｒｄ，Ｋ．、Ｍａｓｓａ，Ｏ．、Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｍ．Ａ．、Ｓｈｉｏｔａ，Ｃ．、Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｆ．Ｍ．およびＢａｒｂｅｔｔｉ，Ｆ．（２００２年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第５１巻、第１２４０〜６頁
７  Ｇｌａｓｅｒ，Ｂ．、Ｋｅｓａｖａｎ，Ｐ．、Ｈｅｙｍａｎ，Ｍ．、Ｄａｖｉｓ，Ｅ．、Ｃｕｅｓｔａ，Ａ．、Ｂｕｃｈｓ，Ａ．、Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｃ．Ａ．、Ｔｈｏｒｎｔｏｎ，Ｐ．Ｓ．、Ｐｅｒｍｕｔｔ，Ｍ．Ａ．、Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｆ．Ｍ．およびＨｅｒｏｌｄ，Ｋ．Ｃ．（１９９８年）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  第３３８巻、第２２６〜３０頁
８  Ｃａｒｏ，Ｊ．Ｆ．、Ｔｒｉｅｓｔｅｒ，Ｓ．、Ｐａｔｅｌ，Ｖ．Ｋ．、Ｔａｐｓｃｏｔｔ，Ｅ．Ｂ．、Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｎ．Ｌ．およびＤｏｈｍ，Ｇ．Ｌ．（１９９５年）  Ｈｏｒｍｏｎｅ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第２７巻、第１９〜２２頁
９  Ｄｅｓａｉ，Ｕ．Ｊ．、Ｓｌｏｓｂｅｒｇ，Ｅ．Ｄ．、Ｂｏｅｔｔｃｈｅｒ，Ｂ．Ｒ．、Ｃａｐｌａｎ，Ｓ．Ｌ．、Ｆａｎｅｌｌｉ，Ｂ．、Ｓｔｅｐｈａｎ，Ｚ．、Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｖ．Ｊ．、Ｋａｌｅｋｏ，Ｍ．およびＣｏｎｎｅｌｌｙ，Ｓ．（２００１年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第５０巻、第２２８７〜９５頁
１０  Ｓｈｉｏｔａ，Ｍ．、Ｐｏｓｔｉｃ，Ｃ．、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｙ．、Ｊｅｔｔｏｎ，Ｔ．Ｌ．、Ｄｉｘｏｎ，Ｋ．、Ｐａｎ，Ｄ．、Ｇｒｉｍｓｂｙ，Ｊ．、Ｇｒｉｐｐｏ，Ｊ．Ｆ．、Ｍａｇｎｕｓｏｎ，Ｍ．Ａ．およびＣｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ａ．Ｄ．（２００１年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第５０巻、第６２２〜９頁
１１  Ｆｅｒｒｅ，Ｔ．、Ｐｕｊｏｌ，Ａ．、Ｒｉｕ，Ｅ．、Ｂｏｓｃｈ，Ｆ．およびＶａｌｅｒａ，Ａ．（１９９６年）  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  第９３巻、第７２２５〜３０頁
１２  Ｓｅｏａｎｅ，Ｊ．、Ｂａｒｂｅｒａ，Ａ．、Ｔｅｌｅｍａｑｕｅ−Ｐｏｔｔｓ，Ｓ．、Ｎｅｗｇａｒｄ，Ｃ．Ｂ．およびＧｕｉｎｏｖａｒｔ，Ｊ．Ｊ．（１９９９年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第２７４巻、第３１８３３〜８頁
１３  Ｍｏｏｒｅ，Ｍ．Ｃ．、Ｄａｖｉｓ，Ｓ．Ｎ．、Ｍａｎｎ，Ｓ．Ｌ．およびＣｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ａ．Ｄ．（２００１年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  第２４巻、第１８８２〜７頁
１４  Ａｌｖａｒｅｚ，Ｅ．、Ｒｏｎｃｅｒｏ，Ｉ．、Ｃｈｏｗｅｎ，Ｊ．Ａ．、Ｖａｚｑｕｅｚ，Ｐ．およびＢｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．（２００２年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第８０巻、第４５〜５３頁
１５  Ｌｙｎｃｈ，Ｒ．Ｍ．、Ｔｏｍｐｋｉｎｓ，Ｌ．Ｓ．、Ｂｒｏｏｋｓ，Ｈ．Ｌ．、Ｄｕｎｎ−Ｍｅｙｎｅｌｌ，Ａ．Ａ．およびＬｅｖｉｎ，Ｂ．Ｅ．（２０００年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第４９巻、第６９３〜７００頁
１６  Ｒｏｎｃｅｒｏ，Ｉ．、Ａｌｖａｒｅｚ，Ｅ．、Ｖａｚｑｕｅｚ，Ｐ．およびＢｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．（２０００年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第７４巻、第１８４８〜５７頁
１７  Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｊ．、Ｋｏｗ，Ｌ．Ｍ．、Ｆｕｎａｂａｓｈｉ，Ｔ．およびＭｏｂｂｓ，Ｃ．Ｖ．（１９９９年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第４８巻、第１７６３〜１７７２頁
１８  Ｓｃｈｕｉｔ，Ｆ．Ｃ．、Ｈｕｙｐｅｎｓ，Ｐ．、Ｈｅｉｍｂｅｒｇ，Ｈ．およびＰｉｐｅｌｅｅｒｓ，Ｄ．Ｇ．（２００１年）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  第５０巻、第１〜１１頁
１９  Ｌｅｖｉｎ，Ｂ．Ｅ．（２００１年）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  第２５巻
２０  Ａｌｖａｒｅｚ，Ｅ．、Ｒｏｎｃｅｒｏ，Ｉ．、Ｃｈｏｗｅｎ，Ｊ．  Ａ．、Ｔｈｏｒｅｎｓ，Ｂ．およびＢｌａｚｑｕｅｚ，Ｅ．（１９９６年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第６６巻、第９２０〜７頁
２１  Ｍｏｂｂｓ，Ｃ．Ｖ．、Ｋｏｗ，Ｌ．Ｍ．およびＹａｎｇ，Ｘ．Ｊ．（２００１年）  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  −Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  第２８１巻、第Ｅ６４９〜５４頁
２２  Ｌｅｖｉｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｄｕｎｎ−Ｍｅｙｎｅｌｌ，Ａ．Ａ．およびＲｏｕｔｈ，Ｖ．Ｈ．（１９９９年）  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  第２７６巻、第Ｒ１２２３〜３１頁
２３  Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ，Ｄ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ａ．、Ｇｒｏｐｐｉ，Ｖ．Ｅ．、Ｌｏｇａｎ，Ｓ．Ｄ．およびＡｓｈｆｏｒｄ，Ｍ．Ｌ．（１９９７年）  Ｎａｔｕｒｅ  第３９０巻、第５２１〜５頁
２４  Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ，Ｄ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ａ．、Ｍｉｒｓｈａｍｓｉ，Ｓ．、Ｒｏｕｔｈ，Ｖ．Ｈ．およびＡｓｈｆｏｒｄ、Ｍ．Ｌ．（２０００年）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  第３巻、第７５７〜８頁
２５  Ｌｅｖｉｎ，Ｂ．Ｅ．およびＤｕｎｎ−Ｍｅｙｎｅｌｌ，Ａ．Ａ．（１９９７年）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第７７６巻、第１４６〜５３頁
２６  Ｌｅｖｉｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｇｏｖｅｋ，Ｅ．Ｋ．およびＤｕｎｎ−Ｍｅｙｎｅｌｌ、Ａ．Ａ．（１９９８年）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第８０８巻、第３１７〜９頁
２７  Ｌｅｖｉｎ，Ｂ．Ｅ．、Ｂｒｏｗｎ，Ｋ．Ｌ．およびＤｕｎｎ−Ｍｅｙｎｅｌｌ，Ａ．Ａ．（１９９６年）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  第７３９巻、第２９３〜３００頁
２８  Ｒｏｗｅ，Ｉ．Ｃ．、Ｂｏｄｅｎ、Ｐ．Ｒ．およびＡｓｈｆｏｒｄ、Ｍ．  Ｌ．（１９９６年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  第４９７巻、第３６５〜７７頁
２９  Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．、Ｓａｋａｔａ，Ｔ．、Ａｒａｓｅ，Ｋ．、Ｋｕｒａｔａ，Ｋ．、Ｏｋａｂｅ，Ｙ．およびＳｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｔ．（１９８５年）  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  第３７巻、第２４７５〜８２頁
３０  Ｋｕｒａｔａ、Ｋ．、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．およびＳａｋａｔａ，Ｔ．（１９８９年）  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  第３８巻、第４６〜５１頁
３１  Ｋｕｒａｔａ，Ｋ．、Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．、Ｓａｋａｔａ，Ｔ．、Ｅｔｏｕ，Ｈ．およびＦｕｋａｇａｗａ，Ｋ．（１９８６年）  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ  第３７巻、第６１５〜２０頁。
【国際調査報告】
2006514626.tif 000019
2006514626.tif 000020
2006514626.tif 000021
2006514626.tif 000022
2006514626.tif 000023