(57)【要約】  本発明は式Iの特定の置換ラクタム化合物、とりわけカプロラクタム化合物に関し、これは、がんの処置に有用である。【化１】2006528611.tif 000063
2006528611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006528611.tif 000040
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＨ、Ｘ１−（Ｃ１−６）アルキル−、（Ｃ１−１２）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルキニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−９）シクロアルキル−、Ｘ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−、Ｘ１−アリール−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−、Ｘ２−（Ｃ３−７）シクロアルケン−（Ｃ１−６）アルキレン−、またはＸ１−アリール−（Ｃ１−６）アルキレン−であり；
Ｘ１はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
Ｘ２はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
ＲａはＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルまたはハロによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−１８）アルキルであるか、Ｒ５はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計１８個以下の炭素原子数である）であるか、またはＲ２とＲ４が一緒になって、もしくはＲ３とＲ５が一緒になって、アセタール基を形成し；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、フェニル、ピリジル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｒｘ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；−Ｙ−Ｒｂまたは式ＩＩａもしくはＩＩＩａ
【化２】
2006528611.tif 000041
［式中、
Ｒ９は（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２−ヘテロ環式、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７アリール、または（ＣＨ２）０−２−ヘテロアリールから選択される０〜３個の置換基であり；
Ｙは−（Ｃ１−１０）アルキル−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−（Ｒｘ）Ｎ−（Ｃ０−１０）アルキレン−または−（Ｃ０−１８）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１８）アルキレン−から選択される架橋基であり；
ＲｘはＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−１６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルもしくはピリジルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキルである］
の置換基であり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ３、−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）２、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−Ｒｚ、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｒｚ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−Ｓi（（Ｃ１−６）アルキル）３または下記の２個の式：
【化３】
2006528611.tif 000042
［式中、
Ｚは直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｚ１は直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０から３個の置換基であり；
ｈｅｔはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり；
ｐは１〜１８である］
から選択される置換基である。
ただし、ｎが２でありＲ１が（Ｃ１−６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−または（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｒ７はＨもしくは（Ｃ１−８）アルキルではないか、またはＲ８は−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−ＲＺもしくは−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＲＺ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）ではなく、さらに、ｎが２であり、Ｒ７がＨもしくはメチルであり、そしてＲ１が３−メチルブタ−１−エニレンであるとき、Ｒ８は−ＯＨではない〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
ｎが２であり；
Ｒ１がＸ１−（Ｃ１−６）アルキル−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルキル−、またはＸ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−３）アルキレン−であり；
Ｘ１がＨ、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された−（Ｃ１−１２）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−または−ＯＲａであり；
Ｘ２がＨ、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された−（Ｃ１−１２）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−であり；
ＲａがＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール−、または（Ｃ３−７）シクロアルキルもしくはアリールによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素または（Ｃ１−４）アルキルであり、ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を合わせて、合計８個以下、とりわけ４個以下の炭素原子数であり；
Ｒ６が水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７がＨ、（Ｃ１−８）アルキル、Ｒｘ；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；または式ＩＩａまたはＩＩＩａ
【化４】
2006528611.tif 000043
［式中、
Ｒ９が（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、または−Ｎ３から選択される０〜３個の置換基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−ＣＯ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１０）アルキレン−、または−（Ｃ０−１２）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１２）アルキレン−から選択される架橋基であり；
ＲｘがＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルである］
の置換基であり；
Ｒ８が−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；アルキル部位で（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、または下記の２個の式：
【化５】
2006528611.tif 000044
［式中、
Ｚが直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−または−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−であり；
Ｚ１が直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０がヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０〜３個の置換基であり；そして
ｈｅｔがピリジルである］
から選択される置換基である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−６アルキル）−エテニレン−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して水素または（Ｃ１−４）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計４個以下の炭素原子数である）であり；
Ｒ５が（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ６が水素またはメチルであり；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ８がＨ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；またはアルキル部位で（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキルであり；
Ｒ９が（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７ヘテロ環、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７アリール、または（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７ヘテロアリールであり；
Ｘが（Ｃ１−１２）アルキレンまたは（Ｃ２−１２）アルケニレンであり；
Ｒ１０がヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０〜３個の置換基であり；
ｈｅｔがピリジルであり；
ｎが２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−ｉ−プロピルまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ｔ−ブチルであり；
Ｘ２がＨであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；そして
ｎが２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１がＸ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−またはＸ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−であり；
Ｘ１が水素であり；
Ｘ２が水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８が水素であり；そして
ｎが２である、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
がんの処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
がんの処置用医薬組成物の製造のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
式Ｉ
【化６】
2006528611.tif 000045
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＨ、Ｘ１−（Ｃ１−６）アルキル−、（Ｃ１−１２）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルキニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−９）シクロアルキル−、Ｘ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−、Ｘ１−アリール−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−、Ｘ２−（Ｃ３−７）シクロアルケン−（Ｃ１−６）アルキレン−、またはＸ１−アリール−（Ｃ１−６）アルキレン−であり；
Ｘ１はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
Ｘ２はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
ＲａはＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルまたはハロによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−１８）アルキルであるか、Ｒ５はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計１８個以下の炭素原子数である）であるか、またはＲ２とＲ４が一緒になって、もしくはＲ３とＲ５が一緒になって、アセタール基を形成し；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、フェニル、ピリジル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｒｘ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；−Ｙ−Ｒｂまたは式ＩＩａもしくはＩＩＩａ
【化７】
2006528611.tif 000046
［式中、
Ｒ９は（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２−ヘテロ環式、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７アリール、または（ＣＨ２）０−２−ヘテロアリールから選択される０〜３個の置換基であり；
Ｙは−（Ｃ１−１０）アルキル−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−（Ｒｘ）Ｎ−（Ｃ０−１０）アルキレン−または−（Ｃ０−１８）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１８）アルキレン−から選択される架橋基であり；
ＲｘはＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−１６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルもしくはピリジルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキルである］
の置換基であり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ３、−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）２、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−Ｒｚ、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｒｚ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−Ｓi（（Ｃ１−６）アルキル）３または下記の２個の式：
【化８】
2006528611.tif 000047
［式中、
Ｚは直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｚ１は直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０から３個の置換基であり；
ｈｅｔはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり；
ｐは１〜１８である］
から選択される置換基である。
ただし、ｎが２でありＲ１が（Ｃ１−６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｒ７はＨもしくは（Ｃ１−８）アルキルではないか、またはＲ８は−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−ＲＺもしくは−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＲＺ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）ではなく、さらに、ｎが２であり、Ｒ７がＨもしくはメチルであり、そしてＲ１が３−メチルブタ−１−エニレンであるとき、Ｒ８は−ＯＨではない〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、下記の工程：
（ａ）式ＶＩ
【化９】
2006528611.tif 000048
〔式中、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりである〕
の化合物またはその酸付加塩を、式ＶＩＩ
【化１０】
2006528611.tif 000049
〔式中、Ｒ１およびＲ５は上記定義のとおりである〕
の化合物と反応させて、式ＶＩＩＩ
【化１１】
2006528611.tif 000050
の化合物を形成させる工程；そして
（ｂ）式ＶＩＩＩの化合物を加水分解する工程
を含んでなる方法。
【請求項１１】
工程（ａ）が極性有機溶媒中で、または弱塩基および極性有機溶媒の存在下で行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＸＩ
【化１２】
2006528611.tif 000051
〔式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ７は請求項１０に定義のとおりである〕
の化合物を、塩基および溶媒の存在下で、酸クロリドと反応させることによって製造する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
該酸クロリドが式
Ｒ１２ＣＯＣｌ
〔式中、Ｒ１２はＲ８の定義に基づく適当な置換基である〕であり；該塩基がトリエチルアミンであり、そして該溶媒がジクロロメタンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＸＩ
【化１３】
2006528611.tif 000052
〔式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ７は請求項１１に定義のとおりである〕
の化合物を、カルボン酸カップリング剤および活性化剤の存在下で、カルボン酸と反応させることによって製造する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
該カルボン酸が式
Ｒ１２ＣＯＯＨ
〔式中Ｒ１２はＲ８の定義に基づく適当な置換基である〕であり；該カルボン酸カップリング剤が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドであり、そして該活性化剤が４−ジメチルアミノピリジンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式ＶＩＩの化合物を、式ＸＸＸＩＩＩ
【化１４】
2006528611.tif 000053
〔式中、Ｒ５は請求項１０に定義のとおりである〕
の化合物を開裂させて、式ＸＸＸＩＶ
【化１５】
2006528611.tif 000054
の化合物を得；そして
化合物ＸＸＸＩＶを、溶媒混合物の存在下で、有機金属化合物と反応させることによって製造する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
式ＸＸＸＩＩＩの化合物の開裂を、溶媒中の過ヨウ素酸塩の存在下で行う、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該過ヨウ素酸塩が過ヨウ素酸ナトリウムであり、該溶媒がメタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該有機金属化合物が有機クロム化合物であり、該溶媒混合物が極性有機溶媒および不活性有機溶媒を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
該極性有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、そして該不活性有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉ
【化１６】
2006528611.tif 000055
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＨ、Ｘ１−（Ｃ１−６）アルキル−、（Ｃ１−１２）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルキニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−９）シクロアルキル−、Ｘ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−、Ｘ１−アリール−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−、Ｘ２−（Ｃ３−７）シクロアルケン−（Ｃ１−６）アルキレン−、またはＸ１−アリール−（Ｃ１−６）アルキレン−であり；
Ｘ１はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
Ｘ２はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
ＲａはＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルまたはハロによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−１８）アルキルであるか、Ｒ５はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計１８個以下の炭素原子数である）であるか、またはＲ２とＲ４が一緒になって、もしくはＲ３とＲ５が一緒になって、アセタール基を形成し；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、フェニル、ピリジル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｒｘ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；−Ｙ−Ｒｂまたは式ＩＩａもしくはＩＩＩａ
【化１７】
2006528611.tif 000056
［式中、
Ｒ９は（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２−ヘテロ環式、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７アリール、または（ＣＨ２）０−２−ヘテロアリールから選択される０〜３個の置換基であり；
Ｙは−（Ｃ１−１０）アルキル−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−（Ｒｘ）Ｎ−（Ｃ０−１０）アルキレン−または−（Ｃ０−１８）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１８）アルキレン−から選択される架橋基であり；
ＲｘはＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−１６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルもしくはピリジルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキルである］
の置換基であり；
Ｒ８はＨ、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ３、−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）２、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−Ｒｚ、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｒｚ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−Ｓi（（Ｃ１−６）アルキル）３または下記の２個の式：
【化１８】
2006528611.tif 000057
［式中、
Ｚは直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｚ１は直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０から３個の置換基であり；
ｈｅｔはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり；
ｐは１〜１８である］
から選択される置換基である。
ただし、ｎが２でありＲ１が（Ｃ１−６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｒ７はＨもしくは（Ｃ１−８）アルキルではないか、またはＲ８は−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−ＲＺもしくは−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＲＺ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）ではなく、さらに、ｎが２であり、Ｒ７がＨもしくはメチルであり、そしてＲ１が３−メチルブタ−１−エニレンであるとき、Ｒ８は−ＯＨではない〕
の化合物またはその塩を製造する方法であって、以下の工程：
（ａ）式ＸＬＩ
【化１９】
2006528611.tif 000058
〔式中、Ｒ１およびＲ５は上記定義のとおりであり、Ｐ２およびＰ４は保護基であり、そしてＲ’’’は（Ｃ１−６）アルキルである〕
の化合物と、式ＶＩ
【化２０】
2006528611.tif 000059
〔式中、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりである〕
の化合物を反応させて、式ＸＬＩＩ
【化２１】
2006528611.tif 000060
の化合物を形成させる工程；そして
（ｂ）式ＸＬＩＩの化合物を脱保護する工程
を含んでなる方法。
【請求項２２】
Ｒ’’’がエチルであり、Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＰ４がベンジルまたはナフチルメチルエーテルから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式ＸＬＩの化合物を、式ＸＬ
【化２２】
2006528611.tif 000061
〔式中、Ｒ１、Ｐ２およびＰ４は請求項２１に定義のとおりである〕
の化合物を、以下の式
【化２３】
2006528611.tif 000062
〔Ｒ５およびＲ’’’は請求項２１に定義のとおりであり、そしてＰ３は保護基である〕
を有する化合物と反応させることによって製造する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
該反応が、ルイス酸および溶媒の存在下で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該ルイス酸がＳｎＣｌ４であり、そして該溶媒がＣＨ２Ｃｌ２とヘプタンの混合物である、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、がんの処置用治療剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、ある置換ラクタム、該ラクタム化合物を含む医薬組成物、該ラクタム化合物でがんを処置する方法および該ラクタム化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、世界中で深刻な健康問題である。その結果、膨大な研究活動が、ヒトのがんの処置および軽減に適した治療方法を開発する目的で行われている。研究は様々な型のがんに対して有効な抗がん剤を開発するために行われている。しばしば、開発され、がんに対して有効であることが発見された抗がん剤は、不幸なことに、正常な細胞にも毒性である。この毒性は、それ自体、体重の減少、吐き気、嘔吐、脱毛、疲労、掻痒、幻覚、食欲不振、およびその他の望まない結果に表れる。
【０００３】
さらに、通常使用されるがん処置剤は、しばしば望ましい有効性を有さないか、または異なる型のがんに対して望むとおりに広く有効ではない。その結果、多くの型のがんに対してより有効であるだけでなく、正常な健康細胞に対して全く、もしくは最小限の影響しか有さずにがん細胞を殺すためのより高度な選択性を有する治療剤に対する、多大な必要性が存在する。さらに、とりわけ、結腸がん、膀胱がん、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、脳のがん、睾丸がん、卵巣がん、頸部がん、皮膚がん、外陰がん、小腸がん、リンパ腺がん、および血球細胞のがんに対する、高度に有効で選択的な抗がん剤が望まれている。さらに、結腸がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、および前立腺がんならびに黒色腫に対する抗がん活性は、現時点で特に有効な治療が何ら存在しないため、とりわけ望まれている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、様々な型のがん細胞に対して、とりわけ結腸がん、膀胱がん、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、肺がん、肝臓がん、脳のがん、睾丸がん、卵巣がん、頸部がん、皮膚がん、外陰がん、小腸がん、リンパ腺がん、および血球細胞のがんを含む、対象に起こり得る全ての液性および固形がんに対して、有効である、新規抗がん剤を提供する。より具体的には、本発明はがん細胞を殺すことについて高度な選択性を示す、ある置換ラクタムに関する。
【０００５】
詳細な説明
本発明は、がんの処置に有用である、式Ｉ
【化１】
2006528611.tif 000003
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＨ、Ｘ１−（Ｃ１−６）アルキル−、（Ｃ１−１２）アルキルＣ（Ｏ）−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルキニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−９）シクロアルキル−、Ｘ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−、Ｘ１−アリール−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−、Ｘ２−（Ｃ３−７）シクロアルケン−（Ｃ１−６）アルキレン−、またはＸ１−アリール−（Ｃ１−６）アルキレン−であり；
Ｘ１はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
【０００６】
Ｘ２はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
ＲａはＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルまたはハロによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−１８）アルキルであるか、Ｒ５はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計１８個以下の炭素原子数である）であるか、またはＲ２とＲ４が一緒になって、もしくはＲ３とＲ５が一緒になって、アセタール基を形成し；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
【０００７】
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、フェニル、ピリジル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｒｘ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；−Ｙ−Ｒｂまたは式ＩＩａもしくはＩＩＩａ
【化２】
2006528611.tif 000004
［式中、
Ｒ９は（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２−ヘテロ環式、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７アリール、または（ＣＨ２）０−２−ヘテロアリールから選択される０〜３個の置換基であり；
Ｙは−（Ｃ１−１０）アルキル−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−（Ｒｘ）Ｎ−（Ｃ０−１０）アルキレン−または−（Ｃ０−１８）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１８）アルキレン−から選択される架橋基であり；
ＲｘはＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−１６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルもしくはピリジルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキルである］
の置換基であり；
【０００８】
Ｒ８はＨ、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ３、−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）２、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−Ｒｚ、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−Ｒｚ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−Ｓi（（Ｃ１−６）アルキル）３または下記の２個の式：
【化３】
2006528611.tif 000005
［式中、
Ｚは直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
【０００９】
Ｚ１は直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０から３個の置換基であり；
ｈｅｔはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり；
ｐは１〜１８である］
から選択される置換基である。
【００１０】
ただし、ｎが２でありＲ１が（Ｃ１−６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｒ７はＨもしくは（Ｃ１−８）アルキルではないか、またはＲ８は−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−ＲＺもしくは−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＲＺ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）ではなく、さらに、ｎが２であり、Ｒ７がＨもしくはメチルであり、そしてＲ１が３−メチルブタ−１−エニレンであるとき、Ｒ８は−ＯＨではない〕
の医薬化合物に関する。
【００１１】
本発明はさらにまた、がんの処置に有用である、式Ｉ
〔式中、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１はＨ、Ｘ１−（Ｃ１−６）アルキル−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルキニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−９）シクロアルキル−、Ｘ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−、Ｘ１−アリール−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−、Ｘ２−（Ｃ３−７）シクロアルケン−（Ｃ１−６）アルキレン−、またはＸ１−アリール−（Ｃ１−６）アルキレン−であり；
【００１２】
Ｘ１はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
Ｘ２はＨ、（Ｃ１−１４）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された（Ｃ１−１４）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−またはモノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキルであり；
ＲａはＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、アリール、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキルまたはハロによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または（Ｃ１−１８）アルキルであるか、Ｒ５はまたフェニルもしくはフェニルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計１８個以下の炭素原子数である）であるか、またはＲ２とＲ４が一緒になって、もしくはＲ３とＲ５が一緒になって、アセタール基を形成し；
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；
【００１３】
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、フェニル、ピリジル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、Ｒｘ、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；−Ｙ−Ｒｂまたは式ＩＩａもしくはＩＩＩａ
【化４】
2006528611.tif 000006
［式中、
Ｒ９は（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、から選択される０〜３個の置換基であり；
Ｙは−（Ｃ１−１０）アルキル−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０−１０）アルキレン−、−（Ｃ０−１０）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−（Ｒｘ）Ｎ−（Ｃ０−１０）アルキレン−または−（Ｃ０−１８）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１８）アルキレン−から選択される架橋基であり；
ＲｘはＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルであり；
Ｒｂは（Ｃ１−１６）アルキル、または（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルもしくはピリジルによって置換された（Ｃ１−１６）アルキルである］
の置換基であり；
【００１４】
Ｒ８はＨ、ハロ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａまたは−ＳＲａによって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ３、−Ｏ（Ｃ１−１６）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）２、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ３−７）シクロアルキル、−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ３−７）シクロアルキル、ピリジル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−１２）アルキル、−Ｚ−ｈｅｔ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−１６）アルキル−、モノ−またはジ−（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−Ｓi（（Ｃ１−６）アルキル）３または下記の２個の式：
【化５】
2006528611.tif 000007
［式中、
Ｚは直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
【００１５】
Ｚ１は直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−８））アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０から３個の置換基であり；
ｈｅｔはヘテロ環またはヘテロ芳香環であり；
ｐは１〜１８である］
から選択される置換基である。
【００１６】
ただし、ｎが２でありＲ１が（Ｃ１−６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは（Ｃ３−６）シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、Ｒ７はＨもしくは（Ｃ１−８）アルキルではないか、またはＲ８は−Ｏ−ＣＯ−Ｘ−ＲＺもしくは−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−ＲＺ（ここで、Ｘは直接結合、（Ｃ１−１２）アルキレン、（Ｃ１−１２）アルケニレンまたは（Ｃ１−１２）アルキニレンであり、そしてＲｚはＨ、（Ｃ３−９）シクロアルキル、フェニル；クロロ、メトキシ、（Ｃ１−１８）アルキルまたは（Ｃ１−１８）アルコキシの１個以上によって置換されたフェニル；ピロリル、フラニル、チオフラニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニルまたはピリジルであり、そしてｍはそれぞれ独立して０〜１３の数である）ではなく、さらにただし、ｎが２であり、Ｒ７がＨもしくはメチルであり、そしてＲ１が３−メチルブタ−１−エニレンであるとき、Ｒ８は−ＯＨではない〕
の化合物に関する。
【００１７】
興味のある式Ｉの化合物は、式中、
ｎが２であり；そして／または
Ｒ１がＸ１−（Ｃ１−６）アルキル−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニレン−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルキル−、またはＸ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−３）アルキレン−であり；そして／または
Ｘ１がＨ、（Ｃ１−１２）アルキル、とりわけ分枝鎖（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された−（Ｃ１−１２）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−または−ＯＲａであり；そして／または
Ｘ２がＨ、（Ｃ１−１２）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロまたは（Ｃ１−１２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−によって置換された−（Ｃ１−１２）アルキル；アリール、アリール−（Ｃ１−１２）アルキル−であり；そして／または
ＲａがＨ、（Ｃ１−１８）アルキル、アリール−、または（Ｃ３−７）シクロアルキルもしくはアリールによって置換された（Ｃ１−１８）アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素または（Ｃ１−４）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計８個まで、とりわけ４個までの炭素原子数である）であり；そして／または
Ｒ６は水素または（Ｃ１−６）アルキルであり、そして／または
【００１８】
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−８）アルキル、Ｒｘ；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−ＯＲｘ、Ｎ３、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｏ−（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−１６）アルキルまたはピリジルによって置換された（Ｃ１−１８）アルキル；とりわけ３−ピリジル、または式ＩＩａもしくはＩＩＩａ
【化６】
2006528611.tif 000008
の置換基であり、そして／または
Ｒ９が（Ｃ１−６）アルキル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＯ２、ハロ、または−Ｎ３から選択される０〜３個の置換基であり；そして／または
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｏ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−ＣＯ−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−ＣＯ−（Ｃ１−１０）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−、−（Ｃ１−１０）アルキレン−（Ｒｘ）Ｎ−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１−１０）アルキレン−、または−（Ｃ０−１２）アルキレン−アリーレン−（Ｃ０−１２）アルキレン−から選択される架橋基であり；そして／または
ＲｘがＨ、（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニルであり；
【００１９】
Ｒ８が−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；アルキル部位で（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；−（Ｃ０−６）アルキレン−（Ｏ）Ｃ−Ｏ−（Ｃ１−１６）アルキル、または下記の２個の式
【化７】
2006528611.tif 000009
から選択される置換基であり、そして／または
Ｚが直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−ＣＯ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｎ（Ｒｘ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキレン−、−（Ｃ１−１２）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−１２）アルキレン−、−（Ｃ１−８）アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−（Ｃ１−８）アルキレン−または−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｘ）−であり；そして／または
Ｚ１が直接結合、−（Ｃ１−１２）アルキレン−または−Ｃ（Ｏ）−であり；そして／または
Ｒ１０がヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−１７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−１７）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０〜３個の置換基であり；そして／または
ｈｅｔがピリジルである、
ものである。
【００２０】
さらに興味のある式Ｉの化合物には、式中、
Ｒ１が（Ｃ１−６アルキル）−エテニレン−であり；とりわけ該アルキル基が分枝鎖であり、そして該二重結合がトランスであるもの；そして／または
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が独立して水素または（Ｃ１−４）アルキル（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アルキル置換基を合わせて、合計４個以下の炭素原子数である）であり；そして／または
Ｒ５が（Ｃ１−４）アルキル、とりわけメチルであり、そして／または
Ｒ６が水素またはメチルであり；そして／または
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；そして／または
Ｒ８がＨ、−Ｎ３、（Ｃ１−１６）アルキル、−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキル；（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された（Ｃ１−１６）アルキル；またはアルキル部位で（Ｃ３−７）シクロアルキル、−Ｎ３、または−Ｎ（Ｒｘ）２によって置換された−Ｚ−（Ｃ１−１６）アルキルであり、
Ｒ９が（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７ヘテロ環、（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７アリール、または（ＣＨ２）０−２−Ｃ５−７ヘテロアリールであり；
Ｘが（Ｃ１−１２）アルキレンまたは（Ｃ２−１２）アルケニレンであり；そして／または
Ｒ１０がヒドロキシ、ハロ、−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１０−アリールまたは−（ＣＨ２）０−１０−ｈｅｔから選択される０〜３個の置換基であり；そして／または
ｈｅｔがピリジルであり；
とりわけｎが２であるもの
が含まれる。
【００２１】
なお興味がある化合物は、
Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−ｉ−プロピルまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ｔ−ブチル、とりわけトランス異性体であり；
Ｘ２がＨであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−３）アルキルである；
とりわけｎが２である
式Ｉのものである。
【００２２】
なお興味がある化合物は、式中、
Ｒ１がＸ１−（Ｃ３−７）−シクロアルカン−（Ｃ１−６）アルキレン−またはＸ２−（Ｃ３−９）シクロアルケン−であり；
Ｘ１が水素であり；
Ｘ２が水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７がＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり；
Ｒ８がＨであり；そして
ｎが２である
式Ｉのものである。
【００２３】
他の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または希釈剤および抗腫瘍的に有効量の、上記式Ｉの化合物または可能であればその薬学的に許容される塩を含む、対象、とりわけヒトにおけるがんの処置のための医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに他の態様において、本発明は、かかる処置を必要とする対象、とりわけヒトに、治療上有効量の上記式Ｉの化合物または可能であればその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを処置する方法を提供する。かかる処置のための本発明の化合物の有効量には、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．０２ｇ／体重ｋｇ／日の範囲が含まれ得る。
【００２５】
他の態様において、本発明は、がんの化学治療において使用するための医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、がんの化学治療のための式Ｉの化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００２７】
上記定義において：
アルコキシのような置換基の任意のアルキル部位を含むアルキル基は、特に記載がない限り、直鎖または分枝鎖のいずれかであり、後者の例にはイソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルおよび１，１，２，２−テトラメチルエチルが含まれる。
【００２８】
“アルキレン”なる用語は、本明細書において使用するとき、炭素および水素のみからなる直鎖または分枝鎖を意味する。“アルキレン”基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、および３−メチル（methy）ペンチレンが含まれる。
【００２９】
“アルケニレン”なる用語は、本明細書において使用するとき、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖を意味する。“アルケニレン”基の例にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、３，３−ジメチルブタ−１−エニレン、３−メチルブタ−１−エニレン、ペンテニレン、３−メチルペンテニレン、およびブタジエンが含まれる。
【００３０】
“アルキニレン”なる用語は、本明細書において使用するとき、炭素および水素のみからなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖２価基を意味する。“アルキニレン”基の例には、アセチレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、３−メチルペンチニレンが含まれる。
【００３１】
Ｒ２とＲ４が一緒になって、またはＲ３とＲ５が一緒になってアセタール基を形成するとき、Ｒ２とＲ４が一緒になって、またはＲ３とＲ５が一緒になって、好ましくは式
−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ’’）−
〔式中、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立してＸ１−（Ｃ１−６）アルキル−、Ｘ２−（Ｃ２−４）アルケニル−、Ｘ１−（Ｃ３−７）シクロアルキル−、またはＸ１−（Ｃ３−７）シクロアルカン−（Ｃ１−３）アルキル−（ここで、Ｘ１は本明細書中に定義のとおりである）から選択される〕
の基を形成する。
【００３２】
“直接結合”なる用語は、本明細書において記載するとき、２つの部分を一緒に結合する、一重、二重、または三重共有原子結合を意味する。
【００３３】
ハロはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロであり、とりわけクロロ、ブロモまたはヨードである。
【００３４】
置換基ｈｅｔは、好ましくは、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜９員脂肪族環、たとえば４〜７員脂肪族環であるか、またはｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上の、たとえば１〜４個のヘテロ原子５〜７員芳香環であるか、またはｈｅｔは、各環が独立して５または６員であり得、そして環系が芳香属性となるように、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上、たとえば１、２、３または４個のヘテロ原子を含む二環式および三環式縮合環系である。好適なｈｅｔ置換基の例には、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパン、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、およびピロロキノリンが含まれる。ｈｅｔは好ましくはピリジルである。
【００３５】
ｈｅｔが窒素含有環であるとき、Ｎ置換化合物が含まれる。好適なＮ置換基には、Ｎ−メチルまたはＮ−エチルのような（Ｃ１−１４）アルキル、メチルアミドまたはエチルアミドのような−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１２アルキル、カルボメトキシまたはカルボエトキシのような−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−１４）アルキル、またはフェニルが含まれる。
【００３６】
ｈｅｔにはまた、１個以上の炭素に置換基を有する上記環が含まれる。好適なＣ置換基には、メチルまたはエチルのような（Ｃ１−１４）アルキル、メトキシおよびエトキシのような−ＯＲａ、−ＳＲａ、ハロ、−Ｎ（Ｒｘ）２等が含まれる。
【００３７】
アリールにはフェニルおよびナフチル置換基が含まれる。
【００３８】
“ヘテロアリール”基は、単、二、または三環であり、３〜２４個、好ましくは４〜１６個の環原子を含み、そして最も好ましくは、５〜７個の環原子を含む単環であり、ここで、少なくとも１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置換されており、たとえばアジリニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、インドリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、チアクマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルであり、これらの基のそれぞれは非置換であるかまたは１〜２個の置換基によって置換されている。
【００３９】
“ヘテロ環”は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、ヘテロ環式基を意味する（たとえばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル）。ヘテロ環式基は好ましくは、結合環において不飽和、飽和または部分飽和であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個の環原子を有し、ここで、少なくとも結合環において、１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１または２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されており、結合環は好ましくは４〜１２個、とりわけ４〜７個の環原子を有しており；ヘテロ環式基は非置換であるかまたは１個以上、とりわけ１〜４個の置換基によって置換されており、そしてとりわけ、インドリル（indoly）、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニル、オキシラニル、１，２−オキサチオラニル（oxathiolanyl）、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルおよびアゼチジニルから選択され、ピペラジニルがとりわけ好ましい。
【００４０】
遊離形の新規化合物と、たとえば新規化合物の精製または同定において中間体として使用され得る塩を含む、それらの塩形の間の密接した関係の見地から、上記および下記のあらゆる遊離化合物についての言及は、好適でありそして都合がよいとき、対応する塩も言及されていると理解されるべきである。
【００４１】
塩はとりわけ、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。
【００４２】
式Ｉの化合物の塩は、有機または無機酸または塩基との薬学的に許容される酸または塩基付加塩であり得る。好ましい酸付加塩は塩酸塩またはメタンスルホン酸塩であるが、たとえば硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸および酢酸の塩も利用することができる。
【００４３】
好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、立体化学式ＩａおよびＩｂ
【化８】
2006528611.tif 000010
に示すように、相関的な立体化学構造にある。
【００４４】
式Ｉのラクタムは下記のとおりに製造し得る：
【化９】
2006528611.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは上記定義のとおりである〕。
【００４５】
個々の工程に関して、工程Ａには、式ＶＩのアミノラクタムの、式ＶＩＩのラクトン化合物でのアシル化によって、式ＶＩＩＩのジアミド化合物を得ることが含まれる。該アシル化は極性有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒中で、使用する溶媒の還流温度よりわずかに低い、または還流温度にて、４〜４８時間の時間で行う。
【００４６】
あるいは、工程Ａにおける、式ＶＩのアミノラクタムまたはその酸付加塩の、式ＶＩＩのラクトン化合物でのアシル化を：
１）弱塩基、好ましくは２−エチルヘキサン酸ナトリウムのようなカルボン酸塩、そして
２）極性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのようなエーテル
の存在下で、０℃〜５０℃の間の温度にて、好ましくは２５℃にて、１時間〜７日の時間で、好ましくは２０時間で、行い得る。
【００４７】
工程Ｂは、式ＶＩＩＩのジアミド化合物に共通する１，３−ジオキサン基の加水分解によって、式Ｉの好適な置換ラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、
１）プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
２）プロトン性溶媒、好ましくは水、および
３）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる溶媒の混合物中に、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
【００４８】
あるいは、式ＶＩＩＩａのジアミド化合物を、下記３工程反応スキームによって製造することができる：
【化１０】
2006528611.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は上記定義のとおりであり、Ｒ１２は上記Ｒ８の定義に基づく適当な置換基であり、そしてＰ２はアルコール保護基である。好ましくは、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基である〕。
【００４９】
個々の工程に関して、工程１には、式ＩＸのアミノラクタムの、式ＶＩＩのラクトン化合物でのアシル化によって、式Ｘのジアミド化合物を得ることが含まれる。該アシル化は、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の存在下で、使用する溶媒の還流温度よりわずかに低い、または還流温度にて、４〜４８時間の時間で行う。
【００５０】
工程２は、式Ｘのジアミド化合物に共通する基Ｐ２の加水分解によって、式ＸＩのヒドロキシラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、フルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド塩、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、行う。
【００５１】
工程３は、式ＸＩのヒドロキシラクタム化合物を、式Ｒ１２ＣＯＣｌ（ここで、Ｒ１２は上記定義のとおりである）の酸クロリドと反応させることによるアシル化によって、式ＶＩＩＩａのジアミド化合物を得ることに関する。該アシル化は塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００５２】
あるいは、工程３における式ＸＩのヒドロキシラクタム化合物のアシル化は、式Ｒ１２ＣＯＣｌ（ここで、Ｒ１２は上記定義のとおりである）のカルボン酸で、カルボン酸カップリング剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドのようなジイミド、およびジイミドカップリング反応に共通する好適な活性化剤、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような置換ピリジン、ならびに不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行い得る。
【００５３】
式Ｉａのアミノラクタム化合物を、下記の工程のとおりに製造し得る：
【化１１】
2006528611.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ上記定義のとおりであり、そしてＰ１はカルボニル含有基である。好ましくは、Ｐ１はt−ブチルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである。Ｐ２はアルコール保護基である。好ましくは、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基である〕。
【００５４】
個々の工程に関して、工程１ａには、ヒドロキシリシン（またはその任意の塩もしくは水和物）ＸＩＩの環化によって、ヒドロキシシクロリシンＸＩＩＩを得ることが含まれる。該環化は典型的には、カップリング剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドのようなジイミド、およびジイミドカップリング反応に共通する好適な活性化剤、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のようなＮ−ヒドロキシ化合物、および塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、ならびに極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下で、０℃〜４０℃の温度にて、１２〜７２時間の時間で、行う。
【００５５】
工程１ｂには、ヒドロキシシクロリシンＸＩＩＩのＮ−アシル化によって、式ＸＩＶのＮ−アシルヒドロキシシクロリシン化合物を得ることが含まれる。該アシル化剤は典型的には、酸クロリドまたは無水物である。Ｐ１がｔ−ブチルオキシカルボニルであるとき、該アシル化剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートである。該反応は、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下で、０℃〜４０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００５６】
工程１ｃには、式ＸＩＶのＮ−アシルヒドロキシシクロリシン化合物のＯ−シリル化によって、式ＸＶのシリルエーテル化合物を得ることが含まれる。該シリル化剤は典型的には、シリルクロリドまたはトリフルオロメタンスルホネートである。Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであるとき、該シリル化剤はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。該反応は、塩基、好ましくはイミダゾールのような弱塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下で、０℃〜４０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００５７】
工程１ｄには、式ＸＶのシリルエーテル化合物の、アルキル（上記Ｒ７に定義のとおり）ハライドまたはスルホネートでのＮ−アルキル化によって、式ＸＶＩのＮ−アルキルラクタム化合物を得ることが含まれる。該アルキル化は、強塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、行う。
【００５８】
工程１ｅは、式ＸＶＩのＮ−アルキルラクタム化合物の基Ｐ１の加水分解に関する。該加水分解は典型的には、プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはヨウ化トリメチルシリルのようなヨウ化シリル、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて、１分〜２時間の時間にて、行う。
【００５９】
工程１ｆには、式ＸＶＩＩのアミノラクタム化合物の、式ＶＩＩのラクトン化合物のアシル化によって式Ｘのジアミド化合物を得ることが含まれる。該アシル化は塩基、好ましくは塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の存在下で、使用する溶媒の還流温度よりわずかに低い、または還流温度にて、４〜４８時間の時間で、行う。
【００６０】
工程１ｇは、式ＸのＮ−アルキルラクタム化合物に共通する基Ｐ２の加水分解によって、式ＸＩのヒドロキシラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的にはフルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド塩、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜６時間の時間で、行う。
【００６１】
工程１ｈは、式ＸＩのヒドロキシラクタム化合物を、式Ｒ１２ＣＯＣｌ（Ｒ１２は上記定義のとおりである）の酸クロリドと反応させることによるアシル化によって、式ＶＩＩＩのジアミド化合物を得ることに関する。該アシル化は、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００６２】
工程１ｉは、式ＶＩＩＩの化合物の１，３−ジオキサン基の加水分解によって、式Ｉの置換ラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、
１）プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
２）プロトン性溶媒、好ましくは水、および
３）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる溶媒混合物中に、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
【００６３】
あるいは、工程１ｈにおける式ＸＩのヒドロキシラクタム化合物のアシル化は、式Ｒ１２ＣＯＯＨ（Ｒ１２は上記定義のとおりである）のカルボン酸で、カルボン酸カップリング剤、好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドのようなジイミド、およびジイミドカップリング反応に共通する好適な活性化剤、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンのような置換ピリジン、ならびに不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−７８℃〜２５℃の温度にて、１〜２４時間の時間で行い得る。
【００６４】
式ＩＩｂのアミノラクタム化合物を、下記のとおりに製造し得る：
【化１２】
2006528611.tif 000014
〔式中、Ｒ１４は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１２はそれぞれ上記定義のとおりであり、そしてＰ１はカルボニル含有基である。好ましくは、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである。Ｐ２はアルコール保護基である。好ましくは、Ｐ２はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基である〕。
【００６５】
工程２ａは、式ＸＶＩのＮ−アルキルラクタム化合物に共通する基Ｐ２の加水分解によって、式ＸＶＩＩのヒドロキシラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、フルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド塩、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜６時間の時間で、行う。
【００６６】
工程２ｂには、式ＸＶＩＩの化合物の、アルキル（上記Ｒ１２の定義のとおり）ハライドまたはスルホネートでのＯ−アルキル化によって、式ＸＶＩのＯ−アルキルラクタム化合物を得ることが含まれる。該アルキル化は、強塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて、５分〜６時間の時間で、行う。
【００６７】
工程２ｃは、式ＸＶＩＩＩのＮ−アルキルラクタム化合物の基Ｐ１の加水分解に関する。該加水分解は典型的には、プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはヨウ化トリメチルシリルのようなヨウ化シリル、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて、１分〜２時間の時間で、行う。
【００６８】
工程２ｄには、式ＸＩＸのアミノラクタムの、式ＶＩＩのラクトン化合物でのアシル化によって式ＸＸのジアミド化合物を得ることが含まれる。該アシル化は、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の存在下で、使用する溶媒の還流温度よりわずかに低い、または還流温度にて、４〜４８時間の時間で、行う。
【００６９】
工程２ｅは、式ＸＸの化合物の１，３−ジオキサン基の加水分解によって、式Ｉの置換ラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、
１）プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
２）プロトン性溶媒、好ましくは水、および
３）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル、
からなる混合溶媒中に、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
【００７０】
式ＩＩｃのアミノラクタム化合物を、下記のとおりに製造し得る：
【化１３】
2006528611.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７はそれぞれ上記定義のとおりであり、Ｒ１３は上記Ｒ８の定義に基づく適当な置換基であり、そしてＰ１はカルボニル含有基である。好ましくは、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである〕。
【００７１】
工程３ａには、式ＸＶＩＩの化合物のヒドロキシル基の、ヘテロ原子（上記でＹと定義）による、好ましくは立体配置の反転を伴った、最も好ましくはトリアルキルまたはトリアリール置換ホスフィン、アゾジカルボン酸ジエステルおよびジフェニルホスホリルアジドのような求核剤を含むミツノブ型反応（引用）による、置換が含まれる。あるいは、該ヒドロキシ基は、転置に好適なスルホネートまたはハライドへと変換し得る。
【００７２】
工程３ｂは、式ＸＸＩのＮ−アルキルラクタム化合物の基Ｐ１の加水分解に関する。該加水分解は典型的には、プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはヨウ化トリメチルシリルのようなヨウ化シリル、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて１分〜２時間の時間で、行う。
【００７３】
工程３ｃは、式ＸＸＩＩのアミノラクタムの、式ＶＩＩのラクトン化合物でのアシル化によって、式ＸＸＩＩＩのジアミド化合物を得ることに関する。該アシル化は、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の存在下で、使用する溶媒の還流温度よりわずかに低い、または還流温度にて、４〜４８時間の時間で、行う。
【００７４】
工程３ｄは、式ＸＸＩＩＩの化合物の１，３−ジオキサン基の加水分解によって、式Ｉの置換ラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、
１）プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
２）プロトン性溶媒、好ましくは水、および
３）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる混合溶媒中に、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
【００７５】
式ＩＩｄのアミノラクタム化合物を、下記のとおりに製造し得る：
【化１４】
2006528611.tif 000016
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７はそれぞれ上記定義のとおりであり、そしてＰ１はカルボニル含有基である。好ましくは、Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニルである〕。
【００７６】
工程４ａには、シクロリシンＸＸＩＶのＮ−アシル化によって、式ＸＸＶのＮ−アシルシクロリシン化合物を得ることが含まれる。該アシル化剤は典型的には、酸クロリドまたは無水物である。Ｐ１がｔ−ブチルオキシカルボニルであるとき、該アシル化剤はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートである。該反応は、塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下で、０℃〜４０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００７７】
工程４ｂには、式ＸＸＶのＮ−アシルシクロリシン化合物の、アルキル（上記でＲ７と定義）ハライドまたはスルホネートＮ−アルキル化によって、式ＸＸＶＩのＮ−アルキルラクタム化合物を得ることが含まれる。該アルキル化は、強塩基、好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属アミド、および不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテルの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、行う。
【００７８】
工程４ｃは、加水分解式ＸＸＶＩのＮ−アルキルラクタム化合物の基Ｐ１の加水分解に関する。該加水分解は典型的には、プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、水素またはシリルハライド、好ましくはヨウ化トリメチルシリルのようなヨウ化シリル、および不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩化アルカンの存在下で、−１００℃〜２５℃の温度にて、１分〜２時間の時間で、行う。
【００７９】
工程４ｄには、式ＸＶＩＩのアミノラクタムの、式ＸＸＶＩＩのラクトン化合物でのアシル化によって式ＸＸＩＸのジアミド化合物を得ることに関する。該アシル化は、塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンのようなアルキルアミン塩基、および極性有機溶媒、好ましくはイソプロパノールのようなプロトン性極性溶媒の存在下で、使用する溶媒の還流温度よりわずかに低い、または還流温度にて、４〜４８時間の時間で、行う。
【００８０】
工程４ｅは、式ＸＸＩＸの化合物の１，３−ジオキサン基の加水分解によって、式Ｉｄの置換ラクタム化合物を得ることに関する。該加水分解は典型的には、
１）プロトン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸のような有機酸、
２）プロトン性溶媒、好ましくは水、および
３）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる混合溶媒中に、０℃〜２５℃の温度にて、５分〜２時間の時間で、ジアミドを溶解させることによって行う。
【００８１】
式ＶＩＩのラクトン化合物を、下記のとおりに製造し得る：
【化１５】
2006528611.tif 000017
〔式中、Ｒ１およびＲ５は上記定義のとおりである〕。
【００８２】
個々の工程に関して、工程５ａには、式ＸＸＸのポリヒドロキシル化ラクトンの、アセトンでのジケタール化によってビス（アセトニド）ＸＸＸＩを得ることが含まれる。該ジケタール化は、溶媒としてのアセトン中で、ヨウ素のような触媒を使用して、０℃から還流温度の温度にて、２〜４８時間で、行う。
【００８３】
工程５ｂには、ビス（アセトニド）ＸＸＸＩの、アルキル（上記でＲ５と定義）ハライド、スルホネートまたはスルフェートエステルのようなアルキル化剤とのアルキル化によって、エーテルＸＸＸＩＩを得ることが含まれる。該アルキル化は、水および塩基、好ましくは酸化銀のような金属オキシド、ならびに不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような塩素化アルカンの存在下で、０℃から還流温度の温度にて、１２時間〜７日の時間で、行う。
【００８４】
工程５ｃには、アルキルエーテルＸＸＸＩＩの加水分解によって、式ＸＸＸＩＩＩのジヒドロキシ化合物を得ることが含まれる。該加水分解は、水およびプロトン酸、好ましくは酢酸のようなカルボン酸の存在下で、５℃〜３５℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００８５】
工程５ｄには、ジヒドロキシ化合物ＸＸＸＩＩＩの酸化的開裂によって、アルデヒドＸＸＸＩＶを得ることが含まれる。該反応は、酸化剤、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩の存在下で、プロトン性溶媒、好ましくはメタノールのようなアルカノール中で、０℃〜２５℃の温度にて、１０分〜４時間の時間で、行う。
【００８６】
工程５ｅには、アルデヒドＸＸＸＩＶのオレフィン化によって、式ＶＩＩのラクトン化合物を得ることが含まれる。該オレフィン化は、有機金属化合物、好ましくは塩化クロニウム（ＩＩ）から生成する遷移種のような有機クロムおよびジヨードアルカン（Ｒ１ＣＨＩ２として定義される。ここで、Ｒ１は上記定義のとおり）の存在下で、
１）極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド、および
２）不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテル
からなる溶媒混合物の存在下で、−８０℃〜２５℃の温度にて、５分から４時間の時間で、行う。
【００８７】
あるいは、式ＶＩＩａのラクトン化合物を、下記のとおりに製造し得る：
【化１６】
2006528611.tif 000018
〔式中、Ｒ５は上記定義のとおりであり、そしてＲ’はＣ（１−６）アルキルである〕
【００８８】
工程６ａには、アルキルオルトエステル、好ましくはトリエチルオルトホルメートおよびｐ−トルエンスルホン酸での酸触媒トランスエステル化による、ＸＸＸＩＩＩの化合物の、オルトエステルＸＸＸＶへの変換が含まれる。該反応は、溶媒として過剰のアルキルオルトエステルで行い得、または不活性溶媒が使用され得、２０℃〜８０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００８９】
工程６ｂには、オルトエステルＸＸＸＶの除去によってアルケンＶＩＩａを得ることが含まれる。該反応は、有機酸無水物、好ましくは無水酢酸中で、２０℃〜１００℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００９０】
あるいは、式Ｉのラクタムを下記のとおりに製造し得る：
【化１７】
2006528611.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、およびＸはそれぞれ上記定義のとおりであり、Ｒ”はＣ（３−９）分枝鎖アルキルまたはフェニル置換Ｃ（１−３）アルキル、好ましくはベンジルであり、そしてＲ’’’はＣ（１−６）アルキル、好ましくはエチルである。Ｐ２およびＰ３はアルコール保護基、好ましくはそれぞれｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリメチルシリルのようなシリル基である。Ｐ４はアルコール保護基、好ましくはベンジルまたは２−ナフチルメチルエーテルである〕。
【００９１】
工程７ａには、オキシイミドＸＸＸＶＩの、アルデヒドでのＥｖａｎｓ型のアルドール縮合によって、ＸＸＸＶＩＩを得ることが含まれる。該反応はルイス酸、好ましくはジエチルボロントリフレートおよび有機塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２のような不活性有機溶媒中で、−１００℃〜０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００９２】
工程７ｂには、化合物ＸＸＸＶＩＩのＯ−シリル化によって、式ＸＸＸＶＩＩＩのシリルエーテル化合物を得ることが含まれる。該シリル化剤は典型的には、塩化シリルまたはトリフルオロメタンスルホネートである。Ｐ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであるとき、該シリル化剤はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドである。該反応は塩基、好ましくはイミダゾールのような弱塩基、および極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドの存在下で、０℃〜４０℃の温度にて１〜２４時間の時間で、行う。
【００９３】
工程７ｃには、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、−１００℃〜０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、チオエーテルのアルカリ金属塩、好ましくはＬｉＳＥｔでの反応による、ＸＸＸＶＩＩＩからチオエステルＸＸＸＩＸの形成が含まれる。
【００９４】
工程７ｄには、不活性溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２中で、−１００℃〜０℃の温度にて、１０分〜１時間の時間で、金属ヒドリド、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドでの還元による、チオエステルＸＸＸＩＸのアルデヒドＸＬへの変換が含まれる。
【００９５】
工程７ｅには、アルデヒドＸＬの、チオビニルエーテルでのＧｅｎｎａｒｉ型カップリングによって、チオエステルＸＬＩを得ることが含まれる。該反応は、ルイス酸、好ましくはＳｎＣｌ４の存在下で、不活性溶媒、好ましくはＣＨ２Ｃｌ２およびヘプタンの混合物中で、−１００℃〜０℃の温度にて、１〜２４時間の時間で、行う。
【００９６】
工程７ｆには、チオエステルＸＬＩの、アミンＶＩでのアシル化によって、ジアミドＸＬＩＩを得ることが含まれる。該反応は、不活性溶媒、好ましくはジオキサン中で、室温から１００℃の温度にて、１〜４８時間の時間で、行う。
【００９７】
工程７ｇには、ジアミドＸＬＩＩの脱保護によって、化合物Ｉを得ることが含まれる。使用される方法は、利用されるＰ２およびＰ５基に依存し、好ましくはＰ２がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、そしてＰ４が２−ナフチルメチルエーテルであるとき、湿ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物中のＤＤＱを使用し、その後ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して化合物Ｉを得る、２工程の方法を使用する。
【００９８】
以下の具体的な例は、さらに本発明をさらに説明するが、限定する意図はない。
【実施例】
【００９９】
実施例１：テトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノイルアミノ）−アゼパン−３−イルエステル
【化１８】
2006528611.tif 000020
ａ）３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトンの製造
α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトン（５００ｇ、２．４ｍｏｌ）を、５ガロンのプラスチックドラム中の９Ｌのアセトンへと加えた。該混合物を、ほとんどの固体が溶解するまで（１５〜２０分）、機械的に撹拌する。ヨウ素（６０ｇ、０．２３６ｍｏｌ）をラクトン溶液へと５〜１０分にわたって少しずつ加える。得られた混合物を一晩撹拌する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液（１．３Ｌ）をヨウ素溶液に加えて、反応をクエンチする。得られた溶液を、元の体積の約半分へと、真空中で濃縮し、塩水（５Ｌ）を加える。得られた混合物を３×１．２ＬのＥｔＯＡｃで抽出する。全有機層を合一し、蒸発乾固する。固体をエーテルとヘキサンの混合物（３：７）でスラリーにし、濾過する。濾過ケーキをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、５９９ｇの所望の化合物を白色粉末として得る（８６．５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 174.4, 109.4, 98.6, 72.8, 71.4, 69.3, 68.4, 67.8, 66.7, 28.6, 26.7, 24.6, 19.3
【０１００】
２−Ｏ−メチル−３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトンの製造
３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトン（７１９ｇ、２．４９ｍｏｌ）を５ガロンのプラスチックドラム中の４．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２へと加える。該混合物をＮ２下で撹拌する。ヨードメタン（２５００ｇ、１７．６ｍｏｌ）を素早く加え、その後酸化銀（Ｉ）（１７５０ｇ、７．５８ｍｏｌ）を加える。水（３０ｍＬ）を反応混合物に加える。氷浴を使用して該反応温度を１５〜３０℃に維持する。該反応を無光下で１８時間撹拌する。反応混合物を１．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、固体を濾過し、さらに２．２ＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。不要の固体を除去し、濾液を蒸発乾固する。残さをＥｔ２Ｏ（１．５Ｌ）中でスラリーにし、濾過し、乾燥させて、６１８ｇの産物を得る（８２％）。
1H NMR (CDCl3) δ 4.75 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.35 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 172.5, 109.6, 98.5, 79.0, 73.1, 69.5, 68.6, 67.5, 66.9, 59.1, 28.9, 26.9, 24.9, 19.4
【０１０１】
２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトンの製造
２−Ｏ−メチル−３，５：６，７−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトン（６１８ｇ、２．０５ｍｏｌ）を８Ｌの酢酸と水の混合物（１：１）中に３０分にわたって溶解させる。該溶液を外界温度にて一晩撹拌する。該溶液を真空中で蒸発乾固する。該固体を３〜５Ｌの熱アセトン中でスラリーにし、濾過する。２０〜３０℃にてオーブン乾燥させた後、３６３ｇの所望の化合物を得る（６７．６％）。
1H NMR(CDCL3):δ 4.92 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.5 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
【０１０２】
ｄ）２，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−メチル−Ｌ−グルクロンγ−ラクトンの製造
２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−α−Ｄ−グルコヘプトンγ−ラクトン（２００ｇ、０．７６ｍｏｌ）をメタノールと水の１：１混合物（３．６Ｌ）中に溶解させる。撹拌混合物を氷水浴中で約８℃へと冷却する。固体のＮａＩＯ４（２１３ｇ、０．９８ｍｏｌ）を少しずつ加える。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール、１５％ＥｔＯＡｃ）によって示されるとおり、４０分以内に完了する。固体のＮａＣｌを反応混合物中に加えて、メタノール溶液を飽和させる。固体を濾過し、２ＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濾液を７×５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合一した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してシロップにし、これは、ヘキサンの添加によって沈殿を形成する。該固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで濯ぐ。粗生成物の一部（５０ｇ）を３ＬのＣＨＣｌ３中に溶解させ、加熱して還流させる。２．１ＬのＣＨＣｌ３を大気圧でロータリーエバポレーターにかけた後（メタノールをＣＨＣｌ３との共沸によって系の外に除去する）、残さを蒸発乾固する。真空中で一晩乾燥させた後、４４ｇの所望の産物を固体として得る。
1H NMR (CDCl3): δ 9.60 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 198.8, 171.9, 99.0, 78.4, 74.4, 72.9, 68.4, 67.4, 59.2, 28.7, 19.0
【０１０３】
ｅ）（６Ｅ）−６，７，８，９−テトラデオキシ−８，８−ジメチル−２−Ｏ−メチル−３，５−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−グロ−ノナ−６−エノン酸ラクトンの製造
２Ｌの丸底フラスコに、ＣＲＣｌ２（５０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）、およびＤＭＦ（３２ｍＬ）を加える。該混合物をＮ２下で１時間撹拌する。２，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−５−Ｏ−メチル−Ｌ−グルクロン酸γ−ラクトン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１，１−ジヨード−２，２−ジメチルプロパン（１５ｍＬ）、および５００ｍＬの無水ＴＨＦの溶液を、ゆっくりと反応混合物中に加える。添加後、反応混合物を外界温度にて１．５時間撹拌する。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。残さをＥｔＯＡｃ／水で分離させ、クロマトグラフ（５％ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、９ｇ（６３％）の所望の化合物を白色結晶固体として得る。
1HNMR (CDCl3) δ 5.82 (d, 1H), 5.58 (q, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 172.5, 147.0, 120.2, 98.7, 79.1, 71.9, 70.3, 67.6, 59.2, 33.2, 29.3, 19.3
【０１０４】
（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造
１Ｌのフラスコ中の（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−Ｌ−リシン（１０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８．２ｇ、０．０６０ｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド−ＨＣl（１１．６ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を５００ｍＬのＤＭＦへと撹拌しながら加える。０．５時間後、トリエチルアミン（１６．８ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）を加える。該反応を室温にて４８時間撹拌する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７．６ｇ、０．０８０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．８ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）を加える。撹拌を１６時間続ける。該反応混合物を濾過してトリエチルアミン−ＨＣlを除去し、溶媒を高真空下でロータリーエバポレーターにかけて除去し、濃油状物を得る。該油状物を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、シリカゲルカラム（１５０ｇ、４０×２５０ｍｍ）にアプライする。該カラムをＣＨ２Ｃｌ２中の３％メタノールで溶出させ、粗生成物を固体として得る。粗固体を１２０ｍＬの熱ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、−２０℃へと１時間冷却する。得られた固体を濾過し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。合一した濾液を蒸発乾固する。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）をこの残さに加え、得られたスラリーを０．５時間室温にて撹拌する。該スラリーを濾過し、固体を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。固体を合一し、５．５７ｇの（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを得る。
300 MHz 1H NMR (DMSO) δ 7.42 (1 H, t, J = 5.1 Hz), 6.38 (1 H, d, J = 6.6 Hz), 4.60 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 4.07 (1 H, m), 3.74 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.03 (1 H, m), 1.8-1.5 (4 H, m), 1.39 (9 H, s)
【０１０５】
ｇ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−t−ブチル−ジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンの製造
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（２５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２３．１６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１０．４５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を室温にて１８時間撹拌し、１Ｌの水で希釈し、酢酸エチルとヘキサンの１：１（２×２００ｍＬ）混合物で抽出する。全有機層を合一し、塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残さを酢酸エチル/ヘキサンでの再結晶化によって精製して、２８．５ｇ（７８％）の（３Ｓ，６Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノヘキサヒドロ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２Ｈ−アゼピン−２−オンを白色固体として得る。
融点：６５〜６６℃；
1H NMR (CDCl3) δ 5.86 (d, J=6 Hz, 1H), 5.58 (t, J=6 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.35(dd, J=6 Hz and 16 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.004 (s, 6H)
【０１０６】
ｈ）［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２（４５．０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ、４５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。該混合物を室温にて２０分撹拌し、−７８℃へと冷却し、３−クロロメチル−ピリジンヒドロクロリド（２．７５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を一度に加える。該反応物を室温へと温め、１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ/エーテルで分離させ、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、白色固体、５．０ｇ（定量）の［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ESI) 899.3 (2M+H)+
【０１０７】
ｉ）（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−２−オンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にてヨウ化トリメチルシリル（２．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をそのまま(neat)加える。３０分後、該反応溶液を０℃へと温め、１５分撹拌する。該反応をＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中飽和）の溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏ/ＣＨ２Ｃｌ２で分離させる。ＣＨ２Ｃｌ２分画をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてゴム状にし、シリカゲルクロマトグラフ（９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ）にかけて、３．６ｇ（９２．６％）の（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−２−オンを白色固体として得る。
MS (ESI) 350.2 (M+H)+
【０１０８】
ｊ）（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドの製造
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−２−オン（１．８４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（４Ｒ，４ａＲ）−４−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間還流させる。溶液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ（９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ）にかけて、１．２７ｇ（５７．０％）の（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドを白色固体として得る。
MS (ESI) 634.3 (M+H)+
【０１０９】
（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドの製造
（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミド（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（５．６８ｍＬ、１ＭのＴＨＦ、５．６８ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、溶液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフ（９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＣＨ３ＯＨ）にかけて、０．７４ｇ（７５．２％）の（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミドを白色固体として得る。
1H NMR 300MHz  δ 8.52(m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.54(dd, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.54 (m, 2H),  3.50 (s, 3H), 3.33 (m,2H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.46 (m, 4H), 1.04 (s, 9H), 1.00 (t, 2H);
MS (ESI) 520.2 (M+H)+
【０１１０】
ｌ）テトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イルエステルの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のテトラデカン酸（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４ジメチルアミノピリジン（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロリド（０．３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を室温にて加える。３０分後、（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イル）−２−メトキシ−アセトアミド（０．７４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌する。該反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＣＨ３ＯＨ）にかけて、０．３ｇ（２８．８％）のテトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イルエステルを白色固体として得る。
1H NMR 300MHz  δ 8.54(s, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.54(dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.25 (d, 1H), 2.27 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.46 (d, 2H), 1.25 (m, 24H), 1.04 (s, 9H), 0.88 (t, 3H);
MS (ESI) 730.3 (M+H)+
【０１１１】
ｍ）表題化合物テトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノイルアミノ）−アゼパン−３−イルエステルの製造
ＴＦＡ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３/３/２）の溶液（３０ｍＬ）に、０℃にてテトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イルエステル（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、反応物を高真空下で蒸発させ、トルエン（２０ｍＬ）加えて、残りのＴＦＡを蒸発させる。残さをＣＨ２Ｃｌ２中に０℃にて溶解し、ＮＨ４ＯＨを滴下して中和する。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（９８％ＣＨ２Ｃｌ２／２％ＣＨ３ＯＨ）にかけて、０．２ｇ（７０．７％）のテトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノイルアミノ）−アゼパン−３−イルエステルを白色固体として得る。
1H NMR 300MHz  δ 8.62 (s, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.42(dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.67 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.94 (d, 1H), 2.29 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.29 (m, 24H), 1.04 (s, 9H), 0.89 (t, 3H);
MS (ESI) 690.3 (M+H)+
【０１１２】
実施例２：（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アミノ−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド
【化１９】
2006528611.tif 000021
ａ）［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＣＨ３−Ｉが２−クロロメチル−ピリジンに代わり、１当量のＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２を工程１（ｈ）で使用する他は、実施例１（ｆ）〜１（ｈ）の方法にしたがい、油状物として産物を得る。
1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.8 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.2 (dd, 1H), 3.7 (d, 1H), 4.0 (m, 1H). 4.28 (dd, 1H), 6.0 (d, 1H)
【０１１３】
ｂ）（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３ｍＬ、１ＭのＴＨＦ、３ｍｍｏｌ）を室温にて加える。反応溶液を４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、該溶液を真空下でその体積の１／２へと濃縮し、３回ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出する。合一したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、シリカに吸着させ、クロマトグラフ（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、０．５６８ｇ（７２％）の（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル白色固体として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.7-2.05 (m, 4H), 3.1 (s, 3H), 3.37 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 6.0 (d, 1H)
【０１１４】
［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の−７８℃へと冷却した撹拌溶液に、ＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２（２．８ｍＬ、１ＭのＴＨＦ、２．８ｍｍｏｌ）を加える。１０分後、トリフルオロメタンスルホン酸６−アジド−ヘキシルエステル（０．７６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をそのまま加え、１０分、−７８℃にて撹拌し、次いで温め、室温にて１時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ、１ＭのＨ２Ｏ）を加え、該溶液をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで分離させ、ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油状物を得る。該油状物をシリカに吸着させ、クロマトグラフ（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、０．３２ｇ（３２％）の［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物として得る。
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 1.24-2.1 (m, 12H), 2.95 (s, 3H), 3.1-3.35 (m, 6H), 3.44 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 4.2 (m, 1H)
【０１１５】
（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−アゼパン−２−オンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を室温にて加える。１時間後、該反応物を真空下で蒸発させ、トルエン（２０ｍＬ）を加え、真空下で蒸発させて、残ったＴＦＡを除去する。ＮＨ３飽和ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフ（５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２/ＮＨ３次いで１０％ＣＨ３ＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２/ＮＨ３）にかけて、０．２０７ｇ（８８％）の（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−アゼパン−２−オンを油状物として得る。
MS (ESI) 284.2 (M+H)+
【０１１６】
（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドの製造
イソプロパノール（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−アゼパン−２−オン（０．２０７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（４Ｒ，４ａＲ）−４−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流させる。該溶液を真空下で蒸発させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２からＥｔＯＡｃグラジエント）にかけて、０．２４５ｇ（５９％）の（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドを固体として得る。
(ESI) 568.1 (M+H)+
【０１１７】
ｆ）（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミドの製造
（Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドが、テトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イルエステルに代わる他は、実施例１ｍ）の方法にしたがう。
MS (ESI) 528.0 (M+H)+
【０１１８】
ｇ）表題化合物（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アミノ−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミドの製造
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミド（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏおよびトリフェニルホスフィン（０．１２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。８時間後、該反応溶液を真空下で蒸発させ、半固体の残さを得、これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカに吸着させ、クロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＮＨ３から２５％ＣＨ３ＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２/ＮＨ３グラジエント）にかけて、０．１０６ｇ（８５％）の（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アミノ−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−アミドを白色固体として得る。
MS (ESI) 502.1 (M+H)+
【０１１９】
実施例３：（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミド
【化２０】
2006528611.tif 000022
（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（３Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、実施例１ｆ）およびトリフェニルホスフィン（３．７５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を温度が＜５℃が維持される速度で加え、直後にジフェニルホスホリルアジド（２．９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加える。該反応物を６０時間室温にて暗所で撹拌し、溶媒を真空下で除去し、残さをシリカゲルクロマトグラフ（ヘキサンからエーテルグラジエント）にかけて、２．３３ｇ（７０％）の（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得る。
MS (ESI) 270 (M+H)+
【０１２０】
（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−アジド−アゼパン−２−オンの製造
（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代え、実施例２ｄ）の方法にしたがって、（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−アジド−アゼパン−２−オンを得る。
MS (ESI) 170 (M+H)+
【０１２１】
（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドの製造
（３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−６−アジド−アゼパン−２−オンを（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（６−アジド−ヘキシルオキシ）−１−メチル−アゼパン−２−オンに代え、実施例２ｅ）の方法にしたがって、（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドを得る。
MS (ESI)454.2 (M+H)+
【０１２２】
ｄ）表題化合物（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチル−ノナ−６−エノン酸（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−アミドの製造
（Ｒ）−Ｎ−（（３Ｓ，６Ｓ）−６−アジド−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミドをテトラデカン酸（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−アセチルアミノ｝−７−オキソ−１−ピリジン−３−イルメチル−アゼパン−３−イルエステルに代え、実施例１ｍ）の方法にしたがって、表題化合物を得る。
MS (ESI) 414.2 (M+H)+
【０１２３】
実施例４：［（Ｓ）−２−オキソ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチル−ノナ−６−エノイルアミノ）−アゼパン−１−イル］−酢酸ベンジルエステル
【化２１】
2006528611.tif 000023
（４Ｒ，４ａＲ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（（Ｅ）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オンの製造
１，１−ジヨード−２−メチル−プロパンを１，１−ジヨード−２，２−ジメチル−プロパンに代える他は、実施例１ａ）〜ｅ）の方法にしたがって、（４Ｒ，４ａＲ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−４−（（Ｅ）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３］ジオキシン−６−オンを白色固体として得る。
1HNMR (CDCl3) δ 5.85 (dd, J=15.6, 6.22 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J= 15.6, 7.5, 1.27 Hz, 1H), 4.74 (dd, J= 3.79, 2.09 Hz, 1H), 4.48 (dd, J= 7.49, 1.78 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 3.86 Hx, 1H), 4.02 (t, J= 2.02 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.04 (d, J= 1.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J= 1.9 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3) δ 172.8, 143.2, 122.0, 98.7, 79.0, 71.7, 70.0, 67.6, 59.2, 30.7, 29.2, 21.9, 21.8, 19.2
HRMS:(M+Na)+(C14H22O5Na)についての計算値293.1365、実測値293.1355
【０１２４】
（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−アゼパン−１−イル）−酢酸ベンジルエステルの製造
（（Ｓ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−オキソ−アゼパン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代え、ブロモ−酢酸ベンジルエステルを２−クロロメチル−ピリジンと１当量のＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２塩基に代える他は、実施例１ｈ）の方法にしたがって、（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−アゼパン−１−イル）−酢酸ベンジルエステルを得る。方法２ｄ）のＢｏｃ基の除去により、（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−アゼパン−１−イル）−酢酸ベンジルエステルを得る。
【０１２５】
ｃ）表題化合物［（Ｓ）−２−オキソ−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−（Ｅ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８−メチル−ノナ−６−エノイルアミノ）−アゼパン−１−イル］−酢酸ベンジルエステルの製造
４ｂ）の産物を実施例２ｅ）〜ｆ）のとおりに処理して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１２６】
実施例５〜５９
下記の化合物を類似の出発物質を使用した類似の方法により製造する：
【表１】
2006528611.tif 000024
【表２】
2006528611.tif 000025
【表３】
2006528611.tif 000026
【表４】
2006528611.tif 000027
【表５】
2006528611.tif 000028
【表６】
2006528611.tif 000029
【表７】
2006528611.tif 000030
【表８】
2006528611.tif 000031
【表９】
2006528611.tif 000032
【表１０】
2006528611.tif 000033
【表１１】
2006528611.tif 000034
【表１２】
2006528611.tif 000035
【表１３】
2006528611.tif 000036
【表１４】
2006528611.tif 000037
【表１５】
2006528611.tif 000038
【表１６】
2006528611.tif 000039
【０１２７】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を、接着細胞の単層増殖に対する試験化合物の増殖阻害効果を測定する、足場依存性単層増殖アッセイ（Anchorage Dependent Growth Monolayer Assay）（ＡＤＧＭＡ）を利用して示し得る。このアッセイは国立がん研究所（ＮＣＩ）によって使用される６０細胞株アッセイから、下記の修飾を施して適合させた：
１）重要な腫瘍型を代表する細胞株、たとえばＭＤＡ−ＭＢ−４３５（乳がん）およびＡ５４９（非小細胞肺がん）を使用する；および
２）テトラゾリウム誘導体、すなわちＭＴＳを細胞密度を測定するために使用する。
【０１２８】
ＡＤＧＭＡは、試験化合物を加えた時点で存在する細胞数に対して、試験化合物に３日暴露した後の生存細胞数を比較する。細胞生存率はテトラゾリウム誘導体、すなわち３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウムの分子内塩（ＭＴＳ）を使用して測定する。ＭＴＳは電子カップリング剤（ＰＭＳ；フェナジンメトスルフェート）の存在下で、生存細胞によって水溶性のホルマザン誘導体へと代謝的に還元される。ホルマザン誘導体の４９０ｎｍ（Ａ４９０）での吸収が生存細胞に比例する。試験化合物のＩＣ５０は最終対照細胞数の５０％へと最終細胞数が減少するのに必要な化合物の濃度である。
【０１２９】
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳がん腫株をAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から得、融解後４〜２０代の間の継代で使用する。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５乳がん腫を、１０％ウシ胎児血清、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ（pＨ＝７．４）、ペニシリン１００単位／ｍＬ、およびストレプトマイシン１００マイクログラム／ｍＬを含むＤＭＥ／Ｆ１２培地中で維持し、培養する。
【０１３０】
Ａ５４９非小細胞肺がん株をAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から得、融解後４〜２０代の間の継代で使用する。Ａ５４９細胞を５％ＦＢＳ、５ｍｇ/ｍＬインシュリン、５ｍｇ／ｍＬトランスフェリン（transferring）、５ｍｇ／ｍＬ亜セレン酸、１ｎＭβ−エストラジオール、１ｎＭテストステロン、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０中で維持し、培養する。
【０１３１】
細胞株をトリプシン処理し、コールターカウンターを使用して培養密度を計測する。その後細胞を、９６ウェルプレート中で下記の密度：
ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、３０００細胞／ウェル；Ａ５４９、７００細胞／ウェル
でそれぞれの維持培地（１００μＬ／ウェル）中に播種する。予備実験において決定されたとおりの細胞数を播種し、播種後４日の細胞密度が７５〜９０％となる。播種後１日目にアッセイした初期細胞密度はおよそ０．１５〜０．２０吸収単位だけ培地ブランクよりも多い。９６ウェルプレートを０日目に播種し、試験化合物を１日目に加える。対照プレートを、Ａ列は培地のみ、Ｂ列は細胞を加えて各細胞株について製造する。播種後１日目に、試験化合物（最終体積１００μＬ）を試験プレートに加える。対照プレートには１０μＬのＭＴＳ混合物（０．９２ｍｇ／ｍＬのＰＭＳ溶液１０μＬに対して２ｍｇ／ｍＬのＭＴＳ溶液１９０μＬの比率で細胞プレートに加える日に新たに調製）および１００μＬの培地を加える。対照プレートのＡ４９０をＭＴＳ添加の４時間後に読み取り、各細胞株についての初期細胞密度体積を測定する。試験化合物添加の３日後、１０μＬ/ウェルのＭＴＳ混合物を試験プレートに加え、Ａ４９０を４時間後に読み取る。細胞を含むウェルについてのＡ４９０値は、培地吸収を補正し、その後、読み取った初期密度を正規化して正味の増殖パーセントを決定する。ＩＣ５０値を化合物濃度の関数としての正味の増殖パーセントのグラフから決定する。正味の増殖パーセントを、式
（細胞＋試薬Ａ４９０−初期Ａ４９０／細胞＋試薬ビークルＡ４９０−初期Ａ４９０）
として計算する。
【０１３２】
実施例１〜５９の化合物のそれぞれは、ＡＤＧＭＡにおいて、少なくとも１種のがん腫細胞株で０．００１μＭ〜１００μＭのＩＣ５０値を示す。
【国際調査報告】
2006528611.tif 000064
2006528611.tif 000065
2006528611.tif 000066
2006528611.tif 000067