(57)【要約】本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療用医薬を製造するための、一般式（Ｉ）：【化１】2006508140.tif 000035（式中、基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特許請求の範囲及び明細書に記載の意味を有する）の使用、及び一般式（Ｉ）の新規化合物自体に関する。
2006508140.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用：
【化１】
2006508140.tif 000033
（式中、ｎは、１又は２を示し、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す）。
【請求項２】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項３】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１又は２に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項４】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１又は２に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項５】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、ＯＨ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項６】
式１の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で、好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項７】
式１の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で、及び場合により溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
一般式１の化合物：
【化２】
2006508140.tif 000034
（式中、ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない）。
【請求項９】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１１】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、及び
Ｒ1、Ｒ2及びｎが、請求項８〜１１に記載した意味を有し得る、
請求項８〜１１のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１４】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示す、
請求項１３に記載の一般式１の化合物。
【請求項１５】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、ＯＨ、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨを示す、
請求項１５に記載の一般式１の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１を示し、
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１８】
ｎが、１を示し、
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、ＯＨ、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、好ましくは、ＯＨ、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを示す、
請求項１７に記載の一般式１の化合物。
【請求項１９】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
請求項１９に記載の一般式１の化合物。
【請求項２１】
式１の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で、好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で存在する、請求項８〜２０のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項２２】
式１の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で、及び場合により溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在する、請求項８〜２１のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項２３】
医薬組成物としての、請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項２４】
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物を含むことを特徴とする医薬配合物。
【請求項２６】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物を含むことを特徴とする、吸入投与するための医薬配合物。
【請求項２７】
吸入性パウダー、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤を含まない吸入性溶液からなる群より選ばれる、請求項２６に記載の吸入投与するための医薬配合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の治療用医薬組成物を製造するための、一般式１：
【化１】
2006508140.tif 000003
（基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、特許請求の範囲及び明細書に記載の意味を有する）の化合物の使用、及び一般式１の新規化合物、及びそれらの製造方法に関する。
【０００２】
発明の背景
ベータミメティックス(betamimetics)（β−アドレナリン作用物質）が当該技術分野において知られている。例えば、種々の病気を治療するためのベータミメティックスを提案するUS 4,460,581の開示内容を参照することができる。
疾患の薬剤治療のためには、長期的な活性を有する医薬を製造することが望まれることが多い。原則的には、これにより、治療効果を達成するために必要とされる体内における活性物質濃度の長期的保証が、頻繁なインターバルでの再薬剤投与の必要なしに確実なものとなる。更に、活性物質を与えるインターバルが長くなることにより、高度に患者に健康がもたらされる。
一日一回の治療的投与（単回投与）が可能な医薬組成物を製造することが特に望まれる。一日一回の薬剤の使用の利点は、患者が、一日数回定期的に薬剤を摂取する場合に比し、比較的早く慣れる点にある。
本発明の目的は、従って、ＣＯＰＤの治療において治療的利益を有し、及び長期活性により特徴付けられ、及び従って長期活性を有する医薬組成物を製造するために使用可能なベータミメティックスを提供することである。本発明の具体的な目的は、それらの長期的効果のために、ＣＯＰＤを治療するために一日一回投与するための薬剤を製造するために使用することが可能なベータミメティックスを製造することである。上記目的に加え、本発明は、例外的に効能があるだけでなく、また、β2−アデノレセプターについての高度な選択性により特徴付けられるベータミメティックスを提供することを目的とする。
【０００３】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、上記問題が、一般式１の化合物により解決されることを見い出した。
従って、本発明は、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物に関する：
【化２】
2006508140.tif 000004
（式中、ｎは、１又は２を示し、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す）。
【０００４】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用が好ましい。
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用が好ましい。
【０００５】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用が特に好ましい。
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、ＯＨ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用が特に好ましい。
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、ＯＨ、メトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用が特に重要である。
【０００６】
本発明の特に好ましい態様は、更に、ｎ＝１及び基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、上記意味を有していてもよい、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明の別の好ましい態様は、ｎ＝１又は２、Ｒ3が、水素、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨを示し、基Ｒ1及びＲ2が、上記意味を有していもよい、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明の他の好ましい態様は、ｎ＝２、Ｒ1及びＲ2が、水素であり、基Ｒ3が、上記意味を有していてもよい、ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の使用に関する。
式１の化合物において、基Ｒ1及びＲ2は、それらが水素を表さない場合には、各々、ベンジル系の“−ＣＨ2”基への結合に関しオルト又はメタ位で配置されてもよい。基Ｒ1及びＲ2のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、２つの基Ｒ1及びＲ2がオルト配置にあるか又は基Ｒ1及びＲ2の両方がメタ配置にある式１の化合物を使用するのが好ましいが、基Ｒ1及びＲ2の両方がメタ配置にある式１の化合物を使用するのが特に重要である。基Ｒ1及びＲ2の１つが水を示さない式１の化合物においては、それが、ベンジル系の“−ＣＨ2”基への結合に関しオルト又はメタ配置にあってもよい。このケースにおいては、本発明によれば、水素を表さない基Ｒ1又はＲ2がオルト配置にある式１の化合物を使用するのが特に好ましい。
【０００７】
本発明の他の態様は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にある式１の化合物の上記使用に関する。鏡像異性的に純粋な化合物の形態にある上述したような式１の化合物の使用が特に好ましいが、式１の化合物のＲエナンチオマーの使用が、本発明に特に重要である。
別の態様において、本発明は、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にある及び場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にある式１の化合物の上記使用に関する。
本発明は、更に、ＣＯＰＤの一日一回治療のための医薬組成物を製造するための一般式１の上記化合物の使用に関する。
更に、本発明は、ＣＯＰＤの治療方法であって、一般式１の上記化合物１又は２以上を治療的に有効量で投与することを特徴とする方法に関する。本発明は、また、ＣＯＰＤを治療する方法であって、一般式１の上記化合物１又は２以上を治療的に有効量で一日一回投与することを特徴とする方法に関する。
一般式１の化合物は、部分的に、当該技術分野において知られている。US 4,460,581の開示内容を参照されたい。いくつかのケースにおいては、しかしながら、一般式１の化合物は、当該技術分野において依然として知られていない。本発明の他の態様は、これらの式１の新規化合物自体に関する。
【０００８】
従って、本発明は、また、一般式１の化合物に関する：
【化３】
2006508140.tif 000005
（式中、ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない）。
【０００９】
一般式１の好ましい化合物は、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではないものである。
一般式１の好ましい化合物は、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではないものである。
【００１０】
一般式１の好ましい化合物は、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではないものである。
一般式１の好ましい化合物は、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素又はメチルを示し；
Ｒ3が、メチル、ＯＨ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではないものである。
【００１１】
また、本発明で好ましいものは、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、及びＲ1、Ｒ2及びｎが上記意味を有する、一般式１の化合物である。
本発明は、また、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
一般式１の化合物に関する。
本発明は、また、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示す、
一般式１の化合物に関する。
【００１２】
別の好ましい態様において、本発明は、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
一般式１の化合物に関する。
【００１３】
特に好ましいものは、
ｎが、１を示し；
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、ＯＨ、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨを示す、
一般式１の化合物である。
本発明に従って、他の特に好ましい一般式１の化合物は、
ｎが、１を示し；
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを示し；
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、好ましくはフッ素、塩素、メトキシ又はメチルを示すものである。
【００１４】
本発明の別の好ましい態様は、ｎ＝１、Ｒ1及びＲ2が、水素を示し、基Ｒ3が、上記意味を有していてもよい、一般式１の化合物に関する。
本発明の別の好ましい態様は、
ｎが、１を示し；
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
一般式１の化合物に関する。
特に好ましいものは、
ｎが、１を示し、
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、ＯＨ、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、好ましくは、ＯＨ、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを示す、
一般式１の化合物である。
【００１５】
特に好ましいものは、
ｎが、１を示し、
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、フッ素、塩素、メトキシ又はエトキシを示す、
一般式１の化合物である。
本発明は、また、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
一般式１の化合物に関する。
【００１６】
また、好ましいものは、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
一般式１の化合物である。
本発明は、また、
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
一般式１の化合物に関する。
式１の化合物においては、基Ｒ1及びＲ2は、それらが水素を表さない場合に、各々、ベンジル系の“−ＣＨ2”基に対する結合に関しオルト又はメタ位に配置されていてもよい。基Ｒ1及びＲ2のいずれもが、水素を示さない場合には、式１の好ましい化合物は、２つの基Ｒ1及びＲ2がオルト配置にあるか又は基Ｒ1及びＲ2の両方がメタ配置にあるものであるが、基Ｒ1及びＲ2の両方がオルト配置にある化合物の使用が特に重要である。基Ｒ1及びＲ2の１つが水素を示さない式１の化合物においては、それは、ベンジル系の“−ＣＨ2”基に対する結合に関してオルト又はメタ配置にあってもよい。このケースにおいては、式１の特に好ましい化合物は、基Ｒ1又はＲ2（水素を示さない）がオルト配置にあるものである。
【００１７】
また、特に好ましいものは、以下のものより選ばれる一般式１の化合物である：
- 6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-エチルアセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;  
- 6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;  
- 6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;  
- 8-｛2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;  
- 8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
【００１８】
- 8-｛2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 4-(4-｛2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル｝-フェノキシ)-酪酸;
- 8-｛2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
- 8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;  
- 8-｛2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
【００１９】
- 8-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(3,5-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン; 
- 8-｛2-[2-(3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び
- 8-｛2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
【００２０】
本発明の別の態様は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態にある式１の上記新規化合物に関する。特に好ましいものは、鏡像異性的に純粋な化合物の形態にある式１の化合物であるが、式１の化合物のＲ−エナンチオマーが本発明で例外的重要性を有する。ラセメートを個々のエナンチオマーに分離する方法は、当該技術分野において知られており、及び式１の化合物の鏡像異性的に純粋なＲ−及びＳ−エナンチオマーを製造するのと同様に使用することができる。
別の態様においては、本発明は、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態にある、及び場合によりそれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態にある式１の上記化合物に関する。
別の態様においては、本発明は、医薬組成物として使用するための式１の上記化合物に関する。本発明は、更に、ＣＯＰＤ治療用医薬組成物を製造するための、式１の上記新規化合物の使用に関する。本発明は、更に、ＣＯＰＤを一日一回治療するための医薬組成物を製造するための、一般式１の上記新規化合物の使用に関する。
更に、本発明は、ＣＯＰＤの治療方法であって、一般式１の上記化合物の１又は２以上を治療的に有効量で投与することを特徴とする方法に関する。本発明は、また、ＣＯＰＤを治療する方法であって、一般式１の上記新規化合物の１又は２以上を治療的に有効量で一日一回投与することを特徴とする方法に関する。
【００２１】
薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩は、例えば、以下のものより選ばれる塩を意味する：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートを意味する。
上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明では特に好ましい。
本発明による使用について、一般式１の化合物は、場合により、それらの個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で使用してもよい。化合物を鏡像異性的に純粋な化合物で使用する場合には、Ｒ−エナンチオマーが好ましい。
別に記載のない限り、アルキル基は、炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルにより例示される。いくつかのケースにおいては、略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒｏｐ又はＢｕを、基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示すために使用する。別に記載のない限り、定義プロピル及びブチルには、当該基の可能な異性体の全てが含まれる。従って、例えば、プロピルには、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００２２】
別に記載のないかぎり、アルキレン基は、炭素原子数１〜４の分枝及び非分枝の二重結合した(double-bonded)アルキルブリッジである。メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン又はｎ−ブチレンにより例示される。
別に記載のない限り、用語アルキルオキシ基（又は−Ｏ−アルキル基）は、酸素原子を介して結合する、炭素原子数１〜４の分枝及び非分枝のアルキル基を示す。これらの例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。略語ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ＰｒｏｐＯ−又はＢｕＯ−は、いくらかのケースにおいては、基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために使用する。別に記載のない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシは、当該基の可能な異性体の全てを含む。従って、例えば、プロピルオキシには、ｎ−プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシには、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシが含まれる。いくつかのケースにおいては、本発明の範囲内において、用語アルコキシは、用語アルキルオキシの代わりに使用される。従って、用語メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシは、基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために使用され得る。
本発明の範囲内において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。別に記載のない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンである。
本発明による化合物は、当該技術分野において既に知られている方法と同様にして製造することができる。適切な製造方法は、例えば、US 4,460,581に記載されており、その開示内容全体は、この点についてなされている。
以下に記載する合成例は、従来から知られている化合物を説明するために機能し、それは、驚くべきことに、ＣＯＰＤを治療するために本発明に従って使用することができる。
【００２３】
実施例１：6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化４】
2006508140.tif 000006
化合物は、US 4,460,581に記載されている。
【００２４】
実施例２：8-｛2-[1,1-ジメチル-3-フェニル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化５】
2006508140.tif 000007
化合物は、US 4,460,581に記載されている。
以下の合成例は、本発明の新規化合物をより十分に説明するために機能する。それらは、本発明を説明する手段の例としてのみ意図され、本発明がこれ以降に記載の事項に制限される訳ではない。
【００２５】
実施例３：6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化６】
2006508140.tif 000008
【００２６】
ａ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
７．５ｇの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート(glyoxal hydrate)を、１００ｍＬのエタノール中の３．６ｇの1,1-ジメチル-2-(4-メトキシフェニル)-エチルアミンの溶液に対して７０℃で添加し、及び１５分間攪拌した。次いで、１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを３０分以内で１０〜２０℃で添加した。混合物を１時間攪拌し、１０ｍＬのアセトンと組み合わせ、及び更に３０分間攪拌した。反応混合物を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し及び蒸発させた。残留物を５０ｍＬのメタノール及び１００ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、濃塩酸で酸性化した。１００ｍＬのジエチルエーテルの添加後、生成物が沈殿した。結晶をろ過除去し、洗浄し、５０ｍＬのエタノール中において再結晶化させた。
収量：７ｇ（６８％；塩酸塩）；融点＝２３２〜２３４℃。
【００２７】
ｂ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
上記で得られた６．８ｇのベンジル化合物を、１２５ｍＬのメタノール中において、１ｇの木炭上パラジウム（５％）の添加を伴って、周囲温度で及び常圧下で水素化させた。触媒をろ過し、ろ液を溶剤から除去した。５０ｍＬのアセトン及びいくらかの水中の残留物の再結晶化の後、固形物をろ過除去し、洗浄により得た。
収量：５．０ｇ（８９％；塩酸塩）；融点＝１５５〜１６０℃。
実施例３の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、ラセメートから、例えば、キラルＨＰＬＣ（例えばカラム：Chirobiotic T、250×22.1mm、Messrs Astec製）により得ることができる。移動相は、０．０５％のトリエチルアミン及び０．０５％の酢酸を含むメタノールであってもよい。糖タンパクTeicoplaninが共有結合する、粒径５μｍのシリカゲルを、カラム材料として使用してもよい。保持時間（Ｒ−エナンチオマー）＝４０．１分、保持時間（Ｓ−エナンチオマー）＝４５．９分。両エナンチオマーは、この方法に従って、それらの遊離塩基の形態で得た。実施例３のＲ−エナンチオマーは、本発明で例外的に重要である。
【００２８】
実施例４：6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化７】
2006508140.tif 000009
ａ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
表題化合物を、実施例３のａ）に記載の方法と同様にして、１５ｇの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート及び１１．８ｇの1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-エチルアミン塩酸塩から得た。
収量：１６．５ｇ（６９％；塩酸塩）；融点＝２１２〜２１４℃。
ｂ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
上記で得た８ｇのベンジルアルコールを、１００ｍＬのエタノール、１００ｍＬのメタノール及び１０ｍＬの水中に溶解し、及び１ｇの木炭上パラジウム（５％）の存在下で水素化させた。理論量の水素を収集した後、触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させた。溶剤を蒸留除去した再に結晶化した生成物を吸引ろ過し及び洗浄した。
収量：５．５ｇ（８１％；塩酸塩）；融点＝１３７〜１４０℃。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００２９】
実施例５：6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化８】
2006508140.tif 000010
１１ｇの8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-フェノキシ-酢酸エチル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン塩酸塩（実施例４ａ）を、１２５ｍＬのメタノール中に溶解し、及び１ｇの木炭上パラジウム（５％）の存在下で水素化させた。理論量の水素を収集した後、触媒をろ過除去した。２０ｍＬの水中に溶解させた２．６ｇの水酸化ナトリウムをろ液に添加した。混合物を３０分間還流させ、メタノールを蒸留除去し、１０ｍＬの水、２０ｍＬのｎ−ブタノール及び３．９ｍＬの酢酸と組み合せた。沈殿した固形物を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。
収量：７ｇ（８７％）。塩酸塩を、０．５モルの塩酸から再結晶化により得た。融点＝１５２℃。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００３０】
実施例６：8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化９】
2006508140.tif 000011
ａ）1-(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルイミノ]-エタノン
７．２ｇの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート及び３．６ｇの1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミンを、１００ｍＬのエタノール中において１時間７０℃に加熱した。冷却後、沈殿した結晶をろ過除去し及びエタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：８．６ｇ（９４％）；融点＝１７５℃。
【００３１】
ｂ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
方法６ａ）に従って得た８．６ｇのシッフ塩基を、１００ｍＬのエタノール及び２０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０．７ｇの水素化ホウ素ナトリウムと、３０分以内に、１０〜２０℃で組み合わせ、及び１時間攪拌した。１０ｍＬのアセトンの添加後、混合物を３０分間攪拌し、次いで酢酸エチル及び水で希釈した。濃塩酸での酸性化で結晶化した生成物をろ過除去し、洗浄した。
収量：７．４ｇ（８０％；塩酸塩）；融点＝２３５℃（分解）。
ｃ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
工程ｂ）で得られた７．４ｇのベンジル化合物を、１２５ｍＬのメタノール中において、１ｇの木炭上パラジウム（５％）の添加を伴って、周囲温度で、及び常圧で水素化させた。次いで、触媒をろ過除去し、ろ液を蒸発させた。アセトンを添加した時に結晶化した生成物を吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：５ｇ（７８％；塩酸塩）；融点１６０℃（分解）。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００３２】
実施例７：6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１０】
2006508140.tif 000012
ａ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
表題化合物を、１０ｇの(6-ベンジルオキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン)-グリオキサールヒドレート及び４．６ｇの1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミンから、実施例３ａ）の方法と同様にして製造した。
収量：９．０ｇ（６４％、塩酸塩）；融点＝２５５〜２５８℃。
ｂ）8-｛2-[1,1-ジメチル-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
上記で得られた５．７ｇのカップリング生成物を、０．６ｇの木炭上パラジウム（５％）の存在下で、１００ｍＬのメタノール中において水素化させた。理論量の水素を収集した後、触媒をろ過除去し、ろ液を溶剤から除去した。残留物をエタノール中に加熱により溶解させ、及び次いでジエチルエタノールと組み合せた。沈殿した生成物を吸引ろ過し、水中において一度再結晶化させた。
収量：３．６ｇ（７２％、塩酸塩）；融点＝１５９〜１６２℃。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００３３】
実施例８：6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１１】
2006508140.tif 000013
ａ）1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
１１．４ｍｌ（１５５ミリモル）のアセトンを用いて、２０ｇ（１１９ミリモル）の４−イソプロピルベンジル塩化物から製造したグリニャール化合物の反応により、表題化合物を無色オイルとして得た。
収量：１３．０ｇ（５７％）；質量スペクトル：[M+H]+=193。
ｂ）N-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
リッテル反応を、実施例９ｂ）に記載の方法において、１０．２ｇ（５３ミリモル）の1-(4-イソプロピル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを用いて行った。反応混合物を氷水に注入し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、その後固形物が沈殿した。これを吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量：９．９０ｇ（８０％）；質量スペクトル：[M+H]+=234。
ｃ）2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例９ｃ）についての方法と同様の９．８０ｇ（４２ミリモル）のN-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミドの反応。
収量：７．００ｇ（７１％、塩酸塩）；融点＝２０２〜２０６℃。
【００３４】
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
２．１８ｇ（６．１ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１．１ｇ（５．８ミリモル）の2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、４０ｍＬのエタノール中において５０〜８０℃で、１時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、０．２４ｇ（６．３ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を１時間攪拌し、５ｍＬのアセトンで希釈し、及び更に３０分間攪拌した。反応混合物を塩酸塩で酸性化し、１００ｍＬの水及び８０ｍＬの酢酸エチルと組み合わせ及びアンモニアでアルカリ性にした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤から除去した。残留物を２０ｍＬのエチルアセテート及び１０ｍＬの水中に溶解し、濃塩酸で酸性化し、及びジエチルエーテルで希釈した。再結晶化助剤の添加後、固形沈殿物を吸引ろ過し及び洗浄した。白色固体。
収量：１．７ｇ（５２％、塩酸塩）；融点：２２０〜２２２℃。
ｅ）6-ヒドロキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
１．６ｇ（３．０ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを、メタノール中において溶解し、及び触媒としての木炭上パラジウムを用いて常圧及び周囲温度で水素化させた。触媒を吸引ろ過し、溶剤を蒸留除去させ、及び残留物をイソプロパノールにより再結晶化させた。白色固体。
収量：１．１ｇ（８５％、塩酸塩）；融点＝２４８〜２５０℃；質量スペクトル：[M+H]+=399。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００３５】
実施例９：8-｛2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１２】
2006508140.tif 000014
ａ）1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
ジエチルエーテル中に溶解させた１４．８ｇ（９０ミリモル）の1-(4-エチル-フェニル)-プロパン-2-オンを、温度が３０℃を超えないように氷浴で冷却しながら、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウム臭化物の３モル溶液３９ｍＬに対して滴下した。添加終了後、反応混合物を１．５時間還流させ、及び次いで１０％塩化アンモニウム溶液で加水分解した。有機相を除去した後、水性相をジエチルエーテルで抽出した。組み合せられたエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして得られたオイルを更に直接的に反応させた。収量：１５．５ｇ（９０％）。
ｂ）N-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド
６．２ｍＬの濃硫酸を、４．８ｍＬ（９１ミリモル）のアセトニトリル及び１５ｍＬの氷酢酸中の１５．５ｇ（８７ミリモル）の1-(4-エチル-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールに対して、１５分以内に滴下したが、その間、温度が６５℃まで上昇した。それを、次いで、１時間攪拌し、氷水で希釈し、及び濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。更なる３０分の攪拌後、沈殿した固形物を吸引ろ過し及び水で洗浄した。粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び蒸発させた。残存オイルを石油エーテルと組み合わせ、その後、固形物が沈殿し、ろ過除去し及び乾燥させた。
収量：１６．３ｇ（８５％）；融点＝９０〜９２℃。
【００３６】
ｃ）2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
１６．３ｇ（７４ミリモル）のN-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-アセトアミド及び８．０ｇの水酸化カリウムを１５時間、６０ｍＬのエチレングリコール中において還流させた。反応混合物を氷水と組み合わせ、及びジエチルエーテルで３回抽出した。組み合せられた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び溶剤から除去した。塩酸塩を製造するために、粗生成物をアセトニトリル及びエーテル塩酸中に溶解させ及びジエチルエーテルを連続的に添加した。沈殿した固形物を吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量：１１．０ｇ（６９％、塩酸塩）；融点＝１６５〜１６７℃。
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
表題化合物を、実施例８ｄ）の方法と同様にして、２．１４ｇ（６．０ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１．０ｇ（５．６ミリモル）の2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから製造した。白色固体。
収量：１．７ｇ（５４％、塩酸塩）；融点＝２１０〜２１４℃。
ｅ）8-｛2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例８ｅ）の方法に従って、１．４５ｇ（２．７５ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの加水分解により、表題化合物を白色固体の形態で得た。
収量：１．０７ｇ（９２％；塩酸塩）；融点＝２６６〜２６９℃；質量スペクトル：[M+H]+=385。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００３７】
実施例１０：8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エタノールアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１３】
2006508140.tif 000015
ａ）1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼン
ＨＴＦ中の4-フルオロ-3-メチル-フェニルマグネシウム臭化物の０．５モル溶液１００ｍＬを４．７ｍＬ（５０ミリモル）のイソプロピルアルデヒドと３０分以内に組み合わせ、一方、温度は４５℃に上昇した。混合物を３０分間攪拌し、１時間還流させ、及び次いで１０％アンモニウム塩化物溶液で加水分解した。有機相の分離後、抽出をジエチルエーテルを用いて行った。有機相を組み合わせ、乾燥させ及び蒸発させた。そのようにして得られたアルコールを１００ｍＬのトルエン中に溶解させ、１ｇのｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレートと組み合わせ、及び水セパレータを用いて３時間還流させた。反応混合物を水に注入し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした。有機相の分離後、それを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで感想させ及び溶剤から除去した。残留物の分別蒸留により、無色液体形態の生成物を得た（沸点８０〜８５℃／１０ｍｂａｒ）。
収量：４．１ｇ（５０％）。
ｂ）N-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
４．９ｍＬの濃硫酸を、５〜１５℃で、５ｍＬの氷酢酸中の１．５ｇ（３１ミリモル）シアン化ナトリウムに滴下した。次いで、混合物を１０ｍＬの氷酢酸中に溶解された３．９ｇ（２４ミリモル）の1-フルオロ-2-メチル-4-(2-メチル-プロペニル)-ベンゼンと組み合せた。反応混合物を氷水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、及びジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶剤から除去した。そのようにして得られたわずかに黄色のオイルを更に直接反応させた。
収量：４．３ｇ（８７％）。
【００３８】
ｃ）2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
４．３ｇ（２０．６ミリモル）のN-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド、２０ｍＬの濃塩酸及び２０ｍＬの水を２時間還流させた。反応混合物を水で希釈し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、及びジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、及び蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、エーテル塩酸と組み合わせ及び冷却した。沈殿した結晶を吸引ろ過し及びジエチルエーテルで洗浄し及び乾燥させた。白色固体。
収量：３．９ｇ（８７％、塩酸塩）；融点＝１９６〜１９８℃。
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
１．１０ｇ（３．１ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び０．５０ｇ（２．８ミリモル）の2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを反応させ及び実施例８ｄ）の方法と同様にして行った。白色固体。
収量：０．７５ｇ（４７％、塩酸塩）；融点＝２２８〜２３０℃。
ｅ）8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
０．７０ｇ（１．４ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素化により表題化合物を白色固体として得た。
収量：０．５０ｇ（８７％、塩酸塩）；融点＝２７８〜２８０℃；質量スペクトル：[M+H]+=389。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００３９】
実施例１１：8-｛2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１４】
2006508140.tif 000016
ａ）1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-プロピルアセテート
５００ｍＬの０．５モル溶液の4-フルオロ-6-メチルフェニルマグネシウム臭化物及び２３．２ｍＬ（２６０ミリモル）のイソプロピルアルデヒドを実施例１０ａ）と同様にして反応させた。１０％アンモニウム塩化物溶液での加水分解後、水性相を分離除去し及びジエチルエーテルで抽出した。組み合せられた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。そのようにして得られたアルコールを、次いで、５０ｍＬの酢酸無水物中に溶解させ、１ｍＬの濃硫酸と組み合わせ及び３時間還流させた。次いで反応混合物を水に注入し、更に１時間攪拌し及びアルカリ性にした。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び溶剤を蒸留除去した。残留物の分別蒸留により、無色液体の形態の生成物を得た（沸点１０５〜１１０℃／８ｍｂａｒ）
収量：２９．０ｇ（５２％）。
【００４０】
ｂ）N-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
２９．０ｇ（１３０ミリモル）の1-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-2-メチル-プロピルアセテートを反応させ及び実施例１０ｂ）の方法と同様にして行った。黄色オイル。
収量：２７．０ｇ（９９％）。
ｃ）2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
そのアミンを製造するために、２７．０ｇ（１３０ミリモル）のN-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドを、反応させた実施例１０ｃ）ｎ方法に記載されたように反応させた。白色固体。
収量：１５．５ｇ（５５％、塩酸塩）；融点＝２７７〜２８０℃。
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例８ｄ）の方法と同様にして、０．９５ｇ（２．６６ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び０．４３ｇ（２．３７ミリモル）の2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから製造した。
収量：０．７５ｇ（５５％、塩酸塩）；融点＝２３３〜２３６℃。
ｅ）8-｛2-[2-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
０．７０ｇ（１．３６ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-[4-フルオロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの脱ベンジル化により白色固体の形態の表題化合物を得た。
収量：０．５０ｇ（８７％、塩酸塩）；融点＝２７８〜２８０℃；質量スペクトル：[M+H]+=389。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００４１】
実施例１２：8-｛2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１５】
2006508140.tif 000017
ａ）1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
５０ｍＬのジエチルエーテルで希釈された、１１．０ｍＬのアセトンを、ジエチルエーテル中の０．２５モルの2,4-ジフルオロベンジルマグネシウム臭化物の５００ｍＬ溶液に対して２０分以内に滴下した。次いで混合物を１．５時間還流させ及び１０％アンモニウム塩化物で加水分解した。エーテル相を分離除去し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ及び蒸発させた。残留物の分別蒸留により、アルコールを無色液体として得た（沸点７０〜７３℃／２ｍｍｂａｒ）。
収量：２０．０ｇ（８６％）。
【００４２】
ｂ）N-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
実施例１０ｂ）に記載した方法に従った、２０ｇ（１１０ミリモル）の1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールのリッテル反応。黄色オイル。
収量：２２．０ｇ（９４％）。
ｃ）2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例１０ｃ）の方法と同様にした、２２．０ｇ（１００ミリモル）のN-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。
収量：１６．０ｇ（７２％、塩酸塩）；融点＝２０１〜２０３℃。
ｄ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例８ｄ）に記載の方法における０．８９ｇ（２．４９ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び０．４０ｇ（２．１６ミリモル）の2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンの反応。
収量：０．８０ｇ（６２％、塩酸塩）；融点＝２４５〜２４７℃。
ｅ）8-｛2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
０．７０ｇ（１．３５ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの加水分解により表題化合物を白色固体として得た。
収量：０．４８ｇ（８３％、塩酸塩）；融点＝２７９〜２８０℃；質量スペクトル：[M+H]+=393。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００４３】
実施例１３：8-｛2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１６】
2006508140.tif 000018
ａ）1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
表題化合物を、２５．０ｇ（１２１ミリモル）の3,5-ジフルオロベンジル臭化物から製造したグリニャール化合物と、１２．６ｍＬ（１７１ミリモル）のアセトンとを反応させることにより得た。黄色オイル。
収量：１３．５ｇ（６０％）。
【００４４】
ｂ）2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
５．５ｇ（２９．５ミリモル）の1-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール及び１．８ｇのシアン化ナトリウムの反応により、７．０ｇのホルムアミドを得て、それを塩酸で処理して、ホルミル基を開裂させた。わずかに黄色のオイル。
収量：４．６ｇ（７５％）。
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
１．７３ｇ（４．８４ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び０．８０ｇ（４．３２ミリモル）の2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから通常の方法において製造した。
収量：１．５０ｇ（５８％、塩酸塩）；融点＝２４０〜２４４℃。
ｄ）8-｛2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
１．３０ｇ（２．４３ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素添加分解により、表題化合物を白色固体として得た。
収量：０．９０ｇ（８６％、塩酸塩）；融点＝１５０〜１５８℃；質量スペクトル：[M+H]+=393。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００４５】
実施例１４：8-｛2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１７】
2006508140.tif 000019
ａ）ベンジル [2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネート
１５．０ｇ（５０ミリモル）のベンジル [2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネートを、７．５ｍＬ（９２ミリモル）のエチルヨウ化物及び２１ｇ（１５０ミリモル）の炭酸カリウムを用いて１０時間９０〜１００℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルと組み合わせ、水で２回洗浄し及び硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶剤を蒸留除去した後、黄色オイルが残り（１５．０ｇ、９２％）、それを更に直接的に反応させた。
【００４６】
ｂ）2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
１００ｍＬの氷酢酸中の１５．０ｇ（４９ミリモル）のベンジル [2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネートの溶液を２ｇの木炭上パラジウム（１０％）と組み合わせ、及び次いで５バールで４０〜５０℃で水素化した。触媒をろ過除去し及びろ液を溶剤から除去した。残留物を１リットルの水中に溶解し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし及び酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル中に溶解させ及びエーテル塩酸で酸性化した。ジエチルエーテルの添加後に沈殿した固形物を吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量：８．８ｇ（塩酸塩、８４％）；融点＝１９８〜２００℃。
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
２．１４ｇ（６．０ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１．０ｇ（５．２ミリモル）の2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、４０ｍＬのエタノール中において、１時間、５０〜８０℃で攪拌した。周囲温度に冷却した後、０．２３ｇ（６．０ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し及び混合物を更に１時間攪拌した。反応混合物を５ｍｌのアセトンと組み合わせ、３０分間攪拌し、氷酢酸を用いて酸性化し及び蒸発させた。残留物を水及び酢酸エチルと組み合わせ及びアルカリ性にした。有機相を分離除去し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び減圧下で溶剤から除去した。残留物を、再び酢酸エチル及び水中に溶解し、濃塩酸と組み合わせ及びジエチルエーテルで希釈した。沈殿した固形物を吸引ろ過し及びジエチルエーテルで洗浄した。白色固体。
収量：２．０ｇ（６１％、塩酸塩）；融点＝２１４〜２１６℃。
ｄ）8-｛2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
８０」ｍＬのメタノール中の１．５ｇ（２．８ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを触媒として２５０ｍｇの木炭上パラジウム（１０％）を用いて、周囲温度及び常圧で水素化させた。触媒を吸引ろ過し及びろ液を蒸発させた。残留物を、５ｍＬのエタノール中に加熱により溶解させ、播種し(seeded)及び酢酸エチルで希釈した。沈殿した固形物をろ過除去し及び洗浄した。白色固体。
収量：１．０ｇ（８３％、塩酸塩）；融点＝２３２〜２３５℃；質量スペクトル：[M+H]+=401。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００４７】
実施例１５：8-｛2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化１８】
2006508140.tif 000020
【００４８】
ａ）1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール2-オール
エチル(3,5-ジメチル-フェニル)-アセテートとメチルマグネシウム臭化物とを反応させることにより得た。
ｂ）2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
リッテル反応における６．００ｇ（３４ミリモル）の1-(3,5-ジメチル-フェニル)-2-メチル-プロパノール-2-オール及び２．００ｇ（４１ミリモル）のシアン化ナトリウムの反応により、２．４０ｇの2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルホルムアミド（収率３５％）を得た。アミンを遊離させるために、ホルムアミド（２．４０ｇ、１１．７ミリモル）を塩酸で処理した。その方法及び実施は、実施例１０ｃ）の方法と同様にして行った。オイル。
収量：１．７０ｇ（８２％）；質量スペクトル：[M+H]+=178。
ｃ）6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
実施例８ｄ）の方法と同様にして、１．４７ｇ（４．１ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び０．６５ｇ（３．７ミリモル）の2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから得た。
収量：１．１ｇ（５１％、塩酸塩）；融点２２０〜２２２℃。
ｄ）8-｛2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
表題化合物を０．９０ｇ（１．７１ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-｛2-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの水素添加分解及びイソプロパノールからの粗生成物の再結晶化後に得た。白色固体。
収量：０．５０ｇ（６９％、塩酸塩）；融点＝２３５〜２３８℃；質量スペクトル：[M+H]+=385。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００４９】
実施例１６：4-(4-｛2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル｝-フェノキシ)-酪酸
【化１９】
2006508140.tif 000021
ａ）エチル 4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ]-ブチレート
４．５ｇ（１５．０ミリモル）のベンジル [2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミネート、２．３ｍＬ（１６．０ミリモル）のエチル 4-ブロモ-ブチレート、２．３ｍＬ（１６．６ミリモル）の炭酸カリウム及び０．３ｇ（１．８ミリモル）のヨウ化カリウム（２０ｍＬのジメチルホルムアミド中）を１２０℃まで１３時間で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し及び連続的に水、水酸化ナトリウム及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）。５．０ｇの黄色オイルを単離し、それを５０ｍＬの酢酸中に溶解させ及び触媒としての１．０ｇの木炭上パラジウムを用いて４０℃及び３バールで水素化した。触媒をろ過除去し及びろ液を溶剤から除去した。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ及びエーテル塩酸と組み合せた。沈殿した固形物を吸引ろ過し及び乾燥させた。
収量：２．９ｇ（２段階で６６％、塩酸塩）；融点＝１０３〜１０５℃。
【００５０】
ｂ）エチル 4-(4-｛2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチルプロピル｝-フェノキシ)-ブチレート
１．２０ｇ（３．３ミリモル）のベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び０．９０ｇ（３．２２ミリモル）のエチル 4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロピル)-フェノキシ]-ブチレートを実施例８ｄ）に記載した方法において反応させた。粗生成物を１０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水中に溶解させ及びシュウ酸と攪拌下に組み合せた。溶液をジエチルエーテルで希釈し及び沈殿した固形物を吸引ろ過し及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：１．２０ｇ（５４％、オキサレート）；融点＝２２３〜２２７℃。
ｃ）4-(4-｛2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル｝-フェノキシ)-酪酸
２５ｍＬのメタノール中の１．００ｇ（１．７３ミリモル）のエチル 4-(4-｛2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル｝-フェノキシ)-ブチレートの溶液を２．５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と組み合わせ、３０分間還流させ及び次いで１Ｎ塩酸で中和した。溶液を蒸発させ及び残留オイルを、加熱により５ｍＬのブタノール中に溶解させた。結晶化助剤の添加後、固形物が沈殿し、それを吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄した。
収量：０．７５ｇ（７９％）；融点＝２１６〜２１８℃。
ｄ）4-(4-｛2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル｝-フェノキシ)-酪酸
０．７０ｇ（１．２８ミリモル）の4-(4-｛2-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル｝-フェノキシ)-酪酸を２５ｍＬのメタノール及び２ｍＬの酢酸中に溶解させ及び１５０ｍｇの木炭上パラジウム（１０％）の存在下で周囲温度及び常圧で水素化した。触媒をろ過除去し及びろ液を溶剤から除去した。生成物をメタノール／アセトン混合物から結晶化により得た。
収量：０．４０ｇ（６８％）；融点＝２０１〜２０４℃；質量スペクトル：[M+H]+=459。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００５１】
実施例１７：8-｛2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化２０】
2006508140.tif 000022
ａ）1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
２３．０（１１１ミリモル）の3,4-ジフルオロベンジル臭化物から、グリニャールを製造したが、それを、次いで、１１．６ｍＬ（１５８ミリモル）のアセトンと反応させた。わずかに黄色のオイル。
収量：９．７ｇ（４７％）；Ｒf値：０．５５（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）。
ｂ）N-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
表題化合物を４．０ｇ（２１５ミリモル）の1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールのリッテル反応により得た。わずかに黄色のオイル。
収量：４．０ｇ（８７％）；質量スペクトル：[M+H]+=214。
【００５２】
ｃ）2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
４．００ｇ（１８．５ミリモル）のN-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドをエタノール中に溶解させ、濃塩酸と組み合わせ及び一晩還流させた。反応溶液を氷水に注入し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ及び蒸発させた。黄色オイル。
収量：３．２ｇ（９２％）；質量スペクトル：[M+H]+=186。
ｄ）8-｛2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
３５７ｍｇ（１ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１８５ｍｇ（１ミリモル）の2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを３０分間、５ｍＬのテトラヒドロフラン中において、周囲温度で攪拌した。それを０℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの２モル溶液１．５ｍＬを滴下した。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し及び１０ｍＬのジクロロメタン及び３ｍＬの水で組み合わせ、更に１時間攪拌し及びExtrelut(登録商標)でろ過した。エタノールアミンを含む溶離剤を除去した。残留物をメタノール中に溶解させ及び触媒としての木炭上パラジウム（１０％）を用いて２．５バールで周囲温度で水素化した。次いで触媒を分離除去し及び粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
収量：３１ｍｇ（６％、トリフルオロエチルアセテート）；質量スペクトル：[M+H]+=393。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００５３】
実施例１８：8-｛2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化２１】
2006508140.tif 000023
ａ）1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オール
２０ｇ（９７ミリモル）のメチル (2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アセテート及びメチルマグネシウム臭化物の３モル溶液９８ｍＬから、実施例８ａ）の方法と同様にして製造した。
【００５４】
ｂ）N-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
７．５（３７ミリモル）の1-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロパン-2-オールを、実施例１０ｂ）に記載の方法に従って反応及び実施した。そのようにして得られたオイルを更なる精製のためにショートシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた（石油エーテル／酢酸エチル＝９：１）。オイル。
収量：７．４ｇ（８７％）；質量スペクトル：[M+H]+=230/232。
ｃ）2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
実施例１７ｃ）の方法に記載したような、７．４ｇ（３２ミリモル）のN-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミドの反応。褐色オイル。
収量：５．１４ｇ（７９％）；質量スペクトル：[M+H]+=202/204。
ｄ）8-｛2-[2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
３５７ｇ（１ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び２０２ｍｇ（１ミリモル）の2-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを、実施例１０ｄ）の方法と同様にして水素化ホウ素リチウムと反応させた。そのようにして得られたエタノールアミンを脱ベンジル化するために、それを３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ及び−７８℃に冷却した。この温度で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１モル溶液２ｍＬを添加し及び混合物をゆっくりと周囲温度にした。反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタン及び３ｍＬの水と組み合わせ及びExtrelut(登録商標)でろ過した。溶離剤を溶剤から除去し及び残留物をクロマトグラフィーにより精製した。白色固体。
収量：７０ｍｇ（１３％、トリフルオロエチルアセテート）；質量スペクトル：[M+H]+=409/11。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００５５】
実施例１９：8-｛2-[2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化２２】
2006508140.tif 000024
３ｍＬのエタノール中の３００ｍｇ（０．９１ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-diヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び２００ｍｇ（１．０９ミリモル）の2-(4-クロロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンの溶液をモレキュラーシーブと組み合わせ及び９０分間８０℃で攪拌した。それを周囲温度まで冷却させ、３５ｍｇ（０．９１ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加し及び混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を炭酸水素ナトリウムと組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。組み合せられた有機相を溶剤から除去し及び残留物をクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）、３０５ｍｇのエタノールアミンを得た。これを３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ及びアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１モル溶液３ｍＬを滴下し及び混合物を１時間−７８℃で２０分間周囲温度で攪拌した。次いで、−７８℃で、濃アンモニア溶液３ｍＬを滴下し混合物を５分間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液と組み合わせ及び酢酸エチルで抽出した。組み合せられた有機相を蒸発させ及び残留物を更にクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＋１％アンモニア）。ベージュ色の固形物。
９３ｍｇ（２６％）；質量スペクトル：[M+H]+=391。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００５６】
実施例２０：8-｛2-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化２３】
2006508140.tif 000025
エタノールアミンの製造及び脱ベンジル化を、実施例１９に記載したように、３００ｍｇ（０．９１ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び２５０ｍｇ（１．０９ミリモル）の2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンから行った。ベージュ色の固形物。
収量：５４ｍｇ（１４％）；質量スペクトル：[M+H]+=435、437。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００５７】
実施例２１：8-｛2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【化２４】
2006508140.tif 000026
３００ｍｇ（０．９１ミリモル）の6-ベンジルオキシ-8-(2,2-ジヒドロキシ-アセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び１８３ｍｇ（１．０９ミリモル）の2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミンを３ｍＬのエタノール中に溶解させた。モレキュラーシーブを添加し及び混合物を８０℃に３０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、３５ｍｇ（０．９１ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を１時間周囲温度で攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウムを反応混合物に添加し及びそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ及び残留物をクロマトグラフィーにかけた（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）。そのようにして得られたエタノールアミン（２２３ｍｇ）をメタノール中に溶解させて、ベンジル保護基を開裂させ及び触媒として１５０ｍｇの水酸化パラジウムを用いて周囲温度及び常圧で水素化した。触媒をCelite(登録商標)でろ過することにより分離除去し、ろ液を溶剤から除去し及び残留物をクロマトグラフィーにかけた（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）。ベージュ色の固形物。
収量：７６ｍｇ（２２％）；質量スペクトル：[M+H]+=375。
この実施例の（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマーは、当該技術分野において知られるラセメート開裂方法と同様にしてラセメートを分離することにより得ることができる。
【００５８】
本発明による式１の以下の化合物を上記合成例と同様にして得た：
実施例２２：8-｛2-[2-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２３：8-｛2-[2-(4-フルオロ-2,6-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２４：8-｛2-[2-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２５：8-｛2-[2-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２６：8-｛2-[2-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２７：8-｛2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２８：8-｛2-[2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例２９：8-｛2-[2-(2,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例３０：8-｛2-[2-(4-フルオロ-3,5-ジメチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例３１：8-｛2-[2-(3,5-ジクロロフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例３２：8-｛2-[2-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例３３：8-｛2-[2-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例３４：8-｛2-[2-(3-メチルフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
実施例３５：8-｛2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル｝-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
【００５９】
一般式１の化合物は、それ自体で又は本発明の式１の他の活性物質と組み合せて使用することができる。一般式１の化合物は、場合により、他の薬理学的に活性な物質と組み合わせることができる。これらとしては、特に、抗コリン作用薬、場合により他のベータミメティックス、抗アレルギー剤、ＰＤＥ−ＩＶ抑制剤、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ロイコトリエン−アンタゴニスト及びコルチコステロイド及びこれらの活性物質の組み合わせが挙げられる。
上述のうちの好ましい抗コリン作用薬の例としては、イプラトロピウム、オキシトロピウム及びチオトロピウム塩が挙げられる。本発明による式１の化合物に加えて上記塩を含む医薬的組み合わせは、好ましくは、イプラトロピウム、オキシトロピウム又はチオトロピウムの塩を含み、その中において、アニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、チトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートより選ばれ、場合によりそれらの溶媒和物又は水和物の形態であってもよい。
本発明の範囲内において、場合により式１の化合物と組み合せて使用することができるコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアンシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニド及びデキサメタソンより選ばれる化合物であってもよい。いくつかのケースにおいては、本発明の範囲内において、用語ステロイドは、用語コルチコステロイドの代わりにそれ自体使用される。本発明の範囲内におけるステロイドの言及は、ステロイドから形成され得る塩又は誘導体への言及を含む。可能性のある塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートが挙げられる。いくつかのケースにおいては、コルチコイドは、また、それらの水和物の形態でもたらされ得る。
【００６０】
本発明の範囲内において、場合により式１の化合物と組み合せて使用することができる、用語ドーパミンアゴニストは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペクソール、ロクスインドール、ロピニロール、タリペクソール、ターグリド(tergurid)及びビオザンより選ばれる化合物を示す。上記ドーパミンアゴニストについてのいずれの言及もまた、本発明の範囲内において、存在し得るそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩及び水和物についての言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより形成され得るそれらの医薬的に許容可能な酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選ばれる医薬的に許容可能な塩を意味する。
式１の化合物と組み合せて本発明に従って使用することができる抗アレルギー剤の例としては、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェクソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロロフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクリジンが挙げられる。上記抗アレルギー剤の言及のいずれについても、また、本発明の範囲内において、存在し得る薬理学的に許容可能な酸付加塩についての言及を含む。
【００６１】
式１の化合物と組み合せて本発明に従って使用することができるＰＤＥ−ＩＶ抑制剤の例は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ、Bay-198004、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591)、V-11294A及びAWD-12-281より選ばれる化合物を含む。上記ＰＤＥ−ＩＶ抑制剤についてのいずれの言及もまた、本発明の範囲内において、存在し得る薬理学的に許容可能な酸付加塩についての言及を含む。上記ＰＤＥ−ＩＶ抑制剤により形成され得る薬理学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選ばれる医薬的に許容可能な塩を意味する。本発明によれば、アセテート、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルフェート、ホスフェート及びメタンスルホネートより選ばれる塩がこの文脈において好ましい。
式１の化合物を投与するために適切な製剤としては、例えば、タブレット、カプセル、座薬、溶液及びパウダーなどが挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、組成物の全体の０．０５〜９０質量％、好ましくは０．１〜５０質量％の範囲内にあるべきである。適切なタブレットは、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、錠剤分解物質、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、バインダー、例えばスターチ又はゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は遅延放出剤、例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートと混合することにより得ることができる。タブレットは、また、いくつかの層を含んでいてもよい。
【００６２】
被覆タブレットは、従って、タブレットと同様にして製造されたコアを、タブレット被覆に通常使用される物質、例えばコリドン、セラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するために、コアはいくつかの層からなっていてもよい。同様に、タブレット被覆は、おそらくそのタブレットのために上記賦形剤を用いて、遅延放出を達成するためにいくつかの層からなっていてもよい。
本発明に従って、活性物質又はそれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、更に、甘味料、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は糖及び風味強化剤、例えば香味料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含んでいてもよい。それらは、また、サスペンションアジュバント又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。
溶液は、通常の方法で製造され、例えば等張剤、防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート又は安定化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加を伴って、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて行われるが、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶剤を、場合により、可溶化剤又は溶解助剤として使用してもよく、及び溶液は、注入バイアル又はアンプル又は注入ボトルに移してもよい。
【００６３】
１種又は２種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を、不活性キャリヤ、例えばラクトース又はソルビトールと混合し及びそれらをゼラチンカプセルにパッケージすることにより製造することができる。
適切な座薬は、例えば、好ましくは目的のために準備されるキャリヤ、例えば天然脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造することができる。
使用することができる賦形剤としては、例えば水、医薬的に許容可能な有機溶剤、例えばパラフィン（例えば石油フラクション）、植物油（例えばラッカセイ油又はゴマ油）、一又は多官能性アルコール（エタノール又はグリセロール）、キャリヤ、例えば天然鉱物パウダー（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物パウダー（例えば高度に分散されたケイ酸及びシリケート）、糖（例えば蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、スペント亜硫酸リカー(spent sulphite liquor)、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【００６４】
経口的な使用のために、タブレットは、明らかに、規定したキャリヤに加えて、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムを、種々の更なる物質、例えばスターチ、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどと共に含んでいてもよい。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクをまた使用して、タブレットを製造してもよい。水性サスペンションのケースにおいては、活性物質は、上記賦形剤に加えて種々の風味強化剤又は着色剤と組み合せてもよい。
ＣＯＰＤ治療用の式１の化合物を投与するために、本発明に従って特に好ましくは、吸入に適する製剤又は医薬配合物を使用することである。吸入製剤としては、吸入パウダー、プロペラント含有定量エアロゾル又はプロペラントを含まない吸入溶液が挙げられる。本発明の範囲内において、用語プロペラントを含まない吸入溶液は、また、濃縮物又は無菌吸入性溶液（使用状態にある）を含む。本発明の範囲内において使用することができる配合物は、本願明細書においてこれ以降により詳細に記載する。
本発明に従って使用することができる吸入性パウダーは、１をそれ自体で又は適切な薬理学的に許容可能な賦形剤との組み合わせで含んでいてもよい。
【００６５】
活性物質１が薬理学的に許容可能な賦形剤との組み合わせで存在する場合には、以下の薬理学的に許容可能な賦形剤を使用して、これらの本発明の吸入性パウダーを製造することができる：モノサッカライド（例えばグルコース又はアラビノース）、ジッサッカライド（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ−及びポリサッカライド（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは、モノ−又はジサッカライドを使用するのがよいが、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特には、排他的ではなく、それらの水和物の形態のものがよい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトースモノヒドレートが最も好ましい。
本発明による吸入性パウダーの範囲内では、賦形剤の最大平均粒径は、２５０μｍまで、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍである。いくらかの場合には、平均粒径１〜９μｍの細かい賦形剤フラクションから上記賦形剤までを添加するのが適切であると思われるかもしれない。これらの細かい賦形剤は、また、可能性のある先に記載した賦形剤の群より選ばれる。最終的に、本発明の吸入性パウダーを製造するために、好ましくは平均粒径が０．５〜１０μｍ、より好ましくは１〜５μｍのミクロ化された活性物質１を、賦形剤混合物へ添加する。粉砕し及びミクロ化し及び最終的に成分を一緒に混合することによる本発明による吸入性パウダーの製造方法は、当該技術分野において知られている。
【００６６】
本発明による吸入性パウダーは、当該技術分野において知られる吸入器を用いて投与することができる。
本発明によるプロペラントガス含有吸入エアロゾルは、プロペラントガス中に溶解された又は分散形態にある化合物１を含んでいてもよい。化合物１は、別の配合物中に又は共通の配合物中に含ませることができ、その中において、化合物１は、双方とも溶解され又は双方とも分散されているか又は各ケースにおいて１つのみの成分が溶解され及び他の成分が分散されている。吸入エアロゾルを製造するために使用することができるプロペラントガスは、当該技術分野において知られている。適切なプロペラントガスは、炭化水素、例えばｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体より選ばれる。上記プロペラントガスは、それ自体で又は一緒に混合して使用することができる。特に好ましいプロペラントガスは、ＴＧ１３４及びＴＧ２２７及びそれらの混合物より選ばれるハロゲン化アルカリ誘導体である。
プロペラント取り付け吸入エアロゾルは、また、他の成分、例えば補助溶剤、安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤及びｐＨ調整剤を含んでいてもよい。これらの全ての成分が当該技術分野において知られている。
上記本発明によるプロペラント取り付け吸入エアロゾルは、当該技術分野において知られる吸入器（ＭＤＩ＝定量吸入器）を用いて投与することができる。
【００６７】
更に、本発明の活性物質１は、プロペラントを含まない吸入溶液及びサスペンションの形態で投与することができる。使用される溶剤は、水性又はアルコール系の、好ましくはエーテル系の溶液であってもよい。溶剤は、水単独であっても又は水とエタノールとの混合物であってもよい。エタノールの水に対する相対的比率は、制限されないが、最大値は、好ましくは７０容量％まで、より特には６０容量％及び最も好ましくは３０容量％までである。容量の残部は水からなる。１を含む溶液又はサスペンションは、適切な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整する。ｐＨは、無機又は有機酸より選ばれる酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、活性物質の１つと酸付加塩を既に形成した酸を使用してもよい。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望なら、上記酸の混合物を使用してもよく、特には、それらの酸性化性に加えて他の特性を有する酸、例えば香味料、酸化防止剤又は錯化剤、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のケースにおいてである。本発明によれば、ｐＨを調整するためには塩酸を使用するのが特に好ましい。
【００６８】
所望なら、エチレンジアミン四酢酸(editic acid)（ＥＤＴＡ）又はそれらの既知の塩の１つ、ナトリウムエデト酸塩の安定化剤又は錯化剤としての添加を、これらの配合物中において省略してもよい。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含んでいてもよい。好ましい実施態様においては、ナトリウムエデト酸塩をベースとする含量は、１０ｍｇ／１００ｍｌ未満、好ましくは５０ｍｇ／１００ｍｌ未満、より好ましくは２０ｍｇ／１００ｍｌ未満である。一般には、ナトリウムエデト酸塩の含量が０〜１０ｍｇ／１００ｍｌの吸入性溶液が好ましい。
補助溶剤及び／又は他の賦形剤を、プロペラントを含まない吸入性溶液に添加してもよい。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にはイソプロピルアルコール、グリコール、特にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。用語賦形剤及び添加剤は、これに関連して、活性成分ではないが、活性成分配合物の性質を改善するために薬理学的に適切な溶剤中において活性物質と共に配合可能な薬理学的に許容可能な物質のいずれかを示す。好ましくは、これらの物質は、所望の治療に関連して薬理学的作用を有さず、感知できるものではなく、又は少なくとも望ましくない薬理学的作用を有さないものである。賦形剤及び添加剤は、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定化剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（それは、最終医薬配合物の有効期限を保証する又は延長する）、香味料、ビタミン及び／又は当該技術分野において知られる他の添加剤を含む。添加剤は、また、薬理学的に許容可能な塩、例えば塩化ナトリウムを等張剤として含む。
【００６９】
好ましい賦形剤は、酸化防止剤、例えば、但しそれはｐＨを調整するために既に使用されていないことを条件として、例えばアスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及びヒトの体内に生じる類似のビタミン及びプロビタミンを含む。
防腐剤を使用して、配合物が病原体で汚染されるのを防止することができる。適切な防腐剤は、当該技術分野において知られるものであり、特にはセチルピリジニウム塩化物、ベンズアルコニウム塩化物又は安息香酸又はベンゾエート、例えば安息香酸ナトリウムであり、当該技術分野において知られる濃度でのものである。上記防腐剤は、好ましくは、５０ｍｇ／１００ｍｌまで、より好ましくは５〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
好ましい配合物は、溶剤水及び活性物質１に加えて、単にベンズアルコニウム塩化物及びナトリウムエデト酸塩のみを含む。別の好ましい実施態様においては、ナトリウムエデト酸塩が存在しない。
本発明による化合物の投与量は、自然に高度に、治療方法及び治療されるべき病気に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物は、μｇ範囲内の投与量でさえ高い効果を示すことにより特徴付けられる。式１の化合物は、また、上記μｇ範囲で効果的に使用することができる。投与量は、例えば、グラム範囲にあってもよい。
別の態様においては、本発明は、上記医薬配合物自体に関連し、それは、式１の化合物、特には、吸入により投与され得る上記医薬配合物を含むことにより特徴付けられる。
以下の配合物の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【００７０】
医薬配合物の例
2006508140.tif 000027
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合した。混合物をスクリーニングし、次いでポリビニルピロリドン水溶液で湿潤化させ、混練し、湿潤粒状化し及び乾燥させた。粒状物、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをスクリーニングし及び一緒に混合した。混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズのタブレットとした。
【００７１】
2006508140.tif 000028
微粉砕活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をスクリーニングし及び残りのトウモロコシデンプン及び水を添加して、粒状物を形成し、それを乾燥し及びスクリーニングした。カルボキシメチルナトリウムデンプン及びステアリン酸マグネシウムを添加し及び混合し及び混合物を圧縮して、適切なサイズのタブレットを形成した。
【００７２】
2006508140.tif 000029
活性物質を水中に、その独自のｐＨで又は場合によりｐＨ５．５〜６．５で溶解し及び塩化ナトリウムを添加して溶液を等張にした。得られた溶液をろ過して、ピロゲンを除去し、及びろ液を無菌条件下にアンプルに移し、それを、次いで殺菌し及びヒートシールした。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇの活性物質を含む。
【００７３】
2006508140.tif 000030
サスペンションを絞り弁を有する従来のエアロゾルコンテナに移した。好ましくは、５０μｌのサスペンションを各作動(actuation)に放出する。活性物質は、また、所望なら、高い量で放出される（例えば０．０２質量％）。
【００７４】
2006508140.tif 000031
溶液を、通常の方法により製造した。
【００７５】
2006508140.tif 000032
吸入性パウダーは、個々の成分を混合することにより通常の方法において製造した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月15日(2005.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、一般式１の化合物の使用：
【化１】
2006508140.tif 000036
（式中、ｎは、１又は２を示し、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、ＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す）。
【請求項２】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項３】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１又は２に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項４】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−メチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１又は２に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項５】
ｎが、１又は２を示し、
Ｒ1が、水素又はメチルを示し；
Ｒ2が、水素又はメチルを示し；
Ｒ3が、水素、メチル、ＯＨ、メトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項６】
式１の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で、好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項７】
式１の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で、及び場合により溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
一般式１の化合物：
【化２】
2006508140.tif 000037
（式中、ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない）。
【請求項９】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、
但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素又はＣ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、Ｃ1-4アルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１１】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ2が、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、但し、Ｒ1及びＲ2が、各々、オルト−メチルを表す場合には、Ｒ3が同時にＯＨではない、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示し、及び
Ｒ1、Ｒ2及びｎが、請求項８〜１１に記載した意味を有し得る、
請求項８〜１１のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項１３】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１４】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示す、
請求項１３に記載の一般式１の化合物。
【請求項１５】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素を示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素又はメチルを示し；
Ｒ3が、ＯＨ、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨを示す、
請求項１５に記載の一般式１の化合物。
【請求項１７】
ｎが、１を示し、
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチル、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯメチル又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯエチルを示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項１８】
ｎが、１を示し、
Ｒ1及びＲ2が、水素を示し；
Ｒ3が、ＯＨ、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、好ましくは、ＯＨ、フッ素、塩素、エトキシ又はメトキシを示す、
請求項１７に記載の一般式１の化合物。
【請求項１９】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又は−Ｏ−Ｃ1-4アルキルを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
請求項８に記載の一般式１の化合物。
【請求項２０】
ｎが、１を示し、
Ｒ1が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ2が、水素、フッ素、塩素、メチル又はメトキシを示し；
Ｒ3が、水素を示す、
請求項１９に記載の一般式１の化合物。
【請求項２１】
式１の化合物が、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセメートの混合物の形態で、好ましくは鏡像異性的に純粋な化合物の形態で存在する、請求項８〜２０のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項２２】
式１の化合物が、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩の形態で、及び場合により溶媒和物及び／又は水和物の形態で存在する、請求項８〜２１のいずれか１項に記載の一般式１の化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の一般式１の化合物を含有するＣＯＰＤの治療用医薬組成物。
【請求項２４】
ＣＯＰＤの治療用医薬組成物を製造するための、請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物を含むことを特徴とする医薬配合物。
【請求項２６】
請求項８〜２２のいずれか１項に記載の一般式１の化合物を含むことを特徴とする、吸入投与するための医薬配合物。
【請求項２７】
吸入性パウダー、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤を含まない吸入性溶液からなる群より選ばれる、請求項２６に記載の吸入投与するための医薬配合物。
【国際調査報告】
2006508140.tif 000038
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2006508140.tif 000040
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