(57)【要約】本発明は、医薬組成物を分散するマウスピース（２）を備えた粉末吸入器（１）に関しする。この粉体吸入器（１）は、加圧媒体システム（３）の形態の補助エネルギ供給源と、粉末組成物（７）を供給する装置（６）とを有する。加圧媒体システムが作動すると、加圧媒体システム（３）によって放出されるガス状加圧媒体（８）が、粉末粒子がガス状加圧媒体（８）中に分散した形態で存在するように、粉末組成物（７）を有するエーロゾル（９）を形成する。  本発明の目的は、吸入に好ましい粒子サイズおよび粒子サイズ分布、および微粒子の最高割合が得られる吸入器を提供することである。この目的は、吸入器（１）をでる前にエーロゾルがノズル（１０）を通って流れるノズルが吸入器（１）内に設けられた粉末吸入器（１）によって、達成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
加圧媒体システム（３）の形態の補助エネルギ供給源を含み、粉末組成物（７）を供給する装置（６）を有し、該加圧媒体システムの作動により、加圧媒体システム（３）によって放出されるガス状加圧媒体（８）が、粉末粒子がガス状加圧媒体（８）中に分散した形態で存在するように、粉末組成物（７）を有するエーロゾル（９）を形成する、医薬組成物を分散させるためのマウスピース（２）を備えた粉末吸入器（１）であって、
ノズル（１０）が、吸入器（１）内に設けられ、エーロゾル（９）は、該吸入器（１）から出る前に前記ノズル（１０）を通って流れる、
ことを特徴とする吸入器。
【請求項２】
前記ノズル（１０）は、有孔遮壁の形態である、
請求項１に記載の粉末吸入器。
【請求項３】
前記ノズル（１０）は、有孔遮壁が隣接したテーパ付き入口部分（１１）を有する、
請求項１に記載の粉末吸入器。
【請求項４】
前記ノズル（１０）は、テーパ付き入口部分（１１）、中間部（１３）、及び該中間部（１３）に隣接する先広がりの出口部分（１３）を有する、
請求項１に記載の粉末吸入器。
【請求項５】
最小断面部は、前記中間部（１３）に配置される、
請求項４に記載の粉末吸入器。
【請求項６】
前記ノズル（１０）は、「ラバル」ノズルである、
請求項５に記載の粉末吸入器。
【請求項７】
前記ノズル（１０）の前記最小断面部（１４）は、１００μｍから１５００μｍ、好ましくは４００μｍから８００μｍの直径である、
請求項４ないし６のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項８】
前記ノズル（１０）は、前記出口部分（１２）で前記加圧媒体（８）が超音速に加速されるように先広がりの出口部分（１２）を有する、
請求項４ないし７のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項９】
前記加圧媒体システム（３）は、周辺環境に接続されたポンプを含み、周囲空気を前記加圧媒体（８）として使用する、
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１０】
前記加圧媒体システム（３）は、圧力下で加圧媒体（８）を供給するカートリッジを含む、
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１１】
空気が、前記加圧媒体（８）として与えられる、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１２】
Ｎ2、ＣＯ2、Ａｒ、又はＨｅが、前記加圧媒体（８）として与えられる、
請求項１ないし８、１０、および１１のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１３】
前記粉末組成物（７）を供給する装置（６）は、前記加圧媒体（８）が該装置（６）を通過しなければならないように、前記加圧媒体システム（３）とノズル（１０）の間に配置される、
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１４】
前記粉末組成物（７）を供給する装置（６）は、粉末（７）を充填したカプセル（１５）を含む、
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１５】
前記カプセル（１５）は、消耗材料として交換可能である、
請求項１４に記載の粉末吸入器。
【請求項１６】
前記粉末組成物（７）を供給する装置（６）は、複数回投与ブリスタ容器を含む、
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１７】
通過流センサ（１９）が、前記マウスピース（２）に設けられ、前記加圧媒体システム（３）のための入力信号を生成する、
請求項１ないし８、および請求項１０ないし１６のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１８】
前記出口部分（１２）と前記マウスピース（２）の出口との間で、乱流が、入口チャンネルを通って吸い込まれた吸気内に生成される、
請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項１９】
前記ノズル（１０）及び前記吸気のための入口チャンネル（１８）は、該ノズル（１０）から出てくる前記エーロゾルの流れ及び前記吸気が互いに対向して導かれるように配置される、
請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項２０】
前記ノズル（１０）及び前記吸気のための入口チャンネルは、前記ノズルを出る前記エーロゾルの流れ及び前記吸気が互いにある角度で突き当たるように配置される、
請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【請求項２１】
前記エーロゾルの流れを運ぶ前記チャンネル（３０）及び前記吸気のための前記入口チャンネル（１８）は、乱流チャンバ（２９）内に開口し、そこから該エーロゾルの雲が、前記ノズル（１０）に運ばれる、
請求項１ないし２０のいずれか１項に記載の粉末吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物を分散させるためのマウスピース付粉末吸入器に関し、この吸入器は、粉末組成物を供給する装置と共に、加圧媒体システムの形態の補助エネルギ供給源を有し、この加圧媒体システムを作動させると、加圧媒体システムによって放出するガス状加圧媒体は、粉末組成物を有するエーロゾルを形成し、それにより、粉末粒子は、ガス状加圧媒体内に分散した形態で存在するようになる。
【背景技術】
【０００２】
この種の粉末吸入器は、吸入薬剤を調製するために必要とされる。特に、肺及び気管支領域の疾病のために薬剤が必要とされ、吸入製剤（吸入剤）として提供される。
本発明の範囲内においては、用語「薬剤」は、通常、薬物又は有効成分として知られている製剤中の活性成分を指す。
【０００３】
用語「薬物組成物」は、粉末組成物のみならず溶液組成物及び懸濁組成物もまた基本的に網羅する。異なる吸入システムが各組成物に関して開発されている。溶液組成物又は懸濁組成物は、薬理学的に好ましい溶媒内に配合されている。好ましい溶媒は、例えば、基本的に水又は液化噴射ガスである。過去において、クロロフルオロ炭化水素が好んで使用され、つい最近では、フルオロ炭化水素が用いられてきている。この種の高度に揮発性の噴射ガスを用いて作動される吸入器の場合、製剤組成物もまたこの噴射剤中の溶液又は懸濁として配合される。本発明の範囲内において、粉末組成物又はそれを分散するのに必要な粉末吸入器は、とくに卓越している。しかし、この点で言及すべきことは、独特の性質を有する３つの異なる薬物組成物は、吸入器の要件を完全に異なるものとすることである。
【０００４】
吸入器内では、組成物は、通常リザーバ内に格納又は保存され、従って、使用される組成物は、保存中の十分な安定性を有するべきである。賦形剤をこの目的のために薬剤に添加することができ、有用性及び持続性という品質決定パラメータに影響する物理化学的特性は望ましい方式で調整される。
粉末吸入器内に格納された薬物組成物は噴霧され、エーロゾルとして患者によって吸い込まれる。薬剤は、吸入可能な形態に調製される。
【０００５】
しかし、この処理においては、通常は測定投与量の全体ではなく、その一部のみがエーロゾルとして噴射される。これは、粉末組成物のうちの幾らかが格納容器内に残されて単にかき混ぜられるだけであり、次に吸入器のどこか他の場所に再堆積するためである。
測定投与量のうちの粉末吸入器のマウスピースから出る部分を送出投与量と称する。
【０００６】
粉末粒子は、空気力学的粒径が５μｍ未満である場合にのみ吸入過程の間に肺に入ることができる。この結果は、送出投与量のうちのある割合のみが実際に肺に到達することができるということである。この割合は、患者の困難な試験によってのみ判断することができる。そのために、簡単な試験室実験が空気力学的微粉含量を判断するのに用いられるインビトロの試験が開発されており、この空気力学的微粉含量は、送出投与量のうちの肺に行く部分に対応する。空気力学的微粉含量は、測定投与量のうちの５．８μｍ未満の空気力学的粒径を有する部分のパーセントとして定められる。
【０００７】
本発明の範囲内で、空気力学的粒径は、被験粒子と同じ沈降速度を有する１ｇ／ｃｍ3の密度の球の同等直径に対応する粒径である。
最大級の空気力学的微細粒子含量を得るためには、以下の考慮が重要である。
第一に、粉末組成物は、薬剤を微粉化形態で含有するように調製されるべきである。全薬剤粒子の大部分は、１−５μｍの大きさの範囲になければならない。微粉化された粉末は、嵩張る材料であり、粒子凝集物を形成する傾向が高いので、粉末組成物は、微粉化薬剤粒子の分散化をより容易とし、それらの流動特性もまた高める賦形剤を通常は含む。粉末組成物の品質に関連する別のパラメータは、その化学的及び物理的な安定性である。化学的安定性は、保存中に薬剤が分解生成物に変化しない場合に保証される。物理的安定性は、測定される空気力学的微粉含量が保存期間の間に変化しないことを示す。
【０００８】
好ましい粉末吸入器は、所定量の粉末組成物、すなわち、測定投与量を患者による吸入過程の間にエーロゾルに変換すべきであり、また一方で送出投与量及び空気力学的微細粒子含有率に関して最大の可能な値が達成されるべきである。これを達成するための粉末吸入器の重要な機能は、バルクの粉末組成物内に含有されている薬剤の粒子凝集物をできるだけ有効に分散化することであり、理由は、より大きい粒子は吸い込まれた時に口や咽喉の中に堆積し、５μｍ未満の空気力学的粒径を有する粒子のみが肺に到達するからである。従って、測定投与量に基づく送出投与量の割合と空気力学的微細粒子含量の間にはいずれにせよ大きな差異があり、それは、噴霧の効率によって非常に影響を受ける。
【０００９】
上述の事項を背景にすれば、送出投与量及び空気力学的微粉含量における変動を抑えるために、粒子径は、狭い範囲内で再現可能でなければならない。吸入器の作動させる毎に、略同量の薬剤が投与されるべきであり、一方で送出投与量は、略同粒径分布の薬剤を有するべきである。
しかし、薬剤の効率及び最も経済的な使用の観点からは、上述で定められた最大の可能な空気力学的微粒子含量を実現することもまた望ましい。
【００１０】
従来技術においては、基本的に２つの異なる粉末吸入器のシステムが存在する。
いわゆるパッシブ吸入器は、一般的に患者によって吸い込まれる空気を用い、例えば圧縮空気の形態である何らかの付加的な補助エネルギ源なしに粉末組成物を噴霧化する。これらの粉末吸入器では、粉末は、例えば一回投与量（予測定投与量）の形態で予め作製されたカプセルに収容されるか、又は数回分の予測定投与量が吸入器に挿入された複数回投与量容器内に待機して保持される。使用中、カプセル又は複数回投与量容器のうちの１つに穴があけられて粉末がとり出され、患者によって吸い込まれる空気を用いて噴霧化される。
【００１１】
粉末は、吸入器内に粉末サプライ（バルク粉末）として存在することができ、個別投与量は、患者の空気流内に吸入器から輸送される前に計量装置によって調製される。
上述の粉末吸入器を用いれば、空気力学的微粒子含量は、患者の呼吸操作に高度に依存することは明らかである。
上述の事項を背景にすれば、例えば加圧ガスである蓄積エネルギを用いるいわゆるアクティブ粉末吸入器を使用するのが現在は普通である。粉末組成物の制御された放出及び噴霧化のために加圧ガスを用いることにより、処理は、患者の呼吸と無関係となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
塊の分散化及び有効な噴霧化を達成し、好ましい粒径及び粒径分布を得るために、基本的に２つの方法が従来技術において用いられてきた。
文献に説明されているいくつかの吸入器の場合は、粉末の分散化は、いわゆる衝突面上での粒子の衝撃によって助けられる。例えば、圧力を用いることにより、粉末粒子は、それらの衝突面に向けて意図的に導かれ、粒子が分散化される。しかし、衝突面上に突き当たる粉末粒子のある部分がそこに動かずに残留し、その上に堆積する。その結果、高度に正確で再現性のある投与量を得ることはできない。
【００１３】
１つの不都合な点は、粉末組成物内の塊を分散化するために加圧ガスが用いられる時に、非常に高いエーロゾル速度に達することである。非常に高いエーロゾル速度は、言い換えると肺に到達する投与量の割合が減少することを意味する。従って、加圧ガスを用いて作動する粉末吸入器のために、付加的なスペーサ／セパレータが提供され、これらは、形成されたエーロゾル粒子の速度を低下させる役目を有する。
内部で粉末粒子の速度が減速されるこれらのスペーサ／セパレータ（又は、ブレークアップチャンバ）は、吸入器のマウスピースの前に配置され、吸入器を嵩張らせ扱い難くする。しかし、医薬分野の吸入器は、患者が常に吸入器を携帯することができるように、小さくて便利でなくてはならない。
こうした背景の下で、本発明の目的は、従来技術から公知の従来型粉末吸入器の問題点を解消し、そうでなければ少なくとも軽減させ、特に５．８μｍ未満の寸法の固体粒子が形成される医薬組成物の分散のための粉末吸入器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、エーロゾルが吸入器から出る前に通過して流れるノズルを備えることを特徴とする汎用型の粉末吸入器によって達成される。
本発明による粉末吸入器においては、加圧媒体が粉末供給源から粉末を運び、ノズルを通過してこの粉末を輸送する。
ガス状加圧媒体はより加速され、そこに含まれた粉末粒子も一緒に運ばれ、その結果、粉末粒子の塊は細分化される。ガス分子のより高い速度の結果、ガス状圧力媒体によって粒子に及ぼされる剪断力は、粒子の塊の細分化を引き起こす。
【００１５】
ノズルの最も簡単な実施形態では、ノズルはいわゆる有孔遮壁である。細分化の効率は、カスケードインパクタを用いる粒子の空気力学的粒径分布によって評価される。測定された重要評価変数は、予計量粉末量の百分率としての微細粒子含量である。これを行うために、５ｍｇの微粉化された臭化水素酸フェノテロールが医薬製剤物質として使用された。このノズル改良型に関する微細粒子比率は以下に詳述される。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
「ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）」として公知の吸入器が基準として使用された。この種の装置は、例えば、ＥＰ０９１１０４７に説明されている。この吸入器（Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ）は、カプセルからの粉末化製剤の吸入を対象とする。この吸入器は、２つのポートを含むハウジングと、空気入口孔がその中にあり遮壁ハウジングによって固定された遮壁を備える棚板と、棚板に取付けられ、バネに対抗して移動することができる２つの鋭いピンを有するプッシュボタンをその上に備えた吸入チャンバと、軸を用いてハウジング、棚板、及びキャップに折畳み可能に接続されたマウスピースとによって特徴付けられる。この装置は、４リットルの空気量及び４ｋＰａの圧力低下を用いて、５ｍｇの臭化水素酸フェノテロールの予測定量の１８−２０％の微細粉末部分を送出する。従って、表１の値は、本発明により説明されるシステムが、より大きい分散化効率を有することを顕著に示している。
有孔遮壁がノズルとして使用される時、穴の直径は、０．１から３ｍｍであり、好ましくは０．３から２ｍｍ、特に０．５から１．５ｍｍであることが好ましい。
【００１８】
粉末吸入器の別の実施形態では、ノズルは、単純な有孔遮壁ではなく、遮壁は、次第に細くなる入口部分を有する。このノズルは、出口部分が拡大もするように更に展開することができ、そのためにノズルは、中央部で細くなっているチューブ様の形状であり、狭窄部によって形成される両テーパ管の角度は同じでも異なってもよい。連続的に細くなる入口部又は拡がる出口部分は、エーロゾルの流れが一定の比率で加速されるか又は減速されることを保証する。ノズルの内壁に向う層流が存在し、乱流域の形成及び内部でエーロゾルの流れが淀んでもはや流れない、すなわち流れがある程度停止するいわゆる「死水域」が抑制される。「死水域」の回避は、特に粉末粒子の堆積に関して有利であると考えられる。
【００１９】
収束入口部分及び穴型出口を有する、すなわち発散出口を持たないノズルにおいて、穴の直径は、０．１から３ｍｍであり、好ましくは０．３から２ｍｍ、更に、特に０．５から１．５ｍｍであることが好ましい。
収束入口部分及び発散出口部分を有するノズルにおいては、最小断面の直径は０．１から３ｍｍであり、好ましくは０．３から２ｍｍ、更に、特に０．５から１．５ｍｍであることが好ましい。
ノズルが、収束入口部分及び発散出口部分を有して構成される時、ノズルの入口開口部は、好ましくは２から６ｍｍ、特に、好ましくは３から５ｍｍの直径を有する。入口部分は、好ましくは１０から５０゜の開口角を有する凹状又は直線構造を有する。入口部分の長さは、好ましくは３から１０ｍｍであり、更に、好ましくは５から８ｍｍである。
【００２０】
発散出口を有するノズルにおいて、出口部分の開口は、好ましくは０．１から１０ｍｍの直径、特に、好ましくは０．３から７．５ｍｍ、最も好ましくは０．４から５ｍｍの直径を有する。出口部分の開口の角度は７から１５゜、好ましくは８から１２゜である。しかし、出口部分の形状は、直線状の発散によって特徴付けることができ、続いて管状部分になる。この管状部分の長さは、好ましくは３から５０ｍｍ、より好ましくは５から１５ｍｍである。
粉末吸入器の実施形態の実施形態では、ノズルが「ラバル（Ｌａｖａｌ）」ノズルであると有利である。
粉末吸入器のこの実施形態では、エーロゾルは、ノズルを通過して流れ、最初にテーパ付きの入口部分に入り、次に、ノズル断面が最小である中間部分を通過し、最後に先拡がり出口部分を通過する。
【００２１】
エーロゾルは、テーパ付きの入口部分において加速され、ガス加圧媒体もまた、より加速されてその中に含まれる粉末粒子を持上げ、それによって粉末粒子が輸送される。ガス分子のより高い速度の結果としてガス加圧媒体に及ぼされる剪断力は、粒子の凝集物又は塊をより小さい直径のより小さい粒子に分散化し、それによって分散化が達成される。中間部にある最小断面部内又はその後で、エーロゾルはその最大速度に達する。卓越する圧力に基づき、音速を超えるか又は音速未満のガス速度が「ラバル」ノズル内で生じる。
【００２２】
音速に対するガス速度は、マッハ数として公知である。マッハ数は、ガス速度と音速の比率として計算される。従って、ガスの速度が音速に達する時にＭａ＝１である。超音速という用語は、Ｍａ＞１の時に用いられる。
ノズルの有利な実施形態では、加圧媒体は、出口部分内で音速にまで加速される。
これは、ノズルの最小断面部内でのエーロゾルの流れが既に音速に達していることを前提とする。この場合、中間部分内でエーロゾルが音速に達したら、すなわちＭａ＝１となったら、先拡がり出口部分内でのエーロゾルの流れは、超音速まで更に加速される。
【００２３】
ノズルの先拡がり出口断面内で現実に達成される速度、すなわちＭａ速度は、ノズルの上流で生じる圧力に大きく依存する。粉末粒子は、ガス分子のような超音速には加速されず、そのためにそこには速度差が存在し、換言すれば、そのことは剪断力が粉末粒子に及ぼされることを意味し、それらの粉末粒子が分散される。
この実施形態では、いわゆるマッハショックが先拡がり出口部分の領域内に形成される。このマッハショックを通過する時、ガス分子は、数ミリメートルの短い距離の範囲内で音速まで急に減速される。マッハショックを通過する前にはガス分子よりも遅かった粉末粒子は、ガス分子よりも急には減速されず、そのためにマッハショックの後では、粉末粒子は、ガス分子よりも大きい速度を有する。これは、粉末粒子に加えられる非常に大きい摩擦又は剪断力を招く。この結果は、粒子の更なる分散化であり、得られた粒径及び粒径分布のために一層良好な吸入特性がもたらされる。いくつかの「ラバル」ノズルの変形に対して、微粉化された５ｍｇの臭化水素酸フェノテロールに関する微細粒子の割合は以下に与えられる。
【００２４】
【表２】
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【００２５】
過度に高い流速は、吸入過程の間に患者の肺に到達することができる微細粒子含量を低下させるので、マウスピースから出る速度は、２０ｍ／ｓ以下であるべきであり、好ましくは１０ｍ／ｓ以下、より特別には５ｍ／ｓ以下である。
流れがノズルを通過する時に粉末を分散化するためには、大きい流速が形成されるべきであるから、ノズルとマウスピースの間の経路に沿ったエーロゾル速度を低下させることが一般的に必要である。これは、様々な方法で達成することができ、そのために、本発明に従った粉末吸入器は、スペーサと共に使用されることは要しない。具体的には、下記の結果が好ましくは得られる。
【００２６】
ノズル出口から出るエーロゾルは、それがノズルとマウスピースとの間を移動する時に、患者の息と様々な方法で混合することができる。
患者の吸気の乱流の形成は、この目的のための好ましい手段である。ノズルを通過するエーロゾル雲は、吸気の乱気流内に注入され、それによってエーロゾル雲の速度の前方向成分が低減される。
吸気とノズルから現れるエーロゾル流れとが互いに逆らって導かれ、二重に減速をもたらすように設計することは、エーロゾル雲の流速を低下させる別の手段である。
代替の実施形態では、吸気のための入口開口は、ノズルの流れの方向に斜めに又は直交して配置される。
ノズル後１０ｃｍの距離での微細粒子比率に関して測定されるエーロゾル速度は、２つの異なる手段及び異なるノズルについてここで与えられる（表３）。
【００２７】
【表３】
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【００２８】
吸入器内のノズルを出るエーロゾル雲の速度を低下させるために、このエーロゾル雲をそれと逆の流れの空気流と混合することが有利であることが分っている。この逆の空気流が使用者の過程における呼吸によって形成される場合は有利である。通例、粉末吸入器において、吸気過程を複雑にしないことを保証するために、粉末の雲内で呼吸する時と同様に空気中で呼吸することにより、患者に対する準備が行われる。この目的のために、例えば、空気スロットをマウスピース内に形成することができ、それを通じて患者は、粒子の雲と同時に空気を自動的に呼吸する。本発明に従った粉末吸入器の範囲内において、これらの空気入口開口は、流入空気がエーロゾル雲に単純な逆の流れとして又はエーロゾル雲に突き当たる空気流としてエーロゾル雲に合流するように形成することができ、これによってエーロゾル雲の速度が下げられる。この目的は、ノズル開口から出るエーロゾル雲によって移動される経路に直交して配置されたマウスピースを有する構造という形で達成することができる。その時、空気入口スロットもまたマウスピースに直交し、ノズルからのエーロゾル雲の出口経路を有する管路内に、但しノズルとは正確に反対側に形成される。簡単には、この構造はＴ型部材の形態であり、エーロゾル雲のためのノズルと空気の逆の流れのための入口とは、Ｔ型部材の横棒の両端を形成し、これに対してマウスピースは、Ｔ型部材の基部に該当する。
【００２９】
代替の実施形態では、ノズル及び空気入口は、乱流チャンバ内に開き、そこで相互に回転し、次にマウスピースを通じて出る。
この種の乱流チャンバは、最も簡単な場合では、ノズルが１つのポイントに開いている中空のチャンバとすることができ、その時、空気入口は、ノズルの正確な反対側に又は好ましくはそれに直交し又は少なくともある角度だけずれて、チャンバ内に開くことができる。チャンバはまた、マウスピースへの出口を有する。ノズル開口を出る仮想線とマウスピースからチャンバ内への線とは直線を形成し、又はある角度で合流し、又は互いに同一線上にある。
【００３０】
最も簡単な場合には、本発明に従った粉末吸入器は、マウスピースを有するハウジングから成る。マウスピースの前方かつハウジングの内部には上述のノズルが存在している。噴霧される粉末組成物を収容するチャンバもまたハウジング内部にある。
好ましくは、粉末吸入器は、加圧されたガスを分散される所定量の粉末組成物の上に導く加圧システムを含み、それによって粉末組成物が分散され、得られたエーロゾルは、上述のノズル系を通過してマウスピースに運ばれ、その間に粗大粒子は分散化される。粉末吸入器は、吸入器を通過してマウスピース内に放出される各圧ガスの経路を形成するチャンネルをその内部に有する。分散対象の粉末組成物を収容するチャンバ内では、粉末はバラバラでもよく、又は、例えばカプセル又はブリスタである容器内にあってもよく、この容器は、加圧ガスが通される前に開かれ、そのために加圧ガスは、実質的に残留物を残すことなく粉末を搬送することができる。使い捨て吸入器の場合、この装置は、粉末組成物の更なる投与量のための他の補給品のいずれも有しない。繰返し使用が意図される場合には、吸入器は、１つ又はそれ以上のリザーバを有することができる。従って、リザーバは、簡単には、粉末混合物をバラバラの形態で収納するチャンバとすることができ、測定された量がそこから噴霧チャンバ内に輸送される。代替的に、リザーバは、粉末組成物が充填されたカプセルの集まりとすることができ、噴霧チャンバ内に機械的又は手動で導入される。最後に、リザーバは、粉末組成物のための複数の袋を有するブリスタとすることができ、その場合、これらの袋のうちの１つが噴霧チャンバ内に導入される。この種のリザーバシステム及びリザーバから噴霧チャンバ内への粉末組成物の転送は従来技術で公知であり、従って、ここでは詳細に説明しない。
【００３１】
加圧媒体システムとして、本発明に従った粉末吸入器は、圧縮空気のカートリッジ、例えば、窒素、二酸化炭素、ヘリウム、又はアルゴンのような希ガス、又は、更にフルオロ炭化水素やアルカンなどである空気以外のガスを充填したカートリッジを有することができる。粉末吸入器の有利な実施形態では、加圧媒体システムは、環境から空気を取込み、次に、噴霧される組成物の方向の加圧下で圧縮による制御された方式で放出されるシステムである。一方で粉末粒子のためのキャリアとして、空気は患者に最も好ましい媒体である。他方、空気は、自由に使用することができる。粉末吸入器の好ましい実施形態は、環境大気から空気の必要量を取込んで圧縮し、次に、粉末組成物のための担持媒体としてこの空気を使用する。カートリッジ内に蓄積された加圧媒体を用いる場合がそうであるように、ここでは、加圧媒体システムを交換する必要はない。
しかし、粉末吸入器の他の有利な実施形態では、加圧媒体システムは、加圧した加圧媒体を供給するカートリッジを備える。上述の粉末吸入器とは対照的に、この実施形態は構造が簡単であり、従って、より廉価でより小型である。
何れにせよ、加圧媒体システムは、吸入器の使用者が加圧媒体の制御された送出を達成することができるようなものである。
【００３２】
粉末吸入器の有利な実施形態には、粉末組成物を供給する装置が、加圧媒体が装置を通過しなければならないように加圧媒体システムとノズルの間に配列され、同時に、好ましくは、粉末組成物を供給する装置が、粉末が充填されたカプセルを備えることを特徴とするものがある。粉末吸入器の好ましい実施形態は、カプセルが消耗材料として交換することができるものである。それにより、カプセルを交換することができる機構が粉末吸入器に備えられている。
この実施形態では、加圧媒体は、粉末組成物を供給する装置を通過して流れ、粉末を分配させ又は取り出し、それによって供給チャンバを通過する流れの後に、望ましいエーロゾルが形成される。
【００３３】
粉末吸入器の有利な実施形態では、粉末組成物を供給する装置は、複数回投与のブリスタ容器を備える。この種の複数回投与ブリスタ容器は、ブリスタストリップのような直線形、ブリスタディスク又はブリスタリングのような平面形、又は、筒状体又は多角体のような三次元形とすることができる。この種の複数回投与システムは、２から９０回投与量、好ましくは５から６０回投与量、より特別には７から３０回投与量を含むことができ、各投与量は、別々のポケット又は袋に格納され、それらは使用時に適切な手段によって開けられる。
【００３４】
既に説明したように、加圧媒体として空気が提供される粉末吸入器が好ましい。
圧力媒体システムがその特性により手で作動されず、例えば、作動されてその開放又は閉止によって加圧媒体を放出するアクチュエータバルブの形態であるような制御手段を備える時、患者の呼吸の流量を測定し、一定の値に達すると加圧媒体システム又はその制御部材のための入力信号を発生する通過流センサをマウスピース内に備えた粉末吸入器の実施形態を有することが有利である。
通過流センサは、患者が吸い込む空気流を測定し、制御部材に作用する入力信号を発生する。通過流量が吸入に適切な範囲内である時、制御部材は、開いて加圧媒体を流出させるが、この通過流量が好ましい範囲を超えている時は、制御部材は、加圧媒体システムを放出させない。この自動開閉は、更なる作動装置の必要性をなくし、吸入器をより分り易く使い易くする。
【発明の効果】
【００３５】
本発明に従った粉末吸入器は、従来技術を超える下記の利点を有する。
−エーロゾルが、適切な容器内の予定量バルク粉末から形成され、大きさが５．８μｍ未満の固体粒子の多少とも平均を超える含量を有するエーロゾルを形成するために、微粉化粉末粒子の相互の凝集力に対抗して、加圧されたガスの形態で利用可能なエネルギが使用される。
−本明細書に説明されるシステムは、フッ素化噴射ガス、すなわちクロロフルオロ炭化水素を要しない。
−エーロゾルの形成及び得られる粒径分布が、患者の呼吸操作に無関係である。
−粉末の塊の分散化がノズル内のガスの流れの作用によって行われ、衝突面に対する衝撃によらない構成によって、装置内の粉末残留物が最小に保たれる。
−上述の吸入器は小型であって、患者が容易に持って歩くことができる。
−適切な手段によって緩やかに移動するエーロゾル雲が装置内に生成されるので、他の「アクティブ」粉末システム（ＷＯ９９／６２４９）におけるような「スペーサ」を有する装置を用いる必要がない。
本発明は、添付図面に示されているいくつかの実施形態を参照してより詳細に説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
以下の説明において、一致する部分には同じ参照数字が与えられる。
図１は、医薬組成物を分散させるための粉末吸入器の第１の実施形態の概略側面及び断面図である。
粉末吸入器１は、その上端にマウスピース２を有する。吸入器１は、加圧媒体システム３の形態の補助エネルギ供給源を有し、加圧媒体システム３は、バルブ４を通じて大気に接続されたポンプを含み、加圧媒体８として周囲空気を用いる。空気は、粉末粒子７のための搬送媒体として作用し、膨張段階の間バネ２０に従うピストン２１によってバルブ４を通じて取込まれ、ピストンが上に進むと圧縮される。カートリッジ内に蓄えられた加圧媒体を用いる場合のような加圧媒体システムを取り替える必要はこの場合にはない。
【００３７】
加圧媒体８は、制御部材又はアクチュエータバルブ５を通じて加圧媒体システム３から放出される。図１に示されている実施形態では、通過流センサ１９がマウスピース２内に設けられる。通過流センサ１９は、患者が吸い込む時の空気流、すなわち通過流量を測定し、アクチュエータバルブ５に作用する入力信号を発生する。通過流量が吸入のための適切な範囲内である時、バルブ５は開いて加圧媒体８を流出させ、一方、この通過流量がこの好ましい範囲を超える時には、制御部材５は加圧媒体システム３を閉鎖する。この自動的開閉は、装置の使い勝手を改善し、吸入の間の最適な状態を実現する。
【００３８】
加圧媒体システム３から放出された後、加圧媒体８は、粉末組成物７の供給用装置６を通過して流れる。粉末組成物７の供給用装置６は、粉末７で充填されたカプセル１５を備える。カプセルを交換することができる機構は示されていない。
この実施形態では、加圧媒体８は、粉末組成物７の供給用装置６を通過して粉末７の一部を捕捉し、それによって供給チャンバを通過する流れの後に粉末粒子７がガス状加圧媒体８内に分散され、望ましいエーロゾル９が得られる。
【００３９】
次に、エーロゾル９はノズル１０を通過して流れ、最初にテーパ付きの入口部分１１に入り、ノズル１０の最小断面部１４がその中にある中間部分１３を通過し、次に、先拡がりの出口部分を通過して流れる。この実施形態は、従って「ラバル」ノズルを用いる。
エーロゾル９は、テーパ付きの入口部分１１内で加速され、ガス状加圧媒体８は、より加速されてその中に含まれる粉末粒子７を搬送する。ガス分子のより大きい速度の結果、ガス状加圧媒体８によって粒子７に及ぼされる剪断力は、粒子凝集物又は塊７をより小さい粒径のより小さい粒子に分散化させ、それによって離解が引き起こされる。ノズル１０の中間部１３に位置するその最小断面部１４内又はその後に、エーロゾル９はその最も大きい速度に達する。
【００４０】
図２は、粉末吸入器の第２の実施形態におけるノズル１０の概略側面及び断面図である。
搬送媒体としての加圧媒体内に分散された粉末粒子と加圧媒体自体とから成り、ノズル１０の連続的なテーパ付の入口部分１１に入る、形成されたエーロゾルは加速され、その後、先拡がりの出口部分１２を通過して流れるために中間部１３に位置する最小断面部１４を通過し、出口１７を通過してノズル１０から出る。
【００４１】
図２に示されているノズル１０は、ごく小さい開口の角度（この場合は、約１１゜）を有する比較的長い出口部分を有することで特徴付けられる。
この種のノズル１０は、粉末吸入器に使用され、その中でノズル１０に流入するエーロゾルは超音速まで加速され、一方、いわゆるマッハショック（図示せず）がノズル１０の先拡がり出口部分１２内で生じる。上述のノズル１０の形状は、エーロゾルの流れを超音速まで加速し、マッハディスクが出口部分１２内で形成されるのを保証するために必要である。
【００４２】
このマッハショック域を通過する時、超音速から亜音速まで数ミリメートルの短い距離の範囲内でガス分子は急速に減速される。マッハショックの前にはガス分子よりも遅かった粉末粒子は、ガス分子よりも急速には減速されず、そのためにマッハショックの後では、粉末粒子はガス分子よりも大きい速度を有する。これは、極めて大きい摩擦又は剪断力をもたらし、これらの力は、粉末粒子を攻撃し、塊のいずれもを分散化する。
【００４３】
図３ａは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器２２の第１の実施形態の概略側面図である。複数回投与ブリスタ容器２２は、ブリスタストリップ２３の形態の直線状構造のものであり、一列に配列された若干数のカプセル２６を含み、各カプセル２６は一回投与量を含み、一方、使用時においてカプセル２６は、適切な手段（図示せず）によって開けられる。
図３ｂは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器２２の第２の実施形態の概略側面図である。複数回投与ブリスタ容器２２は、ブリスタディスク２４の形態の平坦な構造のものであり、円周状に配列された複数個のカプセル２６を備える。
【００４４】
図３ｃは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器２２の第３の実施形態の概略側面図である。複数回投与ブリスタ容器２２は、ブリスタリング２５の形態の平坦な構造のものであり、円周状に配列された複数個のカプセル２６を備える。
図３ｄは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器２２の第４の実施形態の概略斜視図である。複数回投与ブリスタ容器２２は、筒状体の形態の三次元構造のものである。この種の複数回投与システムは、２から９０回投与量、好ましくは５から６０回投与量、特別には７から３０回投与量を収容することができ、各投与量は、個々のカプセル２６に格納され、カプセル２６は、使用時に適切な手段によって開けられる。
【００４５】
図３ｅは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器２２の第４の実施形態の概略斜視図である。複数回投与ブリスタ容器２２は、多角体の形態であって、図３ｄにおけるのと同様に三次元構造のものである。
図４は、粉末吸入器の第３の実施形態のノズル１０の概略側断面図である。ノズル１０は、テーパ付きの入口部分も先広がりの出口部分も有しない有孔遮壁２８である。
図４は、粉末吸入器の第４の実施形態のノズル１０の概略側面及び断面図である。ノズル１０は、テーパ付きの入口部分１１を有するが先広がりの出口部分を持たない有孔遮壁２８である。
【００４６】
図６は、エーロゾル流れを遅延させる装置の第１の実施形態の概略側断面図である。入口チャンネル１８内の吸気の流れ及びチャンネル３０内のエーロゾル流れの両方の２つの流れは、最初は２つの同軸チューブ内で並行に流れ、吸気は乱流に変化して行く。この乱流内に注入されるエーロゾルは、より遅い速度を有する。
図７は、エーロゾル流れを遅延させる装置の第２の実施形態の概略側面及び断面図である。吸気の流れ及びエーロゾル流れは、相互に向い合って導かれる。それらが接触して流れがそらされると、エーロゾルの前方向速度が減速される。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】粉末吸入器の第１の実施形態の概略側面断面図である。
【図２】粉末吸入器の第２の実施形態のノズルの概略側面断面図である。
【図３】図３ａは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器の第１の実施形態の概略側面図である。図３ｂは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器の第２の実施形態の概略側面図である。図３ｃは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器の第３の実施形態の概略側面図である。図３ｄは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器の第４の実施形態の概略斜視図である。図３ｅは、粉末組成物を供給するための複数回投与ブリスタ容器の第５の実施形態の概略斜視図である。
【図４】粉末吸入器の第３の実施形態のノズルの概略側面断面図である。
【図５】粉末吸入器の第４の実施形態のノズルの概略側面断面図である。
【図６】エーロゾル流れを遅延させるための第１の実施形態の概略側面断面図である。
【図７】エーロゾル流れを遅延させるための第２の実施形態の概略側面断面図である。
【符号の説明】
【００４８】
１  粉末吸入器
２  マウスピース
３  加圧媒体システム
４  バルブ
５  アクチュエータバルブ
６  供給装置
７  粉末組成物
８  ガス状加圧媒体
９  エーロゾル
１０  ノズル
１１  入口部分
１２  出口部分
１３  中間部
１４  最小断面部
１５  カプセル
１６  装置
１７  ノズルの出口開口
１８  入口チャンネル
１９  通過流センサ
２０  バネ
２１  ピストン
２２  複数回投与ブリスタ容器
２３  ブリスタストリップ
２４  ブリスタディスク
２５  ブリスタリング
２６  カプセル
２７  ブリスタ本体
２８  有孔遮壁
２９  乱流チャンバ
３０  チャンネル
【図１】
2006500179.tif 000006
【図２】
2006500179.tif 000007
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2006500179.tif 000012
【国際調査報告】
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