(57)【要約】本発明は、アミロイドタンパク質の中枢神経系への沈着に関連する疾患を診断および監視するために利用可能な一般式Ｉ、IIおよびIIIを有する化合物に関する。本発明はまた、上記疾患の診断における本発明の化合物の使用、化合物を含有する医薬組成物、および該化合物を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼす疾患の診断および／または監視のための組成物の製造における、一般式Ｉで示される化合物の使用。
【化１】
2006514928.tif 000011
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、該フェノール基における可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択されるものを表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【請求項２】
アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼす疾患の診断および／または監視のための組成物の製造における、一般式IIで示される化合物の使用。
【化２】
2006514928.tif 000012
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性であってもよく放射性でなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し；
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、置換基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、該フェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択されるものを表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基を表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【請求項３】
アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼす疾患の診断および／または監視のための組成物の製造における、一般式IIIで示される化合物の使用。
【化３】
2006514928.tif 000013
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性のものであっても放射性のものでなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、置換基Ａを含有する環はその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、該フェノール基における可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される、所望により放射性同位元素を有していてもよい基を表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【請求項４】
動物、トランスジェニック動物、および、とりわけヒトにおいて、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性繊維症、晩期発症型糖尿病、運動ニューロン疾患、地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパシー、アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダウン症侯群、クロイツフェルト・ヤコブ病、クル、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、アミロイドの弁膜沈着、透析患者のアミロイドーシス、封入体筋炎、アミロイドの筋肉沈着、鎌状赤血球パーキンソン貧血、２型糖尿病などの疾患の診断または監視を行うための請求項１、２または３に記載の使用。
【請求項５】
一般式Ｉで示される化合物。
【化４】
2006514928.tif 000014
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、置換基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、該フェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択されるものを表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは全て同時にＨとはならず、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【請求項６】
一般式IIで示される化合物。
【化５】
2006514928.tif 000015
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性であってもよく放射性でなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑが１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒが１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、該フェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択されるものを表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹが全て同時にＨとはならず、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【請求項７】
一般式IIIで示される化合物。
【化６】
2006514928.tif 000016
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性であってもよく放射性でなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、該フェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択されるものを表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有し、かつ
ＡがＮであり、
Ｂ、ＤおよびＥが全てＣＨであり、
ＸがＯであり、かつ
ｍ、ｎおよびｐが全て１である場合に、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て同時にＨとはならない。］
【請求項８】
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−［１２３Ｉ］ヨード−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−ヨード−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−［１２４Ｉ］ヨード−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−ヨード−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリン
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリン
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン グルクロニド
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン グルクロニド
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリン グルクロニド
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン グルクロニド
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリン グルクロニド
５−［１２３Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
５−［１２４Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
７−［１２３Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
７−［１２４Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
５−［１８Ｆ］−８−ヒドロキシキノリン
５−［１８Ｆ］−８−ヒドロキシキノリン
であることを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン９９ｍＴｃ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン１１１Ｉｎ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン２０１Ｔｌ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｇａ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６８Ｇａ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｃｕ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６４Ｃｕ錯体
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン９９ｍＴｃビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン１１１Ｉｎビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン２０１Ｔｌビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｇａビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６８Ｇａビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｃｕビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６４Ｃｕビス−キレート錯体
である請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
タンパク質の中枢神経系への沈着に関連する疾患の診断のための、請求項５〜９に記載の化合物の１つを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項５および８に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）キノリン誘導体と、放射性ハロゲン原子を組み込んだ求電子性芳香族ハロゲン化試薬とを反応させること、または
ｂ）キノリン誘導体と、放射性ハロゲン化誘導体とを反応させ、芳香族求核置換反応を起こすこと
を含んでなる、方法。
【請求項１３】
請求項６および９に記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）キノリン誘導体と、金属もしくは希土類カチオンとを反応させるか、または
ｂ）キノリン誘導体と、これら元素の放射性同位元素とを反応させ、
前記金属もしくは希土類カチオンまたはこれら元素の放射性同位元素が好適な酸化状態にあり、請求項６および９に記載のその対応するキレート化物を生成させること
を含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項７に記載の化合物を製造する方法であって、
キノリン誘導体と、
好適な酸化状態にある、
ａ）金属もしくは希土類カチオン、または
ｂ）これらの元素の放射性同位元素
とを反応させ、
請求項７および１０に記載のその対応するキレート化物を生成させること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患を診断および監視するために利用できる化合物、前記疾患の診断におけるそれらの使用、前記化合物を含有する医薬組成物、そして、最後に、前記化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、嚢胞性繊維症、晩期発症型糖尿病および運動ニューロン疾患などの疾患が、特に、前駆体タンパク質からのアミロイドタンパク質線維の形成によって起こることが知られている。これらの線維は全身に現れる場合もあるし、あるいは局所的な不溶性沈着物として現れる場合もある。線維を形成しているアミロイドタンパク質は、コンゴレッド陽性であること、電子顕微鏡によれば線維性であること、さらに、Ｘ線回折によりクロスβ構造を有することを特徴とすることが現在認められている。２０種を超えるアミロイドタンパク質の前駆体タンパク質が知られており、そのいくつかの例としては、軽鎖および重鎖免疫グロブリン、トランスサイレチン、アポリポタンパク質Ａｌ、ゲルゾリン、リゾチーム、Ａβ前駆体タンパク質、プリオンタンパク質、心房性ナトリウム排泄増加因子、プロラクチンおよびインスリンである。
【０００３】
アルツハイマー病患者では、検死解剖により、海馬などの学習課題や記憶に関与する脳領域においてアミロイドタンパク質沈着物の二つのタイプの異常な蓄積が明確に観察される。これらの二つのタイプのもののうち、細胞外アミロイド斑が、アルツハイマー病の特徴を最も示すものであり、細胞内神経原線維変化は他の種類の神経変性疾患でも見られる。
【０００４】
アミロイド斑は、異栄養性神経突起および他の変性した星状細胞、ならびに不溶性線維性コアを包み込むミクログリア細胞で構成される。これらの線維は、β−アミロイドタンパク質と総称的に呼ばれる一連のタンパク質で構成されており、それらのタンパク質のうちの２種、Ａβ４０およびＡβ４２が主要なものである。また、β−アミロイドタンパク質がＣｕおよびＺｎの特定の位置で金属と結合する能力を有することから考えて、β−アミロイド凝集物の組成に特定の遷移金属が含まれていることも立証されてきた。この結合がこれらのタンパク質の沈降を媒介しているため、新皮質で高濃度の金属、例えばＣｕおよびＺｎが見つけられ、アルツハイマー病患者のβ−アミロイド斑においてさえも高濃度で見つけられる。β−アミロイドタンパク質は、細胞表面に遍在的に発現される対応する前駆体タンパク質から生成される。それに反論することが不可能というわけではないが、今日では、線維形成前の形態または拡散型の、または斑そのものとしてあるβ−アミロイドタンパク質の形成および蓄積がアルツハイマー病発症の起点となる必須の要因であり、それが神経変性に先行するとされている。また、治療の方策が、これらの過程に向られなければならないという点での意見の一致も見ている。
【０００５】
日常の医療行為においては、認知機能の低下などの症状の医療心理検査や臨床観察を行い、これら症状を引き起こすと考えられる他の原因の系統的に除くことが、患者がアルツハイマー病に罹患している可能性があるかどうか、または患者がすでに第１症候期（無効の最低限の症状）にある可能性があるかどうかを判定するために、標準的で広く認知されている方法である。これらの診断を、完全な確信を持って確認する今日における唯一の方法は、死後の脳解剖である。これらの検査では、シナプス数が最も正確なマーカーとなる。しかしながら、沈着したアミロイド斑の量と患者の死亡時の症状の重症度とにほぼ相関が認められる。さらに詳しく言えば、海馬およびいくつかの皮質領域におけるβ−アミロイドタンパク質１〜４２の総量の増加が臨床症状の初期段階およびその後の進行と完全に相関することが観察されている。
【０００６】
これに関連して、アミロイド斑の量および分布の機能画像を得ることができれば、この疾患の発症前段階診断の重要な助けとなり得る。さらに、in vivo脳アミロイド沈着物の神経画像技術を新たに開発できれば、代替治療法の評価にとり非常に優れたものとなるかもしれない。さらに詳しく言えば、β−アミロイドタンパク質の生成を抑制するか、またはβ−アミロイドタンパク質を再溶解することによって、疾患の進行を緩和するかまたは妨げるかもしれない治療薬を試験する必要性を考えれば、例えば、臨床試験が許容される患者のタイプ、治療の実施時期、および治療経過の評価方法などの事柄について、詳細な情報を得た上で決断できることが極めて重要となる。
【０００７】
アルツハイマー病などの慢性の非感染性疾患では、疾患の経過を改善する可能性がある新規物質の第１回目の臨床試験は、予防的ではなく治療的でなければならないと考えることが論理にかなっている。このような第１回目の試験の結果は、第８回アルツハイマー病国際会議（ストックホルム、２００２年７月２０〜２５日）ですでに発表されており、その概要が科学雑誌(New Alzheimer's treatments that may ease the mind, Science, 297, 1260-1262)に掲載されている。そのため、これらおよびその他の取り組みが無駄にならないようにするために、薬理学的治療中の疾患の進行または退縮を可能な限り客観的かつ定量的な方法によって評価し得る、高感度で正確な方法を開発することが急務である。
【０００８】
このタイプの監視に利用可能な画像診断法のうち、非侵襲的放射性トレーサー画像（ＮＩＲＩ）法は、分子レベルにおける特定事象、例えば、本明細書における特定事象を視覚化し、定量化することが可能であることから、非常に好ましいものである。これらの方法のうち、高解像度画像が得られる２つの方法として、１８Ｆおよび１１Ｃなどの陽電子を放出する同位元素を使用する方法（陽電子放射型断層撮影法：ＰＥＴ）と、平面画像または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像を得ることが可能である９９ｍＴｃおよび１２３Ｉなどの単光子放出核種を使用する方法がある。
【０００９】
二つの検査手法は、とりわけ、現在薬理学的治療中のアルツハイマー病の進行を評価し得る方法に達することに向けられているが、これらのいずれもその手法をまだin vivo系において確証していない。これらのうちの１つは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する際に脳の老人斑に組み込まれ、その結果として、その位置決定を可能にし得る放射性ヨウ化（１２５Ｉ）β−アミロイドタンパク質の静脈投与である。このアプローチは、例えば、タンパク質が分解されやすいこと、血液脳関門通過時に問題があること、組織への浸透が困難であること、大量生産が難しいことなどのいくつかの問題を有している。この分野において、最も重要な取り組みは、ＢＢＢに関するβ−アミロイドタンパク質の透過性を向上させる方向で進められている。最初の戦略の１つは、β−アミロイドタンパク質を特定のトランスポーターがＢＢＢに存在しているタンパク質ベクターと連結することにあった(Saito Y., et al.; １２５Ｉ標識β−アミロイドペプチドＡβ１−４０の血液脳関門を通るベクター媒介送達およびＡβ１−４０／ベクター複合体のアルツハイマー病アミロイドとの結合; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (1995) 10227-10231)。最近のアプローチによれば、これらのベクターは、天然ポリアミンであるスペルミンとプトレッシンとされる。プトレッシンコンジュゲートを含む放射性ヨウ化β−アミロイドペプチド（１−４０）が、ほとんどの場合、非コンジュゲート型と比較して、ラットの老人斑の濃厚なアミロイド沈着物との結合性において優れていることが観察されている。この結合は、異栄養性神経突起で取り囲まれておらず、かつ、所望により、早期病変の指標となり得るβ−アミロイドタンパク質の無数の拡散沈着物では起こらない(Wengenack T.M. et al.; 「in vivoにおけるアミロイド斑のターゲッティング」; Nat. Biotechnol. 18 (2000) 868-872)。
【００１０】
その他の主な研究によれば、アミロイド斑に対してin vitro親和性を有する着色剤を放射性医薬品トレーサーとして使用することが提案されている。ＢＢＢに浸透するアミロイド着色剤であるクリサミンＧを用いた最初の仕事の１つでは、異なる脳の領域においてテクネチウムを用いてアミロイド斑を染色するにより、このアプローチの実現性が立証されている。他の研究者らは、in vitroでのアミロイド病変の視覚化に有用であることが立証されている９９ｍＴｃなどの放射性同位元素を分子内に組み入れるため、コンゴレッドなどの着色剤を再設計しようとしてきた(Zhen W.;「レニウム錯体の合成およびアミロイド結合特性：アルツハイマー病脳のＳＰＥＣＴ画像化用試薬に向けた準備段階での歩み」 J. Med. Chem. 42 (1999) 2805-2815)。最後の試みの１つは、ＢＳＢ［（トランス，トランス），−１−ブロモ−２，５−ビス−（３−ヒドロキシカルボニル−４−ヒドロキシ）スチリルベンゼン］と呼ばれる新しい蛍光着色剤に基づいて行われている。ＢＳＢはトランスジェニックマウスのアミロイド斑と結合可能であるが、神経細胞内神経細線維などの他のβシートに富んだタンパク質沈着物やパーキンソン病などの他の神経変性疾患に共通したレービー小体などの他の小体に対する親和性もある(Skovronsky D. M. et al.; アルツハイマー病マウスモデルにおけるアミロイド斑のin vivo検出; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (2000) 7609-7614)。
【００１１】
他方で、米国特許第４，３６０，５０９号では、非侵襲的画像化技術によって、温血動物における炎症反応を特定するための放射性インジウムと８−ヒドロキシキノリンとのキレート物の使用が開示されている。国際特許出願ＷＯ００７６９６６は、アミロイドタンパク質沈着に関連する疾患の診断に利用される放射性同位元素にて標識したローダミン誘導体が開示されている。
よって、中枢神経系へのタンパク質の沈着に関連する疾患の診断および監視に有用であり、さらに、当技術分野の現況においてすでに使用されている化合物の不利益な点を示さない新たな代替化合物の同定および製造が必要とされている。
【発明の概要】
【００１２】
本出願人は網羅的で困難な研究によって、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼすものをはじめとするアミロイドタンパク質線維と相互作用することが、その構造から可能であり、また、驚くべきことに、血液脳関門を通過することも可能である、数種類の化合物を製造した。これら化合物は、したがって、アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患の診断および監視に有用であり、さらに、当技術分野の現況においてこれまで使用された化合物および方法の欠点、例えば、化合物の分解、血液脳関門に関するそれらの透過性の低さ、それらの特異性の低さなどを示さない。したがって、これらの化合物を用いて、動物、トランスジェニック動物、とりわけ、ヒトにおいて上記疾患の診断または監視を行うことが可能である。
【００１３】
本発明の一つの態様は、アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼす疾患の診断および／または監視のための組成物の製造における、一般式Ｉで示される化合物の使用である。
【化１】
2006514928.tif 000002
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、フェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される基を表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【００１４】
本発明の第二の態様は、アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼす疾患の診断および／または監視のための組成物の製造における、一般式IIで示される化合物の使用である。
【化２】
2006514928.tif 000003
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性のものであっても放射性のものでなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、置換基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、このフェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される基を表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【００１５】
本発明の第三の態様は、アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼす疾患の診断および／または監視のための組成物の製造における、一般式IIIで示される化合物の使用である。
【化３】
2006514928.tif 000004
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性のものであっても放射性のものでなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、置換基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、このフェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される基を表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【００１６】
本発明においては、アミロイドタンパク質線維、とりわけ、アミロイド斑として現れ、中枢神経系に影響を及ぼすものの形成に関連する疾患が、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ、嚢胞性繊維症、晩期発症型糖尿病、運動ニューロン疾患、地中海熱、マックル-ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパシー、アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダウン症侯群、クロイツフェルト・ヤコブ病、クル、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、甲状腺髄様癌、アミロイドの弁膜沈着、透析患者のアミロイドーシス、封入体筋炎、アミロイドの筋肉沈着、鎌状赤血球パーキンソン貧血、２型糖尿病などの疾患であると理解される。
【００１７】
本発明の第四の態様は、以下の構造を有する化合物である。
ａ）一般式Ｉで示される化合物。
【化４】
2006514928.tif 000005
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、フェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される基を表し；
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは全て同時にＨとはならず、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
式Ｉの化合物のうち、比ｍ＋ｎ＋ｐ＝３を満たしているものが好ましい。
【００１８】
ｂ）一般式IIで示される化合物。
【化５】
2006514928.tif 000006
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性のものであっても放射性のものでなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、このフェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される基を表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹは全て同時にＨとはならず、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有している。］
【００１９】
そして、最後に、
ｃ）一般式IIIで示される化合物。
【化６】
2006514928.tif 000007
［式中、
ＸがＯ、Ｓを表し、
ＹがＨを表すか、または、Ｘ＝Ｏである場合にはＸと一緒に炭水化物基を表し、
Ｚが放射性のものであっても放射性のものでなくてもよいが、金属または希土類カチオンを表し、
||||||||の線が配位結合を表し、
ＡがＮまたはＮＲ４を表し、
ＢがＣＲ５、ＮＲ５またはＮを表し、
ＤがＣＲ６、ＮＲ６またはＮを表し、
ＥがＣＲ７、ＮＲ７またはＮを表し、
ただし、基Ａを含有する環がその構造内に最大２個の窒素原子を有し、
ｍ、ｎおよびｐが０または１（ここで、ｍ＋ｎ＋ｐ＝２または３）を表し、
破線- - - -が一重結合または二重結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、放射性同位元素、Ｈ、ハロゲンまたは所望により放射性同位元素を有していてもよい基であって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、（ＣＨ２）ｑ−ＯＲ’（ここで、ｑは１、２または３である）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＯＲ’、ＳＲ’、ＣＯＯＲ’−ＳＯ３Ｈ、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｒ’（ここで、ｒは１、２または３である）およびＲｐｈ（ここで、Ｒｐｈは非置換または置換フェノール基を表し、このフェノール基の可能な置換基はフェノール基を除くＲ１〜Ｒ７のいずれかを意味する）から選択される基を表し、
Ｒ’がＨまたはＣ１−３アルキル基であり、
Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシ基であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＹが全て同時にＨとはならず、かつ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、ＹまたはＺのうちの１つだけが放射性同位元素であるか、または放射性同位元素を有し、ただし、
ＡがＮであり、
Ｂ、ＤおよびＥが全てＣＨであり、
ＸがＯであり、かつ
ｍ、ｎおよびｐが全て１である場合に、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全て同時にＨとはならない。］
【００２０】
アミロイドタンパク質線維の形成に関連する疾患の診断および監視用に好ましい化合物は、以下のものから選択される。
ａ）一般式Ｉの化合物：
放射性ヨウ素を含有する類似体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−［１２３Ｉ］ヨード−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−ヨード−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−［１２４Ｉ］ヨード−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン
５−ヨード−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリン
放射性フッ素を含有する類似体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリン
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン
放射性炭素を含有する類似体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリン
グルクロニド
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリングルクロニド
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリングルクロニド
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリングルクロニド
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリングルクロニド
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリングルクロニド
単一種ハロゲン原子を含有する類似体
５−［１２３Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
５−［１２４Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
７−［１２３Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
７−［１２４Ｉ］−８−ヒドロキシキノリン
５−［１８Ｆ］−８−ヒドロキシキノリン
５−［１８Ｆ］−８−ヒドロキシキノリン
【００２１】
ｂ）一般式IIの化合物：
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンの金属錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンの金属錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンの金属錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンの金属錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンの金属錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＦｅ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＣｕ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＺｎ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＭｎ（II）錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンの金属錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン９９ｍＴｃ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン１１１Ｉｎ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン２０１Ｔｌ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｇａ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６８Ｇａ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｃｕ錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６４Ｃｕ錯体
【００２２】
ｃ）一般式IIIの化合物：
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンのビス−キレート金属錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２３Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンのビス−キレート金属錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１２４Ｉ］ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンのビス−キレート金属錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンのビス−キレート金属錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−［１８Ｆ］フルオロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンのビス−キレート金属錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＦｅ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＣｕ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＺｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−［１１Ｃ］メトキシキノリンＭｎ（II）ビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリンのビス−キレート金属錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン９９ｍＴｃビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン１１１Ｉｎビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン２０１Ｔｌビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｇａビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６８Ｇａビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６７Ｃｕビス−キレート錯体
５−クロロ−７−ヨード−８−ヒドロキシキノリン６４Ｃｕビス−キレート錯体
【００２３】
当技術分野の現況において公知の方法に従って、本発明の化合物は製造される。
従って、式Ｉで示される化合物は、
キノリン誘導体と、
ａ）放射性ハロゲン原子を組み込んだ求電子性芳香族ハロゲン化試薬とを反応させること、または
ｂ）放射性ハロゲン化誘導体とを反応させて、芳香族求核置換反応を起こすこと
を含んでなる方法に従って製造される。
式IIで示される化合物は、
キノリン誘導体と
ａ）金属もしくは希土類カチオンとを反応させるか、または、
ｂ）これら元素の放射性同位元素とを反応させ、
金属もしくは希土類カチオンまたはこれら元素の放射性同位元素が好適な酸化状態であり、式IIのその対応するキレート化物を生成させること
を含んでなる方法に従って製造される。
【００２４】
当技術分野の現況において公知の従来の方法に従って、式IIIの化合物を製造する。好ましい方法は、キノリン誘導体と、
好適な酸化状態にある
ｃ）金属もしくは希土類カチオン、または
ｄ）これらの元素の放射性同位元素
とを反応させ、
式IIIで定義されるその対応するキレート化物を生成させること
を含んでなる方法である。
【実施例】
【００２５】
製造例
実施例１
同位体交換による５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリンの製造
【化７】
2006514928.tif 000008
Ｎａ１２５Ｉの１〜３ｍＣｉ溶液を１０ｍＬ風船形フラスコ(balloon)に導入し、窒素流下１００℃にて蒸発乾固する。対応する７−ヨードキノリン（１００ｍｇ）を２ｍＬの好適な溶媒に溶かし、これを添加する。風船形フラスコを還流冷却器と連結し、浴槽の温度を上昇させる。反応混合物を窒素雰囲気下にてしばらくの間攪拌し、冷却する。水を添加し、濾過により集めた生成物を水で十分に洗浄する。これを再結晶させ、薄層ラジオクロマトグラフィーによって純度を測定する。
【００２６】
実施例２
５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−トリメチルスタンニル−キノリンの製造
ヘキサメチル二スズ（１．３１ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの１，４−ジオキサン中の、ヨウ素誘導体（５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン）とテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０５ｇ）との０．８８ｍｍｏｌ混合物に添加し、この混合物を窒素雰囲気下にて還流させながら６．５時間加熱する。冷却後、未精製の反応生成物を濾過し、不溶性物質を酢酸エチルで洗浄する。溶媒を減圧除去し、帯黄色の油状物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、６５％収率で固体を生成する。
【００２７】
実施例３
クロラミンＴを使用した有機スズ誘導体からの５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２３Ｉ］ヨードキノリンの合成
［１２３Ｉ］ヨウ化ナトリウム（２〜２０ｍＣｉ）を、実施例２に記載のトリメチルスズ誘導体（２００〜３００μｇ）の３００μＬのエタノール溶液に添加し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（１００μＬ）中クロラミンＴ（１００μｇ）を添加する。５分間攪拌した後、メタ重亜硫酸塩水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ，１００μＬ）にて反応を停止させ、ＲＰ−ＨＰＬＣに注入する。得られた放射性ヨウ化誘導体画分を９８％放射化学的純度で回収する。
【００２８】
実施例４
過酸化水素を使用した有機スズ誘導体からの５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１３１Ｉ］ヨードキノリンの合成
以下に記載するように、実施例２に記載の有機スズ誘導体と類似した方法で製造したトリブチルスズ誘導体から、メタノールに懸濁し、Ｎａ１３１Ｉおよび過酸化水素で室温にて処理することにより、放射性ヨウ化誘導体を得る。５０μＬのＨ２Ｏ２（３％ｗ／ｖ）を、密閉バイアル中で作製した５０μＬのトリブチルスズ誘導体（１００μｇ／５０μＬ  ＥｔＯＨ）、１．５ｍＣｉの［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（比放射能  ２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および１００μＬの１Ｎ  ＨＣｌの混合物に添加することにより反応が起こる。この反応物を室温にて１０分間攪拌し、１００μＬの無水Ｎａ２ＳＯ３飽和溶液の添加により反応を終了させ、窒素流により溶媒を蒸発させる。これを重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を、溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４のカラムに流すことにより乾燥させ、窒素流により溶媒を蒸発させる。未精製の反応生成物をＨＰＬＣにより精製し、８５％を上回る放射化学的純度を得る。これらの画分を乾燥させ、残渣を再度ＥｔＯＡｃで抽出する。種々のＥｔＯＡｃ抽出物を窒素雰囲気下にて乾燥状態になるまで濃縮する。残渣をＥｔＯＨに溶かす。最終生成物の放射化学的純度は９８％を上回る（ＨＰＬＣによる）。
【００２９】
実施例５
クロラミンＴを使用した５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１３１Ｉ］ヨードキノリンの合成
１．０ｍＬの０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液（ｐＨ４．８）を５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの入ったバイアルに添加する。混合物を４０℃に加熱し、攪拌して透明溶液を得、これを室温に冷却する。１０．０ｍＣｉの［１３１Ｉ］ヨウ化ナトリウムを含有する１０ｍＬの０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を添加し、そのバイアルにテフロン栓をする。３０μＬの０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液中の７．５μｇクロラミンＴ（Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム塩）溶液を添加する。これを室温にて５分間機械攪拌した後、数秒間手動攪拌する。攪拌を５分を超えて続けた後、ＮａＨＳＯ３（１．４ｍｇ／ｍＬ）水溶液を添加し、反応混合物を薄層クロマトグラフィーにより分析する。溶液を陰イオン交換カラムに流して、遊離した放射性ヨウ素を除去する。
【００３０】
実施例６
クロラミンＴを使用した５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリンの合成
３０μＬのエタノール中の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン３０ｎｍｏｌ溶液を０．００１Ｎ  ＮａＯＨ（３０μＬ）中の１０ｍＣｉ［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４．５μｇ，３３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３０ｎｍｏｌ）に添加する。水（１０μＬ）中クロラミンＴ（１３μｇ，５０ｎｍｏｌ）溶液を添加する。この混合物を６０℃にて４５分間加熱する。１００μＬの０．１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌを添加し、これをエーテルで抽出する。反応の結果を好適な溶出剤での薄層クロマトグラフィー（Merck F254 シリカゲル）により分析した後、上記実施例と同様に処理する。
【００３１】
実施例７
ヨードゲン（商標）を使用した５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１３１Ｉ］ヨードキノリンの合成
１００μＬのヨードゲン溶液（１，３，４，６−テトラクロロ−３−α，６−α−ジフェニルグリコールウリル）（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０ｍｇ／ｍＬ）を５ｍＬバイアルに添加する。窒素流によりバイアルからジクロロメタンを蒸発させる。０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４中５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン溶液（０．５ｍｇ／０．５ｍＬ）、ｐＨ４．８をバイアルに添加した後、バイアルをテフロン栓で閉じ、約１０ｍＣｉの［１３１Ｉ］ヨウ化ナトリウムを含有する溶液をシリンジを用いて導入する。混合物を室温にて３０分間攪拌する。好適な溶出剤を用いたシリカゲルでの薄層クロマトグラフィーにより９９％を上回る放射化学的純度が認められる。
【００３２】
実施例８
ヨードビーズを使用した５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリンの製造
ヨードビーズをｐＨ＝６．５の０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝溶液で予め洗浄しておく。必要量のヨードビーズを、Ｎａ１２５Ｉ溶液に、ヨウ素で処理すべき生成物各１００μｇに対して１ｍＣｉの濃度の緩衝溶液中で添加する。次いで、５〜５００μｇのフェノール誘導体を同じ緩衝溶液に溶かし、それに添加する。これを室温にて２〜１５分間反応させる。デカンテーションによりヨードビーズと溶液とを分けて反応を停止させる。ヨードビーズを緩衝溶液で洗浄して、全ての放射性ヨウ化誘導体を回収する。
【００３３】
実施例９
過酢酸を使用した５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２３Ｉ］ヨードキノリンの合成
５０μＬのエタノールに溶かした０．１９μｍｏｌの５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン前駆体を、バイアル内で既知量（一般市販［１２３Ｉ］ヨウ素溶液の２倍量である）のｐＨ２の緩衝溶液と混合する。この溶液を放射性ヨウ素の入ったバイアルに導入し、続いて、５０μＬの３．２％過酢酸溶液（３２％ｗ／ｖの保存溶液から得られる）を導入する。密閉バイアルを６５℃に１２分間加熱する。これを冷却し、ＮａＨＳＯ３水溶液を添加する。上記実施例で記載したようなクロマトグラフ法により、精製し、測定された放射化学的収率を得る。
【００３４】
実施例１０
直接放射性フッ素化による５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−ヒドロキシキノリンの製造
１００μｍｏｌのフェノール誘導体５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの直接放射性フッ素化は、その化合物をトリフルオロ酢酸と氷酢酸との（１：１）混合物に溶かし、これに新たに製造した次亜フッ素酸アセチル（［１８Ｆ］ＣＨ３−ＣＯＯＦ）をバブリングさせることにより実施する。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製する。
【００３５】
実施例１１
同位体交換による５−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンからの５−［１８Ｆ］フルオロ−ヒドロキシキノリンの合成
放射性フッ化物［１８Ｆ］を５ｍＬホウ珪酸反応バイアルに移し、４．０ｍｇのＫ２ＣＯ３および１４．６ｍｇのクリプトフィックス２．２．２（登録商標）の存在下、アセトニトリルを加え共沸により乾燥させる。０．５ｍＬのＤＭＳＯに溶かした前駆体フッ化物誘導体を乾燥放射性フッ化物、Ｋ２ＣＯ３およびクリプトフィックス２．２．２（登録商標）の入ったバイアルに添加し、反応を最適化するため、１１０℃、１３０℃および１６０℃にて０〜３０分間加熱して、同位体交換反応を行う。放射性フッ素化誘導体の精製を逆相ＨＰＬＣにより行う。相当する画分を集め、減圧濃縮する。
【００３６】
実施例１２
５−クロロ−７−フルオロ−８−ヒドロキシキノリンからの５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２３Ｉ］ヨードキノリンの製造
出発物質を６００μＬのエタノールに溶かし、これを１００μＬの溶液Ａ（２００μｍｏｌのＳｎＳＯ４、２ｍｍｏｌのゲンチジン酸、２ｍｍｏｌのクエン酸一水和物、１０μｌの氷酢酸を１０％酢酸に溶かしたもの）、２５μＬの溶液Ｂ（４００μｍｏｌのＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏを１０ｍＬの水に溶かしたもの）および６５μＬの氷酢酸に添加する。バイアルを超音波浴に１５分間入れ、１０μＬのＮａ１２３Ｉ（約１ｍＣｉ）を添加する。混合物にＮ２を通し、これを６０℃に１時間加熱する。これを室温にて冷却し、未精製の反応生成物をＨＰＬＣにより精製する。
【００３７】
実施例１３
芳香族求核置換による５−［１８Ｆ］フルオロ−ヒドロキシキノリンの製造
【化８】
2006514928.tif 000009
ＤＭＳＯ中［１８Ｆ］ＦＫ−Ｋ２２２複合体を使用し、従来の方法で１５０〜１８０℃に１０分間加熱するか、または１００ワットのマイクロ波により１〜２．５分間反応混合物を活性化する芳香族求核置換により、その対応するハロ−またはニトロ−誘導体をフッ素−１８イオンと反応させる。実施例１１と同様に、放射性標識された生成物の同定および単離を行う。
【００３８】
実施例１４
脱保護した前駆体からの５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンの合成
１００μｍｏｌ［１８Ｆ］Ｆ２または［１８Ｆ］ＯＦ２（１００μｍｏｌ）から製造した求電子性放射性フッ素化剤［１８Ｆ］ＣＨ３ＣＯＯＦを、１０ｍＬのフレオン−１１（ＣＦＣｌ３）中のトリメチルスズ誘導体５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−トリメチルスタンニル−キノリン溶液または５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−トリブチルスタンニル−キノリン溶液（１０１μｍｏｌ）中に、室温にて１０分間バブリングさせる。窒素流により５０℃にて溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｍＬの塩化メチレンに溶かし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２．５ｃｍ）とシリカゲル（９．５ｃｍ）を充填し、予めエーテルで平衡化しておいたクロマトグラフカラムに移す。これをエーテルで溶出する。溶媒を蒸発させ、溶液をセミ分取ＨＰＬＣにより精製する。
【００３９】
実施例１５
保護した前駆体からの５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンの合成
１００μｍｏｌ［１８Ｆ］Ｆ２または［１８Ｆ］ＯＦ２（１００μｍｏｌ）から製造した求電子性放射性フッ素化剤［１８Ｆ］ＣＨ３ＣＯＯＦを、１０ｍＬのフレオン−１１（ＣＦＣｌ３）中のトリメチルスズ誘導体５−クロロ−８−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−トリメチルスタンニル−キノリン溶液または５−クロロ−８−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−７−トリブチルスタンニル−キノリンの溶液（１０１μｍｏｌ）中に、室温にて１０分間バブリングさせる。窒素流により５０℃にて溶媒を蒸発させ、残渣を１０ｍＬの塩化メチレンに溶かし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２．５ｃｍ）とシリカゲル（９．５ｃｍ）を充填し、予めエーテルで平衡化しておいたクロマトグラフカラムに移す。これをエーテルで溶出する。溶媒を蒸発させ、誘導体を４８％臭化水素酸溶液の存在下、１３０℃にて１０分間加水分解する。冷却後、反応混合物を３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で部分的に中和し、ＨＰＬＣにより精製する。
【００４０】
実施例１６
フッ素の代わりにトリメチルアンモニウムを使用した５−クロロ−７−［１８Ｆ］フルオロ−８−ヒドロキシキノリンの製造
２６０ｍｇ（１．５当量）のＨＮＭｅ２．ＨＣｌと４３０ｍｇ（１．５当量）のＫ２ＣＯ３とを１０℃にて、３０ｍＬのＤＭＳＯと１０ｍＬの水との混合物中の２．１ｍｍｏｌ前駆体フッ素誘導体溶液に添加する。１０℃にて１０分間攪拌した後、溶液を還流させながら２４時間加熱し、冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をエーテルで抽出する。反応の処理後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。第２の反応工程では次の工程を行う。１．４５当量のトリフルオロメタンスルホン酸メチルを、２ｍＬのトルエン中の０．６５ｍｍｏｌジメチルアミノ誘導体溶液に添加する。溶液を窒素雰囲気下、室温にて１時間攪拌した後、１００ｍＬの水で希釈する。生成物をジクロロメタンで抽出し、溶媒を蒸発させ、残留生成物をジエチルエーテルですりつぶす。最終段階では、約２．０〜３．５ｍｇ（６．５〜１１．３μｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸メチル誘導体を新たに蒸留した６００μＬのＤＭＳＯに溶かし、Ｋ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋ２２２無水複合体の入った試験管に直接添加する。この試験管を、２分間攪拌せずに、加熱ブロックで１４５〜１５０℃にて加熱するか、または１００Ｗの電子レンジに１分間入れる。反応混合物を冷却し、３ｍＬの水で希釈し、Ｃ１８  Ｓｅｐ  Ｐａｃｋカートリッジに通す。このカートリッジを３．０ｍＬの水で洗浄し、窒素流を適用して０．５分間部分的に乾燥させる。ＤＣＭ（３ｍＬ）を用いてこのカートリッジから放射性フッ素化誘導体を溶出させ、続いて、各１ｍＬで３回以上洗浄を行う。
【００４１】
実施例１７
クリオキノール複合多糖、５−クロロ−８−イル−ヨードキノリン−β−Ｄ−グルクロン酸ナトリウム塩の合成
ピリジン（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリン（５０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−１−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸メチル（６５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、ＣａＳＯ４．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ）の混合物を室温にて数分間攪拌する。Ａｇ２ＣＯ３（３５ｍｇ）を反応物に添加し、懸濁液を室温にて２０時間攪拌し、光を防ぐ。一度、反応が終了すれば、生成物を単離した後、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてヒドロキシル保護基の脱保護を行う。反応物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、溶媒を減圧除去する。複合多糖をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。（ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１、溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）．NMR(400MHz, CDCl3) 2.04(s, 3H, Ac), 2.09(s, 3H, Ac), 2.13(s, 3H, Ac), 3.68(s, 3H, Me), 3.99(d, 1H, 5’H), 5.40-5.52(m, 3H, 2', -3', -4'-H), 6.29(d, 1H, 1'-H), 7.56(m, 1H, 3H), 7.99(s, 1H, 6-H), 8.52(d, 1H, 4-H), 8.93(s, 1H, 2-H).
【００４２】
実施例１８
ヨードゲン（商標）によるクリオキノールグルクロニドの放射性ヨウ素化：
５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１３１Ｉ］ヨードキノリングルクロニドの合成
１０ｍｇのヨードゲン（商標）を、溶液のヨードゲン（商標）（１，３，４，６−テトラクロロ−３α，６α−ジフェニルグリコールウリル）との接触の機会を増やすように小さな結晶の入った試験管内で２ｍＬのジクロロメタンに溶かす。溶媒を蒸発させると、試験管の内側と小結晶上に白色の薄膜が見られる。対応するグルクロニド（４ｍｇ／ｍｌ）水溶液１ｍＬを添加した後、７．４×１０７Ｂｑ（２ｍＣｉ）のＮａ１３１Ｉを添加する。この溶液を１０分間攪拌しながら室温にて維持する。この反応物をＴＬＣに付し、ラジオクロマトグラフィー標識生成物のＲｆを測定する。単一種の放射性ヨウ化生成物が９０〜９５％の放射能収率で得られることが分かる。
【００４３】
実施例１９
クロラミンＴによるクリオキノールグルクロニドの放射性ヨウ素化：５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリングルクロニドの合成
５０ｍＭリン酸二ナトリウム、ｐＨ７中のクロラミンＴの４ｍｇ／ｍＬ溶液を製造する。５０μＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７中の複合多糖標準溶液２５μＬを２μＬの０．５ｍＣｉ／μＬ  Ｎａ１２５Ｉ溶液に添加する。バイアルを閉じ、２５μＬのクロラミンＴ溶液を添加し、この混合物を３０秒間攪拌する。一度、反応が終了すれば、１００μＬの１２．６ｍＭメタ重亜硫酸ナトリウムを添加する。これを１０秒間攪拌する。反応生成物をセファデックスＧ−２５またはＧ−５０カラムを使用したゲル濾過により精製する。
【００４４】
実施例２０
ヨードビーズによるクリオキノールグルクロニドの放射性ヨウ素化：５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリングルクロニドの合成
５０μＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７中の複合多糖溶液２５μＬを２μＬの０．５ｍＣｉ／μＬ  Ｎａ１２５Ｉ溶液に添加する。バイアルを閉じ、少量のヨードビーズを添加し、これを３０秒間攪拌する。一度、反応が終了すれば、上清からポリマーを分離する。この溶液に１００μＬの１２．６ｍＭメタ重亜硫酸ナトリウムを添加する。これを１０秒間攪拌する。反応生成物をセファデックスＧ−２５またはＧ−５０カラムを使用したゲル濾過により精製する。
【００４５】
実施例２１
５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン［１１１Ｉｎ］インジウム錯体の合成
塩化［１１１Ｉｎ］インジウム三水和物（１１１ＩｎＣｌ３．３Ｈ２Ｏ，１．３７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシ−キノリン（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を減圧にて濃縮乾固する。得られた帯黄色の粗生成物を、水を添加した後にエタノールで再結晶させ、５，７−ジクロロ−８−ヒドロキシキノリン［１１１Ｉｎ］インジウム錯体を得る。
【００４６】
実施例２２
８−ヒドロキシキノリン［６７Ｇａ］ガリウムキレート剤の合成
０．０５Ｍ  ＨＣｌ溶液に溶かした三塩化［６７Ｇａ］ガリウム（６７ＧａＣｌ３）をｐＨ３．５の７ｍＭ  ８−ヒドロキシキノリン水溶液に添加することによって、［６７Ｇａ］ガリウムキレート剤を製造する。約２５分間攪拌した後、ｐＨが６まで高まる。生成物をクロロホルムで抽出し、キレート剤を９０％収率で得る。
【００４７】
実施例２３
８−ヒドロキシキノリン［９９ｍＴｃ］テクネチウムキレート剤の製造
８−ヒドロキシキノリン（０．５１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶かし、溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝３．５に製造する。０．３ｍＬのＳｎＣｌ２溶液（２０ｍｇ，１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを再度０．１Ｎ  ＮａＯＨで調整する。これを５分間攪拌し、８０μＣｉのテクネチウム−９９ｍを過テクネチウム酸ナトリウムとして添加する。クロロホルムで抽出し、キレート剤を９０％を上回る収率で得る。
【００４８】
実施例２４
８−ヒドロキシキノリン［６４Ｃｕ］銅キレート剤の合成
【化９】
2006514928.tif 000010
塩化［６４Ｃｕ］銅（II）（６４ＣｕＣｌ２）溶液をｐＨ５．５の０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝溶液で１０倍希釈する。酢酸［６４Ｃｕ］銅を８−ヒドロキシキノリンに添加し、最終量を緩衝溶液で１．０〜１．５ｍＬに製造する。室温にて４５分間インキュベートした後、６４Ｃｕ誘導体生成物をクロロホルムで抽出し、キレート剤を９０％収率で得る。
【００４９】
実施例２５
８−ヒドロキシキノリン［６７Ｃｕ］銅キレート剤の合成
アリコート（aliquot）の出発溶液（６７Ｃｕ２＋／ＨＣｌ）を窒素流下にて蒸発乾固し、０．２５Ｎ酢酸緩衝溶液（ｐＨ＝５．５）で再構成する。配位子（０．２ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ｍｇ／１０μＬ）に溶かし、これを５０μＬの酢酸［６７Ｃｕ］銅溶液（５０μＬ）に添加する。５０μＬのエタノールを添加した後、［６７Ｃｕ］銅誘導体をポリテトラフルオロエチレン（ＰＦＴＥ）膜に通す。放射化学的純度を、エタノールで溶出するシリカゲルプラークでの薄層クロマトグラフィーにより測定する。
【００５０】
実施例２６
５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリン銅キレート剤の合成
方法Ａ：５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリンのキレート化
塩化銅（II）溶液をｐＨ５．５の０．１Ｍ酢酸アンモニウムで１０倍希釈する。この溶液を５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリンに添加し、最終量をｐＨ＝５．５の０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝溶液で１．０〜１．５ｍＬに製造する。室温にて４５分間インキュベートした後、溶液をクロロホルムで抽出し、キレート剤を９０％収率で得る。
【００５１】
方法Ｂ：５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン銅キレート剤の放射性ヨウ素化
３０μＬのエタノール中の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン銅キレート剤３０ｎｍｏｌ溶液を０．００１Ｎ  ＮａＯＨ（３０μＬ）中の１０ｍＣｉ［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４．５μｇ，３３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３０ｎｍｏｌ）に添加する。水（１０μＬ）中クロラミンＴ溶液（１３μｇ，５０ｎｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃に４５分間加熱する。１００μＬの０．１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌを添加し、エーテルで抽出する。生成物を好適な溶出剤での薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，Merck F254）により分析する。
【００５２】
実施例２７
５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリン亜鉛キレート剤の合成
方法Ａ：５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリンのキレート化
Ｚｎ（ＯＡｃ）２．２Ｈ２Ｏ（６０ｍｍｏｌ）をメタノール中の５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２５Ｉ］ヨードキノリン誘導体（６０ｍｍｏｌ）懸濁液に添加し、混合物を室温にて１９時間攪拌する。生成物を濾過し、メタノール、続いて、石油エーテルで洗浄し、これを乾燥器で乾燥させる。
【００５３】
方法Ｂ：５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン亜鉛キレート剤の放射性ヨウ素化
３０μＬのエタノール中の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン亜鉛キレート剤溶液を０．００１Ｎ  ＮａＯＨ（３０μＬ）中の１０ｍＣｉ［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４．５μｇ，３３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３０ｎｍｏｌ）に添加する。水（１０μＬ）中クロラミンＴ溶液（１３μｇ，５０ｎｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃に４５分間加熱する。１００μＬの０．１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌを添加し、エーテルで抽出する。反応生成物を好適な溶出剤での薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，Merck F254）により分析する。
【００５４】
実施例２８
５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンマンガン（II）キレート剤の放射性ヨウ素化
３０μＬのエタノール中の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリンマンガン（II）キレート剤溶液を０．００１Ｎ  ＮａＯＨ（３０μＬ）中の１０ｍＣｉ［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４．５μｇ，３３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３０ｎｍｏｌ）に添加する。次いで、水（１０μＬ）中クロラミンＴ溶液（１３μｇ，５０ｎｍｏｌ）を添加する。この混合物を６０℃に４５分間加熱する。１００μＬの０．１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌを添加した後、これをエーテルで抽出する。得られた生成物を好適な溶出剤での薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，Merck F254）により分析する。
【００５５】
実施例２９
５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン鉄（II）キレート剤の放射性ヨウ素化
３０μＬのエタノール中の５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン鉄（II）キレート剤溶液を０．００１Ｎ  ＮａＯＨ（３０μＬ）中の１０ｍＣｉ［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウム（４．５μｇ，３３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３０ｎｍｏｌ）に添加する。水（１０μＬ）中クロラミンＴ溶液（１３μｇ，５０ｎｍｏｌ）を添加した後、この混合物を６０℃に４５分間加熱する。１００μＬの０．１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌを添加し、エーテルで抽出して、反応を処理する。この反応の監視を、好適な溶出剤での薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，Merck F254)により行う。
【００５６】
生物学的マーカーとしての活性の例
実施例３０
トランスジェニックマウスおよび対照マウスでの定量的オートラジオグラフィー
５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２３Ｉ］ヨードキノリン放射性誘導体をトランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６）および対照マウスに３０ｇシリンジを使用して麻酔下で頚静脈注射する。一連の対照およびトランスジェニックマウスを調べる。静脈注射の２、４、６時間後、各マウスの脳を取り出し、それらをドライアイスで急冷し、Mokron HM 505Eクリオスタット装置を使用して切片とし、それらをガラスシート上に置き、室温にて乾燥させる。フィルムオートラジオグラフィーでは、シートをMICROM 光学濃度計に入れ、組織切片における放射性医薬品の分布についてのグレースケール画像を得る。測定した光学濃度を最大値の割合（％）として表す。マウス脳のアミロイド斑が最適に検出された画像が得られた。
【００５７】
実施例３１
トランスジェニックマウスのＭｉｃｒｏＰＥＴ画像
確立された動物プロトコールに従って、全ての動物実験を実施した。トランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６）を、ケタミンおよびキシラジン（４：１）の４０μＬ溶液の静脈注射により麻酔した後、１８Ｆで放射性標識したトレーサー：５−［１８Ｆ］−フルオロ−８−ヒドロキシ−７−ヨードキノリンを注射した。マウスを仰臥位にし、マイクロＰＥＴによりスキャンした。動的マイクロＰＥＴ検査を、合計収集時間５５〜７７分間、１５面および１５〜１６フレーム（ダイナミックシーケンス：６×３０秒、４×１分、２×５分、２×１０分、および１〜２×２０分）により実施した。適切なアルゴリズム（フィルター逆投影アルゴリズム）とカットオフ回数０．５を用いて画像を再構成した。フィルター処理を繰り返して画像を再構成し、その結果、画像分解能１．８ｍｍおよび容積測定分解能約６ｍｍ３を得た。正面を再設定してマウス脳の冠状断面および横断面を得た。局所的な取り込みを組織１ｇ当たりの活性で表す。画像によりマウス脳におけるアミロイド斑が十分に検出された。
【００５８】
実施例３２
トランスジェニックマウスのＳＰＥＣＴ画像
トランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６）を各時間値に対して５匹ずつ使用して検査を実施した。１００μＬのＰＢＳまたは好適な溶媒に溶かしたトレーサー（ＳＰＥＣＴにより検出可能な放射性核種を含有する）（１〜５μＣｉ）を尾部静脈経由で注射した。
【００５９】
５−クロロ−８−ヒドロキシ−７−［１２３Ｉ］ヨードキノリントレーサーの投与から４．５時間後に、平行低エネルギー高分解能コリメータを装着したダブルヘッド型カメラ(MULTISPECT II, Siemens Medical Systems)でその放射性核種の光電ピークエネルギー（１２３Ｉの場合１５９ＫｅＶ）を中心としたエネルギーウィンドウを用いてＳＰＥＣＴ画像を得た。
【００６０】
解剖学的参照を用いて再構成を補助するために５７Ｃｏ源を動物の頭部に置いて使用した。３６０度回転させ、６４×６４マトリックスで収集された１２０の投射データを得た。２核種同時収集を、１つは１２３Ｉ標識に対する１５９ＫｅＶを中心とした２０％のエネルギーウィンドウ、もう一方は５７Ｃｏ標識に対する１２２ＫｅＶを中心とした４％のエネルギーウィンドウを用いて実施した。合計探査時間は約４０分間であった。フィルター逆投影アルゴリズムを用いてＳＰＥＣＴ画像を再構成した。Chang アルゴリズムを用いて減衰補正を行った。
【００６１】
目的の部位の１ピクセル当たりの平均カウントと、対照部位の１ピクセル当たりの平均カウントとを比較して、取り込みの半定量分析を実施した。これらの結果をマクロオートラジオグラフィーで得られたものと比較した。画像によりマウス脳におけるアミロイド斑の分布が示された。
【国際調査報告】
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