(57)【要約】本発明は、治療有効量の少なくとも１種のインスリンと組合わせて、アメリカンエミューオイル、パルミチン酸イソプロピル（ＰＲＯＴＡＣＨＥＭＩＰＰ）、ポリエチレングリコールー８（ＰＥＧ−８；ＰＲＯＴＡＣＨＥＭ４００の商品名で入手可能なポリエチレングリコール）、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、およびセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５（ポリアクリルアミド／Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、およびＬＡＵＲＥＴＨ７を含む水性賦形剤を含んで成る経皮送達システム組成物、およびその製造のための工程と使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮送達に有効なアルコールを含まないインスリン組成物であって、約３％のエミューオイル、約３％のパルミチン酸イソプロピル、約４％のポリエチレングリコール−８（ＰＥＧ−８；Ｌ−２０）、約０．７５％メチルスルホニルメタン、ゲル化に有効な量のセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５と、治療有効量の少なくとも１つの種のインスリンと、１００％にするのに十分な滅菌水とから実質的に成る組成物。
【請求項２】
患者における糖尿病を治療するための組成物であって、
約３％のエミューオイル、約３％のパルミチン酸イソプロピル、約４％のポリエチレングリコール−８（ＰＥＧ−８；Ｌ−２０）、約０．７５％メチルスルホニルメタン、ゲル化に有効な量のセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５と、治療有効量の少なくとも１つの種のインスリンと、１００％にするのに十分な滅菌水とを含んで成る組成物。
【請求項３】
経皮送達に有効なアルコールを含まないインスリン組成物を製造するための工程であって、
治療有効量の少なくとも１種のインスリンを提供するステップと、
高速混合装置で約３％のエミューオイルを提供するステップと、
前記インスリンを前記エミューオイルに添加し、かつ均質に混合された組成物が形成されるまで混合するステップと、
約３％のパルミチン酸イソプロピルおよび約４％のポリエチレングリコール−８（ＰＥＧ−８；Ｌ−２０）を前記均質混合物に添加し、かつおよそ３０分間混合するステップと、
滅菌水を添加し、かつ均質になるまでおよそ５分間混合するステップと、
約３％のセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５を添加し、かつ混合して均質性およびゲル状の稠度を達成するステップと、
さらに１％増分の前記セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５を、必要に応じて、所望のゲル稠度が達成されるまで添加するステップとを含んで成る工程。
【請求項４】
請求項３の工程によって製造される製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮適用のアルコールを含まない経皮送達システムと組合わせたインスリン組成物、およびその製造工程ならびに使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリンは、血糖値の上昇に反応して膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞によって分泌される自然発生ホルモンである。このホルモンは、グルコースの代謝、および脂質、糖質、およびタンパク質の中間代謝と関係したプロセスを調節するように作用する。インスリンは血糖値を低下させ、グルコースの筋細胞および他の組織への輸送および浸入を促進させる。インスリン分子の化学的性質により、インスリンの複数の１日量を必要とする糖尿病患者におけるインスリン投与の通常の経路は、皮内または皮下注射である。
糖尿病の治療のための非注射式経皮インスリン送達システムを開発する従来技術の努力は、これまで不成功であった。インスリンはインスリン含有賦形剤の局所適用によって患者へ全身的に送達されうるが、この送達方法を用いて達成可能であるインスリンの全身血中レベルは糖尿病患者の要求を満たすには一般に不十分であるとわかった。
種々の方法が、表皮、超音波導入法、イオン導入法、およびイオン超音波輸送の浸透性を増大させるための受動的拡散担体の改善を含むインスリンの経皮送達を増強するために開発されている。皮膚の外層を通じた受動的拡散は、スコポラミン、エストラジオール、およびニトログリセリンなど低分子量の親油性薬物の送達のために有効に使用されているが、インスリンなど親水性ペプチドの経皮送達のためにはきわめて無効であるが、それはかかるペプチドの低い皮膚浸透性による。したがって、機械的振動エネルギーおよび／またはイオン導入法が、皮膚浸透性を増大させ、かつ経皮インスリン送達を促進するために使用される。米国特許第４，９４０，４５６号（特許文献１）は、インスリンのイオン導入法で仲介される経皮送達のための装置および方法を開示している。米国特許第５，６６７，４８７号（特許文献２）および米国特許第５，６５８，２４７号（特許文献３）は、皮膚上の治療薬の超音波−イオン導入法で仲介される輸送に適したイオン超音波装置を開示している。インスリンは医薬組成物における二量体および六量体を形成する傾向を有し、これらは経皮送達には大きすぎると考えられている。米国特許第５，５９７，７９６号（特許文献４）は、分子間の関連性に抵抗し、かつイオン導入送達の改善を可能にするインスリン類似体を生成する化学的修飾インスリンを開示している。米国特許第５，６８１，５８０号（特許文献５）は、インスリンのイオン導入法で推進される経皮送達のためのゲル中に調製されたインスリンを含有するパッチを開示している。上記のインスリンの経皮送達のための方法における進歩にもかかわらず、糖尿病患者の血中の治療レベルに達するのに十分な量でのインスリンの経皮送達は、これまで不可能であった。
経皮薬物送達の臨床使用は限定されているが、それは、少なくとも受動的拡散のみによって、十分な速度で皮膚に浸透し、患者における有効な全身薬物濃度を生じうる薬物はきわめて少ないためである。皮膚の外層、角質層は、皮膚上の血流への低い、かつ特に高い分子量の薬物の拡散に対する主要なバリアである。有効な経皮送達システムが長く求められてきた１つの薬物がインスリンであり、これはＩ型（若年型）およびＩＩ型（成人型）糖尿病の管理に有効な治療薬である。インスリンは、残念ながら、治療有効速度で角質層を通じて容易に拡散することがない分子の例となる。
従来技術において、特定の速度で移動されうる特定の量のインスリンを含有する経皮「パッチ」を開発する試みがあるが、これらのパッチには多くの制限がある。１つの具体的な制限は、インスリン使用者が身体活動および糖質の摂取に対してその要件をしばしば評価しなければならないことである。さらに、異なる型のインスリン、例えば、長期作用型および短期作用型があり、患者は、その血糖レベルを十分に管理するために、インスリンの型と量の両方の混合における技術を発達させなければならない。したがって、可変用量強度およびインスリン反応特性を有する複数のパッチの使用は、問題含みとなる。
したがって、便利な形式、例えば、さまざまな放出特性を有するインスリン組成物で調製されうるとともに、それによって投与量が適用される量の関数として決定されうるゲルまたはクリームでのインスリン用の経皮送達システムが長い間必要とされている。
【０００３】
（従来技術の説明）
米国特許第６，４１６，７７２号（特許文献６）は、約５７ないし約９１重量パーセントの量でアルコール、約１ないし約１２重量パーセントの量グリセリン、約２ないし約２８重量パーセントの量で鎮痛剤、約０．０２ないし５重量パーセントの量でメチルスルホニルメタン、および約０．０１ないし３重量パーセントの量でエミューオイルを含んで成る疼痛を緩和するための局所経皮麻酔組成物を開示している。この組成物により、鎮痛剤が疼痛の領域へ直接適用されると経皮疼痛が得られる。
アルコール、好ましくは、エチルまたはイソプロピルアルコールは、皮膚を通じて吸収されうるように鎮痛を有効に消失させるのに必要であることが開示されている。他方では、グリセリンは、アルコールが組成物の有効期限に重要な影響を及ぼさないように、アセチルサリチル酸、トリエタノールアミンサリチル酸、または他の鎮痛剤の安定剤として作用する必要がある。グリセリンは、組成物が局所使用前に振とう、または攪拌される必要がないように鎮痛剤を十分に分散するのが必要であることも開示されている。メチルスルホニルメタンおよびエミューオイルは、皮膚への組成物の吸収を促進させ、かつその中およびそのものの疼痛緩和特性により、鎮痛を可能にして組成物の有効性を増大させるのに役立つように含まれることが開示されている。
米国特許第６，４１６，７７２号（特許文献６）は、不快の実際の知覚領域から遠位の種々の発痛点に適用されると疼痛の軽減に有効である組成物を開示していない。さらに、米国特許第４，９４０，４５６号（特許文献１）は、鎮痛の低下を引き起こし、その後にアルコールの劣化を阻止する安定剤としてグリセリンを必要とする、経皮送達用のアルコールの使用を必要としている。
米国特許第６，３４６，２７８号（特許文献７）は、皮膚浸透促進剤を含み、活性成分の投与を助けうる軟膏もしくはローション基剤または賦形剤を含んで成る経皮投与に適した組成物における活性成分としてモエギガイ（Ｐｅｒｎａ  ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）またはムラサキイガイ（Ｍｙｔｉｌｕｓ  ｅｄｕｌｉｓ）の脂質抽出物を開示している。適切な基剤または賦形剤は、単独あるいはシネオールまたはリモネンなど浸透剤とともに投与されるオリーブオイルまたはエミューオイルなどのオイルである。
米国特許第６，４４４，２３４号（特許文献８）は、ヒトまたは他の動物の皮膚への組成物の局所適用による薬剤または他の活性剤の経皮投与のための医薬組成物を含有するアルコールを開示している。薬剤のきわめて迅速な摂取および脂肪組織または血管系のいずれかに皮膚の中へおよびそれを通じた移動を提供するかかる組成物を調製すると同時に、皮膚への刺激および／または免疫反応を最小限にする方法は、経皮送達システム（ＴＤＳ）に基づき、ここで薬剤は、皮膚安定剤と組合わせて特定の溶媒、および溶媒ならびに溶質修飾剤から形成される複合体における真溶液を形成するように修飾される。イブプロフェン等などの鎮痛剤、エムエスエヌ（ＭＳＮ）、およびエミューオイルが経皮送達システムと組合わせて有用であることが開示されている。
米国特許第６，５２８，０４０号（特許文献９）は、鎮痛剤、麻酔剤、および抗掻痒剤として使用するためのエミューオイル系製剤を開示している。この製剤は、０．０１ないし１３重量％のアルキルエステル、および２０ないし７０重量％のエミュールオイル、１０ないし３３重量％のベンジルアルコール、１０ないし３３重量％ベンゾイン、０．２ないし２重量％のアラトイン、０．２５ないし１．２５重量％のエチルパラベン、および０．０１ないし０．３０重量％のプロピルパラベンを含有する。この製剤は噴霧または経皮製剤として調製されうるとともに、慢性皮膚潰瘍および熱傷創の治療に有用でありうる。
米国特許第５，８８５，５９７号（特許文献１０）は、少なくとも１つのコルチコイド鎮痛剤、少なくとも１つのアリールプロイオン酸型鎮痛剤、少なくとも１つのｐ−アミノ安息香酸エステル型の局所麻酔剤の有効量の組合わせ、カプサイシンの組合わせの疼痛を緩和することにおける有効性の増強に有効な量、かつ少なくとも１のリン脂質および少なくとも１つのポリエポキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーの皮膚を通じてその透過を増大させるのに有効な量から実質的に成る、かかる緩和を必要とする人の疼痛を緩和するための局所組成物を開示している。
米国特許出願第２００３／００３１７２４号（特許文献１１）は、エミュー（Ｄｒｏｍｉｃｅｉｕｓ  ｎｏｖａｅｈｏｌｌａｎｄｉａｅ）から費用効果的に誘導または加工されうるとともに、患者における抗炎症薬として使用されうる組成物を開示している。出願ではエムエスエヌ（ＭＳＮ）または経皮送達環境下の鎮痛剤の使用が検討されていない。
米国特許出願第２００１／００３３８３８号明細書（特許文献１２）は、抗真菌剤、抗菌剤、かつ抗ウイルス薬剤および製剤の担体としてエミューオイルおよびその画分ぼ使用を開示している。しかし、エミューオイルと組合わせたエムエスエヌ（ＭＳＮ）の使用は、経皮適用が望まれる場合に、エミューオイルはリポソームまたはオイル系の経皮成分で取って代えられる。
米国特許第６，０２４，９７５号（特許文献１３）は、ポリマースキンエンハンサーおよび患者の皮膚に対して活性の薬物を適用することによって経皮投与される高分子量薬物に関する。この薬物はカプセル化され、または薬液は部分的にカプセル化され、かつ部分的に自由でありうる。必要とされるスキンエンハンサーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、これは薬物の７〜３５％で混合される。ゲル化剤が場合により２０容積％まで添加されうる。化学系は、好ましくは、一連のコンパートメントを形成するように施される薬物不浸透性保持体を含む多用量経皮薬物パッチを介して投与される。各コンパートメントは、経皮投与されるように考えられた単位用量の活性薬物用のレザバーである。保持体は患者の皮膚に付着して固定される。レザバーの各々に薬物を再封鎖可能に封じ込めるために個別の装置が提供されている。個別の封じ込め装置は、単位用量を放出して患者の皮膚と接触させるように取外し可能であり、かつ薬物活性の経皮吸収を制御するように起動可能であろう。特許文献１３の開示は、主に経皮投薬アセンブリに関し、より詳しくは、多単位用量のレザバーから成り、各レザバーが投薬の開始と投与のための個別の破断と放出の再封鎖可能な閉鎖手段を有するかかるアセンブリに関する。しかし、薬物はクレームでも投与されうることが示されている。それでもやはり、すべての製剤はポリビニルピロリドンを必要とする。
米国特許第６，４４４，２４０号（特許文献１４）は、局所適用のために調製されたインスリンを含有する組成物、および皺の美容治療用にこの組成物を用いるための方法に関する。
【特許文献１】米国特許第４，９４０，４５６号公報
【特許文献２】米国特許第５，６６７，４８７号明公報
【特許文献３】米国特許第５，６５８，２４７号明公報
【特許文献４】米国特許第５，５９７，７９６号明公報
【特許文献５】米国特許第５，６８１，５８０号明公報
【特許文献６】米国特許第６，４１６，７７２号明公報
【特許文献７】米国特許第６，３４６，２７８号明公報
【特許文献８】米国特許第６，４４４，２３４号明公報
【特許文献９】米国特許第６，５２８，０４０号明公報
【特許文献１０】米国特許第５，８８５，５９７号明公報
【特許文献１１】米国特許出願第２００３／００３１７２４号公報
【特許文献１２】米国特許出願第２００１／００３３８３８号公報
【特許文献１３】米国特許第６，０２４，９７５号公報
【特許文献１４】米国特許第６，４４４，２４０号公報
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、アメリカンエミューオイル、パルミチン酸イソプロピル（ＰＲＯＴＡＣＨＥＭＩＰＰ）、ポリエチレングリコール−８（ＰＥＧ−８；ＰＲＯＴＡＣＨＥＭ４００の商品名で入手可能なポリエチレングリコール）、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、およびセピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５（ポリアクリルアミド／Ｃ１３−Ｃ１４イソ−パラフィン、およびローレット７（ＬＡＵＲＥＴＨ７）を含有する組合わせを含む水性賦形剤を含んで成る経皮送達システム組成物を開示する。
【０００５】
この基本の賦形剤には、１つもしくはそれ以上のインスリン成分、例えば、ヒューマログ（ＨＵＭＡＬＯＧ）が添加される。
注射されるインスリンとは対照的に、本発明の局所クリームは、患者または医療提供者が注射を投与する必要がないという利点を有し、患者は注射を投与するために必要な用品を携行し、かつ／または輸送する必要もない。
本明細書で例示されている経皮送達システムは、アルコールを含まず、したがって、従来技術の製剤を含有するアルコールと関係した有効期限の減少の問題が生じることはない。アルコールは使用されていないため、グリセリンの存在が同様に必要とされない。したがって、経皮層を介して浸透の増強を提供し、それによって安全、即時作用性、かつコンプライアンスが容易なカプセル剤および錠剤の代替を可能にするアルコールを含まない独特の経皮送達システムが提供される。
したがって、本発明の目的は、糖尿病の治療処置に有効なインスリン組成物の経皮投与のためのアルコールを含まないクリーム系の迅速経皮送達システムを提供することである。
本発明の別の目的は、前記経皮送達システムを製造するための工程を提供することである。
本発明の他の目的および利点は、本発明の一部の実施形態である例示および実施例によって記載されている添付の図面といっしょに解釈される以下の説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
皮膚浸透の増強を提供する経皮送達システムを実施するに至るために、この現象に影響を及ぼすパラメータを理解することが必要である。
皮膚浸透に影響を及ぼす種々の要因は、
１）油溶解度（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ「薬物の脂溶性特徴と生物活性との間の直線関係（Ｌｉｎｅａｒ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ）」、１９７２年１月；６１（１）：１−１９）、物質が油溶解性［脂溶性］であればあるほど、皮膚浸透が大きくなる、
２）分子量（分子が小さくなればなるほど、浸透が容易になる）、
３）クリーム、ゲル、および液体は固定よりも十分に浸透する、
４）浸透増強剤は、脂溶性物質の局所吸収を改善する（「皮膚および深部組織への標的薬物送達：生理学、溶質構造、および疾患の役割（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ａｎｄ  ｄｅｅｐｅｒ  ｔｉｓｓｕｅｓ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  ｓｏｌｕｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９７年１１月、２４（１１）：８７４−９）。
である。
【実施例１】
【０００７】
本発明に従って、賦形剤基剤の成分が最初に以下のように選択される。すなわち、
アメリカンエミューオイル                              〜３％
パルミチン酸イソプロピル                              〜３％
ＰＥＧ−８（Ｌ−２０）                                〜４％
セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５                      〜３％＊
（＊ゲル化のために必要に応じて、さらに１％増加）
メチルスルホニルメタン                          〜０．７５％
１００％になるまでの滅菌（好ましくは脱イオン）水
【０００８】
（調製手順）
上記の基本の賦形剤には、活性インスリン成分が、以下の手順に従って添加される。すなわち、
１．活性成分を検量し、乳鉢と乳棒に組入れ、十分に混合するまで混ぜる。
２．３％アメリカンエミューオイルを高速混合装置へ測定して入れる。
３．活性成分をエミュールオイルに添加する。全粉末が油に組込まれるまで混合する。混合物はきわめて乾燥する。
４．パルミチン酸イソプロピルおよびＰＥＧ−８（Ｌ−２０）を測定し、エミュー混合物に添加する。
５．１／２時間混合させる。
６．滅菌水を添加し、５分間混合し、混合容器の側面を時々擦る。
７．セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５  ３％を添加し、５分間組入れさせる。所望の稠度が達成されていない場合は、セピゲル（ＳＥＰＩＧＥＬ）３０５  １％増分を所望の稠度が達成されるまで添加する。
経皮インスリン送達系／組成物を製造するためには、上記の手順に引き続き、その後の試験を行い、経皮送達システムの有効性を証明する。すなわち、
【０００９】
（測定用量でのインスリンを含む経皮クレームの適用）
１．１グラムの混合物を計り取る。
２．手首の内側に適用し、皮膚が乾くまで擦る。
３．１０分毎にグルコースレベルを計り、測定値を記録する。
４．グルコースレベルが３０ないし４０分以内に５０以下に落ちた。
５．グルコース錠剤２錠およびハーシー（Ｈｅｒｓｈｅｙ）バー２本を摂取して、糖レベルが落ちるのを止めた。
６．本試験は３回繰り返され、それによってインスリンが経皮的に治療有効量で循環系に入り、それによって体内の糖レベルの変化に影響を及ぼすことを明らかにした。
【００１０】
本発明によれば、インスリン組成物は、所望の影響を提供するために、単独、またはいずれかの組合わせで糖尿病の治療処置において有用なインスリンのいずれかの種類を意味すると理解される。かかる組成物は、さまざまな種のインスリン、例えば、短期作用型のインスリン、長期作用型のインスリン、長期間の基礎レベル濃度を提供し、かつ短期作用の制御を提供するための第２の製剤が補充されうるインスリンの混合物、およびそのさまざまな組合わせによって例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で言及されたすべての特許および刊行物は、本発明が関係する当業者のレベルを示す。すべての特許および刊行物は、各個別の刊行物が参照することにより組込まれるように具体的かつ個別に示されているのと同程度に参照することにより本明細書に組込まれる。
本発明の一部の形態が示されているが、本明細書で説明され示されている部分の特定の形態または配置に限定されないことを理解すべきである。本発明の範囲を逸脱することなく種々の変更がなされうるとともに、本発明が明細書に示され説明されているものに限定されると考えられないことは当業者には明らかであろう。 
当業者は、本発明が、言及された目的を達成し、目標および利点を得るほか、本発明におけるその固有のものによく適合されることを容易に理解するであろう。本明細書に記載されたすべての化合物、方法、手順、および方法は現在、好ましい実施形態を代表し、例示であることが意図され、範囲の限定として意図されていない。本発明の精神の範囲内に包含され、添付の請求の範囲によって規定されているその変更および他の使用は、当業者に思い当たるであろう。本発明は特定の好ましい実施形態といっしょに説明されているが、請求された本発明はかかる特定の実施形態に過度に限定されるべきではないと理解されるべきである。実際に、当業者に明らかである本発明を達成するために記載された態様の種々の変更は、以下の請求の範囲内であることが意図されている。
【国際調査報告】
2006522822.tif 000002