(57)【要約】【解決手段】  本発明は、既知の非水性フォーミュレーションで可能性のある欠点に取り組んだ薬剤フォーミュレーションを提供するため役立つ媒体を提供するための材料及び方法を備えている。特に、本発明は、水中で混和可能な媒体を生じさせる、ポリマーと溶媒との組み合わせを使用して形成された、非水性媒体を含んでいる。非水性媒体は、上昇した温度で保管され又は該温度にさらされたときでさえ、時間が経過しても安定である薬剤フォーミュレーションの形成を容易にする。更に、本発明に係る混和可能な媒体は、水との混合時に高粘性率ポリマー相を形成しないので、薬剤フォーミュレーションを投与するため使用される分配装置内に含まれる分配導管の部分的又は完全な閉塞の発生を減少させるように作働する薬剤フォーミュレーションの準備を可能にする。
2006522133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定した非水性の薬剤フォーミュレーションであって、
少なくとも１種類の薬剤と、
少なくとも１種類のポリマー及び少なくとも１種類の溶媒を含む、非水性で単一相の媒体と、
を含み、
前記媒体は、水中に混和可能であり、前記薬剤は、１種類以上の媒体成分に不溶性であり、前記薬剤フォーミュレーションは、少なくとも２ヶ月間に亘って３７℃で安定している、薬剤フォーミュレーション。
【請求項２】
前記薬剤の約３５％未満は、化学的経路により劣化される、請求項１に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項３】
前記薬剤の約１５％未満は、凝集により劣化される、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項４】
前記薬剤は、微粒子材料を含んでいる、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項５】
前記薬剤は、医薬品、ビタミン、栄養剤、又は、食品補給物を含んでいる、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項６】
前記薬剤は、ペプチド又はタンパク質を含んでいる、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項７】
前記薬剤は、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシンＩ及びＩＩ、心房性ナトリウムペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、セレベリン、ダイノルフィンＮ、α及びβエンドルフィン、エンドセリン、エンケファリン、表皮成長因子、ファータイヤリン、卵胞性腺刺激放出ホルモンペプチド、ガラニン、グルカゴン、ＧＬＰ−１、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、成長ホルモン放出ペプチド、ヒストレリン、人間成長ホルモン、インシュリン、インターフェロン、リュープロライド、ＬＨＲＨ、モチリン、ナファレリン、ニューロテンシン、オキシトシン、リトラキシン、ソマトスタチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子、トリプトレリン、バソプレシン、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子、リボザイム、及び、アンチセンスオリゴヌクレオチドからなるグループから選択される、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項８】
前記少なくとも１種類のポリマーは、ポリエステル、ピロリドン、不飽和アルコールのエステル、不飽和アルコールのエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンのブロック共重合体、並びに、前記ポリマーの組み合わせからなるグループから選択される、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項９】
前記少なくとも１種類の溶媒は、グリコフロール、テトラグリコール、ｎ−メチルプロリドン、グリセロールフォーマル、グリセリン、プロプレングリコール、及び、前記溶媒の組み合わせからなるグループから選択される、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項１０】
前記媒体は、平行プレートのレオメーターを使用して１０-4／秒のせん断率で３７℃で測定されたとき、約１，０００乃至２５０，０００ポアズの範囲の粘性率を有する、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項１１】
前記媒体は、約４０重量％乃至約８０重量％のポリマーと、約２０重量％乃至約６０重量％の溶媒と、を含んでいる、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項１２】
前記媒体は、５％未満の湿気含有量を示す、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項１３】
前記媒体は、溶媒としてグリコフロールを含み、ポリマーとしてポリビニルピロリドンを含んでいる、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項１４】
前記媒体は、溶媒としてベンジルアルコールを含み、ポリマーとしてポリビニルピロリドンを含んでいる、上記請求項のうちいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーション。
【請求項１５】
少なくとも１種類の薬剤分配オリフィスを有するリザーバーと、
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーションと、を備える、薬剤分配装置。
【請求項１６】
前記装置は、埋め込み可能な浸透性ポンプであり、前記リザーバーは、浸透性薬品である、請求項１５に記載の薬剤分配装置。
【請求項１７】
前記装置は、１日につき１００マイクロリットル未満の率で前記薬剤フォーミュレーションを分配するように構成されている、請求項１５又は１６に記載の薬剤分配装置。
【請求項１８】
前記装置は、１日より長い期間の間に前記薬剤フォーミュレーションを分配するように構成されている、請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載の薬剤分配装置。
【請求項１９】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の安定した非水性の薬剤フォーミュレーションを準備する方法であって、
少なくとも１種類のポリマー及び少なくとも１種類の溶媒を含む、水中に混和可能である非水性で単一相の媒体を用意し、
前記媒体の１種類以上の成分に不溶性である、乾燥した微粒子薬剤材料を用意し、
少なくとも２ヶ月間に亘って３７℃で安定している薬剤フォーミュレーションを形成するため前記薬剤材料と前記媒体とを混合する、各工程を備える、方法。
【請求項２０】
乾燥した微粒子薬剤材料を用意する前記工程は、噴霧乾燥、凍結乾燥、脱水、顆粒化、研削、製粉、沈殿、均質化、又は、コーティングプロセスを受けた薬剤材料を用意する工程を備える、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、「非水性単一相の媒体、及び、そのような媒体を利用するフォーミュレーション」のための、２００３年３月３１日に出願された、米国仮特許出願シリアル番号６０／４５９，３００号の出願日の利点を要請する。
【０００２】
本発明は、薬剤フォーミュレーションを準備する際に役立つ単一相の媒体に関する。特に、本発明は、非水性で生体適合性があり、粒状薬剤材料の安定した懸濁液を提供することができ、長期間に亘って制御された率で薬剤材料の分配を容易にするように処方される、単一相の媒体に関する。
【背景技術】
【０００３】
長期間に亘って所望の投与量の有利な薬品を分配することができる埋め込み装置が当該技術分野で知られている。例えば、米国特許番号５，０３４，２２９、５，５５７，３１８、５，１１０，５９６、５，７２８，３９６、５，９８５，３０５、６，１１３，９３８、６，１５６，３３１、６，３７５，９７８、及び、６，３９５，２９２号は、長期間（即ち、１週間より長く、１年以上までの範囲に及ぶ期間）に亘って所望の率で、溶液又は懸濁液等の活性薬フォーミュレーションを分配することができる、浸透的に駆動する装置を教えている。他の一例としての埋め込み装置は、有利な薬品のフォーミュレーションの定常流れ、調整可能流れ又はプログラム可能な流れを提供する調整式の埋め込みポンプを備えており、これらは、他マサチューセッツ州、レインハムのコッドマン、ミネソタ州、ミネアポリスのメドトロニック、ドイツのトリキュームド、メヂゼンテクニックＧｍｂＨから市販されている。埋め込み装置の更なる例は、米国特許番号６，２８３，９４９、５，９７６，１０９，５，８３６，９３５、５，５１１，３５５に記載されている。それらの装置を、長期間に亘り治療レベルで所望の活性剤を分配するように設計することができるので、埋め込み式分配システムは、健康管理の提供者への頻繁な訪問や繰り返しの自己治療を要求すること無く、所望の活性薬品の長期間の治療投与を有利に提供することができる。従って、埋め込み分配装置は、患者の順応性の増大、投与箇所の炎症の減少、健康管理提供者のための職業上のより少ない危険性、浪費の危険性の減少、増愛した投与制御を通した治療効率の増大を提供するように作働することができる。
【０００４】
しかし、埋め込み式薬剤分配システムを使用した長期間に亘る、生体分子材料を含む有利な薬品の分配は、困難であることが判明した。「生体分子材料」という用語は、それが使用されるとき、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、ウィルス、抗体、並びに、核酸若しくはアミノ酸を含む、他の任意の自然に導出され、合成され若しくは組み換え製造された、有益な薬品に言及している。「生体分子材料」という用語は、リポタンパク質や、転写後の変形形態、例えばグリコシル化されたタンパク質を含んでいる。当該用語は、タンパク質、及び／又は、Ｄアミノ酸、変形され誘導去れ若しくは自然でなく発生した、Ｄ−又はＬ−形態のアミノ酸、及び／又は、それらの構造の一部としてのペプトン単位
を有する、タンパク質及び／又はタンパク物質を含んでいる。他の挑戦事項の中では、埋め込まれた分配装置から長期間に亘って生体分子材料を分配しようとするときに２つの問題が取り組まれなければならない。第１に、生体分子材料は、装置の作働寿命に亘って上昇した温度（即ち、３７℃以上）で材料の安定性を実質的に維持する、フォーミュレーション内に含まれなければならない。第２には、生体分子材料は、長期間に亘って、作働の所望の環境内に、埋め込み式装置からの生体分子材料の分配を可能にする仕方で処方されなければならない。この第２の挑戦事項は、生体分子材料が低い流量（即ち、＜１００μｌ／日）で長期間に亘って装置から分配される流動可能な組成内に含まれる場合には、特に困難であることが判明した。
【０００５】
生体分子材料は、脱アミド化、酸化、加水分解、二硫化物交換、及び、ラセミ化を始めとした、１つ以上の幾つかの異なる機構を介して劣化し得る。有意には、水が、関連する劣化経路の多くにおいて、反応物である。その上、水は、可塑剤として機能し、生体分子材料の拡散及び不可逆性凝集を容易にする。生体分子材料の水性フォーミュレーションにより形成された安定性問題で作働するため、生体分子材料の乾燥粉末フォーミュレーションは、例えば、既知の凍結乾燥、噴霧乾燥又は脱水技術等によって、既知の粒子形成プロセスを使用して形成された。生体分子材料の乾燥粉末フォーミュレーションは適切な安定性特徴を提供するように示されているが、長期間に亘って安定であるだけでなく、流動可能であり且つ埋め込み式分配装置から容易に分配可能であるフォーミュレーションを提供することが望ましい。
【０００６】
生体分子材料を含み且つ埋め込み式装置から分配可能である非水性の薬剤フォーミュレーションを提供し、生体分子材料が上昇した温度で長期間に亘って安定であるようにするため、ＡＬＺＡ社は、国際公開番号ＷＯ００／４５７９０（‘７９０公開）に記載されているフォーミュレーション及び方法を開発した。’７９０公開特許は、ポリマー、溶媒及び表面活性剤のうち少なくとも２つを使用して処方された、非水性の媒体フォーミュレーションを記載している。‘７９０公開の媒体フォーミュレーションは、生体分子薬剤材料を含み且つ上昇した温度でさえ長期間に亘って安定である、薬剤懸濁液を準備する上で適している。しかし、幾つかの状況の下では、’７９０公開特許で教えられたフォーミュレーションは、所望の作業環境への薬剤分配を禁止するおそれがあり得る。特に、‘７９０公開特許で教えられたフォーミュレーションが該フォーミュレーションを分配するため使用される装置の分配導管内で生理学的流体等の水性液体にさらされる場合、媒体中に含まれるポリマーが、溶媒から水性液体へと相分離する傾向を有する。ポリマーが水性液体内で分離されるとき、水性液体内のポリマーの濃度は、非常に粘性の高いポリマーゲル又は沈殿物が分配導管内で形成される程度にまで増大し、その結果、分配導管の部分的若しくは完全な閉塞をもたらし、分配装置の所望の作働を妨害する。そのような閉塞状況が発生する可能性は、水性液体が比較的長期間（例えば、数時間又は数日）に亘って制限された領域で薬剤フォーミュレーションと干渉するように導管の形状が形成されている場合に、増大する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
埋め込み装置からの生体分子材料の分配を容易にするだけでなく、フォーミュレーションが分配される装置の分配導管を遮蔽し又は閉塞させる可能性を減少させることを示す、薬剤フォーミュレーションの形成を可能にする媒体を提供することが当該技術分野における改善点となろう。理想的には、そのようなフォーミュレーションは、様々な制御された率で、埋め込み装置からの生体分子材料の分配を可能にし、上昇した温度でさえ、長期間に亘って内部に含まれた生体分子材料の安定性を維持するように作働する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、既知の非水性フォーミュレーションで可能性のある欠点に取り組んだ薬剤フォーミュレーションを提供するため役立つ媒体を提供するための材料及び方法を備えている。特に、本発明は、水中で混和可能な媒体を生じさせる、ポリマーと溶媒との組み合わせを使用して形成された、非水性媒体を含んでいる。「水中で混和可能」という用語は、本明細書で使用されたとき、選択された作業環境を表す温度範囲で、高粘性率ポリマー相が形成されるような、溶媒からポリマーの相分離を生じさせることなく、全ての比率で水と混合することができる媒体を指している。本発明の目的のために、「高粘性率ポリマー相」は、媒体が水と混合される前に媒体の粘性率よりも大きい粘性率を示すポリマー含有成分を指している。本発明に係る媒体は、水との混合時に高粘性率ポリマー相を形成しないので、フォーミュレーションを投与するため使用される分配装置内に含まれる分配導管の部分的又は完全な閉塞の発生を減少させるように作働する薬剤フォーミュレーションの形成を可能にする。
【０００９】
様々なポリマー及び溶媒の組み合わせを本発明に係る媒体を形成するため使用することができるが、ポリマー及び溶媒は、水と混和可能であるというだけではなく、懸濁液が上昇した温度にさらされるときでさえ、薬剤の安定性を維持するように作働する薬剤材料の懸濁液を形成するのに適した媒体を提供する態様で、選択され、組み合わせられる。「安定した」及び「安定性」という用語は、本明細書で使用されるとき、薬剤材料の化学的及び物理的安定性の両方を指している。特に、フォーミュレーションは、２ヶ月間に亘って３７℃でフォーミュレーションを維持した後、酸化、脱アミド化及び加水分解等によって、化学的経路により、薬剤物質の約３５％以下の部分しか劣化されない場合には、本発明に従って化学的に安定しているとみなされる。また、フォーミュレーションは、同じ条件下で、凝集によってフォーミュレーションに含まれる薬剤物質の約１５％以下の部分しか劣化されない場合には、物理的に安定しているとみなされる。薬剤フォーミュレーションは、薬剤物質の少なくとも６５％が３７℃で２ヶ月間後に物理的及び化学的に安定している場合に、本発明に従って安定している。
【００１０】
別の態様では、本発明は、本発明に係る媒体内に分散された薬剤を含む薬剤フォーミュレーションに関する。本発明にかかる薬剤フォーミュレーション内に含まれた薬剤は、微粒子材料として提供されるのが好ましい。微粒子材料は、略純粋な薬剤材料であってもよく、又は、薬剤材料に、１種類以上のコーティング、保存剤、補形剤又は補助薬を加えたものを含む薬剤粒子から形成されてもよい。本発明に係る媒体は、微粒子生体分子材料を組み込んだ薬剤フォーミュレーションを提供するのに特に適しているが、本発明のフォーミュレーションは、その例に限定されない。「薬剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、治療的又は有益な効果を提供すると共に例えば医薬品、ビタミン、栄養剤、又は、食品補給物を含んでいる任意の組成若しくは材料を指している。しかし、本発明の薬剤フォーミュレーションの各実施例では、薬剤が媒体成分のうち１種類以上に溶けないように、媒体が選択され、微粒子薬剤材料が準備される。
【００１１】
更に別の態様では、本発明は、本発明に係る媒体及び薬剤フォーミュレーションを生成する方法を備えている。一実施例では、本発明に係る媒体を生成する方法は、媒体成分を組み合わせ、そのような成分を単一相材料が達成されるまで上昇した温度でブレンドする工程を備えている。本発明に係る薬剤フォーミュレーションは、微粒子薬剤材料の所望の分布を有する懸濁液を提供するため、本発明に係る媒体内で微粒子薬剤材料を分散させることによって準備される。一実施例では、本発明に係る薬剤フォーミュレーションを準備する方法は、微粒子薬剤材料の所望の分布を有する懸濁液が達成されるまで、微粒子材料と本発明に係る媒体とを上昇した温度で混合する工程を備えている。本発明に係る、媒体又は薬剤フォーミュレーションを生成する方法は、媒体を形成する際に使用される成分、媒体それ自身、又は、媒体内に分散された微粒子薬剤材料に、水を添加させることなく、実行されるのが好ましい。
【実施例】
【００１２】
本発明は、非水性薬剤のフォーミュレーションを提供するのに有用である媒体を含んでいる。本発明に係る媒体は、ポリマーと、生体適合性で非水性で水と混合可能である単一相の材料を提供するため組み合わせられる溶媒と、を少なくとも含んでいる。従って、１種類以上のポリマー及び１種類以上の溶媒から処方されるにも関わらず、ポリマーと本発明に係る媒体で使用される溶媒とは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）により決定されるように、これらを通して物理的及び化学的の両方で均一である均一システムを提供するように選択されている。生体適合性媒体を達成するため、本発明に係る媒体中で使用されるポリマー及び溶媒は、結果として生成された媒体が生体環境に応じて長期間に亘って崩壊又は分解するように選択され組み合わせられる。生体環境内での媒体の分解は、例えば酵素作用、酸化、還元、加水分解（例えば、タンパク質分解）、置換、又は、可溶化、エマルジョン若しくはミセル形成による溶解等、１つ以上の物理的若しくは化学的プロセスにより発生し得る。本発明の媒体が生体環境内で分解された後、媒体の構成要素が吸収され、さもなければ身体及び周囲の組織により散逸される。
【００１３】
本発明に係る媒体は、水と混和でき、単一相で、生体適合性で、薬剤懸濁液を形成し維持するのに適し、安定した薬剤フォーミュレーションを提供することができる媒体を提供するため溶媒と組み合わせることができる、薬剤に受け入れ可能なポリマーを含んでいてもよい。本発明に係る媒体を形成する際に役立つポリマーの例は、約０．５乃至２．０ｉ．ｖ．の範囲で固有の粘性率を有するＰＬＡ（ポリ乳酸）等及び約０．５乃至２．０ｉ．ｖ．の範囲で固有の粘性率を有するＰＬＧＡ（ポリ乳酸ポリグリコール酸）等のポリエステル、（約２，０００乃至１，０００，０００の分子重範囲を有する）ポリビニールピロリドン等のピロリドン、ビニールアセテート等の不飽和アルコールのエステル若しくはエーテル、並びに、プルロニック１０５等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンのブロック共重合体を含んでいるが、これに限定されるものではない。所望ならば、１つより多い様々に異なるポリマー又は様々なグレードの単一ポリマーを、本発明に係る媒体を実現するため使用することができる。
【００１４】
本発明に係る媒体内に含まれる溶媒は、水性液体と混和でき、単一相で、生体適合性で、薬剤懸濁液を形成し維持するのに適し、安定した薬剤フォーミュレーションを提供することができる媒体を提供するため、薬剤に受け入れ可能で適切なポリマーと組み合わせることができる、溶媒を含んでいてもよい。溶媒は、水に可溶性であるが、そのような特徴が必ずしも要求されているわけではない。例えば、ベンジルアルコール（ＢＡ）は、ＢＡそれ自身が容易には水に溶けない場合でさえ、本発明に係る混和可能な媒体を提供するため使用することができる溶媒である。本発明に係る媒体を提供するため使用することができる溶媒の更なる例は、グリコフロール、テトラグリコール、ｎ−メチルプロリドン、グリセロールフォーマル、グリセリン、及び、プロプレングリコール、所望の場合には本発明に係る媒体を提供するため使用することができる２つ以上の溶媒を含んでいるが、これらに限定されるものではない。特に、水に可溶性であると共に選択された薬剤の安定したフォーミュレーションの製造を容易にする媒体を提供するため２つ以上の溶媒を要求することができる。
【００１５】
本発明に係る媒体は、ニュートン流体材料又は非ニュートン流体材料のいずれであってもよく、該媒体の粘性率はばらついている。しかし、各実施例では、本発明に係る媒体は、所定の期間に亘って選択された微粒子薬品材料の所望の懸濁液を維持することができる粘性率を提供するように処方され、これによって、所望の率で制御された薬剤分配を提供するように処方された薬剤フォーミュレーションの形成を容易にすることができる。従って、本発明に係る媒体の粘性率は、とりわけ、所望の用途、媒体内に含まれるべき微粒子薬剤材料のサイズ及び種類、並びに、要求された媒体担持量に応じて変化する。本発明に係る媒体の粘性率は、媒体内に含まれる溶媒及びポリマー材料の種類又は相対量を変えることによって、所望のように変化させることができる。一実施例では、本発明の媒体は、粘性媒体として処方され、該媒体は、約１，０００乃至１０，０００，０００ポアズの範囲の粘性率を有する。本発明の媒体が粘性媒体として使用される場合、媒体の粘性率は、約１０，０００乃至２５０，０００ポアズの範囲であるのが好ましい。本明細書で粘性率という用語が言及された場合、それらの粘性率は、平行プレートのレオメーターを使用して１０-4／秒のせん断率で３７℃で測定されたものである。
【００１６】
本発明に係る媒体内に含まれるポリマー及び溶媒の量は、所望の性能特性を有する媒体を提供するため変化させられてもよい。しかし、一般に、本発明に係る媒体は、約４０重量％乃至約８０重量％のポリマーと、約２０重量％乃至約６０重量％の溶媒を含む。本発明に係る媒体の現在のところ好ましい実施例は、次の比率で組み合わされた、ポリマー及び媒体から形成された媒体を含んでいる。即ち、約２５％の溶媒及び約７５％のポリマー、約３０％の溶媒及び約７０％のポリマー、約３５％の溶媒及び約６５％のポリマー、約４０％の溶媒及び約６０％のポリマー、約４５％の溶媒及び約５５％のポリマー、並びに、約５０％の溶媒及び約５０％のポリマーである（重量比率で与えられた全ての比率）。しかし、本発明の媒体はポリマー及び溶媒のみを使用して形成される必要はない。
【００１７】
ポリマー及び溶媒以外では、本発明に係る媒体は、１種類以上の界面活性剤又は保存料も含んでいてもよい。本発明に係る媒体で使用することができる界面活性剤は、例えば、グリセロールモノラウレート等の多価アルコール等のエステル、エトキシルひまし油、ポリソルベート、乳酸ミリスチル等の飽和アルコールのエスエル若しくはエーテル（セラフィール５０）、並びに、例えば、プルロニック等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンのブロック共重合体を含んでいるが、これらに限定されるものではない。一旦、本発明に係る薬剤フォーミュレーションが作業環境に分配された場合に媒体からの薬剤の解放を容易にするため、１種類以上の界面活性剤を本発明に係る媒体内に含ませるようにしてもよい。代替例として、１種類以上の界面活性剤を、懸濁されるべき薬剤の安定性を維持させるため本発明に係る媒体内に含ませるようにしてもよい。界面活性剤は、含ませられた場合には、典型的には、約２０重量％未満であるが、好ましい該界面活性剤の範囲は、約１０重量％未満であり、更には約５重量％未満である。本発明に係る媒体内で使用することができる保存料には、例えば、酸化防止剤や抗菌薬剤が含まれる。役立つ可能性のある酸化防止剤の例には、トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アルコルビル、ブチルヒドロキシルアニソール、ブチルヒドロキシルトルエン、及び、没食子酸プロピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。１種類以上の保存料が本発明に係る媒体内に組み込まれる場合には、使用される量は、用途、使用される保存料、及び、所望される結果に応じて変化する。一般には、保存料は、所望の保存硬化を達成するのに十分な量でのみ含まれている。
【００１８】
本発明に係る媒体は、水の添加無しに所望の成分を組み合わせることによって製造されるのが好ましい。一般には、本発明に係る媒体は、乾燥ボックス内で、又は、他の乾燥条件下で、乾燥成分（例えば、粉末化され若しくは低湿気の含有成分）を組み合わせ、それらを、上昇させた温度、好ましくは約４０℃乃至約７０℃で混合させ、それらを溶解させることを可能にし、単一相を形成することによって準備することができる。本発明に係る媒体が界面活性剤を含んでいる場合には、媒体の溶媒部分は、所望のポリマー材料が混合のため追加される前に、上昇した温度で界面活性剤と組み合わせられるのが好ましい。成分の混合は、例えば、二重螺旋ブレード式ミキサー等の任意の適切な設備を使用して達成することができ、混合工程は、乾燥成分から生成された捕捉空気泡を除去するため真空下で完了されるのが好ましい。一旦、媒体成分の液体溶液が達成されたならば、液体媒体は、冷却を可能にするため、混合装置から除去されてもよい。媒体内に含まれる要素が単一相材料が形成されるように組み合わせられたことを実証するため示差走査熱量測定法が使用されていてもよい。媒体の最終的な湿気含有量は、５％未満であるのが好ましい。
【００１９】
本発明の媒体は、特に装置が水性液体を含む作業環境内に埋め込まれるか又は導入される場合には、長期間に亘って制御された率で薬剤フォーミュレーションを分配するように設計された当該装置の分配チャンネル内で、部分若しくは完全な閉塞の形成を減少させるか又は無くすように作働する薬剤フォーミュレーションの製造を容易にする。そのような性能は、特定の機構に限定すること無く、媒体の水との混和性に少なくとも部分的に起因していると考えられる。詳しくは、本発明の媒体の水との混和性は、媒体が水性溶液と接触するようになるとき媒体内に含まれるポリマー及び溶媒材料の相分離を減少させるか又は防止するように作働すると考えられる。その結果、本発明に係る媒体を利用する薬剤フォーミュレーションが分配装置の分配チャンネル内で水性液体と界面を形成する場合には、媒体内に含まれるポリマーは、ポリマー沈殿物により分配チャンネルの部分的又は完全な閉塞を生じさせ得る態様で水性液体内で仕切る傾向を減少させる。
【００２０】
本発明に係る薬剤フォーミュレーションは、本発明に係る車両内で懸濁された一定量の薬剤を含んでいる。薬剤のサスペンションを、本発明に係る媒体内で形成するため、薬剤は、乾燥微粒子材料として本発明に係る媒体内で分散されており、これは、薬剤は固体状態（例えば、粉末、結晶、アモルファス状態）で存在するということを意味している。本発明に従って薬剤フォーミュレーションを形成するとき、媒体が選択され、微粒子薬剤材料が、該薬剤が媒体内で実質的に可溶性であるように準備される。適切な微粒子薬剤と媒体との組み合わせは、可溶性能力に基づいて当業者により決定されることができる。例えば、ギリマンらによる「治療学の薬理学的基礎」第７版（１９９０）と、レミングトンによる「薬理科学」第１８版（１９９０）とを参照せよ。
【００２１】
本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれる微粒子薬剤材料の量は、とりわけ、薬剤の潜在能力、所望された処理の持続期間、及び、薬剤の所望の解放率に応じて変化する。典型的には、媒体が約５０重量％乃至約９９．９重量％を占めている状態で、微粒子薬剤材料は、本発明に係る薬剤フォーミュレーションの約０．１重量％乃至５０重量％の間を占める。好ましい実施例では、本発明に係る薬剤フォーミュレーションは、約１重量％乃至約３０重量％の微粒子薬剤材料を含んでいる。
【００２２】
本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれている薬剤は、所望の可溶性特徴を示すか又は所望の可溶性特徴を示す微粒子材料として準備することができる任意の有益な薬品を含むことができる。本発明に係る薬剤フォーミュレーションで有用となる薬剤は、薬理学的に受け入れ可能な塩の形態で提供することができ、該塩には、無機質塩、有機塩、無機質基、又は、有機質基を備えた塩が含まれている。一実施例では、本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれる薬剤は、生物学的活性を有するか又は病気若しくは他の疾患条件を処理するため使用することができる例えばペプチド又はタンパク質等の生体分子材料である。本発明に係る薬剤フォーミュレーションで使用することができる例えばペプチド又はタンパク質等の特定の例には、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシンＩ及びＩＩ、心房性ナトリウムペプチド、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、セレベリン、ダイノルフィンＮ、α及びβエンドルフィン、エンドセリン、エンケファリン、表皮成長因子、ファータイヤリン、卵胞性腺刺激放出ホルモンペプチド、ガラニン、グルカゴン、ＧＬＰ−１、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、成長ホルモン放出ペプチド、ヒストレリン、人間成長ホルモン、インシュリン、インターフェロン、リュープロライド、ＬＨＲＨ、モチリン、ナファレリン、ニューロテンシン、オキシトシン、リトラキシン、ソマトスタチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子、トリプトレリン、バソプレシン、成長ホルモン、神経成長因子、血液凝固因子、リボザイム、及び、アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれているが、これらに限定されるものではない。上記した一例としてのペプチド及びタンパク質の類似体、誘導物質、拮抗物質及び作用物質も使用することができる。しかし、本発明の薬剤フォーミュレーションに含まれる薬剤もまた、生体分子材料に限定されるものではない。薬剤は、作業環境に投与されたとき治療的若しくは有益な効果を提供することができ、所望の可溶性特徴を示す微粒子材料として準備することができる、任意の医薬品、ビタミン、栄養剤、又は、食品補給物を始めとした、任意の化合物若しくは材料であってもよい。
【００２３】
本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれる微粒子薬剤材料を提供するため任意の適切な粒子形成プロセスを使用することができる。例えば、本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれる微粒子薬剤材料を形成するため使用することができる方法には、既知の噴霧乾燥、凍結乾燥、脱水、顆粒化、研削、製粉、沈殿、均質化、又は、コーティングプロセスが含まれるが、これらに限定されるものではない。微粒子薬剤材料を形成するため使用されるプロセスが、湿り研削又は湿り製粉プロセスに関する場合のように、直ちに乾燥生成物を生じさせる場合、微粒子薬剤物質は、所望の湿気含有量を有する乾燥生成物が達成されるまで任意の適切な方法によって乾燥させることができる。本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれる微粒子薬剤材料は、ほぼ純粋な薬剤から構成することができ、又は、例えば、容積補充剤、安定剤、保存剤、コーティング材料、若しくは所望の微粒子薬剤材料を提供する他の抗原性補強剤若しくは補形剤を含む粒子を含んでいてもよい。そのような全ての物質で所望若しくは必ずしも必要とされてはいないが、１種類以上の安定剤、容積補充剤若しくは保存剤を含む微粒子材料として幾つかの薬剤物質を準備することは、劣化生成物（例えば、不安定な中間化学生成物）の形成を減じさせることができる。安定剤、容積補充剤、保存剤及びコーティング材料、並びに、本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含ませることができる微粒子薬剤材料の形成で有用となり得る抗原性補強剤若しくは補形剤は、当該技術分野で周知されている。そのような薬剤の各々の種類及び量は、他の因子の中でも、分配されるべき薬剤、並びに、微粒子薬剤材料について所望される安定性及び可溶性特徴に依存して変化する。
【００２４】
本発明に係る薬剤フォーミュレーションに含まれる微粒子薬剤材料は、任意の混合工程、ブレンド工程、又は、微粒子薬剤材料の所望の分布を有する薬剤フォーミュレーションを提供する他の分散技術を使用して、本発明に係る媒体中に分散させることができる。好ましくは、微粒子薬剤材料は、水の追加を要求しないプロセスを使用して、媒体内に分散される。例えば、乾燥条件下で媒体と微粒子薬剤材料とを組み合わせ、媒体内の微粒子薬剤材料の所望の分散が達成されるまで、上昇した温度、好ましくは、約４０℃乃至約７０℃で真空下で当該材料をブレンドすることによって、微粒子薬剤材料を本発明に係る媒体内で分散させることができる。媒体をブレンドするため使用されるものと同じ設備及び技術を使用して、微粒子薬剤材料及び媒体をブレンドすることができる。特に、例えば二重螺旋ブレード又は類似のミキサー等のミキサーを、本発明に係る薬剤フォーミュレーションを達成するため、微粒子薬剤材料及び媒体をブレンドするため使用することができる。上昇した温度でブレンドした後、その結果生成された薬剤フォーミュレーションは、室温で冷却することが可能となる。準備後には、本発明の薬剤フォーミュレーションは、望ましくない水の混合を回避するため乾燥容器内で密封されてもよい。
【００２５】
本発明の薬剤フォーミュレーションは、上昇した温度で維持されるとき安定し、フォーミュレーションが分配されるところの分配装置の分配通路の部分的若しくは完全な閉塞が生じる可能性を最小にするように作用する。好ましい実施例では、本発明の薬剤フォーミュレーションは、フォーミュレーション内に含まれる薬剤のうち少なくとも約８０％が、４０℃の温度下で２ヶ月後に化学的及び物理的に安定したままであるように処方される。特に好ましい実施例では、本発明の薬剤フォーミュレーションは、フォーミュレーション内に含まれる薬剤のうち約９０％超が、４０℃の温度下で２ヶ月後に化学的及び物理的に安定したままであるように処方される。このとき、４０℃の温度下で２ヶ月後に薬剤の９５％以上を化学的及び物理的に安定して維持するフォーミュレーションが特に望ましい。その上、本発明に係る薬剤フォーミュレーションは、それらが、長期間に亘って上昇した温度にさらされる前に、放射線（例えば、γ線、β線又は電子ビーム）による殺菌を被るとき安定したままであるように処方されるのが好ましい。それらが本発明に係る媒体を使用して形成されるので、本発明に係る薬剤フォーミュレーションは、該薬剤フォーミュレーションを投薬するため使用される分配装置の分配導管内に存在することができる水性液体と混和可能である。そのような混和可能性は、薬剤フォーミュレーションが低い率（即ち、＜１００μｌ／日）で分配され、薬剤フォーミュレーションが長期間に亘って（即ち、約１日以上）分配されるところの導管内で水性液体と接触する場合に、分配導管の部分的又は完全な閉塞の形成の可能性を減少させるか又は無くすように作用する。
【００２６】
所望の期間に亘って所定の率で本発明に係る媒体又は薬剤フォーミュレーションを分配することができる任意の装置内に本発明に係る媒体及び薬剤フォーミュレーションを担わせるか又は該装置から分配することができる。例えば、本発明に係る媒体及び薬剤フォーミュレーションは、米国特許番号３，７９７，４９２、３，９８７，７９０、４，００８、７１９、４，８６５、８４５、５，０５７，３１８、５，０５９，４２３、５，１１２，６１４、５，１３７，７２７、５，１５１，０９３、５，２３４，６９２、５，２３４，６９３、５，２７９，６０８、５，３３６，０５７，５，７２８，３９６、５，９８５，３０５、５，９９７，５２７、５，９９７，５２７、５，９９７，９０２、６，１１３，９３８、６，１３２，４２０、６，２１７，９０６、６，２６１，５８４、６，２７０，７８７、及び、６，３７５，９７８で教えられたような、浸透性駆動ポンプから分配されてもよい。しかし、本発明の媒体及び薬剤フォーミュレーションは、浸透性駆動式ポンプへの応用には限定されない。例えば、本発明に係る媒体及び薬剤フォーミュレーションは、化学的若しくは電子機械式手段により駆動されるポンプを使用して分配されてもよい。そのようなポンプの例は、当該技術分野で周知されている。その上、本発明の媒体及び薬剤フォーミュレーションが、埋め込み装置からの分配に適していたとしても、媒体及び薬剤フォーミュレーションは、埋め込み可能装置及び埋め込まれてもいない装置のいずれからでも分配されてもよい。
（例１）
本発明に係る３つの一例としての媒体は、グリコフロール（ＧＦ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用して生成された。３つの媒体の各々に含まれるＰＶＰは、ＢＡＳＦ（１７ｐｆ）から得られ、１８，０００ＭＷより低い分子重を持っていた。第１の媒体は、４２重量％のＧＦ及び５８重量％のＰＶＰを含んでいた。第２の媒体は、４０重量％のＧＦ及び６０重量％のＰＶＰを含み、第３の媒体は、５０重量％のＧＦ及び５０重量％のＰＶＰを含んでいた。各々の例では、媒体は、最初に、生材料をミキサーに充填することによって形成された。生材料は、単一相媒体を達成するため２時間に亘って真空（約−９１．４ｋＰａ（約−２７インチＨｇ））の下で約６０℃でブレンドされた。これら３つの媒体の各々は、あらゆる比率で水と混和可能である。
（例２）
本発明に係るリソチームフォーミュレーションは、例１の第２の媒体と、乾燥した微粒子リソチーム材料とを使用して製造された。フォーミュレーションで使用されるリソチーム粒子は、比率で１のリソチームから２のスクロースと、１のメチオニンと、を含んでおり、これらの粒子は、２５ｍＭのくえん酸緩衝剤を含む溶液から噴霧乾燥された。シミュレートされた薬剤フォーミュレーションは、１１．２重量％のリソチームを含んでいた。リソチームフォーミュレーションは、適切な量の媒体及びリソチーム粒子をミキサー内に担持させることによって、準備された。粒子及び媒体は、リソチーム粒子の略均一のサスペンションを有するフォーミュレーションが達成されるまで、真空（−９１．４ｋＰａ（約−２７インチＨｇ））下で約６０℃でブレンドされた。
（例３）
例２のリソチームフォーミュレーションの分配能力は、６つの浸透性ポンプを有する２つの群を使用して評価された。浸透性ポンプは、３ヶ月に亘って、１．５μｌ／日でリソチームフォーミュレーションを分配し、３５μｇ／日の目標とするリソチーム解法率を提供するように設計された。リソチームフォーミュレーションにより提供された解放率の性能を評価するため、浸透性ポンプが、燐酸塩緩衝系（ＰＢＳ）を含んで３７℃に維持された水性媒体中に導入された。
【００２７】
６個の浸透性ポンプからなる第１のグループが、次の成分を使用して準備された。
・リザーバー：チタニウム合金
・ピストン：Ｃ−フレックス
・潤滑油：シリコン医療流体
・浸透性組成分：２つの浸透性錠剤（７６．４％のＮａＣｌ、１５．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、６％のポビドン、０．５％のステアリン酸マグネシウム、及び、１．６％の水を使用して形成された、４０ｍｇの浸透性エンジン錠剤）＋ＰＥＧ４００充填剤
・半透膜：所望のプラグ形状に射出成形されたポリウレタンポリマー
・拡散モデレーター：０．２５ｍｍの直径を有する、１０ミルの螺旋分配導管を提供するように構成された、高密度のポリエチレン（ＨＤＰＥ）
・シミュレートされた薬剤フォーミュレーション：６０％のＰＶＰ及び４０％のＧＦの媒体中の１１．２％のリソチーム粒子（リソチーム：スクロース：メチオニン（１：２：１及び２５ｍＭのクエン酸塩））
第１のグループの浸透性ポンプを準備するため、最初にピストンとリザーバーの内径とがシリコン医療流体を使用して軽く潤滑された。ピストンは、リザーバーの膜端部で該リザーバー内に〜０．５ｃｍ挿入された。ＰＥＧ４００の量は、リザーバーの膜端部内に導入され、２つの浸透性錠剤が、浸透性組成を仕上げるため同じ端部内に挿入された。浸透性エンジン錠剤の挿入後に、その結果として生じた浸透性構成は、リザーバーの膜端部と面一となった。半透膜プラグ（以下では、単に「膜プラグ」又は「プラグ」という）は、リザーバーの膜端部でプラグを裏打ちし、これを穏やかに押すことによって、プラグの保持特徴部がリザーバー内で完全に係合されるまで、リザーバー内に挿入された。リソチームフォーミュレーションは、注射器内に装填され、該注射器は、フォーミュレーションが端部から〜３ｍｍとなるまでリザーバー内にリソチームフォーミュレーションを注入することによって出口端部（膜端部の反対側）からリザーバーを充填するため使用された。充填されたリザーバーは、充填の間にリソチームフォーミュレーション内に捕捉された空気泡を除去するため遠心力を作用させた（出口端部アップ）。拡散モデレータは、リザーバーの出口端部内に、完全に螺合されるまでねじ込みされた。拡散モデレータがねじ込まれたとき、リソチームフォーミュレーションの過剰量は、分配導管から出ていき、均一な充填を確実にする。
【００２８】
６個の浸透性ポンプからなる第２のグループは、該第２のグループの浸透性ポンプが拡散モデレータを利用したという点を除いて、第１のグループの浸透性ポンプを製造するため使用されたのと同じ構成要素及び方法を使用して製造された。螺旋形状の分配を形成するＨＤＰＥプラグから形成された拡散モデレータの代わりに、第２のグループの浸透性ポンプ内に含まれる拡散モデレータは、ＨＤＰＥプラグ内に接着された０．３ｍｍ平方のガラス製毛細管から形成された。ガラス製毛細管は、略直線の分配導管を形成した。
【００２９】
第１のグループ及び第２のグループの両方を備える浸透性ポンプの各々により表された解放率の性能は、図１に示されている。図示のように、各グループからの３つの浸透性ポンプは、「湿った状態から開始された」。各グループからの３つの浸透性ポンプは、「乾燥状態から開始された」。それらが本文で使用されるとき、「湿った状態の開始」又は「湿った状態から開始される」は、浸透性ポンプが解放率のテストのためＰＢＳ媒体内に導入する前にポンプ動作するように注入されたことを示している。「乾燥した状態の開始」又は「乾燥した状態から開始される」は、浸透性ポンプが解放率のテストのためＰＢＳ媒体内に導入する前には注入されていないことを示している。湿った状態から開始された浸透性ポンプの注入は、ＰＢＳ媒体内の浸透性ポンプ内に含まれる膜を、浸透性ポンプが所望の率でポンプ動作するまで、単に位置決めすることによって実行された。ＰＢＳ媒体内での４０日間の作働の後、１２個の浸透性ポンプの各々は、まだ機能しており、一般に、目標とする分配率の付近にあるリソチームの量を分配する。
（例４）
本発明に係る追加の媒体が準備され、それらの混和性特徴が評価された。溶媒としてベンジルアルコール（ＢＡ）を含み、ポリマーとしてＰＶＰを含む４つの異なる媒体が準備された。ＢＡＳＦからの２つの異なるグレードのＰＶＰ（１２ｐｆ及び１７ｐｆ）が、これらの媒体を準備する際に使用された。第１の媒体は、４０重量％のＢＡ及び６０重量％のＰＶＰ１７ｐｆを含んでいた。第２の媒体は、３８重量％のＢＡ及び６２重量％のＰＶＰ１７ｐｆを含んでいた。第３の媒体は、２６重量％のＢＡ、３７重量％のＰＶＰ１２ｐｆ、及び、３７重量％のＰＶＰ１７ｐｆを含み、第４の媒体は、２７重量％のＢＡ、３６．５重量％のＰＶＰ１２ｐｆ、及び、３６．５重量％のＰＶＰ１７ｐｆを含んでいた。各々の例では、媒体は、最初に、生材料をミキサー内に充填することにより形成された。次に、生材料は、真空（約９４．８ｋＰａ（約−２８インチＨｇ））の下で５０℃で、６０乃至９０分間に亘ってブレンドされ、その結果、本発明に係る単一相の媒体を生じさせた。
【００３０】
この例に従って準備された４つのＢＡ／ＰＶＰ媒体の各々は、望ましい混和性特徴を表した。これらの媒体の混和性特徴を評価するために、水又は燐酸塩緩衝溶液が、各媒体に、様々な量で添加され、それがある場合には、何時、相分離を観察することができたかが決定された。４つの媒体の各々が準備された場合、相分離は、水又は燐酸塩緩衝液の含有量が５０％以上まで増大するまで観察されなかった。相分離が観察された時点では、媒体内に含まれるＰＶＰ媒体の各々は、非常に希釈されており、凝結することができなかった。即ち、高粘性のポリマー材料を形成することができなかった。
（例５）
更に別の一例としての媒体は、媒体が、３６重量％のＢＡ、３２重量％のＰＶＰ１２ｐｆ、及び、３２重量％のＰＶＰ１７ｐｆを使用して処方されたことを除いて、例４で説明された方法に従って準備された。この媒体を使用して準備されたリソチームフォーミュレーションの混和性特徴が評価された。
【００３１】
４つの異なるリソチームフォーミュレーションが準備された。フォーミュレーションの各々は、この例で準備された媒体、並びに、４つの異なる微粒子リソチーム組成のうち一つを使用して準備された。微粒子リソチーム組成は、クエン酸塩緩衝液を使用して準備されたリソチームフォーミュレーションを噴霧乾燥することによって準備された。第１の微粒子リソチーム組成の粒子は、比率で１のリソチームから２のスクロースを含んでいた。第２の微粒子リソチーム組成の粒子は、比率で１のリソチームから２のスクロースと、１のメチオニンとを含んでいた。第３の微粒子リソチーム組成の粒子は、比率で１のリソチームから３のスクロースと、１のデキストランとを含み、第４の微粒子リソチーム組成の粒子は、比率で１のリソチームから３のスクロースと、１のメチオニンと、１のデキストランとを含んでいた。４つのリソチームフォーミュレーションの各々を準備するため、本実施例に従って準備された媒体は、４つの微粒子リソチームの各々と組み合わされ、各場合において、１０％の粒子担持率を有する略均一の懸濁液が達成されるようにしている。微粒子リソチーム組成と媒体とのブレンドは、真空（約９４．８ｋＰａ（約−２８インチＨｇ））下、６０℃で実行された。
【００３２】
一旦、４つのリソチームフォーミュレーションの各々が準備されたならば、燐酸塩緩衝溶液が各々に添加され、４つのフォーミュレーションの相の振る舞いが観察された。例４で準備された媒体について当てはまったように、４つのリソチームフォーミュレーションは、望ましい混和性特徴を示した。４つのリソチームフォーミュレーションの各々に関して、相分離は、燐酸塩緩衝液の含有量が５０％以上まで増大するまで観察されなかった。相分離が観察された時点では、媒体内に含まれるＰＶＰ媒体の各々は、非常に希釈されており、凝結することができなかった。即ち、高粘性のポリマー材料を形成することができなかった。
（例６）
本発明に係る薬剤フォーミュレーションに組み込まれる一例としての薬剤の安定性が評価された。本発明に係る薬剤フォーミュレーションの安定性を評価するため、２つの異なる薬剤フォーミュレーションが準備され、５℃、２５℃又は４０℃の温度で３ヶ月に亘ってチタニウムリザーバー内に保管された。３ヶ月管に亘る薬剤フォーミュレーションの保管後に、各フォーミュレーションに含まれる薬剤の安定性が、逆相、高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）及びサイズ除去クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して評価された。
【００３３】
この例の薬剤フォーミュレーションの両方で使用された薬剤は、オメガ−インターフェロンであった。オメガ−インターフェロンは、微粒子組成として準備され、該組成は、比率で１のオメガ−インターフェロンから２のスクロースと、１のメチオニンとを含んでいた。オメガ−インターフェロン粒子は、２５ｍＭクエン酸塩緩衝液を含むフォーミュレーションから噴霧乾燥され、その結果、形成されたオメガ−インターフェロン粒子は、比率で４のオメガ−インターフェロン毎に対して７のクエン酸塩も含んでいた。噴霧乾燥されるべきフォーミュレーションを準備する際に、２％固体含有量が目標とされた。オメガ−インターフェロン粒子を噴霧乾燥するとき、４ｍｌ／分のポンプ率が使用された。入口温度は１２０℃であり、出口温度は８５℃であった。
【００３４】
薬剤フォーミュレーションの両方で使用された媒体は、４０％ＢＡと、６０％ＰＶＰ１７ｐｆとを含んでいた。しかし、ブレンドする前には、ＢＡ及びＰＶＰ材料の両方が、５ｐｐｍ未満のレベルにまで過酸化物を除去するため処理された。ＢＡ材料から過酸化物を除去するため、アルミナが３０分に亘ってＢＡと混合された。その後、ＢＡは、０．２μフィルターを通してフィルター処理され、窒素の下で密封瓶内に格納された。ＰＶＰ材料から過酸化物を除去するため、ＰＶＰは、１％Ｌ−メチオニン溶液で処理され、残余のＬ−メチオニン及び凍結乾燥物を除去するためミリポアＴＴＦシステムを使用して、そこを通してフィルター処理された。処理されたＢＡ及びＰＶＰ材料における過酸化物レベルは、ＯＸＩＳテストキットを使用して測定され、処理された材料の湿気レベルが、カール・フィッシャー滴定を使用して測定された。ＢＡ及びＰＶＰ材料の両方が、３％未満の湿気レベル、及び、５ｐｐｍ未満の過酸化物を達成するため処理された。適切な湿気含有量及び過酸化物レベルが達成された後、適切な量の処理済みＢＡ及びＰＶＰが、ミキサー内に充填され、単一相の媒体が形成されるまで（典型的には、６０乃至９０分）、真空（約−９４．８ｋＰａ（−２８インチＨｇ））の下５０℃でブレンドされた。ブレンドの後、媒体の湿気含有量及び過酸化物レベルは、各々、３％未満及び５ｐｐｍ未満であることが確認された。
【００３５】
第１及び第２のフォーミュレーションが、この例で説明された、媒体及びオメガ−インターフェロン粒子を使用して形成された。しかし、２つの薬剤フォーミュレーションが、異なる量の微粒子オメガ−インターフェロンで準備された。第１の薬剤フォーミュレーション（フォーミュレーションＡ）は、９．６重量％の粒子担持率で準備され、第２の薬剤フォーミュレーション（フォーミュレーションＢ）は、３．８重量％の粒子担持率で準備され、媒体は、各例でフォーミュレーションの残りの部分を占めていた。薬剤フォーミュレーションを準備するため、適切な量のオメガ−インターフェロン粒子及び媒体が、ミキサー内に担持され、オメガインターフェロン粒子の略均一な懸濁液が媒体内で達成されるまで、真空（約−９４．８ｋＰａ（−２８インチＨｇ））の下、６０℃で混合された。混合工程の後、その結果生じた薬剤フォーミュレーションは、混合の結果として薬剤フォーミュレーション内にブレンドされた残余の空気泡を除去するため、５０℃でオーブン内に配置され、真空にさらされる。
【００３６】
準備された薬剤フォーミュレーションの安定性を評価するため、フォーミュレーションは、シリコン医療流体で潤滑され、フッ化エラストマーピストンで密封された、チタニウム製リザーバー内に担持された。フォーミュレーションＡ及びフォーミュレーションＢは、５℃、２５℃及び４０℃で３ヶ月間に亘って保管されたチタニウム製リザーバー内に担持された。指定された温度条件におけるチタニウム製リザーバー内の一例としての薬剤フォーミュレーションの保管後に、酸化及び脱アミド化によるオメガインターフェロンの劣化が、ＨＰＬＣを使用して評価され、凝集によるオメガインターフェロンの劣化が、ＳＥＣを使用して評価された。その研究の結果が図２、図３及び図４に示されている。
【００３７】
図２は、指定された温度でチタニウム製リザーバー内のフォーミュレーションＡを保管している間にフォーミュレーションＡに生じたオメガインターフェロンの酸化及び脱アミド化の増大を示している。図２を参照して理解することができるように、フォーミュレーションＡは、望ましい安定した特徴を提供した。特に、３ヶ月間に亘って４０℃でフォーミュレーションＡを保管した後でさえ、薬剤の酸化は、約０．２５％増大し、薬剤の脱アミド化は０．５％未満しか増大しなかった。
【００３８】
図３は、指定された温度でチタニウム製リザーバー内のフォーミュレーションＢを保管している間にフォーミュレーションＢに生じたオメガインターフェロンの酸化及び脱アミド化の増大を示している。図３を参照して理解することができるように、フォーミュレーションＢも、望ましい安定した特徴を提供した。特に、３ヶ月間に亘って４０℃でフォーミュレーションＢを保管した後でさえ、薬剤の酸化は、約０．２５％増大し、薬剤の脱アミド化は約１．３％増大した。
【００３９】
図４は、３ヶ月間に亘って指定された温度でチタニウム製リザーバー内に保管されたときのフォーミュレーションＡ及びフォーミュレーションＢに形成された凝集物の量を示している。図４を参照して理解することができるように、フォーミュレーションＡ及びフォーミュレーションＢは、再び、望ましい安定した特徴を提供した。即ち、いずれのフォーミュレーションにおいても、３ヶ月間に亘って４０℃で保管した後でさえ、有意な量の凝集物は生じなかった。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、本発明の実施例に係る媒体を使用して準備され、３ヶ月の期間に亘って１．５μｌ／日の率でリソチームフォーミュレーションを分配するように設計された浸透性ポンプから解放されたリソチームフォーミュレーションにより提供された解放率の性能を示し、３５μｇ／日の目標リソチーム解放率を提供することを示している。
【図２】図２は、本発明に従って準備された第１の一例としての薬剤フォーミュレーション（フォーミュレーションＡ）に含まれるオメガ−インターフェロンの酸化及び脱アミド化の増大を、該フォーミュレーションが３ヶ月に亘って５℃、２５℃及び４０℃で蓄えられた後において示している。
【図３】図３は、本発明に従って準備された第２の一例としての薬剤フォーミュレーション（フォーミュレーションＢ）に含まれるオメガ−インターフェロンの酸化及び脱アミド化の増大を、該フォーミュレーションが３ヶ月に亘って５℃、２５℃及び４０℃で蓄えられた後において示している。
【図４】図４は、フォーミュレーションＡ及びフォーミュレーションＢにより提供されたオメガ−インターフェロンのモノマー安定性を、該フォーミュレーションが３ヶ月に亘って５℃、２５℃及び４０℃で蓄えられた後において示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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