(57)【要約】１１βＨＳＤ１の阻害に使用する式（Ｉ）の化合物（式中、可変基は本明細書に記載のとおりである）が記載される。【化１】2006514102.tif 000043
2006514102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩の使用：
【化１】
2006514102.tif 000041
［式中：
環Ａはカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−およびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されてもよく；
ｎは０〜５であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１〜４アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜４アルキルから独立して選択されるか；またはＲ２およびＲ３は一緒にＣ２〜６アルキレンを形成し；式中、Ｒ２およびＲ３は場合により独立してＲ８から選択される１以上の基により炭素上で置換され；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５の一方はＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてもよく；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、またはＳＯ２ＮＲ１５−、であり；式中ａは０〜２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、フェニルおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ８はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ６およびＲ８は独立して場合により１以上のＲ１１により炭素上で置換されてもよく；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、Ｒ１０は独立して場合により１以上のＲ１６により炭素上で置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１６はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立して選択される］。
【請求項２】
環Ａがピリジル、フェニル、チエニル、フリル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリル、シクロヘキシル、ナフチル、シクロヘキセニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピペリジニルおよびベンズチアゾリルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１がハロ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；ここで、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；ここで
Ｙは−ＮＲ１２−であり
Ｒ１２は水素であり；そして
Ｒ６はハロ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノおよびカルボシクリルから選択される、請求項１または２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ｎが１〜２であり、Ｒ１の意味が同じでも異なってもよい、請求項１〜４のいずれか１つに記載の使用。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が一緒にＣ２〜４アルキレンを形成する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５の一方が水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方がＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてもよく；そして
Ｒ１０がＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される、請求項１〜６のいずれか１つに記載の使用。
【請求項７】
１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（請求項１に記載）または薬剤的に受容できるその塩の使用：
［式中、
環Ａはカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
ここで：
Ｙは−ＮＲ１２−であり
Ｒ１２は水素であり；そして
Ｒ６はハロ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノおよびカルボシクリルから選択され；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか；またはＲ２およびＲ３は一緒にＣ２〜６アルキレンを形成し；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方はＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される］。
【請求項８】
（４−フルオロフェニル）［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（メチル）スルファモイルメチル］ケトン；
（２，４−ジフルオロフェニル）［１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）−１メチルエチル］ケトン；
（２，４−ジフルオロフェニル）（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）ケトン；
（チアゾール−２−イル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）ケトン；
（４−フルオロフェニル）［Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−（イソプロピル）スルファモイルメチル］ケトン；
（ピラジン−２−イル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）ケトン；
（４−イソプロポキシフェニル）（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）ケトン；
（３−シアノフェニル）（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）ケトン；
（ピリド−２−イル）（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）ケトン；
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩。
【請求項９】
式（Ｉａ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩：
【化２】
2006514102.tif 000042
［式中：
環Ａはフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニルおよびフリルから選択され；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されてよく；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１〜４アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜４アルキルから独立して選択され；式中、Ｒ２およびＲ３は場合により独立してＲ８から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されてよく；
Ｒ４およびＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
Ｒ６およびＲ８はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから独立して選択され；ここで、Ｒ６およびＲ８は独立して場合により１以上のＲ１１により炭素上で置換されてもよく；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、Ｒ１０は独立して場合により１以上のＲ１６により炭素上で置換されてよく；
Ｒ７およびＲ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１６はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立して選択される］；
ただし、前記化合物は
（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルファモイルメチル）（フェニル）ケトン；［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル］（フェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（４−ニトロフェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（４−フルオロ−２−メチルアミノフェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（３−メトキシ−４−メチル−６−アミノフェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（３−メトキシ−６−アミノフェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（フェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（２−ニトロ−４−メトキシフェニル）ケトン；
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ケトン；
［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルファモイル）エチル］（フェニル）ケトン；または
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（チエン−２−イル）ケトン
ではない。
【請求項１０】
請求項８または９のいずれかで主張された式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトのような、温血動物の予防的または治療的処置の方法に使用する、請求項８または９のいずれかで主張された式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩。
【請求項１２】
医薬品として使用する、請求項８または９のいずれかで主張された式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における１１βＨＳＤ１阻害作用の提示に使用する医薬品の製造における、請求項８または９のいずれかで主張された式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩の使用。
【請求項１４】
１１βＨＳＤ１阻害作用の提示またはそれを提示することがメタボリックシンドロームの処置を表す、請求項１〜７または１３のいずれか１つに主張された化合物の使用。
【請求項１５】
１１βＨＳＤ１阻害作用の提示またはそれを提示することが糖尿病、肥満症、脂肪血症、高血糖症、高インスリン血症または高血圧、とりわけ糖尿病および肥満症の処置を表す、請求項１〜７または１３のいずれか１つに主張された化合物の使用。
【請求項１６】
１１βＨＳＤ１阻害作用の提示またはそれを提示することが緑内障、骨粗鬆症、結核、痴呆、認知障害、または鬱病の処置を表す、請求項１〜７または１３のいずれか１つに主張された化合物の使用。
【請求項１７】
１１βＨＳＤ１阻害作用による処置が必要なヒトのような温血動物において、そのような作用を提示するための方法であって、請求項１〜８のいずれか１つで主張された式（Ｉ）の化合物、もしくは請求項９で主張された式（Ｉａ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は化合物、または薬剤的に受容できるその塩に関する。これらの化合物はヒト１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１βＨＳＤ１）阻害活性を有し、従ってメタボリックシンドロームを含む疾患状態の処置に有用性があり、ヒトのような、温血動物の処置の方法に有用である。また、本発明は上記化合物の製造のための工程、それらを含む医薬組成物、およびヒトのような温血動物において１１βＨＳＤ１を阻害する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、齧歯類ではコルチコステロン）は逆調節ホルモンである、すなわちそれらはインスリンの作用を妨害する（Ｄａｌｌｍａｎ  ＭＦ，Ｓｔｒａｃｋ  ＡＭ，Ａｋａｎａ  ＳＦ  ｅｔ  ａｌ．１９９３；Ｆｒｏｎｔ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １４，３０３−３４７）。それらは糖新生に関与する肝酵素の発現を調節し、脂肪組織からグリセロール（脂肪分解増大）および筋肉からアミノ酸（蛋白質合成減少および蛋白質分解増大）を放出することにより基質供給を増す。また、グルココルチコイドは前脂肪細胞からトリグリセリドを貯蔵できる成熟脂肪細胞への分化に重要である（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪ  ｅｔ  ａｌ．１９９９；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４０，３１８８−３１９６）。“ストレス”に誘導されるグルココルチコイドが中心性肥満に関連する疾患状態にこのことが重要である可能性があり、そのような中心性肥満はそれ自体が２型糖尿病、高血圧および心血管疾患の重要な危険因子である（Ｂｊｏｒｎｔｏｒｐ  Ｐ＆Ｒｏｓｍｏｎｄ  Ｒ  ２０００；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ  ２４，Ｓ８０−Ｓ８５）。
【０００３】
グルココルチコイド活性は単にコルチゾールの分泌によってだけでなく、１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ、１１βＨＳＤ１（コルチゾンを活性化する）および１１βＨＳＤ２（コルチゾールを活性化する）による活性化コルチゾールと不活性コルチゾンの細胞内相互変換により組織レベルでも制御されることは現在十分に証明されている（Ｓａｎｄｅｅｐ  ＴＣ＆Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲ  ２００１  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ＆Ｍｅｔａｂ．１２，４４６−４５３）。この機序がヒトにおいて重要である可能性があるということは、インスリン感受性を増大させるカルベノキソロン（１１βＨＳＤ１および１１βＨＳＤ２を共に阻害する抗潰瘍薬）処置を使用して初めに示され（Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲ  ｅｔ  ａｌ．１９９５；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８０，３１５５−３１５９）、１１βＨＳＤ１が活性グルココルチコイドの組織レベルを減少させることによりインスリンの作用を都合よく調節している可能性があることを示唆する（Ｗａｌｋｅｒ  ＢＲ  ｅｔ  ａｌ．１９９５；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８０，３１５５−３１５９）。
【０００４】
臨床的には、クッシング症候群はコルチゾール過剰に関連し、それが今度はグルコース不耐性、中心性肥満（この蓄積部位における前脂肪細胞分化の刺激により引き起こされる）、高脂血症および高血圧に関連する。クッシング症候群はメタボリックシンドロームと多数の明白な類似点を有する。たとえメタボリックシンドロームが一般に過剰な循環コルチゾールレベルと関連していなくても（Ｊｅｓｓｏｐ  ＤＳ  ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６，４１０９−４１１４）、組織内の異常に高い１１βＨＳＤ１活性が同じ作用を有すると予想される。肥満男性では、痩せた対照と同じか、またはそれより低い血漿中コルチゾールレベルを有するにもかかわらず、皮下脂肪の１１βＨＳＤ１活性が非常に促進されていることが示された（Ｒａｓｋ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１４１８−１４２１）。さらに、メタボリックシンドロームに関連した中心性脂肪は、皮下脂肪よりかなり高レベルの１１βＨＳＤ１活性を示す（Ｂｕｊａｌｓｋａ  ＩＪ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｌａｎｃｅｔ  ３４９，１２１０−１２１３）。したがって、グルココルチコイド、１１βＨＳＤ１およびメタボリックシンドローム間に関連があると考えられる。
【０００５】
１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、絶食に反応した糖新生酵素のグルココルチコイド誘発活性化の低下、およびストレスまたは肥満に反応して、より低い血漿中グルコースレベルを示し（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．１９９７；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９４，１４９２４−１４９２９）、２型糖尿病において血漿中グルコースレベルおよび肝グルコース産出を低下させることにおける１１βＨＳＤ１阻害の有用性を示唆する。さらに、これらのマウスは低トリグリセリド量、増加したＨＤＬコレステロールおよび増加したアポリポ蛋白質ＡＩレベルを有する抗アテローム形成性リポ蛋白質特性を示す（Ｍｏｒｔｏｎ  ＮＭ  ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，４１２９３−４１３００）。この表現型は脂質異化酵素およびＰＰＡＲαの肝臓発現増加のためである。さらに、このことはメタボリックシンドロームの高脂血症の処置における１１βＨＳＤ１阻害の有用性を示唆する。
【０００６】
メタボリックシンドロームと１１βＨＳＤ１間の関連の最も納得のいく証明は、１１βＨＳＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウスの最近の研究に見られる（Ｍａｓｕｚａｋｉ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４，２１６６−２１７０）。脂肪特異的プロモーターの制御下で発現される場合、１１βＨＳＤ１トランスジェニックマウスはコルチコステロンの高脂肪レベル、中心性肥満、インスリン抵抗性糖尿病、高脂血症および過食症を有する。さらに重要なことには、これらのマウスの脂肪における増大した１１βＨＳＤ１活性レベルは、肥満対照に見られるものと類似している。肝１１βＨＳＤ１活性および血漿中コルチコステロンレベルは正常であるが、肝門脈コルチコステロンレベルは３倍増加し、このことが肝臓における代謝作用の原因であると考えられる。
【０００７】
結局、肥満男性における１１βＨＳＤ１レベルと同様のレベルで、ただ脂肪だけにおいてそれを過剰発現することにより、マウスに完全なメタボリックシンドロームを模倣できることが現在明らかである。
【０００８】
１１βＨＳＤ１組織分布は広範で、グルココルチコイド受容体のそれと重複する。したがって、１１βＨＳＤ１阻害は潜在的に多数の生理的／病的役割におけるグルココルチコイドの作用を妨害してよい。１１βＨＳＤ１はヒト骨格筋に存在し、蛋白質ターンオーバーおよびグルコース代謝におけるインスリンの同化作用に対するグルココルチコイドの妨害は実証されている（Ｗｈｏｒｗｏｏｄ  ＣＢ  ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６，２２９６−２３０８）。骨格筋はしたがって１１βＨＳＤ１に基づいた治療の重要な標的でなければならない。
【０００９】
また、グルココルチコイドはインスリン分泌を低下させ、このことはグルココルチコイド誘発インスリン抵抗性を悪化させる可能性がある。膵臓ランゲルハンス島は１１βＨＳＤ１を発現し、カルベノキソロンはインスリン遊離に対する１１−デヒドロコルチコステロンの作用を阻害することができる（Ｄａｖａｎｉ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．２０００；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，３４８４１−３４８４４）。したがって、糖尿病の治療において、１１βＨＳＤ１阻害剤はインスリン抵抗性に対して組織レベルで作用するだけでなく、インスリン分泌自体を増大させてもよい。
【００１０】
また、骨格発達および骨機能はグルココルチコイド作用によって調節される。１１βＨＳＤ１はヒト骨破骨細胞および骨芽細胞に存在し、カルベノキソロンによる健康なボランティアの処置は、骨形成マーカーを変化させずに骨吸収マーカーの減少を示した（Ｃｏｏｐｅｒ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ  ２０００；Ｂｏｎｅ  ２７，３７５−３８１）。骨における１１βＨＳＤ１活性の阻害は骨粗鬆症の処置における保護機序として使用することができる。
【００１１】
また、グルココルチコイドは緑内障のような眼の疾患に関与する可能性がある。１１βＨＳＤ１はヒトの眼圧に影響を与えることが示されていて、１１βＨＳＤ１の阻害により緑内障に関連する、上昇した眼圧の緩和が期待できる（Ｒａｕｚ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．２００１；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ４２，２０３７−２０４２）。
【００１２】
齧歯類およびヒトの両方において１１βＨＳＤ１とメタボリックシンドローム間には説得力のある関連があると考えられる。証拠によると、２型肥満糖尿病患者において１１βＨＳＤ１をとりわけ阻害する薬物は、肝糖新生を低下させることにより血糖を低下させ、中心性肥満を減らし、アテローム形成性リポ蛋白質表現型を改善し、血圧を下げ、そしてインスリン抵抗性を低下させることが示唆される。筋肉におけるインスリン作用は促進され、そして該島のβ細胞からのインスリン分泌も促進されるかもしれない。
【００１３】
現在、２種の主要な、承認されたメタボリックシンドロームの定義がある。
１）メタボリックシンドロームのＡｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ（ＡＴＰ  ＩＩＩ  ２００１  ＪＭＡ）による定義は、患者が３以上の以下の症状を有する場合、かかる症候群が存在することを示唆する：
・少なくとも男性で４０インチ（１０２ｃｍ）、女性で３５インチ（８８ｃｍ）の胴囲；
・少なくとも１５０ｍｇ／ｄｌ（１．６９ｍｍｏｌ／ｌ）の血清中トリグリセリドレベル；
・男性で４０ｍｇ／ｄｌ（１．０４ｍｍｏｌ／ｌ）未満、女性で５０ｍｇ／ｄｌ（１．２９ｍｍｏｌ／ｌ）未満のＨＤＬコレステロールレベル；
・少なくとも１３５／８０ｍｍＨｇの血圧；および／または
・少なくとも１１０ｍｇ／ｄｌ（６．１ｍｍｏｌ／ｌ）の血糖（血清中グルコース）。
２）ＷＨＯ審議会は以下の定義を推奨し、その定義は因果関係を意味せず、後日改善されることになる実用的定義であると示唆される：
・患者が、少なくとも以下の状態の１種：
グルコース不耐性、耐糖能異常（ＩＧＴ）または糖尿病および／またはインスリン抵抗性；と、
２種以上の以下の状態：
・動脈血圧上昇；
・血漿中トリグリセリド上昇
・中心性肥満
・微小アルブミン尿症
とを有する。
【００１４】
本発明者らは、本発明で定義された化合物、または薬剤的に受容できるその塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、したがってメタボリックシンドロームに関連した疾患状態の処置に有用性があることを見出している。
【００１５】
したがって、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
【００１６】
【化１】
2006514102.tif 000003
【００１７】
［式中：
環Ａはカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−およびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されてよく；
ｎは０〜５であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１〜４アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜４アルキルから独立して選択されるか；またはＲ２およびＲ３は一緒にＣ２〜６アルキレンを形成し；式中、Ｒ２およびＲ３は場合により独立してＲ８から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されてよく；
Ｒ４およびＲ５の一方はＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、またはＳＯ２ＮＲ１５−、であり；式中ａは０〜２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、フェニルおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ８はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ６およびＲ８は場合により１以上のＲ１１により炭素上で置換されてもよく；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、Ｒ１０は独立して場合により１以上のＲ１６により炭素上で置換されてよく；
Ｒ７およびＲ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１６はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルファモイル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立して選択される］。
【００１８】
本発明の別の態様にしたがって、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
【００１９】
【化２】
2006514102.tif 000004
【００２０】
［式中：
環Ａはアリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−およびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択されるか、または隣接炭素上の２つのＲ１がオキシＣ１〜４アルコキシを形成してもよく；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてもよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されてもよく；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１〜４アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜４アルキルから独立して選択されてもよく；式中、Ｒ２およびＲ３は場合により独立してＲ８から選択される１以上の基により炭素上で置換されてもよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、またはＳＯ２ＮＲ１５−、であり；式中ａは０〜２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、フェニルおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ８はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ６およびＲ８は独立して場合により１以上のＲ１１により炭素上で置換されてもよく；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、Ｒ１０は独立して場合により１以上のＲ１６により炭素上で置換されてよく；
Ｒ７およびＲ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１６はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立して選択される］。
【００２１】
本発明の別の態様にしたがって、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
【００２２】
【化３】
2006514102.tif 000005
【００２３】
［式中：
環Ａはカルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−およびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されてよく；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１〜４アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜４アルキルから独立して選択され；式中、Ｒ２およびＲ３は独立して場合によりＲ８から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されてよく；
Ｒ４およびＲ５の一方はＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方は水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）ａ−、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、またはＳＯ２ＮＲ１５−、であり；式中ａは０〜２であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、フェニルおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ８はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルから独立して選択され；ここで、Ｒ６およびＲ８は独立して場合により１以上のＲ１１により炭素上で置換されてよく；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、Ｒ１０は独立して場合により１以上のＲ１６により炭素上で置換されてよく；
Ｒ７およびＲ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１６はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立して選択される］。
【００２４】
本発明の別の態様にしたがって、式（Ｉａ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩が提供される：
【００２５】
【化４】
2006514102.tif 000006
【００２６】
［式中：
環Ａはフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニルおよびフリルから選択され；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ７から選択される基により置換されてよく；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、カルボシクリルＣ１〜４アルキル、ヘテロシクリルＣ１〜４アルキルから独立して選択され；式中、Ｒ２およびＲ３は場合により独立してＲ８から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして上記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素は場合によりＲ９から選択される基により置換されてよく；
Ｒ４およびＲ５はＣ１〜４アルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
Ｒ６およびＲ８はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから独立して選択され；ここで、Ｒ６およびＲ８は独立して場合により１以上のＲ１１により炭素上で置換されてよく；
Ｒ１０はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノから選択され；ここで、Ｒ１０は独立して場合により１以上のＲ１６により炭素上で置換されてよく；
Ｒ７およびＲ９はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１６はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから独立して選択される］；ただし、前記化合物は（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルファモイルメチル）（フェニル）ケトン；［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル］（フェニル）ケトン；（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（４−ニトロフェニル）ケトン；（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（４−フルオロ−２−メチルアミノフェニル）ケトン；（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（３−メトキシ−４−メチル−６−アミノフェニル）ケトン；（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（３−メトキシ−６−アミノフェニル）ケトン、（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（フェニル）ケトン；（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（２−ニトロ−４−メトキシフェニル）ケトン；（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ケトン；［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルスルファモイル）エチル］（フェニル）ケトン；または（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（チエン−２−イル）ケトンではない。
【００２７】
本明細書では、“アルキル”という用語は直鎖および分枝鎖アルキル基を共に包含するが、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”の意味は直鎖だけに特定される。たとえば、“Ｃ１〜４アルキル”は、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。しかし、個々のアルキル基、たとえば“プロピル”の意味は直鎖だけに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば“イソプロピル”の意味は分枝鎖だけに特定される。同様の取扱いが他の基にも適用され、したがって“カルボシクリルＣ１〜４アルキル”は１−カルボシクリルプロピル、２−カルボシクリルエチルおよび３−カルボシクリルブチルを包含する。“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。
【００２８】
任意の置換基が“１以上”の基から選択される場合、この定義は特定された基の１つから選択されているすべての置換基、または２以上の特定された基から選択されている置換基を包含すると理解すべきである。
【００２９】
“ヘテロアリール”は完全に不飽和の３〜１２原子を含む単または二環であり、それらの少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、そしてそれらは特記しなければ、炭素または窒素に結合していてよい。適切には、“ヘテロアリール”は、完全に不飽和の５または６原子を含む単環、または８〜１０原子を含む二環を表し、それらの少なくとも１原子は窒素、硫黄または酸素から選択され、そしてそれらは特記しなければ、炭素または窒素に結合していてよい。“ヘテロアリール”という用語の例、および適切な意味は、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピラダジニル、ベンゾチエニル、ピリジルおよびキノリルである。とりわけ、“ヘテロアリール”はチエニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表す。
【００３０】
“アリール”は、３〜１２原子を含む、完全に不飽和の、単または二環式炭素環である。適切には、“アリール”は５〜６原子を含む単環、または９〜１０原子を含む二環である。“アリール”の適切な意味はフェニルまたはナフチルを包含する。とりわけ、“アリール”はフェニルである。
【００３１】
“ヘテロシクリル”は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単または二環であり、そしてそれらは特記しない限り、炭素または窒素に結合していてよく、ここで、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されてもよく、または環の硫黄原子が場合により酸化されてＳ−オキシドを形成してもよい。好ましくは、“ヘテロシクリル”は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単または二環であり、そしてそれらは特記しない限り、炭素または窒素に結合していてよく、ここで、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されてもよく、または環の硫黄原子が場合により酸化されてＳ−オキシド（複数のＳ−オキシド）を形成してもよい。“ヘテロシクリル”という用語の例および適切な意味はチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チオモルホリニル、クマリニル、ピリミジニル、フタリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロフリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジニル、ピペリジニル、インドリル、１，３−ベンゾジオキソリルおよびピロリジニルである。
【００３２】
“カルボシクリル”は３〜１２原子を含む、飽和、部分的に飽和または不飽和の、単環または二環であり；ここで、−ＣＨ２−基は場合により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されてよい。好ましくは“カルボシクリル”は５もしくは６原子を含む単環、または９もしくは１０原子を含む二環である。“カルボシクリル”の適切な意味としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが挙げられる。とりわけ“カルボシクリル”はシクロヘキシル、フェニル、ナフチルまたは２〜６−ジオキソシクロヘキシルである。
【００３３】
“Ｃ１〜４アルカノイルオキシ”の例としては、アセトキシが挙げられる。“Ｃ１〜４アルコキシカルボニル”の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。“Ｃ１〜４アルコキシ”の例としては、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。“オキシＣ１〜４アルコキシ”の例としては、オキシメトキシ、オキシエトキシおよびオキシプロポキシが挙げられる。“Ｃ１〜４アルカノイルアミノ”の例としては、ホルムアミド、アセタミド、プロピオニルアミノが挙げられる。“Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中ａは０〜２）”の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。“Ｃ１〜４アルキルスルホニル”の例としては、メシルおよびエチルスルホニルが挙げられる。“Ｃ１〜４アルカノイル”の例としては、プロピオニルおよびアセチルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）アミノ”の例としては、メチルアミノおよびエチルアミノが挙げられる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノ”の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。“Ｃ２〜４アルケニル”の例としてはビニル、アリルおよび１−プロペニルである。“Ｃ２〜４アルキニル”の例としては、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）スルファモイル”の例としては、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２スルファモイル”の例としては、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。“Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル”の例としてはメチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが挙げられる。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル”の例としては、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルが挙げられる。“Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ”の例としてはメシルアミノおよびエチルスルホニルアミノが挙げられる。“Ｃ０〜４アルキレン”の例としては、直接結合、メチレンおよびエチレンが挙げられる。“トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ”の例としては、トリ−（メチル）シリルオキシ、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシが挙げられる。“Ｃ２〜５アルキレン”の例としては、プロピレンおよびブチレンが挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩のような、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の適切な薬剤的に受容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に受容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
【００３５】
式（Ｉ）のある種の化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、そして本発明は１１βＨＳＤ１阻害活性を有するそのような光学的異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体をすべて包含すると理解すべきである。
【００３６】
本発明は１１βＨＳＤ１阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の互変異性型のいずれか、またはすべてを包含すると理解すべきである。
また、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、たとえば水和型として存在してよいと理解すべきである。本発明は１１βＨＳＤ１阻害活性を有するそのような溶媒和型のすべてを包含すると理解すべきである。
【００３７】
可変基の具体的な意味は以下のとおりである。そのような意味は上記または下記に記載された定義、特許請求の範囲または態様のいずれでも適宜使用してよい。
環Ａはアリールから選択される。
【００３８】
環Ａはヘテロアリールである。
環Ａはカルボシクリルである。
環Ａはヘテロシクリルである。
【００３９】
環Ａはフェニルである。
環Ａはピリジル、フェニル、チエニル、フリルまたはピラジニルである。
環Ａはピリド−２−イル、フェニル、チエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イルである。
【００４０】
環Ａはピリジル、フェニル、チエニル、フリル、ピラジリル、１，２，３−チアジアゾリル、チアゾリル、シクロヘキシル、ナフチル、シクロヘキセニル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ピペリジニルおよびベンズチアゾリルである。
【００４１】
環Ａはピリド−２−イル、ピリド−３−イル、フェニル、チエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、シクロヘキシル、ナフタ−２−イル、シクロヘクス−１−エニル、ピラゾール−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、インドール−５−イル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、シクロペンチル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イル、ピペリジン−４−イルおよびベンズチアゾール−２−イルである。
【００４２】
Ｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルカノイルから選択される。
Ｒ１はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、１−プロペニル、メトキシまたはアセチルから選択される。
【００４３】
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；ここでＲ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよい。
【００４４】
Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、スルファモイル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリル、エチニル、メトキシ、イソプロポキシ、アセチル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ、フェニルおよびピリミジン−４−イルアミノであり：ここでＲ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよい。
【００４５】
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；ここでＲ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよく；
ここで
Ｙは−ＮＲ１２−であり；
Ｒ１２は水素であり；そして
Ｒ６はハロ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノおよびカルボシクリルから選択される。
【００４６】
Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、スルファモイル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、アリル、エチニル、メトキシ、イソプロポキシ、アセチル、ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ、フェニルおよびピリミジン−４−イルアミノであり：ここでＲ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよく；
ここで
Ｒ６はフルオロ、クロロ、エテニル、アセチル、アセチルアミノおよびフェニルから選択される。
【００４７】
Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、スルファモイル、メチル、アリル、ｔ−ブチル、エチニル、メトキシ、イソプロポキシ、アセチル、アリルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジルオキシ、４−クロロフェニル、３−オキソブチル、２−クロロピリミジン−４−イル、アセタミドメチルおよびジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシから選択される。 
【００４８】
Ｙは−ＮＲ１２−である。
Ｒ１２は水素である。
Ｒ６はハロ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノおよびカルボシクリルから選択される。
【００４９】
Ｒ６はフルオロ、クロロ、エテニル、アセチル、アセチルアミノおよびフェニルから選択される。
環Ａがフェニルの場合、Ｒ１は２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、３−クロロ、３−シアノ、４−シアノ、３−メチル、３−（１−プロペニル）、３−メトキシ、４−メトキシまたは４−アセチルから選択される。
【００５０】
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよい。
ｎは０〜２であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよい。
ｎは０である。
【００５１】
ｎは１である。
ｎは２である。
ｎは３である。
【００５２】
Ｒ１、ｎおよび環Ａは一緒にフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、３−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−スルファモイルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−アリルフェニル、３−アリルオキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−エチニルフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（３−オキソブチル）フェニル、４−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニル、４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル、４−（アセトアミドメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、３−ヨード−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、シクロヘキシル、６−シアノナフト−２−イル、シクロヘクス−１−エン−１−イル、シクロペンチル、３−フェニルシクロペンチル、ピリド−２−イル、２−メチルピリド−５−イル、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、３−クロロ−４−メチルチエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４，５−ジクロロチアゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、インドール−５−イル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾリルゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１−（ピリド−４−イル）ピペリジン−４−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルを形成する。
【００５３】
Ｒ１、ｎおよび環Ａは一緒にフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−スルファモイルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−アリルフェニル、３−アリルオキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−エチニルフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（３−オキソブチル）フェニル、４−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニル、４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル、４−（アセトアミドメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、３−ヨード−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、シクロヘキシル、６−シアノナフト−２−イル、シクロヘクス−１−エン−１−イル、シクロペンチル、３−フェニルシクロペンチル、ピリド−２−イル、２−メチルピリド−５−イル、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、３−クロロ−４−メチルチエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４，５−ジクロロチアゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、インドール−５−イル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１−（ピリド−４−イル）ピペリジン−４−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルを形成する。
【００５４】
Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒にＣ２〜６アルキレンを形成する。
【００５５】
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチルから選択される
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒にブチレンを形成する。
【００５６】
Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
Ｒ２およびＲ３は共にメチルである。
Ｒ２およびＲ３は一緒になってブチレンを形成する。
【００５７】
Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、他方はメチルである。
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；式中Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよく；そして
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される。
【００５８】
Ｒ４およびＲ５の一方は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、他方はＣ１〜４アルキルから選択され；式中Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよく；そして
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される。
【００５９】
Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチル、イソプロピルおよびエチルから選択され、他方はメチル、イソプロピル、プロピルおよびエチルから選択され；式中Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよい。
【００６０】
Ｒ４およびＲ５は独立してメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択され；式中Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよく；そして
Ｒ１０はメトキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００６１】
Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチル、イソプロピルおよびエチルから選択され、他方はメチル、イソプロピル、プロピルおよびエチルから選択され；式中Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基によって炭素上で置換されてもよく；そして
Ｒ１０はメトキシ、イソプロポキシおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００６２】
Ｒ４およびＲ５は独立してメチル、エチル、２−メトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルおよびイソプロピルから選択される。
Ｒ４およびＲ５の一方は水素、メチル、イソプロピルおよびエチルから選択され、他方はメチル、イソプロピル、プロピル、２−メトキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（イソプロポキシ）エチルおよびエチルから選択される。
【００６３】
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される。
Ｒ１０はメトキシ、イソプロポおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノから選択される。
【００６４】
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒にイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−［２−（イソプロポキシ）エチル］アミノ、Ｎ−［メチル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノおよびＮ−（エチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノを形成する。
【００６５】
したがって、本発明の別の側面において、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物（先に記載）、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
［式中：
環Ａはピリジル、フェニル、チエニル、フリルまたはピラジニルであり；
Ｒ１はハロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルカノイルから選択され；
ｎは０〜２であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立してＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される］。
【００６６】
したがって、本発明の別の側面において、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物（先に記載）、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
［式中：
環Ａはピリド−２−イル、フェニル、チエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イルであり；
Ｒ１はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、１−プロペニル、メトキシまたはアセチルから選択され；
ｎは０〜２であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は独立してメチル、エチル、２−メトキシエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルおよびイソプロピルから選択される］。
【００６７】
したがって、本発明の別の側面において、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（先に記載）、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
［式中、
環Ａはカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
ここで：
Ｙは−ＮＲ１２−であり
Ｒ１２は水素であり；そして
Ｒ６はハロ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノおよびカルボシクリルから選択され；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方はＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される］。
【００６８】
したがって、本発明の別の側面において、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（先に記載）、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
［式中、
Ｒ１、ｎおよび環Ａは一緒にフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、３−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−スルファモイルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−アリルフェニル、３−アリルオキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−エチニルフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（３−オキソブチル）フェニル、４−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニル、４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル、４−（アセトアミドメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、３−ヨード−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、シクロヘキシル、６−シアノナフト−２−イル、シクロヘクス−１−エン−１−イル、シクロペンチル、３−フェニルシクロペンチル、ピリド−２−イル、２−メチルピリド−５−イル、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、３−クロロ−４−メチルチエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４，５−ジクロロチアゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、インドール−５−イル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１−（ピリド−４−イル）ピペリジン−４−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチルから選択され；そして
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒にイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−［２−（イソプロポキシ）エチル］アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノおよびＮ−（エチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノを形成する］。
【００６９】
したがって、本発明の別の側面において、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（先に記載）、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
［式中、
環Ａはカルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、スルファモイル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、トリ−（Ｃ１〜４アルキル）シリルオキシ、カルボシクリルおよびヘテロシクリルＣ０〜４アルキレン−Ｙ−から選択され；式中、Ｒ１は場合によりＲ６から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；
ここで：
Ｙは−ＮＲ１２−であり
Ｒ１２は水素であり；そして
Ｒ６はハロ、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルカノイルアミノおよびカルボシクリルから選択され；
ｎは０〜３であり；ここでＲ１の意味は同じでも異なってもよく；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒にＣ２〜６アルキレンを形成し；
Ｒ４およびＲ５の一方は水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、そして他方はＣ１〜４アルキルから選択され；ここで、Ｒ４およびＲ５は場合によりＲ１０から選択される１以上の基により炭素上で置換されてよく；そして
Ｒ１０はＣ１〜４アルコキシおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２アミノから選択される］。
【００７０】
したがって、本発明の別の側面において、１１βＨＳＤ１の阻害に使用する医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（先に記載）、または薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される：
［式中、
Ｒ１、ｎおよび環Ａは一緒にフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−スルファモイルフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３−アリルフェニル、３−アリルオキシフェニル、４−アリルオキシフェニル、４−エチニルフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（３−オキソブチル）フェニル、４−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）フェニル、４−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル、４−（アセトアミドメチル）フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−シアノ−４−メトキシフェニル、３−ヨード−４−メトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、シクロヘキシル、６−シアノナフト−２−イル、シクロヘクス−１−エン−１−イル、シクロペンチル、３−フェニルシクロペンチル、ピリド−２−イル、２−メチルピリド−５−イル、チエン−２−イル、５−クロロチエン−２−イル、３−クロロ−４−メチルチエン−２−イル、フル−２−イル、ピラジン−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、４，５−ジクロロチアゾール−３−イル、５−（４−クロロフェニル）ピラゾール−３−イル、ベンゾチエン−２−イル、インドール−５−イル、１，１，３−トリオキソ−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンズイソチアゾール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−オキソオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、１−（ピリド−４−イル）ピペリジン−４−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルを形成し；
Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはメチルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒にブチレンを形成し；
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する窒素と一緒にイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（プロピル）アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ、Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ−［２−（イソプロポキシ）エチル］アミノ、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノおよびＮ−（エチル）−Ｎ−（イソプロピル）アミノを形成する］。
【００７１】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は実施例のいずれか１種または薬剤的に受容できるその塩である。
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は実施例２、８、１２、１４、３１、３５、５５、７５もしくは８２、または薬剤的に受容できるその塩である。
【００７２】
本発明の別の側面において、本発明の好ましい化合物は参照実施例のいずれか１種または薬剤的に受容できるその塩である。
本発明の別の側面は式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩を製造するための工程を提供し、その工程（ここで、特記しない限り、可変基は式（Ｉ）または（Ｉａ）に記載のとおりである）は以下のものを含む：
工程１）：式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｖは置換可能な基である）：
【００７３】
【化５】
2006514102.tif 000007
【００７４】
と式（ＩＩＩ）の有機金属試薬（式中Ｍは金属試薬である）：
【００７５】
【化６】
2006514102.tif 000008
【００７６】
を反応させること：
工程２）：式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｌは置換可能な基である）：
【００７７】
【化７】
2006514102.tif 000009
【００７８】
と式（Ｖ）のアミン；
【００７９】
【化８】
2006514102.tif 000010
【００８０】
を反応させること：
工程３）：式（ＶＩ）の化合物（式中ＲｘＯＣ（Ｏ）−はエステルである）：
【００８１】
【化９】
2006514102.tif 000011
【００８２】
と式（ＶＩＩ）の化合物：
【００８３】
【化１０】
2006514102.tif 000012
【００８４】
を反応させること：
工程４）：Ｒ２が水素ではない、式（Ｉ）の化合物の場合；式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００８５】
【化１１】
2006514102.tif 000013
【００８６】
を脱プロトンし、そして式（ＩＸ）の化合物（式中Ｒ２は水素ではなく、Ｌは置換可能な基である）：
Ｒ２−Ｌ
（ＩＸ）
と反応させること；
そしてその後必要であるか、または所望する場合、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）薬剤的に受容できるその塩を形成すること。
【００８７】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの適切な意味としてはハロ、とりわけフルオロまたはクロロが挙げられる。
Ｖは置換可能な基であり、Ｖの適切な意味としてはＷｅｉｎｒｅｂアミドＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミンが挙げられる。
【００８８】
Ｍは金属試薬である。Ｍの適切な意味としてはＭｇＢｒおよびリチウムのようなグリニャール試薬が挙げられる。
基ＲｘＯＣ（Ｏ）−はエステルである。Ｒｘの適切な意味はメチルおよびエチルである。
【００８９】
先に記載の反応は標準条件で実行してよい。先に記載の中間体は市販されて、当該技術分野で公知であるか、または公知の手順で製造することができる。
本発明の化合物における種々の置換基のいくつかは、先に記載の工程の前か、またはすぐ後のいずれかに、標準芳香族置換反応により導入されるか、または慣用の官能基改変により作製されてよいと理解され、そのまま本発明の工程側面に包含される。そのような反応および改変には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が挙げられる。そのような手順のための試薬および反応条件は化学技術分野で公知である。芳香族置換反応の具体的な例としては濃縮硝酸を使用したニトロ基の導入、フリーデルクラフト条件下で、たとえばアシルハライドおよびルイス酸（たとえばアルミニウムトリクロリド）を使用したアシル基の導入；フリーデルクラフト条件下で、たとえばアルキルハライドおよびルイス酸（たとえばアルミニウムトリクロリド）を使用したアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が挙げられる。改変の具体的な例としては、たとえばニッケル触媒による接触水素化、または加熱した塩酸存在下での鉄処理によるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００９０】
また、本明細書に記載の反応のいくつかでは化合物の任意の感受性基を保護することが必要であってよい／所望されてよいことが理解されるであろう。保護が必要であるか、または所望される場合の例および保護のための適切な方法は当業者に公知である。慣用の保護基は標準的な慣例に従って使用することができる（説明のためには、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。したがって、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかでは基を保護することが所望されてよい。
【００９１】
アミノまたはアルキルアミノ基の適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。上記の保護基の脱保護条件は必然的に保護基の選択と共に変化する。したがって、たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基のようなアシル基、またはアロイル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基による加水分解により除去することができる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、たとえば塩酸、硫酸もしくは燐酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な酸による処置により除去してもよく、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、たとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処置により除去してもよい。第１アミノ基の適切な代替保護基は、たとえば、ジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミン、またはヒドラジンによる処理により除去することができるフタロイル基である。
【００９２】
ヒドロキシ基の適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は必然的に保護基の選択と共に変化することになる。したがって、たとえばアルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムのような適切な塩基による加水分解により除去することができる。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、たとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加により除去してもよい。
【００９３】
カルボニル基の適切な保護基は、たとえば、エステル化基、たとえば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解により除去することができるメチルもしくはエチル基、または、酸、たとえばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処置により除去することができるｔ−ブチル基、またはたとえばパラジウム‐炭素のような触媒による水素添加により除去することができるベンジル基である。
【００９４】
保護基は化学技術分野で公知の慣用の技術を使用して、いずれか都合のよい合成段階において除去することができる。
先に記載のように、本発明で説明した化合物は１１βＨＳＤ１阻害活性を有する。これらの特性は以下のアッセイを使用して評価することができる。
【００９５】
アッセイ
ＨｅＬａ細胞（ヒト子宮頚癌由来細胞）はベータ‐ガラクトシダーゼレポーター遺伝子（ｐＳＶ−Ｂ−ガラクトシダーゼに由来する３ｋｂ  ｌａｃＺ遺伝子）に結合したグルココルチコイド反応エレメント（ＧＲＥ）の４コピーを含む構築物により安定にトランスフェクションされた。これらの細胞はさらに、全長ヒト１１βＨＳＤ１酵素を含む構築物（ｐＣＭＶＨｙｇ）により安定にトランスフェクションされ、ＧＲＥ４−βＧａｌ／１１βＨＳＤ１細胞が作製された。アッセイの原理は以下のとおりである。コルチゾンは細胞により自由に取り込まれ、１１βＨＳＤ１オキソ‐レダクターゼ活性によりコルチゾールに変換され、そしてコルチゾール（コルチゾンではない）はグルココルチコイド受容体に結合し、それを活性化する。次に活性化されたグルココルチコイド受容体はＧＲＥに結合し、そしてβ‐ガラクトシダーゼの転写および翻訳を開始する。その後比色アッセイにより酵素活性を高感度でアッセイすることができる。１１βＨＳＤ１阻害剤はコルチゾンからコルチゾールへの変換を減じ、したがってβ‐ガラクトシダーゼの産生を減らす。
【００９６】
細胞は１０％  ウシ胎児血清（ＬａｂＴｅｃｈ）、１％  グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１％  ペニシリン＆ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＆０．５ｍｇ／ｍｌ  ヒグロマイシン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）を含むＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｐａｉｓｌｅｙ，Ｒｅｎｆｒｅｗｓｈｉｒｅ，ＵＫ）中で慣例に従って培養した。アッセイ培地は１％  グルタミン、１％  ペニシリン＆ストレプトマイシンを含むフェノールレッドフリー−ＤＭＥＭであった。
【００９７】
試験されることになる化合物（１ｍＭ）はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０％  ＤＭＳＯを含むアッセイ培地で連続希釈した。次に希釈された化合物は透明な平底３８４ウェルプレートに移した（Ｍａｔｒｉｘ，Ｈｕｄｓｏｎ  ＮＨ、ＵＳＡ）。
【００９８】
アッセイはコルチゾン（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，１μＭ）、ＨｅＬａ  ＧＲＥ４−bＧａｌ／１１bＨＳＤ１細胞（１０，０００細胞）プラス試験化合物（３０００〜０．０１ｎＭ）からなる総容積５００μｌのアッセイ培地中、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｍａｔｒｉｘ）中で行った。プレートは５％  Ｏ２、９５％  ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベーションした。
【００９９】
次の日、β‐ガラクトシダーゼ産生を測定することによりプレートをアッセイした。１０Ｘ  Ｚ−バッファー（６００ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、４００ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ、５００ｍＭ  b−メルカプトエタノール、ｐＨ７．０）、ＳＤＳ（０．２％）、クロロフェノールレッド−b−Ｄ−ガラクトピラノシド（５ｍＭ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）からなる混合物（２５μｌ）をウェル毎に添加し、プレートを３７℃で３〜４時間インキュベーションした。β‐ガラクトシダーゼ活性は、Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａｆｌｕｏｒ  Ｕｌｔｒａを使用して黄色から赤への色変化（５７０ｎｍでの吸光度）により示した。
【０１００】
阻害剤の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値の計算は、Ｏｒｉｇｉｎ  ６．０（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ  ＭＡ  ＵＳＡ）を使用して行った。それぞれの阻害剤に対する用量反応曲線は、最大シグナル（コルチゾン、化合物無し）およびＩＣ５０値に関して、それぞれの阻害剤濃度において、ＯＤ単位としてプロットした。本発明の化合物は一般にＩＣ５０＜１０μＭを示す。たとえば、以下の結果が得られた：
【０１０１】
【表１】
2006514102.tif 000014
【０１０２】
本発明の別の側面に従って、先に記載の式（Ｉａ）もしくは薬剤的に受容できるその塩、または実施例から選択される化合物、もしくはその塩、および薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリアを含む、医薬組成物が提供される。
【０１０３】
該組成物は、経口投与、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、滅菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与または坐剤として直腸内投与のための適切な形状であってよい。
【０１０４】
一般に、上記の組成物は慣用の添加剤を使用して慣用の方法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩は一般に、通常治療的有効量を提供する０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位投与量で温血動物に投与されることになる。錠剤またはカプセル剤のような単位投与量の形状は、通常たとえば１〜１０００ｍｇの活性成分を含むことになる。しかし、一日投与量は処置される受容者、具体的な投与経路、および疾患の重症度に依存して必然的に変化することになる。したがって、最適投与量はいずれか具体的な患者を処置している開業医が決定してよい。
【０１０５】
本発明者らは本発明で説明される化合物、または薬剤的に受容できるその塩が有効な１１βＨＳＤ１阻害剤であり、したがってメタボリックシンドロームに関連する疾患状態の処置に有用性があることを見出している。
【０１０６】
“メタボリックシンドローム”という用語を本明細書で使用する場合、これは１）および／または２）で説明されるようなメタボリックシンドローム、またはこの症候群のいずれか別に認められた定義に関連すると理解すべきである。当該技術分野で使用される“メタボリックシンドローム”に関する同義語には、Ｒｅａｖｅｎ症候群、インスリン抵抗性症候群およびシンドロームＸが挙げられる。本明細書で“メタボリックシンドローム”という用語が使用される場合、それはＲｅａｖｅｎ症候群、インスリン抵抗性症候群およびシンドロームＸも表すと理解すべきである。
【０１０７】
本発明の別の側面に従って、温血動物、たとえばヒトの予防的または治療的処置の方法に使用するために先に説明した、式（Ｉａ）もしくは薬剤的に受容できるその塩、または実施例から選択される化合物もしくは薬剤的に受容できるその塩が提供される。
【０１０８】
したがって、本発明のこの側面に従って、医薬品としての使用のために先に説明した、式（Ｉａ）もしくは薬剤的に受容できるその塩、または実施例から選択される化合物もしくは薬剤的に受容できるその塩が提供される。
【０１０９】
本発明の別の態様に従って、温血動物、たとえばヒトにおける１１βＨＳＤ１阻害作用の提示に使用する医薬品の製造において、先に説明した、式（Ｉａ）もしくは薬剤的に受容できるその塩、または実施例から選択される化合物もしくは薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される。
【０１１０】
本発明の別の態様に従って、温血動物、たとえばヒトにおける１１βＨＳＤ１阻害作用の提示に使用する医薬品の製造において、先に説明した参照実施例から選択される化合物もしくは薬剤的に受容できるその塩の使用が提供される。
【０１１１】
１１βＨＳＤ１阻害作用の提示またはそれを提示することを適切に表す場合、これはメタボリックシンドロームの処置を表す。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害作用の提示について表す場合、これは糖尿病、肥満症、脂肪血症、高血糖症、高インシュリン血症または高血圧、とりわけ糖尿病および肥満症の処置を表す。あるいは、１１βＨＳＤ１阻害作用の提示について表す場合、これは緑内障、骨粗鬆症、結核、痴呆、認知障害または鬱病の処置を表す。
【０１１２】
本発明のこの側面の別の態様にしたがって、１１βＨＳＤ１阻害作用の提示が必要な温血動物、たとえばヒトにおいて、そのような作用を提示するための方法が提供され、該方法には式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩の有効量を上記動物に投与することが挙げられる。
【０１１３】
本発明のこの側面の別の態様にしたがって、１１βＨＳＤ１阻害作用の提示が必要な温血動物、たとえばヒトにおいて、そのような作用を提示するための方法が提供され、該方法には参照実施例から選択される化合物、または薬剤的に受容できるその塩の有効量を上記動物に投与することが挙げられる。
【０１１４】
治療薬におけるそれらの使用に加え、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩は、新規治療薬探索の一部としての、実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスにおける１１βＨＳＤ１阻害剤の作用の評価のためのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験系の開発および標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１１５】
本明細書に記載の１１βＨＳＤ１の阻害は単独治療として適用してもよく、または本発明の主題に加え、１以上の他の物質および／または処置を含んでいてもよい。そのような共同処置は処置の個々の成分の同時、連続または別々の投与によって行うことができる。同時処置は単一錠剤または別々の錠剤の状態であってもよい。たとえば、１１βＨＳＤ１阻害剤、とりわけ本発明のそれらと共投与することができる物質は以下の主要な処置のカテゴリーを包含していてよい。
１）インスリンおよびインスリン類似体；
２）スルホニルウレア（たとえばグリベンクラミド、グリピジド）および食餌グルコース調節物質（たとえばレパグリニド、ナテグリニド）を含むインスリン分泌促進物質；
３）ＰＰＡＲγ作動薬（たとえばピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）を含むインスリン感作剤；
４）肝グルコース産出を抑制する物質（たとえばメトホルミン）；
５）腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された物質（たとえばアカルボース）；
６）持続的な高血糖症の合併症を処置するために設計された物質；例えばアルドース還元酵素阻害剤
７）ホソチロシンホスファターゼ阻害剤、グルコース６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース１，６ビスホスファターゼ阻害剤、グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ阻害剤を含む、他の抗‐糖尿病剤；
８）抗‐肥満剤（たとえばシブトラミンおよびオルリスタット）；
９）抗高脂血症剤、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、たとえばプラバスタチン）；ＰＰＡＲα作動薬（フィブレート、たとえばゲムフィブロジル）；胆汁酸隔離剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタロール、合成阻害剤）；回腸胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）、コレステロールエステル移動蛋白質阻害剤ならびにニコチン酸および類似物質（ナイアシンおよび徐放製剤）；
１０）抗高血圧剤、たとえばβ阻害剤（たとえばアテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（たとえばリシノプリル）；カルシウム拮抗剤（たとえばニフェジピン）；アンギオテンシン受容体拮抗剤（たとえばカンデサルタン）、α拮抗剤および利尿剤（たとえばフロセミド、ベンズチアジド）；
１１）血流遮断調節物質、たとえば抗血栓剤、線維素溶解活性剤および抗血小板剤；トロンビン拮抗剤；第Ｘａ因子阻害剤；第ＶＩＩａ因子阻害剤）；抗血小板剤（たとえばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリン；ならびに
１２）抗炎症剤、たとえば非ステロイド抗炎症剤（たとえばアスピリン）およびステロイド抗炎症剤（たとえばコルチゾン）。
【０１１６】
上記の他の医薬組成物、工程、方法、使用および医薬品製造の態様において、本発明の化合物の代わりとなる、および好ましい態様が適用される。
【０１１７】
実施例
本発明はここで、限定的でない実施例において説明し、かかる実施例では当業者に公知の標準技術およびこれらの実施例に記載の技術に類似したものを適宜使用してよく、そしてそこでは特記しない限り：
（ｉ）留去は減圧下、回転式留去により行い、後処理は濾過により乾燥剤などの残留固体の除去後に行い；
（ｉｉ）特記しない限り、すべての反応は無水条件下、ＨＰＬＣ等級の溶媒により、周囲温度、一般に１８〜２５℃の範囲で、不活性雰囲気下で行い；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手順による）はシリカゲル４０〜６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）で行い；
（ｉｖ）収率は説明のためだけに記載し、必ずしも最大到達値ではなく；
（ｖ）式（Ｉ）の最終産物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析技術により行い；磁気共鳴化学シフト値は重水素化ＣＤＣｌ３中（特記しない限り）デルタスケール（テトラメチルシランから低磁場（ｐｐｍ））で測定し；特記しない限り、プロトンデータを引用し；スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００  ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００  ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００  ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００  ＭＨｚスペクトロメーターで記録し、データは４００ＭＨｚで記録し；そしてピーク多重度は以下のように示し：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブルダブレット；ｔ、トリプレット；ｔｔ、トリプルトリプレット；ｑ、カルテット；ｔｑ、トリプルカルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード；ＡＢｑ、ＡＢカルテット；ＡＢｄ、ＡＢダブレット；ＡＢｄｄ、ダブレットのＡＢダブレット；ｄＡＢｑ、ＡＢカルテットのダブレット；ＬＣＭＳは、ＨＰ  １１００  ＭＳ−検出器ダイオードアレイを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）で記録し；質量スペクトル（ＭＳ）（ｌｏｏｐ）はＨＰ−１１００  ＭＳ−検出器ダイオードアレイを備えたＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録し；特記しない限り、引用した質量イオンは（ＭＨ＋）であり；本文中にさらに詳細に記載しない限り、分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、移動相として適切な組成のＭｅＣＮおよび脱イオン水１０  ｍＭ  酢酸アンモニウムを使用して、Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｃｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、７mｍ（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）；で行い；
（ｖｉｉ）中間体は一般に十分に性状解析せず、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳまたはＮＭＲ分析により評価し；
（ｖｉｉｉ）溶液を乾燥する場合、乾燥剤は硫酸マグネシウムを使用し；
（ｉｘ）“ＩＳＯＬＵＴＥ”カラムを指す場合、これはシリカ２ｇを含有するカラムを意味し、シリカは６ｍｌの使い捨てシリンジ中に含有され、５４Åポアサイズの多孔質円盤によって支持され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから“ＩＳＯＬＵＴＥ”という名称で得られ、“ＩＳＯＬＵＴＥ”は登録商標であり；
（ｘ）以下の略語を先に、または以下に使用してよい：−
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＭｅＣＮ      アセトニトリル；および
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１１８】
参照実施例１
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（フェニル）ケトン
標題化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；３０；１２；１９８７；２２３２−２２３９の手順により製造された。参照実施例１はこの参考文献中に例示される。
【０１１９】
参照実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（４−フルオロフェニル）ケトン
標題化合物は参照実施例１の手順により製造された。ＮＭＲ：２．９（ｓ，６Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ２４４．
【０１２０】
参照実施例３
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（チエン−２−イル）ケトン
エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）中のメチルチオフェン−２−カルボキシレート（５２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（３７５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中、６０％懸濁液、３２８ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は８５℃に温め、この温度で一晩撹拌し、その後室温に戻し、水で反応を停止した。得られた褐色溶液は濃塩酸で約ｐＨ２に酸性化し、その後ＤＣＭ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥、濾過し、留去して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（２０ｇシリカ、ＤＣＭで溶出）により精製し、オイルを得て、そのまま結晶化させた。この物質は依然として不純であった。粗生成物はＤＣＭと１Ｍ水酸化ナトリウムに分配し、層を分け、水酸化ナトリウム層をＤＣＭで再抽出した。次に水相を濃ＨＣｌで約ｐＨ３に酸性化し、その後ＤＣＭで２回抽出した。これら２つのＤＣＭ層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、留去して生成物を固体（５６ｍｇ、７％）として得た。ＮＭＲ：２．９０（ｓ，６Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：２３４．
【０１２１】
参照実施例４
［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル］（フェニル）ケトン
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（フェニル）ケトン（参照実施例１；８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）続いてメチルヨージド（１１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物は水（約５０ｍｌ）で反応を停止し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過し、留去して黄色オイル（依然としてＤＭＦ極微量を含む）として生成物を得た。ＮＭＲ：１．７０（ｄ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：２４２．
【０１２２】
実施例１
［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１−メチルエチル］（フェニル）ケトン
ＤＭＦ中の［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル］（フェニル）ケトン（参照実施例４；４．３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に温め、この温度で１８時間撹拌した。さらにメチルヨージド（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃でさらに２４時間撹拌した。揮発性物質は減圧下で除去し、得られた粗生成物をエーテルと１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液に分配し、エーテル層を分離し、水酸化ナトリウム溶液で再抽出し、その後ブラインで洗浄、乾燥、濾過し、留去して透明オイル（１６ｍｇ、４３％）として生成物を得た。Ｍ／ｚ）：２５６．
【０１２３】
実施例２
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（ピリド−２−イル）ケトン
０℃の不活性雰囲気下、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルメチルスルホンアミド（１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン１．６Ｍ（１２．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中のブチルリチウム溶液を滴下して加えた。０℃で３０分間放置後、反応物（白色ペースト）を−７８℃に冷やし、ＴＨＦ５ｍｌ中のエチルピコリネート（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、冷却浴を除去し、温度を０℃に戻した。混合物は冷水で希釈し、エーテルで２回抽出した。水相はｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、濃縮した。得られた茶藤色のオイルは結晶化するまでエーテルで粉砕し、固体を濾過した（１．４ｇ、６６％）。ＮＭＲ：２．９２（ｓ，６Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：２２９．
【０１２４】
実施例３
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）（４−フルオロフェニル）ケトン
−２０℃の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルメタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．３４ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液を添加した。反応物は−２０℃で３０分間撹拌し、その後無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチル−４−フルオロベンゾエート（１３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間室温に戻し、その後飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）で反応を停止した。層を分け、水相はＥｔＯＡｃで抽出した。ＴＨＦとＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、留去して不純オイルを得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製し、放置して結晶化させた（７０ｍｇ、３５％）。ＮＭＲ：１．２５（ｄ，１２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｔ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ：３００（Ｍ−Ｈ）−．
【０１２５】
実施例４〜７６および参照実施例５および６
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメタンスルホンアミドおよび／またはメチル−４−フルオロベンゾエートのかわりに適切な試薬（複数の試薬）を使用して実施例３に記載の手順を繰り返し、以下の実施例を得た。メタンスルホンアミドが公知の化合物でないか、または市販されていなかった場合、出発物質（ＳＭ）の製造法を示す。
【０１２６】
【化１２】
2006514102.tif 000015
【０１２７】
【表２Ａ】
2006514102.tif 000016
【０１２８】
【表２Ｂ】
2006514102.tif 000017
【０１２９】
【表２Ｃ】
2006514102.tif 000018
【０１３０】
【表２Ｄ】
2006514102.tif 000019
【０１３１】
【表２Ｅ】
2006514102.tif 000020
【０１３２】
【表２Ｆ】
2006514102.tif 000021
【０１３３】
【表２Ｇ】
2006514102.tif 000022
【０１３４】
【表２Ｈ】
2006514102.tif 000023
【０１３５】
【表２Ｉ】
2006514102.tif 000024
【０１３６】
【表２Ｊ】
2006514102.tif 000025
【０１３７】
【表２Ｋ】
2006514102.tif 000026
【０１３８】
【表２Ｌ】
2006514102.tif 000027
【０１３９】
１出発エステルはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．；ＥＮ；２５；５１；１９８４；５９３９−５９４２に従って製造した。
２スルホンアミド製造法：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；７６；１９５４；３０３
３スルホンアミド製造法：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；ＥＮ；２５；１９６９；１８１−１８９
４．反応は室温で一晩行った。
５．生成物はクロマトグラフィーのかわりにＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化した。
６．クロマトグラフィーによる精製（２５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）
７．生成物はジエチルエーテルで粉砕した。
８．クロマトグラフィーによる精製（１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン〜２０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）
９．出発エステルはＡｚｅｒｂａｉｄｚｈａｎｓｋｉｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ；１９９７；１−４；６２−６６に従って製造した。
１０．出発エステルはＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．；１９９７；９９ｐｐ．；ＷＯ９７２１６８２に従って製造した。
１１．出発エステルはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；１９９１；５６（１６）；４８８４−７に従って製造した。
【０１４０】
実施例７７〜７９
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメタンスルホンアミドのかわりに適切な試薬（複数の試薬）を使用して実施例３に記載の手順を繰り返し、以下の実施例を得た。
【０１４１】
【化１３】
2006514102.tif 000028
【０１４２】
【表３】
2006514102.tif 000029
【０１４３】
実施例８０
（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル）（４−クロロフェニル）ケトン
エチレングリコールジメチルエーテル（１５ｍｌ）中のメチル−４−クロロベンゾエート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルメタンスルホンアミド（３０２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、２６５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は８５℃に温め、この温度で３時間撹拌した。その後反応物を室温に戻し、水（約４０ｍｌ）で反応を停止した。水はエーテルで抽出し、次にエーテルは１ＭのＮａＯＨで抽出した。水性画分を合わせ、濃ＨＣｌの添加により約ｐＨ３に酸性化した。得られた懸濁液はＤＣＭ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、ＤＣＭ層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、留去してオイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（２０ｇ  Ｓｉ、ＤＣＭ〜１％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、固体（３２５ｍｇ、４２％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９５（ｓ，６Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１４４】
実施例８１
［２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）−２−（メチル）エチル］（４−フルオロフェニル）ケトン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）（４−フルオロフェニル）ケトン（実施例３；１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヨージド（５１μｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、水（約５０ｍｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層はブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒は減圧下で除去し、得られた褐色ゴムはクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）により精製し、無色オイルを得て、スクラッチングにより固化した（５７ｍｇｓ、５３％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２（ｄ，１２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０１４５】
実施例８２〜９０
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）（４−フルオロフェニル）ケトン（実施例３）のかわりに適切な出発物質（複数の物質）を使用して、実施例８１に記載の手順を繰り返し、以下の実施例を得た。
【０１４６】
【化１４】
2006514102.tif 000030
【０１４７】
【表４Ａ】
2006514102.tif 000031
【０１４８】
【表４Ｂ】
2006514102.tif 000032
【０１４９】
実施例９１〜９３
（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）（４−フルオロフェニル）ケトン（実施例３）のかわりに適切な出発物質（複数の物質）を使用して、実施例８１に記載の手順を繰り返し、以下の実施例を得た。
【０１５０】
【化１５】
2006514102.tif 000033
【０１５１】
【表５】
2006514102.tif 000034
【０１５２】
実施例９４
［２−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）エチル］［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］ケトン
アセトン（６０ｍｌ）中の（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）メチル］［４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］ケトン（実施例６２；７．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．１８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルヨージド（２．３３ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物は室温で一晩撹拌し、さらにメチルヨージド（２．３３ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加して、１時間加熱還流した。反応混合物は水（２００ｍｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で除去した。得られた橙色オイルはクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）により精製し、無色オイル（１．５４２ｇ、４８％）を得た。ＮＭＲ：０．１５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，１２Ｈ），１．１８（ｍ，１２Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ），３．５８（ｍ２Ｈ），４．８４（ｑ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）．
【０１５３】
実施例９５
（Ｎ，Ｎ−ジメチルルスルファモイルメチル）（３−メチルフェニル）ケトン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタンスルホンアミド（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３ｍｌ）を試験管に入れた。この溶液にＴＨＦ（０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  溶液を添加した。反応物は室温で３０分間撹拌した。この時点で無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中のエチル３−メチルベンゾエート（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液水（２ｍｌ）で反応を停止した。試験管に蓋をし、ふり混ぜて沈殿させた。有機層を集め、減圧下で留去し、得られた粗生成物はｐｒｅｐＬＣＭＳ（９．５分間にわたり１〜４０％  アセトニトリル／水、および連続した５ｍｌ／分  ４％  ギ酸／アセトニトリル）により精製し、固体（２９ｍｇ、４０％）を得た。Ｍ／ｚ：２４２．
【０１５４】
実施例９６〜１０６
エチル３−メチルベンゾエートのかわりに適切なエステルを使用して、実施例９５に記載の手順を繰り返した。
【０１５５】
【化１６】
2006514102.tif 000035
【０１５６】
【表６】
2006514102.tif 000036
【０１５７】
実施例１０７
（４−フルオロフェニル）−［１−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイル）シクロペンチル］ケトン
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルファモイルメチル）（４−フルオロフェニル）ケトン（実施例３；４００ｍｇｓ、１．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６０ｍｇｓ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４−ジブロモブタン（３７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。一晩撹拌後、反応混合物は水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層は水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。ＥｔＯＡｃを除去し、褐色オイルを得て、それをクロマトグラフィー（９ｇ  シリカカートリッジ、溶離液  ヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃ）によって分離し、必要とする生成物（８０ｍｇｓ）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１５−１．３７（ｄ，１２Ｈ），１．３７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．７４（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１９（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．３２（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ：３４０．１４（Ｍ−ＣＨ３）．
【０１５８】
出発物質の製造
先の実施例の出発物質は市販されるか、または公知の物質から標準技術により容易に製造される。たとえば、以下の反応は、上記の反応で使用される出発物質のいくつかの製造の説明であって、限定するものではない。
【０１５９】
方法１
１−メトキシ−２−［Ｎ−（メチル）メシルアミノ］エチル
無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（７５０ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９３８ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、メシルクロリド（９６６ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は０℃で１０分間撹拌し、室温に戻し、さらに３０分間撹拌した。次に反応物を分液漏斗に移し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、その後乾燥、濾過し、留去して淡黄色オイルとして生成物（９３５ｍｇ、６７％）を得た。ＮＭＲ：２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，５Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ）．
【０１６０】
方法２〜３
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンのかわりに適切なアミンを使用して、方法１に記載の手順を繰り返した。
【０１６１】
【化１７】
2006514102.tif 000037
【０１６２】
【表７】
2006514102.tif 000038
【０１６３】
方法６
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−［Ｎ−（メチル）メシルアミノ］エチル
無水ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、メシルクロリド（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は０℃で１０分間撹拌し、室温に戻し、さらに３０分間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、得られたオイルをＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶かし、その後２Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒は減圧下で除去し、生成物をオイル（９６２ｍｇ、５３％）として得た。ＮＭＲ：２．３０（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ）．
【０１６４】
方法７
プロパン−２−スルホン酸ジメチルアミド
無水ＴＨＦ（５．３５ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ジメチルアミンおよび無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のピリジン（８６５μｌ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルスルホニルクロリド（１ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で一晩撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、得られたオイルをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶かし、その後０．５Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で洗浄した。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で除去し、生成物を橙色オイル（６８８ｍｇ、５１％）として得た。ＮＭＲ：１．３６（ｄ，６Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ）．
【０１６５】
方法８〜９
ジメチルアミンのかわりに適切なアミンを使用して、方法７に記載の手順を繰り返した。
【０１６６】
【化１８】
2006514102.tif 000039
【０１６７】
【表８】
2006514102.tif 000040
【０１６８】
方法１０
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド
不活性環境下、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド（方法４）（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。２−ブロモプロパン（１．７３ｍｌ、１８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で７時間加熱した。反応混合物は水（１００ｍｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をさらにブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色オイル（６００ｍｇ、４０％）として得た。ＮＭＲ：１．２６（ｄ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ）．
【０１６９】
方法１１
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミドのかわりにＮ−（２−イソプロポキシエチル）メタンスルホンアミド（方法５）を使用して、方法１０に記載の手順を繰り返した。ＮＭＲ：１．１６（ｄ，６Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ）．
【国際調査報告】
2006514102.tif 000044
2006514102.tif 000045
2006514102.tif 000046
2006514102.tif 000047