(57)【要約】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡが明細書中に記載された意味を有する式Ｉの化合物は、効果的な新規ＩＮＯＳ阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006518724.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Aは、１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、１〜７Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルコキシ、Ｒ２１−および／またはＲ２２で置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル（その際、フェニル部分はＲ２３により置換されている）、Het、Ｒ２４で置換されたHet、Het−１〜４Ｃ−アルキル、Het−１〜４Ｃ−アルキル（その際、Het部分はＲ２５により置換されている）であり、ここで、
Ｒ２１は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、完全にまたは大部分がフッ素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２２は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであるか、またはＲ２１とＲ２２は一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ２３は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Hetは、窒素、酸素および硫黄から成るグループから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している、単環または二環式の１員環または縮合した５〜１０員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２４は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２５は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシである］
の化合物、前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
Ｒ１が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ａが１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、１〜７Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜２Ｃ−アルコキシ、フェニル、Ｒ２１−および／またはＲ２２で置換されたフェニル、またはHetであり、ここで、
Ｒ２１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−１〜２Ｃ−アルキル、完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２２が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Hetが窒素、酸素および硫黄から成るグループから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している、二環式の縮合した９−または１０員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、Ｒ２１−および／またはＲ２２で置換されたフェニル、またはHetであり、ここで、
Ｒ２１が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２２が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Hetがベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
Ｒ３が水素であるか、または
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、Ｒ２１で置換されたフェニル、またはHetであり、ここで、
Ｒ２１がヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Hetがベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の式Ｉの化合物および前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−メトキシ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−ブロモ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−ベンゾフラン−２−イル−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、および
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
から成るグループから選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
疾患を治療するための請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物１種以上を通常の製剤学的助剤および／または付形剤と一緒に有している製剤学的組成物。
【請求項８】
急性炎症疾患を治療するための製剤学的組成物を製造するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
末梢器官およびＣＮＳの慢性炎症疾患を治療するための製剤学的組成物を製造するためめの、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
治療学的に活性な量および製剤学的に有効かつ認容性の量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類の病気または疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、新規イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン誘導体に関し、これは製薬学的組成物を製造する製薬工業において使用される。
【０００２】
公知の技術背景
ドイツ国特許明細書DE2504252およびヨーロッパ特許明細書EP0125756には、抗潰瘍活性のある３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体が記載されている。
【０００３】
本発明の説明
以下に詳説する新規イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン誘導体は、予測できない驚くべき特性かつ特に有利な特性を有することが分かった。
【０００４】
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2006518724.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Aは、１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、１〜７Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、３〜７Ｃ−シクロアルキル、３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシ、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ、フェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル、フェニル−１〜４Ｃ−アルコキシ、Ｒ２１−および／またはＲ２２で置換されたフェニル、フェニル−１〜４Ｃ−アルキル（その際、フェニル部分はＲ２３により置換されている）、Het、Ｒ２４で置換されたHet、Het−１〜４Ｃ−アルキル、Het−１〜４Ｃ−アルキル（その際、Het部分はＲ２５により置換されている）であり、ここで、
Ｒ２１は、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキル、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、完全にまたは大部分がフッ素により置換された１〜４Ｃ−アルコキシ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル、１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニル、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニルスルホニルアミノまたはフェニル−１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２２は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキルまたは１〜４Ｃ−アルコキシであるか、またはＲ２１とＲ２２は一緒になって１〜２Ｃ−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ２３は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Hetは、窒素、酸素および硫黄から成るグループから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している単環または二環式の１員環または縮合した５〜１０員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ２４は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２５は、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、または１〜４Ｃ−アルコキシである］
の化合物および前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩に関する。
【０００６】
１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００７】
１〜７Ｃ−アルキルは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例は、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、第二−ブチル、第三−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【０００８】
１〜４Ｃ−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基である。本明細書の範囲内で記載できる例は、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）基、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基およびテトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）基である。
【０００９】
１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を含有する基である。本明細書の範囲内で記載できる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、ブトキシ、イソブトキシ、第二−ブトキシ、第三−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基である。
【００１０】
１〜２Ｃ−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ［−O−ＣＨ２−O−］基およびエチレンジオキシ［−O−ＣＨ２−ＣＨ２−O−］基を表す。
【００１１】
３〜７Ｃ−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味し、このうち、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが有利である。
【００１２】
３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシおよびシクロヘプトキシを意味し、このうち、シクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシが有利である。
【００１３】
３〜７Ｃ−シクロアルキル−１〜４Ｃ−アルキルは、上記の３〜７Ｃ−シクロアルキル基のうち１つで置換された、上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうちの１つを意味する。記載できる例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチル基である。
【００１４】
３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシを表し、このうち、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１５】
本発明で意味する範囲内のハロゲンは、臭素、塩素またはフッ素である。
【００１６】
完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、このうち、ジフルオロメトキシ基が有利である。これに関連して“大部分が”とは、１〜４Ｃ−アルコキシ基の半分以上の水素原子がフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１７】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルコキシは、上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基の同じものか、他のものにより置換された上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基のうち１つを意味する。記載できる例は、２−（メトキシ）エトキシ基（−O−ＣＨ２−ＣＨ２−O−ＣＨ３）および２−（エトキシ）エトキシ基（−O−ＣＨ２−ＣＨ２−O−ＣＨ２−ＣＨ３）である。
【００１８】
１〜４Ｃ−アルコキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基のうち１つにより置換された上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうち１つを意味する。記載できる例は、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル基である。
【００１９】
ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシ基により置換された上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうち１つを意味する。記載できる例は、１−ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル基を意味する。
【００２０】
モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、上記の１〜４Ｃ−アルキル基を１個または２個を含有する。ジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基が有利である。
【００２１】
モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノカルボニル基は、カルボニル基の他に、上記のモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうち１つを含有する。記載できる例は、Ｎ−メチル−、N,N−ジメチル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−、N,N−ジエチル−およびＮ−イソプロピルアミノカルボニル基である。
【００２２】
モノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノスルホニルは、上記のモノ−またはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ基のうち１つが結合したスルホニル基を意味する。記載できる例は、メチル−アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニル基である。１〜４Ｃ−アルキルカルボニルアミノ基は、例えば、プロピオニルアミノ基［Ｃ３Ｈ７Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］およびアセチルアミノ基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−］である。
【００２３】
１〜４Ｃ−アルキルスルホニルアミノ基は、例えば、プロピルスルホニルアミノ［Ｃ３Ｈ７Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−］およびメチルスルホニルアミノ基［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−］である。
【００２４】
１〜４Ｃ−アルコキシカルボニルは、上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基のうち１つが結合したカルボニル基である。例は、メトキシカルボニル［ＣＨ３Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］およびエトキシカルボニル［ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−］基である。
【００２５】
フェニル−１〜４Ｃ−アルコキシは、フェニル基により置換された上記の１〜４Ｃ−アルコキシ基のうち１つを意味する。挙げることができる例は、ベンジルオキシ基とフェネトキシ基である。
【００２６】
フェニル−１〜４Ｃ−アルキルは、フェニル基により置換された上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうち１つを意味する。挙げることができる例は、フェニルエチルとベンジル基である。
【００２７】
Ｎ−オキシドは、Ｒ１により置換されたピリジン上のＮ−オキシドを意味する。
【００２８】
Hetは、窒素、酸素および硫黄から成るグループから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環または二環式の１員環または縮合した５〜１０員環のヘテロアリール基を表し、例えば、次のものに限定されるわけではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、そのベンゾ縮合類似体、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリルまたはキノリニル、またはイミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルを含む。好ましくは、二環式の縮合した９−または１０員環のヘテロアリール基、例えば、ベンゾ縮合類似体（例えば、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリルまたはキノリニル）またはイミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルが挙げられ、この場合に前記のベンゾ縮合類似体が特に有利である。
【００２９】
Het‐１〜４Ｃ−アルキルは、上記のHet基のうち１つにより置換された上記の１〜４Ｃ−アルキル基のうち１つを意味する。挙げることができる例は、Het−エチルおよびHet−メチル基であり、特にピリジルエチル基とピリジルメチル基である。
【００３０】
当業者は、その専門知識に基づき、Ｒ２４で置換またはＲ２５で置換されたHet基に関して、置換基Ｒ２４またはＲ２５とHet基との一定の組み合わせが、化学的にあまり安定ではない化合物を導くことを知っている。このことは、例えば、１〜４Ｃ−アルコキシ基のように電子に富む基で置換された一定の５員環のHet基にも当てはめることができる。Ｒ２４で置換またはＲ２５で置換されたHet基に関して、置換基Ｒ２４またはＲ２５とHet基の組合せが化学的にあまり安定ではない化合物を導かない本発明の化合物が有利である。HetがＲ２４で置換またはＲ２５で置換されたベンゾ縮合Het基を表す場合には、Het基は有利にベンゼン環上で置換される。
【００３１】
挙げることができる例示的な非置換のヘテロアリール基Hetは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［1,2,3］チアジアゾール−４−イル、［1,2,3］チアジアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イルである。
【００３２】
式Ｉの化合物の適切な塩は、置換に依存して全ての付加塩または塩基との全ての塩である。特別な記載は、薬理学的に認容性の無機および有機酸および薬学で慣用的に使用されている塩基である。一方で、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、塩の製造で使用される酸のような酸との水溶性および水に不溶性の酸付加塩を、一塩基酸または多塩基酸のどちらが関係し、かつどの塩が望ましいかに応じて、等モル量比でまたはこれとは異なる形で使用するのが好ましい。
【００３３】
他方で、置換に応じて塩基との塩も好ましい。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジウム塩が挙げられ、ここでも塩製造で使用される塩基が等モル量比またはこれとは異なる形で使用される。
【００３４】
本発明の化合物の製造の際にプロセス製品として工業的規模で得ることができる薬理学的に非認容性の塩は、当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換することができる。
【００３５】
専門家の知識により、本発明の化合物ならびにそれらの塩は、例えば結晶の形で単離された場合には、種々の量の溶剤を含有することができる。本発明の範囲内に含まれるものは、式Ｉの化合物の全ての溶媒和化合物、特に全ての水和物ならびに式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和化合物、特に全ての水和物である。
【００３６】
強調すべき式Ｉの化合物は、
Ｒ１が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ａが１〜４Ｃ−アルキレンであり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、１〜７Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、１〜４Ｃ−アルコキシ、完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜２Ｃ−アルコキシ、フェニル、Ｒ２１−および／またはＲ２２で置換されたフェニル、またはHetであり、ここで、
Ｒ２１が１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキル、１〜２Ｃ−アルコキシ−１〜２Ｃ−アルキル、完全にまたは大部分がフッ素で置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２２が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Hetが窒素、酸素および硫黄から成るグループから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有している、二環式の縮合した９−または１０員環のヘテロアリール基を表し、
Ｒ３が水素である化合物および前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩である。
【００３７】
式Ｉの有利な化合物は、
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、Ｒ２１−および／またはＲ２２で置換されたフェニル、またはHetであり、ここで、
Ｒ２１が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ２２が１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Hetがベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
Ｒ３が水素であるか、または
Ｒ１がメトキシであり、
Ａがエチレンであり、
Ｒ２が水素、ハロゲン、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、Ｒ２１で置換されたフェニル、またはHetであり、ここで、
Ｒ２１がヒドロキシ−１〜４Ｃ−アルキルであり、
Hetがベンゾフラニルまたはベンゾチオフェニルであり、
Ｒ３が水素である化合物、前記化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩である。
【００３８】
本発明の範囲内でのイミダゾ［４，５−ｂ］キノリン化合物の例は、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−メトキシ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−ブロモ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−ベンゾフラン−２−イル−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］キノリン、
これらの化合物の塩、Ｎ−オキシドならびにＮ−オキシドの塩である。
【００３９】
本発明の化合物の特殊な実施態様には、Ｒ１がメトキシである式Ｉの化合物が含まれる。
【００４０】
本発明の化合物の他の特殊な実施態様には、Ａがエチレンである式Ｉの化合物が含まれる。
【００４１】
本発明の化合物のもう１つの特殊な実施態様には、Ｒ３が水素である式Ｉの化合物が含まれる。
【００４２】
さらに本発明の化合物の特殊な実施態様には、Ｒ１がメトキシであり、Ａがエチレンである式Ｉの化合物が含まれる。
【００４３】
さらに本発明の化合物の特殊な実施態様には、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３が水素であり、Ａがエチレンである式Ｉの化合物が含まれる。
【００４４】
本発明による式Ｉの化合物は、例えば、以下の実施例に記載されているように反応スキームに従って、または通常の当業者に知られているような、例えば当業者に公知の方法と似た方法もしくは同類の方法で製造することができる。
【００４５】
反応スキーム１には、Ｒ１が１〜４Ｃ−アルコキシであり、Ａがエチレンであり、Ｒ２とＲ３が相互に独立に上記の意味を有する式Ｉの化合物の合成が記載されており、この場合に、各反応工程は実施例に記載されている例を用いて、またはこれに類似したもしくは似た方法で、または当業者に公知の方法で行うことができる。
【００４６】
１番目の反応工程では、市販の４−ニトロ−２−ピコリン−Ｎ−オキシドのニトロ基を１〜４Ｃ−アルコキシ基と交換する。得られる４−（１〜４Ｃ）−アルコキシ−２−ピコリン−Ｎ−オキシド（式VIIIの化合物）を次に転位により式VＩの化合物に変換し、これを酸化して４−（１〜４Ｃ）−アルコキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式VIの化合物）にする。
【００４７】
式VIの化合物の２位の炭素鎖は、例えば縮合（マロン酸誘導体を用いて）に引き続き水素化反応により延長される。二者択一的に、水素化反応に続いて、ウィッティヒ反応を用いて炭素鎖を延長することもできる。
【００４８】
最後の工程では、メチル３−（４−（１〜４Ｃ）−アルコキシピリジン−２−イル）プロピオネート（式IVの化合物）または相応する酸（式IIIの化合物）を２，３−ジアミノキノリン誘導体（式IIの化合物）で変換して式Ｉの化合物を得ることもできる。
【００４９】
４−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（式VIの化合物）の合成は、例えば、Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458(1990)に記載されている。
【００５０】
３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（式IIIの化合物）の合成は、以下の実施例に記載されているか、または通常の当業者に公知のように行うことができる。
【００５１】
【化２】
2006518724.tif 000003
【００５２】
式IIの化合物は公知であるか、または以下の実施例に記載されているように反応スキーム２もしくは３に従って製造することができる。
【００５３】
反応スキーム２と３には、Ｒ２とＲ３が相互に独立に上記の意味を有する式IIの化合物の合成が例示的に記載されており、その際、各反応工程は、以下の実施例の例に記載されているように実施するか、または当業者に公知の方法で、またはこれに似たもしくは類似の方法で実施することができる。
【００５４】
１番目の反応工程では、市販のムコブロム酸を式XIIIのニトロ含有ジアルデヒド化合物に変換し、これを市販の、もしくは当業者に公知の方法により合成的に入手可能な式XIV（Ｒ２とＲ３は、上記の意味を有する）のアニリン誘導体で変換して式XIIのプロペナール誘導体にする。これらの式XIIの化合物を閉環反応により変換して式XIの相応するキノリンＮ−オキシド誘導体にする。引き続くＮ−オキシド形成反応は、式Ｘの相応するキノリンＮ−オキシド誘導体を生じ、続いて、これに塩素化反応、アミノ基による塩素原子の置換反応およびニトロ基の還元反応を課し、式IIの所望の２，３−ジアミノキノリン誘導体を形成する。
【００５５】
【化３】
2006518724.tif 000004
【００５６】
二者択一的に、Ｒ２とＲ３が相互に独立に上記の意味を有する式IXの化合物は、反応スキーム３に従って製造することができる。引き続き、市販されているかまたは当業者に公知の方法により合成的に入手可能な式XVのキノリンＮ−オキシド誘導体（Ｒ２とＲ３が相互に独立に上記の意味を有する）に、ニトロ化反応と塩素化反応を順次に課して、式IXの所望の化合物にする。
【００５７】
【化４】
2006518724.tif 000005
【００５８】
式Ｉの化合物は、場合により例えば、メタノール中の過酸化水素を用いるか、またはジクロロメタン中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてそれらのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識により、Ｎ−酸化を行うために特に必要な反応条件に精通している。
【００５９】
反応を特に所望の反応中心で進行できるようにするために、出発化合物または中間化合物上に多くの反応中心がある場合には、１つ以上の反応中心を一時的に保護基によりブロックする必要があることも当業者に公知である。試験済みの多くの保護基の使用についての詳細は、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に見られる。
【００６０】
本発明による物質は、例えば、真空中で溶剤を留去し、かつ適切な溶剤から得られた残留物を再結晶化することにより、またはこれを慣用の精製法のうちの１つ、例えば適切な担体材料上のカラムクロマトグラフィーに課すことにより、自体公知の方法で単離および精製される。
【００６１】
所望の酸を含有している適切な溶剤（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはエタノール、イソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）中に遊離化合物を溶解させることにより、またはこれに所望の酸を添加することにより塩が得られる。塩は、濾過、再析出、付加塩用の非溶剤で析出することにより、または溶剤を蒸発することにより得られる。得られた塩は、塩基性化により遊離化合物に変換することができ、これを次に塩に変換することができる。このように、薬理学的に非認容性の塩を、薬理学的に認容性の塩に変換することができる。
【００６２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものであるが、これに制限されることは無い。好ましくは、変換は当業者に公知の方法と同じように、例えば、以下の実施例に記載されているような方法で行うことができる。同様に、製造については明白に記載されていないが、式Ｉのさらなる化合物も同じような方法で、または当業者に公知の方法で、通常の製法を用いて製造できる。
【００６３】
本発明を詳細に、かつその実施態様を参照して記載してきたが、本発明の領域は、記載した実施態様にのみ限定されるわけではない。当業者には明確であるように、記載された発明への改良、バリエーションおよび適合は、本発明の意図と領域から外れることなく本発明の開示（例えば、例示的、潜在的または固有の開示）に基づいて行うことができる。
【００６４】
実施例に記載されている化合物、ならびにそれらの塩、Ｎ−オキシドおよびＮ−オキシドの塩は本発明の有利な化合物である。
実施例
最終生成物：
化合物１〜５を合成するための一般的方法：
３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸（化合物Ｆ１として表示）１mmolをポリリン酸１．２ｇ中の適切な２，３−ジアミノキノリン化合物（化合物Ａ１、化合物Ｂ１、化合物Ｃ１、化合物Ｄ１または化合物Ｅ１として表示）１mmolの溶液に１００〜１１０℃で滴加した。１２０〜１６５℃で５〜１０時間撹拌した後に、反応混合物を室温まで冷却し、氷２ｇで処理し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン５ｍｌで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。最終生成物１〜５は、無色固体として得られた。
１．  2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ
ＭＳ：計算値：３０４．３  実測値：３０５．１［ＭＨ＋］
２．  2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−7−メチル−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ
ＭＳ：計算値：３１８．４  実測値：３１９．３［ＭＨ＋］
３．  2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−５−メチル−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ
ＭＳ：計算値：３１８．４  実測値：３１９．３［ＭＨ＋］
４．  7−メトキシ−2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２
ＭＳ：計算値：３３４．４  実測値：３３５．３［ＭＨ＋］
５．  7−ブロモ−2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ
ＭＳ：計算値：３８３．２  実測値：３８５．２［ＭＨ＋］
化合物６〜８を合成するための一般的方法：
７−ブロモ−２−［２−（４−メトキシピリジン−２−イル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［4,5−b］キノリン（化合物５）１mmolと当業者に公知の市販されている適切なホウ酸１mmolを、ジオキサン３２ｍｌ中に溶解させた。２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液３．６ｍｌとトランス−ジクロロ−ビス−（シクロヘキシルホスフィン）パラジウム５０ｍｇを添加した後に、還流下に反応混合物を一晩撹拌した。得られた析出物を濾別し、ジオキサンで洗浄し、メタノール中で撹拌した。固体を収集し、乾燥させて最終化合物６〜８が無色の結晶として得られた。
６．  7−（4−ヒドロキシメチルフェニル）−2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ２
ＭＳ：計算値：４１０．５  実測値：４１１．４［ＭＨ＋］、８４３．０［2MNa＋］
７．  7−ベンゾフラン−２−イル−2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２
ＭＳ：計算値：４２０．５  実測値：４２１．３［ＭＨ＋］
８．  7−（3,4−ジメトキシフェニル）−2−［2−(4−メトキシピリジン−2−イル)エチル］−3H−イミダゾ［4,5−b］キノリン
ＥＦ：Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３
ＭＳ：計算値：４４０．５  実測値：４４１．４［ＭＨ＋］。
出発化合物：
Ａ１． ２，３−ジアミノキノリン
化合物Ａ１は、市販のキノリンＮ−オキシドから出発して、K.S. Sharma et al. Synthesis 1981, 4, 316-318およびOchiai, Kaneko et al. Chem. Pharm. Bull. 1959, 7, 267, 272, 273, 275に従って製造することができる。
Ａ２．  ２，３−ジアミノ−８−メチルキノリン
活性炭上のパラジウム（５％Ｐｄ）０．４ｇをメタノール／テトラヒドロフラン１：１５０ｍｌ中の２−アミノ−３−ニトロ−８−メチルキノリン（化合物Ｂ１）１．１ｇの溶液に添加し、得られた懸濁液を１時間水和した。結晶を濾別し、かつ濾液を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール１０：１を用いて、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフし、表題化合物０．７９ｇが無色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ジクロロメタン／メタノール１０：１）
ＭＳ：計算値：１７３．２  実測値：１７４．３［ＭＨ＋］
Ａ３．  ２，３−ジアミノ−６−メチルキノリン
チャコール上のパラジウム（１０％Ｐｄ）０．２４ｇをメタノール／テトラヒドロフラン１：１  １００ｍｌ中の２−アミノ−３−ニトロ−６−メチルキノリン（化合物Ｂ２）１．３２ｇの溶液に添加した。１．５時間水和した後、結晶を濾別し、かつ濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール８：１）上でクロマトグラフした。表題化合物１．０２ｇが無色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ジクロロメタン／メタノール１０：１）
Ａ４．  ２，３−ジアミノ−６−メトキシキノリン
チャコール上のパラジウム（１０％Ｐｄ）１０ｍｇをメタノール／テトラヒドロフラン１：１  ４０ｍｌ中の２−アミノ−３−ニトロ−６−メトキシキノリン（化合物Ｂ３）０．６４ｇの溶液に添加した。０．５時間水和した後、結晶を濾別し、かつ濾液を真空中で濃縮した。表題化合物０．３８ｇが淡黄色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６（ジクロロメタン／メタノール６：１）
Ａ５．  ６−ブロモ−２，３−ジアミノキノリン
塩化鉄７６ｍｇとチャコール１２５ｍｇを、メタノール１５ｍｌ中の２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロキノリン（化合物Ｂ４）０．５ｇ懸濁液に連続的に添加した。還流下に、ヒドラジニウム水和物０．４ｍｌを滴加し、還流を３時間続けた。室温まで冷却した後に、固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール１：１  １５ｍｌ中に再び溶解し、０．２５Ｍエチレンジアミン四酢酸（EDTA）水溶液１５ｍｌでそれぞれ３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物０．３２ｇが茶色の残留物として得られた。
ＥＦ：Ｃ９Ｈ８Ｎ３Ｂｒ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７１（ジクロロメタン／メタノール９：１）
ＭＳ：計算値：２３７．２  実測値：２３８．３［Ｍ＋］
Ｂ１．  ２−アミノ−３−ニトロ−８−メチルキノリン
２−クロロ−８−メチル−３−ニトロキノリン（化合物Ｃ１）１．６ｇをエタノール性アンモニア溶液７０ｍｌ中に溶解し、オートプレーブ中１３０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶化した。表題化合物１．２ｇが赤い固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（トルエン／アセトン９：１）
ＭＳ：計算値：２０３．２  実測値：２０４．０［ＭＨ＋］
Ｂ２．  ２−アミノ−６−メチル−３−ニトロキノリン
２−クロロ−６−メチル−３−ニトロキノリン（化合物Ｃ２）２．０ｇをエタノール性アンモニア溶液１００ｍｌ中に溶解し、オートプレーブ中１３０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌ中に再び溶解し、半飽和した炭酸カリウム水溶液５０ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン）上で濾別した。表題化合物１．５ｇが紫色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン）
Ｂ３．  ２−アミノ−６−メトキシ−３−ニトロキノリン
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロキノリン（化合物Ｃ３）０．７５ｇをエタノール性アンモニア溶液７０ｍｌ中に溶解し、オートプレーブ中１２５℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌ中に再び溶解し、半飽和した炭酸カリウム水溶液３０ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール８：２）上で濾過した。表題化合物０．６４ｇが紫色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン）
Ｂ４．  ２−アミノ−６−ブロモ−３−ニトロキノリン
２−クロロ−６−ブロモ−３−ニトロキノリン（化合物Ｃ４）０．８ｇをエタノール性アンモニア溶液１２ｍｌ中に溶解し、オートプレーブ中１２０℃で２．５時間撹拌した。氷浴中で冷却しながら、表題化合物０．５５ｇが赤い結晶として反応混合物から析出した。
ＥＦ：Ｃ９Ｈ６Ｎ３Ｏ２Ｂｒ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（石油エーテル／酢酸エチル７：３）
ＭＳ：計算値：２６７．２  実測値：２６８．２［ＭＨ＋］
Ｃ１． ２−クロロ−８−メチル−３−ニトロキノリン
オキシ塩化リン１５ｍｌ中の３−ニトロ−８−メチル−キノリン−１−オキシド（化合物Ｄ）２．０ｇの懸濁液を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水４０ｍｌに添加し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。固体の炭酸カリウムを用いて、ｐＨ値をｐＨ８に調節し、酢酸エチル３０ｍｌで混合物をそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物１．３ｇが紫色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｃｌ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５（トルエン／アセトン９：１）
ＭＳ：計算値：２２２．６  実測値：２２３．０［ＭＨ＋］
Ｃ２．  ２−クロロ−６−メチル−３−ニトロキノリン
オキシ塩化リン４ｍｌ中の６−メチル−３−ニトロキノリン−１−オキシド（化合物Ｄ２）０．４３ｇの懸濁液を１００℃で１５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水１０ｍｌに添加し、ジクロロメタン１５ｍｌで希釈し、半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、かつ真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物０．４４ｇが紫色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｃｌ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７２（ジクロロメタン）
ＭＳ：計算値：２２２．６  実測値：２２３．２［ＭＨ＋］
Ｃ３．  ２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロキノリン
オキシ塩化リン８０ｍｌ中の６−メトキシ−３−ニトロキノリン−１−オキシド（化合物Ｄ３）８．０ｇの懸濁液を１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を氷水５００ｍｌ中に添加し、ジクロロメタン２５０ｍｌで希釈し、半飽和した炭酸カリウム水溶液２５０ｍｌでそれぞれ３回希釈した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物５．６ｇが紫色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ３Ｃｌ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７５（ジクロロメタン）
Ｃ４．  ２−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロキノリン
オキシ塩化リン７ｍｌ中の６−ブロモ−３−ニトロキノリン−１−オキシド（化合物Ｄ４）１．０ｇの懸濁液を１２０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水１５ｍｌに添加し、酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物０．８２ｇが紫色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ９Ｈ４Ｎ２Ｏ２Ｂｒ
ＭＳ：計算値：２８７．５  実測値：２８８／２８６［Ｍ＋］
Ｄ１．  ３−ニトロ−３−メチル−キノリン−１−オキシド
塩化ベンゾイル０．５ｍｌをジクロロメタン１５ｍｌ中の硝酸銀１．４ｇの懸濁液に滴加した。４５分間撹拌した後に、析出物を濾別し、かつ濾液をジクロロメタン１５ｍｌ中の８−メチルキノリン−１−オキシド（化合物Ｅ１）１．０ｇの溶液に０℃で滴加した。反応混合物を１時間還流した。室温まで冷却した後に、反応混合物をジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をアセトニトリルから再結晶化させ、表題化合物０．６５ｇが黄色い結晶として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏ３
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５５（ジクロロメタン／メタノール９５：５）
ＭＳ：計算値：２０４．２  実測値：２０５．０［ＭＨ＋］
Ｄ２．  ６−メチル−３−ニトロキノリン−１−オキシド
ジクロロメタン１９ｍｌ中のｍ−クロロ過安息香酸４６ｇの溶液をジクロロメタン４００ｍｌ中の６−メチル−３−ニトロキノリン（化合物Ｅ２）１７．６ｇの溶液に滴加した。反応混合物を７０時間撹拌し、ジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液８００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール９８：２）上でクロマトグラフした。表題化合物８．２５ｇが黄色い結晶として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏ４
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン／メタノール９５：１）
ＭＳ：計算値：２０４．２  実測値：２０４．０［ＭＨ＋］
Ｄ３．  ６−メトキシ−３−ニトロキノリン−１−オキシド
塩化ベンゾイル１９．２ｇをジクロロメタン８０ｍｌ中の硝酸銀４６．５ｇの懸濁液に１５℃で滴加した。反応混合物を室温で０．５時間と沸騰温度で１時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液をジクロロメタン８０ｍｌ中の６−メトキシキノリン−１−オキシド（化合物Ｅ３）２４．０ｇの溶液に１０℃で滴加した。反応混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後に、反応混合物をジクロロメタン２００ｍｌで希釈し、半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化させ、表題化合物８．２ｇが黄色い結晶として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏ４
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７３（酢酸エチル）
ＭＳ：計算値：２２０．２  実測値：２２０．０［Ｍ＋］
Ｄ４．  ６−ブロモ−３−ニトロキノリン−１−オキシド
塩化ベンゾイル２２．５ｍｌをジクロロメタン３００ｍｌ中の硝酸銀６６．０ｇの懸濁液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。析出物を濾別し、濾液をジクロロメタン８００ｍｌ中の６−ブロモキノリン−１−オキシド（化合物Ｅ４）４３．１ｇの溶液に１０℃で滴加した。反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後に、半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液８００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化させ、表題化合物３２．８ｇが黄色い結晶として得られた。
ＥＦ：Ｃ９Ｈ５Ｎ２Ｏ３Ｂｒ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７６（ジクロロメタン／メタノール９８：２）
ＭＳ：計算値：２６９．１  実測値：２６８［Ｍ＋］
Ｅ１． ８−メチル−キノリン−１−オキシド
ジクロロメタン１５ｍｌ中のｍ−クロロ過安息香酸２．４５ｇの溶液を、ジクロロメタン１５ｍｌ中の市販されている８−メチルキノリン１ｇに滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタン３０ｍｌで希釈し、かつ半飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌでそれぞれ２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール９８：２）上でクロマトグラフした。表題化合物１ｇが無色の固体として得られた。
ＥＦ：Ｃ１０Ｈ９ＮＯ
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン／メタノール９５：５）
ＭＳ：計算値：１５９．２  実測値：１６０．１［ＭＨ＋］
Ｅ２．  ６−メチル−３−ニトロキノリン
表題化合物は、Morley; Simpson; J. Chem. Soc. 1948, 2024, 2026に従って製造した。
Ｅ３．  ６−メトキシキノリン−１−オキシド
表題化合物は、市販されている。
Ｅ４．  ６−ブロモキノリン−１−オキシド
表題化合物は、Hamana; Nagayoshi Chem. Pharm. Bull. 1966, 14, 319, 321, 322; Ochiai; Okamoto; Yakugaku Zasshi 1948, 68, 88; Chem. Abstr., 1953, 8073に従って製造した。
Ｆ１．  ３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオン酸
メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート（化合物Ｆ２）４１．９５ｇをテトラヒドロフラン７００ｍｌ中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２１７ｍｌを添加した。出発材料が検出されなくなるまで混合物を室温で撹拌した（ＴＬＣ）。混合物を１Ｎ塩酸溶液２１７ｍｌで中和し、回転エバポレーターを用いて乾燥するまで蒸発させ、高真空下に乾燥させた。無色の残留物を粉砕し、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で４回抽出した。合わせた抽出物を乾燥するまで蒸発させた。これにより、融点１３１〜１３２℃の表題化合物３３．２ｇが無色の粉末として得られた。マススペクトルは、１８２Daで分子ピークＭＨ＋を示した。
Ｆ２．  メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオネート
メタノール６００ｍｌ中のメチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート（出発材料Ｆ３）４３．１ｇを、出発材料が消えるまで（ＴＬＣ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）３．０ｇ上で水素化した。結晶を濾別し、次に混合物を濃縮し、高真空下に乾燥させた。これにより、表題化合物４１．９５ｇが淡黄色の油として得られた。マススペクトルは、１９６Daで分子ピークＭＨ＋を示した。
Ｆ３．  メチル３−（４−メトキシピリジン−２−イル）アクリレート
ピリジン７００ｍｌ中の４−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458(1990)）４５ｇ、ピリジン塩酸塩７５．８０ｇ、モノメチルマロン酸カリウム塩１０２．４５ｇおよびピペリジン４．１ｍｌの混合物を撹拌しながら１２０℃までゆっくり加熱した。ガスの発生が開始した後に、加熱源を一時的に除き、激しくなり過ぎないように反応を中止した。反応が収まり次第、混合物を１２０℃で２．５時間さらに撹拌し、ピリジンを減圧下に留去した。残留物を酢酸エチル／水の間で分け、有機相を水で洗浄し、乾燥させた。濃縮後に得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル２：１を用いてシリカゲルカラム上でクロマトグラフした。放置状態で結晶化する表題化合物４３．２ｇが黄色い油として初めに得られ、融点８０〜８２℃を示した。マススペクトルは１９４Daで分子ピークＭＨ＋を示した。
商業的適応性
本発明による化合物は、商業的に利用可能になる重要な薬理学的特性を有する。これらは、誘発性一酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤である。一酸化窒素シンターゼ（ＮＯ−シンターゼ、ＮＯＳｓ）は、アミノ酸であるアルギニンからＮＯとシトルリンを生じる酵素である。アルギニン欠乏症またはテトラヒドロビオプテリン欠乏症のような一定の病態生理学的状態では、ＮＯの代わりに、もしくはＮＯと一緒にＮＯ−シンターゼからのＯ２−の発生が報告されている。ＮＯは、哺乳類とヒトを含めた生物中のシグナリング分子として長い間知られている。ＮＯの最も顕著な作用は、そのスムーズな筋肉弛緩作用であり、これは可溶性のグアニル酸シクラーゼの活性化により分子レベルで生じる。昨年では、その他の酵素の多くがＮＯまたはＮＯの反応生成物により制御されていることが示された。
【００６５】
２種のクラスに該当し、生理学的機能と分子特性が異なるＮＯ−シンターゼの３種のアイソフォームが存在する。１番目のクラスは、構成的ＮＯ−シンターゼとして知られ、内皮性ＮＯ−シンターゼと神経性ＮＯ−シンターゼから成る。両方のアイソエンザイムは、種々の細胞種で構成的に発現するが、血管壁の内皮細胞中（ゆえに内皮性ＮＯ−シンターゼ、eNOSまたはNOS-IIIと称される）と神経細胞内（ゆえに神経性NO−シンターゼ、nNOSまたはNOS-Iと称される）で最も優性である。これらの２種の酵素の活性化は、細胞内の遊離Ｃａ２＋濃度の一過性の増大により発生するＣａ２＋／カルモジュリンに依存する。構成的なアイソフォームの活性化は、一酸化窒素の一過性のバーストを生じ、ナノモールで細胞性もしくは組織性ＮＯ濃度を生じる。内皮性アイソフォームは、血圧の生理学的制御に関わっている。神経性アイソフォームにより生じるＮＯは、神経伝達機能を有しているようであり、かつ神経性アイソフォームは記憶機能（長期相乗作用）に関わるその他の制御プロセスのうちの１つである。
【００６６】
構成的アイソフォームとは異なり、２番目のクラスの唯一のメンバーである誘発性ＮＯ−シンターゼ（iNOS, NOS-II）の活性化は、ｉＮＯＳ−プロモーターの転写活性化により行われる。予備炎症刺激は、誘発性ＮＯ−シンターゼ用の遺伝子の転写を導き、これは細胞内Ｃａ２＋濃度を増大させることなく、触媒的に活性である。誘発性ＮＯ−シンターゼの長い半減期と無制御の酵素活性により、高いマイクロモル濃度のＮＯが長期間にわたり発生する。この高いＮＯ濃度は、単独でも、またはＯ２−のような他の反応性ラジカルと共同しても細胞毒性である。よって、微生物感染の状況では、初期の非特異的免疫応答の際に、ｉＮＯＳがマクロファージと他の免疫細胞による細胞死に関わる。
【００６７】
誘発性ＮＯ−シンターゼの高い発現と随伴する高濃度のＮＯもしくはＯ２−により特徴付けられる多くの病態生理学的状態がある。この高いＮＯ濃度は単独で、または他のラジカル種と組合わさって組織や器官に損傷を与え、因果的にこれらの病態生理学的状態に関わっている。炎症は誘発性ＮＯ−シンターゼを含めた予備炎症酵素の発現により特徴付けられるので、急性および慢性炎症プロセスは誘発性ＮＯ−シンターゼの選択的阻害剤を治療的に適用するための期待がもてる疾患である。誘発性ＮＯ−シンターゼから高いＮＯ産生を伴うその他の病態生理学は、幾つかのショック（敗血症性、出血性、サイトカイン誘発性）の形である。
【００６８】
非選択的ＮＯ−シンターゼ阻害剤が構成的ＮＯ−シンターゼアイソフォームの随伴性阻害により内皮性および神経性の副作用を生じるであろうことは明確である。
【００６９】
敗血症ショックのin−vivo動物モデルでは、ＮＯ−スカベンジャーまたは誘発性ＮＯ−シンターゼの阻害により、循環血漿のＮＯ−レベルの減少が全身の血圧を回復し、器官損傷を低減し、生存を増やすことを示した（deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redle et al. Shock 8, Suppl. 51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998）。敗血症ショックの際にＮＯ産生が増大することは、心抑制と心機能不全を引き起こす一因となることも示されている（Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998）。さらに、ＮＯ−シンターゼ阻害剤の存在で左前冠状動脈が閉塞した後に、梗塞の大きさが減少したことを示した報告もある（Wang et al., Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999）。著しい誘発性ＮＯ−シンターゼ活性がヒトの心筋疾患と心筋炎で見られるので、ＮＯが少なくともこれらの病態生理学において拡張および欠陥収縮に幾分か関わっているという仮説を支持している（de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995 ）。
【００７０】
急性および慢性炎症の動物モデルでは、アイソフォーム選択的または非選択的阻害剤または遺伝子ノックアウトによる誘発性ＮＯ−シンターゼの阻害が治療結果を改善した。実験的関節炎（Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995）および変形性関節症（Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998）、腸管の実験的炎症（Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999）、実験的糸球体腎炎（Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995）、実験的糖尿病（Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993）、LPS−誘発の実験的肺損傷が、誘発性ＮＯ−シンターゼの阻害により、またはｉＮＯS−ノックアウトマウスにおいて（Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998）減少したことが報告されている。誘発性ＮＯ−シンターゼにより誘導されるＮＯまたはＯ２−の病態生理学的役割は、喘息、気管支炎およびCOPDのような慢性炎症疾患 においても論じられている。
【００７１】
さらに、ＭＰＴＰ−誘発パーキンソン症候群、アミロイドペプチド誘発アルツハイマー病（Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000）、マロン酸塩誘発ハンチントン舞踏病（Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996）、実験的髄膜炎（Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996）および実験的脳炎（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）のようなＣＮＳの神経変性疾患のモデルでは、ＮＯおよび誘発性ＮＯ−シンターゼの因果的関与が示された。
【００７２】
増大したｉＮＯＳ発現はＡＩＤＳ被害者の脳内で見つかっているので、ＡＩＤＳに関係する痴呆においてｉＮＯＳの役割を想定するのが妥当である（Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997）。
【００７３】
その他の研究では、多発性硬化症の１つの特徴であるミクログリア依存性の一次脱髄の潜在性メディエーターとして、一酸化窒素を関連させている（Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997）。
【００７４】
誘発性ＮＯ−シンターゼの発現を伴う炎症反応は、大脳虚血と再潅流の際に生じる（ladecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996）。浸潤好中球からＯ２−と一緒に生じるＮＯは、細胞と器官の損傷に関連していると考えられている。また、外傷性脳障害のモデル（Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998）では、ＮＯ−シンターゼ阻害剤が保護特性を有することが示された。誘発性ＮＯ−シンターゼの制御の役割は、種々の腫瘍細胞系で報告されてきた（Tozer & Everett Clinoncol. 9. 357-264, 1997）。
【００７５】
誘発性ＮＯ−シンターゼ−阻害特性があるので、本発明の化合物は、誘発性ＮＯ−シンターゼ活性の増大により過剰のＮＯまたはＯ２−が関わってくるヒトや様々な医薬ならびに治療で使用できる。これらは、限定されることはないが以下の疾患の治療および予防に使用できる：
急性炎症疾患：敗血性ショック、敗血症、ＳＩＲＳ、出血性ショック、サイトカイン治療（IL-2、TNF）、臓器移植、移植拒絶反応により誘発されるショック状態、頭部障害、急性肺傷害、ＡＲＤＳ、日焼けのような炎症性の皮膚の状態、ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎のような炎症性の眼の状態。
【００７６】
末梢器官およびＣＮＳの慢性炎症疾患：クローン病のような腸管炎症疾患、炎症性ボーウェン病、潰瘍性大腸炎、喘息およびＣＯＰＤのような肺炎症疾患、リウマチ様動脈炎、変形性関節症および痛風性関節炎のような関節炎疾患、心筋疾患および心筋炎のような心臓病、関節硬化症、神経炎症、乾癬、皮膚炎および湿疹のような皮膚病、糖尿病、糸球体腎炎、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、ＡＩＤＳ、パーキンソン病、ハンチントン病誘発性痴呆、ＡＬＳ、多発性硬化症のような一般的な医学的症状により誘発される痴呆、多発性動脈炎、血清病、ウェーグナー肉芽腫症、カワサキ病のような懐死性脈管炎、片頭痛、慢性緊張性頭痛、群発性頭痛および血管性頭痛、心的外傷後ストレス傷害のような頭痛、神経障害性の痛みのような疼痛疾患、心筋および大脳の虚血／再潅流障害。
【００７７】
該化合物は、一酸化窒素シンターゼを発現する癌の治療にも有効である。
【００７８】
さらに本発明は、上記の疾患のうち１つを患っているヒトを含めた哺乳類の治療法に関する。この方法は、治療学的に活性な量および薬理学的に有効かつ認容性の量の本発明の化合物の１種以上を、病気の哺乳類に投与することに特徴付けられる。
【００７９】
さらに本発明は、病気の治療、特に上記の病気の治療および／または予防において使用するための、本発明による化合物に関する。
【００８０】
本発明は、記載した病気の治療および／または予防に使用される製剤学的組成物を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明は、ｉＮＯＳ阻害活性を有する製剤学的組成物を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【００８２】
さらに本発明は、記載した病気を治療および／または予防するための、本発明による化合物１種以上を有している製剤学的組成物に関する。
【００８３】
製剤学的組成物は、自体公知かつ当業者に周知の方法により製造される。製剤学的組成物として、本発明による化合物（＝活性化合物）は、そのままの形で、または有利に適切な製剤学的助剤および／または付形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング剤、カプセル、カプレット、坐剤、パッチ（例えば、TTSとして）、エマルション、懸濁液、ゲルまたは溶液の形で使用され、活性化合物の含有量は、有利に０．１〜９５％であり、助剤および／または付形剤を適切に選択することにより、活性化合物および／または所望する作用の開始に最も適した製剤学的投与型（例えば、遅延放出型または腸溶型）が達成できる。
【００８４】
当業者は、その専門知識に基づき、所望の製剤学的調製物に適切な助剤または付形剤に精通している。溶剤の他に、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物付形剤、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤または浸透促進剤を使用することができる。
【００８５】
本発明による製剤学的組成物の投与は、この分野で利用可能な一般的に認容された投与様式で行うことができる。適切な投与様式の実例となる例には、静脈内、経口、鼻、非経口、局所的、経皮および直腸デリバリーが含まれる。経口および静脈内デリバリーが有利である。
【００８６】
呼吸器管の障害を治療するために、本発明の化合物は好ましくは０．５〜１０μｍ、有利に２〜６μｍの直径を有するエアゾールの形、固体のエアゾール粒子、液体または混合組成物の形で吸入することにより投与される。
【００８７】
エアゾールの発生は、例えば、圧力駆動ジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーにより実施することができるが、有利には吸入カプセルから微粉化活性化合物を噴射剤駆動の計量エアゾールにより、または噴射剤不含の投与により実施するのが有利である。
【００８８】
使用される吸入器系に応じて、活性化合物の他に投与形は、付加的に必要な付形剤、例えば、噴射剤（例えば、計量エアゾールの場合にはFrigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合にはラクトース）を含有し、適切な場合には更なる活性化合物を含有する。
【００８９】
吸入のために、多くの装置が入手可能であり、患者にとって出来るだけ合った吸入技術を使用しながら前記装置を用いて最適な粒度のエアゾールを発生させて投与できる。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および洋なし型コンテナー（例えば、Nebulator（Ｒ）、Volumatic（Ｒ））および緩衝剤スプレー（puffer spray）を放出する自動装置（Autohaler（Ｒ））を使用する他に、計量エアゾールは、特に粉末吸入器の場合に多くの技術的解決策が入手可能であり（例えば、Diskhaler（Ｒ）、Rotadisk（Ｒ）、Turbohaler（Ｒ）またはヨーロッパ特許明細書EP 0505321に記載されている吸入器）、これを用いて活性化合物の最適な投与が達成できる。
【００９０】
皮膚病を治療するために、本発明による化合物は局所適用に適切である製剤学的組成物の形で特に投与される。製剤学的組成物を製造するために、本発明による化合物（＝活性化合物）は有利に適切な製剤学的助剤と混合され、かつさらに加工されて適切な製剤学的調製物になる。適切な製剤学的調製物は、例えば、粉末剤、エマルション、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶液である。
【００９１】
本発明による製剤学的組成物は、自体公知の方法により製造される。活性化合物の薬用量は、ｉＮＯＳ阻害剤にとって慣用のオーダーで行われる。よって、皮膚病を治療するための局所適用型（たとえば軟膏）では、例えば０．１〜９９％の濃度で活性化合物を含有する。吸入による投与の用量は、通常は１日あたり０．１〜１０ｍｇである。全身治療（p.o.）の場合の通常の用量は、１日あたり０．３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、（i.v.）は、３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈである。
【００９２】
生物学的研究
誘発性ＮＯ−シンターゼ活性の測定
このアッセイは、全体容積が１００μｌの９６−ウェルマイクロタイターＦ−プレート（Greiner, Frickenhausen, FRG）中で、１００nMカルモジュリン、２２６μＭＣａＣｌ２、４７７μＭ  ＭｇＣｌ２、５μＭフラビン−アデニン−ジヌクレオチド（FAD）、５μＭフラビンモノヌクレオチド（FMN）、０．１ｍＭ  NADPH、７ｍＭグルタチオン、１０μＭ  BH4および１００mM  HEPESｐＨ７．２の存在で行った。酵素阻害実験のアルギニン濃度は、０．１μＭであった。［３Ｈ］アルギニン１５００００dpmをアッセイ混合物に添加した。酵素反応は、ヒト誘発性ＮＯ−シンターゼ含有の粗サイトゾルフラクション４μｇを添加することにより開始させ、反応混合物を３７℃で４５〜６０分インキュベートした。酵素反応は、２Ｍ  MES−緩衝液ｐＨ５．０を１０μｌ添加することにより中断させた。インキュベーション混合物５０μｌを、既にAG-50W-X8カチオン交換樹脂（Biorad, Muenchen, FRG）５０μｌ含有のMADP N65濾過マイクロタイタープレート（Millipore, Eschbom, FRG）に移した。Ｎａが付加された形の樹脂を水中で前平衡させ、８チャンネルピペットで強力に撹拌させながら７０μｌ（ドライビーズ５０μｌに相当）をピペットで濾過プレートに移した。酵素反応混合物５０μｌを濾過プレートにピペットで移した後に、プレートを濾過マニホールド（Porvair, Shepperton, UK）に置き、流動物をピコシンチレーションプレート（Packard, Meriden, CT）中で収集した。濾過プレート中の樹脂を水７５μｌ（１×５０μｌと１×２５μｌ）で洗浄し、これも同じプレート中で試料として収集した。全体の流動物１２５μｌをMicroscint-40シンチレーションカクテル（Packard）１７５μｌと混合し、かつシンチレーションプレートをTopSeal P-foil（Packard）で密封した。シンチレーションプレートをシンチレーションカウンターでカウントした。
【００９３】
化合物の誘発性ＮＯ−シンターゼ−阻害能を測定するために、阻害剤の増大する濃度をインキュベーション混合物に含めた。ＩＣ５０値を非線形最小二乗近似により、所定の濃度でのパーセント阻害から計算した。
【００９４】
本発明による化合物について測定した阻害値は、以下の表Ａの通りであり、化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【００９５】
【表１】
2006518724.tif 000006
【国際調査報告】
2006518724.tif 000008
2006518724.tif 000009
2006518724.tif 000010
2006518724.tif 000011