(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の疾患、状態または障害の処置においてその組成物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、一般式Ｉを有するか、あるいはその薬学的に受容可能な塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１は、本発明の特許請求の範囲で定義されるとおりである）である。特定の実施形態において、これらの化合物はＳＹＫまたはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。2006524688.tif 000061
2006524688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006524688.tif 000033
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、もしくはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の５員環もしくは６員環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｔは、必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２つまでのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２で交替され；
Ａｒ１は、必要に応じて置換される環であり、該環は、以下：窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、５〜６員の単環式環または８〜１０員の二環式環から選択されるアリール基：窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式環：または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、８〜１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式環系、から選択され；ここで、Ａｒ１は、必要に応じて、１個以上の炭素原子において０〜５個の−Ｑ−Ｒ５の存在で置換されており、および１個以上の置換可能な窒素原子において、−Ｒ６で置換されており、そしてＲ６の各存在は、独立して、Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＺ−Ｒ７であり；
ＱおよびＺの各々の存在は、独立して、結合または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｑの２つまでの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、以下：
【化１Ａ】
2006524688.tif 000034
で交替されており；
Ｒ５およびＲ７の各存在は、独立して、以下：
【化１Ｂ】
2006524688.tif 000035
であり；そして
Ｒの各存在は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；そしてＲ’の各存在は、独立して、水素であるか、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有する複素環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいはここで、Ｒの２つの存在が一緒になって、ＲおよびＲ’が一緒になって、またはＲ’の２つの存在が一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の３〜８員の環を形成し、該環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；
ただし：
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はＣＮである場合、あるいは
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、Ｒ３はＮＨ２であり、Ｒ４はＣＮである場合、
その時、Ａｒ１は、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＨ２ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、またはＳＯ２ＮＲＲ’の１個もしくは２個の存在で置換されたフェニルまたはピリジルではなく、ここで、ＲおよびＲ’は、一緒になって、必要に応じて置換された飽和の６〜７員の環を形成し、該環は、窒素または酸素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＡｒ１が、以下：
（ａ）フェニル環、インダニル環、またはナフチル環；
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環；あるいは
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロアリール環または９〜１０員二環式ヘテロアリール環
から選択される、必要に応じて置換された環である、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＡｒ１が、以下：
（ａ）フェニル環；
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環；あるいは
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロアリール環
から選択される、必要に応じて置換された環である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＡｒ１が、ａ〜ｂｂ：
【化２】
2006524688.tif 000036
のいずれか１つから選択され、ここでｘは０〜５である、化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、必要に応じて置換されたフェニル、ピリミジニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＡｒ１は、フェニルであり、そしてＱ−Ｒ５の２つ（ｘ＝２）または３つ（ｘ＝３）の存在で置換されており、そしてＡｒ１は、以下：
【化３】
2006524688.tif 000037
であり、
ここで、ＱＲ５の各存在は、独立して、以下：
【化３Ａ】
2006524688.tif 000038
である、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＱは、独立して結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり、ここでＱの２つまでの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、以下：
【化３Ｂ】
2006524688.tif 000039
で交替されており；そしてＲ５の各存在は、独立して、以下：
【化３Ｃ】
2006524688.tif 000040
から選択され；そしてｘは、０、１、２、または３である、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１上のＱ−Ｒ５置換基が、以下：
【化３Ｄ】
2006524688.tif 000041
であるか、またはＱ−Ｒ５の２つの隣接する存在が、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ａｒ１上のＱ−Ｒ５置換基が、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、であるか、あるいは飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜６員環から選択される、必要に応じて置換された基であり、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、式ＩのＲ１基およびＲ２基は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、もしくはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５員環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ１基およびＲ２基は、各々独立して、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、もしくはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、縮合ピロール環、縮合ピラゾリル環、もしくは縮合イミダゾリル環を形成する、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ３およびＲ４は、各々独立してＺ−Ｒ７であり、ここでＺは、必要に応じて置換されたＣ０〜４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで交替されており、そしてここでＲ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜６員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ＣＮ，ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７であり、ここでＲおよびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、３〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の５員環もしくは６員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有し、そしてｎは、０、１、２、３、４、または５である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ３またはＲ４の１つは水素であり、そしてＲ３またはＲ４のもう１つは、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７であり、ここでＲ７は、水素、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、３〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ−Ａ−ｉ、式Ｉ−Ａ−ｉｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉｉ、式Ｉ−Ｄ−ｉ、または式Ｉ−Ｅ−ｉ：
【化４】
2006524688.tif 000042
【化５】
2006524688.tif 000043
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、ここでＡｒ１が、以下：
（ａ）フェニル環、インダニル環、またはナフチル環；
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環；あるいは
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロアリール環または９〜１０員二環式ヘテロアリール環
である、化合物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の化合物であって、ここでＡｒ１が、以下：
（ａ）フェニル環；
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の複素環；あるいは
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員単環式ヘテロアリール環
である、化合物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物であって、ここでＡｒ１が、ａ〜ｂｂ：
【化６】
2006524688.tif 000044
【化７】
2006524688.tif 000045
のいずれか１つであり、
ここでＱおよびＲ５は、一般的に上で、および本請求項中のサブセットで定義された通りであり、そしてｘは０〜５である、化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１が、フェニル、ピリミジニルまたはピリジルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物であって、ここでＡｒ１は、フェニルであり、そしてＱ−Ｒ５の２つ（ｘ＝２）または３つ（ｘ＝３）の存在で置換されており、そしてＡｒ１は、以下：
【化８】
2006524688.tif 000046
であり、
ここで、ＱＲ５の各存在は、独立して、以下：
【化８Ａ】
2006524688.tif 000047
である、化合物。
【請求項２３】
請求項１７に記載の化合物であって、ここでＡｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、そして該化合物は、式ＩＩ−Ａ−ｉ、式ＩＩ−Ａ−ｉｉ、式ＩＩ−Ｂ−ｉ、式ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、式ＩＩ−Ｃ−ｉ、式ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、式ＩＩ−Ｄ−ｉ、または式ＩＩ−Ｅ−ｉ：
【化９】
2006524688.tif 000048
【化１０】
2006524688.tif 000049
の１つを有し、
ここでｘは０〜５である、化合物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＱの各存在は、独立して結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり、ここでＱの２つまでの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで交替されており；そしてＲ５の各存在は、独立して、以下：
【化１０Ａ】
2006524688.tif 000050
から選択され；そしてｘは、０、１、２、または３である、化合物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｑ−Ｒ５の各存在は、独立して、以下：
【化１０Ｂ】
2006524688.tif 000051
であるか、またはＱ−Ｒ５の２つの隣接する存在が、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項２６】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｑ−Ｒ５の各存在は、独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、であるか、あるいは飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜６員環から選択される、必要に応じて置換された基であり、該環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項２７】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、もしくはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５員環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、もしくはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、縮合ピロール環、縮合ピラゾリル環、もしくは縮合イミダゾリル環を形成する、化合物。
【請求項２９】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＲ３は、Ｚ−Ｒ７であり、ここでＺは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ０〜４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで交替されており、そしてここでＲ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’である、化合物。
【請求項３０】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＲ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７であり、ここでＲ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、３〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ｎは０または１であり、そしてｍは０または１である、化合物。
【請求項３１】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＲ４は、Ｚ−Ｒ７であり、ここでＺは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ０〜４アルキリデン鎖であり、ここでＺの１つのメチレン単位は、必要に応じて、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで交替されており、そしてここでＲ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される、化合物。
【請求項３２】
請求項２３に記載の化合物であって、ここでＲ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７であり、ここでＲ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、３〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ｎは０または１であり、そしてｍは０または１である、化合物。
【請求項３３】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで該化合物は、式ＩＩ−Ａ−ｉ、式ＩＩ−Ｂ−ｉ、式ＩＩ−Ｃ−ｉ、または式ＩＩ−Ｆ−ｉの１つを有し、そして該化合物の可変物は：
ａ）ｘは、０、１または２であり、そしてＱ−Ｒ５は、以下：
【化１０Ｃ】
2006524688.tif 000052
であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する；
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の５員環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する；ならびに
ｃ）Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７であり、ここでＲ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、３〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ｎは０または１であり、そしてｍは０または１である、
のように定義されている、化合物。
【請求項３４】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで該化合物は、式ＩＩ−Ａ−ｉｉ、式ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、式ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、または式ＩＩ−Ｆ−ｉｉの１つを有し、そして該化合物の可変物の１つ以上は：
ａ）ｘは、０、１、２または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、以下：
【化１０Ｄ】
2006524688.tif 000053
であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する；
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の５員環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する；ならびに
ｃ）Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７であり、ここでＲ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換された５員もしくは６員のアリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換された、３〜８員の、飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、ｎは０または１であり、そしてｍは０または１である、
のように定義されている、化合物。
【請求項３５】
請求項２３に記載の化合物であって、ここで該化合物は、式ＩＩ−Ｆ−ｉを有し、そして該化合物の可変物の１つ以上は：
ａ）ｘは、０、１、２または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、以下：
【化１０Ｅ】
2006524688.tif 000054
であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、それらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和、もしくは完全に不飽和の５〜８員環を形成し、該環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する；
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、必要に応じて置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の５員環を形成し、該環は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を有する、
のように定義されている、化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
【化１１】
2006524688.tif 000055
【化１２】
2006524688.tif 000056
【化１３】
2006524688.tif 000057
【化１４】
2006524688.tif 000058
【化１５】
2006524688.tif 000059
【化１６】
2006524688.tif 000060
から選択される、化合物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、ＳＹＫプロテインキナーゼ活性、またはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の組成物であって、該組成物はさらに、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、または免疫不全疾患を処置するための薬剤を含有する、組成物。
【請求項４０】
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；
におけるＳＹＫキナーゼ活性、またはＺＡＰ−７０キナーゼ活性を阻害する方法であって、
該方法は、該患者に：
ａ）請求項３７に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を投与する工程、あるいは該生物学的サンプルと：
ａ）請求項３７に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４１】
免疫不全疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫学的に媒介される疾患、または呼吸器疾患を処置する方法、または該処置の厳格さを低減させる方法、またはこららの疾患の重篤度を低減させる方法であって、該方法は、該患者に：
ａ）請求項３７に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、該方法は、該患者に、抗炎症剤、抗増殖剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、または免疫不全疾患を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与する工程であって、ここで：
該さらなる治療剤は、処置される疾患に適切であり；そして
該さらなる治療剤は、前記組成物と一緒に単一投与形態として投与されるか、または複数投与形態の一部として該組成物と別々に投与される、
方法。
【請求項４３】
前記疾患が、免疫障害である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患が、喘息である、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条の下で、２００３年３月２５日に出願の仮出願第６０／４５７，２１８号「プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール」に対して優先権を主張し、その全体は本明細書により参考として援用される。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療にこの組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新規治療剤の探索は、近年、各種疾患に関係する酵素およびその他の生体物質の構造の理解が進んだことにより、大きく助けられてきた。広範な研究の主題になってきた重要な１つの酵素群はプロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内のさまざまな信号伝達過程の制御を担う構造的に関連する酵素の大きな群をなす。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照）。プロテインキナーゼはその構造及び触媒機能を保存するために、共通する先祖遺伝子から進化してきたものと考えられている。ほとんどのキナーゼが、２５０〜３００個のアミノ酸からなる類似の触媒ドメインを含む。キナーゼは、それがリン酸化する基質によってファミリーに分類することができる（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらのキナーゼ群のそれぞれに概括的に一致する配列パターンが確認されている（例えばＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５，９，５７６〜５９６；  Ｋｎｉｇｈｔｏｎほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７〜４１４；Ｈｉｌｅｓほか、Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，４１９〜４２９；  Ｋｕｎｚほか、Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５〜５９６；  Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓほか，ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９４，１３，２３５２〜２３６１を参照）。
【０００５】
一般に、プロテインキナーゼは、ホスホリル基をヌクレオシド三リン酸から、信号伝達路に関与するタンパク質レセプターに伝達する形で細胞内の信号伝達に関与している。これらのリン酸化過程は、分子によるオン・オフスイッチの働きをし、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節する。これらのリン酸化過程は、細胞外などのさまざまな刺激を受けて最終的な引き金を引かれる。そのような刺激の例として、例えば、環境および化学的なストレスによる刺激（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、バクテリアエンドトキシンおよびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））を挙げることができる。細胞外刺激は細胞の成長、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、ブドウ糖の代謝、タンパク質合成の制御、および細胞サイクルの調節に関係する１つ以上の応答に影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
多くの疾患が、上で述べたプロテインキナーゼが関与する過程が引き金になる異常な細胞応答が関係している。そうした疾患には、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経病および神経変性疾患、癌、心臓血管病、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモンが関係する疾患などを挙げることができるが、これらに限られるものではない。このような理由で、治療薬として有効なプロテインキナーゼインヒビターを発見するために多くの医化学的努力がなされてきた。
【０００７】
Ｓｙｋは、チロシンキナーゼの一種で、ＦｃεＲＩが関与する肥満細胞の脱顆粒化および好酸球の活性化において決定的な役割を演じる。そのため、Ｓｙｋキナーゼはさまざまなアレルギー疾患、特に喘息に関与している。ＳｙｋキナーゼはＮ末端ＳＨ２ドメインを通してＦｃεＲＩレセプターのリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流シグナル伝達にとって不可欠であることが明らかにされている［Ｔａｙｌｏｒほか、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９］。
【０００８】
喘息における血中および組織中好酸球増加の重要な機構として、好酸球アポトーシス阻害が提唱されている。喘息においては、喘息時にはＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦがアップレギュレーションされることから、好酸球アポトーシスが阻害されることが、血中および組織中の好酸球増加の原因であるという見解が発表されている。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血中および組織中好酸球増加のカギ機構として、好酸球アポトーシス阻害が提唱されている。サイトカインによる好酸球アポトーシスの防止にはＳｙｋキナーゼが必要であるという報告がある（アンチセンスの使用）［Ｙｏｕｓｅｆｉほか、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，１４０７］。
【０００９】
骨髄由来マクロファージのＦｃγＲ依存性応答および非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、胎児肝細胞によるＳｙｋ−／−胚から再構成された照射マウスキメラを使って決定されている。Ｓｙｋ欠乏マクロファージは、ＦｃγＲによって誘発される貪食作用を欠いていたが、補体に応答して正常な貪食作用を示した［Ｋｉｅｆｅｒほか、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，４２０９］。エアロゾル化したＳｙｋアンチセンスが、マクロファージからのＳｙｋの発現とメディエーターの放出を抑えることも報告されている［Ｓｔｅｎｔｏｎほか、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６４，３７９０］。
【００１０】
Ｔ細胞レセプターのシグナル伝達にはＺＡＰ−７０が不可欠である。このチロシンキナーゼの発現は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞に限定されている。Ｔ細胞が働くにはＺＡＰ−７０が重要であることがヒト患者、ヒト細胞系統およびマウスで明らかにされている。まれなタイプの重度複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）を患っているヒト患者は、ＺＡＰ−７０のホモ接合変異を持っている（Ｅｌｄｅｒ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９７，１９（６），５４６〜５５０に総説記事が掲載されている）。これらの患者は、重度の免疫不全、ＣＤ８＋Ｔ細胞の欠損を示し、Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）が関与する刺激に対して応答を示さないＣＤ４＋Ｔ細胞を持っている。ＴＤＲの活性化に引きつづいて、これらのＣＤ４＋細胞は、Ｃａ２＋の動員、下流基質のチロシンのリン酸化、増殖およびＩＬ−２産生に重度の欠損が見られる（Ｅｌｄｅｒ  Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３９，７４３〜７４８に総説記事が掲載されている）。ＺＡＰ−７０を欠くヒトジャーカット細胞も、Ｔ細胞レセプターのシグナル伝達にＺＡＰ−７０が決定的な役割を果たしていることに関して、重要な知見を提供する。検出できるだけのＺＡＰ−７０タンパク質を持たないジャーカットクローン（ｐ１１６）には、野生型ＺＡＰ−７０の再導入によって修正しうるＴ細胞レセプターのシグナル伝達に欠損があることが示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓほか、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８，１８（３），１３３８〜１３９９）。ＺＡＰ−７０が欠損したマウスを使った研究から、Ｔ細胞のシグナル伝達にはＺＡＰ−７０が必要であることが立証された。ＺＡＰ−７０が欠乏したマウスはＴ細胞の発達が著しく遅れ、かつ胸腺細胞におけるＴ細胞レセプターのシグナル伝達に問題がある（Ｎｅｇｉｓｈｉほか、Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，３７６，４３５〜４３８）。
【００１１】
ＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン内のＤＬＡＡＲＮパターンに同じ変異を発現するヒト患者およびマウスによる研究から、ＺＡＰ−７０が機能するにはキナーゼドメインが重要であることが明らかにされている。この変異によってキナーゼの活性が失われると、Ｔ細胞レセプターのシグナル伝達がうまく行かなくなる（Ｅｌｄｅｒほか、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１，６５６〜６６１）。触媒的に不活性なＺＡＰ−７０（Ｌｙｓ３６９Ａｒｇ）も、ＺＡＰ−７０が欠乏したジャーカット細胞クローンにおいて、Ｔ細胞レセプターのシグナル伝達の回復に欠陥が見られた（Ｗｉｌｌｉａｍｓほか、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８，１８（３），１３３８〜１３９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物を開発することには大きなニーズがある。特に、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の活性化が関係する大半の障害にとって不十分な治療法しかない場合に、これらに対するインヒビターとして有用な化合物を開発することが特に望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なそれらの組成物が、プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが発見された。特定の実施形態において、これらの化合物はＳＹＫまたはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は一般式Ｉ：
【００１４】
【化１７】
2006524688.tif 000003
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩である（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，およびＡｒ１は、以下で定義されるとおりである）。
【００１５】
これらの化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、さまざまな疾患、障害または状態、処置または防止するために有用であり、例として免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明が提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼが関与する細胞内の信号伝達経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価に対しても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
（１．発明の化合物の概要）
本発明は、一般式Ｉ：
【００１７】
【化１８】
2006524688.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、
Ｔは、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は任意に、かつ独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され、
Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；  窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分不飽和の３〜８員環か；  あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和または部分不飽和の二環式８〜１０員環系から選択される必要に応じて置換された環であって、Ａｒ１は、１つ以上の炭素原子において−Ｑ−Ｒ５の０〜５個の出現例で必要に応じて置換されており、かつ１つ以上の置換可能な窒素原子において−Ｒ６で置換されており、−Ｒ６の各出現例は、独立して、Ｒ’−ＣＯＲ’、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族基）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｚ−Ｒ７であり、
ＱおよびＺの各出現例は、独立して、結合であるか、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位が、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され、
Ｒ５およびＲ７各出現例は、それぞれ独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、そして、
Ｒの各出現例は、独立して、水素または選択的に置換されたＣ１−６脂肪族基であるか；Ｒ’の各出現例は、独立して、水素またはＣ１−８脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に選択的に置換された基であるか；あるいは２つのＲ、Ｒが一緒になって、またはＲとＲ’が一緒になって、または２つのＲ’が一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、
ただし、
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＣＮであるか、または
Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であり、Ｒ３がＮＨ２であり、Ｒ４がＣＮである場合、
Ａｒ１は、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＨ２ＮＲＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’１つもしくは２つの出現例で置換されたフェニルでもピリジルでもなく、ＲおよびＲ’は、一緒になって、窒素もしくは酸素から独立して選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する必要に応じて置換された飽和の６員環もしくは７員環を形成する。
【００１８】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物には上に一般的に記載した化合物を包含し、本明細書で開示する属、亜属、および種によってさらに例示される。特に示されない限り、本明細書中で使用されているように、以下の定義が適用される。本明細書の目的のため、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に記載されているＣＡＳ版の元素周期表に従う。さらに、有機化学の一般原則は、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載されており、これらを参照することによりその全内容をここに組み込む。
【００１９】
本明細書中に記載されるように、本明細書の化合物は、上で包括的に述べたように、あるいは本発明の個々の属、亜属および種によって例示するように、任意に１つ以上の置換基で置換することができる。「必要に応じて置換された」という語句は、「置換された、または置換されない」という語句と入れ替えて使用できるものと理解される。一般に、「置換された」という表現は、この表現の前に「任意に」という表現が有る無しに関わらず、ある構造中の水素基が、特定の基で置換されることを意味する。特に断らない限り、必要に応じて置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を持つことができ、いかなる構造であってもその構造に複数個の位置があり、指定された基から選択される複数個の置換基で置換することができる場合、すべての位置の置換基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を形成する組み合わせである。本明細書中で使用される場合、「安定な」という用語は、その化合物を製造、検出、そして好ましくはそれらの回収、精製、そして本明細書に開示する目的の１つ以上に使用する条件に置かれても実質的に変化しない化合物を意味する。特定の実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性を示す条件不在で、４０℃の温度に少なくとも一週間置いた場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち非分枝）か、または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖であるか、または完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含み、かつ分子の残りの部分とただ一点で結合するが、芳香族系でない、単環式または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環化合物」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味する。特に断らない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の実施形態においては、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態においては、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ある実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）という表現は、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和単位を含み、かつ分子の残りの部分とただ一点で結合するが、芳香族系でない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、前記二環系における個々の環は、いずれも３〜７員環である。好適な脂肪族基として、直鎖または分枝の、置換、あるいは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニルおよびそれらの混成基、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、一個または二個の炭素原子が、独立して、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素で置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分枝または非分枝の、環式または非環式が可能であり、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「ヘテロ環式」基が含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「ヘテロ環式」という用語は、１つ以上の環原子が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族単環系、二環系、または三環系を意味する。ある実施形態において、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、または「ヘテロ環式」基は、３員または１４員であり、かつ、少なくとも１つ以上の環原子が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、環系の各環は３〜７員環である。
【００２３】
「ヘテロ原子」という用語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の酸化された形；塩基窒素の四級化された形；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに存在するような）Ｎ、（ピロリジニルに存在するような）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニルに存在するような）ＮＲ＋）を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「不飽和」という用語は、部分構造が１つ以上の不飽和単位を有していることを意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基において、酸素原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（「アルコキシ」）または硫黄原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（「チオアルキル」）を意味する。
【００２６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２７】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分構造の一部として使用される「アリール」という用語は、全部合わせて５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系および三環系であって、かつそれらの系の少なくとも１つの環が芳香環であり、かつ各環がそれぞれ３〜７個の環原子を含む環系であることを意味する。「アリール」という用語は、「芳香環」という用語と入れ換えて使用することができる。「アリール」という用語は、後で定義するように、ヘテロアリール環系をも意味する。
【００２８】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分構造の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、全部合わせて５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系および三環系であって、かつそれらの系の少なくとも１つの環が芳香環であり、それらの系の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ各環がそれぞれ３〜７個の環原子を含む環系であることを意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と入れ替えて使用することができる。
【００２９】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含むことができる。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン；−Ｒ゜；−ＯＲ゜；−ＳＲ゜；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；任意にＲ゜で置換されたフェニル（Ｐｈ）；任意にＲ゜で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；任意にＲ゜で置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意にＲ゜で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ℃（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ℃（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ℃Ｏ２Ｒ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜（ＣＯ）Ｒ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜（ＣＯ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＮＲ℃Ｏ２Ｒ℃（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ℃（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ℃Ｏ２Ｒ℃（Ｏ）Ｒ℃（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜ＳＯ２Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＳＯ２Ｒ℃（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ゜）２；または−（ＣＨ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ゜（式中、Ｒ゜の各出現例は、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、非置換ヘテロアリール５〜６員環または非置換ヘテロ環式５〜６員環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上記の定義に関わらず、同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する２つのＲ゜は、各Ｒ゜基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール３〜８員環を形成する）から選択される。Ｒ゜の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（式中、Ｒ゜で表される前記Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３０】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、または非芳香族ヘテロ環式環は、１つ以上の置換基を有する。脂肪族またはヘテロ脂肪族基の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上に枚挙した置換基から選択されるほか、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、各Ｒ＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から選択される）をも含む。Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（式中、Ｒ＊の前記Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３１】
非芳香族ヘテロ環系窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（式中、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜４個有する、非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロ環式５〜６員環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、同じ置換基または異なる置換基上の、独立して存在する２つのＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール３〜８員環を形成する）から選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（式中、Ｒ＋の前記Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３２】
「アルキリデン鎖」という用語は、炭素直鎖または分枝鎖であって、全飽和であってもよいし、１つ以上の不飽和単位を有することもでき、分子の残り部分と２点で結合する炭素直鎖または分枝鎖を意味する。
【００３３】
上記のように、いくつかの実施形態において、独立する２つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）は、各構造変数と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール３〜８員環を形成し、かつその環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する。独立して存在する２つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）が、各構造変数と一緒になって形成される代表的な環の例として：ａ）同じ原子に結合し、かつ独立して存在する２つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）が、窒素原子と一緒になって環、例えばＮ（Ｒ゜）２（ここでは、存在する２つのＲ゜が窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基）を形成する；およびｂ）異なる原子に結合し、かつ独立して存在する２つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）が、異なる２つの原子と一緒になって環を形成し、例えばここで、フェニル基が、２つのＯＲ゜の出現例：
【００３４】
【化１９】
2006524688.tif 000005
で置換され、これら２つのＲ゜の出現例が、これらが結合する酸素原子と一緒になって含酸素縮合６員環：
【００３５】
【化２０】
2006524688.tif 000006
を形成する例を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。独立して存在する２つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）は、それら各構造変数が結合する原子と一緒になって別のさまざまな環が形成しうることが理解できよう。上で枚挙した例は本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００３６】
本明細書中に示される構造は、特に断らない限り、その構造のすべての異性体形（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座異性体形）；例えば、各不斉中心に対してＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味している。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体はもちろん、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座異性体の混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形は本発明の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載する構造は、特に断らない限り、１つ以上の同位体原子が富化されて存在する点のみが異なる化合物も包含することを意味している。例えば、水素が重水素またはトリチウムで置換され、あるいは炭素が１３Ｃまたは１４Ｃに富む炭素で置換された点を除けば、本明細書に記載の構造を有する化合物は、この発明の範囲内に包含される。このような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析手段として、あるいは分析プローブとして有用である。
【００３７】
（３．例示的化合物の説明）
一般式Ｉで表される化合物について上で一般的に記載されるように、Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分的不飽和の単環式３〜８員環か；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和または部分的不飽和の二環式８〜１０員環から選択される、必要に応じて置換された環であり、かつＡｒ１は、１つ以上の炭素原子上を、０〜５個存在する−Ｚ−Ｒ５で、そして１つ以上の置換可能な窒素原子上を、−Ｒ６で必要に応じて置換される。
【００３８】
式Ｉの好ましいＡｒ１は、
（ａ）フェニル、インダニル、またはナフチル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、ヘテロ環式５〜６員環か、
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、単環式５〜６員ヘテロアリール環または二環式９〜１０員ヘテロアリール環
から選択される必要に応じて置換された環である。
【００３９】
式Ｉのより好ましいＡｒ１は、
（ａ）フェニル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、ヘテロ環式５〜６員環か、
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、単環式５〜６員ヘテロアリール環である。
【００４０】
さらに他の実施形態において、式ＩのＡｒ１基は、以下のａ〜ｂｂ（式中、ｘは０〜５である）
【００４１】
【化２１】
2006524688.tif 000007
【００４２】
【化２２】
2006524688.tif 000008
のいずれか１つから選択される、必要に応じて置換された環である。
【００４３】
最も好ましいＡｒ１環は、フェニル、ピリミジル、またはピリジルである。
【００４４】
一般式Ｉの化合物について上で一般的に記載されるように、Ａｒ１は、独立して存在する５つまでのＱ−Ｒ５で必要に応じて置換される（式中、Ｑは、それぞれ独立して、結合であるか、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’である）。好ましい実施形態において、ｘは０、１、２、または３である。別の好ましい実施形態において、ｘは１、２、または３である。
【００４５】
さらに他の実施形態において、Ｑは、独立して、結合であるか、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、そしてｘは０、１、２、または３である。好ましい実施形態において、ｘは１、２、または３である。
【００４６】
Ａｒ１上の好ましいＱ−Ｒ５置換基は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは隣接して存在する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成する。
【００４７】
Ａｒ１上のより好ましいＱ−Ｒ５置換基は、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される必要に応じて置換された基である。別の好ましいＡｒ１置換基は、隣接する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された、飽和、部分的不飽和、または全不飽和縮合５員環または６員環を含む置換基である。さらに好ましい実施形態において、隣接する２つのＱ−Ｒ５によって形成されるこれら縮合した置換基としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェン、ピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルなどを挙げることができる。
【００４８】
さらに他の実施形態において、Ａｒ１は、フェニルであり、存在する２つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝２）、Ａｒ１は、以下：
【００４９】
【化２３】
2006524688.tif 000009
（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施形態において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、必要に応じて置換された基である。さらに別の好ましい実施形態において、存在する２つのＱＲ５は、メチルである。さらに別の好ましい実施形態において、少なくとも１つ存在するＱＲ５は、ＣＦ３である。
【００５０】
さらに他の実施形態において、Ａｒ１は、フェニルであり、存在する三つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝３）、Ａｒ１は、以下：
【００５１】
【化２４】
2006524688.tif 000010
（式中、各ＱＲ５は、独立して、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施形態において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、必要に応じて置換された基である。さらに別の好ましい実施形態において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、必要に応じて置換された基である。
【００５２】
上記および本明細書中で記載されるＱ−Ｒ５置換基のいずれかがまた、必要に応じて、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはオキソから独立して選択される１つ以上の基でさらに置換されることが理解される。より好ましい実施形態において、上記の各々のＱ−Ｒ５基はまた、必要に応じて、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基でさらに置換される。
【００５３】
一般式Ｉで表される化合物について上で一般的に記載されるように、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成する。一般式Ｉの好ましいＲ１およびＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する。より好ましいＲ１およびＲ２は、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、必要に応じて置換された縮合ピロリル、ピラゾリル、またはイミダゾリル環を形成する。さらに他の好ましい基として、水素、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【００５４】
一般式Ｉで表される化合物に対して上で一般的に記載されるように、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｚ−Ｒ７であり、Ｚは、必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であって、そのアルキリデン鎖の最大３個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され、存在するＲ７は、それぞれ独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。
【００５５】
好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｚ−Ｒ７であり、Ｚが、必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの１つのメチレン単位が、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、そしてＲ７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。
【００５６】
他の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７（式中、ＲおよびＲ７は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成する）である。
【００５７】
さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４の一方が水素、そしてＲ３またはＲ４の他方が（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、水素、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成する）である。ある実施形態において、すぐ上に記載した化合物に対して、Ｒ３は水素である。別の実施形態において、すぐ上に記載した化合物に対して、Ｒ４は水素である。
【００５８】
さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立して、水素、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ３は水素、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１であり、ｍは０または１である）。他の好ましい実施形態において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７であって、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成する（式中、ｎは０または１であり、ｍは０または１である）。
【００５９】
さらに、本発明は、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つがメチルである化合物も提供し、化合物は、式Ｉ−Ａ−ｉまたはＩ−Ａ−ｉｉ：
【００６０】
【化２５】
2006524688.tif 000011
の１つを有する。
【００６１】
他の好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７であり、化合物は、式Ｉ−Ｂ−ｉまたはＩ−Ｂ−ｉｉ：
【００６２】
【化２６】
2006524688.tif 000012
の１つを有する。
【００６３】
他の好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは（ＣＨ２）ｎＯＲ７であり、化合物は、式Ｉ−Ｃ−ｉまたはＩ−Ｃ−ｉｉ：
【００６４】
【化２７】
2006524688.tif 000013
の１つを有する。
【００６５】
さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、化合物は、式Ｉ−Ｄ−ｉを有するか、またはＲ３およびＲ４はともに水素であり、化合物は式Ｉ−Ｅ−ｉを有する：
【００６６】
【化２８】
2006524688.tif 000014
。
【００６７】
さらに他の好ましい実施形態において、Ｒ３またはＲ４の一方は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、化合物は式Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉ：
【００６８】
【化２９】
2006524688.tif 000015
の１つを有する。
【００６９】
一般に、式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について、Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；  窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分不飽和単環式３〜８員環か；  または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和または部分不飽和二環式８〜１０員環系から選択される必要に応じて置換された環であって、Ａｒ１は、１つ以上の炭素の位置が０〜５個の−Ｚ−Ｒ５で必要に応じて置換され、そして置換可能な１つ以上の窒素原子の位置が−Ｒ６で必要に応じて置換される。
【００７０】
式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について好ましいＡｒ１基は、
（ａ）フェニル環、インダニル環、またはナフチル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、あるいは
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環または二環式ヘテロアリール９〜１０員環
から選択される、必要に応じて置換された環である。
【００７１】
式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉの化合物についてより好ましいＡｒ１は、
（ａ）フェニル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、あるいは
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環
から選択される、必要に応じて置換された環である。
【００７２】
さらに他の実施形態において、式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について好ましいＡｒ１基は、以下の式ａ〜ｂｂ（式中、ＱおよびＲ５は、上で包括的に定義され、かつこのサブセットにおいて定義されたとおりであり、ｘは０〜５である）のいずれか１つから選択される、必要に応じて置換された環である：
【００７３】
【化３０】
2006524688.tif 000016
【００７４】
【化３１】
2006524688.tif 000017
。
【００７５】
式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について好ましいＡｒ１環は、フェニル、ピリミジル、またはピリジルである。
【００７６】
好ましい実施形態において、式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について、Ａｒ１は、必要に応じて置換されたフェニルであり、化合物は、式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉまたはＩ−Ｆ−ｉｉ（式中、ｘは０〜５である）の１つを有する：
【００７７】
【化３２】
2006524688.tif 000018
【００７８】
【化３３】
2006524688.tif 000019
。
【００７９】
上で一般的に記載されるように、Ａｒ１は、独立して存在する５個までのＱ−Ｒ５で必要に応じて置換される（式中、存在するＱは、それぞれ独立して、結合であるか、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され、Ｒ５の各出現例は、独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される）。好ましい実施形態において、ｘは０、１、２、または３である。他の好ましい実施形態において、ｘは１、２、または３である。
【００８０】
好ましい実施形態において、式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉまたはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について、Ｑは、独立して、結合であるか、あるいは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで必要に応じて置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立して、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、そしてｘは０、１、２、または３である。好ましい実施形態において、ｘは１、２、または３である。
【００８１】
式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉまたはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について、Ａｒ１上の好ましいＱ−Ｒ５置換基は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは隣接する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成する。
【００８２】
式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉまたはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について、Ａｒ１上のより好ましいＱ−Ｒ５置換基は、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される必要に応じて置換された基である。別の好ましいＡｒ１置換基は、隣接して存在する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された、飽和、部分的不飽和、または全不飽和縮合５員環または６員環を含む置換基である。さらに好ましい実施形態において、隣接する２つのＱ−Ｒ５によって形成されるこれら縮合した置換基としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェン、ピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルなどを挙げることができる。
【００８３】
さらに他の実施形態において、Ａｒ１は、フェニルであり、かつ、２つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝２）、Ａｒ１は、以下：
【００８４】
【化３４】
2006524688.tif 000020
（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施形態において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、必要に応じて置換された基である。さらに別の好ましい実施形態において、存在する両ＱＲ５は、メチルである。さらに別の好ましい実施形態において、少なくとも１つ存在するＱＲ５は、ＣＦ３である。
【００８５】
さらに他の実施形態において、Ａｒ１は、フェニルであり、存在する三つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝３）、Ａｒ１は、以下：
【００８６】
【化３５】
2006524688.tif 000021
（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施形態において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、必要に応じて置換された基である。さらに別の好ましい実施形態において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立して、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、必要に応じて置換されたベンジルオキシ、必要に応じて置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、必要に応じて置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、必要に応じて置換された基である。
【００８７】
上記の各ＱＲ５は、さらに、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはオキソから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換される。もっと好ましい実施形態において、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換される。
【００８８】
式Ｉ−Ａ−ｉおよびＩＩ−Ａ−ｉの化合物についての好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施形態において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００８９】
式Ｉ−Ａ−ｉｉおよびＩＩ−Ａ−ｉｉの化合物についての好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００９０】
式Ｉ−Ｂ−ｉおよびＩＩ−Ｂ−ｉの化合物についての好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施形態において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００９１】
式Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩＩ−Ｂ−ｉｉの化合物についての好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００９２】
式Ｉ−Ｃ−ｉおよびＩＩ−Ｃ−ｉの化合物についての好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施形態において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００９３】
式Ｉ−Ｃ−ｉｉおよびＩＩ−Ｃ−ｉｉの化合物についての好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００９４】
式Ｉ−Ｆ−ｉおよびＩＩ−Ｆ−ｉの化合物についての好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施形態において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００９５】
式Ｉ−Ｆ−ｉｉおよびＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物についての好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは必要に応じて置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの１つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施形態において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００９６】
さらに他の好ましい実施形態において、直前に記載した各実施形態についてｎは０である。さらに他の好ましい実施形態において、直前に記載した各実施形態についてｎは１である。
【００９７】
式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉ、Ｉ−Ｆ−ｉｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、ＩＩ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ｆ−ｉまたはＩＩ−Ｆ−ｉｉの化合物について、好ましいＲ１およびＲ２基は、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する。より好ましいＲ１およびＲ２は、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、必要に応じて置換された縮合ピロリル、ピラゾリル、またはイミダゾリル環を形成する。さらに他の好ましい基として、水素、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【００９８】
さらに他の好ましい実施形態において、化合物は、式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉまたはＩＩ−Ｆ−ｉの１つを有し、前記化合物の構造変数は、以下のように定義される：
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である。
【００９９】
さらに他の好ましい実施形態において、化合物は、式ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉまたはＩＩ−Ｆ−ｉｉの１つを有し、前記化合物の構造変数の１つ以上は、以下のように定義される：
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ２アルキル、必要に応じて置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である。
【０１００】
さらに他の好ましい実施形態において、化合物は、式ＩＩ−Ｅ−ｉを有し、前記化合物の構造変数の１つ以上は、以下のように定義される：
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、そして
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、必要に応じて置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する。
【０１０１】
式Ｉの例示的化合物（およびそれらの属および亜属）は以下の表１に示される：
（表１．式Ｉの化合物の例）
【０１０２】
【化３６】
2006524688.tif 000022
【０１０３】
【化３７】
2006524688.tif 000023
【０１０４】
【化３８】
2006524688.tif 000024
【０１０５】
【化３９】
2006524688.tif 000025
【０１０６】
【化４０】
2006524688.tif 000026
【０１０７】
【化４１】
2006524688.tif 000027
【０１０８】
【化４２】
2006524688.tif 000028
（４．一般的な合成法）
以下の一般的な合成スキーム、およびそれに続く調製実施例によって示すように、本発明の化合物は、一般に、類似の化合物について当業者に公知の方法によって調製され得る。
【０１０９】
以下のスキームＩは、本発明の特定の化合物の合成に使用され得る一般的な合成経路を示す。
【０１１０】
スキームＩ：
【０１１１】
【化４３】
2006524688.tif 000029
上で示されるように、３−アセチルチアゾール（４）の調製後、（４）のＴＨＦ溶液をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールで処理し、得られた混合物を室温で一晩攪拌する。その反応混合物を、真空中で濃縮し、その濃縮物をジエチルエーテルで粉末にして５を得る。
【０１１２】
中間体６を合成するため、Ａｒ１ＮＨ２およびシアナミドを塩酸（４Ｎジオキサン溶液）中で１２０゜に一晩加熱する。室温まで冷却した後、水系で処理し、目的とするグアニジン化合物６を得る。当業者であれば、広範囲のアリールグアンジンが合成可能であり、それらのグアニジンは、さまざまなＡｒ１環を持った式Ｉの化合物の合成に使用できることを理解できよう。
【０１１３】
工程（ｂ）において、密閉した管中で、グアニジン６をＤＭＦ中のエナミノン５と合わせる。得られた混合物を一晩加熱還流したのち濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のピリミジン化合物７を得る。これらの化合物の生成に使用される反応条件の詳細は、実施例に記載する。
【０１１４】
１つの例示的実施形態において、スキームＩＩに示されるように、フェニルグアニジン６ａが調製され、一般式７ａの化合物を生成するために使用される。
【０１１５】
スキームＩＩ：
【０１１６】
【化４４】
2006524688.tif 000030
以下のスキームＩＩＩ、ＩＶおよびＶは、本発明の特定の例示的化合物の合成を示す。
【０１１７】
スキームＩＩＩ：
【０１１８】
【化４５】
2006524688.tif 000031
【０１１９】
【化４６】
2006524688.tif 000032
特定の例示的実施形態が示され、上に記載され、そして本明細書中で記載されているが、上で一般的に記載される方法に従って、当業者に一般的に利用可能な方法により適当な出発物質を使用して、本発明のさらなる化合物を調製し得ることが理解される。
【０１２０】
（５．用途、処方物および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で議論したように、本発明はプロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、疾患、障害および状態の処置に有用であり、そのような例として、免疫不全障害、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害などを挙げることができるが、これらに限られるものではない。したがって、本発明の別の局面において、製薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載する化合物のいずれかを含み、任意に、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施形態において、これらの組成物は、任意に、さらに一種類以上の治療薬を追加的に含む。
【０１２１】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離の形で存在するか、あるいは、適当であれば、薬学的に受容可能なそれらの誘導体として存在することが可能であることも了解されよう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体として、薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または必要とする患者に投与するときに、本明細書において別の記載がなされている化合物を、直接または間接的に提供することができるその他の付加体または誘導体、またはそれらの代謝産物または残さが含まれるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」という表現は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示すことなく、ヒトおよびそれより下等な動物と接触する状態での使用に適し、かつ合理的な便益／リスク比をも満たす塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」は、それを受容するものに投与したとき、本発明の化合物、または阻害活性なその代謝産物または残さを、直接または間接的に提供しうる本発明の化合物の無毒な塩またはエステルの塩を意味する。ここで使用した「阻害活性なその代謝産物または残さ」という表現は、その代謝産物または残さも、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０キナーゼインヒビターであることを意味する。
【０１２３】
薬学的に受容可能な塩は、当業者に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｓｅｓ，１９７７，６６，１〜１９に、薬学的に受容可能な塩について詳しく紹介しており、これを参照することによりここに組み込む。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適当な無機および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に受容可能な無毒な酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸とで形成されるアミノ酸の塩、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸で形成されるアミノ酸の塩、または、既存の技術で使用される別の方法、例えばイオン交換法によって形成されるアミノ酸の塩を挙げることができる。薬学的に受容可能な塩として、他に、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリアン酸塩などがある。該当する塩基との塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンミニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩などを挙げることができる。さらに本発明は、本明細書に開示する化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。このような四級化によって水溶性もしくは油溶性生成物、または分散生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを挙げることができる。さらに、場合に応じて、薬学的に受容可能な塩として、ハロゲン化水素酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸低級アルキル塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒なアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを挙げることができる。
【０１２４】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを添加されて含有し、それには、本発明に使用されるように、あらゆる溶剤、希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、潤滑剤など、個々の所望剤形に適するものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の調製に使用される各種担体およびそれを調製するための既知の技術を開示している。通常の担体媒体が、望ましくない生物学的効果を引き起こし、他の場合は、薬学的に受容可能な組成物の別の成分との有害な相互作用などによって、本発明の化合物と不適合となる場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあるものと想定される。薬学的に受容可能な担体として使用可能な物質の例としては、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセライド混合物、水、塩または電解質、例えばプロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖類、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐薬用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；生理食塩水、；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびに毒性を示さないその他の適合潤滑剤、例えば硫酸ラウリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、さらに、処方物専門家の判断によって、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、香料、保存剤および酸化防止剤も配合することができる。
【０１２５】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに別の局面において、化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害を処置、または軽減する方法が提供される。本発明の特定の実施形態において、化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害を処置、または軽減するために有効な量を意味する。本発明の方法によれば、化合物および組成物は、免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害を処置、または軽減するために有効な量および投与法を使って、投与することができる。正確な必要量は、患者によって変わるし、（動物の）種類、年齢、患者の全般的な状態、感染の重度、具体的な薬剤、投与方法などによっても変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与のし易さと用量の一様性を確保するため用量単位の剤形に処方物される。本明細書中で使用される場合、「用量単位の剤形」という表現は、処置を受ける患者に適した薬物の物理的に独立した単位を意味する。とは言っても、本発明の化合物および組成物の一日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内において、担当する医師が判断するものであることは了解されよう。個々の患者または生物に対して具体的な有効用量は、処置すべき障害および障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康度、性別および食事；投与回数、投与経路、および使用する具体的な化合物の排出速度；処置期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、あるいは同時に使用する薬物、および医学的によく知られているその他の要因などを含むさまざまな要因によって左右される。本明細書中で使用される場合、「患者」という表現は、動物を意味し、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を意味する。
【０１２６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に対して、経口、経直腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、外用（散剤、軟膏、または滴剤）、頬、口腔または鼻腔スプレーなどの方法により、治療すべき感染の重度に応じて投与することができる。ある実施形態において、所望の治療効果を得るため、本発明の化合物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇまたは約２５ｍｇの用量を、一日に一回以上、経口で、または非腸管内に投与することができる。
【０１２７】
経口投与のための液体剤形として、薬学的に受容可能な乳剤、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。液体剤形は、活性化合物以外に従来技術で広く使用されている不活性希釈剤、例えば水などの溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および大豆油、）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含むことができる。経口組成物には、不活性希釈剤以外にも、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味剤、および香料を含むことができる。
【０１２８】
注射可能な調節物、例えば、無菌の水性または油性懸濁注射液は、公知技術により、適当な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を使用して調製することができる。無菌注射製剤は、腸管外的に許容される無毒希釈剤または溶剤による無菌注射溶液、懸濁液、または乳液、例えば、１，３−ブタジンジオールに溶かした溶液として調製することができる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶剤として、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．食塩水および等張食塩水を挙げることができる。合成グリセリドまたはジグリセリドを含め、刺激の少ない固定油が、この目的に使用可能である。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸も注射剤の調製に使用される。
【０１２９】
注射可能な処方物は、例えばバクテリアの通過を阻止するフィルターで濾過するか、使用前に滅菌水か別の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体の形で滅菌剤を添加することで無菌化することができる。
【０１３０】
本発明の化合物の効果を持続させるため、しばしば、皮下または筋肉内に注射した化合物の吸収を遅らせることが望まれる。それは水溶性の低い結晶性物質または非晶質物質を懸濁液として使用することで実現可能である。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶の大きさと結晶の形態に依存する可能性がある。別の方法として、腸管外に投与される化合物の吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることで遅らせることができる。デポタイプの注射剤は、化合物を生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコライドに収容したミクロカプセルを形成することで調製される。化合物とポリマーの比および使用する個々のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。上記以外の生分解性ポリマーとしてはポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を挙げることができる。デポタイプの注射剤は化合物を、体組織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに収容することにより調製することもできる。
【０１３１】
直腸または膣に投与するための組成物は、好ましくは坐薬とされ、本化合物と適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または環境温度では固体であるが、体温、すなわち直腸または膣内の空洞内では融けて液体に変化し、活性化合物を放出する坐薬用ワックスとを混合し、調製することができる。
【０１３２】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒剤を挙げることができる。このような剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの薬学的に受容可能な不活性な賦形剤か担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸塩、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンミニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン、ベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウム、およびそれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１３３】
類似の型の固体組成物は、例えば乳糖、別名ミルクシュガーや高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟充填および硬充填ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は被覆および被殻、例えば製薬技術として広く知られている腸内被覆などを施した形で調製することが可能である。それらには任意に不透明化剤を添加することができ、かつ腸管のある部分にのみ、または優先的に活性成分を、任意に徐放する組成物とすることもできる。使用可能な組成物を植え込む例にはポリマー物質やワックスがある。類似タイプの固体組成物は、例えば乳糖、別名ミルクシュガーや高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟充填および硬充填ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用することができる。
【０１３４】
活性化合物は、一種類以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は被覆および被殻、例えば製薬技術として広く知られている腸内被覆、放出速度調節被覆などを施した形で調製することが可能である。このような固体剤形においては、活性化合物に、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖またはデンプンを混ぜ合わせることができる。このような剤形には、普通行われるように、不活性希釈剤以外の物質、例えば打錠潤滑剤、や打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを添加することもできる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形に緩衝剤を含めることができる。それらには任意に不透明化剤を添加することができ、かつ腸管のある部分にのみ、または優先的に活性成分を、任意に徐放する組成物とすることもできる。使用可能な組成物を植え込む例にはポリマー物質やワックスがある。
【０１３５】
本発明の化合物を外用または経皮投与するための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬または膏薬を挙げることができる。活性成分に、薬学的に受容可能な担体を無菌条件下に混合し、そして、必要な保存剤または緩衝剤があれば、それらも必要に応じて混合する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと想定される。また、本発明は、制御の下に化合物を身体に運ぶ利点を有する膏薬の使用も想定している。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解し、または調合して作ることができる。皮膚を通過する流量を高めるには、吸収促進剤を使用することもできる。流速は、流速を制御する膜を設けるか、化合物を高分子のマトリクスかゲルに分散させることで制御することができる。
【０１３６】
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物はプロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の１つ以上のインヒビターである。それゆえ、個々の理論に結びつけることはともかくとして、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の１つ以上の活性化が、疾患、状態、または障害に関与するそうした疾患、状態、または障害を処置し、または軽減するために、これらの化合物および組成物は特に有用である。ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の１つ以上の活性化が、特定の疾患、状態、または障害に関与している場合、その疾患、状態、または障害は、「ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０媒介性疾患」または疾患の症状と呼ばれることもある。したがって、別の局面において、本発明は、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の１つ以上の活性化が、疾患、状態、または障害に関与するそうした疾患、状態、または障害を処置し、または軽減する方法を提供する。
【０１３７】
ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０のインヒビターとしての、本発明の化合物の活性は、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、または細胞系統で検定できるかもしれない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの検定法には、活性化したＳＹＫまたはＺＡＰ−７０のリン酸化活性とＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を定量する検定法がある。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定法は、インヒビターがＳＹＫまたはＺＡＰ−７０に結合する能力を定量する。インヒビターの結合は結合前にインヒビターを放射性同位体で標識しそれからインヒビター／ＳＹＫ複合体またはインヒビター／ＺＡＰ−７０複合体を分離し、結合した放射性同位体量を定量することで測定できよう。あるいは、既知放射性リガンドと結合したＳＹＫまたはＺＡＰ−７０を新しいインヒビターとインキュベートする競争実験によって決定できるかもしれない。
【０１３８】
本明細書中で使用される場合、「測定可能な程度に阻害する」という表現は、前記組成物を含む試料およびＳＹＫまたはＺＡＰ−７０キナーゼと、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０を含み、前記組成物が存在しない同等試料との間に、測定可能な変化が存在することを意味する。
【０１３９】
本明細書中で使用される場合、「ＳＹＫ媒介性疾患」または「ＳＹＫ媒介性状態」という表現は、ＳＹＫプロテインキナーゼが役割を演じていることがわかっている疾患または有害な状態を意味する。このような状態として、アレルギー障害、特に喘息を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０１４０】
本明細書中で使用される場合、「ＺＡＰ−７０媒介性状態」という表現は、ＺＡＰ−７０が役割を演じていることがわかっている疾患または有害な状態を意味する。このような状態として、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患および高増殖疾患、および移植臓器または組織に対する拒絶反応および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む、免疫が関係する疾患を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０１４１】
例えば、ＺＡＰ−７０媒介性状態として、気道の疾患が含まれ、それには、喘息を含む可逆的な気道の閉塞、例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃性喘息、特に慢性または難知性喘息（例えば遅発性喘息気道反応過多）、および気管支炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、ＺＡＰ−７０の疾患には鼻粘膜の炎症が特徴の病的状態、例えば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば、乾酪鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬誘発性鼻炎；膜性鼻炎、例えば膜性鼻炎、線維性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎、季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺とその関連病、肺線維症および特発性間質性肺炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
ＺＡＰ−７０媒介性状態として、骨および関節の疾患も含まれ、それには、リウマトイド関節炎（に伴って形成されるパンヌス）、血清反応陰性脊椎関節症（関節の強直、脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身硬化症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
ＺＡＰ−７０媒介性状態として、皮膚の疾患および障害も含まれ、それには、乾癬、全身硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、脈管皮膚、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限域性結膜炎および春季カタルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
ＺＡＰ−７０媒介性状態として、胃腸管の疾患および障害も含まれ、それには、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球胃腸炎、肥満細胞炎、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食事が関係すし、腸から遠く離れた場所に現れるアレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
ＺＡＰ−７０媒介性状態として、その他の組織および全身性の疾患および障害も含まれ、それには、多発性硬化症、関節硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性ループス、全身性ループス、紅斑性、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、ＩｇＥ過多症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成に続く再発狭窄症、腫瘍（例えば、白血病、リンパ腫）関節硬化症、および全身性紅斑性ループスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
ＺＡＰ−７０媒介性状態として、同種移植片拒絶も含まれ、それには、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植のあとにつづいて現れる急性および慢性同種移植片拒絶；および慢性移植片対宿主病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用治療に使用することが可能である、すなわち、一種類以上の別の所望治療薬または治療手順の前に、またはその後に並行して、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物を投与することが可能である。併用方式で使用する治療法（治療薬または治療手順）の具体的な組み合わせに当たっては、所望治療薬および／または手順の適合性と、達成すべき所望治療効果とが考慮されることも了解されよう。さらに、使用される治療法は、同じ障害に対して、所望の効果をあげる場合（例えば、同じ障害を処置するために使用する別の薬物と並行して発明の化合物を投与する場合）もあれば、別の効果をあげる場合（例えば、副作用を抑える場合）もあることも了解されよう。ここで使用されているように、特定の疾患または状態を処置、または防止するために普通に追加投与される治療薬は、「処置される疾患または条件に適している」ものと理解されている。
【０１４８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、唯一の活性薬物として、その治療薬を含む組成物の形で、通常投与される量を超えることはない。好ましくは、本明細書に開示する組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性薬物として、その治療薬に通常存在する量の約５０〜１００％の範囲である。
【０１４９】
本発明の化合物または薬学的に受容可能な組成物は、埋め込み可能な医療用具、例えば補綴、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを被覆する組成物中に配合することもできる。したがって、別の局面において、本発明は、上で包括的に説明し、さらに属および亜属で説明した本発明の化合物と、埋め込み可能な用具の被覆に適する担体とを含み、かつ前記埋め込み可能な医療用具を被覆するための、組成物を含む。さらに別の局面において、本発明は、上で包括的に説明し、さらに属および亜属で説明した本発明の化合物と、埋め込み可能な用具の被覆に適する担体とを含む組成物で被覆される、埋め込み可能な用具を含む。
【０１５０】
例えば、血管ステントは、狭窄（負傷後の血管壁が狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかしステントまたは他の埋め込み可能な用具を使用する患者は、血管の閉塞または血小板活性化のリスクにさらされている。これらの望ましくない効果は、あらかじめ用具を、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物で被覆しておけば、防止または緩和することができる可能性がある。好適な被覆剤と、被覆した埋め込み可能な用具の一般的な調製法とは米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号および第５，３０４，１２１号に記載されている。典型的には、被覆膜は、生体適合性の高分子材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン＝ビニルアセテート、およびそれらの混合物である。被覆膜は、任意に、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適当なトップコートでさらに被覆して、放出特性を制御する機能を、組成物に持たせることができ
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者におけるＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の活性を阻害することに関し、その方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または前記生物学的サンプルに接触させることを含む。ここに使用される「生物学的サンプル」という用語は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、糞便、精液、涙またはその他の体液、またはその抽出物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
生物学的サンプルにおけるＳＹＫまたはＺＡＰ−７０のキナーゼ活性を阻害することは、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例として、輸血、臓器移植、生物標本の保存、および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１５２】
（Ａ）本発明の例示的な化合物の合成）
（実施例１：（スキームＩおよびスキームＩＩで番号付けした化合物を参照する）７ａの合成）
Ａ）４−ブロモ−２−（トリメチル−シラニル）−チアゾール（２）
−７８℃の７０ｍＬ乾燥エーテル中のｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２Ｍ；１２．３５ｍＬ、０．０２４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０ｍＬのエーテル中の２，４−ジブロモチアゾールを、３０分にわたって滴下した。この混合物を、１時間撹拌し、次いで、ＴＭＳＣｌ（２．８７ｍＬ、０．０２２６ｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下した。−７８℃で１時間撹拌したあと、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてエーテルで抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、油状物として４．０ｇ（８２％）の２を得た。これを、そのまま次の工程に使用した。
【０１５３】
Ｂ）１−［２−（トリメチル−シアニル）−チアゾール−４−イル］エタン（３）
−７８℃の７０ｍＬ乾燥エーテル中のｎ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２Ｍ；１２．７ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０ｍＬのエーテル中の１６（４．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を、３０分にわたって滴下した。この混合物を、１時間撹拌し、次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．１６ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を、１０分間にわたって滴下した。−７８℃で１時間撹拌したあと、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてエーテルで抽出した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、油状物として２．４ｇ（７１％）の３を得、これを、そのまま次の工程に使用した。
【０１５４】
Ｃ）１−チアゾール−４−イル−エタン（４）
４０ｍＬのＴＨＦ中の１７（２．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）と４ｍＬの５％  ＨＣｌとの混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を、エーテルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、油状物として１．４４ｇ（９４％）の４を得た。これを、そのまま次の工程に使用した。
【０１５５】
Ｄ）３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−４−イル−プロペノン（５）
７．５ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡ中の４（２．４８ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の溶液を、密封したチューブ中で、１６時間、９０℃で加熱した。冷却の際に形成した沈殿物を収集し、所望のエナミノン５を０．５ｇ（２５％）得た。上記および本明細書中で記載した一般的な条件下でのエナミノン５と６ａとの反応により、所望の化合物７ａを得た。
【０１５６】
（実施例２：（スキームＶで番号付けした化合物を参照する）：９ｂの合成）
Ａ）（３，５−ジメチル−フェニル）−（４−チアゾール−４−イル−ピリミジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｂ）
室温の、１０ｍＬ無水ＴＨＦ中の７ｂ（４６２ｍｇ、０．００１６４ｍｏｌ）の溶液に、ｂｏｃ無水物（４４６ｍｇ、０．００２０４）を添加し、続いて、触媒量のＤＭＡＰを添加した。この反応混合物を１６時間撹拌した。乾燥するまで濃縮し、そしてシリカ（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）のショートプラグを通過させて、６３１ｍｇ（１００％）の所望の生成物８ｂを得た。
【０１５７】
Ｂ）１−｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−エタノン（９ｂ）
−７８℃の２ｍＬ乾燥ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；０．３１３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ｍＬのエーテル中の８ｂ（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、３分間にわたって滴下した。この混合物を、１時間、−７８℃で撹拌し、次いで、室温まで温め、そして１５分間撹拌した。−７８℃に冷却し、次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０３３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下した。−７８℃で１時間撹拌したあと、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてエーテルで抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、粗製の固形残渣を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）に供し、固形物として４９ｍｇ（４４％）のカルバメートを得た。室温で１時間、ＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１）でｔ−ブトキシカルボニル基を取り除き、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）に供し、２０ｍｇ（５３％）の所望の生成物９ｂを得た。
【０１５８】
（実施例３：（スキームＶで番号付けした化合物を参照する）：｛４−［２−（３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−メタノール（１０ｂ）の合成）
−７８℃の２ｍＬ乾燥ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；０．３１３ｍＬ、０３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１ｍＬのエーテル中の８ｂ（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を、３分間にわたって滴下した。この混合物を、１時間、−７８℃で撹拌し、次いで、室温まで温め、そして１５分間撹拌した。−７８℃に冷却し、次いで、ＤＭＦ（０．０２４ｍＬ、０．３１４ｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下した。−７８℃で１時間撹拌したあと、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてエーテルで抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、粗製の固形残渣を得た。これを、２ｍＬのメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、１．５当量）で還元した。０．５ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、粗製の固形残渣を得、これを上記のように脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／６０％ヘキサン）により、２９ｍｇ（２０％）の所望の生成物１０ｂを得た。
【０１５９】
（Ｂ）生物学的データ）
（実施例１：ＳＹＫ阻害アッセイ）
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を使用して、この化合物がＳＹＫを阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯ中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、２００μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）および４μＭのポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）であった。アッセイを、３０℃、そして２００ｎＭ  ＳＹＫで行った。結合酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１６０】
上に列挙した試薬の全て（ＳＹＫ、ＤＴＴを除く）、および本発明の目的の試験化合物を含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。５６μｌの試験反応物を、９６ウェルプレートに配置し、続いて、本発明の試験化合物を含む、２ｍＭのＤＭＳＯストックを１μｌ加えた（最終化合物濃度３０μＭ）。このプレートを、約１０分間、３０℃でプレインキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度２５ｎＭ）を加えて反応を開始させた。ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して、５分間の読取時間で３０℃にて反応速度を得た。本発明の化合物についてのＫｉ値は、標準的な方法に従って決定した。
【０１６１】
本発明の化合物は、ＳＹＫのインヒビターとして有用である。以下の化合物は、５．０μＭ以下のＫｉ値を示す：Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、およびＩ−６。
【０１６２】
（実施例２：ＺＡＰ−７０阻害アッセイ）
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を使用して、この化合物がＺＡＰ−７０を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび３％  ＤＭＳＯの混合物中で行った。このアッセイにおける最終基質濃度は、１００μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２０μＭのペプチド（ポリ−４ＥＹ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）であった。アッセイを、３０℃、および６０ｎＭ  ＺＡＰ−７０で行った。結合酵素系の化合物の最終濃度は、２．５ｍＭのホスホエノールピルベート、３００μＭのＮＨＤＡ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、および１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０１６３】
上に列挙した試薬の全て（ＺＡＰ−７０除く）、および本発明の目的の試験化合物を含有するように、アッセイストック緩衝溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレートに配置し、続いて、本発明の試験化合物の段階希釈物を含む、２μｌのＤＭＳＯストックを加えた（代表的には、１５μＭの最終濃度から開始する）。このプレートを、１０分間、３０℃でプレインキュベートし、そして１０μｌの酵素（最終濃度６０ｎＭ）を加えて反応を開始させた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを使用して、１５分間の時間経過にわたって反応初速度を決定した。Ｋｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウエアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン３．０ａ，ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して、非線形回帰分析から計算した。
【０１６４】
本発明の化合物は、ＺＡＰ−７０のインヒビターとして有用である。以下の化合物は、５．０μＭ以下のＫｉ値を示す：Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、およびＩ−６。
【０１６５】
本発明の実施形態の番号が記載されたが、本明細書中で記載された基礎的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例によって表された特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解される。
【国際調査報告】
2006524688.tif 000062
2006524688.tif 000063
2006524688.tif 000064
2006524688.tif 000065