(57)【要約】被験体におけるアミロイドβ関連疾患を予防または治療するために本方法を用いる。本方法は、それを必要としている被験体に、アミロイドβ関連疾患を予防または治療する有効量の第1の薬剤および、（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、または、アミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドまたはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防または阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるアミロイドβ関連疾患を予防または治療する方法であって、それを必要としている被験体に、アミロイドβ関連疾患を予防または治療する有効量の第1の薬剤、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を投与する段階を含む方法。
【請求項２】
第1の薬剤が、アミロイドβ原線維形成、神経変性、または細胞毒性を予防または阻害する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
アミロイドβ関連疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、軽度から中等度認知障害、血管性痴呆、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、老人性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎、加齢性黄斑変性、またはアルツハイマー病に関連する症状である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
アルツハイマー病が孤発性（非遺伝性）または家族性（遺伝性）である、請求項3記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病に関連する症状が、甲状腺機能低下症、脳血管性疾患、心臓血管性疾患、記憶喪失、不安、行動障害、神経症状、または精神症状からなる群より選択される、請求項3記載の方法。
【請求項６】
行動障害が無感動、攻撃、または失禁である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
神経症状がハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、後天性免疫不全症、パーキンソン病、失語、失行、失認、ピック病、レヴィー小体を伴う痴呆、筋緊張の変化(altered muscle tone)、発作、感覚喪失、視野欠損、協調不能、歩行障害、一過性脳虚血発作または卒中、一過性敏捷、注意欠陥、頻回の転倒（frequent fall）、失神、神経弛緩薬感受性、正常圧水頭症、硬膜下血腫、脳腫瘍、外傷後脳損傷、または低酸素後損傷である、請求項5記載の方法。
【請求項８】
精神症状が鬱病、妄想、錯覚、幻覚、性障害、体重低下、精神病、睡眠障害、不眠症、行動脱抑制、病識の欠如（poor insight)、自殺念慮、抑鬱気分、被刺激性、快感消失、社会的引きこもり、または過剰な罪悪感である請求項5記載の方法。
【請求項９】
被験体が、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子、ApoE遺伝子、またはプレセニリン遺伝子にゲノム変異を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
被験体がアミロイドβ沈着を有する、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
アミロイドβが、βアミロイド前駆体タンパク質から生成されたアミロイド形成性ペプチドである請求項1記載の方法。
【請求項１３】
βアミロイドが、39〜43個のアミノ酸を有するペプチドである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
第1の薬剤が、βアミロイド原線維形成を予防または阻害するか；βアミロイドペプチドが、可溶性オリゴマー形態または原線維状態で、細胞表面に結合または接着して細胞損傷または毒性を引き起こすことを防止するか；アミロイド誘発細胞毒性または小神経膠細胞活性化を遮断するか；アミロイド誘発神経毒性を遮断するか；βアミロイド凝集、原線維形成、または沈着の速度または量を低下させるか；アミロイドβ原線維形成または沈着の速度を遅延させるか；アミロイドβ沈着の程度を低下させるか；アミロイドβ原線維形成を阻害、低下、または予防するか；アミロイドβ誘発炎症を阻害するか；脳からのアミロイドβの除去を増強させるか；脳脊髄液もしくは脳と血漿の間におけるアミロイドβの平衡を変化させ、かつ非処理被験体における平衡分布に対して脳内のアミロイドβの量を減少させるか；アミロイド沈着を有する被験体におけるアミロイドの沈着を逆行または促進させるか；アミロイド沈着を有する被験体において斑の除去を促進するまたは沈着を遅らせるか；非処理被験体に対して被験体の脳内のアミロイドβ濃度を低下させるか；脳内に貫入するか；可溶性アミロイドを非原線維状態に維持するか；非処理被験体に対して被験体の脳からの可溶性アミロイドの除去の速度を増加させるか；あるいはアミロイドβと細胞表面構成成分との相互作用を阻害または低下させる、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
第1の薬剤が、置換または非置換アルキルスルホン酸、置換または非置換アルキル硫酸、置換または非置換アルキルチオスルホン酸、置換または非置換アルキルチオ硫酸、置換または非置換低級アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換低級アルキルスルホン酸、置換または非置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または非置換シクロアルキルスルホン酸、置換または非置換分枝鎖アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミドであり、薬学的に許容されるそれらの塩を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
アミノ置換基が式-NRaRbで示され、式中、RaおよびRbは各々独立して水素、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基であるか、またはRaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって環内に3〜8個の原子を有するヘテロ環部分を形成する、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
ヘテロ環部分がピペリジニルまたはピロリジニル基を含む、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
アミノ置換基がアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
アルキルスルホン酸が、少なくとも式-SO3Hまたは-SO3-X＋（式中、X＋は生理学的pHにおいて陽イオン基である）の基で置換されたアルキル基を含む、請求項15記載の方法。
【請求項２０】
陽イオン基が水素原子、ナトリウム原子、またはアミノ基である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
アルキルスルホン酸が、直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル基、または式-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH、または-CO2Hの基で置換されている、請求項15記載の方法。
【請求項２２】
アルキルスルホン酸が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ環、アラルキル、およびアリール基からなる群より選択される置換基で置換されている、請求項15記載の方法。
【請求項２３】
第1の薬剤が、下記構造を有する化合物または化合物の混合物である、請求項15記載の方法：                                             
2006525226.tif 000067
式中、Yは-NRaRbまたは-SO3-X＋、nは1〜5の整数、かつX＋は水素または陽イオン基である。
【請求項２４】
第1の薬剤が、下記構造の一つを有する化合物もしくは化合物の混合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項23記載の方法。
2006525226.tif 000068
【請求項２５】
第1の薬剤が、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項15記載の方法。
【請求項２６】
第1および第2の薬剤が一緒に単一の薬学的組成物として被験体に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２７】
第1および第2の薬剤が順次投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
第1および第2の薬剤の少なくとも一方が被験体に経口投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２９】
第2の薬剤が、アミロイドβ原線維形成を低下または阻害するペプチドまたはペプチド擬態物化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項３０】
ペプチドが、疎水性アミノ酸を含み、アミロイドβペプチドの疎水性領域に結合し、したがってβアミロイド原線維形成を遮断する、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
ペプチドが、アミロイド原線維形成を遮断するそのペプチドの能力を増強する一つまたは複数の修飾基を含む、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
ペプチドが全D体ペプチド（all D peptide)である、請求項1記載の方法。
【請求項３３】
ペプチドまたはペプチド擬態物が、アミロイドβ原線維形成に対する予防的または治療的免疫応答を誘発するために投与され、方法がアジュバントを投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３４】
免疫系調節因子が、抗体、抗体断片、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、マクロファージ、好塩基球、単核細胞、および補体経路の成分からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項３５】
第3の薬剤を投与する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３６】
第3の薬剤が、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不安薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗高脂血症薬、抗高リポタンパク質血症薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗強迫症薬、抗パーキンソン症薬、抗精神病薬、副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；タンパク質同化ステロイド；興奮薬；アンドロゲン；血中グルコース調節因子；心臓保護薬；心臓血管薬；コリン作用性アゴニストまたはアンタゴニスト；コリンエステラーゼ不活性化薬または阻害薬；認知アジュバントまたは増強薬；ドーパミン作動薬；酵素阻害薬；エストロゲン、遊離酸素ラジカルスカベンジャー；GABAアゴニスト；グルタミン酸塩アンタゴニスト；ホルモン；低コレステロール血症薬；低脂血症薬；低血圧薬；免疫化薬；免疫刺激薬；モノアミン酸化酵素阻害剤、神経保護薬；NMDAアンタゴニスト；AMPAアンタゴニスト、競合的または非競合的NMDAアンタゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；非ホルモン性ステロール誘導体；卒中後および頭部外傷後治療薬；プロスタグランジン；向精神薬；弛緩薬；鎮静薬；催眠鎮静薬；選択的アデノシンアンタゴニスト；セロトニンアンタゴニスト：セロトニン阻害薬；選択的セロトニン取り込み阻害薬；セロトニン受容体アンタゴニスト；ナトリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬；ステロイド；刺激薬；および甲状腺ホルモンまたは阻害薬からなる群より選択される、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
被験体の脳脊髄液中のアミロイドβまたはタウの濃度が、非処理被験体または処理被験体の処理前における脳脊髄液中の濃度と比べて変化する、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
被験体の血漿中におけるアミロイドβペプチドレベルを、非処理被験体または処理被験体の処理前における血漿中レベルと比べて調節する、請求項1記載の方法。
【請求項３９】
被験体の脳脊髄液中におけるアミロイドβペプチドレベルを、非処理被験体または処理被験体の処理前におけるレベルと比べて低下させる、請求項1記載の方法。
【請求項４０】
被験体におけるアミロイドβ関連疾患を予防または治療する方法であって、それを必要としている被験体に、有効量の3-アミノ-1-プロパンスルホン酸、および、（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を投与する段階を含む方法。
【請求項４１】
アミロイドβ関連疾患を予防または治療する第1の薬剤、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である第2の薬剤を含む、被験体を治療するための薬学的組成物。
【請求項４２】
第1の薬剤が、アミロイドβ原線維形成、神経変性、または細胞毒性を予防または阻害する、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
第1の薬剤および第2の薬剤が、消費者への販売または送達のための別々の容器に包装された、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
第1の薬剤および第2の薬剤が、液状の薬学的に許容される担体中に溶解されるか、またはカプセルまたはピル内に均質混合物として存在する、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
第1の薬剤または第2の薬剤のいずれかの、大脳での生物学的利用能を増加させる化合物をさらに含む、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
アミロイドβ関連疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、軽度から中等度認知障害、血管性痴呆、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、老人性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎、加齢性黄斑変性、またはアルツハイマー病に関連する症状である、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
アルツハイマー病が孤発性（非遺伝性）または家族性（遺伝性）である、請求項46記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
アルツハイマー病に関連する症状が、甲状腺機能低下症、脳血管性疾患、心臓血管性疾患、記憶喪失、不安、行動障害、神経症状、または精神症状からなる群より選択される、請求項46記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
行動障害が無感動、攻撃、または失禁である、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
神経症状がハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、後天性免疫不全症、パーキンソン病、失語、失行、失認、ピック病、レヴィー小体を伴う痴呆、筋緊張の変化、発作、感覚喪失、視野欠損、協調不能、歩行障害、一過性脳虚血発作または卒中、一過性敏捷、注意欠陥、頻回の転倒、失神、神経弛緩薬感受性、正常圧水頭症、硬膜下血腫、脳腫瘍、外傷後脳損傷、または低酸素後損傷である、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
精神症状が鬱病、妄想、錯覚、幻覚、性障害、体重低下、精神病、睡眠障害、不眠症、行動脱抑制、病識の欠如（poor insight)、自殺念慮、抑鬱気分、被刺激性、快感消失、社会的引きこもり、または過剰な罪悪感である、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
被験体が、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子、ApoE遺伝子、またはプレセニリン遺伝子にゲノム変異を有する、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
被験体がアミロイドβ沈着を有する、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
被験体がヒトである、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
アミロイドβが、βアミロイド前駆体タンパク質から生成されたアミロイド形成性ペプチドである、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
βアミロイドが、39〜43個のアミノ酸を有するペプチドである、請求項55記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
第1の薬剤が、βアミロイド原線維形成を予防または阻害するか；βアミロイドペプチドが、可溶性オリゴマー形態または原線維状態で、細胞表面に結合または接着して細胞損傷または毒性を引き起こすことを防止するか；アミロイド誘発細胞毒性または小神経膠細胞活性化を遮断するか；アミロイド誘発神経毒性を遮断するか；βアミロイド凝集、原線維形成または沈着の速度または量を低下させるか；アミロイドβ原線維形成または沈着の速度を遅延させるか；アミロイドβ沈着の程度を低下させるか；アミロイドβ原線維形成を阻害、低下、または予防するか；アミロイドβ誘発炎症を阻害するか；脳からのアミロイドβの除去を増強させるか；脳脊髄液もしくは脳と血漿の間におけるアミロイドβの平衡を変化させ、かつ非処理被験体における平衡分布に対して脳内のアミロイドβの量を減少させるか；アミロイド沈着を有する被験体におけるアミロイドの沈着を逆行または促進させるか；アミロイド沈着を有する被験体において斑の除去を促進するまたは沈着を遅らせるか；非処理被験体に対して被験体の脳内のアミロイドβ濃度を低下させるか；脳内に貫入するか；可溶性アミロイドを非原線維状態に維持するか；非処理被験体に対して被験体の脳からの可溶性アミロイドの除去の速度を増加させるか；あるいはアミロイドβと細胞表面構成成分との相互作用を阻害または低下させる、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
第1の薬剤が、置換または非置換アルキルスルホン酸、置換または非置換アルキル硫酸、置換または非置換アルキルチオスルホン酸、置換または非置換アルキルチオ硫酸、置換または非置換低級アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換低級アルキルスルホン酸、置換または非置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または非置換シクロアルキルスルホン酸、置換または非置換分枝鎖アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミドであり、薬学的に許容されるそれらの塩を含む、請求項41記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
アミノ置換基が式-NRaRbを有し、式中、RaおよびRbは各々独立して水素、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基であるか、またはRaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって環内に3〜8個の原子を有するヘテロ環部分を形成する、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
ヘテロ環部分がピペリジニルまたはピロリジニル基を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
アミノ置換基がアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を含む、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
アルキルスルホン酸が、少なくとも式-SO3Hまたは-SO3-X＋（式中、X＋は生理学的pHにおいて陽イオン基である）の基で置換されたアルキル基を含む、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
陽イオン基が水素原子、ナトリウム原子、またはアミノ基である、請求項62記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
アルキルスルホン酸が、直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはシクロアルキル基、または式-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH、または-CO2Hの基で置換されている、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
アルキルスルホン酸が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ環、アラルキル、およびアリール基からなる群より選択される置換基で置換されている、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
第1の薬剤が、下記構造を有する化合物または化合物の混合物である、請求項58記載の薬学的組成物：
2006525226.tif 000069
式中、Yは-NRaRbまたは-SO3-X＋、nは1〜5の整数、およびX＋は水素または陽イオン基である。
【請求項６７】
第1の薬剤が、下記構造の一つを有する化合物または化合物の混合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項66記載の薬学的組成物。
2006525226.tif 000070
【請求項６８】
第1の薬剤が、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸または薬学的に許容されるその塩である、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
第2の薬剤が、アミロイドβ原線維形成を低下または阻害するペプチドまたはペプチド擬態物化合物である、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
ペプチドが、疎水性アミノ酸を含み、アミロイドβペプチドの疎水性領域に結合し、したがってβアミロイド原線維形成を遮断する、請求項69記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
ペプチドが、アミロイド原線維形成を遮断するそのペプチドの能力を増強させる一つまたは複数の修飾基を含む、請求項70記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
ペプチドが全D体ペプチドである、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
ペプチドまたはペプチド擬態物が、アミロイドβ原線維形成に対する予防的または治療的免疫応答を誘発するために投与され、かつ組成物がアジュバントをさらに含む、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
免疫系調節因子が、抗体、抗体断片、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、マクロファージ、好塩基球、単核細胞、および補体経路の成分からなる群より選択される、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
第3の薬剤をさらに含む、請求項58記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
第3の薬剤が、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不安薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗高脂血症薬、抗高リポタンパク質血症薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗強迫症薬、抗パーキンソン症薬、抗精神病薬、副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；タンパク質同化ステロイド；興奮薬；アンドロゲン；血中グルコース調節因子；心臓保護薬；心臓血管薬；コリン作用性アゴニストまたはアンタゴニスト；コリンエステラーゼ不活性化薬または阻害薬；認知アジュバントまたは増強薬；ドーパミン作動薬；酵素阻害薬；エストロゲン、遊離酸素ラジカルスカベンジャー；GABAアゴニスト；グルタミン酸塩アンタゴニスト；ホルモン；低コレステロール血症薬；低脂血症薬；低血圧薬；免疫化薬；免疫刺激薬；モノアミン酸化酵素阻害剤、神経保護薬；NMDAアンタゴニスト；AMPAアンタゴニスト、競合的または非競合的NMDAアンタゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；非ホルモン性ステロール誘導体；卒中後および頭部外傷後治療薬；プロスタグランジン；向精神薬；弛緩薬；鎮静薬；催眠鎮静薬；選択的アデノシンアンタゴニスト；セロトニンアンタゴニスト：セロトニン阻害薬；選択的セロトニン取り込み阻害薬；セロトニン受容体アンタゴニスト；ナトリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬；ステロイド；刺激薬；および甲状腺ホルモンまたは阻害薬からなる群より選択される、請求項75記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
有効量の3-アミノ-1-プロパンスルホン酸、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を含む、薬学的組成物。
【請求項７８】
アミロイドβ関連疾患を予防または治療する第1の薬剤、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を含むキット。
【請求項７９】
アミロイドβ疾患を治療または予防するための薬学的組成物の調製における第1の薬剤および第2の薬剤の使用であって、第1の薬剤がアミロイドβ関連疾患を予防または治療し、第2の薬剤が（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
アルツハイマー病は脳の廃疾性疾患であり、痴呆に至る進行性の記憶障害、身体能力障害および死亡が比較的長い期間をかけて起こる。先進国では人口の高齢化に伴い、アルツハイマー患者の数が流行病の割合に近づきつつある。
【０００２】
アルツハイマー病に罹患した人々は成人期に進行性痴呆を発症するが、これに伴って脳内では主に以下の3種類の構造変化が起こっている：脳の多くの部分でのニューロンのびまん性喪失；神経原線維変化と呼ばれる細胞内タンパク質沈着物の蓄積；および、形の崩れた神経終末（変性神経突起）によって囲まれたアミロイドまたは老人斑と呼ばれる細胞外タンパク質沈着物の蓄積。これらのアミロイド斑の主な成分はアミロイド-βペプチド（Aβ）であり、これはβ-アミロイド前駆体タンパク質（APP）の切断によって生成される39〜43アミノ酸のタンパク質である。アルツハイマー病におけるAβ沈着物の関与については詳細な研究が行われており、例えば、(Selkoe, Trends in Cell Biology 8, 447-453 (1998)を参照されたい)。Aβは自然下では小胞体ER、ゴルジ装置またはエンドソーム-リソソーム経路におけるAPPの代謝プロセシングによって生じ、そのほとんどは通常、40（Aβ1-40）または42（Aβ1-42）アミノ酸のペプチドとして分泌される（Selkoe, Annu. Rev. Cell Biol. 10, 373-403 (1994)）。アルツハイマー病の主因としてのAβの役割は、アルツハイマー病の老人班における細胞外Aβ沈着物の存在、変異型アルツハイマー病関連遺伝子、（例えば、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリンI、およびプレセニリンII遺伝子）を有する細胞におけるAβの産生増加；ならびに培養下の細胞に対する細胞外の可溶性（オリゴマー性）または線維性Aβの毒性によって裏づけられている(例えば、Gervais, Eur. Biopharm. Review, 40-42 (2001)；およびMay, DDT 6, 459-462 (2001))を参照されたい。アルツハイマー病に対する対症療法は存在するが、本疾患は現時点では予防することも治癒させることもできない。
【０００３】
アルツハイマー病は、びまん性神経突起斑、脳血管障害および神経原線維変化によって特徴づけられる。斑および血管アミロイドは不溶性Aβアミロイドタンパク質（びまん性または線維性と呼ばれることもある）の沈着によって形成されると考えられている。可溶性オリゴマー性Aβおよび線維性Aβはいずれも神経毒性および炎症性でもあると考えられている。アミロイド原線維（fibril）は、ひとたび沈着すると周囲の細胞に対して毒性となる恐れがある。例えば、老人斑として組織化されたAβ原線維はアルツハイマー病の患者における神経細胞死およびミクログリオーシスとの関連性があることが示されている。インビトロでの検査では、Aβペプチドがミクログリア（脳マクロファージ）の活性化プロセスを誘発しうることが示されており、これはアルツハイマー病の患者の脳内に認められるミクログリオーシスおよび脳炎症の存在の説明になると考えられる。ひとたびこれらのアミロイドが形成されれば、アミロイド沈着物をインサイチューで著しく溶解させる広く受け入れられた既知の治療法も治療も存在しない。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
本発明は、被験体（例えば、ヒト被験体）におけるアミロイドβ関連疾患を予防または治療する方法であって、それを必要としている被験体に、（例えば、アミロイドβ原線維形成、神経変性または細胞毒性を予防もしくは阻害することにより）アミロイドβ関連疾患を予防または治療する有効量の第1の薬剤、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を投与する段階を含む方法を提供する。アミロイドβは、例えば39〜43個のアミノ酸を有するβアミロイド前駆体タンパク質から生成されたアミロイド形成性ペプチドであり得る。
【０００５】
本発明により予防または治療することができる疾患の例としては、アルツハイマー病（例えば、孤発性（非遺伝性）または家族性（遺伝性）アルツハイマー病）、軽度認知障害、軽度から中等度認知障害、血管性痴呆、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、老人性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎、加齢性黄斑変性、またはアルツハイマー病に関連する症状、例えば、甲状腺機能低下症、脳血管性疾患、心臓血管性疾患、記憶喪失、不安、行動障害、神経症状、および精神症状が挙げられる。
【０００６】
治療または予防することができる行動障害の例としては、無感動、攻撃および失禁が挙げられ、治療または予防することができる神経症状の例としては、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、後天性免疫不全症、パーキンソン病、失語、失行、失認、ピック病、レヴィー小体を伴う痴呆、筋緊張の変化(altered muscle tone)、発作、感覚喪失、視野欠損、協調不能、歩行障害、一過性脳虚血発作または卒中、一過性敏捷、注意欠陥、頻回の転倒（frequent fall）、失神、神経弛緩薬感受性、正常圧水頭症、硬膜下血腫、脳腫瘍、外傷後脳損傷および低酸素後損傷が挙げられ、治療または予防することができる精神症状の例としては、鬱病、妄想、錯覚、幻覚、性障害、体重低下、精神病、睡眠障害、不眠症、行動脱抑制、病識の欠如、自殺念慮、抑鬱気分、被刺激性、快感消失、社会的引きこもり、および過剰な罪悪感が挙げられる。
【０００７】
本発明の方法により処理される被験体は、例えば、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子、ApoE遺伝子、またはプレセニリン遺伝子にゲノム変異、および/またはアミロイドβ沈着を有し得る。
【０００８】
前述の第1の薬剤は、多くの可能な機構のいずれかにより機能することができる。特定の例において、この薬剤は、βアミロイド原線維形成を予防または阻害するか；βアミロイドペプチドが、可溶性オリゴマー形態またはその原線維状態で、細胞表面に結合または接着して細胞損傷または毒性を引き起こすことを防止するか；アミロイド誘発細胞毒性または小神経膠細胞活性化を遮断するか；アミロイド誘発神経毒性を遮断するか；βアミロイド凝集、原線維形成または沈着の速度または量を低下させるか；アミロイドβ原線維形成または沈着の速度を遅延させるか；アミロイドβ沈着の程度を低下させるか；アミロイドβ原線維形成を阻害、低下または予防するか；アミロイドβ誘発炎症を阻害するか；脳からのアミロイドβの除去を増強させるか；脳脊髄液もしくは脳と血漿の間におけるアミロイドβの平衡を変化させ、かつ非処理被験体における平衡分布に対して脳内のアミロイドβの量を減少させるか；アミロイド沈着を有する被験体におけるアミロイドの沈着を逆行または促進させるか；アミロイド沈着を有する被験体において斑の除去を促進するまたは沈着を遅らせるか；非処理被験体に対して被験体の脳内のアミロイドβ濃度を低下させるか；脳内に貫入するか；可溶性アミロイドを非原線維状態に維持するか；非処理被験体に対して被験体の脳からの可溶性アミロイドの除去の速度を増加させるか；あるいはアミロイドβと細胞表面構成成分との相互作用を阻害または低下させる。
【０００９】
第1の薬剤は、例えば、置換または非置換アルキルスルホン酸、置換または非置換アルキル硫酸、置換または非置換アルキルチオスルホン酸、置換または非置換アルキルチオ硫酸、置換または非置換低級アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換低級アルキルスルホン酸、置換または非置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または非置換シクロアルキルスルホン酸、置換または非置換分枝鎖アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミドであり得、薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００１０】
そのような第1の薬剤の一例において、アミノ置換基は式-NRaRbを有し、式中、RaおよびRbは各々独立して水素、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基であるか、またはRaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって環内に3〜8個の原子を有するヘテロ環部分を形成する。一例として、ヘテロ環部分はピペリジニルまたはピロリジニル基を含み得る。さらに、前記アミノ置換基は、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を含み得る。さらに、アルキルスルホン酸は、少なくとも式-SO3Hまたは-SO3-X＋（式中、X＋は生理学的pHにおいて陽イオン基（例えば、水素原子、ナトリウム原子またはアミノ基）である）の基で置換されたアルキル基を含み得る。さらなる例において、アルキルスルホン酸は、直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル基、または式-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH、または-CO2Hの一つで置換されている、または、アルキルスルホン酸は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ環、アラルキル、およびアリール基からなる群より選択される置換基で置換されている。
【００１１】
一例として、第1の薬剤は、下記式で示される化合物または化合物の混合物であり得る。
2006525226.tif 000002
式中、Yは-NRaRbまたは-SO3-X＋、nは1〜5の整数、およびX＋は水素または陽イオン基である。
【００１２】
より具体的な例としては、下記構造：
2006525226.tif 000003
を有する化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩、並びに3-アミノ-1-プロパンスルホン酸および薬学的に許容されるその塩がある。
【００１３】
本発明の方法において、第1および第2の薬剤を一緒に任意で単一の薬学的組成物として被験体に投与する、または、それらを順次投与することができる。さらに、第1および第2の薬剤の少なくとも一方を被験体に経口投与することができる。
【００１４】
本発明の方法で用いられる第2の薬剤は、アミロイドβ原線維形成を低下または阻害するペプチドまたはペプチド擬態物化合物であり得る。例えば、このペプチドは、疎水性アミノ酸を含み、アミロイドβペプチドの疎水性領域に結合し、したがってβアミロイド原線維形成を遮断することができる。任意に、このペプチドは、アミロイド原線維形成を遮断するそのペプチドの能力を増強させる一つまたは複数の修飾基を含み得る。さらに、このペプチドは、例えば、本明細書に定義される全D体ペプチド(all D peptide)であり得る。
【００１５】
第2の薬剤を、アミロイドβ原線維形成に対する予防的または治療的免疫応答を誘発させるために投与することもできる。任意に、そのような方法は、さらに、アジュバントを投与することを含み得る。さらに、第2の薬剤は、例えば、抗体、抗体断片、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、マクロファージ、好塩基球、単核細胞、および補体経路の成分からなる群より選択される免疫系調節因子であり得る。
【００１６】
本発明の方法は、第3またはさらなる薬剤の投与も含み得る。例えば、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不安薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗高脂血症薬、抗高リポタンパク質血症薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗強迫症薬、抗パーキンソン症薬、抗精神病薬、副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；タンパク質同化ステロイド；興奮薬；アンドロゲン；血中グルコース調節因子；心臓保護薬；心臓血管薬；コリン作用性アゴニストまたはアンタゴニスト；コリンエステラーゼ不活性化薬または阻害薬；認知アジュバントまたは増強薬；ドーパミン作動薬；酵素阻害薬；エストロゲン、遊離酸素ラジカルスカベンジャー；GABAアゴニスト；グルタミン酸塩アンタゴニスト；ホルモン；低コレステロール血症薬；低脂血症薬；低血圧薬；免疫化薬；免疫刺激薬；モノアミン酸化酵素阻害剤、神経保護薬；NMDAアンタゴニスト；AMPAアンタゴニスト、競合的または非競合的NMDAアンタゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；非ホルモン性ステロール誘導体；卒中後および頭部外傷後治療薬；プロスタグランジン；向精神薬；弛緩薬；鎮静薬；催眠鎮静薬；選択的アデノシンアンタゴニスト；セロトニンアンタゴニスト：セロトニン阻害薬；選択的セロトニン取り込み阻害薬；セロトニン受容体アンタゴニスト；ナトリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬；ステロイド；刺激薬；および甲状腺ホルモンまたは阻害薬のような薬剤を用いることができる。
【００１７】
本発明の方法によれば、処理被験体の脳脊髄液中のアミロイドβもしくはタウの濃度を、非処理被験体または処理被験体の処理前における脳脊髄液中の濃度と比べて変えることができ、処理被験体の血漿中におけるアミロイドβペプチドレベルを、非処理被験体もしくは処理被験体の処理前における血漿中レベルと比べて調節することができる、または、処理被験体の脳脊髄液中におけるアミロイドβペプチドレベルを、非処理被験体または処理被験体の処理前におけるレベルと比べて下げることができる。
【００１８】
より具体的な態様において、本発明は、被験体におけるアミロイドβ関連疾患を予防または治療する方法であって、それを必要としている被験体に、有効量の3-アミノ-1-プロパンスルホン酸、および、（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくは、アミロイドβ原線維形成に対して予防的または治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である、第2の薬剤を投与する段階を含む方法を提供する。
【００１９】
本発明は、（例えば、アミロイドβ原線維形成、神経変性、または細胞毒性を予防または阻害することにより）アミロイドβ関連疾患を予防もしくは治療する第1の薬剤、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である第2の薬剤を含む、本明細書に記載の被験体（例えば、ヒト被験体）を治療するための薬学的組成物も含む。アミロイドβは、例えば、39〜43個のアミノ酸を有するβアミロイド前駆体タンパク質から生成させるアミロイド形成性ペプチドであり得る。
【００２０】
そのような薬学的組成物は、消費者への販売または送達のための別々の容器に包装された第1の薬剤および第2の薬剤を含み得る。または、第1の薬剤および第2の薬剤は、液状の薬学的に許容される担体中に溶解されるか、またはカプセルもしくはピル内に均質混合物として存在することができる。さらに、第1の薬剤または第2の薬剤のいずれかの、大脳での生物学的利用能を増加させる化合物が含まれ得る。
【００２１】
本発明の薬学的組成物は、例えば、アルツハイマー病（例えば、孤発性（非遺伝性）または家族性（遺伝性）アルツハイマー病）、軽度認知障害、軽度から中等度認知障害、血管性痴呆、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、老人性痴呆、ダウン症候群、封入体筋炎、加齢性黄斑変性、およびアルツハイマー病に関連する症状、例えば、甲状腺機能低下症、脳血管性疾患、心臓血管性疾患、記憶喪失、不安、行動障害、神経症状、および精神症状のようなアミロイドβ関連疾患の予防および治療において用いることができる。
【００２２】
前述のように、治療または予防され得る行動障害の例には無感動、攻撃および失禁があり、治療または予防され得る神経症状の例にはハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、後天性免疫不全症、パーキンソン病、失語、失行、失認、ピック病、レヴィー小体を伴う痴呆、筋緊張の変化、発作、感覚喪失、視野欠損、協調不能、歩行障害、一過性脳虚血発作または卒中、一過性敏捷、注意欠陥、頻回の転倒、失神、神経弛緩薬感受性、正常圧水頭症、硬膜下血腫、脳腫瘍、外傷後脳損傷および低酸素後損傷があり、治療または予防され得る精神症状の例には鬱病、妄想、錯覚、幻覚、性障害、体重低下、精神病、睡眠障害、不眠症、行動脱抑制、病識の欠如、自殺念慮、抑鬱気分、被刺激性、快感消失、社会的引きこもり、および過剰な罪悪感がある。
【００２３】
薬学的組成物は、例えば、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子、ApoE遺伝子、またはプレセニリン遺伝子におけるゲノム変異、および/またはアミロイドβ沈着を有する被験体を治療するために用いることができる。
【００２４】
本発明の組成物の第1の薬剤は、任意の多くの可能な機構により機能することができる。特定の例において、この薬剤は、βアミロイド原線維形成を予防または阻害するか；βアミロイドペプチドが、可溶性オリゴマー形態、またはその原線維状態で、細胞表面に結合または接着して細胞損傷または毒性を引き起こすことを防止するか；アミロイド誘発細胞毒性または小神経膠細胞活性化を遮断するか；アミロイド誘発神経毒性を遮断するか；βアミロイド凝集、原線維形成、または沈着の速度もしくは量を低下させるか；アミロイドβ原線維形成または沈着の速度を遅延させるか；アミロイドβ沈着の程度を低下させるか；アミロイドβ原線維形成を阻害、低下または予防するか；アミロイドβ誘発炎症を阻害するか；脳からのアミロイドβの除去を増強させるか；脳脊髄液もしくは脳と血漿の間におけるアミロイドβの平衡を変化させ、かつ非処理被験体における平衡分布に対して脳内のアミロイドβの量を減少させるか；アミロイド沈着を有する被験体におけるアミロイドの沈着を逆行または促進させるか；アミロイド沈着を有する被験体において斑の除去を促進するまたは沈着を遅らせるか；非処理被験体に対して被験体の脳内のアミロイドβ濃度を低下させるか；脳内に貫入するか；可溶性アミロイドを非原線維状態に維持するか；非処理被験体に対して被験体の脳からの可溶性アミロイドの除去の速度を増加させるか；またはアミロイドβと細胞表面構成成分との相互作用を阻害または低下させる。
【００２５】
本発明の薬学的組成物の第1の薬剤は、置換または非置換アルキルスルホン酸、置換または非置換アルキル硫酸、置換または非置換アルキルチオスルホン酸、置換または非置換アルキルチオ硫酸、置換または非置換低級アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換アルキルスルホン酸、（置換もしくは非置換アミノ）置換低級アルキルスルホン酸、置換または非置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または非置換シクロアルキルスルホン酸、置換または非置換分枝鎖アルキルスルホン酸、またはそのエステルもしくはアミドであり得、薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
【００２６】
そのような第1の薬剤の一つの例において、アミノ置換基は式-NRaRbを有し、式中、RaおよびRbは各々独立して水素、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基であるか、またはRaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と一緒になって環内に3〜8個の原子を有するヘテロ環部分を形成する。一例として、このヘテロ環部分は、ピペリジニルまたはピロリジニル基を含む。さらに、前述のアミノ置換基は、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基であり得る。さらに、アルキルスルホン酸は、少なくとも式-SO3Hまたは-SO3-X＋（式中、X＋は生理学的pHにおいて陽イオン基（例えば、水素原子、ナトリウム原子またはアミノ基）である）の基で置換されたアルキル基を含み得る。さらなる例において、アルキルスルホン酸は、直鎖または分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル基、または-NH2、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OHまたは-CO2Hで置換される、または、アルキルスルホン酸は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、C1-C6アルキルカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ環、アラルキル、およびアリール基からなる群より選択される置換基で置換されている。
【００２７】
一例として、第1の薬剤は、下記式で示される化合物または化合物の混合物であり得る。
2006525226.tif 000004
式中、Yは-NRaRbまたは-SO3-X＋、nは1〜5の整数、およびX＋は水素または陽イオン基である。
【００２８】
より具体的な例としては、下記構造：
2006525226.tif 000005
を有する化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩、並びに3-アミノ-1-プロパンスルホン酸および薬学的に許容されるその塩がある。
【００２９】
本発明の薬学的組成物の第2の薬剤は、アミロイドβ原線維形成を低下または阻害するペプチドまたはペプチド擬態物化合物であり得る。例えば、このペプチドは、疎水性アミノ酸を含み、アミロイドβペプチドの疎水性領域に結合し、したがってβアミロイド原線維形成を遮断することができる。そのようなペプチドは、任意に、アミロイド原線維形成を遮断するそのペプチドの能力を増強させる一つまたは複数の修飾基を含み得る。さらに、このペプチドは、例えば、本明細書に定義される全D体ペプチドであり得る。
【００３０】
本発明の薬学的組成物の第2の薬剤ペプチドまたはペプチド擬態物を、アミロイドβ原線維形成に対する予防的または治療的免疫応答を誘発させるために投与することができる。任意に、この目的のための薬学的組成物はアジュバントを含み得る。第2の薬剤は、例えば、抗体、抗体断片、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、マクロファージ、好塩基球、単核細胞、および補体経路の成分からなる群より選択される免疫系調節因子でもあり得る。
【００３１】
本発明の薬学的組成物は、任意に、第3またはさらなる薬剤も含み得る。例えば、この薬学的組成物は、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不安薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗高脂血症薬、抗高リポタンパク質血症薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗強迫症薬、抗パーキンソン症薬、抗精神病薬、副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；タンパク質同化ステロイド；興奮薬；アンドロゲン；血中グルコース調節因子；心臓保護薬；心臓血管薬；コリン作用性アゴニストまたはアンタゴニスト；コリンエステラーゼ不活性化薬または阻害薬；認知アジュバントまたは増強薬；ドーパミン作動薬；酵素阻害薬；エストロゲン、遊離酸素ラジカルスカベンジャー；GABAアゴニスト；グルタミン酸塩アンタゴニスト；ホルモン；低コレステロール血症薬；低脂血症薬；低血圧薬；免疫化薬；免疫刺激薬；モノアミン酸化酵素阻害剤、神経保護薬；NMDAアンタゴニスト；AMPAアンタゴニスト、競合的または非競合的NMDAアンタゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；非ホルモン性ステロール誘導体；卒中後および頭部外傷後治療薬；プロスタグランジン；向精神薬；弛緩薬；鎮静薬；催眠鎮静薬；選択的アデノシンアンタゴニスト；セロトニンアンタゴニスト：セロトニン阻害薬；選択的セロトニン取り込み阻害薬；セロトニン受容体アンタゴニスト；ナトリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬；ステロイド；刺激薬；および甲状腺ホルモンおよび阻害薬の一つまたは複数を含み得る。
【００３２】
特定の態様において、本発明は、有効量の3-アミノ-1-プロパンスルホン酸、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドまたはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である第2の薬剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００３３】
アミロイドβ関連疾患を予防または治療する第1の薬剤、および（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドまたはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である第2の薬剤を含むキットも本発明に含まれる。このようなキットの各成分の特定の例は、本出願を通して提供される。
【００３４】
本発明は、アミロイドβ疾患を治療または予防するための薬学的組成物の調製における第1の薬剤および第2の薬剤の使用であって、第1の薬剤はアミロイドβ関連疾患を予防または治療し、第2の薬剤は（i）アミロイドβ原線維形成を調節するか、もしくはアミロイドβ原線維形成に対して予防的もしくは治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物である、または（ii）アミロイドβ原線維形成を予防もしくは阻害する免疫系調節因子である使用も含む。
【００３５】
本発明の他の特徴が、以下の詳細な記載、図面、および請求の範囲から明らかとなる。
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、アミロイドβ疾患の予防および治療のための、薬学的組成物、キットおよびそれらの使用方法に関する。薬学的組成物およびキットは、例えば、アミロイドβ原線維形成、神経変性または細胞毒性を予防または阻害することによりアミロイドβ疾患を予防または治療する第1の薬剤、および活性薬剤成分でもある第2の薬剤を含み、第2の薬剤はすなわち治療薬であり、その機能は、薬学的担体、防腐剤、希釈剤または緩衝剤のような不活性成分の機能を超える。本発明の薬学的組成物およびキットは、アミロイドβ関連または他の神経疾患の治療または予防において有用であり得る一つまたは複数のさらなる治療薬も含み得る。これらのさらなる薬剤は、第1の薬剤および第2の薬剤のおよび/または互いの機構に類似または無関係の作用機構により生物学的効果を発現することができる。さらに、本明細書に挙げた薬剤のいずれも、複数の作用機構により生物学的効果を発現することができる。本発明の組成物、キットおよび方法をさらに以下のように説明する前にアルツハイマー病および他のアミロイドβ関連疾患を簡単に説明する。
【００３７】
アルツハイマー疾患およびその他のアミロイドβ疾患の薬理学的治療
アミロイドの局所沈着は脳内、特に高齢者の脳内には一般的にみられる。脳内にある最も一般的なタイプのアミロイドは主としてAβペプチド原線維から構成されており、これは孤発性（非遺伝性）アルツハイマー病に伴う痴呆の原因となる。実際に、孤発性アルツハイマー病の発生率は、遺伝性であることが示された型を大きく上回る。しかし、斑を形成する原線維ペプチドはいずれのタイプも非常に類似している。
【００３８】
アミロイド前駆体タンパク質（APP）はほとんどの細胞で発現され、恒常的に異化されている。主な異化経路は、α-セクレターゼと暫定的に呼ばれている酵素によるAβ配列内部でのAPPの切断であると思われ、これはAPPsαとして知られる可溶性細胞外ドメイン断片の遊離をもたらす。この非アミロイド生成性経路とは異なり、APPはAβのN末端およびC末端でそれぞれβ-およびγ-セクレターゼとして知られる酵素によっても切断可能であり、この場合はその後に細胞外空間にAβの遊離が起こる。現時点では、BACEがβ-セクレターゼとして同定されており（Vasser et al, Science 286, 735-741 (1999））、プレセニリンがγ-セクレターゼ活性と関連づけられている（De Strooper et al., Nature 391, 387-390 (1998)）。
【００３９】
39〜43アミノ酸のAβペプチドが、酵素βおよびγセクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質（APP）の連続的タンパク分解切断によって生成される。生成される主な型はAβ-40であるが、全Aβの5〜7％はAβ-42として存在する（Cappai et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 31. 885-889 (1999)）。Aβペプチドの長さはその生化学的／生物物理学的特性を顕著に変化させるように思われる。詳細には、Aβ-42のC末端に付加された2アミノ酸は疎水性が非常に高く、これはおそらくAβ-42が凝集する性質を高めると考えられる。例えば、Jarrett et al.は、Aβ-42がインビトロでAβ-40よりも極めて急速に凝集することを示しており、このことは長い方の型のAβがアルツハイマー病における神経突起斑の初期播種に関与する重要な病的タンパク質であることを示している（Jarrett, et al., Biochemistry 32, 4693-4697 (1993)；Jarrett et al., Ann. NY Acad. Sci. 695, 144-148 (1993)）。
【００４０】
この仮説は、遺伝性の家族型アルツハイマー病（FAD）の症例における特定の型のAβの寄与に関する最近の分析によってさらに裏づけられている。例えば、FADとの関連性がある「London」変異型APP（APPV717I）は、Aβ-42／43型の産生をAβ-40に比して選択的に増加させ（Suzuki et al., Science 264, 1336-1340 (1994)）、一方、「Swedish」変異型APP（APPK670N／M671L）はAβ-40およびAβ-42／43の両方のレベルを高める（Citron et al., Nature 360, 672-674 (1992)；Cai et al., Science 259, 514-516 (1993)）。また、プレセニリン-1（PS1）遺伝子またはプレセニリン-2（PS2）遺伝子におけるFAD関連変異は、Aβ-40ではなく、Aβ-42／43産生を選択的に増加させると考えられることが観察されている（Borchelt et al., Neuron 17, 1005-1013 (1996)）。この所見は、PS変異体を発現し、脳内Aβ-42の選択的増加を示すトランスジェニックマウスモデルによって裏づけられた（Borchelt et al.,Neuron 17, 1005-1013(1996)；Duff et al., Neurodegeneration 5(4), 293-298 (1996)）。このように、アルツハイマー病の原因に関する有力な仮説は、Aβ-42の産生または遊離の増加が、疾患の病態における原因イベントであるというものである。
【００４１】
心臓疾患との関係に加えて、血清コレステロールレベルとアルツハイマー病の罹患率および病態生理との間には関係がある。疫学研究により、コレステロール値の高い被験体はアルツハイマー病のリスクが高いことが示されている（Notkola et al., Neuroepidemiology 17(1), 14-20 (1998)；Jarvik et al., Neurology 45(6), 1092-1096 (1995)）。Aβレベルが高いことがアルツハイマー病と関連していることを示唆するデータに加えて、その他の環境的および遺伝的な危険因子も同定されている。これらの中で最も詳細に研究されているものは、アポリポタンパク質E（「ApoE」）遺伝子の多型である：ApoEのε4アイソフォーム（apoE4）に関してホモ接合性である被験体はアルツハイマー病のリスクが高いことが一貫して示されている（Strittmatter et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A 90, 1977-1981 (1993)。ApoEはコレステロール輸送タンパク質であるため、複数のグループが、アルツハイマー病を発症するリスクとコレステロールの流血中レベルとの間の相関を観察している（Mahley, Science 240, 622-630 (1998)；Saunders et al., Neurology 43, 1467-1472 (1993)；Corder et al., Science 261, 921-923 (1993)；Jarvik et al, Annals of New York Academy of Sciences 826, 128-146 (1997)）。さらに、インビトロでは、コレステロールの添加によってAβタンパク質の産生が増加し（Simons et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A 95, 6460-6464 (1998)）、HMG CoAレダクターゼ阻害薬シンバスタチンによってコレステロールを薬理学的に低下させるとAβ-40およびAβ-42の両方のレベルが低下する（Fassbender et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A 98, 5856-5861 (2001)）。これらのデータと一致するものに、ヒトにおいてコレステロールレベルを正常化するために一般に用いられているある種のHMG CoAレダクターゼ阻害薬の投与によってアルツハイマー病の有病率が低下することを示した疫学研究がある（Wolozin et al., Arch. Neurol. 57, 1439-1443 (2000)；Jick et al., Lancet 356, 1627-1631 (2000)。以上を総合すると、これらのデータはコレステロールレベルの調節とアルツハイマー病との間に関連性があることを示唆している。
【００４２】
上述したように、アミロイド-βペプチド（Aβ）は、βアミロイド前駆体タンパク質（βAPP）として知られる大きなタンパク質からタンパク分解によって生じる、39〜43アミノ酸のペプチドである。βAPPにおける変異は、Aβ原線維および他の成分（以下でさらに詳細に説明する）から構成される斑の脳内沈着を特徴とする、家族型アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害および老年性痴呆を引き起こす。アルツハイマー病と関連性のあるAPPにおける既知の変異は、β-セクレターゼまたはγ-セクレターゼの切断部位よりも近位、またはAβ内部に存在する。例えば、717位はAPPがAβへとプロセシングされるγセクレターゼ切断部位に対して近位にあり、670／671位はβ-セクレターゼ切断部位に対して近位にある。これらの残基のいずれかにおける変異はアルツハイマー病を引き起こす可能性があるが、これはおそらくAPPから生成される42／43アミノ酸型のAβの量の増加を引き起こすためと考えられる。家族型アルツハイマー病はこの疾患集団の中の10％に過ぎない。アルツハイマー病の発生例のほとんどは、APPおよびAβに変異のない孤発例である。
【００４３】
種々の長さのAβペプチドの構造および配列は当技術分野で周知である。このようなペプチドは当技術分野で知られた方法に従って作製することができ、または既知の方法に従って脳から抽出することができる（例えば、Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 129, 885-890 (1984)；Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 122, 1131-1135 (1984)）。さらに、種々の型のペプチドが市販されてもいる。
【００４４】
本発明は、各々が治療効果を発現すると共に精神または神経症状または疾患の治療または予防において有用な化合物である少なくとも二つの薬剤を投与することによりアミロイドβ関連疾患を治療および/または予防する組み合わせ法に関する。本発明の方法で用いられる第1の化合物は、アミロイドβ関連疾患の治療または予防に有用なアルキルスルホン酸から選択される。そのような化合物のさらなる詳細および例を以下に挙げる。第2の化合物は、アミロイドβ原線維形成を阻害することにより、および/または、疾患に対して保護的および/または治療的であるアミロイドβへの免疫応答を誘発することにより、アミロイドβ関連疾患の治療および/または予防において機能するペプチドまたはペプチド擬態物であるか、またはこのように機能する免疫系調節因子である。さらに、前述の第1および第2の薬剤に加えて、本発明において、治療薬を第1および第2の薬剤と組み合わせて用いることができる。これらのさらなるタイプの薬剤の例を、さらに以下に挙げる。
【００４５】
「アミロイド沈着症」または「アミロイド疾患」は、アミロイド線維の存在により特徴付けられる病的状態に言及する。アミロイドは、多くの異なる疾患において見られる多様ではあるが特定の一群のタンパク質沈着物（細胞内または細胞外）に言及する総称である。発生率は異なるが、全てのアミロイド沈着物は共通の形状特性を有し、特定の染料（例えば、コンゴレッド(congo red)）で染まり、染色後に偏光中で特徴的赤-緑色複屈折外観を有する。これらはまた、共通の超構造的特徴および共通のX線回折および赤外線スペクトルを共有する。「アミロイドβ疾患」は、これらの疾患、症状、病状および、原因因子がアミロイドである脳および脳の成分の構造または機能の他の異常を含む。アミロイドβ疾患において影響される脳の領域は、脈管構造を含む支質、機能的または解剖学的構造領域を含む実質、またはニューロンそのものであり得る。被験体は、具体的に認識されたアミロイドβ疾患の明確な診断を受けている必要はない。
【００４６】
本明細書で用いる場合、「βアミロイド」「アミロイド-β」という用語は、別に特記する場合をのぞき、アミロイドβタンパク質またはペプチド、アミロイドβ前駆体タンパク質またはペプチド、中間体、ならびにそれらの修飾物および断片のことを指す。詳細には、「Aβ」は、APP遺伝子産物のタンパク分解プロセス、または合成的もしくは遺伝的手段によって生成される任意のペプチド、特に、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43を含む、アミロイド病態と関連性のあるペプチドのことを指す。命名の便宜上、「Aβ1-42」を、本明細書では「Aβ（1-42）」または単に「Aβ42」または「Aβ４２」と称することがある（本明細書で考察する他の任意のアミロイドペプチドについても同様）。本明細書で用いる場合、「βアミロイド」「アミロイドβ」および「Aβ」は同義である。別に指定する場合を除き、「アミロイド」という用語は、アミロイド生成性のタンパク質、ペプチドまたはそれらの断片のことを指し、これらは可溶性（例えば、モノマー性またはオリゴマー性）であっても不溶性（例えば、線維性構造を有する、またはアミロイド斑の中にある。例えば、Lambert et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A 95, 6448-6453 (1998)を参照されたい。）であってもよい。
【００４７】
「第1の薬剤と第2の薬剤との併用」という語句における「併用（combination）」という用語は、第1の薬剤および第2の薬剤の共投与（co-administration）（これは例えば、薬学的に許容される同一の担体中に溶解もしくは混合された状態にあってよい）、または第1の薬剤の投与の後の第2の薬剤の投与、または第2の薬剤の投与の後の第1の薬剤の投与を含む。本発明はしたがって、併用治療の方法および併用される薬学的組成物に関する。
【００４８】
「同時併用治療」という語句における「同時併用（concomitant）」という用語は、ある薬剤を第2の薬剤の存在下で投与することを含む。同時併用治療の方法には、第1、第2、第3またはさらに別の薬剤を同時投与する方法が含まれる。同時併用治療の方法にはまた、方法も含まれる。第1のまたはさらに別の薬剤を、第2のまたはさらに別の薬剤の存在下で投与する方法も含まれ、この際、第2のまたはさらに別の薬剤は例えば以前に投与されていてもよい。同時併用治療の方法は、異なる行為者（actor）によって段階的に行われてもよい。例えば、第1の行為者が被験体に対して第1の薬剤を投与して第2の行為者がその被験体に対して第2の薬剤を投与してもよく、投与の段階は同時もしくはほぼ同時でもよく、または、第1の薬剤（およびさらに別の薬剤）が第2の薬剤（およびさらに別の薬剤）の存在下で投与される限りは異なる時点であってもよい。行為者および被験体は同じ実体（例えば、ヒト）であってよい。
【００４９】
本明細書に記載の方法および薬学的組成物において用いられる薬剤の組み合わせが、治療の標的となる状態または疾患に対して相加的または相乗的な治療効果を有してもよい。また、本明細書に記載の方法または薬学的組成物において用いられる薬剤の組み合わせが、特定の薬学的組成物を単独でまたは他の薬剤を伴わずに投与した場合に薬剤の少なくとも1つに付随する有害作用を軽減してもよい。例えば、一方の薬剤の副作用の毒性がもう一方の薬剤によって緩和され、それによってより高用量を投与すること、患者のコンプライアンスを改善すること、および治療の成果を改善することが可能になってもよい。組成物の相加的または相乗的な効果、有益性および利点は、治療薬のクラス（構造的クラスまたは機能的クラス）または個々の化合物それ自体に対して適用される。
【００５０】
本発明の有利な薬学的組成物は、被験体に経口投与されるように調製される。第1の薬剤および第2の薬剤を、同時に投与するか（例えば、共通の製剤中で）または、任意に異なる方法により別々に投与することができる。第1の薬剤および第2の薬剤は、アルツハイマー病のようなAβ関連疾患の病因における同じまたは異なる生物学的プロセスを調節することができ、同じまたは異なる標的に作用することができる。好ましくは、第1の薬剤および第2の薬剤は、被験体に同時に存在する場合、Aβ関連疾患の兆候または病状発生を低下、阻害または改善するように相乗的に作用する。
【００５１】
「被験体（subject）」という用語には、アミロイドーシスが起こりうる生きた生物が含まれる。本発明に従って治療することができる被験体の例には、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種が含まれる。本発明の方法、組成物、およびキットを用いた被験体の治療は、本明細書にさらに述べるような、アミロイド凝集を調節するのに有効な投与量および期間で、既知の手順を用いて行われる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、被験体の臨床部位にすでに沈着したアミロイドの量、被験体の年齢、性別および体重、併用療法の使用、ならびに治療用化合物が被験体におけるアミロイド凝集を調節する能力といった要因に応じて異なると考えられる。投薬レジメンは、最適な治療反応が得られるように調整することができる。例えば、いくつかに分けた用量を毎日投与してもよく、治療状況の必要性によって指定される通りに調整して用量を減らしてもよい。
【００５２】
本発明の1つの例示的な面において、被験体はヒトである。例えば、被験体は40歳以上のヒト、または50歳以上のヒト、または60歳以上のヒトであってよく、または70歳以上のヒトであってもよい。被験体は、ヒトの閉経後女性を含む、ヒトの女性であってもよく、ホルモン（エストロゲン）補充療法を受けていてもよい。被験体がヒトの男性であってもよい。
【００５３】
被験体が、アルツハイマー病のリスクのあるヒト、例えば、年齢が40歳以上である、またはアルツハイマー病に対する素因を有するヒトであってもよい。科学文献で同定または提唱されているアルツハイマー病の素因には、特に以下のものが含まれる：被験体がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる遺伝子型；被験体をアルツハイマー病になりやすくなる素因となる環境要因；被験体がアルツハイマー病になりやすくなる素因となるウイルス性および細菌性病原体による感染の既往歴；ならびに被験体がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる血管因子。また、被験体が、心血管疾患（例えば、冠動脈のアテローム性動脈硬化、狭心症および心筋梗塞）または脳血管疾患（例えば、頭蓋内または頭蓋外動脈のアテローム性動脈硬化、脳卒中、失神および一過性虚血発作）に対する1つまたは複数の危険因子、例えば、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙、ならびに冠動脈疾患、脳血管疾患および心血管疾患の家族歴または既往歴を有してもよい。高コレステロール血症は一般に、血清総コレステロール濃度が約5.2mmol／L（約200mg／dL）を上回るものとして定義される。
【００５４】
上記したように、いくつかの遺伝子型は、被験体がアルツハイマー病になりやすくなる素因となると考えられている。これらには、家族性アルツハイマー病と関連性のあるプレセニリン-1、プレセニリン-2およびアミロイド前駆体タンパク質（APP）のミスセンス変異、ならびに孤発性（晩発性）アルツハイマー病になるリスクを高めると考えられている遺伝子型apoE4およびα-2-マクログロブリンなどの遺伝子型が含まれる。アルミニウムに対する曝露を含む環境要因は、被験体がアルツハイマー病になりやすくなる素因となることが提唱されているが、この提唱を支持する疫学的証拠は明確ではない。また、単純ヘルペスウイルスおよびクラミジア肺炎病原体を含むある種のウイルス性または細菌性病原体による感染の既往歴も、被験体がアルツハイマー病になりやすくなる素因となる可能性がある。さらに、アルツハイマー病に対するその他の素因には、喫煙、高血圧および糖尿病を含む、心血管疾患または脳血管疾患に対する危険因子が含まれる。「アルツハイマー病に対するリスクがあること」には、以上に挙げていない、またはまだ同定されていない任意の他の素因も含まれ、これには頭部損傷、薬物療法、食事内容または生活様式に起因するアルツハイマー病のリスク増加が含まれる。
【００５５】
本発明の方法は、以下の1つまたは複数を目的として用いることができる：アルツハイマー病を予防するため、アルツハイマー病を治療するため、またはアルツハイマー病の症状を改善するため、または被験体の血流中もしくは脳内のアミロイドβ（Aβ）ペプチドの産生またはレベルを調節するため。本発明により治療することができるアルツハイマー病以外のアミロイドβ関連疾患を、さらに以下に説明する。
【００５６】
一つの態様において、本発明により治療されるヒトは、βアミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン-1またはプレセニリン-2をコードする遺伝子において一つまたは複数の変異を有する。もう一つの態様において、このヒトは、アポリポタンパク質E4遺伝子を有する。もう一つの態様において、このヒトは、アルツハイマー病または痴呆病の家族歴を有する。もう一つの態様において、このヒトは、トリソミー21（ダウン症候群）を有する。
【００５７】
もう一つの態様において、被験体は、思考技能における軽度であるが測定可能な障害の状態により特徴付けられるが必ずしも痴呆の存在を伴わない症状である軽度認知障害（MCI）を有する。MCIは頻繁にアルツハイマー病を進行させるが、必ず進行させるわけではない。これは、軽度記憶問題を最も頻繁に伴った診断であるが、言語技能または計画技能のような他の思考技能における軽度の障害により特徴付けることもできる。しかしながら、通常、MCIを有する個体は、年齢または教育背景に基づいて予想されるよりも、いっそう著しい記憶喪失を有する。症状が進行すると、医師は、当分野で良く理解されているように、診断を軽度から中等度認知障害に変えてよい。
【００５８】
もう一つの態様において、被験体は、正常または低血清中総血液コレステロールレベルを有する。もう一つの態様において、血清中総血液コレステロールレベルは、約200mg/dl未満、より好ましくは、約180mg/dl未満であり、約150〜約200mg/dlの範囲であり得る。もう一つの態様において、総LDLコレステロールレベルは、約100mg/dl未満、より好ましくは、約90mg/dl未満であり、約30〜約100mg/dlの範囲であり得る。血清中総血液コレステロールおよび総LDLコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば国際特許出願広報 WO 99/38498、11頁に記載のものを含み、この方法は参照として本明細書に組み入れられる。血清中の他のステロールのレベルを決める方法がGylling et al.,J.Lipid Res.40,593-600（1999）に開示されており、この方法も参照として本明細書に組み入れられる。
【００５９】
もう一つの態様において、被験体の血清総コレステロールレベルは高値である。もう一つの態様において、血清総コレステロールレベルは少なくとも約200mg／dL、より好ましくは約220mg／dLであり、約200〜約1000mg／dLの範囲でありうる。もう1つの代替的な態様において、被験体の総LDLコレステロールレベルは高値である。もう一つの態様において、総LDLコレステロールレベルは約100mg／dLを上回る、より好ましくは約110mg／dLを上回り、約100〜約1000mg／dLの範囲でありうる。
【００６０】
もう一つの態様において、ヒト個体は少なくとも約40歳である。もう一つの態様において、ヒト個体は少なくとも約60歳である。もう一つの態様において、ヒト個体は少なくとも約70歳である。好ましくは、ヒト個体は約60歳から100歳までの間である。
【００６１】
もう一つの態様において、被験体はアルツハイマー病の症状を呈していない。もう一つの態様において、被験体は、少なくとも40歳であってアルツハイマー病の症状を呈していないヒトである。もう一つの態様において、被験体は、少なくとも40歳であってアルツハイマー病の1つまたは複数の症状を呈しているヒトである。
【００６２】
本発明の方法を用いることにより、被験体の脳内または血液中のアミロイドβ（Aβ）ペプチドのレベルを、治療前のレベルよりも約10〜約100パーセント、好ましくは約50〜約100パーセント低下させることができる。
【００６３】
もう一つの態様において、被験体は、本発明の方法による処理の前に血中に約10pg/mlを超える、例えば、約35pg/mlを超える、または約40pg/mlを超える高レベルのアミロイドAβ-40およびAβ-42ペプチドを有する。もう一つの態様において、アミロイドAβ-42ペプチドの高いレベルは約30pg/mlから約20pg/mlの範囲であり得る。当業者は、アルツハイマー病が進行すると、アミロイドβペプチド（Aβ42/Aβ40）の測定可能なレベルが、疾患の発症前に存在する高レベルから僅かに低下し得るAβ比を示すことを理解すると考えられる。
【００６４】
もう一つの態様において、本方法による治療の前の、被験体の血液中およびCSF中のアミロイドAβ-40ペプチドのレベルは、約5pg／mlを上回る、例えば約50pg／mlを上回る、または約400pg／mlを上回る高値である。もう一つの態様において、アミロイドAβ-40ペプチドのレベルは約200pg／ml〜約800pg／mlまでの範囲にわたる高値でありうる。
【００６５】
もう一つの態様において、本方法による治療の前の、被験体のCSF中のアミロイドAβ-42ペプチドのレベルは、約10pg／mlを上回る、例えば約200pg／mlを上回る、または約500pg／mlを上回る高値である。もう一つの態様において、アミロイドβペプチドのレベルは約10pg／ml〜約1,000pg／ml、例えば約100pg／ml〜約1,000pg／mlまでの範囲にわたる高値でありうる。
【００６６】
もう一つの態様において、本方法による治療の前の、被験体のCSF中のアミロイドAβ-40ペプチドのレベルは、約10pg／mlを上回る、例えば約50pg／mlを上回る、または約100pg／mlを上回る高値である。もう一つの態様において、アミロイドβペプチドのレベルは、約10pg／ml〜約1,000pg／mlの範囲にわたる高値でありうる。
【００６７】
被験体の脳内または血液中のアミロイドβ（Aβ）ペプチドの量は、当業者に周知の方法である、固相酵素免疫アッセイ（「ELISA」）もしくは定量的イムノブロット検査法によって、または定量的SELDI-TOFによって評価することができ、これらは例えば、Zhang et al., J. Biol. Chem. 274, 8966-8972 (1999)およびZhang et al., Biochemistry 40, 5049-5055 (2001)に記載されている。これらの検査法は、例えば以下の実施例に開示されるように、当業者に周知の様式で調製された脳、CSF、または血液の試料に対して行われる。アミロイドβペプチドのレベルを測定するために有用な方法のもう1つの例は、WO 99/38498の11ページ（これは参照として本明細書に組み入れられる）に記載されているようなユーロピウムイムノアッセイ（EIA）によるものである。
【００６８】
もう一つの態様においては、被験体の血流中または脳内の総ApoEの量を、治療前のレベルよりも約5〜約75パーセント、好ましくは約5〜約50パーセント低下させることができる。総ApoEの量は、当業者に周知の様式で、例えばOrganon Teknica社から入手可能なApoTek ApoE検査キットなどのELISA検査キットを用いて、測定することができる。
【００６９】
本発明の方法は、アルツハイマー病もしくは痴呆を有する被験体に対する治療法として適用することもでき、または本発明の方法を、アルツハイマー病もしくは痴呆に対する予防法として、例えばAPP遺伝子、ApoE遺伝子またはプレセニリン遺伝子にゲノム性変異を有する被験体などのようにこの種の素因を有する被験体に対して適用することもできる。被験体は血管性痴呆、老年性痴呆、軽度認知障害（MCI）、または軽度から中等度の認識障害を有してもよい（またはそれらを発症する素因を有してもよく、もしくはそれらを有する疑いがあってもよい）。アルツハイマー病に加えて、被験体が脳アミロイド血管障害などの別のアミロイド-β関連疾患を有してもよく、または被験体が、被験体の脳内にアミロイド沈着物、特にアミロイド-βアミロイド沈着物を有してもよい。
【００７０】
痴呆の定義
痴呆の本質的な特徴は複合的な認知障害であり、これには記憶障害および以下の少なくとも1つが含まれる：失語、失行症、認識不能症、または遂行機能（抽象的に思考する能力、ならびに複合的な行動を計画し、開始し、順序立て、観測し、終了する能力）の障害。認知障害の発現の順序および相対的な顕著さ、ならびに随伴症状は、以下に考察するように、痴呆の具体的なタイプによってさまざまである。
【００７１】
記憶障害は一般に目立った初期症状である。痴呆の個体は、新たな題材を学習することが困難になり、財布および鍵などの貴重品をなくしたり、食べ物を調理器で調理していたことを忘れたりする。より重度の痴呆では、個体は、大切な人の名前を含む、以前に学習していた題材も忘れる。痴呆の個体は、自宅やすぐ近くを案内することのような空間的作業も困難になることがある（これには記憶障害が関与している可能性は低い）。判断力低下および洞察力低下もよくみられる。個体が記憶障害または他の認知異常をほとんどまたは全く自覚していないこともある。彼らは自らの能力に関して現実に則さない評価を下し、自らの障害および予後に適合しない計画を立てることがある（例えば、新たな事業を開始する計画を立てる）。彼らは行為（例えば、運転）に伴うリスクを過小評価していることもある。
【００７２】
痴呆の診断を下すためには、認知障害が職業的または社会的な機能の障害を引き起こす程度に十分に高度でなければならず、しかも以前の機能のレベルよりも低下が認められなければならない。障害の性質および程度はさまざまであり、個体の特有の社会的状況に依存することもしばしばである。例えば、軽度認知障害は、個体が複雑な仕事を遂行する能力は著しく障害させるが、それほど困難でない仕事についてはそうでないことがある。
【００７３】
脳の認知障害または変性障害は、臨床的には記憶、認知、推論、判断および情緒的安定性の進行性低下を特徴とし、これは徐々に重大な精神衰退を招き、最終的には死に至る。一般に考えられている。本疾患は何年も経った後に初めて、アルツハイマー病の初期徴候である軽度の認知変化として発現すると考えられている。「アルツハイマー型痴呆」は徐々に始まり、通常は他の個別の原因が除外された後に診断される。アルツハイマー型痴呆の診断基準には、記憶障害（前行性または逆行性、すなわち、新たな情報を学習する能力または以前に学習した情報を思い出す能力の障害）；および以下の認知障害の1つまたは複数の両方として発現される複合的な認知障害の発症が含まれる：失語（言語障害）、失行症（運動機能は正常であるにもかかわらず運動活動を行う能力が障害される）、認識不能症（感覚機能は正常であるにもかかわらず物体を認識または同定することができない）、遂行機能（すなわち、計画、体系化、順序立ておよび抽象化）の障害；これらの認知障害はそれぞれ、社会的または職業的な機能における重大な障害を引き起こし、以前の機能のレベルよりも大きな低下をもたらす。その経過は認知機能低下が徐々に発生して継続することを特徴とし、認知障害は記憶および認知の進行性障害の原因となる別の状態（例えば、脳血管疾患、脳腫瘍、甲状腺機能低下症、ビタミンB欠乏症もしくは葉酸欠乏症、ナイアシン欠乏症、高カルシウム血症、神経梅毒、HIV感染症または化学物質被曝）によるものではない。認知障害に、徘徊、攻撃性もしくは不穏などの行動障害、または抑うつもしくは精神病などの心理学的障害が随伴することもある。「精神障害の診断統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）」、4th Ed., Text Revision, American Psychiatric Association (2000)を参照されたい。例えば、National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association（NINCDS-ADRDA）の基準をアルツハイマー病の診断に用いることができる（McKhann et al., Neurology 34：939-944（1984））。患者の認知機能はアルツハイマー病評価スケール―認知サブスケール（ADAS-cog；Rosen et al., Am. J. Psychiatry 141, 1356-1364（1984））によって評価可能である。
【００７４】
アルツハイマー病の病態生理の研究により、家族性症例と関連性のある少なくとも4つの染色体座位；中枢神経化学系統、特にアセチルコリンを介した神経伝達に関係する前脳基底部構造の変性；斑および原線維変化の形成に関連する因子；および孤発例の発症の原因となる可能性のある外因性（例えば、感染性および毒性）プロセスが同定されている。アミロイドそれ自体は正常な脳生成物であるが、過剰量は神経毒性を有することが示唆されている。
【００７５】
アルツハイマー型の痴呆において、痴呆の家族歴は、おそらく、加齢後の最も重要な危険因子である。ダウン症候群の、または白血病、骨髄リンパ腫またはホジキン病のような血液学的悪性疾患の家族歴も、アルツハイマー病の増加した危険率に関連がある。退行性痴呆はグループとして高齢および家族パターン以外の十分に確立された危険因子を有さない。アルツハイマー型痴呆において、近年試験的に確認された他の危険因子には、女性、頭部外傷の既往歴、および低教育がある。血管性痴呆は、脳血管性疾患の危険因子に高度に関与する。これらの因子には、高血圧（特に、160mmHgを超える収縮期血圧を伴う）、心臓疾患、一過性虚血性発作、糖尿病、頚動脈雑音、および鎌状赤血球症がある。肥満、坐業的生活習慣、喫煙、飲酒、および血清コレステロールおよび脂質レベルの上昇は、脳血管疾患の危険因子としてあまり確立されていない。
【００７６】
痴呆症候群の経過および予後はその原因に応じてさまざまである。痴呆症は必ずしも進行性悪化と同じではないが、痴呆の基礎をなす病理生物学的プロセスの多くは変性性である。進行速度は家族の中でもさまざまであり、個人毎にも異なる。発症時の年齢は、米国における痴呆の最大の原因であるアルツハイマー病の重要な特徴である。発症は通常60歳以後になって起こり、有病率は10歳毎に指数的に増加するが、30歳という若い患者も報告されている。家族性のアルツハイマー病痴呆の方が発症年齢が若いように思われる。痴呆症の二番目に多い原因である脳血管疾患は全体的にみて発症時の年齢が比較的若い。
【００７７】
本明細書で用いる場合、被験体の「治療（treatment）」には、疾患しくは状態を、疾患もしくは状態の症状を、または疾患もしくは状態に対するリスク（もしくは易罹病性）を、治癒させる、治す、緩和する、軽減する、変化させる、矯正する、回復させる、改善する、または影響を及ぼすことを目的とした、アミロイド-β関連性の疾患もしくは状態を有する、このような疾患もしくは状態の症状を有する、またはこのような疾患もしくは状態に対するリスクがある（もしくは易罹病性がある）被験体に対する、本発明の組成物もしくはキット成分の適用または投与、あるいはこのような被験体からの細胞もしくは組織に対する、本発明の組成物の適用もしくは投与が含まれる。「治療すること（treating）」という用語は、損傷、病態または状態の治療または改善における成功の任意の表示のことを指し、これには以下のような任意の客観的なまたは主観的なパラメーターが含まれる：寛解；緩解；症状の軽減、または損傷、病態もしくは状態を被験体にとってより忍容しうるものにすること；変性もしくは退行の速度を緩徐にすること；変性の最終点での廃疾の度合いを軽減すること；被験体の身体的もしくは精神的な満足度を向上させること；または、状況によっては、痴呆の発症を防止すること。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメーターに基づくことができ；これには身体診察または精神医学的評価の結果も含まれる。例えば、本発明の方法は、認知機能低下の速度を遅らせるかまたは程度を低減することによって被験体の痴呆を首尾よく治療する。
【００７８】
また、本発明は、被験体におけるアミロイド沈着を防止または阻害するための方法にも関する。例えば、このような方法は、アミロイドの生成または蓄積が防止または阻害されるように、Aβの濃度を低下させうる本発明の薬学的組成物の治療的有効量を被験体に投与することを含む。
【００７９】
もう1つの面において、本発明は、少なくとも第1の化合物が被験体におけるアミロイド沈着を防止、軽減または阻害するためのものであるような方法に関する。例えば、このような方法は、Aβアミロイドーシスが防止、軽減または阻害されるように、Aβ蓄積を阻害しうる薬学的組成物の治療的有効量を被験体に投与することを含みうる。
【００８０】
アミロイド沈着の「阻害（inhibition）」は、アミロイド形成、例えば原線維形成を防止または阻止すること、アミロイドーシスを有する（例えば、すでにアミロイド沈着物を有する）被験体におけるそれ以上のアミロイド沈着を阻害または遅らせること、およびアミロイドーシスが進行中の被験体におけるアミロイド原線維形成または沈着を軽減または逆行させることを含む。アミロイド沈着の阻害は、未治療被験体と比較して、もしくは治療前の治療被験体と比較して決定される、または例えば、臨床的に意味のある改善、または、脳アミロイドーシスの被験体、例えばアルツハイマーもしくは脳アミロイド血管障害の被験体の場合には、認知機能の安定化もしくは認知機能のそれ以上の低下の予防（すなわち、疾患の進行の防止、緩徐化もしくは阻止）、またはCSF中のAβもしくはタウの濃度といったパラメーターの改善によって決定される。
【００８１】
アミロイド沈着の「調節（modulation）」には、以上に定義した阻害とともに、アミロイド沈着または原線維形成の増強も含まれる。したがって、「調節すること（modulating）」という用語は、(i)アミロイド形成または蓄積の防止または阻止、アミロイドーシスが進行中の（例えば、すでにアミロイド凝集物を有する）被験体におけるそれ以上のアミロイド凝集の阻害または緩徐化、およびアミロイドーシスが進行中の被験体におけるアミロイド凝集を軽減または逆行させること；ならびに、(ii)アミロイド沈着を増強すること、例えば、インビボまたはインビトロでのアミロイド沈着の速度または量を増大させること、を含むものとする。アミロイド増強性化合物は、アミロイドーシスの動物モデルにおいて、例えば動物におけるアミロイド沈着物の発生をより短期間で可能にするため、または指定された期間におけるアミロイド沈着物を増やすために、有用な可能性がある。アミロイド増強性化合物は、インビボでアミロイドーシスを阻害する化合物に関するスクリーニングアッセイ、例えば、アミロイドーシスに関する動物モデル、細胞アッセイおよびインビトロアッセイにおいて有用な可能性がある。このような化合物は、例えば、化合物に対するより迅速またはより高感度なアッセイを提供するために用いることができる。場合によっては、アミロイド増強性化合物を、例えば、脳アミロイド血管障害（CAA）を予防するために脳血管壁ではなく内腔へのアミロイドの沈着を増強するために、治療目的で投与することも考えられる。アミロイド凝集の調節は、未治療被験体と比較して、または治療前の治療被験体と比較して決定される。
【００８２】
一つの態様において、本方法は、アルツハイマー病（例えば、孤発性または家族性アルツハイマー病）を治療するために用いられる。また、本方法を、例えばダウン症候群の個体、およびCAAまたは遺伝性脳出血を有する被験体のような、アミロイド-β沈着のその他の臨床的発現に対して、予防的または治療的に用いることもできる。もう一つの態様において、本方法は、上述したように軽度認識障害を治療するために用いられる。
【００８３】
さらに、筋線維におけるAPPおよびアミロイド-βタンパク質の異常な蓄積は、孤発性封入体筋炎（「IBM」）の病態と関連づけられている（Askanas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314-19 (1996)；Askanas, et al., Current Opinion in Rheumatology 7, 486-96 (1995)）。したがって、本発明の化合物は、アミロイド-βタンパク質が非神経性の位置に異常に沈着している障害の治療に、例えば化合物の筋線維への送達によるIBMの治療などに、予防的または治療的に用いることができる。
【００８４】
さらに、Aβは、加齢性黄斑変性症（ARMD）の個体で網膜色素上皮の基底面に沿って蓄積する、ドルーゼンとして知られる異常な細胞外沈着物とも関連性があることが示されている。ARMDは高齢者における非可逆的な失明の原因の1つである。Aβ沈着は、網膜色素上皮の萎縮、ドルーゼンの生成およびARMDの発生の原因となる局所炎症イベントの重要な要素である可能性があると考えられている（Johnson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 99(18), 11830-11835 (2002)）。
【００８５】
従って、本発明は、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、ダウン症候群および黄斑変性を含むアミロイドβ関連疾患の予防もしくは治療における、原線維形成を遮断するか、もしくはβアミロイド関連疾患に対する治療的免疫応答を誘発するペプチドもしくはペプチド擬態物、またはそのような効果を有する免疫系調節因子である、第2の治療薬と組み合わせた、アルキルスルホン酸化合物の使用に関する。
【００８６】
一つの態様において、本明細書に開示する薬学的組成物は、アミロイドタンパク質の不溶性原線維（これはインビボでさまざまな臓器に沈着する）への集合を防止もしくは阻害する、またはこれはすでに沈着物を有する被験体における沈着を逆行させる、もしくは促進する。もう一つの態様において、本薬剤は、可溶性オリゴマー形態または線維性形態にあるβ-アミロイドペプチドが、細胞表面と結合または接着して細胞障害または毒性を引き起こすのを防止しうる。さらにもう一つの態様において、本薬剤は、アミロイドにより誘導される細胞毒性またはミクログリア活性化を阻止しうる。もう一つの態様において、本薬剤はアミロイドにより誘導される神経毒性を阻止しうる。
【００８７】
本発明の薬学的組成物は、アミロイド-β原線維形成、凝集または沈着に伴う疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。本発明の薬学的組成物は、以下の機構のいずれかを利用して、アミロイド-β関連疾患の経過を改善させるように作用することができる（このリストは例示を意図しており、限定的ではない）：アミロイド-β原線維形成もしくは沈着の速度を遅らせる；アミロイド-β沈着の程度を軽減する；アミロイド-β原線維形成を阻害、軽減もしくは防止する；アミロイド-βにより誘導される神経変性もしくは細胞毒性を阻害する；アミロイド-βにより誘導される炎症を阻害する；または脳からのアミロイド-βの排除を増大させる。
【００８８】
本発明の薬学的組成物は、脳内に入った後（血液脳関門の通過後）に、または末梢から、アミロイド-β沈着を阻害するのに有効であってよい。末梢から作用する場合には、薬学的組成物の薬剤は、脳からのAβの排出に促進するように、脳と血漿との間のAβの平衡を変化させてもよい。脳からのAβの排出の増加はAβの脳内濃度の低下をもたらし、それ故にAβ沈着の減少に促進すると考えられる。または、脳へと浸透した薬剤は、Aβに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、もしくは脳からのその排出に促進することにより、沈着を阻害しうると考えられる。これらの薬剤がまた、脳内のAβが細胞表面と相互作用することを防ぎ、それによって神経毒性または炎症を防止しうることも考えられる。
【００８９】
一つの態様において、本明細書に開示の薬学的組成物は、アミロイドタンパク質が集まって、インビボで種々の器官に沈着する不溶性原線維になることを予防または阻害するか、あるいは、既に沈着を有する被験体において斑の除去を促進するか、または沈着を遅延させる。もう一つの態様において、薬学的組成物は、アミロイドタンパク質が、可溶性オリゴマー形態、または原繊維状態において、細胞表面に結合または沈着し細胞損傷または毒性を引き起こすことを防止し得る。さらにもう一つの態様において、薬学的組成物はアミロイド毒性を遮断し得る。
【００９０】
本発明の組成物は、アミロイドβ原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために治療的または予防的に投与することができる。本発明の組成物は、以下の機構（この一覧は説明のためであり限定されない）を利用してアミロイドβ関連疾患の経過を改善するように作用し得る：アミロイドβ原線維形成または沈着の速度を遅くするか；アミロイドβ沈着の程度を軽減するか；アミロイドβ原線維形成を阻害、低減または予防するか；アミロイドβにより誘発される神経変性または細胞毒性を阻害するか；アミロイドβ誘発炎症を阻害するか；または脳からのアミロイドβの除去を増強させる。
【００９１】
本発明の治療薬の少なくとも1つは、脳内に入った後（血液脳関門の通過後）に、または末梢から、アミロイド-β沈着を阻害するのに有効であってよい。末梢から作用する場合には、薬剤は、脳からのAβの排出に促進するように、脳と血漿との間のAβの平衡を変化させてもよい。脳からのAβの排出の増加はAβの脳内濃度の低下をもたらし、それ故にAβ沈着の減少に促進すると考えられる。または、脳へと浸透した薬剤は、Aβに対して直接作用することにより、例えばそれを非線維性形態に保つこと、もしくは脳からのその排出に促進することにより、沈着を阻害しうると考えられる。
【００９２】
一つの局面において、本発明は、各々が、それを必要としている被験体に投与したときに治療効果を発現すると共に神経疾患の治療または予防において有用である、二つ以上の薬剤を含む薬学的組成物に関する。本発明の薬学的組成物の第1の薬剤は、以下にさらに説明するようにアミロイドβ関連疾患を治療または予防するのに有用なアルキルスルホン酸から選択される。さらに以下に説明するように、第2の薬剤は、前述のようにAβ原線維形成に干渉、またはAβに対して治療的免疫応答を誘発することができるペプチドまたはペプチド擬態物であるか、またはAβに対して治療的である免疫系調節因子（例えば、抗体）である。
【００９３】
本発明は、各々が、それを必要としている被験体に投与したときに治療的効果を発現すると共に神経疾患（例えば、アルツハイマー病および本明細書に記載の他のアミロイドβ関連疾患）の治療または予防において有用である、二つ以上の薬剤を含む包装薬剤製品にも関する。本発明の薬学的組成物の第1の薬剤は、アミロイドβ関連疾患を治療または予防するのに有用であるアルキルスルホン酸から選択され、第2の薬剤は、前述および本明細書において記載されるようなペプチド、ペプチド擬態物化合物または免疫系調節因子（例えば、抗体）である。
【００９４】
場合によっては、個々の薬剤を、消費者に対する販売または配送のために別々の容器に入れてもよい。本発明の薬剤は、適切な溶媒との溶液として供給してもよく、溶媒を含まない形態（例えば、凍結乾燥）として供給してもよい。そのほかの成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤、ならびに、上述したように追加の治療薬が含まれうる。補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つまたは複数の補足的なキット成分が混入された水性もしくは有機性溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意にさらに緩衝剤を含んでもよい。
【００９５】
本発明の一つの局面は、別々に投与することができる活性成分の組み合わせで治療することにより、アルツハイマー病を治療する、または血流もしくは脳におけるアミロイドβ（Aβ）ペプチドの生成もしくはそのレベルを制御することに関するので、本発明は、別々の薬学的組成物をキット形態において組み合わせることにも関する。すなわち、少なくとも一つのアルキルスルホン酸化合物（以下参照）を含む薬学的組成物と上記に記載されたようなペプチド、ペプチド擬態物化合物または免疫系調節因子を含む別の薬学的組成物との、二つの別々のユニットが組み合わされるキットが考えられる。このキットは、成分を投与するための使用法も含んでもよい。このキット形態は、別々の成分を異なる投与型（たとえば、経口および非経口）で投与しなくてはならない場合、または異なる投与間隔で投与される場合に特に有利である。
【００９６】
本発明はまた、第2の薬剤と組み合わせられた（例えば、混合された）第1の薬剤を含む、パッケージ化された医薬品も含む。本発明はまた、第1の薬剤が、第1の薬剤を第2の薬剤の存在下で用いるための指示書、または本発明の方法に第1の薬剤を用いるための指示書とともにパッケージ化されたものを含む医薬品も含む。本発明はまた、第2またはさらに別の薬剤が、第2もしくはさらに別の薬剤を第1の薬剤の存在下で用いるための指示書、または第2もしくはまたはさらに別の薬剤を本発明の方法に用いるための指示書とともにパッケージ化されたものを含む医薬品も含む。または、パッケージ化された医薬品が薬剤のうち少なくとも1つを含んでおり、その医薬品を第2の薬剤とともに用いるように推奨してもよい。
【００９７】
本明細書で用いられる「アゴニスト」という用語は、生物学的活性分子と相互作用するときに、生物学的活性分子に、生物学的活性分子の活性を前向きに調節する変化（例えば、増強）を起こす分子を意味する。アゴニストは、限定はされないが、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、または、生物学的活性分子に結合または相互作用する他の分子を含む。例えば、アゴニストは、RNAポリメラーゼと直接相互作用することにより、または転写因子もしくは信号変換経路を介して相互作用することにより、遺伝子転写の活性を変化させることができる。本明細書で用いられる「アンタゴニスト」または「阻害薬」という用語は、生物学活性分子と相互作用するときに、生物学的活性分子の生物学的活性を遮断または抑制的に調節する分子を意味する。アンタゴニストおよび阻害薬は、限定はされないが、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、または生物学的活性分子に結合または相互作用する他の分子を含む。阻害薬およびアンタゴニストは、全細胞、器官または生物の生物学に影響を与えることができる（例えば、神経変性および神経死を遅らせるか、または予防する阻害剤）。
【００９８】
血液脳関門
インビボの脳内で生理的作用を発揮する本発明の薬剤は、それらが脳内の標的細胞に到達するならば、より有用な可能性がある。脳細胞の非制限的な例には、ニューロン、グリア細胞（例えば、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、およびミクログリア）、脳血管細胞（例えば筋細胞および内皮細胞）、および髄膜を構成する細胞がある。血液脳関門（「BBB」）は一般に、脳実質を全身循環と分離する生理的および機能的な障壁として作用することにより、脳細胞への到達を制限する（例えば、Pardridge et al., J. Neurovirol. 5(6), 556-569 (1999)；Rubin et al., Rev. Neurosci. 22, 11-28 (1999)を参照）。流血中の分子は通常、以下の2つのプロセス：自由拡散によってBBBを通過する脂質媒介輸送、または能動（または触媒）輸送、のいずれかによって脳細胞に到達することができる。
【００９９】
本発明の薬剤は、例えば、経口投与用の粉末状もしくは液体状の錠剤もしくは溶液として、または鼻内噴霧薬、点鼻薬、ゲルもしくは軟膏として、チューブもしくはカテーテルにより、シリンジにより、パックテイル（packtail）により、綿球により、または粘膜下注入により、インビボでの分布が改善されるように製剤化することができる。例えば、血液脳関門（BBB）は、親水性の高い多くの薬剤を遮断する。本発明の比較的親水性の高い薬物が確実にBBBを通過するようにするために、それらを例えばリポソーム中に製剤化することができる。リポソームを製造する方法に関しては、例えば、米国特許第4,522,811号；第5,374,548号；および第5,399,331号を参照されたい。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送され、それにより標的指向的な薬剤輸送をもたらす1つまたはそれ以上の部分（「ターゲティング部分」、「ターゲティング基」または「輸送ベクター（transporting vector）」）を含みうる（例えば、Ranade J. Clin. Pharmacol. 29: 685 (1989)を参照）。同様に、薬剤を、血液脳関門の通過を容易にするターゲティング基と結合させてもよい。一つの態様において、本発明の方法は、Aβ沈着を阻害するのに有用な本発明の薬剤と結合した天然ポリアミンを用いる。
【０１００】
ターゲティング基として用いうる天然の細胞代謝産物には、特に、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンまたはDHAが含まれる。ターゲティング部分のその他の例には、葉酸またはビオチン（例えば、米国特許第5,416,016号を参照）；マンノシド（Umezawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 1038 (1988)）；抗体（Bloeman et al.,FEBS Lett. 357, 140 (1995)；Owais et al., Antimicrob. Agents Chemother. 39, 180 (1995)）；サーファクタントタンパク質A受容体（Briscoe et al., Am. J. Physiol. 1233, 134 (1995)）；gp120（Schreier et al., J. Biol. Chem. 269, 9090 (1994)）が含まれる；Keinanen et al., FEBS Lett. 346, 123 (1994)；およびKillion et al., Immunomethods 4, 273 (1994)も参照のこと。
【０１０１】
本発明の薬剤のBBBを通る輸送を容易にするために、薬剤をBBB輸送ベクターに結合させることができる（BBB輸送ベクターおよび機構の検討については、Bickel et al.,Adv.Drug Delivery Reviews 46,247-279（2001）を参照されたい）。輸送ベクターの例には、陽イオン化アルブミンまたは、トランスフェリン受容体へのOX26モノクローナル抗体があり、これらのタンパク質は、それぞれ、BBBを通して吸収体媒介性および受容体媒介性トランスサイトーシスを行う。
【０１０２】
脳内への受容体を介した輸送系を標的とする他のBBB輸送ベクターの例には、インスリン、インスリン様成長因子（「IGF-I」および「IGF-II」)、アンジオテンシンII、心房性および脳ナトリウム利尿ペプチド（「ANP」および「BNP」）、インターロイキン（「IL-1」）、およびトランスフェリンなどの因子が含まれる。これらの因子に結合する受容体に対するモノクローナル抗体もBBB輸送ベクターとして用いうる。吸収を介したトランスサイトーシスに対する機序を標的とするBBB輸送ベクターには、カチオン化LDL、ポリリシンと結合したアルブミンもしくは西洋ワサビペルオキシダーゼ、カチオン化アルブミンまたは陽イオン化免疫グロブリンなどのカチオン部分が含まれる。ダイノルフィン類似体E-2078およびACTH類似体エビラチドなどの小さな塩基性オリゴペプチドも吸収を介したトランスサイトーシスを介して脳を通過することができ、輸送ベクターとしての可能性がある。
【０１０３】
また別のBBB輸送ベクターは、脳内に栄養分を輸送するための系を標的とする。このようなBBB輸送ベクターの例には、ヘキソース部分（例えばグルコース）、モノカルボン酸（例えば乳酸）、中性アミノ酸（例えばフェニルアラニン）、アミン（例えばコリン）、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）、ヌクレオシド（例えばアデノシン）、プリン塩基（例えばアデニン）および甲状腺ホルモン（例えばトリヨードチリジン）が含まれる。栄養輸送体の細胞外領域に対する抗体も輸送ベクターとして用いうる。可能性のある他のベクターには、BBB透過性の調節にかかわる可能性のある、アンジオテンシンIIおよびANPが含まれる。
【０１０４】
場合によっては、治療剤と輸送ベクターを結びつけている結合が、脳内に輸送された後に開裂し、生物活性のある薬剤が放出されてもよい。リンカーの例には、ジスルフィド結合、エステルを基本とする結合、チオエーテル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合が含まれる。アビジン／ビオチンリンカー（この場合、アビジンはBBB薬物輸送ベクターに共有結合される）を用いてもよい。アビジン自体も薬物輸送ベクターとなりうる。
【０１０５】
トランスサイトーシス（血液脳関門を通過しての、組成物の受容体を介した輸送が含まれる）も、本発明の薬剤に適する可能性がある。トランスフェリン受容体を介した送達は、米国特許第5,672,683号；第5,383,988号；第5,527,527号；第5,977,307号；および第6,015,555号に開示されている。トランスフェリンを介した輸送も知られている（Friden et al., Pharmacol. Exp. Ther. 278, 1491-98 (1996)；Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther. 292, 1048-1052 (2000)）。EGF受容体を介した送達は、Deguchi et al., Bioconjug. Chem. 10, 32-37 (1999)に開示されており、トランスサイトーシスはCerletti et al., J. Drug Target. 8, 435-446 (2000)に開示されている。インスリン断片を、血液脳関門を通過する送達のための担体として用いることもできる（Fukuta et al., Pharm. Res. 11. 1681-1688 (1994)）。中性アビジンおよびカチオン化ヒトアルブミンの結合物を介する薬剤の送達も記載されている（Kang et al., Pharm. Res. 1, 1257-1264 (1994)）。
【０１０６】
血液脳関門を通過しての本発明の薬剤の浸透性を高めるその他の修飾は、当技術分野で知られた方法および誘導体を用いて達成されうる。例えば、米国特許第6,024,977号は、脳および中枢神経系へのターゲティングのための極性脂質の共有結合物を開示しており、米国特許第5,017,566号は、類脂質形態のジヒドロピリジン酸化還元ターゲティング部分の包接複合体を含むシクロデキストリン誘導体を開示している。米国特許第5,023,252号は、神経学的活性のある薬剤、および大環状エステル、ジエステル、アミド、ジアミド、アミジン、ジアミジン、チオエステル、ジチオエステル、チオアミド、ケトンまたはラクトンを含む、脳血液関門を通過する薬剤輸送を促進するための化合物を含む、薬学的組成物の使用を開示している。米国特許第5,024,998号は、非水溶性薬剤のシクロデキストリン誘導体との非経口用溶液を開示している。米国特許第5,039,794号は、血液脳関門を通過しての化合物の輸送を促進する転移性腫瘍由来の流出因子の使用を開示している。米国特許第5,112,863号は、血液脳関門を通過しての送達のための抗精神病薬としてのN-アシルアミノ酸誘導体を開示している。米国特許第5,124,146号は、脳病変に伴う増加性増大部位への血液脳関門を通過しての治療薬の送達のための方法を開示している。米国特許第5,153,179号は、細胞膜の透過性を高めるための医薬品におけるアシル化グリセロールおよび誘導体を開示している。米国特許第5,177,064号は、血液脳関門を通過しての送達のためのヌクレオシド系抗ウイルス薬の類脂質ホスホネート誘導体の使用を開示している。米国特許第5,254,342号は、血液脳関門の受容体を介したトランスサイトーシス（トランスフェリン受容体と、このプロセスを増強または加速する医薬化合物との併用による）を開示している。米国特許第5,258,402号は、抗てんかん薬スルファメートのイミダート誘導体によるてんかんの治療を開示している。米国特許第5,270,312号は、中枢神経作動薬としての置換型ピペラジンを開示している。米国特許第5,284,876号は、ドーパミン薬の脂肪酸結合物を開示している。米国特許第5,389,623号は、血液脳関門を通過しての送達のための抗炎症性ステロイドまたはステロイド系性ホルモンの脂質ジヒドロピリジン誘導体の使用を開示している。米国特許第5,405,834号は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンのプロドラッグ誘導体を開示している。米国特許第5,413,996号は、神経学的活性のある薬剤のアシルオキシアルキルホスホネート結合物（この種の薬剤の脳組織中でのアニオン吸着のため）を開示している。米国特許第5,434,137号は、頸動脈に注入したブラジキニンを用いて異常な脳組織毛細血管を選択的に開かせるための方法を開示している。米国特許第5,442,043号は、生物活性を有するが血液脳関門を通過できないペプチドと、生物活性は示さないが受容体を介したエンドサイトーシスによって血液脳関門を通過しうるペプチドとのペプチド結合物を開示している。米国特許第5,466,683号は、てんかんの治療のための抗てんかん薬の水溶性類似体を開示している。米国特許第5,525,727号は、血液脳関門を通過して取り込まれると全身循環へと戻るような分配を阻止するレドックス塩を形成する、麻薬性鎮痛薬およびそのアゴニストおよびアンタゴニストと脂質型のジヒドロピリジンとの結���物を含む、脳組織中での差異を伴う取り込みおよび保持のための組成物を開示している。
【０１０７】
血液脳関門の透過性を高める修飾のさらに別の例は、国際（PCT）出願公報WO 85／02342号に記載されており、これはグリセロ脂質またはその誘導体を含む薬剤組成物を開示している。PCT公報WO 89／11299号は、別に投与された神経学的活性のあるプロドラッグを活性化するための、脳病変部位に特異的に送達される抗体と酵素との化学結合物を開示している。PCT公報WO 91／04014号は、輸送特異的受容体リガンドまたは抗体を用いた脳組織を標的とするリポソーム中に薬剤を封入することにより、治療薬および診断薬を血液脳関門を通過して送達するための方法を開示している。PCT公報WO 91／04745号は、血管内皮における密着結合の透過性を高めるために細胞接着分子およびその断片を用いる、血液脳関門を通過しての輸送を開示している。PCT公報WO 91／14438号は、血液脳関門を通過しての物質の輸送を促進するための改変キメラモノクローナル抗体を開示している。PCT公報WO 94／01131号は、抗体を含む、脂質化タンパク質を開示している。PCT公報WO 94／03424号は、血液脳関門を通過しての輸送を促進するための薬剤結合物としてのアミノ酸誘導体の使用を開示している。PCT公報WO 94／06450号は、神経学的活性のある薬剤と、アミノ酸結合および脂肪族残基を含むジヒドロピリジン型レドックス性ターゲティング部分との結合物を開示している。PCT公報WO 94／02178号は、血液脳関門を通過しての送達のための抗体ターゲティング性リポソームを開示している。PCT公報WO 95／07092号は、血液脳関門を通過して薬剤を送達するための薬剤-増殖因子結合物の使用を開示している。PCT公報WO 96／00537号は、中枢神経系の内部の部位に生体活性物質を送達するための注射用薬剤送達媒体としてのポリマー性ミクロスフェアを開示している。PCT公報WO 96／04001号は、脳組織への送達のための、神経学的活性のある薬剤のω3-脂肪酸結合物を開示している。PCT WO 96／22303号は、脳組織送達のための、神経学的活性のある薬剤の脂肪酸およびグリセロ脂質結合物を開示している。
【０１０８】
一般に、本発明の薬剤のエステル、アミド、またはヒドラジド誘導体を、例えば対応するカルボン酸および適した試薬から調製することは、当業者の通常の技能の範囲内にある。例えば、カルボン酸を含む化合物またはその反応性等価物を、対応するエステルを得るために、ヒドロキシル含有化合物またはその反応性等価物と反応させることができる。例えば、「総合有機合成（Comprehensive Organic Transformations）」、第2版、R.C. Larock, VCH Publishers John Wiley & Sons, Ltd.(1989)；「マーチ高等有機化学（March's Advanced Organic Chemistry）」、第5版、M.B. Smith and J. March, John Wiley & Sons, Ltd.(2000)を参照のこと。
【０１０９】
BBBを通して薬剤を送達する別の方法は、脳室内ポンプによる、または鼻腔、例えば、鼻腔の上部1/3における嗅上皮への送達により、呼吸上皮内の毛細血管ではなく末梢嗅覚ニューロンへの薬剤の輸送を促進する。一つの態様において、脳への薬剤の輸送は、循環系ではなく神経系により達成され、それにより、小分子である本発明の薬剤を、脳の適当な領域に送達することができる。嗅ニューロン内に吸収されるために、嗅上皮の嗅覚受容体細胞の線毛を包囲する粘膜により分泌される液体に薬剤が少なくとも部分的に溶解し得ることが好ましい。または、薬剤を、担体または鼻放出物中への薬剤の溶解を促進する他の物質と組み合わせることができる。可能なアジュバントには、GM-1、ホスファチジルセリン、および、ポリソルベート80のような乳化剤、または、末梢嗅覚受容体細胞内への薬剤の吸収を促進する他の添加剤がある。臭気検出におけるその役割故に、これらの末梢ニューロンは、脳と外部環境との間の直接の接続を提供する。嗅覚受容体細胞は、鼻腔内に突出する毛髪様線毛により覆われる隆起を有する、双極ニューロンである。他端において、これらの細胞からの軸索が集まって凝集し、鼻の最上部において頭蓋腔に入る。例えば、薬剤は、嗅覚ニューロン内への吸収および嗅上皮を通る吸収を促進するために親油性であるか、または薬剤を担体、もしくは嗅覚ニューロンへの薬剤の吸収を促進する他の物質と、組み合わせることができる。好ましい補助物質には、ガングリオシドおよびホスファチジルセリンのような親油性物質がある。非親油性薬剤の取り込みを、親油性物質との組み合わせにより高めることができる。本発明の方法の一つの態様において、薬剤を、親油性物質を含むミセルと組み合わせることができる。そのようなミセルは、鼻粘膜の透過性を修飾し、薬剤の吸収を増強させることができる。好ましい親油性ミセルには、ガングリオシド、特にGM-1ガングリオシド、およびホスファチジルセリンがある。薬剤を、一つまたは複数のタイプのミセル物質と組み合わせることができる。
【０１１０】
アルツハイマー病の治療のための治療薬標的
本発明の薬学的組成物において、アルキルスルホン酸化合物が、本明細書に記載されるペプチド、ペプチド擬態物化合物または免疫系調節因子（例えば、抗体）と組み合わされる。さらに、アルツハイマー病、他のAβ関連疾患および関連する疾患および症状の治療において有用な以下の治療薬のいずれかを用いることができる。通常、さらなる治療剤は、任意の治療薬であってよい。「治療薬」は、合法または医療的に認可された治療または診断目的で投与される薬物または医薬である。治療薬は、店頭でまたは処方により得ることができる。治療薬としては、例えば、アドレナリン作動薬、抗アドレナリン作動薬、抗アンドロゲン、抗狭心症薬、抗不安薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗高脂血症薬、抗高リポタンパク質血症薬、抗高血圧薬、抗炎症薬、抗強迫症薬、抗パーキンソン症薬、抗精神病薬、副腎皮質ステロイド；副腎皮質抑制剤；アルドステロンアンタゴニスト；アミノ酸；タンパク質同化ステロイド；興奮薬；アンドロゲン；血中グルコース調節因子；心臓保護薬；心臓血管薬；コリン作用性アゴニストおよびアンタゴニスト；コリンエステラーゼ不活性化薬または阻害薬；認知アジュバントおよび増強薬；ドーパミン作動薬；酵素阻害薬；エストロゲン、遊離酸素ラジカルスカベンジャー；GABAアゴニスト；グルタミン酸塩アンタゴニスト；ホルモン；低コレステロール血症薬；低脂血症薬；低血圧薬；免疫化薬；免疫刺激薬；モノアミン酸化酵素阻害剤、神経保護薬；NMDAアンタゴニスト；AMPAアンタゴニスト、競合的または非競合的NMDAアンタゴニスト；オピオイドアンタゴニスト；カリウムチャンネル開口薬；非ホルモン性ステロール誘導体；卒中後および頭部外傷後治療薬；プロスタグランジン；向精神薬；弛緩薬；鎮静薬；催眠鎮静薬；選択的アデノシンアンタゴニスト；セロトニンアンタゴニスト：セロトニン阻害薬；選択的セロトニン取り込み阻害薬；セロトニン受容体アンタゴニスト；ナトリウムおよびカルシウムチャンネル遮断薬；ステロイド；刺激薬；および甲状腺ホルモンおよび阻害薬等が挙げられる。
【０１１１】
一つの局面において、本発明は、アルキルスルホン酸および、ペプチド、ペプチド擬態物化合物または免疫系調節因子（例えば、抗体）、および、アルツハイマー病の治療または予防において有用な、さらなる薬剤を含む薬学的組成物に関する。さらなる薬剤は治療用、すなわち、アルツハイマー病の原因物質を調節する、または姑息的、すなわち、例えば記憶を高めるまたは認知機能を改良することにより疾患の兆候を緩和することができる。さらなる薬剤は、アルツハイマー病そのものの治療において有用な薬物であるか、または、アルツハイマー病に関連する症状、例えば二次症状を治療するために用いることができるか、アルツハイマー病被験体に一般的に処方される薬物であり得る。
【０１１２】
第2のもしくは、さらなる薬剤または治療と「組み合わせて」という用語は、アルキルスルホン酸を共投与すること、まずアルキルスルホン酸を投与し、続いて第2のまたはさらなる薬剤を投与すること、または、まず治療および第2のまたはさらなる薬剤を投与し、続いてアルキルスルホン酸を投与することを含む。
【０１１３】
アルツハイマー病に関連する症状は、アルツハイマー病に特徴的な兆候、例えば、甲状腺機能低下症、脳血管性または心臓血管性疾患、記憶喪失、不安、行動障害（例えば、無感動、攻撃または失禁）、精神症状、または神経症状である。神経症状は、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、後天性免疫不全症、パーキンソン病、失語、失行、失認、ピック病、レヴィー小体を伴う痴呆、筋緊張の変化、発作、感覚喪失、視野欠損、協調不能、歩行障害、一過性脳虚血発作または卒中、一過性敏捷、注意欠陥、頻回の転倒、失神、神経弛緩薬感受性、正常圧水頭症、硬膜下血腫、脳腫瘍、外傷後脳損傷、または低酸素後損傷であり得る。精神症状は鬱病、妄想、錯覚、幻覚、性障害、体重低下、精神病、不眠症のような睡眠障害、行動脱抑制、病識の欠如、自殺念慮、抑鬱気分または被刺激性、快感消失、社会的引きこもり、または過剰な罪悪感である。
【０１１４】
プロドラッグ
本発明はまた、本明細書に開示した式の薬剤のプロドラッグにも関する。プロドラックは、インビトロで活性型に変換される化合物である（例えば、Silverman, 1992, 「薬剤設計および薬剤作用の有機化学（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」、Academic Press, Chpt.8を参照）。プロドラッグは、特定の化合物の体内分布（例えば、プロテアーゼの反応部位に一般的には入らない化合物を許容する）または薬物動態を変化させるために用いることができる。例えば、カルボン酸基をメチル基またはエチル基などによってエステル化し、エステルを得ることができる。エステルが被験体に投与されると、エステルが酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解により切断され、陰イオン基が現れる。陰イオン基は、切断されて中間体が現れ、その後に分解して活性化合物が得られる部分（例えば、アシルオキシメチルエステル）によりエステル化することができる。プロドラッグ部分がインビボでエステラーゼまたは他の機序によって代謝されてカルボン酸となってもよい。
【０１１５】
プロドラッグの例およびその使用は当技術分野で周知である（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 66: 1-19（1977）を参照のこと）。プロドラッグは、化合物の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製薬剤を適した誘導体化剤と別個に反応させることにより、調製することができる。カルボン酸は触媒の存在下でアルコールによって処理することにより、エステルに変換されうる。
【０１１６】
切断可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例には、置換型および非置換型、分枝状または非分枝状の低級アルキルエステル部分（例えば、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル）、低級アルケニルエステル、二低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール-低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換型（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基による）アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、二低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが含まれる。
【０１１７】
医薬製剤
もう一つの態様において、本発明は、アミロイド-β関連疾患の治療のための、本明細書に記載の薬剤のいずれかを含む薬学的組成物、ならびにこのような薬学的組成物を製造する方法に関する。
【０１１８】
一般に、本発明の薬剤は、例えば、本明細書で言及した特許または特許出願における一般的な反応スキームに示された方法、またはそれらの改良法により、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体は知られているが言及されてはいない変法を利用することも可能である。薬剤の本質的な性質または有用性に悪影響を及ぼさない置換基の1つまたは複数の単純な差異が加えられた、本明細書に記載した薬剤の機能的および構造的な等価物であって同じ一般特性を有するものを使用しても良い。
【０１１９】
本発明の薬剤は、適切な溶媒との溶液として供給してもよく、溶媒を含まない形態（例えば、凍結乾燥）として供給してもよい。本発明のもう1つの面において、本発明の方法を実施するために必要な薬剤および緩衝剤をキットとしてパッケージ化してもよい。キットは、本明細書に記載した方法に従って商業的に利用することができ、これは本発明の方法に用いるための指示書を含みうる。そのほかのキット成分には、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化薬、保存料または金属キレート剤が含まれうる。補足的なキット成分は、純粋な組成物として、または1つまたは複数の補足的なキット成分が混入された水性もしくは有機性溶液として存在する。キット成分のいずれかまたはすべてが任意にさらに緩衝剤を含んでもよい。
【０１２０】
治療薬を、非経口的、腹腔内、脊髄内または脳内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油中にある分散剤を調製することができる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止するための保存剤を含んでいてもよい。
【０１２１】
治療薬を非経口的投与以外の経路によって投与するためには、その失活を防止するための材料で薬剤をコーティングすること、または薬剤をそれとともに投与することが必要な場合がある。例えば、治療薬を、適切な担体、例えばリポソームまたは希釈剤中にある状態で被験体に投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤には、食塩水および水性緩衝液が含まれる。リポソームには、水中油中水型CGFエマルションおよび従来のリポソームが含まれる（Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7, 27 (1984)）。
【０１２２】
注射用途に適した薬学的組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物、および注射可能な滅菌溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合にも、組成物は滅菌されていなければならず、容易に注入することができる程度の流体でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されなければならない。
【０１２３】
媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適した混合物、および植物油を含む溶媒または分散物媒質であってよい。適した流動性の維持は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、行うことができる。微生物の作用の阻止は、さまざまな抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって行える。多くの場合には、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含有させることによって達成しうる。
【０１２４】
滅菌注射液は、必要量の治療薬を、上記の成分の1つまたは組み合わせを有する適当な溶媒中に組み入れ、必要に応じてその後に濾過滅菌を行うことによって調製することができる。一般に、分散物は、治療薬を、基本の分散媒質および上記成分からの必要とされる他の成分を含む滅菌媒体中に組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分（すなわち、治療薬）に滅菌濾過溶液からの任意の追加の所望の成分が加わった粉末が得られる。
【０１２５】
治療薬は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体とともに経口投与することができる。治療薬および他の成分は硬性または軟性のゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤としてもよく、被験体の食事に直接組み込んでもよい。経口治療投与のためには、治療薬を添加剤と組み合わせてもよく、内服可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。組成物および製剤中のいずれの治療薬の割合は、当然ながらさまざまであってよい。そのような治療上有効な組成物における治療薬の量は適した投薬量が得られるようなものである。
【０１２６】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには、単位投薬式剤形として非経口組成物を製剤化すると特に好都合である。本明細書で用いる単位投薬式剤形とは、治療しようとする被験体に対する単位投薬量として適した、物理的に分かれた単位のことを指す。各単位は必要な薬学的媒体とともに所望の治療的効果を生み出すように計算されたあらかじめ決められた量の治療薬を含む。本発明の単位投薬式剤形の詳細は（a）治療薬の特有の性質および実現しようとする特定の治療効果、ならびに（b）被験体におけるアミロイド沈着の治療のためにそのような治療薬を合成する技術分野において特有の制限事項によって決定され、それらに直接依存する。
【０１２７】
したがって、本発明は、エアロゾル、経口および非経口投与のための薬学的に許容される担体中に、本明細書に記載した薬剤およびその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥され、再構成することによって静脈内、筋肉内または皮下注射などによる投与用の薬学的に許容される製剤が形成されるような化合物またはその塩も含む。
【０１２８】
本発明によれば、本明細書に記載した薬剤およびその薬学的に許容される塩は、経口でまたは固体として吸入により投与してもよく、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして筋肉内または静脈内投与してもよい。また、化合物もしくは塩を、リポソーム懸濁液として、吸入により、または静脈内もしくは筋肉内に投与してもよい。
【０１２９】
吸入によってエアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤もまた提供される。これらの製剤は、本明細書に記載した所望の薬剤またはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さなチャンバー内に入れて噴霧させてもよい。噴霧は、圧縮空気により、または超音波エネルギーにより、化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することによって達成しうる。液滴または固体粒子の粒径は約0.5μm〜約5μmの範囲であるべきである。固体粒子は、本明細書に記載した薬剤またはその塩を、微粉化などの当技術分野で周知の任意の適した様式において処理することにより得ることができる。固体粒子または液滴のサイズは、例えば約1μm〜約2μmであると考えられる。この点に関して、この目的を達成するための噴霧器が販売されている。
【０１３０】
エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤は液体の形態であってよく、このような製剤は、水を含む担体中に、本明細書に記載した水溶性薬剤またはその塩を含むと考えられる。噴霧された場合に所望のサイズの範囲内の滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分低下させる界面活性剤が存在してもよい。
【０１３１】
経口用組成物には溶液、乳剤、懸濁液なども含まれうる。この種の組成物の調製のために適した薬学的に許容される担体は当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤のための担体の一般的な成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液糖、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁剤のための一般的な懸濁化剤には、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる；一般的な湿潤剤にはレシチンおよびポリソルベート80が含まれる；ならびに、一般的な保存料にはメチルパラベンおよび安息香酸が含まれる。経口用の液体組成物は、以上に示した甘味料、着香料および着色剤などの1つまたは複数の成分を含んでもよい。
【０１３２】
薬学的組成物を従来の方法によってコーティングしてもよく、これは一般に、対象薬剤が、所望の局所適用部の近傍にある胃腸管内で、または所望の作用を延長させるために種々の時点で放出されるように、pH依存的または時間依存的なコーティングによって行われる。このような剤形には一般に、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、蝋状物質およびシェラックのうち1つまたは複数が非制限的に含まれる。
【０１３３】
対象薬剤の全身送達を達成するために有用なその他の組成物には、舌下用、口腔用および鼻用剤形が含まれる。このような組成物は一般に、ショ糖、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤；ならびにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうち1つまたは複数を含む。以上に示したグライダント、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化薬および着香料を含んでもよい。
【０１３４】
本発明の組成物を、例えば被験体の表皮または上皮組織に直接重層もしくは塗布することによって被験体に対して局所的に投与すること、または「パッチ」によって経皮的に投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション剤、クリーム剤、液剤、ゲル剤および固形剤が含まれる。これらの局所用組成物は、本発明の薬剤を有効量として、通常は少なくとも約0.1％、または約1％〜約5％として含みうる。局所投与のために適した担体は通常、皮膚の上に連続した被膜として同位置に残り、発汗または水中への浸漬による除去に対する抵抗性がある。一般に、担体は有機性であり、その内部に治療薬が分散または溶解されて存在する。担体が、薬学的に許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含んでもよい。
【０１３５】
活性薬剤は、被験体におけるアミロイド沈着を阻害するのに十分な治療的有効量として投与される。「治療的有効」量は、アミロイド沈着を、未治療被験体または同じ被験体の治療前と比較して、例えば、少なくとも約10％、少なくとも約40％、さらには少なくとも約60％、または少なくとも約80％阻害する。アルツハイマーの被験体の場合には、「治療的有効」量は、認知機能を安定化する、または認知機能のそれ以上の低下を防止する（すなわち、疾患の進行を防止、緩徐化または阻止する）。本発明はしたがって治療薬を提供する。「治療薬」または「薬物」は、生きているヒトまたは非ヒト動物における特定の疾患または状態に対して有益な改善的または予防的な効果を有する薬剤のことを意味する。
【０１３６】
治療的有効投与量は、被験体のCSFまたは血漿中のアミロイドタンパク質、例えば、Aβ40および/またはAβ42のレベルを、非処理被験体と比べて、例えば、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約40％、少なくとも約60％または少なくとも約80％低下させ得る。または、治療的有効投与量は、被験体の血漿中のアミロイドタンパク質、例えば、Aβ40および/またはAβ42のレベルを、非処理被験体と比べて、例えば、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約40％、少なくとも約60％または少なくとも約80％増加させ得る。もう一つの態様において、治療的有効投与量は、被験体のADAS-Cogスコアを、例えば、少なくとも約1ポイント、少なくとも約2ポイント、少なくとも約3ポイント、少なくとも約5ポイント、少なくとも約10ポイントまたは少なくとも約20ポイント向上させる。
【０１３７】
このような薬剤の毒性および治療的有効性は、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順、例えば、LD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％で治療的に有効な用量）を決定するためのものによって決定しうる。毒性作用と治療効果との用量比が治療指数であり、これはLD50／ED50として表され、通常は治療指数が高いほどより有効である。有害な副作用を示す薬剤を用いることもできるが、罹患していない細胞が障害される可能性を最小限に抑え、それによって副作用を軽減するために、このような薬剤を罹患組織部位に向かわせるための送達システムを設計するように注意を払うべきである。
【０１３８】
適切な投与量が、当技術分野の医師、獣医または研究者の理解の範囲内にある数多くの要因に依存することは認識されている。低分子の投与量は、例えば、治療しようとする被験体またはサンプルの素性、サイズおよび状態に依存して、さらには組成物を投与しようとする経路に依存して（該当する場合）、ならびに低分子が本発明の核酸またはポリペプチドに及ぼすことを従事者が希望している効果に依存して異なると考えられる。投与量の例には、被験体またはサンプルの重量1kg当たりmgまたはμg単位の量の低分子が含まれる（例えば、約1μg／kg〜約500mg／kg、約100μg／kg〜約5mg／kgまたは約1μg／kg〜約50μg／kg）。さらに、適切な投与量が、調節しようとする発現または活性に関する効力に依存することも認識されている。このような適切な投与量は、本明細書に記載するアッセイを用いて決定することができる。本発明のポリペプチドまたは核酸の発現または活性を調節する目的で、これらの低分子の1つまたは複数を動物（例えば、ヒト）に投与する場合には、医師、獣医または研究者は、例えば、比較的低用量をまず処方した後に、適切な反応が得られるまで投与量を増やしてもよい。さらに、任意の特定の動物被験体に関する具体的な用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、被験体の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事内容、投与時間、投与経路、排出速度、何らかの薬剤の配合、ならびに調節しようとする発現または活性の程度を含む、種々の要因に依存することも認識されている。
【０１３９】
化合物がアミロイド沈着を阻害する能力は、ヒト疾患におけるアミロイド沈着を阻害する有効性を予測しうる動物モデル系、例えば、ヒトAPPを発現するトランスジェニックマウスまたはAβ沈着が認められる他の関連動物モデルで評価することができる。同様に、薬剤がモデル系における認知障害を防止または阻害する能力は、ヒトにおける有効性の指標になる可能性がある。または、薬剤の能力を、薬剤がアミロイド沈着を阻害する能力をインビトロで、例えば、ThT、CDまたはEMアッセイを含む、本明細書に記載したような原線維形成アッセイを用いて検査することによって評価することもできる。また、薬剤とアミロイド原線維との結合を本明細書に記載するようにMSアッセイを用いて測定することもできる。
【０１４０】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物のある種の態様は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含むことができ、このため、薬学的に許容される酸とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機酸付加塩および有機酸付加塩のことを指す。これらの塩は本発明の薬剤の最終単離時および精製時にその場で、、または遊離塩基形態にある本発明の精製薬剤を適した有機酸または無機酸とともに別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより、調製することができる。
【０１４１】
代表的な塩には、ハロゲン化水素酸塩（臭化水素酸塩および塩酸塩を含む）、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)を参照のこと。
【０１４２】
また別の場合に、本発明の薬剤は、1つまたは複数の酸性官能基を含んでもよく、このため薬学的に許容される塩基とともに薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の薬剤の比較的毒性のない無機塩基付加塩および有機塩基付加塩のことを指す。
【０１４３】
これらの塩は同様に、薬剤の最終単離時および精製時にその場で、または遊離酸形態にある精製薬剤を適した塩基、例えば薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩とともに、アンモニアとともに、または薬学的に許容される有機第一、第二もしくは第三アミンとともに別個に反応させることにより、調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１４４】
「薬学的に許容される塩」にはまた、例えば、さらに以下また本出願の別の箇所で記載しているように、その酸塩基塩を作製することによって改変された薬剤の誘導体も含まれる。薬学的に許容される塩には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩などが非制限的に含まれる。薬学的に許容される塩には、毒性のない無機酸または有機酸から生成される、親化合物の通常の非毒性塩または第四アンモニウム塩親化合物が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分を含む親物質から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中またはこの2つの混合液中で反応させることによって調製しうる。
【０１４５】
アルキルスルホン酸
前述のように、本発明は、各々が治療効果を発現すると共に神経疾患の治療または予防において有用である少なくとも二つの薬剤を投与することにより、アミロイドβ関連疾患を治療または予防するための方法に関する。前述のように、本発明の第1の薬剤は、アミロイドβ関連疾患を治療または予防するのに有用なアルキルスルホン酸から選択される。第2の薬剤は、前述のようなペプチド、ペプチド擬態物化合物または免疫系調節因子（例えば、抗体）である。また、前述のように、第1および第2の薬剤に加えて一つまたは複数の薬剤を本発明で用いることができる。本発明で用いることができるスルホン酸系薬物の詳細および例が本明細書に提供され、本発明で用いられる他の薬剤に関する情報がさらに以下に提示される。
【０１４６】
例えば3-アミノ-1-プロパンスルホン酸およびその特定の塩を含むアルキルスルホン酸の組成物が、アルツハイマー病および脳アミロイド血管障害を含むアミロイドβ関連疾患の治療に有用であると示された（例えば、WO 96/28187、WO 01/85093、および米国特許第5,840,294号を参照されたい）。この組成物の陰イオン基は、アミロイド形成性タンパク質と基底膜のグリコサミノグリカン（GAG）またはプロテオグリカン成分との間の相互作用を阻害して、アミロイド沈着を阻害すると考えられている。
【０１４７】
「アルキルスルホン酸」という用語は、置換または非置換アルキルスルホン酸、および置換または非置換低級アルキルスルホン酸を含む。アミノ置換化合物は、特に注目すべきであり、本発明は、置換または非置換アミノ置換アルキルスルホン酸、および置換または非置換アミノ置換低級アルキルスルホン酸に関し、その例は3-アミノ-1-プロパンスルホン酸である。
【０１４８】
従って、本発明の方法および薬学的組成物は、置換または非置換アルキルスルホン酸、置換または非置換アルキル硫酸、置換または非置換アルキルチオスルホン酸、置換または非置換アルキルチオ硫酸またはそのエステルもしくはアミドであり、その薬学的に許容される塩も包含する、第1の薬剤に関する。例えば、本発明は、置換または非置換アルキルスルホン酸またはそのエステルもしくはアミドであり、その薬学的に許容される塩も包含する、第1の薬剤に関する。もう一つの態様において、本発明は、置換または非置換低級アルキルスルホン酸またはそのエステルもしくはアミドであり、その薬学的に許容される塩も包含する、第1の薬剤に関する。同様に、本発明は、（置換もしくは非置換アミノ）置換アルキルスルホン酸またはそのエステルもしくはアミドであり、その薬学的に許容される塩も包含する、第1の薬剤に関する。もう一つの態様において、第1の薬剤は（置換もしくは非置換アミノ）置換低級アルキルスルホン酸またはそのエステルもしくはアミドであり、その薬学的に許容される塩も包含する。
【０１４９】
本明細書で用いられる「アルキル」基は、一つまたは複数の炭素原子を有する飽和炭化水素を含み、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、環式アルキル基（または「シクロアルキル」または「脂環式」または「炭素環式」基）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル等）およびアルキル-置換アルキル基（例えば、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基）を含む。
【０１５０】
従って、本発明は、置換または非置換直鎖アルキルスルホン酸、置換または非置換シクロアルキルスルホン酸および置換または非置換分枝鎖アルキルスルホン酸である、置換または非置換アルキルスルホン酸を用いる方法およびそれらを含む組成物に関する。また、本明細書で用いられる「アルキルスルホン酸」という用語は、「アルカンスルホン酸」という用語と同義語であると解すべきである。
【０１５１】
本発明の一部の化合物の構造は、立体的(stereogenic)炭素原子を含む。そのような非対称から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、特記しない限り本発明の範囲に含まれると解すべきである。すなわち、特記しない限り、キラル炭素中心は、（R）または（S）立体化学配置であり得る。そのような異性体は、古典的分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な状態で得ることができる。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和状態、並びに、水、THF、エタノール等のような許容できる溶媒との溶媒和状態で存在してよい。通常、溶媒和状態は、本発明の目的において、非溶媒和状態と同等であると考えられる。「溶媒和」という用語は、化合物の一つまたは複数の分子を、水、エタノール等のような薬学的溶媒の一つまたは複数の分子と共に含む凝集体を意味する。
【０１５２】
特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキル基はその骨格（backbone）に30以下の炭素原子を有する、例えば、直鎖についてはC1〜C30、分枝鎖についてはC3〜C30とすることができる。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキル基はその骨格に20以下の炭素原子を有する、例えば、直鎖についてはC1〜C20、分枝鎖についてはC3〜C20とすることができ、さらに例えば、18個以下の炭素原子とすることができる。同様に、シクロアルキル基の例は、その環構造に4〜10個の炭素原子、またはその環構造に4〜7個の炭素原子を有する。
【０１５３】
「低級アルキル」という用語は、鎖に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、その環構造に3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。炭素の数が別途特定されない限り、「低級アルキル」の「低級」は、部分が少なくとも1個、約8個未満の炭素原子を有することを意味する。特定の態様において、直鎖または分枝鎖低級アルキル基は、その骨格に6個以下の炭素原子（例えば、直鎖ではC1〜C6、分枝鎖ではC3〜C6）を有し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルが挙げられる。同様に、シクロアルキル基はその環構造中に3〜8個の炭素原子、例えば、環構造に5または6個の炭素原子を有する。「C1〜C6アルキル」における「C1〜C6」という用語は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。
【０１５４】
さらに、特記しない限り、アルキルという用語は「非置換アルキル」と「置換アルキル」との両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上において一つまたは複数の水素を置換している置換基を有するアルキル基を意味する。そのような置換基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲノ、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族（ヘテロ芳香族を含む）基が挙げられる。
【０１５５】
本明細書で用いられる「アミン」または「アミノ」という用語は式-NRaRbで示される非置換または置換部分を意味し、式中、RaおよびRbは各々独立して水素、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環に3〜8個の原子を有する環式部分を形成する。すなわち、アミノという用語は、特記しない限り、ピペリジニルまたはピロリジニル基のような環式アミノ部分を含む。すなわち、本明細書で用いられる「アルキルアミノ」という用語は、そこに結合しているアミノ基を有するアルキル基を意味する。適当なアルキルアミノ基は、1〜約12個の炭素原子、例えば、1〜約6個の炭素原子を有する基を含む。アミノという用語は、少なくとも一つの炭素またはヘテロ原子に窒素原子が接合している化合物または部分を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は、少なくとも二つのアルキル基に窒素原子が結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、それぞれ、少なくとも一つまたは二つのアリール基に窒素が結合している基を含む。「アルキルアリールアミノ」という用語は、少なくとも一つのアルキル基および少なくとも一つのアリール基に結合しているアミノ基を意味する。「アルカミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。「アミド」または「アミノカルボニル」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。
【０１５６】
「スルホン酸」または「スルホン酸基」は、炭素原子に結合した-SO3Hまたは-SO3-X＋基であり、この式中、X＋は陽イオン性対イオン基である。同様に、「スルホン酸」化合物は、炭素原子に結合した-SO3Hまたは-SO3-X＋基であり、この式中、X＋は陽イオン基である。本明細書で用いられる「スルホン酸基」は炭素原子に結合された-OSO3Hまたは-OSO3-X＋基であり、「スルホン酸」化合物は、炭素原子に結合された-SO3Hまたは-OSO3-X＋基であり、この式中、X＋は陽イオン基である。本発明によれば、適当な陽イオン基は水素原子である。特定の場合、陽イオン基は、実際に生理学的pHにおいて陽帯電している治療化合物上のもう一つの基、例えばアミノ基である。「対イオン」は、電気的中和を維持するのに必要であり、本発明の組成物中において薬学的に許容される。陰イオン基に接合して陽イオン基を含む化合物は、「内部塩」と呼ぶことができる。
【０１５７】
特記しない限り、前述の基を含む本発明の化合物の化学的部分は「置換または非置換」であり得る。一部の態様において、「置換」という用語は、部分が、水素以外の部分の上に配された置換基を有する（すなわち、大部分の場合、水素を置換している）ことを意味し、それにより、分子がその意図する機能を行うことができる。置換基の例は、直鎖または分岐鎖アルキル（例えば、C1〜C5）、シクロアルキル（例えば、C3〜C8）、アミノ基（-NH2を含む）、-SO3H、-OSO3H、-CN、-NO2、ハロゲン（例えば、-F、-Cl、-Brまたは-I）、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OHおよび-CO2Hから選択される部分を含む。
【０１５８】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従い、および置換により、再配置、環化、除去等のような転換を自発的に行わない安定な化合物が得られる、という内示的条件を含むと理解される。本明細書で用いられる「置換」という用語は、有機化合物の全ての可能な置換基を含むことを意味する。広い局面では、可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式およびヘテロ環、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容される置換基は、一つまたは複数であり、適当な有機化合物について同じか、または異なる。
【０１５９】
一部の態様において、「置換基」は、例えば、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、C1〜C6アルコキシカルボニルオキシ、アリーロキシカルボニロキシ、C1〜C6アルキルカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ環、アラルキルおよびアリール（ヘテロアリールを含む）基からなる群より選択することができる。
【０１６０】
一群のアルキルスルホン酸の例は、以下の構造を有する。
2006525226.tif 000006
式中、Yはアミノ基（式-NRaRbで示される）またはスルホン酸基（式-SO3X＋で示される）であり、nは1〜5の整数、およびXは水素または陽イオン基（例えば、ナトリウム）である。
【０１６１】
アルキルスルホン酸の一部の例には、
2006525226.tif 000007
式IIa（プロパン-1,3-ジスルホン酸）
2006525226.tif 000008
式IIb（プロパン-1,3-ジスルホン酸二ナトリウム）
2006525226.tif 000009
式IIc（3-アミノ-プロパン-1-スルホン酸）
2006525226.tif 000010
式IId（3-アミノ-プロパン-1-スルホン酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１６２】
本発明の一例は、本明細書に記載の薬学的組成物およびそれらを用いる方法の第1の薬剤としての、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸および薬学的に許容されるその塩の使用である。
【０１６３】
「第1の薬剤」または「第2の薬剤」における「薬剤」は、通常、製剤に用いるための適当な純度を有する化学化合物を説明することを意図している。一部の場合、薬剤は「小分子」、すなわち、それ自体は遺伝子転写または翻訳の産物（例えば、タンパク質、RNAまたはDNA）でなく例えば約2500未満の低分子量を有する化合物である。他の場合、薬剤は、抗体または免疫原性ペプチドのような生物学的産物であり得る。
【０１６４】
アルキルスルホン酸は、例えば、米国特許第5,643,562号, 5,972,328号, 5,728,375号, 5,840,294号および4,657,704号、および「Synthetic Process for Preparing Compounds for Treating Amyloidosis」と題する2003年6月23日出願の米国仮特許出願第60/482,058号に記載のような通常の反応スキームに示される方法により、または、それらの方法を修飾して、容易に入手できる出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体知られているが列挙していない異なる方法を用いることもできる。本明細書に記載の薬剤の機能的および構造的同等物であり同じ一般的特性を有し、薬剤の本質的性質または利用性に悪影響を与えない一つまたは複数の単純な置換基の変種が作られたものを、当技術分野において知られている種々の方法に従って調製することができ、用いることができる。
【０１６５】
通常、本発明で用いられる薬剤は、例えば以下に記載のような通常の反応スキームに示される方法により、またはそれらの方法を修飾して、容易に入手できる出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて調製することができる。これらの反応において、それ自体知られているが本明細書に列挙していない異なる方法を用いることもできる。本明細書に記載の薬剤の機能的および構造的同等物であり同じ一般的特性を有し、薬剤の本質的性質または利用性に悪影響を与えない一つまたは複数の単純な置換基の変化が設けられたもの。本発明の薬剤は、提供された具体的手順に例証されるように、本明細書に記載の合成スキームおよびプロトコールに従って容易に調製することができる。しかしながら、当業者は、本発明の薬剤を形成するための他の合成経路を用い得ること、以下のものが単に例として提供され本発明を制限するものではないことを理解する。例えば、「Comprehensive Organic Transformations,」2ndEd.,by R.C.Larock,John Wiley ＆ Sons,Ltd.（1999）；「March's Advanced Organic Chemistry,」5thEd.,by M.B.Smith and J.March,John Wiley ＆ Sons,Ltd.（2000）；および「Reagents for Organic Synthesis,」Vol.I-XX,by M.Fieser and L.Fieser,John Wiley ＆ Sons（2000）を参照されたい。さらに、当技術分野において標準的である種々の保護および脱保護手法が用いられることが理解される（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」3rdEd.,by Greene,John Wiley ＆ Sons,Ltd.（1999）を参照されたい。）。関連技術の当業者は、特定の保護基（例えば、アミンおよびカルボキシル保護基）の選択が、その後の反応条件に関連する保護部分の安定性に依存することを認め、適当な選択を理解する。当業者の知識が、さらに、以下の広範な化学文献の実例(sampling)に説明されている。「Comprehensive Asymmetric Catalysis」by Jacobsen et al.,Springer Verlag（1999）「Chemistry of the Amino Acids」by Greenstein et al.,John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York（1961）；Ocain et al.,J.Med.Chem.31,2193-2199（1988）；Gordon et al.,J.Med.Chem.31,2199-2110（1988）；「Practice of Peptide Synthesis」by Bodansky et al.,Springer-Verlag,New York（1984）；「Asymmetric Synthesis：Construction of Chiral Molecules Using Amino Acids」by Coppola et al.,John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York（1987）；「The Chemical Synthesis of Peptides」by Jones,Oxford University Press,New York（1991）；および「Introduction of Peptide Chemistry」by Bailey,John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York（1992）。
【０１６６】
本明細書で、化学的構造は、当技術分野において知られている従来の基準に従って描かれる。すなわち、描かれた炭素原子のような原子が満たされない原子価を有する場合、その原子価は水素原子により満たされるが、その水素原子は必ずしも明確に描かれない。本発明の一部の化合物の構造は、立体的炭素原子を含む。そのような非対称性から生じる異性体（例えば、全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が、特記しない限り本発明の範囲に含まれると解すべきである。すなわち、特記しない限り、キラル炭素中心は、（R）または（S）立体化学構造のいずれかであり得る。そのような異性体は、古典的分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な状態で得ることができる。さらに、アルケンは、適当な場合、E配置またはZ配置のいずれかを含み得る。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和状態、並びに、水、THF、エタノール等のような許容できる溶媒との溶媒和状態で存在してよい。通常、溶媒和状態は、本発明の目的において、非溶媒和状態と同等であると考えられる。
【０１６７】
一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式I-Aで示される化合物である第1の薬剤を有する薬学的組成物に関する。
2006525226.tif 000011
式中、
R1は、置換または非置換シクロアルキル、アリール、アリールシクロアルキル、二環式または三環式環、二環式または三環式縮合環基、または置換または非置換C2〜C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択され、
Yは、SO3-X＋、OSO3-X＋、またはSSO3-X＋であり；
X＋は、水素、陽イオン基、またはエステル生成性基（すなわち、本明細書で記載されているプロドラッグにおけるように）であり、
L1およびL2は、各々独立して置換または非置換C1〜C5アルキル基または存在しないか、または、薬学的に許容されるそれらの塩であるが、ただしR1がアルキルの場合はL1は存在しない。
【０１６８】
もう一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、下記式II-Aで示される化合物である第1の薬剤を有する薬学的組成物に関する。
2006525226.tif 000012
式中、
R1は、置換または非置換環式、二環式、三環式、またはベンゾヘテロ環基、または置換もしくは非置換C2〜C10アルキル基であり；
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルであるか、またはR1に結合してヘテロ環を形成し、
Yは、SO3-X＋、OSO3-X＋またはSSO3-X＋であり、
X＋は、水素、陽イオン基またはエステル生成性部分であり、
mは0または1であり、
nは1、2、3または4であり、
Lは置換もしくは非置換C1〜C3アルキル基または存在しないか、または、薬学的に許容されるそれらの塩であるが、ただしR1がアルキルの場合はLは存在しない。
【０１６９】
さらにもう一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、式III-Aで示される化合物である第1の薬剤を有する薬学的組成物に関する。
2006525226.tif 000013
式中、
Aは、窒素または酸素であり；
R11は、水素、塩生成性陽イオン、エステル生成性基、-（CH2）x-Q、またはAが窒素の場合、AおよびR11は、一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸あるいはそれらの塩またはエステルの残基であってよく、
Qは、水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、
xは、0、1、2、3または4であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、各々独立して水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、アミジノまたはテトラゾリルであるか、あるいは、隣接環原子上の二つのR基は環原子と一緒になって二重結合を形成するが、ただしR3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aの一つは式IIIa-Aで示される部分である。
2006525226.tif 000014
式中、
mは、0、1、2、3または4であり、
R8、R9、R10、R11およびR12は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、アミジノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル、および薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルからなる群より選択されるが、ただし前記化合物は3-（4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロ-１-ピリジル）-1-プロパンスルホン酸ではない。
【０１７０】
さらにもう一つの態様において、本発明は、少なくとも部分的に、式IVで示される化合物である第1の薬剤を有する薬学的組成物に関する。
2006525226.tif 000015
式中、
Aは、窒素または酸素；
R11は、水素、塩生成性陽イオン、エステル生成性基または-（CH2）x-Qであるか、またはAが窒素の場合、AおよびR11は、一緒になって天然または非天然アミノ酸あるいはそれらの塩またはエステルの残基であってよく、
Qは、水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、
xは0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
R4、R4a、R5、R5a、R6、R6a、R7およびR7aは、各々独立して水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、アミノ、アミジノ、テトラゾリルであるか、あるいは、R4およびR5は、それらが結合している環原子と一緒になって二重結合を形成しているか、またはR6およびR7は、それらが結合している環原子と一緒になって二重結合を形成し、
mは、0、1、2、3または4であり、
R8、R9、R10、R11およびR12は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、シアノ、アミジノ、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリル、並びに薬学的に許容されるそれらの塩およびエステルからなる群より選択される。
【０１７１】
もう一つの態様において、本発明は、式V-Aで示される化合物である第1の薬剤を有する薬学的組成物を含む。
2006525226.tif 000016
式中、
Aは、窒素または酸素であり、
R11は、水素、塩生成性陽イオン、エステル生成性基または-（CH2）x-Qであるか、Aが窒素の場合、AおよびR11は、一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸あるいはそれらの塩またはエステルの残基であってよく、
Qは、水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、
xは0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
aaは天然または非天然アミノ酸残基であり、
mは0、1、2、または3であり、
R14は水素または保護基であり、
R15は水素、アルキルまたはアリール、および薬学的に許容されるそれらの塩およびプロドラッグである。
【０１７２】
もう一つの態様において、本発明は、式VI-Aで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である第1の薬剤を有する薬学的組成物を含む：
2006525226.tif 000017
式中、
nは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
Aは酸素または窒素であり、
R11は水素、塩生成性陽イオン、エステル生成性基または-（CH2）x-Qであるか、Aが窒素の場合、AおよびR11は、一緒になって天然または非天然アミノ酸あるいはそれらの塩またはエステルの残基であってよく、
Qは、水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、
xは0、1、2、3または4であり、
R19は水素、アルキルまたはアリールであり、
Y1は酸素、硫黄または窒素であり、
Y2は炭素、窒素または酸素であり、
R20は、水素、アルキル、アミノ、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルまたはべンゾイミダゾリルであり、
R21は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、べンゾイミダゾリルであるか、またはY2が酸素の場合は存在せず、
R22は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、べンゾイミダゾリルであるか；またはY1が窒素の場合、R22は、水素、ヒドロキシル、アルコキシまたはアリールオキシであるか；またはY1が酸素もしくは硫黄の場合、R22は存在しないか；またはY1が窒素の場合、R22およびR21は結合して環式部分を形成してもよい。
【０１７３】
もう一つの態様において、本発明は、式VII-Aで示される化合物である第1の薬剤を有する薬学的組成物を含む。
2006525226.tif 000018
式中、
nは2、3または4であり、
Aは酸素または窒素であり、
R11は水素、塩生成性陽イオン、エステル生成性基または-（CH2）x-Qであるか、Aが窒素の場合、AおよびR11は、一緒になって天然もしくは非天然アミノ酸あるいはそれらの塩またはエステルの残基であってよく、
Qは水素、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリルであり、
xは0、1、2、3または4であり、
Gは直接結合または酸素、窒素または硫黄であり、
zは0、1、2、3、4または5であり、
mは0または1であり、
R24は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、アロイル、アルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびべンゾイミダゾリルからなる群より選択され、
各R25は独立して水素、ハロゲン、シアノ、アミジノ、ヒドロキシル、アルコキシ、チオール、アミノ、ニトロ、アルキル、アリール、炭素環またはヘテロ環基、および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１７４】
本発明で用いられるスルホン酸化合物が、アミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質またはプロテオグリカン構成成分との相互作用を阻害する能力は、本明細書または米国特許第5,164,295号に記載されるインビトロ結合アッセイにより評価することができる。簡単に言うと、ポリスチレン微小滴定プレートのような固体支持体を、アミロイド形成性タンパク質（例えば、血清アミロイドAタンパク質またはβアミロイド前駆体タンパク質（β-APP））で被覆し、残りの疎水性表面を遮断する。被覆された固体支持体を、試験すべき化合物の存在下または非存在下のいずれかに、種々の濃度の基底膜成分、例えばHSPGを用いてインキュベートする。固体支持体を、入念に洗って非結合材料を除去する。次に、基底膜成分（例えば、HSPG）のアミロイド形成性タンパク質（例えば、β-APP）への結合を検出可能物質（例えば、アルカリホスファターゼのような酵素）に共役されている基底膜成分に対する抗体を用いて、検出可能物質を検出することにより、測定する。アミロイド形成性タンパク質と基底膜の糖タンパク質またはプロテオグリカン構成成分との相互作用を阻害する化合物は、検出される物質の量を減少させる（例えば、検出される酵素活性の量を阻害する）。一つの態様において、本発明の治療化合物は、アミロイド形成性タンパク質における基底膜糖タンパク質またはプロテオグリカン用の結合部位と相互作用し、それにより、アミロイド形成性タンパク質の基底膜構成成分への結合を阻害する。基底膜糖タンパク質およびプロテオグリカンは、ラミニン、IV型コラーゲン、フィブロネクチンおよび硫酸ヘパランプロテオグリカン（HSPG）、ペルレカンおよびアグリンを含む。同様の態様において、治療化合物は、アミロイド形成性タンパク質とHSPGとの間の相互作用を阻害する。アミロイド形成性タンパク質中のHSPG用のコンセンサス結合部位モチーフが記載されている（例えば、Cardin et al.,Arteriosclerosis 9,21-32（1989）を参照されたい）。本発明で用いるためのスルホン酸化合物の特徴付けは、当業者により適切であると決められる他のアッセイを用いて行うこともできる。例えば、スルホン酸化合物が、アミロイドタンパク質に結合する能力は、ES/MSにより評価することができる。原線維形成につながるその構造的変化の前に可溶性アミロイドタンパク質と相互作用するその能力について化合物をスクリーニングする。アミロイドタンパク質への結合は、タンパク質をランダムコイル構造に維持し、βシート構造への適応前にその除去を支持する。アミロイドタンパク質をランダムコイル/可溶性構造に維持する能力を有する化合物を、血流、特定器官またはCSF中でのアミロイドのレベルを測定することにより、インビボで評価することができる。
【０１７５】
ワクチンおよびペプチド手法
先に記載したように、本明細書に記載のアルキルスルホン酸化合物を、ペプチド、ペプチド擬態物および免疫系調節因子（例えば、抗体）と組み合わせて本発明の方法および組成物に用いて、Aβ関連疾患および症状を、予防および治療することができる。多くの研究者が、免疫治療手法を用いてAβの毒性を遮断することができることを示した。Aβの特定の形状に対して生じた免疫応答は、神経毒性効果を中和、原線維形成を阻害、またはニューロン損傷を引き起こす前にその除去を支持することができる。そのようなワクチン接種により、疾患を発現する危険のある個体におけるアルツハイマー病の進行を予防するか、または初期診断後の進行を停止させることができる。
【０１７６】
可溶性Aβが原線維形成を防止することのみならず、アミロイド原線維の解離を引き起こした、AβのN-末端領域に対するモノクローン抗体を用いたSolomonおよび共同作業者の仕事から、Aβへの体液性免疫応答を展開する有益な効果についての最初の洞察が得られた（Solomon et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94,4109-4112（1997））。細胞培養系において、これらの抗体が、原線維Aβ（fAβ）の神経毒性効果を阻害した。これらの著者は、さらに、Aβ（EFRH）の残基3〜6間のエピトープを認識する抗体が、Aβ凝集の遮断および得られた凝集塊の再可溶化において、最高の阻害活性プロフィールを示したことを見出した（Frenkel et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97,11455-11459（2000））。
【０１７７】
近年、異なる形状のAβペプチドでの活性免疫化が、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて脳Aβ沈着を減少させ、認知能力を向上させることが示された。特定の末梢投与された抗Aβ抗体が、同様の効果を有する（検討については、例えば、Holtzman et al.,Adv.Drug Deliv.Rev.54,1603-1613（2002）；およびGervais and Tremblay,「Immunotherapy in Alzheimer's Disease,」In Alzheimer's  Disease and Related Disorders Annual 2002,Gauthier and Cummings（eds.）,Martin Dunitz,London,53-66,2002を参照されたい）。
【０１７８】
研究により、Aβへの免疫応答を展開することにより、老人斑を除去することができ、Aβのさらなる沈着を防止し、したがって可溶性Aβの変性または除去を容易にする抗体が生成されることが示された。そのような抗体は、Aβの神経毒性効果から脳を保護し、かつ変性プロセスを悪化させる、斑に関連する炎症反応を防止することができる。アルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルを用いて、免疫治療手法を試験するための多くの研究が成された。これらの研究を表1に要約する。
【０１７９】
（表１）
2006525226.tif 000019
1  示される全ての抗体は、Aβに対して産生させた
2  略語：IP：腹腔内、IV：静脈内、SC：皮下、Topic：新皮質上への局所投与
3 Total：総Aβレベル、40：Aβ40レベル、42：Aβ42レベル
【０１８０】
トランスジェニックマウスにおける活動的および消極的免疫化実験から生じる結果は、抗体が、血液脳関門（BBB）を通過し、存在する斑に結合し、活性化小神経膠細胞による抗体媒介食作用プロセスを介する除去を誘因することを示している。充分な量の抗Aβ抗体が脳に入って斑に到達する機構は、現時点では知られていない。一般に、末梢で生じた抗体は、BBBの低透過性故に中枢神経系（CNS）への接近が制限されており、0.1％という少ない循環レベルで脳内において発見されることが認められている（Hunter et al.,J.Neurol.Sci.150,103-113（1997））。抗体が主にその活性を全身に及ぼす他の作用機構も提案されている（DeMattos et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98,8850-8855（2001））。
【０１８１】
Schenk et al.は、（アルツハイマー病で見られるような）脳アミロイド沈着症を有するトランスジェニックマウスモデルにおいて、Aβペプチドでの免疫化により、アミロイド斑および関連する栄養不良神経突起の形成が阻害されることを示した（Schenk et al.,Nature 400,173-177（1999））。この研究において、免疫原としてヒト凝集全L体ペプチドを用いるワクチンが、ワクチン接種トランスジェニックマウスにおいてβアミロイド斑、星状細胞および栄養不良神経突起の形成を予防した。より最近では、研究により、βアミロイドに対する抗体が、アルツハイマー病における認知減退を遅らせることができることが示された（Hock et al.,Neuron 38,547-554（2003））。βアミロイドに対するもう一つの免疫化手法は、リシン、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような荷電アミノ酸による疎水性アミノ酸の一つまたは複数の置換を含む、疎水性カルボキシル末端（例えば、位置1〜30に対応するペプチド）を欠く切断Aβペプチドの使用に基づく（米国特許出願第20020077288号参照）。
【０１８２】
Aβの中心核に対するモノクローナル抗体m266を用いて、DeMattosおよび共同研究者は、m266抗体を末梢で受動的投与すると、PDAPP＋/＋マウスにおけるアミロイド負荷が減少することを見出した（DeMattos et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98,8850-8855（2001））。この抗体は、末梢でAβを結合することにより末梢シンク(sink)として作用し、循環m266結合Aβのレベルを劇的に高めるようである。この報告は、血漿中でのAβの分離が、CNSからのAβの末梢中へのさらなる輸送を促進し、CNS Aβレベルおよびアミロイド沈着を減少させることを示している。m266抗体により認識されるAβの中心核領域は、構造変化を示し、βシートを形成する領域を含む。それが抗体に結合することが、CNS-血漿平衡を末梢に移動させることに加えて、βシートの形成を防止その構造を安定化させる。Aβのアミノ末端を認識する10D5および3D6抗体が、以前に、PDAPPマウスにおけるAβ沈着を著しく低下させることが発見された。m266と対照的に、これらの抗体は、脳に入り、Aβ斑に結合し、活性化小膠細胞によるその除去を引き起こす。このような受動的免疫化手法のために投与された抗体は、特定の抗体に依存して、脳または末梢で作用することができる。
【０１８３】
原線維または可溶性Aβの標的化は、本明細書中に、およびPCT広報 WO 01/62801、WO 01/90182、WO 01/18169、WO 00/77178、WO 00/72880、WO 00/72876、WO 99/60024およびWO 99/27944に記載されるように活動的または受動的免疫化により達成することができ、これら刊行物の各々の全体が参照として本明細書に組み入れられる。標的化Aβのレベル、特に、可溶性Aβのレベルを、当技術分野において知られている方法、および本明細書に開示されている方法により決めることができる（米国特許第5,766,846号；5,837,672号；および5,593,846号参照、各々、その全体が参照として本明細書に組み入れられる）。
【０１８４】
本明細書で用いられる「受動的免疫化」は、免疫を付与するために、抗体、その断片、または免疫細胞、例えば、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、液状細胞、マクロファージ、好塩基球、単核細胞または補体経路の成分のような免疫系調節因子を個体に投与することに言及する。活動的または受動的免疫化と組み合わせて、補体経路の成分をタンパク質に共役させて先天的免疫応答を増強させることができる。ヒトの血液から得られた免疫グロブリン（Ig）は、調製に用いられる貯留されたヒト血漿に依存して種々の薬剤に対する抗体を含み得る。特定の免疫グロブリンは、特定の抗原に対する高レベルの抗体を有するドナーまたはそのような反応を起こすように免疫化されたドナーの血漿から得られる（Immunization,Cecil Textbook of Medicine,19thed.Vol.1,W.B.Saunders Company 1992；Harrison's Principles of Internal Medicine,14thed.,McGraw Hill,1998）。脳および脳血管内でのアミロイドβペプチドの沈着を防止するための血漿、脳および脳脊髄液中の分離アミロイドβペプチドに対するヒト化モノクローナル抗体が、WO 01/62801に記載されており、これは参照として本明細書に組み入れられる。EP 0613007が、βシート構造において主流であるβアミロイドペプチドに対する特異性を有する抗体を記載している。そのような抗体は、本明細書に記載の本発明において有用である。
【０１８５】
一つの局面において、免疫細胞、すなわち、前述のようなAβに対して活動的に免疫化された二次哺乳動物からのBまたはT細胞のような初回抗原刺激したリンパ球を、第1の哺乳動物に転移し、それにより、第1の哺乳動物におけるAβ関連疾患を改善または予防することにより、Aβに対する受動的免疫化が実施される。もう一つの局面において、Aβに特異的に結合することができる抗体またはその断片を転移することにより、Aβに対する受動的免疫化が実施される。さらにもう一つの局面において、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体を、第1の哺乳動物に投与し、それにより、Aβ関連疾患を改善または予防する。一つの態様において、受動的免疫化のために投与することができる抗体は、例えば、WO 02/088307、WO 01/62801、EP 0613007、米国特許第5,721,130号；米国特許出願第20020102261号、米国特許出願第20020098173号、WO 02/41842、米国特許第6,387,674号およびEP 1172378に記載のものを含み、その公報の全ての内容は参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８６】
すなわち、本発明の一つの態様において、被験体におけるアミロイドβ関連疾患を予防または治療するためのワクチンは、アミロイドβと相互作用して原線維形成を防止する少なくとも一つの抗体またはその断片を含み、この抗体は、抗原性量のAβのペプチド、例えば、βシート領域、GAG結合部位領域、Aβ（1-42）、N-末端領域（1-10）、C-末端領域（35-43）およびマクロファージ接着領域Aβ（10-16）、その免疫原性断片、そのタンパク質接合体、その免疫原性誘導体ペプチド、その免疫原性ペプチド、およびその免疫原性ペプチド擬態物、または前述のペプチドのいずれかと実質的同一性を有するペプチドに対して産生される。
【０１８７】
免疫応答の誘発は、前述のように、それ自体が被験体におけるアミロイドに結合する抗体または免疫系細胞（前述参照）を投与したときは、受動的であり得、免疫原を、被験体における免疫原と反応性のある抗体またはT細胞を誘発するために投与したときは、活動的である。βアミロイドタンパク質に対して活性免疫応答を誘発または産生するためのペプチドの例が以下に記載されている。
【０１８８】
ワクチン接種法で用いるための治療用ペプチドは、投与時に保護的または治療的免疫応答を誘発するエピトープを含む天然または変異Aβペプチドの活性断片または類似体であり得る。免疫原性断片は、典型的には、例えば、天然ペプチドからの少なくとも3、5、6、10または20個の隣接アミノ酸の配列を有し、とはいえ、当業者に理解されているようにこのような断片は置換を含むことができる。一つの態様において、これらの化合物は、全長Aβペプチド、Aβ（1-42）、Aβ（1-43）、およびその低分子量類似体、例えば、Aβ（1-40）、Aβ（1-35）、Aβ（1-28）、およびAβ（10-21）から選択される。もう一つの態様において、これらの化合物は、一群の短鎖ペプチド、例えば、Aβ（1-5）、Aβ（1-6）、Aβ（1-7）、Aβ（1-10）、Aβ（3-7）、Aβ（1-3）、Aβ（1-4）、Aβ（1-12）、Aβ（13-28）、Aβ（12-28）、Aβ（32-42）、Aβ（25-35）、Aβ（35-40）、Aβ（10-16）、Aβ（13-21）、Aβ（16-21）、Aβ（36-42）、Aβ（10-22）、Aβ（13-22）、Aβ（16-22）、Aβ（35-42）およびAβ（35-43）から選択される。ペプチドは、いずれかの端部または両端部からの一つまたは複数の残基を除去することにより、さらに短くすることができる。このペプチドは、ペプチドの特性を修飾するように一つまたは複数の残基を置換することにより修飾することもできる。
【０１８９】
これらの化合物は、全L体ペプチド、全D体ペプチド、またはLおよびD残基の混合物を含むペプチドであってよい。これらの化合物は、配列中の一つまたは複数の残基を、アミノアルカンスルホン酸残基のような他のアミノ酸残基または非アミノ酸断片で置換することにより、前記ペプチドから誘導することができる。ペプチドを、米国特許第5,817,626号、米国特許第6,319,498号、米国特許第6,303,567号、米国特許第5,985,242号、米国特許第6,277,826号およびWO 00/52048に記載のようにN-またはC-末端修飾基に結合または環化することができる（これらの文献の内容は参照として本明細書に組み入れられる）。
【０１９０】
一部の態様において、ペプチドの天然型の中に存在する少なくとも一つの、場合によっては、少なくとも5または10個のN-またはC-末端アミノ酸を欠く断片が用いられる。例えば、Aβ43のC-末端からの5個のアミノ酸を欠く断片は、AβのN-末端からの最初の38個のアミノ酸を含む。一部の態様において、AβのN-末端半分由来の断片が用いられる。一部の態様において、Aβの中心のβシート形成領域からの断片（例えば、Aβ16-20およびAβ16-21）が用いられる。一部の態様において、Aβペプチド類似体が用いられる。類似体には、対立遺伝子、種および誘発された変異体がある。典型的には、類似体は、多くの場合に保存的置換により、一つまたは複数の位置において天然ペプチドと異なる。類似体は、典型的には、天然ペプチドと少なくとも80または90％の配列同一性を示す。一部の類似体は、非天然アミノ酸または、N-またはC-末端アミノ酸の修飾体も含む。非天然アミノ酸の例には、α,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、4-ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸、γ-N,N,N-トリメチルリシン、γ-N-アセチルリシン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリシンおよびω-N-メチルアルギニンがある。
【０１９１】
治療用ペプチドは、例えば活性ペプチドアミロイド断片または類似体を他のアミノ酸と一緒に含む、より長いポリペプチドからなることもできる。例えば、Aβペプチドは、AβのN-末端において始まりAPPの端部まで続くC-100断片のような、無損傷APPタンパク質またはそのセグメントとして存在することができる。そのようなポリペプチドを、例えば、動物モデルにおける予防的または治療的効果についてスクリーニングすることができる。Aβペプチド、類似体、活性断片または他のポリペプチドを、会合状態（すなわち、アミロイドペプチドとして）、オリゴマー、モノマーのような解離状態、または可溶性状態で投与することができる。治療用ペプチドは、モノマーおよびオリゴマー性免疫原性ペプチドもしくは接合体もしくは担体タンパク質の多量体を含むか、または前述のように、他の原線維成分に添加して、広範囲の抗-アミロイド斑活性を提供してもよい。
【０１９２】
他のアミノ酸配列は、アジュバント特性または免疫刺激特性を有する配列、および、ペプチドの安定性を増加させるように働く配列を含むことができる。例えば、一つの態様において、ペプチドは、非相同アミノ酸配列に対するヘルパーT細胞反応を誘発し、それによりAβセグメントに対するB細胞反応を誘発する非相同アミノ酸配列に融合したAβセグメントを含む融合タンパク質を含む。そのようなポリペプチドを、非処理またはプラセボ対照と比較して、動物モデルにおける予防的または治療的効果についてスクリーニングすることができる。さらなる例には、破傷風毒素またはPan DRエピトープ（PADRE）との融合がある。Aβペプチド、類似体、活性断片または他のポリペプチドを、会合状態、多量体状態、樹状状態または解離状態で投与することができる。治療用ペプチドは、モノマーおよびオリゴマー免疫原性ペプチドの多量体も含む。より一般的には、本発明で用いるための治療用ペプチドは、アミロイドタンパク質に対する免疫応答を生じるまたは誘発する。抗体は末梢において可溶性状態で結合して、シンクとして作用し、脳からのAβを末梢に送り込み、CNSから末梢へのAβ平衡を調節することにより、または末梢においてAβとの安定な複合体を形成することにより、脳からのAβの除去を容易にすることができる。従って、そのようなペプチドは、成分そのものおよびその変異体、類似体、および成分への抗体を誘発または交差反応する成分の擬態物、並びに、アミロイドペプチドと特異的に反応する抗体またはT細胞を含むが、これらに限定されない。
【０１９３】
さらなる変形において、Aβの断片のような免疫原性ペプチドは免疫原性組成物の一部としてウイルスまたは細菌のようなベクターにより提示することができる。免疫原性ペプチドをコードする核酸が、ウイルスまたは細菌のゲノムまたはエピソームに取り込まれる。任意に、ペプチドが露呈されるように、ウイルスの外側表面タンパク質、もしくは細菌の膜貫通タンパク質との融合タンパク質として、または分泌されたタンパク質として、免疫原性ペプチドが発現されるように核酸が取り込まれる。そのような方法で用いられるウイルスまたは細菌は、非病原性または弱毒化されているべきである。適当なウイルスには、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス（HSV）、ベネズエラウマ脳炎ウイルスおよび他のαウイルス、水疱性口内炎ウイルス、および他の杆状ウイルス、ワクシニアウイルス、および鶏痘ウイルスがある。適当な細菌には、サルモネラ菌および赤痢菌がある。HBVのHBsAgへの免疫原性ペプチドの融合が特に適している。
【０１９４】
治療用ペプチドは、Aβに必ずしも顕著なアミノ酸配列類似性を有さないがそれにも拘わらずAβの擬態物として作用し、同様の免疫応答を誘発するペプチドおよび他の化合物も含む。例えば、βひだ状シート(β-pleated sheet)を形成するペプチドおよびタンパク質を、適合性についてスクリーニングすることができる。Aβまたは他のアミロイド形成性ペプチドに対するモノクローナル抗体に対する抗イディオタイプ抗体も用いることができる。そのような抗Id抗体は、抗原を模倣し、それに対する免疫応答を生じさせる（Essential Immunology（Roit ed.,Blackwell Scientific Publications,Palo Alto,6thed.）,p.181）参照）。Aβペプチド以外のペプチドは、先に挙げたAβのセグメントの一つまたは複数に対する免疫応答を誘発すべきである（例えば、10-16、10-21、13-21、16-21および25-35）。好ましくは、そのようなペプチドは、Aβの他のセグメントに向けられることなく、これらのセグメントの一つに特異的に向けられる免疫原性反応を誘発する。
【０１９５】
さらなる態様において、これらの化合物を、生物学的分布、免疫原性特性、または化合物の半減期を調節する担体と結合させることができる。他の態様において、治療用ペプチドは、本明細書に記載のペプチドである。他の態様において、治療用ペプチドは、その全内容が参照として本明細書に組み入れられる以下の参考文献に記載のペプチドである。
2006525226.tif 000020
【０１９６】
好適な薬学的に許容される担体には、限定はされないが、経口、非経口、経鼻、経粘膜、経皮、脳内、血管内（IV）、動脈内（IA）、筋肉内（IM）、および皮下（SC）投与経路に適した任意の非免疫原性薬学的アジュバント、並びに、脳脊髄液を通して投与するのに適した担体がある。例えば、リン酸緩衝食塩水（PBS）のような担体を用いることができる。
【０１９７】
薬学的担体は、抗原を抗原提示細胞に送る媒体を含んでよい。媒体の例には、リポソーム、免疫刺激複合体、微流動水中スクワレン乳濁液、およびポリ（乳/グリコール）酸（PLGA）からなり得る小球がある。限定された寸法（5ミクロン未満）の粒子としては、限定はされないが、水中油型微乳濁液（MF59）およびポリマー微粒子がある。
【０１９８】
本発明で用いられる担体は、化学および遺伝子アジュバント、または、免疫応答を強化するまたは免疫原の抗原性を増加させる免疫刺激剤も含むことができる。これらのアジュバントまたは免疫刺激剤は、リンパ球細胞漸増、サイトカイン誘導、および細胞内へのDNAの侵入の容易化のような幾つかの機構を介する免疫調節特性を及ぼす。サイトカインアジュバントには、限定はされないが、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子、インターロイキン-12、GM-CSF、合成ムラミールジペプチド類似体、またはモノホスホリル脂質Aがある。他の化学的アジュバントまたは免疫刺激剤には、限定はされないが、乳酸細菌、Al（OH3）、ムラミールジペプチド、およびサポニン（例えば、QS21）がある。微生物アジュバントの例には、限定はされないが、CpGモチーフ、フロイントアジュバント、ムラミールジペプチド、LPS誘導体、ヒートショックタンパク質（HSP）、脂質A誘導体、多糖類、コレラ毒素、不活化百日咳菌、およびLT（リンフォトキシン大腸菌(E. coli)）。非微生物アジュバントの例には、限定はされないが、アルミニウム塩、ミョウバン、鉱物油、イスコム（iscoms）、リポソーム、ヴィロソーム、アルカソーム(archaeosome)、トランスフェルソーム、ニオソーム、蝸牛殻(cochleates)、プロテオソーム、リン酸カルシウム、DDA（臭化ジメチルジオクタデシルアンモニウム）、サイトカイン、ホルモン、およびC3dがある。さらに、アジュバントを、活性を増強する種々の変異により活性化することができる。そのようなアジュバントは、当技術分野において周知である。
【０１９９】
循環ペプチドの半減期を調節する担体に、ペプチドを結合することができる。これにより、保護期間の調節が可能になる。ペプチド担体を、アジュバント中で乳化し、標準的免疫化経路により投与することもできる。
【０２００】
本発明のワクチンは、大部分を、血管内（IV）、動脈内（IA）、筋肉内（IM）、皮下（SC）、経皮等のように非経口的に投与することができる。一部の例において、投与は、経口、経鼻、経直腸、経皮、またはエアロゾルにより行うことができ、ワクチンの性質により血管系への移動が可能になる。通常、単回注射が適用されるが、望ましいならば、複数の注射を適用しても良い。任意に、一次免疫化の後に同じ抗原または、望ましいならばさらなる修飾抗原を用いて、例えば数分間の間隔で一回または複数回以上の追加免疫を行うことができる。その経路は、一次免疫化および追加免疫について同じか、または異なって良い。さらに、アジュバントまたは免疫刺激剤は、同一または望ましいならば異なっても良い。ワクチンは、注射器、トロカール、カテーテル等を含む、任意の都合の良い手段により投与することができる。好ましくは、投与は血管内であり、導入の部位は本発明にとって重要でなく、好ましくは、血流が早い部位、例えば、末梢または中枢静脈において静脈内に投与される。他の経路は、投与がゆっくりした放出技術または保護的マトリクスと結合される場合に利用する。
【０２０１】
「免疫原性ペプチド」または「免疫原」または「抗原」は、被験体に投与したときに、アジュバントと組み合わされてまたはその非存在下で、自身に対する免疫学的反応を誘発することができる分子である。そのような分子には、例えば、スカシ貝ヘモシアニン（KLH）、C3d、多糖類、ウシ血清アルブミン（BSA）、破傷風毒素（例えば、TT830-844またはTT947-967）、熱ショックタンパク質（HSP、例えば、HSP65）、卵白アルブミンまたはコレラ毒素のような担体タンパク質に接合されたアミロイド形成性ペプチドまたはその断片がある。例えば、WO 00/72876における、本発明で用いることができるさらなるアジュバント、並びに破傷風毒素配列のようなアジュバント配列およびAβ配列を含む融合タンパク質の例が参照される。
【０２０２】
「抗体」または「イムノグロブリン」という用語は、無損傷抗体およびその断片を含むように用いられる。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体であり得、組換え技術により生成することができ、血清または腹水から、またはハイブリドーマ供給源から収集することができる。典型的には、断片が、抗原断片に特異的に結合するために、断片が誘導された無損傷抗体と競合する。断片は、組換えDNA技術により生成されるか、または、無損傷抗体の酵素的もしくは化学的解裂により生成される。抗原結合性断片には、Fab、Fab'、F（ab'）2、Fv、および一本鎖抗体があり、さらに、別々の重鎖または軽鎖が含まれる。抗体断片は、組換えDNA技術により、または無損傷イムノグロブリンの酵素的もしくは化学的分離により生成される。「抗体」という用語は、他のタンパク質との融合タンパク質として発現されるか、またそれに化学的に結合された一つまたは複数のイムノグロブリン鎖を含む。「抗体」という用語は、二重特異性抗体も含む。二重特異性または二官能抗体は、2つの異なる重/軽鎖対および2つの異なる結合部位を有する人工的ハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合またはFab'断片の結合を含む種々の方法により製造することができる。例えば、Songsivilai et al.,Clin.Exp.Immunol.79,315-321（1990）；Kostelny et al.,J.Immunol.148,1547-1553（1992）を参照されたい。
【０２０３】
「免疫学的」または「免疫」または「免疫原性」反応という用語は、脊椎動物個体において抗原に対して体液性（抗体媒介）または細胞性（抗原特異的T細胞またはその分泌産物により媒介）反応を発現することを意味する。そのような反応は、免疫原の投与により誘発される活動的反応、または、初回抗原刺激されたT細胞、B細胞、マクロファージNKまたはNKT細胞、または抗原提示細胞として作用することができる初回抗原刺激された樹状細胞のような免疫細胞、または抗体を投与することにより、誘発される受動的反応であり得る。細胞性免疫応答は、抗原特異的CD4＋Tヘルパー細胞またはCD8＋細胞毒性T細胞を活性化するようにクラスIまたはクラスII MHC分子と関連したポリペプチドエピトープの発現により誘発される。この反応は、単核細胞、マクロファージ、NK細胞、好塩基球、樹状細胞、星状膠細胞、小膠細胞、好酸球、または先天性免疫の他の成分のような免疫細胞の活性化も含む。細胞媒介免疫学的反応の存在は、当技術分野において知られている標準的増殖アッセイ（CD4＋T細胞）またはCTL（細胞毒性Tリンパ球）アッセイにより決めることができる。免疫原の保護的または治療的効果への体液性および細胞性反応の相対的寄与は、免疫化された第1の哺乳動物からイムノグロブリン（IgG）およびT細胞画分を別々に単離し、第2の被験体において保護的または治療的効果を測定することにより識別することができる。
【０２０４】
本明細書で交換可能に用いられる「ポリヌクレオチド」および「核酸」という用語は、典型的ポリヌクレオチドに水素結合することができる塩基を支持する骨格を有するポリマー分子を意味し、このポリマー骨格は、ポリマー分子と典型的ポリヌクレオチド（例えば、一本鎖DNA）との間における配列特異的な水素結合を可能にするように塩基を提示する。そのような塩基は典型的にはイノシン、アデノシン、グアノシン、シトシン、ウラシルおよびチミジンである。ポリマー分子は、二本鎖および一本鎖RNAおよびDNA、およびその骨格の修飾、例えば、メチルホスホネート結合を含む。本明細書で用いられる「ポリペプチド」という用語は、ペプチド結合により結合されたアミノ酸残基の一本鎖からなる化合物を意味する。「タンパク質」という用語は、「ポリペプチド」という用語と同義であるか、または2以上のポリペプチドの複合体を意味する。「ペプチド」という用語も、ペプチド結合により結合されたアミノ酸残基からなる化合物を意味する。一般的に、ペプチドは、100個以下のアミノ酸からなり、ポリペプチドまたはタンパク質は、100個より多くのアミノ酸を有する。本明細書で用いられる「タンパク質断片」という用語は、ペプチドを意味するとも解される。
【０２０５】
他のアミロイド斑成分に向けられる免疫学的反応が、アミロイド疾患において斑沈着を予防、遅延または減少させるのにも効果的であると認められる。そのような成分は、原線維の微量成分であるか、または原線維もしくは斑における原線維形成に関与してもよいが、但し、体中に遍在する成分またはアミロイド沈着に相対的に非特異的である成分は、通常、治療的標的として用いるのにさほど適していない。
【０２０６】
本発明においてワクチン抗原として用いることができるペプチドの具体例として、以下の式で示される、WO 02/096937 A2に記載されているものがある。
R'-（P）-R''（I）
式中、Pは、アミロイドタンパク質の全D体ペプチド、例えば、βシート領域、GAG結合部位領域、Aβ（1-42、全D体）、およびマクロファージ接着性領域（10-16、全D体）、その免疫原性断片、その免疫原性誘導体、そのタンパク質接合体、その免疫原性ペプチド、およびその免疫原性ペプチド擬態物であり；R'はN末端置換基、例えば、水素；低級アルキル基、例えば、カルボン酸基、スルホン酸基およびホスホン酸基のような官能基を伴うか、または伴わない1〜8個の炭素原子を有する非環式または環式基；芳香族基；ヘテロ環基；およびアシル基、例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、スルホニルおよびホスホニル基；およびR''はC末端置換基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、非置換または置換アミノ基である。一例において、R'とR''は同一か、または異なって、R'およびR''のアルキルおよびアリール基は、さらに、ハライド（例えば、F、Cl、BrまたはI）、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバミル、非置換または置換アミノ、スルホまたはアルキロキシスルホニル、ホスホノまたはアルコキシホスホニル基のような官能基で置換される。化合物が酸官能基を有する場合、これは、薬学的に許容される塩またはエステルの形状であり得る。化合物が塩基性官能基を有する場合、これは、薬学的に許容される塩の状態であり得る。
【０２０７】
本発明で用いることができるWO 02/096937 A2からのペプチドの具体例には以下のものがある。
2006525226.tif 000021
2006525226.tif 000022
【０２０８】
先に列挙した化合物は、一つもしくは複数のアミノ酸残基を除去もしくは挿入することにより、または一つもしくは複数のアミノ酸残基を他のアミノ酸もしくは非アミノ酸基もしくは断片で置換することにより修飾することができる。具体例として、以下のものは、一つまたは二つのアミノ酸残基を他のアミノ酸で置換することにより前述の全D 体KLVFFA-NH2から誘導される化合物である。
2006525226.tif 000023
これらの化合物において、Thi、ChaおよびPglyは、それぞれ、チエニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、およびフェニルグリシンを意味することを意図する。
【０２０９】
前述の化合物について用いられるように、「全D体」は、少なくとも50％のD構造アミノ酸を有するペプチドを含む。好ましくは、「全D体」は、50％；55％；60％；65％；70％；75％；80％；85％；90％または95％以上または100％のD構造アミノ酸を有するペプチドも含む。
【０２１０】
前述のように活性ワクチン接種法で用いることに加えて、治療用ペプチドは、免疫応答を誘導して、または誘導せずに、抗原線維産生剤として直接作用することもできる。例えば、治療用ペプチドはAβに結合して原線維形成を予防または阻害することができる。具体例として、AβペプチドであるKLVFFAの16-21領域が、βシート形成および、原線維産生中のAβの分子内相互作用を発生させる。この領域のペプチドを、抗原線維産生活性について入念に試験した（Tjernberg et al.,J.Biol.Chem.272,12601-12605（1997）；Findeis et al.,Biochemistry 38,6791-6800（1999））。例えば、ヘキサペプチドがAβに結合してタンパク質を非凝集状態に維持することができる。例えば、コリル-LVFFA-OHが、抗原線維産生剤として作用することも示された（Findeis et al.,Amyloid,231-241（2001））。本明細書に記載のいずれかのペプチドを、このように、抗原線維産生剤として用いることができる。一つの態様において、LまたはDペプチド、またはLアミノ酸とDアミノ酸との混合物を有するペプチドをこの手法において用いることができるか、または、先に定義した修飾または置換ペプチドを用いることができる。さらに、以下のペプチドに関して用いられる「全D体」という用語は、前述のようである。
【０２１１】
本発明において第2の薬剤として用いることができる治療用ペプチドの例が、例えば、WO 00/68263に記載されている。この公報は、式Iのペプチド、その異性体、そのレトロもしくはレトロ-逆異性体、またはそのペプチド擬態物を含む、アミロイド沈着症を阻害するための抗原線維産生剤を記載している。
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4        I
式中、Xaa1は存在しないか、またはLys、Lys-Lys、Xaa5-Lys-およびAlaからなる群より選択され；Xaa5は存在しないか、または
2006525226.tif 000024
からなる群より選択され；Xaa2は存在しないか、または任意のアミノ酸であり；Xaa3は存在しないか、ValまたはPheであり；Xaa4は存在しないか、または
2006525226.tif 000025
からなる群より選択され；式Iのペプチドは少なくとも一つのLysまたはAspを含み；このペプチドは少なくとも一つの［D］アミノ酸残基を有する。好ましくは、Xaa2は、ロイシン残基のような疎水性アミノ酸残基である。
【０２１２】
一つの例において、式Iで示されるペプチドは、少なくとも二つの［D］アミノ酸残基を有し、より好ましくは、少なくとも三つの［D］アミノ酸残基を有する。任意に、式Iのペプチドは、一つの［L］アミノ酸残基を有し、より好ましくは、このペプチドは全［D］異性体ペプチドである。
【０２１３】
他の例において、式Iのペプチドは、
2006525226.tif 000026
からなる群より選択される。
【０２１４】
「立体選択的抗原線維産生活性を有する薬剤」という用語は、立体選択的抗原線維産生活性、細胞保護的および抗炎症活性および/または、本明細書に記載の天然アミロイドタンパク質凝集を変化させる能力を維持する任意のペプチド、ペプチド類似体、ペプチド誘導体またはペプチド擬態物を意味することを意図する。ペプチド類似体、ペプチド誘導体またはペプチド擬態物は、ペプチドの化学的構造を模倣すると共にそのペプチドの機能的特性を維持する任意の分子を含む（Williams et al.,eds.,Biologically Active Peptides：Design,Synthesis,and Utilization,vol.1,Technomic Publishing Company Inc.,Lancaster,PA,1993,page 35）。ペプチド類似体、ペプチド誘導体またはペプチド擬態物の例には、スルホンアミド、ホスホルアミドまたは非アミド結合を有する化合物がある。
【０２１５】
前記第2の薬剤に関して用いられる「抗原線維産生活性」という表現は、好ましくはβひだ付き構造を採るのを防止することにより、アミロイド形成性タンパク質の原線維形成を遮断または防止する能力を意味することを意図している。「レトロ異性体」という表現は、ペプチド骨格の方向の逆転を意味することを意図している。「逆異性体」という表現は、ペプチドを作るために用いられるアミノ酸キラリティの逆転を意味することを意図している。「レトロ-逆異性体」という表現は、ペプチド骨格方向とアミノ酸キラリティの両方の逆転を意味することを意図している。
【０２１６】
本発明の方法および組成物において第2の薬剤として用いることができるペプチドの例が、例えば、米国特許第5,817,626号、5,854,215号、5,854,204号、6,303,567号、6,319,498号、5,985,242号および6,277,826号、および米国特許出願広報第20020103134号および20020098173号にも記載されている。本発明において用いることができるこれらの刊行物からのペプチドの例には、修飾基を有するまたは有さない下記式の範囲内のペプチドがある。
2006525226.tif 000027
式中、Xaaはβアミロイドタンパク質であり、Aは、天然βアミロイドペプチドと接触したときに化合物が天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害するように化合物のβアミロイドペプチドに、直接または間接的に結合された修飾基であり、nは、天然βアミロイドペプチドと接触したときに化合物が天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害するように選択される整数である。一つの例において、この式で示される化合物のβアミロイドペプチドは、βアミロイド前駆体タンパク質770（APP-770）の668位に、またはAPP-770の668位の残基カルボキシル末端に対応するアミノ末端アミノ酸残基を有する。668位から770位のAPP-770のアミノ酸配列（すなわち、カルボキシ末端）を以下に示す。
2006525226.tif 000028
【０２１７】
もう一つの例において、βアミロイドペプチドのアミノ末端アミノ酸残基は、APP-770の672位（前記アミノ酸配列の5位）に、またはAPP-770の672位の残基カルボキシル末端に対応する。化合物のβアミロイドペプチドは、APP-770の668〜770位に対応する103個のアミノ酸残基を含むが、好ましくは、ペプチドは6〜60個のアミノ酸の長さ、例えば、10〜43個のアミノ酸の長さ、または10〜25個のアミノ酸残基の長さである。
【０２１８】
本明細書に用いられるように、本明細書に記載の調節因子に関して使用される「βアミロイドペプチド」という用語は、APPにおける天然配列の一部と同一のアミノ酸配列を有するペプチド、並びに、天然配列からの許容できるアミノ酸置換を有するペプチドを包含することを意図する。許容できるアミノ酸置換は、ペプチドが天然βアミロイドペプチド（β-AP）凝集を変化させる能力に影響を与えないものである。さらに、特定のアミノ酸置換は、ペプチドが天然β-AP凝集を変化させる能力にさらに寄与することができ、かつ/またはさらなる有益な特性（例えば、可溶性の増加、他のアミロイドタンパク質との会合の減少、等）をペプチドに付与することができる。例えば、天然β-APの19および20位において2つのフェニルアラニン残基を疎水性アミノ酸残基に置換することは、ペプチドがβ-AP凝集を変化させる能力にさらに寄与し得る（Hilbich,J.Mol.Biol.228,460-473（1992）を参照されたい）。すなわち、一つの例において、化合物のβ-APは、以下に示すアミノ酸配列からなる。
2006525226.tif 000029
（または、そのアミノ末端もしくはカルボキシ末端欠失）、式中、Xaaは疎水性アミノ酸である。疎水性アミノ酸の例には、イソロイシン、ロイシン、スレオニン、セリン、アラニン、バリンおよびグリシンがある。一つの特定の態様において、F19F20はT19T20またはG19I20で置換される。
【０２１９】
他の適当なアミノ酸置換は、ヒトペプチドにおけるアミノ酸を、げっ歯類β-APペプチドの対応するアミノ酸で置き換えることを含む。ヒトとラットβ-APとの間で異なる3つのアミノ酸残基は、アミノ酸配列
2006525226.tif 000030
の5、10および13位にある。Arg5からGly、Tyr10からPhe、およびHis13からArgのヒトからげっ歯類への置換を有するヒトβ-APが、ヒトペプチドの特性を維持することが示された（Fraser et al.,Biochemistry 31,10716-10723（1992）；およびHilbich et al.,Eur.J.Biochem.201,61-69（1991）を参照されたい）。従って、げっ歯類β-APアミノ酸置換を有するヒトβ-APは、本発明で用いられる調節因子において用いるのに適している。
【０２２０】
他の可能なβ-APアミノ酸置換が、Hilbich et al.,J.Mol.Biol.218,149-163（1991）；およびHilbich,J.Mol.Biol.228,460-473（1992）に記載されている。さらに、β-APが他のタンパク質と会合する能力に影響を与えるアミノ酸置換を導入することができる。例えば、β-APがセリン酵素複合体（SEC）受容体、α1抗キモトリプシン（ACT）および/またはアポリポタンパク質E（ApoE）と会合する能力を低下させる一つまたは複数のアミノ酸置換を導入することができる。SEC受容体への結合を低下させるために好ましい置換は、L34M35からA34A35（前述のアミノ酸配列の34および35位における）である。ACTへの結合を低下させるための好ましい置換はS8からA8（前述のアミノ酸配列の8位における）である。
【０２２１】
本明細書に記載または当技術分野において知られているβ-APアミノ酸置換の代替として、少なくとも部分的にアミノ酸置換βアミロイドペプチドからなる調節因子を、標準的技術により調製することができ、本明細書に記載の凝集アッセイを用いてβ-AP凝集を変化させる能力について試験することができる。最初の調節因子の特性を維持するために、好ましくは、一つまたは複数のアミノ酸残基において保守的アミノ酸置換が成される。「保守的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されることを意味する。類似の側鎖を有するアミノ酸残基の群が当技術分野において定義されており、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、およびヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、およびシステイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、およびトリプトファン）、β-分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、およびイソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、およびヒスチジン）が含まれる。従って、APP-770における野生型配列から変異されたものの、天然β-AP凝集を変化させる能力を維持しているアミノ酸配列を有するβアミロイドペプチドからなる調節因子を、本発明で用いることができる。
【０２２２】
本明細書で用いられる「βアミロイドペプチド」という用語は、さらに、本明細書に記載のようにβ-AP凝集を変化させる能力を維持するペプチド類似体、ペプチド誘導体またはペプチド擬態物を含むことを意図している。例えば、本発明の調節因子のβアミロイドペプチドは、その安定性、生物学的利用能、可溶性等を増加させるように修飾することができる。本明細書で用いられる「ペプチド類似体」、「ペプチド誘導体」および「ペプチド擬態物」という用語は、ペプチドの化学構造を模倣すると共にペプチドの機能的特性を維持する分子を含むことを意図している。ペプチド類似体を設計する方法は当技術分野において知られている。例えば、Farmer,in Drug Design（Ariens,ed.）Academic Press,New York,1980,vol.10,pp.119-143；Ball et al.,J.Mol.Recognition 3,55（1990）；Morgan et al.,Ann.Rep.Med.Chem.24,243（1989）；およびFreidinger,Trends Pharmacol.Sci.10,270（1989）を参照されたい。ペプチド類似体、誘導体およびペプチド擬態物の例には、一つまたは複数のベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチド（例えば、James et al.,Science 260：1937-1942（1993）参照）、メチル化アミド結合を有するペプチド、および「レトロ-逆」ペプチド（米国特許第4,522,752号参照）がある。ペプチド類似体、ペプチド誘導体およびペプチド擬態物を、Aβ凝集核領域を含む化合物に関して以下に詳細に説明する。当業者により適当であると決められるように、いずれか前述の修飾を本明細書に記載のワクチンペプチドと共に用いることもできる。
【０２２３】
前述の式で示される本発明の調節因子において、調節基（「A」）を、調節因子のβアミロイドペプチドに直接または間接的に結合させることができる。（本明細書で用いられる「調節基」および「修飾基」という用語は、Aβ由来ペプチド構造に直接または間接的に結合された化学基を説明するために交換可能に用いられる）。例えば、調節基を共有結合によりβアミロイドペプチドに直接結合することができるか、または、調節基を安定非共有結合により間接的に結合することができる。本発明で用いることができる一つの例において、調節基が、調節因子のβアミロイドペプチドのアミノ末端に結合される。従って、調節因子は、下記式を有する化合物を含むことができる。
2006525226.tif 000031
【０２２４】
あるいは、もう一つの例において、調節基が、調節因子のβアミロイドペプチドのカルボキシル末端に結合される。従って、調節因子は、下記式で示される化合物を含むことができる。
2006525226.tif 000032
【０２２５】
さらにもう一つの態様において、調節基が、化合物のβアミロイドペプチドの少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖に結合される（例えば、リシル残基のεアミノ基を介して、アスパラギン酸残基またはグルタミン酸残基のカルボキシル基を介して、チロシル残基、セリン残基またはスレオニン残基のヒドロキシ基またはアミノ酸側鎖上の他の適当な反応性基を介して）。
【０２２６】
調節基は、化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害するように選択される。従って、化合物のβ-APがその天然状態から修飾されるので、本明細書で用いられる調節基「A」は、水素を含むことを意図しない。好ましい態様において、調節基は下記式で示されるビオチン化合物である。
2006525226.tif 000033
式中、X1〜X3は各々独立して、S、OおよびNR2からなる群より選択され、R2は、水素、またはアリール、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基；Wは＝OまたはN（R2）2；R1は低級アルキレニル部分および、Yは直接結合または、β-AP上の標的基と反応する能力に関して選択されたスペーサー分子である。少なくとも一つのX1-X3はNR2基、またはWはN（R2）2基である。
【０２２７】
「アリール」という用語は、置換または非置換環、例えば、ベンジル、ナフチル等を含む芳香族部分を含むことを意図している。他のさらなる複合体融合環部分も含まれることが意図される。
【０２２８】
「低級アルキルまたはアルキレニル部分」という用語は、1〜約6個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分枝鎖（または、それらの組み合わせ）炭化水素を意味する。「低級アルケニル部分」および「低級アルキニル部分」という用語は、1〜約6個の炭素原子、より好ましくは1〜3個の炭素原子を含む不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、R2は1〜3個の炭素原子を含む。好ましくは、R1は4個の炭素原子を含む。
【０２２９】
スペーサー分子（Y）は、例えば、低級アルキル基またはリンカー基であり得、好ましくは、遊離アミノ基（例えば、β-APのアミノ末端におけるαアミノ基）と結合する能力に関して選択される。すなわち、好ましい態様において、ビオチン化合物が、βアミロイドペプチドのアミノ末端を修飾する。
【０２３０】
さらなる適当な調節基は、他の環式およびヘテロ環化合物、および類似の立体的「かさ」(bulk)を有する他の化合物を含み得る。β-APを修飾するために用いることができる化合物の非限定的例として、N-アセチルノイラミン酸、コール酸、トランス-4-コチニンカルボン酸、2-イミノ-1-イミダゾリジン酢酸、（S）-（-）-インドリン-2-カルボン酸、（-）-メトキシ酢酸、2-ノルボラン酢酸、γオキソ-5-アセナフテン酪酸、（-）-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボン酸、テトラヒドロ-3-フロイン酸、2-イミノビオチン-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物、塩化4-モルホリンカルボニル、塩化2-チオフェンアセチル、塩化2-チオフェンスルホニル、5-（および6-）カルボキシフルオレセイン（スクシンイミジルエステル）、フルオレセインイソチオシアネート、および酢酸（またはそれらの誘導体）が挙げられる。
【０２３１】
本発明で用いることができる調節因子において、単一の調節基がβアミロイドペプチド（例えば、前記式においてn＝1）に結合、または複数の調節基がペプチドに結合してよい。調節基の数は、化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害するように選択される。しかしながら、nは、好ましくは1〜60、より好ましくは1〜30、さらに好ましくは1〜10または1〜5の整数である。
【０２３２】
もう一つの例において、本発明のβアミロイド調節因子化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに化合物が天然βアミロイドペプチドの神経毒性を阻害するまたは凝集を調節するように、修飾基に直接または間接的に結合されたAβ凝集核領域（ACDと略する）を含む。本明細書で用いられる「Aβ凝集核領域」は、天然β-APの下位領域が本明細書に記載のように適当に修飾（例えば、アミノ末端で修飾）されたときに、天然β-APの凝集を調節するのに充分な天然βアミロイドペプチドの下位領域の後方のモデリングされた構造を意味することを意図する。「天然αアミロイドペプチドの下位領域」という用語は、天然β-APのアミノ末端および/またはカルボキシ末端欠失を含むことを意図する。「天然β-APの下位領域」という用語は、全長天然β-AP（すなわち、「下位領域」はAβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43を含まない）を含むことを意図する。
【０２３３】
機構により制限されることを意図しないが、本発明の調節因子のACDは、特定の標的化機能を化合物に付与し、それにより化合物が天然β-APを認識し特異的に相互作用することができると考えられる。好ましくはアミノ酸15個未満の長さ、より好ましくはアミノ酸3〜10個の長さである天然β-APの下位領域の後方にACDがモデリングされる。種々の態様において、アミノ酸10、9、8、7、6、5、4または3個の長さのβ-APの下位領域の後方にACDがモデリングされる。一つの態様において、ACDがモデリングされるβ-APの下位領域は、β-APの内部またはカルボキシ末端領域（すなわち、アミノ酸1位におけるアミノ末端の下流）である。もう一つの態様において、ACDは、疎水性であるβ-APの下位領域の後方にモデリングされる。特定の態様において、Aβ凝集核領域という用語は、アミノ酸1〜15位（Aβ1-15）、6〜20位（Aβ6-20）および16〜40位（Aβ16-40）に相当するβ-AP下位領域を特異的に排除する。
【０２３４】
Aβ凝集核領域は、ペプチド結合により結合されたアミノ酸残基からなり得る。すなわち、ACDは、β-APの下位領域に相当するペプチドであり得る。または、Aβ凝集核領域は、天然Aβペプチド領域の後方にモデリングすることができるが、天然ペプチドの構造および機能を模倣する、ペプチド類似体、ペプチド誘導体またはペプチド擬態物化合物、または他の類似化合物からなってもよい。従って、本明細書で用いられる「Aβ凝集核領域」という用語は、適当に修飾されたときに、修飾天然Aβペプチド下位領域の凝集調節活性を維持する、ペプチド、ペプチド類似体、ペプチド誘導体およびペプチド擬態物化合物を含むことを意図する。アミノ酸配列に基づいて設計されたそのような構造は、本明細書で、「Aβ由来ペプチド構造」と呼ばれる。ペプチド類似体、誘導体および擬態物を設計する方法が当技術分野において知られている。例えば、Farmer,in Drug Design（Ariens,ed）Academic Press,New York,1980,vol.10,pp.119-143；Ball et al.,J.Mol.Recognition 3,55（1990）；Morgan et al.,Ann.Rep.Med.Chem.24,243（1989）；およびFreidinger,Trends Pharmacol.Sci.10,270（1989）を参照されたい。また、Sawyer,（1995）「Peptidomimetic Design and Chemical Approaches to Peptide Metabolism」in Taylor et al.,（eds.）Peptide-Based Drug Design：Controlling Transport and Metabolism,Chapter 17；Smith,3rd, et al.,J.Am.Chem.Soc.117,11113-11123（1995）；Smith,3rd, et al.,J.Am.Chem.Soc.116,9947-9962（1994）；およびHirschman et al.,J.Am.Chem.Soc.115,12550-12568（1993）も参照されたい。
【０２３５】
本明細書で用いられる化合物X（例えば、ペプチドまたはアミノ酸）の「誘導体」という用語は、化合物上の一つまたは複数の反応基が置換基で誘導されたXの形態を意味する。ペプチド誘導体の例としては、アミノ酸側鎖、ペプチド骨格、またはアミノもしくはカルボキシ末端が誘導体化されたペプチドが挙げられる（例えば、メチル化アミド結合を有するペプチド化合物）。本明細書で用いられる化合物Xの「類似体」という用語は、Xの機能的活性に必要なXの化学的構造を維持しており、Xと異なる特定の化学的構造も含む化合物を意味する。天然ペプチドの類似体の例は、一つまたは複数の非天然アミノ酸を含むペプチドである。本明細書で用いられる化合物Xの「擬態物」という用語は、Xの機能的活性に必要なXの化学的構造がXの構造を模倣する他の化学的構造により置換された化合物を意味する。ペプチド擬態物の例としては、ペプチド骨格が一つまたは複数のベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチド化合物（例えば、James et al.,Science 260,1937-1942（1993）参照）、全てのLアミノ酸が対応するDアミノ酸で置換されたペプチド、および以下にさらに説明される「レトロ-逆」ペプチド（米国特許第4,522,752号参照）が挙げられる。
【０２３６】
本発明においてアミロイドβ原線維形成を阻害するために用いることができる他のペプチドには、アミロイドβ配列1〜43またはその断片に対応するアンチセンスペプチドがある（WO 02/36614 A2）。アンチセンスペプチドは、例えば、同じ読み取り枠において読まれる、所与のタンパク質をコードするDNAの相補鎖から誘導される。または、これらは、cDNAを生成するための逆翻訳によりタンパク質のアミノ酸配列から誘導することができる。いずれの場合にも、アンチセンスペプチドは、通常、対応するセンスペプチドと反対のハイドロパシー（hydropathy）プロフィールを有し、そのために、対応するセンスペプチドに結合すると共に、アミロイドβペプチドの場合には対応するセンスペプチドの原線維形成を阻害する薬剤として用いるための強力な候補になる。
【０２３７】
前述のように、本発明において用いることができるアンチセンスペプチドは、アミロイドβ配列1〜43またはその断片に相当するペプチドを含む。さらに、そのようなアンチセンスペプチドに少なくとも60％（例えば、70％、80％、90％または95％）の配列同一性を有するペプチドを用いることができる。さらに、アンチセンスペプチドは、当技術分野において周知のように、天然または合成アミノ酸誘導体を含むことができる。本発明で用いるための候補アンチセンスペプチドを試験するための方法が、例えば、WO 02/36614 A2、並びにMilton,Biochem.J.344,293-296（1999）に記載されている。50μm未満、例えば10μM未満の解離定数（Kd）で対応するセンスペプチドに結合するペプチドを、使用のために選択することができる。本発明で用いることができるアンチセンスペプチドの具体的例には、アミロイドβ17-24、31-35、3-30、17-35、12-24、12-28、14-35、25-35および、本明細書に記載の任意の他のアミロイドβ断片のアンチセンス配列がある。
【０２３８】
擬態物という用語、および特に、ペプチド擬態物という用語は、同配体を含むことを意図する。本明細書で用いられる「同配体」という用語は、第1の構造の立体構造が第2の構造に特異的な結合部位に適合するので、第2の化学的構造に対して置換することができる化学的構造を含むことを意図する。特異的という用語は、当業者に周知のペプチド骨格修飾（すなわち、アミド結合擬態物）を含む。そのような修飾は、アミド窒素、α炭素、アミドカルボニルの修飾、アミド結合の完全置換、延長、欠失または骨格架橋を含む。Ψ［CH2S］、Ψ［CH2NH］、Ψ［CSNH2］、Ψ［NHCO］、Ψ［COCH2］およびΨ[（E）または（Z）CH＝CH]を含む幾つかのペプチド骨格修飾が知られている。上に用いられた命名法において、Ψは、アミド結合の非存在を示す。アミド基を置換する構造を、括弧内に示す。同配体の他の例には、一つまたは複数のベンゾジアゼピン分子で置換されたペプチドがある（例えば、James et al.,Science 260,1937-1942（1993）参照）。
【０２３９】
他の可能な修飾には、N-アルキル（またはアリール）置換（Ψ［CONR］）、ラクタムおよび他の環式構造を作るための骨格架橋、および化合物の中で全D体アミノ酸を全L体アミノ酸に置換すること（「逆」化合物）、またはレトロ-逆アミノ酸取り込み（Ψ［NHCO］）がある。「逆」は、配列のLアミノ酸をDアミノ酸に置換することを意味し、「レトロ-逆」または「エナンチオ-レトロ」は、アミノ酸の配列を逆転（「レトロ」）すると共にLアミノ酸をDアミノ酸に置換することを意味する。例えば、親ペプチドがThr-Ala-Tyrである場合、レトロ修飾形はTyr-Ala-Thrであり、逆形はthr-ala-tyrであり、レトロ-逆形は、tyr-ala-thr（小文字はDアミノ酸を意味する）である。親ペプチドと比べて、レトロ-逆ペプチドは、側鎖の元の空間的構造を実質的に維持しつつ逆転した骨格を有し、親ペプチドに酷似している位相幾何を有するレトロ-逆異性体が得られる。Goodman et al.,「Perspectives in Peptide Chemistry」pp.283-294（1981）を参照されたい。「レトロ-逆」ペプチドのさらなる説明には、米国特許第4,522,752号も参照されたい。
【０２４０】
本発明の調節化合物の他の誘導体には、C-末端ヒドロキシメチル誘導体、O-修飾誘導体（例えば、C-末端ヒドロキシメチルベンジルエーテル）、アルキルアミドおよびヒドラジドのような置換アミドを含むN-末端変性誘導体、および、C末端フェニルアラニン残基がフェネチルアミド類似体で置換された化合物（例えば、トリペプチドVal-Phe-Pheの類似体としてのVal-Phe-フェネチルアミド）がある。
【０２４１】
好ましい例において、調節因子のACDが、アミノ酸17-20位（すなわち、Leu-Val-Phe-Phe）を含むβ-APの下位領域の後方にモデリングされる。Aβ1-40のペプチド下位領域が、アミノ末端修飾され、天然βアミロイドペプチドの凝集を調節する能力が高められた。凝集の阻害において効果的である一つの下位領域はAβ6-20（すなわち、天然Aβ1-40ペプチドのアミノ酸残基6〜20）であった。この下位領域のアミノ末端またはカルボキシル末端からアミノ酸残基を連続的に削除して、凝集阻害活性に充分な最小の下位領域をさらに線引きした。このプロセスは、適当に修飾されたときに凝集阻害活性に充分である最小の下位領域としてAβ17-20（すなわち、天然Aβ1-40ペプチドのアミノ酸残基17〜20）を定義した。従って、本発明の調節因子化合物中の「Aβ凝集核領域」を、Aβ17-20の後方にモデリングすることができる。一つの例において、Aβ凝集核領域はAβ17-20それ自身（すなわち、アミノ酸配列ロイシン-バリン-フェニルアラニン-フェニルアラニンを含むペプチド）を含む。他の例において、Aβ17-20の構造が、Aβ17-20に類似の構造および機能を有するAβ凝集核領域を設計するためのモデルとして用いられる。例えば、Aβ17-20のペプチド擬態物、誘導体または類似体（前述）をAβ凝集核領域として用いることができる。Aβ17-20に加えて、天然Aβペプチドは、同様に、凝集阻害活性に充分な他の最小下位領域を含む。
【０２４２】
少なくとも一つの修飾基に直接または間接的に結合されたAβ17-20の後方にモデリングされたAβ凝集核領域を含むβアミロイド調節因子化合物の一つの形は、以下の式で示される。
2006525226.tif 000034
式中、Xaa1およびXaa3はアミノ酸構造；Xaa2はバリン構造；Xaa4はフェニルアラニン構造；存在してもしなくてもよいYは、式（Xaa）aで示されるペプチド構造であり、式中、Xaaは任意のアミノ酸構造であり、aは1〜15の整数であり；存在してもしなくてもよいZは、式（Xaa）bで示されるペプチド構造であり、式中、Xaaは任意のアミノ酸構造であり、bは1〜15の整数であり；Aは化合物に直接または間接的に結合した修飾基であり、nは整数であり；Xaa1、Xaa3、Y、Z、Aおよびnは、化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに、天然βアミロイドペプチドの凝集を調節するか、または神経毒性を阻害するように選択される。
【０２４３】
好ましくは、前記式で示される調節因子化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに、天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害する、および/または、Aβ神経毒性を阻害する。または、調節因子化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに、天然βアミロイドペプチドの凝集を促進することができる。調節因子に結合した修飾基（「A」）のタイプおよび数は、化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を変化（好ましくは阻害）するように選択される。単一の修飾基が調節因子（すなわち、前記式においてn＝1）に結合、または複数の修飾基が調節因子に結合することができる。種々の態様において、nは、1〜60、1〜30、1〜10、1〜5または1〜3の整数である。
【０２４４】
Aβ17-20のアミノ酸18（Val18）および20（Phe20）（Xaa2およびXaa4に対応する）は、調節因子化合物の阻害活性のために核領域中で特に重要である。従って、これらの位置は、前記式の核領域中に保存される。前記式において用いられる「バリン構造」および「フェニルアラニン構造」という用語は、天然アミノ酸、並びに、化合物の機能的活性を維持する、バリンおよびフェニルアラニンそれぞれの非天然類似体、誘導体および擬態物（Dアミノ酸を含む）を含むと意図される。さらに、Val18およびPhe20は重要な役割を有するが、化合物の活性を維持しつつバリンまたはフェニルアラニンそれぞれに構造的に関連する他の天然アミノ酸で、Xaa2および/またはXaa4を置換することができる。すなわち、「バリン構造」という用語は、Xaa2においてバリンの活性を維持する保守的アミノ酸置換基を含むことを意図し、「フェニルアラニン構造」という用語は、Xaa4においてフェニルアラニンの活性を維持する保守的アミノ酸置換基を含むことを意図する。しかしながら、「バリン構造」という用語は、スレオニンを含むことを意図しない。
【０２４５】
Aβ17-20の18および20位と比較して、19位（Xaa3に対応する）におけるPheからAlaへの置換は、調節因子の活性を消滅させず、19位がアミノ酸置換をより受けやすいことを示す。前記式の種々の態様において、Xaa1およびXaa3位は任意のアミノ酸構造である。「アミノ酸構造」という用語は、天然および非天然アミノ酸、並びに、その類似体、誘導体および擬態物（Dアミノ酸を含む）を含むと意図される。前記式の好ましい式において、Xaa1はロイシン構造であり、Xaa3はフェニルアラニン構造である（すなわち、天然Aβペプチド配列においてLeu17およびPhe19それぞれの後方にモデリングされている）。「ロイシン構造」という用語は、前述のバリン構造およびフェニルアラニン構造と同じ方法で用いられる。また、もう一つの例において、Xaa3はアラニン構造である。
【０２４６】
式で示される調節因子の4つのアミノ酸構造ACDは、天然Aβペプチド配列からまたは非Aβ配列から誘導されるペプチド構造により、アミノ末端側、カルボキシ末端側、またはその両方において隣接することができる。「ペプチド構造」という用語は、前述のようなペプチド類似体、誘導体および擬態物を含むと意図される。ペプチド構造は、一つまたは複数の結合したアミノ酸構造からなり、前記式におけるそのタイプおよび数は変化し得る。例えば、一つの例において、さらなるアミノ酸構造はXaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4核配列に隣接しない（すなわち、前記式においてYおよびZは存在しない）。もう一つの態様において、一つまたは複数のさらなるアミノ酸構造は、核配列のアミノ末端のみに隣接する（すなわち、前記式においてYは存在するがZは存在しない）。さらにもう一つの態様において、一つまたは複数のさらなるアミノ酸構造は、核配列のカルボキシ末端のみに隣接する（すなわち、前記式においてZは存在するがYは存在しない）。隣接ZまたはY配列の長さも変化し得る。例えば、一つの態様において、aおよびbは1〜15の整数である。より好ましくは、aおよびbは1〜10の整数である。さらにより好ましくは、aおよびbは1〜5の整数である。最も好ましくは、aおよびbは1〜3の整数である。
【０２４７】
少なくとも一つの修飾基に直接または間接的に結合されたAβ17-20の後方にモデリングされたAβ凝集核領域を含む、Bアミロイド調節因子化合物は、以下の式で示される。
A-（Y）-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-（Z）-B
式中、Xaa1およびXaa3はアミノ酸またはアミノ酸擬態物、Xaa2は、バリンまたはバリン擬態物；Xaa4はフェニルアラニンまたはフェニルアラニン擬態物；存在してもしなくてもよいYは、式（Xaa）aで示されるペプチドまたはペプチド擬態物であり、式中、Xaaはアミノ酸またはアミノ酸擬態物であり、aは1〜15の整数であり、存在してもしなくてもよいZは、式（Xaa）bで示されるペプチドまたはペプチド擬態物であり、式中、Xaaはアミノ酸またはアミノ酸擬態物であり、bは1〜15の整数であり、AおよびBは、少なくともその一方が存在し、化合物のアミノ末端およびカルボキシ末端それぞれに直接または間接的に結合された修飾基であり、Xaa1、Xaa3、Y、Z、AおよびBは、化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を調節または神経毒性を阻害するように選択される。
【０２４８】
この態様において、調節因子化合物は、アミノ末端、カルボキシ末端または両方において特異的に修飾される。この式で用いられる用語は、前述と同じである。一つの態様において、化合物は、そのアミノ末端のみで修飾される（すなわち、Bが存在せず、化合物が式A-（Y）-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-（Z）を含む）。もう一つの態様において、化合物はそのカルボキシ末端のみで修飾される（すなわち、Aが存在せず、化合物が式（Y）-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-（Z）-Bを含む。さらにもう一つの態様において、化合物は、そのアミノ末端とカルボキシ末端の両方において修飾される（すなわち、化合物は式A-（Y）-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-（Z）-Bを含み、AおよびBの両方が存在する）。前述のように、前記式においてXaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4核配列に隣接するアミノ酸構造のタイプおよび数は変化し得る。例えば、一つの例において、aおよびbは1〜15の整数である。より好ましくは、aおよびbは1〜10の整数である。さらにより好ましくは、aおよびbは1〜5の整数である。より好ましくは、aおよびbは1〜3の整数である。
【０２４９】
好ましいAP調節因子化合物は、Aβ14-21（His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala）の修飾形、またはそのアミノ末端もしくはカルボキシ末端欠失を含み、好ましい「最小核領域」は、Aβ17-20を含む。従って、特定の態様において、本発明は、下記式を含む化合物を提供する。
A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-B
式中、Xaa1はヒスチジン構造体；Xaa2はグルタミン構造体；Xaa3はリシン構造体；Xaa4はロイシン構造体；Xaa5はバリン構造体；Xaa6はフェニルアラニン構造体；Xaa7はフェニルアラニン構造体；Xaa8はアラニン構造体；AおよびBは化合物のアミノ末端およびカルボキシル末端それぞれに直接または間接的に結合している修飾基であり；Xaa1-Xaa2-Xaa3、Xaa1-Xaa2またはXaa1は存在してもしなくてもよく、Xaa8は存在してもしなくてもよく；AとBの少なくとも一方は存在する。
【０２５０】
一つの特定の例において、この化合物は式A-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Bを含む（例えば、Aβ17-20の修飾形、配列Leu-Val-Phe-Pheのアミノ酸配列を含む）。
【０２５１】
もう一つの特定の例において、この化合物は式A-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Bを含む（例えば、Aβ17-21の修飾形、配列Leu-Val-Phe-Phe-Alaのアミノ酸配列を含む）。
【０２５２】
もう一つの特定の例において、この化合物は式A-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Bを含む（例えば、Aβ16-20の修飾形、配列Lys-Leu-Val-Phe-Pheのアミノ酸配列を含む）。
【０２５３】
もう一つの特定の例において、この化合物は式A-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Bを含む（例えば、Aβ16-21の修飾形、配列Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Alaのアミノ酸配列を含む）。
【０２５４】
もう一つの特定の例において、この化合物は式A-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Bを含む（例えば、Aβ15-20の修飾形、配列Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Pheのアミノ酸配列を含む）。
【０２５５】
もう一つの特定の例において、この化合物は式A-Xaa1-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Bを含む（例えば、Aβ15-21の修飾形、配列Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Alaのアミノ酸配列を含む）。
【０２５６】
もう一つの特定の態様において、この化合物は式A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Bを含む（例えば、Aβ14-20の修飾形、His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Pheのアミノ酸配列を含む）。
【０２５７】
もう一つの特定の態様において、この化合物は式A-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Bを含む（例えば、Aβ14-21の修飾形、配列His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Alaのアミノ酸配列を含む）。
【０２５８】
前記特定の態様の好ましい態様において、AまたはBはコラノイル構造体またはビオチン含有構造体である。
【０２５９】
Aβ凝集核領域をモデリングすることができる、Aβの下位領域を線引きするさらなる実験において、阻害活性を有する調節因子化合物が僅かに3個のアミノ酸残基（例えば、Aβ18-20に対応するVal-Phe-Phe、またはAβ19-21に対応するPhe-Phe-Ala）を含むことができることが示された。結果は、そのカルボキシ末端に調節基を有する調節因子化合物が、Aβ凝集の阻害において効果的であることも示した。さらに、結果は、化合物の阻害活性を維持しつつ、調節基としてのコリル基を操作することができること、および化合物がAβ凝集を阻害する能力を維持しつつフェニルアラニンをヨードチロシルに置換できる（例えば、Aβ配列の19または20位において）ことを示した。
【０２６０】
さらに、結果は、約17〜21位の領域におけるAβ配列から誘導されるが、アミノ酸配列が再配置したか、または非Aβ由来アミノ酸での置換を有するアミノ酸残基を用いて、阻害活性を有する化合物を作ることができることを示した。そのような化合物の例には、Aβ17-21の配列（LVFFA）が再配置（FFVLA）されているPPI-426、Aβ16-20の配列（KLVFF）が再配置（FKFVL）されているPPI-372、Aβ17-21の配列（LVFFA）がそれぞれ17、18または19位においてアラニン残基（AVFFA）（PPI-388の場合）、LAFFA（PPI-389の場合）およびLVAFA（PPI-390の場合）で置換されているPPI-388、389および390がある。この目的のために用いることができるペプチドのもう一つの例はPPI-1019であり、以下の配列を有する：N-メチル-（D-Leu-D-Val-D-Phe-D-Phe-D-Leu）-NH2（米国特許第6,610,658号）。
【０２６１】
これらの化合物の阻害活性は、Aβの一部に直接対応するアミノ酸配列の化合物の存在が阻害活性に必須ではないことを示しているが、むしろ、フェニルアラニン、バリン、ロイシンのようなアミノ酸残基をその正確な順番に拘わらず含むことにより、この核領域の疎水性性質を維持することが、Aβ凝集の阻害に充分であり得ることを示唆している。従って、Aβ凝集核領域を、直接的Aβアミノ酸配列に基づいて設計することができ、またはAβ下位領域、例えば17〜20位の周囲の領域の疎水性を維持する再配置Aβ配列に基づいて設計することができる。このAβの領域は、アミノ酸残基Leu、ValおよびPheを含む。従って、好ましいAβ凝集核領域は、少なくとも3つのアミノ酸構造（アミノ酸誘導体、類似体および擬態物を含む先に定義した用語）からなり、アミノ酸構造の少なくとも2つが、独立して、ロイシン構造、バリン構造またはフェニルアラニン構造（誘導体、類似体および擬態物を含む先に定義した用語）である。
【０２６２】
すなわち、もう一つの態様において、本発明は、下記式を含むaβアミロイド調節因子化合物を提供する。
2006525226.tif 000035
式中、Xaa1、Xaa2およびXaa3は各々アミノ酸構造であり、Xaa1、Xaa2およびXaa3の少なくとも2つは、独立して、ロイシン構造、フェニルアラニン構造およびバリン構造からなる群より選択され；存在してもしなくてもよいYは、式（Xaa）aで示されるペプチド構造であり、式中、Xaaはアミノ酸構造であり、aは1〜15の整数であり；存在してもしなくてもよいZは、式（Xaa）bで示されるペプチド構造であり、式中、Xaaはアミノ酸構造であり、bは1〜15の整数であり；Aは化合物に直接または間接的に結合した修飾基であり、nは整数であり；Xaa1、Xaa2、Xaa3、Y、Z、Aおよびnは、化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに、天然βアミロイドペプチドの凝集を調節するか、または神経毒性を阻害するように選択される。
【０２６３】
好ましくは、前記化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに、天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害する。好ましい態様において、Xaa1およびXaa2の各々がフェニルアラニン構造であるか、またはXaa2およびXaa3の各々がフェニルアラニン構造である。「n」は、例えば、1〜5の整数であり、「a」および「b」は、例えば、1〜5の整数であり得る。修飾基「A」は、好ましくは、環式、ヘテロ環または多環基を含む。より好ましくは、Aは、コラノイル構造のようなシスデカリン基、またはコリル基を含む。他の例において、Aは、ビオチン含有基、ジエチレントリアミンペンタアセチル基、（-）メントキシアセチル基、フルオレセイン含有基またはN-アセチルノイラミニル基を含み得る。さらに他の例において、化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を促進するか、または、さらに修飾して、化合物の薬物動態特性を変化させるか、またはさらに修飾して、化合物を検出可能な物質で標識することができる。
【０２６４】
もう一つの態様において、本発明は、下記式を含むβアミロイド調節因子化合物を提供する。
2006525226.tif 000036
式中、Xaa1、Xaa2およびXaa3は各々アミノ酸構造であり、Xaa1、Xaa2およびXaa3の少なくとも2つは、独立して、ロイシン構造、フェニルアラニン構造およびバリン構造からなる群より選択され；存在してもしなくてもよいYは、式（Xaa）aで示されるペプチド構造であり、式中、Xaaはアミノ酸構造であり、aは1〜15の整数であり；存在してもしなくてもよいZは、式（Xaa）bで示されるペプチド構造であり、式中、Xaaはアミノ酸構造であり、bは1〜15の整数であり；AおよびBは、少なくともその一方が存在し、化合物のアミノ末端およびカルボキシ末端それぞれに直接または間接的に結合された修飾基であり、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Y、Z、AおよびBは、化合物が天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を調節、または神経毒性を阻害するように選択される。
【０２６５】
好ましくは、化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を阻害する。好ましい態様において、Xaa1およびXaa2の各々がフェニルアラニン構造であるか、またはXaa2およびXaa3の各々がフェニルアラニン構造である。一つの下位態様において、化合物は下記式で示される。
A-（Y）-Xaa1-Xaa2-Xaa3-（Z）
【０２６６】
もう一つの態様において、化合物は下記式で示される。
（Y）-Xaa1-Xaa2-Xaa3-（Z）-B
「n」は、例えば、1〜5の整数であり得、「a」および「b」は、例えば、1〜5の整数であり得る。修飾基「A」は、好ましくは、環式、ヘテロ環または多環基を含む。より好ましくは、Aは、コラノイル構造のようなシスデカリン基、またはコリル基を含む。他の例において、Aは、ビオチン含有基、ジエチレントリアミンペンタアセチル基、（-）メントキシアセチル基、フルオレセイン含有基またはN-アセチルノイラミニル基を含み得る。さらに他の例において、化合物は、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を促進するか、または、さらに修飾して、化合物の薬物動態特性を変化させるか、またはさらに修飾して、化合物を検出可能な物質で標識することができる。
【０２６７】
好ましい特定の態様において、本発明は、
2006525226.tif 000037
からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するアミノ酸構造を含むペプチド構造に直接または間接的に結合された修飾基を含むβアミロイド調節因子化合物を提供する。
【０２６８】
これらの特定の化合物をさらに修飾して化合物の薬物動態特性を変化させ、かつ/または、さらに修飾して化合物を検出可能な物質で標識することができる。
【０２６９】
本発明の調節因子化合物において、ペプチド構造（例えば、Aβ由来ペプチド、Aβ凝集核領域、または再配置Aβ凝集核領域に対応するアミノ酸配列）が、少なくとも一つの修飾基（MGと省略）に直接または間接的に結合される。一つの態様において、修飾基に結合された凝集核領域を含む本発明の調節因子化合物を、MG-ACDとして模式的に示すことができる。「修飾基」という用語は、ペプチド構造に直接結合した構造（例えば、共有結合により）、並びにペプチド構造に間接的に結合した構造（例えば、Aβ由来ペプチド構造に隣接し得る、さらなるアミノ酸残基、擬態物、類似体または誘導体に共有結合することにより、または安定な非共有結合により）を含むことを意図する。例えば、修飾基を、Aβ由来ペプチド構造のアミノ末端またはカルボキシ末端に結合するか、または核領域に隣接するペプチドまたはペプチド擬態物領域に結合することができる。または、修飾基を、Aβ由来ペプチド構造の少なくとも一つのアミノ酸残基の側鎖に結合、または、核領域に隣接しているペプチドまたはペプチド擬態物領域に結合することができる（例えば、リシル残基のεアミノ基により、アスパラギン酸残基またはグルタミン酸残基のカルボキシル基により、チロシル残基、セリン残基またはスレオニン残基のヒドロキシ基またはアミノ酸側鎖上の他の適当な反応性基による）。ペプチド構造に共有結合した修飾基は、例えばアミド、アルキルアミノ、カルバメートまたは尿素結合を含む化学的構造を結合させるための当技術分野において周知の手段および方法を用いて結合することができる。
【０２７０】
「修飾基」という用語は、天然状態において天然Aβペプチドに自然に結合されない基を含むことを意図する。従って、「修飾基」という用語は、水素を含むことを意図しない。修飾基は、調節因子化合物が、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの凝集を変化させるか、好ましくは阻害するように、または、天然βアミロイドペプチドと接触したときに天然βアミロイドペプチドの神経毒性を阻害するように選択される。機構により限定されることを意図しないが、本発明の調節因子化合物の修飾基は、Aβ重合を中断させる能力を調節因子に付与するのに重要な主要薬剤活性成分として機能すると考えられる。
【０２７１】
好ましい態様において、修飾基は環式、ヘテロ環または多環基を含む。本明細書で用いられる「環式基」という用語は、約3〜10個、好ましくは約4〜8個、より好ましくは約5〜7個の炭素原子を有する環式飽和または不飽和（すなわち、芳香族）基を含むことを意図する。環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチルがある。環式基は、一つまたは複数の環位置において置換または非置換であってよい。すなわち、環式基を、例えば、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、スルホネート、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、--CF3、--CN等で置換してよい。
【０２７２】
「ヘテロ環基」という用語は、約3〜10、好ましくは約4〜8、より好ましくは約5〜7個の炭素原子を有し、環構造が約1〜4個のヘテロ原子を含む、環式飽和または不飽和（すなわち、芳香族）基を含むことが意図される。ヘテロ環基にはピロリジン、オキソラン、チオラン、イミダゾール、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンがある。ヘテロ環基は、一つまたは複数の位置において、例えば、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、他のヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、--CF3、--CN等のような置換基で置換することができる。ヘテロ環は他の環式基に架橋または融合してもよい。
【０２７３】
本明細書で用いられる「多環基」という用語は、2以上の炭素が2つの隣接環に共通である、例えば、環が「融合環」である2以上の飽和または不飽和（すなわち、芳香族）環を意味することを意図する。非隣接原子により結合した環は、「架橋」環と呼ばれる。多環基の環の各々を、例えば、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、チオール、アミン、イミン、アミド、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、チオエーテル、スルホニル、セレノエーテル、ケトン、アルデヒド、エステル、--CF3、--CN等のような前述の置換基により置換することができる。
【０２７４】
好ましい多環基は、シス-デカリン構造を含む基である。機構により限定されることを意図しないが、シス-デカリン構造の存在により修飾基に付与された「曲がった」構造が、Aβ重合を中断する際の修飾基の効果に寄与すると考えられる。従って、シス-デカリン構造の「曲がった」構造を模倣する他の構造を、修飾基として用いることもできる。修飾基として用いることができるシス-デカリン含有構造の例は、コリル基のようなコラノイル構造である。例えば、凝集核領域をコール酸すなわち胆汁酸と反応させることにより、調節因子化合物をそのアミノ末端においてコリル基で修飾することができる。さらに、当技術分野において公知の方法に従って調節因子化合物をそのカルボキシ末端においてコリル基で修飾することができる（例えば、Wess et al.,Tetrahedron Letters 34,817-822（1993）；Wess et al.,Tetrahedron Letters 33,195-198（1992）；およびKramer et al.,J.Biol.Chem.267,18598-18604 1992）参照）。コリル誘導体および類似体を、修飾基として用いることもできる。例えば、好ましいコリル誘導体は、調節因子化合物をさらに修飾するために用いることができる遊離アミノ基を有するAic（3-（O-アミノエチル-イソ）-コリル）である（例えば、99mTc用のキレート化基を、Aicの遊離アミノ基を介して導入することができる）。本明細書で用いられる「コラノイル構造」という用語は、コリル基およびその誘導体および類似体、特に、四環シス-デカリン構造を保持するものを含むことを意図する。コラノイル構造の例には、デオキシコール酸、リソコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸およびヒオデオキシコール酸のような他の胆汁酸から誘導された基、並びに、コラン酸、ブファリンおよびレジブホゲニンのような他の関連構造がある（後者の2つの化合物は、修飾基として用いるのには好ましくない）。シス-デカリン含有化合物のもう一つの例は、5β-コレスタン-3α-オール（（＋）-ジヒドロコレステロールのシス-デカリン異性体）。胆汁酸およびステロイド構造および命名法のさらなる説明としては、Nes et al.,Biochemisty of Steroids and Other Isopentanoids,University Park Press,Baltimore,MD,Chapter 2を参照されたい。
【０２７５】
シス-デカリン含有基に加えて、他の多環基を修飾基として用いることができる。例えば、ステロイドまたはβラクタムに由来する修飾基が、適当な修飾基であり得る。一つの例において、修飾基は、ビオチニル基およびその類似体および誘導体（例えば、2-イミノビオチニル基）を含む「ビオチニル構造」である。もう一つの例において、修飾基は、Aβ由来ペプチド構造と5-（および6-）カルボキシフルオレセイン、スクシンイミジルエステルまたはフルオレセインイソチオシアネートとの反応から誘導される基のような「フルオレセイン含有基」を含むことができる。種々の他の態様において、修飾基は、N-アセチルノイラミニル基、トランス-4-コチニンカルボキシル基、2-イミノ-1-イミダゾリジンアセチル基、（S）-（-）-インドリン-2-カルボキシル基、（-）-メントキシアセチル基、2-ノルボルナンアセチル基、γ-オキソ-5-アセナフテンブチリル、（-）-2-オキソ-4-チアゾリジンカルボキシル基、テトラヒドロ-3-フロイル基、2-イミノビオチニル基、ジエチレントリアミンペンタアセチル基、4-モルホリンカルボニル基、2-チオフェンアセチル基または2-チオフェンスルホニル基を含むことができる。
【０２７６】
好ましい修飾基は、コリル構造、ビオチニル構造、フルオレセイン含有基、ジエチレン-トリアミンペンタアセチル基、（-）-メントキシアセチル基およびN-アセチルノイラミニル基を含む。より好ましい修飾基は、コリル構造またはイミニオビオチニル基を含む基を含む。
【０２７７】
前述の環式、ヘテロ環および多環基に加えて、他のタイプの修飾基を、本発明の調節因子において用いることができる。例えば、小さな疎水性基が適当な修飾基であり得る。適当な非環式修飾基の例はアセチル基である。
【０２７８】
さらにもう一つのタイプの修飾基は、Tsang et al.,J.Am.Chem.Soc.116,3988-4005（1994）；Diaz et al.,Tetrahedron Letters 41,5725-5728（1991）；およびDiaz et al.,J.Am.Chem.Soc.114,8316-8318（1992）に記載のジベンゾフラン系アミノ酸のようなβターン擬態物として作用する非天然アミノ酸を含む化合物である。このような一例は、ペプチド-アミノエチルジベンゾフラニル-プロピオン酸（Adp）基（例えば、DDIIL-Adp）である。このタイプの修飾基は、このタイプの化合物が天然β-APと相互作用したときに天然β-APの凝集へのさらなる立体的障害を導入するように、さらに、一つまたは複数のN-メチルペプチド結合を含むことができる。
【０２７９】
本発明で用いることができるAβアミロイド調節因子化合物を、その化合物がAβ凝集を変化させAβ神経毒性を阻害する能力を維持しつつ、さらに修飾して化合物の特異的特性を変化させることができる。例えば、一つの例において、化合物をさらに修飾して、化合物のインビボ安定性や半減期のような薬物動態特性を変化させることができる。もう一つの例において、化合物をさらに修飾して化合物を検出可能な物質で標識する。さらにもう一つの態様において、化合物をさらに修飾して化合物をさらなる治療性部分に結合させる。概略的には、少なくとも一つの修飾基に直接または間接的に結合されたAβ凝集核領域を含む本発明の調節因子を、MG-ACDと表すことができ、調節因子の特性を変化させるようにさらに修飾されたこの化合物を、MG-ACD-CMと表すことができ、CMはさらなる化学的修飾を表す。
【０２８０】
化合物の薬物動態特性を変化させるように化合物をさらに化学的に修飾するために、反応性基を誘導することができる。例えば、修飾基を凝集核領域のアミノ末端に結合すると、その化合物のカルボキシ末端をさらに修飾することができる。好ましいC末端修飾は、化合物が、カルボキシペプチダーゼ用の基質として作用する能力を低下させるものを含む。好ましいC末端修飾剤の例には、アミン基、エチルアミド基および、Dアミノ酸およびβアラニンのような種々の非天然アミノ酸がある。また、修飾基を凝集核領域のカルボキシ末端に結合すると、その化合物のアミノ末端を、例えばその化合物がアミノペプチダーゼ用の基質として作用する能力を低下させるように、さらに修飾することができる。
【０２８１】
調節因子化合物を、検出可能物質と反応させることにより、さらに修飾して化合物を標識することができる。適当な検出可能物質は、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射活性材料を含む。適当な酵素の例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼを含み；適当な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンを含み；好適な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリスリンを含み；発光材料の一例はルミノールを含み；適当な放射活性材料の例は、14C、123I、124I、125I、131I、99mTc、35Sまたは3Hを含む。好ましい態様において、14Cを調節因子化合物中の一つまたは複数のアミノ酸構造または修飾基に組み込むことにより、調節因子化合物を、14Cで放射活性標識する。例えば診断の目的で、標識された調節因子化合物を用いて、化合物のインビボ薬物動態を評価、並びに、Aβ凝集を検出することができる。Aβ凝集を、インビボまたは被験体に由来するインビトロサンプル中で、標識された調節因子化合物を用いて検出することができる。
【０２８２】
好ましくは、インビボ診断剤として用いるために、本発明の調節因子化合物を、放射活性テクネチウムまたはヨウ素で標識する。従って、一つの態様において、本発明は、テクネチウム、好ましくは99mTcで標識された調節因子化合物を提供する。ペプチド化合物をテクネチウムで標識するための方法は、当技術分野において公知である（例えば、米国特許第5,443,815号、5,225,180号；および5,405,597号；Stepniak-Biniakiewicz et al.,J.Med.Chem.35,274-279（1992）；Fritzberg et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.85,4025-4029（1988）；Baidoo et al.,Cancer Res.Suppl.50,799s-803s（1990）；およびRegan et al.,Science 270,980-982（1995）を参照されたい）。遊離アミノ基を有するコール酸のAic誘導体のような、99mTc用のキレート化基を導入することができる部位を提供する修飾基を選択することができる。もう一つの例において、放射活性ヨウ素で標識した調節因子化合物を用いることができる。例えば、Aβ配列中のフェニルアラニン残基（例えば、Phe19またはPhe20）を、放射活性ヨードチロシルで置換することができる。放射活性ヨウ素の種々の同位体を導入して、診断剤を作ることができる。好ましくは、全身シンチグラフィーのために123I（半減期＝13.2時間）が用いられ、陽電子断層撮影法（PET）のために124I（半減期＝4日）が用いられ、代謝回転研究のために125I（半減期＝60日）が用いられ、全身カウントおよび遅延低解像度撮像研究(delayed low resolution imaging studies)のために131I（半減期＝8日）が用いられる。
【０２８３】
さらに、本発明で用いられる調節因子化合物のさらなる修飾は、化合物にさらなる治療特性を付与するのに役立つ。すなわち、さらなる化学的修飾は、さらなる機能部分を含む。例えば、アミロイド斑を破壊または溶かすように作用する機能部分を、調節因子化合物に結合させることができる。この状態において、調節因子のMG-ACD部分が、化合物をAβペプチドに標的化し、Aβペプチドの重合を中断させるように作用し、さらなる機能部分が、この化合物をこれらの部位に標的化した後にアミロイド斑を破壊または溶かすように役立つ。
【０２８４】
別の化学的修飾において、本発明のβアミロイド化合物は、「プロドラッグ」状態で調製され、化合物そのものはAβ凝集を調節しないが、むしろ、インビボでの代謝時に、本明細書に定義のようなβアミロイド調節因子化合物に形質転換され得る。例えば、このタイプの化合物において、調節基がプロドラッグ状態で存在することができ、これは、代謝時に、活性調節基の状態に転換され得る。修飾基のそのようなプロドラッグ状態は、本明細書で、「二次修飾基」と呼ばれる。ペプチド系薬物の活性状態の送達を最適化するために代謝を制限するペプチドプロドラッグを調製するための種々の方法が当技術分野において公知である（例えば、Moss,（1995）in Peptide-Based Drug Design：Controlling Transport and Metabolism,Taylor,M.D.and Amidon,G.L.（eds）,Chapter 18を参照）。「連続的代謝」に基づくCNS送達を達成するために、さらなる方法が具体的に研究された（例えば、Bodor et al.,Science 257,1698-1700（1992）；Prokai et al.,J.Am.Chem.Soc.116,2643-2644（1994）；Bodor et al.,（1995） in Peptide-Based Drug Design：Controlling Transport and Metabolism,Taylor,M.D.and Amidon,G.L.（eds）,Chapter 14を参照されたい）。本発明の調節因子のプロドラッグ形の一つの例において、修飾基は、血液脳関門の透過を容易にするためにアルキルエステルを含む。
【０２８５】
本発明の調節因子化合物を、当技術分野において公知の標準的技術により調製することができる。少なくとも部分的にペプチドからなる調節因子のペプチド成分は、Bodansky,M.Principles of Peptide Synthesis,Springer Verlag,Berlin（1993）およびGrant,（ed）.Synthetic Peptides：A User's Guide,W.H.Freeman and Company,New York（1992）に記載されているような標準的技術を用いて合成することができる。自動的ペプチド合成機は市販されている（例えば、Advanced Chem Tech Model 396；Milligen/Biosearch 9600）。さらに、一つまたは複数の調節基を、標準的方法により、例えば、アミノ基（例えば、ペプチドのアミノ末端のαアミノ基）、カルボキシル基（例えば、ペプチドのカルボキシ末端における）、ヒドロキシル基（例えば、チロシン、セリンまたはスレオニン残基上で）または、アミノ酸側鎖上の他の適当な反応性基を介する反応の方法を用いて、Aβ由来ペプチド成分（例えば、Aβ凝集核領域）に結合させることができる（例えば、Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Inc.,New York（1991）参照）。
【０２８６】
Aβ重合の阻害剤として本発明で用いることができるペプチドのさらなる例が、WO 97/21728および米国特許第6,331,440号 B1に記載されており、この公報を参照として本明細書に組み入れる。これらのペプチドは、Aβ中のLys-Leu-Val-Phe-Phe-配列に結合し、下記式（I）により定義することができる。
R1--A'--Y'--Leu--X'--Z'--B'--R2          （I）
式中、X'は、AβにおけるKLVFF配列に結合する能力を式（I）で示される化合物に付与する任意の基またはアミノ酸、または同じ能力を付与する2つのアミノ酸を意味し、
Y'は任意のアミノ酸を意味し、
Z'は任意の非アミノ酸を意味し、
A'は、αカルボキシ基のカルボキシル末端に結合しているαアミノ酸もしくは直接結合、またはαカルボキシ基のカルボキシル末端に結合しているジ、トリ、テトラまたはペンタペプチドを意味し、
B'は、α窒素において結合しているαアミノ酸もしくは直接結合、またはα窒素において結合しているジ、トリ、テトラまたはペンタペプチド、またはN末端αアミノ酸を意味し、
R1はA'のαアミノ基で結合しているHまたは--CO--R3であり、
R2は、H、--OR4またはNR5R6(全てB'のαカルボキシ末端のαカルボキシル基に結合している)であり、
R3は、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖であり、
R4は、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素鎖であり、
R5およびR.Sub6は、独立してH、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは置換アリールまたは、一緒になって--（CH2）n--（式中、nは4〜5）であり、
R1およびR2は、一緒になって炭化水素環またはヘテロ環を形成し、および
全てのαアミノ酸はDまたはL異性体であり得る。
【０２８７】
アルキルは、好ましくは、4個以下の炭素原子の鎖、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを意味し、シクロアルキルは、好ましくは、3、4、5または6個の炭素原子の環を意味し、アリールは、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基、アミノまたはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ基により置換され得るフェニル基を意味する。
【０２８８】
本明細書に記載の他のペプチドと同様に、前記式で示されるペプチドは、一つまたは複数のDアミノ酸を含むことができ、例えば、ペプチドは全てのDアミノ酸を含むことができる。
【０２８９】
式で示される化合物の一例において、Y'はLysであり、もう一つの例において、Z'はPheであり、以下の式の化合物が得られる。
R1--A'-NH--CH［--（CH2）4--NH2］--CO--Leu--X'--NH--CH［-CH2--Ph］--CO--B'--R2。
【０２９０】
もう一つの例において、Y'はPhe、X'はVal-Valおよび/またはR1はアセチルである。さらなる例において、R1はHであり、さらにもう一つの例において、R2はHである。または、R1およびR2は、両方がHであり得る。
【０２９１】
本発明で用いることができる米国特許第6,331,440号に記載のペプチドの具体的例は、AcQKLVFFNH2である。用いることができるペプチドのさらなる例は、一つまたは複数の末端修飾を有するまたは有さない以下の配列を含むペプチドである。
2006525226.tif 000038
【０２９２】
本発明の方法および組成物において抗原線維産生剤として用いることができるさらなるペプチドは、米国特許第6,462,171号B1 および 5,948,73号に記載のペプチドを含む。この両方の教示は参照として本明細書に組み入れられる。これらのペプチドは、アミロイド沈着の形成に含まれるタンパク質またはペプチドのβシート構造を干渉するように特異的に設計される。特に、これらペプチドは、セグメントの疎水性を実質的に変化させない一つまたは複数のβシート遮断性アミノ酸残基（例えば、Pro、Gly、AsnまたはHis）により中断される少なくとも3つのアミノ酸残基の疎水性セグメントを含む。好ましくは、疎水性セグメントは、抗原線維産生活性が望まれるタンパク質のβシート形成領域の配列に相同性がある（例えば、Aβ、KLVFFAEDの場合）。これらのペプチドの例は以下のものを含む。
2006525226.tif 000039
このタイプのさらなるペプチドを、例えば、米国特許第5,948,763号および6,462,171号B1に記載の方法を用いて同定することができ、本発明の方法および組成物において用いることができる。
【０２９３】
前述のように、本明細書に記載のアルキルスルホン酸に加えられる薬剤、およびペプチド、ペプチド擬態物化合物または抗体を、本発明において、これらの薬剤と組み合わせて用いることができる。そのようなさらなる薬剤の幾つかの例は前述している。本発明で用いることができる、さらにもう一つのタイプのさらなる薬剤を以下に記載する。
【０２９４】
本発明で用いることができる他の化合物には、例えば、下記式（I-B）で示される化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、エステルおよびプロドラッグがある：
2006525226.tif 000040
式中、
Xは、酸素または窒素であり、
Zは、C＝O、S(O)2またはP(O)OR7であり、
mおよびnは、各々独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
R1およびR7は、各々独立して水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、Xと一緒になって天然または非天然アミノ酸残基を形成する部分、または、-（CH2）p-Yであり、
Yは、水素または、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アミジノ、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択されるヘテロ環部分であり、
pは0、1、2、3または4であり、
R2は、水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり、
R3は、水素、アミノ、シアノ、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アミジノ、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾイミダゾリル。
【０２９５】
更なる態様において、mは、0、1または2である。もう一つの更なる態様において、nは、0、1または2である。もう一つの更なる態様において、R3は、アリール、例えば、ヘテロアリールまたはフェニルである。更にもう一つの態様において、ZはS（O）2である。
【０２９６】
もう一つの態様において、本発明の化合物は、式（II-B）で示される化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、およびプロドラッグである：
2006525226.tif 000041
式中、
各R4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アミジノ、シアノ、ニトロ、アルキル、アリール、シクロ環またはヘテロ環からなる群より選択され、
Jは、存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または、限定されることなく低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルケニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノまたはアルケニルチオからなる二価結合部分であり、qは1、2、3、4または5である。
【０２９７】
更なる態様において、R4は、アリール、例えば置換または非置換フェニルである。もう一つの態様において、R4は、ハロゲン（例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素）である。更にもう一つの態様において、R4はアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、トリフルオロメチル等である。もう一つの態様において、Jは、存在しないか、または酸素である。更なる態様において、mは1またはnは1である。もう一つの更なる態様において、化合物はR-またはS-異性体であり得る。
【０２９８】
更なる態様において、この化合物は以下の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよびエステルからなる群より選択される。
2006525226.tif 000042
2006525226.tif 000043
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【０２９９】
さらなる態様において、化合物は以下の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよびエステルからなる群より選択される。
2006525226.tif 000047
2006525226.tif 000048
【０３００】
さらなる態様において、本発明の化合物は、下記式（III-B）で示される化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、およびプロドラッグである：
2006525226.tif 000049
式中、
Xは、酸素または窒素であり、
mおよびnは、各々独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり、
qは1、2、3、4または5であり、
R1は、水素、金属イオン、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはXと一緒になって天然または非天然アミノ酸残基を形成する部分、または、-（CH2）p-Yであり、
Yは、水素また、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アミジノ、イミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群より選択されるヘテロ環部分であり、
pは0、1、2、3または4であり、
R2は水素、アルキル、メルカプトアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり、
R5は、水素、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボニル、チオール、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルアミノ、アシルアミノからなる群より選択され、
qは1〜5から選択される整数であり、
Jは、存在しないか、酸素、窒素、硫黄、または、限定はされないが、低級アルキレン、アルキレニルオキシ、アルキレニルアミノ、アルキレニルチオ、アルキレニルオキシアルキル、アルキレニルアミノアルキル、アルキレニルチオアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルケニルアミノまたはアルケニルチオからなる二価結合基である。
【０３０１】
更にもう一つの態様において、本発明の化合物は下記式で示される。
2006525226.tif 000050
【０３０２】
更なる態様において、mは0である。
【０３０３】
本発明で用いることができる化合物のさらなる例には以下のもの、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、およびプロドラッグがある。
2006525226.tif 000051
【０３０４】
本発明の化合物の更なる例は、表２の化合物を含む。
【０３０５】
（表２）
2006525226.tif 000052
【０３０６】
もう一つの態様において、本発明は、下記式（V-B）で示される化合物の使用を含む。
2006525226.tif 000053
式中、
R6は、置換または非置換ヘテロ環部分である。
【０３０７】
一つの更なる態様において、mは0または1である。もう一つの態様において、nは0または1である。もう一つの更なる態様において、R6はチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニルまたはオキサジニルである。更にもう一つの様態において、ZはS(O)2である。
【０３０８】
さらなる態様において、本発明は以下の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、およびプロドラッグの使用に関する。
2006525226.tif 000054
【０３０９】
もう一つの局面において、本発明は、アルキルスルホン酸および、行動および情緒困難のようなアルツハイマー病の二次症状を標的とするもう一つの薬物を含む薬学的組成物に関する。例えば、記憶および認知を向上させるようにみえるが、本明細書により十分に説明されるような基礎病理には対処しない、認可された薬物が存在する。
【０３１０】
当業者は、本明細書に記載された特定の手順、態様、特許請求の範囲および例に対するさまざまな等価物を認識しうる、またはルーチン的な範囲にとどまる実験を用いて確認しうると考えられる。このような等価物は以下の特許請求の範囲内にあり、本明細書に添付の特許請求の範囲によってカバーされるものと考えられる。本明細書で引用したすべての特許、特許出願および引用文献は、その全体が参照として本明細書に明示的に組み入れられる。本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は限定的なものであると解釈されるべきではない。
【０３１１】
実施例
結合アッセイおよび抗原線維形成アッセイ
被験化合物を販売元から購入するか合成し、質量分析（「MS」）アッセイによってスクリーニングした。MSアッセイにより、化合物がアミロイドと結合する能力に関するデータが得られる。
【０３１２】
質量分析（「MS」）アッセイでは、試料を、20％エタノール、200μMの被験化合物および20μMの可溶化Aβ40を含む水溶液として調製した。各試料のpH値は0.1％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって7.4（±0.2）に調整した。続いて溶液を、Waters ZQ 4000質量分析計を用いるエレクトロスプレーイオン化質量分析法によって分析した。試料は、試料の調製後2時間以内に流速25μL／分で直接注入することによって導入した。すべての分析に関して、線源の温度は70℃に保ち、コーン電圧は20Vとした。データはMasslynx 3.5ソフトウエアを用いて処理した。MSアッセイからは化合物がAβと結合する能力に関するデータが得られ、一方、ThT、EMおよびCDアッセイからは原線維形成の阻害に関するデータが得られる。Aβとの結合に関するアッセイによる結果を表3にまとめている。「+++」は強い結合を示す；「++」は中等度の結合を示す；「+」は弱い結合を示す；「-」は検出可能な結合が得られなかった；空白のままとした項目は測定を行っていない。
【０３１３】
紫外吸収アッセイを利用することもでき、このアッセイからは被験化合物の（原線維性）Aβとの結合能に関する指標が得られる。実験は盲検的な様式で行った。20μMの被験化合物を50μMのAβ（1-40）線維とともにトリス緩衝食塩水（20mM Tris、150mM NaCl、pH 7.4、0.01アジ化ナトリウムを含む）にて37℃で1hインキュベートした。インキュベーション後に溶液を21,000gで20分間遠心し、Aβ（1-40）線維を、結合した被験化合物とともに沈殿させた。上清に残った被験化合物の量は、吸光度を読み取ることによって決定した。続いて、結合した被験化合物の割合を、Aβとのインキュベート物の上清に残った量とAβ線維を含まない対照インキュベート物で残った量とを比較することによって算出した。チオフラビンTおよびコンゴーレッド（いずれもAβ線維と結合することが知られている）を、陽性対照として各アッセイ試験に含めた。アッセイを行う前に、被験化合物を最終試験における濃度の2倍である40μMに希釈した上で、吸光度が十分に検出されるか否かを判定するためにHewlett Packard 8453 UV／VIS分光光度計によりスキャンした。
【０３１４】
（表３）本発明の化合物の相対的結合親和性
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【０３１５】
Aβ CSF濃度
方法：CSFを、処理前、並びに日用量100mg、200mgおよび300mgで試験スルホン酸第1薬剤で3ヶ月処理した後に、患者から得た。ギ酸での処理の後に、CSFをFPLCにより分離した。Aβ含有フラクションを凍結乾燥した。ELISAアッセイ（Biosource）を用いてAβを測定した。結果を、pg/mlとして表す。
【０３１６】
試験スルホン酸は、患者を200または300mgの日用量で処理したときに、AβのCSFレベルを著しく低下させることが分かった（図1を参照されたい）。プラセボおよび100mg日用量の患者の大部分が、3ケ月間に渡って安定なAβ CSFレベルを示した。興味深いことに、200または300mg日用量の患者において、Aβの最大の低下が見られた。脳脊髄液中の薬物の存在は、薬物が血液脳関門を通過して脳に貫入することを示す。CSFの存在は、3ケ月薬物投与した患者において決定した。CSFを、投与後5時間で採取し、LC-MS/MSによりレベルを決定した。図2に示すように、薬物が、患者のCSFに存在することが分かった。CSF濃度は、用量依存的である、すなわち、200または300mg日用量を受けた患者は、100mg日用量の患者において見られるよりも高濃度を有することが見出された。
【０３１７】
もう一つの例において、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行設計(parallel-designed)研究である第II相臨床試験を行った。軽度から中等度のアルツハイマー病を患う合計58人の患者に、プラセボまたは、100mg、200mgまたは300mgの日用量で12週間薬物を無作為に投薬した。3ケ月の研究を終了した患者は、さらに9ケ月間のオープンラベル延長試験(open-label extension study)に参加するよう勧められた。このオープンラベル研究において、全ての患者は毎日300mgの薬物を投与された。この第II相臨床試験の主要な目的は、軽度から中等度のアルツハイマー病を患う患者における薬物の安全性、許容量、および薬物動態を評価することであった。以下に説明するように、本発明者らの結果は、これらの目的が満たされたことを示している。
【０３１８】
試験した三種類の投与量において安全性に関する知見は無かった。薬物について報告された最も頻繁な副作用は悪心および嘔吐であり、その発生率は投与量依存的であった。これらの副作用は、通常、一時的であり重症度は軽度から中等度であった。3人の患者（6.7％）のみが副作用（すなわち、悪心または衰弱/体重減少）を示し、それにより薬物の使用を早期に中断した。
【０３１９】
薬物の薬物動態プロフィールは、アルツハイマー病の患者集団において十分に定義された。全身性曝露の程度は、ほぼ、投与量に比例していた。生物学的分析により、アルツハイマー病患者のCSF中に薬物の存在が示され、そのレベルは投与量に関係しているようであった。この重要な発見は、薬物が脳に貫入することを示唆している。
【０３２０】
この研究の第2の目的は、CSF中におけるアミロイドβ（Aβ42）およびタウタンパク質（アルツハイマー病用の2つの重要な生物学的マーカー）のレベルに対する薬物の効果を調べることである。研究は、精神測定試験において臨床的向上を検出するように促進(powered)も、設計もされていないか、認知機能についての試験（例えば、ADAS-Cog,Mini Mental State Examination（MMSE））および能力の包括的測定（global measure of performance)(Clinical Deterioration Scale Sum of Boxes（CDR-SB））が試験的に含まれた。
【０３２１】
3ヶ月の時点にCSF中でAβ42の著しい減少（≧50pg/ml）を示した患者は全て薬物を摂取していた。2つの最も高い投与群において70％という高い減少が見られた。これらの結果は、薬物が、Aβ42レベルに作用する能力を有することを示している。この減少は、脳アミロイドを有するトランスジェニックマウスモデルにおいてAβ42脳内レベルを著しく減少させる先に報告された薬物の能力と一致している。
【０３２２】
興味深いことに、3ヶ月目においてCSF中のAβ42レベルが安定しているか、または減少しており、オープンラベル延長試験を続けた300mg処理群の患者が、6ヶ月時点において認知機能（ADAS-cog）の安定化を示した。3ヶ月後のCSF中のタウレベルは全処理群において不変だった。
【０３２３】
認知機能および能力の包括的測定も観察した。疾患修飾治療法に予想されるように、薬物は、3ヶ月間投与後の認知機能または能力の包括的測定に検出可能な効果を有さなかった。しかしながら、進行しているオープンラベル延長試験において300mgの薬物を投与された8人の患者は、6ヶ月時点においてADAS-cogスコアが安定であった。これは、対照患者の大きな同齢集団の公開された報告（Rogers et al.,Arch.Intern.Med.158,1021-1031（1998））における同じ時点における、認知機能試験スコアの2〜3点の低下に良好に匹敵する。
【０３２４】
前述の全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。本発明の他の態様は、添付の請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
【図１】100mg、200mgおよび300mgの日用量で試験スルホン酸薬物で3ヶ月間治療（0対3ヶ月）した患者からの脳脊髄液サンプルにおいて、ELISAにより決定されたAβレベルの変化を示すグラフである。
【図２】3種類の異なる投与量の試験スルホン酸薬物で治療した患者からの脳脊髄液サンプルにおける試験スルホン酸薬物の量を示すグラフである。
【図１】
2006525226.tif 000071
【図２】
2006525226.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成18年7月31日(2006.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006525226000001.app
【国際調査報告】
2006525226.tif 000073
2006525226.tif 000074
2006525226.tif 000075
2006525226.tif 000076
2006525226.tif 000077