(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）【化３】2006502077.tif 000016（式中、Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2を表し；Ｒ2は、互いに独立に、Ｈまたは−（Ｃｌ〜Ｃ4）−アルキルを表し；Ｒ3およびＲ6は、互いに独立に、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒ1）Ｒ8を表し；Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、−ＣＨ2−ＯＲ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ8または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ8を表し；Ｒ7は、水素、場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ19）アルキル、場合によって置換されたＣ1〜Ｃ19アルケニル、フェニル基が場合によってパラ位でアミノにより置換されているフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルを表し；Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2または−ＳＯ2−Ｒ7を表し；Ｘは、酸素（−Ｏ−）または−ＮＨ−を表すか；またはＸＲ7は、Ｘ＝Ｏの場合、α−トコフェロール、トコトリエノールまたはレチノールのエステル類またはカルボン酸（Ｒ7＝Ｈの場合）も表し；ｍ、ｎ、ｐは、互いに独立に、０または１を表し；Ｒ3およびＲ6におけるｑは、互いに独立に、１〜４の整数を表すが、但し、下記の条件：Ｒ4＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2は、同時に発生しない）に相当する、オリゴペプチド類およびそれらの誘導体、ペプチド類縁体およびそれらの誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩類に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含有する、皮膚薬学的および美容的に活性な組成物にも関する。
2006502077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴペプチド類およびそれらの誘導体、ペプチド類縁体およびそれらの誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩類であって、一般式（Ｉ）
【化１】
2006502077.tif 000011
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2を表し、
Ｒ2は、互いに独立に、Ｈまたは−（Ｃｌ〜Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ3およびＲ6は、互いに独立に、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒ1）Ｒ8を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、−ＣＨ2−ＯＲ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ8または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ8を表し、
Ｒ7は、水素、場合によって、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、メルカプト、１，２−ジチオラニル、および／またはスルホで、１回または数回置換された（Ｃ1〜Ｃ19）−アルキル；場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ19）−アルケニル；フェニル基が場合によってパラ位でアミノにより置換されているフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ8は、Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2または−ＳＯ2−Ｒ7を表し、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）または−ＮＨ−を表すか、あるいは
ＸＲ7は、Ｘ＝Ｏの場合、α−トコフェロール、トコトリエノールもしくはレチノールのエステル類またはカルボン酸（Ｒ7＝Ｈの場合）も表し、
ｍ、ｎ、ｐは、互いに独立に、０または１を表し、そして
Ｒ3およびＲ6におけるｑは、互いに独立に、１〜４の整数を表すが、
但し、下記の条件：Ｒ4＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2は、同時に発生しない）
に相当することを特徴とする、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、下記の条件：Ｒ4＝−ＣＨ2−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2が、同時に発生しないことを特徴とする；好ましくは下記の条件：Ｒ2＝ＨおよびＲ4＝−ＣＨ2−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2が、同時に発生しないことを特徴とする、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、残基［Ｒ1（Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）−］が、リシンから誘導されることを特徴とする、化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、位置［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−］における残基［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−］が、スレオニンから誘導されることを特徴とする、化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、残基［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−］が、スレオニンから誘導されることを特徴とする、化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物であって、残基［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−］が、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、および２，３−ジアミノプロピオン酸から誘導されることを特徴とする、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、残基［−（Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−ＸＲ7］が、セリンから誘導されることを特徴とする、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物であって、以下の配列：
【表１】
2006502077.tif 000012
の１つを含むことを特徴とする、化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、以下の配列：−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｏｒｎ−、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｏｒｎ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−ＳｅｒまたはＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ、ならびに置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ8で相応に誘導体化された配列の１つを含むことを特徴とする、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ2および／またはＲ8におけるアルキルが、互いに独立に、メチル、エチルおよびプロピル、好ましくはメチルを表し；そしてＲ1および／またはＲ7におけるアルキルが、それぞれ１〜４個または８〜２２個のＣ原子、好ましくは１または２個、あるいは１４〜１７個のＣ原子を有することを特徴とする、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、式（１）の化合物が、酸と共に、好ましくは無機酸と共に、または適切な有機脂肪族飽和もしくは不飽和カルボン酸と共に、または芳香族カルボン酸と共に、または芳香族−脂肪族カルボン酸と共に、または複素環式芳香族カルボン酸と共に、または脂肪族もしくは芳香族スルホン酸と共に、好ましくは酢酸および／または乳酸と共に、一価または多価の、均一な塩類または混合塩類を形成することを特徴とする、化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物であって、異性体形およびそれらの混合物として、また回転異性体の混合物として、存在することを特徴とする、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ1は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7または−ＳＯ2−Ｒ7を表し、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7または水素を表し、
Ｒ2は、互いに独立に、水素またはメチルを表し、
Ｒ3およびＲ6は、互いに独立に、−（ＣＨ2）q−ＮＨ2を表し、
Ｒ4およびＲ5は、互いに独立に、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを表し、
Ｒ7は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソアミル、フェニル、ｔ−ブチルフェニル、トリル、１−もしくは２−ナフチル、ペルフルオロブチル、ペンタデカフルオロヘプチル、（＋）−もしくは（−）−ボルナン−２−オニル、８（Ｚ）−ヘプタデセニル、８（Ｚ），１１（Ｚ）−ヘプタデカジエニル、４（Ｚ），７（Ｚ），１０（Ｚ），１３（Ｚ）−ノナデカテトラエニル、８（Ｚ）−１１−ヒドロキシオクタデセニル、１，２−ジチオラニル、ω位でアミノにより置換されたＣ1〜Ｃ19−アルキル、または、場合によってオルト位および／もしくはパラ位でメチル、アミノもしくはハロゲンにより置換されたフェニルを表し、好ましくは、ＸＲ7の一部としてのＲ7は、水素、メチル、エチルを表し、かつ／またはＲ1の一部としてのＲ7は、１４〜１７個のＣ原子を含むアルキル残基を表し、
Ｒ8は、水素またはメチルを表し、
Ｘは、酸素または−ＮＨ−、好ましくは酸素を表し、
ＸＲ7は、Ｘ＝Ｏの場合、α−トコフェロール、トコトリエノールもしくはレチノールのエステル類またはカルボン酸（Ｒ7＝Ｈ）を表し、好ましくは、カルボン酸を表し、
ｍ、ｎ、ｐは、互いに独立に、０または１を表し、
Ｒ3およびＲ6におけるｑは、互いに独立に、整数１、２、３または４を表すことを特徴とする、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−が、６、８、１０、１２、１４、１６または１８個のＣ原子を含む飽和または不飽和の脂肪酸の残基、好ましくは対応する飽和脂肪酸の残基、好ましくは対応するカプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸および／またはステアリン酸の残基を表すことを特徴とする、化合物。
【請求項１５】
式：
【表２】
2006502077.tif 000013
の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【表３】
2006502077.tif 000014
の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）：
【表４】
2006502077.tif 000015
の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を合成する方法であって、本質的にペプチド化学で既知の方法を使用することにより式（Ｉ）の化合物を完全に構成するステップ、場合によって残存保護基を分離するステップ、ならびに場合によって遊離アミノ基をアシル化するステップ、および／または得られた化合物を酸付加塩に変換するステップ、および／または得られた酸付加塩を対応する共役塩基または別の塩に変換するステップを含む、方法。
【請求項１９】
医薬としての、好ましくは皮膚薬学的および／または美容的に活性な医薬としての、特にヒト皮膚におけるコラーゲンおよびフィブロネクチン産生を増加させるための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
特に、創傷治癒および水分補給を増進するための、皮膚ケア製品としての、特に皺の形成および悪化を防ぐため、ならびに自然のまたは加速された（太陽光線、汚染）皮膚老化の全結果から守るための、皮膚薬学的におよび／または美容的に活性な組成物を調製するための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、好ましくは、本発明の化合物および充填剤の重量に基づいて算出された、０．５〜５，０００ppm（w/w）、好ましくは、１〜１０００ppm（w/w）の範囲の量で含む、皮膚薬学的および／または美容的に活性な組成物。
【請求項２２】
請求項２１に記載の組成物であって、液剤、分散剤、乳剤の形態であってもよく、あるいは担体内、好ましくは、マクロカプセル、マイクロカプセルまたはナノカプセルの中、リポソームまたはカイロミクロンの中に封入されていてもよく、あるいはマクロ粒子、マイクロ粒子もしくはナノ粒子の中、または微菌類内に封入されていてもよく、あるいは粉末有機ポリマー、タルク、ベントナイトおよびさらなる無機担体上に吸着されていてもよいことを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の組成物であって、乳剤、ミルク、ローション、軟膏、ゼリー状および粘性の、リフティングポリマーおよび乳化ポリマー、ポマード、シャンプー、石鹸、ジェル、パウダー、スティック、スプレー、ボディオイル、フェースマスクまたは経皮適用向けの膏薬等の形態であってもよいことを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の組成物であって、抽出脂質および／または合成脂質、ゼリー状および粘性の、リフティングポリマーおよび乳化ポリマー、水溶性または脂溶性の活性物質、植物抽出物、組織抽出物、海洋抽出物、日光防護剤、酸化防止剤、保水剤およびバリヤー剤、ならびに／または皮膚賦活剤を含む群の中から選択される一般に使用される成分を含むことを特徴とする、組成物。
【請求項２５】
特に、ヒト皮膚におけるコラーゲンおよびフィブロネクチンの産生を増加するための、創傷治癒および水分補給を増進するための、皮膚ケア製品としての、特に、皺の形成および悪化を防止するための、ならびに自然のまたは加速された（太陽光線、汚染）皮膚老化の全結果から守るための、皮膚薬学的におよび／または美容的に活性な物質としての、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
ヒト皮膚におけるコラーゲンおよび／またはフィブロネクチンの産生を増加し、かつ／または創傷治癒および水分補給を増進し、かつ／または皮膚老化を遅延または処置する方法であって、請求項１〜１７に記載の化合物を皮膚に塗布することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に、皮膚薬学的に、および美容的に活性なオリゴペプチド、それらの誘導体、ペプチド類縁体およびそれらの誘導体、ならびに皮膚薬学的および美容的に活性な組成物におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚老化の基本的な機序は、上皮と結合組織との間の交差に位置する、基底ラメラ（basal lamella）と呼ばれる、細胞外マトリックスで起こることが分かっている。細胞外マトリックスの再生は、細胞外マトリックスが接触している細胞の挙動、特にそれらの細胞の成長、遊走、増殖、形態および機能にかなり影響するため、極めて重要である。線維芽細胞によるコラーゲン合成の加齢関連の減少は、この細胞外マトリックスで起こり、その結果、これらの細胞により分泌される化学物質の数が減少する。皮膚タンパク質は、約８０％がコラーゲンで構成されているため、組織中コラーゲン濃度の僅かな自然減少が、皮膚の機械的特性および生理学的特性に、すでに明白な影響を及ぼしている可能性がある。
【０００３】
Katayamaら（非特許文献１参照。）は、コラーゲンおよびフィブロネクチンを刺激するための最小のサブフラグメント配列が、ペンタペプチドＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒで示されることを発見した。４個以下のアミノ酸を有する配列は、刺激作用が僅かであるかまたは全くない。
【０００４】
欧州特許出願には、皮膚老化を処置し、創傷治癒を促進し、皮膚保湿を改善するための成分としての、パルミトイル化ペンタペプチドＰａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒの効果が記載されている（特許文献１参照。）。
【特許文献１】欧州特許出願第ＷＯ  ００/１５１８８号
【非特許文献１】Katayamaら、The Journal of Biological Chemistry, Vol.268, No.19, 9941〜9944ページ, 1993年
【発明の開示】
【発明の効果】
【０００５】
選択された、新しいオリゴペプチド類およびそれらの誘導体、ならびにペプチド類縁体およびそれらの誘導体（以下、「本発明の化合物」と呼ぶ）は、薬学的におよび／または美容的に、驚くほど極めて有効であり、特に皮膚薬学的および／または美容的に有効な組成物に使用するのに適している。本発明の化合物は、細胞膜を通って細胞内作用部位まで、急速にかつ十分な濃度で拡散し、そこで、コラーゲンおよびフィブロネクチンの産生増加に導く。このように、本発明の化合物は、皮膚の機械的および生理学的様相に決定的な影響を及ぼす細胞外マトリックスに対して、驚くほど積極的な刺激作用を発揮する。特に、本発明の化合物は、これまでに知られている最新技術による他の化合物より、はるかに速くかつ強いコラーゲン合成の刺激を誘発する。本発明の化合物によるコラーゲン合成の急速でかつ強い刺激は、分子量の減少、アミノ酸におけるＮ−メチル基の導入、および、たとえば，脂肪酸エステル類によるアミノ酸の修飾によって得られる相乗効果の結果である公算が高い。しかし、本発明は、この説明に縛られない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、特許請求の範囲で規定され、また、特に、選択された新しいオリゴペプチド類およびそれらの誘導体、ペプチド類縁体およびそれらの誘導体、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容し得る塩類に関し、これらの化合物は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
2006502077.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2を表し、
Ｒ2は、互いに独立に、Ｈまたは−（Ｃｌ〜Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ3、Ｒ6は、互いに独立に、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒ1）Ｒ8を表し、
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立に、−ＣＨ2−ＯＲ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ8または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ8を表し、
Ｒ7は、水素、場合によって、互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、メルカプト、１，２−ジチオラニル、および／またはスルホで、１回または数回置換された（Ｃ1〜Ｃ19）−アルキル；場合によって置換された（Ｃ1〜Ｃ19）−アルケニル；フェニル基が場合によってパラ位でアミノにより置換されているフェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを表し、
Ｒ8は、Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2または−ＳＯ2−Ｒ7を表し、
Ｘは、酸素（−Ｏ−）または−ＮＨ−を表すか、あるいは
ＸＲ7は、Ｘ＝Ｏの場合、α−トコフェロール、トコトリエノールもしくはレチノールのエステル類またはカルボン酸（Ｒ7＝Ｈの場合）も表し、
ｍ、ｎ、ｐは、互いに独立に、０または１を表し、そして
Ｒ3およびＲ6におけるｑは、互いに独立に、１〜４の整数を表すが、但し、下記の条件：Ｒ4＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2は、同時に発生しない）に相当することを特徴とする。
【０００９】
好ましくは、下記の条件：Ｒ4＝−ＣＨ2−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2は、同時に発生しない。好ましくは、下記の条件：Ｒ2＝ＨおよびＲ4＝−ＣＨ2−ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ5＝−ＣＨ（ＣＨ3）−ＯＨおよびＲ6＝−（ＣＨ2）4−ＮＨ2は、同時に発生しない。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、対応するアミノ酸のジペプチド類、トリペプチド類、テトラペプチド類およびペンタペプチド類、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ8の定義に準拠するその誘導体、ならびに対応するペプチド類縁体を含む。
【００１１】
置換基Ｒ3またはＲ6を含む、一般式（Ｉ）におけるアミノ酸残基は、リシン（Ｌｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）または２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）から誘導され、これらのアミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基である。
【００１２】
置換基Ｒ4またはＲ5を含む、一般式（Ｉ）におけるアミノ酸残基は、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、ホモセリン［Ｈ2Ｎ−ＣＨ（（ＣＨ2）2−ＯＨ）ＣＯＯＨ、（ＨＳｅ）］から誘導され、これらのアミノ酸またはアミノ酸誘導体の残基である。
【００１３】
下表に、上式（Ｉ）の化合物が誘導されるアミノ酸を示す。
【００１４】
【表５】
2006502077.tif 000004
【００１５】
残基［Ｒ1（Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ3）Ｃ（Ｏ）−］は、リシンから誘導されることが好ましい。
位置［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−］の残基［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−］は、スレオニンから誘導されることが好ましい。
残基［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）−］は、スレオニンから誘導されることが好ましい。
残基［−Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）−］は、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、および２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）から誘導されることが好ましい。
末端残基［−（Ｎ（Ｒ2）ＣＨ（Ｒ4）Ｃ（Ｏ）−ＸＲ7］は、セリンから誘導されることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、以下の配列を含むことが好ましい：
【００１６】
【表６】
2006502077.tif 000005
【００１７】
配列−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｏｒｎ−、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｏｒｎ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−ＳｅｒおよびＬｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｓｅｒを有する化合物、ならびに置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7およびＲ8で相応に誘導体化された配列が特に好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）に包含される、さらなる好ましいポリペプチドは、本文で言及する。
【００１９】
ｎまたはｐ＝０であるとき、ｍ＝０のものも、式（Ｉ）の好ましい化合物である。
【００２０】
上述の用語「ペプチド」および「オリゴペプチド」は全て、それぞれ、天然のアミノ酸、ペプチドおよびオリゴペプチドを含む。ペプチド類縁体は、合成的に修飾された、たとえば窒素原子にメチル基を有する（ＣＨ3−Ｎ＝）、それぞれ、アミノ酸、ペプチドおよびオリゴペプチドを意味する。本発明の範囲内の誘導体は、特に、末端のアミノ基またはカルボキシル基がさらに変換されている、たとえば、末端のカルボキシル基がエステル化されている、それぞれ、アミノ酸、ペプチドおよびオリゴペプチドを意味する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、特にヒト皮膚におけるコラーゲンおよびフィブロネクチン産生を増加するための、薬学的に、皮膚薬学的におよび／または美容的に活性な組成物を調製するための、薬学的、皮膚薬学的および／または美容的活性成分として特に適当である。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明の化合物およびそれらの塩類を調製する方法、および薬学的、皮膚薬学的および／または美容的活性成分としてのそれらの使用、ならびに本発明の少なくとも１種の化合物を含む薬学的に、皮膚薬学的におよび／または美容的に活性な組成物に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、創傷治癒促進薬および保湿促進薬を調製するための本発明の化合物の使用、ならびに、本発明の化合物および／または本発明の組成物を皮膚に塗布することを含む、皮膚老化、特に皺の形成を遅延させるかまたは処置する方法に関する。
【００２４】
上で使用した一般用語は、以下の通りに定義される：
【００２５】
ハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味する。
基それ自体としての、またはアルコキシ官能基の構造要素としての、アルキルは、直鎖状ならびに分枝状のアルキル基を含む。その例は、非分枝残基としてのメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニルまたはｎ−ノナデカニル、および分枝残基としてのイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソアミルである。アルキルとしてのＲ2および／またはＲ8は、好ましくは、メチル、エチルおよびプロピル、好ましくはメチルを意味する。Ｒ1の一部としてのＲ7が、アルキル残基を意味するかまたは含む場合、Ｒ7は、好ましくは、８〜２２個のＣ原子、好ましくは１４〜１７個のＣ原子を有するアルキルを表す。ＸＲ7がアルキル残基を含む場合、ＸＲ7は、好ましくは、１〜２２個のＣ原子、好ましくは１〜４個のＣ原子を有するアルキルを意味する。
【００２６】
アルケニルは、モノ不飽和、ポリ不飽和、または場合によって置換されたアルキル基、たとえば８（Ｚ）−ヘプタデセニル、８（Ｚ），１１（Ｚ）−ヘプタデカジエニル、４（Ｚ），７（Ｚ），１０（Ｚ），１３（Ｚ）−ノナデカテトラエニル、８（Ｚ）−１１−ヒドロキシオクタデセニル等の意味を持つ。
【００２７】
α−トコフェリルは、（Ｄ）−、（Ｌ）−または（ＤＬ）−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４′，８′，１２′−トリメチルトリデシル）−６−クロマニルを意味する。トコトリエニルは、２，５，７，８−テトラメチル−２−（４′，８′，１２′−トリメチル−３′，７′，１１′−トリデカトリエニル）−６−クロマニルのあらゆる異性体を意味する。レチニルは、３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−２，４，６，８−ノナテトラエン−１−イルを意味する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、酸と共に、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸等の無機酸と共に；または、適切な有機脂肪族飽和カルボン酸もしくは不飽和カルボン酸、たとえばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、シュウ酸、フタル酸、クエン酸、乳酸または酒石酸等の脂肪族モノ−もしくはジカルボン酸と共に；または安息香酸もしくはサリチル酸等の芳香族カルボン酸と共に；またはマンデル酸もしくはケイ皮酸等の芳香族−脂肪族カルボン酸と共に；またはニコチン酸等の複素環式芳香族カルボン酸と共に；またはメタンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸等の脂肪族もしくは芳香族スルホン酸と共に、一価または多価の、均一な塩類または混合塩類を形成することができる。皮膚科学的に許容される塩類、特に酢酸および／または乳酸との塩類が好ましい。
【００２９】
一般式（Ｉ）の化合物は、あり得る異性体形ならびにそれらの混合物、たとえばラセミ混合物および回転異性体の混合物も含む。
【００３０】
式（Ｉ）で記載されるアミノ酸は、Ｌ立体配置を有してもＤ立体配置を有してもよく、または両立体配置の混合物を表してもよい。特に、Ｔｈｒは、配列におけるそれぞれの位置の、異性体形ａｌｌｏ−Ｔｈｒ、Ｄ−ＴｈｒまたはＤ−ａｌｌｏ−Ｔｈｒ、ＴｈｒとＤ−Ｔｈｒとの混合物、もしくはａｌｌｏ−ＴｈｒとＤ−ａｌｌｏ−Ｔｈｒとの混合物を表してもよい。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の中で、それぞれ、以下の意味または以下の基の化合物が好ましい：
Ｒ1は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、−ＳＯ2−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2を表し、好ましくは、Ｒ1は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7または−ＳＯ2−Ｒ7、好ましくは水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7を表し、
Ｒ2は、互いに独立に、水素またはメチルを表し、
Ｒ3、Ｒ6は、互いに独立に、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒ1）Ｒ8を表し、好ましくは、互いに独立に、−（ＣＨ2）q−ＮＨ2を表す。
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立に、−ＣＨ2−ＯＲ8、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＲ8または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＲ8を表し、好ましくは、互いに独立に、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨを表し、
Ｒ7は、好ましくは、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ−トリデカニル、ｎ−テトラデカニル、ｎ−ペンタデカニル、ｎ−ヘキサデカニル、ｎ−ヘプタデカニル、ｎ−オクタデカニル、ｎ−ノナデカニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソアミル、フェニル、ｔ−ブチルフェニル、トリル、１−もしくは２−ナフチル、ペルフルオロブチル、ペンタデカフルオロヘプチル、（＋）−もしくは（−）−ボルナン−２−オニル、８（Ｚ）−ヘプタデセニル、８（Ｚ），１１（Ｚ）−ヘプタデカジエニル、４（Ｚ），７（Ｚ），１０（Ｚ），１３（Ｚ）−ノナデカテトラエニルまたは８（Ｚ）−１１−ヒドロキシオクタデセニル、１，２−ジチオラニル、またはω位でアミノ基により置換されたＣ1〜Ｃ19−アルキル、または場合によって、オルト位および／またはパラ位でメチル、アミノもしくはハロゲンにより置換されたフェニルを表し、好ましくは、ＸＲ7の一部としてのＲ7は、水素、メチル、エチルを表し、かつ／またはＲ1の一部としてのＲ7は、１４〜１７個のＣ原子を有するアルキル残基を表す。
【００３２】
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7を表し、好ましくは水素またはメチルを表す。
Ｘは、酸素、−ＮＨ−を表し、好ましくは酸素を表し、
ＸＲ7は、Ｘ＝Ｏの場合、α−トコフェロール、トコトリエノールもしくはレチノールのエステル類またはカルボン酸（Ｒ7＝Ｈ）も表し、好ましくは、カルボン酸を表し、
ｍ、ｎ、ｐは、互いに独立に、０または１を表し、そして
Ｒ3およびＲ6におけるｑは、互いに独立に、整数１、２、３または４を表す。
【００３３】
Ｒ7−Ｃ（Ｏ）−は、最も好ましくは、６、８、１０、１２、１４、１６または１８個のＣ原子を有する飽和または不飽和の脂肪酸の残基を表し、好ましくは、飽和脂肪酸の対応する残基を表し、好ましくは、カプリル酸［ＣＨ3−（ＣＨ2）6−Ｃ（Ｏ）−］、ラウリン酸［ＣＨ3−（ＣＨ2）10−Ｃ（Ｏ）−］、ミリスチン酸［ＣＨ3−（ＣＨ2）12−Ｃ（Ｏ）−］、パルミチン酸［ＣＨ3−（ＣＨ2）14−Ｃ（Ｏ）−］および／またはステアリン酸［ＣＨ3−（ＣＨ2）16−Ｃ（Ｏ）−］の対応する残基を表す。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の代表例を、表５にまとめる（実施例７の後）。
【００３５】
本発明の化合物は、本質的にペプチド化学で既知の方法に従って製造することができる。好ましい手順は、本発明の化合物、たとえば式（１）の化合物を完全に構成するステップ、場合によって残存保護基を分離するステップ、ならびに場合によって遊離アミノ基をアシル化するステップ、および／または得られた化合物を酸付加塩に変換するステップ、および／または得られた酸付加塩を対応する共役塩基または別の塩に変換するステップを含む。
【００３６】
本発明の化合物は、皮膚薬学的におよび／または美容的に活性な組成物の調製に使用することができる。このような組成物は、本発明の化合物および充填剤の重量に基づいて算出された、本発明の少なくとも１種の化合物またはその塩の有効量、０．５〜５，０００ppm（w/w）、好ましくは１〜１０００ppm（w/w）の範囲を含む。本発明の化合物は、液剤、分散剤、乳剤として使用してもよく、あるいは担体内、たとえば、マクロカプセル、マイクロカプセルまたはナノカプセル等の中、リポソームまたはカイロミクロンの中に封入してもよく、あるいはマクロ粒子、マイクロ粒子もしくはナノ粒子の中、または微菌類（microfungus）内に封入してもよく、あるいは粉末有機ポリマー、タルク、ベントナイトおよびさらなる無機担体上に吸着させてもよい。
【００３７】
本発明の化合物は、乳剤、ミルク、ローション、軟膏、ゼリー状および粘性の、リフティングポリマーおよび乳化ポリマー、ポマード、シャンプー、石鹸、ジェル、パウダー、スティック、スプレー、ボディオイル、フェースマスクまたは経皮適用向けの膏薬等の、任意の製剤形態（galenic form）で使用することができる。
【００３８】
本発明の化合物は、任意のさらなる、一般に使用される成分、たとえば、抽出脂質および／または合成脂質、ゼリー状および粘性の、リフティングポリマーおよび乳化ポリマー、水溶性または脂溶性の活性物質、植物抽出物、組織抽出物、海洋抽出物、日光防護剤、酸化防止剤、保水剤およびバリヤー剤、ならびに皮膚賦活剤と共に使用してもよい。
【００３９】
本発明の化合物は、創傷治癒および水分補給を増進するための美容用途、および、特に皺の形成および悪化を防ぐための、また自然のまたは加速された（太陽光線、汚染）皮膚老化の全結果から守るための、全ての皮膚ケア製品で使用される。
【００４０】
本発明の化合物、ならびにそれらを含む化粧用および皮膚医薬用組成物は、創傷治癒および水分補給を促進するための薬剤の調製、および、特に皺の形成および悪化を防ぐための、また自然のまたは加速された（太陽光線、汚染）皮膚老化の全結果から守るための、全ての皮膚ケア製品で使用される。
【００４１】
本発明は、本発明の化合物を皮膚上に塗布することを含む、皮膚老化、特に皺形成を遅延または処置する方法にも関する。同様に、本発明は、本発明の化合物を皮膚上に塗布することを特徴とする、創傷治癒を促進し、かつ／または皮膚水分補給を改善する方法に関する。
【００４２】
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく、本発明を説明する。以下の略語は、本文および実施例１〜７で使用される：
【００４３】
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂｏｃ：tert−ブチルオキシカルボニル
Ｄａｂ：２，４−ジアミノ酪酸
Ｄａｐ：２，３−ジアミノプロピオン酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭ：ダルベッコの改良イーグル培地
Ｅｔ：エチル
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
ＨＳｅ：ホモセリン
Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
Ｇｌｙ：グリシン
Ｌｉｐｏｙｌ：α−Ｄ，Ｌ−リポ酸
Ｍｅ：メチル
ＭＥＭ：最小必須培地
Ｎ−Ｍｅ−Ｓｅｒ：Ｎ−メチル−セリン
Ｎ−Ｍｅ−Ｔｈｒ：Ｎ−メチル−スレオニン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
Ｏｒｎ：オルニチン
Ｐａｌｍ：パルミトイル
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
Ｐｒ：プロピル
ＲＴ：室温
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ｔＢｕ：ｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＧＦ−β（ベータ）１：  トランスフォーミング増殖因子−ベータ(β)
【実施例１】
【００４４】
本発明のオリゴペプチド誘導体を用いた処理による、線維芽細胞細胞培養（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１１０）におけるコラーゲン合成タイプＩ＋IIIの刺激の測定。
方法：
線維芽細胞中のコラーゲンＩおよびIII含量を、シリウス・レッド（Sirius Red）マイクロアッセイで測定した。コラーゲンの定量測定は、対応するオリゴペプチド誘導体と共に２４時間インキュベートした後に実施した。細胞外に蓄積したコラーゲンを測定した。ビタミンＣおよびＴＧＦ−β−１を陽性対照として使用した。
【００４５】
方法：
６ウェル細胞培養プレートで、およそ１２５，０００細胞/ウェルの密度にて、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１１０線維芽細胞を培地中で２日間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ2）。その後、この培地を捨て、ＰＢＳで２回洗浄し、それに、対応する被検物質を含む被検培地１mlを加えた。培養条件（３７℃／５％ＣＯ2）でさらに２４時間、被検物質と共にインキュベートした後、シリウス・レッド（Sirius Red）アッセイで、細胞外コラーゲンを測定した。
【００４６】
シリウス・レッド（Sirius Red）アッセイ細胞外：
インキュベーション期間の後、被検培地全量（１ml）を平底２４ウェル・プレートに移し、５５℃で一晩乾燥させた。このサンプルを、１ml／ウェルのブアン液（Bouin's fluid）で、室温（ＲＴ）にて１時間、固定した。固定液を捨て、プレートを水で２〜３回洗浄した。プレートを乾燥させた後、シリウス・レッド（Sirius Red）染色試薬１mlを加えた。
【００４７】
中ぐらいの強度のマイクロプレート撹拌器で、サンプルを、室温で１時間、振盪した。その後、シリウス・レッド（Sirius Red）染色試薬を捨て、プレートを０．０１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。薄い色のついた材料を０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．３mlに溶解し、マイクロプレート撹拌器で、室温にて１時間、振盪した。
【００４８】
溶液２００μlを平底９６ウェル・プレートに移し、ブランクとしての０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に対して、５４０nmにおける光学密度を測定した。
【００４９】
材料：
培地：ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋１００ＩＵ／mlペニシリン＋０．１mg/mlストレプトマイシン＋１mM非必須アミノ酸＋１mM  ピルビン酸ナトリウム＋２mM  Ｌ−グルタミン。
被検培地：フェノール・レッドを含まないＤＭＥＭ（ＡＭＩＭＥＤ）＋１００ＩＵ／mlペニシリン＋０．１mg/mlストレプトマイシン＋８０μg/ml  β−アミノプロピオニトリル。
物質の希釈：
ビタミンＣ  １００mM（ＳＩＧＭＡ  Ａ４０３４）を、被検培地で、５０μg/mlに希釈した。
トランスフォーミング増殖因子ＴＧＦβ１  １μg/ml（ＳＩＧＭＡ  Ｔ１６５４）を、被検培地で、０．１ng/mlに希釈した。
本発明のオリゴペプチド誘導体を、標準濃度である１０mMで調製し、被検培地で５０μMに希釈した。
シリウス・レッド（Sirius Red）マイクロアッセイのための試薬：ストック溶液として１mg/mlピクリン酸飽和水溶液中のシリウス・レッド（Sirius Red）Ｆ３ＢＡ染色試薬。ブアン液：ピクリン酸飽和水溶液１５ml＋ホルムアルデヒド５ml＋酢酸１ml。結果を表１に示す。
【００５０】
表１
結果、２４時間後のコラーゲン・タイプＩ＋IIIの定量測定：
【００５１】
【表７】
2006502077.tif 000006
【実施例２】
【００５２】
本発明のオリゴペプチド誘導体を用いた処置後のフィブロネクチン含量の測定
方法：
線維芽細胞中のフィブロネクチン（ラミニンまたはコラーゲンVII）含量を、イムノドット・ブロッティングで測定した。実施例１に記載されているのと同じ方法で、細胞の培養およびインキュベーションを実行した。その後、細胞を溶解し、その溶解物（０．５ml）を、準備したバイオドット装置内のニトロセルロースシート上にブロットした。次いで、このシートを、ウエスタンブロッティング法に従って、ヒトフィブロネクチンに対する特異的一次抗体と共にインキュベートした。アルカリホスファターゼとの複合物（conjugate）を二次抗体として使用した。乾燥し、反応を停止した後、バンドの強度を視覚的に半定量的に決定した。その結果を表２に示す。
【００５３】
表２
結果、２４時間インキュベートした後の、フィブロネクチン（すなわちラミニンＶまたはコラーゲン・タイプVII）の定量測定：
【００５４】
【表８】
2006502077.tif 000007
【実施例３】
【００５５】
軟膏の処方
方法：成分１〜５（Ａ）を70℃に加熱した。成分６〜７（Ｂ）を、７５℃に加熱した。撹拌しながらＢをＡに加え、５０℃に冷却し、均質化し、３０℃に冷却した。その後、成分８〜９（Ｃ）および成分１０（Ｄ）を順々に加え、完全に撹拌した。処方を表３に示す。
【００５６】
【表９】
2006502077.tif 000008
【実施例４】
【００５７】
ジェルの処方：
方法：成分２〜６（Ａ）を順々に脱イオン水に溶解した。成分７（Ｂ）でｐＨを６．０に調整した後、成分８（Ｃ）を加えた。処方を表４に示す。
【００５８】
【表１０】
2006502077.tif 000009
【００５９】
〔実施例５〜７〕
以下の実施形態５〜７は、本発明の式（Ｉ）の化合物およびこのような化合物の塩類の合成について述べる。実施例に従って得られた溶離液および生成物を、プロトンＮＭＲ、ＨＰＬＣ−エレクトロスプレーＭＳまたは元素分析を用いて分析した。化合物は、以下に記載の既知の方法に従って製造することができる（M.Bodanszky“The Practice of Peptide Synthesis”, Springer, 第2版、1994年からの概要）。したがって、固相合成において、アミノ酸、たとえばセリンを、カルボキシ末端にて樹脂に結合させ、それによって、アミノ基を保護基で、たとえばＦｍｏｃ保護基で、保護した。側鎖は、たとえば、Ｂｏｃまたはｔ−ブチルで保護した。所望の鎖を完全に構築するまで、さらなるアミノ酸誘導体を、ペプチド合成で一般に使用される試薬と連結するために、必要に応じて、保護基を選択的に分離させた。その後、それぞれ、ペプチドまたはペプチド類縁体を、カルボキシ末端で樹脂から分離させ、このカルボキシ末端を様々なＣ（Ｏ）−Ｒ7、ＳＯ2−Ｒ7、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7またはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7）2残基と結合し、それから保護基を除去した。
【実施例５】
【００６０】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｏｒｎ−Ｓｅｒ  ×３  ＴＦＡ
Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ  ×  ＴＦＡ（５ａ）の合成：
代表的な固相合成プロトコールにおいて、ペンタペプチドは、市販のＨ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−クロロトリチル樹脂１８．７g（１４．０mmol、チャージ：０．７５mmol/g）と１６．８mmolのアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（２×）、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、ＴＢＴＵ  １８mmol、コリジン３３．６mmolとの繰り返しカップリング、およびＤＭＦ中１％ＤＢＵを用いた障害物除去（２×５分）、ジクロロメタン中１％ＴＦＡを用いた樹脂からの分離、およびセファデックス（Sephadex）ＬＨ２０（登録商標）による精製によって得られる、収量：９．３g（６４％）。
【００６１】
Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｏｒｎ−Ｓｅｒ−ＯＨ  ×  ３ＴＦＡ（５ｂ）の合成：
ＴＦＡ  ５９ml、水  １．２５mlおよびトリイソプロピルシラン１．２５mlからなる混合物中で、５ａ  ９．３gを、室温で１時間撹拌した。１／３の体積に減らした後、ジエチルエーテルで析出させた、収量：６．０g（７６％）。
【実施例６】
【００６２】
ＣＨ3−（ＣＨ2）7−ＳＯ2−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｏｒｎ−Ｓｅｒ  ×  ２  ＴＦＡ（６）の合成：
５ａ  ２g（２．２mmol）をＤＭＦ（２０ml）に溶解し、１−オクタンスルホクロリド０．４８g（２．３mmol）およびＤＩＰＥＡ  ０．４８g（４．０mmol）と共に室温で１０時間撹拌した。溶剤を蒸発させた後、粗生成物を、ＴＦＡ  ５９ml、水１．２５mlおよびトリイソプロピルシラン１．２５mlと共に室温で１時間撹拌した。体積の１／３に減らした後、ジエチルエーテルで析出させ、セファデックス（Sephadex）ＬＨ２０（登録商標）を用いて精製した、収量：１．４g（７０％）。
【００６３】
ペプチドまたは複合体は、無機酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4またはＨ3ＰＯ4で、または有機酸、たとえばギ酸、シュウ酸または酒石酸で、プロトン化し、６の対応する塩類に導くことができる。
【実施例７】
【００６４】
Ｈ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−ＯＨ  ×２  ＡｃＯＨ
記載の、実施例５ａからの固相プロトコールに従って、得られたＨ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−ＯＨ  ×  ２  ＴＦＡ（３．０g，６．９０mmol）を、イオン交換器で、酢酸塩に同様に変換した、収量２．０g（９０．０％）。
実施例５〜７に記載の方法に従って、以下の化合物も合成することができる。
【００６５】
【表１１】
2006502077.tif 000010
【国際調査報告】
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2006502077.tif 000024
2006502077.tif 000025
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