(57)【要約】  式Ｉ：2006528640.tif 000070（式中、可変基は本明細書中に記載のようなものである）の置換ピリジン−２−イルアミン類縁体を提供する。このような化合物はインビボ又はインビトロにおいて、特有な受容体活性を調節するために使用でき、そしてヒト、ペット及び家畜における病的な受容体活性に関連する疾患の治療に特に有用である。医薬組成物及びこのような化合物を用いてこのような疾患を治療する方法、さらに受容体局在化の研究にこのようなリガンドを用いる方法も提供する。
2006528640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化００１】
2006528640.tif 000042
[式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＣＲ２ａ又はＮであり；
Ｄ、Ｅ及びＦは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれ；
Ｚは、Ｏ又はＮＲＺであり（ここに於いて、ＲＺは水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１ａと一緒になって５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１ａは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ）ＲＺと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、  Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ２及びＲ２ａの各々は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
（ｉｉ）は、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化００２】
2006528640.tif 000043
（式中、
Ｌは単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと結合して４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基から、それぞれ独立して選ばれる（但し、Ｌが単結合のときは、Ｒ５及びＲ６はフェニル又はピリジルではない）；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと結合して４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１ａと一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２】
Ｒ１が、０個の置換基を示す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４】
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５】
Ｒ３が、
（ｉ）水素、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキル；
（ｉｉ）フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキル；及び
（ｉｉｉ）式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）及び−Ｏ−Ｒ７
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、ベンジル及び−ＣＨ２−ピリジルからそれぞれ独立して選ばれるか；又は、
（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルカノイルである）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる置換基で０から３個の炭素原子が置換されている；
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項６】
Ｒ３が、式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）
（式中、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、ベンジル及び−ＣＨ２−ピリジルからそれぞれ独立して選ばれるか；又は、
（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である、なお、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ベンジル、ピリジル及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）
で表される基である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項７】
Ｒ３が、モノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ベンジルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項９】
Ｒ３が、それぞれがハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はアゼパニルである、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０】
Ｒ３が、式：−Ｏ−Ｒ７（ここに於いて、Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又はピリジルＣ０−Ｃ６アルキルであり、又ここに於けるアルキル、フェニル及びピリジルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている）で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ベンジルオキシ又は−Ｏ−ＣＨ２−ピリジルである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ２ａの各々が、水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる（ここに於いて、Ｒ２又はＲ２ａのうちの１つ以上は水素ではない）、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４】
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６】
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１８】
ＺがＮＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１９】
化合物が式：
【化００３】
2006528640.tif 000044
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２０】
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノ；又は
（ｉｉ）それぞれが、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルであり；そして
ＺがＯ又はＮＨである、
請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２１】
化合物が式：
【化００４】
2006528640.tif 000045
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２２】
Ａが、Ｎ又はＣＨであり、そして少なくとも１つのＲ２ａ又はＲ２が水素ではない、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２３】
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ１が、ゼロ又は１個の置換基を示し；
Ｒ２及びＲ２ａの各々が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ（但し、少なくとも１つのＲ２ａ又はＲ２は水素ではない）；
Ｒ３が、（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノ；又は（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである、
請求項２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２４】
化合物が式：
【化００５】
2006528640.tif 000046
で表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２５】
Ｒ２ａ及びＲ２のうちの少なくとも１つが、水素ではない、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２６】
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ１が、ゼロ又は１個の置換基を示し；
Ｒ２及びＲ２ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ；
Ｒ３が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）それぞれが、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルであり；
Ｚが、Ｏ又はＮＨである、
請求項２５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２７】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、検出可能な作動活性を示さない、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２８】
式：
【化００６】
2006528640.tif 000047
（式中、
Ａは、ＣＲ２ａ又はＮであり；
Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＵは、それぞれ独立してＣＨ又はＮであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれ；
Ｚは、Ｏ又はＮＲＺ（ここに於いて、ＲＺは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１ａと一緒になって５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）であり；
Ｖは、Ｏ又はＮＲｖ（ここに於いて、Ｒｖは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ８と一緒になって５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ１ａは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ）ＲＺと一緒になって縮合複素環を形成する；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって炭素環を形成し；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示すか；又は、Ｒ８は、Ｒｖと一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２及びＲ２ａの各々は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ４は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又は又はＲ１ａと一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す）
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項２９】
Ｒ１が０個の置換基を示す、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３０】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３１】
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３２】
Ｒ２ａの各々及びＲ２が、水素、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる（但し、Ｒ２ａ及びＲ２のうちの少なくとも１つは水素ではない）、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３３】
Ｒ２が水素ではない、請求項３２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３４】
ＸがＮである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３５】
ＹがＮである、請求項３４に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３６】
ＺがＯである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３７】
ＺがＮＨである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３８】
ＶがＯである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項３９】
ＶがＮＨである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４０】
化合物が式：
【化００７】
2006528640.tif 000048
（式中、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、Ｃ３−Ｃ４アルカノン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである）
で表される、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４１】
Ｒ１ａ及びＲ８が、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルであり；
Ｒ２及びＲ２ａが、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれ（但し、Ｒ２ａ及びＲ２のうちの少なくとも１つは水素ではない）；そして
Ｖ及びＺが、それぞれ独立してＮＨ又はＯである、
請求項４０に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４２】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、検出可能な作動活性を示さない、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４３】
式：
【化００８】
2006528640.tif 000049
[式中、
Ａ、Ｄ、Ｅ及びＦは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり；
Ｒｘは、それぞれがそれぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれ；
Ｒ１ａは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合炭素環を形成し；
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれ；
Ｒ２ａは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロＣ１−Ｃ６アルキルであり；
（ｉｉ）は、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化００９】
2006528640.tif 000050
（式中、
Ｌは単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと結合して４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれる（但し、Ｌが単結合のときは、Ｒ５及びＲ６はフェニル又はピリジルではない）か；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと結合して４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキル（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている）；そして
Ｒ４は、水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１ａと一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４４】
Ｒ１が０個の置換基を示す、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４５】
Ｒ１ａが、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドである、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４６】
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである、請求項４５に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４７】
Ｒ２ａが、０又は１個の置換基を示す、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４８】
Ｒ２が、アミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから選ばれる、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項４９】
ＸがＮである、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５０】
ＹがＮである、請求項４９に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５１】
Ｒ３が、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる、
（ｉ）は、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）及び−Ｏ−Ｒ７
（式中、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、ベンジル及び−ＣＨ２−ピリジルから、それぞれ独立して選ばれるか：又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルカノイルである）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる置換基で０から３個の炭素原子が置換されている；
請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５２】
Ｒ３が、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノ；又は
(ｉｉ)ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、Ｏ−ＣＨ２−ピリジル又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである、
請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５３】
Ｒ１ａ及びＲ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；そして
ＸがＮである、請求項５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５４】
化合物が、式：
【化０１０】
2006528640.tif 000051
で表される、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５５】
Ｒ１ａ及びＲ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれ；
Ｙが、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｒ３が、(ｉ)水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノ；又は
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、Ｏ−ＣＨ２−ピリジル又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである、
請求項５４に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５６】
化合物が、カプサイシン受容体作動のインビトロ試験において、検出可能な作動活性を示さない、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５７】
化合物が、カプサイシン受容体のカルシウム非固定化試験において、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有する、請求項１、２８又は４３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項５８】
請求項１、２８又は４３のいずれかに記載の、１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態を、生理学的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる、医薬組成物。
【請求項５９】
組成物が、注射液、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして製剤化されている、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
式：
【化０１１】
2006528640.tif 000052
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０１２】
2006528640.tif 000053
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される、１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態と、カプサイシン受容体を発現する細胞を接触させて、カプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減させることを含有してなる、細胞中のカプサイシン受容体のカルシウム伝達を低減する方法。
【請求項６１】
細胞を動物体内でインビボ接触させる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
細胞が神経細胞である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
細胞が尿路上皮細胞である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
接触中に化合物又はその薬学的に許容される形態を、動物の体液中に存在させる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
化合物又はその薬学的に許容される形態を、１マイクロモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
化合物を、５００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
化合物を、１００ナノモル以下の濃度で動物の血液中に存在させる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
動物がヒトである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６９】
化合物又はその薬学的に許容される形態を経口で投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項７０】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
化合物が請求項２８に記載の化合物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７２】
化合物が請求項４３に記載の化合物である、請求項６０に記載の方法。
【請求項７３】
バニロイドリガンドがインビトロでカプサイシン受容体に結合するのを検出可能な程度阻害する十分な条件下及び量で、
式：
【化０１３】
2006528640.tif 000054
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０１４】
2006528640.tif 000055
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態と、カプサイシン受容体を接触させることを含有してなる、インビトロに於いて、バニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項７４】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
化合物が請求項２８に記載の化合物である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
化合物が請求項４３に記載の化合物である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
バニロイドリガンドがインビトロでクローンカプサイシン受容体を発現している細胞に結合するのを検出可能な程度阻害する十分な量で、
式：
【化０１５】
2006528640.tif 000056
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０１６】
2006528640.tif 000057
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される、１つ以上化合物又はその薬学的に許容される形態と、カプサイシン受容体を発現している細胞を接触させ、それによりバニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害することを含有してなる、バニロイドリガンドが患者に於いてカプサイシン受容体に結合するのを阻害する方法。
【請求項７８】
化合物又はその薬学的に許容される形態を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血液中に存在させる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
化合物が請求項２８に記載の化合物である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
化合物が請求項４３に記載の化合物である、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
式：
【化０１７】
2006528640.tif 000058
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０１８】
2006528640.tif 000059
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又は薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、それにより患者の疾患を軽減することを含有してなる、患者に於けるカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法。
【請求項８３】
患者が（ｉ）カプサイシンへの暴露、（ｉｉ）熱への暴露による火傷又は炎症、（ｉｉｉ）光への暴露による火傷又は炎症、（ｉｖ）催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は（ｖ）酸への暴露による火傷又は炎症に罹っている、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
疾患が喘息又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
化合物が請求項２８に記載の化合物である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
化合物が請求項４３に記載の化合物である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８８】
式：
【化０１９】
2006528640.tif 000060
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２０】
2006528640.tif 000061
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、疼痛に罹っている患者に投与し、それにより患者の疼痛を軽減することからなる、患者の疼痛を治療する方法。
【請求項８９】
化合物を、１マイクロモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
化合物を、５００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
化合物を、１００ナノモル以下の濃度で患者の血中に存在させる、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
患者が神経性疼痛に罹っている、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、切断痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、繊維筋痛、ギラン・バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、神経炎、ニューロン炎、神経痛、ＡＩＤＳ関連神経障害、ＭＳ関連神経障害、脊髄損傷関連の疼痛、手術関連の疼痛、筋骨格の疼痛、背中の疼痛、頭痛、片頭痛、狭心症、陣痛、痔、消化不良、シャルコー痛、腸内ガス、生理、ガン、毒汚染、過敏性腸症候群、炎症性大腸炎及び外傷：から選ばれる疾患に関連しているものである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
患者がヒトである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９５】
化合物が請求項１に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９６】
化合物が請求項２８に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９７】
化合物が請求項４３に記載の化合物である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９８】
式：
【化０２１】
2006528640.tif 000062
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２２】
2006528640.tif 000063
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の痒みを軽減することからなる、患者の痒みを治療する方法。
【請求項９９】
式：
【化０２３】
2006528640.tif 000064
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２４】
2006528640.tif 000065
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の咳又はしゃっくりを軽減することからなる、患者の咳又はしゃっくりを治療する方法。
【請求項１００】
式：
【化０２５】
2006528640.tif 000066
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２６】
2006528640.tif 000067
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の尿失禁又は過活動膀胱を軽減することからなる、患者の尿失禁又は過活動膀胱を治療する方法。
【請求項１０１】
式：
【化０２７】
2006528640.tif 000068
[式中、
Ａｒ１は、Ｒ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環であり；
Ａｒ２は、がＲ２からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルであり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮであり（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、及びシアノから選ばれる）；
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚであり（ここに於いて、ＲＺは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＲ１残基と一緒になって５から７員の縮合、部分飽和の複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）；
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成し；
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）Ｒ２と一緒になって、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環を形成し；
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれ；
（ｉ）は、水素、ヒドロキシ及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【化０２８】
2006528640.tif 000069
（式中、
Ｌは、単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル及びＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル、ピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基であり；
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）；そして
Ｒ４の各々は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって縮合炭素環を形成する基を示す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される形態のカプサイシン受容体調節量を、患者に投与し、これにより患者の減量を促進することからなる、肥満患者の減量を促進する方法。
【請求項１０２】
化合物又はその薬学的に許容される形態が放射性標識されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０３】
化合物又はその薬学的に許容される形態が放射性標識されている、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０４】
化合物又はその薬学的に許容される形態が放射性標識されている、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１０５】
（ａ）化合物がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件下で、請求項１、２８又は４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される形態と、試料を接触させる；及び
（ｂ）カプサイシン受容体に結合した化合物の量を検出し、それから試料中のカプサイシン受容体の有無を決定する；
工程からなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を測定する方法。
【請求項１０６】
化合物が放射性標識されており、検出の工程が
（ｉ）結合した化合物から結合しなかった化合物を分離する；及び
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の有無を検出する；
の工程からなる、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
（ａ）容器中の請求項５８に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を疼痛の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１０８】
（ａ）容器中の請求項５８に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を咳又はしゃっくりの治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１０９】
（ａ）容器中の請求項５８に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を尿失禁又は過活動膀胱の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１１０】
（ａ）容器中の請求項５８に記載の医薬組成物；及び
（ｂ）当該組成物を肥満症の治療に用いるための説明書；
を含有してなる、包装された医薬製剤。
【請求項１１１】
カプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療する薬剤を調製するための、請求項１〜５６のいずれかに記載の化合物又はその形態の使用。
【請求項１１２】
疾患が、疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、しゃっくり、肥満症、尿失禁又は過活動膀胱、カプサイシンへの暴露、熱への暴露による火傷又は炎症、光への暴露による火傷又は炎症、催涙ガス、大気汚染又は唐辛子スプレーへの暴露による火傷、気管支収縮又は炎症、又は酸への暴露による火傷又は炎症である、請求項１１１に記載の使用。
【請求項１１３】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１４】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−クロロ−６−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１５】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−クロロ−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１６】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１７】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１８】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−クロロ−６−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１１９】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[４−クロロ−６−（６，７−ジメトキシ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２０】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−[６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−４−イル]−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２１】
[４−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２２】
[４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２３】
[４，６−ビス−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２４】
[４，６−ビス−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２５】
[４，６−ビス−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２６】
[４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２７】
[４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２８】
[４，６−ビス−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１２９】
[４，６−ビス−（ピリジン−２−イルメトキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３０】
[４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３１】
[４−シキロペンチルオキシ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３２】
[４−エトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３３】
[４−モルホリン−４−イル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３４】
[４−フェニル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３５】
[４−ピリジン−３−イル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２−イル]−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３６】
２−メチル−４−[４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−[１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ]−ブタン−２−オール又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３７】
４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−[１，３，５］トリアジン−２−オール又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３８】
６−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１３９】
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４０】
Ｎ−（２−モリホリン−４−イル−エチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４１】
Ｎ−（３−メチル−ブチル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４３】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４５】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−Ｎ’−（２−フルオロ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２、４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４８】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１４９】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−６−エトキシ−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５１】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−６−メチル−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５３】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ”−メチル−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５５】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５８】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１５９】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６１】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６３】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６４】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６５】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−クロロ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’，Ｎ”−ビス−（２−メトキシ−ベンジル）−[１，３，５］トリアジン−２，４，６−トリアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６８】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−２−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１６９】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−３−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７１】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７４】
Ｎ−ブチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７５】
Ｎ−シクロブチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７６】
Ｎ−シクロヘキシル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７７】
Ｎ−シクロペンチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７８】
Ｎ−イソブチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１７９】
Ｎ−イソプロピル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【請求項１８０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−[１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン又はその薬学的に許容される形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、カプサイシン受容体の調節剤である、置換ピリジン−２−イルアミン類縁体、及びこのような化合物をカプサイシン受容体活性に関連する疾患の治療への使用に関する。本発明は更に、又カプサイシン受容体の検出及び局在化のためのプローブとして、当該化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛知覚、又は侵害知覚には、「侵害受容体」という特化した知覚神経群の末梢ターミナルが介在している。多岐に亘る物理的及び化学的な刺激は哺乳類のこのような神経を活性化させるものであり、潜在的に有害な刺激の認知へとつながる。侵害受容体の不適切な又は過剰な活性化は、しかしながら、衰弱性の急性又は慢性の疼痛を生じさせる。
【０００３】
神経性疼痛は、刺激がなくても疼痛シグナルの伝達を生じ、主として神経系の損傷に起因している。ほとんどの場合、このような疼痛は末梢系の初期損傷（例えば、直接の損傷又は全身性疾患を介して）後の末梢及び中枢神経系の鋭敏化によって生じるものと考えられている。神経性疼痛は、一般にその強さにより、灼熱痛（burning）、疼くような痛み（shooting）及び強烈な間断のない（unrelenting）痛みであり、時には、その誘引となった初期の損傷又は病気を凌ぐほどのものである。
【０００４】
既存の神経性疼痛の治療法は、ほとんどが効果がない。モルヒネのような麻薬が強力な鎮痛薬であるが、このものの実用性は、身体的嗜癖、退薬性のような、更には呼吸障害、情緒変調、付随性便秘、悪心、嘔吐、及び内分泌及び自律神経系の変化による腸運動の減少のような、副作用のために限定されている。更に、神経性疼痛は従来のオピオイド鎮痛薬による治療に対して多くの場合は反応しないか又は部分的に反応するのみである。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラテート拮抗薬ケタミン又はアルファ−（２）−アドレナリン作動薬クロニジンを用いる治療法は急性又は慢性の疼痛を緩和することができ、オピオイド消費の減少を可能にするが、これらの薬剤は副作用のために症状を悪化させる場合がある。
【０００５】
カプサイシンを用いる局所療法が、神経性疼痛を含む慢性及び急性疼痛の治療に用いられている。カプサイシンはなす科（辛いチリ・ペパーを含む）植物から得られる刺激的な物質であり、痛みに介在すると見なされる小さな直径を有する求心性神経線維（Ａ−デルタ及びＣ繊維）上で特異的に作用すると思われている。カプサイシンに対する応答は、末梢組織の侵害受容体の持続的な活性化に続いて、１つ又はそれ以上の刺激に対して次第に末梢の侵害受容体が脱感作されるものと特徴付けられている。動物を用いた研究により、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウムに対してカチオン選択性チャネルを開くことにより、Ｃ繊維膜の脱分極化を誘発するものと思われる。
【０００６】
同様の応答がバニロイド部位を共通にするカプサイシンの構造的な類縁体によっても引き起こされる。そのような類縁体の１つは、ユーホルビア（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ）植物の天然生成物であるレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ：ＲＴＸ）である。バニロイド受容体（ＶＲ）という用語は、カプサイシン及びこれに関連する刺激性物質の神経膜認識部位を表すために造られた用語である。カプサイシンの応答は他の類縁体、カプサゼピンによって競合的に阻害され（従って拮抗され）、また非選択的カチオンチャネルブロッカー、ルテニウムレッドによっても阻害される。これらの拮抗薬は中等度未満の親和性（一般に１４０μＭ以上のＫｉ値で）でＶＲと結合する。
【０００７】
ラット及びヒトのバニロイド受容体は、脊髄後根神経節細胞（dorsal root ganglion cells）からクローン化されている。最初に同定されたバニロイド受容体１型（ＶＲ１）として知られているが、「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、哺乳動物の同属体のものと同様にラット及び／又はヒトのこのような型の受容体を意味するもので、本明細書では同義的に用いられる。痛覚におけるＶＲ１の役割は、バニロイドが誘発する疼痛症状を示さず、熱及び炎症に対して応答障害を示すような、当該受容体が欠如しているマウスを用いて確認された。ＶＲ１は、高温、低ｐＨ、及びカプサイシン受容体作動薬に応答してチャネルを開く閾値が低くなる、非選択的なカチオンチャネルである。例えば、このチャネルは通常約４５℃位以上の温度で開く。カプサイシン受容体チャンネルの開放は、一般に、この受容体を発現している神経細胞及び隣接する神経細胞からの炎症ペプチドの放出に引き続いて起こり、疼痛応答を増強させる。カプサイシンによる初期活性化のの後に、カプサイシン受容体は、ｃ−ＡＭＰ−依存プロテインキナーゼによるリン酸化によって急速に脱感作を受ける。
【０００８】
末梢組織の侵害受容体を脱感作するこれらの能力により、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物は局所麻酔薬として使用されている。しかしながら、作動薬の投与自体が灼熱痛を引き起こす場合があるため、治療への使用が制限されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近、非バニロイド化合物を含むＶＲ１拮抗薬も疼痛の治療に有用であることが報告された（２００２年１月３１日公開のＰＣＴ国際出願公開公報第ＷＯ０２／０８２２１号を参照のこと）。
【００１０】
従って、ＶＲ１と相互に作用するが、ＶＲ１作動薬であるバニロイド化合物のように初期疼痛を誘発しない化合物が、神経性疼痛を含む、慢性及び急性の疼痛の治療には望ましい。この受容体の拮抗薬は、疼痛、更に催涙弾暴露、痒み及び尿失禁、過活動膀胱のような尿路疾患のような疾患の治療に対して特に望ましい。本発明はこの要求を満たし、更に関連する効果を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の要約）
本発明は、ＶＲ１活性を調節する、好ましくは阻害する化合物を提供する。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、式Ｉで表される置換ピリジン−２−イルアミン類縁体又はその薬学的に許容される形態（form）である。
【００１２】
式Ｉ：
【化０２９】
2006528640.tif 000003
【００１３】
式中、
Ａｒ１は、それぞれが置換されている、好ましくはＲ１からそれぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル又６員の芳香族複素環である。
Ａｒ２は、それぞれが置換されていてもよく、好ましくはＲ２から、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている、フェニル、ピリジル又はピリミジルである。
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮである（ここに於いて、Ｒｘはそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれる）。
Ｚは、Ｏ又はＮＲｚである（ここに於いて、ＲＺは水素、又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１基と一緒になって５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）。
【００１４】
Ｒ１の各々は、それぞれ独立して、
(ｉ)ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキルエーテル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルカノイル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルカノン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ)Ｒｚと一緒になって、置換されていてもよい縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって置換されていてもよい縮合複素環を形成する。
Ｒ２の各々は、それぞれ独立して
（ｉ）水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、アミノカルボニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキルエーテル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルカノイル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルカノン、置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル、置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、及び置換されていてもよいモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；又は
（ｉｉ）隣接するＲ２と一緒になって、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、５から１０員の縮合炭素環又は複素環基を形成する。
Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルＣ０−Ｃ４アルキル及び置換されていてもよいピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：
【００１５】
【化０３０】
2006528640.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｌは単共有結合又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルカノイル、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換されていてもよい（３から７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニルＣ０−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいピリジルＣ０−Ｃ６アルキル、及びＬと一緒になって、置換されていてもよい４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基からそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、置換されていてもよい４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルカノイル、置換されていてもよいフェニルＣ０−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいピリジルＣ０−Ｃ６アルキル又はＬと一緒になって、置換されていてもよい４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する基である）で表される基である。
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、置換されていてもよく、好ましくは、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、フェニル、５から６員のヘテロアリール及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から４個の置換基で置換されている（なお、ここに於けるフェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で第二級位置が置換されている）。
Ｒ４の各々は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１と一緒になって置換されていてもよい縮合炭素環を形成する。
【００１７】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、カプサイシン受容体結合試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＫｉを示し、及び／又はカプサイシン受容体拮抗活性の測定試験において１マイクロモル、１００ナノモル、５０ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル以下のＥＣ５０又はＩＣ５０値を有している。
【００１８】
ある態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤はＶＲ１拮抗剤であり、そしてカプサイシン受容体活性化のインビトロ試験において検出可能な程の作動活性を示さない。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
ある実施態様においては、本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤及びその薬学的に許容される形態は、検出可能な標識（例えば、放射性標識又は蛍光結合）で標識されている。
【００１９】
他の態様によると、本発明は更に本明細書に記載されているような１つ以上の化合物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的に許容される形態）を生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
更なる態様において、カプサイシン受容体を発現している細胞（例えば、神経細胞）を、本明細書に記載されているような１つ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、接触させることを含有してなる、細胞カプサイシン受容体のカルシウム伝達を減少させる方法を提供する。このような接触はインビボ又はインビトロに於いてなされるものである。
【００２１】
バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害する方法も更に提供される。このような態様においては、この阻害がインビトロで行われる。このような方法は、カプサイシン受容体を、バニロイドリガンドのカプサイシン受容体との結合を阻害するのを検出できる十分な条件下及び量の、本明細書に記載されているような１つ以上のＶＲ１調節剤と接触させることよりなる。他のこのような態様によると、カプサイシン受容体は患者の体内にある。このような方法は、患者体内でカプサイシン受容体を発現している細胞を本発明に記載のＶＲ１調節剤の一つ以上と、インビトロでクローンのカプサイシン受容体を発現している細胞にバニロイドリガンドが結合するのを検出可能な程阻害する十分な量で接触させて、患者に於いてバニロイドリガンドがカプサイシン受容体に結合するのを阻害することからなる。
【００２２】
本発明は更に、カプサイシン受容体調節量の、本明細書に記載されているような１つ以上のＶＲ１調節剤を患者に投与することからなる、患者のカプサイシン受容体調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
他の態様において、カプサイシン受容体調節量の、本明細書に記載されているような１つ以上のＶＲ１調節剤を疼痛に罹っている患者に投与することからなる、患者の疼痛を治療する方法を提供する。
【００２３】
痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりの１つ以上に罹っている患者に、カプサイシン受容体調節量の本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤の１つ以上を投与することからなる、患者における痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳及び／又はしゃっくりを治療する方法が更に提供される。
本発明は更に、肥満患者に、カプサイシン受容体調節量の本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤の１つ以上を投与することからなる、減量を促進する方法を提供する。
【００２４】
更なる態様によれば、本発明は（ａ）試料を本明細書に記載されているようなＶＲ１調節剤と、ＶＲ１調節剤がカプサイシン受容体と結合することが可能な条件で接触させ；そして（ｂ）カプサイシン受容体に結合しているＶＲ１調節剤の濃度を検出することからなる、試料中のカプサイシン受容体の有無を判断する方法を提供する。
【００２５】
本発明はまた、（ａ）容器中の本明細書に記載されているような医薬組成物；及び（ｂ）疼痛、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり及び／又は肥満のような、カプサイシン受容体調節の応答に関連する１つ以上の疾患を治療に当該化合物を使用するための使用説明書を含有してなる、包装された医薬組成物を提供する。
【００２６】
更に他の態様によれば、本発明は中間体を含め、本明細書に開示されている化合物の調製方法を提供する。
【００２７】
本発明のこれら及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明瞭となるであろう。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
上で述べたように、本発明は置換ピリジン−２−イルアミン類縁体を提供する。このような化合物はインビトロ又はインビボでカプサイシン受容体活性を調節するために様々な状況下で使用できる。
【００２９】
（用語）
化合物は一般に、本明細書には標準の命名法を用いて記載されている。不斉中心を有する化合物については、特定される以外は、全ての光学異性体及びこれらの混合物は範囲内であることを理解すべきである。更に、炭素−炭素２重結合を有する化合物はＺ体及びＥ体を生じ、特定される以外は、全ての異性体が本発明に含まれる。多種の互変異性体の形態で存在する化合物においては、表示されている化合物は１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろ全ての互変異性体の形態を含むように意図されている。ある化合物は、可変基（例えば、Ｒ３、Ａ１、Ｘ）を含む一般式を用いてここに記載されている。特定しない限り、そのような式の可変基の各々は、他の可変基からそれぞれ独立して定義されており、式中に一度以上現れるどの可変基も、その都度それぞれ独立して定義される。
【００３０】
本明細書で用いられているような用語、「置換ピリジン−２−イル類縁体」は、式Ｉの全ての化合物を包含する。すなわち、核になる環：
【００３１】
【化０３１】
2006528640.tif 000005
【００３２】
がピリジル、ピリミジル又はトリアジニル（すなわち、
【００３３】
【化０３２】
2006528640.tif 000006
【００３４】
それぞれの環は、ここで述べられているように置換されていてもよい）である化合物が、置換ピリジン−２−イルアミン類縁体の定義に具体的に包含される。
【００３５】
本明細書で示されている化合物の「薬学的に許容される形態」は、このような化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形、多形体、キレート、非共有複合体、エステル、包接体及びプロドラッグである。本明細書で用いられているような、薬学的に許容される塩は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさずに、ヒト又は動物の組織に接触させて用いるのに適当であると当該技術分野で一般に考えられている、酸又は塩基の塩である。このような塩は、アミンのような塩基残基の鉱酸及び有機酸塩を、またカルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩を包含する。具体的な薬学的に許容される塩は、これに限定されないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカノイル酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０−４である）等のような酸の塩を包含する。同様に薬学的に許容されるカチオンは、これに限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを包含する。当業者には、本発明の化合物のための更なる薬学的に許容される塩が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に記載されているものを包含しているということは認識されるものである。一般的に、薬学的に許容される酸又は塩基の塩は、塩基又は酸の部位を含んでいる親化合物からいくつかの慣用の化学的方法によって合成することができる。つまり、このような塩は、これの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、又はこれらの混合物中で化学量論的な量の適当な塩又は酸と接触させることによって調製でき；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水溶媒の使用が好ましい。
【００３６】
「プロドラッグ」は、本発明の化合物の構造的な要求を完全に満たしていないが、患者へ投与した後に、インビボで修飾されて、式Ｉ、又は本発明の他の式で表される化合物を生ずる化合物である。例えば、プロドラッグは本発明の化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物に投与した後に開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を形成する、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基と任意の基とが結合している化合物を包含している。プロドラッグの例は、これに限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸の誘導体を包含する。本発明の化合物のプロドラッグは、化合物中の官能基を、修飾体が開裂して親化合物になるような方法で、修飾することによって調製することができる。
【００３７】
本明細書で用いられているような「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１から８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）及び１から４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する基を包含する。
「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を示し；「Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を示す。
「アルキレン」という用語は、２価のアルキル基を示す。すなわち、アルキレン基は、メチレンジクロライド（Ｃｌ−ＣＨ２−Ｃｌ）中の１炭素メチレン基のような、２個の非水素基が付加結合するアルキル基である。
【００３８】
同様に、「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルケン基である。アルケニル基は、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ２−Ｃ４アルケニル基を包含する。
「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖のアルキン基で、１つ以上の炭素−炭素不飽和結合を有し、それの１つ以上は３重結合である。アルキニル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキニキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ２−Ｃ４アルキニル基を包含する。
【００３９】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、環員原子の全てが炭素である、飽和環の基を示す。あるシクロアルキル基はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで、この環は３から８個の環員原子を含有している。（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０−Ｃ４アルキル基は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル部位が単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキル基を介して結合しているシクロアルキル基である。
【００４０】
「アルコキシ」として本明細書で用いられているものは、酸素結合を介して結合している上記のようなアルキル基を意味する。アルコキシ基は、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ４アルコキシ基を包含する。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが具体的なアルコキシ基である。
【００４１】
同様に、「アルキルチオ」は硫黄結合を介して結合している上記のようなアルキル、アルケニル又はアルキニル基を示す。
【００４２】
「アルキルスルホニル」は、式：−（ＳＯ２）−アルキルの基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。アルキルスルホニル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル及びＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル基を包含し、それぞれ１から６個又は１から４個の炭素原子を有する。メチルスルホニルはアルキルスルホニル基の一具体例である。
「スルホンアミド」は、式：−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を示し、ここでは硫黄原子が結合点である。
【００４３】
「アルキルスルホンアミド」は、式：−（ＳＯ２）−Ｎ（Ｒ）２の基を示し、ここでは硫黄原子が結合点であり、Ｒの各々は、それぞれ独立して水素又はアルキルである。用語「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド」は１つのＲがＣ１−Ｃ６アルキルで、他方のＲが水素又は、それぞれ独立して選ばれるＣ１−Ｃ６アルキルであるような基を示す。
【００４４】
用語「アルカノイル」は、直鎖又は分枝鎖状に配列しているアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を示す。アルカノイル基は、それぞれ２から８個、２から６個又は２から４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル及びＣ２−Ｃ４アルカノイル基を包含する。「Ｃ１アルカノイル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈを示し、（Ｃ２−Ｃ６アルカノイルと共に）「Ｃ１−Ｃ６アルカノイル」の語によって包括される。エタノイルはＣ２アルカノイルである。
【００４５】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖、分枝鎖又は環状にアルキル配列しているケトン基である。「Ｃ３−Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３−Ｃ６アルカノン」及び「Ｃ３−Ｃ４アルカノン」は、それぞれ３から８個、６個又は４個の炭素原子を有するアルカノン基を示す。例を挙げると、Ｃ３アルカノン基は構造：−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００４６】
同様に、「アルキルエーテル」は、炭素−炭素結合を介して結合している直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を示す。アルキルエーテル基は、それぞれ２から８個、６個又は４個の炭素原子を有する、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル及びＣ２−Ｃ６アルキルエーテル基を包含する。例を挙げると、Ｃ２アルキルエーテル基は構造：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００４７】
「アルキルアミノ」は、一般構造：−ＮＨ−アルキル又は−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する２級又は３級アミンを示し、ここに於いてそれぞれのアルキルは同一でも異なってもよい。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ基を包含し、ここに於いて、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよく、１から８個の炭素原子を含み、またモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基も包含する。
【００４８】
「アルキルアミノアルキル」は、アルキル基を介して結合するアルキルアミノ基（すなわち、一般構造−アルキル−ＮＨ−アルキル又は−アルキル−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を示し、アルキル基はそれぞれ独立して選ばれる。このような基は、例えば、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノＣ１−Ｃ８アルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ１−Ｃ６アルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノＣ１−Ｃ４アルキルを包含し、ここに於いて、それぞれのアルキル基は同一でも異なってもよい。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノＣ０−Ｃ６アルキル」は、直接結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合しているモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基を示す。以下は代表的アルキルアミノアルキル基である。
【００４９】
【化０３３】
2006528640.tif 000007
【００５０】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を示す。「モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」は、一方又は両方の水素原子がＣ１−Ｃ８アルキルに置き換わったアミノカルボニル基である。両方の水素原子がこのように置き換わった場合には、このＣ１−Ｃ８アルキル基は同一でも異なってもよい。
【００５１】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換された、分枝鎖又は直鎖のアルキル基（例えば、「ハロＣ１−Ｃ８アルキル」は１から８個の炭素原子を有し、「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有する）である。ハロアルキル基の例は、これに限定されないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロロエチル；及び１，２，２，２、−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルを包含する。代表的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本発明の化合物においては、最高５又は３個のハロアルキル基が存在する。
「ハロアルコキシ」という用語は、酸素結合を介して結合した上で定義したハロアルキル基を示す。「ハロＣ１−Ｃ８アルコキシ」基は１から８個の炭素原子を有する。
【００５２】
２つの文字又は記号の間にない、ダッシュ（「−」）は置換基の結合位置を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合している。
本明細書で用いられているような「ヘテロ原子」は酸素、硫黄又は窒素である。
【００５３】
「炭素環」又は「炭素環基」は、１つ以上の、全てが炭素−炭素結合で形成されている環（本明細書では炭素環として示す）を含有しており、複素環を含んでいない。特定する以外は、炭素環基中のそれぞれの炭素環は飽和、部分飽和又は芳香族であってもよい。炭素環は一般に１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有し；ある態様における炭素環は１又は２個の縮合環を有している。通常は、それぞれの環は３から８個の環員原子を含み（すなわち、Ｃ３−Ｃ８）；ある態様においてはＣ５−Ｃ７環が示されている。縮合、懸吊又はスピロ環からなる炭素環は通常９から１４個の環員原子を含んでいる。炭素環のある代表例はシクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル及びシクロヘキセニルのような前述のものの部分飽和変異体のような、飽和及び／又は部分飽和の環からなる基、）である。他の炭素環はアリール（すなわち、１つ以上の芳香族炭素環を含有している）である。このような炭素環は、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを包含する。
【００５４】
本明細書で述べられているある炭素環は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ６アルキル基（すなわち、１つ以上の芳香族環よりなる炭素環が単共有結合又はＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合している基）である。このような基は、例えば、フェニル及びインダニルを、また上記のものの一方がＣ１−Ｃ８アルキルを介して、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している基をも包含している。単共有結合又はアルキル基を介して結合しているフェニル基はフェニルＣ０−Ｃ６アルキル及びフェニルＣ０−Ｃ４アルキル基（例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル及び２−フェニル−エチル）を包含する。フェニルＣ０−Ｃ８アルコキシ基は、酸素結合又は１から８個の炭素原子を有するアルコキシを介して結合しているフェニル環（例えばフェノキシ又はベンゾキシ）である。
【００５５】
「複素環」又は「複素環基」は、１つ以上の環が複素環（すなわち、１つ以上の環員原子がヘテロ原子で残りの環員原子が炭素である）である、１から３個の縮合、懸吊又はスピロ環を有する。一般に、複素環は１、２、３又は４個のヘテロ原子からなり；ある態様によれば、それぞれの複素環は環当り１又は２個のヘテロ原子を有する。それぞれの複素環は、一般に３から８個の環員原子を含み（４から７個の環員原子を有する環がある態様で述べられている）、そして縮合、懸吊又はスピロ環からなる複素環は一般に９から１４個の環員原子を含んでいる。ある複素環は環員原子として硫黄を含有しており、ある態様においては、この硫黄原子はＳＯ又はＳＯ２に酸化されている。複素環は、上で示されたような、多種の置換基置換されていてもよい。特定しない限り、複素環はヘテロシクロアルキル基（すなわち、それぞれの環が飽和又は不飽和である）又はヘテロアリール基（すなわち、基の１つ以上の環が芳香族である）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基は、例えばモルホリニル、チオモルホリニル、及びテトラヒドロピラニルを包含する。複素環基は一般に、安定な化合物が得られるなら、いくつかの環又は置換基の原子を介して結合できる。Ｎ−結合複素環基は構成窒素原子を介して結合している。４から１０員のヘテロシクロアルキルは、環員原子の総数（炭素及び異項原子を含む）が４から８個のヘテロシクロアルキル基である。
【００５６】
複素環基は、例えば、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンズテトラゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこの変異体、トリアジニル及び前述のような１から４個の置換基で置換されている前記のものを包含する。
【００５７】
「複素環Ｃ０−Ｃ８アルキル」は、単共有結合又はＣ１−Ｃ８アルキル基を介して結合している複素環基である。（３から１０員の複素環）Ｃ０−Ｃ６アルキルは、単共有結合又は１から６個の炭素原子を有するアルキル基を介して結合している３から１０員の複素環基である。複素環がヘテロアリールの場合、この基は、（５から１０員のヘテロアリール）Ｃ０−Ｃ８アルキルと表される。（３から７員の複素環）Ｃ０−Ｃ４アルキルは、単共有結合又はＣ１−Ｃ４アルキルを介して結合している３から７員の複素環である。
【００５８】
本明細書で用いられている「置換基」は、対象の分子中の原子に共有結合している分子の残基を示す。例えば、「環置換基」は、環員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書で述べられている他の基のような残基であってよい。用語「置換」は、分子構造中の水素原子を上記の置換基で、指定された原子の原子化が過剰にならないように、かつ置換の結果化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴づけができ、生物活性を試験することができる化合物）が得られるように、置き換えることを示す。
【００５９】
「置換されていてもよい」基は、非置換か又は、水素以外のもので１つ以上の可能な位置、具体的には１、２、３、４又は５位が、１つ以上の適当な基（これは同一でも異なってもよい）で置換されている。このような任意の置換基は、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ３−Ｃ８アルカノン、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯ２ＮＨ２、及び／又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）スルホンアミドを、更に炭素環及び複素環基をも含有する。置換されていてもよいは、「０からＸ個の置換基で置換されている」（ここに於いて、Ｘは置換可能な最大数である）という語句でも表される。ある置換されていてもよい基は、０から２、３又は４個のそれぞれ独立して選ばれる置換基で置換されている（すなわち、これらは非置換であるか又は挙げられている置換基の最大数までで置換されている）。
【００６０】
「ＶＲ１」及び「カプサイシン受容体」という用語は、本明細書ではどちらも１型のバニロイド受容体を示す同義語として用いられている。他に特定されない限り、これらの用語はラット及びヒトのＶＲ１受容体の両方（例えば、ＧｅｎＢａｎｋの受託番号 ＡＦ３２７０６７、ＡＪ２７７０２８及びＮＭ ０１８７２７；特定のヒトＶＲ１のｃＤＮＡ配列表は米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１〜３に示されており、そのコードするアミノ酸配列は配列番号４及び５に示されている）を含み、更に他の種で見出されるこれらの同族体をも含む。
【００６１】
「ＶＲ１調節剤」（本明細書では「調節剤」とも示す）は、ＶＲ１活性化及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を調節する化合物である。本明細書で具体的に提供されるＶＲ１調節剤は式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される形態である。ＶＲ１調節剤はＶＲ１の作動薬又は拮抗薬であってもよい。調節剤は、ＶＲ１におけるＫｉが１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満であれば、「高い親和性」で結合する。代表的なＶＲ１におけるＫｉ値を測定する代表的な試験は本明細書の実施例５に提供されている。
【００６２】
調節剤は、バニロイドリガンドのＶＲ１との結合及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（例えば、実施例６で提供されている代表的な試験を用いて）を検出可能な程阻害するならば、拮抗薬と考えられ；一般に、このような拮抗薬はＶＲ１活性化を、実施例６に提供されている試験において、１マイクロモル未満の、好ましくは１００ナノモル未満の、より好ましくは１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値で阻害する。ＶＲ１拮抗薬はニュートラルアンタゴニスト及びインバースアゴニスト（逆作動薬）を含む。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００６３】
ＶＲ１の「逆作動薬」は、追加のバニロイドリガンドの非存在下で、ＶＲ１の活性をその基礎活性レベル以下に減少させる化合物である。ＶＲ１の逆作動薬はＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性も阻害でき、及び／又はバニロイドリガンドのＶＲ１との結合も阻害できる。化合物のバニロイドリガンドのＶＲ１との結合を阻害する能力は、実施例５にある結合試験のような、結合試験で測定できる。ＶＲ１の基礎活性、更にＶＲ１拮抗薬の存在に因るＶＲ１活性の減少は、実施例６の試験のような、カルシウム非固定化試験から算出することができる。
【００６４】
ＶＲ１の「ニュートラルアンタゴニスト」とは、ＶＲ１におけるバニロイドリガンドの活性を阻害するが、この受容体の基礎活性を有意に変化させない（すなわち、バニロイドリガンドの非存在下で行われる実施例６に記載のカルシウム非固定化試験において、ＶＲ１活性が、１０％未満、より好ましくは５％未満、更に好ましくは２％未満減少し、最も好ましくは活性が検出可能な活性低下を示さない）化合物である。ＶＲ１のニュートラルアンタゴニストはバニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを阻害できる。
【００６５】
本明細書で用いられている「カプサイシン受容体作動薬」又は「ＶＲ１作動薬」は、受容体の活性を受容体の基礎活性より上に上昇させる（すなわち、ＶＲ１活性及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達を増強する）化合物である。カプサイシン受容体作動薬活性は実施例６で提供されている代表的な試験を用いて確認できる。一般に、このような作動薬は実施例６で提供されている試験において、１マイクロモル未満、好ましくは１００ナノモル未満、より好ましくは１０ナノモル以下のＥＣ５０値を有する。ある態様において、本明細書にはバニロイド以外のカプサイシン受容体拮抗薬も示されている。
【００６６】
「バニロイド」とは、カプサイシン又は、隣接する環の炭素原子（この炭素原子のうちの１つはフェニル環に結合している第３の残基が結合している位置とパラ位にある）に結合した２つの酸素原子を有するフェニル環を含有してなるカプサイシン類縁体である。バニロイドは、１０μＭ未満のＫｉ値（本明細書に記載されているようにして測定された）でＶＲ１と結合するならば、「バニロイドリガンド」である。バニロイドリガンド作動薬はカプサイシン、オルバニル（ｏｌｖａｎｉｌ）、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン及びレシニフェラトキシンを包含する。バニロイドリガンド拮抗薬はカプサゼピン及びヨード−レシニフェラトキシンを包含する。
【００６７】
「カプサイシン受容体調節量」とは、患者に投与したときに、患者中のカプサイシン受容体におけるＶＲ１調節剤の濃度が、インビトロでバニロイドリガンドのＶＲ１との結合（実施例５で提供されている試験を用いて）及び／又はＶＲ１が介在するシグナル伝達（実施例６で提供されている試験を用いて）を変化させるのに十分な濃度になるようにした量である。カプサイシン受容体は、例えば、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙又は尿のような体液中に存在する。
【００６８】
「治療有効量」とは、投与により、患者に於いて治療中の疾患を検出可能な程軽減するのに十分な量である。このような軽減は、痛みのような１つ又はそれ以上の症状の緩和を含む、適当な基準によって検出可能である。
【００６９】
「患者」とは、本発明のＶＲ１調節剤で治療される個人であり、ヒト、またペット（例えば、イヌ及びネコ）及び家畜のようなその他の動物も包含する。患者はカプサイシン受容体調節応答に関連する疾患の１つ又はそれ以上の症状（例えば、疼痛、バニロイドリガンドへの暴露、痒み、尿失禁、過活動膀胱、呼吸器疾患、咳及び／又はしゃっくり）呈していてもよいし、又はこのような症状を呈していなくてもよい（即ち、治療とは予防的な治療であってもよい）。
【００７０】
（ＶＲ１調節剤）
上述のように、本発明は、疼痛（例えば神経性又は末梢神経を介する疼痛）；カプサイシンへの暴露；酸、熱、光、催涙ガス、大気汚染、唐辛子スプレー又は関連する薬剤への暴露；喘息又は慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；痒み；尿失禁又は過活動膀胱；咳又はしゃっくり；及び／又は肥満の治療を含む、多種の状況下で使用できるＶＲ１調節剤を提供する。ＶＲ１調節剤は、インビトロ試験（例えば、受容体活性の試験）において、ＶＲ１の検出及び局在性のためのプローブとして及びリガンド結合及びＶＲ１が介在するシグナル伝達試験における標準としても使用できる。
【００７１】
本発明のＶＲ１調節剤は置換ピリジン−２−イルアミン類縁体で、カプサイシンのＶＲ１との結合を、ナノモル（すなわち、サブマイクロモル）濃度で、好ましくはサブナノモルの濃度で、よりに好ましくは１００ピコモル、２０ピコモル、１０ピコモル又は５ピコモル未満の濃度で、検出可能な程調節する。このような調節剤はバニロイドでないことが好ましい。ある好ましい調節剤はＶＲ１拮抗薬であり、実施例６に記載されている試験において検出可能な作動薬活性を有していない。好ましい調節剤は更に高い選択性でＶＲ１と結合して、ヒトＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの活性を実質的に阻害しない。
【００７２】
本発明は、上記の一般式Ｉで表される低分子化合物（その薬学的に許容される形態もまた）が、ＶＲ１活性の高活性調節剤であるという発見に、部分的に、基づいている。更なる態様においては、式Ｉのある化合物は、更に式Ｉａを充たすか、又はその薬学的に許容される形態である。
【００７３】
式Ｉａ：
【化０３４】
2006528640.tif 000008
【００７４】
式中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立してＣＲ２ａ又はＮである。
Ｄ、Ｅ及びＦは、ＣＨ又はＮである。
Ｘ、Ｙ、Ｚ，Ｒ３及びＲ４の各々は、式Ｉについて記載したようなものであり；好ましくは、Ｌが単結合の場合、Ｒ５及びＲ６はフェニル又はピリジルではない。
Ｒ１は、指定した環の構成炭素（Ｄ、Ｅ及びＦに位置する炭素を含む）に位置する０から３個の置換基を示し、ここに於いて、置換基の各々はそれぞれ独立して：
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、  Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ）Ｒｚと一緒になって、縮合複素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合複素環を形成する。
【００７５】
Ｒ２及びＲ２ａの各々は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる。
本明細書で提供される式において、Ｒ１又はＲ１ａは、「Ｒｚと一緒になって縮合複素環を形成する」と述べられることがある。この語句は
【００７６】
【化０３５】
2006528640.tif 000009
【００７７】
で示される基が、
【００７８】
【化０３６】
2006528640.tif 000010
【００７９】
のような構造を有していることを示しており、ここに於いて、ＲｚとＡｒ１が一緒になって、縮合２環の基を形成している。他の同様な縮合２環の基がこのように形成され、ここで述べられているように置換されていてもよいことは明瞭であろう。
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、更に式ＩＩを充たすか、又はその薬学的に許容される形態である。
【００８０】
式ＩＩ：
【化０３７】
2006528640.tif 000011
【００８１】
式中、
Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＲ４は、式Ｉａについて記載したようなものである。
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣＲｘ又はＮである（ここに於いて、Ｒｘは、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから選ばれる）。
Ｚは、Ｏ又はＮＲＺである（ここに於いて、ＲＺは水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１ａと一緒になって、５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）。
【００８２】
Ｒ１ａは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれるか；
（ｉｉ）Ｒｚと一緒になって縮合炭素環を形成するか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ４と一緒になって縮合炭素環を形成する。
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
Ｒ２及びＲ２ａの各々は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる。
【００８３】
Ｒ３は、式Ｉについて記載したようなものであるが、Ｌが単結合の場合、Ｒ５及びＲ６はフェニル又はピリジルではない。ある態様において、Ｒ３は水素ではない。更なる態様において、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
（ｉｉ）は、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式：−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｏ−Ｒ７で表される基である。
（式中、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、ベンジル及び−ＣＨ２−ピリジルからそれぞれ独立して選ばれるか；又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合するＮと共に、４から７員の複素環を形成し、そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルカノイルである）
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及び４から８員のヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる置換基で０から３個の炭素原子が置換されている。
本明細書で提供される式ＩＩのある化合物は、更に副式ＩＩａ−ＩＩｃを充たし、この可変基は、式ＩＩについて上記で列記したようなものである。
【００８４】
【化０３８】
2006528640.tif 000012
【００８５】
ある態様において、式ＩのＶＲ１調節剤は、更に式ＩＩＩを充たすか、又はその薬学的に許容される形態である。
【００８６】
式ＩＩＩ：
【化０３９】
2006528640.tif 000013
【００８７】
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＲ４は、式Ｉａについて記載したようなものである。
Ａは、ＣＲ２ａ又はＮである。
Ｚは、Ｏ又はＮＲＺである（ここに於いて、ＲＺは水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ１ａと一緒になって５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）。
Ｕは、ＣＨ又はＮである。
Ｖは、Ｏ又はＮＲｖである（ここに於いて、Ｒｖは水素、又はＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ８と一緒になって５から７員の縮合複素環を形成する、なお、前記縮合複素環はハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている）。
Ｒ１ａは、式ＩＩについて記載したようなものである。
【００８８】
Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基を示すか；又は、Ｒ８はＲｖと一緒になって、縮合複素環を形成する。
Ｒ２及びＲ２ａの各々は、水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる。
【００８９】
式ＩＩＩのある化合物は、更に式ＩＩＩａを充たす。ここに於いて、可変基は、Ｒ８がハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｃ３−Ｃ４アルカノン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホンアミド、又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニルであること以外は、式ＩＩＩについて記載したようなものである。
【００９０】
【化０４０】
2006528640.tif 000014
【００９１】
更なる態様において、式ＩのＶＲ１調節剤は、更に式ＩＶを充たすか、又はその薬学的に許容される形態である。
【００９２】
式ＩＶ：
【化０４１】
2006528640.tif 000015
【００９３】
式中、
Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＲ４は、式Ｉａについて記載したようなものである。
Ａは、ＣＨ又はＮである。
Ｘ、Ｙ、Ｒ１及びＲ１ａは、式ＩＩについて記載したようなものである。
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから選ばれる。
Ｒ２ａは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ３−Ｃ６アルカノン、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミド、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基を示す。
【００９４】
Ｒ３は、式Ｉについて記載したようなものであるが、Ｌが単結合の場合は、Ｒ５及びＲ６はフェニル又はピリジルではなく、
ある態様において、Ｒ３は、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選ばれる。
（ｉ）は、水素及びハロゲンであり；
（ｉｉ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニルＣ０−Ｃ４アルキル及びピリジルＣ０−Ｃ４アルキルであり；及び
（ｉｉｉ）は、式−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｏ−Ｒ７で表される基である。
（式中、Ｒ５及びＲ６は
（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルカノイル、ベンジル及び−ＣＨ２−ピリジルからそれぞれ独立して選ばれるか：又は
（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルケニル又はＣ２−Ｃ８アルカノイルである）
ここに於いて、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の各々は、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、モノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ及び４から８員のヘテロシクロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる置換基で０から３個の炭素原子が置換されている。
式ＩＶのある化合物は、更に副式ＩＶａを充たし、その可変基は式ＩＶについて記載したようなものである。
【００９５】
【化０４２】
2006528640.tif 000016
【００９６】
式Ｉ、Ｉａ及びＩＩ−ＩＶ、及びその副式のある態様において、１つ以上の可変基は以下のようなものである。
・式ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩＩ及びＩＶのある化合物に対して、可変基Ｒ１は０又は１個の置換基を示し、ある態様においては、Ｒ１は０個の置換基を示す。
・式ＩＩ−ＩＶ（及びその副式）のある化合物に対して、可変基Ｒ１ａは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル又はモノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドである。
このようなＲ１ａ基は、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル及びメチルスルホニルを包含する。
【００９７】
・式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＶ（及びその副式）のある化合物に対して、可変基Ｒ３は式−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）の基である。
ここに於いて、Ｒ５及びＲ６は、（ａ）水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、ベンジル及び−ＣＨ２−ピリジルから、それぞれ独立して選ばれるか；又は、（ｂ）一緒になって、それらが結合しているＮと共に、４から７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
なお、ここに於けるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ベンジル、ピリジル及びヘテロシクロアルキルの各々は、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルキルエーテル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている。
このようなある化合物においては、Ｒ３が、アミノ又はモノ又はジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである。
このような他の化合物においては、Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ベンジルアミノ又は−ＮＨ−ＣＨ２−ピリジルである。
このような更なる化合物においては、Ｒ３が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はアゼパニルである。
ある化合物においては、Ｒ５及びＲ６のうちの１つ以上は、水素ではない。
【００９８】
・式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＶ（及びその副式）のある化合物に対して、可変基Ｒ３は式：−Ｏ−Ｒ７の基である。
ここに於いて、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル又はピリジルＣ０−Ｃ６アルキルである。
なお、ここに於ける、アルキル、フェニル及びピリジルの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる０から３個の置換基で置換されている。
このようなある化合物においては、Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、ベンジルオキシ又は−Ｏ−ＣＨ２−ピリジルである。
このような他の化合物においては、Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルコキシである。
・式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＶ（及びその副式）のある化合物に対して、可変基Ｒ３は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルではない。
【００９９】
・式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＩＶａのある化合物に対して、ＡはＣＲ２ａである。ある態様において、ＡはＣＨである。
・式Ｉａ、及びＩＩのある化合物に対して、ＢはＣＲ２ａである。ある態様において、ＢはＣＨである。
・式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩ（及びその副式）のある化合物に対して、Ｒ２及びＲ２ａの各々は、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる。好ましくは、Ｒ２及びＲ２ａのうちの１つ以上は水素ではない。ある態様においては、Ｒ２は水素ではない（例えば、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル）。
【０１００】
・式Ｉａ、ＩＩ−ＩＶ（及びその副式）のある化合物に対して、Ｒ２はアミノ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから選ばれる。
・式ＩＶのある化合物に対して、Ｒ２ａは０又は１個の置換基を示し、ある態様においては、Ｒ２ａは０個の置換基を示す。
・式Ｉ、Ｉａ及びＩＩ−ＩＶ（及びその副式）のある化合物に対して、ＸはＮで、ＹがＣＲｘであるか；ＹがＮで、ＸがＣＲｘであるか；Ｘ及びＹがＣＲｘであるか；又は、Ｘ及びＹがそれぞれＮである。あるこのような態様において、Ｒｘの各々は、それぞれ独立して水素、メチル又はシアノである。他の態様において、Ｒｘの各々は水素である。
・式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩＩ（及びその副式）のある化合物に対して、ＺはＯである。他の態様において、ＺはＮＨである。
【０１０１】
式ＩＩａのある態様においては、
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである。
Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ３が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである。そして、
ＺがＯ又はＮＨである。
このようなある化合物においては、Ｘが窒素であり、Ｚが酸素である。
【０１０２】
式ＩＩｂのある態様においては、
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである。
Ｒ１が、ゼロ又は１個の置換基を示す。
Ｒ２ａの各々及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるが、Ｒ２ａ又はＲ２のうちの１つ以上は、水素ではない。
Ｒ３が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノから、それぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである。
このようなある化合物においては、ＡがＣＨであり、Ｘが窒素である。
【０１０３】
式ＩＩｃのある態様においては、
Ｒ１ａが、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル又はトリフルオロメチルである。
Ｒ１が、ゼロ又は１個の置換基を示す。
Ｒ２ａの各々及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから、それぞれ独立して選ばれるが、Ｒ２ａ又はＲ２のうちの１つ以上は水素ではない。
Ｒ３が、
（ｉ）ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）それぞれが、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである。そして、
Ｚが、Ｏ又はＮＨである。
【０１０４】
式ＩＩＩａのある態様においては、
Ｒ１ａ及びＲ８が、それぞれ独立してフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル又はメチルスルホニルである。
Ｒ２ａ及びＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるが、Ｒ２ａ及びＲ２がのうちの１つ以上は水素ではない。そして、
Ｖ及びＺがそれぞれ独立してＮＨ又はＯである
【０１０５】
式ＩＶ及びＩＶａのある態様においては、
Ｒ１ａ及びＲ２が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホンアミドから、それぞれ独立して選ばれる。
Ｙが、ＣＨ又はＮである。
Ｒ３が、
（ｉ)水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノであるか；又は
（ｉｉ）それぞれがハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル並びにモノ−及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノからそれぞれ独立して選ばれる０から２個の置換基で置換されている、モノ−又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ベンジルオキシ、ベンジルアミノ、Ｏ−ＣＨ２−ピリジル又は−Ｎ−ＣＨ２−ピリジルである。
【０１０６】
本発明の代表的な化合物は、これに限定されないが、実施例１〜３に具体的に記載されているものを包含するが、これに限定はされない。本明細書に示されている具体的な化合物は代表例に過ぎず、本発明の範囲を限定するように意図されたものではないということは明らかである。更に、上記のように、本発明の全ての化合物は、水和物又は酸付加塩のような、薬学的に許容される形態として存在するものである。
【０１０７】
本発明の置換ピリジン−２−イルアミン類縁体は、インビトロのＶＲ１リガンド結合試験及び／又はカルシウム非固定化試験のようなＶＲ１機能試験、脊髄後根神経節試験又はインビボ疼痛緩和試験を用いて測定すると、ＶＲ１活性を、検出可能な程度変化させる（調節する）。本明細書に於ける「ＶＲ１リガンド結合試験」とは、実施例５で挙げられているような標準インビトロ受容体結合試験を参照することを意図しており、そして「カルシウム非固定化試験」（本明細書では「シグナル伝達試験」とも言う）は実施例６に記載されているように実施することができる。つまり、ＶＲ１との結合を評価するために、ＶＲ１調合液をＶＲ１（例えば、ＲＴＸのようなカプサイシン受容体）と結合する（例えば、１２５Ｉ又は３Ｈで）標識された化合物及び標識されていない試験化合物と共に培養して、競合試験を行うことができる。本明細書に示される試験において、使用されるＶＲ１は哺乳類のＶＲ１が好ましく、より好ましくはヒト又はラットのＶＲ１である。受容体は組み換え技術で発現させたもの又は天然に発現しているものを用いてもよい。ＶＲ１調合液は、例えば、ヒトＶＲ１を組み換え技術で発現するＨＥＫ２９３又はＣＨＯ細胞からの膜調合液であってよい。バニロイドリガンドがＶＲ１に結合するのを検出可能な程度調節する化合物と培養すると、当該化合物を添加していない場合に結合した標識の量に比べて、ＶＲ１調合液と結合する標識の量が減少又は増加する。この様な増減は、本明細書に記載されているように、ＶＲ１におけるＫｉ値の測定に用いられる。一般には、このような試験に於いてＶＲ１調合液と結合する標識の量を減少させる化合物が好ましい。
【０１０８】
上で述べたように、ＶＲ１拮抗薬が、ある態様においては好ましい。このような化合物のＩＣ５０値は、実施例６で示されているような、標準のインビトロでのＶＲ１が介在するカルシウム非固定化試験を用いて測定できる。つまり、カプサイシン受容体を発現する細胞を関心のある化合物及び細胞内カルシウム濃度の指示薬（例えば、Ｆｌｕｏ−３又はＦｕｒａ−２のような膜透過性カルシウム感受性染料（両方とも、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社、Ｅｕｇｉｎｅ社、ＯＲ社等から購入可能））と接触させる。このような接触は、溶液中に当該化合物及び指示薬の一方又は両方を含有する緩衝液又は培養液中で細胞を１回又はそれ以上培養することによって行うことが好ましい。染料が細胞に入るのに十分な時間（例えば、１〜２時間）接触を保持させる。過剰な染料を除去するために細胞を洗浄又はろ過し、次いでバニロイド受容体作動薬（例えば、カプサイシン、ＲＴＸ又はオルバニル）と、一般にはＥＣ５０と等しい濃度で接触させて、蛍光応答を測定する。作動薬と接触させた細胞をＶＲ１拮抗薬である化合物と接触させると、蛍光応答は一般に、試験化合物を添加していない作動薬と接触させた細胞と比較して、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％そしてより好ましくは少なくとも８０％減少する。本発明のＶＲ１拮抗薬のＩＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満又は１ｎＭ未満が好ましい。
【０１０９】
他の態様においては、カプサイシン受容体作動薬である化合物が好ましい。カプサイシン受容体作動薬活性は一般に実施例６に記載されているようにして測定できる。細胞をＶＲ１作動薬である化合物１マイクロモルと接触ささせると、蛍光応答は一般に、細胞を１００ｎＭのカプサイシンと接触させて観測される増加の少なくとも３０％の量で増加する。本発明のＶＲ１作動薬のＥＣ５０値は１マイクロモル未満、１００ｎＭ未満又は１０ｎＭ未満が好ましい。
【０１１０】
ＶＲ１調節活性も同様に、又は、実施例９に提供されているような培養脊髄後根神経節試験及び／又は実施例１０に提供されているようなインビボ疼痛緩和試験を用いて評価できる。本発明の化合物は好ましくは、本明細書で提供されている１つ又はそれ以上の機能試験でＶＲ１活性について統計的に有意な特異的効果を有している。
【０１１１】
ある態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような、他の細胞表面受容体とのリガンド結合を実質的に調節しない。すなわち、このような調節剤はヒト上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ又はニコチン性アセチルコリン受容体のような細胞表面受容体の活性を実質的に阻害しない（例えば、このような受容体におけるＩＣ５０又はＩＣ４０は、１マイクロモルより大きいことが好ましく１０マイクロモルより大きいことが、最も好ましい）。好ましくは、調節剤は０．５マイクロモル、１マイクロモル又はより好ましくは１０マイクロモルの濃度でＥＧＦ受容体又はニコチン性アセチルコリン受容体活性を検出可能な程阻害しない。細胞表面受容体の活性を測定する試験は、パンベラ社（Ｐａｎｖｅｒａ：Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から入手できる、チロシンキナーゼ試験キットを含め、市販されている。
【０１１２】
本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非鎮静剤である。すなわち、疼痛緩和測定の動物モデル（この実施例１０に示されているモデルのような）において無痛覚を十分にもたらす最小用量の２倍であるＶＲ１調節剤用量は、鎮静動物モデル試験（Ｆｉｔｓｇｅｒａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ４９（２−３）：４３３−９に記載の方法を用いて）において、一時的（すなわち、疼痛緩和持続時間の１／２以下持続する）又は好ましくは、統計的に有意性のない鎮静のみを引き起こす。好ましくは、無痛覚をもたらすのに十分な最小用量の５倍の用量が統計的に有意な鎮静を引き起こさない。より好ましくは、本発明のＶＲ１調節剤は、２５ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）の静脈内用量又は１４０ｍｇ／ｋｇ未満（好ましくは、５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは、３０ｍｇ／ｋｇ未満）の経口用量で鎮静を引き起こさない。
【０１１３】
必要に応じて、本発明のＶＲ１調節剤は幾つかの薬理学的性質を評価することができ、この性質は、これに限定されないが、経口バイオアベイラビリティー（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、更に好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、更により好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満そして最も好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で、この化合物の治療有効濃度が達成される程度まで経口で体内に吸収され利用され得る）、毒性（好ましいＶＲ１調節剤はカプサイシン受容体調節量を患者に投与したときに非毒性である）、副作用（好ましいＶＲ１調節剤は化合物の治療有効量を患者に投与したとき、プラセーボと同等の副作用を生ずる）、血清蛋白との結合性及びインビボ及びインビボ半減期（好ましいＶＲ１調節剤は、１日４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）投与、好ましくは１日３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）投与、より好ましくは１日２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）投与、そして最も好ましくは１日１回投与を容認する程のインビボ半減期と同等のインビトロ半減期を示す）を包含する。更に、上述の１日の総経口投与量が治療効果のある調節をするといった、中枢神経系（ＣＮＳ）のＶＲ１活性を調節することによる疼痛の治療に用いるＶＲ１調節剤には、血液脳関門の差別化された透過（differential penetration）が望ましいが、一方、末梢神経が介在する疼痛の治療には、ＶＲ１調節剤の脳レベルが低い方が好ましい（すなわち、化合物の脳（例えばＣＳＦ）レベルは、ＶＲ１活性を有意に調節するのに十分ではない用量である）。当該技術分野でよく知られた通常の試験はこれらの性質を評価し、そして特定の使用のための優れた化合物を確認するために用いられる。例えば、バイオアベイラビリティーを予測するために用いられる試験はＣａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層間の輸送試験を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、化合物を投与（例えば、静脈内投与）した実験動物の脳内レベルから予測できる。血清蛋白結合性はアルブミン結合試験から予測できる。化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は本明細書実施例７で記載されているようなミクロソーム半減期の試験から予測できる。
【０１１４】
上述のように、本発明の好ましいＶＲ１調節剤は非毒性である。一般に、本明細書で用いられている「非毒性」という用語は、相対的に理解すべきであり、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認されたか又は、判定基準を保持している、ＦＤＡによって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が承認される可能性のある幾つかの物質を参照することを意図している。更に、非常に好ましい非毒性の化合物は一般的に、以下の判定基準（１）細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない；（２）心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない；（３）実質的な肝肥大を引き起こさない；及び（４）肝酵素の実質的な放出を引き起こさない；１つ又はそれ以上を充たすものである。
【０１１５】
本明細書で用いられている、「細胞のＡＴＰ生成を実質的に阻害しない」ＶＲ１調節剤は本明細書実施例８で示されている判定基準を充たしている化合物である。つまり、実施例８で述べられているように１００μＭのこのような化合物で処理された細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。更に非常に好ましい態様によると、このような細胞は非処理の細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【０１１６】
「心臓のＱＴ間隔を有意に延長しない」ＶＲ１調節剤とは、治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を投与したモルモット、ミニブタ又はイヌにおいて、心臓のＱＴ間隔を統計的有意に延長しない（心電図記録で測定して）化合物のことである。ある好ましい態様においては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口用量は、心臓のＱＴ間隔の統計的に有意な延長をもたらさない。「統計学的に有意に」とは、スチューデントＴ検定のような統計的有意性の標準パラメーター試験を用いて測定した、対照との差異で表され、有意性のレベルがｐ＜０．１又はそれ以上、より好ましくはｐ＜０．０５となることを意味する。
【０１１７】
実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）に治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍を５〜１０日間、毎日投与する治療を施しても、対照と比較した場合の、肝臓の対体重比の増加が１００％未満であれば、ＶＲ１調節剤は、「実質的な肝肥大をもたらさない」。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、対応する治療を施していない対照と比較して７５％を越える又は５０％を越える肝肥大をもたらさない。非齧歯動物（例えば、イヌ）を用いると、このような用量は、対応する治療を施していない対照に対して５０％を超える、好ましくは２５％を超える、そしてより好ましくは１０％を超える肝臓の対体重比の増加をもたらさない。このような試験における好ましい用量は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０又は５０ｍｇ／ｋｇの注射又は経口投与を包含する。
【０１１８】
同様に、ＶＲ１調節剤は実験用齧歯動物に治療有効インビボ濃度を生ずる最小用量の２倍量を投与しても、偽治療を施した対照のＡＬＴ、ＬＤＨ又はＡＳＴの血清レベルを１００％を越えて上昇させないならば、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。更に極めて好ましい態様においては、このような用量は、これらの血清レベルを対応する対照と較べて７５％を越えて又は５０％を越えて上昇させない。また、ＶＲ１調節剤は、インビトロ肝細胞試験において、化合物の最小インビボ治療濃度の２倍に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触させて培養する培養液又は溶液中の濃度）が、培養液中にこのような肝酵素を、対応の偽治療を施した対照細胞の培養液中で見られる基礎レベルを超えて、検出可能な程の放出を引き起こさないなら、「肝酵素の実質的な放出を促進しない」。更に極めて好ましい態様においては、このような化合物の濃度が、化合物の最小インビボ治療濃度の５倍及び好ましくは１０倍であっても、基礎レベル以上に、このような肝酵素を培養液に検出可能な程放出しない。
【０１１９】
他の態様において、好ましいＶＲ１調節剤は、最小治療有効インビボ濃度と同じ濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性又はＣＹＰ３Ａ４活性のような、ミクロソームチトクロームＰ４５０酵素活性を阻害又は誘発しない。
【０１２０】
好ましいＶＲ１調節剤は、最小治療有効インビボ濃度と同じ濃度では、（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて測定されるように）染色体異常を誘発しない（例えば、マウス赤血球前駆細胞小核試験、エームス小核試験、らせん小核試験などを用いて）。他の態様においては、ある好ましいＶＲ１調節剤は、このような濃度では姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
【０１２１】
以下で更に詳細に考察されるように、本発明のＶＲ１調節剤は、検出を目的とする同位体標識又は放射性標識が可能である。例えば、式Ｉ〜ＩＩＩで表される化合物は、一般に自然界で見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する同じ元素の原子で置き換えられえた１つ又はそれ以上の原子を有することができる。本発明の化合物に存在させることができる同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を包含する。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のような重同位体は、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少のような大きな代謝安定性に起因する治療効果をもたらすので、特定の状況においては好ましい。
【０１２２】
（ＶＲ１調節剤の調製）
置換ピリジン−２−イルアミン類縁体は一般的に、標準的な合成法を用いて調製できる。出発物質は、シグマ−アルドリッチ社［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）］のような供給業者から購入できるか、又は市販の前駆物質から確立された方法で調製することできる。１例として、以下のスキーム１−３の何れかに示されているのと同様な合成経路は、有機化学合成の技術において知られている合成方法、又は当業者によって評価されているこれらの変法、と共に使用することができる。下記スキーム中の各可変基は、本明細書に於ける化合物の記載に一致した基を示し、そしてスキーム中のＡｒは置換されていてもよい芳香族の６員環を示す。
【０１２３】
【化０４３】
2006528640.tif 000017
【０１２４】
【化０４４】
2006528640.tif 000018
【０１２５】
【化０４５】
2006528640.tif 000019
【０１２６】
ある態様においては、ＶＲ１調節剤は１つ以上の不斉炭素原子を含有することができるので、この化合物は異なった立体異性形態で存在することができる。このような形態は、例えば、ラセミ体又は光学活性体の形態になる。上で述べたように、全ての立体異性体は本発明の範囲に入る。それにもかかわらず、１つのエナンチオマー（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。１つのエナンチオマーを製造する標準的な方法は不斉合成及びラセミ分割を包含する。ラセミ分割は、例えば、分割剤の存在下での再結晶、又はキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーのような普通の方法によって達成される。
【０１２７】
化合物は、放射性同位体である原子を１つ以上含有する前駆物質を用いる合成を行うことにより放射性標識できる。それぞれの放射性同位体は、炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、硫黄（例えば、３５Ｓ）、又はヨウ素（例えば、１２５Ｉ）が好ましい。トリチウムで標識された合物も基質として該化合物を用いてトリチウムガスと、トリチウム化酢酸中でのプラチナ−触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸−触媒交換、又は不均一系触媒交換を介して触媒作用によって調製することができる。更に、ある前駆体は、必要に応じて、トリチウムガスとトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリタイドを用いる還元に付すことができる。放射性標識化合物は、プローブとして用いる放射性標識化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給業者によって容易に調製される。
【０１２８】
（医薬組成物）
本発明は、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を１つ以上の生理的に許容される担体又は賦形剤と共に含有してなる医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、１つ以上の水、緩衝液（例えば、中性に緩衝された食塩水、又はリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱物油、植物油、ジメチルスルホキシド、糖質（例えば、ブドウ糖、マンノース、蔗糖又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡ又はグルタチオンのようなキレート剤及び／又は防腐剤を１つ以上含有していてもよい。更に、他の活性成分を本明細書で提供される医薬組成物に含有させてもよい（が、必ずしも必要ではない）。
【０１２９】
医薬組成物は適切な投与方法、例えば、局所、経口、経鼻、直腸内又は非経口投与を含む、のために製剤化できる。本明細書で用いられている非経口という用語は皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内及び腹腔内注射を、また同様な注射又は注入法も包含する。ある態様においては、経口使用に適する組成物が好ましい。このような組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性の粉末又は顆粒、乳剤、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルを包含する。更なる他の態様においては、本発明の組成物は凍結乾燥剤として製剤化できる。局所投与用の製剤はある状況（例えば、火傷や痒みのような皮膚の症状を治療する場合）では好ましい。膀胱に直接投与する製剤（膀胱内投与（ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｎ）は尿失禁及び過活動膀胱の治療に好ましい。
【０１３０】
経口使用のための組成物は更に、魅力的かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び／又は保存剤のような成分を１つ以上含有していても良い。錠剤は活性成分を、錠剤の調製に適当な生理的に許容される賦形剤と共に含有している。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳酸、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、顆粒化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、結合剤（例えば、澱粉、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を包含する。錠剤は非−被覆であるか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて長期間にわたる除放作用を示すようにする公知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を使用できる。
【０１３１】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬カプセル、又は活性成分を水又は油性媒体（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン又はオリーブオイル）と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１３２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を調製するのに適している賦形剤と共に活性物質を含有している。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（レクチンのような自然界にあるリン脂質、アルキレンオキシドとステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドとモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸及びヘキシトール無水物からから誘導される部分エステルとの縮合生成物）を包含する。水性懸濁剤は、１つ又はそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤、１つ又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０１３３】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ごま油
又はココナッツ油）又は流動パラフィンのよう鉱物油に懸濁させることによって製剤化できる。油性懸濁剤は蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。味の良い経口用製剤を提供するために、上記のような甘味剤及び／又は着香剤を添加することができる。このような懸濁剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存されてもよい。
【０１３４】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適当な分散性の粉末又は顆粒を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤と混合して活性成分を提供する。適当な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は既に上に例示されているが、甘味、着香及び着色剤のような追加の賦形剤も挙げられる。
【０１３５】
医薬組成物は水中油型乳剤として製剤化してもよい。油層は植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイ油）、鉱物油（例えば、流動パラフィン）又はこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、自然界に存在するガム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、自然界に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）を包含する。乳剤は１つ又はそれ以上の甘味剤及び／又は着香剤を含有していてもよい。
【０１３６】
シロップ及びエリキシルはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖のような甘味剤と製剤化できる。このような製剤は１つ又はそれ以上の粘滑剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤も含有していてもよい。
【０１３７】
局所投与用の製剤は、一般的に、活性剤を加えた局所用賦形剤を追加の任意成分とともに又はこれなしで含有している。適当な局所用賦形剤及び追加の任意成分は当該技術ではよく知られており、賦形剤の選択は、特殊な物理的形態及び送達方法によって決まるものと考えられる。局所用賦形剤は、水；アルコール（例えばエタノール又はイソプロピルアルコール）又はグリセリンのような有機溶媒；グリコール（例えば、ブチレン、イソプレン又はプロピレングリコール）；脂肪族アルコール（例えば、ラノリン）；水と有機溶媒との混合物及びアルコールのような有機溶媒とグリセリンの混合物；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱物油のような油、及び天然又は合成の脂肪を含む）、ホスホグリセロイド、スフィンゴリピド及びワックスのような脂肪をベースとする物質；コラーゲン及びゼラチンのようなタンパク質をベースとする物質；シリコンをベースとする物質（不揮発性と揮発性の両方）；及びマイクロスポンジ及び高分子物質のような炭化水素をベースとする物質を包含する。組成物は、更に用いる製剤の安定性又は効果を高めるのに適する適した１つ又はそれ以上の成分を含有していてもよく、この成分は安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透増強剤、保湿剤及び徐放物質のようなものであるこのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）及びＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒａｍｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ に記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセルのようなマイクロカプセル、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子又はナノカプセルを含有していてもよい。
【０１３８】
局所製剤は例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、パウダー、水性液及び乳剤を包含する多種の物理的な形態に製剤化することができる。このような薬学的に許容される形態の物理的な外観及び粘度は、この製剤に存在する乳化剤及び粘度調節剤の有無及び量によって規定できる。固体製剤は硬質で非注入性であって、一般に棒状又はスティック状、又は特定な形態で製剤化され；固定製剤は不透明又は透明で、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を任意に含有していてもよい。クリーム及びローションは互いに同様なものであることが多く、主にこれらの粘度が異なる。ローションとクリームの両者は不透明、透明又は透明感があり、乳化剤、溶媒、及び粘度調節剤を、更に保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分をも含むことが多い。ゲルは高粘度から低粘度の範囲の粘度で調製できる。これらの製剤はローション及びクリームと同様に、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していてもよい。液剤はクリーム、ローション、又はゲルよりも薄く、乳化剤を含まないことが多い。液状の局所用製品は溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤及び最終物の効能を増加若しくは増強させる、その他の活性成分を含有していることが多い。
【０１３９】
局所製剤中で使用するのに適している乳剤は、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルのような非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００及びステアリン酸グリセリルを包含するがこれに限定されない。適当な粘度調節剤は、これに限定されないが、保護コロイド、又はヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、シリカ、微結晶性ワックス、蜜蝋、パラフィン、及びパルミチン酸セチルのような非−イオン性のゴムを包含する。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム（polyquaterniums）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー（carbomer）又はグリチルリチン酸アンモニウム（ammoniated glycyrrhizinate）のようなゲル化剤の添加によって形成できる。適当な界面活性剤は、これに限定されないが、非イオン、両性、陽イオン性及び陰イオン性界面活性剤を包含する。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート（polysorbate）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ，コカミドＤＥＡ、及びコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロライド（PG-dimonium chloride）、及びラウリル硫酸アンモニウムの１つ以上を局所製剤中に用いることができる。
【０１４０】
好ましい防腐剤は、これに限定されないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸及びホルムアルデヒドのような抗菌薬を、また物理的安定剤及びビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸及び没食子酸プロピルのような抗酸化剤をも包含する。適当な保湿剤は、これに限定されないが、乳酸及び他のヒドロキシ酸及びこれの塩、グリセリン、プロピレングリコール、及びブチレングリコールを包含する。適当な皮膚軟化剤は、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル及び鉱油を包含する。適当な香料及び着色剤は、これに限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０及びＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５を包含する。局所製剤に包含できる他の好ましい更なる成分は、これに限定されないが、研磨剤、吸湿剤、固結防止剤、消泡剤、帯電防止剤、収れん剤（例えば、ヘーゼル、アルコール及びカモミールエキスのようなハーブエキス）、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート化剤、フィルム形成剤、品質改良剤、高圧ガス、不透明化剤、ｐＨ調節剤及び保護剤を包含する。
【０１４１】
ゲルの製剤化のために適した局所賦形剤の例は：ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）；７０／３０のイソプロピルアルコール／水（９０．９％）；プロピレングリコール（５．１％）；及びポリソルベート８０（１．９％）である。泡として製剤化するための適当な局所賦形剤の例は：セチルアルコール（１．１％）；ステアリルアルコール（０．５％）； クオタニウム５２（Quaternium 52）（１．０％）；プロピレングリコール（２．０％）；エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）；Ｐ７５炭化水素高圧ガス（４．３０％）である。全てのパーセントは重量によるものである。
局所用組成物の局所送達方法は、指を使用する塗布；布、ティッシュー、綿棒、スティック又はブラシのような物理的な塗布具を用いる塗布；スプレー（霧、エアゾール又は泡のスプレーを包含する）；点滴投与、散布；浸漬；及びすすぎ；を包含する。放出制御賦形剤も使用できる。
【０１４２】
医薬組成物は無菌注射用の水溶液又は油性懸濁液として調製することができる。調節剤は、使用する賦形剤及び濃度に応じて、賦形剤に懸濁させても溶解させてもよい。このような組成物は上記のように適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。許容される賦形剤及び溶媒のうち使用し得るものは、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液及び生理食塩液である。更に、無菌の不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用できる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセライドを含む、幾つかの無菌の不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は注射用組成物の調製において使用できると考えられ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤に溶解することができる。
【０１４３】
調節剤は坐薬（例えば、直腸内投与用）としても製剤化できる。このような組成物は薬剤を、常温では固体であるが直腸の温度では液体であるので直腸内で溶けて薬剤を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製できる。適当な賦形剤は、例えば、ココアバター又はポリエチレグリコールを包含する。
【０１４４】
医薬組成物は徐放製剤（すなわち、投与後に調節剤の徐放をもたらすカプセルのような製剤）として製剤化することができる。このような製剤は一般に、公知の技術で調製され、例えば、経口、径直腸又は皮下移植によって、又は目的の標的部位に移植することによって投与される。このような製剤に用いられる担体は生体適合性があり、生体分解性でもあるようなもので；好ましくは、この製剤は比較的一定のレベルで調節剤を放出する。徐放製剤中に含有する調節剤の量は例えば、移植部位、速度及び期待する放出時間、及び治療又は予防する疾患の性質によって決まる。
【０１４５】
更に又は上記投与方法と共に、調節剤は（例えば、ペットを含むヒト以外の動物（イヌ又はネコのような）及び家畜への投与用に）簡便に食物又は飲料水に添加することができる。動物用の餌及び飲料水組成物は、動物が食事と共に組成物の適当量を摂取できるように処方することができる。組成物を餌又は飲料水に添加するための、プレミックスとしても簡便に提供できる。
【０１４６】
調節剤は一般に、カプサイシン受容体調節量、好ましくは治療有効量を投与する。好ましい全身用量は１日に体重１ｋｇ当り５０ｍｇ未満（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの範囲）であり、経口では静脈内投与の約５−２０倍高い（例えば、１日に体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇから約４０ｍｇの範囲）。
【０１４７】
単回投与単位を調製するために担体物質と混合する活性成分の量は例えば、治療する患者及び特定の投与方法によって変わる。投与単位は一般に約１０μｇから約５００ｍｇの活性成分を含有している。最適投与量は日常の検査、及びこの分野でよく知られている手順によって決めることができる。
【０１４８】
医薬組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患の治療（例えば、バニロイドリガンドへの暴露、疼痛、痒み、肥満又は尿失禁の治療）用に包装することができる。包装された医薬組成物とは、本明細書に記載されている１つ以上のＶＲ１調節剤の治療有効量を入れた容器及び容器内の組成物はＶＲ１調節の応答に関連する疾患に罹っている患者を治療するために使用するものであることを示す使用説明書（例えば、ラベル)を包含するものである。
【０１４９】
（使用方法）
本発明のＶＲ１調節剤はインビトロ及びインビボの両方で、様々な状況下でカプサイシン受容体の活性及び／又は活性化を変化させるために使用できる。ある態様においては、ＶＲ１拮抗薬はインビトロ又はインビボにおいてバニロイドリガンド作動薬（カプサイシン及び／又はＲＴＸのような）がカプサイシン受容体に結合するのを阻害するために用いることができる。一般に、このような方法は、カプサイシン受容体を、水溶液中でバニロイドリガンドの存在下に、このリガンドがカプサイシン受容体と結合するその他の好ましい条件下に、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤をカプサイシン受容体調節量で、カプサイシン受容体に接触させる工程を含有してなる。カプサイシン受容体は溶液又は懸濁液中に（例えば、単離した膜又は細胞の調合液中）、又は培養された若しくは単離された細胞中に存在する。ある態様においては、カプサイシン受容体は患者の神経細胞に発現し、当該水溶液は体液である。好ましくは、１つ又はそれ以上ののＶＲ１調節剤は、この類縁体が動物の１つ以上の体液中に１マイクロモル以下、好ましくは５００ナノモル以下、更に好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、又は１０ナノモル以下の治療有効濃度で存在する量で動物に投与される。例えば、このような化合物は２０ｍｇ／体重ｋｇ未満、好ましくは５ｍｇ／体重ｋｇ、ある場合では、１ｍｇ／体重ｋｇ未満の投与可能である。
【０１５０】
細胞カプサイシン受容体のシグナル伝達活性（すなわち、カルシウム伝達）を調節する、好ましくは低減する方法も本明細書で提供される。このような調節は、カプサイシン受容体（インビトロ又はインビボのどちらかで）を、本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤のカプサイシン受容体調節量と、調節剤が受容体と結合するのに適当な条件下で、接触させることによって達成することができる。この受容体は、溶液又は懸濁液中に、培養又は単離した細胞の調合液中に、又は患者の細胞内に存在する。例えば、この細胞は動物のインビボで接触している神経細胞であってもよい。また、この細胞は、動物のインビボで接触している、膀胱上皮細胞（尿路上皮細胞）又は気道上皮細胞のような、上皮細胞であってもよい。シグナル送達活性の調節は、カルシウムイオンの伝導性（カルシウム非固定化又は流動化としても）を検出することによって評価することができる。シグナル送達活性の調節は、また本発明の１つ又はそれ以上のＶＲ１調節剤で治療されている患者の症状（例えば、疼痛、灼熱感、気管支収縮、炎症、咳、しゃっくり、痒み、尿失禁又は過活動膀胱）の変化を検出することによっても評価することができる。
【０１５１】
本発明のＶＲ１調節剤は、患者（例えば、ヒト）に経口で又は局所に投与され、ＶＲ１シグナル−伝達活性を調節している間、動物の１つ以上の体液中に存在させることが好ましい。このような方法に用いられる好ましいＶＲ１調節剤はＶＲ１シグナル−伝達活性を、インビトロでは１ナノモル以下の、好ましくは１００ピコモル以下の、より好ましくは２０ピコモル以下の濃度で、インビボでは血液のような体液中で１マイクロモル以下の、５００ナノモル以下の又は１００ナノモル以下の濃度で、調節する。
【０１５２】
本発明は更にＶＲ１調節の応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。本発明の文脈においては、「治療」という用語は、予防維持療法及び対症療法の両方（どちらも予防（すなわち、症状の発現前に阻止し、遅らせ、症状の重症度を減少させるために）又は治療（すなわち、症状の発現後に、症状の重症度及び／又は期間を減少させるために）でよい）を含んでいる。局所的に存在するバニロイドリガンドの量に関係なく、カプサイシン受容体の不適切な活性によって特徴付られるものであり、且つ／又はカプサイシン受容体活性の調節がこれらの疾患又は症状の緩和をもたらすものであれば、疾患は「ＶＲ１調節に応答性である」と言える。このような疾患とは例えば、以下で更に詳細に説明されるように、ＶＲ１を活性化する刺激への暴露、疼痛、喘息及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、痒み、尿失禁、過活動膀胱、咳、しゃっくり、及び肥満からくる症状を包含する。これらの疾患は当該技術分野で確立されている評価基準を用いて診断及びモニターすることができる。上記の用量で治療される患者はヒト、ペット及び家畜を含む。
【０１５３】
治療する上での投薬計画は、使用する化合物、及び治療すべき特定の疾患に応じて変わるが、殆どの病気の治療には、一日に４回以下の投与が望ましい。一般に、一日に２回の投与が更に望ましく、一日に１回が特に望ましい。急性の疼痛治療には、直ちに有効濃度に到達することが可能な単回投与が望ましい。しかし、投与量レベル及び投薬計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状況、性別、治療食、投与期間、投与経路、そして排出速度、薬剤の組合せ及び治療中の特定の病気を含む、種々の要因によってそれぞれ個別の患者に於いて、異なるものであることは理解されたい。効果的な治療を提供できる最少の投与量が望ましい。患者の治療効果は、通常、疾患の治療又は予防される疾患に適した、医療又は獣医学上の判断基準を用いて観察（モニター）される。
【０１５４】
カプサイシン受容体を活性化する刺激への暴露による症状を呈している患者には、熱、光、催涙ガス又は酸による火傷を負った者及び彼らの粘膜がカプサイシン（例えば、唐辛子又は唐辛子スプレーから）又は酸、催涙ガス若しくは汚染物質のような関連刺激に（例えば、摂食、吸入又は目からの接触を介して）曝されている者が含まれる。結果として生じる症状（本発明のＶＲ１調節剤、特に拮抗薬を用いて治療される）は例えば、疼痛、気管支収縮及び炎症が含まれる。
【０１５５】
本発明のＶＲ１調節剤を用いて治療できる疼痛は慢性又は急性のものであり、末梢神経が介在する疼痛（特に、神経性疼痛）を含むが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は例えば、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経性疼痛、歯痛、義歯痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストトロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛、ギラン−バーレ症候群、知覚異常性大腿神経痛、口内焼灼感症候群及び／又は両側末梢神経障害の治療に用いることができる。更なる神経障害性疼痛は、灼熱痛（反射性交感神経性ジストトロフィー−ＲＳＤ、末梢神経損傷に続発する）、神経炎（例えば、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎及びゴンボール神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）を含む）、ニューロン炎、神経痛（例えば、上で述べたもの、 頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛（Ｍｏｒｔｏｎ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛（Ｓｌｕｄｅｒ’ｓ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、スプレノパラチン（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、上部眼窩点神経痛及びヴィディウス神経痛）、手術関連疼痛、筋骨格痛、エイズ関連神経性疼痛、ＭＳ関連神経性疼痛、及び脊髄損傷に関連する疼痛を包含する。膿瘻、クラスター（すなわち、群発頭痛）のような末梢神経活性及びある種の緊張性頭痛を含む頭痛及び片頭痛を包含する頭痛も、本明細書に記載されているように治療することができる。例えば、片頭痛は、患者が片頭痛の前兆を感じたら直ちに本発明の化合物を投与することによって阻止することができる。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、「口内焼灼感症候群」、労働痛、シャルコー疼痛、腸内ガスによる疼痛、生理痛、急性及び慢性の背痛（例えば、腰痛）、痔痛、消化不良性疼痛、狭心症、神経根痛、同所痛及び異所痛癌関連疼痛（例えば、骨癌患者における）、毒への暴露による疼痛（及び炎症）（例えば、蛇、くもに咬まれたり昆虫に刺されたことによる）及び外傷性疼痛（例えば、手術後疼痛、切り傷、打撲及び骨折からの痛み、及び火傷の痛み）を含む−を包含する。本明細書に記載されているように治療することが可能な更なる疼痛は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群及び又は炎症性腸疾患に関連する疼痛を包含する。
【０１５６】
ある態様において、本発明のＶＲ１調節剤は機械的疼痛の治療に用いることができる。本明細書で用いられている「機械的疼痛」という用語は、神経性ではない頭痛又は熱、寒冷又は外からの化学的な刺激への暴露によるもの以外の疼痛を示す。機械的疼痛は、術後疼痛及び切り傷、打撲及び骨折からの痛み；歯痛；神経根痛、変形性関節症；間接リウマチ；線維筋痛；知覚異常性大腿神経痛；背痛；癌関連疼痛；狭心症；カーペルトンネル症候群（ｃａｒｐｅｌ  ｔｕｎｎｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；及び骨折、労働、痔、腸内ガス、消化不良、及び生理からくる疼痛のような物理的な外傷（熱又は化学的な火傷又は他の刺激及び／又は有毒な化学物質への有痛性の暴露以外の）を包含する。
【０１５７】
治療できる掻痒症は、乾癬性掻痒、血液透析による痒み、水性掻痒、及び膣前庭炎、接触皮膚炎、昆虫に咬まれる及び皮膚アレルギーに関連する痒みを包含する。本明細書に記載されているように治療することができる尿路疾患は、尿失禁（溢流性尿失禁、急迫性尿失禁及びストレス性尿失禁えお包含する）、更に過活動又は不安定膀胱症（脊髄因性排尿筋過反射及び膀胱過敏症を包含する）を包含する。このようなある方法においては、ＶＲ１調節剤を直接膀胱に注射できるように、カテーテルまたは同様な器具を介してＶＲ１調節剤を投与する。本発明の化合物は鎮該薬（咳を阻止し、緩和し又は抑える）として、及びしゃっくりの治療及び肥満患者の減量を促進するためにも使用することができる。
【０１５８】
他の態様において、本発明のＶＲ１調節剤は、炎症要素を含む疾患の治療のための併用療法で使用することができる。このような疾患には、例えば、自己免疫疾患及び関節炎（特に関節リウマチ）、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、過敏性腸症候群、組織移植不適合、及び移植臓器の超急性拒絶を、これに限定されないが、包含する炎症要素を有するものと知られている病的自己免疫反応を包含する。他のこのような疾患は外傷（例えば、頭部又は骨髄の損傷）、心臓−及び脳−血管疾患及びある種の感染症を包含する。
【０１５９】
このような併用療法においては、ＶＲ１調節剤は抗炎症剤とともに患者に投与される。このＶＲ１調節剤と抗炎症剤は同じ医薬組成物中に存在させても、いずれかの順序で別々に投与されてもよい。抗炎症剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ類）非特異的及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗−ＴＮＦアルファー抗体、抗−Ｃ５抗体、及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬を包含する。ＮＳＡＩＤ類の例は、これに限定されないが、イブプロフェン（例えば、ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））、フルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標））、ナプロキセン又はナプロキセンナトリウム（例えば、ＮＡＰＲＯＳＹＮ、ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ジクロフェナク（例えば、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの合剤（例えば、ＡＲＴＨＲＯＴＥＣ（登録商標））、スリンダック（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、ジフルニサール（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、エトドラック（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、フェノプロフェンカルシウム（ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、ケトプロフェン（例えば、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）、ＯＲＵＶＡＩＬ（登録商標））、ナトリウムナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、スルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、トルメチンナトリウム（ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標））、及びヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））を包含する。特定の種類のＮＳＡＩＤ類は、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））及びロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のように、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を阻害する化合物からなっている。ＮＳＡＩＤ類は更に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン及びナトリウム（ＴＲＩＬＩＳＡＴＥ（登録商標））、及びサルサラーテ（ＤＩＳＡＬＣＩＤ（登録商標））のようなサリチル酸塩を、またコーチゾン（ＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）アセテート）、デキサメサゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ（登録商標））、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾロンリン酸ナトリウムリン酸（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標））、及びプレドニゾン（例えば、ＰＲＥＤＮＩＣＥＮ−Ｍ（登録商標）、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ（登録商標））のような副腎皮質ステロイドを包含する。
【０１６０】
このような併用療法におけるＶＲ１調節剤の適切な用量は、一般に上記のようである。抗炎症剤の用量及び投与方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、治療効果を生ずるのに必要な抗炎症剤の用量の減少をもたらす。したがって、好ましくは、本発明の併用又は併用療法における抗炎症剤の用量は、抗炎症剤を、ＶＲ１拮抗薬の併用投与なしで、投与する際の製造会社が助言している最大用量未満である。より好ましくは、この用量はこの最大用量の３／４未満、更に好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、更に最も好ましい用量は、ＶＲ１拮抗薬と併用投与しないで投与するときの抗炎症剤の投与に対して製造会社が助言する最大量の１０％未満である。望ましい効果を達成するのに必要な併用薬のＶＲ１拮抗薬成分の用量は、併用薬の抗炎症剤成分の用量及び効力によって影響されることは明らかであろう。
【０１６１】
ある好ましい態様において、ＶＲ１調節剤と抗炎症剤との併用投与は、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤を、パッケージ内の別の容器に入れるか又は１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤の混合物として同じ容器に入れるかして、同じパッケージに包装することによって遂行できる。好ましい混合物は経口投与用（例えば、ピル、カプセル、錠剤など）に製剤化される。ある態様においては、このパッケージは、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤及び１又はそれ以上の抗炎症剤は、炎症性の疼痛を治療するために一緒に用いるように指示するしるし付きのラベルを含有してなる。非常に好ましい併用は抗炎症剤が、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、ルミラコキシブ（ＰＲＥＸＩＧＥ（登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＬＥＸ（登録商標））及び／又はロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））のようなＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の１つ以上を含有しているものである。
【０１６２】
更なる態様においては、本発明のＶＲ１調節剤は１又はそれ以上の更なる疼痛緩和薬剤と併用して用いることができる。このような薬剤のあるものは抗炎症剤で、上に記載されている。他のこのような薬剤は麻薬性鎮痛薬で、これは通常１又はそれ以上のオピオイド受容体のサブタイプ（例えば、μ、κ及び／又はδ）上で好ましくは作動薬又は部分作動薬として作用する。このような薬剤は、アヘン剤、アヘン誘導体及びオピオイドを、またこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。麻薬性鎮痛薬の特定の例は、好ましい態様において、アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラマイド、ブプレノフィン、コデイン、ジアセチルジヒドロモルフィン、ジアセチルモルフィン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エチルモルフィネ、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトルファン、メトポン、モルヒネ、アヘン抽出物、アヘン流エキス剤、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、原料アヘン、アヘンチンキ、オキシコドン、オキシモルホン、パレゴリック、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン及びこれ薬剤の薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１６３】
麻薬性鎮痛薬の他の例は、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルファアセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータアセチルメタドール、ベータメプロジン、ベータメタドール、ベータプロジン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデインメチルブロマイド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン（ｃｙｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロミド、ジエチルチアンブテン、ジヒドロモルヒネ、ジモノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン（ｄｉｅｔｈｙｌｔｈｉａｍｕｂｅｔｅｎｅ）、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルヒノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモラミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホネート、モルフィンーＮ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコジン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモラミド、テバコン、トリメペリジン及びこれらの薬学的に許容される塩及び水和物を包含する。
【０１６４】
更に特定的な代表的鎮痛剤は、例えば、ＴＡＬＷＩＮ（登録商標）Ｎｘ及びＤＥＭＥＲＯＬ（登録商標）（両者はＳａｎｏｆｉ  Ｗｉｎｔｈｒｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹより入手可能）；ＬＥＶＯ−ＤＲＯＭＯＲＡＮ（登録商標）、ＢＵＰＲＥＮＥＸ（登録商標）（Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏｌｅｍａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）；ＭＳＩＲ（登録商標）（Ｐｕｒｄｅ  Ｐｈａｒｍａ    Ｌ．Ｐ．；Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ）；ＤＩＬＡＵＤＩＯ（登録商標）（Ｋｎｏｌｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．；Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  ＮＪ）；ＳＵＢＬＩＭＡＺＥ（登録商標）；ＳＵＦＥＮＴＡ（登録商標）（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．；Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）；ＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標）、ＮＵＢＡＩＮ（登録商標）及びＮＵＭＯＲＰＨＡＮ（登録商標）（全てがＥｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｃｈａｄｄｓ  Ｆｏｒｄ，ＰＡから入手可能）；ＨＹＤＲＯＳＴＡＴ（登録商標）ＩＲ、ＭＳ／Ｓ及びＭＳ／Ｌ（全てがＲｉｃｈｗｏｏｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｉｎｃ；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹ）；ＯＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）ＳＲ及びＲＯＸＩＣＯＤＯＮＥ（登録商標）（両者はＲｏｘａｎｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨから入手可能）及びＳＴＡＤＯＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）を包含する。更なる鎮痛剤は、ＡＭ１２４１のようなＣＢ２受容体作動薬、及びＮｅｕｒｏｎｔｉｎ（Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）及びプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）のようなα２δに結合する化合物を包含する。
【０１６５】
このような併用療法でのＶＲ１調節剤の好ましい用量は上記のようである。他の疼痛緩和薬剤の用量及び投与方法は、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ中の製造会社の説明書に見出すことができる。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、それぞれの治療薬が治療効果を示すのに必要な用量を減少させる（例えば、両薬剤の用量は上で示した又は製造会社が助言している最大容量の３／４未満、１／２未満、１／４未満又は１０％未満であろう）。ある態様において、ＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤との併用投与は、１又はそれ以上のＶＲ１調節剤と１又はそれ以上の追加の疼痛緩和薬剤を、上記のように同じパッケージに包装することによって遂行できる。
【０１６６】
ＶＲ１作動薬である調節剤は、例えば、群衆整理で（催涙ガスの代用品として）又は身辺警護で（例えばスプレー製剤中に）又はカプサイシン受容体の脱感作による疼痛、痒み尿失禁又は過活動膀胱の治療用の薬剤として、更に使用できるであろう。一般に、群集整理又は個人警護で用いられる化合物は通常の催涙ガス又は唐辛子スプレー技術に従って製剤化及び使用される。
【０１６７】
別の態様によると、本発明は、本発明の化合物についての多種のインビトロ及びインビボでの非医薬用途を提供する。例えば、このような化合物は標識されて、カプサイシン受容体の検出及び局在化（細胞調合液又は組織片、これらの調合液又は分画のような試料中の）のためのプローブとして使用できる。本発明の化合物は、受容体活性試験において陽性対照として、候補薬剤のカプサイシン受容体との結合能力を測定するための標準として、又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の又は単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性追跡子 としても使用できる。これらの方法は対象生物のカプサイシン受容体を特徴付けるために使用することができる。例えば、ＶＲ１調節剤を多種のよく知られた技術を用いて標識し（例えば、本明細書に記載されているように、トリチウムのような放射性核種で放射性標識し）、そして試料と共に適当な培養時間（例えば、まず最初に結合時間についてアッセイして決定された時間）培養する。培養に続いて、結合しなかった化合物を除去し（例えば、洗浄によって）、結合した化合物を使用した標識に適した幾つかの方法（例えば、放射性標識された化合物に対してはオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウントで；発光性の基及び蛍光性の基を検出するために分光方法を使用できる））により検出する。標識された化合物及び大量の（例えば１０倍以上の）標識されていない化合物を含む対応の試料を、対照として、同様の方法で処理する。試験試料の中に、対照中よりも多い量の検出可能な標識が残っていれば、試験試料中にカプサイシン受容体が存在することを示す。培養細胞又は組織試料中のカプサイシン受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む検出試験は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８８）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ の ｓｅｃｔｉｏｎ ８．１１から８．１９中のＫｕｈａｒによる記載のようにして行うことができる。
【０１６８】
本発明の調節剤は、周知の各種細胞分離方法にも使用できる。例えば、調節剤を、固定化のための親和性リガンドとして用いるために、組織培養のプレート又は他の支持体の内部表面に結合させ、それによってインビトロでカプサイシン受容体を分離（例えば、カプサイシン受容体を発現する細胞を分離する）させてもよい。１つの好ましい態様によると、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合させた調節剤を細胞に接触させ、次いでこれを蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析（又は単離）する。
【０１６９】
以下の実施例は説明の目的で提供されているものでそれによって本発明は何ら制限されるものではない。特に明記されない限り、全ての試薬及び溶媒は標準の商用等級であり、更に精製せずに使用した。通常の改変方法で、出発物質を変えてもよく、追加の工程を採用して本明細書で提供される他の化合物を調製することができる。
（実施例）
【実施例１】
【０１７０】
代表的な置換ピリジン−２−イルアミン類縁体の調製
この実施例は代表的な置換ピリジン−２−イルアミン類縁体の調製を説明している。
Ａ．  ［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
１．  （４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０１７１】
【化０４６】
2006528640.tif 000020
【０１７２】
２，４，６−トリクロロ−［１，３，５］トリアジン（２．０ｇ、０．０１０８モル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５０ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｇ、０．０１０８モル）を加える。得られる混合物に４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．７４ｇ、０．０１０８モル）を滴下して、反応液を０℃で２時間、そして室温で１６時間撹拌を続ける。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１回）及び食塩水（１回）で順次洗浄する。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。プレパラティブプレートクロマトグラフィー（溶出液；２０％酢酸エチル／へキサン）を用いて精製すると、標題生成物が得られる。
２．  ［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０１７３】
【化０４７】
2006528640.tif 000021
【０１７４】
（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（５７ｍｇ、０．３２３ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％の鉱物油懸濁液、２６ｍｇ、０．６４７ミリモル）を加えて、室温で１５分間撹拌する。（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（１００ｍｇ、０．３２３ミリモル）全てを一度に加えて、室温で４８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈して、水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られる。プレパラティブプレートクロマトグラフィー（溶出液；２０％酢酸エチル／へキサン）を用いて精製すると、目的の生成物が、モノ−ベンジルオキシ化合物、［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンと共に得られる。
【０１７５】
Ｂ．  Ｎ−イソブチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
１．  ［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０１７６】
【化０４８】
2006528640.tif 000022
【０１７７】
この化合物は、上記実施例Ａ−２で示されている方法を用いて調製する。粗生成物をクロマトグラフ処理して、目的の生成物を反応で共に生成した［４，６−ビス−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンから分離する。
２．  Ｎ−イソブチル−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
【０１７８】
【化０４９】
2006528640.tif 000023
【０１７９】
［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン及びイソブチルアミン（４当量）の混合物をアセトニトリル中で、８０℃で８時間加熱する。粗生成物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルと食塩水の間で分配する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ（溶出系；酢酸エチル／ヘキサン）処理することで、目的の化合物が得られる。
【０１８０】
Ｃ．  ［４−エトキシ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
【０１８１】
【化０５０】
2006528640.tif 000024
【０１８２】
エタノール（０．１ｍＬ）をアセトニトリルに加え、次いでＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のＮａＨ（６０％の鉱物油懸濁液、２当量）を加えて、室温で１５分間撹拌する。［４−クロロ−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（７０ｍｇ、０．１５６ミリモル）全てを一度に加えて、室温で４８時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈して、水、次いで食塩水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮すると、粗生成物が得られる。プレパラティブプレートクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／へキサン）を用いて精製すると、標題生成物が得られる。
【０１８３】
Ｄ．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
１．  （４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン
【０１８４】
【化０５１】
2006528640.tif 000025
【０１８５】
この化合物は、（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンの調製（実施例Ａ−１）に用いたものと類似の方法を用いて調製する。
２．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
【０１８６】
【化０５２】
2006528640.tif 000026
【０１８７】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（０．５ｇ、０．００１７モル）を無水アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却する。乾燥アンモニアガスをこの溶液に１５分間吹き込み、室温に１時間放置する。減圧下で濃縮して、酢酸エチルと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、目的の化合物が得られる。
３．  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン
【０１８８】
【化０５３】
2006528640.tif 000027
【０１８９】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２，４−ジアミン（０．０３５ｇ、０．１２６ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁して、（２−フルオロ−フェニル）−メタノール（５０ｍｇ）を加える。ＮａＨ（３５ｍｇ、６０％の鉱物油懸濁液）を加えて、室温で１時間、次いで７０℃で１６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、酢酸エチルと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。プレパラティブプレートＴＬＣ（溶出液；１：１の酢酸エチル／へキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフにかけると、標題化合物が得られる。
【０１９０】
Ｅ．  ［４，６−ビス−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
１．    （３−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール
【０１９１】
【化０５４】
2006528640.tif 000028
【０１９２】
２−ジメチルアミノ−エタノール（３．６ｇ、０．０４モル）のヘキサン溶液に、−２０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのヘキサン溶液、５０ｍＬ，０．０８モル）を滴下する。３０分撹拌した後、反応温度を−７８℃に下げて、３−クロロピリジン（１．５１ｇ、０．０１３３モル）を反応混合物に滴下する。−７８℃に９０分置いた後、ジメチルホルムアミドを滴下して、混合物を徐々に室温まで撹拌しながら温める。ＮａＢＨ４（５５６ｍｇ）、次いでエタノール（５ｍＬ）を反応混合物に加えて、室温で１６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、エーテルと食塩水の間で分配する。エーテル層を食塩水で洗浄（２回）し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮すると、目的の生成物が油状物として得られる。
２．  ［４，６−ビス−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメトキシ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミン
【０１９３】
【化０５５】
2006528640.tif 000029
【０１９４】
（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−メタノール（５０ｍｇ、０．３４８ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解する。ＮａＨ（６０％の鉱物油懸濁液、４０ｍｇ）を加えて、ガスの発生が止むまで撹拌する。（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．３３６ミリモル）を加えて、７０℃に３時間加熱する。実施例１Ａ第２工程に記載のように処理すると、標題生成物が得られる。
【実施例２】
【０１９５】
Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
１．  Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１９６】
【化０５６】
2006528640.tif 000030
【０１９７】
４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（２．０ｇ、０．０１２２モル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１．８２ｇ、０．０１２２モル）を加える。混合物を７０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却し、濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルの間で分配する。食塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル／へキサン）を用いて精製すると、標題化合物が得られる。
２．Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
【０１９８】
【化０５７】
2006528640.tif 000031
【０１９９】
（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（３００ｍｇ、１．７０３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％の鉱物油懸濁液、５１ｍｇ、１．２８ミリモル）を加えて、室温で３０分撹拌する。Ｎ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−６−クロロ−ピリミジン−２，４−ジアミン（１１８ｍｇ、０．４２６ミリモル）を加えて、室温で１０分、次いで６０℃で１６時間撹拌する。減圧下で濃縮して、酢酸エチルと食塩水の間で分配する。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥して、減圧下で濃縮する。プレパラティブプレートＴＬＣを用いるシリカゲルクロマトグラフ（溶出液；１：１酢酸エチル／へキサン）にかけると、標題化合物が得られる。
【実施例３】
【０２００】
代表的な置換ピリジン−２−イルアミン類縁体
通常の変法を用い、本発明のその他の化合物を調製するために出発物質を変え、追加の工程を使用することができる。表１に載っている化合物は、このような方法を用いて調製された。
「ＩＣ５０」と表示されている欄において、＊は実施例６に記載されているように測定されたＩＣ５０が１マイクロモル以下（すなわち、あるカプサイシンのＩＣ５０に暴露されている細胞の蛍光応答において、５０％の減少をもたらすのに必要な、このような化合物の濃度が１マイクロモル以下である）であることを示している。
【０２０１】
「Ｍｓ］と標記されている欄の質量分析の値は、Ｗａｔｅｒｓ ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６フォトダイオード配列検出器、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５オートサンプラー、及びＧｉｌｓｏｎ ８４１マイクロインジェクターを取り付けたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ ＬＣＴを用い、コーン電圧１５Ｖ又は３０Ｖの陽イオンモードによって得られるエレクトロスプレーＭＳである。ＭａｓｓＬｙｎｘ（Ａｄｃａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）のバージョン４．０ ソフトウェアをデータ収集及び分析に用いた。１マイクロリッター量の試料を、５０ｘ４．６ｍｍの Ｃｈｒｏｍｏｌｉｓｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ Ｃ１８ カラム上に注入し、６ｍｌ／ｍｉｎの速度で、２相線形グラジエントを用いて溶出した。試料は、２２０−３４０ｎｍのＵＶ範囲における総吸収量を用いて検出した。
【０２０２】
溶出条件
移動相Ａ−９５／５／０．０５ 水／メタノール／ＴＦＡ；
移動相Ｂ−５／９５／０．０２５ 水／メタノール／ＴＦＡ。
グラジエント：                  時間（分）     ％Ｂ  
０                  １０
０．５            １００
１．２            １００
１．２１            １０
総ランタイムは注入から注入まで２分であった。
【０２０３】
代表的な置換ピリジン−２−イルアミン類縁体
【表１】
2006528640.tif 000032
2006528640.tif 000033
2006528640.tif 000034
2006528640.tif 000035
2006528640.tif 000036
2006528640.tif 000037
2006528640.tif 000038
2006528640.tif 000039
2006528640.tif 000040
2006528640.tif 000041
【０２０４】
化合物１のＮＭＲ値（ＣＤＣｌ３）：7.67(t, 2H), 7.30-7.58(m, 6H), 7.0(s, 1H, NH), 5.59(s, 2H), 6.88(s, 4H), 2.43(s, 4H), 2.32(s, 3H), 1.30(s, 9H).
【実施例４】
【０２０５】
ＶＲ１導入細胞及び膜の調合液
この実施例はカプサイシン結合試験（実施例５）で用いるためのＶＲ１導入細胞及び膜の調合液の調製を説明している。
ヒトカプサイシン受容体（米国特許第６，４８２，６１１号の配列番号１、２又は３）の全長をコードするｃＤＮＡを、哺乳類の細胞中で組み換え体を発現させるために、プラスミドｐＢＫ−ＣＭＶ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）にサブクローンした。
【０２０６】
ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）に、標準の方法を用いて、ヒトカプサイシン受容体の全長をコードするコンストラクトを発現するｐＢＫ−ＣＭＶを導入した。導入された細胞をＧ４１８（４００μｇ／ｍｌ）を含有する培地で２週間培養して選択し、安定に導入された細胞の集合（pool）を得た。この集合から独立したクローンを限界希釈法によって単離して、次の実験に用いる、安定にクローン化された細胞系を得た。
【０２０７】
放射性リガンド結合試験のために、細胞をＴ１７５細胞培養フラスコ中の抗生物質を含有しない培地に播種して約９０％集密まで生育させた。次いで、フラスコをＰＢＳで洗浄し、５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中に細胞を集めた。細胞は緩やかに遠心分離してペレット状にし、試験まで−８０℃で保管した。
【０２０８】
先の凍結した細胞を、組織ホモジナイザーを用いて氷冷したＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液（５ｍＭのＫＣｌ５、５．８ｍＭのＮａＣｌ、０．７５ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３２０ｍＭの蔗糖、及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中でバラバラにした。組織のホモジネートはまず１０００×ｇ（４℃）で１０分間遠心分離して核画分及び破片を除去し、次いで最初の遠心分離の上澄液をさらに３５，０００×ｇ（４℃）で３０分遠心分離して部分的に精製された膜画分を得た。膜は試験前に再度ＨＥＰＥＳホモジナイズ緩衝液に懸濁した。この膜ホモジネートの１アリコートをブラッドフォード法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ  ｍｅｔｈｏｄ（ＢＩＯ−ＲＡＤ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，＃５００−０００１，ＢＩＯ−ＲＡＤ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）］による蛋白濃度測定に用いた。
【実施例５】
【０２０９】
カプサイシン受容体結合試験
この実施例は、化合物のカプサイシン（ＶＲ１）受容体に対する結合親和性を測定するために用いることができる代表的なカプサイシン受容体結合試験を説明している。
［３Ｈ］レジニフェラトキシン（ＲＴＸ）を用いる結合の検討は実質的には、Ｓｚａｌｌａｓｉ  ａｎｄ  Ｂｌｕｍｂｅｒｇ（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６２：８８３−８８８ に記載されているように行われる。この手順において、非特異的なＲＴＸ結合は、結合反応の終了後にウシα１酸性糖タンパク（１管あたり１００μｇ）を添加することによって減少した。
［３Ｈ］ＲＴＸ（３７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｆｒｅｄｒｉｃｋ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｒｅｄｒｉｃ，ＭＤ で合成され、ここから入手した。また、［３Ｈ］ＲＴＸは一般業者からも入手できる。（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．；Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）。
【０２１０】
実施例４の膜ホモジネートを前述のように遠心分離して、蛋白濃度が３３３μｇ／ｍｌになるように、ホモジネート緩衝液に再懸濁する。結合試験用の混合物は氷の上に備え付け、［３Ｈ］ＲＴＸ（比活性：２２００ｍＣｉ／ｍｌ）、２μｌの非放射性の試験化合物、０．２５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（コーンフラクションＶ）、及び５×１０４から１×１０５個のＶＲ１導入細胞を含有している。最終容量を上記の氷冷ＨＥＰＥＳホモジネート緩衝液（ｐＨ７．４）で５００μｌ（競合結合試験用）又は１，０００μｌ（飽和結合試験用）に調整する。非特異的結合は１μＭの非放射性のＲＴＸ（ＡＬｅｘｉｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）が存在すると生じるものであると定義する。飽和結合のために、［３Ｈ］ＲＴＸを、１から２倍希釈を用いて、７〜１，０００ｐＭの濃度範囲で添加する。一般に、飽和結合曲線当り１１個の濃度ポイントが収集される。
【０２１１】
競合結合試験は、６０ｐＭの［３Ｈ］ＲＴＸ及び各種の濃度の試験化合物の存在下で行われる。結合反応は、試験混合物を３７℃の水浴に移したときに始まり、６０分間培養した後に管を氷の上で冷却したときに終了する。膜に結合したＲＴＸは、使用する２時間前に１．０％のＰＥＩ（ポリエチレンイミン）に予備浸漬したＷＡＬＬＡＣグラスファイバーフィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）でろ過して非結合物から、同様にα１酸性糖タンパクに結合したＲＴＸからも分離する。フィルターを一晩乾燥して、ＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡ  ＳＣＩＮＴシンチレーション液を添加した後に、ＷＡＬＬＡＣ  １２０５  ＢＥＴＡ  ＰＬＡＴＥカウンターでカウントする。
【０２１２】
平衡結合変数は、Ｓｚｌｌａｓｉら（１９９３）Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２６６：６７８−６８３  に記載されているように、コンピュータプログラムＦＩＴ  Ｐ（Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）の助けを借りて、アロステリックのヒルの式を測定値に当てはめて算出される。本発明の化合物は、この試験において、一般にカプサイシン受容体に対して１μＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ又は１ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例６】
【０２１３】
カルシウム非固定化試験
本実施例は、試験化合物の作動薬及び拮抗薬活性を評価するために用いる代表的なカルシウム非固定化試験を説明するものである。
発現プラスミドを導入してヒトカプサイシン受容体を発現している細胞（実施例４に記載のような）をＦＡＬＣＯＮの壁が黒く、底が透明な、９６ウェルプレート（＃３９０４、ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に播種し、７０〜９０％集密になるまで生育する。９６ウェルプレートから培養液を空にし、ＦＬＵＯ−３  ＡＭカルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）をそれぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３  ＡＭ（１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（４４０μｌ）及び２０％のプルロン酸のＤＭＳＯ溶液（４４０μｌ）を１：２５０でクレブス−リンガーＨＥＰＥＳ（ＫＲＨ）緩衝液（ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４（０．９６ｍＭ）、ＭｇＳＯ４（１ｍＭ）、ＣａＣｌ２（２ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）、プロベネシド（１ｍＭ）、ｐＨ７）に希釈、各ウェルに希釈液を５０μｌ）。プレートをアルミニウムホイルで覆って５％ＣＯ２を含有する環境下で１−２時間３７℃で培養する。培養後、染料をプレートから空にし、細胞をＫＲＨ緩衝液で一回洗浄してＫＲＨ緩衝液に再懸濁する。
【０２１４】
（カプサイシンＥＣ５０の算出）
カプサイシン又はその他のバニロイド作動薬に対してカプサイシン受容体を発現している細胞中で、試験化合物がカルシウム非固定化応答を作動させるか又は拮抗するかの能力を測定するために、最初に作動カプサイシンのＥＣ５０を算出する。上記のように調整した、各細胞のウェルに、追加のＫＲＨ緩衝液２０μｌ及びＤＭＳＯ１μｌを加える。ＫＲＨ緩衝液中の１００μｌのカプサイシンをＦＬＩＰＲ器具で各ウェルに自動的に移す。カプサイシンが誘導するのカルシウムの非固定化は、ＦＬＵＯＲＯＳＫＡＮ  ＡＳＣＥＮＴ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ；Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ）又はＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダーシステム；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）器具のいずれかを用いて観察する。作動薬を適用してから３０秒〜６０秒後に得られたデータを、８点濃度の反応曲線を作るために、１ｎＭから３ｎＭの最終カプサイシン濃度と共に使用した。ＫＡＬＥＩＤＡＧＲＡＰＨソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ、ＰＡ）を使用して、このデータを式：
ｙ＝ａ＊（１／（１＋（ｂ／ｘ）ｃ））
に当てはめて、応答に対する５０％影響濃度（ＥＣ５０）を算出するためにを使用する。この式において、ｙは最大蛍光シグナルであり、ｘは作動薬又は拮抗薬（この場合は、カプサイシン）の濃度であり、ａはＥｍａｘで、ｂはＥＣ５０値に対応し、そしてｃはヒル係数である。
【０２１５】
（作動活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解しＫＲＨ緩衝液で希釈し、直ちに上記のように調整した細胞に加える。１００ｎＭのカプサイシン（おおよそＥＣ９０濃度）も同様の９６ウェルプレートに陽性対照として加える。試験化合物の試験ウェル中の最終濃度は０．１ｎＭ〜５μＭである。
【０２１６】
試験化合物のカプサイシン受容体の作動薬として作用する能力を、化合物によって誘発される、カプサイシン受容体を発現する細胞の蛍光応答を測定して、化合物濃度の関数として算定する。このデータを上記のように当てはめてＥＣ５０を得る。これは一般に、１マイクロモル未満で好ましくは１００ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満である。各試験化合物の有効性の範囲も、１００ｎＭのカプサイシンが誘発する応答に対する特定の濃度（通常、１μＭ）の試験化合物が誘発する応答の割合をすることにより決定される。シグナルのパーセント（ＰＯＳ）と呼ばれる、この値は以下の式によって算出される：
ＰＯＳ＝１００＊試験化合物による応答／１００ｎＭカプサイシンによる応答
【０２１７】
この分析は、試験化合物のヒトカプサイシン受容体作動薬としての能力及び有効性の両方の定量的な評価を提供する。ヒトカプサイシン受容体作動薬は一般に、１００μＭ未満の濃度で、又は好ましくは１μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で検出可能な応答を誘発する。ヒトカプサイシン受容体に対する有効性の範囲は、１μＭの濃度で、好ましくは３０ＰＯＳより大きく、より好ましくは８０ＰＯＳより大きい。ある作動薬は、以下に記載されている試験において、化合物の４ｎＭ未満の濃度で、より好ましくは１０μＭ未満の濃度で、最も好ましくは１００μＭ以下の濃度で検出可能な拮抗薬活性がないことを明らかにしたように、実質的に拮抗薬活性がない。
【０２１８】
（拮抗薬活性の測定）
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、試験ウェル中の試験化合物の最終濃度が１μＭ〜５μＭになるように２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈して、上記のように調製した細胞に加える。調製細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを暗所において室温で０．５から６時間培養する。６時間を越えて培養を続けないことが重要である。蛍光応答を測定する直前に、ＫＲＨ緩衝液中の上記のように測定したＥＣ５０の２倍濃度のカプサイシン１００μｌを、９６ウェルプレートの各ウェルに、最終試験容量が２００μｌそしてカプサイシン濃度がＥＣ５０と等しくなるように、ＦＬＩＰＲ器具により自動的に加える。試験ウェル中の試験化合物の最終濃度は１μＭと５μＭの間である。カプサイシン受容体の拮抗薬は、対応する対照（すなわち、試験化合物の非存在下に、カプサイシンのＥＣ５０の２倍濃度で処理した細胞）と比べて、１０マイクモル以下の濃度で、好ましくは１マイクモル以下の濃度で、この応答を少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約８０％減少する。カプサイシンの存在下で、拮抗薬なしで観測される応答に対して、５０％の減少を示すのに必要な拮抗薬の濃度は、拮抗薬のＩＣ５０であり、これは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満が好ましい。
【０２１９】
ある好ましいＶＲ１調節剤は、上記試験において、４ｎＭ未満の濃度、より好ましくは１０μＭ未満の化合物濃度、最も好ましくは１００μＭ未満の濃度で検出可能な作動薬活性がないこと証明されたように、実質的に作動薬活性がない。
【実施例７】
【０２２０】
ミクロソームインビトロ半減期
当該実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期試験を用いる、化合物の半減期（ｔ１／２値）の評価を説明している。
【０２２１】
プールされたヒト肝ミクロソームはＸｅｎｏＴｅｃｈ  ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＫＳ）から入手する。このような肝ミクロソームはＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）又はＴｉｓｓｕｅ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）からも入手できる。それぞれがミクロソームを２５μｌ、試験化合物の１００μＭ溶液を５μｌ及び０．１Ｍのリン酸緩衝液（０．１ＭのＮａＨ２ＰＯ４１９ｍＬ、０．１ＭのＮａ２ＨＰＯ４８１ｍＬ、Ｈ３ＰＯ４でｐＨ７．４に調整）を３９９μｌを含有する６つの試験反応物を調製する。ミクロソームを２５μｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液を３９９μｌ、及び既知の代謝特性を有する化合物（例えば、ジアゼパム又はクロザピン）の１００μＭ溶液を５μｌを含有する陽性対照として７番目の反応物を調製する。反応物は３９℃で１０分間予備培養する。
【０２２２】
ＮＡＤＰ１６．２ｍｇ及びグルコース−６−リン酸４５．４ｍｇを１００ｍＭのＭｇＣｌ２４ｍＬに希釈してコファクター混合物を調製する。グルコース−６−リン酸脱水素酵素懸濁液（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）２１４．３μｌを蒸留水１２８５．７μｌに希釈して、グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液を調製する。出発反応混合物（コファクター混合物３ｍＬ；グルコース−６−リン酸脱水素酵素溶液１．２ｍＬ）７１μｌを６つの試験反応物のうちの５つ及び陽性対照に加える。１００ｍＭのＭｇＣｌ２７１μｌを６番目の試験反応物に加え、これを陰性対照として用いる。各時点（０、１、３、５、及び１０分）での各試験反応物７５μｌを、氷冷アセトニトリル７５μｌを含有しているディープウェルを有する９６ウェルプレートのウェルに、ピペットで添加する。試料をボルテックス撹拌及び遠心分離を３５００ｒｐｍで１０分行う（Ｓｏｒｖａｌ  Ｔ  ６０００Ｄ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、Ｈ１０００Ｂ  ｒｏｔｏｒ）。各反応物から７５μｌの上澄液を、それぞれのウェルに既知のＬＣＭＳプロファイルを有する化合物（内部標準）の０．５μＭ溶液１５０μｌを含有させた９６ウェルプレートのウェルに移す。各試料のＬＣＭＳ分析を行い、代謝されなかった試験化合物をＡＵＣとして測定し、化合物の濃度対時間をプロットして試験化合物のｔ１／２値を外挿する。
本発明の好ましい化合物は、ヒト肝ミクロソームにおいて、１０分超４時間未満の、好ましくは３０分〜１時間のインビトロｔ１／２値を示す。
【実施例８】
【０２２３】
ＭＤＣＫ毒性試験
この実施例は、Ｍａｄｉｎ  Ｄａｒｂｙイヌ腎（ＭＤＣＫ）細胞の細胞毒性試験を用いる化合物の毒性の評価を説明する。
試験化合物１μｌを透明底の９６ウェルプレート（ＰＡＣＫＡＲＤ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）の各ウェルに、試験における化合物の最終濃度が１０マイクロモル、１００マイクロモル又は２００マイクロモルになるように加える。試験化合物を含まない溶媒をコントロールのウェルに加える。
【０２２４】
ＭＤＣＫ細胞［ＡＴＣＣ  ｎｏ．ＣＣＬ−３４（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）］をＡＴＣＣ製品情報紙の指示に従って無菌条件下に保つ。集密になったＭＤＣＫ細胞をトリプシン処理し、採取し、そして温めた（３７℃）培地（ＶＩＴＡＣＥＬＬイーグル最小必須培地、ＡＴＣＣカタログ＃３０−２００３）で細胞０．１×１０６個／ｍｌの濃度に希釈する。細胞を含まない１００μｌの温培地を含む標準曲線用の対照である５個のウェルを除いた各ウェルに、希釈した細胞１００μｌを加えた。ウェルプレートを３７℃で、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２の雰囲気下で、振盪しながら２時間培養する。培養後、哺乳動物細胞溶解溶液（ＰＡＣＫＡＲＤ（Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）から入手の、ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キット）５０μＬを各ウェルに加え、ウェルをＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＳＥＡＬステッカーで覆い、ウェルプレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。
【０２２５】
毒性を生じる化合物は非処理細胞に比べて、ＡＴＰ産生を減少させる。ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ発光ＡＴＰ検出キットは一般に処理及び非処理ＭＤＣＫ細胞におけるＡＴＰ産生の測定についての製造会社の説明書に従って使用される。ＰＡＣＫＡＲＤ  ＡＴＰ−ＬＩＴＥ−Ｍ試薬は室温に調整する。調整したら直ちに、凍結乾燥した基質溶液を基質緩衝液（キットから）５．５ｍＬ中で解凍する。凍結乾燥したＡＴＰ標準溶液を脱イオン水中で解凍して１０ｍＭのストックを得る。５個の対照ウェルについては、連続的に希釈したＰＡＣＫＡＲＤ標準１０μｌを、それぞれの標準曲線用の対照ウェルに、各ウェルの最終濃度が順次２００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ及び１２．５ｎＭになるように加える。ＰＡＣＫＡＲＤ基質溶液（５０μＬ）を全てのウェルに加え、ウェルを覆い、プレートを約７００ｒｐｍで適当な振盪機上で２分間振盪する。白色のＰＡＣＫＡＲＤステッカーを各プレートの底に貼り、フォイルでプレートを包んで暗所に１０分置くことによって試料を暗順応させる。次いで、発光計測器（例えば、ＰＡＣＫＡＲＤ  ＴＯＰＣＯＵＮＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ  又は ＴＥＣＡＮ  ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ  ＰＬＵＳ）を用いて２２℃で発光を測定して、標準曲線からＡＴＰレベルを算出する。試験化合物で処理した細胞中のＡＴＰレベルを非処理の細胞について測定したレベルと比較する。好ましい試験化合物の１０μＭで処理した細胞は非処理の細胞の少なくとも８０％、好ましくは９０％のＡＴＰレベルを示した。試験化合物の１００μＭ濃度を使用したときは、好ましい試験化合物で処理した細胞は、非処理の細胞において検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％好ましくは少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示した。
【実施例９】
【０２２６】
脊髄後根神経節細胞試験
本実施例は、化合物のＶＲ１拮抗薬又は作動薬活性を評価するための代表的な後根神経節細胞試験について説明する。
ＤＲＧ（脊髄後根神経節）は新生児ラットから解剖して得、解離して標準的な方法（Ａｇｕａｙｏ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ（１９９２）Ｂｒａｉｎ  Ｒｓｅａｒｃｈ  ５７０：６１−６７）を用いて培養する。４８時間培養した後、細胞を一回洗浄し、カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ４ＡＭ（２．５〜１０ｕｇ／ｍｌ；ＴｅｆＬａｂｓ，Ａｕｓｔｉｎ，ＴＸ）と共に３０〜６０分間培養する。次いで細胞を一回洗浄する。細胞にカプサイシンを加えると、ＶＲ１に依存して細胞内でカルシウムレベルの増加が起きる。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ−４の蛍光の変化によって監視する。６０〜１８０秒のデータを集めて最大蛍光シグナルを算定する。
【０２２７】
拮抗薬試験については、各種の濃度の化合物を細胞に加える。発光シグナルを化合物濃度の関数としてプロットして、カプサイシン活性化応答を５０％阻害するのに必要な濃度、又はＩＣ５０値を決定する。カプサイシン受容体の拮抗薬は好ましくは１マイクロモル、１００ナノモル、１０ナノモル又は１ナノモル未満のＩＣ５０値を有している。
【０２２８】
作動薬試験については、各種の濃度の化合物を、カプサイシンを添加しないで細胞に加える。カプサイシン受容体の作動薬である化合物はＶＲ１に依存するの細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす。これは蛍光光度計によるＦｌｕｏ４の蛍光の変化によって監視する。ＥＣ５０値又はカプサイシン活性化応答のための最大シグナルの５０％を引き起こすのに必要な濃度は、好ましくは、１マイクロモル未満、１００ナノモル未満又は１０ナノモル未満である。
【実施例１０】
【０２２９】
疼痛緩和確認のための動物実験
本実施例は、化合物がもたらす疼痛緩和の程度を評価する代表的な方法について説明している。
Ａ．疼痛緩和試験
以下の方法は疼痛緩和を評価するために使用される。
【０２３０】
（機械的異痛）
機械的異痛（無害の刺激に対する異常な応答）は本質的に、Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔら、（１９９４）Ｊ．  Ｎｅｗｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３及びＴａｌ  ａｎｄ  Ｅｌｉａｖ（１９９８）Ｐａｉｎ  ６４（３）：５１１〜５１８に記載のようにして評価する。各種硬度の１組のフォン・フライのフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ：一般に、１組に８〜１４本のフィラメント）を後足の足底面にフィラメントが曲がるのに十分な力で適用する。フィラメントはこの位置に３秒以内又は陽性異痛応答がラットによって示されるまで保持する。陽性異痛応答は、処理された足をあげ、直ちに足を舐めるか振ることよりなる。個々のフィラメントを適用する順序及び頻度はディクソンのアップダウン法を用いて決定する。試験は組の内の中程度の毛で始め、陰性又は陽性応答のどちらが最初のフィラメントで得られたかによって、上行性又は下行性の連続法で次のフィラメントを適用する。
【０２３１】
化合物は、このような化合物で処置されたラットが陽性異痛応答を示すのに、非処置又は賦形剤で処置されたラットに比べて、より硬い強度のフォン・フライのフィラメントでの刺激が必要であれば、機械的異痛様の症状を治療又は阻止するのに有効である。一方又はさらに、化合物を前投与又は後投与して動物の慢性疼痛の試験を行うことができる。このような試験において、有効化合物は、処置後に応答を引き起こすのに必要なフィラメントの硬度が、処置前の応答を引き起こすフィラメント又は慢性疼痛であるが無処置のままか賦形剤で処置されている動物に比べて、増加する。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与する。疼痛発現の後に試験化合物を投与しするきは、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０２３２】
（機械的痛覚過敏）
機械的痛覚過敏（疼痛刺激に対する誇張された応答）は実質的に、Ｋｏｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ２（３）：１５７〜１６４に記載のようにして評価する。ラットを暖かい穴の開いた金属の床でできているオリの個室に入れる。後足を引っ込める時間（すなわち、動物が足を床に戻す前に足を抱えている時間の量）を、両後足の足底面に中程度に針を刺した後、測定する。
【０２３３】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に減少させるなら、化合物は機械的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０２３４】
（熱的痛覚過敏）
熱的痛覚過敏（有害な熱刺激に対する誇張された応答）は本質的に、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐａｉｎ．３２（１）：７７−８８に記載のようにして測定される。つまり、一定の放射熱源を動物の一方の後足の足底面 に当てる。引っ込める時間（すなわち、熱が当てられてから動物が足を動かす前の時間の量）又は熱限界又は潜在と記載されているものは、動物の後足の熱に対する感受性を決定する。
【０２３５】
後足を引っ込める時間を統計学的に有意に増加させる（すなわち、熱限界又は潜在を増加する）なら、化合物は熱的痛覚過敏の減少をもたらす。試験化合物は疼痛発現の前又は後に投与することができる。疼痛発現の後に投与する化合物については、試験は与後１０分から３時間後に行う。
【０２３６】
Ｂ．疼痛モデル
化合物の鎮痛効果を試験するために、疼痛を下記の方法を用いて導入することができる。一般に、本発明の化合物は、雄性ＳＤラット及び１つ以上の下記モデルを用いて、先に述べた１つ以上の試験方法によって確認されるように、統計的有意な疼痛減少をもたらす。
【０２３７】
（急性炎症性疼痛モデル）
急性炎症性疼痛モデルはカラギナンモデルを用いて、本質的に、Ｆｉｅｌｄら、（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １２１（８）：１５１３〜１５２２に記載のようにして導入する。１〜２％のカラギニン溶液１００〜２００μｌをラットの後足に注射する。注射から３〜４時間後に、熱及び機械刺激に対する動物の感応性を上記の方法を用いて試験する。試験化合物（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ）を試験前又はカラギニン注射前に、動物に投与する。化合物は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は足に局所的に投与することができる。このモデルにおいて疼痛を緩和する化合物は機械的異痛及び又は熱的痛覚過敏の統計的有意な減少をもたらす。
【０２３８】
（慢性炎症性疼痛モデル）
慢性炎症性疼痛モデルは下記の手順のうちの１つを用いて導入される。
１．本質的に、Ｂｅｒｔｏｒｅｌｌｉら、（１９９９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８（６）：１２５２〜１２５８及びＳｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１（２）：４５５〜５１に記載のように、コンプリートフロインドアジュバント（ＣＦＡ：加熱死させ乾燥したＭ．Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ０．１ｍｇ）をラットの後足に注射する（１００μｌを背面に、１００μｌを足底面に）。
２．本質的に、Ａｂｂａｄｉｅら、（１９９４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（１０）：５８６５〜５８７１に記載のように、１５０μｌのＣＦＡ（１．５ｍｇ）を脛骨足根骨関節に注射する。
どちらの手順においてもＣＦＡの注射前に、動物の後足の機械的及び熱的刺激に対する個々の基準感受性を、各実験動物に対して求める。
【０２３９】
ＣＦＡの注射に続いて、ラットに上記のような熱的痛覚過敏、機械的異痛及び機械的痛覚過敏の試験を行う。症状の進展を確認するために、ＣＦＡの注射から５，６、７日目にラットを試験する。７日目に、動物を試験化合物、モルヒネ又は賦形剤で処置する。モルヒネ１−５ｍｇ／ｋｇの経口投与がポジティブコントロールとして適当である。一般に、試験化合物の０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量が用いられる。化合物は試験の前に単回ボーラス投与か、又は試験前の数日、１日１回又は２回又は３回投与することができる。薬剤は経口、又は何れかの非経口経路を介して、又は動物に局所的に投与する。
結果は最大潜在的有効性に対する割合（Ｐｅｒｃｅｎｔ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ；ＭＰＥ）として表す。０％ＭＰＥを賦形剤の鎮痛効果と定義し、１００％ＭＰＥを動物がＣＦＡ投与前の基準感受性に戻ることと定義する。このモデルで疼痛を緩和する化合物は少なくとも３０％のＭＰＥをもたらす。
【０２４０】
（慢性神経性疼痛モデル）
慢性神経性疼痛は本質的に、Ｂｅｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ（１９８８）Ｐａｉｎ  ３３：８７−１０７に記載のように、ラットの坐骨神経に対する慢性の狭窄損傷（ＣＣＩ）を用いて導入される。ラットを麻酔する（例えば、ペントバルビタール５０−６５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で、必要により追加用量を投与して）。各後肢の外側面の毛をそり、消毒する。無菌法を用いて、後肢の外側面を大腿の真ん中あたりで切断する。大腿二頭筋をずばり切り開き、坐骨神経を露出する。各動物の一方の後肢上に、坐骨神経の周りに１〜２ｍｍ離して４つのゆるく結ぶ結紮を行う。他方の坐骨神経は結紮せず、処理しない。筋肉を連続法で閉じ、皮膚を創傷クリップ又は縫合糸で閉じる。ラットを上記のように、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び熱的痛覚過敏について評価する。
【０２４１】
このモデルで疼痛を緩和する化合物は、試験の直前に単回ボーラス投与、又は試験前数日間（１日当り１回又は２回又は３回）投与（０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ経口、注射又は局所投与）すると、機械的異痛、機械的痛覚過敏及び／又は熱的痛覚過敏の統計的有意な緩和をもたらす。
【国際調査報告】
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