(57)【要約】式I：【化１】2006522112.tif 000097（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及びＸは明細書に定義した通りである）の化合物又はその薬学的許容塩、並びに該化合物を含む薬学的組成物が提供される。それらは治療、特に痛みの管理に有用である。
2006522112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006522112.tif 000081
の化合物又はその薬学的許容塩。
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-12の基であり；
Ｘは、Ｃ1-10の２価の基であって、それに結合する基を１つ又はそれ以上の飽和炭素によって分離する基であり；
ＡｒはＣ4-12の２価の芳香族基であり；
Ｒ2は場合によっては置換されたＣ1-6ヒドロカルビル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり；
Ｒ3はＣ1-12の基であり、ここで式Ｉの６員環に直接結合されたＲ3の原子は窒素又は不飽和炭素であり、ここで該不飽和炭素は二重結合により酸素に結合されており；そして
Ｒa及びＲbは−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ，−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−Ｓ０3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒであり、ここでＲは独立して−Ｈ又はＣ1-6ヒドロカルビルである。
【請求項２】
Ｒ1が、場合によっては置換されたＣ1-10ヒドロカルビル；場合によっては置換されたＣ1-10アシル；場合によっては置換されたＣ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；及びＣ1-10ヒドロカルビルアミノ（ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6は独立して−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又は２価のＣ1-6基であって、別の２価のＣ1-6基と一緒に環の一部を形成する基から選ばれる）であり；
Ｒ3が、
【化２】
2006522112.tif 000082
（式中、
Ｒ7は−Ｈ、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれ；そして、
Ｒa及びＲbが水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル；Ｃ2-8アルケニル；Ｃ2-8アルキニル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ1-6アルキル；Ｒ4ＯＣ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルＣ6-8アリール；Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ6-8アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ3-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、及び場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及び２価のＣ1-6基であって、別の２価のＣ1-6基と共に環の一部を形成する基からなる群から選ばれ；
Ｘが−ＮＲ6−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−、及び−Ｓ（Ｏ）q−からなる群から選ばれ、ここでｑは０、１又は２であり、Ｒ8及びＲ9は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ、又は−Ｈであり；多くてＲ8及びＲ9の一つが−ＯＨであり、
Ｒ3が、
【化３】
2006522112.tif 000083
（式中、
Ｒ7は−Ｈ、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリー
ル、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれ；そして
Ｒa及びＲbが水素である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｘが−ＣＨ2−であり；
Ａｒがフェニレン又はピリジレンであり；
Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル及びフェニルから選ばれ；そして
Ｒ3が、
【化４】
2006522112.tif 000084
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11は独立して場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｘが−ＣＨ2−であり；
Ａｒが場合によっては置換されたパラ−アリーレン；場合によっては置換された６員パラ−ヘテロアリーレンからなる群から選ばれ；
Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル及びフェニルから選ばれ；そして
Ｒ3が、
【化５】
2006522112.tif 000085
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11は場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる、
請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；及び場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｘが−ＣＨ2−であり；
Ａｒがパラ−フェニレン又はパラ−ピリジレンであり；
Ｒ2がメチル又はエチルであり；そして
Ｒ3が、
【化６】
2006522112.tif 000086
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、場合によってはハロゲン、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯＲ14、−ＯＨ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルオキシで置換されたフェニル；場合によってはハロゲン、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯＲ14、−ＯＨ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルオキシで置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり、ここでＲ14はＣ1-3アルキルである）から選ばれる、
請求項３記載の化合物。
【請求項７】
１）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド；
２）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド；
３）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素；
４）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド；
５）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド；
６）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド；
７）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド；
８）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’,Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチル−尿素；
９）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,５−ジメチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド；
１０）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
１１）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド；
１２）［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸１−メチルエチルエステル；
１３）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド；
１４）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド；
１５）Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素；
１６）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド；
１７）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
１８）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミド；
１９）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
２０）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド；
２１）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド；
２２）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素；
２３）Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド；
２４）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド；
２５）［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル；
２６）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
２７）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
２８）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド；
２９）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素；
３０）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；
３１）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３２）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,５−ジメチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド；
３３）４−［［［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチルアミノ］スルホニル］−安息香酸；
３４）Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
及び、その薬学的許容塩から選ばれる化合物。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
痛みの治療用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
免疫癌の治療用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害又は心臓血管障害の治療用医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
治療が必要な温血動物に請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の治療的有効量を投与する段階を含む、温血動物における痛みを治療する方法。
【請求項１４】
式II：
【化７】
2006522112.tif 000087
の化合物の製造法であって、下記の段階：
ａ）式III：
【化８】
2006522112.tif 000088
の化合物をｐＫａが２０より大きい塩基と反応させ；
ｂ）段階ａ）で形成された生成物を式IV：
【化９】
2006522112.tif 000089
の化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する［式中、
Ｒ1は、場合によっては置換されたＣ1-10ヒドロカルビル；場合によっては置換されたＣ1-10アシル；場合によっては置換されたＣ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；及びＣ1-10ヒドロカルビルアミノ（ここでＲ4,Ｒ5及びＲ6は独立して−Ｈ,Ｃ1-6アルキル,Ｃ2-6アルケニル,Ｃ2-6アルキニル、又は２価のＣ1-6基であって、別の２価のＣ1-6基と一緒に環の一部を形成する基から選ばれる）であり；
Ｒ2は場合によっては置換されたＣ1-6ヒドロカルビル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、
【化１０】
2006522112.tif 000090
（式中、
Ｒ7は−Ｈ、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリ
ール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれ；そして
ＲcはＣ1-4アルキルである］
ことを含む上記製造方法。
【請求項１５】
塩基がｔ−ブチルリチウムであり、
Ｒ1がＣ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル及びフェニルから選ばれ；そして
Ｒ3が、
【化１１】
2006522112.tif 000091
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11は独立して場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる、
請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式Ｖ：
【化１２】
2006522112.tif 000092
の化合物の製造法であって、式VI：
【化１３】
2006522112.tif 000093
の化合物を、式VII：
【化１４】
2006522112.tif 000094
の化合物と反応させて、式Ｖの化合物を形成する［式中、
Ｒ1は、場合によっては置換されたＣ1-10ヒドロカルビル；場合によっては置換されたＣ1-10アシル；場合によっては置換されたＣ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；及びＣ1-10ヒドロカルビルアミノ（ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6は独立して−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又は２価のＣ1-6基であって、別の２価のＣ1-6基と一緒に環の一部を形成する基から選ばれる）であり；
Ｒ2は場合によっては置換されたＣ1-6ヒドロカルビル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり；
Ｒ3は、
【化１５】
2006522112.tif 000095
（式中、
Ｒ7は−Ｈ、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれ；
ＹはＣＨ又はＮであり、そして
ＲcはＣ1-4アルキルである］
段階を含む上記製造法。
【請求項１７】
Ｒ1がＣ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル及びフェニルから選ばれ；そして
Ｒ3が、
【化１６】
2006522112.tif 000096
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11は独立して場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる、
請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドである化合物、これらの化合物を含む薬学的組成物、その製造法及びその使用、更に特にＣＢ1／ＣＢ2受容体作動薬である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの管理は長年重要な研究分野であった。カンナビノイド受容体（例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンド、特に作動薬は多様の動物モデルにおいて、ＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体と相互作用することにより痛みの緩和を生じることがよく知られている。一般に、ＣＢ1受容体は優勢的に中枢神経系に位置し、一方ＣＢ2受容体は主として末梢に位置しそして主として免疫系から誘導された細胞及び組織に限定される。
慣用のＣＢ1受容体作動薬及びＣＢ1／ＣＢ2受容体作動薬、例えばテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びカナビス関連薬物、は動物における抗侵害モデルにおいて非常に効果があるが、それらは多くの望ましくないＣＮＳ（中枢神経系）副作用、例えば精神活性副作用及びカナビス関連薬物の濫用の可能性、を及ぼす傾向がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、望ましくないＣＮＳ副作用を軽減若しくは最小にして痛みを管理する又は他の関連する症状若しくは疾病を治療するのに有用な作動薬のような新しいＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドが要求されている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、痛み及び他の関連する症状又は疾病を治療するのに有用なＣＢ1／ＣＢ2受容体リガンドを提供する。
【０００５】
定義
この明細書内で外に記載がない限り、この明細書に使用した命名は一般にＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９年に記載した例及び規則に従う。これを、化学構造の命名に関する例示的化学構造名及び規則について、本願に参照用に含める。場合によっては化合物名は、化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５. ０９／２００１年９月，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ.トロント、カナダを使用して生じる。
【０００６】
“ＣＢ1／ＣＢ2受容体”はＣＢ1及び／又はＣＢ2受容体を意味する。
単独で又は接頭語として使用される“Ｃm-n”又は“Ｃm-n基”の用語は、ｍからｎ個の炭素原子を有しそしてＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選ばれる０ないしｎ価のヘテロ原子を有する基を云う。ここでｍ及びｎは０又は正の整数であり、そしてｎ＞ｍである。例えば、“Ｃ1-6”は１ないし６個の炭素原子を有しそしてＯ、Ｓ、Ｎ及びＰから選ばれる０ないし６価のヘテロ原子を有する化学基を云う。
【０００７】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“炭化水素”の用語は、１４個までの炭素原子を含み、炭素原子と水素原子のみを含むあらゆる構造を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“炭化水素基”又は“ヒドロカルビル”の用語は、炭化水素から１又はそれ以上の水素を除いた結果の構造を云う。
【０００８】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アルキル”の用語は、１ないし約１２個の炭素を含む、１価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を云う。他に特定されない限り、“アルキル”は一般に飽和アルキル及び不飽和アルキルの両者を含む。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アルキレン”の用語は、１ないし約１２個の炭素を含む、２価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を云い、二つの構造を結合する役目を果たす。
【０００９】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アルケニル”の用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有しそして少なくとも２個から約１２個までの炭素を含む、１価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アルキニル”の用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有しそして少なくとも２個から約１２個までの炭素を含む、１価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“シクロアルキル”の用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素を含む、１価の環含有炭化水素基を云う。
【００１０】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“シクロアルケニル”の用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有しそして少なくとも３個から約１２個までの炭素を含む、１価の環含有炭化水素基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“シクロアルキニル”の用語は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有しそして少なくとも約７個から約１２個までの炭素を含む、１価の環含有炭化水素基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アリール”の用語は、芳香性（例えば、４ｎ＋２非局在電子）を有する１又はそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５から約１４個までの炭素原子を含む、１価の炭化水素基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アリーレン”の用語は、芳香性（例えば、４ｎ＋２非局在電子）を有する１又はそれ以上のポリ不飽和炭素環を有し、そして５から約１４個までの炭素原子を含む、２価の炭化水素基を云い、二つの構造を結合する役目を果たす。
【００１１】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“複素環”の用語は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３個から約２０個までの原子を環中に含む、環含有構造又は分子を云う。複素環は飽和でも不飽和でもよく、１又はそれ以上の二重結合を含み得、そして複素環は１より多くの環を含んでもよい。複素環が１より多くの環を含む場合、該環は縮合しても縮合していなくともよい。縮合環は一般に、２個の原子を分け合う少なくとも２つの環を云う。複素環は芳香性を有しても芳香性を有しなくともよい。
【００１２】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロアルキル”の用語は、アルキルの１個又はそれ以上の炭素原子をＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれる１個又はそれ以上のヘテロ原子で置き換えた結果として形成される基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロ芳香族”の用語は、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる１又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして少なくとも３個から約２０個までの原子を環中に含む、環含有構造又は分子を云い、ここで環含有構造又は分子は芳香性（例えば、４ｎ＋２非局在電子）を有する。
【００１３】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“複素環式基”、“複素環式部分”、“複素環式”又は“複素環”の用語は、複素環から１又はそれ以上の水素原子を除くことにより複素環から誘導される基を云う。
【００１４】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロサイクリル”の用語は、複素環から１個の水素原子を除くことにより複素環から誘導される１価の基を云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロサイクリレン”の用語は、複素環から２個の水素原子を除くことにより複素環から誘導される２価の基を云い、二つの構造を結合する役目を果たす。
【００１５】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロアリール”の用語は、芳香性を有するヘテロサイクリルを云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロシクロアルキル”の用語は、芳香性を有しないヘテロサイクリルを云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロアリーレン”の用語は、芳香性を有するヘテロサイクリレンを云う。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロシクロアルキレン”の用語は、芳香性を有しないヘテロサイクリレンを云う。
【００１６】
接頭語として使用される“６員”の用語は、６個の環原子を含む環を有する基を云う。
接頭語として使用される“５員”の用語は、５個の環原子を含む環を有する基を云う。
５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる。
【００１７】
例示的５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−チアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、及び１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００１８】
６員環ヘテロアリールとは、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、ここで１、２又は３個の環原子はＮ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選ばれる。
例示的６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００１９】
接頭語として使用される“置換”の用語は、１個又はそれ以上の水素原子が１個若しくはそれ以上のＣ1-12炭化水素基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＰから選ばれる１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含む１個若しくはそれ以上の化学基で置き換えられた構造、分子又は基を云う。１個又はそれ以上のヘテロ原子を含む例示的化学基は、ヘテロサイクリル、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）であり、ここで各“Ｒ”はＣ1-l2ヒドロカルビルである。例えば、置換フェニルはニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等を云い得る。ここで、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基はフェニル環上の適当な水素原子を置き換えることができる。
【００２０】
１つ又はそれ以上の化学基名が後に続く第1の構造、分子又は基の接尾語として使用される“置換”の用語は、第1の構造、分子又は基の１個又はそれ以上の水素を１つ又はそれ以上の命名された化学基で置き換えた結果である第２の構造、分子又は基を云う。例えば、”ニトロで置換されたフェニル”はニトロフェニルを云う。
“場合によっては置換された”とは、置換された基、構造、又は分子と置換されない基、構造、又は分子の両方を云う。
【００２１】
複素環は、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環式複素環を含む。
【００２２】
更に、複素環は芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、及び１,３,４−オキサジアゾールを含む。
【００２３】
更に、複素環は多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。
【００２４】
上記の多環式複素環に加えて、複素環は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が両環に共通の一つより多くの結合及び両環に共通の２個より多い原子を含む多環式複素環を含む。かかる橋架けされた複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが含まれる。
【００２５】
ヘテロサイクリルには、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環式ヘテロサイクリルが含まれる。
【００２６】
更に、ヘテロサイクリルは芳香族ヘテロサイクリル又はヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、及び１,３,４−オキサジアゾリルを含む。
【００２７】
更に、ヘテロサイクリルは多環式ヘテロサイクリル（芳香族及び非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルを含む。
【００２８】
上記の多環式ヘテロサイクリルに加えて、ヘテロサイクリルは２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が両環に共通の一つより多くの結合及び両環に共通の２個より多い原子を含む多環式ヘテロサイクリルを含む。かかる橋架けされたヘテロサイクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが含まれる。
【００２９】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アルコキシ”の用語は、一般式−Ｏ−Ｒの基を云い、ここで−Ｒは炭化水素基から選ばれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパギルオキシが含まれる。
【００３０】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アリールオキシ”の用語は、一般式−０−Ａｒの基を云い、ここで−Ａｒはアリールである。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“ヘテロアリールオキシ”の用語は、一般式−Ｏ−Ａｒ’の基を云い、ここで−Ａｒ’はヘテロアリールである。
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アミン”又は“アミノ”の用語は、一般式−ＮＲＲ’の基を云い、ここでＲ及びＲ’は独立して水素又は炭化水素基から選ばれる。
【００３１】
単独で又は接頭語若しくは接尾語として使用される“アシル”は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを意味し、ここで−Ｒは場合によっては置換されたヒドロカルビル、水素、アミノ又はアルコキシである。アシル基は例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、及びジメチルカルバモイルを含む。
【００３２】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
基の接頭語として使用される“ハロゲン化”は、基の１個又はそれ以上の水素が１個又はそれ以上のハロゲンで置き換えられたことを意味する。
“ＲＴ”又は“ｒｔ”は室温を意味する。
第２の環と”縮合”した第１の環の基とは、第１の環及び第２の環が少なくとも２個の原子を分け合うことを意味する。
【００３３】
“リンクする”、”リンクされた”、又は“リンキング”は他に特定されない限り、共有結合的にリンクされているか、又は結合されたことを意味する。
第１の基、構造、又は原子が第２の基、構造、又は原子に“直接連結された”場合、第１の基、構造、又は原子の少なくとも１つの原子は第２の基、構造、又は原子の少なくとも１つの原子と化学結合を形成する。
【００３４】
“飽和炭素”とは、構造、分子又は基中の炭素原子であって、この炭素原子に結合する全ての結合が単結合である炭素原子を意味する。言い換えると、この炭素原子に結合する二重結合又は三重結合はなく、そしてこの炭素原子は一般にｓｐ3原子軌道混成をとる。
【００３５】
“不飽和炭素”とは、構造、分子又は基中の炭素原子であって、この炭素原子に結合する少なくとも１つの結合が単結合でない炭素原子を意味する。言い換えると、この炭素原子に結合する少なくとも１つの二重結合又は三重結合があり、そしてこの炭素原子は一般にｓｐ又はｓｐ2原子軌道混成をとる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
一つの側面では、本発明は式Ｉの化合物、その薬学的許容塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する：
【化１】
2006522112.tif 000003
式中、
Ｒ1はＣ1-12の基であり；
Ｘは、Ｃ1-10の２価の基であって、それに結合する基を１つ又はそれ以上の飽和炭素によって分離する基であり；
ＡｒはＣ4-12の２価の芳香族基であり；
Ｒ2は場合によっては置換されたＣ1-6ヒドロカルビル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり；
Ｒ3はＣ1-12の基であり、ここで式Ｉの６員環に直接結合されたＲ3の原子は窒素又は不飽和炭素であり、ここで該不飽和炭素は二重結合により酸素に結合されており；そして
Ｒa及びＲbは−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、又は−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒであり、ここでＲは独立して−Ｈ又はＣ1-6ヒドロカルビルである。
【００３７】
特に、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は、場合によっては置換されたＣ1-10ヒドロカルビル；場合によっては置換されたＣ1-10アシル；場合によっては置換されたＣ4-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ5Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｏ−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4ＣＳＯ2Ｎ（Ｒ5）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＳＯ2Ｎ（Ｒ6）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたヘテロサイクリル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-6アルキル；及びＣ1-10ヒドロカルビルアミノ（ここでＲ4、Ｒ5及びＲ6は独立して−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、又は２価のＣ1-6基であって、別の２価のＣ1-6基と一緒に環の一部を形成する基から選ばれる）であり；
Ｒ2は、場合によっては置換されたＣ1-6ヒドロカルビル、場合によっては置換されたＣ6-l0アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり；
【００３８】
Ｒ3は
【化２】
2006522112.tif 000004
（式中、
Ｒ7は−Ｈ、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれ；そして
Ｒa及びＲbは水素である化合物である。
【００３９】
更に特に、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1はＣ1-8アルキル；Ｃ2-8アルケニル；Ｃ2-8アルキニル；場合によっては置換されたアリール−Ｃ1-6アルキル；Ｒ4Ｒ5ＮＣ1-6アルキル；Ｒ4ＯＣ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルＣ6-8アリール；Ｃ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ6-8アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ3-8ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−；又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
Ｒ2はＣ1-6アルキル、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、少なくとも１つのフッ素で置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、及び場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
【００４０】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及び２価のＣ1-6基であって、別の２価のＣ1-6基と共に環の一部を形成する基からなる群から選ばれ；そして
Ｘは−ＮＲ6−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ8）（Ｒ9）−、及び−Ｓ（Ｏ）q−からなる群から選ばれ、ここでｑは０、１又は２であり、Ｒ8及びＲ9は独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ、又は−Ｈであり；多くてＲ8及びＲ9の一つが−ＯＨであり、
【００４１】
Ｒ3は
【化３】
2006522112.tif 000005
（式中、
Ｒ7は−Ｈ、場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は独立して場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-10アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれ；そして
Ｒa及びＲbは水素である化合物である。
【００４２】
更に特定の態様において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｘは−ＣＨ2−であり；
Ａｒはフェニレン又はピリジレンであり；
Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル及びフェニルから選ばれ；そして
Ｒ3は：
【化４】
2006522112.tif 000006
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11は独立して場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-l0アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる化合物である。
【００４３】
別の更に特定の態様において、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1はＣ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；Ｃ2-6アルキニル；場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；場合によっては置換されたＣ3−6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｘは−ＣＨ2−であり；
Ａｒは場合によっては置換されたパラ−アリーレン；場合によっては置換された６員パラ−ヘテロアリーレンからなる群から選ばれ；
Ｒ2は−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル及びフェニルから選ばれ；そして
Ｒ3は：
【化５】
2006522112.tif 000007
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11は場合によっては置換されたＣ1-6アルキル、場合によっては置換されたＣ2-6アルケニル、場合によっては置換されたＣ2-6アルキニル、場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合によっては置換されたＣ6-l0アリール、又は場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる化合物である。
【００４４】
最も特定的には、本発明の化合物は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1は場合によっては置換されたＣ3-6シクロアルキルメチル；及び場合によっては置換されたＣ3-6ヘテロシクロアルキルメチルから選ばれ；
Ｘは−ＣＨ2−であり；
Ａｒはパラ−フェニレン又はパラ−ピリジレンであり；
Ｒ2はメチル又はエチルであり；そして
Ｒ3は：
【化６】
2006522112.tif 000008
（式中、Ｒ7は−Ｈ及びメチルから選ばれ；Ｒ10及びＲ11はＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、場合によってはハロゲン、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯＲ14、−ＯＨ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルオキシで置換されたフェニル；場合によってはハロゲン、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＯＲ14、−ＯＨ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルキルオキシで置換されたＣ3-6ヘテロアリールであり、ここでＲ14はＣ1-3アルキルである）から選ばれる化合物である。
【００４５】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含む場合は、本発明の化合物はエナンチオマー又はジアステレオマー形で存在し得、そしてエナンチオマー又はジアステレオマー形として単離し得るか、又はラセミ混合物として単離し得ることが理解されるであろう。本発明は式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学的活性形は、例えばラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離、光学的に活性な出発材料からの合成、又は以下に記載する手順に基づき不斉合成により製造し得る。
【００４６】
本発明のある種の化合物は幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体、として存在し得ることもまた理解されるであろう。本発明は式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を含む。本発明は式Ｉの化合物のトウトマー（互変異性体）を包含することがさらに理解されるであろう。
本発明のある種の化合物は溶媒和形態、例えば水和形態、並びに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるであろう。本発明は式Ｉの化合物のすべてのかかる溶媒和形態を包含することがさらに理解されるであろう。
【００４７】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的許容塩は当業界でよく知られた標準的手順、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミン、を適当な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸、と反応させて薬理学的許容アニオンを得る手順、を用いて得ることができる。対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を、カルボン酸又はフェノールのような適当に酸性のプロトンを有する本発明の化合物を１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適当に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）を水性媒体中で処理し、次いで慣用の精製技術により製造することも可能であろう。
【００４８】
一つの態様において、上記式Ｉの化合物は、その薬学的許容塩又は溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換してもよい。
【００４９】
本発明者等は、本発明の化合物は薬剤、特にＣＢ1／ＣＢ2受容体の作動薬、部分作動薬、逆作動薬又は拮抗薬などの調節物質又はリガンドとして活性を有することを発見した。更に詳しくは、本発明の化合物はＣＢ1／ＣＢ2受容体の作動薬として選択的活性を示し、痛み、特に慢性の痛み、例えば慢性炎症疼痛、神経障害性疼痛、背中疼痛、癌疼痛及び内蔵疼痛、を緩和するのに有用である。本発明の化合物はまた、急性疼痛、不安障害、胃腸障害、心臓血管障害、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病及び／又は免疫系の癌若しくはその細胞を治療するのにも有用であろう。更に、本発明の化合物は、ＣＢ1／ＣＢ2受容体の退化若しくは機能障害が存在する若しくは関連する他の病状に有用である。
【００５０】
従って、本発明は前に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的許容塩若しくは溶媒和物の治療への使用を提供する。
別の観点では、本発明は前に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的許容塩若しくは溶媒和物の、治療用の薬剤の製造への使用を提供する。
【００５１】
本願明細書の文脈において、“治療”の用語は、そうではないとの特定の指示がない限り、“予防”をも含む。“治療的”及び“治療的に”の用語は同様に解釈すべきである。本発明の文脈において“治療”の用語はさらに、本発明の化合物の有効量を投与して、急性若しくは慢性の既存の病状、又は繰り返す症状を軽減することを包含する。この定義はまた、繰り返す症状を予防するための予防治療及び慢性障害の継続治療を包含する。
【００５２】
本発明の化合物は、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背中疼痛、癌疼痛及び内蔵疼痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛症状の治療に有用である。
ヒトのような温血動物の治療への使用において、本発明の化合物は慣用の薬学的組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局部的、鼻孔内、腹膜内、胸内、静脈内、硬膜外、くも膜下内、脳室内を含むあらゆる経路により及び関節への注射により投与し得る。
【００５３】
本発明の一態様において、投与経路は経口、静脈内又は筋肉内であり得る。
投与量は、投与経路、病気の重症度、患者の年齢及び体重、及び特定の患者に最も適した個々の療法と投与量を決定する場合に主治医が通常考える他の因子に依存するであろう。
【００５４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に許容される担体は固体及び液体のいずれでもよい。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ、及び坐薬が含まれる。
固体担体は１種又はそれ以上の物質であることができ、それは希釈剤、矯味矯臭剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得、また封入材料であることもできる。
【００５５】
粉剤において、担体は微粉砕固体であり、本発明の微粉砕化合物若しくは活性成分との混合物である。錠剤において、活性成分は必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
坐薬組成物を調製するために、脂肪酸グリセリドとココアバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、そして活性成分をその中に、例えば撹拌によって分散する。次に溶融均質混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、そして放冷及び固化する。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等である。
【００５６】
組成物の用語は、活性成分とカプセルを与える担体としての封入材料との配合物を含むことも意図され、該カプセルにおいて活性成分（他の担体と共に又は他の担体なしで）は担体に囲まれ、従って該担体は活性成分と一体になる。同様に、カシェが含まれる。
錠剤、粉剤、カシェ、及びカプセルは経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。
液体形態組成物には、溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。例えば、活性化合物の殺菌水又は水プロピレングリコール溶液は経口投与に適した液体製剤であり得る。液体組成物はまたプロピレングリコール水溶液中に溶解して配合することもできる。
【００５７】
経口投与用の水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、及び増粘剤を所望により添加することにより調製することができる。経口用の水性懸濁液は、微粉砕活性成分を水中に、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び薬学的調合分野で知られたその他の懸濁剤のような粘性物質と共に分散することにより製造することができる。
【００５８】
投与の態様に依存して、薬学的組成物は本発明の化合物を、好ましくは０.０５〜９９重量％、更に好ましくは０.１０〜５０重量％含むであろう。ここで全ての重量％は全組成物を基準とする。
本発明の実施に治療上有効な量は、年齢、体重及び個々の患者の反応を含む公知の基準を使用することにより決定し得、そして治療しようとする又は予防しようとする病気の事情の範囲内で当業者が解釈し得る。
【００５９】
前に定義した式Ｉのあらゆる化合物の医薬の製造への使用は本発明の範囲内である。
式Ｉのあらゆる化合物の痛み治療用医薬の製造への使用もまた本発明の範囲内である。
更に、式Ｉのあらゆる化合物の、急性疼痛、慢性疼痛、神経系疼痛、背中の疼痛、癌疼痛、及び内蔵疼痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛症状の治療用医薬の製造への使用もまた提供される。
【００６０】
本発明の更なる観点は、前に論じた症状のいずれかを患う対象の治療方法であり、ここで上記の式Ｉの化合物の有効量をかかる治療が必要な患者に投与する。
更に、式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩を薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００６１】
特に、式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩を、治療用、更に特定的には痛みの治療用の薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
更に、式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩を、前に論じた症状のいずれかに使用する薬学的に許容される担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００６２】
別の観点では、本発明は、下記の段階を含む式II：
【化７】
2006522112.tif 000009
の化合物の製造法を提供する：
【００６３】
ａ）式III：
【化８】
2006522112.tif 000010
の化合物をｐＫａが２０より大きい塩基と反応させ；
ｂ）段階ａ）で形成された生成物を式IV：
【化９】
2006522112.tif 000011
の化合物と反応させて、式IIの化合物を形成する（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前に定義した通りであり、そしてＲcはＣ1-4アルキルである）。
【００６４】
特に、本発明は式IIの化合物の製造法であって、ｐＫａが２０より大きい強塩基がｔ−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムである製造法を提供する。
【００６５】
別の観点では、本発明は式Ｖ：
【化１０】
2006522112.tif 000012
の化合物の製造法であって、式VI：
【化１１】
2006522112.tif 000013
の化合物を、式VII：
【化１２】
2006522112.tif 000014
の化合物と反応させて、式Ｖの化合物を形成する段階を含む製造法を提供する（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲcは前に定義した通りであり、そしてＹはＣＨ又はＮである）。
【００６６】
本発明の化合物はスキーム１及び２に描いた合成経路に従って、前に開示した方法の１つ又はそれ以上を使用して製造し得る。
【００６７】
【化１３】
2006522112.tif 000015
【００６８】
【化１４】
2006522112.tif 000016
【００６９】
表１は、上記のスキーム及び方法に従って製造した本発明の化合物のいくつかを例示する。これらの化合物は、以下に記載する１つ又はそれ以上の検定を用いた結果に基づき、ヒトＣＢ1／ＣＢ2受容体に対して活性であることが見いだされた。
【００７０】
【表１】
2006522112.tif 000017
【００７１】
【表２】
2006522112.tif 000018
【００７２】
【表３】
2006522112.tif 000019
【００７３】
【表４】
2006522112.tif 000020
【００７４】
【表５】
2006522112.tif 000021
【００７５】
【表６】
2006522112.tif 000022
【００７６】
生物学的評価
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2受容体結合
受容体生物学（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）からのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）又はＢｉｏＳｉｇｎａｌ（ｈＣＢ2）膜からのヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）を３７℃で解凍し、２５ゲージ鈍端針に３回通し、カナビノイド結合バッファ（５０ｍＭトリス，２.５ｍＭ ＥＤＴＡ, ５ｍＭ ＭｇＣｌ2、及び脂肪酸を含まない０.５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ｐＨ７.４）中に希釈し、そして適当量のタンパク質を含むアリコートを９６穴プレートに分配した。ｈＣＢ1及びｈＣＢ2における本発明の化合物のＩＣ50を、3Ｈ−ＣＰ５５,９４０を最終容量３００μｌ中１穴当たり２００００から２５０００ｄｐｍ（０.１７−０.２１ｎＭ）にて用いて行う１０点用量−反応曲線から評価する。全結合及び非特異性結合をそれぞれＨＵ２１０  ０.２μＭの非存在下及び存在下で決定する。プレートを室温で６０分間渦巻き（ｖｏｌｔｅｘｅｄ）そしてインキュベートし、ウォッシュバッファ（５０ｍＭトリス，５ｍＭ ＭｇＣｌ2，０.５ｍｇ ＢＳＡ  ｐＨ７.０）３ｍＬを用いてトムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）又はパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）収穫機を用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（０.１％ポリエチレンイミンに予備浸漬）を通して濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。放射活性（ｃｐｍ）を、ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／穴を添加した後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（パッカード）中で計数する。
【００７７】
上記の検定に基づき、本発明の特定化合物の特定受容体に対する解離定数（Ｋｉ）を、下記の等式を用いて決定する：
Ｋｉ ＝ ＩＣ5O／（ｌ＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
ここで、
ＩＣ50は５０％の移動が観察された本発明の化合物の濃度であり、
［ｒａｄ］はその瞬間での標準又は参考放射活性リガンド濃度であり；そして
Ｋｄは特定の受容体に対する放射活性リガンドの解離定数である。
【００７８】
上記の検定を用いて、本発明の化合物１−３８についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉを測定すると、２９−５８５２ｎＭの範囲である。本発明の化合物１−３８についてのヒトＣＢ2受容体に対するＫｉを測定すると、０.７−７５３ｎＭの範囲である。
【実施例】
【００７９】
本発明を下記の実施例により更に詳しく記述する。該実施例は本発明の化合物を製造、精製、分析及び生物学的に試験する方法を記載し、本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【００８０】
実施例１
Ｎ−１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド：
【化１５】
2006522112.tif 000023
【００８１】
ステップＡ．Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−５−ニトロ−２−ピリジンアミン：
【化１６】
2006522112.tif 000024
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３.４５ｇ，２０ミリモル）の溶液にシクロヘキシルメチルアミン（４.５２ｇ，４０ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を１２時間還流し、室温に冷却した。濃縮後、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ  ＮＨ4０Ｈ及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると所望の生成物（４.９０ｇ，９８％）が与えられ、それを次のステップに直接使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１.０２（ｍ，２Ｈ），１.２３（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｍ，６Ｈ），２.１６（ｓ，３Ｈ），３.４６（ｍ，２Ｈ），４.９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ），８.９６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+２５０.３１。
【００８２】
ステップＢ．Ｎ2−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−２,５−ピリジンジアミン：
【化１７】
2006522112.tif 000025
上記の生成物を、３５−５０ｐｓｉ  Ｈ2にて１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）で触媒した酢酸エチル（１５０ｍＬ）中で４時間水素添加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を除去すると生成物が得られ、それをフラッシュマスターにより精製して所望の生成物（４.１４ｇ，９６％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１.Ｏ１（ｍ，２Ｈ），１.２４（ｍ，３Ｈ），１.６０（ｍ，１Ｈ），１.７３（ｍ，３Ｈ），１.８４（ｍ，２Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），６.７９（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+２２０.２６。
【００８３】
ステップＣ．Ｎ［６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド：
【化１８】
2006522112.tif 000026
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のＮ2−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−２,５−ピリジンジアミン（４.１４ｇ，１８.９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化トリメチルアセチル（２.４ｇ，２０ミリモル）を−５０℃で滴下した。反応物を０℃まで放温し、減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈し、ＩＮ ＮＨ4０Ｈ（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると、生成物が固体（５.６６ｇ，９９％）として得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.０２（ｍ，２Ｈ），１.２７（ｓ，９Ｈ），１.２８（ｍ，３Ｈ），１.８０（ｍ，６Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），３.２５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+３０３.３０。
【００８４】
ステップＤ．Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド：
【化１９】
2006522112.tif 000027
乾燥ＴＨＦ中のＮ−［６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（６０６ｍｇ，２.０ミリモル）の溶液にＢｕＬｉ（２.０Ｍ，４.５ｍＬ，９.０ミリモル）の溶液を−５０℃で添加した。反応混合物を−２０℃まで温め、ＴＨＦ １ｍＬ中の４−エトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル（３９２ｍｇ，２.０ミリモル）の溶液を添加する前に、その温度で追加の１時間撹拌した。３０分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると生成物が得られ、それをフラッシュマスターで精製して、所望の生成物１４（３５０ｍｇ，３９％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.０８（ｍ，５Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６９（ｍ，４Ｈ），４.００（ｑ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），６.３４（ｓ，１Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），８.５５（ｓ，１Ｈ）。
分析  Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ2＋０.５０Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，７３.６５；Ｈ，８.３９。実測値：Ｃ，７３.７６；Ｈ，８.６５；正確な質量  Ｃ28Ｈ37Ｎ3０2＋１の計算値，４４８.２９６４，実測値：４４８.３０１７（Ｍ+＋１）。
【００８５】
実施例２
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（３−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド：
【化２０】
2006522112.tif 000028
実施例１の手順１Ｄに従い、３−メトキシフェニル酢酸無水物（３１４ｍｇ，１.０ミリモル）及びＮ−［６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（３０３ｍｇ，１.０ミリモル）を用いて、所望の標題の化合物（２３４ｍｇ，５４％）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.１２（ｍ，５Ｈ），１.３６（ｓ，９Ｈ），１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７２（ｍ，４Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.２０（ｓ，２Ｈ），６.３６（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ）。分析、Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ2＋０.７０ＴＦＡの計算値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，７.０１，Ｎ，８.１８。実測値：Ｃ，６６.２３；Ｈ，７.３２，Ｎ，７.８４；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４３４.０２（ＭＨ＋）。
【００８６】
実施例３
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素
【化２１】
2006522112.tif 000029
【００８７】
ステップＡ．１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化２２】
2006522112.tif 000030
ジオキサン（３０ｍＬ）及び２０％Ｈ2ＳＯ4（３０ｍＬ）中のＮ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（３５０ｍｇ，０.７８ミリモル）の撹拌溶液を一晩還流し、次に室温まで放温した。濃縮後、残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＮＨ4ＯＨ及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると、次のステップ用の所望の生成物が得られ（１８０ｍｇ，６４％）、それを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+３６４.２３。
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の最後のステップで形成された生成物（１８０ｍｇ，０.５０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）の攪拌溶液にクロロギ酸メチル（０.２ｍＬ）を−３０℃で滴下した。反応混合物を０℃まで放温し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、１Ｎ ＮＨ4ＯＨ及び食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られ、それを次のステップに直接使用した。1H-NMR (CDCl3): δ 0.86-1.08 (m, 5H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H)。
Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ3＋１について計算した正確な質量、４２２.２４４４，実測値：４２２.２５９２（Ｍ+＋１）。
【００８８】
ＴＨＦ中の最後のステップで形成された生成物、カルバミン酸メチルの溶液にＨＣｌ（１Ｍ，ジエチルエーテル中１ｍＬ）の溶液を−２０℃で滴下した。１０分後、ＬｉＡｌＨ4（０.７２ｇ）を該溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）を加えることにより注意深く−２０℃でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次にＮａ2ＳＯ4（１０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濾過後、有機溶液を減圧下で濃縮して生成物１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（１７５ｍｇ，二つのステップについて９３％）を得、それを更に精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (CDCl3):δ 1.02 (m, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+ 378.25。
【００８９】
ステップＢ．Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素
【化２３】
2006522112.tif 000031
ＣｌＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ（３０ｍＬ）中の１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（４００ｍｇ，１.０６ミリモル）、イソシアン酸イソプロピル（４２５ｍｇ，５ミリモル）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（１.０ｍＬ）の溶液を１時間還流し、次に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、そのＴＦＡ塩（２０４ｍｇ，３３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ），１.０８（ｍ，５Ｈ），１.３４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，３Ｈ），１.７６（ｍ，１Ｈ），３.２３（ｓ，３Ｈ），３.８８（ｍ，１Ｈ），３.９８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.８４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ27Ｈ38Ｎ4０2＋１について計算した正確な質量：４６３.３０７３，実測値：４６３.３０５５（Ｍ+＋１）。
【００９０】
実施例４
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド
【化２４】
2006522112.tif 000032
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）及びｉＰｒ2ＮＥｔ（０.５ｍＬ）の溶液に塩化イソバレリル（２４ｍｇ，０.２ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、そのＴＦＡ塩（２０ｍｇ，４３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ０.７８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ），１.０７（ｍ，５Ｈ），１.３４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４６（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，３Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），１.９４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.００（ｍ，１Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.９８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１２（ｓ，２Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.７７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４６２.０７（ＭＨ＋）。
【００９１】
実施例５
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド
【化２５】
2006522112.tif 000033
実施例４の手順に従って、塩化イソブチリル（２１ｍｇ，０.２ミリモル）及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ  ［２,３−ｂ］  ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（２２ｍｇ，４９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ０.９８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ），１.１０（ｍ，５Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，３Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），２.４６（ｍ，１Ｈ），３.２６（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１３（ｓ，２Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３０２＋１について計算した正確な質量：４４８.２９６４，実測値：４４８.３０６２（Ｍ＋＋１）。
【００９２】
実施例６
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−シクロプロパンカルボキサミド
【化２６】
2006522112.tif 000034
実施例４の手順に従って、シクロプロパンカルボニルクロリド（２１ｍｇ，０.２ミリモル）及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（２４ｍｇ，５４％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ０.６３（ｍ，２Ｈ），０.９０（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｍ，６Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.４８（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，３Ｈ），１.７８（ｍ，１Ｈ），３.２９（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（ｓ，２Ｈ），６.２４（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ27Ｈ35Ｎ3０2＋１について計算した正確な質量：４４６.２８０８，実測値：４４６.２９０４（Ｍ+＋１）。
【００９３】
実施例７
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド
【化２７】
2006522112.tif 000035
実施例４の手順に従って、塩化トリメチルアセチル（２４ｍｇ，０.２ミリモル）及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（２５ｍｇ，５４％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.０４（ｓ，９Ｈ），１.０８（ｍ，５Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.４４（ｍ，２Ｈ），１.６３（ｍ，３Ｈ），１.７６（ｍ，１Ｈ），３.２７（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.０２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１３（ｓ，２Ｈ），６.２５（ｓ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.８９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ24Ｈ39Ｎ3０2＋１について計算した正確な質量：４６２.３１２１，実測値：４６２.３２０８（Ｍ+＋１）。
【００９４】
実施例８
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ’,Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチル−尿素
【化２８】
2006522112.tif 000036
実施例４の手順に従って、塩化ジエチルカルバミル（２７ｍｇ，０.２ミリモル）及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（２８ｍｇ，５９％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ０.８３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ），１.０９（ｍ，５Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ），１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），３.１５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（ｓ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）.ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４７７.２。
【００９５】
実施例９
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,５−ジメチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド
【化２９】
2006522112.tif 000037
実施例４の手順に従って、５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニルクロリド（５０ｍｇ，０.３３ミリモル）及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（６０ｍｇ，０.１６ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（２０ｍｇ，２１％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.０３（ｍ，５Ｈ），１.３３（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.３８（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，４Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），３.４５（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.０７（ｓ，２Ｈ），５.９３（ｓ，１Ｈ），６.１２（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）。分析：Ｃ29Ｈ34Ｎ4０3＋０.５０ＴＦＡについての計算値：Ｃ，６６.２８；Ｈ，６.４０；Ｎ，１０.３１。実測値：Ｃ，６６.２４；Ｈ，６.３４；Ｎ，１０.２２；Ｃ29Ｈ34Ｎ4０3＋１について計算した正確な質量：４８７.２７０９，実測値：４８７.２７１２（Ｍ+＋１）。
【００９６】
実施例１０
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化３０】
2006522112.tif 000038
実施例４の手順に従って、塩化２−フルオロベンゾイル（５０ｍｇ，０.３１ミリモル）及び１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（６０ｍｇ，０.１６ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（３０ｍｇ，３１％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ０.８８（（ｍ，２Ｈ），１.０４（ｍ，３Ｈ），１.３０（ｍ，２Ｈ），１.３４（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ），１.６０（ｍ，４Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.０３（ｓ，２Ｈ），６.０４（ｓ，１Ｈ），６.８２（ｍ，３Ｈ），６.９９（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.１８（ｍ，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）。分析、Ｃ31Ｈ34ＦＮ3０2＋０.１０ＴＦＡについての計算値：Ｃ，７３.３３；Ｈ，６.７３；Ｎ，８.２２。実測値：Ｃ，７２.９３；Ｈ，６.７１；Ｎ，８.１９；Ｃ31Ｈ34ＦＮ3０2＋１について計算した正確な質量：５００.２７１３，実測値：５００.２７５７（Ｍ+＋１）。
【００９７】
実施例１１
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化３１】
2006522112.tif 000039
【００９８】
ステップＡ．２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［（２,２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−ピリジン酢酸：
【化３２】
2006522112.tif 000040
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（３０３ｍｇ，１.０ミリモル）の溶液にｔ−ブチルリチウム（３.０ｍＬ，１.７Ｍ，５.１ミリモル）を−５０℃で添加した。−１０℃に温めた後、Ｃ０2を反応混合物に導入した。１０分後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いてクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると生成物が得られ、それは所望の化合物のＭＳと一致した。生成物は精製することなく直接次のステップに付した。
【００９９】
ステップＢ．２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［（２,２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−ピリジン酢酸メチル：
【化３３】
2006522112.tif 000041
乾燥ＭｅＯＨ（７.５ｍＬ）中の生成物２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［（２,２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−ピリジン酢酸の溶液に４ＮＨＣｌ溶液（ジオキサン中、２.５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮＨ4ＯＨ（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去して、標題の生成物（３２５ｍｇ，９０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０.９８（ｍ，２Ｈ），１.１９（ｍ，３Ｈ），１.２４（ｓ，９Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），１.６７（ｍ，３Ｈ），１.７６（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.３９（ｓ，２Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），４.９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７.２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６８０（ｓ，１Ｈ），７.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１００】
ステップＣ．Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化３４】
2006522112.tif 000042
乾燥ＴＨＦ中の５−エトキシ−２−メチル−ピリジン（２７４ｍｇ，２.０ミリモル）の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１.７Ｍ，１.２ｍＬ，２.０４ミリモル）の溶液を−７８℃で添加した。約３分撹拌した後、ＴＨＦ１.５ｍＬ中の中間体１（１８０ｍｇ，０.５ミリモル）の溶液を反応混合物に−７８℃で添加した。得られた混合物を追加の３０分間撹拌し、次にＮＨ4Ｃｌ水溶液を用いてクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層食塩水で洗い、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去すると生成物が得られ、それをギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）で精製して所望の生成物をそのＴＦＡ塩（９５ｍｇ，２８％）として得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.１２（ｍ，５Ｈ），１.３１（ｓ，９Ｈ），１.４８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.５２（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，３Ｈ），１.８２（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.２５（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），６.１３（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈｚ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.３０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４４９.２。
【０１０１】
実施例１２
［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニルメチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸１−メチルエチルエステル
【化３５】
2006522112.tif 000043
【０１０２】
ステップＡ．［６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−カルバミン酸１−メチルエチルエステル
【化３６】
2006522112.tif 000044
実施例１、ステップＣの化合物の製造に記載した方法と同じ方法に従って、Ｎ2−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−２,５−ピリジンジアミン２.７５ｇ（１２.６ミリモル）及びクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ，１３ｍｌ，１３ミリモル）を使用して、標題の化合物（３.８７ｇ，１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.００（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｍ，３Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），１.７２（ｍ，３Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），６.２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７.５０（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：３０５.３０。
【０１０３】
ステップＢ．２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ピリジン酢酸メチルエステル
【化３７】
2006522112.tif 000045
実施例１１、ステップＡの化合物の合成に記載した方法と同じ方法に従って、出発材料［６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−カルバミン酸１−メチルエチルエステル（１.２２ｇ，４.０ミリモル，乾燥ＴＨＦ９６０ｍＬ中）及びｔ−ブチルリチウム（９.５ｍＬ，１.７Ｍ，１６.０ミリモル）を使用して、標題の化合物を得た。
【０１０４】
ステップＣ．２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ピリジン酢酸メチルエステル
【化３８】
2006522112.tif 000046
２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［（２,２−ジメチル−１−オキソプロピル）アミノ］−３−ピリジン酢酸メチル（実施例１１、ステップＢ）の製造に記載した方法と同じ方法に従って、出発材料として最後のステップからの生成物を使用して生成物を得、それをギルソンにより精製し、次いで処理して、生成物（７６５ｍｇ，５３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１.００（ｍ，２Ｈ），１.２０（ｍ，３Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ），１.５８（ｍ，１Ｈ），１.７２（ｍ，３Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），３.２４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.４４（ｓ，２Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），４.０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４.９８（ｍ，１Ｈ），６.３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１０５】
ステップＤ．［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸１−メチルエチルエステル
【化３９】
2006522112.tif 000047
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（実施例１１，ステップＣ）について記載した方法に従って、５−エトキシ−２−メチル−ピリジン（１.３７ｇ，１０.０ミリモル）及び２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−５−［［（１−メチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−ピリジン酢酸メチルエステル（７２６ｍｇ，２.０ミリモル）を使用して、標題の化合物をそのＴＦＡ塩（５４６ｍｇ，４０％）として得た。1H-NMR (CD3OD, TFA 塩): δ 1.11 (m, 5H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.46 (t, J = 7.00Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 6.8Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。MS (ESI) (M+H)+ 451.2。
【０１０６】
実施例１３
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド
【化４０】
2006522112.tif 000048
【０１０７】
ステップＡ．１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化４１】
2006522112.tif 000049
ＴＨＦ中の１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸メチルエチルエステル（５２０ｍｇ，０.７７ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ4（１.４４ｇ）を−２０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして注意深く−２０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ）を添加することによりクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ2ＳＯ4（１０ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。濾過後、有機溶液を減圧下で濃縮して、生成物（２６３ｍｇ，９０％）を得、それを次のステップに更に精製することなく使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１.０８（ｍ，５Ｈ），１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.４２（ｍ，２Ｈ），１.６２（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｍ，１Ｈ），３.１５（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.００（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.１１（ｓ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ），８.００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+３７９.９４。
【０１０８】
ステップＢ。Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド
【化４２】
2006522112.tif 000050
実施例７の手順に従って、１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）及び塩化トリメチルアセチル（２４ｍｇ，０.２ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（１５ｍｇ，２７％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ１.０１（ｓ，９Ｈ），１.１２（ｍ，５Ｈ），１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.５０（ｍ，２Ｈ），１.７２（ｍ，３Ｈ），１.８４（ｍ，１Ｈ），３.２５（ｓ，３Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.２５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），４.５５（ｓ，２Ｈ），６.１６（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.４５（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４６３.２。
【０１０９】
実施例１４
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド
【化４３】
2006522112.tif 000051
実施例４の手順に従って、１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）及び塩化イソブチリル（２４ｍｇ，０.２ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（１２ｍｇ，２２％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，ＴＦＡ塩）：δ０.７９（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ），１.１２（ｍ，５Ｈ），１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.５４（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，３Ｈ），１.８４（ｍ，１Ｈ），１.９３（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.０１（ｍ，１Ｈ），３.２８（ｓ，３Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ），４.２５（ｑ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），４.５６（ｓ，２Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.２，２.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.４６（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+４６３.２。
【０１１０】
実施例１５
Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素
【化４４】
2006522112.tif 000052
実施例３の手順Ｂに従って、１−（シクロヘキシルメチル）−２−［（５−エトキシ−２−ピリジニル）メチル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（３０ｍｇ，０.０８ミリモル）及びイソシアン酸イソプロピル（４３ｍｇ，０.５ミリモル）を使用して、所望の化合物をそのＴＦＡ塩（２０ｍｇ，３６％）として得た。
1H-NMR (CD3OD, TFA 塩): δ 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (m, 5H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H).8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
【０１１１】
実施例１６
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化４５】
2006522112.tif 000053
【０１１２】
ステップＡ．２,２−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−６−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−プロパンアミド
【化４６】
2006522112.tif 000054
エタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（５.０ｇ，２９.０ミリモル）の溶液に室温でトリエチルアミン（８.０ｍｌ，５８.０ミリモル）を、次いで４−アミノメチルテトラヒドロピラン（３.７ｇ，３１.９ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩還流した。引き続き、混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）に取り出し、そして炭素上のパラジウム（１２０ｍｇ，１０％等級，０.１ミリモル）を加えた。懸濁液をパール装置に入れ、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下で７２時間振とうした。次に懸濁液を通常雰囲気にもどし、そして珪藻土上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
この残留物をジクロロメタン（１２５ｍｌ）中に−７８℃で取り出し、それにジイソプロピルエチルアミン（６.１ｍｌ，３４.８ミリモル）、次いで塩化ピバロイル（３.７３ｍｌ，３０.３ミリモル）を加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、次に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を用いてクエンチした。相を分離しそして水性相を追加のジクロロメタン（１２５ｍｌ）を用いて逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製して、標題の化合物２,２−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−６−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−プロパンアミド８.１ｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ  １.２９（ｓ，９Ｈ）１.３６（ｍ，２Ｈ）１.６７（ｍ，２Ｈ）１.８８（ｍ，１Ｈ）２.０４（ｄ，Ｊ＝１０.５５Ｈｚ，３Ｈ）３.３６（ｍ，４Ｈ）３.９７（ｍ，２Ｈ）４.１２（ｍ，１Ｈ）７.１２（ｓ，１Ｈ）７.６３（ｄ，Ｊ＝１.７６Ｈｚ，１Ｈ）７.８６（ｄ，Ｊ＝２.７３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：３０６。
【０１１３】
ステップＢ．Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化４７】
2006522112.tif 000055
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２,２−ジメチル−Ｎ−［５−メチル−６−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］−３−ピリジニル］−プロパンアミド（２.０ｇ，６.５５ミリモル）の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の２.０Ｍ溶液１１.５ｍｌ，２３.０ミリモル）を加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。この反応混合物にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−エトキシ−ベンゼン酢酸メチル（１.７２ｇ，７.８８ミリモル）の溶液を−７８℃でカニューレ挿入した（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）。室温で３時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。相が分離し、水性相を追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製して、標題の化合物Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド７５０ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δppm 1.31 (m, 2 H), 1.34 (s, 9 H), 1.40 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 2.04 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.90 (t, J=3.32 Hz, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 7.07 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 8.09 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。MS (ESI) (M+H)+ : 451。. 
【０１１４】
実施例１７：
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2006522112.tif 000056
【０１１５】
ステップＡ．［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル
【化４９】
2006522112.tif 000057
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（１.３ｇ，３.０ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）及び２０％硫酸水溶液（２５ｍＬ）の混合物に室温で溶解した。溶液を１２０℃にした。６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却しそして減圧下で濃縮した。残留物を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の添加によりｐＨ８にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り出し、そして混合物を−３０℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（１.１ｍＬ，６.２ミリモル）、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２３１μＬ，３.０ミリモル）の溶液を−７８℃で加えた。反応物を０℃に放温した。３時間撹拌した後、反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（５０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製して、標題の化合物［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−ｌ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル３７４ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ１.２９（ｍ，２Ｈ），１.３９（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ），１.５６（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｍ，１Ｈ），３.３５（ｔｄ，Ｊ＝１１.８１，２.１５Ｈｚ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｍ，２Ｈ），３.９５（ｍ，２Ｈ），３.９９（ｍ，２Ｈ），４.０５（ｓ，２Ｈ），５.７２（ｓ，１Ｈ），６.０９（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｍ，２Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４２５。
【０１１６】
ステップＢ．２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化５０】
2006522112.tif 000058
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル（１５３ｍｇ，０.３６ミリモル）の溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（３５ｍｇ，０.９０ミリモル）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。次に反応物を０℃に冷却し、そして水（３５μＬ）、次いで４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３５μＬ）及び水（１０５μｌ）の滴下によりクエンチした。室温で３０分撹拌した後、懸濁液を珪藻土上で濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色の油状物１００ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ１.４０（ｍ，５Ｈ），１.５９（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｍ，１Ｈ），２.８７（ｓ，３Ｈ），３.３６（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｍ，２Ｈ），４.０１（ｍ，６Ｈ），５.９９（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：３８０。
【０１１７】
ステップＣ．Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化５１】
2006522112.tif 000059
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５１ｍｇ，０.１３ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０.３９ミリモル）、次いで２,６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（５７ｍｇ，０.２７ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩３６ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ 1.20 (m, 4 H), 1.26 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.82 (m, 1 H), 3.09 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.73 (m, 2 H), 3.90 (m, 2 H), 3.94 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 6.04 (s, 1 H), 6.75 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.01 (m, 4 H), 7.55 (m, 2 H), 7.89 (d, J=2.34 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ : 557。
【０１１８】
実施例１８
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミド
【化５２】
2006522112.tif 000060
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５４ｍｇ，０.１４ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ，０.４２ミリモル）、次いでシクロブタンカルボニルクロリド（３３μｇ，０.２８ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−シクロブタンカルボキサミドのＴＦＡ塩２５ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ 1.26 (m, 5 H), 1.61 (m, 4 H), 1.89 (m, 1 H), 2.13 (m, 2 H), 2.95 (m, 2 H), 3.11 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 3.75 (m, 2 H), 3.91 (q, J=6.96 Hz, 2 H), 3.98 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 6.14 (s, 1 H), 6.77 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.34 Hz, 1 H). MS (ESI) (M+H)+ : 463。
【０１１９】
実施例１９
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化５３】
2006522112.tif 000061
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５２ｍｇ，０.１４ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ，０.４１ミリモル）、次いで２,５−ジフルオロフェニルカルボニルクロリド（３５μＬ，０.２７ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドのＴＦＡ塩２８ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ 1.17 (m, 4 H), 1.26 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 1.75 (m, 1 H), 3.05 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.69 (m, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 6.75 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 7.01 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 7.66 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。MS (ESI) (M+H)+ : 521。
【０１２０】
実施例２０
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミド
【化５４】
2006522112.tif 000062
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５０ｍｇ，０.１３ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０.３９ミリモル）、次いでイソブタノイルクロリド（２８μｇ，０.２６ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２−ジメチル−プロパンアミドのＴＦＡ塩２８ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)δ 0.71 (d, J=6.64 Hz, 6 H), 1.19 (m, 2H), 1.26 (m, 5 H), 1.90 (m, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 3.11 (m, 2H), 3.17 (s, 3 H), 3.76 (m, 2 H), 3.91 (m, 2 H), 3.98 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H),  6.16 (s, 1 H),  6.77 (d, J=7.82 Hz, 2 H),  7.05 (d, J=7.82 Hz, 2 H),  7.71 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H)。MS (ESI) (M+H)+ : 451。
【０１２１】
実施例２１
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,２,２−トリメチル−プロパンアミド
【化５５】
2006522112.tif 000063
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５３ｍｇ，０.１４ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ，０.４３ミリモル）、次いで２,２−ジメチルプロパノイルクロリド（３４μＬ，０.２８ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，２,２−トリメチル−プロパンアミドのＴＦＡ塩２０ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ０.９２（ｓ，９Ｈ）１.２５（ｍ，７Ｈ）１.８７（ｍ，１Ｈ）３.１０（ｍ，２Ｈ）３.１５（ｓ，３Ｈ）３.７５（ｍ，２Ｈ）３.９１（ｑ，Ｊ＝６.９６Ｈｚ，２Ｈ）３.９９（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，２Ｈ）４.０６（ｓ，２Ｈ）６.１４（ｓ，１Ｈ）６.７７（ｄ，.Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）７.０６（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）７.７０（ｄ，.Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.９７（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ
（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４６５。
【０１２２】
実施例２２
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素
【化５６】
2006522112.tif 000064
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（７１０ｍｇ，１.８７ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（９７７μＬ，５.６１ミリモル）、次いでイソプロピルイソシアネート（３６７μｇ，３.７４ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素のＴＦＡ塩４６１ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ１.０２（ｄ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，６Ｈ）１.４０（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ）１.４５（ｍ，４Ｈ）２.１３（ｍ，２Ｈ）３.２６（ｍ，２Ｈ）３.２７（ｓ，３Ｈ）３.９４（ｍ，２Ｈ）４.０１（ｑ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）４.０５（ｄ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）４.０９（ｓ，２Ｈ）６.１４（ｓ，１Ｈ）６.８６（ｍ，３Ｈ）７.１０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.６５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）８.１３（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４６６。
【０１２３】
実施例２３
Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド
【化５７】
2006522112.tif 000065
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（６８ｍｇ，０.１８ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（９４μＬ，０.５４ミリモル）、次いでイソバレイルクロリド（４４μＬ，０.３６ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、逆相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，３−ジメチル−ブタンアミドのＴＦＡ塩３３ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ０.７１（ｄ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，６Ｈ）１.２６（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ）１.３３（ｍ，４Ｈ）１.８５（ｍ，２Ｈ）１.８９（ｍ，２Ｈ）３.２０（ｓ，３Ｈ）３.７４（ｍ，２Ｈ）３.９０（ｑ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）３.９８（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）４.０４（ｍ，２Ｈ）４.０６（ｓ，２Ｈ）６.１４（ｓ，１Ｈ）６.７６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.０５（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.６６（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.９３（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４６５。
【０１２４】
実施例２４
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化５８】
2006522112.tif 000066
【０１２５】
ステップＡ：Ｎ−［６−［（シクロブチルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化５９】
2006522112.tif 000067
エタノール（１００ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（５.１ｇ，２９.７ミリモル）の溶液に室温でトリエチルアミン（８.３ｍｌ，５９.４ミリモル）を、次いでシクロブチルメチルアミン（２.８ｇ，３２.７ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩還流した。引き続き、混合物を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。
残留物を酢酸エチル（７５ｍｌ）に取り出し、そして炭素上のパラジウム（１２０ｍｇ，１０％等級，０.１ミリモル）を加えた。懸濁液をパール装置に入れ、水素雰囲気（３５ｐｓｉ）下で７２時間振とうした。次に懸濁液を通常雰囲気にもどし、そして珪藻土上で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。
この残留物をジクロロメタン（１２５ｍｌ）中に−７８℃で取り出し、それにジイソプロピルエチルアミン（６.２ｍｌ，３５.６ミリモル）、次いで塩化ピバロイル（３.８４ｍｌ，３１.２ミリモル）を加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、次に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を用いてクエンチした。相が分離し、そして水性相を追加のジクロロメタン（１２５ｍｌ）を用いて逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製して、標題の化合物Ｎ−［６−［（シクロブチルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド６.７５ｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ１.２９（ｓ，９Ｈ）１.７４（ｍ，２Ｈ）１.９１（ｍ，２Ｈ）２.０５（ｓ，３Ｈ）２.０９（ｍ，２Ｈ）２.５７（ｍ，１Ｈ）３.４５（ｄｄ，Ｊ＝７.４２，５.２７Ｈｚ，２Ｈ）３.９６（ｓ，１Ｈ）７.０９（ｓ，１Ｈ）７.６５（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ）７.８５（ｄ，Ｊ＝２.５４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：２７６。
【０１２６】
ステップＢ.Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド
【化６０】
2006522112.tif 000068
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のＮ−［６−［（シクロブチルメチル）アミノ］−５−メチル−３−ピリジニル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（２.０ｇ，７.２６ミリモル）の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中の２.０Ｍ溶液１２.７ｍｌ，２５.４ミリモル）を加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。この反応混合物にＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−エトキシ−ベンゼン酢酸メチル（２.３ｇ，１１.６ミリモル）の溶液を−７８℃でカニューレ挿入した。室温で３時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ）を用いてクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。相が分離し、水性相を追加のＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製して、標題の化合物Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド６５０ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）δ１.２１（ｓ，９Ｈ）１.２９（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）１.７７（ｍ，６Ｈ）２.６９（ｍ，１Ｈ）３.９７（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）４.０６（ｓ，２Ｈ）４.１５（ｄ，.Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）５.９９（ｓ，１Ｈ）６.８６（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.１４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.９８（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）８.２１（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）９.２１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４２１。
【０１２７】
実施例２５
［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミル酸メチルエステル
【化６１】
2006522112.tif 000069
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパンアミド（８７２.４ｍｇ，２.１ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）及び２０％硫酸水溶液（２５ｍＬ）の混合物中に室温で溶解した。溶液を１２０℃にした。６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却しそして減圧下で濃縮した。残留物を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の添加によりｐＨ８にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に取り出し、そして混合物を−３０℃に冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（９０５μＬ，５.２ミリモル）、次いでジクロロメタン（２５ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１９３μＬ，２.５ミリモル）の溶液を−７８℃で加えた。反応物を０℃に放温した。３時間撹拌した後、反応物を２Ｍ Ｎａ2Ｃ０3水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（５０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の［３％ＭｅＯＨ＋０.５％ＮＨ4ＯＨ水溶液］）で精製して、標題の化合物［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミル酸メチルエステル７０１ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ１.３７（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ）１.７８（ｍ，６Ｈ）２.６６（ｍ，１Ｈ）３.７５（ｓ，３Ｈ）３.８９（ｑ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）４.０１（ｓ，２Ｈ）４.１１（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）５.４４（ｓ，１Ｈ）６.０８（ｓ，１Ｈ）６.８５（ｍ，２Ｈ）７.０９（ｍ，２Ｈ）８.０５（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）８.１３（ｄ，Ｊ＝２.３５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：３９５。
【０１２８】
実施例２６
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル−２［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６２】
2006522112.tif 000070
【０１２９】
ステップＡ．１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン
【化６３】
2006522112.tif 000071
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−ＩＨ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸メチルエステル（７０１ｍｇ，１.７８ミリモル）の溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（３００ｍｇ，７.９０ミリモル）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。次に反応物を０℃に冷却し、そして水（３００μＬ）、次いで４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３００μＬ）及び水（９００μｌ）の滴下によりクエンチした。室温で３０分撹拌した後、懸濁液を珪藻土上で濾過し、そして減圧下で濃縮して、無色の油状物５１７ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：３５０。
【０１３０】
ステップＢ．Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2006522112.tif 000072
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５０ｍｇ，０.１４ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０.４３ミリモル）、次いで２,６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（６１ｍｇ，０.２９ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−２,６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩２４ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）１.８２（ｍ，６Ｈ）２.７１（ｍ，１Ｈ）３.４０（ｓ，３Ｈ）３.９９（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）４.０８（ｓ，２Ｈ）４.１７（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）６.０５（ｓ，１Ｈ）６.８４（ｍ，２Ｈ）７.０９（ｍ，４Ｈ）７.６４（ｍ，２Ｈ）７.９７（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：５２７。
【０１３１】
実施例２７
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化６５】
2006522112.tif 000073
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（４２ｍｇ，０.１２ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０.４８ミリモル）、次いで２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（４３ｍｇ，０.２４ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドのＴＦＡ塩２１ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１.３２（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ）１.６８（ｍ，６Ｈ）２.５３（ｍ，１Ｈ）３.４２（ｓ，３Ｈ）３.８９（ｍ，２Ｈ）３.９４（ｓ，２Ｈ）４.０４（ｑ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）５.９０（ｓ，１Ｈ）６.７４（ｍ，２Ｈ）６.９５（ｍ，２Ｈ）７.０９（ｍ，１Ｈ）７.３２（ｍ，１Ｈ）７.５５（ｍ，１Ｈ）７.５９（ｍ，１Ｈ）７.７６（ｍ，１Ｈ）８.１６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４５６。
【０１３２】
実施例２８
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミド
【化６６】
2006522112.tif 000074
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（７１ｍｇ，０.２０ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（１０７μＬ，０.６１ミリモル）、次いでイソバレリルクロリド（５０μＬ，０.４１ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、逆相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,３−ジメチル−ブタンアミドのＴＦＡ塩２０ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ０.６９（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，６Ｈ）１.２５（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ）１.７２（ｍ，６Ｈ）１.８０（ｍ，１Ｈ）１.９１（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，２Ｈ）２.６４（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，１Ｈ）３.１７（ｓ，３Ｈ）３.８９（ｑ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）４.０２（ｓ，２Ｈ）４.１１（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）６.０５（ｓ，１Ｈ）６.７５（ｍ，２Ｈ）７.０２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.６２（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ）７.９１（ｄ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４３５。
【０１３３】
実施例２９
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素
【化６７】
2006522112.tif 000075
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（７１ｍｇ，０.２０ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（１０７μＬ，０.６１ミリモル）、次いでイソプロピルイソシアネート（４１μＬ，０.４１ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、逆相シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−尿素のＴＦＡ塩１８ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ０.９３（ｄ，Ｊ＝６.６４Ｈｚ，６Ｈ）１.２５（ｔ，Ｊ＝６.９６Ｈｚ，３Ｈ）１.７２（ｍ，４Ｈ）１.８０（ｍ，２Ｈ）２.６６（ｍ，１Ｈ）３.１３（ｓ，３Ｈ）３.７７（ｍ，１Ｈ）３.８９（ｑ，Ｊ＝６.９６Ｈｚ，２Ｈ）４.０２（ｓ，２Ｈ）４.０９（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）６.０７（ｓ，１Ｈ）６.７４（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）７.０１（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）７.６６（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.９３（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６。
【０１３４】
実施例３０
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【化６８】
2006522112.tif 000076
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（４３ｍｇ，０.１２ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０.４８ミリモル）、次いで１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホニルクロリドの塩酸塩（５２ｍｇ，０.２４ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミドのＴＦＡ塩１４ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１.２５（ｍ，３Ｈ）１.７５（ｍ，６Ｈ）２.６２（ｓ，１Ｈ）３.２５（ｓ，３Ｈ）３.６３（ｍ，３Ｈ）３.９０（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）３.９９（ｓ，２Ｈ）４.０６（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）５.９８（ｓ，１Ｈ）６.７５（ｍ，２Ｈ）７.００（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.３８（ｄ，Ｊ＝１.１７Ｈｚ，１Ｈ）７.４９（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.６８（ｓ，１Ｈ）７.８４（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４９５。
【０１３５】
実施例３１
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ，５−ジメチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド
【化６９】
2006522112.tif 000077
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５７ｍｇ，０.１６ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０.４８ミリモル）、次いで５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニルクロリド（４８ｍｇ，０.３３ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ,５−ジメチル−３−イソオキサゾールカルボキサミドのＴＦＡ塩２５ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１.２６（ｍ，３Ｈ）１.７１（ｍ，６Ｈ）２.１２（ｓ，３Ｈ）２.６１（ｍ，１Ｈ）３.３７（ｓ，３Ｈ）３.９０（ｑ，Ｊ＝６.９６Ｈｚ，２Ｈ）３.９９（ｓ，２Ｈ）４.０８（ｄ，Ｊ＝７.２３Ｈｚ，２Ｈ）５.８４（ｓ，１Ｈ）５.９９（ｓ，１Ｈ）６.７５（ｍ，２Ｈ）７.０１（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.６３（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.８６（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４６０。
【０１３６】
実施例３２
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化７０】
2006522112.tif 000078
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５２ｍｇ，０.１５ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ，０.４５ミリモル）、次いで４−（ジメチルアミノ）−ベンゾイルクロリド（５５ｍｇ，０.３０ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミドのＴＦＡ塩１９ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１.２５（ｔ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，３Ｈ）１.６８（ｍ，６Ｈ）２.５８（ｍ，１Ｈ）２.７６（ｓ，６Ｈ）３.３６（ｓ，３Ｈ）３.８９（ｑ，Ｊ＝６.９３Ｈｚ，２Ｈ）３.９６（ｓ，２Ｈ）４.０３（ｄ，Ｊ＝７.２２Ｈｚ，２Ｈ）５.９５（ｓ，１Ｈ）６.４０（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）６.７４（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.００（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.０６（ｄ，Ｊ＝８.７９Ｈｚ，２Ｈ）７.６２（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）７.７１（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：４９８。
【０１３７】
実施例３３
４−［［［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチルアミノ］スルホニル］−安息香酸
【化７１】
2006522112.tif 000079
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（６０ｍｇ，０.１７ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（１１８μＬ，０.６８ミリモル）、次いで４−（クロロスルホニル）−安息香酸（７６ｍｇ，０.３４ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、４−［［［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチルアミノ］スルホニル−安息香酸のＴＦＡ塩１２ｍｇを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ１.２５（ｔ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，３Ｈ）１.７２（ｍ，６Ｈ）２.６０（ｍ，１Ｈ）３.４１（ｓ，３Ｈ）３。９０（ｑ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，２Ｈ）４.０３（ｓ，２Ｈ）４.１０（ｍ，２Ｈ）５.９８（ｓ，１Ｈ）６.７７（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.０３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）７.２８（ｍ，２Ｈ）７.５４（ｍ，２Ｈ）８.０８（ｓ，１Ｈ）８.１９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）+：５３５。
【０１３８】
実施例３４
Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−ニトローベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2006522112.tif 000080
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−アミン（５２ｍｇ，０.１５ミリモル）の溶液に０℃でジイソプロピルエチルアミン（７８μＬ，０.４５ミリモル）、次いで２−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（６５ｍｇ，０.３０ミリモル）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応物を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。相が分離し、水性相を追加のジクロロメタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣ（０.１％ＴＦＡ水溶液中１０から７０％の［ＡｃＣＮ溶液中の０.１％ＴＦＡ］）を用いて精製して、Ｎ−［１−（シクロブチルメチル）−２−［（４−エトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−ニトローベンゼンスルホンアミドのＴＦＡ塩２１ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4)  1.25 (t, J=6.93 Hz, 3 H), 1.72 (m, 6 H), 2.61 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.88 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 4.07 (d, J=7.23 Hz, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 6.73 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.53 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.65 (m, 2 H), 7.82 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。MS (ESI) (M+H)+: 536。
【国際調査報告】
2006522112.tif 000098
2006522112.tif 000099
2006522112.tif 000100
2006522112.tif 000101