(57)【要約】本発明は、癌の治療に有用なチュブリン阻害剤の製造に有用な中間体である、式Ｉ：    【化１】2006500407.tif 000125［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、明細書の記載と同意義である］で示される化合物の製造方法に関する。
2006500407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006500407.tif 000074
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
ａ）式：
【化２】
2006500407.tif 000075
で示されるニトリルを還元剤で処理し、ついで、酸加水分解して、式：
【化３】
2006500407.tif 000076
で示されるアルデヒドを得ること；
ｂ）アルデヒド（工程ａ）を、シアン化アルカリ金属と、式Ｒ５ＮＨ２で示されるアルキルアミンの存在下で反応させて、式：
【化４】
2006500407.tif 000077
で示されるニトリルを得ること；
ｃ）ニトリル（工程ｂ）を水酸化アルカリ金属で加水分解して、式：
【化５】
2006500407.tif 000078
で示されるアミドを得ること；
ｄ）アミド（工程ｃ）を、各Ｒ４が独立して選択される式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させて、式：
【化６】
2006500407.tif 000079
で示される三ブロックアミドを得ること；
ｅ）三ブロックアミド（工程ｄ）を水酸化アルカリ金属で加水分解して、式：
【化７】
2006500407.tif 000080
で示されるラセミブロックアミンを得ること；
ｆ）アミン（工程ｅ）を、分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）と反応させて、式：
【化８】
2006500407.tif 000081
で示される分割ブロックアミン塩を得ること；
ｇ）分割ブロックアミン塩を、水性水酸化アルカリ金属で処理し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化９】
2006500407.tif 000082
で示される化合物を得ること；
を含む方法。
【請求項２】
工程ａの還元剤が、塩化スズ／塩酸、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ｂのシアン化アルカリ金属が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムまたはシアン化リチウムである、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
シアン化アルカリ金属がシアン化カリウムである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
アルキルアミンがメチルアミンである、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程ｃの水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
水酸化アルカリ金属が水酸化リチウムである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ｃにおいて酸化剤過酸化水素を含んでいてもよい、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄの有機炭酸塩が二炭酸ｔ−ブチルである、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｄにおいて有機塩基Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含んでいてもよい、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
工程ｅの水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
工程ｆの分割塩基が、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンまたは（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンである請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
分割塩基が、（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−（−）−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミンである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
分割塩基が（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程ｇの水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程ｇにおいて、塩酸、硫酸またはクエン酸が、ｐＨを６またはそれ未満に調節するために用いられる、請求項１〜１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
ｐＨを３〜６に調節する、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
ｐＨを４〜６に調節する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
クエン酸でｐＨを５〜６に調節する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
式：
【化１０】
2006500407.tif 000083
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
ａ）式：
【化１１】
2006500407.tif 000084
で示されるラセミブロックアミンを、分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）と反応させて、式：
【化１２】
2006500407.tif 000085
で示される分割ブロックアミン塩を得ること；および
ｂ）分割ブロックアミン塩を、水性水酸化アルカリ金属で処理し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化１３】
2006500407.tif 000086
で示される化合物を得ること；
を含む方法。
【請求項２４】
工程ａの分割塩基が、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンまたは（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
分割塩基が、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンまたは（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミンである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
分割塩基が（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程ｂの水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項２３〜２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
工程ｂにおいて、塩酸、硫酸またはクエン酸が、ｐＨを６またはそれ未満に調節するのに用いられる、請求項２３〜２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
ｐＨを３〜６に調節する、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ｐＨを４〜６に調節する、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
クエン酸でｐＨを５〜６に調節する、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉ：
【化１４】
2006500407.tif 000087
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
ａ）式：
【化１５】
2006500407.tif 000088
で示される置換アミンを、酸で脱ブロック化して、式：
【化１６】
2006500407.tif 000089
で示されるニトリルを得ること；
ｂ）ニトリル（工程ａ）を、水酸化アルカリ金属の存在下で加水分解して、式：
【化１７】
2006500407.tif 000090
で示されるアミドを得ること；
ｃ）アミド（工程ｂ）を、各Ｒ４が独立して選択される式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させて、式：
【化１８】
2006500407.tif 000091
で示される三ブロックアミドを得ること；および
ｄ）三ブロックアミド（工程ｃ）を、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化１９】
2006500407.tif 000092
で示される化合物を得ること；
を含む方法。
【請求項３４】
工程ａの酸がメタノール性ＨＣｌである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
工程ｂの水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項３３または請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
水酸化アルカリ金属が水酸化リチウムである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
工程ｂにおいて過酸化水素である任意に添加する酸化剤を含む、請求項３３〜３６いずれか１項記載の方法。
【請求項３８】
工程ｃの有機炭酸塩が、二炭酸ｔ−ブチルである、請求項３３〜３７いずれか１項記載の方法。
【請求項３９】
工程ｃにおいてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである有機塩基を含んでいてもよい、請求項３３〜３８いずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
工程ｄの水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項３３〜３９いずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
水酸化アルカリ金属が水酸化ナトリウムである、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
工程ｄにおいて、塩酸、硫酸またはクエン酸が、ｐＨを６またはそれ未満に調節するために用いられる、請求項３３〜４１いずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
ｐＨを３〜６に調節する、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
ｐＨを４〜６に調節する、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
クエン酸でｐＨを５〜６に調節する、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
式：
【化２０】
2006500407.tif 000093
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるアルデヒドの製造方法であって、式：
【化２１】
2006500407.tif 000094
で示される置換オキシランを、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボランと反応させて、式：
【化２２】
2006500407.tif 000095
で示されるアルデヒドを得ることによる方法。
【請求項４７】
式：
【化２３】
2006500407.tif 000096
［式中：
Ａは、
【化２４】
2006500407.tif 000097
から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
ａ）基：
【化２５】
2006500407.tif 000098
から選択される式で示されるアミノ酸を、式：
【化２６】
2006500407.tif 000099
［式中、Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルである］
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせて、式：
【化２７】
2006500407.tif 000100
［式中、ＡおよびＲ４は上記と同意義である］
で示されるエステルを得ること；
ｂ）工程ａ）のエステルを、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式：
【化２８】
2006500407.tif 000101
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法。
【請求項４８】
カップリング剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミドクロライド（ＢＯＢＣｌ）、ジフェニルホスフィニルクロライド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジエトキシホスホリルクロライド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド、フェニルジクロロホスフェートとイミダゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート基から選択される、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
カップリング剤が、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
有機塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンまたはピリジンである、請求項４７〜４９いずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
アミノ酸が：
【化２９】
2006500407.tif 000102
である、請求項４７〜５０いずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
アミノ酸が：
【化３０】
2006500407.tif 000103
である、請求項４７〜５０いずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
アミノ酸が：
【化３１】
2006500407.tif 000104
である、請求項４７〜５０いずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項４７〜５４いずれか１項記載の方法。
【請求項５６】
水酸化アルカリ金属が水酸化リチウムである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
工程ｂの酸が、硫酸、塩酸およびクエン酸から選択される、請求項４７〜５６いずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
式：
【化３２】
2006500407.tif 000105
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
ａ）式：
【化３３】
2006500407.tif 000106
で示されるアミノ酸を、式：
【化３４】
2006500407.tif 000107
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせて、式：
【化３５】
2006500407.tif 000108
で示されるエステルを得ること；
ｂ）工程ａ）のエステルを水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式：
【化３６】
2006500407.tif 000109
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法。
【請求項５９】
カップリング剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミドクロライド（ＢＯＢＣｌ）、ジフェニルホスフィニルクロライド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジエトキシホスホリルクロライド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド、フェニルジクロロホスフェートとイミダゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート基から選択される、請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
カップリング剤が、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
有機塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンまたはピリジンである、請求項５８〜６０いずれか１項記載の方法。
【請求項６２】
有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項５８〜６２いずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
水酸化アルカリ金属が水酸化リチウムである、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
式：
【化３７】
2006500407.tif 000110
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるアルデヒドの製造方法であって：
ａ）式：
【化３８】
2006500407.tif 000111
で示されるベンジルニトリルを、強塩基の存在下、Ｒ３が上記と同意義であり、ＬＧが脱離基である式Ｒ３ＬＧで示されるアルキル化剤でアルキル化して、式：
【化３９】
2006500407.tif 000112
で示されるニトリルを得ること；
および
ｂ）工程ａのニトリルを、還元剤で還元して、式：
【化４０】
2006500407.tif 000113
で示されるアルデヒドを得ること；
を含む方法。
【請求項６６】
工程ａに記載の強塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＬｉ）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドである、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
強塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）である、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
工程ａで用いられるアルキル化剤Ｒ３ＬＧが、ヨウ化メチルまたは臭化メチルあるいは任意に、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下での臭化メチルである、請求項６５〜６７いずれか１項記載の方法。
【請求項６９】
工程ｂにおいて用いられる還元剤が、塩化スズ／塩酸、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）である、請求項６５〜６７いずれか１項記載の方法。
【請求項７０】
還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）である、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリルである化合物。
【請求項７２】
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミドである化合物。
【請求項７３】
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンである化合物。
【請求項７４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミドである化合物。
【請求項７５】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミドである化合物。
【請求項７６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンである化合物。
【請求項７７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−プロピリデン）−ｐ−トルエン−スルフィンアミドである化合物。
【請求項７８】
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルである化合物。
【請求項７９】
（ＳＳ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルである化合物。
【請求項８０】
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィンアミド−メチル）−３−メチル−３−フェニルブタンニトリルである化合物。
【請求項８１】
（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル，Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドである化合物。
【請求項８２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドである化合物。
【請求項８３】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドである化合物。
【請求項８４】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（ＳＡＭＢＡ）との塩である化合物。
【請求項８５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｄ−フェニルアラニンと（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（ＲＡＭＢＡ）との塩である化合物。
【請求項８６】
式：
【化４１】
2006500407.tif 000114
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
ａ）式Ｉ：
【化４２】
2006500407.tif 000115
で示される化合物を酸と反応させて、式：
【化４３】
2006500407.tif 000116
で示されるアミノ酸を得ること；
ｂ）工程ａのアミノ酸を、式：
【化４４】
2006500407.tif 000117
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせて、式：
【化４５】
2006500407.tif 000118
で示されるエステルを得ること；
ｃ）工程ｂ）のエステルを水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式：
【化４６】
2006500407.tif 000119
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法。
【請求項８７】
カップリング剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミドクロライド（ＢＯＢＣｌ）、ジフェニルホスフィニルクロライド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジエトキシホスホリルクロライド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド、フェニルジクロロホスフェートとイミダゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
カップリング剤が、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである、請求項８７記載の方法。
【請求項８９】
有機塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンまたはピリジンである、請求項８６〜８８いずれか１項記載の方法。
【請求項９０】
有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項８６〜９０いずれか１項記載の方法。
【請求項９２】
水酸化アルカリ金属が水酸化リチウムである、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
工程ａの酸がトリフルオロ酢酸である、請求項８６記載の方法。
【請求項９４】
式：
【化４７】
2006500407.tif 000120
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
ａ）式Ｉ：
【化４８】
2006500407.tif 000121
で示される化合物を、式：
【化４９】
2006500407.tif 000122
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせて、式：
【化５０】
2006500407.tif 000123
で示されるエステルを得ること；
ｂ）工程ａ）のエステルを、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で処理して、式：
【化５１】
2006500407.tif 000124
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法。
【請求項９５】
カップリング剤が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミドクロライド（ＢＯＢＣｌ）、ジフェニルホスフィニルクロライド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジエトキシホスホリルクロライド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド、フェニルジクロロホスフェートとイミダゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、請求項９４記載の方法。
【請求項９６】
カップリング剤が、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
有機塩基が、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンまたはピリジンである、請求項９４〜９６いずれか１項記載の方法。
【請求項９８】
有機塩基がＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
水酸化アルカリ金属が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムである、請求項９４〜９８いずれか１項記載の方法。
【請求項１００】
水酸化アルカリ金属が水酸化リチウムである、請求項９９記載の方法。
【請求項１０１】
工程ｂの酸がトリフルオロ酢酸である、請求項９４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌の治療に有用なチュブリン阻害剤の製造に有用な、ラセミおよび不斉中間体の新規製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＷＯ９９３２５０９に報告されている置換基を有するヘミアスターリン（Hemiasterlin）アナログ１は、カルボン酸２を中間体アミン３とカップリングすることにより合成される。
【化１】
2006500407.tif 000003
【０００３】
３−メチル−３−フェニルブタン酸からの、キラルオキサゾリジン経路を用いるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンの不斉合成が、ＷＯ９９３２５０９に記載されている。特に、この経路は、試薬としてのトリシルアジドの安全上の問題およびこれらから生成されるアジド中間体が、この経路のスケールアップに不適切であるために小規模の合成に限定される。さらに、いくつかの工程において精製にクロマトグラフィーを必要とすること、加えて、最終合成工程でラセミ化が生じることも、この経路をスケールアップするのに望ましくない。
【０００４】
また、不斉ストレッカー法を用いるＮ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−２−［（ベンゾチアゾール−２−スルホニル）メチルアミノ］−３−メチル−（１−メチルインドール−３−イル）ブチルアミド（4, Vedejs, E et. al  J. Org. Chem, 2001, 66, 7355-7364）の調製法も報告されている（Chakraborty, T. K. et. al , Tetrahedron Letters, 1991, 32, 7597-7600）。しかしながら、記載の合成法は、シアン化トリブチルスズの使用およびカラムクロマトグラフィーによる中間体の精製が必要であるために、酸２の合成におけるスケールアップに効果的に用いることができない。
【化２】
2006500407.tif 000004
【０００５】
かくして、アジド中間体の問題を解決し、カラムクロマトグラフィーによる精製の必要性の問題を解決したカルボン酸２の製造方法が当該分野で必要とされている。
さらに、ヘミアスターリンアナログ１の調製に用いられるカルボン酸２、特に（Ｓ）体の合成法が必要とされている。
特に、癌の治療に有用な、Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボキシ−１−イソプロピルブト−２−エニル］−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミド、チュブリン阻害剤の調製に用いる（Ｓ）酸２の製造方法が必要とされている。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ：
【化３】
2006500407.tif 000005
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
【０００７】
ａ）式：
【化４】
2006500407.tif 000006
で示されるニトリルを還元剤で処理し、ついで、酸加水分解して、式：
【化５】
2006500407.tif 000007
で示されるアルデヒドを得ること；
【０００８】
ｂ）アルデヒド（工程ａ）をシアン化アルカリ金属と、式Ｒ５ＮＨ２で示されるアルキルアミンの存在下で反応させて、式：
【化６】
2006500407.tif 000008
で示されるニトリルを得ること；
【０００９】
ｃ）ニトリル（工程ｂ）を水酸化アルカリ金属で加水分解して、式：
【化７】
2006500407.tif 000009
で示されるアミドを得ること；
【００１０】
ｄ）アミド（工程ｃ）を、式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と反応させて、式：
【化８】
2006500407.tif 000010
で示される単離されていてもよいブロックアミンを得ること；
【００１１】
ｅ）単離されていてもよいブロックアミン（工程ｄ）を、各Ｒ４が独立して選択される式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させて、式：
【化９】
2006500407.tif 000011
で示される三ブロックアミドを得ること；
【００１２】
ｆ）三ブロックアミド（工程ｅ）をアルカリ金属塩基で加水分解して、式：
【化１０】
2006500407.tif 000012
で示されるラセミブロックアミンを得ること；
【００１３】
ｇ）ラセミブロックアミン（工程ｆ）を、分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）と反応させて、式：
【化１１】
2006500407.tif 000013
で示される分割ブロックアミン塩を得ること；
【００１４】
ｈ）分割ブロックアミン塩（工程ｇ）を、水性水酸化アルカリ金属で処理し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化１２】
2006500407.tif 000014
で示される化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる具体例において、式Ｉ：
【化１３】
2006500407.tif 000015
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
【００１６】
ａ）式：
【化１４】
2006500407.tif 000016
で示されるニトリルを、還元剤で処理し、ついで、酸加水分解して、式；
【化１５】
2006500407.tif 000017
で示されるアルデヒドを得ること；
【００１７】
ｂ）アルデヒド（工程ａ）を、シアン化アルカリ金属と、式Ｒ５ＮＨ２で示されるアルキルアミンの存在下で処理して、式：
【化１６】
2006500407.tif 000018
で示されるニトリルを得ること；
【００１８】
ｃ）ニトリル（工程ｂ）を、水酸化アルカリ金属で加水分解して、式：
【化１７】
2006500407.tif 000019
で示されるアミドを得ること；
【００１９】
ｄ）アミド（工程ｃ）を、式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させて、式：
【化１８】
2006500407.tif 000020
で示される三ブロックアミドを得ること；
【００２０】
ｅ）三ブロックアミド（工程ｄ）を、水酸化アルカリ金属で加水分解して、式：
【化１９】
2006500407.tif 000021
で示されるラセミブロックアミンを得ること；
【００２１】
ｆ）ラセミブロックアミン（工程ｅ）を、分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）と反応させて、式：
【化２０】
2006500407.tif 000022
で示される分割ブロックアミン塩を得ること；
および
【００２２】
ｇ）分割ブロックアミン塩を、水性水酸化アルカリ金属で処理して、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化２１】
2006500407.tif 000023
で示される化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化２２】
2006500407.tif 000024
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
【００２４】
ａ）式：
【化２３】
2006500407.tif 000025
で示されるラセミブロックアミンを、分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）と反応させて、式：
【化２４】
2006500407.tif 000026
で示される分割ブロックアミン塩を得ること；
および
【００２５】
ｂ）分割ブロックアミン塩を、水性水酸化アルカリ金属で処理し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化２５】
2006500407.tif 000027
で示される化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００２６】
本発明のさらなる具体例において、式Ｉ：
【化２６】
2006500407.tif 000028
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
【００２７】
ａ）式：
【化２７】
2006500407.tif 000029
で示される置換アミンを脱ブロック化して、式：
【化２８】
2006500407.tif 000030
で示されるニトリルを得ること；
【００２８】
ｂ）ニトリル（工程ａ）を、水酸化アルカリ金属の存在下で、加水分解して、式：
【化２９】
2006500407.tif 000031
で示されるブロックアミドを得ること；
【００２９】
ｃ）アミド（工程ｂ）を、式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と反応させて、式：
【化３０】
2006500407.tif 000032
で示されるブロックアミンを得ること；
【００３０】
任意に、単離し、さらに、各Ｒ４が独立して選択される式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させて、式：
【化３１】
2006500407.tif 000033
で示される三ブロックアミドを得ること；
および
【００３１】
ｄ）三ブロックアミド（工程ｃ）を、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化３２】
2006500407.tif 000034
で示される化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００３２】
本発明のさらなる具体例において、式Ｉ：
【化３３】
2006500407.tif 000035
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
【００３３】
ａ）式：
【化３４】
2006500407.tif 000036
で示される置換アミンを、酸で脱ブロック化して、
【化３５】
2006500407.tif 000037
で示されるニトリルを得ること；
【００３４】
ｂ）ニトリル（工程ａ）を、水酸化アルカリ金属の存在下で加水分解して、式：
【化３６】
2006500407.tif 000038
で示されるアミドを得ること；
【００３５】
ｃ）アミド（工程ｂ）を、式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で反応させて、式：
【化３７】
2006500407.tif 000039
で示される三ブロックアミドを得ること；
および
【００３６】
ｄ）三ブロックアミド（工程ｃ）を、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式Ｉ：
【化３８】
2006500407.tif 000040
で示される化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００３７】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化３９】
2006500407.tif 000041
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるアルデヒドの製造方法であって、式：
【化４０】
2006500407.tif 000042
で示される置換オキシランを、トリス（ペンタフルオロフェニル）ボランを用いて転位させて、式：
【化４１】
2006500407.tif 000043
で示されるアルデヒドを得ること；
を含む方法を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化４２】
2006500407.tif 000044
［式中：
Ａは、基：
【化４３】
2006500407.tif 000045
から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
【００３９】
ａ）基：
【化４４】
2006500407.tif 000046
から選択される式で示されるアミノ酸を、式：
【化４５】
2006500407.tif 000047
［式中、Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルである］
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせて、式：
【化４６】
2006500407.tif 000048
で示されるエステルを得ること；
【００４０】
ｂ）工程ａ）のエステルを、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式：
【化４７】
2006500407.tif 000049
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化４８】
2006500407.tif 000050
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
【００４２】
ａ）式：
【化４９】
2006500407.tif 000051
で示されるアミノ酸を、式：
【化５０】
2006500407.tif 000052
［式中、Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルである］
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせて、式：
【化５１】
2006500407.tif 000053
で示されるエステルを得ること；
【００４３】
ｂ）工程ａ）のエステルを、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式：
【化５２】
2006500407.tif 000054
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化５３】
2006500407.tif 000055
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜３個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるカルボン酸の製造方法であって：
【００４５】
（ａ）式：
【化５４】
2006500407.tif 000056
で示されるアミノ酸を、式：
【化５５】
2006500407.tif 000057
［式中、Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルである］
で示されるエステルと、カップリング剤および有機塩基の存在下で、カップリングさせて式：
【化５６】
2006500407.tif 000058
で示されるエステルを得ること；
【００４６】
ｂ）工程ａ）で示されるエステルを、水酸化アルカリ金属で加水分解し、酸で酸性化して、式：
【化５７】
2006500407.tif 000059
で示されるカルボン酸を得ること；
を含む方法を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化５８】
2006500407.tif 000060
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示されるアルデヒドの製造方法であって：
【００４８】
ａ）式：
【化５９】
2006500407.tif 000061
で示されるベンジルニトリルを、強塩基の存在下、Ｒ３が上記と同意義であり、ＬＧが脱離基である式Ｒ３ＬＧで示されるアルキル化剤を用いてアルキル化して、式：
【化６０】
2006500407.tif 000062
で示されるニトリルを得ること；
および
【００４９】
ｂ）工程ａのニトリルを、還元剤で還元して、式：
【化６１】
2006500407.tif 000063
で示されるアルデヒドを得ること；
を含む方法を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる具体例において、式：
【化６２】
2006500407.tif 000064
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキル、ハロゲンおよび１〜４個の炭素原子のアルコキシから選択され；
Ｒ３は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルであり；
Ｒ４は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルおよび３〜４個の炭素原子の分枝鎖アルキルであり；
Ｒ５は、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルである］
で示される化合物の製造方法であって：
【００５１】
ａ）式：
【化６３】
2006500407.tif 000065
で示されるラセミブロックアミンを、分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）と反応させて、式：
【化６４】
2006500407.tif 000066
で示される分割ブロックアミン塩を得ること；
および
【００５２】
ｂ）分割ブロックアミン塩を水性水酸化アルカリ金属で処理し、酸で酸性化して、式：
【化６５】
2006500407.tif 000067
で示される化合物を得ること；
を含む方法を提供する。
【００５３】
本発明は、下記化合物：
３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル、
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド、
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニン、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド、
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニン、
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２−フェニル−プロピリデン）−ｐ−トルエン−スルフィンアミド、
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリル、および
（ＳＳ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリル、
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィンアミド−メチル）−３−メチル−３−フェニルブタンニトリル、
（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル、
Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（ＳＡＭＢＡ）の塩、および、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｄ−フェニルアラニンと（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（ＲＡＭＢＡ）の塩、
を提供する。
【００５４】
以下の実験的詳細は、本発明の理解を助けるものであり、請求の範囲に記載の発明をなんら限定するものではない。
【００５５】
（発明の詳細な記載）
用語および定義
本明細書で用いられる場合、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
本明細書で用いられる場合、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖基を意味する。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、直鎖アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖基を意味する。代表的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。
本明細書で用いられる場合、分枝鎖アルキルは、３または４個の炭素原子を有する分枝鎖を意味する。代表的な分枝鎖アルキル基は、イソプロピルおよびターシャリーブチルを含む。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、アルコキシは、アルキル基が上記と同意義であるアルキル−Ｏ−基を意味する。代表的なアルコキシ基は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシを含む。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、強塩基は、ｔｅｒｔ−ブトキシアルカリ金属塩基を意味する。さらに強塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムおよびリチウムジイソプロピルアミドを含む。好ましい強塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）またはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＬｉ）、最も好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）を含む。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、シアン化アルカリ金属は、シアン化アルカリ金属塩を意味する。好ましくは、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびシアン化リチウム、最も好ましくは、シアン化カリウムである。
水酸化アルカリ金属は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム、最も好ましくは、水酸化リチウムを意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、還元剤は、水素を添加する薬剤を意味し、塩化スズ／塩酸、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を含む。
本明細書で用いられる場合、酸化剤は、Ｏ−Ｏ結合を含む薬剤、例えば過酸化水素を意味する。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、有機炭酸塩は、Ｒ４が上記と同意義のアルキルである式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される化合物を意味する。好ましくは、ｔがｔｅｒｔを意味する二炭酸ｔ−ブチルである。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む、アルキルアミン塩基を意味する。さらに、有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンまたはピリジンを含有する、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、分割塩基は、ラセミカルボン酸を有する塩の対（ＲおよびＳ）を形成することができる、キラルアミン（ＲまたはＳ）を意味する。塩の対は、結晶化または高速液体クロマトグラフィーにより他から１つを分割することができる。代表的な分割塩基は、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンおよび（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを含む。
【００６４】
式Ｉで示される化合物の合成法をスキーム１および２に説明する。スキーム１に示すように、市販されているか、公知かつ容易に入手できる試薬から容易に合成することができる、Ｒ１およびＲ２が上記と同意義であるベンジルニトリル５を、強塩基の存在下Ｒ３ＬＧでジアルキル化することができる。好ましい強塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）またはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＬｉ）であり、最も好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）であり、アルキル化剤Ｒ３ＬＧは、Ｒ３が上記と同意義であり、ＬＧが、限定するものではないが、クロロ、ブロモ、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを含む脱離基である。好ましいアルキル化剤は、ヨウ化メチルまたは臭化メチル、最も好ましくは、ヨウドメタン（ヨウ化メチル）（ＣＨ３Ｉ）を含み、あるいは、別法として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン、好ましくは、ＴＨＦを含む溶媒中のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下の臭化メチルであり、上記方法により、ニトリル６を得、ついで、塩化スズ／ＨＣｌ、水素化アルミニウムリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を含む還元剤で還元し、ついで、酸加水分解して、アルデヒド７を得る。
【００６５】
アルデヒド７を、メタノール、エタノール、プロパノールおよび２−プロパノール、好ましくは、水性メタノールを含む水性アルコール中での、シアン化アルカリ金属、好ましくは、シアン化カリウム（ＫＣＮ）またはシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）を、または所望により、シアン化（ジアルキル）アルミニウムまたはシアン化（トリアルキル）シリルおよびアルキルアミン（Ｒ５ＮＨ２）を、所望により、塩酸塩または臭化水素塩を含む塩として用いるストレッカー反応により、定量的な収率でニトリル８に変換する。ニトリル８を水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択される水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化リチウムで、酸化剤、例えば過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の存在下で処理することによりアミド９に加水分解する。Ｒ４が上記と同意義であり、各Ｒ４が独立して選択される式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、アセトニトリルのような溶媒中で反応させることにより、アミド９のアミン基の保護ならびに加水分解に対するアミドの活性化を行い、ブロックアミン１０を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護することが好ましい。さらに、ブロックアミン１０を、式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩、好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（約１０％ｍｏｌ）の存在下、所望によりさらなる有機塩基、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下、アセトニトリルのような溶媒中で反応させることにより、単離されていてもよい三ブロックアミド１１を得る。三ブロックアミド１１を水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、ラセミブロックアミン１２を得る。ラセミブロックアミン１２を、限定するものではないが、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ニトロ−ベンジルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンおよび（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンを含む分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）１３と、エーテルのような溶媒中で反応させて、分割ブロックアミン塩１４を得る。好ましくは、分割塩基（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（ＳＡＭＢＡ）を、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと反応させ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（ＳＡＭＢＡ）１４ａの塩を得る。分割ブロックアミン塩１４を、炭酸ナトリウム、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液または炭酸ナトリウムを含む水酸化アルカリ金属で処理し、式Ｉとしての生成物を、酸でさらに処理した後単離して、式Ｉで示される化合物を得る。一般的に用いられる酸は、塩酸および硫酸、好ましくは、クエン酸を含む。好ましくは、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと（Ｓ）−（−）−（α）−メチルベンジルアミン（ＳＡＭＢＡ）１４ａの塩を水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）または炭酸ナトリウムで処理し、ついで、クエン酸で、ｐＨ��またはそれ未満、好ましくは、ｐＨ３〜６、より好ましくは、４〜６に、最も好ましくは、５〜６に酸性化して、式Ｉで示されるＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンを得る。所望により、スキームＩに記載の条件を用いて、ラセミブロックアミン１２を、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミンを含む分割塩基（ＮＨ２−分割塩基）１３と反応させて、（Ｒ）分割ブロックアミン塩を得、これをスキームＩに記載の条件を用いて水酸化アルカリ金属で処理して、（Ｒ）遊離カルボン酸を得ることができる。
【００６６】
【化６６】
2006500407.tif 000068
【００６７】
スキームＩＩに記載のように、式Ｉで示される化合物は、鏡像異性的に純粋なスルフィニミンを用いる不斉ストレッカー法により得ることができる。Ｒ１およびＲ２が上記と同意義である置換ベンズアルデヒド１５ａを、（Corey, E.J. et al Tetrahedron Lett. 1967, 2325）に記載の低温条件を用いて、ジフェニルスルホニウムイソプロピリド１５で処理して、置換オキシラン１６に変換する。置換オキシラン１６を、ベンゼン中の触媒量（５ｍｏｌ％）のトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン［（Ｃ６Ｆ５）３Ｂ］で処理し（Yamamoto, H. et al  Synlett 1995, 721）、選択的に転位させて（＞９８％フェニル移動）アルデヒド７を得、ついで、（Ｓ）−（＋）−ｐ−トルエンスルフィンアミド１７およびチタンエトキシド［Ｔｉ（ＯＥｔ）４］で連続的に処理して、（Ｓ）−置換−ｐ−トルエンスルフィンアミド１８（Davis et al, J. Org. Chem. 1999, 64, 1403）を得る。（Ｓ）−置換−ｐ−トルエンスルフィンアミド１８を、シアン化ジアルキルアルミニウム、好ましくは、シアン化ジエチルアルミニウム（Ｅｔ２ＡｌＣＮ）およびイソプロパノール（ＩＰＡ）由来の系内で調製した試薬でシアン化水素化して、ニトリル１９のジアステレオマー混合物を得る。アルデヒド７が２−メチル−２−フェニルプロパナールである場合、ジアステレオマー（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルおよび（ＳＳ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリル１９（Davis, et al  J. Org. Chem. 1996, 61, 440）の８８：１２混合物が形成する。ニトリル１９を、ＴＨＦのような溶媒中、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）およびＲ５が上記と同意義であるＲ５ＬＧで窒素アルキル化（Semko, C.M. et al  J. Org. Chem. 1993, 58, 696）して、置換アミン２０を得る。特に、ニトリル１９が、（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルおよび（ＳＳ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルの混合物である場合、さらに、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）およびＲ５ＬＧ、好ましくは、ヨウドメタン（ＣＨ３Ｉ）とＴＨＦ中で反応させて、対応する（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィンアミド−メチル）−３−メチル−３−フェニルブタンニトリル２０を、Ｃ−２でのエピマー化なしに得ることができる。（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィンアミド−メチル）−３−メチル−３−フェニルブタンニトリル２０は、フラッシュクロマトグラフィーまたは結晶化により容易に分離することができる。さらに、メタノール性ＨＣｌ中、ｐ−トルエンスルフィニルを除去するための置換アミン２０の脱ブロック化を行い、アミン２１を得る。アミン２１を、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化リチウムと、所望により過酸化水素のような酸化剤の存在下で反応させて、アミド２２を得る。アミド２２のアミン基を、Ｒ４が上記と同意義である式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩と、アセトニトリル��ような溶媒中で反応させることにより保護して、単離されていてもよいブロックアミン２３を得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護することが好ましい。さらに、ブロックアミン２３を、式Ｏ［ＣＯ２Ｒ４］２で示される有機炭酸塩、好ましくは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（約１０％ｍｏｌ）の存在下、所望により、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を有する有機塩基の存在下、アセトニトリルのような溶媒中で反応させて、三ブロックアミド２４を得る。三ブロックアミド２４を水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化ナトリウムで加水分解し、ついで、塩酸および硫酸、好ましくはクエン酸を含む市販の酸で、ｐＨ６またはそれ未満、好ましくは、ｐＨ３〜６、より好ましくは、４〜６、最も好ましくは、５〜６に酸性化して、式Ｉで示される化合物を得る。
【００６８】
【化６７】
2006500407.tif 000069
【００６９】
スキームＩＩＩに説明するように、カルボン酸２５は、ニトリル８を濃塩酸中で還流することによって加水分解することにより調製する。カルボン酸２５をアミン２６と、カップリング剤および有機塩基の存在下でカップリングさせることによりエステル２８を得、ついで、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化リチウムで加水分解して、カルボン酸２９を得る。
【００７０】
好ましいカップリング剤は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ−試薬）、Ｎ，Ｎ’ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニル］ホスホロジアミドクロライド（ＢＯＢＣｌ）、ジフェニルホスフィニルクロライド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ジエトキシホスホリルクロライド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド、フェニルジクロロホスフェートとイミダゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される。最も好ましいカップリング剤は、塩化メチレン中のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート２７および有機塩基Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましい有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンおよびピリジンを含む。
【００７１】
【化６８】
2006500407.tif 000070
【００７２】
さらに、スキームＩＶに示すように、スキームＩＩＩに記載の条件を用いて、カルボン酸２５をカルボン酸３０に置き換えて、アミン２６と反応させて、エステル３１を得、これを、水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化リチウムで加水分解して、カルボン酸３２を得ることができる。
【００７３】
【化６９】
2006500407.tif 000071
【００７４】
さらに、スキームＶに記載のように、スキームＩＩＩに記載の条件を用いて、カルボン酸３０をカルボン酸３３に置き換えて、アミン２６と反応させてエステル３４を得、これを水酸化アルカリ金属、好ましくは、水酸化リチウムで加水分解して、カルボン酸３５を得ることができる。カルボン酸３３を、式Ｉで示される化合物を酸加水分解することにより調製することができる。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
【００７５】
【化７０】
2006500407.tif 000072
【００７６】
以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
【００７７】
実施例１
２−メチル−２−フェニルプロパンニトリル
テトラヒドロフラン（２５００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｇ、４．４６ｍｏｌ）の溶液に、−３０℃で、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中のヨウ化メチル（２７０ｍＬ、５．３５ｍｏｌ）およびフェニルアセトニトリル（２０９ｇ、１．７８ｍｏｌ）溶液を、Ｎ２雰囲気下、１時間にわたって加える。冷却バスを除去し、反応混合物を、常温に加温し、２時間撹拌する。ついで、反応物を水（１０００ｍＬ）を添加してクエンチし、テトラヒドロフランを減圧下で除去する。有機層を分離し、残った水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。合した有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−メチル−２−フェニルプロピオニトリルを油として得る（２５３ｇ、９８％の収率、ＨＰＬＣの面積により９９．４％）。
【００７８】
実施例２
２−メチル−２−フェニルプロパナール
ヘキサン（２０００ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニルプロパンニトリル（２９０ｇ、２．００ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（２６００ｍＬ、ヘキサン中の１Ｍ）を、８０分にわたって加える。反応混合物を６〜１４℃で１５分間撹拌し、ついで、室温に加温し、４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）をゆっくりと１時間にわたって加える。ついで、水性ＨＣｌ（９００ｍＬ、１５％）をゆっくりと加え、還流を穏やかに維持する。反応混合物を１７時間撹拌し、有機相を分離する。水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、合した有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機抽出物を濾過し、濃縮して、２−メチル−２−フェニルプロパナールを油として得る（２７５ｇ、９２．８％の収率、ＨＰＬＣの面積により９８．２％）。
【００７９】
実施例３
３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル
水（１０００ｍＬ）中のシアン化カリウム（１０３ｇ、１．５６ｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１０６ｇ、１．５６ｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０００ｍＬ）中の２−メチル−２−フェニルプロパナール（２２２ｇ、１．５０ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって加える。氷水バスを時折用いて反応温度を２０〜２５℃に保持する。混合物を室温にて２５時間撹拌する。ついで、水（２０００ｍＬ）を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×８００ｍＬ）で抽出する。合した有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機抽出物を濾過し、濃縮して、３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリルを油として得る（２７４ｇ、９５％の収率、ＨＰＬＣの面積により７６．６％、ＮＭＲ（＞９５％））。ＨＰＬＣ／ＧＣカラムでの分解の徴候が見られる。
【００８０】
実施例４
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド
氷水バスで１６℃まで冷却した３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル（７８．０ｇ、０．４１４ｍｏｌ、１等量）および水酸化リチウム（１Ｎ、１６６０ｍＬ、４等量）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％、１７１ｍＬ、４等量）を加える。得られた反応混合物を常温に加温し、２４時間撹拌する。ついで、反応混合物を氷水バスで１０℃に冷却し、水性Ｎａ２ＳＯ３（２．５Ｎ、６６２ｍＬ、４等量）を１０分間にわたって加える。混合物を３時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出する。合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機抽出物を濾過し、濃縮して、所望の生成物を白色固体として得る（６９．８ｇ、８２％）。
【００８１】
実施例５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド
アセトニトリル（６．０ｍＬ）中のＮ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、常温で、アセトニトリル（６．０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。２４時間後、反応混合物を濾過し、生成物をアセトニトリル（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド（１．１２ｇ、４０％、ＨＰＬＣの面積により９７．６％）を白色固体で得る。
【００８２】
実施例６
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド
および
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニン
アセトニトリル（５００ｍＬ）中のＮ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド（８３．０ｇ、０．４０２ｍｏｌ、ＨＰＬＣの面積により８０％）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３１６ｇ、１．４５ｍｏｌ）を加える。得られた溶液を４８時間撹拌する。ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４．９０ｇ、０．０４０１ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７７．０ｍＬ、０．４４２ｍｏｌ）を加える。混合物を２４時間撹拌した後、水（１０００ｍＬ）を加える。混合物をヘプタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、合した有機抽出物を水（３×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミド（２０２ｇ）を得る。さらに精製することなく、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンアミドをテトラヒドロフラン（４０２ｍＬ）中に溶解し、水性ＮａＯＨ（５Ｎ、４０２ｍＬ）を、激しく撹拌しながら加える。４時間撹拌した後、水（４００ｍＬ）を加える。固体を濾過により取り出し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、３×２００ｍＬ）で洗浄する。母液を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去する。得られた水溶液をヘプタン（３×５００ｍＬ）で抽出し、クエン酸でｐＨを５〜６に酸性化する。混合物を、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機抽出物を濾過し、濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンを油として得る（８１．０ｇ、８２％の収率、ＨＰＬＣの面積により９９．９％）。
【００８３】
実施例７
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと（Ｓ）−（α）−メチルベンジルアミンの塩（ＳＡＭＢＡ）
乾燥エーテル（２２５ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニン（４７．４ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１０．９ｍＬ、０．０８４９ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加える。得られた溶液を１５分間撹拌し、ついで、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニンの塩の種晶を添加する。２２時間撹拌した後、ヘプタン（１１０ｍＬ）を加える。ついで、混合物を室温にて１時間撹拌し、０℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。沈殿を濾過し、ヘプタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、所望の生成物を白色固体として得る（２３．０ｇ、７０％、９７．５％ｅｅ）。
【００８４】
実施例７の条件を用いて、下記化合物を調製する：
【表１】
2006500407.tif 000073
【００８５】
実施例８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンと（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンとの塩（ＳＡＭＢＡ）（３７．９ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を、０．５ＮのＮａＯＨ（２６５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）中に溶解する。得られた溶液を１０分間撹拌する。透明な溶液をヘプタン（４×２００ｍＬ）で抽出し、クエン酸でｐＨを５〜６に中和する。得られた曇った溶液を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。有機抽出物を濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンを白色固体として得る（２４．５ｇ、９０％の収率、ＨＰＬＣの面積により９９．６％、９７．４％ｅｅ）。
【００８６】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピリデン）−ｐ−トルエンスルフィンアミド
８５ｍＬの無水ベンゼン中の２．５ｇの２，２−ジエチル−３−フェニルオキシラン（１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．４１５ｇ（０．３６２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のトリス（ペンタフルオロフェニル）ボランを加える。淡黄色溶液を２５℃で１９時間撹拌する。ついで、２−メチル−２−フェニルプロパナールを含有する反応混合物を、（Ｓ）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）で、ついで、１５５ｍＬのベンゼン中の１６ｍＬ（７３ｍｍｏｌ）のチタンエトキシドの溶液で処理する。黄色溶液を２５℃で２４時間撹拌して、５〜１０℃に冷却し、２４５ｍＬの水でクエンチする。混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケークを塩化メチレン（４×５０ｍＬ）で洗浄する。水層を塩化メチレン（１×２５ｍＬ）で洗浄する。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、３．７４ｇ（８１％）の所望の生成物を白色固体として得る。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いる。
【００８７】
実施例１０
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリル
および
（ＳＳ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリル
７０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、トルエン中のシアン化ジエチルアルミニウムの６．８ｍＬの１Ｍ溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．８ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、０．９４ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノールを滴下する。１０分後、この溶液を−７８℃に予め冷却した７０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピリデン）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（３．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応混合物を２０分間−７８℃に保ち、ついで、２５℃に加温し、１時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（８６ｍＬ）でクエンチする。得られた混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過する。濾過ケークを酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を褐色油として得る（３．９ｇ、１０５％）。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。１Ｈ ＮＭＲによる分析により、ＳＳ，Ｓ：ＳＳ，Ｒジアステレオマーの比は８８：１２であることが分かった。
【００８８】
実施例１１
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィンアミド−メチル）−３−メチル−３−フェニルブタンニトリル
０．１２ｇのＫＯＨ（８５％、０．１０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、０．１１ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウムおよびＴＨＦ（８ｍＬ）の氷冷撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルおよび（ＳＳ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィニル）−２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチロニトリルおよびヨウ化メチル（０．５０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応混合物を０〜５℃に５０分間保ち、ついで、ジエチルエーテル（８０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を含有する分離漏斗に移す。有機層を水（２×８ｍＬ）およびブライン（１×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、０．４５ｇの黄色油を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＦｌａｓｈＥｌｕｔｅ（登録商標）４０Ｍカートリッジ、７８：２２ヘキサン：酢酸エチル、６０×８ｍＬフラクション）により精製して、９１ｍｇ（１８％）の白色固体として所望の生成物を得る（１Ｈ ＮＭＲにより９５％以上）。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を長い透明な棒として得、これは１Ｈ ＮＭＲにより９９％以上の純度のジアステレオマーであると判断される。立体化学的配置は、Ｘ−線結晶学により検証される。
【００８９】
実施例１２
（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル
（ＳＳ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルフィンアミド−メチル）−３−メチル−３−フェニルブタンニトリル（０．９５６ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を、メタノール中の１ＮのＨＣｌ（１３．６ｍＬの塩化アセチルを１９５ｍＬのメタノールに添加することにより得た）に加える。反応混合物を一晩静置し、ついで、濃縮して、１．０６ｇの白色固体を得る。固体を４０ｍＬのエーテルと２０分間撹拌し、濾過し、エーテル（８０ｍＬ）で洗浄する。塩酸塩の収量は６３８ｍｇ（９７％）である。塩をエーテル（３０ｍＬ）中に懸濁させ、０．４ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。混合物を２０分間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、０．４８ｇ（９０％）の所望の生成物を無色油として得る。
【００９０】
実施例１３
Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
および
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニン
１０ｍＬの１Ｎの水酸化リチウム中の（２Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．０ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を加える。反応混合物を２５℃で４０時間激しく撹拌し、ついで、４ｍＬの２．５ＮのＮａ２ＳＯ３でクエンチする。得られた混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、０．４７ｇ（８９％）のＮ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを無色固体として得る。
【００９１】
２．８ｍＬのアセトニトリル中のＮ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（０．４７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．７５ｇ（８．００ｍｍｏｌ）Ｂｏｃ２Ｏを加える。反応混合物を、４８時間撹拌し、ついで、２７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルアミノピリジンおよび０．４３ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加える。２４時間後、６ｍＬの水を加え、反応混合物をヘプタン（３×３ｍＬ）で洗浄する。有機層を水（３×３ｍＬ）およびブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、１．１３ｇのＮ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを粘性油として得る。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解し、５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理する。反応混合物を４時間撹拌し、ついで、水（４ｍＬ）を加える。反応混合物を濾過し、ヘプタン（３×３ｍＬ）で洗浄し、クエン酸で酸性化する。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．３３ｇ、４１％）を、酢酸エチルで抽出し、ついで、濃縮することにより得る。
【００９２】
実施例１４
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニン
３−メチル−２−（メチルアミノ）−３−フェニルブタンニトリル（３．３１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１００ｍＬ）の混合物を、６５時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を蒸発して乾燥する。残渣を１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を溶解し、酢酸エチルで再び洗浄する。水相を濃ＨＣｌでｐＨを４〜５に中和し、ついで、蒸発させて、乾燥する。固体を水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色固体として得る（２．２ｇ、６６％、ＨＰＬＣの面積により９６．４％）。
【００９３】
実施例１５
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボエトキシ−１−イソプロピルブト−２−エニル］−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミド
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニン（０．５１１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７ｍＬ）中に懸濁させ、ついで、塩化メチレン（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ；５．００ｍｍｏｌ）および（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジエチル−４−［メチル（３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］２−ヘキサン酸エチル（２．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を３．５℃に冷却し、カップリング剤（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；１．２４ｇ；２．３９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を一晩窒素雰囲気下で撹拌する。ＨＰＬＣは、少量のＮ，β，β−トリメチルフェニルアラニンおよび（２Ｅ，４Ｓ）−２，５−ジエチル−４−［メチル（３−メチル−Ｌ−バリル）アミノ］２−ヘキサン酸エチルの痕跡が伴う、Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボエトキシ−１−イソプロピルブト−２−エニル］−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミドのＳＳＳおよびＲＳＳエピマーの１：１の混合物を示す。ヘプタン（１０ｍＬ）を加え、懸濁液を濾過する。濾液を蒸発させて油を得、さらにヘプタンで処理する。ヘプタン処理−デカンテーションを４回繰り返す。すべてのヘプタン抽出物を合し、蒸発させて、３：１のヘキサン−酢酸エチル中に溶解し、ショートシリカゲルパッドに通す。溶液を蒸発させて油を得る（１．０２ｇ、８２％の収率、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）面積による９５．１％、保持時間（ＲＴ）は、生成物エピマーの参考試料と一致する）。
【００９４】
実施例１６
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボキシ−１−イソプロピルブト−２−エニル］−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミド
Ｎ，β，β−トリメチルフェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボエトキシ−１−イソプロピルブト−２−エニル］−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミド（実施例１５）を、塩基の存在下で加水分解して、実施例の生成物を得る。
【００９５】
実施例１７
Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボエトキシ−１−イソプロピル−ブト−２−エニル−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミド
実施例１５の条件およびＮ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニンの条件を用いて、実施例の生成物を得ることができる。
【００９６】
実施例１８
Ｎ，β，β−トリメチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−カルボキシ−１−イソプロピルブト−２−エニル］−Ｎ１，３−ジエチル−Ｌ−バリンアミド
実施例１６の条件および実施例１７の生成物を用いて、実施例の生成物を得ることができる。
【国際調査報告】
2006500407.tif 000126
2006500407.tif 000127
2006500407.tif 000128
2006500407.tif 000129
2006500407.tif 000130
2006500407.tif 000131
2006500407.tif 000132