(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：2006519844.tif 000038［式中、記号Ａ、Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は本明細書で定義される］の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物は、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系：例えば、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子および／または血漿カリクレインのセリンプロテアーゼ酵素の選択的な阻害剤として有用である。特に、選択的ＸＩａ因子阻害剤である化合物に関する。この発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれを用いた血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患の治療方法に関する。
2006519844.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006519844.tif 000033
［式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＣＨ２ＮＲ１０−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮまたは１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ２ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が隣接する環の炭素原子上で置換する場合、結合する環の炭素原子と共に一緒になって０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく； 
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ３ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ３ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
各Ｒ３ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ４ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０ＣＯＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂであり；
各Ｒ４ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ５ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ５ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ５ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ６は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ８、または−（ＣＨ２）ｒＯＲａであり；
各Ｒ６ａは独立して各々、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、または（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して各々、Ｈ、０〜２個のＲ７ｂまたは０〜２個のＲ７ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して各々、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８、またはＲ７ａおよびＲ８は、同一の窒素に結合する場合、一緒になって、炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個の別のヘテロ原子からなる５〜１０員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して各々、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ１１は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各Ｒ１１ａは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して各々、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して各々、ＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−（ＣＨ２）ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、
【化２】
2006519844.tif 000034
であり；
各Ｒ１２ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して各々、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、Ｒ１２ｃで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８）Ｃ１−４アルキル、（ＳＲｃ）Ｃ１−４アルキル、（ＯＲａ）Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８）Ｃ１−４アルキル、（ＳＲｃ）Ｃ１−４アルキル、（ＯＲａ）Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって＝Ｏになってもよく；
Ｒ１５はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、またはＣ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｂは独立して各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒｃは独立して各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ フェニルであり；
ｎは各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され； 
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択されるが；
但し、Ｌ１が結合であり、Ａがフェニルまたは６員の芳香族Ｎ−ヘテロ環である場合は、環Ａは、Ｌ１のオルト位に、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲａ、ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されない］
の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
該化合物が式（Ｉａ）：
【化３】
2006519844.tif 000035
［式中、
Ｌ２は、結合、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮまたは１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員のヘテロ環であり；
各Ｒ２ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が隣接する環の炭素原子上で置換する場合、結合する環の炭素原子と共に一緒になって０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく； 
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ８炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ４ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０ＣＯＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂであり；
各Ｒ４ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ５ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ６は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ８、または−（ＣＨ２）ｒＯＲａであり；
各Ｒ６ａは独立して各々、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、または（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ７ｂまたは０〜１個のＲ７ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して各々、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８、またはＲ７ａおよびＲ８は、同一の窒素に結合する場合、一緒になって、炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個の別のヘテロ原子からなる５〜１０員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して各々、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ１１は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各Ｒ１１ａは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して各々、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して各々、ＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−（ＣＨ２）ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、
【化４】
2006519844.tif 000036
であり；
各Ｒ１２ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して各々、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、またはＣ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｂは独立して各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒｃは独立して各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；および
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択されるが；
但し、Ａがフェニルまたは６員の芳香族Ｎ−ヘテロ環である場合は、環Ａは、該テトラヒドロキノリンに対するオルト位に、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲａ、ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されない］
である、請求項１の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３】
該化合物が式（Ｉｂ）：
【化５】
2006519844.tif 000037
［式中、
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、ＯＭｅ、またはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ４ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ７ａは独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ７ｂまたは０〜１個のＲ７ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０〜１個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して各々、ＯＲｇ、Ｆ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒ７ｃは独立して各々、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｆで置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｆで置換された５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ１１は独立して各々、Ｈ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルであり；
各Ｒ１２ａは独立して各々、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１２ｂは独立して各々、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して各々、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｐは各々、０、１、および２から選択され； 
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択されるが；
但し、環Ａは、該テトラヒドロキノリンに対するオルト位に、ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されない］
である、請求項２の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
Ａが０〜２個のＲ１１で置換されたフェニルであり； 
Ｂが０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニルであり；
Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＭｅであり；
Ｒ４が０〜１個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり；
Ｒ４ｂがＨ、ＯＨ、またはＦであり； 
Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒであり；
各Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェネチル）、−ＮＨＣＯ（フェニルプロピル）、−ＮＨＣＯ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、または−ＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨ２であり； 
Ｒ１３がＨまたはＭｅであるが；
但し、環Ａは、該テトラヒドロキノリンに対するオルト位に、ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されない、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ａが１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−１，２−フェニレン、３−ＣＯ２Ｈ−１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−５−ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＣＨ２ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモイル］−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、６−ＯＭｅ−１，３−フェニレン、６−Ｆ−１，３−フェニレン、５−ＮＨ２−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＰｒ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＮＨＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ベンジル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＳＯ２Ｅｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、または３−ＣＯ２Ｈ−１，４−フェニレンであり；
Ｂが２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｍｅ）２−フェニル、２，４−（ＣＯＮＨ２）２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＡｃ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＨ２ＮＭｅ２−フェニル、または２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニルであり；
Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＭｅであり；
Ｒ４がフェニル、４−ＯＨ−フェニルまたは４−Ｆ−フェニルであり； 
Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒであり；および
Ｒ１３がＨまたはＭｅである、
請求項４の化合物。
【請求項６】
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソブチルカルバモイル−５’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−［６−カルバムイミドイル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−５’−ヒドロキシ−４−イソブチルカルバモイル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル；
２’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−ｔ−ブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−フェニル−２−（２’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキサミジン；
４−メチル−４−フェニル−２−（２’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキサミジン；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸ジアミド；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−プロピリル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸；
４−アミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−（３−メチル−ウレイド）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−アセチルアミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−シアノ−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−ｔ−ブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−［６−カルバムイミドイル−４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−３−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−アミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−アミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
５’−アセチルアミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−カルバモイル−３’−（６−カルバモイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
４−カルバモイル−３’−（６−メトキシ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−アミノメチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−アミノメチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（ｎ−プロパノイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−メトキシl−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−４’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（２−カルボキシプロアセチルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（カルボキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（ベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（２−フェニルアセチルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（２−メチルプロパノイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−カルボキシプロパノイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（４−カルボキシベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−カルボキシベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（２−カルボキシベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（カルボキシメチルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３，５−ビスカルボキシベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−［（５−テトラゾリル）メチルカルボニルアミノ］−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（４−カルボキシブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−［（５−テトラゾイル）カルボニルアミノ］−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３，５−ビスフルオロベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−アミノ−５−カルボキシベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−［２−（５−テトラゾリル）エチルカルボニルアミノ］−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−カルボキシ−５−メチルベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−カルボキシ−５−ｔ−ブチルベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−アミノカルボニル−５−カルボキシベンゾイルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（エチルアミノカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸；および
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（エチルスルホニルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸から選択される請求項１の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項７】
医薬的に許容される担体、および請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上の有効量からなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる血栓塞栓性疾患の治療方法。
【請求項９】
該血栓塞栓性疾患が、動脈心血管性血栓塞栓性疾患、静脈心血管性血栓塞栓性疾患、および心房内血栓塞栓性疾患からなる群から選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
該血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他の移植、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を増進する人工的な表面に血液が曝される他の方法から起こる血栓症から選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる炎症疾患の治療方法。
【請求項１２】
該炎症疾患が、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の血栓塞栓性疾患治療の有効量を投与することからなる、血栓塞栓性疾患の治療が必要な患者を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の血栓塞栓性疾患治療の有効量を投与することからなる方法。
【請求項１５】
更に、カリウムチャンネルオープナー、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウム−プロトン交換阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰ分解酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成修飾因子、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体修飾因子、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺疑似体、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法、並びに虚血前処置様および／または心筋スタンニング様剤の１またはそれ以上から選択される少なくとも１つの別の治療剤を含む、請求項７の医薬組成物。
【請求項１６】
該少なくとも１つの別の治療剤が、
ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、両ＥＴ／ＡＩＩ受容体アンタゴニスト、およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧剤；
ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬；または
トロンビン阻害剤、他のＸＩａ因子阻害剤、他の血漿カリクレイン阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤、および
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンから選択される抗血小板薬である請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
該別の治療剤が少なくとも１つの抗血小板薬である、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
該抗血小板薬がアスピリンおよびクロピドグレルから選択される、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
該抗血小板薬がクロピドグレルである、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２０】
治療に用いられる、請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２１】
血栓塞栓性疾患の治療薬の製造のための、請求項１、２、３、４、５、または６のいずれか１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は広くセリンプロテアーゼを阻害する化合物に関する。特に、式（Ｉ）：
【化１】
2006519844.tif 000003
の新規な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩であり、これらは、血液凝固カスケードのセリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤として有用であり、および／または活性化システム、例えば、トロンビン、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子、および／または血漿カリクレインと接触する。特に、選択的第ＸＩａ因子阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物からなる医薬組成物およびこれらの使用方法にも関する。
【０００２】
（背景技術）
ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に含まれる血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は組織の恒常性の調節に必要で重要な部分である一方、異常な血液凝固は有害な効果も有する。例えば、血栓症は血管または心臓腔内の血塊の形成または存在である。かかる血塊は血管に引っかかり、循環を遮断し、心発作または脳卒中を引き起こし得る。血栓塞栓性疾患は工業化した世界において死亡および身体障害の最も大きな原因である。
【０００３】
血液凝固は組織因子（ＴＦ）の第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）への結合によってインビボで誘導されて、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成する。生じたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化して、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生へと導く。産生されたＦＸａは、この経路が組織因子経路の阻害剤（ＴＦＰＩ）によって閉じる前に、プロトロンビンから少量のトロンビンへの変換を触媒する。血液凝固のプロセスは次いで更に、触媒量のトロンビンによって第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子のフィードバック活性化を経由して拡がっていく（Walsh, P. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242）。第ＸＩａ因子はこの増幅ループの拡大に重要な役割を成しており、これによって抗血栓治療の興味あるターゲットである。
【０００４】
血液凝固を誘導する別の方法は、血液が人工的な表面に曝される場合（例えば、血液透析中、「オンポンプ」心血管手術、血管移植、細菌による敗血症）、効果をもたらす。このプロセスも接触活性化と呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子における構造上の変化をもたらし、それによりタンパク質分解性の活性な第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（またはＸＩＩｆ）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む多くのターゲットタンパク質を有する。活性な血漿カリクレインは更に第ＸＩＩ因子を活性化し、接触活性の増幅に導く。接触活性化は、血栓症および炎症の調節に一部原因となる表面媒介されるプロセスであり、フィブリン溶解性−、補体−、キニノーゲン／キニン−、および他の液性および細胞性経路によって、少なくとも一部媒介される（レビューとして、Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【０００５】
第ＸＩ因子はトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、比較的低い濃度で血漿中に存在する。内部のＲ３６９−Ｉ３７０結合におけるタンパク質分解活性化は、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）を産生する。後者には、典型的トリプシン様触媒三徴候（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）が含まれる。第ＸＩ因子のトロンビンによる活性化は、負電荷した表面、すなわちおそらく活性化した血小板の表面上で起こると考えられている。血小板は、活性化した第ＸＩ因子への高い親和性（０.８ ｎＭ）の特定の部位（１３０−５００／血小板）を含む。活性化後、第ＸＩａ因子は、表面に結合したまま、通常の高分子基質として第ＩＸ因子を認識する（Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204）。
【０００６】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンはトロンビン活性化フィブリン溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、すなわちフィブリンにおけるＣ末端リジンおよびアルギニン残基を開裂する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化し、フィブリンの能力を減少させ、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を向上させる。ＦＸＩａへの抗体の存在で、血塊溶解は血漿ＴＡＦＩ濃度と関係なく、より素早く起こり得る（Bouma, B. N. et al. Thromb. Res. 2001, 101, 329-354）。従って、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝血性およびフィブリン溶解促進性であると期待される。
【０００７】
遺伝子的な証拠により、第ＸＩ因子は、通常の恒常性には要求されず、競合する抗血栓メカニズムと比較して、第ＸＩ因子メカニズムの優れた安全プロファイルを含んでいることが示されている。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠乏症）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠乏症）と対照に、第ＸＩ因子欠乏症（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異は、最初に術後出血または外傷後出血、ごく希に自然出血が特徴の出血素因を節制する単に穏やかな結果となる。術後出血は、高濃度の内因性フィブリン溶解活性を有する組織（例えば、口腔、および泌尿生殖器系）のほとんどで生じる。大多数の場合は、いずれの先の出血の既往歴もなく、ＡＰＴＴ（内因系）の手術前の延長によって幸運にも同定される。
【０００８】
抗血液凝固治療としてのＸＩａの阻害の増加した安全性は、更に検出しうる第ＸＩ因子タンパク質を有さない第ＸＩ因子ノックアウトマウスが、通常の発達を行い、通常の寿命を有するという事実によって支持される。自然出血の形跡は記録されてなかった。ＡＰＴＴ（内因系）は遺伝子用量依存性様式で延長される。興味深くは、血液凝固系の重厚な刺激（尾処理）後でさえ、出血時間は野生型およびヘテロ接合性同腹子と比較して有意な延長はない（Gailani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D. et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144）。総合すると、これらの観察から、高レベルの第ＸＩａ因子阻害がよく許容されるべきことを暗示する。このことは他の血液凝固因子との遺伝子を標的とする実験と対照的である。
【０００９】
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはα１アンチトリプシンのいずれかと複合体を形成することで決定される。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の５０人の患者の試験において、患者の約２５％がコンプレックスＥＬＩＳＡの通常範囲の上限を超える値を有した。この試験は、少なくともＡＭＩの患者の部分母集団において、第ＸＩ因子活性化がトロンビン形成に寄与するという証拠として見られ得る（Minnema, M.C. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493）。第二の試験では、冠動脈硬化症の程度と、α１アンチトリプシンと複合する第ＸＩａ因子との間に正の相関を確立している（Murakami, T. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113）。別の試験では、患者の９０％台を越える第ＸＩ因子レベルが２.２倍増加した静脈血栓症のリスクに関連した（Meijers, J.C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 696-701）。
【００１０】
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬ存在する。その遺伝子構造は第ＸＩ因子の構造と類似しており、全体的に、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子に５８％相同性を有する。内部のＩ３８９−Ｒ３９０結合の第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性は、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を産生する。カリクレインの活性部位は軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖はプロテアーゼ阻害剤と反応し、α２マクログロブリンおよびＣ１−阻害剤を含む。興味深くは、ヘパリンは高分子量のキニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下の抗トロンビンＩＩＩによって、血漿カリクレインの阻害を有意に加速する。血液中、血漿カリクレインの大部分はＨＭＷＫと複合して循環する。カリクレインはＨＭＷＫを開裂して、ブラジキニンを遊離する。ブラジキニン放出は、血管透過性の増加および血管拡張をもたらす（レビューとして、Coleman, R. Contact Activation Pathway, pages 103-122 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pages 105-128 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
【００１１】
伝えるところによれば第ＸＩａ因子を阻害するタンパク質またはペプチドは、WO 01/27079に開示されている。しかしながら、小さな有機化合物を用いる場合においては有利な点があり、医薬品製造において、例えば小さな化合物は一般的に、大きなタンパク質またはペプチドと比較して、よりよい経口のバイオアベイラビリティを有し、薬物輸送促進の製剤形を作るのに適合性を有する。第ＸＩａ因子の小さな分子の阻害剤はWO 99/12935およびWO 02/42273に開示されている。
【００１２】
上記に加えて、WO 01/02356ではＸａ因子の阻害剤として２−アリール置換されたテトラヒドロキノリン化合物を開示し、WO 98/34115では抗菌剤、ＮＭＤＡアンタゴニストまたは鎮痛剤としての潜在的な使用を有する２，４−ジアリールテトラヒドロイソキノリン化合物のコンビナトリアルライブラリィを開示する。
【００１３】
本発明は血液凝固第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的な非ペプチド阻害剤である新規なテトラヒドロキノリン化合物を開示し、それ自身、血栓塞栓性および／または炎症性疾患の治療に有用である。
【００１４】
また、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比較される改善された薬学的特徴を有する新規な化合物を見出すことも望ましい。例えば、改善された第ＸＩａ因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する第ＸＩａ因子への選択性を有する新規な化合物を見出すことが好ましい。また、改善された血漿カリクレイン阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する血漿カリクレインへの選択性を有する新規な化合物を見出すことも好ましい。以下のカテゴリー（ただしこれらに限らない）の１またはそれ以上において有利で改善された特徴を有する化合物を見出すことも望ましく、好ましい：（ａ）医薬特性；（ｂ）製剤的要求；（ｃ）ピークからトラフの血液濃度特性を減少させる因子；（ｄ）受容体での活性薬物の濃度を増加させる因子；（ｅ）臨床の薬物−薬物相互作用の傾向を減少させる因子；（ｆ）反対の副作用の可能性を減少させる因子；および（ｇ）製造コストおよび実行可能性を改善する因子。
【００１５】
（発明の要約）
従って、本発明は、セリンプロテアーゼ酵素の選択的阻害剤特に、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインとして有用な、新規なテトラヒドロキノリン誘導体およびその類似体、もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量からなる医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量を、かかる治療が必要な宿主に投与することからなる、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系の調節方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量を、かかる治療が必要な宿主に投与することからなる、血栓塞栓性疾患障害の治療方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体の少なくとも１つの治療上の有効量を、かかる治療が必要な宿主に投与することからなる、炎症疾患障害に治療方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、治療に用いるための新規なテトラヒドロキノリン誘導体およびその類似体を提供する。
【００２１】
本発明はまた、血栓塞栓性疾患の治療剤の製造のための、テトラヒドロキノリン誘導体およびその類似体の使用を提供する。
【００２２】
本発明はまた、炎症障害の治療剤の製造のための、テトラヒドロキノリン誘導体およびその類似体の使用を提供する。
【００２３】
以下の詳細な記載で明らかとなるこれらおよび他の態様は、ここで特許請求された新規な本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ体が効果的な第ＸＩａ因子阻害剤および／または血漿カリクレイン阻害剤であるという発明者の発見で成し遂げられている。
【００２４】
（発明の好ましい態様の詳細な説明）
第一の態様において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：
【化２】
2006519844.tif 000004
［式中、
Ｌ１は、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＣＨ２ＮＲ１０−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯＮＲ１０−であり；
Ｌ２は、結合、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立して、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮまたは１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ２ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が隣接する環の炭素原子上で置換する場合、結合する環の炭素原子と共に一緒になって０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ３ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ３ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
各Ｒ３ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ４ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０ＣＯＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂであり；
各Ｒ４ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−４ハロアルキル、０〜３個のＲ５ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ５ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ５ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ５ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキルチオ−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ６は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ８、または−（ＣＨ２）ｒＯＲａであり；
各Ｒ６ａは独立して各々、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、または（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して各々、Ｈ、０〜２個のＲ７ｂまたは０〜２個のＲ７ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して各々、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８、またはＲ７ａおよびＲ８は、同一の窒素に結合する場合、一緒になって、炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個の別のヘテロ原子からなる５〜１０員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して各々、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ１１は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各Ｒ１１ａは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して各々、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して各々、ＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−（ＣＨ２）ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、
【化３】
2006519844.tif 000005
であり；
各Ｒ１２ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して各々、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８）Ｃ１−４アルキル、（ＳＲｃ）Ｃ１−４アルキル、（ＯＲａ）Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８）Ｃ１−４アルキル、（ＳＲｃ）Ｃ１−４アルキル、（ＯＲａ）Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は一緒になって＝Ｏになってもよく；
Ｒ１５はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、またはＣ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｂは独立して各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒｃは独立して各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ フェニルであり；
ｎは各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され； 
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択されるが；
但し、Ｌ１が結合であり、Ａがフェニルまたは６員の芳香族Ｎ−ヘテロ環である場合は、環Ａは、Ｌ１のオルト位に、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲａ、ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されない］
の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｌ１が結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）または−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｌ１が結合または−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｌ１が結合である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２６】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｌ２が結合、−（ＣＨ２）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｌ２が結合、−（ＣＨ２）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｌ２が結合、−（ＣＨ２）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０（ＣＨ２）−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｌ２が−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｌ２が結合である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２７】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ａが０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ａが０〜２個のＲ１１で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ａが１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−１，２−フェニレン、３−ＣＯ２Ｈ−１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−５−ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＣＨ２ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５− ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモイル］−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、６−ＯＭｅ−１，３−フェニレン、６−F−１，３−フェニレン、５−ＮＨ２−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＰｒ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＮＨＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ベンジル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＳＯ２Ｅｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、または３−ＣＯ２Ｈ−１，４−フェニレンである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２８】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｂが０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜７員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｂが０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｂがフェニル、２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｍｅ）２−フェニル、２，４−（ＣＯＮＨ２）２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＡｃ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＨ２ＮＭｅ２−フェニル、または２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２９】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、ＯＲａ、またはＣＮである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、ＯＭｅ、またはＣＮである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＭｅである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３０】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ７炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３１】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ３がＨ、Ｆ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ３ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ７炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ３ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ３がＨ、Ｆ、ＯＲａ、 ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ３ａで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ３がＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３２】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ４がＨ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ８炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ４がＨ、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ４が０〜１個のＲ４ｂで置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ４がフェニル、４−ＯＨ−フェニルまたは４−Ｆ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３３】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されたＣ２〜Ｃ４アルケニル、０〜１個のＲ５ａで置換されたＣ２〜Ｃ４アルキニル、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ５がＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３４】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ６がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ６がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３５】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ６ａがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ６ａがＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３６】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−である（該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換される）式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニル式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ７がＨ、Ｃ１−４アルキル、またはベンジル式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ７がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３７】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ７ａがＨ、０〜１個のＲ７ｂまたは０〜１個のＲ７ｃで置換されるＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｆで置換される−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換される−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ７ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１２員のヘテロ環である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ７ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３８】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ８がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ８がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３９】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−である（該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換される）式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４０】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ９がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ９がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ９がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４１】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１０がＨ、０〜１個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、またはフェニル−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、または（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨまたはＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、もしくは（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４２】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１１がＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、０〜１個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲ１１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜１個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルキニルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１１がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェネチル）、−ＮＨＣＯ（フェニルプロピル）、−ＮＨＣＯ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＮＭｅ２である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４３】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１２がＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−（ＣＨ２）ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨCＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１２が−ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、または−ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４４】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１３がＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８）Ｃ１−４アルキル、（ＯＲａ）Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１３がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１３がＨまたはＭｅである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１３がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４５】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１４がＨ、Ｃ１−４アルキル、（ＮＲ７Ｒ８）Ｃ１−４アルキル、（ＯＲａ）Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１４がＨまたはＣ１−４アルキル式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１４がＨまたはＭｅである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１４がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４６】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１５がＨまたはＭｅである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１５がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４７】
第一の態様のいくつかの態様において、本発明には、Ｒ１６がＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１６がＨ、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１６がＨ、またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。別の態様において、本発明には、Ｒ１６がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００４８】
第二の態様において、本発明には、式（Ｉａ）：
【化４】
2006519844.tif 000006
［式中、
Ｌ２は、結合、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｏ−、−Ｏ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−（ＣＲ６Ｒ６ａ）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＲ６Ｒ６ａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ａは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
Ｒ１は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮまたは１個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１ａは、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＯＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、またはＣＮであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜２個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ２ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜７員のヘテロ環であり；
各Ｒ２ａは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
各Ｒ２ｂは独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２が隣接する環の炭素原子上で置換する場合、結合する環の炭素原子と共に一緒になって０〜２個のＲ２ｂで置換された５〜７員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく； 
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜３個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ８炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ４ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０ＣＯＲｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂであり；
各Ｒ４ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ５ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ５ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
各Ｒ６は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲａ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ８、または−（ＣＨ２）ｒＯＲａであり；
各Ｒ６ａは独立して各々、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、または（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒ７ａは独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ７ｂまたは０〜１個のＲ７ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ７ｃは独立して各々、０〜３個のＲｆで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｆで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ８ａは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）−ＯＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ０−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−４アルコキシ、（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ０−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換され；
あるいは、Ｒ７およびＲ８、またはＲ７ａおよびＲ８は、同一の窒素に結合する場合、一緒になって、炭素原子並びにＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個の別のヘテロ原子からなる５〜１０員のヘテロ環を形成し；
各Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
各Ｒ１０は独立して各々、Ｈ、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−６シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−、ベンジル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（フェニル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（ベンジル）（Ｃ１−６アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１０ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃであり；
各Ｒ１１は独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各Ｒ１１ａは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒ１１ｂは独立して各々、０〜３個のＲｄで置換されたＣ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された５〜１２員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２は独立して各々、ＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−（ＣＨ２）ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、
【化５】
2006519844.tif 000007
であり；
各Ｒ１２ａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｂは独立して各々、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、またはＣ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−であり；
各Ｒａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｂは独立して各々、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；またはＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
各Ｒｃは独立して各々、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ６−１０アリール）−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｄで置換され；
各Ｒｄは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｅは独立して各々、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、または−（ＣＦ２）ｒＣＦ３であり；
各Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、−（ＣＦ２）ｒＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり；
ｎは各々、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは各々、０、１、および２から選択され；および
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択されるが；
但し、Ａがフェニルまたは６員の芳香族Ｎ−ヘテロ環である場合は、環Ａは、該テトラヒドロキノリンに対するオルト位に、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＲａ、ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、または−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されない］
である化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００４９】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｌ２が結合、−（ＣＨ２）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｌ２が結合、−（ＣＨ２）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０（ＣＨ２）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８−、または−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｌ２が結合、−（ＣＨ２）１−２−、−Ｏ−、−ＮＲ１０−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）ＮＲ１０−、または−ＮＲ１０（ＣＨ２）−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｌ２が結合または−ＣＨ２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｌ２が結合である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５０】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ａが０〜２個のＲ１１で置換されたフェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ａが１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−１，２−フェニレン、３−ＣＯ２Ｈ−１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−５−ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＣＨ２ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモイル］−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、６−ＯＭｅ−１，３−フェニレン、６−Ｆ−１，３−フェニレン、５−ＮＨ２−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＰｒ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＮＨＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ベンジル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＳＯ２Ｅｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、または３−ＣＯ２Ｈ−１，４−フェニレンである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５１】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｂが０〜２個のＲ１１およびＲ１２で置換されたフェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｂが２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｍｅ）２−フェニル、２，４−（ＣＯＮＨ２）２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＡｃ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＨ２ＮＭｅ２−フェニル、または２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５２】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ８ＣＨ（＝ＮＲ７）、−Ｃ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ８ａ）ＮＲ７Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、ＯＲａ、またはＣＮである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、ＯＭｅ、またはＣＮである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＭｅである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５３】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ２がＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１−６アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５４】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｒ４ａで置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ８炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ４がＨ、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｒ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ４が０〜１個のＲ４ｂで置換されたフェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ４がフェニル、４−ＯＨ−フェニルまたは４−Ｆ−フェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５５】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０〜１個のＲ５ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、０〜１個のＲ５ａで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または０〜２個のＲ５ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１−Ｃ４アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ５がＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５６】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ６がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ６がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ６がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５７】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ６ａがＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ６ａがＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５８】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ６−１０アリール）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換される式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ７がＨ、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ７がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００５９】
第一の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ７ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる５〜１２員のヘテロ環である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ７ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６０】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ８がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ８がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ８がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６１】
第一の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１−６アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ６−１０アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ６−１０アリール）−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで該フェニル、アリールおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｆで置換される式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨ、Ｃ１−６アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨ、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルである式（Ｉ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ８ａがＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６２】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ９がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ９がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ９がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６３】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１０がＨ、０〜１個のＲ１０ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ１０ａで置換されたＣ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−、またはフェニル−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、または（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨまたはＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｃ（Ｏ）−、ベンジル−Ｓ（Ｏ）２−、または（Ｃ１−６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨまたはＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１０がＨである式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００６４】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１１がＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ−フェニル、０〜１個のＲ１１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０〜１個のＲ１１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、０〜１個のＲ１１ｂで置換されたＣ１−６アルキル、０〜１個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルケニル、または０〜１個のＲ１１ｂで置換されたＣ２−６アルキニルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１１がＨ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェネチル）、−ＮＨＣＯ（フェニルプロピル）、−ＮＨＣＯ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、または −ＣＨ２ＮＭｅ２である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６５】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１２がＯＲ１２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−（ＣＨ２）ｒＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＰＯ３Ｈ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１２が−ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、または−ＣＯＮＨ２である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨ２である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６６】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１３がＨまたはＭｅである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１３がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６７】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１４がＨまたはＭｅである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１４がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６８】
第二の態様のいくつかの具体的態様において、本発明には、Ｒ１６がＨ、Ｃ１−４アルキル、ベンジル、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１６がＨ、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１６がＨ、またはＣ１−４アルキルである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。他の態様において、本発明には、Ｒ１６がＨである式（Ｉａ）の化合物が含まれる。
【００６９】
第三の態様において、本発明には、式（Ｉｂ）：
【化６】
2006519844.tif 000008
［式中、
Ａは、０〜２個のＲ１１で置換されたフェニルであり；
Ｂは、０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、ＯＭｅ、またはＣＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、０〜２個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲ４ｂで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ４ｂは独立して各々、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ−、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはＣ１−Ｃ４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ７は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ７ａは独立して各々、Ｈ、０〜１個のＲ７ｂまたは０〜１個のＲ７ｃで置換されたＣ１−４アルキル、０〜１個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ７ｂは独立して各々、ＯＲｇ、Ｆ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒ７ｃは独立して各々、０〜１個のＲｆで置換されたＣ３−７シクロアルキル、０〜２個のＲｆで置換されたフェニル；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲｆで置換された５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ８は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ９は独立して各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり；
各Ｒ１１は独立して各々、Ｈ、Ｆ、−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲａ、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２ａ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ１２ａ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２ｂ、−ＣＯＮＨＯＲ１２ｂ、または−（ＣＨ２）ｒ−５−テトラゾリル−であり；
各Ｒ１２ａは独立して各々、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１２ｂは独立して各々、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、０〜１個のＲ１２ｃで置換されたＣ２−Ｃ４アルキニル、０〜２個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−Ｃ７炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜２個のＲ１２ｃで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜６員のヘテロ環であり；
各Ｒ１２ｃは独立して各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０炭素環；または炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、０〜３個のＲｄで置換された−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロ環であり；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
各Ｒａは独立して各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２Ｒｇ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ６−１０アリール、または−（ＣＨ２）ｒ−５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該アリールまたはヘテロアリール基は０〜２個のＲｆで置換され；
各Ｒｆは独立して各々、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
各Ｒｇは独立して各々、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｐは各々、０、１、および２から選択され； 
ｒは各々、０、１、２、３、および４から選択されるが；
但し、環Ａは、該テトラヒドロキノリンに対するオルト位に、ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ベンジル、−ＮＲ７Ｒ８、または−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキルで置換されない］
である化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００７０】
第４の態様において、本発明には、
Ａが０〜２個のＲ１１で置換されたフェニルであり； 
Ｂが０〜２個のＲ１１および０〜１個のＲ１２で置換されたフェニルであり；
Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＭｅであり；
Ｒ４が０〜１個のＲ４ｂで置換されたフェニルであり；
Ｒ４ｂがＨ、ＯＨ、またはＦであり； 
Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒであり；
各Ｒ１１が独立して各々、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＰｒ、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）、−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（フェニル）、−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−、−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）、−ＮＨＣＯ（ベンジル）、−ＮＨＣＯ（フェネチル）、−ＮＨＣＯ（フェニルプロピル）、−ＮＨＣＯ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯＮＨ（ベンジル）、−ＣＯＮＨ（フェネチル）、−ＣＯＮＨ（フェニルプロピル）、−ＣＯＮＨ［２−（２−ピリジル）−エチル］、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、または−ＣＨ２ＮＭｅ２であり；
Ｒ１２が−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＣＯＮＨ２であり； 
Ｒ１３がＨまたはＭｅであるが；
但し、環Ａは、該テトラヒドロキノリンに対するオルト位に、ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されない、式（Ｉｂ）の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００７１】
いくつかの態様において、本発明には、
Ａが１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−１，２−フェニレン、３−ＣＯ２Ｈ−１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−５−ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＣＨ２ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモイル］−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、６−ＯＭｅ−１，３−フェニレン、６−Ｆ−１，３−フェニレン、５−ＮＨ２−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＰｒ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＮＨＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ベンジル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＳＯ２Ｅｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、または３−ＣＯ２Ｈ−１，４−フェニレンである、式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００７２】
いくつかの態様において、本発明には、
Ｂが２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｍｅ）２−フェニル、２，４−（ＣＯＮＨ２）２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＡｃ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｔ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＨ２ＮＭｅ２−フェニル、または２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニルである、式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００７３】
いくつかの態様において、本発明には、Ｒ４がフェニル、４−ＯＨ−フェニルまたは４−Ｆ−フェニルである、式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００７４】
いくつかの態様において、本発明には、Ｒ１３がＨである、式（Ｉｂ）の化合物が含まれる。
【００７５】
第５の態様において、本発明には、
Ａが１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−１，２−フェニレン、３−ＣＯ２Ｈ−１，２−フェニレン、４−ＯＭｅ−５−ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＣＨ２ＯＨ−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，２−フェニレン、５−フェニルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−ベンジルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−フェネチルカルバモイル−１，２−フェニレン、５−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−１，２−フェニレン、５−［２−（２−ピリジル）エチルカルバモイル］−１，２−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、６−ＯＭｅ−１，３−フェニレン、６−Ｆ−１，３−フェニレン、５−ＮＨ２−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＭｅ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＰｒ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｐｒ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ｉ−Ｂｕ）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＮＨＥｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ベンジル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（２−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（４−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３，５−（ＣＦ３）２−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−Ｍｅ−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−（ｔ−Ｂｕ）−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＣＯＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（３−ＮＨ２−５−ＣＯ２Ｈ−フェニル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯＣＨ２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２（テトラゾール−５−イル）−１，３−フェニレン、５−ＮＨＳＯ２Ｅｔ−１，３−フェニレン、５−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−１，３−フェニレン、または３−ＣＯ２Ｈ−１，４−フェニレンであり；
Ｂが２−ＣＯ２Ｈ−フェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニル、２−ＳＯ２ＮＨ２−フェニル、３−ＣＨ２（ＣＯ２Ｈ）−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｈ）２−フェニル、２，４−（ＣＯ２Ｍｅ）２−フェニル、２，４−（ＣＯＮＨ２）２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯ２Ｍｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＮ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＡｃ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ２−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＯＮＨ（ｉ−Ｐｒ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔ−Ｂｕ）−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＣＯＮＨＭｅ−フェニル、２−ＣＯ２Ｈ−４−ＣＨ２ＮＭｅ２−フェニル、または２−ＣＯ２Ｈ−４−ＮＨＳＯ２Ｍｅ−フェニルであり；
Ｒ１が−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、またはＯＭｅであり；
Ｒ４がフェニル、４−ＯＨ−フェニルまたは４−Ｆ−フェニルであり； 
Ｒ５がＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはＰｒであり；および
Ｒ１３がＨまたはＭｅである、
式（Ｉｂ）の化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００７６】
第６の態様において、本発明は、実施例１〜７２から選択される化合物もしくは立体異性体、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００７７】
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の化合物もしくは立体異性体またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療上の有効量からなる新規な医薬組成物を提供する。
【００７８】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系の調節方法を提供する。
【００７９】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、血栓塞栓性疾患の治療方法を提供する。
【００８０】
別の態様において、本発明は、該血栓塞栓性疾患が動脈心血管性血栓塞栓性疾患、静脈心血管性血栓塞栓性疾患、動脈脳血管性血栓塞栓性疾患、および静脈脳血管性血栓塞栓性疾患からなる群から選択される方法を提供する。
【００８１】
別の態様において、本発明は、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他の移植、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、および（ｆ）血栓症を増進する人工的な表面に血液が曝される他の方法から起こる血栓症から選択される方法を提供する。
【００８２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの少なくとも１つの治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することからなる、炎症疾患の治療方法を提供する。
【００８３】
別の態様において、本発明は、該炎症疾患が、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選択される方法を提供する。
【００８４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の血栓塞栓性疾患の治療上の有効量を投与することからなる、血栓塞栓性疾患の治療が必要な患者の治療方法を提供する。
【００８５】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の炎症疾患の治療上の有効量を投与することからなる、炎症疾患の治療が必要な患者の治療方法を提供する。
【００８６】
別の態様において、本発明は、カリウムチャンネルオープナー、カルシウムチャンネルブロッカー、ナトリウム−プロトン交換阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム硬化剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿剤、降圧剤、ＡＴＰ分解酵素阻害剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管形成修飾因子、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体修飾因子、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺疑似体、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法(lipid profile therapy)、並びに虚血前処置(ischemic preconditioning)様および／または心筋スタンニング様剤の１またはそれ以上から選択される少なくとも１つの別の治療剤を更に含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
好ましい態様において、本発明は、該少なくとも１つの別の治療剤が、
ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＥＴ受容体アンタゴニスト、両ＥＴ／ＡＩＩ受容体アンタゴニスト、およびバソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧剤；
ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈薬；または
トロンビン阻害剤、他のＸＩａ因子阻害剤、他の血漿カリクレイン阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤、および
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンから選択される抗血小板薬である医薬組成物を提供する。
【００８８】
好ましい態様において、本発明は、該別の治療剤が抗血小板薬またはその薬剤の組合せである医薬組成物を提供する。
【００８９】
好ましい態様において、本発明は、該別の治療剤が抗血小板薬クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【００９０】
別の態様において、本発明は、
（ａ）第一の容器；
（ｂ）本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる第一の治療薬からなる、第一の容器に入れた医薬組成物；および
（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患の治療に用いることができることが書かれたパッケージ挿入物
からなる、新規な製造物品を提供する。
【００９１】
別の好ましい態様において、本発明は更に、
（ｄ）第二の容器からなり；
構成成分（ａ）および（ｂ）は第二の容器内にあり、構成成分（ｃ）は第二の容器内または外にある、新規な製造物品を提供する。
【００９２】
別の態様において、本発明は、
（ａ）第一の容器；
（ｂ）本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる第一の治療薬からなる、第一の容器に入れた医薬組成物；および
（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患を治療するのに第二の治療剤と組み合わせて用いることができることが書かれたパッケージ挿入物
からなる、新規な製造物品を提供する。
【００９３】
別の好ましい態様において、本発明は更に、
（ｄ）第二の容器からなり；
構成成分（ａ）および（ｂ）は第二の容器内にあり、構成成分（ｃ）は第二の容器内または外にある、新規な製造物品を提供する。
【００９４】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患の治療の有効量を投与することからなる、新規な方法を提供する。
【００９５】
別の態様において、本発明は、治療用途のための本発明の化合物を提供する。
【００９６】
別の態様において、本発明はまた、血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００９７】
本発明は、その精神または本質的な特性から離れることなく、他の特定の形体で包含されてもよい。本発明は、本明細書に記された本発明の好ましい態様のすべての組合せを包含する。本発明のいずれかおよびすべての具体的態様が、付加的な更に好ましい具体的態様を記載するのに、他のいずれかの具体的態様と関連してもよいと理解される。該好ましい具体的態様の各個々の要素がそれ自身独立した好ましい具体的態様であることも理解される。更に、具体的態様のいずれの要素も、付加的な具体的態様を記載するのに、いずれかの具体的態様からのいずれかおよびすべての他の要素と組み合わされることを意味する。
【００９８】
（定義）
本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉中心を有し得る。特に断りがなければ、本発明の化合物のすべてのキラル体（エナンチオマー体およびジアステレオマー体）およびラセミ体は、本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本化合物であり得、かかる安定な異性体すべて本発明に考慮される。従って、本発明は光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性体の製造方法は、例えば、ラセミ体を分割してまたは光学活性な出発物質から合成するなど、当該技術分野でよく知られている。特に特定の立体化学または異性体を示されてない限り、すべてのキラル体、（エナンチオマー体およびジアステレオマー体）およびラセミ体、並びにすべての構造幾何異性体が意図されている。示されたまたは記載されたすべての互変異性体もまた、本発明の一部と考慮される。
【００９９】
好ましくは、本発明の化合物の分子量は、約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム／モル未満である。好ましくは、分子量は約８００グラム／モル未満である。より好ましくは、分子量は約７５０グラム／モル未満である。なおより好ましくは、分子量は約７００グラム／モル未満である。
【０１００】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」（またはアルキレン）とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は無置換または置換され得、その水素の１つまたはそれ以上が別の化学基で置換される。アルキル基の例には、これらに限らないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
【０１０１】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかであり、鎖上のいずれかの安定な点で生じ得る１またはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」（またはアルケニレン）とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例には、これらに限らないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【０１０２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝鎖配置のいずれかであり、鎖上のいずれかの安定な点で生じ得る１またはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」（またはアルキニレン）とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
【０１０３】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１またはそれ以上のハロゲン置換基を有する、分枝鎖および直鎖のアルキル基をいう。ハロアルキル基の例には、これらに限らないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃ５などが含まれる。
【０１０４】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシ基の例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシなどが含まれる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄の架橋を介して結合し、示された数の炭素原子を有する上記のアルキル基を表し、例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−などである。
【０１０５】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素の架橋を介して結合し、示された数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシの例には、これらに限らないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄の架橋を介して結合し、示された数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【０１０６】
用語「シクロアルキル」とは、環化したアルキル基をいい、モノ−、ビ−またはポリ−環系が含まれる。Ｃ３−７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図する。シクロアルキル基の例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。
【０１０７】
本明細書で用いられるように、「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれかの安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環または二環、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環または三環を意味することを意図し、そのいずれも飽和、一部不飽和、不飽和または芳香族であり得る。かかる炭素環の例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ジシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。上記で示したように、架橋した環も炭素環の定義に含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。架橋した環は、１個またはそれ以上の炭素原子が隣接しない炭素原子に連結する場合に生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環から三環に変換することに留意すべきである。環が架橋する場合、環のところで列挙した置換基も架橋上に存在し得る。
【０１０８】
「アリール」基とは、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントラニル(phenanthranyl)などを含む。アリール部分はよく知られており、例えば文献［Hawley's Condensed Chemical Dictionary (13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)］に記載されている。アリール基は置換または無置換であり得る。
【０１０９】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、一部不飽和または完全な不飽和である、安定な５、６、もしくは７員の単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員の二環式ヘテロ環で；炭素原子およびＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる意味であることを意図し、上記で定義されるヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合するいずれかの二環式基が含まれる。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。該窒素原子は置換または無置換であり得る（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは明確であるならＨまたは別の置換基である）。該ヘテロ環は、安定な構造を生じるいずれかのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基と結合し得る。本明細書で記載される該ヘテロ環は、生じた化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上に置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は適宜四級化され得る。好ましくは、ＳおよびＯ原子のヘテロ環上での全数が１より大きく、この時これらのヘテロ原子はお互い隣接しない。好ましくはＳおよびＯ原子のヘテロ環上での全数は１以下である。
【０１１０】
ヘテロ環の例には、これらに限らないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル(carbolinyl)、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル(indolenyl)、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソインドリル(oxindolyl)、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル(phenanthrolinyl)、フェナジニル(phenazinyl)、フェノチアジニル、フェノキサチニル(phenoxathinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル(pyrrolidonyl)、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル(thianthrenyl)、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。また例えば上記のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１１１】
好ましい５〜１０員のヘテロ環には、これらには限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル(oxindolyl)、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【０１１２】
好ましい５〜６員のヘテロ環には、これらには限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。また例えば上記のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１１３】
本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素のような少なくとも１つの環を構成するヘテロ原子を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基には、これらに限らないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル(pyrroyl)、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれる。ヘテロアリール基は置換または無置換であり得る。該窒素原子は置換または無置換であってもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは明確であるならＨまたは別の置換基である）。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。ＳおよびＯ原子の芳香族ヘテロ環上での全数が１以下であることは留意される。架橋された環もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋された環は１またはそれ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子に連結する場合に生じる。好ましい架橋には、これらに限らないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が含まれる。架橋は常に単環から三環に変換することに留意すべきである。環が架橋される場合、環のところで列挙した置換基も架橋上に存在し得る。
【０１１４】
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、アセテート、スルフェートなどの小さな負荷電の種を表す。
【０１１５】
本明細書で言及されるような用語「置換（された）」は、１またはそれ以上の水素原子が水素でない基と置換することを意味するが、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物を生ずる。置換がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置換される。ケト置換は芳香族部分では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されるという場合は、カルボニル基または二重結合が環の一部（すなわち、内部に）であると意図される。
【０１１６】
いずれの記号（例えば、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂなど）が化合物のいずれかの構成または式で複数回生じる場合は、各場合のその定義は他の場合ごとの定義と独立している。従って、例えば、官能基が０〜３個のＲ２ｂで置換されていると示されるなら、そのときは該基は適宜３個までのＲ２ｂ基で置換され得、各Ｒ２ｂはＲ２ｂの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せで安定な化合物を生じる場合だけ許容される。
【０１１７】
置換基への結合が環の２個の原子をつなぐ結合を横切って示している場合は、かかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が所定の式の化合物の残部に結合して原子を示していない場合は、かかる置換基はかかる置換基中のいずれの原子を経由して結合してもよい。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せで安定な化合物を生じる場合だけ許容される。
【０１１８】
語句「医薬的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／危険なリスクの釣り合いのとれた、上記の化合物、物質、組成物、および／または製剤であると本明細書では用いられる。
【０１１９】
用語「医薬的に許容される塩」とは、本明細書で記載される化合物の酸性または塩基性塩をいう。医薬的に許容される塩の例には、これらに限らないが、アミン化合物のような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸化合物のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基体を、水または有機溶媒、またはその２つの混合物中（一般的にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水溶媒系が好ましい）、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させて製造することができる。安定な塩のリストは、レミントンの薬学書（Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418）に見いだせ、これらの開示は本明細書にそのまま引用される。医薬的に許容される塩の例には、これらに限らないが、アミン化合物のような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸化合物のような酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から得られる塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩が含まれる。
【０１２０】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象に吸収されて本発明の活性化合物に変換される不活性な化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグは、インビボで開裂して本化合物を生成するような方法で本発明の化合物に存在する官能基に修飾を施して製造され得る。プロドラッグの例には、これらには限らないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。プロドラッグの製造は当該技術分野でよく知られており、例えば、書籍（Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994）に記載されており、これらは本明細書にそのまま引用される。
【０１２１】
本発明の放射能標識された化合物、すなわち記載されている原子の１またはそれ以上をその原子の放射性同位体（例えば、１３Ｃでまたは１４Ｃで置換されたＣ；水素の同位体はトリチウムおよび重水素）に置換した化合物も、本明細書で提供される。かかる化合物は様々な潜在的な使用、標的のタンパク質または受容体に結合する可能な医薬の能力を決定するのに用いる標準および試薬としての使用、あるいはインビボまたはインビトロで生物学上の受容体に結合する本発明の化合物をイメージするための使用を有する。
【０１２２】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離および効果のある治療剤への製剤化に耐えられるほどに十分に頑丈である化合物を示すことと意味する。好ましくは、本発明の化合物はＮ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まない。
【０１２３】
本明細書で用いられるように、「治療（処置）する」または「治療（処置）」とは、哺乳動物、特にヒトにおける病状の治療を包含し；
（ａ）哺乳動物に生ずる病状を予防すること、特に、かかる哺乳動物が病状にかかりやすいが、まだその病状を有していると診断されていない場合； 
（ｂ）病状を阻害すること、すなわち、その進行を抑えること；および／または
（ｃ）病状を軽減すること、すなわち、その病状の緩解となること
が含まれる。
【０１２４】
「治療上の有効量」とは、単独または組み合わせて投与して、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害する場合に、有効な本発明の化合物の量を含むことを意図している。「治療上の有効量」とはまた、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害するのに有効であることが要求された化合物の組合せの量を含むことも意図している。化合物の組合せは好ましくは相乗効果のある組合せである。相乗効果は、例えば、文献（Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27 55）に記載されているように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果（この場合、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害）が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般的に、相乗効果は化合物の最適以下濃度で最も明確に証明される。相乗効果とは、低い細胞毒性、増大した抗血栓および／または抗炎症効果、または個々の成分と比較した組合せのいくつかの他の価値ある効果のことであり得る。
【０１２５】
本発明は更に、１またはそれ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含有する組成物を含む。
【０１２６】
「医薬的に許容される担体」とは、動物、特に哺乳動物への生物活性剤の運搬における当該技術分野に一般的に受け入れられた媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の範囲内で多くのファクターに従って、製剤化される。これらのファクターには、以下に制限されないが、製剤化される活性剤の種類および特性；薬剤含有の組成物が投与される患者；組成物の投与の意図された経路；および標的である治療適用症が含まれる。医薬的に許容される担体には、水系および非水系液体媒体の両方、並びに様々な固形および半固形製剤が含まれる。かかる担体には、数多くの異なる成分および添加剤が含まれ得、かかる添加成分は、様々な理由、例えば、活性剤の安定化、結合剤など、当業者によく知られた理由で製剤中に含まれている。適当な医薬的に許容される担体、およびその選択に含まれるファクターの記載は、例えば、レミントンの薬学書（Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985；これらの開示は本明細書にそのまま引用される）のような様々な容易に入手可能な出典に見出される。
【０１２７】
（合成）
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の数多くの方法により製造することができる。本発明の化合物は以下に記載の方法、および有機合成化学の当業者に公知の合成方法で、または当業者に認められているようなそれの改良法で合成することができる。好ましい方法には、これらに限らないが、以下に記載されているものが含まれる。反応は、用いられる試薬および物質に適して、変換にするのに適した溶媒中行われる。有機合成の当業者に理解されるように、分子にある官能基は行われる変換と一致すべきである。このことは時々、本発明の目的化合物を得るために、合成工程の順序の変更する判断または１つの特定の工程のスキームを他のスキームに優先して選択する判断が要求される。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験の時間およびワークアップ方法のようなすべての提案される反応条件が、当業者に容易に認識されている反応条件の標準になるように選択されることは、理解されるところである。有機合成の当業者が理解しているように、分子の様々な部位に存在する官能基は行われる試薬および反応に融和性でなければならない。反応条件に融和性である置換基へのかかる制限は、当業者には容易にわかることであり、その場合は別法を用いなければならない。
【０１２８】
この分野のいずれの合成経路の計画においてもう一つの重要な考慮すべきことは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基の正しい選択であるということも認識されている。訓練された専門家に多くの選択肢を記載した権威ある説明書は、グリーンとワッツ（Greene and Wuts；Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）である。
【０１２９】
本明細書に引用されるすべての引例は、そのまま引例として引用される。
【０１３０】
テトラヒドロキノリン合成のための標準的な方法：
本発明のテトラヒドロキノリン部分であるＴＨＱは、反応式１に概説した一般的方法に従って構築することができる。アニリン化合物Ａまたはその塩をアセトニトリルのような適当な溶媒中懸濁する。該懸濁液を、化学量論量の割合の、適当に置換されたアルデヒドＢおよび適当に置換されたオレフィンＣで処理する。インジウムトリフレートまたはスカンジウムトリフレートのような触媒を加え、反応液を室温から７０℃の範囲の温度で反応させる。反応時間は数時間から４８時間で変化させる。目的の生成物はクロマトグラフィを用いて精製される。
【化７】
2006519844.tif 000009
【０１３１】
例えば、反応式２に示すように、４−アミノベンズアミジン モノＨＣｌ塩のような適当に置換されたアニリンをアセトニトリル中懸濁する。該懸濁液を、化学量論量の割合の、４−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒドのような適当に置換されたアルデヒドおよび４−ビニルフェノールのような適当に置換されたオレフィンで処理する。インジウムトリフレートまたはスカンジウムトリフレートのような触媒を加え、反応液を室温から７０℃の範囲の温度で反応させる。反応時間は数時間から４８時間で変化させる。目的の生成物は逆相クロマトグラフィを用いて精製し、ＴＨＱ１を得る。あるいは、４−アミノベンゾニトリルをこの反応においては４−アミノベンズアミジンの代わりに用いることができる。このことは、本発明の範囲で記載されているような他の官能基を導入するために、分子の他の部分での更なる修飾を可能にする。該シアノ基は、当該技術分野で知られた様々な方法、例えばピナー(Pinner)反応を用いて、対応するベンズアミジン体に続いて変換し得る。
【化８】
2006519844.tif 000010
【０１３２】
反応式２に概説したような同様の方法を用いて、該アミジン基がベンジルアミンに置き換る本発明の別の化合物は、保護されたアミン化合物、例えば、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルフェニルアミンから製造でき、４−アミノベンズアミジンの代わりに用いて、テトラヒドロキノリン環に保護されたアミノメチル官能基を導入した本発明のＴＨＱ２化合物を構築してもよい（反応式３）。次いで、該Ｒ’およびＲ”基は更に変更を加え、本発明の範囲内の別の化合物を提供することができる。他のベンズアミジン類似体は、米国特許第6,339,099号および米国特許第6,413,980号（これらは本明細書にそのまま引用される）に記載される方法を用いて製造され得る。
【化９】
2006519844.tif 000011
【０１３３】
式ＴＨＱの化合物の合成の基本反応は、３つの構成成分：アリールアミン化合物Ａ、アルデヒド化合物Ｂ、およびオレフィン化合物Ｃが要求される。反応に必要な投入物が市場で入手できない場合は、以下に記載の方法および／または有機合成の当業者に容易に知られる方法に従い合成され得る。
【０１３４】
アリールアミン化合物Ａの合成：
非市販品の一般式Ａのアリールアミン化合物は、反応式４に記載したように、芳香族ニトロ基を対応するアニリン体へ還元する当該技術分野で公知のいずれかの方法［例えば、塩化スズ（ＩＩ）、触媒による水素化、亜ジチオン酸ナトリウムなど（「Advanced Organic Chemistry」 Jerry March，Wiley Interscience p. 1103およびその引用文献参照）］を用いて、対応するニトロ芳香族化合物の還元反応から容易に入手され得る。
【化１０】
2006519844.tif 000012
【０１３５】
置換アルデヒド化合物の合成：
一般式Ｂのアルデヒド化合物は、当業者に公知の様々な直接的な化学変換から入手できる。反応式５に概説したように、本発明の化合物の製造の使用に適したアルデヒド化合物は、「Advanced Organic Chemistry」（Jerry March， Wiley Interscience pp 1057-60およびp. 1081およびその引用文献）に教示されているような対応するアルコール体またはハライド体の酸化によって得てもよい。あるいは、アルデヒド化合物Ｂは、パラジウム錯体および無水ピバル酸の存在下、対応するカルボン酸化合物（反応式５， Ｒ＝Ｈ）の水素化によって（Nagayama et al. Chemistry Letters 1998, 27, 1143-1144）、またはエステル化合物（Ｒ＝アルキル）のＤＩＢＡＬ−Ｈによる還元によって（Chandrasekhar et al. Tetrahedron Letters 1998, 39, 909-910）、製造してもよい。
【化１１】
2006519844.tif 000013
【０１３６】
本発明のＴＨＱ化合物の合成に適した一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の別のアルデヒド化合物は、以下に示す実施例に記載される方法の１またはそれ以上に従って製造され得る。
【化１２】
2006519844.tif 000014
【０１３７】
一般式（ＩＩＩ）のアリール置換されたアルデヒド中間体は、反応式６に概説されたように製造し得る。当業者が以下に記載の方法を容易に用いて、式（ＩＩＩ）の更に置換されたビフェニルアルデヒド化合物を製造し得ることは認識されている。このアプローチにおいて、適当に置換されたアリールブロミドは市販品として入手可能であるか、対応するベンズアルデヒドの親電子臭素化反応で製造する。生じたブロミド体は次いで、文献（Fu et al., J. Amer. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028）に記載されているタイプの金属で媒介されるカップリング反応を通して、ビアリールアルデヒド化合物の製造用の共通の中間体として用いることができる。
【０１３８】
反応式６に示された例において、４−アセトキシ−２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド１を、Ｂｒ２のような臭化剤で、適当な溶媒、例えばＣＣｌ４中処理して、対応するブロミド化合物２を得る。化合物２と適当に置換されたボロン酸、例えば市販品として入手可能な２−カルボキシフェニルボロン酸とのスズキカップリングで、本発明の別のＴＨＱ化合物の合成のために構成成分Ｂとして上記の反応式１で直接用いられ得る２−カルボキシ置換されたビフェニル（化合物３，Ｒ＝Ｈ）を産生する。Ｒがアルキルである場合、アルカリ塩基を用いる中間体の脱保護工程は、目的の酸で置換されたビフェニルを生成するのに用いられ得る。
【化１３】
2006519844.tif 000015
【０１３９】
適当なボロン酸化合物が市販品として入手できない場合は、反応式６ａに概説されたように本アプローチの修正法を用いてもよい。この場合、アリールブロミド中間体、例えば、４−アセトキシ−２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド３は、パラジウムで媒介されるビス（ピナコラト）ジボランのようなジボラン種とのカップリングを行い、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン中間体、ここでの実施例では４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド ４が得られる（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122 (36), 8717-8727参照）。あるいは、この同じ中間体は、パラジウム触媒の存在下中間体のブロミド化合物のピナコールボランとの反応によって製造され得る（Synthesis， 2002, 9, 1163-1170）。
【化１４】
2006519844.tif 000016
【０１４０】
中間体ピナコレート４は、Ｐｄ触媒による適当に置換されたアリールブロミド、イオディドまたはトリフレートとのカップリングを通して、更に置換された式（ＩＩＩ）のアルデヒド化合物の合成用の前駆体として用いられ得る。例えば、反応式６ｂに概説したように、化合物４と４−ブロモベンゼンスルホンアミド５とのカップリングで、ビフェニルスルホンアミド６が得られ、該化合物は上記反応式１にある成分Ｂとして用いて、本発明の更なる実施例を提供する。
【化１５】
2006519844.tif 000017
【０１４１】
同様に、反応式６ｃに概説したように、化合物４はトリフレート体７とカップリングして、化合物８が得られ、該化合物は次いで反応式１における成分Ｂとして用いて、本発明のＴＨＱ化合物を提供することができる。上記のスズキ反応の適当な条件には、これらには限らないが、適当なパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム水または無水炭酸カリウムの存在下、適当な溶媒、例えばトルエンまたはジオキサン中、７５〜１１０℃の温度で、２〜２４時間の反応時間のカップリングが含まれる。
【化１６】
2006519844.tif 000018
【０１４２】
したがって、ビアリールアルデヒド中間体の合成に適用する際の本明細書に記載されたアプローチは、アリールトリフレートへの前駆体であるアリールハライドまたはフェノール化合物のいずれかから得られる中間体の広範囲の合成を促進できる。
【０１４３】
上記の前駆体アリールハライドまたはトリフレートがスチル型クロスカップリング方法用の前駆体でもあるので、中間体合成の範囲がスズキの方法の使用外に更に拡張され得ることも理解されている。スチルカップリングを用いた式ＩＩＩの置換されたアルデヒド化合物の合成の適当な方法は、文献（Kohrt et al., Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6041-44）に報告されている。
【０１４４】
一般式（ＩＶ）の中間体のアルデヒド化合物は、反応式７に示された例に従って合成してもよい。４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド１０は、求電子臭素化反応で４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド９から製造した。このようにして得られたアリールブロミド化合物は、銅で媒介される臭化物のフェノール化合物による置換反応用の適当な基質である。示された例の中で、エステル置換されたフェノール化合物は、中間体のアルデヒド体１１を合成するのに用いられ得る。一度単離されたこの中間体は、反応式２に記載された手順の類似の方法において、テトラヒドロキノリン化合物の合成に直接用いられ得る。
【化１７】
2006519844.tif 000019
【０１４５】
一般式（Ｖ）のアルデヒド中間体は、上記反応式６ａからの化合物４のようなボロンピナコレート誘導体を用いて製造してもよい。無水酢酸による処理でフェノール化合物を保護し、続いてアルデヒド化合物を対応する１，３−ジオキソラン化合物に変換して、化合物４ａを得る。この誘導体は、文献（Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-36）に記載された類似の方法を用い、反応式８に概説されたようなアニリン化合物と効果的にカップリングして、中間体１２を製造してもよい。その後トリフルオロ酢酸誘導体としてアニリン体を保護し、続いてジオキソラン基を脱保護し、アルデヒド化合物１３を得て、該化合物を上記の反応式２に記載された手順と類似の方法のテトラヒドロキノリン化合物の合成に直接用いてもよい。
【化１８】
2006519844.tif 000020
【０１４６】
置換オレフィンＣの合成：
適当に置換されたオレフィン化合物Ｃは、市販品として入手可能か、または有機合成の当業者に公知の様々な方法で製造できる。例えば、式ＶＩａ、ＶＩｂ、およびＶＩｃのオレフィン化合物は、アミン体ＲＲ’ＮＨ、メルカプタン体ＲＳＨ、およびアルコール体ＲＯＨからそれぞれ、反応式９に概説された一般反応式に従って得ることができる。
【化１９】
2006519844.tif 000021
【０１４７】
式１４のアリル位の臭化物は、アミン体１５ａ、メルカプタン体１５ｂ、またはアルコール体１５ｃのいずれかである求核剤と反応して、生成物１６ａ−ｃを得ることができ、この化合物は上記の反応式１に従って用いて、本発明のＴＨＱ化合物を得ることができる。
【化２０】
2006519844.tif 000022
【０１４８】
他の態様として、該オレフィン化合物の別の置換パターンは、特にＲ４の範囲の官能基性に関し、テトラヒドロキノリン合成の範囲の拡張の機会を提供する。
【化２１】
2006519844.tif 000023
【０１４９】
Ｚ＝ＯまたはＳ（上記の式（Ｉ）においてＲ４がＯＲａまたはＳＲａ）である一般式（Ｘ）の本発明のＴＨＱ化合物は、イッテルビウムトリフレートまたは三フッ化ホウ素エーテル錯体のような触媒の存在下、アルデヒド体Ｂとアニリン体Ａとの反応においてオレフィン成分Ｃの代わりに適当に置換されたビニルエーテルまたはチオエーテルに置き換えることで、反応式２に記載された方法を用いて製造できる。このアプローチは反応式１０に概説され、この中で式１７ａまたは１７ｂの化合物は式（Ｘ）の化合物に変換される（この中で、それぞれＺ＝ＯまたはＳ）。
【化２２】
2006519844.tif 000024
【０１５０】
このタイプの化合物の合成の実験条件は、文献［Kobayashi et al. (Synthesis, 1995, (9), 1195-1202), Narasaka et al.(Heterocycles, 1993, 35(2), 1039-1053), Crousse et al. (Tetrahedron Letters, 1998, 39(32), 5765-5768)および Joh et al. (Tetrahedron Letters, 1967, 4199)］に報告されている。
【０１５１】
一般式（Ｘ）［式中、Ｚ＝ＮＨ］のＴＨＱ化合物の製造は、反応式１０ａに概説したように行うことができる。この場合、該テトラヒドロキノリン環は、三塩化チタンのような触媒の存在下アニリン化合物Ａ、アルデヒド化合物Ｂおよび化合物１８のような適当に置換されたベンゼンジアゾニウム塩の反応から得られ、式（Ｘａ）のＴＨＱ化合物が得られる。この変換を行う適当な反応条件は、文献（Clerici and Porta, Tetrahedron Letters, 1990, 31(14), 2069-2072）に見い出せ得る。
【化２３】
2006519844.tif 000025
【０１５２】
一般式（Ｘ）の化合物は、反応式１０ｂに概説されているように、文献（Annunziata et al., Tetrahedron, 1998, 53(28), 9715-9726）に記載されている方法に従って別途合成してもよい。その中で、（式Ａのアニリン体およびアルデヒド体１９から得られる）あらかじめ形成したシッフ塩基２０は式２２のアルデヒド体、並びにアルコール体２１ａ、アミン体２１ｂまたはメルカプタン体２１ｃのような適当に置換した求核体と反応して、式（Ｘｂ）の別の標的化合物が得られる。
【化２４】
2006519844.tif 000026
【０１５３】
Ｚ＝Ｓである一般式（Ｘ）の化合物も、式（ＸＩ）のＴＨＱ化合物の代わりに出発物質として用いられ得る。反応式１１に示されるように、Ｚ＝Ｓである式（Ｘ）の化合物のラネーニッケルのような還元剤との処理で、チオール基の還元的脱離を促進し、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である式（Ｉ）のＴＨＱ化合物が製造できる。
【化２５】
2006519844.tif 000027
【０１５４】
本明細書に記載されるＴＨＱ化合物の製造において有用なテトラヒドロキノリン環の合成の別の方法は、文献（Katritzky et al. Tetrahedron 1996, 52, 15031-15070）で最近レビューされており、本発明の別の例を製造するのに有機合成の当業者によって用いられ得る。
【０１５５】
本発明の他の態様は以下の具体的に例示された態様の過程において明らかとなる。これらは本発明を詳しく説明するもので、これらに制限する意図ではない。
【０１５６】
（実施例）
特に断りがなければ、溶液の比は容積の比で表される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は百万あたりの部分を示す。フラッシュクロマトグラフィは、スチルの方法（Still, W. C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923）に従って、シリカゲルで実施した。
【０１５７】
明細書を通じて用いられる以下の化学試薬の略号は、以下のように適用される。
ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｕ＝ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三ブチル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチル スルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ＯＡｃ＝アセテート
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
℃＝摂氏温度
ａｔｍ＝気圧
ｃｏｎｃ．＝濃
ｅｑ＝当量
ｈまたはｈｒ＝時間
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｍ＝モル濃度
ｍｅｑ＝ミリ当量
Ｍｉｎ＝分
ＭＷ＝分子量
ｍｐ＝融点
ｒｔまたはＲＴ＝室温
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化マススペクトル
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
ＭＳ＝マススペクトル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィマススペクトル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ
【０１５８】
「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に汎用される立体記号である。式Ｉの化合物の一方の立体異性体は、他方の異性体と比較してより強い活性を示し得る。従って、式Ｉの化合物の各立体異性体は、本発明の一部をなすと考えられる。必要な場合は、ラセミ体物質の分割はキラルカラムを用いたＨＰＬＣで行うか、文献（Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308）に記載のような分割剤を用いて若しくはエナンチオ純粋な酸または塩基を用いて分割して行い得る。式Ｉのキラル化合物はまた、例えば文献（Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431）のキラル触媒またはキラルリガンドを用いて、または不斉合成の技術分野の当業者に公知の他のエナンチオおよびジアステレオ選択的な反応および試薬を用いて、直接合成してもよい。
【０１５９】
以下の実施例は、本明細書に開示された方法を用いて、製造し、単離し、特徴を確認した。以下の実施例は本発明の一部の範囲を表すものであり、本発明の範囲を制限する意味ではない。
【０１６０】
実施例１
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸 
パートＡ
２−ヒドロキシ−５−ホルミル安息香酸（５.０ ｇ， ０.０３ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ ｍＬ）溶液に、ＫＨＣＯ３（３.３ ｇ， ０.０３ ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（３.９ ｍＬ， ０.０３ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下２０時間攪拌した。反応混合物を水（２４０ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、黄色の油状物になるまで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ ｍＬ）に溶かし、該混合物を０℃に冷却した。ピリジン（１１.３ ｍＬ， ０.１５ ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水トリフレート（８.７ ｍＬ， ０.５ ｍｍｏｌ，３０分かけて）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， １０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色の油状物を得た（６.９ ｇ）。
MS: 389 (M+1)+.
【０１６１】
パートＢ
パートＡからの生成物（４.６ ｇ， １１.９ ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（４５ ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１０ ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１５ ｍＬ）の混合液に溶かした。該溶液に、２−メチル−２−ブテン（６.０ ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（２.８５ ｇ， ２３.８ ｍｍｏｌ）、および塩化ナトリウム（６.４４ ｇ， ７１.２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水に注いだ。沈殿物を濾過し、乾燥し、灰白色の固形物として対応する酸化合物を得た（４.５２ ｇ）。
MS: 403.1 (M+1)-.
【０１６２】
パートＣ
パートＢからの酸化合物（２.５ ｇ， ６.１ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ ｍＬ）に溶かした。イソブチルアミン（０.８ ｍＬ， ７.９ ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３.８ ｇ， ９.２ ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１.７ ｍＬ， １４.０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下１２時間攪拌した。該混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色の固形物を得た（１.５ ｇ）。マススペクトル（３２６.３）および１Ｈ ＮＭＲで、それがフェノール化合物であることがわかった。ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０℃に冷却した。ピリジン（１.９ ｍＬ）を加え、続いて無水トリフレート（１.５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、灰白色の固形物を得た（１.５３ ｇ）。この物質は更に精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.85 (t, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 3.09 (t, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.88 (d, 6H).
【０１６３】
パートＤ
パートＣからの生成物（２.１ ｇ， ４.５５ ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（１.０ ｇ， ６.８ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.４５ ｇ， ６.８ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.５３ ｇ， １０％）を、ＤＭＦ（３０ ｍＬ）に共に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， １０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（１.７５ ｇ）。
MS: 416.4 (M+1)+.
【０１６４】
パートＥ
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩（０.１３ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ ｍＬ）中懸濁させた。パートＤからの生成物（０.３２ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）およびスチレン（０.８８ ｍＬ， ７.７ ｍｍｏｌ）を加え、次いでインジウムトリフレート（０.４５ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下１２時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５ ｍＬ）に溶かした。この混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃと共に３時間Ｈ２バルーン下に置いた。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（１００ ｍｇ）。
MS: 547.5 (M+1)+.
【０１６５】
実施例２
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソブチルカルバモイル−５’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例１のパートＣからの生成物を、実施例１のパートＤに記載のようなスズキカップリング条件下、４−アセトキシ−２−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（４−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒドの親電子的臭素化で調製）とカップリングし、ビアリール アルデヒドを得た。
【０１６６】
パートＢ
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩、パートＡからの生成物、スチレン、およびインジウムトリフレートを、実施例１のパートＥに記載の同様の方法を用いてＣＨ３ＣＮ中反応させた。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 594.5 (M+1)+.
【０１６７】
実施例３
２’−［６−カルバムイミドイル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−５’−ヒドロキシ−４−イソブチルカルバモイル−４’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例２に記載の同様の方法に従い、スチレンの代わりに４−ビニル−フェノールを用いて製造した。
MS: 610.5 (M+1)+.
【０１６８】
実施例４
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル
パートＡ
４−ブロモイソフタル酸（０.４９ ｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。塩化チオニル（２.９ ｍＬ， ４０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷却槽を除き、該混合物をＮ２下１２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、残渣を真空下乾燥し、ジメチルエステル化合物を得た（０.５３ ｇ）。
【０１６９】
パートＢ
パートＡからのジメチルエステル化合物（０.５３ ｇ， ２.０ ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（０.６６ ｇ， ４.４ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０.５９ ｇ， ２.８ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.２３ ｇ， １０％）を共に、ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ２０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（０.３５ ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ 10.01 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
【０１７０】
パートＣ
パートＢからのビアリールアルデヒド化合物、４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩、スチレン、およびインジウムトリフレートを、実施例１のパートＥに記載のような同様の条件下、ＣＨ３ＣＮ中反応させた。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 516.4 (M+1)+.
【０１７１】
実施例５
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸 
実施例４からの生成物を、還流条件下ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏで加水分解し、二酸化合物を得た。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 492.3 (M+1)+.
【０１７２】
実施例６
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は実施例５に記載の同様の方法を用いて製造した。
MS: 448.5 (M+1)+.
【０１７３】
実施例７
２’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸
この化合物は実施例５に記載の同様の方法を用いて製造した。
MS: 448.4 (M+1)+.
【０１７４】
実施例８
２’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸ジメチルエステル 
実施例４のパートＢからのビアリールアルデヒド化合物、４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩、α−メチルスチレン、およびインジウムトリフレートを、実施例１のパートＥに記載のような同様の条件下ＣＨ３ＣＮ中反応させた。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 534.3 (M+1)+.
【０１７５】
実施例９
２’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
実施例８からの生成物を、還流条件下ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏで加水分解し、二酸化合物を得た。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 506.3 (M+1)+.
【０１７６】
実施例１０
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例１のパートＣからの生成物（１.５３ ｇ， ３.３３ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０.６０ ｇ， ４.０ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.０６ ｇ， ５.０ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.３８ ｇ， １０％）を、ＤＭＦ（２０ ｍＬ）と共に加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， １０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（０.７３ ｇ）。
MS: 416.4 (M+1)+.
【０１７７】
パートＢ
４−アミノ−ベンズアミジンビスＨＣｌ塩（０.１６ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ ｍＬ）中懸濁させた。トリエチルアミン（０.１ ｍＬ， ０.７７ ｍｍｏｌ）を加え、続いてパートＡからの生成物（０.３２ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）、スチレン（０.８８ ｍＬ， ７.７ ｍｍｏｌ）、およびインジウムトリフレート（０.４５ ｇ， ０.７７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２下１２時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５ ｍＬ）に溶かした。この混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃと共に３時間Ｈ２バルーン下置いた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（１００ ｍｇ）。
MS: 547.5 (M+1)+.
【０１７８】
実施例１１
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−ｔ−ブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例１０に記載の同様の方法に従って製造した。
MS: 547.3 (M+1)+.
【０１７９】
実施例１２
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
パートＡ
実施例５のパートＡからのジメチルエステル化合物（０.２９ ｇ， １.９６ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０.５３ ｇ， １.９６ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.６６ ｇ， ７.８４ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.１１ ｇ， ５％）を共に、ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ２０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（０.５３ ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
【０１８０】
パートＢ
パートＡからのビアリールアルデヒド化合物、４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩、スチレン、およびインジウムトリフレートを、実施例１のパートＥに記載のような同様の条件下、ＣＨ３ＣＮ中反応させた。該粗生成物を還流条件下、ＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏで加水分解し、二酸化合物を得た。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 492.3 (M+1)+.
【０１８１】
実施例１３
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物を実施例６に記載の同様の方法に従い、２− ホルミルフェニルボロン酸の代わりに３−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、製造した。
MS: 449.4 (M+1)+.
【０１８２】
実施例１４
４−フェニル−２−（２’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキサミジン
パートＡ
２−（ｔ−ブチルアミンスルホニル）フェニルボロン酸（１.０ ｇ， ３.９８ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルブロミド（０.４６ ｍＬ， ３.９８ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１.２７ ｇ， ５.９７ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.４６ ｇ， １０％）を共に、ジオキサン（３０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下１２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（１.１５ ｇ）。
MS: 339.3 (M+Na)+.
【０１８３】
パートＢ
パートＡからのビアリールアルデヒド化合物、４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩、スチレン、およびインジウムトリフレートを、実施例１のパートＥに記載のような同様の条件下、ＣＨ３ＣＮ中反応させた。最終生成物をＴＦＡ塩として逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製した。
MS: 483.4 (M+1)+.
【０１８４】
実施例１５
４−メチル−４−フェニル−２−（２’−スルファモイル−ビフェニル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキサミジン
この化合物を、実施例１４に記載の同様の方法に従い、スチレンの代わりにα−メチルスチレンを用いて製造した。
MS: 497.0 (M+1)+.
【０１８５】
実施例１６
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル
実施例１のパートＢからの酸化合物をメチルエステル化合物として保護した。次いで上記のようなスズキカップリング条件下、３−ホルミルフェニルボロン酸とカップリングして、ビアリールアルデヒド化合物を得た。同様の条件下、該アルデヒド化合物を４−アミノベンズアミジンおよびスチレンとテトラヒドロキノリン形成を行い、続いて水素化を行ってベンジル保護基を除去し、最終生成物を得た。
MS: 506.4 (M+1)+.
【０１８６】
実施例１７
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸ジアミド
実施例１６からのビアリールアルデヒド化合物を、同様のＴＨＱ形成条件下スチレンおよび２−メチル−４−（アミノフェニル）オキサジアゾールと反応した。生じた生成物を８０℃で１２時間ＮＨ３／ＤＭＦ／エチレングリコール中加水分解を行い、ビスアミン化合物を得た。該オキサジアゾール化合物を次いでラネー／Ｎｉ水素化でベンズアミジン化合物に変換し、最終生成物を得た。
MS: 490.4 (M+1)+.
【０１８７】
実施例１８
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−ブロモ−５−ヨウ化安息香酸（６.５４ ｇ， ２０.０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ ｍＬ）に溶かした。重炭酸カリウム（２.２ ｇ， ２２.０ ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルブロミド（２.８ ｍＬ， ２２.０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下１２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、 食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、乾燥して、ベンジルエステル化合物を得た（９.０５ ｇ）。
【０１８８】
パートＢ
パートＡからのベンジルエステル化合物（２.３ ｇ， ７.６９ ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１.３ ｇ， １１.５ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４を共に、ＤＭＦ（２５ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、４時間９０℃に加熱した。ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、シアノ誘導体を得た（１.８ ｇ）。
MS: 316.0, 317.9 (M+1)+.
【０１８９】
パートＣ
パートＢからのシアノ中間体（１.４ ｇ， ４.４ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍＬ）に溶かした。反応混合物を０℃に冷却した。炭酸カリウム（０.２０ ｇ， １.４５ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ２（１.２ ｍＬ、 ３０％）を滴下して加えた。冷却浴を除いて該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液をＮａＨＳＯ３水および水でクエンチした。形成した沈殿物を濾過し、乾燥し、目的のアミド化合物を得た（１.１ ｇ）。
MS: 334.2, 336.3 (M+1)+.
【０１９０】
パートＤ
パートＣの生成物（７.２ ｇ， ２１.６ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（４.８２ ｇ， ３２.４ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７.５ ｇ， ３５.７ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（２.４２ ｇ， １０％）を共に、ジオキサン（８０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ａ．２５〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン， ｂ．４０：４０：１＝ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（７.２ ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ 9.93 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 3.10 (s, 2H).
【０１９１】
パートＥ
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩（０.１１ ｇ， ０.５８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ ｍＬ）中懸濁させた。パートＤからの生成物（０.２１ ｇ， ０.５８ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.３４ ｍＬ， ２.９２ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（０.１７ ｇ， ０.２９ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５ ｍＬ）に溶かした。この混合物を６時間１０％ Ｐｄ／Ｃと共にＨ２バルーン下に置いた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（８０ ｍｇ）。
MS: 505.3 (M+1)+.
【０１９２】
実施例１９
３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物を実施例１８に記載の類似の方法を用いて、α−メチルスチレンの代わりにスチレンを用いて製造した。
MS: 491.3 (M+1)+.
【０１９３】
実施例２０
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩（５９.０ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）中懸濁させた。実施例１２のパートＡからの生成物（１００.０ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.２２ ｍＬ， １.７０ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（９６.０ ｍｇ， ０.１７ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２下５時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。該生成物を次いでＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（４２ ｍｇ）を加えた。該混合物をＮ２下１.５時間還流し、次いで室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（２５ ｍｇ）。
MS: 506.3 (M+1)+.
【０１９４】
実施例２１
３’−（６−カルバムイミドイル−４−エチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
この化合物を、αエチルスチレンを用いて実施例２０に記載の同様の方法に従って製造した。
MS: 520.3 (M+1)+.
【０１９５】
実施例２２
３’−（６−カルバムイミドイル−４−プロピリル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸
この化合物をαプロピルスチレンを用いて実施例２０に記載の同様の方法に従って製造した。
MS: 534.3 (M+1)+.
【０１９６】
実施例２３
４−アミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（０.９８ ｇ， ３.７７ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０.５７ ｇ， ３.７７ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３.２ ｇ， １５.１ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.２２ ｇ， ５％）を共に、ジオキサン（２０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下４時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（０.９２ ｇ）。
MS: 327.2 (M+CH3CN+H)+
【０１９７】
パートＢ
２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサジアゾール（０.３１ ｇ， １.７５ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ ｍＬ）中懸濁させた。パートＡからの生成物（０.０.５０ ｇ， １.７５ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（１.１ ｍＬ， ８.７５ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（０.４９ ｇ， ０.８８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２下４時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、目的生成物を得た（０.６０ ｍｇ）。
MS: 561.2 (M+1)+.
【０１９８】
パートＣ
Ｂからの生成物（０.５６ ｇ， １ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ジオキサン混液（１：１）の溶液（１５ ｍＬ）を、ナトリウムヒドロスルフィド（０.５２ ｇ， ３ ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ ｍＬ）混合物に室温で加えた。該混合物を室温でＮ２下２時間攪拌した。該混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、黄色の固形物になるまで濃縮した（０.４９ ｇ）。
MS: 531.3 (M+1)+.
【０１９９】
パートＤ
パートＣからの生成物（５０ ｍｇ， ０.０９４ ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（２１.０ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２下２時間還流した。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機混合物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した（４７.０ ｇ）。
MS: 517.3 (M+1)+.
【０２００】
パートＥ
パートＤからの生成物（４６.０ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨおよびＨＯＡｃ（２１ ｍＬ／ ３ ｍＬ）に溶かした。ラネーＮｉと共に７時間５０ｐｓｉで水素発生装置下に置いた。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（１３ ｍｇ）。
MS: 477.3 (M+1)+.
【０２０１】
実施例２４
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−（３−メチル−ウレイド）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例２３のパートＣからの生成物（１００ ｍｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１００ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルイソシアネート（２９ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下１２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した（１３３.０ ｇ）。
MS: 588.4 (M+1)+.
【０２０２】
パートＢ
実施例２３のパートＤおよびパートＥに記載の同様の方法に従い、パートＡからの生成物を加水分解し、次いでベンズアミジンに変換した。
MS: 534.4 (M+1)+.
【０２０３】
実施例２５
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例２３のパートＣからの生成物（１００ ｍｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１００ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（４６ ｍｇ， ０.４ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下 ４時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した（４８.０ ｇ）。
MS: 588.4 (M+1)+, 687.3.
該粗生成物の混合物はモノ−およびビス−スルホネート生成物の両方を含有していた。更に精製することなく次工程に用いた。
【０２０４】
パートＢ
実施例２３のパートＤおよびパートＥに記載の同様の方法に従って、パートＡからの生成物を加水分解し、次いでベンズアミジン化合物に変換した。
MS: 555.4 (M+1)+.
【０２０５】
実施例２６
４−アセチルアミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例２３のパートＣからの生成物（１００ ｍｇ， ０.１９ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（１００ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（３９ ｍｇ， ０.５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した （１６６.０ ｇ）。
MS: 573.4 (M+1)+.
【０２０６】
パートＢ
実施例２３のパートＤおよびパートＥに記載の同様の方法に従い、パートＡからの生成物を加水分解し、次いでベンズアミジン化合物に変換した。
MS: 519.4 (M+1)+.
【０２０７】
実施例２７
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−シアノ−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例１８のパートＢからの生成物（０.３２ ｇ， １.０ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０.２３ ｇ， １.５ ｍｍｏｌ）， Ｋ３ＰＯ４（０.３２ ｇ， １.５ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.１２ ｇ， １０％）を共に、ＤＭＦ（２０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間１００℃に加熱した。更に３−ホルミルフェニルボロン酸（５０ ｍｇ）を加え、該混合物を１.５時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、ビアリールアルデヒドを得た（０.２１ ｇ）。
1H NMR (CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.84(m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.12 (s, 2H).
【０２０８】
パートＢ
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩（３０ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）中懸濁させた。パートＡからの生成物（５５ ｍｇ， ０.１６ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.１２ ｍＬ， ０.８１ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（５０ ｍｇ， ０.０８ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下６時間７０℃に加熱した。次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩としてベンジル保護生成物を得た（５０ ｍｇ）。
MS: 577.7 (M+1)+.
該ＴＦＡ塩をＭｅＯＨ（６ ｍＬ）に溶かした。この混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃと共に１時間Ｈ２バルーン下に置いた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（１６ ｍｇ）。
MS: 487.5 (M+1)+.
【０２０９】
実施例２８
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２，４−ジカルボン酸 ４−メチルエステル
この化合物は、スチレンの代わりにα−メチルスチレンを用いて、実施例１６に記載と同様の方法に従い製造した。
MS: 520.4 (M+1)+.
【０２１０】
実施例２９
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、スチレンの代わりにα−メチルスチレンを用いて、実施例１３に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 462.3 (M+1)+.
【０２１１】
実施例３０
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−メチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例１０に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 519.3 (M+1)+.
【０２１２】
実施例３１
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例１０に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 547.4 (M+1)+.
【０２１３】
実施例３２
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−ｔ−ブチルカルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例１０に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 561.3 (M+1)+.
【０２１４】
実施例３３
３’−［６−カルバムイミドイル−４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、α−メチルスチレンの代わりに４−フルオロ−α−メチルスチレンを用いて、実施例１８に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 523.4 (M+1)+.
【０２１５】
実施例３４
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−ヒドロキシ−５−ホルミル安息香酸をメチルエステルとして保護し、次いでジメチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液で還元的アミノ化を行い、２−ヒドロキシ−５−（ジメチルアミノメチル）安息香酸メチルを得た。
MS: 209.1 (M+1)+.
該フェノール化合物を次いで実施例１に記載したような無水トリフレート化合物と反応させ、トリフレート化合物を得た。
MS: 341.31 (M+1)+.
【０２１６】
パートＢ
パートＡからの生成物（０.４４ ｇ， １.２９ ｍｍｏｌ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０.２９ ｇ， １.９４ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０.４１ ｇ， １.９４ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.１５ ｇ， １０％）を共に、１，４−ジオキサン（１５ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間１１０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ５０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２および５％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（０.３３ ｇ）。
MS: 298.3 (M+1)+.
【０２１７】
パートＣ
２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサジアゾール（５９ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）中懸濁させた。パートＢからの生成物（１００ ｍｇ， ０.３４ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.２２ ｍＬ， １.７ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（９５ ｍｇ， ０.１７ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＮ２下４時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、精製することなく次工程に用いた。
MS: 537.4 (M+1)+.
【０２１８】
パートＤ
パートＣからの生成物をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）、ＴＨＦ（５ ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ ｍＬ）に溶かした。ＬｉＯＨ（４２ ｍｇ）を加えた。該混合物をＮ２下８時間還流した。濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として酸化合物を得た（１７７ ｍｇ）。
MS: 559.4 (M+1)+.
【０２１９】
パートＥ
パートＤからの生成物（８６ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨおよびＨＯＡｃ（２１ ｍＬ／３ ｍＬ）に溶かした。ラネーＮｉと共に４８時間５０ｐｓｉで水素発生装置下に置いた。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（３６ ｍｇ）。
MS: 519.4 (M+1)+.
【０２２０】
実施例３５
３’−（６−カルバムイミドイル−３−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩（０.２１ ｇ， １.２３ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ ｍＬ）中に懸濁させた。実施例１８のパートＤからの生成物（０.４２ ｇ， １.２３ ｍｍｏｌ）およびトランス−β−メチルスチレン（０.７５ ｍＬ， ６.２ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（０.３３g， ０.６２ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下２２時間７０℃に加熱した。次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩としてベンジル保護された生成物を得た。
MS: 595.3 (M+1)+.
該ＴＦＡ塩化合物をＭｅＯＨ（６ ｍＬ）に溶解した。この混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃと共に１時間Ｈ２バルーン下に置いた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た。
MS: 505.3 (M+1)+.
【０２２１】
実施例３６
５’−アミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
実施例１８のパートＣからの生成物（４.７ ｇ， １４.１ ｍｍｏｌ）、３−カルボキシル−５−ニトロフェニルボロン酸（２.９８ ｇ， １４.１ ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４.５ ｇ， ２１.２ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０.８２ ｇ， ５％）を共に、ＤＭＦ（５０ ｍＬ）に溶かした。該混合物を脱気し、Ｎ２下８時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、ビアリールアルデヒド化合物を得た（１.６ ｇ）。
MS: 421.2 (M+1)+.
【０２２２】
パートＢ
パートＡからの生成物（０.８０ ｇ， １.９ ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ（２０ ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０.３２ ｍＬ， ２.１ ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロギ酸イソブチル（０.３０ ｍＬ， ２.１ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温でＮ２下２０分間攪拌した。ＮａＢＨ４（０.２８ ｇ）を加え、続いて数滴水を加えた。反応混合物を室温で１.５時間攪拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌおよび水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， １−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、対応するアルコール化合物を得た（０.２８ ｇ）。
MS: 407.2 (M+1)+.
【０２２３】
パートＣ
パートＢからの生成物（０.２５ ｇ， ０.６２ ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（０.４３ ｇ， ４.９ ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（１５ ｍＬ）と共にＮ２下２０時間還流した。セライトで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ３〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、対応するアルデヒド化合物を得た（０.１８ ｇ）。
1H NMR (CDCl3)δ 9.96 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.30(d, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 5.11 (s, 2H).
【０２２４】
パートＤ
４−アミノ−ベンズアミジンモノＨＣｌ塩（１６ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）中懸濁させた。パートＣからの生成物（３３ ｍｇ， ０.０９ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.０５ ｍＬ， ０.４７ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（２５ ｍｇ， ０.０５ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下２時間７０℃に加熱した。次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩としてベンジル保護された生成物を得た。
MS: 640.3 (M+1)+.
該ＴＦＡ塩化合物をＭｅＯＨ（６ ｍＬ）に溶解した。この混合物を１０％ Ｐｄ／Ｃと共に２時間４５ ｐｓｉのＨ２下に置いた。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（６.２ ｍｇ）。
MS: 520.3 (M+1)+.
【０２２５】
実施例３７
５’−アミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例３６に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 463.2 (M+1)+.
【０２２６】
実施例３８
５’−アセチルアミノ−３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサジアゾール（７２ ｍｇ， ０.４１ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ ｍＬ）中懸濁させた。実施例３６のパートＣからの生成物（１５０ ｍｇ， ０.３７ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.２５ ｍＬ， １.８６ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（１０４ ｍｇ， ０.２０ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下６時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル， ３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、目的生成物を得た（０.１７ ｇ）。
MS: 680.3 (M+1)+.
【０２２７】
パートＢ
パートＡからの生成物（０.１７ ｇ）をＴＨＦ（４ ｍＬ）およびジオキサン（４ ｍＬ）に溶かした。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４のＨ２Ｏ（４ ｍＬ）溶液を加えた。該混合物を室温でＮ２下４８時間攪拌した。水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせて、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、出発物質を得た（９０ ｍｇ）。水層を次いでＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３溶液を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、目的のアミン化合物を得た（７０ ｍｇ）。
MS: 650.4 (M+1)+.
【０２２８】
パートＣ
パートＢからの生成物（７０ ｍｇ， ０.１１ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.１ ｍＬ）を加え、続いて塩化アセチル （２１μＬ）を加えた。該混合物を０℃でＮ２下１.５時間攪拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。二層を分液した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た（８０ ｍｇ）。
MS: 692.0 (M+1)+.
【０２２９】
パートＤ
パートＣからの生成物をＥｔＯＨおよびＨＯＡｃ（７：１、１０ ｍＬ）に溶かした。ラネーＮｉと共に２０時間５０ｐｓｉで水素発生装置下に置いた。該混合物をセライト(登録商標) で濾過し、濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＨおよびＨＯＡｃ（７：１、１０ ｍＬ）に溶かした。１０％ Ｐｄ／Ｃと共に２時間４０ ｐｓｉで水素発生装置に置いた。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（１０ ｍｇ）。
MS: 562.4 (M+1)+.
【０２３０】
実施例３９
３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、実施例３８に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 604.4 (M+1)+.
【０２３１】
実施例４０
４−カルバモイル−３’−（６−カルバモイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、４−アミノベンズアミジンの代わりに４−アミノベンズアミドを用いて、実施例１８に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 506.4 (M+1)+.
【０２３２】
実施例４１
４−カルバモイル−３’−（６−メトキシ−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−２−カルボン酸
この化合物は、４−アミノベンズアミジンの代わりに４−メトキシアニリンを用いて、実施例１８に記載の同様の方法に従い製造した。
MS: 493.4 (M+1)+.
【０２３３】
実施例４２
（＋）３’−（６−カルバムイミドイル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
２−（４−アミノフェニル）−５−メチルオキサジアゾール（０.５４ ｇ， １.３４ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５５ ｍＬ）中懸濁させた。実施例３６のパートＣからの生成物（０.２６ ｇ， １.４７ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.８９ ｍＬ， ６.６８ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（０.３９ ｇ， ０.６７ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下１.５時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ， シリカゲル １２０ ｇカラム， １０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの濃度勾配）で精製し、目的生成物を得た（０.７５ ｇ）。
MS: 680.3 (M+1)+.
【０２３４】
パートＢ
パートＡからのニトロ化合物（０.５７ ｇ）を、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液（５：０.２：０.８、５０ ｍＬ）に溶かした。鉄粉（０.５５ ｇ）を加えた。該混合物を８０℃でＮ２下３０分間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、目的のアミン化合物を得た（０.５０ ｇ）。
MS: 650.4 (M+1)+.
【０２３５】
パートＣ
パートＢからの生成物（０.２０ ｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１３ ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.４２ ｍＬ）を加え、続いてイソ吉草酸クロリド（０.１４ ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃でＮ２下０.５時間攪拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。二層を分液した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ， シリカゲル ４０ ｇカラム， ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの濃度勾配法）で精製し、２つのエナンチオマーを、ヘプタンおよびＭｅＯＨ／ＥｔＯＨの１：１混合物（一定組成法）を用いてキラル分離（キラルＯＤ ４.６×２５０ｍｍ）で分割した。正エナンチオマー（保持時間＝１４分）を次工程に用いた（６５ ｍｇ）。
MS: 734.48 (M+1)+.
【０２３６】
パートＤ
パートＣからの生成物（６５ ｍｇ）を、ＥｔＯＨおよびＨＯＡｃ（７：１、１２ ｍＬ）に溶かした。ラネーＮｉと共に２０時間５０ｐｓｉで水素発生装置下に置いた。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。生じた固形物をＥｔＯＨおよびＨＯＡｃ（７：１、１０ ｍＬ）に溶かした。１０％ Ｐｄ／Ｃと共に２時間４０ ｐｓｉで水素発生装置に置いた。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（３９ ｍｇ）。
MS: 604.38 (M+1)+.
【０２３７】
実施例４３
３’−（６−アミノメチル−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−４−カルバモイル−５’−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ビフェニル−２−カルボン酸
パートＡ
４−アミノベンゾニトリル（３６ ｍｇ， ０.３０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）中懸濁させた。実施例３６のパートＣからの生成物（１００ ｍｇ， ０.２５ ｍｍｏｌ）およびα−メチルスチレン（０.１５ ｍＬ， １.２５ ｍｍｏｌ）を加え、続いてインジウムトリフレート（７１ ｍｇ， ０.１３ ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２下３時間７０℃に加熱した。該混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ， シリカゲル ４０ ｇカラム， ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの濃度勾配法）で精製し、目的生成物を得た（１３５ ｍｇ）。
MS: 623.38 (M+1)+.  
【０２３８】
パートＢ
パートＡからのニトロ化合物（１３５ ｍｇ）を、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏの混液（２０／１／４０、１６ ｍＬ）に溶かした。鉄粉（７５ ｍｇ）を加えた。該混合物を８０℃でＮ２下１.５時間攪拌した。該混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。該ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ， シリカゲル ４０ ｇカラム， ４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの濃度勾配法）で精製し、目的のアミン化合物を得た（９０ ｍｇ）。
MS: 593.4 (M+1)+.
【０２３９】
パートＣ
パートＢからの生成物（９０ ｍｇ， ０.１５ ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.２１ ｍＬ）を加え、続いてイソ吉草酸クロリド（０.０９ ｍＬ）を加えた。該混合物を０℃でＮ２下０.５時間攪拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。二層を分液した。ＣＨ２Ｃｌ２層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ， シリカゲル ４０ ｇカラム， ４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの濃度勾配法）で精製し、目的生成物を得た（７０ ｍｇ）。
MS: 677.44 (M+1)+.
【０２４０】
パートＤ
パートＣからの生成物（７０ ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１.２ ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、該混合物を１２時間Ｈ２を満たしたバルーン下に置いた。該混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。該粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０.５％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液）で精製し、ＴＦＡ塩として目的生成物を得た（１３ ｍｇ）。
MS: 591.0 (M+1)+.
【０２４１】
実施例４４〜７２は実施例３８にある方法に従って製造した。以下の表１〜３は、本発明の化合物の代表的な例を示しており、その合成は上記に記載されている。
【表１】
2006519844.tif 000028
【表２】
2006519844.tif 000029
【０２４２】
【表３】
2006519844.tif 000030
【０２４３】
【表４】
2006519844.tif 000031
【表５】
2006519844.tif 000032
【０２４４】
（有用性）
本発明の化合物は第ＸＩａ因子の阻害剤で、哺乳動物における血栓塞栓性疾患（すなわち、第ＸＩａ因子関連疾患）の治療または予防のための抗凝血剤として有用である。一般的には、血栓塞栓性疾患は、血塊が原因で起こる循環器系疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を含む疾患）である。本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」には、動脈心血管性の血栓塞栓性疾患、静脈心血管性もしくは脳血管性の血栓塞栓性疾患、および心房内血栓塞栓性疾患が含まれる。本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」にはまた、これらに限らないが、不安定狭心症もしくは他の急性冠症候群、初回もしくは再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および（ａ）人工弁または他の移植、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）人工心肺、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓症を増進する人工的な表面に血液が曝される他の方法から起こる血栓症から選択される特定の疾患も含まれる。血栓症には閉塞（例えば、バイパス処置後）および再閉塞（例えば、経皮的冠動脈形成術の間または後）が含まれることに留意すべきである。これら血栓塞栓性疾患は、これらに限らないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術もしくは外科手術の合併症、遷延性の拘束、動脈細動、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、薬物もしくはホルモンの影響および妊娠合併症を含む症状から生じ得る。本発明の化合物の抗凝血効果は、血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系に含まれるセリンプロテアーゼの阻害、より詳しくは血液凝固因子：第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害によると考えられている。
【０２４５】
本発明の化合物は血漿カリクレインの阻害剤でもあり、接触活性化系の活性化に関連する疾患（すなわち、血漿カリクレイン関連疾患）の治療または予防のための抗炎症剤として有用である。一般的に、接触活性化系の疾患は、人工的な表面、すなわちこれらには人工弁もしくは他の移植、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析、微生物（例えば、細菌、ウイルス）、または接触活性化、血塊を増進する人工的な表面に血液が曝される他の方法が含まれるが、その表面上の血液の活性化によって起こる疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集を含む疾患）である。それにはまた、全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、遺伝子性の血管性浮腫または他の遺伝性もしくは後天性の接触活性化成分もしくはその阻害剤（血漿カリクレイン、第ＸＩＩａ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の欠乏症も含まれる。それにはまた、関節、血管、または他の哺乳動物の器官の急性および慢性炎症も含まれる。
【０２４６】
本発明の化合物の血液凝固第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての有効性は、それぞれの関連の精セリンプロテアーゼ、および適当な合成基質を用いて決定し得る。色原体のまたは蛍光発色性の基質の、関連のセリンプロテアーゼによる加水分解速度は、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。該基質の加水分解は、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出を生じ、これを分光光度的に４０５ｎｍの吸光度の増加を測定することでモニターするか、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出を生じ、これを分光蛍光的に３８０ｎｍの励起で４６０ｎｍの発光の増加を測定することでモニターした。阻害剤の存在下での吸光度または蛍光発光の変化の速度における減少は、酵素阻害の指標である。かかる方法は当業者に公知である。このアッセイの結果は阻害定数Ｋｉと表される。
【０２４７】
第ＸＩａ因子の測定は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、および０.１％ ＰＥＧ ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ ベイカーまたはフィッシャーサイエンティフィック製）を含有するｐＨ ７.４の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中行った。測定は、最終濃度７５〜２００ｐＭでの精ヒト第ＸＩａ因子（Haematologic Technologies製）、および濃度０.０００２〜０.０００２５Ｍでの合成基質Ｓ−２３６６（ピロＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ； クロモジェニックス製）を用いて行った。第ＸＩａ因子のアッセイで試験した化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性があると考えられる。本発明の好ましい化合物は、１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のより好ましい化合物は、０.１μＭ以下のＫｉを有する。本発明の更により好ましい化合物は、０.０１μＭ以下のＫｉを有する。本発明の化合物は、第ＸＩａ因子についてのアッセイにおいて１５μＭ以下のＫｉ値を示しており、これにより血液凝固第ＸＩａ因子の有効な阻害剤として、本発明の化合物の有用性が確認された。
【０２４８】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０.００５Ｍ 塩化カルシウム、０.１５Ｍ 塩化ナトリウム、０.５％ ＰＥＧ ８０００を含有するｐＨ７.４の０.０５Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液中行った。測定は、最終アッセイ濃度２〜５ｎＭでの精ヒト第ＶＩＩａ因子（Haematologic Technologies）もしくは組み換えヒトＶＩＩａ因子（Novo Nordisk）、濃度１８〜３５ｎＭでの組み換え可溶性組織因子、および濃度０.００１Ｍでの合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８； クロモジェニックスまたはＢＭＰＭ−２の； ＡｎａＳｐｅｃ）を用いて行った。第ＶＩＩａ因子アッセイで試験した化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性があると考えられる。
【０２４９】
第ＩＸａ因子の測定は、０.００５Ｍ 塩化カルシウム、０.１Ｍ 塩化ナトリウム、０.０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基、およびｐＨ７.４の０.５％ ＰＥＧ ８０００中行った。測定は、最終アッセイ濃度２０〜１００ｎＭの精ヒト第ＩＸａ因子（Haematologic Technologies製）、および濃度０.０００４〜０.０００５Ｍの合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（CenterChem製）もしくはＰｅｆａｆｌｕｏｒ ＩＸａ ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ’Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ； CenterChem製）を用いて行った。第ＩＸａ因子アッセイで試験した化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性があると考えられる。
【０２５０】
第Ｘａ因子の測定は、０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ ＰＥＧ ８０００を含有するｐＨ７.４の０.１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中行った。測定は、最終濃度１５０〜１０００ｐＭでの精ヒト第Ｘａ因子（Haematologic Technologies）、および濃度０.０００２〜０.０００３Ｍの合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ， ５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；クロモジェニックス製）を用いて行った。第Ｘａ因子アッセイで試験した化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性があると考えられる。
【０２５１】
血漿カリクレインの測定は、０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ ＰＥＧ ８０００を含有するｐＨ７.４の０.１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中行った。測定は、最終アッセイ濃度２００ｐＭでの精ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）、および濃度０.００００８〜０.０００４Ｍの合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；クロモジェニックス製）を用いて行った。Ｋｉの計算に用いるＫｍ値は０.００００５〜０.００００７Ｍであった。血漿カリクレインアッセイで試験した化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性があると考えられる。本発明の好ましい化合物は、１μＭ以下のＫｉを有する。本発明のより好ましい化合物は、０.１μＭ以下のＫｉを有する。本発明の更により好ましい化合物は、０.０１μＭ以下のＫｉを有する。本発明の化合物は、血漿カリクレインについてのアッセイにおいて１５μＭ以下のＫｉ値を示しており、これにより血漿カリクレインの有効な阻害剤として、本発明の化合物の有用性が確認された。
【０２５２】
トロンビンの測定は、０.２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０.５％ ＰＥＧ ８０００を含有するｐＨ７.４の０.１Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液中行った。測定は、最終アッセイ濃度２００〜２５０ｐＭの精ヒトαトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories製）、および濃度０.０００２Ｍの合成基質Ｓ−２３６６（ピロＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；クロモジェニックス製）を用いて行った。トロンビンアッセイで試験した化合物は、１５μＭ以下のＫｉを示すならば、活性があると考えられる。
【０２５３】
本発明の化合物は、上記のアッセイの少なくとも１つにおいて１５μＭ以下のＫｉ値を示しており、これにより血液凝固カスケードおよび／または接触活性化系の有効な阻害剤としての本発明の化合物の有用性が確認され、哺乳動物における血栓塞栓性疾患の予防または治療のための抗凝血剤として、および／または哺乳動物における炎症疾患の予防または治療のための抗炎症剤として有用であることが確認された。
【０２５４】
各プロテアーゼによる基質加水分解のためのミカエリス定数 Ｋｍは、ラインウィーバーとバークの方法を用いて２５℃で測定した。Ｋｉの値は、阻害剤の存在下、プロテアーゼを基質と反応させて測定した。反応は２０〜１８０分間（プロテアーゼによる）続け、速度（時間に対する吸光度または蛍光発光の変化の速度）を測定した。以下の関係はＫｉ値を計算するのに用いた。
１つの結合部位との拮抗的阻害剤について
（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））；または
拮抗的阻害剤について
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））および
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
式中、
ｖｏは阻害剤の非存在下の制御速度であり；
ｖｓは阻害剤の存在下の速度であり；
Ｉは阻害剤の濃度であり；
Ａは残存する最小活性(minimum activity remaining)であり（通常ゼロでロックされる）；
Ｂは残存する最大活性(maximum activity remaining)であり（通常１.０でロックされる）；
ｎはヒル係数であり、その数の尺度であり、潜在的な阻害剤結合部位の協同性の尺度であり；
ＩＣ５０は、アッセイ条件下での５０％阻害を生じる阻害剤の濃度であり；
Ｋｉは酵素である阻害剤の複合体の解離定数であり；
Ｓは基質の濃度であり；および
Ｋｍは基質のミカエリス定数である。
【０２５５】
血液凝固第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、またはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物有効性は、インビボの電気で誘導される頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動脈−静脈シャント血栓症モデルのような関連のインビボ血栓症モデルを用いて測定できる。
【０２５６】
インビボの電気で誘導される頸動脈血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓効果は、ウサギの電気で誘導される頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルにおいて示され得る。このモデルにおいて、ウサギをケタミン（５０ ｍｇ／ｋｇ、 i.m. 筋注）およびキシラジン（１０ ｍｇ／ｋｇ、 i.m. 筋注）の混合物で麻酔する。大腿静脈および大腿動脈を単離し、カテーテル処置をする。頸動脈も、流量計につながっている校正された流量プローブで血流が測定できるように、単離した。ステンレススチール双極フック電極は頸動脈の設置し、電気刺激を作動させる手段としての流量プローブに関連して尾部に置いた。周囲組織を保護するために、１片のパラフィルムを電極の下に置いた。
【０２５７】
試験化合物は、電気刺激による血栓症の誘導に続いて、頸動脈における血流を維持するその能力に基づき、抗凝血剤として効果があると考えられる。試験化合物またはベヒクルは大腿静脈を経由して連続した静脈内への点滴として投与され、その点滴は電気刺激の前１時間からスタートし、試験が終了するまで続ける。血栓症は、動脈外部表面に定電流ユニットおよび直流スティムレーター(d.c. stimulator)を用いて、３分間４ｍＡの直流電流を適用させて誘導される。頸動脈の血流はモニターし、閉塞（血栓症の誘導に続いて、血流が減少してゼロになる）の時間（分）を書き留める。観察された血流の変化は、血栓症の誘導に先立って血流のパーセントとして計算され、化合物が投与されていない場合と比較したときの試験化合物の効果の尺度を提供する。この情報はＥＤ５０値、すなわち、コントロール（血栓症の誘導の前の血流）の５０％まで血流を増加させ、非線形最小二乗回帰によって実施される用量を見積もるのに用いられる。
【０２５８】
インビボのウサギ動脈−静脈シャント血栓症モデル：
本発明の化合物の抗血栓効果は、ウサギ動脈−静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルにおいて示され得る。このモデルにおいて、キシラジン（１０ ｍｇ／ｋｇ、 i.m. 筋注）およびケタミン（５０ ｍｇ／ｋｇ、 i.m. 筋注）の混合物で麻酔された体重２〜３ｋｇのウサギを用いる。生理食塩水で満たされたＡＶシャント装置は、大腿動脈および大腿静脈カニューレの間につなぐ。ＡＶシャント装置は、絹糸を含む６−ｃｍタイゴン管からなる。血液は大腿動脈からＡＶシャントを経由して大腿静脈へ流れる。絹糸に流血を曝すことは、重大な血栓の形成を引き起こす。４０分後、シャントを外し、血栓を覆った絹糸は重さを量る。試験薬物またはベヒクルはＡＶシャントの開口の前に投与する（静注、腹腔内、皮下注、または経口）。血栓形成の阻害パーセントは、各処置群で測定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害を生ずる用量）は回帰分析で見積もられる。
【０２５９】
これらの化合物の抗炎症効果は、Ｃ１−エステラーゼ阻害因子欠乏マウスを用いて、エバンスブルー染色血管外遊出アッセイで示され得る。このモデルにおいて、マウスは本発明の化合物で投薬され、エバンスブルーは尾静脈を経由して注入され、青色染色の血管外遊出は、組織抽出物から分光光度的方法で測定される。
【０２６０】
例えば、オンポンプ心血管処置の間観察されるような全身性炎症反応症候群を軽減または予防する、本発明の化合物の能力は、インビトロでの灌流系において、またはイヌやヒヒのような大型哺乳動物でのオンポンプ外科的処置によって試験することができる。本発明の化合物の価値を査定する読み出しには、例えば減少した血小板消失、減少した血小板／白血球複合体、血漿中の減少した好中球エラスターゼレベル、補足因子の減少した活性化、および接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の減少した活性化および／または消費が含まれる。
【０２６１】
敗血症の羅患率および／または死亡率を減少または予防する本発明の化合物の有用性は、哺乳動物宿主に細菌もしくはウイルスまたはその抽出物および本発明の化合物を注入して、評価することができる。該効力の典型的な読み出しには、ＬＤ５０における変化および血圧保存が含まれる。
【０２６２】
本発明の化合物は、更なるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用であり得る。阻害活性のために、これらの化合物は生理的反応、例えば、血液凝固、フィブリン溶解、血圧制御および炎症、並びに先述の分類の酵素で触媒される創傷治癒の予防または治療に用いるのに指示される。特に、該化合物は、診断用血漿への血液の加工および他の商業目的において、先述のセリンプロテアーゼの上昇したトロンビン活性から生じる疾患、例えば心筋梗塞の治療薬として、および抗凝血剤として用いられる薬物としての有用性を有する。
【０２６３】
本発明の化合物は単独で投与されるか、または別の治療剤の１つまたはそれ以上と組み合わせて投与することができる。これらには、他の抗凝血剤もしくは血液凝固阻害剤、抗血小板剤もしくは血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解剤もしくはフィブリン溶解剤が含まれる。
【０２６４】
本化合物は、治療上の有効量で哺乳動物に投与される。「治療上の有効量」は、哺乳動物へ単独で投与または他の治療剤と組み合わせて投与する場合に、血栓塞栓性および／または炎症疾患症状を治療（すなわち、予防、阻害または改善）するのに、または宿主における疾患の進行を治療するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
【０２６５】
本発明の化合物は、好ましくは治療上の有効量で哺乳動物に単独で投与される。しかしながら、本発明の化合物はまた、治療上の有効量で哺乳動物に以下で定義されるような別の治療剤と組み合わせても投与され得る。組み合わせて投与される場合、化合物の組合せは好ましくは、必ずしも必要ではないが、相乗効果のある組合せである。例えば文献（Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27 55）で記載されるような相乗効果は、組み合わせて投与される場合に化合物の効果（この場合、目的のターゲットの阻害）が、単剤として単独で投与された場合の化合物の付加の効果より大きい場合に生じる。一般的に、相乗効果は、化合物の最適下限の濃度で最も明確に示される。相乗効果はより低い細胞毒性、高抗凝血効果、または個々の成分と比較した組合せの他の価値ある効果であると言い換えることができる。
【０２６６】
「組み合わせて投与」または「組合せ治療（処置）」とは、本発明の化合物および別の治療剤の１またはそれ以上を、処置される哺乳動物に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分は同じときに投与してもよく、いずれかの順で別のときに連続して投与してもよい。このように、各成分は分けて投与してもよいが、目的の治療効果を得るには十分に近い必要がある。
【０２６７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい他の抗凝血剤（または血液凝固阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリン、またはいずれかの市販品として入手可能な低分子量のヘパリン、例えばＬＯＶＥＮＯＸ(登録商標)）、アプロチニン、合成五糖、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む直接作用するトロンビン阻害剤、並びに他の第ＶＩＩａ因子、第ＶＩＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、トロンビン、ＴＡＦＩ、および当該技術分野で公知のフィブリノーゲン阻害剤が含まれる。
【０２６８】
本明細書で用いられる用語 抗血小板薬（または血小板阻害剤）とは、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒分泌を阻害することで、血小板機能を阻害する薬物を表す。かかる薬物には、これらに限らないが、様々な公知の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドロキシカム(droxicam)、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカム、およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤＳでは、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびピロキシカムが好ましい。他の適当な血小板阻害剤には、ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、およびこれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【０２６９】
本明細書で用いられる用語 抗血小板薬（または血小板阻害剤）は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニスト、さらにより好ましくはＰ２Ｙ１２も含むことを意図している。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストには、チクロピジンおよびクロピドグレル、並びにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。クロピドグレルは更により好ましい薬物である。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用に際し胃腸管に優しいことが知られていることでも好ましい。本発明の化合物はまた、アプロチニンと組み合わせて投薬してもよい。
【０２７０】
本明細書で用いられる用語 トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）とは、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することで、様々なトロンビンで媒介されるプロセス、例えばトロンビンで媒介される血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１および／またはセロトニンの顆粒分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応および／またはフィブリン形成を破壊する。多くのトロンビン阻害剤は当業者に公知であり、これらの阻害剤は本化合物と組み合わせて用いられることが意図されている。かかる阻害剤には、これらに限らないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン、並びにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、Ｎ−アセチルのボロン酸ペプチド誘導体、例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびその対応するイソチオウロニウム類似体のＣ末端α−アミノボロン酸誘導体が含まれる。本明細書で用いる用語 ヒルジンには、適当なヒルジンの誘導体または類似体が含まれ、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)のようなヒルログとして本明細書で言及される。
【０２７１】
本明細書で用いる用語 血栓溶解剤（またはフィブリン溶解剤）は、血塊（血栓）を溶解する薬物を意味する。かかる薬物には、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ，天然または組み換え）およびその修飾体、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤の失活剤）、α−２−抗プラスミン阻害剤、および単離された(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体、並びにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書で用いられる用語 アニストレプラーゼとは、例えば欧州特許出願第028,489号（この開示は本明細書に引用される）に記載されているように、単離された(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤の複合体をいう。本明細書で用いられる用語ウロキナーゼは、二重鎖および一重鎖のウロキナーゼの両方を意味しており、後者はプロウロキナーゼとしても本明細書で言及されている。
【０２７２】
本発明と組み合わせて用いられる適当な抗不整脈剤の例には、分類Ｉの薬剤（例えば、プロパフェノン）；分類ＩＩの薬剤（例えば、カルバジオール(carvadiol)およびプロプラノロール）；分類ＩＩＩの薬剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチリド）；分類ＩＶの薬剤（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）；Ｋ＋チャンネルオープナー（例えば、ＩＡｃｈ阻害剤）、およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、WO01/40231に開示されるような化合物）が含まれる。
【０２７３】
本明細書で用いる用語 降圧剤には、αアドレナリン作動性ブロッカー；βアドレナリン作動性ブロッカー；カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルサリドン、フロセミド、ムソールイミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル(ceranopril)、シラザプリル、デラプリル、ペントプリル(pentopril)、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベスタチン(irbestatin)、ロサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクッスセンタン(sitaxsentan)、アトレセンタン(atrsentan)および米国特許第5,612,359号および第6,043,265号に記載の化合物）；ＥＴ／ＡＩＩ両アンタゴニスト（例えば、WO 00/01389に開示の化合物）；天然型エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害剤（ＡＣＥ／ＮＥＰ両阻害剤、例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラット(gemopatrilat)、硝酸化合物）；およびβブロッカー（例えば、プロパノロール、ナドロール、またはカルベジロール）が含まれる。
【０２７４】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインが含まれる。
【０２７５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトンおよびエプリリノン(eplirinone)が含まれる。
【０２７６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロファイル療法(lipid profile therapy)の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名：イタバスタチン、またはニスバスタチンまたはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名：ロスバスタチン、またはアタバスタチン(atavastatin)またはビサスタチン））；スクアレン合成酵素阻害剤；フィブラート系薬剤；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、クエストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル変換タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が含まれる。
【０２７７】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗糖尿病剤には、ビグアナイド類（例えば、メトホルミン）； グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インスリン（インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含む）；メグリチナイド類（例えば、レパグリニド）；スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアナイド／グリブリド合剤（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン(thiozolidinedione)（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、WO00/59506に開示されているような脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤が含まれる。
【０２７８】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗うつ剤の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンが含まれる。
【０２７９】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブが含まれる。
【０２８０】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗骨粗鬆症剤の例にはアレンドロネートおよびラロキシフェンが含まれる。
【０２８１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当なホルモン補充療法の例には、エストロゲン（例えば、共役エストロゲン）およびエストラジオールが含まれる。
【０２８２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗肥満症薬の例には、オーリスタットおよびａＰ２阻害剤（例えば、WO00/59506に開示されている）が含まれる。
【０２８３】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびパモ酸ヒドロキシジンが含まれる。
【０２８４】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびパモ酸ヒドロキシジンが含まれる。
【０２８５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗増殖剤の例には、サイクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピチロン(epithilone)、シスプラチン、およびカルボプラチンが含まれる。
【０２８６】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる適当な抗潰瘍および抗胃食道逆流症剤の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールが含まれる。
【０２８７】
少なくとも１つの別の治療剤（すなわち、第二の治療剤）と組み合わせた本発明の化合物（すなわち、第一の治療剤）の投与により、好ましくは該化合物および該薬剤単独より効果的な利点があり、同時に好ましくは各々でより低い用量の使用が可能となる。より低い投与量は副作用の可能性を最小限にし、これにより安全性の限界値を増加させる。少なくとも１つの治療剤が治療量以下の用量で投与されることが好ましい。治療剤のすべてが治療量以下の用量で投与されることがさらにより好ましい。治療量以下とは、治療される症状または疾患の目的の治療効果がそれのみでは得られない治療薬の量を意味する意図である。相乗効果的な組合せとは、組合せの観察される効果が単独で投与される個々の薬剤の和より大きいことを意味する意図である。
【０２８８】
本発明の化合物はまた、標準または対照化合物としても有用であり、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの阻害を含む試験もしくはアッセイにおいて、品質の標準品またはコントロールとして有用である。かかる化合物は市販用キットで、例えばトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレイン、ＸＩａを含む医薬開発における使用のために提供され得る。例えば、本発明の化合物は、その公知の活性を未知の活性を有した化合物と比較するアッセイにおいて対照として用いられ得る。このことは実験者に該アッセイが適当に実施されることを確信させ、特に試験化合物が対照化合物の誘導体である場合、比較の基礎を提供する。新たなアッセイまたはプロトコールが開発される場合、本発明の化合物はその効果を試験するのに用いられ得る。
【０２８９】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインを含む診断用アッセイに用いられ得る。例えば、未知サンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、関連の色素物質、例えば第ＸＩａ因子にＳ２３６６を、試験サンプルおよび適宜本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に加えて試験することができた。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含む溶液中、本発明の化合物の非存在下観察されたなら、その場合はＸＩａ因子が存在すると推断された。
【０２９０】
非常に活性が高く選択的な本発明の化合物は、ターゲットのプロテアーゼに対して０.００１μＭ以下で、他のプロテアーゼに対して０.１μＭ以上のＫｉ値を有し、血清サンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの量を含む診断用アッセイにも用いられ得る。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、活性が高く選択的な本発明の第ＸＩａ因子阻害剤を用い、関連の色素物質 Ｓ２３６６の存在下プロテアーゼ活性の慎重な滴定で測定できた。
【０２９１】
本発明はまた、製造物品も包含する。本明細書で用いられているように、製造物品は、これらに限らないが、キットおよび包装を包含する意図である。本発明の製造物品には、（ａ）第一の容器；（ｂ）本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩からなる第一の治療薬からなる、第一の容器に入れた医薬組成物；および、（ｃ）該医薬組成物が（先に定義されたような）血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患の治療に用いることができることが書かれたパッケージ挿入物からなる。別の態様において、パッケージ挿入物には、血栓塞栓性疾患および／または炎症疾患を治療するために、第二の治療剤と（先に定義されたように）組み合わせて用いることができることが書かれている。製造物品には更に、（ｄ）第二の容器からなり；構成成分（ａ）および（ｂ）が第二の容器内にあり、構成成分（ｃ）は第二の容器内または外にあることからなる。第一および第二の容器内にあるということは、それぞれの容器がその境界内にその品目を含んでいることを意味している。
【０２９２】
第一の容器は、医薬組成物を包むのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個々／バルクの販売用であり得る。第一の容器は、瓶、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、管（例えば、クリーム製剤用）、または製造、保持、貯蔵、もしくは医薬製品の配送に用いられる他のいずれかの容器をカバーする意図である。
【０２９３】
第二の容器は第一の容器、および適宜パッケージ挿入物を包むのに用いられるものである。第二の容器には、これらに限らないが、箱（例えば、厚紙またはプラスチック）、木枠、カートン、袋（例えば、紙袋または合成樹脂袋）、小袋、およびサックが含まれる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または貼り付ける別の方法を用いて、第一の容器の外側に物理的に貼り付けるか、第一の容器に貼り付ける物理的方法を用いずに、第二の容器の内部に置いておくことができる。あるいは、パッケージ挿入物は第二の容器の外に置かれる。パッケージ挿入物は、第二の容器の外に置かれる場合、テープ、接着剤、ハッチキス、または他の貼り付け方法で物理的に貼り付けられることが好ましい。あるいは、物理的に貼り付けられることなく、第二の容器の外側に並べるか添えておくことができる。
【０２９４】
パッケージ挿入物は、第一の容器の中にある医薬組成物に関連する情報を列記したラベル、札、マーカーなどである。列記される情報は通常、製造物品が販売される地域の規制薬剤当局（例えば、米国食品医薬品局）で決定される。好ましくはパッケージ挿入物は、特に医薬組成物が承認された適応症が列記される。パッケージ挿入物は人がその中またはその上に含まれる情報を読めるいずれかの物質で作られ得る。好ましくは、パッケージ挿入物は、印刷可能な物質（例えば、紙、プラスチック、厚紙、金属泊、後が粘着性の紙もしくはプラスチックなど）であり、その上で目的の情報が形成されている（例えば、印刷もしくは塗布）。
【０２９５】
（投薬および製剤）
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれには徐放性製剤または時間型放出製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップ、および乳濁液のような経口製剤で投与され得る。これらの化合物はまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態、製材技術の当業者によく知られた製剤形をもちいたすべてで投与され得る。これらの化合物は単独で投与できるが、一般的には投与の選択された経路および標準的な医薬の規則に基づいて選択された医薬担体と共に投与される。
【０２９６】
本発明の化合物の投与計画はもちろん、公知のファクター、例えば、特定の薬物の薬力学的な特徴、および投与の様式および経路；患者の種別、年齢、性別、健康状態、医療条件、および体重；症状の本質および程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与の経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および目的の効果によって変化する。
【０２９７】
一般的なガイドラインの方法により、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、示された効果を得るのに用いられる場合、約０.００１から１０００ ｍｇ／体重ｋｇの範囲、好ましくは１日あたり約０.０１から１００ ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましいのは約１.０から２０ ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与において、最も好ましい用量は、等速の点滴において約１から約１０ ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は１日１回で投与してもよく、あるいは全１日投与量を１日２、３、または４回に分けて投与してもよい。
【０２９８】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的な使用を通して鼻腔内に、または経皮パッチを用いて経皮経路で投与できる。経皮運搬系の形態で投与される場合、投与量はもちろん投与計画の間の断続的な投与よりむしろ連続的である。
【０２９９】
これらの化合物は、典型的には投与の意図される形態（すなわち、経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップなど）に関して、通常の医薬の規制に一致して適当に選択される適切な医薬の希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書に医薬担体として収集して引用されている）との混合物で投与される。
【０３００】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与されるには、活性薬物成分は、経口の、無毒性の、医薬的に許容される、不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ糖、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わすことができ；液剤で経口投与されるには、経口薬物成分は、いずれかの経口の、無毒性の、医薬的に許容される、不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わすことができる。更に、所望により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もその混合物に加えることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖またはβ−乳糖のような天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアガム、トラガントのような天然型および人工型ガム、またはアルギン酸ナトリウム塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの製剤に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに制限されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０３０１】
本発明の化合物はリポソーム運搬系の形態、例えば小さな単層の小胞、大きな単層の小胞、および多層の小胞でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはフォスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成され得る。
【０３０２】
本発明の化合物はまた、ターゲットとなる薬物担体として可溶なポリマーとカップリングもし得る。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。更に、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を実施するのに有用なある種の生物分解性のポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルのクロスリンクしたまたは両親媒性のブロック共重合体にカップリングされ得る。
【０３０３】
投与に適した製剤（医薬組成物）には、製剤単位あたり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分が含まれ得る。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約０.５〜９５重量％の量で存在する。
【０３０４】
ゼラチンカプセル剤には、活性成分、並びに乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などのような粉末の担体が含まれ得る。類似の希釈剤は、圧縮した錠剤を作るのに用いられ得る。錠剤およびカプセル剤の両方は、徐放性製剤として製造され、数時間かけた薬物の継続した放出を供給する。圧縮した錠剤は、糖でコーティングまたはフィルムコーティングして、不快な味をマスクし、大気から錠剤を保護し、胃腸管において選択的に崩壊するために腸溶コーティングすることができる。
【０３０５】
経口投与用液剤は患者の容認を増すために着色および香料を含むことができる。
【０３０６】
一般的に、水、適当なオイル、生理食塩水、デキストロース（ブドウ糖）水、および関連の糖溶液、並びにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類は、非経口溶液用の適当な担体である。非経口投与用溶液は好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤物質を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組み合わせて、適当な安定化剤である。または、クエン酸およびその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムが用いられる。または、非経口溶液はベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールのような保存剤が含まれ得る。
【０３０７】
適当な医薬担体は、この分野で標準的な教科書であるレミントンの薬化学（Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company）に記載されている。
【０３０８】
本発明の化合物が他の抗凝血剤と組合せられる場合、例えば、患者の体重のキログラムあたり毎日の投与量は約０.１から１００ミリグラムの本発明の化合物および約１から７.５ミリグラムの第二の抗凝血剤であり得る。錠剤の製剤では、本発明の化合物は一般的に、製剤単位あたり約５から１０ミリグラムの量で存在し、製剤単位あたり約１から５ミリグラムの量で第二の抗血液凝固剤は存在し得る。
【０３０９】
本発明の化合物が一般的な手引書の方法で抗血小板薬と組み合わせて投与される場合、典型的な一日の投与量は、患者の体重のキログラムあたり、本発明の化合物が約０.０１から２５ミリグラムおよび抗血小板薬が約５０から１５０ミリグラムであり、好ましくは本発明の化合物が約０.１から１ミリグラムおよび抗血小板薬が約１から３ミリグラムであり得る。
【０３１０】
本発明の化合物は血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的な１日の投与量は、患者の体重のキログラムあたり、約０.１から１ミリグラムの本発明の化合物であり得、血栓溶解剤の場合、単独で投与される血栓溶解剤の通常の投与量は、本発明の化合物と共に投与される場合の約７０〜８０％まで減らし得る。
【０３１１】
２以上の先述の第二の治療剤が本発明の化合物と共に投与される場合、典型的な１日の投与量における各成分および典型的な製剤の量は一般的に、組み合わせて投与される場合の治療剤の相加または相乗効果の観点から、単独で投与される場合の薬剤の通常の投与量に比較して減少してもよい。
【０３１２】
特に単一の投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。この理由のため、式Ｉの化合物と第二の治療剤が単一の投与単位に組み合わせられる場合、両活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限にされる（すなわち、減らされる）。例えば、１つの活性成分は腸溶コーティングしてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることで、組み合わせた活性成分間の接触を最小限にすることが可能になるばかりでなく、胃腸管におけるこれらの成分の１つの放出を制御して、これらの成分の１つを胃の中でなく、むしろ腸管の中で放出することが可能である。活性成分の１つを胃腸管を通して徐放的に作用する物質でコーティングしてもよく、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にするのにも用いられる。更に、徐放性成分は腸の中でだけこの成分の放出が起こるよう更に腸溶コーティングすることができる。更に別のアプローチには、活性成分を更に分離するために１つの成分を徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングし、他方の成分をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の低粘性グレードのようなポリマーまたは当該技術分野で公知の他の適当な物質でもコーティングした組合せ製品の製剤化が含まれる。ポリマーコーティングは他の成分との相互作用に対して付加的なバリアを形成するのに用いられる。
【０３１３】
これらの方法並びに本発明の組合せ製剤の成分間の接触を最小限にする他の方法、すなわち、単一製剤で投与または同一の方法で同時にでなく分離した形体で投与するかは、本発明の開示でいったん照準が定まれば、当業者に容易に明白である。
【国際調査報告】
2006519844.tif 000039
2006519844.tif 000040
2006519844.tif 000041