(57)【要約】インスリンとグルカゴンの両方を含む薬剤組成物を投与して、インスリン誘発性低血糖の危険を低下または排除しながら、糖尿病を制御および処置することができる。本発明の処方物は、注射に適した処方物、経口的投与に適した処方物、経皮投与に適した処方物、眼への投与に適した処方物、および吸入に適した処方物を含む。本発明はまた、インスリンとグルカゴンを同時投与することを含む、低血糖を誘発せずにヒトまたは他の哺乳類において、糖尿病を処置するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは他の哺乳類における糖尿病の制御および低血糖の予防に治療上有効な量のインスリンおよびグルカゴンを含む薬学的組成物。
【請求項２】
ヒトまたは他の哺乳類において糖尿病を処置する方法であって、糖尿病の制御に治療上有効な量のインスリンを投与する工程と、低血糖の予防に治療上有効な量のグルカゴンを投与する工程を包含し、ここで前記投与工程が、互いに１２時間以内に行われる、方法。
【請求項３】
前記インスリンとグルカゴンが別々に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
インスリンとグルカゴンが、互いに１分から４時間以内に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
インスリンで処置されており、低血糖症状を患っていない糖尿病患者において、低血糖を予防する方法であって、該患者に、低血糖の予防に治療上有効な量のグルカゴンを投与する工程を包含する、方法。
【請求項６】
前記グルカゴンが、前記患者が最後にインスリンを投与されると同時に、あるいは投与後１分から４時間以内に投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
インスリンとグルカゴンの両方を含有する注入ポンプ。
【請求項８】
前記インスリンが、非経口的に投与され、前記グルカゴンが、経口投与、眼投与、経鼻投与、肺投与、非経口投与、および経皮投与からなる群から選択される投与経路により投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記グルカゴンが、経皮的に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記グルカゴンが、より長い作用持続時間を有するグルカゴンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
インスリンとグルカゴンの両方を含む処方物を投与する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記グルカゴンが、リポソーム処方物に含有される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記グルカゴンが、マイクロスフェアに含有される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記インスリンが、非経口投与、経口投与、眼投与、経鼻投与、肺投与、および経皮投与からなる群から選択される投与経路により投与され、前記グルカゴンが、非経口投与、経口投与、眼投与、経鼻投与、肺投与、および経皮投与からなる群から選択される投与経路により投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記インスリンと前記グルカゴンの両方が、非経口的に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記インスリンおよび前記グルカゴンが、患者への薬物の投与を制御するポンプに含有される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／４３６，７３５号（２００２年１２月２７日に出願された）、第６０／４５４，９７２号（２００３年３月１４日に出願された）、および第６０／４７０，３４６号（２００３年５月１３日に出願された）の利益を主張し、これらの米国仮出願の内容全体を、参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（技術分野）
本発明は生物学、薬理学、および医学の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
インスリンは、膵臓ランゲルハンス島のβ細胞によって、グルカゴンは、α細胞によって産生される。インスリンの主な効果の１つは、肝臓のグルコース放出を抑制することおよび末梢のグルコース取り込みを刺激することによって、血中グルコースを低下させることである。内因性インスリンレベルは、真正糖尿病を患う一部の患者では、低いかあるいは検出不可能である可能性がある。外因性インスリンは通常、循環インスリンレベルが低いかあるいは効果がない場合に、高血糖を低下させるために投与される。グルカゴンは一般に、まず肝臓のグルコース放出を増加させ、それによって、血糖値を増大させることを含めて、インスリンの効果とは逆の効果を有する。グルカゴンレベルは、特に外因性インスリンを利用する患者において血糖値が低レベルに異常に落ちるときに、増大する傾向がある。
【０００４】
糖尿病管理のための現在の目標は、微小血管合併症を遅らせるかあるいは予防するために、通常の血糖値に近づけることを含み、この目標の達成は、通常集中的なインスリン療法を必要とする。医師は、この目標を達成しようと努力する際、糖尿病患者における低血糖の頻度と重症度のかなりの増大に直面した。
【０００５】
低い血糖値によって特徴づけられる低血糖は、自律神経系およびアドレナリン性の症状、ならびに神経系糖欠乏（ｎｅｕｒｏｇｌｙｃｏｐｅｎｉｃ）症状という結果になるが、これらの症状は概して、軽率で過剰なインスリン投与の結果として発生する。一部の糖尿病患者は、無自覚性低血糖により、低い血中グルコースを的確に感じることができない可能性がある。その存在の認識の欠如が原因であり得る低血糖およびその状態は、長期間にわたるインスリン治療の深刻な合併症であり、糖尿病患者では、障害性の逆調節（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）（抗インスリン）応答のために起こる可能性がある。低血糖に通常反応する主な逆制御ホルモンの１つは、グルカゴンである。進行した１型および２型糖尿病を患う患者では、しばしば、急激な低血糖に対するグルカゴン応答が、損なわれているか、あるいは失われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、現在のインスリン治療よりも低血糖を誘発する可能性が低い、糖尿病を処置するための新規な方法が、依然必要である。本発明は、この必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
第一の実施形態では、本発明は、糖尿病患者に投与した結果、糖尿病の治療上有効な制御を達成するだけではなく、低血糖を予防することも可能な量の、インスリンとグルカゴンの両方を含む薬剤組成物を提供する。本発明の処方物は、注射に適した処方物、経口的投与に適した処方物、経皮投与に適した処方物、眼への投与に適した処方物、および吸入に適した処方物を含む。
【０００８】
第二の実施形態では、本発明は、インスリンとグルカゴンを同時投与することを含む、低血糖を誘発せずにヒトまたは他の哺乳類において、糖尿病を処置するための方法を提供する。ただし、前記インスリンは、糖尿病の制御のために治療上有効な量で投与され、前記グルカゴンは、低血糖の予防のために治療上有効な量で投与され、インスリンとグルカゴンの両方は、同時に、あるいは約４時間より短い間隔で（レギュラーインスリン、ＬＩＳＰＲＯインスリン、およびＡＳＰＡＲＴインスリンが使用される場合）、あるいは約６時間から１２時間より短い間隔で（より長く作用するインスリンが使用される場合）、いずれにせよ、臨床的に観察可能な低血糖の開始の前に投与される。
【０００９】
第三の実施形態では、本発明は、インスリンとグルカゴンを同時投与することを含む、高血糖でも低血糖でもない範囲の血糖値を維持するための方法を提供する。
【００１０】
第四の実施形態では、本発明は、本発明の方法に従うインスリンとの同時投与に適したグルカゴン処方物および改変されたグルカゴンを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、インスリン治療される糖尿病患者（１型および２型）において、低血糖を予防するか、あるいは低血糖の頻度および重症度を有意に低下させ得る方法および組成物を提供する。本発明の方法および組成物は、しばしばインスリン投与と同時に起こる異常に低いグルカゴン応答を、補うかあるいは回復させ、それによって、低血糖を予防するために使用され得る。一つの局面では、本発明は、血糖症管理を最適化し、低血糖の発生率を減らすかあるいは低血糖を予防するようなモル比で組み合わせた２つのホルモン、すなわちインスリンとグルカゴンの薬学的組成物を提供する。別の局面では、本発明は、この利益を達成するための、インスリンおよびグルカゴンの、同時ではあるが別々の投与のための方法および組成物を提供する。反対に作用すると考えられる活性をもつ２つのホルモンの同時投与は、有益効果をもたないと思われるだろうが、本発明は、一つには、こうした投与により、インスリンにより提供されるグルコース調節という有益効果を減弱させずに、グルカゴンの効果を緩和するかまたは鈍化させることによって、低血糖を予防する有益効果が達成されるという直観に反した認識に起因する。
【００１２】
したがって、本発明は、糖尿病患者にインスリンとグルカゴンを同時投与することによって、低血糖のリスクを低減させる、糖尿病を制御するための方法を提供する。一つの局面では、本発明は、患者に、低血糖を予防するために治療上有効な量のグルカゴンを投与することによって、インスリンで処置されており、かつ低血糖症状を患っていない糖尿病患者において、低血糖を予防する方法を提供する。一実施形態では、前記患者が最後にインスリンを投与された後、グルカゴンは、同時に、あるいは１分から４時間以内に投与される。
【００１３】
本明細書の開示を考慮すれば、当業者に明らかなように、ＦＤＡにより承認されたものと、開発中のもの両方を含めて、インスリンの多くの異なる形態のいずれも、ならびにインスリンの多くの異なる投与経路のいずれも、本発明の方法および処方物に使用することができる。さらに、グルカゴンの現在利用可能な処方物はいずれも、同様に本発明の方法および処方物中で使用できる。ただし重要なことに、本発明以前には、グルカゴンは、低血糖を制御するために非経口的にしか投与されていなかったので、本発明は、遅延および／または長時間作用グルカゴンを含めて、本発明により提供される利益の達成に特に適した、新規なグルカゴン誘導体、ならびにグルカゴンを投与する新規の処方物および方法を提供する。
【００１４】
インスリンおよびグルカゴンの厳密な投薬量は、患者によって変わり、限定はされないが患者の年齢および性別、糖尿病の型および重症度、低血糖および高血糖の発症を含む患者の既往歴、使用されるインスリンおよびグルカゴンの型などを含めた様々な因子に依存することとなるが、本発明の有益効果は、通常、インスリンとグルカゴンの両方を、インスリン１単位に対してグルカゴン０．０２〜４０ミリ単位（０．０２から４０マイクログラム）の割合で投与することによって達成できる。好ましい実施形態では、この割合は、インスリン１単位に対して、グルカゴン０．２から４．０ミリ単位（０．２から４．０マイクログラム）である。
【００１５】
上記の通り、本発明の利益は、それだけには限らないが、可溶性の組換え型ヒト（レギュラー）インスリン、ヒトインスリン類似体、例えば、牛、豚、および他の種から得られる動物インスリン、ならびに中時間および長時間作用性のインスリンを含めた遅延放出形態を含む、インスリンの現在利用可能ないずれの形態の投与によっても達成することができる。さらに、それだけには限らないが皮下、筋肉内、および、静脈内注射、ならびに経口、口腔内、経鼻、経皮、および肺気道（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｉｒｗａｙ）投与を含めて、現在使用される投与経路、ならびにより新規の開発中の経路のいずれも使用できる。当該技術分野で公知の糖尿病を制御するためのインスリンの投与のための典型的な用量および用量範囲が、本発明の方法および組成物における使用に適している。
【００１６】
例えば、食事時（ｐｒａｎｄｉａｌ）の短時間作用性インスリン（レギュラーインスリンおよびそのＬＩＳＰＲＯおよびＡＳＰＡＲＴ誘導体など）は、当該技術分野で周知であり、糖尿病を治療するために共通に使用される。こうしたインスリンは、それだけには限らないがＮＰＨ、ＬＥＮＴＥ、ＳＥＭＩ−ＬＥＮＴＥ、ＤＥＴＥＭＩＲ、ＵＬＴＲＡ−ＬＥＮＴＥ、およびＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）、ならびにレギュラーインスリンと長時間作用性インスリンのあらかじめ混合された処方物を含めた他の形態にも適用できる方式で、本発明を例示するために使用できる。この例では、全部で３つの食事時の短時間作用性インスリンの分子量は、ＬＩＳＰＲＯは５８０８、ＡＳＰＡＲＴは５８２５．８、レギュラーインスリンは５８０７で、類似しており、グルカゴンの分子量は３４８３である。
【００１７】
１型糖尿病では、食事時インスリン注射の通常の範囲は平均からの２つの標準偏差として近似することができ、２〜２０単位のインスリン用量範囲という結果になる。９５％以上の１型糖尿病患者は、この範囲内の食事時インスリン用量を投与されることとなる。前述の３つの食事時インスリンは全て、皮下投与後１〜２時間以内にピーク血清濃度に達し、持続時間は約５時間である。
【００１８】
現在では、低血糖は、約１ｍｇ（１単位）の用量で、グルカゴンの単一の注射剤により処置されるが、この用量は、実際に低血糖を制御するのに必要な用量より著しく過剰である。グルカゴンが皮下または筋肉内に投与される場合、血清グルカゴンは、１時間以内でピークに達し、その効果は数時間持続可能である。
【００１９】
食事時インスリンおよび皮下投与されたグルカゴンの、ピーク血清濃度までのそれぞれの時間、および作用の持続時間にある程度基づくと、皮下のインスリンおよびグルカゴン薬物動態の間には、ずれが存在することが発見された。本発明は、患者に要求されるか、あるいは患者の利益になる場合にこのずれを修正するために使用できる、より長時間作用するグルカゴン処方物および誘導体を提供する。「より長時間作用する」グルカゴンは、標準のグルカゴン（天然抽出物またはｒＤＮＡにより産生される合成グルカゴン）を超える半減期を有する。
【００２０】
効果の持続時間が、食事時インスリンの持続時間とより類似したものでなければならない場合、必要とされる用量のグルカゴンを提供するために、基礎補充（ｂａｓａｌ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）用量に近い用量を用いることができる。静注による通常の基礎グルカゴン補充用量は、０．５〜０．７５ｎｇ／ｋｇ／分であり、患者、インスリン用量、および他の因子に応じて、０．１０〜５．００ｎｇ／ｋｇ／分（よりしばしば、０．１０〜３．００ｎｇ／ｋｇ／分）という広範囲にわたるグルカゴン注入が有効であり得ると想定できる。インスリンのＰＫに適合させるために、これらのグルカゴン注入速度は、１５０分から３００分までの期間投与されることとなる。したがって、補充速度を最小時間および最大時間に掛け合わせて、全用量／ｋｇを与えることができる。典型的な１型糖尿病患者の体重が５０〜１００ｋｇの範囲内であり、食事時インスリンの皮下注射の用量の上下範囲が２単位と２０単位の間であると仮定する場合、インスリン／グルカゴン比は下記の表に示す通りに算出できる。
【００２１】
（インスリン／グルカゴン重量比（ｎｇ／ｎｇ）および逆比［％表示］）
【００２２】
【表１】
2006514990.tif 000002
表の項目の説明：
２Ｕ  Ｉｎｓ／０．１ｎｇ／ｋｇ／分  Ｇｌｕｃについて：合計２単位のインスリンが、所与の注入期間にわたって投与され、グルカゴンが、０．１ｎｇ／ｋｇ／分の速度で注入の期間にわたって投与されることを意味する。５０ｋｇの人について１５０分に関して示される表中の２つの数字は、インスリンとグルカゴンの重量比（絶対的な数字）、ならびにインスリンとグルカゴンの重量比（パーセントで表した数字）である：１０６．６＝８００００ｎｇ（２単位のインスリン）／７５０ｎｇ（５０ｘ１５０＊．１グルカゴン）；０．９％＝１／１０６．６（パーセントで表した数字＝逆比）。
【００２３】
上の表で、グルカゴンは、インスリンの重量の０．０９〜１８８％で（あるいは、２Ｕ  Ｉｎｓ／３．０ｎｇ／ｋｇ／分  Ｇｌｕｃが、上の注入持続時間である場合、０．０９〜１１２．３％で）存在する。しかし、大抵の患者については、（典型的な基礎グルカゴン基礎補充の速度が、０．５０〜０．７５ｎｇ／ｋｇ／分の間にあると仮定すると）グルカゴンは多くの場合、インスリンの重量の５％未満で、投与されるか、あるいは本発明の組成物中に存在することとなる。
【００２４】
本発明による使用のための薬剤組成物には、糖尿病および低血糖の制御のための従来の方法に役立つ組成物のすべてが含まれる。こうした従来の方法には、この言い回しが本明細書で使われる場合、ＦＤＡの承認を得たもの、開発中のもの、およびＳ．Ｖ．ＥｄｅｌｍａｎおよびＲ．Ｒ．ＨｅｎｒｙによるＤｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ（第５版、ＰＣＩ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（その全文を参照により本明細書に組み込む）（７章および８章が特に関連している）に記載されるものが含まれる。本明細書で使用される場合、薬学的組成物または薬剤組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含有し得る。「薬学的に許容可能な」は、担体、希釈剤、または賦形剤が、処方物の他の成分と適合性がなければならず、かつ、その受容者に有害でないことを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤は、当該分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第１９版、１９９５年、Ｇｅｎｎａｖｏ編）を参照のこと。
【００２５】
インスリン療法による糖尿病の制御、ならびにグルカゴン療法による低血糖の制御は、インスリンまたはグルカゴンの非経口投与を含む。非経口投与は、シリンジ（任意選択でペン型シリンジ）によって、皮下、筋肉内、または静脈内注射によって実施され得る。本発明の方法は、こうした方法論を使用して実施できるが、上記の通り、低血糖の危険が最も大きいとき（概して、摂食の比較的長時間後、ただし投与されるインスリンがその効果を発揮し続ける期間内）にグルカゴンが存在するように、使用されるインスリンの持続時間とグルカゴンの作用の持続時間がより密接に適合することを確実にするようにグルカゴンを提供することが、場合によっては好ましい可能性がある。
【００２６】
本発明は、インスリンとグルカゴンの皮下投与が所望される場面で、糖尿病制御および低血糖の予防という利益を達成するための様々な方法を提供する。このような方法では、インスリンよりも作用の持続時間が短いグルカゴンは、インスリンが投与されたあと、約１〜４時間以内に投与される。大抵の低血糖の発症は、患者が最後に食事をしてから数時間後に開始し、多くの患者は、食事のすぐ前にインスリンを投与するので、この方法により利益が提供される。このように、インスリンの数時間後に、ただし、少なくとも低血糖症状の発症の前にグルカゴンを送達することによって、本発明の利益を達成できる。
【００２７】
本発明の別の方法では、インスリンとグルカゴンは、同時に投与することができ、インスリン、および任意選択でグルカゴンは、皮下注射を含めて非経口的に送達されるが、この方法では、作用持続時間がより長いグルカゴンが使用されるか、あるいはグルカゴンは、より長い作用持続時間を提供する経路により投与される。こうしたグルカゴンは、それだけには限らないが、以下に記載されるグルカゴン、グルカゴン処方物、および投与経路を含む：投薬量の影響を低下させ、長時間作用性であるグルカゴンのリポソーム処方物を記載している米国特許出願公開第２００２１１４８２９号および米国特許第６，１９７，３３３号および第６，３４８，２１４号；経皮パッチを介するグルカゴンの送達を記載しているＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２４３５６６号；高分子ミクロスフェア中の長時間作用性のグルカゴン処方物を記載している米国特許第５，４４５，８３２号；数週間測定される作用持続時間を有することが可能な徐放性のグルカゴンを記載しているＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２２２１５４号；ならびにヨウ素化によるグルカゴン持続時間の延長を記載している米国特許第３，８９７，５５１号および英国特許第１，３６３，９５４号。一実施形態では、グルカゴンは、徐放性製剤またはデポ製剤（例えばポリエチレングリコールを含む）として投与される。
【００２８】
あるいは、非経口投与は、注入ポンプによって実施できる。本発明のインスリンおよびグルカゴン組成物の送達に適した（さらに、経皮または皮下投与などの別の経路によって送達されるグルカゴンと共にインスリンを送達するのに適した）様々なインスリンポンプが利用でき、普通に使われている。こうしたポンプは、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（ＭｉｎｉＭｅｄ）、Ａｎｉｍａｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ、およびＤａｎａにより市販されているポンプを含むが、これらは例であってこれに限定されるものではない。本発明のこの実施形態では、グルカゴンはインスリンと共に任意選択で投与可能であり、グルカゴンは必要に応じて投与可能であるので、作用持続時間が短いグルカゴンを使用することができる。この実施形態では、グルカゴンは、０．５〜０．７５ｎｇ／ｋｇ／分の割合で、あるいは０．１０〜５ｎｇ／ｋｇ／分というより広い範囲内で（あるいは、０．１０〜３ｎｇ／ｋｇ／分の範囲内で）投与可能である。
【００２９】
したがって、一実施形態では、本発明は、糖尿病の制御のためのインスリンと、ヒトの低血糖の制御のためのグルカゴンの送達に適したポンプを提供する。このポンプは、インスリンとグルカゴンの両方を含有する。一実施形態では、ポンプは、インスリンとグルカゴンの両方を含有する貯蔵部を含む。別の実施形態では、ポンプは、２つの別々に制御される貯蔵部内にインスリンおよびグルカゴンを含む。別の実施形態では、本発明は、ヒト患者において、低血糖の危険を低下させながら糖尿病を制御する方法であって、本発明のポンプを使用する糖尿病患者に、インスリンおよびグルカゴンの両方を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
本発明の別の方法では、インスリンまたはグルカゴンあるいはその両方は、経鼻または経肺スプレーとしての投与に、あるいは眼投与に適した粉末または液体である処方物で提供される。こうした様々な処方物が、インスリンまたはグルカゴンについて公知であり、本発明は、これらの公知の処方物を使用するための方法、ならびに低血糖を誘発する危険を低下させながら糖尿病を制御するための、インスリンとグルカゴンの両方を含む本発明の相当する処方物を提供する。
【００３１】
こうした公知の処方物および本発明の方法で有用な投与の方法は、以下の文献内のものを含む：エアロゾル化されたインスリンおよびグルカゴンを記載しているＰＣＴ特許公開第ＷＯ０１８２８７４号および第ＷＯ０１８２９８１号；メレチトース希釈剤と共に吸入されるグルカゴンを記載している欧州特許出願公開ＥＰ１２２４９２９および米国特許第６，００４，５７４号；経鼻投与に適したインスリン処方物およびグルカゴン処方物を記載している米国特許第５，９４２，２４２号；眼、鼻および鼻涙管、または吸入投与経路に適した処方物を記載している米国特許第５，６６１，１３０号；インスリンの経鼻投与のための、またグルカゴンのための方法および処方物を記載している米国特許第５，６９３，６０８号；インスリンの経鼻および他の粘膜投与のための、またグルカゴンのための方法および処方物を記載している米国特許第５，４２８，００６号、インスリンおよびグルカゴンの粘膜投与のための方法および処方物を記載している米国特許第５，３９７，７７１号；インスリンおよびグルカゴンの眼投与のための方法および処方物を記載している米国特許第５，２８３，２３６号；ならびに経鼻投与のためのグルカゴン処方物を記載している欧州特許出願公開ＥＰ０２７２０９７。
【００３２】
本発明はまた、インスリンおよびグルカゴンを投与することによって、低血糖を誘発する危険を低下させながら糖尿病を制御するための方法であって、インスリンとグルカゴンの一方または両方が、経皮的に、例えばパッチ、任意選択でイオン泳動パッチから、または経粘膜的に、例えば口腔内に投与される方法を提供する。経皮送達装置の製造および使用は、当該分野で周知である（例えば米国特許第４，９４３，４３５号および第４，８３９，１７４号、ならびに米国特許公報第ＵＳ２００１０３３８５８号を参照のこと）。グルカゴンの経皮送達、ならびに、グルカゴンの経皮処方物を記載している特許公報は、上で述べてきたが、米国特許第５，７０７，６４１号は、インスリンの経皮送達のための方法および処方物を記載する。
【００３３】
さらに、本発明の方法は、本明細書に記載された治療上有効量のインスリンとグルカゴン両方の経口投与によって実施できる。インスリンおよびグルカゴンの経口投与のための方法および処方物は、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ９７３６８８号に記載されているものを含む。
【００３４】
本発明の方法および処方物に使用されるインスリンおよび／またはグルカゴンは、類似した活性または効果を有する化合物および組成物で補うかあるいは置き換えることができる。例えば、グルカゴンは、グルカゴン疑似体（ｍｉｍｅｔｉｃ）で置き換えてもよい。インスリンは、それだけには限らないが以下を含めたインスリン分泌促進物質で置き換えるかあるいは補うことができる：スルホニル尿素（アセトヘキサミド（ＤＹＭＥＬＯＲ）、クロルプロパミド（ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ）、トラザミド（ＴＯＬＩＮＡＳＥ）、トルブタミド（ＯＲＩＮＡＳＥ）、グリメピリド（ＡＭＡＲＹＬ）、グリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ）、グリピジド持続放出型（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬＸＬ）、グリブリド（ＤＩＡＢＥＴＡ、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ）、微粉化グリブリド（ＧＬＹＮＡＳＥ（ＰＲＥＳＴＡＢ）など）；メグリチニド（ナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ）およびレパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ）など）；胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）［ＧＬＰ−１放出を刺激する］）；グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１；モルフィリノグアニド（Ｍｏｒｐｈｉｌｉｎｏｇｕａｎｉｄｅ）ＢＴＳ６７５８２；ホスホジエステラーゼ阻害剤；およびコハク酸エステル誘導体；インスリン受容体活性化剤；メトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）、トログリタゾン（ＲＥＺＵＬＩＮ）などのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）、およびロジグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）など）などの、インスリン感作性ビグアナイド；非ＴＺＤペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニストＧＬ２６２５７０；アカルボース（ＰＲＥＣＯＳＥ）およびミグリトール（ＧＬＹＳＥＴ）などのα−グルコシダーゼ阻害剤；グルコバンス（ＧＬＹＢＵＲＩＤＥとＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ）などの合剤；バナジウムなどのチロシンホスファターゼ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、および５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボヌクレオシド（ＡＩＣＡＲ）を含めたＡＭＰＫ活性化剤；ならびに、エキセンディン（ＥＸＥＮＡＴＩＤＥ（合成のエキセンディン−４）およびアミリン（ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）（プラムリンチド酢酸塩））などの他の薬剤。一実施形態では、本発明の処方物の唯一の薬学的に活性な成分は、インスリンおよびグルカゴンである。一実施形態では、薬剤組成物（例えば、インスリンおよびグルカゴンの両方を含有する）は、エアゾールとして処方されない、かつ／または塩酸トログリタゾンを含有しない（かつ、いずれのチアゾリジンジオンも含有しない可能性がある）。一実施形態では、処方物は、経口投与されない、かつ／または経鼻投与されない。
【００３５】
本発明の方法および組成物は、ヒトの患者、ならびに他の哺乳類（例えばラット、マウス、ブタ、ヒト以外の霊長類、その他）を治療するために用いることができる。ある実施形態では、ヒト患者は、子供または年少者であり、一実施形態では、ヒト患者は、成人である。ある実施形態では、患者は、Ｉ型糖尿病患者である。一実施形態では、患者は、ＩＩ型糖尿病患者である。一実施形態では、患者は、不安定型の、Ｉ型、またはＩＩ型糖尿病患者である。一実施形態では、ヒト以外の哺乳類は、糖尿病の研究のための動物モデル（例えばＺｕｃｋｅｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ−ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラットおよびｄＢ／ｄＢマウス）である。
【００３６】
以下の実施例は、本発明の例示的な実施形態を記述する。
【実施例１】
【００３７】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、インスリンと非経口的なグルカゴンの同時投与
北アメリカ市場で現在利用できるグルカゴンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  ＣｏまたはＢｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｓ（Ｎｏｖｏ）で生産されるｒＤＮＡ由来のヒトグルカゴンである。４つの商標名が知られており、これらは次の通りである：Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｋｉｔ（Ｌｉｌｌｙ）、Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｋｉｔ（Ｌｉｌｌｙ）、Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｋｉｔ  ｆｏｒ  Ｌｏｗ  Ｂｌｏｏｄ  Ｓｕｇａｒ（Ｌｉｌｌｙ）、およびＧＬＵＣＡＧＥＮ（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｓ）。
【００３８】
Ｎｏｖｏは、北アメリカ以外でも、独自の名前でグルカゴンを生産している。Ｎｏｖｏは酵母内でそのグルカゴンを生成し、ＬｉｌｌｙはＥ．ｃｏｌｉ内でそのグルカゴンを生成している。以下の実施例は、様々な経路を介して投与されるこうした市販品として入手できるグルカゴンおよびインスリンを使用する本発明の方法の実施を例示する。
【００３９】
Ｌｉｌｌｙグルカゴンは、通常キットの形態で提供される。キット内のグルカゴンは、標準ゴムで密封されたネックを備える無菌バイアル内の粉末の形態である。このバイアルは、１ｍｇの凍結乾燥グルカゴンと、ラクトース４９ｍｇと、ｐＨを調整するための塩酸の混合物を含有する（グルカゴンは、ｐＨ３未満かつｐＨ９．５超で可溶性である）。患者は、バイアルに、あらかじめ充填されたシリンジ（水と塩酸の混合物中の１２ｍｇ／ｍｌグリセリンを含有する）からの１ｍｌの希釈剤を注入する。このバイアルを、溶液が透明になるまで振る。この液体をシリンジに戻し、全用量を注入する（小児には通常、標準用量の５０％を投与する。）。
【００４０】
グルカゴンは、皮下、筋肉内、および静脈内経路によって、非経口的に投与されるが、当業者には理解される通り、その薬物動態学的特性は異なる。最大血漿濃度は、皮下投与の約２０分後に達成される。インビボの半減期は、８から１８分までの範囲となる。約８ｎｇ／ｍｌのピーク血漿濃度は約２０分後に達成され、グルコースレベルは投与後ほぼすぐに上昇し始め、高いグルコースレベルは投与後約１時間半の間持続する。インスリン誘発性の昏睡患者は通常、グルカゴン投与後１５分以内に意識を回復する。低血糖を処置するために投与される場合、非経口グルカゴンは、第一に、肝臓によるグルコースの放出の増大（グリコーゲンのグルコースへの転換および糖新生による新規のグルコースの形成）を通して血清グルコース利用率を増大させることによって、これを行う。
【００４１】
使用されている非常に様々なインスリン投薬レジメンが存在する。使用されるレジメンは、１型糖尿病と２型糖尿病のどちらが処置されるかどうかに、また、処置される個人に特有の多数の因子に依存する。以下の非経口的に（通常皮下に）投与されるインスリンの合剤を用いてインスリンを置き換えることは、通常の医療である：急速な開始／短時間作用持続時間（ＬＩＳＰＲＯ（ＨＵＭＡＬＯＧ）またはＡＳＰＡＲＴ（ＮＯＶＯＬＯＧ））、より遅い開始／短時間作用持続時間（レギュラーヒトインスリン）、中間の持続時間（ＮＰＨまたはＬＥＮＴＥ）、長時間作用持続時間（ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ）および、２４時間のピークの無い持続時間（ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）およびＤＥＴＥＭＩＲ）。
【００４２】
投薬レジメンは、かなり複雑である可能性がある。例えば、典型的な１日２回のレジメンは、朝食および夕食の前に短時間作用性および中間の持続時間のインスリンを投与することを含む可能性がある。したがって、任意の２４時間の期間全体にわたって基礎インスリンレベルを提供するだけでなく、得られるインスリンプロフィールは、予想される食後のグルコース放出におおむね相当する多くのピークを有する。これは、図１［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｐｔｏｄａｔｅ．ｃｏｍ／ｐａｔｉｅｎｔ＿ｉｎｆｏ／ｔｏｐｉｃｐａｇｅｓ／ｐｉｃｔｕｒｅｓ／ｉｎｓ＿ｔｉｍｅ．ｇｉｆから得られる］に例示され、図１は、レギュラーインスリンと中時間作用インスリンの混合物についての理想的な薬物動態を示す。インスリンレベルは、注射の部位および深さ、局所血流量、インスリン注射の総体積およびタイプ、ならびに当業者により認識される他の因子などの因子に応じて、個人間で、また同じ個人の間でもかなり変化する可能性がある。したがって、インスリンの皮下の吸収において、有意な患者間および患者内の変動が存在する可能性があり、これによって、低血糖の可能性を含めて、血清グルコースの変動の可能性が増大する。
【００４３】
急速開始インスリンおよびほとんどまたはまったくピークの見られない長時間作用性のインスリンの登場により（ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）；また、ＤＥＴＥＭＩＲは、開発中の長時間作用性のインスリンである；さらに、ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥは、長時間作用性のインスリンであるが、大抵の患者では、若干のピーク効果を有する傾向がある）、より正確にインスリンレベル（したがって血糖値）を管理することが可能になった。基本的な方法論は、基礎インスリンおよび食事時インスリンを、作用の開始速度および持続時間の異なるインスリン調製物の合剤使用に置き換えることである。これは、この目的で市販品として入手できる、開始の異なる別々に投与されるインスリン（例えばＧＬＡＲＧＩＮＥおよびＬＩＳＰＲＯ）の使用、または様々なあらかじめ混合された処方物の使用（例えば７０／３０−ＮＰＨ７０％とレギュラー３０％を組み合わせたもの）を含み得る。
【００４４】
グルカゴンが、本発明の方法に従って投与される時点は、インスリン作用が、最も無競争的（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）である時点、例えば、血清グルコース利用率が十分でない場合に有意なインスリン作用が持続する時点の前、間、あるいは直前である。このように、循環インスリンとグルコースレベルとの間のミスマッチ（グルコース利用率に対するインスリン効果の相対的な過剰）が存在する場合はいつでも、インスリン誘発性低血糖が発生し得る。
【００４５】
Ａ．非経口的に投与されるインスリン
（ｉ）ＧＬＡＲＧＩＮＥ／ＬＩＳＰＲＯインスリン
この実例については、患者（本明細書で言及する全ての患者は架空であり、実在の人物とのいずれの類似点も偶然の一致による）は５０歳、体重７５ｋｇの成人男性であり、血液が５Ｌであり、２型糖尿病を患い、インスリン療法（付随する経口的な併用療法なし）を用いている。彼は、１０年以上の間インスリンを使用しており、低血糖に対するグルカゴン応答は最小である。彼のインスリンレジメンは、食事時刻に投与される（摂取される炭水化物の量に応じて）５単位と１０単位の間のＬＩＳＰＲＯ（ＨＵＭＡＬＯＧ）の食事時インスリン注射に加えて、就寝時刻に投与される２０単位の投薬レベルのＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）皮下注射を使用する基礎インスリン補充を含む。
【００４６】
彼のインスリンプロフィールは非常に単純であり、食事時ＬＩＳＰＲＯ（ＨＵＭＡＬＯＧ）インスリン注射に相当するピークにより中断される平坦な線（ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）によって与えられる基礎レベル）である。このインスリンプロフィールを、図２に示す。この患者では、低血糖の危険は通常、食事の２時間後と５時間後の間に起こる。グルカゴンの投与が、低血糖発症の可能性を予防するのに最も効果的かつ有効であるのは、この期間中である。糖尿病にかかっていない人では、グルカゴンは通常、炭水化物の食事後に（グルコースレベルの増大に応答して）下がり、その後、グルコースレベルが通常に戻ると、その後回復する。１型糖尿病患者（および５年以上の２型糖尿病患者）では、低い血清グルコースに対するグルカゴン応答は、限られている。したがって、インスリンによって血清グルコース濃度が基礎レベル未満に十分低下すると、確実に低血糖となる。
【００４７】
低血糖症状は、５０ｍｇ／ｄｌ未満、時として４０ｍｇ／ｄｌ未満のグルコースレベルの糖尿病患者に典型的に観察される。通常の人では、グルコースレベルが、この低水準に下がる前に、グルカゴン放出が増大し（約４０ｐｇ／ｍｌ以上、例えば約６０ｐｇ／ｍｌ以上）、低血糖症状の発症を防ぐであろう。しかしながら、インスリン処置されている糖尿病患者の最大０．１０は、低血糖に対するグルカゴン産生が欠けている。したがって、罹患しやすい期間の間にこうしたレベルに達するためにグルカゴンを投与することは、低血糖発作の重症度を予防するかあるいは減ずる。
【００４８】
患者に投与される１単位のグルカゴンは、約８ｎｇ／ｍｌのピーク濃度をもたらすこととなる（Ｌｉｌｌｙの「Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ」シートを参照のこと）。したがって、予防を提供するために必要とされる用量は、約１／２００単位（その効果は１から３時間の間持続する）であると推定できる。この用量は、使用するインスリン（５〜１０ＩＵのインスリン）の重量に対して、１．２５％と２．５０％の間に相当する。
【００４９】
したがって、本発明の方法によれば、この患者は、食事の２時間後に、１／２００単位のグルカゴンを投与される（上記の通りのＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ’ｓ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｋｉｔを使用して、皮下に投与される）。同様の用量を２回、その後２時間の間、１時間ごとに投与する。これにより、２、３、および４時間での３回の投与が行われ、食事の２時間後から開始して３時間の間、低血糖から防護される。この投薬レベル（グルカゴンの３つの用量の合計）は、投与される食事時インスリン（５〜１０ＩＵのインスリン）の重量に対して３．７５％と７．５０％の間に相当する。低血糖の危険および程度は、（ある程度）インスリン用量依存性であるので、インスリンとグルカゴンの両方を含む処方物を用いる本発明の実施では、より低い割合のグルカゴン（３．７５％）を使用できる。この例では、食事の２時間後に投与される用量由来のグルカゴン濃度は、１時間後にほぼ基礎レベルに下がることとなるが、この用量による血糖の上昇は、１時間より長く持続し、第２の用量が効果を発揮するための時間が与えられる。同じ薬物動態が、グルカゴンの第３の用量にもあてはまる。代替実施形態では、グルカゴンの２用量またはさらに１用量を投与できる。
【００５０】
この実施例は、単純な基礎インスリンおよび食事時インスリンモデルを使用するが、当業者であれば、現在実施されるすべての投薬レジメンに応用できることが理解できるであろう。グルカゴン注射のタイミング（および頻度）は、患者が低血糖に最も陥りやすい期間（すなわちインスリン作用とグルコース利用率が最も不釣合いである時点）に適合するように調節され得る。
（ｉｉ）ＮＰＨ／ヒトインスリン
代表的な糖尿病患者は、６３歳、体重７５ｋｇの成人男性であり、２型糖尿病を１８年間患い、併用インスリン療法（付随する経口的な抗糖尿病治療なし）を用いている。過去において、彼は通常、グリブリドおよびグリピジドを含む経口の抗糖尿病的薬物療法を使用しているが、彼の血清グルコース濃度が、一貫して２５０ｍｇ／ｄｌ超となった時に、これを止め、インスリンを開始する。彼は、ある１つの型または別の型のインスリンを１０年以上使用しており、非増殖性網膜症、血清クレアチニンが１．９ｍｇ／ｄｌでありクレアチニンクリアランスが６０ｍｌ／分である軽度のじん臓機能障害、軽度のタンパク尿症、両足の遠位性の左右対称の神経障害、および労作性狭心症の徴候を現していた。彼のインスリンレジメンは通常、終日の基礎インスリン有効範囲に加えて、昼食および夕食（および夜食）に対する食後の適度な有効範囲を提供することを目的とする、朝食の前に２０単位、夕食の前に１５単位の皮下のＮＰＨインスリンの分割混合（ｓｐｌｉｔ−ｍｉｘｅｄ）レジメンを含むこととなる。さらに、彼は、これらの食事の前に（食事の前の血清グルコースのレベルならびに食事のサイズおよび炭水化物含量に応じて）、６単位と１０単位の間のレギュラーインスリンを注入する。
【００５１】
彼のインスリンプロフィールは、図１に示されるものと同様であり、レギュラーインスリンの食事時注射に由来する、より急速でないピークとより遅い減衰、ならびに１日２回の中時間作用性ＮＰＨインスリンによる、より遅い開始と遅延した減衰効果をもつ。彼の空腹時のグルコースレベルは通常、９０〜１３０ｍｇ／ｄｌの範囲に十分に制御されるが、彼の食後１〜２時間のグルコースレベルは、最適状態に及ばず、一般に１８０から２４０ｍｇ／ｄｌの範囲となる。グリコシル化ヘモグロビンは、７．９％（正常範囲４〜６％）と上昇する。食後のグルコースレベルを低下させるために、彼の食事時レギュラーインスリンの朝食または夕食時の用量を増大する努力は通常、しばしば昼食または夕食の１〜２時間前に軽度から中度の重症度の、頻繁な断続的な低血糖を伴う。特に彼の食事が遅れる場合、低血糖のこうした発症はかなり深刻になり、発汗、震え、悪心、および頭痛の症状と結びつく可能性がある。彼は、今までインスリン誘発性低血糖性昏睡を経験したことがなかったが、これが起こるといけないので、インスリン投薬を増大させたくはない。彼は、これが起こった場合、彼の運転免許証、ひょっとすると夜間警備員としての仕事を失うのではないかということを恐れている。この患者の長い糖尿病歴および重大な合併症の存在のため、この患者は、低血糖に対する損なわれたグルコース対抗制御を呈し、特に、和らげられたかあるいは欠如したグルカゴン応答として現れると予測される。
【００５２】
循環インスリンレベルが、空腹時のレベルより上に依然として増大されるが、（消化管吸収および肝臓産生からの）グルコース利用率が最小限である場合、この患者では、低血糖の危険は通常、食事の３時間後と５時間後の間が最も大きい（遅い食後低血糖）。低血糖の開始の前に、グルカゴンの投与が、循環グルコース利用率を増大することによって、低血糖発症の可能性を予防するのに最も効果的かつ有効であるのは、この期間である。糖尿病にかかっていない人では、インスリンとグルカゴンは両方とも、グルコース産生と利用を釣り合わせて正常血糖を維持するように、食事後にきちんと調整される。インスリン効果は、当然顕著であり、グルカゴンレベルは、この低血糖の可能性を相殺するために上昇する。
【００５３】
本発明の方法に従って低血糖の発現を予防するために、この患者は、皮下に投与される１単位の１／５０（２０μｇ）のグルカゴン（任意選択で、上で述べた通りのＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ’ｓ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ  Ｋｉｔを使用する）を、各食事の２から３時間後に投与される。一実施形態では、グルコース測定値により、グルコースレベルが低血糖レベルに近づいていることが示される場合に、グルカゴンが加えられる。上で述べた通り、この投与によって、３時間と５時間の間に必要とされる防護が提供される。１単位のグルカゴン（１ｍｇ）は、約８ｎｇ／ｍｌのピーク濃度をもたらすこととなるので、１／５０単位は、通常の基礎レベルに近づけ、確実に無競争的インスリン作用が起こらないことを目的とする約１６０ｐｇ／ｍｌのピーク濃度をもたらすことになる。この投薬レベルは、投与される食事時インスリンの重量の３％未満に相当する。
【００５４】
この実例は、単純な基礎インスリンおよび食事時インスリンモデルを使用するが、当業者であれば、現在実施されるすべてのインスリン投薬レジメンに応用できることが理解できるであろう。グルカゴン注射は、最適に時間調節され、使用されるインスリンレジメンに応じて変化するが、インスリン作用が比較的に無競争的であると予測される期間に、持続性グルカゴンレベルに達するように設計されている。
【００５５】
この仮定的な実施例では、この状況は、１日を通して数回起こる傾向がある。例えば、注入されたレギュラーインスリン吸収の「最後」が、中時間作用ＮＰＨからのピークインスリン利用率と組み合わされた場合に、低血糖は起こりやすい。この状況は、（主に腸吸収および肝臓産生からの）血清グルコース利用率が、最小であるか、あるいは減少している場合に、朝食の数時間後に起こる。同様の状況はまた、夕食前、就寝前、および夜中にしばしば起こる。このように、すべてのインスリン投薬レジメンについて、本発明の方法に従うグルカゴン注入のタイミングは、使用されるインスリンの薬理学的特徴およびタイミングによって変わり得る。
【００５６】
投与されるグルカゴンのグルコース−上昇可能性を相殺するために、その低血糖期間の間に作用するインスリンの用量は、正常血糖を維持するために、いくぶん増大させることができる。しかし、グルカゴンの利用率の増大により、上で述べた通りの特定の状況下で、インスリンの過剰なグルコース低下作用に対する緩衝作用または緩和作用が提供され、低血糖が和らげられるかあるいは予防される。
【００５７】
Ｂ．ポンプによって投与されるインスリン
この実施例では、実施例１．Ａ．ｉに記載される患者は、彼のインスリン所要量を投与するために、ポンプを使用する。実施例２は、以下で、ポンプによるインスリンの投与を記載する。実施例１．Ａ．ｉのように１日１回のＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）によって基礎インスリンを投与する代わりに、この患者のインスリンポンプは、急速開始インスリン（例えばＬＩＳＰＲＯまたはＡＳＰＡＲＴ）の連続流を提供するようにプログラムされる。この実施例では、彼は、食事前グルコースレベルならびに摂取される炭水化物およびカロリーの量に応じて、食事時に５単位と１０単位の間の用量でＡＳＰＡＲＴを投与する。患者は、その後、本発明の方法に従って、食事の２時間後に１／２００単位のグルカゴン（例えば、Ｂｅｄｆｏｒｄ  ＬａｂのＧＬＵＣＡＧＥＮ製品を使用する）を投与することとなり、さらなる２時間の間、１時間ごとにこの投与を繰り返すこととなる。グルカゴンは、皮下に投与される。実施例１．Ａ．ｉに記載される通り、この投与は、２時間と５時間の間の低血糖からの防護を提供する。
【００５８】
Ｃ．［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的に投与されるインスリン
この実施例では、患者は、６２歳の、痩せた、６年間継続する２型糖尿病患者である。彼は、最初に、１日２回２０ｍｇのグリブリドで、その後、１日２回１グラムのメトホルミンを加えて処置されたが、空腹時および食後の血糖は、一貫して２００〜３５０ｍｇ／ｄｌの範囲であった。彼は、インスリンが必要であると医師に勧告される。経口的な抗糖尿病的薬物療法を中断し、彼の終日の基礎インスリン補充の必要量を提供するため、ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）インスリン１５単位を就寝前に投与する。食後のインスリンは、２〜６単位の急速に作用するインスリンを提供するために、経皮パッチにより投与される（パッチは、２単位ずつ利用できる；この実施例は、パッチの使用を言及するが、当業者であれば、本発明を行うために、クリームまたはローション剤などの他の手段によって、経皮的に送達されるインスリンまたはグルカゴンを用いて、実質的に同様の方法論が使用されることを理解するであろう）。あるいは、彼は、１日１回のＧＬＡＲＧＩＮＥの代わりに２４時間の基礎インスリン補充パッチを与えられる。基礎インスリン補充パッチは、１日を通して安定した連続吸収および低い一定の血清インスリンレベルを提供するために設計される独特の処方物内にインスリンを含有するものである。空腹時の血漿グルコースの持続的な上昇のため、医師は、ＧＬＡＲＧＩＮＥインスリンの彼の用量を、６ヶ月かけて２４単位に、経皮パッチを４から１０単位に次第に増大させる。ＧＬＡＲＧＩＮＥおよび経皮インスリン投薬のこの増加に伴い、３ヶ月以内に、空腹時のグルコースレベルは、７０〜１１０ｍｇ／ｄｌ、食後１〜２時間後のグルコースレベルは１３０〜１８０ｍｇ／ｄｌの範囲となる。
【００５９】
患者は、食事の３０〜６０分前に、急速作用性インスリンパッチを適用する。このタイミングは、食事の吸収がインスリンパッチ吸収の動態および作用と一致するように選択される。この患者は、上で示した通りのほぼ通常の血糖制御を示すが、早朝から、通常午前１時または２時に、低血糖に陥り始める。こうした時間には、この仮想的な患者は、しばしば困惑し、過敏になり、時々不安になる。これらの現象の間にされるフィンガースティック（ｆｉｎｇｅｒｓｔｉｃｋ）グルコースの数回の計測では、３５〜４０ｍｇ／ｄｌの血中グルコース値が認められ、ジュースの摂取で、症状を迅速に解決する。高血糖のこれらの期間を制御するために、医師は、ＧＬＡＲＧＩＮＥの夕方の用量を段階的に減少させるが、これは、血糖制御の悪化、第一に、食事前のグルコースレベルの上昇を伴う。
【００６０】
本発明の方法に従って、ほぼ正常な血糖を回復するだけでなく早朝の低血糖症状を予防するために、医師は、ＧＬＡＲＧＩＮＥインスリンを、就寝前２４単位に戻し、２３：００までのＧＬＡＲＧＩＮＥの注射のすぐ後に皮下のグルカゴン（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｓグルカゴン製品を使用する）１／２００単位の投与を定める。グルカゴンの投与の時間は、第一に吸収速度に依存するが、これは速く、１５〜３０分以内にピークレベルに到達し、作用持続時間は約２〜３時間である。この目的は、この期間中に血漿グルカゴンのレベルを通常の基礎レベルに近づけること、また、ＧＬＡＲＧＩＮＥインスリンからのインスリンの無競争的作用または夕方（夕食前）のパッチの遅延された作用を予防することである。この治療は、上で述べた通り、ＧＬＡＲＧＩＮＥ注射の後約３時間、低血糖からの必要とされる防護を提供する。彼の糖尿病レジメンに就寝時刻のグルカゴンを加えることで、早朝低血糖の発症はおさまり、終日のほぼ正常な血糖が維持されるはずである。
【００６１】
Ｄ．［経肺、口腔内、経鼻、および舌下を含めて］吸入によるインスリン
この実施例は、患者が皮下注射によってではなく吸入によってインスリンを投与すること以外は、実施例１．Ａ．ｉと同様である。実施例４は、以下で、吸入によるインスリンの投与を記載する。当業者であれば、インスリンが、本発明の方法に従って、口腔内、経鼻的、または舌下的に投与される場合、同様の方法が適用されることが理解できるであろう。患者は、ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）を通して彼の基礎必要量を投与し続けるか、あるいはインスリン吸入器を利用して基礎インスリン必要量を投与することとなる。患者は、インスリン吸入器（経肺、経鼻的、口腔内、または舌下的のいずれか）を使用して、（皮下投与により投与される５単位と１０単位の間に等しい）食事時インスリン必要量を投与する。
【００６２】
本発明の方法によれば、患者はその後、食事の２時間後、およびその後１時間ごとにさらに２回、１／２００単位のグルカゴン（任意選択でＬｉｌｌｙ’ｓ  Ｇｌｕｃａｇｏｎ  ｋｉｔを使用する）を投与することとなる。彼は、皮下にグルカゴンを投与することとなる。実施例１．Ａ．ｉに記載される通り、これは、２時間と５時間の間の低血糖からの必要とされる防護を提供する。
【実施例２】
【００６３】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、インスリンとポンプによるグルカゴンの同時投与
インスリンは、本発明の方法によるポンプによって投与され得る。米国内外の市場には、本発明の方法の使用に適した、市販品として入手できる（あるいは間もなく入手できるようになる）多くのポンプがある。これらには、限定されないが以下が挙げられる：
・ＡＮＩＭＡＳ（ＩＲ−１０００）
・ＤＥＬＴＥＣ（Ｃｏｚｍｏポンプ）
・ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（Ｈ−ＴＲＯＮｐｌｕｓおよびＤ−ＴＲＯＮｐｌｕｓ）
・ＬＩＦＥＳＣＡＮ  ＆  ＤＥＢＩＯＴＥＣＨ（開発中のＭＥＭＳインスリンポンプ）
・ＭＥＤＴＲＯＮＩＣ  ＭＩＮＩＭＥＤ（ＰＡＲＡＤＩＧＭインスリンポンプおよび５０８インスリンポンプ）
・ＭＥＤＴＲＯＮＩＣ  ＭＩＮＩＭＥＤ（２００７埋め込み型インスリンポンプシステム（ＥＵのみ））
インスリンとグルカゴンの両方がポンプにより（別々の貯蔵部から）投与されるべきである場合、本発明の実施の際には、多数の構成を使用できる。代表的な構成は、以下の通りである：
（１）各薬物が、カニューレ挿入の前に統合される２本の別々のラインを通して送達される、単一のポンプと２つの貯蔵部を備える単一の装置（二貯蔵部ポンプについては、例えば、米国特許第５，４７４，５５２号を参照のこと）；
（２）各薬物が、それぞれが独立してカニューレ挿入される２本の別々のラインを通して送達される、単一のポンプと２つの貯蔵部を備える単一の装置；
（３）各薬物が、カニューレ挿入の前に統合される２本のラインを通して送達される、２つの独立したポンプと２つの貯蔵部を備える単一の装置；
（４）各薬物が、それぞれが独立してカニューレ挿入される２本の別々のラインを通して送達される、２つの独立したポンプと２つの貯蔵部を備える単一の装置；
（５）各薬物が、カニューレ挿入の前に統合される２本の別々のラインを通して送達される、各々が単一のポンプと１つの貯蔵部を備える２つの装置；ならびに
（６）各薬物が、独立してカニューレ挿入される２本の別々のラインを通して送達される、各々が単一のポンプと１つの貯蔵部を備える２つの装置。
【００６４】
他の構造も可能であり、本発明の実施は、上に挙げた装置および装置構造に制限されないことが、当業者であれば、理解できるであろう。例えば、外部ポンプを使用して成し遂げられているのとほとんど全く同じように、埋込型ポンプを使用して本発明を実施できる。
【００６５】
上の実施形態（１）により、カニューレ挿入時の患者への外傷が最小限になり、コストが低下し、注入が単純化され、複雑さが最小限になる。この実施形態では、単一ポンプは、各貯蔵部（各々が、濃度の異なる、２種のホルモンのうちの１種を含有する）から適当な体積を送達するようにプログラムすることができる。こうしたポンプは、本発明により提供される。
【００６６】
代表的なインスリンポンプでは、内部ポンプ機構は通常、内部貯蔵チャンバー（貯蔵部）から薬物を汲み出すために、また、送達ラインを通して、次いでカニューレまたはマイクロカニューレを介して患者にこうした薬物を送達するために、シリンダ内の往復運動のために取り付けられたピストンにより作動されるソレノイドを備える、電磁気で駆動される脈動ポンプを含む。
【００６７】
ポンプインスリンと共に使用する送達ラインは通常、長さが０．５から１メートルであり、内腔直径は、１ミリメートルの１／１０のオーダー（デッドボリュームは、１ミリリットルの１／１０のオーダー、すなわち約１０ＩＵのインスリン）であるので、新薬の体への到達とポンプの注入開始時間との間の時間遅れは、相当（約半日）である可能性がある。
【００６８】
この遅延を減少させるために、本発明は、薬物の切り替えの間の時間のずれをかなり短くできる、長さがかなり短くかつ／または内腔直径が非常に小さいラインを備えるポンプを提供する。本発明はまた、２つの送達ラインに作用する蠕動型のポンプも提供する。
【００６９】
本発明はまた、ポンプと、ポンプの直前に２つ、直後に２つの、４つ一組の弁とを含むシステムも提供する。この弁は、一対ずつ操作される場合、どちらの薬物をポンプで汲み出すかを制御する。一実施形態では、２本のラインが、カニューレ挿入の時点で統合されることによって、ずれまたは（デッドボリューム）時間が排除される。電子工学的に作動される超小型弁に必要な余分のスペースは、最小限であり、ほとんど容積や費用を加えず、市販品として入手できる装置を使用して組み立てることができる。４つ未満の弁の使用を含むさらなる可能性については、後述する。
【００７０】
本発明の方法における使用に適した経済的なポンプシステムは、ＭＥＭＳ（Ｍｉｃｒｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏ−Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ）として知られているマイクロポンプであり、商標名Ｃｈｒｏｎｏｊｅｔで、Ｄｅｂｉｏｔｅｃｈによって、糖尿病に関して開発されている。単一の装置において、こうしたマイクロポンプを２つ使用することは、既存の構想に対して、ほとんど容積を加えず、最小限の費用のみを加える。上記の通り、２つの送達ラインは、皮膚を刺し、薬物を送達するために使用されるカニューレまたは同様の微細針装置に連結する場所で、（２つの薬物が直接接触するという意味で）統合することができる。
【００７１】
一実施形態では、単一の内腔が分割された（２つの内腔）ラインが、２本の物理的に別々のラインの代わりに使用される。この方法は、患者が、２つではなく１つの可撓性送達ラインを経由すればよいという利点を有する。あるいは、同じ利点をもたらすため、その全長に沿って物理的に付着した２本の標準のラインを、本発明の方法に従って使用できる。
【００７２】
したがって、一実施形態では、本発明のポンプは、１つではなく２つの薬物貯蔵部を有するように改変された、現在使用されているインスリンポンプであり、これらの薬物貯蔵部は、それぞれ、単一の（または二つの）ポンプ、ならびに２つの薬物の投与の量および相対的タイミングを管理するための単一の制御システムによって、独立して管理される。上記の通り、装置は、ある実施形態では、１つ、２つ、または４つの弁および適当な連結管を含むことができる。本発明の方法に従って使用できる装置の概略図を、図３、４および５に示す。図３では、インスリン貯蔵部（１）およびグルカゴン貯蔵部（２）は、ポンプ（３）と流体連通であるラインを有し、４つの弁（６）および（７）を経由し、内腔が分割された送達ライン（４）を介してカニューレ（５）へつながる。弁（６）が開き、弁（７）が閉じる場合、インスリンだけが汲み出される。弁（６）が閉じ、弁（７）が開く場合、グルカゴンだけが汲み出される。このように、患者に、インスリンまたはグルカゴンを、同時にまたは別々に送達するために、単一のポンプを使用することができ、液体がカニューレで（すなわち送達の時点で）のみ混じるだけである内腔が分割された送達ラインを通す送達のおかげで、２つの物質の混合が最小限となる。図４では、インスリン貯蔵部（１）およびグルカゴン貯蔵部（２）は、ポンプ（３）と流体連通であるラインを有し、２つの弁（６）および（７）を経由し、内腔が分割された送達ライン（４）を介してカニューレ（５）へつながる。これらは、インスリン経路またはグルカゴン経路のいずれか−ただし、１度に１つのみ−が開くことが可能な双方向（２−ｗａｙ）弁である。２つの流体の少量の混合が、ポンプを通してラインの小さい範囲で起こるが、典型的な汲み出し体積と比較した場合、これは取るに足らない体積である。このように、グルカゴンおよびインスリンは、このラインにおいて、最小限の混合およびデッドスペースで、患者に送達できる。図３に開示された記載済みの構造に対するこの構造の利点は、動作にわずか２つの弁だけが必要であることである。図５では、この構成は、図４に開示されたものと同様である。しかし、この場合、２つの弁（６）および（７）は、単一の作動機構を有する単一の装置に統合されている。このように、この機構は、できるだけ安価かつ単純に保たれ、所望の結果を達成するために、１つの弁および１つのポンプのみが必要とされる。
【００７３】
基礎レベルのインスリンを送達するためにポンプをセットすること、また、必要に応じて食事時インスリンを投与するために手動で割り込むことは、患者にとって、ポンプで送達されるインスリンを用いる通常の慣行である。
【００７４】
一実施形態では、グルカゴン送達は、適当な期間にわたって（例えば、食事時インスリンを送達するための手動の命令の３時間後から５時間後の間に連続的に）自動的に投与される。こうした一連の事象を生じるために必要な制御論理は、ポンプにプログラムすることができる。
【００７５】
Ａ．ポンプにより投与されるインスリン
この実施例は、本発明の方法を、ポンプに基づく投与を使用して、どのように実施できるかについて説明する。代表的な仮想的な患者は、３５歳、体重７５ｋｇの成人男性であり、１５歳から１型糖尿病を患っており、診断された時からインスリン療法を使用している。彼は、多くの異なるインスリンレジメンを以前に受けていたが、血糖制御は最適ではなかった。最近の５年間で、彼は、重大な非増殖性網膜症、軽度の腎不全、および高血圧を発症し始め、彼の７．８％の現在のグリコシル化ヘモグロビンレベルからの血糖制御を改良することが可能でない限り、これらの合併症が急速に進行し続けることが懸念されている。つい最近まで、彼は、就寝前にＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥ  ２２単位、および食事と間食のそれぞれ直前にＬＩＳＰＲＯインスリン４〜８単位を摂取していた。ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥの用量は、インスリンの基礎補充を提供するように調節されるが、食事時ＬＩＳＰＲＯの用量は、一般的な注射前血清グルコースならびに各食事の総カロリーおよび炭水化物含量によって変化する。
【００７６】
１日４〜６回、グルコメーターによる毛細血管の血中グルコースの自動モニタリングを行ったが、彼の血糖制御はしばしば不安定であり、２００ｍｇ／ｄｌの範囲の高い値から時折の低血糖まで変動する。その前年、彼は、昏睡または昏睡に近い状態を伴う重い低血糖の発作に３回襲われた。２回は仕事中に、他の１回はハンドボールの試合の後に起こった。すべて、他の人の援助が必要であり、運動後の場合には、医療補助者によるグルカゴンの筋肉内投与が必要であった。彼は、１６ヵ月前に結婚し、血糖制御の改善を達成するのに必要であるものは何でもすると明言している。彼は、医師と共に、プログラム可能なインスリン注入ポンプによって、この目標を達成する最良の機会が与えられると決断し、ほぼ１年前この装置を使用し始めた。
【００７７】
インスリンポンプ療法を使用する場合、ポンプにより連続供給が提供され、長期間にわたって基礎インスリンがシミュレートされるので、短時間作用性のインスリンが、通常使用される。この実施例では、患者は、彼に最適なインスリンとしてＡＳＰＡＲＴ（ＮＯＶＯＬＯＧ）を使用する。ポンプ、貯蔵部、および制御機構（この具体例の場合では、ＭＥＤＴＲＯＮＩＣ  ＭＩＮＩＭＥＤ  ＰＡＲＡＤＩＧＭ  ＩＮＳＵＬＩＮ  ＰＵＭＰ）は、患者の身体の様々な部位（最も一般的には、例えばベルト上）に付けることができ、彼の腹部、大腿、または腕（男性は、通常上腹部を選ぶのに対して、女性は、注入部位を、より下の腹部にする傾向がある）に挿入されたマイクロカニューレに、可撓性プラスチック管によって、連結させる。
【００７８】
患者は、装置が５０分ごとにインスリン１ＩＵ（１日につき２０の単位）を送達するようにプログラムする。患者が日中食事をする場合、彼は、装置が彼の食事状況（食事前グルコース、総カロリー、および炭水化物含量）にふさわしい量（３単位と８単位の間）のインスリンを放出するようにプログラムする。彼は、必要なインスリンボーラスのサイズを選ぶために、装置上の適当なボタンを押すことによって、（あるいは、利用できるならば遠隔制御装置を使用することによって）これを行う。
【００７９】
プログラム可能なインスリン注入ポンプの使用後、患者は、血糖制御の著しい改善を達成することができ、食事前のグルコースレベルは７０〜１１０ｍｇ／ｄｌ、食後の（１〜２時間）レベルは１２０〜１６０の範囲となり、グリコシル化ヘモグロビンは６．４％となる。しかし、彼は、フィンガースティックグルコースを測定するまで自分では多くの場合認識しない頻繁な軽めの低血糖発症に悩まされ続ける。これらの低いグルコース値の多くは、３０〜４０ｍｇ／ｄｌの範囲である。彼の妻や友人は、時々、彼が不適切な挙動を示すが、食品またはジュースを摂取すると改善されると話している。
【００８０】
１型糖尿病の期間が長いこと、およびしばしば認識されない頻繁な低血糖のため、この患者は、グルカゴンが欠乏し、グルコース対抗調節の重大な障害をもち、また、低血糖に対するエピネフリン応答が著しく弱められている。すなわち、彼は、異常に低い血糖、およびその結果起こる可能性があるそれに付随する危険性に対する有効な応答を開始することができない。さらに、彼は、無自覚性低血糖を示し、これは、しばしば再発性の低血糖を伴い、重い低血糖発症の危険を増大させる。低い血糖を認識する彼の体の機構が不完全であるので、血糖が危険なほど低いときも、彼は気付かない。これは、継続期間の長い糖尿病で一般的なシナリオであり、正常または正常に近い血糖制御を達成する努力が、このような個人で試みられる場合、最も一般的に現れる。頻度の増大に対する懸念、および低血糖発症の重症度、および彼がしばしばそれらを認識できないことのため、彼は、低血糖を減少させるために、血糖制御を「緩める」ことを真剣に考えている。彼は、これは、微小血管合併症の増大を含む有害な結果をもたらす可能性があると理解しているが、重い低血糖の危険性がより大きく、より差し迫っているのを感じている。
【００８１】
この仮想的な患者は、彼の終日の血糖が糖尿病にかかっていないレベルに近づく限り、微小血管合併症の発症の危険が最小になるという理解に基づいて、可能な限りの最良の血糖制御を達成しようと努力している。現在利用できる最も高度かつ柔軟性のある形のインスリン送達システムを採用し、推奨された目標に対する血糖制御の有意な改善を達成したことにもかかわらず、彼は、低血糖の頻繁かつ潜在的に危険な発作によって悩まされている。この状況を軽減し、さらに、彼が同じレベルの血糖制御を維持できるようにするために、本発明の方法が用いられ、一実施形態では、第２のポンプ装置（第１の装置と同一であってもよいが、インスリンカートリッジの代わりにグルカゴンカートリッジを備える）が使用される。この装置は、独立してカニューレ挿入され、必要に応じて、グルカゴンの連続的皮下注入のために、独立して制御される。
【００８２】
患者は、以下の通りに本発明を実施するように指導される。食事をとった後、患者は、食事時インスリン（３〜８単位）を投与し、同時に、グルカゴンポンプが３時間にわたって１／５０単位（２０μｇ）のグルカゴンを投与するようにプログラムし、この食事時インスリンの投与の２〜３時間後に開始するように時間調節する。この実施例では、実施例１．Ａ．ｉｉでとは異なり、グルカゴンの連続放出は、グルカゴンの単一の皮下注射よりもピークの外観および減衰期が少ない滑らかなプロフィールをもたらす。この患者の最も低血糖に陥りやすい期間の間にグルカゴンの利用率が増大することにより、このような現象の可能性と重症度は両方とも実質的に減少する。皮下投与されたグルカゴンのグルコース上昇可能性を相殺するために、注入されるインスリンの投薬量を増大させて、グルカゴン投与の期間の間に正常血糖を維持することができる。このようにグルカゴンを投与することによって、患者は、低血糖発症の危険を予防するために、インスリンの無競争的作用に対するクッションまたは緩衝剤として働くのに十分なグルカゴンを提供される。このように、グルカゴンの投与は、患者が、頻繁な重い低血糖の過剰な危険を伴わずに優れた血糖制御を維持することを可能にする。
【００８３】
Ｂ．非経口的に投与されるインスリン
本発明は、ポンプによって、グルカゴンを投与し、非経口的に（ポンプまたは他の皮下投与によることを含めて）インスリンを投与することによって実施できる。インスリン投与に適したポンプはまた、グルカゴン投与にも適しており、これらは実施例２に述べる。インスリンは、実施例１．Ａ．ｉに記載される通りに非経口的に投与できる。しかし、実施例１．Ａ．ｉに記載される通りにグルカゴンを注入するのではなく、ポンプを、食事の２時間後と５時間後の間に連続的にグルカゴンを送達するようにプログラムする（または作動させる）。放出されるグルカゴンの全量は、その３時間にわたって約３／２００単位であり、これは、低血糖を防護するために十分である。
【００８４】
Ｃ．［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的に投与されるインスリン
インスリンは、本発明の実施において、経皮的に投与できる。実施例１．Ｃに従って、患者は、経皮パッチ（またはクリーム）を使用することによって、彼のインスリン必要量を投与する。しかし、患者は、その実施例に記載される通りに非経口的にグルカゴンを投与するのではなく、グルカゴンを投与するためにインスリンポンプ（インスリンでなくグルカゴンを含有する）を使用して、早朝の低血糖を予防する。寝る前に、患者は、ポンプが０１：００と０２：００の間の時間（彼が低血糖に最も陥りやすい期間）の間に１／２００単位のグルカゴンを送達するようにプログラムする。そうすることにより、患者は、睡眠中に低血糖が起こる危険無しに、本発明の方法を用いて正常血糖を維持することが可能である。
【００８５】
Ｄ．［経肺、口腔内、経鼻、および舌下を含めて］吸入により投与されるインスリン
実施例１．Ａ．ｉに従って、患者は、皮下注射によってではなく吸入によってインスリンを投与する。実施例４は、吸入によるインスリンの投与を記述する。当業者であれば、インスリンが、口腔内、経鼻的、または舌下的に投与される場合にも、同様の方法を使用できることが理解されるであろう。患者は、ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）を介して自身の基礎必要量を投与し続けることとなるか、あるいは、インスリン吸入器を利用して基礎インスリン必要量を投与することとなる。患者は、インスリン吸入器を使用して、彼の食事時インスリン必要量（皮下投与により投与される５単位と１０単位の間に等しい）を、（経肺、経鼻、口腔内、または舌下的に）投与することとなる。しかし、実施例１．Ａ．ｉに記載される通りにグルカゴンを注入するのではなくインスリンポンプ（インスリンではなくグルカゴンを含有する）を、食事の２時間後から５時間後の間に連続的にグルカゴンを送達するようにプログラムする（あるいは作動させる）。放出されるグルカゴンの全量は、この３時間にわたって約３／２００単位であり、これは、患者を、最も陥りやすい期間中に低血糖から防護するために十分である。
【実施例３】
【００８６】
［パッチおよび局所用クリームを含めて］糖尿病の制御および低血糖の予防のためのインスリンと経皮的なグルカゴンの同時投与
治療薬の送達のための経皮パッチの使用は、ますます一般的になっている。パッチは、血流に、ある薬物を送達する非侵襲性かつ簡単な方法を提供する。ニコチンおよびホルモン補充療法は、おそらくこの技術の最もよく知られている使用である。経皮パッチによる薬物送達の特徴の１つは、送達の速度が通常一定であり、長い期間（パッチが着用される限り）持続するということである。この特徴は、長い期間の平坦なプロフィールが理想的である痛み管理（ＦＥＮＴＡＮＹＬ）およびニコチン補充療法の分野において、有益であることが判明している。この特徴により、経皮パッチは、インスリンまたはグルカゴンの基礎補充に適したものとなる。ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２４３５６６号（参照により本明細書に組み込む）を参照のこと。
【００８７】
速効性のパッチもまた、知られている。１時間よりかなり短い時間での血流へのタンパク質（特にインスリン）の経皮送達は、米国特許第５，７０７，６４１号に報告されている（参照により本明細書に組み込む）。同じ方式で、同様の処方物を使用して他のタンパク質を送達する能力もまた、詳述されている。したがって、グルカゴンは、このような方式で投与できる。インスリンパッチの開発は、第二段階試験が現在進行中であるカナダのＨｅｌｉｘ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ、およびドイツのＩＤＥＡによって、現在進められている。ＩＤＥＡの技術（ＴＲＡＮＳＦＥＲＯＭＥ（登録商標））は、表皮のバリアを通して、ペプチドなどの大きい分子を輸送することに関する。図６は、浸透の場合（より大きいかあるいはより小さい脂肪親和性の物質に対して、それぞれ、上と下の灰色の曲線）、またはＴＲＡＮＳＦＥＲＯＭＥ（登録商標）介在性の浸透の場合（黒線および黒丸）の、経皮輸送の速度に対する分子量および脂肪親和性の影響を例示する。灰色の黒丸は、経皮パッチ中の市販薬に相当する。技術にかかわらず、経皮的に効率的にペプチドを輸送する能力は、証明され、また、切迫している。特に、インスリンとグルカゴンは両方とも、経皮的に送達できるので、本発明を、経皮パッチおよび同様の装置を使用して実施することが可能である。
【００８８】
パッチの様々な可能な構造および基材（ｍａｔｒｉｘ）は、意図される使用の具体的な様式に応じて構想される。例えば、２つの基本的な型のインスリン基材（基礎インスリン補充のためのものと、食事時インスリン補充のためのもの）を使用できる。グルカゴンパッチは、低血糖からの防護のための食後のグルカゴン、または基礎グルカゴン補充を提供するために処方できる。本発明は、同じ基材内に一緒に、あるいは補助基材（ｓｕｂ−ｍａｔｒｉｘ）内に別々に、これらの基本的な型の組み合わせを含むパッチ基材を使用して実施できる。
【００８９】
したがって、本発明の実施においては、以下のパッチ基材が有用である：
・基礎インスリン補充のためのインスリンを含有する基材；
・食事時インスリン補充のためのインスリンを含有する基材；
・基礎グルカゴン補充のためのグルカゴンを含有する基材；
・低血糖からの食後の防護のためのグルカゴンを含有する基材；
・食事時インスリン補充のためのインスリンと低血糖からの食後の防護のためのグルカゴンを含有する基材；
・インスリンとグルカゴン両方の基礎補充のためのインスリンおよびグルカゴンを含有する基材；ならびに
・２つ以上の補助基材（各補助基材は、上記の基材のうちの１つである）からなる基材。
パッチの使用に代わるものとして、局所用クリームを使用できる。
【００９０】
食事時インスリン基材については、ＬＩＳＰＲＯ（ＨＵＭＡＬＯＧ）またはＡＳＰＡＲＴ（ＮＯＶＯＬＯＧ）などの短時間作用性のインスリンを使用できる。食事時インスリン基材は通常、その開始の速度に応じて、食事時刻に、あるいは食事時刻の前のある時間に適用される。パッチをほぼ食事時刻に適用するために、開始までの時間が最小限である食事時インスリンパッチを使用できる。開始までの時間は、処方物のインスリン濃度および性質に依存する。例えば、インスリンの単純な湿式（ｗｅｔ）基材は、米国特許第５，７０７，６４１号に従って処方されるインスリンパッチよりも開始が遅い。分子の大きさが、経皮パッチからの生体利用効率に影響を与えるので、単量体のインスリンは、より速く作用し、より大きいクラスターのインスリン分子より容易に吸収される。
【００９１】
本発明の実施の際には、食事時インスリンの送達を管理する多くの異なる方法を利用できる。例えば、異なる濃度のパッチを、一定の期間使用することができ、患者によって選択される濃度は、摂取される炭水化物の量に依存することとなるであろう。パッチを着用する時間を、固定することもできる。パッチは、除去する時に必ずしも消耗されているというわけではない、すなわち、その使用の最初から最後まで一定の濃度を送達する可能性もある。別の実施例として、単一の濃度の食事時パッチを、以下の通りに使用することができる。パッチが着用される時間は、摂取される炭水化物の量に応じて変化する。パッチが除去する時に必ずしも消耗されているというわけではないであろう。すなわち、その使用の最初から最後まで一定の濃度を送達する可能性もある。
【００９２】
別の実施例として、一定用量のインスリンを含有する食事時パッチを用いることができる。自己消耗性のパッチの利点は、それを除去しなかったことが、それ自体で低血糖の危険を生じないことである。このようなパッチは、除去時には実質的に消耗されており、注入の速度は前倒しとなるであろう。一実施形態では、使用する食事時インスリンパッチは、可変的なインスリン濃度（摂取される炭水化物の量にふさわしい）を有し、非常に開始が速く（好ましくは即時、長くて１時間）、一定時間（好ましくは３時間と５時間の間から）の後で除去されるかあるいは不活性化され、食事時刻に（あるいは食事時刻の１時間前よりも遅い時刻に）活性化される。食事時グルカゴンパッチは、パッチに関する開始の速度に応じて、食事時刻に、あるいは食事後のある所定時刻に適用される。開始の速度は、使用するグルカゴンの濃度と、使用する処方物の性質の両方により決定される。例えば、グルカゴンの簡単な湿式基材は、米国特許第５，７０７，６４１号に記載される技術に従って処方されるグルカゴンパッチよりも開始が遅いことが予測されるであろう。
【００９３】
一実施形態では、グルカゴンの放出ピークが適用の２時間後と５時間後の間のある時間に到達されるように、グルカゴンパッチが設計される。このパッチは、食事時に適用される。
【００９４】
本発明を実施するために、多くの異なるパッチ構造を用いることができる。これらには、以下が含まれる：
・単一区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）内に単一の基材または一連の補助基材を含有するパッチ、
・２つ以上の別々の区画（各々が、独自の基材または一連の補助基材を含有する）を含有するパッチ（このパッチは、単一の単位として活性化または不活性化される）、ならびに
・２つ以上の別々かつ独立した区画（各々が、独自の基材または一連の補助基材を含有する）を含有するパッチ（各区画が独立に活性化または不活性化される）。
他のパッチ構成も使用することができ、本発明の実施は上記の構成に限定されない。
【００９５】
Ａ．［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的に投与されるインスリン
（ｉ）［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的に、また皮下注射により投与されるインスリン
この実施例では、食事時インスリンと食事時グルカゴンのみが、経皮パッチにより投与される。これは、以下を含めた様々な方法で達成できる：（ｉ）混合されたグルカゴンとインスリンの単一の基材の使用；（ｉｉ）２つの補助基材（１つはインスリンを含有し、もう１つはグルカゴンを含有する）を備える単一の区画の使用；（ｉｉｉ）２つの区画（１つはインスリンを含有し、もう１つはグルカゴンを含有する）を含有する単一のパッチの使用（両区画が同時に活性化または不活性化される）；ならびに（ｉｖ）２つの別々のパッチ（または単一のパッチ内の２つの区画）（１つはインスリンを含有し、もう１つはグルカゴンを含有する）の使用（各パッチまたは区画が独立に活性化または不活性化される）。基礎インスリンは、ＧＬＡＲＧＩＮＥまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥなどの長時間作用性のインスリンの皮下注射によって、実施例１．Ａ．ｉに記載される通りに非経口的に送達される。一実施形態では、方法（ｉ）が、使用される（実施例７を参照）。所望の薬物動態を達成するために、異なる基材が使用される場合、方法（ｉｉ）または（ｉｉｉ）を使用できる。インスリン開始とグルカゴン開始のタイミングがずれる場合、方法（ｉｖ）を使用できる。
【００９６】
この実例では、上の方法（ｉｉ）を使用する。使用者が、食事時（または好ましくは食事時刻の前１時間内）に食事時パッチを活性化させることによって、補助基材が両方とも同時に活性化する。一定濃度のパッチが使用される場合、使用者は、摂取される炭水化物の量に比例する期間の後、パッチを除去する。可変的な濃度パッチが使用される場合、使用者は一定期間の後、通常、食事の１時間後と３時間後の間にパッチを除去する。一実施形態では、一定の濃度が使用される。こうした実施形態では、投与されるグルカゴンの量を、投与されるインスリンの量と共に増大させることができる。
【００９７】
（ｉｉ）［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的に投与されるインスリン
この実施例では、インスリンとグルカゴンは両方とも、経皮的に投与される。２つの異なる型のパッチ（または独立に作動される区画）を使用できる。１つのパッチ（または区画）は、２４時間の期間にわたって基礎インスリンを補充するように設計された基材を含有する。もう１つのパッチ（または独立に制御される区画）は、実施例３．Ａ．ｉに記載される方式で作用する。実施例３．Ａ．ｉに従って、開始時間が、食事時刻（またはほぼ食事時刻）に食事時パッチを適用する（あるいは食事時区画を活性化する）のに適している別々の補助基材中に食事時インスリンとグルカゴンの両方を含有する単一のパッチ（または区画）が使用される。
【００９８】
一実施形態では、４つの独立に作動可能な（ａｃｔｕａｂｌｅ）区画を含有する単一装置が使用される。１つは、基礎インスリンを含有し、適用する時に活性化され、２４時間活性なままにされる。その他の３区画は、同じ区画内の別々の補助基材に食事時インスリンおよびグルカゴンを含有し、各区画は、食事時に別々に活性化され、食事後ある時間に不活性化され、活性化時間は、摂取される炭水化物の量と比例する。
【００９９】
食事を開始する時（または食事の最高１時間前までのある時間）に、患者は、［例えば、パッチと皮膚との間の密封プラスチックシールを引き離すことによって］これらの食事時区画の１つを活性化し、このプロセスによって、インスリンおよびグルカゴンの経皮注入が開始する。その後のある時間（摂取される炭水化物の量に正比例する期間）に、［例えば、区画を活性化するために使用されるバリアを置き換えることによって、あるいはパッチの端からその区画を完全に除去することによって］食事時区画は不活性化される。インスリン補助基材中のインスリン処方物は、短時間作用性のインスリンであり、このパッチは、迅速な開始用に設計される。グルカゴン補助基材中のグルカゴン処方物は、区画の活性化の１時間後と３時間後の間に血流中で効果的な濃度に到達するように設計されるので、実施例３．Ａ．ｉに記載される通り、周期の適当な部分での、低血糖からの防護を提供する。
【０１００】
代替実施形態では、１日につき３回以上の食事を考慮に入れる単一装置は、３つ以上の食事時区画を考慮に入れることによって、容易に考案できる。代替実施形態では、上で述べた通り、食事時薬物を、完全に別々の（独立に作動される）食事時パッチに含有させることが可能である。代替実施形態では、食事時パッチは、それぞれ独立に活性化および不活性化させ得るように、別々のインスリンおよびグルカゴン区画からなり得る。
【０１０１】
インスリンとグルカゴンのための別々の独立に制御された区画を含有する単一装置は、７つの別々の区画を有することが可能であり、１つは基礎インスリン用、３つは食事時インスリン用、３つは食事時グルカゴン用である。基礎パッチは、基礎インスリンを補充する（２４時間着用した後に交換する）ように設計されている。使用されるインスリンは、経皮送達に適したどんなインスリンであってもよい。基礎インスリン区画はまた、各２４時間の期間にわたって基礎グルカゴンを供給するために、十分な量のグルカゴンを（混合して、あるいは補助基材中に）任意選択で含有できる。これは、１日を通して、特に睡眠中に、低血糖から防護するという有益効果を有するだろう。
【０１０２】
Ｂ．［経肺、口腔内、経鼻、および、舌下を含めて］吸入によって投与されるインスリン
この実施例では、インスリンは、実施例４に記載される通りに吸入により送達される。これは、（非経口的に送達される基礎）食事時インスリン送達の用途のみでの吸入を含む可能性もあるし、すべてのインスリンを、吸入により送達することもできる。患者は、吸入によって、（１つまたは複数の操作で）、彼の食事に適した量のインスリンを投与する。彼は、必要に応じて、食事の後、インスリンを必要に応じて増大できる。
【０１０３】
グルカゴンは、実施例３．Ａ．ｉに記載されるパッチにより投与される。パッチ（または単一パッチにおける一連のグルカゴン区画）を、皮膚に付着させ、パッチまたは（副区画）を、食事時間に活性化させる。グルカゴンは、２時間後に効果的な量で体内に存在しさえすればよいので、パッチは、開始が遅くなるように設計されている。パッチは、４時間着用した後除去されるが、体内に残存するグルカゴンは、２〜５時間の必要な期間にわたって低血糖からの防護を提供するために十分である。
【０１０４】
一実施形態では、実施例５に記載される通り、パッチ中のグルカゴンは、長時間作用性のグルカゴン（例えばヨウ化グルカゴン）である。改変されたグルカゴンによってもたらされる防護は、２〜５時間の必要な期間にわたって依然として確実に提供されるが、ここでは、パッチを、より短い時間着用すればよい。
【０１０５】
代替実施形態では、使用者は、経皮パッチと同様に作用する経皮クリームによって、グルカゴンを適用できる。こうしたクリームの処方は、パッチ内で使用される処方物と異なってもよいが、本質的に同じ機能を果たすことができる。グルカゴンがこのように投与される場合、皮膚上で乾燥した、また生体利用効率の減少したグルカゴンの供給を防ぐため、リポソームまたはＴＲＡＮＳＦＥＲＯＭＥ（登録商標）内にグルカゴンを封入することが有利である可能性がある。
【０１０６】
Ｃ．非経口的に投与されるインスリン
実施例１．Ａ．ｉに従って、患者のインスリン必要量は、非経口投与により満たされる。グルカゴンは、実施例３．Ａ．ｉに記載される通りのパッチによって投与される。パッチ（または単一パッチ内の一連のグルカゴン区画）を皮膚に付着させ、これらのパッチまたは（副区画）を、食事時に活性化させる。グルカゴンは、２時間後に効果的な量で体内に存在しさえすればよいので、パッチは、開始が遅くなるように設計されている。パッチは、４時間着用した後除去されるが、体内に残存するグルカゴンは、２〜５時間の必要な期間にわたって低血糖からの防護を提供するのに十分である。
【０１０７】
一実施形態では、実施例５に記載される通り、パッチ内のグルカゴンは、長時間作用性のグルカゴン（例えばヨウ化グルカゴン）である。改変されたグルカゴンによってもたらされる防護は、２〜５時間の必要な期間にわたって依然として確実に提供されるが、ここでは、パッチを、より短い時間着用すればよい。
【０１０８】
代替実施形態では、使用者は、経皮パッチと同様に作用する経皮クリームによって、グルカゴンを適用できる。こうしたクリームの処方は、パッチ内で使用される処方物と異なってもよいが、本質的に同じ機能を果たす。グルカゴンがこのように投与される場合、グルカゴンが皮膚上で乾燥しないように、また生体利用効率を低下させないように、リポソームまたはＴＲＡＮＳＦＥＲＯＭＥ（登録商標）内にグルカゴンを封入することが有利である可能性がある。
【０１０９】
Ｄ．ポンプによって投与されるインスリン
この実施例では、患者のインスリン必要量は、実施例２に記載される通りのポンプにより投与される。グルカゴンは、実施例３．Ａ．ｉに記載される通りのパッチにより投与される。パッチ（または単一パッチ内の一連のグルカゴン区画）を、皮膚に付着させ、これらのパッチまたは（副区画）を、食事時に活性化させる。グルカゴンは、２時間後に効果的な量で体内に存在しさえすればよいので、パッチは、開始が遅くなるように設計されている。パッチは、４時間着用した後除去されるが、体内に残存するグルカゴンは、２〜５時間の必要な期間にわたって低血糖からの防護を提供するのに十分である。
【０１１０】
一実施形態では、実施例５に記載される通り、パッチ内のグルカゴンは、長時間作用性のグルカゴン（例えばヨウ化グルカゴン）である。改変されたグルカゴンによってもたらされる防護は、２〜５時間の必要な期間にわたって依然として確実に提供されるが、ここでは、パッチを、より短い時間着用すればよい。
【０１１１】
代替実施形態では、使用者は、経皮パッチと同様に作用する経皮クリームによって、グルカゴンを適用できる。こうしたクリームの処方は、パッチ内で使用される処方物と異なってもよいが、本質的に同じ機能を果たす。グルカゴンがこのように投与される場合、グルカゴンが皮膚上で乾燥しないように、また生体利用効率を低下させないように、リポソームまたはＴＲＡＮＳＦＥＲＯＭＥ（登録商標）内にグルカゴンを封入することが有利である可能性がある。
【実施例４】
【０１１２】
［経肺、口腔内、経鼻、および舌下を含めて］糖尿病の制御および低血糖の予防のための、インスリンと吸入によるグルカゴンの同時投与
多くのドライパウダー吸入技術は、現在開発中であり、以下のものが含まれる：ＡｒａｄｉｇｍのＡＥＲｘ（登録商標）、Ｉｎｈａｌｅ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）、ＡｌｋｅｒｍｅｓおよびＥｌｉ  ＬｉｌｌｙのＡＩＲ、Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｓ（Ｍａｎｎｋｉｎｄ／ＰＤＣ）、ならびにＡｅｒｏｇｅｎおよびＤｉｓｅｔｒｏｎｉｃのＡｅｒｏｄｏｓｅ。肺胞（そこで血流に吸収されることができる）にインスリンを送達するための方法および装置は、米国特許第５，９９７，８４８号、同第６，１３１，５６７号、同第６，０２４，０９０号、同第５，９７０，９７３号、同第５，６７２，５８１号、同第５，６６０，１６６号、同第５，４０４，８７１号、および同第５，４５０，３３６号に記載されている。エアロゾル巨大分子送達を可能にするために克服されなければならなかった主な問題点は以下の通りであった：低いシステム効率（生体利用効率）；低い薬物質量／吸入（喘息を比較参照せよ）；および不十分な投薬再現性。
【０１１３】
おそらく、これらのうち最も重要なものは、効率（生体利用効率）である。生体利用効率は、第一に、投与される薬物の性質よりむしろエアロゾル粒度に依存する（大抵の既存のシステムは、投与される薬物のうちの１０％〜２０％を肺胞に送達するに過ぎない）。送達される薬物が実際に肺胞に到達した場合、その生体利用効率は、問題となる薬物とはほとんど無関係に、非常に高い。インスリンを送達することに関係する技術的問題（および解決法）は、グルカゴンを送達することについてのそれらと同様であるので、インスリンの送達を可能にする解決法は、グルカゴンのような同じようなサイズの巨大分子に、直接適用できる。本発明は、インスリンとグルカゴンを混合することにより調製される乾いた粉末状の処方物を提供する。インスリンを送達するための吸入器の使用は、主として、食事時目的での迅速なインスリンを供給することを目的とする。長時間作用性のインスリンは、所望される場合、吸入によって送達できる。
【０１１４】
本発明は、以下を含めた多くの方法で、吸入器を使用して実施できる：別々の吸入器内のインスリンおよびグルカゴンを用いて；１つの吸入器内の一定の比で混合したインスリンとグルカゴンを用いて；インスリンとグルカゴンが別々に投与されるデュアルチャンバー吸入器を用いて；インスリンとグルカゴンが同時に投与されるデュアルチャンバー吸入器を用いて。食事時吸入器は通常、急速作用性インスリンを含有するので、基礎インスリンの送達については（インスリンポンプが）不適当である。食事時インスリンと基礎インスリンの両方が吸入により送達されるべきである場合、本発明に従って、別々のポンプまたはチャンバーが提供される。
【０１１５】
Ａ．［経肺、口腔内、経鼻、および舌下を含めて］吸入によって投与されるインスリン
仮想的な患者は、ＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥを用いて、就寝時刻に投与される２０単位の投薬レベルで、皮下注射によって基礎インスリンを投与する。あるいは、彼は、吸入によって、同じ薬物を（２０単位という１日の生体利用効率を提供することとなる用量で）投与することを選択できる。彼が日中何度も、例えば就寝時刻に加えて食事時刻に吸入器によって、基礎用量を投与することはまた、有益または望ましい可能性がある。皮下送達と比較した場合、インスリンが有意な血清濃度を達成するまでにわずかな遅延（約２０分）があるので、使用者は、食事をする約２０分前に、食事時インスリン所要量を投与することとなる。彼は、定量吸入器によって、２５単位と５０単位の間のインスリン（生体利用効率約２０％と想定）を投与することによって、これを行う。
【０１１６】
吸入器は、用量変更可能であってもよいし（米国特許第５，９７０，９７３号、同第５，６７２，５８１号、同第５，６６０，１６６号、同第５，４０４，８７１号、および同第５，４５０，３３６号を参照）、各操作の際に予め設定された一定の用量を送達する、現在使用されている喘息用装置と同様であってもよい。どちらの型が使用されても、多回の操作でインスリンを投与することが望ましい可能性がある。そうすることにより、患者は、食事開始後のある時点で用量を「補給する」ことによって、彼の食事の予想量ではなく、彼が実際に摂取する炭水化物の量に応じて吸入を調整できる。さらに、吸入投与は、操作によって変化する傾向があり、多回の操作による送達は、平均化または平滑化効果を有するので、インスリンを投与するために使用する操作が多いほど、それに対応する用量信頼性（再現性）が良好になる。
【０１１７】
食事の２時間後と５時間後の間に起こる、吸入されるインスリンの使用に関連する低血糖を予防するために、グルカゴン吸入器を用いて、食事の２時間後と５時間後の間に、非経口的に毎時１／２００単位に等しい用量のグルカゴンを投与する。一実施形態では、各タイプのインスリンおよびグルカゴンのための異なる吸入器が使用される。一実施形態では、（食事時インスリン、グルカゴン、および任意選択で基礎インスリン用の）少なくとも２つの薬物チャンバーを備える、独立した操作の可能な単一の吸入器を使用する。
【０１１８】
Ｂ．非経口的に投与されるインスリン
実施例１．Ａ．１に従って、患者は、基礎および食事時インスリンを非経口的に投与する。ＬＩＳＰＲＯインスリンの使用に関連する低血糖の危険は通常、食事の２時間後と５時間後の間に起こるので、グルカゴン吸入器を用いて、食事後２時間と５時間の間に、非経口的に毎時１／２００単位に等しい用量のグルカゴンを投与する。あるいは、遅延開始性の、長時間作用持続性の改変されたグルカゴン（例えばヨウ化グルカゴン）を、グルカゴン吸入器内に使用し、食事時インスリンと共に食事時に投与する。
【０１１９】
Ｃ．ポンプにより投与されるインスリン
実施例２．Ａに従って、基礎および食事時インスリンは、ポンプにより送達される。低血糖の危険は２から３時間後に起こるので、患者は、食事の２時間後に吸入器によってグルカゴンを投与する。彼は、２、３、４時間の時点で定量吸入器から１パフ（ｐｕｆｆ）を投与し、それによって、罹患しやすい期間中の防護が提供される。１操作あたりの用量は、非経口的に投与される１／２００単位のグルカゴンに相当する。あるいは、遅延開始性の、長時間作用持続性の改変されたグルカゴン（例えばヨウ化グルカゴン）を、グルカゴン吸入器内に使用し、食事時インスリンと共に食事時に投与する。
【０１２０】
Ｄ．［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的に投与されるインスリン
実施例３．Ａ．ｉｉに従って、患者は、経皮パッチによって、あるいは局所用クリームによって、インスリン（基礎と食事時の両方）を投与する。低血糖の危険は２から３時間後に起こるので、患者は、食事の２時間後に吸入器によって、グルカゴンを投与する。彼は、２、３、４時間の時点で定量吸入器から１パフを投与し、それによって、罹患しやすい期間中の防護が提供される。１操作あたりの用量は、非経口的に投与される１／２００単位のグルカゴンに相当する。あるいは、遅延開始性の、長時間作用持続性の改変されたグルカゴン（例えばヨウ化グルカゴン）を、グルカゴン吸入器内に使用し、食事時インスリンと共に食事時に投与する。
【実施例５】
【０１２１】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、混合された非経口的なグルカゴンとインスリンの同時投与
実施例１では、インスリンとグルカゴンは、非経口的に別々に投与された。本発明の一実施形態では、２つの薬物は、混合された形で同時に投与される。インスリンとグルカゴンは、どちらの生成物も、あるとしてもほとんど相互作用も劣化もせずに混合できる。糖尿病にかかっていない人では、炭水化物の食事の後、インスリン放出の増加後に、それに付随してグルカゴン放出が増加すること（実際には炭水化物の摂取の後、腸により誘発された血糖の初期の上昇によるグルカゴン放出の初期の低下後の放出の回復）が通常分かっている。インスリン産生のあとにグルカゴン産生が続くこのパターンは、比較的に決まった関係を呈する。
【０１２２】
（食事の２時間後と５時間後の間の低血糖を予防することが）望まれる場合、グルカゴンが必要な期間にわたって防護を提供することを確実にするため、それが必要な濃度で存在するように、混合物内のグルカゴン成分の量を増大できる。あるいは、遅延開始性のグルカゴン処方物を使用できる。本発明により提供されるグルカゴンのある処方物は、遅延放出性かつ持続放出性である［例えば、２から３時間遅延し、約３時間以上にわたって放出する］。
【０１２３】
タンパク質の放出および／または薬物動態学的特徴を改変することについては、以下を含めて、当業者に公知の様々な技術が存在する：代謝失活点に関連するタンパク質に対応する部位のアミノ酸配列の改変、タンパク質の「ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）」すなわちＰＥＧ修飾（例えば、ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２３５９５７号、同第ＷＯ９８３１３８３号、および同第ＷＯ９７２４４４０号、ＥＰ特許出願公開番号ＥＰ０８１６３８１およびＥＰ０４４２７２４、ならびに米国特許公報第２００２／０１１５５９２号、同第５，２３４，９０３号、および同第６，２８４，７２７号を参照のこと）；他のポリマーカプセル化（ＥＰ特許出願公開番号ＥＰ０６８４０４４を参照のこと）；親油性修飾（米国特許公報第５，３５９，０３０号、同第６，２３９，１０７号、同第５，８６９，６０２号、および同第２００１／００１６６４３号、ＥＰ特許出願公開番号ＥＰ１２６４８３７、ならびにＰＣＴ特許公開第ＷＯ９８０８８７１号および同第ＷＯ９９４３７０８号を参照のこと）；リポソームに処方すること（米国特許第６，３４８，２１４号および同第６，１９７，３３３号を参照のこと）；血清アルブミン修飾（ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２０６６５１１号および同第ＷＯ０２４６２２７号ならびに米国特許第４，４９２，６８４号を参照のこと）；エマルジョン、マイクロスフェア、ミクロエマルジョン、ナノカプセル化、およびマイクロビーズの形で処方すること（米国特許第４，４９２，６８４号、第５，４４５，８３２号、第６，１９１，１０５号、第６，２１７，８９３号、第５，６４３，６０４号、第５，６４３，６０７号、および第５，６３７，５６８号を参照のこと）；リガンドを含む処方物（ＰＣＴ特許公開第ＷＯ０２２２１５４号を参照のこと）；ならびにヨウ素化（米国特許第３，８９７，５５１号を参照のこと）。
【０１２４】
この実施例では、半減期を増大するヨウ素化法（米国特許第３，８９７，５５１号に記載される通り；Ｉ３Ｇ形を参照のこと）が使用される。ヨウ化グルカゴンは、ヨウ素化の程度に応じて、１時間と３時間の間という長期の活性（グルコースレベルの上昇に関して測定）を有する。一実施形態では、改変されたグルカゴンが混合物中のインスリンの重量に対して約１．５％で存在する（１ｍｌあたりのインスリン濃度を本発明者らのＬＩＳＰＲＯ処方物において一定に保つ）ように、ＬＩＳＰＲＯインスリンとＩ３グルカゴンが混合される。改変されたグルカゴンのより長い持続効果のため、インスリンに対するグルカゴンの（重量による）割合は、より小さいことが必要である。
【０１２５】
仮想的な患者は、その後、標準の方法で、食事時に５単位と１０単位（そこに含有されるインスリンに関して測定）の間のインスリン−グルカゴン処方物を投与する。そうすることで、彼は、３／８００単位と３／４００単位の間の改変されたグルカゴンを投与する。改変されたグルカゴンのより長い作用を考えると、これは、実施例１．Ａに記載されるのと同じ防護を提供する（改変されたグルカゴンは、標準のグルカゴンと比較して、グルコースレベルに対して例えば二倍の効果を有すると想定）。このように投与されるグルカゴンは、必要とされる２時間と５時間の間で連続的に有効である。
【実施例６】
【０１２６】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、混合されたグルカゴンとインスリンのポンプによる同時投与
本発明の方法はまた、インスリンとグルカゴンの両方の混合物のポンプに基づく投与を用いて実施できる。この方法は、本来遅延性の使用されるインスリンの量に正比例する低血糖からの防護を提供する。これはまた、１日を通して、特に食後に、基礎レベルのグルカゴンを補充する。これはまた、ポンプにより投与される基礎インスリンと共に投与されることとなるので、この実施形態では、本発明は、現在利用でき、実施例２に記載される標準のポンプを使用して実施できる。唯一の違いは、使用されるインスリンカートリッジが、インスリンとグルカゴン（任意選択で改変された放出グルカゴン）の混合物を含有するということである（グルカゴン成分は、インスリン成分と比較して、重量で０．１％と５％の間（好ましくは０．５％と３％の間）、通常１．５％である）。
【０１２７】
ここでは、インスリン／グルカゴン混合物は、ポンプ（基礎および食事時インスリンの両方）によって投与される。得られるグルカゴン（改変されたグルカゴン）血漿濃度を、インスリンプロフィール上へ書き入れる（ただし、使用されるグルカゴン改変体の減衰特性を含む）。これを、図７に例示する。この方法は、必要とされる罹患しやすい期間にわたって、低血糖からの防護を提供する。一実施形態では、ポンプは、グルコースセンサー（米国特許第５，４７４，５５２号を参照のこと）を備えている。
【実施例７】
【０１２８】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、混合されたグルカゴンとインスリンの［パッチおよび局所用クリームを含めて］経皮的な同時投与
この実施例では、インスリンおよびグルカゴンの両方は、経皮送達により投与される。食事時インスリンとグルカゴンは、同じ基材またはクリーム内に混合される。２つの異なる型のパッチ（または独立に作動される区画）を、使用できる。１つのパッチ（または区画）は、２４時間にわたって基礎インスリンを補充するように設計された基材を含有することとなる。もう１つのパッチ（または独立に制御された区画）は、実施例３．Ａ．ｉに記載されたように機能し、単一の基材内の食事時グルカゴンおよびインスリンを提供する。パッチを作動させると、インスリンは非常に急速に有効な血漿レベルに到達するのに対し、グルカゴンは２〜３時間後に有効なレベルにようやく到達するように、グルカゴンとインスリンの開始時間を合わせる。パッチは、食事時に、好ましくは食事の最高１時間前に適用される。
【０１２９】
一実施形態では、４つの独立に操作可能な区画（１つは、基礎インスリンを含有し、適用する時に活性化され、２４時間活性なままにされ、その他の３つの区画は、同じ基材内に食事時インスリンとグルカゴンを含有し、各区画は、別々に食事時刻（またはほぼ食事時刻）に活性化され、食事後のある時間に不活性化され、活性化の時間は、摂取される炭水化物の量に比例する）を含有する単一装置が使用される。食事を開始する時（または食事の最高１時間前まで）に、患者は、［例えば、パッチと皮膚との間の密封プラスチックシールを引き離すことによって］これらの食事時区画の１つを活性化し、このプロセスによって、混合されたインスリンとグルカゴンの経皮注入が開始する。その後のある時間（摂取される炭水化物の量に正比例する期間）に、［例えば、区画を活性化するために使用されるバリアを置き換えることによって、あるいはパッチの端からその区画を完全に除去することによって］食事時区画は不活性化される。
【０１３０】
食事時区画中の合わされたインスリンとグルカゴンの処方物は、短時間作用性のインスリンを含有し、このパッチは、インスリンの迅速な開始のために設計される。グルカゴン成分は、成分の活性化後１時間と３時間の間に、血流内中で有効な濃度に到達するように設計されているので、実施例３．Ａ．ｉに記載される通り、周期の適当な部分での低血糖からの防護を提供する。
【０１３１】
代替実施形態では、１日につき３回以上の食事を考慮に入れ、３つ以上の食事時区画を含有する単一装置を使用できる。基礎パッチは、基礎インスリンを補充するように設計されている（２４時間着用した後に交換する）。使用されるインスリンは、経皮送達に適したどんなインスリンであってもよい。使用されるインスリンの寿命が比較的長いことによって、パッチの寿命の間のインスリン吸収の変動が最小限になるので、短時間作用性のインスリンよりも中間の持続時間インスリンを使用する方が、好都合である可能性がある。基礎インスリン区画はまた、各２４時間の期間にわたって基礎グルカゴンを供給するために、（混合された）十分な量のグルカゴンを任意選択で含有できる。これは、１日を通して、特に睡眠中に、低血糖から防護するという有益効果を有するだろう。
【実施例８】
【０１３２】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、［経肺、口腔内、経鼻、および舌下送達を含めて］吸入による、混合されたインスリンとグルカゴンの同時投与
本発明は、インスリンと混合されたグルカゴンの、吸入による送達のための方法および薬学的組成物を提供する。この実施例では、長時間作用性のグルカゴン（例えば、米国特許第３，８９７，５５１号に記載される通りのヨウ化グルカゴンなど、例えばＩ２Ｇ）を、ＬＩＳＰＲＯインスリンと混合し、代表的なインスリン吸入器（例えば特許米国特許第５，９７０，９７３に開示される通りのもの）によって送達する。基礎インスリンは、実施例１Ａに記載される通り、皮下注射によって標準の方法で送達してもよいし、吸入器によって送達してもよい。基礎グルカゴン補充を提供するために、グルカゴンを、必要に応じて持続放出製剤のこの処方中に任意選択で含み得る。
【０１３３】
使用されるインスリン粉末は、改変されたグルカゴンの含量が、インスリンと比較して、重量で０．１％と５％の間（好ましくは０．５％と３％の間）、通常１．５％であるように、改変されたグルカゴンと混合される。この実施形態では、改変されたグルカゴン生体利用効率は、使用されるインスリンの生体利用効率と同じであると推定される。使用される特定の処方物が異なる生体利用効率となる場合、グルカゴンの割合は、それ相応に増減されることとなる。患者は、食事時に、組み合わされたインスリンとグルカゴンを投与し、５単位と１０単位の間に等しい全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）インスリンを提供する。生体利用効率を約２０％と想定すると、これは、２５単位と５０単位の間のインスリンおよび約３／４００単位と３／８００単位の間の改変されたグルカゴンを投与することを含む。
【実施例９】
【０１３４】
糖尿病の制御および低血糖の予防のための、グルカゴンとインスリンの経口的な同時投与
大きな分子（例えばタンパク質）の経口送達は、当該分野で周知である。通常、これは、経腸投与（米国特許第５，６４１，５１５号を参照のこと）を含む。本発明の教示によれば、経口的にグルカゴンを送達するために、同様の方法が使用される。インスリンとグルカゴンの混合物の経口送達を使用する代表的なシナリオでは、患者は、食事の最高１時間前までに、自身の食事に適したインスリンを含有する腸溶錠を摂取する。インスリン成分は、一旦放出を開始したら、迅速に開始するように設計される。グルカゴン成分は、インスリン成分より後に、好ましくは２〜３時間後に放出するように設計される。任意選択で、半減期の長い改変されたグルカゴンを使用して、グルカゴンレベルが長期間にわたって確実に上昇しているようにすることができる。このように投与される場合、グルカゴンは、低血糖からの防護を提供するために、正確にかつ適切に時間調節されることとなる。別の実施形態では、患者は、本明細書に記載される方法のいずれかを使用してインスリンを投与し、低血糖を予防するために、例えば各々の食事と共に、必要に応じてグルカゴンピルを投与する。
【０１３５】
本発明を、具体的な実施形態に関して詳述してきたが、あとに続く特許請求の範囲に示す通り、当業者であれは、改変形態および改良形態も、本発明の範囲および趣旨内にあることが分かるであろう。本明細書に引用されるすべての刊行物および特許文献を、（こうした刊行物または文書が、参照によって本明細書に組み込まれることを、それぞれ個々に示されるかのごとく）参照により本明細書に組み込む。刊行物および特許文献の引用は、こうしたいずれの文書も、関連する従来技術であるということを承認する意図ではなく、その内容または日付に関していかなる承認も与えない。本発明は、ここまで明細書および実施例によって本発明を記述してきたが、当業者であれは、本発明は、様々な実施形態で実施することができ、前述の説明および実施例が、説明のためのものであり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１は、レギュラーインスリンと中時間作用インスリンの混合物の理想的な薬物動態を例示するグラフである。このグラフは、１日２回のインスリン療法の効果を示す：朝食および夕食の前の、レギュラー（実線）および中時間作用性のＬＥＮＴまたはＮＰＨ（点線）インスリンの１日２回の投与は、注射後のインスリンのピーク、ならびに中時間作用性のインスリンの注射後１日を通した比較的一定の基線レベルのインスリンをもたらす。
【図２】図２は、実施例１、Ｐａｒｔ  Ａ（ｉ）に記載される通りの、食事時（ｐｒａｎｄｉａｌ）ＬＩＳＰＲＯ（ＨＵＭＡＬＯＧ）インスリン注射に相当するピークにより中断される、非常に単純で平坦な線のグラフ（ＧＬＡＲＧＩＮＥ（ＬＡＮＴＵＳ）によって与えられる基底レベル）を示す、仮想的な患者のインスリンプロフィールを例示するグラフである。
【図３】図３は、本発明の実施のために設定される薬物送達ポンプの概略図である。
【図４】図４は、本発明の実施のために設定される薬物送達ポンプの概略図である。
【図５】図５は、本発明の実施のために設定される薬物送達ポンプの概略図である。
【図６】図６は、浸透の場合（より大きいかあるいはより小さい脂肪親和性の物質に対して、それぞれ、上と下の灰色の曲線）、またはＴＲＡＮＳＦＥＲＯＭＥ（登録商標）が介在する浸透の場合（黒線および黒丸）の、経皮輸送の速度に対する分子量および脂肪親和性の影響を例示する図である。点状の黒丸は、経皮パッチの市販薬に相当する。
【図７】図７は、グルカゴンおよびインスリンが、混合された処方物で投与される場合に関係することとなるピーク（食事時インスリンおよびグルカゴン注入に相当する）により中断される、両方の薬物についての非常に単純で平坦な線グラフ（基礎インスリンおよびグルカゴン注入）を示す、実施例６に記載される通りの仮想的な患者のインスリンおよびグルカゴンプロフィールを例示するグラフである。
【図１】
2006514990.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
2006514990.tif 000010