(57)【要約】  培養細胞でサイトカインの媒介による炎症反応を阻害し、関節炎の動物モデルで骨破壊を改善し、II型糖尿病の動物モデルで血中グルコースレベルを低下させるのに有効である、新規なアシル尿素化合物、カルバマート化合物、チオカルバマート化合物、および関連化合物が提供される。これらの化合物は、糖尿病、インスリン抵抗性、炎症、炎症性疾患、免疫疾患、および癌の治療を含む、様々な治療に有用であるとして開示される。
2006528974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式I〜XIIIの少なくとも1つによって表される化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和化合物。
【化１】
2006528974.tif 000054
【化２】
2006528974.tif 000055
[式中、
星印(*)を付けた立体中心はR-またはS-であり、点線と実線によって表される結合は、二重結合または単結合であり；
式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンを独立に表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンから選択される環式部分を表す);置換されていてもよいC1〜C6アミドアルキル;NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;ハロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20アルキルまたはアリールである);ならびに、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、またはインドリルから選択されるC4〜C8複素環を表し；
R8およびR9はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールもしくはヘテロアリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、またはメチルピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);あるいはテトラゾリルを表し；
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO3R'''(式中、R'''は水素原子、C1〜C20のアルキルまたはアリールを表す);あるいはテトラゾリルを表し；
R12、R13、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立に、水素原子;置換されていてもよいC1〜C20の直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アルキルアミド;C6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20のアルキルまたはアリールを表す);モルホリノカルボニルメチル;ピペラジノカボニルメチル;あるいはピペラジノカボニルメチルを表し；
R12およびR13は存在しなくてもよく、あるいは、R12およびR13は一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびN-メチルピペリジンから選択される置換されていてもよい複素環となってもよく；
R14は、水素原子、クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);シアノ;ならびにテトラゾリルを表し；
R15、R16、およびR17はそれぞれ独立に、水素原子、クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびトロメタミンを表す);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを示し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、およびピペラジンから選択される環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);SO3R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);あるいはテトラゾリルを表し；
Xは、O;N;S;S=O;SO2;またはNR'''''(式中、R'''''は、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC1〜C20アシル、置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ、および置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニルを独立に表す)を独立に表し；
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはNH基を独立に表し；
Zは、ORa{式中、Raは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル；あるいはSO2 R'''（式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを表す）を表す}；NRbRc{式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表す);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;あるいはSO2R'''(式中、R'''は、水素原子、またはC1〜C20アルキルもしくはアリールを表す)を示し、あるいは、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンから選択される3〜6員環を形成してもよい}；ならびに、CRdReRf{式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOR(式中、Rは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはトロメタミンを表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、トリフルオロメトキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;ハロ;シアノ;ニトロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、水素原子、またはC1〜C20アルキルまたはアリールを表す);SO2R'''(式中、R'''は、水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す);あるいはSO3R'''(式中、R'''は水素原子、C1〜C20アルキルまたはアリールを独立に表す)}を独立に示し、あるいは、
-C(=Y)Z基は水素またはR12を示しても、存在しなくてもよく；
Qは、
ORa{式中、Raは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''は水素原子、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールを独立に表す)を独立に表す}、
NRbRc{式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表す);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;あるいはSO2R'''(式中、R'''は水素原子、またはC1〜C20アルキルもしくはアリールを独立に表す)を示し、あるいは、RbおよびRcは一緒になって、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を表す}、ならびに、
SRg、SORgまたはSO2Rg{式中、Rgは、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、クロロアルキルまたはフルオロアルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC1〜C20アシル;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニル;C2〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;および置換されていてもよいC6〜C10アロイルまたはヘテロアロイルを表す}
からなる群から選択され；
基Aは、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、テトラゾリル、およびピペラジンから選択される置換されていてもよいヘテロアリール;CORh(式中、Rhは、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、またはテトラゾリルから選択される置換されていてもよいヘテロアリールを表す)を表し；
基Bは、OH、C1〜C20アルコキシ;SO2Ri(式中、Riは、水素原子、または直鎖もしくは分枝C1〜C20アルキルを表す)を表し；
基Hetはピリジル、インドリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはチオフェニルから選択される複素環を表す。]
【請求項２】
前記化合物が式Iまたは式VIIIによって表される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
点線と実線によって表される結合の少なくとも1つが二重結合である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
点線と実線によって表される結合の少なくとも1つが単結合である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
基R8および基R9が結合している炭素間の点線と実線によって表される結合が二重結合である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Xが酸素原子または窒素原子を表す、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Xが酸素原子を表す、請求項2から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを示し、あるいは、NR'R''が環式部分を表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、または置換されていてもよいC1〜C20アルキルを表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R8またはR9の少なくとも1つが、CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ水素原子を表す)を表す、請求項2から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R8またはR9の少なくとも1つが水素原子を表す、請求項2から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R8が水素原子を表す、請求項2から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Yが酸素原子を表す、請求項2から13のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、NRbRc(式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、あるいは置換されていてもよいC1〜C8直鎖または分枝アルキルを表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Zが、NRbRc(式中、RbまたはRcの少なくとも1つが水素原子を表す)を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ZがNH2基を表す、請求項2から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C20アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12がそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C4直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも2つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシをそれぞれ独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R1またはR2の少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R1およびR2がそれぞれ独立に、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
R1およびR2がメトキシを表す、請求項2から19のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1およびR2が芳香族環上の3位および5位に存在する、請求項2から26のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
基Hetがピリジルまたはインドリルを表す、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
基Hetがピリジルを表す、請求項2から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
-C(=Y)Z基が水素を表す、請求項2から29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
以下のものから選択される、請求項1に記載の化合物。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13);
2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31);
N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73);または
2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【請求項３２】
化合物3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13)。
【請求項３３】
化合物2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31)。
【請求項３４】
化合物N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73)。
【請求項３５】
化合物2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【請求項３６】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、
インスリンまたはインスリン擬態薬、
スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
チアゾリジンジオン、
フィブラートまたは他のPPAR-αアゴニスト、
PPAR-δアゴニスト、
ビグアナイド、
スタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、
α-グルコシダーゼ阻害剤、
胆汁酸結合樹脂、
apoA1、
ナイアシン、
プロブコール、あるいは
ニコチン酸、
の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項３７】
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンの少なくとも1種を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
少なくともスルホニル尿素を含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
TNF-α阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、あるいは
麻酔剤、
の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項４０】
少なくともコルチコステロイドを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
少なくともメトトレキサートを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項４２】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、インスリン擬態薬、インスリン分泌促進薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド、HMG CoA還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、apoA1、ナイアシン、プロブコール、あるいはニコチン酸の少なくとも1種とを同時投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項４３】
前記疾患に炎症性疾患または免疫疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記炎症性疾患または免疫疾患に関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患に糖尿病が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患に高脂血症が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患に冠動脈性心疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患に癌または増殖性疾患が含まれる、請求項36から42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項５０】
インスリンまたはインスリン擬態薬、
スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
チアゾリジンジオン、
フィブラートまたは他のPPAR-αアゴニスト、
PPAR-δアゴニスト、
ビグアナイド、
スタチンまたは他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、
α-グルコシダーゼ阻害剤、
胆汁酸結合樹脂、
apoA1、
ナイアシン、
プロブコール、あるいは
ニコチン酸、
の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５１】
スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンを含む、請求項50に記載の薬剤組成物。
【請求項５２】
スルホニル尿素を含む、請求項51に記載の薬剤組成物。
【請求項５３】
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、
コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、
TNF-α阻害剤、
他のサイトカイン阻害剤、
他の免疫調節剤、あるいは
麻酔剤、
の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５４】
コルチコステロイドを含む、請求項53に記載の薬剤組成物。
【請求項５５】
メトトレキサートを含む、請求項53に記載の薬剤組成物。
【請求項５６】
インスリン、インスリン擬態薬、インスリン分泌促進薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド、HMG CoA還元酵素阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、胆汁酸結合樹脂、apoA1、ナイアシン、プロブコール、あるいはニコチン酸の少なくとも1種をさらに含む、請求項49に記載の薬剤組成物。
【請求項５７】
請求項49から56のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、疾患の治療方法。
【請求項５８】
前記疾患に炎症性疾患または免疫疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
前記炎症性疾患または免疫疾患に関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患に糖尿病が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患に高脂血症が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患に冠動脈性心疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患に癌および/または増殖性疾患が含まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項６４】
請求項49から56のいずれか一項に記載の薬剤組成物を宿主に投与する工程を含む、TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、またはCOX-2の活性を阻害する方法。
【請求項６５】
請求項49から56のいずれか一項に記載の薬剤組成物を宿主に投与する工程を含む、サイトカイン、ホスホジエステラーゼ、MAPキナーゼ、またはシクロオキシゲナーゼの望ましくない作用を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、様々な有用な薬理効果を提供する化合物、例えば、アシル尿素化合物、チオ尿素化合物、カルバマート化合物、およびチオカルバマート化合物の複素環系誘導体を対象としている。この化合物は、例えば、糖尿病などの高血糖性疾患で血中グルコースレベルを低下させるのに、また、肥満や高脂血症などの関連疾患を治療するのに有用である。さらに、これらの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などインスリン抵抗性に関連した疾患の治療、ならびに、炎症、炎症性疾患、および免疫疾患、特に、炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-1βおよびIL-6など)、4型および3型のホスホジエステラーゼ(それぞれPDE4およびPDE3)、p44/42マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、および/または誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)によって媒介される疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、2001年11月29日に出願された米国特許仮出願第60/334818号の利益を請求する2002年11月27日出願の国際出願PCT/US02/38150の一部継続出願である。これらのいずれも参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０００３】
遺伝形質および環境が主要な要因のようではあるが、糖尿病の原因はまだ分かっていない。インスリン依存性糖尿病(IDDM)としても知られている1型糖尿病は、自己免疫疾患であり、原因となっている自己抗原はまだ不明である。1型糖尿病患者は、インスリン産生膵臓細胞が破壊されているため、生き続けるためにインスリンを非経口的に摂取する必要がある。一方、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)とも呼ばれている、より一般的な型の2型糖尿病は、十分な量のインスリンを作れないことまたは産生されたインスリンを適切に使用できないことに起因する代謝障害である。インスリン分泌の障害およびインスリン抵抗性が主要な異常とみなされているが、この機序に関与している正確な遺伝因子はいまだに分かっていない。
【０００４】
非経口的に投与されるインスリンとは別に、表1に表すように、一般に4種の主要なクラスの経口血糖降下薬が糖尿病の治療で現在使用されている。
【０００５】
【表１】
2006528974.tif 000003
【０００６】
上記の表に表すように、糖尿病の治療で使用するために利用可能な現在の薬剤にはそれぞれ、いくつかの不都合な点がある。したがって、新しい薬剤、特に、糖尿病および他の高血糖性疾患の治療で使用するための経口的に投与できる水溶性薬剤を特定および開発する必要がある。
【０００７】
さらに、チアゾリジンジオンのクラスは、「インスリン抵抗性」、すなわちインスリンの作用に対する患者の応答性が低くなる状態に対抗するためのインスリン増感剤として近年より広範に使用されるようになったものの、これらの化合物を使用する患者に対しては頻繁に肝臓検査を行なう必要がある。実は、既知のチアゾリジンジオンは、患者集団のかなりの部分に対して効果がない。さらに、FDAによって承認されたこのクラスの最初の薬物、すなわちトログリタゾンは、肝臓毒性の問題が原因で市場から回収された。したがって、無毒性で、より広範に有効なインスリン増感剤が引き続き必要とされている。
【０００８】
上記に示唆したように、本発明は、免疫疾患または炎症、特に、サイトカイン、COX-2、およびiNOSによって媒介される疾患の治療も対象としている。免疫系の主要な要素は、マクロファージまたは抗原提示細胞、T細胞、およびB細胞である。マクロファージは重要な炎症メディエータであり、T細胞の刺激および増殖のために必要な「手助け」も提供する。例えば、マクロファージは、サイトカインIL-1、IL-12、およびTNF-αを産生し、これらはすべて強力な炎症誘発性分子である。サイトカインが産生されると、他のサイトカインが分泌され、細胞機能が変えられ、細胞分裂または細胞分化が起こることがある。さらに、マクロファージの活性化により、COX-2やiNOSなどの酵素が誘導され、また、正常細胞に損害を与える能力を有するフリーラジカルが産生される。細菌産物、スーパー抗原、およびインターフェロンγを含む、多くの因子がマクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼおよび他の細胞性キナーゼは、活性化プロセスに関与していると考えられている。マクロファージは免疫応答の発達の見張り役であるため、その機能、特にサイトカイン分泌プロファイルを改変する薬剤は、免疫応答の方向および効力に影響を与える可能性がある。
【０００９】
炎症は、傷害または感染に対する身体の正常な応答である。しかし、関節リウマチなどの炎症性疾患では、病理学的な炎症プロセスが病的状態および死亡を引き起こす可能性がある。サイトカインの腫瘍壊死因子-α(TNF-α)は、炎症反応において中心的な役割を果たしており、炎症性疾患の治療処置のポイントとして標的にされている。TNF-αは、活性化マクロファージおよび他の細胞によって放出されるポリペプチドホルモンである。低濃度では、TNF-αは、白血球を活性化することおよび血管外の炎症部位へのそれらの移動を促進することによって、保護的な炎症反応に関与している(Moser他、J Clin Invest、83:444〜55頁、1989年)。高濃度では、TNF-αは強力な発熱物質として作用し、他の炎症誘発性サイトカインの産生を誘導することができる(Haworth他、Eur J Immunol、21:2575〜79頁、1991年; Brennan他、Lancet、2:244〜7頁、1989年)。TNF-αはまた、急性期タンパク質の合成も刺激する。米国の成人人口の約1%が罹患している慢性かつ進行性の炎症性疾患である関節リウマチでは、TNF-αは、関節の損傷および破壊を引き起こすサイトカインカスケードを媒介している(Arend他、Arthritis Rheum、38:151〜60頁、1995年)。可溶性TNFレセプター(エタナーセプト)(Goldenberg、Clin Ther、21:75〜87頁、1999年)および抗TNF-α抗体(インフリキシマブ)(Luong他、Ann Pharmacother、34:743〜60頁、2000年)を含む、TNF-αの阻害剤が、関節リウマチ治療用の薬剤として米国食品医薬品局(FDA)により最近承認された。各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む。
【００１０】
高レベルのTNF-αは、カヘキシー(Fong他、Am J Physiol、256:R659〜65頁、1989年)、敗血症ショック症候群(Tracey他、Proc Soc Exp Biol Med、200:233〜9頁、1992年)、変形関節炎(Venn他、Arthritis Rheum、36:819〜26頁、1993年)、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患(Murch他、Gut、32:913〜7頁、1991年)、ベーチェット病(Akoglu他、J Rheumatol、17:1107〜8頁、1990年)、川崎病(Matsubara他、Clin Immunol Immunopathol、56:29〜36頁、1990年)、大脳マラリア(Grau他、N Engl J Med、320:1586〜91頁、1989年)、成人呼吸窮迫症候群(Millar他、Lancet 2:712〜4頁、1989年)、アスベスト肺、およびケイ肺症(Bissonnette他、Inflammation、13:329〜39頁、1989年)、肺サルコイドーシス(Baughman他、J Lab Clin Med、115:36〜42頁、1990年)、喘息(Shah他、Clin Exp Allergy、25:1038〜44頁、1995年)、AIDS(Dezube他、J Acquir Immune Defic Syndr、5:1099〜104頁、1992年)、髄膜炎(Waage他、Lancet、1:355〜7頁、1987年)、乾癬(Oh他、J Am Acad Dermatol、42:829〜30頁、2000年)、強直性脊椎炎などの脊椎関節炎(Braun他、Curr Opin Rheumatol 13:245〜9頁、2001年;Marzo-Ortega他、Arthritis Rheum 44:2112〜7頁、2001年)、移植片対宿主反応(Nestel他、J Exp Med、175:405〜13頁、1992年)、多発性硬化症(Sharief他、N Engl J Med、325:467〜72頁、1991年)、全身性エリテマトーデス(Maury他、Int J Tissue React、11:189〜93頁、1989年)、糖尿病(Hotamisligil他、Science、259:87〜91頁、1993年)、およびアテローム性動脈硬化症(Bruunsgaard他、Clin Exp Immunol、121:255〜60頁、2000年)を含む、多くの他の障害および病態に関係があるとされている。上記の各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む。上記に引用した参考文献から、TNF-αの阻害剤が多種多様な疾患の治療に潜在的に有用であることが分かる。
【００１１】
インターロイキン-6(IL-6)は、多面発現性の作用および過剰作用を表す別の炎症誘発性サイトカインである。IL-6は、免疫応答、炎症、および造血に関与している。これは、肝臓の急性期反応の強力な誘導物質であり、糖質コルチコイドによる負の制御を受けている低体温性下垂体副腎軸の強力な刺激物質である。IL-6は、成長ホルモンの分泌を促進するが、甲状腺刺激ホルモンの放出を阻害する。高レベルのIL-6がいくつかの炎症性疾患でみとめられており、IL-6サイトカインのサブファミリーを阻害することが、関節リウマチの治療を改善する戦略として示唆されている(Carroll他、Inflamm Res、47:1〜7頁、1998年)。さらに、IL-6は、アテローム性動脈硬化症の進行および冠動脈性心疾患の病因に関連があるとされている(Yudkin他、Atherosclerosis、148:209〜14頁、1999年)。IL-6の過剰産生は、副甲状腺機能亢進症および性ステロイド欠乏の場合など、ステロイド中止後症候群、無秩序なバソプレシン分泌に関係した病態、および骨吸収の増大に関連した骨粗しょう症でもみとめられている(Papanicolaou他、Ann Intern Med、128:127〜37頁、1998年)。IL-6の過剰産生はいくつかの疾患状態に関係があるとされているため、IL-6分泌を阻害する化合物を開発することが極めて望ましい。
【００１２】
サイトカインIL-1βは、炎症反応にも関与している。これは、胸腺細胞増殖、線維芽細胞増殖因子の活性、および滑膜細胞からのプロスタグランジンの放出を刺激する。高レベルまたは未制御なレベルのサイトカインIL-1βは、それだけには限らないが、成人呼吸窮迫症候群(Meduri他、Chest 107:1062〜73頁、1995年)、アレルギー(Hastie他、Cytokine 8:730〜8頁、1996年)、アルツハイマー病(O'Barr他、J Neuroimmunol 109:87〜94頁、2000年)、食欲不振(Laye他、Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 279:R93〜8頁、2000年)、喘息(Sousa他、Thorax 52:407〜10頁、1997年)、アテローム性動脈硬化症(Dewberry他、Arterioscler Thromb Vasc Biol 20:2394〜400頁、2000年)、脳腫瘍(Ilyin他、Mol Chem Neuropathol 33:125〜37頁、1998年)、カヘキシー(Nakatani他、Res Commun Mol Pathol Pharmacol 102:241〜9頁、1998年)、癌腫(Ikemoto他、Anticancer Res 20:317〜21頁、2000年)、慢性関節炎(van den Berg他、Clin Exp Rheumatol 17:S105〜14頁、1999年)、慢性疲労症候群(Cannon他、J Clin Imnunol 17:253〜61頁、1997年)、CNS傷害(Herx他、J Immunol 165:2232〜9頁、2000年)、てんかん(De Simoni他、Eur J Neurosci 12:2623〜33頁、2000年)、線維性肺疾患(Pan他、Pathol Int 46:91〜9頁、1996年)、劇症肝炎(Sekiyama他、Clin Exp Immunol 98:71〜7頁、1994年)、歯ぎん炎(Biesbrock他、Monogr Oral Sci 17:20〜31頁、2000年)、糸球体腎炎(Kluth他、J Nephrol 12:66〜75頁、1999年)、ギラン・バレー症候群(Zhu他、Clin Immunol Immunopathol 84:85〜94頁、1997年)、熱痛覚過敏(Opree他、J Neurosci 20:6289〜93頁、2000年)、出血および内毒素血症(Parsey他、J Immunol 160:1007〜13頁、1998年)、炎症性腸疾患(Olson他、J Pediatr Gastroenterol Nutr. 16:241〜6頁、1993年)、白血病(Estrov他、Leuk Lymphoma 24:379〜91頁、1997年)、白血病性関節炎(Rudwaleit他、Arthritis Rheum 41:1695〜700頁、1998年)、全身性エリテマトーデス(Mao他、Autoimmunity 24:71〜9頁、1996年)、多発性硬化症(Martin他、J Neuroimmunol 61:241〜5頁、1995年)、変形関節炎(Hernvann他、OsteoarthRitis Cartilage 4:139〜42頁、1996年)、骨粗しょう症(Zheng他、Maturitas 26:63〜71頁、1997年)、パーキンソン病(Bessler他、Biomed Pharmacother 53:141〜5頁、1999年)、POEMS症候群(Gherardi他、Blood 83:2587〜93頁、1994年)、早期陣痛(Dudley、J Reprod Immunol 36:93〜109頁、1997年)、乾癬(Bonifati他、J Biol Regul Homeost Agents 11:133〜6頁、1997年)、再潅流傷害(Clark他、J Surg Res 58:675〜81頁、1995年)、関節リウマチ(Seitz他、J Rheumatol 23:1512〜6頁、1996年)、敗血症ショック(van Deuren他、Blood 90:1101〜8頁、1997年)、全身性血管炎(Brooks他、Clin Exp Immunol 106:273〜9頁、1996年)、顎関節疾患(Nordahl他、Eur J Oral Sci 106:559〜63頁、1998年)、結核(Tsao他、Tuber Lung Dis 79:279〜85頁、1999年)、ウイルス性鼻炎(Roseler他、Eur Arch Otorhinolaryngol Suppl 1:S61〜3頁、1995年)(各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む)、ならびに、挫傷、捻挫、外傷、手術、感染もしくは他の疾患プロセスの結果として生じる疼痛および/または炎症を含む、いくつかの炎症性疾患、および他の疾患状態に関連づけられている。IL-1βの過剰産生は多数の病態に関係しているため、IL-1βの産生または活性を阻害する化合物を開発することが望ましい。
【００１３】
シクロオキシゲナーゼは、炎症および疼痛の重要なメディエータであるプロスタグランジンの生合成における律速段階を触媒する酵素である。この酵素は、少なくとも2種の異なる異性体、すなわちシクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)およびシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)として存在する。COX-1異性体は、胃粘膜、血小板、および他の細胞中で構成的に発現され、消化管の統合性を保護することを含む、哺乳動物の恒常性維持に関与している。一方、COX-2異性体は、構成的に発現されるのではなく、サイトカイン、マイトジェン、ホルモン、成長因子など様々な作用物質によって誘導される。特に、COX-2は、炎症反応の進行中に誘導される(DeWitt DL、Biochim Biophys Acta、1083:121〜34頁、1991年; Seibert他、Receptor、4:17〜23頁、1994年)。アスピリンおよび他の従来の非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、COX-1およびCOX-2の双方に対する非選択的阻害剤である。これらは、炎症性の疼痛および腫脹を軽減するのに有効となり得るが、COX-lの保護作用を妨げるため、胃腸管症状の望ましくない副作用を生ずる。したがって、COX-1を阻害せずにCOX-2を選択的に阻害する薬剤が、炎症性疾患の治療に好ましい。最近、COX-2を選択的に阻害するジアリールピラゾールスルホンアミド(セレコキシブ)が、変形関節炎および成人関節リウマチの治療で使用する薬剤としてFDAにより承認された(Luong他、Ann Pharmacother、34:743〜60頁、2000年;Penning他、J Med Chem、40:1347〜65頁、1997年)。別の選択的COX-2阻害剤であるロフェコキシブは、変形関節炎、急性の疼痛、および原発性月経困難症の治療用に、FDAにより承認された(ScottおよびLamb、Drugs、58:499〜505頁、1999年;Morrison他、Obstet Gynecol、94:504〜8頁、1999年; Saag他、Arch Fam Med、9:1124〜34頁、2000年)。COX-2は、多くの癌および前癌性病変でも発現されており、選択的COX-2阻害剤が結腸直腸癌、乳癌、および他の癌を治療および予防するのに有用である可能性があるという証拠が増えつつある(Taketo MM、J Natl Cancer Inst、90:1609〜20頁、1998年; Fournier他、J Cell Biochem Suppl、34:97〜102頁、2000年; Masferrer他、Cancer Res、60:1306〜11頁、2000年)。上記の各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む。1999年に、セレコキシブが、家族性腺腫性ポリポーシス、すなわち治療せずに放置すると一般に結腸直腸癌を引き起こす疾患を罹患した患者のための通常治療の補助薬としてFDAにより承認された。
【００１４】
iNOSによる一酸化窒素の産生は、炎症、炎症性疾患、および関連疾患での有益な作用と有害な作用の双方に関連づけられている。例えば、有害作用は、腹部大動脈瘤(Johanning他、J Vasc Surg 33:579〜86頁、2001年)、急性内毒素血症(Henningsson他、Am J Physiol Cell Physiol 280:C1242〜54頁、2001年)、筋萎縮性側索硬化症(Sasaki他、Neurosci Lett 291:44〜8頁、2000年)、アテローム性動脈硬化症(Behr-Roussel他、Circulation 102:1033〜8頁、2000年)、膀胱癌(Wolf他、Virchows Arch 437:662〜6頁、2000年)、結腸癌(Watanabe他、Biofactors 12:129〜33頁、2000年)、膀胱炎(Alfieri他、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 363:353〜7頁、2001年)、HIV-1脳炎(Zhao他、J Neuroimmunol 115:182〜91頁、2001年)、炎症性腸疾患(Singer他、Gastroenterology 111:871〜85頁、1996年)、多発性硬化症(Pozza他、Brain Res 855:39〜46頁、2000年)、変形関節炎(Pelletier他、Osteoarthritis Cartilage 7:416〜8頁、1999年)、骨粗しょう症(Armour他、J Bone Miner Res 14:2137〜42頁、1999年)、門脈圧亢進症(Schroeder他、Dig Dis Sci Dec 45:2405〜10頁、2000年)、エンドトキシンショックでの肺水腫(Lee他、Clin Exp Pharmacol Physiol 28:315〜20頁、2001年)、関節リウマチ(van't Hof他、Rheumatology (Oxford) 39:1004〜8頁、2000年)、敗血症(Nishina他、Anesth Analg 92:959〜66頁、2001年)、重度のやけど/日焼け/気道熱傷(Soejima他、Am J Respir Crit Care Med 163:745〜52頁、2001年)、および潰瘍性大腸炎(Ikeda他、Am J Gastroenterol 92:1339〜41頁、1997年)(各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む)の病因に関係があるとされている。iNOSによる一酸化窒素の産生は、炎症および関連した免疫疾患の病因に関係があるとされているため、iNOSの活性または発現を阻害する化合物を開発することが望ましい。
【００１５】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内の環状アデノシン一リン酸および環状グアノシン一リン酸(cAMPおよびcGMP)の加水分解を司っており、この加水分解によりこれらのセカンドメッセンジャーはその不活性型に変換される。PDEには11種の主要なファミリーがあり、PDE1〜PDE11と呼ばれている。4型ホスホジエステラーゼ(PDE4)は、気道平滑筋細胞ならびに免疫細胞および炎症細胞中に存在する。PDE4活性は、多種多様な炎症性疾患および自己免疫疾患と関連づけられており、PDE4阻害剤が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、および2型糖尿病などの疾患のための潜在的な治療薬剤として研究されている(BurnoufおよびPruniaux、Current Pharm Des、8:1255〜96頁、2002年; Dal PiazおよびGiovannoni、Eur J Med Chem、35:463〜80頁、2000年)。3型ホスホジエステラーゼ(PDE3)は、血小板ならびに心臓および血管の平滑筋細胞に局在している。PDE3の阻害剤は、急性呼吸困難症候群(Schermuly他、J Pharmacol Exp Ther、292:512〜20頁、2000年)、癌(Shimizu他、Anticancer Drugs、13:875〜80頁、2002年; Murata他、Anticancer Drugs、12:79〜83頁、2001年)、心筋症(AlharethiおよびMovsesian、Expert Opin Investig Drugs、11:1529〜36頁、2002年)、うっ血性心不全(Movsesian、J Am Coll Cardiol、34:318〜24頁、1999年)、勃起不全(Kuthe他、Curr Opin Investig Drugs、3:1489〜95頁、2002年)、およびT細胞介在性自己免疫疾患(Bielekova他、J Immunol 164:1117〜24頁、2000年)の治療用に使用できる可能性のある薬物として提案されている。上記の各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む。
【００１６】
リンパ球の活性化および病原体に対するマクロファージの免疫応答は、様々なリン酸化酵素、サイトカイン産生を最終的に調節するキナーゼ、および細胞アポトーシスのカスケードを含む複雑な細胞内シグナル経路を伴う。重要なキナーゼには、p44/42MAPキナーゼ(ERKI/ERK2としても知られている)、P38MAPキナーゼ、MEK、およびIRAK/NFkBが含まれる。異なるプロセスは異なる態様の経路を利用するものの、細菌外膜由来のタンパク質LPSが、細胞外シグナル調節レセプターキナーゼのERK1およびERK2を含む、多数のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼを活性化することが示されている。LPS誘導性のヒト単球によるTNF-α産生は、ERKI/ERK2の活性化を伴っている(van der Bruggen他、Infect Immun,.67:3824〜9頁、1999年)。TNF-αは、自己免疫疾患の重要なメディエータであるため、ERK経路を遮断することは、狼瘡、(Yi他、J Immunol、165:6627〜34頁、2000年)、関節リウマチ(Neff他、Cell Microbiol、3:703〜12頁、2001年; Schett他、Arthritis Rheum、43:2501〜12頁、2000年)、乾癬(van der Bruggen他、Infect Immun、67:3824〜9頁、1999年)、およびI型糖尿病での膵臓ランゲルハンス島β細胞の破壊(Pavlovic他、Eur Cytokine Netw 11:267〜74頁、2000年)などの炎症性疾患および免疫疾患の治療に使用できる潜在的可能性がある。上記の各文献の内容は、参照により本明細書に組み込む。
【特許文献１】国際出願PCT/US02/38150
【特許文献２】米国特許仮出願第60/334818号
【非特許文献１】Moser他、J Clin Invest、83:444〜55頁、1989年
【非特許文献２】Haworth他、Eur J Immunol、21:2575〜79頁、1991年
【非特許文献３】Brennan他、Lancet、2:244〜7頁、1989年
【非特許文献４】Arend他、Arthritis Rheum、38:151〜60頁、1995年
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
例えば、TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2、PDE4、または、炎症もしくは炎症性疾患、例えば関節炎の原因とみなされている他の作用物質を阻害するための化合物を提供しようと多大な努力が過去にされてきたものの、このような疾患を効果的に治療または阻害するための新しい化合物および改良化合物に対する必要が依然としてあることが前述の内容から理解されよう。本発明の主な目的は、このような治療、ならびに、例えば、糖尿病、冠動脈性心疾患、インスリン抵抗性、および関連疾患の治療に有効な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、様々な有用な薬理効果を提供するための化合物、例えば、アシル尿素化合物、チオ尿素化合物、カルバマート化合物、およびチオカルバマート化合物の複素環系誘導体を対象としている。この化合物は、例えば、糖尿病などの高血糖性疾患で血中グルコースレベルを低下させることにおいて、また、肥満や高脂血症などの関連疾患を治療するのに有用である。さらに、これらの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などインスリン抵抗性に関連した疾患の治療、ならびに、炎症、および免疫疾患、特に、炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-1β、およびIL-6など)、4型ホスホジエステラーゼ(PDE4)、3型ホスホジエステラーゼ(PDE3)、p44/42マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、および/または誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)によって媒介される疾患の治療に有用である。具体的には、本発明は、以下の式I〜XIIIによって表される化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、水和物、または溶媒和化合物を提供する。
【００１９】
【化１】
2006528974.tif 000004
【００２０】
【化２】
2006528974.tif 000005
【００２１】
【化３】
2006528974.tif 000006
【００２２】
式中、星印(*)を付けた立体中心はR-でもS-でもよく、点線と実線によって表される結合は、二重結合でも単結合でもよい。この結合が二重結合の場合、この化合物はE配置でもZ配置でもよく、また、この結合が単結合の場合は、結果として生じる立体中心はR配置でもS配置でもよい。また、
【００２３】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、あるいは直鎖または分枝アルケニルアリール;COOR(式中、RはH、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);置換されていてもよいC1〜C6アミドアルキル;NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;トリフルオロメトキシなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;ハロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20アルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20アルキルまたはアリールである);ならびに、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、インドリルなどのC4〜C8複素環などからなる群から選択される。また、式中、個々の芳香族環が隣接した置換基を有しているとき、これらの置換基は結合して、ラクトンおよびラクタムを含む、メチレンジオキシ基やエチレンジオキシ基などの環を形成してよい。
【００２４】
R8およびR9はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、RはH、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールもしくはヘテロアリール、好ましくは、2-ピリジル、3-ピリジル、もしくは4-ピリジルであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジンなどの環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。また、式中、R8およびR9は、共に結合して、ラクトンまたはラクタムを含む、C4〜C8複素環を形成してよい。
【００２５】
R10およびR11はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、RはH、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。また、式中、R10およびR11は、共に結合して、ラクトンまたはラクタムを含む、C4〜C8複素環を形成してよい。
【００２６】
R12、R13、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アルキルアミド;C6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);モルホリノカルボニルメチル;ピペラジノカボニルメチル(piperazinocabonylmethyl);ならびにピペラジノカボニルメチル(piperadinocabonylmethyl)からなる群から選択される。
【００２７】
R12およびR13は存在しなくてもよく、あるいは、R12およびR13は一緒になって、置換されていてもよい複素環、好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびN-メチルピペリジンとなってもよい。
【００２８】
R14は、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);シアノ;ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。
【００２９】
R15、R16、およびR17はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。
【００３０】
Xは、O;N;S;S=O;SO2;またはNR'''''(式中、R'''''は、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC1〜C20アシル、置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ、および置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニルである)からなる群から独立に選択される。
【００３１】
Yは、独立に、O、S、またはNHである。
【００３２】
Zは、ORaである[式中、Raは、H、クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである)からなる群から選択される]。
【００３３】
Zは、NRbRcであり[式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールである);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールである)からなる群から選択され、また、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を形成してもよい]、あるいは、
【００３４】
Zは、CRdReRfである[式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;トリフルオロメトキシなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;ハロ;シアノ;ニトロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにSO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである)からなる群から選択される。また、式中、RdおよびReは共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を形成してもよく、結果として生じる立体中心はR配置でもS配置でもよい。あるいは、C(=Y)Z基は水素もしくはR12を示しても、存在しなくてもよい]。
【００３５】
Qは、ORaであり[式中、Raは、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールである)からなる群から選択される]、あるいは、
【００３６】
Qは、NRbRcであり[式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;C3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールである);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールである)からなる群から選択され、また、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を形成してもよい]、あるいは、
【００３７】
Qは、SRg、SORgまたはSO2Rgである(式中、Rgは、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC1〜C20のアシル;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニル;C2〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;ならびに置換されていてもよいC6〜C10アロイルまたはヘテロアロイルからなる群から選択される)。
【００３８】
基Aは、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;置換されていてもよい、ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラゾリルなどのヘテロアリール;CORh(式中、Rhは、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;置換されていてもよい、ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラゾリルなどのヘテロアリールである)である。
【００３９】
基Bは、OH、C1〜C20アルコキシ;SO2Ri(式中、Riは、Hでも、直鎖もしくは分枝のC1〜C20アルキルでもよい)である。
【００４０】
基Het(式VIII中で丸で囲んだ「HET」として示している)は複素環を示し、ピリジル、インドリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオフェニルなどである。
【００４１】
これらの化合物は、糖尿病、および冠動脈疾患や末梢血管疾患などインスリン抵抗性に関連づけられている他の疾患を治療するのに有用であり、また、例えば、TNF-α、IL-1、IL-6、iNOS、および/またはCOX-2などのサイトカインまたは誘導性酵素によって引き起こされる、炎症、または炎症性関節炎や膠原血管病などの炎症性疾患を治療または阻害するのにも有用である。これらの化合物は、癌など、サイトカイン、iNOS、および/またはCOX-2によって媒介される他の疾患を治療または予防するのにも有用である。
【００４２】
本発明の別の態様は、式I〜XIIIで表される化合物の治療有効量を糖尿病または関連疾患を罹患している対象者に投与する工程を含む、糖尿病および関連疾患を治療する方法である。さらに、本発明は、式I〜XIIIによって表される化合物の治療有効量をそのような治療を必要とする対象者に投与することによって、炎症もしくは炎症性疾患、または、サイトカイン、iNOS、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、および/もしくはCOX-2によって媒介される疾患を治療する方法も提供する。さらに、式I-XIIIによって表される1種または複数の化合物の治療有効量を、製薬上または生理的に許容される補助薬剤、賦形剤、相乗剤、担体などと共に含有する、本明細書で企図する治療において使用するための薬剤組成物も提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明は、本明細書で記述する化合物が疾患、特に、糖尿病、冠動脈疾患や末梢血管疾患などインスリン抵抗性に関連づけられている他の疾患を治療するのに有用であり、また、例えば、TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、および/またはCOX-2などのサイトカインまたは誘導性酵素によって引き起こされる、炎症、または炎症性関節炎や膠原血管病などの炎症性疾患を治療または阻害するのにも有用であるという発見に基づいている。
【００４４】
［定義］
本明細書では、別段の定めがない限り、以下の用語は以下の意味を有すると理解すべきである。
【００４５】
「アルキル」とは、単独でまたは組み合わせて、好ましくは1〜20個の炭素原子、より好ましくは1〜10個の炭素原子、最も好ましくは1〜6個の炭素原子を含有している直鎖または分枝のアルキル基を意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。
【００４６】
「アルケニル」とは、単独でまたは組み合わせて、1個または複数の二重結合、好ましくは1〜2個の二重結合、より好ましくは1個の二重結合を有し、かつ、好ましくは2〜20個の炭素原子、より好ましくは2〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を含有している直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、n-ブテニル、イソブテニルが含まれ、また、1,3-ブタジエンや1,4-ブタジエニルなど複数の不飽和部位を含有している基が含まれる。
【００４７】
「アルコキシ」とは、単独でまたは組み合わせて、「R-O-」型の基(Rは、水素、あるいは、先に定義した直鎖もしくは分枝のアルキルまたは直鎖もしくは分枝のアルケニルでよく、「O」は酸素原子である)を意味する。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。
【００４８】
「アルコキシカルボニル」とは、単独でまたは組み合わせて、「R-O-C(O)-」型の基(「R-O-」は、先に定義したアルコキシ基であり、「C(O)-」は、カルボニル基である)を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。
【００４９】
「アルキルカルボキシルアミノ」とは、RCON(R)-基(Rは独立に、水素、あるいは、先に定義した直鎖もしくは分枝のアルキル、または直鎖もしくは分枝のアルケニルでよい)を意味する。
【００５０】
「アルカノイル」とは、単独でまたは組み合わせて、「R-C(O)-」型の基(「R」は、先に定義したアルキル基であり、「-C(O)-」は、カルボニル基である)を意味する。例示的なアルカノイル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリルなどが含まれる。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独でまたは組み合わせて、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、またはヨード基を意味する。
【００５２】
「アリール」とは、単独でまたは組み合わせて、約6〜約10個の炭素原子を含有し、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、オキソなどから選択される1種または複数の置換基で置換されていてもよい芳香族炭素環基を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、o-トリル、4-メトキシフェニル、2-(tert-ブトキシ)フェニル、3-メチル-4-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、2-アミノ-3-(アミノメチル)フェニル、6-メチル-2-アミノフェニル、2-アミノ-3-メチルフェニル、4,6-ジメチル-2-アミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、4-(2-メトキシフェニル)フェニル、2-アミノ-1-ナフチル、2-ナフチル、1-メチル-3-アミノ-2-ナフチル、2,3-ジアミノ-1-ナフチル、4,8-ジメトキシ-2-ナフチルなどが含まれる。
【００５３】
「アシルオキシ基」または「アシルアミノ基」とは、それぞれ、アシル基(RCO)(Rは、水素、直鎖または分枝のアルキル、あるいは直鎖または分枝のアルケニルでよい)に結合された酸素基またはアミノ基を意味する。
【００５４】
「アルキルアミド」とは、RN(H)CO-基(Rは、水素、あるいは、先に定義した直鎖もしくは分枝のアルキル、または直鎖もしくは分枝のアルケニルでよい)を意味する。
【００５５】
本開示内容を通じて化合物を定義する際に「置換されていてもよい」と言及する場合は、この化合物の活性に悪影響を及ぼさない任意の置換基を含むものとする。一般的な置換基には、例えば、低級(C1〜C6)アルキル;フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロゲン;ニトロ;アミノ;低級アルキルアミノ;カルボキシラート、低級アルキルカルボキシラート、ヒドロキシ、低級アルコキシ、スルホンアミド、シアノなどが含まれる。
【００５６】
「治療有効量」とは、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、所望の疾患、症状、または状態に対する治療応答を引き出すのに十分な量である。個々の治療有効量は、治療する個々の状態、患者の身体状態、治療する哺乳動物または動物のタイプ、治療期間、使用する個々の製剤、および使用する1種または複数の化合物の形態などの因子に応じて変動する。
【００５７】
本明細書を通じて、化学構造または化学名に関して様々な数字を使用する。本明細書でこのような数字を使用する場合は、参照された化合物自体を表すものとする。
【００５８】
本発明は、様々な有用な薬理効果を提供する化合物、例えば、アシル尿素化合物、チオ尿素化合物、カルバマート化合物、およびチオカルバマート化合物の複素環系誘導体を対象としている。これらの化合物は、例えば、糖尿病などの高血糖性疾患で血中グルコースレベルを低下させることにおいて、また、肥満や高脂血症などの関連疾患を治療するのに有用である。さらに、これらの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群などインスリン抵抗性に関連した疾患の治療、ならびに、炎症、炎症性疾患、および免疫疾患、特に、炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-1β、およびIL-6など)、4型ホスホジエステラーゼ(PDE4)、3型ホスホジエステラーゼ(PDE3)、p44/42マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)、および/または誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)によって媒介される疾患の治療に有用である。具体的には、本発明は、式I〜XIIIによって表される化合物、ならびに薬剤として許容されるその塩、水和物、または溶媒和化合物を開示する。
【００５９】
【化４】
2006528974.tif 000007
【００６０】
【化５】
2006528974.tif 000008
【００６１】
式中、星印(*)を付けた立体中心はR-でもS-でもよく、点線と実線によって表される結合は、二重結合でも単結合でもよい。この結合が二重結合の場合、この化合物はE配置でもZ配置でもよく、また、この結合が単結合の場合は、結果として生じる立体中心はR配置でもS配置でもよい。また、
【００６２】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、あるいは直鎖または分枝アルケニルアリール;COOR(式中、RはH、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールを表し、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);置換されていてもよいC1〜C6アミドアルキル;NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;トリフルオロメトキシなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;ハロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびに、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、インドリルなどのC4〜C8複素環などからなる群から選択される。あるいは、式中、個々の芳香族環が隣接した置換基を有しているとき、これらの置換基は、結合して、ラクトンおよびラクタムを含む、メチレンジオキシ基やエチレンジオキシ基などの環を形成してよい。
【００６３】
R8およびR9はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールもしくはヘテロアリール、好ましくは、2-ピリジル、3-ピリジル、もしくは4-ピリジルであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ヒドロキシピペリジン、イミダゾール、ピペラジン、メチルピペラジンなどの環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。また、式中、R8およびR9は、一緒に結合して、ラクトンまたはラクタムを含む、C4〜C8複素環を形成してよい。
【００６４】
R10およびR11はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、RはH、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。また、式中、R10およびR11は、結合して、ラクトンまたはラクタムを含む、C4〜C8複素環を形成してよい。
【００６５】
R12、R13、R18、R19、およびR20はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アルキルアミド;C6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);モルホリノカルボニルメチル;ピペラジノカボニルメチル(piperazinocabonylmethyl);ならびにピペラジノカボニルメチル(piperadinocabonylmethyl)からなる群から選択される。
【００６６】
R12およびR13は存在しなくてもよく、あるいは、R12およびR13は一緒になって、置換されていてもよい複素環、好ましくは、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびN-メチルピペリジンとなってもよい。
【００６７】
R14は、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);シアノ;ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。
【００６８】
R15、R16、およびR17はそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルおよびフルオロアルキルを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);CONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または、置換されていてもよいC6〜C10アリールであり、あるいは、NR'R''は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの環式部分を表す);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;C1〜C20アルコキシ;C1〜C20アルカノイル;C1〜C20アシルオキシ;ハロ;C1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;シアノ;ニトロ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにテトラゾリルからなる群から選択される。
【００６９】
Xは、O;N;S;S=O;SO2;またはNR'''''(式中、R'''''は、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC1〜C20アシル、置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ、および置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニルでよい)からなる群から独立に選択される。
【００７０】
Yは、独立に、O、S、またはNHである。
【００７１】
Zは、ORaである[式中、Raは、H、クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキル、またはアリールである)からなる群から選択される]。
【００７２】
Zは、NRbRcであり[式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、または置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリールである);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールである)からなる群から選択され、また、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を形成してもよい]、あるいは、
【００７３】
Zは、CRdReRfであり[式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ独立に、以下からなる群から選択される。すなわち、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;COOR(式中、Rは、H、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、あるいは、ナトリウム、カリウム、またはカルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トロメタミンなど他の製薬上許容される対イオンである);NH2;C1〜C20アルキルアミノ、ビス(アルキルアミノ)、シクロアルキルアミノ、または環式アミノ;OH;トリフルオロメトキシなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;置換されていてもよいC1〜C20アシルオキシ;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;ハロ;シアノ;ニトロ;置換されていてもよいC1〜C20アルキルカルボキシルアミノ;SO2NR'''R''''(式中、R'''およびR''''はそれぞれ独立に、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);SO2R'''(式中、R'''は、H、C1〜C20のアルキルまたはアリールである);ならびにSO3R'''(式中、R'''はH、C1〜C20のアルキルまたはアリールである)からなる群から選択される。また、式中、RdおよびReは共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を形成してもよく、結果として生じる立体中心はR配置でもS配置でもよい]、あるいは、-C(=Y)Z基は水素もしくはR12を示しても、存在しなくてもよい。
【００７４】
Qは、ORaであり[式中、Raは、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールである)からなる群から選択される]、あるいは、
【００７５】
Qは、NRbRcであり[式中、RbおよびRcはそれぞれ独立に、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルまたはシクロアルケニル;COOZ1(式中、Z1は、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、または置換されていてもよいC6〜C10アリールである);置換されていてもよいC6〜C20アロイルまたはヘテロアロイル;置換されていてもよいC1〜C20アルカノイル;およびSO2R'''(式中、R'''はH、またはC1〜C20のアルキルもしくはアリールである)からなる群から選択され、また、RbおよびRcは、共に結合して、アジリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジンなどの3〜6員環を形成してもよい]、あるいは、
【００７６】
Qは、SRg、SORgまたはSO2Rgである(式中、Rgは、H;クロロアルキルまたはフルオロアルキルなどを含む、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC1〜C20のアシル;置換されていてもよいC1〜C20アルコキシカルボニル;C2〜C20アルコキシ;置換されていてもよいC6〜C10アリールまたはヘテロアリール;ならびに置換されていてもよいC6〜C10アロイルまたはヘテロアロイルからなる群から選択される)。
【００７７】
基Aは、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;置換されていてもよい、ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラゾリルなどのヘテロアリール;COR(式中、Rは、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル;置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル;置換されていてもよいC6〜C20アリール、直鎖または分枝アルキルアリール、直鎖または分枝アルケニルアリール;置換されていてもよい、ピリジン、インドール、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラゾリルなどのヘテロアリールである)である。
【００７８】
基Bは、OH、C1〜C20アルコキシ;SO2R(式中、Rは、Hでも、直鎖もしくは分枝のC1〜C20アルキルでもよい)である。
【００７９】
基Hetは複素環を示し、ピリジル、インドリル、テトラゾリル、イミダゾリル、モルホニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオフェニルなどである。
【００８０】
好ましくは、本発明の化合物は、式IまたはVIIIによって表される。式IまたはVIIIによって表される好ましい化合物には、点線と実線によって表される結合のうちの少なくとも1つが二重結合または単結合であるもの、例えば、基R8および基R9が結合している炭素間の点線と実線によって表される結合が二重結合であるものが含まれる。さらに、好ましい化合物には、R8またはR9のうちの少なくとも1つがCONR'R''(式中、R'およびR''はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC2〜C20アルケニル、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールであり、あるいは、NR'R''は、環式部分、例えば、R'およびR''がそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、置換されていてもよいC1〜C20アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、または置換されていてもよいC6〜C10ヘテロアリールを表す環式部分を表す)を表すものも含まれる。好ましくは、R'およびR''はそれぞれ独立に、水素原子、アルコキシ、または置換されていてもよいC1〜C20アルキルを示し、例えば、R'およびR''のそれぞれが水素原子を表す。好ましくは、R8またはR9のうちの少なくとも1つは水素原子を示し、例えば、R8が水素原子を表す。Xは、酸素原子または窒素原子、例えば、酸素原子を示し、Yは、酸素原子を表す。Zは、NRbRcを示し、例えば、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC2〜C20直鎖または分枝アルケニル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルケニルを表す。好ましくは、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、置換されていてもよいC6〜C10アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキルを表す。より好まし
くは、RbおよびRcはそれぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C8直鎖または分枝アルキルを示し、例えば、RbまたはRcのうちの少なくとも1つが、水素原子を示し、または、ZがNH2基を表す。
【００８１】
さらに、式IおよびVIIIで表される好ましい化合物には、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、およびR12が、それぞれ独立に、水素原子、置換されていてもよいC1〜C20直鎖または分枝アルキル、例えば、C1〜C4直鎖または分枝アルキル、あるいは置換されていてもよいC1〜C20アルコキシ、例えば置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表すものも含まれる。好ましくは、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に示し、例えば、R1またはR2のうちの少なくとも1つが、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを独立に表す。より好ましくは、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7のうちの少なくとも2つが、それぞれ独立に、置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを示し、例えば、R1およびR2が、それぞれ独立に、メトキシなど置換されていてもよいC1〜C4アルコキシを表す。好ましくは、R1およびR2は、芳香族環上の3位および5位に存在する。式IおよびVIIIによって表される他の好ましい化合物には、-C(=Y)Z基が水素を表すもの、あるいは、上記に説明した可変要素および優先条件を組み合わせたものを含む、基Hetがピリジルまたはインドリル、例えば、ピリジルを表す式VIIIの化合物が含まれる。
【００８２】
式IおよびVIIIによって表される代表的な好ましい化合物には、3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13);2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31);N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73)、および2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)が含まれる。
【００８３】
これらの化合物は、糖尿病、および冠動脈疾患や末梢血管疾患などインスリン抵抗性に関連づけられている他の疾患を治療するのに有用であり、また、例えば、TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、および/またはCOX-2などのサイトカインまたは誘導性酵素によって引き起こされる、炎症、または炎症性関節炎や膠原血管病などの炎症性疾患を治療または阻害するのにも有用である。これらの化合物は、癌など、サイトカイン、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、および/またはCOX-2によって媒介される他の疾患を治療または予防するのにも有用である。
【００８４】
上記に示したように、本発明の化合物は、式I〜XIII中で点線と実線で示した結合を含み、これは、二重結合でも単結合でもよい。この結合が二重結合であるとき、化合物はE配置でもZ配置でもよい。一方、この結合が単結合であるとき、結果として生じる立体中心はR配置でもS配置でもよい。同様に、式I〜XIII中のアスタリスクで指定した他の立体中心を有する本発明の化合物も、R型立体異性体および/またはS型立体異性体でよい。本発明は、このような立体異性体のラセミ混合物、ならびに、個々の分離された立体異性体を企図する。個々の立体異性体は、光学的に活性な分解剤を使用して得ることができる。あるいは、立体配置が分かっている光学的に純粋な出発原料を使用して、立体特異的合成により所望の鏡像異性体を得てもよい。
【００８５】
一般に、RまたはSは、立体異性体の立体配置を意味する。立体配置がR(右)であるかS(左)であるかの判定は、化合物中の原子の優先順位に基づいている。同様に、E配置またはZ配置は、二重結合を有する化合物を説明する際に使用され、その判定は、二重結合の各炭素上の原子の優先順位に基づいている。本発明の好ましい化合物では、二重結合は「E」配置である。
【００８６】
以下の化合物は、式Iによって表される好ましい化合物の代表例である。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(1);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(6);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-エトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(8);
2-{4-[4-(3-ベンゾイルオキシカルボニルアミノ-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(9);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸(10);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロペニル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(11);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステル(12);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13);
2-(4-{4-[3-(3-シクロヘキシルウレイド)-3-オキソプロピル]-フェノキシ}-フェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸(14)。
【００８７】
以下の化合物は、式IIによって表される好ましい化合物である。
[3-(4-フェノキシフェニル)-プロピオニル]-尿素(15)；
{3-[4-(4-メトキシフェノキシ)-フェニル]-アクリロイル}-尿素(16)。
【００８８】
以下の化合物は、式IIIによって表される好ましい化合物である。
2-{4-[4-(3-アセチルウレイドメチル)-フェノキシ]-フェニル}3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(17);
2-{4-[4-(3-アセチルチオウレイドメチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸(18)。
【００８９】
以下の化合物は、式IVによって表される好ましい化合物である。
1-アセチル-3-[4-(4-メトキシフェノキシ)-ベンジル]-尿素(24);
アセチル-3-[4-(3,4-ジメトキシフェノキシ)-ベンジル]-尿素(25)。
【００９０】
以下の化合物は、抗炎症性の点でより好ましい化合物である。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13);
2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31);
3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(37);
N-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェニル}-3-ヒドロキシベンズアミド(44);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(49);
[3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ビニル]-フェノキシ}-フェニル)-プロピオニル]-尿素(51);
2-{4-[4-(3-アセチルアミノ-3-オキソプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(56);
2-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-マロン酸(58);
2-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-マロンアミド(59);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド(66);
N-{4-[2-(3, 5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイル-ビニル]-フェニル}-ベンズアミド(67);
2-{4-[4-(1-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-3-イル-ビニル)-フェノキシ]-ベンジル}-マロンアミド(71);
3-{4-[4-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-ジメチルカルバモイル-ビニル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル(69);
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-アクリルアミド(72);
N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73);
2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)。
【００９１】
以下の化合物は、抗糖尿病性の点でより好ましい化合物である。
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-エトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(8);
(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイル-ビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(29);
2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(40);
[3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ビニル]-
フェノキシ}-フェニル)-プロピオニル]-尿素(51);
2-{4-[4-(3-アセチルアミノ-3-オキソプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(56);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-N-ピリジン-4-イルアクリルアミド(60);
N-(4-クロロフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(61);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルカルバモイル)-エチル]-フェノキシ}-フェニル)-アクリルアミド(63);
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]-フェノキシ}-フェニル)-アクリルアミド(64)。
【００９２】
しかし、本発明は、式I〜XIIIよって表される他の化合物の提供および使用も企図することを理解されたい。
【００９３】
本発明による化合物は、様々な増量剤および結合剤を含んだ錠剤またはカプセル剤の形態の凍結乾燥粉末のように、薬剤組成物を提供するための生理的に許容される担体またはビヒクルと組み合わせてよい。同様に、これらの化合物は、他の薬剤と同時投与してもよい。同時投与とは、少なくとも2種の薬剤を、両方の薬剤の組み合わせによる有益な効果を与えるために対象者に投与することを意味する。例えば、これらの薬剤は、同時に投与しても一定期間の間に順次投与してもよい。組成物中の化合物の有効薬量は、当業者の選択に応じて様々に変更することができ、また、経験に基づいて決定することができる。さらに、本発明の化合物は、適応および所望の治療効果に応じて、単独であるいは1種または複数の付加的な薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、肥満および高脂血症を含む、糖尿病、インスリン抵抗性、および関連病態または合併症の場合、これらの付加的な薬剤は以下からなる群から選択される。すなわち、インスリン、インスリン擬態薬、スルホニル尿素(アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トルブタミドなど)または他のインスリン分泌促進剤(ナテグリニドやレパグリニドなど)、チアゾリジンジオン(ピオグリタゾンやロシグリタゾンなど)または他のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)-γアゴニスト、フィブラート(ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロゾール(gemfibrozol)など)または他のPPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ビグアナイド(メトホルミンなど)、スタチン(フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンなど)または他のヒドロキシメチルグルタリル(HMG)CoA還元酵素阻害剤、αグルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ミグリトール、ボグリボースなど)、胆汁酸結合樹脂(コレスチラミン、セレスチポール(celestipol)など)、アポリポタンパク質A-I(apoA1)などの高比重リポタンパク質(HDL)降下剤、ナイアシンなど、プロブコール、およびニコチン酸からなる群から選択される。好ましい付加的な薬剤には、例えば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、フィブラート、またはスタチンが含まれ、好ましくはスルホニル尿素である。
【００９４】
炎症、炎症性疾患、自己免疫疾患、および他のこのようなサイトカインの媒介による疾患の場合は、付加的な薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(ジクロフェナク、ジフルニサル、イブプロフェン、ナプロキセンなど)、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(セレコキシブやロフェコキシブなど)、コルチコステロイド(プレドニゾンやメチルプレドニゾンなど)または他の免疫抑制剤(メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、アザチオプリンなど)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)(注射用金製剤、ペニシリアミン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンなど)、TNF-α阻害剤(エタナーセプト、インフリキシマブなど)、他のサイトカイン阻害剤(可溶性サイトカインレセプター、抗サイトカイン抗体など)、他の免疫調節剤(シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど)、および麻酔剤(ヒドロコドン、モルヒネ、コデイン、トラマドールなど)からなる群から選択してよい。
【００９５】
好ましい方法によって治療することができる好ましい疾患には、炎症性疾患または免疫疾患、例えば、関節リウマチ、変形関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、急性呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患、または多発性硬化症が含まれる。好ましい方法によって治療することができる別の好ましい疾患には、糖尿病、高脂血症、冠動脈性心疾患、癌、または増殖性疾患が含まれる。
【００９６】
本発明の別の態様は、式I〜XIIIで表される化合物の治療有効量を糖尿病または関連疾患を罹患している対象者に投与する工程を含む、糖尿病および関連疾患を治療する方法である。さらに、本発明は、式I〜XIIIによって表される化合物の治療有効量をそのような治療を必要とする対象者に投与することによって、炎症もしくは炎症性疾患、または、サイトカイン、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、および/もしくはCOX-2によって媒介される疾患を治療する方法も提供する。さらに、式I〜XIIIによって表される1種または複数の化合物の治療有効量を、製薬上または生理的に許容される担体と共に含有する、本明細書で企図する治療において使用するための薬剤組成物も提供される。
【００９７】
したがって、本発明の好ましい方法は、宿主に少なくとも1種の前述の好ましい薬剤組成物を投与する工程を含む、TNF-α、IL-1、IL-6、PDE4、PDE3、p44/42MAPキナーゼ、iNOS、またはCOX-2の活性を阻害する方法を提供する。同様に、本発明の好ましい方法は、宿主に少なくとも1種の前述の好ましい薬剤組成物を投与する工程を含む、サイトカイン、ホスホジエステラーゼ、MAPキナーゼ、またはシクロオキシゲナーゼの望ましくない作用を阻害する方法も提供する。
【００９８】
本発明の化合物は、高い血中グルコースレベルの存在を特徴とする糖尿病、すなわち、1型糖尿病と2型糖尿病の双方を含む、糖尿病などの高血糖性疾患、ならびに、肥満などの他の高血糖性関連疾患、コレステロール上昇、高トリグリセリド血症などの高脂血症、および腎臓関連疾患などの治療に有用である。これらの化合物は、糖尿病の他に、多嚢胞性卵巣症候群などの高アンドロゲン症(Ibanez他、J. Clin Endocrinol Metab、85:3526〜30頁、2000年; Taylor A.E.、Obstet Gynecol Clin North Am、27:583〜95頁、2000年)、アテローム性動脈硬化症や血管再狭窄などの冠動脈疾患、および末梢血管疾患を含む、インスリン抵抗性および/または高インスリン血症に関連づけられている疾患の治療にも有用である。さらに、本発明の化合物は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎など炎症誘発性サイトカインに関連しているシグナル経路によって媒介される疾患を含む炎症および免疫疾患の治療にも有用である。
【００９９】
「治療」とは本発明の化合物が、例えば、高血糖性疾患を罹患している患者の血中グルコースレベルを低下させ、あるいは、炎症性疾患または免疫疾患を罹患している患者における炎症誘発性サイトカインの発生または類似した反応を阻害または防止するのに少なくとも十分な量で投与されることを意味する。糖尿病の場合、通常、血中のグルコースレベル、遊離脂肪酸レベル、トリグリセリドレベル、ならびに/あるいは、症状を改善もしくは緩和し、かつ/または高レベルのこれらのパラメータに関連づけられている合併症のリスクを軽減するのに十分な類似のレベルを低下させるのに十分な量でこの化合物を投与する。家畜、野生動物、希少動物、ペット、ならびにヒトを含む、血中グルコースレベルを低下させるために、様々な対象者を本発明の化合物で治療してよい。静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与などを含む、都合の良い任意の投与技術を使用して、高血糖性疾患を罹患している対象者にこれらの化合物を投与してよい。しかし、毎日経口投薬することが好ましい。宿主に送達される用量は、その化合物が送達される経路に必然的に依存することになるが、一般に、約0.1〜約500mg/kgヒト体重または約0.1〜約50mg/kgヒト体重の範囲である。一般に、本発明の化合物を炎症性疾患または免疫疾患の治療に使用する際は、同様のタイプの用法用量も企図される。
【０１００】
本発明の化合物は、例えば、水、アルコール、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなど、経腸投与または非経口投与用の許容された製薬用ビヒクルを用いた製剤中で使用してよい。この化合物は、固形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、および坐剤として調製することも、液状、例えば、液剤、懸濁剤、および乳剤の形態で調製することもできる。調製物は、経皮的に、または局所塗布により送達してもよい。
【０１０１】
スキームIおよびIIに本発明による代表的な化合物の合成を図示する。本発明による付加的な化合物の合成を表すさらなる実施例も、以下に表す。
【０１０２】
【化６】
2006528974.tif 000009
【０１０３】
スキーム1では、化合物1〜6の合成を詳述する。スキーム2では、17の合成を詳述する。スキーム1および2は代表的なスキームであり、開示の化合物だけに限定するものではないことを理解すべきである。
【０１０４】
【化７】
2006528974.tif 000010
【０１０５】
以下の実施例は本発明を更に説明するためのものであり、本発明を限定するものでは決してない。
【実施例】
【０１０６】
(実施例1：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}アクリル酸メチルエステル(1)の合成[スキームI参照])
［工程1:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-アクリル酸(2)の合成］
3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(120g、0.72mol)およびp-ヒドロキシフェニル酢酸(110g、0.72mol)の混合物に、無水酢酸(240mL)およびトリエチルアミン(161mL、1.6当量)を加えた。この非均一混合物は、約70℃で加熱すると均一になった。130℃で4時間攪拌後、混合物を室温に冷却した。5〜10℃より低い温度に維持しながら30分かけてHCl(15%、500mL)を反応混合物にゆっくり加えた。固体を3NのNaOH水溶液(1.2L)に溶解し、0.5時間攪拌した。濾液を、25〜30℃に温度を維持しながら、濃HCl(約700mL)を用いてpH1に酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄すると、粗生成物(約300g、湿潤ケーキ)が得られた。粗生成物をエタノール中で加熱することにより溶解し、当量の水を加えることにより再結晶した。生成物を真空乾燥器中40℃で終夜乾燥させた。収量:161g、収率:74%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.48 (br, 1H)、9.42 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、6.95 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.76 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.35 (t, J = 2.2Hz, 1H)、6.27 (d, J = 2.2Hz, 2H)、3.56 (s, 6H)。
【０１０７】
［(b)工程2:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[4-(4-ホルミルフェノキシ)-フェニル]-アクリル酸(3)の合成］
2(64.0g、0.21mol)を窒素下で無水DMSO(320mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(48.0g、0.43mol)を数回に分けて加えた。溶液が均一になった時点で、p-フルオロベンズアルデヒド(27mL、0.22mol)を加え、混合物を100℃で5時間加熱した。室温に冷却後、溶液を水1Lに注ぎ入れ、エーテル(2×500mL)で抽出した。5%HClを用いて水層を約pH4に酸性化し、沈殿した生成物を吸引濾過により採集した。湿潤濾過ケーキを最小量の沸騰アセトンに溶解し、水を加えて再結晶した。4℃で3時間冷却した後、固体を真空濾過により採集した。生成物を真空乾燥器中40℃で終夜乾燥させた。収量:62g、収率:73%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.87 (s, 1H)、9.94 (s, 1H)、7.95 (d, J = 8.2Hz, 2H)、7.72 (s, 1H)、7.27 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.19 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.15 (d, J = 8.2Hz, 2H)、6.42 (t, J = 1.6Hz, 1H)、6.29 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.60 (s, 6H)。
【０１０８】
［(c)工程3:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(4)の合成］
トリエチルホスホノアセテート(7.14mL、36mmol)を、NaH(鉱油中60%、2.64g、66mmol)の無水THF(100mL)懸濁液に、アルゴン下0℃で加え、混合物を15分間攪拌した。アルデヒド3(12.12g、30mmol)のTHF(100mL)溶液を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%HCl水溶液でpH1に酸性化した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロロホルム/メタノール混合物を用いて再結晶により精製した。化合物を熱メタノール(200mL)に懸濁し、最小量(約30〜40mL)のクロロホルムを加えると4が得られた。収量:12.39g、収率:87.1%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.77 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.69 (s, 1H)、7.65 (d, J = 16Hz, 2H)、7.23 (d, 8.8Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.01 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.57 (d, J = 16Hz, 2H)、6.41 (t, J = 2Hz, 1H)、6.28 (d, J = 1.6Hz, 2H)、4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H)、3.59 (s, 6H)、1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０１０９】
［(d)工程4:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(5)の合成］
ラネーNi(10.0g、水中ラネー2800ニッケル活性触媒)のエタノール-ジオキサン(2:1、50mL)懸濁液に、4(13.0g、27.4mmol)のエタノール-ジオキサン混合物(2:1、400mL)溶液を加え、得られた混合物を水素下大気圧で15時間激しく攪拌した。HPLCにより反応が完結するのを監視した(攪拌速度で時間は変化する)。セライト(登録商標)珪藻土のベッドを通して触媒を濾過し、ベッドをエタノール-ジオキサン(2:1、200mL)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。得られた固体を熱トルエン(150mL)に溶解し、4℃で終夜冷却した。分離した固体を濾過し、氷冷トルエン(50mL)で洗浄し、55℃で6時間乾燥させた。収量:11.61g、収率:90.5%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.75 (s, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.39 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.27 (d, J = 1.6Hz, 2H)、4.06 (q, J = 7.2Hz, 2H)、3.57 (s, 6H)、2.84 (t, J = 8Hz, 2H)、2.60 (t, J = 8Hz, 2H)、1.15 (t, J = 8Hz, 3H)。
【０１１０】
［(e)工程5:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(6)の合成］
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21重量/重量%、65mL)に、アルゴン下酢酸エチル(3.12mL)を加え、次いで20分間還流した。尿素(18g、0.3mol)を上記ナトリウムエトキシドのエタノール溶液に75℃で溶解した。この溶液に、5(13g、0.027mol)を一度に加えた。全て溶解した後、得られた混合物を75℃で更に5分間攪拌し、15分内で15〜20℃に素早く冷却し、TFA(13mL)を加え、次いで5%HClでpH4〜5に合わせた。室温で1時間攪拌した後、混合物を水(520mL)にゆっくり加えた。分離した固体を濾過し、酢酸エチル中10%イソプロパノール(150mL)に20分間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで4℃で終夜インキュベートした。混合物を濾過し、固体を乾燥させた。収量:8.5g。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.35 (br, 1H)、10.20 (s, 1H)、7.75 (br, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.39 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.27 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.57 (s, 6H)、2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.54 (t, J = 7.2Hz, 2H)。
【０１１１】
［(f)工程6:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(1)の合成］
6(5g、0.01mol)の乾燥DMF(35mL)攪拌溶液に、アルゴン下K2CO3(1.38g、0.01mol)を加えた。これに、硫酸ジメチル(3.8g、0.03mol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を5%HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。油状の残渣を攪拌しながらヘキサン/酢酸エチル(2:3、30mL)に溶解し、4℃で終夜インキュベートして結晶化した。固体を真空濾過により採取し、乾燥させた。収量:3.3g、65%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (br, 1H)、7.72 (br, 2H)、7.72 (s, 1H)、7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.18 (d, J = 6.8Hz, 2H)、7.21 (s 重複, 1H)、7.01 (d, J = 6.8Hz, 2H)、6.96 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.41 (t, J = 2.2Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.2Hz, 2H)、3.73 (s, 3H)、3.57 (s, 6H)、2.84 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.61 (t, J = 7.2Hz, 2H)。
【０１１２】
(実施例2：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-エトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸メチルエステル(8)の合成)
2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(7)が、3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸メチルエステルの合成における副生成物として得られ、これは基本的にPCT/US99/09982(国際公開特許第99/58127号)に示された通りに行った。7(460mg、1.0mmol)を乾燥THF(6mL)に溶解し、-78℃に冷却した。この溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)(2M、0.55mL、1.1mmol)を加え、10分間攪拌した。クロロギ酸エチル(0.11mL、1.2mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL)を加えた。有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル(7:3)で溶離した。収量:264mg、収率:49.8%。
【０１１３】
【化８】
2006528974.tif 000011
【０１１４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.52 (s, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.24 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.40 (t, J = 2.1Hz, 1H)、6.27 (d, J = 2.1Hz, 2H)、4.07 (q, J = 7.2Hz, 2H)、3.70 (s, 3H)、3.56 (s, 6H)、2.76 (m, 4H)、1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０１１５】
(実施例3：2-{4-[4-(3-ベンゾイルオキシカルボニルアミノ-3-オキソ-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(9)の合成)
実施例2の通りに調製した7(1.38、3.0mmol)を、乾燥THF(20mL)に溶解し、-78℃に冷却した。この溶液に、LDA(2M、1.8mL、3.6mmol)を加え、10分間攪拌した。クロロギ酸ベンジル(0.67g、39mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(150mL)を加えた。有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル(7:3)で溶離した。収量:0.68g、収率:37.3%。
【０１１６】
【化９】
2006528974.tif 000012
【０１１７】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.65 (s, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.38〜7.39 (m, 5H)、7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.41 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.0Hz, 2H)、5.12 (s, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.57 (s, 6H)、2.79 (m, 4H)。
【０１１８】
(実施例4：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸(10)の合成)
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニルビニル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(4、2.37g、5.0mmol)を、エタノール-ジオキサン混合物(2:1、150mL)に溶解し、パラジウム活性炭(10%、500mg)を加えた。混合物を水素下で15時間攪拌した。次いで触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させると、3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸(18)が定量的に得られた。尿素(0.21g、3.58mmol)を、アルゴン下80℃でナトリウムエトキシド(2.7M、2.2mL、5.92mmol)に溶解し、これに18(1.13g、2.37mmol)の無水エタノール(15mL)溶液を加え、この温度で13時間加熱した。エタノールを減圧下に蒸発させ、水(20mL)を加え、5%HCl水溶液によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(3:7)で溶離し、続いてエタノールから再結晶した。収量:256mg、収率:22.8%。
【０１１９】
【化１０】
2006528974.tif 000013
【０１２０】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.37 (s, 1H)、10.17 (s, 1H)、7.74 (br, 1H)、7.31 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.21 (d, J = 9.2Hz, 2H)、6.91 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.33 (d, J = 2.0Hz, 2H)、6.29 (t, J = 2.0Hz, 1H)、3.83 (t, J = 8.0Hz, 1H)、3.68 (s, 6H)、3.19 (dd, J = 14.4 & 8.4Hz, 1H)、2.88〜2.80 (m, 3H)、2.59 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０１２１】
(実施例5：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロペニル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸(11)の合成)
尿素(0.21g、3.58mmol)を、アルゴン下80℃でナトリウムエトキシド(2.7M、2.2mL、5.92mmol)に溶解し、これに4(1.14g、2.37mmol)の無水エタノール(15mL)溶液を加え、この温度で13時間加熱した。エタノールを減圧下に蒸発させ、水(20mL)を加え、5%HCl水溶液によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(3:7)で溶離し、続いてエタノールから再結晶した。収量:167mg、収率:14.4%。
【０１２２】
【化１１】
2006528974.tif 000014
【０１２３】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.51 (br, 1H)、10.30 (s, 1H)、7.92 (br, 1H)、7.77 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.68 (s, 1H)、7.65 (d, J = 16.0Hz, 1H)、7.30 (br, 1H)、7.22 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.10 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.03 (d, J = 9.2Hz, 2H)、6.73 (d, J = 16.0Hz, 1H)、6.40 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、3.59 (s, 6H)。
【０１２４】
(実施例6：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸エチルエステル(12)の合成)
6(0.40g、0.81mmol)の乾燥DMSO(3mL)攪拌溶液に、K2CO3(0.14g、0.98mmol)を加えた。これに、硫酸ジエチル(0.115g、0.91mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル(3:1)で溶離した。収量:0.39g、収率:92.2%。
【０１２５】
【化１２】
2006528974.tif 000015
【０１２６】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (s, 1H)、7.74 (br, 1H)、7.70 (s, 1H)、7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.24 (重複, 1H)、7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.95 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.41 (t, J = 1.6Hz, 1H)、6.28 (d, J = 1.6Hz, 2H)、4.19 (q, J = 8.0Hz, 2H)、3.57 (s, 6H)、2.83 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.60 (t, J = 7.2Hz, 2H)、1.25 (t, J = 8.0Hz, 3H)。
【０１２７】
(実施例7：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(13)の合成)
6(1.68g、3.43mmol)の乾燥DMF(30mL)攪拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(1.1g、6.86mmol)を加え、反応混合物を60℃に1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、ジメチルアミンのTHF溶液(2M、8.6mL、17.2mmol)を加え、18時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。次いで有機層を10%クエン酸(2×50mL)、水(2×50mL)、およびブライン(20mL)で順次リンスし、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。1%酢酸を含むヘキサン-酢酸エチル(3:7)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収量:1.77g、収率:100%。
【０１２８】
【化１３】
2006528974.tif 000016
【０１２９】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (br, 1H)、7.74 (br, 1H)、7.27 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23 (br, 1H)、6.79 (d, J = 9.2Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2Hz, 1H)、6.29 (s, 1H)、6.28 (s, 1H)、3.58 (s, 6H)、3.05 (br, 3H)、2.90 (br, 3H)、2.82 (t, J = 7.2Hz, J = 8.0Hz, 2H)、2.59 (t, J = 8.0Hz, J = 7.2Hz, 2H)。
【０１３０】
(実施例8：2-(4-{4-[3-(3-シクロヘキシルウレイド)-3-オキソプロピル]-フェノキシ}-フェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸(14)の合成)
シクロヘキシル尿素(1.3g、9mmol)を、75℃でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21重量/重量%、3mL)に溶解した。この溶液に、5(0.5g、1.1mmol)を一度に加えた。得られた混合物を75℃で5分間攪拌し、次いで40〜50℃に素早く冷却した。TFA(0.5mL)を加え、次いで5%HCl水溶液(1N、0.6mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物を4℃で終夜放置した。分離した固体を濾過し、酢酸エチル(4mL)中で20分間還流させた。混合物を室温に冷却し、濾過し、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。収量:0.27g、収率:45%。
【０１３１】
【化１４】
2006528974.tif 000017
【０１３２】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.74 (s, 1H)、10.30 (s, 1H)、8.32 (br, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.24 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.27 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、2.83 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.59 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.78 (m, 2H)、1.61 (m, 2H)、1.51 (m, 1H)、1.32〜1.16 (m, 5H)。
【０１３３】
(実施例9：[3-(4-フェノキシフェニル)-プロピオニル]-尿素(15)の合成)
4-フェノキシ-ベンズアルデヒドをトリエチルホスホノアセテートと反応させると、3-(4-フェノキシフェニル)-アクリル酸エチルエステルが得られ、次いで炭素担持パラジウム触媒を用いてこれをH2で還元すると、3-(4-フェノキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル(19)が得られた。尿素(1.20g、19.99mmol)を、アルゴン下80℃でナトリウムエトキシド(2M、6.7mL、13.4mmol)に溶解し、これに19(1.71g、6.67mmol)の無水エタノール(8mL)溶液を加え、この温度で1時間加熱した。エタノールを減圧下に蒸発させ、水(20mL)を加え、5%HCl水溶液によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(2×25mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶離し、続いてエタノールから再結晶した。収量:113mg、収率:5.6%。
【０１３４】
【化１５】
2006528974.tif 000018
【０１３５】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.18 (s, 1H)、7.74 (br, 1H)、7.38 (d, J = 7.6Hz, 1H)、7.36 (d, J = 7.6Hz, 1H)、7.22 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.17 (t, J = 7.2Hz, 1H)、6.97 (d, J = 7.2Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.8Hz, 2H)、2.82 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.59 (t, J = 7.2Hz, 2H)。
【０１３６】
(実施例10：2-{4-[4-(3-アセチルウレイドメチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(17)の合成[スキームII参照])
【０１３７】
［工程1:3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[4-(4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(22)の合成］
上記実施例1(f)と同様の方法で、DMF、K2CO3および硫酸ジメチルを加えることによって対応する遊離酸(3)をメチルエステルに変換することにより、3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-[4-(4-ホルミルフェノキシ)-フェニル]-アクリル酸メチルエステル(21)を最初に調製した。水素化ホウ素ナトリウム(0.125g、3.3mmol)を、21(1.26g、3mmol)のエタノール(20mL)懸濁液に加え、室温で1時間攪拌した。反応物を5%HCl水溶液でクエンチし、エタノールを減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶離した。収量:1.14g、収率:95.0%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.72 (s, 1H)、7.36 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.19 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.01 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.41 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、5.18 (t, J = 6.4Hz, 1H)、4.49 (d, J = 4.8Hz, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.57 (s, 6H)。
【０１３８】
［(b)工程2:2-[4-(4-ブロモメチルフェノキシ)-フェニル]-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(23)の合成］
22(1.05g、2.5mmol)のジクロロメタン(10mL)攪拌溶液に、10℃でPBr3(1M、3.75mL)を加え、1時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を水(20mL)、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル(4:1)で溶離した。収量:0.85g、収率:70.4%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.73 (s, 1H)、7.49 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.07 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.00 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.42 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、4.74 (s, 2H)、3.73 (s, 3H)、3.58 (s, 6H)。
【０１３９】
［(c) 2-{4-[4-(3-アセチルウレイドメチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-アクリル酸メチルエステル(17)の合成］
水素化ナトリウム(油中60%、0.11g、2.8mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)攪拌懸濁液に、N-アシル尿素(0.11g、1.12mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。23(0.54g、1.12mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加え、80℃で終夜加熱した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。混合有機層をブライン(2×25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1%酢酸を含むヘキサン-酢酸エチル(3:7)で溶離した。収量:0.16g、収率:28.4%。分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ8.34 (t, J = 5.6Hz, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.29 (d, J = 8.4Hz, 1H)、7.19 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.02 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.42 (t, J = 8.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、4.24 (d, J = 5.2Hz)、3.73 (s, 3H)、3.57 (s, 6H)、1.87 (s, 3H)。
【０１４０】
［カルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順］
カルボン酸(1.1mmol)とカルボニルジイミダゾール(1.3mmol)のDMF(20mL)混合物を、60℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、アミン溶液(2M、1mL、2.0mmol)を加え、18時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。有機層を10%クエン酸(20mL)、水(2×50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
(実施例11：N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アセトアミド(26)の合成)
尿素(0.78g、13mmol)および3-[4-(4-カルボキシメチルフェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル24(0.5g、1.5mmol)を、アルゴン下80℃でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(2M、6.5mL、13mmol)に溶解し、反応混合物をこの温度で1時間加熱した。次いで反応物を5℃に冷却した後、TFA(0.5mL)によりクエンチした。水(40mL)を反応混合物に加えた。粗生成物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶離し、続いてトルエンから再結晶し、25を得た(0.28g、54%)。
【０１４２】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.28 (br, 1H)、7.73 (br, 1H)、7.24 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23、(br, 1H)、7.21 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.93、(d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、3.54 (s, 2H)、2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.58 (t, J = 7.2Hz, 2H)。
【０１４３】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、25を26に97%の収率で変換した。
【０１４４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (s, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.21 (d, J = 8.0Hz, 2H)、7.19 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.0Hz, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.00 (s, 3H)、2.81 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.58 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０１４５】
【化１６】
2006528974.tif 000019
【０１４６】
(実施例12：(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイル-ビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-カルバミン酸メチルエステル(29)の合成)
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸27(0.4g、0.77mmol)をメタノール(19mL)中で5%LiOH(2mL)と、室温で18時間反応させた。反応混合物を5%HCl水溶液によりpH3に酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶離した。収率(28):0.31g、83%。
【０１４７】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.75 (br, 1H)、7.68 (t, J = 4.6Hz, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.01 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.39 (t, J = 2.8Hz, 1H)、6.27 (d, J = 2.4Hz, 2H)、4.17 (d, J = 6.4Hz, 2H)、3.58 (S, 6H)、3.55 (s, 3H)。
【０１４８】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、28を29に96%の収率で変換した。
【０１４９】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): 7.68 (t, J = 4.6Hz, 1H)、7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.27 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.57 (s, 1H)、6.35 (t, J = 2.8Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、4.16 (d, J = 6.4Hz, 2H)、3.59 (S, 6H)、3.55 (s, 3H)、3.05 (br, 3H)、2.91 (br, 3H)。
【０１５０】
【化１７】
2006528974.tif 000020
【０１５１】
(実施例13：2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(31)の合成)
尿素(0.78g、13mmol)および3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[-4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸5(0.45g、1.5mmol)を、アルゴン下80℃でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(2M、6.5mL、13mmol)に溶解し、反応混合物をこの温度で5時間加熱した。次いで反応物を5℃に冷却した後、TFA(0.5mL)によりクエンチした。水(40mL)を反応混合物に加えた。粗生成物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶離した。収量・収率(30):0.39g、93%。
【０１５２】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.73 (br, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.29 (br, 1H)、7.24 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.65 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.99 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.78 (br, 1H)、6.39 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.27 (d, J = 2Hz, 2H)、3.57 (s, 6H)、2.79 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.35 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０１５３】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、30を31に98%の収率で変換した。
【０１５４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.30 (br, 1H)、7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.79 (br, 1H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.05 (br, 3H)、2.90 (br, 3H)、2.77 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.34 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０１５５】
【化１８】
2006528974.tif 000021
【０１５６】
(実施例14：2-[4-(4-アセチルアミノフェノキシ)-フェニル]-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(34)の合成)
DMF中でNaHの存在下に、化合物2を1-フルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させると、3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[4-(4-ニトロフェノキシ)-フェニル]-アクリル酸(32)が得られた。32(10g、24mmol)を酢酸(100mL)中で亜鉛末(15g、230mmol)を用いて、120℃で15時間還元し、混合物を室温に冷却した。反応混合物に水(250mL)をゆっくり加えた。沈殿した生成物を濾過し、水(70mL)で洗浄すると、粗生成物が得られた。生成物をトルエンから再結晶した。収量・収率(33):9.7g、94%。
【０１５７】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.35 (br, 1H)、9.96 (s, 1H)、7.67 (s, 1H)、7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.15 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.34 (t, J = 2.8Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.58 (S, 6H)、2.03 (s, 3H)。
【０１５８】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、33を34に98%の収率で変換した。
【０１５９】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ9.96 (s, 1H)、7.60 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.55 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.8Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.58 (S, 6H)、3.04 (br, 3H)、2.90 (br, 3H)、2.03 (s, 3H)。
【０１６０】
【化１９】
2006528974.tif 000022
【０１６１】
(実施例15：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[4-(4-メタンスルホニルフェノキシ)-フェニル]-N,N-ジメチルアクリルアミド(36)の合成)
化合物2(3g、10mmol)を、窒素下で無水DMF(70mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.4g、10mol)を数回に分けて加えた。溶液が均一になった時点で、4-フルオロフェニルメチルスルホン(1.74g、10mmol)を加え、混合物を150℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水(150mL)に注ぎ入れた。混合物を5%HClで約pH4に酸性化し、固化した生成物を吸引濾過により採取した。粗生成物をトルエンで再結晶した。収量(35):4.3g、96%。
【０１６２】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.72 (br, 1H)、7.94 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.72 (s, 1H)、7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.18 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.42 (t, J = 2.8Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.59 (S, 6H)、3.21 (s, 3H)。
【０１６３】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、35を36に96%の収率で変換した。
【０１６４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.93 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.38 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.16 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.62 (s, 1H)、6.36 (t, J = 2.8Hz, 1H)、6.29 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.59 (S, 6H)、3.20 (s, 3H)、3.08 (br, 3H)、2.92 (br, 3H)。
【０１６５】
【化２０】
2006528974.tif 000023
【０１６６】
(実施例16：3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル(37)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、5を37に97%の収率で変換した。
【０１６７】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、4.04 (q, J = 6.8Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.05 (br, 3H)、2.90 (br, 3H)、2.84 (t, J = 8.4Hz, 2H)、2.61 (t, J = 8.4Hz, 2H)、1.15 (t, J = 6.4Hz, 3H)。
【０１６８】
【化２１】
2006528974.tif 000024
【０１６９】
(実施例17：2-{4-[4-(N-ウレイド-2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(39)の合成)
13を1NのNaOHで加水分解すると38が得られた。上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順により、1,1-カルボニル-ジイミダゾール(CDI)誘導体を合成した。これをセミカルバジドと反応させることにより、38のCDI中間体を39に73%の収率で変換した。
【０１７０】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ9.48 (br, 1H)、7.72 (br, 1H)、7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.25 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、5.86 (s, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.05 (br, 3H)、2.90 (br, 3H)、2.77 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.39 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０１７１】
【化２２】
2006528974.tif 000025
【０１７２】
(実施例18：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-モルホリン-4-イル-3-オキソプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(40)の合成)
これをモルホリンと反応させることにより、38のCDI中間体を40に94%の収率で変換した。
【０１７３】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.27 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.49 (m, 4H)、3.41 (m, 4H)、3.05 (br, 3H)、2.90 (br, 3H)、2.77 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.39 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０１７４】
【化２３】
2006528974.tif 000026
【０１７５】
(実施例19：2-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-マロン酸ジメチルエステル(43)の合成)
塩基として水素化ナトリウムの存在下に3をマロン酸ジメチルエステルと縮合すると41が得られ、これを亜鉛/酢酸で還元すると42が得られた。上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順により、42を43に94%の収率で変換した。
【０１７６】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.29 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.57 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、3.87 (t, J = 8Hz, 1H)、3.61 (s, 6H)、3.58 (s, 6H)、3.08 (d, J = 7.6Hz, 2H)、3.05 (br, 3H)、2.91 (br, 3H)。
【０１７７】
【化２４】
2006528974.tif 000027
【０１７８】
(実施例20：N-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェニル}-3-ヒドロキシベンズアミド(44)の合成)
2-(4-アミノフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド43(0.59g、1.5mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP、0.88g、2.0mmol)、3-ヒドロキシ安息香酸(0.28g、2.0mmol)、トリエチルアミン(0.2g、2.0mmol)の混合物のDMF(8.0mL)溶液を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、分離した固体を濾過し、乾燥させ、純度をHPLCにより調べた(97.6%)。
【０１７９】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.29 (s, 1H)、9.81 (s, 1H)、7.79 (d, J = 6.8Hz, 2H)、7.43 (d, J = 8.0Hz, 1H)、7.37 (t, J = 7.6Hz, 2H)、7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.02 (m, 1H)、6.60 (s, 1H)、6.40 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.36 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.63 (s, 6H)、3.08 (brs, 3H)、2.96 (brs, 3H)。
【０１８０】
【化２５】
2006528974.tif 000028
【０１８１】
(実施例21：N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロペニル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イルアクリルアミド(47)の合成)
スキームIに従い3-ピリジンカルボキサアルデヒドから45を合成した。尿素(0.78g、13mmol)および2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-ビニル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イルアクリル酸45(0.5g、1.2mmol)を、アルゴン下80℃でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(2M、6.5mL、13mmol)に溶解し、反応混合物をこの温度で1時間加熱した。次いで反応物を5℃に冷却した後、TFA(0.5mL)によりクエンチした。水(40mL)を反応混合物に加えた。粗生成物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸(1%)を含むヘキサン-酢酸エチル(1:1)で溶離し、続いてトルエンから再結晶した。収量(46):0.33g、63%。
【０１８２】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.78 (br, 1H)、10.29 (s, 1H)、8.42 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H)、8.35 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.92 (br, 1H)、7.66 (d, J = 16Hz, 1H)、7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.36 (tt, J = 8.4, 1.6Hz, 1H)、7.30 (br, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.11 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.09 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.73 (d, J = 16Hz, 1H)。
【０１８３】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、46を47に変換した。
【０１８４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.30 (s, 1H)、8.39 (dd, J = 4.8, 1.6Hz, 1H)、8.34 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.92 (br, 1H)、7.66 (d, J = 16Hz, 1H)、7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.45 (tt, J = 8.4, 1.6Hz, 1H)、7.32 (br, 1H)、7.29 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26 (m, 1H)、7.11 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.05 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.73 (d, J = 16Hz, 1H)、6.70 (s, 1H)、3.07 (br, 3H)、2.93 (br, 3H)。
【０１８５】
【化２６】
2006528974.tif 000029
【０１８６】
(実施例22：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(49)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、2を49に変換した。
【０１８７】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ9.59 (s, 1H)、7.07 (d, J = 8.8, 2H)、6.73 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.43 (s, 1H)、6.23 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.29 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.57 (s, 6H)、2.99 (brs, 3H)、2.89 (brs, 3H)。
【０１８８】
【化２７】
2006528974.tif 000030
【０１８９】
(実施例23：[3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(ピペリジン-1-カルボニル)-ビニル]-フェノキシ}-フェニル)-プロピオニル]-尿素(51)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてピペリジンを用いて、6を51に変換した。
【０１９０】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.16 (s, 1H)、7.73 (brs, 1H)、7.26 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.98 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.55 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.29 (d, J = 2.4Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.50 (br, 4H)、2.82 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.59 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.58 (br, 2H) 1.40〜1.45 (br, 4H)。
【０１９１】
【化２８】
2006528974.tif 000031
【０１９２】
(実施例24：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジエチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(53)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、6を53に変換した。
【０１９３】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (s, 1H)、7.70 (brs, 1H)、7.26 (重複 d, J = 8.8Hz, 2H)、7.23 (重複 d, J = 8.8Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.54 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.29 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.32〜3.37 (br, 4H)、3.59 (s, 6H)、2.82 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.59 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.03 (br, 3H)、0.92 (br, 3H)。
【０１９４】
【化２９】
2006528974.tif 000032
【０１９５】
(実施例25：2-{4-[4-(3-アセチルアミノ-3-オキソプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド(56)の合成)
{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸54(0.45g、1.5mmol)の無水酢酸(15mL)溶液に、4-フルオロベンズアルデヒド(0.17mL、1.6mmol)および酢酸カリウム(0.17g、1.8mmol)を加え、終夜還流させた。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、55が得られた。
【０１９６】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ12.50 (br, 1H)、10.64 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.27 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.10〜7.15 (m, 6H)、6.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.4Hz, 2H)、2.81 (d, J = 6.8Hz, 2H)、2.76 (d, J = 6.8Hz, 2H)、2.15 (s, 3H)。
【０１９７】
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとしてジメチルアミンを用いて、55を56に変換した。
【０１９８】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.62 (s, 1H)、7.26 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.15 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.63 (s, 1H)、2.81 (d, J = 6.8Hz, 2H)、2.76 (d, J = 6.8Hz, 2H)、2.15 (s, 3H)。
【０１９９】
【化３０】
2006528974.tif 000033
【０２００】
(実施例26：2-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-マロン酸(58)および2-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-マロンアミド(59)の合成)
2-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-ベンジル)-マロン酸ジメチルエステル43(0.40g、0.73mmol)のDMF(6mL)およびエタノール(10mL)溶液に、水酸化アンモニウム(20mL、28%)および1NのNaOH(0.36mL、0.36mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、58および59が得られた。
【０２０１】
分析: 1HNMR (DMSO-d6 + D2O)/58: δ7.20 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.81 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.51 (s, 1H)、6.29 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.21 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.53 (s, 6H)、3.13 (br, 1H)、3.01 (brs, 3H)、2.92 (br, 2H)、2.86 (brs, 3H)。
【０２０２】
分析: 1HNMR (DMSO-d6)/59: δδ7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26 (br, 2H)、7.22 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.03 (br, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.4Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.29 (t, J = 8Hz, 1H)、3.05 (br, 3H)、2.95 (d, J = 7.6Hz, 2H)、2.91 (br, 3H)。
【０２０３】
【化３１】
2006528974.tif 000034
【０２０４】
(実施例27：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-N-ピリジン-4-イルアクリルアミド(60)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとして4-アミノピリジンを用いて、6を60に変換した。
【０２０５】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (s, 1H)、8.24 (brs, 1H)、7.71 (br, 2H)、7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.44 (s, 1H)、7.25 (d, J = 8.4Hz, 2H)、7.22 (br, 1H)、7.03 (d, J = 9.2Hz, 2H)、7.99 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.47 (d, J = 2.4Hz, 2H)、6.43 (t, J = 2.4Hz, 2H)、3.65 (s, 6H)、2.83 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.60 (t, J = 7.6Hz, 2H)。
【０２０６】
【化３２】
2006528974.tif 000035
【０２０７】
(実施例28：N-(4-クロロフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(61)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとして4-クロロアニリンを用いて、6を61に変換した。
【０２０８】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.16 (s, 1H)、8.24 (brs, 1H)、7.65 (brs, 1H)、7.53 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.44 (s, 1H)、7.25 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.22 (br, 1H)、7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.00 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.47 (d, J = 2.4Hz, 2H)、6.43 (d, J = 2.4Hz, 1H)、3.66 (s, 6H)、2.83 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.60 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０２０９】
【化３３】
2006528974.tif 000036
【０２１０】
(実施例29：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチルカルバモイル)-エチル]-フェノキシ}-フェニル)-アクリルアミド(63)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとして2-アミノ-1-モルホリン-4-イル-エタノンを用いて、3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-フェニル)-プロピオン酸38を63に変換した。
【０２１１】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.99 (t, J = 5.6Hz, 1H)、7.27 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.24 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.93 (d, J = 5.6Hz, 2H) 3.56 (s, 6H)、3.52〜3.56 (m, 4H)、3.40〜3.42 (m, 4H)、3.05 (brs, 3H)、2.91 (brs, 3H)、2.80 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.46 (t, J = 7.6Hz, 2H)。
【０２１２】
【化３４】
2006528974.tif 000037
【０２１３】
(実施例30：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-(4-{4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル]-フェノキシ}-フェニル)-アクリルアミド(64)の合成)
上記したカルボン酸類をアミド類に変換する一般的手順に従い、アミンとして4-メチルピペラジンを用いて、3-(4-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェノキシ}-フェニル)-プロピオン酸38を64に変換した。
【０２１４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.28 (d, J = 2.8Hz, 2H)、7.25 (d, J = 2.8Hz, 2H)、6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.6Hz, 2H)、6.56 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.28 (d, J = 2.0Hz, 2H)、6.19 (s, 6H)、3.40 (dt, 2 = 18.0および4.8Hz)、3.04 (brs, 3H)、2.90 (brs, 3H)、2.79 (t, J = 8.0, 2H)、2.60 (t, J = 8.0Hz, 2H)、2.20 (t, J = 5.2Hz, 2H)、2.14 (s, 3H)。
【０２１５】
【化３５】
2006528974.tif 000038
【０２１６】
(実施例31：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド(66)の合成)
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-アクリル酸2(0.6g、2.0mmol)、2-フルオロピリジン(0.19g、2.0mmol)のジメチルアセトアミド(4.0mL)溶液を、炭酸カリウム(0.28g、2.0mmol)の存在下に175℃で2時間加熱し、次いで水(25mL)でクエンチし、希薄HClで中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、65(0.15g、19.9%)が得られた。
【０２１７】
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-フェニル]-アクリル酸65(0.11g、0.3mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP、0.15g、0.35mmol)、ジメチルアミンのTHF溶液(2M、0.5mL、1.0mmol)、トリエチルアミン(0.035g、035mmol)のDMF(6.0mL)の混合物の溶液を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を水(50.0mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、66が得られた。
【０２１８】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ8.14 (m, 1H)、7.88 (m, 1H)、7.33 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.14 (m, 3H)、7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.59 (s, 1H)、6.34 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.31 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.10 (brs, 3H)、2.92 (brs, 3H)。
【０２１９】
【化３６】
2006528974.tif 000039
【０２２０】
(実施例32：本発明の化合物で処理した3T3-L1脂肪細胞中へのグルコース取込み増加量の測定)
グルコース取込みに対する1での処理の効果を、3T3-L1分化脂肪細胞中で測定した。アッセイは基本的には、Tafuri SRのEndocrinology、137巻、4706〜4712頁(1996年)の方法に従って行った。脂肪細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中にて48時間異なる濃度の試験化合物でインキュベートし、次いで洗浄し、グルコースが無く血清も無い培地中にて37℃で60分間インキュベートした。次いで14C-デオキシグルコースを加え、細胞を室温で30分間インキュベートした。洗浄後、細胞を溶解(0.1%SDS)し、放射能を測定してグルコース取込み量を決定した。薬剤で処理しなかった細胞中に見られる基礎レベルのパーセンテージとして、グルコース取込み量を計算した。図1に示したように、1で処理すると、グルコース取込みが用量依存的に増加した。
【０２２１】
(実施例33：本発明の化合物と併用してインシュリンで処理した3T3-L1脂肪細胞中へのグルコース取込み増加量の測定)
インシュリン刺激によるグルコース取込みを高めるための1の能力を、実施例32に上記記載したように、基本的には3T3-L1脂肪細胞中で評価した。DMEMプラス10%FBS中にて48時間ビヒクル(0.1%DMSO)かまたは試験化合物(5μMの1)かの何れかで、脂肪細胞をインキュベートした。次いで血清不足にし、異なる濃度のインシュリンで30分間インキュベートし、次いで室温で10分間グルコース取込みを行った。ビヒクルでの処理と比較すると、1での処理は、インシュリンによりグルコース取込みの刺激を高めた(図2参照)。
【０２２２】
(実施例34：本発明の化合物で処理したob/obマウスにおけるグルコース減少効果の測定)
1のグルコース減少効果を、2型糖尿病としての動物モデルであるob/obマウスで測定した。糖尿病の発症時、7週齢のオスのob/obマウスは、7日間胃管栄養法により、ビヒクル(0.5%CMC)または1(10mg/kg)の何れかの日常経口量を受けた。血糖値を0日目(初回投与執行前24時間)、1日目(初回投与直前)、ならびに2、4、6および8日目(前回投与後24時間)に測定した。薬剤処理動物に対するビヒクル処理動物において、6日目(36%減少、p<0.05)および8日目(23%減少、p<0.05)に、血糖値の顕著な低下が記録された(図3参照)。
【０２２３】
(実施例35：本発明の化合物で処理したob/obマウスにおける脂質減少効果の測定)
1の脂質減少効果を、処理後1週間のob/obマウスで測定した。実施例34に上記記載した実験において、血清トリグリセリドと遊離脂肪酸の濃度を8日目に決定した。薬剤処理動物に対するビヒクル処理動物において、血清トリグリセリド(49%減少、p<0.05)と遊離脂肪酸(19%減少、p<0.05)のレベルの顕著な低下が観察された(図4参照)。
【０２２４】
(実施例36：本発明の化合物で処理したRAW264.7細胞におけるLPS-誘発性TNF-α産生の阻害の測定)
LPS-誘発性TNF-α産生を阻害する1の能力を、マウスマクロファージ細胞株RAW264.7において評価した。RAW細胞を、10%FBSを含むRPMI-1640中にて37℃で1時間、1μMのデキサメタゾン(Dex)または10、30もしくは100μMの1の何れかでプレインキュベートした。1時間後、LPS(0.1μg/ml)を加え、細胞を更に6時間インキュベートした。次いで細胞上澄み液を採集し、等分し、-70℃で凍結し、ELISAによりTNF-α濃度を決定するためにアリコットを使用した。図5に示したように、1で処理すると、LPS-誘発性TNF-α産生が著しく阻害された。阻害作用はデキサメタゾンで見られた阻害作用に近づいた。
【０２２５】
(実施例37：本発明の化合物で処理したRAW264.7細胞におけるLPS-誘発性IL-1β産生の阻害の測定)
LPS-誘発性IL-1β産生を阻害する1の能力も、RAW264.7細胞において試験した。RAW細胞を、10%FBSを含むRPMI-1640中にて37℃で1時間、1μMのデキサメタゾン(Dex)または10、30もしくは100μMの1の何れかでプレインキュベートした。1時間後、LPS(0.1μg/ml)を加え、細胞を更に6時間インキュベートした。次いで細胞上澄み液を集め、等分し、-70℃で凍結し、ELISAによりIL-1β濃度を決定するためにアリコットを使用した。図6に示したように、1で処理すると、LPS-誘発性IL-1β産生が著しく阻害された。1で見られた阻害は、デキサメタゾンで見られた阻害とほぼ同じ程度であった。
【０２２６】
(実施例38：本発明の化合物で処理したRAW264.7細胞におけるLPS-誘発性IL-6産生の阻害の測定)
LPS-誘発性IL-6産生を阻害する1の能力も、RAW264.7細胞において試験した。RAW細胞を、10%FBSを含むRPMI-1640中にて37℃で1時間、1μMのデキサメタゾン(Dex)または10、30もしくは100μMの1の何れかでプレインキュベートした。1時間後、LPS(0.1μg/ml)を加え、細胞を更に6時間インキュベートした。次いで細胞上澄み液を集め、等分し、-70℃で凍結し、ELISAによりIL-6濃度を決定するためにアリコットを使用した。図7に示したように、1で処理すると、LPS-誘発性IL-6産生が著しく阻害された。阻害効果は、デキサメタゾンで観察された効果よりも大きかった。
【０２２７】
(実施例39：本発明の化合物で処理したRAW264.7細胞におけるLPS-誘発性iNOSおよびCOX-2産生の阻害の測定)
LPS-誘発性iNOSおよびCOX-2産生を阻害する1の能力も、RAW264.7細胞において試験した。RAW細胞を、10%FBSを含むRPMI-1640中にて37℃で1時間、1μMのデキサメタゾン(Dex)または10、30もしくは100μMの1(試験化合物(TesT Cpd))の何れかまたは他の参照化合物(参照化合物A(Ref Cpd A)または参照化合物B(Ref Cpd B))でプレインキュベートした。1時間後、LPS(0.1μg/ml)を加え、細胞を更に6時間インキュベートした。薬剤処理を施していない細胞を、LPSを用いてまたは用いずにインキュベートし、コントロールとして使用した。細胞を溶解し、総タンパク質量25μg/ウェルを、4〜20%トリス-グリシンSDSゲル上で電気泳動させた。タンパク質をニトロセルロース膜に移動させ、得られたブロットをiNOSに対する抗体で探索し、次いでストリップし、COX-2に対する抗体で再探索し、次いでストリップし、COX-1に対する抗体で再探索した。図8に示したように、1で処理すると、LPS-誘発性iNOS産生が用量に依存して阻害されることが示された。加えて、1で処理すると、LPS-刺激細胞において、COX-1ではなくCOX-2産生を選択的に阻害した。
【０２２８】
(実施例40：本発明の化合物でのヒト単球によるLPS-誘発性TNF-α遊離の阻害)
凍結ヒト溶出単球(アドバンストバイオテクノロジー社)を解凍し、それぞれ1mlのバイアルを10%FBS完全培地〜12mlで混合した (ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/mlおよび2-メルカプトエタノール50μMで補完したRPMI1640培地中の10%熱不活性化ウシ胎仔血清)。GH-3.8ローターを装備したベックマンGS-6遠心分離機を用いて室温で10分間800rpmにて、細胞を遠心分離し、細胞ペレットを20%FBS完全培地(ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/mlおよび2-メルカプトエタノール50μMで補完したRPMI1640培地中の20%熱不活性化FBS)に再懸濁し、室温で10分間800rpmにて、再度遠心分離した。細胞ペレットを20%FBS完全培地に再懸濁し、細胞懸濁液を貯蔵し、70ミクロンの細胞濾過器に通して如何なる凝集物または凝集塊をも除去した。細胞懸濁液を、20%FBS完全培地中で2.5×106細胞/mlに調製した。細胞懸濁液(160μL、4×105細胞)を、組織培養処理したポリスチレンプレートの96ウェルのそれぞれのウェルに加え、37℃で1〜2.5時間インキュベートした。20%FBS完全培地中にて37℃で1時間、ビヒクル(DMSO)または試験化合物(0.3、1.0、3.0、10または30μM)で細胞を前処理した。前処理後、20%FBS完全培地中のネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)からのリポ多糖類(LPS)を細胞に加えた。最終濃度は、最終容量200μL/ウェルにおいて0.1%DMSOおよび10ng/ml LPSであった。細胞を37℃で20時間インキュベートし、次いで上澄み液を収集し、上澄み液のアリコットを引き続く分析のために-80℃で凍結した。MTS/PMSアッセイ(Cory AHらのCancer Commun、3巻、207〜212頁、1991年)を用いて、プレート上の細胞の細胞生存度をアッセイした。細胞上澄み液中のTNF-α濃度を、ヒトTNF-αのための定量的サンドイッチ酵素免疫測定法(R&Dシステム)を用いて定量した。ビヒクルに対するTNF-α遊離の平均阻害パーセントを、二重測定により試験化合物のそれぞれの濃度に対して計算した。表2に示したように、本発明の化合物は、ヒト単球によるLPS-誘発性TNF-α遊離を著しく阻害した。
【０２２９】
【表２】
2006528974.tif 000040
【０２３０】
(実施例41：本発明の化合物を用いる3T3-L1脂肪細胞へのグルコース取込みの刺激)
Greenberg ASらのJ.Biol.Chem.、276巻、45456〜61頁、2001年の方法を用いて、マウス3T3-L1脂肪細胞分化を行った。簡単には、10%FBS、ブタのインシュリン72μg/ml、3-イソブチルメチルキサンチン(IBMX)0.5mMおよびデキサメタゾン400ng/mlを含むDMEM中にて37℃で2×48時間インキュベートすることにより、3T3-L1繊維芽細胞を脂肪細胞に分化させた。インシュリン、IBMXまたはデキサメタゾンを含まず10%FBSを含む培地中にて、実験に使用するまで分化細胞を維持した。分化脂肪細胞によるグルコース取込みに対する本発明の化合物での処理の効果を、Tafuri SRのEndocrinology、137巻、4706〜12頁、1996年の方法に従い主に評価した。10%FBSを含むDMEM中にて48時間、ビヒクル(0.1%DMSO)または試験化合物(0.1、1.0または10μM)で脂肪細胞をインキュベートし、次いで洗浄し、高グルコースで血清を含まない培地中にて37℃で3時間インキュベートした。次いで細胞を洗浄し、インシュリン100nMを含むグルコースを含まず血清を含まない培地中にて20分間インキュベートし、次いで冷デオキシグルコース0.1mM中に14C-デオキシグルコース2.5μCi/mlを補完し、室温で10分間更にインキュベートした。洗浄後、細胞を0.5%SDSで溶解し、グルコース取込み量を定量するためにシンチレーション計数管で放射能を測定した。ビヒクル(100%と定める)に対するグルコース取込みの平均刺激パーセントを、二重測定により試験化合物のそれぞれの濃度に対して計算した。表3に示したように、本発明の化合物は、分化脂肪細胞へのグルコース取込みを著しく刺激した。
【０２３１】
【表３】
2006528974.tif 000041
【０２３２】
(実施例42：本発明の化合物でのPDE4およびPDE3活性の阻害)
PDE4およびPDE3酵素の活性を阻害する能力を化合物13で試験した。ヒトU-937前単球細胞から部分的に精製したPDE4およびヒト血小板から部分的に精製したPDE3を使用した。試験化合物(1、10または30μM)またはビヒクル(0.1%DMSO)を、30℃で20分間pH7.5にてトリス緩衝剤中、0.01μgの[3H]cAMPを含む、PDE4酵素0.2μgまたはPDE3酵素1μgおよびcAMP 1μMでインキュベートした。2分間沸騰することにより反応を停止し、ヘビ毒ヌクレオチダーゼ10mg/mlを加えることにより、得られたAMPをアデノシンに変換し、30℃で10分間更にインキュベートした。非加水分解性のcAMPをAGI-X2樹脂に結合し、水層に残った[3H]アデノシンをシンチレーション計数管により定量した。PDE4およびPDE3活性の平均阻害パーセントを、二重測定により計算した(表4)。化合物13は、PDE4(IC50<1μM)およびPDE3(IC50=13.6μM)酵素活性の両方を著しく阻害した。
【０２３３】
【表４】
2006528974.tif 000042
【０２３４】
(実施例43：本発明の化合物でのp44/42MAPキナーゼのLPS-誘発性リン酸化の阻害)
p44/42MAPキナーゼのLPS-誘発性およびLPS/IFN-γ誘発性リン酸化を阻害する能力を化合物13で試験した。RAW264.7γNO(-)細胞を、実験1日前に6ウェル組織培養プレートに1×106/ウェル(2ml/ウェル)で播種した。実験を開始するため、RPMI1640培地、0.5%FBS、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、ピルビン酸ナトリウム1mMで細胞を2回洗浄し、次いでビヒクル(0.1%DMSO)または試験化合物(10または30μM)にて37℃で1時間前処理した。前処理後、LPS 10ng/mlまたはLPS(10ng/ml)/IFN-γ(10U/ml)を含む、RPMI1640培地、10%FBS、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、ピルビン酸ナトリウム1mM中にて37℃で15分間、細胞をインキュベートした。次いで細胞を冷PBS(pH7.4)で2回洗浄し、20mMのトリス-HCl(pH7.5)、150mMのNaCl、1mMのNa2EDTA、1mMのEGTA、1%トリトン、2.5mMのピロリン酸ナトリウム、1mMのβ-グリセロリン酸、1mMのNa3VO4、1μg/mlのロイペプチン、1mMのPMSFに10分間氷上で溶解した。溶解した細胞を集め、4℃で10分間〜20,800xgにて遠心分離した。上澄み液(溶解物)を集め、等分し、使用するまで-80℃で凍結保存した。溶解物(試料当たり総タンパク質量29μg)を、SDS-ポリアクリルアミド(4〜20%)ゲル電気泳動に供し、分離したタンパク質をニトロセルロース膜に移動した。5%脱脂した粉乳、10mMのトリス-HCl(pH8.0)、150mMのNaCl、0.1%ツウィーン(登録商標)-20で室温にて1時間、膜をブロックし、次いで室温で1時間、ホスホ-p44/42MAPキナーゼ(Thr202/Tyr204)に対してmAbでブロットした。次いで膜を洗浄し、西洋わさびペルオキシダーゼ-結合抗マウス二次抗体で室温にて1時間インキュベートした。ECLウエスタンブロット法検出試薬を用いて、シグナルを検出した。30μMおよび10μMでの用量依存方法において、化合物13はp44/42のLPS/IFN-γ誘発性リン酸化を阻害するけれども、化合物13は、30μMでp44/42MAPキナーゼのLPS-誘発性リン酸化を阻害するが10μMでは阻害しないことが結果により示された(データは示していない)。
【０２３５】
(実施例44：本発明の化合物での抗-CD3/抗-CD28刺激リンパ球増殖の阻害)
抗-CD3/抗-CD28刺激リンパ球増殖を阻害する能力を化合物13で試験した。抗原または抗体のCD3/CD28への結合は、T-リンパ球の活性および増殖を引き起こし、これは免疫応答を含むキーステップである(Abbas、LichtmanおよびPoberのCellular and Molecular Immunology、第3版、W.B.Saunders社、フィラデルフィア、1997年)。腸間膜リンパ節をBALB/cマウス(雌、〜8週齢)から採取し、細胞をPBS(pH7.4)中に単離し、培養液(RPMI1640培地、10%FBS、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、2-メルカプトエタノール50μM)と混合した。細胞懸濁液を、GH-3.8ローターを装備したベックマンGS-6遠心分離機を用いて室温で10分間900rpmにて遠心分離した。遠心分離後、細胞ペレットを培養液に再懸濁し、室温で10分間900rpmにて再度遠心分離した。細胞ペレットを培養液に再懸濁し、細胞数を数えた。ウェル当たり2×105リンパ節細胞を96-ウェル細胞培養プレートに加えた。処理(n=4)のため、ビヒクル(DMSO)または試験化合物を細胞に加えた。細胞を、精製したハムスター抗マウスCD3ε(2μg/ml)および抗マウスCD28(0.2μg/ml)モノクローナル抗体で、または培養液で処理した。最終濃度は、ウェル当たりの最終容量200μL中0.1%DMSOおよび10μM試験化合物であった。細胞を37℃で67時間インキュベートし、次いでプレート上の細胞を、GH-3.8ローターを装備したベックマンGS-6遠心分離機を用いて室温で10分間900rpmにて遠心分離した。それぞれのウェルからの上澄み液150μLを引き続いて収集し、更なる分析(ELISA)のために-80℃で凍結した。プレート上の細胞に関して、培養液150μLをそれぞれのウェルに加えて、収集した上澄み液を置き換え、MTS/PMS溶液40μLをそれぞれのウェルに加えた。37℃で140分間更にインキュベートした後、マイクロプレート分光光度計中505nmでプレートを読み取った。処理した細胞の増殖を比較するために、O.D.値(ブランクウェルの平均O.D.を差し引いた後)を使用した。表5に示したように、10μMの化合物13は、抗-CD3/抗-CD28モノクローナル抗体で刺激されたマウス腸間膜リンパ節細胞の増殖を約50%阻害する。CD3/CD28媒介T細胞増殖が阻害されることは、化合物13が、おそらくシグナル伝達カスケード中の工程と相互作用することにより、免疫学的に関連する細胞応答をブロックすることができることを示している。このことは、化合物13が免疫活性を有することを示しており、免疫増殖障害の処理に有用であることを示している。
【０２３６】
【表５】
2006528974.tif 000043
【０２３７】
(実施例45：本発明の化合物を用いるマウス中へのコラーゲン誘発性関節炎の改善)
コラーゲン誘発性関節炎(CIA)を、チキンコラーゲンII型での免疫化を用いて45DBA/1Jマウス中に誘発させた。誘発計画は以下の如くであった。0日目、皮内に完全フロイントアジュバント(CFA)で100μg/100μL、21日目、不完全フロイントアジュバントで100μg/100μL、31日目、皮下にCFAで100μg/100μLであり、全ては尾の付け根に与えられた。35日目、リポ多糖類(大腸菌O111:B4 40μg/mlから解毒した)を動物の腹腔内に与えた。関節炎の兆候が現れた時点で、マウスを、ビヒクルコントロール(0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC))、化合物31(CMC中懸濁液40mg/kg)、化合物31(CMC中100mg/kg)、陽性コントロール(デキサメタゾン5mg/kg)の4種の処理群に割り当てた。用量当たりマウス当たりの投与量250μLで、14日間1日2回、チューブを用いての経口で動物に投与した。異なる処理群に盲目的に調査を記録した。マウスを秤量し、関節炎を週に3回記録した。冒された肢および指の数として関節炎を記録し、間接の動きの制限や変形とともに、中足骨関節への足根部、足首部の紅斑および腫れとして評価した。循環している薬剤レベルを測定するために、最終投与後4時間で動物から血漿を採取した。終了時、動物を安楽死させ、組織病理学検査のため後部肢を除去し、後部肢をホルマリンに収集した。石灰質を除去した組織を、骨に沿って縦方向に区分化し、処理群を見えなくした獣医の組織病理学者により、標準のリウマチ様関節炎記録システムを用いて、ヘマトキシリン-エオシン染色セクションを記録した。全ての群の動物は、図9に示したように、投与開始前(0日)に中等度の関節炎を有していた。ビヒクル群は、約10日から頭打ちとなる傾向で研究の間中大きく増加した。化合物31の低用量は、ビヒクロコントロールと比べて動物への効果が見られなかった。高用量は、デキサメタゾンとほぼ同等の範囲で、大きな増加を阻害した。ビヒクル群および低用量の化合物31群は、骨および軟骨のパンヌス形成および破壊を伴う滑膜の顕著な慢性炎症を有したが、デキサメタゾン群においては接合は通常の制限内であった。化合物31の高用量では、パンヌス形成、細胞浸潤炎および骨/軟骨損傷の発生率および重症度が減少した。それゆえ、化合物31の用量依存性効果が、このモデルにおける化合物の疾病修飾活性と一致して、軟組織および軟骨の両方に観察された。
【０２３８】
本発明による化合物は、糖尿病状態における血糖値、トリグリセリドレベルおよび遊離脂肪酸レベルを低下させるだけでなく、炎症におけるTNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2およびiNOS産生を阻害すると共に、PDE4およびPDE3活性、p44/42MAPキナーゼのリン酸化およびリンパ球増殖を阻害することが、上記より明らかであろう。本発明の化合物は、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、冠動脈疾患および末梢血管疾患と関連する疾患を処置するために、および炎症、炎症性疾患、免疫性疾患、増殖性疾患および癌、特にサイトカイン、シクロオキシゲナーゼ、ホスホジエステラーゼおよび/またはMAPキナーゼにより媒介された疾患を処置するために有用であることが上記に示した性質に示されている。
【０２３９】
(実施例46：N-{4-[2-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-ジメチルカルバモイルビニル]-フェニル}-ベンズアミド(67)の合成)
2-(4-アミノフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチルアクリルアミド43(0.49g、1.2mmol)および塩化ベンゾイル(0.26g、1.8mmol)の混合物の無水ベンゼン(18.0mL)溶液を90℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４０】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ10.33 (s, 1H)、7.96 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.76 (d, J = 8.8Hz, 1H)、7.51〜7.62 (m, 3H)、7.26 (d, J = 9.2Hz, 2H)、6.55 (s, 1H)、6.35 (t, J = 2.0Hz, 1H)、6.31 (d, J = 2.0Hz, 2H)、3.58 (s, 6H)、3.03 (brs, 3H)、2.91 (brs, 3H)。
【０２４１】
【化３７】
2006528974.tif 000044
【０２４２】
(実施例47：3-{4-[4-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1-ジメチルカルバモイルビニル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル(69)の合成)
3-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-2-オキソプロピオン酸24(1.0g、3.0mmol)、ピペロナール(0.67g、0.45mmol)、トリエチルアミン(5.12mL)および無水酢酸(5mL)の混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ入れた。分離した固体を濾過し、トルエン中で沸騰させ、冷却し、濾過した。粗製の固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、68が得られた(0.35g、収率25.0%)。
【０２４３】
4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-2-オキソブタ-3-エン酸68(0.08g、0.17mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP、0.09g、0.21mmol)、トリエチルアミン(36μL、0.25mmol)、ジメチルアミン(2M、0.25mL、0.5mmol)の混合物のDMF(2.0mL)溶液を室温で10分間攪拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れた。分離した固体を濾過し、トルエン中で沸騰させ、冷却し、濾過した。粗製の固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、69が得られた。
【０２４４】
分析: 1HNMR (DMSO-d6): δ7.24 (d, J = 8.8Hz, 4H)、6.95 (重複 d, J = 8.8Hz, 4H)、6.80 (d, J = 8.0Hz, 1H)、6.68 (d, J = 8.0Hz, 1H)、6.54 (s, 1H)、6.51 (s, 1H)、5.96 (s, 2H)、4.05 (q, J = 4.0Hz, 2H)、3.05 (brs, 3H)、2.85 (brs, 3H)、2.80 (t, J = 6.0Hz, 2H)、2.60 (t, J = 6.0Hz, 2H)および1.15 (t, J = 4.0Hz, 3H)。
【０２４５】
【化３８】
2006528974.tif 000045
【０２４６】
(実施例48：2-{4-[4-(1-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-3-イルビニル)-フェノキシ]-ベンジル}-マロンアミド(71)の合成)
2-{4-[4-(1-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-3-イルビニル)-フェノキシ]-ベンジル}-マロン酸ジメチルエステル70(0.49g、1.0mmol)のDMF(5mL)溶液に、水酸化アンモニウム(水中28%、12mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、クロロホルム(5×25mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、71が得られた(0.23g、収率24.5%)。
【０２４７】
分析: 1HNMR (CDCl3 + CD3OD): δ8.32 (m, 2H)、7.40 (m, 1H)、7.18 (重複 d, J = 8.0Hz, 2H)、7.20 (重複 d, J = 8.0Hz, 2H)、7.12 (m, 1H)、6.92 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.84 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.60 (s, 1H)、3.22 (d, J = 12.0Hz)、3.12 (brd, J = 12.0Hz)、2.98 (brs, 3H)、2.96 (brs, 3H)。
【０２４８】
【化３９】
2006528974.tif 000046
【０２４９】
(実施例49：N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73)の合成)
【０２５０】
【化４０】
2006528974.tif 000047
【０２５１】
［(a)工程1:2-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸(74)の合成］
3-[4-(4-カルボキシメチルフェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル24(14.94g、45.56mmol)のDMF(100mL)溶液に、ピリジン3-カルボキサアルデヒド(5.12g、47.84mmol)、酢酸カリウム(5.37g、54.67mmol)および無水酢酸(5.09g、49.09mmol)を加え、100℃で90分間加熱した。反応混合物に、酢酸(4.13g、68.34mmol)および水(1L)を加え、酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル-酢酸(99:1)で溶離した。収量:9.02g(47.5%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ12.91 (s, 1H)、8.39 (dd, J = 4.8 & 1.6Hz, 1H)、8.33 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.34 (dt, J = 8.0 & 2.0Hz, 1H)、7.25 (m, 3H)、7.15 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8, 2H)、6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H)、4.02 (q, J = 7.6Hz, 2H)、2.83 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.60 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.13 (t, J = 7.6Hz)。
【０２５２】
［(b)工程2:2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸(75)の合成］
ナトリウムエトキシド(21重量/重量%、30mL)および酢酸エチル(1.0mL)の混合物を30分間還流させた。混合物を80℃に冷却し、尿素(4.81g、80.4mmol)を加え、完全に溶解するまで加熱した。2-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸74(6.0g、14.3mmol)を加え、5分間加熱した。反応混合物を冷却し、トリフルオロ酢酸で中和し、水(50mL)を加えた。分離した固体を酢酸エチル-メタノール混合物から結晶化を繰り返すことにより精製した。収量:2.91g(46.9%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ12.90 (s, 1H)、10.16 (s, 1H)、8.40 (dd, J = 4.8 & 2.0Hz, 1H)、8.32 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.68 (br, 1H)、7.40 (dt, J = 8.0 & 2.0Hz, 1H)、7.24〜7.21 (m, 4H)、7.15 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.97 (d, J = 8.8, 2H)、6.95 (d, J = 8.4Hz, 2H)、2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.58 (t, J = 7.6Hz, 2H)。
【０２５３】
［(c)工程3:N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(73)の合成］
2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸75(2.70g、6.2mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.29mL、9.3mmol)およびBOP(3.0g、6.88mmol)試薬を加え、室温で15分間攪拌した。ジメチルアミン(THF中2.0M、9.3mL、18.6mmol)を加え、更に15分間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合有機層を水酸化ナトリウム水溶液(0.5M、30mL)、水(3×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最初の容量の約3分の1に濃縮した。分離した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。収量:2.81g(97.9%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ10.16 (s, 1H)、8.36 (dd, J = 4.8 & 1.6Hz, 1H)、8.31 (d, J = 2.4Hz, 1H)、7.72 (br, 1H)、7.43 (dt, J = 8.0 & 2.0Hz, 1H)、7.26〜7.21 (m, 6H)、6.97 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.65 (s, 1H)、3.03 (s, 3H)、2.90 (s, 3H)、2.81 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.58 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０２５４】
(実施例50：2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)の合成)
【０２５５】
【化４１】
2006528974.tif 000048
【０２５６】
［(a)工程1:2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸(76)の合成］
ナトリウムエトキシド(21重量/重量%、12mL)および酢酸エチル(0.7mL)の混合物を30分間還流させた。尿素(1.92g、32.0mmol)を加え、完全に溶解するまで加熱した。2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸74(2.40g、5.7mmol)を加え、90分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で中和し、水(50mL)を加えた。分離した固体を熱酢酸エチルから結晶化を繰り返すことにより精製した。収量:2.2g(97.6%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ12.90 (s, 1H)、8.40 (dd, J = 5.2 & 2.0Hz, 1H)、8.33 (d, J = 2.0Hz, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.36 (dt, J = 8.0 & 2.0Hz, 1H)、7.29 (br, 1H)、7.27〜7.23 (m, 3H)、7.15 (d, J = 8.0Hz, 2H)、6.96 (重複 d, J = 8.0, 4H)、6.78 (br, 1H)、2.78 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.33 (t, J = 7.6Hz, 2H)。
【０２５７】
［(b)工程2:2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド(77)の合成］
2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸76(2.00g、5.1mmol)のDMF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(1.06mL、7.6mmol)およびBOP試薬(2.5g、5.66mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。ジメチルアミン(THF中2.0M、7.65mL、15.3mmol)を加え、更に15分間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(3×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物をクロロホルム-メタノール(19:1)で溶離した。収量:1.4g(65.4%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ8.36 (dd, J = 4.8 & 1.6Hz, 1H)、7.43 (dt, J = 8.0 & 2.0Hz, 1H)、7.28 (br, 1H)、7.26〜7.21 (m, 5H)、6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.92 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.77 (br, 1H)、6.65 (s, 1H)、3.03 (s, 3H)、2.90 (s, 3H)、2.77 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.33 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０２５８】
(実施例51：3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-{4-[4-(2-カルバモイル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-アクリルアミド(72)の合成)
【０２５９】
【化４２】
2006528974.tif 000049
【０２６０】
3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリル酸78(2.00g、4.6mmol)のDMF(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.96mL、6.9mmol)およびBOP試薬(2.21g、5.0mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。ジメチルアミン(THF中2.0M、6.90mL、1.8mmol)を加え、更に15分間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、水(3×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物をクロロホルム-メタノール(19:1)で溶離した。収量:1.91g(収率:90.0%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ7.28 (br, 1H)、7.24 (d, J = 7.6Hz, 2H)、6.94 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.80 (d, J = 8.4Hz, 1H)、6.77 (br, 1H)、6.68 (dd, J = 8.4および1.6Hz, 1H)、6.52 (s, 1H)、6.50 (d, 1.6Hz, 1H)、5.96 (s, 2H)、3.00 (s, 3H)、2.87 (s, 3H)、2.77 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０２６１】
(実施例52：2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(81)の合成)
【０２６２】
【化４３】
2006528974.tif 000050
【０２６３】
［(a)工程1:2-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イルプロピオン酸(79)の合成］
2-{4-[4-(2-エトキシカルボニル-エチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-アクリル酸74(6.00g、14.3mmol)の1,4-ジオキサン-エタノール(1:1、80mL)溶液に、炭素担持パラジウム(300mg)を加え、脱気し、水素を仕込み、終夜攪拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物を更には精製せずに使用した。収量:5.4g(90.0%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ8.35〜8.33 (m, 2H)、7.58 (dt, J = 7.6 & 2.0Hz, 1H)、7.28 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.26〜7.24 (m, 1H)、7.21 (d, J = 8.4Hz, 2H)、6.88 (d, J = 8.8Hz, 4H)、4.03 (q, J = 6.8Hz, 2H)、3.85 (t, J = 7.6Hz, 1H)、3.24 (dd, J = 14.0 & 8.4Hz, 1H)、2.93 (dd, J = 13.6 & 7.2Hz, 1H)、2.81 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.59 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.14 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
【０２６４】
［(b)工程2:3-{4-[4-(1-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-3-イルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル(80)の合成］
2-{4-[4-(2-エトキシカルボニルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イルプロピオン酸79(5.40g、12.8mmol)のDMF(15mL)溶液に、トリエチルアミン(2.60mL、19.2mmol)およびBOP試薬(6.20g、14.1mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。ジメチルアミン(THF中2.0M、19.20mL、38.4mmol)を加え、更に10分間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物をクロロホルム-メタノール(19:1)で溶離した。収量:4.80g(83.5%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ8.34〜8.32 (m, 2H)、7.54 (dt, J = 7.6 & 2.0Hz, 1H)、7.26〜7.21 (m, 5H)、6.88 (d, J = 8.4Hz, 4H)、4.28 (t, J = 7.2Hz, 1H)、4.03 (q, J = 6.8Hz, 2H)、3.21 (dd, J = 14.0 & 8.4Hz, 1H)、2.84 (s, 3H)、2.81 (t, J = 7.2Hz, 2H)、2.75 (s, 3H)、2.59 (t, J = 7.6Hz, 2H)、1.14 (t, J = 6.8Hz, 3H)。
【０２６５】
［(c)工程3:2-{4-[4-(2-カルバモイルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(81)の合成］
ナトリウムエトキシド(21重量/重量%、7.46mL、20.0mmol)および酢酸エチル(0.6mL)の混合物を30分間還流させた。尿素(1.20g、20.0mmol)を加え、完全に溶解するまで加熱した。3-{4-[4-(1-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-3-イルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル80(1.60g、3.58mmol)を加え、90分間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で中和し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物をクロロホルム-メタノール(19:1)で溶離した。収量:0.44g(40.6%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ8.34〜8.30 (m, 2H)、7.53 (dt, J = 7.6 & 2.0Hz, 1H)、7.29 (br, 1H)、7.25 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.22 (m, 1H)、7.19 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.77 (br, 1H)、4.27 (t, J = 7.2Hz, 1H)、3.21 (dd, J = 13.6 & 8.0Hz, 1H)、2.84 (s, 3H)、2.83 (dd, J = 13.6 & 6.8Hz, 1H)、2.76 (t, J = 7.6Hz, 2H)、2.75 (s, 3H)、2.32 (t, J = 7.6Hz, 2H)。
【０２６６】
(実施例53：N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイド-プロピル)-フェノキシ]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド(82)の合成)
【０２６７】
【化４４】
2006528974.tif 000051
【０２６８】
ナトリウムエトキシド(21重量/重量%、8.10mL、21.8mmol)および酢酸エチル(0.6mL)の混合物を30分間還流させた。尿素(1.30g、21.8mmol)を加え、完全に溶解するまで加熱した。3-{4-[4-(1-ジメチルカルバモイル-2-ピリジン-3-イルエチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル80(1.74g、3.80mmol)を加え、80℃で5分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸で中和し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム-メタノール(97:3)で溶離した。収量:0.30g(16.7%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ10.17 (s, 1H)、8.34〜8.31 (m, 2H)、7.22 (br, 1H)、7.53 (dt, J = 7.6 & 2.0Hz, 1H)、7.27〜7.19 (m, 6H)、6.89 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.88 (d, J = 8.8Hz, 2H)、4.28 (t, J = 7.2Hz, 1H)、3.21 (dd, J = 13.6 & 8.0Hz, 1H)、2.84 (s, 3H)、2.86〜2.78 (m, 3H)、2.75 (s, 3H)、2.57 (t, J = 8.4Hz, 2H)。
【０２６９】
(実施例54：3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-アクリルアミド(83)の合成)
【０２７０】
【化４５】
2006528974.tif 000052
【０２７１】
3-(3,5-ジメトキシフェニル)-N,N-ジメチル-2-{4-[4-(3-オキソ-3-ウレイドプロピル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオンアミド13(0.50g、0.96mmol)の酢酸(10mL)溶液に、炭素担持パラジウム(10%、湿潤)およびギ酸アンモニウム(3.3g、53.1mmol)を加え、6時間還流させた。触媒を濾過し、水(30mL)を加えて生成物を粉砕した。固体を濾過し、酢酸エチルから再結晶した。収量0.13g(26.0%)。
1HNMR (DMSO-d6): δ10.16 (s, 1H)、7.74 (br, 1H)、7.27 (d, J = 8.8Hz, 2H)、7.21 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.90 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.88 (d, J = 8.8Hz, 2H)、6.27 (brs, 3H)、4.23 (t, J = 7.6Hz, 1H)、3.66 (s, 6H)、3.17 (dd, J = 13.6 & 8.0Hz, 1H)、2.88 (s, 3H)、2.81 (t, J = 8.4Hz, 2H)、2.78 (s, 3H)、2.75 (dd, J = 13.6 & 6.8Hz, 1H)、2.59 (t, J = 8.0Hz, 2H)。
【０２７２】
(実施例55：本発明の化合物を用いるマウス中へのLPS-誘発性TNF-α産生の阻害)
6から8週齢のDBA/LacJマウスに、化合物31(50または100mg/kg)、化合物77(50または100mg/kg)、陽性コントロールとしてメトトレキサート(10mg/kg)、またはビヒクルのみ(8%ジメチルスルホキシド[DMSO]/42%ソルトール(登録商標)HS-15)を経口投与した。1時間後、リポ多糖類(LPS)(3mg/kg)でマウスの腹腔内に投与し、LPS投与後1時間、ヘパリン化全血を、後眼窩出血により採取し、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)含有量を分析するために血漿を単離した。検量線を作成するために、組み換え型マウスのTNF-αを利用する市販のサンドイッチ法酵素免疫測定法(ELISA)キット(R&Dシステム)を用いて、血漿TNF-αを測定した。三重測定の平均値を計算し、ビヒクル(=100%)を用いるLPS-誘発性TNF-α産生のパーセンテージとして表現した。GraphPad Prismソフトを用いた片側の不対t検定を用いて、統計分析を行った。表6に示したように、化合物31および77の両方とも、マウス中のLPS-誘発性TNF-α産生を著しく阻害した。
【０２７３】
【表６】
2006528974.tif 000053
【０２７４】
本発明の具体的な実施形態を説明してきたが、その多くの変更が当業者には容易に明らかであり、または当業者に示唆され得ることを理解されたい。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２７５】
【図１】様々な濃度の本発明による化合物で処理した3T3-L1脂肪細胞におけるグルコース取込みの用量依存的増加を表すグラフである。
【図２】様々な濃度のインスリンおよび本発明による化合物で処理した3T3-L1脂肪細胞におけるグルコース取込みの増大を表すグラフである。
【図３】本発明による化合物で治療したob/obマウスにおける血中グルコースレベルの低下を表すグラフである。
【図４】本発明による化合物で治療したob/obマウスにおける血清中のトリグリセリドレベルおよび遊離脂肪酸レベルの低下をそれぞれ表すグラフである。
【図５】本発明による化合物を様々な濃度で用いて処理したマウスRAW264.7細胞におけるLPS誘導性TNF-α産生の阻害を表すグラフである。
【図６】本発明による化合物を様々な濃度で用いて処理したマウスRAW264.7細胞におけるLPS誘導性IL-1β産生の阻害を表すグラフである。
【図７】本発明による化合物を様々な濃度で用いて処理したマウスRAW264.7細胞におけるLPS誘導性IL-6産生の阻害を表すグラフである。
【図８】本発明による化合物を様々な濃度で用いて処理したマウスRAW264.7細胞におけるLPS誘導性のiNOS産生およびCOX-2産生の阻害を実証するウエスタンブロットの写真である。
【図９】本発明による化合物を様々な濃度で用いることによりマウスのコラーゲン誘導関節炎が改善することを実証する、平均臨床スコアの推移を表すグラフである。
【図１】
2006528974.tif 000056
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2006528974.tif 000060
【図６】
2006528974.tif 000061
【図７】
2006528974.tif 000062
【図８】
2006528974.tif 000063
【図９】
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【国際調査報告】
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