(57)【要約】選択的プロゲステロン受容体モジュレータ（ＳＰＲＭ）を用いてテストステロンレベルを上昇させる方法を提供する。従って、ＳＰＲＭを用いて、性機能不全、性腺機能低下症、男性更年期、筋肉消耗および虚弱などのテストステロンレベル低下に随伴する状態を治療することができる。ＳＰＲＭを含む組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的プロゲステロン受容体モジュレータの治療有効量を患者に投与することを含む、性機能不全の治療方法。
【請求項２】
前記選択的プロゲステロン受容体モジュレータが、Ｊ８６７、Ｊ９５６からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者が女性である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が男性である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
性機能不全に随伴する肉体的症状を緩和するために指示された薬物を患者に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の性機能不全に随伴する肉体的症状を緩和するために指示された薬物が、ＰＤＥ５阻害剤またはドーパミン作動薬である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
選択的プロゲステロン受容体モジュレータの治療有効量を患者に投与することを含む、患者のテストステロンレベルを上昇させる方法。
【請求項８】
前記選択的プロゲステロン受容体モジュレータが、Ｊ８６７、Ｊ９５６から成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が女性である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が男性である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
選択的プロゲステロン受容体モジュレータの治療有効量を患者に投与することを含む、患者の性ホルモン結合グロブリンレベルを低下させる方法。
【請求項１２】
前記選択的プロゲステロン受容体モジュレータが、Ｊ８６７、Ｊ９５６から成る群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が女性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が男性である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
選択的プロゲステロン受容体モジュレータおよび性機能不全に随伴する肉体的症状を緩和するために指示された薬物を含むキット。
【請求項１６】
選択的プロゲステロン受容体モジュレータおよび性機能不全に随伴する肉体的症状を緩和するために指示された薬物を含む医薬調合物。
【請求項１７】
選択的プロゲステロン受容体モジュレータの治療有効量を患者に投与することを含む、膣血管充血、気分変化、エネルギー喪失、のぼせ、うつ病、骨粗鬆症、性腺機能低下症、筋肉消耗、貧血および虚弱の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンドロゲンに関するものであり、より詳細には、選択的プロゲステロン受容体モジュレータ（「ＳＰＲＭ」）でのアンドロゲン欠損症および関連症状の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
テストステロンは、アンドロゲンとして公知のホルモンの一類に属する、男性および女性によって生産されるステロイドホルモンである。テストステロンは、自由に循環することができる循環ホルモンであり、すなわち、典型的なケースとして、様々な蛋白質に結合することができる。性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）は、ＳＨＢＧに結合されたテストステロンが生物活性でなくなるような親和性でテストステロンに結合する蛋白質である。蛋白質に結合されていないテストステロンは生物活性であり、遊離テストステロンなどとも呼ばれる。
【０００３】
男性において、テストステロンは、体毛の成長および精子成熟などの第二次男性性徴発生の要因である。女性において、テストステロンは、筋骨格および中枢神経系の発達および機能に重要な役割を果たす。高レベルのＳＨＢＧ、低レベルの遊離テストステロン、およびより可能性が高いものとしてはそれら二つの組合せは、アンドロゲン欠損症およびこのような欠損症に随伴する症状を導き得る。アンドロゲン欠損症に罹患している女性は、気分変化、エネルギー喪失、持続的で説明のつかない疲労、幸福感の低下、ならびに虚弱（ｆｒａｉｌｔｙ）および骨粗鬆症を経験し得る。アンドロゲン欠損症に罹患している男性は、二次性徴の喪失、筋肉および骨損失、虚弱および貧血を経験し得る。複数の研究によって、生物活性テストステロンレベルは男性と女性両方におけるリビドーにも結び付けられている。
【０００４】
性機能不全は、男性、女性の両方を苦しめている。ある調査では、女性の４２％が、１つ以上の性的困難を訴え、また男性の３０％が、１つ以上の性的困難を訴えている。男性における性機能不全は、典型的には勃起機能不全に関連している。女性における性機能不全は、最も一般的には性的興奮、膣潤滑液およびオルガズムに伴う困難に関連している。一般に、性機能不全といえばこのような生理学的因子を連想するが、性機能不全は、本来、より精神的な他の性状を包含する。実際、性機能不全に罹患している男性、女性の両方が、性欲、すなわちリビドーの低下、ならびに性的刺激に対する反応の欠如および性的快感の低下の問題を報告している。
【０００５】
性機能不全を緩和する試みは、性機能不全の生理学的な面に主として焦点が絞られている。例えば、ＰＤＥ５阻害剤として公知の種類の薬物が、性機能不全のために指示されている。このような化合物は、性機能不全の肉体的症状の緩和に対する臨床的有用性は判明しているが、性欲すなわちリビドーなどの性機能不全の他の面には殆ど効果がない。それ故、このような既存の治療法は、性機能不全の一面には有用であるが、万能薬ではない。
【０００６】
従って、より広い範囲の性機能不全随伴症状ならびに低テストステロンレベルに随伴する他の状態を取り扱うために、生物活性テストステロンを増加させる治療法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、患者における、ａ）全テストステロンならびに生物活性テストステロンのレベルを上昇させる方法、ｂ）ＳＨＢＧのレベルを低下させる方法、従って、ｃ）アンドロゲン欠損症（特に、テストステロン欠損症）に随伴する症状を治療する方法に関する。上記いずれの方法にしても、本方法は、一般に、選択的プロゲステロン受容体モジュレータ（ＳＰＲＭ）の治療有効量の投与を含むであろう。本明細書において提供する方法は、性機能不全のより生理学的な面を治療するために周知の薬物の投与も包含し得る。本方法は、外性テストステロンの投与も、すなわち投与をさらに包含し得る。
【０００８】
ＳＰＲＭおよび性機能不全の生理学的な面を治療するための薬物を含むキットおよび剤形も提供する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
選択的プロゲステロン受容体モジュレータ（「ＳＰＲＭ」）などとも呼ばれる化合物についての新しい驚くべき活性を、思いがけなく発見した。詳細には、ＳＰＲＭの投与が全テストステロンレベルの上昇とＳＨＢＧレベルの低下の両方により遊離テストステロンレベルを上昇させることを、発見した。従って、ＳＰＲＭは、バイオアベイラブルテストステロンレベルを上昇させる。こうした発見の結果、遊離および全テストステロンを増加させる方法ならびにＳＨＢＧレベルを上昇させる方法を提供する。その結果、性機能不全を治療する方法を提供する。加えて、アンドロゲン欠損症に起因する、また遊離または全テストステロンレベル上昇および同時に生じるＳＨＢＧレベル低下の恩恵を受け得る他の状態の治療方法を提供する。一般に、こうした方法は、このような治療法が必要な患者に治療有効量のＳＰＲＭを投与することを含む。性機能不全の場合、本方法は、このような治療法が必要な患者に、性機能不全の生理学的な面のために指示された治療有効量の化合物をＳＰＲＭに加えて投与することをさらに含むことができる。
【００１０】
ＳＰＲＭ（「メソプロゲスチン」などとも呼ばれる）は、インビボで作動−拮抗混合活性を有する種類のプロゲステロン受容体リガンドである。ＳＰＲＭは、高度の子宮内膜選択性、および卵胞ホルモン生産を損なわない子宮内膜機能の制御を示し、それ故、エストロゲン欠損症を誘発しない。ＳＰＲＭの拮抗活性は、不完全である。実質的に、ＳＰＲＭが、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）などのプロゲステロン拮抗薬で観察されるようにプロゲステロン作用を完全に遮断しないからである。従って、ＳＰＲＭは、低レベルの作動薬活性も示すため、不完全なプロゲステロン受容体拮抗活性を有する。より定量的な見地から、マクファイルバイオアッセイでのＳＰＲＭのスコアは、プロゲステロンより低いが、プロゲステロン受容体の完全な拮抗活性を実質的に有するＲＵ４８６などの化合物よりは高い。マクファイル試験は、ウサギモデルを使用してプロゲステロン受容体における化合物の作動および拮抗作用を半定量的に評価するために、広く用いられている。マクファイル試験は、０から４の尺度を使用し、プロゲステロンは、最も高いスコアの４を有する。一方、ＲＵ４８６は、０．５未満のスコアを有し、従って、このモデルでは純粋な拮抗薬と考えられる。マクファイル試験は、Ｓｅｌｙｅ  Ｈ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９４７，ｐｐ３４５−３４６に記載されている。マクファイル試験およびインビボでの特性付けを用いて、ＳＰＲＭを容易に同定することができる。ガイドとしてマクファイル試験を用いると、ＳＰＲＭは、一般に、０．５と３．５の間、さらに好ましくは０．５と３の間、最も好ましくは０．５と２の間のマクファイルスコアを有する化合物として分類することができる。このような活性を有する化合物、ならびにこのような化合物を合成するための方法は、米国特許第５，８４３，９３１号、同第５，５１９，０２７号、同第５，４２６，１０２号、同第５，２４４，８８６号、同第５，２７３，９７１号、同第５，４４６，０６３号、同第５，５７６，３１０号および同第５，６９３，  ６２８号（これらはすべて、本明細書に参照して組み込まれている）、ならびにＰＣＴ特許出願、国際公開公報第０１／２６６０３号、同第０１／３４１２６号および同第０１／１５６７９号に記載されている。以前にＪ８６７、Ｊ９００、Ｊ９５６、Ｊ９１２、Ｊ９１４およびＪ１０４２と指定された化合物は、すべて、ここに提供されている方法による使用に適する。このような化合物には、［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］；［４−１７β−ヒドロキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−オキシム］；［４−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エトキシ）カルボニル］オキシム；［４−１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−（Ｏ−アセチル）オキシム］���および［４−［１７β−メトキシ−１７α−（メトキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］ベンズアルデヒド−（１Ｅ）−［Ｏ−（エチルアミノ）カルボニル）オキシム］が挙げられる。
【００１１】
ＳＰＲＭは、全テストステロンレベルを上昇させるばかりでなくＳＨＢＧレベルを低下させ、その結果、バイオアベイラブル（すなわち遊離）テストステロンを増加させる方法に利用することができる。有利なことに、ＳＰＲＭの使用により、内因性バイオアベイラブルテストステロンのレベルが上昇し、その結果、外性テストステロンの投与は、必要ない。テストステロンレベルを上昇させる方法は、一般に、テストステロンレベル上昇および／またはＳＨＢＧレベル低下の必要がある患者に治療有効量のＳＰＲＭを投与することを含む。
【００１２】
男性および女性における様々な状態が、テストステロンレベルの上昇の恩恵を受け得る。例えば、女性におけるこのような状態には、低下したリビドー（性的欲求、空想および喜び）、性的興奮、膣血管充血、気分変化、エネルギー喪失、血管運動症状（のぼせ）、うつ病、骨粗鬆症および虚弱を挙げることができる。男性では、例えば、性腺機能低下症または男性更年期に起因するテストステロン低下に関連した状態には、筋肉消耗、虚弱、骨粗鬆症および貧血を挙げることができる。前に言及したように、テストステロンレベル（より詳細には、遊離テストステロン）の上昇およびＳＨＢＧレベルの低下は、男性、女性両方の性機能不全に随伴する主として精神状態であるリビドーを低下させることが判明した。それ故、好ましい方法は、性機能不全に罹患している患者にＳＰＲＭを投与することである。性機能不全に罹患している患者にＳＰＲＭを投与する場合、性機能不全の生理学的な面を緩和するために追加の薬物を与えてもよい。例えばシルデナフィルおよびバルデナフィルなどのＰＤＥ５阻害剤、ならびにアポモルフィンなどのドーパミン受容体作動薬は、例えば、勃起機能不全および膣乾燥などの性機能不全の生理学的な面の緩和に有用であることが判明した。それ故、治療有効量のＳＰＲＭを単独で、または例えば上で言及したものなどの性的機能不全の生理学的な面を緩和するために指示された薬物との併用で投与することを含む、性機能不全の治療方法を提供する。
【００１３】
有益なことに、ＳＰＲＭの提供は、結果として内因性テストステロンを増加させるが、患者が、ＳＰＲＭ療法に加えて外因性テストステロンを追加投与することの恩恵を受けることができる場合もある。それ故、ここで提供する方法は、ＳＰＲＭに加えて、またはＳＰＲＭおよび性機能不全の生理学的な面を緩和するために指示された薬物に加えて、テストステロンを患者に投与することも含むことができる。
【００１４】
ここで用いられる場合、「治療有効量」という言い回しは、あらゆる内科療法に適用可能な妥当な損益比で所望の疾患を治療するために必要な、例えば組成物、化合物または調合物の、充分な量を意味する。他の製薬と併用される場合、ここに挙げられているＳＰＲＭまたは他の薬物の全日用量は、患者の掛かりつけの医師が健全な医学的判断の範囲内で決定する。個々のいずれの患者についても、その具体的な治療有効用量レベルは、治療を受ける疾患およびその疾患の重症度；利用される具体的な化合物の活性；利用される具体的な組成物；その患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；利用される具体的な化合物の投与回数、投与形路および排泄率；治療期間；利用される具体的な化合物と併用または同時使用される薬物；ならびに医療技術分野の当業者に公知の他の因子を含むさまざまな因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルでその化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に増やしていくことは、充分、当業者の範囲内である。その後、これらのパラメータを利用して、個々の患者に対し、患者が所望の効果を受けられるように、これらを適切に投薬することができる。
【００１５】
典型的には、１回量または分割量で患者に投与される本化合物の１日あたりの治療有効量は、体重１ｋｇにつき、約０．１から約２００ｍｇ、さらに典型的には約０．２５から約１００ｍｇの範囲である。好ましくは、化合物は、０．５ｍｇ／日と５００ｍｇ／日の間、さらに好ましくは１ｍｇ／日と２５０ｍｇ／日の間、最も好ましくは５ｍｇ／日と１５０ｍｇ／日の間の用量で経口投与する。
【００１６】
ＳＰＲＭ、ならびに性機能不全の生理学的な側面を緩和するために指示された他の医薬適合性化合物は、様々な形態で投与することができる。本発明の化合物は、経口投与、経眼投与、浸透圧投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与、静脈内投与）、直腸内投与、局所投与、経皮投与または膣内投与することができる。固体剤形の経口投与化合物は、カプセル、糖衣丸、顆粒、ピル、粉末および錠剤として投与することができる。液体剤形の経眼および経口投与化合物は、エリキシル、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液およびシロップとして投与することができる。浸透圧および局所投与化合物は、クリーム、ゲル、吸入剤、ローション、軟膏、ペースト、粉末、溶液およびスプレー剤として投与することができる。非経口投与化合物は、水性もしくは油性溶液または水性もしくは油性懸濁液として投与することができ、この懸濁液は、結晶形、非晶形または別様に不溶性の形態の化合物を含む。直腸内および膣内投与化合物は、クリーム、ゲル、ローション、軟膏およびペーストとして投与することができる。
【００１７】
投与形態に依存して、ＳＰＲＭならびに性機能不全の生理学的な側面を緩和するために指示された他の化合物は、医薬適合性の賦形剤と共に、または医薬適合性の賦形剤を伴わずに調合または投与することができる。このような賦形剤には、カプセル化材料または調合添加剤（吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーチング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、保水剤、滑沢剤、香料、保存薬、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、およびそれらの混合物など）が挙げられる。
【００１８】
例えば固体剤形の経口投与化合物用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオ脂、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カルシウム塩、バレイショデンプン、プロピレングリコール、リンガー溶液、タルク、トラガカントゴム、水、ベニバナ油、胡麻油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、スクロース、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられる。液体剤形の経眼および経口投与化合物用の賦形剤には、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、胡麻油、テトラヒドロフルフリルアルコール、水、およびそれらの混合物が挙げられる。浸透圧投与化合物用の賦形剤には、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、イソプロパノール、水、およびそれらの混合物が挙げられる。非経口投与化合物用の賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンガー溶液、ベニバナ油、胡麻油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、水、およびそれらの混合物が挙げられる。直腸内および膣内投与化合物用の賦形剤には、カカオ脂、ポリエチレングリコール、蝋、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００１９】
ここで用いる用語「医薬適合性」という言い回しは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく人間および下等動物の組織と接触させる使用に適しており、妥当な損益比に見合う部分または化合物を包含する。
【００２０】
ＳＰＲＭと性機能不全の生理学的な側面を緩和するために指示された他の医薬適合性の化合物は、別々に提供してもよいし、またはキットとしてパッケージしてもよい。有利には、そのキットの各化合物は、例えば各成分の１日分の処方が同一であって患者のコンプライアンスを高めることができるような使用ごとのグループ分けで、パッケージすることができる。化合物のセットは、様々な方法で特定することができる。例えば、化合物を収容したパッケージを用いて、化合物のセットを特定することができる。あるいは、例えばグループ分けを特定し、そのキットの成分を摂取する適切な回数を患者に指図する外面の説示を、化合物の１つまたは複数のセットと共に提供することができる。上に記載したものなどのコンビニエンスパックは周知であり、例えば、米国特許第３，９２１，８０４号、同第４，９６４，５３９号、同第５，３１６，４００号および同第５，７７５，５３６号に記載されているものなどの様々な形を取ることができる。いわゆる「ブリスターパック」は、一般的なタイプのコンビニエンスパックであり、一般に、固体剤形を収容するブリスターを有するように成形することができる材料のシートと、個々のブリスター内に剤形を保持するためにそのブリスター材料にシールされる裏当てシートを具備する。
【００２１】
あるいは、ＳＰＲＭおよび性機能不全の生理学的な面を緩和するために指示された他の医薬適合性の化合物は、単一剤形として別々に提供することができる。利用される剤形は、主として当業者の選択事項である。このような剤形は、利用される個々の剤形に依存する選択事項でもある上で例示した賦形剤を用いて、調合することができる。
【００２２】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連で、より良好に理解できる。
【実施例】
【００２３】
テストステロンおよびＳＨＢＧレベルに対するＳＰＲＭの効果
テストステロンレベルおよびＳＨＢＧレベルに対するＳＰＲＭの効果を、３ヶ月にわたって様々な用量のＪ８６７を使用して試験した。この試験は、プラシーボと比較する１日１回（ＱＤ）、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２５ｍｇの用量でのＪ８６７のＩＩ相、多施設、無作為化、二重盲験、平行群間試験であった。１８歳と４９歳の間の年齢の約１２０人の女性被験者をこの試験に登録し、上記４つの投薬グループのうちの１つに無作為に割り当てた。１２週の試験の間、試験週数２、４、８および１２の間の選別検査訪問時にテストステロンおよびＳＨＢＧを測定した。
【００２４】
図１は、この試験の間の時間の関数としての全テストステロンレベルを示すグラフである。図１が示しているように、この試験は、すべての用量のＳＰＲＭでテストステロンレベルが上昇することを実証した。プラシーボを摂取しているグループについてのテストステロン濃度は、比較的一定であった。ＳＰＲＭを摂取している３つのグループすべてに関して、基線からのテストステロンの最大平均増加が、２週目の訪問時に観察された。この訪問後、わずかなテストステロン濃度の低下が観察されたが、テストステロン濃度は、この試験の終了時、まだ基線より高かった。治療期間にわたって、５ｍｇＱＤグループの平均テストステロン濃度は、約７から１５ｎｇ／ｄＬ上昇し、１０ｍｇＱＤグループの平均上昇は、約１５から２１ｎｇ／ｄＬであり、２５ｍｇＱＤで治療後には平均観察濃度が、約１５から２５ｎｇ／ｄＬ上昇した。
【００２５】
ＳＨＢＧレベルも、この試験の２、４、８および１２週目に測定した。これらの測定の結果を図２に示す。図２に示されているように、ＳＰＲＭでの３ヶ月の治療期間中にＳＨＢＧの減少が観察された。プラシーボグループおよび５ｍｇＱＤグループで治療中の性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の平均測定値は、比較的一定のままだった。１０ｍｇＱＤおよび２５ｍｇＱＤグループでは、治療中のＳＨＢＧの平均レベルが基線より低下した。
【００２６】
上述のサンプルは、本発明の実例となるものであり、具体的に開示した化合物および方法に本発明を限定するためのものではない。当業者には明らかである変型および変更は、本発明の範囲内にあると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＳＰＲＭ療法時の時間の関数としてのテストステロンレベルのグラフである。
【図２】ＳＰＲＭ療法時の時間の関数としてのＳＨＢＧレベルのグラフである。
【図１】
2006517518.tif 000002
【図２】
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【国際調査報告】
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