(57)【要約】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ及びｎが明細書に定義した通りである一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、鏡像異性体及び該化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療、特に痛みの処置に有用である。  【化１】2006522114.tif 000031
2006522114.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006522114.tif 000027
［式中
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリールアルキル又は場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１又は２であり、ｍは０、１又は２であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選ばれ、ここにおいてＲは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ7はＣ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、及び場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれるか、又は
Ｒ4及びＲ7はそれに結合している窒素と一緒になってＣ3-6複素環式環の一部分を形成する］
の化合物、その医薬的に許容される塩、鏡像異性体、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1-3アルキル又はハロゲン化Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は水素であり、
Ｒ7は場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、及び場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれ、そして
ｎ及びｍは０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
Ｒ2及びＲ3はエチルであり、
Ｒ4は水素であり、
Ｒ7はＣ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルであり、そして
ｎ及びｍは０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2及びＲ3はエチルであり、
Ｒ4は水素であり、
Ｒ7はフェニル、ベンジル又はフェネチルであり、そして
ｎ及びｍは０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
４−［［３−（アニリノカルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
４−［｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
４−［（３−｛［（２−フェネチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
及びそれらの医薬的に許容される塩から選ばれる化合物。
【請求項６】
薬物として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
痛み、不安又は機能性胃腸障害の治療のための薬物の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
痛みの治療の必要のある温血動物に対して、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する手段を含む、該動物における痛みの治療方法。
【請求項１０】
機能性胃腸障害の治療の必要のある温血動物に対して、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を投与する手段を含む、該動物における機能性胃腸障害の治療方法。
【請求項１１】
式II：
【化２】
2006522114.tif 000028
の化合物をＨＮＲ4Ｒ7と反応させることからなる、式Ｉ：
【化３】
2006522114.tif 000029
の化合物の製造方法。
式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリールアルキル又は場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１又は２であり、ｍは０、１又は２であり、
Ｘは−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選ばれ、この場合Ｒ8はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲであり、ここにおいてＲは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ7はＣ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、及び場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであるか、又はＲ4及びＲ7はそれに結合している窒素と一緒になってＣ3-6複素環式環の一部分を形成する。
【請求項１２】
ＸはＯＨであり、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ2及びＲ3はエチルであり、
Ｒ4は水素又はメチルであり、
Ｒ7はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、１−（４−メチルフェニル）エチル、４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル、２,６−ジメチルピリジン−３−イル、イソブチル、又は１−エチルプロピルであるか、又はＲ4及びＲ7は一緒になって１,５−ペンチレン又は１,４−ブチレンを形成し、そして
ｎ及びｍは０である、
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式ＩＡ：
【化４】
2006522114.tif 000030
［式中、
Ｒ1は水素、及びＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ3-6シクロアルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換されており、ここにおいて、Ｒは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ7は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール、及びＣ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選ばれ、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール、及びＣ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ
（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換されており、ここにおいて、Ｒは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであるか、又は
Ｒ4及びＲ7はそれに結合している窒素と一緒になってＣ3-6複素環式環の一部分を形成する］
の化合物、その医薬的に許容される塩、そのジアステレオマー、その鏡像異性体、又はその混合物。
【請求項１４】
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及びＣ1-6アルキルから選ばれ、そして
Ｒ7はＣ3-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、該Ｒ7は更に場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換される、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及びメチルから選ばれ、そして
Ｒ7はＣ4-6アルキル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、シクロペンチル、チアゾリル、ピリジニル及びシクロヘキシルから選ばれ、ここにおいて、該Ｒ7は更に場合によりメチル、メトキシ、クロロ、及びフルオロから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換される、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1は水素であり、そして
Ｒ4及びＲ7は直接結合して２価のＣ3-6アルキレンを形成し、ここにおいて、該Ｃ3-6アルキレンは場合によりメチル、メトキシ、クロロ、及びフルオロから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換される、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1は水素であり、そして
Ｒ4及びＲ7は直接結合して１,５−ペンチレン又は１,４−ブチレンを形成する、
請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
化合物１：４−［［３−（アニリノカルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物２：４−［｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物３：４−［（３−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物４：４−［｛３−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物５：４−［｛３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］安息香酸、
化合物６：４−［［３−（シクロヘキシルアセチル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物７：４−［（３−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物８：４−［（３−｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物９：４−［［３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物１０：４−［（３−｛［（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物１１：４−［（３−｛［（２,６−ジメチルピリジンー３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物１２：４−［｛３−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物１３：４−［（３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物１４：４−［（３−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
化合物１５：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
化合物１６：Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛ピペリジン−４−イリデン［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
から選ばれる化合物及びそれらの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、その製造方法、その使用及び新規化合物を含む医薬組成物に関する。新規化合物は治療において、そして特に痛み、不安及び機能性胃腸障害の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
δ受容体は循環及び疼痛系のような多くの肉体機能において役割を有することが明らかにされた。δ受容体のリガンドは従って鎮痛薬として、及び／又は血圧降下剤として有能な用途を見いだし得る。δ受容体のリガンドは又免疫調節活性を有することも示されている。
【０００３】
オピオイド受容体の少なくとも３つの異なる集団（μ，δ及びκ）の確認は現在十分に確立されておりそしてすべての３種は人を含む多くの種の中枢及び抹消神経系の両方において明らかにされている。種々の動物モデルにおいてこれらの受容体の１つ又はそれ以上が活性化されると痛覚消失が観察された。
【０００４】
少数の例外を伴って、現在利用可能な選択性オピオイドδリガンドは性質がペプチド性でありそして全身系経路による投与に不適当である。非ペプチド性δ−作動薬の１つの例は SNC80（Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), pp.359-366(1995)）である。
【０００５】
先行技術において確認された多くのδ作動薬化合物は多くの欠点を有し、その中にはそれらは不十分な薬動力学に基づく欠点として持つこと及び全身系経路により投与する場合鎮痛性でないことである。又、これらのδ作動薬化合物の多くは全身系経路により投与した場合著しい痙攣性作用を示すことが記述されている。
Delorme et al.に与えられた米国特許第 6,187,792 号はいくつかのδ作動薬を記述している。 
しかしながら、そこにはなお改良されたδ作動薬に対する必要が残されている。
【発明の開示】
【０００６】
本明細書の範囲内では別記しない限り、本明細書で使用する命名法は一般にNomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979 に述べられた実例及び規則に従っており、その例証的化学構造名及び化学構造を命名する上での規則に関しては参照により本明細書に組み入れる。 
【０００７】
単独で又は接頭辞として使用する用語「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」はｍないしｎ個の炭素原子を有する任意の基を表す。
【０００８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素」は１４個の炭素原子までの炭素及び水素原子のみからなる任意の構造を表す。
【０００９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」は炭化水素から１つ又はそれ以上の水素を除いた結果である任意の構造を表す。
【００１０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキル」は１ないし約１２個の炭素原子からなる１価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００１１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキレン」は１ないし約１２個の炭素原子からなる２価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表し、前記基は２つの構造を一緒に連結させるために役立つ。
【００１２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しそして少なくとも２個〜約１２個までの炭素原子からなる１価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００１３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有しそして少なくとも２個〜約１２個までの炭素原子からなる１価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を表す。
【００１４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルキル」は少なくとも３個〜約１２個までの炭素原子からなる１価の環を含む炭化水素基を表す。
【００１５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルケニル」は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しそして少なくとも３個〜約１２個までの炭素原子からなる１価の環を含む炭化水素基を表す。
【００１６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「シクロアルキニル」は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有しそして約７個〜約１２個までの炭素原子からなる１価の環を含む炭化水素基を表す。
【００１７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アリール」は芳香族的性質（例えば、４ｎ＋２個の非極在化電子）を有する１つ又はそれ以上の多不飽和炭素環を有しそして５個〜約１４個までの炭素原子からなる１価の炭化水素基を表す。
【００１８】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アリーレン」は芳香族的性質（例えば、４ｎ＋２個の非極在化電子）を有する１つ又はそれ以上の多不飽和炭素環を有しそして５個〜約１４個までの炭素原子からなる２価の炭化水素基を表し、前記基は２つの構造を一緒に連結させるために役立つ。
【００１９】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素環」は環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１個又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有しそして環（１つ又は複数）に少なくとも３個及び約２０個までの原子を含む環含有構造又は分子を表す。複素環は飽和又は不飽和であってよく、１つ又はそれ以上の二重結合を含み、そして複素環は１つ以上の環を含み得る。複素環が１つ以上の環を含む場合、環は縮合していること又は縮合していないことがあり得る。縮合環は一般に少なくとも２つの環がそれらの間で２個の原子を共有していることを表す。複素環は芳香族的性質を持つこと又は芳香族性質を持たないことがあり得る。
【００２０】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロ芳香族」は環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから独立して選ばれる１個又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有しそして環（１つ又は複数）に少なくとも３個及び約２０個までの原子を含む環含有構造又は分子を表し、ここにおいて環含有構造又は分子は芳香族的性質（例えば、４ｎ＋２個の非極性化電子）を有する。
【００２１】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「複素環基」、「複素環部分」、「ヘテロサイクリック」、又は「ヘテロシクロ」は複素環から１個又はそれ以上の水素が除かれることにより得られる基を表す。
【００２２】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリル」は複素環から１個の水素が除かれることにより得られる１価の基を表す。
【００２３】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリレン」は複素環から２個の水素が除かれることにより得られる２価の基を表し、前記基は２つの構造を一緒に結合させるのに役立つ。
【００２４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロアリール」は芳香族的性質を有するヘテロシクリルを表す。
【００２５】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は芳香族的性質を持たないヘテロシクリルを表す。
【００２６】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロアリーレン」は芳香族的性質を有するヘテロシクリレンを表す。
【００２７】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロアルキレン」は芳香族的性質を持たないヘテロシクリレンを表す。
【００２８】
接頭辞として使用する用語「６員の」は６個の環原子を含む環を有する基を表す。
接頭辞として使用する用語「５員の」は５個の環原子を含む環を有する基を表す。
【００２９】
５員環ヘテロアリールは５個の環原子を有する環のヘテロアリールであり、ここで１、２又は３個の環原子は独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる。
【００３０】
例証的な５員環ヘテロアリールはチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、及び１,３,４−オキサジアゾリルである。
【００３１】
６員環ヘテロアリールは６個の環原子を有する環のヘテロアリールであり、ここで１、２又は３個の環原子は独立してＮ、Ｏ及びＳから選ばれる。
【００３２】
例証的な６員環ヘテロアリールはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル及びピリダジニルである。
【００３３】
用語「置換された」は構造、分子又は基を表す接頭辞として使用され、ここにおいて１つ又はそれ以上の水素は１つ又はそれ以上のＣ1-6炭化水素基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＰから選ばれる１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む１つ又はそれ以上の化学基で置き換えられている。１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む例証的な化学基は−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）を含み、ここにおいて、各々の「Ｒ」はＣ1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル
などを表してよく、この場合ニトロ、メトキシ、クロロ、及びアミノ基はフェニル環上で任意の適当な水素を置き換え得る。
【００３４】
１つ又はそれ以上の化学基の名称が後に続く最初の構造、分子又は基の接尾辞として使用する用語「置換された」は最初の構造、名称又は基の１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上の命名した化学基により置換された結果生ずる第二の構造、分子又は基を表す。例えば、「ニトロで置換されたフェニル」はニトロフェニルと表す。
【００３５】
用語「場合により置換された」は置換された基、構造、又は分子及び置換されていないそれの両方を表す。
【００３６】
複素環は、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン ２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン、及びヘキサメチレン オキシドのような単環式複素環を含む。
【００３７】
更に、複素環は芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、及び１,３,４−オキサジアゾールを含む。
【００３８】
更に、複素環は多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。
【００３９】
上に記述した多環式複素環に加えて更に、複素環は２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通の１つ以上の結合及び両方の環に共通の２個以上の原子を含む多環式複素環を含む。そのような架橋した複素環の例はキヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンを含む。
【００４０】
複素環は、例えば、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１、２、３、６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２、３、４、７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレン オキシジルのような単環式複素環を含む。
【００４１】
更に、複素環は芳香族複素環又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、及び１,３,４−オキサジアゾリルを含む。
【００４２】
更に、複素環は多環式複素環（芳香族又は非芳香族の両方を含む）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジニル、及びキノリジニルを包含する。
【００４３】
上に記述した多環式複素環に加えて更に、複素環は２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が両方の環に共通の１つ以上の結合及び両方の環に共通の２個以上の原子を含む多環式複素環を含む。そのような架橋した複素環の例はキヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル、及び７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルを含む。
【００４４】
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アルコキシ」は一般式−Ｏ−Ｒの基を表し、ここでＲは炭化水素基から選ばれる。例証的なアルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシを含む。
単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用する用語「アミン」又は「アミノ」は一般式−ＮＲＲ’の基を表し、ここでＲ及びＲ’は独立して水素又は炭化水素基から選ばれる。
【００４５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化」は基の１つ又はそれ以上の水素が１つ又はそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は室温を意味する。
【００４６】
１つの実施態様において、本発明は式Ｉ：
【化１】
2006522114.tif 000003
［式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリールアルキル又は場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１又は２であり、ｍは０、１又は２であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲであり、ここにおいてＲは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ7はＣ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、及び場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれるか、又はＲ4及びＲ7はそれに結合している窒素と一緒になってＣ3-6複素環式環の一部分を形成する］
の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩、そのエナンチオマー、その鏡像異性体、及びその混合物を提供する
【００４７】
特に、本発明の化合物は
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキルであり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、Ｃ1-3アルキル又はハロゲン化Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、又は置換されたＣ3-6シクロアルキルであり、
Ｒ7は場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、及び場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれ、そして
ｎ及びｍは０である、
式Ｉのそれである。
【００４８】
より特別には、本発明の化合物は
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
Ｒ2及びＲ3はエチルであり、
Ｒ4は水素であり、
Ｒ7はＣ6-10アリール又はＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルであり、そして
ｎ及びｍは０である、
式Ｉのそれである。
【００４９】
最も特別には、本発明の化合物は
Ｒ1は水素であり、
Ｒ2及びＲ3はエチルであり、
Ｒ4は水素であり、
Ｒ7はフェニル、ベンジル又はフェネチルであり、そして
ｎ及びｍは０である、
式Ｉのそれである。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は式ＩＡ：
【化２】
2006522114.tif 000004
［式中、
Ｒ1は水素、及びＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれ、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、及びＣ3-6シクロアルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換されており、ここにおいて、Ｒは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ7はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール、及びＣ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルから選ばれ、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6ヘテロアリール、及びＣ3-6ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換されており、ここにおいて、Ｒは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであるか、又は、Ｒ4及びＲ7はそれに結合している窒素と一緒になってＣ3-6複素環の一部分を形成する］
の化合物、その医薬的に許容される塩、そのジアステレオマー、その鏡像異性体又はその混合物を提供する。
【００５１】
本発明の更に別の実施態様は
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及びＣ1-6アルキルから選ばれ、そして
Ｒ7はＣ3-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ1-3アルキル、及びＣ3-6ヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて、前記Ｒ7は更に場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換される、式ＩＡの化合物である。
【００５２】
なお更に別の実施態様は、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及びメチルから選ばれ、そして
Ｒ7はＣ4-6アルキル、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、シクロペンチル、チアゾリル、ピリジニル、及びシクロヘキシルから選ばれ、ここにおいて、前記Ｒ7は更に場合によりメチル、メトキシ、クロロ、及びフルオロから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換される、式ＩＡの化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、
Ｒ1は水素であり、そして
Ｒ4及びＲ7は直接結合して２価Ｃ3-6アルキレンを形成し、ここにおいて、前記Ｃ3-6アルキレンは場合によりメチル、メトキシ、クロロ、及びフルオロから選ばれる１つ又はそれ以上の基により置換される、式ＩＡの化合物である。
【００５４】
本発明のなお更に別の実施態様は、
Ｒ1は水素であり、そして
Ｒ4及びＲ7は直接結合して１,５−ペンチレン又は１,４−ブチレンを形成する、式ＩＡの化合物である。
【００５５】
本発明の化合物が１つ又はそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は鏡像異性体又はジアステレオマー形態、又はラセミ化合物として存在し、そして単離し得ることは理解されるであろう。本発明は式Ｉ又はＩＡの化合物の任意の可能な鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物又はそれらの混合物を含む。本発明の化合物の光学的に活性の形態は、例えば、ラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離により、光学的に活性の出発物質からの合成により又は下記に記述する方法に基づく不斉合成により製造し得る。
【００５６】
本発明のある種の化合物は又幾何異性体、例えばアルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることも理解されるであろう。
【００５７】
本発明は、式Ｉ又はＩＡの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に本発明は式Ｉ又はＩＡの化合物の互変異性体を含むものであることも理解されるであろう。
【００５８】
本発明のある種の化合物は又溶媒和された、例えば水和された、並びに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるであろう。更に本発明は式Ｉ又はＩＡの化合物のすべてのそのような溶媒和形態を包含することが理解されるであろう。
【００５９】
本発明の範囲内には又式Ｉ又はＩＡの化合物の塩も含まれる。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩はこの技術でよく知られた標準的な方法を使用して得られ、例えば十分量の塩基性化合物、例えばアルキルアミンを適当な酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させて生理的に許容されるアニオンを生成させる。又カルボン酸又はフェノールのような、適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物を水性媒質中で１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適当な塩基性有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）で処理し、続いて通常の精製方法により相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作ることも可能である。
【００６０】
１つの実施態様において、上述の式Ｉ又はＩＡの化合物はそれらの医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換し得る。
【００６１】
本発明の新規な化合物は治療、特に慢性痛、神経障害痛、急性痛、癌痛、リウマチ様関節炎により起こる痛み、片頭痛、内蔵痛などの治療に有用である。しかしながら、この表示内容がすべてではないと理解すべきである。
【００６２】
本発明の化合物は免疫調節薬として、特に関節炎のような自己免疫疾患に、移植用皮膚片、臓器移植及び同様の外科的必要性のために、コラーゲン疾患、種々のアレルギーに、抗腫瘍薬及び抗ウィルス薬としての使用に有用である。
【００６３】
本発明の化合物はオピオイド受容体の変性又は機能不全が前述の範例に存在するか又は関与している疾病状態に有用である。これは診断技術及び陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）のような像形成適用における本発明の化合物の同位元素標識バージョンの使用を含み得る。
【００６４】
本発明の化合物は下痢、鬱病、不安及び外傷後ストレス障害、恐怖障害、全身性不安障害、社会恐怖症、及び強迫反応障害のようなストレス関連障害、尿失禁、早発射精、種々の精神性疾患、咳払い、肺浮腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性大腸症候群及び機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病及びその他の運動障害、外傷性脳損傷、発作、心筋梗塞症に続く心臓保護、脊髄損傷、及びアルコール、ニコチン、オピオイド及びその他の薬物濫用の治療を含む薬物耽溺そして交感神経系の障害例えば高血圧症の治療に有用である。
【００６５】
本発明の化合物は一般的麻酔法及び監視式麻酔治療の間に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる性質を有する薬剤との組合わせが麻酔状態（例えば健忘症、無痛覚症、筋肉弛緩及び沈静）を維持するために必要な効果の均衡を達成するためにしばしば使用される。組合わせに含まれるのは吸入麻酔薬、催眠薬、不安緩解薬、神経筋遮断薬及びオピオイドである。
【００６６】
又、上で論じた病気のいずれかの治療のための薬物の製造のため、式Ｉ又はＩＡの化合物のいずれかの使用も本発明の範囲内である。
【００６７】
本発明の更に別の態様は上で論じた病気のいずれかに罹患した患者の治療のための方法であり、この場合上述の式Ｉ又はＩＡの化合物の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与する。
【００６８】
従って、本発明は上文で治療における使用のため定義したような式Ｉ又はＩＡの化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
更に別の態様において、本発明は上文で治療における使用のための薬物の製造において定義したように、式Ｉ又はＩＡの化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
【００６９】
本明細書の文脈において、用語「治療」は反対への特別の指摘がない限り、「予防」も含む。用語「治療の」又は「治療的に」もそれに合うように解釈すべきである。本発明の文脈の中で用語「治療」は更に、既存の急性若しくは慢性の疾病状態、又は再発状態のいずれかを緩和するため、本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。この定義は又、再発状態の防止及び慢性的障害のための継続する治療のための予防的治療も包含する。
【００７０】
本発明の化合物は治療、特に慢性痛、神経障害痛、急性痛、背痛、癌痛、及び内蔵痛を含む種々の痛みの状態の治療に有用であるがこれに限定されない。
【００７１】
人のような温血動物における使用の場合、本発明の化合物は慣用的な医薬組成物の形態で経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸内、静脈内、硬膜外、胞膜内、脳室内を含む任意の経路により及び関節内への注射により投与し得る。
【００７２】
本発明の１つの実施態様において、投与の経路は経口、静脈内又は筋肉内とし得る。  
【００７３】
投薬量は投与の経路、病気の重さ、患者の年齢及び体重そして個々の患者にとって最も適当に個別の投与計画及び投薬水準を決める場合、主治医によって通常考慮されるその他の要因に依る。
【００７４】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するためには、不活性の、医薬的に許容される単体は固体及び液体のいずれでもあることができる。固体形態製剤は散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、及び坐剤を含む。
【００７５】
固体担体は希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても役立ち得る１つ又はそれ以上の物質であってよく、それはカプセル封入材であることもできる。
【００７６】
散剤の場合、担体は微粉砕固体であり、これを本発明の微粉砕した化合物、又は活性成分と混合物にする。錠剤の場合、活性成分を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混合しそして所望の形状及び大きさに圧縮する。
【００７７】
坐剤組成物を製造するためには、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点ワックスを最初に溶解しそして活性成分を、例えば、撹拌によりその中に分散させる。熔融した均質な混合物を次に適当な大きさの型に注入しそして放冷しそして固化させる。
【００７８】
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ラクトース、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオ脂などである。
【００７９】
又用語「組成物」は活性成分のカプセルを作る担体としてのカプセル封入材との処方物を含めるものであり、前記カプセル中で活性成分（他の担体と共に又は伴わないで）は担体により囲まれ、かくしてそれぞれは関連し合う。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００８０】
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は経口投与に適当な固体投薬形態として使用することができる。
【００８１】
液体形態組成物は溶液、懸濁液、及び乳液を含む。例えば、活性化合物の無菌水又は水プロピレングリコール溶液は非経口投与に適当な液体製剤であり得る。液体組成物は又水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することもできる。
【００８２】
経口投与のための水溶液は活性成分を水に溶解しそして希望により適当な着色料、矯味矯臭剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口使用のための水性懸濁液は微粉砕した活性成分を水に天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロースのような粘稠材料、及び医薬処方物技術で知られている懸濁剤と一緒に分散させることにより作ることができる。
【００８３】
投与の方法により、医薬組成物は好ましくは本発明の化合物の０.０５％ないし９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０.１０％ないし５０％ｗを含ませることがあり、すべての重量百分率は全組成物に基づく。
【００８４】
本発明の実行のための治療的に有効な量は個々の患者の年齢、体重及び応答を含む既知の基準の使用により、そして治療される又は予防される病気の状況の中で当業者により判断される。
【００８５】
薬物の製造のため上文で定義した式Ｉ又はＩＡのいずれかの化合物の使用は本発明の範囲内にある。
【００８６】
又痛みの治療のための薬物の製造のため式Ｉ又はＩＡのいずれかの化合物の使用も本発明の範囲内にある。
【００８７】
更に慢性痛、神経障害痛、急性痛、脊痛、癌痛、及び内蔵痛を含むがこれに限定されない種々の痛みの状態の治療のための薬物の製造のため式Ｉ又はＩＡのいずれかの化合物の使用が提供される。
【００８８】
本発明の更に別の態様は上文で論じた病気のいずれかに罹患した患者の治療のための方法であり、この方法により式Ｉ又はＩＡの化合物の有効量がそのような治療を必要とする患者に投与される。
【００８９】
更に、式Ｉ又はＩＡの化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共用して成る医薬組成物が提供される。
【００９０】
特に、式Ｉ又はＩＡの化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩を治療、特に痛みの治療のための医薬的に許容される担体と共用して成る医薬組成物が提供される。
【００９１】
更に、式Ｉ又はＩＡの化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩を上文で論じた病気のいずれかに使用する医薬的に許容される担体と共用して成る医薬組成物が提供される。
【００９２】
更に別の態様において、本発明は式Ｉ又はＩＡの化合物の製造方法を提供する。
【００９３】
１つの実施態様において、本発明は式II
【化３】
2006522114.tif 000005
の化合物をＨＮＲ4Ｒ7と反応させる段階から成る式Ｉ
【化４】
2006522114.tif 000006
の化合物の製造方法を提供し、前記式II中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリールアルキル又は場合により置換されたヘテロアリールアルキルであり、
ｎは０、１又は２；ｍは０、１、又は２であり、
Ｘは−ＯＨ、−ＯＲ8、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ8、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉであり、ここでＲ8はＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキルから選ばれ、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、及び−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選ばれ、ここでＲは、独立して、水素又はＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ7はＣ1-6アルキル、置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及び置換されたＣ3-6シクロアルキル、場合により置換されたＣ6-10アリール、場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール、場合により置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、及び場合により置換されたＣ3-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルであるか、又はＲ4及びＲ7はそれに結合している窒素と一緒になってＣ1-6複素環の一部分を形成する。
【００９４】
特別の実施態様においては、本発明は上文に記述したような式Ｉの化合物の製造方法を提供し、ここにおいてＸは−ＯＨであり、
Ｒ1はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ2及びＲ3はエチルであり、
Ｒ4は水素又はメチルであり、Ｒ7はフェニル、ベンジル、フェネチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、１−（４−メチルフェニル）エチル、４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル、２,６−ジメチルピリジン−３−イル、イソブチル、又は１−エチルプロピルであるか、又はＲ4及びＲ7は一緒に１,５−ペンチレン又は１,４−ブチレンを形成し、そしてｎ及びｍは０である。
より特別には、本発明の化合物及びそれらの製造に使用される中間体はスキーム１及び２に例証した合成経路により製造することができる。
【００９５】
【化５】
2006522114.tif 000007
【００９６】
【化６】
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【００９７】
生物学的評価
本発明の化合物は温血動物、例えば人のδ受容体に対して活性であることが見いだされている。特に本発明の化合物は有効なδ受容体リガンドであることが見いだされている。下記に示す試験管内検定は、これらの驚くべき活性を、特にラット脳機能検定及び／又は人δ受容体機能検定で示される作動薬力価及び効力に関連して実証されている。この特徴は生体内活性と関連し得るが、一方結合親和力と線形相関することはあり得ない。これらの試験管内検定において、化合物はδ受容体に対するそれらの活性が試験されそして特定の化合物についてδ受容体に対する選択的活性を決定するIC50が得られる。現在の関係においては、IC50は一般に標準の放射性δ受容体リガンドの50％置換が観察された化合物の濃度を表す。
κ及びμ受容体に対する化合物の活性も同様の検定により評価される。
【００９８】
試験管内モデル
細胞培養
クローン化された人κ、δ及びμ受容体及びネオマイシン耐性を発現する人 293S 細胞を無カルシウム DMEM10% FBS, 5％ BCS, 0.1% Pluronic F-68, 及び 600μg/ml ゲネチシンを含む振盪フラスコ中の懸濁液中で37℃及び5％ＣＯ2で成長させる。
ラット脳は秤量しそして氷冷 PBS（2.5mM EDTA, pH 7.4 を含む）中で洗浄する。脳はpolytron を使用して氷冷溶解緩衝液（50mM Tris, pH 7.0, 2.5mM EDTA をフッ化フェニルメチルスルホニルと共に使用直前 DMSO:エタノール 中の 0.5M ストックに添加して0.5mM にする）中で30秒間（ラット）ホモジナイズする。
【００９９】
膜調製
細胞をペレット化しそして溶解緩衝液（50mM Tris, pH 7.0, 2.5mM EDTA を PMSF と共に使用直前エタノール中 0.1M ストック液に添加して O.1mM にする）に再懸濁し、氷上に15分間インキュベートし、次いで polytron を使用して30秒間ホモジナイズする。懸濁液を1000ｇ（最大）で4℃で10分間回転させる。懸濁液を氷上に保存しそしてペレットを再懸濁しそして前回のように回転させる。両方の回転からの上清を合わせそして46,000ｇ（最大）で30分間回転させる。ペレットを冷 Tris 緩衝液（50mM Tris/Cl, pH 7.0）に再懸濁しそして再び回転させる。最終のペレットを膜緩衝液（50mM Tris, 0.32M スクロース、pH 7.0）に再懸濁する。ポリプロピレン管中のアリコート（1ml）をドライアイス／エタノール中で凍結させそして使用するまで-70℃で保存する。タンパク質濃度を改変 Lowry 分析法でドデシル硫酸ナトリウムを使用して測定する。
【０１００】
結合検定
膜を37℃で解凍し、氷上で冷却し、25ゲージの針を3回通過させ、そして結合緩衝液（50mM Tris, 3mM MgCl2、1mg/mlBSA(SigmAA-7888),pH7.4,これを0.22ｍのフィルターを通して濾過した後4℃に保存し、そしてこれに新しく5μg/ml のアプロチニン、10μM ベスタチン、10μM ジプロトン A、DTT 無添加）中で希釈する。100μlアリコートを100μlの適当な放射性リガンド及び100μl種々の濃度の試験化合物を含む氷冷した12×75mmポリプロピレン管に添加する。合計（TB）及び非特異的（NS）結合がそれぞれ10μMナロキソンの不存在及び存在下で測定される。管は渦流運動させそして25℃で60〜75分間インキュベートし、その後内容物を速やかに真空濾過しそして0.1％ポリエチレンイミンに少なくとも2時間予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルター（Whatmann）を通過させた氷冷した洗浄緩衝液（50mM Tris, pH 7.0, 3mM MgCl2）の約12ml／管で洗浄する。フィルター上に残った放射能（dpm）をフィルターを6〜7mlのシンチレーション液を含むミニバイアル中に少なくとも12時間浸漬した後ベータ計測器で測定する。若し検定を96穴のディープウェルプレートで作動させる場合、濾過を96穴のＰＥＩ浸漬ユニフィルターで行い、これを3×1mlの洗浄緩衝液で洗浄し、そしてオーブンで55℃で2時間乾燥させる。フィルタープレートを50μlのMS-20 シンチレーション液／穴を添加後 TopCount（Packard）で計数する。
【０１０１】
機能検定
化合物の作動薬活性を化合物受容体複合体の受容体が結合するＧ−タンパク質へのＧＴＰの結合を活性化する程度を求めることにより測定する。ＧＴＰ結合検定において、ＧＴＰ［γ]35Ｓを試験化合物及びクローン化した人オピオイド受容体を発現する HEK-293S 細胞からの又はホモジナイズしたラット又はマウス脳からの膜と合わせる。作動薬はこれらの膜におけるＧＴＰ［γ]35Ｓの結合を促進する。化合物のEC50及びＥmax値を用量−応答曲線から求める。デルタ拮抗薬ナルトリンドールによる用量応答曲線の右方シフトは作動薬活性がデルタ受容体により仲介されることを立証するために実行される。Ｅmax値は標準δ作動薬 SNC80 に関連して求められ、すなわち100％より高いことは SNC80 より優れた効力を有する化合物である。
【０１０２】
ラット脳ＧＴＰのための操作
ラット脳膜を37℃で解凍し、25-ゲージ鈍端針を3回通過させそしてＧＴＰγＳ結合液（50mM Hepes, 20mM NaOH, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 5mM MgCl2, pH 7.4: 新たに 1mM DTT, 0.1% BSA を添加）中で希釈する。120μM ＧＤＰ最終液を膜希釈物に添加する。化合物のEC50及びＥmaxを適当な量の膜タンパク質（20μg／穴）及び穴当たり100000〜130000dpmのＧＴＰγＳ（0.11〜0.14nM）を含む300μl中で実行する10-ポイント用量応答曲線から評価する。基礎的及び最大に刺激された結合は 3μMの SNC-80 の不存在下及び存在下で測定される。
【０１０３】
データ解析
特異的結合（SB）はＴＢ−ＮＳとして計算し、そして種々の試験化合物の存在下におけるＳＢは対照ＳＢの百分率として表した。特異的に結合した放射性リガンドを置き換えるリガンドのIC50及び Hill 係数（ｎH）の値は Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot, 又は ReceptorFit のような論理プロット又は曲線適合プログラムにより計算した。Ｋiの値は Cheng-Prussoff 方程式から計算した。IC50、Ｋi及びｎHの平均値±標準偏差は少なくとも３つの置換曲線において試験したリガンドについて報告した。本発明の幾つかの化合物の生物活性を表１に示す。
【０１０４】
【表１】
2006522114.tif 000009
【０１０５】
受容体飽和試験
放射性リガンドＫδ値を細胞膜への適当な放射性リガンドの結合検定を評価したＫδの0.2ないし5倍の範囲の濃度（必要な放射性リガンドの量が実行可能な場合は10倍まで）で実行することにより測定した。特異的放射性リガンドの結合はｐｍｏｌｅ／mg・膜タンパク質として表す。個々の試験からのＫδ及びＢmaxの値はワンサイトモデルによる固体から特異的結合（Ｂ）対無ｎＭ（Ｆ）放射性リガンドの非線形適合から得られる。
【０１０６】
Von Frey 試験法を使用する機械的異痛症の測定
試験は Chaplan et al.(1994) により記述された方法を使用して8.00及び16.00時の間に実行する。ラットをPlexiglasケージの金網メッシュ底の先端に入れて足に接触できるようにし、そして10〜15分間放置して慣らす。試験した部分は左後足の中央足底であり、感受性の劣る支脚皿を避ける。足に一連の対数的に増加する堅さの8本の Von Frey 毛（0.41, 0.69, 1.20, 2.04, 3.63, 5.50, 8.51, 及び 15.14g; Stoelting, I11 USA）を接触させる。Von Frey 毛は足底表面に対して垂直なメッシュ底の下から足に対して僅かな曲がりが起こるほど十分な力を加えて当て、そして約6〜8秒間保つ。若し足を鋭く引っ込めたら正応答として記録する。毛を除いた場合直ぐにたじろいだ場合も同じく正応答と見做す。歩きまわりはあいまいな応答と見做し、そしてそのような場合は刺激を繰り返す。
【０１０７】
試験プロトコル
動物はＦＣＡ−処理群につき術後1日目に試験する。Dixon（1980）のアップダウン法を使用して50％引っ込み閾値を求める。試験は一連の真ん中である2.04ｇ毛を使用して開始する、刺激は上昇又は下降のいずれの場合も常に連続した仕方で与える。最初に選んだ毛で足引っ込み応答が無い場合、より強い刺激を与え、足引っ込みが起こった場合、次は弱い刺激を選ぶ。この方法による最適の閾値計算は50％閾値の直近において6回の応答を必要とし、そしてこれらの6回の応答の計数は最初の応答における変化が起こった場合に開始し、例えば閾値が初めて横断される。閾値が刺激の範囲の外側に落ちた場合、15.14（正常の感受性）又は0.41（最大限異痛症的）の値をそれぞれ与える。得られる正及び負の応答の型は、Ｘ＝引っ込み無し、Ｏ＝引っ込みとする慣例を使用して表にし、そして50％引っ込み閾値を式
50％ ｇ 閾値 ＝ 10(Xf+kδ)／10,000
を使用して挿入し、この場合Ｘｆ＝使用した最後の Von Frey 毛の値（対数単位）、ｋ＝正／負応答の型のための表数値（Chaplan et al.（1994）より）、及びδ＝刺激間の平均差異（対数単位）である。この場合δ＝0.224。Von Frey 閾値は Chaplan et al. 1994 により最大可能効果の百分率（MPE％）に変換される。次式がＭＰＥ％を計算するために使用される。
【数１】
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【０１０８】
試験物質の投与
ラットはvon Frey 試験の前に試験物質の注射（皮下、腹腔内、静脈内又は経口）を受け、試験物質の投与及び von Frey 試験の間の時間は試験物質の性質により変動する。
【０１０９】
身もだえ試験
酢酸はマウスに腹腔内に投与した場合腹部の萎縮を起こす。その後これらは典型的な型としてそれらの体中に広がって行く。鎮痛薬を投与すると、この記述した動きは観察される頻度がより少なくなりそして薬物は効力のある良好な候補薬として選ばれる。
完全且つ典型的な身もだえ反射運動は次の要素が存在する場合である場合のみ；すなわち、動物が運動しておらず、下部背部が僅かに抑圧されており、両足の足底の外観が観察可能である場合のみ考慮される。この検定において、本発明の化合物は1〜100μmol／kgの経口投与後身もだえ応答の著しい抑制を示す。
【０１１０】
（ｉ）溶液調製
酢酸（ＡｃＯＨ）：120μLの酢酸を19.88mlの蒸留水に添加して0.6％ＡｃＯＨの最終濃度の20mlの最終液量を得る。次いで溶液を混合（渦流）しそして注射の準備が整う。
化合物（薬物）：各々の化合物を調製しそして標準的操作により最も適当な賦形剤に溶解する。
【０１１１】
（ii）溶液投与
試験の前20、30又は40分間（化合物の種類及びその特性により）に、化合物（薬物）の10ml／kg（平均のマウス体重を考慮して）を経口的に、腹腔内（i.p.）に、皮下（s.c.）に又は静脈内（i.v.）に投与する。化合物を中枢神経系に、のう室内（i.c.v.）に又は胞膜内（i.t.）に送達する場合、5μLの量を投与する。
ＡｃＯＨは試験の直前10ml／kg（平均のマウス体重を考慮して）を腹腔内（i.p.）に２つの部位において投与する。
【０１１２】
（iii）試験
動物（マウス）は20分間に亙って観察しそして事件（身もだえ反射運動）の数を記録しそして試験の最後に集計する。マウスは接触する敷きわらを入れた個々の「靴箱」ケージに入れる。通常全部で4匹のマウスが1匹の対照及び3匹の薬物の用量別として同時に観察される。
不安及び不安様徴候については、効力がラットのゲラーザイフター（geller-seifter）闘争試験において確立されている。
機能性胃腸障害徴候については、効力は Coutinho SV et al により American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology, 282(2): G307-16, 2002 Feb に記述されたラットによる検定法により確証することができる。
【０１１３】
追加の生体内試験プロトコル
動物及びハウジング
純粋の雄の Sprague Dawley ラット（175〜200ｇ）の５匹の群を温度調節した室内（22℃、湿度40〜70％、12時間明／暗）に居住させる。試験は周期の明相の間に実行する。動物は食物及び水を自由に摂取できそしてデータが得られた後直ちに殺す。
【０１１４】
試料
試験する化合物（薬物）は何ら処理を受けないラットの群及び E. coli リポポリサッカライド（ＬＰＳ）で処理された別のそれを含む。ＬＰＳ−処理試験については、4群にＬＰＳを注射し、4群の1つは次に賦形剤で処理し一方他の3群は薬物及びその賦形剤を注射する。試験の第2の組は5群のラットを含めて実行し、それらのすべてはＬＰＳ処理を受けない。純粋群は化合物（薬物）又は賦形剤を何ら受けず、他の4群は薬物と共に又は伴わないで賦形剤により処理される。これらは薬物の不安緩解的又は鎮静効果を測定するために実行されこれはＵＳＶにおける減少に寄与することができる。
【０１１５】
ＬＰＳの投与
ラットを処理前15〜20分間試験研究室内で慣れさせる。炎症はＬＰＳ（グラム陰性
E. coli 菌血清型 0111:B4 の内毒素、Sigma）の投与により誘発させる。ＬＰＳ（2.4μgはイソフルラン麻酔下で標準の定位外科技術を使用して10μlの量を脳室内（i.c.v.）に注射する。耳の間の皮膚をくちばしのように圧迫しそして約1cmの縦長の切り目を作り頭蓋表面を露出させる。穿刺部位を冠矢交差点に向かって0.8mm後方、ラムダ（矢状縫合線）に向かって1.5mm横（左）方向、及び側脳室内で頭蓋の表面から5mm下（垂直）の組合わせにより決定する。ポリエチレン管（PE20；10〜15cm）で100-μl Hamilton 注射筒に接続した長さ5mmの無菌ステンレス鋼針（26-G 3/8）を通してＬＰＳを注射する。切断針（20-G）で作った4mmのストッパーをシリコン接着剤で26-G針の上に置きそしてしっかり固定して所望の5mm深度を作り出す。
ＬＰＳの注射に続いて、針を更に10秒間その場所に残して化合物の拡散を可能にし、次いで除去する。切り目を閉じ、そしてラットを元のケージに戻しそして試験の前最短で3.5時間休ませる。
【０１１６】
空気吹き付け刺激の試験構成
ラットはＬＰＳ注射及び化合物（薬物）投与に続いて試験研究室内に留める。試験の際はすべてのラットを移動しそして研究室の外に置く。ある時間に1匹のラットを試験用研究室内に運び入れしそして清潔な箱（9×9×18cm）の中に置き次いでこれを大きさが62（ｗ）×35（ｄ）×46（ｈ）cm（BRS/LVE, Div. Tech-Serv Inc）の音を静かにし換気している小部屋に置く。0.32cmの空気吹き出しノズルを通過する空気吹き付けの送達は、固定した持続時間（0.2秒）及び固定した強さの空気の吹き付けを10秒当たり1回の吹き付けの頻度で供給することが可能な装置（AirStim, San Diego Instruments）により制御する。最多で10回、又はこれまでで初めてである発声が始まるまで吹き付けを与える。最初の空気吹き付けが記録の開始を克明に示す。
【０１１７】
超音波記録のための試験装置及びその記録
発声はそれぞれの方形の小部屋に設置しそしてＬＭＳ（LMS CADA-X 3.5B, Data Acquisition Monitor, Troy, Michigan）ソフトウェアにより制御するマイクロホン（G.R.A.S. sound and vibrations, Vedback, Denmark）を使用して10分間記録する。0及び32000Hzの間の周波数が記録され、保存されそして同じソフトウェア（LMS CADA-X 3.5B,Time Data Processing Monitor and UPA(User Programming and Analysis)）により解析される。
【０１１８】
化合物（薬物）
すべての化合物（薬物）は6.5及び7.5の間にｐＨ調整され、そして4ml／kgの量で投与される。化合物（薬物）投与に続いて、動物は試験の時まで元のケージに戻される。
【０１１９】
解析
記録は一連の統計的及びフーリエ解析に当てられて関心のあるパラメーターを濾過（20-24kHzの間）しそして計算する。データは平均値±ＳＥＭで表す。統計的意義は純粋及びＬＰＳ処理ラットの間の比較はＴ−試験を、そして薬物有効性は一方向ＡＮＯＶＡと引き続く Dunnett の多重比較試験（この後に）を使用して評価する。群の間の差異
は≦0.05の最低ｐ値を以て有意と見做す。試験は少なくとも2回繰り返す。
【実施例】
【０１２０】
本発明は更に下記の実施例により一層詳細に記述されるが、この記述はそれにより本発明の化合物が製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験され得る方法を記しているが、これが本発明を限定するものと解釈するべきではない。
【０１２１】
中間体１：
４−（ブロモメチル）安息香酸、メチルエステル（１１.２ｇ，４９mmol）及び亞リン酸トリメチル（２５mL）を窒素ガス下で５時間還流した。過剰の亞リン酸トリメチルをトルエンとの共蒸留により除いて中間体１を定量的収得量で得た。
1H NMR (CDCl3) δ3.20 (d, 2H, J=22 Hz, CH2), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz, OCH3), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J=8
Hz, Ar-H).
【０１２２】
中間体２：
４−（４−メトキシカルボニル−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸 第三級ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（２００mL）中中間体１の溶液にリチウム ジイソプロピルアミド（３２.７mL ヘキサン中１.５Ｍ、４９mmol）を−７８℃で１滴づつ添加した。次いで反応混合物をＮ−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（９.７６ｇ，１００mLの乾燥ＴＨＦ中４９mmol）の添加の前に室温まで温まらせた。１２時間後、反応混合物を水（３００mL）でクエンチしそして酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させそして蒸発させて粗製造物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して中間体２を白色固体（５.６４ｇ，３５％）として得た。
IR(NaCl）3424，2974，2855，1718，1688，1606，1427，1362，1276cm-1；
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (s, 9H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H),
3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H, CH), 7.20 (d J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J,=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8.
【０１２３】
中間体３：
４−ブロモ−４−［ブロモ−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 第三級ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（２００mL）中中間体２（５.２ｇ，１６mmol）及びＫ2ＣＯ3（１.０ｇ）の混合物に３０mLのＣＨ2Ｃｌ2中の臭素（２.９ｇ，１８mmol）の溶液を０℃で添加した。室温で１.５時間後、溶液をＫ2ＣＯ3の濾過後濃縮した。次いで残留物を酢酸エチル（２００mL）に溶解し、水（２００mL）、０.５Ｍ ＨＣｌ及び塩水（２００mL）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除いて粗製造物を得、これをメタノールから再結晶させて中間体３を白色固体（６.０７ｇ，７８％）として得た。
IR(NaCl）3425，2969，1725，1669，1426，1365，1279，1243cm-1；
1H NMR (CDCl3) δ1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H);  13C NMR (CDCl3) δ28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3.
【０１２４】
中間体４：
４−［ブロモ−（４−カルボキシ−フェニル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸 第三級ブチルエステル
メタノール（３００mL）及び２.０Ｍ ＮａＯＨ（１００mL）中中間体３（５.４ｇ １１mmol）の溶液を４０℃で３時間加熱した。固体を濾過して集め、そして真空下で一晩乾燥させた。乾燥塩を４０％アセトニトリル／水に溶解し、そして濃ＨＣｌを使用してｐＨ２に調節した。濾過により中間体４（３.８ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 9H, tBu), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR
(CDCl3) δ28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3.
【０１２５】
中間体５：
４−［ブロモ−（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−メチレン］−ピペリジン−１−カルボン酸 第三級ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中中間体４（１.０ｇ，２.５mmol）の溶液に−２０℃でクロロギ酸イソブチル（４５０mg，３.３mmol）を添加した。−２０℃で２０分後ジエチルアミン（４mL）を添加しそして反応を室温まで温まらせた。１.５時間後溶媒を蒸発させそして残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機相を塩水で洗浄しそしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除いて粗製造物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体５を白色針状物（８００mg，７３％）として得た。
IR（NaCl）3051，2975，1694，1633，1416，1281，1168，1115-1cm；
1H NMR (CDCl3) δ1.13 (br, 3H, CH3), 1.22 (br, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 2.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 7.31
(d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) dd  12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5.
【０１２６】
中間体６：
３−（［１−（第三級ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−イリデン］｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メチル）安息香酸
中間体５（７.０５ｇ，１５.６mmol）を含むフラスコにトルエン（１５０mL）、エタノール（１５０mL）、３−カルボキシフェニルボロン酸（５.１５ｇ，３１.０mmol）、及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４６mL，９２mmol）を添加した。溶液を２０分間脱気し、ついでパラジウム テトラキストリフェニルホスフィン（１.８７ｇ，１.６２mmol）を添加した。反応混合物を窒素でパージしそして９０℃に加熱した。１８時間後、反応を室温に冷却しそして飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を２回分の酢酸エチルで抽出しそして合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中５０％ないし１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体６を淡黄色固体（５.７６ｇ，７５％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.09-1.19 (m, 3H), 1.19-1.30 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.26-2.39 (m, 4H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 4H), 3.50-3.62 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H). 
【０１２７】
化合物１：
４−［［３−（アニリノカルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化７】
2006522114.tif 000011
乾燥ＤＭＦ（５mL）中中間体６（０.１１０ｇ，０.２２３mmol）の溶液にＨＡＴＵ（０.１２５ｇ，０.３２９mmol）、ＤＩＰＥＡ（１００μL，０.５７４mmol）、及びアニリン（３０μL，０.３３mmol）を添加した。１６時間後反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈しそして２回分の２Ｍ ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。次いで残留物をジクロロメタン（１０mL）に溶解しそして１mLのトリフルオロ酢酸を添加した。４時間後、反応を濃縮しそして残留物を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％ないし４５％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をトリフルオロ酢酸塩として収得しそしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物１（８０mg，６０％）を白色固体として得た。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.09 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.55-2.66 (m, 4H), 3.23-3.35 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 7H), 7.48 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.774-7.77 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H). 実測値: C, 61.35; H, 5.48; N, 6.47. C30H33N3O2 × 1.50 CF3CO2H × 0.40 H2OはCが61.37; Hが5.51; Nが6.51%である。
【０１２８】
化合物２：
４−［｛３−［（ベンジルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化８】
2006522114.tif 000012
化合物１について記述したのと同じ方法を使用しそして中間体６（０.１１０ｇ，０.２２３mmol）及びベンジルアミン（３７μL，０.３３９mmol）を使用して化合物２（８０mg，６０％）をそのＴＦＡ塩として得た。製造物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して白色固体を製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.11 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 6.83 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 6.83 Hz, 2H), 3.21-3.34 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.20-7.39 (m, 10 H), 7.46 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).  実測値: C, 61.14; H, 5.56; N, 6.26.  C31H35N3O2 × 1.60 CF3CO2H × 0.40 H2OはCが61.19; Hが5.62; Nが6.26%である。
【０１２９】
化合物３：
４−［（３−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化９】
2006522114.tif 000013
化合物１について記述したのと同じ方法を使用しそして中間体６（０.３１３ｇ，０.６３５mmol）及び２−フェニルエチルアミン（０.１２mL，０.９５mmol）を使用して化合物３（２５９mg，６７％）をそのＴＦＡ塩として得た。製造物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して白色固体を製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 6H), 3.49-3.61 (m, 4H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H). 実測値:  C, 60.53; H, 5.81; N, 6.02.  C32H37N3O2 × 1.60 CF3CO2H × 1.10 H2O は Cが60.58; Hが5.89; Nが6.02%である。
【０１３０】
化合物４：
４−［｛３−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１０】
2006522114.tif 000014
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３００ｇ，０.６０９mmol）及びシクロペンチルアミン（９０μL，０.９１mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物４（２８１mg，８１％）を白色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.51-1.69 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H) 3.23-3.34 (m, 6 H) 3.50-3.57 (m, 2 H) 4.25-4.34 (m, 1 H) 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2 H), 7.32 (ddd, J = 7.62, 1.76, 1.17 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.81 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H). 実測値:  C, 58.86; H, 6.11; N, 6.19.  C29H37N3O2 × 1.7 CF3CO2H × 0.4 H2OはCが58.90; Hが6.03; Nが6.36%である。
【０１３１】
化合物５：
４−［｛３−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］安息香酸
【化１１】
2006522114.tif 000015
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３００ｇ，０.６０９mmol）及びシクロヘキシルアミン（１０５μL，０.９１mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物５（２９６mg，８３％）を白色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.17-1.27 (m, 4H), 1.28-1.46 (m, 4H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 3.22-3.34 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = 7.62, 1.56, 1.17 Hz, 1H), 7.36
(d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.71 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H).  実測値:  C, 60.75; H, 6.28; N, 6.45.  C30H39N3O2 × 1.6 CF3CO2H は Cが60.78; Hが6.24; Nが6.40%である。
【０１３２】
化合物６：
４−［［３−（シクロヘキシルアセチル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１２】
2006522114.tif 000016
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.２４５ｇ，０.４９７mmol）及びシクロヘキサンメチルアミン（９７μL，０.７５mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物６（１８６mg，６２％）を白色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.92-1.04 (m, 2H), 1.12 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.16-1.33 (m, 6H), 1.55-1.71 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 4H), 2.54-2.63 (m, 4H), 3.19 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.81, 1.17, 0.39 Hz, 1H).  実測値:  C, 61.44; H, 6.64; N, 6.31.  C31H41N3O2 × 1.4 CF3CO2H × 0.7 H2O は Cが61.52; Hが6.69; Nが6.37%である。
【０１３３】
化合物７：
４−［（３−｛［（２−クロロベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１３】
2006522114.tif 000017
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３３７ｇ，０.６８４mmol）及び２−クロロベンジルアミン（０.１２mL，１.０３mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物７（２８０mg，６５％）を黄色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.53-2.65 (m, 4H), 3.21-3.35 (m, 6H), 3.48-3.59 (m, 2H), 4.62-4.67 (m, 2H),
7.23-7.31 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H). 実測値:  C, 58.57; H, 5.18; N, 6.09.  C31H34N3O2Cl × 1.6 CF3CO2H × 0.2 H2O は Cが58.50; Hが5.17; Nが5.98%である。  
【０１３４】
化合物８：
４−［（３−｛［（２−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１４】
2006522114.tif 000018
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３４７ｇ，０.７０４mmol）及び２−フルオロベンジルアミン（０.１２mL，１.０６mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物８（１３２mg，３１％）を黄色固体として製造した。
純度（HPLC-215nm）：97%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 3.22-3.33 (m, 6H), 3.49-3.57 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H),
7.05-7.15 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.33-7.40 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H).  実測値:  C, 59.71; H, 5.30; N, 6.20.  C31H34N3O2F × 1.6 CF3CO2H × 0.3 H2O は Cが59.75; Hが5.31; Nが6.11%である。
【０１３５】
化合物９：
４−［［３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１５】
2006522114.tif 000019
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３５０ｇ，０.７１０mmol）及び（Ｒ）−（＋）−α−４−ジメチルベンジルアミン（０.１６mL，１.０７mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物９（３２６mg，７４％）を灰色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；光学純度（キラルHPLC）：
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 3.21-3.32 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 5.29 (q, J = 7.03 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H).  実測値:  C, 61.05; H, 5.79; N, 5.75.  C33H39N3O2 × 1.8 CF3CO2H × 0.3 H2O は Cが61.03; Hが5.79; Nが5.83%.  [α]D16= +10.8° (c 1.023, MeOH)である。
【０１３６】
化合物１０：
４−［（３−｛［（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベン
ズアミド
【化１６】
2006522114.tif 000020
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３０５ｇ，０.６１９mmol）及び４−メチル−１,３−チアゾール−２−アミン（０.１０６ｇ，０.９２９mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物１０（２７０mg，７２％）を白色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 0.98 Hz, 3H), 2.57-2.65 (m, 4H), 3.25-3.34 (m, 6H), 3.49-3.57 (m, 2H), 6.74 (q, J = 0.98 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.37 Hz, 1H). 実測値:  C, 50.39; H, 4.56; N, 7.06.  C28H32N4O2S × 2.4 CF3CO2H × 1.1 H2OはCが50.37; Hが4.72; Nが7.16%である。
【０１３７】
化合物１１：
４−［（３−｛［（２,６−ジメチルピリジン−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド      
【化１７】
2006522114.tif 000021
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３１５ｇ，０.６３９mmol）及び２,６−ジメチルピリジン−３−アミン（０.１１７ｇ，０.３４０mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％ないし４５％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物１１（３５０mg，９０％）を黄色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.13 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.57-2.65 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.24-3.35 (m, 6H), 3.49-3.58
(m, 2H), 7.31 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.95 (ddd, J = 7.81, 1.95, 1.37 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.40 Hz, 1H).  実測値: C, 51.81; H, 4.78; N, 6.60.  C31H36N4O2 × 3.0 CF3CO2H × 1.0 H2O は Cが51.87; Hが4.82; Nが6.54%である。
【０１３８】
化合物１２：
４−［｛３−［（イソブチルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１８】
2006522114.tif 000022
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.２８８ｇ，０.５８５mmol）及びイソブチルアミン（８７μL，０.８８mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中５％ないし４５％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物１２（１８８mg，５７％）を白色固体として製造した。
純度（HPLC）：99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.95 (d, J = 6.64 Hz, 6H), 1.12 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.07-1.16 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 4H), 3.17 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 3.21-3.33 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.01, 7.62 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H). 実測値:  C, 60.22; H, 6.54; N, 7.19.  C28H37N3O2 × 1.3 CF3CO2H × 0.8 H2O は Cが60.23; Hが6.59; Nが6.89%である。
【０１３９】
化合物１３：
４−［（３−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化１９】
2006522114.tif 000023
化合物１について記述したのと同じ方法により中間体６（０.３００ｇ，０.６０９mmol）及び１−エチルプロピルアミン（１０６μL，０.９１３mmol）を使用して合成した。粗物質を０.１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０％ないし５０％アセトニトリルで溶離する逆相クロマトグラフィーにより精製した。製造物をそのＴＦＡ塩として得、そしてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して化合物１３（２８３mg，８１％）を白色固体として製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.93 (t, J = 7.42 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.46-1.69 (m, 4H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 6H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.45 (td, J = 7.62, 0.39 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 7.81, 1.76, 1.17 Hz, 1H).  実測値:  C, 59.29; H, 6.15; N, 6.61.  C29H39N3O2 × 1.7 CF3CO2H は Cが59.37; Hが6.26; Nが6.41%である。
【０１４０】
化合物１４：
４−［（３−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２０】
2006522114.tif 000024
化合物１について記述したのと同じ方法を使用しそして中間体６（０.２８８ｇ，０.５８５mmol）及びＮ−メチルフェネチルアミン（０.１３mL，０.８９mmol）を使用して化合物１４（１７９mg，４９％）をそのＴＦＡ塩として得た。製造物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して白色固体を製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.02-1.17 (m, 3H), 1.18-1.28 (m, 3H), 2.49-2.64 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 2.5H), 2.97 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 3.11 (s, 1.5H), 3.18-3.33 (m, 6H), 3.45 (t, J = 7.23 Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.76 (t, J = 7.42 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 7H), 7.31-7.45 (m, 3H).  実測値:  C, 57.47; H, 5.36; N, 5.44.  C33H39N3O2 × 2.4 CF3CO2H
× 0.4 H2O は Cが57.43; Hが5.38; Nが5.32%である。
【０１４１】
化合物１５：
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［３−ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド                            
【化２１】
2006522114.tif 000025
化合物１について記述したのと同じ方法を使用しそして中間体６（０.２０５ｇ，０.４１６mmol）及びピペリジン（６２μL，０.６２mmol）を使用して化合物１５（１８５mg，７７％）をそのＴＦＡ塩として得た。製造物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して白色固体を製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.59-1.73 (m, 4H), 2.56-2.62 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 8H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H).  実測値:  C, 57.48; H, 5.79; N, 6.15.  C29H37N3O2 × 1.9 CF3CO2H × 0.5 H2O は Cが57.49; Hが5.87; Nが6.13%.
【０１４２】
化合物１６：
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛ピペリジン−４−イリデン［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］メチル｝ベンズアミド                              
【化２２】
2006522114.tif 000026
化合物１について記述したのと同じ方法を使用しそして中間体６（０.２１２ｇ，０.４３０mmol）及びピロリジン（５４μL，０.６５mmol）を使用して化合物１６（１８９mg，７８％）をそのＴＦＡ塩として得た。製造物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥して白色固体を製造した。
純度（HPLC）：>99%；
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.83-1.91 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 4H), 3.23-3.33 (m, 6H), 3.36-3.40 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H).  実測値:  C, 54.42; H, 5.42; N, 5.89.  C28H35N3O2 × 2.3 CF3CO2H × 0.6 H2O は Cが54.48; Hが5.40; Nが5.85%である。
【国際調査報告】
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