(57)【要約】月経困難症の治療に有用である、式（Ｉ）で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体、式（Ｉ）において、Ｖは、−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ａ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｃＯＲ２、（ＣＨ２）ｃＮＲ２Ｒ３又は（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１を表し、ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜８原子の飽和又は不飽和複素環を表し、これは場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される；ＸとＹは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４を表す；Ｚは、−（ＣＨ２）ｆ（Ｏ）ｇ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；Ａ環は、場合によってはＯＨによって置換され、場合によっては少なくとも１つの環ＮがＯによって置換される、４〜７員飽和Ｎ含有複素環を表す；Ｂ環は、場合によってはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換される、フェニル又は４〜７員不飽和Ｎ含有複素環を表し、該複素環において、場合によっては少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される；Ｒ２とＲ３は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又は［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］を表す；或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが付着する窒素原子と共に、独立的に、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される、３〜８原子の複素環を表す；Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；ａとｃは、独立的に、０、１又は２を表す；ｂ、ｅ及びｇは、独立的に、０又は１を表す；及びｄとｆは、独立的に、１又は２を表す。2006517921.tif 000401
2006517921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006517921.tif 000388
で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体、上記式中、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ａ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｃＯＲ２、（ＣＨ２）ｃＮＲ２Ｒ３又は（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１を表し、ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜８原子の飽和又は不飽和複素環を表し、これは場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される；
ＸとＹは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４を表す；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｆ（Ｏ）ｇ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ａ環は、場合によってはＯＨによって置換され、場合によっては少なくとも１つの環ＮがＯによって置換される、４〜７員飽和Ｎ含有複素環を表す；
Ｂ環は、場合によってはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換される、フェニル又は４〜７員不飽和Ｎ含有複素環を表し、該複素環において、場合によっては少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される；
Ｒ２とＲ３は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又は［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］を表す；或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが付着する窒素原子と共に、独立的に、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される、３〜８原子の複素環を表す；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；
ａとｃは、独立的に、０、１又は２を表す；
ｂ、ｅ及びｇは、独立的に、０又は１を表す；及び
ｄとｆは、独立的に、１又は２を表す。
【請求項２】
ＷがＮＲ１を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２又はＳＯ２Ｒ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］又はＮＭｅ２によって置換される、モルホリニル又はピリミジニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、それが付着するフェニレン環の４位（式（Ｉ）のナンバリングによる）に存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがクロロである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ環が、Ａ環の窒素原子を介して、Ｂ環に連結する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ環がピペリジニル（場合によっては、ＯＨによって置換され、また場合によっては、少なくとも１つのＮはＯによって置換される）を表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ環がピリジニル又はピリミジニル（場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換され、また場合によっては、少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される）を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ環がピリジニルを表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２とＲ３が、それらが付着する窒素と共に、複素環を表し、該複素環が、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換された、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン二塩酸塩；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
１３−クロロ−８−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（＋）若しくは（−）８−クロロ−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
１３−クロロ−９−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，９−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−８−メチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；又はこれらの製薬的に受容される誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤としての、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病の治療方法であって、このような障害に罹患した患者に、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
障害が月経困難症（原発性及び続発性）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
月経困難症（原発性及び続発性）の治療のための、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）：
【化２】
2006517921.tif 000389
［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環ＡとＢ、及びｎは、請求項１で定義した通りであり、ＬＧは適当な脱離基を表す］
で示される中間体。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006517921.tif 000390
［式中、環ＡとＢ、基Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物を酸触媒と反応させることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法。
【請求項２５】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006517921.tif 000391
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2006517921.tif 000392
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｚ’は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【請求項２６】
式（Ｉ）においてＷがＮＲ１を表す、請求項１で定義される式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化６】
2006517921.tif 000393
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2006517921.tif 000394
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｚ”は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【請求項２７】
式（Ｉ）においてＷがＮＲ１を表す、請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化８】
2006517921.tif 000395
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2006517921.tif 000396
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りである。
【請求項２８】
請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
2006517921.tif 000397
で示される化合物を、式（ＸＸＩＶ）：
【化１１】
2006517921.tif 000398
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義した通りである。
【請求項２９】
請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
2006517921.tif 000399
で示される化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１３】
2006517921.tif 000400
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義した通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療に有用な新規な化合物、並びに該誘導体の製造方法、該誘導体の製造に用いられる中間体、該誘導体を含有する組成物、及び該誘導体の使用に関する。
日本特許出願第０９３２８４８４号は、抗アレルギー及び抗炎症剤として有用なキノキサリン類を記載している。日本特許出願第０９１３２５７６号は、抗アレルギー及び抗炎症剤として有用なトリアゾールキノキサリン類を記載している。日本特許出願第０６１３５９６５号は、アレルギー、炎症及びＰＡＦ関連疾患の治療及び予防に有用なトリアゾールキノキサリン類を記載している。日本特許出願第０６１２８２６２号は、薬物及び農薬(agrochemicals)の中間体として有用なトリアゾールキノキサリン類を記載している。
【０００２】
本発明の化合物は、有用な薬剤学的性質を有することが判明している。本発明の化合物は、攻撃性(aggression)、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム硬化症、自閉症、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性及び続発性）、嘔吐（乗物酔い(motion sickness)を含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓病、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、虚血、虚血性心臓病、肺腫瘍、排尿障害、中間痛(mittlesmerchz)、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫障害、高眼圧症、プレクランプシア(preclampsia)、早発射精、早期（予定日前）分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性的機能不全、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染又は尿路結石症を治療するために用いることができる。
【０００３】
下記疾患又は障害が特に重要である：不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病。
【０００４】
特に、本発明の化合物はバソプレッシン拮抗活性を示し、月経困難症（原発性及び続発性）の治療に用いることができる。
月経障害の分野には対処されていない高い必要性が存在し、月経がある全ての女性の９０％までがある程度は影響されていると推定される。女性の４２％までが、月経痛のために、仕事又はその他の活動を失敗しており、その結果、合衆国では１年間に約６億労働時間が失われる（失われた生産性では約＄２ｘ１０９になる）と推定されている。
【０００５】
下腹部の月経痛は、子宮筋活動亢進と子宮血流量減少によって惹起される。これらの病態生理学的変化は、背中及び脚にまで放射状に広がる腹痛を生じる。これは、女性に吐き気を感じさせ、頭痛を有させ、不眠に悩ませる恐れがある。この状態は月経困難症と呼ばれ、原発性又は続発性月経困難症のいずれかとして分類することができる。
【０００６】
この状態を生じる異常性が同定されない場合に、原発性月経困難症と診断される。これは、女性人口の５０％までに影響を及ぼす。例えば、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患（ＰＩＤ）、子宮筋腫又は癌のような、根元的な婦人科障害が存在する場合には、続発性月経困難症と診断されるであろう。月経困難症に罹患した女性の約２５％のみに続発性月経困難症が診断される。月経困難症は、婦人科外来患者部局への委託者の約１２％を占める月経過多を伴って生じる可能性がある。
【０００７】
現在、原発性月経困難症に罹患した女性は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）又は経口避妊薬ピルで治療されている。続発性月経困難症の場合には、根元的な婦人科障害を治療するために手術を行なうことができる。
【０００８】
月経困難症に罹患した女性は、月経周期の同じ時点で健康な女性に観察される循環バソプレッシン・レベルよりも大きい循環バソプレッシン・レベルを有する。子宮バソプレッシン受容体においてバソプレッシンの薬理学的作用を阻害すると、月経困難症を防止することができる。
【０００９】
本発明によると、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2006517921.tif 000003
【００１１】
で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体を提供する、上記式中、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ａ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｃＯＲ２、（ＣＨ２）ｃＮＲ２Ｒ３又は（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１を表し、ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜８原子の飽和又は不飽和複素環を表し、これは場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される；
ＸとＹは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４を表す；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｆ（Ｏ）ｇ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ａ環は、場合によってはＯＨによって置換され、場合によっては少なくとも１つの環ＮがＯによって置換される、４〜７員飽和Ｎ含有複素環を表す；
Ｂ環は、場合によってはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換される、フェニル又は４〜７員不飽和Ｎ含有複素環を表し、該複素環において、場合によっては少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される、；
Ｒ２とＲ３は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又は［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］を表す；或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが付着する窒素原子と共に、独立的に、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される、３〜８原子の複素環を表す；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；
ａとｃは、独立的に、０、１又は２を表す；
ｂ、ｅ及びｇは、独立的に、０又は１を表す；及び
ｄとｆは、独立的に、１又は２を表す。
【００１２】
上記定義において、ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。指定した場合を除いて、必要な炭素原子数を含有するアルキル基は非分枝鎖でも分枝鎖でもいずれでも良い。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含する。アルキルオキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ及びｔ−ブチルオキシを包含する。
【００１３】
“複素環”の定義に包含される複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル及びキノキサリニル（これらの部分的又は完全飽和形と共に）、並びにアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル及びモルホリニルである。
【００１４】
好ましい化合物グループは、下記の１つ以上が該当する化合物である：
（ｉ）ＷはＮＲ１である；
（ｉｉ）Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、メチル、ｉ−プロピル又はｎ−ブチルである；
（ｉｉｉ）Ｒ１はＨである；
（ｉｖ）Ｒ１は（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１である；
（ｖ）ｈｅｔ１はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル又はイミダゾリル（場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される）である；
（ｖｉ）Ｒ１はＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３である；
（ｖｉｉ）Ｒ２は、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキル（場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２若しくはＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される）又はＮＭｅ２によって置換される、モルホリニル又はピリミジニルである；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２とＲ３は、それらが付着する窒素と共に、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル又はピペリジニル（場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換される）を表す；
（ｉｘ）Ｖは−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−である；
（ｘ）Ｚは−（ＣＨ２）ｆ（Ｏ）ｇ−である；
（ｘｉ）ｄは１である；
（ｘｉｉ）ｅは０である；
（ｘｉｉｉ）ｆは１である；
（ｘｉｖ）ｇは０である；
（ｘｖ）ＸはＨである；
（ｘｖｉ）Ｙは、それが付着するフェニレン環の４位（式（Ｉ）のナンバリングによる）に存在する；
（ｘｖｉｉ）Ｙはハロゲン、好ましくはクロロである；
（ｘｖｉｉｉ）Ｙはアルキルオキシ、好ましくはメトキシである；
（ｘｉｘ）Ｙはアルキル、好ましくはメチルである；
（ｘｘ）ＹはＣＦ３又はＯＣＦ３である；
（ｘｘｉ）Ｚは−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−である；
（ｘｘｉｉ）ｅは０である；
（ｘｘｉｉｉ）ｄは１である；
（ｘｘｉｖ）Ａ環は、Ａ環の窒素原子を介して、Ｂ環に連結する；
（ｘｘｖ）Ａ環はピペリジニル（場合によっては、ＯＨで置換され、場合によっては、少なくとも１つのＮはＯによって置換される）である；
（ｘｘｖｉ）Ｂ環はピリジニル（場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換され、場合によっては、少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される）であり、好ましくはＢ環は２−ピリジニルである；
（ｘｘｖｉｉ）Ｂ環はピリミジニル（場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換され、場合によっては、少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される）であり、好ましくはＢ環は２−ピリミジニルである；
（ｘｘｖｉｉｉ）ｎは１である；
（ｘｘｉｘ）ｎは２である。
【００１５】
本発明による好ましい化合物は下記化合物である：
８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン二塩酸塩；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
１３−クロロ−８−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（＋）若しくは（−）８−クロロ−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
１３−クロロ−９−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，９−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；及び 
１３−クロロ−８−メチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン。
【００１６】
或いは、式（Ｉ★）：
【００１７】
【化２】
2006517921.tif 000004
【００１８】
で示される化合物を提供する、
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ａ−［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、−ＣＯＲ２，−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯ−（ＣＨ２）ａ−ＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ２、−（ＣＨ２）ｂ−ＯＲ２、−（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ２Ｒ３又は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜８原子の飽和複素環を表す； 
ＸとＹは、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ４、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｄ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ４ＳＯ２Ｍｅ、−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｄ−ＯＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＨＣＯＲ４、−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ４ＣＯＲ５、−（ＣＨ２）ｄ−ＯＲ６又は−（ＣＨ２）ｄ−ＣＯ２Ｒ６を表す；
Ａ環は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル又はアゼチジニル基を表す；
Ｂ環は、フェニル、ピリジニル又はピリミジニル基（場合によっては、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ７及び−（ＣＨ２）ｆ−ＯＲ８から独立的に選択される１つ以上の基によって置換される）を表す；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｃ−［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリミジルを表す；或いはＲ２とＲ３、又はＲ４とＲ５は、それらが付着する窒素原子と共に、独立的に、３〜８原子の複素環を表す； 
Ｒ６とＲ８は、独立的に、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｃ−［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］、−（ＣＨ２）ｅ−ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｅ−ＯＲ４、フェニル、ベンジル、ピリジル又はピリミジルを表す；
ｎは０、１又は２を表す；
ａ、ｃ、ｄ及びｆは、全て独立的に、０、１、２又は３から選択される；
ｂとｅは、独立的に、２又は３から選択される。
【００１９】
本発明による式（Ｉ）で示される化合物の製薬的に受容される誘導体は、式（Ｉ）で示される化合物の、塩、溶媒和物、複合体、多形体、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、互変異性型、及び同位体による変形を包含する。好ましくは、式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される誘導体は、式（Ｉ）化合物の塩、溶媒和物、エステル及びアミドを含む。より好ましくは、式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される誘導体は、塩及び溶媒和物である。
【００２０】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、式（Ｉ）化合物の酸付加塩及び塩基塩を包含する。
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩(besylate)、炭酸水素酸塩／炭酸塩、硫酸水素酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩(camsylate)、クエン酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩(hibenzate)、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、Ｄ−及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩(mesylate)、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩(2-napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−及びＬ−酒石酸塩、トシル酸塩(tosylate)、及びトリフルオロ酢酸塩を包含する。特に適した塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
【００２１】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン(diolamine)、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン(olamine)、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩を包含する。
【００２２】
適当な塩に関して再検討するためには、Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection and Use,Wiley-VCH,Weinheim,Germany(2002)を参照のこと。
【００２３】
式（Ｉ）化合物の製薬的に受容される塩は、式（Ｉ）化合物の溶液と、必要に応じて、所望の酸又は塩基とを一緒に混合することによって、容易に製造することができる。塩を溶液から沈降させて、濾過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は完全なイオン化から殆ど非イオン化まで変化することができる。
【００２４】
本発明の化合物は非溶媒和形及び溶媒和形の両方で存在することができる。「溶媒和物」なる用語は、本発明の化合物と１つ以上の製薬的に受容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を説明するために、本明細書で用いる。「水和物」なる用語は、該溶媒が水である場合に用いる。
【００２５】
例えば包接体、上記溶媒和物とは対照的に、薬物と宿主とが化学量論量又は非化学量論量の両方で存在する薬物−宿主包接化合物のような複合体が、本発明の範囲内に包含される。化学量論量又は非化学量論量で存在しうる２種類以上の有機及び／又は無機構成成分を含有する薬物の複合体も包含される。得られた複合体はイオン化、部分的イオン化又は非イオン化状態であることができる。このような複合体の再検討のためには、HaleblianによるJ.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288）(August 1975)を参照のこと。
【００２６】
以下では、式（Ｉ）化合物とその製薬的に受容される誘導体への全ての言及は、その塩、溶媒和物及び複合体と、その塩の溶媒和物及び複合体とへの言及も包含するものとする。本発明の化合物は、上記で定義したような式（Ｉ）化合物、以下で定義するような、その多形体、プロドラッグ及び異性体（光学、幾何及び互変異性体を包含する）並びに同位体標識された式（Ｉ）化合物を包含する。
【００２７】
上述したように、本発明は、上記で定義したような、式（Ｉ）化合物の全ての多形体を包含する。
式（Ｉ）化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内に含まれる。したがって、それ自体では薬理学的活性を殆ど又は全く有することができない、式（Ｉ）化合物のある一定の誘導体は、身体中に又は上に投与されると、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）化合物に転化することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)及び“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(ed E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【００２８】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）化合物に存在する適当な官能基を、例えばH Bundgaard(Elsevier,1985)が“Design of Prodrugs”に述べているような「プロ部分(pro-moieties)」として当業者に知られたある一定の部分と置換することによって、製造することができる。
【００２９】
本発明によるプロドラッグの幾つかの例は下記を包含する：
（ｉ）式（Ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合には、そのエステル、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルによる水素の置換；
（ｉｉ）式（Ｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合には、そのエーテル、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる水素の置換；及び
（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物が第１級又は第２級アミノ官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨＲ、この場合ＲはＨに非ず）を含有する場合には、そのアミド、例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルによる１個又は両方の水素の置換。
【００３０】
上記例による置換基の他の例及び他のプロドラッグ種類の例は、上記参考文献に見出すことができる。
最後に、ある一定の式（Ｉ）化合物は、それ自体で、他の式（Ｉ）化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【００３１】
式（Ｉ）化合物の代謝産物も、in vivoで形成される場合に、本発明の範囲内に含まれる。
１つ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）化合物は、２つ以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有する場合には、幾何シス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、該化合物が例えばケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含有する場合には、互変異性（“tautomerism”）が生じうる。その結果として、単一化合物が２種類以上の異性(more than one type of isomerism)を示すことができる。
【００３２】
２種類以上の異性を示す化合物類及びそれらの１つ以上の混合物を含めて、式（Ｉ）化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性形も、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性である酸付加塩又は塩基塩、例えばＤ−乳酸塩若しくはＬ−リシン、又はラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩若しくはＤＬ−アルギニンも包含される。
【００３３】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的手法、例えば分別結晶化及びクロマトグラフィーによって分離することができる。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用的手法は、適当な光学的純粋な前駆体からのキラル合成又は、例えばキラルＨＰＬＣを用いるラセメート（又は塩若しくは誘導体のラセメート）の分割を包含する。或いは、ラセメート（又はラセミ前駆体）を適当な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させることができる、又は式（Ｉ）化合物が酸部分若しくは塩基部分を含有する場合には、例えば酒石酸若しくは１−フェニルエチルアミンのような酸若しくは塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離することができ、ジアステレオマーの一方又は両方を、熟練者(skilled person)に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマー（単数又は複数）に転化させることができる。
【００３４】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０〜５０％、典型的には、２〜２０％のイソプロパノール及び０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンから成る移動相と共に、不斉樹脂(asymmetric resin)上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー富化形(enantiomerically-enriched form)で得ることができる。溶出物(eluate)を濃縮すると、該富化混合物が得られる。
【００３５】
立体異性体コングロマリットは、当業者に知られた慣用的手法によって分離することができる−例えば、E L Elielによる“Srereochemistry of Organic Compounds”（Wiley,New York,1994）を参照のこと。
【００３６】
本発明はまた、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然状態で見出される原子質量若しくは質量数とは異なる原子質量若しくは質量数を有する原子によって置換されている、式（Ｉ）化合物の全ての製薬的に受容される同位体変形を包含する。
【００３７】
本発明の化合物に含めるために適した同位体の例は、例えば２Ｈ及び３Ｈのような水素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素の同位体、例えば３２Ｐのようなリンの同位体、例えば３５Ｓのような硫黄の同位体、１８Ｆのようなフッ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素の同位体、並びに例えば３６Ｃｌのような塩素の同位体を包含する。
【００３８】
ある一定の同位体標識式（Ｉ）化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ式（Ｉ）化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、即ち、３Ｈ及び炭素−１４、即ち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段の見地から、このために特に有用である。
【００３９】
例えばデューテリウム、即ち、２Ｈのような、重い同位体との置換は、大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加又は投与必要量の減少に起因する、ある一定の治療利益を与えることができるので、状況によっては、好ましいと考えられる。
【００４０】
例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような、陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占拠を試験するためのPositron Emission Topography(PET)に有用であることができる。
【００４１】
同位体標識式（Ｉ）化合物は一般に、当業者に知られた慣用的手法によって、又は添付する実施例及び製造例に述べた方法と同様な方法によって、前に用いた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。
【００４２】
本発明による製薬的に受容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン及びｄ６−ＤＭＳＯのように、同位体置換されることができる溶媒和物を包含する。
【００４３】
本発明によると、さらに、式（Ｉ）化合物の製造方法であって、（ａ）式（ＩＩ）：
【００４４】
【化３】
2006517921.tif 000005
【００４５】
［式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物を酸触媒と反応させる工程；（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００４６】
【化４】
2006517921.tif 000006
【００４７】
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【００４８】
【化５】
2006517921.tif 000007
【００４９】
［式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記で定義した通りであり、Ｚ’は例えばハロゲンのような脱離基を表す］
で示される化合物と反応させる工程；（ｃ）化合物（Ｉ）中のＷがＮＲ１を表す場合には、式（Ｖ）：
【００５０】
【化６】
2006517921.tif 000008
【００５１】
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【００５２】
【化７】
2006517921.tif 000009
【００５３】
［式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記で定義した通りであり、Ｚ”は例えばハロゲンのような脱離基を表す］
で示される化合物と反応させる工程；又は（ｄ）化合物（Ｉ）中のＷがＮＲ１を表す場合には、式（Ｖ）：
【００５４】
【化８】
2006517921.tif 000010
【００５５】
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【００５６】
【化９】
2006517921.tif 000011
【００５７】
［式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる工程；（ｅ）式（ＸＩＩＩ）：
【００５８】
【化１０】
2006517921.tif 000012
【００５９】
で示される化合物を、式（ＸＸＩＶ）：
【００６０】
【化１１】
2006517921.tif 000013
【００６１】
［式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる工程；（ｆ）式（ＸＩＩＩ）：
【００６２】
【化１２】
2006517921.tif 000014
【００６３】
で示される化合物を、式（ＸＸＶ）：
【００６４】
【化１３】
2006517921.tif 000015
【００６５】
［式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義した通りである］
で示される化合物と反応させる工程を含む方法を提供する。
本明細書で他に指定しない限り：
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
Mukaiyama’s試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨージドを意味する；
ＫＨＭＤＳは、カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；
Huenig’s塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味する；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味する；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンを意味する；
ＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味する；
Ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを意味する；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；
ｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味する；
ＴＢＡＦは、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＮＭＰは、Ｎ−メチルー２−ピロリドンを意味する；
ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；
Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味する；
Ｃｌは、クロロを意味する；
ＯＨは、ヒドロキシを意味する。
【００６６】
下記スキームは、式（Ｉ）化合物の製造を説明する、該スキームを通して、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは、他に指定しない限り、上記で定義した通りである。（Ｉ’）は、ＷがＮＲ１である場合の（Ｉ）を表す。
【００６７】
【化１４】
2006517921.tif 000016
【００６８】
工程（ａ）：オキサジアゾール（ＩＩ）を酸触媒と反応させて、式（Ｉ）化合物を得る。典型的に、この反応は、出発物質を、例えばｐ−ＴＳＡ、トリフルオロ酢酸又はルイス酸触媒（例えば、塩化マグネシウム）のような、適当な酸触媒と共に、場合によっては、例えばキシレン、トルエン又はテトラヒドロフランのような溶媒を用いて、例えば５０〜１５０℃のような高温に１〜４８時間加熱することによって行なわれる。好ましい条件は：アミン（ＩＩ）及び触媒ｐ−ＴＳＡ、キシレン中、１４０℃において４８時間；又はアミン（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフラン中、６０℃において２４時間である。
【００６９】
Ｗ＝ＮＲ１の場合には、
【００７０】
【化１５】
2006517921.tif 000017
【００７１】
Ｚ’はＯＨ又はハロ、典型的にはＣｌである。
化合物（ＶＩ）として用いるために適した化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献で知られている。
【００７２】
工程（ｂ）：化合物（ＶＩ）とのアミン（Ｖ）の反応は、標準方法によって行なうことができる。
Ｒ１＝（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２である場合には、典型的に、カップリングは下記を用いて行なうことができる：（ｉ）アシル／スルホニル／クロリド（ＶＩ）＋アミン（Ｖ）、過剰な酸アクセプターと共に、適当な溶媒中で；又は（ｉｉ）酸（ＶＩ）、慣用的なカップリング剤＋アミン（Ｖ）と共に、場合によっては触媒の存在下、適当な溶媒中で、過剰な酸アクセプターと共に、及び（ｉｉｉ）Ｒ１がアリール基を表す場合には、アリール・ハライド（ＶＩ）＋アミン（Ｖ）、場合によっては触媒の存在下、適当な溶媒中で、過剰な酸アクセプターと共に。
【００７３】
典型的に、条件は次の通りである：
アシル化／スルホニル化、Ｚ’＝Ｃｌ
（ｉ）過剰なアシル／スルホニルクロリド（ＶＩ）（現場で形成）、１当量のアミン（Ｖ）、場合によっては、過剰な第３級アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基又はＮＭＭ）と共に、ＤＣＭ又はＴＨＦ中、加熱せずに、１〜２４時間。好ましい条件は：アミン（Ｖ）、１．１〜３．０当量の酸／スルホニルクロリド（ＶＩ）、１．５〜３当量のＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ又はピリジン、ＤＣＭ中、室温において１〜１６時間である。
【００７４】
アミド結合形成、Ｚ’＝ＯＨ
（ｉｉ）過剰な酸（ＶＩ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、１当量のアミン（Ｖ）、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基と共に、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ中、室温において４〜４８時間；又は過剰な酸（ＶＩ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Mukaiyama’s試薬／ＨＢＴＵ、１当量のアミン（Ｖ）、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基と共に、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ中、室温において４〜２４時間。好ましい条件は：アミン（Ｖ）、２当量のＨＢＴＵ、２当量の酸（Ｒ１ＯＨ）、ＤＣＭ中、室温において１８時間；又はアミン（Ｖ）、ＨＯＢＴ、ＷＳＣＤＩ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ中、室温において１８時間である。
【００７５】
アリール化（Ｒ１＝アリール、ヘテロアリール）、Ｚ’＝ハロ
（ｉｉｉ）化合物（Ｖ）のアリール化を、トルエン中で、適当な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ）、触媒量の適当な添加剤（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）及び適当なパラジウム触媒を用いるパラジウム触媒作用クロスカップリング反応によって、不活性雰囲気下、高温において１〜２４時間行なって、化合物（Ｉ’）を得ることができる。或いは、化合物（Ｉ’）は、アミン（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応によって、例えば５０℃〜１４０℃のような高温において、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ又は１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中で約１〜４８時間、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又はHuenig’s塩基のような塩基と共に加熱することによって製造することができる。
【００７６】
好ましい条件は：１〜２．５当量のハライド（ＶＩ）、１〜２当量の炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５０〜９５℃において、４〜１８時間；又は１〜２．５当量のハライド（ＶＩ）、２〜３当量のHuenig’s塩基、１，４−ジオキサン若しくはＮＭＰ中、還流下、１８〜４８時間；又は１当量のハライド（ＶＩ）、３．５当量のＮａＯｔ−Ｂｕ、０．０８当量のＢＩＮＡＰ、０．４当量のＰｄ（ｄｂａ）２、トルエン中、７０℃において８時間である。
【００７７】
アルキル化（Ｒ１＝置換アルキル）、Ｚ’＝ハロ、好ましくはＢｒ又はＣｌ
化合物（Ｖ）のアルキル化は、適当な溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）中、適当な第３級アミン（ＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ若しくはHuenig’s塩基）又はアルカリ金属塩基（Ｋ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３）の存在下、ほぼ室温における適当なアルキル化剤、Ｒ１Ｚ’との反応によって行なうことができる。好ましい条件は：アミン（Ｖ）、Ｒ１Ｚ’、過剰なＫ２ＣＯ３又はHuenig’s塩基、ＤＭＦ中、１８時間、室温においてである。
【００７８】
或いは、化合物（Ｉ’）は、以下のスキーム１．３に示すルートによって製造することができる。
【００７９】
【化１６】
2006517921.tif 000018
【００８０】
化合物（ＶＩＩ）として用いるために適した化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献で知られている。
工程（ｃ）：アミン（Ｖ）を過剰なアルデヒド／ケトン（ＶＩＩ）と、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で反応させて、式（Ｉ’）化合物を得る。この反応は、例えばジクロロメタンのような、適当な溶媒中で出発物質を例えば２０℃〜８０℃のような温度において１〜４８時間撹拌し、又はアミン（Ｖ）を過剰な化合物（ＶＩＩ）と共に、例えば四塩化チタン若しくはチタン・テトライソプロポキシドのような、適当なルイス酸触媒と一緒に、例えばジクロロエタン若しくはエタノールのような、適当な溶媒中、例えば５０℃〜１００℃のような温度において１〜１８時間加熱し、続いて、中間体のイミン／イミニウム種を例えばホウ水素化ナトリウムのような、適当な還元剤によって還元する、又は例えば酸化白金若しくは炭素担体付きパラジウムのような、適当な触媒上で水素化分解することによって行なうことができる。
【００８１】
好ましい条件は：アミン（Ｖ）、１〜１．５当量のアルデヒド／ケトン（ＶＩＩ）、１〜２．０当量のトリアセトキシ・ホウ水素化ナトリウム、ジクロロメタン中、場合によってはＡｃＯＨの存在下、室温において２時間である。
【００８２】
Ｂ環がＡ環にＮ原子を介して連結し、ＷがＯ又はＳを表す場合には：
【００８３】
【化１７】
2006517921.tif 000019
【００８４】
Ｐｒｏｔは、窒素の適当な保護基、例えばＢｏｃ、ＣＢｚ又はアリルカルバメートを表す。例えばテキストブック（例えば、T.W.GreeneとP.Wutzによる“Protecting Groups in Organic Synthesis”）に見出されるような、窒素保護基のための標準的な方法論を用いる。Ｚ”は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【００８５】
化合物（ＩＶ）として用いるために適した化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献で知られている。
化合物（ＩＩＩ）のアリール化は、上記工程（ｂ）に記載したように行なうことができる。好ましい条件は：１〜２．５当量のハライド（ＩＶ）、１〜２当量の炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５０℃において、４〜１８時間；又は１〜２．５当量のハライド（ＩＶ）、２〜３当量のHuenig’s塩基、１，４−ジオキサン若しくはＮＭＰ中、還流下、１８〜４８時間；又は１当量のハライド（ＩＶ）、３．５当量のＮａＯｔ−Ｂｕ、０．０８当量のＢＩＮＡＰ、０．４当量のＰｄ（ｄｂａ）２、トルエン中、８時間、７０℃においてである。
【００８６】
工程（ｄ）：化合物（ＩＸ）の脱保護は、T.W.GreeneとP.Wutzによる“Protecting Groups in Organic Synthesis”に記載されているような、標準的な方法論を用いて行なう。
ＰｒｏｔがＢｏｃである場合には、好ましい方法は：例えば１，４−ジオキサンのような、適当な溶媒中、室温において１〜１６時間、塩化水素；又はジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の溶液、１〜２時間である。
【００８７】
ＰｒｏｔがＣＢｚである場合には、好ましい方法は、例えばエタノールのような溶媒中で適当なパラジウム触媒を用いた水素化分解である。
Ｐｒｏｔがアリルカルバメートである場合には、好ましい条件は、チオ安息香酸及び例えばＰｄ２（Ｄｂａ）３のような、適当なパラジウム触媒、例えば１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンのような、適当なホスフィン添加剤と共に、テトラヒドロフラン中、２０分間である。
【００８８】
Ｂ環がＮ原子を介してＡ環に連結し、ＷがＮＲ１を表す場合には、
【００８９】
【化１８】
2006517921.tif 000020
【００９０】
Ｐｒｏｔは窒素の適当な保護基、例えばＢｏｃ、ＣＢｚ又はアリルカルバメートを表す。例えばテキストブック（例えば、T.W.GreeneとP.Wutzによる“Protecting Groups in Organic Synthesis”）に見出されるような、窒素保護基のための標準的な方法論を用いる。
【００９１】
Ｚ’は、脱離基（典型的には、Ｃｌ又はＯＨ）を表す。Ｚ”は、ハロ（典型的は、Ｃｌ）を表す。
化合物（ＩＶ）として用いるために適した化合物は、商業的に入手可能か又は文献で知られている。
【００９２】
化合物（ＩＸ”）は典型的には、化合物（ＩＸ’）から、上記工程（ｂ）及び工程（ｃ）に述べた方法論を用いて製造することができる。
化合物（ＩＩＩ’）は典型的には、化合物（ＩＸ”）から、上記工程（ｄ）に述べた方法論を用いて製造することができる。
【００９３】
化合物（Ｉ’）は典型的には、化合物（ＩＩＩ’）のアリール化によって、上記工程（ｂ）に述べた方法論を用いて製造することができる。
化合物（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）として用いるために適した化合物は、文献で知られているか又は、下記スキーム３．１、３．２及び３．３に示すように製造することができる。
【００９４】
【化１９】
2006517921.tif 000021
【００９５】
Ａ環とＢ環がＮ原子を介して連結する場合には：
【００９６】
【化２０】
2006517921.tif 000022
【００９７】
化合物（ＸＩ）として用いるために適した化合物は、文献で知られているか、又は標準方法論：例えば、安息香酸の還元（以下の製造例７参照）又はベンゾニトリルの還元（以下の製造例１０参照）又はニトロベンゼンの還元（以下の製造例５７と５８参照）を用いて製造することができる。
【００９８】
ＷがＮＲ１を表す場合：
工程（ｅ）：化合物（Ｘ）／（ＸＩＩ）を過剰な化合物（ＸＩ）と、例えばＴＨＦ、トルエン又はＤＭＦのような、適当な高沸点溶媒中、５０℃〜１００℃の温度において、場合によっては過剰な塩基（例えば、トリエチルアミン、Huenig’s塩基若しくはＮＭＭ）又はプロトン・アクセプターとしての炭酸カリウムの存在下、場合によっては触媒（例えば、ＮａＩ）の存在下で１〜４８時間反応させて、それぞれ、化合物（ＩＩ）／（ＶＩＩＩ）を得る。好ましい条件は：２．５当量の化合物（ＸＩ）、ＴＨＦ中、５０℃において４８時間；又は１．１当量の化合物（ＸＩ）、１．１当量のＮＭＭ若しくはＫ２ＣＯ３、０．５当量のＮａＩ、ＴＨＦ中、５０℃においてである。
【００９９】
ＷがＯ又はＳを表す場合：
工程（ｅ）：化合物（Ｘ）／（ＸＩＩ）を過剰な化合物（ＸＩ）と、例えばＴＨＦ、トルエン又はＮＭＰのような、適当な溶媒中、０℃〜５０℃の温度において、例えば、水素化ナトリウム、カリウム・ヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドのような塩基の存在下で１〜２４時間反応させて、それぞれ、化合物（ＩＩ）／（ＶＩＩＩ）を得る。好ましい条件は：１．１〜３当量の化合物（ＸＩ）及び１．１〜２．５当量のＮａＨ、ＴＨＦ中、２０℃において２時間である。
【０１００】
Ｗ＝ＮＲ１、及びＺ＝ＣＯの場合：
【０１０１】
【化２１】
2006517921.tif 000023
【０１０２】
工程（ｉ）：アミン（ＸＸ）は、例えばエタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、２５〜７５℃における５〜７２時間のアミンＲ１ＮＨ２による化合物（Ｘ）のアミン化によって製造することができる。好ましい条件は：化合物（Ｘ）、過剰なＲ１ＮＨ２、エタノール及びＴＨＦ中、室温において、約７２時間である。
【０１０３】
化合物（ＩＩ）は、工程（ｂ）において前述した方法による、アミン（ＸＸ）と酸（ＸＸＩ）とのカップリングによって製造することができる。
化合物（Ｘ）及び（ＸＩＩ）として用いるために適した化合物は、文献で知られているか、又はスキーム４．１と４．２に示すように製造することができる。
【０１０４】
【化２２】
2006517921.tif 000024
【０１０５】
Ｘ’はＯＨ又はハロを表し、好ましくは、Ｃｌを表す。ＬＧは脱離基、典型的にはハロ、好ましくはクロロ又はブロモを表す。
Ａ環とＢ環がＮ原子を介して連結する場合：
【０１０６】
【化２３】
2006517921.tif 000025
【０１０７】
Ｘ’はＯＨ又はハロを表し、好ましくはＣｌを表す。ＬＧは脱離基、典型的にはハロ、好ましくはクロロ又はブロモである。
化合物（ＸＩＶ）は商業的に入手可能であるか、又は文献で知られている。
【０１０８】
工程（ｆ）：ヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）と化合物（ＸＩＶ）との反応は、標準方法によって行なうことができる。
カップリングは、下記のいずれかを用いて行なうことができる：
（ｉ）適当な溶媒中、過剰な酸アクセプターと共に、アシルクロリド（ＸＩＶ）＋ヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）；又は（ｉｉ）適当な溶媒中、過剰な酸アクセプターと共に、場合によっては触媒の存在下で、酸（ＸＩＶ）、慣用的なカップリング剤＋ヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）と共に。
【０１０９】
典型的に、条件は次の通りである：
（ｉ）酸クロリド（ＸＩＶ）（現場で形成）、過剰なヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）、場合によっては過剰な第３級アミン（例えば、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基若しくはＮＭＭ）と共に、ＤＣＭ若しくはＴＨＦ中、加熱せずに１〜２４時間；又は
（ｉｉ）酸（ＸＩＶ）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ及びＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰なヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基と共に、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＥｔＯＡｃ中、室温において４〜４８時間；又は
（ｉｉ）酸（ＸＩＶ）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Mukaiyama’s試薬、過剰なヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）、過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Huenig’s塩基、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＥｔＯＡｃ中、室温において４〜２４時間。
【０１１０】
好ましい条件は：ヒドラジド（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）、１．５当量のクロロアセチルクロリド（ＸＩＶ）、１．５当量のＮＭＭ、ＤＣＭ中、室温において１６時間である。
工程（ｇ）：化合物（ＸＶ／ＸＶ’）の環化は、適当な脱水条件下、高温において１８時間まで行なわれる。典型的に、例えばポリリン酸、オキシ塩化リン、無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic anhydride)のような脱水剤が、２０〜１２０℃の温度において５分間〜１２時間用いられる。場合によっては、該反応を例えばピリジンのような塩基と例えばジクロロメタン及びアセトニトリルのような、適当な溶媒の存在下で行なうことができる。或いは、オキサジアゾール（ＸＩＩ／Ｘ）は、Rigo et.al.の方法 Synth.Commun. 16(13),1665,1986に従って、製造することができる。
【０１１１】
好ましい条件は：オキシ塩化リン、１００℃において、８時間；又は２．５当量の無水トリフルオロメタンスルホン酸、アセトニトリル中、２０℃において、５時間である。
化合物（ＸＩＩＩ／ＸＩＩＩ’）として用いるために適した化合物は、文献で知られているか、又はスキーム５．１及び５．２に示すように製造することができる。
【０１１２】
【化２４】
2006517921.tif 000026
【０１１３】
Ａ環とＢ環が、Ｎ原子を介して連結している場合：
【０１１４】
【化２５】
2006517921.tif 000027
【０１１５】
化合物（ＸＶＩ）／（ＸＶＩ’）と保護されたヒドラジンは、商業的に入手可能であるか、又は例えば対応するエステルの加水分解のように、標準的方法論で知られている。
カルボン酸（ＸＶＩ）／（ＸＶＩ’）と保護されたヒドラジン（この場合、Ｐｒｏｔ★は典型的にＢｏｃである）とを、（ＸＶ／ＸＶ’）の製造に関して上述した条件を用いてカップリングさせて、化合物（ＸＶＩＩ）／（ＸＶＩＩ’）を得て、次に、Ｐｒｏｔ★を上記工程（ｄ）に述べたような標準方法論を用いて除去して、（ＸＩＩＩ）／（ＸＩＩＩ’）を得る。
【０１１６】
化合物（ＸＩＩＩ）／（ＸＩＩＩ’）への代替ルートは、以下のスキーム６．１及び６．２に示す：
【０１１７】
【化２６】
2006517921.tif 000028
【０１１８】
Ａ環とＢ環が、Ｎ原子を介して連結している場合：
【０１１９】
【化２７】
2006517921.tif 000029
【０１２０】
工程（ｈ）：エステル（ＸＶＩＩＩ／ＸＶＩＩＩ’）を例えばメタノールのような、適当な溶媒中で高温においてヒドラジンと反応させて、ヒドラジド（ＸＶＩＩ／ＸＶＩＩ’）を得ることができる。好ましい条件は：３当量のヒドラジン、メタノール中、還流下、１８時間である。
【０１２１】
或いは、式（Ｉ）化合物は下記スキーム７．０によって製造することができる。
【０１２２】
【化２８】
2006517921.tif 000030
【０１２３】
Ｒ＝Ｈの場合、
式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、工程（ｂ）で前述した方法による、アミノ酸（ＸＸＩＩ）の分子内カップリングによって製造することができる。好ましくは、化合物（ＸＸＩＩ）をＤＣＭ中で１．４当量のＨＢＴＵ、４．５当量のＮＭＭによって室温において約１８時間処理する。
【０１２４】
Ｒ＝Ｃ１−Ｃ４アルキルの場合、
式（ＸＸＩＩＩ）化合物は、典型的に室温以下において１〜５時間行なわれるアミノエステル（ＸＸＩＩ）の塩基触媒作用環化によって製造することができる。典型的に、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はイソプロピルマグネシウム・クロリドのような塩基は、例えばテトラヒドロフラン又はエタノールのような適当な溶媒中で２０℃以下の温度において１〜５時間用いる。好ましくは、化合物（ＸＸＩＩ）をＴＨＦ中で２０℃において１．１当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによって約２時間処理する。
【０１２５】
工程（ｊ）：チオアミドの形成
適当なチオン化剤(thionating agent)（例えば、Lawesson’s試薬、Ｐ４Ｓ１０）を用いた、場合によっては塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、０℃〜室温におけるアミド（ＸＸＩＩＩ）のチオン化(thionation)。好ましい条件は：１当量のＰ４Ｓ１０、１当量のＮａ２ＣＯ３、１当量のアミド（ＸＸＩＩＩ）、ＴＨＦ中、３〜２５℃において１８〜７２時間である。
【０１２６】
工程（ｋ）：チオイミデート形成
例えばＴＨＦ又はエーテルのような、適当な溶媒中でのＫＯｔ−Ｂｕ又はＬＤＡのような強塩基によるチオアミド（ＸＸＩＶ）の処理と、続いての、形成されたアニオンの適当なメチル・ソース（例えば、ＭｅＩ、Ｍｅｐ−トシラート）によるクエンチとは、チオイミデート（ＸＸＶ）を生成する。好ましい条件は：１当量のチオアミド（ＸＸＩＶ）、１当量のＫＯｔ−Ｂｕによる処理、１当量のＭｅｐ−トシラート、ＴＨＦ中である。
【０１２７】
トリアゾール形成
工程（ｌ）：チオイミデート（ＸＸＶ）を適当な溶媒（典型的には、エタノール）中でヒドラジド（ＸＩＩＩ）によって、場合によっては、例えばＴＦＡ、ｐ−ＴＳＡのような酸触媒の存在下、高温において処理して、式（Ｉ）化合物を得る。好ましい条件は：１当量のチオイミデート（ＸＸＶ）、１当量のヒドラジド（ＸＩＩＩ）、エタノール中、還流下、２時間である。
【０１２８】
工程（ｍ）：チオアミド（ＸＸＩＶ）を適当な溶媒（典型的には、ｎ−ブタン−１−オール）中でヒドラジド（ＸＩＩＩ）によって、場合によっては、例えばＴＦＡ、ｐ−ＴＳＡのような酸触媒の存在下、高温において処理して、式（Ｉ）化合物を得る。好ましい条件は：１当量のチオアミド（ＸＸＩＶ）、１当量のヒドラジド（ＸＩＩＩ）、ｎ−ブタン−１−オール中、還流下、１８時間である。
【０１２９】
化合物（ＸＸＩＩ）として用いるために適した化合物は、文献で知られているか、又は標準的な方法論（例えば、C.Apfel et.al., J.Med.Chem.44(12),1847-1852,2001； C.P.Lang et.al.,WO2002008228；F.Ishikawa,J.Med.Chem.28(10),1387-93,1985又はUskokovic,M.et.al.,Journal of Organic Chemistry(1965),30(9),3111-14参照）を用いて製造することができる。
【０１３０】
式（Ｉ）化合物の合成中に敏感な官能基を保護し、脱保護する必要がありうることは、当業者に明らかであろう。このことは、実施例４２〜４９及び５５〜５８によって例示されるように、例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,John Wiley and Sons Inc,1991による“Protective Groups in Organic Synthesis”に記載される慣用的な方法によって達成することができる。
【０１３１】
ある一定の式（Ｉ）化合物は、標準的な化学的変換を用いて、他の式（Ｉ）化合物に転化させることができる。これらの実施例は以下で説明する。
【０１３２】
アミノ化（例えば、実施例４０と４１）
Ｒ１が例えばクロロ置換基のような脱離基を含有する場合には、これを、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ）中で、適当な第３級アミン塩基（Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ又はHuenig’s塩基）又はアルカリ金属塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、場合によっては高温において適当なアミンＨＮＲ２Ｒ３と反応させることができる。好ましくは、該クロロ化合物をＤＭＦ中７０℃において、過剰なＫ２ＣＯ３の存在下で、過剰なＨＮＲ２Ｒ３によって処理する。
【０１３３】
還元（例えば、実施例５０〜５４、６４と６５）
カルボニル官能基を含有する化合物は、例えばエーテル又はＴＨＦのような、適当な溶媒中で、室温において又は室温〜反応の還流温度において例えばＤＩＢＡＬ又はボランのような、適当な還元剤を用いて還元することができる。好ましくは、該アミド化合物をＴＨＦ中、還流下で１０当量のボランによって処理し、続いて、還流下で過剰なＨＣｌによって処理する。
【０１３４】
還元アミノ化（例えば、実施例６９〜８１と、８４〜９０）
反応性Ｎ原子を含有する式（Ｉ）化合物は、工程（ｃ）に述べた方法に従って、アルデヒド又はケトンと反応させることができる。好ましくは、式（Ｉ）で示されるアミンをＤＣＭ中で過剰なアルデヒド／ケトン及び２当量のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨによって、場合によっては過剰なＥｔ３Ｎ及び酢酸の存在下で、室温において１８時間まで処理する。
【０１３５】
酸化（例えば、Ｗ＝Ｓの場合）
硫黄原子を含有する式（Ｉ）化合物は、例えばトリフルオロ酢酸又は１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オールのような、適当な溶媒中で、例えば過酸化水素又はメタ−クロロ過安息香酸のような、適当な酸化剤を用いて、０〜２５℃において酸化することができる。
【０１３６】
スルホキシド（Ｗ＝Ｓ（Ｏ）１）に酸化する場合には、好ましくは、式（Ｉ）で示されるスルフィドを１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール中で１〜１．２当量の３０％過酸化水素水溶液によって、室温において１時間まで処理する。
【０１３７】
スルホン（Ｗ＝Ｓ（Ｏ）２）に酸化する場合には、好ましくは、式（Ｉ）で示されるスルフィドをトリフルオロ酢酸中で２〜３当量の３０％過酸化水素水溶液によって、１時間まで処理する。
【０１３８】
（或いは、上記スルホキシド（Ｗ＝Ｓ（Ｏ）１）を、トリフルオロ酢酸中で１〜２当量の３０％過酸化水素水溶液を１時間まで用いて、スルホン（Ｗ＝Ｓ（Ｏ）２）に酸化することができる）。
【０１３９】
本発明によると、さらに、式（ＩＩ）で示される中間体：
【０１４０】
【化２９】
2006517921.tif 000031
【０１４１】
式（ＩＩＩ）で示される中間体：
【０１４２】
【化３０】
2006517921.tif 000032
【０１４３】
式（Ｘ）で示される中間体：
【０１４４】
【化３１】
2006517921.tif 000033
【０１４５】
式（ＸＶ）で示される中間体：
【０１４６】
【化３２】
2006517921.tif 000034
【０１４７】
式（ＸＸＩＶ）で示される中間体：
【０１４８】
【化３３】
2006517921.tif 000035
【０１４９】
及び式（ＸＸＶ）で示される中間体：
【０１５０】
【化３４】
2006517921.tif 000036
【０１５１】
を提供する、上記式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ環とＢ環、ＬＧ及びｎは上記で定義した通りである。
本発明の化合物は、動物における薬理学的活性を有するので、有用である。特に、本発明の化合物は、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム硬化症、自閉症、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性及び続発性）、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓病、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、虚血、虚血性心臓病、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫障害、高眼圧症、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性的機能不全、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染又は尿路結石症、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染、尿路結石症を含めた、多くの状態の治療に有用である。月経困難症（原発性又は続発性）が特に重要であり、原発性月経困難症がより重要である。
【０１５２】
したがって、本発明の他の態様によると、月経困難症の治療方法であって、不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病に罹患した患者に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病、特に月経困難症の治療のための薬剤としての、本発明の化合物の使用及び該薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【０１５３】
製薬的使用を目的とした、本発明の化合物は、結晶質又は非晶質生成物として投与することができる。該化合物は、固体プラグ、粉末又はフィルムとして、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法によって得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的に用いることができる。
【０１５４】
本発明の化合物は、単独で、又は１種類以上の他の本発明化合物と組み合わせて、又は１種類以上の他の薬物と組み合わせて（又はこれらの任意の組み合わせとして）投与することができる。例えば、本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与することができる。或いは、本発明の化合物は、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することもできる。或いは、本発明の化合物は、Ｌ−アルギニン又はアルギニン酸塩と組み合わせて投与することもできる。本発明の化合物は、ＣＯＸ阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【０１５５】
一般に、本発明の化合物は、１種類以上の製薬的に受容される賦形剤と組み合わせた製剤として投与される。「賦形剤」なる用語は、本明細書では、本発明の化合物（単数又は複数）以外の如何なる成分をも表すために用いられる。賦形剤の選択は、例えば、特定の投与形式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに投与形の性質のような要因に大幅に依存するであろう。
【０１５６】
本発明の化合物のデリバリーに適した薬剤組成物及びそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。このような組成物及びそれらの製造方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,19thEdition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。
【０１５７】
したがって、本発明の他の態様によると、製薬的に受容されるアジュバント、希釈剤又はキャリヤーとの混合物として式（Ｉ）化合物を含む製薬的製剤を提供する。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を包含することができる、又は化合物が口腔から直接血流に入るような、頬側若しくは舌下投与を用いることができる。
【０１５８】
経口投与に適した製剤は、固体製剤、例えば錠剤、粒状物、液体若しくは粉末を含有するカプセル剤、トローチ（液体充填されたものを含む）、チュー、マルチ及びナノ粒状物(multi-and nano-particulates)、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤(muco-adhesive)を含む）、腔座剤(ovules)、スプレー、及び液体製剤を包含する。
【０１５９】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を包含する。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルの充填剤として用いることができ、典型的に、キャリヤー、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適当な油と、１種類以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサッシェ(sachet)からの固体の再構成によっても製造することができる。
【０１６０】
本発明の化合物は、例えばLiangとChen(2001)によるExpert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986に記載されているような、迅速溶解性、迅速崩壊性投与形に用いることもできる。
【０１６１】
錠剤投与形では、投与量に依存して、薬物は投与形の１重量％〜８０重量％、より典型的には投与形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。錠剤は、薬物の他に、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、プレゼラチン化(pregelatinised)澱粉、及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般に、崩壊剤は、投与形の１〜２５重量％、好ましくは５〜２０重量％を占める。
【０１６２】
錠剤製剤に凝集性(cohesive qualities)を与えるために、結合剤が一般に用いられる。適当な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ガム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤はさらに、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、澱粉及び二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含有することもできる。
【０１６３】
錠剤はまた、場合によっては、例えばラウリル硫酸ナトリウムとポリソルベート８０のような界面活性剤及び例えば二酸化ケイ素とタルクのようなグライダント(glidant)を含むこともできる。存在する場合に、界面活性剤は錠剤の０．２〜５重量％を占めることができ、グライダントは錠剤の０．２〜１重量％を占めることができる。
【０１６４】
錠剤はまた、一般に、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般に、錠剤の０．２５〜１０重量％、好ましくは０．５〜３重量％を占める。
【０１６５】
他の可能な成分は、酸化防止剤、着色剤、フレーバー剤、保存剤及び味遮蔽剤を包含する。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０〜約９０重量％の結合剤、約０〜約８５重量％の希釈剤、約２〜約１０重量％の崩壊剤及び約０．２５〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１６６】
錠剤ブレンドを直接又はローラーによって圧縮成形して、錠剤を形成することができる。或いは、錠剤ブレンド、又はブレンドの一部を錠剤化の前に、湿式、乾式若しくはメルト−顆粒化する、メルト凝固させる、又は押出成形することができる。最終的製剤は１つ以上の層を含むことができ、被覆することも、被覆しないこともでき；カプセル封入することさえもできる。
【０１６７】
錠剤の製剤化は、H.LiebermanとL.Lachman,による“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1”Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X)において考察されている。
【０１６８】
経口投与のための固体製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、ターゲット化−及びプログラム化−放出を包含する。
【０１６９】
本発明の目的のための、適当な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。例えば高エネルギー分散系(high energy dispersions)と、浸透性及び被覆粒子のような、他の適当な放出テクノロジーの詳細は、Verma et. al., Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中又は内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与のための適当な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下投与を包含する。非経口投与のための適当なデバイスは、針（微細針を包含）注射器、無針注射器及び注入法を包含する。
【０１７１】
非経口製剤は典型的に、例えば塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨに）のような賦形剤を含有することができる水溶液であるが、幾つかの用途のためには、非経口製剤は、無菌の非水溶液として又は例えば無菌の、発熱物質を含まない水のような、適当なビヒクルと組み合わせて用いられる乾燥形としてより適当に製剤化することができる。
【０１７２】
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準製薬方法によって容易に達成することができる。
非経口溶液の製造に用いられる式（Ｉ）化合物の溶解性は、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散系（ＷＯ０１／４７４９５参照）の使用及び／又は例えば溶解性強化剤の使用のような、適当な製剤化方法の使用のような、適当な処理によって高めることができる。
【０１７３】
非経口投与のための製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、ターゲット化−及びプログラム化−放出を包含する。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を生じる移植デポー(implanted depot)としての投与のために固体、半固体又はチキソトロープ液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬物塗布ステント(drug-coated stents)及びＰＧＬＡミクロスフェアを包含する。
【０１７４】
本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜に、皮膚上に又は経皮的にのいずれかで局所投与することもできる。このための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスティング粉末、包帯、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、バンデージ及びミクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを包含する。浸透促進剤(penetration enhancer)を組み入れることができる−例えば、FinninとMorganによるJ.Pharm.Sci.,88(10),955-958(October 1999)参照。
【０１７５】
局所投与の他の手段は、イオントフォレーゼ(iontophoresis)、エレクトロポレーション、フォノフォレーゼ(phonophoresis)、ソノフォレーゼ(sonophoresis)及び微細針若しくは針なし（例えば、PowderjectTM、BiojectTM等）注射によるデリバリーを包含する。
【０１７６】
局所投与のための製剤は、即時放出及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、ターゲット化−及びプログラム化−放出を包含する。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、鼻腔内に又は吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、又は例えばラクトースとの乾燥ブレンドでの混合物として、又は例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質を混合した混合成分粒子として）の形態で、又は加圧コンテナー、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細ミストを生じるための電気流体力学を用いたアトマイザー）若しくはネブライザーからエアロゾル・スプレーとして、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような、適当な噴射剤を用いて若しくは用いないで投与することもできる。鼻腔内投与のためには、該粉末はバイオ接着剤(bioadhesive agent)、例えばキトサン若しくはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１７８】
加圧コンテナー、ポンプ、スプレー、アトマイザー又はネブライザーは、溶媒として、有効成分、噴射剤（単数若しくは複数種類）を分散させ、可溶化し、若しくは放出を外に伸ばすための、例えばエタノール、水性エタノール若しくは適当な代わりの作用剤と、例えばソルビタン・トリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸のような、任意の界面活性剤を含む、本発明の化合物（単数若しくは複数種類）の溶液又は懸濁液を含有する。
【０１７９】
懸濁液製剤の乾燥粉末に用いる前に、薬物生成物を、吸入によるデリバリーに適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）にまで微粉砕する。これは、例えばスパイラル・ジェット・ミリング、流動床ジェット・ミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション(high pressure homogenization)又は噴霧乾燥のような、任意の適当な粉砕方法によって達成することができる。
【０１８０】
吸入器又は吹き入れ器(insufflator)に用いるためのカプセル（例えば、ゼラチン若しくはＨＰＭＣから製造）、ブリスター及びカートリッジは、本発明の化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような、適当な粉末塩基と、例えばｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような機能調節剤(performance modifier)との粉末ミックスを含有するように製造することができる。ラクトースは無水であることも、又は一水和物の形態であることもでき、好ましくは後者である。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを包含する。微細ミストを生じるために電気流体力学を用いたアトマイザーに用いるための、適当な溶液製剤は、作動当り１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量(actuation volume)は１μｌから１００μｌまで変化することができる。典型的な製剤は、式（Ｉ）化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを包含する。
【０１８１】
例えばメントール及びレボメントールのような、適当なフレーバー、又は例えばサッカリン若しくはサッカリンナトリウムのような甘味料を、吸入／鼻腔内投与を対象とした、本発明の製剤に加えることができる。
【０１８２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ−ＤＬ−乳酸-コ-グリコール酸（PGLA）(poly-DL-lactic-co-glycolic acid)を用いて即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、ターゲット化−及びプログラム化−放出を包含する。
【０１８３】
本発明の化合物は、例えば、座薬、ペッサリー又は浣腸剤として、直腸又は膣から投与することができる。カカオ脂は伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替基剤を必要に応じて用いることができる。
【０１８４】
直腸／膣投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、ターゲット化−及びプログラム化−放出を包含する。
【０１８５】
本発明の化合物は、典型的に、等張性のｐH調節無菌生理食塩水中の微粉状懸濁液又は溶液の数滴として、眼又は耳に直接投与することもできる。眼及び耳への投与に適した、他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば、吸収可能なゲル・スポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えば、シリコン）のインプラント、ウェファー、レンズ及び粒状物、又は例えばニオソーム(niosome)若しくはリポソームのような小嚢系を包含する。例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース・ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース）又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゲランガム）のようなポリマーを、例えば塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共に、組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーゼによってデリバリーすることもできる。
【０１８６】
眼／耳投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延−、持続−、パルス化−、制御−、ターゲット化−及びプログラム化−放出を包含する。
【０１８７】
本発明の化合物は、上記投与形式のいずれかでの使用に関して、それらの溶解性、溶解速度、味遮蔽、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改良するために、例えばシクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような、溶解性マクロ分子エンティティと組み合わせることができる。
【０１８８】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に、大抵の投与形及び投与経路に有用であることが見出されている。包接及び非包接の両方の複合体を用いることができる。薬物との直接複合体形成の代替手段として、シクロデキストリンを補助添加剤として、即ち、キャリヤー、希釈剤又は可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的には、α−、β−及びγ−シクロデキストリンが用いられ、これらの例は、国際特許出願Nｏ．WO91／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びWO９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１８９】
例えば、特定の疾患又は状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいと考えられる限り、２種類以上の薬剤組成物（これらの少なくとも一方は本発明による化合物を含有する）を、該組成物の同時投与に適したキットの形式で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。
【０１９０】
したがって、本発明のキットは、２種類以上の別々の薬剤組成物（これらの少なくとも一方は本発明による式（Ｉ）化合物を含有する）、及び前記組成物を別々に保持するための手段、例えば、コンテナー、分割されたボトル(divided bottle)又は分割されたホイル・ポケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等のパッケージングに用いられる周知のブリスター・パックである。
【０１９１】
本発明のキットは、例えば、経口的及び非経口的の異なる投与形を投与するために、又は別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別々の組成物を相互に対して滴定するために特に適している。コンプライアンスを補助するために、キットは典型的に、投与のための説明書を含み、いわゆるメモリ・エイド(memory aid)を備えることもできる。
【０１９２】
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の総一日量は、典型的に、投与形式に依存して、約０．０１〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。総一日量は、１日間を通して、単回量又は分割量で投与することができる。これらの投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的ヒト対象に基づくものである。医師は、その体重がこの範囲外である対象、例えば幼児及び高齢者に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
【０１９３】
本明細書で用いる限り、「治療する(treating)」及び「治療すること(to treat)」なる用語は、症状を軽減し、一時的若しくは永久的規模で病因(causation)を除去すること、又は症状の出現を防止する若しくは遅延させることを意味する。「治療(treatment)」なる用語は、原発性及び／若しくは続発性月経困難症に関連した症状及び障害の、軽減、病因の除去（一時的若しくは永久的規模で）又は予防を包含する。治療は、前治療(pre-treatment)並びに症状の開始時の治療であることができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、以下に記載するスクリーニングで試験することができる：
１．０  Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ
１．１  膜調製
ヒトＶ１Ａ受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ）から調製された細胞膜に対して、受容体結合アッセイを行なった。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Marc Thibonnier, Dept. of Medicine,Case Western Reserve University School of Medicine,Cleveland,Ohioによって、ライセンシング協定に基づいて、好意によって提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したDMEM/Hams F12栄養ミックス中にルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のために、粘着性ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充したDMEM/Hams F12栄養ミックスの培地を含有する８５０ｃｍ２ローラー・ボトル中で９０〜１００％の集密度まで増殖させた。集密的ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷ＰＢＳ中に回収し、１，０００ｒｐｍで遠心分離した。細胞ペレットを使用まで−８０℃で保存した。細胞ペレットを氷上で解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成り、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した膜調製バッファー(membrane preparation buffer)（Roche）中で均質化した。細胞ホモジネートを１，０００ｒｐｍ、１０分間、４℃で遠心分離し、上澄み液を取り出して、氷上で貯蔵した。残留ペレットを前記と同様に均質化し、遠心分離した。上澄み液をプールし、２５，０００ｘｇで４℃において３０分間遠心分離した。ペレットを、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び２０％グリセリンから成る凍結バッファー(freezing buffer)中に再懸濁させて、使用まで小アリコートとして−８０℃において貯蔵した。Bradford試薬及び基準としてのＢＳＡを用いて、タンパク質濃度を測定した。
【０１９５】
１．２  Ｖ１Ａフィルター結合
膜の各新しいバッチに対して、タンパク質直線性試験とその後の飽和結合試験を行なった。曲線の直線部分上に特異的結合を与えるような膜濃度を選択した。次に、種々な濃度の［３Ｈ］−アルギニン・バソプレッシン、［３Ｈ］−ＡＶＰ（０．０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を用いて、飽和結合試験を行なって、Ｋｄ及びＢｍａｘを測定した。化合物をＣＨＯ−ｈＶ１Ａ膜への［３Ｈ］−ＡＶＰ結合に対するそれらの効果に関して試験した（３Ｈ−ＡＶＰ、比活性６５．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；NEN Life Sciences）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に可溶化し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及０．０５％ＢＳＡを含有するアッセイ・バッファー(assay buffer)によって１０％ＤＭＳＯの作業濃度(working concentration)まで希釈した。化合物２５μｌ及び［３Ｈ］−ＡＶＰ２５μｌ（膜バッチに関して測定したＫｄ以下の最終濃度、典型的には０．５ｎＭ〜０．６ｎＭ）を９６穴丸底ポリプロピレン・プレートに加えた。膜２００μｌを添加して、結合反応を開始させて、プレートを室温において６０分間穏やかに振とうした。ペプチド粘着を防止するために０．５％ポリエチレンイミン中に予め浸漬した９６穴GF/B UniFilter Plateを通してのFiltermate Cell Harvester(Packard Instruments)を用いた迅速濾過によって、反応を停止させた。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４及び５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する氷冷洗浄バッファー(wash buffer)１ｍｌによって、フィルターを３回洗浄した。プレートを乾燥させ、Microscint-0(Packard Instruments)５０μｌを各穴に加えた。該プレートをシールして、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instruments)上でカウントした。１μＭ非標識ｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β，β−シクロペンタメチレンプロピオニル，０−Ｍｅ−Ｔｙｒ２，Ａｒｇ８］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ），（Sigma）を用いて、非特異的結合（ＮＳＢ）を測定した。４パラメータ・ロジスティック式を用いて、最小値を強制的に０％にして(with the min forced to 0%)、放射性リガンド結合データを分析した。勾配はフリー・フィットであり(free fitted)、有効曲線に関して−０．７５〜−１．２５の範囲内であった。平均総ｃｐｍから平均ＮＳＢｃｐｍを控除することによって、特異的結合を算出した。試験化合物に関して、受容体に結合するリガンド量は、結合％＝（サンプルｃｐｍ−平均ＮＢＳｃｐｍ）／特異的結合ｃｐｍ  ｘ１００として表現した。結合％（%bound）を試験化合物の濃度に対してプロットした、Ｓ字状曲線が適合した。Cheng-Prusoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］は穴中に存在するリガンドの濃度であり、ＫｄはScatchardプロット分析から得られた放射性リガンドの解離定数である）を用いて、阻害解離定数(inhibitory dissociation constant)（Ｋｉ）を算出した。
【０１９６】
２．０  Ｖ１Ａ機能性アッセイ：ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージング・プレート・リーダー）(Molecular Devices)によるＡＶＰ／Ｖ１Ａ−Ｒ仲介Ｃａ２＋可動性の阻害
受容体活性化後のカルシウムの迅速検出を可能にするＦＬＩＰＲを用いて、ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞において、細胞内カルシウム放出を測定した。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞系は、Marc Thibonnier, Dept. of Medicine,Case Western Reserve University School of Medicine,Cleveland,Ohioによって、ライセンシング協定に基づいて、好意によって提供された。ＣＨＯ−ｈＶ１Ａ細胞は、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃において、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を補充したDMEM/Hams F12栄養ミックス中にルーチンに維持した。アッセイを行なう前の午後に、各穴の底からの細胞検査と蛍光測定を可能にするために、透明な底を有する黒色滅菌９６穴プレート中に、２０，０００細胞／穴の密度で細胞を植え付けた(plated)。ダルベッコ・リン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）及び２．５ｍＭプロベネシドを含有する洗浄バッファーと、４μＭ  Fluo-3-AM（ＤＭＳＯ及びプルロニック・アシド(pluronic acid)中に溶解）(Molecular Probes)及び２．５ｍＭプロベネシドを含有する細胞培地から成る負荷染料(loading dye)は、アッセイ当日に新たに調製した。化合物をＤＭＳＯ中に可溶化し、１％ＤＭＳＯ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含有するＤＰＢＳから成るアッセイ・バッファー中で希釈した。細胞を負荷染料１００μｌ／穴と共に、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７℃において、１時間インキュベートした。染料を負荷した後に、Denleyプレート洗浄器を用いて、細胞を洗浄バッファー１００μｌ中で３回洗浄した。洗浄バッファー１００μｌを各穴に残した。ＦＬＩＰＲを用いて、細胞内蛍光を測定した。３０秒後に試験化合物５０μｌを加えて、蛍光読み取り値を２秒間隔で得た。次に、追加の１５５回の測定を２秒間隔で行なって、如何なる化合物のアゴニスト活性をも検出した。次に、最終アッセイ量が２００μｌになるように、アルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）５０μｌを加えた。さらなる蛍光読み取り値を１秒間隔で１２０秒間にわたって集めた。反応をピーク蛍光強度（ＦＩ）として測定した。薬理学的特徴付け(pharmacological characterization)のために、基底ＦＩを各蛍光反応から控除した。ＡＶＰ用量−反応曲線のために、各反応をその列における(in that row)ＡＶＰの最高濃度に対する反応の％として表現した。ＩＣ５０測定のためには、各反応をＡＶＰに対する反応の％として表現した。アゴニスト濃度、［Ａ］、アゴニストＥＣ５０及び勾配を考慮したCheng-Prusoff式：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（２＋［Ａ］／Ａ５０）ｎ）１／ｎ−１（式中、［Ａ］はＡＶＰの濃度であり、Ａ５０は用量反応曲線からのＡＶＰのＥＣ５０であり、ｎ＝ＡＶＰ用量反応曲線の勾配である）を用いて、ＩＣ５０値を調節Ｋｂ値(modified Kb value)に変換した。
【０１９７】
本発明の化合物は、先行技術の化合物よりも、強力であり、長い作用持続期間を有し、広い活性範囲を有し、より安定であり、より僅少の副作用を有し、より選択的であり、又は他のより有用な性質を有するという利点を有することができる。
【０１９８】
したがって、本発明は下記を提供する：
（ｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物；
（ｉｖ）薬剤として用いるための式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体若しくは組成物；
（ｖ）攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム硬化症、自閉症、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性及び続発性）、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓病、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、虚血、虚血性心臓病、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫障害、高眼圧症、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性的機能不全、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染又は尿路結石症を治療するための薬剤の製造への式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体若しくは組成物の使用；
（ｖｉ）疾患又は障害が不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病である、（ｖ）におけると同様な使用；
（ｖｉｉ）疾患又は障害が月経困難症（原発性及び続発性）である、（ｖ）におけると同様な使用；
（ｖｉｉｉ）攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振、不安、不安障害、喘息、アテローム硬化症、自閉症、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症（原発性及び続発性）、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心臓病、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、虚血、虚血性心臓病、肺腫瘍、排尿障害、中間痛、新生物、腎毒性、非インシュリン依存性糖尿病、肥満、強迫障害、高眼圧症、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩、肺疾患、レイノー病、腎臓病、腎不全、男性又は女性の性的機能不全、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、尿路感染又は尿路結石症を治療するための哺乳動物の治療方法であって、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体若しくは組成物の有効量によって前記哺乳動物を治療することを含む方法；
（ｉｘ）疾患又は障害が不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病である、（ｖｉｉ）におけると同様な方法；
（ｘ）疾患又は障害が月経困難症（原発性及び続発性）である、（ｖｉｉ）におけると同様な使用；
（ｘｉ）式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）で示される中間体；
（ｘｉｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための式（Ｉ）化合物と経口避妊薬との組み合わせの使用；
（ｘｉｉｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための式（Ｉ）化合物とＰＤＥ５阻害剤との組み合わせの使用；
（ｘｉｖ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための式（Ｉ）化合物とＮＯドナーとの組み合わせの使用；
（ｘｖ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための式（Ｉ）化合物とＬ−アルギニンとの組み合わせの使用；
（ｘｖｉ）月経困難症（原発性及び／又は続発性）を治療するための式（Ｉ）化合物とＣＯＸ阻害剤との組み合わせの使用。
【０１９９】
本発明を下記製造例及び実施例によって説明する：
製造例１：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸ヒドラジド
【０２００】
【化３５】
2006517921.tif 000037
【０２０１】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）(参考文献Farmaco, 1993, 48(10), 1439参照)を、ヒドラジン水和物（６２０μｌ、２０ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（２０ｍｌ）中に溶解して、還流下で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。形成された固体をプロパン−２−オールと共に磨砕して、標題化合物を白色固体（４９３ｍｇ）として得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１ｂ：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
【０２０２】
【化３６】
2006517921.tif 000038
【０２０３】
炭酸カリウム（５２．５ｇ、０．３７９ｍｏｌ）を、２−ブロモピリジン（６０ｇ、０．３７９ｍｏｌ）とエチルイソニペコテート（５９．７ｇ、０．３７９ｍｏｌ）との撹拌溶液に周囲温度において装入してから、１２０℃に２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、プロパン−２−オールを該溶液に装入した。この反応混合物を次に濾過して、製造例１ｃにテレスコープした(telescoped)。
【０２０４】
製造例１ｃ：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸ヒドラジド
【０２０５】
【化３７】
2006517921.tif 000039
【０２０６】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．２５３ｍｏｌ、５ｍｌ／ｇ）(参考文献Farmaco, 1993, 48(10), 1439参照) のプロパン−２−オール溶液に、ヒドラジン水和物（６１．４ｍｌ、１．２６５ｍｏｌ）を装入してから、還流下で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に１０℃に冷却し、生成物（白色固体）を濾過によって回収した（４４．５ｇ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２：１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸ヒドラジド
【０２０７】
【化３８】
2006517921.tif 000040
【０２０８】
製造例１に述べた方法に従って、１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(Farmaco, 1993, 48(10), 1439参照)から９１％収率で、標題化合物を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２０９】
【化３９】
2006517921.tif 000041
【０２１０】
製造例１のヒドラジド（２３．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に懸濁させ、４−メチルモルホリン（１７．７ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、氷浴を用いて冷却して、クロロアセチルクロリド（１２．８ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温に加温し、３時間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、ジクロロメタンとジエチルエーテルによって洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２０．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ＋２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３ｂ：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２１１】
【化４０】
2006517921.tif 000042
【０２１２】
製造例１ｃのヒドラジド（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、４−メチルモルホリン（３．７５ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、氷浴を用いて冷却して、クロロアセチルクロリド（１．９ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応を室温に加温し、３時間撹拌した。形成された固体を濾過によって単離し、ジクロロメタンによって洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物（２．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  ＥＳ＋２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４：１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジド
【０２１３】
【化４１】
2006517921.tif 000043
【０２１４】
製造例３に述べた方法を用いて、製造例２のヒドラジドとクロロアセチルクロリドから、標題化合物を９６％収率で製造した。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５：４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０２１５】
【化４２】
2006517921.tif 000044
【０２１６】
製造例３のヒドラジド（２０．４ｇ、６９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１５０ｍｌ）中に１００℃において４時間懸濁させた。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解して、水に加えた。水層を固体炭酸水素ナトリウムの添加によって塩基性化し、相を分離した。水相を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。単離した物質をジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物をベージュ色固体（１５ｇ）として得た。
【０２１７】
【数１】
2006517921.tif 000045
【０２１８】
製造例５ｂ：４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル
【０２１９】
【化４３】
2006517921.tif 000046
【０２２０】
製造例３のヒドラジド（５０．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、氷浴を用いて冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（２９．９ｍｌ、１７７ｍｍｏｌ）をＴ＜１５℃において滴加した。この反応を室温に加温し、１６時間撹拌した。氷浴を用いて反応を冷却し、水（２５０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（２９．８ｇ、３５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。ジクロロメタン（２５０ｍｌ）を加えて、相を分離した。生成物を含有する有機相を製造例１４ｂに用いた。
【０２２１】
【数２】
2006517921.tif 000047
【０２２２】
製造例６：２−［４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン
【０２２３】
【化４４】
2006517921.tif 000048
【０２２４】
製造例５に述べた方法を用いて、製造例４のヒドラジドから標題化合物を８４％収率で製造した。
【０２２５】
【数３】
2006517921.tif 000049
【０２２６】
製造例７：（２−アミノ−５−メトキシ−フェニル）−メタノール
【０２２７】
【化４５】
2006517921.tif 000050
【０２２８】
テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの氷冷１モル溶液（１４．４ｍｌ）に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴加して、５℃において２時間撹拌した。水（０．５ｍｌ）を滴加し、続いて、２モル水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を滴加した。得られたエマルジョンを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体（７６６ｍｇ）として得た。
【０２２９】
【数４】
2006517921.tif 000051
【０２３０】
製造例８：（２−アミノ−６−クロロ−フェニル）−メタノール
【０２３１】
【化４６】
2006517921.tif 000052
【０２３２】
製造例７に述べた方法に従って、標題化合物を２−アミノ−６−クロロ−安息香酸から乳白色固体として、６９％収率で製造した。
【０２３３】
【数５】
2006517921.tif 000053
【０２３４】
製造例９：（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−メタノール
【０２３５】
【化４７】
2006517921.tif 000054
【０２３６】
製造例７に述べた方法に従って、標題化合物を２−アミノ−４−クロロ−安息香酸から乳白色固体として、４８％収率で製造した。
【０２３７】
【数６】
2006517921.tif 000055
【０２３８】
製造例１０：２−アミノメチル−４−クロロ−フェニルアミン
【０２３９】
【化４８】
2006517921.tif 000056
【０２４０】
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル（９．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムの氷冷１モル溶液（１００ｍｌ）に滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を滴加した。得られたエマルジョンを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（４．５６ｇ）として得た。
【０２４１】
【数７】
2006517921.tif 000057
【０２４２】
製造例１１：酢酸２−（２−アセチルアミノ−５−クロロ−フェニル）−エチルエステル
【０２４３】
【化４９】
2006517921.tif 000058
【０２４４】
氷酢酸（５０ｍｌ）中Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アセトアミド（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）（参考文献Biochemistry 1979,18(5),860参照）の溶液に、氷酢酸中塩素の溶液（０．９８Ｍ、３０ｍｌ）を滴加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。氷酢酸を減圧下で除去した。得られた油状物をジエチルエーテルと共に磨砕して、濾過後に、標題化合物（３．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０２４５】
【数８】
2006517921.tif 000059
【０２４６】
製造例１２：２−（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−エタノール
【０２４７】
【化５０】
2006517921.tif 000060
【０２４８】
製造例１１からの化合物を２モル塩酸水溶液（２０ｍｌ）中に懸濁させ、１００℃に４時間加熱した。この溶液を冷却させ、０．８８０アンモニア水溶液によって塩基性化し（ｐＨ９）、酢酸エチル（５０ｍｌ）によって分配した。有機層を水と飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、次に、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物を褐色油状物（０．４３ｇ）として得た。
【０２４９】
【数９】
2006517921.tif 000061
【０２５０】
製造例１３：２−（｛［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン
【０２５１】
【化５１】
2006517921.tif 000062
【０２５２】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−アミノメチル−フェニルアミン（２．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例５のオキサジアゾール（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を５０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物を淡黄色ガム（２．６ｇ）として得た。
【０２５３】
【数１０】
2006517921.tif 000063
【０２５４】
製造例１４：４−クロロ−２−（｛［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン
【０２５５】
【化５２】
2006517921.tif 000064
【０２５６】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例１０のアミン（６．４ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例５のオキサジアゾール（４．５６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、混合物を５０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（４．６５ｇ）として得た。
【０２５７】
【数１１】
2006517921.tif 000065
【０２５８】
製造例１４ｂ：４−クロロ−２−（｛［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン
【０２５９】
【化５３】
2006517921.tif 000066
【０２６０】
製造例５ｂからのオキサジアゾールのアセトニトリル／ジクロロメタン溶液を蒸留して、残渣をアセトニトリル中に入れ、次に、炭酸水素ナトリウム（１４．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ）及び製造例１０からのアミン（３９．７ｇ、２５３ｍｍｏｌ）と共に還流下(at reflux)で５時間加熱した。混合物を冷却し、水（２５０ｍｌ）とジクロロメタン（１５００ｍｌ）を加えた。相を分離し、有機相を蒸留し、酢酸エチルと交換した。得られた沈殿を濾過によって単離して、標題化合物を黄色固体（３２．８ｇ）として得た。
【０２６１】
【数１２】
2006517921.tif 000067
【０２６２】
製造例１５：４−クロロ−２−（｛［５−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミノ｝−メチル）−フェニルアミン
【０２６３】
【化５４】
2006517921.tif 000068
【０２６４】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例１０のアミン（４．１２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例６のオキサジアゾール（２．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、５０℃に１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製して、標題化合物を乳白色固体（２．３４ｇ）として得た。
【０２６５】
【数１３】
2006517921.tif 000069
【０２６６】
製造例１６：２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０２６７】
【化５５】
2006517921.tif 000070
【０２６８】
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の（２−アミノ−フェニル）−メタノール（９９６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３２４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に滴加して、０．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の製造例５のオキサジアゾール（７５０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、混合物を室温において３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて、この溶液を水（２５ｍｌ）で抽出した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル、ペンタン中の勾配（２：１〜１００：０）を用いて精製して、標題化合物（３００ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２６９】
【数１４】
2006517921.tif 000071
【０２７０】
製造例１７：３−クロロ−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０２７１】
【化５６】
2006517921.tif 000072
【０２７２】
標題化合物を、製造例８のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから５５％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０２７３】
【数１５】
2006517921.tif 000073
【０２７４】
製造例１８：５−クロロ−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０２７５】
【化５７】
2006517921.tif 000074
【０２７６】
標題化合物を、製造例９のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから４２％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０２７７】
【数１６】
2006517921.tif 000075
【０２７８】
製造例１９：４−メトキシ−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０２７９】
【化５８】
2006517921.tif 000076
【０２８０】
標題化合物を、製造例７のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから５３％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０２８１】
【数１７】
2006517921.tif 000077
【０２８２】
製造例２０：４−クロロ−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０２８３】
【化５９】
2006517921.tif 000078
【０２８４】
標題化合物を、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−メタノール及び製造例５のオキサジアゾールから６１％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０２８５】
【数１８】
2006517921.tif 000079
【０２８６】
製造例２１：２−｛２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシ］−エチル｝−フェニルアミン
【０２８７】
【化６０】
2006517921.tif 000080
【０２８８】
標題化合物を、２−（２−アミノ−フェニル）−エタノール及び製造例５のオキサジアゾールから６６％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０２８９】
【数１９】
2006517921.tif 000081
【０２９０】
製造例２２：４−クロロ−２−｛２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシ］−エチル｝−フェニルアミン
【０２９１】
【化６１】
2006517921.tif 000082
【０２９２】
標題化合物を、製造例１２のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから５２％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０２９３】
【数２０】
2006517921.tif 000083
【０２９４】
製造例２３：４−クロロ−２−［５−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０２９５】
【化６２】
2006517921.tif 000084
【０２９６】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−メタノール（８５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に滴加して、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の製造例６のオキサジアゾール（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、混合物を室温において１時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加えて、この溶液を水（２５ｍｌ）で抽出した。水溶液をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジエチルエーテル、次いで酢酸エチルを用いて精製して、ジエチルエーテルと共に磨砕した後に、標題化合物（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０２９７】
【数２１】
2006517921.tif 000085
【０２９８】
製造例２４：２−｛２−［５−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシ］−エチル｝−フェニルアミン
【０２９９】
【化６３】
2006517921.tif 000086
【０３００】
標題化合物を、２−（２−アミノ−フェニル）−エタノール及び製造例６のオキサジアゾールから５４％収率で、製造例２３に述べた方法を用いて製造した。
【０３０１】
【数２２】
2006517921.tif 000087
【０３０２】
製造例２５：４−［Ｎ’−（２−クロロ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０３】
【化６４】
2006517921.tif 000088
【０３０４】
４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考文献ＷＯ９７０３９８６Ａ１  １９９７０２０６参照）（２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解し、４−メチルモルホリン（１２．５ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いて、混合物を冷却し、クロロアセチルクロリド（８．２ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温に加温し、４時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液によって分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、標題化合物を乳白色固体（２９．６ｇ）として得た。
【０３０５】
【数２３】
2006517921.tif 000089
【０３０６】
製造例２６：４−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０７】
【化６５】
2006517921.tif 000090
【０３０８】
製造例２５のヒドラジド（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、ピリジン（６．４ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加えてから、混合物を１０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（６．６ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加してから、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）によって分配し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（２：９８）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（２．９５ｇ）として得た。
【０３０９】
【数２４】
2006517921.tif 000091
【０３１０】
製造例２７：４−［５−（２−アミノ−５−クロロ−ベンジルオキシメチル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１１】
【化６６】
2006517921.tif 000092
【０３１２】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−メタノール（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に滴加して、１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の製造例２６のオキサジアゾール（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して、混合物を室温において２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水溶液をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製して、標題化合物（１．３ｇ）を黄色固体として得た。
【０３１３】
【数２５】
2006517921.tif 000093
【０３１４】
製造例２８：４−（８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１５】
【化６７】
2006517921.tif 000094
【０３１６】
トルエン−４−スルホン酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、キシレン中製造例２７のオキサジアゾール（１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、１４０℃に１８時間加熱した。キシレンを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水溶液をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（７３０ｍｇ）を淡黄色フォームとして得た。
【０３１７】
【数２６】
2006517921.tif 000095
【０３１８】
製造例２９：８−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０３１９】
【化６８】
2006517921.tif 000096
【０３２０】
製造例２８のトリアゾール（７００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶解して、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温において４時間撹拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）とに分配した。水溶液をジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４１０ｍｇ）を淡黄色フォームとして得た。
【０３２１】
【数２７】
2006517921.tif 000097
【０３２２】
製造例３０：（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール
【０３２３】
【化６９】
2006517921.tif 000098
【０３２４】
標題化合物を、２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸から乳白色固体として、８１％収率で、製造例７に述べた方法に従って製造した。
【０３２５】
【数２８】
2006517921.tif 000099
【０３２６】
製造例３１：４−フルオロ−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０３２７】
【化７０】
2006517921.tif 000100
【０３２８】
標題化合物を、製造例３０のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから６０％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０３２９】
【数２９】
2006517921.tif 000101
【０３３０】
製造例３２：（２−アミノ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール
【０３３１】
【化７１】
2006517921.tif 000102
【０３３２】
標題化合物を、２−アミノ−４，５−ジフルオロ−安息香酸から黄色固体として、８６％収率で、製造例７に述べた方法に従って製造した。
【０３３３】
【数３０】
2006517921.tif 000103
【０３３４】
製造例３３：４，５−ジフルオロ−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０３３５】
【化７２】
2006517921.tif 000104
【０３３６】
標題化合物を、製造例３２のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから５０％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０３３７】
【数３１】
2006517921.tif 000105
【０３３８】
製造例３４：２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−安息香酸
【０３３９】
【化７３】
2006517921.tif 000106
【０３４０】
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．４８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）中に溶解して、１７℃に冷却してから、３０％過酸化水素水溶液（２．７５ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。混合物を室温において１時間撹拌してから、濃塩酸（７ｍｌ）を加えた。得られた褐色の沈殿を濾別し、５０℃において真空下で６６時間乾燥させ、標題化合物（１．８３ｇ）を褐色固体として得た。
【０３４１】
【数３２】
2006517921.tif 000107
【０３４２】
製造例３５：（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール
【０３４３】
【化７４】
2006517921.tif 000108
【０３４４】
標題化合物を、製造例３４の酸から白色固体として、６２％収率で、製造例７に述べた方法に従って製造した。
【０３４５】
【数３３】
2006517921.tif 000109
【０３４６】
製造例３６：２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
【０３４７】
【化７５】
2006517921.tif 000110
【０３４８】
標題化合物を、製造例３５のアルコール及び製造例５のオキサジアゾールから、２８％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０３４９】
【数３４】
2006517921.tif 000111
【０３５０】
製造例３７：４−メチル−２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシメチル］−フェニルアミン
【０３５１】
【化７６】
2006517921.tif 000112
【０３５２】
標題化合物を、（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−メタノール（Arch.Pharm.(1929),583参照）及び製造例５のオキサジアゾールから、３８％収率で、製造例１６に述べた方法を用いて製造した。
【０３５３】
【数３５】
2006517921.tif 000113
【０３５４】
製造例３８：Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−フェニル］−アセトアミド
【０３５５】
【化７７】
2006517921.tif 000114
【０３５６】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の無水酢酸（９．６ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−（２−アミノ−エチル）−フェニルアミン（JACS 99,(1977),5716）（８．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を室温において１８時間撹拌してから、水（１００ｍｌ）によって分配した。有機層をブラインの飽和溶液（５０ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（４．１ｇ）を乳白色固体として得た。
【０３５７】
【数３６】
2006517921.tif 000115
【０３５８】
製造例３９：Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−４−クロロ−フェニル］−アセトアミド
【０３５９】
【化７８】
2006517921.tif 000116
【０３６０】
氷酢酸中塩素の溶液（１．２２Ｍ、２９ｍｌ）を、氷酢酸（７０ｍｌ）中の製造例３８のアセトアミド（７．７８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加して、室温において２時間撹拌した。氷酢酸を減圧下で除去した。得られた固体を酢酸エチルとプロパン−２−オールの混合物（７：３、２０ｍｌ）と共に磨砕して、濾過後に、標題化合物（４．８３ｇ）を淡黄色固体として得た。
【０３６１】
【数３７】
2006517921.tif 000117
【０３６２】
製造例４０：２−（２−アミノ−エチル）−４−クロロ−フェニルアミン二塩酸塩
【０３６３】
【化７９】
2006517921.tif 000118
【０３６４】
製造例３９からの化合物（４．８３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を２モル塩酸水溶液（５０ｍｌ）中に懸濁させて、１００℃に１８時間加熱した。減圧下で蒸発させて、赤色固体を得て、これをプロパン−２−オール（１５ｍｌ）と共に磨砕して、濾過後に、標題化合物を淡ピンク色固体（３．５ｇ）として得た。
【０３６５】
【数３８】
2006517921.tif 000119
【０３６６】
製造例４１：４−クロロ−２−（２−｛［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−フェニルアミン
【０３６７】
【化８０】
2006517921.tif 000120
【０３６８】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例４０のアミン（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例５のオキサジアゾール（４．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）との溶液に加えて、５０℃に４時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを、次いでメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物を褐色油状物（１．３５ｇ）として得た。
【０３６９】
【数３９】
2006517921.tif 000121
【０３７０】
製造例４２：モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル・２−エチルエステル
【０３７１】
【化８１】
2006517921.tif 000122
【０３７２】
エタノール（３３０ｍｌ）中の４−フェニルメチル−２−モルホリンカルボン酸エチルエステル（J.Med.Chem.1993,36(6),683-9）（８．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．４７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（１２．３７ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）及び炭素担体付き１０％パラジウム（９００ｍｇ）の混合物を８８℃に２２時間加熱した。ＴＬＣ分析は出発物質の残留を示したので、反応を冷却して、追加の１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（２．３７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）及び炭素担体付き１０％パラジウム（９００ｍｇ）を加えて、反応混合物を８８℃においてさらに１２時間加熱した。冷却した混合物をArbocel（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）の溶離勾配(elution gradient)を用いて精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５．９７ｇ）として得た。
【０３７３】
【数４０】
2006517921.tif 000123
【０３７４】
製造例４３：モルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７５】
【化８２】
2006517921.tif 000124
【０３７６】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の製造例４２からのエステル（２．８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２８ｍｌ、水中１Ｍ、２８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１９時間撹拌した。２Ｍ塩酸を用いて、混合物をｐＨ３に酸性化してから、ジクロロメタン（２ｘ７０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体（２．３６ｇ）として得た。
【０３７７】
【数４１】
2006517921.tif 000125
【０３７８】
製造例４４：６−メチレン−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７９】
【化８３】
2006517921.tif 000126
【０３８０】
１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９９２．６ｍｇ、鉱油中６０％、２４．８ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持するために、−２℃において滴加した。次に、混合物を３０分間撹拌し、−５℃に冷却し、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中の３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（１．４４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を３℃未満に維持するために、滴加した。添加が終了したならば、反応混合物を室温に温度上昇させ、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル−ペンタン（１０：９０）を用いて精製して、標題化合物を透明な油状物（７１３ｍｇ）として得た。
【０３８１】
【数４２】
2006517921.tif 000127
【０３８２】
製造例４５：６−オキソ−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８３】
【化８４】
2006517921.tif 000128
【０３８４】
ジオキサン（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の製造例４４からのアルケン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、次に四酸化オスミウム（０．１５ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）で希釈し、ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色油状物（５６７ｍｇ）として得た。
【０３８５】
【数４３】
2006517921.tif 000129
【０３８６】
製造例４６：２−（２−メチルアミノ−エチル）−フェニルアミン
【０３８７】
【化８５】
2006517921.tif 000130
【０３８８】
エタノール（５０ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−（２−ニトロフェニル）エチル）アミン（ＷＯ９８０３４７３、ｐｇ１００）（３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）とRaney（登録商標）ニッケル（５００ｍｇ）の混合物を、６０ｐｓｉ及び室温において、２時間水素化した。混合物をCelite（登録商標）に通して濾過して、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た。
【０３８９】
【数４４】
2006517921.tif 000131
【０３９０】
製造例４７：２−（１−メチルアミノ−エチル）−フェニルアミン
【０３９１】
【化８６】
2006517921.tif 000132
【０３９２】
５℃に冷却したジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のメチルアミン（１０ｇ）の溶液に、酢酸（１０滴）を加え、続いてｏ−アミノアセトフェノン（３．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において７２時間撹拌した。反応を水で希釈し、層を分離し、有機溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３９３】
【数４５】
2006517921.tif 000133
【０３９４】
製造例４８：Ｎ−｛２−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
【０３９５】
【化８７】
2006517921.tif 000134
【０３９６】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例４６からのアミン（２．２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４−メチルモルホリン（４．４５ｇ、４４ｍｍｏｌ）と無水酢酸（４．４９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、４−ピロリジノピリジン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において２時間撹拌した。次に、反応混合物を希塩酸（２ｘ）、炭酸ナトリウム溶液（２ｘ）及びブライン（２ｘ）で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物として得た。
【０３９７】
【数４６】
2006517921.tif 000135
【０３９８】
製造例４９：Ｎ−｛２−［１−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−フェニル｝−アセトアミド
【０３９９】
【化８８】
2006517921.tif 000136
【０４００】
製造例４７からのアミンと無水酢酸から、４−ピロリジノピリジンを加えないこと以外は、製造例４８に述べた方法と同様な方法に従って、標題化合物を油状物として得た。
【０４０１】
【数４７】
2006517921.tif 000137
【０４０２】
製造例５０：Ｎ−｛２−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−４−クロロ−フェニル｝−アセトアミド
【０４０３】
【化８９】
2006517921.tif 000138
【０４０４】
塩素（７．３ｇ）を酢酸（１０２ｇ）中にバブルさせた。この溶液の一部（１５ｇ）を、酢酸（５０ｍｌ）中の製造例４８からの化合物（３．３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えて、反応を室温において２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。この溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄した。次に、これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色固体（２．７ｇ）として得た。
【０４０５】
【数４８】
2006517921.tif 000139
【０４０６】
製造例５１：Ｎ−｛２−［１−（アセチル−メチル−アミノ）−エチル］−４−クロロ−フェニル｝−アセトアミド
【０４０７】
【化９０】
2006517921.tif 000140
【０４０８】
塩素（１．８８ｇ）を、酢酸（３０ｍｌ）中の製造例４９からの化合物（６．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液中にバブルさせ、反応を室温において２４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル中に懸濁させた。次に、この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物をイソプロピルエーテル及びメタノールから再結晶して、標題化合物（３．５ｇ）を得た。
【０４０９】
【数４９】
2006517921.tif 000141
【０４１０】
製造例５２：４−クロロ−２−（２−メチルアミノ−エチル）−フェニルアミン
【０４１１】
【化９１】
2006517921.tif 000142
【０４１２】
２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中の製造例５０からの化合物（２．６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃において１時間撹拌し、室温においてさらに７２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質残留を示したので、追加の１２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えて、反応を９０℃においてさらに３時間撹拌した。冷却した混合物を０．８８アンモニア水溶液を用いて塩基性化してから、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をホルムアルデヒド溶液（３ｘ）とブライン（２ｘ）で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物（１．２９ｇ）として得た。
【０４１３】
【数５０】
2006517921.tif 000143
【０４１４】
製造例５３：４−クロロ−２−（１−メチルアミノ−エチル）−フェニルアミン
【０４１５】
【化９２】
2006517921.tif 000144
【０４１６】
１２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）中の製造例４９からの化合物（３．４０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２４時間撹拌した。冷却した溶液を０．８８アンモニア水溶液によって細心に処理して、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物（２．２４ｇ）を得た。
【０４１７】
【数５１】
2006517921.tif 000145
【０４１８】
製造例５４：２−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−エタノール
【０４１９】
【化９３】
2006517921.tif 000146
【０４２０】
１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（０．１８ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１２５ｍｇ、鉱油中６０％分散液、３．１３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を８０℃において１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発物質残留を示したので、追加の水素化ナトリウム（１１４ｍｇ、鉱油中６０％分散液、２．８５ｍｍｏｌ）とエチレングリコール（０．８２ｍｌ、１４．２５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を１１０℃においてさらに１８時間撹拌した。冷却した混合物を水とジクロロメタンとに分配して、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル：ペンタン（５０：５０）を用いて精製して、標題化合物を固体（２９０ｍｇ）として得た。
【０４２１】
【数５２】
2006517921.tif 000147
【０４２２】
製造例５５：３−［（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０４２３】
【化９４】
2006517921.tif 000148
【０４２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の４Åモレキュラーシーブ粉末（１６．９ｇ）と水酸化リチウム・一水和物（１．８０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温において２０分間撹拌した。β−アラニンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４５分間撹拌した。２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−ニトロベンゼン（J.Het.Chem.1972;9(1),119-22）（８．９８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈してから、ブライン（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、２Ｎ塩酸（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。一緒にした酸性抽出物を炭酸ナトリウムを用いて塩基性化してから、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．２９ｇ）を得た。
【０４２５】
【数５３】
2006517921.tif 000149
【０４２６】
製造例５６：３−［（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０４２７】
【化９５】
2006517921.tif 000150
【０４２８】
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の製造例５５からのアミン（７．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及び蟻酸（３０％水溶液、３．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムとブラインで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物（６ｇ）を得た。
【０４２９】
【数５４】
2006517921.tif 000151
【０４３０】
製造例５７：２−（２−アミノ−５−クロロ−フェノキシ）−エタノール
【０４３１】
【化９６】
2006517921.tif 000152
【０４３２】
エタノール（２５ｍｌ）中の製造例５６からの化合物（２８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と酸化白金（８０ｍｇ）の混合物を室温及び６０ｐｓｉにおいて５時間水素化した。混合物を濾過し、さらなるエタノールによって徹底的に洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を乳白色固体（１９５ｍｇ）として得た。
【０４３３】
【数５５】
2006517921.tif 000153
【０４３４】
製造例５８：３−［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０４３５】
【化９７】
2006517921.tif 000154
【０４３６】
エタノール（１００ｍｌ）中の製造例５６からの化合物（６．０１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）と酸化白金（５００ｍｇ）の混合物を室温及び６０ｐｓｉにおいて１時間水素化した。混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物を得た。
【０４３７】
【数５６】
2006517921.tif 000155
【０４３８】
製造例５９：３−［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸二塩酸塩
【０４３９】
【化９８】
2006517921.tif 000156
【０４４０】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の製造例５８からのエステル（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、水（１．４ｍｌ）、及びジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１０ｍｌ）の混合物を室温において２時間撹拌し、次いで９０℃においてさらに８時間撹拌した。冷却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及びトルエンと共に共沸蒸留して、標題化合物を得た。
【０４４１】
【数５７】
2006517921.tif 000157
【０４４２】
製造例６０：メチル−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミン
【０４４３】
【化９９】
2006517921.tif 000158
【０４４４】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の製造例５からのクロリド（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２．２３ｍｌ、エタノール中３３％溶液、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温において１８時間撹拌した。追加のメチルアミン（１０ｍｌ、エタノール中３３％溶液）を加え、反応をさらに７２時間撹拌した。反応を減圧下で蒸発させ、固体を酢酸エチルと共に磨砕し、沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと共に共沸蒸留して、標題化合物を結晶性固体として得た。
【０４４５】
【数５８】
2006517921.tif 000159
【０４４６】
製造例６１：４−クロロ−２−｛２−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメトキシ］−エトキシ｝−フェニルアミン
【０４４７】
【化１００】
2006517921.tif 000160
【０４４８】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の製造例５７からのアルコール（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の製造例５からのクロリド（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。水（１ｍｌ）の添加によって反応をクエンチして、次に、混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：メタノール（９６：４〜９５：５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を淡橙色油状物（２８０ｍｇ）として得た。
【０４４９】
【数５９】
2006517921.tif 000161
【０４５０】
製造例６２：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−ベンズアミド
【０４５１】
【化１０１】
2006517921.tif 000162
【０４５２】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の製造例６０からのアミン（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロアントラニル酸（３１４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．４ｍｌ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインによって洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。一緒にした水相をジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、一緒にしたジクロロメタン抽出物を減圧下で蒸発させた。一緒にした粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製し、生成物をジクロロメタン及びエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物を白色固体（２７８ｍｇ）として得た。
【０４５３】
【数６０】
2006517921.tif 000163
【０４５４】
製造例６３：４−クロロ−２−（２−｛メチル−［５−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−［１，３，４］オキサジアゾル−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−フェニルアミン
【０４５５】
【化１０２】
2006517921.tif 000164
【０４５６】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例５２からのアミン（１．１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、製造例６からのクロリド（１．５１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃において１８時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解した。この溶液を水（３ｘ）とブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色油状物（１．７７ｇ）として得た。
【０４５７】
【数６１】
2006517921.tif 000165
【０４５８】
製造例６４：４−クロロ−２−（１−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾル−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−エチル）−フェニルアミン
【０４５９】
【化１０３】
2006517921.tif 000166
【０４６０】
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の製造例６からのクロリド（１．３７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、製造例５３からのアミン（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１８時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに２４時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、溶液をブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用いて精製し、標題化合物を油状物（１．３０ｇ）として得た。
【０４６１】
【数６２】
2006517921.tif 000167
【０４６２】
製造例６５：３−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボニル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６３】
【化１０４】
2006517921.tif 000168
【０４６４】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４２６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｍｌ、６．５８ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（J.Med.Chem. 44,1,2001,94-1004）（９００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質残留を示したので、追加の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０６ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに１８時間撹拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配して、層を分離した。有機溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製して、標題化合物を乳白色フォーム（６９０ｍｇ）として得た。
【０４６５】
【数６３】
2006517921.tif 000169
【０４６６】
製造例６６〜７２：
一般式：
【０４６７】
【化１０５】
2006517921.tif 000170
【０４６８】
で示される下記調製物を、実施例４からのアミンと適当な酸から、製造例６５に述べた方法と同様な方法に従って製造した。
【０４６９】
【化１０６】
2006517921.tif 000171
【０４７０】
【化１０７】
2006517921.tif 000172
【０４７１】
ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸（WO03035077,example6,step1,pg88）を出発酸として用いた。
製造例７３：３−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７２】
【化１０８】
2006517921.tif 000173
【０４７３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(JP2002/255932,pg6)（５６２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において７２時間撹拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムとジクロロメタンとに分配して、層を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。残留黄色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色フォームとして得た。
【０４７４】
【数６４】
2006517921.tif 000174
【０４７５】
製造例７４：３−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７６】
【化１０９】
2006517921.tif 000175
【０４７７】
実施例４からのアミンと、３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとから、酢酸（３滴）をさらに反応に加えたことを除いて、製造例７３に述べた方法と同様な方法に従って、標題化合物を乳白色固体として５３％収率で得た。
【０４７８】
【数６５】
2006517921.tif 000176
【０４７９】
製造例７５：４−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８０】
【化１１０】
2006517921.tif 000177
【０４８１】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−ピペリジンカルボキシレート（６２８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において７２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質残留を示したので、追加のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−ピペリジンカルボキシレート（６２８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに５時間撹拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とに分配して、層を分離した。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色ガムとして得た。
【０４８２】
【数６６】
2006517921.tif 000178
【０４８３】
製造例７６：６−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−［１，４］オキサゼパン−４−カルボン酸
【０４８４】
【化１１１】
2006517921.tif 000179
【０４８５】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例４５からのケトン（２８６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８１．５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質残留を示したので、追加のケトン（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに７０時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を加えて、この混合物を室温において３０分間撹拌した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製して、標題化合物（１８９ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５８０［ＭＨ］＋
製造例７７：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
【０４８６】
【化１１２】
2006517921.tif 000180
【０４８７】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（７１．２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において１８時間撹拌した。この反応を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分配して、層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留するガムをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（２２０ｍｇ）として得た。
【０４８８】
【数６７】
2006517921.tif 000181
【０４８９】
製造例７８：８−クロロ−５−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］「１，５」ジアゾシン−２−オン
【０４９０】
【化１１３】
2006517921.tif 000182
【０４９１】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の製造例５９からの化合物（１．３５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．２ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）とＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（２．３ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ）、水及びブラインによって洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと共に磨砕し、得られた固体を濾別し、乾燥させて、標題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて精製して、付加的な標題化合物（５５０ｍｇ）を白色固体として得た（全体で）。
【０４９２】
【数６８】
2006517921.tif 000183
【０４９３】
製造例７９：８−クロロ−５−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン−２−チオン
【０４９４】
【化１１４】
2006517921.tif 000184
【０４９５】
５℃においてテトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）中の五硫化リン（１．０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３℃に冷却し、製造例７８からの化合物（５４０ｍｇ、２．４ｍｍｌ）を加えた。水（８３μｌ、４．６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温において１８時間撹拌した。この反応を０．８８アンモニアで希釈し、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物（０．２３ｇ）を得た。
【０４９６】
【数６９】
2006517921.tif 000185
【０４９７】
製造例８０：８−クロロ−５−メチル−２−メチルスルファニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，５］ジアゾシン
【０４９８】
【化１１５】
2006517921.tif 000186
【０４９９】
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の製造例７９からの化合物（１３１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５５ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴加して、次に、溶液を３０分間撹拌した。ｐ−メチルトルエンスルホネート（１０２．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温において３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと水とに分配して、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１５２ｍｇ）を得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］＋
製造例８１：（２−アミノ−５−クロロ−ベンジルアミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５００】
【化１１６】
2006517921.tif 000187
【０５０１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の製造例１０のアミン（１．０４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を６５℃に２０時間、加熱した。混合物を冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られたガム状残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶出するために酢酸エチルを用いて精製して、標題化合物（７２６ｍｇ）を白色結晶性固体として得た。
【０５０２】
【数７０】
2006517921.tif 000188
【０５０３】
製造例８２：７−クロロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【０５０４】
【化１１７】
2006517921.tif 000189
【０５０５】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の製造例８１のエステル（４９．２ｇ、１８１．７ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．３８ｇ、１８１．６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温において２時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の第２回添加を行なって、撹拌を１５分間続けてから、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えた（１５０ｍｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（４ｄｍ３）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得て、これをペンタン（１５０ｍｌ）と共に２回磨砕して、濾過して、標題化合物を乳白色結晶性固体（３１．１ｇ）として得た。
【０５０６】
【数７１】
2006517921.tif 000190
【０５０７】
製造例８３：７−クロロ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
【０５０８】
【化１１８】
2006517921.tif 000191
【０５０９】
ジクロロメタン（１４０ｍｌ）と酢酸（１ｍｌ）中の製造例８２のアミン（８．４ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ水溶液、５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．２５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ(portionwise)加え、これをさらに３０分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を２Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）によって再度抽出してから、廃棄した。一緒にした酸層を２Ｎで塩基性にすると、淡黄色の固体の沈殿が生じた、これを濾別した。濾液をジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）で２回抽出して、ジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解している淡黄色固体フィルターケーキの溶液に加えた。一緒にしたジクロロメタン層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。ジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物を淡黄色固体（７．１ｇ）として得た。
【０５１０】
【数７２】
2006517921.tif 000192
【０５１１】
製造例８４：７−クロロ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−チオン
【０５１２】
【化１１８】
2006517921.tif 000193
【０５１３】
５℃において、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の五硫化リン（４．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３℃に冷却し、製造例８３からの化合物（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。水（１ｍｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を０．８８アンモニア（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを用いて精製して、標題化合物を黄色固体（２．１１ｇ）として得た。
【０５１４】
【数７３】
2006517921.tif 000194
【０５１５】
製造例８５：（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルスルファニル）−酢酸
【０５１６】
【化１２０】
2006517921.tif 000195
【０５１７】
マルカプト酢酸（１．３９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムの３．３モル水溶液（１２ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、氷浴中で冷却してから、２−ブロモメチル−４−クロロ−１−ニトロ−ベンゼン(T.J.McCord et al, J.Het.Chem. 1972,119-122)（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた溶液を室温において２０時間撹拌してから、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。水相を酢酸で酸性化し、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題生成物を乳白色フォーム（３．６５ｇ）として得た。
【０５１８】
【数７４】
2006517921.tif 000196
【０５１９】
製造例８６：２−クロロ−５，９−ジヒドロ−８−チア−５−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン
【０５２０】
【化１２１】
2006517921.tif 000197
【０５２１】
エタノール（１００ｍｌ）中の製造例８５のニトロ化合物（２．５９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（１ｇ）を加えた。この混合物を室温において４０p.s.i.の圧力下で１時間水素化した。この反応混合物を冷却させてから、Arbocel（登録商標）のプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をキシレン（５０ｍｌ）中に懸濁させてから、１５０℃に２０時間加熱した。混合物を冷却させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶出するためにジクロロメタンを、続いて酢酸エチルを用いて精製して、もみ革色固体を得て、これをジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物を白色固体（８５０ｍｇ）として得た。
【０５２２】
【数７５】
2006517921.tif 000198
【０５２３】
製造例８７：２−クロロ−５，９−ジヒドロ−８−チア−５−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−チオン
【０５２４】
【化１２２】
2006517921.tif 000199
【０５２５】
５℃において、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の五硫化リン（１．６５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（３９４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３℃に冷却し、製造例８６からの化合物（７５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。水（４滴）を滴加し、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０．８８０アンモニア（７５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ３５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（６０３ｍｇ）として得た。
【０５２６】
【数７６】
2006517921.tif 000200
【０５２７】
製造例８８：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０５２８】
【化１２３】
2006517921.tif 000201
【０５２９】
周囲温度において、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の５−クロロイサト酸無水物（１０．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（１９．８０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）の４０％ｗ／ｗ水溶液を滴加した。混合物を周囲温度において１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加えて、相を分離した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）によって再抽出し、一緒にした有機層を減圧下で蒸発させて、白色固体を得て、これをトルエン（６０ｍｌ）から再結晶して、標題化合物を白色固体（８．１５ｇ）として得た。
【０５３０】
【数７７】
2006517921.tif 000202
【０５３１】
製造例８９：（２−アミノ−５−クロロベンジル）メチルアミン
【０５３２】
【化１２４】
2006517921.tif 000203
【０５３３】
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０．０８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）とホウ水素化ナトリウム（１２．３７ｇ、３２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル和物をＴ＜１５℃において滴加した。混合物を周囲温度において１時間撹拌してから、６時間加熱還流させた。反応混合物を氷水浴中で冷却し、水（５３０ｍｌ）中のピペラジン（７５．０８ｇ、８７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に、この混合物を１６時間加熱還流させた。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。相を分離し、水層を酢酸エチル（４０ｍｌ）で再抽出した。一緒にした有機相を水（３ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて、橙色油状物（１７．５８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を得た。この油状物を酢酸エチル（１７５ｍｌ）とベンゼンスルホン酸（１６．２９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）中に溶解し、周囲温度において２時間撹拌した。白色沈殿を濾過によって回収して、ベンゼンスルホン酸塩（２４．１２ｇ）を得た。白色固体をジクロロメタン（２４０ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム（２４０ｍｌ）とに分配して、相を分離した。有機相を減圧下で蒸発させて、標題化合物を無色油状物（１０．７８ｇ）として得た。
【０５３４】
【数７８】
2006517921.tif 000204
【０５３５】
製造例９０：（２−アミノ−５−クロロベンジル）メチル｛［５−（１−ピリジン−２−イルピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］メチル｝アミン
【０５３６】
【化１２５】
2006517921.tif 000205
【０５３７】
製造例５ｂのオキサジアゾール（２．７７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中の製造例８９のアミン（２．５３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．８８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）と共に還流下で５時間加熱した。この混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させて、標題化合物を油状物（４．８ｇ）として得た。
【０５３８】
【数７９】
2006517921.tif 000206
【０５３９】
製造例９１：８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−ジベシラート
【０５４０】
【化１２６】
2006517921.tif 000207
【０５４１】
メタノール（２５０ｍｌ）中の８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２５．３ｇ、６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゼンスルホン酸（２０．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色溶液を６０℃に１時間加熱してから、周囲温度に冷却させ、１６時間撹拌した。混合物を氷水中で１時間冷却してから、真空下で濾過して、白色顆粒状固体を得た、これを真空下、５０℃において１６時間乾燥させた後に、標題化合物（４１．３ｇ）を得た。
【０５４２】
【数８０】
2006517921.tif 000208
【０５４３】
実施例１：１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５４４】
【化１２７】
2006517921.tif 000209
【０５４５】
製造例１３のオキサジアゾール（２．４５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、１５０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製し、続いて、メタノールと水酸化アンモニウム、酢酸エチル中（１０：１：９０）を用いる、次いで、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（７：１：９３）を用いる、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、酢酸エチルと共に磨砕した後に、標題化合物（７７０ｍｇ）を褐色固体として得た。
【０５４６】
【数８１】
2006517921.tif 000210
【０５４７】
実施例２：５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５４８】
【化１２８】
2006517921.tif 000211
【０５４９】
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例１のアミン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ水溶液、１ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において０．２５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに０．２５時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色フォーム（７５ｍｇ）として得た。
【０５５０】
【数８２】
2006517921.tif 000212
【０５５１】
実施例３：１−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン
【０５５２】
【化１２９】
2006517921.tif 000213
【０５５３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例１のアミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アセチルクロリド（２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温において２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発除去して、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物を褐色フォーム（１０２ｍｇ）として得た。
【０５５４】
【数８３】
2006517921.tif 000214
【０５５５】
実施例４：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５５６】
【化１３０】
2006517921.tif 000215
【０５５７】
製造例１４のオキサジアゾール（４．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、トルエン−４−スルホン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、１４０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（２．０ｇ）を乳白色固体として得た。
【０５５８】
【数８４】
2006517921.tif 000216
【０５５９】
実施例４ｂ：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５６０】
【化１３１】
2006517921.tif 000217
【０５６１】
製造例１４ｂのオキサジアゾール（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、トリフルオロ酢酸（２．９ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を加えて、６５〜６７℃に６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウム（５Ｍ）によってｐＨ７に調節してから、酢酸エチルに対して真空蒸留した。次に、反応混合物をさらなる水酸化ナトリウム（５Ｍ）によってｐＨ１０に調節した後に、１０℃に１時間冷却した。生成物を濾過によって単離し、次に水中に再スラリー化してから、再度濾過した。生成物の白色固体を真空下で乾燥させた（７．７５ｇ）。
【０５６２】
【数８５】
2006517921.tif 000218
【０５６３】
実施例５：８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０５６４】
【化１３２】
2006517921.tif 000219
【０５６５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例４のアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ水溶液、０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において０．２５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解して、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色フォーム（９６ｍｇ）として得た。
【０５６６】
【数８６】
2006517921.tif 000220
【０５６７】
実施例５ｂ：８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５６８】
【化１３３】
2006517921.tif 000221
【０５６９】
ブタン−１−オール中の製造例８４のチオアミド（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例１のヒドラジド（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃に２０時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物を褐色フォーム（９０ｍｇ）として得た。
【０５７０】
【数８７】
2006517921.tif 000222
【０５７１】
実施例５ｃ：８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０５７２】
【化１３４】
2006517921.tif 000223
【０５７３】
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の実施例４ｂのアミン（１０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（３ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ水溶液、３．２ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。別の容器内で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中にスラリー化し、＜１０℃に冷却した。次に、この冷スラリーに該イミン溶液を１５分間にわたって滴加した。この反応混合物を室温において０．５時間撹拌し、この時間後に、反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとに分配した。次に、有機相をメタ亜硫酸水素ナトリウムの５０％水溶液によって３回洗浄し、その後、最終的に水で洗浄した。ジクロロメタン溶液を半量になるまで蒸留してから、ＥｔＯＡｃを加え、さらに蒸留して、残留ジクロロメタンを除去した。ＥｔＯＨを加えて、反応混合物をさらに０．５時間加熱してから、１０℃に冷却し、生成物を白色固体として単離した。該固体を真空下、５０℃において１６時間乾燥させて、標題化合物（７．４８ｇ）を得た。
【０５７４】
【数８８】
2006517921.tif 000224
【０５７５】
実施例６：８−クロロ−５−イソプロピル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０５７６】
【化１３５】
2006517921.tif 000225
【０５７７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例４のアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（０．１ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において０．２５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解して、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ、２ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色フォーム（１６１ｍｇ）として得た。
【０５７８】
【数８９】
2006517921.tif 000226
【０５７９】
実施例７：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５８０】
【化１３６】
2006517921.tif 000227
【０５８１】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例４のアミン（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において０．２５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。さらなるテトラヒドロ−ピラン−４−オン（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を４０℃に２４時間加熱した。反応混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）とに分配した。有機層を２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）によって３回、飽和ブライン水溶液によって１回洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてペンタン中酢酸エチルの勾配（０％〜３０％）、ジクロロメタン中メタノールの勾配（０％〜５％）を用いて精製して、標題化合物を褐色フォーム（８０ｍｇ）として得た。
【０５８２】
【数９０】
2006517921.tif 000228
【０５８３】
実施例８：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン二塩酸塩
【０５８４】
【化１３７】
2006517921.tif 000229
【０５８５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例４のアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アセチルクロリド（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温において２０時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解して、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ、２ｍｌ）を加えた、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色フォーム（１１０ｍｇ）として得た。
【０５８６】
【数９１】
2006517921.tif 000230
【０５８７】
実施例９：［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−シクロプロピル−メタノン二塩酸塩
【０５８８】
【化１３８】
2006517921.tif 000231
【０５８９】
標題化合物を、シクロプロパンカルボニル・クロリドと実施例４のアミンから、実施例８に述べた方法を用いて、５０％収率で製造した。
【０５９０】
【数９２】
2006517921.tif 000232
【０５９１】
実施例１０：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン二塩酸塩
【０５９２】
【化１３９】
2006517921.tif 000233
【０５９３】
標題化合物を、２，２−ジメチル−プロピオニル・クロリドと実施例４のアミンから、実施例８に述べた方法を用いて、５４％収率で製造した。
【０５９４】
【数９３】
2006517921.tif 000234
【０５９５】
実施例１１：８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０５９６】
【化１４０】
2006517921.tif 000235
【０５９７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例４のアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタンスルホニル・クロリド（０．１ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えて、室温において２０時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製して、標題化合物を褐色フォーム（７１ｍｇ）として得た。
【０５９８】
【数９４】
2006517921.tif 000236
【０５９９】
実施例１２：８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６００】
【化１４１】
2006517921.tif 000237
【０６０１】
製造例１５のオキサジアゾール（２．３４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて、１４０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（１．１２ｇ）を乳白色固体として得た。
【０６０２】
【数９５】
2006517921.tif 000238
【０６０３】
実施例１３：８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６０４】
【化１４２】
2006517921.tif 000239
【０６０５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例１２のアミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｖ水溶液、０．１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温において０．２５時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに１８時間撹拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノール、ジクロロメタン中（５：９５）を用いて精製して、標題化合物を褐色フォーム（６６ｍｇ）として得た。
【０６０６】
【数９６】
2006517921.tif 000240
【０６０７】
実施例１４：８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６０８】
【化１４３】
2006517921.tif 000241
【０６０９】
標題化合物を、アセトンと実施例１２のアミンから、実施例１３に述べた方法を用いて、６５％収率で製造した。
【０６１０】
【数９７】
2006517921.tif 000242
【０６１１】
実施例１５：８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６１２】
【化１４４】
2006517921.tif 000243
【０６１３】
標題化合物を、実施例１２のアミンから、実施例１１に述べた方法を用いて、６９％収率で製造した。
【０６１４】
【数９８】
2006517921.tif 000244
【０６１５】
実施例１６：［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−シクロプロピル−メタノン
【０６１６】
【化１４５】
2006517921.tif 000245
【０６１７】
標題化合物を、シクロプロパンカルボニルクロリドと実施例１２のアミンから、実施例３に述べた方法を用いて、乳白色フォームとして６９％収率で製造した。
【０６１８】
【数９９】
2006517921.tif 000246
【０６１９】
実施例１７：１−［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【０６２０】
【化１４６】
2006517921.tif 000247
【０６２１】
標題化合物を、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリドと実施例１２のアミンから、実施例３に述べた方法を用いて、４２％収率で製造した。
【０６２２】
【数１００】
2006517921.tif 000248
【０６２３】
実施例１８：１−［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン
【０６２４】
【化１４７】
2006517921.tif 000249
【０６２５】
標題化合物を、アセチルクロリドと実施例１２のアミンから、実施例３に述べた方法を用いて、３７％収率で製造した。
【０６２６】
【数１０１】
2006517921.tif 000250
【０６２７】
実施例１９：８−クロロ−１−（６’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６２８】
【化１４８】
2006517921.tif 000251
【０６２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の製造例２９のアミン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃において１８時間加熱してから、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（３０ｍｇ）を褐色フォームとして得た。
【０６３０】
【数１０２】
2006517921.tif 000252
【０６３１】
実施例２０：４−（８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル
【０６３２】
【化１４９】
2006517921.tif 000253
【０６３３】
標題化合物を、６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリルと製造例２９のアミンから、実施例１９に述べた方法を用いて、６１％収率で製造した。
【０６３４】
【数１０３】
2006517921.tif 000254
【０６３５】
実施例２１：４−（８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボン酸アミド
【０６３６】
【化１５０】
2006517921.tif 000255
【０６３７】
２−メチル−プロパン−２−オール（６ｍｌ）中の実施例２０のカルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（４６ｍｇ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃において１８時間加熱してから、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（６２ｍｇ）を乳白色固体として得た。
【０６３８】
【数１０４】
2006517921.tif 000256
【０６３９】
実施例２２：１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン
【０６４０】
【化１５１】
2006517921.tif 000257
【０６４１】
製造例４１のオキサジアゾール（１．３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン−４−スルホン酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて、１４０℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチルを用いて、続いてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物（２７３ｍｇ）を乳白色固体として得た。
【０６４２】
【数１０５】
2006517921.tif 000258
【０６４３】
実施例２３：１−［１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン−８−イル］−エタノン
【０６４４】
【化１５２】
2006517921.tif 000259
【０６４５】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例２２のアミン（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンの溶液に、無水酢酸（３５  ｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温において２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発除去して、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（５：０．５：９５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１２０ｍｇ）として得た。
【０６４６】
【数１０６】
2006517921.tif 000260
【０６４７】
実施例２４：１３−クロロ−８−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン
【０６４８】
【化１５３】
2006517921.tif 000261
【０６４９】
標題化合物を、実施例２２のアミンから、実施例２に述べた方法を用いて、７８％収率で製造した。
【０６５０】
【数１０７】
2006517921.tif 000262
【０６５１】
実施例２５：３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン
【０６５２】
【化１５４】
2006517921.tif 000263
【０６５３】
標題化合物を、製造例２４のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、５０％収率で製造した。
【０６５４】
【数１０８】
2006517921.tif 000264
【０６５５】
実施例２６：８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６５６】
【化１５５】
2006517921.tif 000265
【０６５７】
標題化合物を、製造例２３のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、７０％収率で製造した。
【０６５８】
【数１０９】
2006517921.tif 000266
【０６５９】
実施例２７：１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン
【０６６０】
【化１５６】
2006517921.tif 000267
【０６６１】
標題化合物を、製造例２２のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、４０％収率で製造した。
【０６６２】
【数１１０】
2006517921.tif 000268
【０６６３】
実施例２８：３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン二塩酸塩
【０６６４】
【化１５７】
2006517921.tif 000269
【０６６５】
標題化合物を、製造例２１のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、４９％収率で製造した。二塩酸塩は、実施例８に述べた方法を用いて製造した。
【０６６６】
【数１１１】
2006517921.tif 000270
【０６６７】
実施例２９：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６６８】
【化１５８】
2006517921.tif 000271
【０６６９】
標題化合物を、製造例２０のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、６０％収率で製造した。
【０６７０】
【数１１２】
2006517921.tif 000272
【０６７１】
実施例３０：７−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
【０６７２】
【化１５９】
2006517921.tif 000273
【０６７３】
標題化合物を、製造例１７のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、２１％収率で製造した。二塩酸塩は、実施例８に述べた方法を用いて製造した。
【０６７４】
【数１１３】
2006517921.tif 000274
【０６７５】
実施例３１：１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６７６】
【化１６０】
2006517921.tif 000275
【０６７７】
標題化合物を、製造例１６のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、４１％収率で製造した。
【０６７８】
【数１１４】
2006517921.tif 000276
【０６７９】
実施例３２：８−メトキシ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
【０６８０】
【化１６１】
2006517921.tif 000277
【０６８１】
標題化合物を、製造例１９のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、６８％収率で製造した。二塩酸塩は、実施例８に述べた方法を用いて製造した。
【０６８２】
【数１１５】
2006517921.tif 000278
【０６８３】
実施例３３：８−フルオロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６８４】
【化１６２】
2006517921.tif 000279
【０６８５】
標題化合物を、製造例３１のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、６２％収率で製造した。
【０６８６】
【数１１６】
2006517921.tif 000280
【０６８７】
実施例３４：８，９−ジフルオロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
【０６８８】
【化１６３】
2006517921.tif 000281
【０６８９】
標題化合物を、製造例３３のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、４４％収率で製造した。二塩酸塩は、実施例８に述べた方法を用いて製造した。
【０６９０】
【数１１７】
2006517921.tif 000282
【０６９１】
実施例３５：９−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
【０６９２】
【化１６４】
2006517921.tif 000283
【０６９３】
標題化合物を、製造例１８のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、５４％収率で製造した。二塩酸塩は、実施例８に述べた方法を用いて製造した。
【０６９４】
【数１１８】
2006517921.tif 000284
【０６９５】
実施例３６：１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメトキシ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０６９６】
【化１６５】
2006517921.tif 000285
【０６９７】
標題化合物を、製造例３６のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、４４％収率で製造した。
【０６９８】
【数１１９】
2006517921.tif 000286
【０６９９】
実施例３７：８−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０７００】
【化１６６】
2006517921.tif 000287
【０７０１】
標題化合物を、製造例３７のオキサジアゾールから、実施例２２に述べた方法を用いて、４８％収率で製造した。
【０７０２】
【数１２０】
2006517921.tif 000288
【０７０３】
実施例３８：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン
【０７０４】
【化１６７】
2006517921.tif 000289
【０７０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）中の実施例４のアミン（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５μｌ、触媒）及びジメチルアミノ酢酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．９ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、５０℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、減圧下で蒸発させ、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、溶離剤としてメタノールと水酸化アンモニウム、ジクロロメタン中（７：１：９３）を用いて精製して、標題化合物（７０ｍｇ）を褐色フォームとして得た。
【０７０６】
【数１２１】
2006517921.tif 000290
【０７０７】
実施例３９：２−クロロ−１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン
【０７０８】
【化１６８】
2006517921.tif 000291
【０７０９】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３７ｍｌ、９．８１ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（０．３５ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応を室温において２時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、残留した出発物質を示したので、追加のクロロアセチルクロリド（０．３５ｍｌ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えて、反応をさらに１．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配し、層を分離した。水相をさらなるジクロロメタンによって抽出し、一緒にした有機溶液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留フォームをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物をフォーム（１．１２ｇ）として得た。
【０７１０】
【数１２２】
2006517921.tif 000292
【０７１１】
実施例４０：２−アゼチジン−１−イル−１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン
【０７１２】
【化１６９】
2006517921.tif 000293
【０７１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例３９からのクロロ化合物（２５０ｍｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２２７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とアゼチジン（０．０６ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を７０℃において１８時間撹拌した。この反応を減圧下で濃縮し、残渣を、水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）とに分配し、層を分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を水（２０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）によって洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（５５ｍｇ）として得た。
【０７１４】
【数１２３】
2006517921.tif 000294
【０７１５】
実施例４１：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イル−エタノン
【０７１６】
【化１７０】
2006517921.tif 000295
【０７１７】
標題化合物を、実施例３９からのクロロ化合物とピロリジンから、実施例４０に述べた方法に従って、淡黄色フォームとして得た。
【０７１８】
【数１２４】
2006517921.tif 000296
【０７１９】
実施例４２：［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−ピロリジン−３−イル−メタノン三塩酸塩
【０７２０】
【化１７１】
2006517921.tif 000297
【０７２１】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の製造例６５からの保護されたアミン（６９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩酸（２．９８ｍｌ、４Ｍ）の溶液を加えて、反応混合物を室温において１時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体（７４４ｍｇ）として得た。
【０７２２】
【数１２５】
2006517921.tif 000298
【０７２３】
実施例４３〜４９：
一般構造式：
【０７２４】
【化１７２】
2006517921.tif 000299
【０７２５】
で示される下記化合物を、適当な保護されたアミンから、実施例４２に述べた方法に従って、定量的に(quantitatively)製造した。
【０７２６】
【化１７３】
2006517921.tif 000300
【０７２７】
【化１７４】
2006517921.tif 000301
【０７２８】
実施例５０：８−クロロ−５−ピロリジン−（２Ｓ）−２−イルメチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０７２９】
【化１７５】
2006517921.tif 000302
【０７３０】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例４３からのアミド（３９８ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、７．２５ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流下で２時間加熱した。塩酸（６Ｍ）を、もはやガスが発生しなくなるまで、加えて、反応混合物を還流下でさらに３時間加熱した。冷却した混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化して、次に、酢酸エチル（ｘ２）によって抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインによって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。無色ガムをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（８０：２０：３）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（９８ｍｇ）として得た。
【０７３１】
【数１２６】
2006517921.tif 000303
【０７３２】
実施例５１〜５４：
一般構造式：
【０７３３】
【化１７６】
2006517921.tif 000304
【０７３４】
で示される下記化合物を、適当なアミドから、実施例５０に述べた方法に従って製造した。
【０７３５】
【化１７７】
2006517921.tif 000305
【０７３６】
実施例５５：５−アゼチジン−３−イル−８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０７３７】
【化１７８】
2006517921.tif 000306
【０７３８】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の製造例７３からの保護されたアミン（１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（５．６ｍｌ、４Ｍ）を加えて、溶液を室温において１８時間撹拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンとに分配して、層を分離した。水相をジクロロメタン（ｘ２）で抽出して、一緒にした有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留する黄色固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９３：７：１）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（３００ｍｇ）として得た。
【０７３９】
【数１２７】
2006517921.tif 000307
【０７４０】
実施例５６：８−クロロ−５−ピロリジン−３−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０７４１】
【化１７９】
2006517921.tif 000308
【０７４２】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の製造例７４からの保護されたアミン（７６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中塩酸（１．５ｍｌ、４Ｍ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析が残留した出発物質を示したので、追加のジオキサン中塩酸（１．５ｍｌ、４Ｍ）を加えて、反応をさらに５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精製した。残渣をエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物を褐色フォーム（４０４．６ｍｇ）として得た。
【０７４３】
【数１２８】
2006517921.tif 000309
【０７４４】
実施例５７：８−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０７４５】
【化１８０】
2006517921.tif 000310
【０７４６】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の製造例７５からの保護されたアミン（１．９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（８．４４ｍｌ、４Ｍ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡ピンク色固体として得た。
【０７４７】
【数１２９】
2006517921.tif 000311
【０７４８】
実施例５８：８−クロロ−５−［１，４］オキサゼパン−６−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０７４９】
【化１８１】
2006517921.tif 000312
【０７５０】
ジオキサン（５ｍｌ）中の製造例７６からの保護されたアミン（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（１ｍｌ、４Ｍ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製した。生成物をジクロロメタン中に溶解して、溶液をエーテル性塩酸(ethereal hydrochloric acid)（１Ｍ）によって処理した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０７５１】
【数１３０】
2006517921.tif 000313
【０７５２】
実施例５９：［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【０７５３】
【化１８２】
2006517921.tif 000314
【０７５４】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例４からのアミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、モルホリンカルボニルクロリド（０．１５ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温において１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１３０ｍｇ）として得た。
【０７５５】
【数１３１】
2006517921.tif 000315
【０７５６】
実施例６０〜６３：
一般構造式：
【０７５７】
【化１８３】
2006517921.tif 000316
【０７５８】
で示される下記化合物を、実施例４からのアミンと適当な酸クロリドから、実施例５９に述べた方法に従って製造した。
【０７５９】
【化１８４】
2006517921.tif 000317
【０７６０】
ａ−カラムクロマトグラフィーを用いずに単離
実施例６４：｛２−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エチル｝−ジメチル−アミン三塩酸塩
【０７６１】
【化１８５】
2006517921.tif 000318
【０７６２】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例６１からのアミド（３９８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、４．３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を還流下で２時間加熱した。塩酸（６Ｍ）を、もはやガスが発生しなくなるまで、加えてから、反応を還流下でさらに３時間加熱した。冷却した混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化してから、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。無色ガムをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：１）を用いて精製して、無色ガムを得た。このガムをエーテル性塩酸で処理して、標題化合物（１９４ｍｇ）を得た。
【０７６３】
【数１３２】
2006517921.tif 000319
【０７６４】
実施例６５：８−クロロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０７６５】
【化１８６】
2006517921.tif 000320
【０７６６】
標題化合物を、実施例６２からのアミドから、実施例６４に述べた方法と同様な方法に従って、１５％収率で得た。
【０７６７】
【数１３３】
2006517921.tif 000321
【０７６８】
実施例６６：［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−酢酸メチルエステル
【０７６９】
【化１８７】
2006517921.tif 000322
【０７７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の実施例４からのアミン（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセテート（２８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において７２時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって直接、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９３：７）を用いて精製して、標題化合物を得た。
【０７７１】
【数１３４】
2006517921.tif 000323
【０７７２】
実施例６７：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−３−メトキシ−プロパン−１−オン
【０７７３】
【化１８８】
2006517921.tif 000324
【０７７４】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−メトキシプロピオン酸（６３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を１０分間撹拌した。実施例４からのアミン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温において５時間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１６６ｍｇ）として得た。
【０７７５】
【数１３５】
2006517921.tif 000325
【０７７６】
実施例６８：１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン
【０７７７】
【化１８９】
2006517921.tif 000326
【０７７８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を１５分間撹拌した。実施例４からのアミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配して、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１１０ｍｇ）として得た。
【０７７９】
【数１３６】
2006517921.tif 000327
【０７８０】
実施例６９：８−クロロ−５−（１−メチル−ピロリジン−（２Ｓ）−２−イルメチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０７８１】
【化１９０】
2006517921.tif 000328
【０７８２】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例５０からのアミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（０．１ｍｌ、水中３３重量％溶液）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、相を分離した。有機溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：１）を用いて精製した。生成物をエーテル性塩酸によって処理して、溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
【０７８３】
【数１３７】
2006517921.tif 000329
【０７８４】
実施例７０〜７２：
一般構造式：
【０７８５】
【化１９１】
2006517921.tif 000330
【０７８６】
で示される下記化合物を、適当なアミンとホルムアルデヒドから、実施例６９に述べた方法と同様な方法に従って製造した。
【０７８７】
【化１９２】
2006517921.tif 000331
【０７８８】
実施例７３と７４：（＋）及び（−）８−クロロ−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０７８９】
【化１９３】
2006517921.tif 000332
【０７９０】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例５４からのアミン（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（０．１ｍｌ、水中３７重量％溶液）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において２時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、相を分離した。有機溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：１）を用いて精製した。次に、生成物をＨＰＬＣによって、Chiralcel OD 250x20mmカラムと溶離剤としてのメタノールを用いて精製して、実施例７３の標題化合物：
【０７９１】
【数１３８】
2006517921.tif 000333
【０７９２】
及び実施例７４の標題化合物：
【０７９３】
【数１３９】
2006517921.tif 000334
【０７９４】
を得た。
実施例７５：［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メタノン
【０７９５】
【化１９４】
2006517921.tif 000335
【０７９６】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例４３からのアミン（１７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（水中３７重量％溶液、０．１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とに分配して、相を分離した。有機溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（１０３ｍｇ）として得た。
【０７９７】
【数１４０】
2006517921.tif 000336
【０７９８】
実施例７６〜８１：
一般構造式：
【０７９９】
【化１９５】
2006517921.tif 000337
【０８００】
で示される下記化合物を、適当なアミンとホルムアルデヒドから、実施例７５に述べた方法と同様な方法に従って製造した。
【０８０１】
【化１９６】
2006517921.tif 000338
【０８０２】
【化１９７】
2006517921.tif 000339
【０８０３】
実施例８２：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
【０８０４】
【化１９８】
2006517921.tif 000340
【０８０５】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のテトラヒドロ−４−ピランカルボン酸(J.Med.Chem.37(26),4549,1994)（８２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を３０分間撹拌した。実施例４からのアミン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が残留していることを示したので、追加のＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−４−ピランカルボン酸（４１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配して、層を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１０５ｍｇ）として得た。
【０８０６】
【数１４１】
2006517921.tif 000341
【０８０７】
実施例８３：［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【０８０８】
【化１９９】
2006517921.tif 000342
【０８０９】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（２１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を３０分間撹拌した。実施例４からのアミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物を白色固体（１９５ｍｇ）として得た。
ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ５０６［ＭＨ］＋
【０８１０】
実施例８４：８−クロロ−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８１１】
【化２００】
2006517921.tif 000343
【０８１２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例５５からのアミン（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（水中３７％溶液、０．１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において３時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンと２Ｎ水酸化ナトリウム溶液とに分配して、相を分離した。水層をさらにジクロロメタンによって抽出して、一緒にした有機溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（７２ｍｇ）として得た。
【０８１３】
【数１４２】
2006517921.tif 000344
【０８１４】
実施例８５〜８８：
一般構造式：
【０８１５】
【化２０１】
2006517921.tif 000345
【０８１６】
で示される下記化合物を、適当なアミンとアルデヒド又はケトンから、実施例８４に述べた方法と同様な方法に従って製造した。
【０８１７】
【化２０２】
2006517921.tif 000346
【０８１８】
実施例８９：８−クロロ−５−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８１９】
【化２０３】
2006517921.tif 000347
【０８２０】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例５６からのアミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１８μｌ、水中３７重量％溶液、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、混合物を１０分間激しく撹拌して、層を分離した。有機層を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製した。生成物をエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【０８２１】
【数１４３】
2006517921.tif 000348
【０８２２】
実施例９０：８−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩
【０８２３】
【化２０４】
2006517921.tif 000349
【０８２４】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例５６からのアミン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（０．１ｍｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、混合物を１０分間激しく撹拌して、層を分離した。有機層を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製した。生成物をエーテル性塩酸によって処理して、標題化合物を得た。
【０８２５】
【数１４４】
2006517921.tif 000350
【０８２６】
実施例９１：２−［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノール
【０８２７】
【化２０５】
2006517921.tif 000351
【０８２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の実施例１２からのアミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を、次いで２−クロロエタノール（５２μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物を乳白色固体（１２０ｍｇ）として得た。
【０８２９】
【数１４５】
2006517921.tif 000352
【０８３０】
実施例９２：８−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル）−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８３１】
【化２０６】
2006517921.tif 000353
【０８３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の実施例１２からのアミン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を、次いで２−ブロモメトキシエタン（０．２ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を８０℃において１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物をガム（７６ｍｇ）として得た。
【０８３３】
【数１４６】
2006517921.tif 000354
【０８３４】
実施例９３：８−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８３５】
【化２０７】
2006517921.tif 000355
【０８３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例４からのアミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温において１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析が残留した出発物質を示したので、追加の２−クロロピリミジン（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、反応を８０℃においてさらに７２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を酢酸エチルとブラインとに分配し、層を分離した。有機層を水によって洗浄し、塩化アンモニウム溶液によって洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製して、標題化合物を黄色油状物（１１７ｍｇ）として得た。
【０８３７】
【数１４７】
2006517921.tif 000356
【０８３８】
実施例９４：８−クロロ−５−ピリミジン−４−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８３９】
【化２０８】
2006517921.tif 000357
【０８４０】
実施例４からのアミン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び４−クロロピリミジン（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃において１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液をブライン（５ｘ）で洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）を用いて精製して、生成物をジエチルエーテルと共に磨砕して、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
【０８４１】
【数１４８】
2006517921.tif 000358
【０８４２】
実施例９５：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルバルデヒド
【０８４３】
【化２０９】
2006517921.tif 000359
【０８４４】
蟻酸（１５ｍｌ）中の実施例４からのアミン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃において３時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。層を分離し、有機相を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０８４５】
【数１４９】
2006517921.tif 000360
【０８４６】
実施例９６：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド
【０８４７】
【化２１０】
2006517921.tif 000361
【０８４８】
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の実施例４からのアミン（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とピリジン（９０μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０．１２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温において１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、出発物質が残留していることを示したので、追加のジメチルスルファモイルクロリド（０．０８ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を淡黄色ガム（１２０ｍｇ）として得た。
【０８４９】
【数１５０】
2006517921.tif 000362
【０８５０】
実施例９７：８−クロロ−５−ピリジン−２−イルメチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８５１】
【化２１１】
2006517921.tif 000363
【０８５２】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例１２からのアミン（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−ピリジンカルボキサルデヒド(2-pyridine carboxaldehyde)（１０５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３滴）の混合物に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えて、５℃に冷却し、次に、この反応混合物を室温において１８時間撹拌した。０．８８アンモニアを反応混合物に加えて、相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製して、標題化合物（１６７ｍｇ）を得た。
【０８５３】
【数１５１】
2006517921.tif 000364
【０８５４】
実施例９８〜９９：
一般構造式：
【０８５５】
【化２１２】
2006517921.tif 000365
【０８５６】
で示される下記化合物を、適当なアミンから、実施例９７に述べた方法と同様な方法に従って製造した。
【０８５７】
【化２１３】
2006517921.tif 000366
【０８５８】
実施例１００：８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド
【０８５９】
【化２１４】
2006517921.tif 000367
【０８６０】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１２からのアミン（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を、続いて、ジメチルスルファモイルクロリド（５０μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、この反応混合物を室温において４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が残留していることを示したので、追加のジメチルスルファモイルクロリド（９１μｌ、０．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温においてさらに１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配して、層を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を乳白色固体（１３５ｍｇ）として得た。
【０８６１】
【数１５２】
2006517921.tif 000368
【０８６２】
実施例１０１：８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−オン
【０８６３】
【化２１５】
2006517921.tif 000369
【０８６４】
トルエン（６ｍｌ）中の製造例６２からのアミン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴）を加えて、反応混合物を還流下で３時間撹拌した。冷却した混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって直接、溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール（１００：０：０〜０：９５：５）を用いて精製した。生成物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）及びエーテル（４ｘ１０ｍｌ）と共に共沸蒸留して、標題化合物を白色フォーム（１５１ｍｇ）として得た。
【０８６５】
【数１５３】
2006517921.tif 000370
【０８６６】
実施例１０２：１３−クロロ−９−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，９−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン
【０８６７】
【化２１６】
2006517921.tif 000371
【０８６８】
エタノール（２ｍｌ）中の製造例８０からの化合物（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と製造例１からのヒドラジド（１２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２３時間加熱してから、冷却させた。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９０：１０：１）の溶離勾配を用いて精製した。生成物をジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解して、溶液をポリマー結合イソシアネート（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ／ｇ）によって処理して、混合物を１時間撹拌した。この混合物を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
【０８６９】
【数１５４】
2006517921.tif 000372
【０８７０】
実施例１０３：１３−クロロ−８−メチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０★２，６★］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン
【０８７１】
【化２１７】
2006517921.tif 000373
【０８７２】
トルエン（１００ｍｌ）中の製造例６３からの化合物（１．６０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えて、混合物を６０℃において２４時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製した。生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、活性炭によって処理した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９６：４）を用いて精製して、標題化合物を油状物（４９６ｍｇ）として得た。
【０８７３】
【数１５５】
2006517921.tif 000374
【０８７４】
実施例１０４：８−クロロ−５，６−ジメチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８７５】
【化２１８】
2006517921.tif 000375
【０８７６】
トルエン（１０ｍｌ）中の製造例６４からの化合物（０．９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えて、反応混合物を１００℃において１８時間撹拌した。冷却した混合物を炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄してから、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製して、標題化合物を白色フォーム（５３０ｍｇ）として得た。
【０８７７】
【数１５６】
2006517921.tif 000376
【０８７８】
実施例１０５：１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメチル−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８７９】
【化２１９】
2006517921.tif 000377
【０８８０】
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニルメタノール（ＷＯ９９／０５１４７，ｐｇ６０）（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（８１ｍｇ、鉱油中６０％分散系、２．０３ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を０℃において３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の製造例５からの塩化物（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、添加が完了したならば、反応混合物を室温において５時間撹拌した。この反応混合物を水（２ｍｌ）によってクエンチして、この混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液とに分配した。層を分離して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、白色固体（５６０ｍｇ）を得た。キシレン（２０ｍｌ）中のこの固体とｐ−トルエンスルホン酸（４０ｍｇ）との混合物を、１４０℃において１８時間撹拌した。冷却した溶液を減圧下で蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９７：３：０．３〜９０：１０：１）を用いて精製して、標題化合物を淡黄色固体（２１０ｍｇ）として得た。
【０８８１】
【数１５７】
2006517921.tif 000378
【０８８２】
実施例１０６：１０−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−５，８−ジオキサ−２，３，１２ｂ−トリアザ−ベンゾ［ａ］シクロペンタ［ｃ］シクロノネン
【０８８３】
【化２２０】
2006517921.tif 000379
【０８８４】
キシレン（７５ｍｌ）中の製造例６１からの化合物（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒）との混合物を、１４０℃において２４時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製し、次に、溶離剤として酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５〜９０：１０：１）を用いて再度精製して、標題化合物を乳白色フォーム（４２ｍｇ）として得た。
【０８８５】
【数１５８】
2006517921.tif 000380
【０８８６】
実施例１０７：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−チア−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０８８７】
【化２２１】
2006517921.tif 000381
【０８８８】
ブタン−１−オール（２０ｍｌ）中の製造例８７のチオアミド（５８１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、製造例１のヒドラジド（５５７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１００℃に２０時間加熱した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて精製して、標題化合物を乳白色フォーム（８２５ｍｇ）として得た。
【０８８９】
【数１５９】
2006517921.tif 000382
【０８９０】
実施例１０８：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−チア−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン  ５−オキシド
【０８９１】
【化２２２】
2006517921.tif 000383
【０８９２】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（５ｍｌ）中の実施例１０７のスルフィド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（０．０９ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温において１時間撹拌してから、亜硫酸ナトリウム水溶液によって分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９５：５：０．５）を用いて精製して、標題化合物を乳白色フォーム（６４ｍｇ）として得た。
【０８９３】
【数１６０】
2006517921.tif 000384
【０８９４】
実施例１０９：８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−５−チア−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン  ５，５−ジオキシド
【０８９５】
【化２２３】
2006517921.tif 000385
【０８９６】
１，１，１−トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中の実施例１０７のスルフィド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素の３０％水溶液（０．０９ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温において１時間撹拌してから、これを炭酸水素ナトリウム水溶液によって希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）によって抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を乳白色固体（１０８ｍｇ）として得た。
【０８９７】
【数１６１】
2006517921.tif 000386
【０８９８】
実施例１１０：
上述したように、スクリーン１．０（Ｖ１Ａフィルター結合アッセイ）で試験した、特定の化合物の実施例を下記表に示す。
【０８９９】
【化２２４】
2006517921.tif 000387
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月26日(2004.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006517921.tif 000402
で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体、上記式中、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ａ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｃＯＲ２、（ＣＨ２）ｃＮＲ２Ｒ３又は（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１を表し、ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜８原子の飽和又は不飽和複素環を表し、これは場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される；
ＸとＹは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４を表す；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｆ（Ｏ）ｇ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ａ環は、場合によってはＯＨによって置換され、場合によっては少なくとも１つの環ＮがＯによって置換される、４〜７員飽和Ｎ含有複素環を表す；
Ｂ環は、場合によってはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換される、フェニル又は４〜７員不飽和Ｎ含有複素環を表し、該複素環において、場合によっては少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される；
Ｒ２とＲ３は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又は［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］を表す；或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが付着する窒素原子と共に、独立的に、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される、３〜８原子の複素環を表す；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；
ａとｃは、独立的に、０、１又は２を表す；
ｂ、ｅ及びｇは、独立的に、０又は１を表す；及び
ｄとｆは、独立的に、１又は２を表す。
【請求項２】
ＷがＮＲ１を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２又はＳＯ２Ｒ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］又はＮＭｅ２によって置換される、モルホリニル又はピリミジニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、それが付着するフェニレン環の４位（式（Ｉ）のナンバリングによる）に存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがクロロである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ環が、Ａ環の窒素原子を介して、Ｂ環に連結する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ環がピペリジニル（場合によっては、ＯＨによって置換され、また場合によっては、少なくとも１つのＮはＯによって置換される）を表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ環がピリジニル又はピリミジニル（場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換され、また場合によっては、少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される）を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ環がピリジニルを表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２とＲ３が、それらが付着する窒素と共に、複素環を表し、該複素環が、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換された、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン二塩酸塩；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
１３−クロロ−８−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（＋）若しくは（−）８−クロロ−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
１３−クロロ−９−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，９−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−８−メチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；又はこれらの製薬的に受容される誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
薬剤としての、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病の治療方法であって、このような障害に罹患した患者に、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１９】
障害が月経困難症（原発性及び続発性）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
月経困難症（原発性及び続発性）の治療のための、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、及び（ＸＶ）：
【化２】
2006517921.tif 000403
［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環ＡとＢ、及びｎは、請求項１で定義した通りであり、ＬＧは適当な脱離基を表す］
で示される中間体。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006517921.tif 000404
［式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物を酸触媒と反応させることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法。
【請求項２５】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006517921.tif 000405
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2006517921.tif 000406
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｚ’は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【請求項２６】
式（Ｉ）においてＷがＮＲ１を表す、請求項１で定義される式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化６】
2006517921.tif 000407
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2006517921.tif 000408
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｚ”は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【請求項２７】
式（Ｉ）においてＷがＮＲ１を表す、請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化８】
2006517921.tif 000409
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2006517921.tif 000410
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りである。
【請求項２８】
請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
2006517921.tif 000411
で示される化合物を、式（ＸＸＩＶ）：
【化１１】
2006517921.tif 000412
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義した通りである。
【請求項２９】
請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
2006517921.tif 000413
で示される化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１３】
2006517921.tif 000414
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義した通りである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月2日(2005.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006517921.tif 000415
で示される化合物、又はその製薬的に受容される誘導体、上記式中、
Ｖは、−（ＣＨ２）ｄ（Ｏ）ｅ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ａ−又は−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２Ｒ２、（ＣＨ２）ｃＯＲ２、（ＣＨ２）ｃＮＲ２Ｒ３又は（ＣＨ２）ｂｈｅｔ１を表し、ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１つ以上のヘテロ原子を含有する３〜８原子の飽和又は不飽和複素環を表し、これは場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される；
ＸとＹは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ４を表す；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｆ（Ｏ）ｇ−、−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−を表す；
Ａ環は、場合によってはＯＨによって置換され、場合によっては少なくとも１つの環ＮがＯによって置換される、４〜７員飽和Ｎ含有複素環を表す；
Ｂ環は、場合によってはＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換される、フェニル又は４〜７員不飽和Ｎ含有複素環を表し、該複素環において、場合によっては少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される；
Ｒ２とＲ３は、独立的に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又は［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル］を表す；或いは、Ｒ２とＲ３は、それらが付着する窒素原子と共に、独立的に、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換される、３〜８原子の複素環を表す；
Ｒ４は、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを表す；
ａとｃは、独立的に、０、１又は２を表す；
ｂ、ｅ及びｇは、独立的に、０又は１を表す；及び
ｄとｆは、独立的に、１又は２を表す。
【請求項２】
ＷがＮＲ１を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｂＣＯＲ２又はＳＯ２Ｒ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、場合によっては、Ｃ１−Ｃ６アルキル［場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２又はＣ１−Ｃ６アルキルオキシによって置換される］又はＮＭｅ２によって置換される、モルホリニル又はピリミジニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、それが付着するフェニレン環の４位（式（Ｉ）のナンバリングによる）に存在する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙがクロロである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａ環が、Ａ環の窒素原子を介して、Ｂ環に連結する、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ環がピペリジニル（場合によっては、ＯＨによって置換され、また場合によっては、少なくとも１つのＮはＯによって置換される）を表す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ環がピリジニル又はピリミジニル（場合によっては、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３によって置換され、また場合によっては、少なくとも１つの環ＮはＯによって置換される）を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ環がピリジニルを表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖが−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ２−を表す、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２とＲ３が、それらが付着する窒素と共に、複素環を表し、該複素環が、場合によってはＣ１−Ｃ６アルキルによって置換された、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
８−クロロ−５−メチル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン三塩酸塩；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン二塩酸塩；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
１３−クロロ−８−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２，４，５−トリアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；
１−［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
［８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
（＋）若しくは（−）８−クロロ−５−（４−メチル−モルホリン−２−イルメチル）−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド；
１３−クロロ−９−メチル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−２，４，５，９−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン； 
１３−クロロ−８−メチル−３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−２，４，５，８−テトラアザ−トリシクロ［９．４．０．０＊２，６＊］ペンタデカ−１（１１），３，５，１２，１４−ペンタエン；又はこれらの製薬的に受容される誘導体から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体を含む薬剤。
【請求項１８】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病の治療用である、請求項１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
障害が月経困難症（原発性又は続発性）である、請求項１８記載の薬剤。
【請求項２０】
不安、心血管系疾患（狭心症、アテローム硬化症、高血圧、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む）、月経困難症（原発性及び続発性）、子宮内膜症、嘔吐（乗物酔いを含む）、子宮内発育遅延、炎症（リウマチ様関節炎を含む）、中間痛、プレクランプシア、早発射精、早期（予定日前）分娩又はレイノー病の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体の使用。
【請求項２１】
月経困難症（原発性又は続発性）の治療のための、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその製薬的に受容される誘導体を、製薬的に受容される賦形剤、希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、及び（ＸＶ）：
【化２】
2006517921.tif 000416
［式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、環ＡとＢ、及びｎは、請求項１で定義した通りであり、ＬＧは適当な脱離基を表す］
で示される中間体。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化３】
2006517921.tif 000417
［式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは上記で定義した通りである］
で示される化合物を酸触媒と反応させることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法。
【請求項２５】
請求項１で定義した、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006517921.tif 000418
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2006517921.tif 000419
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｚ’は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【請求項２６】
式（Ｉ）においてＷがＮＲ１を表す、請求項１で定義される式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化６】
2006517921.tif 000420
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
【化７】
2006517921.tif 000421
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りであり、Ｚ”は例えばハロゲンのような脱離基を表す。
【請求項２７】
式（Ｉ）においてＷがＮＲ１を表す、請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（Ｖ）：
【化８】
2006517921.tif 000422
で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2006517921.tif 000423
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びｎは請求項１で定義した通りである。
【請求項２８】
請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１０】
2006517921.tif 000424
で示される化合物を、式（ＸＸＩＶ）：
【化１１】
2006517921.tif 000425
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義した通りである。
【請求項２９】
請求項１で定義される、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬的に受容される誘導体の製造方法であって、式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
2006517921.tif 000426
で示される化合物を、式（ＸＸＶ）：
【化１３】
2006517921.tif 000427
で示される化合物と反応させることを含む方法、
上記式中、環ＡとＢ、基Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１で定義した通りである。
【国際調査報告】
2006517921.tif 000428
2006517921.tif 000429
2006517921.tif 000430
2006517921.tif 000431
2006517921.tif 000432