(57)【要約】本発明は、上皮細胞の増殖を促進する新規な外傷用医薬材料、ならびに皮膚創傷面の治療におけるその使用を開示する。この外傷用医薬材料は、ヒトの皮膚上皮細胞の増殖を主導的に誘発し、創傷面からの炎症性の滲出物を抑制し、皮膚創傷面の迅速な治癒を助長することのできる生物活性物質としてケイ素および／またはカルシウム無機元素を使用しており、粉末、軟膏、またはパッチの剤形である。この外傷用医薬材料は、切創、挫傷、火傷、熱傷、薬品熱傷、褥瘡、および皮膚表面の様々な潰瘍などの大きな慢性の創傷面の治療において、安全、経済的、かつ効果的に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮細胞の増殖または分化を促進する必要のある個体の疾患または状態を治療または緩和するための外傷用医薬材料であって、治療有効量のケイ素および／もしくはカルシウム無機元素微粒子と、任意の薬剤として許容される担体および／もしくは賦形剤とを含むことを特徴とする外傷用医薬材料。
【請求項２】
ケイ素およびカルシウムの両無機元素の微粒子を含む、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項３】
前記のケイ素および／またはカルシウム微粒子が、単一元素微粒子または複合元素微粒子の形で存在する、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項４】
前記微粒子が可溶性である、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項５】
前記微粒子の直径が１００ｎｍ〜１００μｍである、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項６】
前記ケイ素無機元素が、ＳｉＯ２、ＮａＡｌＳｉＯ２、ＫＡｌＳｉＯ２などの任意のケイ素含有化合物またはこれらの任意の組合せから選択される、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項７】
相対的な化学量論百分率に基づくケイ素含有量が０〜１００％であり、カルシウム含有量が０〜１００％である、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項８】
前記カルシウム無機元素が、ＣａＯ、ＣａＳＯ４、ＣａＰＯ４、ＣａＣｌ２などの任意のカルシウム含有化合物またはこれらの任意の組合せの形で存在する、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項９】
抗生物質、慣習的な麻酔薬、またはコラーゲンおよび／または上皮成長因子などの上皮細胞の増殖を促進し得る他の要素、あるいはこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１０】
粉末、軟膏、またはパッチの形で存在する、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１１】
皮膚創傷面の修復または治癒を促進するために使用される皮膚創傷面用の外傷用医薬材料である、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１２】
前記の疾患または状態が、切創、挫傷、火傷、熱湯傷、薬品熱傷、褥瘡、および皮膚表面の様々な潰瘍などからなる群から選択される、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１３】
前記個体が動物、特に哺乳動物（類人猿、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギなどの）、好ましくはヒトである、請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１４】
上皮細胞の増殖または分化を促進する必要のある個体の疾患または状態を治療または緩和するための外傷用医薬材料の製造における、ケイ素および／またはカルシウム無機元素の使用。
【請求項１５】
前記外傷用医薬材料を、生体内に埋め込まれる様々な装置の表面コーティング層として使用する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記の生体内に埋め込まれる装置が冠動脈用の金属ステントである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、切創、挫傷、火傷、熱湯傷、薬品熱傷、褥瘡、および皮膚表面の様々な潰瘍などからなる群から選択される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記のケイ素および／またはカルシウム無機元素が、直径１００ｎｍ〜１００μｍの微粒子である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
上皮細胞のインビトロ増殖を促進する方法であって、増殖に有効な量のケイ素および／またはカルシウム微粒子を前記上皮細胞に施与する工程を含む方法。
【請求項２０】
ケイ素の最終濃度が１〜１００ｐｐｍである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
カルシウムの最終濃度が１〜３３ｐｐｍである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記微粒子の直径が１００ｎｍ〜１００μｍである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ケイ素および／またはカルシウム無機元素が、ＳｉＯ２、ＮａＡｌＳｉＯ２、ＫＡｌＳｉＯ２、ＣａＯ、ＣａＳＯ４、ＣａＰＯ４、ＣａＣｌ２などの任意のケイ素および／またはカルシウム含有化合物、あるいはこれらの任意の組合せである、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮細胞の増殖を促進する新規な外傷用医薬材料、そのような外傷用医薬材料の調製におけるケイ素および／またはカルシウム無機元素の使用、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで上皮細胞の増殖を促進する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体表面の様々な皮膚創傷は、日常生活の中で必ずや存在する状態であり、通常、切創、挫傷、火傷、および薬品熱傷などがこれに含まれる。創傷治癒が遅れるほど、創傷治癒後に瘢痕が消失しにくくなる。褥瘡や糖尿病患者の様々な皮膚潰瘍などの広範かつ慢性の皮膚創傷面に関しては、上皮の迅速な修復および成長が特に必要である。したがって、様々な皮膚創傷の最善の治療は、細菌による二次感染を制御すること、および迅速な創傷治癒を助長することである。
【０００３】
従来技術では、様々な抗菌性の軟膏、クリーム、または粉末が、外用の外傷用医薬材料として広く人体表面に使用されている。しかし、単一または複合の抗生物質の外傷用医薬材料は、単に細菌による二次感染を制御することしかできず、通常は、創傷面で上皮細胞の急速な増殖を活発に引き起こして、創傷面の迅速な治癒をもたらすという生物活性を示さないと思われる。米国特許第６，２６２，０２０号は、皮膚創傷面の炎症反応を制御するための、ヒアルロン酸を含有する局所用創傷治療製剤を開示している。米国特許第５，１９０，９１７号および米国特許第５，２９０，７６２号は、セリンプロテアーゼ阻害剤の抗炎症作用を開示しており、前記阻害剤は、米国特許第６，２６２，０２０号で、創傷面の炎症反応を抑制するための局所用創傷治療製剤に組み込まれている。しかし、これらの特許で開示されている局所用製剤はすべて、創傷面で上皮の成長を活発に誘発し、促進する機能をもたない。米国特許第５，６０４，２００号は、血漿フィブロネクチンを含む局所創傷の外傷用医薬材料を開示している。しかし、このフィブロネクチンは、理論上ではヒト細胞の接着を促進し得るが、実際の適用では、フィブロネクチンをヒト血漿から抽出する場合、供給源が限られ、血漿フィブロネクチンが、診療所で使用するにはあまりに高価になり、フィブロネクチンを遺伝子工学の方法によって生体外で得れば、人体の天然のタンパク質と同様の生物活性を処理しなくなる。さらに、天然および合成のどちらのタンパク質も、ほとんど無菌化することができず、また人体で過敏性を容易に引き起こしかねず、さらに、製造、貯蔵、輸送、流通、および診療の際などの様々な状況下で、このタンパク質の安定性はほとんど保たれないことがある。すなわち、生物学的に活性のあるタンパク質を一般的な局所用製剤中に活性成分として使用するという考えは、臨床上では実用性に欠けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、現状の技術では、十分な生物学的安定性を有し、かつ上皮細胞の増殖および創傷治癒を誘発することのできる外傷用医薬材料が強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ヒトの皮膚において上皮細胞の増殖を主導的に誘発し、炎症を消失させ、創傷の迅速な治癒を活発に助長する活性を有する局所用生物学材料の開発を目指した、発明者の長期間かつ綿密な研究に基づくものであり、直接には発明者の先駆的な発見に基づく。
【０００６】
従来の概念では、すべての無機元素材料は「不活性」、すなわち、無機元素材料は、生物細胞の増殖を刺激する誘発活性をもたない。
【０００７】
発明者の先駆的な発見は、ある種の無機元素材料を化学シグナルとして使用して、細胞の増殖および分化を選択的に刺激および調節できることも示している。
【０００８】
具体的には、発明者は、ケイ素および／またはカルシウム無機元素の微粒子が、ヒト上皮細胞の増殖、分化、および遊走を主導的に誘発する生物活性を有し、創傷面のｐＨを中和によって制御して、炎症を予防することができ、さらに上皮創傷の治癒の誘発および細菌による二次感染の予防の際により良好な成果を挙げることを発見した。
【０００９】
一方では、本発明は、有効量のケイ素および／もしくはカルシウム無機元素の微粒子と、任意選択の薬剤として許容される担体および／もしくは医薬添加剤とを含む、上皮細胞の増殖および分化を促進する必要のある疾患または状態を治療または緩和するための外傷用医薬材料を提供する。このような外傷用医薬材料は、上皮細胞の増殖を活発に誘発し、かつ迅速な創傷治癒を助長することができる。
【００１０】
他方では、本発明はさらに、上皮細胞の増殖または分化を促進する必要のある疾患または状態を治療または緩和するための外傷用医薬材料の調製におけるケイ素および／またはカルシウム無機元素の使用に関する。
【００１１】
最後に、本発明は、上皮細胞の増殖を生体外で促進する方法であって、有効量のケイ素および／またはカルシウム微粒子を前記細胞に施与する工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
一実施形態では、本発明は、有効量のケイ素および／もしくはカルシウム無機元素の微粒子と、任意選択の薬剤として許容される担体および／もしくは医薬添加剤とを含む、上皮細胞の増殖または分化を促進する必要のある疾患または状態を治療または緩和するための外傷用医薬材料を提供する。本発明の外傷用医薬材料では、ケイ素および／またはカルシウム無機元素微粒子の含有量は、混合物中のそれらのまたはその重量の０〜１００％、好ましくは０．５〜９０％のように、広範に変更または調整することができる。
【００１３】
本発明の外傷用医薬材料では、前記のケイ素無機元素は、たとえば、ＳｉＯ２、ＮａＡｌＳｉＯ２、ＫＡｌＳｉＯ２、またはこれらの任意の組合せを含むどんな無機物質形態にしてもよく、前記のカルシウム無機元素は、たとえば、ＣａＯ、ＣａＳＯ４、ＣａＰＯ４、ＣａＣｌ２、またはこれらの任意の組合せを含むどんな無機物質形態にしてもよい。
【００１４】
発明者は、ヒト上皮細胞の増殖および分化を誘発するために、初めて無機元素「ケイ素」を主化学成分として試験し、使用している。図面に示す、正常なヒト上皮細胞の実験データは、細胞培養培地中に加えたケイ素が、上皮細胞の増殖および分化の重要な生物学的指標である、上皮細胞の増殖（図３を参照のこと）、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌（図４を参照のこと）、および上皮成長因子の合成および分泌（図５を参照のこと）を促進する活性（１〜６倍）を示すことを証明している。したがって、本発明では、無機元素「ケイ素」が、ヒト上皮細胞の増殖および分化を誘発するための主化学物質である。
【００１５】
発明者はさらに、ヒト上皮細胞の増殖および分化を誘発し、皮膚の創傷面で生成される酸産物を中和するために、初めて化学成分として無機元素「カルシウム」を実証し、使用している。図３、図４、および図５に示す実験データによれば（以下を参照のこと）、細胞培養培地中に加えたカルシウムが、上皮細胞の増殖および分化の重要な生物学的指標である、上皮細胞の増殖（図３を参照のこと）、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌（図４を参照のこと）、および上皮成長因子の合成および分泌（図５を参照のこと）を促進する誘発活性（１〜２倍）を示すことが証明されている。したがって、本発明において、無機元素「カルシウム」は、ヒト上皮細胞の増殖および分化を誘発するためのもう１つの有効な化学物質であることが明確にされる。
【００１６】
本発明の外傷用医薬材料では、ケイ素およびカルシウム無機元素は、単独で使用しても、または組み合わせて使用してもよい。発明者は、ケイ素を含有する細胞培養培地にカルシウムを加えると、上皮細胞の増殖（図３を参照のこと）、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌（図４を参照のこと）、および上皮細胞成長因子の合成および分泌（図５を参照のこと）が６〜７倍増強し得ることを初めて証明し、有意な相乗的誘発効果を実証している。
【００１７】
本発明では、別段の記載がない限り、ケイ素カルシウム元素は、単独で使用しても、新しい骨の形成が活発かつ効果的に誘発されるように、ヒト上皮細胞の増殖および分化を誘発することができる。
【００１８】
したがって、別段の記載がない限り、本発明では、ケイ素およびカルシウムの各元素を組み合わせて使用して、配合剤中の元素の原子比が、ケイ素０〜１００％、およびカルシウム１００〜０％である「有効な生物学的誘発活性を有する元素配合剤」にすることができる。本発明では、最適な誘発活性を備えた「有効な生物学的誘発効果を有する物質からなる元素配合剤」は、原子量の百分率でケイ素５０〜１００％、およびカルシウム０〜５０％を含有する。
【００１９】
図３、図４、および図５の実験データによれば、発明者は、示された生物学的誘発効果は、ケイ素およびカルシウムの濃度に正比例し、最大生物学的誘発効果は、それぞれ、ケイ素（１００ｐｐｍ）およびカルシウム（３３ｐｐｍ）の飽和生理学的濃度で実現されることを初めて証明している。すなわち、本発明では、外傷用医薬材料中の生物学的誘発効果を有する元素の濃度は、ケイ素については、その濃度が創傷面組織中のケイ素濃度を１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍに増大させることが有効であり、カルシウムについては、その濃度が創傷面組織中のカルシウム濃度を１ｐｐｍ〜３３ｐｐｍに増大させることが有効である。
【００２０】
用語「個体」とは、本発明では、動物、特に哺乳動物（類人猿、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギなど）、好ましくはヒトを表す。
【００２１】
活性生物学材料中のケイ素およびカルシウムの微粒子は、これら２元素の一方を含有する種々の微粒子、これら２元素の粒子の配合剤、またはこれら２元素を混合し、得られる混合物を従来の物理的または化学的方法によって乾燥および粉砕して得られる微粒子であることができる。図１は、ケイ素／カルシウム微粒子を含む外傷用医薬材料の走査電子顕微鏡写真である。
【００２２】
本発明では、これら２元素の一方を含有する混合される各微粒子、または複合微粒子中のこれら２元素の原子比は、これら２元素のすべての原子比または重量比が有効な誘発効果を示す範囲内にあり、単に誘発活性のレベルに差が出るだけであるので、本発明の目的を達成するための決定的事項ではない。したがって、生物学的誘発剤としてのケイ素無機元素を、単独で、または相乗活性物質としてのカルシウム無機元素と任意の原子比もしくは重量比で組み合わされて含有するすべての配合剤が、本発明のヒト皮膚の外傷用医薬材料中に生物活性薬剤として使用できる。
【００２３】
ケイ素およびカルシウム微粒子の直径は、混成型に分布していてよく（図１を参照のこと）、ケイ素およびカルシウム微粒子の直径は、一般に、１００ｎｍ〜１００μｍの範囲にあるが、小さい微粒子（１０００ｎｍ未満）は、微粒子が細胞または皮膚創傷面と接触すると直ちに生物学的誘発効果を示すという利点を有し、大きい微粒子（１０００ｎｍより大きく１００μｍ未満）は、微粒子が細胞または皮膚創傷面と接触した後に徐々に溶解し、放出を行うことで緩慢かつ長期間の生物学的誘発効果をもたらす。すなわち、大小の微粒子の混合物は、創傷面の上皮細胞に即座の誘発効果をもたらすだけでなく、創傷面に対する外傷用医薬材料の持続性の誘発効果を確保しながら、上皮細胞の増殖および分化を維持することができる。本発明では、微粒子の大きさは、単に誘発効果をもたらす時間および誘発効果を持続させる時間と関係があるにすぎず、本発明で規定するケイ素／カルシウム材料の生物学的誘発活性を直接に変化させないことに留意されたい。すなわち、本発明では、ケイ素およびカルシウムの微粒子は、前記微粒子が溶解性になるどんな直径のものでもよい。ケイ素およびカルシウム微粒子の直径は、１００ｎｍ〜１００μｍの範囲であることが好ましい。
【００２４】
本発明では、ケイ素およびカルシウム無機元素は、ヒト皮膚組織の増殖、分化、および修復を誘発することのできる生物学的に活性な元素であると断定されるが、これは、生物学材料の分野における画期的な発見である。従来技術では、合成または抽出した外来コラーゲン、上皮成長因子、または様々な接着タンパク質が上皮誘発効果を有すると考えられてなされているが、これらは、安全性に劣る、生物活性があまり安定でない、コスト高であるなどのいくつかの欠点を有し、生物工学または臨床ではまず使用することができない。図３、図４、および図５の実験データ、ならびに本発明の図６に示すヒトの皮膚創傷の臨床症例によれば、第一に、単独または組み合わされたケイ素およびカルシウム無機元素を生物学的に活性なタンパク質の代わりに使用すると、上皮細胞を誘発し、皮膚創傷面の迅速な治癒を間違いなく助長できることが証明される。ヒトの皮膚創傷面用の外傷用医薬材料中にこれら無機元素を主活性剤として使用することは、安全性、安定性、入手しやすさ、および低コストという利点を有し、創傷のある皮膚用の外傷用医薬材料への実際的な適用可能性を間違いなく高めることができる。
【００２５】
従来技術では、日常生活での皮膚表面の小さな創傷は、「帯具」などの無菌絆創膏によって治療することができる。しかし、これらの粘着性の帯具は、創傷面を覆うためだけに使用され、抗炎症活性、上皮成長を誘発する活性、または創傷のある皮膚の迅速な治癒を助長する活性をもたない。従来技術では、単一または複合の抗生物質も、創傷のある皮膚治療用の外傷用医薬材料中に使用されるが、これらの外傷用医薬材料は、単に創傷面での細菌による二次感染を抑制するにすぎず、創傷面での上皮細胞の急速な増殖を主導的に誘発して、迅速な創傷治癒をもたらすことはできない。本発明では、ケイ素および／またはカルシウム無機元素を含有する外傷用医薬材料は、次の３通りの方法を含む様々な方法で使用することができ、それらに限定されない。
【００２６】
１）微粒子の組成が本発明で規定するとおりである、すなわち、微粒子が、ケイ素およびカルシウム元素の一方を含む微粒子、これら２元素の微粒子の配合剤、またはこれら２元素を混合し、得られる混合物を従来の物理的または化学的手順によって乾燥および粉砕して得られる複合微粒子を薬剤として許容される担体、賦形剤、および／または佐剤と組み合わせたものを含む、皮膚創傷面に直接施与する微粒子粉末の形にする。
【００２７】
２）ケイ素および／またはカルシウム無機元素を、医療用ワセリンなどの基剤としての従来の佐剤と混合して、皮膚創傷面の治療に有用な軟膏に製剤することができる。基剤は、創傷面を覆うほか、担体としても働いて、上述のような生物学的に活性な無機元素などの有効薬剤を収容し、有効薬剤を皮膚創傷面に長期間接着させ、最適な生物学効果を実現することができる。軟膏中の生物学的誘発無機元素の含有量は、本発明で規定するとおりであり、すなわち、ケイ素濃度は、創傷面組織中のケイ素濃度を１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍに増大させる程度のものであり、カルシウム濃度は、創傷面組織中のカルシウム濃度を１ｐｐｍ〜３３ｐｐｍに増大させる程度のものである。
【００２８】
３）生物学的誘発成分としての本発明で規定するケイ素および／またはカルシウム無機微粒子と、基材としての従来の絆創膏ガーゼとを使用して、「パッチ」型の皮膚創傷包帯剤を処方することができる。パッチ型皮膚創傷包帯材中の有効な生物学的誘発成分であるケイ素およびカルシウム無機元素の化学種、比率、および粒子径は、本発明の上記で規定したとおりである。パッチ型皮膚創傷包帯剤は、ヒトの様々な皮膚創傷に適するどんな大きさのものでもよい。
【００２９】
本発明の外傷用医薬材料は、多くの分野で使用することができ、たとえば、（冠動脈用の金属ステントなどの）人体に埋め込まれる様々な装置の表面上のコーティング層として使用することができる。
【００３０】
本発明の外傷用医薬材料は、任意の量の広域スペクトルまたは特定の従来の抗生物質をさらに含んでも含まなくてもよく、任意の量の従来の局所用麻酔剤をさらに含んでも含まなくてもよい。
【００３１】
本発明の外傷用医薬材料は、コラーゲン、上皮成長因子および／またはヒト成長因子、人体から抽出される様々な天然タンパク質、伝統的中医学もしくは西洋医学の形式の様々な抗生物質および静菌剤、様々な抗炎症剤、自家性もしくは異種性の様々な皮膚材料、動物の様々な皮膚材料もしくはその抽出物、様々な金属および有機添加剤、またはこれらの任意の組合せなど、上皮細胞の増殖を促進することのできる他の要素をさらに含んでもよい。
【００３２】
従来技術と比べた本発明の利点は、ヒト上皮細胞に対して誘発効果を有するケイ素およびカルシウム微粒子を「生物学的誘発活性物質」の主有効成分として外傷用医薬材料中に使用することで、本発明の外傷用医薬材料が、生物学的誘発効果のない従来技術の従来型の「帯具」および抗生物質軟膏よりも明らかに優れたものになること；無機元素を生物学的誘発成分として最初に使用しているために、当業界ではその生物学的安定性および安全性が合成のコラーゲンまたは増殖因子よりも明らかに優れていること；ならびに本発明の「生物学的誘発活性物質」は塩基性であるので、創傷面からの酸性の滲出液を有効に中和して、上皮細胞の増殖および迅速な創傷治癒を助長する局所環境を形成し得ることにある。本発明で活性物質として使用する無機元素は、性質が安定であり、低コストであるという利点を有し、したがって、生物タンパク質を活性物質として含有する従来技術のどんな外傷用医薬材料よりも明らかに優れている。さらに、本発明で無機活性物質と広域スペクトル抗生物質とを組み合わせると、皮膚創傷面での細菌による二次感染を有効に予防して、上皮細胞に対するケイ素／カルシウム活性元素の誘発効果、および皮膚の迅速な治癒を確実にすることができる。要するに、本発明の外傷用医薬材料は、上皮細胞の増殖を主導的に誘発し、迅速な創傷治癒を助長することができる（期間が少なくとも半分に短縮される）。創傷面が迅速に治癒すると、創傷のあった皮膚が治癒した後の瘢痕形成を予防または低減することができる。すなわち、本発明の外傷用医薬材料は、皮膚の様々な創傷面、たとえば、広範な表面熱傷、化学熱傷、褥瘡、およびたとえば糖尿病患者の皮膚潰瘍、日常生活での様々な切創、倒れによる外傷、挫傷、および熱湯傷などの治療に適する。
【００３３】
これらの新規な外傷用医薬材料は、生物学的誘発活性を有するほか、安定な性質、安全性、低コスト、および適用しやすさという利点も有し、したがって、日常生活での切創や挫傷などの小さな表面創傷から、火傷、薬品熱傷、褥瘡、ヒト表面の潰瘍（たとえば、糖尿病患者の皮膚潰瘍）などの大きな表面創傷までの範囲の様々な皮膚創傷面に効果的かつ幅広く使用して、迅速な創傷治癒を助長することができる。
【００３４】
本発明の皮膚外傷用医薬材料の生物活性成分と、主活性物質としてヒアルロン酸を含有する米国特許第６２６２０２０号で開示されている局所用創傷治療製剤とは、本発明の生物活性成分が炎症を抑制し、かつ上皮の成長を促進するのに対し、ヒアルロン酸は、単に皮膚創傷面の炎症反応を抑制するにすぎないという点で異なっている。本発明の製品と、米国特許第５，１９０，９１７号、米国特許第５，２９０，７６２号、および米国特許第６，２６２，０２０号で開示されているセリンプロテアーゼ阻害剤とは、これらのセリンプロテアーゼ阻害剤が単に抗炎症効果を有するにすぎず、本発明の製品のような生物学的誘発効果をもたないという点で異なる。本発明は、米国特許第５，６０４，２００号で開示されている血漿フィブロネクチンを含む局所外傷用医薬材料とは異なる。その理由は、米国特許第５，６０４，２００号で開示されている外傷用医薬材料は、ヒト細胞の接着を理論上では促進し得るはずであるが、実際の適用では、血漿フィブロネクチンをヒト血漿から抽出する場合、供給源が限られ、血漿フィブロネクチンが、診療所で使用するにはあまりに高価になり、フィブロネクチンを遺伝子工学の方法によって生体外で得れば、それによって得られるタンパク質が人体中の天然タンパク質と同様の生物活性を示さないと推測されるからである。したがって、一般的な局所用製剤中に生物活性を有するタンパク質を活性成分として使用する理論は、実際的な臨床上の価値を欠いている。従来の概念では、すべての無機元素材料は「不活性」、すなわち、無機元素材料は、生物体の成長を刺激する活性をもたない。本発明の外傷用医薬材料中に使用する活性化学成分は、無機元素材料の一群であり、本発明者は、ある種の無機元素が、上皮細胞に対する生物学的誘発活性を有することを初めて発見している。この発見により、上皮細胞の増殖の誘発を促進するために、従来の生物学的誘発タンパク質の代わりに無機元素の組合せを使用することができる。同時に、前記の無機元素の組合せはさらに、抗炎症効果および完璧な生物学的安定性を有するので、従来技術に存在する問題を解決することができ、そして炎症を緩和し、細菌を抑制し、上皮細胞の増殖を促進し、創傷面を修復する機能を有する、切創、挫傷、火傷、薬品熱傷などを治療するための表面外傷用医薬材料の作製に使用することができる。
【００３５】
本発明では、別段の記述がない限り、用語「生物学的誘発活性物質」とは、細胞の正常な増殖および分化を主導的に刺激して、特定の生理的機能を果たすことのできる物質であると定義する。本発明のケイ素およびカルシウム無機元素は、ヒト上皮細胞の正常な増殖および特定の分化を主導的に刺激して、（ＩＶ型コラーゲンおよび上皮成長因子の合成および分泌などの）特定の生理的機能を果たすという生物学的誘発活性を有する。ＩＶ型コラーゲンおよび上皮成長因子の合成および分泌は、上皮細胞の急速な増殖および皮膚創傷面の迅速な修復において重要な機能を果たす。従来技術には、そのような特定の生物学的誘発機能を有する皮膚創傷面用の外傷用医薬材料はない。本発明の「生物学的誘発活性物質」はさらに、ケイ素およびカルシウム無機元素であると定義される。
【００３６】
本発明はさらに、生体外で上皮細胞の増殖を促進する方法であって、有効量の本発明のケイ素および／またはカルシウム微粒子をその上皮細胞に施与することを含む方法を提供する。一実施形態では、前記微粒子は可溶性であり、直径がたとえば１００ｎｍ〜１００μｍである。前記微粒子は、ＳｉＯ２、ＮａＡｌＳｉＯ２、ＫＡｌＳｉＯ２、ＣａＯ、ＣａＳＯ４、ＣａＰＯ４、ＣａＣｌ２など、またはこれらの任意の組合せを含む、どんな形の無機ケイ素およびカルシウム物質であってもよい。一実施形態では、前記のケイ素およびカルシウム微粒子を、ケイ素が相対原子量で５０〜１００％を占め、カルシウムが０〜５０％を占める配合剤にして使用する。ケイ素の最終濃度は、たとえば１〜１００ｐｐｍでよく、カルシウムの最終濃度は、たとえば１〜３３ｐｐｍでよい。
以下の非限定的な実施例ならびに図面に即して本発明をさらに詳述する。
【実施例１】
【００３７】
混成型の生物学的誘発ケイ素／カルシウム微粒子の調製
本発明のケイ素およびカルシウム微粒子の直径は、混成型の形態にすることができる。一実施形態では、本発明のケイ素およびカルシウム微粒子の直径は、１００ｎｍ〜１００μｍの範囲をとるが、本発明はこの範囲に限定されない。出発材料は、シリカ（ＳｉＯ２）およびカルシア（ＣａＯ）であり、この出発材料の重量比は、シリカ６０％およびカルシア４０％である。混合物の調製方法は、前記のケイ素およびカルシウム無機出発材料を所定の比で混合する工程、レッチェの微粉砕機で１〜３日間粉砕する工程、細かい目のふるいでふるい分けして、１００ｎｍ〜１００μｍの範囲で直径の異なる様々な微粒子を得る工程、およびこれらの微粒子をその大きさおよび比率に従って混合する工程を含む。微粒子の直径は、走査電子顕微鏡による測定によって決定される。図１は、ケイ素／カルシウム微粒子を含む外傷用医薬材料の走査電子顕微鏡写真である。以下の実施例では、これらの混成型生物学的誘発ケイ素／カルシウム微粒子をオートクレーブで処理し、細胞学試験および臨床症例で使用する。
【実施例２】
【００３８】
ケイ素およびカルシウム微粒子による誘発作用を受けた正常なヒト上皮細胞の増殖および遊走（図２）
試験されるヒト上皮細胞は、２０〜２５才の健康なドナーの皮膚組織から採取する。上皮組織を無菌生理食塩水で洗浄し、細胞培養皿に載せる。次いで、これらの培養皿を、１０％のウシ胎児血清および０．２％の広域スペクトル抗生物質を含有する従来の細胞培養培地中に入れ、次いで皿を３７℃のインキュベーターに入れて５％のＣＯ２中でインキュベートする。培地は、毎日新鮮な培地と交換する。１４日目に、上皮細胞は、培養上皮組織から培養皿の表面へと遊走する。次いで、組織を取り除き、派生した上皮細胞を培養皿上で維持して、増殖させる。細胞が３回継代され、または十分な数に増殖したとき、１０％のコラゲナーゼによって細胞を培養皿から分離して、後続の試験で使用する。試験では、直径２ｃｍの従来の培養皿中の１０％のウシ胎児血清および広域スペクトル抗生物質、ならびに実施例１に従って調製したケイ素／カルシウム無機元素微粒子を含有する培地に細胞を播いた。培養手順の間、４日ごとに培地を同じ組成の新鮮な培地と交換し、次いで、これら実施例に記載の時点で、関係のある細胞の生理活性を測定する。この実施例の写真では、上皮細胞が、細胞培養の２日目に有意に増殖し、拡張し、遊走することがわかる。
【実施例３】
【００３９】
ケイ素およびカルシウム微粒子による正常なヒト上皮細胞の増殖に対する顕著な誘発効果（図３）
上皮の初期の急速な増殖は、上皮創傷面の迅速な治癒の前提要件である。この試験では、試験材料の同定に使用する上皮細胞は、正常なヒトの皮膚から採取し、実施例２の手順に従って調製した、本発明のケイ素およびカルシウム微粒子を含有する培地で細胞を培養し、増殖させる。この試験で使用する細胞培養培地に、特定の組合せの化学成分を図３の表に示す濃度で予め加える。一群を対照として使用する。試験材料含む実験群を前記対照群と比較して、細胞増殖に対する試験材料の誘発効果を決定する。培養手順の間、４日ごとに培地を同じ特定の組成の新鮮な培地と交換する。１２日目および２０日目に、様々な組合せの添加剤を様々な濃度で含有する培地中で増殖した細胞の総数を従来のフローサイトメーターによって計数することによる細胞増殖試験を実施し、最初の２４時間中に培養皿に付着した細胞数に基づいて、図３に示す上皮細胞の増殖倍率を算出した。試験は、ケイ素無機元素が、上皮細胞の増殖を誘発する明らかな活性を示すことを証明している。対照群と比べて、１２日目には、１００ｐｐｍのケイ素が約３倍の増殖、５０ｐｐｍのケイ素が約２．５倍の増殖、１０ｐｐｍが約１．５倍の増殖、３３ｐｐｍのカルシウムが約１．５倍の増殖をもたらし、１６ｐｐｍおよび８ｐｐｍのカルシウムも明らかな増殖をもたらす（図３ａを参照のこと）。これら２種の無機元素ケイ素およびカルシウムを、図３ｂに示すように様々な濃度で培地に加えると、細胞の増殖は、対照群の、それぞれ４．５倍、３．５倍、および２倍に増加する。２０日目には、持続性の誘発効果のために、１００ｐｐｍのケイ素が３倍の増殖を誘発し、１００ｐｐｍのケイ素と３３ｐｐｍのカルシウムの組合せが５倍を超える増殖をもたらしている。異なる化学成分が組み合わされた各群の、異なる培養期間での結果から、細胞増殖の誘発効果は、この試験で適用した範囲内では、ケイ素およびカルシウムの濃度に正比例することがわかる。したがって、ケイ素およびカルシウム無機元素が、上皮細胞の増殖に対して明らかな誘発効果を示すことが証明される。
【実施例４】
【００４０】
ケイ素およびカルシウム微粒子は、正常なヒト上皮細胞におけるＩＶ型コラーゲンの合成および分泌を有意に誘発する（図４）
ＩＶ型コラーゲンは、上皮の主要な細胞外マトリックスタンパク質の１つであり、その合成および分泌は、正常なヒト上皮細胞の活動の重要な指標の１つである。ＩＶ型コラーゲンは、上皮創傷面の治癒において重要な役割を演じる。ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌の増加は、上皮創傷面の迅速な治癒を助長する。この実施例では、実験群および対照群で使用する正常なヒト上皮細胞を実施例３の手順および条件に従って培養する。唯一の違いは、培養中の１２日目と２０日目に、培養上皮細胞のＩＶ型コラーゲンの合成および分泌の量を測定することにある。これらの群の細胞によって細胞培養培地中に分泌されたＩＶ型コラーゲンのレベルを、ＩＶ型コラーゲンに対するモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ社から市販されている）を用い、従来の免疫組織化学的方法によって決定した。測定値は、１２日目および２０日目の、細胞１０００万個あたりの分泌ＩＶ型コラーゲンのｆｇによって示す。結果は、ケイ素無機元素が、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌を有意に誘発することを実証している。対照群と比べて、培養の１２日目には、１００ｐｐｍのケイ素が１倍の増加をもたらし、５０ｐｐｍおよび１００ｐｐｍのケイ素も有意な増加をもたらし、３３ｐｐｍのカルシウムは、０．５倍の増加をもたらし、１６ｐｐｍおよび８ｐｐｍのカルシウムも有意な増加をもたらす。これら２種の無機元素ケイ素およびカルシウムを、図４に示すように様々な濃度で培地に加えると、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌は、それぞれ対照群の２倍、１．５倍、および１倍に増加する。２０日目には、試験材料による持続性の誘発効果のために、１００ｐｐｍのケイ素が、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌を４倍に増加させ、１００ｐｐｍのケイ素と３３ｐｐｍの組合せの誘発効果は６倍を超えている。異なる組合せの化学成分の、異なる培養期間での結果から、ＩＶ型コラーゲンの合成および分泌に対する誘発効果は、試験した濃度および組合せの範囲内では、ケイ素およびカルシウムの濃度に明らかに正比例することがわかる。したがって、ケイ素およびカルシウム無機元素が、上皮細胞におけるＩＶ型コラーゲンの合成および分泌に対して明らかな誘発効果を示すことが証明される。ＩＶ型コラーゲンレベルが持続し、徐々に増大することは、創傷面でのコラーゲンマトリックスの構築、ならびに創傷面の治癒に大いに有利である。
【実施例５】
【００４１】
ケイ素およびカルシウム微粒子は、正常なヒト上皮細胞において上皮成長因子の合成および分泌を有意に誘発する（図５）
上皮成長因子は、上皮細胞の増殖における主な調節タンパク質の１つであり、その合成および分泌は、正常なヒト上皮細胞の活動の重要な指標の１つである。上皮成長因子は、上皮創傷面の治癒において重要な役割を演じる。上皮成長因子の合成および分泌の増加は、上皮細胞の急速な増殖を促進し、創傷面の迅速な治癒を助長する。この試験では、実験群および対照群で使用する正常なヒト上皮細胞を、実施例４に記載の手順および条件に従って培養するが、培養期間中の１２日目および２０日目に、培養した上皮細胞の上皮成長因子の合成および分泌の量を測定する点は異なる。これらの群の細胞によって細胞培養培地中に分泌された上皮成長因子の含有量を、上皮成長因子に対するモノクローナル抗体（Ｓｉｇｍａ社から市販されている）を用いる従来の免疫組織化学的方法によって測定し、値を、１２日目および２０日目の、細胞１０００万個あたりの分泌ＩＶ型コラーゲンのフェノグラムによって示す。試験結果は、ケイ素無機元素が、上皮成長因子の合成および分泌を誘発する有意な活性を示すことを証明している。対照群と比べて、培養期間の１２日目には、１００ｐｐｍのケイ素が約４．５倍の増加をもたらし、５０ｐｐｍおよび１０ｐｐｍのケイ素も有意な増加をもたらし、さらに３３ｐｐｍのカルシウムが約１．５倍の増大をもたらし、１６ｐｐｍのカルシウムも明らかな増加をもたらす。これら２種の無機元素ケイ素およびカルシウムを、図５に示すように様々な濃度で培地に加えると、上皮成長因子の合成および分泌は、それぞれ対照群の６．５倍、３．５倍、および２．５倍に増加する。培養期間の２０日目には、試験材料による持続性の誘発効果のために、１００ｐｐｍのケイ素が、上皮成長因子の合成および分泌を１倍に増加させ、１００ｐｐｍのケイ素と３３ｐｐｍのカルシウムを組み合わせると、ほぼ３倍の誘発効果が得られる。化学成分の組合せの異なる各群の、異なる培養期間での結果から、上皮成長因子の合成および分泌に対する誘発効果は、試験した濃度および組合せの範囲内では、ケイ素およびカルシウムの濃度に正比例することがわかる。したがって、ケイ素およびカルシウム無機元素が、上皮細胞における上皮成長因子の合成および分泌に対して明らかな誘発効果を示すことが証明される。特に、試験材料によって、上皮成長因子の合成および分泌の顕著な増加が初期の培養期間中に誘発されるので、創傷上皮の治癒の初期の段階で上皮細胞の増殖および増幅が有意に強化され、創傷面の治癒が大いに促進される。
【実施例６】
【００４２】
ヒトの皮膚創傷面の迅速な治癒を助長する、ケイ素およびカルシウム微粒子の新規な外傷用医薬材料を使用しての臨床症例
この実施例では、ケイ素およびカルシウム微粒子の新規な外傷用医薬材料の臨床での効果を、ヒトの皮膚創傷面の迅速な治癒の助長に関して解明する。患者は、水泳プール付近で転倒して左ひざに外傷を負った１６歳の少女である。挫傷は、面積が約３×６平方センチメートルであり、真皮の深い層に到達しており、創傷面には明らかに滲出液が出ている。傷を負った後、ケイ素およびカルシウム微粒子の新規な外傷用医薬材料を創傷面に噴霧し、そこを無菌ガーゼで覆うことによって、患者に直ちに処置を施した。処置から４８時間後、創傷面からの滲出液が完全に消失し、創傷面での二次感染は起こらず、創傷面のほとんどが上皮細胞で覆われた。処置してから７日後、創傷面は完全に回復し、挫傷中での毛細血管出血に起因する少量の残りのヘムを除き、皮膚表面は平坦であった。処置から４週間後に実施した再検査では、創傷面が完全に治癒し、残っているヘムがほぼ消失し、顕著な色素沈着も瘢痕もなかったことが示された。図６は、本発明の新規な外傷用医薬材料粉末で処置した後の異なる時点の創傷面の写真を示したものであり、右欄には拡大写真を示す。この実施例は、本発明の新規な外傷用医薬材料の創傷修復能力が、非常に意味のあるものであることを証明している。創傷面を従来の外傷用医薬材料で処置すると、創傷面の滲出物は３日間を過ぎても残り、創傷面が上皮で覆われるのに１０日以上を要するであろう。その上、従来の外傷用医薬材料では細菌感染を制御することが難しく、感染が創傷面の修復をさらに遅らせかねない。しかし、本発明の外傷用医薬材料を使用すると、創傷面が治癒するまでの期間が少なくとも半分に短縮される。創傷面の治癒の遅れは、創傷面治癒後の瘢痕形成を引き起こす主要因であるので、創傷面の治癒を速めることのできる本発明の新規な外傷用医薬材料は、創傷面治癒後の瘢痕形成を効果的に予防し得るはずである。
【００４３】
上記の内容および実施例で具体的に開示したものと同じでない手段で本発明を実施してもよいことは言うまでもない。
【００４４】
本発明は、上記の教示に基づき、変更することも、適合させることもできるので、本発明は、特定の記述と同じでない方法で実施してよい。それらすべての変形形態が、特許請求の範囲で規定する範囲に含まれる。
（特許、特許出願、雑誌、実験手引書、書籍、または他の文書を含む）すべての刊行物の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【００４５】
参照文献
１．Chou L, Firth JD, Uitto V-J, Brunette DM. (1995) Substratum surface topography alters cell shape and regulates fibronectin, mRNA level, mRNA stability, secretion and assembly in human fibroblasts. Journal of Cell Sciences. 108: 1563-1573.
２．Chou L, Firth JD, Uitto V-J, Brunette DM. (1996) Effects of titanium on transcriptional and post-transcriptional regulation of fibronection in human fibroblasts. Journal of Biomedical Materials Research. 31:209-217. 
３．Chou L, Firth JD, Uitto V-J, Brunette DM. (1998) Effects of titanium substratum and grooved surface topography on metalloproteinase-2 expression in human fibroblasts. Journal of Biomedical Materials Research. 39:437-445. 
４．Chou L, Marek B, Wagner WR. (1999) Effects of hydroxyapatite coating crystallinity on biosolubility, cell attachment efficiency, and proliferation in vitro. Biomaterials. 20:977-985.
５．US Patent 6,262,020, July 17, 2001
６．US Patent 5,604,200, February 18, 1997
注：ＣＨＯＵ  Ｌは本発明者の英語名である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ケイ素／カルシウム微粒子を含む外傷用医薬材料の走査電子顕微鏡写真である。
【図２】ケイ素／カルシウム微粒子の誘発作用のもとで培養した正常なヒト上皮細胞の写真である。
【図３ａ】ケイ素／カルシウム微粒子またはこれらの組合せの異なる濃度での効果を、正常なヒト上皮細胞の増殖の促進について示すグラフであり、ケイ素およびカルシウム元素に１２日間曝した上皮細胞の増殖倍率を示す。
【図３ｂ】ケイ素／カルシウム微粒子またはこれらの組合せの異なる濃度での効果を、正常なヒト上皮細胞の増殖の促進について示すグラフであり、ケイ素およびカルシウム元素に２０日間曝した上皮細胞の増殖倍率を示す。
【図４ａ】ケイ素／カルシウム微粒子またはこれらの組合せの異なる濃度での効果を、正常なヒト上皮細胞でのＩＶ型コラーゲンの合成および分泌の誘発について示すグラフであり、ケイ素およびカルシウム元素に１２日間曝した上皮細胞中のＩＶ型コラーゲンのレベルを示す。
【図４ｂ】ケイ素／カルシウム微粒子またはこれらの組合せの異なる濃度での効果を、正常なヒト上皮細胞でのＩＶ型コラーゲンの合成および分泌の誘発について示すグラフであり、ケイ素およびカルシウム元素に２０日間曝した上皮中のＩＶ型コラーゲンのレベルを示す。
【図５ａ】ケイ素／カルシウム微粒子またはこれらの組合せの異なる濃度での効果を、正常なヒト上皮細胞での上皮成長因子の合成および分泌の誘発について示すグラフであり、ケイ素およびカルシウム元素に１２日間曝した上皮細胞中の上皮成長因子のレベルを示す。
【図５ｂ】ケイ素／カルシウム微粒子またはこれらの組合せの異なる濃度での効果を、正常なヒト上皮細胞での上皮成長因子の合成および分泌の誘発について示すグラフであり、ケイ素およびカルシウム元素に２０日間曝した上皮細胞中の上皮成長因子のレベルを示す。
【図６】臨床症例においてケイ素／カルシウム微粒子の外傷用医薬材料を使用した治療経過の写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
2006522743.tif 000007
【図５ａ】
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【図５ｂ】
2006522743.tif 000009
【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年6月20日(2006.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
上皮細胞の増殖または分化を促進する必要のある個体の疾患または症状を治療または緩和するための外傷用医薬材料であって、無機ケイ素含有化合物および／または無機カルシウム含有化合物の微粒子からなることを特徴とする外傷用医薬材料。
【請求項２】
無機ケイ素含有化合物の微粒子からなる請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項３】
無機カルシウム含有化合物の微粒子からなる請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項４】
無機ケイ素含有化合物および無機カルシウム含有化合物の微粒子からなる請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項５】
ケイ素およびカルシウムを一緒に含む化合物の微粒子からなる請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項６】
前記微粒子が可溶性である請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項７】
前記微粒子が１００ｎｍ〜１００μｍの直径を有する請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項８】
前記無機ケイ素含有化合物の微粒子が、ＳｉＯ２、ＮａＡｌＳｉＯ２、ＫＡｌＳｉＯ２およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選ばれるいずれか１つのケイ素含有化合物の微粒子である請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項９】
相対的な科学量論百分率に基づいて、ケイ素の含有量が０〜１００％であり、そしてカルシウムの含有量が０〜１００％である請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１０】
前記無機カルシウム含有化合物の微粒子が、ＣａＯ、ＣａＳＯ４、ＣａＰＯ４、ＣａＣｌ２およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選ばれるいずれか１つのカルシウム含有化合物の微粒子である請求項１に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬材料、および、任意に、薬剤として許容される担体および／または賦形剤、抗生物質、慣習的な局所麻酔薬、または上皮細胞の増殖を促進し得る他の要素(例えばコラーゲンおよび／または上皮成長因子）、またはこれらの任意の組み合わせを含む外傷用医薬製品。
【請求項１２】
粉末、軟膏、またはパッチの形で存在する請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１３】
皮膚創傷面用の外傷用医薬材料であり、傷ついた皮膚の修復または治癒を促進することが出来る請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１４】
前記疾患または症状が、切創、挫傷、火傷、熱湯傷、薬品熱傷、褥瘡および皮膚表面のあらゆる潰瘍からなる群より選ばれる請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１５】
前記個体が、動物、特に、類人猿、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギなどの哺乳動物、好ましくはヒトである請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬材料。
【請求項１６】
粉末、軟膏、またはパッチの形で存在する請求項１１に記載の外傷用医薬製品。
【請求項１７】
皮膚創傷面用の外傷用医薬材料であり、傷ついた皮膚の修復または治癒を促進することが出来る請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬製品。
【請求項１８】
前記疾患または症状が、切創、挫傷、火傷、熱湯傷、薬品熱傷、褥瘡および皮膚表面のあらゆる潰瘍からなる群より選ばれる請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬製品。
【請求項１９】
前記個体が、動物、特に、類人猿、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、げっ歯類、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギなどの哺乳動物、好ましくはヒトである請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の外傷用医薬製品。
【請求項２０】
上皮細胞の増殖または分化を促進する必要のある個体の疾患または症状を治療または緩和するための外傷用医薬材料の製造における、無機元素ケイ素含有化合物および／または無機元素カルシウム含有化合物の使用。
【請求項２１】
前記外傷用医薬材料が、生体内に埋め込まれる種々な装置の表面コーティング層として使用される請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記生体内に埋め込まれる装置が冠動脈用の金属ステントである請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患または症状が、切創、挫傷、火傷、熱湯傷、薬品熱傷、褥瘡および皮膚表面のあらゆる潰瘍からなる群より選ばれる請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
前記無機元素ケイ素および／またはカルシウムが単一元素または複合元素の形であり、前記微粒子が１００ｎｍ〜１００μｍの直径を有する請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
上皮細胞のインビトロ増殖を促進する方法であって、ケイ素含有化合物および／またはカルシウム含有化合物の微粒子の増殖有効量を投与することを特徴とする方法。
【請求項２６】
ケイ素の最終濃度が１〜１００ｐｐｍである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
カルシウムの最終濃度が１〜３３ｐｐｍである請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記微粒子が１００ｎｍ〜１００μｍの直径を有する請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記無機元素ケイ素含有化合物および／またはカルシウム含有化合物が、ＳｉＯ２、ＮａＡｌＳｉＯ２、ＫＡｌＳｉＯ２、ＣａＯ、ＣａＳＯ４、ＣａＰＯ４、ＣａＣｌ２などの任意のケイ素含有化合物および／またはカルシウム含有化合物またはこれらの任意の組み合わせである請求項２５に記載の方法。
【国際調査報告】
2006522743.tif 000011
2006522743.tif 000012
2006522743.tif 000013
2006522743.tif 000014