(57)【要約】ａ）１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロリドを得るために、１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を塩素化する工程、及びｂ）１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロリドを３−フェノキシベンズアルデヒドの（Ｓ）−シアノヒドリンでエステル化する工程、を含んで成るガンマ−シハロトリンの調製方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロリドを得るために、１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を塩素化する工程、及びｂ）１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロリドを３−フェノキシベンズアルデヒドの（Ｓ）−シアノヒドリンでエステル化する工程、を含んで成るガンマ−シハロトリンの調製方法。
【請求項２】
上記エステル化中で形成されるＨＣｌが、物理的方法及び未化学量論的量の塩基の組み合わせを使用して反応群から除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＨＣｌの物理的除去のみを使用する上記エステル化反応が５０％以上完了してから、上記塩基を添加する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記塩基が、ピリジン、アルキルピリジン、キノリン、トリエタノールアミンのトリメチルエーテル、又はＤＡＢＣＯのモノ−ヒドロクロリド塩から選択される有機塩基、あるいは、アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ金属炭酸水素塩、又はアルカリ土類金属の酸化物、水酸化物、若しくは炭酸塩から選択される無機塩基、あるいは有機塩基と無機塩基の組み合わせである、請求項２又は請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記塩基がピリジン又はアルキルピリジンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
上記エステル化反応が、トルエン、Ｏ−キシレン、混合性キシレン、ハロベンゼン、例えば、フルオロベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−ヘキサン、ヘプタン、オクタン、又は石油エーテルから選択される溶媒中で行われる、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
上記溶媒が、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−ヘキサン、ヘプタン又はオクタンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記エステル化反応が、１つの相が水相であり、任意的に有機塩基を包含する２相系において行われる、請求項２〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺虫性シクロプロパンカルボン酸エステルの製造方法に関する。より好ましくは、本発明は、ガンマ−シハロトリン［（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート］の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピレスロイド、例えば、シクロプロパンカルボン酸エステル、例えば、シハロトリンの殺虫活性がこれらの立体化学により強力に影響されることは周知である。（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（Ｚ）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレートがシハロトリンの最も活性な異性体であることが開示されている（Bentley et al, Pestic. Sci. (1980), 11 (2), 156-64）。
【発明の開示】
【０００３】
工業規模においてガンマ−シハロトリンを産出するために、高価な試薬の使用を避ける最終生成物の製造方法、及びできるだけ少ない化学的過程を有する製造方法を見つけることが望ましい。本発明は、これらの要求を満たす直接的な方法を供する。従って、ａ）１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロリド（II）を得るために、１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（Ｉ）を塩素化すること、及びｂ）１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸クロリド（II）を３−フェノキシベンズアルデヒドの（Ｓ）−シアノヒドリン（III ）でエステル化すること、を含んで成るガンマ−シハロトリン（IV）の調製方法を供する。
【０００４】
【化１】
2006518729.tif 000002
【０００５】
【化２】
2006518729.tif 000003
【０００６】
１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（Ｉ）は既知の化合物であり、そしてその調製は、例えば、米国特許第４６８３０８９号、Ｗ００２／０６２０２、Ｗ０９７／０３９４１、及びＷＯ／９９４２４３２において開示されている。
【０００７】
工程ａ）は、’March 4th Edition -p437-38’にあるように、標準技術により行われる。好ましい塩素化剤は、塩化チオニル、ホスゲン、又はオキシ塩化リンである。好ましい溶媒は、炭化水素、例えば、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はフルオロベンゼンである。好ましい温度は、周囲温度〜１００℃又は溶媒の沸点である。
【０００８】
好ましくは、上記酸（Ｉ）は、８０％以上の１Ｒ３Ｒ鏡像異性体の鏡像異性的純度、そして、より好ましくは９０％以上の１Ｒ３Ｒ鏡像異性体の鏡像異性的純度を有する。
【０００９】
工程ｂ）は溶媒の存在下、又は溶媒の不存在下において行われ、この場合、溶融生成物が反応媒体として作用することができる。当該反応は、単一の有機相中で、又は水と混ざらない有機相と水相の混合体中で行うことができる。そのまま又は溶媒中のいずれかの上記酸塩化物を、上記シアノヒドリンに添加すること、あるいはシアノヒドリンを酸塩化物に加えることができるが、酸塩化物をシアノヒドリンに加えることが好ましい。当該反応物のモル比は、好ましくは１：１であるが、１０モル％過剰量までのいずれの反応物も利用することができるが、最も好ましくは、一方の反応物の過剰量は他方を１〜５モル％超えるものである。
【００１０】
工業規模において、収率を最大にするために、上記反応が完了するまで行われることが強く望まれる（１：１の反応物の化学量論的な場合、完了は、酸塩化物とシアノヒドリンの両方の残留レベルが＜５重量％、好ましくは＜１重量％であり、そして一方の反応物は過剰量の他方において使用され、少ないほうの残留レベルが＜１％、好ましくは＜０．２％である）。
【００１１】
既知の他のピレスロイドの製造のためのエステル化方法（例えば、ＥＰ１０９６８１、米国特許第４２５２８２０号、ＥＰ３３３６Ａ１、米国特許第４２５８２０２号、Ｗ００２０６２０２、ＧＢ２０００７６４、米国特許第４３４３６７７号、及び米国特許第５１６４４１１号）において、当該反応を完了させることは試みられておらず、あるいは化学量論的量の有機塩基の存在下において反応を行うことにより（例えば、米国特許第４２５８２０２号）、又は溶媒の沸点において反応を遂行することにより形成されるＨＣｌを物理的に除去すること（例えば、米国特許第５１６４４１１号）のいずれかにより試みられている。しかしながら、これらの方法はいずれも満足するものではない。化学量論的量の塩基の使用は、当該塩基の処分のコストを避けるために複雑な回収プロセスを必要とするため望ましくない。エステル化反応の進行するＨＣｌの物理的除去を使用する場合、本出願人は、反応時間を有意に延長することなく当該反応物の最後の数％を消費することが困難であること気づいた。驚くべきことに、物理的方法と未化学量論的量の塩基の組み合わせを使用して当該反応からＨＣｌを除去することにより受容可能な時間内に当該反応を完了することができる。
【００１２】
従って、本発明のある観点において、物理的方法と未化学量論的量の塩基の組み合わせを使用して、エステル化において形成されるＨＣｌを反応群から除去する方法を供する。
【００１３】
共産物であるＨＣｌの物理的除去は、溶媒の沸点において上記反応を行うことにより、又は、蒸留により溶媒を継続的に除去し、その間、蒸留した溶媒を置換するために新鮮な溶媒を添加することにより、又は吸引の適用により、又は反応群に不活性ガス、例えば、窒素を注入することにより、又は当該ＨＣｌを抽出することができる分離水相の存在により、又はこれらの手順のいずれかの組み合わせにより達成することができる。上記塩基は、有機塩基、例えば、第三級アミン、あるいは無機塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩若しくはアルカリ金属炭酸水素塩、又はアルカリ土類金属酸化物、水酸化物、又は炭酸塩、あるいは有機塩基と無機塩基の組み合わせのいずれかであってよい。後者の場合、上記有機塩基は、異種の無機塩基との反応において、形成されるＨＣｌの反応を促進ことに貢献する。
【００１４】
上記塩基は、開始時から添加してよく、又は反応の過程中に添加してもよいが、好ましくはＨＣｌの物理的除去により反応が＞５０％となってから、最も好ましくは＞８０％完了してから添加することが好ましい。
【００１５】
本出願人は、上記反応の後半における塩基の添加が、不純物の形成を最小にし、そして収率を最大にすることを発見した。
【００１６】
好ましい有機塩基は２〜７のｐＫａを有し、そしてより好ましくは３〜６のｐＫａを有する。特に好ましい有機塩基は、ピリジン、アルキルピリジン、キノリン、トリエタノールアミンのトリメチルエーテル、又はＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）のモノ−ヒドロクロリド塩である。当該塩基は、酸塩化物に対して、＜０．８当量で使用することができ、好ましくは、＜０．５当量、そして最も好ましくは０．１〜０．２５当量である。有機塩基と無機塩基を組み合わせる場合、二成分混合物の主要な成分として無機塩基を有し、小量の成分として有機塩基を有することが望ましい。このように、有機塩基は、当該反応において使用される塩基の総モル量の、好ましくは＜５０％であり、最も好ましくは＜１０％である。
【００１７】
上記反応に適当な溶媒は、脂肪族又は芳香族炭化水素である。芳香族炭化水素の例は、トルエン、Ｏ−キシレン、混合性キシレン、又はハロベンゼン、例えば、フルオロベンゼンである。脂肪族炭化水素の例は、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−ヘキサン、ヘプタン、オクタン、又は石油エーテルとして通常知られている炭化水素の混合体である。好ましい溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−ヘキサン、ヘプタン、又はオクタンである。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、同じ溶媒を工程ａ）及び工程ｂ）の両方において使用される。当該反応に適当な温度は２０〜１２０℃、好ましくは６０〜８０℃である。
【００１９】
本発明の更なる観点において、上記エステル化は、１つの相が水相であり、そして任意的に反応のプロモーターとして作用できる有機塩基の存在下で、２相系において行うことができる。当該水相は、形成するＨＣｌを有機相から抽出することを助けるのに貢献し、当該水相のｐＨは形成するＨＣｌを中和するための塩基の添加により所望するレベルで維持することができる。当該水相の好ましいｐＨはｐＨ３〜１０であるが、好ましくはｐＨ６〜８である。当該ｐＨは、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム又はカリウムの継続的な添加、及びｐＨを自動的に調節する「ｐＨスタット」の使用により維持することがでる。ｐＨの調節は、任意的に、バッファーの存在下において行われ、ｐＨにおける大きな振れを避けることを助ける。適当なバッファーは、ホウ酸塩、又はリン酸塩である。適当な反応プロモーターは、有機塩基、例えば、ピリジン、又はアルキルピリジンである。
【００２０】
上記反応の完了において、反応において形成される塩と共に、いずれかの塩基は、当該生成物を希釈した無機酸で洗浄することにより除去することができる。任意的に、これは、当該反応におけるいずれかの残留酸塩化物又はいずれかの酸無水物を、カルボン酸に加水分解するために、上昇温度において行うことができる。それから、当該カルボン酸はｐＨ５〜８、好ましくはｐＨ６〜７の範囲に維持されたｐＨを有する水で洗浄することにより当該生成物から除去することができる。これは、適当なバッファーの使用、及び調節された塩基、例えば、リン酸二水素ナトリウム又はカリウム、及び水酸化ナトリウム又はカリウムの添加により達成することができる。最終的に、上記生成物は、ベンジル位でのエピマー化を防止するために、希釈した酸で洗浄され、そしていずれの溶媒も慣習的な方法により除去される。それから上記生成物は、所望するならば更に、例えば、再結晶により精製することができる。
【００２１】
あるいは、上記生成物は、上記反応溶媒から直接結晶化させることができる。この場合、好ましい反応溶媒は、脂肪族炭化水素である。本発明の好ましい態様において、上記
方法の工程ａ）若しくはｂ）中、及び最終精製中で同じ溶媒が使用される。
【００２２】
以下の実施例は本発明を説明する。上記生成物を、Ｃｈｒｏｍｐａｃｋ  ＣＰ  Ｓｉｌ  ５  ＣＢカラム(50 metres, 0.32 mm ID 及び 0.1 μm フィルム厚さ)、担体としてヘリウム、１５ｐｓｉのスプリットインジェクションを伴うＡｇｉｌｅｎｔ  ガスクロマトグラフを使用してガスクロマトグラフィーにより分析した。注入温度は３００℃、検出器は３２５℃、及び検出器ガス組成は、水素３０ｍｌ／分、空気３５ｍｌ／分、ヘリウム３０ｍｌ／分である。オーブン温度のプロフィールは：開始温度５０℃、開始時間６分、加熱速度１０℃／分で１２０℃まで昇温、そして３分間保ち、それから２５℃／分で２４０℃まで上昇させる。８分間保持し、それから、５０℃／分で３００℃まで上昇させ、そして６分間保持し、カラムをバーンオフする。これらの条件を使用して、以下の保持時間が観察された：（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（Ｚ）−（ｌＲ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（ガンマ−シハロトリン）  ２７．４分
（Ｒ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（Ｚ）−（ｌＲ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート（ガンマ−シハロトリン）  ２７．０分
【実施例１】
【００２３】
１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸クロリドの調製
撹拌器、温度計、コンデンサー、窒素ブランケット、及びスクラバーシステムのための通気孔を装備した、１リットルの、清潔なジャケット付きスプリット反応器に、トルエン（４５０ｍｌ）を入れ、そして撹拌し、その間に１Ｒシス−Ｚ３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−ｌ−プロペニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボン酸（８９．４ｇ＝０．３６９ｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．２１ｇ＝２．１ｍｏｌ）を添加した。それから、ジャケット上のオイル循環を使用して、当該反応混合物を４５℃に過熱し、それから塩化チオニル（６２．０ｇ＝０．５２ｍｏｌ）を、温度を維持しながら１０５分間にわたって加えた。それから、当該反応物群を４５℃で５時間撹拌し、それから２％の残留酸を示す反応の完了のために、ＧＬＣにより試験した。それから塩化チオニル（４．４ｇ＝３７ｍｍｏｌ）を更に添加し、当該反応群を一昼夜撹拌しながら冷却させた。翌日、二酸化硫黄及び塩化水素ガスが溶解した残留塩化チオニルを、真空下において約３２０ｍｌのトルエンの蒸留により除去した。当該生成物のＧＣ、ＧＣＭＳ及びＮＭＲ分析は、酸塩化物（III ａ）の構造と一致した。収率、１７５ｇのトルエン中の酸塩化物の５４％溶液、理論値９７％。αＤ＝＋４６°（ｃ＝０．０１２、ＤＣＭ）。
【実施例２】
【００２４】
ＨＣｌの蒸留除去及びピリジンでの完了を伴う（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−クロロ−プロペニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニルクロリドと（Ｓ）−フェノキシベンズアルデヒドシアノヒドリンとの熱的カップリング
酸塩化物（II）（５ｇ  ２３ミリモル）及びシクロヘキサン（２５ｍｌ）を、マグネチックスターラーバー、ショートパス蒸留装置（腐食性スクラバーシステムに排出される）、温度計、及び窒素ブランケットを装備した乾燥した１００ｍｌの３ネック丸底フラスコに加えた。当該反応器の内容物を撹拌し、そして８０℃に加熱した。蒸留を開始し、そして、それから少量のシクロヘキサン中に溶解させたＳ−シアノヒドリン（９０％にて５．０６ｇ＝２０ミリモル）を約１時間にわたり添加した。それから、蒸留によるシクロヘキサンのロスのためにシクロヘキサンを継続的に同じ速度で添加した。３．５時間後、ＧＣ分析はほとんどの酸塩化物が消費されていることを示した。酸塩化物（０．３５ｇ  １．３ミリモル）を更に加え、そして反応混合物を冷却し、そして一昼夜撹拌した。酸塩化物（０．７ｇ  ２．６ミリモル）を更に添加し、そして、２１時間還流を続け、その後、反応群中にまだ１．９面積％が存在した。
【００２５】
ピリジン（０．０５ｇ  ０．６ミリモル）及びＳ−シアノヒドリン（０．３１４ｇ  １．３ミリモル）を添加し、そして反応群を３時間還流させ、それから室温に冷却させた。ＧＣ分析は、酸塩化物レベルが０．１％になったことを示した。それから反応群を、撹拌において結晶化を促進するヘキサン（４０ｍｌ）の添加により処理した。残留した白色固形物をろ過により溶媒から分離し、そしてヘキサン（２×５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及びヘキサン（５ｍｌ）で洗浄し、そして吸引乾燥させ、白色固形物（１．４ｇ）を得た。当該有機相を２モルの塩酸（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。それから固形生成物及び有機相の両方をＧＣにより分析した。固形形態中及び溶媒溶液中の両方の生成物は９５：５の（Ｒ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（Ｚ）−（ｌＲ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレートに対する（Ｓ）−α−シアノ−３−フェノキシベンジル（Ｚ）−（ｌＲ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレートの割合を有した。
【実施例３】
【００２６】
ＨＣｌの蒸留除去を伴う（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｚ）−２−クロロ−プロペニル）−２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニルクロリドと（Ｓ）−フェノキシベンズアルデヒドシアノヒドリンとの熱的カップリング
当該Ｓ−シアノヒドリン（９０％にて１ｇ＝４ミリモル）をマグネチックスターラーバー、ショートパス蒸留装置（腐食性スクラバーシステムに排出される）、温度計、及び窒素ブランケットを装備した清潔な乾燥３ネック丸底フラスコに入れた。それからシクロヘキサン（１５〜２０ｍｌ）を当該撹拌反応器に添加し、そして窒素ブランケットを２０℃で開始した。当該温度での系においてＳ−シアノヒドリンはスラリーであった。当該スラリーを撹拌し、そしてシクロへキサンが蒸留を開始するまで８０℃に過熱した。このときシクロヘキサン（１５ｍｌ）中に溶解させた酸塩化物（１．２４ｇ  ４．８ミリモル）を添加速度とシクロへキサンの蒸留速度が平衡になるように１時間にわたって当該反応器に滴下した。当該酸塩化物の添加はテフロン（登録商標）シリンジを装備したシリンジポンプを介して表面下で行った。添加が完了したら、蒸留されたシクロヘキサンを新鮮な溶媒で置換しながら蒸留を続けた。反応の進行はＧＣによりモニターした。添加の完了後、２９面積％の酸塩化物、２４面積％のシアノヒドリン、及び４４面積％のガンマ−シハロトリンが存在した（α−Ｒジアステレオマーに対するα−Ｓの比は９６：４）。２．５時間後、Ｓ−シアノヒドリン（０．１ｇ＝０．４ミリモル）を更に添加し、そして更に１時間蒸留を続け、その後、なお７．３面積％の酸塩化物が残存した。それから当該反応物を室温に冷却し、そして撹拌することなく一昼夜窒素下においた。翌日、当該反応群を８０℃に再加熱し、そして、Ｓ−シアノヒドリン（０．１ｇ＝０．４ミリモル）を更に添加し、つづいて３時間蒸留反応させ、そして最後に冷却し、ビンに詰め替えた。当該反応物の分析はジアステレオマー比が９５：５であったことを示した。
【実施例４】
【００２７】
更に運転を行い、そして当該結果は表Ｉに示す。
【００２８】
【表１】
2006518729.tif 000004
【００２９】
【表２】
2006518729.tif 000005
【国際調査報告】
2006518729.tif 000006
2006518729.tif 000007
2006518729.tif 000008
2006518729.tif 000009
2006518729.tif 000010