(57)【要約】開示されるのは、ピラジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び、不安関連障害又は感情障害のような、ＣＲＦ受容体に拮抗することによって治療が奏効又は促進され得る障害又は状態を治療するためにそれらを使用する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006514628.tif 000016
の化合物又はその立体異性型、又はその立体異性型の混合物、その製剤的に許容されるプロドラッグ、又は製剤的に許容される塩型［式中、式Ｉにおいて：
Ｘは、修飾単環式基、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルより選択され（付加点は、窒素又は炭素のいずれかである）；
修飾単環式基は、Ｙ又は（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換される、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールより選択され、ここで、
Ｙは、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＮＨＲｃより選択され；
Ｚは、Ｙ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）ｍＲａより選択され；
Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるシクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるシクロアルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜６より選択され；そして
ｍは、０、１、及び２より選択され；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールより選択され；
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＲｂＲｂＺ、Ｒｆより独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるヘテロシクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルより独立して選択され（ここで、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、Ｒｔより独立して取る１〜５で随意に置換される）；
Ｒｆは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるヘテロシクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルより独立して選択され（ここで、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、Ｒｔより独立して取る１〜５で随意に置換される）；
Ｒｔは、Ｒｗ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲｗＲｗ、−ＯＲｗ、−ＳＲｗ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）ＯＲｗ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｗＲｗ、−ＮＲｗＳ（Ｏ）ｍＲｗ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗ、−ＮＲｗＳ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗより独立して選択され；そして
Ｒｗは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又は複素環より独立して選択される（ここで、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、アルキル又はハロゲンで随意に置換されてよい）］。
【請求項２】
式Ｉにおいて、Ｘが修飾単環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
修飾単環式基が（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換されるピロリジン又はピペリジンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
修飾単環式基が（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換されるピペリジンであり、ここでＲｂは水素であり、ｎは１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピラジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び、不安異常症、うつ病及びストレス関連障害のような、ＣＲＦ受容体に拮抗することによって治療が奏効又は促進され得る障害又は状態を治療するためにそれらを使用する方法に関する。
【０００２】
背景技術
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理学的レギュレーターである、４１アミノ酸のペプチドである［J. Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)］。ＣＲＦの免疫組織化学的な位置決定により、下垂体でのその内分泌の役割に加えて、このホルモンが中枢神経系において広汎な視床下部外の分布を有し、脳における神経伝達物質又は神経変調剤の役割に一致した、広範囲の自律的、電気生理学的及び行動上の諸効果をもたらすことが証明された［W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)］。生理学的、心理学的、及び免疫学的ストレス因子に対する免疫系での応答を統合するのにＣＲＦが重要な役割を担うという証拠もある［J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41: 527 (1987)］。
【０００３】
うつ病、不安関連障害及び摂食障害が含まれる精神障害及び神経学的疾患においてＣＲＦがある役割を担うという証拠がある。ＣＲＦの役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因及び病態生理においても仮定されているが、これはそれらが中枢神経系におけるＣＲＦニューロンの機能不全に関連するからである［概説については、E. B. De Souze, Hosp. Practice 23: 59 (1988) を参照のこと］。
【０００４】
不安異常症は、当該技術分野で認知されている、一群の疾患であり、恐怖異常症、不安状態、外傷後ストレス障害及び非定型不安異常症が含まれる［「診断及び治療のメルクマニュアル（The Merck Manual of Diagnostics and Therapy）」第１６版（1992）］。不安異常症においては感情ストレスがしばしば促進要因となり、そのような障害は、ストレスへの応答を低下させる医薬品に対して概して応答する。ＣＲＦは、不安関連障害の病因にも関連があるとされ、動物において不安産生効果をもたらすことが知られている。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン不安寛解剤とＣＲＦの間の相互作用が多様な行動不安モデルにおいて証明されている［D. R. Britton et al., Life Sci. 31: 363 (1982); C. W. Berridge and A. J. Dunn Regul. Peptides 16: 83 (1986)］。推定のＣＲＦ受容体アンタゴニストである、α−らせんのヒツジＣＲＦ（９−４１）を多様な行動パラダイムにおいて使用する予備試験により、このアンタゴニストがベンゾジアゼピンに定性的に類似した「不安寛解様」効果をもたらすことが証明されている［C. W. Berridge and A. J. Dunn Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)］。
【０００５】
情緒異常症としても知られている感情障害には、主要うつ病、双極性異常（躁うつ病としても知られている）、気分変調、及び循環気質のような数種の障害が含まれる。主要うつ病では、薬物のない個体の脳脊髄液（ＣＳＦ）においてＣＲＦの濃度が有意に増加している［C. B. Nemeroff et al., Science 226: 1342 (1984); C. M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M, Arato et al., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)］。さらに、自殺犠牲者の前頭皮質においてはＣＲＦ受容体の密度が有意に減少していて、ＣＲＦの分泌過多と一致している［C. B. Memeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)］。加えて、うつ病患者では、ＣＲＦ（静脈内投与）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）応答の鈍いことが観察されている［P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold et al., New Engl. J. Med. 314: 1129 (1986)］。ラットと非ヒト霊長動物における前臨床試験は、ヒトのうつ病に見られる症状にＣＲＦの分泌過多が関与している可能性があるという仮説へのさらなる裏付けを提供する［R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)］。三環系抗うつ薬は、ＣＲＦレベルを改変させ、それにより脳中の受容体の数を変調させることができるという予備証拠もある［Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)］。
【０００６】
神経化学、内分泌、及び受容体結合の試験は、いずれもＣＲＦとベンゾジアゼピン不安寛解剤の間の相互作用を証明し、上記の障害におけるＣＲＦの関与のさらなる証拠を提供する。クロルジアゼポキシドは、ラットにおけるコンフリクト試験［K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)］と聴覚刺激試験［N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)］の両方でＣＲＦの「不安産生」効果を弱める。ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストのＲｏ１５−１７８８は、オペラントコンフリクト試験において単独では行動上の活性がないが、ベンゾジアゼピン逆アゴニストのＦＧ７１４２がＣＲＦの作用を高めたのに対し、ＣＲＦの効果を用量依存的なやり方で逆転させた［K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 396 (1988)］。慣用の不安寛解剤及び抗うつ薬がその治療効果をもたらす作用の機序及び部位は依然として解明されていない。ＣＲＦ１受容体アンタゴニストペプチド（α−らせんＣＲＦ９−４１）の効果を多様な行動パラダイムにおいて検証する予備試験により、このＣＲＦ１アンタゴニストがベンゾジアゼピンに定性的に類似した「不安寛解様」効果をもたらすことが証明されている［概説については、G. F. Koob and K. T. Britton,「副腎皮質刺激ホルモン放出因子：神経ペプチドの基礎及び臨床研究（Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide）」E. B. De Souza and C. B. Nemeroff 監修、ＣＲＣプレス中、ｐ．２２１（1990）を参照のこと］。
【０００７】
Ｘ症候群の治療へのＣＲＦ１アンタゴニストの使用についても、参照により本明細書にそのまま組み込まれる、米国特許出願番号０９／６９６，８２２（２０００年１０月２６日出願）とヨーロッパ特許出願番号００３０９４４１４（２０００年１０月２６日出願）に記載されている。うっ血性心不全を治療するためにＣＲＦ１アンタゴニストを使用する方法が、やはり参照により本明細書にそのまま組み込まれる、米国特許出願番号０９／２４８，０７３（１９９９年２月１０日出願、現在、米国特許第６，０４３，２６０号（２０００年３月２８日）に記載されている。
【０００８】
ＣＲＦは、ＣＮＳにおいて広汎な視床下部外の分布を有することが知られていて、そこにおいて広範囲の自律性、行動上及び生理学的な効果に貢献する［例えば、Vale et al., 1983; Koob, 985; 及び E. B. De Souze et al., 1985 を参照のこと］。例えば、ＣＲＦ濃度は、感情障害又は主要うつ病に罹患した患者の脳脊髄液において有意に増加している［例えば、Nemeroff et al., 1984; Banki et al., 1987; France et al., 1988; Arato et al., 1989 を参照のこと］。さらに、過剰レベルのＣＲＦは、動物モデルにおいて不安産生効果をもたらすことが知られていて［例えば、Britton et al., 1982; Berridge and Dunn, 1986 及び 1987 を参照のこと］、ＣＲＦ１アンタゴニストは、不安寛解効果をもたらすことが知られていて、故に、本明細書に提供される化合物の治療有効量を、例えば、該化合物の様々な量の不安寛解効果をそのような動物モデルにおいて評価することによって決定する。
【０００９】
以下の特許又は特許出願は、化合物をＣＲＦ１受容体のアンタゴニストとして開示する：ＷＯ０１６０８０６、ＷＯ９７３５９０１、ＷＯ９８２９１１９、ＷＯ９７３６８８６、ＷＯ９７３６８９８、及び米国特許第５８７２１３６、５８８０１４０、及び５８８３１０５号。上記化合物は、ＣＮＳ関連障害、特に感情障害と急性及び慢性の神経学的障害を治療するのに有用である。しかしながら、上記の参考文献の中で本発明の化合物を開示するものはない。
【００１０】
発明の要約
我々は、式Ｉの化合物、並びにその立体異性体、その製剤的に許容される塩、及びそのプロドラッグがＣＲＦ１アンタゴニストであり、ＣＮＳ関連の障害及び疾患、特に精神障害、不安異常症、うつ病及びストレス関連障害のような感情障害、並びに急性及び慢性の神経学的障害及び疾患が含まれる、ＣＲＦ１受容体に関連した障害及び疾患の治療に有用であることを見出した。本化合物は、禁煙プログラムにおいても有用である。
【００１１】
このように、第一の側面において、本発明は、ＣＲＦ１受容体のアンタゴニストとして、又は社会不安異常症；恐怖異常症；強迫異常症；うつ病を併発した不安症；感情障害；不安症；及びうつ病のような、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＲＦ１受容体に関連した障害又は疾患、又はＣＲＦに拮抗することによってその治療が奏効又は促進され得る障害の治療薬として有用である、式Ｉの化合物、その立体異性体、その製剤的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する。
【００１２】
別の側面において、本発明は、社会不安異常症；恐怖異常症；強迫異常症；うつ病を併発した不安症；感情障害；不安症；及びうつ病のような、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＲＦ１受容体に関連した障害又は疾患、又はＣＲＦに拮抗することによってその治療が奏効又は促進され得る障害を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１３】
なお別の側面において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける、本明細書において上記に開示する障害の治療に有用な、本発明の化合物を含んでなる組成物を提供する。
なお別の側面において、本発明は、１以上の化合物を標識へ結合する場合があり、標識は直接的又は間接的に検出可能シグナルを提供することができる、結合アッセイにおける本発明の化合物の使用を提供する。様々な標識には、放射性核種、蛍光剤、化学発光剤、特異結合分子、粒子（例えば、磁気粒子）、等が含まれる。
【００１４】
なお別の側面において、本発明は、本発明の化合物（特に、本発明の標識化合物）の、細胞及び組織中の受容体の位置決定のためのプローブとして、そして試験化合物の受容体結合特性を決定するときに使用の標準品及び試薬としての使用に関する。
【００１５】
本発明の標識化合物は、組織切片のオートラジオグラフィーのような in vitro 試験に、又は in vivo 方法（例えば、ＰＥＴ又はＳＰＥＴスキャニング）に使用することができる。特に、本発明の化合物は、ＣＲＦ１受容体へ結合する潜在的な医薬品の能力を決定するときの標準品及び試薬として有用である。
【００１６】
発明の詳細な説明
第一の側面において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2006514628.tif 000002
【００１８】
の化合物、その立体異性型、その立体異性型の混合物、その製剤的に許容される塩、又はそのプロドラッグを提供する［式中、式Ｉにおいて：
Ｘは、修飾単環式基、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルより選択され（付加点は、窒素又は炭素のいずれかである）；
修飾単環式基は、Ｙ又は（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換される、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールより選択され、ここで、
Ｙは、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＮＨＲｃより選択され；
Ｚは、Ｙ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）ｍＲａより選択され；
Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるシクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるシクロアルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜６より選択され；そして
ｍは、０、１、及び２より選択され；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールより選択され；
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＲｂＲｂＺ、Ｒｆより独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるヘテロシクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルより独立して選択され（ここで、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、Ｒｔより独立して取る１〜５で随意に置換される）；
Ｒｆは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるヘテロシクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルより独立して選択され（ここで、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、Ｒｔより独立して取る１〜５で随意に置換される）；
Ｒｔは、Ｒｗ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲｗＲｗ、−ＯＲｗ、−ＳＲｗ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）ＯＲｗ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｗＲｗ、−ＮＲｗＳ（Ｏ）ｍＲｗ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗ、−ＮＲｗＳ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗより独立して選択され；そして
Ｒｗは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又は複素環より独立して選択される（ここで、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、アルキル又はハロゲンで随意に置換されてよい）］。
【００１９】
本発明の好ましい化合物には：
式Ｉにおいて、Ｘが修飾単環式基である、式Ｉの化合物；
式Ｉにおいて、Ｘが、（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換されるピロリジン又はピペリジンである修飾単環式基である、式Ｉの化合物；そして
式Ｉにおいて、Ｘが、（ＣＲｂＲｂ）ｎＺ（ここでＲｂは水素であり、ｎは１である）で置換されるピペリジンである修飾単環式基である、式Ｉの化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の特別な化合物の例には：
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジエチルピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジエチルピラジン；及び
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピラジンが含まれる。
【００２１】
本明細書に提供する化合物は、１以上の不斉中心又は面を有する場合があり、該化合物のすべてのキラル（鏡像異性及びジアステレオ異性）及びラセミ型が本発明に含まれる。本発明の化合物は、ラセミ型で、又は、例えば分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーのような慣用法によるラセミ型の分割によって光学的に純粋な型において単離するか、又は鏡像異性的に濃縮された材料の製造を可能にする不斉合成経路によって合成する。本発明には、式（Ｉ）により表される化合物のすべての可能な互変異性体が含まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、チャートＡに概略する合成経路を使用して製造することができる。本発明の化合物の製造の手順の具体例を以下の実施例５及び６に提供する。出発材料は、市販されているか、又は有機化学の当業者によく知られた手順によって製造することができる。チャートＡに例示するように、Ｘの付加点が窒素であるピラジンＡ−２は、好適に官能化した（functionalized）ハロピラジンＡ−Ｉより、限定されないがトルエン、ＤＭＦ、ジオキサンのような溶媒中の遷移金属触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、塩基（例、ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下での環式アミンとの反応によって製造することができる（例えば、Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 1158 を参照のこと）。多様な環式アミンが市販されているか、又は当業者により合成することができる。アリール又はヘテロアリールのような、Ｘの付加点が炭素であるピラジンＡ−２は、遷移金属触媒カップリング反応とアリールボロン酸（例えば、Miyaura, N., et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457 を参照のこと）、アリールスタンナン（例えば、Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803 を参照のこと）、又はアリールグリニャール試薬（例えば、Miller, J. A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7275 を参照のこと）のような適切な金属アリール試薬によって製造することができる。Ａ−２のハロゲン化は、ジクロロメタン、酢酸、ＤＭＦ、等のような溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、三臭化ピリジニウム及びトリフルオロアセチル次亜ヨウ素酸塩のような試薬を利用する、当業者によく知られたいくつかの方法によって達成して、ハロピラジンＡ−３を得ることができる。特許請求する式Ｉの化合物の生成は、遷移金属触媒カップリング反応Ａ−３と上記のようなアリールボロン酸、アリールスタンナンのような適切な金属アリール試薬によって達成する。あるいは、Ａ−１を上記のような好適な金属アリール試薬とカップリングさせて、アリールピラジンＡ−４を提供してよい。立体障害がより少ない窒素の酸化は、多様な既知の酸化剤（例、ＭＣＰＢＡ、過酸化水素）を使用することによって実効することができて、生じるＮ−オキシドをオキシ塩化リンで処理して、クロロピラジンＡ−５を提供することができる。上記のような環式アミン、アリール又はヘテロアリールで塩素を置き換えることによって、所望の化合物を得る。
【００２３】
【化２】
2006514628.tif 000003
【００２４】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物においてＣＲＦ１受容体に拮抗する方法を提供する。
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、ＣＲＦの分泌過多を症状とする障害を該動物において治療する方法を提供する。
【００２５】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物においてＣＲＦ１受容体に拮抗することによって治療が奏効又は促進され得る障害の治療の方法を提供する。
【００２６】
別の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物又はヒトへ投与することを含んでなる、不安症又はうつ病を哺乳動物、特にヒトにおいて治療する方法を提供する。
【００２７】
別の側面において、本発明は、ＣＲＦ１受容体のリガンドをスクリーニングするための方法を提供し、該方法は：ａ）ＣＲＦ１受容体、検出可能な標識で標識する本発明の化合物、及び候補リガンドを用いた競合結合アッセイを行うこと；並びにｂ）前記標識化合物に置き換わる前記候補リガンドの能力を決定することを含む。
【００２８】
別の側面において、本発明は、ＣＲＦ受容体を組織において検出するための方法を提供し、該方法は：ａ）検出可能な標識で標識する本発明の化合物を、該化合物の組織への結合を許容する条件の下で組織と接触させること；並びにｂ）組織へ結合した標識化合物を検出することを含んでなる。
【００２９】
別の側面において、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合を阻害する方法を提供し、該方法は、ＣＲＦ１受容体を発現する細胞を含んでなる溶液と本発明の化合物を接触させることを含んでなり、ここで該化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で溶液中に存在する。
【００３０】
別の側面において、本発明は、ａ）包装材料；ｂ）本発明の化合物；及びｃ）本明細書において上記に記載される予め選択された障害を治療するのに前記化合物が有効であることを示す、前記包装材料中に含まれるラベル又は包装インサートを含んでなる製造の製品を提供する。
【００３１】
本発明の化合物は、社会不安異常症；恐怖異常症；強迫異常症；うつ病を併発した不安症；感情障害；不安症；うつ病；過敏性腸管症候群；外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；胃腸系疾患；神経性食欲不振や他の摂食障害；薬物又はアルコール禁断症状；物質乱用障害（例、ニコチン、コカイン、エタノール、オピエート、又は他の薬物）；炎症障害；不妊問題；限定されないがＣＲＦによって誘発又は促進される障害が含まれる、ＣＲＦに拮抗することによってその治療が奏効又は促進され得る障害；慢性関節リウマチ及び骨関節炎のような炎症障害、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギーより選択される障害；一般的不安異常症；パニック、恐怖、強迫異常症；外傷後ストレス障害；ストレスに起因する睡眠障害；線維筋肉症のような疼痛知覚；主要うつ病、単エピソードうつ病、再発性うつ病、小児乱用起因性うつ病、及び分娩後うつ病が含まれる、うつ病のような情緒障害；気分変調；双極性異常；循環気質；疲労症候群；ストレス起因性頭痛；癌；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のような神経変性疾患；潰瘍、過敏性腸管症候群、クローン病、痙攣結腸、下痢、及び術後イレウスと精神病理障害又はストレスに関連した結腸過敏症のような胃腸系疾患；神経性食欲不振及び過食症のような摂食障害；出血性ストレス；ストレス起因性精神病エピソード；甲状腺機能正常患者症候群；不適正抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満；不妊；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例、脳海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；高血圧、頻脈及び鬱血性心不全が含まれる心臓血管系及び心臓関連障害；卒中；ストレス起因性免疫機能不全が含まれる免疫機能不全（例、ストレス起因性発熱、ブタのストレス症候群、ウシの船積熱、ウマの発作性細動、及び、ニワトリにおいて拘束により誘発される機能不全、ヒツジの剪毛ストレス、又はヒト−動物相互作用に関連したイヌのストレス）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症及び嗜癖症（例、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、又は他の薬物への依存症）；骨粗鬆症；社会心理学的こびと症及び低血糖症のような、哺乳動物、特にヒトにおける様々な障害を治療するのに有用である。
【００３２】
このように、別の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を哺乳動物又はヒトへ投与することを含んでなる、本明細書の上記に記載の障害を哺乳動物、特にヒトにおいて治療する方法を提供する。
【００３３】
本発明の方法により治療し得る特別な障害には、好ましくは以下が含まれる：感情障害；不安症；うつ病；過敏性腸管症候群；外傷後ストレス障害；核上麻痺；強迫異常症；うつ病を併発した不安症；アルツハイマー病；胃腸系疾患；皮膚障害（例、にきび、乾癬）；神経性食欲不振；社会不安異常症；神経性過食症や他の摂食障害；薬物（例、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン又は他の薬物への依存症）又はアルコール禁断症状；物質乱用障害（例、ニコチン、コカイン、エタノール、オピエート、又は他の薬物）；炎症障害；限定されないがＣＲＦによって誘発又は促進される障害が含まれる、ＣＲＦに拮抗することによってその治療が奏効又は促進され得る障害；慢性関節リウマチ及び骨関節炎のような炎症障害、疼痛、喘息、乾癬及びアレルギーより選択される障害；一般的不安異常症；パニック異常症；恐怖症；強迫異常症；ストレスに起因する睡眠障害；線維筋肉症のような疼痛知覚；主要うつ病、単エピソードうつ病、再発性うつ病、小児乱用起因性うつ病、及び分娩後うつ病が含まれるうつ病のような情緒障害；気分変調；双極性異常；循環気質；疲労症候群；ストレス起因性頭痛；癌；パーキンソン病及びハンチントン病のような神経変性疾患；潰瘍、クローン病、痙攣結腸、下痢、及び術後イレウスと精神病理障害又はストレスに関連した結腸過敏症のような胃腸系疾患；ストレス起因性精神病エピソード；不適正抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）症候群；高血圧、頻脈及び鬱血性心不全が含まれる心臓血管系及び心臓関連障害；卒中；アルツハイマー型の老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症。
【００３４】
本発明の方法により治療し得る特別な障害には、より好ましくは以下が含まれる：感情障害；不安症；うつ病；一般的不安異常症；社会不安異常症；不安症；強迫異常症；うつ病を併発した不安症；パニック異常症；主要うつ病、単エピソードうつ病、再発性うつ病、小児乱用起因性うつ病、及び分娩後うつ病が含まれるうつ病のような情緒障害；双極性異常；及び外傷後ストレス障害。
【００３５】
本発明の方法により治療し得る特別な障害には、なおより好ましくは、感情障害、不安症、及びうつ病が含まれる。
本発明の化合物は、上記の異常性を哺乳動物又はヒトにおいて治療するために、哺乳動物又はヒトの体内にある有効成分の作用部位と該有効成分の接触をもたらす手段、経口、局所、非経口、直腸投与、又は吸入若しくはスプレーにより投与することができる。本明細書に使用する用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入の技術が含まれる。本化合物は、個別の治療薬剤として、又は治療薬剤の組合せにおいて、医薬品に関連した使用に利用可能などの慣用手段によって投与してもよい。それは、単独で投与することができるが、一般には、選択される投与経路と標準的な製剤手技を基に選択される製剤的に許容される担体とともに投与されるものである。このように、別の側面において、本発明は、本発明の化合物と製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。一般式Ｉの１以上の化合物は、１以上の無毒の製剤的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントと、所望されるならば、他の有効成分とともに存在してよい。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬又は軟カプセル剤、又は、シロップ剤又はエリキシル剤であり得る。
【００３６】
経口使用に企図される組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野で知られたどの方法に従って調製してもよく、そうした組成物は、製剤的に緻密で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適している無毒の製剤的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、非コートであっても、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせて、それによってより長い期間にわたる持続活性をもたらすための既知の技術によってコートしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を利用してよい。
【００３７】
経口使用の製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤（ここでは、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと有効成分を混合する）として、又は軟ゼラチンカプセル剤（ここでは、水又はオイル媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と有効成分を混合する）として提示してよい。
【００３８】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する。そうした賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、又は酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸及びヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、又は脂肪酸及び無水ヘキシトールより誘導される部分エステルと酸化エチレンの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液剤はまた、１以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、及び、ショ糖又はサッカリンのような１以上の甘味剤を含有してよい。
【００３９】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油に、又は流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液剤は、濃化剤、例えばミツロウ、固型パラフィン又はセチルアルコールを含有してよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に示したような甘味剤と芳香剤を加えてよい。
【００４０】
水の添加による水性懸濁液剤の調製に適した分散性の散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤との混合において有効成分を提供する。好適な分散又は湿潤剤と懸濁剤は、すでに上記に記載のものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在してよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又は落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチンと、脂肪酸及び無水ヘキシトールより誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルの酸化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルジョンは、甘味剤及び芳香剤も含有してよい。
【００４２】
シロップ剤とエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖とともに製剤化してよい。こうした製剤は、粘滑剤、保存剤及び芳香剤及び着色剤も含有してよい。この医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってよい。
【００４３】
この懸濁液剤は、上記に述べた好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。
無菌の注射可能な調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液剤として）であってもよい。利用し得る許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の脂肪油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的には、合成モノ若しくはジグリセリドが含まれるどのブランド脂肪油も利用してよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用を見出す。
【００４４】
式Ｉの化合物は、本薬物の直腸投与用坐剤のフロリンにおいて投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体になるので、直腸において融けて薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。こうした材料は、ココア脂とポリエチレングリコールである。
【００４５】
式Ｉの化合物は、無菌媒体において非経口的に投与してよい。本薬物は、使用する担体及び濃度に依存して、担体に懸濁させても、溶かしてもよい。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントを担体に溶かすことができる。
【００４６】
本発明の化合物を投与することができる典型的な被検者は、哺乳動物、特に霊長動物、具体的にはヒトであろう。獣医学上の適用では、広範囲の被検者が適していて、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ、等のような家畜動物；ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥、等のような家禽；及び、飼育動物、特にイヌ及びネコのようなペットである。診断又は研究上の適用では、きわめて多様な哺乳動物が好適な被検者であり、齧歯動物（例、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長動物、及び近交系ブタのような豚、等が含まれる。
【００４７】
さらに、in vitro 診断薬及び研究適用のような in vitro 適用では、哺乳動物、特にヒトのような霊長動物の血液、尿又は組織試料、又は獣医学上の適用について言及した動物の血液、尿又は組織試料といった、上記被検者の体液及び細胞試料が使用に適しているものである。
【００４８】
前記疾患又は状態の治療における使用には、０．００２〜２００ｍｇの有効成分／体重ｋｇの投与量で本発明の化合物を経口投与することができる。通常は、１日につき１〜４回の分割用量、又は持続放出製剤における０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量が所望の薬理学的効果を得るのに有効であろう。
【００４９】
投与に適した剤形（組成物）は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分／単位を含有する。これらの医薬組成物において、有効成分は、通常、組成物の全重量に基づいて、約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【００５０】
投与の頻度も、使用する化合物と治療する特別な疾患に依存して変動してよい。しかしながら、ほとんどのＣＮＳ障害の治療では、１日４回以内の投与方式が好ましい。ストレス及びうつ病の治療では、１日１又は２回の投与方式が特に好ましい。
【００５１】
しかしながら、特別な患者に特有の用量レベルは、利用する特定化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出の速度、薬物組合せ、及び治療を受ける特別な疾患の重症度が含まれる多様な要因に依存するものである。本発明の好ましい化合物は、ある薬理学的特性を有するものである。そのような特性には、限定されないが、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低い血清タンパク質結合性と望ましい in vitro 及び in vivo 半減期が含まれる。
【００５２】
ＣＮＳ障害を治療するために使用する化合物では、血液脳関門の貫通が必要であるが、末梢の障害を治療するために使用する化合物では、低い脳レベルがしばしば好ましい。
本発明の化合物は、神経学上の機能、機能不全、及び疾患の生化学的研究における試薬又は標準品として使用してもよい。
【００５３】
定義と慣例
用語「置換アリール」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基で随意に置換されるアリール基を意味する。
【００５４】
用語「アリールシクロアルキル」は、８〜１４の炭素原子を含有する二環式の環系を意味し、ここでは一方の環がアリールであり、他方の環がこのアリール環へ縮合して、アリール環へ縮合した環の部分では完全に飽和しても部分的に飽和してもよいが、いずれかの環が付加点として作用し得ることが条件である。
【００５５】
用語「置換アリールシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味する。
【００５６】
用語「ヘテロアリールシクロアルキル」は、８〜１４の原子を含有する二環式の環系を意味し、ここでは一方の環がヘテロアリールであり、他方の環がこのヘテロアリール環へ縮合して、ヘテロアリール環へ縮合した環の部分では完全に飽和しても部分的に飽和してもよいが、いずれかの環が付加点として作用し得ることが条件である。
【００５７】
用語「置換ヘテロアリールシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味する。
【００５８】
用語「アリールヘテロシクロアルキル」は、８〜１４の原子を含有する二環式の環系を意味し、ここでは一方の環がアリールであり、他方の環がヘテロシクロアルキルであるが、いずれかの環が付加点として作用し得ることが条件である。
【００５９】
用語「置換アリールヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００６０】
用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、８〜１４の原子を含有する二環式の環系を意味し、ここでは一方の環がヘテロアリールであり、他方の環がヘテロシクロアルキルであるが、いずれかの環が付加点として作用し得ることが条件である。
【００６１】
用語「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味する。
【００６２】
用語「ヘテロアリール」は、炭素と非ペルオキシドＯ、Ｓ、Ｎからなる群よりそれぞれ選択される１、２、３、又は４のヘテロ原子からなる５又は６の環原子を含有する単環式芳香族環の環炭素又は窒素原子を介して原子価必要条件を満たすのに適した結合で付く残基、並びに約８〜１０の環原子の縮合二環式複素芳香族の残基（炭素又は窒素のいずれかでの付加）を意味し、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、及びベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルのような残基が含まれる。
【００６３】
用語「置換ヘテロアリール」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。
【００６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、他に特定されなければ、４〜８員の単環式環又は二環式環を意味し、ここでは少なくとも１つの炭素原子が酸素、窒素、−ＮＨ−、又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ここでｍは、０、１、又は２である）より選択されるヘテロメンバーに置き換わり、１〜３の二重結合を随意に含有するが、この分子が芳香族ではないことが条件であり、そして環付加が炭素又は窒素原子のいずれかで起こり得ることが条件である。ヘテロシクロアルキルには、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザ二環式環、［２．２．２］−アザ二環式環、［３．３．１］−アザ二環式環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシインドリル、ジヒドロイミダゾリル、及びピロリジノニルが含まれる。
【００６５】
用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するヘテロシクロアルキル基である。
【００６６】
用語「シクロアルキル」は、１〜２の二重結合を随意に含有する３〜１０の炭素原子を有する単環式又は二環式アルキル部分を意味するが、この部分が芳香族でないことが条件である。
【００６７】
用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒａ、−ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａより独立して選択される１〜５の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００６８】
ハロゲンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉより選択される基である。
用語「アルキル」は、１以上の二重又は三重結合を随意に含有する１〜１０の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖の両方の部分を意味する。
【００６９】
用語「ハロアルキル」は、１〜１０の炭素原子を有し、１〜（２ｖ＋１）の独立して選択されるハロゲン置換基を有するアルキル部分を意味する（ここでｖは、この部分中の炭素原子の数である）。
【００７０】
用語「製剤的に許容される塩」は、無機酸及び有機酸が含まれる、製剤的に許容される無毒の酸より調製される塩を意味する。好適な無毒の酸には、アミンのような塩基性残基の無機及び有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、バルバル（barbaric）酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等が含まれ、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩には、例えば、以下の塩基より派生するアルカリ及びアルカリ土類金属塩が含まれる：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、等が含まれる。本発明の化合物の製剤的に許容される塩は、これら化合物の遊離酸又は塩基型を化学量論の適切な塩基又は酸と水又は有機溶媒において、又はこの２つの混合物において反応させることによって調製することができて、一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イーストン（1985）、1418頁に見出され、この開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
本明細書に使用する用語「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグを哺乳動物の被検者へ投与するときに、式Ｉの活性のある親薬物を in vivo で放出する、あらゆる共有結合担体を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、等を伴わないヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適し、適度の利益／リスク比と釣り合って、その企図される使用に有効であり、並びに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオン型である。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解により、in vivo で速やかに変換されて式Ｉの親化合物を生じる化合物を意味する。代謝的切断により in vivo で速やかに変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の基のクラスを形成する。それらには、限定されないが、アルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリル、等のような）、未置換及び置換アロイル（ベンゾイル及び置換ベンゾイルのような）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルのような）、トリアルキルシリル（トリメチル及びトリエチルシリルのような）、ジカルボン酸とともに形成されるモノエステル（スクシニルのような）、等のような基が含まれる。本発明による有用な化合物の代謝的に切断可能な基が in vivo で切断される容易さのために、そうした基を担う化合物は、プロドラッグとして作用する。この代謝的に切断可能な基を担う化合物は、代謝的に切断可能な基の存在により親化合物へ付与される可溶性及び／又は吸収速度の亢進の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを明示する場合があるという利点を有する。プロドラッグについての詳しい考察は以下に提供され：「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」H. Bundgaard 監修、エルセヴィエ、1985；「酵素学の方法（Methods in Enzymology）」K. Widder et al. 監修、アカデミック・プレス、42、309−396頁、25、1985；「医薬設計及び開発教程（A Textbook of Drug Design and Development）」Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard 監修、第５章；「プロドラッグの設計及び応用（Design and Applications of Prodrugs）」113−191頁、1991；「先端ドラッグデリバリー概論（Advanced Drug Delivery Reviews）」H. Bundgaard, 8, 1−38頁、1992；Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 30 1988；Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p. 692, 1984；「新規送達系としてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）」T. Higuchi and V. Stella, Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、第14巻、及び「ドラッグデザインにおける生可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）」Edward B. Roche 監修、米国製薬協会及びペルガモン・プレス、1987、これらは参照により本明細書に組み込まれる。「プロドラッグ」は、そうしたプロドラッグを哺乳動物被検者へ投与するときに、式Ｉの活性のある親薬物を in vivo で放出する、あらゆる共有結合担体であるとみなされる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、ルーチン操作か in vivo のいずれかで修飾が切断されて親化合物になるようなやり方で、該化合物に存在する官能基を修飾することによって製造する。
【００７２】
プロドラッグには、ヒドロキシ、アミン、又はスルフヒドリル基が任意の基へ結合している化合物が含まれ、これは、哺乳動物被検者へ投与されるときに切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を生じる。プロドラッグの例には、限定されないが、式Ｉの化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体、等が含まれる。
【００７３】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、異常レベルのＣＲＦに拮抗するか又は本明細書に記載の感情障害、不安症、うつ病、又は他の障害の症状を宿主において治療するのに有効な量を意味する。
【００７４】
用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その製剤的に許容される塩、又はそのプロドラッグを意味する。
実施例
以下の実施例は、本発明をさらに詳しく記載するために提供され、本発明を例示することを企図していて、本発明を決して限定するものではない。
【００７５】
実施例１：
生物学的活性の評価のためのＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下は、標準結合アッセイに使用のラット脳膜の単離についての記載、並びに結合アッセイそのものについての記載である。これは、De Souza（De Souza, 1987）により記載される改良プロトコールに基づく。
【００７６】
結合アッセイ用の脳膜を調製するために、ラットの前頭皮質を１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＧＭＡ，１μｇ／ｍｌ  アプロチニン、１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン及び１μｇ／ｍｌ  ペプスタチンを含有する、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０）にホモジェナイズする。このホモジェネートを４８，０００ｘｇで１０分間遠心分離し、生じるペレットを１０ｍＬの組織緩衝液において再びホモジェナイズする。４８，０００ｘｇで１０分間の追加遠心分離に続き、ペレットを再懸濁させて、３００μｇ／ｍＬのタンパク質濃度とする。
【００７７】
結合アッセイは、９６穴プレートにおいて３００μＬの最終容量で実施する。１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度：１５０ｐＭ）と様々な濃度の阻害剤を含有する１５０μＬのアッセイ緩衝液へ１５０μＬの膜懸濁液を加えることによってアッセイを開始する。アッセイ緩衝液は、膜調製用に上記に記載したものと同じであり、０．１％  オバルブミンと０．１５ｍＭ  バシトラシンを添加する。室温で２時間後に、Ｐａｃｋａｒｄ細胞採取器を使用するＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（０．３％  ポリエチレンイミンで予浸した）に通す濾過によって放射リガンド結合を終了させる。０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する氷冷リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．０）で３回フィルターを洗浄する。フィルターについて、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいて放射活性を評価する。過剰（１０μＭ）α−らせんＣＲＦの存在下に非特異結合を決定する。
【００７８】
あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Hogg et al., 1996）のような、ＣＲＦ受容体を天然で発現する組織及び細胞を上記に類似した結合アッセイにおいて利用してよい。
【００７９】
ＩＣ５０値は、非線形曲線適合プログラムＲＳ／１（ＢＢＮ  ソフトウェア・プロダクツ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を用いるような、当該技術分野で知られた標準法を使用して計算する。化合物は、ＣＲＦ１受容体の阻害について約１０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＩＣ５０値を有するならば、活性があるとみなす。ＩＣ５０値として表される式Ｉの化合物の結合アフィニティーは、概して約０．５ナノモル濃度〜約１０マイクロモル濃度に及ぶ。好ましい式Ｉの化合物は１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を明示し、より好ましい式Ｉの化合物は１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を明示し、なおより好ましい式Ｉの化合物は１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を明示する。
【００８０】
実施例２：
生物学的活性の評価のための ex vivo ＣＲＦ１受容体結合アッセイ
以下は、本発明の化合物の生物学的活性を評価するための ex vivo ＣＲＦ１受容体結合アッセイについての記載である。
【００８１】
動物投薬：絶食、雄性、Ｈａｒｌｅｎ飼育スプリーグ・ドーリーラット（１７０〜２１０ｇ）に胃洗浄を介して１２：３０と２：００ＰＭの間に試験化合物又は担体を経口的に投薬した。化合物は、担体（通常、ｄＨ２Ｏ中１０％  ダイズ油、５％  ポリソルベート８０）中で調製した。薬物投与から２時間後、ラットを断頭により犠牲にし、前頭皮質をすぐに切除し、ドライアイス上に置いてから、アッセイするまで−８０℃で冷凍した。ヘパリン処理した試験管に幹血液を採取し、遠心分離（２５００ＲＰＭ，２０分間）により血漿を分離し、−２０℃で冷凍した。
【００８２】
結合アッセイ：アッセイの当日、組織試料を秤量し、氷冷５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＥＧＭＡ，１μｇ／ｍｌ  アプロチニン、１μｇ／ｍｌ  ヘミ硫酸ロイペプチン、及び１μｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ，０．１５ｍＭ  バシトラシン、及び０．１％  オバルブミンを含有し、２３℃でｐＨ＝７．０）中に融かしてから、設定５（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ製Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）で３０秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートをアッセイ緩衝液（上記のような）又はＤＭＰ−９０４（１０μＭ）の存在下に［１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ，ＮＥＮ）とともにインキュベートした（２時間、２３℃、暗所）。アッセイを濾過（Ｐａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ，ＧＦ／Ｃフィルタープレート）によって終了させ、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＬＳＣにおいて計数し、全体及び非特異的フェムトモル数をＤＰＭより算出した。データは、担体対照に対する比率（結合した特異フェムトモル数）として表す。統計学的有意差は、スチューデントのｔ検定を使用して判定した。
【００８３】
実施例３：
ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性の阻害
本発明の化合物の活性は、ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性の阻害に関するアッセイによって評価することができる。ＣＲＦ刺激アデニル酸シクラーゼ活性の阻害は、既報のように実施することができる［G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987)］。簡潔に言えば、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．４ｍＭ  ＥＧＭＡ，０．１％  ＢＳＡ，１ｍＭ  イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０ユニット／ｍＬ  ホスホクレアチニンキナーゼ、５ｍＭ  クレアチンリン酸、１００ｍＭ  グアノシン５’−三リン酸、１００ｎＭ  ｏ−ＣＲＦ，アンタゴニストペプチド（様々な濃度）、及び０．８ｍｇ  基原湿重量組織（ほぼ４０〜６０ｍｇのタンパク質）を含有する２００ｍＬの緩衝液において、アッセイを３７℃で１０分間行う。反応は、１ｍＭ  ＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（ほぼ２〜４ｍＣｉ／試験管）の添加により始めて、１００ｍＬの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，４５ｍＭ  ＡＴＰ及び２％  ドデシル硫酸ナトリウムの添加により止める。ｃＡＭＰの回収をモニターするために、１ｍＬの［３Ｈ］ｃＡＭＰ（ほぼ４０，０００ｄｐｍ）を各試験管へ加えた後で分離する。［３２Ｐ］ｃＡＭＰの［３２Ｐ］ＡＴＰからの分離は、Ｄｏｗｅｘ及びアルミナカラムでの連続溶出により実施する。
【００８４】
あるいは、アデニル酸シクラーゼ活性は、提供されるプロトコールに従ってＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＡｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  Ａｓｓａｙを利用する９６穴フォーマットにおいて評価してよい。簡潔に言えば、抗サイクリックＡＭＰ抗体でプレコートした９６穴プレートへ一定量の放射標識ｃＡＭＰを加える。細胞又は組織を加えて、阻害剤の存在又は非存在下に刺激する。細胞により産生される非標識ｃＡＭＰが抗体由来の放射標識ｃＡＭＰに置き換わる。結合した放射標識ｃＡＭＰは光シグナルを産生し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔのようなマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用してこれを検出することができる。設定インキュベーション時間（２〜２４時間）にわたり非標識ｃＡＭＰの量が増加すると、検出可能シグナルの減少をもたらす。
【００８５】
実施例４：
in vivo 生物学的アッセイ
本発明の化合物の in vivo 活性は、当該技術分野で利用可能で受容されている生物学的アッセイのいずれを使用しても評価することができる。これらの試験の例には、聴覚刺激（Acoustic Startle）アッセイ、階段登り（Stair Climbing）試験、及び慢性投与アッセイが含まれる。本発明の化合物の試験に有用な上記や他のモデルは、C. W. Berridge and A. J. Dunn, Brain Research Reviews 15: 71 (1990) に概説されている。化合物は、齧歯動物や他の小哺乳動物のどの種で試験してもよい。
【００８６】
実施例５：
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジンの製法；
【００８７】
【化３】
2006514628.tif 000004
【００８８】
工程１；２，５−ジエチル−３−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
２０ｍｌのテフロン栓付きバイアルに３−クロロ−２，５−ジエチルピラジン（０．５３３ｇ，３．１３ミリモル）及び（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（０．３００ｇ，２．６０ミリモル）と３ｍｌのトルエンをＮ２下に入れた。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９５ｇ，０．１０４ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０８２ｇ，０．２０８ミリモル）、及びＮａＯｔＢｕ（０．３４９ｇ，３．６４ミリモル）を加え、この溶液を９５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間に分画して、分離させた。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１／３：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、０．５４４ｇ（８５％）の２，５−ジエチル−３−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジンをオイルとして得た。
【００８９】
【化４】
2006514628.tif 000005
【００９０】
Ｃ１４Ｈ２３Ｎ３Ｏ（ｍ／ｚ）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０．１９１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２；２−ブロモ−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【００９１】
２，５−ジエチル−３−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン（０．４００ｇ，１．６ミリモル）、ＮＢＳ（０．３１４ｇ，１．７６ミリモル）、及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の溶液を０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで希釈して、分離させた。有機層をＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（１／１：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２−ブロモ−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン（０．２８９ｇ，５６％）を黄色いオイルとして得た。
【００９２】
【化５】
2006514628.tif 000006
【００９３】
Ｃ１４Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ（ｍ／ｚ）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２８．１０２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３；２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【００９４】
２−ブロモ−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン（０．１２ｇ，０．３６５ミリモル）、（２，４−ジクロロフェニル）−ボロン酸（０．０９３６ｇ，０．４９２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０３２ｇ，０．０４６ミリモル）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４４ｍｌ）、及びベンゼン（２．２ｍｌ）の混合物を還流で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これを逆相分取用ＨＰＬＣにより精製して、オイル（５ｍｇ，３％）を得た。
【００９５】
【化６】
2006514628.tif 000007
【００９６】
Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（ｍ／ｚ）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：
本発明の他の代表化合物の製法
以下の化合物は、上記の実施例５の記載に類似したやり方で製造することができる：
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【００９７】
【化７】
2006514628.tif 000008
【００９８】
Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｚ）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【００９９】
【化８】
2006514628.tif 000009
【０１００】
Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（ｍ／ｚ）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４．１４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【０１０１】
【化９】
2006514628.tif 000010
【０１０２】
Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｚ）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０．１９５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｒ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン。
【０１０３】
【化１０】
2006514628.tif 000011
【０１０４】
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジエチルピラジン
【０１０５】
【化１１】
2006514628.tif 000012
【０１０６】
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン
【０１０７】
【化１２】
2006514628.tif 000013
【０１０８】
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジエチルピラジン
【０１０９】
【化１３】
2006514628.tif 000014
【０１１０】
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピラジン
【０１１１】
【化１４】
2006514628.tif 000015
【０１１２】
本発明を記載して、特定の態様に関して例示してきたが、当業者には他の態様が明らかであろう。故に、本発明は、記載して例示した特別の態様に限定されず、本発明の精神より逸脱することのない修飾又は変更が可能であり、その完全な範囲は、付帯の特許請求項により明確に記載される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年5月26日(2005.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006514628.tif 000017
の化合物又はその立体異性型、又はその立体異性型の混合物、その製剤的に許容されるプロドラッグ、又は製剤的に許容される塩型［式中、式Ｉにおいて：
Ｘは、修飾単環式基、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、又は置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルより選択され（付加点は、窒素又は炭素のいずれかである）；
修飾単環式基は、Ｙ又は（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換される、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールより選択され、ここで、
Ｙは、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｓ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ＯＲｃ、及びＮＨＲｃより選択され；
Ｚは、Ｙ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、及びＳ（Ｏ）ｍＲａより選択され；
Ｒｂは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるシクロアルキルより独立して選択され；
Ｒｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるシクロアルキルより独立して選択され；
ｎは、１〜６より選択され；そして
ｍは、０、１、及び２より選択され；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールより選択され；
Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｍＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲａＲａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＣＲｂＲｂＺ、Ｒｆより独立して選択され；
Ｒａは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるヘテロシクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルより独立して選択され（ここで、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、Ｒｔより独立して取る１〜５で随意に置換される）；
Ｒｆは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は１〜５のＲｔで随意に置換されるヘテロシクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルより独立して選択され（ここで、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、Ｒｔより独立して取る１〜５で随意に置換される）；
Ｒｔは、Ｒｗ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲｗＲｗ、−ＯＲｗ、−ＳＲｗ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）Ｒｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ、−ＮＲｗＣ（Ｏ）ＯＲｗ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｗＲｗ、−ＮＲｗＳ（Ｏ）ｍＲｗ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗ、−ＮＲｗＳ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗより独立して選択され；そして
Ｒｗは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、又は複素環より独立して選択される（ここで、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、アルキル又はハロゲンで随意に置換されてよい）］。
【請求項２】
式Ｉにおいて、Ｘが修飾単環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
修飾単環式基が（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換されるピロリジン又はピペリジンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
修飾単環式基が（ＣＲｂＲｂ）ｎＺで置換されるピペリジンであり、ここでＲｂは水素であり、ｎは１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジエチルピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［（３Ｓ）−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３，６−ジエチルピラジン；
２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−３，６−ジエチル−５−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピラジン、又はあらゆる前記化合物の製剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
製剤的に許容される担体と請求項１〜５のいずれか１項の化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
製剤的に許容される担体と請求項１〜５のいずれか１項の化合物の治療有効量を含んでなる、ＣＲＦの分泌過多を症状とする障害を哺乳動物において治療するための医薬組成物。
【請求項８】
製剤的に許容される担体と請求項１〜５のいずれか１項の化合物の治療有効量を含んでなる、ＣＲＦに拮抗することによって奏効又は促進することができる、障害を哺乳動物において治療するための医薬組成物。
【請求項９】
ＣＲＦ受容体のリガンドをスクリーニングするための方法であって、ａ）ＣＲＦ受容体、検出可能な標識で標識する請求項１〜５のいずれか１項の化合物、及び候補リガンドを用いた競合結合アッセイを行うこと；並びにｂ）前記標識化合物に置き換わる前記候補リガンドの能力を決定することを含む、前記方法。
【請求項１０】
ＣＲＦ結合の標準アッセイにおいてＣＲＦ結合について１０ナノモル濃度未満のＩＣ５０を明示する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
製剤的に許容される担体と請求項１〜５のいずれか１項の化合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物であって、障害は、不安関連障害；情緒異常症；核上麻痺；免疫抑制；慢性関節リウマチ；骨関節炎；不妊；疼痛；喘息；アレルギー；ストレス起因性睡眠障害；線維筋肉症；疲労症候群；ストレス起因性頭痛；癌；ヒト免疫不全ウイルス感染症；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；胃腸潰瘍；過敏性腸管症候群；クローン病；痙攣結腸；下痢；術後イレウスと精神病理障害又はストレスに関連した結腸過敏症；食欲不振；神経性過食症；出血性ストレス；ストレス起因性精神病エピソード；甲状腺機能正常患者症候群；不適正抗下痢ホルモンの症候群；肥満；頭部外傷；脊髄外傷；脳海馬虚血；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；高血圧；頻脈；鬱血性心不全；卒中；ストレス起因性免疫機能不全；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老人性痴呆症；多発梗塞性痴呆症；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存症及び嗜癖症；骨粗鬆症；社会心理学的こびと症；低血糖症；にきび；乾癬；慢性接触皮膚炎、及び脱毛症より選択される、前記組成物。
【請求項１２】
障害が不安関連障害及び情緒異常症より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
不安関連障害が一般的不安異常症であり、情緒異常症が主要うつ病である、請求項１２に記載の組成物。
【国際調査報告】
2006514628.tif 000018
2006514628.tif 000019
2006514628.tif 000020