(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用である式Ｉの化合物を対象とする。    【化１１４】2006507301.tif 000125（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｚ及びｎは、本明細書に定義されている。）。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
2006507301.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
2006507301.tif 000119
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される。）、
Ｗは、フェニル及び複素環（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときにはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び
（ｕ）水素から選択され、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いはＲ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができ
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。］
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
2006507301.tif 000120
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
2006507301.tif 000121
【請求項４】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
2006507301.tif 000122
（式中、Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【請求項５】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
2006507301.tif 000123
（式中、破線は、単結合又は二重結合である。）
【請求項６】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
2006507301.tif 000124
（式中、Ｗは、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル及びチアゾリルから選択される。）
【請求項７】
Ｗが、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＯＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｃ−、−Ｎ−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０及び１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（ａ）水素
（ｂ）ハロ
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＳＣＦ３、
（ｉ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ９Ｒ１０
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｋ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素又はフェニルであり、
前記フェニルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素又はフェニルであり、
前記フェニルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５及びＲ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項２２】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記リスクの軽減を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを軽減する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０〜１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなど）は、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、会合した三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７個のヒトケモカイン受容体があり、以下の特徴的パターンを有する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９，７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でとりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「活性化による調節、正常Ｔによって発現及び分泌される（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々なタイプの細胞において産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによってＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １８７：６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等  Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４：１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点がもたらされる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ  −／−、ＬＤＬ−Ｒ  −／−又はＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１  −／−又はＣＣＲ２  −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することがいくつかのグループによって示された（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、およびアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びに（リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの）自己免疫病の予防又は治療に有用である化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１１】
【化７】
2006507301.tif 000003
（式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される。）、
Ｗは、フェニル及び複素環（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び
（ｕ）水素から選択され、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いはＲ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができ
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。）
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化８】
2006507301.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、ｎ、Ｗ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１５】
【化９】
2006507301.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１７】
【化１０】
2006507301.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＷは、本明細書に定義されており、
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１９】
【化１１】
2006507301.tif 000007
（式中、破線は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、本明細書に定義されている。）
【００２０】
本発明の別の実施形態は、Ｗがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物である化合物を対象とする。
【００２１】
本発明においては、Ｘが−ＣＯＮＨ−であることが最も好ましい。
【００２２】
本発明においては、Ｚが−Ｃ−、−Ｎ−又は−Ｏ−であることが最も好ましい。
【００２３】
本発明においては、ｎが０及び１であることが最も好ましい。
【００２４】
本発明においては、Ｒ１は、
（ａ）水素
（ｂ）ハロ
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＳＣＦ３、
（ｉ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ９Ｒ１０
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｋ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択されることがより好ましい。
【００２５】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることが好ましい
（複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００２６】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることがより好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００２７】
本発明においては、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択されることがさらに好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００２８】
本発明においては、Ｒ２は、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択されることがさらに好ましい。
【００２９】
本発明においては、Ｒ３は、水素又はフェニルであることが好ましい
（前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００３０】
本発明においては、Ｒ３は、水素又はフェニルであることがより好ましい
（前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００３１】
本発明においては、Ｒ３はフェニル又はパラ−フルオロフェニルであることがさらに好ましい。
【００３２】
本発明においては、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択されることがより好ましい。
【００３３】
本発明においては、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択されることがより好ましい。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物としては、次式の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００３５】
【化１２】
2006507301.tif 000008
（式中、Ｗは、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリル環から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書に定義されている。）
【００３６】
本発明の化合物は、アミノ酸部分に２個の不斉中心を有する。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生じ、混合物中の、純粋な化合物又はある程度精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
【００３７】
【化１３】
2006507301.tif 000009
（式中、アミド置換基は「Ｓ」絶対配置で示され（ただし、Ｘ置換基は、その位置における基の割り当ての優先度が異なる場合には「Ｒ」になることもある。）、ピペリジン置換基は「Ｒ」絶対配置で示される。）
【００３８】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個別の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００３９】
本明細書において使用するハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようにＣ１〜８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在することを示している。本明細書において使用する「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００４０】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００４１】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などがあるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などがある。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００４２】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液、有機溶液、又はこれら２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８にある。
【００４３】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。
【００４４】
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
【００４５】
本発明の化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００４６】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００４７】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
【００４８】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めて様々な細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で添加して１時間結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００４９】
化学走性アッセイは、化学走性を、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離し、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製し、ノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施した。細胞を単離後、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を暗所で２μＭ  Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ  １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）とともに５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部ウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００５０】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５１】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。すなわち、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防及び／又は治療に有用である。
【００５２】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミン）、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００５３】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。この方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００５４】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。好ましい実施形態においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００５５】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
【００５６】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｗｏｒｍ）、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達が企図される場合には、ケモカイン受容体機能の促進として企図することもできる。
【００５７】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病の予防及び治療に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の予防又は治療に対する本化合物の使用を対象とする。
【００５８】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確かめ、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【００５９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００６０】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本発明の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的若しくは潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００６１】
本発明の好ましい側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本発明の化合物を使用することができる。
【００６２】
上記方法において治療を受ける被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書において使用する「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の好ましい側面においては、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００６３】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００６４】
化合物の「投与」、及び化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００６５】
本明細書において使用する「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療との両方を指す。
【００６６】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を予防し治療する併用療法は、本発明の化合物と、そのような有用性が知られている他の化合物との組合せによって例示される。
【００６７】
例えば、炎症の治療又は予防においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
【００６８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物を本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１個以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００６９】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８１号、国際公開第９７／０３０９４号、国際公開第９７／０２２８９号、国際公開第９８／４２６５６号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８号、国際公開第９８／５４２０７号及び国際公開第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸���、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（１）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
【００７０】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化し得、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７１】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の成分を他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下、又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
【００７３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１個以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００７５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１個以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１個以上の着色剤、１個以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１個以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７８】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１個以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上で例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も加えることができる。
【００７９】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭及び着色剤を含むこともできる。
【００８１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液剤とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めて刺激のないあらゆる不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【００８４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８５】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１〜４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００８６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、及び治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８７】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、既知の手順によって調製され、又は示したように調製される。
【００８８】
【化１４】
2006507301.tif 000010
【００８９】
本発明の範囲内にある、シクロペンタン骨格を有する化合物の調製を、スキーム１に詳細に示す。
【００９０】
中間体１〜３は、環化反応によって合成することができ、置換酢酸エステル１−１は、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中でシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン  １−２によってジアルキル化される（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【００９１】
オレフィン１−３のヒドロホウ素化と、続くＰＣＣによる酸化によってケトン１−４が得られる。ケトン１−４は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下で、アミン１−５で還元的にアミノ化されてアミノエステル１−６を形成することができる。上述の転化で形成される中間体エステル１−６は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル１−６が加水分解によって切断されてそれぞれの酸１−７となった後に、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この加水分解は、エステル基及び置換基Ｒ１の性質に応じて、周囲温度から高温でリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。
【００９２】
次いで、式１−９の化合物が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で、酸１−７及びアミン１−８から形成される。保護基を除去した後に、フェニル又は複素環上に官能基をさらに導入することができる。
【００９３】
【化１５】
2006507301.tif 000011
【００９４】
ケトエステル１−４は、エステルの性質に応じていくつかの条件によってカルボン酸１−１０に転化することができる。例えば、メチル又はエチルエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて容易にけん化することができ、ベンジルエステルは、パラジウム触媒による水素化分解によって切断することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡを用いた処理によって除去することができる。酸１−１０は、上述したようにアミン１−８と結合して中間体１−１１を形成する。１−１１から式１−９の化合物への転化は、スキーム１に示した還元的アミノ化反応条件に従って実施することができる。上述の転化において形成された式１−９の化合物は、一般に、１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーを用いてそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。次いで、１，３−シス−又は１，３−トランス−ジアステレオ異性体は、その対応する鏡像異性体にさらに分離することができる。
【００９５】
【化１６】
2006507301.tif 000012
【００９６】
中間体１−７は、スキーム２に示す手順に従ってニトリル２−１から調製することもできる。中間体２−２は、環化反応によって合成することができ、置換アセトニトリル２−１は、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン  １−２によってジアルキル化される（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【００９７】
オレフィン２−２のヒドロホウ素化と、続くＰＣＣによる酸化によってケトン２−３が得られる。ケトン２−３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下で、アミン１−５で還元的にアミノ化されてアミノニトリル２−４を形成することができる。上述の転化で形成される中間体ニトリル２−４は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル２−４が加水分解によって切断されてそれぞれの酸１−７となった後に、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この加水分解は、エステル基及び置換基Ｒ１の性質に応じて、周囲温度から高温でリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。
【００９８】
【化１７】
2006507301.tif 000013
【００９９】
複素環は、合成の後段で導入することができる。スキーム３に、特別な官能基を有する複素環を調製するためのいくつかの重要な中間体の合成を示す。
【０１００】
水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、α−シアノ酢酸エステル３−１とシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン１−２を環化してエステル３−２が得られる（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【０１０１】
オレフィン３−２のヒドロホウ素化と、それに続くＰＣＣによる酸化によってケトン３−３が得られる。これを、アミン１−５を用いて還元的にアミノ化して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めた様々な条件下でアミノエステル３−４を得ることができる。上述の転化で形成される中間体エステル３−４は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル３−４が加水分解によって切断されてそれぞれの酸３−５となった後で、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この選択的な加水分解は、周囲温度から高温のＴＦＡ及びＨＣｌを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。次いで、中間体３−６が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で、酸３−５及びアミン１−８から形成される。
【０１０２】
【化１８】
2006507301.tif 000014
【０１０３】
アミノニトリル３−６は、アジドを用いた処理によってテトラゾール３−７に変換される。塩基の存在下又は光延の条件下でさらにアルキル化して、アルキル化テトラゾールＩａ−１及びＩａ−２が得られる。Ｉａ−２は、標準条件下での加水分解及びカップリングによって、その酸Ｉａ−２−１又はアミドＩａ−２−２に変換することもできる。
【０１０４】
【化１９】
2006507301.tif 000015
【０１０５】
塩基性条件下でニトリル３−６を加水分解して、アミド３−８が得られる。これは、（ＭｅＯ）２ＣＨＮＭｅ２及びヒドラジン並びにヒドロキシルアミンで処理して、トリアゾールＩａ−３及びＩａ−４並びにＩａ−５に変換することができる。
【０１０６】
【化２０】
2006507301.tif 000016
【０１０７】
中間体３−６は、ヒドロキシルアミンで処理して中間体３−９に変換することもできる。次いで、様々な複素環Ｉａ−６、Ｉａ−７、Ｉａ−８、Ｉａ−９などを、スキーム３Ｃに示す標準複素環形成条件によって調製することができる。
【０１０８】
アミノチアゾールタイプの化合物などのアミノ置換複素環を調製する場合には、シクロペンテン中間体のジアルキル化形成中にアミノ基を保護する必要があるために、スキーム１に示す手順を改変する必要がある（スキーム４）。遊離アミノチアゾールアセテート４−１は、エステルとベンゾフェノンイミンの純粋な混合物を加熱することによって、ベンゾフェノンシッフ塩基４−２に変換することができる。水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、シッフ塩基４−２とシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン１−２を環化してエステル４−３が得られる（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。標準酸性条件下でシッフ塩基の加水分解を実施して、中間体４−４が得られる。これは、さらに、ビス−Ｂｏｃ−保護中間体エステル４−５に変換される。オレフィン４−５のヒドロホウ素化と、それに続くＰＣＣによる酸化によってケトン４−６が得られる。これを、アミン１−５を用いて還元的にアミノ化して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めた様々な条件下でアミノエステル４−７を得ることができる。
【０１０９】
【化２１】
2006507301.tif 000017
【０１１０】
上述の転化において形成される中間体エステル４−７は、一般に、１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物である。エステル４−７が加水分解によって切断されてそれぞれの酸４−８となった後に、ジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この選択的な加水分解は、周囲温度から高温のリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて、通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。次いで、式４−９の化合物が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で酸４−８及びアミン１−８から形成される。
【０１１１】
【化２２】
2006507301.tif 000018
【０１１２】
【化２３】
2006507301.tif 000019
【０１１３】
スキーム４Ａに示すように、中間体４−９をもとに様々な式Ｉａの化合物を調製することができる。ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４などの酸性条件下で中間体４−９を加水分解した後に、得られたＩａ−１０をアミドＩａ−１１、スルホンアミドＩａ−１２、カルバメートＩａ−１３、ウレアＩａ−１４などにさらに変換することができる。
【０１１４】
【化２４】
2006507301.tif 000020
【０１１５】
スキーム４Ｂに示された手順を用いて様々なアミンを最終生成物に導入するために第２の経路も開発された。ケトエステル４−６は、リチウム、ナトリウム及び水酸化カリウムなどの標準条件下でケト酸４−１０に加水分解される。続くアミン１−８とのカップリングによってケトアミド４−１１が得られる。これは、アミノチアゾール４−１１及び４−１２に変換することができる。ケトン４−１２と様々なアミン４−１３の還元的アミノ化によって、式Ｉａ−１５の化合物が１，３−シスと１，３−トランス異性体の混合物として得られる。これは、さらに、調製用ＭＰＬＣ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣによってシス又はトランス異性体に分離することができる。
【０１１６】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変更することができる。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１１７】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１１８】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１１９】
中間体１
【０１２０】
【化２５】
2006507301.tif 000021
【０１２１】
中間体１−Ａ
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（３．４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（つり合い（ｔａｒｅ））のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。この粗製生成物をＭＰＬＣ（１５：８５、ＥｔＯＡｃ：へキサン）によって精製して中間体１−Ａ（１．０ｇ、３３．３％）を得た。
【０１２２】
【化２６】
2006507301.tif 000022
【０１２３】
中間体１−Ｂ
６０％ＮａＨ（２０５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に窒素下で懸濁した。この混合物を−７８℃に冷却し、中間体１−Ａ（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６４０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後室温に昇温した。この反応物をエーテルで希釈し、水で洗浄し（３ｘ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。この粗製生成物をＭＰＬＣ（１０：９０、ＥｔＯＡｃ：へキサン）によって精製して５−Ｃ（８２３ｍｇ、７８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１２４】
【化２７】
2006507301.tif 000023
【０１２５】
中間体１−Ｂ（８２３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）溶液に溶解した。反応終了後、その溶液を濃縮して中間体５（６１４ｍｇ、９４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１２６】
中間体２
【０１２７】
【化２８】
2006507301.tif 000024
【０１２８】
中間体２−Ａ
−７８℃のビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２０ｇ、０．０８２６ｍｏｌ）の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、０．０８４ｍｏｌ）のブチルエーテル溶液８４ｍＬを滴下した。温度を室温に昇温した。混合物全体を塩化アンモニウム、氷及び水（１０００ｍＬ）の撹拌混合物に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａＳＯ４で脱水した。減圧下で蒸発して淡黄色液体の表題化合物（２０．６４ｇ、９８％）を得た。これを、その後の変換にそのまま用いた。
【０１２９】
【化２９】
2006507301.tif 000025
【０１３０】
中間体２−Ｂ
０℃の中間体２−Ａ（２０．６４ｇ、０．０８ｍｏｌ）、フタルイミド（１１．７６ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の１５０ｍＬ  ＴＨＦ撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１７．４ｇ、０．１ｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を３０分で滴下した。次いで、その混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。シリカゲル（５００ｇ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色固体の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）：δ  １．９６（ｄ、３Ｈ）、５．６４（ｑ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）。
【０１３１】
【化３０】
2006507301.tif 000026
【０１３２】
中間体２−Ｃ
中間体２−Ｂ（全物質、約０．０７６ｍｏｌ）及びヒドラジン（３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の５００ｍＬエタノール混合物を８０℃で２時間撹拌した。そのフラスコを冷蔵庫に終夜置いた。固体をろ過によって取り出し、エタノールで洗浄した。ろ液を混合し、減圧下で蒸発させた。上記残渣を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１７ｇ、０．０８ｍｏｌ）の２００ｍＬジオキサン溶液とともに３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル（４００ｇ）上で３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて精製した。白色固体の表題化合物（２０．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１３３】
【化３１】
2006507301.tif 000027
【０１３４】
中間体２
中間体２−Ｃ（２０．７ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液１００ｍＬとともに２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、減圧乾燥させて、白色固体の表題化合物（１５．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６９（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）。
【０１３５】
中間体３
【０１３６】
【化３２】
2006507301.tif 000028
【０１３７】
中間体３−Ａ
１，３−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．７３ｇ、４０ｍｍｏＬ）及びＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物の５０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を終夜撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物（１２．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５１（ｓ、９Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ブロード、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
【化３３】
2006507301.tif 000029
【０１３９】
中間体３−Ｂ
ＮａＨ（６０％オイル、１．６ｇ）を０℃の中間体３−Ｂ（１２．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ  ＤＭＦ撹拌溶液に分割添加した。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、純粋なヨードメタン（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温でさらに２時間撹拌し、氷−水混合物中にあけ、エーテルで繰り返し抽出した。その混合抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。黄色オイルの表題化合物（１１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４５（ｓ、９Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０１４０】
【化３４】
2006507301.tif 000030
【０１４１】
中間体３−Ｂ（１１．５ｇ）と４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌し、へキサン２００ｍＬを添加した。得られた沈殿物をろ過して収集し、へキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物（７．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）。
【実施例】
【０１４２】
（実施例１）
【０１４３】
【化３５】
2006507301.tif 000031
【０１４４】
１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
【０１４５】
【化３６】
2006507301.tif 000032
【０１４６】
塩化チオニル（９．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２２５ｍＬ）に滴下し、その後３−フルオロフェニル酢酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をその溶液にあけた。その反応混合物を１時間還流し、その後減圧濃縮して表題化合物（２３．４ｇ、１０７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。
【０１４７】
【化３７】
2006507301.tif 000033
【０１４８】
エステル（２３．２５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、段階Ａから得られた）及び１，４−ジクロロ−シス−ブテン（１５ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で窒素下でＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解し、その後６０％ＮａＨ（１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２時間撹拌し、その後氷水にあけ、エーテルで抽出した（３ｘ）。混合したエーテル層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。その粗製生成物を、減圧蒸留（０．１１ｍｍ、９２〜１０１℃）によって精製して表題化合物（２０ｇ、６０．２％）を得た。これは、３員環副生成物約２０％を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４９】
【化３８】
2006507301.tif 000034
【０１５０】
シクロペンテン（１２．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、段階Ｂから得られた）、１Ｍ  ＢＨ３（２８．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を混合し、室温で窒素下で撹拌した。出発物質が消失したらすぐに反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＤＣＭに再溶解させた。無水ＭｇＳＯ４（７５ｇ）及びＰＣＣ（４９ｇ、２２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２４時間撹拌し、その後シリカゲルを通してろ過した。その沈殿物をＤＣＭ及び酢酸エチルに懸濁させた。その溶液を２０分間還流し、その後熱いままシリカゲルを通してろ過してできるだけ多くの生成物を回収した。混合ろ液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：７０；酢酸エチル：へキサン）によって精製して表題化合物（６．４６ｇ、４８．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．００（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０１５１】
【化３９】
2006507301.tif 000035
【０１５２】
ＬｉＯＨ（２．０５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をまず水（５ｍＬ）に溶解し、その後、ケトン（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、段階Ｃから得られた）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を添加した。その反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後減圧濃縮した。その濃縮物を水に再溶解し、エーテルで洗浄した。その水層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、エーテルで抽出した（４ｘ）。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（２．６７８ｇ、９４．９％）を得た。その粗製生成物を次の段階に使用した。
【０１５３】
【化４０】
2006507301.tif 000036
【０１５４】
ケト酸（１．３４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、段階Ｄから得られた）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（９７２μｌ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８９５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で混合し、室温で１６時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。その粗製生成物をＭＰＬＣ（５０：５０、酢酸エチル：へキサン）によって精製して純粋な表題化合物（１．１５６ｇ、４４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０１５５】
【化４１】
2006507301.tif 000037
【０１５６】
ケトアミド（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、段階Ｅから得られた）、４−フルオロ−４−フェニルピペリジン（５５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブをＤＣＭ中で混合し、室温で２４時間撹拌した。その反応物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（２．５：０．２５：９７．２５、メタノール：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物の最終生成物（９３ｍｇ、６６．０％）を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６１．２３、実測値５６１．２５。
【０１５７】
（実施例２）
【０１５８】
【化４２】
2006507301.tif 000038
【０１５９】
実施例１に詳述したのと同じ手順を用いて、ケト酸（実施例１、段階Ｄ）及びビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩から実施例２を合成した。Ｃ３２Ｈ３０Ｆ８Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１１．２２、実測値６１１．２。
【０１６０】
実施例１に示した反応スキームを用いて、シクロペンタン環のＷ−Ｒ１位置の様々な他の芳香族置換体を調製した。下表にこれらの化合物を要約する。
【０１６１】
【化４３】
2006507301.tif 000039
【０１６２】
【表１】
2006507301.tif 000040
【０１６３】
中間体４
【０１６４】
【化４４】
2006507301.tif 000041
【０１６５】
エタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の冷（０℃）水（９０ｍＬ）溶液に、純粋な（Ｒ）−プロピレンオキシド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を約８０℃で減圧濃縮して水、及びエタノールアミンの大部分を除去して、いくらかの残留エタノールアミンを含む粗製生成物１１．７９ｇを得た。この物質をさらに精製せずに段階Ｂに使用した。
【０１６６】
【化４５】
2006507301.tif 000042
【０１６７】
段階Ａにおいて調製されたジオール（１１．８ｇ粗製［純度約８６％］、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液で１５分間処理した。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させて生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０１６８】
【化４６】
2006507301.tif 000043
【０１６９】
段階Ｂにおいて調製されたＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、各有機層を混合し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス−メシレート２２．８ｇを得た。これをすぐに使用した。すぐに使用しないと、ビス−メシレートは分解した。
【０１７０】
【化４７】
2006507301.tif 000044
【０１７１】
インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をＬＨＭＤＳ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液に０℃で４分間滴下した。さらに３０分間撹拌した後、上記段階Ｃに示したように調製されたビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にカニューレを用いてこの溶液を０℃で移した。この混合物を２時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。その反応混合物をある程度濃縮し、次いで、酢酸エチルと水に分配させた。有機層を酢酸エチルで再度抽出し、各有機層を混合した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物１７．３ｇを得た。ＭＰＬＣによって精製し、１５％酢酸エチル／へキサンを用いて溶出させて、ピペリジン９．５１ｇ（５３％）を（Ｈ  ＮＭＲで測定して）トランスとシスの約３：１混合物として得た。この混合物を、熱いへキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体６ｇ（３３％）（Ｈ  ＮＭＲで＞２０：１）を得た。
【０１７２】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７３】
【化４８】
2006507301.tif 000045
【０１７４】
段階Ｄにおいて調製されたＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して生成物３．８１ｇを得た。
【０１７５】
Ｃ１４Ｈ１７ＮのＥＩ−ＭＳ計算値：１９９；実測値：２００（Ｍ）＋。
【０１７６】
（実施例１１）
【０１７７】
【化４９】
2006507301.tif 000046
【０１７８】
【化５０】
2006507301.tif 000047
【０１７９】
シアン化ベンジル（４７ｇ、０．４０ｍｏｌ）の９３：７  ＤＭＥ／ＨＭＰＡ（８００ｍＬ）溶液に、固体ＬｉＨ（７．９５ｇ、１．００ｍｏｌ）を窒素の定常流下で添加した。次いで、シス−１，４−ジクロロブテン（４７．２ｍＬ、０．４５０ｍｏｌ）を一括添加した、その混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷で急冷し、次いで、２０％エーテル／へキサンで抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を蒸留（１１０〜１１５℃、約１ｍｍＨｇ）によって精製して、淡黄色オイル４９ｇを得た。
【０１８０】
【化５１】
2006507301.tif 000048
【０１８１】
上記段階Ａに示したように調製されたアルケン（１０．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１．０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（４１．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。この時点で、いくらかの出発物質が残存した。追加量の１．０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水１０ｍＬを用いてクエンチした（最初は徐々に）。次いで、３Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、続いてエタノール（５０ｍＬ）及び３０％過酸化水素溶液（５０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（５．９６ｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して黄色オイル４．３９ｇを得た。
【０１８２】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１８７；実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
【化５２】
2006507301.tif 000049
【０１８４】
−７８℃の塩化オキサリル（８７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、ＤＭＳＯ（１４２μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積１ｍＬ）溶液で滴下処理した。次いで、上記段階Ｂに示したように調製されたアルコール（１２５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。次に、トリエチルアミン（５５８μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、さらなる精製を必要としない粗製生成物１２２ｍｇを得た。
【０１８５】
【化５３】
2006507301.tif 000050
【０１８６】
直前の段階Ｄから得られたシクロペンタノン（１１５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（１６１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムチアセトキシ（ｔｉａｃｅｔｏｘｙ）ボロハイドレート（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトの詰め物を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ  ０．１／０．９／９９）によって精製して生成物のアミノニトリル１００ｍｇを得た。
【０１８７】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３６８；実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
【化５４】
2006507301.tif 000051
【０１８９】
上記段階Ｄに示したように調製されたアミノニトリル（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の水／エタノール（１：１、４ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（４５９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて反応混合物を還流しながら終夜撹拌した。次いで、ｐＨがｐＨ紙で中性になるまで１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を滴下した。次いで、ＣＨＣｌ３で混合物を３回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。単一の異性体（シス）のみが得られた（４８ｍｇ）。トランス異性体は、水溶性が高いために、調製中に消失したものと考えられる。
【０１９０】
Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３８７；実測値：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
【化５５】
2006507301.tif 000052
【０１９２】
上記段階Ｅに示したように調製されたアミノ酸（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（約３ｍｇ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合した。その反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いで、塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ  ０．２／１．８／９８）によって精製して、シス異性体のラセミ混合物として存在する黄色固体４１ｍｇを得た。
【０１９３】
Ｃ３４Ｈ３４Ｆ４Ｎ２ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５６２；実測値：５６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例１１、段階Ｆに示したように調製されたシス異性体のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム）によって２個の純粋な単一異性体に分離することができる。
【０１９５】
以下の表に、実施例１１に示したのと同じようにして、又はそれにわずかな修正を加えて調製された関連化合物を示す。
【０１９６】
【化５６】
2006507301.tif 000053
【０１９７】
【表２】
2006507301.tif 000054
【０１９８】
４−フルオロフェニルピペリジンの代わりにフェニルピペリジンを用いて別の化合物シリーズを合成した。これらは、段階Ｆを段階Ｅの前に行った以外は実施例１に詳述した手順によって調製された。段階Ｆにおいてシス酸とトランス酸が分離された（スキーム１参照）。下表にこれらの化合物を要約する。
【０１９９】
【化５７】
2006507301.tif 000055
【０２００】
【表３】
2006507301.tif 000056
【０２０１】
（実施例２４）
【０２０２】
【化５８】
2006507301.tif 000057
【０２０３】
アミノ酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、スキーム１参照）、３−ＣＦ３ベンジルアミン（１７ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この粗製混合物を調製プレート上で精製（３／９７メタノール／ＤＣＭ）して実施例２４（６０ｍｇ、８２．２％）を得た。Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２ＯＣｌ２Ｆ３のＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５７５．１８、実測値５７５．２。異なるベンジルアミンを用いて実施例２４に詳述した手順によっていくつかの化合物を合成した。これらの化合物を下表に要約する。
【０２０４】
【化５９】
2006507301.tif 000058
【０２０５】
【表４】
2006507301.tif 000059
【０２０６】
中間体５
【０２０７】
【化６０】
2006507301.tif 000060
【０２０８】
シアノ酢酸エチル（４０．９ｇ、０．３６１ｍｏｌ）の４００ｍＬ  ＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、Ｎ２定常流下で水素化リチウム（７．１８ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を用いて分割処理した。水素発生が収まった後に、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（５１．９ｇ、０．４１５ｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下した。添加している間に反応物は極めて濃厚になり、撹拌を容易にするためにＤＭＦ  ２００ｍＬを添加する必要があった。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水／氷の１：１混合物に注ぎ、エーテルで２回抽出した。エーテル層を混合し、水で５回、塩水で１回洗浄した。次いで、エーテル相をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、短行程蒸留装置（１ｍｍＨｇ、浴温＝１００℃、頭部温度（ｈｅａｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）＝７５℃）を用いて蒸留して、所望の生成物２５．８ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０９】
【化６１】
2006507301.tif 000061
【０２１０】
上記段階Ａにおいて調製されたシクロペンテン（１７．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、６３．５ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が不完全であることがわかったので、混合物を−７８℃に冷却して戻し、追加のＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。冷蔵庫に終夜貯蔵した後、反応混合物を室温で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解した。次いで、オーバーヘッド機械撹拌装置を用いて撹拌しながら、あらかじめ混合したＰＣＣ（１３７ｇ、０．６３５ｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１３０ｇ）を１５分かけて分割添加した。生じる発熱は、氷浴を用いて制御された。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を３”のシリカの詰め物を通してろ過し、残留固体をアセトンで３回洗浄した。ろ液を濃縮し、３”のシリカの詰め物を通して再度ろ過し、５０％酢酸エチル／へキサンで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して生成物４．６３ｇ（２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１１】
【化６２】
2006507301.tif 000062
【０２１２】
上記段階Ｂに示したように調製されたケトン（３．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（５．１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、４°Ａ粉末モレキュラシーブ（５ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、追加のＤＣＭで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル、次いで、５％メタノール／酢酸エチル、次いで、１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、無色オイルの生成物４．４５ｇ（６６％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３４４；実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
【化６３】
2006507301.tif 000063
【０２１４】
上記段階Ｃに示したように調製されたアミノエステル（４．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液で５分間処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。水性混合物を塩水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％メタノール／ＤＣＭ勾配）によって精製して、（前記実施例に基づく）シス異性体に対応する最上部１．６４ｇ及びトランス異性体に対応する最下部１．２７ｇを得た（全収率：７３％）。最上部（シス異性体）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３１６；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。最下部（トランス異性体）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３１６；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
【化６４】
2006507301.tif 000064
【０２１６】
最終段階に示したように調製されたシス−アミノ酸（１．４０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１．６９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．８５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２３ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（約１００ｍｇ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合した。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、次いで、塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、互いにシスの位置にあるアミン基とアミド基を有する生成物１．７２ｇ（７２％）を得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｆ７Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４１；実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
中間体６
【０２１８】
【化６５】
2006507301.tif 000065
【０２１９】
中間体６は上記中間体５と同様にして調製され、段階Ｄに示したように調製されたシス−アミノ酸（２３３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）から出発し、調製用ＴＬＣ（シリカ、０．３／２．７／９７  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した後に生成物２８６ｍｇ（７９％）を得た。
Ｃ２６Ｈ２６Ｆ５Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
中間体７
【０２２１】
【化６６】
2006507301.tif 000066
【０２２２】
中間体５（５０．４ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３ｍｇ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２溶液（１２μＬ）で処理した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を水で４回、塩水で１回洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物（４４．６ｍｇ）を白色固体として収集し、さらに精製する必要はなかった。
Ｃ２７Ｈ３１Ｆ７Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
中間体８
【０２２４】
【化６７】
2006507301.tif 000067
【０２２５】
トリエチルアミン（２４８μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた高濃度スラリーをろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮してＴＨＦを除去し、残留ヒドロキシルアミンのＤＭＳＯ溶液を中間体５（１９３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、生成物１９７ｍｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５７４；実測値：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
中間体９
【０２２７】
【化６８】
2006507301.tif 000068
【０２２８】
ニトリル中間体５（３３１ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（２３９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（２５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（９ｍＬ）溶液と混合し、還流しながら４時間撹拌した。室温で終夜静置後、還流しながら加熱を１．５時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を追加の酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、所望のテトラゾール２４７ｍｇ（６９％）を得た。
Ｃ２７Ｈ２７Ｆ７Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
中間体１０
【０２３０】
【化６９】
2006507301.tif 000069
【０２３１】
中間体９に対して詳述したのと同じ手順を用いて中間体１０をニトリル中間体６（１７９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）から調製し、テトラゾール生成物６７．２ｍｇをシスラセミ体として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ５Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
（実施例３１）
【０２３３】
【化７０】
2006507301.tif 000070
【０２３４】
上述したように調製されたテトラゾール中間体９（１６．１ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．１ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．８μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（１２ｍｇ、１１μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素パージし、室温で２０時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム）による精製では、生成物からトリフェニルホスフィンオキシドを除去することができなかった。イオン交換クロマトグラフィー（スルホン酸−Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジ：最初に１０％メタノール／ＤＣＭ、次いで、１：１  ２Ｎ  ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液で溶出させた）によって、純粋なメチルテトラゾール生成物を得た。生成物を、ＤＣＭに溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、次いで、濃縮することによってその塩酸塩に転化して、生成物塩１０．６ｍｇを得た。
Ｃ２８Ｈ２９Ｆ７Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
（実施例３２）
【０２３６】
【化７１】
2006507301.tif 000071
【０２３７】
実施例３０に詳述したのと同じ手順を用いて、テトラゾール中間体１０（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）からメチルテトラゾール実施例３１を調製し、生成物４３．６ｍｇをシスラセミ体として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ５Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４８；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３１に詳述したのと同じ方法を用いて、中間体９から出発して様々な他のアルキルテトラゾールを調製した。下表にこれらのアミドのうちのいくつかを示す。
【０２３９】
表：他のアルキルテトラゾール
【０２４０】
【化７２】
2006507301.tif 000072
【０２４１】
【表５】
2006507301.tif 000073
【０２４２】
中間体１１
【０２４３】
【化７３】
2006507301.tif 000074
【０２４４】
メチルエステル実施例３２（４９ｍｇ、０．０７５）を１：１  ＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮乾固した。残渣を調製用ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、カルボン酸（シスラセミ体）２８．７ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ７Ｎ６Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６４２；実測値：６４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（実施例３５）
【０２４６】
【化７４】
2006507301.tif 000075
【０２４７】
直前に述べたように調製されたカルボン酸中間体１１（３．３ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び４０％水性メチルアミン（４．４μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液と混合し、３日間撹拌した。反応混合物をそのまま調製用ＴＬＣプレート（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ  ０．５／４．５／９５）にかけ、精製後、所望の生成物２．８９ｍｇを得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ７Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６５５；実測値：６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
（実施例３６）
【０２４９】
【化７５】
2006507301.tif 000076
【０２５０】
実施例６に詳述したのと同じ手順を用いてカルボン酸中間体１１（３．３ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドアナログ実施例３６を調製して生成物３．０６ｍｇを得た。
Ｃ３１Ｈ３４Ｆ７Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６６９；実測値：６７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（実施例３７）
【０２５２】
【化７６】
2006507301.tif 000077
【０２５３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
上記第一級アミド中間体７（９７．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３．５時間撹拌した。室温で終夜貯蔵した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１０．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下除去した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、ＤＣＭに繰り返し溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、濃縮することによってＨＣｌ塩に転化して、トリアゾール（シスラセミ体）５１．６ｍｇを得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｆ７Ｎ５ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８３；実測値：５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
上記ラセミ体は、鏡像異性ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１０％エタノール／へキサン）を用いて２個の単一シス鏡像異性体に分離することができた。
【０２５５】
（実施例３８）
【０２５６】
【化７７】
2006507301.tif 000078
【０２５７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）シクロペンタンカルボキサミド
上記第一級アミド中間体７（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。その残渣に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の７０％酢酸／水の予混合溶液を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、続いて調製用ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、オキサジアゾール（シス−ラセミ体）２０．７ｍｇを得た。
Ｃ２８Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例３９）
【０２５９】
【化７８】
2006507301.tif 000079
【０２６０】
上記第一級アミド中間体７（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３時間撹拌した。室温で終夜貯蔵した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（１２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、続いて調製用ＴＬＣ（シリカ、０．８／７．２／９２  ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、シス−ラセミ体両方の２個の分離異性体（それぞれ１５．１ｍｇ及び１４．２ｍｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ７Ｎ５ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５９７；実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例４０）
【０２６２】
【化７９】
2006507301.tif 000080
【０２６３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体８（６１．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に溶解し、還流しながら３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、続いて調製用ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０  ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ、繰り返し）によって精製して、生成物をその遊離塩基として得た。ＤＣＭに溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、続いて溶媒を除去することによってＨＣｌ塩への転化を実施して、生成物塩（シス−ラセミ体）８．３４ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例４１）
【０２６５】
【化８０】
2006507301.tif 000081
【０２６６】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体８（４９．１ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトギ酸塩（１ｍＬ）に溶解し、２滴のＢＦ３・ＯＥｔ２で処理し、室温で終夜撹拌した。反応が進まなかったので、反応物を９０〜１００℃に加温し、３３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、オキサジアゾール生成物２５．２ｍｇを得た。Ｃ２８Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例４２）
【０２６８】
【化８１】
2006507301.tif 000082
【０２６９】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体８（７９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液を、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣にｍ−キシレン（２．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、生成物１９．６ｍｇをそのＴＦＡ塩として得た。
Ｃ２８Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６００；実測値：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
（実施例４３）
【０２７１】
【化８２】
2006507301.tif 000083
【０２７２】
実施例４２（１７．７ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）から得られた生成物オキサジアゾロンを、トリフェニルホスフィン（１９．３ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液と混合し、窒素雰囲気下でＤＥＡＤ（１２μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をそのままイオン交換カラム（スルホン酸−Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジ：最初に２０％メタノール／ＤＣＭ、次いで、１：１  ２Ｎ  ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液）にかけ、次いで、調製用ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によってさらに精製して、純粋なメチルオキサジアゾロン生成物を得た。生成物を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（過剰の）を用いて溶解し、次いで、濃縮することによってその塩酸塩（６．１ｍｇ）に転化した。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６１４；実測値：６１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１２
【０２７３】
【化８３】
2006507301.tif 000084
2006507301.tif 000085
【０２７４】
エチル（２−アミノチアゾル−４−イル）アセテート５４ｇ（０．２９モル）及びベンゾフェノンイミン５０ｇ（０．２７６モル）の純粋混合物を１９０℃で５時間撹拌し、次いで室温で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈した。混合物全体をシリカゲルカラムに移し、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させた。淡黄色固体の表題化合物を得た（７０ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（ｔ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ、１０  Ｈ）；質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０２７５】
【化８４】
2006507301.tif 000086
【０２７６】
シッフ塩基エステル（上記段階Ａ）３５ｇ（０．１０モル）、シス−１，３−ジクロロ−２−ブテン（１３ｍＬ、０．１１モル）の混合物の５００ｍＬ  ＤＭＥ溶液に、固体ＮａＨ（６０％オイル、１０．０ｇ、０．２５モル）を室温で分割添加した。得られた混合物を２日間撹拌し、氷−水２０００ｍＬに注ぎ、エーテル１５００ｍＬで抽出した。エーテル層を水で洗浄し（３ｘ５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。ＦＣ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって表題化合物のオイルを得た（２４ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｔ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ、１０Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
【化８５】
2006507301.tif 000087
【０２７８】
シクロペンテンシッフ塩基（上記段階Ｂ）２４．０ｇ（０．０５９モル）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶解した。１時間後、水１．８ｍＬを添加した。混合物を３時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬに溶解し、ＤＩＥＡ  １５ｍＬを添加した。混合物全体をシリカゲルカラム上にあけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させてベンゾフェノンを除去し、次いで、４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させて淡黄色固体の表題化合物（１２．０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９（ｔ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、１２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、５．８２（広い、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０２７９】
【化８６】
2006507301.tif 000088
【０２８０】
アミノチアゾール（上記段階Ｃ）１２ｇ（０．０５モル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート２８ｇ（０．１３モル）及びＤＭＡＰ０．６ｇの混合物の２５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させた。シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）上でＦＣ精製した後に黄色オイルの表題化合物（２１．０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、１８Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０２８１】
【化８７】
2006507301.tif 000089
【０２８２】
−７８℃のエステル（上記段階Ｄ）１３．１ｇ（０．０３モル）の５０ｍＬ無水エーテル溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳのＴＨＦ（１４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。冷浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍＬで希釈し、酢酸ナトリウム２５ｇ及びＰＣＣ  ５５ｇを添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラム上にあけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで、３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させた。２つの成分が得られた。早く溶出した異性体（黄色オイル、６．０ｇ）が表題化合物として特定された。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０２８４】
【化８８】
2006507301.tif 000090
【０２８５】
シクロペンテンの合成（上記段階Ｅ）においてＦＣから遅く溶出した成分は、表題化合物（ゴム状物質、１．８０ｇ）であることが判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２７（３，２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０２８６】
【化８９】
2006507301.tif 000091
【０２８７】
ケトエステル４．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）（上記段階Ｆ）、４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩２．３７ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ＤＥＡ  ２．６０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボリハイドライド（ｂｏｒｉｈｙｄｒｉｄｅ）６．３０ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（４Å）５．０ｇの混合物の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２を終夜撹拌し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３  ５０ｍＬを用いてクエンチした。固体をろ過によって取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。表題化合物（４．５０ｇ）をシス及びトランス異性体の粗製混合物として得た。これを精製せずにそのままさらなる加水分解に使用した。
質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６１８（Ｍ＋１）。
【０２８８】
【化９０】
2006507301.tif 000092
【０２８９】
粗製アミノエステル（上記段階Ｇ）４．５０ｇ及び水酸化リチウム一水和物０．８２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の混合物の５００ｍＬ  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１ｖ／ｖ）溶液を３時間還流した。蒸発後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出した）。２つの成分が得られた。早く溶出した成分（１．８０ｇ）は、表題化合物（１，３−シス異性体、黄色固体、内部塩形成）であると考えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４（ｓ、９Ｈ）、１．７５〜２．９０（ｍ、１２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８５〜７．１０（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋１）。
【０２９０】
【化９１】
2006507301.tif 000093
【０２９１】
上記段階Ｈから遅く溶出した成分（１．９０ｇ）は、表題化合物（１，３−トランスアミノ酸、黄色固体）と考えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２０〜２．６５（ｍ、１２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜７．２０（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋１）。
【０２９２】
【化９２】
2006507301.tif 000094
【０２９３】
（１，３−シス）−アミノ酸（上記段階Ｈ）０．３００ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩０．２８０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ０．３００ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を３時間撹拌した。反応混合物を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．２５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜２．３０（ｍ、９Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ７１５（Ｍ＋１）。
【０２９４】
中間体１２、段階Ｊに示したように調製されたシス異性体のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ及びＡＤカラム）によって２個の純粋な単一異性体に分離することができた。
【０２９５】
（実施例４４）
【０２９６】
【化９３】
2006507301.tif 000095
【０２９７】
１−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボキサミド
中間体１２  ０．２５ｇの混合物の５ｍＬ  ＴＦＡ溶液を３０分間撹拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．２２０ｇ）を得た。δ  １．３２〜２．３０（ｍ、９Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ブロード、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋１）。
【０２９８】
（実施例４５）
【０２９９】
【化９４】
2006507301.tif 000096
【０３００】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボキサミド
実施例４４から得られた化合物０．０４０ｇ、無水酢酸０．２０ｇ及びピリジン０．４０ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０〜２．２４（ｍ、９Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．９７〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例４６）
【０３０２】
【化９５】
2006507301.tif 000097
【０３０３】
実施例４４から得られた化合物０．０１３ｇ、クロロギ酸メチル０．１００ｇ及びピリジン０．２００ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．００６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．９５〜３．２０（ｍ、１２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ブロード、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋１）。
【０３０４】
（実施例４７）
【０３０５】
【化９６】
2006507301.tif 000098
【０３０６】
実施例４４から得られた化合物０．０４０ｇ、無水メチルスルホニル０．４００ｇ及びピリジン０．１００ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．００９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０〜３．６０（ｍ、１９Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例４８）
【０３０８】
【化９７】
2006507301.tif 000099
【０３０９】
実施例４４から得られた化合物０．１２２ｇ、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩０．４００ｇの混合物の圧力管中の５ｍＬ  ４−ニトロベンゼン溶液を砂浴中で２２０℃で１時間撹拌した。混合物をそのまま調製用ＴＬＣにかけ、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて展開した。褐色固体の表題化合物（０．０４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０〜２．５８（ｍ、１３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８７〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋１）。
【０３１０】
（実施例４９）
【０３１１】
【化９８】
2006507301.tif 000100
【０３１２】
実施例４４から得られた化合物０．０３１ｇ及びイソシアン酸エチル０．０１４ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液をバイアル中で６０℃で２日間加熱した。混合物をそのまま調製用ＴＬＣにかけ、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて展開した。２つの成分が得られた。白色固体の表題化合物（ＴＬＣで極性の高い方、０．０１２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ、３Ｈ）、１．５０〜２．５０（ｍ、１４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。８．９８（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８６（Ｍ＋１）。極性の低い方の成分（１０ｍｇ）は、過度に反応したウレアであった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋１）。
中間体１３
【０３１３】
【化９９】
2006507301.tif 000101
【０３１４】
（１，３−シス）−アミノ酸（中間体１２、段階Ｈ）０．２００ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルエチルアミン塩酸塩（中間体２）０．１５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ０．３８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を３時間撹拌した。反応混合物を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。２つの成分が得られた。極性の低い方の化合物（０．０９４ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜２．００（ｍ、７Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋１）。極性の高い方の化合物（０．０７３ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４（ｄ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜２．１０（ｍ、８Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋１）。
【０３１５】
（実施例５０）
【０３１６】
【化１００】
2006507301.tif 000102
【０３１７】
１−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボキサミド
中間体１３  ０．０７３ｇの混合物の１．５ｍＬ  ＴＦＡ溶液を３０分間撹拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。極性の低い方の実施例５０ａから、白色固体の表題化合物（０．０６０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．７０〜２．００（ｍ、７Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋１）。極性の高い方の実施例５０ｂから、白色固体の表題化合物（０．０５７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｄ、３Ｈ）、１．６０〜２．３０（ｍ、１０Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋１）。
【０３１８】
（実施例５１）
【０３１９】
【化１０１】
2006507301.tif 000103
【０３２０】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−｛ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−［４−（４−フルオロフェニルピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体１３  ０．０２０ｇ、無水酢酸０．２０ｇ及びピリジン０．４０ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。極性の低い方の実施例５１ａから、白色固体の表題化合物（０．０１８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ、３Ｈ）、１．８０〜２．２０（ｍ、７Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．８０（ｍ、６Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ブロード、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋１）。極性の高い方の実施例５１ｂから、白色固体の表題化合物（０．０１７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｄ、３Ｈ）、１．８０〜２．１０（（ｍ、７Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．７０（ｍ、１３Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ブロード、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋１）。
【０３２１】
中間体１４
【０３２２】
【化１０２】
2006507301.tif 000104
【０３２３】
１，３−ビス−フルオロメチルベンズアルデヒド（４．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボリハイドライド（８．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（４Å、５．０ｇ）の混合物の１００ｍＬ  ＤＣＭ溶液を終夜撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いてクエンチし、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機相を蒸発させた。残渣をＦＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて精製した。淡黄色オイルの表題化合物（３．５ｇ）を得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理し蒸発させることによってＨＣｌ塩（４．０ｇ、白色固体）が形成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ブロード、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０３２４】
シスアミノ酸及び対応するアミン中間体から出発して、実施例４４〜５１の手順と同じ手順によって以下の実施例を調製した。
【０３２５】
【化１０３】
2006507301.tif 000105
【０３２６】
【表６】
2006507301.tif 000106
2006507301.tif 000107
2006507301.tif 000108
【０３２７】
（実施例８０）
【０３２８】
【化１０４】
2006507301.tif 000109
【０３２９】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−３−ピロリジン−１−ｙＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
【０３３０】
【化１０５】
2006507301.tif 000110
【０３３１】
ケトエステル（中間体１２、段階Ｅ）１．４０ｇ（４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物０．８２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ  ＭｅＯＨと２ｍＬ水の溶液を室温で終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出させた。減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。綿毛状固体の表題生成物１．３０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５２（ｔ、９Ｈ）、２．１０〜３．２０（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３２】
【化１０６】
2006507301.tif 000111
【０３３３】
ケト酸（上記段階Ａ）０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ０．９５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の混合物の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で蒸発させた。黄色固体の表題化合物１．０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５（ｓ、９Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜３．２３（ｄｄ、２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ブロード、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化１０７】
2006507301.tif 000112
【０３３５】
Ｂｏｃ化合物（上記段階Ｂ）１．１０ｇ（２ｍｍｏｌ）及び純粋なＴＦＡ  ５ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。黄色固体の表題化合物（０．８５ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ブロード、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（２，２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５２
【０３３６】
【化１０８】
2006507301.tif 000113
【０３３７】
アミノチアゾール（上記段階Ｃ）０．８５ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びピリジン０．５７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで希釈し、水及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。調製用ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によって精製した後に、淡黄色固体の表題化合物（０．４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ブロード、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋１）。
【０３３８】
【化１０９】
2006507301.tif 000114
【０３３９】
ケトアミド（上記段階Ｄ）１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ピロリジン１００ｍｇ、ナトリウムトリアセトキシボリハイドライド２１２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（４Å）２００ｍｇの混合物の１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液１０ｍＬを用いてクエンチした。固体をろ過によって取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によってシス及びトランス異性体の混合物として表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（実施例８１）
【０３４１】
【化１１０】
2006507301.tif 000115
【０３４２】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−３−アゼパン（ａｚｅｐａｎ）−１−イル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを６水素−１Ｈ−アゼピンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５７７．２、実測値５７７．２。
【０３４３】
（実施例８２）
【０３４４】
【化１１１】
2006507301.tif 000116
【０３４５】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−モルホリン−４−イルシクロペンタンカルボキサミド
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンをモルホリンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５６５．２、実測値５６５．２。
【０３４６】
（実施例８３）
【０３４７】
【化１１２】
2006507301.tif 000117
【０３４８】
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを二環式モルホリンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５７７．２、実測値５７７．２。
【０３４９】
（実施例８４）
【０３５０】
【化１１３】
2006507301.tif 000118
【０３５１】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペンタンカルボキサミド
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを４−Ｎ−フェニルピペラジンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値６４０．２、実測値６４０．２。
【０３５２】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在あるかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、このような予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月29日(2005.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
2006507301.tif 000126
［式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される。）、
Ｗは、フェニル及び複素環（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときにはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
（ｕ）水素、
（ｖ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’から選択され（Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’、Ｂｏｃ及びＣｂｚから独立に選択される。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いはＲ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができ
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。］
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化２】
2006507301.tif 000127
【請求項３】
式Ｉｂの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化３】
2006507301.tif 000128
【請求項４】
式Ｉｃの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化４】
2006507301.tif 000129
（式中、Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【請求項５】
式Ｉｄの請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化５】
2006507301.tif 000130
（式中、破線は、単結合又は二重結合である。）
【請求項６】
次式の請求項１に記載の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【化６】
2006507301.tif 000131
（式中、Ｗは、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル及びチアゾリルから選択される。）
【請求項７】
Ｗが、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＯＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｃ−、−Ｎ−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０及び１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
（ａ）水素
（ｂ）ハロ
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＳＣＦ３、
（ｉ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ９Ｒ１０
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｋ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、或いは
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択され、
複素環が、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環が置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、水素又はフェニルであり、
前記フェニルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素又はフェニルであり、
前記フェニルが置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がフェニル又はパラ−フルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５及びＲ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項２２】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記リスクの軽減を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを軽減する方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項２７】
Ｒ９が、水素、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３、Ｂｏｃ及びＣｂｚから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
【化７】
2006507301.tif 000132
2006507301.tif 000133
2006507301.tif 000134
2006507301.tif 000135
2006507301.tif 000136
から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０〜１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている。）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなど）は、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている。）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、会合した関連する三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７個のヒトケモカイン受容体があり、以下の特徴的パターンを有する。ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９，７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でとりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「活性化による調節、正常Ｔによって発現及び分泌される（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々なタイプの細胞において産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによってＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １８７：６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等  Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４：１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点がもたらされる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ  −／−、ＬＤＬ−Ｒ  −／−又はＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１  −／−又はＣＣＲ２  −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することがいくつかのグループによって示された（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、およびアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めたある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びに（リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの）自己免疫病の予防又は治療に有用である化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１１】
【化８】
2006507301.tif 000137
（式中、
Ｘは、−ＮＲ１０−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＨ２（ＮＲ１０）ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ１０）−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＯＲ１０）−、フェニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され
（Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル（これらは、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から独立に選択される。）、
Ｗは、フェニル及び複素環（これらは、置換されていないか、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）から選択され、
Ｚは、Ｃ、Ｎ及び−Ｏ−から選択され、ＺがＮであるときにはＲ４は存在せず、Ｗが−Ｏ−であるときにはＲ３とＲ４の両方が存在せず、
ｎは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｒ１は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、及び
（ｕ）水素
（ｖ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（Ｒ’は水素又はＣ１〜３アルキルである。）から選択され（Ｒ９は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ’（好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’（好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ’（好ましくは、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３）、Ｂｏｃ及びＣｂｚから独立に選択される。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、−（Ｃ０〜６アルキル）−フェニルであり
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記フェニルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
或いはＲ３とＲ４は結合して一緒に
（ａ）１Ｈ−インデン、
（ｂ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、
（ｃ）２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン、
（ｄ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、
（ｅ）２，３−ジヒドロ−ベンゾチオフラン、及び
（ｆ）１，３−ジヒドロ−イソベンゾチオフランから選択される環を形成することができ、
或いは、Ｒ３とＲ５又はＲ４とＲ６は結合して一緒にフェニルである環を形成することができ
（前記環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択される。）
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１３】
【化９】
2006507301.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３、ｎ、Ｗ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１５】
【化１０】
2006507301.tif 000139
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＺは、本明細書に定義されている。）
【００１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｃの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１７】
【化１１】
2006507301.tif 000140
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＷは、本明細書に定義されており、
Ｒ７及びＲ８は、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）トリフルオロメチル、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｉ）−ＣＮから独立に選択される。）
【００１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１９】
【化１２】
2006507301.tif 000141
（式中、破線は、単結合又は二重結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は、本明細書に定義されている。）
【００２０】
本発明の別の実施形態は、Ｗがフラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物である化合物を対象とする。
【００２１】
本発明においては、Ｘが−ＣＯＮＨ−であることが最も好ましい。
【００２２】
本発明においては、Ｚが−Ｃ−、−Ｎ−又は−Ｏ−であることが最も好ましい。
【００２３】
本発明においては、ｎが０及び１であることが最も好ましい。
【００２４】
本発明においては、Ｒ１は、
（ａ）水素
（ｂ）ハロ
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｆ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＳＣＦ３、
（ｉ）ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ９Ｒ１０
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｋ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｌ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から選択されることがより好ましい。
【００２５】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることが好ましい
（複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００２６】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択されることがより好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００２７】
本発明においては、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択されることがさらに好ましい
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００２８】
本発明においては、Ｒ２は、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択されることがさらに好ましい。
【００２９】
本発明においては、Ｒ３は、水素又はフェニルであることが好ましい
（前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００３０】
本発明においては、Ｒ３は、水素又はフェニルであることがより好ましい
（前記フェニルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００３１】
本発明においては、Ｒ３はフェニル又はパラ−フルオロフェニルであることがさらに好ましい。
【００３２】
本発明においては、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択されることがより好ましい。
【００３３】
本発明においては、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択されることがより好ましい。
【００３４】
本発明の特に好ましい化合物としては、次式の化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマーが挙げられる。
【００３５】
【化１３】
2006507301.tif 000142
（式中、Ｗは、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリル環から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は本明細書に定義されている。）
【００３６】
本発明の化合物は、アミノ酸部分に２個の不斉中心を有する。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生じ、混合物中の、純粋な化合物又はある程度精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
【００３７】
【化１４】
2006507301.tif 000143
（式中、アミド置換基は「Ｓ」絶対配置で示され（ただし、Ｘ置換基は、その位置における基の割り当ての優先度が異なる場合には「Ｒ」になることもある。）、ピペリジン置換基は「Ｒ」絶対配置で示される。）
【００３８】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個別の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００３９】
本明細書において使用するハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようにＣ１〜８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在することを示している。本明細書において使用する「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００４０】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００４１】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などがあるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などがある。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００４２】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液、有機溶液、又はこれら２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、ｐ．１４１８にある。
【００４３】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。
【００４４】
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
【００４５】
本発明の化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００４６】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００４７】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
【００４８】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めて様々な細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で添加して１時間結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００４９】
化学走性アッセイは、化学走性を、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離し、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製し、ノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施した。細胞を単離後、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を暗所で２μＭ  Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ  １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）とともに５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部ウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００５０】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００５１】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。すなわち、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防及び／又は治療に有用である。
【００５２】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミン）、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００５３】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。この方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００５４】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。好ましい実施形態においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００５５】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
【００５６】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｗｏｒｍ）、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達が企図される場合には、ケモカイン受容体機能の促進として企図することもできる。
【００５７】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病の予防及び治療に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の予防又は治療に対する本化合物の使用を対象とする。
【００５８】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確かめ、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【００５９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００６０】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本発明の化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的若しくは潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００６１】
本発明の好ましい側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本発明の化合物を使用することができる。
【００６２】
上記方法において治療を受ける被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書において使用する「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の好ましい側面においては、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００６３】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００６４】
化合物の「投与」、及び化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００６５】
本明細書において使用する「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療との両方を指す。
【００６６】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を予防し治療する併用療法は、本発明の化合物と、そのような有用性が知られている他の化合物との組合せによって例示される。
【００６７】
例えば、炎症の治療又は予防においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
【００６８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物を本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１個以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００６９】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８１号、国際公開第９７／０３０９４号、国際公開第９７／０２２８９号、国際公開第９８／４２６５６号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８号、国際公開第９８／５４２０７号及び国際公開第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸���、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（１）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
【００７０】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化し得、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００７１】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の成分を他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下、又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
【００７３】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１個以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７４】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００７５】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００７６】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１個以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１個以上の着色剤、１個以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１個以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７７】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７８】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１個以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上で例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も加えることができる。
【００７９】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００８０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭及び着色剤を含むこともできる。
【００８１】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液剤とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めて刺激のないあらゆる不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００８２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００８３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【００８４】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００８５】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１〜４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００８６】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、及び治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８７】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、既知の手順によって調製され、又は示したように調製される。
【００８８】
【化１５】
2006507301.tif 000144
【００８９】
本発明の範囲内にある、シクロペンタン骨格を有する化合物の調製を、スキーム１に詳細に示す。
【００９０】
中間体１〜３は、環化反応によって合成することができ、置換酢酸エステル１−１は、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中でシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン  １−２によってジアルキル化される（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【００９１】
オレフィン１−３のヒドロホウ素化と、続くＰＣＣによる酸化によってケトン１−４が得られる。ケトン１−４は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下で、アミン１−５で還元的にアミノ化されてアミノエステル１−６を形成することができる。上述の転化で形成される中間体エステル１−６は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル１−６が加水分解によって切断されてそれぞれの酸１−７となった後に、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この加水分解は、エステル基及び置換基Ｒ１の性質に応じて、周囲温度から高温でリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。
【００９２】
次いで、式１−９の化合物が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で、酸１−７及びアミン１−８から形成される。保護基を除去した後に、フェニル又は複素環上に官能基をさらに導入することができる。
【００９３】
【化１６】
2006507301.tif 000145
【００９４】
ケトエステル１−４は、エステルの性質に応じていくつかの条件によってカルボン酸１−１０に転化することができる。例えば、メチル又はエチルエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて容易にけん化することができ、ベンジルエステルは、パラジウム触媒による水素化分解によって切断することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡを用いた処理によって除去することができる。酸１−１０は、上述したようにアミン１−８と結合して中間体１−１１を形成する。１−１１から式１−９の化合物への転化は、スキーム１に示した還元的アミノ化反応条件に従って実施することができる。上述の転化において形成された式１−９の化合物は、一般に、１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーを用いてそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。次いで、１，３−シス−又は１，３−トランス−ジアステレオ異性体は、その対応する鏡像異性体にさらに分離することができる。
【００９５】
【化１７】
2006507301.tif 000146
【００９６】
中間体１−７は、スキーム２に示す手順に従ってニトリル２−１から調製することもできる。中間体２−２は、環化反応によって合成することができ、置換アセトニトリル２−１は、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン  １−２によってジアルキル化される（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【００９７】
オレフィン２−２のヒドロホウ素化と、続くＰＣＣによる酸化によってケトン２−３が得られる。ケトン２−３は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下で、アミン１−５で還元的にアミノ化されてアミノニトリル２−４を形成することができる。上述の転化で形成される中間体ニトリル２−４は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル２−４が加水分解によって切断されてそれぞれの酸１−７となった後に、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この加水分解は、エステル基及び置換基Ｒ１の性質に応じて、周囲温度から高温でリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。
【００９８】
【化１８】
2006507301.tif 000147
【００９９】
複素環は、合成の後段で導入することができる。スキーム３に、特別な官能基を有する複素環を調製するためのいくつかの重要な中間体の合成を示す。
【０１００】
水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、α−シアノ酢酸エステル３−１とシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン１−２を環化してエステル３−２が得られる（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【０１０１】
オレフィン３−２のヒドロホウ素化と、それに続くＰＣＣによる酸化によってケトン３−３が得られる。これを、アミン１−５を用いて還元的にアミノ化して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めた様々な条件下でアミノエステル３−４を得ることができる。上述の転化で形成される中間体エステル３−４は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、カラムクロマトグラフィーによってそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル３−４が加水分解によって切断されてそれぞれの酸３−５となった後で、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この選択的な加水分解は、周囲温度から高温のＴＦＡ及びＨＣｌを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。次いで、中間体３−６が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で、酸３−５及びアミン１−８から形成される。
【０１０２】
【化１９】
2006507301.tif 000148
【０１０３】
アミノニトリル３−６は、アジドを用いた処理によってテトラゾール３−７に変換される。塩基の存在下又は光延の条件下でさらにアルキル化して、アルキル化テトラゾールＩａ−１及びＩａ−２が得られる。Ｉａ−２は、標準条件下での加水分解及びカップリングによって、その酸Ｉａ−２−１又はアミドＩａ−２−２に変換することもできる。
【０１０４】
【化２０】
2006507301.tif 000149
【０１０５】
塩基性条件下でニトリル３−６を加水分解して、アミド３−８が得られる。これは、（ＭｅＯ）２ＣＨＮＭｅ２及びヒドラジン並びにヒドロキシルアミンで処理して、トリアゾールＩａ−３及びＩａ−４並びにＩａ−５に変換することができる。
【０１０６】
【化２１】
2006507301.tif 000150
【０１０７】
中間体３−６は、ヒドロキシルアミンで処理して中間体３−９に変換することもできる。次いで、様々な複素環Ｉａ−６、Ｉａ−７、Ｉａ−８、Ｉａ−９などを、スキーム３Ｃに示す標準複素環形成条件によって調製することができる。
【０１０８】
アミノチアゾールタイプの化合物などのアミノ置換複素環を調製する場合には、シクロペンテン中間体のジアルキル化形成中にアミノ基を保護する必要があるために、スキーム１に示す手順を改変する必要がある（スキーム４）。遊離アミノチアゾールアセテート４−１は、エステルとベンゾフェノンイミンの純粋な混合物を加熱することによって、ベンゾフェノンシッフ塩基４−２に変換することができる。水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、シッフ塩基４−２とシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン１−２を環化してエステル４−３が得られる（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。標準酸性条件下でシッフ塩基の加水分解を実施して、中間体４−４が得られる。これは、さらに、ビス−Ｂｏｃ−保護中間体エステル４−５に変換される。オレフィン４−５のヒドロホウ素化と、それに続くＰＣＣによる酸化によってケトン４−６が得られる。これを、アミン１−５を用いて還元的にアミノ化して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めた様々な条件下でアミノエステル４−７を得ることができる。
【０１０９】
【化２２】
2006507301.tif 000151
【０１１０】
上述の転化において形成される中間体エステル４−７は、一般に、１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物である。エステル４−７が加水分解によって切断されてそれぞれの酸４−８となった後に、ジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この選択的な加水分解は、周囲温度から高温のリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて、通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒からフラッシュクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。次いで、式４−９の化合物が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で酸４−８及びアミン１−８から形成される。
【０１１１】
【化２３】
2006507301.tif 000152
【０１１２】
【化２４】
2006507301.tif 000153
【０１１３】
スキーム４Ａに示すように、中間体４−９をもとに様々な式Ｉａの化合物を調製することができる。ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４などの酸性条件下で中間体４−９を加水分解した後に、得られたＩａ−１０をアミドＩａ−１１、スルホンアミドＩａ−１２、カルバメートＩａ−１３、ウレアＩａ−１４などにさらに変換することができる。
【０１１４】
【化２５】
2006507301.tif 000154
【０１１５】
スキーム４Ｂに示された手順を用いて様々なアミンを最終生成物に導入するために第２の経路も開発された。ケトエステル４−６は、リチウム、ナトリウム及び水酸化カリウムなどの標準条件下でケト酸４−１０に加水分解される。続くアミン１−８とのカップリングによってケトアミド４−１１が得られる。これは、アミノチアゾール４−１１及び４−１２に変換することができる。ケトン４−１２と様々なアミン４−１３の還元的アミノ化によって、式Ｉａ−１５の化合物が１，３−シスと１，３−トランス異性体の混合物として得られる。これは、さらに、調製用ＭＰＬＣ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣによってシス又はトランス異性体に分離することができる。
【０１１６】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変更することができる。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１１７】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１１８】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１１９】
中間体１
【０１２０】
【化２６】
2006507301.tif 000155
【０１２１】
中間体１−Ａ
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（３．４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（つり合い（ｔａｒｅ））のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を終夜室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。この粗製生成物をＭＰＬＣ（１５：８５、ＥｔＯＡｃ：へキサン）によって精製して中間体１−Ａ（１．０ｇ、３３．３％）を得た。
【０１２２】
【化２７】
2006507301.tif 000156
【０１２３】
中間体１−Ｂ
６０％ＮａＨ（２０５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に窒素下で懸濁した。この混合物を−７８℃に冷却し、中間体１−Ａ（１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６４０μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後室温に昇温した。この反応物をエーテルで希釈し、水で洗浄し（３ｘ）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。この粗製生成物をＭＰＬＣ（１０：９０、ＥｔＯＡｃ：へキサン）によって精製して５−Ｃ（８２３ｍｇ、７８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１２４】
【化２８】
2006507301.tif 000157
【０１２５】
中間体１−Ｂ（８２３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１０ｍｌ）溶液に溶解した。反応終了後、その溶液を濃縮して中間体５（６１４ｍｇ、９４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０１２６】
中間体２
【０１２７】
【化２９】
2006507301.tif 000158
【０１２８】
中間体２−Ａ
−７８℃のビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２０ｇ、０．０８２６ｍｏｌ）の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ、０．０８４ｍｏｌ）のブチルエーテル溶液８４ｍＬを滴下した。温度を室温に昇温した。混合物全体を塩化アンモニウム、氷及び水（１０００ｍＬ）の撹拌混合物に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１０００ｍＬ）で抽出した。その有機相をＮａＳＯ４で脱水した。減圧下で蒸発して淡黄色液体の表題化合物（２０．６４ｇ、９８％）を得た。これを、その後の変換にそのまま用いた。
【０１２９】
【化３０】
2006507301.tif 000159
【０１３０】
中間体２−Ｂ
０℃の中間体２−Ａ（２０．６４ｇ、０．０８ｍｏｌ）、フタルイミド（１１．７６ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２２．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の１５０ｍＬ  ＴＨＦ撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１７．４ｇ、０．１ｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を３０分で滴下した。次いで、その混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮した。シリカゲル（５００ｇ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、淡黄色固体の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）：δ  １．９６（ｄ、３Ｈ）、５．６４（ｑ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）。
【０１３１】
【化３１】
2006507301.tif 000160
【０１３２】
中間体２−Ｃ
中間体２−Ｂ（全物質、約０．０７６ｍｏｌ）及びヒドラジン（３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）の５００ｍＬエタノール混合物を８０℃で２時間撹拌した。そのフラスコを冷蔵庫に終夜置いた。固体をろ過によって取り出し、エタノールで洗浄した。ろ液を混合し、減圧下で蒸発させた。上記残渣を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１７ｇ、０．０８ｍｏｌ）の２００ｍＬジオキサン溶液とともに３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけシリカゲル（４００ｇ）上で３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて精製した。白色固体の表題化合物（２０．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４０（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｄ、３Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１３３】
【化３２】
2006507301.tif 000161
【０１３４】
中間体２
中間体２−Ｃ（２０．７ｇ）を４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液１００ｍＬとともに２時間撹拌した。その混合物を蒸発させ、減圧乾燥させて、白色固体の表題化合物（１５．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．６９（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｑ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）。
【０１３５】
中間体３
【０１３６】
【化３３】
2006507301.tif 000162
【０１３７】
中間体３−Ａ
１，３−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．７３ｇ、４０ｍｍｏＬ）及びＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物の５０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を終夜撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物（１２．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５１（ｓ、９Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２８（ブロード、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０１３８】
【化３４】
2006507301.tif 000163
【０１３９】
中間体３−Ｂ
ＮａＨ（６０％オイル、１．６ｇ）を０℃の中間体３−Ｂ（１２．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）の２００ｍＬ  ＤＭＦ撹拌溶液に分割添加した。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、純粋なヨードメタン（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温でさらに２時間撹拌し、氷−水混合物中にあけ、エーテルで繰り返し抽出した。その混合抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。黄色オイルの表題化合物（１１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．４５（ｓ、９Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０１４０】
【化３５】
2006507301.tif 000164
【０１４１】
中間体３−Ｂ（１１．５ｇ）と４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液１００ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌し、へキサン２００ｍＬを添加した。得られた沈殿物をろ過して収集し、へキサンで洗浄し、減圧乾燥させた。白色固体の表題化合物（７．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．７８（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）。
【実施例】
【０１４２】
（実施例１）
【０１４３】
【化３６】
2006507301.tif 000165
【０１４４】
１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
【０１４５】
【化３７】
2006507301.tif 000166
【０１４６】
塩化チオニル（９．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２２５ｍＬ）に滴下し、その後３−フルオロフェニル酢酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をその溶液にあけた。その反応混合物を１時間還流し、その後減圧濃縮して表題化合物（２３．４ｇ、１０７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。
【０１４７】
【化３８】
2006507301.tif 000167
【０１４８】
エステル（２３．２５ｇ、１３８ｍｍｏｌ、段階Ａから得られた）及び１，４−ジクロロ−シス−ブテン（１５ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を０℃で窒素下でＤＭＥ（２００ｍＬ）に溶解し、その後６０％ＮａＨ（１４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１２時間撹拌し、その後氷水にあけ、エーテルで抽出した（３ｘ）。混合したエーテル層を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。その粗製生成物を、減圧蒸留（０．１１ｍｍ、９２〜１０１℃）によって精製して表題化合物（２０ｇ、６０．２％）を得た。これは、３員環副生成物約２０％を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４９】
【化３９】
2006507301.tif 000168
【０１５０】
シクロペンテン（１２．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、段階Ｂから得られた）、１Ｍ  ＢＨ３（２８．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を混合し、室温で窒素下で撹拌した。出発物質が消失したらすぐに反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、ＤＣＭに再溶解させた。無水ＭｇＳＯ４（７５ｇ）及びＰＣＣ（４９ｇ、２２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２４時間撹拌し、その後シリカゲルを通してろ過した。その沈殿物をＤＣＭ及び酢酸エチルに懸濁させた。その溶液を２０分間還流し、その後熱いままシリカゲルを通してろ過してできるだけ多くの生成物を回収した。混合ろ液を減圧濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：７０；酢酸エチル：へキサン）によって精製して表題化合物（６．４６ｇ、４８．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１４〜７．００（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．２８（ｍ、３Ｈ）。
【０１５１】
【化４０】
2006507301.tif 000169
【０１５２】
ＬｉＯＨ（２．０５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をまず水（５ｍＬ）に溶解し、その後、ケトン（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、段階Ｃから得られた）のメタノール（２５ｍＬ）溶液を添加した。その反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後減圧濃縮した。その濃縮物を水に再溶解し、エーテルで洗浄した。その水層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２〜３に酸性化し、エーテルで抽出した（４ｘ）。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（２．６７８ｇ、９４．９％）を得た。その粗製生成物を次の段階に使用した。
【０１５３】
【化４１】
2006507301.tif 000170
【０１５４】
ケト酸（１．３４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、段階Ｄから得られた）、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（９７２μｌ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８９５ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で混合し、室温で１６時間撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。その粗製生成物をＭＰＬＣ（５０：５０、酢酸エチル：へキサン）によって精製して純粋な表題化合物（１．１５６ｇ、４４．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０１５５】
【化４２】
2006507301.tif 000171
【０１５６】
ケトアミド（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、段階Ｅから得られた）、４−フルオロ−４−フェニルピペリジン（５５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６６μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブをＤＣＭ中で混合し、室温で２４時間撹拌した。その反応物を濃縮し、調製用ＴＬＣ（２．５：０．２５：９７．２５、メタノール：ＮＨ４ＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物の最終生成物（９３ｍｇ、６６．０％）を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｆ６Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値５６１．２３、実測値５６１．２５。
【０１５７】
（実施例２）
【０１５８】
【化４３】
2006507301.tif 000172
【０１５９】
実施例１に詳述したのと同じ手順を用いて、ケト酸（実施例１、段階Ｄ）及びビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩から実施例２を合成した。Ｃ３２Ｈ３０Ｆ８Ｎ２ＯのＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値６１１．２２、実測値６１１．２。
【０１６０】
実施例１に示した反応スキームを用いて、シクロペンタン環のＷ−Ｒ１位置の様々な他の芳香族置換体を調製した。下表にこれらの化合物を要約する。
【０１６１】
【化４４】
2006507301.tif 000173
【０１６２】
【表１】
2006507301.tif 000174
【０１６３】
中間体４
【０１６４】
【化４５】
2006507301.tif 000175
【０１６５】
エタノールアミン（４１．８ｇ、０．６８５ｍｏｌ）の冷（０℃）水（９０ｍＬ）溶液に、純粋な（Ｒ）−プロピレンオキシド（４．９７ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１時間後、反応物を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を約８０℃で減圧濃縮して水、及びエタノールアミンの大部分を除去して、いくらかの残留エタノールアミンを含む粗製生成物１１．７９ｇを得た。この物質をさらに精製せずに段階Ｂに使用した。
【０１６６】
【化４６】
2006507301.tif 000176
【０１６７】
段階Ａにおいて調製されたジオール（１１．８ｇ粗製［純度約８６％］、約８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．４ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液で１５分間処理した。反応混合物を週末にわたって撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣによって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出させて生成物１４．８ｇ（８１％）を得た。
【０１６８】
【化４７】
2006507301.tif 000177
【０１６９】
段階Ｂにおいて調製されたＢｏｃ保護ジオール（１３．２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１．０ｍＬ、１５．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（９．５６ｍＬ、１４．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を再度ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、各有機層を混合し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製ビス−メシレート２２．８ｇを得た。これをすぐに使用した。すぐに使用しないと、ビス−メシレートは分解した。
【０１７０】
【化４８】
2006507301.tif 000178
【０１７１】
インデン（７．０３ｍＬ、７．００ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）をＬＨＭＤＳ（１２７ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液に０℃で４分間滴下した。さらに３０分間撹拌した後、上記段階Ｃに示したように調製されたビス−メシレート（２２．６ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にカニューレを用いてこの溶液を０℃で移した。この混合物を２時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。その反応混合物をある程度濃縮し、次いで、酢酸エチルと水に分配させた。有機層を酢酸エチルで再度抽出し、各有機層を混合した。次いで、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物１７．３ｇを得た。ＭＰＬＣによって精製し、１５％酢酸エチル／へキサンを用いて溶出させて、ピペリジン９．５１ｇ（５３％）を（Ｈ  ＮＭＲで測定して）トランスとシスの約３：１混合物として得た。この混合物を、熱いへキサンから結晶化させて、純粋なトランス異性体６ｇ（３３％）（Ｈ  ＮＭＲで＞２０：１）を得た。
【０１７２】
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．２９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝４．４、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７３】
【化４９】
2006507301.tif 000179
【０１７４】
段階Ｄにおいて調製されたＢｏｃ−ピペリジン（４．３５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して生成物３．８１ｇを得た。
【０１７５】
Ｃ１４Ｈ１７ＮのＥＩ−ＭＳ計算値：１９９；実測値：２００（Ｍ）＋。
【０１７６】
（実施例１１）
【０１７７】
【化５０】
2006507301.tif 000180
【０１７８】
【化５１】
2006507301.tif 000181
【０１７９】
シアン化ベンジル（４７ｇ、０．４０ｍｏｌ）の９３：７  ＤＭＥ／ＨＭＰＡ（８００ｍＬ）溶液に、固体ＬｉＨ（７．９５ｇ、１．００ｍｏｌ）を窒素の定常流下で添加した。次いで、シス−１，４−ジクロロブテン（４７．２ｍＬ、０．４５０ｍｏｌ）を一括添加した、その混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷で急冷し、次いで、２０％エーテル／へキサンで抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を蒸留（１１０〜１１５℃、約１ｍｍＨｇ）によって精製して、淡黄色オイル４９ｇを得た。
【０１８０】
【化５２】
2006507301.tif 000182
【０１８１】
上記段階Ａに示したように調製されたアルケン（１０．６ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１．０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（４１．６ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）溶液で滴下処理した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。この時点で、いくらかの出発物質が残存した。追加量の１．０Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ（２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水１０ｍＬを用いてクエンチした（最初は徐々に）。次いで、３Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、続いてエタノール（５０ｍＬ）及び３０％過酸化水素溶液（５０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ３（５．９６ｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、その混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、７０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して黄色オイル４．３９ｇを得た。
【０１８２】
Ｃ１２Ｈ１３ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１８７；実測値：１８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
【化５３】
2006507301.tif 000183
【０１８４】
−７８℃の塩化オキサリル（８７μＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、ＤＭＳＯ（１４２μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（総容積１ｍＬ）溶液で滴下処理した。次いで、上記段階Ｂに示したように調製されたアルコール（１２５ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下した。次に、トリエチルアミン（５５８μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、さらなる精製を必要としない粗製生成物１２２ｍｇを得た。
【０１８５】
【化５４】
2006507301.tif 000184
【０１８６】
直前の段階Ｄから得られたシクロペンタノン（１１５ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で３−メチルスピロインデンピペリジン中間体１（１６１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムチアセトキシ（ｔｉａｃｅｔｏｘｙ）ボロハイドレート（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトの詰め物を通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ  ０．１／０．９／９９）によって精製して生成物のアミノニトリル１００ｍｇを得た。
【０１８７】
Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３６８；実測値：３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
【化５５】
2006507301.tif 000185
【０１８９】
上記段階Ｄに示したように調製されたアミノニトリル（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の水／エタノール（１：１、４ｍＬ）溶液を水酸化ナトリウム（４５９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて反応混合物を還流しながら終夜撹拌した。次いで、ｐＨがｐＨ紙で中性になるまで１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を滴下した。次いで、ＣＨＣｌ３で混合物を３回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。単一の異性体（シス）のみが得られた（４８ｍｇ）。トランス異性体は、水溶性が高いために、調製中に消失したものと考えられる。
【０１９０】
Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３８７；実測値：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
【化５６】
2006507301.tif 000186
【０１９２】
上記段階Ｅに示したように調製されたアミノ酸（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（約３ｍｇ）とＤＣＭ（３ｍＬ）中で混合した。その反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いで、塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ  ０．２／１．８／９８）によって精製して、シス異性体のラセミ混合物として存在する黄色固体４１ｍｇを得た。
【０１９３】
Ｃ３４Ｈ３４Ｆ４Ｎ２ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５６２；実測値：５６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例１１、段階Ｆに示したように調製されたシス異性体のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤカラム）によって２個の純粋な単一異性体に分離することができる。
【０１９５】
以下の表に、実施例１１に示したのと同じようにして、又はそれにわずかな修正を加えて調製された関連化合物を示す。
【０１９６】
【化５７】
2006507301.tif 000187
【０１９７】
【表２】
2006507301.tif 000188
【０１９８】
４−フルオロフェニルピペリジンの代わりにフェニルピペリジンを用いて別の化合物シリーズを合成した。これらは、段階Ｆを段階Ｅの前に行った以外は実施例１に詳述した手順によって調製された。段階Ｆにおいてシス酸とトランス酸が分離された（スキーム１参照）。下表にこれらの化合物を要約する。
【０１９９】
【化５８】
2006507301.tif 000189
【０２００】
【表３】
2006507301.tif 000190
【０２０１】
（実施例２４）
【０２０２】
【化５９】
2006507301.tif 000191
【０２０３】
アミノ酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、スキーム１参照）、３−ＣＦ３ベンジルアミン（１７ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この粗製混合物を調製プレート上で精製（３／９７メタノール／ＤＣＭ）して実施例２４（６０ｍｇ、８２．２％）を得た。Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２ＯＣｌ２Ｆ３のＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値５７５．１８、実測値５７５．２。異なるベンジルアミンを用いて実施例２４に詳述した手順によっていくつかの化合物を合成した。これらの化合物を下表に要約する。
【０２０４】
【化６０】
2006507301.tif 000192
【０２０５】
【表４】
2006507301.tif 000193
【０２０６】
中間体５
【０２０７】
【化６１】
2006507301.tif 000194
【０２０８】
シアノ酢酸エチル（４０．９ｇ、０．３６１ｍｏｌ）の４００ｍＬ  ＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、Ｎ２定常流下で水素化リチウム（７．１８ｇ、０．９０３ｍｏｌ）を用いて分割処理した。水素発生が収まった後に、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（５１．９ｇ、０．４１５ｍｏｌ）を添加漏斗によって滴下した。添加している間に反応物は極めて濃厚になり、撹拌を容易にするためにＤＭＦ  ２００ｍＬを添加する必要があった。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水／氷の１：１混合物に注ぎ、エーテルで２回抽出した。エーテル層を混合し、水で５回、塩水で１回洗浄した。次いで、エーテル相をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製生成物を、短行程蒸留装置（１ｍｍＨｇ、浴温＝１００℃、頭部温度（ｈｅａｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）＝７５℃）を用いて蒸留して、所望の生成物２５．８ｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０９】
【化６２】
2006507301.tif 000195
【０２１０】
上記段階Ａにおいて調製されたシクロペンテン（１７．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却し、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、６３．５ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温に加温し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が不完全であることがわかったので、混合物を−７８℃に冷却して戻し、追加のＢＨ３・ＴＨＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。冷蔵庫に終夜貯蔵した後、反応混合物を室温で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解した。次いで、オーバーヘッド機械撹拌装置を用いて撹拌しながら、あらかじめ混合したＰＣＣ（１３７ｇ、０．６３５ｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１３０ｇ）を１５分かけて分割添加した。生じる発熱は、氷浴を用いて制御された。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を３”のシリカの詰め物を通してろ過し、残留固体をアセトンで３回洗浄した。ろ液を濃縮し、３”のシリカの詰め物を通して再度ろ過し、５０％酢酸エチル／へキサンで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製して生成物４．６３ｇ（２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）  δ  ４．３５（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１１】
【化６３】
2006507301.tif 000196
【０２１２】
上記段階Ｂに示したように調製されたケトン（３．５７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（３．２９ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩（５．１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、４°Ａ粉末モレキュラシーブ（５ｇ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．７ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通してろ過し、追加のＤＣＭで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、酢酸エチル、次いで、５％メタノール／酢酸エチル、次いで、１０％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、無色オイルの生成物４．４５ｇ（６６％）を得た。
Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３４４；実測値：３４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
【化６４】
2006507301.tif 000197
【０２１４】
上記段階Ｃに示したように調製されたアミノエステル（４．３４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液で５分間処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、３Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、濃縮して有機溶媒を除去した。水性混合物を塩水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。混合有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％メタノール／ＤＣＭ勾配）によって精製して、（前記実施例に基づく）シス異性体に対応する最上部１．６４ｇ及びトランス異性体に対応する最下部１．２７ｇを得た（全収率：７３％）。最上部（シス異性体）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３１６；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。最下部（トランス異性体）：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３１６；実測値：３１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
【化６５】
2006507301.tif 000198
【０２１６】
最終段階に示したように調製されたシス−アミノ酸（１．４０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（１．６９ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．８５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２３ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（約１００ｍｇ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）中で混合した。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、次いで、塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。その粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、５％メタノール／酢酸エチル）によって精製して、互いにシスの位置にあるアミン基とアミド基を有する生成物１．７２ｇ（７２％）を得た。
Ｃ２７Ｈ２６Ｆ７Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４１；実測値：５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
中間体６
【０２１８】
【化６６】
2006507301.tif 000199
【０２１９】
中間体６は上記中間体５と同様にして調製され、段階Ｄに示したように調製されたシス−アミノ酸（２３３ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）から出発し、調製用ＴＬＣ（シリカ、０．３／２．７／９７  ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した後に生成物２８６ｍｇ（７９％）を得た。
Ｃ２６Ｈ２６Ｆ５Ｎ３ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
中間体７
【０２２１】
【化６７】
2006507301.tif 000200
【０２２２】
中間体５（５０．４ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３ｍｇ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２溶液（１２μＬ）で処理した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機層を水で４回、塩水で１回洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物（４４．６ｍｇ）を白色固体として収集し、さらに精製する必要はなかった。
Ｃ２７Ｈ３１Ｆ７Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５５９；実測値：５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
中間体８
【０２２４】
【化６８】
2006507301.tif 000201
【０２２５】
トリエチルアミン（２４８μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１２４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた高濃度スラリーをろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮してＴＨＦを除去し、残留ヒドロキシルアミンのＤＭＳＯ溶液を中間体５（１９３ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、生成物１９７ｍｇを得た。
Ｃ２７Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５７４；実測値：５７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
中間体９
【０２２７】
【化６９】
2006507301.tif 000202
【０２２８】
ニトリル中間体５（３３１ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を、アジ化ナトリウム（２３９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン塩酸塩（２５３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（９ｍＬ）溶液と混合し、還流しながら４時間撹拌した。室温で終夜静置後、還流しながら加熱を１．５時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を追加の酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、所望のテトラゾール２４７ｍｇ（６９％）を得た。
Ｃ２７Ｈ２７Ｆ７Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
中間体１０
【０２３０】
【化７０】
2006507301.tif 000203
【０２３１】
中間体９に対して詳述したのと同じ手順を用いて中間体１０をニトリル中間体６（１７９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）から調製し、テトラゾール生成物６７．２ｍｇをシスラセミ体として得た。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ５Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５３４；実測値：５３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
（実施例３１）
【０２３３】
【化７１】
2006507301.tif 000204
【０２３４】
上述したように調製されたテトラゾール中間体９（１６．１ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．１ｍｇ、０．０６８９ｍｍｏｌ）及びメタノール（２．８μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＥＡＤ（１２ｍｇ、１１μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素パージし、室温で２０時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣカラム）による精製では、生成物からトリフェニルホスフィンオキシドを除去することができなかった。イオン交換クロマトグラフィー（スルホン酸−Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジ：最初に１０％メタノール／ＤＣＭ、次いで、１：１  ２Ｎ  ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液で溶出させた）によって、純粋なメチルテトラゾール生成物を得た。生成物を、ＤＣＭに溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、次いで、濃縮することによってその塩酸塩に転化して、生成物塩１０．６ｍｇを得た。
Ｃ２８Ｈ２９Ｆ７Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
（実施例３２）
【０２３６】
【化７２】
2006507301.tif 000205
【０２３７】
実施例３０に詳述したのと同じ手順を用いて、テトラゾール中間体１０（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）からメチルテトラゾール実施例３１を調製し、生成物４３．６ｍｇをシスラセミ体として得た。Ｃ２７Ｈ２９Ｆ５Ｎ６ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４８；実測値：５４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
実施例３１に詳述したのと同じ方法を用いて、中間体９から出発して様々な他のアルキルテトラゾールを調製した。下表にこれらのアミドのうちのいくつかを示す。
【０２３９】
表：他のアルキルテトラゾール
【０２４０】
【化７３】
2006507301.tif 000206
【０２４１】
【表５】
2006507301.tif 000207
【０２４２】
中間体１１
【０２４３】
【化７４】
2006507301.tif 000208
【０２４４】
メチルエステル実施例３２（４９ｍｇ、０．０７５）を１：１  ＴＨＦ／メタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで中和し、濃縮乾固した。残渣を調製用ＴＬＣ（シリカ、２０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、カルボン酸（シスラセミ体）２８．７ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ７Ｎ６Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６４２；実測値：６４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
（実施例３５）
【０２４６】
【化７５】
2006507301.tif 000209
【０２４７】
直前に述べたように調製されたカルボン酸中間体１１（３．３ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び４０％水性メチルアミン（４．４μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液と混合し、３日間撹拌した。反応混合物をそのまま調製用ＴＬＣプレート（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ  ０．５／４．５／９５）にかけ、精製後、所望の生成物２．８９ｍｇを得た。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ７Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６５５；実測値：６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
（実施例３６）
【０２４９】
【化７６】
2006507301.tif 000210
【０２５０】
実施例６に詳述したのと同じ手順を用いてカルボン酸中間体１１（３．３ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）から出発して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドアナログ実施例３６を調製して生成物３．０６ｍｇを得た。
Ｃ３１Ｈ３４Ｆ７Ｎ７Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６６９；実測値：６７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（実施例３７）
【０２５２】
【化７７】
2006507301.tif 000211
【０２５３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド
上記第一級アミド中間体７（９７．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３．５時間撹拌した。室温で終夜貯蔵した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１０．４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下除去した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、ＤＣＭに繰り返し溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、濃縮することによってＨＣｌ塩に転化して、トリアゾール（シスラセミ体）５１．６ｍｇを得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｆ７Ｎ５ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８３；実測値：５８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
上記ラセミ体は、鏡像異性ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、１０％エタノール／へキサン）を用いて２個の単一シス鏡像異性体に分離することができた。
【０２５５】
（実施例３８）
【０２５６】
【化７８】
2006507301.tif 000212
【０２５７】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）シクロペンタンカルボキサミド
上記第一級アミド中間体７（４７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。その残渣に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の７０％酢酸／水の予混合溶液を添加し、得られた混合物を終夜撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、続いて調製用ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、オキサジアゾール（シス−ラセミ体）２０．７ｍｇを得た。
Ｃ２８Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例３９）
【０２５９】
【化７９】
2006507301.tif 000213
【０２６０】
上記第一級アミド中間体７（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で３時間撹拌した。室温で終夜貯蔵した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、メチルヒドラジン（１２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、続いて調製用ＴＬＣ（シリカ、０．８／７．２／９２  ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、シス−ラセミ体両方の２個の分離異性体（それぞれ１５．１ｍｇ及び１４．２ｍｇ）を得た。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ７Ｎ５ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５９７；実測値：５９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例４０）
【０２６２】
【化８０】
2006507301.tif 000214
【０２６３】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体８（６１．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）に溶解し、還流しながら３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、続いて調製用ＴＬＣ（シリカ、１／９／９０  ＮＨ４ＯＨ／メタノール／ＤＣＭ、繰り返し）によって精製して、生成物をその遊離塩基として得た。ＤＣＭに溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、続いて溶媒を除去することによってＨＣｌ塩への転化を実施して、生成物塩（シス−ラセミ体）８．３４ｍｇを得た。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５９８；実測値：５９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例４１）
【０２６５】
【化８１】
2006507301.tif 000215
【０２６６】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体８（４９．１ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトギ酸塩（１ｍＬ）に溶解し、２滴のＢＦ３・ＯＥｔ２で処理し、室温で終夜撹拌した。反応が進まなかったので、反応物を９０〜１００℃に加温し、３３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を調製用ＴＬＣ（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、オキサジアゾール生成物２５．２ｍｇを得た。Ｃ２８Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：５８４；実測値：５８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例４２）
【０２６８】
【化８２】
2006507301.tif 000216
【０２６９】
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体８（７９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液を、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水、続いて塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。その残渣にｍ−キシレン（２．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１００Ｘ２０ｍｍ  ＩＤ、０．１％ＴＦＡを含む２５〜１００％ＭｅＣＮ／水）によって精製し、生成物１９．６ｍｇをそのＴＦＡ塩として得た。
Ｃ２８Ｈ２７Ｆ７Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６００；実測値：６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
（実施例４３）
【０２７１】
【化８３】
2006507301.tif 000217
【０２７２】
実施例４２（１７．７ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）から得られた生成物オキサジアゾロンを、トリフェニルホスフィン（１９．３ｍｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液と混合し、窒素雰囲気下でＤＥＡＤ（１２μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をそのままイオン交換カラム（スルホン酸−Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジ：最初に２０％メタノール／ＤＣＭ、次いで、１：１  ２Ｎ  ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液）にかけ、次いで、調製用ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノール／ＤＣＭ）によってさらに精製して、純粋なメチルオキサジアゾロン生成物を得た。生成物を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（過剰の）を用いて溶解し、次いで、濃縮することによってその塩酸塩（６．１ｍｇ）に転化した。
Ｃ２９Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：６１４；実測値：６１５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体１２
【０２７３】
【化８４】
2006507301.tif 000218
2006507301.tif 000219
【０２７４】
エチル（２−アミノチアゾル−４−イル）アセテート５４ｇ（０．２９モル）及びベンゾフェノンイミン５０ｇ（０．２７６モル）の純粋混合物を１９０℃で５時間撹拌し、次いで室温で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈した。混合物全体をシリカゲルカラムに移し、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させた。淡黄色固体の表題化合物を得た（７０ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（ｔ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７７．２５〜７．８６（ｍ、１０  Ｈ）；質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０２７５】
【化８５】
2006507301.tif 000220
【０２７６】
シッフ塩基エステル（上記段階Ａ）３５ｇ（０．１０モル）、シス−１，３−ジクロロ−２−ブテン（１３ｍＬ、０．１１モル）の混合物の５００ｍＬ  ＤＭＥ溶液に、固体ＮａＨ（６０％オイル、１０．０ｇ、０．２５モル）を室温で分割添加した。得られた混合物を２日間撹拌し、氷−水２０００ｍＬに注ぎ、エーテル１５００ｍＬで抽出した。エーテル層を水で洗浄し（３ｘ５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。ＦＣ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって表題化合物のオイルを得た（２４ｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｔ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、２Ｈ）、３．１９（ｄ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．８１（ｍ、１０Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋１）。
【０２７７】
【化８６】
2006507301.tif 000221
【０２７８】
シクロペンテンシッフ塩基（上記段階Ｂ）２４．０ｇ（０．０５９モル）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１００ｍＬに溶解した。１時間後、水１．８ｍＬを添加した。混合物を３時間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬに溶解し、ＤＩＥＡ  １５ｍＬを添加した。混合物全体をシリカゲルカラム上にあけ、２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させてベンゾフェノンを除去し、次いで、４０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させて淡黄色固体の表題化合物（１２．０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９（ｔ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、１２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、５．８２（広い、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）。
【０２７９】
【化８７】
2006507301.tif 000222
【０２８０】
アミノチアゾール（上記段階Ｃ）１２ｇ（０．０５モル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート２８ｇ（０．１３モル）及びＤＭＡＰ０．６ｇの混合物の２５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させた。シリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）上でＦＣ精製した後に黄色オイルの表題化合物（２１．０ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１８（ｔ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、１８Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、２Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１）。
【０２８１】
【化８８】
2006507301.tif 000223
【０２８２】
−７８℃のエステル（上記段階Ｄ）１３．１ｇ（０．０３モル）の５０ｍＬ無水エーテル溶液に、ＢＨ３．ＤＭＳのＴＨＦ（１４ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。冷浴を取り外し、混合物を室温で３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２５０ｍＬで希釈し、酢酸ナトリウム２５ｇ及びＰＣＣ  ５５ｇを添加した。混合物を終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラム上にあけ、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次いで、３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンを用いて溶出させた。２つの成分が得られた。早く溶出した異性体（黄色オイル、６．０ｇ）が表題化合物として特定された。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｔ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、１８Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．４２〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７８〜３．１０（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、３Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）。
【０２８４】
【化８９】
2006507301.tif 000224
【０２８５】
シクロペンテンの合成（上記段階Ｅ）においてＦＣから遅く溶出した成分は、表題化合物（ゴム状物質、１．８０ｇ）であることが判明した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１６（ｔ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．２７（３，２Ｈ）、２．３８〜２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜３．００（ｄｄ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０２８６】
【化９０】
2006507301.tif 000225
【０２８７】
ケトエステル４．５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）（上記段階Ｆ）、４−フルオロフェニルピペリジン塩酸塩２．３７ｇ（１１ｍｍｏｌ）、ＤＥＡ  ２．６０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボリハイドライド（ｂｏｒｉｈｙｄｒｉｄｅ）６．３０ｇ（３０ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（４Å）５．０ｇの混合物の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２を終夜撹拌し、飽和水溶液Ｎａ２ＣＯ３  ５０ｍＬを用いてクエンチした。固体をろ過によって取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。表題化合物（４．５０ｇ）をシス及びトランス異性体の粗製混合物として得た。これを精製せずにそのままさらなる加水分解に使用した。
質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６１８（Ｍ＋１）。
【０２８８】
【化９１】
2006507301.tif 000226
【０２８９】
粗製アミノエステル（上記段階Ｇ）４．５０ｇ及び水酸化リチウム一水和物０．８２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の混合物の５００ｍＬ  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９／１ｖ／ｖ）溶液を３時間還流した。蒸発後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出した）。２つの成分が得られた。早く溶出した成分（１．８０ｇ）は、表題化合物（１，３−シス異性体、黄色固体、内部塩形成）であると考えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５４（ｓ、９Ｈ）、１．７５〜２．９０（ｍ、１２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．８５〜７．１０（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋１）。
【０２９０】
【化９２】
2006507301.tif 000227
【０２９１】
上記段階Ｈから遅く溶出した成分（１．９０ｇ）は、表題化合物（１，３−トランスアミノ酸、黄色固体）と考えられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２０〜２．６５（ｍ、１２Ｈ）、２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜７．２０（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋１）。
【０２９２】
【化９３】
2006507301.tif 000228
【０２９３】
（１，３−シス）−アミノ酸（上記段階Ｈ）０．３００ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩０．２８０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ０．３００ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を３時間撹拌した。反応混合物を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．２５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜２．３０（ｍ、９Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ７１５（Ｍ＋１）。
【０２９４】
中間体１２、段階Ｊに示したように調製されたシス異性体のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＤ及びＡＤカラム）によって２個の純粋な単一異性体に分離することができた。
【０２９５】
（実施例４４）
【０２９６】
【化９４】
2006507301.tif 000229
【０２９７】
１−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボキサミド
中間体１２  ０．２５ｇの混合物の５ｍＬ  ＴＦＡ溶液を３０分間撹拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．２２０ｇ）を得た。δ  １．３２〜２．３０（ｍ、９Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ブロード、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋１）。
【０２９８】
（実施例４５）
【０２９９】
【化９５】
2006507301.tif 000230
【０３００】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボキサミド
実施例４４から得られた化合物０．０４０ｇ、無水酢酸０．２０ｇ及びピリジン０．４０ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．０３７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０〜２．２４（ｍ、９Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．９７〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例４６）
【０３０２】
【化９６】
2006507301.tif 000231
【０３０３】
実施例４４から得られた化合物０．０１３ｇ、クロロギ酸メチル０．１００ｇ及びピリジン０．２００ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．００６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．９５〜３．２０（ｍ、１２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ブロード、１Ｈ）、７．５８（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋１）。
【０３０４】
（実施例４７）
【０３０５】
【化９７】
2006507301.tif 000232
【０３０６】
実施例４４から得られた化合物０．０４０ｇ、無水メチルスルホニル０．４００ｇ及びピリジン０．１００ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。白色固体の表題化合物（０．００９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．７０〜３．６０（ｍ、１９Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例４８）
【０３０８】
【化９８】
2006507301.tif 000233
【０３０９】
実施例４４から得られた化合物０．１２２ｇ、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩０．４００ｇの混合物の圧力管中の５ｍＬ  ４−ニトロベンゼン溶液を砂浴中で２２０℃で１時間撹拌した。混合物をそのまま調製用ＴＬＣにかけ、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて展開した。褐色固体の表題化合物（０．０４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０〜２．５８（ｍ、１３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８７〜７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ＋１）。
【０３１０】
（実施例４９）
【０３１１】
【化９９】
2006507301.tif 000234
【０３１２】
実施例４４から得られた化合物０．０３１ｇ及びイソシアン酸エチル０．０１４ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液をバイアル中で６０℃で２日間加熱した。混合物をそのまま調製用ＴＬＣにかけ、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて展開した。２つの成分が得られた。白色固体の表題化合物（ＴＬＣで極性の高い方、０．０１２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ、３Ｈ）、１．５０〜２．５０（ｍ、１４Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。８．９８（ブロード、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６８６（Ｍ＋１）。極性の低い方の成分（１０ｍｇ）は、過度に反応したウレアであった。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ７５７（Ｍ＋１）。
中間体１３
【０３１３】
【化１００】
2006507301.tif 000235
【０３１４】
（１，３−シス）−アミノ酸（中間体１２、段階Ｈ）０．２００ｇ（０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルエチルアミン塩酸塩（中間体２）０．１５０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ０．３８０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の混合物の５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を３時間撹拌した。反応混合物を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。２つの成分が得られた。極性の低い方の化合物（０．０９４ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜２．００（ｍ、７Ｈ）、２．０５〜２．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋１）。極性の高い方の化合物（０．０７３ｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  １．４４（ｄ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜２．１０（ｍ、８Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ７２９（Ｍ＋１）。
【０３１５】
（実施例５０）
【０３１６】
【化１０１】
2006507301.tif 000236
【０３１７】
１−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−Ｎ−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンタンカルボキサミド
中間体１３  ０．０７３ｇの混合物の１．５ｍＬ  ＴＦＡ溶液を３０分間撹拌し、蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０００ミクロン、１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＤＣＭ）によって精製した。極性の低い方の実施例５０ａから、白色固体の表題化合物（０．０６０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４８（ｄ、３Ｈ）、１．７０〜２．００（ｍ、７Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋１）。極性の高い方の実施例５０ｂから、白色固体の表題化合物（０．０５７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｄ、３Ｈ）、１．６０〜２．３０（ｍ、１０Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋１）。
【０３１８】
（実施例５１）
【０３１９】
【化１０２】
2006507301.tif 000237
【０３２０】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−｛ｌ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−３−［４−（４−フルオロフェニルピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキサミド
中間体１３  ０．０２０ｇ、無水酢酸０．２０ｇ及びピリジン０．４０ｇの混合物の１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、蒸発させ、減圧乾燥させた。残渣を調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。極性の低い方の実施例５１ａから、白色固体の表題化合物（０．０１８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ、３Ｈ）、１．８０〜２．２０（ｍ、７Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．８０（ｍ、６Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ブロード、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋１）。極性の高い方の実施例５１ｂから、白色固体の表題化合物（０．０１７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４８（ｄ、３Ｈ）、１．８０〜２．１０（（ｍ、７Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜２．７０（ｍ、１３Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１５（ブロード、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋１）。
【０３２１】
中間体１４
【０３２２】
【化１０３】
2006507301.tif 000238
【０３２３】
１，３−ビス−フルオロメチルベンズアルデヒド（４．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、グリシン酸エチル塩酸塩（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボリハイドライド（８．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（４Å、５．０ｇ）の混合物の１００ｍＬ  ＤＣＭ溶液を終夜撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を用いてクエンチし、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を分離し、有機相を蒸発させた。残渣をＦＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）を用いて精製した。淡黄色オイルの表題化合物（３．５ｇ）を得た。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液で処理し蒸発させることによってＨＣｌ塩（４．０ｇ、白色固体）が形成された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．２７（ｔ、３Ｈ）、２．１０（ブロード、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０３２４】
シスアミノ酸及び対応するアミン中間体から出発して、実施例４４〜５１の手順と同じ手順によって以下の実施例を調製した。
【０３２５】
【化１０４】
2006507301.tif 000239
【０３２６】
【表６】
2006507301.tif 000240
2006507301.tif 000241
2006507301.tif 000242
【０３２７】
（実施例８０）
【０３２８】
【化１０５】
2006507301.tif 000243
【０３２９】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−３−ピロリジン−１−ｙＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
【０３３０】
【化１０６】
2006507301.tif 000244
【０３３１】
ケトエステル（中間体１２、段階Ｅ）１．４０ｇ（４ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物０．８２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ  ＭｅＯＨと２ｍＬ水の溶液を室温で終夜撹拌した。混合物全体をシリカゲルカラムに注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出させた。減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た。綿毛状固体の表題生成物１．３０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５２（ｔ、９Ｈ）、２．１０〜３．２０（ｍ、８Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３２】
【化１０７】
2006507301.tif 000245
【０３３３】
ケト酸（上記段階Ａ）０．６５ｇ（２ｍｍｏｌ）、（３，５−ビス−トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩０．７０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ０．９５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の混合物の５０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈し、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧下で蒸発させた。黄色固体の表題化合物１．０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．５５（ｓ、９Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜３．２３（ｄｄ、２Ｈ）、４．４８〜４．６４（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ブロード、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
【化１０８】
2006507301.tif 000246
【０３３５】
Ｂｏｃ化合物（上記段階Ｂ）１．１０ｇ（２ｍｍｏｌ）及び純粋なＴＦＡ  ５ｍＬの混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させ、減圧乾燥させた。黄色固体の表題化合物（０．８５ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ブロード、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（２，２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ブロード、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ４５２
【０３３６】
【化１０９】
2006507301.tif 000247
【０３３７】
アミノチアゾール（上記段階Ｃ）０．８５ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）、無水酢酸０．４４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）及びピリジン０．５７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬで希釈し、水及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させた。調製用ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によって精製した後に、淡黄色固体の表題化合物（０．４７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ブロード、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋１）。
【０３３８】
【化１１０】
2006507301.tif 000248
【０３３９】
ケトアミド（上記段階Ｄ）１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）、ピロリジン１００ｍｇ、ナトリウムトリアセトキシボリハイドライド２１２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）及びモレキュラシーブ（４Å）２００ｍｇの混合物の１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液を終夜撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液１０ｍＬを用いてクエンチした。固体をろ過によって取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。調製用ＴＬＣ（１０％［ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ  １／９水溶液］／ＣＨ２Ｃｌ２）によってシス及びトランス異性体の混合物として表題化合物（１２７ｍｇ）を得た。質量スペクトル（ＮＨ３−ＣＩ）：ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（実施例８１）
【０３４１】
【化１１１】
2006507301.tif 000249
【０３４２】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−３−アゼパン（ａｚｅｐａｎ）−１−イル−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロペンタンカルボキサミド
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを６水素−１Ｈ−アゼピンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ６Ｎ４Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５７７．２、実測値５７７．２。
【０３４３】
（実施例８２）
【０３４４】
【化１１２】
2006507301.tif 000250
【０３４５】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−モルホリン−４−イルシクロペンタンカルボキサミド
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンをモルホリンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５６５．２、実測値５６５．２。
【０３４６】
（実施例８３）
【０３４７】
【化１１３】
2006507301.tif 000251
【０３４８】
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを二環式モルホリンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ３ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値５７７．２、実測値５７７．２。
【０３４９】
（実施例８４）
【０３５０】
【化１１４】
2006507301.tif 000252
【０３５１】
１−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾル−４−イル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロペンタンカルボキサミド
実施例８０（段階Ｄ及び段階Ｅ）に詳述したのと同じ手順を用いて、ピロリジンを４−Ｎ−フェニルピペラジンに置き換えて、表題化合物を１，３−シス及び１，３−トランスジアステレオマーの混合物として調製した。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ２ＳのＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］計算値６４０．２、実測値６４０．２。
【０３５２】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在あるかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、このような予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2006507301.tif 000253