(57)【要約】  プテリジン環の１、３、６及び７位に開示された置換基を有する、新規な多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、及びそれらの薬学的に受容可能な塩は、特に、ＣＮＳ障害、細胞増殖障害、ウイルス感染、免疫又は自己免疫障害、又は移植拒絶の処置又は予防のための薬学的組成物の調製において、生物学的に活性な成分として有用である。本発明のプテリジン誘導体と免疫抑制剤又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤との組み合わせが開示され、これらは潜在的な共力効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006528224.tif 000015
により表される、多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、又はそれらの薬学的に受容可能な塩又はエナンチオマー：
式中、
（ａ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ４が水素である場合：
−Ｒ１は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ２は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ１及びＲ２のうちの多くとも１つは水素であり；
−Ｒ３は、フッ素；ヨウ素；Ｃ３〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ３〜４ハロアルキル；ハロがフッ素又は塩素であるＣ１〜２ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケ
ニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、２〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であるか、又は、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される官能基、原子又は遊離基を含有しているメチレン基である；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、３〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチル；オキシイミノエチル；アルキルオキシイミノエチル；及びエーテル、アセタール、アミノ、イミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１つ以上の官能基、
原子又は遊離基を含有するメチル又はエチル又はエテニルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
（ｂ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３が水素である場合：
−Ｒ１は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜５アルキル；ω−エポキシＣ１〜５アルキル；ω−カルボキシＣ１〜５アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ２は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ１及びＲ２のうちの多くとも１つは水素であり；
−Ｒ４は、フッ素；ヨウ素；Ｃ３〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ３〜４アルキル；ハロがフッ素又は塩素であるＣ１〜２ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ
、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、２〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であるか、又は、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド、フルオロ及びクロロからなる群から選択される官能基、原子又は遊離基を含有しているメチレン基である；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又ははアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、３〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチル；オキシイミノエチル；アルキルオキシイミノエチル；及びエーテル、アセタール、アミノ、イミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有するメチル又はエチル又はエテニルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
（ｃ）Ｙ１及びＹ２の１つ以上が硫黄であり、Ｙ１及びＹ２の多くとも１つが酸素である場合：
−Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、
スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ２〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ２〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；ホルミル；シアノ；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖からなる群から選択される原子又は遊離基であるか；又はＲ３及びＲ４は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カ
ルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよく；及び
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の多くとも１つは水素であり；
（ｄ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素でない場合：
−Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ１はＲ２として独立して定義される原子又は遊離基であるか、又は水素であり；
−Ｒ４は、ハロゲン；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ２〜７ハロアルキル；フルオロメチル；Ｃ２〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；カルボニル
（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、２〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
−Ｒ３はＲ４として独立して定義される原子又は遊離基であるか、又はアミノ又はメトキシであり；又は、Ｒ４及びＲ３は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよく；
（ｅ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３及びＲ４が水素でない場合：
−Ｒ１は、Ｃ２〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ２は水素であり；
−Ｒ３は、フッ素；臭素；ヨウ素；Ｃ２〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ１〜７ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又は
アミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
−Ｒ４はＲ３として独立して定義される原子又は遊離基であるか、又はクロロであり；又は、Ｒ４及びＲ３は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよく；
（ｆ）Ｙ１及びＹ２が両方酸素であり、Ｒ２及びＲ３が両方水素である場合：
−Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のア
ミノ及びヘテロ環で置換されたアルキルアミノからなる基から選択される１つ以上の原子又は遊離基である。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、ベンジル、フェニル、２−フェニルエチル、ブタン酸又はエステル、ブチロニトリル、２−ヒドロキシエチル、エチル又はメチルである、請求項１に記載の、多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン。
【請求項３】
Ｒ４が、クロロ、ヒドロキシ又はフェノキシである、請求項１又は請求項２に記載の、多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン。
【請求項４】
Ｒ３が置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の、多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン。
【請求項５】
以下からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の多置換プテリジンジオン（ルマジン）：
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−［２−フェニルエテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−シアノ−７−エチルメルカプトアセテート−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  １−メチル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−メトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−メチルフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １，６−ジフェニル−７−クロロ−ルマジン、
−  １−ベンジル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−クロロフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−フェノキシルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−ピペリジノルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−モルホリノルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−（４’−Ｎ−アセチル）ピペラジノルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−エチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６（４−シアノフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−６フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６（４−メチルフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−ベンジル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−（エチルブチレート）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（２−フェニルエチル）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−ベンジル−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  １−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，６−ジフェニル−３−（エチルブチレート）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，６−ジフェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−ルマジン、
−  ３−ブチロニトリル−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−エチル−３−（エチルブチレート）−６−フェニル−ルマジン、
−  ３−アセトアミド−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３（エチルアセテート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３（エチルペンタノエート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−フェニル−ルマジン、
−  ３−（２−ブチロキシカルボニル−アミノエチル）−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，３−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル６−フェニル−３−（２−ピペリジノエチル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（２−ピロリジノエチル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチルルマジン、
−  ７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ルマジン、
−  ３（エチルブチレート）−７−フルオロ−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１，３−ジメチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（ｎ−ブタン酸）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（ｎ−ブタン酸）−１−エチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３（イソプロピル４−ブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（イソプロピルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ３−（ｔ−ブチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ３（４−ブチルアミド）−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ３−（Ｎ−メチル  ４−ブチルアミド）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、及び
−  ７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（Ｎ−プロピル  ４−ブチルアミド）−ルマジン。
【請求項６】
無機酸、有機モノカルボン酸又は有機ジカルボン酸、無機塩基及び有機塩基からなる群から選択される塩形成酸又は塩基から得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、又はそれらの薬学的に受容可能な塩又はエナンチオマーとを含む、薬学的組成物。
【請求項８】
１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと、一般式（ＩＶ）
【化２】
2006528224.tif 000016
により表される、多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、又はそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエナンチオマーとを含む、薬学的組成物：
式中、
−各々のＹ１及びＹ２は、硫黄及び酸素から独立して選択され；
−各々のＲ’１及びＲ’２は、独立して、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に
置換されたヘテロ環遊離基であり、
−１つ以上のＹ１及びＹ２が硫黄である場合、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４の多くとも１つは水素であり；
−Ｙ１及びＹ２が酸素である場合、Ｒ’１及びＲ’２のうちの多くとも１つは水素であり；
−各々のＲ’３及びＲ’４は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；ホルミル；シアノ；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；アミノ；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖からなる群から選択される原子又は遊離基であり；
−Ｒ’４及びＲ’３は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケ
ニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよい。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、ベンジル、フェニル、２−フェニルエチル、ブタン酸又はエステル、ブチロニトリル、２−ヒドロキシエチル、エチル又はメチルである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が、クロロ、ヒドロキシ又はフェノキシである、請求項７又は請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
Ｒ３が置換フェニルである、請求項７又は請求項９又は請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記多置換プテリジンジオン（ルマジン）が、以下からなる群から選択される、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物：
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−［２−フェニルエテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメトキシフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  ６−シアノ−７−エチルメルカプトアセテート−１，３−ジメチル−ルマジン、
−  １−メチル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−メトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−メチルフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １，６−ジフェニル−７−クロロ−ルマジン、
−  １−ベンジル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−クロロフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−フェノキシルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−ピペリジノルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−モルホリノルマジン、
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−（４’−Ｎ−アセチル）−ピペラジノルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−エチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−ベンジル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−（エチルブチレート）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（２−フェニルエチル）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−ベンジル−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  １−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，６−ジフェニル−３−（エチルブチレート）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，６−ジフェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−ルマジン、
−  ３−ブチロニトリル−７−クロロ−１−メチル−６フ−ェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−エチル−３−（エチルブチレート）−６−フェニル−ルマジン、
−  ３−アセトアミド−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルアセテート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルペンタノエート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−フェニル−ルマジン、
−  ３−（２−ブチロキシカルボニル−アミノエチル）−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，３−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（２−ピペリジノエチル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（２−ピロリジノエチル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ルマジン、
−  ３−（エチルブチレート）−７−フルオロ−１−メチル−６−（４−メトキシフェ
ニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１，３−ジメチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（ｎ−ブタン酸）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（ｎ−ブタン酸）−１−エチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（イソプロピル４−ブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３’−（イソプロピルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（ｔ−ブチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ３−（４−ブチルアミド）−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（Ｎ−メチル４−ブチルアミド）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン、及び
−  ７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（Ｎ−プロピル４−ブチルアミド）−ルマジン。
【請求項１３】
免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤及び抗ウィルス剤からなる群から選択される１つ以上の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の、多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジンの生物学的に活性な成分としての使用。
【請求項１５】
医薬の製造のための請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、
−免疫障害、特に器官及び細胞の移植拒絶反応及び自己免疫障害、
−心血管障害、
−中枢神経系の障害、及び
−細胞増殖の障害
からなる群から選択される病理学的状態の予防又は処置のためのものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤及び抗ウィルス剤からなる群から選択される１つ以上の生物学的に活性な薬剤と組み合わせた、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な種類の多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、新規な一置換及び多置換の２−チオルマジン、並びに４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンに関する。本発明はさらに、広範囲の種類の多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び新規な一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンを含む、特に病理学的状態、例えば、限定されないが、免疫性及び自己免疫障害、器官及び細胞移植拒絶反応、細胞増殖の障害、心血管障害、中枢神経系の障害及びウィルス病を予防及び／又は処置するための、薬学的組成物に関する。
【０００２】
本発明はさらに、１つ以上の多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び新規の一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンを、１つ以上の既知の免疫抑制剤又は抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤と組み合わせて含む薬学的調製物に関する。
【０００３】
本発明はさらに、有効量の多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジンを、場合により１つ以上の既知の免疫抑制剤又は抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤と組み合わせて投与することによる、病理学的状態、例えば、限定されないが、免疫性及び自己免疫障害、器官及び細胞移植拒絶反応、細胞増殖の障害、心血管障害、中枢神経系の障害及びウィルス病を予防及び／又は処置するための方法に関する。最後に、本発明は、２つ以上のインビトロ試験、例えば、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βアッセイに基づく、生物学的に活性な多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンを選択又は分類するための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロプテリジンは、名称ルマジンの下で当該技術分野で周知である。最初に、Ｇａｂｒｉｅｌ及びＳｏｎｎは、ピラジンビカルボキサミドからルマジンを製造することを、Ｂｅｒ．Ｄｅｕｔ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．（１９０７）４０：４８５０において開示した。Ｎａｔｕｒｅ（１９４９）１６４：１３９においてＴｉｍｍｉｓは、それぞれベンズアルデヒド又はメチルフェニルケトンと６−アミノ−５−ニトロソ−ピリミジンとを縮合することによって、１，３−ジメチル−６−フェニルルマジン及び１，３−ジメチル−７−フェニル−ルマジンを合成することを開示した。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｄｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９６７）４：１２４においてＺｏｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は、及びＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９７８）１０：３７においてＴａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．は、１，３，６−トリメチルルマジン及び１，３−ジメチル−６−エチルルマジンを開示した。Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ（１９７７）１３３６においてＹｏｎｅｄａ及びＨｉｇｕｃｈｉは、６−アミノ−１，３−ジメチル−５−アリーリデン−アミノウラシルから出発するさまざまな１，３−ジメチル−６−アリールルマジンの調製法を開示した。Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８７）２４：５９７−６０１において、Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．は、５，６−ジアミノ−１，３−ジメチルウラシルとプロパントリオン−１，３−ジオキシムとを環化によって反応させ、１，３−ジメチルルマジン−６−カルボキサルドキシムを形成するか、又はオキシイミノアセトンとの反応後に環化によって１，３，６−トリメチルルマジンを形成するか、又はメチルクリオキサールと反応させ１，３，７−トリメチルルマジンを形成することを開示した。両方とも、後者の化合物は、ホルムアルデヒドの存在下での酸加水分解を介して、１，３−ジメチルルマジン−カルボキサアルデヒドに容易に変換されてもよく、これは、その
高いカルボニル反応性に起因して、順次他のルマジン誘導体に変換されてもよい。
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ（１９５４）７６：２７９８−２８００においてＢｌｉｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．は、１，３−ジメチル−７−アミノルマジン、１，３，６，７−テトラメチルルマジン、１，３−ジメチル−６，７−ジヒドロキシ−ルマジン及び１，３−ジメチル−６，７−ジフェニルルマジンを開示し；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９５７）９０：２５８８においてＰｆｌｅｉｄｅｒｅｒは、１，３−ジメチル−６−ヒドロキシルマジン及び１，３−ジメチル−７−ヒドロキシルマジンを開示し；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７３）１０６：３１４９−３１７４においてＰｆｌｅｉｄｅｒｅｒ  ｅｔ  ａｌ．は、１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−７−フェニルルマジン、１，３−ジメチル−６−フェニル−７−ヒドロキシ−ルマジン及び１，３−ジメチル−６，７−ジイソプロプリルマジンを開示し；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７３）１０６：３２０３−３２１５においてＨｕｔｚｅｎｌａｕｂ
ｅｔ  ａｌ．は、１，３−ジメチル−７−メトキシルマジン、１，３，６−トリメチル−７−ヒドロキシ−ルマジン及び１，３，６−トリメチル−７−メトキシルマジンを開示し；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９８２）２１３５−２１４５においてＳｔｅｐｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．は、１，３−ジメチル−６−アミノルマジン、１，３−ジメチル−６−クロロルマジン、１，３−ジメチル−７−クロロルマジン及び１，３−ジメチル−７−メチルアミノルマジンを開示し；Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９７９）１１２：１４９９−１５１３においてＫａｓｉｍｉｅｒｃｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．は、置換された６−アミノ−２−チオウラシル又は６−アミノ−２，４−ジチオウラシルから開始される、いくつか置換された２−又は４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジン、及び１，３−ジメチル−７−メルカプトルマジン及び１，３−ジメチル−７−メチルチオ−ルマジンを開示し；Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ（１９９３）４：１７８−１８６におけるＥｉｓｅｉｅ  ｅｔ
ａｌ．は、１，３，６−トリメチルルマジン−７−カルボン酸及びそのメチル及びエチルエステルを開示した。Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９８３）８５２−８５９においてＰｅｒｅｚ−Ｒｕｂａｌｃａｂａ  ｅｔ  ａｌ．は、その他がクロロであるのに対して、６−及び７−置換基のうちの１つがフェニルである置換された３−メチルルマジンを開示した。最後に、Ｗｅｉｓｅｎｆｅｌｄｔ（１９８７）は、一連のテトラ置換されたルマジンを開示し、一方、１−及び３−置換基はメチルであり、６−及び７−置換基のうちの１つはクロロである。さらに、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９６３）９６：２９５０−２９６３においてＦｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．は、同じくＰｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、Ｐｅｒｅｚ−Ｒｕｂａｌｃａｂａ及びＥｉｓｅｉｅ（全ての引用された前掲の）は、１−及び３−窒素原子のうちの１つだけが置換されている二置換及び三置換ルマジンを開示した。面白いことに、上記の引用された置換されたルマジン、２−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンのいずれもいかなる生物学的活性度も有しないことは、これまでに言われていた。
【０００５】
薬剤の調製において有効な２〜３の他の置換されたプテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）はすでに従来技術において、周知である。例えば、米国特許第３，０７１，５８７号は、中枢神経系（以下に、ＣＮＳと称する）活性及び抗うつの性質を有するシアノエチルプテリジンジオンを教示する。ＷＯ９４／０６４３１は、ＩＬ−１レセプターを阻害して、腫瘍及び他の細胞の激増を減少させて、造血を刺激して、エンドトキシン、腫瘍壊死因子（以下にＴＮＦ）、ＩＬ−１又はＧＭ−ＣＳＦによって、Ｔ細胞を活性化し、Ｂ細胞によって抗体の分泌及びマクロファージ又は血管内皮細胞の活性化を抑制し、ＴＮＦに対する間葉系細胞の抵抗を強化することが可能な１−メチル−３−（１０，１１−エポキシウンデシル）プテリジンジオンを教示する。ＷＯ９４／１１００１は、リゾホスファチジン酸トランスフェラーゼを阻害することが可能であり、刺激に対する免疫応答又は細胞反応を阻害することが可能であり、腫瘍発達又は浸潤、自己免疫性疾患、腫瘍壊死因子又はＩＬ−１により調整される急性のアレルギー性反応、慢性関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化、再狭窄、脳卒中、ＨＩＶ感染症、炎症反応、敗血症性ショック、ＣＮＳ及び骨疾患を処置するために用いることができる、１−メチル
３−（ヒドロキシ−及びジヒドロキシ−Ｃ９〜２５アルキル）プテリジンジオンを教示する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：２−９及びＷＯ９８／５２９４８においてＣｏｔｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．は両方とも１−メチル−３−ｎ−ヘキシル−６−カルボキシメチル−７−カルボキシメチルプテリジンジオンを開示するが、ＴＮＦ−αインヒビターの生物学的評価研究を含んでいるにもかかわらず、ＴＮＦ−α活性については試験されていなかった。ＷＯ９６／２０７１０は、スフィンゴミエリン信号伝達経路のセラミド代謝物に対する細胞反応を阻害して、ＴＮＦ−αに関連する炎症反応及び繊維芽細胞増殖又は紫外線により誘発された皮膚の免疫抑制を阻害し、それ故に、肝硬変、細胞老化及びアポトーシスを処置するために用いることができる置換プテリジンジオンを教示する。
【０００６】
ＷＯ００／４５８００は、一般式
【０００７】
【化１】
2006528224.tif 000002
【０００８】
のプテリジン誘導体、又はそれらの薬学的塩、及び薬学的に受容可能なキャリアを含む、自己免疫障害の処置、及び／又は移植拒絶反応の処置又は予防のための薬学的組成物を開示する：
式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素；１〜７個の炭素原子を有する、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝の炭素鎖；置換又は非置換のアリール又はアルキルアリール置換基、ここで、上記炭素原子は、アルコール又はカルボニル官能基又はカルボン酸により表される酸化型及びそれらのエステルであってもよく；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシであり、ここで、上記アルキル基は、分枝又は直鎖であってもよく、１〜４個の炭素原子を含有する、ホルミル及び誘導体、例えば、ヒドロキシルアミノ接合体及びアセタール、シアノ、カルボン酸及びカルボキシル酸誘導体、例えばエステル及びアミド、スルフヒドリル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、モルホリノアルキルアミノ、フェニルヒドラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、メルカプトベンジル、メルカプトアルキル、システイニルエステル、スチリル、芳香環；プテリジン環と１〜４個の炭素原子を有する芳香族置換基との間の脂肪族スペーサで置換される芳香族又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、アルコール官能基、カルボニル官能基、ハロゲン、エーテルを含有してもよく、飽和又は不飽和であってもよい；カルボニル、アルコール、エーテル、カルボキシエステルニトロ、チオアルキル、ハロゲンから選択される１つ以上の官能基を含有してもよい、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり；
Ｙ１及びＹ２は両方とも酸素である。
【０００９】
ＷＯ００／４５８００はさらに、Ｍｉｘｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ及びＣＤ３及びＣＤ２８アッセイにおいてあまりよくない結果が得られる、化合物（１，３−ジメチル−６−ベンゾイル−７−（４−メトキシフェニル）ルマジン）を開示する
。
【００１０】
ＷＯ０３／０６７２５７は、Ｏ−メチルイソ尿素塩酸塩及びメチルシアノアセテートから出発して３−ステップの手順で合計２９％の収率で３−メチル−６−イミノウラシルを製造し、５，６−ジアミノ−３−メチルウラシルへと変換する方法を開示する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００２）４５：３４４０−３４５０においてＣ．Ｍｕｌｉｅｒ  ｅｔ
ａｌ．は、５，６−ジアミノ−１−ベンジルウラシル及びそれを作るための手順を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それにもかかわらず、特異的かつ高度に治療的に活性な化合物、例えば、限定されないが、免疫障害及び自己免疫障害、臓器及び細胞の移植拒絶反応、細胞増殖の障害、心血管障害、中枢神経系の障害及びウィルス病のための薬剤についての当該技術分野において依然として必要性が存在する。特に、顕著な副作用を有する既存の薬剤を交換し、処置コストを下げるために、少量の服用において活性な免疫抑制化合物又は抗悪性腫瘍剤又は抗ウイルス薬を提供することが、当該技術分野において必要である。
【００１２】
現在使用される免疫抑制剤としては、抗増殖性剤、たとえば、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドが挙げられる。これらの薬が有糸分裂及び細胞分割に影響を及ぼすので、それらは高いターンオーバー率を有する正常細胞（例えば骨髄細胞及び胃腸管ライニング）について重篤な有毒作用を有する。従って、髄低下及び肝損傷は、一般的な副作用である。
【００１３】
免疫抑制を誘発するために使用される抗炎症性化合物としては、副腎皮質ステロイド（例えばデキサメサゾン及びプレドニソロン）が挙げられる。これらの化合物を用いて観察される一般的な副作用は、頻繁な感染症、異常代謝、高血圧及び糖尿病である。
【００１４】
リンパ球活性化及びそれに続く増殖を阻害するために現在使用される他の免疫抑制化合物としては、サイクロスポリン、タクロリムス及びラパマイシンが挙げられる。サイクロスポリン及びその関連体は、最も一般的に用いられる免疫抑制薬の１つである。サイクロスポリンは、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄及び心肺移植の器官拒否を予防又は処置するために、及び、自己免疫及び炎症性疾患（例えばクローン病、再生不良性貧血、多重硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、胆汁性肝硬変症、その他）を処置するために、典型的に使われる。しかしなから、サイクロスポリンは、少量の投薬量で、腎毒性、肝毒性、高血圧、男性型多毛症、癌及び神経毒性を含む、重篤な有毒作用を与える。別の薬（ミトキサントロン）は、心腎毒性を誘導することが公知である。
【００１５】
加えて、免疫抑制性質（例えばＯＫＴ３）を有するモノクローン抗体は、移植片拒絶を予防及び／又は処置するために用いられた。患者へのこの種のモノクローナル抗体の導入は、多くの生物物質と同様に、いくつかの副作用（例えば呼吸困難）を誘発する。多くの致命的な疾患の内容の中で、臓器移植は、標準的な処置とみなされ、多くの場合において、死に対抗する唯一の方法である。移植組織が適合性を持つ提供者からされ、正常な免疫応答が抑制されない限り、移植片（主要組織の適合性複合体（以下に、ＭＨＣと称される）によってコードされ、全ての細胞に存在する）上の外来の細胞表面抗原に対する免疫応答は、一般に組織及び器官の首尾よい移植を排除する。一卵性双子（最高の適合性があり、移植の長期発生率）以外では、ＭＨＣが同一の兄弟ドナー又はＭＨＣが同一の無関係な遺体ドナーを用いて達成される。しかしながら、この種の理想的なマッチは、成し遂げるのが困難である。さらに、移植用提供臓器の必要性が増加しており、移植臓器の不足がいまなお増加している。
【００１６】
従って、異種移植術は、熱心な研究課題の領域として現れたが、受容者の生体内での拒否に関して多くの困難に直面する。
【００１７】
器官異種移植に対する宿主応答は、外来抗原を認識し、外来抗原によって活性化される、Ｔリンパ球及びＢリンパ球及びマクロファージ又は樹状細胞の中の細胞間相互作用を含む一連の合併症を含む。共刺激因子、主にサイトカイン、及び特定の細胞間相互作用は、活性化アクセサリ細胞、例えば、マクロファージ又は樹状細胞によって提供され、Ｔ細胞増殖に重要である。これらのマクロファージ及び樹状細胞は、特定の付着タンパク質を介していずれも直接的にＴ細胞に付着するか、又はＴ細胞を刺激するサイトカイン、例えばＩＬ−１２及びＩＬ−１５を分泌する。アクセサリ細胞から誘導される共刺激シグナルは、インターロイキン−２（ＩＬ−２）遺伝子転写の活性化及びＴ細胞における高アフィニティーＩＬ−２レセプターの発現を刺激する。ＩＬ−２は、抗原刺激の際にＴリンパ球によって分泌され、正常な免疫応答に必要とされる。ＩＬ−２は、リンパ球細胞を刺激して増殖させ、ＩＬ−２特異的な細胞表面レセプター（ＩＬ−２Ｒ）に対して結合することによって分化させる。ＩＬ−２はさらに、細胞障害性Ｔ細胞のヘルパーＴ細胞活性化を開始し、次々にマクロファージの細胞破壊性を起動させるインターフェロン−γの分泌を促進する。さらに、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４はさらに、移植された臓器におけるＭＨＣクラスＩＩ発現の重要なアクチベーターであり、それによって、移植された臓器の免疫原性を高めることにより拒絶カスケードがさらに拡大する。Ｔ細胞で媒介される応答の現在のモデルは、第２のリンパ球臓のＴ細胞領域において、主に樹状細胞によってＴ細胞が最も重要であることを示唆する。初期の相互作用は、抗原が存在する細胞（以下ＡＰＣと称される）上で抗原に付着したＭＨＣ分子とＴ細胞上のＴ細胞レセプター／ＣＤ３複合体との間で接触する細胞と細胞の相互作用を必要とする。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の係合はＣＤ４  Ｔ細胞上で優先してＣＤ１５４発現を誘発し、ＣＤ４０係合を介してＡＰＣが順次活性化し、改良された抗原状態を導く。これは、ＡＰＣ上でのＣＤ８０及びＣＤ８６発現のアップレギュレーションによって部分的に生じ、これらは両方とも、Ｔ細胞上の重要なＣＤ２８共刺激分子のためのリガンドである。しかし、ＣＤ４０の係合はさらに、ＭＨＣ−抗原複合体の長期にわたる表面発現を導き、４−１ＢＢ及びＯＸ−４０（活性化されたＴ細胞上で発現する共刺激分子）のためのリガンドの発現を導く。さらに、ＣＤ４０係合は、種々のサイトカイン（例えばＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８）及びケモカインの分泌を導き、これらすべては、ＡＰＣ及びＴ細胞活性化及び成熟に対して重要な効果を有する。類似した機構が、自己免疫性疾患（例えばＩ形糖尿病）の進行に関与している。ヒト及び非肥満性糖尿病患者マウスにおいて、インスリン依存型糖尿病は、年齢増加に伴って、インスリンを産生するすい臓β細胞の自然発生的なＴ細胞依存性自己免疫破壊から生じる。このプロセスは、単核細胞（インスリン炎）を有する小島の浸入の後に生じ、主にＴリンパ球からなる。自己攻撃的なＴ細胞と抑制型の免疫現象との微妙なバランスは、自己免疫の発現がインスリン炎に限定されるか否かを決定する。Ｔ細胞を標��とする治療ストラテジーは、さらに自己免疫性疾患の進行を予防することに成功した。これらは、新生児の胸腺摘除法、サイクロスポリンの投与、抗−すい臓Ｔ細胞、抗−ＣＤ４又は抗−ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体の注入を含む。羅病率及び死亡率を最小限にしつつ、全ての拒絶の予防及び自己免疫反転ストラテジーの目的は、抗原性の組織又は薬剤に対する患者の免疫反応性を抑制することである。従って、多くの薬物が、現在使われているか、又はそれらの免疫抑制性質のために調査されている。上記のように、最も一般的に用いられる免疫抑制剤はサイクロスポリンであるが、これらは多数の副作用がある。従って、低い毒性プロフィール及び対処可能な副作用を有し、免疫抑制に効果のある薬剤のための比較的少ない選択の観点から、代替の免疫抑制剤の同定、及びカルシニューリン抑制に対する相補剤として作用する薬剤の必要性が存在する。
【００１８】
さらに、当該技術分野において、２つ以上の免疫抑制剤又は抗悪性腫瘍剤又は抗ウイル
ス剤を組み合わせた結果として、共力効果を示す薬学的組成物又は組み合わされた調製物を提供することによって、治療効果を高めることが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
第１の実施形態において、本発明は、多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び新規の一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジン、及びそれらの薬学的に受容可能な塩類及びエナンチオマーのグループに関する。これらの化合物は、一般式（Ｉ）により表されてもよい：
【００２０】
【化２】
2006528224.tif 000003
【００２１】
式中、
（ａ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ４が水素である場合：
−Ｒ１は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリルアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾイルノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル
、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾ−ピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルから選択され；
−Ｒ２は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、
スルホン酸及びホスホン酸からなる基から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、好ましくはテトラヒドロフリル以外の、すなわち好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、
キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチ
ル、チエタニル、オキセタノニル、アザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾ−ピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルからなる群から選択され；
−Ｒ１及びＲ２のうちの多くとも１つは、水素であり；
−Ｒ３は、フッ素；ヨウ素；Ｃ３〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ３〜４ハロアルキル；ハロがフルオロ又はクロロであるＣ１〜２ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサ（連結基）で置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、２〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であるか、又は、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、ア
ルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される官能基、原子又は遊離基を含有しているメチレン基である；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有してもよい、３〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチル；オキシイミノエチル；アルキルオキシイミノエチル；及びエーテル、アセタール、アミノ、イミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド、フッ素及び塩素からなる群から選択される１つ以上の原子官能基又は遊離基を含有するメチル又はエチル又はエテニルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
（ｂ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３が水素である場合：
−Ｒ１は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜５アルキル；ω−エポキシＣ１〜５アルキル；ω−カルボキシＣ１〜５アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾ−トリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オ
キサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾ−ピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルからなる群から選択され；
−Ｒ２は、水素；Ｃ１〜５アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキル
アミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアザエピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、
アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オ
キセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾ−ピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルからなる群から選択され；
−Ｒ１及びＲ２のうちの多くとも１つは水素であり；
−Ｒ４は、フルオロ；ヨード；Ｃ３〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ３〜４アルキル；ハロがフルオロ又はクロロであるＣ１〜２ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基、好ましくはモルホリノ及びピペリジノ以外の、すなわち好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアザエピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾ
ピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ジオキソリル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルから選択されるプテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト
アルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、２〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であるか、又は、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド、フルオロ及びクロロからなる群から選択される官能基、原子又は遊離基を含有しているメチレン基である；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、３〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチル；オキシイミノエチル；アルキルオキシイミノエチル；及びエーテル、アセタール、アミノ、イミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有するメチル又はエチル又はエテニルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
（ｃ）Ｙ１及びＹ２の１つ以上が硫黄であり、Ｙ１及びＹ２の多くとも１つが酸素である場合：
−Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、独立して、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ３及びＲ４はそれぞれ、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ２〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜４アルキル；Ｃ２〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ２〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；ホルミル；シアノ；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオ
エステル及びアミド；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサ（連結基）で置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖からなる群から選択される原子又は遊離基であるか；又はＲ３及びＲ４は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよく；及び
−Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の多くとも１つは水素であり；
（ｄ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素でない場合：
−Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリ
ールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ１はＲ２として独立して定義される原子又は遊離基であるか、又は水素であり；
−Ｒ４は、ハロゲン（好ましくはクロロ）；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；フルオロメチル；Ｃ２〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基、好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゾ基エピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソ−キノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル
、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、テトラヒドロフリル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、
イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルからなる群から選択される；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；カルボニル（オ
キソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、２〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
−Ｒ３はＲ４として独立して定義される原子又は遊離基であるか、又はアミノ又はメトキシであり；又は、Ｒ４及びＲ３は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよく；
（ｅ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３及びＲ４が水素である場合：
−Ｒ１は、Ｃ２〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ２は水素であり；
−Ｒ３は、クロロ；フルオロ；ブロモ；ヨード；Ｃ２〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；Ｃ１〜７ハロアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；カルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；スルフヒドリル；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシル
アミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基、好ましくは、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアザエピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、テトラヒドロフリル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルスルタミルからなる群から選択される；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサで置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖（例えば、Ｃ１〜４アルキレン）；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシ−アルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖；ヒドロキシエチルからなる群から選択される原子又は遊離基であり；
−Ｒ４はＲ３として独立して定義される原子又は遊離基であるか、又はクロロであり；又は、Ｒ４及びＲ３は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよく；
（ｆ）Ｙ１及びＹ２が両方酸素であり、Ｒ２及びＲ３が両方水素である場合：
−Ｒ１は、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）から
なる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環で置換されたアルキルアミノからなる基から選択される１つ以上の原子又は遊離基である。
【００２２】
本発明の範囲内で、用語「ヘテロ環遊離基を置換された」は、以下の一般式（ＩＩ）：
【００２３】
【化３】
2006528224.tif 000004
【００２４】
により表されるような基を含むが、これに限定されるものではない。
【００２５】
式中、
【００２６】
【化４】
2006528224.tif 000005
【００２７】
は、模式的に上記複素環中の少なくとも２つの窒素原子を有し、上記複素環中に合計５〜７個の原子を有し、上記複素環中に１つ以上の他のヘテロ原子（例えば酸素又は硫黄）を任意に有するか、又は上記複素環中の１つ以上の炭素原子に結合する（例えばカルボニル又はチオカルボニル基の形態で）、任意に飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し、ここで、上記複素環の少なくとも２つの窒素原子のうちの１つは、プテリジン環の１、３、６又は７位のいずれかで、プテリジン環の炭素原子に結合し、ここで、上記複素環は、１つ以上の芳香族炭化水素環に縮合してもよく、ここで：
−ヘテロ環式環（ＩＩＩ）の置換基Ｒ０はそれぞれ、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（任意に、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択
される１つ以上の官能基又は遊離基を含有する）、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、（チオ）カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド又はそれらのチオアミドからなる群から選択される基であり；
−ｎは、０〜６の整数であり；及び
−Ｒ１は、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボン酸エステル、チオカルボキシレート、アミノ置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロ環で置換されたアルキル、アシルで置換されたアルキル、チオアシルで置換されたアルキル、アミドで置換されたアルキル、チオアミドで置換されたアルキル、カルボキシラートで置換されたアルキル、チオカルボキシレートで置換されたアルキル、（アミノ置換アシル）アルキル、ヘテロ環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸のエステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される基であり、ここで、各々の上記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール遊離基のアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、メルカプト−アミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はハロゲン化物又は無水物又はそれらのアミド、チオカルボン酸又はエステル又はチオエステル又はハロゲン化物又は無水物又はそれらのアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００２８】
理解の容易のために、１セットの一般式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）Ｙ１及びＹ２の性質、及び（ｉｉ）Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素である場合、プテリジン環上の置換基の数及び位置に依存して、６つの化合物のサブセットに再分割されてもよい。より詳しくは、一般式（Ｉ）のこれらの６つの化合物のサブセットは、以下の通りである：
（ａ）置換基がプテリジン環の１、３及び６位にある三置換ルマジン、
（ｂ）置換基がプテリジン環の１、３及び７位にある三置換ルマジン、
（ｃ）一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジン、
（ｄ）四置換ルマジン、
（ｅ）置換基がプテリジン環の３、６及び７位にある三置換ルマジン、及び
（ｆ）置換基がプテリジン環の１及び７位にある二置換ルマジン。
【００２９】
しかしながら、これらの新規化合物のサブセットが共通して一般式（Ｉ）に存在する構造上の特徴を有する点に留意すべきである。それらのサブセットも、薬化学において潜在的で特異的な生物学的活性プロフィール及びそれに伴う有用性を有する。
【００３０】
第２の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの望ましい生物学的性質、例えば、限定されないが、リンパ球の増殖を減少させる能力、又はＴ細胞の活性化を減少させる能力、又はＢ細胞又は単核細胞又はマクロファージの活性化を減少させる能力、又はＴＮＦ−α及びＩＬ−１放出を阻害する能力は、一般式（Ｉ）において定義される新規化合物の群においてのみ存在するだけでなく、上記新規化合物の群よりも広い多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン２，４−ジチオルマジンの群においても存在し、特に一般式（ＩＶ）：
【００３１】
【化５】
2006528224.tif 000006
【００３２】
によって表される化合物の群において存在するという一般的な特徴であるという予期せぬ発見に関する。
【００３３】
式中、
−各々のＹ１及びＹ２は硫黄及び酸素から独立して選ばれ；
−各々のＲ’１及びＲ’２は、独立して、水素；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる基から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−１つ以上のＹ１及びＹ２が硫黄である場合、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３及びＲ’４の多くとも１つは水素であり；
−Ｙ１及びＹ２の両方が酸素である場合、Ｒ’１及びＲ’２のうちの多くとも１つは水素であり；
−各々のＲ’３及びＲ’４は、独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシヘテロ環；ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオヘテロ環；アリールアルキルチオ；ヘテロ環で置換されたアルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アセタール；ホルミル；シアノ；カルボン酸；カルボ
ン酸エステル、チオエステル及びアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド；アミノ；Ｃ２〜７アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロアルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；ヘテロ環のアミノ；ヘテロ環で置換されたアルキルアミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；システイニル酸、エステル又はアミド；ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；任意に置換されたヘテロ環遊離基；プテリジン環とアリール若しくはヘテロ環遊離基との間の脂肪族スペーサ（連結基）で置換されるアリール又はヘテロ環遊離基、ここで、前記脂肪族スペーサは、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基、原子又は遊離基を含有してもよい、１〜４個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖（例えばＣ１〜４アルキレン）；カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸又はエステル又はチオエステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の官能基を含有する、１〜７個の炭素原子を有する、分枝又は直鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族鎖からなる群から選択される原子又は遊離基であり；
−Ｒ’４及びＲ’３は共に、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ及びヘテロ環式の置換されたアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基Ｒａによって任意に置換されているアリール遊離基を形成し、ここで、各々の置換基Ｒａは、カルボニル、アミノ及びカルボキシルからなる群から選択される１つ以上の官能基をさらに含んでもよく、２つの隣接した置換基Ｒａはヘテロ環遊離基を共に形成してもよい。
【００３４】
式（ＩＶ）の化合物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと共に、高度に活性な免疫抑制剤、抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤であり、病理学的状態、例えば、限定されないが、免疫及び自己免疫障害、器官及び細胞は拒否、細胞増殖の障害、心血管障害、中枢
神経系の障害及びウィルス病を予防又は処置するための薬学的組成物に処方化されてもよい。
【００３５】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物と、免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤のような１つ以上の薬剤とを含有する、組み合わせた調製物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に対し、有効量の一般式（ＩＶ）の化合物を、場合により別の薬剤を有する薬学的組成物又は組み合わせた調製物の形態で投与することによる、上に引用される病理学的状態を予防又は処置することに関する。
【００３６】
なおさらなる実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）に定義される新規な多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び新規な一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジン、及びそれらの薬学的に受容可能な塩及びエナンチオマーを製造するためのプロセス及び方法に関する。
【００３７】
定義
本願明細書中で使用される場合、用語「ルマジン」及び「プテリジン−２，４−ジオン」は互換性があり、２，４−ジオキシプテリジン又は２，４−ジヒドロキシプテリジンの任意の互変異性型を示す；用語「２−チオルマジン」は、２−チオキソ−４−オキソ−プテリジンの任意の互変異性型を示す；用語「４−チオルマジン」は、２−オキソ−４−チオキソ−プテリジンの任意の互変異性型を示す；用語「２，４−ジチオルマジン」は、２，４−ジチオキソ−プテリジンの任意の互変異性型を示す；用語「（チオ）ルマジン」は、先に示される化合物の全てのサブセットの一般的な省略形である。本願明細書中で他に言及されない限り、用語「多置換」は、炭素原子の２、３又は４つ（それぞれ「二置換」、「三置換」、又は「四置換」）が、１、３、６、及び７位（プテリジン環の一般的な原子ナンバリングに従う）において、水素以外の原子または基で置換されることを意味する。用語「一置換」は、１、３、６、及び７位において、炭素原子の１つのみが水素以外の原子または基で置換されることを意味する。
【００３８】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ１〜７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する飽和非環式炭化水素の一価の基の直鎖及び分枝の鎖を意味し、例えば、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル等が挙げられる；任意に、このような基の炭素鎖長は、２０個の炭素原子まで拡張されてもよい；用語「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子のみを有する対応する基等を示す。
【００３９】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アシル」は、Ｃ１〜７アルキル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基又はヘテロ環遊離基に隣接するカルボニル（オキソ）基を広く指し、その全部が本願明細書において定義されるようなものである；代表例としては、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル等が挙げられ；同様に、用語「チオアシル」は、前述の基のうちの１つに隣接するＣ＝Ｓ（チオキソ）基を指す。
【００４０】
連結基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ１〜７アルキレン」は、上述の定義されるＣ１〜７アルキル基に対応する二価の炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、シクロブタン、ヘキサメチレン等である。
【００４１】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する一環式又は多環式の飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等であるか、又は７〜１０個の炭素原子を有するＣ７〜１０多環式飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチル又はアダマンチルであり；用語「Ｃ５〜８シクロアルキル」は、５〜８個の炭素原子を有する対応する基等を示す。
【００４２】
連結基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルキレン」は、上に定義されるＣ３〜１０シクロアルキルに対応する二価の炭化水素基を意味し、例えば、１，２−シクロへキシレンおよび１，４−シクロへキシレンである。
【００４３】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アリール」は、６〜３０個の炭素原子を有する任意の一芳香族又は多芳香族の一価の炭化水素の基を示し、例えば、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオランテニル、シリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニル等が挙げられ、縮合ベンゾーＣ５〜８シクロアルキル基（後者は上に定義されるとおり）、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等を含み、上記基の全ては、ハロゲン、アミノ、ハロＣ１〜７アルキル、ヒドロキシル、スルフヒドリル及びニトロ、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジイソプロピル−４−ブロモフェニル、ペンタフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル等からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【００４４】
連結基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アリーレン」は、上述のアリールに対応する二価の炭化水素基を意味し、例えば、フェニレン、ナフチレン等である。
【００４５】
置換基（プテリジン環の６及び７位の炭素原子と共に、プテリジン環の６及び７位における置換基の組合せを含む）に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ヘテロ環」は、２〜１５個の炭素原子を有し、１つ以上のヘテロ環式環中に１つ以上のヘテロ原子を含む、一環式又は多環式の飽和又は一価の不飽和又は多価不飽和の一価の炭化水素の基を意味し、上記環のそれぞれは３〜１０個の原子を有し（及び、上記環の１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のヘテロ原子を、例えば、カルボニル又はチオカルボニル又はセレノカルボニル基の形態で、及び／又は上記環の１つ以上のヘテロ原子に、例えば、スルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、リン酸塩、ホスホナート又はセレニウムオキシド基の形態で任意にさらに含む）、上記ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレニウム及びリンからなる群から選択され、上記ヘテロ環が１つ以上の芳香族炭化水素環に縮合する基を、例えば、ベンゾ縮合ヘテロ環遊離基、ジベンゾ縮合ヘテロ環遊離基、及びナフト縮合ヘテロ環遊離基の形態で含み；この定義の中で、例えば、限定されないが、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアザピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサアゼピニル、ベンゾチアアゼピニル、ベンゾ−ジアゼピニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジ
アゼピニル、ベンゾチアジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロ−ウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ハイポキサンチニル、アザハイポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトオキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、インドリニル、インドリジジニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンゾイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそれらのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド、ジオキシインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル、フェノピロニル、フェノオキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノオキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアンスレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロムエニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、チエチル、チエタニル、オキセタノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロムエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロマニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメタオキサジニル、フェノパロキサジニル、フェノールトリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えばフタラジニル）、フタリジル、フタルイミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわちキサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、サクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル及びベンジルス
ルタミル等のヘテロ環基が含まれ、それらの全ての可能な異性体の形態を含み、ここで、上記ヘテロ環の各々の炭素原子は、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（任意に、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環式のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニル−ヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基又は遊離基を含有する）、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミドからなる群から選択される置換基で置換されてもよい；３〜１０個の原子を有するヘテロ環の不飽和数に依存して、ヘテロ環遊離基は、ヘテロ芳香族（すなわち「ヘテロアリール」）基及び非芳香族ヘテロ環遊離基に再分割されてもよい；上記非芳香族ヘテロ環遊離基のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル及びアリールアシルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい。
【００４６】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ２〜７アルケニルオキシ」、「Ｃ２〜７アルキニルオキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシヘテロ環」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」及び「チオヘテロ環」は、Ｃ２〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル（任意に、このような基の炭素鎖長は、２０個の炭素原子まで拡張されてもよい）、それぞれ、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロ環式環（これらはそれぞれ本が明細書中に定義されるとおりである）が、単結合を介して酸素原子又は二価の硫黄原子に結合する置換基を指し、例えば、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、クレソキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル等である。
【００４７】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される任意の原子を意味する。
【００４８】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「ハロＣ１〜７アルキル」は、１つ以上の水素原子が、１つ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素
、塩素又は臭素）によって独立して置換されるＣ１〜７アルキル基（上に定義されるように、すなわち、任意に、このような基の炭素鎖長が２０個の炭素原子まで拡張されてもよい）を意味し、例えば、限定されないが、ジフルオロメチル、トリフロロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチル等である；用語「ハロＣ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子のみを有する対応する基等を示す。
【００４９】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ２〜７アルケニル」及び「２〜７個の炭素原子を有する脂肪族不飽和炭化水素基」は互換性であり、１つ以上のエチレン性不飽和基を有し、２〜７個の炭素原子を有する直鎖又は不飽和の非環式炭化水素の一価の基を示し、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル等であり、それらの全ての可能な異性体を含み；任意に、このような基の炭素鎖長は、２０個の炭素原子まで拡張されてもよい；用語「Ｃ３〜７アルケニル」は、３〜７個の炭素原子のみを有する対応する基等を示す。
【００５０】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ３〜１０シクロアルケニル」は、３〜８個の炭素原子を有する一環式の一価又は多価不飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、１，３，５，７−シクロオクタテトラエニル等、又は、７〜１０個の炭素原子を有するＣ７〜１０の多環式の一価又は多価不飽和炭化水素の一価の基を意味し、例えば、ジシクロペンタジエニル、フェンチェニル（それらの全ての異性体、例えば、α−ピノレニルを含む）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロフェンチェニル等である。
【００５１】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「Ｃ２〜７アルキニル」は、１つ以上の三重結合を含有し、２〜７個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば、アセチレニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル等及びそれらの可能な全ての異性体であり；任意に、このような基の炭素鎖長は、２０個の炭素原子まで拡張されてもよい。
【００５２】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」、「ヘテロ環で置換されたアルキル」及び、「ヘテロ環で置換されたアルケニル」は、脂肪族の飽和又はエチレン性不飽和の炭化水素の一価の基を指し（好ましくは、上に定義されるような、Ｃ１〜７アルキル又はＣ３〜１０シクロアルキル又はＣ２〜７アルケニル又はＣ３〜１０シクロアルケニル、すなわち、このような基の炭素鎖長は、２０個の炭素原子まで拡張されてもよい）、ここで、アリール遊離基又はヘテロ環遊離基（上に定義されるような）はそれぞれ既に結合しており、上記脂肪族基及び／又は上記アリール又はヘテロ環遊離基は、Ｃ１〜４アルキル、トリフロロメチル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル及びニトロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、例えば、限定されないが、ベンジル、４−クロロベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキ
シ−フェニル］エチル、１−アミノ−２［インドール−２−イル］エチル、スチリル、ピリジルメチル（それらの全ての異性体を含む）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピローリルエチル、モルホリニル−エチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチル及び２−フリルメチルである。
【００５３】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルキルシクロアルキル」、「アルケニル（ヘテロ）アリール」、「アルキル（ヘテロ）アリール」及び「アルキルで置換されたヘテロ環」は、それぞれアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロ環遊離基（上に定義されるような）を指し、ここで、１つ以上の脂肪族の飽和又は不飽和の炭化水素の一価の基、好ましくは、１つ以上の上に定義されるようなＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル基に結合しており、例えば、限定されないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−シメニル、ｍ−シメニル、ｐ−シメニル、メシチル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジル（すなわちジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチルベンズイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾ−チアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンゾオキサゾリル、メチルシクロヘキシル及びメンチルである。
【００５４】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルコキシアリール」は、アリール遊離基（上に定義されるような）を指し、ここで、１つ以上の上に定義されるようなＣ１〜７アルコキシ基、好ましくは１つ以上のメトキシ基に結合しており、例えば、限定されないが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、メトキシナフチル等である。
【００５５】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「ヘテロ環のアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」及び「アルキニルアミノ」は、１個又は２個のＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシＣ１〜７アルキル、メルカプトＣ１〜７アルキル又はＣ２〜７アルキニル基（それぞれ本願明細書中に定義されるとおりである）が、単結合を介して窒素原子に結合しており、ヘテロ環の場合には窒素原子を含むことを意味し、例えば、限定されないが、アニリノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、ジメチル−アミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、モルホリノアルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒドロキシメチルアミノ及びエチニルアミノであり；この定義はさらに、窒素原子が２つの異なる基のサブセットに属する２つのこのような基、例えば、アルキル基及びアルケニル基に結合した、混合したアミノ基を含む。
【００５６】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「（チオ）カルボン酸エステル」、「（チオ）カルボン酸チオエステル」及び「（チオ）カルボン酸アミド」は、カルボキシル又はチオカルボキシル基がプテリジン環に（例えば６位及び／又は７位に）直接結合し、上記カルボキシル又はチオカルボキシル基がアルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、一級若しくは二級アミン、ポリアミン、アミノアルコール又はアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合する基を指し、上記ヒドロカルボニル残基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロ
アルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ又はアルキニルアミノ（それぞれ上に定義されるような）からなる群から選択される。
【００５７】
置換基に関して本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「アミノ酸」は、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ（Ｒは、アミノ酸の種類を特徴づける原子の側鎖である）を有する分子から誘導される基を指し、上記分子は、２０個の天然に生じるアミノ酸又は天然には生じないアミノ酸の１つであってもよい。
【００５８】
本願明細書中で使用される場合、他に言及されない限り、用語「エナンチオマー」は、少なくとも８０％（すなわち、１つのエナンチオマーが少なくとも９０％であり、他のエナンチオマーが多くとも１０％である）、好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは９８％の光学純度又はエナンチオマー過剰（当該技術分野における標準的な方法によって決定されるような）を有する、本発明の化合物の個々の光学的に活性な形態を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
１つの局面では、本発明は、３−アルキル−６−アミノウラシル又は３−アルケニル−６−ウラシルを出発物質として必要とする。ＷＯ０３／０６７２５７の手順は低い収率で３−メチル−６−アミノウラシルを与えるため、本発明の１つの局面は、触媒量の硫酸アンモニウムの存在下、溶媒として１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン存在下、６−アミノウラシルとモル過剰のハロゲン化アルキル又はハロゲン化アルケニル（ここで、ハロゲンは好ましくはヨウ素であり、アルキル又はアルケニル基は１〜７個の炭素原子を有してもよい）とを還流温度で反応させ、次いで、たとえば、重炭酸ナトリウム用いて反応停止後に形成した沈殿を分離することによって、３−アルキル−６−アミノウラシル又は３−アルケニル−６−ウラシルを高収率で製造する方法を含む。
【００６０】
本発明の第１の実施形態では、新規な多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び新規な一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンは一般式（Ｉ）として定義され、各々の置換基Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４、及び任意にｎ、Ｒ０及びＲ１のいずれかは、本願明細書中に与えられる定義のいずれかに対応してもよく、特に一般的な用語の個々の意味（上に示されるような）のいずれかを持ち、例えば、限定されないが、「Ｃ１〜７アルキル」、「Ｃ２〜７アルケニル」、「Ｃ２〜７アルキニル」、「アリール」、「ヘテロ環」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「ハロＣ１〜７アルキル」、「アミノ酸」等である。
【００６１】
本発明に従う一般式（Ｉ）を有するプテリジンジオン（ルマジン）、２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジンのエナンチオマーの混合物がそれらの合成中に得られる場合、上記混合物は、当該技術分野で標準の手段及び方法、例えば、１つ以上の適切なキラル固定相を使用している液体クロマトグラフィーによって分離されてもよい。後者としては、例えば、多糖類、特に、セルロース又はアミロース誘導体が挙げられる。市販の多糖ベースのキラル固定相は、ＣｈｉｒａｌＣｅｌＴＭＣＡ、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪ及びＯＫ、及びＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）及びＯＴ（＋）である。前記多糖キラル固定相と組み合わせて使用するのに適当な溶出剤又は移動層は、ヘキサン等のような炭化水素であり、任意にアルコール（例えばエチルアルコール、イソプロパノール等）と混合される。あるいは、エナンチオマーの上記
の混合物は、ジアステレオマーを形成した後に、そのジアステレオマーを分離することによって、例えば、示差結晶化又はクロマトグラフィーによって、分離されてもよい。分離剤は、例えば、酸又は塩基で処理することによって分離したジアステレオマーから開裂され、本発明の化合物の純粋なエナンチオマーを生成してもよい。
【００６２】
本発明に従う一般式（Ｉ）を有する、いくつかの好ましい多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、および一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジンは、より特定的には、以下の実施例において例示され、以下の特許請求の範囲において定義される。例えば、有用な種類としては以下のものが挙げられる：
−Ｒ１及びＲ２は、独立して、ベンジル、フェニル、２−フェニルエチル、ブタン酸又はエステル、ブチロニトリル、２−ヒドロキシエチル、エチル，メチルであり、及び／又は
−Ｒ４は、クロロ、ヒドロキシル、フェノキシであり、及び／又は
−Ｒ３は置換フェニルである。
【００６３】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）を有する新規な多置換プテリジン−２，４−ジオン（ルマジン）、及び新規な一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン及び２，４−ジチオルマジン、及びそれらの薬学的に受容可能な塩及びエナンチオマーを製造するためのプロセス及び方法を提供する。一般的な規則として、これらの（チオ）ルマジンの調製は、ルマジン又は（ジ）チオルマジン又はルマジン又は（ジ）チオルマジン前駆体（例えば、十分に置換されたウラシル又はチオウラシル、それぞれの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、すでに導入された置換基の存在に悪い影響を与えることなく、後でさらなる置換基を導入する能力を有しつつ、別個に導入されてもよい）から開始するという原理に基づく。それ故に、一般式（Ｉ）を有する（チオ）ルマジンを作るプロセスは、通常は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つ以上を、ルマジン、２−チオルマジン、４−チオルマジン、２，４−ジチオルマジン及び公知の置換（チオ）ルマジンからなる群から選択される化合物に連続して導入する１つ（例えば、一置換チオルマジンの場合）、又はそれ以上（多置換ルマジン及びチオルマジンの場合）の反応ステップからなるか、又は、すでに所望の置換基を有する適切な（チオ）ルマジン前駆体（例えばウラシル及びチオウラシル）から出発し、各々の反応ステップは、必要な場合、中間体の置換（チオ）ルマジンに関与する１つ以上のサブステップを任意に必要としてもよい。
【００６４】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を導入して（置換）ルマジン又は置換（チオ）ルマジン前駆体を形成するための限定された数の方法が既に当該技術分野で知られており、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４を２−チオルマジン、４−チオルマジン、２，４−ジチオルマジンに導入するための既に当該技術分野で知られている方法の数はさらに限定されており、これらの全ての方法は、本発明の背景において参照される従来文献に開示されている。これらの方法は、一般式（Ｉ）を有する化合物の調製に対して首尾よく適用されてもよい。他の方法は、本願発明者らによって開発され、代替として使用されてもよいか、又は（標的とされる最終化合物に依存して）以前の方法と組み合わせてもよく、置換ルマジンに関連する添付の図１〜７を参照することによって説明され、ここで、本明細書中以下で他に言及しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本発明の概要において定義されるとおりである。当該技術分野で既に公知のいくつかの置換チオルマジン又はジチオルマジンから出発して、同じ方法が適用されてもよい。各々の図に関係する反応ステップの説明において、参照は、特定の触媒及び／又は特定の種類の溶媒を使用するためになされてもよい。言及される各々の触媒が、関与する反応の種類に関して、当業者に周知の触媒量で使用されるべきであることが理解されるべきである。以下の反応ステップにおいて用いられてもよい溶媒としては、種々の有機溶媒、例えば、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒及び無極性溶媒、及び関連する反応条件下で不活性な水性溶媒が挙げられる。より特定の
例としては、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル、脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ケトン、アミド、水又はそれらの混合物、及び超臨界溶媒、例えば、二酸化炭素（超臨界状況の下で反応を行いつつ）が挙げられる。各々の種類の反応ステップに適用できる適切な反応温度及び圧力条件は、本願明細書において詳述されていないが、関連する反応の種類に関してすでに当業者にとって公知の関連条件から逸脱しない。
【００６５】
図１は、メチル置換基Ｒ３を、（ｉ）プテリジン環の６−位の不飽和の部分的に脂肪族の鎖又はスペーサで置換するための、及び任意にさらに（ｉｉ）それらの７位でＲ４置換基とプテリジン環との間に酸素原子を挿入するためのスキームを表す。Ｒ３置換基の交換は、以下のような反応ステップの連続によって起こる。反応ステップ（ａ）において、６−メチル置換ルマジンが：
−プロトン性溶媒の存在下、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素と反応するか、又は
−プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下、Ｎ−ハロスクシンイミド（ハロゲンは好ましくは塩素又は臭素である）と反応する。
【００６６】
次いで、反応ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の反応生成物は、非極性溶媒、好ましくは、トルエン、キシレン又はニトロメタンの存在下、トリアルキルホスフィン（アルキル３Ｐ）、トリアリールホスフィン（アリール３Ｐ）、トリシクロアルキルホスフィン（シクロアルキル３Ｐ）およびトリアルキルホスファイト（アルコキシ３Ｐ）からなる群から選択されるホスフィン又は対応するアルシンと反応し、Ｒ５が、（アリール）３Ｐ＋Ｘ−、（アルキル）３Ｐ＋Ｘ−、（シクロアルキル）３Ｐ＋Ｘ−、（アルキルオキシ）２ＰＯ、（アリール）３Ａｓ＋Ｘ−、（アルキル）３Ａｓ＋Ｘ−及び（シクロアルキル）３Ａｓ＋Ｘ−からなる群から選択される中間体化合物を得る。
【００６７】
次いで、合わせた反応ステップ（ｃ）及び（ｄ）において、この中間体化合物は、触媒の存在下、アルキル−又はアリール−又はアルキルアリール−又はヘテロ環−又はアルコキシカルボニル−アルデヒド又はケトンと反応する。適切な脂肪族、芳香族化合物又はヘテロ芳香族アルデヒド及びケトンとしては（以下の網羅的ではないリストにおいて、複数形の使用は全ての可能な異性体を含むことを意味する）、ベンズアルデヒド、モノ−及びポリ−ハロゲン化ベンズアルデヒド（複数）、シアノベンズアルデヒド（複数）、置換又は非置換アミノベンズアルデヒド（複数）、モノ−及びジニトロベンズアルデヒド（複数）、モノ−およびポリアルコキシベンズアルデヒド（複数）、モノ−およびポリ−アルキル化ベンズアルデヒド（複数）、カルボキシル化（エステル（複数）及びアミド（複数））ベンズアルデヒド（複数）、アリールオキシベンズアルデヒド（複数）、２−フルオレン−カルボキサアルデヒド、ナフトアルデヒド（複数）、アルコキシ−ナフトアルデヒド（複数）、Ｎ−エチル−３−カルバゾール−カルボキサアルデヒド、４−ホルミルケイ皮酸、アルキルチオベンズアルデヒド（複数）、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、メチルホルミル−ベンゾエート、アセトアミノベンズアルデヒド、アリールオキシアルキルベンズアルデヒド（複数）、アセトアミド−ベンズアルデヒド、アルキルスルホニルベンズアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド及び対応するケトンが挙げられる。合わせた反応ステップ（ｃ）及び（ｄ）において使用される触媒は、アルコキシ−アルキル金属（例えば、金属は、Ｌｉ、Ｎａ又はＫ）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、グアニジン及び強塩基（例えばブチルリチウム）からなる群から選択されてもよい。合わせた反応ステップ（ｃ）及び（ｄ）により、Ｒ６がアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環及びアルコキシカルボニルからなる基から選択され、アルデヒド又はケトンが反応するか否かに基づいて、Ｒ７が水素、アルキル及びアリールから選択される化合物を得る。
【００６８】
次いで、反応ステップ（ｅ）において、この化合物は、塩素化溶媒（例えば、四塩化炭
素又はクロロホルム）存在下で、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素と反応する。最後にステップ（ｆ）において、Ｒ４置換基の置換は、ステップ（ｅ）からの生成物とアルコキシ−アルカリ金属（例えば、ここで金属はＬｉ、Ｎａ又はＫ）とを反応させ、Ｒ８がアルキルである化合物を生じることによって行われる。
【００６９】
図２は、置換ルマジン中のカルボン酸の置換基Ｒ３を式ＣＯＣＨＺ１Ｚ２（ここでＺ１及びＺ２はそれぞれ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びシアノからなる群から独立して選択されてもよい）を有する基で置換するためのスキームを表す。第１の反応ステップ（ａ）において、６−カルボン酸置換ルマジンを：
−溶媒の存在下、ＳＯＸ２、（ＣＯＸ）２、ＰＸ３及びＰＸ５（好ましくはここで、ＸはＣｌ又はＢｒである）からなる群から選択される化合物と反応するか、又は
−四塩化炭素の存在下でトリフェニルホスフィンと反応する。
【００７０】
第２の反応ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）からのハロカルボニル生成物を、非プロトン性溶媒存在下、メチレンＺ１Ｚ２エトキシ−マグネシウム塩又はアルカリ金属塩（好ましくは金属はＮａ、Ｋ又はＬｉ）と反応させる。
【００７１】
図３は、置換ルマジンのプテリジン環の７−位のヒドロキシル基をアリール置換基Ｒ４で置換するためのスキームを表す。第１の反応ステップ（ａ）において、７−ヒドロキシル、６−カルボキシアリール置換されたルマジンを、触媒（例えば、三塩化アルミニウム及び塩素化溶媒）の存在下、芳香族炭化水素と反応させ、次いで、第２のステップ（ｂ）において、溶媒（例えばジオキサン）の存在下、ステップ（ａ）の生成物をＫＭｎＯ４と反応させる。
【００７２】
図４は、Ｒ４がメチル又はホルミルのいずれかである既知の置換ルマジンから出発して、置換基Ｒ４のさまざまな変更を行うためのスキームを表す。反応ステップ（ａ）において、７−メチル置換されたルマジンを：
−プロトン性溶媒存在下、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素と反応するか、又は
−プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下、Ｎ−ハロスクシンイミド（ハロゲンは好ましくは塩素又は臭素である）と反応する。
【００７３】
次いで、反応ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の反応生成物は、非極性溶媒、好ましくは、トルエン、キシレン又はニトロメタンの存在下、トリアルキルホスフィン（アルキル３Ｐ）、トリアリールホスフィン（アリール３Ｐ）、トリシクロアルキルホスフィン（シクロアルキル３Ｐ）およびトリアルキルホスファイト（アルコキシ３Ｐ）からなる群から選択されるホスフィン又は対応するアルシンと反応し、Ｒ５が、（アリール）３Ｐ＋Ｘ−、（アルキル）３Ｐ＋Ｘ−、（シクロアルキル）３Ｐ＋Ｘ−、（アルキルオキシ）２ＰＯ、（アリール）３Ａｓ＋Ｘ−、（アルキル）３Ａｓ＋Ｘ−及び（シクロアルキル）３Ａｓ＋Ｘ−からなる群から選択される中間体化合物を得る。
【００７４】
次いで、合わせた反応ステップ（ｃ）及び（ｄ）において、この中間体化合物は、触媒の存在下、触媒と同様に、図１の記載を参照して本願明細書中で上に定義されるようなものであってもよいアルキル−又はアリール−又はアルキルアリール−又はヘテロ環−又はアルコキシカルボニル−アルデヒド又はケトンと反応する。合わせた反応ステップ（ｃ）及び（ｄ）により、Ｒ６がアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロ環及びアルコキシカルボニルからなる基から選択され、アルデヒド又はケトンが反応するか否かに基づいて、Ｒ７が水素、アルキル及びアリールから選択される化合物を得る。この同じ化合物はさらに、合わせた反応ステップ（ｇ）及び（ｈ）を介して、最初にアルキル−、アルキルアリール−、アルキルヘテロ環−、アルコキシカルボニルアルキル−、アリールオキシ
カルボニル−Ｒ９（Ｒ９は、トリフェニルホスフィンハロゲン化物、トリアルキルホスホニウムハロゲン化物、トリシクロアルキルホスフィンハロゲン化物、又はアルキルホスホネートからなる群から選択される）を用いて、第２に、アルコキシ−アルカリ金属（例えば、金属はＬｉ、Ｎａ又はＫ）、ＤＢＵ、ＤＢＮ及びグアニジンからなる群から選択されてもよい触媒を用いて、７−ホルミル置換ルマジンから調製されてもよい。
【００７５】
次いで、反応ステップ（ｅ）において、この化合物は、塩素化溶媒（例えば、四塩化炭素又はクロロホルム）存在下で、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素と反応する。最後に反応ステップ（ｆ）において、ステップ（ｅ）からの生成物は、アルコキシ−アルカリ金属（例えば、金属はＬｉ、Ｎａ又はＫ）、ＤＢＵ、ＤＢＮ及びグアニジンからなる群から選択されてもよい触媒と反応する。
【００７６】
図５は、Ｒ３がホルミルである、既知の置換ルマジンから開始される置換基Ｒ３のさまざまな変更を行うためのスキームを表す。反応ステップ（ａ）において、６−ホルミル置換ルマジンを、塩基（例えば三級アミン）及びプロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下で、式Ｒ５ＣＨ２ＮＯ２を有する化合物と反応させる。次いで、ステップ（ｂ）において、ステップ（ａ）の生成物を、ピリジン及び塩基の存在下、非プロトン性溶媒中で無水酢酸と反応させてもよい。次いでステップ（ｅ）において、ステップ（ｂ）の生成物を、硫化水素又はＲ６がアルキル又はアリールであってもよいチオールＲ6ＳＨとプロトン性溶媒中で反応させてもよい。あるいは、ステップ（ｃ）において、開始物質の６−ホルミル置換ルマジンを、Ｒ７−オキシカルボニル−メチルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物、Ｒ７−オキシカルボニル−メチルトリアルキルホスホニウムハロゲン化物、Ｒ７−オキシカルボニル−メチルアルキルホスホネート、及び対応するアルシン化合物からなる群から選択される化合物と、塩基存在下で反応させる。次いでステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）の生成物を、プロトン性溶媒存在下、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素又はＮ−ハロスクシンイミドと反応させてもよい。次いで、ステップ（ｆ）において、ハロゲン原子Ｘが二重結合の一方又は他方に存在してもよい１つ以上のハロゲン化異性体を得るために、ステップ（ｄ）の生成物を、非プロトン性溶媒中で触媒（例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮ又はグアニジン）と反応させてもよい。次いでステップ（ｇ）において、ステップ（ｆ）の生成物を、式Ｒ８ＯＭ（ここで、ＭはＮａ、Ｋ又はＬｉのような金属であり、Ｒ８は、アルコキシ、アルコキシアリール又はアルコキシヘテロ環遊離基であってもよい）を有する化合物と反応させてもよい。
【００７７】
図６は、上記７−ヒドロキシル置換ルマジンから出発して、Ｒ４がアリールアルキル又はヒドロキシルのいずれかである置換ルマジンを調製し、次いで置換基Ｒ４の種々の変更を行なうためのスキームを表す。ステップ（ａ）において、任意に１−位において（置換基Ｒ２）及び／又は３−位において（置換基Ｒ１）置換される６−アミノ−５−ニトロソ−ピリミジン−２，４−ジオンを、任意に置換された５，６−ジアミノ−ウラシルを得る目的で、以下との反応を介して水素化する：
−プロトン性溶媒存在下、水素化触媒（例えばＰｔＯ２）存在下で水素と反応させるか、
−又は、水の存在下で亜ジチオン酸ナトリウムと反応させる。
【００７８】
ステップ（ｂ）において、上記の任意に置換された５，６−ジアミノウラシルを、プテリジン環の１位及び／又は３位で任意にさらに置換される７−アリールメチルルマジンを得るために、プロトン性溶媒存在下、アリールメチルグリオキサールと反応させる。ステップ（ｃ）において、後者をさらに、水の存在下、例えばＫＭｎＯ４による酸化反応によて対応する（任意に置換された）７−アシルルマジン（例えば７−ベンゾイルルマジン）に、さらに修飾する。
【００７９】
あるいは、ステップ（ａ）からの任意に置換された５，６−ジアミノウラシルを、合わせたステップ（ｄ）及び（ｅ）を介して、置換基Ｒ３で６−位において置換される７−ヒドロキシルマジンに変換する：
−プロトン性溶媒存在下、アルキルアリールグリオキシレート又はアルキルアルキルグリオキシレート又はアルキルヘテロ環グリオキシレート又はアルキルアリールグリオキシレート又はアルキイルヘテロ環アルキルグリオキシレートと反応させ、及び
−水の存在下、酸（例えば、硝酸、硫酸、塩酸等）を用いて酸性化させる。
【００８０】
ステップ（ｅ）からのＲ３置換ルマジンのヒドロキシル置換基を、ステップ（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）及び（ｌ）のいずれか又はこのようなステップの任意の組み合わせによって、チオール、メルカプト、アルコキシ、クロロ又はアミン置換基に交換してもよい。例えば、ステップ（ｆ）において、ステップ（ｅ）からのＲ３置換ルマジンを、ピリジン存在下、Ｐ４Ｓ１０と反応させる。ステップ（ｆ）において、ステップ（ｅ）からのＲ３置換ルマジン又はステップ（ｆ）からのチオールアナログを、ジアルキルサルフェート又は式ＸＲ５（Ｘはハロゲン、トシル、メシル等であってもよく、Ｒ５は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はアリールオキシカルボニル−アルキルであってもよい）を有する化合物のいずれかと反応させる。ステップ（ｈ）において、ステップ（ｅ）からのＲ３置換ルマジンを、塩化アンモニウム存在下、ＰＯＣｌ３と反応させる。ステップ（ｉ）において、ステップ（ｈ）からの７−クロロルマジンを、非プロトン性溶媒存在下、さらにＣｓＦ及び触媒（例えば、クラウンエーテル、例えば１８−クラウン−６）の存在下、式ＨＲ６（ここで、Ｒ６は、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリルアミノ、ヘテロ環−アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ環アルキルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルアリールチオ、ヘテロ環アルキルチオからなる基から選択されてもよい）を有するアミン、アルコール、フェノール、チオール、又はチオフェノールと反応させる。
【００８１】
図７は、最初に複数の置換基（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４）又は複数の置換基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）のいずれかを有する多置換ルマジンを調製し、次いで、さらなる置換基（それぞれＲ２又はＲ１）を最初のステップの化合物に導入するための一般的なスキームを表す。第１のステップは、同時に又はその後に行われてもよい２つのサブステップ（ａ，ｂ）からなる。第１のサブステップ（ａ）において、置換基Ｒ２又はＲ１を有するウラシル（ここで、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる基から選択されてもよい）を、原子又は遊離基Ｒ３及びＲ４（ここで、Ｒ３、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール及びヘテロ環からなる群から選択されてもよい）を有する反応体とプロトン性溶媒中で反応させ、上記反応物は、以下からなる群から選択されてもよい：
−アルキルアリールグリオキシレート、アルキルアルキルグリオキシレート、アルキルヘテロ環グリオキシレート、アルキルアリールアルキルグリオキシレート及びアルキルヘテロ環アルキルグリオキシレート、この場合、Ｒ４はヒドロキシルである；
−アルキルグリオキサール、アリールグリオキサール、アルキルアリールグリオキサール、アリールアルキルグリオキサール、ヘテロ環グリオキサール、及び上記グリオキサールに対応するモノオキシム、この場合、Ｒ３及びＲ４は水素である；及び
−ジアルキルエチレンジオン、アルキルアリールエチレンジオン、ジアリールエチレンジオン、アルキルヘテロ環エチレンジオン、及びジヘテロ環エチレンジオン、この場合、Ｒ３及びＲ４は水素及びヒドロキシルとは異なる。
【００８２】
第２のサブステップ（ｂ）において、反応は、反応混合物の酸性化によって完了する。第１ステップ（ａ，ｂ）が終了した後、複数の置換基（Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４）又は複数の置
換基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）のいずれかを有する得られた多置換ルマジンを、塩基及び極性非プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒の存在下、それぞれステップ（ｃ）又はステップ（ｄ）を介して、Ｒ２Ｘ又はＲ１Ｘ（ここで、Ｒ１及びＲ２は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレート等からなる群から選択される）とそれぞれ反応させる。
【００８３】
Ｒ４及びＲ３が共に任意に置換されたアリール遊離基を形成する場合、これは当該技術分野で周知の芳香族環化技術によって達成される。
【００８４】
さらなる調製法は、図８〜１１に示され、以下の実施例においてさらに説明され、例示される。
【００８５】
適用可能であり、及び存在する特定の置換基に依存する場合、一般式（Ｉ）を有する新規多置換プテリジン−２，４−ジオン類（ルマジン）、一置換及び多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン、及び２，４−ジチオルマジンだけでなく、生物学的活性を全く有さない当該技術分野において以前に既知の（チオ）ルマジン、すなわち、本発明に従う一般式（ＩＶ）を有する（チオ）ルマジンの全ては、薬学的に受容可能な塩の形態であってもよい。後者は、一般式（Ｉ）を有する化合物が塩形成剤と塩を形成可能な任意の治療的に活性な非毒性付加塩を含む。このような付加塩は、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する本発明の（チオ）ルマジン化合物のいずれかを、適切な塩形成酸又は塩基を用いて処理することによって、簡便に得られてもよい。このような適切な酸形成酸の例としては、例えば、塩を形成する無機酸、例えば、限定されないが、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する（チオ）ルマジン化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ジホスフェート、重炭酸塩、炭酸塩等；又は塩を形成する有機モノカルボン酸又はジカルボン酸、例えば、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する（チオ）ルマジン化合物の酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロネート、スクシナート、マレエート、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモエート、ビタートレート、カンファーサルフェート、エデテート、１，２−エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプトネート、グルコネート、グルタメート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マンデレート、メチルサルフェート、パントテネート、ステアレート等が挙げられる。適当な塩形成塩基の例としては、例えば、金属水酸化物のような無機塩基、例えば、限定されないが、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する（チオ）ルマジン化合物のカルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩；有機塩基、例えば、限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等が挙げられる。
【００８６】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する本発明の（チオ）ルマジン化合物を、適切な塩形成酸又は塩基を用いて処理するための反応条件は、同じ酸又は塩基に関与するが、異なる化合物を用いて塩形成する場合に標準的な条件に類似する。好ましくは、薬学的に受容可能な塩は、本発明の化合物の水への溶解度をより高め、毒性を下げ、安定性をより高め、及び／又は溶解速度をより遅くするように選ばれる。用語「薬学的に受容可能な塩」は、本願明細書において使用される場合、適切な無機溶媒（例えば水和物）又は有機溶媒、例えば、限定されないが、アルコール、ケトン、エステル等を用いて形成されてもよい任意の溶媒和物を含む。
【００８７】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換若しくは多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、又はそれらの薬学的に受容可能な塩の生物学的に活性な成分としての使用、特に、医薬又は診断薬剤としての使用、医薬又は診断キットを製造するための使用を提供する。特に、前記医薬は、以下からなる群から選択される病理学的状態の予防又は処置のためであってもよい：
−免疫障害、特に器官及び細胞移植拒絶反応及び自己免疫障害、
−心血管障害、
−中枢神経系の障害、及び
−細胞増殖の障害。
【００８８】
上記使用に関する病理学的状態及び障害、及び予防又は処置の対応する方法は、以下に詳述される。本発明に関する任意の言及される用途の中で、非医学的な用途（例えば、化粧品組成物において）、非治療的用途、非診断的用途、非ヒト用と（例えば、獣医学組成物において）、又はインビトロ用途だけ、又は動物から隔離した細胞を用いた使用に制限されてもよい。
【００８９】
本発明は、さらに、以下を含む薬学的組成物に関する：
（ａ）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、１つ以上の三置換又は四置換のプテリジンジオン（ルマジン）、２−チオ−ルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、及び
（ｂ）１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア。
【００９０】
第３の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、１つ以上の三置換又は四置換のプテリジンジオン（ルマジン）、２−チオ−ルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジンと、１つ以上の生物学的に活性な薬剤、好ましくは、免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤及び抗ウィルス剤からなる群から選択される薬剤との組合せ、好ましくは共力する組合せを提供する。当該技術分野で従来のように、薬物の組み合わせにおける共力効果の評価は、Ｃｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｄｖ．  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７によって記載されるメジアン効果の原理を用いて、個々の薬剤間の相互作用を定性分析することによりなされてもよい。簡潔に言うと、この原理は、２つの薬物間の相互作用（共力作用、加算性、拮抗作用）が以下の方程式により定義される組合せ指数（以下に、ＣＩと称した）を使用して定量化されることができることを述べる：
【００９１】
【数１】
2006528224.tif 000007
【００９２】
式中、
ＥＤｘは、所与の効果を得るために必要とされる、第１の薬物又は第２の薬物を単独で使用した場合の投薬量（１ａ、２ａ）、又は、第２の薬物又は第１の薬物と組み合わせた場合の投薬量（１ｃ、２ｃ）である。上記第１及び第２の薬物は、それぞれＣＩ＜１、ＣＩ＝１、ＣＩ＞１に依存して、共力効果、加算効果、拮抗効果を有する。以下にさらに詳細に説明されるように、この原理は、多くの好ましい効果に対して適用されてもよく、例えば、限定されないが、移植拒絶反応に対する活性、免疫抑制又は免疫調整に対する活性、又は細胞増殖に対する活性に適用されてもよい。
【００９３】
例えば、本発明は、自己免疫障害及び／又は移植拒絶の処置又は予防において、同時に、別個に、又は連続して使用するための、免疫抑制又は免疫調整に対して共力効果を有し、以下を含有する、薬学的組成物又は組み合わせた調製物に関する：
（ａ）１つ以上の免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、及び
（ｂ）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、少なくとも１つの多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換又は多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、及び
（ｃ）任意に、１つ以上の薬学的賦形剤又は薬学的に受容可能なキャリア。
【００９４】
１つ以上の他の免疫抑制剤を用いて、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される（チオ）ルマジン化合物に関連する利点は、以下のものである：
−個々の成分の作用の治療スペクトルが量的及び質的に広げられる、及び
−効力を減少させることなく安全性を高める投薬量の減少によって、副作用の結果として免疫抑制治療の適応ができなかったものについて、免疫障害の処置が可能になる。同時に、治療コストを適切な程度まで下げることができる。
【００９５】
本発明の共力組成物または合わせた調製物に含まれるための適切な免疫抑制剤は、好ましくは、サイクロスポリンＡ、置換キサンチン（例えばペントキシフィリンのようなメチルキサンチン）、タクロリムス、ラパマイシン（及びそれらの誘導体）、レフルノミド（又はその主活性代謝物Ａ７７１７２６又はマロノニトリラマイドと呼ばれる類似体）、ミコフェノール酸及びそれらの塩（商品名Ｍｏｆｅｔｉｌ（登録商標）の下で市場に出されるナトリウム塩を含む）、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、ブレキナール、グスペリムス、６‐メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン及び免疫抑制性質を有するモノクローナル抗体からなる群から選択される。本発明の意味の範囲内の副腎皮質ステロイドとしては、主にグルココルチコイド、例えば、限定されないが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、プレドニソン、プレドニゾロン、トリアムシノロン及びそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。本願明細書中で称されるようなラパマイシン誘導体としては、Ｏ−アルキル化誘導体、特に９−デオキソラパマイシン、２６−ジヒドロラパマイシン、４０−Ｏ−置換ラパマイシン及び２８，４０−Ｏ，Ｏ−二置換ラパマイシン（米国特許第５，６６５，７７２号にて開示されるように）、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンはさらに、ＳＤＺ−ＲＡＤとして公知であり、ペグ化ラパマイシン（米国特許第５，７８０，４６２号にて開示されるように）、７−デスメチルラパマイシンのエーテル（米国特許第６，４４０，９９１号にて開示されるように）及びＳＤＺ−ＲＡＤのポリエチレングリコールエステル（米国特許第６，３３１，５４７号にて開示されるように）が挙げられる。
【００９６】
本発明の共力的な免疫調節薬学的組成物又は合わせた調製物に含まれる適切な免疫調製剤は、好ましくは、エースマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミソール、ピドチモド（ｐｉｄｏｔｉｍｏｄ）、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、プロパゲルマニウム、チモモジュリン、チモペンチン及びウベニメクスからなる群から選択される。
【００９７】
免疫抑制又は免疫調整に対する本発明の免疫調節薬学的組成物又は合わせた調製物の共力活性は、１つ以上の試験、例えば、限定されないが、ＭＬＲ（「混合リンパ球反応」についての省略形）試験、又はＴＮＦ−α又はＩＬ−１β阻害を定量する試験、及び／又は分化のクラスターの活性（以下ＣＤと称される）を定量する試験を用いて容易に決定されてもよい。共力効果は、先に記載されているメジアン効果分析法により評価されてもよい。このような試験は、例えば、従来技術における標準作業方法に従って、分析終了後多く
の細胞サブカテゴリを切り離し、ソートすることが可能で、装置（例えばフローサイトメーター）の使用を必要としてもよい。その後に、これらのきれいにされたバッチをさらに分析することができる。
【００９８】
移植拒絶反応の処置における本発明の薬学的組成物の共力活性は、１つ以上の試験、例えば、限定されないが、Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  （１９９７）６３：１７３４−１７３８に記載されるＷｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ（以下ＷＢＡと称される）によって決定されてもよい。ＷＢＡは、インビボで所与の以前の試験基質であった動物から採取した、血液中に存在するリンパ球を使用して、インビトロで行われるリンパ増殖アッセイである。従って、インビトロ読み出しアッセイによって評価される場合、基質のインビボ効果を反映する。共力効果は、先に記載されているメジアン効果分析法により評価される。
【００９９】
本発明に従う免疫抑制又は免疫調整に対する共力効果を有する薬学的組成物又は合わせた調製物は、考察された用途及び予想される調製物の効果に依存して広範囲にわたって、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）の化合物を含有してもよい。通常、合わせた調製物中の（チオ）ルマジンの含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、さらに好ましくは５〜９５重量％の範囲内にある。
【０１００】
本発明はさらに、細胞増殖障害の処置又は予防において、同時に、別個に、又は連続して使用するための、細胞増殖に対して共力効果を有し、以下を含有する組成物又は合わせた調製物に関する：
（ａ）１つ以上の抗悪性腫瘍剤、及び
（ｂ）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、少なくとも１つの多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換又は多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、及び
（ｃ）任意に、１つ以上の薬学的賦形剤又は薬学的に受容可能なキャリア。
【０１０１】
本発明の共力抗増殖性薬学的組成物または合わせた調製物に含まれるための適切な抗悪性腫瘍剤は、好ましくは、アルカロイド、アルキル化剤（限定されないが、アルキルスルホン酸エステル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード及びニトロソ尿素を含む）、抗生物質、抗代謝物質（限定されないが、葉酸アナログ、プリンアナログ及びピリミジンアナログを含む）、酵素、インターフェロン及び白金錯体からなる群から選択される。
【０１０２】
細胞増殖に対する本発明の免疫調節薬学的組成物又は合わせた調製物の共力活性は、１つ以上の試験、例えば、限定されないが、腫瘍細胞株の培地中の３Ｈ−チミジンの取り込みから生じる放射能活性の測定を用いて容易に決定されてもよい。例えば、異なる腫瘍細胞株は、検査化合物の抗癌効果を評価するために選択され、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
−ＲＰＭ１１７８８：ヒト末梢血リンパ球（ＰＢＬ）白人腫瘍株
−Ｊｕｒｋａｔ：ヒト急性のＴ細胞性白血病
−ＥＬ４：Ｃ５７ＢＩ／６マウスリンパ腫、又は
−ＴＨＰ−１：ヒト単核細胞腫瘍株。
【０１０３】
選択された腫瘍細胞株に依存して、例えば、異なる培地が使われてもよい：
−ＲＰＭＩ１７８８及びＴＨＰ−１について：ＲＰＭＩ−１６４０  ＋  １０％  ＦＣＳ  ＋  １％  ＮＥＡＡ  ＋  ナトリウムピルベート  ＋  ５×１０−５メルカプトエタノール  ＋  抗生物質（Ｇ−４１８  ０．４５μｇ／ｍｌ）。
【０１０４】
−Ｊｕｒｋａｔ及びＥＬ４について：ＲＰＭＩ−１６４０  ＋  １０％のＰＣＳ  ＋抗生物質（Ｇ−４１８  ０．４５μｇ／ｍｌ）。
【０１０５】
相乗効果決定試験の特定の実施形態において、腫瘍細胞株を収穫し、全培地中の０．２７×１０６細胞／ｍｌの懸濁物を調製する。懸濁物（１５０μｌ）を、３ッ組でミクロタイタープレートに添加する。いずれの完全培地（コントロール）又は試験濃縮物（５０μｌ）での試験化合物を、ミクロタイタープレートの細胞懸濁物に添加する。細胞を、５％ＣＯ２下で、３７℃で１６時間インキュベートする。３Ｈ−チミジンを添加し、細胞をさらに８時間インキュベートする。細胞を集め、β−カウンターで毎分あたりの計測数（ＣＰＵ）で放射能を測定する。３Ｈ−チミジン細胞含量、及び測定された放射能活性は、細胞株の増殖と比例している。共力効果は、上に開示されるようなメジアン効果分析方法によって評価される。
【０１０６】
本発明に従う細胞増殖に対する共力効果を有する薬学的組成物又は合わせた調製物は、考察された用途及び予想される調製物の効果に依存して広範囲にわたって、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）の化合物を含有してもよい。通常、合わせた調製物中の（チオ）ルマジンの含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、さらに好ましくは５〜９５重量％の範囲内にある。
【０１０７】
本発明はさらに、ウイルス感染の処置又は予防において、同時に、別個に、又は連続して使用するための、細胞増殖に対して共力効果を有し、以下を含有する組成物又は合わせた調製物に関する：
（ａ）１つ以上の抗ウィルス因子、及び
（ｂ）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、少なくとも１つの多置換プテリジンジオン（ルマジン）、又は一置換又は多置換の２−チオルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジン、及び
（ｃ）任意に、１つ以上の薬学的賦形剤又は薬学的に受容可能なキャリア。
【０１０８】
本発明の共力抗ウイルス性組成物または合わせた調製物に含まれるための適切な抗ウイルス剤としては、例えば、当該技術分野で周知のカテゴリーに属するレトロウイルス酵素インヒビター、例えばＨＩＶ−１  ＩＮインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えばジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン等）、非−ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えばネビラピン、デラビルジン等）、他の逆転写酵素インヒビター（例えばフォスカーネットナトリウム等）及びＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター（例えばサキナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル等）が挙げられる。他の適切な抗ウィルス因子としては、例えば、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ケトキサール、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン（ｓｔａｌｌｉｍｙｃｉｎｅ）、スタトロン、トロマンタジン（ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎｅ）及びキセナゾ酸が挙げられる。
【０１０９】
本発明のこの局面に特に関連するのは、ピコマ−、トーガ−、ブンヤ−、オルソマイキソ−、パラマイキソ−、ラーブド−、レトロ−、アリーナ−、肝炎Ｂ−、肝炎Ｃ−、肝炎Ｄ−、アデノ−、ワクシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、バリセラ−及び帯状ヘルペス−ウイルス、特に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）からなる群から選択されるウイルスの複製の阻害である。ウイルス感染に対する本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物の共力活性は、１つ以上の試験、例えば、限定されないが、Ｅｌｉｏｎ  ｅｔ
ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８及びＢａｂａ
ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８
４）２５：５１５−５１７によって前に記載されるように、フラクション阻害濃度（以下ＦＩＣと称される）を計算するためのＥＣ５０を用いて、イソボログラム方法によって決定される。合わせた化合物のＦＩＣ（例えば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）に対応する最小ＦＩＣ指数が１．０に等しい場合、上記の組み合わせは加算性であり；１．０〜０．５である場合、この組み合わせは共力性に近いであると定義され；０．５未満である場合、共力性であると定義される。最小ＦＩＣ指数が１．０〜２．０である場合、この組み合わせは拮抗性に近いであると定義され、２．０よりも高い場合、拮抗性であると定義される。
【０１１０】
本発明に従うウイルス感染に対する共力効果を有する薬学的組成物又は合わせた調製物は、考察された用途及び予想される調製物の効果に依存して広範囲にわたって、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）の化合物を含有してもよい。通常、合わせた調製物中の（チオ）ルマジンの含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、さらに好ましくは５〜９５重量％の範囲内にある。
【０１１１】
本発明に従う薬学的組成物及び合わせた調製物は、経口又は任意の他の適切な様式で投与されてもよい。経口投与が好ましく、調製物は、錠剤、水性分散液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、シロップ、エリキシル又はゲルの形態を有してもよい。投薬形態は、これらの薬学的組成物を製造するために公知技術の任意の方法を使用して調製されてもよく、添加物として、甘味料、香料、色素、防腐剤等を含んでもよい。キャリア材料及び賦形剤は、以下に詳述され、特に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、結着剤等を含んでもよい。薬学的組成物又は合わせた調製物は、任意の不活性な固体希釈剤又はキャリア材料と混合されるゼラチンカプセル中に含まれてもよく、又はソフトゼラチンカプセルの形態を有してもよく、ここで、成分は、水又は油性媒体と混合される。水性分散液は、沈澱防止剤、分散剤又は湿潤剤と組み合わせて、生物学的に活性な組成物又は合わせた調製物を含んでもよい。油分散物は、沈澱防止剤（例えば植物油）を含んでもよい。例えば、坐薬又はゲル類の形態において、直腸の投与も適用でき、例えば、注射剤溶液又は分散系の形態において、注射はまた、投与様式として適用できる。
【０１１２】
本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物によって予防又は処置される自己免疫障害としては、全身自己免疫性疾患、例えば、限定されないが、紅班性狼瘡、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、慢性関節リウマチ及びシェーグレン症候群；自己免疫内分泌障害、例えば甲状腺炎；及び臓器特異的な自己免疫疾患、例えば、限定されないが、Ａｄｄｉｓｏｎ病、溶血性の又は悪性貧血症、グッドパスチャー症候群、眼球突出性甲状腺腫、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真正糖尿病、若年型糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、ペンフィグス、過敏性皮膚炎、自己免疫肝炎、原発性胆管萎縮症、自己免疫間質性肺炎、自己免疫心臓炎、重症筋無力症、糸球体腎炎及び自然不妊性が挙げられる。
【０１１３】
本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物によって予防又は処置される移植拒絶反応としては、移植又は融合された器官又は細胞（異型移植及び異種移植片）の拒絶が挙げられ、例えば、限定されないが、移植片対宿主反応又は疾患、宿主対移植片反応及び、特に骨髄移植が挙げられる。本願明細書において、「器官」は例えば、哺乳動物、特にヒトにおいて、全ての器官又は一部の器官を意味し、例えば、限定されないが、腎臓、肺、骨髄、髪、角膜、目（ガラス質）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓は容器、皮膚、筋肉、骨、腸又は胃が挙げられる。本願明細書中で使用される場合、「拒絶」は、移植された臓器中の最終的に細胞又は組織の死を導くか、又は移植された臓器又は受容者の機能及び生存性に悪影響を与える、受容者の身体又は移植された臓器の全ての反応を意味する。特に、これは急性及び慢性の拒絶反応を意味する。また、細胞移植及び異物移植術の拒絶を予防又は処置することは、本発明に含まれる。異物移植術のための大きなハードルは、Ｔリンパ球（異
型移植の拒絶に関与する）が起動する前に、生来の免疫系、特にＴ−独立Ｂリンパ球及びマクロファージが起動するということである。これは、それぞれ、超急性の拒絶及び脈管拒否と呼ばれている２種類の高度及び初期の急性拒絶反応を引き起こす。本発明は、サイクロスポリンＡのような従来の免疫抑制薬が異物移植術において、効果がない課題に対処する。
マクロファージ活性化と同様にＴ−独立性の異物性−抗体産生を抑制する本発明の化合物の能力は、異種間のハムスター−心臓移植片を受けている胸腺欠損、Ｔ−欠損なマウスの異種移植片拒絶を予防する能力において、評価されてもよい。
【０１１４】
本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物によって予防又は処置される細胞増殖の障害としては、腫瘍発達又は浸潤又は癌の転移抑制、例えば、肺癌、白血病、卵嚢癌、肉腫、カポシ肉腫、髄膜腫、大腸癌、リンパ節の腫瘍、多形性神経膠芽腫、前立腺癌又は皮膚癌からなる群から選択される癌だけでなく、化学療法又は放射線療法を含む現在の癌治療に関連する副作用、例えば、胃腸の粘膜損害又は放射線障害性粘膜炎、ＴＮＦの抵抗を強化することに基づく処置が挙げられる。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物によって予防又は処置されるＣＮＳ障害としては、認識病態、例えば、痴呆、脳虚血、外傷、癲癇、精神分裂症、慢性の痛み及び神経性障害、例えば、限定されないが、うつ病、社会的恐怖症及び強迫症が挙げられる。
【０１１６】
本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物によって予防又は処置される心血管障害としては、虚血性の障害、梗塞又は再灌流損害、アテローム性動脈硬化及び脳卒中が挙げられる。
【０１１７】
用語「薬学的に受容可能なキャリア又は賦形剤」は、薬学的組成物及び合わせた調製物に関連して本願明細書中において使用される場合、生物学的に活性な成分、すなわち、一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する（チオ）ルマジン、及び任意に免疫抑制剤又は免疫調整剤又は抗悪性腫瘍剤又は抗ウィル剤が、例えば、組成物に溶解、分散又は拡散することによって、処置される部位に適用又は散布を容易にするために、及び／又はその効果を損なうことなく貯蔵、輸送又はハンドリングを容易にするために処方化され得る任意の物質又は基質を意味する。薬学的に受容可能なキャリアは、圧縮して液体を形成する固体又は液体又はガス、すなわち、本発明の組成物が濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、ダスト、スプレー、エアゾール、ペレット又は粉末として適切に使用可能なものであってもよい。
【０１１８】
上記薬学的組成物及びそれらの処方化に用いられる適切な薬学的キャリアは、当業者にとって周知である。本発明内でのそれらの選択に特に制限はないが、本発明の多置換プテリジンジオン（ルマジン）、一置換若しくは多置換の２−チオ−ルマジン、４−チオルマジン又は２，４−ジチオルマジンの通常は低いか又は非常に低い水溶解度に起因して、予想される放出時間のプロフィールに関して、それらを適切に処方化し得る適切なキャリアの組み合わせの選択には特別な注意がはらわれる。適切な薬学的キャリアとしては、添加剤、例えば、湿潤剤、分散剤、ステッカー、接着剤、乳化剤又は表面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張剤（例えば糖又は塩化ナトリウム）等が挙げられ、但し、薬学的な実施に一致するものに限られ、すなわち、哺乳動物に永久的な損傷を与えないキャリア及び添加剤に限られる。本発明の薬学的組成物は、例えば、均一に混合すること、溶解、噴霧乾燥、活性成分をコーティング及び／又は粉砕することによって、１ステップ又は複数のステップの手順で、任意の既知の様式で、選択されたキャリア材料を用いて、適切な場合、表面活性剤のような他の添加剤を用いて調製されてもよいく、また、例えば通常は約１〜１０μｍの直径を有するミクロスフィアの形態で、すなわち、生物学
的に活性な成分の制御又は持続性放出のためのマイクロカプセルを製造するために、微粉化により調製されてもよい。
【０１１９】
本発明の薬学的組成物において使用される適切な表面活性剤は、良好な乳化性、分散性及び／又は湿潤性を有する、非イオン性、カチオン性及び／又はアニオン性の材料である。適切なアニオン界面活性剤としては、水溶性石鹸と、水溶性合成表面活性剤の両方が挙げられる。適切な石鹸は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、高級脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）の非置換又は置換のアンモニウム塩、例えば、オレイン酸又はステアリン酸、又はココナツ油又はタロー油から得られる天然脂肪酸混合物のナトリウム塩又はカリウム塩である。合成界面活性剤としては、ポリアクリル酸のナトリウム塩又はカルシウム塩；脂肪族スルホン酸塩及び硫酸エステル；スルホン化されたベンズイミダゾール誘導体及びアルキルアリールスルホネートが挙げられる。脂肪スルホン酸塩又は硫酸エステルは、通常、８〜２２個の炭素原子を有するアルキル又はアシル基で置換されたアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩又はアンモニウム塩の形態であり、例えば、リグニンスルホン酸又はドデシルスルホン酸のナトリウム塩又はカルシウム塩、又は天然脂肪酸から得られる脂肪族アルコールサルフェートの混合物、硫酸スルホン酸エステルのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、及び脂肪族アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸塩である。適切なスルホン化されたベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２個の炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホン酸塩の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸又はジブチルナフタレンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウム又はアルカノールアミン塩である。また、対応するリン酸塩、例えば、リンエステル及びエチレン及び／又はプロピレンオキサイドとｐ−ノニルフェノールとの付加生成物の塩、又はホスホリピドが適切である。この目的のための適切なホスホリピドは、セファリン又はレシチンタイプの天然（動物又は植物細胞由来）または合成のホスホリピド、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びそれらの混合物である。
【０１２０】
適切な非イオン性活性剤としては、分子中に、少なくとも１２個の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪族アルコール、脂肪酸、脂肪族アミン又はアミドのポリエトキシル化及びポリプロポキシル化誘導体、アルキルアレーンスルホネート及びジアルキルスルホサクシネート、例えば脂肪族及び脂環式のアルコール類のポリグリコールエーテル誘導体、飽和及び不飽和の脂肪酸及びアルキルフェノールが挙げられ、ここで、上記誘導体は、好ましくは、３〜１０個のグリコールエーテル基及び８〜１２個の炭素原子を（脂肪族）炭化水素部分に含有し、アルキルフェノールのアルキル部分に６〜１８個の炭素原子を含有する。さらに適切な非イオン性界面活性剤は、ポリエチレンオキシドとポリプロピレングリコール、アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含有するエチレンジアミノプロピレングリコールとの水溶性付加物であり、この付加物は、２０〜２５０個のエチレングリコールエーテル基及び／又は１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含有する。このような化合物は、通常、プロピレングリコール単位あたり、１〜５個のエチレングリコール単位を含有する。非イオン性活性剤の代表例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加生成物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコール及びオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン（例えばポリオキシエチレンソルビタン三オレアート）、グリセリン、ソルビタン、蔗糖及びペンタエリトリトールの脂肪酸エステルもまた適切な非イオン性活性剤である。
【０１２１】
適切な陽イオン界面活性剤としては、第四級アンモニウム塩、好ましくは、ハロ、フェニル、置換フェニル又はヒドロキシで任意に置換される４個の炭化水素基を有するハロゲ
ン化物が挙げられ、例えば、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキル基（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）を含有し、さらなる置換基として、非置換又はハロゲン化低級アルキル、ベンジル及び／又はヒドロキシ−低級アルキル基を含有する四級アンモニウム塩が挙げられる。
【０１２２】
この目的のために適切な表面活性剤のさらに詳細な記載は、例えば、「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｉｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ」（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ」，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｍａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｖｉｅｎｎａ，  １９８１）及び「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）に見出され得る。
【０１２３】
構造形成剤、増粘剤又はゲル形成剤は、本発明の薬学的組成物及び合わせた調製物に含まれてもよい。適切なこのような剤は、特に非常に分散型の珪酸、例えば商品名Ａｅｒｏｓｉｌの下で市販の生成物；ベントナイト；モンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば商品名Ｂｅｎｔｏｎｅの下で市販の生成物）（ここで、各々のアルキル基は１〜２０個の炭素原子を含有してもよい）；セトステアリルアルコール及び改質ヒマシ油生成物（例えば商品名Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅの下で市販の生成物）である。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物及び合わせた調製物に含まれてもよいゲル化剤は、例えば、限定されないが、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース等；天然ゴム、例えば、アラビアゴム、キサンタンゴム、トラガカントゴム、ガーゴム等；ゼラチン；二酸化ケイ素；合成ポリマー、例えば、カルボマー及びそれらの混合物が挙げられる。ゼラチン及び改質セルロースは、ゲル化剤の好ましい種類を表す。
【０１２５】
本発明の薬学的組成物及び合わせた調製物中に含まれてもよい他の任意の賦形剤としては、添加物、例えば、酸化マグネシウム；アゾ色素；有機及び無機色素（例えば酸化チタン（ＩＶ））；紫外線吸収剤；安定化剤；匂いマスキング剤；粘度向上剤；抗酸化剤、例えば、アスコルビルパルミテート、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等、及びそれらの混合物；防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン等；金属イオン封鎖剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；香料（例えば自然なバニリン）；バッファー（例えばクエン酸及び酢酸）；増量剤又は充填剤（例えばケイ酸塩、珪藻土、酸化マグネシウム又は酸化アルミニウム）；焼締剤（例えばマグネシウム塩）；及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１２６】
追加の成分は、組成物及び本発明の合わせた調製物の生物学的に活性な成分の作用持続時間を制御するために含まれてもよい。制御放出組成物は、このように、適当な高分子キャリア、例えばポリエステル類、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン等を選ぶことにより達成されてもよい。薬剤放出速度及び作用持続時間はさらに、活性成分を高分子物質の粉末、例えばヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸メチル及び他の上記のポリマーのマイクロカプセルに導入することによって達成されてもよい。このような方法は、リポソーム、ミクロスフィア、ミクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル等のようなコロイドドラッグデリバリーシステムを含む。投与経路に依存して、本発明の薬学的組成物又は合わせた調製物はまた、保護コーティングを必要としてもよい。
【０１２７】
注射剤使用に適している剤型は、滅菌水溶液又は分散物と、それらの即座の調製のため
の無菌の粉とを含む。それ故に、この目的のために典型的なキャリアは、生体適合性の水性バッファー、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯化剤、例えば、シクロデキストリン等、及びそれらの混合物を含む。
【０１２８】
一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する本発明の（チオ）ルマジンを含んでいる合わせた調製及び他の生物学的に活性な薬剤、例えば、限定されないが、免疫抑制剤又は免疫調整剤又は抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤を含む合わせた調製物の場合には、両方の活性成分は、処置される患者において同時に直接的に必ずしもそれらの共力的な治療効果をもたらすわけではなく、上記合わせた調製物は、２つ以上の成分は、別個の２つの成分を含有するが隣接する形態ではない医学キット又はパッケージの形態であってもよい。後者の場合には、それぞれの成分は、他の成分と異なる投与経路に適切な様式（例えば、それらの１つは経口又は非経口の形態であってもよく、一方、他方は静脈内注射又はエアロゾルのためのアンプルの形態であってもよい）で処方化されてもよい。
【０１２９】
本発明は、それが必要な患者に対し、有効量の一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）を有する本発明の（チオ）ルマジン化合物を、場合により有効量の別の生物的に活性な薬物、例えば、限定されないが、免疫抑制剤又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤又は抗ウィルス剤とともに、又は上に詳細に開示されるような薬学的組成物を投与することによる、被検体又は患者においてＣＮＳ障害、細胞増殖障害、ウイルス感染、免疫又は自己免疫障害、又は移植拒絶からなる群から選択される疾患を予防又は処置するために有用である。有効量は、通常は、ヒトについて体重１ｋｇあたり、１日あたり０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇの範囲である。治療される病理学的状態及び患者の状態に依存して、上記の有効量は、１日あたりいくつかのサブユニットに分けられてもよく、又は１日より長い間隔で投与されてもよい。
【０１３０】
本発明はさらに、ヒトにおいて、免疫抑制又は免疫調整に対する共力効果を提供するようなそれぞれの比率で、以下を含む組成物の使用に関する：
（ａ）１つ以上の免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、及び
（ｂ）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、１つ以上の（チオ）ルマジン。
【０１３１】
同様に、本発明は、ヒトにおいて免疫又は自己免疫障害を処置するための医薬を製造するための、上記処置において共力効果を提供するようなそれぞれの比率で、以下を含む組成物の使用に関する。
【０１３２】
（ａ）１つ以上の免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、及び
（ｂ）一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される、１つ以上の（チオ）ルマジン。
【０１３３】
本発明はさらに、強力な免疫抑制剤、特に一般式（Ｉ）又は一般式（ＩＶ）によって表される（チオ）ルマジンのファミリーを選択又は分類するための方法に関する。さまざまなモデルが、免疫抑制効果を試験するために用いられてもよい。インビボで、例えば、異なる移植モデルが利用できる。用いられる提供者及び受容者の種類及び移植臓器の性質に依存して、異なる免疫原性によって大きく影響を受ける。移植臓器の生残時間は、このように、免疫応答の抑制を測定するために用いることができる。
【０１３４】
インビトロで最も使い古されたモデルは、リンパ球活性化試験である。通常、活性化は、リンパ球増殖を経て測定される。増殖の抑制は、常にこのように、適用される実験条件の下での免疫抑制を意味する。リンパ球活性化についての異なる刺激、特に、異なる種類のリンパ球の混合培養（混合リンパ球反応、以下ＭＬＲと称される）、いわゆる混合リン
パ球培養試験が存在する：ＨＬＡ−ＤＲタイプ（すなわちアロ抗原）の異なる少量及び多量の抗原を発現するリンパ球は、互いに非特異的に活性化させる。
【０１３５】
本発明の選択又は分類は、インビトロ試験における１セットの少なくとも２つのリンパ球活性化の決定に基づき、上記セットは、少なくともＭＬＲ試験と、ＴＮＦ−αアッセイ及びＩＬ−１アッセイからなる群から選択される少なくとも１つの他の試験を含む。任意に、本発明の薬剤又は薬物の選択又は分類は、インビトロ試験において２つより多いリンパ球活性化に基づいて、例えば、ＩＬ−６アッセイ又はＩＬ−１０アッセイ又はＩＬ−１２アッセイ、又はＩ型膜貫通タンパク質、例えば、限定されないが、ＣＤ３又はＣＤ２８に属するクラスター、又はＩＩ型膜貫通タンパク質、例えば、限定されないが、ＣＤ６９、ＣＤ７１又はＣＤ１３４に属するクラスターを含むさらなるセットに基づいて行われてもよい。
【０１３６】
以下の表２〜表７は、製造され、上述のアッセイ及び試験方法に基づいて生物学的活性（特に、リンパ球活性化）について試験された本発明の化合物のいくつかをまとめたものである。
（実施例１−５）
【０１３７】
−三置換及び四置換１，３−ジメチル−ルマジンの調製
以下の三置換及び四置換１，３−ジメチル−ルマジンを、図６及び７を参照することによって、先に記載されている方法及び手順に従って調製した：
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン（実施例１）、
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン（実施例２）、
−  ６−［２−フェニルエテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン（実施例３）、
−  ６−［２−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１，３−ジメチル−ルマジン（実施例４）、及び
−  ６−シアノ−７−エチルメルカプトアセテート−１，３−ジメチル−ルマジン（実施例５）。
（実施例６）
【０１３８】
−３−メチル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジンの調製
３−メチル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジンを、図６を参照することによって、先に記載されている一般的な方法に従って調製した。
（実施例７−２０）
【０１３９】
−１，６二置換７−ヒドロキシルマジンの調製
第１ステップにおいて、実施例７〜１３のそれぞれについて、Ｒ１が水素であり、Ｒ４がヒドロキシルであり、Ｒ２及びＲ３が以下の表１に示されるとおりである一般式（Ｉ）を有する三置換ルマジンを、図６を参照することによって、先に記載されている一般的な方法に従って調製し、特にそれらのステップ（ｄ）及び（ｅ）において、さらに特定的には、以下の手順に従って調製した：
５，６−ジアミノ−１−置換ウラシル水和物（１０ｍｍｏｌｅ）の水２００ｍｌ懸濁物に、エチル置換ベンゾイルギ酸塩（１２．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた混合物を、４０分間、還流下で加熱した。室温に冷却後、沈殿物を集め、粗生成物を得て、これをＭｅＯＨ／水（１／１）混合物から再結晶させ、所望の７−ヒドロキシル三置換ルマジンの黄色がかった結晶又は粉末を得た。
【０１４０】
【表１】
2006528224.tif 000008
【０１４１】
第２ステップにおいて、以下の７−クロロ−１，６−二置換ルマジン：
−  １−メチル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジン（実施例１４）
−  １−メチル−６−（４’−メトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン（実施例１５）
−  １−メチル−６−（４’−メチルフェニル）−７−クロロ−ルマジン（実施例１６）
−  １，６−ジフェニル−７−クロロ−ルマジン（実施例１７）
−  １−ベンジル−６−フェニル−７−クロロ−ルマジン（実施例１８）
−  １−メチル−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン（実施例１９）、及び
−  １−メチル−６−（４’−クロロフェニル）−７−クロロ−ルマジン（実施例２０）
を図６を参照することによって、先に記載されている一般的な方法に従って調製し、特にそれらのステップ（ｈ）において、さらに特定的には、以下の手順に従って調製した：
ＮＨ４Ｃｌ  ０．５ｇのＰＯＣｌ３２０ｍｌ懸濁物に、実施例７〜１３（５ｍｍｏｌｅ）の７−ヒドロキシ三置換ルマジンを添加した。得られた混合物を出発物質が完全に消失するまで９０℃で加熱した。反応混合物をシロップ状になるまで減圧下で濃縮し、氷３０ｇを添加した。室温で３０分間撹拌した後、沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物をえた。次いで、後者をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物１／１００〜１／２０）により精製し、所望の７−クロロ−１−置換−６−置換ルマジンを得た。メタノールから再結晶させることによって結晶を得た。
【０１４２】
実施例１４〜２０の各々の化合物は以下の収率で得られ、以下のＵＶ（ＭｅＯＨ／水）及び１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルによって、特性決定された：
(実施例１４）
収率５４％；ＵＶ：２３８．１，２７４．７，３５２．１ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），及び３．４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４３】
（実施例１５）
収率４０％；ＵＶ：２８８．９，３５６．９ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）及び３．４３
（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４４】
（実施例１６）
収率５８％；ＵＶ：２７９．５，３５５．７ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）及び２．５０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４５】
（実施例１７）
収率６０％；ＵＶ：２７４．７，３４９．７ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ）及び３．３６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４６】
（実施例１８）
収率４８％；ＵＶ：２７４．７，３５０．９ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）及び３．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４７】
（実施例１９）
収率６２％；ＵＶ：２９８．４，３６５．０ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）及び３．４４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４８】
（実施例２０）
収率７１％；ＵＶ：２３８．１，２７８．３及び３５２．１ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，３Ｈ）及び３．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例２１−２５）
【０１４９】
−四置換１，３−ジメチル−ルマジンの調製
以下の四置換１，３−ジメチルルマジン：
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−フェノキシルマジン（実施例２１）
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−ピペリジノルマジン（実施例２２）
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−モルホリノルマジン（実施例２３）
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−（４’−Ｎ−アセチル）ピペラジノルマジン（実施例２４）、及び
−  １，３−ジメチル−６−フェニル−７−イソプロピルアミノルマジン（実施例２５）
を図６を参照することによって、先に記載されている一般的な方法に従って調製し、特にそれらのステップ（ｉ）において、さらに特定的には、以下の手順に従って調製した：
ＴＨＦ４ｍｌ中の４Åのモレキュラーシーブ１．０ｇ、ＣｓＦ２００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌｅ）の混合物に、１８−クラウン−６（０．１５ｍｍｏｌｅ）４０ｍｇを添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、６−フェニル−７−クロロ−１，３−ジメチルルマジン０．５ｍｍｏｌｅ及び反応物ＨＲ６（図６において定義されるとおり）０．６ｍｍｏｌｅをそれぞれ添加した（この反応物は、実施例２１においてフェノール、実施例２２においてピペリジン、実施例２３においてモルホリン、実施例２４において４’−Ｎ−アセチルピペラジン、及び実施例２５においてイソプロピルアミンである）。混合物を室温でさらに１時間で撹拌し、セライト（登録商標）（ろ過剤）のパッドでろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ１５％）により精製し、白色又は黄色の粉末として所望の化合物を得た。
【０１５０】
実施例２１〜２５の各々の化合物は以下の収率で得られ、以下のＵＶ（ＭｅＯＨ／水）及び１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、実施例２１〜２３についてＤＭＳＯ−ｄ６、実施例２４及び２５についてＣＤＣｌ３）スペクトルによって、特性決定された：
（実施例２１）
収率：８３％；ＵＶ：２８３．０及び３４８．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ）及び３．３３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５１】
（実施例２２）
収率：９９％；ＵＶ：２３６．９，３０８．０，及び３７４．６ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ）及び１．５２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５２】
（実施例２３）
収率：９９％；ＵＶ：２３５．７，３０４．４及び３６７．４ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ）及び３．３３（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５３】
（実施例２４）
収率：９８％；ＵＶ：２３４．５，３０３．２，３６７．４ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，８Ｈ）及び２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１５４】
（実施例２５）
収率：９９％；ＵＶ：２２６．３，２９３．７及び３５４．５ｎｍ；１Ｈ  ＮＭＲ：７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），５．４６（ｂｒ．，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）及び１．２８（ｄ，６Ｈ）。
（実施例２６）
【０１５５】
−インビトロリンパ球活性化試験
全ての試薬をジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと称される）０．５ｍｌに溶解し、使用前に培地でさらに希釈した後、インビトロ実験を行った。市販の培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）から構成されていた。
【０１５６】
本実施例のいくつかに記載されている化合物を、以下のリンパ球活性化試験において試験した：
混合リンパ球試験
末梢血単核細胞（以下ＰＢＭＣと称される）を、Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｍａｏｒｓｔｕａ、ＮＯＲＷＡＹ）での密度勾配遠心分離によって、ヘパリン化末梢血から分離した。Ｂ７−１及びＢ７−２抗原を強く発現する同種ＰＢＭＣ又はＥｐｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  Ｖｉｒｕｓで形質転換されたヒトＢ細胞［商品名ＲＰＭＩ１７８８（ＡＴＣＣ名ＣＣＬ１５６）の下で市販］を、３０Ｇｙで照射後の刺激細胞として使用した。ＭＬＲを３ッ組のウェル中で行った。３７℃で５日間インキュベートした後、１μＣｉの［３Ｈ］−チミジンを各々のカップに添加した。さらに１６時間インキュベートした後、細胞を収集し、β−カウンタで計測した。上記の実施例のいくつかにおいて記載される化合物（薬剤）による増殖の抑制を、以下の式を使用して計数した：
抑制率＝（ｃｐｍ＋薬剤）−ｃｐｍ培地／（ｃｐｍ−薬剤）−ｃｐｍ培地×１００
ここで、ｃｐｍは、１分あたりのチミジンの計測数である。
【０１５７】
ＴＮＦ−α及び１Ｌ−１β分析
末梢血単核細胞（本願明細書においてＰＢＭＣと称される）は、リポ多糖体（ＬＰＳ）、グラム陰性細菌内毒素による刺激に応答して、さまざまなケモカイン、特にヒトＴＮＦ−α及び１ｌ−１βを生じる。ＰＢＭＣの活性化の抑制は、ＬＰＳによる刺激に対する応答において、ＰＢＭＣによるＴＮＦ−α又はＩＬ−１βの産生の抑制レベルによって測定することができる。
【０１５８】
このような抑制測定を、以下の通りに行なった：ＰＢＭＣは、密度勾配遠心分離によって、ヘパリン化末梢血（Ｂｕｆｆｙコート）から分離した。次いで、ＬＰＳを最終濃度１μｇ／ｍｌで完全培地（１０６細胞／ｍｌ）中のＰＭＢＣ懸濁物に添加する。試験される化合物は異なる希釈濃度で添加され、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。上澄を集め、ＴＮＦ−α又はＩｌ−１β濃縮物を、サンドイッチＥＬＩＳＡで、それぞれ抗−ＴＮＦ抗体又は抗−ＩＬ−β抗体を用いて測定した。
【０１５９】
抑制率を以下のように算出した：
％抑制＝（サンプル中のｐｇ／ｍｌ−ｐｇ／ｍｌ  ｍｉｎ．）／（ｐｇ／ｍｌ  ｍａｘ．−ｐｇ／ｍｌ  ｍｉｎ．）−１
ここで：−ｍｉｎ．：試験化合物が存在しない倍地中のｐｇ／ｍｌ、及び
−ｍａｘ．：試験化合物が存在しない培地＋ＬＰＳ中のｐｇ／ｍｌ
以下の表２は、ＭＬＲ試験及びＴＮＦ及びＩＬ−１アッセイにおける、試験された化合物のＩＣ５０（μＭで表される）を示す（ＮＤ：決定されず）
【０１６０】
【表２】
2006528224.tif 000009
（実施例２７）
【０１６１】
−３−メチル−６−アミノウラシル及び３−アリル−６−アミノウラシルの調製
触媒量の硫酸アンモニウム（２０ｍｇ）を含む１，１，１，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌｅ）中の６−アミノウラシル（５ｇ、３９．３ｍｍｏｌｅ）の懸濁物を、透明溶液が得られるまで２時間還流した。ヨウ化メチル又はヨウ化アリル（１．５当量）を添加し、還流した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて反応を停止させ、形成した沈殿をろ別し、純粋な３−メチル−アミノ−ウラシル９８％の収率で、又は純粋な３−アリル−６−アミノ−ウラシルを８３％の収率で得た。
（実施例２８）
【０１６２】
−５，６−ジアミノ−１−置換ウラシル及び５，６−ジアミノ−３置換ウラシルの調製。５，６−ジアミノ−１−置換ウラシル及び５，６−ジアミノ−３置換ウラシルを、図８を参照することによって本願明細書に記載されている以下の一般的な方法に従って調製した。一置換尿素（ここで、Ｒ２は、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択されてもよい）をシアノ酢酸と反応させた後、アルカリ水溶液中で還流させ、６−アミノウラシル誘導体を得た。ステップ（ｂ）において、水性の酸性条件下で亜硝酸ソーダとの反応によってウラシル環の５位にニトロソ基を導入する。ステップ（ｃ）において、触媒的に（例えばＰｔ／Ｈ２）又は化学的に（例えば水中の亜ジチオン酸ナトリウム又は水中の硫化アンモニウム）のいずれかでニトロソ基の還元を行ない、５，６−ジアミノウラシル誘導体を得る。１−置換−６−アミノウラシルを、ステップ（ｄ）において、塩基（例えば炭酸カリウム）及び極性非プロトン溶媒存在下で、反応物Ｒ１Ｘ（ここで、Ｒ１は、例えば、アルキル、シクロアルキル及びアリルからなる基から選択されてもよく、Ｘは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択されてもよい）と反応させる。
【０１６３】
より詳しくは、以下の手順を行なった：一置換尿素（４０ｍｍｏｌｅ）及びシアノ酢酸（４０ｍｍｏｌｅ）を無水酢酸５ｍｌに溶解し、得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、氷水３０ｍｌを添加した。懸濁物をろ過し、沈殿を水で洗浄し、粗生成物を得た。メタノールからの再結晶により、白色固体として純粋な中間体を得た。この中間体（４０ｍｍｏｌｅ）をＮａＯＨ水溶液（３３％、５０ｍｌ）に溶解し、８０℃で１０分間攪拌した。４０℃まで冷却した後に、混合物を酢酸で中和してｐＨ７にし、水（５０ｍｌ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。沈殿をろ過によって集め、６―アミノ−ウラシル誘導体を白色固体として得た。
【０１６４】
次のステップにおいて、６−アミノウラシル誘導体（２０ｍｍｏｌｅ）を水（６０ｍｌ）中に懸濁させ、ＮａＮＯ２（２４ｍｍｏｌｅ）及び酢酸（１ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。桃色の沈殿が形成され、それをろ別し、水で洗浄して、対応する５−ニトロソ−６−アミノ−ウラシル誘導体を得た。
【０１６５】
次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（４５ｍｍｏｌｅ）を、水（５０ｍｌ）中の５−ニトロソ−６−アミノウラシル誘導体（１５ｍｍｏｌｅ）の懸濁物に何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿を集め、水で洗浄して、対応する５，６−ジアミノ−ウラシルを灰色粉末として得た。
【０１６６】
以下の化合物をこの様式で合成した：
５，６−ジアミノ−１−メチルウラシルを市販の１−メチル−６−アミノ−ウラシルから９０％の収率で得た；
５，６−ジアミノ−３−メチルウラシルを実施例２７の３−メチル−６−アミノ−ウラシルから８８％の収率で得た；
５，６−ジアミノ−１−フェニルウラシルをフェニル尿素から６２％の収率で得た；
５，６−ジアミノ−１−エチルウラシルをエチル尿素から４７％の収率で得た；
５，６−ジアミノ−１−ブチルウラシルをｎ−ブチルウレアから４５％の収率で得た；
５，６−ジアミノ−１−ベンジルウラシルをベンジル尿素から５２％の収率で得た；
５，６−ジアミノ−３−アリルウラシルを実施例２７の３−アリル−６−アミノウラシルから５８％の収率で得た。
（実施例２９−３９）
【０１６７】
−１，３，６−三置換−７−ヒドロキシ−ルマジンの調製
実施例２９〜３９の１，３，６−三置換−７−ヒドロキシ−ルマジン（他に１，３，６−三置換−２，４，７（１Ｈ、３Ｈ，８Ｈ）−プテリジンジオンとも称される）を、実施例２８の関連する５，６−ジアミノ−１置換−ウラシル及び５，６−ジアミノ−３−置換ウラシルから図９を参照することによって本願明細書に記載されている以下の一般的な方法に従って調製した。図９のステップ（ａ）において、置換基Ｒ１及び／又はＲ２を有するウラシル（ここで、Ｒ１及び／又はＲ２は、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル及びヘテロ環からなる群から選択される）を、極性プロトン溶媒中で、アルキルアリールグリオキシレート、アルキルアルキルグリオキシレート、アルキルヘテロ環グリオキシレート、アルキルアリールアルキルグリオキシレート及びアルキルヘテロ環アルキルグリオキシレートからなる群から選択される反応物と反応させる。より詳しくは、以下の手順を行った：水（２００ｍｌ）中で実施例２８において作成した適切な５，６−ジアミノ−--１、３環ウラシル（１０ｍｍｏｌｅ）の懸濁物に、適切なアルキルアリールグリオキシレート、アルキルアルキルグリオキシレート、アルキルヘテロ環グリオキシレート、アルキルアリールアルキルグリオキシレート及びアルキルヘテロ環アルキルグリオキシレート（１２．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた混合物を還流下で４０分間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿を集めた。粗生成物をメタノール及び水の混合物（１／１）から再結晶し、所望の１，３，６−三置換−７−ヒドロキシ−ルマジンを黄色がかった結晶又は粉末として得た。以下の表３は、実施例２９〜３９のそれぞれの７−ヒドロキシルマジンについて置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の意味を与える。
【０１６８】
出発物質のウラシル及びグリオキシレートを示し、収率及び物理的形態を示し、核磁気共鳴データ（２００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６中）によって特性決定することによって、個々の化合物の合成を簡単に記載する。
【０１６９】
６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例２９）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル  ４−メトキシベンゾイルホルメートから８７％の収率で黄色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３０）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル−３，４−ジメトキシベンゾイルホルメートから８８％の収率で黄色がかった粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．ｌｌ（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３１）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル−４−フルオロベンゾイルホルメートから６０％の収率で黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３２）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル−３−メトキシベンゾイルホルメートから８４％の収率で黄色がかった粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
６−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施
例３３）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル−３，４−ジメトキシベンゾイルホルメートから９２％の収率で黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１３．２（ｂｒ．，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），
３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３４）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル−２−クロロベンゾイルホルメートから９２％の収率で白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．７０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
６−（３−クロロフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３５）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル−３−クロロベンゾイルホルメートから５６％の収率で黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５２
（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３６）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル  ４−シアノベンゾイルホルメートから８８％の収率で黄色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），７．９５
（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３７）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル４−メチルベンゾイルホルメートから７４％の収率で黄色がかった結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１１．６６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
１−ベンジル−６−フェニル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３８）を、１−ベンジル−５，６−ジアミノ−ウラシル及びエチルベンゾイルホルメートから９０％の収率で黄色がかった結晶として得た。
【０１７９】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−ヒドロキシ−ルマジン（実施例３９）を、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチル  ４−クロロベンゾイルホルメートから４０％の収率で白色粉末として得た。
【０１８０】
【表３】
2006528224.tif 000010
（実施例４０〜５４）
【０１８１】
−１，３，６−三置換−７−ハロ−ルマジンの調製
実施例４０〜５４の１，３，６−三置換−７−ハロ−ルマジンを、実施例２９〜３９におけるような対応する１，３，６−三置換−７−ヒドロキシ−ルマジンから図９のステップ（ｂ）を参照することによって本願明細書に記載されている方法に従って調製した。関連する１，３，６−三置換−７−ヒドロキシ−ルマジン（５ｍｍｏｌｅ）を、ＰＯＸ３（ここでＸはクロロ又はブロモである）２０ｍＬ中のＮａＸ（ここでＸはクロロ又はブロモである）０．５ｇの懸濁物に添加した。出発物質が完全に消失するまで、得られた混合物を９０℃で加熱した。反応混合物を減圧下でシロップ状になるまで濃縮し、次いで、氷３０ｇを添加した。室温で３０分間攪拌した後、沈殿を集め、水で洗浄し、自然に乾燥させて粗生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（１／１００〜１／２０の範囲の比率でＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いる）によって、所望の７−ハロ−１，３，６−三置換ルマジンを得た。ＭｅＯＨから再結晶させることによって結晶を得ることができた。
【０１８２】
出発化合物を示し、収率、純度（高速液体クロマトグラフィーによって決定）及び物理的形態を示し、核磁気共鳴データ（２００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６中）によって特性決定することによって、個々の化合物の合成を簡単に記載する。
【０１８３】
７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４０）を、実施例２９の化合物から４０％の収率で黄色がかった結晶として得た。純度：９３．１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８４】
７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４１）を、実施例３０の化合物から６２％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．０７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４２）を、実施例３１の化合物から４８％の収率で黄色結晶として得た。純度（ＨＰＬＣ）：９５．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８６】
７−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４３）を、実施例３２の化合物から６４％の収率で白色結晶として得た。純度：９４．１％。１Ｈ
ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
７−クロロ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４４）を、実施例３３の化合物から７５％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４５）を、実施例３４の化合物から５４％の収率で黄色がかった結晶として得た。純度：９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
７−クロロ−３−（クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４６）を、実施例３５の化合物から１２％の収率で黄色がかった結晶として得た。純度：９７．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９０】
７−クロロ−１−エチル−６−フェニル−ルマジン（実施例４７）を、７−ヒドロキシ−１−エチル−６−フェニル−ルマジン（それ自身は、５，６−ジアミノ−１−エチルウラシル及びエチルベンゾイルホルメートを反応させることによって入手可能）から７９％収率で白色結晶として得た。純度：９７．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０１９１】
７−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例４８）を、実施例３６の化合物から７７％の収率で黄色がかった結晶として得た。純度：９８．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１９２】
７−ブロモ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例４９）を、７−ヒドロキシ
−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（それ自身は、５，６−ジアミノ−１−メチルウラシル及びエチルベンジルホルメートを反応させることによって入手可能）から７０％の収率で黄色がかった結晶として得た。純度：９９，２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９３】
７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例５０）を、実施例３０の化合物から５０％の収率で黄色結晶として得た。純度：１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：８．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９４】
７−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例５１）を、実施例２９の化合物から４８％の収率で黄色結晶として得た。純度：９９．３％。１Ｈ
ＮＭＲ（ｐｐｍ）：８．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
７−クロロ−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−ルマジン（実施例５２）を、実施例３７の化合物から５８％の収率で白色結晶として得た。純度：９７．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
７−クロロ−１−ベンジル−６−フェニル−ルマジン（実施例５３）を、実施例３８の化合物から４８％の収率で黄色結晶として得た。純度：９７．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
７−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン（実施例５４）を、実施例３９の化合物から７１％の収率で黄色結晶として得た。純度：９９．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
以下の表４は、実施例４０〜５４の各々の１，６−二置換−７−ハロ−ルマジンについて置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の意味を要約する。
【０１９９】
【表４】
2006528224.tif 000011
（実施例５５−８２）
【０２００】
−１，３，６−三置換−７−ハロ−ルマジンの調製
実施例５５〜８２の７−ハロ−１，３，６−三置換−ルマジンを、さらなる置換基Ｒ１又はＲ２を導入するために、実施例４０〜５４におけるような７−ハロ−１，６−二置換−ルマジンから図１０に記載されている方法に従って調製した。出発物質のルマジンを、塩基（例えば、限定されないが、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム）及び極性非プロトン性溶媒の存在下で、ステップ（ａ）において反応体Ｒ２Ｘと反応させるか、又はステップ（ｂ）において反応体Ｒ１Ｘと反応させる（ここで、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド、チオカルボン酸エステル、チオエステル及びアミド、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されてもよく、Ｘは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート及びメシレートからなる群から選択されてもよい）。
【０２０１】
より詳しくは、以下の手順を行なった：ハロゲン化アルキル（ここで、ハロゲン化物は、臭化物又はヨウ化物である）０．３８ｍｍｏｌｅを、７−ハロ−１，６−二置換ルマジン−ステップ（ａ）−又は７−ハロ−３，６−二置換ルマジン−ステップ（ｂ）−（０．３０ｍｍｏｌｅ）及びＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５のｍｍｏｌｅ）のＤＭＦ４ｍｌ中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌで希釈し、食塩水４０ｍｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、図１０において４と称される所望の７−ハロ−１，３，６−三置換ルマジンを得た。
【０２０２】
出発化合物を示し、収率、純度（高速液体クロマトグラフィーによって決定）及び物理的形態を示し、核磁気共鳴データ（２００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３中）によって特性決定することによって、個々の化合物の合成を簡単に記載する。
【０２０３】
７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例５５）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（それ自身は７−ヒドロキシ−１−メチル−６−フェニル−ルマジンから得てもよい）から７９％の収率で白色結晶として得た。純度：９９．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．ｌｌ（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０２０４】
７−クロロ−１−（エチルブチレート）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例５６）を、７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジン（それ自身は７−ヒドロキシ−３−メチル−６−フェニル−ルマジンから得てもよい）から６２％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０５】
７−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例５７）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジンから６５％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
７−クロロ−３−（２−フェニルエチル）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例５８）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジンから６５％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０７】
７−クロロ−３−ベンジル−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例５９）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジンから６４％の収率で白色結晶として得た。純度：９９．３％．１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０８】
７−クロロ−１−（２−フェニルエチル）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例６０）を、７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジンから３４％の収率で白色結晶として得た。純度：９７．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例６１）を、７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジンから４６％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．７％．１ＨＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
７−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例６２）を７−クロロ−３−メチル−６−フェニル−ルマジンから４２％の収率で白色結晶として得た。純度：９７．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン（実施例６３）を、実施例４１及びエチル  ４−ブロモブチレートの化合物から５６％の収率で黄色粉末として得た。純度：９３．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０２１２】
７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ルマジン（実施例６４）を、実施例４１の化合物及び２−ブロモエタノールから７０％の収率で黄色粉末として得た。純度：９８．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
７−クロロ−１，６−ジフェニル−３−（エチルブチレート）−ルマジン（実施例６５）を、７−クロロ−１，６−ジフェニル−ルマジン及びエチル  ４−ブロモブチレートから６７％の収率で白色結晶として得た。純度：９９．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０２１４】
７−クロロ−１，６−ジフェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−ルマジン（実施例６６）を、７−クロロ−１，６−ジフェニル−ルマジン及び２−ブロモエタノールから７８％の収率で白色結晶として得た。純度：９１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ）。
【０２１５】
３−ブチロニトリル−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例６７）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及び４−ブロモブチロニトリルから８９％の収率で白色結晶として得た。純度：９９．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
７−クロロ−１−エチル−３−（エチルブチレート）−６−フェニル−ルマジン（実施例６８）を、実施例４７の化合物及びエチル  ４−ブロモブチレートから９５％の収率で白色結晶として得た。純度：９９．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），１
．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０２１７】
３−アセトアミド−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例６９）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及び２−ブロモアセトアミドから９５％の収率で白色結晶として得た。純度：９８．８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例７０）を、実施例４９の化合物及びエチル  ４−ブロモブチレートから６９％の収率で黄色がかった結晶として得た。純度：９８．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
７−クロロ−３−（エチルアセテート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例７１）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及びエチル  ２−ブロモアセテートから９７％の収率で白色粉末として得た。純度：９９．２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０２２０】
７−クロロ−３−（エチルペンタノエート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例７２）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及びエチル  ５−ブロモペンタノエートから６５％の収率で白色粉末として得た。純度：９９．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２１】
７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン（実施例７３）を、実施例４０の化合物及びエチル−４−ブロモブチレートから５５％の収率で黄色固体として得た。純度：９７．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．ｌｌ（ｑ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０２２２】
７−クロロ−１−メチル−３−（２−モリホリノエチル）−６−フェニル−ルマジン（実施例７４）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及び４−（２−ヨードエチル）モルホリンから８８％の収率で白色結晶として得た。純度：９１．２％。１Ｈ
ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０２２３】
３−（２−ブチルオキシカルボニル−アミノエチル）−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例７５）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及び２−（ブチルオキシカルボニルアミノ）エチルブロミドから６１％の収率で白色結晶として得た。純度：９９．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
７−クロロ−１，３−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン（実施例７６）を、実施例４０の化合物及びヨードメタンから５７％の収率で黄色固体として得た。
純度：９９．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（２−ピペリジノエチル）−ルマジン（実施例７７）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及び１−（２−ヨードエチル）ピペリジンから５４％の収率で黄色固体として得た。純度：９１．７％。１Ｈ
ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ）。
【０２２６】
７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（２−ピロリジノエチル）−ルマジン（実施例７８）を、７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン及び１−（２−ヨードエチル）ピロリジンから６６％の収率で黄色固体として得た。純度：９１．９％。１Ｈ
ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン（実施例７９）を、実施例５０の化合物及びエチル  ４−ブロモブチレートから５４％の収率で黄色固体として得た。純度：９９．７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．ｌｌ（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）。
【０２２８】
７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン（実施例８０）を、実施例５１の化合物及びエチル  ４−ブロモブチレートから５５％の収率で黄色固体として得た。純度：９９．４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【０２２９】
７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−フェニル−ルマジン（実施例８１）を、実施例４９の化合物及び４−（２−ヨードエチル）モリホリンから６８％の収率で黄色がかった粉末として得た。純度：９５．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０２３０】
７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ルマジン（実施例８２）を、実施例５０の化合物及び４−（２−ヨードエチル）モルホリンから７６％の収率で黄色粉末として得た。純度：９０．３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】
以下の表５は、実施例５５〜８２の各々の１，３，６−三置換−７−ハロルマジンについて置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の意味を要約する。
【０２３２】
【表５】
2006528224.tif 000012
（実施例８３）
【０２３３】
−３−（エチルブチレート）−７−フルオロ−１−メチル−６−（４−メトキシフェニ
ル）−ルマジンの調製
ＣｓＦ（１．２ｍｍｏｌｅ、２００ｍｇ）及び１８−クラウン−６（０．１５ｍｍｏｌｅ、４０ｍｇ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の４Åモレキュラーシーブ（１．０ｇ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、実施例７３の化合物（０．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、セライトのパットを介してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％アセトン）で精製し、所望の３−（エチルブチレート）−７−フルオロ−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジンを８１％の収率で黄色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：８．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
（実施例８４）
【０２３４】
−７−ブロモ−１，３−ジメチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ルマジンの調製
三臭化ホウ素（１．２ｍｍｏｌｅ）を、実施例７６の化合物（０．４ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２４ｍｌ溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。水により反応を停止させ、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１／３０アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、７−ブロモ−１，３−ジメチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ルマジンを９０％の収率で黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。面白いことに、この手順は、プテリジン環の７位にブロモ置換基の導入と、プテリジン環の６位のメトキシフェニルのヒドロキシフェニル置換基への変換に同時に達成する。
（実施例８５〜９２）
【０２３５】
−３−カルボキシ−７−ハロ−１，６−置換ルマジンの調製
７−ハロ−１，６−二置換−３−（エチルブチレート）を、図１１に示される方法に従って、対応する７−ハロ−１，６−に置換−３−（ｎ−ブタン酸）ルマジン（図１１において５と称される）に変換する。明快さの理由で、合成はｎ−ブタン酸のエチルエステルについてのみ示されているが、下記で概説される合成手順は他のモノカルボン酸の他のエステルに同じように適用できる。ステップ（ａ）において、四置換ルマジンのエチルエステル基を、塩基性又は酸性の加水分解によって対応する遊離カルボン酸に変換する。次いでステップ（ｂ）において、７−ハロ−１，６−二基置換−３−（カルボン酸）ルマジンを、プロトン性溶媒又は非プロトン性溶媒中で、酸触媒の存在下、一般式ＨＲ５（例えば、Ｒ５は、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリルアミノ、ヘテロ環のアルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロ環のアルコキシ、チオアルキル、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルアリールチオ及びヘテロ環のアルキルチオからなる群から選択されてもよい）を有する求核基（例えば、アミン、アルコール、フェノール、チオール又はチオフェノール）と反応させてもよい。このような酸触媒の適切な例としては、塩化アセチル及びトリフルオロ酢酸無水物が挙げられるが、これに限定されるものではない。あるいは、モノカルボン酸は、ハロゲン化（例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルとの反応によって）対応するモノカルボン酸に最初に変換されることができる。そして、上記求核基ＨＲ５との反応が続く。
【０２３６】
より詳しくは、以下の手順をステップ（ａ）について行なった：
７−ハロ−１，６−二置換−３−（エチルブチレート）−ルマジン（０．５ｍｍｏｌｅ）のジオキサン１０ｍｌ及び５％ＨＣｌ  １０ｍｌの溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、対応する７−ハロ−１，６−二置換−３−（ｎ−ブタン酸）−ルマ
ジンを高性能液体クロマトグラフィー（純度）及び核磁気共鳴（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中）により分析した。
【０２３７】
７−クロロ−３−（ｎ−ブタン酸）−１−メチル６−フェニル−ルマジン（実施例８５）を、実施例５５の化合物から９９％の収率で白色結晶として得た。純度：９７．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｔ，２Ｈ）（２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
７−クロロ−３−（ｎ−ブタン酸）−１−エチル−６−フェニル−ルマジン（実施例８６）を、実施例６８の化合物から９９％の収率で白色結晶として得た。純度：９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ）２．４７（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０２３９】
ステップ（ｂ）に従ってイソプロピルエステル（図１１で６と称される）を製造するために以下の手順を行った：塩化アセチル（２００μｌ）を、実施例８５の化合物（０．４ｍｍｏｌｅ）のイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７になるまで中和した。ろ過及び濃縮の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、７−クロロ−３−（イソプロピル  ４−ブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例８７）を９２％の収率で白色粉体として得た。純度：９７．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）。
【０２４０】
ステップ（ａ）及び（ｂ）のための上述の手順に従って、７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（イソプロピルブチレート）−１−メチル−ルマジン（実施例８８）を、実施例７９の化合物から５４％の収率で黄色粉末として得た。純度：９２．６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．４２  ７．３１（ｄ，１Ｈ）（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ）４．２６，ｔ，２Ｈ，３．９８（ｓ，６Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）。
【０２４１】
ステップ（ｂ）に従って７−クロロ−３−（ｔ−ブチルブチレート）−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例８９）を製造するために以下の手順を行った：
ｔｅｒｔ−ブタノール（９５μｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（５６μｌ）を、実施例８５の化合物（０．２ｍｍｏｌｅ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後に、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、所望のｔ−ブチルエステル（７６％）白色粉末として得た。純度：９８．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４２，ｓ，９Ｈ。
【０２４２】
ステップ（ｂ）に従ってカルボン酸アミド（図１１で６と称される）を製造するために以下の手順を行った：実施例８５の化合物（０．２ｍｍｏｌｅ）の塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を１時間還流した。過剰な塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、適切なアミン（又はそれらの塩）（０．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、トリエチルアミンによってｐＨを９より上に調整した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、−２０℃まで温め、５％ＨＣｌにより反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥及びろ過の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって
精製し、所望のカルボン酸アミドを得た。この方式で、３−（４−ブチルアミド）−７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−ルマジン（実施例９０）を、アンモニア（３３％水溶液）から６３％の収率で黄色がかった固体として得た。純度：９８．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
同様に、７−クロロ−３−（Ｎ−メチル４−ブチルアミド）−１−メチル６−フェニル−ルマジン（実施例９１）を、メチルアミン塩酸塩から６２％の収率で黄色がかった固体として得た。純度：９２．０％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．７９（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｂｒ．，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４４】
７−クロロ−１−メチル−６−フェニル−３−（Ｎ−プロピル  ４−ブチルアミド）−ルマジン（実施例９２）を、プロピルアミンから５１％の収率で白色固体として得た。純度：９８．９％。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：７．８０（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｂｒ．，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．１８，ｑ，２Ｈ，２．２７（ｔ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ）。
【０２４５】
表６は、実施例８５〜９２の各々の３−カルボキシ−１，６−二置換−７−ハロ−ルマジンについて置換基Ｒ２、Ｒ５、Ｒ３及びＲ４の意味を要約する。
【０２４６】
【表６】
2006528224.tif 000013
（実施例９３）
【０２４７】
−多置換ルマジンのインビトロでの生物学的評価
以下の表７は、実施例２６におけるような同じ実験条件下で行われたＭＬＲ試験及びＴＮＦ−α及びＩＬ−１βアッセイにおける、実施例４０〜９２の化合物のいくつかのＩＣ５０値（μＭで表される）を示す。
【０２４８】
【表７】
2006528224.tif 000014
（実施例９４）
【０２４９】
−慢性関節リウマチのモデル
ＤＢＡマウスの慢性関節リウマチ（以下ＲＡと称される）のコラーゲンＩＩ型（以下ＣＩＩと称される）で誘発された発現モデルを、ＲＡについての最も関連し、前兆となる症
状発現前のモデルとして広く受け入れた。このモデルにおいて、ＤＢＡマウスを、尾部において、完全なＦｒｅｕｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔと共に、関節構造に主に存在するコラーゲン種ＣＩＩによって免疫化する。２〜３週後に、免疫化マウスのうち数匹が、４本のフットパス（ｆｏｏｔｐａｔｈ）において、関節炎を発症した。さらに疾患を悪化させるために、マウスに、最初の免疫化から３週間後に、今度はフットパスに第２のＣＩＩをブーストする。免疫系がすでにこれらのマウスにおいて免疫化されているため、これは、Ｔ細胞活性化の測定値として使用可能な、急速に注射されたフットパスの重篤な腫れを引き起こす（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｔｙｐｅ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ又はＤＴＨと呼ばれる）。ブースト後の数日以内に、ほとんどすべての未処置動物が関節炎の症状を発症し始める。ＲＡの進行は、０〜１６までスコアがつけられる（１６はすべてのフットパスにおける重篤な臨床的関節炎）。試験終了時（ＣＩＩブーストの３週間後）に、抗体形成を、フットパスに起こったＣＩＩ及び病歴に対して決定した。
【０２５０】
実施例４１の多置換ルマジンの効力（ＣＩＩブーストの１日前から開始、２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与）をＣＩＩモデルにおいて調べた。すべてのこのように処置された動物は、未処置のコントロールマウス（臨床スコア６〜１２の範囲）と比較して、重篤な慢性関節リウマチが顕著に減り（臨床スコアが０〜５の範囲）、メトトレキサートで処理されたマウス（臨床スコア２〜７の範囲）と比較して、今日の慢性関節リウマチを処置するための最も有効な化合物であることがわかった。
（実施例９５）
【０２５１】
−多発性硬化症のモデル
実施例４２の多置換ルマジンは、Ｋｕｓｃｈｎａｒｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９９）９９：１５７−１６８によって記載されるようなマウスの多発性硬化症の標準モデル（実験アレルギー性脳脊髄炎）において顕著な保護を示した。ルマジンで処置（２０ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与）された動物は、未処置のコントロール動物（臨床スコア３〜４の範囲）と比較して、重篤な多発性硬化症が顕著に減った（臨床スコアが０〜１の範囲）。メトキサントロンで処理された動物（多発性硬化症のための唯一の認証された薬物）は、実施例４２の多置換ルマジンと同様の結果を与えた。しかし、メトキサントロンは心腎毒性を誘発するのに対し、本願のルマジンは任意の毒性の兆候を示さなかった。
【図面の簡単な説明】
【０２５２】
【図１】図１は、メチル置換基Ｒ３を、置換ルマジンのプテリジン環の６−位の不飽和の部分的に脂肪族の鎖又はスペーサで置換するためのスキームを表す。
【図２】図２は、置換ルマジンのカルボン酸の置換基Ｒ３を置換するためのスキームを表す。
【図３】図３は、置換ルマジンのプテリジン環の７−位のヒドロキシル基をアリール置換基Ｒ４で置換するためのスキームを表す。
【図４】図４は、Ｒ４がメチル又はホルミルのいずれかである置換ルマジン上の置換基Ｒ４のさまざまな変更を行うためのスキームを表す。
【図５】図５は、置換６−ホルミルルマジンから開始される置換基Ｒ３のさまざまな変更を行うためのスキームを表す。
【図６】図６は、置換基Ｒ４がアルキルアリール又はヒドロキシルのいずれかである多置換ルマジンを調製し、次いで種々の変更を行なうためのスキームを表す。
【図７】図７は、多置換ルマジンに置換基Ｒ２及びＲ１置換基を連続して導入するためのスキームを表す。
【図８】図８は、１−置換−５，６−ジアミノウラシル誘導体を調製するためのスキームを表す。
【図９】図９は、プテリジン環の７位にハロゲンを有する１，３，６−三置換ルマジンを調製するためのスキームを表す。
【図１０】図１０は、置換基Ｒ２又はＲ１を多置換ルマジンに導入するためのスキームを表す。
【図１１】図１１は、多置換ルマジンのプテリジン環の３位で側鎖を変更するためのスキームを表す。
【図１】
2006528224.tif 000017
【図２】
2006528224.tif 000018
【図３】
2006528224.tif 000019
【図４】
2006528224.tif 000020
【図５】
2006528224.tif 000021
【図６】
2006528224.tif 000022
【図７】
2006528224.tif 000023
【図８】
2006528224.tif 000024
【図９】
2006528224.tif 000025
【図１０】
2006528224.tif 000026
【図１１】
2006528224.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月23日(2005.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006528224.tif 000028
により表される、多置換プテリジンジオン（ルマジン）又はそれらの薬学的に受容可能な塩又はエナンチオマー：
式中、
Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素でない場合：
−Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ１はＲ２として独立して定義される遊離基であるか、又は水素であり；
−Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、及びハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールから独立して選択される。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、ベンジル、フェニル、２−フェニルエチル、ブタン酸、ブタン酸エステル、ブチロニトリル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−ピロリジノエチル、エチルアセテート、４−ブチルアミド、Ｎ−メチル−４−ブチルアミド、Ｎ−プロピル−４−ブチルアミド、エチル及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の多置換プテリジンジオン。
【請求項３】
Ｒ４がクロロ又はブロモである、請求項１又は請求項２に記載の多置換プテリジンジオン。
【請求項４】
Ｒ３が、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジイソプロピル−４−ブロモフェニル、ペンタフルオロフェニル、４−トリフルオロ−メチルフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−メトキシ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル及び４−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多置換プテリジンジオン。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、ベンジル、メチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の多置換プテリジンジオン。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の多置換プテリジンジオン：
−  １−メチル−６−（４’−メトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−メチルフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−クロロフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４’−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，３−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ルマジン、
−  ３−（エチルブチレート）−７−フルオロ−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１，３−ジメチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ルマジン、及び
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（イソプロピルブチレート）−１−メチル−ルマジン。
【請求項７】
無機酸、有機モノカルボン酸又は有機ジカルボン酸、無機塩基及び有機塩基からなる群から選択される塩形成酸又は塩基から得られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多置換プテリジンジオン又はそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはエナンチオマーとを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤及び抗ウィルス剤からなる群から選択される１つ以上の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記さらなる免疫調整剤が、エースマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミゾール、ピドチモド（ｐｉｄｏｔｉｍｏｄ）、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール（ｐｒｏｃｏｄａｚｏｌｅ）、プロパゲルマニウム、胸腺モジュリン、チモペンチン及びウベニメクスからなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記さらなる免疫抑制剤が、サイクロスポリンＡ、置換されたキサンチン、ペントキシフィリン、タクロリムス、ラパマイシン、レフルノミド、マロノニトリラマイド、ミコフェノール酸及びそれらの塩類、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、ブレキナール、グスペリムス、６‐メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、及び免疫抑制性を有するモノクローナル抗体からなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記抗悪性腫瘍剤が、アルカロイド、アルキル化剤、アルキルスルホン酸エステル、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、抗生物質、アンチメタボライ、葉酸の類似体、プリン類似体及びピリミジン類似体、酵
素、インターフェロン及びプラチナ錯体からなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記抗ウイルス剤が、ＨＩＶ−１  ＩＮインヒビター、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、非核酸系逆転写酵素阻害剤、ネビラピン、デラビルジン、フォスカーネットナトリウム、ＨＩＶ−１プロテアーゼインヒビター、サキナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アシクロビル、シドホビル、シタラビン、エドクスジン、ファムシクロビル、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ペンシクロビル、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビダラビン、ケトキサール、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン（ｓｔａｌｌｉｍｙｃｉｎｅ）、スタトロン、トロマンタジン（ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎｅ）及びキセナゾ酸からなる群から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の多置換プテリジンジオンの生物学的に活性な成分としての使用。
【請求項１５】
医薬の製造のための請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、
−移植拒絶反応及び自己免疫障害、
−心血管障害、
−中枢神経系の障害、及び
−細胞増殖の障害
からなる群から選択される病理学的状態の予防又は処置のためのものである、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤及び抗ウィルス剤からなる群から選択される１つ以上の生物学的に活性な薬剤と組み合わせた、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月26日(2006.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006528224.tif 000029
により表される、多置換プテリジンジオン又はそれらの薬学的に受容可能な塩又はエナンチオマー：
式中、
Ｙ１及びＹ２が両方とも酸素であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素でない場合：
−Ｒ２は、Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；アリール；アルキルアリール；ω−ヒドロキシＣ１〜７アルキル；ω−エポキシＣ１〜７アルキル；ω−カルボキシＣ１〜７アルキル（ここで、前記カルボキシ基は、酸、エステル、チオエステル、酸ハロゲン化物又はアミドであってもよい）；ω−シアノＣ１〜７アルキル；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロ環で置換されたアルキル；ヘテロ環で置換されたアルケニル；式−Ｓ−Ｒを有する基（すなわち、硫黄原子は、プテリジン環の窒素原子に結合する）からなる群から選択される遊離基であり、
ここで、Ｒは、Ｃ１〜７アルキル、アリール及びＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から選択される一価の基であり、ここで、前記一価の基は、アミノ、アミノ酸、アルキルアミノ、アリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボン酸、カルボン酸のエステル、スルホン酸及びホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換され、及び任意に置換されたヘテロ環遊離基であり、
−Ｒ１はＲ２として独立して定義される遊離基であるか、又は水素であり；
−Ｒ３及びＲ４は、ハロゲン、及びハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシヘテロ環、ヘテロ環で置換されたアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオヘテロ環、アリールアルキルチオ、ヘテロ環で置換されたアルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、チオカルボン酸又はそれらのエステル又はチオエステル又はアミド、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリルアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、ヘテロ環のアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるアリールから独立して選択される。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、ベンジル、フェニル、２−フェニルエチル、ブタン酸、ブタン酸エステル、ブチロニトリル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−ピロリジノエチル、エチルアセテート、４−ブチルアミド、Ｎ−メチル−４−ブチルアミド、Ｎ−プロピル−４−ブチルアミド、エチル及びメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の多置換プテリジンジオン。
【請求項３】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がベンジル、メチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の多置換プテリジンジオン。
【請求項４】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の多置換プテリジンジオン：
−  １−メチル−６−（４’−メトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−メチルフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  １−メチル−６−（４’−クロロフェニル）−７−クロロ−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４’−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−（２−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−１−メチル−６−（４−メチルフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−クロロ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−クロロ−１，３−ジメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３（エチルブチレート）−１−メチル−ルマジン、
−  ７−ブロモ−３−（エチルブチレート）−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ルマジン、
−  ３−（エチルブチレート）−７−フルオロ−１−メチル−６−（４−メトキシフェニル）−ルマジン、
−  ７−ブロモ−１，３−ジメチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ルマジン、及び
−  ７−ブロモ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（イソプロピルブチレート）−１−メチル−ルマジン。
【請求項５】
１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１に記載の多置換プテリジンジオン、それらの薬学的に受容可能な塩もしくはエナンチオマーとを含む、薬学的組成物。
【請求項６】
免疫抑制剤及び／又は免疫調整剤、抗悪性腫瘍剤及び抗ウィルス剤からなる群から選択される１つ以上の生物学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2006528224.tif 000030
2006528224.tif 000031
2006528224.tif 000032
2006528224.tif 000033
2006528224.tif 000034
2006528224.tif 000035
2006528224.tif 000036
2006528224.tif 000037