(57)【要約】本発明は、少なくとも１種の医薬物質、噴霧剤としての圧力により液化したイソブタンおよび、界面活性剤としてのレシチンを含む投薬エーロゾルに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬剤、噴霧剤としての圧力により液化したイソブタンおよび、界面活性剤としてのレシチンを有する、制御された投薬エーロゾル。
【請求項２】
前記薬剤が、糖質コルチコイドであり、前記糖質コルチコイドが、好ましくは、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、プレドニリデン、フルオコルトロン、パラメサゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニドおよび／またはこれらの抗喘息活性誘導体および／またはこれらの混合物からなる群から選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項３】
以下の処方
糖質コルチコイド  ０．１％      〜    ０．２％
レシチン          ０．０５％    〜    ０．４％
イソブタン        ９９．８５％  〜  ９９．４％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項４】
以下の処方
糖質コルチコイド  ０．５％      〜    １．０％
レシチン          ０．２５％    〜    ４．０％
イソブタン        ９９．７５％  〜  ９５．０％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項５】
前記レシチンが、大豆レシチンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項６】
以下の処方
ベクロメタゾン  ０．１％    〜  ２．５％
大豆レシチン    ０．０５％  〜  ５．０％
イソブタン    ９９．８５％  〜  ９２．５％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項７】
以下の処方
ブデソニド      ０．１％    〜  ２．５％
大豆レシチン    ０．０５％  〜  ５．０％
イソブタン    ９９．８５％  〜  ９２．５％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項８】
糖質コルチコイドと大豆レシチンとの比率が、１：２、好ましくは１：１および特に好ましくは１：０．５であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項９】
ヒトおよび動物におけるアレルギー疾患を処置するための、好ましくは気道のアレルギー疾患の吸入処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項１０】
喘息またはアレルギー性鼻炎を処置するための、請求項１〜８のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、少なくとも１種の薬剤並びに、噴霧剤としての圧力により液化したイソブタンおよび、界面活性剤としてのレシチンから製造された混合物を含む、制御された投薬エーロゾルである。
【０００２】
本発明は、さらに特に、糖質コルチコイドの群からの抗喘息作用を有する少なくとも１種の薬剤並びに、噴霧剤としての圧力により液化したイソブタンおよびレシチンから製造された混合物を含む、制御された投薬エーロゾルに関する。
【０００３】
また制御された投薬エーロゾルまたは短縮して計量されたエーロゾルと呼ばれ、噴霧剤として液化圧力ガスまたは圧縮ガスを用いることにより製造され、用いられるエーロゾル加圧ガスパックは、長期間にわたり知られている。一般的に、このような計量されたエーロゾルは、この内容物を回収するためのバルブ構造を有する、好ましくは金属またはガラス製の圧力容器、並びにほとんどの場合において、活性物質溶液および、圧力の下で液化されたガスまたはガス混合物の形態の噴霧剤からなる、噴霧されるべき実際の剤からなる。圧力により液化したガスまたは圧力により液化したガス混合物は、理想的には、１つの単一の液相が形成するように、活性物質とすべての比率で混和性でなければならない。別の方法として、圧力により液化したガスまたはガス混合物は、容易に振盪することができ、これによりガス相が形成する、活性物質との懸濁液を形成しなければならない。含まれる剤に依存して、これらの計量されたエーロゾルは、化粧品および医学的分野において、または室内スプレー、殺虫剤スプレーなどとして用いられる。
【０００４】
制御された投薬エーロゾルの噴霧剤は、特別の要求を満たさなければならない。これらは、決して、活性剤溶液の成分と反応してはならない。また、噴霧剤は、非刺激性および無毒性でなければならない。フッ素塩素化(fluorochlorinated)炭化水素は、特に好適であることが明らかになった。しかし、これらのオゾン層破壊効果のために、代替の噴霧剤を開発することが必要であった。
【０００５】
しかし、これらの代替の剤の品質は、フッ素塩素化炭化水素の品質に匹敵しなければならない；特に、これらは、健康に対して無害であり、かつ環境的に適合性でなければならない。最初に、部分的にハロゲン化されたフッ素塩素化炭化水素は、しばしば、置換として広められたが、これらは、尚、受け入れられない程度に高いオゾン層破壊能力を有する。
【０００６】
DE 41 32 176には、イソプレナリン誘導体、いわゆるβ交換神経模倣薬または非ステロイド性抗炎症剤ＤＮＣＧを投与するためであり、ここでイソブタンが噴霧剤として用いられている、制御された投薬エーロゾルが開示されている。
【０００７】
DE 199 11 064には、糖質コルチコイドの群からの気管支溶解(broncholytic)および／または抗炎症剤を含み、噴霧剤としてのイソブタンおよび界面活性物質としてのオレイン酸またはスパン(Span)８５を含む、制御された投薬エーロゾルが開示されている。しかし、これらの投薬エーロゾルは、不満足な再懸濁性および、噴霧剤中の活性物質の過度に迅速な沈降の欠点を有する。
【０００８】
従って、本発明の目的は、薬剤のための、特にDE 199 11 064から知られている制御された投薬エーロゾルの欠点を有しない、糖質コルチコイドの群からの抗喘息薬剤のための、制御された投薬エーロゾルを提供することにあった。
【０００９】
驚異的なことに、補助剤レシチンは、薬剤、特にイソブタン中の糖質コルチコイドの再懸濁性の顕著な改善をもたらすことが見出された。
【００１０】
レシチンは、脂肪酸、グリセロール、リン酸およびコリンから製造されるグリセロリン脂質である。天然に存在するレシチンは、１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸の誘導体である。レシチンを生物学的材料から抽出する際には、異なる脂肪酸エステルにより互いに異なるレシチンの混合物が、常に得られる。
【００１１】
本発明において、好ましいレシチンは、大豆レシチンであり、これは、すでに、医薬工業において、乳化剤として広範囲に用いられている。
【００１２】
大豆レシチンまたは、抗喘息計量エーロゾルの製造において一般的に用いられる種々の界面活性剤の添加の下で、イソブタン中で、薬剤の懸濁液の沈降挙動の比較において、以下の例から明らかなように、大豆レシチンを有する薬剤懸濁液は、オレイン酸を有する薬剤懸濁液よりも、沈降するのに１０倍長い時間を要し、スパン８５を有する薬剤懸濁液よりも５倍長い時間を要したことが、観察された。
【００１３】
さらなる試験において、薬剤対大豆レシチンの１：２、１：１または１：０．５の比率について、沈降時間において差異は観察されず、従って、１：０．５の薬剤対大豆レシチンの比率を、有利に選択することができる。
【００１４】
例
種々の界面活性剤を用いた、イソブタン中での薬剤の懸濁液の懸濁液挙動の比較
【表１】
2006517190.tif 000002
【００１５】
さらなる試験において、以下の処方が、特に有利であることが明らかになった：
処方１：糖質コルチコイド  ０．１％      〜    ０．２％
レシチン          ０．０５％    〜    ０．４％
イソブタン        ９９．８５％  〜  ９９．４％
処方２：糖質コルチコイド  ０．５％      〜    １．０％
レシチン          ０．２５％    〜    ４．０％
イソブタン        ９９．７５％  〜  ９５．０％
【００１６】
糖質コルチコイド、ベクロメタゾンジプロピオネートについて、以下の処方が、有用であることが見出された：
処方３：ベクロメタゾン  ０．１％    〜  ２．５％
大豆レシチン    ０．０５％  〜  ５．０％
イソブタン    ９９．８５％  〜  ９２．５％
【００１７】
ブデソニドについて、以下の処方が、極めて有用であることが見出された：
処方４：ブデソニド      ０．１％    〜  ２．５％
大豆レシチン    ０．０５％  〜  ５．０％
イソブタン    ９９．８５％  〜  ９２．５％
【００１８】
すべての量は、重量パーセントに関する。
本発明のエーロゾルを、種々の成分を混合することにより、噴霧剤および界面活性剤が、液体であり、活性剤が、固相で存在する条件の下で、製造することができる。
【００１９】
薬剤の懸濁液を、バルブを通して、クリンチしたスズ製容器中に、加圧の下で充填し、このスズ製容器は、充填プロセスの開始において、室温を有する。懸濁液は、約−１０〜＋１０℃の温度を有する。その後、スズ製容器を、噴霧剤で充填し、これにより、同時にバルブを洗浄する。
【００２０】
本発明の制御された投薬エーロゾルを、ヒトおよび動物の処置において、特に気道のアレルギー疾患、例えば喘息またはアレルギー性鼻炎（枯草熱）の処置において、好ましくは経口または経鼻吸入により、用いることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月2日(2004.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬剤、噴霧剤および、界面活性剤としてのレシチンを有する、制御された投薬エーロゾルであって、前記薬剤が、懸濁液の形態で存在し、前記噴霧剤が、圧力により液化したイソブタンであることを特徴とする、制御された投薬エーロゾル。
【請求項２】
前記薬剤が、糖質コルチコイドであり、前記糖質コルチコイドが、好ましくは、コルチゾール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、プレドニリデン、フルオコルトロン、パラメサゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニドおよび／またはこれらの抗喘息活性誘導体および／またはこれらの混合物からなる群から選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項３】
以下の処方
糖質コルチコイド  ０．１％      〜    ０．２％
レシチン          ０．０５％    〜    ０．４％
イソブタン        ９９．８５％  〜  ９９．４％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項４】
以下の処方
糖質コルチコイド  ０．５％      〜    １．０％
レシチン          ０．２５％    〜    ４．０％
イソブタン        ９９．７５％  〜  ９５．０％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項５】
前記レシチンが、大豆レシチンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項６】
以下の処方
ベクロメタゾン  ０．１％    〜  ２．５％
大豆レシチン    ０．０５％  〜  ５．０％
イソブタン    ９９．８５％  〜  ９２．５％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項７】
以下の処方
ブデソニド      ０．１％    〜  ２．５％
大豆レシチン    ０．０５％  〜  ５．０％
イソブタン    ９９．８５％  〜  ９２．５％
に相当することを特徴とする、請求項１または２に記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項８】
糖質コルチコイドと大豆レシチンとの比率が、１：２、好ましくは１：１および特に好ましくは１：０．５であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項９】
ヒトおよび動物におけるアレルギー疾患を処置するための、好ましくは気道のアレルギー疾患の吸入処置のための、請求項１〜８のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項１０】
喘息またはアレルギー性鼻炎を処置するための、請求項１〜８のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾル。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の制御された投薬エーロゾルの製造方法であって、液体形態での噴霧剤としてのイソブタンおよび液体形態での界面活性剤としてのレシチンおよび、固体物質としての少なくとも１種の薬剤を、互いに混合し、液体懸濁液を、加圧の下で、これに設けられたスプレースズ製容器中に充填することを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
懸濁液において充填した後に、温度が、−１０〜＋１０℃であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
懸濁液において充填した後に、スプレースズ製容器のバルブを、該スズ製容器を噴霧剤で充填することにより洗浄することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の方法。
【国際調査報告】
2006517190.tif 000003
2006517190.tif 000004
2006517190.tif 000005
2006517190.tif 000006