(57)【要約】式：    【化６２】2006500353.tif 000064を有する化合物はプロテインキナーゼを阻害するために有用である。前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる治療方法も開示されている。
2006500353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006500353.tif 000063
［式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、シアノ、ハロ及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリールアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５及び−ＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４は−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択さ；
Ｒ６は水素、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、アルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルコキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ｍは０〜６であり、ただしＲ７が水素のときｍは０以外であり；及び
ｎは０〜６であり、ただしＲ８及びＲ９の両方が水素のときｎは０以外である］
を有する化合物、またはその治療上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｎ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８及びＲ９の一方がアルコキシアルキルであり、他方がアルコキシアルキル及びアルキルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−シアノフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８及びＲ９の一方がアリールアルキルであり、他方がアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−｛２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−｛５−シアノ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がアルコキシアルキル及びアルキルスルファニルアルキルからなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がアミノアルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が（シクロアルキル）アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメトキシ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
２−｛［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
からなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７がアルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキニル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［２−（アリルオキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−ペンチニルオキシ）フェニル］｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−１−メトキシエトキシ）フェニル］｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がアルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヘテロアリールアルコキシアルキルからなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）プロポキシ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−シクロペンテン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
６−［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ヘキサン酸エチル
からなる群から選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが−Ｎ−であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がシアノ及びハロからなる群から選択され、Ｒ３が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を、治療上許容され得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
プロテインキナーゼの阻害方法であって、そのような治療を要すると認められる患者に対して治療上許容され得る量の請求項１に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
癌の治療方法であって、そのような治療を要すると認められる患者に対して治療上許容され得る量の請求項１に記載の化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼを阻害するために有用である置換尿素、前記化合物の製造方法、前記化合物を含む組成物及び前記化合物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼが細胞の不適切な増殖により誘発される多くの病的状態の進行において重要であることは明白に判明している。キナーゼが癌のような多くの過剰増殖状態においてアップレギュレートされることはしばしば認められている。キナーゼは細胞シグナリングにおいて重要であり得、これらが不適切に活性化すると細胞が増殖する（例えば、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＶＥＧＲＦ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＥＴ、ＴＩＥ２）。或いは、キナーゼは細胞内での信号伝達に関与し得る（例えば、ｃ−Ｓｒｃ、ＰＫＣ、Ａｋｔ、ＰＫＡ、ｃ−Ａｂ１、ＰＤＫ−１）。しばしばこれらの信号伝達遺伝子は認められている原癌遺伝子である。キナーゼの多くはＧ１−Ｓトランジションの近くで（例えば、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４）、Ｇ２−Ｍトランジションで（例えば、Ｗｅｅｌ、Ｍｙｔ１、Ｃｈｋ１、Ｃｄｃ２）、またはスピンドルチェックポイントで（Ｐｌｋ、Ａｕｒｏｒａ１または２、Ｂｕｂ１または３）細胞周期進行を制御する。更に、キナーゼはＤＮＡ損傷応答に密接に連結している（例えば、ＡＴＭ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２）。上記細胞機能、すなわち細胞シグナリング、信号伝達、細胞周期制御及びＤＮＡ修復の調節解除はいずれも過剰増殖性疾患、特に癌の特徴である。よって、１つ以上のキナーゼを薬理学的に調節することは上記疾患の進行を遅延または停止させるのに有用であろう。
【発明の開示】
【０００３】
主たる態様で、本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化２】
2006500353.tif 000003
［式中、
Ｘは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２はアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、アミノ、シアノ、ハロ及びニトロからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリールアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５及び−ＳＲ５からなる群から選択され；
Ｒ４は−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７及び−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ５は水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキルからなる群から選択さ；
Ｒ６は水素、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は水素、アルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルコキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アミノアルキル、アリールアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールアルキル、（ヘテロシクリル）アルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
ｍは０〜６であり、ただしＲ７が水素のときｍは０以外であり；及び
ｎは０〜６であり、ただしＲ８及びＲ９の両方が水素のときｎは０以外である］
を有する化合物、またはその治療上許容され得る塩を提供する。
【０００５】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘが−Ｎ−である）を有する化合物である。
【０００６】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが０であり、Ｒ８及びＲ９の一方がアルコキシアルキルであり、他方がアルコキシアルキル及びアルキルからなる群から選択される）を有する化合物である。
【０００７】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−シアノフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−Ｃ（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが０であり、Ｒ８及びＲ９の一方がアリールアルキルであり、他方がアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される）を有する化合物である。
【０００９】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−｛２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−｛５−シアノ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７であり、ｍが０であり、Ｒ７がアルコキシアルキル及びアルキルスルファニルアルキルからなる群から選択される）を有する化合物である。
【００１１】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７であり、ｍが０であり、Ｒ７がアミノアルキルである）を有する化合物である。
【００１３】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７であり、ｍが０であり、Ｒ７が（シクロアルキル）アルキルである）を有する化合物である。
【００１５】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメトキシ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
２−｛［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
が含まれるが、これらに限定されない。
【００１６】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７であり、ｍが０であり、Ｒ７がアルケニル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキニル、ハロアルキル及びヒドロキシアルキルからなる群から選択される）を有する化合物である。
【００１７】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［２−（アリルオキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−ペンチニルオキシ）フェニル］｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−１−メトキシエトキシ）フェニル］｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
が含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｒ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７であり、ｍが０であり、Ｒ７がアルコキシカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル及びヘテロアリールアルコキシアルキルからなる群から選択される）を有する化合物である。
【００１９】
この実施態様の化合物には、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）プロポキシ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−シクロペンテン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素、及び
６−［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ヘキサン酸エチル
が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
別の好ましい実施態様は、式（Ｉ）（式中、Ｘが−Ｎ−であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がシアノ及びハロからなる群から選択され、Ｒ３が水素である）を有する化合物である。
【００２１】
別の態様で、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、またはその治療上許容され得る塩を治療上許容され得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
別の態様で、本発明は、治療を要すると認められる患者に対して、治療上許容され得る量の式（Ｉ）を有する化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む、前記患者におけるプロテインキナーゼの阻害方法を提供する。
【００２３】
別の態様で、本発明は、治療を要すると認められる患者に対して、治療上許容され得る量の式（Ｉ）を有する化合物またはその治療上許容され得る塩を投与することを含む、前記患者における癌の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書中、以下の用語は指定する意味を有する。
【００２５】
本明細書中、用語「アルケニル」は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【００２６】
本明細書中、用語「アルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を表す。
【００２７】
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルキル基を指す。
【００２８】
本明細書中、用語「アルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を指す。このアルコキシアルキルのアルキル部分は場合により１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシアルコキシ基を指す。
【００３０】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシ基を指す。
【００３１】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルコキシカルボニル基を指す。
【００３２】
本明細書中、用語「アルキル」は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素から誘導される基を指す。
【００３３】
本明細書中、用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書中、用語「アルキルスルファニル」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基を指す。
【００３５】
本明細書中、用語「アルキルスルファニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアルキルスルファニル基を指す。
【００３６】
本明細書中、用語「アルキニル」は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【００３７】
本明細書中、用語「アミノ」は−ＮＲａＲｂ［式中、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルケニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル及びニトロアルキルからなる群から選択される］を指す。前記アリール並びに前記したアリールアルキル及びアリールカルボニルのアリール部分は場合によりアルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ及びニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書中、用語「アミノアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を指す。
【００３９】
本明細書中、用語「アミノカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアミノ基を指す。
【００４０】
本明細書中、用語「アリール」はフェニル基、或いは縮合環の１つ以上がフェニル基である二環式または三環式縮合環系を表す。二環式縮合環系の例として、単環式シクロアルケニル基、上記単環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基が挙げられる。三環式縮合環系の例として、単環式シクロアルケニル基、上記単環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系が挙げられる。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル及びテトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定されない。本発明のアリール基は場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書中、用語「アリールアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。このアリールアルキルのアルキル部分は場合によりアリール及びヒドロキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書中、用語「アリールカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００４３】
本明細書中、用語「アリールカルボニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールカルボニル基を指す。
【００４４】
本明細書中、用語「アリールオキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００４５】
本明細書中、用語「アリールオキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールオキシ基を指す。
【００４６】
本明細書中、用語「アリールスルファニル」は硫黄原子を介して親分子部分に結合しているアリール基を指す。
【００４７】
本明細書中、用語「アリールスルファニルアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているアリールスルファニル基を指す。
【００４８】
本明細書中、用語「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００４９】
本明細書中、用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。
【００５０】
本明細書中、用語「シアノ」は−ＣＮを指す。
【００５１】
本明細書中、用語「シアノアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシアノ基を指す。
【００５２】
本明細書中、用語「シクロアルケニル」は３〜１０個の炭素原子及び１〜３個の環を有し、各５員環は１個の二重結合を有し、各６員環は１〜２個の二重結合を有し、各７〜８員環は１〜３個の二重結合を有し、各９〜１０員環は１〜４個の二重結合を有する非芳香族単環式または二環式環系を指す。前記シクロアルケニル基の例には、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニル、ノルボルニレニル等が含まれる。本発明のシクロアルケニル基は更に場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
本明細書中、用語「（シクロアルケニル）アルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルケニル基を指す。
【００５４】
本明細書中、用語「シクロアルキル」は３〜１２個の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル等が含まれる。本発明のシクロアルキル基は場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書中、用語「（シクロアルキル）アルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているシクロアルキル基を指す。
【００５６】
本明細書中、用語「ハロ」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
【００５７】
本明細書中、用語「ハロアルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているハロアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書中、用語「ハロアルキル」は１〜４個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択され、残りの原子が炭素である芳香族５〜６員環を指す。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリール基は環中の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子基に結合している。用語「ヘテロリール」には、ヘテロアリール環がフェニル基、上記単環式シクロアルケニル基、上記単環式シクロアルキル基、上記ヘテロシクリル基または別のヘテロアリール基に縮合している二環式系；及び二環式環系がフェニル基、上記単環式シクロアルケニル基、上記単環式シクロアルキル基、上記ヘテロシクリル基または別のヘテロアリール基に縮合している三環式環系が含まれる。ヘテロアリールの例として、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、キノリニル、トリアジニル等が挙げられる。本発明のヘテロアリール基は場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
本明細書中、用語「ヘテロアリールアルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合しているヘテロアリールアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書中、用語「ヘテロアリールアルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロアリールアルコキシ基を指す。
【００６２】
本明細書中、用語「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロアリール基を指す。このヘテロアリールのアルキル部分は場合により１〜２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書中、用語「ヘテロシクリル」は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される少なくとも１個の原子を含む環式非芳香族５〜７員環を指す。５員環は０〜１個の二重結合を有し、６〜７員環は０〜２個の二重結合を有する。本発明のヘテロシクリル基は環中の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子基に結合している。用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクリル環がフェニル基、上記単環式シクロアルケニル基、上記単環式シクロアルキル基または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合している二環式系；及び二環式環系がフェニル基、上記単環式シクロアルケニル基、上記単環式シクロアルキル基または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合している三環式環系が含まれる。本発明のヘテロシクリル基の例として、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル等が挙げられる。本発明のヘテロシクリル基は場合によりアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルファニル、アルキルスルファニルアルキル、アミノ、アミノアルキル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ニトロアルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６４】
本明細書中、用語「（ヘテロシクリル）アルコキシ」は酸素原子を介して親分子部分に結合している（ヘテロシクリル）アルキル基を表す。
【００６５】
本明細書中、用語「（ヘテロシクリル）アルコキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合している（ヘテロシクリル）アルコキシ基を表す。
【００６６】
本明細書中、用語「（ヘテロシクリル）アルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヘテロシクリル基を表す。この（ヘテロシクリル）アルキルのアルキル部分は場合により１〜２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書中、用語「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。
【００６８】
本明細書中、用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているヒドロキシ基を指す。このヒドロキシアルキルのアルキル部分は場合により別のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
【００６９】
本明細書中、用語「ニトロ」は−ＮＯ２を指す。
【００７０】
本明細書中、用語「ニトロアルキル」はアルキル基を介して親分子部分に結合しているニトロ基を表す。
【００７１】
本明細書中、用語「オキソ」は＝Ｏを指す。
【００７２】
本発明化合物は治療上許容され得る塩として存在し得る。本明細書中、用語「治療上許容され得る塩」は、水または油に溶解乃至分散し得、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を呈することなく疾患を治療するのに適しており、合理的な損益比で釣り合い、所期用途に対して有効な本発明化合物の塩または双イオン性物質を意味する。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にまたはアミノ基を適当な酸と反応させて製造され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明化合物中のアミノ基は塩化メチル，エチル，プロピル及びブチル、臭化メチル，エチル，プロピル及びブチル、ヨウ化メチル，エチル，プロピル及びブチル、硫酸ジメチル，ジエチル，ジブチル及びジアミル、塩化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、臭化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、ヨウ化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル、臭化ベンジル及び臭化フェネチルを用いて四級化され得る。医薬的に許容され得る付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、無機塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸）及び有機塩（例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸）が含まれる。
【００７３】
本発明化合物は治療上許容され得るプロドラッグとしても存在し得る。用語「治療上許容され得るプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を呈することなく患者の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合い且つ所期用途に対して有効であるプロドラッグまたは双イオン物質を指す。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血液中での加水分解により式（Ｉ）を有する親化合物に迅速に変換される化合物を指す。
【００７４】
本発明化合物中には不斉中心が存在する。この不斉中心はキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて“Ｒ”または“Ｓ”で表される。本発明にはプロテインキナーゼを阻害する能力を有するすべての立体化学異性体またはその混合物を包含すると理解されるべきである。化合物の各立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成することにより、またはエナンチオマー混合物を製造後分離する（例えば、ジアステレオマー混合物に変換した後分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー技術にかける）かキラルクロマトグラフィーカラムを用いてエナンチオマーを直接分離することにより製造され得る。特定の立体化学を有する出発物質は市販されているかまたは当業界で公知の方法により製造し、分割され得る。
【００７５】
本発明の治療方法及び医薬組成物によれば、本発明化合物は単独でまたは他の抗癌剤と一緒に投与され得る。本発明化合物を使用する場合、特定患者に対する具体的な治療有効量は治療しようとする疾患及びその疾患の重篤度；使用する特定化合物の活性；使用する特定組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与時期；投与ルート；使用する化合物の排泄率；治療期間；及び使用する化合物と一緒にまたは同時に使用される薬物のような諸因子に依存する。本発明化合物は、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクルまたはその組合せを含む１回服用量剤形の形態で経口、非経口、浸透（鼻内スプレー）、直腸、膣または局所投与され得る。用語「非経口」は輸注や皮下、静脈内、筋肉内及び胸骨内注射を含む。
【００７６】
本発明化合物の非経口投与用水性または油性懸濁液は分散剤、湿潤剤または懸濁剤を用いて調製され得る。注射剤は希釈剤または溶媒中の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。使用される許容され得る希釈剤または溶媒の中には、水、食塩液、リンガー溶液、緩衝液、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸（例えば、オレイン酸）及び固定油（例えば、モノグリセリドまたはジグリセリド）が含まれる。
【００７７】
非経口投与される化合物の阻害効果は吸収を遅らすことにより延長され得る。特定化合物の吸収を遅らす１つの方法は、結晶性、非晶質または水不溶性形態の化合物の懸濁液からなる注射可能なデポ剤を投与することである。化合物の吸収速度は該化合物の溶解速度に依存し、この溶解速度はその物理的状態に依存する。特定化合物の吸収を遅らす別の方法は、化合物を油性溶液または懸濁液として含む注射可能なデポ剤を投与することである。特定化合物の吸収を遅らす別の方法は、リポソーム、ミクロエマルションまたは生分解性ポリマー（例えば、ポリアクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ無水物）内に捕捉した化合物のマイクロカプセルマトリックスからなる注射可能なデポ剤を投与することである。薬物の遊離速度は薬物／ポリマー比及びポリマーの組成に応じてコントロールされ得る。
【００７８】
経皮パッチも化合物の制御デリバリーを与え得る。吸収速度は、速度調節膜を用いるか或いはポリマーマトリックスまたはゲル内に化合物を捕捉することにより遅くすることができる。逆に、吸収強化剤を用いると吸収を速めることができる。
【００７９】
経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。これらの固体剤形中に活性化合物は場合により希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、スターチ、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末）、錠剤化滑沢剤及び錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは微晶質セルロース）を含み得る。カプセル剤、錠剤及びピル剤は緩衝剤をも含み得る。錠剤及びピル剤は腸溶性コーティングまたは他の徐放性コーティングを用いて調製され得る。散剤及びスプレー剤は賦形剤（例えば、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはその混合物）をも含み得る。スプレー剤は更に慣用の噴射剤（例えば、クロロフルオロ炭水化物またはその代用物）を含み得る。
【００８０】
経口投与用液体剤形には、不活性希釈剤（例えば、水）を含むエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。これらの組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー及びパフュームをも含み得る。
【００８１】
局所剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤及び経皮パッチが含まれる。化合物は無菌状態で担体及び必要な保存剤または緩衝剤と混合される。前記剤形は賦形剤（例えば、動物油、植物油、オイル、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛）またはその混合物をも含み得る。直腸または膣投与用座剤は、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤（例えば、いずれも常温で固体であるが、直腸または膣中では流体であるカカオ脂またはポリエチレングリコール）と混合することにより調製され得る。点眼剤、眼軟膏、粉末及び溶液を含めた眼科用処方物も本発明の範囲内であると考えられる。
【００８２】
宿主に対して１回または複数回に分けて投与される本発明化合物の１日総用量は約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。１回量服用組成物は前記量を含んでいても、または１日用量を構成するようにその分割量を含んでいてもよい。
【００８３】
生物活性の測定
Ｃｈｋ１酵素アッセイは、Ｃ末端のポリヒスチジンタグ及び残基１〜２８９のアミノ酸をカバーする組換えＣｈｋ１キナーゼドメインタンパク質を用いて実施した。ヒトｃｄｃ２５ｃペプチド基質はアミノ酸残基２０４〜２２５の配列を含んでいた。反応混合物は２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０８ｍＭ  トリトンＸ−１００、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰ、４ｎＭ  ３３Ｐ  ＡＴＰ、５μＭ  ｃｄｃ２５ｃペプチド基質及び６．３ｎＭ  組換えＣｈｋ１タンパク質を含んでいた。化合物ビヒクルＤＭＳＯを最終反応において２％に維持した。室温で３０分後、等量の４Ｍ  ＮａＣｌ及び０．１Ｍ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８）を添加することにより反応を停止させた。反応物の４０μｌアリコートを塩化カルシウムも塩化マグネシウムも含まないリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）（１６０μｌ）を収容しているＦｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ（マサチューセッツ州ボストンに所在のＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、プレートをＰＢＳ＋０．０５％  ツイーン２０で３回洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（コネティカット州メリデンに所在のＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いてカウントした。
【００８４】
本発明化合物はＣｈｋ１を約２ｎＭ〜約５μＭのＩＣ５０値で阻害した。好ましい化合物はＣｈｋ１を約２〜約２００ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。最も好ましい化合物はＣｈｋ１を約２〜約４０ｎＭのＩＣ５０値で阻害した。従って、本発明化合物は高いプロテインキナーゼレベルにより引き起こされるかまたは憎悪する疾患の治療において有用である。
【００８５】
実施例に具体的に記載した化合物のみならず、記載されていない化合物を含めた本発明化合物はプロテインキナーゼを阻害する能力を有する。前記化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として原発性及び転移性固形腫瘍の治療に使用される。前記腫瘍には、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、中咽頭癌、下咽頭癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、（腎臓癌、膀胱癌及び尿路上皮癌を含めた）尿道の癌、（頸部癌、子宮癌、卵巣癌、絨毛癌及び妊娠期絨毛性疾患を含めた）女性生殖系の癌、（前立腺癌、精嚢癌、精巣癌及び生殖細胞癌を含めた）男性生殖系の癌及び皮膚癌、並びに血管腫、黒色腫、（骨肉腫や軟部組織肉腫、カポジ肉腫を含めた）肉腫、（星状細胞腫、神経膠腫、膠芽腫、網膜芽腫、神経腫、神経芽細胞腫、シュワン細胞腫及び髄膜腫を含めた）脳、神経、眼及び髄膜の腫瘍が含まれる。前記化合物はまた、白血病のような造血性悪性疾患から生ずる充実性腫瘍（すなわち、緑色腫、プラスマ細胞腫、菌状息肉腫、皮膚型Ｔ細胞リンパ腫／白血病）の治療及びリンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）の治療に使用される。更に、本発明化合物は、単独で或いは放射線治療及び／または他の化学療法剤と一緒に使用して上記した腫瘍の転移を防止する際に使用され得る。本発明化合物は、上記した状態を血管形成の抑制以外のメカニズムにより治療する際にも有用であり得る。
【００８６】
合成方法
下記スキーム及び実施例の説明中に使用した略号は次の通りである：
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン、
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、
ＤＩＢＡＬＨ      ジイソブチルアルミニウム水素化物、
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸。
【００８７】
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する以下の合成スキームを参照してより深く理解されるであろう。出発物質は市販ソースから入手できるかまたは当業者に公知の確立された文献記載の方法により製造することができる。基Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ及びｎは特記しない限り上記と同義である。
【００８８】
本発明は、合成方法または代謝方法のいずれかで製造した式（Ｉ）を有する化合物を包含すると解される。代謝方法による本発明化合物の製造はヒトまたは動物の身体（インビボ）で起こるプロセスまたはインビトロで起こるプロセスを含む。
【００８９】
【化３】
2006500353.tif 000004
スキーム１に示すように、式（２）の化合物は、当業者に公知の方法により、すなわち塩基の存在下で適当な保護試薬を用いて処理することにより式（３）（Ｐ１＝トリアルキルシリル基のようなヒドロキシ保護基）の化合物に変換され得る。式（３）の化合物を塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下でトリホスゲンで処理すると、式（４）の化合物が生じ得る。この反応に使用される溶媒の例にはジクロロメタン、四塩化炭素及びクロロホルムが含まれる。この反応は通常約−１０〜約１０℃で約１〜約６時間実施される。
【００９０】
式（６）の化合物は、式（４）の化合物を式（５）の化合物と反応させることにより製造され得る。この反応に使用される溶媒の例にはトルエン、キシレン及びメシチレンが含まれる。この反応は通常約９０〜約１２０℃で約２４〜約６２時間実施される。式（６）の化合物を当業者に公知の脱保護条件を用いて対応のアルコールに変換し、その後トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン）及びカップリング剤（例えば、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチル）の存在下で適当に置換したアルコール（Ｒ７ＯＨ）で処理すると、式（７）の化合物、すなわちＲ４が−ＣＨ（Ｒ６）ｍＯＲ７であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物が得られ得る。この反応で使用される溶媒の例にはＴＨＦ、ＭＴＢＥ及びジエチルエーテルが含まれる。この反応は通常約２０〜約３０℃で約８〜約２４時間実施される。
【００９１】
【化４】
2006500353.tif 000005
スキーム２は式（８）の化合物の式（９）の化合物への変換を示す。式（８）の化合物のＲ１基は、芳香族ハロゲン化した後ハロゲンを当業者に公知の方法により所望の官能基に変換することにより対応の未置換ヘテロ環式アミンに付加され得る。式（８）の化合物を塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下でクロロギ酸フェニルで処理すると、式（９）の化合物が生ずる。この反応で使用される溶媒の例にはジクロロメタン、ＴＨＦ及びその混合物が含まれる。この反応は通常約１５〜約３５℃で約８〜約２４時間実施される。
【００９２】
【化５】
2006500353.tif 000006
スキーム３は式（７）の化合物の別の合成方法を示す。式（１０）の化合物は、スキーム１に記載の手順に従って式（１１）の化合物に変換され得る。式（１１）の化合物は、還元剤（例えば、水素＋ラネーニッケル、水素＋酸化パラジウム、または水素＋ルテニウム触媒）を用いて処理することにより式（１２）の化合物へ還元され得る。この反応で使用される溶媒の例には水、メタノール、エタノール及びその混合物が含まれる。この反応は通常約２５〜約６０℃で約１５分〜約４時間実施される。
【００９３】
式（７）の化合物は、式（１２）の化合物から（スキーム２に記載の手順に従って製造した）式（９）の化合物で処理することにより製造され得る。この反応で使用される溶媒の例にはトルエン、キシレン及びメシチレンが含まれる。この反応は通常約１００〜約１２０℃で約１〜約６時間実施される。
【００９４】
【化６】
2006500353.tif 000007
スキーム４に示すように、式（１３）の化合物は、適当に置換されているアミン（ＨＮＲ８Ｒ９）で処理することにより式（１４）の化合物に変換され得る。この反応で使用される溶媒の例にはアセトニトリル、トルエン及びベンゼンが含まれる。この反応は通常約７０〜約９０℃で約８〜約２４時間実施される。式（１４）の化合物は、スキーム３に記載の方法により式（１５）の化合物に還元され得る。式（１５）の化合物をスキーム３に記載の条件を用いて（スキーム２に記載の手順に従って製造した）式（９）の化合物と反応させると、式（１６）の化合物、すなわちＲ４が−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが０である（Ｉ）の化合物が得られ得る。
【００９５】
【化７】
2006500353.tif 000008
スキーム５は式（１９）の化合物、すなわちＲ４が−（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ｎが１〜６である式（Ｉ）の化合物の製造を示す。式（１７）（ｎ＝１〜６）の化合物を塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で適当に置換されているアミン（ＨＮＲ８Ｒ９）で処理すると、式（１８）の化合物が生じ得る。式（１８）の化合物はスキーム４に記載されている方法により式（１９）の化合物へ変換され得る。
【００９６】
【化８】
2006500353.tif 000009
スキーム６は式（２４）の化合物、すなわちＲ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ７であり、ｍが１〜６である式（Ｉ）の化合物の製造を示す。式（２０）（ｑ＝０〜５）の化合物は、アルキル−、アリール−またはヘテロアリールリチウム試薬で処理することにより式（２１）（Ｒ６＝アルキル、アリールまたはヘテロアリール）に変換され得、または還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で処理することにより式（２１）（Ｒ６＝水素）が生じ得る。この反応は通常ＴＨＦ、トルエン及びヘキサンのような溶媒中で約−７８〜約０℃で実施される。
【００９７】
式（２１）の化合物は、スキーム１に記載されているように適当に置換されているアルコール及びカップリング試薬で処理することにより式（２２）（Ｒ７＝水素以外）の化合物に変換され得る。
【００９８】
スキーム１に記載されている方法かまたはスキーム３に記載されている方法により式（２２）の化合物を式（２３）の化合物に変換した後式（２４）の化合物、すなわちＲ４が−（ＣＨＲ６）ｍＯＲ４であり、ｍが１〜６である式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
【００９９】
本発明を、本発明の範囲を限定するつもりのない特定の好ましい実施例に関連して説明する。逆に、本発明は請求の範囲内に含まれ得るすべての代替、修飾及び均等を包含する。よって、好ましい実施態様を含む以下の実施例により本発明の好ましい実施を説明する。これらの実施例は特定の好ましい実施態様を例示するにすぎず、本発明の手順及び概念を最も有用に且つ容易に理解する説明であると考えられるものを提示していると理解されたい。
【０１００】
本発明化合物はＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０（カナダ国オンタリオ州トロントに所在のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．が開発）により命名されたかまたはＡＣＤ命名法に一致すると見られる名前が付けられた。
【実施例１】
【０１０１】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  ５−ブロモ−２−ピラジナミン
ジクロロメタン（９００ｍｌ）中に２−アミノピラジン（１５．０ｇ，１５７ミリモル）を含む０℃溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（２８．２ｇ，１５９ミリモル）で処理し、３．５時間撹拌し、珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過した。濾液をシリカゲル（３００ｇ）で処理し、濃縮した。濃縮物を３０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２２．０９ｇ，８１．５％）を得た。
【０１０２】
【化９】
2006500353.tif 000010
（Ｂ）  ５−アミノ−２−ピラジンカルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）中の実施例１Ａ（１９．２９ｇ，１０５ミリモル）、微粉状ＫＣＮ（１６．９ｇ，２６０ミリモル）、ＣｕＩ（４９．５ｇ，２６０ミリモル）、１８−クラウン−６（２．０８ｇ，７．８ミリモル）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（１．８ｇ，１．５７ミリモル）の混合物を室温で３０分間撹拌し、予め約２００℃に加熱した油浴において還流加熱した。溶液を還流下で３時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）に注ぎ、珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過し、シリカゲル（１００ｇ）で処理し、濃縮した。濃縮物を６０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１１．９ｇ，９４．４％）を得た。
【０１０３】
【化１０】
2006500353.tif 000011
（Ｃ）  ２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロアニリン
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に２−アミノ−４−クロロフェノール（１４．３ｇ，１００ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８ｇ，１２０ミリモル）及びイミダゾール（１４ｇ，２００ミリモル）を含む溶液を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、ブライン（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を１５％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（１８．５ｇ，７１．７％）を得た。
【０１０４】
【化１１】
2006500353.tif 000012
（Ｄ）  ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−２−イソシアナトフェノキシ）ジメチルシラン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中にトリホスゲン（１．２ｇ，４ミリモル）を含む０℃溶液にジクロロメタン（１５ｍｌ）中に実施例１Ｃ（２．５８ｇ，１０ミリモル）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ，２０ミリモル）を含む溶液を１５分間かけて滴下して、処理した。混合物を０℃で３時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。次いで、溶液を冷ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を５％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（２．５１ｇ，８９％）を得た。
【０１０５】
【化１２】
2006500353.tif 000013
（Ｅ）  Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロフェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
トルエン（２０ｍｌ）中の実施例１Ｂ（０．８４ｇ，７ミリモル）及び実施例１Ｄ（２．０ｇ，７．０６ミリモル）の混合物を４８時間還流加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄して、所望生成物（１．６６ｇ，５８．５％）を得た。
【０１０６】
【化１３】
2006500353.tif 000014
（Ｆ）  Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
室温においてＤＭＦ（２５ｍｌ）中に実施例１Ｅ（１．６６ｇ，４．１ミリモル）を含む溶液を４８重量％  ＨＢｒ（０．１ｍｌ）及びＫＦ（０．４８ｇ，８．２ミリモル）で順次処理した。混合物を３０分間撹拌し、１Ｎ  水性ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を６０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．９７ｇ，８２．２％）を得た。
【０１０７】
【化１４】
2006500353.tif 000015
（Ｇ）  Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキセン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
キャップ付４ｍｌバイアルに収容されている実施例１Ｆ（２８．９ｍｇ，０．１０ミリモル）、２−シクロヘキセン−１−オール（９．８１ｍｇ，０．１０ミリモル）、アゾカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４．５ｍｇ，０．１５ミリモル）、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ，５０ｍｇ，０．１５ミリモル）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を室温で一晩振とうし、濾過した。樹脂をＴＨＦ（２×１ｍｌ）で洗浄し、合わせたＴＨＦ洗浄液を濃縮した。濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを溶離液とする分取ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（４．４ｍｇ，１２％）を得た。
【０１０８】
【化１５】
2006500353.tif 000016
【実施例２】
【０１０９】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに（２−メチルシクロプロピル）メタノール（８．６１ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（５．０ｍｇ，１４％）を製造した。
【０１１０】
【化１６】
2006500353.tif 000017
【実施例３】
【０１１１】
Ｎ−［５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりにシクロプロピルメタノール（７．２１ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（３．４ｍｇ，１０％）を製造した。
【０１１２】
【化１７】
2006500353.tif 000018
【実施例４】
【０１１３】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに（１−メチルシクロプロピル）メタノール（８．６ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（３．９ｍｇ，１１％）を製造した。
【０１１４】
【化１８】
2006500353.tif 000019
【実施例５】
【０１１５】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−シクロヘキシルエタノール（１２．８ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（７．６ｍｇ，１９％）を製造した。
【０１１６】
【化１９】
2006500353.tif 000020
【実施例６】
【０１１７】
Ｎ−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメトキシ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメタノール（１２．６ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１０．３ｍｇ，２６％）を製造した。
【０１１８】
【化２０】
2006500353.tif 000021
【実施例７】
【０１１９】
Ｎ−｛２−［２−（４−ブロモフェノキシ）エトキシ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール（２１．７ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（４．４ｍｇ，９％）を製造した。
【０１２０】
【化２１】
2006500353.tif 000022
【実施例８】
【０１２１】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−［エチル（３−メチルフェニル）アミノ］エタノール（１７．８３ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（４．９ｍｇ，１１％）を製造した。
【０１２２】
【化２２】
2006500353.tif 000023
【実施例９】
【０１２３】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（１３．２ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物を製造した。
【０１２４】
（Ｂ）  Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）及びジクロロメタン（０．９ｍｌ）中に実施例９Ａを含む溶液を室温で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（２．２ｍｇ，６％）を得た。
【０１２５】
【化２３】
2006500353.tif 000024
【実施例１０】
【０１２６】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メタノール（１３．２ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物を製造した。
【０１２７】
（Ｂ）  Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例９Ｂにおいて実施例９Ａの代わりに実施例１０Ａを用いて所望生成物（２．５ｍｇ，７％）を製造した。
【０１２８】
【化２４】
2006500353.tif 000025
【実施例１１】
【０１２９】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに１−メトキシ−２−プロパノール（９．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１１．６ｍｇ，３２％）を製造した。
【０１３０】
【化２５】
2006500353.tif 000026
【実施例１２】
【０１３１】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシ−１−メチルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに１−エトキシ−２−プロパノール（１０．４ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１１．７ｍｇ，３１％）を製造した。
【０１３２】
【化２６】
2006500353.tif 000027
【実施例１３】
【０１３３】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−メトキシエタノール（７．６ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１１．５ｍｇ，３３％）を製造した。
【０１３４】
【化２７】
2006500353.tif 000028
【実施例１４】
【０１３５】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−イソプロポキシエタノール（１０．４ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（９．８ｍｇ，２６％）を製造した。
【０１３６】
【化２８】
2006500353.tif 000029
【実施例１５】
【０１３７】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−エトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−エトキシエタノール（９．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１３．４ｍｇ，３７％）を製造した。
【０１３８】
【化２９】
2006500353.tif 000030
【実施例１６】
【０１３９】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（メチルスルファニル）エトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−（メチルスルファニル）エタノール（９．２ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（５．８ｍｇ，１６％）を製造した。
【０１４０】
【化３０】
2006500353.tif 000031
【実施例１７】
【０１４１】
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−メトキシ−３−メチルブトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール（１１．８ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１７．９ｍｇ，４６％）を製造した。
【０１４２】
【化３１】
2006500353.tif 000032
【実施例１８】
【０１４３】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１２．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（１２．２ｍｇ，３１％）を製造した。
【０１４４】
【化３２】
2006500353.tif 000033
【実施例１９】
【０１４５】
Ｎ−［２−（アリルオキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−プロペン−１−オール（６．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（７．２ｍｇ，２２％）を製造した。
【０１４６】
【化３３】
2006500353.tif 000034
【実施例２０】
【０１４７】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）プロポキシ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）プロポキシ］エタノール（１９．５ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（６．４ｍｇ，１１％）を製造した。
【０１４８】
【化３４】
2006500353.tif 000035
【実施例２１】
【０１４９】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−メチル−２−ブテン−１−オール（８．６ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（７．９ｍｇ，２２％）を製造した。
【０１５０】
【化３５】
2006500353.tif 000036
【実施例２２】
【０１５１】
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−ペンチニルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−ペンチン−１−オール（８．４ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（３．９ｍｇ，１１％）を製造した。
【０１５２】
【化３６】
2006500353.tif 000037
【実施例２３】
【０１５３】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（１３．６ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（３．７ｍｇ，９％）を製造した。
【０１５４】
【化３７】
2006500353.tif 000038
【実施例２４】
【０１５５】
Ｎ−［５−クロロ−２−（３−シクロペンテン−１−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１Ｇにおいて２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−シクロペンテン−１−オール（２４ｍｇ，０．３０ミリモル）を用いて所望生成物（２３ｍｇ，２０．４％）を製造した。
【０１５６】
【化３８】
2006500353.tif 000039
【実施例２５】
【０１５７】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  ４−クロロ−１−（３−シクロペンテン−１−イルオキシ）−２−ニトロベンゼン
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−ニトロ−４−クロロフェノール（３．４６ｇ，２０ミリモル）、３−シクロペンテン−１−オール（２．１ｇ，２４ミリモル）、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン（３．０ミリモル／ｇ，１０ｇ，３０ミリモル）及びアザジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．９ｇ，３０ミリモル）の混合物を１時間振とうし、濾過した。樹脂をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶液をシリカゲル（２０ｇ）と混合した後で濃縮乾固した。残渣を１５％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（４．０８ｇ，８５％）を得た。
【０１５８】
【化３９】
2006500353.tif 000040
（Ｂ）  （１Ｒ，２Ｓ）−４−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−１，２−シクロペンタンジオール
ＴＨＦ（１８ｍｌ）及び水（２．０ｍｌ）中に実施例２５Ａ（１．２ｇ，５．０ミリモル）及びＮ−メチルモルホリンオキシド（０．７ｇ，６．０ミリモル）を含む溶液を四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％，１．０ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．７ｇ，５１％）を得た。
【０１５９】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３：１比の２つの異性体の混合物を示した。主要異性体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル
【０１６０】
【化４０】
2006500353.tif 000041
（Ｃ）  ５−シアノ−２−ピラジニルカルバミン酸フェニル
室温の水浴においてジクロロメタン（１００ｍｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物中に実施例１Ｂ（６．０ｇ，５０ミリモル）を含む溶液をピリジン（４．４５ｍｌ，５５ミリモル）で処理し、クロロギ酸フェニル（１０．０ｍｌ，８０ミリモル）を滴下して処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で処理し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで処理し、合わせた濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。濃縮物を３０％  酢酸エチル／ヘキサンで粉砕して、所望生成物（８．５０ｇ，７０．８％）を得た。
【０１６１】
【化４１】
2006500353.tif 000042
（Ｄ）  Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
無水エタノール（５．０ｍｌ）中に実施例２５Ｂ（１００ｍｇ，０．３７ミリモル）を含む溶液をラネーニッケル（水懸濁液，１００ｍｇ）及びヒドラジン１水和物（０．１ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、珪藻土（セライト（登録商標））を介して濾過した。セライト（登録商標）パッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液をシリカゲル（２ｇ）と混合し、濃縮乾固した。濃縮物を１％  メタノール／酢酸エチルを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた油状物（６０ｍｇ）をトルエン（５．０ｍｌ）中に溶解し、実施例２５Ｃ（６０ｍｇ，０．２５ミリモル）で処理し、一晩還流加熱し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを３０％  酢酸エチル／ヘキサン（３×１０ｍｌ）及び酢酸エチル（３×５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、所望生成物（６５ｍｇ，２ステップに対する収率４５％）を得た。
【０１６２】
【化４２】
2006500353.tif 000043
【実施例２６】
【０１６３】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  ３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）シクロペンタノール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の実施例２５Ａ（１．１８ｇ，５ミリモル）を含む溶液を９−ＢＢＮ溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ，１０ｍｌ，５．０ミリモル）でシリンジを用いて処理した。室温で一晩撹拌死後、溶液を氷浴で冷却し、水（２ｍｌ）中にＮａＯＨ（０．２ｇ）を含む溶液で処理し、過酸化水素（３０重量％，０．５６ｇ，５．０ミリモル）を滴下して処理し、３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）で処理し、有機相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を６０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とし、シリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物（０．５５ｇ，４２．８％）を得た。
【０１６４】
ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ  ＮＭＲは〜４：１比の２つの異性体を示した。主要異性体のスペクトル
【０１６５】
【化４３】
2006500353.tif 000044
（Ｂ）  Ｎ−（５−クロロ−２−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例２５Ｄにおいて実施例２５Ａの代わりに実施例２６Ａを用いて所望生成物（２７５ｍｇ，２ステップに対する収率４９．３％）を得た。
【０１６６】
【化４４】
2006500353.tif 000045
【実施例２７】
【０１６７】
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミン
キャップ付２０ｍｌバイアルに収容されているアセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．４４ｍｇ，２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．２６６ｇ，２．４ミリモル）の混合物を８０℃で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（５０％  水懸濁液，０．４０ｇ，６．８ミリモル）で処理した。バイアルに過剰の水素を充填し、５０℃で１時間振とうし、濾過し、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。
【０１６８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（Ｂ）  Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
キャップ付４ｍｌバイアルに収容されているトルエン（２．５ｍｌ）中の実施例２５Ｃ（２４ｍｇ，０．１０ミリモル）及び実施例２７Ａ（２５．８ｍｇ，０．１０ミリモル）の混合物を１１０℃で３時間振とうし、濃縮した。濃縮物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（１１．２ｍｇ，２０％）を得た。
【０１７０】
【化４５】
2006500353.tif 000046
【実施例２８】
【０１７１】
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例２７においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン（２０．６ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（１１．２ｍｇ，２１％）を製造した。
【０１７２】
【化４６】
2006500353.tif 000047
【実施例２９】
【０１７３】
Ｎ−｛２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−ブロモフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例２７においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりに２−（ベンジルアミノ）エタノール（３０．２ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（３．５ｍｇ，６％）を製造した。
【０１７４】
【化４７】
2006500353.tif 000048
【実施例３０】
【０１７５】
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例２７においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりに２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（３０．２ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（１１．６ｍｇ，２０％）を製造した。
【０１７６】
【化４８】
2006500353.tif 000049
【実施例３１】
【０１７７】
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミン
キャップ付２０ｍｌバイアルに収容されているアセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．１ｍｇ，０．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．２６６ｇ，２．４ミリモル）の混合物を８０℃で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（５０％  水懸濁液，０．４０ｇ，６．８ミリモル）で処理し、過剰の水素を充填し、５０℃で１時間振とうし、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いるＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。
【０１７８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））  ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
（Ｂ）  Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
キャップ付４ｍｌバイアルに収容されているトルエン（２．５ｍｌ）中の実施例２５Ｃ（２４ｍｇ，０．１０ミリモル）及び実施例３１Ａ（２５．８ｍｇ，０．１０ミリモル）の混合物を１１０℃で３時間振とうし、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いるＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（５．７ｍｇ，１１％）を得た。
【０１８０】
【化４９】
2006500353.tif 000050
【実施例３２】
【０１８１】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例３１においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン（２０．６ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（５．４ｍｇ，１１％）を製造した。
【０１８２】
【化５０】
2006500353.tif 000051
【実施例３３】
【０１８３】
Ｎ−｛２−［ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５−クロロフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例３１においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりに２−（ベンジルアミノ）エタノール（３０．２ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（１．６ｍｇ，３％）を製造した。
【０１８４】
【化５１】
2006500353.tif 000052
【実施例３４】
【０１８５】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例３１においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミンの代わりに２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（３０．２ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（４．８ｍｇ，９％）を製造した。
【０１８６】
【化５２】
2006500353.tif 000053
【実施例３５】
【０１８７】
Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−シアノフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  ３−アミノ−４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾニトリル
キャップ付２０ｍｌバイアルに収容されているアセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−シアノ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．１ｍｇ，０．２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミン（０．２６６ｇ，２．４ミリモル）の混合物を８０℃で一晩振とうし、濃縮した。濃縮物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（５０％  水懸濁液，０．４０ｇ，６．８ミリモル）で処理し、過剰の水素を充填し、５０℃で１時間振とうし、濾過した。濾液を濃縮し、濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いるＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。
【０１８８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ（＋））  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（Ｂ）  Ｎ−｛２−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−５−シアノフェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
キャップ付４ｍｌバイアルに収容されているトルエン（２．５ｍｌ）中の実施例２５Ｃ（２４ｍｇ，０．１０ミリモル）及び実施例３５Ａ（２３ｍｇ，０．１０ミリモル）の混合物を１１０℃で３時間振とうし、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いる分取ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（３．０ｍｇ，６％）を得た。
【０１９０】
【化５３】
2006500353.tif 000054
【実施例３６】
【０１９１】
Ｎ−｛５−シアノ−２−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例３５においてＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）の代わりに２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（３０．２ｍｇ，０．２ミリモル）を用いて所望生成物（２．１ｍｇ，４％）を製造した。
【０１９２】
【化５４】
2006500353.tif 000055
【実施例３７】
【０１９３】
Ｎ−［５−クロロ−２−（２−クロロ−１−メトキシエトキシ）フェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−クロロ−１−メトキシエタノール（１２．５ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（２．８ｍｇ，７％）を製造した。
【０１９４】
【化５５】
2006500353.tif 000056
【実施例３８】
【０１９５】
Ｎ−［２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
（Ａ）  ３−［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．５ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物を製造した。
【０１９６】
（Ｂ）  Ｎ−［２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロフェニル］−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）及びジクロロメタン（０．９ｍｌ）中に実施例３８Ａを含む溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。濃縮物をアセトニトリル／水＋０．１％  ＴＦＡを用いるＨＰＬＣにより精製して、所望生成物（２．８ｍｇ，６％）を得た。
【０１９７】
【化５６】
2006500353.tif 000057
【実施例３９】
【０１９８】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（１０．３ｍｇ，０．１１ミリモル）を用いて所望生成物（２．４ｍｇ，５％）を製造した。
【０１９９】
【化５７】
2006500353.tif 000058
【実施例４０】
【０２００】
２−｛［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボン酸エチル（１４．４ｍｇ，０．１１ミリモル）を用いて所望生成物（２．５ｍｇ，６％）を製造した。
【０２０１】
【化５８】
2006500353.tif 000059
【実施例４１】
【０２０２】
６−［４−クロロ−２−（｛［（５−シアノ−２−ピラジニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ヘキサン酸エチル
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに６−ヒドロキシヘキサン酸エチル（１６．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（４．３ｍｇ，１０％）を製造した。
【０２０３】
【化５９】
2006500353.tif 000060
【実施例４２】
【０２０４】
Ｎ−｛５−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］フェニル｝−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに１−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール（１０．３ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（２．９ｍｇ，６％）を製造した。
【０２０５】
【化６０】
2006500353.tif 000061
【実施例４３】
【０２０６】
Ｎ−（５−クロロ−２−｛２−［（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピラジニル）尿素
実施例１において２−シクロヘキセン−１−オールの代わりに３−［（２−ヒドロキシエチル）（フェニル）アミノ］プロパンニトリル（１９．０ｍｇ，０．１０ミリモル）を用いて所望生成物（２．９ｍｇ，５％）を製造した。
【０２０７】
【化６１】
2006500353.tif 000062
本発明は上記した実施例に限定されず、本発明の必須要件を逸脱せずに他の特定形態に具体化され得ることは当業者に自明である。従って、これらの実施例はあらゆる点で例示であって限定的でないと見做され、上記実施例よりはむしろ請求の範囲を参照し、請求の範囲と均等の意味及び範囲内のすべての変化が包含される。
【国際調査報告】
2006500353.tif 000065
2006500353.tif 000066
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