(57)【要約】  本発明は、薬理学的活性を有する新規なピペリジンカルボニルピペラジン誘導体、その製法、それらを含有する組成物、および神経障害および精神障害の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528939.tif 000134
［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを示し；
ここに、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１以上の（例えば、１、２または３個の）置換基によって置換されていてもよく、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、または一緒になって複素環を形成し；
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏを示し；
Ｒ２およびＲ４は各々、独立して、Ｃ１−４アルキルを示し；
Ｒ３は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；
ここに、Ｒ３の該Ｃ３−６シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１以上の（例えば、１、２または３個の）置換基によって置換されていてもよく；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２を示し；
ｐおよびｑは、独立して、１または２を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
１、２または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ、シアノまたはＣ１−６アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい−アリール；
−アリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル；
−アリール−Ｘ−アリール；
１、２または３個のハロゲンまたはオキソ基によって置換されていてもよい−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル；
Ｃ１−６アルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい−アリール−Ｘ−ヘテロアリール；
１、２または３個のＣ１−６アルキルまたは−ＣＯＣ１−６アルキル基によって置換されていてもよい−ヘテロシクリル；
１、２または３個のシアノ、ハロゲン、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基によって置換されていてもよいヘテロアリール；
１、２または３個のシアノまたはＣ１−６アルキルスルホニル基によって置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｘ−アリール；
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル；または
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリールを示す請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
１、２または３個のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ、シアノまたはＣ１−６アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはインダノン；
−フェニル−ＣＯ−シクロプロピルまたは−フェニル−ＣＯ−シクロブチル；
Ｃ１−６アルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい−フェニル−チアゾリル、−フェニル−オキサジアゾリル、−フェニル−ピロリル、−フェニル−オキサゾリルまたは−フェニル−イソオキサゾリル；または
１、２または３個のシアノ、ハロゲン、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルまたは−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６基によって置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチアゾリルを示す請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
１、２または３個のハロゲン、ポリハロＣ１−６アルキル、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＣＯＣ１−６アルキルまたはシアノ基によって置換されていてもよいフェニル；
−フェニル−ＣＯ−シクロプロピル；
Ｃ１−６アルキルまたはアリール基によって置換されていてもよい−フェニル−オキサジアゾリルまたは−フェニル−オキサゾリル；または
１、２または３個のハロゲン、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはシアノ基によって置換されていてもよいピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはキノリニルを示す請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
−ＣＯＭｅ、−ＣＯＥｔまたはシアノ基によって４位が置換されていてもよいフェニル；または
メチルまたはＣＦ３基によって置換されていてもよいピリジルまたはキノリニルを示す請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−６−ＣＦ３−ピリジン−３−イルを示す請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘが結合、ＯまたはＣＯを示す請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｘが結合またはＣＯを示す請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ｍが０を示す請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ｎが０、１または２を示す請求項１〜９のいずれか１項記載式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ｎが０または１を示す請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がメチルを示す請求項１０または請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
ｎが０を示す請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
ｑが１を示す請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＣ３−８アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを示す請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３がイソプロピル、イソブチルまたはシクロブチルを示す請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がイソプロピルまたはシクロブチルを示す請求項１６記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がイソプロピルを示す請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｅ１−Ｅ１９８の化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（５−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−｛１−［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（モルホリノ−カルボニル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン；
１−シクロペンチル−４−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
（２Ｒ，６Ｓ）−１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン；
１−イソペンチル−４−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−フェノキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−２−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
（Ｓ）−１−イソブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シクロプロピルカルボニルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（２−シアノピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（４−アセチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−シクロブチル−４−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−アセチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
１−イソプロピル−４−［１−（４−プロパノイルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン；
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン；
またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２４】
治療において有用な請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
神経病の治療において有用な請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
神経病の治療のための医薬の製造における請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を治療の必要な宿主に投与することを特徴とする神経病の治療法。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む神経病の治療において有用な医薬組成物。
【請求項２９】
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2006528939.tif 000135
［式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ３ａは、請求項１におけるＲ３の定義の通りであるか、またはＲ３に変換可能な基である］
で示される化合物またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を式Ｒ１−Ｌ１（式中、Ｒ１は、請求項１において定義したとおりであり、Ｌ１は、適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子を示す）で示される化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、脱保護反応に付すか；または
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2006528939.tif 000136
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍおよびｑは、請求項１において定義したとおりであり、Ｌ２は、ＯＨまたは適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子を示す］
で示される化合物を式（ＩＶ）
【化４】
2006528939.tif 000137
［式中、Ｒ２、ｎおよびｐは、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ３ａは、請求項１におけるＲ３の定義の通りであるか、またはＲ３に変換可能な基である］
で示される化合物と反応させるか；または
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し、その後、
（ｄ）式（Ｉ）の他の化合物に相互変換してもよい
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なピペリジンカルボニルピペラジン誘導体、その調製方法、それを含む組成物、ならびに神経および精神障害の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
国際公開第９７／０６８０２号（ゼネカ・リミテッド（Zeneca Limited））には、血中コレステロールを低下させると主張されているオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤として一連のピリジルおよびピリミジル誘導体が記載されている。国際公開第０２／７６９２５号（イーライ・リリー（Eli Lilly））、国際公開第０３／００４４８０号、国際公開第０３／０２４９２８号、および国際公開第０３／０２４９２９号（すべてノボ・ノルディスク（Novo Nordisk）Ａ／Ｓおよびベーリンガー・インゲルハイム・インターナショナル（Boehringer Ingelheim International））には、ヒスタミンＨ３レセプターに選択的に結合すると主張されている一連の置換ピペリジンまたはピペラジンが記載されている。国際公開第０３／６２２３４号（山之内製薬株式会社）には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として一連のキノキサリン誘導体が記載されている。米国特許出願公開第２００２１１５８５４号（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ（Bristol Myers Squibb））には、トロンビンまたは第Ｘａ因子阻害剤として一連の複素環式化合物が記載されている。国際公開第９７／２３４６２号（ファイザー・インコーポレーテッド（Pfizer Inc））には、良性前立腺肥大、高血圧および高脂血を包含する一連の徴候を治療するための一連のキノリンおよびキノキサリン誘導体が記載されている。国際公開第９６／１００２２号（ゼネカ・リミテッド）には、第Ｘａ因子プロテアーゼおよび血液凝固阻害剤としてアミノ−アザ−シクリルおよびアリール基を含む一連の複素環式化合物が記載されている。国際公開第０３／１０３６６９号および国際公開第０３／０８８９６７号（両方ともシェーリング・コーポレーション（Schering Corp））には、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして一連のピペリジニルベンズイミダゾロン化合物が記載されている。国際公開第０２／３２８９３号および国際公開第０２／７２５７０号（両方ともシェーリング・コーポレーション）には、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして一連の非イミダゾール化合物が記載されている。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現し、一部の交感神経を除いては末梢組織における発現がごくわずかである（レウルス（Leurs）ら、Trends Pharmacol.Sci.、１９９８年、第１９巻、ｐ．１７７〜１８３）。Ｈ３受容体が選択的アゴニストまたはヒスタミンによって活性化されると、ヒスタミン作動性神経およびコリン作動性神経を含む様々な神経集団からの神経伝達物質の放出が阻害される（シュリッカー（Schlicker）ら、Fundam.Clin.Pharmacol.、１９９４年、第８巻、ｐ．１２８〜１３７）。また、Ｈ３アンタゴニストが認知に関係する大脳皮質や海馬等の脳領域において神経伝達物質の放出を促進できることがイン・ビトロおよびイン・ビボ研究によって示されている（オノデラ（Onodera）ら、レウルスおよびチマーマン（Timmerman）編、ヒスタミンＨ３受容体（The Histamine H3 receptor）に収録、エルゼビア・サイエンス（Elsevier Science）Ｂ．Ｖ．、１９９８年、ｐ．２５５〜２６７）。さらに、げっ歯類モデルを用いた５選択課題（five choice task）、物体認識、高架式十字迷路、新規課題習得、受動的回避等においてＨ３アンタゴニスト（例えば、チオペラミド、クロベンプロピット、サイプロキシファン（ciproxifan）、およびＧＴ−２３３１）が向知性を示すことが多くの文献によって報告されている（ジョバンニ（Giovanni）ら、Behav.Brain Res.、１９９９年、第１０４巻、ｐ．１４７〜１５５）。これらのデータは、一連の現行品などの新規なＨ３アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストがアルツハイマー病等の神経疾患およびそれに関連する神経変性障害による認識障害の治療に有用である可能性を示唆するものである。
【０００４】
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）
【化１】
2006528939.tif 000002
【０００５】
［式中：
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロアリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを示し；
ここに、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６からなる群から選択される１以上の（例えば、１、２または３個の）置換基によって置換されていてもよく、ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示すか、または一緒になって複素環を形成し；
【０００６】
Ｘは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＳＯ２、ＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏを示し；
Ｒ２およびＲ４は各々、独立して、Ｃ１−４アルキルを示し；
Ｒ３は、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを示し；
ここに、Ｒ３の該Ｃ３−６シクロアルキル基は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはトリフルオロメチル基からなる群から選択される１以上の（例えば、１、２または３個の）置換基によって置換されていてもよく；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２を示し；
ｐおよびｑは、独立して、１または２を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００７】
本発明の特定の一態様において、式中、Ｒ１がアリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−アリール、−アリール−Ｘ−ヘテロアリール、−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ−アリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリルを示し、ここに、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（ここに、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または一緒になって複素環を形成する）からなる群から選択される同一であっても異なっていてもよい１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基で置換されていてもよく、
ｑが１を示し、
ｍが０を示す上記式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０００８】
本発明の特定の一態様において、式中、Ｒ１の該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または一緒になって複素環を形成する）からなる群から選択される、同一であっても異なっていてもよい１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）の置換基で置換されていてもよい上記式（Ｉ）化合物が提供される。
【０００９】
式（Ｉ）の具体的な化合物としては、Ｒ１が、１または２個の水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピリジルまたはピリミジルを表し、かつＲ３が、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ５−６シクロアルケニルを表すものが挙げられる。
【００１０】
式（Ｉ）の具体的な化合物としては、Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、−ＣＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリール、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、またはＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６、−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６基（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素もしくはＣ１−６アルキルを表すか、または一緒になって複素環を形成する）で置換されたキノキサリニルを表すものを挙げてもよい。
【００１１】
式（Ｉ）の具体的な化合物としては、Ｒ３が、Ｃ３−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ５−６シクロアルケニルを表すものを挙げてもよい。
【００１２】
式（Ｉ）の具体的な化合物としては、Ｒ１が、フェニル、アミノ、およびＣ１−４アルコキシ基で３置換されたキノリニルまたはキノキサリニルを表し、かつ、Ｒ３が、Ｃ５−８アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを表すものを挙げてもよい。
【００１３】
アルキル基は、単独であるかまたは他の基の一部であるかのいずれかであり、直鎖であっても分岐していてもよい。これはアルコキシおよびアルカノイル基についても同様に解釈されるものとする。本明細書において用いる「ハロゲン」という用語は、別段の指定がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される基を表し、本明細書において用いる「ポリハロ」という用語は、１個を超える（例えば２−５個の）該ハロゲン原子を含む部分を指す。
【００１４】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族性である単環および縮合環（例えば、フェニル、ナフチル、インダノン、およびテトラヒドロナフタレニル）を含む。
【００１５】
「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１−３個のヘテロ原子を含む飽和もしくは一部不飽和の４−７員環の単環式脂肪族環、またはベンゼン環と縮合した飽和もしくは一部不飽和の４−７員環の脂肪族環を意味することを意図している。このような単環としては、例えば、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、およびアゼパニルが挙げられる。適当なベンゾ縮合複素環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、またはジヒドロベンゾオキサジニルが挙げられる。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、５−６員環の単環式芳香族環または８−１０員環の縮合二環式芳香族環を意味することを意図している。このような単環式芳香族環の適当な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリジルが挙げられる。このような縮合芳香族環の適当な例としては、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等のベンゾ縮合芳香族環が挙げられる。
【００１７】
好ましくは、Ｒ１は、
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、Ｃ１−６アルキル（例えばイソプロピル）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、ポリハロＣ１−６アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）、−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＥｔ）、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６（例えば、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＮＯＭｅまたは−Ｃ（Ｍｅ）＝ＮＯＥｔ）、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６（例えば−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン（例えば−ＣＯＣＨ２−Ｆ）、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ（例えば−ＣＯＣＨ２ＣＮ）、シアノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）基で置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル、ナフチル、またはインダノン）；
−アリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、−フェニル−ＣＯ−シクロプロピルまたは−フェニル−ＣＯ−シクロブチル）；
−アリール−Ｘ−アリール（例えば、−フェニル−ＣＯ−フェニルまたは−フェニル−Ｏ−フェニル）；
１もしくはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲンまたはオキソ基で置換されていてもよい−アリール−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−フェニル−ＣＯ−モルホリニルまたは−フェニル−ピロリジニル）（例えば−２−クロロフェニル−ＣＯ−モルホリニル）；
Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）またはアリール（例えばフェニル）基で置換されていてもよい−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−チアゾリル、−フェニル−オキサジアゾリル（例えば、−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリルまたは−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）、−フェニル−ピロリル、−フェニル−オキサゾリル、または−フェニル−イソオキサゾリル）；
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のＣ１−６アルキル（例えばメチル）または−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば−ＣＯＭｅ）基で置換されていてもよい−ヘテロシクリル（例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、またはインドリニル）；
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のシアノ、ハロゲン（例えば、臭素または塩素）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）、または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）または−ＣＯＮ（Ｍｅ）２）基で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチアゾリル）；
１種またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のシアノまたはＣ１−６アルキルスルホニル（例えばＭｅＳＯ２）基で置換されていてもよい−ヘテロアリール−Ｘ−アリール（例えば、−ピリミジニル−フェニル）；
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロシクリル（例えば、−ピリミジル−モルホリニル、−ピリミジニル−ジヒドロベンゾフラニル、または−ピリジル−ＣＯ−ピロリジニル）；または
−ヘテロアリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば−ピリミジル−ピリジル）を表す。
【００１８】
より好ましくは、Ｒ１は、
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン（例えば、フッ素、塩素、または臭素）、Ｃ１−６アルキル（例えばイソプロピル）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロピルオキシ）、ポリハロＣ１−６アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシ）、−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＥｔ）、−Ｃ（Ｒ１５）＝ＮＯＲ１６（例えば、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＮＯＭｅまたは−Ｃ（Ｍｅ）＝ＮＯＥｔ）、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６（例えば、−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＣＯＣ１−６アルキル−ハロゲン（例えば−ＣＯＣＨ２−Ｆ）、−ＣＯＣ１−６アルキル−シアノ（例えば−ＣＯＣＨ２ＣＮ）、シアノ、またはＣ１−６アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）基で置換されていてもよい−アリール（例えば、フェニル、ナフチル、またはインダノン）；
−アリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、−フェニル−ＣＯ−シクロプロピルまたは−フェニル−ＣＯ−シクロブチル）；
Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）またはアリール（例えばフェニル）基で置換されていてもよい−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−チアゾリル、−フェニル−オキサジアゾリル、−フェニル−ピロリル、−フェニル−オキサゾリル、または−フェニル−イソオキサゾリル）；または
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のシアノ、ハロゲン（例えば、臭素または塩素）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル）、または−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６（例えば−ＣＯＮ（Ｈ）（Ｍｅ）または−ＣＯＮ（Ｍｅ）２）基で置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾチアゾリル）を表す。
【００１９】
最も好ましくは、Ｒ１は、
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６（例えば−ＮＨＣＯＭｅ）、−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＥｔ）、またはシアノ基で置換されていてもよい−アリール（例えばフェニル）；
−アリール−Ｘ−Ｃ３−７シクロアルキル（例えば−フェニル−ＣＯ−シクロプロピル）；
Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）またはアリール（例えばフェニル）基で置換されていてもよい−アリール−Ｘ−ヘテロアリール（例えば、−フェニル−オキサジアゾリルまたは−フェニル−オキサゾリル）；または
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のハロゲン（例えば、臭素または塩素）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、またはシアノ基で置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはキノリニル）を表す。
【００２０】
特に好ましくは、Ｒ１は、
４位が−ＣＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＣＯＭｅまたは−ＣＯＥｔ）またはシアノ基で置換されていてもよい−アリール（例えばフェニル）；または
１またはそれ以上（例えば、１、２、または３個）のＣ１−６アルキル（例えばメチル）またはポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）基で置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはキノリニル）を表す。
【００２１】
特に最も好ましくは、Ｒ１は、
６位がポリハロＣ１−６アルキル（例えばＣＦ３）基で置換された−ピリジル（例えば−３−ピリジル）、例えば６−ＣＦ３−ピリジン−３−イルを表す。
【００２２】
好ましくは、Ｘは、結合、Ｏ、またはＣＯ、より好ましくは、結合またはＣＯ、最も好ましくは結合を表す。
【００２３】
好ましくは、ｍは０を表す。
【００２４】
好ましくは、ｎは、０、１、または２、より好ましくは、０または１、特に０を表す。
【００２５】
好ましくは、ｑは１を表す。
【００２６】
存在するならば、Ｒ２は、好ましくは、メチルを表す。
【００２７】
Ｒ２がメチルを表す場合、該Ｒ２基は、好ましくは、Ｎ−Ｒ３基に隣接する炭素原子に結合している。Ｒ２がメチルを表す場合、Ｒ２の立体化学は、好ましくはＳ配置である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ３は、Ｃ３−８アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル、またはイソペンチル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロブチルまたはシクロペンチル）、より好ましくは、イソプロピル、イソブチル、またはシクロブチル、最も好ましくは、イソプロピルまたはシクロブチル、特にイソプロピルを表す。
【００２９】
本発明による好ましい化合物としては、例えば以下に示す例Ｅ１−Ｅ１９８またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３０】
本発明によるより好ましい化合物としては、
１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１）；
１−イソプロピル−４−［１−（５−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ４）；１−イソプロピル−４−［１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ８）；１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ９）；１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１０）；１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１１）；１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１２）；１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１３）；１−シクロブチル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１４）；１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１５）；１−シクロブチル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１６）；１−シクロブチル−４−［１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１７）；１−イソプロピル−４−｛１−［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン（Ｅ２５）；１−イソプロピル−４−｛１−［４−（モルホリノカルボニル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン（Ｅ３０）；
【００３１】
１−シクロペンチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ３１）；
（２Ｒ，６Ｓ）−１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン（Ｅ３３）；
１−イソペンチル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ３５）；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ３６）；
１−シクロブチル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ３７）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ３９）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４０）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４１）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４２）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４３）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４４）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４５）；
【００３２】
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ４６）；
１−イソプロピル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ５４）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ５６）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ５９）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−フェノキシフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６１）；
１−イソプロピル−４−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６２）；１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６３）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６４）；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−２−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６５）；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６６）；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６７）；
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６８）；
【００３３】
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ６９）；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｅ７０）；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｅ７８）；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｅ８６）；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｅ８７）；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｅ８８）；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝ピペラジン（Ｅ９０）；
１−イソプロピル−４−［１−（キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン（Ｅ９１）；
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン（Ｅ９７）；
１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１０２）；
（Ｓ）−１−イソブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１０４）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シクロプロピルカルボニルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１０５）；
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチルキノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１１８）；
【００３４】
１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ１２９）；
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１３６）；
１−シクロブチル−４−［１−（２−シアノピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１３７）；
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１３８）；
１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１３９）；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１５４）；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１６８）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１６９）；
１−シクロブチル−４−［１−（４−アセチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１７０）；
【００３５】
１−シクロブチル−４−［１−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１７９）；
１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１８０）；
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチルキノリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１８３）；
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン（Ｅ１８５）；
１−イソプロピル−４−［１−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１９８）；
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３６】
本発明による最も好ましい化合物としては、
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ２）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ３８）；
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｅ７９）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−アセチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１５０）；
１−イソプロピル−４−［１−（４−プロパノイルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１５１）；
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３７】
本発明による特に好ましい化合物としては、
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｅ９６）；
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン（Ｅ１３５）；
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【００３８】
これらは医薬品に使用される可能性があるため、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものである。
【００３９】
医薬上許容される酸付加塩は、有機溶媒等の適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を適当な無機または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸等のナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸等）と反応させることによって形成することができ、それによって得られる塩は、例えば結晶化および濾過によって単離されるのが通常である。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、もしくはヘキサン酸塩であるか、またはそれを含むものであることができる。
【００４０】
本発明の範囲には、水和物および溶媒和物を含め、式（Ｉ）の化合物の塩として可能なあらゆる化学量論的および非化学量論的な形態が含まれる。
【００４１】
式（Ｉ）の特定の化合物は立体異性体として存在することが可能である。本発明には、これらの化合物のあらゆる幾何異性体および光学異性体ならびにその混合物（ラセミ体を包含する）が包含されることが理解されるであろう。互変異性体も本発明の一態様を形成する。
【００４２】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法も提供する。その方法は、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2006528939.tif 000003
［式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは上記と同義であり、Ｒ３ａは、上に定義したＲ３と同義であるかまたはＲ３に変換可能な基である］
の化合物、またはその活性化もしくは保護されていてもよい誘導体を、式Ｒ１−Ｌ１［式中、Ｒ１は上記と同義であり、Ｌ１はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）、トリフラート等の適当な脱離基を表す］の化合物と反応させ、その後、必要に応じて脱保護反応を行うか；または
【００４３】
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化３】
2006528939.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｑは上記と同義であり、Ｌ２は、ＯＨまたはハロゲン原子（例えば塩素）等の適当な脱離基を表す］
の化合物を、式（ＩＶ）
【化４】
2006528939.tif 000005
［式中、Ｒ２、ｎ、およびｐは上記と同義であり、Ｒ３ａは、上に定義したＲ３と同義であるかまたはＲ３に変換可能な基である］
の化合物と反応させるか；または、
【００４４】
（ｃ）式（Ｉ）の化合物を脱保護するか、または保護されている基を変換し；および、所望により、その後に、
（ｄ）他の式（Ｉ）の化合物に相互変換することを含む。
【００４５】
調製法（ａ）は、典型的には、高温にて、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中で、炭酸カリウム等の適当な塩基を使用することを含む。別法として、調製法（ａ）は、所望により高温にて、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはリン酸カリウム等の適当な塩基の存在下、ｏ−キシレン、ジオキサンまたはトルエン等の溶媒中で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、またはアセタート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィン−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウムＩＩ等の適当な触媒を用いて実施してもよい。
【００４６】
Ｒ３に変換可能な基であるＲ３ａは、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（これは例えばトリフルオロ酢酸またはＨＣｌといった酸性条件下で除去してもよい）またはベンジルオキシカルボニル基（これは水素化分解によって除去してもよい）等の保護基であってもよく、それにより、Ｒ３が水素を表す化合物が得られる。後に行われるＲ３ａがＲ３を表す化合物への変換は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、式Ｒ３＝Ｏの化合物を用いた還元的アミノ化、または式Ｒ３−Ｌ３（式中、Ｌ３は、臭素またはヨウ素等の脱離基である）の化合物を用いたアルキル化によって行ってもよい。Ｒ２が、Ｎ−Ｒ３ａに隣接する炭素原子上のメチルを表す場合、Ｒ３ａは、上述したように後にＲ３に変換されてもよい水素を表してもよい。
【００４７】
調製法（ｂ）は、典型的には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中において、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２はＯＨを表す）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等のカップリング試薬を用いて活性化させた後、式（ＩＶ）の化合物と反応させることを含む。
【００４８】
調製法（ｂ）は、適当なハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）を用いて式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｌ２はＯＨを表す）のハロゲン化を行った後、トリエチルアミン等の適当な塩基またはジエチルアミノメチルポリスチレン等の固相担持塩基の存在下、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で式（ＩＶ）の化合物と反応させることも含んでもよい。
【００４９】
調製法（ｃ）に関しては、保護基およびその除去手段の例を、ティー・ダブリュ・グリーン（T.W.Greene）著、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、（ジェー・ウィリー・アンド・サンズ（J.Wiley and Sons）、１９９１年）に見ることができる。適当なアミン保護基としては、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル）、およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは、適宜、加水分解（例えば塩酸等の酸を用いて）または還元（例えば、ベンジル基の水素化分解、または酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）によって除去してもよい。他の適当なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）（これは、塩基触媒加水分解によって除去してもよい）、または固相樹脂に結合したベンジル基、例えば、メリフィールド（Merrifield）樹脂に結合した２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン・リンカー（Ellman linker））（これは、酸触媒、例えば、トリフルオロ酢酸を用いた加水分解によって除去してもよい）が挙げられる。
【００５０】
調製法（ｄ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族求核または求電子置換、エステル加水分解、アミド結合形成等の従来の相互変換手法を用いて実施してもよい。相互変換手法として有用な遷移金属を介したカップリング反応としては、例えば以下に示す、ハロゲン化アリール等の有機求電子試薬と例えばボロン酸（スズキクロスカップリング反応）などの有機金属試薬との間の、パラジウム触媒を用いたカップリング反応；ハロゲン化アリール等の有機求電子試薬とアミンやアミド等の求核試薬との間の、パラジウム触媒を用いたアミノ化およびアミド化反応；ハロゲン化アリール等の有機求電子試薬とアミド等の求核試薬との間の、銅触媒を用いたアミド化反応；およびフェノールとボロン酸との間の銅を介したカップリング反応が挙げられる。
【００５１】
式（ＩＩ）の化合物は、下記の手法
【化５】
2006528939.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは上記と同義であり、Ｒ３ａは、上に定義したＲ３と同義であるかまたはＲ３に変換可能な基であり、Ｌ３は、ＯＨであるかまたはハロゲン原子（例えば塩素）等の適当な脱離基を表し、Ｐ１は、ｔ−ブトキシカルボニル等の適当な保護基を表す］
に従って調製してもよい。
【００５２】
Ｌ３がＯＨを表す場合、工程（ｉ）は、典型的には、適当なカップリング条件、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）の存在下で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を使用することを含む。
【００５３】
Ｌ３がハロゲン原子（例えば塩素）等の適当な脱離基を表す場合、工程（ｉ）は、典型的には、トリエチルアミン等の適当な塩基をジクロロメタン等の適当な溶媒中で使用することを含む。
【００５４】
工程（ｉｉ）は、典型的には、調製法（ｃ）に関し上述したような標準的な条件を用いた適当な脱保護反応を含む。Ｐ１がｔｅｒｔブトキシカルボニル基の場合は、ＨＣｌやトリフルオロ酢酸等の適当な酸が含まれてもよい。
【００５５】
Ｌ２がＯＨを表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の手法
【化６】
2006528939.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびｑは上記と同義であり、Ｌ４は、ハロゲン原子やトリフラート等の適当な脱離基を表し、Ｐ２は、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシまたはベンジルオキシ等の適当な保護基を表す］
に従って調製してもよい。
【００５６】
工程（ｉ）は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基の存在下で実施される。別法として、工程（ｉ）は、高温にて、ｏ−キシレン、ジオキサンまたはトルエン等の溶媒中、ナトリウムｔ−ブトキシドまたはリン酸カリウム等の適当な塩基の存在下で、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよび２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、またはアセタート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィン−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウムＩＩ等の適当な触媒を用いて実施してもよい。
【００５７】
工程（ｉｉ）は、典型的には、調製法（ｃ）に関して上述したような標準的な条件を用いた適当な脱保護反応を含む。Ｐ２がエトキシ等のアルコキシ基である場合は、適当な酸または塩基を触媒とする（例えば、塩酸水溶液または水酸化ナトリウムや水酸化リチウム等の塩基を用いた）加水分解が含まれてもよい。
【００５８】
Ｌ２がハロゲン原子（例えば塩素）等の適当な脱離基を表す場合の式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）ａの化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理することによって調製してもよい。
【００５９】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）の化合物およびＲ１−Ｌ４は、文献により知られているかまたは類似の方法によって調製できるかのいずれかである。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体親和性を有し、かつ、アンタゴニストおよび／またはインバースアゴニストであり、アルツハイマー病、認知症、加齢性記憶障害、軽度認識障害、認識障害、癲癇、神経因性疼痛、炎症性疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、ナルコレプシーを包含する発作および睡眠障害を包含する神経疾患；統合失調症（特に統合失調症の認識障害）、注意欠陥多動性障害、うつ病、および依存症を包含する精神障害；ならびに肥満、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻閉、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を包含する他の疾患の治療に使用できる可能性があると考えられる。
【００６１】
したがって本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の、上述した障害、特に、アルツハイマー病やそれに関連する神経変性障害等の疾患における認識障害の治療または予防における治療物質としての使用も提供する。
【００６２】
さらに本発明は、患者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、ヒトを包含する哺乳動物における上述の障害の治療または予防法を提供する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、上述の障害の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００６４】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に処方される。このような組成物は、標準的な手法を用いて調製することができる。
【００６５】
したがって、さらに本発明は、上述の障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えば、アルツハイマー病の疾患修飾または対症療法のいずれかに有用であると主張されている薬剤と組み合わせて使用してもよい。この種の適当な他の治療剤は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られている、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の薬剤であってもよい。また、式（Ｉ）の化合物をヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせて使用してもよく、このような組み合わせは、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻閉または慢性閉塞性肺疾患等の様々な呼吸器疾患の治療に有用な可能性がある。該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物の投与は、いずれかの好都合な経路によって順次または同時に行ってもよい。
【００６８】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体とともにさらなる１種または複数種の治療剤を含む組み合わせを提供する。
【００６９】
上述した組み合わせは、医薬処方の形態で好都合に使用に供してもよく、したがって、上に定義した組み合わせとともに医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方が本発明のさらなる態様を構成する。このような組み合わせの個々の成分は、別個または合わせた医薬処方において順次または同時に投与してもよい。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ病状に有効な別の治療剤と組み合わせて用いる場合、それぞれの化合物の用量は、その化合物を単独で使用する場合とは異なるであろう。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、混合によって、好適には室温および大気圧下で調製してもよく、通常は、経口、非経口、または直腸投与に適応させる。そのようなものは、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成可能な散剤、注射もしくは注入可能な液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の形態であってもよい。一般には、経口投与可能な組成物が好ましい。
【００７２】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位投与形態にあってもよく、結合剤、増量剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤等の従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬法においてよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。
【００７３】
経口用液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルで再構成される乾燥品の形態にあってもよい。この種の液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる場合もある）、保存料、および、所望により、従来のフレーバー剤または着色剤等の従来の添加剤を含んでいてもよい。
【００７４】
非経口投与の場合は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および無菌ビヒクルを用いて流体の単位投与形態が調製される。該化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁させるか溶解させることができる。溶液を調製する際は、該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、ビヒクル中に、局所麻酔剤、保存料、緩衝化剤等の補助剤を溶解させる。安定性を高めるために、該組成物をバイアル中に充填した後に凍結させて真空下で水分を除去してもよい。非経口懸濁剤の場合は、化合物をビヒクル中に溶解することに替えて懸濁させることと、滅菌が濾過によって達成できないこととを除いては、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、無菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促すために、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含有させる。
【００７５】
該組成物は、投与方法にもよるが、有効物質を０．１％−９９重量％、好ましくは１０−６０重量％含有してもよい。上述の障害の治療に用いられる該化合物の用量は、通常の場合と同様、障害の重篤度、患者の体重、その他類似の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は、０．０５−１０００ｍｇ、より好適には１．０−２００ｍｇであってもよく、このような単位用量を１日１回よりも多く、例えば１日２または３回投与してもよい。このような治療は、数週間または数ヶ月間にわたってもよい。
【００７６】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の調製について例示するものである。
【００７７】
以下の塩酸塩化合物のいずれも、記載例８の工程４に記載した手法を用いて、飽和炭酸カリウム水溶液で処理した後、ＤＣＭ中に抽出することによって、対応する遊離塩基化合物に変換してもよいことが理解されるであろう。
【００７８】
また、全体を通して使用されている「１，４−ジアゼパン」が、以下に示す「ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン」と称することもできる環系を指すことも理解されるであろう。
【化７】
2006528939.tif 000008
【００７９】
記載例１
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）
工程１：１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中における１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボキシレート（５ｇ）をＥＤＣ（５．５ｇ）で処理し、次いで、ＨＯＡＴ（０．１ｇ）で処理した。５分後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中におけるＮ−イソプロピルピペラジン（２．８ｇ）を加え、反応物を１８時間攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ブライン／炭酸水素ナトリウム（１：１，２００ｍｌ）、次いで、ブライン（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をほぼ乾燥するまで蒸発させ、残渣をＴＦＡ／水（４０ｍｌ，９５：５）で５時間処理した後、蒸発させ、トルエン（３ｘ６０ｍｌ）から再蒸発させた。残渣を最少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＨＣｌ（３０ｍｌ，ジエチルエーテル中における２Ｎ溶液）で１時間処理した。得られた副題化合物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後、真空下で乾燥させた（４．８ｇ）。
工程２：１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン
Ｄ１、工程１の生産物を水中に溶解し、炭酸カリウムで塩基性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１）を遊離塩基として得た（３．５ｇ）。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.073 (6H, d, J= 6.4Hz), 1.69-1.75 (4H, m), 2.5-2.58 (4H, m), 2.69-2.82 (3H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.13-3.22 (2H, m) および 3.54-3.65 (4H, m)
【００８０】
記載例２
１−イソプロピル−４−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ２）
炭酸カリウム（２．０６ｇ）を５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．８９ｇ）および１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）（３．５７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発によりＤＭＦを除去し、得られた残渣をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２０：２０ｍｌ）の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させて、標題化合物（Ｄ２）を白色固体として得た（４ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 0.98 (6H, d, J=6.5), 1.4-1.5 (2H, m),1.6-1.7 (2H, m ), 2.30-2.35 (2H, m), 2.40-2.48 (2H, m), 2.64-2.70 (1H, m) 2.93-3.00 (3H, m), 3.4-3.55 (4H, m) 4.52-4.59 (2H,m) 8.45 (2H, s).
【００８１】
記載例３
１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）
工程１：１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチル
ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中における４−フルオロベンゾニトリル（１１．５６ｇ）に、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ）および炭酸カリウム（１４．４ｇ）を加え、反応物を１２０℃に４時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ，２ｘ１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層の蒸発により、副題化合物を得た（２２．６ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５９（ＭＨ＋）
工程２：１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Ｄ３、工程１の生産物（２２．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（８７ｍｌ）中に溶解した。次いで、反応物を室温で２時間攪拌し、次いで、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム（８７ｍｌ）を加え、反応物を７０℃に２時間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発させ、水性２Ｎ  ＨＣｌを用いて残渣をｐＨ２に酸性化した。次いで、該水性溶液をＤＣＭ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３）を白色固体として得た（１４．８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３１（ＭＨ＋）
【００８２】
記載例４
１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｄ４）
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン
１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）（３．９４ｇ）、ＨＯＢＴ（１．０１ｇ）、ＴＥＡ（２．７ｍｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−１，４−ジアゼパン（３．０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で攪拌し、次いで、ＥＤＣ（３．７ｇ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ８０ｍｌ）、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、粗生産物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た（０．９２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１３（ＭＨ＋）
工程２：１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン塩酸塩
Ｄ４、工程１の生産物（０．９２ｇ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて標題化合物（Ｄ４）を白色固体として得た（０．７７ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３１３（ＭＨ＋）
【００８３】
記載例５
１−シクロペンチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）
工程１：１−シクロペンチル−４−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン
乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中における１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（２．２ｇ）をＥＤＣ（３．７１ｇ）で処理し、次いで、ＨＯＡＴ（０．１ｇ）で処理した。５分後、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中におけるＮ−シクロペンチルピペラジン（１．５ｇ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰のＤＭＦを蒸発により除去し、得られた残渣をＤＣＭ中に再溶解し、シリカゲル（１０ｇ）上に吸着させ、クロマトグラフィー［シリカゲル  ０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液／ＤＣＭを含有する）］によって精製した。純粋なフラクションを合わせ、溶媒を蒸発により除去して、副題化合物を得た（２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６６（ＭＨ＋）
工程２：１−シクロペンチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩
Ｄ５、工程１の生産物（２ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解し、４Ｎジオキサン／ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰の溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物（Ｄ５）をクリーム色の固体として得た（２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２６６（ＭＨ＋）
【００８４】
記載例６
１−シクロブチル−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ６）
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シクロブチル−ピペラジン
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン（５．６ｇ）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、次いで、シクロブタノン（２．１０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３７ｇ）を１５分にわたり、徐々に加えた。次いで、混合物を室温で一晩攪拌して、黒色溶液を得た。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（７０ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液を蒸発乾固させて、副題化合物を油として得た（６．１ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.39 (6H, s), 1.68-1.87 (4H, m), 1.9-2.01 (2H, m), 2.15-2.2 (3H, m), 2.5 (1H, m),2.6-2.78 (1H, m), 3.18-3.3 (4H, m)
工程２：１−シクロブチル−ピペラジン二塩酸塩
Ｄ６、工程１の生産物（５．１ｇ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、次いで、ジオキサン（１０ｍｌ）中における４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発乾固して、標題化合物を白色固体として得た（Ｄ６）（４ｇ）。
【００８５】
記載例７
１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中における１−シクロブチル−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ６）（１．８ｇ）を炭酸水素ナトリウム（１．５３ｇ）と共に５分間攪拌した後、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１．９４ｇ）、ＥＤＣＩ（３．２ｇ）およびＨＯＡＴ（０．０５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。４時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン（３ｘ）で洗浄した後、蒸発させた。残渣を少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＴＦＡ（９０％ＴＦＡ／水）で処理した。２時間後、トルエンを加え、反応物を蒸発させ、トルエンから再蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ジエチルエーテル中における２Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。エタノール／ジエチルエーテルからの結晶化により、標題化合物（Ｄ７）を得た（１．７４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５２（ＭＨ＋）
【００８６】
記載例８
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）
工程１：１−ベンジル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン
１−ベンジル−［１，４］−ジアゼパン（３．７８ｇ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸（５．０ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解し、ＴＥＡ（３．６ｍｌ）を加え、次いで、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ）、最後にＥＤＣ（４．９０ｇ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。純粋な所望の生産物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を薄黄色固体として得た（７．１ｇ）。
工程２：１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン
Ｄ８、工程１の生産物（７．１ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、炭上の１０％パラジウム（１．０ｇ）を加え、反応物を１８時間水素化した。次いで、触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させて、副題化合物を透明油として得た（５．０ｇ）。
【００８７】
工程３：１−イソプロピル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン
Ｄ８、工程２の生産物（２．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、アセトン（０．９４ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ）を加え、反応物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た（１．５０ｇ）。
工程４：１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン
Ｄ８、工程３の生産物（１．５ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ８）を白色固体として得た（０．７５ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５４（ＭＨ＋）
【００８８】
記載例９
１−イソプロピル−４−［１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｄ９）
工程１：１−イソプロピル−４−［１−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン（Ｄ１）（２．５ｇ）、４−フルオロ安息香酸エチル（１．３９ｇ）および炭酸カリウム（３．５５ｇ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中で攪拌し、１２０℃に２時間加熱した。次いで、反応物を１４０℃にさらに２時間加熱した。次いで、反応物を最少量まで蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に再溶解し、炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生産物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た（１．２０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８８（ＭＨ＋）
工程２：１−イソプロピル−４−［１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩
Ｄ９、工程１の生産物（１．２２ｇ）をジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ水酸化リチウム（３．１ｍｌ）を加え、混合物を２時間熱還流した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に再溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理した。次いで、混合物を蒸発させて（トルエンで共蒸発させて）、標題化合物（Ｄ９）を白色固体として得た（１．５１ｇ，２当量のＬｉＣｌを含有する）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６０（ＭＨ＋）
【００８９】
記載例１０
１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）
工程１：１−シクロブチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（２．０ｇ）（Ｄ８，工程２）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、シクロブタノン（０．９６ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ）を加え、反応物を室温で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて副題化合物を白色固体として得た（１．６７ｇ）。
工程２：１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン
Ｄ１０、工程１の生産物（１．６７ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。次いで、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム溶液（５０ｍｌ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１０）を白色固体として得た（１．５０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２６６（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  3.60 (5H, m), 3.30 (1H, m), 3.10-2.65 (4H, m), 2.41 (4H, m), 2.05-1.58 (12H, m)
【００９０】
記載例１１
１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ１１）
工程１：エチル１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．７ｇ）をＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウムを加え、次いで、６−クロロニコチニトリル（５．０ｇ）を加えた。反応物をアルゴン下、５０℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、残渣を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。次いで、水性混合物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た（８．９６ｇ）。
工程２：１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
Ｄ１１、工程１の生産物（８．９６ｇ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（３８ｍｌ）を加え、該溶液を室温で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、残渣を水性２Ｎ  ＨＣｌ酸でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ１１）を白色粉末として得た（６．６０ｇ）。
【００９１】
記載例１２
１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル塩化物（Ｄ１２）
１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ１１）（５．５ｇ）を塩化チオニル（５０ｍｌ）中で１．５時間、熱還流し、次いで、室温にて、アルゴン下で一晩静置した。次いで、反応物を蒸発させて（ＤＣＭと共蒸発させるｘ３）、標題化合物（Ｄ１２）を黄色固体として得た（５．７０ｇ）。
【００９２】
記載例１３
（２Ｒ，６Ｓ）−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（Ｄ１３）
１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）（６．９２ｇ）、ＨＯＢＴ（１．７７ｇ）、ＴＥＡ（４．７ｍｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（３．０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で攪拌し、次いで、ＥＤＣ（３．７ｇ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ８０ｍｌ）、ブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、粗生産物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基化合物を得、それをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｄ１３）を白色沈殿として得、それをろ過した（１．８０ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３２７（ＭＨ＋）
【００９３】
記載例１４
１−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｄ１４）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−［１，４］−ジアゼパン（４．０ｇ）およびＴＥＡ（３．６３ｍｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中で攪拌した。次いで、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中における１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル塩化物（Ｄ１２）（５．７０ｇ）を加え、反応物を室温にて、アルゴン下で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生産物を得、それをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，勾配溶出ヘキサン中における０−１００％ＥｔＯＡｃ］によって精製した。純粋な生産物フラクションを合わせ、蒸発させて薄黄色固体を得（１．１０ｇ）、それを１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中における４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、次いで、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、標題化合物（Ｄ１４）を黄色固体として得た（０．９２ｇ）。
【００９４】
記載例１５
（Ｓ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ１５）
１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）（２３０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中攪拌溶液を室温にて、塩化オキサリル（０．１３ｍｌ）およびＤＣＭ中における１０％ＤＭＦ（１滴）で処理した。１時間後、該溶液を蒸発させ、次いで、ＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）から再蒸発させた。該酸塩化物を室温にてＤＣＭ（１０ｍｌ）中に再溶解し、ジエチルアミノメチルポリスチレン（７８０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ／ｇ）および（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１００ｍｇ）で処理し、一晩攪拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における４−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］に付した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｄ１５）を得た（２４８ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３１３（ＭＨ＋）
１H NMRδ(CDCl3): 7.47 (2H, d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9 Hz), 4.47 (1H, m), 4.60-4.40 (1H, m), 3.97-3.65 (3H, m), 3.24-2.55 (8H, m), 2.28 (1H, m), 2.03-1.61 (4H, m), 1.80-1.45 (4H, m), 1.08 (3H, m)
【００９５】
記載例１６
（Ｒ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ１６）
標題化合物（Ｄ１６）は、１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）および（Ｒ）−２−メチルピペラジンから、記載例Ｄ１５の手法を用いて調製された。
【００９６】
記載例１７
（２Ｒ，５Ｓ）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１７）
標題化合物（Ｄ１７）は、１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）および（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジンから、記載例Ｄ１５の手法を用いて調製された。
【００９７】
記載例１８
（３Ｓ，５Ｓ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１８）
標題化合物（Ｄ１８）は、記載例４の工程１と同様の手法を用いて、１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン二塩酸塩（J.W. Mickleson, K.L. Belonga and E.J. Jacobsen, J. Org. Chem., 1995, 60(13), 4177-4183）、ＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＮ−メチルモルホリンからＤＭＦ中において調製された。
【００９８】
記載例１９
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン（Ｄ１９）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中におけるクロロギ酸ベンジル（１６．３ｍｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１４．５ｍｌ）中における（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１０ｇ）の０℃冷却溶液に滴下した。温度を０℃から室温に上げ、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液をシリカ上に吸着させ、次いで、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製して、標題化合物（Ｄ１９）を油として得た（１０．１８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３５（ＭＨ＋）
【００９９】
記載例２０
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ２０）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（０．５３ｇ）、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン（Ｄ１９）（０．５ｇ）、ＨＯＢｔ（０．２９ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（１．７８ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中で攪拌し、次いで、ＥＤＣ（０．５３ｇ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有基層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗黄色油を得、それをクロマトグラフィー［シリカゲル；０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（Ｄ２０）を透明油として得、それを静置させて結晶化した（０．８８ｇ）。
【０１００】
記載例２１
（Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｄ２１）
（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ２０）（０．３８ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、大気圧下、炭上の１０％パラジウム（１０％水ペースト，触媒量）で水素化した。１６時間後、触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させて、標題化合物（Ｄ２１）を白色粉末として得た（０．２６ｇ）。
【０１０１】
記載例２２
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ２２）
アセトニトリル（２ｍｌ）中における（Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｄ２１）（０．１３ｇ）、２−ヨードプロパン（０．０８ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１１ｇ）をＥｍｅｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロウェーブ中、１２０℃で４５分間加熱した。次いで、混合物をろ過し、蒸発させた。粗生産物をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ２２）を透明油として得た（０．１１ｇ）。
【０１０２】
記載例２３
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２３）
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ２２）（０．１１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中における４Ｎ  ＨＣｌ；１０ｍｌ）で処理した。一晩攪拌後、反応混合物を最少量まで蒸発させ、メタノールから共蒸発させ、次いで、５０℃で乾燥させて、標題化合物（Ｄ２３）を薄茶色固体として得た（０．１０ｇ）。
【０１０３】
記載例２４
（Ｓ）−１−シクロブチル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ２４）
（Ｓ）−１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｄ２１）（０．１３ｇ）およびシクロブタノン（０．１ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中、室温で１０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を最少量まで蒸発させ、次いで、残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に再溶解し、飽和炭酸カリウム溶液（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ２４）を透明油として得た（０．１３ｇ）。
【０１０４】
記載例２５
（Ｓ）−１−シクロブチル）−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）
標題化合物（Ｄ２５）は、（Ｓ）−１−シクロブチル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ２４）から、記載例２３の手法を用いて調製された。
【０１０５】
記載例２６
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ２６）
炭酸カリウム（１１．２ｇ）を、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン（Ｄ１９）（１０．１８ｇ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）中溶液に加え、次いで、ヨウ化イソプロピル（１１．３ｍｌ）を加え、混合物を一晩、熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、無機物をろ過した。ろ液を蒸発させて油を得、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（Ｄ２６）を油として得た（８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２７７（ＭＨ＋）
【０１０６】
記載例２７
（Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｄ２７）
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ２６）（７．６ｇ）をＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）で処理し、大気圧条件下で一晩、水素化した。触媒をろ過し、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。ろ液をエーテル性ＨＣｌ（１０ｍｌ，ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌ）で処理し、蒸発乾固して、標題化合物（Ｄ２７）を固体として得た（２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）１４３（ＭＨ＋）
【０１０７】
記載例２８
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン（Ｄ２８）
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３．２ｇ）をまず、ＥＤＣ（５．４ｇ）および触媒ＨＯＡｔで処理し、次いで、（Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｄ２７）（２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を一晩攪拌後、水（５０ｍｌ）を加え、濁った沈殿物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過した。ろ液をシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｄ２８）を油として得た（３．８ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５４（ＭＨ＋）
【０１０８】
記載例２９
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２９）
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチル−ピペラジン（Ｄ２８）（３．８ｇ）を記載例８の工程４に記載のように、ＨＣｌで処理して、標題化合物の二塩酸塩（Ｄ２９）を白色固体として得た（２．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２５４（ＭＨ＋）
【０１０９】
記載例３０
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ３０）
フッ化カリウム（１．７７ｇ）およびヨウ化第一銅（５．７９ｇ）の混合物を攪拌し、真空下（〜１ｍｍ）で２０分間、ヒートガンを用いて一緒に加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２０ｍｌ）を加え、次いで、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．１ｍｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（６．５ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、該茶色溶液を６Ｎアンモニア溶液中に注ぎ入れた。生産物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ペンタン中における２０−５０％ジクロロメタンで溶出）により、標題化合物（Ｄ３０）を白色固体として得た（２．４ｇ）。
1H NMR (CDCl3): 8.97 (2H, s)
【０１１０】
記載例３１
２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｄ３１）
２−アミノ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｍｉｅｓｅｌ，ＵＳ４ ２９３ ５５２）を５−トリフルオロメチルピラジン−２−オン（Ｆｉｔｚｊｏｈｎ，ＥＰ ４０８１９６）に変換した。５−トリフルオロメチルピラジン−２−オン（０．５ｇ）を、１滴の濃Ｈ２ＳＯ４を含有するＰＯＣｌ３（３ｍｌ）中で３時間、熱還流した。冷却した混合物を氷上に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３の添加によってｐＨ５にし、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ）。該エーテル性抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３１）を薄黄色油として得（０．２ｇ）、それは、さらに精製することなく、使用に十分な純度であった。
１H NMRδ[CDCl3]: 8.72 (1H, s), 8.76 (1H, s)
【０１１１】
記載例３２
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−メチルプロピル（Ｄ３２）
（Ｓ）−２−ブタノール（８８８ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中氷冷溶液をＥｔ３Ｎ（１．２６ｍｌ）で処理し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．５２ｍｌ）の滴下によって処理した。１時間後、該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、水（２ｘ５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３２）を得た（１．０１ｇ）。
１H NMRδ(CDCl3): 4.74 (1H, m), 3.00 (3H, s), 1.67 (2H, m), 1.41 (1H, d, J=6.5Hz), 0.99 (3H, t, J=7.5Hz)
【０１１２】
記載例３３
メタンスルホン酸（Ｒ）−１−メチルプロピル（Ｄ３３）
（Ｒ）−２−ブタノール（８８８ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中氷冷溶液をＥｔ３Ｎ（１．２６ｍｌ）で処理し、次いで、塩化メタンスルホニル（０．５２ｍｌ）の滴下によって処理した。１時間後、該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）、水（２ｘ５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（Ｄ３３）を得た（０．９ｇ）。
１H NMRδ(CDCl3): 4.74 (1H, m), 3.00 (3H, s), 1.67 (2H, m), 1.41 (1H, d, J=6.5Hz), 0.99 (3H, t, J=7.5Hz)
【０１１３】
記載例３４
１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｄ３４）
標題化合物（Ｄ３４）は、１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ３）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンから、記載例４に類似の方法で調製された。
【０１１４】
記載例３５
２−クロロ−５−（１−ピロリジニルカルボニル）ピリジン（Ｄ３５）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における６−クロロニコチン酸（１ｇ）をＥＤＣ（２．４３ｇ）で処理し、次いで、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ）で処理した。１５分後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍｌ）、次いで、ピロリジン（０．５３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発により除去し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭの間に分配した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて、標題化合物（Ｄ３５）を固体として得た（０．２８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）２１１（ＭＨ＋）
【０１１５】
記載例３６
２−クロロ−５−（ジメチルアミノカルボニル）ピリジン（Ｄ３６）
標題化合物（Ｄ３６）は、ジメチルアミンおよび６−クロロニコチン酸から、記載例３５について記載された手法にしたがって調製された。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）１８５（ＭＨ＋）
【０１１６】
記載例３７
４−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ３７）
臭化４−ブロモフェナシル（２１．３ｇ）およびアセトアミド（１１．３ｇ）をアルゴン下、１３０℃で一緒に加熱した。２．５時間後、反応混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）との間に分配した。有機相を水性ＮａＯＨ（０．５Ｎ）、水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）および飽和水性ＮａＣｌ溶液（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて茶色固体を得、それをヘキサンから再結晶化して、標題化合物（Ｄ３７）をオレンジ色固体として得た（４．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９（ＭＨ＋）
【０１１７】
記載例３８
５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ３８）
トリフルオロメタンスルホン酸（６．６ｍｌ）を、室温で、ヨードベンゼンジアセテート（１２．２ｇ）およびＭｅＣＮ（２００ｍｌ）を含有するフラスコ中に加えた。２５分後、４’−ブロモアセトフェノン（５ｇ）のＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を６時間熱還流した。反応物を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）の間に分配した。有機相を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、オレンジ色固体を得た。粗生産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中における５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（Ｄ３８）を薄黄色固体として得た（３．５ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９（ＭＨ＋）
【０１１８】
記載例３９
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチルイソオキサゾール（Ｄ３９）
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中における１．６Ｍ溶液８１ｍｌ）の溶液をアセトンオキシム（４．８５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間かけて室温に温めた。次いで、４−ブロモ安息香酸メチル（９．４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を反応混合物に加え、２４時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を反応物に加え、有機物を抽出し、蒸発させて茶色油を得、それをさらにトルエン（２ｘ２５ｍｌ）から蒸発させた。粗生産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中におけるＥｔＯＡｃの１０−２５％勾配）によって精製して、標題化合物（Ｄ３９）を薄黄色固体として得た（５．４ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２３９（ＭＨ＋）
【０１１９】
記載例４０
３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４０）
工程１：４−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシミドアミド
４−ブロモフェニルカルボニトリル（１０．２ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（７．８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１１．３ｇ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を３時間熱還流し、その後、それを蒸発させて所望のアミドキシムの白色沈殿を形成させ、それをろ過し、水（２５ｍｌ）で洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、副題化合物の第２収量を得た（合わせた収量＝１１．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２１６（ＭＨ＋）
工程２：３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
Ｄ４０、工程１の生産物を無水酢酸中に懸濁し、１００℃に４時間加熱し、次いで、１２０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させて茶色固体を得た。これを飽和水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機相を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、黄色固体を得た。該粗生産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中におけるＥｔＯＡｃの１０−１００％勾配）によって精製して、標題化合物（Ｄ４０）を白色固体として得た（６．２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）
【０１２０】
記載例４１
５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４１）
４−ブロモベンズアミド（５．３ｇ）およびジメチルホルムアミドジメトキシアセタール（３５ｍｌ）を１２５℃で２時間、一緒に加熱した。反応物を室温に冷却し、液体を蒸発させて薄黄色固体を得た。１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３６ｍｌ）中における塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｇ）を加え、次いで、ジオキサン（３６ｍｌ）、次いで、ＡｃＯＨ（４８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、９０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和水性Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）を加え、次いで、ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加えた後、ろ過した。有機相を混合物から分離し、次いで、飽和ブライン（１００ｍｌ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて茶色固体を得た。該粗生産物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，段階勾配ヘキサン中における１０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（Ｄ４１）を白色固体として得た（２．９ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４０（ＭＨ＋）
【０１２１】
記載例４２
２−クロロ−５−（メチルアミノカルボニル）ピリジン（Ｄ４２）
標題化合物（Ｄ４２）は、メチルアミンおよび６−クロロニコチン酸から、記載例３５について記載された手法にしたがって調製された。
【０１２２】
実施例１
１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１）
【化８】
2006528939.tif 000009
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解した１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（０．２３９ｇ）（Ｄ１）および２−クロロ−５−シアノ−ピリジン（０．１３８ｇ）に、炭酸カリウム（０．１４ｇ）を加えた。反応物を８０℃に４時間加熱した後、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層をさらにブライン（３ｘ８０ｍｌ）で洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水性ＨＣｌ抽出物を塩基性化し、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、それを真空下で濃縮した。次いで、２Ｎ  ＨＣｌのジエチルエーテル（１ｍｌ）中溶液を加え、沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。メタノールからの結晶化により、標題化合物（Ｅ１）を得た（０．１５ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]:1.29 (6H, d, J= 6.4Hz), 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-1.85 (2H, m), 2.8-3.27 (6H, m), 3.32-3.52 (3H, m), 3.69 (1H, m), 4.24 (1H, brd, J=13Hz), 4.35-4.55 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=9.1Hz), 7.84 (1H, dd, J=9.1Hz and 1.5Hz), 8.47 (1H, d, J=1.5Hz) および 11.36 (1H, brs)
ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３４２（ＭＨ＋）
【０１２３】
実施例２
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ２）
【化９】
2006528939.tif 000010
標題化合物（Ｅ２）は、４−フルオロベンゾニトリルおよび１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）から、反応を１２０℃にて８時間行ったことを除き、実施例１に記載の手法にしたがって調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.29 (6H, d, J= 6.5 Hz), 1.4-1.8 (4H, m), 2.8-3.1 (5H, m), 3.11-3.22 (1H, m), 3.31-3.5 (3H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 3.89-4 (2H, m), 4.2 (1H, brd, J=13.5Hz), 7.03 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz) および 11.43 (1H, brs)
ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３４１（ＭＨ＋）
【０１２４】
実施例３−５（Ｅ３−Ｅ５）
実施例３は、Ｄ２に記載のように調製された。実施例４および５は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）および適当な塩化ヘテロアリールから、実施例１に記載の手法を用いて調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲデータおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１２５】
【化１０】
2006528939.tif 000011
【０１２６】
【表１】
2006528939.tif 000012
【０１２７】
実施例６−８（Ｅ６−Ｅ８）
実施例６および７は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）および適当なフッ化アリールから、実施例２に記載の手法を用いて調製された。実施例８は、Ｄ９、工程１に記載の手法を用いて調製された。化合物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１２８】
【化１１】
2006528939.tif 000013
【０１２９】
【表２】
2006528939.tif 000014
【０１３０】
実施例９−１９（Ｅ９−Ｅ１９）
実施例９−１９は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）および適当なハロゲン化アリールから、実施例１（Ｅ１４−Ｅ１９の場合）および実施例２（Ｅ９−Ｅ１３の場合）に記載の手法を用いて調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１３１】
【化１２】
2006528939.tif 000015
【０１３２】
【表３】
2006528939.tif 000016
【０１３３】
実施例２０
１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ２０）
【化１３】
2006528939.tif 000017
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中における１−イソプロピル−４−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ２）（０．５ｇ）をＣｕＣＮ（０．１ｇ）で処理し、反応混合物を一晩還流した。蒸発によりＤＭＦを除去し、残渣をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２０：２０ｍｌ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固し、まず、クロマトグラフィー［シリカゲル  ０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭ］によって精製し、次いで、（水中における０．１％ギ酸および０．１％ギ酸アセトニトリル勾配１０−１００％）で溶出するＷａｔｅｒｓマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（Waters Mass Directed Auto Preparative HPLC）によって精製した。単離した生産物ピークを合わせ、蒸発させて、所望の生産物をギ酸塩として得、それをＭｅＯＨ／エーテル性１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）中においてＨＣｌ塩に変換した。蒸発により溶媒を除去して、標題化合物（Ｅ２０）を白色固体として得た（１７ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.29 (6H, d, J=6.5), 1.40-1.58 (2H, m),1.70-1.81 (2H, m ), 2.90-3.5 (10H, m), 4.25-4.8 (4H, m), 8.74 (2H, s),10.9 (1H, bs)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４３（ＭＨ＋）
【０１３４】
実施例２１
１−イソプロピル−４−｛１−［５−（ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン塩酸塩（Ｅ２１）
【化１４】
2006528939.tif 000018
１−イソプロピル−４−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ２）（０．２５ｇ）、３−ピリジルボロン酸（０．１ｇ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物をアルゴン流下で３０分間攪拌した。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩還流した。水（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。混合物を２０ｇＶａｒｉａｎハイドロマトリックスディスポーサブル液体／液体抽出カートリッジに通し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をシリカ（４ｇ）上に吸着させ、クロマトグラフィー［シリカゲル  ０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭ］によって精製した。遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  エーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。蒸発により溶媒を除去して、標題化合物（Ｅ２１）を白色固体として得た（１５０ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]:  1.29 (6H, d, J=6.5), 1.4-1.6 (2H, m),1.7-1.8 (2H, m ), 2.8-2.9 (1H, m),3.0-3.2 (6H, m),3.38-3.44 (2H, m), 3.42-3.5 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 4.25-4.3 (1H, s), 4.47-4.5 (1H, m) ,4.7-4.8 (2H, m), 8.0-8.08 (1H, m), 8.78-8.81 (2H, dd, J=2.5), 8.90 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=1.5), 11.20 (1H, brs)；
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９５（ＭＨ＋）
【０１３５】
実施例２２
１−イソプロピル−４−［１−（５−モルホリノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ２２）
【化１５】
2006528939.tif 000019
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）をｏ−キシレン（１０ｍｌ）に加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌して、オレンジ色の溶液を得た。ｏ−キシレン（１０ｍｌ）中における１−イソプロピル−４−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ２）（０．２５ｇ）を該オレンジ色溶液に加え、次いで、ＮａＯｔＢｕ（８４ｍｇ）およびモルホリン（０．１２ｇ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３０：２０ｍｌ）間に分配し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液をシリカゲル（３ｇ）上に吸着させ、クロマトグラフィー［シリカゲル  ０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭ］によって精製した。遊離塩基を乾燥ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物（Ｅ２２）を白色固体として得た（６７ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.29 (6H, d, J=6.5), 1.4-1.6 (2H, m),1.68-1.7 (2H, m), 2.92-3.16 (10H, m),3.37-3.65 (4H, m),3.74-3.76 (4H, m),4.22-4.25(1H, m), 4.47-4.60(3H, m), 8.26 (2H, s),10.85 (1H, bs)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４０３（ＭＨ＋）
【０１３６】
実施例２３
１−イソプロピル−４−［１−（２−モルホリノ−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ２３）
【化１６】
2006528939.tif 000020
【０１３７】
工程１：４−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−モルホリン
炭酸カリウム（０．３４ｇ）を２−クロロ−５−ブロモ−ピリミジン（０．５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。モルホリン（０．２ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。過剰のＤＭＦを蒸発によって除去し、残渣をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３０：３０ｍｌ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固して副題化合物をクリーム色の固体として得た（０．２ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）２４６（ＭＨ＋）
工程２：１−イソプロピル−４−（２−モルホリノ−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン塩酸塩
標題化合物は、Ｅ２３、工程１の生産物を、実施例２２に記載の条件を用いて、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）と反応させることによって調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]; 1.29 (6H, d, J=6.5), 1.78 (4H,m), 2.80-3.1 (4H,m),3.2-4.7 (18H,m), 8.35 (2H, s),10.65 (m, 1H)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４０３（ＭＨ＋）
【０１３８】
実施例２４−２６（Ｅ２４−Ｅ２６）
実施例２４−２６は、１−イソプロピル−４−［１−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ２）および適当なアリールボロン酸から、実施例２１に記載の手法を用いて調製され、構造に一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１３９】
【化１７】
2006528939.tif 000021
【０１４０】
【表４】
2006528939.tif 000022
【０１４１】
実施例２７および２８（Ｅ２７−Ｅ２８）
実施例２７−２８は、実施例１の場合のように、１２０℃にて２時間１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）（０．２３９ｇ）および４−フルオロ−アセトフェノンから、次いで、還流メタノール中で１時間、対応する塩酸ヒドロキシルアミンと生産物を縮合することによって、調製および単離された。ジエチルエーテル中における２Ｎ  ＨＣｌを用いる酢酸エチルからの沈殿によって、ＨＣｌ塩へ変換し、エタノールから結晶化することにより、構造に一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示す実施例の化合物を得た。
【０１４２】
【化１８】
2006528939.tif 000023
【０１４３】
【表５】
2006528939.tif 000024
【０１４４】
実施例２９
１−イソプロピル−４−｛１−［２−クロロ−４−（モルホリノ−カルボニル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン塩酸塩（Ｅ２９）
【化１９】
2006528939.tif 000025
【０１４５】
工程１：１−イソプロピル−４−［１−（２−クロロ−４−クロロカルボニル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩
１−イソプロピル−４−［１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｄ９）（０．２５ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に溶解し、１．５時間熱還流した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させて（ＤＣＭ，３ｘ１０ｍｌと共蒸発させて）、副題化合物を黄色油として得た（０．２５ｇ）。
工程２：１−イソプロピル−４−｛１−［２−クロロ−４−（モルホリノ−カルボニル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン塩酸塩
Ｅ２９、工程１の生産物（０．２５ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．４５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中攪拌混合物を室温にて、モルホリン（０．０３５ｇ）で処理し、１６時間攪拌した。反応混合物を直接、クロマトグラフィーに付した［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させ、ＤＣＭ中に再溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で処理し、次いで、濃縮し、残渣をアセトンから結晶化して、標題化合物（Ｅ２９）を白色粉末として得た（０．０１８ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋イオン）４６４（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  10.30 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17 (1H, d, J=8.4Hz),  4.55 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.62-3.28 (15H, m), 3.15-2.67 (5H, m), 1.77 (4H, m), 1.28 (6H, d, J=6.4Hz)
【０１４６】
実施例３０
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（モルホリノ−カルボニル）−フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン塩酸塩（Ｅ３０）
【化２０】
2006528939.tif 000026
１−イソプロピル−４−［１−（４−カルボキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｄ９）（０．２５ｇ）、モルホリン（０．０３５ｍｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３ｇ）、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に、ＥＤＣ（０．１０ｇ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、反応物をアルゴン下で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、遊離塩基生産物を得た。遊離塩基を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中における１  ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に変換し、蒸発させて、次いで、アセトンから結晶化して、標題化合物（Ｅ３０）を白色固体として得た（０．０３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４２９（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  10.85 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.08 (2H, m), 4.51 (1H, m),  4.22 (1H, m), 3.81 (2H, m), 3.68-3.35 (12H, m), 3.20-2.81 (6H, m), 1.74 (4H, m), 1.29 (6H, d, J=6.4Hz)
【０１４７】
実施例３１
１−シクロペンチル−４−［１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ３１）
【化２１】
2006528939.tif 000027
炭酸カリウム（０．８ｇ）を１−シクロペンチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）（０．５ｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に加え、次いで、４−ベンゾニトリル（０．３５ｇ）を加えた。反応混合物を１４０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３０：３０ｍｌ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させ、クロマトグラフィー［シリカゲル  ０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭ］によって精製した。遊離塩基をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  エーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物（Ｅ３１）を白色固体として得た（６３ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]; 1.5-1.9 (12H, m), 2.9-3.06 (4H, m) 3.9-3.96 (2H, m), 4.18-4.45 (2H, m), 7.01 (2H, d J=9.2), 7.55 (2H,d J=9.2), 11.28 (1H, brs)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５６（ＭＨ＋）
【０１４８】
実施例３２
１−シクロペンチル−４−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ３２）
【化２２】
2006528939.tif 000028
標題化合物（Ｅ３２）は、２−クロロ−５−シアノ−ピリジンおよび１−シクロペンチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）から、実施例３１に記載の手法にしたがって調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.5 (4H, m), 1.67-1.88 (6H, m),1.98-2.02 (2H, m), 2.87-2.97 (6H, m), 3.4-3.7 (4H, m), 4.17-4.7 (4H, m) 6.94 (1H, d, J=9Hz), 7.8 (1H, d, J=9Hz), 8.4 (1H, s) 11.5 (1H, brs)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６８（ＭＨ＋）
【０１４９】
実施例３３
（２Ｒ，６Ｓ）−１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（Ｅ３３）
【化２３】
2006528939.tif 000029
ＤＣＭ（５ｍｌ）中における（２Ｒ，６Ｓ）−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（Ｄ１３）（０．３０ｇ）、ＴＥＡ（０．４ｍｌ）、シクロブタノン（０．１３ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ）をマイクロウェーブ反応器中で５分間、１００℃に加熱した。次いで、反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生産物を得、それをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基化合物を得、それをＤＣＭ中に再溶解し、次いで、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中における１Ｍ溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換し、蒸発させ、次いで、アセトンから結晶化させて、標題化合物（Ｅ３３）を薄灰色固体として得た（０．０５３ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８１（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  11.28 plus 10.10 (1H, m, rotomers), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.0Hz), 4.31-3.73 (6H, m), 3.60-3.22 (3H, m), 2.97 (3H, m), 2.50-2.08 (4H, m), 1.78-1.61 (6H, m), 1.50 -1.10 (6H, m)
【０１５０】
実施例３４
１−イソプロピル−４−［１−フェニル−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ３４）
【化２４】
2006528939.tif 000030
標題化合物（Ｅ３４）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）およびブロモベンゼンから、実施例４５の手法にしたがって調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３３０（ＭＨ＋）
【０１５１】
実施例３５
１−イソペンチル−４−［１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ３５）
【化２５】
2006528939.tif 000031
標題化合物（Ｅ３５）は、Ｎ−イソペンチルピペラジンから、実施例１に記載の手法を用いて調製された。ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３７０（ＭＨ＋）
【０１５２】
実施例３６
１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ３６）
【化２６】
2006528939.tif 000032
１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｄ４）（０．３０ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．４ｍｌ）およびシクロブタノン（０．１４ｍｌ）を加え、５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水性飽和炭酸カリウム溶液（２ｘ３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。遊離塩基をＤＣＭ中に再溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で処理し、濃縮して、標題化合物（Ｅ３６）を白色固体として得た（０．１６ｇ）。
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６７（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  10.95-10.78 (1H, m), 7.56 (2H, d, J=9.2Hz), 7.02 (2H, d, J=8.8Hz), 4.20-3.95 (3H, m), 3.62-3.39 (5H m), 3.07 (1H, m), 2.98-2.70 (5H, m), 2.49-2.01 (6H, m), 1.72-1.57 (6H, m)
【０１５３】
実施例３７
１−シクロブチル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ３７）
【化２７】
2006528939.tif 000033
１−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｄ１４）（０．３０ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＥＡ（０．４ｍｌ）を加え、次いで、シクロブタノン（０．１４ｍｌ）を加えた。反応物をアルゴン下で５分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ）を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を飽和水性炭酸カリウム（２ｘ３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生産物を得、それをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］によって精製して遊離塩基生産物を得、それをＤＣＭ中に再溶解し、次いで、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換し、濃縮して、標題化合物（Ｅ３７）を薄黄色固体として得た（０．０４７ｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６８（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  10.80-10.50 (1H, m), 8.47 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 4.44 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.85-3.28 (6H, m), 3.07-2.72 (5H, m), 2.41-2.01 (6H, m), 1.82-1.41 (6H, m)
【０１５４】
実施例３８
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン−塩酸塩（Ｅ３８）
【化２８】
2006528939.tif 000034
トリエチルアミン（０．１８ｍｌ）を１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｄ４）（０．３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に加え、次いで、アセトン（０．１５ｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を加えた。１８時間後、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、さらに１５分間、攪拌を続けた。次いで、反応物を水で洗浄し、ＤＣＭ層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル（４ｇ）上に吸着させ、クロマトグラフィー［シリカゲル０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）／ＤＣＭ］によって精製した。遊離塩基をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  エーテル性ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発によって除去して、標題化合物（Ｅ３８）を白色固体として得た（０．１ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]; 1.27 (6H, d J=6.5Hz), 1.58 (2H, m), 1.74 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.75-3.25 (6H, m), 3.35-3.76 (6H, m), 3.9-4.08 (2H, m), 7.0 (2H,d, J=8.8),  7.54 (2H, d J=8.8), 10.38-10.58 (1H, m)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
【０１５５】
実施例３９
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，５−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ３９）
【化２９】
2006528939.tif 000035
Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）（０．２ｇ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中における２，４，５−トリフルオロベンゾニトリル（０．２４ｇ）を加えた。次いで、反応物を１４０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。過剰の炭酸カリウムをろ過によって除去し、粗反応混合物をまず、Ｖａｒｉａｎ  １０ｇＳＣＸカラムに加え、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）で溶出し、次いで、ＭｅＯＨ中における１０％０．８８アンモニア溶液（２０ｍｌ）で溶出することによって精製し、それを蒸発させて残渣を得、さらに、Ｗａｔｅｒｓマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣを用いて精製した。精製したフラクションを合わせ、水性溶媒を蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に再溶解し、１Ｎ  エーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理し、それにより白色固体を得、それをジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（Ｅ３９）を得た（３４ｍｇ）。
１H NMRδ[MeOH-d4]; 1.37 (6H, m),1.87 (4H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.29-3.3 (2H, m), 3.53-3.58 (7H, m), 3.86-3.98 (1H, m), 4.04-4.1 (1H, m), 6.9 (1H, dd, J=11.6Hz), 7.4 (1H, dd, J=12.4hZ)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９１（ＭＨ＋）
【０１５６】
実施例４０
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ４０）
【化３０】
2006528939.tif 000036
標題化合物（Ｅ４０）は、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルおよび実施例３９に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]; 1.37 (6H, m),1.78-1.9 (4H, m), 2.29 (2H, m), 2.99-3.00 (3H, m), 3.04-3.31 (2H, m), 3.47-3.58 (5H, m), 3.87 (1H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 4.07-4.09 (1H), 6.96 (1H, d, J=8.8Hz), 7.08 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (1H, J=8.8Hz)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８９（ＭＨ＋）
【０１５７】
実施例４１
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ４１）
【化３１】
2006528939.tif 000037
標題化合物（Ｅ４１）は、２，４−ジフルオロベンゾニトリルおよび実施例３９に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.37 (6H, m),1.9 (4H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 2.89-2.98 (3H, m), 3.27-3.3 (2H, m), 3.5-3.78 (6H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.07-4.09 (1H), 7.15 (1H, t, J=8.4Hz), 7.44 (2H, dd J=6.4Hz)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７３（ＭＨ＋）
【０１５８】
実施例４２
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ４２）
【化３２】
2006528939.tif 000038
標題化合物（Ｅ４２）は、３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルおよび実施例３９に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.37 (6H, m), 1.78-1.92 (4H, m), 2.15-2.38 (2H, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.17-3.27 (4H, m), 3.4-3.78 (7H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 7.35 (2H, dd, J= 2.4Hz)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９１（ＭＨ＋）
【０１５９】
実施例４３
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ４３）
【化３３】
2006528939.tif 000039
標題化合物（Ｅ４３）は、３，４−ジフルオロベンゾニトリルおよび実施例３９に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.37 (6H, m),1.73-1.89 (4H, m), 2.18-2.37 (2H, m), 2.98-3.08 (3H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 3.48-3.78 (5H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.98-4.12 (2H, m), 4.05-4.12 (1H), 6.7-6.8 (2H, m), 7.45 (1H, t, J=8Hz)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３７３（ＭＨ＋）
【０１６０】
実施例４４
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ４４）
【化３４】
2006528939.tif 000040
標題化合物（Ｅ４４）は、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾニトリルおよび実施例３９に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.38 (6H, m), 1.75-1.91 (4H, m), 2.23-2.37 (2H, m), 2.80-3.08 (4H, m), 3.3-4.08 (10H, m), 7.18 (1H, d, J=8.8Hz), 7.25 (1H, d, J=2.4), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４２３（ＭＨ＋）
【０１６１】
実施例４５
１−イソプロピル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ４５）
【化３５】
2006528939.tif 000041
アルゴン下、乾燥脱気ジオキサン（１．５ｍｌ）中における、４−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン（０．２ｇ）に、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．０２ｇ）、次いで、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０５５ｇ）を加えた。１５分後、該溶液を、アルゴン下、乾燥脱気ジオキサン（１．５ｍｌ）中におけるスラリーとしての１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）（０．１５ｇ）に加えた。これに、次いで、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（０．０６ｇ）を加え、１００℃に２時間加熱した。冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と一緒に加えた。反応物をろ過し、ブライン（２ｘ）で洗浄した後、１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、次いで、炭酸カリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ中に逆抽出した。低容量に濃縮し、ジエチルエーテル中における２Ｎ  ＨＣｌを加えて、標題塩酸塩の沈殿を引き起こした。上清のデカンテーションを行い、ジエチルエーテルを用いる残渣のトリチュレーションを繰り返して粗生産物を得、それをアセトニトリルから再結晶化することにより、標題化合物（Ｅ４５）を得た（０．０７８ｇ）。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.38 (6H, m), 2.0-2.34 (6H, m), 2.86-4.11 (14H, m), 7.5-7.6 (2H, m) および 7.71-7.77 (2H, m)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）
【０１６２】
実施例４６−６９（Ｅ４６−Ｅ６９）
実施例４６および実施例６３−６９は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）または１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および適当なフッ化アリールから、実施例３９に記載の手法を用いて調製された。実施例４７−６２は、実施例４５に記載の条件を用いて、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）を適当なハロゲン化アリール（臭化物またはヨウ化物）とカップリングすることによって調製された。生産物は、構造に一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１６３】
【化３６】
2006528939.tif 000042
【０１６４】
【表６−１】
2006528939.tif 000043
【０１６５】
【表６−２】
2006528939.tif 000044
【０１６６】
【表６−３】
2006528939.tif 000045
【０１６７】
実施例７０
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７０）
【化３７】
2006528939.tif 000046
（Ｓ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ１５）（１９４ｍｇ）、炭酸カリウム（１７２ｍｇ）および２−ヨードプロパン（０．０６ｍｌ）のＭｅＣＮ（４ｍｌ）中混合物をマイクロウェーブオーブン中、１５０℃で１０分間加熱した。さらに２−ヨードプロパン（０．０６ｍｌ）を加え、反応物に１７０℃で１０分間、再度マイクロウェーブ加熱し、ろ過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付した［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における２−７％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基化合物を得、それをＤＣＭ中に再溶解し、過剰の塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換し、蒸発させ、次いで、ＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物（Ｅ７０）を白色固体として得た（１０５ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  10.95-11.25 (1H, m), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.28-2.68 (13H, m), 1.80-1.45 (4H, m), 1.38 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.12 (3H,d, J=6.5Hz)
【０１６８】
実施例７１および７２（Ｅ７１およびＥ７２）
実施例７１および７２（Ｅ７１−Ｅ７２）は、アセトニトリル中、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、各々、ヨウ化エチルおよび臭化シクロブチルでのアルキル化によって（Ｓ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ１５）から調製された。
【０１６９】
【化３８】
2006528939.tif 000047
【０１７０】
【表７】
2006528939.tif 000048
【０１７１】
実施例７３
（Ｒ）−１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７３）
【化３９】
2006528939.tif 000049
標題化合物Ｅ７３は、（Ｒ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン（Ｄ１６）から、Ｅ７０に記載の手法を用いて調製された。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
【０１７２】
実施例７４
（２Ｒ，５Ｓ）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，５−ジメチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７４）
【化４０】
2006528939.tif 000050
標題化合物（Ｅ７４）は、アセトニトリル中、塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、ヨウ化イソプロピルでのアルキル化によって（２Ｒ，５Ｓ）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１７）から調製された。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６９（ＭＨ＋）
【０１７３】
実施例７５
（２Ｓ，６Ｓ）−１−エチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７５）
【化４１】
2006528939.tif 000051
（３Ｓ，５Ｓ）−１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１８）（０．１３５ｇ）、無水炭酸カリウム（０．１１４ｇ）、ヨウ化エチル（０．０６６ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）をマイクロウェーブ装置中、１２０℃で２０分間加熱し、冷却させた。無機物をろ過し、ろ液を蒸発させてゴムを得、それをＤＣＭ中における０−５％メタノール性アンモニア（２Ｍ）を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。得られた遊離塩基をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１．０Ｍ，３ｍｌ）で処理し、穏やかなアルゴン流を送風することによって、得られた懸濁液を蒸発乾固して、標題化合物（Ｅ７５）をオフホワイト色の固体として得た（０．１２ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6/D2O]: 1.08-1.34 (9H, m), 1.47-1.77 (4H, br. m), 2.99 (4H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 〜3.46-3.63 (1H, br. m, H2Oシグナルによって部分的に不明瞭), 3.68-3.83 (2H, br. m), 3.93-3.96 and 4.17-4.29 (2 x m, 合計4H), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 7.56 (2H, d, J = 9Hz);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
【０１７４】
実施例７６
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７６）
【化４２】
2006528939.tif 000052
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中における（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２３）（０．１０ｇ）、４−フルオロベンゾニトリル（０．１２ｇ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ）を１４０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物を最少量まで蒸発させ、メタノール中に再溶解し、ＳＣＸシリカ（１０ｇ）上に負荷した。ＳＣＸカートリッジをメタノール（８０ｍｌ）で洗浄し、次いで、メタノール中における２Ｍアンモニア（８０ｍｌ）で溶出して粗生産物を得、それをＷａｔｅｒｓマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（溶出液：水中における０．１％ギ酸および０．１％ギ酸アセトニトリル；勾配１０−１００％）によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを合わせて、ギ酸塩として生産物を得、それをＤＣＭ／エーテル性１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）中においてＨＣｌ塩に変換した。溶媒を蒸発（アセトンから３回、共蒸発させる）によって除去して、標題化合物（Ｅ７６）を白色固体として得た（４７ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.30 (7H, m), 1.40-1.81 (6H, m), 2.78-3.21 (6H, m), 3.33 (2H, m), 3.42-3.83 (1H プラス 水), 3.97 (2H, m), 4.11 プラス 4.45 (1H, m, 回転異性体), 4.58 プラス 4.78 (1H, m, 回転異性体), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
【０１７５】
実施例７７
（Ｓ）−１−シクロブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−３−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７７）
【化４３】
2006528939.tif 000053
標題化合物（Ｅ７７）は、（Ｓ）−１−シクロブチル）−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−３−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）および４−フルオロベンゾニトリルから、実施例７６の方法を用いて調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６７（ＭＨ＋）
【０１７６】
実施例７８
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７８）
【化４４】
2006528939.tif 000054
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２９）（０．２ｇ）、２−シアノ−５−ブロモピリジン（０．１４ｇ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ）をＤＭＳＯ（４ｍｌ）中に、１２０℃で２時間攪拌した。冷却後、炭酸カリウムをろ過し、ＤＭＳＯろ液をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈した。粗混合物を、１０ｇアイソリュート（isolute）ＳＣＸカラム上に注ぎ、それを最初にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中における１０％アンモニア（５０ｍｌ）で溶出した。生産物をさらに、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得、それをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｅ７８）を薄黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５６（ＭＨ＋）
１H NMR [DMSO-d6]δ: 1.09 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33-1.35 (6H, d, J=6.5Hz), 1.54-1.74 (4H, m), 2.98-3.16 (5H, m), 3.23-3.68 (3H, m), 3.83-4.45 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J=8.8Hz), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz), 8.4(1H, d, J=2.8Hz), 10.9 (1H, bs)
【０１７７】
実施例７９
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ７９）
【化４５】
2006528939.tif 000055
水（５ｍｌ）中における（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２９）（１．５ｇ）を固体Ｋ２ＣＯ３で処理した。得られた油をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジンを遊離塩基として得た（１ｇ）。脱気乾燥ジオキサン（３ｍｌ）中における５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（F. Cottet and M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330）（０．１３ｇ）にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６０ｍｇ）を加えた。該暗色懸濁液をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。該反応物に、（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン（０．１５ｇ）の脱気ジオキサン（２ｍｌ）中溶液を加え、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却後、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、粗反応混合物を、１０ｇアイソリュートＳＣＸカラム上に注ぎ、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中における１０％アンモニアで溶出した。生産物をさらに、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得、それをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｅ７９）を固体として得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９９（ＭＨ＋）
１H NMR [DMSO-d6]δ: 1.09 (3H, d, J=6.4Hz),1.33-1.35 (6H, m), 1.54-1.74 (4H, m), 2.98-3.16 (5H, m), 3.23-3.68 (3H, m), 3.83-4.45 (5H, m) ,7.44 (1H, dd, J=8.8Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8Hz), 8.4 (1H, d, J=2.8Hz), 10.55 (1H, bs)
【０１７８】
実施例８０
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（２−シアノピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ８０）
【化４６】
2006528939.tif 000056
標題化合物（Ｅ８０）は、実施例７８の方法を用いて、（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２９）および４−クロロ−２−シアノピリジン（T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura and H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(2), 565-571）を１４０℃で反応させることによって調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５６（ＭＨ＋）
【０１７９】
実施例８１
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ８１）
【化４７】
2006528939.tif 000057
標題化合物（Ｅ８１）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および６−ブロモ−２−メチルキノリンから、実施例８９に記載の手法を用いて調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９５（ＭＨ＋）
【０１８０】
実施例８２−８５（Ｅ８２−Ｅ８５）
実施例８２−８５は、実施例２に類似の方法において、（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン二塩酸塩（Ｄ２９）および対応するフッ化アリールを炭酸カリウムの存在下、ＤＭＳＯ中で反応させることによって調製された。生産物は、構造に一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１８１】
【化４８】
2006528939.tif 000058
【０１８２】
【表８】
2006528939.tif 000059
【０１８３】
実施例８６
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ８６）
【化４９】
2006528939.tif 000060
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｄ１１）（０．２ｇ）をＥＤＣ（０．３３ｇ）で処理し、次いで、ＨＯＡｔ（１０ｍｇ）で処理した。５分後、（Ｓ）−１−イソプロピル−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｄ２７）（０．１２ｇ）を加え、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発によって除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の間に分配した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液をシリカゲル（２ｇ）上に吸着させ、次いで、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。生産物を含有するフラクションを蒸発させ、遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）で処理して、標題化合物（Ｅ８６）を白色固体として得た（０．１ｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５６（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6] :1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33-1.35 (6H, d, J=6.8Hz), 1.45-1.75 (4H, m), 2.98-3.16 (4H, m), 3.28-3.48 (2H, m), 3.81-3.84 (1H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 4.33-4.43 (5H, m), 6.93 (1H, d, J=9.2Hz), 7.72 (1H, d, J=9.2Hz), 8.46 (1H, d, J=2.0Hz), 10.9 (1H, br. s)
【０１８４】
実施例８７
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ８７）
【化５０】
2006528939.tif 000061
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ２９からの遊離塩基化合物）（０．１４ｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｄ３１）（０．１ｇ）および炭酸カリウム（０．１５ｇ）をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中において、マイクロウェーブ反応器中、１２０℃で５分間攪拌した。反応物を実施例７８に記載のように後処理し、精製した遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）で処理して、標題塩酸塩（Ｅ８７）を白色固体として得た（５０ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４００（ＭＨ＋）
１H NMRδ[MeOH-d4] : 1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 1.33-1.35 (6H, m), 1.6-1.95 (4H, m), 2.98-3.2 (5H, m), 3.40-3.68 (3H, m), 3.93-4.80 (5H, m), 8.29 (1H, s), 8.36(1H, s)
【０１８５】
実施例８８
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ８８）
【化５１】
2006528939.tif 000062
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ２９由来の遊離塩基化合物）（０．１０ｇ）、３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（A.J. Goodman, S.P. Stanforth and B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070）（０．０７１ｇ）および炭酸カリウム（０．１ｇ）をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中において、マイクロウェーブ反応器中、１２０℃で５分間攪拌した。反応物を実施例７８に記載のように後処理し、精製遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、１Ｎエーテル性ＨＣｌ溶液（２ｍｌ）で処理して、標題塩酸塩（Ｅ８８）を白色固体として得た（９２ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４００（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6] :1.29 (3H, d, J=6.4Hz), 1.34-1.39 (6H, m), 1.47-1.85 (4H, m), 2.75-3.2 (5H, m), 3.30-3.90 (4H, m), 4.6 (4H, m), 7.47 (1H, d, J=9.6Hz), 7.80 (1H, d, J=9.6Hz), 11.15 (1H, bs)
【０１８６】
実施例８９
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ８９）
【化５２】
2006528939.tif 000063
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６０ｍｇ）を（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ２９由来の遊離塩基化合物）（０．１３４ｇ）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ３０）（０．１２ｇ）の脱気ジオキサン（３ｍｌ）中溶液に加えた。これに次いで、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（０．１ｇ）を加えた。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロウェーブ反応器中、１２０℃で５分間、反応させた。冷却後、反応混合物をメタノール（１０ｍｌ）で希釈し、固体をろ過し、ろ液をＳＣＸ樹脂カラムに負荷した。メタノールでの最初の溶出の後、メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出した。アンモニア溶出物をゴムに濃縮し、さらに、ＤＣＭ中における０−１０％メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションの蒸発により遊離塩基を得、それをＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、エーテル性１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理して、標題化合物（Ｅ８９）を薄黄色固体として得た（５６ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４００（ＭＨ＋）
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.28-1.29 (3H, m), 1.4-1.5 (8H, m),1.8-1.9 (4H, m), 2.98-3.2 (3H, m), 3.45-3.57 (3H, m), 4.0-4.08 (3H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.6-4.78 (1H, s), 8.5 (2H, s)
【０１８７】
実施例９０
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝ピペラジン塩酸塩（Ｅ９０）
【化５３】
2006528939.tif 000064
１−ブロモ−４−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンゼン（０．１ｇ）に、アルゴン下、乾燥脱気ジオキサン（１．９ｍｌ）中、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０．００８ｇ）を加え、次いで、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．０２３ｇ）を加えた。該溶液に、１５分後、アルゴン下、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）（０．０７２ｇ）を乾燥脱気ジオキサン（１．９ｍｌ）中溶液として加えた。これに次いで、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（０．０２５ｇ）を加え、１００℃に３時間加熱した。冷却後、固体をろ過し、ろ液をＳＣＸ樹脂カラムに負荷した。メタノールでの最初の溶出の後、メタノール性アンモニア（１０％）で溶出した。アンモニア溶出物をゴムに濃縮し、それをさらに、ＤＣＭ／メタノール性アンモニア（２Ｍ，０−１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションの蒸発により遊離塩基を得、それを酢酸エチル（３ｍｌ）中に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ，５ｍｌ）で処理した。穏やかなアルゴン流を送風することによって、得られた懸濁液を蒸発乾固して、標題化合物（Ｅ９０）をオフホワイト色の固体として得た（０．０７ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6/D2O]: 1.29 (6H, d, J = 6Hz), 1.54-1.82 (4H, br. m), 2.87-3.14 (6H, br. m), 3.37-3.55 (4H, m), 3.97 (2H, br. m), 4.28 (1H, br. d, J = 13Hz), 4.54 (1H, br. d, J = 10Hz), 7.14 (2H, d, J = 9Hz), 7.63 (3H, m), 7.96 (2H, d, J = 9Hz), 8.11 (2H, m);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４６０（ＭＨ＋）
【０１８８】
実施例９１
１−イソプロピル−４−［１−（キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン塩酸塩（Ｅ９１）
【化５４】
2006528939.tif 000065
標題化合物（Ｅ９１）は、実施例９０の記載と類似の方法において、６−ブロモキノリンを用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6/ D2O]: 1.29 (6H, d, J = 6Hz), 1.58-1.85 (4H, br. m), 2.87-3.12 (6H, br. m), 3.37-3.58 (4H, br. m), 4.05 (2H, br. m), 4.30 (1H, br. m), 4.55 (1H, br. m), 7.47 (1H, d, J = 3Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8, 5Hz), 7.98 (1H, dd, J = 10, 3Hz), 8.08 (1H, d, J = 10Hz), 8.77 (1H, d, J = 8Hz), 8.85 (1H, dd, J = 5, 1Hz);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６７（ＭＨ＋）
【０１８９】
実施例９２−９５（Ｅ９２−Ｅ９５）
実施例９２−９５は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）および適当な臭化アリールから、実施例９０に記載の手法を用いて調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１９０】
【化５５】
2006528939.tif 000066
【０１９１】
【表９】
2006528939.tif 000067
【０１９２】
実施例９６
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ９６）
【化５６】
2006528939.tif 000068
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（F. Cottet and M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330）（１．４ｇ）に、アルゴン下、乾燥脱気ジオキサン（１０ｍｌ）中、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．２４ｇ）、次いで、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．４９）を加えた。該溶液に、３０分後、アルゴン下、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）（１．５ｇ）を乾燥脱気ジオキサン（８ｍｌ）中溶液として加えた。これに次いで、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（１．１ｇ）を加え、得られた混合物を２時間熱還流した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を分離漏斗中に注ぎ入れ、さらに、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、過剰の飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をＳＣＸ樹脂カラムに負荷した。最初に、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで溶出し、次いで、メタノール性アンモニア（１０％）で溶出した。アンモニア溶出物を濃縮してゴムを得、それをプレカラム［シリカゲル，ＤＣＭ中における（１５％）メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出する］に付した後、さらに、クロマトグラフィー［シリカゲル，勾配溶出ＤＣＭ中における（０−１０％）メタノール性アンモニア（２Ｍ）］によって精製した。適当なフラクションの蒸発により、遊離塩基を固体として得（１．２ｇ）、それを熱トルエン中に溶解し、ろ過し、少量のトルエンから結晶化した。ＥｔＯＡｃ（ｘ３）からのさらなる結晶化により、純粋な結晶性遊離塩基を得た（０．６ｇ）。遊離塩基をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１）中に溶解し、上清がｐＨ２のままであるまで、エーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ）で処理した。白色沈殿をアルゴン下でろ過し、ＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させた。該塩酸塩を熱ＥｔＯＨ中に溶解し、ろ過し、少量のＥｔＯＨから結晶化した。結晶をろ過し、冷ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させて、標題化合物（Ｅ９６）を白色結晶性固体として得た（０．３２ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.29 (6H, d, J = 6Hz), 1.53-1.79 (4H, br. m), 2.82-3.17 (6H, br. m), 3.39 (2H, br. m), 3.47 (1H, m), 3.64 (1H, br. m), 3.97 (2H, br. m), 4.23 (1H, br. d, J ≒ 14 Hz), 4.49 (1H, br. d, J ≒ 13Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7.62 (1H, d, J = 9Hz), 8.43 (1H, d, J = 3Hz), 11.00 (1H, br.s);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８５（ＭＨ＋）
【０１９３】
実施例９７
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン塩酸塩（Ｅ９７）
【化５７】
2006528939.tif 000069
標題化合物（Ｅ９７）は、実施例９６の記載と類似の方法において、５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（F. Cottet and M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330）および１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ７由来の遊離塩基化合物）を用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.53-1.83 (6H, m), 2.15 (2H, m), 2.39 (2H, br. m), 2.70 (1H, m), 2.84 (1H, m), 2.96 (3H, m), 3.07 (1H, m), 3.32 (2H, br. m), 3.52-3.68 (2H, m), ca 4.0 (2H, br.,H2Oシグナルによって部分的に不明瞭), 4.22 (1H, br. d, J ≒ 14Hz), 4.46 (1H, br., J ≒ 14Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7.62 (1H, d, J = 9Hz), 8.43 (1H, d, J = 3Hz), 11.54 (1H, br.);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１１（ＭＨ＋）
【０１９４】
実施例９８
１−イソプロピル−４−［１−（２−シアノピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］ピペラジン塩酸塩（Ｅ９８）
【化５８】
2006528939.tif 000070
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）（０．１１６ｇ）、４−クロロ−２−シアノピリジン（T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura and H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(2), 565-571）（０．２ｇ）および無水炭酸カリウム（０．３４７ｇ）を乾燥ＤＭＳＯ中１５０℃にて、アルゴン下で２時間、攪拌しながら加熱した。冷却混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸ樹脂カラムに負荷した。カラムを最初にメタノールで溶出し、次いで、メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出した。アンモニア溶出物を濃縮し、得られたゴムをさらに、ＤＣＭ中における０−１０％メタノール性アンモニア（２Ｍ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。かくして得られた遊離塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ，５ｍｌ）で処理した。穏やかなアルゴン流を送風することによって、得られた懸濁液を蒸発乾固して、標題化合物（Ｅ９８）をオフホワイト色の固体として得た（０．１１７ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.29 (6H, d, J = 7Hz), 1.48-1.63 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.89 (1H, br. m), 3.02-3.14 (5H, m), 3.38 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.65 (1H, m), 4.11 (2H, br. m), 4.24 (1H, br. d, J ≒ 14 Hz), 4.48 (1H, br. d, J ≒ 14Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7, 3Hz), 7.65 (1H, d, J = 3Hz), 8.26 (1H, d, J = 7Hz), 11.10 (1H, br.);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４２（ＭＨ＋）
【０１９５】
実施例９９−１０２（Ｅ９９−Ｅ１０２）
実施例９９−１０２は、適宜、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）または１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）、および４−ヨード−２−トリフルオロメチルピリジン（F. Cottet, M. Marull, O. Lefebvre, and M. Schlosser, Eur. J. Org, Chem., 2003, 1559-1568）または３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジン（A.J. Goodman, S.P. Stanforth and B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070）のいずれかから、実施例９０に記載の手法を用いて；あるいは、４−クロロ−２−シアノピリジン（T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura and H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(2), 565-571）または２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｄ３１）から、実施例９８に記載の手法を用いて調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０１９６】
【化５９】
2006528939.tif 000071
【０１９７】
【表１０】
2006528939.tif 000072
【０１９８】
実施例１０３
（Ｒ）−１−イソブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１０３）
【化６０】
2006528939.tif 000073
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−メチルプロピル（Ｄ３２）（３０５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ）および１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ３４由来の遊離塩基化合物）（２９９ｍｇ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中混合物をマイクロウェーブオーブン中１７０℃で１０分間加熱し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）との間に分配した。有機層を集め、水（３ｘ１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付した［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における１−４％ＭｅＯＨ（１０％０．８８０アンモニア溶液を含有する）］。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基化合物を得、それをＤＣＭ中に溶解し、次いで、過剰の塩化水素（１，４−ジオキサン中における４Ｍ溶液）で処理することによってＨＣｌ塩に変換し、蒸発させ、次いで、ＥｔＯＨから再結晶化して、標題化合物（Ｅ１０３）を白色固体として得た（７２ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  11.08 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.47 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.55-2.83 (10H, m), 2.97 (1H, m), 1.81-1.33 (4H, m), 1.25 (3H,d, J=6.5Hz), 0.92 (3H, t, J=7.5Hz)
【０１９９】
実施例１０４
（Ｓ）−１−イソブチル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１０４）
【化６１】
2006528939.tif 000074
メタンスルホン酸（Ｒ）−１−メチルプロピル（Ｄ３３）（３０５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ）および１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン（Ｄ３４由来の遊離塩基化合物）（２９９ｍｇ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中混合物を実施例１０３に記載のように反応させて、標題化合物（Ｅ１０４）を白色固体として得た（８２ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３５５（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]:  11.08 (1H, m), 7.55 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.47 (1H, m), 4.21 (1H,m), 3.94 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.55-2.83 (10H, m), 2.97 (1H, m), 1.81-1.33 (4H, m), 1.25 (3H, d, J=6.5Hz), 0.92 (3H, t, J=7.5Hz)
【０２００】
実施例１０５
１−イソプロピル−４−［１−（４−シクロプロピルカルボニルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１０５）
【化６２】
2006528939.tif 000075
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に溶解した１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）（０．２５ｇ）およびシクロプロピル−４−フルオロフェニルケトン（０．３ｇ）に、炭酸カリウム（０．３７ｇ）を加えた。反応物を１４０℃に２時間加熱した。混合物を冷却後、無機物をろ過した。ろ液をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、次いで、１０ｇアイソリュートＳＣＸカラム上に注ぎ入れ、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。生産物をＭｅＯＨ中における１０％アンモニア（５０ｍｌ）で溶出し、次いで、さらに、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％  ＭｅＯＨ  （１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得、それをＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理して、標題化合物（Ｅ１０５）を固体として得た（５１ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 0.93 (4H, m) 1.27 (6H, d,  J=6.4Hz), 1.5-1.8 (2H, m), 2.77-3.14 (7H, m), 3.38-3.48 (2H, m), 3.92-4.56 (4H, m), 6.98 (2H, d, J=9.2Hz), 7.89 (2H, d, J=9.2Hz), 10.6 (1H, br s)
ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３８４（ＭＨ＋）
【０２０１】
実施例１０６−１１５（Ｅ１０６−１１５）
実施例１０６−１１５は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）および適当な置換フッ化アリールから、実施例１０５に記載の手法を用いて調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２０２】
【化６３】
2006528939.tif 000076
【０２０３】
【表１１】
2006528939.tif 000077
【０２０４】
実施例１１６
１−プロピル−４−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１１６）
【化６４】
2006528939.tif 000078
１−［１−（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｄ３４）（０．３ｇ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）およびプロピオンアルデヒド（０．２５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌し、次いで、水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、ろ液をシリカゲル（５ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させ、遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、エーテル性ＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｅ１１６）を固体として得た（５０ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３４１（ＭＨ＋）
【０２０５】
実施例１１７
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−４−キノリニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１１７）
【化６５】
2006528939.tif 000079
脱気乾燥ジオキサン（３ｍｌ）中における４−クロロ−２−メチル−キノリン（０．１６ｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６０ｍｇ）を加えた。該暗色懸濁液をアルゴン下、室温で２０分間攪拌した。該反応物に、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン（Ｄ１）（０．２ｇ）の脱気ジオキサン（２ｍｌ）中溶液を加え、次いで、リン酸カリウム（０．３５ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却後、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、粗反応混合物を、１０ｇアイソリュートＳＣＸカラム上に注ぎ入れ、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。生産物をＭｅＯＨ中における１０％アンモニア（５０ｍｌ）で溶出し、さらに、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ  （１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得、それをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌで処理して、標題化合物（Ｅ１１７）を固体として得た（１５０ｍｇ）。
１H NMRδ[MeOH-d4] :1.42 (6H, d, J=6.8Hz), 1.98-2.03 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.08-3.29 (4H, m), 3.55-3.65  (6H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 4.7-4.85 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.69 (1H, m) 7.69 (1H, t, J=8.4Hz), 7.85 (1H, d), 7.92 (1H, t, J=8.4Hz), 8.14 (1H, d, J=8.4Hz)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８１（ＭＨ＋）
【０２０６】
実施例１１８
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１１８）
【化６６】
2006528939.tif 000080
脱気乾燥ジオキサン（３ｍｌ）中における６−ブロモ−２−メチル−キノリン（０．２５ｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（７０ｍｇ）を加えた。該暗色懸濁液をアルゴン下、室温で１時間攪拌した。該反応物に、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）ピペラジン（Ｄ１）（０．２６９ｇ）の脱気ジオキサン（２ｍｌ）中溶液を加え、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応物を室温に冷却後、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加え、粗混合物を、１０ｇアイソリュートＳＣＸカラム上に注ぎ入れ、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。生産物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中における１０％アンモニアで溶出し、次いで、さらにカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得、それをＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌで処理して固体を得、それをＣＨ３ＣＮから再結晶化して、標題化合物（Ｅ１１８）を得た（１００ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6] :1.28 (6H, d, J=6.8Hz), 1.69-1.80 (4H, m) ,2.89 (3H, s), 2.98-3.18 (4H, m), 3.38-3.70 (5H, m), 3.9-4.50, (5H, m), 7.48 (1H, d, J=2.4Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, d, J=9.6Hz), 8.1 (1H, d, J=9.6Hz), 8.7 (1H, d, J=8.8Hz), 10.98 (1H, br s)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８１（ＭＨ＋）
【０２０７】
実施例１１９
１−イソプロピル−４−［１−（イソキノリン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１１９）
【化６７】
2006528939.tif 000081
標題化合物（Ｅ１１９）は、実施例１１８に類似の方法において、５−ブロモイソキノリンから調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３６７（ＭＨ＋）
【０２０８】
実施例１２０−１２５
実施例１２０−１２５は、適当な４−ブロモアリール前駆体から、実施例１１８の手法を用いて調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。実施例１２３−１２５の場合、該臭化アリール前駆体は、各々、記載例３７、３９および４０に記載のように調製された。
【０２０９】
【化６８】
2006528939.tif 000082
【０２１０】
【表１２】
2006528939.tif 000083
【０２１１】
実施例１２６
１−イソプロピル−４−［１−（４−シアノメチルカルボニル−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１２６）
【化６９】
2006528939.tif 000084
標題化合物（Ｅ１２６）は、実施例１１８に記載の条件を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−イソオキサゾールから調製された。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲデータは、該イソオキサゾール由来の開環生産物と一致した。
【０２１２】
実施例１２７および１２８
実施例１２７および１２８は、実施例１０５の手法にしたがって、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジンおよび２−クロロ−３−シアノ−ピラジンを各々、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）と反応させることによって調製された。最終産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２１３】
【化７０】
2006528939.tif 000085
【０２１４】
【表１３】
2006528939.tif 000086
【０２１５】
実施例１２９
１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１２９）
【化７１】
2006528939.tif 000087
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン二塩酸塩（Ｄ１、工程１の生産物）（０．３０ｇ）、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．２３ｇ）および炭酸カリウム（０．３ｇ）をＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中、１６０℃で１．５時間攪拌した。反応物を実施例７８に記載のように後処理して、標題化合物（Ｅ１２９）を固体として得た（８９ｍｇ）。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３４２（ＭＨ＋）
１H NMRδ[MeOH-d4] : 1.41 (6H, d, J=12.8Hz), 1.7-1.97 (4H, m), 3.0-3.16 (6H, m), 3.56-3.75 (4H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.8Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8Hz), 8.4 (1H, d, J=2.8Hz)
【０２１６】
実施例１３０および１３１
実施例１３０および１３１は、５−ブロモ−２−メチル−ピリジンおよび４−クロロ−２−メチル−ピリジンを各々、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）と反応させることによって、実施例１１８に記載の方法にしたがって調製された。最終産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２１７】
【化７２】
2006528939.tif 000088
【０２１８】
【表１４】
2006528939.tif 000089
【０２１９】
実施例１３２および１３３
実施例１３２および１３３は、各々、２−クロロ−５−（１−ピロリジニルカルボニル）ピリジン（Ｄ３５）および２−クロロ−５−（ジメチルアミノカルボニル）ピリジン（Ｄ３６）から、実施例１０５に記載の手法を用いて調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２２０】
【化７３】
2006528939.tif 000090
【０２２１】
【表１５】
2006528939.tif 000091
【０２２２】
実施例１３４
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１３４）
【化７４】
2006528939.tif 000092
標題化合物（Ｅ１３４）は、実施例１１７に記載の条件を用いて、５−（４−ブロモフェニル）−イソオキサゾールから調製された。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲデータは構造と一致した。
【０２２３】
実施例１３５
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１３５）
【化７５】
2006528939.tif 000093
乾燥脱気ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解した５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（１．４ｇ）（F. Cottet and M. Schlosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330）に、アルゴン下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４ｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．４９ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、アルゴン下、乾燥脱気ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解した１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（１．５ｇ）（Ｄ８）に加えた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１ｇ）を反応物に加え、次いで、アルゴン下、油浴中、１２０℃で２時間加熱した。この時点で、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、アイソリュートＳＣＸ（２０ｇ）カラム上へピペットで移した。該カラムをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、反応生産物を該カラムから、ＭｅＯＨ中における１０％アンモニアを用いて溶出した。生産物を含有するフラクションを合わせ、トルエンから蒸発させ、さらに、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。生産物を含有するフラクションを合わせ、蒸発させ、トルエンから再蒸発させて、遊離塩基を固体として得た（１．２ｇ）。該遊離塩基をジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、真空下で乾燥させ、ＥｔＯＡｃ中に溶解した。該溶液ガラスファイバーろ紙によってろ過し、加熱し、容量を減少させ、冷却した後、遊離塩基が結晶化した。ＥｔＯＡｃからさらに２回結晶化して、純粋な遊離塩基を得た（０．７ｇ）。遊離塩基をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ジエチルエーテル中におけるＨＣｌ（１Ｍ）を加えた。沈殿した塩酸塩をアルゴン下でろ過し、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄した後、真空下で乾燥させた。白色固体をＥｔＯＨ中に溶解し、ガラスファイバーろ紙によってろ過し、少量の熱ＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物（Ｅ１３５）を白色結晶として得た（０．４２ｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.27 (6H, m), 1.57-1.87 (4H, m), 1.97-2.14 (1H, m), 2.24 and 2.43 (2 x m, total of 1H), 2.85-3.22 (5H, m), 3.39-3.76 (6H, m), 3.90-4.08 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 3 Hz), 10.63 および 10.74 (2 x br s. 〜2:1比において，合計1H);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９９（ＭＨ＋）および４２１（ＭＮａ＋）
【０２２４】
実施例１３６
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１３６）
【化７６】
2006528939.tif 000094
標題化合物（Ｅ１３６）は、実施例１３５の記載と類似の方法において、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジンを用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.58-1.83 (6H, m), 2.01-2.24 および 2.33-2.46 (2 x m, 合計6H), 2.75 (1H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.28-3.57 および 3.57-3.83 (2 x m, 合計6H), 3.96-4.05 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7.62 (1H, d, J = 9Hz), 8.43 (1H, d, J = 3Hz), 11.14 および 11.27 (2 x br. m, 〜2:1比において，合計1H);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４１１（ＭＨ＋）
【０２２５】
実施例１３７
１−シクロブチル−４−［１−（２−シアノピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１３７）
【化７７】
2006528939.tif 000095
標題化合物（Ｅ１３７）は、実施例９８の記載と類似の方法において、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および４−クロロ−２−シアノピリジン（T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura and H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(2), 565-571）を用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.51-1.83 (6H, m), 2.01-2.23 (3H, m), 2.37-2.49 (3H, m), 2.72-3.15 (5H, m), 3.30-3.85 (6H, m), 4.01-4.10 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 7, 3Hz), 7.64 (1H, d, J = 3Hz), 8.26 (1H, d, J = 7Hz), 11.19 および 11.34 (2 x br. m，〜2:1比において，合計1H);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３６８（ＭＨ＋）
【０２２６】
実施例１３８
１−イソプロピル−４−［１−（６−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１３８）
【化７８】
2006528939.tif 000096
標題化合物（Ｅ１３８）は、実施例９０の記載と類似の方法において、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジン（A.J. Goodman, S.P. Stanforth and B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070）を用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.27 (6H, m), 1.57 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.97-2.25 および 2.34-2.44 (2 x m, 合計2H), 2.94-3.23 (5H, m), 3.34-3.97 (6H, m), 4.03 (1H, m), 4.51 (2H, br. t, J ≒ 13Hz), 7.44 (1H, d, J = 10Hz), 7.78 (1H, d, J = 10Hz), 10.45 および 10.56 (2 x br. m，〜2:1比において，合計1H);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４００（ＭＨ＋）
【０２２７】
実施例１３９
１−イソプロピル−４−［１−（５−トリフルオロメチルピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１３９）
【化７９】
2006528939.tif 000097
標題化合物（Ｅ１３９）は、実施例９８の記載と類似の方法において、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｄ３１）を用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.27 (6H, m), 1.55 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.99-2.22 および 2.31-2.41 (2 x m，合計2H), 2.92-3.23 (5H, m), 3.34-3.92 (6H, m), 4.00 (1H, m), 4.49 (1H, br. d, J ≒ 13Hz), 8.45 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.36 および 10.48 (2 x br. m，〜2:1比において，合計1H);
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４００（ＭＨ＋）
【０２２８】
実施例１４０および１４１（Ｅ１４０−１４１）
実施例１４０および１４１は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）と、４−ヨード−２−トリフルオロメチルピリジン（F. Cottet, M. Marull, O. Lefebvre, and M. Schlosser, Eur. J. Org, Chem., 2003, 1559-1568）から、実施例９０に記載された手法を用いるか；または４−クロロ−２−シアノピリジン（T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura and H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(2), 565-571）から、実施例９８に記載の手法を用いるかのいずれかで調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２２９】
【化８０】
2006528939.tif 000098
【０２３０】
【表１６】
2006528939.tif 000099
【０２３１】
実施例１４２−１４９（Ｅ１４２−１４９）
実施例１４２−１４９は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）または１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）のいずれか、および適当なフッ化アリールから調製された。実施例１の手法にしたがって、反応物をＤＭＳＯ中、炭酸カリウムの存在下、１４０℃で３時間加熱した。
【０２３２】
【化８１】
2006528939.tif 000100
【０２３３】
【表１７】
2006528939.tif 000101
【０２３４】
実施例１５０
１−イソプロピル−４−［１−（４−アセチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１５０）
【化８２】
2006528939.tif 000102
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）（０．１５ｇ）、４−フルオロアセトフェノン（０．１６ｇ）および炭酸カリウム（０．２４ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）中で攪拌し、１５０℃に２時間加熱した。混合物を冷却後、無機固体をろ過によって除去した。ろ液をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、１０ｇアイソリュートＳＣＸカラム上に注ぎ入れ、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。生産物をＭｅＯＨ中における１０％アンモニア（５０ｍｌ）で溶出し、次いで、さらにカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得、それをＭｅＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、過剰の塩化水素（ジエチルエーテル中における１Ｎ  ＨＣｌ）（２ｍｌ）で処理し、アセトニトリルからの結晶化後、標題化合物（Ｅ１５０）を固体として得た（１６ｍｇ）。
１H NMRδ[DMSO-d6]:1.24-1.28 (6H, m), 1.59-1.74 (4H, m), 2.07-2.32 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.88-3.25, (5H, m), 3.40-3.87 (5H, m), 3.99-4.01 (3H, m), 6.98 (2H, d, J=9.2Hz), 7.82 (2H, d, J=9.2Hz), 9.2 (1H, br s)
ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３７２（ＭＨ＋）
【０２３５】
実施例１５１
１−イソプロピル−４−［１−（４−プロパノイルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１５１）
【化８３】
2006528939.tif 000103
標題化合物（Ｅ１５１）は、４−フルオロプロピオフェノンから、実施例１５０に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6]: 0.94-0.95 (6H, m),1.55-1.8 (7H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 2.8-3.0 (7H, m), 3.39-3.60 (4H, m), 3.9-3.98 (2H, m), 6.9 (2H, d, J=8Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz)
ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）３８６（ＭＨ＋）
【０２３６】
実施例１５２−１５３
実施例Ｅ１５２および１５３は、各々、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）と、シクロプロピル４−フルオロフェニルケトンまたはシクロブチル４−フルオロフェニルケトンから調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２３７】
【化８４】
2006528939.tif 000104
【０２３８】
【表１８】
2006528939.tif 000105
【０２３９】
実施例１５４
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１５４）
【化８５】
2006528939.tif 000106
１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（０．１２ｇ）（Ｄ８）を乾燥脱気トルエン（１ｍｌ）中に溶解し、該溶液に、トルエン（１ｍｌ）中における５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ３８）（０．１ｇ）およびアセタート（２’−ジ−ｔ−ブチルホスフィン−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウムＩＩ（２０ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物をアルゴン下、６０℃で一晩攪拌した。冷却した混合物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で希釈し、次いで、１０ｇアイソリュートＳＣＸカラム上に注ぎ入れ、それをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。生産物をＭｅＯＨ中における１０％アンモニア（５０ｍｌ）で溶出し、さらに、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル，段階勾配ＤＣＭ中における０−１０％ＭｅＯＨ（１０％０．８８アンモニア溶液を含有する）］によって精製した。所望の生産物を含有するフラクションを蒸発させて遊離塩基を得た。１Ｎ  エーテル性ＨＣｌ（１ｍｌ）を用いるＭｅＯＨ（１ｍｌ）中におけるＨＣｌ塩への変換により、標題化合物（Ｅ１５４）を固体として得た（１５５ｍｇ）。
１H NMRδ[MeOH-d4]:1.3-1.43 (6H, m), 2.25-2.32 (6H, m), 3.55-4.1 (13H, m), 7.64 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz)
ＭＳエレクトロスプレー；（＋ｖｅイオン）４１１（ＭＨ＋）
【０２４０】
実施例１５５−１６７（Ｅ１５５−Ｅ１６７）
実施例１５５および１５６は、実施例１５４の方法にしたがって、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および適当な臭化アリールを反応させることによって調製された。実施例１５７−１６７は、実施例１１８に記載された反応条件にしたがって、適当な臭化アリールから調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２４１】
【化８６】
2006528939.tif 000107
【０２４２】
【表１９−１】
2006528939.tif 000108
【０２４３】
【表１９−２】
2006528939.tif 000109
【０２４４】
実施例１６８
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１６８）
【化８７】
2006528939.tif 000110
標題化合物（Ｅ１６８）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）（０．２ｇ）および５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４１）（０．２ｇ）から、実施例１１７に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]:1.37-1.41 (6H, m), 1.98-2.0 (3H, s), 2.2-2.41 (2H, m), 3.04-3.29 (2H, m), 3.63-4.1 (10H, m), 7.36 (2H, d, J=8.4Hz), 8.0 (2H, J=8.4Hz)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４１２（ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例１６９
１−イソプロピル−４−［１−（４−アセトアミド−３−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１６９）
【化８８】
2006528939.tif 000111
標題化合物（Ｅ１６９）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）およびＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−アセトアミドから、実施例Ｅ１１７の手法にしたがって、リン酸カリウムを塩基として用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]:1.39-1.41 (6H, m), 2.25-2.34 (8H, m), 3.14-3.25 (2H, m), 3.55-3.9 (9H, m), 4.07-4.08 (1H, m), 7.35, (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 8.1 (1H, m)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）４０５（ＭＨ＋）
【０２４６】
実施例１７０
１−シクロブチル−４−［１−（４−アセチルフェニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１７０）
【化８９】
2006528939.tif 000112
標題化合物（Ｅ１７０）は、実施例１５０の場合のように、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および４−フルオロアセトフェノンから調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]:1.5 (3H, s), 1.78-2.0 (4H, m), 2.2-2.37 (12H, m), 2.90-3.18 (3H, m), 3.47-3.64 (3H, m), 3.75-4.2 (4H, m), 7.72-7.74 (4H, dd, J=6.8Hz)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３８４（ＭＨ＋）
【０２４７】
実施例１７１−１７３（Ｅ１７１−Ｅ１７３）
実施例１７１−１７３は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および適当なフルオロフェニルケトンから、実施例１５０に記載の手法にしたがって調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２４８】
【化９０】
2006528939.tif 000113
【０２４９】
【表２０】
2006528939.tif 000114
【０２５０】
実施例１７４
１−イソプロピル−４−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１７４）
【化９１】
2006528939.tif 000115
標題化合物（Ｅ１７４）は、１−［１−（５−シアノピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｄ１４）、アセトンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから、実施例３７に記載の手法にしたがって調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３５６（ＭＨ＋）
【０２５１】
実施例１７５−１７８（Ｅ１７５−１７８）
実施例１７５−１７８は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）、および適当な２−クロロピリジン中間体から、実施例１５０に記載の手法にしたがって調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２５２】
【化９２】
2006528939.tif 000116
【０２５３】
【表２１】
2006528939.tif 000117
【０２５４】
実施例１７９
１−シクロブチル−４−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１７９）
【化９３】
2006528939.tif 000118
実施例１７９は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および５−ブロモ−２−シアノピリジンから、実施例１５０に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]:1.78-1.90 (6H, m), 2.29-2.36 (6H, m), 2.92-3.18 (5H, m), 3.49-3.87 (6H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.8Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=3.2Hz)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３６８（ＭＨ＋）
【０２５５】
実施例１８０
１−イソプロピル−４−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１８０）
【化９４】
2006528939.tif 000119
標題化合物（Ｅ１８０）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および５−ブロモ−２−シアノピリジンから、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下、実施例１５４に記載の手法を用いて調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.28-1.41 (3H, m),1.74-2.29 (7H, m), 3.00-3.37 (4H, m), 3.46-3.85 (6H, m), 4.05-4.10 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=9.2Hz), 7.71 (1H, d, J=9.2Hz), 8.39 (1H,dd, J=2.8Hz)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３５６（ＭＨ＋）
【０２５６】
実施例１８１および１８２（Ｅ１８１−Ｅ１８２）
実施例１８１および１８２は、実施例１１７の場合のように、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）と、各々、５−クロロ−２−メチルピリジンまたは４−クロロ−２−メチルピリジンから調製され、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２５７】
【化９５】
2006528939.tif 000120
【０２５８】
【表２２】
2006528939.tif 000121
【０２５９】
実施例１８３
１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１８３）
【化９６】
2006528939.tif 000122
標題化合物（Ｅ１８３）は、実施例１８０の場合のように、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および４−クロロ−２−メチル−キノリンから調製された。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.38-1.42 (6H, m), 2.01-2.05 (5H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 3.15-3.23 (2H, m), 3.5-3.8 (8H, m), 3.9-3.95 (1H, m), 4.05-4.29 (3H, m), 7.08 (1H,s), 7.67 (1H, m), 7.85-7.94 (2H, m), 8.14-8.16 (1H, d, J=8Hz)
ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅイオン）３９５（ＭＨ＋）
【０２６０】
実施例１８４
（Ｓ）−１−イソプロピル−４−［１−（２−メチル−キノリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−２−メチルピペラジン塩酸塩（Ｅ１８４）
【化９７】
2006528939.tif 000123
標題化合物（Ｅ１８４）は、実施例８９の記載と類似の方法において、６−ブロモ−２−メチルキノリンおよび（Ｓ）−１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−２−メチルピペラジン（Ｄ２９由来の遊離塩基化合物）を用いて調製された。実施例８９に記載のように後処理後、塩酸塩をさらに、水中における０．１％ギ酸およびアセトニトリル中における０．１％ギ酸（勾配０−１００％）で溶出するＷａｔｅｒｓマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣを用いて精製した。適当なフラクションの蒸発により、所望の生産物をギ酸塩として得、それをＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、エーテル性ＨＣｌ  １Ｍ（２ｍｌ）で処理し、次いで、蒸発乾固して、標題化合物（Ｅ１８４）を薄黄色ゴムとして得た。ＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９５（ＭＨ＋）
１H NMRδ[MeOH-d4] :1.28-1.29 (3H, m), 1.41.5 (8H, m),1.9-2.05 (4H, m), 2.9 (3H, s), 2.98-3.2 (3H, m), 3.45-3.57 (3H, m), 4.0-4.08 (3H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.6-4.78 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.78-7.80 (1H, d, J=8.8Hz), 8.04 (2H, s), 8.78-8.81 (1H, d, J=8.8Hz)
【０２６１】
実施例１８５
１−イソプロピル−４−｛１−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］−ピペリジン−４−カルボニル｝−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１８５）
【化９８】
2006528939.tif 000124
標題化合物（Ｅ１８５）は、５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４１）および１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）から、実施例１１７の手法にしたがって調製された。
１H NMRδ[DMSO-d6/D2O]:  1.27-1.29 (6H, d, J=8Hz),1.5-1.78 (4H, br, m), 2.35 (3H, s), 2.85-3.15 (6H, br, m), 3.35-3.70 (4H, br, m), 3.92-4.0 (2H, br, m), 4.21-4.51 (2H, br, m), 7.08-7.10 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.86-7.88 (2H, d, J= 8.8Hz), 10.89-11.00 (1H, br, s)
ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）
【０２６２】
実施例１８６−１８９（Ｅ１８６−Ｅ１８９）
実施例１８６および１８７は、５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ３８）と、各々、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）または１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ７由来の遊離塩基化合物）から、実施例１１７の方法にしたがって調製された。実施例１８８および１８９は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ７からの遊離塩基化合物）と、各々、３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４０）または５−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４１）から、実施例１１８の手法にしたがって調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２６３】
【化９９】
2006528939.tif 000125
【０２６４】
【表２３】
2006528939.tif 000126
【０２６５】
実施例１９０
１−シクロブチル−４−［１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１９０）
【化１００】
2006528939.tif 000127
標題化合物（Ｅ１９０）は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ７由来の遊離塩基化合物）および３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（A.J. Goodman, S.P. Stanforth and B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070）から、実施例８８に記載の方法を用いて調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３９８（ＭＨ＋）
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.86-2.02 (6H, m), 2.33-2.37 (4H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 2.91-3.12 (2H, m), 3.23.3.28 (1H, m), 3.44-3.54 (6H, m), 3.71-3.75 (1H, m), 4.30-4.42 (2H, m), 4.67-4.70 (2 x m, 1H), 7.95 (1H, d, J = 10Hz) および 8.00 (1H, d, J = 10Hz)
【０２６６】
実施例１９１
１−イソプロピル−４−［１−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピペラジン塩酸塩（Ｅ１９１）
【化１０１】
2006528939.tif 000128
標題化合物（Ｅ１９１）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン（Ｄ１）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ３０）から、実施例８９に記載の方法を用いて調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）３８６（ＭＨ＋）
１H NMRδ[DMSO-d6]: 1.27 (6H, d, J = 7Hz), 1.59-1.78 (4H, m), 2.77-3.05 (6H, m), 3.37-3.58 (4H, m), 4.00-4.05 (2H, 2 x m), 4.21-4.26 (1H, 2 x m), 4.47-4.52 (1H, 2 x m), 8.62 (2H, s) および 10.31 (1H, bs)
【０２６７】
実施例１９２−１９４（Ｅ１９２−１９４）
実施例１９２−１９４は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）と、各々、５−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−オキサゾール（Ｄ３８）、３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４０）または５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（Ｄ４１）から、実施例１１８の手法にしたがって調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２６８】
【化１０２】
2006528939.tif 000129
【０２６９】
【表２４】
2006528939.tif 000130
【０２７０】
実施例１９５−１９７（Ｅ１９５−１９７）
実施例１９５および１９６は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）と、各々、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピラジン（Ｄ３１）または３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジン（A.J. Goodman, S.P. Stanforth and B.Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070）から、実施例８８に記載の手法を用いて調製された。実施例１９７は、１−シクロブチル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ１０）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ３０）から、実施例８９に記載の手法を用いて調製された。生産物は、構造と一致する１Ｈ  ＮＭＲおよび質量スペクトルデータを示した。
【０２７１】
【化１０３】
2006528939.tif 000131
【０２７２】
【表２５】
2006528939.tif 000132
【０２７３】
実施例１９８
１−イソプロピル−４−［１−（２−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−［１，４］−ジアゼパン塩酸塩（Ｅ１９８）
【化１０４】
2006528939.tif 000133
標題化合物（Ｅ１９８）は、１−イソプロピル−４−（ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］−ジアゼパン（Ｄ８）および５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（Ｄ３０）から、実施例８９に記載の手法を用いて調製された。ＬＣＭＳエレクトロスプレー（＋ｖｅ）４００（ＭＨ＋）。
１H NMRδ[MeOH-d4]: 1.35 (6H, m), 1.84-1.91 (4H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.98-3.30 (4H, m), 3.55-3.73 (6H, m), 3.83-3.86 (1H, m), 4.02-4.21 (3H, m) および 8.53 (2H, s)
【０２７４】
略語
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ      １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈ          時間
ｍｉｎ      分
ｒｔ        室温
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【０２７５】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が特別および個々にその全体が示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされることが示されているかのように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０２７６】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含有する膜調製物は、下記の手法にしたがって調製されうる。
【０２７７】
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞系統の作成
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードしているＤＮＡ（Huvar, A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107）をホールディングベクターｐＣＤＮＡ３．１  ＴＯＰＯ（InVitrogen）中にクローン化し、酵素ＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限消化によって、そのｃＤＮＡ該ベクターから単離し、同じ酵素で消化した誘導発現ベクターｐＧｅｎｅ（InVitrogen）中にライゲートした。ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈＴＭ（登録商標）システム（移入遺伝子発現が誘導物質の不在下でスイッチオフされ、誘導物質の存在下でスイッチオンされる系）を米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号および第５，９３５，９３４号に記載のように行った。ライゲートされたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α  Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細菌細胞中に形質転換し、ＺｅｏｃｉｎＴＭ（ｐＧｅｎｅおよびｐＳｗｉｔｃｈに存在するｓｈ  ｂｌｅ遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質）を含有するＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）寒天上に５０μｇ  ｍｌ−１で播種した。再ライゲートされたプラスミドを含有するコロニーを制限分析によって同定した。哺乳動物細胞中へのトランスフェクションのためのＤＮＡは、ｐＧｅｎｅＨ３プラスミドを含有する宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調製し、製造者のガイドライン（Qiagen）にしたがってＤＮＡ調製キット（Qiagen Midi-Prep）を用いて、単離した。
【０２７８】
予めｐＳｗｉｔｃｈ調節プラスミド（InVitrogen）でトランスフェクトしたＣＨＯ  Ｋ１細胞を、１０％ｖ／ｖ透析胎仔ウシ血清、Ｌ−グルタミンおよびハイグロマイシン（１００μｇ  ｍｌ−１）を補足したＨａｍｓ  Ｆ１２（GIBCOBRL, Life Technologies）培地を含有する完全培地中、Ｔ７５フラスコあたり２ｘ１０ｅ６細胞で播種し、２４時間後に使用した。プラスミドＤＮＡは、リポフェクタミン（Lipofectamine）を用い、製造者のガイドライン（InVitrogen）にしたがって、細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、５００μｇ  ｍｌ−１  ＺｅｏｃｉｎＴＭを補足した完全培地中に細胞を播種した。
【０２７９】
選抜の１０−１４日後、１０ｎＭ  ミフェプリストン（Mifepristone）（InVitrogen）を培養培地に加えて、受容体の発現を誘導した。誘導の１８時間後、リン酸緩衝化セーラインｐＨ７．４で数回洗浄後、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；１：５０００； InVitrogen）を用いて細胞をフラスコから引き離し、フェノールレッドを含有せず、Ｅａｒｌｅｓ塩および３％胎仔クローンＩＩ（Foetal Clone II）（Hyclone）を補足した最少必須培地（ＭＥＭ）を含有するソーティング培地中に再懸濁した。ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して生じたウサギポリクローナル抗体、４ａで染色し、氷上で６０分間インキュベートし、次いで、ソーティング培地中で２回洗浄することによって、約１ｘ１０ｅ７個の細胞を受容体発現について調べた。受容体結合抗体は、細胞を氷上で６０分間、Ａｌｅｘａ  ４８８蛍光マーカー（Molecular Probes）と結合したヤギ抗ウサギ抗体と共にインキュベートすることによって検出された。ソーティング培地でさらに２回洗浄後、５０μｍ  ＦｉｌｃｏｎＴＭ（BD Biosciences）で細胞をろ過し、次いで、自動細胞沈着ユニット（Automatic Cell Deposition Unit）を備えたＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥフローサイトメーターで分析した。対照細胞は、同様に処理した非誘導細胞であった。陽性染色細胞は、単一細胞として、５００μｇ  ｍｌ−１  ＺｅｏｃｉｎＴＭを含有する完全培地を含有する９６ウェルプレート中に分類され、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究によって受容体発現について再分析した。１つのクローン３Ｈ３が、膜調製物に選択された。
【０２８０】
（ｉｉ）培養細胞由来の膜調製物
プロトコールの全工程は、４℃にて、予め冷却した試薬を用いて行う。細胞ペレットは、１０ｅ−４Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギナル（arginal）； Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（bacitracin）（Sigma B0125）、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭ  フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６Ｍ  ペプステイン（pepstain）Ａ（Sigma）を補足した５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含有する１０容量のバッファーＡ２中に再懸濁する。次いで、細胞を１リットルのガラスＷａｒｉｎｇブレンダー中、２ｘ１５秒バーストによってホモジナイズし、次いで、５００ｇで２０分間、遠心分離する。次いで、上清を４８，０００ｇで３０分間スピンする。ペレットを４容量のバッファーＡ２中に、５秒間ボルテックスすることによって再懸濁し、次いで、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー中でホモジナイズする（１０−１５ストローク）。この時点で、調製物をポリプロピレンチューブ中にアリコートし、−７０℃で保管する。
【０２８１】
本発明の化合物は、下記のアッセイにしたがって、イン・ビトロ生物学的活性について試験することができる。
【０２８２】
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイしている各化合物について、白壁の透明底９６ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中において所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または１０μｌヨードフェンプロピット（iodophenpropit）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト）最終濃度１０ｍＭ）；
（ｂ）最終濃度２０ｐＭを与えるように、アッセイバッファー（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンバッファー（トリス）ｐＨ７．４，０．５ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））中２００ｐＭに希釈した１０μｌの１２５Ｉ  ４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン（iodoproxyfan））（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；および
（ｃ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ型ＷＧＡ−ＰＶＴを１００ｍｇ／ｍｌでアッセイバッファー中に懸濁し、次いで、膜（上記の方法にしたがって調製された）と混合し、最終容量８０μｌ（１ウェルあたり７．５μｇ蛋白質および０．２５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイバッファー中において希釈することによって調製された８０μｌのビーズ／膜混合物（混合物は、ローラーにおいて、予め室温で６０分間混合された）。
プレートを５分間振盪させ、次いで、室温で３−４時間静置した後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター中、１分標準化トリチウムカウントプロトコール（1 minute normalised tritium count protocol）において読み取る。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析された。
【０２８３】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能アンタゴニストアッセイ
アッセイしている各化合物について、白壁の透明底９６ウェルプレート中において、下記のものを加える。
（ａ）アッセイバッファー（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）  ＋  １００ｍＭ  ＮａＣｌ  ＋  １０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４  ＮａＯＨ）中において所望の濃度に希釈した１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照として１０μｌのグアノシン５’−トリホスフェート（ＧＴＰ）（Sigma））；
（ｂ）コムギ胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを１００ｍｇ／ｍｌでアッセイバッファー中に懸濁し、次いで、膜（上記の方法にしたがって調製された）と混合し、最終容量６０μｌ（１ウェルあたり１０μｇ蛋白質および０．５ｍｇビーズを含有する）を与えるようにアッセイバッファー中に希釈することによって調製された６０μｌのビーズ／膜／ＧＤＰ混合物（混合物は、ローラーにおいて、予め４℃で３０分間混合し、プレートへの添加直前に、１０μＭ最終濃度のグアノシン５’ジホスフェート（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイバッファー中で希釈された）を加える）。
プレートは、３０分間振盪することによって、室温でインキュベートして、アンタゴニストを受容体／ビーズと平衡にし、次いで、下記のものを添加する。
（ｃ）最終濃度０．３μＭで１０μｌのヒスタミン（Tocris）；および
（ｄ）最終濃度０．３８ｎＭを与えるようにアッセイバッファー中において１．９ｎＭに希釈された２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオトリホスフェート，トリエチルアミン塩（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
次いで、プレートを振盪機上、室温で３０分間インキュベートし、次いで、１５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。遠心分離完了後３〜６時間の間に、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンター中、１分標準化トリチウムカウントプロトコールにおいてプレートを読み取る。データは、４−パラメーターロジスティック方程式を用いて分析する。基礎活性（すなわち、ヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いる。
【０２８４】
結果
実施例Ｅ１−Ｅ８０、Ｅ８２−Ｅ８８、Ｅ９０−Ｅ１８３およびＥ１８５−Ｅ１９８の化合物をヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイにおいて試験し、ｐＫｂ値＞７．５を示した。より詳細には、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ８−Ｅ１７、Ｅ２５、Ｅ３０、Ｅ３１、Ｅ３３、Ｅ３５−Ｅ４６、Ｅ５４、Ｅ５６、Ｅ５９、Ｅ６１−Ｅ７０、Ｅ７８−Ｅ７９、Ｅ８６−Ｅ８８、Ｅ９０−Ｅ９１、Ｅ９６−Ｅ９７、Ｅ１０２、Ｅ１０４−Ｅ１０５、Ｅ１１８、Ｅ１２９、Ｅ１３５−Ｅ１３９、Ｅ１５０−Ｅ１５１、Ｅ１５４、Ｅ１６８−Ｅ１７０、Ｅ１７９−Ｅ１８０、Ｅ１８３、Ｅ１８５およびＥ１９８の化合物が、ｐＫｂ値＞８．５を示した。また詳細には、Ｅ２、Ｅ３６−Ｅ３８、Ｅ７９、Ｅ９６、Ｅ１３５およびＥ１５０−１５１の化合物が、ｐＫｂ値＞９．０を示した。最も詳細には、Ｅ９６およびＥ１３５の化合物が、ｐＫｂ値＞９．５を示した。
【国際調査報告】
2006528939.tif 000138
2006528939.tif 000139
2006528939.tif 000140
2006528939.tif 000141