(57)【要約】ピリミジノン化合物を開示する。さらに、ピリミジノン化合物の調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式
【化１】
2006522159.tif 000028
（ここで、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、低級アルキル、シクロアルク、及びアリールの内の一つであるか、Ｒ1及びＲ2は-(ＣＨ2)n-を含み、ｎは５、４又は３であり、
Ｒ3はアリール基であって、該アリール基はアリール環に１ないし４個の置換基を有することができ、各置換基はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル、Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキル、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキルアミノ、及びＯＣ(Ｏ)-低級アルキル-Ｎ(低級アルキル)2の内の一つであり、
Ｒ4は式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる基であって、該式におけるｎは１又は２であり、Ｒ5は、アリール環に１ないし３個の置換基を有することができ、かつ、各置換基がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ-低級アルキル、ＮＨ-アルキルアリール、Ｎ(低級アルキル)2、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)-低級アルク、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキルアミノ、及びＯＣ(Ｏ)-低級アルキル-Ｎ(低級アルキル)2の内の一つであるアリール基である）で表される化合物およびその薬剤的に容認できる塩または錯体。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が独立して水素及び低級アルキルの内の一つである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が-(ＣＨ2)n-を含み、ｎが４又は３である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記低級アルキルがメチル、エチル及びイソプロピルの内の一つである請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がエチル及びイソプロピルの内の一つである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2が-(ＣＨ2)4-を含む請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がヒドロキシ又はヒドロキシとフッ素の内の一つによって任意に置換されるフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が１個または２個のハロゲンによって任意に置換されるフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎは２であり、前記ハロゲンがフッ素及び塩素の内の一つである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-５-イソプロピル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-ブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(３,５-ジブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの内の少なくとも一つである上記化合物。
【請求項１２】
前記化合物が２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-ブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(３,５-ジブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの内の少なくとも一つである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの内の少なくとも一つである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの内の少なくとも一つである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-イソプロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの内の少なくとも一つである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、及び薬剤的に容認できる希釈剤又は賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項１７】
異常な骨又は鉱質のホメオスタシスを特徴とする疾患又は障害の治療方法であって、この治療を必要とする被験体に対して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む上記治療方法。
【請求項１８】
骨又は鉱質の疾患又は障害が、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、及び骨粗鬆症よりなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
骨又は鉱質の疾患又は障害が骨粗鬆症である請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
哺乳類における血清副甲状腺ホルモンレベルを上昇させる方法であって、この治療を必要とする被験体に対して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む上記治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム受容体活性を抑制し得る置換した３Ｈ-ピリミジン-４-オンと、かかる化合物の製法及び使用に関する。本明細書に記載される化合物は、治療効果を実現するために患者に投与するのが好ましい。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、新規のカルシウム拮抗化合物、該化合物の製法、かかる化合物を含む医薬品組成物、及びカルシウム受容体アンタゴニストとしての使用に関する。
【０００３】
哺乳類における細胞外Ｃａ2+は厳密なホメオスタティックコントロール下で、血液凝固、神経及び筋の興奮性、並びに適切な骨形成のような各種過程を調節する。細胞外Ｃａ2+は、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を抑制し、破骨細胞による骨吸収を抑制し、Ｃ細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体タンパク質によって、特定の特殊細胞が細胞外Ｃａ2+濃度の変化に反応することが可能になる。
【０００４】
ＰＴＨは、血液及び細胞外液のＣａ2+ホメオスタシスを調節する主要な内分泌因子である。ＰＴＨが、骨及び腎臓細胞に作用することで、血液中のＣａ2+レベルを上昇させる。次に、この細胞外Ｃａ2+の増加が負のフィードバック信号として作用し、ＰＴＨ分泌を低下させる。細胞外Ｃａ2+とＰＴＨ分泌の間の相互関係は、生体のＣａ2+ホメオスタシスを維持する重要な機構を形成する。
【０００５】
細胞外Ｃａ2+が、副甲状腺細胞に直接作用してＰＴＨ分泌を調節する。細胞外Ｃａ2+の変化を検出する副甲状腺細胞表面タンパク質の存在が確認されている[Brown et al., Nature, 366, 574 (1993)を参照]。副甲状腺細胞において、このタンパク質、すなわちカルシウム受容体が、細胞外Ｃａ2+の受容体として作用し、細胞外Ｃａ2+のイオン濃度の変化を検出し、機能性細胞反応であるＰＴＨ分泌を開始する。
【０００６】
細胞外Ｃａ2+は、Nemeth et al., Cell Calcium, 11, 319 (1990)に概説されるように、各種細胞機能に影響を及ぼす。例えば、細胞外Ｃａ2+は傍濾胞細胞（Ｃ細胞）及び副甲状腺細胞に影響を与える[Nemeth, Cell Calcium, 11, 323 (1990)を参照]。骨の破骨細胞に対する細胞外Ｃａ2+の役割もまた、研究されている[Zaidi, Bioscience Reports, 10, 493 (1990)を参照]。
【０００７】
種々の化合物が、細胞外Ｃａ2+のカルシウム受容体分子への効果を模倣することで既知である。カルシウム拮抗物質は、カルシウム受容体活性を抑制して細胞外Ｃａ2+により誘発される一つ以上のカルシウム受容体活性を低下させる得る化合物である。カルシウム拮抗物質は、Ｃａ2+受容体に活性である有用なカルシウム調整薬の発見、開発、設計、修飾及び／又は構築におけるリード分子として有用である。かかるカルシウム拮抗物質は、一つ以上の成分、例えばホルモン、酵素又は成長因子のようなポリペプチドの異常なレベルを特徴とする各種病状の治療に有用であって、その発現及び／又は分泌は、一つ以上のＣａ2+受容体に対する活性によって調節され、つまり影響を受ける。カルシウム拮抗化合物の標的とする疾患及び障害としては、異常な骨及び鉱質のホメオスタシスを含む疾病がある。
【０００８】
異常なカルシウムホメオスタシスは、下記の活性、つまり血清カルシウムの異常な増加又は減少、カルシウムの尿中排泄における異常な増加又は減少、骨のカルシウムレベルの異常な増加又は減少（例えば、骨の鉱質密度測定によって評価される）、食事性カルシウムの異常な吸収、ＰＴＨやカルシトニンのような血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの生産及び／又は放出の異常な増加又は減少、及び血清カルシウム量に影響を及ぼすメッセンジャーによって誘発された反応の異常な変化の内の一つ以上を特徴とする。
【０００９】
従って、カルシウム受容体アンタゴニストは、異常な骨又は鉱質のホメオスタシスと関係がある疾患、例えば副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍及び骨折治癒と関係がある体液性高カルシウム血症、並びに骨粗鬆症の薬物療法に向けた特異な方法を提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、カルシウム拮抗化合物を特色とする。「カルシウム拮抗化合物」とは、カルシウム受容体活性を抑制することが可能な化合物を指す。化合物の「カルシウム受容体活性を抑制する」能力とは、該化合物が細胞外Ｃａ2+によって誘発された一つ以上のカルシウム受容体活性の低下をもたらすことを意味する。
【００１１】
カルシウム受容体活性を抑制及び／又は患者に有益な効果を達成するカルシウム拮抗化合物の使用を後述する。より具体的には、本適用によってカルシウム拮抗化合物のＰＴＨ分泌を上昇させる効果が実証され、それによって上皮小体カルシウム受容体がこれら化合物の標的部位となることを確認する。さらに、別のカルシウム拮抗化合物を得るために使用が可能な技術についても、後述される。
【００１２】
２,３,５,６−置換の３Ｈ-ピリミジン-４-オンを特徴としたカルシウム拮抗化合物の例は、説明付きの構造Iの化学式で表される。
【化２】
2006522159.tif 000002
ここで、
Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、低級アルキル、シクロアルク、及びアリールの内の一つであるか、Ｒ1及びＲ2は-(ＣＨ2)n-を含み、ｎは５、４又は３であり、
Ｒ3はアリール基であって、該アリール基はアリール環に１ないし４個の置換基を有することができ、各置換基はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル、Ｎ(低級アルキル)2、低級アルコキシ、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキル、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキルアミノ、及びＯＣ(Ｏ)-低級アルキル-Ｎ(低級アルキル)2の内の一つであり、
Ｒ4はＨ、低級アルキル、及び式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる基の内の一つであって、前式におけるｎは０、１又は２であり、Ｒ5は、アリール環に１ないし３個の置換基を有することができ、かつ、各置換基がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ-低級アルキル、ＮＨ-アルキルアリール、Ｎ(低級アルキル)2、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)-低級アルク、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキルアミノ、及びＯＣ(Ｏ)-低級アルキル-Ｎ(低級アルク)2の内の一つであるアリール基である。これはまた、薬剤的に容認できる塩または錯体である。
【００１３】
一実施形態において、Ｒ1及びＲ2は独立して選択され、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル、シクロアルキル、及びアリールの内の一つ、又は低級アルキル及びシクロアルキルのうちの一つでもよい。他の実施形態において、Ｒ1及びＲ2は-(ＣＨ2)n-を含み、ｎは４又は３でもよい。
【００１４】
更なる実施形態において、Ｒ3はフェニル基であり、該フェニル環は１ないし３個の置換基を有してもよく、該置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、及びＯＨの内の一つである。さらに、他の実施形態におけるＲ3はフェニル基であり、該フェニル環は１ないし３個の置換基を有してもよく、該置換基はＨ、ハロゲン、及びＯＨの内の一つである。
【００１５】
他の実施形態において、Ｒ4は式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる基であって、ｎは１又は２であり、Ｒ5はアリール基であって、アリール環の１ないし３個の置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシの内の一つである。また、更なる実施形態におけるＲ4は式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる基であって、ｎは２であり、Ｒ5はアリール基であって、アリール環の１ないし３個の置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルコキシの内の一つである。
【００１６】
「アルク」とは、アルキル又はアルケニルのいずれかを指す。「低級アルク」とは、低級アルキル又は低級アルケニルのいずれかを指し、好ましくは低級アルキルである。
【００１７】
「アルケニル」とは、任意の置換炭化水素基であって、炭素原子間に少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ、互いに結合する２〜６個の炭素原子を含む炭化水素基を指す。アルケニル炭化水素基は直鎖でもよい。直鎖アルケニル基は２ないし４個の炭素を有するのが好ましい。
【００１８】
「アルキル」とは、一重炭素−炭素結合によって互いに結合する１ないし６個の炭素原子を有する任意に置換された炭化水素基を指す。アルキル炭化水素基は直鎖であっても、一つ以上の分岐を含んでもよい。一部の実施形態において、枝分れ鎖及び直鎖のアルキル基は１ないし４個の炭素を有し、それぞれを任意に置換することができる。アルキル置換基は独立して低級アルキル、未置換アリール、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ-低級アルキル、及びＮ(低級アルキル)2の内の一つである。一部の実施形態において、２個だけの置換基が存在する。例えば、アルキルは、１ないし４個の炭素を有する未置換の枝分れ鎖又は直鎖である低級アルキルでもよい。
【００１９】
「シクロアルク」とは、任意の置換環状アルキル又は任意の置換非芳香族環状アルケニルを指し、単環及び二環式や三環式といった複合環を含む。シクロアルキルは３ないし１５個の炭素原子を有する。一の実施形態において、シクロアルキルは３ないし５個の炭素原子を有する。シクロアルクの任意の置換基は、アルケニルに関して上述した基から独立に選択される。一の実施形態において、３個だけの置換基が存在する。他の実施形態において、シクロアルクは未置換である。例えば、シクロアルクは未置換の環状アルキルでもよい。適切なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
【００２０】
「アリール」とは、任意の置換芳香族基であって、少なくとも一つの環が共役又は縮合環系を有する芳香族基を指す。アリールは、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基を含み、これらのいずれも任意に置換することができる。アリールは任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたピリジルのいずれでもよい。
【００２１】
「アルコキシ」とは、１ないし４個の炭素原子長の未置換アルキルに接合した酸素を指す。一の実施形態において、酸素を１ないし２個の炭素長の未置換アルキルに接合する。例えば、アルコキシはメトキシでもよい。
【００２２】
特に有用な実施形態の化合物は、５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、および３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-イソプロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンを含む。
【００２３】
特に有用な実施形態である化合物の一覧としては、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンが含まれる。
【００２４】
特に有用な実施形態である化合物のより多くの一覧としては、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンが含まれる。
【００２５】
有用な化合物の更なる一覧としては、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-ブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(３,５-ジブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンが含まれる。
【００２６】
有用な化合物の更なる一覧としては、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オン、
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-５-イソプロピル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(５-ブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(３,５-ジブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-２-(３-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-メチルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン、
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
Ｒ1が水素である構造Iのカルシウム拮抗化合物は、標準的な技術を用いて調製することができる[例えば、Eason et al., J. Chem. Soc. 2991-3000 (1931)、Gardner et al., J. Org. Chem. 59, 6245-6250 (1994)、Tice et al., Tetrahedron, 57, 2689-2700 (2001)を参照]。
【化３】
2006522159.tif 000003
【００２８】
Ｒ1及びＲ2が水素以外の置換基である構造Iのカルシウム拮抗化合物は、適当な酢酸２-(１-アルキル-２-Ｒ4-カルバモイル-アルカ-１-エニルカルバモイル)フェニルエステルを環化する方法を含むスキームIIによって調製することができる。スキームII及び実施例１３の方法Ｂによるかかる化合物の化学合成は、２,３,５,６−置換３Ｈ-ピリミジン-４-オンの合成への新規な取り組みであって、該取り組みは当技術分野の改良となる。この改良は、２,３,５,６−置換３Ｈ-ピリミジン-４-オンの製法という名称で２００４年４月７日に出願された同時係属の米国特許出願第 号に開示され請求されており、参考のためこの明細書に示す。スキームIIを以下に示す。
【化４】
2006522159.tif 000004
【００２９】
化学合成は、標準的な技術による構造IIの酢酸２-(１-アルキル-２-Ｒ4-カルバモイル-アルカ-１-エニルカルバモイル)フェニルエステルの製造方法を含み、該方法は構造IIIの適当な３-アミノ-２-アルキルアルカ-２-エン酸Ｒ4-アミドのアシル化を含む。
【化５】
2006522159.tif 000005
ここで、
Ｒ1及びＲ2は独立して低級アルキル、シクロアルクの内の一つであるか、Ｒ1及びＲ2は-(ＣＨ2)n-を含み、ｎは５、４又は３であり、
Ｒ3はアリール基であって、該アリール基はアリール環に１ないし４個の置換基を有することができ、各置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、ＮＨ(低級アルキル)、低級アルコキシ、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキル、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキルアミノ、及びＯＣ(Ｏ)-低級アルキル-Ｎ(低級アルキル)2の内の一つであり、
Ｒ4はＨ、低級アルキル、又は式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる群の内の一つであって、前式において、ｎは０、１又は２であり、Ｒ5は、アリール環に１ないし３個の置換基を有することができ、かつ、各置換基がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、低級アルキル、低級アルコキシ、ＮＨ-低級アルキル、ＮＨ-アルキルアリール、Ｎ(低級アルキル)2、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)-低級アルク、ＯＣ(Ｏ)-低級アルキルアミノ、及びＯＣ(Ｏ)-低級アルキル-Ｎ(低級アルク)2の内の一つであるアリール基である。
【００３０】
Ｒ1及びＲ2が独立して選択される実施形態において、Ｒ1及びＲ2は低級アルキル、及びシクロアルキルの内の一つでもよい。Ｒ1及びＲ2が-(ＣＨ2)n-を含む実施形態において、ｎは４又は３でもよい。
【００３１】
Ｒ3がフェニル基である実施形態において、該フェニル環は１ないし３個の置換基を有してもよく、該置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、及びＯＨの内の一つである。Ｒ3がフェニル基である他の実施形態において、該フェニル環は１ないし３個の置換基を有してもよく、該置換基はＨ、ハロゲン、及びＯＨの内の一つである。
【００３２】
Ｒ4が式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる基である実施形態において、ｎは１又は２であり、Ｒ5はアリール基であって、アリール環の１ないし３個の置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシの内の一つである。また、Ｒ4が式-(ＣＨ2)n-Ｒ5からなる基である実施形態において、ｎは２であり、Ｒ5はアリール基であって、アリール環の１ないし３個の置換基はＨ、ハロゲン、低級アルキル、及び低級アルコキシの内の一つである。
【００３３】
ヒト及びその他の哺乳類の治療に化学式(I)の化合物又は薬剤的に容認できるこれらの塩もしくは錯体を用いるために、標準的な製薬の実施に従い医薬品組成物として通常処方される。
【００３４】
カルシウム拮抗化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮）、又は経粘膜の投与を含む異なる経路によって投与することができる。全身投与には経口投与が好ましい。経口投与には、例えば化合物がカプセル、錠剤、並びにシロップ、エリキシル、及び濃縮ドロップのような液状製剤といった通常の経口用剤形として処方することができる。
【００３５】
或いはまた、注入（非経口的投与）が、例えば筋肉内、静脈内、腹腔内、及び皮下に用いることができる。注入では、本発明の化合物が溶液として、好ましくは塩水、ハンク溶液、リンガー溶液のような生理学的に適合性のある緩衝液又は溶液として処方される。その上、化合物は固形として処方し、使用の直前に再溶解又は懸濁させることができる。さらに、凍結乾燥品を生産することができる。
【００３６】
また、全身投与を経粘膜又は経皮手段によって行うことができる。経粘膜又は経皮投与では、浸透すべき遮断層に適当な浸透剤を処方に用いる。かかる浸透剤は当技術分野において一般に既知であって、例えば経粘膜投与用の胆汁酸塩とフシジン酸誘導体を含む。その上、界面活性剤を用いて浸透を容易にすることができる。経粘膜投与は、例えば点鼻液、直腸肛門坐剤、又は膣坐剤を通じて行うことができる。
【００３７】
局所投与では、本発明の化合物が、当技術分野において一般に既知であるように、軟膏、塗剤、ゲル、又はクリームとして処方され得る。
【００３８】
投与すべき各種カルシウム拮抗化合物の量は、該化合物のＩＣ50、ＥＣ50、該化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさと重量、及び患者に関連する疾患又は障害といった因子を考慮に入れる標準的な手順によって決めることができる。考慮すべき上記因子または他の因子の重要性は、当業者に既知である。
【００３９】
投与量はまた、投与経路及び経口の生物学的有用性の程度に依存する。例えば、経口の生物学的有用性が低い化合物では、比較的高い用量を投与しなければならない。
【００４０】
組成物は剤形単位であることが好ましい。経口用に例えば錠剤又はカプセルを投与することができ、鼻腔用に定量エアゾールを投与することができ、経皮用に局所的な薬剤又はパッチを投与することができ、経粘膜送達用に口腔パッチを投与することができる。いずれの場合も、投薬は患者が単一の服用量を投与できる状態にある。
【００４１】
経口投与用の薬用量単位は、遊離塩基として計算した式(I)の化合物又は薬剤的に容認できるこれらの塩もしくは錯体に関して、適当には０.０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは０.１〜５０ｍｇ／Ｋｇを含む。非経口、鼻腔、経口吸入、経粘膜、又は経皮経路用の１日当たりの薬用量は、式(I)の化合物の０.０１ｍｇから１００ｍｇ／Ｋｇを含むのが適当である。局所的な薬剤は、式(I)の化合物の０.０１〜５.０％を含むのが適当である。有効成分は、当業者に容易に見て取れるように、例えば１日当たり１〜６回、好ましくは１回、所望の活性を示すに十分な量を投与し得る。
【００４２】
本明細書で使用する限り、疾病の「治療」とは、限定されるものではないが、該疾病の防止、遅延及び予防を含む。
【００４３】
治療又は予防し得る疾患及び障害には、冒された細胞に基づいて、骨及び鉱質関連疾患又は障害；副甲状腺機能低下症；中枢神経系の疾患及び障害、例えば発作、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、心停止又は新生児呼吸窮迫に見られるような低酸素誘発性の神経細胞損傷、癲癇、アルツハイマー病、ハンチントン病及びパーキンソン病のような神経変性疾患、痴呆、筋緊張、うつ病、不安、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、精神分裂病、神経遮断性悪性症候群、並びにトゥレット症候群；ＡＤＨ不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、肝硬変、うっ血性心不全、及びネフローゼのような腎臓による過度の水分再吸収を伴う疾患；高血圧；陽イオン性抗生物質（例えばアミノグリコシド抗生物質）からの腎毒性の予防及び／又は低下；下痢及び痙攣性結腸のような消化管運動障害；ＧＩ潰瘍性疾患；サルコイドーシスのような過度のカルシウムの吸収を伴うＧＩ疾患；自己免疫疾患及び臓器移植拒絶反応；扁平上皮癌；膵炎が含まれる。
【００４４】
本発明の好適な実施形態では、本化合物を用いて血清副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）レベルを上昇させる。血清ＰＴＨレベルの上昇は、副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、及び骨粗鬆症のような病気を治療するのに役立つことができる。
【００４５】
本発明の他の好適な実施形態では、本化合物を抗吸収剤と同時投与する。かかる薬剤は、限定されるものではないが、１,２５-(ＯＨ)2-ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体修飾物質、ビトロネクチン受容体拮抗薬、Ｖ-Ｈ＋-ＡＴＰ分解酵素阻害剤、ｓｒｃのＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネート、及びカテプシンＫ阻害剤を含む。
【００４６】
本発明の他の側面では、血清ＰＴＨレベルを上昇させるに十分な量の本化合物を患者に投与することを含む患者の治療方法について記述する。治療効果を受けるに十分な血清ＰＴＨレベルの持続時間及び／又は量の増加を引き起こすのに効果的な量の該化合物を投与することによって、該方法を行うのが好ましい。
【００４７】
各種実施形態において、患者に投与される化合物は、１時間まで、約１〜約２４時間、約１〜約１２時間、約１〜約６時間、約１〜約５時間、約１〜約４時間、約２〜約５時間、約２〜約４時間、又は約３〜約６時間の持続時間を有する血清ＰＴＨの増加を引き起こす。
【００４８】
本発明の他の実施形態では、患者に投与される化合物が、抗吸収剤と同時投与されるなら、約２４時間を越える持続期間を有する血清ＰＴＨの増加を引き起こす。
【００４９】
さらに異なる実施形態において、患者に投与される化合物は、患者の血清ＰＴＨのピークよりも、２倍まで、２〜５倍、５〜１０倍、少なくとも１０倍の血清ＰＴＨの増加を引き起こす。該血清のピークレベルは、治療を受けていない患者について測定される。
【００５０】
式(I)の組成物及びこれらの薬剤的に容認できる塩及び／又は錯体は、経口的に与えられる際に活性であり、シロップ、錠剤、カプセル、及びロゼンジとして処方することができる。シロップ製剤は、例えば香料添加剤又は着色剤と共にエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリン、又は水といった液状担体を用いた化合物又は塩の懸濁液又は溶液から成るのが一般的である。組成物が錠剤の形態である場合には、固体製剤を調製するのに通常用いられる任意の薬剤担体を使用することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、石膏、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトース、及び蔗糖を含む。組成物がカプセルの形態である場合には、あらゆる通例の封入が適しており、例えば固いゼラチンカプセルの殻の中に前述の担体を使用する。組成物が柔らかいゼラチン殻のカプセルの形態である場合には、分散液又は懸濁液を調製するのに通常用いられる任意の薬剤担体、例えば水性ゴム、セルロース、シリケート、又はオイルを考慮することができ、柔らかいゼラチンカプセルの殻の中に組み込む。
【００５１】
典型的な非経口組成物は、非経口的に容認できるオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、又はごま油を任意に含む無菌の水性又は非水性担体を用いた化合物又は塩の溶液又は懸濁液から成る。
【００５２】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として、又はジクロロジフルオロメタン若しくはトリクロロフルオロメタンといった通常の噴射剤を用いたエアゾールの形態で投与し得る溶液、懸濁液、又は乳濁液の形態である。
【００５３】
典型的な坐薬製剤は、このような方法で投与される際に活性である式(I)の化合物又は薬剤的に容認できるこれらの塩もしくは錯体を、結合剤及び／又は潤滑剤、例えば高分子量グリコール、ゼラチン、カカオ脂、もしくは他の低融点植物蝋、又はこれらの合成類似体と共に備える。
【００５４】
典型的な皮膚及び経皮吸収製剤は、通常の水性又は非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローション、又はペーストを備え、或いは薬用硬膏剤、パッチ又は膜の形態である。
【００５５】
組成物は剤形単位、例えば錠剤、カプセル、又は定量エアゾールであることが好ましく、その結果、患者には単一の服用量を投与することができる。
【００５６】
本発明の化合物を本発明に従って投与する場合、容認し難い毒性作用は全く予期されない。
【実施例】
【００５７】
下記の具体的な実施例は、説明するための目的にのみ含まれるものであって、この開示に限定するものと考えてはならない。下記の実施例で用いた試薬及び中間体は、市販されているか、有機合成に関する当業者による標準的な文献記載の方法に従って調製することができる。
【００５８】
純度確認９８＋％のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析を、Altima社製Ｃ１８（５μ、４.６×２５９ｍｍ）、又はIntersil社製ＯＤＳ２（５μ、４.６×２５９ｍｍ）のいずれかのカラムを使用して、ＳＰＤ-Ｍ１０Ａ ＶＰダイオードアレイ検知器、二つのＬＣ-ＡＴポンプ、及びＳＩＬ-１０Ａオートインジェクターを備え付けた島津製作所製ＲＩＤ-１０ＡシリーズＨＰＬＣを用いて行った。
【００５９】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法を、Varian Gemini ３００分光計を用いて行った。プロトン及びカーボンスペクトルを、重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）、メタノール-ｄ4（ＣＨ3ＯＨ-ｄ4）、又はジメチルスルホキシド-ｄ6（ＤＭＳＯ-ｄ6）溶液において、それぞれ３００ＭＨｚと７５ＭＨｚで記録した。ＮＭＲの共鳴現象を、観察された多重性に対して記述子：ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｄｄ（２重の２重線）、及びｍ（多重線）を用いて、内部標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と相対的なδ（ｐｐｍ）で記録した。ＪABカップリング定数をＨｚで記録した。
【００６０】
ここで留意すべきは、実施例１〜１２と１４〜３３が、２００３年６月１８日にカルシウム拮抗物質としてのピリミジノン化合物という名称で出願された米国仮出願第６０／４７９,３２３号に示される実施例１〜１２と１４〜３３と一致することである。実施例１３に開示された方法Ａは、第６０／４７９,３２３号の実施例１３と一致する。実施例はまた、２００３年４月７日にカルシウム拮抗物質としてのピリミジノン化合物という名称で出願された米国特許出願第６０／４６０,８５９号に示されるものと一致する。特に、実施例１〜１２は第６０／４６０,８５９号における実施例１〜１２と、実施例１５〜１７は第６０／４６０,８５９号における実施例１４〜１６と、実施例２１〜３３は第６０／４６０,８５９号における実施例１７〜２９と一致する。実施例１３に開示された方法Ａは、第６０／４６０,８５９号の実施例１３と一致する。実施例４〜２０は、２,３,５,６−置換の３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製方法という名称で２００４年４月７日に出願された国際特許出願第 号と一致する。これらの出願を具体的な参考のためこの明細書に全て示す。
【００６１】
実施例１
２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
a.)  ２-ヒドロキシベンズイミド酸メチルエステル
塩化アセチル（６.０ｇ、７６.４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に３０分以上かけて滴加した。混合物を水浴で冷却して温度を２０℃に保った。塩化アセチルの添加後、溶液を常温で２時間攪拌した。次に、ｏ-ヒドロキシベンゾニトリル（４.０ｇ、３３.６１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下常温で４日間攪拌した。沈殿物を濾過してトルエンで洗浄した。高真空下で乾燥した後、２-ヒドロキシベンズイミド酸メチルエステル塩酸塩（２.２ｇ、３５％）を白色固体として単離した。
【００６２】
b.)  ２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン
工程１ａで得た２-ヒドロキシベンズイミド酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を、炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）を含んだメタノール（６ｍＬ）中に溶解した。常温で３０分攪拌した後、フェニルエチルアミン（１６５μｌ、１.３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温で４時間攪拌し、その後アセト酢酸メチル（１.５ｍＬ）とキシレン（１０ｍＬ）を加えた。ディーン-スタークトラップを用いた蒸留によりメタノールを除去し、反応混合物を３時間還流した。溶液を常温に冷却してジクロロメタン（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を水（１００ｍＬ）で抽出し、脱色炭を含む硫酸ナトリウムを用いて有機相を乾燥させた。濾過してロータリーエバポレータで濃縮した後、残留物にトルエン（１００ｍＬ）を注ぎ、混合物を一晩フリーザーに置いた。沈殿物を濾過して冷トルエン（５ｍＬ）で洗浄した。生成物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（７：３）を用いたシリカゲル（２５ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、白色固体の２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（１２０ｍｇ、２２％）を得た。
【００６３】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.27-7.15(m, 4H), 7.10(dd, 1H, J=8.0, 1.5), 6.89-6.84(m, 4H), 6.30(s, 1H), 4.16(t, 2H. J=7.5), 2.84(t, 2H, J=7.5), 2.24(s, 3H).
【００６４】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.97, 162.25, 159.06, 155.09, 137.70, 132.27, 129.09, 128.91, 128.83, 126.86, 120.19, 119.93, 117.68, 111.59, 47.81, 34.53, 23.37.
【００６５】
実施例２
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
実施例１に記載した方法を利用して上記の化合物を、２-ヒドロキシベンズイミド酸メチルエステル（７５０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ）、２-(２-フルオロフェニル)エチルアミン（５２０μｌ、４.０ｍｍｏｌ）、及びアセト酢酸メチル（４.０ｍＬ）から調製し、メタノール−水（４：７）で溶離したＯＤＳシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに続いて大量のトルエン（１００ｍＬ）から再結晶した後に、白色固体の３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン１４０ｍｇ（１０％）を得た。
【００６６】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＨ3ＯＨ-ｄ4):δ 7.38-7.29(m, 1H), 7.20-7.17(m, 1H), 7.01(m, 6H), 6.37(s, 1H), 4.13(t, 2H, J=7.2), 2.92(t, 2H, J=7.2), 2.28(s, 3H).
【００６７】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＨ3ＯＨ-ｄ4):δ 164.93, 164.48, 160.98, 155.53, 136.93, 133.05, 132.48, 130.77, 130.05, 129.94, 126.15, 125.93, 125.57, 123.07, 120.93, 118.18, 116.67, 116.33, 112.08, 47.16, 28.49, 23.21.
【００６８】
実施例３
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
実施例１に記載した方法を利用して上記の化合物を、２-ヒドロキシベンズイミド酸メチルエステル（５００ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）、２-(３-フルオロフェニル)エチルアミン（３３０μｌ、２.６ｍｍｏｌ）、及びアセト酢酸メチル（３.０ｍＬ）から調製し、メタノール−水（４.５：６.５）で溶離したＯＤＳシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに続いて大量のトルエン（１００ｍＬ）から再結晶した後に、白色固体の３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン１６０ｍｇ（１０％）を得た。
【００６９】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6):δ 10.20(broad s, 1H), 7.36(dd, 1H, J=7.5), 7.21(m, 1H), 7.01-6.96(m, 3H), 6.87(dd, 1H, J=7.5), 6.60(d, 1H, J=7.5), 6.52(d, 1H, J=9.0), 6.30(s, 1H), 3.93(t, 2H, J=7.5), 2.75(t, 2H, J=7.5), 2.19(s, 3H).
【００７０】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6):δ 163.80, 162.65, 161.17, 158.17, 153.71, 140.84, 140.73, 131.21, 130.45, 130.34, 129.50, 124.53, 122.26, 119.07, 115.61, 115.26, 114.98, 113.48, 113.21, 110.45, 45.78, 33.29, 23.09.
【００７１】
実施例４
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
a.)  ２-(２-メチル[１,３]ジオキソラン-２-イル)プロピオン酸エチルエステル
【化６】
2006522159.tif 000006
無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解した２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステル（５０ｇ、０.３４７ｍｏｌ）、エチレングリコール（６５ｇ、１.０５ｍｏｌ）、及びｐ-トルエンスルホン酸一水和物（０.２ｇ）の混合物を、水の理論量（６.３ｍＬ）が集められるまでディーン-スタークトラップを用いて還流した。冷却後に該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×５）、ブライン（１００ｍＬ×２）で抽出した。硫酸ナトリウムによる乾燥、濾過、ロータリーエバポレータで濃縮した後、蒸留（ｂ.ｐ.７４〜７６℃／２ｍｍＨｇの分留）により生成物を精製し、２-(２-メチル[１,３]ジオキソラン-２-イル)プロピオン酸エチルエステル４７.１２ｇ（７２％）を得た。
【００７２】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 4.16(q, 2H, J=7.2), 3.97(m, 4H), 2.76(q, 1H, J=7.2), 1.41(s, 3H), 1.27(t, 3H, J=7.2), 1.23(d, 3H, J=7.2).
【００７３】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 173.24, 109.76, 64.81, 60.38, 47.88, 21.29, 14.14, 12.83.
【００７４】
b.)  ２-(２-メチル[１,３]ジオキソラン-２-イル)プロピオン酸
【化７】
2006522159.tif 000007
水酸化カリウム（３５.６３ｇ、０.６３ｍｏｌ）を含むジオキサン−水（１：１、３５０ｍＬ）の混合溶媒に前例１ａの２-(２-メチル[１,３]ジオキソラン-２-イル)プロピオン酸エチルエステル（３１ｇ、０.１６４７ｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を３５℃で一晩攪拌し、高真空下で濃縮して白色固体を得て、これを水（２００ｍＬ）に溶解してジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。水性相を２Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２まで酸性にして、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。２-(２-メチル[１,３]ジオキソラン-２-イル)プロピオン酸を、更なる精製を必要としない透明な油状物（２０.３４ｇ、７７％）として単離した。
【００７５】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 11.29(s, 1H), 4.01(m, 4H), 2.80(q, 1H, J=7.2), 1.43(s, 3H), 1.26(d, 3H, J=7.2).
【００７６】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 178.61, 109.57, 64.84, 64.81, 47.80, 21.15, 12.61.
【００７７】
c.)  ２-(２-メチル［１,３］ジオキソラン-２-イル)-Ｎ-フェネチルプロピオンアミド
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した前例１ｂの２-(２-メチル[１,３]ジオキソラン-２-イル)プロピオン酸（１.６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下０℃に冷却した。ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した二塩化オキサリル（２.９２ｇ、２.０ｍＬ、２３.０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。０℃で５分してから該混合物を常温に暖めることが可能になった。常温で２時間攪拌した後、過剰の二塩化オキサリルを減圧下で除去し、黄色油状物を得て、これをジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した。該溶液を氷浴で冷却し、ピリジン（５ｍＬ）に溶解したフェネチルアミン（１.１２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴下が完了した後、反応を常温に暖めて一晩攪拌させた。溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、氷のように冷たい塩酸（１Ｎ、１５０ｍＬ）に注いだ。有機相を分けて、水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、生成物をヘキサン−酢酸エチル（３：２）で溶離したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色結晶の２-(２-メチル［１,３］ジオキソラン-２-イル)-Ｎ-フェネチルプロピオンアミド（１.８１ｇ、６９％）を得た。
【００７８】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.26(m, 5H), 6.42(broad s, 1H), 3.93(m, 2H), 3.86(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.82(t, 2H, J=7.2), 2.55(q, 1H, J=7.2), 1.26(s, 3H), 1.17(d, 3H, J=7.2).
【００７９】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 172.61, 138.99, 128.74, 128.43, 126.32, 109.77, 64.67, 64.50, 49.36, 40.45, 35.58, 21.20, 12.42.
【００８０】
d.)  ２-メチル-３-オキソ-Ｎ-フェネチルブチルアミド
【化８】
2006522159.tif 000008
前例１ｃの２-(２-メチル［１,３］ジオキソラン-２-イル)-Ｎ-フェネチルプロピオンアミド（０.４０ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｍｏｌ）に溶かしたｐ-トルエンスルホン酸一水和物（０.４８ｇ、２.５ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下常温で添加した。アセトン（２０ｍＬ）を加えて反応混合物を常温で一晩攪拌した後、９５℃で３時間加熱した。常温に冷却した後、炭酸ナトリウム（０.５ｇ）を用いて該溶液を塩基性にした。アセトンを真空下常温で除去し、残った水性の物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）から結晶化によって精製し、白色固体の２-メチル-３-オキソ-Ｎ-フェネチルブチルアミド（０.１７ｇ、５２％）を得た。
【００８１】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.26(m, 5H), 6.13(broad s, 1H), 3.52(m, 2H), 3.34(q, 1H, J=7.2), 2.81(t, 2H, J=7.2), 2.19(s, 3H), 1.34(d, 3H, J=7.2).
【００８２】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 207.27, 169.17, 138.54, 128.69, 128.61, 126.56, 54.98, 40.72, 35.55, 28.49, 14.58.
【００８３】
e.)  ３-アミノ-２-メチルブタ-２-エン酸フェネチルアミド
【化９】
2006522159.tif 000009
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解した前例１ｄの２-メチル-３-オキソ-Ｎ-フェネチルブチルアミド（１.１０ｇ、５.００ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴で冷却しながら気体アンモニアを３時間で飽和させた。次に無水塩化アルミニウム（純度９９.９９％、０.６６７ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、反応物を常温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過して減圧下で濃縮し、次の合成段階に精製することなく用いる白色固体の３-アミノ-２-メチルブタ-２-エン酸フェネチルアミド（０.９７ｇ、ＮＭＲによる転化率８５％）を得た。
【００８４】
f.)  酢酸２-(１-メチル-２-フェネチルカルバモイルプロペニルカルバモイル)フェニルエステル
【化１０】
2006522159.tif 000010
前例１ｅの３-アミノ-２-メチルブタ-２-エン酸フェネチルアミド（０.９７ｇ、５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とピリジン（１.０ｍＬ）に溶解した。酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステル（０.９９３ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を添加して混合物を４時間還流した。常温に冷却した後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、濾過により塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。さらにエーテル（２００ｍＬ）を加え、残ったピリジンを２Ｎ塩酸（３×３０ｍＬ）で抽出した。エーテルをブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離したシリカゲル（１１８ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーを二度行い生成物を精製し、黄色油状物の酢酸２-(１-メチル-２-フェネチルカルバモイルプロペニルカルバモイル)フェニルエステル（０.５８ｇ、３０％）を得た。
【００８５】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 12.95(broad s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.8), 7.48(dt, 1H, J=7.5, 1.8), 7.31-7.12(m, 7H), 5.71(t, 1H, J=6.6), 3.54(q, 2H, J=6.6), 2.82(t, 2H, J=6.6), 2.44(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.74(s, 3H).
【００８６】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 169.83, 169.47, 164.15, 154.31, 148.80, 146.12, 138.71, 132.00, 129.50, 128.69, 126.58, 126.22, 123.50, 105.73, 40.56, 35.49, 21.06, 17.57, 13.25.
【００８７】
g.)  ２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン
【化１１】
2006522159.tif 000011
前例１ｆの酢酸２-(１-メチル-２-フェネチルカルバモイルプロペニルカルバモイル)フェニルエステル（２２０ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を８５％の水酸化カリウム（０.８０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（８ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。混合物を一晩還流した。冷却後、反応混合物を塩酸でｐＨ＝１まで酸性にしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、生成物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶離したシリカゲル（３９ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体の２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（７０ｍｇ、３７％）を得た。
【００８８】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.15-7.10(m, 4H), 7.01(d, 1H, J=7.8), 6.82-6.78(m, 3H), 6.71(d, 1H, J=7.8), 4.07(t, 1H, J=7.8), 2.80(t, 2H, J=7.8), 2.22(s, 3H), 2.08(s, 3H).
【００８９】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.60, 157.02, 155.81, 154.24, 137.59, 131.70, 129.06, 128.64, 128.42, 126.47, 120.82, 119.77, 119.22, 117.44, 47.77, 34.26, 20.89, 11.69.
【００９０】
実施例５
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１２】
2006522159.tif 000012
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに２-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）による結晶化後に白色固体として調製した。
【００９１】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.88(broad s, 1H), 7.11(m, 2H), 6.91-6.71(m, 6H), 4.09(t, 2H, J=7.5), 2.88(t, 2H, J=7.5), 2.23(s, 3H), 2.08(s, 3H).
【００９２】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.69, 161.07(d, J=243), 157.22, 155.90, 154.23, 131.53, 131.02(d, J=4.2), 129.07, 128.34(d, J=8.0), 124.52(d, J=16), 124.00(d, J=3.2), 120.77, 119.88, 119.66, 119.08, 116.99, 115.19(d, J=22), 46.20, 27.51, 20.88, 11.61.
【００９３】
実施例６
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１３】
2006522159.tif 000013
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）による結晶化後に白色固体として調製した。
【００９４】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.76(broad s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.85(m, 3H), 6.65(d, 1H, J=7.8), 6.53(m, 1H), 4.20(t, 2H, J=7.5), 2.86(t, 2H, J=7.5), 2.24(s, 3H), 2.11(s, 3H).
【００９５】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.73(d, J=244), 162.63, 156.65, 155.68, 154.64, 139.98(d, J=7.5), 132.04, 129.94(d, J=7.4), 128.90, 124.25, 120.15, 119.88, 119.29, 118.17, 115.51(d, J=21), 113.52(d, J=21), 47.57, 33.99, 20.95, 11.70.
【００９６】
実施例７
３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６-ジメチル-３Ｈ-ピリジン-４-オンの調製
【化１４】
2006522159.tif 000014
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに４-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ-ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）による結晶化後に白色固体として調製した。
【００９７】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.85(broad s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.09(dd, 1H, J1=7.8, J2=1.5), 6.81(m, 6H), 4.13(t, 2H, J=7.8), 2.80(t, 2H, J=7.8), 2.23(s, 3H), 2.10(s, 3H).
【００９８】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.66, 161.66(d, J=243), 156.69, 155.76, 154.65, 133.24(d, J=3.1), 132.02, 130.09(d, J=8.3), 128.98, 120.38, 119.92, 119.32, 118.24, 115.33(d, J=21), 47.86, 33.50, 20.96, 11.71.
【００９９】
実施例８
５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１５】
2006522159.tif 000015
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-エチル-３-オキソブタン酸エチルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。
【０１００】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.29-7.08(m, 5H), 6.88-6.78(m, 4H), 4.15(t, 2H, J=7), 2.86(t, 2H, J=7), 2.56(q, 2H, J=7.5), 2.25(s, 3H), 1.12(t, 3H, J=7.5).
【０１０１】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.60, 156.52, 156.04, 155.20, 137.89, 132.08, 129.18, 128.82, 126.78, 125.10, 119.93, 118.05, 48.12, 34.58, 20.66, 19.87, 12.60.
【０１０２】
実施例９
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１６】
2006522159.tif 000016
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-エチル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに２-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）による結晶化後の収率５１％。
【０１０３】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.79(broad s, 1H), 7.26-7.06(m, 3H), 6.94-6.77(m, 5H), 4.21(t, 2H, J=7.2), 2.95(t, 2H, J=7.2), 2.56(q, 2H, J=7.6), 2.25(s, 3H), 1.12(t, 3H, J=7.6).
【０１０４】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.66, 161.38(d, J=243), 156.33, 156.12, 155.372, 132.11, 131.29(d, J=4.6), 129.13, 128.7(d, J=7.8), 125.06, 124.71(d, J=16.1), 124.33(d, J=3.4), 119.91, 118.08, 115.51(d, J=21), 46.78, 27.94, 20.64, 19.85, 12.59.
【０１０５】
実施例１０
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１７】
2006522159.tif 000017
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-エチル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）による結晶化後の収率５１％。
【０１０６】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.66(broad s, 1H), 7.26(dt, 1H, J1=8.0, J2=1.5), 7.19-7.09(m, 2H), 6.94-6.83(m, 3H), 6.78(d, 1H, J=7.7), 6.56(dt, 1H, J1=8.0, J2=1.5), 4.23(t, 2H, J=7.9), 2.89(t, 2H, J=7.9), 2.57(q, 2H, J=7.4), 2.27(s, 3H), 1.14(t, 3H, J=7.4).
【０１０７】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.83(d, J=244), 162.36, 157.44, 156.06, 154.35, 140.33(d, J=7.3), 131.73, 130.01(d, J=7.9), 124.95, 124.53, 121.24, 119.73, 116.64, 115.67(d, J=21), 113.53(d, J=21), 47.42, 34.07, 20.47, 19.71, 12.44.
【０１０８】
実施例１１
５-エチル-３-[２-(４-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１８】
2006522159.tif 000018
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-エチル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに４-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（５：１）による結晶化後の収率５１％。
【０１０９】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.15(dt, 1H, J1=8.0, J2=1.5), 7.06(dd, 1H, J1=7.8, J2=1.5), 6.80-6.70(m, 6H), 4.04(t, 2H, J=7.5), 2.78(t, 2H, J=7.5), 2.55(q, 2H, J=7.5), 2.24(s, 3H), 1.10(t, 3H, J=7.5).
【０１１０】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.44, 161.81(d, J=243), 156.99, 156.08, 154.67, 133.52(d, J=3), 131.96, 130.31(d, J=8), 129.25, 125.07, 121.04, 119.94, 117.58, 115.45(d, J=21), 47.81, 33.65, 20.56, 19.81, 12.54.
【０１１１】
実施例１２
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-５-プロピル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化１９】
2006522159.tif 000019
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-プロピル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）による結晶化後の収率１２％。
【０１１２】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.72(broad s, 1H), 7.19-7.04(m, 3H), 6.87-6.81(m, 2H), 6.76(d, 1H, J=8.2), 6.63(dd, 1H, J=7.8), 6.50(dt, 1H, J1=8.2, J2=1.8), 4.09(t, 2H, J=7.2), 2.82(t, 2H, J=7.2), 2.50(t, 2H, J=8.2), 2.25(s, 3H), 1.53(m, 2H), 0.98(t, 3H, J=7.2).
【０１１３】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.95(d, J=243), 162.67, 157.25, 156.04, 154.85, 140.28(d, J=7.2), 132.10, 130.15(d, J=8), 129.19, 124.57(d, J=2.4), 123.82, 120.65, 119.95, 117.73, 115.77(d, J=21), 113.72(d, J=21), 47.69, 34.16, 28.55, 21.60, 20.85, 14.48.
【０１１４】
実施例１３
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化２０】
2006522159.tif 000020
二つの別個の方法を利用して、３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンを調製した。これらの二つの方法は、方法Ａ及び方法Ｂとして以下に示す。
【０１１５】
方法Ａ：
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-イソプロピル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）による結晶化後の収率５２％。
【０１１６】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.21-7.09(m, 3H), 6.85(m, 2H), 6.76(d, 1H, J=8.1), 6.65(d, 1H, J=7.4), 6.52(dd, 1H, J1=8.1, J2=1.5), 4.09(t, 2H, J=7.4), 3.10(q, 1H, J=7.0), 2.85(t, 2H, J=7.4), 2.27(s, 3H), 1.35(d, 6H, J=7.0).
【０１１７】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.95(d, J=244), 161.70, 156.05, 155.19, 140.30(d, J=7), 132.15, 130.16(d, J=8), 128.98, 127.84, 124.57(d, J=2), 120.24, 119.85, 117.91, 115.78(d, J=21), 113.73(d, J=21), 47.47, 34.118, 28.24, 21.41, 19.68.
【０１１８】
方法Ｂ：
a).  ３-アミノ-２-イソプロピルブタ-３-エン酸メチルエステル
２-メチル-３-オキソブタン酸メチルエステル（１０ｇ、０.０６３３ｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解した。過剰の液体アンモニア（１０倍）を加えて、混合物を密封反応容器中、常温で４８時間攪拌した。余分のアンモニアとエタノールを減圧下で除去し、粗生成物（ＧＣ-ＭＳデータより収率７３％）をそのまま次の合成段階に精製することなく利用した。
【０１１９】
b).  ２-イソプロピル-３-(２-メトキシベンゾイルアミノ)ブタ-３-エン酸メチルエステル
この方法（実施例１３の方法Ｂ）の上記工程(a)の粗製３-アミノ-２-イソプロピルブタ-３-エン酸メチルエステル（５ｇ、０.０３１８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、無水ピリジン（５.２ｍＬ、０.０６３７ｍｏｌ）を添加した。塩化アニソイル（４.２８ｍＬ、０.０３１８ｍｏｌ）を滴下して、混合物を２時間還流した。冷却後、水（１００ｍＬ）を加えて、有機相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。生成物を１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離したシリカゲル（２００−４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色粉末の２-イソプロピル-３-(２-メトキシベンゾイルアミノ)ブタ-３-エン酸メチルエステル（３ｇ、３３％）を得た。
【０１２０】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 0.93(d, 3H, J=6.6), 0.97(d, 3H, J=6.6), 2.10-2.23(m, 1H), 2.73(d, 1H, J=11.1), 3.73(s, 3H), 4.07(s, 3H), 4.76(d, 1H, J=1.2), 6.09(s, 1H), 7.00(d, 1H, J=8.1), 7.085-7.113(m, 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 8.22(dd, 1H, J=1.8, 6), 9.96(br s, 1H).
【０１２１】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 19.9, 21.0, 29.3, 51.9, 55.8, 60.7, 103.8, 111.4, 121.3, 121.8, 132.4, 133.0, 136.8, 157.4, 163.9, 174.0.
【０１２２】
c).  ３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-５-イソプロピル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン
フェニルマグネシウムブロマイド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、０.００２１ｍｏｌ）を、無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解した３-フルオロフェネチルアミン（０.２７ｍＬ、０.００２１ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０℃で１０分間攪拌した後、この方法（実施例１３の方法Ｂ）における上記工程(b)の２-イソプロピル-３-(２-メトキシベンゾイルアミノ)ブタ-３-エン酸メチルエステル（０.０５ｇ、０.００１７ｍｏｌ）を加えた。混合物を１０時間還流し、冷却して酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた後に１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分けて、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した後、生成物を１２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離したシリカゲル（２００−４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体の３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-５-イソプロピル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（０.３ｇ、４６％）を得た。
【０１２３】
1Ｈ―ＮＭＲ δ 1.30(d, 1H, J=2.7), 1.31(d, 1H, J=2.7), 2.28(s, 3H), 2.64-2.82(m, 2H), 3.01-3.16(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 3.71(s, 3H), 4.16-4.25(m, 1H), 6.40(td, 1H, J=2.4, 9.6), 6.54(d, 1H, J=7.8), 6.87-7.08(m, 4H), 7.35-7.41(m, 1H).
【０１２４】
d).  ３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン
乾燥した厚壁のパイレックス（登録商標）管に、この方法（実施例１３の方法Ｂ）における上記工程(c)の３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-５-イソプロピル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（５０ｍｇ、０.０００１３２モル）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）、シアン化ナトリウム（６５ｍｇ、１０当量）を装填した。ねじ込みキャップを固く締めた。反応混合物に１８０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応混合物を常温とし、注意深く５０％ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＨＣＮが形成し得るので注意する。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ほとんど純粋である粗生成物は、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲル（２００−４００メッシュ）を充填したショートカラムを通して濾過され、３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン３５ｍｇ(７２％)を得た。該化合物の1Ｈ及び13Ｃ―ＮＭＲスペクトルのデータは、実施例１３の方法Ａに記載されているように調製した生成物のものと一致した。
【０１２５】
実施例１４
３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-イソプロピル-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化２１】
2006522159.tif 000021
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-イソプロピル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに２-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）による結晶化後の収率５０％。
【０１２６】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 10.10(broad s, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 7.04(dd, 1H, J1=7.7, J2=1.6), 6.94-6.73(m, 5H), 4.13(t, 2H, J=7.0), 3.10(m, 1H), 2.94(t, 2H, J=7.0), 2.28(s, 3H), 1.35(d, 6H, J=6.9).
【０１２７】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 161.81, 161.34(d, J=244), 156.14, 155.98, 158.26, 131.92, 131.34(d, J=4.5), 129.08, 128.65(d, J=7.8), 127.68, 124.76(d, J=16), 124.27(d, J=3.3), 120.00, 119.72, 117.46, 115.45(d, J=21.6), 46.31, 28.16, 27.85, 21.44, 19.67.
【０１２８】
実施例１５
２-(２-ヒドロキシフェニル)-５-メチル-３-フェネチル-６-トリフルオロメチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化２２】
2006522159.tif 000022
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-トリフルオロメチル-３-オキソブタン酸エチルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）による三回の結晶化後の収率２０％。
【０１２９】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 10.31(s, 1H), 7.42(m, 1H), 7.19(m, 3H), 7.13(dd, 1H, J1=7.6, J2=1.6), 7.01(d, 1H, J=7.9), 6.93(m, 1H), 6.78(m, 2H), 3.98(t, 2H, J=7.8), 2.79(t, 2H, J=7.8), 2.22(q, 3H, J=2.2).
【０１３０】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.05, 156.90, 153.88, 144.91(q, J=32), 137.61, 131.74, 129.66, 128.57, 128.33, 126.60, 122.40, 121.76(q, J=275), 121.40, 119.22, 115.76, 47.50, 33.17, 10.78.
【０１３１】
実施例１６
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オンの調製
【化２３】
2006522159.tif 000023
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）による結晶化後の収率５５％。
【０１３２】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 10.00(broad s, 1H), 7.14-7.00(m, 5H), 6.80-6.69(m, 4H), 4.02(t, 2H, J=7.4), 2.79(t, 2H, J=7.4), 2.5(m, 4H), 1.68(m, 4H).
【０１３３】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.42, 158.75, 156.29, 154.30, 137.87, 131.77, 129.36, 128.86, 128.59, 126.63, 121.33, 120.73, 119.85, 117.18, 47.60, 34.55, 30.79, 22.62, 21.97, 21.66.
【０１３４】
実施例１７
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-キナゾリン-４-オンの調製
【化２４】
2006522159.tif 000024
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）による結晶化後の収率５６％。
【０１３５】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 10.00(broad s, 1H), 7.15-7.02(m, 3H), 6.78-6.81(m, 2H), 6.70(d, 1H, J=8.1), 6.61(d, 1H, J=7.7), 6.46(d, 1H, J=8.1), 4.06(t, 2H, J=7.0), 2.79(t, 2H, J=7.0), 2.51(m, 4H), 1.72(m, 4H).
【０１３６】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.92(d, J=244), 162.42, 158.63, 156.27, 154.38, 140.30(d, J=7.3), 132.10, 130.14(d, J=8.3), 129.34, 124.57(d, J=2.2), 121.18, 120.85, 120.15, 118.02, 115.76(d, J=20.7), 113.70(d, J=21), 47.34, 34.25, 30.83, 22.68, 22.02, 21.71.
【０１３７】
実施例１８
５-シクロプロピル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
【化２５】
2006522159.tif 000025
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-シクロプロピル-３-オキソブタン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）による結晶化後の収率５６％。
【０１３８】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.70(broad s, 1H), 7.31(m, 1H), 7.15(m, 2H), 6.91(m, 3H), 6.70(m, 1H), 6.59(m, 1H), 4.25(t, 2H, J=7.6), 2.90(t, 2H, J=7.6), 2.38(s, 3H), 1.61(m, 1H), 0.99(m, 2H), 0.87(m, 2H).
【０１３９】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.77(d, J=245), 162.35, 159.27, 156.16, 154.91, 140.05(d, J=7.3), 132.10, 129.97(d, J=8.1), 128.83, 124.34(d, J=2.3), 122.95, 120.02, 119.82, 118.17, 115.55(d, J=21), 113.56(d, J=21), 47.40, 34.03, 21.22, 8.81, 6.64.
【０１４０】
実施例１９
２-(２-ヒドロキシフェニル)-３-フェネチル-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オンの調製
【化２６】
2006522159.tif 000026
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）による結晶化後の収率５２％。
【０１４１】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.12(broad s, 1H), 7.17(m, 5H), 6.85(m, 4H), 4.18(t, 2H, J=7.8), 2.84(m, 6H), 2.08(m, 2H).
【０１４２】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 166.59, 160.72, 158.96, 154.47, 137.61, 131.87, 128.98, 128.70, 128.51, 126.58, 123.61, 120.88, 119.86, 117.75, 47.58, 34.57, 34.33, 27.83, 21.32.
【０１４３】
実施例２０
３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-３,５,６,７-テトラヒドロシクロペンタピリミジン-４-オンの調製
【化２７】
2006522159.tif 000027
工程４ａの２-メチル-３-オキソブタン酸エチルエステルの代りに２-オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステルを、また工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを用いること以外は実施例４ａ−ｇに記載された手順を利用して、上記の化合物を調製した。ヘキサン−酢酸エチル（１：１）による結晶化後の収率５１％。
【０１４４】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 9.41(broad s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.11(m, 2H), 6.86(m, 3H), 6.65(d, 1H, J=7.6), 6.51(d, 1H, J=9.6), 4.18(t, 2H, J=7.7), 2.84(m, 6H), 2.09(m, 2H).
【０１４５】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 166.95, 162.74(d, J=245), 160.64, 159.01, 154.20, 140.07(d, J=7.4), 131.88, 129.96(d, J=8.1), 128.99, 124.36, 123.61, 121.10, 119.86, 117.40, 115.56(d, J=21), 113.53(d, J=21), 47.14, 34.29, 34.19, 27.78, 21.29.
【０１４６】
実施例２１
５-エチル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
炭酸カリウム（０.８０ｇ）とヨードメタン（３ｍＬ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）に５-エチル-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（０.１９ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物をアルゴン雰囲気下で４０時間還流した。常温に冷却した後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて塩を濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶離したシリカゲル（４０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンによる最終結晶化の後で白色固体の５-エチル-２-(２-メトキシフェニル)-６-メチル-３-フェネチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（１１０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１４７】
1Ｈ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 7.47(d, 1H, J1=7.3, J2=1.8), 7.21-6.96(m, 6H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.31(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.68-3.59(m, 1H), 2.96-2.75(m, 2H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.21(t, 3H, J=7.5).
【０１４８】
13Ｃ―ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ 162.23, 157.68, 156.01, 154.82, 138.26, 131.44, 129.75, 128.85, 128.59, 126.53, 124.83, 124.30, 121.12, 110.99, 55.56, 47.64, 34.48, 21.28, 19.82, 12.61.
【０１４９】
実施例２２
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシピリジン-３-イル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに２-アセトキシ-５-クロロニコチノイルクロライドを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。
【０１５０】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.45(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.82(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.62(ddd, J=9.6, 3.6, 2.0 Hz, 1H), 4.12(br m, 2H), 3.01(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.65(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 1.21(t, J=7.6 Hz, 3H). MS(m/z)：388.2(M+H)+.
【０１５１】
実施例２３
５-エチル-２-(３-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロカルボニル-６-フルオロフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は６５％で、白色固体であった。
【０１５２】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.09(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.78(ddd, J=12.8, 7.6, 4.4, 1H), 6.69(d, J=7.7, 1H), 6.57(d, J=7.7, 1H), 6.46(ddd, J=9.6, 3.6, 2.0, 1H), 4.03(t, J=7.2, 2H), 2.79(t, J=7.6, 2H), 2.52(q, J=7.2, 2H), 2.19(s, 3H), 1.10(t, J=7.2, 3H). MS(m/z)：371(M+H)+.
【０１５３】
実施例２４
５-エチル-２-(５-フルオロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロカルボニル-４-フルオロフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は７７％で、白色固体であった。
【０１５４】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.11(m, 1H), 6.86(m, 2H), 6.73(dd, J=9.2, 4.4, 1H), 6.57(m, 2H), 6.49(dd, J=9.6, 1.6, 1H), 4.06(t, J=7.6, 2H), 2.83(t, J=7.2, 2H), 2.55(q, J=7.2, 2H), 2.24(s, 3H), 1.11(t, J=7.2, 3H). MS(m/z)：371(M+H)+.
【０１５５】
実施例２５
５-エチル-２-(２-フルオロ-６-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロカルボニル-３-フルオロフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は５３％で、白色固体であった。
【０１５６】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.12(m, 2H), 6.87(m, 1H), 6.68(d, J=7.6, 1H), 6.61(m, 2H), 6.53(ddd, J=9.6, 3.6, 2.0, 1H), 4.05(br s, 1H), 3.95(br s, 1H), 2.90(br s, 1H), 2.76(br s, 1H), 2.57(q, J=7.2, 2H), 2.30(s, 3H), 1.12(t, J=7.6, 3H). MS(m/z)：371(M+H)+.
【０１５７】
実施例２６
２-(５-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸４-クロロ-２-クロロカルボニルフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は７９％で、白色固体であった。
【０１５８】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.15(m, 2H), 6.91(ddd, J=10.8, 8.0, 1.6, 1H), 6.79(d, J=2.4, 1H), 6.70(d, J=8.8, 1H), 6.62(d, J=7.6, 1H), 6.53(ddd, J=9.6, 3.6, 2.0, 1H), 4.07(t, J=7.6, 2H), 2.89(t, J=7.2, 2H), 2.57(q, J=7.6, 2H), 2.26(s, 3H), 1.14(t, J=7.6, 3H). MS(m/z)：387(M+H)+.
【０１５９】
実施例２７
２-(５-ブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸４-ブロモ-２-クロロカルボニルフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は６８％で、白色固体であった。
【０１６０】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.27(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.94(m, 2H), 6.64(m, 2H), 6.54(d, J=9.6, 1H), 4.05(t, J=7.2, 2H), 2.89(t, J=7.2, 2H), 2.57(q, J=7.2, 2H), 2.26(s, 3H), 1.13(t, J=7.6, 3H). MS(m/z)：431/433(M+H)+.
【０１６１】
実施例２８
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３-イソプロピルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロカルボニル-６-イソプロピルフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は５６％で、白色固体であった。
【０１６２】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.26(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 7.14(ddd, J=14, 8.0, 6.0, 1H), 7.05(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 6.89(m, 2H), 6.67(d, J=7.6, 1H), 6.54(ddd, J=9.6, 3.6, 2.0, 1H), 4.28(t, J=7.6, 2H), 3.23(m, 1H), 2.88(t, J=7.2, 2H), 2.58(q, J=7.6, 2H), 2.26(s, 3H), 1.21(d, J=6.8, 6H), 1.16(t, J=7.2, 3H). MS(m/z)：395.4(M+H)+.
【０１６３】
実施例２９
２-(３,５-ジブロモ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２,４-ジブロモ-６-クロロカルボニル-６-フェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は６２.５％で、白色固体であった。
【０１６４】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.59(d, J=2.4, 1H), 7.14(ddd, J=14, 8.0, 6.0, 1H), 6.91(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 6.72(d, J=2.4, 1H), 6.54(d, J=7.6, 1H), 6.49(dd, J=9.6, 2.0, 1H), 4.00(t, J=7.2, 2H), 2.86(t, J=7.2, 2H), 2.53(q, J=7.6, 2H), 2.15(s, 3H), 1.12(t, J=7.6, 3H). MS(m/z)：509/511/513(M+H)+.
【０１６５】
実施例３０
５-エチル-２-(３-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロ-６-クロロカルボニル-６-イソプロピルフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は６９％で、白色固体であった。
【０１６６】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.28(dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.10(ddd, J=14, 8.0, 6.4 Hz, 1H), 6.83(m, 3H), 6.57(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.47(dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.05(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.82(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.54(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 1.12(t, J=7.6 Hz, 3H). MS(m/z)：387(M+H)+.
【０１６７】
実施例３１
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-３メチルフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロカルボニル-６-メチルフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は７５.６％で、白色固体であった。
【０１６８】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.13(m, 2H), 6.94(dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84(m, 2H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52(ddd, J=9.6, 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.22(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.86(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.57(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.15(t, J=7.6 Hz, 3H). MS(m/z)：367(M+H)+.
【０１６９】
実施例３２
２-(４-クロロ-２-ヒドロキシフェニル)-５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸５-クロロ-２-クロロカルボニルフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は６１％で、白色固体であった。
【０１７０】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.17(m, 1H), 6.97(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 6.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.59(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.19(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.90(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.58(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.15(t, J=7.2 Hz, 3H). MS(m/z)：387(M+H)+.
【０１７１】
実施例３３
５-エチル-３-[２-(３-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オンの調製
工程４ｃのフェネチルアミンの代りに３-フルオロフェネチルアミンを、また工程４ｆの酢酸２-クロロカルボニルフェニルエステルの代りに酢酸２-クロロカルボニルメトキシフェニルエステルを用いること以外は実施例４ａ−ｇの一般的な手順に従い、上記の化合物を調製した。収率は５５％で、白色固体であった。
【０１７２】
1Ｈ―ＮＭＲ (400MHz, ＣＤＣｌ3):δ 7.17(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.72(d, J=7.64 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.47(ddd, J=7.6, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41(d, J=1.6 Hz, 1H), 4.25(t, J=6 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.82(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.56(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.15(t, J=7.2 Hz, 3H). MS(m/z)：383(M+H)+.
【０１７３】
式(I)の化合物の生物活性を下記の試験によって実証する。
【０１７４】
(I)カルシウム受容体阻害試験法
カルシウム拮抗活性は、ヒトカルシウム受容体を安定に発現するＨＥＫ ２９３ ４.０-７ 細胞の細胞外Ｃａ2+によって誘発される細胞内Ｃａ2+の増加を阻止する試験化合物のＩＣ50を定量することにより測定した。ＨＥＫ ２９３ ４.０−７ 細胞を、Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 (Suppl. 1), S483, (1995) に記載されているように作成した（参考のためこの明細書に示す）。細胞外Ｃａ2+を１.０から１.３ｍＭに増加させることにより、細胞内Ｃａ2+の増加を誘発した。細胞内Ｃａ2+は、ｆｌｕｏ−３、すなわち蛍光カルシウム指示薬（Biotium社製）を用いて測定した。
【０１７５】
手順は下記の通りである。
【０１７６】
細胞は、１０％ＦＢＳ及び２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを備えるＤＭＥＭにおいて、５％ＣＯ2の下で３７℃に維持された。分析の２４時間前に、細胞をトリプシン処理し、上記培地において黒色の側面かつ透明な底面でコラーゲンＩを被覆した９６-ウェルプレートに１２０,０００細胞／孔で蒔いた。プレートを８００ｒｐｍで２分間遠心し、５％ＣＯ2の下３７℃で一晩培養した。次に培地を吸引し、アッセイ緩衝液に溶解した６μＭ ｆｌｕｏ−３を８０μＬ／孔でプレートに添加した。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭ Ｎａ−ヘペス（ｐＨ７.４）、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬ Ｄ-グルコース、及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、画分５、ICN社製）を含む。
【０１７７】
上記ｆｌｕｏ−３溶液を含む細胞プレートを、暗闇の中常温で６０分間培養した。続いて培養プレートを１回洗浄した後、１６０μＬ／孔のアッセイ緩衝液で再度満たした。蛍光の測定を、ＦＬＩＰＲシステム（Molecular Devices社製）を用い、レーザー値を０．８Ｗ、ＣＣＤカメラのシャッター速度を０.４秒に設定して行った。細胞外Ｃａ2+の添加の９５秒前に緩衝液すなわち試験化合物を４０μＬ添加する場合、二つの追加のプロトコルを用いた。細胞外[Ｃａ2+]は、アッセイ緩衝液に溶解した２.５ｍＭ ＣａＣｌ2を５０μＬ加えることによって１.０から１.３ｍＭに増加する。
【０１７８】
カルシウム拮抗活性が、濃度依存的に細胞外Ｃａ2+の増加によって誘発される細胞内Ｃａ2+の濃度の増加を阻止する化合物の能力によって決定された。蛍光信号を、反応のピーク高さとして測定し、試験化合物の不在下の細胞外Ｃａ2+によって誘発される反応に対して正規化した。全ての化合物を、最大濃度を３０μＭとする８種類の濃度で二重に試験した。
【０１７９】
一般に、カルシウム受容体阻害試験法において低いＩＣ50値を有する化合物が、より好ましい化合物である。本発明に有用な化合物は、３０μＭ以下のＩＣ50値を有する。カルシウム受容体試験法で試験された化合物の溶解性の変化は、類似体の真の作用強度を過小評価するＩＣ50値を提供し得る。好ましい化合物は１０μＭ以下のＩＣ50を有するものであり、より好ましい化合物は１μＭ以下のＩＣ50を有するものであり、最も好ましい化合物は０.１μＭ以下のＩＣ50を有するものである。
【０１８０】
(II)カルシウム受容体結合試験法
ヒト副甲状腺カルシウム受容体（「ＨｕＰＣａＲ」）を安定に形質移入されたＨＥＫ ２９３ ４.０−７ 細胞をＴ１８０組織培養フラスコでスケールアップした。１μＭのロイペプチン、０.０４μＭのペプスタチン、１ｍＭのＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤反応混液の存在下、緩衝液（５０ｍＭ トリス-ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、１ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＭｇＣｌ2）のポリトロン均質化またはガラスダウンシングによって原形質膜を得た。アリコートされた膜を急速凍結し、−８０℃で保存した。放射性リガンドをトリチウムで４４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能に放射標識し、アリコートして放射化学的安定性のために液体窒素中で保存した。
【０１８１】
典型的な反応混合物は、反応容量０.５ｍＬ中０.１％ゼラチン及び１０％エタノールを含む均質化緩衝液において２ｎＭの3Ｈ化合物(Ｒ,Ｒ)-Ｎ-４’-メトキシ-ｔ-３-３’-メチル-１’-エチルフェニル-１-(１-ナフチル)エチルアミン又は3Ｈ化合物(Ｒ)-Ｎ-[２-ヒドロキシ-３-(３-クロロ-２-シアノフェノキシ)プロピル]-１,１-ジメチル-２-(４-メトキシフェニル)エチルアミン、及び４−１０μｇの膜を含む。培養を氷水浴にて１２×７５ポリエチレン管で行う。各管に１００％エタノールに溶解した試験試料２５μＬを加え、次いで低温培養緩衝液４００μＬ、及び１００％エタノールに溶解した４０ｎＭ 3Ｈ化合物２５μＬを最終濃度が２ｎＭとなるように加える。結合反応を、培養緩衝液で希釈した８０−２００μｇ／ｍＬのＨＥＫ ２９３ ４.０−７膜５０μＬを添加することにより開始し、４℃で３０分培養させた。洗浄緩衝液は、０.１％ＰＥＩを含む５０ｍＭのトリス-ＨＣｌである。非特異的結合は、非標識の同族リガンドを１００倍過剰量加えることで決定され、一般に全結合量の２０％である。結合反応は、ブランデルハーベスターを用い、１％ＰＥＩで前処理したＧＦ／Ｃフィルタに急速濾過することによって終了させた。フィルタをシンチレーション液に置き、液体シンチレーションカウンタによって放射能を評価した。
【０１８２】
５-エチル-３-[２-(２-フルオロフェニル)エチル]-２-(２-ヒドロキシフェニル)-６-メチル-３Ｈ-ピリミジン-４-オン（１又は３μｍｏｌ／ｋｇ）又はビヒクルを、慢性的に留置している動脈及び静脈カテーテルを用いて、正常な意識のある雄のスプラーグ-ドーリーラットに対し約１５秒に亘る静脈内注射によって投与した。血漿中の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）とイオン化カルシウム（Ｃａ2+）のレベルの測定のために、３０分で注入開始直前、及び注入開始の１、５、１０、３０分後に、動脈血試料を採取した。ＰＴＨは、特異的ラットＰＴＨ（１−８４）ＥＬＩＳＡ（Immutopics社製、サンクレメンテ、ＣＡ）を用いて測定した。実施例９の化合物の注入では、急激であるが一過性の用量に依存した血漿ＰＴＨレベルの増加を引き起こし、この血漿ＰＴＨレベルは注入後１分で最大となった。血漿ＰＴＨレベルは、注入後１０分までに投与前のレベルに戻った（図１）。この実験中、血漿Ｃａ2+レベルでの一貫した変化は無かった（図示せず）。
【０１８３】
限定されるものではないが、本明細書で引用された特許及び特許出願を含む全ての刊行物は、まるで個々の刊行物それぞれが完全に説明されたものとして明確かつ個別に参考のためにここに引用されることを示すかのように、参考のためにここに援用される。
【０１８４】
上記説明は、好適な実施形態を含める本発明を完全に開示する。ここに具体的に開示された実施形態の変更及び改良は、請求項の範囲内である。更なる推敲をすることなく、当業者は前記説明を用いて本発明を最大限の範囲で利用することができると考えられる。従って、ここに記載される実施例は、単に例証となるものであって本発明の範囲を決して限定するものではないと解釈されなければならない。独占的な権利または特権が主張される本発明の実施形態は、特許請求の範囲のとおり定義される。
【０１８５】
本発明の基本的な原理から逸脱することなく、上記実施形態の詳細に応じて多様な変化を作ることができることは、当業者に対して明らかである。それ故に、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１８６】
【図１】図１は、正常なラットにおける実施例９の化合物のボーラス静脈注射について血漿ＰＴＨレベルへの効果を表すグラフである。
【図１】
2006522159.tif 000029
【国際調査報告】
2006522159.tif 000030