(57)【要約】L型、M型、P型、Q型、S型、T1型と名づけたガチフロキサシンの新規な結晶形と、その製造方法を提供する。本発明によるガチフロキサシンの新規な結晶形をガチフロキサシンの別の結晶形に変換する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
X線の回折角が約17.2°±0.2°2θであることを特徴とするガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２】
図1に示したのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項1に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項３】
請求項１記載のガチフロキサシンの結晶を作る方法であって、
a）少なくとも約70℃の温度にて、メタノールと約5容積％〜約15容積％の水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと、
b）この溶液を冷却して懸濁液を取得するステップと、
c）この懸濁液から固体を分離するステップと、
d）回収した固体を約40℃〜約70℃の温度にて乾燥させてガチフロキサシンの結晶形を得るステップを含む方法。
【請求項４】
上記溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃の温度まで冷却する、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
上記溶媒中の水が約10容積％である、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
回収した上記固体を約55℃の温度で乾燥させる、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
X線の回折角が約8.8°、14.1°、17.6°、18.2°、22.0°、22.6°±0.2°2θであることを特徴とするガチフロキサシンの結晶形。
【請求項８】
図2に示したのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項7に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項９】
請求項7に記載のガチフロキサシンの結晶形を作る方法であって、
a）T1RP型、T1型、ならびにこれらの混合物の中から選択したガチフロキサシンをエタノール中でスラリーにするステップと、
b）このスラリーから固体を分離するステップと、
c）分離した固体を周囲温度かつ周囲圧力にて乾燥させてガチフロキサシンの結晶形を得るステップを含む方法。
【請求項１０】
X線の回折角が約11.1°、11.7°、12.5°、23.0°±0.2°2θであることを特徴とするガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１１】
図3に示したのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項10に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１２】
請求項10に記載のガチフロキサシンの結晶形を作る方法であって、
a）少なくとも約75℃に温度にて、少なくとも約95容積％のメタノールと水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと、
b）この溶液を冷却して懸濁液を取得するステップと、
c）この懸濁液からガチフロキサシンの結晶形を分離するステップを含む方法。
【請求項１３】
上記溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃の温度まで冷却する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
上記溶媒中の水が約1容積％である、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
X線の回折角が約6.8°、7.1°、11.1°、15.5°、17.4°±0.2°2θであることを特徴とするガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１６】
図4に示したのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項15に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項１７】
請求項15に記載のガチフロキサシンの結晶形を作る方法であって、
a）還流させながら、アセトニトリルと約2容積％の水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと、
b）この溶液を冷却して懸濁液を取得するステップと、
c）この懸濁液から固体を分離するステップと、
d）分離した固体を約50℃の温度かつ約10〜約400mmHgの圧力にて乾燥させてガチフロキサシンの結晶形を得るステップを含む方法。
【請求項１８】
上記溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃の温度まで冷却する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
X線の回折角が約9.3°、11.0°、21.2°±0.2°2θであることを特徴とするガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２０】
X線の回折角が約12.0°、14.5°、18.6°±0.2°2θであることをさらに特徴とする、請求項19に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２１】
図5に示したのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項20に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２２】
請求項19に記載のガチフロキサシンの結晶形を作る方法であって、
a）ガチフロキサシンをアセトニトリルから結晶化させるステップと、
b）結晶化したガチフロキサシンをアセトニトリルから分離するステップと、
c）このようにして分離したガチフロキサシンを炭素原子が1〜4個の低級アルカノールの中で少なくとも約2時間かけてスラリー化するステップと、
d）このスラリーからガチフロキサシンの結晶形を分離するステップを含む方法。
【請求項２３】
上記低級アルカノールがエタノールである、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
X線の回折角が約7.4°、8.9°、9.6°、11.4°、12.2°、12.9°、14.1°、16.7°、21.2°、21.8°、24.1°、26.0°±0.2°2θであることを特徴とするガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２５】
図6に示したのと実質的に同じX線回折パターンを有する、請求項24に記載のガチフロキサシンの結晶形。
【請求項２６】
請求項24に記載のガチフロキサシンの結晶形を作る方法であって、
a）ガチフロキサシンをアセトニトリルから結晶化させるステップと、
b）結晶化したガチフロキサシンをアセトニトリルから分離するステップと、
c）このようにして分離したガチフロキサシンをエタノールの中で約2時間以下の時間でスラリー化するステップと、
d）T1型ガチフロキサシンを分離するステップを含む方法。
【請求項２７】
ガチフロキサシンセスキ水和物を製造する方法であって、P型ガチフロキサシンを、セスキ水和物への変換が起こるのに十分な時間にわたって周囲温度に維持するステップを含む方法。
【請求項２８】
上記時間が約1ヶ月である、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
オメガ型ガチフロキサシンを製造する方法であって、K型ガチフロキサシンを約50℃かつ約10mmHgの圧力にて乾燥させるステップを含む方法。
【請求項３０】
上記乾燥ステップを約24時間にわたって実施する、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
J型ガチフロキサシンを製造する方法であって、K型ガチフロキサシンを約50℃かつ大気圧にて乾燥させるステップを含む方法。
【請求項３２】
上記乾燥ステップを約12〜約18時間にわたって実施する、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
オメガ型ガチフロキサシンを製造する方法であって、L型を、オメガ型への変換が起こるのに十分な時間にわたって周囲温度に維持するステップを含む方法。
【請求項３４】
上記時間が約2ヶ月である、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
ガチフロキサシンヘミ水和物を製造する方法であって、M型ガチフロキサシンを、ヘミ水和物への変換が起こるのに十分な時間にわたって室温に維持するステップを含む方法。
【請求項３６】
T1型ガチフロキサシンを製造する方法であって、P型ガチフロキサシンを50℃に加熱するステップを含む方法。
【請求項３７】
薬理学的に許容可能な少なくとも1つの賦形剤と、L型、M型、P型、Q型、S型、T1型のうちの少なくとも1つの型のガチフロキサシンとを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
【０００２】
本出願は、2002年8月6日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願シリアル番号第60/401,672号と、2002年8月12日に出願されたアメリカ合衆国仮特許出願シリアル番号第60/402,749号の利益を35 U.S.C.§119(e)に基づいて主張するものであり、この両方の出願内容が、この明細書に参考として組み込まれているものとする。
【０００３】
本出願は、一般にガチフロキサシンとして知られている(±)1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸の新規な多型相と擬多型相に関するものである。
【０００４】
関連する出願
【０００５】
本出願は、アメリカ合衆国仮特許出願シリアル番号第60/401,672号、第60/402,749号、第60/409,860号の出願日の恩恵を主張する。
【背景技術】
【０００６】
(±)1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸として知られるガチフロキサシンは、以下の構造を有する。
【０００７】
【化１】
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【０００８】
抗菌剤であるガチフロキサシンは、テキン（登録商標）としてブリストル-マイヤー・スクイブ社から市販されている。テキン（登録商標）は、バイアルまたは錠剤の形態になった200mgと400mgの用量のものが入手可能である。バイアルは注射に用いることができ、錠剤は経口投与することができる。
【０００９】
薬理学的に活性な多数の有機化合物は、結晶化して、2種類以上の内部結晶格子を有する2種類以上の分子充填形態になることができる。すなわち化合物は、結晶化していろいろな結晶形になることができる。得られるそれぞれの結晶構造（型）は、例えばさまざまな単位セルを持つことができる。化学構造は同じだが内部構造が異なるこの現象は多型と呼ばれており、異なる分子構造を有する化学種は多型相と呼ばれる。
【００１０】
薬理学的に活性な多数の有機化合物は、結晶化して、薬理学的活性な中心となる化合物の結晶構造の中に第2の外来分子（特に溶媒分子）が規則的に組み込まれた結晶形になることもできる。この現象は擬多型と呼ばれることがあり、得られる構造は擬似多型相と呼ばれる。第2の分子が溶媒分子である場合には、擬似多型相は溶媒和物と呼ぶことができる。
【００１１】
しかし個々の有機化合物がいろいろな結晶形を形成するかどうかや、結晶形そのものの構造と性質だけを予測することは、一般にできない。
【００１２】
薬理学的に役に立つ化合物の新しい結晶形の発見は、医薬製品の性能を向上させる機会となる。このような発見があると、目標とする放出プロファイルまたはそれ以外の望む特徴を有する薬の薬理学的投与形態を設計するのに製剤研究者が利用できる材料の範囲が広がる。役に立つ化合物の新しい多型相または擬多型相の発見によってこの範囲が広がることは、明らかに好ましい。多型相と、多型相の医薬への応用の全体的概説に関しては、G.M. Wall、Pharm. Manuf.、第3巻、33ページ、1986年；J.K. HaleblianとW. McCrone、J. Pharm. Sci.、第58巻、911ページ、1969年；J.K.. Haleblian、J. Pharm. Sci.、第64巻、1269ページ、1975年を参照のこと。なおこれら文献の内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【００１３】
結晶形は、化合物を固体形態で得るときの条件を制御することによって変化する可能性がある。ある多型相と別の多型相で異なる可能性のある固体状態の物理的性質としては、例えば粉砕した固体の流動性がある。さまざまな結晶形は、多少なりとも吸湿性を持っている可能性がある。粉末形態の化合物が大気中の水分を吸収すると、その流動性が損なわれる可能性がある。流動性は、その材料を処理して医薬製品にするときの取り扱いやすさに影響を与える。粉末化合物の粒子がさらさらと流れない場合には、製剤研究者は、錠剤またはカプセルを開発する際にそのことを考慮する必要があり、流動促進剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、三塩基性リン酸カルシウム）を使用せねばならないことがある。
【００１４】
ある多型相または擬多型相と別の多型相または擬多型相で医薬化合物の固体状態に関して異なる可能性のある別の重要な性質は、水性媒体（例えば胃液）への溶解速度である。患者の胃液中で活性成分が溶解する速度が治療結果を決める可能性がある。というのも、その溶解速度が、経口投与した活性成分を患者の血流に到達させることのできる速度の上限を決めているからである。溶解速度は、シロップ、エリキシルや、これら以外の液体薬を作る際に考慮すべき1つの事柄でもある。化合物がどのような固体状態であるかは、圧密や保管時の安定性に関する挙動にも影響を与える可能性がある。
【００１５】
こうした実際的な物理的性質は、単位セル中の分子のコンフォメーション、向き、充填状態といったある物質の特定の多型相または擬多型相を特徴づけているパラメータの影響を受ける。ある1つの多型相は、熱力学的特性が、アモルファスな物質または別の多型相とは異なっている可能性がある。熱力学的特性を利用してさまざまな多型相や擬多型相を互いに区別することができる。多型相や擬多型相を互いに区別するのに使用できる熱力学的特性は、キャピラリー融点法、熱重量分析（TGA）法、示差走査熱量測定（DSC）法、示差熱分析（DTA）法などの方法を利用して実験室で測定できる。
【００１６】
個々の結晶形は、例えば固体13C NMR分光や赤外線（IR）分光によって検出することのできる明確な分光特性を有する可能性がある。結晶形が溶媒和物である場合に特にそのことが当てはまる。というのも、第2の外来分子による吸収または共鳴が存在しているからである。
【００１７】
一般にガチフロキサシンとして知られる(±)1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-(3-メチル-1-ピペラジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸は、スペクトルの広い合成抗菌剤であり、経口投与または静脈内投与される。
【００１８】
アメリカ合衆国特許第5,880,283号（'283号特許）には、ガチフロキサシンが吸湿性ヘミ水和物を形成することが開示されている。このヘミ水和物（擬多型相）は、水を含む有機溶媒からガチフロキサシンを結晶化させるときに容易に形成されることが報告されている。報告によると、このヘミ水和物は、固体経口投与形態（例えば錠剤）を製造する上で不利である。この特許文献にはさらに、ガチフロキサシンの新規な擬多型相であるセスキ水和物が開示されており、この物質に関する熱分析とX線回折のデータが提示されている。セスキ水和物は、製造時に吸湿性がより小さく、より安定であることが報告されている。
【００１９】
アメリカ合衆国特許第6,413,969号には、ガチフロキサシンの少なくとも12種類の異なった多型相または擬多型相が開示されており、そのうちの少なくとも10種類に関する粉末X線回折パターンが開示されている。六水和物、五水和物、セスキ水和物は、水性溶媒から直接結晶化する。他の結晶形は、溶融相から、あるいは固体-固体相変換によって結晶化する。五水和物の形態は、アメリカ合衆国特許第6,413,969号によると、熱力学的に最も安定な形態であり、室温での水への溶解度が最も小さい。同定された12種類の結晶形相互の関係が、この特許文献に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の1つの側面は、X線の回折角が約17.2°±0.2°2θであることを特徴とする、L型と名づけたガチフロキサシンの結晶形に関する。
【００２１】
本発明の別の側面は、ガチフロキサシンのL型結晶を作る方法であって、少なくとも約70℃の温度にて、メタノールと約5容積％〜約15容積％（特に約10容積％）の水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと；この溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃（特に約5℃）の温度まで冷却して懸濁液を取得するステップと；この懸濁液から固体を分離するステップと；分離した固体を約40℃〜約70℃（特に約55℃）の温度にて乾燥させてガチフロキサシンのL型結晶を得るステップを含む方法に関する。
【００２２】
本発明の別の側面は、X線の回折角が約8.8°、14.1°、17.6°、18.2°、22.0°、22.6°±0.2°2θであることを特徴とする、M型と名づけたガチフロキサシンの結晶形に関する。
【００２３】
本発明の別の側面は、ガチフロキサシンのM型結晶形を作る方法であって、T1RP型、T1型、ならびにこれらの混合物の中から選択したガチフロキサシンをエタノール中でスラリーにするステップと；このスラリーから固体を分離するステップと；分離した固体を周囲温度かつ周囲圧力にて乾燥させてガチフロキサシンの結晶形を得るステップを含む方法に関する。
【００２４】
本発明のさらに別の側面は、X線の回折角が約11.1°、11.7°、12.5°、23.0°±0.2°2θであることを特徴とする、ガチフロキサシンのP型結晶形に関する。
【００２５】
本発明の別の側面は、ガチフロキサシンのP型結晶形を作る方法であって、少なくとも約75℃の温度にて、少なくとも約95容積％（特に、約99容積％）のメタノールと水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと；この溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃（特に約5℃）の温度まで冷却して懸濁液を取得するステップと；この懸濁液からガチフロキサシンの結晶形を分離するステップを含む方法に関する。
【００２６】
本発明のさらに別の側面は、X線の回折角が約6.8°、7.1°、11.1°、15.5°、17.4°±0.2°2θであることを特徴とする、ガチフロキサシンのQ型結晶形に関する。
【００２７】
本発明のさらに別の側面は、ガチフロキサシンのQ型結晶形を作る方法であって、還流させながら、アセトニトリルと約2容積％の水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと；この溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃（特に約5℃）の温度まで冷却して懸濁液を取得するステップと；この懸濁液から固体を分離するステップと；分離した固体を約50℃の温度かつ約10〜約400mmHgの圧力にて乾燥させてガチフロキサシンの結晶形を得るステップを含む方法に関する。
【００２８】
本発明のさらに別の側面は、X線の回折角が約7.4°、8.9°、9.6°、11.4°、12.2°、12.9°、14.1°、16.7°、21.2°、21.8°、24.1°、26.0°±0.2°2θであることを特徴とする、ガチフロキサシンのT1型結晶形に関する。
【００２９】
本発明のさらに別の側面は、ガチフロキサシンのT1型結晶形を作る方法であって、ガチフロキサシンをアセトニトリルから結晶化させるステップと；結晶化したガチフロキサシンをアセトニトリルから分離するステップと；このようにして分離したガチフロキサシンをエタノールの中で約2時間以下の時間でスラリー化するステップと；T1型ガチフロキサシンを分離するステップを含む方法に関する。
【００３０】
本発明のさらに別の側面は、X線の回折角が約9.3°、11.0°、21.2°±0.2°2θであることを特徴とする、ガチフロキサシンのS型結晶形に関する。S型はさらに、X線の回折角が約12.0°、14.5°、18.6°±0.2°2θであるという特徴も有する。
【００３１】
本発明のさらに別の側面は、ガチフロキサシンのS型結晶形を作る方法であって、ガチフロキサシンをアセトニトリルから結晶化させるステップと；結晶化したガチフロキサシンをアセトニトリルから分離するステップと；このようにして分離したガチフロキサシンを炭素原子が1〜4個の低級アルカノールの中で少なくとも約2時間かけてスラリー化するステップと；このスラリーからガチフロキサシンのS結晶形を分離するステップを含む方法に関する。
【００３２】
本発明のさらに別の実施態様は、ガチフロキサシンのヘミ水和物、セスキ水和物、オメガ型を製造する方法であって、本発明による1つ以上の新規な結晶形を例えば加熱処理または熟成処理するステップを含む方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
測定量に関してこの明細書で用いる「約」という用語は、当業者が測定の目的および使用する測定装置の精度に合った注意を払って測定を行なうときに測定量において予想される変動を意味する。
【００３４】
溶媒の混合物の組成に関してこの明細書で用いる容積％（vol-％）、％v：v、N％v/v（Nは1から100までの数）はどれも同じ意味であり、以下のようにして計算する（化学種Aの場合）。
vol-％A = Wt A×ρ A／(Wt A×ρ A + WtB×ρB)
ただしWt A とWtBは、それぞれの化学種AとBをg単位で表わした重量であり、
ρA とρBは、それぞれの化学種AとBをg/ml単位で表わした密度である。
【００３５】
この明細書では、“周囲温度”という用語は、約20℃〜約30℃の温度を意味する。
【００３６】
この明細書では、“周囲圧力”という用語は、約750mmHg〜約765mmHgの圧力を意味する。
【００３７】
ガチフロキサシンのサンプルの乾燥操作に関してこの明細書で用いる“減圧”という用語は、約1〜約600mmHgの圧力を意味する。
【００３８】
この明細書では、“オメガ（Ω）型”という用語は、ガチフロキサシンの結晶形としてRaghavanらのアメリカ合衆国特許第6,413,969号（'969号特許）に開示されている名称である。
【００３９】
この明細書では、ガチフロキサシン“セスキ水和物”という用語は、ガチフロキサシンの結晶形として'969号特許と'283特許に開示されている名称である。
【００４０】
この明細書では、“T2RP型”という用語は、ガチフロキサシンのヘミ水和物結晶形に関して'969号特許に開示されている名称である。
【００４１】
この明細書では、“J型”という用語は、X線の回折角が約6.7°、11.3°、13.8°、16.4°±0.2°2θであることを特徴とする結晶形を意味する。J型は、後出の実施例に記載した方法によって得ることができる。
【００４２】
この明細書に報告したX線の回折角は、X線回折によって決定した。X線回折は、粉末回折技術によるX線回折を意味する。粉末X線回折分析は、可変ゴニオメーターと、Cu Kα源と、固体検出器を備えるシンタグ粉末回折計を用いて実施した。バックグラウンドがゼロの石英プレートを備える標準的な丸いアルミニウム・サンプル・ホルダを使用した。サンプルを、連続的走査モードで1分間に3°の速度にて2°から40°2θまで走査した。回折角は、強度を2θに関してプロットしたグラフにおけるピークの最大値として記録する。回折角には一般的な実験誤差（不確定さ）があり、その値を±0.2°と評価した。“湿った”と表現したサンプルは、“そのまま”すぐに分析したサンプルを意味する。
【００４３】
特別な実施態様では、本発明による新規な結晶形を、処理ステップ（例えば乾燥ステップ）を含む結晶化法で製造する。この処理ステップでは、用意した溶液から結晶形または結晶形になる直前の前駆体を沈殿させることによって懸濁液（スラリー）を得る。結晶化法を利用するいくつかの実施態様では、組成を固定した溶媒に化合物を溶かした溶液の温度を下げることにより、沈殿を起こさせる。望む結晶形が何であるかに応じ、溶液の温度を下げる速度（すなわち冷却速度）を調節する必要があろう。
【００４４】
結晶化法を利用する別の実施態様では、用意した溶液の溶媒の組成を変える（例えば用意した溶液に逆溶媒を添加する）ことによって沈殿を起こさせる。それは、所定の温度において、組成が変化した溶媒中の化合物の溶解度が、用意した溶液の元の溶媒への化合物の溶解度よりも小さくなるようにするためである。（例えば逆溶媒を添加することによって）用意した溶液の溶媒の組成を変えることに加え、あるいは用意した溶液の溶媒の組成を変えた後に、得られた溶液の温度を下げることもできる。
【００４５】
逆溶媒は、化合物（ここではガチフロキサシン）を結晶化させるのには役立たない有機化合物であり、通常は周囲温度において液体になっている。用意した溶液の溶媒と逆溶媒を組み合わせたものの中で結晶化させる化合物の溶解度は、最初に用意した溶液の溶媒における化合物の溶解度よりも小さい。
【００４６】
結晶化法のどの実施態様にも、よく知られた種結晶添加ステップを含めることができる。この種結晶添加ステップでは、結晶化させる化合物の結晶または外来材料の結晶を、その種結晶が実質的に溶けない状態が維持されるように選択した種結晶添加温度にて溶液に添加する。
【００４７】
別の実施態様では、本発明による新規な結晶形を、撹拌しながらガチフロキサシンをスラリー化溶媒と組み合わせるステップを含むスラリー法によって作ることができる。ガチフロキサシンは、スラリー化を行なっている間に溶媒に溶けることはほとんどない。望む結晶形は、スラリーから分離することによって、あるいはスラリー化時間が終了したときにスラリーから分離した固体を処理する（例えば乾燥させる）ことによって得られる。
【００４８】
特に断わらない限り、固体とスラリー化溶媒の相対的な割合は重要ではない。両者の組み合わせは、固体をスラリー化溶媒の中に分散させて固体とスラリー化溶媒の密な混合物にすることのできる撹拌装置を備える適切な任意の容器の中で実現することができる。スラリー化プロセスは、望む結晶形が実質的に完全に形成されるのに十分な時間（“スラリー化時間”）にわたって実施する。当業者であれば、一般的な最適化法（例えば、望む結晶形の特徴を明らかにすることのできる任意の方法（例えばX線回折）を利用してスラリー中の固体の結晶形をモニターすること）によってスラリー化時間を調節する方法を知っているであろう。この明細書に開示したスラリー化時間は大まかな値であり、経験に基づいている。例えば温度、固体とスラリー化溶媒の相対的な割合、使用する装置などに応じ、スラリー化時間をより長くせねばならない可能性がある。スラリー化時間をより短くしても十分な場合もある。
【００４９】
結晶化法とスラリー化法のいずれでも、固体と液体からなる懸濁液（スラリー）が得られる。固体は、従来技術で知られている任意の手段で懸濁液から分離することができる。手段の具体例をほんの2つだけ挙げると、（重力または吸引による）濾過と遠心分離がある。
【００５０】
本発明による別の一実施態様では、X線の回折角が約17.2°±0.2°2θであることを特徴とする、L型と名づけたガチフロキサシンの新規な結晶形が提供される。L型に関する代表的なX線回折パターンを図1に示してある。
【００５１】
すぐ上の段落に記載した新規な結晶形は、結晶化法で製造することができる。この方法は、少なくとも約70℃の温度にて、好ましくは還流させながら、メタノールと約5容積％〜約15容積％の水（すなわちメタノール／水が95：5〜85：15v：v）からなる混合物（水は約10容積％であることが好ましい）を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと；この溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃の温度まで冷却して懸濁液を取得するステップと；この懸濁液から固体を分離するステップと；分離した固体を約40℃〜約70℃の温度にて乾燥させてガチフロキサシンの新規な結晶形を得るステップを含んでいる。
【００５２】
周囲温度かつ周囲圧力にて長期（例えば2ヶ月）にわたって保管すると、L型がΩ型に変換される。
【００５３】
本発明による別の一実施態様では、X線の回折角が約8.8°、14.1°、17.6°、18.2°、22.0°、22.6°±0.2°2θであることを特徴とする、M型と名づけたガチフロキサシンの新規な結晶形が提供される。M型に関する代表的なX線回折パターンを図2に示してある。
【００５４】
すぐ上の段落に記載したガチフロキサシンの新規な結晶形は、スラリー化法で製造することができる。この方法は、T1型、T1RP型、ならびにこれらの混合物の中から選択したガチフロキサシンを無水エタノール（EtOH）中で所定のスラリー化時間かけてスラリーにするステップと；このスラリーから固体を分離するステップと；分離した固体を約50℃かつ減圧下で乾燥させてガチフロキサシンの新規な結晶形を得るステップを含んでいる。
【００５５】
周囲温度かつ周囲圧力にて長期（例えば2ヶ月）にわたって保管すると、M型がT2RP型（ヘミ水和物）に変換される。
【００５６】
本発明による別の一実施態様では、X線の回折角が約11.1°、11.7°、12.5°、23.0°±0.2°2θであることを特徴とする、P型と名づけたガチフロキサシンの新規な結晶形が提供される。P型に関する代表的なX線回折パターンを図3に示してある。
【００５７】
すぐ上の段落に記載したガチフロキサシンの新規な結晶形は、結晶化法で製造することができる。この方法は、少なくとも約75℃に温度にて、好ましくは還流させながら、少なくとも約95容積％のメタノールと水からなる混合物を主体とする溶媒にガチフロキサシンを溶かした溶液を用意するステップと；この溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃の温度まで冷却して懸濁液を取得するステップと；この懸濁液からガチフロキサシンの新規な結晶形を分離するステップを含んでいる。
【００５８】
周囲温度かつ周囲圧力にて長期（例えば1ヶ月）にわたって保管すると、P型がガチフロキサシンセスキ水和物に変換される。P型を約50℃に加熱すると、後出のT1型ガチフロキサシンが得られる。
【００５９】
本発明によるさらに別の一実施態様では、X線の回折角が約6.8°、7.1°、11.1°、15.5°、17.4°±0.2°2θであることを特徴とする、Q型と名づけたガチフロキサシンの新規な結晶形が提供される。Q型に関する代表的なX線回折パターンを図4に示してある。
【００６０】
すぐ上の段落に記載したガチフロキサシンの新規な結晶形は、結晶化法で製造することができる。この方法は、少なくとも75℃の温度にて、好ましくは還流させながら、約2容積％の水を含むアセトニトリル（ACN）（すなわちACN/H2O=98：2v：v）とガチフロキサシンの溶液を用意するステップと；この溶液を周囲温度まで冷却した後、約0℃〜約10℃の温度まで冷却して懸濁液を取得するステップと；この懸濁液から固体を分離するステップと；分離した固体を約50℃の温度かつ減圧下にて乾燥させてガチフロキサシンの新規な結晶形を得るステップを含んでいる。
【００６１】
本発明によるさらに別の一実施態様では、X線の回折角が約9.3°、11.0°、21.2°±0.2°2θであり、追加のX線の回折角が約12.0°、14.5°、18.6°±0.2°2θであることを特徴とする、S型と名づけたガチフロキサシンの新規な結晶形が提供される。S型に関する代表的なX線回折パターンを図5に示してある。
【００６２】
すぐ上の段落に記載したガチフロキサシンの新規な結晶形は、スラリー化法で製造することができる。この方法は、ガチフロキサシンをアセトニトリルから結晶化させるステップと；結晶化したガチフロキサシンをアセトニトリルから分離するステップと；このようにして分離したガチフロキサシンを炭素原子が1〜4個（好ましくは2個）の低級アルカノールの中で少なくとも約2時間かけてスラリー化するステップと；このスラリーからガチフロキサシンの結晶形を分離するステップを含んでいる。
【００６３】
X線の回折角が約7.4°、8.9°、9.6°、11.4°、12.2°、12.9°、14.1°、21.2°、21.8°、24.1°、26.0°±0.2°2θであることを特徴とする、ガチフロキサシンのT1型結晶形が提供される。T1型に関する代表的なX線回折パターンを図6に示してある。
【００６４】
すぐ上の段落に記載したガチフロキサシンの新規な結晶形は、ガチフロキサシンをアセトニトリルから結晶化させるステップと；結晶化したガチフロキサシンをアセトニトリルから分離するステップと；このようにして分離したガチフロキサシンを炭素原子が1〜4個（好ましくは2個）の低級アルカノールの中で約2時間以下（好ましくは約2時間未満）でスラリー化するステップと；このスラリーからガチフロキサシンの結晶形を分離するステップを含む方法によって製造することができる。
【００６５】
さらに別の一実施態様では、ガチフロキサシンの新規な結晶形である上記のL型、M型、P型、Q型、S型、T1型のうちの任意のものを、単独で、あるいは組み合わせて医薬組成物製剤にする。その製剤は、経口固体投与形態または非経口投与形態であることが好ましい。
【００６６】
医薬組成物は、固体経口投与形態（例えば圧縮錠剤またはカプセル）または液体経口投与形態（例えば溶液または経口懸濁液）にすることができる。E1も製剤中で30℃にて少なくとも3ヶ月にわたって安定であることがわかった。
【００６７】
圧縮錠剤は、従来から知られている乾式顆粒化法または湿式顆粒化法で製造することができる。圧縮錠剤は、薬理学的に活性な薬剤または薬に加え、賦形剤と呼ばれる薬理学的に不活性な多数の成分を含んでいる。ある賦形剤は、薬を錠剤投与形態にすることを可能にする、あるいは容易にする。別の賦形剤は、薬を例えば容易に崩壊させて適切に送達することに寄与する。
【００６８】
賦形剤は、目的とする機能に応じて大まかに分類することができる。この分類はときに恣意的であり、ある特定の賦形剤が製剤中で2通り以上の機能を持つことや、2通り以上の目的に役立つことがある。
【００６９】
希釈剤は固体医薬組成物の体積を増大させるため、患者や看護人がより簡単に取り扱える組成物含有医薬投与形態を作ることができる。固体組成物のための希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース（例えばアビセル（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、あらかじめゼラチン化したデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えばオイドラギット（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、タルクなどが挙げられる。
【００７０】
圧縮して錠剤などの投与形態にする固体医薬組成物としては、活性成分との結合を助ける機能を持つ賦形剤や、圧縮後に一緒に用いる賦形剤などが挙げられる。固体医薬組成物の結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えばカルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、水素化した植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばメトセル（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばコリドン（登録商標）、プラスドン（登録商標））、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプンなどが挙げられる。圧縮した固体医薬組成物が患者の胃で溶解する速度は、この組成物に崩壊剤を添加することによって大きくできる。
【００７１】
崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばアク-ジ-ソル（登録商標）、プリメロース（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えばコリドン（登録商標）、ポリプラスドン（登録商標））、グアルゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、あらかじめゼラチン化したデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えばエクスプロタブ（登録商標））、デンプンなどが挙げられる。
【００７２】
流動促進剤を添加して圧縮されていない固体組成物の流動特性を改善し、投与量の精度を向上させることができる。流動促進剤として機能する賦形剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００７３】
錠剤などの投与形態を粉末組成物を締め固めることによって製造する場合には、この組成物にパンチまたはダイから圧力を加える。賦形剤や活性成分の中にはパンチやダイの表面に付着する傾向を持っているものがあるため、製品の表面に窪みなどの不規則性が生じる可能性がある。潤滑剤を組成物に添加して接着力を低下させ、製品がダイから容易に放出されるようにすることができる。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化したヒマシ油、水素化した植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛などが挙げられる。
【００７４】
着香剤と香り増進剤は、投与形態を患者にとってより風味あるものにしてくれる。本発明の組成物に含めることのできる医薬製品用の一般的な着香剤と香り増進剤としては、マルトール、ワニリン、エチルワニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、酒石酸などが挙げられる。
【００７５】
固体組成物と液体組成物は、薬理学的に許容可能な任意の着色剤を用いて着色し、外観を向上させること、および／または製品や単位用量レベルを患者が確認しやすくすることもできる。
【００７６】
もちろん湿潤な顆粒体または乾燥した顆粒体をカプセル（例えばゼラチン・カプセル）に充填することもできる。目的とする投与形態がカプセルである場合に顆粒化のために選択する賦形剤は、圧縮錠剤という投与形態を考える場合に用いるのと同じものでも異なったものでもよい。
【００７７】
賦形剤とその使用量の選択は、製剤の当業者が、その分野での経験と、標準的な手続きおよび参考となる研究を考慮した結果とに基づいて容易に決定することができる。
【００７８】
本発明の液体医薬組成物では、ガチフロキサシンのL型、M型、P型、Q型、S型、T1型のうちの1つ、またはこれらの混合物と、賦形剤とを、液体基剤（例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン）に溶かすか懸濁させる。
【００７９】
液体医薬組成物は、活性成分または液体基剤に溶けない他の賦形剤を組成物の中に均一に分散させるための乳化剤を含むことができる。本発明の液体組成物で役に立つ乳化剤としては、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガカントゴム、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコールなどが挙げられる。
【００８０】
本発明の液体医薬組成物は、製品の口当たりをよくするための、および／または胃腸管の内側をコーティングするための粘性増大剤も含むことができる。そのような粘性増大剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアルゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、デンプン、トラガカントゴム、キサンタンゴムなどが挙げられる。
【００８１】
風味を向上させるため、甘味剤として、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルタム、フルクトース、マンニトール、転化糖なども添加することができる。
【００８２】
保存剤やキレート剤として、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化したヒドロキシトルエン、ブチル化したヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸を消化にとって安全なレベルで添加し、保存安定性を向上させることができる。
【００８３】
本発明の液体組成物は、バッファとして、グルコン酸、乳酸、クエン酸、酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなども含むことができる。
【００８４】
本発明の固体組成物としては、粉末、顆粒、凝集体、圧縮組成物などが挙げられる。投与形態としては、経口投与、口内投与、直腸投与、非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内など）、吸入、眼内投与するのに適した投与形態が挙げられる。いずれの場合でも、最適な経路は、治療する疾患の性質と重症度によって異なることになろう。投与形態は、単位用量の形態で一般に提示され、医薬分野において周知の任意の方法によって調製される。
【００８５】
投与形態としては、錠剤、粉末、カプセル、坐薬、サッシェ、トローチ、ロゼンジのほか、液体シロップ、懸濁液、エリキシルなどが挙げられる。
【００８６】
活性成分と賦形剤は、公知の方法によって組成物や投与形態にすることができる。
【００８７】
錠剤またはカプセルに充填するための組成物は、湿式顆粒化法によって調製することができる。湿式顆粒化法では、粉末状になった活性成分と賦形剤の一部または全部を混合した後、液体（一般に水）の存在下でさらに混合する。すると粉末がかたまって顆粒になる。その顆粒をスクリーニングおよび／または粉砕し、乾燥させた後、スクリーニングおよび／または粉砕し、望む粒径にする。次に、顆粒を錠剤にすること、あるいは他の賦形剤（例えば流動促進剤および／または潤滑剤）を添加した後に錠剤化することができる。
【００８８】
錠剤用組成物は、一般に乾式混合によって調製することができる。例えば活性成分と賦形剤を混合した組成物を圧密してスラグまたはシートにした後、細かく砕いて圧密顆粒にする。次に、圧密顆粒を圧縮することにより錠剤にする。
【００８９】
乾式顆粒化に代わる方法として、混合した組成物を直接圧縮法により直接圧縮し、圧縮投与形態にすることもできる。直接圧縮により、顆粒なしでより均一な錠剤が得られる。直接圧縮錠剤製造法に特に適している賦形剤として、微結晶セルロース、スプレー乾燥させたラクトース、リン酸ジカルシウム二水和物、コロイド状シリカなどが挙げられる。これらの賦形剤やその他の賦形剤を直接圧縮式の錠剤製造法で適切に使用する方法は、直接圧縮式の錠剤製造法による特別な製剤製造の試みにおける経験と技術を有する当業者には公知である。
【００９０】
本発明のカプセル充填剤には、錠剤化に関して説明した上記の混合物や顆粒のうちの任意のものが含まれていてよいが、その混合物や顆粒に対しては最終錠剤化ステップを実施しない。
【００９１】
カプセル、錠剤、ロゼンジや、これら以外の単位用量形態は、必要に応じてさまざまな用量を投与することができる。
【００９２】
本発明のいくつかの実施態様を以下の実施例によって説明するが、本発明がこれら実施例に限定されることはない。
実施例
【実施例１】
【００９３】
500mlのフラスコに、10gのガチフロキサシンと、258mlのMeOH：H2O=90：10）混合物を添加した。この組み合わせを加熱し、透明な溶液が得られるまで還流させた。この溶液を1時間かけて周囲温度まで冷却した後、45分間かけて5℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を濾過し、120mlのMeOH：H2O（90：10）混合物で洗浄した。
【００９４】
サンプルを真空炉の中で55℃にて24時間にわたって乾燥させた。このサンプルの結晶形をXRD分析によって分析したところ、L型であることがわかった。
【実施例２】
【００９５】
250mlのフラスコに、10gのガチフロキサシンと、66mlの無水エタノールを添加した。この混合物を周囲温度にて24時間にわたって撹拌した後、濾過した。濾過ケークを20mlの無水エタノールで洗浄し、真空下で24時間にわたって乾燥させた。このサンプルの結晶形をXRD分析によって分析したところ、M型であることがわかった。
【実施例３】
【００９６】
250mlのフラスコに、10gのガチフロキサシンと、120mlのエタノール-水（EtOH：H2O=99：1）混合物を添加した。この組み合わせを、透明な溶液が得られるまで還流させながら加熱した。この溶液を1時間かけて周囲温度まで冷却した後、1時間かけて5℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を濾過し、50mlのEtOH：H2O（99：1）混合物で洗浄した。
【００９７】
この湿ったケークの結晶形をXRD分析によって分析したところ、P型であることがわかった。
【実施例４】
【００９８】
250mlのフラスコに、10gのガチフロキサシンと、135mlのACN：H2O（98：2）混合物を添加した。この組み合わせを、透明な溶液が得られるまで還流させながら加熱した。この溶液を1時間かけて周囲温度まで冷却した後、1時間かけて5℃に冷却した。次に、得られた懸濁液を濾過し、100mlのACN：H2O（98：2）水性混合物で洗浄した。
【００９９】
回収した固体を真空炉の中で55℃にて24時間にわたって乾燥させた。このサンプルの結晶形をXRD分析によって分析したところ、Q型であることがわかった。
【実施例５】
【０１００】
ACNからの結晶化によって得られた湿ったガチフロキサシン12.67gを83.6mlのエタノールの中で合計約24時間にわたってスラリー化した。スラリーのサンプルを、スラリー化時間が2時間、4時間、6時間、8時間、24時間の時点で採取した。濾過によってスラリーから固体を分離し、XRD分析によって分析した。
【０１０１】
分離した湿った固体は、XRD分析によりS型であることがわかった。
【０１０２】
乾燥後、サンプルはT2RP型であることがわかった。
【実施例６】
【０１０３】
ACNから再結晶させて得た14.93gの乾燥材料を98.5mlのエタノールの中で合計約24時間にわたってスラリー化した。スラリーのサンプルを、スラリー化時間が2時間、4時間、6時間、8時間、24時間の時点で採取した。濾過によってスラリーから固体を分離し、XRD分析によって分析した。
【０１０４】
分離した湿った固体は、XRD分析によりS型であることがわかった。
【０１０５】
乾燥後、サンプルはT2RP型であることがわかった。
【実施例７】
【０１０６】
（J型）
【０１０７】
3gのガチフロキサシンを20mlのテクニカルIPAの中でスラリー化した。この混合物を周囲温度にて24時間にわたって磁気撹拌装置を用いて撹拌した。次にこの混合物を（吸引）濾過し、分離した固体をテクニカルIPA（10ml）で洗浄した。サンプルを2つの部分に分けた。第1の部分は、真空炉の中で50℃にて24時間にわたって乾燥させ、第2の部分は、大気圧にした炉の中で60℃にて24時間にわたって乾燥させた。乾燥させたこれら2つのサンプルをXRD分析によって分析したところ、J型であることがわかった。
【実施例８】
【０１０８】
アセトニトリルからガチフロキサシンを結晶化させて得た乾燥ガチフロキサシン（7g）を無水エタノール（46.2ml）の中でスラリー化した。このスラリーを周囲温度にて90分間にわたって撹拌した後、（吸引）濾過した。分離した固体を真空下で一晩にわたって乾燥させた。この物質をXRD分析によって分析したところ、T1型であることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】L型ガチフロキサシンに関する代表的なX線回折パターンである。
【図２】M型ガチフロキサシンに関する代表的なX線回折パターンである。
【図３】P型ガチフロキサシンに関する代表的なX線回折パターンである。
【図４】Q型ガチフロキサシンに関する代表的なX線回折パターンである。
【図５】S型ガチフロキサシンに関する代表的なX線回折パターンである。
【図６】T1型ガチフロキサシンに関する代表的なX線回折パターンである。
【図１】
2006508909.tif 000004
【図２】
2006508909.tif 000005
【図３】
2006508909.tif 000006
【図４】
2006508909.tif 000007
【図５】
2006508909.tif 000008
【図６】
2006508909.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月21日(2005.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本出願は、米国仮出願第60/401,672号及び第60/402,749号の出願日の利益を享受する。
【国際調査報告】
2006508909.tif 000010
2006508909.tif 000011