(57)【要約】硫黄含有基で置換されたアミノチアゾール化合物を式（Ｉ）によって表し、その薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、活性代謝産物、および前記代謝産物の薬学的に許容できる塩を記載する。これらの薬剤は、細胞増殖およびプロテインキナーゼの活性をモジュレートおよび／または抑制し、悪性腫瘍および他の障害を治療するための医薬として有用である。    【化１】2006517577.tif 000269
2006517577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006517577.tif 000251
［式中、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される単環であり、
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、ここでＲ４は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
Ｒ５’およびＲ５”は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、アミノ、アセトアミド、およびニトロから独立に選択され、
Ｒ６は、次式
【化２】
2006517577.tif 000252
から選択される基であり、
ここで
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ１４アルコキシルであり、
Ｒ８’は、Ｃ３〜Ｃ１４アルキル、２〜９員へテロアルキル、アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ニトリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールであるか、またはＲ８と一緒に環化して、非置換もしくは置換型のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールを形成し、但し、Ｒ６は、
【化３】
2006517577.tif 000253
ではなく、ここでＲ８’は非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ９は、水素、またはＣ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、２〜９員へテロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ９アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ９アルキル−カルボキサミド、２〜９員へテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、但し、Ｒ６は、
【化４】
2006517577.tif 000254
ではなく、ここでＲ９は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
ここで各Ｒ１０は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここで、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここでｑおよびｔは、それぞれ独立に０〜５の整数であり、ＲｄおよびＲｅは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｒ１０基の複素環部分およびヘテロアリール部分の１または２個の環炭素原子は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）部分で置換されており、前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ならびに複素環およびヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
かつ、ここでハロゲノ基、ＳＯ基、ＳＯ２基に、またはＮ、Ｏ、もしくはＳに結合していない、ＣＨ３（メチル）基、ＣＨ２（メチレン）基、またはＣＨ（メタン）基を含む上述の置換基はいずれも、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、および−ＮＲｄＲｅから選択される群からの置換基で置換されており、ここでＲｄおよびＲｅは、上で規定したとおりである］
または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物の多量体、プロドラッグもしくは薬学的に活性のある代謝産物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2006517577.tif 000255
［式中、
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリールおよび３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、ここでＲ４は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
Ｒ５’およびＲ５”は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、アミノ、アセトアミド、およびニトロから独立に選択され、
Ｒ６は、次式
【化６】
2006517577.tif 000256
から選択される基であり、
ここで
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ１４アルコキシルであり、
Ｒ８’は、Ｃ３〜Ｃ１４アルキル、２〜９員へテロアルキル、アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ニトリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリールまたは３〜１０員ヘテロアリールであるか、またはＲ８と一緒に環化して、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールを形成し、但し、Ｒ６は、次式
【化７】
2006517577.tif 000257
ではなく、ここでＲ８’は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ９は、水素、またはＣ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、２〜９員へテロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ９アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ９アルキル−カルボキサミド、２〜９員へテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、但し、Ｒ６は、
【化８】
2006517577.tif 000258
ではなく、ここでＲ９は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
ここで、各Ｒ１０は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここで、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここでｑおよびｔは、それぞれ独立に、０〜５の整数であり、ＲｄおよびＲｅは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記Ｒ１０基の複素環部分およびヘテロアリール部分の１または２個の環炭素原子は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）部分で置換されており、前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールならびに複素環およびヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ここで、ハロゲノ基、ＳＯ基、ＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳに結合していない、ＣＨ３（メチル）基、ＣＨ２（メチレン）基、またはＣＨ（メタン）基を含む上述の置換基はいずれも、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、および−ＮＲｄＲｅから選択される群からの置換基で置換されており、ＲｄおよびＲｅは、上で規定したとおりであり、
かつ、Ｐｈは、フェニルを意味する］
または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物の多量体、プロドラッグもしくは薬学的に活性のある代謝産物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ３が、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリールおよび３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される単環であり、
Ｒ５が、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
Ｒ５’およびＲ５”が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、アミノ、アセトアミド、およびニトロからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ６が、次式
【化９】
2006517577.tif 000259
から選択される基であり、
ここで
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ１４アルコキシルであり、
Ｒ８’は、Ｃ３〜１４アルキル、２〜９員へテロアルキル、アシル、Ｃ１〜３アルキル−ニトリル、Ｃ１〜３アルキル−カルボキサミド、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールであるか、またはＲ８と一緒に環化して、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールを形成し、但し、Ｒ６は、
【化１０】
2006517577.tif 000260
ではなく、ここでＲ８’は非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ９は、水素、またはＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、２〜９員へテロアルケニル、Ｃ１〜９アルキルアミド、Ｃ１〜９アルキル−カルボキサミド、２〜９員へテロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、但し、Ｒ６は、
【化１１】
2006517577.tif 000261
ではなく、ここでＲ９は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
ここで、各Ｒ１０は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここで、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここでｑおよびｔは、それぞれ独立に、０〜５の整数であり、ＲｄおよびＲｅは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｒ１０基の複素環部分およびヘテロアリール部分の１または２個の環炭素原子は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）部分で置換されており、前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールならびに複素環およびヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
かつ、ここでハロゲノ基、ＳＯ基、ＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳに結合していない、ＣＨ３（メチル）基、ＣＨ２（メチレン）基、またはＣＨ（メタン）基を含む上述の置換基はいずれも、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、および−ＮＲｄＲｅから選択される群からの置換基で置換されており、ここでＲｄおよびＲｅは、上で規定したとおりである、請求項１に記載の化合物、
または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物の多量体、プロドラッグもしくは薬学的に活性のある代謝産物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式（ＩＶ）の化合物
【化１２】
2006517577.tif 000262
［式中、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリールおよび３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される単環であり、
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリールおよび３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
Ｒ５’およびＲ５”は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、アミノ、アセトアミド、およびニトロから独立に選択され、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ１４アルコキシルであり、
Ｒ８’は、Ｃ３〜１４アルキル、２〜９員へテロアルキル、アシル、Ｃ１〜３アルキル−ニトリル、Ｃ１〜３アルキル−カルボキサミド、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールであるか、またはＲ８と一緒に環化して、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールを形成し、但し、Ｒ６は、
【化１３】
2006517577.tif 000263
ではなく、ここでＲ８’は非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ９は、水素、またはＣ１〜９アルキル、Ｃ２〜９アルケニル、２〜９員へテロアルケニル、Ｃ１〜９アルキルアミド、Ｃ１〜９アルキル−カルボキサミド、２〜９員へテロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル−アリール、Ｃ１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、但し、Ｒ６は、
【化１４】
2006517577.tif 000264
ではなく、ここでＲ９は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
各Ｒ１０は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここで、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここでｑおよびｔは、それぞれ独立に、０〜５の整数であり、ＲｄおよびＲｅは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｒ１０基の複素環部分およびヘテロアリール部分の１または２個の環炭素原子は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）部分で置換されており、前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールならびに複素環およびヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
かつ、ここでハロゲノ基、ＳＯ基、ＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳに結合していない、ＣＨ３（メチル）基、ＣＨ２（メチレン）基、またはＣＨ（メタン）基を含む上述の置換基はいずれも、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、および−ＮＲｄＲｅから選択される群からの置換基で置換されており、ここで、ＲｄおよびＲｅは、上で規定したとおりである］
または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物の多量体、プロドラッグもしくは薬学的に活性のある代謝産物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
次の構造
【化１５−１】
2006517577.tif 000265
【化１５−２】
2006517577.tif 000266
【化１５−３】
2006517577.tif 000267
【化１５−４】
2006517577.tif 000268
を有する請求項１に記載の化合物、ならびにその多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および活性代謝産物。
【請求項６】
細胞増殖を抑制する有効量の薬剤および薬学的に許容できる担体を含み、前記薬剤が、請求項１、２、３、および４のいずれかで規定した化合物、多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および活性代謝産物からなる群から選択されている医薬組成物。
【請求項７】
請求項１、２、３、および４のいずれかで規定した化合物、多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または活性代謝産物の有効量の投与を含む、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはＣＤＫ複合体から選択されるＣＤＫの阻害方法。
【請求項８】
請求項１、２、３、および４のいずれかで規定した化合物、多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、または活性代謝産物の有効量の投与を含む、細胞増殖性疾患の治療方法。
【請求項９】
前記疾患が、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経変性障害、または心血管疾患である、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖に影響を与え、かつ／またはそれを抑制する、｛２−（スルホ−フェニル）−アミノチアゾール核を有する化合物、ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物を対象とする。本発明はまた、そのような化合物および組成物の治療的または予防的な使用、ならびにそのような化合物を有効量投与することによる、癌、ウイルス、微生物、および／もしくは寄生虫のコロニー形成／感染、ならびに望ましくない増殖と関連した他の疾患状態の治療方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖は、様々な刺激に応答して起こるものであり、細胞分裂周期（または細胞周期）、すなわち細胞が増殖および分裂する過程の調節解除に起因していることがある。癌を含む増殖性の疾患状態は、たとえば、周期の進行を直接または間接的に調節する遺伝子が損傷を受けるために、力を制御できずに細胞周期が激しく回っている状態の細胞を特徴とする。したがって、細胞周期、ひいては過剰増殖をモジュレートする薬剤があれば、未制御の、または望ましくない細胞増殖に関連した様々な疾患状態の治療に使用できるはずである。
【０００３】
細胞増殖の機序については、細胞レベルおよび分子レベルで精力的な調査がなされているところである。細胞レベルでは、シグナル伝達経路の調節解除、細胞周期制御の喪失、無制限な血管新生、または炎症経路の刺激について綿密に調査中であり、分子レベルでは、これらの過程は、様々なタンパク質によってモジュレートされるが、中でもプロテインキナーゼに特に疑いがかかっている。全体としての増殖の減少は、プログラム細胞死またはアポトーシスの結果として生じることもあるが、これも、タンパク質分解酵素タンパク質が関与するものもある多数の経路による調節を受ける。
【０００４】
調節タンパク質の候補の中では、プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定のチロシン、セリン、またはスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の一ファミリーである。通常、このようなリン酸化は、タンパク質の機能を劇的に混乱させ、したがって、プロテインキナーゼは、広範な細胞プロセスの調節の枢軸をなすものである。
【０００５】
たとえば、特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の薬剤は、たとえば、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）などのプロテインキナーゼの阻害剤として、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡの合成レベルをモジュレートすることができると考えられ、したがって、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療に有用であると予想される（Ｓｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第７４巻、２１０７〜２１２０ページ（２０００年）を参照のこと）。さらに、ＣＤＫ５は、τタンパク質のリン酸化と関連付けられ、アルツハイマー病の治療または予防の潜在的方法を提案している（Ｈｏｓｏｉら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）、第１１７巻、７４１〜７４９ページ（１９９５年））。ＣＤＫは、Ｇ１の静止期（細胞分裂の新たな一周に備える、有糸分裂期間とＤＮＡの複製開始時期の間隙）からＳ期（活動的なＤＮＡ合成の期間）への進行や、Ｇ２期から、活動的な有糸分裂および細胞分裂が起こるＭ期への進行などの、細胞周期の異なる段階への移行が調節される際に決定的な役割を担うセリン−スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫ複合体は、調節型のサイクリンサブユニット（たとえば、サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、およびＥ）と触媒型のキナーゼサブユニット（たとえば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）が結合して形成される。その名のとおり、ＣＤＫは、その標的基質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットへの絶対的な依存性を示し、異なるキナーゼ／サイクリン対が機能して、細胞周期の特定の段階を経る進行を調節する。
【０００６】
これまでに多数の小分子ＡＴＰ部位アンタゴニストがＣＤＫ阻害剤として同定されている（Ｗｅｂｓｔｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、第７巻、８６５〜８８７ページ（１９９８年）；Ｓｔｏｖｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．、第２巻、２７４〜２８５ページ（１９９９年）；Ｇｒａｙら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第６巻、８５９〜８７５ページ（１９９９年）；Ｓｉｅｌｅｃｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、１〜１８ページ（２０００年）；Ｃｒｅｗｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、第４巻、４７〜５３ページ（２０００年）；Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．第６巻、３７９〜３９２ページ（２０００年）；Ｒｏｓａｎｉａ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、第１０巻、２１５〜２３０ページ（２０００年）；Ｔｏｏｇｏｏｄ、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、第２１巻、４８７〜４９８ページ（２００１年）、およびＫｉｍｂａｌｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３６巻、１３９〜１４８ページ（２００１年）を参照のこと）。
【０００７】
しかし、プロテインキナーゼのより強力な阻害剤が依然として求められている。さらに、当業者には理解されていることであるが、キナーゼ阻害剤は、標的キナーゼに対する高い親和性に加え、他のプロテインキナーゼを退ける高い選択性を有することが望ましい。
【０００８】
特に、次の特許公報がチアゾール化合物を開示している。すなわち、ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ９９／２１８４５およびＷＯ００／７５１２０が、それぞれＣＤＫ阻害剤またはキナーゼ阻害剤として使用される２，４−ジアミノチアオールを開示している。ごく最近では、Ｒｏｃｈｅが、ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ０２／５７２６１でジアミノチアゾールを開示している。Ｇｅｗａｌｄら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、第３５巻、９７〜１０４ページ（１９６７年）において２，４−ジアミノチアゾールが初期に報告された後、上記特許より前にそれに続く改変調製法：Ｒａｊａｓｅｋｈａｒａｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３５３〜３５５ページ（１９８６年）；Ｊｅｎａｒｄａｎａｎら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、第２７巻、３４５７〜３４６２ページ（１９９７年）；およびＢｉｎｕら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔｌ．、第３０巻、９３〜９６ページ（１９９８年）が見受けられた。しかし、近年、２，４−ジアミノチアゾールのコンビナトリアルライブラリーの調製をほのめかした、Ｄｅｖｉら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．、第３２巻、１５２３〜１５２８ページ（２００２年）において、方法論がさらに別の広がりを見せた。これは、Ｍａｓｑｕｅｌｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第５７巻、１５３〜１５６ページ（２００１年）の最近の別の変更形態によって実現され、これはＢａｅｒら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．、第３巻、１６〜１９ページ（２００１年）の固体担体に適合された。ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ９９／６２８９０は、抗癌剤として使用されるイソチアゾールを開示し、ＷＯ９８／０４５３６は、プロテインキナーゼＣ阻害剤として使用されるチアゾールを記載し、ＥＰ８１６３６２Ａ（１９９８年）は、主としてドーパミンＤ４受容体アンタゴニストのために使用されるチアゾールを開示している。ＵＳ６，２６２，０９６、ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ０１／４４２４１、ＷＯ０１／４４２４２号はアミノチアゾールが、ＷＯ９９／２４０３５ではアミノベンゾチアゾールが報告されている。ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ００／１７１７５は、ｐ３８マイトジェンによって活性化されるプロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤として使用される他のアミノチアゾールを記載し、ＷＯ００／２６２０２、ＷＯ００／２６２０３、および米国特許第６，１１４，３６５号は、抗癌剤として使用されるアミノチアゾールおよびウレイドチアゾールを記載している。ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ９９／２１８４５およびＷＯ０３／０４４６７は、抗増殖活性を有するアミノチアゾールベンズアミド誘導体を記載している。しかし、本発明は、硫黄含有基を有するアミノチアゾール化合物が、硫黄含有基なしの対応するアミノチアゾール化合物よりも強力であるという発見に基づく。すなわち、本発明の化合物は、ＷＩＰＯ国際公開ＷＯ９９／２１８４５およびＷＯ０３／０４４６７に記載されている化合物よりも、一般により強力な細胞増殖の抑制を示す。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖を妨げる式（Ｉ）の化合物に関する。この化合物は、プロテインキナーゼ活性に影響を与えるためにも有用である。より詳細には、この化合物は、抗血管形成剤として、また様々な酵素、たとえばプロテインキナーゼの活性をモジュレートおよび／または抑制し、したがって癌、または制御のきかない（すなわち異常な）細胞増殖に関連した他の疾患の治療法となる薬剤として有用である。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、次式（Ｉ）の化合物
【００１１】
【化１】
2006517577.tif 000003
［式中、
Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される単環であり、
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、Ｒ４は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ５は、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
Ｒ５’およびＲ５”は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、アミノ、アセトアミド、およびニトロからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ６は、次式
【００１２】
【化２】
2006517577.tif 000004
から選択される基であり、
ここで
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ１４アルコキシルであり、
Ｒ８’は、Ｃ３〜Ｃ１４アルキル、２〜９員へテロアルキル、アシル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ニトリル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−カルボキサミド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールであるか、またはＲ８と一緒に環化して、非置換もしくは置換型のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、または３〜１０員ヘテロアリールを形成し、但し、Ｒ６は、
【００１３】
【化３】
2006517577.tif 000005
ではなく、ここでＲ８’は非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ９は、水素、またはＣ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ２〜Ｃ９アルケニル、２〜９員へテロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ９アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ９アルキル−カルボキサミド、２〜９員へテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、および３〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される部分であり、但し、Ｒ６は、
【００１４】
【化４】
2006517577.tif 000006
ではなく、ここでＲ９は、非置換であるか、または１〜４個のＲ１０基で置換されており、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４アルコキシル、アシル、アミド、およびニトロからなる群から選択される部分であり、
ここで、各Ｒ１０は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（ここで、ｊは、０〜２の整数である）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔＯ（ＣＲｄＲｅ）ｑ（４〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｑＳＯ２（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここで、Ｒａは、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲｄＲｅＣ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から独立に選択され、ここでｑおよびｔは、それぞれ独立に、０〜５の整数であり、ＲｄおよびＲｅは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで前記Ｒ１０基の複素環部分およびヘテロアリール部分の１または２個の環炭素原子は、非置換であるか、またはオキソ（＝Ｏ）部分で置換されており、前記Ｒ１０基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールならびに複素環およびヘテロアリール部分は、非置換であるか、またはハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＯＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ここで、ハロゲノ基、ＳＯ基、ＳＯ２基に、またはＮ、ＯもしくはＳに結合していない、ＣＨ３（メチル）基、ＣＨ２（メチレン）基、またはＣＨ（メタン）基を含む上述の置換基はいずれも、非置換であるか、またはヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、および−ＮＲｄＲｅから選択される群からの置換基で置換されており、ここでＲｄおよびＲｅは、上で規定したとおりである］
または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物の多量体、プロドラッグもしくは薬学的に活性のある代謝産物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１５】
本発明はまた、細胞増殖を抑制する有効量の薬剤と薬学的に許容できる担体とを含み、前記薬剤が、式（Ｉ）の化合物の化合物、多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および活性代謝産物からなる群から選択されている医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物の有利な製造方法も述べる。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくは活性代謝産物の有効量での投与を含む、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、またはＣＤＫ複合体から選択されるＣＤＫを抑制する方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその多量体、薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、もしくは活性代謝産物の有効量での投与を含む、細胞増殖性疾患の治療方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経変性障害、心血管疾患などの増殖性疾患の治療方法に関する。
【００１９】
好ましい実施形態では、本発明は、次式（ＩＩ）の化合物
【００２０】
【化５】
2006517577.tif 000007
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６、およびＲ７は、上で規定したとおりであり、Ｐｈはフェニルである。］に関する。
【００２１】
好ましい実施形態では、本発明は、次式（ＩＩＩ）の化合物
【００２２】
【化６】
2006517577.tif 000008
［式中、
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ６、およびＲ７は、上で規定したとおりである。］
に関する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明は、次式（ＩＶ）の化合物
【００２４】
【化７】
2006517577.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ５”、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ８は、上で規定したとおりである。］に関する。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、表１に掲載してある。
【００２６】
【表１−１】
2006517577.tif 000010
【００２７】
【表１−２】
2006517577.tif 000011
【００２８】
【表１−３】
2006517577.tif 000012
【００２９】
【表１−４】
2006517577.tif 000013
【００３０】
【表１−５】
2006517577.tif 000014
【００３１】
【表１−６】
2006517577.tif 000015
【００３２】
【表１−７】
2006517577.tif 000016
【００３３】
【表１−８】
2006517577.tif 000017
【００３４】
【表１−９】
2006517577.tif 000018
【００３５】
本発明の発明性のある化合物は、強力な抗増殖性薬剤である。この化合物は、プロテインキナーゼの活性化の媒介にも有用である。より詳細には、化合物は、抗血管形成剤として、また様々な酵素、たとえばプロテインキナーゼの活性をモジュレートおよび／または抑制し、したがって癌、または制御のきかない（すなわち異常な）細胞増殖に関連した他の疾患の治療法となる薬剤として有用である。
【００３６】
制御のきかない（すなわち異常な）細胞増殖に関連した疾患または状態としては、それだけに限らないが、以下のものが挙げられる。すなわち、
癌、リンパ系統の造血系腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉細胞を起源とする腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫、およびカポジ肉腫などを含む他の腫瘍を含むがこれに限らない様々な癌。
−異常な細胞増殖の特徴をなす疾患の経過、たとえば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポージス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、関節炎、乾癬、腎炎、血管形成術もしくは血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌乾癬。
−（上述のタイプのものを含むがそれに限らない）癌、（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むがこれに限らない）ウイルス感染、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発病の予防、（全身性の狼瘡、エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、乾癬、自己免疫介在性腎炎、炎症性腸疾患、および自己免疫糖尿病を含むがこれに限らない）自己免疫疾患、（アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性を含むがこれに限らない）神経変性障害、脊髄形成異常症候群、再生不良性貧血、心筋閉塞、発作、および再潅流に随伴する虚血傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性もしくはアルコールに関連した肝臓疾患、（慢性貧血および再生不良性貧血を含むがこれに限らない）血液疾患、（骨粗鬆症および関節炎を含むがこれに限らない）筋骨格系の神経変性疾患、アスピリン過敏性鼻炎・副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌痛などの、不完全なアポトーシスに関連した状態。
【００３７】
本発明の活性薬剤は、浸潤癌の発症、腫瘍血管新生、および転移の阻止にも有用であるかもしれない。
【００３８】
さらに、ＣＤＫ阻害剤としての本発明の活性薬剤は、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルをモジュレートすることができ、したがってＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療に有用であることが予想される。
【００３９】
以下では、本出願で使用するいくつかの用語を定義する。
【００４０】
当業界の慣行によれば、
【００４１】
【化８】
2006517577.tif 000019
は、本明細書では、構造式中で、結合、すなわち、部分または置換基が核構造または骨格構造に結合している点を示すのに使用する。また、
【００４２】
【化９】
2006517577.tif 000020
は、本明細書では、構造式中で、部分または置換基が骨格アリール構造の核に結合する点を指定しないことを示すのに使用する。化学構造中にキラル炭素が含まれる場合、特にどちらであるか示さない限り、両方の立体異性体の形が含まれるものとする。さらに、本発明の特定の阻害剤は、単一の立体異性体として、ラセミ化合物として、および／または鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物として存在してよい。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物、およびその混合物はすべて、本発明の広い範囲に入るものとする。本明細書で参照される化学式は、互変異性の現象を示し得る。構造式が、考えられる互変異性の形の１種を示しているとしても、本発明は、それにもかかわらず互変異性のすべての形を含むことを理解されたい。
【００４３】
用語「含む」および「含む」は、本明細書では、そのオープンな、非限定的な意味で使用する。
【００４４】
用語「置換されている」とは、指定された基または部分が、１個または複数の置換基を有することを意味する。用語「非置換」とは、指定された基が置換基をもたないことを意味する。用語「置換されていてもよい」とは、指定された基が非置換であるか、または１個または複数の置換基で置換されていることを意味する。
【００４５】
用語「アルキル」とは、鎖の中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分子鎖状のアルキル基を指す。好例となるアルキル基として、メチル（Ｍｅ、構造上で／によって示すこともできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げられる。用語「Ｃ３〜１４アルキル」とは、鎖の中に３〜１４個の原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を指す。用語「Ｃ２〜１４アルキル」とは、鎖の中に２〜１４個の原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を指す。
【００４６】
用語「ヘテロアルキル」とは、鎖の中に２〜１２個の原子を有し、そのうちの１個または複数が、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を指す。本発明のヘテロアルキルは、２〜９員であることが好ましい。好例となるヘテロアルキルとして、アルキルエーテル、第２級および第３級のアルキルアミン、アルキルスルフィド、アルコキシル、アルコール、エステルなどが挙げられる。
【００４７】
用語「アルケニル」とは、鎖の中に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を指す。好例となるアルケニル基として、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、ヘキサ−２−エニル、エテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００４８】
用語「ヘテロアルケニル」とは、鎖の中に２〜１２個の炭素原子を有し、そのうちの１個または複数が、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である、直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を指す。本発明のヘテロアルケニルは、２〜９員であることが好ましい。好例となるヘテロアルケニルとして、アルケニルエーテル、第２級および第３級アルケニルアミン、アルケニルスルフィド、アルケノキシル、アルコール、エステルなどが含まれる。
【００４９】
用語「アルキニル」とは、鎖の中に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を指す。好例となるアルキニル基として、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、２−メチルブタ−２−イニル、ヘキサ−２−イニル、エチニル、プロピニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アリール」（Ａｒ）とは、環あたり６個の環原子を有する、単環式または縮合多環式の芳香族炭素環（環原子がすべて炭素である環構造）を指す。好例となるアリール基の例として、次の部分、すなわち、
【００５１】
【化１０】
2006517577.tif 000021
などが挙げられる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」（ヘテロＡｒ）とは、環あたり３〜１０個の環原子を有する、単環式または縮合多環式の芳香族複素環（炭素原子だけでなく、窒素、酸素、および硫黄へテロ原子から選択される環原子を有する環構造）を指す。好例となるヘテロアリール基の例として、次の部分、すなわち、
【００５３】
【化１１】
2006517577.tif 000022
などの、環あたり４〜７個の環原子を有する部分が挙げられる。
【００５４】
用語「シクロアルキル」とは、環あたり３〜１０個の環原子を有する、飽和または部分的に飽和した、単環式または縮合もしくはスピロ多環式の炭素環を指す。好例となるシクロアルキル基の例として、次の部分、すなわち、
【００５５】
【化１２】
2006517577.tif 000023
などの、環あたり４〜８個の環原子を有するシクロアルキル基が挙げられる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和しており、Ｃ原子、Ｎ、Ｏ、およびＳのヘテロ原子から選択される環あたり３〜１０個の環原子を有する、単環式または縮合多環式の環構造を指す。好例となるヘテロシクロアルキル基の例として、次の部分、すなわち、
【００５７】
【化１３】
2006517577.tif 000024
などの、４〜８個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基が挙げられる。
【００５８】
「アルコキシル基」は、基−ＯＲｋ［ここで、Ｒｋはアルキル基である］を意味するものとする。好例となるアルコキシル基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの、１〜１４個の炭素原子を有する部分が挙げられる。「低級アルコキシ」とは、アルキル部分が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００５９】
「ヒドロキシ」基は、基−ＯＨを意味するものとする。
【００６０】
用語「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ基［ここで、Ｒｄは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。］を指す。
【００６１】
用語「アセトアミド」とは、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｂを表し、ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（アリール）、および−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（ＣＲｄＲｅ）ｔ（４〜１０員ヘテロアリール）から選択され、ｑおよびｔは、それぞれ独立に、０〜５の整数であり、ＲｄおよびＲｅは、上で規定したとおりである。
【００６２】
用語「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、ＮＨＲｄＲｅを表し、ここで、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。用語「カルボキサミド」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）を指し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、水素、−ＯＨ、および上で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールの各基からそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ’およびＲ’’は、窒素と一緒に環化して、上で定義したようなヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成している。
【００６３】
用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２を指す。
【００６４】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２を指す。
【００６５】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表す。用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００６６】
本発明について述べるのに使用する略語には、以下のものがある。すなわち、ＭＴＢＥはメチルｔ−ブチルエーテル、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＥｔｏＡｃは酢酸エチル、ｈｅｘはヘキサン、ＤＭＡＰは４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＭＳ−ＯＴＦはトリメチルシリルトリフラート、ｃｏｎｃ．は濃、ａｑ．は水溶液、ｓａｔ．は飽和、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＭＴＴは３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−［２Ｈ］−ジフェニルテトラゾリウム臭化、ｃａｌｃｄ．は計算値である。
【００６７】
本発明の化合物の一部は、様々な立体異性体または互変異性体の形で存在することがある。本発明は、単一の純粋な鏡像異性体（すなわち、本質的に他の立体異性体を含まない）、ラセミ化合物、鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物、および／または互変異性体の形の活性化合物を含む、そうしたすべてのＣＤＫ阻害化合物を含む。光学活性のある本発明の化合物は、光学的に純粋な形で使用することが好ましい。
【００６８】
当業者に一般に理解されているように、キラル中心が１個（すなわち、不斉炭素原子が１個）である光学的に純粋な化合物は、本質的に、２種の考えられる鏡像異性体の一方からなる（すなわち、鏡像異性体について純粋な）ものであり、キラル中心が１個に留まらない光学的に純粋な化合物は、ジアステレオ異性体として純粋であり、かつ鏡像異性体として純粋なものである。本発明の化合物は、光学的に少なくとも９０％純粋である形、すなわち、単一の異性体が少なくとも９０％（鏡像異性体過剰率（「ｅ．ｅ．」）またはジアステレオ異性体過剰率（「ｄ．ｅ．」）が８０％）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、さらに好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）である形で使用することが好ましい。
【００６９】
さらに、各式は、同定された構造の溶媒和型、ならびに非溶媒和型を対象として含むものとする。たとえば、式（Ｉ）は、示した構造の水和型と非水和型の両方の化合物を含む。溶媒和化合物の他の例として、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わさった構造が挙げられる。
【００７０】
本発明による組成物は、細胞周期のＧ０期またはＧ１期で活性なものなどのＣＤＫ／サイクリン複合体、たとえば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、および／またはＣＤＫ６複合体のキナーゼ活性を阻害する。好ましい本発明の組成物は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ４／Ｄ型サイクリン複合体に対する阻害定数が約１(Ｍ以下、より好ましくは約５００ｎＭ以下、さらに好ましくは約２００ｎＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下である活性薬剤を含有する。特に好ましい本発明の化合物には、ＣＤＫ４／サイクリンＤ３阻害定数（ＫｉＣＤＫ４／Ｄ３）が約１００ｎＭ以下であるものがある。他の好ましい本発明の組成物は、ＣＤＫ２またはＣＤＫ２／Ｅ型サイクリン複合体に対する阻害定数が約１(Ｍ以下、より好ましくは約５００ｎＭ以下、さらに好ましくは約２００ｎＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下である活性薬剤を含有する。
【００７１】
式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物に加え、本発明は、薬学的に許容できるプロドラッグ、多量体型、活性代謝産物、ならびにこのような化合物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を含む。
【００７２】
用語「薬学的に許容できる」とは、薬理学的に許容でき、かつその細胞周期制御剤の投与を受ける対象にとって実質的に非毒性であるという意味である。
【００７３】
「プロドラッグ」とは、生理的条件下で、または加溶媒分解によって、指定の化合物またはその化合物の薬学的に許容できる塩に変換することのできる化合物である。「活性代謝産物」とは、指定の化合物またはその塩が体内で代謝されて生成される、薬理学的に活性のある産物である。化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物は、当業界で知られている常法どおりの技術を使用して同定することができる。たとえば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７年）、第４０巻：２０１１〜２０１６ページ；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８６巻（７）：７６５〜７６７ページ；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．（１９９５年）、第３４巻：２２０〜２３０ページ；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９８４）、第１３巻：２２４〜３３１ページ；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５年）；Ｌａｒｓｅｎ、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）；Ｄｅａｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ（２０００年）、第７４８巻：２８１〜２９３ページ；Ｓｐｒａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＆Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９２年）、第１０巻（８）：６０１〜６０５ページ；およびＰｒｏｘら、Ｘｅｎｏｂｉｏｌ（１９９２年）、第３巻（２）：１０３〜１１２ページを参照されたい。
【００７４】
「溶媒和化合物」とは、指定の化合物の、その化合物の生物学的有効性を保持している薬学的に許容できる溶媒和の形を意味するものとする。溶媒和化合物の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わさった本発明の化合物が挙げられる。
【００７５】
受容体に対する本発明の化合物の親和性は、好ましくは担体部分によって設けられた足場を使用して、リガンドの多数の複製を極めて接近して提供することによって強化することができる。そのような多価または多量体である式（Ｉ）の化合物の活性型を、本明細書では「多量体型」と呼ぶ。様々な次元の（すなわち、活性化合物の複製を様々な数で有する）多量体を試験すると、受容体結合に関して最適な大きさの多量体に行き着くことができる。このような多価型の活性受容体結合性化合物を、受容体結合性部分間に最適な間隔を取って提供すると、受容体結合を強化することができる（たとえば、Ｌｅｅ，Ｒ．Ｔ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８４年、第２３巻、４２５５〜４２６１ページを参照のこと）。当業者ならば、適切な担体部分またはリンカー単位を選択することによって、多価度および間隔を制御することができる。有用な部分として、本発明の活性化合物に付いている官能基と反応することのできる多数の官能基を含む支持体分子が挙げられる。ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）やＨＡＳなどのタンパク質、ペンタペプチド、デカペプチド、ペンタデカペプチドなどのペプチドなどに加え、標的生物体内での被吸収性、輸送、および持続性への有益な効果を見込んで選択される非生物学的化合物を含む、様々な担体部分を使用して、活性の高い多量体を構築することができる。本発明の化合物への安定な結合、固定された化合物間の最適な間隔、および最適な生物学的性質を実現すべく、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基などの、担体部分上の官能基を選択することができる。
【００７６】
「薬学的に許容できる塩」とは、指定の化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的にまたは他の点で望ましい塩を意味するものとする。本発明の化合物は、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基をもつことができ、したがって、いくつかの無機塩基もしくは有機塩基、無機酸、および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容できる塩を形成することができる。好例となる薬学的に許容できる塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸得塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、(−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む塩などの、本発明の化合物と鉱酸もしくは有機酸、または無機塩基を反応させて調製される塩が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物が塩基である場合、薬学的に許容できる所望の塩は、当業界で利用できる適切な任意の方法によって、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸；安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸などの芳香族酸；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で遊離塩基を処理して調製することができる。
【００７８】
本発明の化合物が酸である場合、薬学的に許容できる所望の塩は、適切な任意の方法によって、たとえば、（第一級、第二級、または第三級）アミンや、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機の塩基で遊離の酸を処理して調製することができる。適切な塩の実例として、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、炭酸水素塩、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、およびベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【００７９】
本発明による医薬組成物は、式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物に代わるものとして、またはそれに加えて、薬学的に許容できるプロドラッグ、多量体型、薬学的に活性のある代謝産物、ならびにそのような化合物および代謝産物の薬学的に許容できる塩を活性成分として含んでよい。このような化合物、プロドラッグ、多量体、塩、および代謝産物を、本明細書では、時に総称して「活性薬剤」または「薬剤」と呼ぶ。
【００８０】
固体の薬剤の場合、本発明の化合物および塩が、異なる結晶または多型の形で存在することがあり、それらすべてが本発明および指定の式の範囲に入るものであることは、当業者に理解されている。
【００８１】
治療有効量の本発明の活性薬剤を使用すると、様々なキナーゼ、たとえばプロテインキナーゼのモジュレーションまたは調節の影響を受ける疾患を治療および／または予防し、あるいは細胞増殖性疾患を治療および／または予防することができる。「有効量」とは、真核生物細胞、たとえば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、または真菌細胞の増殖を有意に抑制し、かつ／またはその脱分化を防止し、指示どおりの用途、たとえば、特定の治療処置に有効となる薬剤の量を意味するものとする。
【００８２】
所与の薬剤の、そうした量に一致する量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする対象もしくは宿主の固有性（たとえば体重）などの要因に応じて変わることになるが、それにもかかわらず、たとえば、投与する特定の薬剤、投与経路、治療する状態、および治療を受ける対象もしくは宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に応じて、当業界で知られている方法で常法どおりに決定することができる。「治療する」とは、少なくとも部分的に冒されている哺乳動物（たとえばヒト）などの対象の疾患状態を、１種または複数のキナーゼ、たとえば、チロシンキナーゼなどのプロテインキナーゼの活性によって少なくとも緩和することを意味するものであり、これには、特に、哺乳動物が、疾患状態に陥る素因があることがわかっているが、まだそうなっていると診断されていないときに、その哺乳動物に疾患状態が生じないようにすること、疾患状態をモジュレートおよび／もしくは抑制すること、および／または疾患状態を軽減することが含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
特に受容体ＣＤＫ複合体に関連したプロテインキナーゼ活性を強力に調節、モジュレート、または阻害し、血管新生および／または細胞増殖を抑制する薬剤が好ましい。本発明はさらに、本発明の薬剤の投与によって、たとえば哺乳動物組織中で、プロテインキナーゼ活性をモジュレートまたは阻害する方法を対象とする。本発明の薬剤の、キナーゼ活性などの、プロテインキナーゼ活性のモジュレーターとしての活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを含む、当業者に利用できるどんな方法によって測定してもよい。活性の測定に適するアッセイの例として、ＷＩＰＯ国際出願ＷＯ９９／２１８４５；Ｐａｒａｓｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３７巻、１６７８８〜１６８０１ページ（１９９８年）；Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７６巻、３１３〜３２０ページ（１９９５年）；ＷＩＰＯ国際出願ＷＯ９７／３４８７６；およびＷＩＰＯ国際出願ＷＯ９６／１４８４３に記載されているものが挙げられる。これらの性質は、たとえば、以下の実施例で詳述する生物学的試験手順のうちの１種または複数を使用して評価することができる。
【００８４】
本発明の活性薬剤は、以下で述べるように医薬組成物に製剤することができる。本発明の医薬組成物は、有効モジュレート量、有効調節量、もしくは有効阻害量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる不活性な担体もしくは希釈剤とを含む。医薬組成物の一実施形態では、本発明の薬剤を効果的なレベルで提供して、プロテインキナーゼのモジュレーションが関与する治療利益をもたらす。「効果的なレベル」とは、プロテインキナーゼの効果が少なくとも調節だけはされるレベルを意味する。これらの組成物は、投与方式、たとえば、非経口投与または経口投与に適する単位剤形にして調製する。
【００８５】
本発明の薬剤は、従来の手順に従って、活性成分としての治療有効量の薬剤（たとえば、式（Ｉ）の化合物）に適切な医薬担体または医薬希釈剤を配合して調製された、従来の剤形の形で投与することができる。これらの手順は、所望の製剤に適するように、成分の混合、顆粒化および圧縮、または溶解を含んでいてよい。
【００８６】
使用する医薬担体は、固体または液体でよい。固体担体の例は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などである。液体担体の例は、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水などである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの当業界で知られている時間遅延材料またはタイムリリース材料を、単独で、またはロウ、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルメタクリラートなどと共に含んでよい。
【００８７】
様々な医薬形態を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、製剤は、打錠することもでき、粉末もしくはペレット状にして硬ゼラチンカプセルに入れることもでき、またはトローチもしくはロゼンジの形にすることもできる。固体担体の量は様々でよいが、一般に約２５ｍｇ〜約１ｇとなる。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアルに入った無菌注射溶液もしくは懸濁液、または非水性懸濁液の形となる。
【００８８】
安定な水溶性の投与形態を実現するため、本発明の薬剤の薬学的に許容できる塩を、コハク酸やクエン酸の０．３Ｍ溶液などの、有機酸または無機酸の水溶液に溶解させる。可溶性の塩の形態が利用できない場合、薬剤を適切な共溶媒または共溶媒の混合物に溶解させることができる。適切な共溶媒の例としては、総体積の０〜６０％の範囲をとる濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、およびグリセリンなどが挙げられるがこれに限らない。好例となる実施形態では、式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、水で希釈する。組成物は、塩の形の活性成分を、水や等張性の生理食塩水もしくはデキストロース溶液などの適切な水性媒体に溶かした溶液の形にしてもよい。
【００８９】
本発明の組成物中に使用される薬剤の実際の投与量は、使用する特定の複合体、配合される特定の組成物、投与方式、治療対象となる特定の部位、宿主、および疾患によって様々となることは承知されよう。所与の一連の条件に最適な投与量は、当業者によって、従来の投与量決定試験を使用し、薬剤の実験データを考慮して突き止めることができる。経口投与では、一般に使用される好例となる１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇであり、適切な間隔を置いて治療過程を繰り返す。プロドラッグの投与は、通常、完全に活性のある形の重量レベルと化学的に等価な重量レベルで投与する。
【００９０】
本発明の組成物は、医薬組成物を調製するための一般に知られている方法で、たとえば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、水ひ、乳化、カプセル封入、被包（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥などの従来の技術を使用して製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬剤として使用することのできる製剤に加工しやすくする賦形剤および助剤から選択してよい１種または複数の生理的に許容できる担体を使用する従来の方法で製剤することができる。
【００９１】
適切な製剤は、選択した投与経路に応じて決まる。注射では、本発明の薬剤を、好ましくはハンクス液、リンゲル液、緩衝生理食塩水などの生理的に適合性のある緩衝液を溶媒とする水性溶液に製剤することができる。経粘膜投与では、透過する障壁に適する浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は、一般に当業界で知られている。
【００９２】
経口投与では、活性化合物に当業界で知られている薬学的に許容できる担体を配合して、化合物を容易に製剤することができる。そのような担体は、本発明の化合物を、治療を受ける患者による経口摂取向けに、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液などとして製剤できるようにする。経口用途向けの医薬製剤は、固体賦形剤を活性成分（薬剤）に混和して使用し、得られる混合物を任意選択で粉砕し、所望であれば適切な助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアにして得ることができる。適切な賦形剤として、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖や、セルロース調製物、たとえば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤が挙げられる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を加えてもよい。
【００９３】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを施して提供する。この目的のために、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖溶液を使用することができる。活性薬剤の異なる組合せを識別し、または特性決定るために、錠剤または糖衣錠のコーティングに色素または顔料を加えてよい。
【００９４】
経口的に使用することのできる医薬製剤として、ゼラチンでできた押込はめカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤でできた密封軟カプセルを挙げることができる。押込はめカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および任意選択の安定剤と混和した活性成分を含有していてよい。軟カプセルでは、活性薬剤を、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を加えてもよい。経口投与向けの製剤はすべて、そのような投与に適する剤形にすべきである。口腔内投与では、組成物は、従来の方法で製剤した錠剤またはロゼンジの形を取ることができる。
【００９５】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明による使用向けの化合物は、適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して、エアロゾルスプレー体裁の形で加圧パックまたはメブライザーから送達すると好都合である。加圧エアロゾルの場合では、弁を設けて投与量単位を決定すると、一定量を送達することができる。吸入器または注入器などに入れて使用するための、化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含むカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。
【００９６】
化合物は、注射、たとえば、大量注射や持続注入による非経口投与向けに製剤することができる。注射用製剤は、単位剤形、たとえばアンプルや多数回分容器中に、添加された保存剤と共に存在するものでよい。組成物は、油性もしくは水性媒体の懸濁液、溶液、または乳液などの形を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有してよい。
【００９７】
非経口投与向けの医薬製剤としては、水溶性型の活性薬剤の水溶液が挙げられる。さらに、薬剤の懸濁液を適切な油性注射懸濁液として調製してもよい。適切な親油性の溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストランなどの、懸濁液の粘性を増大させる物質を含有してよい。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて濃縮度の高い溶液の調製を可能にする薬剤を含有していてもよい。
【００９８】
眼への投与については、化合物が、たとえば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜を含む角膜領域および内部領域に浸透するのに十分な期間だけ眼の表面に接触し続けるような、薬学的に許容できる眼科用媒体に入れて送達する。薬学的に許容できる眼科用ベヒクルは、軟膏、植物油、またはカプセル封入されている材料でよい。本発明の化合物は、硝子体液および眼房水に直接に注射することもできる。
【００９９】
あるいは、活性薬剤は、使用前に適切な媒体、たとえば、発熱物質を含まない無菌水で再形成するための粉末形態にしてもよい。化合物は、たとえば、カカオ脂や他のグリセリドなどの従来の座剤基剤を含有する、座剤や停留浣腸などの直腸用組成物に製剤することもできる。
【０１００】
上述の製剤に加え、活性薬剤をデポー製剤として製剤することもできる。そのような長時間作用性の製剤は、埋込み（たとえば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがってたとえば、化合物は、（たとえば、許容できる油の乳液としての）適切なポリマー材料もしくは疎水性材料またはイオン交換樹脂を加えて製剤してもよいし、あるいは溶解性の弱い誘導体、たとえば、溶解性の弱い塩として製剤してもよい。
【０１０１】
好例となる疎水性化合物用医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水に混和性の有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系でよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を無水エタノールで体積分にした溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、デキストロースの５％水溶液で１：１希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解し、全身投与後にこれ自体が生じる毒性は低い。当然、共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性の特性を消失させることなく、かなり様々に変えてよい。さらに、共溶媒成分の固有性も、たとえば、次のように様々に変えることができる。すなわち、ポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面化成剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの画分サイズを様々に変えることができ、ポリエチレングリコールを他の生体適合性のあるポリマー、たとえば、ポリビニルピロリドンと取り替えることができ、デキストロースの代わりに他の糖または多糖を用いることができる。
【０１０２】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用してもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬物用の送達媒体もしくは担体の既知の例である。通常は毒性がより高いという代価を支払うことになるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒を使用してもよい。また、治療薬剤を含有する固体疎水性ポリマーからなる半透性材料などの徐放系を使用して化合物を送達してもよい。様々な徐放材料が確立してきており、当業者に知られている。徐放カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最高で１００日間にわたり化合物を放出することができる。治療薬剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質の安定化を目指す追加の戦略を使用してもよい。
【０１０３】
医薬組成物は、適切な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。そのような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物の一部は、薬学的に適合性のある対イオンとの塩として提供することができる。薬学的に適合性のある塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を相手に形成することができる。水性溶媒または他のプロトン性溶媒により可溶性になる傾向のある塩は、その対応する遊離塩基の形である。
【０１０５】
本発明の活性薬剤は、それだけに限らないが、シスプラチンやドキソルビシンなどのＤＮＡ相互作用剤；エトポシドなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＣＰＴ−１１やトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンなどのチューブリン相互作用剤；タモキシフェンなどのホルモン剤；５−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ阻害剤；およびメトトレキサートなどの代謝拮抗剤などの、既知の抗癌治療薬との併用にも有用となり得る。これらは、一緒に投与してもよいし、連続的に投与してもよく、連続的に投与するときには、本発明の薬剤を、既知の抗癌剤または細胞障害性薬剤の投与前に投与しても、または投与後に投与してもよい。
【０１０６】
本発明の薬剤は、容易に入手できる出発材料を使用する、当業界で知られている一般の技術を用い、以下で述べるような反応経路および合成スキームを使用して調製することができる。本発明の好ましい化合物の調製を以下の実施例で詳述するが、当業者ならば、記載の化学反応を、本発明の他のいくつかのプロテインキナーゼ阻害剤の調製に容易に適合させられることに気付かれよう。たとえば、例示していない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな変更によって、たとえば、妨害性の基を適切に保護し、当業界で知られている他の適切な試薬に変更し、または反応条件を常法どおりに改変して、首尾よく行うことができる。あるいは、本明細書で開示し、または当業界で一般に知られている他の反応が、本発明の他の化合物の調製に適用できるものと承知されよう。
【０１０７】
本発明の化合物を得る一般の経路は、以下のように説明される。
【０１０８】
【化１４】
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【０１０９】
スルホンアミド誘導体を得る直接の手法は、スキーム１のとおりである。アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性有機溶媒中で、塩基による触媒作用または酸による捕捉作用を付加しまたは付加せずに、フッ化スルホニルＩとアミンＩＩから、対応するスルホンアミドＩＩＩを得る。この方法は、並行合成にかなっている。
【０１１０】
出発材料のフッ化スルホニルＩは、スキーム２の経路の一部として以下に示すような、２，４−ジアミノチアゾール（ＷＯ９９／２１８４５、およびＧｅｗａｌｄら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、第３５巻、９７〜１０４ページ（１９６７年）を参照のこと）を生成する標準の方法から得ることができる。たとえば、スキーム２でＭがフッ化物である場合、フッ化スルホニルは、ニトロＶが触媒水素化によってアニリンＶＩに還元され、次いで、常法どおりの条件、たとえばチオホスゲンを用いる全体として酸性の条件下でイソチオシアナートＶＩＩに変換される、規定された反応条件下で残存する。その後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの、強力だが拘束された第三級塩基の存在下でシアナミドを縮合させると、イソチオ尿素アニオンＶＩＩＩが得られ、これを、ハロカルボニルＩＸを用いてｉｎ  ｓｉｔｕでＳアルキル化して、中間体Ｘとする。多くの異なるハロカルボニルＩＸが市販されており、または文献から得られる。しかし、特に、多重置換された２−ハロアセトフェンＩＸ（Ｒ＝−Ａｒ）が以前に特許出願ＷＯ９９／２１８４５に記載されており、本明細書には新規な追加の調製例が含まれる。塩基によって促進される、イソチオ尿素Ｘのエノール化は、環化を引き起こして、スキーム１のための保存されたフッ化スルホニルを有するジアミノチアゾールＸＩ（Ｍ＝−Ｆ）をもたらす。
【０１１１】
【化１５】
2006517577.tif 000026
【０１１２】
あるいは、スキーム２のうちで、Ｍが、一般的なアミンＩＩ由来のアルキル基（Ｍ＝−Ｒ７）またはアルキルアミノ（Ｍ＝−ＮＲ８Ｒ８’）である場合、スルホニル部分は、チアゾールが形成される前に最初から取り付け、それぞれスルホンＸＩ（Ｍ＝−Ｒ７）またはスルホンアミドＸＩ（Ｍ＝−ＮＲ８Ｒ８’、またはＩＩＩ）になるまで常に残しておく。スルホンアミドについては、スルホニルハロゲン化物ＩＶとアミンＩＩからニトロスルホンアミドＶ（Ｍ＝−ＮＲ８Ｒ８’）が得られ、これをそれぞれ、スキーム２に概略を示し、上でフッ化スルホニルについて述べた順序にのせる。スルホンについては、多くの出発材料がアミノフェニルスルホンＶＩ（Ｍ＝−Ｒ７）の後の段階で得られるが、同様にスキーム２の経路に適する。
【０１１３】
【化１６】
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【０１１４】
スルホンは、スキーム３に示すように、２，４−ジアミノチアゾールスルフィドＸＩＩの酸化を含む別の経路によっても得られる。ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの典型的な過酸酸化体を使用して、ＸＩＩの段階的な酸化を実施することも可能であり、スルホンＸＩＶになるまでにスルホキシドＸＩＩＩを調製することが可能になる。スキーム３の出発材料ＸＩＩは、２，４−ジアミノチアゾール環を生成するための確立された方法（ＷＯ９９／２１８４５、Ｇｅｗａｌｄら、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．、第３５巻、９７〜１０４ページ（１９６７年）を参照のこと）、およびチオアルキル置換されたフェニルイソチオシアン酸を出発材料とするスキーム２の経路から得られる。あるいは、以下に示すように、チオールＸＶを調製し、選択的にＳアルキル化してチオエーテルＸＩＩとすることもできる。本明細書で実証されるように、チオールＸＶからスルホキシドＸＩＩＩ、続いて対応するスルホンＸＩＶへと流れる順序は、並行合成に適合させることができる。
【０１１５】
【化１７】
2006517577.tif 000028
【実施例】
【０１１６】
以下で述べる実施例では、別段の指示がない限り、温度はすべてセ氏温度で示し、部およびパーセント量はすべて重量のものである。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙやＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの民間の供給業者から購入し、別段の指示がない限り、それ以上精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、Ｓｕｒｅ  Ｓｅａｌ製ボトル入りをＡｌｄｒｉｃｈから購入し、入手した状態のままで使用した。溶媒はすべて、別段の指示がない限り、当業者に知られている標準の方法を使用して精製した。
【０１１７】
以下で述べる反応は、一般に、アルゴンによる正の圧力下、（別段の記述がない限り）周囲温度の無水溶媒中で実施し、反応フラスコには、物質および試薬をシリンジで導入するためのゴム製セプタムを据え付けた。ガラス器具は、オーブンおよび／または熱で乾燥させた。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈの、ガラス板型シリカゲル６０Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）上で、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離して行ったが、適宜表示する。反応は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、または１Ｈ  ＮＭＲによる分析にかけ、出発材料の消費によって判断して停止させた。
【０１１８】
ＴＬＣプレートの可視化は、ヨウ素蒸気、紫外線照明、２０％の硫酸水溶液中２％のＣｅ（ＮＨ４）４（ＳＯ４）４、エタノール中２％のニンヒドリン、またはｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬を用いて行い、適宜熱によって活性化した。後処理は、通常、別段の指示がない限り、抽出体積の２５体積％を使用し、反応体積を反応溶媒または抽出溶媒で２倍にし、次いで示した水溶液で洗浄して行った。生成物の溶液は、無水Ｎａ２ＳＯ４および／またはＭｇＳＯ４で乾燥させてから、濾過し、ロータリーエバポレーターによって減圧下で溶媒を蒸発させており、真空下で溶媒を除去したと記した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４３巻、２９２３ページ（１９７８年））は、別段の記述がない限り、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル（４７〜６１(ｍ）を約２０：１〜５０：１のシリカゲル粗製材料比で使用して実施した。ある実施例化合物は、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にかけて精製したが、別段の指示がない限り、Ｃ１８逆相分取カラム（ＭｅｔａｓｉｌＡＱ１０ミクロン、１２０Ａ、２５０×２１．２ｍｍ、ＭｅｔａＣｈｅｍ）を装備したＧｉｌｓｏｎ３２１システム、２０分間で０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／５％のアセトニトリル／水から０．１％のＴＦＡ／５％の水／アセトニトリルへと勾配をかけての溶離、および２０ｍＬ／分の流速を適用した。水素化は、別段の指示がない限り周囲温度で実施した。融点（ｍｐ）はすべて、補正していないものである。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎの機器を３００ＭＨｚで作動させて記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、７５ＭＨｚで作動させて記録した。ＮＭＲスペクトルは、別段の指示がない限りクロロホルムを対照標準（７．２７ｐｐｍおよび７７．００ｐｐｍ）として使用して、ＣＤＣｌ３溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピーク多重度を報告する際には、次の略語、すなわち、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｓ（ブロード一重項）、ｂｍ（ブロード多重項）、ｄｄ（さらに二重項に分裂する二重項）、ｄｄｄ（さらに２段階の二重項に分裂する二重項）、ｄｄｄｄ（さらに３段階の二重項に分裂する二重項）、ｄｔ（さらに三重項に分裂する二重項）を使用する。結合定数は、示す場合にはヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１２０】
赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＦＴ−ＩＲ分光計によって純正油、ＫＢｒペレット、またはＣＤＣｌ３溶液として記録し、示す場合は波数（ｃｍ−１）で報告した。
【０１２１】
質量分析は、様々な技術を用いて実施した。マトリックス支援レーザー脱離／イオン化フーリエ変換質量分析（ＭＡＬＤＩ  ＦＴＭＳ）は、ＩｏｎＳｐｅｃＦＴＭＳ質量分析計で行った。サンプルに３３７ｎｍで作動させた窒素レーザー（Ｌａｓｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）による照射を行うが、レーザービームは、可変アテニュエーターによって減衰させ、サンプルターゲットに焦点を合わせる。次いで、イオンサイクロトロン共鳴質量アナライザーを使用し、そのｍ／ｚに従ってイオンを識別した。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析実験は、ＡＰＩ１００Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒＳＣＩＥＸ単収束四重極型質量分析計で実施した。エレクトロスプレーサンプルは通常、４．０μｌ／分の速度で質量アナライザーに導入する。荷電液滴蒸発によって生成した陽イオンおよび陰イオンを、インターフェースプレートおよび１００ｍｍの開口部を通して侵入させ、その間、脱クラスター電位を５０〜２００Ｖの間に保って、質量アナライザーに侵入するイオンの衝突エネルギーを制御する。エミッター電圧は通常、４０００Ｖに保つ。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析実験は、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（ＨＰ）１１００ＭＳＤ単収束四重極型質量分析計で実施した。エレクトロスプレーサンプルは通常、１００〜１０００μｌ／分の速度で質量アナライザーに導入する。荷電液滴蒸発によって生成した陽イオンおよび陰イオンを、加熱キャピラリープレートを通してアナライザーに侵入させ、その間、脱クラスター形成電位を１００〜３００Ｖの間に保って、質量アナライザーに侵入するイオンの衝突エネルギーを制御する。エミッター電圧は通常、４０００Ｖに保つ。
【０１２２】
本発明による化合物は、以下で具体的に述べるものと同様にして調製することができ、記された実施例識別文字（すなわち、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡＡ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ、ＥＥ、およびＦＦ）は、一般合成スキームを示すものである。
【０１２３】
実施例Ａ（１）：｛４−アミノ−２−［４−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１２４】
【化１８】
2006517577.tif 000029
まず、構造式
【０１２５】
【化１９】
2006517577.tif 000030
のフッ化４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホニルを調製した。ＭｃＫｅｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第４８巻（１９４６年）、２５０６〜２５０７ページの方法に従い、フッ化スルファニリル（６．００ｇ、３４．３ミリモル、供給元：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ−取扱中止；Ｋｒａｚｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．第４３巻、１５１３〜１５１９（１９６０年）を参照のこと）を、３８％のＨＣｌ（１４．４ｍＬ）を含有する水（６０ｍＬ）に溶解させた。チオホスゲン（２．７ｍＬ、３６．０ミリモル）を１回で加えた。得られる混合物を３０分間すばやく攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。得られる白色の沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色の粉末７．２８ｇ（９９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）。
ＦＡＢＭＳ：（Ｍ−Ｈ＋）：２１６。
【０１２６】
構造式
【０１２７】
【化２０】
2006517577.tif 000031
の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロアセトフェノンを次のように調製した。機械的に攪拌された状態の２’，６’−ジフルオロアセトフェノン（１００．０ｇ、６４０．０ミリモル、Ｍｅｌｆｏｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）の酢酸エチル（１３００ｍＬ）溶液に、粉砕したばかりの臭化銅（ＩＩ）（３００ｇ、１．３５モル）および臭素（１．６ｍＬ、３２ミリモル）を加えた。混合物を２．２５時間加熱還流し、周囲温度に冷ました。得られる緑色の混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）ですすいだ。ロータリーエバポレーターによって減圧下で濾液を濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、６５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルパッド（２３０〜４００μ、直径９．５×厚さ４ｃｍ）で濾過し、固体をＭＴＢＥ（５×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮すると、淡緑色の油が得られ、これを減圧分留によって精製して、淡黄色の油１１７ｇ、融点８８〜９７℃（２．０ｍｍＨｇ）を７８％の収率で得た。国際特許出願ＷＯ９９／２１８４５（実施例Ｃ（７９））に以前から記載されているものと一致するので、それ以上の精製または特性決定を行わずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，８．５，１４．８Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，５．８，１６．６Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）。
【０１２８】
次いで、構造式
【０１２９】
【化２１】
2006517577.tif 000032
のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルを次のように調製した。冷水浴中の容器に入った、フッ化４−イソシアナート−ベンゼンスルホニル（４．００ｇ、１８．４ミリモル）およびシアンアミド（８５１ｍｇ、２０．３ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３．０ｍＬ、２０ミリモル）を加えた。１５分後、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（４．５４ｇ、１９．３ミリモル、実施例Ａ（１）のもの）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液およびＤＢＵ（３．０ｍＬ、２０．３ミリモル）を順次加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、硬質の泡を得、これを、１：１の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）およびヘキサン（ｈｅｘ）を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の粉末６．２ｇ（収率８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５０（１Ｈ，ｓ）、８．３５（２Ｈ，ｂｍ）、８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２・０．１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，２．５８；Ｎ，９．９５；Ｓ，１５．１９。実測値：Ｃ，４６．６５；Ｈ，２．５５；Ｎ，９．８０；Ｓ，１５．０２。
【０１３０】
標題化合物を次のように調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）、ピペラジン（１２５ｍｇ、１．４５ミリモル）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ、５ｍｇ）の混合物を２時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、次いで水で沈殿させ、濾過し、水で洗浄した。カラムクロマトグラフィーによってさらに精製すると、黄色の粉末９１ｍｇ（収率４３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４８０．０９７６。実測値：４８０．０９８８。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．７ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，４９．５３；Ｈ，４．３８；Ｎ，１３．９５；Ｓ，１２．７８。実測値：Ｃ，４９．５１；Ｈ，４．３９；Ｎ，１３．８４；Ｓ，１２．９３。
【０１３１】
実施例Ａ（２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１３２】
【化２２】
2006517577.tif 000033
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（実施例Ａ（１）のもの、２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３２ｍＬ、２．９ミリモル）から、黄色の粉末が６７％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５０（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｂｓ）、７．７７（４Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０６（６Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４８２．１１３２。実測値：４８２．１１７４。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．７ヘキサン・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．９９；Ｓ，１２．８１。実測値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，４．８８；Ｎ，１３．９９；Ｓ，１２．８２。
【０１３３】
実施例Ａ（３）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０１３４】
【化２３】
2006517577.tif 000034
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）および２−メトキシエチルアミン（０．２５ｍＬ、２．９ミリモル）から、黄色の粉末が８０％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．７８（４Ｈ，ｓ）、７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４６９．０８１６。実測値：４６９．０８２１。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．２ヘキサンの計算値：Ｃ，４９．３４；Ｈ，４．１０；Ｎ，１１．７４；Ｓ，１３．４４。実測値：Ｃ，４９．４６；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２０。
【０１３５】
実施例Ａ（４）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１３６】
【化２４】
2006517577.tif 000035
実施例Ａ（１）と同様にして、フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）およびエタノールアミン（０．０４６ｍＬ、１．１ミリモル）から黄色の固体を３１％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４７７．０４７９。実測値：４７７．０４７２。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．７６；Ｈ，３．８４；Ｎ，１１．８６；Ｓ，１３．５７。実測値：Ｃ，４６．０８；Ｈ，３．７８；Ｎ，１１．５９；Ｓ，１３．３８。
【０１３７】
実施例Ａ（５）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１３８】
【化２５】
2006517577.tif 000036
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）および４−アミノ−１−ブタノール（０．１３ｍＬ、１．４ミリモル）から、黄色の粉末が３９％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４４〜１．３２（４Ｈ，ｍ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４８３．０９７２。実測値：４８３．０９７６。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．８Ｈ２Ｏ・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，４８．９４；Ｈ，４．５９；Ｎ，１１．０８；Ｓ，１２．６９。実測値：Ｃ，４８．９６；Ｈ，４．４９；Ｎ，１０．９２；Ｓ，１２．４６。
【０１３９】
実施例Ａ（６）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１４０】
【化２６】
2006517577.tif 000037
実施例Ａ（１）と同様にして、フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）および２−（２−アミノエトキシ）エタノール（０．２９ｍＬ、２．９ミリモル）から黄色の固体を５７％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．３５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９９．０９２１。実測値：４９９．０９３０。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２・０．５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４４．１１；Ｈ，３．７０；Ｎ，１０．０４；Ｓ，１１．４９。実測値：Ｃ，４４．３７；Ｈ，３．７２；Ｎ，１０．０４；Ｓ，１１．６４。
【０１４１】
実施例Ａ（７）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４２】
【化２７】
2006517577.tif 000038
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）および２，５−ジクロロベンジルアミン（２５６ｍｇ、１．４ミリモル）から、黄色の粉末が４０％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．７４（４Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５６９．００８７。実測値：５６９．０１１２。
元素分析：Ｃ２３Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，４８．５１；Ｈ，２．８３；Ｎ，９．８４；Ｓ，１１．２６。実測値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，３．０３；Ｎ，９，８０；Ｓ，１０．９７。
【０１４３】
実施例Ａ（８）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４４】
【化２８】
2006517577.tif 000039
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）および１−（３−アミノプロピル）ピロリジン（０．１８ｍＬ、１．４ミリモル）から、黄色の粉末が３６％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（１Ｈ，ｂｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２２．１４４５。実測値：５２２．１４５８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．９８；Ｓ，１１．８８。実測値：Ｃ，５１．３０；Ｈ，５．００；Ｎ，１２．８５；Ｓ，１１．６６。
【０１４５】
実施例Ａ（９）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４６】
【化２９】
2006517577.tif 000040
実施例Ａ（１）と同様にして、フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７３ミリモル）およびＮ−フェニルエチレンジアミン（０．２８ｍＬ、２．２ミリモル）から黄色の固体を６５％の収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（１Ｈ，ｂｓ）、８．２４（２Ｈ，ｂｓ）、７．７６（４Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｂｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５３０．１１３２。実測値：５３０．１１２９。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．４ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，５４．３５、Ｈ，４．３０、Ｎ，１２．７８、Ｓ，１１．７０。実測値：Ｃ，５４．１４、Ｈ，４．４７、Ｎ，１２．９１、Ｓ，１１．５４。
【０１４７】
実施例Ａ（１０）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１４８】
【化３０】
2006517577.tif 000041
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３０３ｍｇ、０．７４ミリモル）および３−イソプロポキシプロピルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ミリモル）から、黄色の粉末が５６％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．３Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．６７（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４８３．０９７２。実測値：４８３．０９７６。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，５１．７５、Ｈ，４．７４、Ｎ，１０．９７、Ｓ，１２．５６。実測値：Ｃ，５１．７７、Ｈ，４．７２、Ｎ，１０．９９；Ｓ，１２．４４。
【０１４９】
実施例Ａ（１１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５０】
【化３１】
2006517577.tif 000042
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および５−メチル−２−フルフリルアミン（２．２ミリモル）から、黄色の粉末が８４％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（１Ｈ，ｂｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、８．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７１（４Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５０５．０８１６。実測値：５０５．０８２０。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏ・０．３ｎ−Ｃ６Ｈ１４の計算値：Ｃ，５３．５３；Ｈ，４．２７；Ｎ，１０．４９；Ｓ，１２．０１。実測値：Ｃ，５３．４９；Ｈ，４．２３；Ｎ，１０．５６；Ｓ，１１．９４。
【０１５１】
実施例Ａ（１２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−ヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５２】
【化３２】
2006517577.tif 000043
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および６−アミノ−２−メチル−２−ヘプタノール（２．２ミリモル）から、白色の粉末が７５％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（１Ｈ，ｂｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、７．７６（４Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、３．０９（１Ｈ，五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４８３．０９７２。実測値：４８３．０９７６。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．８１；Ｈ，５．３２；Ｎ，１０．２６；Ｓ，１１．７５。実測値：Ｃ，５３．０８；Ｈ，５．４７；Ｎ，１０．１３；Ｓ，１１．４２。
【０１５３】
実施例Ａ（１３）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化３３】
2006517577.tif 000044
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン（２．２ミリモル）から、黄色の粉末が７１％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（１Ｈ，ｂｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｂｓ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２４．１６０２。実測値：５２４．１５９１。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．９ヘキサンの計算値：Ｃ，５５．０９；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．３１；Ｓ，１０．３６。実測値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，６．５５；Ｎ，１１．２８；Ｓ，１０．２７。
【０１５５】
実施例Ａ（１４）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５６】
【化３４】
2006517577.tif 000045
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および３−（１−ピペリジニル）−プロピルアミン（２．２ミリモル）から、黄色の粉末が６９％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（１Ｈ，ｂｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５３６．１６０２。実測値：５３６．１５８３。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．０ＭｅＯＨ・０．２ヘキサンの計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．９７；Ｓ，１０．９６。実測値：Ｃ，５３．７８；Ｈ，５．７８；Ｎ，１１．６８；Ｓ，１２．６２。
【０１５７】
実施例Ａ（１５）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２ＲＳ−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１５８】
【化３５】
2006517577.tif 000046
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリン（０．３８ｍＬ、２．２ミリモル）から、黄色の粉末が５２％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（１Ｈ，ｂｓ）、８．２０（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｂｓ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．２Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５５０．１７５８。実測値：５５０．１７５１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．３ヘキサンの計算値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．９８；Ｎ，１１．８０；Ｓ，１０．８１。実測値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．６７；Ｓ，１０．７２。
【０１５９】
実施例Ａ（１６）：（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−スルホニル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０１６０】
【化３６】
2006517577.tif 000047
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および４−ピペリジンエタノール（２．２ミリモル）から、黄色の粉末が６２％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（１Ｈ，ｓ）、８．２１（２Ｈ，ｂｓ）、７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｂｓ）、３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、２．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１１．４Ｈｚ）、１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２３．１２８５。実測値：５２３．１２８８。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・１．０ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，５．０９；Ｎ，１０．１０；Ｓ，１１．５６。実測値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，４．９４；Ｎ，９．９４；Ｓ，１１．２８。
【０１６１】
実施例Ａ（１７）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１６２】
【化３７】
2006517577.tif 000048
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および２−アミノエチルイソプロピルエーテル（２．２ミリモル）から、黄色の粉末が７５％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（１Ｈ，ｓ）、８．２０（２Ｈ，ｂｓ）、７．７７（４Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｂｓ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９７．１１２９。実測値：４９７．１１３２。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．７ＭｅＯＨ・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，５．０１；Ｎ，１０．６２；Ｓ，１２．１６。実測値：Ｃ，５０．９６；Ｈ，４．８２；Ｎ，１０．６７；Ｓ，１２．２６。
【０１６３】
実施例Ａ（１８）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ｐ−トリル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１６４】
【化３８】
2006517577.tif 000049
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３０４ｍｇ、０．７３６ミリモル）および２−（ｐ−トリル）エチルアミン（０．３２ｍＬ、２．２ミリモル）から、白色の粉末が５９％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（１Ｈ，ｓ）、８．２４（２Ｈ，ｂｓ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｂｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．１Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５６．８０；Ｈ，４．２０；Ｎ，１０．６０；Ｓ，１２．１３。実測値：Ｃ，５６．７３；Ｈ，４．３１；Ｎ，１０．６６；Ｓ，１２．００。
【０１６５】
実施例Ａ（１９）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−エチルスルファニル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１６６】
【化３９】
2006517577.tif 000050
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および２−（エチルチオ）エチルアミン（０．２３ｍＬ、２．２ミリモル）から、黄色の粉末が４２％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３の計算値：Ｃ，４８．１８；Ｈ，４．０４；Ｎ，１１．２４；Ｓ，１９．２９。実測値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，４．１５；Ｎ，１１．２３；Ｓ，１９．５０。
【０１６７】
実施例Ａ（２０）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１６８】
【化４０】
2006517577.tif 000051
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３０８ｍｇ、０．７４５ミリモル）および４−フルオロフェネチルアミン（０．２９ｍＬ、２．２ミリモル）から、黄色の粉末が５８％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．７Ｈｚ）、２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，３．６０；Ｎ，１０．５２；Ｓ，１２．０４。実測値：Ｃ，５４．１２；Ｈ，３．６６；Ｎ，１０．４６；Ｓ，１１．９６。
【０１６９】
実施例Ａ（２１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７０】
【化４１】
2006517577.tif 000052
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２０３ｍｇ、０．４９ミリモル）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（０．１９ｍＬ、１．５ミリモル）から、黄色の粉末が６０％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（１Ｈ，ｂｓ）、８．２１（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｂｓ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０５（５Ｈ，ｓ）、１．１４（２Ｈ，五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９６．１２８９。実測値：４９６．１３０１。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏ・０．７ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４４．７３；Ｈ，４．１７；Ｎ，１２．０２；Ｓ，１１．０１。実測値：Ｃ，４４．７６；Ｈ，４．３６；Ｎ，１２．３０；Ｓ，１１．３８。
【０１７１】
実施例Ａ（２２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−フラン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０１７２】
【化４２】
2006517577.tif 000053
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２５０ｍｇ、０．６０ミリモル）およびフルフリルアミン（１．８ミリモル）から、黄色の粉末が７８％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．２Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９１．０６５９。実測値：４９１．０６４７。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，３．４６；Ｎ，１１．１８；Ｓ，１２．７９。実測値：Ｃ，５０．２９；Ｈ，３．４９；Ｎ，１１．１１；Ｓ，１２．７５。
【０１７３】
実施例Ａ（２３）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７４】
【化４３】
2006517577.tif 000054
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および２−チオフェネチルアミン（２．２ミリモル）から、黄色の粉末が６９％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（１Ｈ，ｂｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、７．７５（４Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．０Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２１．０５８７。実測値：５２１．０５９０。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．７３；Ｈ，３．７９；Ｎ，１０．３３；Ｓ，１７．７４。実測値：Ｃ，４８．６６；Ｈ，３．５０；Ｎ，１０．１４；Ｓ，１７．８０。
【０１７５】
実施例Ａ（２４）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１７６】
【化４４】
2006517577.tif 000055
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および２−（２−アミノエチル）ピリジン（０．２６ｍＬ、２．２ミリモル）から、黄色の粉末が５３％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ，ｂｓ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５１６．０９７６。実測値：５１６．０９７０。
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．４３；Ｈ，４．０２；Ｎ，１３．０４；Ｓ，１１．９４。実測値：Ｃ，５１．２３；Ｈ，３．８２；Ｎ，１２．８４；Ｓ，１１．７８。
【０１７７】
実施例Ａ（２５）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１７８】
【化４５】
2006517577.tif 000056
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）およびＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（０．２０ｍＬ、１．４ミリモル）から、黄色の粉末が３４％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１４（１Ｈ，ｓ）、８．１６（２Ｈ，ｂｓ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．３Ｈｚ）、１．８２（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５３６．１２３８。実測値：５３６．１２２０。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．５８；Ｈ，４．５９；Ｎ，１２．５７；Ｓ，１１．５１。実測値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，４．３４；Ｎ，１２．３０；Ｓ，１１．２５。
【０１７９】
実施例Ａ（２６）：  ４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（４−ジエチルアミノ−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８０】
【化４６】
2006517577.tif 000057
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジエチル−ブタン−１，４−ジアミン（１．４ミリモル）から、黄色の粉末が４２％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５３８．１７５８。実測値：５３８．１７５７。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．３ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，５０．１１；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．０２；Ｓ，１１．０１。実測値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，５．２６；Ｎ，１２．０９；Ｓ，１１．１５。
【０１８１】
実施例Ａ（２７）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０１８２】
【化４７】
2006517577.tif 000058
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。チオフェン−２−メチルアミンおよびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルから生成物を得、これを、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、５６％の収率で黄色の泡を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．３Ｈｚ）、７．７４（４Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，３．３Ｈｚ）、７．２６〜７．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５０７．０４３１。実測値：５０７．０４４７。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，１０．７５；Ｓ，１８．０７。実測値：Ｃ，４８．５９；Ｈ，３．４０；Ｎ，１０．３８；Ｓ，１８．０７。
【０１８３】
実施例Ａ（２８）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８４】
【化４８】
2006517577.tif 000059
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。５−アミノ−ペンタン−１−オールおよびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルから生成物を得、これを、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、６０％の収率で黄色の泡を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．７２〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、  ７．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）：５１９．０９４８。実測値：５１９．０９６４。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．２ＭｅＯＨ・０．３ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４７．９３；Ｈ，４．３２；Ｎ，１０．４０；Ｓ，１１．９０。実測値：Ｃ，４８．１３；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．５２。
【０１８５】
実施例Ａ（２９）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１８６】
【化４９】
2006517577.tif 000060
まず、構造式
【０１８７】
【化５０】
2006517577.tif 000061
の（１）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミンを次のように調製した。Ｋｕｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３９巻、１８１〜１８３ページ（１９９１年）の手順に従い、５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２．００ｇ、１５．９ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．６５ｇ、２３．８ミリモル）およびＮａＯＨ（１．９０ｇ、４７．６ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間加熱還流し、周囲温度に冷まし、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。水層をエーテル（２００ｍＬ×２）での抽出にかけた。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してクリーム色の固体１．４４ｇを得、その一部（１．００ｇ）をエタノール（１６ｍＬ）と濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０ｍＬ）の混合物中に入れた。次いで、Ｚｎ粉塵（３．４７ｇ、５３．１ミリモル）および酢酸アンモニウム（４３７ｍｇ、５．６６ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間加熱還流し、周囲温度に冷まし、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８２０ｍｇ（５−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドからの収率６１％）の黄色の油を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１８８】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１３８ｍｇ、１．０８ミリモル）およびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ、０．３６０ミリモル）から、８％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によって、６７％の収率で黄色の泡が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７２（４Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．３Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５４３．０４０７。実測値：５４３．０４１３。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ３・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．０６；Ｈ，３．５９；Ｎ，１０．６１；Ｓ，１８．２３。実測値：Ｃ，４９．７１；Ｈ，３．６３；Ｎ，１０．５０；Ｓ，１８．１０。
【０１８９】
実施例Ａ（３０）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［１−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１９０】
【化５１】
2006517577.tif 000062
構造式
【０１９１】
【化５２】
2006517577.tif 000063
の（１）−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチルアミンを、１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミンと同様にして調製した（実施例Ａ（２９）を参照のこと）。１−（５−メチル−フラン−２−イル）−エタノン（Ｅ／Ｚ）−オキシム（０．５０ｇ、３．６ミリモル、Ｋｕｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３９巻、１８１〜１８３ページ（１９９１年）のもの）を還元して、黄色の油０．４ｇを得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲが文献（Ｋｕｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３９巻、１８１〜１８３ページ（１９９１年））と一致しており、それ以上精製せずに使用した。
【０１９２】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。１−（５−メチル−フラン−２−イル）−エチルアミン（２７２ｍｇ、２．１７ミリモル）およびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２０ミリモル）から、８％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によって、収率２９％で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：(７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５２〜７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．２Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５１９．０９７２。実測値：５１９．０９８０。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，３．８９；Ｎ，１０．８０；Ｓ，１２．３７。実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．０８；Ｎ，１０．５７；Ｓ，１２．１４。
【０１９３】
実施例Ａ（３１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−プロポキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１９４】
【化５３】
2006517577.tif 000064
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および２−ｎ−プロポキシエチルアミン（２２４ｍｇ、２．２ミリモル）から、黄色の粉末が８３％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（１Ｈ，ｂｓ）、８．１９（２Ｈ，ｂｓ）、７．９６（４Ｈ，ｓ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ，六重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９７．１１２９。実測値：４９７．１１２６。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏ・０．２ヘキサンの計算値：Ｃ，５１．７２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．８７；Ｓ，１２．４４。実測値：Ｃ，５１．５２；Ｈ，４．７８；Ｎ，１１．１３；Ｓ，１２．１１。
【０１９５】
実施例Ａ（３２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（３−フェニル−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１９６】
【化５４】
2006517577.tif 000065
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および３−フェニル−１−プロピルアミン（０．３ｍＬ）から、黄色の粉末が８４％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（１Ｈ，ｓ）、８．２０（２Ｈ，ｂｓ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６４（２Ｈ，五重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５２９．１１８０。実測値：５２９．１１７１。
元素分析：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，４．３９；Ｎ，１０．４３；Ｓ，１１．９４。実測値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，４．４５；Ｎ，１０．４２；Ｓ，１１．７３。
【０１９７】
実施例Ａ（３３）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０１９８】
【化５５】
2006517577.tif 000066
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）および２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（０．３ｍＬ）から、黄色の粉末が９９％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｂｓ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５４９．０６３３。実測値：５４９．０６３６。
元素分析：Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．１ヘキサンの計算値：Ｃ，５２．１４；Ｈ，３．８１；Ｎ，９．８９；Ｓ，１１．３２。実測値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，３．７６；Ｎ，９．８９；Ｓ，１１．１１。
【０１９９】
実施例Ａ（３４）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−ベンゾフラン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２００】
【化５６】
2006517577.tif 000067
まず、構造式
【０２０１】
【化５７】
2006517577.tif 000068
のＣ−ベンゾフラン−２−イル−メチルアミンを、実施例Ａ（２９）の１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミンについての方法と同様にして生成した。ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド（３．００ｇ、２０．５ミリモル）から、黄色の油２．４８ｇ（全体としての収率８２％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０２０２】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）およびＣ−ベンゾフラン−２−イル−メチルアミン（３２０ｍｇ、２．２０ミリモル）から、黄色の粉末が３３％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１２（１Ｈ，ｂｓ）、８．１８（１Ｈ，ｂｓ）、８．１６（２Ｈ，ｂｓ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５４１．０８１６。実測値：５４１．０７９５。
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，３．４８；Ｎ，１０．１９；Ｓ，１１．６７。実測値：Ｃ，５４．６０；Ｈ，３．４１；Ｎ，１０．３０；Ｓ，１１．６５。
【０２０３】
実施例Ａ（３５）：｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルアミノ｝−酢酸エチルエステル
【０２０４】
【化５８】
2006517577.tif 000069
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。エチルグリシン塩酸塩およびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルから生成物を得、これを、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、７２％の収率で黄色の泡を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．７６（４Ｈ，ｓ）、７．６０〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９７．０７６５。実測値：４９７．０７５６。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２・０．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，３．６８；Ｎ，１１．２４；Ｓ，１２．８７。実測値：Ｃ，４７．９１；Ｈ，３．７８；Ｎ，１１．２０；Ｓ，１２．５４。
【０２０５】
実施例Ａ（３６）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２０６】
【化５９】
2006517577.tif 000070
構造式
【０２０７】
【化６０】
2006517577.tif 000071
の５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシルメシラートを次のように調製した。５−メチル−ヘキサン−１，５−ジオール（５００ｍｇ、３．７８ミリモル；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６２巻、３１５３〜３１５７ページ（１９９７）年）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．２ミリモル）を加えた。得られる溶液を−６０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．３２３ｍＬ、４．１６ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度に温め、３時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物を得、これを、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４％の収率で白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、１．５６（１Ｈ，ｓ）、１．２６（６Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
構造式
【０２０９】
【化６１】
2006517577.tif 000072
の６−アジド−２−メチル−ヘキサン−２−オールを次のように調製した。５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシルメシラート（３５０ｍｇ、１．６６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮａＮ３（０．５４０ｇ、８．３０ミリモル）を加えた。混合物を７時間かけて４０℃に加熱し、次いでＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）上に注いだ。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．２５０ｇ（収率９６％）の無色の油とし、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０８（６Ｈ，ｓ）。
【０２１０】
構造式
【０２１１】
【化６２】
2006517577.tif 000073
の６−アミノ−２−メチル−ヘキサン−２−オールを次のように調製した。６−アジド−２−メチル−ヘキサン−２−オール（２５０ｍｇ、１．５９ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（７５ｍｇ）を加えた。得られる混合物をＨ２バルーン中で２時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濃縮して０．１９０ｇ（収率９１％）の無色の油とし、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．００（６Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。６−アミノ−２−メチル−ヘキサン−２−オールおよびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルから生成物を得、これを１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、８３％の収率で黄色の泡を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．６０〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．１Ｈｚ）、４．０（１Ｈ，ｓ）、１．０２（６Ｈ，ｓ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：５４７．１２６１。実測値：５４７．１２４１。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．２５；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．３９；Ｓ，１１．９０。実測値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，５．１９；Ｎ，１０．３９；Ｓ，１１．８１。
【０２１３】
実施例Ａ（３７）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−ヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化６３】
2006517577.tif 000074
構造式
【０２１５】
【化６４】
2006517577.tif 000075
の５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オールを次のように調製した。(−バレロラクトン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、４．０ｇ、４０ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ溶液に、１．５Ｍのエーテル中ＭｅＬｉ溶液（６６．６ｍＬ、９９．９ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、８時間かけてゆっくりと周囲温度に温めた。懸濁液をＨＯＡｃ（５．８ｍＬ、９９．８８ミリモル）で処理し、２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して無色の油を得、減圧下で蒸留にかけて、無色の油１．５ｇ（収率２８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２１６】
構造式
【０２１７】
【化６５】
2006517577.tif 000076
のメタンスルホン酸５−メチル−ヘキサ−４−エニルエステルを、５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキシルメシラートと同様にして調製した（実施例Ａ（３８）を参照のこと）。５−メチル−ヘキサ−４−エン−１−オール（２００ｍｇ、１．７２ミリモル）から黄色の油０．３０ｇが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ３．００（３Ｈ，ｓ）、１．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）。
【０２１８】
構造式
【０２１９】
【化６６】
2006517577.tif 000077
の６−アジド−２−メチル−ヘキサ−２−エンを、６−アジド−２−メチル−ヘキサン−２−オールと同様にして調製した（実施例Ａ（３８）を参照のこと）。５−メチル−ヘキサ−４−エニルメシラート（６３０ｍｇ、３．３ミリモル）から黄色の油４００ｍｇが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．７２（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
構造式
【０２２１】
【化６７】
2006517577.tif 000078
の５−メチル−ヘキシルアミンを、６−アミノ−２−メチル−ヘキサン−２−オールと同様にして調製した（実施例Ａ（３８）を参照のこと）。６−アジド−２−メチル−ヘキサ−２−エン（４００ｍｇ、２．８７ミリモル）から無色の油２２０ｍｇが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ０．８４（３Ｈ，ｓ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０２２２】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。６−アミノ−２−メチル−ヘキサン−２−オールおよびフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルから生成物を得、これをＣＨ３ＣＮから再結晶化して、７９％の収率で黄色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６０〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８２（３Ｈ，ｓ）、０．７８（３Ｈ，ｓ）。
ＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０９。
元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，５２．８９；Ｈ，５．４８；Ｎ，１０．５０；Ｓ，１２．０２。実測値：Ｃ，５３．０２；Ｈ，５．５０；Ｎ，１０．７５；Ｓ，１１．６４。
【０２２３】
実施例Ａ（３８）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
【０２２４】
【化６８】
2006517577.tif 000079
まず、構造式
【０２２５】
【化６９】
2006517577.tif 000080
の出発材料Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチルアミンを次のように調製した。１−メチルイミダゾール−５−カルボキサミド（９３１ｍｇ、７．４４ミリモル、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）の０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（４８０ｍｇ、１２．６ミリモル）を慎重に加えた。混合物を終夜加熱還流し、０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１．５ｍＬ）で失活させ、エーテル（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。真空下で濾液を濃縮して、黄色の油７１３ｍｇ（収率８６％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３９（１Ｈ，ｓ）、６．８９（１Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）。
【０２２６】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチルアミンとフッ化４−｛４−アミノ−５−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルを縮合させ、その後分取ＨＰＬＣによって精製すると、黄色の粉末１６８ｍｇ（収率５７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１８（１Ｈ，ｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．３５〜８．０５（３Ｈ，ｍ）、７．７３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１１．６Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，８．１，８．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ２・１．４ＴＦＡ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．９０；Ｈ，３．１６；Ｎ，１２．３２；Ｓ，９．４０。実測値：Ｃ，４１．９９；Ｈ，３．２６；Ｎ，１２．３１；Ｓ，９．４４。
【０２２７】
実施例Ｂ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２２８】
【化７０】
2006517577.tif 000081
まず、構造式
【０２２９】
【化７１】
2006517577.tif 000082
のフッ化４−｛４−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルを、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして生成した。フッ化４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホニル（５４７ｍｇ、２．５２ミリモル）、シアンアミド（１１６ｍｇ、２．７７ミリモル）、および２−ブロモ−２’，４’，６’−トリフルオロ−アセトフェノン（５２５ｍｇ、２．５２ミリモル、国際特許公開ＷＯ９９／２１８４５を参照のこと）から、黄色の粉末７５０ｍｇ（収率６９％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（２Ｈ，ｂ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）。
【０２３０】
標題化合物を、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２５０ｍｇ、０．５８０ミリモル）および５−メチル−フルフリルアミン（０．２０ｍＬ、１．７ミリモル）から、黄色の粉末が４８％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（１Ｈ，ｂ）、８．２５（２Ｈ，ｂ）、８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．１Ｈｚ）、６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：５２３．０７２２。実測値：５２３．０７１０。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２・１．０ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，３．８２；Ｎ，１０．１０；Ｓ，１１．５６。実測値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，３．５７；Ｎ，１０．０６；Ｓ，１１．５５。
【０２３１】
実施例Ｂ（２）：４−［４−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−ヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
【化７２】
2006517577.tif 000083
標題化合物を、実施例Ｂ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４６４ミリモル）および６−アミノ−２−メチル−ヘプテン−２−オール（１．４ミリモル）から、黄色の粉末が５６％の収率で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（１Ｈ，ｓ）、８．２８（２Ｈ，ｂｓ）、７．７７（４Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．９Ｈｚ）、４．００（１Ｈ，ｓ）、０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５５７．１５０４。実測値：５５７．１４８２。
元素分析：Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．８４；Ｓ，１１．２７。実測値：Ｃ，５０．８１；Ｈ，５．０７；Ｎ，９．８２；Ｓ，１１．１７。
【０２３３】
実施例Ｃ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
【０２３４】
【化７３】
2006517577.tif 000084
標題化合物を次のように生成した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．４８４ミリモル）およびアニリン（１３２μｌ、１．４５ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で４８時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３と１Ｎ  ＨＣｌとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製残渣とし、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体７５ｍｇ（３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｂｓ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４８７．０７１０。実測値：４８７．０７０６。
元素分析：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．２ヘキサン・０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，３．８７；Ｎ，１０．９６；Ｓ，１２．５５。実測値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．６７；Ｎ，１０．８７；Ｓ，１２．３９。
【０２３５】
実施例Ｄ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２３６】
【化７４】
2006517577.tif 000085
まず、
構造式
【０２３７】
【化７５】
2006517577.tif 000086
の３−［（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを、実施例Ａ（１）について述べたのと同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２９６ｍｇ、０．７２ミリモル）および３−（アミノメチル）−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン（０．３ｍＬ、Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）から黄色の固体が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３２（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．３Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
標題化合物を次のように生成した。粗製３−［（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペリジン（０．７２ミリモル）の０℃のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３ｍＬ）溶液を３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性にしてｐＨ＝１０とし、その後得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体２９０ｍｇ（２ステップで８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（２Ｈ，ｂｓ）、７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｂｓ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．０Ｈｚ）、２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１１．９Ｈｚ）、１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、
ＥＩＳＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５０８．１２８９、実測値：５０８．１２９５。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・１．０ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．９８；Ｓ，１１．８８。実測値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，４．９７；Ｎ，１２．８５；Ｓ，１１．６２。
【０２３９】
実施例Ｄ（２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−２−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２４０】
【化７６】
2006517577.tif 000087
構造式
【０２４１】
【化７７】
2006517577.tif 000088
の２−［（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペリジンを、実施例Ａ（１）と同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、０．９６８ミリモル）および２−（アミノメチル）−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピペリジン（６２２ｍｇ、Ａｓｔａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）から黄色の固体が得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
【０２４２】
標題化合物を、実施例Ｄ（１）の４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミドと同様にして生成した。２−［（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−Ｎ−ブトキシカルボニル−ピペリジンから、黄色の固体２１０ｍｇ（２ステップで４３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（２Ｈ，ｂｓ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：５０８．１２８９。実測値：５０８．１２７８。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ＴＦＡの計算値：Ｃ，４９．８８；Ｈ，４．５２；Ｎ，１２．９８；Ｓ，１１．８９。実測値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，４．４８；Ｎ，１２．８１；Ｓ，１１．９７。
【０２４３】
実施例Ｄ（３）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化７８】
2006517577.tif 000089
構造式
【０２４５】
【化７９】
2006517577.tif 000090
の４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（Ｎ−ブトキシカルボニル−２−メチルアミノエチル）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ａ（１）と同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）およびＮ−ＢＯＣ−Ｎ−メチル−エチレンジアミン（３４９ｍｇ、２．２ミリモル、Ｆｌｕｋａ）から褐色の硬質の泡が得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
【０２４６】
標題化合物を、実施例Ｄ（１）の４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−３−イルメチル−ベンゼンスルホンアミドと同様にして生成した。４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（Ｎ−ブトキシカルボニル−２−メチルアミノエチル）−ベンゼンスルホンアミドから、黄色の固体２１０ｍｇ（２ステップで６２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（２Ｈ，ｂｓ）、７．４１（４Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：４６８．０９７６。実測値：４６９．０９８５。
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．４４；Ｈ，４．１５；Ｎ，１４．８７；Ｓ，１３．６１。実測値：Ｃ，４８．４５；Ｈ，４．１４；Ｎ，１４．７２；Ｓ，１３．４１。
【０２４７】
実施例Ｅ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化８０】
2006517577.tif 000091
標題化合物を、次のように生成した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（３００ｍｇ、０．７２６ミリモル）、２−アミノ−４−メチルチアゾール（２４９ｍｇ、２．２ミリモル）、ピリジン（１．５ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（６ｍｇ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を２０％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３と１Ｎ  ＨＣｌとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣とし、これを分取ＴＬＣによって精製して、黄色の固体８４ｍｇ（２３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５６（１Ｈ，ｓ）、１１．１３（１Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｂｓ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５０８．０３８３。実測値：５０８．０３９５。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ３・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．０３；Ｈ，３．５０；Ｎ，１３．２１；Ｓ，１８．１４。実測値：Ｃ，４７．８４；Ｈ，３．４３；Ｎ，１３．０３；Ｓ，１８．２７。
【０２４９】
実施例Ｆ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２５０】
【化８１】
2006517577.tif 000092
まず、構造式
【０２５１】
【化８２】
2006517577.tif 000093
２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンを次のように調製した。−４０℃の濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）および濃ＨＮＯ３（３ｍＬ）に、２，６−ジフルオロアセトフェノン（５００ｍｇ、３．２０ミリモル）を加えた。混合物を９０分間かけてゆっくりと０℃に温め、次いで砕いた氷上に空け、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかけた。有機層を分離し、水およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油６４０ｍｇ（１００％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３，９．３Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３，９．３Ｈｚ）、２．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０２５２】
構造式
【０２５３】
【化８３】
2006517577.tif 000094
の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンを、Ｋｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、第２９巻３４５９〜３４６１ページ（１９６４年）の手順で生成した。２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノン（３．９１ｇ、１９．４ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、臭化銅（ＩＩ）（８．７０ｇ、３８．９ミリモル）を加えた。得られる混合物を３時間加熱還流し、冷まし、固体を濾別し、エーテルですすいだ。濾液をシリカゲルパッドに通し、真空下で濃縮して、黄色の固体５．３７ｇ（収率９９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４，９．３Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４，９．３Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０２５４】
標題化合物を次のように生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（５５７ｍｇ、２．６０ミリモル）、シアンアミド（１３１ｍｇ、３．１２ミリモル）、およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物に、カリウムｔ−ブトキシド（３２１ｍｇ、２．８６ミリモル）のｔ−ブタノール（３ｍＬ）溶液を加えた。３０分後、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノン（８００ｍｇ、２．８６ミリモル）を加えた。１時間後、水（２０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。得られる固体を濾別し、水およびエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、メタノールから再結晶化し、真空下で乾燥させて、４３％の収率で黄色の粉末を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．８Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５６。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２・０．６ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，４２．０１；Ｈ，２．８５；Ｎ，１４．７５；Ｓ，１３．５１。実測値：Ｃ，４１．７３；Ｈ，２．５７；Ｎ，１４，４８；Ｓ，１３．４５。
【０２５５】
実施例Ｆ（２）：４−［４−アミノ−５−（２−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２５６】
【化８４】
2006517577.tif 000095
まず、構造式
【０２５７】
【化８５】
2006517577.tif 000096
の出発材料２−ブロモ−２’−フルオロ−アセトフェノンを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。２’−フルオロ−アセトフェノン（２．４１ｇ、１７．４ミリモル）およびＣｕＢｒ２（７．７９ｇ、３４．９ミリモル）から緑色の油３．４０ｇ（９０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，７．６，７．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，５．２，９．３Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１１．４Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０２５８】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（２１４ｍｇ、１．００ミリモル）および２−ブロモ−２’−フルオロ−アセトフェノン（２３９ｍｇ、１．１０ミリモル）から、沈殿、エーテルでのすすぎ、および乾燥によって、黄色の粉末１６７ｍｇ（収率４３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１５（２Ｈ，ｂｓ）、７．７８（４Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，６．５，９．５Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，７．３Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，３．３４；Ｎ，１４．２８；Ｓ，１６．３４。実測値：Ｃ，４９．１７；Ｈ，３．５１；Ｎ，１４．０１；Ｓ，１６．１１。
【０２５９】
実施例Ｇ（１）：４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２６０】
【化８６】
2006517577.tif 000097
標題化合物を次のように生成した。４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｆ（１）、３３３ｍｇ、０．７３ミリモル）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４９５ｍｇ、２．１９ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．２５ｍＬ）中に入れたものを１時間還流させ、次いで冷ました。少量のＣｅｌｉｔｅおよびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性にしてｐＨ＝１０とし、固体ケーキを濾別し、すすいだ。濾液を真空下で濃縮し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡褐色の固体１７１ｍｇ（収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０７（２Ｈ，ｂｓ）、７．７３（４Ｈ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＩＳＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２の計算値：４２６．０５０６、実測値：４２６．０５１８。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．０５；Ｈ，３．２８；Ｎ，１６．０５；Ｓ，１４．７０。実測値：Ｃ，４４．３０；Ｈ，３．３１；Ｎ，１５．８２；Ｓ，１４．８１。
【０２６１】
実施例Ｇ（２）：２−アミノ−４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２６２】
【化８７】
2006517577.tif 000098
標題化合物を、実施例Ｇ（１）と同様にして調製した。４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド｛０．２４ｇ、０．５２ミリモル、実施例Ｓ（３）｝から、７２％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，８．５Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ）
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ（ＭＨ＋）：計算値：４２６．０５０１。実測値：４２６．０４９０。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２・０．９ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，４４．６８；Ｈ，３．６８；Ｎ，１５．４２；Ｓ，１４．１２。実測値：Ｃ，４４．９４；Ｈ，３．３０；Ｎ，１５．１１；Ｓ，１４．０４。
【０２６３】
実施例Ｈ（１）：Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アセトアミド
【０２６４】
【化８８】
2006517577.tif 000099
まず、構造式
【０２６５】
【化８９】
2006517577.tif 000100
の３’−アミノ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンを次のように生成した。Ｈ２雰囲気中で、２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノン（実施例Ｆ（１）のもの、５２７ｍｇ、２．６１ミリモル）および１０％のＰｄ／Ｃ（５３ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中で終夜攪拌した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、褐色の油４５０ｍｇ（収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップにまわした。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ６．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，９．０Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｂｓ）、２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０２６６】
構造式
【０２６７】
【化９０】
2006517577.tif 000101
のＮ−（３−アセチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドを次のように調製した。３’−アミノ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｈ（１）のもの、４５０ｍｇ、２．６０ミリモル）および無水酢酸（１．２７ｍＬ）を酢酸（１．８ｍＬ）中に入れ、７０℃で３０分間攪拌した。混合物をエーテルと水とに分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、褐色の油４５２ｍｇ（収率８１％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップにまわした。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，９．３Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．０，９．３Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０２６８】
次いで、構造式
【０２６９】
【化９１】
2006517577.tif 000102
のＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アセトアミドを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンと同様にして生成した。Ｎ−（３−アセチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（４５２ｍｇ、２．１２ミリモル）およびＣｕＢｒ２（９４７ｍｇ、４．２４ミリモル）から、黄色の固体５８４ｍｇ（収率９５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，９．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．９，９．３Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、２．２４（３Ｈ，ｓ）。
【０２７０】
標題化合物を、４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｆ（１））についての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ、０．４６ミリモル）およびＮ−［３−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アセトアミド（１４０ｍｇ、０．４７９ミリモル）から、８４％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（１Ｈ，ｓ）、９．８３（１Ｈ，ｓ）、８．２６（２Ｈ，ｂｓ）、７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．６Ｈｚ）、２．０８（３Ｈ，ｓ）。
ＥＳＩＭＳ（ＭＨ＋）：４６８。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・１．１Ｈ２Ｏ・０．３ｔ−ＢｕＯＨの計算値：Ｃ，４５．２６；Ｈ，４．００；Ｎ，１３．７４；Ｓ，１２．５９。実測値：Ｃ，４５．１６；Ｈ，３．６２；Ｎ，１３．３９；Ｓ，１２．５８。
【０２７１】
実施例Ｉ（１）：チオフェン−２−カルボン酸｛３−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド
【０２７２】
【化９２】
2006517577.tif 000103
まず、構造式
【０２７３】
【化９３】
2006517577.tif 000104
のチオフェン−２−カルボン酸（３−アセチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミドを次のように調製した。３’−アミノ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｈ（１）のもの、５５８ｍｇ、３．２６ミリモル）および２−チオフェンカルボニル塩化物（０．３５ｍＬ、３．３ミリモル）を０ｏＣでＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に入れたものに、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．３ミリモル）を滴下した。周囲温度で２時間経過後、ＴＬＣによって出発材料がまだ存在することが示されたので、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。５時間後、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌとに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、薄黄色の固体９０５ｍｇ（収率９４％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，９．３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｂｓ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，３．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，５．０Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，９．３Ｈｚ）、２．６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０２７４】
構造式
【０２７５】
【化９４】
2006517577.tif 000105
のチオフェン−２−カルボン酸［３−（２−ブロモ−アセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンと同様にして生成した。チオフェン−２−カルボン酸（３−アセチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（９０３ｍｇ、３．２１ミリモル）およびＣｕＢｒ２（１．３７ｇ、６．１３ミリモル）から、８０％の収率で黄色の固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．９，９．０Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）。
【０２７６】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての手順と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（１１８ｍｇ、０．５５１ミリモル）およびチオフェン−２−カルボン酸［３−（２−ブロモ−アセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（２０８ｍｇ、０．５７８ミリモル）から、薄黄色の固体１８３ｍｇ（収率６２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．２５（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．８Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．０Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．１，９．３Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｂｓ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．０Ｈｚ）。
ＥＳＩＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２Ｎａの計算値：５５８．０１５２；実測値：５５８．０１６４。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・１．０ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，４７．５０；Ｈ，３．６４；Ｎ，１２．０４；Ｓ，１６．５４。実測値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，３．５９；Ｎ，１１．９４；Ｓ，１６．７４。
【０２７７】
実施例Ｊ（１）：チアゾール−２−カルボン酸｛３−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド
【０２７８】
【化９５】
2006517577.tif 000106
構造式
【０２７９】
【化９６】
2006517577.tif 000107
のチアゾール−２−カルボン酸（３−アセチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミドを次のように生成した。チアゾール−２−カルボン酸（４９１ｍｇ、３．８０ミリモル；Ｍｅｔｚｇｅｒら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、７０８〜７０９ページ（１９５３年）、また１Ｈ  ＮＭＲについては、Ｂｏｒｇｅｎら、Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．、第２０巻、２５９３〜２６００ページ（１９６６年）を参照のこと）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に入れたものに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１．４５ｇ、３．８１ミリモル）を加えた後、３’−アミノ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ｈ（１）からのもの、５４２ｍｇ、３．３６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３ミリモル）を加えた。混合物をアルゴン中で終夜攪拌し、次いで酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体８２３ｍｇ（収率９２％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ９．３３（１Ｈ，ｂｓ）、８．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，９．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ）、２．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０２８０】
構造式
【化９７】
2006517577.tif 000108
のチアゾール−２−カルボン酸［３−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドを次のように生成した。チアゾール−２−カルボン酸［３−（２−アセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（５３０ｍｇ、１．８８ミリモル）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）中に入れたものに、三臭化ピリジニウム（６００ｍｇ、１．８８ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で３０分間加熱し、冷まし、エーテルと水とに分配した。有機層を分離し、水およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体６４５ｍｇ（９５％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ９．５３（１Ｈ，ｂｓ）、８．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．８，９．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．９，９．０Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０２８１】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様に生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（１４２ｍｇ、０．６６３ミリモル）およびチアゾール−２−カルボン酸［３−（２−ブロモアセチル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（３００ｍｇ、０．８３１ミリモル）から、黄色の固体２４５ｍｇ（収率６９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．６０（１Ｈ，ｓ）、８．４５（２Ｈ，ｂｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ３の計算値：５３７．０２８５。実測値：５３７．０２７２。
元素分析：Ｃ２０Ｈ１４Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ３・０．４Ｈ２Ｏ・０．１ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，４４．２４；Ｈ，２．８３；Ｎ，１５．３３；Ｓ，１７．５４。実測値：Ｃ，４４．２３；Ｈ，２．６４；Ｎ，１５．１６；Ｓ，１７．３３。
【０２８２】
実施例Ｋ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２８３】
【化９８】
2006517577.tif 000109
まず、構造式
【０２８４】
【化９９】
2006517577.tif 000110
の３’−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンを調製した。アリールアニオン生成の条件は、Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３６巻、３９４７〜３９５５ページ（１９９３年）を適応させたものである。ｔ−ブチル−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ジメチルシラン（２．０３ｇ、８．３１ミリモル；Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３６巻、３９４７〜３９５５ページ（１９９３年））を−７８℃でエーテル（２０ｍＬ）中に入れたものに、内部温度が−６５℃を超えないような速度でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．７ｍＬ）を滴下した。−７８℃で１時間経過後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．９４ｍＬ、９．２ミリモル）を加え、次いで一晩かけて周囲温度にゆっくりと温めた。混合物を水で失活させ、エーテルでの抽出にかけた。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明な油５１６ｍｇ（収率１９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．８，９．１Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．００（９Ｈ，ｓ）、０．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０２８５】
構造式
【０２８６】
【化１００】
2006517577.tif 000111
の４−（４−アミノ−５−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、０．８２６ミリモル）および３’−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（２５８ｍｇ、０．８０４ミリモル）から黄色の固体が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５３（１Ｈ，ｓ）、７．９８（２Ｈ，ｂｓ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ，ｓ）、０．７７（９Ｈ，ｓ）、−０．３２（６Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
標題化合物を次のように生成した。４−（４−アミノ−５−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド（４６２ｍｇ、０．８５４ミリモル）を０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に入れたものに、ＴＢＡＦの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．９４ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させ、得られる残渣を水で希釈した。得られる黄色の固体を濾別し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体２６６ｍｇ（２ステップで収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｓ）、８．２０（２Ｈ，ｂｓ）、７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．２４；Ｈ，３．１８；Ｎ，１２．６１；Ｓ，１４．４３。実測値：Ｃ，４３．５０；Ｈ，３．０４；Ｎ，１２．３８；Ｓ，１４．１３。
【０２８８】
実施例Ｌ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２８９】
【化１０１】
2006517577.tif 000112
構造式
【０２９０】
【化１０２】
2006517577.tif 000113
の２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４−メトキシ−アセトフェノンを、実施例Ｋ（１）の３’−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。３，５−ジフルオロアニソール（５．００ｇ、３４．７ミリモル）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．９２ｍＬ、３８．２ミリモル）から、白色の粉末６２３ｍｇ（収率８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）。
【０２９１】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（８４ｍｇ、０．３９ミリモル）および２−クロロ−２’，６’−ジフルオロ−４’−メトキシ−アセトフェノン（９５ｍｇ、０．４３ミリモル）から、黄色の固体７８ｍｇ（収率４４％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（１Ｈ，ｓ）、８．１５（２Ｈ，ｂｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｓ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，３．５２；Ｎ，１２．２２；Ｓ，１３．９９。実測値：Ｃ，４４．５９；Ｈ，３．４３；Ｎ，１１．９１；Ｓ，１３．７４。
【０２９２】
実施例Ｍ（１）：４−［４−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０２９３】
【化１０３】
2006517577.tif 000114
構造式
【０２９４】
【化１０４】
2006517577.tif 000115
の１−ブロモ−３−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−ブタン−２−オンを次のように生成した。３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（２．０ｇ、１９．６ミリモル）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に入れたものに、トリエチルアミン（８．２ｍＬ、５８．７ミリモル）およびトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳ−ＯＴｆ、７．８ｍＬ、４３．１ミリモル）を順次加えた。０℃で１時間経過後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得、これをＴＨＦ（１００ｍＬ）中に入れ、０℃に冷ました。ＮａＨＣＯ３（４．９ｇ、５８．８ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、６．９６ｇ、３９．２ミリモル）を順次加えた。周囲温度で１時間経過後、混合物をエーテルでの抽出にかけた。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られる油をヘキサンと共にシリカゲルパッドに通し、濾液を濃縮して、黄色の油４．３５ｇ（２ステップで収率８８％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．４０（２Ｈ，ｓ）、１．４１（６Ｈ，ｓ）、０．１６（９Ｈ，ｓ）。
【０２９５】
標題化合物を、４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｆ（１））についての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（２６９ｍｇ、１．２６ミリモル）および１−ブロモ−３−メチル−３−トリメチルシリルアニルオキシ−ブタン−２−オン（３５０ｍｇ、１．３８ミリモル）から、エタノール（５ｍＬ）からの再結晶化および真空乾燥によって、黄色の粉末１４５ｍｇ（収率３１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８３（１Ｈ，ｓ）、８．０５（２Ｈ，ｂｓ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｓ）、５．６９（１Ｈ，ｂｓ）、１．２６（６Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ４Ｓ２の計算値：Ｃ，４３．８１；Ｈ，４．５２；Ｎ，１５．７２；Ｓ，１７．９９。実測値：Ｃ，４３．８１；Ｈ，４．６０；Ｎ，１５．５５；Ｓ，１７．８２。
【０２９６】
実施例Ｎ（１）：４−（４−アミノ−５−イソブチリル−チアゾール−２−イルアミノ）−ベンゼンスルホンアミド
【０２９７】
【化１０５】
2006517577.tif 000116
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．３３ミリモル）および１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン（４２３ｍｇ、２．６０ミリモル；ＭｃＭｏｒｒｉｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、２９５〜３０２ページ（１９９６年））から、黄色の固体２８８ｍｇ（収率３７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０４（１Ｈ，ｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｓ）、２．５９（１Ｈ，ｈｅｐｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１３Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，４５．８７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１６．４６；Ｓ，１８．８４。実測値：Ｃ，４６．０５；Ｈ，４．８０；Ｎ，１６．４６；Ｓ，１８．８３。
【０２９８】
実施例Ｏ（１）：１−Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３−｛１−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−メタノイル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【０２９９】
【化１０６】
2006517577.tif 000117
標題化合物を次のように生成した。４−［４−アミノ−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド｛（２００ｍｇ、０．４７ミリモル、実施例Ｇ（１）のもの）を０℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中に入れたものに、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ）および塩化１−Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩酸塩（８６ｍｇ、０．５２ミリモル、Ａｎｎｏｕｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、第３６巻、４１３〜４１６ページ（１９９５年））を順次加えた。周囲温度で３０分間経過後、ＴＬＣによって少量の出発材料が残っていることが示されたので、塩化１−Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩酸塩（０．２当量）をさらに加えた。混合物をさらに３０分間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、水で希釈し、濾過した。単離された黄色の固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体９０ｍｇ（収率３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８（１Ｈ，ｂｓ）、１１．１９（１Ｈ，ｓ）、９．７０（１Ｈ，ｓ）、８．２７（２Ｈ，ｂｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ．Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２，８．９Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．２，８．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｍ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）の計算値：５５８．０１５２。実測値：５５８．０１６４。
元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．３ＭｅＯＨの計算値：Ｃ，４６．８４；Ｈ，３．５４；Ｎ，１５．３９；Ｓ，１１．７４。実測値：Ｃ，４６．６６；Ｈ，３．３０；Ｎ，１５．３１；Ｓ，１１．５８。
【０３００】
実施例Ｐ（１）：３−｛４−アミノ−５−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノイル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
【０３０１】
【化１０７】
2006517577.tif 000118
まず、構造式
【０３０２】
【化１０８】
2006517577.tif 000119
の出発材料３−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドを次のように調製した。３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、１．００ｇ、５．８１ミリモル）を０℃でアセトン（１５ｍＬ）中に入れたものに、チオホスゲン（０．５０３ｍＬ、６．３９ミリモル）および新たなＮａ２ＣＯ３の２５％水溶液（５．８ｍＬ）を順次加えた。混合物を周囲温度に温めた。２０分後、減圧下でアセトンを除去した。得られる懸濁液をＨＣｌの１０％水溶液でｐＨ＝７に調整し、濾過して、薄い黄褐色の固体１．２４ｇ（定量的収率）を単離し、これまで（融点１４６〜１４９℃；フランス特許出願ＦＲ１５２８２４９；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．、第７１巻、３０２０６ページ（１９６９年））と一致するこの固体を、それ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３〜７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．６９〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
標題化合物を、４−［４−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｍ（１））についての方法と同様にして調製した。３−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（２１２ｍｇ、０．９８９ミリモル）から、黄色の固体４３２ｍｇが得られ、これをｉＰｒＯＨ／ｈｅｘから析出させて、橙褐色の固体１７．１ｍｇを得た。さらに、母液を、５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を段階的な勾配の溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４０℃以上で分解する黄色の固体１２０ｍｇを得た。総収量は２９１ｍｇ（７３％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．２，８．１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，１．６，７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９，３０７６，１６２０，１５４６，１５２７，１４６５，１４２９，１１５６ｃｍ−１．
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４１１．０４０６。実測値：４１１．０４０６。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．８２；Ｈ，３．１２；Ｎ，１３．３６；Ｓ，１５．２９。実測値：Ｃ，４５．７８；Ｈ，３．１２；Ｎ，１３．１８；Ｓ，１５．５０。
【０３０４】
実施例Ｑ（１）：１−［４−アミノ−２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
【０３０５】
【化１０９】
2006517577.tif 000120
まず、構造式
【０３０６】
【化１１０】
2006517577.tif 000121
の１−イソチオシアナート−４−メタンスルホニル−ベンゼンを、実施例Ｐ（１）の３−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドについての方法と同様にして調製した。１−アミノ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、２５６ｍｇ、１．５０ミリモル）から、褐色の固体２９２ｍｇ（収率９１％）が得られ、これまで（融点５６℃；Ｕｈｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｚｖｅｓｔｉ、第２１巻、４４〜５６ページ、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．、第６７巻、４３４９５ページ（１９６７年））と一致するこの固体を、それ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．９７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，８．６Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２，８．６Ｈｚ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：２０９６，１５８６，１３０６，１２８６  １１４３ｃｍ−１。
【０３０７】
標題化合物を、４−［４−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｍ（１））についての方法と同様にして調製した。１−イソチオシアナート−４−メタンスルホニル−ベンゼンから、３％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって、黄色の固体７８ｍｇ（４１％）、融点２２５〜２３０℃（分解）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，０．７，９．６Ｈｚ）、７．８９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．０，４．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，８．４，１５．０Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，１．９，８．２Ｈｚ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：１６１８，１５９５，１５４７，１５２３，１４６４，１４２６，１１４４ｃｍ−１。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４１０．０４４５。実測値：４１０．０４２９。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２・０．９９ＭｅＯＨ・０．２ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４６．９８；Ｈ，３．７２；Ｎ，９．０４；Ｓ，１３．７９。実測値：Ｃ，４７．１４；Ｈ，３．３２；Ｎ，８．６９；Ｓ，１３．３９。
【０３０８】
実施例Ｒ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３０９】
【化１１１】
2006517577.tif 000122
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして調製した。２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（国際特許出願ＷＯ９９／２１８４５；Ｍｌｏｔｋｏｗｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、６３１〜６４２ページ（１９８１年））および４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドから、１２％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ，ｓ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４４２．９８０６。実測値：４４２．９８１４。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．８３；Ｈ，２．８３；Ｎ，１２．４９；Ｓ，１４．２９；Ｃｌ，１５．８０。実測値：Ｃ，４２．４５；Ｈ，２．９９；Ｎ，１２．３８；Ｓ，１４．１０；Ｃｌ，１５．６５。
【０３１０】
実施例Ｒ（２）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−（４−メチルチオ−フェニルアミノ）−チアゾール
【０３１１】
【化１１２】
2006517577.tif 000123
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして調製した。４−（メチルチオ）フェニル  イソチオシアナート（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３６２ｍｇ、２．００ミリモル）および２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（５６２ｍｇ、２．１０ミリモル、実施例Ｒ（１）のもの）から、黄色の固体３７２ｍｇ（収率７６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．２１（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４０９．９９５５。実測値：４０９．９９７０。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２・０．２９ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４９．９５；Ｈ，３．５６；Ｎ，９．６２；Ｓ，１４．６９。実測値：Ｃ，５０．１３；Ｈ，３．５６；Ｎ，９．５８；Ｓ，１４．８２。
【０３１２】
実施例Ｒ（３）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−（３−メチルチオ−フェニルアミノ）−チアゾール
【０３１３】
【化１１３】
2006517577.tif 000124
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして調製した。３−メチルチオ−フェニルイソチオシアナート（ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）および２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（実施例Ｒ（１）のもの）から、黄色の固体６０７ｍｇ（４９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３６〜７．０４（ｍ，７Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２の計算値：Ｃ，４９．７６；Ｈ，３．１９；Ｎ，１０．２４；Ｓ，１５．６３。実測値：Ｃ，４９．９６；Ｈ，３．１６；Ｎ，１０．０８；Ｓ，１５．８５。
【０３１４】
実施例Ｒ（４）：４−［４−アミノ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３１５】
【化１１４】
2006517577.tif 000125
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルと同様にして生成した。１−ブロモピナコロンおよび４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドから、黄色の固体７５ｍｇ（３９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ，２Ｈ）、７．８４〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：３５５．０８９９。実測値：３５５．０９０８。
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，４．９１；Ｎ，１３．６５；Ｓ，７．８１。実測値：Ｃ，５２．７２；Ｈ，４．９５；Ｎ，１３．６４；Ｓ，７．７２。
【０３１６】
実施例Ｓ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３１７】
【化１１５】
2006517577.tif 000126
まず、構造式
【０３１８】
【化１１６】
2006517577.tif 000127
のＮ−（３−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミドを、次のように調製した。４−アセトアミド−２−メチル−フェニルスルホン酸ピリジニウム塩（２．１１ｇ、６．８４ミリモル；Ｐｉｅｐｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．、第３９巻（ＩＩ）、１０７３〜１０８０ページ（１９８９年））の、周囲温度のＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液に、ＳＯＣｌ２（０．５４９ｍＬ、７．５２ミリモル）を加えた。混合物を透明な溶液になるまで攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ：Ｈ２Ｏの混合物（１００ｍＬ、１：１）中に注いだ。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の油とし、これを濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、２４時間攪拌した。溶液を真空下で濃縮した。得られる固体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過して、５３％の収率で白色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｓ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
構造式
【０３２０】
【化１１７】
2006517577.tif 000128
の４−アミノ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を次のように調製した。Ｎ−（３−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（５００ｍｇ、２．１９ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）中懸濁液に、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、濃縮して、白色の固体０．４５ｇ（収率９３％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：(８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）。
【０３２１】
構造式
【０３２２】
【化１１８】
2006517577.tif 000129
の４−イソチオシアナート−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドを次のように調製した。４−アミノ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（０．４５ｇ、２．０２ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（２ｍＬ）に溶かした周囲温度の溶液に、チオホスゲン（０．１７ｍＬ、２．２ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮して、９５％の収率で白色の固体を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）。
【０３２３】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて記載したのと同様にして調製した。２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ（１）のもの）および４−イソチオシアナート−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドから、６５％の収率で黄色の粉末が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＭＡＬＤＩＦＴＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４２５．０５５４。実測値：４２５．０５４６。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，３．３９；Ｎ，１３．０９；Ｓ，１４．９８。実測値：Ｃ，４８．０４；Ｈ，３．６５；Ｎ，１３．２０；Ｓ，１４．５８。
【０３２４】
実施例Ｓ（２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３２５】
【化１１９】
2006517577.tif 000130
まず、構造式
【０３２６】
【化１２０】
2006517577.tif 000131
の４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを次のように調製した。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（７５０ｍｇ、３．３０ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）と濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物に溶かした温溶液に、４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４０ミリモル；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻（１９９６年）、９０４〜９１７ページ）を加えた。混合物を０．５時間かけて５５℃に加熱し、真空下で濃縮し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝６．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して０．１８ｇ（粗収率１００％）の白色の固体とし、これをそのまま使用した。
【０３２７】
構造式
【０３２８】
【化１２１】
2006517577.tif 000132
の４−イソチオシアナート−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ｓ（１）の４−イソチオシアナート−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドの調製と同様の条件下で調製した。粗製の白色固体から、クリーム色の粉末０．１６ｇ（収率７７％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ）。
【０３２９】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたのと本質的に同様にして調製した。２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ（１）のもの）および４−イソチオシアナート−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドから、６６％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（２Ｈ，ｓ）、７．６１〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４７９．０２７０。実測値：４７９．０２６４。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．３ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，３９．７２；Ｈ，２．１８；Ｎ，１０．６５；Ｓ，１２．１９。実測値：Ｃ，３９．６５；Ｈ，２．３８；Ｎ，１０．６６；Ｓ，１２．１３。
【０３３０】
実施例Ｓ（３）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０３３１】
【化１２２】
2006517577.tif 000133
まず、構造式
【０３３２】
【化１２３】
2006517577.tif 000134
の４−アミノ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩を、実施例Ｓ（１）の４−アミノ−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩についての方法と同様にして調製した。Ｎ−（３−ニトロ−４−スルファモイル−フェニル）−アセトアミド（７２０ｍｇ、２．７７ミリモル；Ｔｏｐｌｉｓｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第６巻、１２２〜１２７ページ（１９６３年））から、黄色の固体５２０ｍｇ（収率７６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ）。
【０３３３】
構造式
【０３３４】
【化１２４】
2006517577.tif 000135
の４−イソチオシアナート−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ｓ（１）の４−イソチオシアナート−２−メチル−ベンゼンスルホンアミドについての方法と同様にして調製した。４−アミノ−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（５００ｍｇ、２．１８ミリモル）から、クリーム色の固体０．５６４ｇ（収率１００％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ）。
【０３３５】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたのと本質的に同様にして調製した。２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ（１）のもの）および４−イソチオシアナート−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドから、５７％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４５６．２７４。実測値：４５６．０２４１。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２・０．７Ｈ２Ｏ・０．７ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，４１．７７；Ｈ，３．３４；Ｎ，１４．００，Ｓ，１２．８２。実測値：Ｃ，４１．６７；Ｈ，３．３２；Ｎ，１３．７４；Ｓ，１４．０８。
【０３３６】
実施例Ｔ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０３３７】
【化１２５】
2006517577.tif 000136
まず、構造式
【０３３８】
【化１２６】
2006517577.tif 000137
の４−ベンジルスルファニル−３−メトキシ−ニトロベンゼンを次のように調製した。ベンジルメルカプタン（２．５０ｍＬ、２１．３ミリモル）のＨ２Ｏ中懸濁液に、１−クロロ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２．００ｇ、１０．７ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）溶液およびＮａ２ＣＯ３（２．２６ｇ、２１．３ミリモル）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、周囲温度に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、濾過して、緑色の固体２．９５ｇ（収率１００％）を単離し、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ４．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）。
【０３３９】
構造式
【０３４０】
【化１２７】
2006517577.tif 000138
の２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを次のように調製した。４−ベンジルスルファニル−３−メトキシ−ニトロベンゼン（１．８６ｇ、６．７５ミリモル）をＨＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に懸濁させた０℃の懸濁液に、０．５時間Ｃｌ２（ｇ）をバブルした。透明な溶液を周囲温度に温め、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色の残渣を得、これを０℃に冷まし、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、周囲温度に温めた。２４時間後、真空下で溶媒を除去すると、クリーム色の固体１．１ｇ（収率７１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ）。
【０３４１】
構造式
【０３４２】
【化１２８】
2006517577.tif 000139
の４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ｓ（２）の４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドと同様にして調製した。２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．１５ミリモル）から、黄色の油３３０ｍｇ（収率７６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５８（２Ｈ，ｓ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０３４３】
構造式
【０３４４】
【化１２９】
2006517577.tif 000140
の４−イソチオシアナート−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ｓ（２）の４−イソチオシアナート−２−トリフルオロメチル  ベンゼンスルホンアミドと同様にして調製した。４−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．４８ミリモル）から、黄色の固体３２０ｍｇ（収率８８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたのと同様にして調製した。２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ（１）のもの）および４−イソチオシアナート−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドから、６５％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６２〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ）、６．９９（２Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４４１．０５０２。実測値：４４１．０４８８。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４３；Ｈ，３．３６；Ｎ，１２．４７：Ｓ，１４．２７。実測値：Ｃ，４５．５５；Ｈ，３．３２；Ｎ，１２．１７；Ｓ，１３．９３。
【０３４６】
実施例Ｔ（２）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
【０３４７】
【化１３０】
2006517577.tif 000141
構造式
【０３４８】
【化１３１】
2006517577.tif 000142
の４−ベンゾスルファニル−３−クロロ−ニトロベンゼンを、実施例Ｔ（１）の４−ベンジルスルファニル−３−メトキシ−ニトロベンゼンと同様にして調製した。２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．００ｇ、１１．４ミリモル）から、黄色の固体１．５ｇ（４７％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）。
【０３４９】
構造式
【０３５０】
【化１３２】
2006517577.tif 000143
の２−クロロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを実施例Ｔ（１）の２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドと同様にして調製した。４−ベンジルスルファニル−３−クロロ−ニトロベンゼン（１．５０ｇ、５．３６ミリモル）から、褐色の固体１．０ｇ（収率７９％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
構造式
【０３５２】
【化１３３】
2006517577.tif 000144
の４−アミノ−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例Ｓ（２）の４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドと同様にして調製した。２−クロロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（０．５００ｇ、２．１１ミリモル）から、黄色の油０．３１ｇ（収率７１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ）。
【０３５３】
標題化合物を次のように調製した。４−アミノ−２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、１．７９ミリモル）に、実施例Ｓ（２）の４−イソチオシアナート−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドについて述べた条件を適用して、黄色の油０．１７ｇを得、次いでこれを、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたようにして、２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ（１）のもの）と共に使用して、全体として２０％の収率で黄色の固体を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２・０．３５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４０．３５；Ｈ，２．７０；Ｎ，１１．５０：Ｓ，１３．１８；Ｃｌ，１４．９３。実測値：Ｃ，４０．６６；Ｈ，２．７０；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１２；Ｃｌ，１４．５５。
【０３５４】
実施例Ｕ（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−アセトアミド
【０３５５】
【化１３４】
2006517577.tif 000145
まず、構造式
【０３５６】
【化１３５】
2006517577.tif 000146
の４’−アミノ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンを次のように調製した。２’，４’，６’−トリフルオロ−アセトフェノン（１．００ｇ、５．７４ミリモル；Ｊｏｓｈｉら、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第５９巻、２９３〜２９４ページ（１９８２年））のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（０．４６７ｇ、７．１７ミリモル）のＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を７２時間加熱還流し、周囲温度に冷まし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）での抽出にかけた。分離した有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して赤色の油とし、これをＨ２雰囲気（バルーン）中の、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を含むＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に入れた。周囲温度で１２時間経過後、触媒をＣｅｌｉｔｅパッド上に濾別し、濾液を濃縮して褐の固体とし、これを、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体３３０ｍｇ（収率３４％）を得、それ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．６１（３Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
構造式
【０３５８】
【化１３６】
2006517577.tif 000147
のＮ−（４−アセチル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドを次のように調製した。４’−アミノ−２’，６’ジフルオロ−アセトフェノン（１００ｍｇ、０．５８０ミリモル）、ＨＯＡｃ（２ｍＬ）、および無水酢酸（０．２７６ｍＬ、２．９２ミリモル）の混合物を０．５時間還流させ、周囲温度に冷まし、濃縮して、無色の固体１２４ｍｇ（収率１００％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）。
【０３５９】
構造式
【０３６０】
【化１３７】
2006517577.tif 000148
のＮ−［４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アセトアミドを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンと同様にして調製した。Ｎ−（４−アセチル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド（４３０ｍｇ、２．０１ミリモル）およびＣｕＢｒ２（０．９０１ｇ、４．０３ミリモル）から、黄色の固体５００ｍｇ（収率８５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０３６１】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたのと同様にして調製した。Ｎ−［４−（２−ブロモアセチル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アセトアミドおよび４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドから、３９％の収率で黄色の固体が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４６８．０６１７。実測値：４６８．０６５７。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．５３；Ｈ，３．５３；Ｎ，１４．４３；Ｓ，１３．２１。実測値：Ｃ，４４．４２；Ｈ，３．５４；Ｎ，１４．５３；Ｓ，１３．３６。
【０３６２】
実施例Ｖ（１）：４−［４−アミノ−５−（４−アミノ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０３６３】
【化１３８】
2006517577.tif 000149
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（４−スルファモイル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−カルボニル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−アセトアミド（実施例Ｕ（１）、１００ｍｇ、０．２１４ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。真空下でエタノールを除去し、水層を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和してｐＨ＝７とし、濾過して、９０％の収率で黄色の固体を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，ｓ）、６．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、５．８８（２Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：４２６．０５０６。実測値：４２６．０５０１。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓ２・０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．２３；Ｈ，３．２５；Ｎ，１６．１２；Ｓ，１４．７６。実測値：Ｃ，４４．３０；Ｈ，３．２６；Ｎ，１５．７９；Ｓ，１４．８６。
【０３６４】
実施例Ｗ（１）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−［４−（ピリジン−４−イルチオ）−フェニルアミノ］−チアゾール
【０３６５】
【化１３９】
2006517577.tif 000150
まず、構造式
【０３６６】
【化１４０】
2006517577.tif 000151
の４−（４−ニトロ−フェニルチオ）−ピリジンを調製した。１−ヨード−４−ニトロ−ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．２４ｇ、５．００ミリモル）およびピリジン−４−チオール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５５ｇ、５．０ミリモル）をＤＭＦ中に入れ、１２８℃で５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。溶液を０．１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけた。カラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の固体０．６２ｇ（収率５４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【０３６７】
構造式
【０３６８】
【化１４１】
2006517577.tif 000152
の４−（４−イソチオシアナート−フェニルチオ）−ピリジンを次のように調製した。４−（４−ニトロ−フェニルチオ）−ピリジン（５００ｍｇ、２．１５ミリモル）を濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、１０％のＰｄ／Ｃの存在下、２０ｐｓｉで２時間かけて水素化し、次いでＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を濃縮し（以前から知られている遊離塩基、融点１６９〜７１℃；Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３０巻（１９５４年）を参照のこと）、直ちに一部分（０．４６ｇ、２．０ミリモル）をＥｔ３Ｎ（０．５ｇ、５ミリモル）およびＣＨ２Ｃｌ２と合わせ、０℃に冷却した。チオホスゲン（０．２６ｇ、２．２ミリモル）を滴下し、混合物を１時間かけて周囲温度に温めた。さらにＣＨ２Ｃｌ２を加え、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体０．２０ｇ（収率４０％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）：２１８０（ｓ）ｃｍ−１。
【０３６９】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたのと同様にして調製した。４−（４−イソチオシアナート−フェニルチオ）−ピリジンおよび２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（国際特許出願ＷＯ９９／２１８４５およびＭｌｏｔｋｏｗｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、６３１〜６４２ページ（１９８１年）のもの）から、黄色の固体１０ｍｇ（３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ  Ｃ２１Ｈ１５Ｎ４ＯＳ２Ｃｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４７３．００６４。実測値：４７３．００７０。
【０３７０】
実施例Ｗ（２）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−［４−（ピリジン−２−イルチオ）−フェニルアミノ］−チアゾール
【０３７１】
【化１４２】
2006517577.tif 000153
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについて述べたのと同様にして調製した。２−（４−イソチオシアナート−フェニルチオ）−ピリジン（Ｃｈｕｃｈａｎｉら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ、１４３６ページ（１９６９年））および２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（国際特許出願ＷＯ９９／２１８４５およびＭｌｏｔｋｏｗｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、６３１〜６４２ページ（１９８１年））から、黄色の固体１８０ｍｇ（２５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．６０〜７．３０（８Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ４ＯＳ２Ｃｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４７３．００６４。実測値：４７３．００７６。
【０３７２】
実施例Ｘ（１）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（４−メルカプト−フェニルアミノ）−チアゾール
【０３７３】
【化１４３】
2006517577.tif 000154
まず、構造式
【０３７４】
【化１４４】
2006517577.tif 000155
の４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミンを調製した。塩化４，４’−ジメトキシトリチル（３．３９ｇ、１０．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、４−アミノ−チオフェノール（２．５０ｇ、２０．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、得られる溶液をクエン酸飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．２１ｇ（収率３７％）の固体を得た。それ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３８〜７．１４（ｍ，９Ｈ）、６．８０〜６．６３（ｍ，６Ｈ）、６．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）。
【０３７５】
構造式
【０３７６】
【化１４５】
2006517577.tif 000156
の４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルイソチオシアナートを、実施例Ｐ（１）の３−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドについての方法と同様にして調製した。４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミンから、１．８７ｇ（収率５３％）の固体が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１４（７Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８４（４Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７２（４Ｈ，ｍ）、３．７９（６Ｈ，ｓ）。
【０３７７】
構造式
【０３７８】
【化１４６】
2006517577.tif 000157
の４−アミノ−２−｛４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミノ｝−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾールを、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして調製した。４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルイソチオシアナートおよび２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（国際特許出願ＷＯ９９／２１８４５およびＭｌｏｔｋｏｗｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、６３１〜６４２ページ（１９８１年））から、黄色の固体１．３９ｇ（収率６３％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（２Ｈ，ｂｓ）、７．５９〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１４（１１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．７８（６Ｈ，ｍ）、３．８３（６Ｈ，ｓ）。
【０３７９】
標題化合物を次のように調製した。４−アミノ−２−｛４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミノ｝−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾール（１．５０ｇ、２．１５ミリモル）およびトリイソブチルシラン（０．５９ｍｌ、２．３ミリモル）を５０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、周囲温度で３時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけた。粗製の固体をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体７２０ｍｇ（収率９１％）を得、これをそれ以上の精製または特性決定を行わずにそのまま使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９０（１Ｈ，ｂｓ）、８．１１（２Ｈ，ｂｓ）、７．４１〜７．４２（４Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８０（１Ｈ，ｍ）。
ＦＡＢＭＳ（ＭＨ＋）：３９８。
【０３８０】
実施例Ｘ（２）：３−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−（４−メルカプト−フェニルアミノ）−チアゾール
【０３８１】
【化１４７】
2006517577.tif 000158
まず、構造式
【０３８２】
【化１４８】
2006517577.tif 000159
の３−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミンを、実施例Ｘ（１）の４−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミンについての方法と同様にして調製した。３−アミノチオフェノールから、黄色の固体４．５０ｇ（収率５３％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３８〜７．１４（ｍ，９Ｈ）、６．８０〜６．６３（ｍ，６Ｈ）、６．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７８（ｓ，６Ｈ）。
【０３８３】
構造式
【０３８４】
【化１４９】
2006517577.tif 000160
の３−［１，１−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルイソチオシアナートを、実施例Ｐ（１）の３−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミドについての方法と同様にして調製した。３−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミンから、黄色の固体３．５５ｇ（収率６５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．１４（７Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．８４（４Ｈ，ｍ）、６．７９〜６．７２（４Ｈ，ｍ）、３．７９（６Ｈ，ｓ）。
【０３８５】
構造式
【０３８６】
【化１５０】
2006517577.tif 000161
の４−アミノ−２−｛３−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミノ｝−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾールを、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして調製した。３−［１，１−Ｂｉｓ−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルイソチオシアナートおよび２−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−アセトフェノン（国際特許出願ＷＯ９９／２１８４５およびＭｌｏｔｋｏｗｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、第５５巻、６３１〜６４２ページ（１９８１年））から、黄色の固体２．５２ｇ（収率４７％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８１（１Ｈ，ｓ）、８．１４（２Ｈ，ｂｓ）、７．５９〜７．４４（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．１４（１１Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．７８（６Ｈ，ｍ）、３．８３（６Ｈ，ｓ）。
【０３８７】
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（４−メルカプト−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｘ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。４−アミノ−２−｛３−［１，１−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−メチルチオ］−フェニルアミノ｝−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾールから、黄色の固体１．１９ｇ（収率８３％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５５（１Ｈ，ｓ）、７．９１（２Ｈ，ｂｓ）、７．３８〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．００（２Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：３９５．９７９９。実測値：３９５．９８１３。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ２・０．４５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，４９．０４；Ｈ，３．３８；Ｎ，９．６４；Ｓ，１４．７１。実測値：Ｃ，４８．９７；Ｈ，３．１２；Ｎ，９．５９；Ｓ，１４．８４。
【０３８８】
実施例Ｙ（１）：２−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド
【０３８９】
【化１５１】
2006517577.tif 000162
４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（４−メルカプト−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｘ（１）、２９７ｍｇ、０．７４９ミリモル）、２−ブロモ−アセトアミド（１２４ｍｇ、０．８９９ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１５６μＬ、０．８９６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加え、次いでクエン酸飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の固体３６１ｍｇ（７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（１Ｈ，ｓ）、８．２４（２Ｈ，ｂｓ）、７．５６〜７．２８（８Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｂｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４５３．００１３。実測値：４５３．００２２。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２・０．１８ＣＨ３ＯＨ・０．２５ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４５．２７；Ｈ，３．０９；Ｎ，１１．４６；Ｓ，１３．１２。実測値：Ｃ，４５．１４；Ｈ，３．２８；Ｎ，１１．４６；Ｓ，１３．３８。
【０３９０】
実施例Ｙ（２）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−フェニルアミノ］−チアゾール
【０３９１】
【化１５２】
2006517577.tif 000163
標題化合物を、２−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド（実施例Ｙ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。４−アミノ−２−（４−メルカプト−フェニルアミノ）−５−（２，６−ベンゾイル）−チアゾール（実施例Ｘ（１））および２−ブロモ−エタノールから、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体９２ｍｇ（収率２８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８５（１Ｈ，ｓ）、８．１２（２Ｈ，ｂｓ）、７．５８〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ＦＡＢＭＳ（ＭＨ＋）：４４２。
【０３９２】
実施例Ｙ（３）：２−｛３−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド
【０３９３】
【化１５３】
2006517577.tif 000164
標題化合物を、２−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド（実施例Ｙ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。４−アミノ−２−（３−メルカプト−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾール（実施例Ｒ（２））および２−ブロモ−アセトアミドから、ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ（１：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体６３．７ｍｇ（収率５６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（１Ｈ，ｂｓ）、８．２４（２Ｈ，ｂｓ）、７．７１（１Ｈ，ｂｓ）、７．６４〜７．５０（４Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４１３．００１３。実測値：４１３．００２４。
【０３９４】
実施例Ｚ（１）：４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−チアゾール
【０３９５】
【化１５４】
2006517577.tif 000165
４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（３−メチルチオ−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｒ（３）、１００ｍｇ、０．２５０ミリモル）のＴＨＦ溶液に、３２％の過酢酸（６０μＬ、０．２５ミリモル）を加えた。３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製の固体を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体８１ｍｇ（収率７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４２５．９９０５。実測値：４２５．９９１３。
【０３９６】
実施例Ｚ（２）：２−（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルフィニル）−アセトアミド
【０３９７】
【化１５５】
2006517577.tif 000166
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｚ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。２−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド（実施例Ｙ（１））から、黄色の固体３６５ｍｇ（収率７６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０５（１Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｂｒ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８〜７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｂｓ）、３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４９０．９７８２。実測値：４９０．９７６８。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．７ＣＨ３ＯＨの計算値：Ｃ，４５．６７；Ｈ，３．４４；Ｎ，１１．３９；Ｓ，１３．０４。実測値：Ｃ，４５．９２；Ｈ，３．５８；Ｎ，１１．１１；Ｓ，１３．２１。
【０３９８】
実施例Ｚ（３）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エタンスルフィニル）−フェニルアミノ］−チアゾール
【０３９９】
【化１５６】
2006517577.tif 000167
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｚ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−エチルチオ）−フェニルアミノ］−チアゾール（実施例Ｙ（２））から、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（０．２：１：２）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体２３ｍｇ（収率３２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）の計算値：４７７．９８３０。実測値：４７７．９８１６。
【０４００】
実施例Ｚ（４）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−チアゾール
【０４０１】
【化１５７】
2006517577.tif 000168
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｚ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。４−アミノ−５−（２，６−ベンゾイル）−２−（４−メチルチオ−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例（Ｒ（２））から、黄色の固体２６ｍｇ（収率３１％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１〜７．３８（３Ｈ，ｍ）、２．８０（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４２５．９９０５。実測値：４２５．９９２０。
【０４０２】
実施例Ｚ（５）：２−｛３−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルフィニル｝−アセトアミド
【０４０３】
【化１５８】
2006517577.tif 000169
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｚ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。２−｛３−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド（実施例Ｒ（３））から、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（０．５：４）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体７６ｍｇ（収率６２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０４（１Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｂｓ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．３５（７Ｈ，ｍ）、３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ）。
ＨＲＥＳＩＭＳ：Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４６８．９９６３。実測値：４６８．９９８１。
元素分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．４３ＣＨＣｌ３の計算値：Ｃ，４２．５１；Ｈ，２．７９；Ｎ，１０．７６；Ｓ，１２．３２。実測値：Ｃ，４２．４７；Ｈ，２．９５；Ｎ，１０．６９；Ｓ，１２．２８。
【０４０４】
実施例ＡＡ（１）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール
【０４０５】
【化１５９】
2006517577.tif 000170
４−アミノ−２−（３−メチルスルフィニル−フェニルアミノ）−５−（２，６−ベンゾイル）−チアゾール（実施例Ｚ（１）、１００ｍｇ、０．２３５ミリモル）のＴＨＦ溶液に、３２％の過酢酸（１８０μＬ、０．７５ミリモル）を加えた。３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体７４ｍｇ（収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．９４（１Ｈ，ｓ）、７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４１．９８５４。実測値：４４１．９８４１。
【０４０６】
実施例ＡＡ（２）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール
【０４０７】
【化１６０】
2006517577.tif 000171
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例ＡＡ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した。４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（４−メチルチオ−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｒ（２））から、黄色の固体１４ｍｇ（収率１７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４〜７．８８（４Ｈ，ｓ）、７．５７〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４４１．９８５４。実測値：４４１．９８５６。
【０４０８】
実施例ＡＡ（３）：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（ピリジン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−チアゾール
【０４０９】
【化１６１】
2006517577.tif 000172
標題化合物を、４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例ＡＡ（１））の調製に使用した方法と同様にして調製した：４−アミノ−５−（２，６−ジクロロベンゾイル）−２−［４−（ピリジン−４−イルチオ）−フェニルアミノ］−チアゾール（実施例Ｗ（１））から、黄色の固体５ｍｇ（収率５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８８〜７．８１（４Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．４７（３Ｈ，ｍ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ４Ｏ３Ｓ２Ｃｌ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：５０４．９９６３。実測値：５０４．９９５５。
【０４１０】
実施例ＢＢ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０４１１】
【化１６２】
2006517577.tif 000173
まず、構造式
【０４１２】
【化１６３】
2006517577.tif 000174
の出発材料４−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを次のように調製した。４−アミノ−１−ピペリジンカルボン酸エチル（５．００ｇ、２９．０ミリモル）および酢酸ナトリウム（５．９５ｇ、７２．６ミリモル）の０℃のエタノール（５８ｍＬ）中懸濁液に、塩化Ｎ−アセチルスルファニリル（６．１０ｇ、２６．１ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで水（４００ｍＬ）で希釈し、濾過した。単離された白色の固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、それ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０，１３．８Ｈｚ）、３．３４〜３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝４．１，１０．３Ｈｚ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、１．７３〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４１３】
構造式
【０４１４】
【化１６４】
2006517577.tif 000175
の４−アミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミドを次のように調製した。４−（４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルを濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解させ、７時間加熱還流し、冷まし、真空下で濃縮し、水（２０ｍＬ）に溶解させた。４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨ＝１１とし、３０％のｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３での抽出にかけた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体２．５６ｇを得（塩化Ｎ−アセチルスルファニリルから、２ステップで３８％）、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．８７（２Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｂｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．９，１２．６Ｈｚ）、２．２８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．１，１１．６Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．６Ｈｚ）、１．１５（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝３．９，１１．６Ｈｚ）。
ＦＡＢＭＳ．（ＭＨ＋）：２５６。
【０４１５】
構造式
【０４１６】
【化１６５】
2006517577.tif 000176
の４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを次のように調製した。４−アミノ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（１．２０ｇ、４．７０ミリモル）をＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７ミリモル）および二炭酸ジｔ−ブチル（１．１３ｇ、５．１７ミリモル）を順次加えた。混合物を周囲温度に温め、終夜攪拌した。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかけた。有機層を分離し、０．５  ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色の固体１．３７ｇ（収率８２％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｂｓ）、１．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．４Ｈｚ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．１６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝４．２，１０．３Ｈｚ）。
【０４１７】
構造式
【０４１８】
【化１６６】
2006517577.tif 000177
の４−（４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを次のように調製した。４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５６２ｍｇ、１．５８ミリモル）を１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、チオホスゲン（１２１ｍＬ）を１回で加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いでエーテルと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発にかけて、黄色の粉末５７８ｍｇ（収率９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｂｓ）、１．５６〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）、１．１８（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝４．１，１１．２Ｈｚ）。
【０４１９】
構造式
【０４２０】
【化１６７】
2006517577.tif 000178
の４−（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを、４−［４−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（実施例Ｍ（１））についての方法と同様にして調製した。４−（４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、３．６０ミリモル）から、黄色の固体１．５２ｇ（収率８０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２１（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．８０（４Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．１Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｂｓ）、１．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．２１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝３．９，１０．５Ｈｚ）。
【０４２１】
標題化合物を、実施例Ｄ（１）についての方法と同様にして調製した。４−（４−｛４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ｝−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、２，８ミリモル）から、黄色の固体０．８０ｇ（収率５９％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（２Ｈ，ｂｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｂ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ）、３．００（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．２３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝３．９，１１．０Ｈｚ）。
ＨＲＦＡＢＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｆ２Ｓ２（Ｍ＋Ｈ＋）の計算値：４９４．１１３２。実測値：４９４．１１１４。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｆ２Ｓ２・０．６Ｈ２Ｏ・０．３ＥｔＯＨの計算値：Ｃ，５０．０７；Ｈ，４．６７；Ｎ，１３．５２；Ｓ，１２．３８。実測値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，４．７１；Ｎ，１３．４４；Ｓ，１２．４７。
【０４２２】
実施例ＣＣ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−イソプロポキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０４２３】
【化１６８】
2006517577.tif 000179
まず、構造式
【０４２４】
【化１６９】
2006517577.tif 000180
の出発材料（２，６−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−トリメチルシランを次のように調製した。（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−トリメチルシラン（２．５２ｇ、９．５０ミリモル、実施例ＦＦ（２）のもの）の−６０℃のエーテル（２５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｈｅｘ中１．６Ｍのもの７．１０ｍＬ）を加えた。混合物を３５分間かけて０℃に温め、次いで−６０℃に冷却し直し、ヨードメタン（０．８９ｍＬ、１４ミリモル）を加え、周囲温度に温めた。１時間後、水で失活させ、エーテルでの抽出にかけた。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって３０℃未満の減圧下で慎重に濃縮して、黄色の油１．９０ｇ（１００％）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、０．３５（９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．３Ｈｚ）。
【０４２５】
構造式
【０４２６】
【化１７０】
2006517577.tif 000181
の２’，６’−ジフルオロ−４’−メチル−アセトフェノンを、Ｂｅｎｎｅｔａｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、１０８４３〜１０８４５ページ（１９９３）年に記載の手順を加え、実施例Ａ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。（２，６−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−トリメチルシラン（１．９０ｇ、９．５０ミリモル）から、黄色の油１．５６ｇ（収率９７％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）。
【０４２７】
構造式
【０４２８】
【化１７１】
2006517577.tif 000182
の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−４’−メチル−アセトフェノンを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。２’，６’−ジフルオロ−４’−メチル−アセトフェノン（１．２５ｇ、７．３５ミリモル）およびＣｕＢｒ２（３．２８ｇ、１４．７ミリモル）から、黄色の油１．７５ｇ（収率９６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。
【０４２９】
構造式
【０４３０】
【化１７２】
2006517577.tif 000183
のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルを、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして生成した。フッ化４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホニル（７９３ｍｇ、３．６５ミリモル、実施例Ａ（１）のもの）および２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−４’−メチル−アセトフェノン（１．００ｇ、４．０２ミリモル）から、黄色の粉末１．６１ｇが得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（１Ｈ，ｓ）、８．２２（２Ｈ，ｂｓ）、８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）。
ＦＡＢＭＳ．（ＭＨ−）：４２６。
【０４３１】
標題化合物を、実施例Ａ（１）についての方法と同様にして調製した。フッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニル（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）および２−アミノエチルイソプロピルエーテル（０．２０ｍＬ、１．６３ミリモル、ＴＣＩ）から、分取ＨＰＬＣによる精製によって、緑色の固体２３４ｍｇ（収率８５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（１Ｈ，ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｂｓ）、７．７６（４Ｈ，ｓ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，七重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．１Ｈｚ）。
ＦＡＢＭＳ．（ＭＨ＋）：５１１。
元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２・０．４ＴＦＡ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．６７；Ｈ，４．６３；Ｎ，９．７６；Ｓ，１１．１７。実測値：Ｃ，４７．８８；Ｈ，４．５０；Ｎ，９．６７；Ｓ，１０．９６。
【０４３２】
実施例ＤＤ（１）〜ＤＤ（２４０）
化合物の各集団を並行して生成し、想定される構造を表３に示す。アルキル化されたチオールの最初のサブセットでは、プレート１および４と称したサブセットに、２−｛４−［４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−フェニルチオ｝−アセトアミド（実施例Ｙ（１））と同様の反応条件を使用した（つまりそれを並行合成の装置および後処理向けに適合させた）。すなわち、それぞれ４−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−（４−メルカプト−フェニルアミノ）−チアゾール（実施例Ｘ（１））または４−アミノ−２−（３−メルカプト−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール（実施例Ｘ（２））１５μモルの入った５％のＤＩＥＡ／ＤＭＦに相当する、ある容量の保存液を、２枚の９６深穴プレートの各ウェルに分注した。次いで、プレート１および４それぞれの個々のウェルに、様々なハロゲン化物（１５μモル）を加えた。周囲温度で１時間経過後、ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４エバポレーターを用いて真空下で溶媒を除去し、次いで各ウェルにＴＨＦ（６００μＬ）を加えた。
【０４３３】
プレート１および４に分注し、さらに処理したことによって、二次的な誘導体群が得られた。プレート２および３については、プレート１の各ウェルの２００μＬをそれぞれ、プレート２および３それぞれの対応するウェルにそれぞれ移した。プレート５および６については、プレート４の各ウェルの２００μＬを、プレート５および６それぞれの対応する各ウェルに入れた。
【０４３４】
スルホキシドの一群については、［４−アミノ−２−（２−（３−メタンスルフィニル−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール（実施例Ｚ（１））の調製と類似の条件を適合させた。すなわち、プレート２および５のウェルそれぞれに、過酢酸（５．５μモル）のＴＨＦ溶液を加えた。
【０４３５】
スルホンの一群については、［４−アミノ−２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−５−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−チアゾール（実施例ＡＡ（１））の調製と類似の条件を適合させた。すなわち、プレート３および６のウェルそれぞれに、ＴＨＦ中過酢酸（１５μモル）を加えた。
【０４３６】
プレート２、３、５、および６については、２時間攪拌した後、各ウェルにＮａ２Ｓ２Ｏ３の２０％水溶液（５０μＬ）を加えてから、もう１時間攪拌し、真空下ですべての溶媒を除去した。
【０４３７】
すべてのプレートについて、処理が適正であることを確実にすべく、無作為に選んだウェルをＨＰＬＣによって検査した。ウェル中の粗製残渣をそれ以上精製せずにバイオアッセイにかけた。結果を表２にまとめる。
【０４３８】
実施例ＥＥ（１）〜ＥＥ（１２０）
１ｍＬ容深穴プレートの各ウェルに入ったフッ化４−｛［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホニル（実施例Ａ（１）のもの、２ｍｇ、１０μモル）と無水ＤＭＳＯ（１０μＬ）の混合物に、対応する市販のアミン（３０μモル）を加えた。プレートをそれぞれ、ＢＥＣＫＭＡＮ  ＣＡＰＭＡＴ（商標）でシールし、（吸熱器としての、脱イオン水（５００ｍＬ）を含む１Ｌ容ビーカーと一緒に）電子レンジ（１１００Ｗ、１．８立方フィート）に入れてハイパワーで２０分間ずつ３回加熱した。各期間の後、水を周囲温度の脱イオン水と交換した。プレートを冷まし、各ウェルをＬＣＦＩＭＳおよびＬＣＭＳ（プラスモード）によってモニターした。これら粗製のウェルをそれ以上精製せずにバイオアッセイにかけた。結果を表４にまとめる。
【０４３９】
実施例ＦＦ（１）：４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−３−ヨード−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０４４０】
【化１７３】
2006517577.tif 000184
構造式
【０４４１】
【化１７４】
2006517577.tif 000185
の（２，６−ジフルオロ−３−ヨード−フェニル）−トリメチル−シランを、Ａｋａｍａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１４４６〜１４５０ページ（１９９７年）に記載の手順に従って生成した。アルゴン中に置いた−７８℃のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（１０．３ｍＬ、６６．９ミリモル）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｈｅｘ中２．５Ｍのもの２９．４ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却し直し、その後、温度が−６０℃を超えないような速度で２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（８．０ｍＬ、６６．９ミリモル）を加えた。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、クロロトリメチルシラン（１１．０ｍＬ、８７．０ミリモル）を加え、次いで１時間かけて周囲温度に温め、水で失活させ、エーテルでの抽出にかけた。分離した有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して黄色の油を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．５３（１Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ）、０．２１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０４４２】
構造式
【０４４３】
【化１７５】
2006517577.tif 000186
の２’，６’−ジフルオロ−３’−ヨード−アセトフェノンを、Ｂｅｎｎｅｔａｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、１０８４３〜１０８４５ページ（１９９３年）に記載の手順に従って生成した。ＡｌＣｌ３（３．７４ｇ、２８．０ミリモル）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中混合物に、塩化アセチル（１．９９ｍＬ、２８．０ミリモル）を加えた。０℃で１５分間経過後、（２’，６’−ジフルオロ−３’−ヨード−フェニル）−トリメチル−シラン（２２．４ミリモル）の入ったＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで一晩かけて周囲温度に温めた。混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、０℃で１０分間攪拌し、エーテルと１Ｎ  ＨＣｌとに分配した。エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油４．８１ｇ（２ステップで収率７６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．７９（１Ｈ，ｍ）、６．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．４Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
【０４４４】
構造式
【０４４５】
【化１７６】
2006517577.tif 000187
の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ヨード−アセトフェノンを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。２’，６’−ジフルオロ−３’−ヨード−アセトフェノン（２．０ｇ、７．１ミリモル）およびＣｕＢｒ２（３．２ｇ、１４．２ミリモル）から、定量的な収率で黄色の固体が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．８６（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．４Ｈｚ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０４４６】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（６４８ｍｇ、３．０２ミリモル）および２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ヨード−アセトフェノン（１．２０ｇ、３．３２ミリモル）から、黄色の固体７３０ｍｇ（収率４５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１６（１Ｈ，ｓ）、８．２５（２Ｈ，ｂｓ）、７．９９（１Ｈ，ｍ）、７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２ＩＮ４Ｏ３Ｓ２の計算値：Ｃ，３５．８３；Ｈ，２．０７；Ｎ，１０．４５；Ｓ，１１．６９。実測値：Ｃ，３５．８１；Ｈ，２．２２；Ｎ，１０．１８；Ｓ，１１．６９。
【０４４７】
実施例  ＦＦ（２）：  ４−［４−アミノ−５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０４４８】
【化１７７】
2006517577.tif 000188
まず、構造式
【０４４９】
【化１７８】
2006517577.tif 000189
の出発材料（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）トリメチルシランを次のように生成した。アルゴン中に置いた−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（１．７３ｍＬ、１２．４ミリモル）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｈｅｘ中１．６Ｍのもの７．７３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで液体窒素／エーテル半溶解浴を用いて−１００℃に冷却し直し、その後、温度が−９０℃を超えないような速度で１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（２．１７ｇ、１１．２ミリモル）を加えた。溶液を−１００℃で２時間攪拌し、温度が−８５℃より低く保たれるような速度でクロロトリメチルシラン（１．８６ｍＬ、１４．６ミリモル）を滴下し、一晩かけて周囲温度に温め、次いで水（２ｍＬ）で失活させ、エーテルでの抽出にかけた。分離した有機層をブラインで洗浄し、ロータリーエバポレーターによって３０℃の減圧下で慎重に濃縮して、無色の油２．９７ｇ（１００％）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．００（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，２．６，７．９Ｈｚ）、０．３６（９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，１．４Ｈｚ）。
【０４５０】
構造式
【０４５１】
【化１７９】
2006517577.tif 000190
の４’−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンを、Ｂｅｎｎｅｔａｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、１０８４３〜１０８４５ページ（１９９３年）に記載の手順を加え、実施例Ａ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。４’−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−フェニル）−トリメチルシラン（１１．２ミリモル）から、黄色の油２．１０ｇ（収率８０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．１６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３，１０．２Ｈｚ）、２．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０４５２】
構造式
【０４５３】
【化１８０】
2006517577.tif 000191
の２，４’−ジブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノンを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンと同様にして生成した。４’−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（６００ｍｇ、２．５５ミリモル）およびＣｕＢｒ２（１．１４ｇ、５．１１ミリモル）から、黄色の油７９６ｍｇ（１００％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．２１（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，２．８，９．６Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）。
【０４５４】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド  （１８７ｍｇ、０．８７３ミリモル）および２，４’−ジブロモ−２’，６’−ジフルオロ−アセトフェノン（３００ｍｇ、０．９６２ミリモル）から、後続の分取ＨＰＬＣによる精製によって、黄色の粉末２０５ｍｇ（収率４８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１０（１Ｈ，ｓ）、８．１５（２Ｈ，ｂｓ）、７．６９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．６Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｓ）。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２・０．３ＴＦＡ・０．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，３７．０６；Ｈ，２．４２；Ｎ，１０．４２；Ｓ，１１．９２。実測値：Ｃ，３７．１５；Ｈ，２．４９；Ｎ，１０．２６；Ｓ，１１．８７。
【０４５５】
実施例ＧＧ（１）：４−［４−アミノ−５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド
【０４５６】
【化１８１】
2006517577.tif 000192
まず、構造式
【０４５７】
【化１８２】
2006517577.tif 000193
の２−ブロモ−２’−クロロ−６’−フルオロ−アセトフェノンを、実施例Ｆ（１）の２−ブロモ−２’，６’−ジフルオロ−３’−ニトロ−アセトフェノンについての方法と同様にして生成した。２’−クロロ−６’−フルオロ−アセトフェノンおよびＣｕＢｒ２から無色の油が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ７．４５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２，８．７Ｈｚ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）。
【０４５８】
標題化合物を、実施例Ａ（１）のフッ化４−［４−アミノ−５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホニルについての方法と同様にして生成した。４−イソチオシアナート−ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、０．９８ミリモル）および２−ブロモ−２’−クロロ−６’−フルオロ−アセトフェノン（２５９ｍｇ、１．０３ミリモル）から、続いて１％の（５８％ＮＨ４ＯＨ）／１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取ＰＴＬＣによる精製を行うことによって、褐色の粉末１２０ｍｇ（収率２７％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（４Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．７，７．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，８．１，１０．５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４，８．６Ｈｚ）。
ＬＣＥＳＩＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．９５。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓ２・０．１Ｈｅｘ・０．１ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，４４．７４；Ｈ，３．２２；Ｎ，１２．５４；Ｓ，１４．３５；Ｃｌ：８．７３。実測値：Ｃ，４４．８２；Ｈ，３．２０；Ｎ，１２．４０；Ｓ，１４．０４；Ｃｌ：８．８４。
【０４５９】
生化学的および生物学的評価
サイクリン依存性キナーゼ活性は、酵素に触媒され、かつ時間依存的である、［３２Ｐ］ＡＴＰまたは［３３Ｐ］ＡＴＰ由来の放射性リン酸のタンパク質基質への取込みを定量することにより測定した。別段の注釈がない限り、アッセイは、９６穴プレートにおいて、反応毎に１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１ｍｇ／ｍＬのオボアルブミン、５μｇ／ｍＬのロイペプチン、１ｍＭのジチオスレイトール、１０ｍＭのβ−グリセロリン酸、０．１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、２．５ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、２％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド、および０．０３〜０．４μＣｉの［３２／３３Ｐ］ＡＴＰの存在下、総容量５０μＬで実施した。酵素で反応を開始させ、３０℃でインキュベートし、２０分後にエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を２５０ｍＭまで加えて停止させた。次いで、９６穴用濾過マニホールドを使用して、リン酸化された基質をニトロセルロース膜またはホスホセルロース膜上に捕捉し、０．８５％のリン酸で繰り返し洗浄して、取り込まれていない放射能を除去した。乾燥させた膜をｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒにさらして、放射能を定量した。
【０４６０】
コンビナトリアルライブラリーの化合物を、９６ウェルプレートから、１００、３０、および／または１０ｎＭの理論上の化合物濃度でのＣＤＫ活性の阻害％によるスクリーニングにかけた。阻害百分率は、酵素を用いずに測定したバックグラウンド放射能を減じた後、２％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含む全反応成分を含むが化合物を含まない対照ウェルを基準として測定した。別個の化合物の明らかなＫｉ値は、異なる阻害剤化合物濃度のもとで酵素活性を定量し、酵素を用いずに測定したバックグラウンドの放射能を減じることによって測定した。ＡＴＰ濃度に対する初期速度の依存性を決定することによって、通常のアッセイ条件下での各酵素の動力学パラメーター（ｋｃａｔ、ＡＴＰのＫｍ）を測定した。阻害データは、Ｋａｌｅｉｄａｇｒａｐｈ（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して競合的阻害の方程式に当てはめ、またはＫｉｎｅＴｉｃソフトウェア（ＢｉｏＫｉｎ，Ｌｔｄ．）を使用して競合的密着結合阻害の方程式に当てはめた。
【０４６１】
ＣＤＫ４／サイクリンＤ網膜芽細胞腫キナーゼ活性の阻害
伝統的な生化学的クロマトグラフィー技術を使用して、対応するバキュロウイルス発現ベクターを同時感染させてある昆虫細胞から、ヒトＣＤＫ４と遺伝子切断型（１〜２６４）サイクリンＤ３との複合体を精製した（たとえば、ＭｅｉｊｅｒおよびＫｉｍ、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．、第２８３巻、１１３〜１２８ページ（１９９７年）を参照のこと）。酵素複合体（５ｎＭ）を、基質としての精製組換え網膜芽細胞腫タンパク質断片（Ｒｂ）０．３〜０．５μｇと共に試験した。操作されたＲｂ断片（天然型の網膜芽細胞腫タンパク質の残基３８６〜９２８、６２．３ｋＤａ）は、天然型の１０６−ｋＤａタンパク質中に見られるリン酸化部位の大部分、ならびに精製を容易にするための６個のヒスチジン残基からなるタグを含んでいる。リン酸化されたＲｂ基質を、精密濾過によってニトロセルロース膜上に捕捉し、上述のようにｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒを使用して定量化した。密着結合阻害の測定では、アッセイ期間を６０分間に延長し、その間、産物生成の時間依存性は線形であり、初期速度条件は満たされていた。Ｋｉ値を上述のように測定し、表２に示した。試験化合物１ｍＭ、０．１μＭ、および０．０３μＭでの阻害百分率を上述のように算出し、表３に示した。表４は、０．０１μＭおよび０．０３μＭの試験化合物で算出した阻害百分率を示す。
【０４６２】
ＣＤＫ２／サイクリンＡ網膜芽細胞腫キナーゼ活性の阻害
発表されている方法（Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２３０巻、１３１７〜１３１９ページ（１９９３年））を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを感染させてある昆虫細胞からＣＤＫ２を精製した。全長の組換えサイクリンＡを発現させる大腸菌細胞からサイクリンＡを精製し、限定的なタンパク質分解によって切断型のサイクリンＡ構築物を生成し、以前から記載されているとおりに精製した（Ｊｅｆｆｒｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７６巻、３１３〜３２０ページ（１９９５年））。ＣＤＫ２とタンパク質分解されたサイクリンＡとの複合体を調製し、ゲル濾過によって精製した。このアッセイ用の基質は、ＣＤＫ４アッセイに使用したものと同じＲｂ基質断片とし、ＣＤＫ２／δサイクリンＡアッセイとＣＤＫ４／δサイクリンＤ３アッセイの方法は、ＣＤＫ２が１０ｎＭまたは１９ｎＭで存在したことを除き同じである。アッセイの期間は、６０分間または７５分間であり、その間、産物生成の時間依存性は線形であり、初期速度条件は満たされていた。Ｋｉ値を上述のように測定し、表２に示した。試験化合物０．０１μＭおよび０．０３μＭでの阻害百分率を上述のように算出し、表４に示した。
【０４６３】
ＣＤＫ１（ｃｄｃ２）／サイクリンＢヒストンＨ１キナーゼ活性の阻害
ヒトＣＤＫ１（ｃｄｃ２）とサイクリンＢとの複合体を、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ（マサチューセッツ州ベヴァリー）から購入した。あるいは、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーを使用して、対応するバキュロウイルス発現ベクターを同時感染させてある昆虫細胞から、ＣＤＫ１／グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ−サイクリンＢ１複合体を精製した。アッセイは、アッセイ毎に２．５単位のｃｄｃ２／サイクリンＢ、１０μｇのヒストンＨ１タンパク質、および０．１〜０．３μＣｉの［３２／３３Ｐ］ＡＴＰを使用し、３０℃で上述のように実施した。リン酸化されたヒストン基質を、精密濾過によってホスホセルロースＰ８１膜上に捕捉し、上述のようにｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒを使用して定量化した。Ｋｉ値は、記載した曲線フィッティングプログラムを使用して測定しており、表２に示す。
【０４６４】
細胞増殖の抑制：細胞障害性の評価
細胞増殖の抑制は、生存細胞が臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−［２Ｈ］−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）をホルマザンに還元する能力に基づく、テトラゾリウム塩アッセイを使用して測定した（Ｍｏｓｍａｎｎ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．、第６５巻、５５〜６３ページ（１９８３年））。次いで、水に不溶性の紫色のホルマザン産物を、分光測定によって検出した。ＨＣＴ−１１６細胞を９６ウェルプレート中で増殖させた。細胞を、いずれかのＭｃＣｏｙ５Ａ培地中に１３５μｌ／ウェルの容量で適切な培地に播いた。プレートを４時間インキュベートした後、阻害剤化合物を加えた。０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド（１５μＬ／ウェル）中に各種濃度の阻害剤化合物を加え、細胞を３７℃（５％のＣＯ２）で（細胞の種類に応じて）４時間〜６日間インキュベートした。インキュベートの終わりに、ＭＴＴを加えて、最終濃度を０．２ｍｇ／ｍＬとし、細胞を３７℃でさらに４時間インキュベートした。プレートを遠心分離にかけ、培地を除去した後、（ジメチルスルホキシドに可溶性にした）ホルマザンの吸光度を５４０ｎｍで測定した。５０％（ＩＣ５０）または９０％（ＩＣ９０）の増殖抑制を引き起こす阻害剤化合物の濃度を、阻害剤濃度対阻害パーセントの片対数プロットの直線状部分から決定した。すべての結果を、０．５％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシドのみで処理した対照細胞と比較した。ＩＣ５０およびＩＣ９０を表２に示す。
【０４６５】
【表２−１】
2006517577.tif 000194
【０４６６】
【表２−２】
2006517577.tif 000195
【０４６７】
【表２−３】
2006517577.tif 000196
【０４６８】
【表２−４】
2006517577.tif 000197
【０４６９】
【表２−５】
2006517577.tif 000198
【０４７０】
【表２−６】
2006517577.tif 000199
【０４７１】
【表２−７】
2006517577.tif 000200
【０４７２】
【表３−１】
2006517577.tif 000201
【０４７３】
【表３−２】
2006517577.tif 000202
【０４７４】
【表３−３】
2006517577.tif 000203
【０４７５】
【表３−４】
2006517577.tif 000204
【０４７６】
【表３−５】
2006517577.tif 000205
【０４７７】
【表３−６】
2006517577.tif 000206
【０４７８】
【表３−７】
2006517577.tif 000207
【０４７９】
【表３−８】
2006517577.tif 000208
【０４８０】
【表３−９】
2006517577.tif 000209
【０４８１】
【表３−１０】
2006517577.tif 000210
【０４８２】
【表３−１１】
2006517577.tif 000211
【０４８３】
【表３−１２】
2006517577.tif 000212
【０４８４】
【表３−１３】
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【０４８５】
【表３−１４】
2006517577.tif 000214
【０４８６】
【表３−１５】
2006517577.tif 000215
【０４８７】
【表３−１６】
2006517577.tif 000216
【０４８８】
【表３−１７】
2006517577.tif 000217
【０４８９】
【表３−１８】
2006517577.tif 000218
【０４９０】
【表３−１９】
2006517577.tif 000219
【０４９１】
【表３−２０】
2006517577.tif 000220
【０４９２】
【表３−２１】
2006517577.tif 000221
【０４９３】
【表３−２２】
2006517577.tif 000222
【０４９４】
【表３−２３】
2006517577.tif 000223
【０４９５】
【表３−２４】
2006517577.tif 000224
【０４９６】
【表３−２５】
2006517577.tif 000225
【０４９７】
【表３−２６】
2006517577.tif 000226
【０４９８】
【表３−２７】
2006517577.tif 000227
【０４９９】
【表３−２８】
2006517577.tif 000228
【０５００】
【表３−２９】
2006517577.tif 000229
【０５０１】
【表３−３０】
2006517577.tif 000230
【０５０２】
【表３−３１】
2006517577.tif 000231
【０５０３】
【表３−３２】
2006517577.tif 000232
【０５０４】
【表３−３３】
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【０５０５】
【表３−３４】
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【０５０６】
【表３−３５】
2006517577.tif 000235
【０５０７】
【表３−３６】
2006517577.tif 000236
【０５０８】
【表３−３７】
2006517577.tif 000237
【０５０９】
【表３−３８】
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【０５１０】
【表３−３９】
2006517577.tif 000239
【０５１１】
【表３−４０】
2006517577.tif 000240
【０５１２】
【表３−４１】
2006517577.tif 000241
【０５１３】
【表３−４２】
2006517577.tif 000242
【０５１４】
【表４−１】
2006517577.tif 000243
【０５１５】
【表４−２】
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【０５１６】
【表４−３】
2006517577.tif 000245
【０５１７】
【表４−４】
2006517577.tif 000246
【０５１８】
【表４−５】
2006517577.tif 000247
【０５１９】
【表４−６】
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【０５２０】
【表４−７】
2006517577.tif 000249
【０５２１】
【表４−８】
2006517577.tif 000250
【国際調査報告】
2006517577.tif 000270
2006517577.tif 000271