(57)【要約】本発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物を提供する。本発明の化合物はキナーゼ、特にＴｉｅ-２を阻害、制御及び／又は調節する。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物及びその薬学的組成物を使用する方法もまた本発明の態様である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
キナーゼ依存性疾患又は症状を治療する方法において、式Ｉ
2006522813.tif 000072
［上式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ７、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
ｍとｎはそれぞれ０から４であり；
Ａは-Ｎ=、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｃ(Ｈ)=；-Ｏ-、及び-Ｓ-から選択され；
ＢはＡ、-Ｃ(Ｈ)=Ｃ(Ｈ)-、-Ｃ(Ｈ)=Ｎ-、-Ｎ=Ｃ(Ｈ)-、-Ｎ=Ｎ-から選択され；
Ｌは置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；
Ｘは-Ｎ(Ｒ３)-であり；
Ｒ３は、-Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＣ(=Ｏ)-、Ｒ４ＳＯ２-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＳＯ２-、及びＲ４Ｃ(=ＮＲ５)-から選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によっては、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子及びＸにＺを結合させる任意の更なる原子と共に、組合わさって、第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５は、-Ｈ、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＮ、-ＯＲ６、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは独立して=Ｃ(Ｈ)-又は=Ｎ-の何れかであり、但し、Ｙを担持する環の=Ｎ-は３以下であり；
各Ｒ６は-Ｈ又はＲ７であり；
各Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によってはＲ６及びＲ７は、それらが結合する共通の窒素と共に、第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい］
の化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
化合物が、次のもの
2006522813.tif 000073
（上式中、Ｅは-Ｓ-又は-Ｏ-である）の一つである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｌが置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３が-Ｈか置換されていてもよいアルキルの何れかである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｚが、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-又はＲ４ＳＯ２-の何れかである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、次のもの
2006522813.tif 000074
の一つである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキルの何れかである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｌが置換されていてもよい-ＣＨ２ＣＨ２-である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、置換されていてもよいシクロアリール又は置換されていてもよい分枝状アルキルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚが、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｌが-ＣＨ２ＣＨ２-である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-ナフチレンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-１-ナフチレンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４が、-ＣＨ２-１-ナフチレンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ２の少なくとも一が、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、及び-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２の上記少なくとも一が、Ｒ２を担持するピリジン環の窒素に対してオルトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、表３から選択される、請求項１に記載の方法。
2006522813.tif 000075
2006522813.tif 000076
2006522813.tif 000077
2006522813.tif 000078
2006522813.tif 000079
2006522813.tif 000080
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2006522813.tif 000083
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2006522813.tif 000088
2006522813.tif 000089
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2006522813.tif 000098
2006522813.tif 000099
2006522813.tif 000100
2006522813.tif 000101
2006522813.tif 000102
2006522813.tif 000103
2006522813.tif 000104
2006522813.tif 000105
【請求項２０】
請求項１ないし１９の何れか一項に記載の方法であって、上記キナーゼ依存性疾患又は症状の治療がＴｉｅ-２のインビボ活性を調節することを含む方法。
【請求項２１】
Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含んでなる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法において、請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
組成物が医薬組成物であり、哺乳動物がヒトである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｔｉｅ-２のモジュレータをスクリーニングする方法において、請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物を含む組成物と少なくとも一の候補薬剤を混合し、Ｔｉｅ-２の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法。
【請求項２５】
細胞の増殖活性を阻害する方法において、請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物の有効量を一の細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法。
【請求項２６】
Ｔｉｅ-２を阻害する方法において、請求項１ないし１９の何れか一項に記載の化合物にＴｉｅ-２の天然又は修飾形態の何れかを暴露することを含む方法。
【請求項２７】
式ＩＩ
2006522813.tif 000106
［上式中、
Ｗは次の式：
2006522813.tif 000107
の一つから選択され、
但し、Ｚ-Ｘ-Ｌ-は示したＷの左側に結合し、Ｙを含む環は示したＷの右側に結合しており；
Ｅは-Ｓ-又は-Ｏ-であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ７、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
ｎは０から４であり；
Ｌは置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；
Ｘは-Ｎ(Ｒ３)-であり；
Ｒ３は、-Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＣ(=Ｏ)-、Ｒ４ＳＯ２-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＳＯ２-、及びＲ４Ｃ(=ＮＲ５)-から選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によっては、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子及びＸにＺを結合させる任意の更なる原子と共に、組合わさって、第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５は、-Ｈ、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＮ、-ＯＲ６、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは独立して=Ｃ(Ｈ)-又は=Ｎ-の何れかであり、但し、Ｙを担持する環の=Ｎ-は３以下であり；
各Ｒ６は-Ｈ又はＲ７であり；
各Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によってはＲ６及びＲ７は、それらが結合する共通の窒素と共に、第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい］
の、キナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｌが置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙのゼロ又は一が=(Ｎ)-である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が-Ｈか置換されていてもよいアルキルの何れかである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｚが、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-又はＲ４ＳＯ２-の何れかである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが=Ｃ(Ｈ)-である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキルの何れかである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの何れかである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌが置換されていてもよい-ＣＨ２ＣＨ２-である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよい分枝状アルキルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＺがＲ４Ｃ(=Ｏ)-である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが-ＣＨ２ＣＨ２-である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-ナフチレンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-１-ナフチレンである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ４が、-ＣＨ２-１-ナフチレンである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２の少なくとも一が、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、及び-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２の上記少なくとも一が、Ｒ２を担持するピリジン環の窒素に対してオルトである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)エチル]アセトアミド、Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(３-ピリジン-４-イル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)エチル]アセトアミド、及びＮ-シクロペンチル-Ｎ-(２-{４-[４-(メチルオキシ)フェニル]-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル}エチル}-２-ナフタレン-１-イルアセトアミドから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項２７ないし４５の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項４７】
請求項２７ないし４６の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
【請求項４８】
キナーゼ依存性疾患又は症状を治療する方法において、請求項２７ないし４６の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項４９】
キナーゼのインビボ活性を調節する方法において、請求項２７ないし４６の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５０】
キナーゼがＴｉｅ-２である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項２７ないし４６の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法。
【請求項５３】
Ｔｉｅ-２のモジュレータをスクリーニングする方法において、請求項２７ないし４６の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の何れかと少なくとも一の候補薬剤を混合し、Ｔｉｅ-２の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含んでなる方法。
【請求項５４】
細胞の増殖活性を阻害する方法において、請求項２７ないし４５の何れか一項に記載の化合物の有効量を一の細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
（関連出願とのクロスリファレンス）
この出願は、発明者としてチェン・ジェフ等を挙げた「Ｔｉｅ-２モジュレータと使用方法」と題した２００３年４月９日出願の米国仮特許出願第６０／４６１４７１号に対して優先権を主張している；その出願は出典明示によりあらゆる目的のためにその全体がここに取り込まれる。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
この発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走及び化学的浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。また更に詳細には、本発明はキナーゼ、特にＴｉｅ-２を阻害、制御及び／又は調節する化合物に関する。上述の細胞活動の変化に関連したキナーゼレセプターシグナル伝達経路は本発明の化合物を使用して調節される。キナーゼ依存性疾患及び症状を治療するために化合物を使用する方法もまた本発明の態様である。
【０００３】
関連技術の概要
癌の治療に使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば実現される治療的恩恵のために非常に興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療薬剤の同定と関連している。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特にタンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素である。この単純にみえる活性の結果は散発性、細胞分化及び増殖である；すなわち、いずれにせよ細胞生命の実質的に全ての側面はプロテインキナーゼ活性に依存している。更に、異常なプロテインキナーゼ活性は、乾癬のような比較的生命を脅かさない疾病から神経膠芽腫（脳の癌）のように極めて悪性の疾病まで含む疾患の宿主に関連している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、レセプタータイプ又は非レセプタータイプに分類することができる。レセプタータイプチロシンキナーゼは細胞外、膜貫通及び細胞内部分を有する一方、非レセプタータイプチロシンキナーゼは全体が細胞内である。
【０００６】
レセプタータイプのチロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を有する多数の膜貫通レセプターからなる。実際、レセプタータイプチロシンキナーゼの約２０種の様々なサブファミリーが同定されている。ＨＥＲサブファミリーと称される１種のチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４を含む。これまでに同定されたレセプターのこのサブファミリーのリガンドには、上皮成長因子、ＴＧＦ-α、アンフィレグリン(amphiregulin)、ＨＢ-ＥＧＦ、ベータセルリン及びヘレグリン(heregulin)が含まれる。これらのレセプタータイプチロシンキナーゼの他のサブファミリーは、インスリンサブファミリーで、それらには、ＩＮＳ-Ｒ、ＩＧＦ-ＩＲ及びＩＲ-Ｒが含まれる。ＰＤＧＦサブファミリーには、ＰＤＧＦ-α及びβレセプター、ＣＳＦＩＲ、ｃ-ｋｉｔ及びＦＬＫ-ＩＩが含まれる。続いて、ＦＬＫファミリーが存在し、これには、キナーゼインサートドメインレセプター（ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ-１（ＦＬＫ-１）、胎児肝臓キナーゼ-４（ＦＬＫ-４）及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ-１（ｆｌｔ-１）が含まれる。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは通常、これら２種の群の類似性により、併せて考えられる。レセプタータイプチロシンキナーゼの詳細な検討に関しては、出典明示によりここに取り込まれるPlowman等., DN&P 7(6):334-339, 1994を参照のこと。
【０００７】
チロシンキナーゼの非レセプタータイプも、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫを含む数多くのサブファミリーからなる。これらのサブファリーはそれぞれ、様々なレセプターに更に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなものの一つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、発癌に関与している。チロシンキナーゼの非レセプタータイプの更に詳細な検討に関しては、出典明示によりここに取り込まれるBolen, Oncogene, 8:2025-2031(1993)を参照のこと。
【０００８】
プロテインキナーゼとそのリガンドは様々な細胞活動における重要な役割を担っているので、プロテインキナーゼ酵素活性の調節解除は、癌に関連した制御されない細胞増殖のような改変された細胞の性質を生じ得る。癌に加えて、改変されたキナーゼシグナル伝達は数多くの他の病理疾病に関与している。これらには、限定されるものではないが、免疫学的疾患、循環器疾患、炎症性及び変性疾患が含まれる。従って、レセプター及び非レセプタープロテインキナーゼは小分子薬発見のための魅力的な標的である。
【０００９】
キナーゼ調節の治療的使用のための一つの特に魅力的な目標は癌研究への適用に関する。例えば、癌の治療のためのプロテインキナーゼ活性の調節は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び胃腸間質癌の治療に対するＧｌｅｅｖｅｃ(登録商標)（ニュージャージー州イーストハノーバーのNovartis Pharmaceutical Corporation製造のイマチニブメシレート）のＦＤＡの承認で成功裏に実証されている。Ｇｌｅｅｖｅｃは選択的Ａｂｌキナーゼ阻害剤である。
【００１０】
細胞増殖および血管形成、すなわち、腫瘍の増殖及び生存に必要な２種の重要な細胞プロセスのモジュレーション（特に阻害）（Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024）は、小分子薬物の開発への魅力的な目標である。抗血管形成療法は、充実腫瘍並びに虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬及び慢性関節リウマチを含む血管新生の脱調節に関連する他の疾患を治療するための潜在的に重要な手法である。また腫瘍の増殖を緩慢化又は停止させるには、細胞増殖抑制剤が望ましい。
【００１１】
抗血管新生及び抗増殖活性について小分子モジュレーションのための一つの特に魅力的な標的はＴｉｅ-２である。Ｔｉｅ-２（ＴＥＫとも呼ばれる）はレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、主に内皮細胞及び初期造血細胞に発現され、脈管形成及び血管新生の過程において重要な役割を担っている。しかして、Ｔｉｅ-２は血管形成中の内皮細胞遊走、出芽、生存及び内皮周囲細胞補充に関与していることが示されている。
【００１２】
成長因子のアンジオポエチンファミリーはアゴニスト性及びアンタゴニスト性細胞外リガンドの組み合わせを介してＴｉｅ-２活性を調節する。Ｔｉｅ-２によるリガンド、アンジオポエチン-１（Ａｎｇ-１）又はＡｎｇ-４の結合は自己リン酸化を誘導し、レセプター依存性シグナル伝達の増加をもたらす一方、Ａｎｇ-２及びＡｎｇ-３への結合はレセプター活性のダウンレギュレーションを生じる。Ｔｉｅ-２を通してのＡｎｇ-１シグナル伝達は、細胞-細胞及び細胞-マトリックス相互作用を調節することにより血管発生の後の段階を容易にし、新たに形成される血管の生存と安定化をもたらす。
【００１３】
腫瘍増殖の進行には既存の血管から腫瘍中への新しい血管の補充が必要となる。従って、Ｔｉｅ-２の発現は、卵巣、乳房、腎臓、前立腺、肺、甲状腺、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む広範囲の腫瘍タイプで証明されている。Ｔｉｅ-２活性化はまたヒトにおける血管形態形成の最も一般的な形態である静脈先天性異常（ＶＭ）に関連している。同様に、Ｔｉｅ-２のキナーゼドメインにおける活性化変異が、ＶＭの優性遺伝形態を示す複数のファミリーで生じる。Ｔｉｅ-２は、卵巣、乳房、腎臓、前立腺、肺、甲状腺、骨髄性白血病、血管腫、メラノーマ、星状細胞腫、及び膠芽細胞腫を含む複数の癌タイプに関連している（Shirkawa等 Int J Cancer 2002 Jun 20; 99(6):821-8; Tanka等 Clin Cancer Res 2002 May;8(5):1125-31; Mitsutake等 Thyroid 2002 Feb; 12(2):95-9; Muller等 Leuk Res 2002 Feb; 26(2):163-8; Yu等 Am J Pathol 2001 Dec; 159(6):2271-80; Pomyje等 Melanoma Res 2001 Dec; 11(6):639-43; Harris等 Clin Cancer Res 2001 Jul;7(7):1992-7; Wrumback等 Anticancer Res 2000 Nov-Dec;20(6D):5217-20; Ding等 Deuro-oncol 2001 Jan;3(1):1-10; Takahama等 Clin Cancer Res 1999 Sep;5(9):2506-10; Stratmann等 Am J Pathol 1998 Nov;153(5):1549-66;及びKukk等 Br J Haematol 1997 Jul;98(1):195-203を参照）。また、Ｔｉｅ-２の活性化は血管異常形態発生症候群の静脈先天性異常に関連している（Vikkula等 Cell 1996 Dec;87(1):1181-1190参照）。よって、Ｔｉｅ-２の調節は癌及び癌関連疾患を治療する手段として望ましい。
【００１４】
従って、キナーゼ、特にＴｉｅ-２のシグナル伝達を特異的に阻害し、制御し、及び／又は調節する小分子化合物の同定は、異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療又は予防する手段として望ましく、この発明の目的である。
【００１５】
発明の概要
本発明はキナーゼ活性を調節するための化合物と、その化合物及び薬学的組成物を用いて、キナーゼ活性、特にＴｉｅ-２によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患はここでは「キナーゼ依存性疾患又は症状」と呼ぶ（以下の発明の詳細な説明中の定義を参照のこと）。Ｔｉｅ-２に対して選択的である阻害剤は本発明に含まれる。
【００１６】
他の側面では、本発明はキナーゼ活性のモジュレータをスクリーニングする方法を提供する。該方法は、本発明の組成物、キナーゼ及び少なくとも一の候補薬剤を組み合わせ、キナーゼの活性についての候補薬剤の効果を決定することを含む。
【００１７】
更に他の側面では、本発明は、また、ここに記載された一又は複数のキナーゼ酵素活性モジュレータを含む本発明の薬学的化合物及び／又は組成物の一又は複数の成分が充填された一又は複数の容器を含む医薬キットを提供する。そのようなキットは、また例えば他の化合物及び／又は組成物（例えば希釈剤、浸透促進剤、潤滑剤等々）、化合物及び／又は組成物を投与するための装置、及び医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって記述された形での文書による指示書であって、ヒトへの投与に対する製造、使用又は販売の機関による承認をまた反映することができる指示書を含みうる。
【００１８】
更に他の側面では、本発明はまた本発明の化合物と場合によっては薬学的に許容可能なアジュバント及び賦形剤を含有する診断薬を提供する。本発明のこれら及び他の特徴並びに利点は以下に更に詳細に記載する。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明の組成物は、異常な及び調節されない細胞活動に関連する疾患を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態には、限定されるものではないが、癌（更に以下で検討する）、免疫疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、乾癬、循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄；他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。
【００２０】
ある場合には、細胞は過剰又は低増殖性及び／又は遊走性状態（異常状態）にはないが、それでも治療を必要とする場合があることが理解される。例えば、創傷治癒の間、細胞は「正常に」増殖しうるが、増殖と遊走の亢進が望まれる場合がある。あるいは、「正常な」細胞増殖及び／又は遊走速度の減少が望まれる場合がある。
【００２１】
本発明は、キナーゼ依存性疾患又は症状を治療する方法において、式Ｉ
2006522813.tif 000002
［上式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ７、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
ｍとｎはそれぞれ０から４であり；
Ａは-Ｎ=、-Ｎ(Ｈ)-、-Ｃ(Ｈ)=；-Ｏ-、及び-Ｓ-から選択され；
ＢはＡ、-Ｃ(Ｈ)=Ｃ(Ｈ)-、-Ｃ(Ｈ)=Ｎ-、-Ｎ=Ｃ(Ｈ)-、-Ｎ=Ｎ-から選択され；
Ｌは置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；
Ｘは-Ｎ(Ｒ３)-であり；
Ｒ３は、-Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＣ(=Ｏ)-、Ｒ４ＳＯ２-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＳＯ２-、及びＲ４Ｃ(=ＮＲ５)-から選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によっては、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子及びＸにＺを結合させる任意の更なる原子と共に、組合わさって、第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５は、-Ｈ、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＮ、-ＯＲ６、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは独立して=Ｃ(Ｈ)-又は=Ｎ-の何れかであり、但し、Ｙを担持する環の=Ｎ-は３以下であり；
各Ｒ６は-Ｈ又はＲ７であり；
各Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によってはＲ６及びＲ７は、それらが結合する共通の窒素と共に、第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい］
の化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法を含む。
【００２２】
一例では、上記方法は、化合物が、次のもの
2006522813.tif 000003
（上式中、Ｅは-Ｓ-又は-Ｏ-である）の一つである、段落［００２１］に記載のものである。
【００２３】
他の例では、上記方法は、Ｌが置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである、段落[００２２]に記載のものである。
【００２４】
他の例では、上記方法は、Ｒ３が-Ｈか置換されていてもよいアルキルの何れかである、段落［００２３］に記載のものである。
【００２５】
他の例では、上記方法は、Ｚが、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-又はＲ４ＳＯ２-の何れかである、段落［００２４］に記載のものである。
【００２６】
他の例では、上記方法は、化合物が、次のもの
2006522813.tif 000004
の一つである、段落［００２５］に記載のものである。
【００２７】
他の例では、上記方法は、Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキルの何れかである、段落［００２６］に記載のものである。
【００２８】
他の例では、上記方法は、Ｒ１が、-Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択される、段落［００２７］に記載のものである。
【００２９】
他の例では、上記方法は、Ｌが置換されていてもよい-ＣＨ２ＣＨ２-である、段落［００２８］に記載のものである。
【００３０】
他の例では、上記方法は、Ｒ３が、置換されていてもよいシクロアリール又は置換されていてもよい分枝状アルキルである、段落［００２９］に記載のものである。
【００３１】
他の例では、上記方法は、Ｚが、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-である、段落［００３０］に記載のものである。
【００３２】
他の例では、上記方法は、Ｌが-ＣＨ２ＣＨ２-である、段落［００３１］に記載のものである。
【００３３】
他の例では、上記方法は、Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルである、段落［００３２］に記載のものである。
【００３４】
他の例では、上記方法は、Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-ナフチレンである、段落［００３３］に記載のものである。
【００３５】
他の例では、上記方法は、Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-１-ナフチレンである、段落［００３４］に記載のものである。
【００３６】
他の例では、上記方法は、Ｒ４が、-ＣＨ２-１-ナフチレンである、段落［００３５］に記載のものである。
【００３７】
他の例では、上記方法は、Ｒ２の少なくとも一が、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、及び-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７から選択される、段落［００３６］に記載のものである。
【００３８】
他の例では、上記方法は、Ｒ２の上記少なくとも一が、Ｒ２を担持するピリジン環の窒素に対してオルトである、段落［００３７］に記載のものである。
【００３９】
他の例では、上記方法は、化合物が表１から選択される段落［００２１］に記載のものである。
2006522813.tif 000005
2006522813.tif 000006
2006522813.tif 000007
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2006522813.tif 000033
2006522813.tif 000034
2006522813.tif 000035
【００４０】
本発明の他の側面は、上記キナーゼ依存性疾患又は症状の治療がＴｉｅ-２のインビボ活性を調節することを含む、段落［００２１］−［００３９］の何れかに記載の方法である。
【００４１】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含んでなる、段落［００４０］に記載の方法である。
【００４２】
本発明の他の側面は、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法において、段落［００２１］−［００３９］の何れかに記載の化合物を含む組成物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法である。
【００４３】
本発明の他の側面は、組成物が医薬組成物であり、哺乳動物がヒトである、段落［００４２］に記載の方法である。
【００４４】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２のモジュレータをスクリーニングする方法において、段落［００２１］−［００３９］の何れか一項に記載の化合物を含む組成物と少なくとも一の候補薬剤を混合し、Ｔｉｅ-２の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含む方法である。
【００４５】
本発明の他の側面は、細胞の増殖活性を阻害する方法において、段落［００２１］−［００３９］の何れか一項に記載の化合物の有効量を一の細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法である。
【００４６】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２を阻害する方法において、段落［００２１］−［００３９］の何れか一項に記載の化合物にＴｉｅ-２の天然又は修飾形態の何れかを暴露することを含む方法である。
【００４７】
本発明は、また、式ＩＩ
2006522813.tif 000036
［上式中、
Ｗは次の式：
2006522813.tif 000037
の一つから選択され、
但し、Ｚ-Ｘ-Ｌ-は示したＷの左側に結合し、Ｙを含む環は示したＷの右側に結合しており；
Ｅは-Ｓ-又は-Ｏ-であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれの場合に、それぞれ独立して-Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＨ２、-ＣＦ３、-ＮＯ２、-ＯＲ６、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｓ(Ｏ)０-２Ｒ７、-ＳＯ２Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＯ２Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＳＯ２Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７、-Ｃ(Ｏ)Ｒ６、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
ｎは０から４であり；
Ｌは置換されていてもよいＣ１−６アルキレンであり；
Ｘは-Ｎ(Ｒ３)-であり；
Ｒ３は、-Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＣ(=Ｏ)-、Ｒ４ＳＯ２-、Ｒ３(Ｒ４)ＮＳＯ２-、及びＲ４Ｃ(=ＮＲ５)-から選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によっては、Ｒ３とＲ４は、それらが結合する原子及びＸにＺを結合させる任意の更なる原子と共に、組合わさって、第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第一の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５は、-Ｈ、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-ＣＮ、-ＯＲ６、及び置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択され；
Ｙは独立して=Ｃ(Ｈ)-又は=Ｎ-の何れかであり、但し、Ｙを担持する環の=Ｎ-は３以下であり；
各Ｒ６は-Ｈ又はＲ７であり；
各Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、及び置換されていてもよいヘテロシクリルＣ１−６アルキルから選択され；
場合によってはＲ６及びＲ７は、それらが結合する共通の窒素と共に、第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環を形成し、該第二の置換されていてもよい５〜７員のヘテロシクリル環はＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよい］
の、キナーゼ活性調節化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、又はプロドラッグを含む。
【００４８】
他の例では、化合物は、Ｌが置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである、段落［００４７］に記載のものである。
【００４９】
他の例では、化合物は、Ｙのゼロ又は一が=(Ｎ)-である、段落［００４８］に記載のものである。
【００５０】
他の例では、化合物は、Ｒ３が-Ｈか置換されていてもよいアルキルの何れかである、段落［００４９］に記載のものである。
【００５１】
他の例では、化合物は、Ｚが、Ｒ４Ｃ(=Ｏ)-又はＲ４ＳＯ２-の何れかである、段落［００５０］に記載のものである。
【００５２】
他の例では、化合物は、Ｙが=Ｃ(Ｈ)-である、段落［００５１］に記載のものである。
【００５３】
他の例では、化合物は、Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−６アルキルの何れかである、段落［００５２］に記載のものである。
【００５４】
他の例では、化合物は、Ｒ１が、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの何れかである、段落［００５３］に記載のものである。
【００５５】
他の例では、化合物は、Ｌが置換されていてもよい-ＣＨ２ＣＨ２-である、段落［００５４］に記載のものである。
【００５６】
他の例では、化合物は、Ｒ３が、置換されていてもよいシクロアルキル又は置換されていてもよい分枝状アルキルである、段落［００５５］に記載のものである。
【００５７】
他の例では、化合物は、ＺがＲ４Ｃ(=Ｏ)-である、段落［００５６］に記載のものである。
【００５８】
他の例では、化合物は、Ｌが-ＣＨ２ＣＨ２-である、段落［００５７］に記載のものである。
【００５９】
他の例では、化合物は、Ｒ４が、置換されていてもよいアリールＣ１−６アルキルである、段落［００５８］に記載のものである。
【００６０】
他の例では、化合物は、Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-ナフチレンである、段落［００５９］に記載のものである。
【００６１】
他の例では、化合物は、Ｒ４が、置換されていてもよい-ＣＨ２-１-ナフチレンである、段落［００６０］に記載のものである。
【００６２】
他の例では、化合物は、Ｒ４が、-ＣＨ２-１-ナフチレンである、段落［００６１］に記載のものである。
【００６３】
他の例では、化合物は、Ｒ２の少なくとも一が、-ＮＨ２、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｒ７、-Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＣＯ０−６アルキル-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７、及び-Ｎ(Ｒ６)ＣＯ２Ｒ７から選択される、段落［００６２］に記載のものである。
【００６４】
他の例では、化合物は、Ｒ２の上記少なくとも一が、Ｒ２を担持するピリジン環の窒素に対してオルトである、段落［００６３］に記載のものである。
【００６５】
他の例では、化合物は、Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)エチル]アセトアミド、Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(３-ピリジン-４-イル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)エチル]アセトアミド、及びＮ-シクロペンチル-Ｎ-(２-{４-[４-(メチルオキシ)フェニル]-２-ピリジン-４-イル-１Ｈ-イミダゾール-５-イル}エチル}-２-ナフタレン-１-イルアセトアミドから選択される、段落［００４７］に記載のものである。
【００６６】
本発明の他の側面は、段落［００４７］−［００６５］の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物である。
【００６７】
本発明の他の側面は、段落［００４７］−［００６６］の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物である。
【００６８】
本発明の他の側面は、キナーゼ依存性疾患又は症状を治療する方法において、段落［００４７］−［００６６］の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法である。
【００６９】
本発明の他の側面は、キナーゼのインビボ活性を調節する方法において、段落［００４７］−［００６６］の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる方法である。
【００７０】
本発明の他の側面は、キナーゼがＴｉｅ-２である、段落［００６９］に記載の方法である。
【００７１】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２のインビボ活性の調節がＴｉｅ-２の阻害を含む、段落［００７０］に記載の方法である。
【００７２】
本発明の他の側面は、段落［００４７］−［００６６］の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、抑制されない、異常な及び／又は望まれない細胞活性を伴う疾患又は障害を治療する方法である。
【００７３】
本発明の他の側面は、Ｔｉｅ-２のモジュレータをスクリーニングする方法において、段落［００４７］−［００６６］の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の何れかと少なくとも一の候補薬剤を混合し、Ｔｉｅ-２の活性に対する候補薬剤の効果を決定することを含んでなる方法である。
【００７４】
本発明の他の側面は、細胞の増殖活性を阻害する方法において、段落［００４７］−［００６５］の何れか一項に記載の化合物の有効量を一の細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法である。
【００７５】
定義
本明細書で使用される場合、次の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈が他の意味を示し又はそれらが別のことを意味するものと明示的に定義されている場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
【００７６】
記号「-」は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。記号「
2006522813.tif 000038
」は、この記号が結合している二重結合の末端上の何れかの位置を占めている二重結合上の基を意味する；すなわち、二重結合の幾何学的配置、Ｅ-又はＺ-が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「〜」が、理論的に分離された結合の末端に使用される。
【００７７】
化学式は、記述子が意味する範囲を記述する語句の説明又は一連の式が付随する「Ｒ１」のような記述子を使用している。「Ｒ１ａ」のような続く記述子はＲ１の範囲のある部分集合を記述するために使用し、「Ｒ１ｂ」はＲ１の範囲の他の部分集合を記述するために使用する等である。そのように続く場合、単に「Ｒ１」を含む全ての他の式がその記述子の範囲全体を含むことを意味する。
【００７８】
化学構造が示され又は記述されている場合、別段の記載がない限り、全ての炭素は４の価数に一致する水素置換を有すると仮定される。例えば、以下の式の左側の構造では、９個の水素が存在していることを意味している。その９個の水素は右側の構造に示されている。ある構造中の特定の原子は水素又は水素群を置換（明示的に定義された水素）として含むことがテキストの式に記載される。例えば-ＣＨ２ＣＨ２-である。上述の記述方法は化学分野において複雑な構造に対する記述を簡潔かつ単純にするために一般的であることは当業者には理解されよう。
2006522813.tif 000039
【００７９】
本出願において、ある種の環構造は総括的に示され、テキストに記載される。例えば、以下の式で、左の構造において環Ａが「スピロシクリル」を記述するために使用される場合、環Ａがシクロプロピルであるならば、環Ａには多くとも４個の水素が存在する（「Ｒ」はまた-Ｈでありうる場合）。他の例では、以下の式の右側に示されているように、環Ｂが「フェニレン」を記述するために使用される場合、環Ｂにはせいぜい４個の水素が存在しうる（示された切断結合はＣ-Ｈ結合ではないと仮定）。
2006522813.tif 000040
【００８０】
例えば、式：
2006522813.tif 000041
中におけるように、基「Ｒ」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、描かれ、黙示的に意味され、又は明示的に定義された水素の環原子の一からの置換が想定される。
【００８１】
例えば、式：
2006522813.tif 000042
中におけるように、基「Ｒ」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「Ｒ」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一に示され（例えば、上の式中では-ＮＨ-）、意味され（例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように）、明示的に定義された水素（例えば、上記式において、「Ｘ」が-ＣＨ-に等しい場合）の置換が想定される。示されている例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員又は６員の環上に存在してもよい。上に示した式では、ｙが例えば２である場合、２個の「Ｒ」が、環系の任意の２個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上に示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
【００８２】
例えば式：
2006522813.tif 000043
中で示されているように（式中、この例では、「ｙ」は１個よりも多くてもよい）、基「Ｒ」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、２個の「Ｒ」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例では、Ｒがメチル基であるとき、示された環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の２個のＲが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば次式
2006522813.tif 000044
におけるように、示された環と共にスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を作っていてもよい。
【００８３】
「アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環式炭化水素構造及びこれらの組合せを含むことを意図する。例えば、「Ｃ８アルキル」は、ｎ-オクチル、イソ-オクチル、シクロヘキシルエチル等を意味しうる。低級アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。高級アルキルは、８個よりも多い炭素原子を含むアルキル基を意味する。アルキル基の例は、Ｃ２０又はそれ未満を含むものである。シクロアルキルは、アルキルの下位概念(サブセット)であり、３から１３個の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ-プロピル、ｃ-ブチル、ｃ-ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。本願では、アルキルは、アルカニル、アルケニル及びアルキニル残基（及びこれらの組合せ）を意味する；これには、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどが含まれることとする。従って、特定数の炭素を有するアルキル残基の名が挙げられている場合には、その数の炭素を有する全ての幾何異性体が包含されることとする；従って、例えば、「ブチル」又は「Ｃ４アルキル」は、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、イソブテニル及びブト-２-イン基が含まれることを意味し；例えば「プロピル」又は「Ｃ３アルキル」はそれぞれ、ｎ-プロピル、プロペニル及びイソプロピルを含む。別の方法では、アルケニル及び／又はアルキニル記述子が、例えば「Ｃ４アルケニル」と共に「Ｃ４アルキル」のように基の特定の定義に使用される場合、Ｃ４アルケニル幾何異性体はＣ４アルキルに含まれることは意味しないが、他の４炭素の異性体、例えばＣ４アルキニルは含まれる。例えば、発明を全体として包含することを意図する更に一般的な記述は特定の基をＣ１−８アルキルのように記述する一方、好適な種は「Ｃ１−８アルキル」、「Ｃ１−６アルケニル」及び「Ｃ１−５アルキニル」を含むように同基を記述することができる。
【００８４】
「アルキレン」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の二価基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ-ブチレンなどである。アルキレンは、アルキルの下位概念であり、アルキルと同じ基を意味するが、２箇所の結合位置を有し、特に完全に飽和されている。アルキレンの例には、エチレン（-ＣＨ２ＣＨ２-）、プロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-）、ジメチルプロピレン（-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２-）及びシクロヘキシルプロピレン（-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｃ６Ｈ１３)）が含まれる。
【００８５】
「アルキリデン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ-ブチリデンなどである。アルキリデンは、アルキルの下位概念であり、アルキルと同じ基を意味するが、２個の結合位置及び特に二重結合不飽和を有する。存在する不飽和には、少なくとも１個の二重結合が含まれる。
【００８６】
「アルキリジン」は、炭素及び水素原子のみからなり、２から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和二価基を意味し、例えば、プロピリド-２-イニル、ｎ-ブチリド-１-イニルなどである。アルキリジンは、アルキルの下位概念であり、アルキルと同じ基を意味するが、２個の結合位置を有し、特に三重結合不飽和を有する。存在する不飽和は、少なくとも１個の三重結合を有する。
【００８７】
上記の基「アルキレン」、「アルキリデン」及び「アルキリジン」の何れかは、場合によって置換される場合、それ自体不飽和を含むアルキル置換を含んでいてもよい。例えば、２-(２-フェニルエチニル-ブト-３-エニル)-ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、前記の基の２位にビニル置換基を有するｎ-ブチリジ-３-イニル基を含む。
【００８８】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は、例えば、酸素原子を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式構造、不飽和鎖及びこれらの組合せの１から８個の炭素原子を含む-Ｏ-アルキル基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、１から６個の炭素を含む基を意味する。
【００８９】
「置換アルコキシ」は、基-Ｏ-（置換アルキル）を意味し、該アルキル上の置換は一般に１個よりも多い炭素を含む（アルコキシの定義と同様）。一つの例示的な置換アルコキシ基は、「ポリアルコキシ」又は-Ｏ-置換されていてもよいアルキレン−置換されていてもよいアルコキシであり、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３などの基、及びポリエチレングリコール及び-Ｏ(ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｘＣＨ３などのグリコールエーテルを含み、ここで、ｘは、約２から約２０の間、他の例では約２から約１０の間、他の例では約２から約５の間の整数である。他の例示的置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシ又は-ＯＣＨ２(ＣＨ２)ｙＯＨであり、ここで、ｙは例えば、約１から約１０の間の整数であり、他の例では、ｙは、約１から約４の整数である。
【００９０】
「アシル」は、カルボニル官能基を介して親構造に結合している直鎖、分枝鎖、環式構造、飽和、不飽和及び芳香族及びこれらの組合せの１から１０個の炭素原子の基を意味する。親構造への結合位置がカルボニルに保持される限り、アシル残基中の一又は複数の炭素は、窒素、酸素又は硫黄により置換されうる。例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。低級アシルは、１から６個の炭素を含む基を意味する。
【００９１】
「α-アミノ酸」は、天然に生じるアミノ酸及び市販のアミノ酸及びそれらの光学異性体を意味する。典型的な天然及び市販のα-アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、パラ-チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリン及びヒドロキシプロリンである。「α-アミノ酸の側鎖」は、上で定義したα-アミノ酸のα-炭素上に見出される基、例えば水素（グリシンの場合）、メチル（アラニンの場合）、ベンジル（フェニルアラニンの場合）などを意味する。
【００９２】
「アミノ」は-ＮＨ２基を意味する。「置換アミノ」は、-Ｎ(Ｈ)Ｒ又は-Ｎ(Ｒ)Ｒ基を意味し、ここで、各Ｒは、群：置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルファニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、例えば、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、及びフラニル-オキシ-スルホンアミノである。
【００９３】
「アリール」は、芳香族の６員から１４員の炭素環、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンなどの、一価の基を意味する。上述の環の一価の基として挙げることができる例はフェニル、ナフチル、インダニル、テトラニル及びフルオレニルである。
【００９４】
「アリーレン」は一般には少なくとも二つの基が結合した任意のアリールを意味する。より特定的な例では、「フェニレン」は二価のフェニル環基を意味する。フェニレンは、従って結合した二より多い基を用いるが、結合した最小二の非水素基によって定義される。
【００９５】
「アリールアルキル」は、アリール部分が、アルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一つを介して親構造に結合している基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルが含まれる。アリールと、アリールアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基部分の双方は、場合によっては置換されていてもよい。「低級アリールアルキル」は、該基の「アルキル」部分が１から６個の炭素原子を有するアリールアルキルを意味する；これはまたＣ１−６アリールアルキルと呼ぶこともできる。
【００９６】
「エキソ-アルケニル」とは、環状炭素から出て、環系内にはない二重結合、例えば、以下の式
2006522813.tif 000045
で示される二重結合を意味する。
【００９７】
幾つかの例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の２つの隣接する基は互いに縮合して環構造を形成してもよい。縮合環構造はヘテロ原子を含んでいてもよく、一又は複数の基で置換されていてもよい。また、そのような縮合基の飽和炭素（つまり、飽和環構造）は二つの置換基を含むことができることにも留意されなければならない。
【００９８】
「縮合多環」又は「縮合環系」とは、架橋又は縮合した環を含む多環系；すなわち、２つの環がその環構造中に１個を越える原子を共有している場合を意味する。この出願では、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全てが芳香環系ではない。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、例えばナフタレン又は１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンのように、一組のビシナルな原子を共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系それ自体に、縮合多環の単一の環状原子を介してスピロ環が結合していてもよい。
【００９９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロアルキル」及び「ハロアリール」は一般に一又は複数のハロゲンでそれぞれ置換されたアルキル及びアリール基を意味する。よって、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、必ずしも複数の同じハロゲンでなくてもよい複数のハロゲンで置換されているアリール及びアルキルを意味する；よって、４-クロロ-３-フルオロフェニルは、ジハロアリールの範囲内である。
【０１００】
「ヘテロアリーレン」は、少なくとも２個の基が結合した任意のヘテロアリールを総称的に意味する。より具体的な例では、「ピリジレン」は二価のピリジル環基を意味する。ピリジレンはよって２より多い結合基を持ちうるが、最少２つの非水素基が結合していると定義される。
【０１０１】
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ又はＰを意味する。
【０１０２】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基を意味する。本発明では、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式又は三環式環系であってよく、これは、縮合又は架橋した環系並びにスピロ環系を含んでもよく；ヘテロシクリル基中の窒素、リン、炭素又は硫黄原子は、場合によって様々な酸化状態に酸化されていてもよい。特定の例では、基-Ｓ(Ｏ)０−２-は、-Ｓ-（スルフィド）、-Ｓ(Ｏ)-（スルホキシド）及び-ＳＯ２-（スルホン）を意味する。簡便には、窒素、特に限るものではないが、環状芳香族窒素として定義されるものはその対応するＮ-オキシド形態を含むことを意味するが、特定の例でそのように明示的に定義されているものではない。よって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物の場合；対応するピリジル-Ｎ-オキシドは本発明の他の化合物として含まれることが意味される。また、環状窒素は、場合によって４級化されていてもよく；環基は、部分的又は完全に飽和又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２-オキソピペラジニル、２-オキソピペリジニル、２-オキソピロリジニル、２-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが含まれる。
【０１０３】
「複素脂環式」は特に、非芳香族へテロシクリル基を意味する。複素脂環式は不飽和を含みうるが、芳香族ではない。
【０１０４】
「ヘテロアリール」は特に芳香族へテロシクリル基を意味する。
【０１０５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルがアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基の一を介して親構造に結合している残基を意味する。例には、(４-メチルピペラジン-１-イル)メチル、(モルホリン-４-イル)メチル、(ピリジン-４-イル)メチル、２-(オキサゾリン-２-イル)エチル、４-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-ブテニルなどが含まれる。ヘテロシクリルと、ヘテロシクリルアルキル基の対応するアルキレン、アルキリデン又はアルキリジン基部分の双方は場合によっては置換されていてもよい。「低級へテロシクリルアルキル」は、基の「アルキル」部分が１から６の炭素を有するヘテロシクリルアルキルを意味する。「複素脂環式アルキル」は基のヘテロシクリル部分が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを特に意味し；「ヘテロアリールアルキル」は基のヘテロシクリル部分芳香族であるヘテロシクリルアルキルを特に意味する。かかる用語は、例えば「低級ヘテロシクリルアルキル」及び「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」が等価な用語であるように、一以上の形式で記述されうる。
【０１０６】
「任意の（・・いてもよい）」又は「場合によっては（・・いてもよい）」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても、起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意の置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に実際的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を意味し、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」という用語においては、任意の置換が、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分と「アリール」部分の両方で起こり得；例えば、置換されていてもよいアルキルには、置換されていてもよいシクロアルキル基を含み、これはまた潜在的に際限なく、置換されていてもよいアルキル基を含む。例示的な任意の置換基のリストは、「置換されている」との定義で以下に挙げられる。
【０１０７】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式又は多環式環系を意味する。このような系は、その核構造中に分離又は共役した不飽和を含んでもよいが、芳香族又は複素芳香族環は含まない（但し、芳香族置換は有していてもよい）。例えば、ヘキサヒドロ-フロ[３,２-ｂ]フラン、２,３,３ａ,４,７,７ａ-ヘキサヒドロ-１Ｈ-インデン、７-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、及び１,２,３,４,４ａ,５,８,８ａ-オクタヒドロ-ナフタレンが全て「飽和架橋環系」の部類に含まれる。
【０１０８】
「スピロシクリル」又は「スピロ環」とは、別の環の特定の環状炭素から生じる環を意味する。例えば、以下に示すように、架橋先端原子でない飽和架橋環系の環原子は、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ'）とそれに結合したスピロシクリル（環Ａ）とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式又はヘテロ環式でありうる。
2006522813.tif 000046
【０１０９】
「置換されている」アルキル、アリール及びへテロシクリルはそれぞれ、一又は複数（例えば、約５まで、又は他の例では約３まで）の水素原子が：置換されていてもよいアルキル（例えば、フルオロメチル、ヒドロキシプロピル、ニトロメチル、アミノエチルなど）、置換されていてもよいアリール（例えば、４-ヒドロキシフェニル、２,３-ジフルオロフェニルなど）、置換されていてもよいアリールアルキル（例えば、１-フェニル-エチル、パラ-メトキシフェニルエチルなど）、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル（例えば、１-ピリジン-３-イル-エチル、Ｎ-エチルモルホリノなど）、置換されていてもよいヘテロシクリル（例えば、５-クロロ-ピリジン-３-イル、１-メチル-ピリジン-４-イルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（例えばメトキシエトキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、メチレンジオキシなど）、置換されていてもよいアミノ（例えば、メチルアミノ、ジエチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）、置換されていてもよいアミジノ、置換されていてもよいアリールオキシ（例えば、フェノキシ、パラ-クロロフェノキシ、メタ-アミノフェノキシ、パラ-フェノキシフェノキシなど）、置換されていてもよいアリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、３-クロロベンジルオキシ、メタ-フェノキシベンジルオキシなど）、カルボキシ（-ＣＯ２Ｈ）、置換されていてもよいカルボアルコキシ（つまり、アシルオキシ又は-ＯＣ(=Ｏ)Ｒ）、置換されていてもよいカルボキシアルキル（つまり、エステル又は-ＣＯ２Ｒ）、置換されていてもよいカルボキサミド、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ-アミノ）、シアノ、置換されていてもよいアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換されていてもよいスルホニル、チオール、オキソ、カルバミル、置換されていてもよいアシルアミノ、置換されていてもよいヒドラジノ、置換されていてもよいヒドロキシルアミノ、及び置換されていてもよいスルホンアミドを意味する。
【０１１０】
「スルファニル」は、基：-Ｓ-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ-(置換されていてもよいアリール)、及び-Ｓ-(置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【０１１１】
「スルフィニル」は、基：-Ｓ(Ｏ)-Ｈ、-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいアリール)、及び-Ｓ(Ｏ)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)を意味する。
【０１１２】
「スルホニル」は、基：-Ｓ(Ｏ２)-Ｈ、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアルキル)、-Ｓ(Ｏ２)-置換されていてもよいアリール)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいヘテロシクリル)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアルコキシ)、-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいアリールオキシ)、及び-Ｓ(Ｏ２)-(置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ)を意味する。
【０１１３】
ここに記載した各反応に対する「収率」は、理論収率に対するパーセントとして表される。
【０１１４】
本発明の化合物のうちの幾つかは、芳香族へテロシクリル系の上にイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基を有してもよい。本明細書では、このようなイミノ、アミノ、オキソ又はヒドロキシ置換基は、その対応する互変異性形態で、つまり、それぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシ又はオキソで存在してもよいことが理解される。
【０１１５】
本発明の化合物は、International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB)及びChemical Abstracts Service(CAS)によって承認されている命名法を系統的に適用して名前を付している。
【０１１６】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、その構造内に不斉炭素原子、酸化された硫黄原子又は第４級化された窒素原子を有していてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、及び鏡像異性体及びジアステレオ異性体の混合物として存在している場合がある。本化合物は幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物、及び幾何異性体は全て本発明の範囲内とする。
【０１１８】
化合物を構成する目的で本発明の化合物の上位概念での記載法を考えると、そのような構成によって安定な構造が得られることが仮定される。すなわち、当業者ならば、通常は安定な化合物である（つまり、上掲のように、立体的に実際的であり、及び／又は合成的に実施可能である）と考えられないはずのある種の構成が理論上存在しうることが分かるはずである。
【０１１９】
その結合構造を備えた特定の基が、２種の相手に結合することを意味するとき、つまり、例えば-ＯＣＨ２-などの二価の基の場合は、別段に明示しない限り、２種の相手のどちらかが、その特定の基の一方の末端に結合し、他方の相手が必然的にその特定の基のもう一方の末端に結合することが理解される。他の説明をすると、二価の基は示された向きに限られるものと考えるべきではなく、例えば「-ＯＣＨ２-」は「-ＯＣＨ２-」ばかりではなく「-ＣＨ２Ｏ-」をも意味することが意味される。
【０１２０】
立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物から単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び単離する方法は当該分野でよく知られている。例えば、光学活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、慣用技術を使用して分離することができる。胸像異性体（Ｒ-及びＳ-異性体）を、当業者に知られている方法により、例えば：結晶化により例えば分離することができるジアステレオ異性体の塩又は複合体を生じさせることにより；例えば、結晶化、一の鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬とを選択的に反応させ、例えば、酵素的酸化又は還元させ、続いて、修飾された鏡像異性体と修飾されていない鏡像異性体とを分離することにより；又はキラル環境下で、例えば結合しているキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上の、又はキラル溶剤の存在下での気液又は液体クロマトグラフィーにより分離することができる。所望の鏡像異性体を、上述の分離手順の何れかにより他の化学物質に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離するために、更なる工程が必要となることもあることは理解されるであろう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒又は溶剤を使用する不斉合成により、又は不斉変換により鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特定の鏡像異性体で富化されている鏡像異性体の混合物では、再結晶化により、主成分である鏡像異性体を更に富化することもできる（収量の同時損失を伴う）。
【０１２１】
本発明の目的に対する「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物及び他の生物が含まれる。従って、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。好ましい実施態様では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施態様では、患者は、ヒトである。
【０１２２】
「キナーゼ依存性疾患又は症状」は、一又は複数のプロテインキナーゼの活動に依存している病理状態を意味する。キナーゼは直接的又は間接的に、増殖、接着、移動、分化及び浸潤を含む様々な細胞活動のシグナル伝達経路に関与している。キナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍増殖、充実腫瘍の増殖を支援し、局所での過剰な血管新生が、眼疾患（糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性など）や炎症（乾癬、関節リウマチなど）などに関与する他の疾患に関連する病的な新血管新生が含まれる。
【０１２３】
理論に拘束されることは望まないが、ホスファターゼは、キナーゼの同種として「キナーゼ依存性疾患又は症状」でも役割を果たしうる；すなわち、キナーゼは、例えばタンパク質基質をリン酸化し、ホスファターゼは脱リン酸化する。従って、本発明の化合物は、ここに記載のようにキナーゼ活性を調節する一方で、直接的又は間接的に、ホスファターゼ活性も調節しうる。この付加的な調節は存在する場合、関連の又はその他の相互依存性キナーゼ又はキナーゼファミリーに対する本発明の化合物の活性と相乗的でありうる（又は相乗的ではない）。何れにせよ、前述したように、本発明の化合物は、異常なレベルの細胞増殖（すなわち、腫瘍の増殖）、プログラム細胞死（アポトーシス）、細胞の移動及び浸潤、並びに腫瘍増殖に関連する血管形成を部分的に特徴とする疾患の治療に有用である。
【０１２４】
「治療上有効量」は、患者に投与すると、疾患の症状を軽減する本発明の化合物の量である。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態及びその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療上有効量は、当業者により、その人自身の知識及び本明細書を考慮して常套的に決定することができる。
【０１２５】
「癌」は、これらに限られないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫（hanlartoma）、イネソテリオーマ（inesothelioma）；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌主、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（osteochronfroma）（骨軟骨外骨症）、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液学：血液（顆粒球性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎ランド(land)：神経芽細胞腫を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここで使用される「癌細胞」との用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【０１２６】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸で形成される塩を意味する。
【０１２７】
「薬学的に許容される塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、これらに限られないが、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、出典明示によりここに取り込まれるS.M.Berge,等, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66;1-19参照）。
【０１２８】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転化されて（典型的には迅速に）上記の式の親化合物を生じる化合物を意味する。一般的な例には、これらに限られないが、カルボン酸部分を含む活性形を有する化合物のエステル及びアミド形が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、これらに限られないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。許容されるエステルにはまたシクロアルキエステルと、これに限られないがベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、これらに限られないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド（例えば、約１から約６個の炭素を有する）が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従い調製することができる。プロドラッグについての完全な考察は、あらゆる目的のために双方とも出典明示によりここに取り込まれるT.Higuchi及びV.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されている。
【０１２９】
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化；例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又は共役体への生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する（生体内変化の考察に関しては、Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照）。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性形であってよい。一例では、プロドラッグは、生体活性な形態である代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、ブロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
【０１３０】
加えて、本発明の化合物は、未溶解の形で、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶剤に溶解した形で存在し得る。一般に、溶解した形は、本発明の目的に対して、未溶解の形に等価であると考えられる。
【０１３１】
加えて、本発明は、コンビナトリアルケミストリーを含む通常の有機合成法を使用して、又は細菌消化、代謝、酵素変換などの生物学的方法により製造された化合物を含むことが意図される。
【０１３２】
ここで使用される「治療する」又は「治療」は、異常な細胞増殖及び浸潤により特徴付けられるヒトでの疾患状態の治療を包含しており、（ｉ）特に、あるヒトが、疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合に、そのヒトに疾患状態が生じることを予防すること；（ｉｉ）疾患状態を阻害すること、つまり、その進行を阻止すること；及び（ｉｉｉ）疾患状態を緩和すること、つまり、疾患状態を後退させることの少なくとも一つを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調節する必要があり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
【０１３３】
当業者であれば、ある種の結晶化タンパク質リガンド複合体、特にｃ-Ｍｅｔ、ｃ-Ｋｉｔ、ＫＤＲ、ｆｌｔ-３、又はｆｌｔ-４-リガンド複合体、及びその対応するｘ線構造座標を用いて、ここに記載されたキナーゼの生物学的活性を理解するのに有用な新規な構造情報を明らかにすることができることは分かるであろう。また、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計又は同定し、類似の特徴を持つ他のタンパク質の構造を解明するための方法に有用である。本発明の化合物をそのリガンド成分として有するそのようなタンパク質-リガンド複合体は本発明の態様である。
【０１３４】
同様に、当業者は、そのような適切なｘ線品質結晶がキナーゼに結合しキナーゼ活性を調節することができる候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを理解するであろう。そのような方法は次の側面によって特徴付けることができる：ａ）適切なコンピュータプログラム中に、（例えば上述の適切なｘ線品質結晶から得られるｘ線構造座標によって定義されるような）コンフォメーションにおけるキナーゼのリガンド結合ドメインを定義する情報を導入し、ここでコンピュータプログラムがリガンド結合ドメインの三次元構造モデルを作り出し、ｂ）候補薬剤の三次元構造モデルをコンピュータプログラムに導入し、ｃ）リガンド結合ドメインモデル上に候補薬剤のモデルを重ね合わせ、ｄ）候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する。ａ−ｄの観点は必ずしも上述の順でなされる必要はない。このような方法は更に、三次元構造のモデルを用いて合理的な薬剤設計を実施し、コンピュータモデリングと関連して潜在的な候補薬剤を選択することを必要としうる。
【０１３５】
また、当業者は、そのような方法が、キナーゼ調節の生物学的活性アッセイにおいてリガンド結合ドメイン中に空間的に適合すると決定された候補薬剤を用い、上記候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを定量することを更に必要としうることを理解するであろう。そのような方法はまたキナーゼ活性を調節すると決定された候補薬剤を、上述したもののように、キナーゼ調節によって治療可能な症状を被っている哺乳動物に投与することをまた含みうる。
【０１３６】
また、当業者は、本発明の化合物を、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子又は分子複合体に結合する試験薬剤の能力を評価する方法に使用することができることを理解するであろう。そのような方法は、次の点によって特徴付けられうる：ａ）キナーゼの適切なｘ線品質結晶から得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルをつくり出し、ｂ）コンピュータアルゴリズムを用いて、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルの間のフィッティング操作を実施し、ｃ）フィッティング操作の結果を分析して、試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの関連性を定量する。
【０１３７】
一般的投与
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤の何れかを介して実施することができる。従って、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内(intracistemally)又は直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどで、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
【０１３８】
組成物は、慣用の薬学的担体又は賦形剤を含有し、活性薬剤としての本発明の化合物は他に、他の医薬品、医薬薬剤、担体、アジュバントなどを含有してよい。本発明の組成物は、癌を治療される患者に一般に投与される抗癌剤又は他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。アジュバントには、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味料、香料、乳化剤及び分散剤が含まれる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより担保することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な薬剤形の長時間吸収を、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより実施することができる。
【０１３９】
望ましい場合には、本発明の薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの少量の補助物質を含有してもよい。
【０１４０】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション及び無菌の注射可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、適切なこれらの混合物、植物油（オリーブ油など）及びオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１４１】
投与の好ましい一経路は、経口であり、治療される疾患状態の重篤度程度に合わせて調整することができる簡便な１日用量計画を使用する。
【０１４２】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも一種の不活性な慣用の賦形剤（又は担体）又は（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴムなどの結合剤(バインダー)、（ｃ）例えば、グリセロールなどの湿潤剤(humectants)、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、錯体ケイ酸塩及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤(wetting agents)、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、及び（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤又はこれらの混合物などと混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、剤形は、緩衝剤を含有してもよい。
【０１４３】
上述したような固体剤形は、腸溶コーティング及び当該分野で知られている他のものなどのコーティング及びシェルを用いて調製することもできる。これらは、鎮圧剤(pacifying agents)を含有してもよく、一又は複数の活性化合物を腸管の特定の部位で遅れて放出するような組成物であってもよい。使用することができる埋没組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切な場合には、一又は複数の上述の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形であってもよい。
【０１４４】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。例えば、本発明の１種（又は複数）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び付加的な薬剤アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなどの担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解、分散などして、溶液又は懸濁液を生じさせることにより、このような剤形を調製する。
【０１４５】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【０１４６】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物と、通常の温度では固体であるが、体温では液体であるので、適切な体腔中で溶けて、そこで活性成分を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は座薬ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することにより調製することができる座薬である。
【０１４７】
本発明の化合物を局所投与するための剤形には、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性成分を、無菌条件下に、必要とされる生理学的に許容される担体及び防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と混合する。眼用処方物、眼軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１４８】
一般には、投与の所定の方式に応じて、薬学的に許容される組成物は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を約１重量％から約９９重量％及び適切な薬学的賦形剤を９９重量％から１重量％含有する。一例では、組成は、１種（又は複数）の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が約５重量％から約７５重量％であってよく、残りは、適切な医薬用賦形剤である。
【０１４９】
このような投薬形態を調製する実際の方法は知られているか、当業者には明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18版, (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990）参照。投与される組成物は、とにかく、本発明の教示により疾患状態を治療するために治療上有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
【０１５０】
使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、個々の疾患状態の重篤度及び治療を受ける患者を含む様々なファクターに依存して変動する治療的有効量で、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。本発明の化合物は、１日当り約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重を有する正常な成人では、１日当り体重１キログラム当り約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が例となる。しかしながら、使用される特定の用量は、変動しうる。例えば、用量は、患者の要求、治療される症状の重篤度及び使用される化合物の薬学的活性を含む多くの因子に依存しうる。個々の患者での最適な用量の決定は、当業者によく知られている。
【０１５１】
スクリーニング剤としての本発明の化合物の有用性
例えば、Ｔｉｅ-２レセプターキナーゼに結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。あるいは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中から捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ（リン酸化アッセイなど）などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
【０１５２】
例えばＴｉｅ-２タンパク質への候補薬剤の結合の決定は、多くの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤（本発明の化合物）を、例えば蛍光又は放射性成分で標識し、結合を直接的に決定する。例えば、Ｔｉｅ-２タンパク質の全て又は一部と固体支持体とを付着させ、標識された薬剤（例えば、少なくとも一の原子が検出可能な同位体で置換されている本発明の化合物）を加え、過剰な試薬を洗浄除去し、標識量が、固体支持体の上に存在するかどうかを決定することにより行うことができる。当該分野で知られているような様々なブロック及び洗浄工程を利用することができる。
【０１５３】
ここでは「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグ又は特異的結合分子などで直接的又は間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどの対が含まれる。特異的な結合メンバーでは、相補的メンバーは、上に概説した既知の手順に従い、検出をもたらす分子で通常は標識される。標識は、直接又は間接に検出可能なシグナルをもたらしうる。
【０１５４】
幾つかの実施態様では、成分の一のみが標識される。例えば、Ｔｉｅ-２タンパク質は、１２５Ｉを使用して、又はフルオロフォアを用いてチロシン位置で標識することができる。もしくは、１種以上の成分を、異なった標識で標識することができる；例えば、タンパク質には１２５Ｉを使用し、候補薬剤にはフルオロフォアを使用する。
【０１５５】
本発明の化合物は、付加的な薬物候補をスクリーニングするための競合物質として使用することもできる。ここで使用される場合の「生体活性剤候補」又は「薬物候補」又は文法的に同等の語句は、生体活性を試験される何らかの分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを示している。これらは、核酸配列及びタンパク質配列を含む細胞増殖配列の細胞増殖表現型又は発現を直接又は間接に変化しうる。他の場合には、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変更をスクリーニングする。タンパク質結合又は活性をスクリーニングする場合には、幾つかの実施態様は、特定のタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。ここに記載のアッセイの実施態様の例には、ここでは「外在(exogenous)」薬と称される、内在自然状態にある標的タンパク質には結合しない候補薬が含まれる。一例では、外在薬は更にＴｉｅ-２に対する抗体を除外する。
【０１５６】
候補薬剤には、数多くの化学群が含まれうるが、これらは通常、約１００ダルトンを上回るが、約２５００ダルトンを下回る分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に、特に水素結合及び親油性結合に必要な官能基を含み、通常は、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシル、エーテル又はカルボキシル基、例えば、少なくとも２個の官能性化学基を含む。候補薬剤は往々にして、一又は複数の上記官能基で置換されている環式炭素又は複素環構造及び／又は芳香族又はポリ芳香族構造を有する。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体又はこれらの組合せを含む生体分子の中にもまた見出すことができる。
【０１５７】
候補薬剤は、合成又は天然化合物のライブラリーを含む幅広い供給源から得られる。例えば、幅広い有機化合物及び生体分子をランダムな及び方向付けられた合成のために、数多くの手段を利用することができ、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現が含まれる。もしくは、細菌、真菌、植物及び動物抽出物の形の天然化合物のライブラリーを利用するか、容易に製造する。加えて、天然又は合成により生じたライブラリー及び化合物を、慣用の化学的、物理的及び生化学的手段により変更することができる。知られている薬物に、アシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの方向付け又はランダム化学修飾を施して、構造類似体を生じさせることができる。
【０１５８】
一例では、候補薬剤の結合を、競合結合アッセイを使用することにより決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合対、リガンドなどの、Ｔｉｅ-２に結合することが知られている結合成分である。一定の状況下では、候補薬剤と結合成分との競合結合が存在し、その際、結合成分は、候補薬剤に代わる。
【０１５９】
幾つかの実施態様では、候補薬剤を標識する。候補薬剤又は競合物質の何れか、又はその両方を、起こりうる場合は、先ず結合が可能であるのに十分な時間にわたってＴｉｅ-２タンパク質に加える。インキュベーションは、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には４℃から４０℃で行うことができる。
【０１６０】
インキュベーション時間は、活性が最適であるように選択するが、迅速な高処理スクリーニングを容易にするように最適化することもできる。典型的には、０．１から１時間で十分であろう。過剰な試薬は通常除去するか、洗浄する。ついで、第２の成分を加え、結合を示す標識された成分の存在又は不存在を調べる。
【０１６１】
一例では、競合物質を初めに加え、引き続き、候補薬剤を加える。競合物質の置換は、候補薬剤が例えばＴｉｅ-２に結合しており、よってＴｉｅ-２に結合可能でその活性を潜在的に調節可能なことを示している。この実施態様では、どちらかの成分を標識することができる。従って、例えば、競合物質が標識された場合には、洗浄溶液中での標識の存在は、薬剤による置換を示す。もしくは、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は置換を示す。
【０１６２】
別の実施態様では、候補薬物を初めに加え、インキュベーション及び洗浄し、引き続き、競合物質を加える。競合物質による結合の不存在は、候補薬物が、高い親和性でＴｉｅ-２に結合していることを示している。従って、候補薬物が標識された場合には、支持体上での標識の存在は、競合物質結合の不存在と共に、候補薬物がＴｉｅ-２に結合可能であることを示している。
【０１６３】
Ｔｉｅ-２の結合部位を同定することが重要であることもある。このことは、様々な方法で行うことができる。一実施態様では、Ｔｉｅ-２が候補薬物に結合すると同定されたら、Ｔｉｅ-２を断片化するか改変し、アッセイを繰り返して、結合のために必要な成分を同定する。
【０１６４】
Ｔｉｅ-２の活性を調節可能な候補薬物をスクリーニングすることにより、調節を試験するが、これは、前記のように候補薬物をＴｉｅ-２と組み合わせる工程と、Ｔｉｅ-２の生物学的活性の変化を決定する工程とを含む。従って、この実施態様では、候補薬物は、ここで定義されているように、結合し（必要でないこともあるが）、かつその生物学的活性又は生化学的活性を変更しなければならない。この方法は、細胞生存率、形態などの変更に関するインビトロスクリーニング方法と、細胞のインビボスクリーニング方法との両方を含む。
【０１６５】
あるいは、差次的スクリーニング法を使用して、天然Ｔｉｅ-２には結合するが、改変されたＴｉｅ-２には結合し得ない薬物候補を同定することができる。
【０１６６】
陽性コントロール及び陰性コントロールをアッセイで使用することもできる。例えば、全てのコントロール及び試験試料を、少なくとも３組で実施し、統計的に有意な結果を得る。試料のインキュベーションは、薬物とタンパク質とが結合するに十分な時間である。インキュベーション後に、試料を、非特異的に結合している物質がなくなるまで洗浄し、結合している、通常は標識されている薬剤の量を決定する。例えば、放射標識を使用する場合、試料を、シンチレーションカウンターでカウントして、結合している化合物の量を決定することができる。
【０１６７】
様々な他の試薬が、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適なタンパク質-タンパク質結合を容易にし、及び／又は非特異的又はバックグラウンド相互作用を低減するために使用することができる塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗浄剤などの試薬が含まれる。またプロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌物質などのアッセイの効率を改善等する試薬を使用することもできる。成分の混合物を、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることもできる。
【０１６８】
省略記号とその定義
次の省略記号と用語は全体を通して次に示した意味を有する：
2006522813.tif 000047
2006522813.tif 000048
2006522813.tif 000049
【０１６９】
化合物の合成
スキーム１−４は、本発明の化合物の一般的な合成経路を示しており、限定するものではない。これらの一般的な合成の記述の後に特定の実施例を記載する。以下の一般化において、特定の反応条件、例えば付加される塩基、酸、溶媒、温度等は検討を混乱させないために記載しなかった。特定の実施例に関して一般の経路は、当業者が本発明の化合物を合成するのに十分な情報を含んでいる。スキーム１−４では、幾つかの置換基（例えば、-Ｌ-Ｘ-Ｚ、Ｙ、Ｒ１、及びＲ２）は本発明の化合物の合成において反応性パートナーとしては記載しない。これは純粋に記述を単純化するためである。式Ｉにおけるそのような置換基は、当業者には理解されるように、ここに記載された特定の合成スキームでは反応性パートナーである場合もそうではない場合もある。よって、当業者には理解されるように、そのような置換基は、合成中の任意の時に式Ｉの骨格に付加することができ、又は本発明の化合物を製造するために使用される中間体又は出発材料上に前もって存在しうる。より特定の実施例を本発明をより十分に記述するために以下に提供する。
【０１７０】
スキーム１は式Ｉに一致するある種のトリアゾール位置異性体が如何にして製造されるかの例を示している。ヒドラジド（ｉ）とアミジン（ｉｉ）（又は対応するニトリル）を例えば熱と圧力下で混合して化合物（ｉｉｉ）を得る。この例では、-Ｌ-Ｘ-Ｚは一般にトリアゾール環系の形成（つまり、記載したように（ｉ）と（ｉｉ）の混合）後に付加される。よって、（ｉｉｉ）は、典型的には、必ずしもではないが、（トリアゾール互変異性体の一つの捕捉によって結合させた-Ｌ-Ｘ-Ｚを有する）位置異性体混合物として製造され、得られた位置異性体はその後分離される。
2006522813.tif 000050
【０１７１】
スキーム２は、スキーム１におけるように、トリアゾールの窒素よりもトリアゾールの炭素に-Ｌ-Ｘ-Ｚが結合したトリアゾール位置異性体を合成する一方法を示している。この例では、ニトリル（ｉｖ）をヒドラジド（ｖ）と組み合わせて化合物（ｖｉ）を最終的に得る。上記の例と同様に、（ｖｉ）は、典型的には、必ずしもではないが、（トリアゾール互変異性体の一つの捕捉によって結合させた-Ｒ１を有する）位置異性体混合物として製造され、得られた位置異性体はその後分離される。
2006522813.tif 000051
【０１７２】
スキーム３は、式Ｉによるオキサジアゾール（ｉｘ）及び（ｘｉｉ）がそれぞれ如何にして製造されるかを示している。例えば、カルボン酸（ｖｉｉ）をオキシム（ｖｉｉｉ）にカップリングさせ、得られたアルドキシムを環化して化合物（ｉｘ）を得る。他の例では、カルボン酸（ｘｉ）をオキシム（ｘ）にカップリングさせ、得られたアルドキシムを環化して化合物（ｘｉｉ）を得る。
2006522813.tif 000052
【０１７３】
スキーム４は本発明のイミダゾールの合成を示す。ジケトン（ｘｉｉｉ）をアミジン（ｉｉ）と混合してイミダゾール（ｘｉｖ）を得る。例えば、ジケトン（ｘｉｉｉ）は対応するプロパルギル誘導体のＲｕＯ４酸化によって得た。また、スキーム４は一般的な合成手順を示すものである。一般に、必ずしもではないが、-Ｌ-Ｘ-Ｚを（ｘｉｉｉ）と（ｉｉ）の組み合わせ後に分子中に導入して（ｘｉｖ）を製造する。例えば、２-クロロ-４-ヨードアニソールへのホモプロパルギルアルコールのSonogashira付加後に対応するアリールプロパルギルアルコール誘導体のＲｕＯ４酸化によって対応する１,２-ジケトンが得られた。ついで、イミダゾールを、例えば４-アミジノピリジンでの１,２-ジケトンの環化によって製造した。イミダゾールに付加したアルコール官能基（最終的にはプロパルギルアルコール中間体から）を続いて-Ｌ-Ｘ-Ｚに転換した。
2006522813.tif 000053
【０１７４】
（実施例）
次の実施例は、上述の発明を使用する方法を更に詳述し、また本発明の様々な態様を実施するためのベストモードを記載するものである。これらの実施例は、本発明の真の範囲を限定することになるものでは決してなく、むしろ、例証の目的のために提供されることを理解されたい。ここで引用する全ての文献は出典明示によりその全体が取り込まれる。一般に、各実施例は、多工程合成として以下に説明される。ある場合には、続く特定の実施例は、同様の方法によって製造した化合物のリストである。
【０１７５】
実施例１
[５-(３,５-ジクロロフェニル)-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル]酢酸エチル：  イソニコチンヒドラジド（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）、３,５-ジクロロベンゾニトリル（１．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムエトキシド（１．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）を圧力管に移した。エタノール（４ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。完了時に、エタノールを減圧除去してトリアゾールを固形物として得て、精製しないで次の工程に移した。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈した。沈殿物を真空濾過によって集め、濾液を廃棄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して２つの位置異性体を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）。  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｃｌ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３７７（ＭＨ＋）。  [３-(３,５-ジクロロフェニル)-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル]酢酸エチル：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８．０（ｓ，２Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｃｌ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３７７（ＭＨ＋）。
【０１７６】
２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}-Ｎ-シクロペンチルアセトアミド： {５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}酢酸エチル（０．２ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（４ｍＬ）の混合物を２時間加熱して還流した。混合物を室温まで冷却し、過剰なシクロペンチルアミンを減圧除去した。ついで、粗生成物をメタノールで粉砕して純粋な生成物を得た（０．０６１ｇ、７５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．９２（２２，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４１２（ＭＨ＋）。
【０１７７】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  ＴＨＦ（３４ｍＬ）中２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}-Ｎ-シクロペンチルアセトアミド（１．１１ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で撹拌し、ボラン-ＴＨＦ錯体（１０．８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍの溶液，１０．８ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテレート（０．３４ｍＬ，２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱して還流した。塩酸水溶液（１Ｍ，２０ｍＬ）を添加し、不均一な混合物を１時間激しく撹拌した。混合物を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ＞８）にし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３：９６  トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）によって精製して粘性油として第二級アミンを得た（０．９１ｇ，８５％）。第二級アミン（０．８８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中ＨＡＴＵ（０．９３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、１-ナフチル酢酸（０．４１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を３時間室温で撹拌した。水性ＬｉＣｌ（５％）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：９５  メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、純粋な生成物を得た（０．６０ｇ，４８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）アミドロトマーの２：１混合物：δ８．６８（ｄ，２Ｈ），７．９４−７．７２（ｍ，６Ｈ），７．４９−７．２１（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６６（ＭＨ＋）。
【０１７８】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-[２-(５-フラン-２-イル-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)エチル]-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  ４-(５-フラン-２-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-３-イル)ピリジン（７４０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、２-ヨードエタノーエウ（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＭＦ（１５ｍＬ）中でスラリーにし、８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５％クエン酸でｐＨ７に中和した。混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した後、混合した有機層を５％ＬｉＣｌ（２ｘ）及び塩水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥させて、対応するアルコール（０．８２ｍｇ，９１％）を得た。この物質をジクロロメタン（３０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．２ｍＬ）に溶解した。無水メタンスルホン酸（２．８ｇ，１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し反応混合物を４時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、メシレートを得た（０．６５ｇ，６５％）。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中メシレート、シクロペンチルアミン（０．３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）及び２,６-ルチジン（０．４ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、５％のＬｉＣｌで希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮してアミンを得た（０．３３ｇ，５４％）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＨＡＴＵ（０．４６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、１-ナフチル酢酸（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にそのアミンを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬｉＣｌ（５％）水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を調製用ＨＰＬＣによって精製して純粋な生成物を得た（０．１５ｇ，２８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８２（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），４．８−４．６８（ｔｔ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），１．７−１．３５（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４９２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
類似の合成方法を使用し、各種アミン類のような適切な試薬と置換して、本発明の次の化合物を調製した：
【０１８０】
Ｎ-{２-[５-(３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル)-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル]エチル}-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，２Ｈ），７．９６−７．７７（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ  １Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，０．５Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，０．５Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５５２（ＭＨ＋）。
【０１８１】
{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}酢酸エチル：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．６９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１８２】
{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}酢酸エチル：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７６-８．７９（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１８３】
２-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}-Ｎ-シクロペンチルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７２−８．７７（ｍ，２Ｈ），８．３８−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．８３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４１２（ＭＨ＋）。    
【０１８４】
３-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}プロパン酸メチル：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８３（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ）。  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１８５】
３-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}プロパン酸メチル：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８２（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ）。  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３７３（ＭＨ＋）。
【０１８６】
Ｎ-(３-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}プロピル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８７−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３６−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ），１．７６−１．３１（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５８１（ＭＨ＋）。
【０１８７】
Ｎ-(３-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}プロピル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７５−８．７２（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，５Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５８１（ＭＨ＋）。
【０１８８】
Ｎ-(２-{３-[３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），７．９５−７．７（ｍ，７Ｈ），７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５５２（ＭＨ＋）。
【０１８９】
２-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-３-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}-Ｎ-シクロペンチルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９．０（ｓ，１Ｈ），８．８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４１２（ＭＨ＋）。
【０１９０】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-３-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ９．２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．９−７．７（ｍ，５Ｈ），７．９５−７．２（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６６（ＭＨ＋）。
【０１９１】
[５-(４-ニトロフェニル)-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル]酢酸エチル：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８．４（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），８．０（ｄ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，２Ｈ），１．１（ｔ，３Ｈ）。  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＩ）：  ３５４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-[２-(３-フラン-２-イル-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)エチル]-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ８．８（ｄ，２Ｈ），７．９−７．７８（ｍ，６Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），４．６−４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．２５（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４９２（ＭＨ＋）。
【０１９３】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-{２-[５-ピリジン-４-イル-３-(２-チエニル)-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル]エチル}アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７５（ｄ，２Ｈ），７．９−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），１．６−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：  ５０８（ＭＨ＋）。
【０１９４】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチルナフタレン-１-カルボキサミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）  ２の異性体の１：１混合物：δ８．８２（ｍ，４Ｈ），８．２２（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．１４（ｄ，２Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，４Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，４Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５５２（ＭＨ＋）。
【０１９５】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチルナフタレン-２-カルボキサミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）  ２の異性体の１：１混合物：δ８．８０−８．７５（ｍ，４Ｈ），８．２７−８．１４（ｍ，４Ｈ），７．９６−７．８１（ｍ，１０Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５５２（ＭＨ＋）。
【０１９６】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-(２-{５-[３-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８５−８．７８（ｄｄ，２Ｈ），８．２−８．１（ｍ，２Ｈ），７．９−７．８（ｍ，３Ｈ），７．５−７．２（ｍ，８Ｈ），４．６−４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．１５（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５３２（ＭＨ＋）。
【０１９７】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-(２-{３-[３-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８５（ｄ，２Ｈ），７．９６−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６−４．５（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），ａｎｄ  １．６５−１．２（ｍ  ８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５３２（ＭＨ＋）。
【０１９８】
Ｎ-(４-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}ブチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７５−８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．３３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５９５（ＭＨ＋）。
【０１９９】
Ｎ-(４-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}ブチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７７−８．７４（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．３４（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５９５（ＭＨ＋）。
【０２００】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチルベンズアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），８．００−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７３１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），１．５１−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．５１（ｍ，４Ｈ）。  Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５０２（ＭＨ＋）。
【０２０１】
Ｎ-(２-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチルベンズアミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７３（ｄ，２Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，４Ｈ）。  Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５０２（ＭＨ＋）。
【０２０２】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチルキノリン-４-カルボキサミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）  ２の異性体の混合物：δ８．９９−８．９８（ｄ，２Ｈ），８．９３−８．９１（ｍ，２Ｈ），８．８１−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，６Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，４Ｈ）。  Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５５３（ＭＨ＋）。
【０２０３】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-Ｎ’−ナフタレン−１−イル尿素：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）  ２の異性体の混合物：δ８．６８−８．６２（ｍ，４Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．７４（ｍ，１０Ｈ），７．７２−７．３３（ｍ，１０Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．２９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．２３（ｍ，１６Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６７（ＭＨ＋）。
【０２０４】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-Ｎ'-フェニル尿素：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）  ２の異性体の混合物：δ８．７７−８．７５（ｍ，４Ｈ），８．３４−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．９０−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｔ，４Ｈ），４．２９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．２１（ｍ，１６Ｈ）。  Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５１７（ＭＨ＋）。
【０２０５】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-フェニルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ２  ｉｓｏｍｅｒｓ：δ８．７７−８．６７（ｍ，４Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，１２Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．１１（ｍ，１６Ｈ）。  Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５１６（ＭＨ＋）。
【０２０６】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-フェニル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１−６．９９（ｍ，１５Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３７−３．８６（ｍ，８Ｈ），１．８２−１．２３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６６（ＭＨ＋）。
【０２０７】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-フェニル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)シクロペンタンアミン：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１９−６．９３（ｍ，９Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．２８（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４１１（ＭＨ＋）。
【０２０８】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-(１-メチルエチル)-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７６−８．７７（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｄ，５Ｈ）。  Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４９９（ＭＨ＋）。
【０２０９】
Ｎ-(２-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-(１-メチルエチル)-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７７−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３３７３−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．８５（ｍ，６Ｈ）。  Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５４１（ＭＨ＋）。
【０２１０】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロヘキシル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．６９−８．７１（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９７（ｍ，５Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４１（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．５６（ｍ，１０Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５８１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
Ｎ-(２-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロヘキシル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７７−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．５７（ｍ，１０Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５８１（ＭＨ＋）。
【０２１２】
Ｎ-(２-{３-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロプロピル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７６−８．７８（ｍ，２Ｈ），７．８７−８．０５（ｍ，５Ｈ），７．８１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，２Ｈ），０．９７−１．１０（ｍ，４Ｈ）。  Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５３９（ＭＨ＋）。
【０２１３】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-(２-{５-[４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），７．８−７．６（ｍ，５Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），１．７−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５３２（ＭＨ＋）。
【０２１４】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-(２-{３-[４-(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８．０−７．７８（ｍ，７Ｈ），７．５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５３２（ＭＨ＋）。
【０２１５】
Ｎ-(２-{５-[３，４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．７（ｄ，２Ｈ），７．９５−７．８（ｍ，５Ｈ），７．５−７．２（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），４．５５−４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ）  ａｎｄ  １．６５−１．２（ｍ  ８Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６２（ＭＨ＋）。
【０２１６】
Ｎ-(２-{３-[３，４-ビス(メチルオキシ)フェニル]-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），７．９−７．８（ｍ，５Ｈ），７．６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６−４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，ｓ，６Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ）及び１．６５−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６２（ＭＨ＋）。
【０２１７】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-[２-(５-メチル-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)エチル]-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８．１５−８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９５−７．８（ｍ，３Ｈ），７．５−７．３（ｍ，４Ｈ），４．５−５．３５（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），及び１．８−１．３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：  ４４０（ＭＨ＋）。
【０２１８】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)エチル]アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．９−８．８（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２−８．１（ｄ，２Ｈ），７．９５−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６−７．３（ｍ，４Ｈ），４．６−４．４５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ）及び１．８−１．３（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：  ４２６（ＭＨ＋）。
【０２１９】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(２-{３-ピリジン-４-イル-５-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８-２−８．０５（ｍ，４Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．９−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．５−７．３（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），４．６−４．５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），１．６−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ５ＯＦ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５７０（ＭＨ＋）。
【０２２０】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-(２-{５-ピリジン-４-イル-３-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｄ，２Ｈ），８．３５−８．３（ｄ，２Ｈ），７．９−７．７（ｍ，７Ｈ），７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．５（ｔ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．１（ｓ，２Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．３５（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３０Ｎ５ＯＦ３に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５７０（ＭＨ＋）。
【０２２１】
Ｎ-シクロペンチル-Ｎ-{２-[５-(３,５-ジクロロフェニル)-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル]エチル}-２-ナフタレン-１-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ８．７（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．７５（ｍ，８Ｈ），７．５−７．２（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．４５（ｔ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），１．６５−１．２（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５ＯＣｌ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５７０（ＭＨ＋）。
【０２２２】
Ｎ-(２-{５-[３-クロロ-４-(メチルオキシ)フェニル]-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル}エチル)-Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-２-イルアセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）  ２の異性体の混合物：δ８．７３（ｄｄ，２Ｈ），８．６３（ｄｄ，２Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，８Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，５Ｈ），４．４７−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．１１−１．０８（ｍ，４Ｈ）。  Ｃ３３Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ５６６（ＭＨ＋）。
【０２２３】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(５-フェニル-３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)エチル]アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．６５（ｍ，２Ｈ），８．１５−７．７（ｍ，７Ｈ），７．６−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．６−４．４（ｍ，３Ｈ），４．４−４．０（ｍ，３Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２０（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：  ５０２（ＭＨ＋）。
【０２２４】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(３-フェニル-５-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-１-イル)エチル]アセトアミド：  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．９５（ｍ，５Ｈ），７．６−７．１（ｍ，７Ｈ），４．６−４．４（ｍ，２Ｈ），４．４−４．０（ｍ，３Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２０（ｍ，８Ｈ）  Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：  ５０２（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例２
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(３-ピリジン-４-イル-１Ｈ-１,２,４-トリアゾール-５-イル)エチル]アセトアミド：   A DMF (5 mL) solution of Ｎ-(２-シアノエチル)シクロペンチルアミン（４．７ｍＬ，３２．ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（１５．３ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、１-ナフチル酢酸（５．０ｇ，２７ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬｉＣｌ（５％）水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を更なる精製なしに次の工程に運んだ。この生成物（３．３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、イソニコチンヒドラジド（１．０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（６００ｍｇ，１１ｍｍｏｌ）のサンプルを圧力管に移した。エタノール（４ｍＬ）を添加し、反応物を１２０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。完了時に、エタノールを真空除去して生成物を固形物として得た。粗混合物を調製用ＨＰＬＣによって分離し、凍結乾燥して固形物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８（ｍ，２Ｈ），８．２（ｍ，２Ｈ），８．０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８−７．７（ｍ，１Ｈ），７．６−７．３（ｍ，４Ｈ），４．５−４．３（ｍ，２Ｈ），３．５（ｔ，２Ｈ），３．３−３．０（ｍ，２Ｈ），１．８−１．３（ｍ，９Ｈ）。  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：  ４２６（ＭＨ＋）。
【０２２６】
Ｎ-シクロペンチル-２-ナフタレン-１-イル-Ｎ-[２-(３-ピリジン-４-イル-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル)エチル]アセトアミド：  ４-シアノピリジン（１０．０ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（１７．６ｍＬ，５０重量％水溶液，２８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）混合物を一晩加熱して還流した。冷却時に、白色固形物が沈殿した。この物質を濾過によって集め、エタノールから再結晶化させて、アルドキシムを白色針状物として得た（１０．１ｇ，７７％）。Ｂｏｃ-β-アラニン（２．９５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（３．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、上で得られたアルドキシムの一部（１．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで５％の塩化リチウム（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、混合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリエバポレータで濃縮した。残留物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３ｍＬ，１ＭのＴＨＦ溶液，１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒をロータリエバポレータで除去した。残留物を酢酸エチルに取り上げ、有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリエバポレータで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物としてオキサジアゾールを得た（２．４ｇ，６４％）。このオキサジアゾール（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の一部をジオキサン（２０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ，４Ｍ溶液，４０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を一晩室温で撹拌し溶媒をロータリエバポレータで除去して白色固形物を得た。この残留物をメタノール（２５ｍＬ）に取り上げ、シクロペンタノン（３３０ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水素化シアノホウ素ナトリウム（３．７ｍＬ，１ＭのＴＨＦ溶液，３．７ｍｍｏｌ）をついで加えた。酢酸を滴下して加えて、反応物のｐＨを５にし、ついで反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をロータリエバポレータで濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して白色固形物を得た（５１５ｍｇ，５９％）。この固形物の一部（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、１-ナフチル酢酸（１８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３５１．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４００ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一晩室温にて撹拌した。ついで、残留物を５％の塩化リチウム（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリエバポレータで濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣによって精製して表題化合物を白色固形物として得た（１５５ｍｇ，３１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６-ＤＭＳＯ）：δ８．８２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，５Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｍ，８Ｈ）。  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：  ４２７（ＭＨ＋）。
【０２２７】
アッセイ
活性のアッセイでは、一般にＴｉｅ-２、又は本発明による化合物を、点在するサンプル収納区域を備えた不溶性の支持体（例えば、マイクロタイタープレート、アレイなど）に非拡散的に結合させる。不溶性の支持体は、組成物が結合することのできればどのような組成でできていてもよく、可溶性の材料から容易に離れ、他の点ではスクリーニング方法全般と適合性がある。このような支持体の表面は、中実でも多孔性でもよく、好都合などんな形状をしていてもよい。適切な不溶性支持体の例には、マイクロタイタープレート、アレイ、膜、およびビーズが含まれる。これらは、通常は、ガラス、プラスチック（例えばポリスチレン）、多糖類、ナイロンもしくはニトロセルロース、テフロン（商標）製などである。少量の試薬およびサンプルを使用して多数のアッセイを同時に実施することができるので、マイクロタイタープレート及びアレイが特に好都合である。化合物を結合させる特定の方法は、その方法が、試薬及び本発明の方法全般と適合性があり、組成物の活性を維持し、非拡散性である限り重要でない。例示的な結合方法には、（そのタンパク質が支持体に結合するときにリガンド結合部位または活性化配列を立体的にブロックしない）抗体の使用、「粘着性」またはイオン性の支持体への直接的な結合、化学的架橋、表面上でのタンパク質または薬剤の合成などが含まれる。タンパク質または薬剤を結合させた後、洗浄して結合していない余分な材料を除去する。ついで、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼイン、もしくは他の無害なタンパク質、又は他の部分と共にインキュベートして、サンプル収納区域をブロックすることができる。
【０２２８】
阻害度の一つの測定手段はＫｉである。ＩＣ５０が１μＭ未満の化合物では、Ｋｉ又はＫｄは、Ｔｉｅ-２との薬剤の相互作用に対する解離速度定数と定義される。組成物の例は、例えば、約１００μＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＫｉを有し、更に例えば、約１００ｎＭ未満、また更に例えば約１０ｎＭ未満のＫｉを有する。化合物のＫｉは、３つの仮定に基づきＩＣ５０から決定することができる。第１に、一つの化合物分子のみが酵素に結合し、協同性はないこと。第２に、活性酵素と試験される化合物の濃度は知られていること（つまり、製剤中に不純物又は不活性な形が有意な量で存在しない）。第３に、酵素-阻害剤複合体の酵素レートはゼロであること。レートデータ（すなわち、化合物濃度）は式：
2006522813.tif 000054
に則しており、ここで、Ｖは観察されたレート、Ｖｍａｘは、遊離酵素のレート、Ｉ０は阻害剤濃度、Ｅ０は酵素濃度、Ｋｄは、酵素-阻害剤複合体の解離定数である。
【０２２９】
阻害度の他の測定手段は、細胞増殖速度が５０パーセント減少することになる化合物濃度と定義されるＧＩ５０である。例示的化合物は、例えば約１ｍＭ未満、約１０μＭ未満、約１μＭ未満のＧＩ５０を有し、更に例えば約１００ｎＭ未満のＧＩ５０を有し、また更に約１０ｎＭ未満のＧＩ５０を有する。ＧＩ５０の測定は細胞増殖アッセイを使用してなされる。
【０２３０】
チロシンキナーゼ活性は、１）ポリグルタミン酸、チロシン（ｐＥＹ）のようなジェネリックな基質の存在下でのキナーゼ依存性ＡＴＰ消費の測定、ルシフェラーゼ／ルシフェリン媒介化学発光又は；２）ポリスチレンマイクロタイタープレートのウェル表面に吸着されたジェネリックな基質中への３３Ｐ-ＡＴＰから誘導された放射性ホスフェートの取り込みによって、定量される。リン酸化基質産物はシンチレーション分光測定によって定量される。
【０２３１】
構造活性関係
表２は本発明の選択された化合物に対する構造活性関係データを示す。阻害度は次の記号のＩＣ５０として示す：Ａ＝５０ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｂ＝５０ｎＭより大きいが１０００ｎＭ以下のＩＣ５０、Ｃ＝１０００ｎＭより大きいが１００００ｎＭ未満のＩＣ５０、Ｄ＝１００００ｎＭ以上のＩＣ５０。ヒト酵素Ｔｉｅ-２の略号は免疫グロブリン及びＥＧＦ反復を持つチロシンキナーゼとして定義される。
2006522813.tif 000055
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【国際調査報告】
2006522813.tif 000108
2006522813.tif 000109
2006522813.tif 000110