(57)【要約】本発明は本明細書に記載する式（Ｉ）のベンゾフラン及びベンゾピラン誘導体、式（ＩＩＩ）のアミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物、並びに式（ＩＶ）のアミノエーテルビフェニル化合物を含む治療有効量のヒスタミン−３受容体アンタゴニストを投与することにより糖尿病状態を治療する方法に関する。
2006500315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006500315.tif 000015
の化合物、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2006500315.tif 000016
の化合物、及び式（ＩＶ）：
【化３】
2006500315.tif 000017
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミド、もしくはプロトラッグ［式中、
Ａはカルボニル及び共有結合から構成される群から選択され；
ＤはＯ及びＳから構成される群から選択され；
Ｌは低級アルキレン、フルオロアルキレン、及びヒドロキシアルキレンから構成される群から選択され；
ＰとＱは一緒になって共有結合を形成するか又は同時に水素であり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、及びアルキニルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ１とＲ２は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に複素環を形成し；
Ｒ３は水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから構成される群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル、−Ｌ２Ｒ２０、及び−Ｒ２０Ｌ３Ｒ２２から構成される群から選択され、但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１個はアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｌ２Ｒ２０又は−Ｒ２０Ｌ３Ｒ２２であり；
Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝（ＮＯＲ２１）、及びＮ（ＲＡ）から構成される群から選択され；
Ｌ３は共有結合、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（＝ＯＲ２１）、及びＮ（ＲＡ）から構成される群から選択され；
Ｒ１０とＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ１０とＲ１１は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共にアゼパニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロリル、ピロリル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキシドチオモルホリニルから構成される群から選択される複素環を形成し、但し、Ｒ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニルを形成し、前記ピロリジニルが１個の置換基で置換されている場合には、前記置換基はアルコキシ、ヒドロキシ又は−ＮＲＡＲＢ以外のものであり；
Ｒ１２とＲ１３は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ１２とＲ１３は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共にアゼパニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピロリル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキシドチオモルホリニルから構成される群から選択される複素環を形成し；
Ｒ１４とＲ１５は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから構成される群から選択され；
Ｒ２０はアリール、複素環、及びシクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２１は水素及びアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２２はアリール、複素環、及びシクロアルキルから構成される群から選択され；
ＲＡとＲＢは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル又はホルミルから選択され；
Ｚ１は共有結合及びＣＨ２から構成される群から選択され；
Ｒ３１はＯＲ３２、ＮＲ３３Ｒ３４及び
【化４】
2006500315.tif 000018
から構成される群から選択され；
Ｒ３２は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノ及びホスホノから構成される群から選択され；
Ｒ３３とＲ３４は独立して水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニル及び複素環チオアルキルカルボニルから構成される群から選択され；
Ｒ３５とＲ３６は独立して水素及びアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ３７は水素及びアルキルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ３１とＲ３７は一緒になって（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３８はアルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリール及び複素環カルボニル複素環から構成される群から選択され；
Ｒ３９は水素と低級アルキルから構成される群から選択され；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト又はニトロから構成される群から選択される］から構成される群から選択される化合物の治療有効量を要治療患者に投与する糖尿病状態の治療方法。
【請求項２】
前記化合物が式（ＩＩ）：
【化５】
2006500315.tif 000019
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミド、もしくはプロトラッグ［式中、
Ｒ７は水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択され；
Ｒ８は水素、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから選択され；
Ｒ９は水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択され；
ＸはＣＨ、ＣＲＸ又はＮから選択され；
ＹはＣＨ、ＣＲＹ又はＮから選択され；
ＺはＣＨ、ＣＲＺ又はＮから選択され；
ＲＸ、ＲＹ及びＲＺ基は各々独立してアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル，（ＮＲＡＲＢ）カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択される］である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリル及び４−｛２−［２−（２−メチル）−１−ピロリジニル）エチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゾニトリルから構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が４’−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル及び４’−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル］−４−カルボニトリルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
糖尿病状態がＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、Ｘ症候群、及び多嚢胞性卵巣症候群から構成される群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
糖尿病状態がＩＩ型糖尿病である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者がヒト又は動物である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
約０．００３ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の量の式（Ｉ）の化合物を投与する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約０．００３ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日の量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の量の式（ＩＩＩ）の化合物を投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
治療有効量のＨ３受容体活性をもつ化合物を要治療患者に投与する糖尿病状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒスタミン−３受容体活性を示す化合物の新規使用と、糖尿病及び糖尿病関連状態の治療に用いる前記化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンはヒスタミンのアンタゴニストないし「抗ヒスタミン剤」で一般に治療される過敏反応（例えばアレルギー、枯草熱、及び喘息）の周知メディエーターである。ヒスタミン受容体はＨ１及びＨ２受容体と呼ぶ少なくとも２種の異なる型が存在することも周知である。
【０００３】
中枢神経系の神経伝達には第３のヒスタミン受容体（Ｈ３受容体）が関与していると考えられ、Ｈ３受容体はヒスタミン感作性神経末端のシナプス前に存在すると考えられている（Ｎａｔｕｒｅ  ３０２：８３２−８３７（１９８３））。Ｈ３受容体の存在は選択的Ｈ３受容体アゴニスト及びアンタゴニストの開発により確認され（Ｎａｔｕｒｅ  ３２７：１１７−１２３（１９８７））、その後、中枢神経系と末梢臓器（特に肺、心血管系及び胃腸管）の両者で他の神経伝達物質の放出を制御することが示された。
【０００４】
Ｈ３受容体活性を示す多数の化合物が報告されている。例えば、米国特許第６，３１６，４７５号（発行日２００１年１１月１３日）にはアミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物が記載されている。国際公開第ＷＯ０２／０６２２３号（公開日２００２年１月２４日）と米国公開第２００２−０１３７９３１−Ａ１号（公開日２００２年９月２６日）はＨ３受容体活性をもつアミノエーテルビフェニル化合物を記載している。国際公開第ＷＯ０２／０７４７５８号（公開日２００２年９月２６日）はＨ３受容体活性をもつベンゾフラン化合物を記載している。このような化合物はヒスタミン−３受容体リガンドとして記載されている。
【０００５】
多数の疾患又は状態をヒスタミン−３受容体リガンドで治療することができ、Ｈ３リガンドはアンタゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストであり得る。このような疾患又は状態としては、心血管障害（例えば急性心筋梗塞）、記憶プロセス、痴呆及び認知障害（例えばアルツハイマー病や多動性障害）、神経障害（例えばパーキンソン病、精神分裂病、鬱病、癲癇、及び発作又は痙攣）、癌（例えば皮膚癌、甲状腺髄様癌及びメラノーマ）、呼吸障害（例えば喘息）、睡眠障害（例えばナルコレプシー）、前庭障害（例えばメニエル病）、胃腸障害、炎症、偏頭痛、乗り物酔い、肥満症、疼痛及び敗血性ショックが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Ｈ３受容体アンタゴニストの役割は肥満症にも効果があると報告されている（Ｌｅｕｒｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９：１７７−１８３（１９９８）；Ｏｗｅｎｓら，Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．８（４）：２８７−２９３（２０００）；及びＲｏｂｅｒｔｓら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３７（５）：１３２３（２００１）参照）。しかし、Ｈ３受容体アンタゴニストを糖尿病又は糖尿病関連状態に使用することはまだ具体的に記載されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は本明細書に記載する式（Ｉ）のベンゾフラン及びベンゾピラン化合物、式（ＩＩＩ）のアミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物、並びに式（ＩＶ）のアミノエーテルビフェニル化合物を含む治療有効量のヒスタミン−３受容体アンタゴニストを投与する糖尿病状態の治療方法に関する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
その主態様において、本発明は例えば糖尿病や糖尿病関連状態等のヒスタミン−３受容体に媒介される障害の治療方法に関する。このような糖尿病状態としては限定されないが、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、Ｘ症候群、、多嚢胞性卵巣症候群及び他の関連疾患が挙げられる。本方法はこのような治療を必要とする患者に治療有効量のヒスタミン−３受容体アンタゴニスト化合物又は前記化合物を含有する組成物を投与することにより実施される。糖尿病及び糖尿病関連状態は所望化合物の投与により改善することができる。本発明の方法に適切な化合物としては限定されないが、ベンゾフラン、ベンゾピラン、及びアミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物が挙げられる。
【０００９】
本発明の方法の化合物とその製造
適切なベンゾフラン及びベンゾピラン誘導体は式（Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2006500315.tif 000003
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミド、もしくはプロトラッグであり、式中、
Ａはカルボニルと共有結合から構成される群から選択され；
ＤはＯとＳから構成される群から選択され；
Ｌは低級アルキレン、フルオロアルキレン、及びヒドロキシアルキレンから構成される群から選択され；
ＰとＱは一緒になって共有結合を形成するか又は同時に水素であり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、及びアルキニルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ１とＲ２は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共に複素環を形成し；
Ｒ３は水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから構成される群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル、（ＮＲＡＲＢ）スルホニル、−Ｌ２Ｒ２０、及び−Ｒ２０Ｌ３Ｒ２２から構成される群から選択され；
Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ＝（ＮＯＲ２１）、及びＮ（ＲＡ）から構成される群から選択され；
Ｌ３は共有結合、アルキレン、アルケニレン、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（＝ＯＲ２１）、及びＮ（ＲＡ）から構成される群から選択され；
Ｒ２０はアリール、複素環、及びシクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２１は水素とアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ２２はアリール、複素環、及びシクロアルキルから構成される群から選択され；
ＲＡとＲＢは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル又はホルミルから構成される群から選択され；
但し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１個はアリール、複素環、シクロアルキル、−Ｌ２Ｒ２０又は−Ｒ２０Ｌ３Ｒ２２である。
【００１１】
より好ましくは、本発明の方法に適切な化合物は式（ＩＩ）：
【００１２】
【化２】
2006500315.tif 000004
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミド、もしくはプロトラッグであり、式中、
Ｒ７は水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択され；
Ｒ８は水素、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シアノ、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）カルボニルから選択され；
Ｒ９は水素、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択され；
ＸはＣＨ、ＣＲＸ又はＮから選択され；
ＹはＣＨ、ＣＲＹ又はＮから選択され；
ＺはＣＨ、ＣＲＺ又はＮから選択され；
ＲＸ、ＲＹ及びＲＺ基は各々独立してアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル，（ＮＲＡＲＢ）カルボニル又は（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから選択され；
Ａ、Ｄ、Ｌ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）に定義した通りである。
【００１３】
好ましくは、本発明の方法に適切な式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物はベンゾフラン誘導体である。特定の好ましいベンゾフラン誘導体として限定されないが、４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリルと４−｛２−［２−（２−メチル）−１−ピロリジニル）エチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゾニトリルが挙げられる。このような化合物はヒスタミン−３受容体リガンドとして有効であることが実証された。
【００１４】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は種々の合成手順により製造することができる。本発明の方法に用いるこのような化合物の一般製造手順の例を下記スキーム１−５に示す。
【００１５】
【化３】
2006500315.tif 000005
【００１６】
一般式（５）のベンゾフラン［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は式（Ｉ）に定義した通りである］はスキーム１に記載するように製造することができる。一般式（１）のフェノールをメタノール等の溶媒中にて次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム及び水酸化ナトリウムで処理すると、一般式（２）のヨウ化物が得られる。一般式（２）のヨウ化物をＤＭＦ等の溶媒中にて加熱しながら置換プロパルギルアルコール、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ヨウ化銅、塩基（例えばトリエチルアミン）で処理すると、一般式（３）のベンゾフランが得られる。一般式（３）のアルコールをジクロロメタン又はＴＨＦ等の溶媒中にて塩化メタンスルホニル又はメタンスルホン酸無水物、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）で処理すると、一般式（４）のメシラートが得られる。一般式（４）のメシラートをＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中にて加熱しながら第２級又は第１級アミンで処理すると、一般式（５）のアミンが得られる。あるいは、一般式（４）のメシラートをＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中にて加熱しながら塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン）の存在下に第２級又は第１級アミン塩酸塩で処理すると、一般式（５）のベンゾフランが得られる。
【００１７】
【化４】
2006500315.tif 000006
【００１８】
一般式（１０）のベンゾフラン［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に定義した通りである］はスキーム２に記載するように製造することができる。一般式（６）の塩化物をトルエン等の溶媒中にて加熱しながら一般式（７）のボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩基（例えば炭酸ナトリウム水溶液）で処理すると、一般式（８）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル保護アルコールが得られる。一般式（８）の保護アルコールをＴＨＦ等の溶媒中にてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理すると、一般式（９）のアルコールが得られる。スキーム１に記載したような条件を使用して一般式（９）のアルコールを処理すると、一般式（１０）のベンゾフランが得られる。
【００１９】
【化５】
2006500315.tif 000007
【００２０】
一般式（１７）のクロメン［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ及びＺは式（ＩＩ）に定義した通りである］はスキーム３に記載するように製造することができる。一般式（１１）のボロン酸をトルエン等の溶媒中にて加熱しながら一般式（６）の塩化物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩基（例えば炭酸ナトリウム水溶液）で処理すると、一般式（１２）の化合物が得られる。一般式（１２）の化合物をｎ−ブチルリチウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンで処理した後にＤＭＦ又は塩化アセチルで処理すると、一般式（１３）の化合物が得られ、これをＴＨＦ等の溶媒中にて［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］リチウムで処理すると、一般式（１４）の化合物が得られる。一般式（１４）の化合物を加熱しながら酢酸で処理すると、一般式（１５）のクロメンが得られる。一般式（１５）のクロメンをブチルリチウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンで処理した後に酸化エチレン又は酸化トリメチレンで処理すると、一般式（１６）のアルコールが得られる。あるいは、（１５）をブチルリチウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン及び（２−ブロモエトキシ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランで処理した後にフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護すると、一般式（１６）のアルコールが得られる。一般式（１６）のアルコールを夫々のメシラートに変換し、更にスキーム１に記載したようにアミンと反応させると、一般式（１７）のクロメンが得られる。
【００２１】
【化６】
2006500315.tif 000008
【００２２】
一般式（２２）のベンゾチオフェン［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に定義した通りである］はスキーム４に記載するように製造することができる。一般式（１８）の化合物を加熱しながらポリリン酸で処理すると、一般式（１９）のベンゾチオフェンが得られる。一般式（１９）のベンゾチオフェンをトルエン等の溶媒中にて加熱しながらボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩基（例えば炭酸ナトリウム水溶液）で処理すると、一般式（２０）の化合物が得られる。一般式（２０）の化合物をｎ−ブチルリチウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンで処理した後に酸化エチレンで処理すると、一般式（２１）のアルコールが得られる。一般式（２１）のアルコールをメシラートに変換した後に、更にスキーム１に記載したようにアミンと反応させると、一般式（２２）のベンゾチオフェンが得られる。
【００２３】
【化７】
2006500315.tif 000009
【００２４】
一般式（２４）のベンゾチオフェン［式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に定義した通りである］はスキーム５に記載するように製造することができる。一般式（２３）の化合物をスキーム４に記載したように処理すると、一般式（２４）の化合物が得られる。
【００２５】
好適化合物である４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリルの製造に適切な手順の１例を下記実施例１に示す。
【実施例１】
【００２６】
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリル
（実施例１Ａ）
４’−ヒドロキシ−３’−ヨード［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
４−ヒドロキシ−４’−シアノビフェニル（６．００ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．６１ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．２３ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）の０℃メタノール（９０ｍＬ）溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５．２５％Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）４７ｍＬ，２．２９ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を４５分間かけて加えた。混合物を冷温にて１時間撹拌し、周囲温度まで昇温させ、チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）で希釈し、リン酸２水素ナトリウムを加えてｐＨ７に調整した。混合物をジクロロメタン（２ｘ９０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、白色粉末が得られた。固形分をジクロロエタン／ヘキサンから結晶させ、ジクロロメタンを使用してシリカを担体としてクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた（５．１９ｇ，５３％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋ＮＨ４＋］＋。
【００２７】
（実施例１Ｂ）
４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１Ａ（５．１９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６０ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）及び３−ブチン−１−オール（１．９０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）の２０℃ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液にヨウ化第一銅（０．４６ｇ，２．４ｍｍｏｌ）と二塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０．５６ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で１２時間撹拌した後に周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）で希釈した。撹拌下にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）を加え、固形分を濾去した。濾液を水洗した（６００ｍＬ）。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮すると、黄褐色固形分が得られた。ジクロロメタン中３％メタノールを使用してシリカを担体として固形分をクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた（４．０２ｇ，９５％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２８】
（実施例１Ｃ）
４−［２−（２−エチルメタンスルホニル）−１−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル
実施例１Ｂ（０．５７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）の２０℃ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．７９ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水洗し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。ジクロロメタンを使用してシリカを担体として残渣をクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた（０．６６ｇ，８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２９】
４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジンイル］エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリル
実施例１Ｃ（０．１９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、臭化水素酸２−（Ｒ）−メチルピロリジン（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．２３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４ｍＬ）懸濁液を撹拌下に５０℃まで４８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、アセトニトリルで希釈し、遠心した。上清液を除去し、固形分をアセトニトリルで洗浄した。液相を合わせて減圧濃縮し、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／アセトニトリル水溶液を使用して逆相ＨＰＬＣにより残渣をクロマトグラフィーにかけると、標記化合物が得られた（０．０６５ｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３０】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、前記化合物を含有する組成物、並びに前記化合物又はその組成物の製造方法は同時係属米国特許出願番号第０９／８１０，６４８号（出願日２００１年３月１６日）、同時係属米国特許出願第１０／０４４，４９５、及び同時係属米国特許出願第１０／０８１，２０７号（出願日２００２年２月２２日）（国際公開第０２−０７４７５８号、公開日２００２年９月２６日に対応）にも記載されており、各々その開示内容全体を参考資料として本明細書に組込む。
【００３１】
本発明のアミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物は式（ＩＩＩ）：
【００３２】
【化８】
2006500315.tif 000010
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、エステル、アミド、もしくはプロトラッグであり、式中、
Ｌ１はアルキレンであり；
Ｒ１０とＲ１１は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ１０とＲ１１は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共にアゼパニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロリル、ピロリル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキシドチオモルホリニルから構成される群から選択される複素環を形成し；
Ｒ１２とＲ１３は各々独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環及び複素環アルキルから構成される群から選択されるか；又は
Ｒ１２とＲ１３は一緒になってそれらが結合している窒素原子と共にアゼパニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピロリル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキシドチオモルホリニル構成される群から選択される複素環を形成し；
Ｒ１４とＲ１５は各々独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから構成される群から選択され；
但し、Ｒ１０とＲ１１が一緒になってピロリジニルを形成し、前記ピロリジニルが１個の置換基で置換されている場合には、前記置換基はアルコキシ、ヒドロキシ又は−ＮＲＡＲＢ以外のものである。
【００３３】
式（ＩＩＩ）の化合物は更に米国特許第６，３１６，４７５号（発行日２００１年１１月１３日）にも記載されており、その開示内容全体を参考資料として本明細書に組込む。前記化合物の製造方法は米国特許第６，３１６，４７５号にも記載されている。アミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物は例えばスキーム６に示す手順等の種々の合成経路により製造することができる。
【００３４】
【化９】
2006500315.tif 000011
【００３５】
一般式（３１）の化合物［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は式（ＩＩＩ）に定義した通りである］はスキーム６に記載するように製造することができる。一般式（２６）の化合物は市販品でもよいし、当業者に公知の標準化学を使用して製造することもでき、メタノール中にて硫酸で処理すると、一般式（２７）のエステルが得られる。一般式（２７）のエステルを２−ブタノン中にて還流下に１−ブロモ−３−クロロプロパン（又は１−ブロモ−２−クロロエタンで処理するとエトキシ類似体が得られ、あるいは更に別の適当なブロモ−クロロアルカンで処理すると式（ＩＩＩ）に定義する類似体が得られる）、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムで約２４時間処理すると、一般式（２８）の塩化物が得られる。一般式（２８）の塩化物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）中にて水酸化リチウムで処理すると、粗酸が得られる。粗酸を加熱（約９０℃）しながら（溶媒として使用する）塩化チオニルで約４時間処理すると、一般式（２９）の酸塩化物が得られる。一般式（２９）の酸塩化物を塩化メチレン等の溶媒中にてトリエチルアミンや一般式Ｒ１２Ｒ１３ＮＨのアミン等の塩基で処理すると、一般式（３０）のアミドが得られる。一般式（３０）のアミドを２−ブタノン等の溶媒中にて加熱しながら塩基（例えば炭酸カリウム、ヨウ化カリウム及び一般式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨの塩基）で処理すると、一般式（３１）の化合物が得られる。
【００３６】
アミノエーテルビフェニル化合物も本発明に適切である。このような化合物は式（ＩＶ）：
【００３７】
【化１０】
2006500315.tif 000012
の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩であり、式中、
Ｚ１は共有結合又はＣＨ２から選択され；
Ｒ３１はＯＲ３２、ＮＲ３３Ｒ３４又は
【００３８】
【化１１】
2006500315.tif 000013
から選択され；
Ｒ３２は水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノ又はホスホノから選択され；
Ｒ３３とＲ３４は独立して水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニル又は複素環チオアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ３５とＲ３６は独立して水素又はアルキルから選択され；
Ｒ３７は水素又はアルキルから選択されるか；又は
Ｒ３１とＲ３７は一緒になって（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３８はアルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリール又は複素環カルボニル複素環から選択され；
Ｒ３９は水素又は低級アルキルから選択され；
ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は独立して水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト又はニトロから選択される。
【００３９】
本発明の方法に適切な式（ＩＶ）の好適化合物としては限定されないが、ヒスタミン−３受容体リガンドとして有効であることが実証された４’−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルが挙げられる。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物と前記化合物の適切な製造方法は国際公開第ＷＯ０２／０６２２３号（公開日２００２年１月２４日）及び米国公開第２００２−０１３７９３１−Ａ１号（公開日２００２年９月２６日）に詳しく記載されており、各々その開示内容全体を参考資料として本明細書に組込む。アミノエーテルビフェニル化合物は例えばスキーム７に示す手順等の種々の合成経路により製造することができる。
【００４１】
【化１２】
2006500315.tif 000014
【００４２】
一般式（４３）のアミノエーテルビフェニル［式中、Ｒ３８、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１及びＲＤ１は式（ＩＶ）に定義した通りである］はスキーム７に記載するように製造することができる。市販品又は当業者に公知の標準方法を使用して製造した一般式（４１）のフェノールを２−ブタノン等の溶媒中にて加熱しながら１−ブロモ−３−クロロプロパン（又は１−ブロモ−２−クロロエタンで処理するとエチル類似体が得られる）と塩基（例えば炭酸カリウム）で処理すると、一般式（４２）の塩化物が得られる。一般式（４２）の塩化物を２−ブタノン等の溶媒中にて加熱しながらｔｅｒｔ−ブチルピロリジニルカルバメート（又はｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピロリジニルカルバメート又はｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジニルカルバメート）、ヨウ化カリウム、塩基（例えば炭酸カリウム）で処理すると、Ｎ−ｂｏｃアミノピロリジンが得られ、これを１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ又はＣＨ２Ｃ１２中トリフルオロ酢酸で脱保護すると、一般式（４３）のアミノエーテルビフェニルが得られる。一般に、一般式（４２）の化合物上のＲ３８の置換基は当業者に周知の標準Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ又はＨｅｃｋカップリング条件下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の遷移金属触媒と炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基の存在下でカップリング反応により製造することができ、限定されないが、例えば４−シアノフェニル等の置換基が得られる。
【００４３】
好適アミノエーテルビフェニル化合物である４’−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの製造に適切な手順の１例を実施例２に示す。
【実施例２】
【００４４】
４’−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル
４’−（３−クロロプロポキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］アミン（８５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２５０ｍｇ及びヨウ化カリウム３００ｍｇを２−ブタノン２０ｍＬ中にて１１０℃に７２時間加熱した。混合物を減圧蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９：１：０．１）により精製すると、標記化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）２９．３，２９．６，４３．９，５４．２，５４．３，５９．６，６６．５，６７．３，１１１．０，１１６．２，１１９．９，１２８．２，１２９．４，１３２．７，１３３．７，１４６．７，１６１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ．６Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，４Ｈ）。
【００４５】
用語の定義
本発明に使用する以下の用語は以下の意味をもつ。
【００４６】
本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は２個の水素の除去により形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用する「アルケニルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルケニル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルケニルカルボニルの代表例としては限定されないが、３−ブテノイル、３−ペンテノイル、及び４−ペンテノイルが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する「アルケニルオキシ」なる用語は本明細書に定義するアルケニル基が本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルケニルオキシの代表例としては限定されないが、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、及び３−ブテニルオキシが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する「アルケニルオキシカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルケニル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルケニルオキシカルボニルの代表例としては限定されないが、アリルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル、及び３−ブテニルオキシカルボニルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用する「アルケニルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアルケニル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルケニルスルホニルの代表例としては限定されないが、アリルスルホニル、２−ブテニルスルホニル、及び３−ブテニルスルホニルが挙げられる。
【００５１】
「アルケニレン」なる用語は少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される２価基を意味する。アルケニレンの代表例としては限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する「アルコキシアルコキシ」なる用語は本明細書に定義するアルコキシ基が本明細書に定義する別のアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ及びメトキシメトキシが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義するオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシの代表例としては限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用する「アルコキシアルキル」なる用語は本明細書に定義するアルコキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシアルキルの代表例としては限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル及びメトキシメチルが挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用する「アルコキシカルボニル」なる用語は明細書に定義するアルコキシ基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００５６】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。
【００５７】
本明細書で使用する「アルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル及び１−オキソペンチルが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する「アルキルカルボニルオキシ」なる用語は本明細書に定義するアルキルカルボニル基が本明細書に定義するオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては限定されないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００５９】
「アルキレン」なる用語は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導される２価基を意味する。アルキレンの代表例としては限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００６０】
本明細書で使用する「アルキルスルフィニル」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義するスルフィニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルスルフィニルの代表例としては限定されないが、メチルスルフィニルとエチルスルフィニルが挙げられる。
【００６１】
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルスルホニルの代表例としては限定されないが、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル及びメチルスルホニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書で使用する「アルキルチオ」なる用語は本明細書に定義するアルキル基が本明細書に定義する硫黄原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキルチオの代表例としては限定されないが、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル及びヘキシルスルファニルが挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニルの代表例としては限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用する「アルキニルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルキニル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキニルカルボニルの代表例としては限定されないが、３−ブチノイル、３−ペンチノイル、及び４−ペンチノイルが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用する「アルキニルオキシ」なる用語は本明細書に定義するアルキニル基が本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキニルオキシの代表例としては限定されないが、２−ブチニルオキシと３−ブチニルオキシが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する「アルキニルオキシカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアルキニルオキシ基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキニルオキシカルボニルの代表例としては限定されないが、２−ブチニルオキシカルボニルと３−ブチニルオキシカルボニルが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用する「アルキニルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアルキニル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アルキニルスルホニルの代表例としては限定されないが、２−ブチニルスルホニルと３−ブチニルスルホニルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用する「アミノ」なる用語は−ＮＲ４０Ｒ４１基（式中、Ｒ４０とＲ４１は独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、及びベンジルから選択される）を意味する。アミノの代表例としては限定されないが、アセチルアミノ、アミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、及びメチルアミノが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用する「アミノアルキル」なる用語は本明細書に定義するアミノ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アミノアルキルの代表例としては限定されないが、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、２−（ベンジルアミノ）エチル、及び（エチルアミノ）メチルが挙げられる。
【００７０】
本明細書で使用する「アミノカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアミノ基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アミノカルボニルの代表例としては限定されないが、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、及びエチルアミノカルボニルが挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用する「アミノスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアミノ基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アミノスルホニルの代表例としては限定されないが、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、及びエチルアミノスルホニルが挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用する「アリール」なる用語は単環系、又は縮合環の１個以上が芳香族である二環もしくは三環縮合系を意味する。アリールの代表例としては限定されないが、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７３】
本発明のアリール基はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換することができる。
【００７４】
本明細書で使用する「アリールアルケニル」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するアルケニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルケニルの代表例としては限定されないが、３−フェニル−１−プロペニルと２−（２−ナフチル）エテニルが挙げられる。
【００７５】
本明細書で使用する「アリールアルケニルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリールアルケニル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルケニルカルボニルの代表例としては限定されないが、４−フェニル−３−ブテノイルと３−フェニル−２−プロペノイルが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用する「アリールアルケニルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアリールアルケニル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルケニルスルホニルの代表例としては限定されないが、２−フェニルエテニルスルホニルと４−フェニル−３−ブテニルスルホニルが挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用する「アリールアルキル」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルキルの代表例としては限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、及び２−ナフト−２−イルエチルが挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用する「アリールカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールカルボニルの代表例としては限定されないが、ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル及び２−ナフチルアセチルが挙げられる。
【００７９】
本明細書で使用する「アリールアルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリールアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、フェニルアセチル、４−フェニルブタノイル、及び３−フェニルプロパノイルが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用する「アリールアルキルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアリールアルキル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアルキルスルホニルの代表例としては限定されないが、（２−フェニルエチル）スルホニルと（３−フェニルプロピル）スルホニルが挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用する「アリールアリール」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義する別のアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアリールの代表例としては限定されないが、（１，１’−ビフェニル）と（２’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−３−イル）が挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用する「アリールアリールカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリールアリール基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアリールカルボニルの代表例としては限定されないが、（１，１’−ビフェニル）カルボニルと（２’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−３−イル）カルボニルが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使用する「アリールアリールスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアリールアリール基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールアリールスルホニルの代表例としては限定されないが、（１，１’−ビフェニル）スルホニルと（２’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルホニルが挙げられる。
【００８４】
本明細書で使用する「アリールカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールカルボニルの代表例としては限定されないが、ベンゾイル、４−シアノベンゾイル、及びナフトイルが挙げられる。
【００８５】
本明細書で使用する「アリールカルボニルアリール」なる用語は本明細書に定義するアリールカルボニル基が本明細書に定義するアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールカルボニルアリールの代表例としては限定されないが、４−（ベンゾイル）フェニルと４−（ベンゾイル）ナフチルが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用する「アリールカルボニル複素環」なる用語は本明細書に定義するアリールカルボニル基が本明細書に定義する複素環基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールカルボニル複素環の代表例としては限定されないが、４−ベンゾイル−１−ピペラジニルと１−ベンゾイル−４−ピペリジニルが挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用する「アリール複素環」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義する複素環基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリール複素環の代表例としては限定されないが、５−フェニルピリジン−２−イルと５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルが挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用する「アリール複素環カルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリール複素環基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリール複素環カルボニルの代表例としては限定されないが、５−フェニルピリジン−２−イルカルボニルと５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルボニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書で使用する「アリール複素環スルホニル」なる用語は本明細書に定義するアリール複素環基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリール複素環スルホニルの代表例としては限定されないが、５−フェニルピリジン−２−イルスルホニルと５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルスルホニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書で使用する「アリールオキシ」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールオキシの代表例としては限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、及び３，５−ジメトキシフェノキシが挙げられる。
【００９１】
本明細書で使用する「アリールオキシアリール」なる用語は本明細書に定義するアリールオキシ基が本明細書に定義するアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールオキシアリールの代表例としては限定されないが、３−（３−メチルフェノキシ）フェニルと３−（３−ブロモフェノキシ）フェニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用する「アリールオキシアリールカルボニル」なる用語は本明細書に定義するアリールオキシアリール基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールオキシアリールカルボニルの代表例としては限定されないが、３−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイルと３−（３−ブロモフェノキシ）ベンゾイルが挙げられる。
【００９３】
本明細書で使用する「アリールオキシアリールスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアリールオキシアリール基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールオキシアリールスルホニルの代表例としては限定されないが、３−（３−メチルフェノキシ）フェニルスルホニルと３−（３−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルが挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用する「アリールスルホニル」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールスルホニルの代表例としては限定されないが、フェニルスルホニル、（４−アセチルアミノフェニル）スルホニル、（４−クロロフェニル）スルホニル、（４−シアノフェニル）スルホニル、（４−メトキシフェニル）スルホニル、（４−メチルフェニル）スルホニル、及び（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニルが挙げられる。
【００９５】
本明細書で使用する「アリールチオ」なる用語は本明細書に定義するアリール基が本明細書に定義するチオ部分を介して親分子部分に結合したものを意味する。アリールチオの代表例としては限定されないが、フェニルスルファニル、ナフト−２−イルスルファニル、及び５−フェニルヘキシルスルファニルが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用する「カルボニル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００９７】
本明細書で使用する「カルボキシ」なる用語は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００９８】
本明細書で使用する「カルボキシアルキル」なる用語は本明細書に定義するカルボキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。カルボキシアルキルの代表例としては限定されないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、及び３−カルボキシプロピルが挙げられる。
【００９９】
本明細書で使用する「シアノ」なる用語は−ＣＮ基を意味する。
【０１００】
本明細書で使用する「シアノアルキル」なる用語は本明細書に定義するシアノ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シアノアルキルの代表例としては限定されないが、シアノメチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は炭素原子数３〜８の飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
【０１０２】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキル基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルアルキルの代表例としては限定されないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及び４−シクロヘプチルブチルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキルアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルアルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、シクロプロピルメチルカルボニル、２−シクロブチルエチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、及び４−シクロヘプチルブチルカルボニルが挙げられる。
【０１０４】
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキルアルキル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルアルキルスルホニルの代表例としては限定されないが、シクロプロピルメチルスルホニル、２−シクロブチルエチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、及び４−シクロヘプチルブチルスルホニルが挙げられる。
【０１０５】
本明細書で使用する「シクロアルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用する「シクロアルキルカルボニルアリール」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキルカルボニル基が本明細書に定義するアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルカルボニルアリールの代表例としては限定されないが、４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル、４−（シクロペンチルカルボニル）フェニル、及び４−（シクロヘキシルカルボニル）フェニルが挙げられる。
【０１０７】
本明細書で使用する「シクロアルキルカルボニル複素環」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキルカルボニル基が本明細書に定義する複素環基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルカルボニル複素環の代表例としては限定されないが、４−（シクロプロピルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（シクロペンチルカルボニル）−１−ピペラジニル、及び４−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用する「シクロアルキルスルホニル」なる用語は本明細書に定義するシクロアルキル基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。シクロアルキルスルホニルの代表例としては限定されないが、シクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、及びシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
【０１０９】
「フルオロアルキレン」なる用語は本明細書に定義するアルキレンに１個以上のフッ素原子を含むものを意味する。フルオロアルキレンの代表例としては限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｆ）２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｆ）２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｆ）２−が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用する「ホルミル」なる用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１１１】
本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ又は−Ｆを意味する。
【０１１２】
本明細書で使用する「ハロアルコキシ」なる用語は少なくとも１個の本明細書に定義するハロゲンが本明細書に定義するアルコキシ基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ハロアルコキシの代表例としては限定されないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。
【０１１３】
本明細書で使用する「ハロアルキル」なる用語は少なくとも１個の本明細書に定義するハロゲンが本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ハロアルキルの代表例としては限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。
【０１１４】
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は単環又は二環系を意味する。単環系の例としては酸素、窒素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を含む任意３又は４員環；あるいは窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５、６又は７員環が挙げられる。５員環は０〜２個の二重結合をもち、６及び７員環は０〜３個の二重結合をもつ。単環系の代表例としては限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１、１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、及びトリチアニルが挙げられる。二環系の例としては上記に定義した単環式複素環系の任意のものが本明細書に定義するアリール基、本明細書に定義するシクロアルキル基、又は別の単環式複素環系に縮合したものが挙げられる。二環系の代表例としては限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル及びチオピラノピリジルが挙げられる。
【０１１５】
本発明の複素環はアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリールアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＲＡＲＢ、（ＮＲＡＲＢ）アルキル、（ＮＲＡＲＢ）カルボニル及び（ＮＲＡＲＢ）スルホニルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基で置換することができる。
【０１１６】
本明細書で使用する「複素環アルキル」なる用語は本明細書に定義する複素環が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環アルキルの代表例としては限定されないが、ピリジン−３−イルメチルと２−ピリミジン−２−イルプロピルが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用する「複素環カルボニル」なる用語は本明細書に定義する複素環が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環カルボニルの代表例としては限定されないが、１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル及びシクロペンチルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用する「複素環アルキルスルホニル」なる用語は本明細書に定義する複素環アルキルが本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環アルキルスルホニルの代表例としては限定されないが、（ピリジン−３−イルメチル）スルホニルと（２−（ピリミジン−２−イル）プロピル）スルホニルが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用する「複素環アリール」なる用語は本明細書に定義する複素環が本明細書に定義するアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環アリールの代表例としては限定されないが、４−（ピリジン−３−イル）フェニルと４−（ピリミジン−２−イル）フェニルが挙げられる。
【０１２０】
本明細書で使用する「複素環アリールカルボニル」なる用語は本明細書に定義する複素環アリール基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環アリールカルボニルの代表例としては限定されないが、４−（ピリジン−３−イル）ベンゾイルと４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイルが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用する「複素環アリールスルホニル」なる用語は本明細書に定義する複素環アリール基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環アリールスルホニルの代表例としては限定されないが、（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニルと（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニルが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用する「複素環カルボニルアリール」なる用語は本明細書に定義する複素環カルボニルが本明細書に定義するアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環カルボニルアリールの代表例としては限定されないが、４−（２−フロイル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル及び４−（３−ピリジニルカルボニル）フェニルが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用する「複素環カルボニル複素環」なる用語は本明細書に定義する複素環カルボニルが本明細書に定義する複素環基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環カルボニル複素環の代表例としては限定されないが、４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニル及び４−（３−ピリジニルカルボニル）−１−ピペラジニルが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用する「複素環複素環」なる用語は本明細書に定義する複素環基が本明細書に定義する別の複素環基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環複素環の代表例としては限定されないが、２−（ピリジン−３−イル）チアゾ−４−イルと２−（ピリミジン−２−イル）チアゾ−４−イルが挙げられる。
【０１２５】
本明細書で使用する「複素環複素環カルボニル」なる用語は本明細書に定義する複素環複素環基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環複素環カルボニルの代表例としては限定されないが、（２−（ピリジン−３−イル）チアゾ−４−イル）カルボニルと（２−（ピリミジン−２−イル）チアゾ−４−イル）カルボニルが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で使用する「複素環複素環スルホニル」なる用語は本明細書に定義する複素環複素環基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環複素環スルホニルの代表例としては限定されないが、（２−（ピリジン−３−イル）チアゾ−４−イル）スルホニルと（２−（ピリミジン−２−イル）チアゾ−４−イル）スルホニルが挙げられる。
【０１２７】
本明細書で使用する「複素環オキシ」なる用語は本明細書に定義する複素環基が本明細書に定義するオキシ部分を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシの代表例としては限定されないが、ピリド−３−イルオキシとキノリン−３−イルオキシが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用する「複素環オキシアルキル」なる用語は本明細書に定義する複素環オキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシアルキルの代表例としては限定されないが、ピリド−３−イルオキシメチルと２−キノリン−３−イルオキシエチルが挙げられる。
【０１２９】
本明細書で使用する「複素環オキシアルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義する複素環オキシアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシアルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、（ピリジン−３−イルオキシメチル）カルボニル及び（２−（キノリン−３−イルオキシ）エチル）カルボニルが挙げられる。
【０１３０】
本明細書で使用する「複素環オキシアリール」なる用語は本明細書に定義する複素環オキシ基が本明細書に定義するアリール基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシアリールの代表例としては限定されないが、４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルと４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニルが挙げられる。
【０１３１】
本明細書で使用する「複素環オキシアリールカルボニル」なる用語は本明細書に定義する複素環オキシアリール基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシアリールカルボニルの代表例としては限定されないが、４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾイルと４−（キノリン−３−イルオキシ）ベンゾイルが挙げられる。
【０１３２】
本明細書で使用する「複素環オキシアリールスルホニル」なる用語は本明細書に定義する複素環オキシアリール基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環オキシアリールスルホニルの代表例としては限定されないが、（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）スルホニルと（４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニル）スルホニルが挙げられる。
【０１３３】
本明細書で使用する「複素環スルホニル」なる用語は本明細書に定義する複素環基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環スルホニルの代表例としては限定されないが、（ピリジン−３−イル）スルホニルと（キノリン−８−イル）スルホニルが挙げられる。
【０１３４】
本明細書で使用する「複素環チオ」なる用語は本明細書に定義する複素環基が本明細書に定義するチオ部分を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環チオの代表例としては限定されないが、ピリド−３−イルスルファニルとキノリン−３−イルスルファニルが挙げられる。
【０１３５】
本明細書で使用する「複素環チオアルキル」なる用語は本明細書に定義する複素環チオ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環チオアルキルの代表例としては限定されないが、ピリド−３−イルスルファニルメチル、（４−メチルピリミジン−２−イル）スルファニルメチル、及び２−（キノリン−３−イルスルファニル）エチルが挙げられる。
【０１３６】
本明細書で使用する「複素環チオアルキルカルボニル」なる用語は本明細書に定義する複素環チオアルキル基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。複素環チオアルキルカルボニルの代表例としては限定されないが、（ピリド−３−イルスルファニル）アセチル、（（４−メチルピリミジン−２−イル）スルファニル）アセチル、及び（キノリン−３−イルスルファニル）アセチルが挙げられる。
【０１３７】
本明細書で使用する「ヒドロキシ」なる用語は−ＯＨ基を意味する。
【０１３８】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」なる用語は１又は２個の本明細書に定義するヒドロキシ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
【０１３９】
「ヒドロキシアルキレン」なる用語は本明細書に定義するアルキレンに１個以上のヒドロキシ基を含むものを意味する。ヒドロキシアルキレンの代表例としては限定されないが、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、及び−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−が挙げられる。
【０１４０】
本明細書で使用する「低級アルキル」なる用語は本明細書に定義するアルキルのサブセットであり、炭素原子数１〜４の直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１４１】
本明細書で使用する「メルカプト」なる用語は−ＳＨ基を意味する。
【０１４２】
本明細書で使用する「ニトロ」なる用語は−ＮＯ２基を意味する。
【０１４３】
本明細書で使用する「−ＮＲＡＲＢ」なる用語はＲＡとＲＢの２個の基が窒素原子を介して親分子部分に結合したものを意味する。ＲＡとＲＢは各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル及びホルミルから選択される。−ＮＲＡＲＢの代表例としては限定されないが、アセチルアミノ、アミノ、ホルミルアミノ、ジメチルアミノ及びメチルアミノが挙げられる。
【０１４４】
本明細書で使用する「（ＮＲＡＲＢ）アルキル」なる用語は本明細書に定義する−ＮＲＡＲＢ基が本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。（ＮＲＡＲＢ）アルキルの代表例としては限定されないが、（アミノ）メチル，（ジメチルアミノ）メチル及び（エチルアミノ）メチルが挙げられる。
【０１４５】
本明細書で使用する「（ＮＲＡＲＢ）カルボニル」なる用語は本明細書に定義する−ＮＲＡＲＢ基が本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。（ＮＲＡＲＢ）カルボニルの代表例としては限定されないが、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１４６】
本明細書で使用する「（ＮＲＡＲＢ）スルホニル」なる用語は本明細書に定義するアミノ基が本明細書に定義するスルホニル基を介して親分子部分に結合したものを意味する。アミノスルホニルの代表例としては限定されないが、アミノスルホニル，ジメチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１４７】
本明細書で使用する「オキソ」なる用語は＝Ｏ部分を意味する。
【０１４８】
本明細書で使用する「オキシ」なる用語は−Ｏ−部分をを意味する。
【０１４９】
本明細書で使用する「ホスホノ」なる用語は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＤ）２基（式中、ＲＤは本明細書に定義する水素とアルキルから選択される）を意味する。ホスホノの代表例としては限定されないが、ジメトキシホスホリルとジエトキシホスホリルが挙げられる。
【０１５０】
本明細書で使用する「スルフィニル」なる用語は−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【０１５１】
本明細書で使用する「スルホノ」なる用語は−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＥ）基（式中、ＲＥは本明細書に定義するアルキル、アリール、及びアリールアルキルから選択される）を意味する。スルホノの代表例としては限定されないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、（ベンジルオキシ）スルホニル及びフェノキシスルホニルが挙げられる。
【０１５２】
本明細書で使用する「スルホニル」なる用語は−ＳＯ２−基を意味する。
【０１５３】
本明細書で使用する「チオ」なる用語は−Ｓ−部分を意味する。
【０１５４】
本発明の方法
本発明の方法の化合物はヒスタミン−３受容体の活性を調節するために投与することができる。本方法の化合物はヒスタミン−３受容体に対して親和性をもつ。本発明の方法によると、前記化合物はヒスタミン−３受容体に関連する疾患又は状態、例えば糖尿病及び糖尿病関連疾患を治療及び予防するためにヒト又は動物に投与することができる。本発明の方法はＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、Ｘ症候群、関連疾患、多嚢胞性卵巣症候群及び他の関連障害等の疾患又は状態を治療及び予防するために使用することができる。
【０１５５】
下記実施例Ａ及びＢを含む種々の試験で例示化合物の効果が実証された。
【０１５６】
（実施例Ａ）
インスリン抵抗性に及ぼす４’−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリルの効果
Ｈ３受容体アンタゴニストが糖尿病の症状を改善できるか否かを数種の方法で調べた。まず高脂肪飼料を与えたマウスでインスリン負荷試験に及ぼすＨ３アンタゴニストの効果を調べた。Ｃ５７ＢＬ−６Ｊマウス（５〜６週齢）をＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ，米国）から入手し、Ａｂｂｏｔｔ施設で個別ケージに入れ、１２時間ずつの明暗条件下（点灯２２：００）で飼料と水を自由摂取させた。試験開始から約１４週間にわたって標準飼料（Ｄ１２４５０Ｂ）又は高脂肪飼料（Ｄ１２４５１）（いずれもＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，米国）から入手）をマウスに摂取させた。薬剤投与の９日前にＭｅｄｉｓｅｎｓｅ−Ｇグルコース計（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｅｄｉｓｅｎｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，米国）で食後血糖値を測定した。薬剤投与１４日と２６日目にも測定した。２１日目に動物を３時間絶食させ、尾端を切って採血した血液サンプルで空腹時血糖値を測定した。インスリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，米国の製品であるＬｉｌｌｙ  Ｈｕｍｕｌｉｎ−Ｒ，０．２５Ｕ／ｋｇ腹腔内）を投与し、３０、６０、９０及び１２０分後にグルコース計を使用して血糖値を測定することによりインスリン抵抗性を調べた。インスリン負荷試験により全身インスリン感受性を個別評価した。薬剤は毎日０９：００と１６：００に投与した。４’−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニトリル化合物を用量０．５、５、及び１５ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与し、デキスフェンフルラミンを用量１０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＩｎＳｔａｔ（登録商標）（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，米国）ソフトウェアを使用し、一元配置ＡＮＯＶＡソフトウェア後にダネットのポストホックテストを使用してデータを解析した。
【０１５７】
結果を図１に示す。この実験の結果の分析から明らかなように、実施例２の化合物である化合物Ａを投与すると、図に示すように経口グルコース負荷試験が用量依存的に改善した。１５ｍｇ／ｋｇ用量を１日２回経口投与すると、経口グルコース負荷試験は完全に正常になり、ＩＩ型糖尿病でインスリンのグルコース低下効果に抵抗性の患者の糖尿病状態の潜在的改善に一致した。
【０１５８】
（実施例Ｂ）
血清トリグリセリド値に及ぼす４’−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル］−４−カルボニトリルの効果
Ｈ３受容体遮断薬が血清トリグリセリド値に及ぼす効果を確認した。血清トリグリセリド値の上昇は一般にいずれもＩＩ型糖尿病の特徴である正の純エネルギーバランス、脂肪細胞トリグリセリド貯蔵の増加及びインスリン抵抗性の結果としての脂肪組織から非脂肪組織への脂肪酸放出のマーカーである（詳細についてはＬｅｗｉｓ，Ｇ．Ｆ．，ら，Ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ  ｆａｔ  ｓｔｏｒａｇｅ  ａｎｄ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２３：２０１−２２９，２００２参照）。米国公開第２００２−０１３７９３１−Ａ１号，実施例１７２に記載の手順に従って製造した４’−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル］−４−カルボニトリルをマウスに投与し、上記試験と同様に処理した。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ，米国）から入手したＣ５７ＢＬ−６Ｊマウス（５〜６週齢）をＡｂｂｏｔｔ施設で個別ケージに入れ、１２時間ずつの明暗条件下（点灯２２：００）で飼料と水を自由摂取させた。試験開始から約１６週間にわたって標準飼料（Ｄ１２４５０Ｂｉ）又は高脂肪飼料（Ｄ１２４９２ｉ）（いずれもＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，米国）から入手）をマウスに摂取させた。薬剤は毎日０９：００と１６：００に投与した。４’−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル］−４−カルボニトリルを用量１、３及び１０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与し、シブトラミンを用量１０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与した。薬剤投与１３日後に食後血液サンプルを採血した。マウスをＣＯ２ガスで麻酔し、ＥＤＴＡ抗凝血剤を入れたチューブに心臓穿刺により採血し、遠心して血漿を調製した。比色アッセイキット（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，米国）を使用してトリグリセリド濃度を分光測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＩｎＳｔａｔ（登録商標）（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，米国）を使用し、一元配置ＡＮＯＶＡソフトウェア後にダネットのポストホックテストを使用してデータを解析した。
【０１５９】
結果を図２に示す。化合物Ｂである４’−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル］−４−カルボニトリルはトリグリセリド値の明白な用量依存的低下を示した。１０ｍｇ／ｋｇ用量を１日２回経口投与すると、トリグリセリド値は低脂肪飼料を与えたマウスと同一レベルまで低下し、４’−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル］−４−カルボニトリルの効果は抗肥満薬シブトラミン５ｍｇ／ｋｇをマウスに１日２回経口投与した場合には認められなかった。
【０１６０】
従って、Ｈ３受容体リガンド（例えばＨ３受容体アンタゴニスト）はインスリン抵抗性と脂肪細胞トリグリセリド貯蔵に関連する状態（例えばインスリン抵抗性症候群、代謝症候群、Ｘ症候群、関連疾患、多嚢胞性卵巣症候群及び他の関連障害）の予防及び／又は治療に有用な組成物を提供することができる。
【０１６１】
本方法に適切な化合物は医薬組成物として投与することができる。適切な組成物を製造するためには、本発明の方法に適切な所望化合物を医薬的に許容可能なキャリヤーと配合することができる。本明細書で使用する「医薬的に許容可能なキャリヤー」なる用語は非毒性で不活性の固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈剤、カプセル封入剤又は任意型の製剤助剤を意味する。医薬的に許容可能なキャリヤーとして利用可能な材料の例をいくつか挙げると、糖類（例えばラクトース，グルコース及びスクロース）；澱粉類（例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉）；セルロースとその誘導体（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばカカオバター及び座剤用蝋）；油類（例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油）；グリコール類（例えばプロピレングリコール）；エステル類（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；脱パイロジェン水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール及びリン酸緩衝溶液並びに他の非毒性の相溶性滑沢剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）、更には着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も処方者の判断により組成物に加えることができる。
【０１６２】
組成物は活性剤又は活性剤のプロドラッグもしくは代謝物として固体又は液体形態で経口投与に使用することができる。投与に適した医薬組成物は１種以上の医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と共に製造処方した１種以上のＨ３受容体アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、又は逆アゴニスト（その塩又はエステルを含む）を含むことができる。
【０１６３】
本発明の医薬組成物はヒト及び他の哺乳動物に経口、舌下、直腸、非経口、槽内、尿道内、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏又は滴剤として）、口腔の各経路又は口内もしくは鼻腔スプレーとして投与することができる。本明細書で使用する「非経口」なる用語は例えば静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下及び関節内注射及び輸液等の投与方法を意味する。
【０１６４】
非経口注射用医薬組成物は医薬的に許容可能な水性又は非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルションと、滅菌注射溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性及び非水性キャリヤー、希釈剤、溶媒又は担体の例としては水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、適切なその混合物、植物油（例えばオリーブ油）及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられる。例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により適正な流動度を維持することができる。
【０１６５】
組成物は更に防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを加えることができる。微生物の作用の防止は例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗細菌及び抗真菌剤により確保することができる。このような組成物は更に例えば糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を加えることができる。注射薬形態の吸収延長は例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤の使用により確保することができる。
【０１６６】
場合により、薬剤の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましいことも多い。これは水溶解度の低い結晶又は非晶質材料の液体懸濁液の使用により確保することができる。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性担体に溶解又は懸濁することにより非経口投与薬剤形態の吸収遅延を行う。
【０１６７】
懸濁液は例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカントガム及びその混合物等の懸濁剤を加えることができる。
【０１６８】
所望により、より有効に分配するために、所望化合物をポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェア等の遅延放出又は標的送達システムに組込むことができる。これらのシステムは例えば細菌フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射媒体に溶解可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加することにより滅菌することができる。
【０１６９】
本方法の化合物は適宜１種以上の上記賦形剤を加えてマイクロカプセル形態にすることもできる。錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティング、放出制御コーティング及び製薬分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを付けて製造することができる。このような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１種の希釈剤（例えばスクロース、ラクトース、又は澱粉）と混合することができる。このような製剤は更に不活性希釈剤以外の付加物質（例えば錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロース）を加えることができる。カプセル、錠剤及びピルの場合には、製剤は更に緩衝剤を加えることができる。このような製剤は場合により不透明剤を加えることができ、更に腸管の所定部分に限定的又は優先的に活性化合物を遅延放出するような組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としてはポリマー物質や蝋が挙げられる。
【０１７０】
注射用デポー形態はポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーに所望化合物を封入したマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造される。活性剤とポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に応じて活性剤の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としてはポリ（オルトエステル）やポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は生体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルションに薬剤を封入することによっても製造される。
【０１７１】
注射製剤は例えば細菌フィルターで濾過したり、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散可能な滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加することにより滅菌することができる。
【０１７２】
注射製剤（例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液）は適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して公知技術により処方することができる。滅菌注射製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液又はエマルション（例えば１，３−ブタノール溶液）でもよい。使用可能な許容可能な担体及び溶媒としては水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として使用すると好都合である。この目的では、合成モノ又はジグリセリド等の任意無刺激性不揮発性油を利用することができる。更に、注射剤の製造にはオレイン酸等の脂肪酸を使用する。
【０１７３】
経口投与用剤形としてはカプセル、錠剤、ピル、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、所望化合物を少なくとも１種の医薬的に許容可能な不活性賦形剤又はキャリヤー（例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム）及び／又はａ）充填剤又は増量剤（例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び珪酸）；ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアガム）；ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、所定の珪酸塩、及び炭酸ナトリウム）；ｅ）溶解遅延剤（例えばパラフィン）；ｆ）吸収促進剤（例えば第４級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；ｈ）吸収剤（例えばカオリン及びベントナイトクレー）；及びｉ）滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物）と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合には、製剤は更に緩衝剤を加えてもよい。
【０１７４】
ラクトースないし乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用するソフト及びハードゼラチンカプセルで充填剤として同種の固体組成物を本発明の方法で使用してもよい。
【０１７５】
錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒剤の固体剤形は腸溶コーティングや製薬分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを付けて製造することができる。このような剤形は場合により不透明剤を加えることができ、更に腸管の所定部分に限定的又は優先的に活性化合物を遅延放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としてはポリマー物質や蝋が挙げられる。
【０１７６】
経口投与用液体剤形としては医薬的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性剤に加え、液体製剤は当分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば水又は他の溶媒）、溶解補助剤及び乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及び胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物）を加えてもよい。
【０１７７】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤を加えることができる。
【０１７８】
局所又は経皮投与用剤形としては軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、散剤、溶液剤、スプレー、吸入剤又はパッチが挙げられる。活性成分を無菌条件下に医薬的に許容可能なキャリヤー及び必要に応じて防腐剤又は緩衝液と混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、散剤及び溶液剤も本発明の範囲に含まれる。
【０１７９】
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは動物及び植物脂肪、油類、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、又はその混合物等の賦形剤も加えてもよい。
【０１８０】
散剤及びスプレーは活性剤以外に、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物を加えることができる。スプレーは更にクロロフルオロ炭化水素等の慣用噴射剤を加えることができる。
【０１８１】
本発明の任意化合物は無機又は有機酸から誘導される医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当なメリット／リスク比に見合う塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらはＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１以下に医薬的に許容可能な塩を詳細に記載している。このような塩は本発明の化合物の最終単離精製中にｉｎ  ｓｉｔｕ製造することもできるし、遊離塩基を適当な有機酸と反応させることにより別途製造することもできる。酸付加塩の代表例としては限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【０１８２】
更に、本方法は所望化合物の医薬的に許容可能なエステルを投与することにより実施することができる。本明細書で使用する「医薬的に許容可能なエステル」なる用語はｉｎ  ｖｉｖｏ加水分解する所望化合物エステルを意味し、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩から遊離するものを含む。医薬的に許容可能な非毒性エステルの例としては限定されないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルとＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルが挙げられるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。このようなエステルは適当な慣用法により製造することができる。
【０１８３】
アミドとしての化合物の投与も本発明の方法に適している。このような場合には、化合物を医薬的に許容可能なアミドとして投与し、本明細書で使用する医薬的に許容可能なアミドとは、アンモニア、第１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン及び第２級ジＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される所望化合物の非毒性アミドを意味する。第２級アミンの場合には、アミンは１個の窒素原子を含む５又は６員複素環の形態でもよい。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル第１級アミド及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル第２級アミドが好ましい。化合物のアミドは適当な慣用法により製造することができる。
【０１８４】
本発明の方法の化合物は医薬的に許容可能なプロドラッグとしても有効であり得る。本明細書で使用する「医薬的に許容可能なプロドラッグ」又は「プロドラッグ」なる用語は適切な医学的判断の範囲内でヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、妥当なメリット／リスク比に見合い、その所期用途に有効な活性化合物のプロドラッグを意味する。プロドラッグは例えば血中加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏ変換することができる。詳細についてはＴ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に記載されている。
【０１８５】
化合物の有効用量レベルは特定患者に所望される治療応答を達成するような量が得られるように変動可能である。選択用量レベルは特定化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤度及び治療する患者の状態と病歴により異なる。所望治療効果を達成するために必要な用量よりも低レベルの用量の活性物質から出発し、所望効果を達成するまで用量を漸増することは当業者が容易になし得ることである。
【０１８６】
特に、本発明の方法は化学合成から得られるか又はｉｎ  ｖｉｖｏ生体内変換により形成された４−（２−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）ベンゾニトリル又は４−｛２−［２−（２−メチル）−１−ピロリジニル）エチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝ベンゾニトリルを投与する。
【０１８７】
本発明の化合物の「治療有効量」なる用語は任意治療に適用可能な妥当なメリット／リスク比で障害を治療するために十分な活性化合物の量を意味する。しかし、当然のことながら、本方法の任意化合物の合計１日用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定される。任意特定患者の個別治療有効量レベルは治療する障害；使用する活性剤；使用する個別組成；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事；活性剤の投与時間、投与経路及び排泄速度、治療期間；活性剤と併用又は同時投与する薬剤等の医療分野で周知の種々の因子により異なる。例えば、所望治療効果を達成するために必要な用量よりも低レベルの用量のアゴニストから出発し、所望効果を達成するまで用量を漸増することは当業者が容易になし得ることである。
【０１８８】
ヒト又は下等動物に投与するベンゾフラン及びベンゾピラン誘導体の合計１日用量は約０．００３〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。アミノアルコキシビフェニルカルボキサミド化合物は約０．００３〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日を投与することができる。経口投与の目的では、より好ましい用量は約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。所望により、有効１日用量を投与目的で複数用量に分割することができ、従って、単一用量組成物に前記量を配合してもよいし、前記量を分割して合計で１日用量となるようにしてもよい。
【０１８９】
以上の記載は本発明の例証に過ぎず、特許請求の範囲とその等価物により定義される本発明の範囲を限定するものではない。本発明の精神と範囲から逸脱せずに種々の変更が当業者に自明である。
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】実施例Ａの試験結果を示す。
【図２】実施例Ｂの試験結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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