(57)【要約】本発明は中皮腫、とりわけ悪性中皮腫を有する温血動物、とりわけヒトを処置する方法であって、該動物に治療上有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を投与することを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量の４−ピリジルメチルフタラジン誘導体を、それを必要とする温血動物に投与することを含む、中皮腫の処置方法。
【請求項２】
式Ｉ
【化１】
2006507319.tif 000005
〔式中
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルもしくは、
（ｉｉ）一緒になって、部分式Ｉ＊
【化２】
2006507319.tif 000006
［結合は二つの末端炭素原子を介して達成される］
の架橋を形成するかまたは、
（ｉｉｉ）一緒になって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2006507319.tif 000007
［式中、環の構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２つは窒素であり、そして残りのものはそれぞれの場合においてＣＨであり、そして結合はＴ１およびＴ４を介して達成される］
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは互いに独立してＮまたはＣＨであり、ただしこれらの基のうち２つ以下がＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシに置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、もしくはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは置換または非置換アリール、ピリジル、もしくは置換または非置換シクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、１または２置換のアミノ、ハロゲン、アルキル置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイルＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１をこえるＺ基が存在する場合には、置換基Ｚは互いに独立して同じかまたは異なるものであり；
および式中波線により特徴づけられる結合は、存在するならば、単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチルフタラジン誘導体、または、１つまたはそれ以上の窒素原子が酸素原子を担持する上記化合物のＮ−オキシド、もしくは少なくとも１つの塩形成基を有する上記化合物の塩を、治療上有効量で投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉで示す４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体が１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該疾患が胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、上皮性中皮腫、肉腫性中皮腫および二相性中皮腫から選択される、請求項１ないし３のいずれに記載の方法。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩を、患者に１日に１回の用法で、１０００ｍｇ／日から１４００ｍｇ／日の範囲の用量で投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１日に１回の投与量が１２００ｍｇ／日から１３００ｍｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
１日に１回の投与量が１２５０ｍｇ／日である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
外科手術、とりわけ胸膜切除／皮質除去、肺切除、胸膜外肺切除、放射線療法、とりわけ体外照射療法または体内照射療法との組み合わせにおいて、それを必要とする温血動物に、中皮腫に対して治療上有効な量の４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体を投与することを含む、中皮腫を処置する方法。
【請求項１０】
４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体とともに、中皮腫の処置におけるその使用のための指示書を含む、商品パッケージ。
【請求項１１】
中皮腫の処置のための医薬製造における４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用。
【請求項１２】
４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体が１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン、もしくは遊離形または薬学的に許容される塩形の１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
薬学的に許容される塩が４―ピリジルメチル−フタラジン誘導体のコハク酸塩である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は中皮腫、とりわけ悪性中皮腫を有する温血動物、とりわけヒトを処置するための方法であって、該動物に治療上有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、とりわけ本明細書に定義の式Ｉで示される化合物を、単独でもしくはさらなる治療手段、例えば本明細書に定義された手段との組み合わせで、投与することを含む方法；中皮腫の処置のための医薬の製造における４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用；および医薬組成物とともに中皮腫の処置における使用のための指示書を含む、商品パッケージに関する。
【０００２】
中皮腫は、（悪性）癌細胞が胸部の内表面となる嚢（胸膜）、腹腔の内表面（腹膜）、または心臓の周りの内膜（心膜）に見られる疾患である。現在悪性の中皮腫と診断される患者の多くはアスベスト症の長い潜伏期間のために、１９４０年代、５０年代、６０年代、および７０年代にアスベストにさらされてきた。
【０００３】
該疾患の初期症状は、息切れ、胸の痛み、もしくは腹部の疼痛または膨張である。中皮腫の完全な診察のためには、最初に胸部もしくは腹部のＸ線もしくはＣＴスキャンがおこなわれる。さらなる試験が正当であるならば、胸腔鏡検査、腹腔鏡検査、または生体組織検査をおこないうる。身体から取り出された細胞、組織、または体液の科学的な研究である病理学は、中皮腫の診断の重要な位置を占める。
【０００４】
驚くべきことに、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体が中皮腫の処置に対して有効であるとの知見を得た。
本発明に好適な４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、それらの製造および同じものを含む医薬組成物は、ＷＯ  ００／５９５０９、ＥＰ  ０２／０４８９２、ＷＯ  ０１／１０８５９およびとりわけ米国特許第６，２５８，８１２に記載されており、それらは出典明示により本明細書の一部とする。
【０００５】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体およびとりわけ、式Ｉ
【化１】
2006507319.tif 000002
（式中の基および記号が有する意味は以下の定義の通りである）で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体、これらの４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体のＮ-オキシド、並びにそれらの塩は、チロシンキナーゼインヒビターであり、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル変換をＶＥＧＦのＡＴＰ結合部位と直接結合することにより阻害するように設計された。かかる４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は微小血管系を減少し、動物モデルにおいて原発腫瘍の成長および転移を阻害し、調節解除された血管新生、とりわけ新生物疾患（固形腫瘍）、たとえば乳癌、大腸癌、肺癌、とりわけ小細胞性肺癌、および前立腺癌と関連する疾患の処置に有効である。
【０００６】
したがって、本発明は中皮腫、とりわけ悪性中皮腫の処置の方法に関し、その方法は、それを必要とする温血動物に治療上有効量の４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体を、好ましくは治療上有効量の式Ｉ
〔式中
ｒは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、
ｍは０〜４であり、
【０００７】
Ｒ１およびＲ２は、
（ｉ）低級アルキルもしくは、
（ｉｉ）一緒になって、部分式Ｉ＊
【化２】
2006507319.tif 000003
［結合は二つの末端炭素原子を介して達成される］
の架橋を形成するかまたは、
（ｉｉｉ）一緒になって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2006507319.tif 000004
［式中、環の構成員Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の１または２つは窒素であり、そして残りのものはそれぞれの場合において、ＣＨであり、そしてＴ１およびＴ４を介して結合は達成される］
の架橋を形成し；
【０００８】
Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥは互いに独立してＮまたはＣＨであり、ただしこれらの基のうち２つ以下がＮであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシまたはヒドロキシに置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ（−Ｏ−）、チア（−Ｓ−）、もしくはイミノ（−ＮＨ−）であり；
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサ、またはチアであり；
Ｙは置換または非置換アリール、ピリジル、もしくは置換または非置換シクロアルキルであり；そして
【０００９】
Ｚはアミノ、１または２置換のアミノ、ハロゲン、アルキル置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイルＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであり、１をこえるＺ基が存在する場合には、置換基Ｚは互いに独立して同じかまたは異なるものであり；
および式中波線により特徴づけられる結合は、存在するならば、単結合または二重結合のいずれかである。〕
で示される４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体または該定義化合物のＮ−オキシド、
もしくは少なくとも１つの塩形の基をもつ該化合物の塩を、投与することを含む。
【００１０】
式Ｉで示される化合物の定義において使用された基および記号は、ＷＯ  ９８／３５９５８に開示された意味を有し、該公報を出典明示により本明細書の一部とする。
【００１１】
たとえば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン（ＺＫ２２２５８４として知られている）である、式中、ｒ、ｎおよびｍはそれぞれ０であり、Ｒ１およびＲ２は一緒になって部分式Ｉ＊の架橋を形成し、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨであり、Ｇはメチレン、Ｘはイミノ、Ｙは４−クロロフェニル、そして波線で特徴づけられる結合は二重結合である式Ｉで示される化合物は、ＫＤＲに対しもっとも特異的であるが、Ｆｌｔ−１およびＦｌｔ−４をまた阻害しえ、ｃ−Ｋｉｔを含む他のチロシンキナーゼレセプターに対しても活性を有しうる。
【００１２】
方法の記載において、活性成分に関する言及には薬学的に許容される塩がまた含まれるということは理解される。たとえば、これらの活性成分が少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成しうる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらなる塩基中心を有するように形成しうる。酸性基（たとえばＣＯＯＨ）を有する活性成分はまた塩基と塩を形成しうる。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で用いえ、または結晶化に用いる他の溶媒を含みうる。
【００１３】
好ましい式Ｉで示される化合物は１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンである。さらに好ましくは、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンはコハク酸塩の形態で用いる。
【００１４】
“中皮腫”という用語は、本明細書中ではとりわけ悪性中皮腫、たとえば胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫、上皮性中皮腫、肉腫性中皮腫および二相性中皮腫を意味する。
“処置”という用語は、本明細書中では中皮腫を患っているかまたは該疾患の前段階の患者の処置を含み、該患者の疾患の進行の遅延に効果がある。
【００１５】
中皮腫の処置のために、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体は単独で、または他の処置の形態、たとえば、外科手術、とりわけ胸膜切除／皮質除去、肺切除、胸膜外肺切除、放射線療法、とりわけ体外照射療法または体内照射療法、もしくは他の治療薬の投与と組み合わせて投与しうる。
【００１６】
当該分野における当業者は、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の中皮腫への前記および後記の有利な効果を証明するための関連試験モデルを選択することが十分に可能である。たとえば、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の薬理学的な活性は、適切な臨床研究において示しうる。適切な臨床研究は、進行した中皮腫の患者における、単独またはさらなる治療方法、たとえば本明細書に記載の方法を組み合わせた、たとえば、オープンラベル非無作為、用量漸増試験である。中皮腫に対する有利な効果は、かかる研究の結果を通じて、もしくは該分野における当業者に公知の研究における変化により、直接的に決定されうる。
【００１７】
４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の有効投与量は、特定の化合物または使用する医薬組成物、投与の形態、処置する中皮腫のタイプ、処置する中皮腫の重症度および共投与薬によって変化しうる。したがって、４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の投与方法は、投与経路並びに患者の腎臓および肝臓の機能を含む種々の要因の変化にしたがって選択される。通常の技術を有する医師、臨床医および獣医は、症状の進行を阻止し、対抗しまたは停止させるために必要な４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の有効量を容易に決定または処方できる。有効性はあるが毒性がない範囲の有効成分の濃度達成するための最適な精度は、有効成分の標的部位における利用能の反応速度論に基づいたレジメンが必要である。
【００１８】
本発明において、１−（４−クロロアニリノ)−４−（４−ピリジルメチル)フタラジン、もしくはその薬学的に許容される塩は、１日に２回またはそれ以上、たとえば一日に２回または３回、継続的に、単独で、または減らした用量の他の治療中およびそれに続いて投与しうる。３００ｍｇから４０００ｍｇの範囲、たとえば３００ｍｇ／日から２０００ｍｇ／日または３００ｍｇ／日から１０００ｍｇ／日の範囲、とりわけ３００、５００、７５０、１０００、１５００、２０００ｍｇ／日、二回に分けた１日経口投与量が、１日２回レジメンにおいて治療上有効量として予期される。１０００ｍｇ／日の投与量は５００ｍｇ投与量を２回、６〜１２時間、たとえば約８時間離して投与し、２０００ｍｇ／日の投与量は１０００ｍｇ投与量を２回、６〜８時間、たとえば約１２時間離して投与する。
【００１９】
あるいは、本発明は１−（４−クロロアニリノ)−４−（４−ピリジルメチル)フタラジンを１日に１回、１０００ｍｇ／日から１４００ｍｇ／日、とりわけ１２００ｍｇ／日から１３００ｍｇ／日、とりわけ１２５０ｍｇ／日の投与量の範囲で投与することを含む、処置レジメンを包含する。
【００２０】
さらに本発明は、医薬組成物とともに中皮腫の処置におけるその使用のための指示書を含む、商品パッケージを提供する。
【００２１】
本発明はまた、中皮腫の処置のための医薬の製造における４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用に関する。
【国際調査報告】
2006507319.tif 000008
2006507319.tif 000009
2006507319.tif 000010