(57)【要約】本発明は、それぞれ塩基性もしくは酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸もしくは塩基を含んでなり、それぞれ酸もしくは塩基：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする新規な製薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性酸を含んでなり、酸：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とし；
あるいは
酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性塩基を含んでなり、塩基：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする製薬学的組成物。
【請求項２】
塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性酸を含んでなり、酸：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする請求項１に従う組成物。
【請求項３】
該組成物の物理学的状態が固体分散系であることを特徴とする請求項１又は２に従う組成物。
【請求項４】
酸がクエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、マンデル酸及びアスコルビン酸を含んでなる群から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に従う組成物。
【請求項５】
酸がクエン酸である請求項４のいずれか１項に従う組成物。
【請求項６】
さらに有機ポリマーを含んでなる請求項１〜５のいずれか１項に従う組成物。
【請求項７】
ポリマーが
−メチルセルロースのようなアルキルセルロース、
−ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、
−ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、
−ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、
−カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−デンプン、
−ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチンのようなペクチン、
−キトサンのようなキチン誘導体、
−ヘパリン及びヘパリノイド、
−アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカント、カンテン、アラビアゴム、グアゴム及びキサンタンゴムのような多糖類、
−ポリアクリル酸及びその塩、
−ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、
−ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えばポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）及びポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅｓ）
を含んでなる群から選ばれる請求項６に従う組成物。
【請求項８】
ポリマーが２０℃で２％水溶液において溶解される場合に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有する請求項６又は７に従う組成物。
【請求項９】
ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項６〜８のいずれか１項に従う組成物。
【請求項１０】
薬剤の徐放を与える請求項６又は７に従う組成物であって、２０℃で２％水溶液において溶解される場合に１，０００ｍＰａ．ｓより高い見掛け粘度を有する水溶性ポリマーを含んでなることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
界面活性剤がアルコール−油エステル交換反応生成物である請求項１〜１０のいずれか１項に従う組成物。
【請求項１２】
界面活性剤がクレモフォア  ＲＨ  ４０（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０）又はビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳ）である請求項１１に従う組成物。
【請求項１３】
薬剤化合物が水中に難溶性以下である請求項１〜１２のいずれか１項に従う組成物。
【請求項１４】
薬剤化合物が
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体異性体
から選ばれる請求項１〜１３のいずれか１項に従う組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項で定義された製薬学的組成物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的投薬形態。
【請求項１６】
局所的投与あるいは鼻、肺、口、耳、胃、直腸及び膣のような外部に排泄する（ｅｘｔｅｒｎａｌｌｙ  ｖｏｉｄｉｎｇ）体腔中への投与に適合せしめられた請求項１５の投薬形態。
【請求項１７】
該組成物を標準的カプセル中に充填するか、あるいはまた増量剤と混合して錠剤に圧縮する請求項１５の投薬形態。
【請求項１８】
処置の必要な哺乳類への経口的投与用の製薬学的投薬形態の製造における使用のための請求項１〜１４のいずれか１項に従う製薬学的組成物であって、該投薬形態を該哺乳類が摂取する食物に無関係に１日のいずれかの時間に投与することができることを特徴とする製薬学的組成物。
【請求項１９】
処置の必要な哺乳類への経口的投与用の製薬学的投薬形態の製造のための請求項１〜１４のいずれか１項に従う製薬学的組成物の使用であって、該投薬形態を該哺乳類が摂取する食物に無関係に１日のいずれかの時間に投与することができることを特徴とする使用。
【請求項２０】
容器、請求項１５〜１７のいずれか１項で定義されている経口的投薬形態及び包装品に付随して投薬形態を食物と一緒にもしくはそれなしで投与できるかどうかについてに制限されない記載事項を含んでなる市販に適した製薬学的包装品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な製薬学的組成物、特に外部に排泄する（ｅｘｔｅｒｎａｌｌｙ  ｖｏｉｄｉｎｇ）体腔（例えば胃腸管）中に投与されると、あるいは局所的に投与されると薬剤放出及び吸収を増加させる、特に酸可溶化薬剤化合物のための組成物及び投薬形態物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬剤化合物は、所望の治療性を有していながら、それらの劣った水溶性のために効果なく用いられる。かくして例えばそのような化合物を経口的に投与する場合、胃腸管の通過の間に薬剤の小さい割合しか血液中に吸収されない。結果として、十分な薬剤吸収を達成するために、高用量の薬剤化合物を投与するか、薬剤投与の期間を延長するか、又は薬剤化合物を頻繁に投与することが必要であり得る。事実、薬剤の劣った溶解性及び従って劣ったバイオアベイラビリティーは代替薬剤、おそらく望ましくない副作用を有するもの又は侵襲的投与（例えば注射又は輸液による）を必要とするものを溶解性の劣った薬剤の代わりに用いさせ得る。
【０００３】
劣った溶解性への１つの手段は、薬剤分子を誘導体化して水溶性化基（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）、例えばカルボキシル基のようなイオン性基あるいはポリヒドロキシアルキル基のような非−イオン性基を導入し、より可溶性の誘導体を生ずることである。しかしながらこの手段は、十分に高い治療的有効性及び十分に低い毒性もしくは他の副作用を保持することが不可能であり得るので、常に成功するわけではない。かくして可溶化された誘導体により取って代わられなかった水溶性の劣った薬剤の１つの例は抗菌・カビ剤イトラコナゾールである。
【０００４】
従って、本質的に不活性の担体粒子、例えば糖ビーズ上に薬剤化合物を薄くコーティングすることによって、唾液又は胃液に暴露される薬剤化合物の表面積を増加させ、且つ従って薬剤化合物の溶解を促進することにより、イトラコナゾールのような薬剤の吸収を強化する試みが成された。しかしながら、これは、担体が全体的投与体積に有意に寄与するので、与えられる量の薬剤化合物の投与に必要な固体組成物の体積が非常に大きいという欠点を有する。大きな体積のカプセル又は錠剤の投与あるいはもっと小さい体積のカプセル又は錠剤の多量の投与は患者にとって困難を与えるので、この手段の欠点は明らかである。
【０００５】
さらに別の手段は、薬剤化合物と薬剤錯体化剤、例えばシクロデキストリンの溶液の形態で薬剤化合物を投与することであった。この手段も、調製がシクロデキストリンと錯体を形成できる薬剤に制限されること、投薬量（ｄｏｓａｇｅ  ｖｏｌｕｍｅ）が錯体化剤の可溶化力により制限されること、容易に単位化される（ｕｎｉｔｉｚｅｄ）固体投薬形態物を用いることができないこと、ならびに生物学的吸収のための薬剤化合物の徐放がないことで限界を有する。
【０００６】
薬剤化合物を生理学的に許容され得る水溶性酸及び生理学的に許容され得る水溶性有機ポリマーと一緒にシクロデキストリン中の固体分散系として調製することもできる。従って特許文献１を挙げる。この手段は、調製がシクロデキストリンと錯体を形成できる薬剤に制限されることならびに投薬量が錯体化剤の可溶化力により制限されることで限界を有する。
【０００７】
投薬形態物からの薬剤放出を増加させ且つ従って薬剤の経口的バイオアベイラビリティーを強化するための他の手段は、薬剤を適した界面活性剤と一緒に投与することである。
【０００８】
特許文献２は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及び水溶性トコフェロール誘導体、特にビタミンＥ−ＴＰＧＳを含んでなる液体調製物を記載している。
【０００９】
特許文献３は、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート、親油性活性成分及び分散助剤を含んでなる固体乾燥共沈殿組成物を記載している。
【００１０】
特許文献４は、薬剤及びビタミンＥ  ＴＰＧＳの固体分散系を記載している。
【００１１】
特許文献５は、タキサン、１種もしくはそれより多い界面活性剤及び酸を含んでなる組成物を記載している。酸は、タキサンの安定性を向上させるために調製物中に含まれる。
【００１２】
特許文献６は、親水性ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）ポリマー中に溶解性の劣った活性成分を含んでなる固体分散系を記載している。分散系はさらに酸を含有することができる。酸は、酸の漸次的利用性を与え、放出速度曲線の大部分に及んで活性成分の可溶化を強化するために個体分散系中に含まれる。
【特許文献１】国際公開第９８／５５１４８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／３５５８７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９８／０８４９０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／２６６０７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／４５９１８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９７／０２０１７号パンフレット
【発明の開示】
【００１３】
本発明の組成物は、それらが薬剤化合物のより速い溶解プロフィール（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）を与えること及び／又はそれらが薬剤化合物に関するより高い溶解性を与え得る（過飽和状態を作る）ことにおいて、先行技術の組成物と区別され得る。これは薬剤化合物に関するバイオアベイラビリティーの強化；薬剤化合物の生物学的吸収の向上（患者の血漿の薬剤含有量に関する時間分布の向上、すなわちＡＵＣ、ｔｍａｘ、Ｃｍａｘなどのようなパラメーターにより定義される薬物動態学的分布が向上する）を生ずる。本発明の組成物における薬剤化合物の導入はまた錯体形成に無関係であり、それは広範囲の薬剤化合物の調製に本組成物を適したものとする。
【００１４】
今回、我々は、それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物を界面活性剤及び有意な量の水溶性のそれぞれ酸又は塩基と組み合わせることにより、本組成物の上記の特性を達成することができることを見出した。
【００１５】
かくして、１つの側面から見て、本発明は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性酸を含んでなり、酸：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とし、
又は
酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性塩基を含んでなり、塩基：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする製薬学的組成物を提供する。
【００１６】
言い換えると、本発明は、それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸又は塩基を含んでなり、それぞれ酸又は塩基：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする製薬学的組成物を提供する。
【００１７】
別の側面から見て、本発明は、ヒト又はヒト以下の動物（例えば哺乳類、爬虫類又は鳥類）の体の予防、治療又は診断の方法における使用用の本発明に従う製薬学的組成物の製造のための、それぞれ塩基性又は酸性薬剤化合物、界面活性剤及び重量により少なくとも１：１のそれぞれ酸又は塩基：薬剤の比率における生理学的に許容され得る水溶性のそれぞれ酸又は塩基の使用を提供する。
【００１８】
さらに別の側面から見て、本発明は、ヒト又はヒト以下の動物（例えば哺乳類、爬虫類又は鳥類）の体の予防、治療又は診断の方法を提供し、それは該体に予防的、治療的又は診断的に有効な用量の製薬学的組成物を投与することを含んでなり、改良は該組成物として本発明に従う組成物を用いることを含んでなる。
【００１９】
理論に縛られることは望まないが、本発明の組成物に関する有利な薬剤化合物溶解プロファイルは、水又は水性体液への暴露への組成物の成分の効果の組み合わせの結果として達成されると思われる。
【００２０】
組成物が塩基性薬剤化合物及び生理学的に許容され得る水溶性の酸を含んでなる場合、水又は水性体液に暴露されると、水及び酸は酸性の微小環境を与え、そこで塩基性薬剤化合物の溶解性が向上する。界面活性剤の存在は薬剤化合物の溶解性をさらに向上させ、それにより薬剤化合物の過飽和溶液を生ぜしめる。
【００２１】
組成物が酸性薬剤化合物及び生理学的に許容され得る水溶性の塩基を含んでなる場合、投与されると、水及び塩基はアルカリ性の微小環境を与え、そこで酸性薬剤化合物の溶解性が向上する。上記の通り、界面活性剤は薬剤化合物の過飽和溶液を生ぜしめる。
【００２２】
本組成物が投与されると生ずる過飽和溶液は、薬剤化合物のバイオアベイラビリティーの向上を与える。
【００２３】
本組成物は、薬剤化合物の溶解性が向上する微小環境を自分自身で与えるので、それらを投与される患者が摂取する食物に無関係に、１日のいずれの時間にもそれらを経口的に投与することができる。
【００２４】
好ましい組成物は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性の酸を含んでなり、酸：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする組成物である。
【００２５】
本発明の組成物中の界面活性剤に関し、製薬学的組成物中における使用に適したいずれの生理学的に許容され得る界面活性剤を用いることもできる。
【００２６】
界面活性剤が両親媒性化合物であることは当該技術分野において周知であり；それは極性親水性部分ならびに非−極性疎水性部分を含有する。
【００２７】
「親水性」又は「疎水性」という用語は相対的な用語である。
【００２８】
界面活性剤の相対的親水性又は疎水性をその親水−親油バランス値（“ＨＬＢ”値）により表すことができる。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は「疎水性」界面活性剤であると分類され、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は「親水性」界面活性剤であると分類される。おおざっぱに、約１０より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は一般に親水性界面活性剤であると考えられ；約１０より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は一般に疎水性界面活性剤であると考えられる。
【００２９】
本組成物は、好ましくは親水性界面活性剤を含んでなる。界面活性剤のＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性／疎水性を示すための粗い指針でしかないことが認識されるべきである。特定の界面活性剤のＨＬＢ値は、ＨＬＢ値を決定するために用いられる方法に依存して変わり得；その商業的供給源に依存して変わり得；バッチからバッチへの可変性をまぬかれない。当該技術分野における熟練者は、本発明の製薬学的組成物中における使用に適した親水性界面活性剤を容易に同定することができる。
【００３０】
本発明の界面活性剤はアニオン性、カチオン性、両性イオン性又は非−イオン性界面活性剤であることができ、後者が好ましい。本発明の界面活性剤は２種もしくはそれより多い界面活性剤の混合物であることもできる。
【００３１】
界面活性剤の選択は、本発明の組成物中で用いられるべき特定の薬剤化合物により支配され得る。かくして、特定の薬剤化合物に関するより大きな可溶化能力を有し、過飽和状態を与える能力が強化された界面活性剤が好ましいかも知れない。
【００３２】
本発明の組成物中における使用に適した界面活性剤を下記に挙げる。該界面活性剤のリストは単に例としての代表的なものであり、徹底的なものではないことが強調されねばならない。かくして、本発明は下記に挙げられる界面活性剤に制限されない。本組成物において、界面活性剤の混合物を用いることもできる。
【００３３】
本発明において用いられ得る適した界面活性剤は：
ａ）ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リシノール酸などとＰＥＧ  ６、７、８、９、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３２、４０、４５、５０、５５、１００、２００、３００、４００、６００などとのエステルを含んでなるポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、例えばＰＥＧ−６ラウレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−７オレートもしくはラウレート、ＰＥＧ−８ラウレートもしくはオレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−９オレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−１０ラウレートもしくはオレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−１２ラウレートもしくはオレートもしくはステアレートもしくはリシノレート、ＰＥＧ−１５ステアレートもしくはオレート、ＰＥＧ−２０ラウレートもしくはオレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−２５ステアレート、ＰＥＧ−３２ラウレートもしくはオレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−３０ステアレート、ＰＥＧ−４０ラウレートもしくはオレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−４５ステアレート、ＰＥＧ−５０ステアレート、ＰＥＧ−５５ステアレート、ＰＥＧ−１００オレートもしくはステアレート、ＰＥＧ−２００オレート、ＰＥＧ−４００オレート、ＰＥＧ−６００オレート；（この群に属する界面活性剤は、例えばＣｉｔｈｒｏｌ，Ａｌｇｏｎ，Ｋｅｓｓｃｏ，Ｌａｕｒｉｄａｃ，Ｍａｐｅｇ，Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ，Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ，Ｎｉｋｋｏｌ，Ｍｙｒｊ，Ｃｒｏｄｅｔ，Ａｌｂｕｎｏｌ，Ｌａｃｔｏｍｕｌとして既知である）
ｂ）ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などとＰＥＧ−８、１０、１２、２０、３２、４００などとのジエステルを含んでなるポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、例えばＰＥＧ−８ジラウレートもしくはジステアレート、ＰＥＧ−１０ジパルミテート、ＰＥＧ−１２ジラウレートもしくはジステアレートもしくはジオレート、ＰＥＧ−２０ジラウレートもしくはジステアレートもしくはジオレート、ＰＥＧ−３２ジラウレートもしくはジステアレートもしくはジオレート、ＰＥＧ−４００ジオレートもしくはジステアレート；（この群に属する界面活性剤は、例えばＭａｐｅｇ，Ｐｏｌｙａｌｓｏ，Ｋｅｓｓｃｏ，Ｃｉｔｈｒｏｌとして既知である）
ｃ）ポリエチレングリコール脂肪酸モノ−及びジエステル混合物、例えばＰＥＧ  ４−１５０モノ及びジラウレート、ＰＥＧ  ４−１５０モノ及びジオレート、ＰＥＧ  ４−１５０モノ及びジステアレートなど；（この群に属する界面活性剤は、例えばＫｅｓｓｃｏとして既知である）
ｄ）ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−２０グリセリルラウレートもしくはグリセリルステアレートもしくはグリセリルオレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレートもしくはグリセリルオレート、ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレートなど；（この群に属する界面活性剤は、例えばＴａｇａｔ，Ｇｌｙｃｅｒｏｘ  Ｌ，Ｃａｐｍｕｌとして既知である）
ｅ）アルコールもしくはポリアルコール、例えばグリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリトリトールなどと天然及び／又は水素化油又は油溶性ビタミン、例えばひまし油、水素化ひまし油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ及び食用植物油、例えばコーン油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、アプリコット核油、アーモンド油などとのエステルを含んでなるアルコール−油エステル交換反応生成物、例えばＰＥＧ−２０ひまし油もしくは水素化ひまし油又はコーングリセリドもしくはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−２３ひまし油、ＰＥＧ−２５水素化ひまし油又はトリオレート、ＰＥＧ−３５ひまし油、ＰＥＧ−３０ひまし油もしくは水素化ひまし油、ＰＥＧ−３８ひまし油、ＰＥＧ−４０ひまし油もしくは水素化ひまし油又はパーム核油、ＰＥＧ−４５水素化ひまし油、ＰＥＧ−５０ひまし油もしくは水素化ひまし油、ＰＥＧ−５６ひまし油、ＰＥＧ−６０ひまし油もしくは水素化ひまし油又はコーングリセリドもしくはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ−８０水素化ひまし油、ＰＥＧ−１００ひまし油もしくは水素化ひまし油、ＰＥＧ−２００ひまし油、ＰＥＧ−８カプリル／カプリングリセリド、ＰＥＧ−６カプリル／カプリングリセリド、ラウロイルマクロゴル（ｍａｃｒｏｇｏｌ）−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴルグリセリド、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）；（この群に属する界面活性剤は、例えばＥｍａｌｅｘ，Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ，Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ，Ｅｕｍｕｌｇｉｎ，Ｎｉｋｋｏｌ，Ｔｈｏｒｎｌｅｙ，Ｓｉｍｕｌｓｏｌ，Ｃｅｒｅｘ，Ｃｒｏｖｏｌ，Ｌａｂｒａｓｏｌ，Ｓｏｆｔｉｇｅｎ，Ｇｅｌｕｃｉｒｅ，Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ＴＰＧＳとして既知である）、
ｆ）脂肪酸のポリグリセロールエステルを含んでなるポリグリセリド化脂肪酸、例えばポリグリセリル−１０ラウレートもしくはオレートもしくはステアレート、ポリグリセリル−１０モノ及びジオレート、ポリグリセリルポリリシノレートなど；（この群に属する界面活性剤は、例えばＮｉｋｋｏｌ  Ｄｅｃａｇｌｙｎ，Ｃａｐｒｏｌ又はＰｏｌｙｍｕｌｓとして既知である）
ｇ）ステロールのポリエチレングリコール誘導体を含んでなるステロール誘導体、例えばＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、ＰＥＧ−３０コレスタノール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ソヤステロール（ｓｏｙａ  ｓｔｅｒｏｌ）など；（この群に属する界面活性剤は、例えばＳｏｌｕｌａｎＴＭ又はＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳＨとして既知である）
ｈ）ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えばＰＥＧ−１０ソルビタンラウレート、ＰＥＧ−２０ソルビタンモノラウレートもしくはソルビタントリステアレートもしくはソルビタンモノオレートもしくはソルビタントリオレートもしくはソルビタンモノイソステアレートもしくはソルビタンモノパルミテートもしくはソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−４ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧ−５ソルビタンモノオレート、ＰＥＧ−６ソルビタンモノオレートもしくはソルビタンモノラウレートもしくはソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−８ソルビタンモノステアレート、ＰＥＧ−３０ソルビタンテトラオレート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレートもしくはソルビタンテトラオレート、ＰＥＧ−６０ソルビタンテトラステアレート、ＰＥＧ−８０ソルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレート（Ａｔｌａｓ  Ｇ−１０８６）など；（この群に属する界面活性剤は、例えばＬｉｐｏｓｏｒｂ，Ｔｗｅｅｎ，Ｄａｃｏｌ  ＭＳＳ，Ｎｉｋｋｏｌ，Ｅｍａｌｅｘ  Ａｔｌａｓとして既知である）
ｉ）ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えばＰＥＧ−１０オレイルエーテルもしくはセチルエーテルもしくはステアリルエーテル、ＰＥＧ−２０オレイルエーテルもしくはセチルエーテルもしくはステアリルエーテル、ＰＥＧ−９ラウリルエーテル、ＰＥＧ−２３ラウリルエーテル（ラウレス−２３（ｌａｕｒｅｔｈ−２３））、ＰＥＧ−１００ステアリルエーテルなど；（この群に属する界面活性剤は、例えばＶｏｌｐｏ，Ｂｒｉｊとして既知である）
ｊ）糖エステル、例えばスクロースジステアレート／モノステアレート、スクロースモノステアレートもしくはモノパルミテートもしくはモノラウレートなど；（この群に属する界面活性剤は、例えばＳｕｃｒｏエステル、Ｃｒｏｄｅｓｔａ，サッカロースモノラウレート（Ｓａｃｃｈａｒｏｓｅ  ｎｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）として既知である）
ｋ）ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えばＰＥＧ−１０−１００ノニルフェノール（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘシリーズ）、ＰＥＧ−１５−１００オクチルフェノールエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ  Ｎシリーズ）など；
ｌ）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）例えばポロキサマー  １０８、ポロキサマー  １８８、ポロキサマー  ２３７、ポロキサマー  ２８８など；（この群に属する界面活性剤は、例えばＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ  ＰＥ，Ｐｌｕｒｏｎｉｃ，Ｅｍｋａｌｙｘ，ＬｕｔｒｏｌＴＭ，Ｓｕｐｒｏｎｉｃ，Ｍｏｎｏｌａｎ，Ｐｌｕｒａｃａｒｅ，Ｐｌｕｒｏｄａｃとして既知である）
ｍ）カチオン性、アニオン性及び両性イオン性界面活性剤を含むイオン性界面活性剤、例えば脂肪酸塩、例えばオレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムラウリルサルコシネート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ナトリウムステート（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｔｅ）、リシノール酸ナトリウムなど；例えば胆汁塩（ｂｉｌｅ  ｓａｌｔｓ）、例えばコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムなど；例えばリン脂質、例えば卵／大豆レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなど；例えばリン酸エステル、例えばジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート、脂肪アルコールもしくは脂肪アルコールエトキシル化物とリン酸もしくは無水物とのエステル化生成物、；例えばカルボキシレート、例えばスクシニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフマレート、ステアロイルプロピレングリコール水素スクシネート、モノ−及びジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ−及びジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、脂肪酸のラクチリックエステル、カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、プロピレングリコールアルギネート、エーテルカルボキシレートなど；例えばサルフェート及びスルホネート、例えばエトキシル化アルキルサルフェート、アルキルベンゼンサルフェート、アルファ−オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、オクチルスルホスクシネートジナトリウム、ジナトリウムウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホスクシネートなど；例えばカチオン性界面活性剤、例えばヘキサデシルトリアンモニウムブロミド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（ラウリルベタイン）、エトキシル化アミン（ポリオキシエチレン−１５ココナツアミン）など
を含んでなる。
【００３４】
上記の適した界面活性剤のリスト中で、例えばＰＥＧ−２０オレイルエーテルもしくはセチルエーテルもしくはステアリルエーテルのような種々の可能性が挙げられている場合、これはＰＥＧ−２０オレイルエーテル及びＰＥＧ−２０セチルエーテル及びＰＥＧ−２０ステアリルエーテルが意図されていることを意味する。かくして例えばＰＥＧ−２０ひまし油もしくは水素化ひまし油もしくはコーングリセリドもしくはアーモンドグリセリドは、ＰＥＧ−２０ひまし油及びＰＥＧ−２０水素化ひまし油及びＰＥＧ−２０コーングリセリド及びＰＥＧ−２０アーモンドグリセリドと読まれるべきである。
【００３５】
本発明の組成物において、界面活性剤は好ましくは１〜７０重量％、より好ましくは５〜５５重量％、最も好ましくは１０〜５０重量％（界面活性剤、酸及び薬剤の合計重量に対して）で存在する。しかしながら、用いられる界面活性剤の量は一般に薬剤の量及び薬剤化合物自身に依存するであろう。界面活性剤対薬剤の重量−重量比（ｗｅｉｇｈｔ  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｒａｔｉｏ）は好ましくは１００：１〜１：５、特定的に５０：１〜１：２、さらに特定的に１０：１〜１：１の範囲内に含まれるであろう。
【００３６】
本組成物において好ましい界面活性剤は、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの群、アルコール−油エステル交換反応生成物の群又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの群に属する。より好ましくは、本組成物中の界面活性剤はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの群又はアルコール−油エステル交換反応生成物の群に属する。最も好ましい界面活性剤は、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）として既知の界面活性剤、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）として既知の界面活性剤及びビタミン  Ｅ  ＴＰＧＳ（ＴＰＧＳとも略されるα−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート）、特にクレモフォア  ＲＨ  ４０及びビタミン  Ｅ  ＴＰＧＳである。
【００３７】
本発明の組成物の別の態様として、界面活性剤を適したワックス、例えばポリエチレングリコールなどにより置き換えることができる。
【００３８】
本発明の組成物中で用いられる酸は、水溶性の生理学的に許容され得る酸のいずれか、特に薬剤化合物の酸塩の製造において通常用いられる無機もしくはより好ましくは有機酸のいずれか、例えばクエン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、マンデル酸及びアスコルビン酸であることができる。
【００３９】
酒石酸及びさらに特別にクエン酸が好ましく、それは、それらが薬剤化合物と形成する塩は水溶液から沈殿する傾向が通常低いからである。しかしながら一般に、界面活性剤の分解を引き起こすほど強くなく且つそれでも水が添加されると低いｐＨ環境、好ましくはｐＨ４より低い、そして理想的には約ｐＨ２の環境を作ることができるいずれの酸も用いることができる。酸は液体（例えば溶液）又は固体形態にあることができる；しかしながらそれらの無水もしくは水和形態において周囲条件で固体である酸が一般に好ましいであろう。
【００４０】
本発明の組成物中で用いられる塩基は、水溶性の生理学的に許容され得る塩基のいずれか、特に薬剤化合物のアルカリ塩の製造において通常用いられる無機もしくは有機塩基のいずれか、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩基、例えば水酸化−、炭酸水素−もしくは炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムなど、ＮＨ３、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどであることができる。
【００４１】
本発明の組成物において、酸は重量により少なくとも１：１の酸：薬剤の比率において存在し、好ましくは酸：薬剤の重量比は１：１〜１００：１、より好ましくは１：１〜５０：１、さらにもっと好ましくは１：１〜１０：１、そして最も好ましくは３：１〜１０：１の範囲内に含まれる。用いられる酸の量は、選ばれる酸及び薬剤化合物に依存するであろうが、一般に酸の相対的割合における増加は、水と接触する時の薬剤溶解を加速するであろう。用いられる酸の量は通常少なくとも、その中での薬剤化合物の溶解性が向上せしめられる水、特に水性体液と接触する時に酸性の微小環境を形成するのに必要な量であろう。
【００４２】
酸は体液中で迅速に溶解する本組成物の有意な割合を形成する。
【００４３】
従って本発明は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性の酸を含んでなり、酸の重量パーセンテージが３０〜９５％、好ましくは４５〜９５％、より好ましくは５０〜９０％、最も好ましくは５０〜６５％の範囲内に含まれることを特徴とする製薬学的組成物にも関する。好ましくは、重量パーセンテージは塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性の酸ならびに場合によりポリマーの重量に相対的である。
【００４４】
あるいはまた本発明は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性の酸を含んでなり、酸：薬剤化合物のモル比が少なくとも３：１、好ましくは少なくとも５：１、より好ましくは少なくとも１０：１であることを特徴とする製薬学的組成物にも関する。
【００４５】
本発明は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性の酸を含んでなり、酸の重量パーセンテージが３０〜９５％の範囲内に含まれることを特徴とし、且つ酸：薬剤化合物の比率が重量により少なくとも１：１であることを特徴とする製薬学的組成物にも関する。あるいはまた本発明は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤及び生理学的に許容され得る水溶性の酸を含んでなり、酸の重量パーセンテージが３０〜９５％の範囲内に含まれることを特徴とし、且つ酸：薬剤化合物のモル比が少なくとも３：１であることを特徴とする製薬学的組成物ににも関する。
【００４６】
酸に関して上記で規定した量は、酸性薬剤化合物、界面活性剤及び塩基を含んでなる本発明の組成物中の塩基も説明している。
【００４７】
本発明の組成物の利益は、薬剤がほんの少し可溶性であるにすぎない場合に最も顕著であるが、薬剤、界面活性剤及び酸（もしくは塩基）の組み合わせを用いて達成され得る薬剤溶解分布は、薬剤化合物が比較的可溶性である場合でさえ、特に向上した薬剤吸収分布が達成され得るようなものである。
【００４８】
従って本発明の組成物中で用いられる薬剤化合物は、いずれの有機もしくは無機材料であることもできる。薬剤化合物は、粘膜に浸透した後あるいは−経口的投与の場合−唾液を用いて胃腸管に輸送された後、局所的生理学的効果ならびに全身的効果を及ぼすことができる。
【００４９】
好ましくは、薬剤化合物はほんの少し可溶性であるにすぎない、すなわちそれは２１℃において純水中にほんの少し可溶性であるか、わずかに可溶性であるか、非常にわずかに可溶性であるか、又は実質的に不溶性である（すなわち１重量部の薬剤化合物を溶液にするために３０重量部から、１００重量部から、１０００重量部から又は１００００重量部からの水を必要とする）。特に薬剤は塩基性薬剤化合物である。塩基性薬剤化合物という用語は、７より高いｋＰａ値を有する薬剤化合物あるいは酸／酸性媒体中で可溶化され得る薬剤化合物を定義する。酸性薬剤化合物という用語は、７未満のｐＫａを有する薬剤化合物あるいは塩基／塩基性（アルカリ性）媒体中で可溶化され得る薬剤化合物を定義する。
【００５０】
本発明の組成物中で用いられ得る水溶性の劣った化合物の例には
ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、
イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）（欧州特許出願公開第６７１１号明細書に記載）、
サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）（米国特許第４９１６１３４号明細書を参照されたい）、
（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル］−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（国際公開第９６／１３４９９号パンフレット中の化合物４０）、
シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）（欧州特許出願公開第７６５３０号明細書に記載）、
（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン（国際公開第９７／４９７０４号パンフレットに記載）；６，１１−ジヒドロ−１１−［１−［２−［４−（２−キノリニルメトキシ）フェニル］エチル］−４−ピペリジニリデン］−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸メチル（国際公開第９７／３４８９７号パンフレットに記載）；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル（欧州特許出願第０，８３４，５０７号明細書に記載）；
（Ｂ−シス）−１−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３−（１−メチルエチル）−２−イミダゾリジノン；
（２Ｓ−シス）−１−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３−（１−メチルエチル）−２−イミダゾリジノン；
３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン；
Ｎ−［２−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−２−ベンゾチアゾールアミン；
（Ｂ１）−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］フェニル］−２−ベンゾ−チアゾールアミン（国際公開第９７／４９７０４号パンフレットに記載）
（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−２−ベンゾチアゾールアミン；
３−［６−（ジメチルアミノ）−４−メチル−３−ピリジニル］−２，５−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピラゾロ−［２，３−ａ］ピリミジン−７−アミン  一塩酸塩；
（Ｓ）−［１−［２−［３−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］シアナミド；
（＋）−（Ｂ−トランス）−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド  （Ｓ）−ヒドロキシブタン二酸塩（１：１）；
（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル］−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
（＋）−（トランス）−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミド；
引用することによりそれらの記載事項が本明細書の内容となる国際公開第９９／５０２５６号パンフレット、国際公開第００／２７８２８号パンフレット、国際公開第０１／８５６９９号パンフレット、国際公開第０１／８５７００号パンフレット、国際公開第０１／６４６７４号パンフレット及び欧州特許第０，８３４，５０７号明細書に記載されている化合物；
式（Ｉ）（そのためにＰＣＴ／ＥＰ０２／０８９５３を挙げる）
【００５１】
【化１】
2006514635.tif 000002
【００５２】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                        （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                          （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−                            （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−                            （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−                            （ａ−５）；
の２価の基を示し、
−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                        （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                          （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−                            （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−                            （ｂ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−                            （ｂ−５）；
の２価の基を示し、
ｎは０、１、２、３又は４であり；−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）の場合、ｎは５であることもでき；
ｍは１、２、３であり、−ｂ１＝ｂ２−ｂ３＝ｂ４−が（ｂ−１）の場合、ｍは４であることもでき；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていることができるＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６又は式
【００５３】
【化２】
2006514635.tif 000003
【００５４】
の基であり、
ここで各Ａ１は独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ６であり；
Ａ２はＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ６であり；
Ｘ１は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−又は−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２−であり；
Ｘ２は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ３はＮＨＲ１３；ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ１−６アルキル；シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換され、且つここで同じ炭素原子に結合する２個の水素原子はＣ１−４アルカンジイルにより置き換えられているＣ１−６アルキル；ヒドロキシならびにシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７から選ばれる第２の置換基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりシアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ２−６アルケニル；ハロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７からそれぞれ独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されたＣ２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７又は−Ｘ３−Ｒ７であり；
Ｘ３は−ＮＲ５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｘ２−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２ａ−、Ｃ１−４アルカンジイル−Ｘ２ｂ−Ｃ１−４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−Ｃ１−４アルカンジイル−であり；
Ｘ２ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｘ２ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−であり；
Ｒ４はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ又はＲ７であり；
Ｒ５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル又はＣ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり；
Ｒ６はＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はポリハロＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は単環式、二環式もしくは三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族炭素環又は単環式、二環式もしくは三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該炭素環式もしくは複素環式環系のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）、Ｒ７ａ、−Ｘ３−Ｒ７ａ又はＲ７ａ−Ｃ１−４アルキルからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ７ａは単環式、二環式もしくは三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族炭素環又は単環式、二環式もしくは三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族複素環であり、ここで該炭素環式もしくは複素環式環系のそれぞれは場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）からそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール又はアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ１１）又はＲ７であり、ここで前記のＣ１−６アルキル基のそれぞれは場合により且つそれぞれ個々にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、Ｒ７からそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ９及びＲ１０は一緒になって式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                          （ｄ−１）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−                  （ｄ−２）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−                      （ｄ−３）
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−                      （ｄ−４）
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ１２−ＣＨ２−ＣＨ２−                （ｄ−５）
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−                              （ｄ−６）
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                            （ｄ−７）
の２価又は３価の基を形成することができ、
Ｒ１１はシアノ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ又はアミノカルボニルで置換されていることができるＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルであり；
Ｒ１２は水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていることができるＣ１−６アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていることができるＣ２−６アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていることができるＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１５はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていることができるＣ１−６アルキル又はＲ７であり；
ｐは１又は２であり；
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ７又は−Ｘ３−Ｒ７からそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルである］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体；
引用文献として本明細書中の内容となる国際公開第９９／５０２５０号パンフレットに記載されている化合物、すなわち式（Ｉ−Ａ）
【００５５】
【化３】
2006514635.tif 000004
【００５６】
［式中、
ＡはＣＨ、ＣＲ４又はＮであり；
ｎは０、１、２、３又は４であり；
Ｑは水素又は−ＮＲ１Ｒ２であり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルオキシ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノカルボニルから選ばれ、ここで前記のＣ１−１２アルキル基のそれぞれは場合により且つそれぞれ個々にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジド又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノＣ１−４アルキリデンを形成することができ；
Ｒ３は水素、アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；そして
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ−カルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ又はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１−４アルキルであり；
ＬはＣ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキル、インダニル、インドリル及びフェニルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、ここで該フェニル、インダニル及びインドリルはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は可能な場合は５個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｌは−Ｘ１−Ｒ６又は−Ｘ２−Ａｌｋ−Ｒ７であり、ここで
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立してフェニル又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチルオキシ及びトリハロメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルであり；そして
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−ＮＲ３−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルであり；
アリールはフェニル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは脂肪族又は芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選ばれ、ここで該脂肪族複素環式基のそれぞれは場合によりオキソ基で置換されていることができ；そして該芳香族複素環式基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、ここで該芳香族複素環式基のそれぞれは場合によりヒドロキシで置換されていることができる］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体；
引用文献として本明細書中の内容となる国際公開第００／２７８２５号パンフレットに記載されている化合物、すなわち式（Ｉ−Ｂ）
【００５７】
【化４】
2006514635.tif 000005
【００５８】
［式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                        （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                          （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−                            （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−                            （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−                            （ａ−５）；
の２価の基を示し、
ｎは０、１、２、３又は４であり；−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−１）の場合、ｎは５であることもでき；
Ｒ１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニルであり；
各Ｒ２は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されていることができるＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子又はシアノで置換されていることができるＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６又は式
【００５９】
【化５】
2006514635.tif 000006
【００６０】
の基であり、
ここで各Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ６であり；
ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ６であり；
ｐは１又は２であり；そして
Ｒ６はメチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノ又はポリハロメチルであり；
ＬはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで該脂肪族基のそれぞれは、
＊Ｃ３−７シクロアルキル、
＊それぞれ場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていることができるインドリル又はイソインドリル、
＊それぞれ場合によりＲ２において規定された置換基からそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができるフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル
から独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｌは−Ｘ−Ｒ３であり、ここで
Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、ここで該芳香環のそれぞれは場合によりＲ２において規定された置換基からそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができ；そして
Ｘは−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
Ｑは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５を示し；そして
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルオキシ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノカルボニルから選ばれ、ここで前記のＣ１−１２アルキル基のそれぞれは場合により且つそれぞれ個々にヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、アリール及びＨｅｔからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジド又はモノ−もしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノＣ１−４アルキリデンを形成することができ；
Ｙはヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ２−６アルケニル、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子で置換されていることができるＣ２−６アルキニル、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６又はアリールを示し；
アリールはフェニル又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル及びポリハロＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２、３、４又は５個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは脂肪族又は芳香族複素環式基であり；該脂肪族複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選ばれ、ここで該脂肪族複素環式基のそれぞれは場合によりオキソ基で置換されていることができ；そして該芳香族複素環式基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、ここで該芳香族複素環式基のそれぞれは場合によりヒドロキシで置換されていることができる］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体
が含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、化合物１、２５、８４、１３３、１５２、１７９、２３３、２３９、２４７、２４８（表３、４及び５を参照されたい）、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体である。
【００６２】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は：
４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
そのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体である。
【００６３】
式（Ｉ−Ａ）の特定の化合物は：
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ２−（４−フルオロフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［［４−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル］−ブタナミド；
４−［［２−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２−シアノエチル）アミノ］−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−［［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−（２，４，６−トリメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゼンアセトニトリル；
４−［［４−［メチル（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−アミノ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−（２−ブロモ−４−クロロ−６−メチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
３，５−ジクロロ−４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４−ジブロモ−３，６−ジクロロフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド；
４−［［４−［（４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−［［４−（１，１−ジメチルエチル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［５−メチル−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）チオ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジブロモ−４−プロピルフェニル）アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド，Ｎ３−オキシド；
Ｎ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−［［４−［［２，６−ジブロモ−４−（１−メチルエチル）フェニル］アミノ］−５−メチル−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−５−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル；
４−［［４−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体である。
【００６４】
最も好ましい式（Ｉ−Ａ）の化合物は：
４−［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；又は
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化学的異性体である。
【００６５】
式（Ｉ−Ｂ）の特定の化合物は：
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；又は
４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体である。
【００６６】
最も好ましい式（Ｉ−Ｂ）の化合物は：
４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニルオキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル；
それらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は立体化学的異性体である。
【００６７】
本発明の組成物中における他の適した薬剤化合物は
−鎮痛薬及び抗−炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ、フェンタニル（ｆｅｎｔａｎｙｌ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、トラマドル（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ））；
−抗−不整脈薬（プロカインアミド、クイニジン（ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ））；
−抗バクテリア及び抗原虫薬（アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、ベンザチン  ペニシリン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、ベンジルペニシリン（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキシムアクセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｅｔｉｌ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）、クロロクイン（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、クラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クラブラン酸、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、ドキシキシクリン（ｄｏｘｙｘｙｃｌｉｎｅ）、エリトロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、フルクロキサシリンナトリウム（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ハロファンツリン（ｈａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、カナマイシンサルフェート（ｋａｎａｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、メフロクイン（ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ナフシリンナトリウム（ｎａｆｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ナリジクス酸、ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、オキサシリン（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フェノキシメチル−ペニシリンカリウム、ピリメタミン−スルファドキシム（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ−ｓｕｌｆａｄｏｘｉｍｅ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ））；
−抗凝血薬（ワルファリン（Ｗａｒｆａｒｉｎ））；
−抗うつ薬（アミツリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、ブツリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、炭酸リチウム、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ノルツリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）；３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）；
−抗−糖尿病薬（グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、メツフォルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ＲＷＪ−３９４７１８、ＲＷＪ−３９４７２０、ＲＷＪ−６６６５８９、ＲＷＪ−３７０８２）；
−抗−てんかん薬（カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、エトスクシミド（ｅｔｈｏｓｕｘｉｍｉｄｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモツリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）、フェノバルビトン（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ）、フェニトイン（ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、プリミドン（ｐｒｉｍｉｄｏｎｅ）、チアガビン（ｔｉａｇａｂｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、バルプロミド（ｖａｌｐｒｏｍｉｄｅ）、ビガバツリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ））；
−抗菌・カビ剤（アンフォテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）、クロツリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、エコナゾール（ｅｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルシトシン（ｆｌｕｃｙｔｏｓｉｎｅ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ミコナゾール硝酸（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ  ｎｉｔｒａｔｅ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、エチノカンジンス（ｅｃｈｉｎｏｃａｎｄｉｎｓ））；
−抗ヒスタミン薬（アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、シンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）、シプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）、デカルボエトキシロラタジン（ｄｅｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、フルナリジン（ｆｌｕｎａｒｉｚｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、オキサトミド（ｏｘａｔｏｍｉｄｅ）、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ））；
−血圧降下薬（カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ））；
−抗−ムスカリン薬（アトロピン・硫酸（ａｔｒｏｐｉｎｅ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、ヒオシン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ））；
−抗悪性腫瘍薬及び代謝拮抗物質（白金化合物、例えばシスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）；タキサン類、例えばパクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）；テカン類（ｔｅｃａｎｓ）、例えばカムプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｃｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）；ヌクレオシド誘導体及び葉酸アンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルメチン（ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、イフォスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）又はニトロソウレア類、例えばカルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）又は他のアルキル化剤、例えばブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）；抗生物質、例えばダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ）；ＨＥＲ  ２  抗体、例えばトラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばザメスツラ（ｚａｍｅｓｔｒａ）；アントラチノン（ａｎｔｈｒａｃｈｉｎｏｎ）誘導体、例えばミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ））；イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ））；
−抗−片頭痛薬（アルニジタン（ａｌｎｉｄｉｔａｎ）、ナラツリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、スマツリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、アルモツリプタン（ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ））；
−抗−パーキンソン病薬（ブロモクリプチンメシレート（ｂｒｏｍｏｃｒｙｐｔｉｎｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、レボドパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、ラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ））；
−抗精神病薬、催眠薬及び鎮静薬（アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、クロルジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロルプロマジン（ｃｈｒｏｌｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、フルペンチキソール（ｆｌｕｐｅｎｔｈｉｘｏｌ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルラゼパム（ｆｌｕｒａｚｅｐａｍ）、９−ヒドロキシリスペリドン（９−ｈｙｄｒｏｘｙｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、マザペルチン（ｍａｚａｐｅｒｔｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ピパムペロン（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎｅ）、ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、プロマジン（ｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、リスペリドン、セルフォテル（ｓｅｌｆｏｔｅｌ）、セロクエル（ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、スルピリド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、トリアゾラム（ｔｒｉａｚｏｌａｍ）、トリフルペリドル（ｔｒｉｆｌｕｐｅｒｉｄｏｌ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）、ブロムペリドル（ｂｒｏｍｐｅｒｉｄｏｌ）、フルペリドル（ｆｌｕｐｅｒｉｄｏｌ）、ハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ））；
−抗−発作薬（ルベルゾール（ｌｕｂｅｌｕｚｏｌｅ）、ルベルゾールオキシド、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）、アプチガネル（ａｐｔｉｇａｎｅｌ）、エリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）、レマセミド（ｒｅｍａｃｅｍｉｄｅ））；
−鎮咳薬（デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、ラエボドロプロピジン（ｌａｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ））；
−抗ウイルス薬（アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ロビリデ（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、チビラピン（ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ）、ジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）、ジドブジン＋ラミブジン、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、アムプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ヒドロキシウレア、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ））；
−ベータ−アドレノセプター遮断薬（アテノロル（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、カルベジロル（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、メトプロロル（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロル（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、プロパノロル（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ））；
−心臓変力薬（アムリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ジギトキシン（ｄｉｇｉｔｏｘｉｎ）、ジゴキシン（ｄｉｇｏｘｉｎ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ））；
−コルチコステロイド類（ベクロメタゾン  ジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベータメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ））；
−殺菌薬（クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ））；
−利尿薬（アセトアゾールアミド、フルセミド（ｆｒｕｓｅｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ））；
−酵素；
−精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ油、カルダモン、ケイヒ油（ｃａｓｓｉａ  ｏｉｌ）、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントールミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、マスタード油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）；
−胃腸薬（シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ）、ジフェノキシレート（ｄｉｐｈｅｎｏｘｙｌａｔｅ）、ドムペリドン（ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、ロペラミド（ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、ロペラミドオキシド、メサラジン（ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、モサプリド（ｍｏｓａｐｒｉｄｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）、ノルシサプリド（ｎｏｒｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、パントプラゾール（ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ）、ペルプラゾール（ｐｅｒｐｒａｚｏｌｅ）、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、ラベプラゾール（ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ）、ラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、リドグレル（ｒｉｄｏｇｒｅｌ）、スルファサラジン（ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ）、エソメプラゾール（ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ））；
−止血薬（アミノカプロン酸）；
−脂質調節薬（アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、プロブコル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ））；
−局所麻酔薬（ベンゾカイン（ｂｅｎｚｏｃａｉｎｅ）、リグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ））；
−オピオイド鎮痛薬（ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）、コデイン（ｃｏｄｅｉｎｅ）、デキストロモラミド（ｄｅｘｔｒｏｍｏｒａｍｉｄｅ）、ジヒドロコデイン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｄｅｉｎｅ）、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｄｏｎｅ）、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ）、モルフィン（ｍｏｒｐｈｉｎｅ））；
−副交感神経興奮薬及び抗−痴呆薬（レテプリニム（ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ）、エプタスチグミン（ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、メツリフォネート（ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ）、ミラメリン（ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ）、ネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、フィソスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、サブコメリン（ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ）、タルサクリジン（ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ）、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ））；
−ペプチド及びタンパク質（抗体、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、サイクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、エリトロポイエチン、免疫グロブリン、インスリン、発育因子、ボツリヌス毒素（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｔｏｘｉｎ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ））；
−性ホルモン（エストロゲン類：抱合エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール（ｍｅｓｔｒａｎｏｌ）、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲストゲン類：クロルマジノン・酢酸（ｃｈｌｏｒｍａｄｉｎｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、シプロテロン・酢酸（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、１７−デアセチルノルゲスチメート（１７−ｄｅａｃｅｔｙｌ  ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）、ジドロゲステロン（ｄｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、エチノジオールジアセテート（ｅｔｈｙｎｏｄｉｏｌ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、リネストレノール（ｌｙｎｅｓｔｒｅｎｏｌ）、メドロキシ−プロゲステロン・酢酸（ｍｅｄｒｏｘｙ−ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、ノレチンドロン（ｎｏｒｅｔｈｉｎｄｒｏｎｅ）、ノレチンドロン・酢酸、ノレチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、ノレチステロン・酢酸、ノレチノドレル（ｎｏｒｅｔｈｙｎｏｄｒｅｌ）、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルゲストレル（ｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルゲスツリエノン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｎｏｎｅ）、プロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、クインゲスタノール・酢酸（ｑｕｉｎｇｅｓｔａｎｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））；
−刺激剤（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、アポモルヒネ（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））；
−血管拡張薬（アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ブフロメジル（ｂｕｆｌｏｍｅｄｉｌ）、亜硝酸アミル、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、ジピリダモル（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ）、グリセリルトリナイトレート、イソソルビドジナイトレート、リドフラジン（ｌｉｄｏｆｌａｚｉｎｅ）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、オキシペンチフィリン（ｏｘｙｐｅｎｔｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ペンタエリトリトールテトラナイトレート）；
それらのＮ−オキシド、それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩あるいはそれらの立体化学的異性体である。
【００６８】
他の例には以下が含まれる：
８−メトキシプソラレン（８−Ｍｅｔｈｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎ）、リチウム塩、フィトメナジオン（ｐｈｙｔｏｍｅｎａｄｉｏｎｅ）、アロプリノール（Ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）、マグネシウム塩、プロピルチオウラシル、アルファ−トコフェロール、メナジオン（ｍｅｎａｄｉｏｎｅ）、鉄塩、メチルチオウラシル。
【００６９】
本発明の組成物中における使用に適した薬剤化合物は、通常局所的に（例えばゲルパッチにおいて）あるいは外部に排泄する体の管中に、例えば経口的に、鼻内に、耳内に、直腸内に又は膣内に投与されるすべての型の薬剤を含む。そのような薬剤には特に抗菌・カビ剤、カルシウムチャンネル遮断薬、抗バクテリア薬、血圧降下薬、抗ウイルス薬、鎮痛薬、アポリポタンパク質  Ｂ  合成阻害剤ならびに胃腸管内容物の通過を改変する薬剤（例えば抗下痢薬又は運動性強化薬）が含まれる。
【００７０】
本発明は特に抗−ＨＩＶ薬、特定的に非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、さらに特定的に非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害性ピリミジン誘導体に適用可能である。
【００７１】
本発明の組成物は、簡便には０．００１〜５０重量％、好ましくは０．１〜３５重量％、より好ましくは０．５〜３０重量％、特に８〜２５重量％そして最も特定的に１０〜１５重量％（酸（塩基）、界面活性剤及び薬剤化合物の合計重量に対して）で薬剤化合物を含有することができる。薬剤の量はもちろん所望の溶解分布、薬剤化合物の固有の溶解性及び薬剤が投薬単位（例えばカプセル、コーティング錠など）において送達されるべき場合には、必要な薬剤用量に依存するであろう。
【００７２】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物において、基もしくは基の一部としてのＣ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルを定義する；基として又は基の一部としてのＣ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義されている基ならびにペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義する；基として又は基の一部としてのＣ２−６アルキルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義する；Ｃ１−４アルカンジイルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル又は１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチリデンなどを定義する；Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包括する；Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義する；Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義する；単環式、二環式又は三環式飽和炭素環は１、２又は３個の環から成る環系を示し、該環系は炭素原子のみから構成され、且つ該環系は単結合のみを含有する；単環式、二環式又は三環式部分的飽和炭素環は１、２又は３個の環から成る環系を示し、該環系は炭素原子のみから構成され、且つ少なくとも１個の二重結合を含んでなり、但し環系は芳香環系ではない；単環式、二環式又は三環式芳香族炭素環は、１、２又は３個の環から成る芳香環系を示し、該環系は炭素原子のみから成る；芳香族という用語は当該技術分野における熟練者に周知であり、４ｎ＋２個の電子の、すなわち６、１０、１４個などのπ−電子を有する環状に共役した系を称する（Ｈｕｅｃｋｅｌの法則）；単環式、二環式又は三環式飽和複素環は、１、２又は３個の環から成り、且つＯ、Ｎ又はＳから選ばれる少なくとも１個のへテロ原子を含んでなる環系を示し、該環系は単結合のみを含有する；単環式、二環式又は三環式部分的飽和複素環は、１、２又は３個の環から成り、且つＯ、Ｎ又はＳから選ばれる少なくとも１個のへテロ原子及び少なくとも１個の二重結合を含んでなる環系を示し、但し環系は芳香環系ではない；単環式、二環式又は三環式芳香族複素環は、１、２又は３個の環から成り、且つＯ、Ｎ又はＳから選ばれる少なくとも１個のへテロ原子を含んでなる芳香環系を示す。
【００７３】
治療的使用のために、薬剤化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るような塩である。しかしながら、製薬学的に許容され得ない酸及び塩基の塩も、例えば製薬学的に許容され得る化合物の製造又は精製において用途を見出すことができる。製薬学的に許容され得ても、許容され得なくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００７４】
上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、薬剤化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシ−プロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン−スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などのような適した酸で処理することにより簡単に得ることができる。逆にアルカリを用いる処理により、塩の形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００７５】
酸性プロトンを含有する薬剤化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に酸を用いる処理により、塩の形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００７６】
付加塩という用語は、薬剤化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００７７】
前記で用いた「第４級アミン」という用語は、薬剤化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えばメチルヨーダイドもしくはベンジルヨーダイドの間の反応によって薬剤化合物が形成することができる第４級アンモニウム塩を定義している。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。選択される対イオンはイオン交換樹脂カラムを用いて導入され得る。
【００７８】
Ｎ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第３級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている薬剤化合物を含んでなるものとする。
【００７９】
薬剤化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン及び立体化学的異性体のいくつかは、１個もしくはそれより多いキラリティーの中心を含有し、立体化学的異性体として存在し得ることがわかるであろう。
【００８０】
前記で用いた「立体化学的異性体」という用語は、薬剤化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミン又は生理学的官能基誘導体（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）が有し得るすべての可能な立体異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体の混合物ならびに、実質的に他の異性体を含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う個々の異性体及びそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物又は第４級アミンのそれぞれを示す。かくして式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）として特定される場合、これは化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。
【００８１】
特にステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）又はＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学を有し得る。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、Ｅ及びＺという用語は当該技術分野における熟練者に周知である。
【００８２】
薬剤化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００８３】
薬剤化合物のいくつかはそれらの互変異性体として存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、Ｗ１が適した離脱基、例えばハロ、トリフレート、トシレート、メチルスルホニルなどである式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。この反応を高められた温度で行なうことができる。
【００８５】
【化６】
2006514635.tif 000007
【００８６】
あるいはまた、上記の反応を適した溶媒の存在下で行なうことができる。適した溶媒は例えばアセトニトリル、アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−プロパノール−ＨＣｌ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン；１，４−ジオキサン、プロピレングリコールモノメチルエーテルである。好ましくは、溶媒は２−プロパノール、２−プロパノール中の６Ｎ  ＨＣｌ又はアセトニトリル、特にアセトニトリルである。場合により、水素化ナトリウムが存在することができる。
【００８７】
この製造及び以下の製造において、当該技術分野において一般に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００８８】
Ｒ３が単環式、二環式又は三環式芳香環系を示すＲ７であり、該Ｒ３がＲ７’により示される式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により示され、Ｗ２が適した離脱基、例えばハロ、ヒドロキシ、トリフレート、トシレート、チオメチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどを示す式（ＩＶ）の中間体を、Ｒａがボロネート又はトリ（Ｃ１−４アルキル）スタンナン、例えばトリブチルスタンナンを示す式（Ｖ）の中間体と、適した触媒、例えばパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、適した塩、例えば炭酸二ナトリウム、炭酸二カリウム及びＣｓ２ＣＯ３ならびに適した溶媒、例えばジオキサン、ジメチルエーテル、トルエン又はアルコール／水混合物、例えばＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの存在下で反応させることにより製造することができる。Ｒａはハロ、例えばブロモを示すこともでき、その場合、反応は４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランの存在下で行なわれる。
【００８９】
【化７】
2006514635.tif 000008
【００９０】
Ｒ３が単環式、二環式又は三環式飽和環系を示すＲ７であり、該Ｒ３がＲ７”により示される式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）により示され、式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００９１】
【化８】
2006514635.tif 000009
【００９２】
Ｒ３がシアノで置換されているＣ１−６アルキルを示し、Ｒ３がＣ１−６アルキル−ＣＮにより示される式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）により示され、Ｗ３が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロを示す式（ＶＩＩ）の中間体を適したシアニド塩、例えばシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムと、適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００９３】
【化９】
2006514635.tif 000010
【００９４】
Ｒ３がＲ７；ＮＲ９Ｒ１０又は場合によりＣＮ、Ｒ７又はＮＲ９Ｒ１０で置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシで置換されているＣ１−６アルキルを示し、該Ｒ３がＣ１−６アルキル−Ｑにより示され、ここでＱはＲ７；ＮＲ９Ｒ１０又は場合によりＣＮ、Ｒ７もしくはＮＲ９Ｒ１０で置換されていることができるＣ１−６アルキルオキシを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｄ）により示され、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と、場合により適した塩、例えば炭酸二カリウム、シアン化カリウム、ヨウ化カリウム及び適した溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００９５】
【化１０】
2006514635.tif 000011
【００９６】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−Ｃ１−４アルキルを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｅ）により示され、式（ＩＸ）の中間体を式（Ｘ）の中間体と、アルコール、例えばエタノールのような適した溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
【００９７】
【化１１】
2006514635.tif 000012
【００９８】
Ｒ３がＣＲｃ’＝ＣＲｃ−ＣＮを示し、ここでＲｃは水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒｃ’は水素、Ｃ１−４アルキル又はＲ７を示し、但しＣＲｃ’＝ＣＲｃはＣ２−６アルケニルに限られる式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｆ）により示され、式（ＸＩ）の中間体を、Ｒｂ−が例えば適したリンイリドの前駆体と考えられ得る（フェニル）３Ｐ＋−Ｃｌ−又は（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を示す式（ＸＩＩ）のＷｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と、適した塩、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【００９９】
【化１２】
2006514635.tif 000013
【０１００】
下記に描かれる式（Ｉ−ｆ−１）及び（Ｉ−ｆ−２）の化合物は、Ｗ５が適した離脱基を示す式（ＸＸＸＩＸ）の中間体又はその適した付加塩をアクリロニトリル又はアクリルアミドと、適したパラジウム触媒、適した塩基及び適した溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１０１】
【化１３】
2006514635.tif 000014
【０１０２】
上記の反応における適した離脱基は例えばハロ、トリフレート、トシレート、メシレートなどである。好ましくは、Ｗ５はハロ、さらに特定的にヨード又はブロモである。
【０１０３】
パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなどあるいは不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上のパラジウム、金属酸化物上のパラジウム、ゼオライト上のパラジウムであることができる。
【０１０４】
好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり、且つ比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離され得（濾過）、それにより最終的生成物中のＰｄ痕跡の危険が軽減される。Ｐｄ／Ｃの使用はリガンド、例えば高価であり、毒性であり、且つ合成される生成物の汚染物であるホスフィンリガンドの必要も避ける。
【０１０５】
上記の反応における適した塩基は、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。
【０１０６】
上記の反応における適した溶媒は、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。
【０１０７】
Ｒ３がＣＲｃ＝ＣＲｃ”−ＣＮを示し、Ｒｃは上記で定義した通りであり、Ｒｃ”はＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｇ）により示され、式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と、適した溶媒、例えばアルコール及びアルコラート、例えばメタノール及びナトリウムエタノラートの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
【化１４】
2006514635.tif 000015
【０１０９】
Ｒ３がＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−ＣＨ２−ＣＮを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｈ）により示され、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を２−ブテンジニトリルと、トリブチルホスフィン及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１１０】
【化１５】
2006514635.tif 000016
【０１１１】
Ｒ３がＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）２を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｈ’）により示され、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をプロパンジニトリルと、適した塩基、例えばピペリジン及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１１２】
【化１６】
2006514635.tif 000017
【０１１３】
Ｒ３が−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＮを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｉ）により示され、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＣＨ３−ＣＮと、適したプロトン−引抜き剤、例えばブチルリチウムの存在下に、プロトン−引抜き剤のための適した基質、例えばＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミンの存在下に、且つ適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１１４】
【化１７】
2006514635.tif 000018
【０１１５】
Ｒ３がＣＲｃ’＝ＣＲｃ−ハロを示し、ここでＲｃは水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒｃ’は水素、Ｃ１−４アルキル又はＲ７を示し、但しＣＲｃ’＝ＣＲｃはＣ２−６アルケニルに限られる式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｊ）により示され、式（ＸＩ）の中間体を、Ｒｂ−が例えば適したリンイリドの前駆体と考えられ得る（フェニル）３Ｐ＋−Ｃｌ−又は（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を示す式（ＸＩＩ’）のＷｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と、ｎＢｕＬｉ及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１１６】
【化１８】
2006514635.tif 000019
【０１１７】
Ｒ３がＣＲｃ＝ＣＲｃ”−ハロを示し、Ｒｃは上記で定義した通りであり、Ｒｃ”’はＣＮ、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又はＲ７を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｋ）により示され、式（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体と、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬、例えば（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｃｌ、ｎＢｕＬｉ、１，１，１−トリメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）−シラナミン及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１１８】
【化１９】
2006514635.tif 000020
【０１１９】
Ｒ３がＣＨ＝Ｃ（Ｂｒ）２を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｌ）により示され、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＣＢｒ４と、適した触媒塩、例えば（ＣｕＣｌ）２の存在下に、且つ適した塩基、例えばＮＨ３及び適した溶媒、例えばジメチルスルホキシドの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２０】
【化２０】
2006514635.tif 000021
【０１２１】
式（Ｉ−ｍ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の中間体をＣｌ２Ｃ＝Ｓと、適した溶媒、例えばジオキサンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２２】
【化２１】
2006514635.tif 000022
【０１２３】
式（Ｉ−ｎ）の化合物は、式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＶＩ）の中間体と、適した溶媒、例えばアルコール又はアルコラート、例えばエタノール又はナトリウムメタノラートの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２４】
【化２２】
2006514635.tif 000023
【０１２５】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０で置換され、且つ場合によりシアノでさらに置換されていることができるＣ２−６アルケニルを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｏ）により示され、式中、Ｃ２−６アルケニル’は場合によりシアノで置換されていることができるＣ２−６アルケニルを示し、式（ＸＸＩＸ）の中間体を式（ＸＸＸ）の中間体と、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドならびに適した溶媒、例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフランの存在下に、且つ場合により適した塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、ＮＨ４ＯＨなどの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２６】
【化２３】
2006514635.tif 000024
【０１２７】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１３を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｐ−１）及び（Ｉ−ｐ−２）により示され、式（ＸＸＸＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩ−１）又は（ＸＸＸＩＩ−２）の中間体と、ヒドロキシベンゾトリアゾール及びエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドならびに適した溶媒、例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフランの存在下に、且つ場合により適した塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１２８】
【化２４】
2006514635.tif 000025
【０１２９】
Ｒ３がＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｑ）により示され、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と、適した溶媒、例えば塩化メチレン及びアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１３０】
【化２５】
2006514635.tif 000026
【０１３１】
Ｒ３がＮ（ＣＨ３）２を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｒ）により示され、適した触媒、例えば適した酸、例えば酢酸など、木炭上のパラジウム、ラネイニッケルの存在下に、且つ適した還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド又はＨ２ならびに適した溶媒、例えばアセトニトリルの存在下でホルムアルデヒドを用いる式（ＸＸＸＩＶ）の中間体の還元的メチル化により製造することができる。
【０１３２】
【化２６】
2006514635.tif 000027
【０１３３】
Ｒ３がピロリルを示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｓ）により示され、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと、適した酸、例えば酢酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１３４】
【化２７】
2006514635.tif 000028
【０１３５】
Ｒ３がＣＨ＝ＣＨ−Ｒ７を示す式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｔ）により示され、式（ＸＸＸＶ）（Ｐｈはフェニルを示す）の中間体を式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と、ｎＢｕＬｉ及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１３６】
【化２８】
2006514635.tif 000029
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野において既知の基の変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより製造することができる。
【０１３８】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−酸化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適した溶媒は例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【０１３９】
例えばＲ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物を、適した酸、例えば塩酸の存在下におけるＨＣＯＯＨとの反応により、Ｒ３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転換することができる。Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物をさらに、塩化アンモニウム及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下におけるアジ化ナトリウムとの反応により、Ｒ３がテトラゾリルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転換することもできる。
【０１４０】
Ｒ３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物を、適した脱水剤の存在下で、Ｒ３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転換することができる。脱水は当該技術分野における熟練者に周知の方法、例えば引用文献として本明細書の内容となる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９，ｐ  １９８３−１９８５に開示されている方法に従って行なうことができる。種々の適した試薬、例えばＳＯＣｌ２、ＨＯＳＯ２ＮＨ２、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＭｅＯ２ＣＮＳＯ２ＮＥｔ３、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ２Ｏ５、（Ｐｈ３ＰＯ３ＳＣＦ３）Ｏ３ＳＣＦ３、ポリホスフェートエステル、（ＥｔＯ）２ＰＯＰ（ＯＥｔ）２、（ＥｔＯ）３ＰＩ２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ３、ＰＰｈ３、Ｐ（ＮＣｌ２）３、Ｐ（ＮＥｔ２）３、ＣＯＣｌ２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｃｌ３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、Ｃｌ３ＣＮ＝ＣＣｌ２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＨＮ（ＳｉＭｅ２）３、Ｎ（ＳｉＭｅ２）４、ＬｉＡｌＨ４などが該引用文献に挙げられている。該公開文献に挙げられているすべての試薬は参照として本明細書の内容となる。
【０１４１】
Ｒ３がＣ２−６アルケニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物を、適した還元剤、例えばＨ２の存在下、適した触媒、例えば木炭上のパラジウムの存在下、及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールの存在下における還元により、Ｒ３がＣ１−６アルキルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１４２】
Ｒ３がＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１６を示す式（Ｉ）の化合物を、適した溶媒、例えば２−プロパノンの存在下におけるＪｏｎｅ’ｓ試薬との反応により、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｒ１６を示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１４３】
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１６ａを示し、ここでＲ１６ａはシアノ又はアミノカルボニルを示す式（Ｉ）の化合物を、ＰＯＣｌ３との反応によりＲ３がＣ（Ｃｌ）＝ＣＨ−Ｒ１６ａを示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１４４】
Ｒ３がホルミルで置換された単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族炭素環又は単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族複素環を示す式（Ｉ）の化合物を、適した塩基、例えば水酸化ナトリウム及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下におけるＮＨ２ＯＲ８との反応により、Ｒ３がＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）で置換された単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族炭素環又は単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族複素環を示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。Ｒ３がＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）で置換された単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族炭素環又は単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族複素環を示す式（Ｉ）の化合物を、適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下におけるカルボジイミドとの反応により、Ｒ３がＣＮで置換された単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族炭素環又は単環式、二環式又は三環式飽和、部分的飽和もしくは芳香族複素環を示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１４５】
Ｒ４がニトロを示す式（Ｉ）の化合物を、適した還元剤、例えばＨ２の存在下、適した触媒、例えばラネイニッケルの存在下、及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールの存在下で、Ｒ４がアミノである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１４６】
Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物を、適した塩基、例えば水素化ナトリウム及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下における適したアルキル化剤、例えばヨード−Ｃ１−６アルキルとの反応により、Ｒ１がＣ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明中の中間体のいくつかは不整炭素原子を含有し得る。当該技術分野において既知の方法の適用により、該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法によりジアステレオマーを分離することができる。最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いてラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、ラセミ混合物からエナンチオマーを得ることができる。適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から純粋な立体化学的異性体を得ることもでき、但し介在する反応は立体特異的に起こる。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【０１４９】
中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができるか、あるいは式（Ｉ）の化合物又は記載されている中間体のいくつかは国際公開第９９／５０２５０号パンフレット及び国際公開第００／２７８２５号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。
【０１５０】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を、Ｗ１が離脱基を示し、Ｒが離脱基導入剤の残りを示す式（ＸＩＸ）の離脱基導入剤、例えばＰＯＣｌ３と反応させることにより製造することができる。
【０１５１】
【化２９】
2006514635.tif 000030
【０１５２】
Ｘ１がＮＨを示す式（ＩＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ−ａ）により示され、ＺｎＣｌ２の存在下及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの存在下で式（ＸＸ）の中間体から製造することができる。
【０１５３】
【化３０】
2006514635.tif 000031
【０１５４】
下記に描かれる式（ＩＩＩ’−ａ）の中間体は、ＺｎＣｌ２の存在下及び適したＣ１−４アルキル−ＯＨ、例えばエタノールの存在下で、Ｒ３がＣＮで置換されたＣ２−６アルケニルを示す式（ＸＸ）の中間体から製造することができ、該中間体は式（ＸＸ−ａ）により示される。
【０１５５】
【化３１】
2006514635.tif 000032
【０１５６】
下記に描かれる式（ＩＩＩ−ｂ−１）及び（ＩＩＩ−ｂ−２）の中間体は、Ｗ６が適した離脱基を示す式（ＸＬＩ）の中間体又はその適した酸付加塩をアクリロニトリル又はアクリルアミドと、適したパラジウム触媒、適した塩基及び適した溶媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１５７】
【化３２】
2006514635.tif 000033
【０１５８】
上記の反応における適した離脱基は例えばハロ、トリフレート、トシレート、メシレートなどである。好ましくは、Ｗ６はハロ、より好ましくはヨード又はブロモである。
【０１５９】
パラジウム（Ｐｄ）触媒は均一系Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、パラジウムチオメチルフェニルグルタルアミドメタラサイクルなどあるいは不均一系Ｐｄ触媒、例えば木炭上のパラジウム、金属酸化物上のパラジウム、ゼオライト上のパラジウムであることができる。
【０１６０】
好ましくは、パラジウム触媒は不均一系Ｐｄ触媒、より好ましくは木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である。Ｐｄ／Ｃは回収可能な触媒であり、安定であり、且つ比較的安価である。それは反応混合物から容易に分離され得（濾過）、それにより最終的生成物中のＰｄ痕跡の危険が軽減される。Ｐｄ／Ｃの使用はリガンド、例えば高価であり、毒性であり、且つ合成される生成物の汚染物であるホスフィンリガンドの必要も避ける。
【０１６１】
上記の反応における適した塩基は、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。
【０１６２】
上記の反応における適した溶媒は、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、イオン性液体、例えば［ｂｍｉｍ］ＰＦ６、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンなどである。
【０１６３】
式（ＩＩＩ−ｂ−２）の中間体を適した脱水剤の存在下で式（ＩＩＩ−ｂ−１）の中間体に転換することができる。脱水は当該技術分野における熟練者に周知の方法、例えば引用文献として本明細書の内容となる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，１９９９，ｐ  １９８３−１９８５に開示されている方法に従って行なうことができる。種々の適した試薬、例えばＳＯＣｌ２、ＨＯＳＯ２ＮＨ２、ＣｌＳＯ２ＮＣＯ、ＭｅＯ２ＣＮＳＯ２ＮＥｔ３、ＰｈＳＯ２Ｃｌ、ＴｓＣｌ、Ｐ２Ｏ５、（Ｐｈ３ＰＯ３ＳＣＦ３）Ｏ３ＳＣＦ３、ポリホスフェートエステル、（ＥｔＯ）２ＰＯＰ（ＯＥｔ）２、（ＥｔＯ）３ＰＩ２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ３、ＰＰｈ３、Ｐ（ＮＣｌ２）３、Ｐ（ＮＥｔ２）３、ＣＯＣｌ２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｃｌ３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ、Ｃｌ３ＣＮ＝ＣＣｌ２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ３、ＨＮ（ＳｉＭｅ２）３、Ｎ（ＳｉＭｅ２）４、ＬｉＡｌＨ４などが該引用文献に挙げられている。該公開文献に挙げられているすべての試薬は参照として本明細書の内容となる。
【０１６４】
Ｒ３がＣＲｃ’＝ＣＲｃ−ＣＮを示し、Ｒｃ及びＲｃ’は上記で記載した通りである式（ＸＸ）の中間体は式（ＸＸ−ｂ）により示され、式（ＸＸＩ）の中間体から、式（Ｉ−ｆ）の化合物の製造に関して上記に記載した反応により製造することができる。
【０１６５】
【化３３】
2006514635.tif 000034
【０１６６】
式（ＸＸＩ）の中間体は、適した酸化剤、例えばＫＭｎＯ４の存在下、適した溶媒、例えば塩化メチレン及びトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンの存在下における式（ＸＸＩＩ）の中間体の酸化により製造することができる。
【０１６７】
【化３４】
2006514635.tif 000035
【０１６８】
Ｒｃ’がＨである式（ＸＸＩ）の中間体は式（ＸＸＩ−ａ）により示され、Ｗ４が適した離脱基、例えばハロ、例えばブロモを示す式（ＸＸＩＩＩ）の中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと、ｎＢｕＬｉの存在下及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることによっても製造することができる。
【０１６９】
【化３５】
2006514635.tif 000036
【０１７０】
Ｒｃ’がＣ１−４アルキルを示す式（ＸＸＩＩ）の中間体は式（ＸＸＩＩ−ａ）により示され、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＶ）の中間体と、ｎＢｕＬｉの存在下及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１７１】
【化３６】
2006514635.tif 000037
【０１７２】
式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と、場合により適した塩基、例えば１−メチル−ピロリジン−２−オン又は適した酸、例えば塩酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１７３】
【化３７】
2006514635.tif 000038
【０１７４】
式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を式（ＩＩ）の中間体と、適した塩基、例えば１−メチル−ピロリジン−２−オン及び水素化ナトリウム、ならびに適した溶媒、例えばジオキサンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１７５】
【化３８】
2006514635.tif 000039
【０１７６】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ’）の離脱基導入剤、例えばＳＯＳｌ２と、適した溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１７７】
【化３９】
2006514635.tif 000040
【０１７８】
Ｃ１−６アルキルがＣＨ２を示す式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は式（ＸＸＶＩＩ−ａ）により示され、適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で適した還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４を用い、式（ＸＶ）又は式（ＸＸＸＩ）の中間体を還元することにより製造することができる。
【０１７９】
【化４０】
2006514635.tif 000041
【０１８０】
式（ＸＸＶＩＩ−ａ）の中間体を、適した溶媒、例えばアセトンの存在下におけるＪｏｎｅｓ試薬との反応により、式（ＸＸＸＩ）の中間体に転換することができる。
【０１８１】
【化４１】
2006514635.tif 000042
【０１８２】
式（ＸＩ−ｂ）の中間体は、適した酸化剤、例えばＭｎＯ２及び適した溶媒、例えば塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下における式（ＸＸＶＩＩ−ａ）の中間体の酸化により製造することができる。
【０１８３】
【化４２】
2006514635.tif 000043
【０１８４】
式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体をＨ２Ｎ−ＮＨ２と、適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下において反応させることにより製造することができる。
【０１８５】
【化４３】
2006514635.tif 000044
【０１８６】
適した還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４又はＢｕＬｉ及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの存在下で、式（ＩＸ）及び（ＸＩ−ａ）の中間体を式（ＸＸＶＩＩ’−ａ）及び（ＸＸＶＩＩ’−ｂ）の中間体に還元することができる。
【０１８７】
【化４４】
2006514635.tif 000045
【０１８８】
Ｍｇ及び適した溶媒、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランの存在下におけるＣ１−４アルキル−ヨーダイドとの反応により、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を式（ＸＸＶＩＩ’−ａ）の中間体に転換することができる。
【０１８９】
【化４５】
2006514635.tif 000046
【０１９０】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＨ２Ｎ−ＮＨ２と、適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下において反応させることにより製造することができる。
【０１９１】
【化４６】
2006514635.tif 000047
【０１９２】
式（ＸＸＩＸ）又は（ＸＸＸＩ）の中間体は、Ｃ２−６アルケニル’が場合によりシアノで置換されていることができるＣ２−６アルケニルを示す式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体又は式（ＸＶ）の中間体を、適した酸水溶液、例えば２Ｎ塩酸などの存在下及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノールなどの存在下で加水分解することにより製造することができる。
【０１９３】
【化４７】
2006514635.tif 000048
【０１９４】
Ｃ２−６アルケニルがＣＨ＝ＣＨである式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）により示され、式（ＸＩ−ｂ）の中間体を、Ｒｂが例えば適したリンイリドの前駆体と考えられ得る（フェニル）３Ｐ＋−Ｃｌ−又は（ＣＨ３ＣＨ２−Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を示す式（ＸＩＩ”）のＷｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬と、適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１９５】
【化４８】
2006514635.tif 000049
【０１９６】
Ｃ２−６アルケニル’が−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−である式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は式（ＸＸＸＶＩＩ−ｂ）により示され、式（ＸＩ−ｂ）の中間体をＮＣ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルと、適した塩基、例えばピペリジン及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの存在下で反応させることにより製造することができる。 
【０１９７】
【化４９】
2006514635.tif 000050
【０１９８】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、Ｈ２及び適した触媒、例えば木炭上のパラジウム又はラネイニッケルの存在下及び適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を還元することにより製造することができる。
【０１９９】
【化５０】
2006514635.tif 000051
【０２００】
式（ＸＸＸＶ）の中間体は、トリフェニルホスフィン及び適した溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で式（ＶＩＩ−ａ）の中間体を反応させることにより製造することができる。
【０２０１】
【化５１】
2006514635.tif 000052
【０２０２】
式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＬ）の中間体をＷ５及びＷ１が前記で定義した通りである式（ＩＩ−ａ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０２０３】
【化５２】
2006514635.tif 000053
【０２０４】
上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は立体異性体の混合物として、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で製造され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離され得る。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的もしくは分別結晶化により分離し、アルカリによりエナンチオマーをそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起る。特定の立体異性体が望ましい場合、好ましくは、該化合物は立体特異的な製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【０２０５】
上記の方法において、中間化合物の官能基を保護基により遮断する必要があり得ることは、当該技術分野における熟練者により認識されるであろう。
【０２０６】
保護されるのが望ましい官能基にはヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適した保護基にはトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ベンジル及びテトラヒドロ−ピラニルが含まれる。アミノのための適した保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適した保護基にはＣ１−６アルキルもしくはベンジルエステルが含まれる。
【０２０７】
官能基の保護及び脱保護は、反応段階の前又は後に行なうことができる。
【０２０８】
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されている。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループは、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因学的因子（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）に対して、抗レトロウイルス性（逆転写酵素阻害性）を示す。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループは、（多）剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに特定的に本化合物は、１種もしくはそれより多い当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤に対する耐性を取得したＨＩＶ株、特にＨＩＶ−１株に対する活性を示す。当該技術分野において既知の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は本化合物以外の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、特に市販の非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。本化合物は、ヒトα−１酸糖タンパク質に対してほとんどもしくは全く結合親和性を有してもいない；ヒトα−１酸糖タンパク質は、本化合物の抗ＨＩＶ活性に影響しないか、もしくは弱くしか影響しない。
【０２１１】
ＨＩＶ−感染の処置における熟練者は、本明細書に示される試験結果から、有効な１日の量を決定できる。一般に有効な１日の量は体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇであることが意図されている。必要な投薬量を、１日を通じての適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多くの細分−投薬量として投与するのが適しているかもしれない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇそして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０２１２】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置される特定の状態、処置される状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに患者が摂取してい得る他の薬剤に依存する。さらに、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って、上記で挙げた有効な１日の量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。
【０２１３】
以下の実施例は式（Ｉ）の化合物を例示することを目的とする。
【０２１４】
下記において、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとして定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルとして定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンとして定義される。
［実施例］
【０２１５】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０２１６】
【化５３】
2006514635.tif 000054
【０２１７】
ｎＢｕＬｉ（０．０１２モル）を−７０℃においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ’−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（０．００７８モル）の混合物に、Ｎ２流下で滴下した。混合物を−３０℃で３０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＤＭＦ（０．０７８モル）の混合物を滴下した。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで０℃とし、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒蒸発させた。収量：１．８ｇの中間体１．
ｂ）中間体２の製造
【０２１８】
【化５４】
2006514635.tif 000055
【０２１９】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（０．００３７モル）の混合物をＮ２流下で５℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．００３７モル）を分けて加えた。混合物を５℃で３０分間攪拌し、次いで室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１（０．００２４モル）の混合物を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．８２ｇ（１００％）の中間体２。
ｃ）中間体３及び中間体２２の製造
【０２２０】
【化５５】
2006514635.tif 000056
【０２２１】
エタノール（１５０ｍｌ）中の中間体２（０．０５９モル）及びＺｎＣｌ２（０．２９９モル）の混合物を２４時間攪拌し、且つ還流させ、次いでＫ２ＣＯ３溶液（水中の１０％）中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．８ｇ（６％）の中間体２２。濾液を濃縮し、ＤＩＰＥから再結晶し、６ｇの中間体３を得た。
【０２２２】
あるいはまた、以下の通りにも中間体３を製造した：
１５９ｇの４−ヨード−２，６−ジメチル−ベンゼンアミンの溶液に６３．８ｇの酢酸ナトリウムを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。７ｇの湿った木炭上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ  １０％）及び６４．４ｍｌのアクリロニトリルを加えた。反応混合物を１３０℃に加熱し、終夜攪拌した。室温に冷却した後、０．５  ｌのトルエン及び０．５  ｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えた。反応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、フィルターを０．５  ｌのトルエンで洗浄した。水（６  ｌ）を混合物に加え、それを３０分間攪拌した。層を分離した。水層に１  ｌのトルエンを加え、混合物を３０分間攪拌した。再び層を分離した。分離された有機層を集め、溶媒を蒸発させ、１２３ｇの中間体３を得た。
【０２２３】
以下の通りに、中間体３をその塩酸塩に転換した：
６３０ｍｌのエタノール中の１２３ｇの中間体３の混合物に１，２５  ｌのジイソプロピルエーテルを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に保った。混合物を６０℃に加熱し、３０分間攪拌した。２−プロパノール中の塩酸の６Ｎ溶液の１２０ｍｌを加え、混合物を３０分間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、残留物を１００ｍｌの２−プロパノールで洗浄した。得られる残留物を５０℃において減圧下で乾燥した。収量：１０３ｇ（７７％）の中間体３の塩酸塩（１：１）。
中間体３（Ｅ）を以下の通りに製造した：
ｘ）中間体３ａ（Ｅ）の製造
【０２２４】
【化５６】
2006514635.tif 000057
【０２２５】
１０ｍｌの乾燥アセトニトリル中に２．００ｇ（１０．０モル）の４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン、１．０７ｇ（１．５当量）のアクリルアミド、２２４ｍｇ（０．１当量）のＰｄ（ＯＡｃ）２、６０９ｍｇ（０．２当量）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン及び１．５２ｇのＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンを溶解した。混合物を２０分間Ｎ２でパージし、７０℃で終夜攪拌した。混合物を１５０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（飽和ＮａＣｌ，Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル中で攪拌し、続いて濾過した。収量：１．５１ｇ（７９．５％）の中間体３ａ（Ｅ）。
ｙ）中間体３（Ｅ）の製造
【０２２６】
【化５７】
2006514635.tif 000058
【０２２７】
ＰＯＣｌ３（３ｍｌ）を０℃に冷却し、５００ｍｇ（２．６３ミリモル）の中間体３ａ（Ｅ）を加えた。３０分後、冷却浴を除去し、混合物を２０℃で終夜攪拌した。混合物を激しく攪拌しながら１５０ｍｌのジイソプロピルエーテルに滴下した。沈殿を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。残留物を１００ｍｌの酢酸エチル／１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、攪拌した。酢酸エチル層を分離し、、乾燥し（飽和ＮａＣｌ，Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を蒸発させた。収量：３８０ｍｇ（８４％）の中間体３（Ｅ）。
ｄ）中間体４の製造
【０２２８】
【化５８】
2006514635.tif 000059
【０２２９】
Ｈ２ＳＯ４（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（０．０２４モル）の混合物を−５℃で攪拌した。ＫＮＯ３（０．０２４モル）をゆっくり加えた。混合物を−５℃で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０５８ｇ，９５％）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル；７０／３０；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．１ｇの中間体４。
実施例Ａ１Ａ
中間体２８の製造
【０２３０】
【化５９】
2006514635.tif 000060
【０２３１】
１−クロロ−ピロリジン−２，５−ジオン（０．０３２モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の４−アミノ−３−メチル−安息香酸エチルエステル［ＣＡＳ  ４０８００−６５−５］（０．０２９モル）の混合物に６０℃において加えた。混合物をゆっくり攪拌し、且つ還流させた。Ｋ２ＣＯ３１０％を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を蒸発させた。残留物（６．６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８５／１５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：５．２ｇの中間体２８（８４％）。
実施例Ａ２
ＰＯＣｌ３（９０ｍｌ）中の４−［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリル（０．１２モル）の混合物をアルゴン下で２０分間攪拌し、且つ還流させた。反応混合物を７５０ｍｌの氷／水上にゆっくり注ぎ、固体を濾過により分離した。固体を５００ｍｌの水中に懸濁させ、２０％ＮａＯＨ溶液を加えることにより懸濁液のｐＨを中性に調節した。再び濾過により固体を分離し、２００ｍｌの２−プロパノン中に懸濁させ、１０００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。すべての固体が溶解するまで混合物を加熱した。室温に冷却した後、水層を分離し、有機層を乾燥した。濾過による乾燥剤の除去の間に、濾液中に白色の固体が生成した。フリーザー中で濾液をさらに冷却し、続いて濾過すると２１．３８ｇ（７７．２％）の［４−［（４−クロロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾニトリルが得られた（中間体５）。
実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造
【０２３２】
【化６０】
2006514635.tif 000061
【０２３３】
ｎＢｕＬｉ（０．０２４モル）を−７０℃においてＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ’−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミドアミド（０．０１５７モル）の混合物に、Ｎ２流下で滴下した。混合物を−３０℃で３０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−メチルプロパナール（０．０５５モル）の溶液を滴下した。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで０℃とし、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（６．７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。画分１：収量：１．５ｇの中間体６（３８％）。
ｂ）中間体７の製造
【０２３４】
【化６１】
2006514635.tif 000062
【０２３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体６（０．００４８モル）の溶液にトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．０１９３モル）を室温で加えた。ＫＭｎＯ４（０．０１９３モル）を分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでセライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．２ｇ（１００％）の中間体７。
ｃ）中間体８の製造
【０２３６】
【化６２】
2006514635.tif 000063
【０２３７】
エタノール（２０ｍｌ）中の中間体７（０．００４３モル）及びＺｎＣｌ２（０．０１７モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させ、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．９４ｇ（８２％）の中間体８。
ｄ−１）中間体９の製造
【０２３８】
【化６３】
2006514635.tif 000064
【０２３９】
中間体８（０．００４９モル）及び中間体５（０．００２５モル）の混合物を１５０℃で２時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。母層をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８．５／１．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇの中間体９。
ｄ−２）中間体２９の製造
【０２４０】
【化６４】
2006514635.tif 000065
【０２４１】
ＨＣｌ  ３Ｎ（１０ｍｌ）中の中間体２８（０．０２３モル）及び中間体５（Ａ２に従って製造）（０．０２５モル）の混合物を１０５℃で攪拌し、次いで室温にし、濾過した。沈殿をＤＩＰＥで洗浄し、乾燥した。収量：８．４ｇの中間体２９（９６％）。
ｄ−３）中間体３０の製造
【０２４２】
【化６５】
2006514635.tif 000066
【０２４３】
１−メチル−ピロリジン−２−オン（４０ｍｌ）中の４−アミノ−３−クロロ安息香酸エチルエステル［ＣＡＳ  ８２７６５−４４−４］（０．０２モル）及び中間体５（Ａ２に従って製造）（０．０２４３モル）の混合物を１８０℃で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯａｃ（８０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００；１５〜３０μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１．７ｇのＦ１及び１ｇのＦ２。Ｆ２をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．９５ｇの中間体３０（１２％）。
ｅ−１）中間体１７の製造
【０２４４】
【化６６】
2006514635.tif 000067
【０２４５】
エタノール（７ｍｌ）中の中間体９（０．０００１モル）の混合物に、Ｎ２流下で５℃においてＮａＢＨ４（０．０００１モル）を分けて加えた。混合物を５℃で１時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４４ｇの中間体１７。
ｅ−２）中間体３２の製造
【０２４６】
【化６７】
2006514635.tif 000068
【０２４７】
Ｎ２流下に、−７８℃において、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の
【０２４８】
【化６８】
2006514635.tif 000069
【０２４９】
（中間体３１）（Ａ４ａに従って製造）（０．００２９モル）の混合物にＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．００９モル）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温にし、３時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．２８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）。３つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１８９ｇの画分１、０．１４ｇの画分２及び０．５ｇの画分３（４８％）。画分３をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０；１０μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２５ｇのＦ１（２４％）及び０．１ｇのＦ２。Ｆ１をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．２１ｇの中間体３２（２０％）。
ｅ−３）中間体３４の製造
【０２５０】
【化６９】
2006514635.tif 000070
【０２５１】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の
【０２５２】
【化７０】
2006514635.tif 000071
【０２５３】
中間体３３（Ａ５．ａに従って製造）（０．０００６モル）の溶液にメチルマグネシウムヨーダイドの溶液（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液）（０．６ｍｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をセライト上で濾過した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９６／４；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０１５ｇの中間体３４（７．２％）。
実施例Ａ４
ａ）中間体１０の製造
【０２５４】
【化７１】
2006514635.tif 000072
【０２５５】
１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中の３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．００２５モル）の混合物をＮ２流下に、室温で攪拌した。水素化ナトリウム（０．００３３モル）を加えた。混合物を２分間攪拌した。中間体５（０．００２８モル）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍｌ）を加えた。混合物を１５０℃で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９２／８；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体１０（７０％）。
ｂ−１）中間体１１の製造
【０２５６】
【化７２】
2006514635.tif 000073
【０２５７】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体１０（０．０００５モル）の溶液を、Ｎ２流下に０℃においてＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０．００１モル）の懸濁液に滴下した。混合物を０℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）中に注ぎ出した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１ｇ）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４３ｇの中間体１１（２４％）。
ｂ−２）中間体３７の製造
【０２５８】
【化７３】
2006514635.tif 000074
【０２５９】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２９（Ａ３ｄ−２に従って製造）（０．００９８モル）の混合物に、Ｎ２流下に５℃においてＬｉＡｌＨ４（０．０１９６モル，０．７５ｇ）を分けて加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ出し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、セライト上で濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：３．４ｇ。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量  １ｇ（２７％）。この画分をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３ｇの中間体３７。
ｃ）中間体１２の製造
【０２６０】
【化７４】
2006514635.tif 000075
【０２６１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の中間体１１（０．００４３モル）の混合物を０℃で攪拌した。ＳＯＣｌ２（０．０２０６モル）を滴下した。混合物を氷水／Ｋ２ＣＯ３中に注ぎ出した。混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体１２（９８％）。
ｄ）中間体５５の製造
【０２６２】
【化７５】
2006514635.tif 000076
【０２６３】
アセトン（５０ｍｌ）中の中間体１９（表１を参照されたい）（Ａ４ｂ−１に従って製造）（０．００２８モル）の混合物にＪｏｎｅ’ｓ試薬（０．００８４モル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性とした。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：１．３９ｇ。残留物（０．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５／１５／１次いでＣＨ３ＯＨ  １００）。純粋な画分をイソプロパノール／ＤＩＰＥから結晶化させた。収量：０．０７１ｇの中間体５５。
実施例Ａ５
ａ）中間体１３の製造
【０２６４】
【化７６】
2006514635.tif 000077
【０２６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体１９（表１を参照されたい）（Ａ４．ｂ−１に従って製造）（０．００３７モル）及びＭｎＯ２（０．０１８５モル）の混合物を室温で終夜攪拌し、次いでセライト上で濾過した。濾液を蒸発させた。収量：１．３ｇの中間体１３。
ｂ）中間体２１の製造
【０２６６】
【化７７】
2006514635.tif 000078
【０２６７】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体１３（Ａ５．ａに従って製造）（０．００２９モル）及びＨ２Ｎ−ＮＨ２，Ｈ２Ｏ（０．００５８モル）の混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発乾固させた。収量：０．５３ｇの中間体２１。
実施例Ａ６
中間体１４の製造
【０２６８】
【化７８】
2006514635.tif 000079
【０２６９】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の
【０２７０】
【化７９】
2006514635.tif 000080
【０２７１】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．０００５モル）の混合物にヒドラジン（０．００７７モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。ヒドラジン（０．０２８モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。収量：０．２８ｇの中間体１４。
実施例Ａ７
ａ）中間体２３の製造
【０２７２】
【化８０】
2006514635.tif 000081
【０２７３】
ＨＣｌ  ３Ｎ（６０ｍｌ）及びｉＰｒＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体３５
【０２７４】
【化８１】
2006514635.tif 000082
【０２７５】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．００５６モル）の混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＤＩＰＥ中に取り上げ、乾燥した。収量：２．３ｇの中間体２３（１００％）。
ｂ）中間体５６の製造
【０２７６】
【化８２】
2006514635.tif 000083
【０２７７】
ＨＣｌ  ３Ｎ（２６ｍｌ）及びｉＰｒＯＨ（４ｍｌ）中の中間体１０（Ａ４．ａに従って製造）（０．００１２モル）の混合物を１２時間攪拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物を（ＣＨ３）２ＣＯ中に取り上げた。溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．４ｇ（７８．５％）。この画分を６０℃で２０分間攪拌した。収量：０．１９ｇ。この画分をＨ２Ｏ／２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．１２ｇの中間体５６（２６％）。
実施例Ａ８
ａ）中間体２４の製造
【０２７８】
【化８３】
2006514635.tif 000084
【０２７９】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３１（Ａ４．ａに従って製造）（０．０００５モル）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルエステル［ＣＡＳ  １０９９−４５−２］（０．０００６モル）の混合物を８０℃で４８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０８ｇ（３３％）。この画分をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：中間体２４（３３％）。
ｂ）中間体２５の製造
【０２８０】
【化８４】
2006514635.tif 000085
【０２８１】
ピペリジン（０．００１１モル）を室温で３０分間加えた。中間体３１（Ａ４．ａに従って製造）（０．０００５モル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿を濾過し、乾燥した。残留物（０．２ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４８ｇの中間体２５（１９％）（融点２２２℃）。
実施例Ａ９
中間体２６の製造
【０２８２】
【化８５】
2006514635.tif 000086
【０２８３】
メタノール（３０ｍｌ）中の
【０２８４】
【化８６】
2006514635.tif 000087
【０２８５】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．００１１モル）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）の混合物を１バールの圧力下に、室温で２時間水素化し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残留物（０．３ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０７ｇの画分１。画分１をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９．５／０．５；５μｍ）。３つの画分（Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５１６ｇ  Ｆ１，０．１ｇ  Ｆ２及び０．１５ｇ  Ｆ３。Ｆ１をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０２８ｇの中間体２６（８％）（融点２７２℃）。
実施例Ａ１０
中間体２７の製造
【０２８６】
【化８７】
2006514635.tif 000088
【０２８７】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の
【０２８８】
【化８８】
2006514635.tif 000089
【０２８９】
（Ａ４．ｃに従って製造）（０．０００５モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０００５モル）の混合物を週末の間、攪拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．３４ｇの中間体２７（９４％）。
実施例Ａ１１
中間体５８の製造
【０２９０】
【化８９】
2006514635.tif 000090
【０２９１】
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（０．０１３モル）及び中間体５（０．０１３モル）の混合物を１５０℃で１時間攪拌した。混合物をＫ２ＣＯ３１０％水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：２．３ｇ（４５％）。母層をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ９８．５／１．５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．９０ｇ（１７％）。中間体５の全体的収量は：３．２ｇ（６２％）であった。
【０２９２】
類似して中間体５９を製造した。
【０２９３】
【化９０】
2006514635.tif 000091
【０２９４】
表１及び２は、式（Ｉ）の化合物の製造に介在する中間体を挙げている。
【０２９５】
【表１】
2006514635.tif 000092
【０２９６】
【表２】
2006514635.tif 000093
【０２９７】
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２９８】
【化９１】
2006514635.tif 000094
【０２９９】
中間体３（０．０３４モル）及び中間体５（０．０１７４モル）の混合物を１５０℃で１時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル  ８０／２０；１５〜４０μｍ）。画分１をｉＰｒＯＨから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：１．３ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物１）（２０％）。
実施例Ｂ１Ａ
化合物１を以下の通りにも製造した：
１．８  ｌのアセトニトリル中の実施例Ａ１ｃに従って製造される中間体３の塩酸塩の９３．９ｇ（０．４５モル）及び１０９ｇ（０．４７２５モル）の中間体５の混合物を窒素雰囲気下で調製した。混合物を６９時間攪拌し、且つ還流させ、次いで５５℃に冷ました。混合物を濾過し、残留物を２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄し、続いて減圧下で５０℃において終夜乾燥した。得られる１４４，６ｇ（０．３６６６モル）の固体を１  ｌのＫ２ＣＯ３１０％水溶液中に入れた。混合物を室温で攪拌し、続いて濾過した。得られる残留物を水で２回洗浄し、続いて減圧下で５０℃において乾燥した。残留物を６．５５  ｌのイソプロパノール中に入れ、混合物を還流させ、次いで終夜攪拌し、室温で濾過した。残留物を減圧下で５０℃において乾燥した。収量：１１３．２ｇ（６８．６％）の４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物１）。
実施例Ｂ１Ｂ
あるいはまた、化合物１を以下の通りにも製造した：
ａ）ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中の実施例Ａ１１に従って製造される中間体５８（０．０００２１モル）、アクリロニトリル（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮ）（０．００２１３モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００００４３モル）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．００００４３モル）及びトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．０００２１モル）の混合物を密封容器中で１５０℃において終夜攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル  ８０／２０；１５〜４０μｍ）。画分１を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４５ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ／Ｚ  ８０／２０）を得た。固体をジエチルエーテルから結晶化させた。収量：０．０３５ｇの４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）（化合物１）（５５％）。
ｂ）４，４１ｇ（１０ミリモル）の中間体５９及び１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを窒素下で１００ｍｌのフラスコ中に入れた。この混合物に０，９８ｇの酢酸ナトリウム（１２ミリモル）、１０７ｍｇ（０，１ミリモルＰｄ）のＰｄ／Ｃ１０％（湿潤）及び１ｍｌ（１５ミリモル）のアクリロニトリルを加えた。混合物を１４０℃で加熱し、反応の発生に続いて液体クロマトグラフィーを行なった。反応は４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ／Ｚ＝８０／２０）を与え、それを実施例Ｂ１Ｂａにおいて上記で記載して通りに４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル（Ｅ）に転換することができる。
実施例Ｂ２
ａ）化合物２の製造
【０３００】
【化９２】
2006514635.tif 000095
【０３０１】
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の
【０３０２】
【化９３】
2006514635.tif 000096
【０３０３】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．０００２モル）、２−ベンゾフラニルボロン酸（０．０００５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００２モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０００７モル）の混合物をシエルド・チューブ（ｓｃｅｌｌｅｄ  ｔｕｂｅ）中で３時間攪拌し、且つ還流させた。Ｈ２Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１２６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０１１ｇの化合物２（１０％）。
ｂ）化合物３の製造
【０３０４】
【化９４】
2006514635.tif 000097
【０３０５】
ジオキサン（５ｍｌ）中の
【０３０６】
【化９５】
2006514635.tif 000098
【０３０７】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．０００２モル）、トリブチル−２−フラニルスタンナン（０．０００５モル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００１モル）の混合物を８０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０２５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０２１ｇの化合物３（２２％）。
ｃ）化合物１０４の製造
【０３０８】
【化９６】
2006514635.tif 000099
【０３０９】
トルエン（１００ｍｌ）及びエタノール／水（５〜１０ｍｌ）中の
【０３１０】
【化９７】
2006514635.tif 000100
【０３１１】
（Ａ３．ｄに従って製造）（０．００５モル）、
【０３１２】
【化９８】
2006514635.tif 000101
【０３１３】
［ＣＡＳ  ７３１８３−３４−３］（０．００５５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．８ｇ，０．０２モル）の混合物を週末の間、攪拌し、且つ還流させた。５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（０．００５５モル）及びＫ２ＣＯ３（１．４ｇ，０．０１モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。混合物（２．２５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９９／１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１３５ｇの化合物１０４（６％）。
実施例Ｂ３
化合物４の製造
【０３１４】
【化９９】
2006514635.tif 000102
【０３１５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１５（表１を参照されたい）（Ａ４．ｃに従って製造）（０．０００５モル）及びＮａＣＮ（０．００１１モル）の混合物を８０℃で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１５ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０２４ｇ）をハイパージル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ  ５２／４８；８μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２ｇの化合物４（１０％）。
実施例Ｂ４
ａ）化合物５の製造
【０３１６】
【化１００】
2006514635.tif 000103
【０３１７】
【化１０１】
2006514635.tif 000104
【０３１８】
（Ａ３．ｄに従って製造）（０．０００６モル）及びチオモルホリン（０．５ｇ）の混合物を１２０℃で４８時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４４ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０６ｇ（２０％）。この画分をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３５ｇの化合物５。
ｂ）化合物６の製造
【０３１９】
【化１０２】
2006514635.tif 000105
【０３２０】
ＣＨ３ＣＮ（十分量）中の中間体１５（表１を参照されたい）（Ａ４．ｃに従って製造）（０．０００１３７モル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，２−エタンジアミン（２当量，０．０００２７５モル）及びＫ２ＣＯ３（２当量，０．０００２７５モル）の混合物を８０℃で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物の溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００６ｇの化合物６（１０．１６％）。
ｃ）化合物７の製造
【０３２１】
【化１０３】
2006514635.tif 000106
【０３２２】
３−ヒドロキシ−プロパンニトリル（２ｍｌ）中の中間体１５（表１を参照されたい）（Ａ４．ｃに従って製造）（０．０００５モル）の混合物を終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１；１５〜４０μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３４ｇ  Ｆ１及び０．５１４ｇ  Ｆ２。Ｆ２をＨＣｌ  ３Ｎで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３９ｇの化合物７（１８％）。
ｄ）化合物１０５の製造
【０３２３】
【化１０４】
2006514635.tif 000107
【０３２４】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体５０（Ａ４ｃに従って製造）（０．００１モル）、ＫＣＮ（０．００１１モル）及びＫＩ（０．００００５モル）の混合物を４時間攪拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ中に取り上げた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３１ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０；１０μｍ）。３つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４４ｇの画分１、０．１１ｇの画分２及び０．０５５ｇの画分３。画分３をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４６ｇの化合物１０５（１２％）（融点１４０℃）。
実施例Ｂ５
ａ）化合物８の製造
【０３２５】
【化１０５】
2006514635.tif 000108
【０３２６】
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の中間体９（０．０００１モル）及びヒドロキシルアミン（０．０００２モル）の混合物を室温で３時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１ｇ）をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０２６ｇの化合物８。
ｂ）化合物９の製造
【０３２７】
【化１０６】
2006514635.tif 000109
【０３２８】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体９（０．０００２モル）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン（０．０００３モル）の混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１３ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０６ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３６ｇの化合物９（３４％）。
実施例Ｂ６
ａ）化合物１及び１０の製造
【０３２９】
【化１０７】
2006514635.tif 000110
【０３３０】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中の（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．００２２モル）及びカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．００２２モル）の混合物をＮ２流下に５℃で３０分間攪拌し、次いで５℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（７ｍｌ）中の中間体１３（０．００１５モル）の混合物を加えた。混合物を暗所で８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．１；１５〜４０μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１６５ｇ  Ｆ１（Ｅ／Ｚ＝３２／６８）（３０％）及び０．２２５ｇ  Ｆ２（Ｅ／Ｚ＝９０／１０）（４１％）。Ｆ２をＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化させた。収量：０．０３６ｇの化合物１（７％）。Ｆ１をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ  ９８／２；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２９ｇの化合物１０（５％）。
ｂ）化合物１１（Ｚ）及び化合物１０３（Ｅ）の製造
【０３３１】
【化１０８】
2006514635.tif 000111
【０３３２】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（１−シアノエチル）−ホスホン酸ジエチルエーテル（０．０１９６モル）の混合物に、Ｎ２流下に５℃においてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１９６モル）を分けて加えた。混合物を５℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体１３（０．０１３０モル）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／０．５；１５〜４０μｍ）。４つの画分（Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３，Ｆ４）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇ  Ｆ１（混合物Ｚ／Ｅ＝９０／１０）、０．８３６ｇ  Ｆ２（混合物Ｚ／Ｅ＝５７／４３）、０．９ｇ  Ｆ３及び０．８７ｇ  Ｆ４。Ｆ３をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから結晶化させ、０．７ｇの化合物１１（１４％）を得た。Ｆ４をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから結晶化させ、０．６７ｇの化合物１０３（１３％）を得た。
ｃ）化合物１２及び１３の製造
【０３３３】
【化１０９】
2006514635.tif 000112
【０３３４】
Ｎ２流下に５℃において、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（０．０００５モル）の混合物にカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．０００８モル）を分けて加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中の
【０３３５】
【化１１０】
2006514635.tif 000113
【０３３６】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．０００５モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．３ｇ。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇ。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０／５０；１０μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４ｇ  Ｆ１及び０．０４７ｇ  Ｆ２。Ｆ１を７０℃で２時間乾燥した。収量：０．０３８ｇの化合物１３（１８％）。Ｆ２を７０℃で２時間乾燥した。収量：０．０４１ｇの化合物１２（２０％）。
ｄ）化合物１４の製造
【０３３７】
【化１１１】
2006514635.tif 000114
【０３３８】
Ｎ２流下に５℃において、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルエステル（０．００１３モル）の混合物にカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（０．００１３モル）を加えた。混合物を５℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の
【０３３９】
【化１１２】
2006514635.tif 000115
【０３４０】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．０００９モル）の混合物を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；５μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５４ｇ  Ｆ１及び０．０５ｇ  Ｆ２。Ｆ１をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４６ｇの化合物１４（１２％）。
ｅ）化合物１５の製造
【０３４１】
【化１１３】
2006514635.tif 000116
【０３４２】
ＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）中の中間体１３（０．０００１４６モル）の混合物に４−フルオロベンゼンアセトニトリル（１．２当量，０．０００１７５ｍｌ）を加えた。ＮａＯＣＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１．２当量，０．０００１７５モル）を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで氷−水中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００９ｇの化合物１５（１３．４２％）。
ｆ）化合物１０６の製造
【０３４３】
【化１１４】
2006514635.tif 000117
【０３４４】
エタノール（５ｍｌ）中の中間体１３（Ａ５．ａに従って製造）（０．０００５モル）及びピペリジン（０．０００５モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（０．００１１モル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．１４１ｇの化合物１０６（５４％）（融点１９３℃）。
実施例Ｂ７
化合物１６の製造
【０３４５】
【化１１５】
2006514635.tif 000118
【０３４６】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体１４（０．００００５モル）及びカルボノチオイックジクロリド（ｃａｒｂｏｎｏｔｈｉｏｉｃ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．００１モル）の混合物を室温で攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２７ｇの化合物１６（９５．６％）。
実施例Ｂ８
化合物１７の製造
【０３４７】
【化１１６】
2006514635.tif 000119
【０３４８】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のＮａＯＣＨ３（０．００１モル）及び２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−エタンイミドアミド（０．００１モル）の混合物を室温で３０分間攪拌した。
【０３４９】
【化１１７】
2006514635.tif 000120
【０３５０】
（Ａ３．ｄ−１に従って製造）（０．０００５モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７ｇの化合物１７（３１％）。
実施例Ｂ９
化合物１８の製造
【０３５１】
【化１１８】
2006514635.tif 000121
【０３５２】
Ｎ２流下に−７０℃において、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｉＰｒ２ＮＨ（０．００３８モル）の混合物にｎＢｕＬｉ（０．００３８モル）を滴下した。混合物を−２０℃とし、３０分間攪拌し、再び−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＣＨ３ＣＮ（０．００３８モル）の溶液を滴下した。混合物を−２０℃とし、１時間攪拌し、再び−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体１３（０．０００９モル）の混合物を加えた。混合物を２時間攪拌し、−３０℃における氷上に注ぎ出し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．４３３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；３５〜７０μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０５６ｇ  Ｆ１及び０．２３ｇ  Ｆ２（７８％）。Ｆ１をＤＩＰＥ／ＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３６ｇの化合物１８。
実施例Ｂ９Ａ
ａ）化合物１０７の製造
【０３５３】
【化１１９】
2006514635.tif 000122
【０３５４】
Ｎ２流下に−７０℃において、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１３（Ａ５．ａに従って製造）（０．０００８モル）の混合物にｎＢｕＬｉ［１．６］（０．００２６モル）を滴下した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（クロロメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．００２６モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１５５ｇ）をＣ１８上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４Ａｃ  ０．５％  ６０／４０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０５１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０２９ｇの化合物１０７（９％）（融点２５０℃）。
ｂ）化合物１０８及び１０９の製造
【０３５５】
【化１２０】
2006514635.tif 000123
【０３５６】
Ｎ２流下に−７０℃において、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（クロロメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（０．００２６１モル）の混合物にｎＢｕＬｉ［１．６］（０．００２６１モル）を滴下した。混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３１（Ａ４．ａに従って製造）（０．０００８７モル）の溶液を滴下した。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３ｇ）をハイパージルＣ１８上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４Ａｃ  ０．５％  ７０／３０）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０９７ｇ  Ｆ１及び０．０８５ｇ  Ｆ２。Ｆ１をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４５ｇの化合物１０８（１４％）（融点１６５℃）。Ｆ２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４９ｇの化合物１０９（１５％）（融点２００℃）。
ｃ）化合物１１０の製造
【０３５７】
【化１２１】
2006514635.tif 000124
【０３５８】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＮ（ＴＭＳ）２）（０．００１７モル）の混合物に、−７０℃でｎＢｕＬｉ［１．６］（１．１ｍｌ，０．００１７モル）を滴下した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。シアノフルオロメチル（０．００１７モル）を加えた。混合物を３０分間攪拌した。モノクロロリン酸ジエチルエステル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（０．００１７モル）を加えた。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ｎＢｕＬｉ［１．６］（１．１ｍｌ，０．００１７モル）を滴下した。混合物を３０分間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍｌ）中の中間体３１（Ａ４．ａに従って製造）（０．０００８モル）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ  ９５／５；１５〜４０μｍ）。４つの画分（Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３，Ｆ４）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２６ｇの化合物１１０（８％）（融点２５４℃）。
ｄ）化合物１１１の製造
【０３５９】
【化１２２】
2006514635.tif 000125
【０３６０】
ＮＨ３水溶液（５００μｌ）中の（ＣｕＣｌ）２（０．０００１５モル）の溶液を、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の中間体２１（Ａ５．ｂに従って製造）（０．００１４モル）の混合物に加えた。０℃において、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中のＣＢｒ４（０．００４４モル）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、氷上に注ぎ出し、濾過した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．７３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９９／１；１５〜４０μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．００７ｇの画分１及び０．１１ｇの画分２。画分２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０７５ｇの化合物１１１（融点２２３℃）。
実施例Ｂ９Ｂ
ａ）化合物１１２の製造
【０３６１】
【化１２３】
2006514635.tif 000126
【０３６２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体２３（０．０００５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）及びＥＤＣＩ（０．０００７モル）の混合物を攪拌した。ＮＨ（ＣＨ３）２．ＨＣｌ（０．０００６モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０００５モル）の溶液を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１２４ｇ（５８％）。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４５ｇの化合物１１２（２１％）（融点＞２６４℃）。
ｂ）化合物１１３の製造
【０３６３】
【化１２４】
2006514635.tif 000127
【０３６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体５７（Ａ７．ｂに従って製造）（０．０００２モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００３モル）及びＥＤＣＩ（０．０００３モル）の混合物を攪拌した。Ｎ−メチル−１−ブタナミン［ＣＡＳ  １１０−６８−９］（０．０００２モル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．１４９ｇ。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０６５ｇ。この画分をＤＩＰＥ中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３５ｇの化合物１１３（３０％）（融点２１２℃）。
ｃ）化合物１１４の製造
【０３６５】
【化１２５】
2006514635.tif 000128
【０３６６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体２３（Ａ７．ａに従って製造）（０．０００５モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０００７モル）及びＥＤＣＩ（０．０００７モル）の混合物を攪拌した。３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（０．０００６モル）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９０／１０；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０６８ｇ。この画分をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３２ｇの化合物１１４（１４％）（融点１６８℃）。
ｄ）化合物１１５の製造
【０３６７】
【化１２６】
2006514635.tif 000129
【０３６８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０５４ｍｌ）中の
【０３６９】
【化１２７】
2006514635.tif 000130
【０３７０】
（０．０００１９５モル）及びメチルアミン（２当量，０．０００３９０モル）の混合物を室温で攪拌した。ＥＤＣＩ（２当量，０．０００３９０モル）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２当量，０．０００３９０モル）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に取り上げた。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより生成物を単離し、精製した。収量：０．０２６ｇの化合物１１５（１７．９２％）。
実施例Ｂ９Ｃ
化合物１１６の製造
【０３７１】
【化１２８】
2006514635.tif 000131
【０３７２】
エタノール（１ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の中間体１３（Ａ５．ａに従って製造）（０．０００２９１モル）及びイソニコチン酸ヒドラジド（２．５当量，０．０００７２８モル）の混合物を１２時間攪拌し、且つ還流させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．０３３ｇの化合物１１６（２４．５０％）。
実施例Ｂ９Ｄ
ａ）化合物１１７の製造
【０３７３】
【化１２９】
2006514635.tif 000132
【０３７４】
Ｎ２流下に、ホルムアルデヒド（０．５ｍｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の中間体２６（Ａ９に従って製造）（０．０００８モル）の溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（０．００２４モル）を室温で加えた。酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ／Ｋ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３ｇ）をハイパーゾル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９７／３；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０８ｇ（２８％）。この画分を２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０１２ｇの化合物１１７（５％）（融点１３２℃）。
ｂ）化合物１１８の製造
【０３７５】
【化１３０】
2006514635.tif 000133
【０３７６】
酢酸（１０ｍｌ）中の
【０３７７】
【化１３１】
2006514635.tif 000134
【０３７８】
（Ａ９に従って製造）（０．００１５モル）及びテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（０．００７７モル）の混合物を１時間攪拌し、且つ還流させ、次いで氷水及びＫ２ＣＯ３中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．２３ｇ。この画分をＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０７５ｇ。この画分を再びＤＩＰＥ／ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０２７ｇの化合物１１８（５％）。
実施例Ｂ９Ｅ
ａ）化合物１１９の製造
【０３７９】
【化１３２】
2006514635.tif 000135
【０３８０】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中のブテ−２−エンジニトリル（０．００１５モル）の混合物にトリブチルホスフィン（０．００１５モル）を加えた。混合物を２時間攪拌し、且つ還流させた。
【０３８１】
【化１３３】
2006514635.tif 000136
【０３８２】
（Ａ５．ａに従って製造）（０．０００５モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、且つ還流させた。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．６１８ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２  １００；１０□ｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３ｇの化合物１１９（１３％）。
ｂ）化合物１２０の製造
【０３８３】
【化１３４】
2006514635.tif 000137
【０３８４】
エタノール（１０ｍｌ）中のプロパンジニトリル（０．００４モル）及びピペリジン（０．００４モル）の混合物に中間体１３（Ａ５．ａに従って製造）（０．００２モル）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．６ｇの化合物１２０。
実施例Ｂ９Ｆ
化合物１２２の製造
【０３８５】
【化１３５】
2006514635.tif 000138
【０３８６】
Ｎ２流下に−７８℃において、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２７（Ａ１０に従って製造）（０．０００４モル）の混合物にｎＢｕＬｉ［１．６Ｍ］（０．００１６モル）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温とし、３０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．０００４モル）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１０μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２１ｇの化合物１２２（１０．４％）（融点１２０℃）。
実施例Ｂ１０
化合物２０の製造
【０３８７】
【化１３６】
2006514635.tif 000139
【０３８８】
Ｎ２流下に５℃において、ＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中の化合物１９（表３を参照されたい）（Ｂ１に従って製造）（０．００１４モル）の混合物にＮａＢＨ４（０．００１５モル）を分けて加えた。混合物を５℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０６８ｇ，１２％）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３２ｇの化合物２０。
実施例Ｂ１１
化合物２１の製造
【０３８９】
【化１３７】
2006514635.tif 000140
【０３９０】
ＤＭＥ（３ｍｌ）中の化合物２（表３を参照されたい）（０．０００２モル）、３−チエニルボロン酸（０．０００５モル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００２モル）及びＮａ２ＣＯ３（０．０００７モル）の混合物を密封管中で３時間攪拌し、且つ還流させた。Ｈ２Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４ｇの化合物２１（４０％）。
実施例Ｂ１２
化合物２３の製造
【０３９１】
【化１３８】
2006514635.tif 000141
【０３９２】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物２２（表３を参照されたい）（Ｂ４．ａに従って製造）（０．０００２モル）及びラネイニッケル（０．１ｇ）の混合物を２バールのＨ２の圧力下に、室温で１５分間攪拌し、次いでセライト上で濾過した。セライトをＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．４８ｇ。この画分をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１５〜４０μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇ  Ｆ１及び０．１３ｇ  Ｆ２。Ｆ２をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０９ｇの化合物２３（２０％）。
実施例Ｂ１３
化合物２４の製造
【０３９３】
【化１３９】
2006514635.tif 000142
【０３９４】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物１（０．０００４モル）及びＰｄ／Ｃ（０．０７ｇ）の混合物を３バールのＨ２の圧力下に、室温で５時間水素化し、次いでセライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。残留物（０．７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０から９９／１；５μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０６ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０４ｇの化合物２４（２７％）。
実施例Ｂ１４
化合物２６の製造
【０３９５】
【化１４０】
2006514635.tif 000143
【０３９６】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の化合物２５（表４を参照されたい）（Ｂ６．ｃに従って製造）（０．０００４モル）の混合物に、室温でＮａＨ６０％（０．０００４モル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＩＣＨ３（０．０００４モル）の溶液を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌し、次いで冷却し、Ｈ２Ｏ上に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１２ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４９ｇの化合物２６（３２％）。
実施例Ｂ１５
ａ）化合物１２３の製造
【０３９７】
【化１４１】
2006514635.tif 000144
【０３９８】
Ｎ２流下に５℃において、２−プロパノン（２０ｍｌ）中の化合物１８（Ｂ９に従って製造）（０．００２９モル）の混合物にＪｏｎｅｓ’ｓ試薬（０．００５６モル）を加えた。混合物を５℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ上に注ぎ出し、ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．１；１５〜４０μｍ）。２つの画分（Ｆ１，Ｆ２）を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１２２ｇ  Ｆ１（１１％）及び０．１９ｇ  Ｆ２（１７％）。Ｆ２をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０３４ｇの化合物１２３（融点１５０℃）。
ｂ）化合物１２４の製造
【０３９９】
【化１４２】
2006514635.tif 000145
【０４００】
ＰＯＣｌ３（１．５ｍｌ）中の化合物１２３（０．０００５モル）の混合物を８０℃で２４時間攪拌し、氷及びＫ２ＣＯ３１０％中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１４ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１０μｍ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２６ｇの化合物１２４。
実施例Ｂ１６
ａ）化合物１２５の製造
【０４０１】
【化１４３】
2006514635.tif 000146
【０４０２】
エタノール（１０ｍｌ）中の化合物１０４（表３を参照されたい）（Ｂ２．ｃに従って製造）（０．０００３モル）及びＮＨ２ＯＨ，ＨＣｌ（０．０００４モル）の混合物に、ＮａＯＨ  ５Ｎ（２ｍｌ）を５０℃で滴下した。混合物を５０℃で２時間攪拌した。混合物の３分の２を蒸発させた。混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．２１ｇの化合物１２５。
ｂ）化合物１２６の製造
【０４０３】
【化１４４】
2006514635.tif 000147
【０４０４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物１２５（０．０００３モル）の混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．００１２モル）を加えた。混合物を終夜攪拌し、且つ還流させ、Ｈ２Ｏ中に注ぎ出し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１７ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２；１０μｍ）。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０３５ｇの画分１及び０．０５ｇの画分２。両方の画分を混合し、ジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０５ｇの化合物１２６（３８％）（融点＞２６０℃）。
実施例Ｂ１７
化合物２５３の製造
【０４０５】
【化１４５】
2006514635.tif 000148
【０４０６】
ａ）２．５３ｍｌのアセトニトリル、０．０５６ｇ（０．２５３ミリモル）のＰｄ（ＯＡｃ）２及び０．１５４ｇ（０．５０６ミリモル）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンを窒素下で１００ｍｌのフラスコ中に入れ、混合物を１０分間攪拌した。混合物に１ｇ（２．５３ミリモル）の中間体５８、０．５１ｍｌ（３．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン及び０．３６ｇ（５．０６ミリモル）のアクリルアミドを加えた。混合物を５日間還流において加熱し（８０℃）、２８％の化合物２５３を得た。
ｂ）Ｎ２下に、０，８ｇ（４，３３ミリモル；１当量）の中間体３ａ（Ｅ）、１ｇ（４，３３ミリモル；１当量）の中間体５及び１６ｍｌの２−プロパノールを１００ｍｌのフラスコ中に導入した。この混合物に２−プロパノール中のＨＣｌ  ６Ｎの０，７２ｍｌを加えた。混合物を還流下で７２時間攪拌し、次いで冷却し、化合物２５３の塩酸塩、すなわち化合物２５４を得た。
【０４０７】
当該技術分野において既知の方法に従い、化合物２５４を遊離の塩基に転換することができる（実施例Ｂ１Ａも参照されたい）。
【０４０８】
上記で実施例Ａ１ｃ）ｙ）に記載した方法に従い、化合物２５３を化合物１に転換することができる。
【０４０９】
下記の表３，４及び５は、上記の実施例の１つ（実施例番号）に従って製造される式（Ｉ）の化合物を挙げている。
【０４１０】
【表３】
2006514635.tif 000149
【０４１１】
【表４】
2006514635.tif 000150
【０４１２】
【表５】
2006514635.tif 000151
【０４１３】
【表６】
2006514635.tif 000152
【０４１４】
【表７】
2006514635.tif 000153
【０４１５】
【表８】
2006514635.tif 000154
【０４１６】
【表９】
2006514635.tif 000155
【０４１７】
【表１０】
2006514635.tif 000156
【０４１８】
【表１１】
2006514635.tif 000157
【０４１９】
【表１２】
2006514635.tif 000158
【０４２０】
【表１３】
2006514635.tif 000159
【０４２１】
【表１４】
2006514635.tif 000160
【０４２２】
【表１５】
2006514635.tif 000161
【０４２３】
Ｃ．薬理学的実施例
以下の試験を用いて本化合物の薬理学的活性を調べた。
【０４２４】
抗−ＨＩＶ薬の試験管内評価のために迅速、敏感且つ自動化されたアッセイ法を用いた。以前にＨＩＶ感染を高度に受け易く且つそれを可能にする（ｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）ことが示されている（Ｋｏｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ−１形質転換されたＴ４−細胞系、ＭＴ−４が標的細胞系として働いた。最終点としてＨＩＶ−誘導細胞変性効果の阻害を用いた。ＨＩＶ−及び偽−感染細胞の両方の生存率（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のその場還元を介して分光光度測定により評価した。５０％細胞毒性濃度（ＭにおけるＣＣ５０）を、偽−感染標準試料の吸光を５０％減少させる化合物の濃度として定義した。ＨＩＶ−感染細胞において化合物により達成されるパーセント保護を次式により計算し：
【０４２５】
【数１】
2006514635.tif 000162
【０４２６】
ここで（ＯＤＴ）ＨＩＶはＨＩＶ−感染細胞において与えられた濃度の試験化合物を用いて測定される光学濃度であり；（ＯＤＣ）ＨＩＶは標準未処置ＨＩＶ−感染細胞に関して測定される光学濃度であり；（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは標準未処置偽−感染細胞に関して測定される光学濃度であり；すべての光学濃度の値は５４０ｎｍにおいて測定された。上記の式に従って５０％保護を達成する用量を５０％阻害濃度（ＭにおけるＩＣ５０）として定義した。ＣＣ５０対ＩＣ５０の比率を選択指数（ＳＩ）として定義した。
【０４２７】
表６は、式（Ｉ）の化合物に関するｐＩＣ５０（−ｌｏｇＩＣ５０）、ｐＣＣ５０（−ｌｏｇＣＣ５０）及びｐＳＩ（ｐＣＣ５０−ｐＩＣ５０）値を挙げている。例えば１０−９ＭのＩＣ５０値、すなわちｐＩＣ５０＝９及び１０−５ＭのＣＣ５０値、すなわちｐＣＣ５０＝５を有する化合物は、１０−５Ｍ／１０−９Ｍ＝１０．０００のＳＩ、すなわち５−９＝−４のｐＳＩを有する。
【０４２８】
【表１６】
2006514635.tif 000163
【０４２９】
【表１７】
2006514635.tif 000164
【０４３０】
【表１８】
2006514635.tif 000165
【０４３１】
本発明の組成物はさらに有機ポリマーを含んでなることができる。
【０４３２】
上記の通り、水に暴露される時に組成物の成分により作られる薬剤化合物の過飽和溶液を、有機ポリマーの粘度増強効果により安定化することができる。より多くの水が入るほど微小環境がより希薄になるので、有機ポリマーの存在は薬剤化合物の沈殿を妨げるであろう。
【０４３３】
本発明の組成物中で用いられる有機ポリマーは、生理学的に許容され得る水溶性の合成、半−合成もしくは非−合成有機ポリマーのいずれであることもできる。
【０４３４】
かくして例えばポリマーは天然ポリマー、例えば多糖又はポリペプチド又はそれらの誘導体、あるいは合成ポリマー、例えばポリアルキレンオキシド（例えばＰＥＧ）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドンなどであることができる。もちろん混合ポリマー、例えばブロックコポリマー及び糖ペプチドを用いることもできる。
【０４３５】
有機ポリマーの効果は粘度の増強から生じ、それが本発明の組成物が溶解される時に薬剤化合物の過飽和溶液を安定化するように働くと思われるので、ポリマーは簡便には５００Ｄ〜２ＭＤの範囲内の分子量を有し、且つ簡便には２０℃において２％水溶液中にある時に１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有する。例えば水溶性ポリマーは
−メチルセルロースのようなアルキルセルロース、
−ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロース、
−ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、
−ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、
−カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセルロース、
−カルボキシアルキルセルロースエステル、
−デンプン、
−ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチンのようなペクチン、
−キトサンのようなキチン誘導体、
−ヘパリン及びヘパリノイド、
−アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラゲナン、ガラクトマンナン、トラガカント、カンテン、アラビアゴム、グアゴム及びキサンタンゴムのような多糖類、
−ポリアクリル酸及びその塩、
−ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリレートコポリマー、
−ポリビニルアルコール、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、
−ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレンオキシド及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えばポロキサマー及びポロキサミン
を含んでなる群から選ばれることができる。
【０４３６】
製薬学的に許容され得且つ前記で定義したような適した物理−化学的性質を有する挙げられていないポリマーは、本発明に従う組成物の調製に等しく適している。
【０４３７】
好ましくは、有機ポリマーはセルロースエーテル、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄから入手可能）、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ａ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｆ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｋ、ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｊ又はＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  ＨＢあるいはＭｅｔｏｌｏｓｅＴＭ、例えばＭｅｔｏｌｏｓｅＴＭ  ＳＭ、ＭｅｔｏｌｏｓｅＴＭ  ＳＨ又はＭｅｔｏｌｏｓｅＴＭ  ＳＥである。特に好ましくは、有機ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば５ｃｐｓ  ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅから１５０００ｃｐｓ  ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｋ１５Ｍである。
【０４３８】
非常に少量の有機ポリマーでさえ本発明の組成物における有益な効果を達成するために役に立つ。かくして、本発明の組成物において、有機ポリマーは簡便には０．０５〜３５重量％、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１５重量％そして最も好ましくは２〜１１重量％（薬剤化合物、酸もしくは塩基、界面活性剤及び有機ポリマーの合計重量に対して）で存在することができる。有機ポリマーの含有率及び粘度等級（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｇｒａｄｅ）は両方とも、本発明の組成物中の薬剤化合物に関する溶解プロフィールに影響し、有機ポリマー含有率の増加及び／又は粘度等級の向上（例えば５ｍＰａ．ｓの代わりに１５０００ｍＰａ．ｓ（ｍＰａ．ｓ値は２０℃での２％水溶液における値である））は両方とも薬剤化合物の溶解を減速させる傾向がある。従って有機ポリマーの本体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）及び量の選択は、一般に、望まれる溶解プロフィールに依存するであろう。例えば薬剤の徐放を与える組成物は、２０℃で２％水溶液に溶解される時に１，０００ｍＰａ．ｓより高い見掛け粘度を有する水溶性ポリマーを含んでなるであろう。
【０４３９】
かくして、特定の好ましい薬剤溶解分布を与えるようなやり方で、本発明に従う組成物を設計することができる。例えば、溶解は、（例えば口、鼻、胃又は膣からの）生物学的吸収のための薬剤化合物の実質的に完全なアベイラビリティーを保証するのに十分に迅速であることができるが、それでもなお、例えば組成物が胃に達する前の薬剤の再沈殿を避けることにより、より長時間の血漿吸収プロフィールを与えるのに十分に遅いことができる。
【０４４０】
好ましい態様として本発明は、塩基性薬剤化合物、界面活性剤、生理学的に許容され得る酸及び場合により有機ポリマーを含んでなり、１００ｍｇの該薬剤化合物を含有する量の該組成物を３７℃において６００ｍＬの０．１Ｎ塩酸に加えてから５、１５及び４５分後に、該薬剤化合物のそれぞれ７〜２５（好ましくは１０〜２０、特に１２〜１８）％、４５〜７０（好ましくは５０〜６５、特に５４〜６３）％、ならびに少なくとも９６（好ましくは少なくとも９７、特に少なくとも９８）％が該塩酸中の溶液中にあることを特徴とする製薬学的組成物を提供する。これらの数字は、モノグラフＵＳＰ  ２３，＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｐｐ．１７９１−１７９３に従って行なわれた試験管内溶解研究に関する。
【０４４１】
例えば、上記で示した溶解プロフィールの決定において、コーティングを有していないか、もしくは迅速溶解性コーティング（例えばゼラチンカプセルシェル）を有する組成物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（又は他の適した媒体）中に入れ、櫂、装置２を用いるＵＳＰ−法を用い、５０もしくは１００ｒｐｍの速度で混合物を攪拌する。
【０４４２】
本発明の組成物は、必要なら水性であることができるが、一般に好ましくは実質的に水を含有せず、例えば最高で３重量％、好ましくは１重量％未満の水、そして最も好ましくは０．５重量％未満の水を含有するが、投与の直前に水と混合されることができるか、あるいはコーティングされて水性媒体中に分散されることができ、それにより投与の後に始めてコーティングが分解する。そのような水性組成物は本発明の範囲内に含まれるとみなされる。
【０４４３】
成分の選択に依存して、本発明の組成物は液体、固体又は半−個体−例えばゲル−様−であることができる。好ましくは、組成物は流動性粒子以外には周囲温度（例えば２１℃）で非−流動性である。かくして、組成物は周囲温度において好ましくは固体又は半−個体あるいはあまり好ましくないが高度に粘性の流体である。
【０４４４】
本発明の組成物において、薬剤化合物、界面活性剤、それぞれ酸又は塩基及び場合により有機ポリマーは緊密に混合される。
【０４４５】
かくして、組成物が粒子状の場合、酸（塩基）、薬剤化合物、界面活性剤及び場合により有機ポリマーが粒子内で一緒に混合される（例えば分子レベルで；これはこれらの成分の溶液から溶媒を除去して固体もしくは半−固体分散系を形成させることにより達成され得る）。個々の粒子が３つもしくは場合により４つの成分のすべてを含有しないか、あるいは１つもしくはそれより多くの成分のコアを有し、他の成分がコーティングされている顆粒混合物は好ましくない。この緊密な混合は重要であり、それは上記で説明した通り、本発明の組成物の溶解の間、成分の効果が微視的レベルで相補的だからである。
【０４４６】
好ましくは、すべての成分が分散され、全体を通じて化学的及び物理的に均一又は均質であるか、あるいは熱力学において定義される１つの相から成る系を形成する；そのような分散系を下記で熱可塑性相又は系と呼ぶ。熱可塑性系の成分は、それらが投与される生物に容易に生物利用性となる。この利点はおそらく、該熱可塑性系が胃液のような体液と接触する時に液体の溶液を形成することができる容易さにより説明され得る。溶解の容易さは少なくとも部分的に、熱可塑性系からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性もしくは微結晶性固相からの成分の溶解に必要なエネルギーより小さいことに帰せられ得る。
【０４４７】
前記又は下記で用いられる「固体分散系」という用語は、本組成物の成分を含んでなり、ここで一つの成分が他の成分（成分には当該技術分野において一般的に既知の追加の製薬学的に許容され得る調製剤、例えば可塑剤、防腐剤などが含まれ得る）の全体に多少均一に分散されている固体状態（液体又は気体状態に対して）における系を定義している。該成分の分散系が、系が化学的及び物理的に全体を通じて均一又は均質であるか、あるいは熱力学で定義される１つの相から成るようなものである場合、そのような固体分散系は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常それらが投与される生物にとって容易に生物利用性となる故に好ましい物理的系である。この利点はおそらく、該固溶体が胃−腸液のような液体媒体と接触する時に液体の溶液を形成できる容易さにより説明され得る。溶解の容易さは少なくとも部分的に、固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが結晶性又は微結晶性固相からの成分の溶解に必要なエネルギーより少ないことに帰せられ得る。
【０４４８】
「固体分散系」という用語は、固溶体より全体を通じて均一でない分散系も含む。そのような分散系は化学的及び物理的に全体を通じて均一でないか、あるいは１つより多い相を含む。例えば「固体分散系」という用語は、非晶質、微結晶性もしくは結晶性の薬剤化合物及び／又は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の界面活性剤及び／又は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の酸あるいは場合により非晶質、微結晶性もしくは結晶性のポリマーが薬剤化合物、界面活性剤、酸（塩基）及び場合によりポリマーを含んでなる固溶体を含む他の相中に多少均一に分散されているドメイン又は小領域を有する系にも関する。該ドメインは、いくつかの物理的特徴により明確に特色付けられ、寸法が小さく、そして固体分散系全体に均一且つ無作為に分布する固体分散系内の領域である。
【０４４９】
薬剤化合物、界面活性剤、酸（塩基）及び場合により有機ポリマーの緊密な混合物を形成することにより、本発明の組成物を調製することができる。これは、これらの成分をそのための液体溶媒中に溶解し、続いて溶媒を除去することにより、最も直接的に行なうことができる。かくして、さらに別の側面から見て、本発明は製薬学的組成物の調製法を提供し、該方法は：薬剤化合物、界面活性剤、生理学的に許容され得る水溶性酸（塩基）及び場合により生理学的に許容され得る水溶性有機ポリマーを溶媒中に溶解し；得られる溶液から溶媒を除去し；場合により得られる生成物を所望の形に成形し；そして場合により得られる生成物に生理学的に許容され得るコーティング材料をコーティングすることを含んでなる。
【０４５０】
あるいはまた、組成物の成分が熱安定性である場合、それらを共−溶融することにより該成分の緊密な混合物を調製することもできる。従って本発明は、薬剤化合物、界面活性剤、生理学的に許容され得る水溶性酸（塩基）及び場合により生理学的に許容され得る水溶性有機ポリマーを共−溶融し；そして場合により得られる生成物を所望の形に成形し；そして場合により得られる生成物に生理学的に許容され得るコーティング材料をコーティングすることを含んでなる本製薬学的組成物の調製法も提供する。
【０４５１】
特に、以下の方法の１つを用いることにより上記の方法を行なうことができる：
ａ）噴霧−乾燥：
本組成物の成分を適した溶媒中に溶解し、かくして得られる溶液を噴霧−乾燥して粉末を得ることができる。粉末をさらに例えば錠剤に加工することができるか、あるいはカプセル中に充填することができる。
ｂ）凍結−乾燥：
本組成物の成分を適した溶媒中に溶解し、かくして得られる溶液を次いで凍結−乾燥して粉末を得ることができ、それをさらに例えば錠剤に加工することができるか、あるいはカプセル中に充填することができる。あるいはまた溶液を、最終的ブリスターパックを含んでなる適した金型中に直接凍結乾燥することもできる。
ｃ）超臨界流体（ＳＣＦ）法：
本組成物の成分を圧縮可能な流体、特に超臨界流体（すなわちその臨界温度及び臨界圧力を超えている物質であって、該超臨界流体は気体−及び液体−様性質の両方を有する）中に溶解し（この場合、ＳＣＦは溶媒と考えられる；そのためにＲＥＳＳ（Ｒａｐｉｄ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）又はＰＧＳＳ（ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｇａｓ  Ｓａｔｕｒａｔｅｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を引用する）、続いてＳＣＦを除去し（例えば減圧（ｄｅｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）により）、かくして粉末を得、それをさらに例えば錠剤に加工することができるか、あるいはカプセル中に充填することができる。ＳＣＦが抗−溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）と考えられる場合にも超臨界流体法を適用することができる（そのためにＧＡＳ（Ｇａｓ  Ａｎｔｉ  Ｓｏｌｖｅｎｔ）、ＳＥＤＳ（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄｓ）、ＡＳＥＳ（Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ＳＡＳ（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｎｔｉ  Ｓｏｌｖｅｎｔ）又はＰＣＡ（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を引用する）。この場合、組成物の成分を適した溶媒中に溶解し、ＳＣＦを用いて溶媒蒸発を促進し、かくして粉末を得、それを上記の通りにさらに加工することができる。
ｄ）担体コーティング：
本組成物の成分を適した溶媒中に溶解し、得られる溶液を適した担体上にコーティング、噴霧、顆粒化し、続いて溶媒を蒸発させることができる。用いられ得る適した担体は用いられる方法に依存し、例えばペレット化が意図されている場合には微結晶性セルロースを用いることができ、その場合適した装置は例えば流動床装置であるか、あるいは顆粒の形成のためにはヒュームドＳｉＯ２を用いることができ、これは例えば高せん断顆粒化機で成され得るか、あるいは担体は不活性コア、例えば糖ビーズであり、その上に本組成物の成分の溶液を噴霧することができる。例えば高められた温度及び／又は真空下における乾燥により、あるいはマイクロ波の適用により溶媒を蒸発させることができる。
ｅ）共−溶融：
組成物の成分が熱安定性の場合、それらを物理的に混合し、溶融し、再び混合することができる。溶融混合物を次いで直接所望の形に成形することができ（カレンダリング；射出成形）、例えば溶融物を最終的ブリスターパック中に充填又は注入することができるか、あるいは所望の金型中に充填又は注入することができるか、あるいは直接カプセル中に充填又は注入することができ、続いて冷却することができる。溶融混合物を最初に冷まし、次いで例えば粉末に微粉砕し、錠剤に圧縮するか、又はカプセル中に充填することによりさらに加工することもできる。物理的混合物を単に加熱することにより、あるいは溶融押出により、本組成物の成分の共−溶融を行うことができる。後者の場合、成分を物理的に混合し、ホットステージ押出機中に供給し、そこで混合物は加熱され、溶融且つ配合され、続いて得られる溶融押出物を例えば射出成形により上記の通りに成形するか、あるいは溶融押出物を冷まし、続いて粉末に微粉砕し、それをさらに錠剤に加工することができるか、あるいはそれをカプセル中に充填することができる。
【０４５２】
あるいはまた溶融物を顆粒化するか（溶融顆粒化；高せん断顆粒化機）、適した担体上に噴霧もしくはコーティングすることもできる（そのためにｄ）項を引用する）。溶融顆粒化の場合、溶融−押出機において溶融を行なうことができ、そこで押出法の間に担体を加え、得られる押出物を上記の通りに成形することができる。担体が球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を許す適した賦形剤の場合、得られる押出物を例えばマルマライザーの使用により球状化することができる。
ｆ）押出
組成物の成分を混合し、例えば乾燥粉末供給機を介して押出機に供給することができ、場合により界面活性剤を含有していることができる溶媒を、例えば流入口を介して押出機に加えることができる。混合物がまだ押出機中にある間に溶媒を蒸発させる。押出の後、押出物を成形する（カレンダリング）。
【０４５３】
あるいはまた、本発明の成分を含有する溶液を押出機に供給し、生成物がまだ押出機中にある間に溶媒を蒸発させ、最後に押出物を成形することができる。
【０４５４】
あるいはまた、組成物の成分の溶液を適した担体、例えば微結晶性セルロース上に顆粒化し、湿潤粉末を押出すことができる。得られる押出物を次いで例えばマルマライザーの使用により球状化し、その後得られるペレットを乾燥して溶媒を除去する。ペレットを直接カプセル中に充填することができるか、あるいはそれらをさらに錠剤に加工することができる。
【０４５５】
好ましくは、本組成物は上記の項目ｆ）の下に記載した押出により調製される。熟練者は、溶媒を含んでなり、溶媒を押出機中で蒸発させる組成物の押出を行なうための適した段階及びプロセスパラメーターを認識できる。そのために例えば国際公開第９８／１０７５２号パンフレットを引用する。
【０４５６】
上記の方法で用いられる溶媒は、好ましくは生理学的に許容され得る材料、適切には有機溶媒、例えばＣ１−６アルカノール（例えばエタノール）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、線状もしくは環状エーテル（例えばジエチルエーテル、ジメチルエーテル又はテトラヒドロフラン）、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシドなど、あるいは水も含んでなることができる溶媒混合物である。高融点を有する酸の場合、高沸点を有する溶媒又は溶媒混合物を簡便に用いることができる；しかしながら一般に溶媒又は溶媒系の沸点は約１００℃より高くないであろう。そのような溶媒を本発明の組成物の調製において有効に用いることができ、残留溶媒のレベルは最小であろう。例えば減圧下における蒸発により溶媒を簡便に除去することができ、これはいくらかの溶媒残留物を残し得るので（例えば最高で３重量％）、許されている製薬学的賦形剤であるエタノール（又はエタノール−水混合物）のような溶媒を用いるのが特に望ましい。
【０４５７】
上記の通り、超臨界流体を用いることもできる。適したＳＣＦは例えばＣＯ２、Ｎ２Ｏ、Ｎ２、短鎖アルカン、例えばメタン、エタンなどである。
【０４５８】
薬剤化合物が選択される溶媒中に不溶性であるか、又は溶解性が劣っている場合、本発明の方法は薬剤化合物の完全な溶解ではなくて、溶媒中における薬剤化合物の微粒子（例えば１〜１００ｎｍの粒度を有するナノ粒子）の分散を含み得る。これを行なう場合、約剤化合物粒子は可能な限り小さいのが望ましい。例えば種々の沈降法により、又は生理学的に許容され得る例えばジルコニアの（欧州特許第０，４９９，２９９号明細書）無機ビーズを用いる微粉砕により、不溶性化合物のナノ粒子を調製することができる。
【０４５９】
溶媒の除去は、固体又はゲル−様固体又は半−固体の調製のために本質的に完全であることができるか、あるいはそれは、例えばカプセル中に充填され得る粘性流体の調製のために不完全であることができる。
【０４６０】
一般に本質的に完全な溶媒の除去が好ましく、それは得られる生成物を次いで容易に成形できるからである。すでに上記に示した通り、溶液の噴霧−乾燥（粒子状形態で生成物を与えるため）、金型中に分配された溶液からの溶媒の蒸発、成形（例えば射出成形）、押出などにより成形を行なうことができる。すでに示した通り、生成物を熱時に成形し、冷却する時に固化させることができる。同様に、蒸発により、又は加熱された塊をプレート上に注ぎ、溶媒を蒸発させることにより、成形品をフィルム又はシート形態で作ることができる。
【０４６１】
１つの好ましい態様において、例えばゼラチンのカプセルシェル中に充填することにより（例えば注ぐことにより、又は押出により、又は注入により）生成物を成形する。
【０４６２】
本発明の組成物の調製のための代わりの方法は、上記の薬剤化合物、界面活性剤及び酸（塩基）の分散系を調製し、かくして得られる生成物を有機ポリマーと物理的に混合することである。
【０４６３】
本組成物の調製のためのさらに別の代わりの方法は、薬剤化合物、酸（塩基）及び場合により有機ポリマーの分散系を、それらを溶媒中に溶解し、続いて溶媒を除去することにより調製し、続いてかくして得られる生成物を場合により高められた温度で界面活性剤と混合することである。
【０４６４】
上記の方法のために、最も好ましいパラメーター及び最も適した装置が熟練者にわかることが認識されるであろう。プロセスパラメーター、例えば噴霧法の場合には温度、ノズル寸法及び形、ガス添加を適切に調節することにより、上記の方法に従って得られる粉末の粒度、粒度分布、結晶化度及び形態を特定の必要条件に適応させ得ることも熟練者に周知である。
【０４６５】
本発明の組成物を適した投薬形態物に調製することができる。
【０４６６】
かくして本発明は、前記に記載した組成物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的投薬形態物も提供する。
【０４６７】
例えば薬剤を標準的カプセル（例えば本発明に記載されているガラス熱可塑性系に関して９００ｍｇの容量を有し、所望の薬剤用量は１００ｍｇ／カプセルである）中で送達するべき場合、所望の薬剤溶解分布を与えるように他の組成物成分の量及び性質を選ぶことができる−一般に少量の有機ポリマー、例えば２０〜５０ｍｇしか必要であり得ず、残りを酸（塩基）及び界面活性剤で構成することができ、酸対界面活性剤の比率は所望の溶解分布に従って、例えば２００〜４００ｍｇの界面活性剤及び４５０〜６５０ｍｇの酸（塩基）で設定される。
【０４６８】
薬剤化合物、有機ポリマー、酸（塩基）及び界面活性剤の他に、本発明の組成物は他の通常の製薬学的賦形剤、例えば風味剤、着色剤、酸化防止剤、増量剤、滑り剤、滑沢剤、脂肪、ワックス、コーティング剤、分散剤、懸濁流体（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｆｌｕｉｄｓ）（例えば組成物に胃液抵抗性コーティングがコーティングされ、水又はシロップのような懸濁流体中に粒子として分散される場合）などを含有することができる。好ましくは、そのような成分は、薬剤化合物と緊密に混合されると組成物の小さい割合、例えば０．０１〜１０重量％（酸（塩基）、界面活性剤、薬剤化合物及び場合により有機ポリマーの合計重量に対して）を構成するのみであろう。しかしながら、本発明の組成物をカプセル封入するか、又は担体（例えば流体もしくは固体もしくは半−固体マトリックス）中に配置する（ｄｉｓｐｏｓｅ）場合、薬剤化合物との緊密な混合物中にないさらなる成分（例えばコーティング又はカプセル封入材料、分散媒など）はもちろん、組成物全体の小さいかもしくは大きい割合、例えば５〜９５重量％を構成することができる。
【０４６９】
生成物は吸湿性であり得、かくして手で触れると、それが皮膚から水分を吸収するために「粘着性」となり得る。従って、取り扱いの間の水分吸収を妨げるための保護コーティングを生成物に設けるのが特に好ましい。そのようなコーティングは例えばカプセルケーシング（上記のような）、錠剤コーティング、保護フィルム又はウェブコーティング及び防湿性の除去可能な包装の形態をとることができる。錠剤コーティングは通常の方法で適用され得、口又は胃中で溶解するようなもの（例えば糖又は糖／蜜蝋コーティング）であることができるか、あるいはまた胃液抵抗性ポリマー（例えばＲｏｅｈｍ  ＧｍｂＨにより製造される胃液抵抗性ＥｕｄｒａｇｉｔＴＭコーティング）であることができ、この場合薬剤吸収は腸内で起こるべきなのが望ましい。保護フィルム又はウェブは、例えば生成物が局所的に適用されるべき場合、例えば皮膚又は足指又は指の爪を横切る吸収のために用いることができる。この場合、一般に組成物のパッドを接着性保護上層と除去可能な下層の間に配置する。例えば菌・カビ感染の処置のための爪及び隣接組織への適用のための局所的適用形態の例が米国特許第５１８１９１４号明細書に示されている。
【０４７０】
本組成物は粘着を防ぐための適した滑沢剤、例えばステアリルフマル酸ナトリウムも含んでなることができる。
【０４７１】
生成物を例えば噴霧−乾燥により粒子状形態で製造するべき場合、粒子の経口的、鼻内または局所的適用のために、粒子を水密投与装置（例えば噴霧装置又は吸入器のような粉末投薬装置）中に装填することができる。あるいはまた、粒子をカプセル中に装填するか、又はラクトース、デンプン、微結晶性セルロース及びそれらの混合物のような増量剤と混合し、圧縮して錠剤を形成することができる。いずれの場合も、例えば遅延もしくは長時間放出投与形態を与えるために、粒子にさらに１種もしくはそれより多いコーティングを設けることができる。
【０４７２】
しかしながら一般に、生成物を個々の投薬量に成形し、これらに保護コートを設け、例えばカプセル、コーティング錠又はフィルム被覆パッド単投薬量単位を作るのが好ましいであろう。
【０４７３】
本発明に従う組成物は、局所的投与又は外部に排泄する体腔（例えば鼻、肺、口、耳、胃、直腸及び膣）内への投与に便利ないずれの形態にあることもできる。典型的な投与形態物にはパッチ、錠剤、バッカル錠、ロゼンジ、耳栓（ｅａｒ−ｐｌｕｇｓ）、鼻栓、コーティング錠、カプセル、座薬、チュウインガム、ゲル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ及び分散系（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ）が含まれるが、パッチ及び粉剤ならびにさらに特定的にカプセル及びコーティング錠が好ましい。薬剤用量は薬剤化合物ならびに処置されている状態及び処置されている患者の種及び大きさに依存するであろう。
【０４７４】
さらに、本発明はヒトもしくはヒト以下の動物の体の予防、治療又は診断の方法における使用のための前記の製薬学的組成物又は製薬学的投薬形態を含んでなる。
【０４７５】
本発明は、処置の必要のある哺乳類への経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造における使用のための製薬学的組成物にも関し、該投薬形態物は該哺乳類が摂取する食物に無関係に１日のいずれの時間にも投与され得ることを特徴とする。
【０４７６】
あるいは言い換えると、本発明は処置の必要のある哺乳類への経口的投与用の製薬学的投薬形態物の製造のための前記の製薬学的組成物の使用にも関し、該投薬形態物は該哺乳類が摂取する食物に無関係に１日のいずれの時間にも投与され得ることを特徴とする。
【０４７７】
本発明はヒト又はヒト以下の動物の体の予防、治療又は診断の方法にも関し、それは該体に本発明に従う製薬学的組成物の治療的又は診断的に有効な投薬量を投与することを含んでなる。
【０４７８】
本発明は、容器、請求項１６〜１８のいずれか１つで特許請求されている経口的投薬形態物及び包装品に付随して投薬形態物を食物と一緒にもしくはそれなしで投与できるかどうかについてに限られない記載事項を含んでなる市販に適した製薬学的包装品にも関する。
【０４７９】
ここで、制限ではない以下の実施例に言及して本発明をさらに記述する。
【実施例１】
【０４８０】
以下の本発明に従う組成物を調製した：
【０４８１】
【表１９】
2006514635.tif 000166
【０４８２】
組成物１の調製
１１４ｍｇのシサプリド及び４５７のＬｕｔｒｏｌＴＭ  Ｆ６８を１，１４ｇのアセトン中に溶解した。酒石酸３５．６ｍｇを１．９０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解し、この溶液をアセトン溶液に加えた。得られる混合物を真空下に（ロタベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ））、８５℃の温度で蒸発させた。残留物を粉砕し、真空下に８０℃においてさらに乾燥し、続いて粉砕した。
組成物２の調製
１０ｇの酒石酸を５３．３ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解する以外は、組成物１に類似して組成物２を調製した。
【０４８３】
５．７ｍｇのシサプリドを含有する量の組成物１又は２を１０ｍｌのＵＳＰ緩衝液ｐＨ６．８（ＵＳＰ緩衝液ｐＨ６．８は、６．８０５ｇのＫＨ２ＰＯ４、１０９．５ｍｌの０．２Ｎ  ＮａＯＨ溶液及び７００ｍｌの蒸留水を１リットルのビーカー中に入れることにより調製された。攪拌しながら完全に溶解させた後、得られる混合物を、適した受容器中で蒸留水を用いて１リットルの体積とした）中に３７℃で入れ、溶解したシサプリドのパーセンテージを時間の関数として測定することにより、組成物１及び２の試験管内溶解分布を決定した（磁気攪拌機により攪拌を行ない、溶解したシサプリドの濃度をＵＶ吸収により測定した）。
【０４８４】
結果を表７に示す。
【０４８５】
【表２０】
2006514635.tif 000167
【０４８６】
組成物２は、組成物１と比較してそれよりずっと速い試験管内溶解を明らかに示す。かくして組成物中への有意な量の酸の導入は溶解性の向上を生じ、従って薬剤化合物はずっと容易に生物利用性となる。
【実施例２】
【０４８７】
以下の組成物を含有するゼラチンカプセルを調製した：
【０４８８】
【表２１】
2006514635.tif 000168
【０４８９】
＊Ｒ１０３７５７は（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル］−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンに対応する。
【０４９０】
５００ｍｇのＲ１０３７５７、２．５ｇのクエン酸一水和物、２５０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅ５及び１，２５０ｍｇのクレモフォア  ＲＨ  ４０を２．５ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解することにより上記の組成物を調製した。完全に溶解した後、溶液をテフロンプレート上に注ぎ、それを次いで真空下で８０℃における乾燥炉中に２時間置いた。得られる残留物を掻き取り、１００ｍｇのＲ１０３７５７に対応する量をゼラチンカプセル（サイズ番号０）中に充填した。
【０４９１】
組成物３を含有する１個のカプセルを６００ｍＬの攪拌された０．１Ｎ  ＨＣｌ中に３７℃で入れ、０、５、１５、３０、４５及び６０分の時点に溶解した薬剤化合物のパーセンテージを観察する（ＵＶ吸収）ことにより、組成物３の試験管内溶解分布を決定した（攪拌は、櫂、装置２、１００ｒｐｍを用いるＵＳＰ−法を用いて行われた）。
【０４９２】
結果を表８に示す。
【０４９３】
【表２２】
2006514635.tif 000169
【実施例３】
【０４９４】
以下の組成物を含有するゼラチンカプセルを調製した：
【０４９５】
【表２３】
2006514635.tif 000170
【０４９６】
＊Ｒ１１２６２５は（＋）−（トランス）−４−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドに対応する。
【０４９７】
１ｇのＲ１１２６２５、３．２５ｇのクエン酸一水和物及び２５０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅ５を６ｍｌのＥｔＯＨ中に７０℃で溶解することにより上記の組成物を調製した。さらに攪拌しながら３．２５ｇのラウレス  ２３を該溶液に加えた。完全に溶解した後、溶液をテフロンプレート上に注ぎ、それを次いで真空下に、８０℃における乾燥炉中に２時間置いた。得られる残留物を掻き取り、１００ｍｇのＲ１１２６２５に対応する量をゼラチンカプセル（サイズ番号０）中に充填した。
【０４９８】
組成物３に関して記載した方法に従って、組成物４の試験管内溶解分布を決定した。
【０４９９】
結果を表９に示す。
【０５００】
【表２４】
2006514635.tif 000171
【実施例４】
【０５０１】
安定性試験
以下の組成物を含有するゼラチンカプセルを調製した：
【０５０２】
【表２５】
2006514635.tif 000172
【０５０３】
実施例３に記載した方法に従い、類似して組成物を調製した。
【０５０４】
組成物５を含有するカプセルを室温で１ヶ月間保存した。
【０５０５】
組成物３に関して上記で記載した方法に従って、溶解測定を行なった。
【０５０６】
結果を表１０に示す。
【０５０７】
【表２６】
2006514635.tif 000173
【０５０８】
上記の結果は、本発明の組成物の安定性を支持している。
【実施例５】
【０５０９】
即時放出−長時間放出調製物
本発明に従う以下の組成物を調製した：
【０５１０】
【表２７】
2006514635.tif 000174
【０５１１】
＊Ｒ１６５３３５は４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリルに対応する。
【０５１２】
５０００ｍｇのＲ１６５３３５を１５０ｍｌのアセトン中に６０℃で溶解し、続いて完全に溶解するまで攪拌しながら５０ｇのクエン酸一水和物を加えることにより、組成物６を調製した。その後（ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ）２５ｇのクレモフォア  ＲＨ  ４０を溶液に加えた。完全に溶解した後、溶液をテフロンプレート上に注ぎ、それを次いで真空下で８０℃における乾燥炉中に２時間入れた。得られる残留物を掻き取った。組成物７及び８は組成物６から出発し、適した量のＰｏｌｙｏｘＴＭ  ＷＳＲ  ３０３を対応する量の組成物６と混合することにより調製された。
【０５１３】
バスケット中の５０ｍｇのＲ１６５３３５を含有する量の組成物６、７又は８を、２．５％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する攪拌された９００ｍＬの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中に３７℃で入れ、０、５、１５、３０、４５、６０、最高で３６０分の時点に、溶解した薬剤化合物のパーセンテージを観察する（ＵＶ吸収）ことにより、組成物６、７及び８の試験管内溶解分布を決定した（攪拌は、バスケット、装置１、１００ｒｐｍを用いるＵＳＰ−法を用いて行われた）。
【０５１４】
結果を表１１に示す。
【０５１５】
【表２８】
2006514635.tif 000175
【０５１６】
表１１に集められた結果から、組成物に有機ポリマーを加えることにより、本発明の組成物の溶解速度を延長できると結論することができる。
【０５１７】
組成物６は安定性試験にも供された。組成物を室温で８ヶ月間保存し、次いで高性能液体クロマトグラフィーにより組成物中のＲ１６５３３５のパーセンテージを決定した。８ヶ月の保存期間の後、組成物はまだ９８．５％のＲ１６５３３５を含有しており、組成物中の薬剤化合物の安定性を支持した。
【実施例６】
【０５１８】
生体内研究
以下の組成物を調製した。
【０５１９】
【表２９】
2006514635.tif 000176
【０５２０】
Ｒ２７８４７４＊は４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルに対応する。
【０５２１】
５００ｍｇのＲ１６５３３５を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に沸騰温度で溶解する（溶液Ａ）ことにより組成物９を調製した。１９６６．６ｍｇのクエン酸一水和物、９６６ｍｇのクレモフォア  ＲＨ  ４０及び１６６．６６ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅ５を４ｍｌのＥｔＯＨ中に８０℃で溶解した（溶液Ｂ）。攪拌しながら溶液Ａを溶液Ｂに加えた。かくして得られる溶液をテフロンプレート上に注ぎ、それを次いで真空下で８０℃において乾燥炉中に２時間入れた。得られる残留物を掻き取り、生体内研究における使用のためにゼラチンカプセル（サイズ番号０）中に充填した。
【０５２２】
３００ｍｇのＲ２７８４７４、３ｇのクエン酸一水和物及び１５０ｍｇのＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭ  Ｅ５を５ｍｌのＥｔＯＨ中に７０℃で溶解することにより組成物１０を調製した。溶液を真空下に、８５℃で１時間蒸発させた。かくして得られる残留物の３ｇを１．３０４ｇのＶｉｔＥ  ＴＰＧＳと８０℃で混合した。
【０５２３】
組成物９を含有するカプセルとして、及びＰＥＧ−４００溶液（ＰＥＧ  ４００のｍｌ当たり１０ｍｇのＲ１６５３３５）として、Ｒ１６５３３５を１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で雄のビーグル犬に経口的に投与した。各調製物を２匹の犬において調べた。経口的投与から後の３２時間、Ｒ１６５３３５の血漿レベルを測定した（ＨＰＬＣ）。結果を表１２に示す。
【０５２４】
組成物１０を含有するカプセルとして、及びＰＥＧ−４００溶液（ＰＥＧ  ４００のｍｌ当たり４０ｍｇのＲ２７８４８４）として、Ｒ２７８４８４を５ｍｇ／ｋｇの投薬量で雄のビーグル犬に経口的に投与した。各調製物を２匹の犬において調べた。経口的投与から後の７２時間、Ｒ２７８４７４の血漿レベルを測定した（ＬＣ−ＭＳ）。結果を表１３に示す。表１４は、ＰＥＧ−４００溶液研究及び組成物１０研究の場合のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ０−７２時間に関する平均値を報告する。
【０５２５】
【表３０】
2006514635.tif 000177
【０５２６】
【表３１】
2006514635.tif 000178
【０５２７】
【表３２】
2006514635.tif 000179
【０５２８】
上記の結果は、ＰＥＧ  ４００溶液と比較した組成物１０の傑出した性能を明らかに示す。組成物１０は明らかに、ＰＥＧ  ４００溶液と比較して向上した薬物動態学的分布を有する。
【実施例７】
【０５２９】
溶解性及び過飽和状態の安定性への界面活性剤の効果
３７℃における０．０１Ｎ  ＨＣｌ中の２．５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）［１］、２．５％（ｗ／ｖ）のＶｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ［２］、２．５％（ｗ／ｖ）のクレモフォア  ＲＨ  ４０［３］、２．５％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム［４］又は２．５％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ  ４０００［５］の水溶液を調製した。
【０５３０】
これらの溶液の１０ｍｌに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＲ２７８４７４又はＲ１６５３３５の濃溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）を攪拌しながら、薬剤化合物の沈殿が観察されるまで滴下した。５、３０、６０及び１２０分後、ｍｇ％（すなわち１００ｍｌ中に溶解したｍｇの数）で表される溶解したＲ２７８４７４又はＲ１６５３３５の濃度を決定した。結果を表１５に示す。
【０５３１】
【表３３】
2006514635.tif 000180
【０５３２】
表１５に示される結果は、ＨＰβＣＤのようなシクロデキストリン又はＰＥＧ  ４０００のような補助溶媒の可溶化効果と比較してそれより高い界面活性剤の可溶化効果（過飽和状態を作る）を明らかに示す。結果は、界面活性剤がしばらく過飽和状態を保持できることも示す。
【国際調査報告】
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2006514635.tif 000183
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