(57)【要約】  抗癌剤としてのヌクレオチドホスフォラミデート。ヌクレオチドのホスフォラミデート誘導体およびそれらの、癌治療における使用を開示する。例えばデオキシウリジン、シタラビン、ゲムシタビンおよびシチジンのそれぞれの塩基部分は、５位置で置換することができる。ホスフォラミデート部分がＰ原子にアリール−Ｏ部分およびα−アミノ酸部分を付加している。α−アミノ酸部分は、天然または非天然アミノ酸に対応または由来することができる。
2006528162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2006528162.tif 000230
（上記式中、
Ｒは、アルキル、アリールおよびアルキルアリールを含んでなる群から選択されてなり、
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアルキルアリールを含んでなる群から選択されてなり、または、
Ｒ’およびＲ”は、一緒に、アルキレン鎖を形成し、Ｒ’およびＲ”が付加しているＣ原子と共に、環系を付与するものであり、
Ｑは、−Ｏ−および−ＣＨ２−を含んでなる群から選択されてなり、
ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびメチル（−ＣＨ３）を含んでなる群から選択されてなり、
Ａｒは、単環式芳香族環部分または縮合二環式芳香族環部分であり、前記環部分のどちらもが、炭素環式または複素環式であり、所望により置換されてなり、
Ｚは、Ｈ、アルキルおよびハロゲンを含んでなる群から選択されてなり、
ｎは０または１であり、
ここで、
ｎが０である場合、Ｚ’は、−ＮＨ２および３位置と４位置の間に存在する二重結合であり、
ｎが１である場合、Ｚ’は＝Ｏであり、
但し、Ｒが２−Ｂｕ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）である場合を除いて、ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨである場合、Ａｒは非置換フェニル（−Ｃ６Ｈ５）ではないものである）
で表される化合物又はこの薬学的に許容され得る誘導体または代謝生成物。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１−１６第１級または第２級アルキル基、Ｃ５−７炭素環式アリール基またはＣ１−６アルキルＣ５−１１アリール基を含んでなる群から選択されてなる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）およびベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を含んでなる群から選択されてなる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがベンジルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、所望により置換されたＣ６単環式芳香族環部分、すなわち所望により置換されたフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、−Ｃ６Ｈ５、ｐＣＦ３Ｃ６Ｈ４−、ｐＦＣ６Ｈ４−、ｐＮＯ２Ｃ６Ｈ４−、ｐＣｌＣ６Ｈ４−およびｏＣｌＣ６Ｈ４−を含んでなる群から選択されてなる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
下記式(II)：
【化２】
2006528162.tif 000231
（上記式中、
ｎ，Ｑ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ’は、請求項１に記載されたのと同義であり、さらに、ＲはＨであってよく、但し、
ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨであり、Ｒがメチル（−ＣＨ３）であり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）である場合、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＢｒではなく、
ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨであり、Ｒがメチル（−ＣＨ３）であり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がフェニルエチル、フェニルメチル、インドール−３−イルメチルまたはインドール−３−イルエチルである場合、ＺはＦではなく、及び、
ｎが０である場合、ＸはＨではない）
で表される、化合物。
【請求項８】
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈ、Ｃ１−６第１級、第２級または第３級アルキル、Ｃ１−３アルキルＣ５−７アリールを含んでなる群から選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒にアルキレン鎖を形成する場合、Ｒ’およびＲ”は、それらが付加しているＣ原子と共に、Ｃ３−８炭素環式脂肪族環を付与してなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’およびＲ”が、独立して、Ｈ、メチル、ベンジルおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２を含んでなる群から選択されるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが付加しているＣ原子と共に、Ｃ５−６環を付与してなる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’およびＲ”がそれぞれメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
炭素環式環がペンチル環である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’およびＲ”が、天然アミノ酸の側鎖に対応するものである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、置換されたＣ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニルおよびハロゲンを含んでなる群から選択されてなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＱがＯである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である場合、ＸおよびＹのそれぞれがＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０である場合、ＸおよびＹのそれぞれがＦである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが０である場合、ＸがＯＨであり、ＹがＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である場合、ＸがＨであり、ＹがＯＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ５）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ６）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ７）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１０）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ９）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ８）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−（トリフルオロメチル）−フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１５）
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−（トリフルオロメチル）−フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２５）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１３）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１１）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１２）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２６）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（エトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２７）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１４）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−ニトロフェニル−（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４５）
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−ニトロフェニル−（エトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４６）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４７）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４２）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（エトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４３）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４４）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−（トリフルオロメチル）−フェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４８）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１６）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１７）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１８）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１９）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２０）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２１）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２２）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２３）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２４）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３２）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３３）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３６）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３４）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２８）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２９）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３０）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３６）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３５）
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３７）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３８）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３９）、
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−２−ブチル−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート、
ゲムシタビン−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３１）、
ゲムシタビン−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４０）、
ゲムシタビン−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４１）を含んでなる群から選択されてなる、化合物。
【請求項２１】
治療方法、好ましくは癌の予防または治療に使用するための、請求項１〜６、請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜６のいずれか一項に従属する請求項８〜１９のいずれか一項に記載の化合物であり、
但し、ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（ＣＨ３）であり、Ｒが２−Ｂｕ（−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２）であるか、またはＲがベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合、Ａｒは非置換フェニル（−Ｃ６Ｈ５）であってよい、化合物。
【請求項２２】
癌を予防または治療するための医薬の製造における、請求項１〜６、請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜６のいずれか一項に従属する請求項８〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用であり、但し、請求項２１に記載された事項を伴う、使用。
【請求項２３】
癌の予防または治療方法であって、
そのような治療を必要とする患者に、有効量の、請求項１〜６、請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜６のいずれか一項に従属する請求項８〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与するものであり、但し、請求項２１に記載された事項を伴う、方法。
【請求項２４】
請求項１〜６、請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜６のいずれか一項に従属する請求項８〜１９のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容され得るキャリヤー、希釈剤または添加剤との組合せで含んでなる、薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項１〜６、請求項２０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１〜６のいずれか一項に従属する請求項８〜１９のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容され得る添加剤、キャリヤーまたは希釈剤と組み合わせる工程を含んでなる、薬学的組成物の製造方法。
【請求項２６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
下記式(III)：
【化３】
2006528162.tif 000232
で表される化合物と、下記式(IV)：
【化４】
2006528162.tif 000233
（上記式中、
Ａｒ、ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、Ｚ’およびＺ”は、請求項１に記載されたのと同義である）
で表される化合物とを反応させることを含んでなる、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオチド誘導体およびそれらの癌治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシド類似体、例えばフルオロデオキシウリジン（１）、シタラビン（２）およびゲムシタビン（３）、は抗癌剤として十分に確立している。これらの物質は、それらの５’−ホスフェート形態に活性化後、ＤＮＡ合成の抑制剤として機能する。
【化１】
2006528162.tif 000003
【０００３】
遊離の生物活性ホスフェート形態は、それらのメンブラン浸透性が乏しいために、一般的に有用な薬物にならない。これを回避するために、多くのホスフェートプロドラッグ手法が報告されている[Rosowsky et al, J. Med. Chem. , 1982,25, 171-8; Hong et al, J. Med. Chem. , 1985,28, 171-8; Kodama et al, Jpn. J. Cancer Res. , 1989,80, 679-85; Hong et al, 1979,22, 1428-32; Ji et al, J. Med. Chem. , 1990,33, 2264-70; Jones et al, Nucleic Acids Res. , 1989,17, 7195-7201; Hunston et al, J. Med. Chem. , 1984,27, 440- 4; Lorey et al, Nucleosides Nucleotides, 1997,16, 1307-10; Farquhar et al, J. Med. Chem., 1983,26, 1153-8; Shuto et al, Nucleosides Nucleotides, 1992,11, 437-46; Le Bec et al, Tet. Letts. , 1991,32, 6553-6; Phelps et al, J. Med. Chem., 1980,23, 1229-32]。
【０００４】
一般的に、ホスフェートプロドラッグは、親のヌクレオシド類似体と同等か、またはそれより幾分低い生物学的特性および治療学的活性を有する。
【０００５】
我々は、この分野で抗ウイルス的観点から主としてジデオキシヌクレオシドに関する広範囲な研究を行い、抗ウイルス性ヌクレオシドの生物活性ホスフェートを送達するのに広く採用されているホスフォラミデート手法を報告した。
【０００６】
一例は、抗ＨＩＶｄ４Ｔ（５）に由来するホスフォラミデート（４）である。
【化２】
2006528162.tif 000004
【０００７】
我々は、ホスフォラミデートのエステル[McGuigan etal, AVCC, 1998,9, 473-9]、アミノ酸[McGuigan et al, Antiviral Res. , 1997,35, 195-204; AVCC, 2000,11, 111-6]、およびアリール[Siddiqui et al, J. Med. Chem. , 1999,42, 393-9]領域における変形の効果、ならびにアミノ酸立体化学[McGuigan et al, AVCC, 1996,7, 184- 8]、ホスフェート立体化学[Allender etal, Analytica Chim. Acta, 2001,435, 107-13]およびヌクレオシド[Balzarini et al, BBRC, 1996,225, 363-9; McGuigan et al, BioOrg. Med, Chem. Lett. , 1996,6, 2369-62; McGuigan et al,Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2000,10, 645- 7]の効果を観察した。
【０００８】
この研究から、フェニルメトキシアラニニルホスフォラミデートの、生物活性ヌクレオチドを細胞内送達するための原型プロ部分としての最適な説明が得られた [Balzarini et al, PNAS, 1996,93, 7295-9; McGuigan et al, J. Med. Chem. , 1996,39, 1748- 53]。
【０００９】
Lackey et al[Biochem Pharmacol., 2001,61, 179-89] は、我々の抗ウイルス性ヌクレオシドに関するホスフォラミデートプロドラッグ法の、抗ヘルペス剤ブロモビニル−２’−デオキシウリジン（ＢＶＤＵ）（６）への応用を報告している。特に、彼等は、フェニルメトキシアラニニルホスフォラミデート（７）が、非常に高い抗癌活性を有することを見出した。これは、親の（抗ウイルス性）ヌクレオシド（６）との著しい相違である。
【化３】
2006528162.tif 000005
【００１０】
限られたＳＡＲがこのグループにより示されているが、彼等の特許出願［ＷＯ０２３９９５２号、ＥＰ１２００４５５号、ＣＡ２３１７５０５号、ＵＳ６３３９１５１号、ＥＰ１１６７９７号、ＡＵ２４５１６０１号の各明細書]で、彼等は、一連の、塩基およびホスフェート領域における一般的な変形を特許権請求している。しかし、我々の先行技術に基づき、フェニルメトキシアラニニルホスフォラミデート（７）が最適の構造を有すると予想される。
【００１１】
ここで驚くべきことに、オキシアミノ酸−ホスフォラミデートヌクレオシド類似体の他の誘導体は、癌の治療において、フェニルメトキシアラニニルホスフォラミデート（７）よりもはるかに強力であることが分かった。
【００１２】
本発明の第一の態様により、式Ｉ
【化４】
2006528162.tif 000006
（式中、
Ｒは、アルキル、アリールおよびアルキルアリールを含んでなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、アルキルおよびアルキルアリールを含んでなる群から選択されるか、またはＲ’およびＲ”は、一緒に、アルキレン鎖を形成し、Ｒ’およびＲ”が付加しているＣ原子と共に、環系を与え、
Ｑは、−Ｏ−および−ＣＨ２−を含んでなる群から選択され、
ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびメチル（−ＣＨ３）を含んでなる群から選択され、
Ａｒは、単環式芳香族環部分または縮合二環式芳香族環部分であり、これらの環部分のどちらも、炭素環式または複素環式であり、所望により置換されており、
Ｚは、Ｈ、アルキルおよびハロゲンを含んでなる群から選択され、
ｎは０または１であり、
ここで、
ｎが０である場合、Ｚ’は、−ＮＨ２および３位置と４位置の間に存在する二重結合であり、
ｎが１である場合、Ｚ’は＝Ｏである）
の化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る誘導体または代謝生成物を提供するが、ただし、ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨであり、Ｒがメチル（−ＣＨ３）であり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）である場合、Ａｒはフェニル（−Ｃ６Ｈ５）ではない。
【００１３】
「薬学的に許容され得る誘導体」とは、患者(recipient)に投与した時、式(I)の化合物を（直接または間接的に）与えることができるすべての薬学的に許容され得る塩、エステルまたはそのようなエステルの塩または他のすべての化合物を意味する。
【００１４】
Ｒが２−Ｂｕ（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）であり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）である場合を除いて、ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨである場合、Ａｒは非置換フェニル（−Ｃ６Ｈ５）ではないのが好適である。
【００１５】
「薬学的に許容され得る代謝生成物」とは、式(I)の化合物の、使用中に式(II)
【化５】
2006528162.tif 000007
（式中、Ｑ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＺ’は、上記および下記の式Ｉに関する意味を有し、さらにＲはＨでよいが、ただし、ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨであり、Ｒがメチル（−ＣＨ３）であり、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）である場合、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨＢｒではない）
の化合物を与える代謝生成物または残基を意味する。
【００１６】
式IIの化合物に関して、ｎが１であり、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨＢｒであるか、またはない場合、ＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、アラニン（すなわち上記のように、Ｒがメチル（−ＣＨ３）ではなく、Ｒ’およびＲ”の一方がＨではなく、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）ではない）でも、トリプトファン（すなわちα−アミノ−β−インドリルプロピオン酸）にも相当しないのが好適である。
【００１７】
より好適には、式IIの化合物に関して、ｎが１であり、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨＢｒであるか、またはない場合、ＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ部分は、天然アミノ酸に由来することも、相当することもない。
【００１８】
さらに好適には、式IIの化合物に関して、ｎが１または０である場合、ＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、アラニン（すなわち、Ｒがメチル（−ＣＨ３）ではなく、Ｒ’およびＲ”の一方がＨではなく、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）ではない）に相当せず、好ましくはトリプトファンにも相当せず、さらに好ましくは、該部分は、どの天然アミノ酸にも相当しない。
【００１９】
最も好ましくは、式IIの化合物におけるＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、非天然アミノ酸に相当する。
【００２０】
本明細書中でアルキル基とは、分岐鎖状または非分岐鎖状の、環式または非環式の、飽和または不飽和（例えばアルケニルまたはアルキニル）ヒドロカルビル基を意味する。環式である場合、アルキレン基は、好ましくはＣ３〜Ｃ１２、より好ましくはＣ５〜Ｃ１０、より好ましくはＣ５〜Ｃ７である。非環式である場合、アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ１６、より好ましくはＣ１〜Ｃ６である。
【００２１】
本明細書でアリール基とは、環原子数が５〜１４である芳香族基、例えばフェニルまたはナフチル、を意味する。芳香族基は、１、２、３または４、好ましくは１個の、独立してＯ、ＮおよびＳからなる群から選択された異原子を含む複素芳香族基でもよい。そのような複素芳香族基の例には、ピリジル、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。好ましくは、アリール基は、フェニルまたは置換されたフェニルを含んでなる。
【００２２】
アルキルおよびアリール基は、置換されていても、または置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般的に１〜３個の置換基が、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基には、ハロゲン原子、つまりＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ原子、およびハロメチル基、例えばＣＦ３およびＣＣｌ３、酸素含有基、例えばオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシＣ１−１６アルキル、アルコキシ、アルコイル、アルコイルオキシ、アリールオキシ、アリーロイルおよびアリーロイルオキシ、窒素含有基、例えばアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、シアノ、アジドおよびニトロ、硫黄含有基、例えばチオール、Ｃ１−６アルキルチオール、スルホニルおよびスルホキシド、それ自体置換されていてもよい複素環式基、それ自体置換されていてもよい上記のアルキル基、およびそれ自体置換されていてもよい上記のアリール基、例えばフェニルおよび置換されたフェニルが挙げられる。該複素環式、アルキルおよびアリール基上の置換基は、すぐ上に定義した通りである。
【００２３】
本明細書でアルコキシおよびアリールオキシ基とは、それぞれ、アルキル−Ｏ−（例えばアルキルがＣ１〜Ｃ１６、好ましくはＣ１〜Ｃ６）およびアリール−Ｏ−（例えばアリールが５〜１４員で構成された芳香族単環または二縮合環部分であり、所望により１、２、３または４個の、独立してＯ、ＳおよびＮから選択された異原子を含み、好ましくはアリールがフェニルである）を意味する。
【００２４】
本明細書でアルコイルおよびアリーロイル基とは、それぞれ、アルキル−ＣＯ−（例えばアルキルがＣ１〜Ｃ１６、好ましくはＣ１〜Ｃ６）およびアリール−ＣＯ−（例えばアリールが５〜１４員で構成された芳香族単環または二縮合環部分であり、所望により１、２、３または４個の、独立してＯ、ＳおよびＮから選択された異原子を含み、好ましくはアリールがフェニルである）を意味する。
【００２５】
本明細書でアルコイルオキシおよびアリーロイルオキシ基とは、それぞれ、アルキル−ＣＯ−Ｏ（例えばアルキルがＣ１〜Ｃ１６、好ましくはＣ１〜Ｃ６）およびアリール−ＣＯ−Ｏ（例えばアリールが５〜１４員で構成された芳香族単環または二縮合環部分であり、所望により１、２、３または４個の、独立してＯ、ＳおよびＮから選択された異原子を含み、好ましくはアリールがフェニルである）を意味する。
【００２６】
本明細書で複素環式基とは、一個以上のピロリル、イミダゾリル、ピラジオリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフトリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンズオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニルおよびカルボリニルを含む基を意味する。
【００２７】
Ａｒ基は、置換された、または置換されていないアリール基を含んでなり、用語「アリール基」および該基の可能な置換は、本明細書で定義した通りである。好ましくは、Ａｒは、置換された、または置換されていないフェニル基である。特に好ましい置換基は、電子吸引基、例えばハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、トリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）、シアノおよびニトロ基、である。例えば、Ａｒは、フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、ｐ−トリフルオロメチル−フェニル、ｐ−シアノ−フェニル、またはｐ−ニトロ−フェニルでよい。Ａｒが複素芳香族基である場合、Ａｒは好ましくは所望により置換されたピリジルである。
【００２８】
Ｒは、Ｃ１−１６第１級または第２級アルキル基、Ｃ５−７炭素環式アリール基またはＣ１−６アルキルＣ５−１１アリール基であるのが好適である。より好適には、Ｒは、Ｃ１−１０アルキル基、フェニル基またはＣ１−３アルキルＣ５−７アリール基である。Ｒは、置換されていないのが好ましい。
【００２９】
好ましくは、Ｒは、メチル（−ＣＨ３）、エチル（−Ｃ２Ｈ５）、ｎ−またはｉ−プロピル（−Ｃ３Ｈ７）、ｎ−またはｉ−ブチル（−Ｃ４Ｈ９）またはベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である。最も好ましくは、Ｒはベンジルである。特に、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチル（−ＣＨ３）である場合、Ｒは、好ましくはベンジルであり、特にＡｒが置換されていないフェニルである場合、ｎは０であり、ＸおよびＹのそれぞれはＦである。
【００３０】
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６第１級、第２級または第３級アルキル、Ｃ１−３アルキルＣ５−７アリールを含んでなる群から選択されるか、またはＲ’およびＲ”が一緒にアルキレン鎖を形成する場合、Ｒ’およびＲ”は、それらが付加しているＣ原子と共に、Ｃ３−８炭素環式脂肪族環を与える。
【００３１】
好ましくは、Ｒ’およびＲ”は、同一であり、アルキルであり、より好ましくは両方ともメチル、エチルまたはｎ−またはｉ−プロピルである。
【００３２】
あるいは、Ｒ’およびＲ”は、独立して、Ｈ、メチル（−ＣＨ３）、第２級ブチル（−ＣＨ２−ＣＨ−（ＣＨ３）２）、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）であるか、または、それらが付加しているＣ原子と共に、Ｃ５−６環を与える。
【００３３】
好ましい化合物には、Ｒ’およびＲ”が両方共メチルである化合物、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がメチルである化合物、およびＲ’およびＲ”が、それらが付加しているＣ原子と共に、ペンチル環を与える化合物が挙げられる。
【００３４】
Ｒ’およびＲ”が異なる場合、それらが付加しているＣ原子はキラルである。本化合物は、ＬあるいはＤまたは立体異性体の混合物でよい。好ましくは、本化合物はＬである。
【００３５】
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、カルボキシ保護されたα−アミノ酸に対応することが分かる。従って、Ｒ’およびＲ”は、天然アミノ酸の側鎖に対応し得る。
【００３６】
例えば、Ｒ’およびＲ”の一方がＨであり、Ｒ’およびＲ”の一方がＭｅまたはＰｈＣＨ２である場合、この部分は、それぞれアラニンまたはフェニルアラニンに対応する。
【００３７】
好ましくは、非対称中心−ＣＲ’Ｒ”における立体化学はＬ−アミノ酸に対応する。しかし、非対称中心−ＣＲ’Ｒ”における立体化学はＤ−アミノ酸に対応することもできる。あるいは、Ｌ−およびＤ−アミノ酸に対応する非対称中心を有する化合物の混合物を使用することもできる。
【００３８】
本明細書で「天然アミノ酸」とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、ヒドロキシリシン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを意味する。
【００３９】
しかし、本発明は、天然アミノ酸に対応する部分を有する化合物に限定されない。本発明は、特に、非天然アミノ酸に対応する部分を有する化合物、例えばＲ’＝Ｒ”＝アルキルであるか、またはＲ’およびＲ”が、それらが付加しているＣ原子と共に、環状部分を与える化合物を包含する。好ましくは式Ｉの化合物に関して、ＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、非天然アミノ酸に対応するか、または由来する。
【００４０】
式Ｉの化合物に関して、ｎが１である場合、ＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、好ましくはアラニンに対応することも、由来することもなく、より好ましくはアラニンまたはトリプトファンに対応することも、由来することもなく、さらに好ましくはあらゆる天然アミノ酸に対応することも、由来することもない。
【００４１】
式Ｉの化合物に関して、ｎが０である場合、ＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−部分は、好ましくはアラニンに対応することも、由来することもなく、より好ましくはアラニンまたはトリプトファンに対応することも、由来することもなく、さらに好ましくはあらゆる天然アミノ酸に対応することも、由来することもない。
【００４２】
好ましくは、ＱはＯである。
【００４３】
好ましくは、ＸおよびＹは、独立して、Ｆ、ＨおよびＯＨを含んでなる群から選択される。
【００４４】
ｎが１である場合、好ましくはＸおよびＹのそれぞれがＨである。
【００４５】
ｎが０である場合、好ましくはＸおよびＹのそれぞれがＦであるか、またはＸがＯＨであり、ＹがＨであるか、またはＸがＨであり、ＹがＯＨである。
【００４６】
ＺがＦであり、ＱがＯであり、ｎが１であり、ＸおよびＹがそれぞれＨである場合、式Ｉの化合物の塩基部分はフルオロデオキシウリジン、すなわち上記の化合物（１）、の塩基部分に対応する。
【００４７】
ＺがＨであり、ＱがＯであり、ｎが０であり、ＸがＯＨであり、ＹがＨである場合、式Ｉの化合物の塩基部分はシタラビン、すなわち上記の化合物（２）、の塩基部分に対応する。
【００４８】
ＺがＨであり、ＱがＯであり、ｎが０であり、ＸおよびＹがそれぞれＦである場合、式Ｉの化合物の塩基部分はゲムシタビン、すなわち上記の化合物（３）、の塩基部分に対応する。
【００４９】
ＺがＨであり、ＱがＯであり、ｎが０であり、ＸがＨであり、ＹがＯＨである場合、式Ｉの化合物の塩基部分はシチジンの塩基部分に対応する。
【００５０】
式Ｉの、ｎが０であり、ＸおよびＹがＦである化合物が好ましい。式Ｉの、ｎが０であり、ＸおよびＹがＦであり、ＱがＯであり、ＺがＨである、ホスフォラミデート化されたゲムシタビンに対応する化合物が特に好ましい
【００５１】
式Ｉの、ｎが０であり、ＸがＯＨであり、ＹがＨである化合物も好ましい。式Ｉの、ｎが０であり、ＸがＯＨであり、ＹがＨであり、ＱがＯであり、ＺがＨである、ホスフォラミデート化されたシタラビンに対応する化合物が特に好ましい
【００５２】
式Ｉの、ｎが０であり、ＸがＨであり、ＹがＯＨである化合物も好ましい。式Ｉの、ｎが０であり、ＸがＨであり、ＹがＯＨであり、ＱがＯであり、ＺがＨである、ホスフォラミデート化されたシチジンに対応する化合物が特に好ましい
【００５３】
好適には、Ａｒは５〜１４員で構成された芳香族環部分である。１または２個の環が、１、２、３または４個、好ましくは１個、の、独立してＯ、ＳおよびＮから選択された異原子を包含することができる。
【００５４】
好ましくは、Ａｒは、炭素単環式芳香族環部分である。より好ましくは、Ａｒは、Ｃ６単環式芳香族環部分、すなわち所望により置換されたフェニルである。
【００５５】
１、２、３または４個の、同一でも、異なっていてもよい置換基がＡｒ上に存在することができ、これらの置換基は、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉでよい）、−ＮＯ２、−ＮＨ２、所望により置換された−Ｃ１−３アルキル、所望により置換された−Ｃ１−３アルコキシ、好ましくはメトキシ（−ＯＣＨ３）、所望により置換された−ＳＣ１−３アルキル、−ＣＮ、所望により置換された−ＣＯＣ１−３アルキル、および所望により置換された−ＣＯ２Ｃ１−３アルキルを含んでなる群から選択される。所望による置換基は、１〜６、好ましくは３個の、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩでよい）および−ＮＯ２を含んでなる群から選択された構成員である。Ａｒ上の好ましい置換基には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＮＯ２が挙げられる。
【００５６】
置換基は、環部分のどの位置にあってもよい。環部分がＣ６、すなわちフェニル、である場合、２（オルト）または４（パラ）位置にある単一の置換基が好ましい。Ａｒがフェニルである場合、４位置にある単一の置換基がより好ましい。
【００５７】
好ましくは、Ａｒは、所望により置換されたフェニル部分である。より好ましくは、Ａｒは、Ｐｈ−、ｐＣＦ３Ｃ６Ｈ４−、ｐＦＣ６Ｈ４−、ｐＮＯ２Ｃ６Ｈ４−、ｐＣｌＣ６Ｈ４−、およびｏＣｌＣ６Ｈ４−を含んでなる群から選択される。
【００５８】
好適には、Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、置換されたＣ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、置換されたＣ１−６アルキニルおよびハロゲンを含んでなる群から選択され、その際、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。アルケニルまたはアルキニル部分上に存在し得る置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＯ２Ｍｅを含んでなる群から選択される。１、２または３個の置換基が存在し得る。アルケニルおよびアルキニル基は、一個以上の不飽和箇所を含むことができる。
【００５９】
Ｚが置換されたアルケニルまたはアルキニルである場合、置換基は、末端Ｃ原子上にあるのが好ましい。
【００６０】
好ましくは、Ｚは、Ｈ、Ｆ、所望により置換されたＣ１−６アルキル、特にＭｅ（−ＣＨ３）、所望により置換されたＣ１−６アルケニルおよび所望により置換されたＣ１−６アルキニルを含んでなる群から選択され、所望による置換基はすぐ上に記載してある。
【００６１】
ｎが１であり、Ｚ’がＯであり、ＱがＯであり、ＸおよびＹがそれぞれＨである場合、好ましくはＺは置換されたＣ２アルケニル（すなわちエテニルまたはビニル）部分（−ＣＨ＝ＣＨ）であり、より好ましくは、Ｚはブロモビニル（−ＣＨ＝ＣＨＢｒ）またはメチルプロペノエート（−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ）であり、最も好ましくはＺは−ＣＨ＝ＣＨＢｒである。
【００６２】
式IIの化合物に関して、ｎが１であり、ＸおよびＹが両方ともＨである場合、好ましくはＺはＦではない。
【００６３】
式IIの化合物に関して、ｎが０である場合、好ましくはＸはＨではなく、ＹはＯＨではなく、より好ましくはＸはＯＨであり、ＹはＨであるか、またはＸおよびＹの両方がＦである。
【００６４】
式IIの化合物に関して、ｎが０である場合、ＸはＯＨであり、ＹはＨであり、好ましくはＲ’もＲ”もフェニルメチル（すなわちベンジル）または３−メチルインドリル（すなわち３−ＣＨ２インドリル）ではない。
【００６５】
驚くべきことに、化合物（７）におけるエステル部分を変性させることにより、癌細胞系統に対する効力が著しく増加することが分かった。本発明を実施する好ましい化合物は、ベンジルエステル（８）である。驚くべきことに、ベンジルエステル（８）は、メチルエステル（７）よりも、幾つかの癌細胞系統に対する効力が著しく高いことが分かった。
【化６】
2006528162.tif 000008
【００６６】
化合物（８）は、結腸癌細胞系統ＨＴ１１５の成長を１．４μＭで５０％抑制するのに対し、（７）は２４４μＭの濃度を必要とするので、（８）は効力が１７４倍高い。化合物（８）は、前立腺癌細胞系統ＰＣ−３に対しても、（７）より効力が８倍高い（１９μＭに対して１５５μＭ）。
【００６７】
（８）対（７）に関する効力増強程度は、先行技術と比較して驚くべきことである。例えば、ｄ４Ｔの相当するホスフォラミデートを比較すると、（１０）は効力が（９）の約４倍高いことが分かる [McGuigan et al, AVCC, 1998,9, 473-9]。
【化７】
2006528162.tif 000009
【００６８】
これは、（１０）におけるベンジルホスフォラミデート要素(motif)は、メチルエステル（９）よりも、ｄ４Ｔの生物活性遊離ホスフェート形態の細胞内送達効率が４倍高いことを示している。当業者は、ＢＶＤＵのベンジルホスフォラミデート（８）にも、メチルエステル（７）に対して同程度の強化を予想するであろうが、我々は、上記のように結腸癌に対してほとんど２００倍の強化を観察している。
【００６９】
ＢＶＤＵホスフォラミデートのアミノ酸およびアリール部分における変性の驚くべき効能は、本発明を具体化する化合物においても見られた。
【００７０】
化合物（１１）は、これら２つの領域で同時変性させたｐ−トリフルオロメチルフェニルベンジル［α，α−ジメチルグリシニル］ホスフォラミデートである。
【化８】
2006528162.tif 000010
【００７１】
化合物１１は、ある範囲の癌細胞種類に対して高い効力を示し、（７）よりも大幅に、驚く程強力である。例えば、肺癌に対して（１１）は６０倍活性が高く（１．３μＭ対７９μＭ）、前立腺に対して（１１）は２５４倍活性が高い（０．６１μＭ対１５５μＭ）。結腸癌に対して（１１）は３５倍強力である（７μＭ対２４４μＭ）。（７）に対する類似体（１１）の強化程度は、先行技術と比較して、やはり驚くべきことである。（１２）［ジメチルグリシン変性］および（１３）［ｐ−ＣＦ３フェニル変性］を（９）と比較しても、効力に大きな差は見られない。
【化９】
2006528162.tif 000011
【００７２】
（９）、（１２）および（１３）のＨＩＶ−１に対する５０％有効投与量は、それぞれ０．０７５、０．２９および０．０１μＭであり、実験誤差の範囲内で、効力において（１２）および（１３）は（９）と同等である。従って、当業者は、（１１）は（７）に対して強化をほとんど示さないであろうと予測したであろうが、これに反して上記のように３５〜２５４倍の強化を示している。
【００７３】
このように、本発明を具体化し、ホスフォラミデート構造のエステル（Ｒ）、アミノ酸（Ｒ’、Ｒ”）およびアリール（Ａｒ）領域の一つ以上で変形させた化合物は、フェニルメトキシアラニニルホスフォラミデートと比較して、ある範囲の癌細胞種類に対してＢＶＤＵから誘導されたプロ−チド(pro-tides)の効力を驚く程、大きく強化することができる。
【００７４】
本発明の別の態様により、治療方法、好ましくは癌の予防または治療に使用する本発明の式Ｉを有する化合物を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様では、癌の予防または治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の、本発明の式Ｉを有する化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様では、本発明の式Ｉを有する化合物の、癌の治療または予防に使用する医薬の製造における使用を提供する。
【００７７】
本発明の別の態様では、本発明の式Ｉを有する化合物を、薬学的に許容され得る添加剤、キャリヤーまたは希釈剤との組合せで含んでなる、薬学的組成物を提供する。
【００７８】
本発明の別の態様では、本発明の式Ｉを有する化合物を、薬学的に許容され得る添加剤、キャリヤーまたは希釈剤と組み合わせる工程を含んでなる、薬学的組成物の製造方法を提供する。
【００７９】
本発明は、肺癌、結腸癌、または前立腺癌を有する患者の治療に特に応用できる。そのような癌の例には、肺ＭＤＡ  ＭＢ２３１、結腸ＨＴ１１５および前立腺ＰＣ−３が挙げられる。
【００８０】
本発明の式Ｉを有する化合物または薬学的組成物は、患者（ヒトまたは動物でよい）に、いずれかの好適な手段により投与することができる。
【００８１】
本発明で使用する医薬は、経口、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮的、気道（エーロゾル）、直腸内、膣および局所（バッカルおよび舌下を包含する）を包含する非経口経路で投与することができる。
【００８２】
経口投与には、本発明の化合物は、一般的に錠剤またはカプセル剤の形態で、散剤または顆粒剤として、あるいは水剤または懸濁剤として提供される。
【００８３】
経口投与用錠剤は、活性成分を、薬学的に許容され得る添加剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香料、着色剤および保存剤、と混合して含むことができる。好適な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、およびラクトースが挙げられ、コーンスターチおよびアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを包含し、滑沢剤は、存在する場合、一般的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望により、錠剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような材料で被覆し、胃腸管内での吸収を遅延させることができる。
【００８４】
経口投与用カプセル剤は、硬質ゼラチンカプセル（その中で活性成分を固体希釈剤と混合する）、および軟質ゼラチンカプセル（その中で活性成分を水または油、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する）を包含する。
【００８５】
直腸内投与用の処方物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含んでなる好適なベースを含む坐剤として形成することができる。
【００８６】
膣内投与に好適な処方物は、活性成分に加えてこの分野で適切と考えられるキャリヤーを含む、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォームまたは噴霧剤処方物として提供することができる。
【００８７】
筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用には、本発明の化合物を一般的に、適切なｐＨおよび等張性に緩衝した無菌水溶液または懸濁液で提供する。好適な水性ビヒクルは、リンゲル液および等張塩化ナトリウムを包含する。本発明の水性懸濁液は、懸濁剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントガム、および湿潤剤、例えばレシチン、を包むことができる。水性懸濁液用の好適な保存剤は、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを包含する。
【００８８】
本発明の化合物は、リポソーム処方物として提供することもできる。
【００８９】
一般的に、好適な投与量は、患者の体重１キログラムあたり、１日０．１〜３００ｍｇの範囲内である。好ましい低投与量は、患者の体重１キログラムあたり、１日０．５ｍｇ、より好ましい低投与量は、患者の体重１キログラムあたり、１日６ｍｇ、さらに好ましい低投与量は、患者の体重１キログラムあたり、１日１０ｍｇである。好適な投与量は、体重１キログラムあたり、１日６〜１５０ｍｇの範囲内、最も好ましくは体重１キログラムあたり、１日１５〜１００ｍｇの範囲内である。所望の投与量は、１日を通して２、３、４、５または６回以上の小投与量に分けて、適切な間隔で与えるのが好ましい。これらの小投与量は、単位量形態で、例えば単位量形態あたり活性成分１０〜１５００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは５０〜７００ｍｇの形態で投与することができる。
【００９０】
本発明の別の態様では、本発明の式Ｉを有する化合物の製造方法であって、式(III)の化合物
【化１０】
2006528162.tif 000012
を、式(IV)の化合物
【化１１】
2006528162.tif 000013
（式中、Ａｒ、ｎ、Ｑ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、Ｚ’およびＺは、式(I)に関して上に説明した通りである）
と反応させることを含んでなる方法を提供する。
【００９１】
ここで本発明の実施態様を、例としてのみ、下記の例、実験手順および実験データを参照しながら説明する。
【００９２】
データは、治療を必要とする(with un-met clinical need)ヒトにおける一連の一般的な癌を代表する腫瘍細胞種類、すなわち肺ＭＤＡ  ＭＢ２３１、結腸ＨＴ１１５、前立腺ＰＣ−３、に関して記載する。これらの検定から得たデータを表Ｉに示す。
実験手順
【００９３】
一般的な方法
下記の無水溶剤および試薬、すなわちジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルイミダゾール（ＮＭＩ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，４−ジオキサン、をAldrichから、確実な栓をした状態で購入した。トリエチルアミンは、４オングストロームの分子篩上で乾燥させた。
【００９４】
薄層クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、市販のMerck Kieselgel 60 F２５４プレート上で行い、分離した成分は紫外光（２５４ｎｍおよび３６６ｎｍ）を使用して目に見えるようにした。
【００９５】
カラムクロマトグラフィー
カラムは、固定相として(Kieselgel 60、３５〜７０μｍ、Fluka)を使用して行った。試料は、同じ溶離剤中の濃縮溶液として流したか、またはシリカゲル上に予め吸着させた。
【００９６】
ＮＭＲ分光法
１Ｈ、１３Ｃおよび３１Ｐ−ＮＭＲは、それぞれ操作周波数３００ＭＨｚ、７５ＭＨｚおよび１２１ＭＨｚのBruker Avance DPX300分光計で記録した。３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、外部標準として８５％リン酸に対するδ単位で報告し、正のシフトはダウンフィールドである。ＮＭＲ信号の指定には、下記の略号、すなわちｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｓ（ブロードシグナル）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を使用する。星印を付けた信号信号(Starred signal signal)は、立体異性体混合物のために分裂している。
【００９７】
標準的な手順
実際的な目的に合わせて、標準的な手順は適用可能な場合に使用する。
【００９８】
標準的な手順１  アミノエステル塩酸塩の合成
攪拌している無水アルコールの溶液（１０モル当量）に塩化チオニル（２モル当量）を０℃で加え、得られた溶液を１時間攪拌した。室温に温めた後、適切なアミノ酸（１モル当量）を加え、反応混合物を６〜１６時間還流加熱した。溶剤を除去し、メタノール／エーテルから再結晶させることにより、アミノエステル塩酸塩が得られた。
【００９９】
標準的な手順２  アミノベンジルエステル塩酸塩の合成
適切なアミノ酸（１．０モル当量）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０モル当量）および無水ベンジルアルコール（４．１モル当量）をトルエン（１０モル当量）中、Dean-Starkトラップで２４時間還流加熱した。室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを加え、混合物を氷浴中に１時間放置し、次いで濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ中に溶解させ、１０％Ｋ２ＣＯ３および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で除湿し、濾過し、溶剤を減圧下で除去し、オイルを得た。このオイルをアセトンで可溶化し、１ＭＨＣｌで中和した。Ｅｔ２Ｏを加え、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、白色固体を得た。
【０１００】
標準的な手順３  ホスフォロジクロリデート化学種の合成
オキシ塩化リン（１．０モル当量）および適切な置換されたフェノール（１．０モル）を無水ジエチルエーテル（３１モル当量）と共に攪拌した。これに無水トリエチルアミン（１．０モル当量）を−８０℃で加え、放置し、１６時間かけて室温に温めた。トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を乾固させ、粗製物を透明液体として得た。
【０１０１】
標準的な手順４  ホスフォクロリデート化学種の合成
ホスフォジクロリデート（１．０モル当量）および適切なアミノエステル塩酸塩（１．０モル当量）を無水ＤＣＭ中に懸濁させた。無水トリエチルアミンを−８０℃で滴下しながら加え、１時間後、反応混合物を放置し、室温に温めた。ホスフォクロリデートの形成を３１Ｐ−ＮＭＲで監視した。２〜５時間後、溶剤を減圧下で除去し、得られた固体を無水エーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、濾液を乾固させ、生成物を粗製オイルとして得た。これらのオイルは、通常、さらに精製せずに使用した。
【０１０２】
標準的な手順５  ホスフォロアミデート誘導体の合成
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン（１．０モル当量）および適切なホスフォクロリデート（２．０〜３．０モル当量）を無水ＴＨＦに入れた溶液に、−８０℃で、ＮＭＩ（５．０モル当量）を１分間かけて滴下しながら加えた。１５分後、反応混合物を放置して室温に温め、室温で２〜１９時間攪拌した。溶剤を減圧下で除去し、得られた黄色オイルをＤＣＭ中に溶解させ、０．５ＭＨＣｌ、および水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で除湿し、濾過し、乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール９７／３、ジクロロメタン／メタノール９７／３）により精製した。
【０１０３】
メチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩の合成
Ｃ６Ｈ１４ＣｌＮＯ３、ＭＷ＝１７９．６８
【化１２】
2006528162.tif 000014
これは、標準手順１により、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（３．８７６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．４４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）および無水メタノール（１５．５ｍＬ）と共に使用して合成した。生成物は、白色固体として単離された（４．８１ｇ、収率８９％）。
【表１】
2006528162.tif 000015
【０１０４】
エチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩の合成
Ｃ８Ｈ１６ＣｌＮＯ２、ＭＷ＝１９３．７１
【化１３】
2006528162.tif 000016
これは、標準手順１により、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５．７２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２９ｍＬ）と共に使用して合成した。生成物は、白色固体として単離された（６．９８ｇ、収率９３％）。
【表２】
2006528162.tif 000017
【０１０５】
ベンジル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩の合成
Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ２、ＭＷ＝２５５．７８
【化１４】
2006528162.tif 000018
これは、標準手順２により、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（３．６８２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．６２５ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）および無水ベンジル型アルコール（１２ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）と共に、トルエン（２０ｍＬ）中で使用して合成した。生成物は、白色固体として単離された（６．４４１ｇ、収率８８．５％）。
【表３】
2006528162.tif 000019
【０１０６】
メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の合成
Ｃ５Ｈ１２ＣｌＮＯ３、ＭＷ＝１５３．６１
【化１５】
2006528162.tif 000020
これは、標準手順１により、２−アミノ−イソ酪酸（５．１０２ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１１．５３８ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ、７．０４ｍＬ）および無水メタノール（１９．６ｍＬ）と共に使用して合成した。生成物は、白色固体として単離された（６．６３６ｇ、収率８９．２％）。
【表４】
2006528162.tif 000021
【０１０７】
エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の合成
Ｃ６Ｈ１４ＣｌＮＯ２、ＭＷ＝１６７．６３
【化１６】
2006528162.tif 000022
これは、標準手順１により、２−アミノ−イソ酪酸（５．１０２ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１１．７７２ｇ、９８．９５ｍｍｏｌ、７．２ｍＬ）および無水エタノール（２９ｍＬ）と共に使用して合成した。生成物は、白色固体として単離された（７．１５９ｇ、収率８６．３％）。
【表５】
2006528162.tif 000023
【０１０８】
ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパエート塩酸塩の合成
Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮＯ２、ＭＷ＝２２９．７０
【化１７】
2006528162.tif 000024
これは、標準手順２により、２−アミノ−イソ酪酸（１．９６０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．７５０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびベンジル型アルコール（８．３６０ｇ、７７．３０ｍｍｏｌ、８ｍＬ）と共に、トルエン（２０ｍＬ）中で使用して合成した。生成物は、白色固体として単離された（２．５５６ｇ、収率８７．４％）。
【表６】
2006528162.tif 000025
【０１０９】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジンの合成
（Ｅ）−５−（２−カルボメトキシビニル）−２’−デオキシウリジン
【化１８】
2006528162.tif 000026
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．７４１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に入れた混合物を７０℃で、強い赤色を呈するまで、攪拌した。これに、５−ヨード−２’−デオキシウリジン（１０ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（４．８６２ｇ、５６．４８ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に入れて加え、混合物を３０分間還流下で攪拌した。反応混合物を高温の間に濾過し、濾液を一晩かけて４℃に冷却した。得られた淡黄色沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥させ、生成物を白色固体として得た（６．２ｇ、収率７０．７％）。
【表７】
2006528162.tif 000027
【０１１０】
（Ｅ）−５−（２−カルボキシビニル）−２’−デオキシウリジン
【化１９】
2006528162.tif 000028
（Ｅ）−５−（２−カルボメトキシビニル）−２’−デオキシウリジン（６．０ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を１ＭＮａＯＨ３００ｍＬに溶解させ、この混合物を室温で３時間攪拌し、濾過し、濾液を１ＭＨＣｌでｐＨ２に調節した。４℃に冷却することにより、白色沈殿物が形成された。これを濾別し、冷水（２ｘ２０ｍｌ）およびアセトン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、白色固体を得た（４．４４１ｇ、収率７７．１％）。
【表８】
2006528162.tif 000029
【０１１１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン
【化２０】
2006528162.tif 000030
（Ｅ）−５−（２−カルボキシビニル）−２’−デオキシウリジン（５．７７７ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）に入れた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８９０ｇ、４２．６１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１５分間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．６５５ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で３０分間かけて滴下しながら加えた。得られた懸濁液を濾過し、固体をＤＭＦで洗浄した。濾液および洗浄液を一つに合わせ、真空中で蒸発乾固させ、残留物をＭｅＯＨに溶解させた。これにシリカゲルを加え、懸濁液を蒸発乾固させ、固体をクロマトグラフィーカラムの上に乗せた。このカラムをクロロホルム／メタノール９２／８で溶離させ、白色固体（５７８７ｇ、７１．９％）を得た。水から再結晶させることにより、白色粉末を得た。
【表９】
2006528162.tif 000031
【０１１２】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１）の合成
Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ５７４．３２
【化２１】
2006528162.tif 000032
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（４７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５ｍｍｏｌ、３７８μＬ）をＴＨＦ（９ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（３５６ｍｇ、収率６９％）。
【表１０】
2006528162.tif 000033
【０１１３】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３）の合成
Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝５８８．３４
【化２２】
2006528162.tif 000034
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（２４９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２．８ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１４５ｍｇ、収率５５％）。
【表１１】
2006528162.tif 000035
【０１１４】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２）の合成
Ｃ２７Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６４９．０８
【化２３】
2006528162.tif 000036
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニル−（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（２４９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２．８ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２２８ｍｇ、収率７８％）。
【表１２】
2006528162.tif 000037
【０１１５】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ５）の合成
Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＦＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝５９２．３１
【化２４】
2006528162.tif 000038
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（４７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１７７ｍｇ、収率５０％）。
【表１３】
2006528162.tif 000039
【０１１６】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ６）の合成
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＦＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６０６．３３
【化２５】
2006528162.tif 000040
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（４６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２４０ｍｇ、収率６６％）。
【表１４】
2006528162.tif 000041
【０１１７】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ７）の合成
Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＦＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６６８．４０
【化２６】
2006528162.tif 000042
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニル−（ベンゾイルオキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２５６ｍｇ、収率６４％）。
【表１５】
2006528162.tif 000043
【０１１８】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１０）の合成
Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６１９．３１
【化２７】
2006528162.tif 000044
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（４８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２１１ｍｇ、収率５７％）。
【表１６】
2006528162.tif 000045
【０１１９】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ９）の合成
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６３３．３４
【化２８】
2006528162.tif 000046
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２３２ｍｇ、収率６１％）。
【表１７】
2006528162.tif 000047
【０１２０】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ８）の合成
Ｃ２７Ｈ２８ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６９５．４１
【化２９】
2006528162.tif 000048
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２２８ｍｇ、収率５５％）。
【表１８】
2006528162.tif 000049
【０１２１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−（トリフルオロメチル）−フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１５）の合成
Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６４２．３１
【化３０】
2006528162.tif 000050
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５１８．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２４６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２３９μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、４時間で合成した。粗製物を、クロロホルム／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２１１．１ｍｇ、収率５４．７％）。
【表１９】
2006528162.tif 000051
【０１２２】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−（トリフルオロメチル）−フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２５）の合成
Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６５６．３４
【化３１】
2006528162.tif 000052
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５３９．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２４６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２３９μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２０時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９５：５で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１７２．６ｍｇ、収率４３．８％）。
【表２０】
2006528162.tif 000053
【０１２３】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４）の合成
Ｃ２８Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝７１８．４１
【化３２】
2006528162.tif 000054
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルフェニル−（ベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（６３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（３０８ｍｇ、収率７１％）。
【表２１】
2006528162.tif 000055
【０１２４】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１３）の合成
Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６０８．７６
【化３３】
2006528162.tif 000056
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（３７４．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２４６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２３９μＬ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に入れて使用し、５時間で合成した。粗製物を、クロロホルム／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１３９．０ｍｇ、収率３８．０％）。
【表２２】
2006528162.tif 000057
【０１２５】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１１）の合成
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６２２．７９
【化３４】
2006528162.tif 000058
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５５７．７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２２１．７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２１５μＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて使用し、１６時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１６８．４ｍｇ、収率３０．０％）。
【表２３】
2006528162.tif 000059
【０１２６】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１２）の合成
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６２２．７９
【化３５】
2006528162.tif 000060
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（３００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（６９８．７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（３６９．５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３５８．７μＬ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９５：５で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（３１０．０ｍｇ、収率５０．３％）。
【表２４】
2006528162.tif 000061
【０１２７】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２６）の合成
Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝５８８．３４
【化３６】
2006528162.tif 000062
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（４３７．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２４６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２３９．１μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、４時間で合成した。粗製物を、クロロホルム／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１１７ｍｇ、収率３３．１％）。
【表２５】
2006528162.tif 000063
【０１２８】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（エトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２７）の合成
Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６０２．３７
【化３７】
2006528162.tif 000064
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、フェニル−（エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（４５８．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２４６．３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２３９．１μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、５時間で合成した。粗製物を、クロロホルム／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１０６ｍｇ、収率２９．３％）。
【表２６】
2006528162.tif 000065
【０１２９】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１４）の合成
Ｃ２８Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６６４．４４
【化３８】
2006528162.tif 000066
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２４２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、フェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（５３３．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（２９８．０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２８９μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、４時間で合成した。粗製物を、クロロホルム／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１２９．０ｍｇ、収率２６．７％）。
【表２７】
2006528162.tif 000067
【０１３０】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−ニトロフェニル−（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４５）の合成
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６３３．３４
【化３９】
2006528162.tif 000068
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（３７８．８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１８４．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１７９．４μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、３時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１４５．７ｍｇ、収率５０．９％）。
【表２８】
2006528162.tif 000069
【０１３１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−ニトロフェニル−（エトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４６）の合成
Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６４７．３
【化４０】
2006528162.tif 000070
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル−（エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（４４２．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１８４．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１７９．４μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、４時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１５２．９ｍｇ、収率５２．５％）。
【表２９】
2006528162.tif 000071
【０１３２】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４７）の合成
Ｃ２８Ｈ３０ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝７０９．４４
【化４１】
2006528162.tif 000072
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（３０９．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１２３．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１２０．１μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、５時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１６０．２ｍｇ、収率５０．２％）。
【表３０】
2006528162.tif 000073
【０１３３】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（メトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４２）の合成
Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６２２．７９
【化４２】
2006528162.tif 000074
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（４４０．２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１８４．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１７９．４μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、６時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１４６．７ｍｇ、収率５６．５％）。
【表３１】
2006528162.tif 000075
【０１３４】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（エトキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４３）の合成
Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６３６．８１
【化４３】
2006528162.tif 000076
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−（エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（４１３．３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１８４．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１７９．３μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、１６時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（７４ｍｇ、収率２５．８％）。
【表３２】
2006528162.tif 000077
【０１３５】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［４−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４４）の合成
Ｃ２８Ｈ３０ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６９８．８８
【化４４】
2006528162.tif 000078
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（５０５．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１８４．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１７９．３μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、１６時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１３４．８ｍｇ、収率４２．９％）。
【表３３】
2006528162.tif 000079
【０１３６】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−（トリフルオロメチル）−フェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４８）の合成
Ｃ２９Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝７３２．４４
【化４５】
2006528162.tif 000080
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデート（５２９．４．５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１８４．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１７９．４μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、４時間で合成した。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１４２．１ｍｇ、収率４３．１％）。
【表３４】
2006528162.tif 000081
【０１３７】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１６）の合成
Ｃ２４Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６１４．３８
【化４６】
2006528162.tif 000082
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、フェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６．２ｍｍｏｌ、４１５μＬ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れて使用し、３時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２３４ｍｇ、収率５１％）。
【表３５】
2006528162.tif 000083
【０１３８】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１７）の合成
Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６２８．４１
【化４７】
2006528162.tif 000084
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、フェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（６４２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（６．２ｍｍｏｌ、４１５μＬ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２５８ｍｇ、収率５５％）。
【表３６】
2006528162.tif 000085
【０１３９】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１８）の合成
Ｃ３０Ｈ３３ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６９０．４８
【化４８】
2006528162.tif 000086
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、フェニル−（ベンジルオキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、１０時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１２７ｍｇ、収率３１％）。
【表３７】
2006528162.tif 000087
【０１４０】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ１９）の合成
Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６５９．３８
【化４９】
2006528162.tif 000088
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２３９ｍｇ、収率６０％）。
【表３８】
2006528162.tif 000089
【０１４１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２０）の合成
Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝６７３．４
【化５０】
2006528162.tif 000090
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、１時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２４０ｍｇ、収率５９％）。
【表３９】
2006528162.tif 000091
【０１４２】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２１）の合成
Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝７３５．４７
【化５１】
2006528162.tif 000092
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（ベンジルオキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（６５６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、３時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２６９ｍｇ、収率６１％）。
【表４０】
2006528162.tif 000093
【０１４３】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２２）の合成
Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＦＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６３２．３７
【化５２】
2006528162.tif 000094
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２５１ｍｇ、収率６６％）。
【表４１】
2006528162.tif 000095
【０１４４】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２３）の合成
Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＦＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６４６．４
【化５３】
2006528162.tif 000096
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２７４ｍｇ、収率７１％）。
【表４２】
2006528162.tif 000097
【０１４５】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−フルオロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２４）の合成
Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝７０８．４７
【化５４】
2006528162.tif 000098
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニル−（ベンジルオキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（６１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．９８ｍｍｏｌ、３３２μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２８３ｍｇ、収率６７％）。
【表４３】
2006528162.tif 000099
【０１４６】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３２）の合成
Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６４８．８２
【化５５】
2006528162.tif 000100
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（４７５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１８７ｍｇ、収率６４％）。
【表４４】
2006528162.tif 000101
【０１４７】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３３）の合成
Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６６２．８５
【化５６】
2006528162.tif 000102
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（４９５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２４０ｍｇ、収率６６％）。
【表４５】
2006528162.tif 000103
【０１４８】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３４）の合成
Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝７２４．９２
【化５７】
2006528162.tif 000104
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−（ベンジルオキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２２２ｍｇ、収率６８％）。
【表４６】
2006528162.tif 000105
【０１４９】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２８）の合成
Ｃ２５Ｈ２８ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６８２．３８
【化５８】
2006528162.tif 000106
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５２１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１９９ｍｇ、収率６５％）。
【表４７】
2006528162.tif 000107
【０１５０】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ２９）の合成
Ｃ２６Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６９６．４０
【化５９】
2006528162.tif 000108
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５０ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１８５ｍｇ、収率５９％）。
【表４８】
2006528162.tif 000109
【０１５１】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−トリフルオロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３０）の合成
Ｃ３１Ｈ３２ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝７５８．４７
【化６０】
2006528162.tif 000110
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニル−（ベンジルオキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデート（６２３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．５０ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２１８ｍｇ、収率６４％）。
【表４９】
2006528162.tif 000111
【０１５２】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３６）の合成
Ｃ２７Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６５０．４１
【化６１】
2006528162.tif 000112
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニル−（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）−ホスフォロクロリデート（４７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１６９ｍｇ、収率５８％）。
【表５０】
2006528162.tif 000113
【０１５３】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（メトキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３５）の合成
Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６１６．４０
【化６２】
2006528162.tif 000114
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニル−（メトキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデート（４３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１６７ｍｇ、収率６０％）。
【表５１】
2006528162.tif 000115
【０１５４】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３７）の合成
Ｃ３０Ｈ３５ＢｒＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝６９２．４９
【化６３】
2006528162.tif 000116
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１９９ｍｇ、収率６４％）。
【表５２】
2006528162.tif 000117
【０１５５】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３８）の合成
Ｃ３０Ｈ３４ＢｒＮ４Ｏ１１Ｐ、ＭＷ＝７３７．４９
【化６４】
2006528162.tif 000118
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５９５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１７６ｍｇ、収率５３％）。
【表５３】
2006528162.tif 000119
【０１５６】
（Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジン−５’−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ３９）の合成
Ｃ３０Ｈ３４ＢｒＣｌＮ３Ｏ９Ｐ、ＭＷ＝７２６．９４
【化６５】
2006528162.tif 000120
これは、標準手順５により、ＢＶｄＵ（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデート（５８１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、１９０μＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９７：３で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（２２１ｍｇ、収率６８％）。
【表５４】
2006528162.tif 000121
【０１５７】
ゲムシタビン−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェートの合成
Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｐ、ＭＷ＝５８０．４７（ＣＰＦ３１）
【化６６】
2006528162.tif 000122
これは、標準手順５により、ゲムシタビン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ／ピリジン（４／２ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（４６ｍｇ、収率１６％）。
【表５５】
2006528162.tif 000123
【０１５８】
ゲムシタビン−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェートの合成
Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｐ、ＭＷ＝６１４．９２（ＣＰＦ４０）
【化６７】
2006528162.tif 000124
これは、標準手順５により、ゲムシタビン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデート（５８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ／ピリジン（４／２ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（７６ｍｇ、収率２５％）。
【表５６】
2006528162.tif 000125
【０１５９】
ゲムシタビン−［パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）］−ホスフェート（ＣＰＦ４１）の合成
Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ８Ｐ、ＭＷ＝６２８．９５
【化６８】
2006528162.tif 000126
これは、標準手順５により、ゲムシタビン（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−ジメチルグリシニル）−ホスフォロクロリデート（６０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（４．４２ｍｍｏｌ、３００μＬ）をＴＨＦ／ピリジン（４／３ｍＬ）に入れて使用し、２時間で合成した。粗製物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を白色泡状の固体として得た（１６３ｍｇ、収率５２％）。
【表５７】
2006528162.tif 000127
【０１６０】
フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝２７７．６４
【化６９】
2006528162.tif 000128
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（３．０２ｇ、２．１４ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９ｇ、４．０ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物３．９１ｇ（９８％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表５８】
2006528162.tif 000129
【０１６１】
フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝２９１．６７
【化７０】
2006528162.tif 000130
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（７７０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（１．１２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、７４９μＬ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより合成する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル７：３）により精製し、オイル１．０２（６９％）を得た。
【表５９】
2006528162.tif 000131
【０１６２】
フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３５３．７４
【化７１】
2006528162.tif 000132
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（９８０ｍｇ、０．６９ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９４ｇ、１２９０μＬ、９．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより合成する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル６：４）により精製し、オイル１．６１（９８％）を得た。
【表６０】
2006528162.tif 000133
【０１６３】
ｐ−ニトロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３２２．６４
【化７２】
2006528162.tif 000134
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．７０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルジクロロホスフェート（１．３６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６０ｇ（９９％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表６１】
2006528162.tif 000135
【０１６４】
ｐ−ニトロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３３６．６７
【化７３】
2006528162.tif 000136
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（７７０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルジクロロホスフェート（１．３６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６４ｇ（９８％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表６２】
2006528162.tif 000137
【０１６５】
ｐ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３９８．０４
【化７４】
2006528162.tif 000138
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニル−ジクロロホスフェート（１．３６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．８５ｇ（９３％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表６３】
2006528162.tif 000139
【０１６６】
ｐ−フルオロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＦＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝２９５．６３
【化７５】
2006528162.tif 000140
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．７０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニルジクロロホスフェート（１．２１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル７：３）により精製し、オイル１．１１ｇ（７５％）を得た。
【表６４】
2006528162.tif 000141
【０１６７】
ｐ−フルオロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＦＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３０９．６６
【化７６】
2006528162.tif 000142
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（７７０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニルジクロロホスフェート（１．２１０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル７：３）により精製し、オイル１．０７（６９％）を得た。
【表６５】
2006528162.tif 000143
【０１６８】
ｐ−フルオロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３７１．７３
【化７７】
2006528162.tif 000144
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロフェニル−ジクロロホスフェート（１．２１０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル７：３）により精製し、オイル１．５９９（８６％）を得た。
【表６６】
2006528162.tif 000145
【０１６９】
４−（トリフルオロメチル）−フェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦ３ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３４５．６４
【化７８】
2006528162.tif 000146
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニル−ホスフォジクロリデート（１．９９８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４４９ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、１９１６μＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物２．２０２ｇ（８９．０％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表６７】
2006528162.tif 000147
【０１７０】
４−（トリフルオロメチル）−フェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦ３ＮＯ４、ＭＷ＝３５９．６７
【化７９】
2006528162.tif 000148
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニル−ホスフォジクロリデート（１．８１３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３１６ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１７４０μＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物２．１５０ｇ（９２．２％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表６８】
2006528162.tif 000149
【０１７１】
ｐ−トリフルオロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４２１．７３
【化８０】
2006528162.tif 000150
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニル−ジクロロホスフェート（１．４９０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル６：４）により精製し、オイル１．８０（８５％）を得た。
【表６９】
2006528162.tif 000151
【０１７２】
４−クロロフェニル−（メトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３１２．０９
【化８１】
2006528162.tif 000152
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−ホスフォロジクロリデート（１．７５７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４４９ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、１９９５μＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６２１ｇ（７２．５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７０】
2006528162.tif 000153
【０１７３】
４−クロロフェニル−（エトキシ−Ｌ−アラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３２６．１１
【化８２】
2006528162.tif 000154
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．０００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニル−ホスフォロジクロリデート（１．５９５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３１５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ、１８１０μＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、生成物１．７９４ｍｇ（収率８４．７％）を得る。
【表７１】
2006528162.tif 000155
【０１７４】
４−ニトロフェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１６Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３８８．１８
【化８３】
2006528162.tif 000156
これは、標準手順４により、Ｌ−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１．０００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルホスフォジクロリデート（１．１３６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９３７．０ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１２９０μＬ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１５３４ｍｇ（８６．５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７２】
2006528162.tif 000157
【０１７５】
フェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝２９１．６７
【化８４】
2006528162.tif 000158
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートメチルエステル塩酸塩（５８３．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（７９１．１ｍｇ、３．７５、５６０μＬ）およびＴＥＡ（７５８．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１０４５μＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．０４１ｇ（９５．２％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７３】
2006528162.tif 000159
【０１７６】
フェニル−（エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３０５．６９
【化８５】
2006528162.tif 000160
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートエチルエステル塩酸塩（６２８．６ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（７９１．１ｍｇ、３．７５、５６０μＬ）およびＴＥＡ（７５８．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１０４５μＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．０１８ｇ（８８．８％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７４】
2006528162.tif 000161
【０１７７】
フェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３６７．７６
【化８６】
2006528162.tif 000162
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートベンジルエステル塩酸塩（８６１．４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（７９１．１ｍｇ、３．７５、５６０μＬ）およびＴＥＡ（７５８．９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、１０４５μＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル６：４）により精製し、オイル５８０ｍｇ（４２．２％）を得た。
【表７５】
2006528162.tif 000163
【０１７８】
４−ニトロフェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３３６．６７
【化８７】
2006528162.tif 000164
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートメチルエステル塩酸塩（２９０．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホスホジクロライド（４８３．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８２．５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５２６．９μＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物４８６ｍｇ（収率７６．４％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７６】
2006528162.tif 000165
【０１７９】
４−ニトロフェニル−（エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３５０．６９
【化８８】
2006528162.tif 000166
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートエチルエステル塩酸塩（２７０．０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホスホジクロライド（４１２．３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２５．８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４４８．８μＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物５００ｍｇ（収率８８．５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７７】
2006528162.tif 000167
【０１８０】
４−ニトロフェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝４１２．７６
【化８９】
2006528162.tif 000168
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートベンジルエステル塩酸塩（５７８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェニルホスホジクロライド（６４５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、７０２．５μＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物９３６ｍｇ（収率９０．０％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７８】
2006528162.tif 000169
【０１８１】
４−クロロフェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３２６．１１
【化９０】
2006528162.tif 000170
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートメチルエステル塩酸塩（２８０．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルホスホジクロライド（４４７．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６８．３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５０７．３μＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物５５４ｍｇ（収率９１．１％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表７９】
2006528162.tif 000171
【０１８２】
４−クロロフェニル−（エチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３４０．１４
【化９１】
2006528162.tif 000172
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートエチルエステル塩酸塩（２９３．４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルホスホジクロライド（４３０．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５４．２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、４８８．０μＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物５７１．７ｍｇ（収率９６．１％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８０】
2006528162.tif 000173
【０１８３】
４−クロロフェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４０２．２１
【化９２】
2006528162.tif 000174
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートベンジルエステル塩酸塩（４０２．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルホスホジクロライド（４３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５４．２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、４８８．０μＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物６５７．９ｍｇ（収率９３．５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８１】
2006528162.tif 000175
【０１８４】
４−（トリフルオロメチル）−フェニル−（ベンジル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ３ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４３５．７６
【化９３】
2006528162.tif 000176
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートベンジルエステル塩酸塩（３４１．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−フェニルホスホジクロライド（４１４．３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３００．５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、４１３．９μＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物６２３．９ｍｇ（９６．４％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８２】
2006528162.tif 000177
【０１８５】
フェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３１７．７０
【化９４】
2006528162.tif 000178
これは、標準手順４により、メチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．８８５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（１．１２ｇ、０．７４９ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．２６６ｇ（８１％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８３】
2006528162.tif 000179
【０１８６】
フェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３３１．７３
【化９５】
2006528162.tif 000180
これは、標準手順４により、エチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（９５５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（１．１２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、７４９μＬ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル７：３）により精製し、オイル１．４５７ｇ（８９％）を得た。
【表８４】
2006528162.tif 000181
【０１８７】
フェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３９３．８０
【化９６】
2006528162.tif 000182
これは、標準手順４により、ベンジル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．９８４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、フェニル−ジクロロホスフェート（０．５７７ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．４８５ｇ（９８％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８５】
2006528162.tif 000183
【０１８８】
ｐ−フルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３３５．７０
【化９７】
2006528162.tif 000184
これは、標準手順４により、メチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．８８５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニルジクロロホスフェート（１．２１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６５ｇ（９９％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８６】
2006528162.tif 000185
【０１８９】
ｐ−フルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３４９．７２
【化９８】
2006528162.tif 000186
これは、標準手順４により、エチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（９５５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニルジクロロホスフェート（１．２１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６４ｇ（９４％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８７】
2006528162.tif 000187
【０１９０】
ｐ−フルオロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４１１．７９
【化９９】
2006528162.tif 000188
これは、標準手順４により、ベンジル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（１．２８１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−フルオロフェニルジクロロホスフェート（１．２１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．８５ｇ（９０％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８８】
2006528162.tif 000189
【０１９１】
ｐ−ニトロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３６２．７０
【化１００】
2006528162.tif 000190
これは、標準手順４により、メチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．８８５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニルジクロロホスフェート（１．６３２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６０１ｇ（９０％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表８９】
2006528162.tif 000191
【０１９２】
ｐ−ニトロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝３７６．７３
【化１０１】
2006528162.tif 000192
これは、標準手順４により、エチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（９５５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニルジクロロホスフェート（１．３６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６６９ｇ（９０％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９０】
2006528162.tif 000193
【０１９３】
ｐ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝４３８．８０
【化１０２】
2006528162.tif 000194
これは、標準手順４により、ベンジル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．８３５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニルジクロロホスフェート（０．８５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．２１５ｇ（８５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９１】
2006528162.tif 000195
【０１９４】
ｐ−クロロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３５２．１５
【化１０３】
2006528162.tif 000196
これは、標準手順４により、メチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．４４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニルジクロロホスフェート（０．６１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物０．８５２ｇ（９８％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９２】
2006528162.tif 000197
【０１９５】
ｐ−クロロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３６６．１８
【化１０４】
2006528162.tif 000198
これは、標準手順４により、エチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．４７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニルジクロロホスフェート（０．６１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物０．８８０ｇ（９７％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９３】
2006528162.tif 000199
【０１９６】
ｐ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４２８．２５
【化１０５】
2006528162.tif 000200
これは、標準手順４により、ベンジル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．６４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニルジクロロホスフェート（０．６１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．０４１ｇ（９７％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９４】
2006528162.tif 000201
【０１９７】
ｐ−トリフルオロフェニル−（メトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦ３ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３８５．７０
【化１０６】
2006528162.tif 000202
これは、標準手順４により、メチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．４４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニルジクロロホスフェート（０．７００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物０．９３１ｇ（９７％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９５】
2006528162.tif 000203
【０１９８】
ｐ−トリフルオロフェニル−（エトキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＦ３ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３９９．７３
【化１０７】
2006528162.tif 000204
これは、標準手順４により、エチル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．４７７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニルジクロロホスフェート（０．７００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物０．９５０ｇ（８９％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９６】
2006528162.tif 000205
【０１９９】
ｐ−トリフルオロフェニル−（ベンゾキシ−α，α−シクロロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４６１．８０
【化１０８】
2006528162.tif 000206
これは、標準手順４により、ベンジル−１−アミノ−１−シクロペンタノエート塩酸塩（０．７００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、パラ−トリフルオロフェニルジクロロホスフェート（０．７５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．０８９ｇ（８６％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９７】
2006528162.tif 000207
【０２００】
フェニル−（メトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３５３．７４
【化１０９】
2006528162.tif 000208
これは、標準手順４により、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（１．１２ｇ、０．７５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．６２６ｇ（９２％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９８】
2006528162.tif 000209
【０２０１】
フェニル−（メトキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３１９．７２
【化１１０】
2006528162.tif 000210
これは、標準手順４により、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（０．９１ｇ、５ｍｍｏｌ）、フェニルジクロロホスフェート（１．１２ｇ、０．７５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．５８ｇ（９９％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表９９】
2006528162.tif 000211
【０２０２】
フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３９５．８２
【化１１１】
2006528162.tif 000212
これは、標準手順４により、Ｌ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（１．２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、フェニル−ジクロロホスフェート（１．１２ｇ、０．７５ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物１．８８ｇ（９５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表１００】
2006528162.tif 000213
【０２０３】
ｐ−ニトロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ６Ｐ、ＭＷ＝４４０．８１
【化１１２】
2006528162.tif 000214
これは、標準手順４により、Ｌ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（１．０８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロフェニル−ジクロロホスフェート（１．３６２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物２．０８ｇ（９５％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表１０１】
2006528162.tif 000215
【０２０４】
ｐ−クロロフェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝４３０．２６
【化１１３】
2006528162.tif 000216
これは、標準手順４により、Ｌ−ロイシンベンジルエステル塩酸塩（０．６４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラ−クロロフェニル−ジクロロホスフェート（０．６１３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物０．９６８ｇ（９０％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表１０２】
2006528162.tif 000217
【０２０５】
４−クロロフェニル−（メチル−２−アミノ−２−メチルプロパノエート）−ホスフォロクロリデートの合成
Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ４Ｐ、ＭＷ＝３２６．１１
【化１１４】
2006528162.tif 000218
これは、標準手順４により、２−アミノイソブチレートメチルエステル塩酸塩（２８０．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルホスホジクロライド（４４７．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６８．３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５０７．３μＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、粗製物５５４ｍｇ（収率９１．１％）を得るが、これをそれ以上精製せずに使用する。
【表１０３】
2006528162.tif 000219
【０２０６】
４−クロロフェニル−ホスフォジクロリデートの合成
Ｃ６Ｈ４Ｃｌ３Ｏ２Ｐ、ＭＷ＝２４５．４３
【化１１５】
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これは、標準手順３により、オキシ塩化リン（１５３３ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ、９３２μＬ）、４−クロロフェノール（１．２８５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０１１ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１３９４μＬ）をエチルエーテル（１００ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、オイル（１．８９７ｇ、収率７７．３％）を得る。
【表１０４】
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【０２０７】
４−（トリフルオロメチル）−フェニル−ホスフォジクロリデートの合成
Ｃ７Ｈ４ＣｌＦ３Ｏ３Ｐ、ＭＷ＝２７８．９８
【化１１６】
2006528162.tif 000222
これは、標準手順３により、オキシ塩化リン（１．５７０ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、９５４．５μＬ）、４−トリフルオロメチルフェノール（１６６０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０３６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ、１４２７μＬ）をエチルエーテル（１００ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、オイル（２．５２１ｇ、収率８８．２％）を得る。
【表１０５】
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【０２０８】
４−フルオロフェニル−ホスフォジクロリデートの合成
Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２ＦＯ２Ｐ、ＭＷ＝２２８．９７
【化１１７】
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これは、標準手順３により、オキシ塩化リン（１．３９５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（１．６８ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）をエチルエーテル（１４０ｍＬ）に入れて使用することにより、合成し、オイル（３．９６ｇ、収率９６％）を得る。
【表１０６】
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【０２０９】
実験データを、本発明を具体化する化合物および幾つかの比較化合物の、ヒトの肺癌細胞系統ＭＤＡ  ＭＢ２３１、ヒトの結腸癌細胞系統ＨＴ１１５およびヒトの前立腺癌細胞系統ＰＣ−３に対する活性を示す表Ｉに記載する。これらの化合物は、製造を上に記載し、上記の方法に対応する製造方法により製造した化合物を包含する。
【０２１０】
この実験手順は、ヒトの結腸癌細胞系統（ＨＴ１１５）、ヒトの前立腺癌細胞系統（ＰＣ−３）、ヒトの肺癌細胞系統（ＭＤＡ  ＭＢ２３１）および正常なヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を使用した。化合物を一連の濃度にわたって希釈し、１〜３日にわたって細胞に加えた。細胞毒性は、各実験の後でＭＴＴ検定により測定した。
【０２１１】
表中、
ＡｒＯは、式Ｉに関して上に定義したＡｒに関連する。
Ｊは、本化合物の、式Ｉ、または例５１、５２および５３に関して上に定義したＲＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−、式IIに関して上に定義したＨＯＣＯＣＲ’Ｒ”ＮＨ−により表される部分をそれぞれ意味し、
Ｂは、本化合物の、式Ｉおよび式IIに関して上に定義した塩基部分を意味する。
【０２１２】
ＢＶＵは、２−ブロモビニルウリジンを意味する。
【０２１３】
５−（Ｃ＝ＣＣ［Ｏ］Ｏ）ＭｅＵは、メチルプロペノエート−２’−デオキシウリジンを意味する。
【０２１４】
ＧｅｍＣｙｔは、ゲムシタビンを意味する。
【０２１５】
例Ａ、１、６７およびＧは、比較例である。
【０２１６】
例Ａは、５−（２−ブロモビニル）−２’−デオキシウリジンである。
【０２１７】
例１は、上記化合物（７）に対応する上記例１である。
【０２１８】
例６７は、プロペノエート−２’−デオキシウリジンである。
【０２１９】
例Ｇは、ゲムシタビンである。
【０２２０】
例５１、５２および５３は、上記の式IIを具体化する化合物である。
【０２２１】
【表１０７】
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【０２２２】
ゲムシタビン（表中の例Ｇ）および化合物ＣＰＦ３１（表中の例３１、すなわちゲムシタビン−［フェニル−（ベンゾキシ−Ｌ−アラニニル）］−ホスフェート）を、ヒト癌（結腸ＨＴ１１５および前立腺ＰＣ−３）の異種植皮を有するマウスモデルで比較した。
【０２２３】
マウスに、一連の濃度（０．０１〜１０μＭ）を毎日投与し、腫瘍の体積を比較試料に対して査定した。
【０２２４】
Kaplan-Meier統計を、無発生(incident-free)生存に関して計算した。
【０２２５】
図面に関して、ＣＰＦ３１は、ゲムシタビンよりも毒性がはるかに低いことが分かる。
【０２２６】
ＣＰＦ３１は、一日あたりの投与量５および１０μＭ（３および６μｇ／ｍｌ）で、比較試料に対して、前立腺およひ結腸腫瘍体積を減少させる効果が著しく高かった。ゲムシタビンは、最も高い非毒性濃度でも効果的ではなかった。
【０２２７】
Gemzarは、図１から、１μＭを超えると毒性であることが分かる。対照的に、ＣＰＦ３１は、図２から、毒性がかなり低いことが分かる。
【０２２８】
図３は、比較ベースで副作用が非常に低いこと、すなわち３匹が、１０日目にＧＭＺおよびＣＰＦ３１で深刻な毒性（１０％体重損失）を示し、１１日目にはＧＭＺで４、ＣＰＦ３１で１、１３日目にはＧＭＺで５、ＣＰＦで１であることを示している。５および１０μＭのグループを組み合わせることにより、Chi２乗解析を使用し、重要度は、１０、１１および１３日目でｐ＝０．１９３、０．０７８および０．０２８９である。１３日目まで、ＣＰＦ３１は非常に低い副作用を示し、抗癌効果がGemzarのそれを引き続き超えていることが明らかである。
【０２２９】
図３は、体重損失による損失に基づくKaplan-Meier生存曲線、無発生生存を示す。Cox比率解析は、体重損失計算ＣＰＦ３１がＧＭＺよりも毒性がはるかに低いことを示している（ｐ＝０．０４３）。
【０２３０】
ＣＰＦ３１は、同じ結腸細胞系統に対して、インビトロで５μＭで活性であるのに対し、Gemzarは、６００μＭで活性であることが分かった。図４は、どちらもインビボで５μＭにおける試験結果を示す。図４から、ＣＰＦ３１の、腫瘍体積を減少させる活性が高いことが分かる。
【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】図１は、マウス異種植皮における、Gemzar（商品名）（Lillyから市販のゲムシタビン）を使用して１３日目における前立腺データに関する腫瘍体積を示す。
【図２】図２は、マウス異種植皮における、ＣＰＦ３１を使用して１３日目における前立腺データに関する腫瘍体積を示す。
【図３】図３は、ＣＰＦ３１およびゲムシタビンのそれぞれに対する、無発生生存と日数の関係を示す。
【図４】図４は、マウス異種植皮における、Gemzarおよび化合物ＣＰＦ３１をそれぞれ使用する、２４日目における結腸データに関する腫瘍体積を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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