(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼ阻害物質として有用な化合物に関する。さらに、本発明は前記化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物およびその組成物を各種疾病、状態または障害の治療に使用する方法も提供する。前記化合物は一般式Ｉで表されるか、それらの薬学的に受容可能な塩である（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡｒ１は本文中に記載の定義に従う）。さらに、１つの実施形態において、抗炎症薬、抗増殖薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、または免疫不全障害を処置するための薬物から選択される治療薬を追加的に含む。
2006522125.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
【化１】
2006522125.tif 000119
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５または６員環を形成し、
Ｔは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は任意に、かつ独立に、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され、
Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分不飽和３〜８員環か；  または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和、部分不飽和、または全不飽和二環式８〜１０員環系から選択される任意に置換された環であって、Ａｒ１は、一個以上の炭素の位置が０〜５個存在する−Ｑ−Ｒ５で任意に置換され、そして置換可能な一個以上の窒素原子の位置が−Ｒ６（ここで、存在するＲ６は、それぞれ独立に、Ｒ’−ＣＯＲ’、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族基）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’である）で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ＺーＲ７であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換される飽和、部分不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、該環は、独立して存在する０〜５個のＹ−Ｒ８で任意に置換され、
存在するＱ、ＺおよびＹは、それぞれ独立に、結合であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、かつＱの最大２個までの非隣接メチレン単位が、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、
存在するＲ５、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、そして、
存在するＲは、それぞれ独立に、水素または選択的に置換されたＣ１−６脂肪族基であるか；存在するＲ’は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−８脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に選択的に置換された基であるか；  あるいは２つのＲ、Ｒが一緒になって、あるいはＲとＲ’が一緒になって、あるいは２つのＲ’が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、
ただし、
ｉ）Ｒ３およびＲ４は、同時には水素ではなく、そして
ｉｉ）Ｒ３およびＲ４がともにメチル基であるか、Ｒ３がメチル基で、Ｒ４が（ＣＨ２）２ＯＨ基の場合、Ａｒ１は３，４，５−トリメトキシフェニルではない）で表される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、
（ａ）フェニル環、インダニル環、またはナフチル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、または
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール５〜６員環または二環式ヘテロアリール９〜１０員環
から選択される、任意に置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、
（ａ）フェニル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、または
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環
から選択される、任意に置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、下記構造式ａ〜ｂｂ（式中、ｘは０〜５）のいずれか一つから選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2006522125.tif 000120
【化３】
2006522125.tif 000121
【請求項５】
Ａｒ１が、任意に置換されたフェニル基、ピリミジニル基、またはピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル基であって、２個（ｘ＝２）または３個（ｘ＝３）存在するＱ−Ｒ５（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）で置換され、Ａｒ１が下記構造式
【化４】
2006522125.tif 000122
の一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、独立に、結合であるか、または任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位が、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、存在するＲ５が、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、そしてｘが０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１上の置換基Ｑ−Ｒ５が、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは隣接する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１上の置換基Ｑ−Ｒ５が、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式ＩのＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、任意に置換された縮合ピロリル環、ピラゾリル環、またはイミダゾリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、Ｚ−Ｒ７であり、Ｚが、任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、そしてＲ７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７（式中、ＲおよびＲ７は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成する）であるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、ｎが、０、１、２、３、４、または５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３またはＲ４の一方が水素、そしてＲ３またはＲ４の他方が（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は水素、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成する）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、前記環が、０、１、２、３、４、または５個存在するＹ−Ｒ８で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
存在するＹ−Ｒ８が、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、またはＩ−Ｅ−ｉ（式中、ｑは０〜５である）の一つを有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2006522125.tif 000123
【化６】
2006522125.tif 000124
【請求項２０】
Ａｒ１が、
（ａ）フェニル環、インダニル環、またはナフチル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、または
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環または二環式ヘテロアリール９〜１０員環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１が、
（ａ）フェニル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、または
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ１が、下記構造式ａ〜ｂｂ（式中、ＱおよびＲ５は、上で包括的に定義され、かつ本明細書のサブセットとして定義されとおりであり、ｘは０〜５である）のいずれか一つである、請求項１９に記載の化合物。
【化７】
2006522125.tif 000125
【化８】
2006522125.tif 000126
【請求項２３】
Ａｒ１が、フェニル、ピリミジニル、またはピリジルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒ１が、フェニル基であって、２個（ｘ＝２）または３個（ｘ＝３）存在するＱ−Ｒ５（式中、存在するＱ−Ｒ５は、それぞれ独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）で置換され、Ａｒ１が下記構造式
【化９】
2006522125.tif 000127
の一つである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、化合物が、構造式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、またはＩＩ−Ｅ−ｉ（式中、ｘおよびｑはそれぞれ独立に０〜５である）の一つを有する、請求項１９に記載の化合物。
【化１０】
2006522125.tif 000128
【化１１】
2006522125.tif 000129
【請求項２６】
存在するＱが、それぞれ独立に、結合であるか、あるいは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位が、任意にＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置換され、存在するＲ５が、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立に選択され、ｘが、０、１、２、または３である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
存在するＱ−Ｒ５が、それぞれ独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは隣接して存在する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｑ−Ｒ５が、独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される任意に置換された基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、あるいはＲ１およびＲ２が、一緒になって、任意に置換された縮合ピロリル環、ピラゾリル環、またはイミダゾリル環を形成する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３がＺ−Ｒ７であり、Ｚが、結合であるか、任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで任意に置換され、Ｒ７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されたヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、そしてｍは０または１である）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４がＺ−Ｒ７であり、Ｚが、結合であるか、任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、そしてＲ７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３５】
存在するＹ−Ｒ８が、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、７またはＣＨ２ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が、構造式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、またはＩＩ−Ｃ−ｉの一つを有し、前記化合物の構造変数が、下記のように定義され、
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、構造式ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、またはＩＩ−Ｃ−ｉｉの一つを有し、前記化合物の構造変数の一つ以上が、下記のように定義され、
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは、Ｑ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎ７ＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、構造式ＩＩ−Ｅ−ｉを有し、前記化合物の構造変数の一つ以上が、下記のように定義され、
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  ｑは０、１、または２、存在するＹ−Ｒ８は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３９】
である、下記構造式
【化１２】
2006522125.tif 000130
【化１３】
2006522125.tif 000131
【化１４】
2006522125.tif 000132
【化１５】
2006522125.tif 000133
【化１６】
2006522125.tif 000134
【化１７】
2006522125.tif 000135
【化１８】
2006522125.tif 000136
【化１９】
2006522125.tif 000137
【化２０】
2006522125.tif 000138
【化２１】
2006522125.tif 000139
【化２２】
2006522125.tif 000140
【化２３】
2006522125.tif 000141
【化２４】
2006522125.tif 000142
【化２５】
2006522125.tif 000143
【化２６】
2006522125.tif 000144
【化２７】
2006522125.tif 000145
【化２８】
2006522125.tif 000146
【化２９】
2006522125.tif 000147
【化３０】
2006522125.tif 000148
【化３１】
2006522125.tif 000149
【化３２】
2006522125.tif 000150
【化３３】
2006522125.tif 000151
【化３４】
2006522125.tif 000152
【化３５】
2006522125.tif 000153
【化３６】
2006522125.tif 000154
【化３７】
2006522125.tif 000155
【化３８】
2006522125.tif 000156
【化３９】
2006522125.tif 000157
【化４０】
2006522125.tif 000158
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼの活性の阻害を検知しうる程度の量で存在する、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
さらに、抗炎症薬、抗増殖薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、または免疫不全障害を処置するための薬物から選択される治療薬を追加的に含む、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
（ａ）患者または
（ｂ）生物試料
におけるＳＹＫまたはＺＡＰ−７０キナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に投与すること、または前記生物試料を
ａ）請求項４０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１に記載の化合物
と接触させることを含む方法。
【請求項４４】
処置の厳しさを処置、または軽減し、または免疫不全疾患、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫障害、増殖障害、免疫が関係する疾患、または呼吸器障害を軽減し、前記患者に
ａ）請求項４０に記載の組成物、または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を投与する過程を含む方法。
【請求項４５】
前記患者に、抗炎症薬、抗増殖薬、免疫調整薬または免疫抑制薬、または免疫不全障害を処置するための薬物から選択される追加的治療薬を投与する過程を追加的に含み、
前記追加的治療薬が、処置する疾患に適合しており、かつ
前記追加的治療薬が、単一投与剤形として前記組成物と一緒に、または複数剤形として前記組成物とは別に、投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
疾患が免疫障害である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
疾患が喘息である、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への参照）
本出願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条により、２００３年３月２５日に出願の仮出願第６０／４５７，４６８号「タンパク質阻害物質に有用なチアゾール誘導体」に対して優先権を主張し、その全内容を参照することにより、ここに組み込む。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、タンパク質阻害物質に有用な化合物に関する。さらに、本発明は、本化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物および各種障害の治療に組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
新規治療剤の探索は、近年、各種病気に関係する酵素およびその他の生体物質の構造の理解が進んだことにより、大きく助けられてきた。広範な研究の主題になってきた重要な一つの酵素群はプロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内のさまざまな信号伝達過程の制御を担う構造的に関連する酵素の大きな群をなす。（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照）。プロテインキナーゼはその構造及び触媒機能を保存するために、共通する先祖遺伝子から進化してきたものと考えられている。ほとんどのキナーゼが、２５０〜３００個のアミノ酸からなる類似の触媒ドメインを含む。キナーゼは、それがリン酸化する基質によってファミリーに分類することができる（たとえば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらのキナーゼ群のそれぞれに概括的に一致する配列パターンが確認されている（たとえばＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９５，９，５７６〜５９６；  Ｋｎｉｇｈｔｏｎほか、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７〜４１４；Ｈｉｌｅｓほか、Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，４１９〜４２９；  Ｋｕｎｚほか、Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５〜５９６；  Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓほか，ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９４，１３，２３５２〜２３６１を参照）。
【０００５】
一般に、プロテインキナーゼは、ホスホリル基をヌクレオシド三リン酸から、信号伝達路に関与するタンパク質受容体に伝達する形で細胞内の信号伝達に関与している。これらのリン酸化過程は、分子によるオン・オフスイッチの働きをし、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節する。これらのリン酸化過程は、細胞外などのさまざまな刺激を受けて最終的な引き金を引かれる。そのような刺激の例として、たとえば、環境および化学的なストレスによる刺激（たとえば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、バクテリアエンドトキシンおよびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（たとえば、インターロイキン（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α））、および成長因子（たとえば、顆粒球マクロファージ−コロニー−刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））を挙げることができる。細胞外刺激は細胞の成長、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、ブドウ糖の代謝、タンパク質合成の制御、および細胞サイクルの調節に関係する一つ以上の応答に影響を及ぼす可能性がある。
【０００６】
多くの病気が、上で述べたプロテインキナーゼが関与する過程が引き金になる異常な細胞応答が関係している。そうした病気には、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経病および神経変性疾患、癌、心臓血管病、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモンが関係する病気などを挙げることができるが、これらに限られるものではない。このような理由で、治療薬として有効なプロテインキナーゼ阻害物質を発見するために多くの医化学的努力がなされてきた。
【０００７】
Ｓｙｋは、チロシンキナーゼの一種で、ＦｃεＲＩが関与する肥満細胞の脱顆粒化および好酸球の活性化において決定的な役割を演じる。そのため、Ｓｙｋキナーゼはさまざまなアレルギー疾患、特に喘息に関与している。ＳｙｋキナーゼはＮ末端ＳＨ２ドメインを通してＦｃεＲＩ受容体のリン酸化ガンマ鎖に結合し、下流シグナリングにとって不可欠であることが明らかにされている［Ｔａｙｌｏｒほか、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５，１５，４１４９］。
【０００８】
喘息における血中および組織中好酸球増加のカギ機構として、好酸球アポトーシス阻害が提唱されている。喘息においては、喘息時にはＩＬ−５およびＧＭ−ＣＳＦがアップレギュレーションされることから、好酸球アポトーシスが阻害されることが、血中および組織中の好酸球増加の原因であるという見解が発表されている。好酸球アポトーシスの阻害は、喘息における血中および組織中好酸球増加のカギ機構として、好酸球アポトーシス阻害が提唱されている。サイトカインによる好酸球アポトーシスの防止にはＳｙｋキナーゼが必要であるという報告がある（アンチセンスの使用）［Ｙｏｕｓｅｆｉほか、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，１４０７］。
【０００９】
骨髄由来マクロファージのＦｃγＲ依存性および非依存性応答におけるＳｙｋの役割は、胎児肝細胞によるＳｙｋ−／−胚から再構成された照射マウスキメラを使って決定されている。Ｓｙｋ欠乏マクロファージは、ＦｃγＲによって誘発される貪食作用を欠いていたが、補体に応答して正常な貪食作用を示した［Ｋｉｅｆｅｒほか、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１８，４２０９］。エアロゾル化したＳｙｋアンチセンスが、マクロファージからのＳｙｋの発現とメディエーターの放出を抑えることも報告されている［Ｓｔｅｎｔｏｎほか、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０００，１６４，３７９０］。
【００１０】
Ｔ細胞受容体のシグナリングにはＺＡＰ−７０が不可欠である。このチロシンキナーゼの発現は、Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞に限定されている。Ｔ細胞が働くにはＺＡＰ−７０が重要であることがヒト患者、ヒト細胞系統およびマウスで明らかにされている。まれなタイプの重度複合免疫不全症候群（ＳＣＩＤ）を患っているヒト患者は、ＺＡＰ−７０のホモ接合変異を持っている（Ｅｌｄｅｒ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９７，１９（６），５４６〜５５０に総説記事が掲載されている）。これらの患者は、重度の免疫不全、ＣＤ８＋Ｔ細胞の欠損を示し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が関与する刺激に対して応答を示さないＣＤ４＋Ｔ細胞を持っている。ＴＤＲの活性化に引きつづいて、これらのＣＤ４＋細胞は、Ｃａ２＋の動員、下流基質のチロシンのリン酸化、増殖およびＩＬ−２産生に重度の欠損が見られる（Ｅｌｄｅｒ  Ｐｅｄｒｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３９，７４３〜７４８に総説記事が掲載されている）。ＺＡＰ−７０を欠くヒトジャーカット細胞も、Ｔ細胞受容体のシグナリングにＺＡＰ−７０が決定的な役割を果たしていることに関して、重要な知見を提供する。検出できるだけのＺＡＰ−７０タンパク質を持たないジャーカットクローン（ｐ１１６）には、野生型ＺＡＰ−７０の再導入によって修正しうるＴ細胞受容体のシグナリングに欠損があることが示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓほか、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８，１８（３），１３３８〜１３９９）。ＺＡＰ−７０が欠損したマウスを使った研究から、Ｔ細胞のシグナリングにはＺＡＰ−７０が必要であることが立証された。ＺＡＰ−７０が欠乏したマウスはＴ細胞の発達が著しく遅れ、かつ胸腺細胞におけるＴ細胞受容体のシグナリングに問題がある（Ｎｅｇｉｓｈｉほか、Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，３７６，４３５〜４３８）。
【００１１】
ＺＡＰ−７０のキナーゼドメイン内のＤＬＡＡＲＮパターンに同じ変異を発現するヒト患者およびマウスによる研究から、ＺＡＰ−７０が機能するにはキナーゼドメインが重要であることが明らかにされている。この変異によってキナーゼの活性が失われると、Ｔ細胞受容体のシグナリングがうまく行かなくなる（Ｅｌｄｅｒほか、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００１，６５６〜６６１）。触媒的に不活性なＺＡＰ−７０（Ｌｙｓ３６９Ａｒｇ）も、ＺＡＰ−７０が欠乏したジャーカット細胞クローンにおいて、Ｔ細胞受容体のシグナリングの回復に欠陥が見られた（Ｗｉｌｌｉａｍｓほか、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９８，１８（３），１３３８〜１３９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このように、プロテインキナーゼ阻害物質として有用な化合物を開発することには大きなニーズがある。特に、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の活性化が関係する大半の障害にとって不十分な治療法しかない場合に、これらに対する阻害物質として有用な化合物を開発することが特に望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の化合物、および薬学的に受容可能なそれらの組成物が、プロテインキナーゼ阻害物質として有効であることが発見された。ある実施例において、これらの化合物はＳＹＫまたはＺＡＰ−７０プロテインキナーゼの阻害物質として有効である。これらの化合物は一般式Ｉ：
【００１４】
【化４１】
2006522125.tif 000003
で表されるか、または薬学的に受容可能なそれらの塩である（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，およびＡｒ１は以下で定義されるとおりである）。
【００１５】
これらの化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩は、さまざまな病気、障害または状態、処置または防止するために有用であり、例として免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する病気、または呼吸器障害などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。本発明が提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼが関与する細胞内の信号伝達経路の研究、および新規キナーゼ阻害物質の比較評価に対しても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
１．発明の化合物の包括的説明：
本発明は、構造式Ｉ
【００１７】
【化４２】
2006522125.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＴＲであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、
Ｔは、任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｔの最大２個のメチレン単位は任意に、かつ独立に、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２によって置換され、
Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；  窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分不飽和の３〜８員環か；  あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和または部分不飽和の二環式８〜１０員環系から選択される任意に置換された環であって、Ａｒ１は、一個以上の炭素の位置が０〜５個存在する−Ｑ−Ｒ５で、そして置換可能な一個以上の窒素原子の位置が−Ｒ６（ここで、存在するＲ６は、それぞれ独立に、Ｒ’−ＣＯＲ’、ＣＯ２（Ｃ１−６脂肪族基）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、または−ＳＯ２Ｒ’である）で任意に置換され、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、ＺーＲ７であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換される飽和、部分不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、前記環は、独立した０〜５個のＹ−Ｒ８で任意に置換され、
存在するＱ、ＺおよびＹは、それぞれ独立に、結合であるか、あるいは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、かつＱの最大２個までの非隣接メチレン単位が、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、
存在するＲ５、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり、そして、
存在するＲは、それぞれ独立に、水素または選択的に置換されたＣ１−６脂肪族基であるか；存在するＲ’は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−８脂肪族基、Ｃ６−１０アリール環、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される、任意に選択的に置換された基であるか；  あるいは２つのＲ、Ｒが一緒になって、あるいはＲとＲ’が一緒になって、あるいは２つのＲ’が一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、
ただし、
ｉ）Ｒ３およびＲ４は、同時には水素ではなく、そして
ｉｉ）Ｒ３およびＲ４がともにメチル基であるか、Ｒ３がメチル基で、Ｒ４が（ＣＨ２）２ＯＨ基の場合、Ａｒ１は３，４，５−トリメトキシフェニルではない）で表される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩に関する。
【００１８】
２．化合物および定義：
本発明の化合物には上に包括的に記載した化合物を包含し、本明細書で開示する属、亜属、および種によってさらに例示される。特に断らない限り、ここで使用されているように、下記の定義が適用される。本明細書の目的のため、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に記載されているＣＡＳ版の元素周期表に従う。さらに、有機化学の一般原則は、”Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：  １９９９および”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  ２００１に記載されており、これらを参照することによりその全内容をここに組み込む。
【００１９】
本明細書に記載するように、本明細書の化合物は、上で包括的に述べたように、あるいは本発明の個々の属、亜属および種によって例示するように、任意に一個以上の置換基で置換することができる。「任意に置換された」という語句は、「置換された、または置換されない」という語句と入れ替えて使用できるものと理解される。一般に、「置換された」という表現は、この表現の前に「任意に」という表現が有る無しに関わらず、ある構造中の水素基が、特定の基で置換されることを意味する。特に断らない限り、任意に置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を持つことができ、いかなる構造であってもその構造に複数個の位置があり、指定された基から選択される複数個の置換基で置換することができる場合、すべての位置の置換基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を形成する組み合わせである。ここで使用される「安定な」という用語は、その化合物を製造、検出、そして好ましくはそれらの回収、精製、そして本明細書に開示する目的の一つ以上に使用する条件に置かれても実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施例において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分またはその他の化学的に反応性を示す条件不在で、４０゜Ｃの温度に少なくとも一週間置いた場合に、実質的に変化しない化合物である。
【００２０】
ここで使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、または一個以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち非分枝）か、または分枝の、置換または非置換炭化水素鎖であるか、または完全に飽和しているか、または一個以上の不飽和単位を含み、かつ分子の残りの部分とただ一点で結合するが、芳香族系でない、単環式または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環化合物」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）を意味する。特に断らない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。ある実施例においては、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施例においては、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施例において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施例において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ある実施例において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）という表現は、完全に飽和しているか、または一個以上の不飽和単位を含み、かつ分子の残りの部分とただ一点で結合するが、芳香族系でない、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、前記二環系における個々の環は、いずれも３〜７員環である。好適な脂肪族基として、直鎖または分枝の、置換、あるいは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニルおよびそれらの混成基、たとえば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
ここで使用される「ヘテロ脂肪族」という用語は、一個または二個の炭素原子が、独立に、一個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素で置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換の、分枝または非分枝の、環式または非環式が可能であり、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「ヘテロ環式」基が含まれる。
【００２２】
ここで使用される「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、または「ヘテロ環式」という用語は、一個以上の環原子が独立に選択されるヘテロ原子である、非芳香族単環系、二環系、または三環系を意味する。ある実施例において、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基、または「ヘテロ環式」基は、３員または１４員であり、かつ、少なくとも一個以上の環原子が、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、環系の各環は３〜７員環である。
【００２３】
「ヘテロ原子」という用語は、一個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の酸化された形；塩基窒素の四級化された形；ヘテロ環の置換可能な窒素、たとえば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルに存在するような）Ｎ、（ピロリジニルに存在するような）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニルに存在するような）ＮＲ＋）を意味する。
【００２４】
ここで使用される「不飽和」という用語は、部分構造が一個以上の不飽和単位を有していることを意味する。
【００２５】
ここで使用される「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基において、酸素原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（「アルコキシ」）または硫黄原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（「チオアルキル」）を意味する。
【００２６】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、一個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２７】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分構造の一部として使用される「アリール」という用語は、全部合わせて５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系および三環系であって、かつそれらの系の少なくとも一つの環が芳香環であり、かつ各環がそれぞれ３〜７個の環原子を含む環系であることを意味する。「アリール」という用語は、「芳香環」という用語と入れ換えて使用することができる。「アリール」という用語は、後で定義するように、ヘテロアリール環系をも意味する。
【００２８】
単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分構造の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、全部合わせて５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系および三環系であって、かつそれらの系の少なくとも一つの環が芳香環であり、それらの系の少なくとも一つの環が一個以上のヘテロ原子を含み、かつ各環がそれぞれ３〜７個の環原子を含む環系であることを意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と入れ替えて使用することができる。
【００２９】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、一個以上の置換基を含むことができる。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、ハロゲン；−Ｒ゜；−ＯＲ゜；−ＳＲ゜；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；任意にＲ゜で置換されたフェニル（Ｐｈ）；任意にＲ゜で置換された−Ｏ（Ｐｈ）；任意にＲ゜で置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意にＲ゜で置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＣＯ２Ｒ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜（ＣＯ）Ｒ゜；−ＮＲ゜ＮＲ゜（ＣＯ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＮＲ゜ＣＯ２Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−ＣＯ２Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｒ゜；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ゜）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ゜；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ゜；−ＮＲ゜ＳＯ２Ｎ（Ｒ゜）２；−ＮＲ゜ＳＯ２Ｒ゜；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ゜）２；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ゜）２；または−（ＣＨ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ゜（式中、存在するＲ゜は、それぞれ独立に、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族、非置換ヘテロアリール５〜６員環または非置換ヘテロ環式５〜６員環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上記の定義に関わらず、同じ置換基または異なる置換基上に独立して存在する２つのＲ゜は、各Ｒ゜基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール３〜８員環を形成する）から選択される。Ｒ゜の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（式中、Ｒ゜で表される前記Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３０】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基、または非芳香族ヘテロ環式環は、一個以上の置換基を有する。脂肪族またはヘテロ脂肪族基の飽和炭素上の好適な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上に枚挙した置換基から選択されるほか、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊（式中、各Ｒ＊は、独立に、水素または任意に置換されたＣ１−６脂肪族から選択される）をも含む。Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（式中、Ｒ＊の前記Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３１】
非芳香族ヘテロ環系窒素上の任意の置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋（式中、Ｒ＋は、水素、任意に置換されたＣ１−６脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）であるか、あるいは酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜４個有する、非置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロ環式５〜６員環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、同じ置換基または異なる置換基上の、独立して存在する２つのＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール３〜８員環を形成する）から選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、またはハロＣ１−４脂肪族（式中、Ｒ＋の前記Ｃ１−４脂肪族はそれぞれ非置換である）から選択される。
【００３２】
「アルキリデン鎖」という用語は、炭素直鎖または分枝鎖であって、全飽和であってもよいし、一個以上の不飽和単位を有することもでき、分子の残り部分と２点で結合する炭素直鎖または分枝鎖を意味する。
【００３３】
上で説明したように、ある実施例において、独立する二つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）は、各構造変数と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール３〜８員環を形成し、かつその環は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する。独立して存在する二つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）が、各構造変数と一緒になって形成される代表的な環の例として：ａ）同じ原子に結合し、かつ独立して存在する二つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）が、窒素原子と一緒になって環、たとえばＮ（Ｒ゜）２（ここでは、存在する二つのＲ゜が窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基）を形成する；およびｂ）異なる原子に結合し、かつ独立して存在する二つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）が、異なる二つの原子と一緒になって環を形成し、たとえばここで、フェニル基が、存在する二つのＯＲ゜：
【００３４】
【化４３】
2006522125.tif 000005
で置換され、これら存在する二つのＲ゜が、これらが結合する酸素原子と一緒になって含酸素縮合６員環：
【００３５】
【化４４】
2006522125.tif 000006
を形成する例を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。独立して存在する二つのＲ゜（またはＲ＋、または本明細書で同様の定義を持つ別の構造変数）は、それら各構造変数が結合する原子と一緒になって別のさまざまな環が形成しうることが理解できよう。上で枚挙した例は本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００３６】
ここに描かれた構造は、特に断らない限り、その構造のすべての異性体形（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（またはコンフォメーション異性体形）；たとえば、各不斉中心に対してＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）コンフォメーション異性体を含むことを意味している。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体はもちろん、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（またはコンフォメーション異性体の混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形は本発明の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載する構造は、特に断らない限り、一つ以上の同位体原子が富化されて存在する点のみが異なる化合物も包含することを意味している。たとえば、水素が重水素またはトリチウムで置換され、あるいは炭素が１３Ｃまたは１４Ｃに富む炭素で置換された点を除けば、本明細書に記載の構造を有する化合物は、この発明の範囲内に包含される。このような化合物は、たとえば生物学的アッセーにおける分析手段として、あるいは分析プローブとして有用である。
【００３７】
３．代表的化合物の説明
一般式Ｉで表される化合物に対して包括的記述してきたように、Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分的不飽和の単環式３〜８員環か；または窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和または部分的不飽和の二環式８〜１０員環から選択される、任意に置換された環であり、かつＡｒ１は、一個以上の炭素原子上を、０〜５個存在する−Ｚ−Ｒ５で、そして一個以上の置換可能な窒素原子上を、−Ｒ６で任意に置換される。
【００３８】
構造式Ｉの好ましいＡｒ１は、
（ａ）フェニル、インダニル、またはナフチル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、ヘテロ環式５〜６員環か、
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、単環式５〜６員ヘテロアリール環または二環式９〜１０員ヘテロアリール環
から選択される任意に置換された環である。
【００３９】
構造式Ｉのより好ましいＡｒ１は、
（ａ）フェニル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、ヘテロ環式５〜６員環か、
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、単環式５〜６員ヘテロアリール環である。
【００４０】
さらに別の実施例において、構造式ＩのＡｒ１は、下記ａ〜ｂｂ（式中、ｘは０〜５）
【００４１】
【化４５】
2006522125.tif 000007
【００４２】
【化４６】
2006522125.tif 000008
のいずれか一つから選択される、任意に置換された環である
より好ましいＡｒ１は、フェニル、ピリミジル、またはピリジルである。
【００４３】
さらに別の実施例において、上で包括的に説明した化合物に対して、かつ本明細書における属および亜属において、Ａｒ１は、３，４，５−トリメトキシフェニルではない。
【００４４】
一般式Ｉで表される化合物に対して上で包括的に説明したように、Ａｒ１は、最大５つまでの独立して存在するＱ−Ｒ５で任意に置換される（式中、Ｑは、それぞれ独立に、結合であるか、あるいは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’である）。好ましい実施例において、ｘは０、１、２、または３である。別の好ましい実施例において、ｘは１、２、または３である。
【００４５】
さらに別の実施例において、Ｑは、独立に、結合であるか、あるいは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、そしてｘは０、１、２、または３である。好ましい実施例において、ｘは１、２、または３である。
【００４６】
Ａｒ１上の好ましいＱ−Ｒ５置換基は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは隣接して存在する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成する。
【００４７】
Ａｒ１上のさらに好ましいＱ−Ｒ５置換基は、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される任意に置換された基である。別の好ましいＡｒ１置換基は、隣接する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された、飽和、部分的不飽和、または全不飽和縮合５員環または６員環を含む置換基である。さらに好ましい実施例において、隣接する二つのＱ−Ｒ５によって形成されるこれら縮合した置換基としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェン、ピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルなどを挙げることができる。
【００４８】
さらに別の実施例において、Ａｒ１は、フェニルであり、存在する二つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝２）、Ａｒ１は、下記構造式
【００４９】
【化４７】
2006522125.tif 000009
（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施例において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である。さらに別の好ましい実施例において、存在する二つのＱＲ５は、メチルである。さらに別の好ましい実施例において、少なくとも一つ存在するＱＲ５は、ＣＦ３である。
【００５０】
さらに別の実施例において、Ａｒ１は、フェニルであり、存在する三つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝３）、Ａｒ１は、下記構造式
【００５１】
【化４８】
2006522125.tif 000010
（式中、各ＱＲ５は、独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施例において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である。さらに別の好ましい実施例において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である。
【００５２】
上記の各ＱＲ５は、さらに、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはオキソから独立に選択される一つ以上の基で任意に置換される。もっと好ましい実施例において、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨから独立に選択される一つまたは二つの基で任意に置換される。
【００５３】
一般式Ｉで表される化合物に対して上で包括的に説明したように、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成する。一般式Ｉの好ましいＲ１およびＲ２は、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する。もっと好ましいＲ１およびＲ２は、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、任意に置換された縮合ピロリル、ピラゾリル、またはイミダゾリル環を形成する。さらに別の好ましい基として、水素、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２を挙げることができる。
【００５４】
一般式Ｉで表される化合物に対して上で包括的に説明したように、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｚ−Ｒ７であり、Ｚは、任意に置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であって、そのアルキリデン鎖の最大３個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、存在するＲ７は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’であるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４が、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成する。
【００５５】
好ましい実施例において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、Ｚ−Ｒ７であり、Ｚが、任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖であり、Ｚの一つのメチレン単位が、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、そしてＲ７が、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４が、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成する。
【００５６】
別の好ましい実施例において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７（式中、ＲおよびＲ７は、それらと結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成する）であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらと結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、ｎは０、１、２、３、４、または５である。
【００５７】
さらに別の好ましい実施例において、Ｒ３またはＲ４の一方が水素、そしてＲ３またはＲ４の他方が（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、水素、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成する）である。ある実施例において、すぐ上に記載した化合物に対して、Ｒ３は水素である。別の実施例において、すぐ上に記載した化合物に対して、Ｒ４は水素である。
【００５８】
さらに別の好ましい実施例において、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立に、水素、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）であるか、あるいはＲ３およびＲ４が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成する。ある好ましい実施例において、Ｒ３は水素、Ｒ４は（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１であり、ｍは０または１である）。別の好ましい実施例において、Ｒ４は水素であり、Ｒ３は（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＳＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、または（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７であって、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成する（式中、ｎは０または１であり、ｍは０または１である）。さらに別の実施例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環を形成し、その環が、０、１、２、３、４、または５個のＹ−Ｒ８で任意に置換される。好ましい実施例において、存在するＹ−Ｒ８は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨである。
【００５９】
さらに、本発明は、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つがメチルである化合物も提供し、化合物は、構造式Ｉ−Ａ−ｉまたはＩ−Ａ−ｉｉ
【００６０】
【化４９】
2006522125.tif 000011
の一つを有する。
【００６１】
別の好ましい実施例において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つは（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７であり、化合物は、構造式Ｉ−Ｂ−ｉまたはＩ−Ｂ−ｉｉ
【００６２】
【化５０】
2006522125.tif 000012
の一つを有する。
【００６３】
別の好ましい実施例において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つは（ＣＨ２）ｎＯＲ７であり、化合物は、構造式Ｉ−Ｃ−ｉまたはＩ−Ｃ−ｉｉ
【００６４】
【化５１】
2006522125.tif 000013
の一つを有する。
【００６５】
さらに別の好ましい実施例において、Ｒ３およびＲ４はともにメチルであり、化合物は、構造式Ｉ−Ｄ−ｉ
【００６６】
【化５２】
2006522125.tif 000014
を有するか、またはＲ３およびＲ４が、一緒になって、任意に置換されたフェニルを形成し、化合物は構造式Ｉ−Ｅ−ｉ（式中、ｑは０〜５）を有する。
【００６７】
一般に、構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ａｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、単環式５〜６員環または二環式８〜１０員環から選択されるアリール基か；  窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和または部分不飽和単環式３〜８員環か；  または、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜５個有する、飽和または部分不飽和二環式８〜１０員環系から選択される任意に置換された環であって、Ａｒ１は、一個以上の炭素の位置が０〜５個の−Ｚ−Ｒ５で任意に置換され、そして置換可能な一個以上の窒素原子の位置が−Ｒ６で任意に置換される。
【００６８】
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対する好ましいＡｒ１基は、
（ａ）フェニル環、インダニル環、またはナフチル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環または二環式ヘテロアリール９〜１０員環
から選択される、任意に置換された環である。
【００６９】
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対するさらに好ましいＡｒ１は、
（ａ）フェニル環か、
（ｂ）窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有するヘテロ環式５〜６員環か、
（ｃ）酸素、窒素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個有する単環式ヘテロアリール５〜６員環
から選択される、任意に置換された環である。
【００７０】
さらに別の好ましい実施例において、構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対する好ましいＡｒ１基は、下記構造式ａ〜ｂｂ（式中、ＱおよびＲ５は、上で包括的に定義され、かつこのサブセットにおいて定義されたとおりであり、ｘは０〜５である）のいずれか一つから選択される、任意に置換された環である。
【００７１】
【化５３】
2006522125.tif 000015
【００７２】
【化５４】
2006522125.tif 000016
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対する好ましいＡｒ１環は、フェニル、ピリミジル、またはピリジルである。
【００７３】
さらに別の実施例において、構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ａｒ１は、３，４，５−トリメトキシフェニルではない。
【００７４】
好ましい実施例において、構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、およびＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ａｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、化合物は、構造式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、およびＩＩ−Ｅ−ｉ（式中、ｘおよびｑはそれぞれ独立に０〜５）の一つを有する。
【００７５】
【化５５】
2006522125.tif 000017
上で包括的に説明したように、Ａｒ１は、独立して存在する最大５個までのＱ−Ｒ５で任意に置換される（式中、存在するＱは、それぞれ独立に、結合であるか、あるいは任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択される）。好ましい実施例において、ｘは０、１、２、または３である。別の好ましい実施例において、ｘは１、２、または３である。
【００７６】
好ましい実施例において、構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、およびＩＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ｑは、独立に、結合であるか、あるいは任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキリデン鎖であり、Ｑの最大２個までの非隣接メチレン単位は、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置換され、存在するＲ５は、それぞれ独立に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から選択され、そしてｘは０、１、２、または３である。好ましい実施例において、ｘは１、２、または３である。
【００７７】
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、およびＩＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ａｒ１上の好ましいＱ−Ｒ５置換基は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは隣接する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成する。
【００７８】
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、およびＩＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ａｒ１上のさらに好ましいＱ−Ｒ５置換基は、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される任意に置換された基である。別の好ましいＡｒ１置換基は、隣接して存在する２つのＱ−Ｒ５が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された、飽和、部分的不飽和、または全不飽和縮合５員環または６員環を含む置換基である。さらに好ましい実施例において、隣接する二つのＱ−Ｒ５によって形成されるこれら縮合した置換基としては、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフェン、ピラン、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルなどを挙げることができる。
【００７９】
さらに別の実施例において、Ａｒ１は、フェニルであり、かつ、二つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝２）、Ａｒ１は、下記構造式
【００８０】
【化５６】
2006522125.tif 000018
（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施例において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である。さらに別の好ましい実施例において、存在する両ＱＲ５は、メチルである。さらに別の好ましい実施例において、少なくとも一つ存在するＱＲ５は、ＣＦ３である。
【００８１】
さらに別の実施例において、Ａｒ１は、フェニルであり、存在する三つのＱ−Ｒ５で置換され（ｘ＝３）、Ａｒ１は、下記構造式
【００８２】
【化５７】
2006522125.tif 000019
（式中、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２である）である。ある好ましい実施例において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（たとえば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３）、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である。さらに別の好ましい実施例において、存在するＱＲ５は、それぞれ独立に、フルオロ、ヨード、クロロ、ブロモ、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１−４アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、シクロブチル、またはｔ−ブチル）、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、ＮＨ（フェニル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、任意に置換されたベンジルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシ、ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、任意に置換されたＳＯ２（フェニル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいは窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環または６員環から選択される、任意に置換された基である。
【００８３】
上記の各ＱＲ５は、さらに、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはオキソから独立に選択される一つ以上の基で任意に置換される。もっと好ましい実施例において、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨから独立に選択される一つまたは二つの基で任意に置換される。
【００８４】
構造式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉｉ、Ｉ−Ｄ−ｉ、Ｉ−Ｅ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉ、ＩＩ−Ｃ−ｉｉ、ＩＩ−Ｄ−ｉ、およびＩＩ−Ｅ−ｉの化合物に対する好ましいＲ１基およびＲ２基は、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成する。もっと好ましいＲ１およびＲ２は、水素、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２であるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、任意に置換された縮合ピロリル、ピラゾリル、またはイミダゾリル環を形成する。さらに別の好ましい基として、水素、ＮＨ２、またはＣＨ２ＮＨ２を挙げることができる。
【００８５】
構造式Ｉ−Ａ−ｉおよびＩＩ−Ａ−ｉの化合物に対する好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの一つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施例において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施例において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００８６】
構造式Ｉ−Ａ−ｉｉおよびＩＩ−Ａ−ｉｉの化合物に対する好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの一つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施例において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施例において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００８７】
構造式Ｉ−Ｂ−ｉおよびＩＩ−Ｂ−ｉの化合物に対する好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの一つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施例において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施例において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００８８】
構造式Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩＩ−Ｂ−ｉｉの化合物に対する好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの一つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施例において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施例において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００８９】
構造式Ｉ−Ｃ−ｉおよびＩＩ−Ｃ−ｉの化合物に対する好ましいＲ３基は、式中のＺが、結合か、あるいは任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖をなす基であり、Ｚの一つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施例において、Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。最も好ましい実施例において、Ｒ３は水素またはメチルである。
【００９０】
構造式Ｉ−Ｃ−ｉｉおよびＩＩ−Ｃ−ｉｉの化合物に対する好ましいＲ４基は、式中のＺが、結合か、あるいは任意に置換されたＣ０−４アルキリデン鎖である基であり、Ｚの一つのメチレン単位は、任意に、Ｏ、ＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＳＯ２、ＣＯＮＲ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏで置換され、Ｒ７は、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、またはＲ’から選択される。さらに好ましい実施例において、Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７である（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和または部分的不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）。さらに別の好ましい実施例において、Ｒ４は水素またはメチルである。
【００９１】
さらに好ましい実施例において、すぐ上に記載した各実施例に対してｎは０である。さらに別の好ましい実施例において、すぐ上に記載した各実施例に対してｎは１である。
【００９２】
さらに別の好ましい実施例において、構造式Ｉ−Ｅ−ｉおよびＩＩ−Ｅ−ｉの化合物に対して、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、０、１、２、３、４、または５個存在するＹ−Ｒ８で任意に置換された任意に置換されたフェニルを形成し、存在するＹ−Ｒ８は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨである。好ましい実施例において、ｑは０、１、または２である。
【００９３】
さらに別の好ましい実施例において、化合物は、構造式ＩＩ−Ａ−ｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉまたはＩＩ−Ｃ−ｉの一つを有し、前記化合物の構造変数は、下記のように定義され、
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  Ｒ３は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ１−４アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である。
【００９４】
さらに別の好ましい実施例において、化合物は、構造式ＩＩ−Ａ−ｉｉ、ＩＩ−Ｂ−ｉｉまたはＩＩ−Ｃ−ｉｉの一つを有し、前記化合物の構造変数の一つ以上は、下記のように定義され、
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  Ｒ４は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＣＨ２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、（ＣＨ２）ｎＳＲ７（式中、Ｒ７は、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ’）２、Ｃ２アルキル、任意に置換された５員環または６員環アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、またはヘテロアラルキル基であるか、あるいはＲおよびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和３〜８員環を形成し、ｎは０または１、ｍは０または１である）である。
【００９５】
さらに別の好ましい実施例において、化合物は、構造式ＩＩ−Ｅ−ｉを有し、前記化合物の構造変数の一つ以上は、下記のように定義され、
ａ）  ｘは０、１、２、または３であり、そしてＱ−Ｒ５は、ＣＨ２ハロゲン、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＨ２ＣＯＲ’、ＣＯＲ’、Ｒ’、ＣＨ２ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＨ２ＯＲ’、ＯＲ’、ＣＨ２ＳＲ’、ＳＲ’、ハロアルキル、ＣＨ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＮＨＣＯＲ’、ＣＨ２ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）２であるか、あるいはＱ−Ｒ５は、隣それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５〜８員環を形成し、
ｂ）  Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、ＯＲ、またはＴＲであるか、またはＲ１およびＲ２が、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択されるヘテロ原子を０〜２個有する、任意に置換された飽和、部分的不飽和、または全不飽和５員環を形成し、
ｃ）  ｑは０、１、または２、存在するＹ−Ｒ８は、それぞれ独立に、メチル、エチル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＮ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＯ２、またはＣＨ２ＯＨである。
【００９６】
構造式Ｉの代表的化合物（およびそれらの属および亜属）は下記表１に記載のとおりである。
【００９７】
表１  構造式Ｉの化合物例：
【００９８】
【化５８】
2006522125.tif 000020
【００９９】
【化５９】
2006522125.tif 000021
【０１００】
【化６０】
2006522125.tif 000022
【０１０１】
【化６１】
2006522125.tif 000023
【０１０２】
【化６２】
2006522125.tif 000024
【０１０３】
【化６３】
2006522125.tif 000025
【０１０４】
【化６４】
2006522125.tif 000026
【０１０５】
【化６５】
2006522125.tif 000027
【０１０６】
【化６６】
2006522125.tif 000028
【０１０７】
【化６７】
2006522125.tif 000029
【０１０８】
【化６８】
2006522125.tif 000030
【０１０９】
【化６９】
2006522125.tif 000031
【０１１０】
【化７０】
2006522125.tif 000032
【０１１１】
【化７１】
2006522125.tif 000033
【０１１２】
【化７２】
2006522125.tif 000034
【０１１３】
【化７３】
2006522125.tif 000035
【０１１４】
【化７４】
2006522125.tif 000036
【０１１５】
【化７５】
2006522125.tif 000037
【０１１６】
【化７６】
2006522125.tif 000038
【０１１７】
【化７７】
2006522125.tif 000039
【０１１８】
【化７８】
2006522125.tif 000040
【０１１９】
【化７９】
2006522125.tif 000041
【０１２０】
【化８０】
2006522125.tif 000042
【０１２１】
【化８１】
2006522125.tif 000043
【０１２２】
【化８２】
2006522125.tif 000044
【０１２３】
【化８３】
2006522125.tif 000045
【０１２４】
【化８４】
2006522125.tif 000046
【０１２５】
【化８５】
2006522125.tif 000047
【０１２６】
【化８６】
2006522125.tif 000048
４．包括的合成法
以下に記述する一般的合成スキームと合成実施例によって例示するように、本明細書に記載の化合物は、一般に、当業者にとって既知の類似化合物合成法によって調製することができよう。
【０１２７】
下記スキームＩは、構造式Ｉの化合物の合成に使用可能な一般合成経路を示したものである。
【０１２８】
スキームＩ：
【０１２９】
【化８７】
2006522125.tif 000049
試薬および反応条件：（ａ）ＤＭＦ−ＤＭＡ、ＴＨＦ、１２〜１８時間、室温；  （ｂ）エタノール、還流、１２〜１８時間
工程（ａ）において、２ーアセチルチアゾールＡのＴＨＦ溶液をジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールで処理し、生成した混合物を一晩室温で攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルとよく混合しＢを得る。
【０１３０】
中間体Ｃを合成するため、Ａｒ１ＮＨ２およびシアナミドを塩酸（４Ｎジオキサン溶液）中で１２０゜に一晩加熱する。室温まで冷却した後、水系で処理し、目的とするグアニジン化合物を得る。当業者であれば、広範囲のアリールグアンジンが合成可能であり、それらのグアニジンは、さまざまなＡｒ１環を持った構造式Ｉの化合物の合成に使用できることを理解できよう。
【０１３１】
工程（ｂ）において、グアニジンＣとエナミノンＢとを封管中に入れ、エタノールを加える。得られた混合物を一晩加熱還流したのち濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、目的とするピリミジン化合物Ｉを得る。これらの化合物の合成に使用される反応条件の詳細は実施例に記載する。
【０１３２】
例示のために挙げる実施例において、フェニルグアニジンＣ−ｉは、下記一般合成スキームに従って調製され、一般構造式ＩＩの化合物の合成に使用される。
【０１３３】
スキームＩＩ：
【０１３４】
【化８８】
2006522125.tif 000050
下記スキームＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩは本発明のいくつかの代表的化合物の合成経路を示したものである。
【０１３５】
下記スキームＩＩＩは、代表的化合物（式中、Ｒ３またはＲ４が、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＮＲＲ７）の合成経路である。
【０１３６】
スキームＩＩＩ：
【０１３７】
【化８９】
2006522125.tif 000051
下記スキームＩＶは、代表的化合物（式中、Ｒ３が、ＣＮまたはＣＨ２Ｂｒ）の合成経路である。
【０１３８】
スキームＩＶ：
【０１３９】
【化９０】
2006522125.tif 000052
下記スキームＶは、代表的化合物（式中、Ｒ３が、ＣＨ２ＯＭｅまたはＣＨ２ＣＮ）の合成経路である。
【０１４０】
スキームＶ：
【０１４１】
【化９１】
2006522125.tif 000053
下記スキームＶＩは、代表的化合物（式中、Ｒ３が、ＣＨ２ＣＯＯＨ）の合成経路である。
【０１４２】
スキームＶＩ：
【０１４３】
【化９２】
2006522125.tif 000054
下記スキームＶＩＩは、Ｒ３およびＲ４の両方が置換された代表的化合物（式中、Ｒ３はＭｅ、Ｒ４は（ＣＨ２）２ＯＨ）の合成経路である。
【０１４４】
スキームＶＩＩ：
【０１４５】
【化９３】
2006522125.tif 000055
下記スキームＶＩＩＩおよびＩＸは、Ｒ３およびＲ４の両方が置換された代表的化合物（式中、Ｒ３およびＲ４はメチル）の合成経路である。
【０１４６】
スキームＶＩＩＩ：
【０１４７】
【化９４】
2006522125.tif 000056
スキームＩＸ：
【０１４８】
【化９５】
2006522125.tif 000057
下記スキームＸおよびＸＩは、Ｒ３またはＲ４のどちらか一方が水素、Ｒ３またはＲ４のもう一方がＮＲＲ７である代表的化合物の合成経路である。スキームＸおよびＸＩの反応条件は、次のとおりである：（ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、酢酸エチル；（ｂ）ＰＴＳＡ、ＨＣ（ＯＭｅ）３、ＭｅＯＨ；（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＣＣｌ４；（ｄ）ＴＦＡ、ＤＣＭ；（ｅ）ＤＭＦ、ＤＭＡ；（ｆ）ＩＰＡ、ＮａＯＨ；（ｇ）ピペラジン、ＤＭＳＯ；（ｈ）エチレンジアミン；（ｉ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＣＢｒ４。
【０１４９】
スキームＸ：
【０１５０】
【化９６】
2006522125.tif 000058
スキームＸＩ：
【０１５１】
【化９７】
2006522125.tif 000059
下記スキームＸＩＩおよびＸＩＩＩは、代表的化合物の合成経路である。構造式中、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、任意に置換された飽和、部分不飽和または全不飽和３〜８員環を形成する。ある実施例において、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、任意に置換されたフェニル環を形成する。
【０１５２】
スキームＸＩＩ：
【０１５３】
【化９８】
2006522125.tif 000060
スキームＸＩＩＩ：
【０１５４】
【化９９】
2006522125.tif 000061
いくつかの代表的実施例で説明し、上でも、またここでも記述してあるように、上記包括的方法にしたがい、適当な出発物質と、当業者に広く使用されている方法とを使用すれば、本発明の化合物を追加する形で調製できることは了解できよう。
【０１５５】
５．用途、調剤、および投与
薬学的に受容可能な組成物
上で詳しく説明したように、本発明はプロテインキナーゼ阻害物質である化合物を提供する。それゆえ、本発明の化合物は、病気、障害および状態の処置に有用であり、そのような例として、免疫不全障害、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する病気、または呼吸器障害などを挙げることができるが、これらに限られるものではない。したがって、本発明の別の実施態様において、製薬学的に許容される組成物が提供され、これらの組成物は、本明細書に記載する化合物のいずれかを含み、任意に、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。ある実施例において、これらの組成物は、任意に、さらに一種類以上の治療薬を追加的に含む。
【０１５６】
本発明の化合物のあるものは、処置のために遊離の形で存在するか、あるいは、適当であれば、薬学的に受容可能なそれらの誘導体として存在することが可能であることも了解されよう。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体として、薬学的に受容可能な塩、エステル、エステルの塩、または必要とする患者に投与するときに、本明細書において別の記載がなされている化合物を、直接または間接的に提供することができるその他の付加体または誘導体、またはそれらの代謝産物または残さが含まれるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
【０１５７】
ここで使用される「薬学的に受容可能な塩」という表現は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを示すことなく、ヒトおよびそれより下等な動物と接触する状態での使用に適し、かつ合理的な便益／リスク比をも満たす塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」は、それを受容するものに投与したとき、本発明の化合物、または阻害活性なその代謝産物または残さを、直接または間接的に提供しうる本発明の化合物の無毒な塩またはエステルの塩を意味する。ここで使用した「阻害活性なその代謝産物または残さ」という表現は、その代謝産物または残さも、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０キナーゼ阻害物質であることを意味する。
【０１５８】
薬学的に受容可能な塩は当業者によく知られている。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｓｅｓ，１９７７，６６，１〜１９に、薬学的に受容可能な塩について詳しく紹介しており、これを参照することによりここに組み込む。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適当な無機および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に受容可能な無毒な酸付加塩の例としては、無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸とで形成されるアミノ酸の塩、有機酸、たとえば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸で形成されるアミノ酸の塩、または、既存の技術で使用される別の方法、たとえばイオン交換法によって形成されるアミノ酸の塩を挙げることができる。薬学的に受容可能な塩として、他に、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオネート、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレリアン酸塩などがある。該当する塩基との塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンミニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩などを挙げることができる。さらに本発明は、本明細書に開示する化合物の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。このような四級化によって水溶性もしくは油溶性生成物、または分散生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを挙げることができる。さらに、場合に応じて、薬学的に受容可能な塩として、ハロゲン化水素酸塩、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸低級アルキル塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒なアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンを挙げることができる。
【０１５９】
上で説明したように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを添加されて含有し、それには、本発明に使用されるように、あらゆる溶剤、希釈剤、またはその他の液体ビヒクル、分散剤または懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、潤滑剤など、個々の所望剤形に適するものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物の調製に使用される各種担体およびそれを調製するための既知の技術を開示している。通常の担体媒体が、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、そうでなくても、薬学的に受容可能な組成物の別の成分との有害な相互作用などによって、本発明の化合物と不適合となる場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあるものと想定される。薬学的に受容可能な担体として使用可能な物質の例としては、たとえばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、たとえばヒト血清アルブミン、緩衝物質、たとえばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセライド混合物、水、塩または電解質、たとえばプロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、羊毛脂、糖類、たとえば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖；デンプン、たとえばコーンスターチおよび馬鈴薯デンプン；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、たとえばココアバターおよび坐薬用ワックス；油、たとえば落花生油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール、たとえばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、たとえば水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；生理食塩水、；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸塩緩衝液、ならびに毒性を示さないその他の適合潤滑剤、たとえば硫酸ラウリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではなく、さらに、調剤専門家の判断によって、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、風味剤、香料、保存剤および酸化防止剤も配合することができる。
【０１６０】
化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途
さらに別の実施態様において、化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する病気、または呼吸器障害を処置、または軽減する方法が提供される。本発明のある実施例において、化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する病気、または呼吸器障害を処置、または軽減するために有効な量を意味する。本発明の方法によれば、化合物および組成物は、免疫不全障害、炎症疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、増殖障害、免疫が関係する病気、または呼吸器障害を処置、または軽減するために有効な量および投与法を使って、投与することができる。正確な必要量は、患者によって変わるし、（動物の）種類、年齢、患者の全般的な状態、感染の重度、具体的な薬剤、投与方法などによっても変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与のし易さと用量の一様性を確保するため用量単位の剤形に調剤される。ここで使用される「用量単位の剤形」という表現は、処置を受ける患者に適した薬物の物理的に独立した単位を意味する。とは言っても、本発明の化合物および組成物の一日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内において、担当する医師が判断するものであることは了解されよう。個々の患者または生物に対して具体的な有効用量は、処置すべき障害および障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的健康度、性別および食事；投与回数、投与経路、および使用する具体的な化合物の排出速度；処置期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、あるいは同時に使用する薬物、および医学的によく知られているその他の要因などを含むさまざまな要因によって左右される。ここで使用される「患者」という表現は、動物を意味し、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間を意味する。
【０１６１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に対して、経口、経直腸、腸管外、槽内、膣内、腹腔内、外用（散剤、軟膏、または滴剤）、頬、口腔または鼻腔スプレーなどの方法により、治療すべき感染の重度に応じて投与することができる。ある実施例において、所望の治療効果を得るため、本発明の化合物は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇまたは約２５ｍｇの用量を、一日に一回以上、経口で、または非腸管内に投与することができる。
【０１６２】
経口投与のための液剤として、薬学的に受容可能な乳剤、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。液剤は、活性化合物以外に従来技術で広く使用されている不活性希釈剤、たとえば水などの溶剤、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および大豆油、）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含むことができる。経口組成物には、不活性希釈剤以外にも、アジュバント、たとえば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、風味剤、および香料を含むことができる。
【０１６３】
注射製剤、たとえば無菌の水性または油性懸濁注射液は、公知技術により、適当な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を使用して調製することができる。無菌注射製剤は、腸管外的に許容される無毒希釈剤または溶剤による無菌注射溶液、懸濁液、または乳液、たとえば、１，３−ブタジンジオールに溶かした溶液として調製することができる。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶剤として、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．食塩水および等張食塩水を挙げることができる。合成グリセリドまたはジグリセリドを含め、刺激の少ない固定油が、この目的に使用可能である。さらに、脂肪酸、たとえばオレイン酸も注射剤の調製に使用される。
【０１６４】
注射製剤は、たとえばバクテリアの通過を阻止するフィルターで濾過するか、使用前に滅菌水か別の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体の形で滅菌剤を添加することで無菌化することができる。
【０１６５】
本発明の化合物の効果を持続させるため、しばしば、皮下または筋肉内に注射した化合物の吸収を遅らせることが望まれる。それは水溶性の低い結晶性物質または非晶質物質を懸濁液として使用することで実現可能である。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は結晶の大きさと結晶の形態に依存する可能性がある。別の方法として、腸管外に投与される化合物の吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることで遅らせることができる。デポタイプの注射剤は、化合物を生分解性ポリマー、たとえばポリラクチド−ポリグリコライドに収容したミクロカプセルを形成することで調製される。化合物とポリマーの比および使用する個々のポリマーの性質によって、化合物の放出速度を制御することができる。上記以外の生分解性ポリマーとしてはポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）を挙げることができる。デポタイプの注射剤は化合物を、体組織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョンに収容することにより調製することもできる。
【０１６６】
直腸または膣に投与するための組成物は、好ましくは坐薬とされ、本化合物と適当な非刺激性賦形剤または担体、たとえばココアバター、ポリエチレングリコール、または環境温度では固体であるが、体温、すなわち直腸または膣内の空洞内では融けて液体に変化し、活性化合物を放出する坐薬用ワックスとを混合し、調製することができる。
【０１６７】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒剤を挙げることができる。このような剤形では、活性化合物は、少なくとも一つの薬学的に受容可能な不活性な賦形剤か担体、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／またはａ）フィラーまたは増量剤、たとえばデンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）バインダー、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシア、ｃ）湿潤剤、たとえばグリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば寒天−寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸塩、ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば四級アンミニウム化合物、ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、たとえばカオリン、ベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール、硫酸ラウリルナトリウム、およびそれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１６８】
類似タイプの固体組成物は、たとえば乳糖、別名ミルクシュガーや高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟充填および硬充填ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は被覆および被殻、たとえば製薬技術として広く知られている腸内被覆などを施した形で調製することが可能である。それらには任意に不透明化剤を添加することができ、かつ腸管のある部分にのみ、または優先的に活性成分を、任意に徐放する組成物とすることもできる。使用可能な組成物を植え込む例にはポリマー物質やワックスがある。類似タイプの固体組成物は、たとえば乳糖、別名ミルクシュガーや高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟充填および硬充填ゼラチンカプセルのフィラーとしても使用することができる。
【０１６９】
活性化合物は、一種類以上の上記賦形剤と一緒にマイクロカプセル化された形にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は被覆および被殻、たとえば製薬技術として広く知られている腸内被覆、放出速度調節被覆などを施した形で調製することが可能である。このような固体剤形においては、活性化合物に、少なくとも一つの不活性希釈剤、たとえばショ糖、乳糖またはデンプンを混ぜ合わせることができる。このような剤形には、普通行われるように、不活性希釈剤以外の物質、たとえば打錠潤滑剤、や打錠補助剤、たとえばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを添加することもできる。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形に緩衝剤を含めることができる。それらには任意に不透明化剤を添加することができ、かつ腸管のある部分にのみ、または優先的に活性成分を、任意に徐放する組成物とすることもできる。使用可能な組成物を植え込む例にはポリマー物質やワックスがある。
【０１７０】
本発明の化合物を外用または経皮投与するための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬または膏薬を挙げることができる。活性成分に、薬学的に受容可能な担体を無菌条件下に混合し、そして、必要な保存剤または緩衝剤があれば、それらも必要に応じて混合する。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと想定される。また、本発明は、制御の下に化合物を身体に運ぶ利点を有する膏薬の使用も想定している。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解し、または調合して作ることができる。皮膚を通過する流量を高めるには、吸収促進剤を使用することもできる。流速は、流速を制御する膜を設けるか、化合物を高分子のマトリクスかゲルに分散させることで制御することができる。
【０１７１】
上で包括的に説明したように、本発明の化合物はプロテインキナーゼ阻害物質として有用である。一つの実施例において、本発明の化合物および組成物は、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の一つ以上の阻害物質である。それゆえ、個々の理論に結びつけることはともかくとして、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の一つ以上の活性化が、病気、状態、または障害に関与するそうした病気、状態、または障害を処置し、または軽減するために、これらの化合物および組成物は特に有用である。ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の一つ以上の活性化が、特定の病気、状態、または障害に関与している場合、その病気、状態、または障害は、「ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０が関係する病気」または病気の症状と呼ばれることもある。したがって、別の実施態様において、本発明は、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の一つ以上の活性化が、病気、状態、または障害に関与するそうした病気、状態、または障害を処置し、または軽減する方法を提供する。
【０１７２】
ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の阻害物質としての、本発明の化合物の活性は、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、または細胞系統で検定できるかもしれない。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの検定法には、活性化したＳＹＫまたはＺＡＰ−７０のリン酸化活性とＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を定量する検定法がある。別のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定法は、阻害物質がＳＹＫまたはＺＡＰ−７０に結合する能力を定量する。阻害物質の結合は結合前に阻害物質を放射性同位体で標識しそれから阻害物質／ＳＹＫ複合体または阻害物質／ＺＡＰ−７０複合体を分離し、結合した放射性同位体量を定量することで測定できよう。あるいは、既知放射性リガンドと結合したＳＹＫまたはＺＡＰ−７０を新しい阻害物質とインキュベートする競争実験によって決定できるかもしれない。
【０１７３】
ここで使用される「測定できる程度に阻害する」という表現は、前記組成物を含む試料およびＳＹＫまたはＺＡＰ−７０キナーゼと、ＳＹＫまたはＺＡＰ−７０を含み、前記組成物が存在しない同等試料との間に、測定可能な変化が存在することを意味する。
【０１７４】
ここで使用される「ＳＹＫが関係する病気」または「ＳＹＫが関係する状態」という表現は、ＳＹＫプロテインキナーゼが役割を演じていることがわかっている病気または有害な状態を意味する。このような状態として、アレルギー障害、特に喘息を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０１７５】
ここで使用される「ＺＡＰ−７０が関係する状態」という表現は、ＺＡＰ−７０が役割を演じていることがわかっている病気または有害な状態を意味する。このような状態として、自己免疫疾患、炎症疾患、増殖疾患および高増殖疾患、および移植臓器または組織に対する拒絶反応および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む、免疫が関係する病気を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
【０１７６】
たとえば、ＺＡＰ−７０が関係する状態として、気道の病気が含まれ、それには、喘息を含む可逆的な気道の閉塞、たとえば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、および塵埃性喘息、特に慢性または難知性喘息（たとえば遅発性喘息気道反応過多）、および気管支炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、ＺＡＰ−７０の病気には鼻粘膜の炎症が特徴の病的状態、たとえば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、たとえば、乾酪鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、および薬誘発性鼻炎；膜性鼻炎、たとえば膜性鼻炎、線維性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎、季節性鼻炎、たとえば神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺とその関連病、肺線維症および特発性間質性肺炎が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７７】
ＺＡＰ−７０が関係する状態として、骨および関節の病気も含まれ、それには、リウマトイド関節炎（に伴って形成されるパンヌス）、血清反応陰性脊椎関節症（関節の強直、脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身硬化症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
ＺＡＰ−７０が関係する状態として、皮膚の病気および障害も含まれ、それには、乾癬、全身硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、脈管皮膚、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限域性結膜炎および春季カタルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
ＺＡＰ−７０が関係する状態として、胃腸管の病気および障害も含まれ、それには、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球胃腸炎、肥満細胞炎、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食事が関係すし、腸から遠く離れた場所に現れるアレルギー、たとえば偏頭痛、鼻炎および湿疹が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８０】
ＺＡＰ−７０が関係する状態として、その他の組織および全身性の病気および障害も含まれ、それには、多発性硬化症、関節硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、紅斑性ループス、全身性ループス、紅斑性、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、ＩｇＥ過多症候群、らい腫らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病、血管形成に続く再発狭窄症、腫瘍（たとえば、白血病、リンパ腫）関節硬化症、および全身性紅斑性ループスが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８１】
ＺＡＰ−７０が関係する状態として、同種移植片拒絶も含まれ、それには、たとえば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植のあとにつづいて現れる急性および慢性同種移植片拒絶；および慢性移植片対宿主病が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１８２】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用治療に使用することが可能、すなわち、一種類以上の別の所望治療薬または治療手順の前に、またはその後に並行して、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物を投与することが可能である。併用方式で使用する治療法（治療薬または治療手順）の具体的な組み合わせに当たっては、所望治療薬および／または手順の適合性と、達成すべき所望治療効果とが考慮されることも了解されよう。さらに、使用される治療法は、同じ障害に対して、所望の効果をあげる場合（たとえば、同じ障害を処置するために使用する別の薬物と並行して発明の化合物を投与する場合）もあれば、別の効果をあげる場合（たとえば、副作用を抑える場合）もあることも了解されよう。ここで使用されているように、特定の病気または状態を処置、または防止するために普通に追加投与される治療薬は、「処置される病気または条件に適している」ものと理解されている。
【０１８３】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、唯一の活性薬物として、その治療薬を含む組成物の形で、通常投与される量を超えることはない。好ましくは、本明細書に開示する組成物中の追加治療薬の量は、唯一の治療活性薬物として、その治療薬に通常存在する量の約５０〜１００％の範囲である。
【０１８４】
本発明の化合物または薬学的に受容可能な組成物は、埋め込み可能な医療用具、たとえば補綴、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを被覆する組成物中に配合することもできる。したがって、別の実施態様において、本発明は、上で包括的に説明し、さらに属および亜属で説明した本発明の化合物と、埋め込み可能な用具の被覆に適する担体とを含み、かつ前記埋め込み可能な医療用具を被覆するための、組成物を含む。さらに別の実施態様において、本発明は、上で包括的に説明し、さらに属および亜属で説明した本発明の化合物と、埋め込み可能な用具の被覆に適する担体とを含む組成物で被覆される、埋め込み可能な用具を含む。
【０１８５】
たとえば、血管ステントは、狭窄（負傷後の血管壁が狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかしステントまたは他の埋め込み可能な用具を使用する患者は、血管の閉塞または血小板活性化のリスクにさらされている。これらの望ましくない効果は、あらかじめ用具を、キナーゼ阻害物質を含む薬学的に受容可能な組成物で被覆しておけば、防止または緩和することができる可能性がある。好適な被覆剤と、被覆した埋め込み可能な用具の一般的な調製法とは米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８８６，０２６号および第５，３０４，１２１号に記載されている。典型的には、被覆膜は、生体適合性の高分子材料、たとえば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン＝ビニルアセテート、およびそれらの混合物である。被覆膜は、任意に、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適当なトップコートでさらに被覆して、放出特性を制御する機能を、組成物に持たせることができ
本発明の別の実施態様は、生物試料または患者におけるＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の活性を阻害することに関し、その方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を、患者に投与するか、または前記生物試料に接触させることを含む。ここに使用される「生物試料」という用語は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、糞便、精液、涙またはその他の体液、またはその抽出物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
生物試料におけるＳＹＫまたはＺＡＰ−７０の活性を阻害することは、当業者に知られている各種の目的に有用である。そのような目的の例として、輸血、臓器移植、生物標本の保存、および生物検定を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１８７】
Ａ）本発明の代表的化合物の合成：
実施例１：
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）エタノン（２ａ）
ｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍペンタン溶液、２２．４ｍｌ、０．０４５ｍｏｌ）を乾燥エーテル７０ｍｌに溶かした溶液に、攪拌しながら４−メチルチアゾール（３．７ｇ、０．０３７ｍｏｌ）をエーテル３０ｍｌに溶かした溶液を−７８゜Ｃで３０分間かけて滴下した。混合物を１時間攪拌したのち、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（４．３７ｍｌ、０．０４１ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８゜Ｃで１時間攪拌したのち、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、エーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して２ａを油状物として４．３８ｇ（８５％）得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０１８８】
【数１】
2006522125.tif 000062
１−（４−ブロモメチルチアゾール−２−イル）エタノン（３ａ）
２ａ（４．３８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ  １００ｍｇを四塩化炭素４０ｍｌに溶かした溶液を７０゜Ｃに１６時間加熱した。室温まで冷却し、沈殿を濾過した。溶媒を減圧濃縮して油状物とし、これをフラッシュクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／９５％ヘキサン）にかけ、目的とする生成物３ａを４．９５ｇ（７２％）得た。
【０１８９】
【数２】
2006522125.tif 000063
酢酸＝２−アセチルチアゾール−４−イルメチルエステル（４ａ）
臭化物３ａ（２．６４ｇ、０．０２６９ｍｏｌ）を酢酸（５０ｍｌ）および酢酸カリウム（２．６４ｇ、０．０２６９ｍｏｌ）と１００゜Ｃに１６時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）にかけ、目的とする生成物４ａを２．４８ｇ（７０％）得た。
【０１９０】
【数３】
2006522125.tif 000064
３−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）プロペノン（５ａ）
化合物４ａ（２．４８ｇ、０．１２４ｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ８．３ｍｌに溶かした溶液を封管中で、９０゜Ｃに１６時間加熱した。冷却し、析出した沈殿を集め、モクテキエナミノン５ａを２ｇ（７６％）得た。
【０１９１】
【数４】
2006522125.tif 000065
｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］チアゾール−４−イル｝メタノール（７ａ）
グアニジン６ａ（８６８ｍｇ、０．００４１ｍｏｌ）およびエナミノン５ａ（１ｇ、０．００６１ｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌ中で炭酸カリウム（５９６ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）と混合し、封管中で９０゜Ｃに１６時間加熱した。冷却し、酢酸エチルで希釈し、それから水（３回）および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して固体残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（１０％メタノール／９０％ジクロロメタン）にかけ、目的とするピリミジン７を１．１４ｇ（８９％）得た。
【０１９２】
【数５】
2006522125.tif 000066
実施例２：  ［４−（４−アルキルアミノメチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］−（３，５−ジメチルフェニル）アミン（８ａ）
７ａ（１２５ｍｇ、０．４ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ１０ｍｌ溶液に、塩化メシル（９３μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、それからトリエチルアミンを加えた。ＴＬＣ分析によって５分後には７が消失していることを確認した。反応混合物は、ＤＣＭと水の間で分割された。有機層を水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮して油状物を得た。これをアミンによるメシレート置換にそのまま使用した。粗製メシレートをＤＣＭに溶かし、封をした試験管５本に分け、過剰アミンと１６時間反応させた。試料を蒸発乾固したのち、ＤＭＳＯ１ｍｌに溶解し、．１％ＴＦＡを添加した逆相分取ＨＰＬＣ（水−ＭｅＣＮ；１０％−９０％）で精製し、凍結乾燥してアミン８ａのＴＦＡ塩〜３０ｍｇを得た。
【０１９３】
実施例３：  ２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］チアゾール−４−カルバルデヒド（９ａ）
７ａ（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール１６３μＬのＤＣＭ２ｍｌ溶液に、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペリオジナン試薬１６３ｍｇを加えた。反応混合物を１時間攪拌したのち、チオ硫酸ナトリウム（１ｍｌ）を加えて反応を停止した。２相が透明になるまで混合物を攪拌した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して粗製カルバルデヒド９ａを３５ｍｇ（３８％）得た。これを次の工程にそのまま使用した。
【０１９４】
【数６】
2006522125.tif 000067
２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］チアゾール−４−カルボニトリル（１０ａ）
２８％アンモニア水１ｍｌとＴＨＦ０．１ｍｌとからなる混合物に粗製アルデヒド９ａ（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた溶液に、攪拌しながらヨウ素（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間攪拌をつづけると暗色溶液は無色に変化した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液５ｍｌで中和し、エーテルで抽出した。減圧濃縮し、シリカゲルの短い層を通過させ（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）、純粋な１０を２０ｍｇ（５９％）得た。
【０１９５】
実施例４：  ［４−（４−ブロモメチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（３，５−ジメチルフェニル）アミン（１１ａ）
トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、アルコール７（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に滴下した。２０分間攪拌したのち、反応混合物を減圧濃縮し固体残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／７０％ヘキサン）にかけ、目的とする臭化ベンジル１１ａを２４０ｍｇ（６７％）得た。
【０１９６】
実施例５：  （３，５−ジメチルフェニル）−［４−（４−メトキシメチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン（１２ａ）
臭化ベンジル１１ａをナトリウムメトキシドの０．５Ｍメタノール溶液０．４ｍｌに溶解し、室温で１６時間攪拌した。濃縮乾固し、乾固物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して固体残留物を得た。０．１％ＴＦＡを添加した逆相分取ＨＰＬＣ（水−ＭｅＣＮ；１０％−９０％）で精製し、メトキシメチルエーテル１２ａを１１ｍｇ（３４％）得た。
【０１９７】
実施例６：  ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］チアゾール−４−イル｝アセトニトリル（１３ａ）
臭化ベンジル１１ａ（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解した溶液にシアン化カリウム（９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を水０．２５０ｍｌに溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水２ｍｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。０．１％ＴＦＡを添加した逆相分取ＨＰＬＣ（水−ＭｅＣＮ；１０％−９０％）で精製し、シアン化ベンジル１３ａを１６ｍｇ（３７％）得た。
【０１９８】
実施例７：  ｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］チアゾール−４−イル｝酢酸（１４ａ）
前記シアン化物１３ａを、水に溶かした酢酸および塩酸の混合物で９５゜Ｃで加水分解し、粗生成物１４ａを得た。０．１％ＴＦＡを添加した逆相分取ＨＰＬＣ（水−ＭｅＣＮ；１０％−９０％）で精製し、目的とする生成物を４０ｍｇ（３９％）得た。
【０１９９】
実施例８：  １−｛４−メチル−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］チアゾール−２−イル｝エタノン（１６）
ｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍペンタン溶液、１５．２４ｍｌ、０．０３０５ｍｏｌ）を乾燥エーテル７０ｍｌに溶かした溶液に、攪拌しながら２９（６．３ｇ、０．０２７７ｍｏｌ）をエーテル３０ｍｌに溶かした溶液を−７８゜Ｃで３０分間かけて滴下した。混合物を１時間攪拌したのち、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（３．８３ｍｌ、０．０３６ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−７８゜Ｃで１時間攪拌したのち、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、エーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して１６を６．６６ｇ（８９％）を油状物として得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２００】
３−ジメチルアミノ−１−｛４−メチル−５−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］チアゾール−２−イル｝プロペノン（１７）
化合物１６（６．６６ｇ，０．０２４７ｍｏｌ）をＤＭＦ−ＤＭＡ１６ｍｌに溶かした溶液を封管中、９０゜Ｃに１６時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、目的とするエナミノン１７の橙色油状物を８ｇ（１００％）得た。
【０２０１】
２−｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−メチルチアゾール−５−イル｝エタノール（１９ａ）
標題化合物をエナミノン１７および対応するグアニジンから常法に従って合成し、目的とするピリミジン１８ａを得た。メタノール中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸でＴＨＰ基を脱保護したのち、後処理を行って目的とするアルコール１９ａを得た。
【０２０２】
実施例９：  二置換Ａｒ１化合物の調製
スキームＸＩＶ：
【０２０３】
【化１００】
2006522125.tif 000068
３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノール  ４４：
１−メトシキ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゼン（３．５ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３  ２０ｍｌに溶かした溶液に１Ｍ  三臭化ホウ素溶液（２３．７４ｍｌ、２３．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３日間攪拌した。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により生成物への変換を確認した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨとの間に分配し、抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、再度ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノールの黄色油状物（１．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０４】
３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノール  ４５：
３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノール４４（１．６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量の２０％水酸化パラジウム／炭素を加え、反応混合物を水素雰囲気下（風船）で週末明けまで攪拌し、ＴＬＣ分析（４０％酢酸エチル：ヘキサン）によって完全に生成物に変換されたことを確認した。反応混合物を濾過し、３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールの褐色／赤色油状物（１．２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０５】
Ｎ−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン  ４６：
３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノール（０．２１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、シアナミド（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ（２．９７５ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）／ジオキサン（１０ｍｌ）溶液を封管中、８０゜Ｃで一晩加熱し、ＴＬＣ分析（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって完全に生成物に変換されたことを確認した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液との間に分配し、抽出した。抽出をくり返したあとでも若干量の生成物が水相に残留した。ＬＣ／ＭＳ分析の結果、粗生成物（０．６５ｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）は十分な純度を持っていたので、そのまま次の工程で使用した。
【０２０６】
相当するチアゾリル試薬を使って行った反応（上およびここで詳しく記載した条件と類似の条件を使用）で目的とする二置換Ａｒ１化合物が得られた。一つの代表的実施例で式４７の化合物を調製した：
【０２０７】
【化１０１】
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実施例１０：  ［４−（５−ピペラジン−１−イル−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン
【０２０８】
【化１０２】
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方法Ａ：
１−チアゾール−２−イル−エタノン
【０２０９】
【化１０３】
2006522125.tif 000071
冷却した（−７８゜Ｃ）エーテル（３０ｍｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液１３．２ｍｌ）溶液を滴下し、つづいて２−ブロモチアゾール（２．７ｍｌ）のエーテル（３５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。生成した混合物を−７８゜Ｃで３０分間攪拌した。高速で攪拌しながら酢酸エチル（５ｍｌ）を２〜３分かけて加えた。混合物を−７８゜Ｃで３０分間攪拌したのち、放置して室温まで戻し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）を加えて反応を停止した。エーテル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を追加した。有機層を分離して水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）にかけて精製し、副標題の化合物を黄色油状物として得た（３．３ｇ，８７％）。
【０２１０】
【数７】
2006522125.tif 000072
方法Ｂ：
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール
【０２１１】
【化１０４】
2006522125.tif 000073
１−チアゾール−２−イル−エタノン（７ｇ）の乾燥メタノール（１００ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリメチル（３５ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｇ）を加え、生成した混合物を５０゜Ｃに１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムとジエチルエーテル（１００ｍｌ）の間に分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）したのち、濾過し、濃縮して副標題化合物を粗生成物として得た。必要な場合は、これをフラッシュクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）にかければさらに精製することができ、副標題化合物を黄色油状物（９．５ｇ）として定量的収率で得る。
【０２１２】
【数８】
2006522125.tif 000074
方法Ｃ：
５−クロロ−２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール
【０２１３】
【化１０５】
2006522125.tif 000075
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール（４ｇ）の冷却したＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１０ｍｌ）を５分かけて滴下した。生成した混合物を−７８゜Ｃで３０分間攪拌し、それから四塩化炭素（１０ｍｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。生成した混合物を−７８゜Ｃで３０分間攪拌したのち、０゜Ｃまで昇温し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止した。混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄したのち、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／石油エーテル）にかけて精製し、副標題化合物を黄色油状物として得た（３．６ｇ，６９％）。
【０２１４】
【数９】
2006522125.tif 000076
方法Ｄ：
１−（５−クロロチアゾール−２−イル）エタノン
【０２１５】
【化１０６】
2006522125.tif 000077
５−クロロ−２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール（３．５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。生成した混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して油状物を得た。ジエチルエーテルを加えて希釈し、１０％炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄したのち、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して副標題化合物を黄色油状物として定量的収率（２．６ｇ）で得た。
【０２１６】
【数１０】
2006522125.tif 000078
方法Ｅ：
［２−（５−クロロチアゾール−２−イル）ビニル］ジメチルアミン
【０２１７】
【化１０７】
2006522125.tif 000079
１−（５−クロロチアゾール−２−イル）エタノン（２．５ｇ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド＝ジメチルアセタール（２．５ｇ）溶液を６時間還流した。混合物を放冷し、濃縮して固体を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）にかけて精製し、副標題化合物を橙色固体として得た（１．５ｇ，４７％）。
【０２１８】
【数１１】
2006522125.tif 000080
方法Ｆ：
１−（５−クロロチアゾール−２−イル）エタノン
【０２１９】
【化１０８】
2006522125.tif 000081
［２−（５−クロロチアゾール−２−イル）ビニル］ジメチルアミン（４５０ｍｇ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液にＮ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）グアニジン硝酸塩（５６０ｍｇ）（ＷＯ９７１９０６５に記載の方法と類似の方法で調製）および水酸化ナトリウム（８０ｍｇ）を加えた。生成した混合物を６時間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離したのち、水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）にかけて精製し、副標題化合物を橙色固体として得た（２６０ｍｇ，３５％）。
【０２２０】
【数１２】
2006522125.tif 000082
方法Ｇ：
［４−（５−ピペラジン−１−イルーチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン
【０２２１】
【化１０９】
2006522125.tif 000083
［４−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミン（１５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）溶液にピペラジン（３００ｍｇ）を加えた。混合物を１００゜Ｃに５時間加熱したのち、放冷し、高真空で濃縮して油状残留物を得た。残留物を、０．１ＴＦＡ／水  アセトニトリルを溶離液とするＨＰＬＣによって精製し、副標題化合物を黄色固体として得た（４０ｍｇ，２５％）；ＩＲ（固体）１５６７，１５０４，１４３２，１４１１  ｃｍ−１。
【０２２２】
【数１３】
2006522125.tif 000084
実施例１１：  Ｎ’｛２−［２−（３，５−ジメチルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル］チアゾール−５−イル｝エタン−１，２−ジアミン
【０２２３】
【化１１０】
2006522125.tif 000085
この化合物は方法Ａ〜Ｇに記載した方法と類似の方法で調製した。Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）グアニジン硝酸塩は、ＷＯ９７１９０６５に記載の方法と類似の方法で調製した。生成物は、０．１ＴＦＡ／水  アセトニトリルを溶離液とするＨＰＬＣにかけて精製したのち、黄色固体として単離した（３５ｍｇ，４５％）；ＩＲ（固体）１６２２，１５６５，１４５５，１３３２  ｃｍ−１。
【０２２４】
【数１４】
2006522125.tif 000086
実施例１２：  ［４−（５−ピペラジン−１−イルーチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］（３，５−ジメチルフェニル）アミン
【０２２５】
【化１１１】
2006522125.tif 000087
方法Ｈ：  
５−ブロモ−２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール
【０２２６】
【化１１２】
2006522125.tif 000088
２−（１，１−ジメトキシエチル）チアゾール（５．５ｇ）の冷却（−７８゜Ｃ）したＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１０ｍｌ）を５分かけて滴下した。生成した混合物を−７８゜Ｃで３０分間攪拌し、それから四塩化炭素（１１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。生成した混合物を−７８゜Ｃで３０分間攪拌したのち、０゜Ｃまで昇温し、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止した。混合物を濃縮してＴＨＦを除き、水（１００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、水および食塩水で洗浄したのち、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（５％酢酸エチル／石油エーテル）にかけて精製し、副標題化合物を橙色油状物として得た（５．７ｇ，７１％）。
【０２２７】
【数１５】
2006522125.tif 000089
１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エタノン
【０２２８】
【化１１３】
2006522125.tif 000090
この化合物は、方法Ｄに記載した方法と類似の手順で調製した。生成物を黄色固体として単離した（最後の工程１００％）。
【０２２９】
【数１６】
2006522125.tif 000091
［４−（５−ピペラジン−１−イル−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］−（３，５−ジメチルフェニル）アミン
【０２３０】
【化１１４】
2006522125.tif 000092
この化合物は、方法Ｅ〜Ｇに記載の方法と類似の方法により、１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エタノン（上で調製）とＮ−（３，５−ジメチルフェニル）グアニジン硝酸塩（ＷＯ９７１９０６５に記載の方法と類似の方法で調製）とから調製した。生成物を黄色固体として単離した（最後の工程３１％）。
【０２３１】
【数１７】
2006522125.tif 000093
実施例１３：  （３，５−ジメチルフェニル）−［４−（５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イル）］ピリミジン−２−イル］アミン
【０２３２】
【化１１５】
2006522125.tif 000094
方法Ｉ
１−（５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イル）エタノン
【０２３３】
【化１１６】
2006522125.tif 000095
１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エタノン（上の記載に従って調製）（２５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液にピペリジン（０．３ｍｌ）を加えた。混合物を５０゜Ｃに一晩加熱し、濃縮して油状物得た。油状残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）にかけて精製し、副標題化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ，６８％）。
【０２３４】
【数１８】
2006522125.tif 000096
（３，５−ジメチルフェニル）−［４−（５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミン
【０２３５】
【化１１７】
2006522125.tif 000097
この化合物は、方法Ｅ〜Ｆに記載の方法と類似の方法により、１−（５−ピペリジン−１−イル−チアゾール−２−イル）エタノン（方法Ｉに記載の方法で調製）とＮ−（３，５−ジメチルフェニル）グアニジン硝酸塩（ＷＯ９７１９０６５に記載の方法と類似の方法で調製）とから調製した。生成物を黄色固体として単離した（最後の工程４０％）。ＩＲ（固体）：１５６１，１４７４，１４０７，１２４４  ｃｍ−１。
【０２３６】
【数１９】
2006522125.tif 000098
実施例１４：  ［４−（５−ジメチルアミノチアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］−（３，５−ジメチルフェニル）アミン
【０２３７】
【化１１８】
2006522125.tif 000099
この化合物は、方法Ｅ〜Ｆに記載の方法と類似の方法により、１−（５−ジメチルアミノチアゾール−２−イル）エタノン（方法Ｉに記載の方法により、ジメチルアミンと１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）エタノンとから調製）とＮ−（３，５−ジメチルフェニル）グアニジン硝酸塩（ＷＯ９７１９０６５に記載の方法と類似の方法で調製）とから調製した。生成物を黄色固体として単離した（最後の工程４０％）。
【０２３８】
【数２０】
2006522125.tif 000100
実施例１５：  （４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イル）（３，５−ジメチルフェニル）アミン
【０２３９】
【化１１９】
2006522125.tif 000101
方法Ａ：
１−ベンゾチアゾール−２−イル−エタノン
【０２４０】
【化１２０】
2006522125.tif 000102
ベンゾチアゾール（１．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、窒素下に攪拌しながらブチルリチウム（１０．２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１．６Ｍ、１．１Ｅｑ）を−７８゜Ｃで滴下した。生成した溶液を−７８゜Ｃで１時間攪拌した。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセタミド（１．７ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１．１Ｅｑ）を一度に加え、反応混合物を−７８゜Ｃで３時間攪拌した。生成した溶液を一晩の間に室温まで戻す。反応混合物に１Ｍ  ＨＣｌを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機抽出液を一つに合わせて固体Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製し、標題化合物を黄色固体を得た（１．０ｇ、収率３９％）。
【０２４１】
【数２１】
2006522125.tif 000103
方法Ｂ：
１−ベンゾトリアゾール−２−イル−３−ジメチルアミノプロペノン
【０２４２】
【化１２１】
2006522125.tif 000104
１−ベンゾチアゾール−２−イル−エタノン（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０Ｅｑ）およびジメチルホルムアミド＝ジメチルアセタール（２．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、３．１Ｅｑ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を一晩加熱還流した。生成した赤色溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去して標題化合物を赤色固体として得た（１．３ｇ、収率９８％）。
【０２４３】
【数２２】
2006522125.tif 000105
方法Ｃ：  （４−ベンゾチアゾール−２−イル−２−イル−ピリミジン−２−イル）−（３，５−ジメチルフェニル）アミン
【０２４４】
【化１２２】
2006522125.tif 000106
１−ベンゾチアゾール−２−イル−３−ジメチルアミノプロペノン（３４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１Ｅｑ）、３，５−ジメチルフェニルグアニジン硝酸塩（ＷＯ９７１９０６５に記載の方法と類似の方法で調製）（３３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１Ｅｑ）および水酸化ナトリウム（６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．１Ｅｑ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、混合物を還流しながら一晩攪拌した。生成した暗色懸濁液を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水（２×５ｍＬ）、イソプロパノール（２×５ｍＬ）およびペンタン（２×５ｍＬ）で順次洗浄し、４０゜Ｃで３時間乾燥して黄色固体（３５１ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０２４５】
【数２３】
2006522125.tif 000107
実施例１６：  ２−（３，５−ジメチルアニリノ）−４−（４，５−ジメチルチアゾロ）ピリミジン
【０２４６】
【化１２３】
2006522125.tif 000108
方法Ｄ：
２−アセチル−４，５−ジメチルチアゾール
【０２４７】
【化１２４】
2006522125.tif 000109
４，５−ジメチルチアゾール（２．０ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を、ブチルリチウム（７．８ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ、１．１ｅｑ．）の乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に−７０゜Ｃで約３０分かけてゆっくり滴下した。生成した溶液を−７０゜Ｃで３０分間、−３０゜Ｃで２０分間攪拌し、その後、再度−７０゜Ｃまで冷却した。乾燥酢酸エチル（３．１１ｇ、３．５ｍＬ、３５．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を濃赤色溶液に一度に加えたのち、冷却浴を取り去った。室温で５０分間攪拌をつづけたのち、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を一つに合わせて飽和Ｎａ２ＣＯ３（１×５０ｍＬ）、食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られたさらさらの帯緑色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて精製し、黄色油状物を得た（１．８１ｇ、収率６６％）。
【０２４８】
【数２４】
2006522125.tif 000110
２−（３，５−ジメチルアニリノ）−４−（４，５−ジメチルチアゾロ）ピリミジン
【０２４９】
【化１２５】
2006522125.tif 000111
この化合物は方法Ｄおよび方法Ｂ〜Ｃに記載の方法と類似の方法によって調製した。生成物を橙色固体として得た（１８３．９ｍｇ、収率６２％）。
【０２５０】
【数２５】
2006522125.tif 000112
実施例１７：  メチル置換チアゾール
２−クロロ−４−（５−メチル−２’チアゾリル）ピリミジン
【０２５１】
【化１２６】
2006522125.tif 000113
ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン、４．１ｍｌ）の冷却（−７８゜Ｃ）したジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液に、５−メチルチアゾール（１ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。生成した混合物を３０分間攪拌した後、−３０゜Ｃまで昇温し、さらに１５分間攪拌した。２−クロロピリミジン（１．１ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍｌ）溶液を滴下した。溶液を−３０゜Ｃで３０分間攪拌したのち、０゜Ｃまで昇温し、反応が完結するまで攪拌を続けた。次に、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に水（０．２ｍｌ）を加えた溶液を加え、さらに、ＤＤＱ（２．２７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えて、混合物を０゜Ｃで１５分間攪拌した。３Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えて混合物をさらに５分間攪拌した。
【０２５２】
混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。有機相を一つに合わせて水、それから食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）したのち、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサンとよくすり合わせてさらに精製した。標題化合物を固体として得た（１ｇ、収率４７％）。
【０２５３】
【数２６】
2006522125.tif 000114
２−クロロ−４−（５−メチル−２’チアゾリル）ピリミジンとアミンとの反応の一般的方法
【０２５４】
【化１２７】
2006522125.tif 000115
ｎ−ブタノール（５ｍｌ）に２−クロロ−４−（５−メチル−２’チアゾリル）ピリミジン（１００ｍｇ）および相当するアミン（３当量）を加えた混合物を８５゜Ｃに１８〜２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。次に混合物を濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）したのち、濾過し、濃縮した。ヘキサンとよくすり合わせて生成物を得た。必要な場合は、さらに分取ＨＰＬＣにかけて精製した。
【０２５５】
表２：  本発明のいくつかの化合物のＮＭＲデータを表２に示す（化合物番号は表１に記載の番号を示す）
【０２５６】
【化１２８】
2006522125.tif 000116
Ｂ）生物学的データ：
実施例１：  ＳＹＫ阻害能力の検定
標準的な組み合わせ酵素検定法を使って、化合物のＳＹＫ阻害能力をふるい分けした（Ｆｏｘほか、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）。反応は１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯ中で行った。検定時の基質最終濃度は、２００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）および４μＭ  ポリＧｌｙ−Ｔｙｒペプチド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）とした。検定は、温度３０゜Ｃ、ＳＹＫ濃度２００ｎＭで行った。組み合わせ酵素系成分の最終濃度は、２．５ｎＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸脱水素酵素とした。
【０２５７】
検定用貯蔵緩衝液は、ＳＹＫ、ＤＤＴ、および本発明に関係する試験対象化合物を除く、上記の試薬すべてを含めて調製した。試験反応液５６μｌを９６槽プレートに注入し、その後、本発明の試験化合物を含む２ｍＭ  ＤＭＳＯストック１  μｌを加えた（最終化合物濃度３０μＭ）。プレートを３０゜Ｃで〜３０分間予備インキュベーションし、酵素１０μｌ（最終濃度２５ｎＭ）を加えて反応を開始した。ＢｉｏＲａｄ  Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダーを使い、３０゜Ｃで５分間の読み取り時間で反応速度を求め、標準法によって本発明の化合物のＫｉ値を決定した。
【０２５８】
本発明の化合物は、ＳＹＫ阻害物質として有用である。次に挙げる化合物は、Ｋｉ値が５．０μＭ以下である。
【０２５９】
【数２７】
2006522125.tif 000117
実施例２：  ＺＡＰ−７０阻害能力の検定
標準的な組み合わせ酵素検定法を使って、化合物のＺＡＰ−７０阻害能力をふるい分けした（Ｆｏｘほか、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８、７、２２４９）。反応は１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび３％ＤＭＳＯの混合物中で行った。検定時の基質最終濃度は、１００μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および２０μＭ  ペプチド（ポリ−４ＥＹ、（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｓ）とした。検定は、温度３０゜Ｃ、ＺＡＰ−７０濃度６０ｎＭで行った。組み合わせ酵素系成分の最終濃度は、２．５ｎＭホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸脱水素酵素とした。
【０２６０】
検定用貯蔵緩衝液は、ＺＡＰ−７０および本発明に関係する試験対象化合物を除く、上記の試薬すべてを含めて調製した。貯蔵液５５μｌを９６槽プレートに注入し、その後、本発明の試験化合物の希釈系列を含むＤＭＳＯストック２  μｌを加えた（典型的には最終濃度１５μＭから出発）。プレートを３０゜Ｃで１０分間予備インキュベーションし、酵素１０μｌ（最終濃度６０ｎＭ）を加えて反応を開始した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを使い、１５分間にわたって初期反応速度を決定した。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを使い、非線形回帰分析からＫｉ値を決定した（マッキントッシュ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ａ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）。
【０２６１】
本発明の化合物は、ＳＹＫ阻害物質として有用である。次に挙げる化合物は、Ｋｉ値が５．０μＭ以下である。
【０２６２】
【数２８】
2006522125.tif 000118
本発明の実施例をいくつか記述してきたが、ここに記載する基本例に変更を加えれば、発明の化合物および方法を使用する別の実施例を得ることができることは明白である。したがって、本発明の範囲は、実施例によって説明してきた個々の具体的な実施例ではなく、添付した請求項によって規定すべきであることが理解されよう。
【国際調査報告】
2006522125.tif 000159
2006522125.tif 000160
2006522125.tif 000161
2006522125.tif 000162