(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）：【化１】2006512335.tif 000039の新規複素環化合物、および塩基または酸とのそれらの塩に関する。また本発明は、これらの化合物の調製方法、ならびに薬剤として、特に抗菌剤およびβ−ラクタマーゼ阻害剤としてのそれらの使用にも関する。
2006512335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2006512335.tif 000020
（式中、
ａ）Ｒ１は、水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、（ＣＨ2）n'Ｒ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、または  基
【化２】
2006512335.tif 000021
を表し、
Ｒは、１以上のハロゲン原子によって、もしくはピリジル基によって任意に置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、総数３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、１〜４個の酸素原子および３〜１０個の炭素原子を含有する（ポリ）アルコキシアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、または７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基よりなる群から選択され、アリール基またはアルアルキル基の核は、基ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基によって、もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されており、
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲおよびＯＲ基よりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、および７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基、ならびにピリジル基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、
ｎ’は、１または２に等しく、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する５員もしくは６員複素環を形成し、これは１以上の基Ｒ’によって置換されており、Ｒ’は、
−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＯＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2Ｒ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2−ＣＨａｌ3基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＲ6Ｒ7基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲ基、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲ基、−ＯＲ” 基、ＯＨ基、−（ＣＨ2）b−フェニル基、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−５員または６員複素環よりなる群から選択され、フェニルおよび複素環は、１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシまたはＣＦ3によって任意に置換されており、Ｒ、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義された通りであり、Ｒ”は、１以上のヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン基またはシアノ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、Ｒ’がＯＨである場合、Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシであることが理解され、Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ1が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲである場合、ａおよびｂは同時に０とならず、或いは、Ｒ1が−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲである場合、ｂは０に等しくなく、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ならびにＲ基、Ｓ（Ｏ）mＲ基、ＯＲ基、ＮＨＣＯＲ基、ＮＨＣＯＯＲ基およびＮＨＳＯ2Ｒ基よりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、そしてｍは、０、１または２に等しく、
Ｘは、炭素原子によって窒素原子に結合した二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−を表し、
Ｂは、酸素原子によってカルボニルに結合した二価の基−Ｏ−（ＣＨ2）n"−、窒素原子によってカルボニルに結合した基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−Ｏ−を表し、ｎ”は、０または１に等しく、そしてＲ8は、水素原子、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃ基よりなる群から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、そしてＲおよびｍは、上記で定義された通りであり、
Ｙは、ＣＯＨ基、ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮＨＲ基、ＣＯＮＨＯＨ基、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ基、ＣＨ2ＣＯＯＨ基、ＣＨ2ＣＯＯＲ基、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ基、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ基、ＣＦ２−ＣＯＯＨ基、ＣＦ２−ＣＯＯＲ基、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ基、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ基、ＣＨ2テトラゾール基、保護ＣＨ2テトラゾール基、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ基、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ基、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2基、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）基、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）基およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選択され、
Ｙ1は、ＳＯ2Ｒ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2基およびＳＯ3Ｈ基よりなる群から選択され、
Ｙ2は、ＰＯ（ＯＨ）2基、ＰＯ（ＯＲ）2基、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）基およびＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基よりなる群から選択され、
Ｙ3は、テトラゾール基、Ｒ基によって置換されたテトラゾール、スクアレート、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、Ｒ基によって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2ＲおよびＮＲＳＯ2Ｒ、ＣＨ2テトラゾール、ならびにＲ基によって置換されたＣＨ2テトラゾールよりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、
ｎは、１または２に等しい）の化合物、あるいは塩基または酸とのその塩の一種。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式に示す化合物であって、Ｒ’は、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＯＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2Ｒ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2−ＣＨａｌ3基、−ＯＲ” 基、ＯＨ基、−（ＣＨ2）b−フェニル基、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−５員または６員複素環よりなる群から選択され、フェニルおよび複素環は、１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシまたはＣＦ3によって任意に置換されており、Ｒ、Ｒ6およびＲ7は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ”は、１以上のヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン基またはシアノ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、Ｒ’がＯＨ又はＯＲ”であってＲ”がいくらかのオキソ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である場合は、Ｒ1が、Ｒ6又はＲ7が１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基であるＣＯＮＲ6Ｒ7基であり、Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7基であり、Ｒ6およびＲ7が請求項１で定義された通りである場合は、ａは０または１に等しく、そしてｂは１〜６の整数であり、或いは、Ｒ6およびＲ7が独立して、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基、ならびにピリジル基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基からなる群より選択される場合は、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、又は、Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲ基、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ基、ならびに−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲ基からなる群より選択される場合は、ｂは１〜６の整数であり、すべての他の値が請求項１で定義された通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１に等しいことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって置換フェニルまたは置換複素環を形成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
置換複素環が、置換チエニルまたは請求項１に定義された１以上の置換基によって置換された、ピラゾールであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素原子、ならびにＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3およびＣＯＮＨＯＣＨ3基よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基を表し、式中、ｎ”が０に等しいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8は、ＹがＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ、ＣＦ2−ＣＯＯＨ、ＣＦ2−ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、保護ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選択されるＯＹ基、またはＹ1がＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲおよびＳＯ3Ｈ基よりなる群から選択されるＯＹ1であり、Ｒは請求項１において定義された通りであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＯ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨフェニル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨフェニル、−ＣＨ2−（ｐ−ＯＣＨ3フェニル）およびフェニルであって、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＦおよびＣＦ3によって任意に置換されたフェニルよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
名称が以下の通り：
−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩、
−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルメチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−１H−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−スルホキシ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸のジ（トリエチルアンモニウム）塩、
−トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
−トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
−トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
−トランス−２（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［２−（スルホキシ）エトキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの二ナトリウム塩、
−トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
適切な場合には塩基の存在下で、カルボニル化剤と、式（ＩＩ）：
【化３】
2006512335.tif 000022
（式中、
ａ）Ｒ’1は、水素原子、ＣＮ、保護ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9、（ＣＨ2）n'Ｒ’5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、基
【化４】
2006512335.tif 000023
を表し、
Ｒ9は、１以上のハロゲン原子によって、もしくはピリジル基によって任意に置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、総数３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、または７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基よりなる群から選択され、アリール基またはアルアルキル基の核は、基ＮＯ2、保護ＯＨ、保護ＮＨ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによって、もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されており、
Ｒ’5は、保護ＯＨ、ＣＮ、保護ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、保護ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9、ＯＲ9基よりなる群から選択され、Ｒ9は上記で定義された通りであり、
ｎ’、Ｒ6およびＲ7は、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ3およびＲ’4は、一緒になって、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する５員もしくは６員複素環を形成し、これは１以上の基Ｒ10によって任意に置換されており、Ｒ10は、水素原子、および１以上のヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン基もしくはシアノ基によって、または２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、ハロ、保護ＯＨ、−ＯＲ、ＯＲ”、請求項１〜１０に定義された任意に置換された−（ＣＨ2）b−フェニルまたは−（ＣＨ2）b−複素環によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、Ｒ”は上記で定義された通りであり、
Ｒ’2は、水素原子、ハロゲン原子、ならびにＲ9基、Ｓ（Ｏ）mＲ9基、ＯＲ9基、ＮＨＣＯＨ基、ＮＨＣＯＲ9基、ＮＨＣＯＯＲ9基およびＮＨＳＯ2Ｒ9基よりなる群から選択され、Ｒ9は上記で定義された通りであり、そしてｍは、請求項１において定義された通りであり、
ＺＨは、ＨＯ−（ＣＨ2）n"、ＨＮＲ’8−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ’8−Ｏ−基を表し、ｎ”は、請求項１において定義された通りであり、そしてＲ’8は、水素原子、Ｒ9、保護ＯＨ、ＯＲ9、Ｙ’、ＯＹ’、Ｙ’1、ＯＹ’1、Ｙ’2、ＯＹ’2、Ｙ’3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ”、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃ基を表し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、そしてＲ9およびｍは、上記で定義された通りであり、
Ｙ’は、ＣＯＨ基、ＣＯＲ9基、ＣＯＯＲ9基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮＨＲ9基、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9基、ＣＨ2ＣＯＯＲ9基、保護ＣＨ2テトラゾール基、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ9基、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ9）2基、保護ＣＯＮＨＯＨ基、保護ＣＨ2ＣＯＯＨ基、保護ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ基、保護ＣＨ2ＳＯ3基、保護ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）基、保護ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）基および保護ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選択され、
Ｙ’1は、ＳＯ2Ｒ9基、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9基、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ9基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ9基および保護ＳＯ3Ｈ基よりなる群から選択され、
Ｙ’2は、ＰＯ（ＯＲ9）2基、保護ＰＯ（ＯＨ）2基、保護ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）基および保護ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基よりなる群から選択され、
Ｙ’3は、保護テトラゾール基、Ｒ9基によって置換されたテトラゾール、保護スクアレート、保護ＮＨテトラゾール、保護ＮＲ9テトラゾール、保護ＮＨ、Ｒ9基によって置換されたＮＲ9テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ9およびＮＳＯ2Ｒ9よりなる群から選択され、Ｒ9は、上記で定義された通りであり、
そしてｎは、１または２に等しい）の化合物との間で反応が引き起こされて、式：
【化５】
2006512335.tif 000024
（式中、
Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、上記と同一の意味を有し、そしてＸ1は、水素原子であり、そしてＸ2は、基−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3を表し、Ｘ3は、カルボニル化剤の残基を表すか、またはＸ2は基−ＺＨであり、そしてＸ1は、基ＣＯ−Ｘ3を表し、Ｘ3は上記で定義された通りである）の中間体化合物が得られる工程と、
ｂ）塩基の存在下で、上記得られた中間体を環化する工程と、
ｃ）適切な場合には、工程ａ）を実行し、および／または工程ｂ）に続いて、以下：
−反応性官能基の保護；
−反応性官能基の脱保護；
−エステル化；
−鹸化；
−硫酸化；
−リン酸塩化；
−アミド化；
−アシル化；
−スルホニル化；
−アルキル化；
−尿素基の形成；
−カルボン酸の還元；
−ケトンおよびアルデヒドからアルコールへの還元；
−造塩；
−イオン交換；
−ジアステレオ異性体の分解または分離；
−硫化物からスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化；
−アルデヒドから酸への酸化；
−アルコールからケトンへの酸化；
−ハロゲン化または脱ハロゲン化；
−カルバモイル化；
−カルボキシル化；
−アジド基の導入；
−アジドからアミンへの還元；
−芳香族または芳香族複素環ハライドまたはトリフレートと、あるいは複素環窒素と、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸とのカップリング反応；
−芳香族または芳香族複素環ハライドまたはトリフレートと、スタニル含有試薬とのカップリング反応；
−二重結合の水素化；
−二重結合のジヒドロキシル化；
−シアン化
の反応の１以上を適切な順番で実行する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
カルボニル化剤が、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、アリール、アルアルキル、アルキルおよびアルケニルクロロホルメート、アルキルジカルボネート、カルボニルジイミダゾール、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
カルボニル化反応が塩基の存在下で引き起こされることを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程Ｂ）において、塩基が、アルカリもしくはアルカリ土類金属のアミン、水素化物、アルコラート、アミドまたはカルボネートよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２または請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
塩基がアミンであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化６】
2006512335.tif 000025
（式中、Ｒ’1、Ｒ’2およびｎは、請求項１１において定義された通りであり、Ｒ3およびＲ’4は請求項１１において定義された値を有するか、または上記で定義された値の前駆体である値を有し、そしてＡは、水素原子または窒素を保護する基である）の化合物を、還元剤によって処理して、式（Ｖ）：
【化７】
2006512335.tif 000026
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、請求項１２に記載されたそれらの意味を有し、適切な場合には、ＯＨ基は脱離基によって置換されている）の化合物を得て、式（ＶＩ）：
【化８】
2006512335.tif 000027
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、請求項１１に記載されたそれらの意味を有し、そしてＲ11は、次いで式Ｚ1Ｈ2の化合物によって処理される脱離基を表し、Ｚ1は、二価の基−ＮＲ’8または−Ｏ−ＮＲ’8を表し、Ｒ’8は、請求項１１に記載された意味を有する）の化合物を得て、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）：
【化９】
2006512335.tif 000028
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎ”およびＲ’8は、請求項１１に記載された通りに定義される）の化合物を得て、次いで適切な場合には、窒素原子を脱保護するための適切な試薬によって処理して、そして、適切な場合には、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の中間体に、請求項１２の方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を適切な順番で受けさせることを特徴とする方法によって、ＺＨが、基ＨＯ−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ’8−（ＣＨ2）n"−、あるいは基ＨＮＲ’8−Ｏ−を表し、ｎ”は０に等しく、Ｒ’8は請求項１１において定義される通りである式（ＩＩ）の化合物が得られることを特徴とする、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
上記で定義された式（ＩＶ）の化合物を、式Ｈ2ＮＲ’8の化合物によって処理して、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2006512335.tif 000029
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎおよびＲ’8は、請求項１１において定義された通りである）の化合物を得て、これを還元剤と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2006512335.tif 000030
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎ”およびＲ’8は、請求項１１において定義された通りである）の化合物を得て、適切な場合には、窒素原子を脱保護するための適切な試薬によってこれを処理し、そして適切な場合には、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の中間体に、請求項１１の方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を適切な順番で受けさせることを特徴とする方法によって、ＺＨが、基ＮＨＲ’8−（ＣＨ2）n"−を表し、ｎ”は０に等しい式（ＩＩ）の化合物が得られる、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬剤としての生成物、ならびに薬学的に許容可能な酸および塩基とのそれらの塩。
【請求項２０】
請求項１１に記載の薬剤としての生成物。
【請求項２１】
請求項１９および２０のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１つを活性成分として含有する、薬剤組成物。
【請求項２２】
請求項１９または２０に記載のβ−ラクタマーゼ阻害薬剤の少なくとも１つ、および少なくとも１つのβ−ラクタム型薬剤を活性成分として含有する、薬剤組成物。
【請求項２３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2006512335.tif 000031
（式中、Ｒ2およびＲ’4またはＲ’1およびＲ3は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは−（ＣＨ2）b−フェニル基または芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは請求項１に定義された通り任意に置換されており、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にその塩酸塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２４】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2006512335.tif 000032
（式中、Ｒ’1は、ＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にその塩酸塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２５】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2006512335.tif 000033
（式中、Ｒ3およびＲ’4、またはＲ’1およびＲ3は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは−（ＣＨ2）b−フェニル基または芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは請求項１に定義された通り任意に置換されており、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にその塩酸塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化１５】
2006512335.tif 000034
（式中、Ｒ’1は、ＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるそれらの塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２７】
式（ＶＩ）：
【化１６】
2006512335.tif 000035
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ11はた脱離基を表し、Ｒ3およびＲ’4、またはＲ’1およびＲ3は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは−（ＣＨ2）b−フェニル基または芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは請求項１に定義された通り任意に置換されており、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物または酸によるそれらの塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２８】
式（ＶＩ）：
【化１７】
2006512335.tif 000036
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1はＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２９】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ’）：
【化１８】
2006512335.tif 000037
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３０】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
【化１９】
2006512335.tif 000038
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1はＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環化合物、それらの調製、ならびに薬剤として、特に抗菌剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
実験式Ｃ10Ｈ18Ｎ2Ｏを有する二環式誘導体の調製については、特に、雑誌、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第３７巻、第５号、１９７２年、第６９７〜６９９頁に記載されている。
【０００３】
実験式Ｃ6Ｈ9ＮＯ2およびＣ7Ｈ11ＮＯ2を有する二環式誘導体の調製については、特に、雑誌、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第４５巻、第２６号、１９８０年、第５３２５〜５３２６頁に記載されている。
【０００４】
実験式Ｃ10Ｈ18Ｎ2ＯおよびＣ7Ｈ12Ｎ2Ｏを有する二環式誘導体の調製については、特に、レビュー、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９８３年、第８３巻、第５号、第５４９〜５５５頁に記載されている。
【０００５】
実験式Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏを有する化合物の調製については、特に、雑誌、アンゲヴァント  ヒェミー  インターナショナル  エディション（Ｊ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、２０００年、３９、第３号、第６２５〜６２８頁に記載されている。
【０００６】
治療分野におけるこれらの化合物の特定の使用については、これらの文献には記載されていなかった。
【０００７】
さらに、特許出願、国際公開第２００２  １０１７２−Ａ号パンフレットには、治療分野、特に抗菌分野において使用されるアザビシクロ化合物が記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の主題は、次式（Ｉ）：
【化１】
2006512335.tif 000003
（式中、
ａ）Ｒ１は、水素原子、基ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、（ＣＨ2）n'Ｒ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、または
【化２】
2006512335.tif 000004
を表し、
Ｒは、１以上のハロゲン原子によって、もしくはピリジル基によって任意に置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、総数３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、１〜４個の酸素原子および３〜１０個の炭素原子を含有する（ポリ）アルコキシアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、または７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基よりなる群から選択され、アリール基またはアルアルキル基の核は、基ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによって、もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されており、
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲまたはＯＲ基よりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、および７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基、ならびにピリジル基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、
ｎ’は、１または２に等しく、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する５員もしくは６員複素環を形成し、これは１以上の基Ｒ’によって置換されており、Ｒ’は、基
−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＯＳＯ3Ｈ、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＳＯ3Ｈ、−（Ｏ）a−ＳＯ2Ｒ、−（Ｏ）a−ＳＯ2−ＣＨａｌ3、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＲ6Ｒ7、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲ、−ＯＲ”、ＯＨ、−（ＣＨ2）b−フェニル、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−５員または６員複素環よりなる群から選択され、フェニルおよび複素環は、１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシまたはＣＦ3によって任意に置換されており、Ｒ、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義された通りであり、Ｒ”は、１以上のヒドロキシ、保護ヒドロキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、Ｒ’がＯＨである場合、Ｒ1が基ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し、式中、Ｒ6またはＲ7が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシであることが理解されるか、
ｂ）あるいは、Ｒ4は、水素原子または基（ＣＨ2）n'1Ｒ5を表し、ｎ’1は、０、１または２に等しく、そしてＲ5は上記で定義された通りであり、
そしてＲ1およびＲ3は、一緒になって、上記で定義された置換フェニルまたは複素環を形成し、
ａ）およびｂ）の両場合において、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに基Ｒ、Ｓ（Ｏ）mＲ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＯＲおよびＮＨＳＯ2Ｒよりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、そしてｍは、０、１または２に等しく、
Ｘは、炭素原子によって窒素原子に結合した二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−を表し、
Ｂは、酸素原子によってカルボニルに結合した二価の基−Ｏ−（ＣＨ2）n"−、窒素原子によってカルボニルに結合した基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−Ｏ−を表し、ｎ”は、０または１に等しく、そしてＲ8は、水素原子、基ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃよりなる群から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、そしてＲおよびｍは、上記で定義された通りであり、
Ｙは、基ＣＯＨ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ、ＣＦ２−ＣＯＯＨ、ＣＦ２−ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、保護ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2よりなる群から選択され、
Ｙ1は、基ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2およびＳＯ3Ｈよりなる群から選択され、
Ｙ2は、基ＰＯ（ＯＨ）2、ＰＯ（ＯＲ）2、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）およびＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）よりなる群から選択され、
Ｙ3は、基テトラゾール、基Ｒによって置換されたテトラゾール、スクアレート（ｓｑｕａｒａｔｅ）、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、基Ｒによって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2ＲおよびＮＲＳＯ2Ｒ、ＣＨ2テトラゾール、ならびに基Ｒによって置換されたＣＨ2テトラゾールよりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、
ｎは、１または２に等しい）に対応する化合物である。
【０００９】
また、無機または有機塩基もしくは酸とによって得られる、これらの化合物の塩も本発明の主題である。
【００１０】
本発明による化合物が、上記従来技術の化合物と構造上識別可能であることは明白である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（Ｉ）の化合物に含有される不斉炭素原子は、互いに独立して、Ｒ、ＳまたはＲＳ立体配置を提供し、従って、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオ異性体の形態で、またはエナンチオマーの混合物の形態で、特にラセミ体の形態で、あるいはジアステレオ異性体の形態で存在する式（Ｉ）の化合物も本発明の主題である。
【００１２】
前記から、一方で個々に取られる置換基Ｒ1、Ｒ2またはＲ4と、もう一方におけるＸとは、それらが結合している環に関してシス位および／またはトランス位であってよく、従って、シス異性体の形態またはトランス異性体の形態、あるいは混合物の形態で存在する式（Ｉ）の化合物が本発明の主題であることは明白である。
【００１３】
さらに、Ｒ’が基−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＯＳＯ3Ｈまたは−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し、式中、ａは１に等しく、そしてｂは０に等しい式（Ｉ）の化合物まで本発明が拡大されないことは理解される。
【００１４】
１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基という表現が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基、および直鎖または分枝鎖であってよいブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味することは理解される。
【００１５】
３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基という表現が、例えば、アリル基、あるいはブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル基を意味することは理解される。
【００１６】
６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基という表現が、フェニルまたはナフチル基を意味することは理解される。
【００１７】
７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基という表現が、ベンジル、フェネチルまたはメチルナフチル基を意味することは理解される。
【００１８】
１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基という表現が、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシまたは第三級ブトキシ基を意味することは理解される。
【００１９】
保護ヒドロキシ基という表現が、当業者に既知のいずれかの基によって保護された基、特に、ジヒドロキシ化合物に関しては１，３−ジオキソラニル型の基によって保護された基を意味することは理解される。
【００２０】
ハロ基またはハロゲン原子という表現が、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味することは理解される。
【００２１】
上記１以上の原子または基による置換において、いくつかという用語は、２、３、４または５を意味する。
【００２２】
スクアレート基という表現が、式：
【化３】
2006512335.tif 000005
の基を意味することは理解される。
【００２３】
芳香族特性を有する複素環という表現が、特に、以下のリストから選択されるものを意味することは理解される。２つの結合は、窒素含有環（Ｒ3Ｒ4またはＲ1Ｒ3）による連結を表す記号である。
【化４】
2006512335.tif 000006
2006512335.tif 000007
Ｒ’は、上記で定義された通りである。
【００２４】
式（Ｉ）の生成物の酸塩の中でも、特に、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸またはリン酸のような無機酸によって、あるいはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸またはアスパラギン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびパラ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸のような有機酸によって形成されたものが挙げられる。
【００２５】
式（Ｉ）の生成物の塩基塩の中でも、特に、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムの水酸化物のような無機塩基によって、あるいは例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミン、あるいはアルキルホスホニウム、アリールホスホニウム、アルキルアリールホスホニウム、アルケニルアリールホスホニウムまたはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩のようなホスホニウム塩のような有機塩基によって形成されたものが挙げられる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の中でも、特に、ｎが１に等しいもの、およびＲ2が水素原子であるものが本発明の主題である。
【００２７】
これらの中でも、特に、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、上記で定義された置換フェニルまたは複素環を形成する式（Ｉ）の化合物が好ましい。後者の中でも、特に、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、置換チエニルおよびピラゾリルよりなる群から選択されるフェニルまたは複素環を形成する式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の中でも、特に、Ｒ1が、水素原子、ならびに基ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3およびＣＯＮＨＯＣＨ3よりなる群から選択されるものが本発明の主題である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の中でも、さらに特に、Ｘが二価の基−ＣＯ−Ｂ−を表し、式中、Ｂが、上記で定義された基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−を表し、式中、ｎ”が０に等しいものが本発明の主題である。
【００３０】
後者の中でも、特に、Ｒ8は、Ｙが基ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ、ＣＦ２−ＣＯＯＨ、ＣＦ２−ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、保護ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2から選択される基ＯＹ、またはＹ1が基ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲおよびＳＯ3Ｈから選択される基ＯＹ1であり、Ｒは上記で定義された通りであるものが挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の中でも、さらに特に、Ｒ’が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＯＣ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨフェニル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨフェニル、−ＣＨ2−（ｐ−ＯＣＨ3フェニル）およびフェニルであって、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＦおよびＣＦ3によって任意に置換されたものよりなる群から選択されるフェニルが本発明の主題である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の中でも、最も特には、名称が以下の通り、
・５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩、
・４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルメチル）−５−（スルホキシ）−４H−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−１H−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−スルホキシ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸のジ（トリエチルアンモニウム）塩、
・トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
・トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
・トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
・トランス−２（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［２−（スルホキシ）エトキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの二ナトリウム塩、
・トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
である化合物が本発明の主題である。
【００３３】
もう１つの本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする方法である。
【００３４】
この方法は、ａ）適切な場合には塩基の存在下で、カルボニル化剤と、式（ＩＩ）：
【化５】
2006512335.tif 000008
（式中、
ａ）Ｒ’1は、水素原子、基ＣＮ、保護ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9、（ＣＨ2）n'Ｒ’5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、
【化６】
2006512335.tif 000009
を表し、
Ｒ9は、１以上のハロゲン原子によって、もしくはピリジル基によって任意に置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、総数３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、または７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基よりなる群から選択され、アリール基またはアルアルキル基の核は、基ＮＯ2、保護ＯＨ、保護ＮＨ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによって、もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されており、
Ｒ’5は、基、保護ＯＨ、ＣＮ、保護ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、保護ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9、ＯＲ9よりなる群から選択され、Ｒ9は上記で定義された通りであり、
ｎ’、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義された通りであり、
Ｒ3およびＲ’4は、一緒になって、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する５員もしくは６員複素環を形成し、これは１以上の基Ｒ10によって任意に置換されており、Ｒ10は、水素原子、および１以上のヒドロキシ、オキソ、ハロゲンもしくはシアノ基によって、または２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、ハロ、保護ＯＨ、−ＯＲ、ＯＲ”、上記で定義された任意に置換された−（ＣＨ2）b−フェニルまたは芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、Ｒ”は上記で定義された通りであるか、
ｂ）あるいは、Ｒ’4は、水素原子または基（ＣＨ2）n'1Ｒ’5を表し、ｎ’1は、０、１または２に等しく、そしてＲ’5は上記で定義された通りであり、
そしてＲ’1およびＲ3は、一緒になって、Ｒ3およびＲ’4に関して上記で定義された任意に置換されたフェニルまたは複素環を形成し、
ａ）およびｂ）の両場合において、
Ｒ’2は、水素原子、ハロゲン原子、ならびに基Ｒ9、Ｓ（Ｏ）mＲ9、ＯＲ9、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＲ9、ＮＨＣＯＯＲ9およびＮＨＳＯ2Ｒ9よりなる群から選択され、ｍおよびＲ9は上記で定義された通りであり、
ＺＨは、基ＨＯ−（ＣＨ2）n"、ＨＮＲ’8−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ’8−Ｏ−を表し、ｎ”は、上記で定義された通りであり、そしてＲ’8は、水素原子、基Ｒ9、保護ＯＨ、ＯＲ9、Ｙ’、ＯＹ’、Ｙ’1、ＯＹ’1、Ｙ’2、ＯＹ’2、Ｙ’3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ”、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃを表し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、そしてＲ9およびｍは、上記で定義された通りであり、
Ｙ’は、基ＣＯＨ、ＣＯＲ9、ＣＯＯＲ9、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ9、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9、ＣＨ2ＣＯＯＲ9、保護ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ9、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ9）2、保護ＣＯＮＨＯＨ、保護ＣＨ2ＣＯＯＨ、保護ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、保護ＣＨ2ＳＯ3、保護ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、保護ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）および保護ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2よりなる群から選択され、
Ｙ’1は、基ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ9、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ9および保護ＳＯ3Ｈよりなる群から選択され、
Ｙ’2は、基ＰＯ（ＯＲ9）2、保護ＰＯ（ＯＨ）2、保護ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）および保護ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）よりなる群から選択され、
Ｙ’3は、基、保護テトラゾール、基Ｒ9によって置換されたテトラゾール、保護スクアレート、保護ＮＨテトラゾール、保護ＮＲ9テトラゾール、保護ＮＨ、基Ｒ9によって置換されたＮＲ9テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ9およびＮＳＯ2Ｒ9よりなる群から選択され、Ｒ9は、上記で定義された通りであり、
そしてｎは、上記で定義された通りである）の化合物との間で反応が引き起こされて、式：
【化７】
2006512335.tif 000010
（式中、
Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、上記と同一の意味を有し、そしてＸ1は、水素原子であり、そしてＸ2は、基−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3を表し、Ｘ3は、カルボニル化剤の残基を表すか、またはＸ2は基−ＺＨであり、そしてＸ1は、基ＣＯ−Ｘ3を表し、Ｘ3は上記で定義された通りである）の中間体化合物が得られる工程と、
ｂ）塩基の存在下で、上記得られた中間体を環化する工程と、
そして、
ｃ）適切な場合には、工程ａ）の先に実行し、そして／またはｂ）に続いて、以下：
−反応性官能基の保護；
−反応性官能基の脱保護；
−エステル化；
−鹸化；
−硫酸化；
−リン酸塩化；
−アミド化；
−アシル化；
−スルホニル化；
−アルキル化；
−尿素基の形成；
−カルボン酸の還元；
−ケトンおよびアルデヒドからアルコールへの還元；
−造塩；
−イオン交換；
−ジアステレオ異性体の分解または分離；
−硫化物からスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化；
−アルデヒドから酸への酸化；
−アルコールからケトンへの酸化；
−ハロゲン化または脱ハロゲン化；
−カルバモイル化；
−カルボキシル化；
−アジド基の導入；
−アジドからアミンへの還元；
−芳香族または芳香族複素環ハライドまたはトリフレートと、あるいは複素環窒素と、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸とのカップリング反応；
−芳香族または芳香族複素環ハライドまたはトリフレートと、スタニル含有試薬とのカップリング反応；
−二重結合の水素化；
−二重結合のジヒドロキシル化；
−シアン化
の反応の１以上を適切な順番で実行する工程と
を含むことを特徴とする。
【００３５】
カルボニル化剤として、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、フェニルまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのようなアリールクロロホルメート、ベンジルクロロホルメートのようなアルアルキルクロロホルメート、メチルまたはアリルクロロホルメートのようなアルキルおよびアルケニルクロロホルメート、第三級ブチルジカルボネートのようなアルキルジカルボネート、カルボニルジイミダゾール、ならびにそれらの混合物のような試薬を使用することが可能である。
【００３６】
好ましくは、形成された酸を中和する塩基、または塩基の混合物の存在下で反応を実行する。特に、これは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなアミンであってよい。しかしながら、塩基として式ＩＩの出発材料を使用して、この手順を実行することも可能である。この場合、それらの過剰量を使用する。
【００３７】
適切な場合には、酸塩、例えば、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形態で式ＩＩの生成物を使用する。
【００３８】
工程ｂ）における塩基として、アミン、あるいはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水素化物、アルコラート、アミドまたはカルボネートを使用することも可能である。
【００３９】
例えば、上記リストからアミンが選択されてよい。
【００４０】
水素化物としては、特に、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムを使用することが可能である。
【００４１】
アルカリ金属アルコラートとして、カリウムｔ−ブトキシドを使用することが好ましい。
【００４２】
アルカリ金属アミドとして、特に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用することが可能である。
【００４３】
カルボネートとして、特に、ナトリウムもしくはカリウムカルボネートまたは重炭酸塩を使用することが可能である。
【００４４】
適切な場合には、カルボニル化反応の間に生じた酸塩、特に、塩酸塩の形態で式ＩＩＩの中間体を得てもよい。次いで、環化反応において、この形態で使用する。
【００４５】
適切な場合には、式ＩＩＩの中間体の単離を行わずに環化を実行してもよい。
【００４６】
工程ｃ）に記載の反応は、一般的に、当業者に周知の慣例的な反応である。
【００４７】
適切な場合には保護されるべき反応性官能基は、カルボン酸、アミン、アミドおよびヒドロキシ官能基である。
【００４８】
特に、アルキルエステル、アリル、ベンジル、ベンズヒドリルまたはｐ−ニトロベンジルエステルの形態で、酸官能基の保護を実行する。
【００４９】
鹸化、酸加水分解、水素化分解またはパラジウム０の溶解性錯体の酸による開裂によって、脱保護を実行する。
【００５０】
特に、場合によって、ベンジル含有またはトリチル含有誘導体の形態で、カルバメート、特に、アリル、ベンジル、フェニルまたは第三級ブチルのカルバメートの形態で、あるいは第三級ブチルジメチル、トリメチル、トリフェニルもしくはジフェニル第三級ブチル−シリル誘導体のようなシリル含有誘導体、またはフェニルスルホニルアルキルもしくはシアノアルキル誘導体の形態で、アミンの保護、複素環窒素の保護、およびアミドの保護を実行する。
【００５１】
保護基の性質に依存して、ナトリウムまたはリチウムに関しては、液体アンモニア中で、水素化分解によって、またはパラジウム０の溶解性錯体の酸に関しては、酸の作用によって、あるいはテトラブチルアンモニウムフロリドの作用によって、または水素化ナトリウムもしくはカリウムｔ−ブトキシドのような強塩基の作用によって、脱保護を実行する。
【００５２】
特に、ベンジルまたはアリルエーテルの形態で、ヒドロキシルアミンの保護を実行する。
【００５３】
水素化分解によって、またはパラジウム０の溶解性錯体の酸によって、エーテルの開裂を実行する。
【００５４】
エーテル、エステルまたはカルボネートの形態で、アルコールの保護およびフェノールの保護を慣例的に実行する。エーテルは、アルキルまたはアルコキシアルキルエーテル、好ましくはメチルまたはメトキシエトキシメチルエーテル、アリールまたは好ましくはアルアルキル、例えば、ベンジル、エーテルまたはシリル含有エーテル、例えば、上記シリル含有誘導体であってよい。エステルは、当業者に既知のいずれかの開裂可能なエステル、好ましくはアセテート、プロピオネートまたはベンゾエートもしくはｐ−ニトロベンゾエートであってよい。カルボネートは、例えば、メチル、第三級ブチル、アリル、ベンジルまたはｐ−ニトロベンジルカルボネートであってよい。
【００５５】
当業者に既知の手段によって、特に、鹸化、水素化分解、パラジウム０の溶解性錯体による開裂、酸媒体における加水分解、またはシリル含有誘導体に関して、テトラブチルアンモニウムフロリドによる処理によって脱保護を実行する。
【００５６】
反応性官能基の保護および脱保護の例を実験項に示す。
【００５７】
ＳＯ3−ピリジンまたはＳＯ3−ジメチルホルムアミドのようなＳＯ3−アミン錯体の作用によって硫酸化反応を実行する。この手順はピリジン中で実行され、形成された塩、例えばピリジン塩に関して、次いで、例えば、もう１つのアミン、第四級アンモニウムまたはアルカリ金属の塩と交換可能である。例を実験項に示す。
【００５８】
例えば、ジメチル、ジベンジルまたはジフェニルクロロホスフェートのようなクロロホスフェートの作用によって、リン酸塩化反応を実行する。
【００５９】
アルキルクロロホルメート、ＥＤＣＩまたはＢＯＰのような活性化剤の補助によって、アンモニア水、あるいは適切なアミンまたはアルコキシアミンもしくはそれらの酸塩の作用によって、カルボン酸を出発材料としてアミド化反応を実行する。例を以下の実験項に示す。
【００６０】
アルコール、アミンまたは複素環窒素において、場合によって、適切なカルボン酸、またはスルホン酸ハライドもしくは無水物の作用によって、適切な場合には塩基の存在下で、アシル化およびスルホニル化反応を実行する。いくつかの例を以下の実験項に示す。
【００６１】
文脈上、広範囲の意味で理解され、そして上記で、特にＲ’の定義において定義された様々な置換アルキル基の導入に関連するアルキル化反応を、ヒドロキシル化誘導体、エステルまたはケトンのエノラート、アミンまたは複素環窒素において、場合によって、アルキルスルフェート、またはアルキルもしくは置換アルキルハライドの作用によって実行する。実例を以下の実験項に示す。
【００６２】
ボランの作用によって、または中間体混合無水物によって、アルカリ金属ボロヒドリドの作用によって、酸からアルコールへの還元を実行してもよい。混合無水物は、例えば、アルキルクロロホルメートの酸によって調製される。好ましくは、ナトリウムボロヒドリドの作用によって、ケトンまたはアルデヒドからアルコールへの還元を実行する。実例を実験項に示す。
【００６３】
カルボニル化および環化反応条件下で、アミドからニトリルへの脱水を実行してよい。
【００６４】
メタ−クロロ過安息香酸またはペルフタル酸のような過酸、あるいは当業者に既知のいずれかの他の試薬の作用によって、スルフィドからスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化を実行してよい。
【００６５】
適切な場合には、溶解相において、化合物への酸の添加によって、酸による造塩を実行する。塩基による造塩は、酸官能基を含有する化合物、特にカルボキシル官能基を含有する化合物、スルホキシ官能基またはリン酸から誘導された官能基を含有するもの、あるいは酸性を有する複素環を含有するものを伴い得る。
【００６６】
カルボキシル官能基の場合、上記のものような適切な塩基を添加することによって手順を実行する。スルホキシ官能基またはリン酸から誘導された官能基の場合、ＳＯ3−ピリジン錯体の作用の間にピリジニウム塩が直接得られ、このピリジニウム塩から他の塩が得られる。いずれの場合も、樹脂上でのイオン交換によっても手順を実行することが可能である。酸または塩基による造塩の例を、酸性を有する複素環を含めて、以下の実験項に示す。
【００６７】
過マンガン酸カリウムまたは亜塩素酸ナトリウムの作用によって、アルデヒドから酸への酸化を実行することができる。
【００６８】
クロロクロム酸ピリジニウムの作用によって、アルコールからケトンへの酸化を実行することができる。
【００６９】
ハロゲン化という表現は、ヒドロキシから、または芳香族もしくは芳香族複素環の直接ハロゲン化からのハロゲン化置換基の導入を意味するものとして理解される。場合によって、例えば、ヨウ素の作用によって、またはトリフェニルホスフィンの存在下で、酢酸中で臭素の作用によって、またはＣ6Ｈ5Ｉ（ＯＣＯＣＦ3）2の存在下でヨウ素の作用によって、または強塩基の存在下でＮ−フルオロスルホニルイミドのような求電子ハロゲン化試薬の反応によって、反応を実行することもできる。かかる試薬は当業者に既知であり、例を以下の実験項に示す。
【００７０】
水素化分解によって、脱ハロゲン化を実行することができる。
【００７１】
クロロホルメートまたはジホスゲン、次いでアミン、または適切な場合には、アンモニアを使用することによって、あるいは適切なイソシアネートを使用することによって、カルバモイル化反応を実行することができる。
【００７２】
アルキルリチウム、次いで二酸化炭素ガスまたはクロロホルメートの作用によって、カルボキシル化反応を実行することができる。
【００７３】
例えば、メシレートまたはヨード型中間体においてアジ化ナトリウムの作用によって、アジド基の導入を実行することができる。
【００７４】
トリアルキル−またはトリアリールホスフィンの作用によって、アジド基の還元を実行することができる。
【００７５】
いわゆるスチレ（Ｓｔｉｌｌｅ）法によって、スズ誘導体との芳香族ハライドのカップリング反応を実行することができる。実例を実験項に示す。
【００７６】
当業者に既知の方法によって、炭素−炭素結合または炭素−窒素結合であり得る二重結合の水素化を実行する。
【００７７】
特に、四酸化オスミウムの作用によって、炭素−炭素二重結合のジヒドロキシル化を実行する。
【００７８】
好ましくは、過ヨウ素酸ナトリウムによってジオールの開裂を実行する。
【００７９】
アルカリ金属シアニドの酸による求核置換によって、シアノの導入を実行する。
【００８０】
これらの反応の実例を以下の実験項に示す。
【００８１】
当業者に既知の技術、特にクロマトグラフィーによって、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の分離を実行することができる。
【００８２】
上記方法の使用に加えて、当然、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびＺＨが、調製することが望まれる化合物のものへと直接的に（変換なしに）導く値を有する式（ＩＩ）の化合物を出発原料とする方法によって、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。適切な場合には、上記のような反応性官能基を含有し得るこれらの値のものは次いで保護され、環化工程ｂの後に、または合成間の他の適切な時に脱保護を実行する。次いで、上記の通り、保護および脱保護を実行する。
【００８３】
かかる方法を以下の実験項に示す。
【００８４】
上記に従う方法も本発明の主題であり、この方法に従って、式（ＩＶ）：
【化８】
2006512335.tif 000011
（式中、Ｒ’1、Ｒ’2およびｎは、上記で定義された通りであり、Ｒ3およびＲ’4は、上記で定義された値を有するか、または上記で定義された値の前駆体である値を有し、そしてＡは、水素原子または窒素を保護する基である）の化合物を、還元剤によって処理して、式（Ｖ）：
【化９】
2006512335.tif 000012
（式中、Ａ、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、上記されたそれらの意味を有し、適切な場合には、ＯＨ基は脱離基によって置換されている）の化合物を得て、式（ＶＩ）：
【化１０】
2006512335.tif 000013
（式中、Ａ、Ｒ’1、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、上記されたそれらの意味を有し、そしてＲ11は、次いで式Ｚ1Ｈ2の化合物によって処理される脱離基を表し、Ｚ1は、二価の基−ＮＲ’8−または−ＯＮＲ’8−を表し、Ｒ’8は、上記された意味を有する）の化合物を得て、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）：
【化１１】
2006512335.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’４、ｎ”およびＲ’８は、上記された通りである）の化合物を得て、次いで適切な場合には、窒素原子を脱保護するための適切な試薬によって処理して、そして、適切な場合には、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の中間体に、上記方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を適切な順番で受けさせることを特徴とする方法によって、ＺＨが、基ＨＯ−（ＣＨ2）n”−またはＨＮＲ’8−（ＣＨ2）n"−、あるいは基ＨＮＲ’8−Ｏ−を表し、ｎ”は０に等しい式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００８５】
上記に従う方法も本発明の主題であり、この方法に従って、上記で定義された式（ＩＶ）の化合物を、式Ｈ2ＮＲ’8の化合物によって処理して、式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2006512335.tif 000015
（式中、Ａ、Ｒ’1、Ｒ’2、ｎおよびＲ’8は、上記で定義された通りであり、そしてＲ3およびＲ4は、上記で定義された値を有するか、または上記で定義された値の前駆体である値を有する）の化合物を得て、これを還元剤と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2006512335.tif 000016
（式中、Ａ、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎ”およびＲ’8は、上記で定義された通りである）の化合物を得て、適切な場合には、窒素原子を脱保護するための適切な試薬によってこれを処理し、そして適切な場合には、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の中間体に、上記方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を適切な順番で受けさせることを特徴とする方法によって、ＺＨが、基ＮＨＲ’8−（ＣＨ2）n"−を表し、ｎ”は０に等しい式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【００８６】
例えば、適切な出発化合物を使用して、Ｓ．シオタニ（Ｓ．Ｓｈｉｏｔａｎｉ）らによる、ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１５（１）８８−９３（１９６７）（化合物「ＩＶ」、第８９頁）またはＮ．イトウ（Ｎ．Ｉｔｏｈ）による、ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブリティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）１６（３）４５５−４７０（１９６８）（化合物「ＸＶＩＩＩ」、第４６１頁）に記載の方法に従って、ＺＨが基ＨＯ−（ＣＨ2）n"を表し、ｎ”が１に等しい式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。ｎ”＝０である化合物の調製に関して上記されたものと同一の方法によって、上記化合物から、ＺＨが基ＮＨＲ’8−（ＣＨ2）n"を表し、ｎ”が１に等しい式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００８７】
窒素を保護している基は、特に、上記されたものの１つである。
【００８８】
還元剤は、特に、アルカリ金属ボロヒドリドである。
【００８９】
脱離基は、特に、ホスフェートまたはスルホネートであり、例えば、メシレートまたはトシレートであり、塩基の存在下で対応する塩化スルホニルの作用によって得られるか、またはハロゲン、特に、塩素、臭素もしくはヨウ素であって、例えば、塩化チオニル、あるいはＰ（Ｃ6Ｈ5）3ＣＢｒ4またはＰＢｒ3の作用によって得られるか、ヨウ素原子の場合、スルホネートにおいてアルカリ金属ヨージドの作用によって得られる。
【００９０】
脱保護剤は、特に、上記されたものの１つである。
【００９１】
式（ＶＩＩ）の化合物において反応する還元剤は、特に、ナトリウムシアノ−またはアセトキシボロヒドリドである。
【００９２】
実際的な理由のため、または含まれる反応の性質に関連する理由のため、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体において、上記方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を実行することが必要であるか、または望ましい。上記の条件下でこれらの反応を実行することは理解される。
【００９３】
一般式（Ｉ）の生成物は、ブドウ球菌または連鎖状球菌のようなグラム（＋）細菌において非常に良好な抗菌活性を有する。グラム（−）細菌、特に腸内細菌におけるそれらの有効性は特に注目に値する。
【００９４】
これらの特性は、前記生成物ならびにそれらの薬学的に許容可能な酸および塩基塩を、感応性の微生物によって引き起こされる条件、特に、ブドウ球菌性敗血症、顔面もしくは皮膚悪性ブドウ球菌感染症、膿皮症、膿創もしくは化膿性創傷、脾脱疽、蜂巣炎、丹毒、インフルエンザ後もしくは急性初期ブドウ球菌感染症、気管支肺炎または肺化膿症のようなブドウ球菌によるものの治療における薬剤としての使用に関して適切にさせる。
【００９５】
大腸菌および関連感染症、プロテウス属、クレブシエラ属およびサルモネラ菌感染症、ならびにグラム（−）細菌によって引き起こされる他の条件の治療において、これらの生成物を薬剤として使用することもできる。
【００９６】
一般式（Ｉ）の化合物にはさらに、β−ラクタマーゼ阻害特性が与えられ、従って、感染症の制御において、またはそれらの予防において、病原細菌を生じるβ−ラクタマーゼの制御におけるそれらの有効性を増強するために様々なβ−ラクタム型抗生物質化合物との組み合わせの形態で興味深い。
【００９７】
細菌による感染症の治療において、ペニシリン型化合物であるかセファロスポリン型化合物であるかに関係なく、β−ラクタム型抗生物質の酵素的失活は、この種類の化合物の障害であることは周知である。この失活は、β−ラクタムの分解のプロセスに存在し、そして細菌が治療の抵抗となり得る機構の１つを構成する。従って、酵素の阻害が可能である試薬とβ−ラクタム型抗菌剤との組み合わせによって、この酵素プロセスに対向できることが望ましい。β−ラクタム型抗生物質との組み合わせにおいてβ−ラクタマーゼ阻害剤を使用する場合、従って、特定の微生物に対するその有効性を増強し得る。
【００９８】
従って、薬剤として、特に、ヒトまたは動物における細菌による感染症の治療を意図する薬剤として、そして病原細菌によるβ−ラクタマーゼの産生の阻害を意図する薬剤として、上記で定義された式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容可能な酸および塩基とのそれらの塩も本発明の主題である。
【００９９】
薬剤として、特に、ｎが１に等しい式（Ｉ）の生成物、およびＲ2が水素原子であるものが本発明の主題である。
【０１００】
薬剤として、最も特に、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、上記で定義された置換フェニルまたは複素環、特に、置換チエニルおよびピラゾリルよりなる群から選択されるフェニルまたは複素環を形成する式（Ｉ）の生成物が本発明の主題である。
【０１０１】
後者の中でも、特に、Ｒ1が、水素原子、ならびに基ＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3およびＣＯＮＨＯＣＨ3よりなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の中でも、特に、薬剤として、Ｘが二価の基−ＣＯ−Ｂ−を表し、式中、Ｂが、上記で定義された基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−を表し、式中、ｎ”が０に等しい式（Ｉ）の生成物が本発明の主題である。
【０１０３】
後者の中でも、特に、Ｒ8は、Ｙが基ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ、ＣＦ２−ＣＯＯＨ、ＣＦ２−ＣＯＯＲ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、保護ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2から選択される基ＯＹ、またはＹ1が基ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲおよびＳＯ3Ｈから選択される基ＯＹ1であり、Ｒは上記で定義された通りであるもの、ならびにＲ’が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨフェニル、−ＣＨ2−（ｐＯＣＨ3−フェニル）およびフェニルであって、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＦおよびＣＦ3によって任意に置換されたフェニルよりなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の中でも、最も特に、薬剤として、名称が以下の通り：
・５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−フェニル−５（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩、
・４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルメチル）−５−（スルホキシ）−４H−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−１H−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
・トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−スルホキシ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸のジ（トリエチルアンモニウム）塩、
・トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
・トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
・トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
・トランス−２（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
・トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［２−（スルホキシ）エトキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの二ナトリウム塩、
・トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
・トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
である化合物が本発明の主題である。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることが可能であるβ−ラクタム型抗生物質を、ペナム、ペネム、カルバペネム、セフェム、カルバセフェム、オキサセフェム、セファマイシンおよびモノバクタムよりなる群から選択することができる。
【０１０６】
β−ラクタムという表現は、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピリシン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリンまたはピバムピシリンのようなペニシリン、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セホニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフのようなセファロスポリン、イミペネム、メロペネム、ビアペネムまたはパニペネムのようなカルバペネム、ならびにアズトレオナムおよびカルモナムのようなモノバクタム、ならびにそれらの塩を意味するものとして理解される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を、β−ラクタム型抗生物質の服用と同時に、または別々に、好ましくは後者の後、投与してもよい。２つの活性成分の混合物の形態で、または２つの別々の活性成分の薬学的組み合わせの形態で、これを実行することができる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の投与量およびそれらの薬学的に許容可能な塩の投与量は、当然、広い範囲内で変更可能であり、そして当然、それぞれの特定の場合において、個々の条件および制御されるべき病原因子に調整可能であるべきである。一般的に、細菌による感染症の治療における使用に関して、日用量は、ヒトにおける経口投与の場合、実施例２４または４５に記載の生成物に関して１日あたり０．２５０ｇと１０ｇとの間であってよく、あるいは筋肉内投与または静脈内投与の場合、１日あたり０．２５ｇと１０ｇとの間であってよい。β−ラクタマーゼ阻害剤としての使用に関して、０．１ｇ〜約１０ｇの範囲内であってよいヒトにおける日用量が適切であり得る。
【０１０９】
さらに、式（Ｉ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、β−ラクタム型抗生物質との比率も広い範囲内で変更可能であり、そしてそれぞれの特定の場合において、個々の条件に調整可能であるべきである。一般的に、約１：２０〜約１：１の範囲の比率が推薦されるべきである。
【０１１０】
上記で定義された抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤は、所望の様式の投与に関して適切である不活性な有機または無機の医薬賦形剤との混合物の形態で薬剤組成物の形態で使用され、そして活性成分として上記で定義された本発明の化合物の少なくとも１つを含有する薬剤組成物、ならびに活性成分として上記で定義された本発明の化合物の少なくとも１つおよび少なくとも１つのβ−ラクタム型薬剤を含有する組成物も本発明の主題である。
【０１１１】
経口的に、直腸的に、非経口的に、特に筋肉内に、または皮膚および粘膜への局所適用として局所的に、これらの組成物を投与することができる。
【０１１２】
本発明による組成物は、固体または液体であってよく、そしてヒトの薬剤において一般的に使用される適用法、例えば、単一錠剤または糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、粒剤、座薬、注射、軟膏、クリーム、ゲルのための調合剤において提供されてよく、それらは従来法に従って調製される。タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性または無水性溶剤、動物または植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤、分散または乳化剤、防腐剤のような、これらの薬剤組成物において通常使用される賦形剤中に、活性成分を組み入れることができる。
【０１１３】
これらの組成物は、特に、使用直前に適切な溶剤、例えば、アピロゲニック（ａｐｙｒｏｇｅｎｉｃ）無菌水中で溶解されることが意図された凍結冷凍の形態で提供されてよい。
【０１１４】
投与される服用量は、治療されるべき条件、課題の主題、投与の経路および考慮される生成物次第で変更可能である。例えば、ヒトにおける経口投与の場合、実施例１に記載の生成物に関して１日あたり０．２５０ｇと１０ｇとの間であってよく、あるいは筋肉内投与または静脈内投与の場合、１日あたり０．２５ｇと１０ｇとの間であってよい。
【０１１５】
外科器具の殺菌剤としても、式（Ｉ）の生成物を使用することができる。
【０１１６】
最終的に、本発明の主題は、新規工業用生成物として、そして特に式（Ｉ）の生成物の調製のために必要な中間体生成物として、以下のものである。
−Ｒ3およびＲ’4、またはＲ’1およびＲ3は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは基−（ＣＨ2）b−フェニルまたは芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは上記で定義された通り任意に置換されている、上記で定義された式（ＩＩＩ）の生成物、ならびに酸によるそれらの塩、特にそれらの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩；
−Ｒ’1は、基ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、式ＩＩＩにおいて定義された通りである、上記で定義された式（ＩＩＩ）の生成物、ならびに酸によるそれらの塩、特にそれらの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩；
−Ｒ3およびＲ’4、またはＲ’1およびＲ3は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは基−（ＣＨ2）3−フェニルまたは芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは上記で定義された通り任意に置換されている、上記で定義された式（ＩＩ）の生成物、ならびに酸によるそれらの塩、特にそれらの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩；
−Ｒ’1は、基ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、式ＩＩＩにおいて定義された通りである、上記で定義された式（ＩＩ）の生成物、ならびに酸によるそれらの塩、特にそれらの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩；
−Ｒ3およびＲ’4、またはＲ’1およびＲ3は、基−（ＣＨ2）3−フェニルまたは芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環を表し、これは上記で定義された通り任意に置換されている、上記で定義された式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ’）の生成物、ならびに酸によるそれらの塩、特にそれらの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩；
−Ｒ’1は、基ＣＯＮＲ6Ｒ7を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ’）において定義された通りである、上記で定義された式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ’）の生成物、ならびに酸によるそれらの塩、特にそれらの塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【０１１７】
例えば、以下の実験項に示される方法に従って、式（ＩＶ）の生成物を調製することができる。
【０１１８】
以下の実施例は本発明を説明するが、それらの範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１１９】
前記において、および以下の実施例において、以下の略号が使用されている。
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｍ：分子モル質量
ＭＳ：質量分析
ＥＩ：電子衝撃
ＳＩＭＳ：二次イオン質量分析
ＦＡＢ：高速原子衝撃法
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
（ＢＯＣ）2Ｏ：ｔ−ブチルジカルボネート
ＮａＢＨ3ＣＮ：ナトリウムシアノボロヒドリド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルジアミン
ＭＥＭＣｌ：２−メトキシエトキシメチルクロリド
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド
ＢＯＣ−ＯＮ：２−（第三級ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
【０１２０】
実施例１
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル
段階Ａ１：
［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジンの調製
工程１
１ｌのエタノールに溶解させた１００ｇの２−ブロモエチルフェニルスルフィドを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入し、そして１８４．２ｇのヒドラジン水和物を添加する。媒体を１００℃で一晩加熱する。反応が完了したら、次いで減圧下、８０℃〜９０℃で溶媒を蒸留除去する。次いで、媒体に６５ｇの炭酸カリウムおよび１ｌの塩化メチレンを添加する。媒体を１５分間撹拌し、次いで２×５００ｍｌの水によって有機溶媒を抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレーションする。次に、１２ｍｌの濃硫酸を滴下して添加したエタノール／水混合物７５０ｍｌに残渣を溶解させる。生成物は結晶化し、そして沈殿物を濾過し、次いでエタノール／水８０／２０溶液、そしてエーテルですすぐ。次いで減圧下で生成物を乾燥させる。
【０１２１】
実験式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｓ＋１／２Ｈ2ＳＯ4を有する［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジン半硫酸塩８１．８４ｇが得られる（Ｍ＝２１７．３ｇ）。
【０１２２】
得られた収率は８１％である。
【０１２３】
工程２
前記工程１において得られた７９．７ｇの生成物を１．９ｌのジクロロメタンに溶解する。次いで４００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、そして媒体を強力に撹拌する。次に有機相をジクロロメタンによって抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下でエバポレーション除去する。
【０１２４】
実験式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｓを有する［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジンが定量収率で得られる（Ｍ＝１６８．２６ｇ）。
【０１２５】
得られた収率は８９％である。
【０１２６】
段階Ａ２
懸濁液として、実験式Ｃ10Ｈ15ＮＯ4を有する３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル５６．０ｇ（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２、２７６９−２７７３、（１９８４）に記載のものと同様の方法によって、メチルクロロホルメートを（ＢＯＣ）2Ｏと置き換えて調製される）を調製する。室温で、９５％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール５５．５ｍｌを添加する。媒体を半時間８０℃で撹拌し、次いで５０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。そのようにして、実験式Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ4を有する４−［（ジメチルアミノ）メチレン］−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル７９ｇが得られる。
【０１２７】
対応する収率は９９％である。
【０１２８】
段階Ｂ
段階Ａ２において得られた７９ｇの生成物を１ｌの無水メタノールに溶解し、次いで５４．５ｇの［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジンを添加する。媒体を室温で３時間３０分間撹拌する。溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、そして媒体をジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ１／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０１２９】
実験式Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓを有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチルが得られる（Ｍ＝３７３．４８ｇ）。
【０１３０】
得られた対応する収率は５７．６％である。
【０１３１】
段階Ｃ
前記段階Ｂにおいて得られた７４．５ｇのケトンを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で３７２．５ｍｌのメタノールに溶解し、次いで媒体を氷浴によって冷却し、そして７．５８ｇのナトリウムボロヒドリドを２０分かけて少量に分けて導入する。
【０１３２】
媒体を２時間かけて室温まで戻し、次いでジクロロメタンおよび１０％酒石酸水溶液を連続的に添加する。媒体を強力に撹拌し、次いでデカンテーションによって分離し、ジクロロメタンによって再抽出する。有機相を組み合わせて、それらを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液の溶媒を減圧下で分離除去する。残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、そして溶媒を再び減圧下でエバポレーション除去する。
【０１３３】
実験式Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓを有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−［２−（フェニルチオ）エチル］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル７２．５ｇが得られる（Ｍ＝３７５．４９ｇ）。
【０１３４】
対応する収率は９７％である。
【０１３５】
段階Ｄ
前記段階Ｃにおいて得られた７５ｇの生成物を０℃で１ｌのジクロロメタンに溶解する。７０％メタクロロ過安息香酸１１８ｇを添加し、次いで媒体を室温で１時間３０分間撹拌する。反応媒体に１．５ｌのジクロロメタンおよび１．６ｌの０．５Ｎチオ硫酸ナトリウムを添加する。有機相の抽出後、１ｌのチオ硫酸ナトリウム、次いで１．５ｌのＮａＨＣＯ3および最終的に１．５ｌの水で再洗浄する。次いで水相をジクロロメタンによって再抽出し、次いで様々な有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０１３６】
イソプロピルエーテルから粗製生成物を再結晶し、実験式Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ5Ｓを有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−［２−［１−プロペニルスルホニル］エチル］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル８１ｇを得る（Ｍ＝４０７．４９ｇ）。
【０１３７】
対応する収率は９９％である。
【０１３８】
段階Ｅ
前記段階Ｄにおいて得られた５７．２ｇの生成物を、−３０℃の温度で不活性雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で５７２ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。次いで、ＴＨＦ中１Ｍカリウム第三級ブトキシド溶液３３７ｍｌを添加する。媒体を１時間撹拌し、次いで反応媒体に２０ｍｌの酢酸を添加する。次いでＮａＨＣＯ3およびＮａＣｌの重炭酸塩水溶液を添加し、次いで酢酸エチルによって有機相を数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。５７．４ｇの粗製生成物を回収し、この生成物を次いでジクロロメタン／アセトン４／６混合物によって溶出させてシリカ上で精製する。
【０１３９】
溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ3を有する１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３８．６ｇが得られる（Ｍ＝２３９．２８ｇ）。
【０１４０】
対応する収率は８４％である。
【０１４１】
段階Ｆ
前記段階Ｅにおいて得られた３５ｇの生成物を、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で８９０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。４９．７７ｇの（Ｐｈ）3ＣＣｌを添加し、次いでドライアイス／アセトン混合物によって溶液を−３０℃まで冷却する。次いで４時間３０分間かけて温度を室温まで戻しながら、２４．７ｍｌのトリエチルアミンを添加し、そして反応媒体を撹拌する。減圧下での溶媒のエバポレーション後、次いで残渣を１．６ｌの酢酸エチル中に注ぎ入れ、そして媒体を１．８ｌの水で洗浄する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。残渣をエチルエーテルに溶解し、そして得られた沈殿物をペンタンで洗浄する。乾燥後、実験式Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ3を有する２，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフェニルメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル６２．５ｇが得られる（Ｍ＝４８１．６０ｇ）。
【０１４２】
収率は９９％である。
【０１４３】
段階Ｇ
前記段階Ｆにおいて得られた２６．６ｇのアルコールを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で２３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。次いで媒体を−７８℃まで冷却し、そしてペンタン中１．７Ｍ溶液として８１ｍｌの第三級ブチルリチウムを導入する。
【０１４４】
−７８℃で１５分間、反応を続行させ、１０分かけて過剰量の二酸化炭素ガスを導入し、次いで温度を室温まで戻す。
【０１４５】
１００ｍｌの水および３００ｍｌの酢酸エチルを添加することによって反応混合物を加水分解し、次いでギ酸の添加によってｐＨ＝４まで酸性化する。水相を酢酸エチルによって数回抽出し、次いで有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションして２９．８ｇの粗製生成物を得る。後者を３００ｍｌのエーテルに溶解させ、次いで３×２００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液によって抽出する。ギ酸の添加によって水相をｐＨ＝４まで酸性化し、次いで酢酸エチルによって抽出する。ＭｇＳＯ４上での乾燥、濾過および減圧下でのエバポレーション後、実験式Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ5を有する酸１４．８ｇが得られる（Ｍ＝５２５．６１ｇ）。
【０１４６】
次いで、得られた１４．８ｇの化合物を、３．７ｇのＫ2ＣＯ3および４．９ｍｌの硫酸ジメチルの存在下でエステル化する。媒体を室温で１時間撹拌させ、次いで７．４ｍｌのトリエチルアミンを添加する。４０分後、３００ｍｌの酢酸エチルおよび２００ｍｌの水を添加する。撹拌後、デカンテーションによって媒体を分離させ、次いで水相を酢酸エチルによって再抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。
【０１４７】
実験式Ｃ32Ｈ33Ｎ3Ｏ5を有する２，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−（トリフェニルメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル１１．２３ｇが得られる（Ｍ＝７３９．６４ｇ）。
【０１４８】
２工程にわたる対応する収率は４２％である。
【０１４９】
段階Ｈ
前記段階Ｇにおいて得られた１ｇの生成物を、アルゴン雰囲気下の丸底フラスコ中で５０ｍｌのジクロロメタンに可溶化する。２．８ｇのトリエチルアミンを添加し、続いてジクロロメタン１ｍｌ中４．８ｇの希釈（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｏを添加する。媒体を−７０℃で１時間撹拌し、次いで０．６８ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを添加する。媒体を再び−７８℃で１０分間、−５０℃で１時間２０分間、そして最終的に０℃で一晩撹拌する。媒体を２０℃でさらに１時間置き、次いでジクロロメタンを添加し、そして有機相を酒石酸溶液、次いでＮａＣｌ水溶液および最終的に純水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。１１．９ｇの生成物が得られ、これを石油エーテル／酢酸エチル８／２混合物によって溶出させてシリカ上で精製する。
【０１５０】
実験式Ｃ39Ｈ40Ｎ4Ｏ5を有する２，４，５，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２−（トリフェニルメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル８．９ｇが得られる（Ｍ＝６４４．７８ｇ）。
【０１５１】
対応する収率は７５％である。
【０１５２】
段階Ｉ
前記段階Ｈにおいて得られた１０ｇの生成物を、０℃に保持された丸底フラスコ中で７０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル中飽和塩酸溶液３５ｍｌを添加し、次いで媒体を３時間撹拌する。溶媒のエバポレーション後、粗製４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル二塩酸塩が得られる。
【０１５３】
段階Ｊ
段階Ｉにおいて得られた粗製生成物を水に溶解する。次いで水相を酢酸エチルで洗浄する。次に水相を２０％アンモニア水溶液によってｐＨ＝１０にさせて、次いで酢酸エチルによって３回抽出する。硫酸マグネシウム上での乾燥、濾過および減圧下における溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ3を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル４．２１ｇが得られる（Ｍ＝３０２．３４ｇ）。
【０１５４】
両工程ＩおよびＪにおける対応する収率は８９．７％である。
【０１５５】
段階Ｋ
前記段階Ｉにおいて得られた９．２４ｇの生成物、３リットルのアセトニトリルおよび１２．３ｍｌのＴＥＡを、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入し、そして氷浴によって冷却する。媒体を２分間撹拌し、次いで１．８５ｍｌのジホスゲンを導入する。溶液を２０℃で１時間撹拌する。媒体をＡｃＯＥｔによって希釈し、そして媒体を１０％酒石酸溶液、次いで水によって洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０１５６】
０．５ｍｌのＤＢＵを含む５００ｍｌのジクロロメタンに粗製生成物を溶解する。接触の１０分後、反応混合物を１０％酒石酸溶液、そして水によって洗浄する。減圧下での溶媒のエバポレーション後。
【０１５７】
実験式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4を有するトランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル９．６ｇが得られる（Ｍ＝３２８．３３ｇ）。
【０１５８】
対応する収率は９５％である。
【０１５９】
段階Ｌ
前記段階Ｋにおいて得られた０．２ｇの生成物を、窒素雰囲気下で０℃に保持された丸底フラスコ中で２ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして０．１１５ｇの臭化ベンジルを添加し、続いて０．０３２ｇのＮａＨを添加する。媒体を０℃で１０分間撹拌し、次いで温度を室温まで戻す。１時間後、反応を停止させる。反応媒体をＮａＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、そして媒体を酢酸エチルによって２回抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。２３１ｍｇの生成物が得られ、これを塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン９５／０．５／０．１％混合物によって溶出させてシリカカラム上で精製する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−（フェニルメチル）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル７０ｍｇが得られる（Ｍ＝４１８．４６ｇ）。
【０１６０】
対応する収率は２７％である。
【０１６１】
段階Ｍ
前記段階において得られた６５ｍｇの生成物を１ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、次いで２９ｍｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、そして強力に撹拌しながら媒体を水素雰囲気下に置く。出発材料が消費された時、触媒を濾過して除去し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０１６２】
実験式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（フェニルメチル）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル４７ｍｇが得られる（Ｍ＝３２８．３３ｇ）。
【０１６３】
段階Ｎ
前記段階Ｍにおいて得られた０．０４７ｇの生成物を４Åモレキュラーシーブのいくつかの結晶を含有する１ｍｌのピリジンに溶解する。次いで０．０６８ｇのピリジンＳＯ3錯体を添加する。媒体を室温で一晩撹拌する。次いでシーブを濾過して除去し、そして水、次いで塩化メチレンですすぐ。トルエンとの共エバポレーションによる溶媒のエバポレーション後、１１４ｍｇの粗製生成物が得られ、これを塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン９０／１０／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上で精製する。実験式Ｃ22Ｈ31Ｎ5Ｏ7Ｓを有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルメチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩４１ｍｇが得られる（Ｍ＝５０９．５８）。
【０１６４】
２工程ＭおよびＮにわたる得られた収率は５２％である。
【０１６５】
プロトンＮＭＲ：
３００ＭＨｚにおけるＤＭＳＯ−ｄ6（化学シフトおよび多重度）：１．１２（ブロード  ｓ）：（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ；３．０５（ｌ）：（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ；３．４５（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４，７５（ｍ）：−）Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７３（ｓ）：ＣＨ3ＯＯＣ−ＣＨ；４．９８（ｓ）：ＣＨ3ＯＯＣ−ＣＨ；５．２８（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−φ；７．２２〜７．３９（ｍ）：芳香族Ｈ；７．８７（ｓ）：Ｎ−ＣＨ
【０１６６】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）：一般条件
クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８カラム４．６×２５０ｍｍ，５μオーブン  ３０℃
流速=１ｍｌ／分  Ｖinj=１５μｌ
検出λ＝２００〜４００ｍｍ
ＭＳ／ＥＳＰ＋／−モードＣＶ＝５０Ｖ
溶出剤：Ａ＝Ｈ2Ｏ（０．１％ＨＣＯ2Ｈ）
Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
【０１６７】
【表１】
2006512335.tif 000017
【０１６８】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）ｍ／ｚ：ＴＲ＝９．７０分  Ｍ-＝４０７
【０１６９】
実施例２
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−（フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例１の段階Ｋにおいて得られた０．１ｇの生成物を、０℃で窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で０．８ｍｌのＤＭＦに溶解する。０．０６２ｇの２−ブロモフェニルエタンを添加し、続いて０．０１５ｇのＮａＨを添加する。媒体を０℃で１５分間撹拌し、そして反応媒体を室温に戻す。媒体を６時間撹拌し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、水相を酢酸エチルによって数回抽出する。硫酸マグネシウム上での有機相の乾燥後、溶媒を濾過し、そして減圧下でエバポレーション除去する。得られた粗製生成物を、塩化メチレン／アセトン／トリエチルアミン９８／２／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上で濾過する。溶媒のエバポレーション後、２８．８ｍｇが得られ、これは実験式Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4を有する化合物、異性体Ａ、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニルエチル）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル（４３２．４６ｇ）の２１．５％収率であり、そして３７ｍｇが得られ、これは実験式Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ4を有する化合物、異性体Ｂ、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル（Ｍ＝４３２．４８ｇ）の２８％収率である。
【０１７０】
段階Ｂ
前記段階Ａにおいて得られた０．０２８ｇの異性体Ａを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で１ｍｌのメタノールに溶解し、次いで０．０１６８ｇの炭素上１０％パラジウムを添加する。媒体を水素雰囲気下に置く。２時間後、反応を停止させ、そして反応媒体を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。実験式Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ4を有するトランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−（フェニルエチル）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル１３．８ｍｇが得られる（Ｍ＝３４２．３６ｇ）。
【０１７１】
対応する収率は６２％である。
【０１７２】
段階Ｃ
前記段階Ｂにおいて得られた０．０１３０ｇの生成物を、丸底フラスコ中で１ｍｌのピリジンに溶解し、そして０．０１８ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を添加する。媒体を室温で一晩撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、塩化メチレン／水混合物ですすぐ。エバポレーション後、１９ｍｇの粗製生成物が得られ、これを塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン９５／１５／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ7Ｓを有するトランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−（フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩６．６ｍｇが得られる（Ｍ＝５２３．６１ｇ）。
【０１７３】
対応する収率は２０％である。
【０１７４】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）ｍ／ｚ：
ＴＲ＝１３．０２分［ＭＨ）-＝４２１および［２Ｍ＋Ｎａ−２Ｈ）-＝８６５
【０１７５】
実施例３
トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例２の段階Ａにおいて得られた０．０３７ｇの異性体Ｂ、０．０２２ｇの炭素上パラジウムおよび０．５ｍｌのメタノールを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２８ｍｇが得られる（３４２．３６ｇ）。
【０１７６】
対応する収率は９６％である。
【０１７７】
段階Ｂ
前記段階Ａにおいて得られた０．０２８ｇの生成物、０．０３９ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および１ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ7Ｓを有するトランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩２０ｍｇが得られる（Ｍ＝５２３．６１ｇ）。
【０１７８】
対応する収率は４７％である。
【０１７９】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：
ＴＲ＝１１．８７分［２Ｍ-＋Ｎａ−２Ｈ］-＝８６５-および［Ｍ］-＝４２１-
【０１８０】
実施例４
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例１の段階Ｋにおいて得られた０．２ｇの生成物を、丸底フラスコ中で２ｍｌのアセトニトリルに溶解する。０．１５０μｌのブロモ酢酸エチルおよび２４０μｌのＤＩＥＡを添加する。媒体を５０℃で２４時間加熱し、次いで反応媒体を酢酸エチルによって抽出し、有機相を１０％酒石酸水溶液、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。２６６ｍｇの粗製生成物が得られ、これを塩化メチレン／アセトン／トリエチルアミン９５／０．５／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ6を有する異性体Ａ、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチル３７ｍｇが得られる（Ｍ＝４１４．４２ｇ）。
【０１８１】
対応する収率は１１．８％である。
【０１８２】
実験式Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ6を有する異性体Ｂ、トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチル８８ｍｇも得られる（４１２．４２ｇ）。
【０１８３】
対応する収率は２８％である。
【０１８４】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０２０ｇの異性体Ａ、０．０１ｇの炭素上パラジウムおよび０．５ｍｌのメタノールを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ6を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチル２４．２ｍｇが得られる（３２４．３０ｇ）。
【０１８５】
対応する収率は８３％である。
【０１８６】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．０２４ｇの生成物、０．０３５ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および１ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｎの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ31Ｎ5Ｏ9Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩２８．８ｍｇが得られる（５０５．５５）。
【０１８７】
対応する収率は７７％である。
【０１８８】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：
ＴＲ＝６．０６分［Ｍ］-＝４０３
【０１８９】
プロトンＮＭＲ：
３００ＭＨｚおよび６０℃におけるＣＤＣｌ3（化学シフトおよび多重度）：
１．２８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．２０（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；５．０６および４．９６（ＡＢ）：Ｏ−ＣＯ−ＣＨ2−Ｎ；３．８４（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ；５．３２（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ−Ｎ；３．４５（ｄ）および３．８２（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；５．００（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；７．６２（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ−Ｃ；１．２８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ；３．１５（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｎ
【０１９０】
実施例５
トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例４の段階Ａにおいて得られた０．０６７ｇの異性体Ｂ、０．０３８ｇの炭素上パラジウムおよび０．４ｍｌのメタノールを使用して、実施例１の段階Ｍの手順を実行する。実験式Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ6を有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチル６２ｍｇが得られる（３２４．３０ｇ）。
【０１９１】
対応する収率は９０％である。
【０１９２】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０６２ｇの生成物、０．０９１ｇのピリジン−ＳＯ2錯体および２ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ31Ｎ５Ｏ9Ｓを有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩７９ｍｇが得られる（Ｍ＝５０５．５５ｇ）。
【０１９３】
対応する収率は８２％である。
【０１９４】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：
ＴＲ＝５．６４分  Ｍ-＝４０３
【０１９５】
プロトンＮＭＲ：ＣＤＣｌ3（化学シフトおよび多重度）：
１．２８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2ＯＣＯ；４．２２（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＯＣＯ；４．９０および４．８０（ＡＢ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＯＣＯ−ＣＨ2−Ｎ；３．８５（ｓ）：ＣＨ3Ｏ−ＣＯ；５．２６（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ−Ｎ；３．６３（ｄ）および３．８２（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．９９（ブロード  ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；７．５３（ｓ）：Ｃ＝ＣＨ−Ｎ
【０１９６】
実施例６
２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例１の段階Ｋにおいて得られた０．３ｇの化合物を、丸底フラスコ中で５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。０．１０９ｇのフェニルイソシアネートを添加する。次いで反応媒体を１時間撹拌する。エバポレーション後、粗製生成物が得られ、これを塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン９９／１／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ5［ラクナ］を有する異性体Ａ、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−［（フェニルアミノ）−カルボニル］−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル１７６ｍｇ、および異性体Ｂ、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル６３．５ｍｇが得られる（Ｍ＝４４７．４５ｇ）。
【０１９７】
異性体ＡおよびＢの対応する収率は、３６％および１４％である。
【０１９８】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０５４ｇの異性体Ｂ、０．００８ｇの炭素上パラジウム、５ｍｌのメタノール、１ｍｌのＴＨＦを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ15Ｎ5Ｏ5を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル４４ｍｇが得られる（３５７．３３ｇ）。
【０１９９】
対応する収率は定量的である。
【０２００】
段階Ｃ
前記段階において得られた４０ｍｇの生成物、６２ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体および３ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ３１Ｎ６Ｏ8Ｓを有する化合物、２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩２１ｍｇが得られる（Ｍ＝５３２．５９ｇ）。
【０２０１】
対応する収率は３５％である。
【０２０２】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：ＭＨ-＝４３６
【０２０３】
３００ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ6におけるプロトンＮＭＲ，化学シフトおよび多重度：
３．８０：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ；５．１７（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ−Ｎ；３．４８（ｄ）および３．５９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．９１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；８．４１（ｓ）：Ｃ＝ＣＨ−Ｎ；７．７１（ｄ），７．３６（ｔ），芳香族Ｈに対する７．１４（ｔ）；１０．４０（ｓ）：ＮＨ
【０２０４】
実施例７
５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例８の段階Ａにおいて得られた０．４４５ｇの異性体Ｂの生成物を、丸底フラスコ中で１０ｍｌのジオキサンに溶解する。次いで１０ｍｌの水を添加し、続いて０．９９５ｍｌの標準水酸化ナトリウムを添加する。反応媒体にＮａＨ2ＰＯ4水溶液を添加する。酢酸エチルによって媒体を２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。実験式Ｃ22Ｈ19Ｎ5Ｏ5を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［（フェニルアミノ）カルボニル］−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸４６０ｍｇが得られる（Ｍ＝４３３．４３ｇ）。
【０２０５】
収率は定量的である。
【０２０６】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１６ｇの生成物を、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で５ｍｌのＤＭＦに溶解する。０．２３９ｇのＢＯＰ、０．０７３ｇのＨＯＢｔ、０．０３９ｇのＮＨ4Ｃｌおよび０．１３９ｍｌのＤＩＥＡを連続的に添加する。２時間３０分間の撹拌後、酢酸エチルを洗浄し、そして有機相を水で洗浄する。次いで有機相を、１０％酒石酸溶液、ＮａＨＣＯ3溶液、ｐＨ７の緩衝溶液およびＮａＣｌ水溶液によって連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、そして溶媒を減圧下で分離除去する。１６０ｍｇの粗製生成物が得られ、これをエーテルに溶解し、実験式Ｃ22Ｈ20Ｎ6Ｏ4を有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ２−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミド１００ｍｇが得られる（Ｍ＝４３２．４４ｇ）。
【０２０７】
対応する収率は６４％である。
【０２０８】
段階Ｃ
前記段階Ｂにおいて得られた０．０９ｇの生成物、０．０１８ｇの炭素上パラジウム、２ｍｌのＴＨＦ、２ｍｌのメタノールおよび１ｍｌの酢酸エチルを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ15Ｈ14Ｎ6Ｏ4を有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミド７４ｍｇが得られる（３４２．３２ｇ）。
【０２０９】
収率は定量的である。
【０２１０】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．０７９ｇの生成物、０．１１０ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および２ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ20Ｈ19Ｎ7Ｏ7Ｓを有する化合物、５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩２６ｍｇが得られる（Ｍ＝５０１．４８ｇ）。
【０２１１】
対応する収率は２５％である。
【０２１２】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４２１
【０２１３】
実施例８
トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルスルホニル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
段階Ａ
実施例１の段階Ｋにおいて得られた０．３０ｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。０．１９ｍｌのＴＥＡおよび０．２４２ｇの塩化フェニルスルホニルを添加する。１時間後、反応媒体をＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、そして有機相を分離し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて、そして濾過する。溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、８５０ｍｇの粗製生成物を得る。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ／ＴＥＡ９５／５／０．１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ6Ｓを有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル１２８ｍｇが得られる（Ｍ＝４６８．４９ｇ）。
【０２１４】
対応する収率は２９％である。
【０２１５】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１２５ｇの生成物、０．１５６ｇの炭素上パラジウム、３ｍｌのＴＨＦおよび３ｍｌのメタノールを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ15Ｈ14Ｎ4Ｏ6Ｓを有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（フェニルスルホニル）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル９８ｍｇが得られる（Ｍ＝３７８．３７ｇ）。
【０２１６】
対応する収率は定量的である。
【０２１７】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．０７９ｇの生成物、０．１０ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および３ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ9Ｓ2を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルスルホニル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩３．６ｍｇが得られる（Ｍ＝５４７．５３ｇ）。
【０２１８】
対応する収率は３．５％である。
【０２１９】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４５７
【０２２０】
実施例９
トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−スルホキシ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸のジ（トリエチルアンモニウム）塩
段階Ａ
実施例１の段階Ｋにおいて得られた２．０ｇの生成物を、丸底フラスコ中で２０ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解する。３．１ｍｌのＤＩＥＡを添加し、続いて１．９ｍｌのブロモ酢酸アリルを添加する。媒体を５０℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルを添加する。反応媒体を１０％酒石酸溶液で洗浄し、次いでＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。得られた粗製生成物を、ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン１／１／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ6を有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メチルカルボニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸２−プロペニル１．４８ｇが得られる（Ｍ＝４２６．４３ｇ）。
【０２２１】
対応する収率は５７％である。
【０２２２】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０８４ｇの生成物を、丸底フラスコ中で１ｍｌのジクロロメタンに溶解する。２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4および０．０４３ｇのＰｈＳｉＨ3が得られる。１時間撹拌後、３．５ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を再び１ｍｌの塩化メチレン中で撹拌する。次に反応混合物をエバポレーション除去し、次いでＴＨＦ／水混合物に溶解する。酢酸エチルおよびＮａＨ2ＰＯ4を添加し、次いで有機相を抽出し、後者を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ18Ｈ18Ｎ4Ｏ6を有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メチルカルボニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸９０．８ｍｇが得られる（Ｍ＝３８６．３７ｇ）。次の段階において、粗製生成物をそのまま使用する。
【０２２３】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．０９０ｇの粗製生成物、０．０３６ｇの炭素上パラジウムおよび３ｍｌのエタノールを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ11Ｈ12Ｎ4Ｏ6を有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸７７ｍｇが得られる（Ｍ＝２９６．２４ｇ）。
【０２２４】
収率は定量的である。
【０２２５】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．０７０ｇの生成物、０．１１３ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および１ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。粗製生成物を、水／アセトン１００／０、９５／５、５０／５０勾配によって溶出させてＸＡＤ４樹脂上で精製する。実験式Ｃ17Ｈ27Ｎ5Ｏ9Ｓ、Ｃ6Ｈ16Ｎを有する化合物、トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−スルホキシ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸のジ（ピリジニウム）塩１４ｍｇが得られる（Ｍ＝４７７．５０ｇ）。
【０２２６】
対応する収率は１３％である。
【０２２７】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：ＴＲ＝３．１２分  Ｍ-＝３７５
【０２２８】
実施例１０
トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩
段階Ａ
実験１の段階Ｋにおいて得られた０．１８８ｇの生成物を、０℃でアルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で３０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。７０μｌのジホスゲンを添加し、次いで１時間１５分後、０．４９ｍｌの濃アンモニア水溶液を添加する。１時間後、塩化メチレンを反応媒体に添加し、そして有機相をＮａＨ2ＰＯ4水溶液によって洗浄し、次いでＮａＣｌ水溶液によって洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。得られた粗製生成物を、塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン８／２／０．１％混合物によって溶出させて、次いでジクロロメタン／酢酸エチル／トリエチルアミン７／３／０．１％混合物によって溶出させて、シリカ上クロマトグラフィーによって精製する。フラクションのエバポレーション後、３２ｍｇの異性体Ａの化合物、トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルが収率１５％で得られ、そして７９ｍｇの異性体Ｂの化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルが収率３７％で得られる。異性体の実験式はＣ17Ｈ17Ｎ5Ｏ5である（Ｍ＝３７１．３６ｇ）。
【０２２９】
段階Ｂ
前記段階において得られた３０ｍｇの異性体Ａ、９ｍｇの炭素上パラジウム、２ｍｌのメタノールおよび０．５ｍｌの水を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ10Ｈ11Ｎ5Ｏ5を有する化合物、トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２２ｍｇが得られる（Ｍ＝２８１．２３ｇ）。
【０２３０】
収率は定量的である。
【０２３１】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．０２２ｇの生成物、０．０３７ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および２ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。粗製生成物を、水／アセトン勾配によってＸＡＤ４樹脂上で精製する。実験式Ｃ15Ｈ16Ｎ6Ｏ8Ｓを有する化合物、トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩１３ｍｇが得られる（Ｍ＝４４０．３９ｇ）。
【０２３２】
収率は６４％である。
【０２３３】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）：ＴＲ＝４．２０分  ＭＨ-＝３６０
【０２３４】
実施例１１
トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩
段階Ａ
実施例１０の段階Ａにおいて得られた０．０７９ｇの異性体Ｂ、０．０１０ｇの炭素上パラジウム、４ｍｌのメタノールおよび０．５ｍｌの水を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ10Ｈ11Ｎ5Ｏ5を有する化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル５４ｍｇが得られる（Ｍ＝２８１．２３ｇ）。
【０２３５】
対応する収率は９８％である。
【０２３６】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０５９ｇの生成物、０．１ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および３ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。粗製生成物を、水／アセトン勾配によってＸＡＤ４樹脂上で精製する。実験式Ｃ16Ｈ15Ｎ6Ｏ8Ｓを有する化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩４０ｍｇが得られる（Ｍ＝４４０．３９ｇ）。
【０２３７】
対応する収率は４５％である。
【０２３８】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）：ＴＲ＝３．６３分  ＭＨ-＝３６０
【０２３９】
実施例１２
２−（４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩
段階Ａ
５０ｇのＢＯＣ−ＮＨ−ＮＨ2を、不活性雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で２５０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解する。媒体を−１０℃まで冷却し、次いで油中５０％の水素化ナトリウム１６．５ｇを少量に分けて添加する。
【０２４０】
次いで臭化プロピレンを添加し、そして媒体を室温で一晩撹拌し続ける。次いで水および１Ｍリン酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加し、続いて２００ｍｌのＡｃＯＥｔ／ヘプタン２／１混合物を添加し、次いで媒体を抽出して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０２４１】
媒体を濾過し、そして次に溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。得られた粗製生成物を、ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ９５／５混合物によって溶出させてシリカ上で精製する。
【０２４２】
そのようにして、２４ｇの純粋な２−（２−プロペニル）−ヒドラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを回収する。
【０２４３】
対応する収率は７６％である。
【０２４４】
段階Ｂ
段階Ａにおいて得られた２４ｇの生成物を８０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解する。
【０２４５】
媒体を０℃まで冷却し、次いで３３２ｍｌのＡｃＯＥｔ中５．５Ｎ塩酸溶液を添加する。媒体を室温で１時間３０分間撹拌し、次いで濾過し、そしてエーテルで洗浄する。
【０２４６】
そのようにして、実験式Ｃ3Ｈ8Ｎ2．２ＨＣｌを有する（２−プロペニル）ヒドラジン１５ｇが白色結晶の形態で得られる。
【０２４７】
対応する収率は８４％である。
【０２４８】
段階Ｃ
実施例１の段階Ａ２において得られた実験式Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ4を有する生成物１１ｇを１３０ｍｌのエタノールに溶解する。
【０２４９】
段階Ｂにおいて得られた６．５１ｇの生成物および１１．３３ｇの炭酸カリウムを添加する。
【０２５０】
懸濁液を４５分間撹拌し、次いでエタノールを減圧下でエバポレーション除去する。残渣をＡｃＯＥｔに可溶化し、次いで有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０２５１】
そのようにして、実験式Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ3を有する３，５−ジオキソ−４−［［２−（２−プロペニル）ヒドラジノ］メチレン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル１０．８ｇが得られる（Ｍ＝２９５．３４ｇ）。
【０２５２】
対応する収率は８０％である。
【０２５３】
段階Ｄ
段階Ｃにおいて得られた１０．８ｇの生成物を１２０ｍｌのトルエンに溶解する。
【０２５４】
１ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、そして媒体を還流下で１時間加熱する。
【０２５５】
媒体を冷却させ、ＡｃＯＥｔ中に注ぎ入れ、有機相を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０２５６】
そのようにして８．５ｇの粗製生成物が得られ、この生成物をヘプタン／ＡｃＯＥｔ２／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０２５７】
そのようにして、実験式Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ3を有する４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル７．５ｇを回収する（Ｍ＝２７７．３３ｇ）。
【０２５８】
対応する収率は７４％である。
【０２５９】
段階Ｅ
段階Ｄにおいて得られた７．５ｇの生成物を丸底フラスコ中に導入する。次に、４．７４ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを添加し、続いて１５０ｍｌのピリジンを添加する。媒体を２０℃で１時間撹拌する。次に溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、次いで媒体をジクロロメタンで希釈し、１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで脱塩水で洗浄する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。次いで、得られた粗製生成物を、ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ９５／５混合物によって溶出させてシリカ上でクロマトグラフし、実験式Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3を有する４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル９．７２ｇが得られる（Ｍ＝３８２．４７ｇ）。
【０２６０】
対応する収率は９０％である。
【０２６１】
段階Ｆ
段階Ｅにおいて得られた９．２ｇの生成物を７５０ｍｌのメタノール中に導入する。媒体を約０〜５℃まで冷却し、次いで２４．２ｇのＮａＢＨ3ＣＮおよび３６．５１ｍｌの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。０〜５℃に保持しながら、媒体を３０分間撹拌し、次いで温度を２０℃まで戻し、そしてこの温度で媒体を３０分間撹拌する。次に反応媒体を、炭酸水素ナトリウム飽和水中に注ぎ入れる。媒体を４５分間撹拌し、次いでデカンテーションによって分離し、有機相を脱塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、粗製生成物を得て、これを２％アセトン含有ジクロロメタンによって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０２６２】
そのようにして、実験式Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ3を有する４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸１，１−ジメチルエチル５．３ｇが得られる（Ｍ＝３８４．４８ｇ）。
【０２６３】
対応する収率は６０％である。
【０２６４】
段階Ｇ
段階Ｆにおいて得られた５．２５ｇの生成物および５．５Ｎ塩化水素溶液を使用して、実施例１の段階Ｉに示された通りの手順を実行する。得られた生成物において、実施例１の段階Ｊに示された通りの手順を実行する。
【０２６５】
実験式Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏを有するＮ−（フェニルメトキシ）−１−（２−プロペニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン３．９５ｇが得られる（Ｍ＝２８４．３６ｇ）。
【０２６６】
対応する収率は９０％である。
【０２６７】
段階Ｈ
段階Ｇにおいて得られた３．８ｇの生成物、４．２ｍｌのＴＥＡおよび０．８ｍｌのジホスゲンを使用して、実施例１の段階Ｋに示された通りの手順を実行する。
【０２６８】
そのようにして、実験式Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ2を有する５−（フェニルメトキシ）−１−（２−プロペニル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６（１Ｈ）オン２．５ｇが得られる（Ｍ＝３１０．３６ｇ）。
【０２６９】
対応する収率は６８％である。
【０２７０】
段階Ｉ
前記段階Ｈにおいて得られた６ｇ（１９．３３ミリモル）の生成物を、１８０ｍｌのＴＨＦ、１８０ｍｌの第三級ブタノールおよび６０ｍｌの水に溶解する。そこに３．９２ｇ（２９ミリモル）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを導入し、続いて２．９８ｍｌ（０．５７９ミリモル）のオスミウム酸を導入する。媒体を室温で５４時間撹拌する。ＴＨＦのエバポレーション後、媒体を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液に溶解する。媒体を酢酸エチル／ヘプタンの２０％混合物によって抽出し、次いでジクロロメタン／塩化メチレンおよびＴＨＦによって抽出する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、次いで減圧下で溶媒をエバポレーションした後、実験式Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4を有する１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン６．１６ｇが得られる（Ｍ＝３４４．３７ｇ）。
【０２７１】
得られた対応する収率は９３％である。
【０２７２】
段階Ｊ
前記段階Ｉにおいて得られた６．１３ｇ（１７．８ミリモル）の生成物を１４０ｍｌのＴＨＦに溶解する。次いで４５ｍｌのメタノールを添加し、続いて４５ｍｌの水を添加する。得られた溶液を０℃まで冷却する。次いで６．０８ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加する。温度を２０℃まで上昇させながら、媒体を２時間撹拌する。２時間後、１．５２ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、そして再度、媒体を４０分間撹拌する。反応が完了したら、２６０ｍｌの１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液を添加し、次いで溶液を固体ＮａＣｌによって飽和させ、ＴＨＦによって、そして酢酸エチル／ヘプタンの３０％混合物によって抽出する。有機相を飽和ＮａＨ2ＰＯ4水溶液によって洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥させる。減圧下での溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4を有する４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−アセトアルデヒド９．９８ｇが得られる（Ｍ＝３４２．３９ｇ）。
【０２７３】
得られた収率は定量的である。
【０２７４】
段階Ｋ
前記段階Ｊにおいて得られた５．６ｇの生成物を１００ｍｌのエタノールに溶解し、次いで０℃で数回に分けて２．７１ｇのＮａＢＨ4を添加する。媒体を０℃で２時間撹拌し、次いでエタノールをエバポレーション除去し、氷、塩化メチレン、そして少しずつ１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液を添加する。気体発生は高い。次いで水相を塩化メチレンによって抽出し、そしてＮａＩＯ4残渣を除去するために有機相をチオ硫酸塩溶液によって洗浄する。ＭｇＳＯ4上での有機相の乾燥後、減圧下で溶媒をエバポレーション除去する。
【０２７５】
固体残渣が得られ、これをエチルエーテルおよびイソプロパノール混合物から結晶化する。濾過後、実験式Ｃ16Ｈ18Ｎ4Ｏ3を有する１，４，５，８−テトラヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン３．４５ｇが得られる（Ｍ＝３１４．３５ｇ）。
【０２７６】
対応する収率は６２％である。
【０２７７】
段階Ｌ
前記段階Ｋにおいて得られた１．３５ｇ（４．２９ミリモル）の生成物を５０ｍｌのＴＨＦに溶解する。次いで室温で０．６９ｍｌのピリジンを添加し、続いて１．４６ｇのトリフェニルホスフィンを添加する。数回に分けて１．４２ｇのヨウ素を添加し、次いで２時間後、２００ｍｇのヨウ素、２２０ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび０．１３ｍｌのピリジンを添加する。ＮａＨ2ＰＯ4溶液を媒体中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル／ヘプタン混合物によって抽出し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄する。減圧下での有機相の溶媒のエバポレーション後、１．６ｇの粗製生成物が得られ、この生成物をジクロロメタン／アセトニトリルの１０％混合物によって溶出させて液体クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ17Ｈ17ＩＮ4Ｏ2を有する生成物、１，４，５，８−テトラヒドロ−１−（２−ヨードエチル）−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン１．６０ｇが得られる（Ｍ＝４２４．２４ｇ）。
【０２７８】
得られた収率は８８％である。
【０２７９】
段階Ｍ
前記段階Ｌにおいて得られた４０８ｇの生成物を４ｍｌのＤＭＦに溶解する。１２８ｍｇのアジ化ナトリウムの存在下で、溶液を室温で撹拌する。媒体を５時間撹拌し、次いで溶液をＮａＨ２ＰＯ４水溶液によって処理し、そして媒体を酢酸エチル／ヘプタン１／１混合物によって抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液によって洗浄し、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ16Ｈ17Ｎ7Ｏ2を有する化合物、１−（２−アジドエチル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン３２８ｍｇが得られる（Ｍ＝３３９．３６ｇ）。
【０２８０】
対応する収率は定量的である。
【０２８１】
段階Ｎ
前記段階において得られた３２３ｍｇの生成物を１０ｍｌ無水ＴＨＦに溶解する。溶液を０℃まで冷却し、次いで数回に分けて３００ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加する。反応媒体を室温で１６時間撹拌する。反応が完了したら、３４５μｌの脱塩水を添加し、そして媒体を数時間撹拌する。処理後、実験式Ｃ16Ｈ19Ｎ5Ｏ2を有する化合物、１−（２−アミノエチル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンが得られる（Ｍ＝３１３．３６ｇ）。
【０２８２】
段階Ｏ
前記段階において得られた化合物を５ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。２８０μｌのトリエチルアミンを添加し、続いて０．５ｍｌのＴＨＦ溶液中１８２ｍｇのＢｏｃ無水物を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで反応媒体をＮａＨ2ＰＯ4によって洗浄し、そして２０％ヘプタン含有酢酸エチルの混合物によって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。得られた油状残渣をエーテルに溶解し、そしてペンタンで倍散する。沈殿したＰφ3Ｏの濾過後、濾液をエバポレーション除去し、次いでトルエンイソプロピルアルコールの１８〜１５％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。エバポレーション後、実験式Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ4を有する化合物、［２−［４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル３６２ｍｇが得られる（Ｍ＝４１３．４８ｇ）。
【０２８３】
対応する収率は８１％である。
【０２８４】
段階Ｐ
１７ｍｌのエタノール／酢酸混合物（１ｍｌのエタノールあたり１滴の酢酸）中、前記段階において得られた３３９ｍｇの生成物、７５０ｍｇの炭素上パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ28Ｎ5Ｏ4を有する化合物、［２−（４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル２８１ｍｇが得られる（Ｍ＝３２３．３５ｇ）。
【０２８５】
得られた収率は定量的である。
【０２８６】
段階Ｑ
前記段階において得られた粗製生成物、４００ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体および６ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。予期された生成物のピリジニウム塩が得られる。
【０２８７】
段階Ｒ
前記段階において得られたピリジニウム塩を１０％ＴＨＦ含有水溶液に溶解する。水酸化ナトリウムによって事前に活性化されたダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂９０ｇ上に溶液を通過させる。次いでフラクションを凍結乾燥させ、そして６０ｍｇの粗製生成物を得て、この生成物をアセトンから精製する。エバポレーション後、残渣を１ｍｌの脱塩水に再溶解し、次いで結合させる。実験式Ｃ14Ｈ20Ｎ5Ｏ7ＳＮａを有する化合物、２−（４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−イル）エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩２５５ｍｇが得られる（Ｍ＝４２５．２０ｇ）。
【０２８８】
得られた収率は７３％である。
【０２８９】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ（化学シフトおよび多重度）：
１．３８（ｓ）：０−Ｃ−（ＣＨ3）3；３．０７（ｄ）および３．４９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．９４（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；３．２０（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；６．９５（ｔｌ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ；４．２６および４．３３：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；７．３９（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
【０２９０】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４０２．１，（２Ｍ＋Ｎａ+）-＝８２７．２
【０２９１】
実施例１３
１−（２−アミノエチル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１２の段階Ｒにおいて得られた１４０ｍｇの生成物を２ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解する。トリフルオロ酢酸溶液を事前に０℃まで冷却する。媒体を０℃で１０分間撹拌し、次いでトリフルオロ酢酸をエバポレーション除去する。トルエンを添加することによって残渣を二度以上処理し、残留トリフルオロ酢酸を除去するためにトルエンをエバポレーション除去する。残渣をＨ2Ｏ／ＴＨＦの１０％混合物で洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。実験式Ｃ9Ｈ12Ｎ5Ｏ5ＳＮａを有する化合物、１−（２−アミノエチル）−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩９０ｍｇが得られる（Ｍ＝３２５．２８ｇ）。
【０２９２】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．０９（ｄ）および３．５２（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７２（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．３８（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；３．２２（ブロード  ｔ），４．１３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2；７．８６（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2；７．５１（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
【０２９３】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３０２．１ｇ，（２Ｍ-＋Ｈ+）-＝６０５．０ｇおよび（２Ｍ-＋Ｎａ+）-＝６２７．１ｇ
【０２９４】
実施例１４
１−［２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル］−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１２の段階Ｋにおいて得られた０．１７２ｇの化合物をジクロロメタンに溶解する。１２２ｍｇのＤＭＡＰおよび２０２ｍｇのｐ−ＮＯ2  ＰｈＯ−ＣＯＣｌを０℃で添加する。媒体をアルゴン雰囲気下で０℃で１時間撹拌し、次いでエバポレーションして乾固させ、そして残渣をＤＭＦに可溶化する。気体状ＮＨ3を２０秒間バブリングし、そして媒体を５分間撹拌する。得られた黄色懸濁液を酢酸エチル中に注ぎ入れ、そして１０％ＮａＨＣＯ3水溶液によって数回洗浄する。有機相をエバポレーション除去し、そして残渣をＴＨＦによって再抽出する。ＴＨＦのエバポレーション後、残渣を酢酸エチルに溶解し、そして実験式Ｃ17Ｈ19Ｎ9Ｏ4を有する白色結晶の化合物、１−［２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル］−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン８０ｍｇが得られる（Ｍ＝３５７．３７ｇ）。
【０２９５】
対応する収率は８１％である。
【０２９６】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０７０ｇの生成物および１．５ｍｌの酢酸を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ10Ｈ13Ｎ5Ｏ4を有する生成物、１−［２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル］−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン５２ｍｇが得られる（Ｍ＝２６７．２５ｇ）。
【０２９７】
収率は定量的である。
【０２９８】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．０５２ｇの生成物、０．０７０ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および２ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの手順を実行する。予期された化合物のピリジニウム塩が得られ、次いで後者を実施例１２の段階Ｒの通りにダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂上で処理し、そして実験式Ｃ10Ｈ12Ｎ5Ｏ7ＳＮａを有する化合物、１−［２−［（アミノカルボニル）オキシ］エチル］−１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩の黄色結晶の形態で６２ｍｇが得られる（Ｍ＝３４６．３０＋２２．９９ｇ）。
【０２９９】
得られた収率は７８％である。
【０３００】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-３４６．１
【０３０１】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．１１（ｄ）および３．４９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．１２（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；６．５４(ブロード  ｓ)：ＮＨ2および７．３９（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
【０３０２】
実施例１５
４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−アセトアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１２の段階Ｊにおいて得られた０．５４ｇの生成物をアセトニトリルに溶解する。水０．３ｍｌ中３０ｍｇのＮａＨ2ＰＯ4溶液を添加する。次いで３０％Ｈ2Ｏ2溶液０．１８９ｍｌを添加し、そして最終的に水２ｍｌ中０．２２ｇのＮａＯ2Ｃｌ溶液を３０分かけて滴下して添加する。媒体を室温で４時間撹拌し続ける。次いでＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、そして媒体を酢酸エチルで数回抽出する。水相を水性ＮａＨＳＯ4によって処理し、次いで酢酸エチル−ＴＨＦ混合物によって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ4を有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸の白色結晶の形態で０．２９０ｍｇが得られる（Ｍ＝３２８．３３ｇ）。
【０３０３】
対応する収率は５２％である。
【０３０４】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．２９ｇの化合物を３２ｍｌのＤＭＦに溶解する。０．５９ｇのＢＯＰを添加し、続いて０．１８８ｇのＨＯＢＴを添加する。媒体を５分間撹拌し、次いで０．０９９ｇのＮＨ4Ｃｌ、続いて０．６４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを添加する。媒体を室温で２時間撹拌し、次いで反応媒体を０．１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、そして媒体をＴＨＦによって抽出する。有機相をＮＨＣＯ3溶液によって洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。粗製生成物が得られ、これをメタノールに溶解する。実験式Ｃ16Ｈ17Ｎ5Ｏ3を有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ−［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−アセトアミドの白色結晶の形態で０．０６６ｇが得られる（Ｍ＝３２７．３５ｇ）。
【０３０５】
対応する収率は２３％である。
【０３０６】
段階Ｃ
前記段階において得られた５６ｍｇの生成物、１ｍｌの酢酸および２０ｍｇの炭素上パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ9Ｈ11Ｎ5Ｏ3を有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ−［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−アセトアミドの白色結晶の形態で４８ｍｇが得られる（Ｍ＝２３７．２２ｇ）。
【０３０７】
対応する収率は定量的である。
【０３０８】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．０４８ｇの化合物、１．５ｍｌのピリジンおよび０．１ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。予期されたピリジン塩３３ｍｇが得られる。
【０３０９】
段階Ｅ
実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行し、そして実験式Ｃ9Ｈ10Ｎ5Ｏ6ＳＮａを有する予期された化合物のナトリウム塩、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−アセトアミドのナトリウム塩が得られる（Ｍ＝３１６．２７ｇ＋２３ｇ）。
【０３１０】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）Ｍ-＝３１６
【０３１１】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．０７（ｄ），３．４９（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６８（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．２３および４．３７：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝;４．５９および４．６７：ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2；７．３６（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
【０３１２】
実施例１６
１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホキシ）−１−［２−（スルホキシ）エチル］−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンの二ナトリウム塩
段階Ａ
実施例１２の段階Ｋにおいて得られた０．０８０ｇの生成物を１ｍｌのエタノールおよび０．５ｍｌのＴＨＦに可溶化する。炭素上１０％パラジウム２０ｍｇを添加し、そして媒体を水素下に置く。室温で４時間撹拌後、触媒を濾過して除去し、そして溶液をエバポレーションして乾固させる。０．０５９ｇの樹脂が得られ、これを次の工程においてそのまま使用する。
【０３１３】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．０５９ｍｇの樹脂を、０．２５０ｇのピリジン−ＳＯ3錯体の存在下で２ｍｌのピリジンに可溶化する。室温で一晩撹拌後、溶液をエバポレーションして乾固させ、そして残渣を、水酸化ナトリウムによって事前に調製されたダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂上で濾過し、水−ＴＨＦ９０／１０混合物を使用して溶出を実行する。フラクションをエバポレーションして乾固させた後、樹脂をメタノール、次いでエーテルに溶解する。実験式Ｃ9Ｈ10Ｎ4Ｏ9Ｓ2２ＮＡを有する１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（スルホキシ）−１−［２−（スルホキシ）エチル］−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンの二ナトリウム塩の黄色結晶の形態で０．７０ｇが得られる（Ｍ＝３８２．３３＋４６ｇ）。
【０３１４】
得られた収率は６５％である。
【０３１５】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．０２（ｄ），３．４７（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．９５（ｍ），４．１３（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；４．３２および４．４１：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；７．３２（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ
【０３１６】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）  （Ｍ2-＋Ｎａ）-＝４０５．０ｇ  （Ｍ2ー＋Ｈ）-＝３８３．１ｇ
【０３１７】
実施例１７
４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１２の段階Ｌにおいて得られた１．６ｇの生成物を１６ｍｌの無水ＤＭＦに溶解する。２６０ｍｇのシアン化カリウムを添加し、そして媒体を室温で２０時間撹拌する。反応媒体を水で洗浄し、次いで酢酸エチル／ヘプタンの２０％混合物によって抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下での溶媒のエバポレーション後、粗製生成物が得られ、これを最初に全ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノールの１０％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。予期された生成物を含有するフラクションのエバポレーション後、実験式Ｃ17Ｈ17Ｎ5Ｏ2を有する４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−プロパンニトリル１．２０ｇが得られる（Ｍ＝３２３．３６ｇ）。
【０３１８】
対応する収率は９８％である。
【０３１９】
段階Ｂ
前記段階において得られた２．１５ｇの生成物を２０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解する。溶液を０℃まで冷却し、次いで２９０ｍｇの油中５０％ＮａＨを添加する。媒体を０℃で３時間３０分間撹拌する。溶液をＮａＨ2ＰＯ4で処理し、そして酢酸エチル／ヘプタンの２０％混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2を有する化合物、１，４，５，８−テトラヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン１．１９ｇが得られる（Ｍ＝２７０．２９ｇ）。
【０３２０】
対応する収率は４２％である。
【０３２１】
段階Ｃ
前記段階において得られた４５１ｍｇの生成物の０℃まで冷却された溶液を４５ｍｌの無水塩化メチレン中で調製する。０℃のまま、７００μｌのトリエチルアミンをこの溶液に添加し、続いて２０１μｌのジホスゲンを添加する。媒体を０℃で２．５時間撹拌し、次いでアンモニアを０℃で２０分間バブリングする。反応媒体をＮａＨ2ＰＯ4によって処理し、次いで媒体をエバポレーションして乾固させる。残渣をイソプロピルエーテルおよびペンタンに倍散し、次いで濾過により単離する。固体残渣を、塩化メチレン／メタノール９０／１０混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ15Ｈ15Ｎ5Ｏ3を有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミド２００ｍｇが得られる（Ｍ＝３１３．３２ｇ）。
【０３２２】
対応する収率は３８％である。
【０３２３】
段階Ｄ
１％酢酸の存在下、前記段階において得られた１９０ｍｇの生成物、４７５ｍｇの炭素上パラジウムおよび１０ｍｌのエタノールを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミド１５０ｍｇが得られる。
【０３２４】
対応する収率は定量的である。
【０３２５】
段階Ｅ
前記段階において得られた１５０ｍｇの生成物、４２７ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体および３ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。１３０ｍｇの予期されたピリジニウム塩が得られる。
【０３２６】
段階Ｆ
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂の存在下で、前記段階において得られた１３０ｍｇのピリジニウム塩を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。実験式Ｃ8Ｈ8Ｎ5Ｏ6Ｓ，Ｎａを有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩１３０ｍｇが得られる（Ｍ＝３２５．２４ｇ）。
【０３２７】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ：
ＭＨ-＝３０２；ＭＨ-−ＣＯＮＨ2＝２５９
【０３２８】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．２２（ｄ），３．４８（ｄｄ），３．２５（ｄ）および３．５６（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７３（ｄ）および４．７９（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．２２および４．３６（ＡＢ），４．４５および４．５４（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ2＝Ｃ；７．７６（ブロード  ｓ），７．８４（ブロード  ｓ），７．９０（ブロード  ｓ），７．９４（ブロード  ｓ）：＝ＯＣＮＨ2；７．６９（ｓ），８．１６（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ−
【０３２９】
実施例１８
１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１の段階Ａにおいて得られた７．８ｇの生成物、実施例１の段階Ａ１において得られた６．０３ｇの生成物、２．９３ｇのＮａＨＣＯ3および１００ｍｌのエタノールを使用して、実施例１２の段階Ｃの通りの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ5を有する化合物、４−［［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］ヒドラジノ］メチレン］−３，５−ジオキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルのベージュ色粉末の形態で８．７４ｇが得られる（Ｍ＝３７５．４３ｇ）。
【０３３０】
段階Ｂ
前記段階において得られた８．７４ｇの生成物、８００ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸および２５０ｍｌのトルエンを使用して、実施例１２の段階Ｄの通りの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ4を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル５．３０ｇが得られる（Ｍ＝３５７．４１ｇ）。
【０３３１】
対応する収率は６３％である。
【０３３２】
段階Ｃ
前記段階において得られた５．３ｇの生成物、１．７９ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩および５ｍｌのピリジンを使用して、実施例１２の段階Ｅの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ4を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル６．２６ｇが得られる（Ｍ＝４１２．４９ｇ）。
【０３３３】
対応する収率は定量的である。
【０３３４】
段階Ｄ
前記段階において得られた３００ｍｇの生成物、７３５ｍｇのＮａＢＨ3ＣＮ、９２０μｌのＥｔ2ＯＢＦ3および１５ｍｌのメタノールを使用して、実施例１２の段階Ｆの通りの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ4を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル５５ｍｇが得られる（Ｍ＝４１４．５１ｇ）。
【０３３５】
収率は５８％である。
【０３３６】
段階Ｅ
前記段階において得られた３．２８ｇの生成物、１０ｍｌの酢酸エチル、１４．２ｍｌの酢酸エチル／塩酸混合物および１１．８ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、実施例１２の段階Ｇの通りの手順を実行する。実験式Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2を有する化合物、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン２．３４ｇが得られる（Ｍ＝３１４．３９ｇ）。
【０３３７】
対応する収率は９４％である。
【０３３８】
段階Ｆ
前記段階において得られた２．２９ｇの生成物、８００ｍｌのアセトニトリル、４３９μｌのジホスゲンおよび２．１ｍｌのトリエチルアミンを使用して、実施例１２の段階Ｈの手順を実行する。実験式Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3を有する化合物、１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（２−プロペニルオキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン１．７９ｇが得られる（Ｍ＝３４０．３９ｇ）。
【０３３９】
対応する収率は７２％である。
【０３４０】
段階Ｇ
前記段階において得られた１．５ｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で３０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで、その中に５０４μｌの酢酸および２．６ｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を連続的に導入する。媒体を室温で４５分間撹拌し、次いで３０ｍｌの無水ピリジンを添加し、続いて２．８ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を添加する。媒体を室温で２時間撹拌する。反応媒体をエバポレーションして乾固させ、そしてパラ−共沸ピリジンを除去するために、これを数回トルエンに溶解する。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いでエバポレーションして乾固させる。純粋な塩化メチレン、次いで塩化メチレン／アセトン９８／２混合物によって溶出させ、次いで塩化メチレン／アセトン９２／８混合物によって溶出させ、そして最終的に塩化メチレン／アセトン／トリエチルアミン、０．６％によって溶出させ、シリカ上クロマトグラフィーによって残渣を精製する。フラクションのエバポレーション後、２．２２ｇの予期されたホスホニウム塩が得られる。
【０３４１】
段階Ｈ
前記段階において得られたホスホニウム塩および５００ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。実験式Ｃ15Ｈ15Ｎ4Ｏ6Ｓ，Ｎａを有する１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩１．２９ｇが得られる（Ｍ＝４０２．３６ｇ）。
【０３４２】
対応する収率は７７％である。
【０３４３】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ：
Ｍ-＝３７９．１；（２Ｍ＋Ｎａ）-＝７８１．２
【０３４４】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．０９（ｄ），３．４５（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７３（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−Ｐｈ；４．１９および４．２９（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＮ＝Ｃ；５．０７および５．１４（ＡＢ）：Ｎ−ＣＨ2−Ｐｈ；６．８８および７．１３（ＡＡ’ＢＢ’）  ４  芳香族Ｈ；７．３９（ｓ）Ｎ＝ＣＨ
【０３４５】
実施例１９
トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
段階Ａ
実験式Ｃ7Ｈ19ＮＯ2Ｓを有するα−アミノ−２−チオフェン酢酸メチル４８．１４ｇ（０．２８１モル）（ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２６、１２６７−１２７７（１９８３）に記載のものと同様の技術に従って、市販品として入手可能なα−アミノチオフェン酢酸から調製される）を９３０ｍｌのアセトニトリルに溶解する。
【０３４６】
３８．８ｇの炭酸カリウム（０．２８１モル）を添加し、続いて５５．５ｍｌのＢｒＣＨ2ＣＯ2ｔＢｕ（０．３３７モル）を添加する。
【０３４７】
媒体を７０℃で６時間半加熱し、次いで温度を２０℃まで戻し、そして不溶物を濾過によって除去する。媒体を減圧下で部分的に濃縮し、５５０ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０３４８】
そのようにして、実験式Ｃ13Ｈ19ＮＯ4Ｓを有するα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］アミノ］−２−チオフェン酢酸メチル９０ｇが得られる（Ｍ＝２８５．３６ｇ）。
【０３４９】
段階Ｂ
段階Ａにおいて得られた９０ｇの生成物、６２０ｍｌの無水ＴＨＦおよび６１．７ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入する。
【０３５０】
媒体を約０〜５℃に冷却し、次いで２５．２ｍｌのメチルクロロホルメートを添加する。媒体を２０℃で１時間３０分間、接触させたままにする。次に媒体をＡｃＯＥｔによって希釈し、次いで１０％酒石酸水溶液によって洗浄し、そして脱塩水によって洗浄する。
【０３５１】
次に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ15Ｈ21ＮＯ6Ｓを有するα−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチル］（メトキシカルボニル）アミノ］−２−チオフェン酢酸メチル７０．９ｇを回収する（Ｍ＝３４３．４０ｇ）。
【０３５２】
段階ＡおよびＢにおける対応する収率は７３．４％である。
【０３５３】
段階Ｃ
段階Ｂにおいて得られた７０ｇの生成物を丸底フラスコ中に導入し、そして媒体を約０〜５℃まで冷却し、そして９００ｍｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１／１混合物を添加する。媒体を２０℃で１時間、接触させたままにする。
【０３５４】
７５ｇの粗製生成物が得られ、この生成物を以下の様式で精製する。７５ｇの生成物を３００ｍｌのエーテル中に導入し、次いで３３ｍｌのシクロヘキシルアミン（０．２９モル）を２０℃で滴下して添加する。
【０３５５】
沈殿した塩を濾過して除去し、そして５０ｍｌのエーテルによって２回洗浄する。
【０３５６】
得られた生成物を２００ｍｌの水に再溶解し、次いで３６ｍｌの６Ｎ塩酸を２０℃で滴下して添加し、次いで媒体をデカンテーションによって分離し、そして水相を３００ｍｌのＡｃＯＥｔによって２回抽出する。
【０３５７】
水相を組み合わせて、それらを水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄する。
【０３５８】
有機相を濾過し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０３５９】
溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０３６０】
そのようにして、実験式Ｃ11Ｈ13ＮＯ6Ｓを有するα−［（カルボニルメチル）メトキシカルボニル）アミノ］−２−チオフェン酢酸メチル５９．９５ｇが得られる（Ｍ＝２８７．２９ｇ）。
【０３６１】
対応する収率は定量的である。
【０３６２】
段階Ｄ
段階Ｃにおいて得られた４９．７６ｇの酸、次いで５７ｍｌのＳＯＣｌ2を、磁気撹拌機、冷却器および塩化ナトリウム管を備えた丸底フラスコ中に導入する。
【０３６３】
媒体を７０℃まで加熱し、そしてこの温度で４時間保持する。
【０３６４】
媒体を減圧下でエバポレーションして乾固させる。
【０３６５】
そのようにして、実験式Ｃ10Ｈ9ＮＯ5Ｓを有する２，５−ジオキソ−α−（２−チエニル）−３−オキサゾリジン酢酸メチル４４．５ｇが得られる（Ｍ＝２５５．２５ｇ）。収率は定量的である。
【０３６６】
段階Ｅ
段階Ｄにおいて得られた４４．５ｇの生成物および５００ｍｌのジクロロメタンを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入する。
【０３６７】
次いで９２．３ｇの塩化アルミニウムを添加する。
【０３６８】
媒体を２０℃で一晩撹拌し続け、次いでジクロロメタンによって希釈し、そして冷却しながら酒石酸およびアンモニア水溶液を添加することによってｐＨ８〜９にする。次に媒体を１ｌの水および１ｌのジクロロメタンによって希釈する。
【０３６９】
媒体をデカンテーションによって分離し、ジクロロメタンによって数回抽出し、そして有機相を組み合わせて、それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
【０３７０】
次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０３７１】
そのようにして、実験式Ｃ9Ｈ9ＮＯ3Ｓを有する４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル３２．５ｇが得られる（Ｍ＝２１１．２４ｇ）。
【０３７２】
対応する収率は８８％である。
【０３７３】
段階Ｆ
段階Ｅにおいて得られた３０ｇの生成物および３６０ｍｌのＴＨＦを丸底フラスコ中に導入する。
【０３７４】
媒体を０℃まで冷却し、次いで９３ｇの（ＢＯＣ）2Ｏを添加し、そして反応を２０℃で２時間３０分間促進させる。
【０３７５】
次いで媒体をＡｃＯＥｔによって希釈し、１０％酒石酸水溶液によって洗浄し、次いで脱塩水によって洗浄する。
【０３７６】
次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０３７７】
溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、次いで媒体をシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０３７８】
そのようにして、実験式Ｃ14Ｈ17ＮＯ5Ｓを有する４，５−ジヒドロ−４−オキソチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ），７−ジカルボン酸６（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル２７．９１ｇが得られる（Ｍ＝３１１．３６ｇ）。
【０３７９】
対応する収率は６３％である。
【０３８０】
段階Ｇ
段階Ｆにおいて得られた５０ｇの生成物（６７．１ミリモル）および１５００ｍｌのメタノールを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入し、そして氷浴によって冷却する。次に１．６ｇのＮａＢＨ4を添加する。３０分間かけて温度を２０℃まで戻しながら、媒体を撹拌する。次に媒体を２２５ｍｌのジクロロメタンによって希釈し、１０％酒石酸水溶液によって洗浄し、次いで脱塩水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ14Ｈ15ＮＯ5Ｓを有する４，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル５１．４ｇが得られる（Ｍ＝３１３．３８ｇ）。
【０３８１】
段階Ｈ
段階Ｇにおいて得られた５９．７ｇの生成物および５８３ｍｌのジクロロメタンを、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入する。
【０３８２】
媒体を約０〜５℃まで冷却し、次いで３９．３ｍｌのＴＥＡおよび４８．７ｇの（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｏを連続的に添加する。温度を２０℃まで戻し、そして媒体を２０℃で１時間２０分間撹拌し続ける。
【０３８３】
媒体をジクロロメタンによって希釈し、次いで１０％酒石酸水溶液および脱塩水によって洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。
【０３８４】
次に溶媒を減圧下でエバポレーションする。次いで６８．９ｇのベンジル−Ｏ−ＮＨ2を添加し、そして媒体を０〜５℃で７２時間、接触させたままにする。
【０３８５】
次に媒体をジクロロメタンによって希釈し、そして１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで脱塩水で洗浄する。
【０３８６】
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０３８７】
得られた乾燥抽出物を、ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ９８／２混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０３８８】
実験式Ｃ21Ｈ26Ｏ5Ｎ2Ｓを有する４，７−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６，７（５Ｈ）−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル４７．０ｇが得られる（Ｍ＝４１８．５１５ｇ）。
【０３８９】
対応する収率は６０．２％である。
【０３９０】
段階Ｉ
段階Ｈにおいて得られた４７ｇの生成物を７９ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、そして媒体を０℃まで冷却する。
【０３９１】
アセテート中気体状ＨＣｌの飽和溶液２６１ｍｌを添加する。媒体を２０℃で１時間、接触させたままにする。
【０３９２】
溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、次いで生成物をエチルエーテルから結晶化する。
【０３９３】
実験式Ｃ16Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ2Ｃｌ2を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル塩酸塩４４．１２ｇが得られる（Ｍ＝３９１．３１８ｇ）。
【０３９４】
段階Ｊ
段階Ｉにおいて得られた４４．１ｇの生成物を１０００ｍｌのジクロロメタンに懸濁させる。３５ｍｌの濃縮アンモニア水溶液を添加する。媒体をデカンテーションによって分離し、脱塩水によって洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。次いで溶媒を減圧下で分離除去する。
【０３９５】
実験式Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓを有する４，５，６，７−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル３４．６ｇが得られる（Ｍ＝３１８．４ｇ）。
【０３９６】
対応する収率は９６．７％である。
【０３９７】
段階Ｋ
段階Ｊにおいて得られた３４．１ｇの生成物、８．８ｌのアセトニトリルおよび３０．８ｍｌのＴＥＡを、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入し、そして氷浴によって冷却する。
【０３９８】
媒体を２分間撹拌し、次いでその中に６．５ｍｌのジホスゲンを導入する。
【０３９９】
溶液を２０℃で１時間撹拌する。
【０４００】
媒体をＡｃＯＥｔによって希釈し、そして１０％酒石酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。
【０４０１】
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０４０２】
粗製生成物を、１．２ｍｌのＤＢＵを含む１０００ｍｌのジクロロメタンに溶解する。１０分の接触後、反応混合物を１０％酒石酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄する。減圧下での溶媒のエバポレーション後、粗製生成物が得られ、これをクロマトグラフィーによって精製し、実験式Ｃ17Ｈ16Ｎ2Ｏ4Ｓを有するトランス４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル３７．２ｇが得られる（Ｍ＝３４４．３９ｇ）。
【０４０３】
対応する収率は８０％である。
【０４０４】
段階Ｌ
前記段階において得られた２１１ｍｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で２．２ｍｌの酢酸に溶解し、次いで１．７ｍｌの水をゆっくり添加する。媒体を３℃まで冷却し、次いで酢酸０．８５ｍｌ中臭素３１．５μｌの溶液をゆっくり添加する。多量のクリーム色沈殿物が生じるまで、媒体を４５分間撹拌する。次に懸濁液を２０ｍｌの０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液中に導入する。媒体を酢酸エチルによって抽出し、そして有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で数回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。２９３ｍｇの粗製生成物が得られ、これを塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン９５／５／０．５混合物によって溶出させてシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ17Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２２２ｍｇが得られる（Ｍ＝４２３．２９ｇ）。
【０４０５】
対応する収率は８５．６％である。
【０４０６】
段階Ｍ
前記段階において得られた２２６ｍｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で、アルゴンをバブリングすることによって事前に脱気されたトルエン１１．５ｍｌに溶解する。次に１１２ｍｇの４−フルオロフェニルボロン酸を添加し、続いて５４ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加する。次に２．１７ｍｌの２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を添加する。次に溶液を還流下で４時間３０分間加熱する。反応媒体を冷却し、そして水中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルによって抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下でエバポレーションし、そして１２６．１ｍｇの粗製生成物が得られ、この生成物を塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン９６／４／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ23Ｈ19ＦＮ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２１１ｍｇが得られる（Ｍ＝４３８．４８ｇ）。
【０４０７】
対応する収率は９０％である。
【０４０８】
段階Ｎ
前記段階において得られた２２１．５ｍｇの生成物を丸底フラスコ中で２６．６ｍｌのエタノールに溶解する。２２１．５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを添加し、そして媒体を減圧下でパージし、水素を飽和する。１時間４５分間の撹拌後、触媒を濾過して除去し、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ16Ｈ13ＦＮ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのクリーム色結晶の形態で１６３．５ｍｇが得られる（Ｍ＝３４８．３５ｇ）。
【０４０９】
対応する収率は９３％である。
【０４１０】
段階Ｏ
前記段階において得られた１７６．４ｍｇの生成物を丸底フラスコ中で２ｍｌのピリジンに溶解する。次いでその中に２４１ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を導入し、そして媒体を室温で１６時間３０分間撹拌する。得られた黄色溶液を、塩化メチレン／メタノール９０／１０混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。フラクションのエバポレーション後、実験式Ｃ21Ｈ18ＦＮ3Ｏ7Ｎ2を有する化合物、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩５５４．５ｍｇが得られる（Ｍ＝５０７．５１ｇ）。
【０４１１】
ナトリウム塩への変換後、粗製生成物を精製する。
【０４１２】
段階Ｐ
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によって事前に調製されたダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂５８ｇ上に前記段階において得られたピリジニウム塩５５４．５ｍｇを通過させることによって、塩交換を実行する。ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂カラムに付着した生成物を１０％ＴＨＦ含有水によって溶出させる。フラクションを組み合わせて、溶媒を減圧下でエバポレーションした後、凍結乾燥を実行し、そして３３２．８ｍｇが得られ、この生成物をメタノール中で、次いでエチルエーテル中でペースト状にすることによって精製する。実験式Ｃ１６Ｈ12ＦＯ7Ｎ2Ｓ2，Ｎａを有する化合物、トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩１７５．２ｍｇが最終的に得られる（Ｍ＝４５０．４０ｇ）。
【０４１３】
対応する収率は７９％である。
【０４１４】
ＮＭＲスペクトル，３００ＭＨｚまでＤ2Ｏ，化学シフトおよび多重度：
３．８９（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ；５．４９（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＮ；３．５２（ｔ）および３．７９（ブロード  ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．８９（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；７．１１および７．５１：芳香族Ｈ；７．２３（ｓ）：ＣＨ＝Ｃ＝Ｓ
【０４１５】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４２７および（２Ｍ＋Ｎａ）-＝８７７
【０４１６】
実施例２０
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（３−ピリジニル）−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１９の段階Ｌにおいて得られた２．５ｇの生成物、１１．２ｍｌのジオキサン、１１．２ｍｌの水、５．９５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ13ＢｒＯ4Ｎ2Ｓを有する化合物、トランス−２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸１．８２ｇが得られる（Ｍ＝４０９．２７ｇ）。
【０４１７】
対応する収率は７５．７％である。
【０４１８】
段階Ｂ
前記段階において得られた１．８２ｇの生成物、２１ｍｇのＤＭＦ、２．９５ｇのＢＯＰ、０．９ｇのＨＯＢＴ、４７６．５ｍｇのＮＨ4Ｃｌ、３．１ｍｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ14ＢｒＮ3Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−２−ブロモ−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド８７０ｍｇが得られる（Ｍ＝４０８．２８ｇ）。
【０４１９】
対応する収率は４８％である。
【０４２０】
段階Ｃ
前記段階において得られた３０５．５ｍｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で２４ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、次いで４１３ｍｇの３−トリ−Ｎ−ブチルスタニルピリジンおよび８６．４ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を溶液に添加する。溶液を１００℃で６時間加熱し、次いで８６．４ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を再び添加する。媒体を再び１００℃で１７時間撹拌し、溶液を減圧下でエバポレーション除去する。乾燥抽出物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、これに５０ｍｌのＫＦ水溶液を添加する。水相を再び酢酸エチルによって抽出し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。５９０ｍｇの粗製生成物が得られ、この生成物を塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミン９５／５／０．１％混合物によって溶出させてシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ21Ｈ18Ｏ3Ｎ4Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−（３−ピリジニル）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド９２．４ｍｇが得られる（Ｍ＝４０６．４７ｇ）。
【０４２１】
対応する収率は３０％である。
【０４２２】
段階Ｄ
水素の存在下で、前記段階において得られた５５ｍｇの生成物、１５ｍｌのエタノールおよび５５ｍｇの炭素上パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ12Ｏ3Ｎ4Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−（３−ピリジニル）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド２６ｍｇが得られる（Ｍ＝３１６．３４ｇ）。
【０４２３】
対応する収率は６２％である。
【０４２４】
段階Ｅ
前記段階において得られた２６．６ｍｇの生成物、０．３４ｍｌのピリジンおよび４０．１ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ17Ｏ6Ｎ5Ｓ2を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（３−ピリジニル）−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのピリジニウム塩の黄色油状物の形態で７１．５ｍｇが得られる（Ｍ＝４７５．０５ｇ）。
【０４２５】
段階Ｆ
１０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂、前記段階において得られた７１．５ｍｇの生成物およびＴＨＦ中１０％の水０．５ｍｌを使用して、実施例１２の段階Ｒの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ11Ｏ6Ｎ4Ｓ2，Ｎａを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（３−ピリジニル）−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩のクリーム色粉末の形態で２６．４ｇが得られる（Ｍ＝４１８．３８ｇ）。
【０４２６】
対応する収率は７５％である。
【０４２７】
実施例２１
トランス−２−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１９の段階Ｌにおいて得られた１ｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で、アルゴンをバブリングすることによって事前に脱気されたトルエン８０ｍｌに溶解する。次に１．１２ｇのビニルトリブチルスタノンを添加し、続いて２７２ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加する。懸濁液を１００℃まで加熱し、そして１時間撹拌する。４０分間撹拌後、反応媒体を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。残渣を１２０ｍｌの酢酸エチルおよび１２０ｍｌのＫＦ水溶液に溶解する。抽出後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。１．６７ｇの粗製生成物が得られ、この生成物を塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン９５／５／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−２−エテニル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル４０５．７ｍｇが得られる（Ｍ＝３７０．４３ｇ）。
【０４２８】
対応する収率は４６％である。
【０４２９】
段階Ｂ
前記段階において得られた５１３ｍｇの生成物、８．２ｍｌのＴＨＦ、４．１ｍｌの水および８．２ｍｌの第三級ブタノールを丸底フラスコ中で溶解する。５％ＯｓＯ4水溶液２２０μｌおよび８８８ｍｇのＮａＩＯ4を、上記得られた溶液に添加する。懸濁液が得られ、これを室温で１時間撹拌する。次いで反応媒体を水中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下での溶媒のエバポレーション後、５３４．６ｍｇの粗製生成物が得られ、この生成物を塩化メチレン／酢酸エチル／トリエチルアミン９０／１０／０．１％混合物によって溶出させてシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ5Ｓを有する化合物、トランス−２−ホルミル−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２８６．６ｍｇが得られる（Ｍ＝３７２．４０ｇ）。
【０４３０】
対応する収率は５５．５％である。
【０４３１】
段階Ｃ
前記段階において得られた２９７ｍｇの生成物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。次に１８９ｍｇの粉末ＫＭｎＯ4を添加し、続いて３０ｍｌの水を添加する。懸濁液を室温で１時間３０分間撹拌し、次いで３０ｍｌのアセトンを添加し、そして懸濁液を再び３０分間撹拌する。減圧下でアセトンをエバポレーション後、反応媒体を水によって希釈し、そして２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によって酸性化する。媒体を酢酸エチルによって抽出し、そして有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液によって洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ6Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８−ジカルボン酸８−メチル３１１．８ｍｇが得られる（Ｍ＝３８８．４０ｇ）。
【０４３２】
収率は定量的である。
【０４３３】
段階Ｄ
前記段階において得られた６９ｍｇの生成物、０．８４ｍｌのＤＭＦ、１１７．８ｍｇのＢＯＰ、３６ｍｇのＨＯＢＴ、１９ｍｇのＮＨ4Ｃｌおよび０．１２４ｍｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ18Ｈ17Ｎ5Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル４４．６ｍｇが得られる（Ｍ＝３８７．４１ｇ）。
【０４３４】
対応する収率は６４．８％である。
【０４３５】
段階Ｅ
前記段階において得られた４４．６ｍｇの生成物、４．５ｍｌのエタノールおよび４４．６ｍｇの炭素上１０％パラジウム触媒を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ11Ｈ11Ｏ5Ｎ3Ｓを有する化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２４．３ｍｇが得られる（Ｍ＝２９７．２９ｇ）。
【０４３６】
対応する収率は７１％である。
【０４３７】
段階Ｆ
前記段階において得られた２４．３ｍｇの生成物、０．３２ｍｌのピリジンおよび３９ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ16Ｏ8Ｎ4Ｓ2を有する化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩７４．６ｍｇが得られる（Ｍ＝４５６．４５ｇ）。
【０４３８】
次に、粗製生成物をナトリウム塩へと変換する。
【０４３９】
段階Ｇ
前記段階において得られた７４．６ｍｇの生成物、１０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。実験式Ｃ11Ｈ10Ｏ8Ｎ3Ｓ2，Ｎａを有する化合物、トランス−２−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩１９．９ｍｇが得られる（Ｍ＝３９９．３４ｇ）。
【０４４０】
対応する収率は６１％である。
【０４４１】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３７６
【０４４２】
プロトンＮＭＲ，３００ＭＨｚでＤ2Ｏ，化学シフトおよび多重度：
３．６３（ｄ）および３．８２（ｄｄ）および３．６６（ｄ）および３．９８（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．９５（ｄ）および５．０１（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．６４（ｓ）：ＣＨ＝Ｃ−Ｏ−ＯＣＨ3；７．６７（ｓ）および７．７０（ｓ）：フランのＨ；３．９１（ｓ），３．９３（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−ＣＯ
【０４４３】
実施例２２
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２１の段階Ｃにおいて得られた１９６ｍｇの生成物、２．２４ｍｌのＤＭＦ、３３５ｍｇのＢＯＰ、１０２ｍｇのＨＯＢＴ、１２３ｇの４，２−アミノエチルピリジンおよび１７６μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ25Ｈ24Ｏ5Ｎ4Ｓを有する生成物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２０３ｍｇが得られる（Ｍ＝４９２．５６ｇ）。
【０４４４】
対応する収率は７０．７％である。
【０４４５】
段階Ｂ
前記段階において得られた５０ｍｇの生成物、４．５ｍｌのエタノール、５０ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ18Ｈ18Ｏ5Ｎ4Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル３６．８ｍｇが得られる（Ｍ＝４０２．４３ｇ）。
【０４４６】
対応する収率は９８％である。
【０４４７】
段階Ｃ
前記段階において得られた３６．８ｍｇの生成物、０．３６ｍｌのピリジンおよび４３．７ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ25Ｈ23Ｏ8Ｎ5Ｓ2を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩９３．７ｍｇが得られる（Ｍ＝５６１．５９ｇ）。
【０４４８】
次に、粗製生成物をナトリウム塩へと変換する。
【０４４９】
段階Ｄ
前記段階において得られた９３．７ｍｇの生成物、１１ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂上を通過させた後、凍結乾燥物が得られ、そして１ｍｌの水中に溶解し、次いで５４ｍｌのダイアイオン（ＤＩＡＩＯＮ）ＨＰ２０樹脂のカラムに結合させる。生成物を水／アセトン９５／５混合物、次いでアセトン／水１０／９０、そしてアセトン／水２０／８０混合物によって連続的に溶出させる。アセトン／水２０／８０溶出において得られたフラクションのエバポレーション後、実験式Ｃ18Ｈ17Ｏ8Ｎ4Ｓ2，Ｎａを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩１２．２ｍｇが得られる（Ｍ＝５０４．４８ｇ）。
【０４５０】
対応する収率は２３％である。
【０４５１】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ-＝４８１
【０４５２】
実施例２３
４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−［２−（４−ピリジニル）エチル］−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８−ジカルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２２の段階Ａにおいて得られた１２６ｍｇの生成物、１．７４ｍｌのジオキサン、０．６４ｍｌの水および２８１μｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ22Ｏ5Ｎ4Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−［［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］カルボニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸１２４ｍｇが得られる（Ｍ＝４７８．５３ｇ）。
【０４５３】
対応する収率は定量的である。
【０４５４】
段階Ｂ
前記段階において得られた１２４ｍｇの生成物、１６２ｍｇのＢＯＰ、５１．８ｍｇのＨＯＢＴ、２７．４ｍｇのＮＨ4Ｃｌ、１７８μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ23Ｏ4Ｎ5Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−Ｎ2−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８−ジカルホキシアミド３５．８ｍｇが得られる（Ｍ＝４７７．５５ｇ）。
【０４５５】
対応する収率は２９．３％である。
【０４５６】
段階Ｃ
前記段階において得られた３６．４ｍｇの生成物、４ｍｌの無水エタノール、７２．８ｍｇの炭素上パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ17Ｈ17Ｏ4Ｎ5Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−Ｎ2−［２−（４−ピリジニル）エチル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８−ジカルボキシアミド１９．６ｍｇが得られる（Ｍ＝３９６．４２ｇ）。
【０４５７】
次の段階において、精製せずに粗製生成物を使用する。
【０４５８】
段階Ｄ
前記段階において得られた１９．６ｍｇの生成物、０．２０ｍｌのピリジンおよび２４ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ22Ｏ7Ｎ6Ｓ2を有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−［２−（４−ピリジニル）エチル］−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８−ジカルボキシアミドのピリジニウム塩５３．６ｍｇが得られる（Ｍ＝５４６．５８ｇ）。
【０４５９】
粗製生成物をナトリウム塩へと変換する。
【０４６０】
段階Ｅ
前記段階において得られた５３．８ｍｇの生成物および６．０２ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例４の段階Ｒの通りの手順を実行する。得られた凍結乾燥物をダイアイオン（ＤＩＡＩＯＮ）ＨＰ２０樹脂上で精製し、そして実験式Ｃ17Ｈ16Ｏ7Ｎ5Ｓ2を有する化合物、４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−［２−（４−ピリジニル）エチル］−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８−ジカルボキシアミドのナトリウム塩３．３ｍｇが得られる（Ｍ＝４８９．４６ｇ）。
【０４６１】
対応する収率は１３．３％である。
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ：Ｍ-＝４６６
【０４６３】
実施例２４
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１９の段階Ｋにおいて調製された５．０９ｇの４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルを、磁気撹拌機を備えた６０ｍｌ丸底フラスコ中でアルゴン雰囲気下で１００ｍｌのＣＣｌ4に溶解し、媒体を氷浴で冷却し、次いで１．８７ｇ（７．４ミリモル）のヨウ素および３．８１３ｇのＰｈＩ（ＯＣＯＣＦ3）2を添加する。温度を２０℃まで戻す。２０℃で２〜３時間撹拌後、溶液を０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、媒体を酢酸エチルによって抽出し、次いで０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液で再び洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでリン酸緩衝溶液、ｐＨ＝７．０、そして最終的に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ4上で乾燥および減圧下での溶媒のエバポレーション後、粗製生成物が得られ、これをＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（９５／５）混合物、ＴＥＡ＝０．１％によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０４６４】
実験式Ｃ17Ｈ15Ｎ2ＩＯ4Ｓを有する４，５，６，８−テトラヒドロ−２−ヨード−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル４．８８ｇが得られる（Ｍ＝４７０．２９ｇ）。
【０４６５】
収率は７０％である。
【０４６６】
段階Ｂ
前記段階において得られた２５０ｍｇの生成物、１１．５ｍｌのトルエン、１０８．４ｍｇの２−メチルフェニルボロン酸、６１．４３ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4および２．１５ｍｌの２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を使用して、実施例１９の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２２９ｍｇが得られる（Ｍ＝４３４．５２ｇ）。
【０４６７】
対応する収率は９９％である。
【０４６８】
段階Ｃ
前記段階において得られた２６５．４ｍｇの生成物、３．５ｍｌのジオキサン、１．４５ｍｌの水および０．６４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸２３５．５ｍｇが得られる（Ｍ＝４２０．４９ｇ）。
【０４６９】
対応する収率は９２％である。
【０４７０】
段階Ｄ
前記段階において得られた２３２ｍｇの生成物、３ｍｌのＤＭＳ、３６５ｍｇのＢＯＰ、１１１．６ｍｇのＨＯＢＴ、５９ｍｇのＮＨ4Ｃｌ、３８３μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド１９６．１ｍｇが得られる（Ｍ＝４２０．４９ｇ）。
【０４７１】
対応する収率は８５％である。
【０４７２】
段階Ｅ
前記段階において得られた１７７ｍｇの生成物、３５ｍｌのエタノール、１７ｍｌのＴＨＦおよび１７７ｍｇの炭素上３０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド１２３ｍｇが得られる（Ｍ＝３２９．３８ｇ）。
【０４７３】
対応する収率は８３％である。
【０４７４】
段階Ｆ
前記段階において得られた１２３ｍｇの生成物、２ｍｌのピリジン、１７４ｍｇのＳＯ3−ピリジン錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ30Ｏ6Ｎ4Ｓ2を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩１００ｍｇが得られる（Ｍ＝５１０．６３ｇ）。
【０４７５】
対応する収率は５２．４％である。
【０４７６】
段階Ｇ
前記段階において得られた１００ｍｇの生成物および３０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ14Ｏ6Ｎ3Ｓ2，Ｎａを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩７６．８ｍｇが得られる（Ｍ＝４３１．４２ｇ）。
【０４７７】
対応する収率は９０％である。
【０４７８】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）Ｍ-＝４０８．２ｇ；（２Ｍ＋Ｎａ）-＝８３９
【０４７９】
プロトンＮＭＲ，Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
２．４１（ｓ）：ＣＨ3−φ；３．５０（ｄ），３．８３（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．９５（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．３８（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−Ｎ；７．１５（ｓ）：ＳＣ＝ＣＨ；７．２６〜７．５０（ｍ）：芳香族Ｈ
【０４８０】
実施例２５
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２４の段階Ａにおいて得られた２５０ｍｇの生成物、１１ｍｌのトルエン、１５１ｍｇの２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、６１ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4および２．１５ｍｌの２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を使用して、実施例１９の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ19Ｎ2Ｏ4ＳＦ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル１９９ｍｇが得られる（Ｍ＝４８８．４９ｇ）。
【０４８１】
対応する収率は７６．５％である。
【０４８２】
段階Ｂ
前記段階において得られた２３０ｍｇの生成物、５ｍｌのジオキサン、１．４５ｍｌの水および０．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ17Ｎ2Ｏ4ＳＦ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸１９９ｍｇが得られる（Ｍ＝４７４．４６ｇ）。
【０４８３】
対応する収率は８９．２％である。
【０４８４】
段階Ｃ
前記段階において得られた１９６．２ｍｇの生成物、２．５ｍｌのＤＭＦ、２７４．３ｍｇのＢＯＰ、８３．８ｍｇのＨＯＢＴ、４４．２ｍｇのＮＨ4Ｃｌおよび２８８μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ18Ｎ3Ｏ3ＳＦ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド９９．１ｍｇが得られる（Ｍ＝４７３．４８ｇ）。
【０４８５】
対応する収率は５０．６％である。
【０４８６】
段階Ｄ
前記段階において得られた８４．３ｍｇの生成物、１６．８ｍｌのメタノール、８．４ｍｌのＴＨＦおよび８４．３ｍｇの炭素上３０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ22Ｎ3Ｏ3ＳＦ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド７４．７ｍｇが得られる（Ｍ＝３８３．３５ｇ）。
【０４８７】
対応する収率は９８％である。
【０４８８】
段階Ｅ
前記段階において得られた７４．７ｍｇの生成物、１ｍｌのピリジンおよび９２．８ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン６０／４０／０．５混合物によって溶出させて、実施例１の段階Ｍの通り、粗製生成物のシリカ上精製を実行する。実験式Ｃ22Ｈ27Ｏ6Ｎ4Ｓ2Ｆ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩７３．５ｍｇが得られる（Ｍ＝５６４．６１ｇ）。
【０４８９】
対応する収率は６６．８％である。
【０４９０】
段階Ｆ
前記段階において得られた７３．５ｍｇの生成物および２０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。２０％ＴＨＦを含有する水を使用して溶出を実行し、実験式Ｃ16Ｈ11Ｏ6Ｎ3Ｓ2Ｆ3Ｎａを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩３５．２ｍｇが得られる（Ｍ＝４８５．９９ｇ）。
【０４９１】
対応する収率は５５．６％である。
【０４９２】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），Ｍ-＝４６２；（２Ｍ＋Ｎａ）-＝９４７
【０４９３】
プロトンＮＭＲ，Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．５２（ブロード  ｄ）および３．８５（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．４４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．３９（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−Ｎ；７．１８（ｓ）：Ｓ−Ｃ＝ＣＨ；７．５４〜７．７２（ｍ）および７．８７（ブロード  ｄ）：芳香族Ｈ
【０４９４】
実施例２６
トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２４の段階Ａにおいて得られた３１５ｍｇの生成物、１４．５ｍｌのトルエン、１５０．６３ｍｇの２−エチルベンゼンまたは２−エチルフェニルボロン酸、７７．４ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4および２．７ｍｌの２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を使用して、実施例１９の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル２７４．２ｍｇが得られる（Ｍ＝４４８．５４ｇ）。
【０４９５】
対応する収率は９１．２％である。
【０４９６】
段階Ｂ
前記段階において得られた２７０．８ｍｇの生成物、５ｍｌのジオキサン、１．４５ｍｌの水、０．６３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸２３７．５ｍｇが得られる（Ｍ＝４３４．５２ｇ）。
【０４９７】
対応する収率は９０．５％である。
【０４９８】
段階Ｃ
前記段階において得られた２３４．２ｍｇの生成物、３．３ｍｌのＤＭＦ、３５７．５８ｍｇのＢＯＰ、１０９．２ｍｇのＨＯＢＴ、５７．７ｍｇのＮＨ4Ｃｌおよび３７５．５μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド２１０ｍｇが得られる（Ｍ＝４３３．５３ｇ）。
【０４９９】
対応する収率は９０％である。
【０５００】
段階Ｄ
前記段階において得られた１９１．１ｍｇの生成物、３８．２ｍｌのメタノール、１９．１ｍｌのＴＨＦおよび１９１．１ｍｇの炭素上３０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの手順を実行する。実験式Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド１０７．２ｍｇが得られる（Ｍ＝３４３．４１ｇ）。
【０５０１】
対応する収率は７０．８％である。
【０５０２】
段階Ｅ
前記段階において得られた１０７．２ｍｇの生成物、１４９ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。
【０５０３】
得られた粗製生成物を、塩化メチレン／エタノール／トリエチルアミン６０／４０／０．５混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ23Ｈ32Ｏ6Ｎ4Ｓ2を有する化合物、トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩１０６．３ｍｇが得られる（Ｍ＝５２４．６６ｇ）。
【０５０４】
対応する収率は７６．６％である。
【０５０５】
段階Ｆ
前記段階において得られた１０６．３ｍｇの生成物および３１ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。２０％ＴＨＦを含有する水によって溶出を実行する。実験式Ｃ17Ｈ16Ｏ6Ｎ3Ｓ2Ｎａを有する化合物、トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩８１．１ｍｇが得られる（Ｍ＝４４５．４５ｇ）。
【０５０６】
対応する収率は８９．８％である。
【０５０７】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー）Ｍ-＝４２２．３；（２Ｍ＋Ｎａ）-＝８６７
【０５０８】
プロトンＮＭＲ，Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．１３（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−φ；２．７４（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−φ；３．６２（ブロード  ｄ）および３．８４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．９４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．３９（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−Ｎ；７．１１（ｓ）：Ｓ−Ｃ＝ＣＨ；７．３３（ｍ）および７．４２（ｍ）：芳香族Ｈ
【０５０９】
実施例２７
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル
段階Ａ
５０ｇの３−メトキシベンズアルデヒドを２４５ｍｌの酢酸に溶解する。２２ｍｌの臭素を０℃で滴下して添加し、媒体を室温で４時間撹拌し、次いで室温で一晩置く。３００ｍｌの水を溶液に添加し、そして予期された生成物が結晶化する。濾過および水による洗浄、そして乾燥後、実験式Ｃ8Ｈ7Ｂｒ．Ｏ2を有する２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド６８ｇが得られる（Ｍ＝１１４ｇ）
【０５１０】
対応する収率は８７％である。
【０５１１】
段階Ｂ
前記段階Ｂにおいて得られた３０ｇの生成物を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解する。０℃で０．４ｇのＺｎＩ2を添加し、続いて２０．８６ｍｌのＴＭＳＣＮを滴下して添加する。媒体を１時間３０分間撹拌し、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れる。デカンテーション後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。粗製生成物を９ｍｌのエタノールおよび６ｍｌの濃塩酸に可溶化する。還流下で１時間加熱後、反応媒体を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルによって抽出する。減圧下での溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ11Ｈ13ＢｒＯ4を有する２−ブロモ−α−ヒドロキシ−５−メトキシベンゼン酢酸エチル４１ｇが得られる（Ｍ＝２８８ｇ）。
【０５１２】
対応する収率は６３％である。
【０５１３】
段階Ｃ
前記工程において得られた２３．５ｇの生成物を、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で２５０ｍｌのジクロロメタン中に導入する。１００ｍｌのＴＥＡおよび１．０５ｇのＤＭＡＰを添加する。媒体を０℃まで冷却し、次いでその中に６．３１ｍｌの塩化メシルを導入する。媒体を０℃で１時間撹拌する。
【０５１４】
次に反応媒体を、水とジクロロメタンとの混合物に注ぎ入れる。媒体をジクロロメタンによって２回抽出し、水で２回洗浄し、有機相を組み合わせ、そしてそれらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０５１５】
実験式Ｃ17Ｈ24Ｎ．ＢｒＯ5を有する予期された化合物３２ｇが油状物の形態で得られる（Ｍ＝４０１ｇ）。
【０５１６】
段階Ｄ
１３０ｍｌのＤＭＦ、１６ｇの第三級ブチルグリシネートおよび９．６６ｍｌのルチジンを使用して、実施例２１の段階Ｃに示された通りの手順を実行する。
【０５１７】
前記段階Ｃにおいて得られた３０ｇの生成物および１３０ｍｌのＤＭＦを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入する。９．６６ｍｌの２，６−ルチジンおよび１６ｇの第三級ブチルグリシネートを添加する。媒体を８０℃で６時間加熱する。温度を室温まで戻し、そして媒体を氷と硫酸エーテルとの混合物中に注ぎ入れる。媒体をエーテルで１回抽出する。エーテル層を水で４回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。トルエンを除去する。粗製生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、媒体を１０％酒石酸水溶液で洗浄し、次いで水で２回洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。
【０５１８】
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ17Ｈ24ＢｒＮＯ5を有する２−ブロモ−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］−５−メトキシベンゼン酢酸エチル１５．３ｇが油状物の形態で得られる（Ｍ＝４０２．２９ｇ）。
【０５１９】
対応する収率は４７％である。
【０５２０】
段階Ｅ
段階Ｄにおいて得られた６ｇの生成物、２．２ｍｌのトリエチルアミンおよび６０ｍｌのジクロロメタンを、氷浴によって冷却された丸底フラスコ中に導入する。
【０５２１】
媒体を０℃まで冷却し、そして２．４ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物を添加する。
【０５２２】
媒体を２時間３０分間、接触させたままにする。
【０５２３】
次に反応媒体を、氷／アンモニア水／ジクロロメタン混合物に注ぎ入れる。媒体を水で洗浄し、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。媒体を濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０５２４】
実験式Ｃ19Ｈ23ＢｒＦ3ＮＯ6を有する２−ブロモ−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−メトキシベンゼン酢酸エチル６．０５ｇが得られる（Ｍ＝４９８．３０ｇ）。
【０５２５】
対応する収率は８１％である。
【０５２６】
段階Ｆ
段階Ｅにおいて得られた６．０５ｇの生成物および３０ｍｌのジクロロメタンを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入する。
【０５２７】
媒体を０℃まで冷却し、そして３０ｍｌのトリフルオロ酢酸を迅速に導入する。
【０５２８】
温度を室温まで上昇させ、次いで媒体を４時間撹拌し続ける。
【０５２９】
溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０５３０】
生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、連続的に希釈アンモニア水溶液、次いで飽和ＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄する。
【０５３１】
次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０５３２】
実験式Ｃ15Ｈ15ＢｒＦ3ＮＯ6を有する２−ブロモ−α−［［（カルボキシメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−メトキシベンゼン酢酸エチル５．２ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４４２．１９ｇ）。
【０５３３】
対応する収率は９７％である。
【０５３４】
段階Ｇ
工程１−酸塩化物の調製
段階Ｆにおいて得られた６１ｇの生成物を１２０ｍｌのＳＯＣｌ2に可溶化する。媒体を８０℃で２時間加熱し、次いでエバポレーションして乾固させる。
【０５３５】
工程２
酸塩化物を３００ｍｌのＣＨ3ＮＯ2に可溶化する。次いで７６ｇの塩化アンモニウムを少量に分けて添加し、そして媒体を室温で一晩撹拌する。次いで反応媒体をヘプタン／酢酸エチル混合物中に注ぎ入れ、そして有機相を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4で洗浄する。ＭｇＳＯ4上での有機相の乾燥および減圧下での溶媒のエバポレーション後、得られた残渣を、ヘプタン／酢酸エチル４：１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。残渣が得られ、これをペンタン／エーテル混合物から結晶化する。
【０５３６】
実験式Ｃ14Ｈ11ＢｒＦ3ＮＯ5を有する８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（トリフルオロアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチル３１ｇが得られる（Ｍ＝４０９．１５ｇ）。
【０５３７】
対応する収率は５５％である。
【０５３８】
段階Ｈ
前記段階Ｇにおいて得られた３０ｇの生成物を２５０ｍｌのエタノールに溶解する。次いで、３ｇの炭素上１０重量％パラジウムおよび２１．１ｍｌのトリエチルアミンを添加する。媒体を水素圧力下に置く。１時間３０分後、触媒を濾過して除去し、次いで濾液をヘプタン／酢酸エチル混合物中に注ぎ入れ、有機相を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。得られた粗製生成物を、ヘプタン／酢酸エチル４／１混合物によって溶出させてシリカ上で精製する。
【０５３９】
実験式Ｃ14Ｈ12Ｆ2ＮＯ5を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−２−（トリフルオロアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチル２２．２ｇが得られる（Ｍ＝３３１．２５ｇ）。
【０５４０】
対応する収率は９２％である。
【０５４１】
段階Ｉ
前記段階において得られた２４．４ｇの生成物、２５０ｍｌのピリジンおよび１５．５ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、実施例１２の段階Ｅの通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ5を有する化合物、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−２−（トリフルオロアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチル２５．６ｇが得られる（Ｍ＝４３６．３９）。
【０５４２】
対応する収率は８０％である。
【０５４３】
段階Ｊ
前記段階において得られた２５．７ｇの生成物を３００ｍｌのアセトンに溶解する。９０ｇのＫ2ＣＯ3および１７．３ｍｌの臭化アリルを溶液に添加する。媒体を還流下で一晩加熱し、次いで溶液をヘプタン／酢酸エチル１／２混合物中に注ぎ入れ、そして媒体を水で洗浄する。次いで有機相をＮａＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下での溶媒のエバポレーション後、３０ｇの粗製生成物が得られ、この生成物をヘプタン／酢酸エチル４／１混合物によって溶出させてシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製する。ヘプタン／酢酸エチル８／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによる２回目のの精製後、実験式Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5を有する化合物、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−２−（トリフルオロアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチル２４．８ｇが黄色油状物の形態で得られる（Ｍ＝４７６．４７）。
【０５４４】
対応する収率は８７％である。
【０５４５】
段階Ｋ
前記段階において得られた２５．２ｇの生成物を３００ｍｌのエタノールに溶解する。０℃で５分間、気体状ＮＨ3をバブリングし、次いで溶液を室温で３時間撹拌する。酢酸エチルを添加することによって溶液を処理し、そして有機相をＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下での溶媒のエバポレーションおよびトルエンによる除去後、実験式Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4を有する化合物、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１−イソキノリンカルボン酸エチル２１．２ｇが黄色油状物の形態で得られる（Ｍ＝３００．４５ｇ）。収率は定量的である。
【０５４６】
段階Ｌ
前記段階において得られた２２．５ｇの生成物を３００ｍｌのＴＨＦに溶解する。１．１当量のＢｏｃ2−Ｏ試薬を添加する。媒体を室温で２時間撹拌し、次いで反応媒体をヘプタン／酢酸エチル１／２混合物中に注ぎ入れ、そして混合物を１０％酒石酸溶液で洗浄する。次に有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーションする。残渣が得られ、これをヘプタン／酢酸エチル５／１混合物によって溶出させてシリカカラム上クロマトグラフィーによって精製する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6を有する化合物、３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル１９．３ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４８０．５７）。
【０５４７】
段階Ｍ
前記段階において得られた１９．３ｇの生成物、２５０ｍｌのメタノール、４０．５ｇのＮａＢＨ3ＣＮ、５９ｍｌの三フッ化ホウ素エーテラートを使用して、実施例１２の段階Ｆの通りの手順を実行する。実験式Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6を有する化合物、３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル２１ｇが得られる（Ｍ＝４８２．５８ｇ）。
【０５４８】
対応する収率は７９％である。
【０５４９】
段階Ｎ
前記段階において得られた１５．３ｇの生成物、１０ｍｌの酢酸エチル、酢酸エチル中ＨＣｌ溶液８３ｍｌを使用して、実施例１の段階ＩおよびＪの通りの手順を実行する。次いで、１３０ｍｌの塩化メチレンおよび３５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液［ラクナ］。実験式Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4を有する化合物、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−５−（２−プロペニルオキシ）−１−イソキノリンカルボン酸エチル１２．１ｇが無色油状物の形態で得られる（Ｍ＝３８２．４６ｇ）。
【０５５０】
収率は定量的である。
【０５５１】
段階Ｏ
前記段階において得られた１２．１ｇの生成物、９ｍｌのトリエチルアミンおよび２ｍｌのジホスゲンおよび３１［ラクナ］のアセトニトリルを使用して、実施例１の段階Ｋの通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−９−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル７ｇが得られる（Ｍ＝４０８．４８ｇ）。
【０５５２】
収率は５５％である。
【０５５３】
段階Ｐ
前記段階において得られた４．１ｇの化合物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で５０ｍｌのトルエンに溶解する。２３１ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4および６３０μｌの酢酸を添加する。次いで３．４９ｍｌのＢｕ3ＳｎＨを０℃で１０分間かけて滴下して添加する。反応媒体を室温で２時間撹拌する。次に２００ｍｌのＣＨ3ＣＮを反応媒体に添加し、そして媒体を６０ｍｌのペンタンによって３回抽出する。次にアセトニトリル溶液をエバポレーションし、そして残渣をヘプタン／酢酸エチル２／１、次いで１／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ5を有する化合物、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−２−（トリフルオロアセチル）−１−イソキノリンカルボン酸エチル３．４５ｇが得られる（Ｍ＝３６８．３９ｇ）。
【０５５４】
対応する収率は９４％である。
【０５５５】
ＬＣ／ＭＳ（陽性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ+＝３６９
【０５５６】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：（Ｍ-Ｈ）-＝３６７
【０５５７】
プロトンＮＭＲ，３００ＭＨｚまでＣＤＣｌ3，化学シフトおよび多重度：
１．３２（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2Ｏ−ＣＯ；４．２７（ｑｄ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；３．５２（ｄｄ）および３．６７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．９３および４．９９（ａｂ）：Ｏ−ＣＨ2−φ；５．０１（ｓ）：φ−ＯＨ；５．１０（ｓ）：ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；６．６８（ｄ），６．９３（ｄ）および７．１３（ｔ）：芳香族Ｈ，７．３７（ｍ）および７．４６（ｍ）：ＣＨ2−φ
【０５５８】
実施例２８
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２７の段階Ｐにおいて得られた０．１ｇの生成物を、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で２ｍｌのジクロロメタンに溶解する。０．０１９ｍｌのトリエチルアミンを添加し、次いでＰｈＮＣＯを０℃で滴下して添加する。媒体を３０分間撹拌し、次いで溶液をジクロロメタン中に注ぎ入れ、そして有機相をＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。０．１３０ｇの粗製生成物が得られ、これをエタン／酢酸エチル１／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．１１９ｇが得られる（Ｍ＝４８７．５２ｇ）。
【０５５９】
対応する収率は９０％である。
【０５６０】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１１５ｇの生成物、１０ｍｌのＴＨＦおよび０．０２７ｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。得られた生成物を、２ｍｌのピリジン、１１４ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体によって実施例１の段階Ｎの通りに処理する。得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂の存在下で実施例１２の段階Ｒの通りに処理する。これらの３工程の最後に、実験式Ｃ20Ｈ18Ｎ3Ｏ9Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩０．１０７ｇが薄黄色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４７６．４５ｇ＋２２．９９ｇ）。
【０５６１】
対応する収率は９０％である。
【０５６２】
ＬＣ／ＭＳ（陽性エレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｎａ+＝５２２
【０５６３】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ；４．２４（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ；３．５２（ｄ），３．６０（ｄｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；４．９８（ｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；５．０５（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔ；７．０４，７．３３，７．５０，７．４２，７．２２：芳香族Ｈ；１０．０８（１Ｈ）活性
【０５６４】
実施例２９
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２，９−ビス（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸５−エチルの二ナトリウム塩
段階Ａ
実施例２７の段階Ｐにおいて得られた０．１３０ｇの生成物、１３ｍｌのＴＨＦおよび炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ5を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−２，９−ジヒドロキシ−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルが定量収率で得られる（Ｍ＝２７８．２７ｇ）。
【０５６５】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１ｇの生成物、０．３３ｇのピリジン−ＳＯ3錯体および２ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。次いで生成物が得られ、そして２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂の存在下で実施例１２の段階Ｒと同一様式で処理する。実験式Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｎａ2Ｏ11Ｓ2を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２，９−ビス（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸５−エチルの二ナトリウム塩０．１７０ｇが得られる（Ｍ＝４８２．３５ｇ）。
【０５６６】
対応する収率は定量的である。
【０５６７】
ＬＣ／ＭＳ（陽性エレクトロスプレー）ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｎａ+＝５０５
【０５６８】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．４４（ｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；３．５３（ｄｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；１．２６（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．２１（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．９４（ｓ）：ＣＨ−ＣＨ2Ｅｔ；５．２０（ｄ）：ＣＨ−ＣＨ2；７．０６（ｄ），７．１８（ｄ），７．２７（ｄ）：３つの芳香族Ｈ
【０５６９】
実施例３０
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−９−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸５−エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２７の段階Ｐにおいて得られた１ｇの生成物を、−１５℃でアルゴン下に置かれた丸底フラスコ中で１５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。１．１７ｍｌのトリエチルアミンを添加し、続いて０．６７ｍｌの（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏを添加する。媒体を−１５℃で３０分間撹拌し、次いで反応媒体が室温まで戻ったら、ＮａＨＣＯ3溶液によって処理し、そして塩化メチレンによって抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。１．５ｇのガムが得られ、これをヘプタン／酢酸エチル４／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ7Ｆを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−９−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．８ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝５００．４ｇ）。
【０５７０】
対応する収率は６０％である。
【０５７１】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１３０ｍｇの生成物、１３ｍｌのＴＨＦおよび２５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ13Ｎ2Ｏ7Ｓを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−９−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル９１ｍｇが得られる（Ｍ＝４１０．３３ｇ）。
【０５７２】
対応する収率は９０％である。
【０５７３】
段階Ｃ
前記段階において得られた９１ｍｇの生成物、２ｍｌのピリジンおよび１０５ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎに示された通りの手順を実行する。次いで、得られた生成物を２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｎ2Ｏ10Ｓ2Ｎａを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−９−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸５−エチルのナトリウム塩０．１１０ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４８９．３８＋２２．９９ｇ）。
【０５７４】
対応する収率は９７％である。
【０５７５】
ＬＣ／ＭＳ（陽性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ＋Ｎａ+＝５３５
【０５７６】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２６（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．２４（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；３．５０（ｄ）および３．６７（ｄｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；５．０２（ｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；５．１７（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔ；７．４５（ｄ），７．５０（ｄ），７．５９（ｔ）：３つの芳香族Ｈ
【０５７７】
実施例３１
トランス−９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸５−エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３０の段階Ａにおいて得られた０．３５ｇの生成物、１５ｍｌのトルエン、０．１４６ｇの４−フルオロフェニルボロン酸、７０ｍｇのＰｄ（Ｐφ3）4、２．８ｍｌの２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液を使用して、実施例１９の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ26Ｈ23ＦＮ2Ｏ4を有する化合物、トランス−９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．２８０ｇが得られる（Ｍ＝４４６．４８ｇ）。
【０５７８】
対応する収率は９０％である。
【０５７９】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．２７０ｇの生成物、５ｍｌのＴＨＦおよび炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。得られた生成物を、３ｍｌのピリジンおよび２５７ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して実施例１の段階Ｎに示された通りに処理する。得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ19Ｈ16ＦＮ2ＮａＯ7Ｓを有する化合物、トランス−９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸５−エチルのナトリウム塩０．２８ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４５８．４０ｇ）。
【０５８０】
対応する収率は定量的である。
【０５８１】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ；４．２３（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ；３．４６（ｄｄ）および３．５３（ｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；４．５９（ｄ）：ＣＨ2−ＣＨ；５．０５（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ2；７．１４（ｍ）および７．５２（ｍ）：フッ素化された核の４つの芳香族Ｈ；７．１９（ｄ），７．３４（ｄ）および７．４３（ｔ）：３つの芳香族Ｈ
【０５８２】
実施例３２
１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−ヒドロキシ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル
段階Ａ
工程１
５１．７２ｇのグリオキサル酸エチルのトルエン中５０％溶液を加熱状態で、還流下で加熱されたメタノール９４ｍｌ中４８ｇ（０．２５３モル）のＤ，Ｌ−ノルフェニルエフリン塩酸塩の溶液中に導入する。
【０５８３】
３０分間の還流後、予期された生成物の塩酸塩が沈殿する。予期された塩酸塩の結晶化を引き起こすために、氷浴による冷却の前に懸濁液を再び還流下に３０分間置く。
【０５８４】
５０ｍｌのエーテルの添加後、濾過された沈殿物をエーテルで洗浄し、４６ｇの１，２，３，４−テトラヒドロ−４，６−ジヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸エチルが得られる。
【０５８５】
工程２
ＴＨＦ５００ｍｌ中の前記段階において得られた４４ｇ（０．１６０モル）の化合物の０℃まで冷却された懸濁液に、２５ｍｌのＴＥＡを添加する。次いで、懸濁液の外観が変化した後、３８．７ｇ（０．１７７モル）の（ＢＯＣ）2Ｏを添加する。次に、反応媒体を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れる前に、媒体を２０℃で２時間撹拌する。
【０５８６】
ＴＨＦおよび酢酸エチルによる抽出後、有機相を再び、最初に硫酸水素ナトリウム溶液で、次いで二番目に１モルのリン酸二水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、実験式Ｃ17Ｈ23ＮＯ6を有する化合物、３，４−ジヒドロ−４，６−ジヒドロキシ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル６０．２ｇが得られる（Ｍ＝３３７．３８ｇ）。
【０５８７】
段階Ｂ
段階Ａ２において得られた６０ｇ（１．１７７モル）の化合物を６００ｍｌのアセトン中に導入する。次いで４９．４ｇの炭酸カリウムを添加し、続いて２９ｍｌの臭化アリルを添加する。媒体を還流下で２時間３０分間加熱し、次いで塩を濾過し、そしてアセトンをエバポレーション除去する。
【０５８８】
残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物に溶解する。次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。
【０５８９】
実験式Ｃ20Ｈ27ＮＯ6を有する３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル６６ｇが得られる（Ｍ＝３７７．４４ｇ）。
【０５９０】
対応する収率は９８％である。
【０５９１】
段階Ｃ
５７．５ｇのクロロクロム酸ピリジニウムおよび１２０ｇのモレキュラシーブを１リットルのジクロロメタン中に導入する。次いで、段階Ｂにおいて得られた６５．５ｇ（０．１７８モル）の化合物の溶液を０℃で３００ｍｌのジクロロメタン中に導入する。温度を室温まで戻し、溶液を１時間３０分間撹拌し、次いで媒体をジクロロメタンで溶出させて１ｋｇのフロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）上で濾過する。
【０５９２】
減圧下での溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ20Ｈ25ＮＯ6を有する３，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル４９．９２ｇが得られる（Ｍ＝３７５．４０ｇ）。
【０５９３】
対応する収率は７８％である。
【０５９４】
段階Ｄ
段階Ｃにおいて得られた４９．９ｇの化合物を５００ｍｌのピリジン中に導入し、次いで２３．３ｇのＰｈＣＨ2ＯＮＨ2，ＨＣｌを添加し、そして反応媒体を１時間撹拌する。
【０５９５】
溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、次いで残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ１／２溶媒の混合物に溶解する。
【０５９６】
有機相を１０％硫酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
【０５９７】
実験式Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6を有する３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）イミノ］−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル５７ｇが油状物の形態で得られる（Ｍ＝４８０．５７ｇ）。
【０５９８】
対応する収率は８９％である。
【０５９９】
段階Ｅ
段階Ｄにおいて得られた５６ｇの生成物、４４ｇのシアノボロ水素化ナトリウムおよび５００ｍｌの氷酢酸を使用して、実施例３１の段階Ｈの通りの手順を実行する。段階Ｄにおいて得られた５６ｇの生成物および５００ｍｌの氷酢酸を、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入する。媒体を１０℃まで冷却し、そして約４４ｇのシアノボロ水素化ナトリウムを添加する。温度を室温まで戻し、そして反応を５時間促進させる。媒体を４００ｍｌのＡｃＯＥｔに溶解し、６００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中に注ぎ入れ、媒体をデカンテーションによって分離し、ＡｃＯＥｔによって数回抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウムで再び洗浄し、次いで水で、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄する。水相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。残渣を、ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ９７／３混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０６００】
実験式Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ6を有する（１Ｓ）−３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−６−（２−プロペニルオキシ）−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸２−（１，１−ジメチルエチル）および１−エチル２２ｇが得られる（Ｍ＝４８２．５８ｇ）。
【０６０１】
対応する収率は４０％である。
【０６０２】
段階Ｆ
段階Ｅにおいて得られた２２ｇの生成物、２２ｍｌの酢酸エチル、ＡＣＯＥｔ中４．６Ｍ塩酸溶液９５ｍｌを使用して、実施例１の段階ＩおよびＪの通りの手順を実行する。
【０６０３】
実験式Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4を有する（１Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−６−（２−プロペニルオキシ）−１−イソキノリンカルボン酸エチル１６．５ｇが得られる（Ｍ＝３８２．４６ｇ）。
【０６０４】
対応する収率は定量的である。
【０６０５】
段階Ｇ
段階Ｆにおいて得られた１６．４ｇの生成物、３．５リットルの酢酸エチル、１４．２ｍｌのＴＥＡおよび４．２ｇのジホスゲンを使用して、実施例１の段階Ｋの通りの手順を実行する。
【０６０６】
実験式Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5を有するトランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−８−（２−プロペニルオキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル３．５ｇが得られる（Ｍ＝４０８ｇ）。
【０６０７】
対応する収率は２０％である。
【０６０８】
段階Ｈ
前記段階Ｇにおいて得られた３．５ｇの生成物を３５ｍｌのトルエンに溶解する。その中に０．１９１ｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4をアルゴン下０℃で導入し、続いて０．５２ｇの酢酸を導入し、そして最終的に２．８９ｇのＢｕ3ＳｎＨを滴下して導入する。
【０６０９】
媒体を０℃で４５分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下でエバポレーション除去し、そして残渣をヘプタン／ＡｃＯＥｔ１／１混合物によってシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。
【０６１０】
実験式Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ5を有する１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−ヒドロキシ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル２．９２ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝３６８ｇ）。対応する収率は９６％である。
【０６１１】
実施例３３
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３２の段階Ｈにおいて得られた３．６８ｇの生成物を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。１．２４ｍｌのＭＥＭＣｌおよび２ｍｌのＤＩＥＡを、０℃まで冷却された反応媒体に添加する。媒体を０℃で３０分間撹拌し、次いで１．２４ｍｌのＭＥＭＣｌおよび２ｍｌのＤＩＥＡを再び添加する。次に反応物を、ＮａＨ2ＰＯ4を含有する水中に注ぎ入れる。有機相を抽出し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。得られた残渣を、５％アセトンを含有するジクロロメタン混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ7を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル２．８ｇが得られる（Ｍ＝４５６．５０ｇ）。
【０６１２】
対応する収率は６３％である。
【０６１３】
段階Ｂ
前記段階において得られた２．８ｇの生成物、４０ｍｌのジオキサンおよび３ｍｌの水、６．１３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ7を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸２．１８ｇが得られる（Ｍ＝４２８．３５ｇ）。
【０６１４】
対応する収率は８６％である。
【０６１５】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．３１ｇの生成物、５ｍｌのＤＭＦ、０．４６ｇのＢＯＰ、０．１５ｇのＨＯＢＴ、０．１３ｇのＮＨ2ＯＭｅ，ＨＣｌ、０．５ｍｌのＤＩＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ7を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミド０．２１５ｇが得られる（Ｍ＝４５７．４９ｇ）。
【０６１６】
対応する収率は６４％である。
【０６１７】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．２ｇの生成物、３ｍｌのエタノールおよび２５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ7を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドが定量収率で得られる（Ｍ＝３６７．３６ｇ）。
【０６１８】
段階Ｅ
前記段階において得られた０．１６ｇの生成物、２ｍｌのピリジン、２４０ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ20Ｎ3Ｏ10Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩０．１３８ｇが得られる（Ｍ＝４４６．４２＋２２．９９ｇ）。
【０６１９】
対応する収率は６８％である。
【０６２０】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４４６．１
【０６２１】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．２３（ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ；３．４６（ｍ），３．７２（ｍ）：ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ；５．２４（ブロード  ｓ）：ＣＨ3−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ；３．４１（ｍ），３．８８（ブロード  ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６１（マスクド）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６１（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−Ｏ−ＣＨ3；３．６５（ブロード  ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−Ｏ−ＣＨ3；６．７８（ｄ），７．０３（ｄｄ），７．０９（ｄｄ）：３つの芳香族Ｈおよび１１．７８（ｓ）：０＝Ｃ−ＮＨ−Ｏ
【０６２２】
実施例３４
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３３の段階Ｅにおいて得られた０．０６ｇの生成物を、１ｍｌのトリフルオロ酢酸、１ｍｌのジクロロメタンおよび０．４ｍｌのアニソールを含有する溶液に溶解する。媒体を３０分間撹拌し、次いで反応媒体を減圧下でエバポレーションして乾固させる。トルエンを添加し、次いで媒体を再び減圧下で乾燥させる。残渣をエーテルに溶解し、そして化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩３０ｍｇが黄色結晶の形態で得られる。
【０６２３】
対応する収率は４４％である。
【０６２４】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３５８ｇ
【０６２５】
実施例３５
トランス−８−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３２の段階Ｈにおいて得られた０．５ｇの生成物を５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。次いで０．２３９ｇのＢｏｃ−ＮＨ−ＣＨ2ＯＨおよび０．３９ｇのＰφ3を添加する。反応媒体を０℃まで冷却し、そして２５８μｌのＤＥＡＤを滴下して添加する。室温で１時間撹拌後、媒体を水中に注ぎ入れ、有機相を抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下でエバポレーションし、そして残渣を、５％アセトンを含有するジクロロメタンによって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ7を有する化合物、トランス−８−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル３２０ｍｇが得られる（Ｍ＝５１１．５８ｇ）。
【０６２６】
対応する収率は４７％である。
【０６２７】
段階Ｂ
前記段階において得られた６０ｍｇの生成物、０．５ｍｌのエタノールおよび７ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。得られた生成物を、０．８ｍｌのピリジンおよび５６ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りに処理し、次いで５０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ20Ｈ26Ｎ3Ｏ10Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−８−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩５１ｍｇが得られる（Ｍ＝５００．５１＋２２．９９ｇ）。
【０６２８】
対応する収率は８４％である。
【０６２９】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．０４８ｇの生成物および０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を使用して、実施例１の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ15Ｈ18Ｎ3Ｏ8Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−８−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩３０ｍｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４００．３９＋２２．９９ｇ）。
【０６３０】
対応する収率は７９％である。
【０６３１】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）-＝４００
【０６３２】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２５（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＯＣＯ−ＣＨ；４．２１（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＯＣＯ−ＣＨ；４．９５（ｓ）；ＣＨ3−ＣＨ2−ＯＣＯ−ＣＨ；２．２３（ｔｌ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；４．１６（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ；３．５２（ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−；４．６７（ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−；６．８１（ｄ），７．０１（ｄｄ），７，２９（ｄ）  ３つの芳香族Ｈ；７．９５（ブロード  ｓ）  ２つの活性Ｈ
【０６３３】
実施例３６
トランス−８−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３５の段階Ａにおいて得られた０．３２７ｇの生成物、３ｍｌのジオキサン、３ｍｌの水および０．６３９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、実施例７の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ7を有する化合物、トランス−８−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸０．２８５ｇが得られる（Ｍ＝４８３．５３ｇ）。
【０６３４】
対応する収率は９５％である。
【０６３５】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．２８ｇの生成物、４ｍｌのＤＭＦ、０．３６８ｇのＢＯＰ、０．１１７ｇのＨＯＢｔ、０．０６２ｇのＮＨ4Ｃｌおよび０．４ｍｌのＤＩＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏ6を有する化合物、トランス−［２−［［５−（アミノカルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−８−イル］オキシ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル０．１８２ｍｇが得られる（Ｍ＝４８２．５４ｇ）。
【０６３６】
対応する収率は６５％である。
【０６３７】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．１７５ｇの生成物、２ｍｌのエタノール、２ｍｌの酢酸および４０ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。得られた生成物を、３ｍｌのピリジンおよび２５０ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して実施例１の段階Ｎに示された通りに処理する。得られた生成物を、水素化ナトリウムによって事前に調製された４０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ18Ｈ23Ｎ4Ｏ9Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−［２−［［５−（アミノカルボニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−８−イル］オキシ］エチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルのナトリウム塩０．１３０ｇが得られる（Ｍ＝４７１．４７＋２２．９９ｇ）。
【０６３８】
対応する収率は７３％である。
【０６３９】
段階Ｅ
１ｍｌのトリフルオロ酢酸の存在下で、前記段階において得られた１３０ｍｇの生成物を使用して、実施例１３の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ13Ｈ15Ｎ4Ｏ7Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−８−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩８０ｍｇがベージュ色結晶の形態で得られる（Ｍ＝３７１．３５＋２２．９９ｇ）。
【０６４０】
対応する収率は７７％である。
【０６４１】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３７１
【０６４２】
実施例３７
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３２の段階Ｈにおいて得られた０．２ｇの生成物、２ｍｌのジクロロメタン、０．０４ｍｌのトリエチルアミンおよび０．０６ｍｌのフェニルイソシアネートを使用して、実施例２８の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ27Ｈ25Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．１７０ｇが得られる（Ｍ＝４８７．５２ｇ）。
【０６４３】
対応する収率は６５％である。
【０６４４】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１７０ｇの生成物、４ｍｌのエタノール、２ｍｌのＴＨＦおよび３５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）−カルボニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．１５３ｇが得られる（Ｍ＝３９７．３９ｇ）。
【０６４５】
対応する収率は定量的である。
【０６４６】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．１５３ｍｇの生成物、２ｍｌのピリジンおよび０．１７７ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの手順を実行する。次いで、得られた生成物を、５０ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ20Ｈ18Ｎ3Ｏ9Ｓｎａを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩が得られる（Ｍ＝４７６．４５＋２２．９９）。
【０６４７】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-（４７６．１ｇ）
【０６４８】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２７（ｔ）および４．２４（ｑ）：ＣＯ2−Ｅｔ；３．５５：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７２（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．０４（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ；６．９９（ｄ），７．２６（ｄｄ），７．３９（ｄ）：３つの芳香族Ｈ，７．５１，７．３２および７．０５：５つの芳香族Ｈ；１０．２９：ＮＨ
【０６４９】
実施例３８
トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］−オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３２の段階Ｈにおいて得られた０．２ｇの生成物、３ｍｌのジクロロメタン、０．０３７ｍｌのＴＥＡおよび０．０４１ｍｌのイソシアン酸エチルを使用して、実施例２８の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．１７０ｇが得られる（Ｍ＝４３９ｇ）。
【０６５０】
対応する収率は７３％である。
【０６５１】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１７０ｇの化合物、３ｍｌのエタノールおよび３５ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．１４ｍｇが得られる（Ｍ＝３４９．３５ｇ）。
【０６５２】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．１４０ｍｇの生成物、２ｍｌのピリジンおよび０．１８０ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎに示された通りの手順を実行する。次いで、得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｅに示された通りに処理する。実験式Ｃ16Ｈ18Ｎ3Ｏ9Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩が得られる（Ｍ＝４２８ｇ）。
【０６５３】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４２８．１ｇ
【０６５４】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．０８（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ；３．０９（ｍ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ；７．８２（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−ＮＨ；１．２６（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．２２（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；３．５２（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６７（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．００（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；６．８６（ブロード  ｓ），７．１３（ブロード  ｄ），７．３３（ｄ）：３つの芳香族Ｈ
【０６５５】
実施例３９
トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３２の段階Ｈにおいて得られた１ｇの化合物、１．１７ｍｌのトリエチルアミンおよび０．６７ｍｌのトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物を使用して、実施例３０の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ2Ｏ7を有するトランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−８−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．９ｇが得られる（Ｍ＝５００．４５ｇ）。
【０６５６】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．３ｇの生成物、１２ｍｌのトルエン、６０ｍｇのＰｄ（Ｐφ3）4、０．１２５ｇの４−フルオロニルボロン酸、２．４ｍｌの２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3溶液を使用して、実施例１９の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ26Ｈ23ＦＮ2Ｏ4を有する化合物、トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．２５ｇが得られる（Ｍ＝４４６．４８ｇ）。
【０６５７】
対応する収率は７０％である。
【０６５８】
段階Ｃ
前記段階において得られた０．２５ｇの生成物、６ｍｌのエタノール、４０ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ17ＦＮ2Ｏ4を有する化合物、トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．２０ｇが得られる（Ｍ＝３５６．３６ｇ）。
【０６５９】
対応する収率は定量的である。
【０６６０】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．２０ｇの生成物、２ｍｌのピリジンおよび０．２０ｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎに示された通りの手順を実行する。得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｅに示された通りに処理する。実験式Ｃ19Ｈ16ＦＮ2Ｏ5Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−８−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩０．１５０ｇが黄色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４５８．４０ｇ）。
【０６６１】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４３５．１
【０６６２】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２７（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．２３（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；３．５８（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７９（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．０６（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ2−Ｅｔ；７．３０（ｔ）および７．６８（ｍ）：フッ素化芳香族の核のＨ；７．３８（ｄ），７．４３（ｄ），７．６６（マスクド）：３つの芳香族Ｈ
【０６６３】
実施例４０
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
実施例３９の段階Ａにおいて得られた０．１２ｇの生成物、４ｍｌのエタノールおよび３０ｍｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ7Ｓを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−８−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル０．１０５ｇが得られる（Ｍ＝４１０．３３ｇ）。
【０６６４】
対応する収率は定量的である。
【０６６５】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．１０８ｇの生成物、２ｍｌのピリジンおよび１２０ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎに示された通りの手順を実行する。得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ14Ｈ12Ｆ3Ｎ2Ｏ10Ｓ2（依頼人によって確認された）を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩が得られる（Ｍ＝４８９ｇ）。
【０６６６】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４８９
【０６６７】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
１．２６（ｔ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；４．２２（ｑ）：ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ；３．５１（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．７８：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；５．１５（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ；７．２３（ブロード  ｓ）および７．５６（ブロード  ｓ）：３つの芳香族Ｈ
【０６６８】
実施例４１
トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［２−（スルホキシ）エトキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの二ナトリウム塩
段階Ａ
実施例３２の段階Ｇにおいて得られた３ｇの生成物、６０ｍｌのＴＨＦ、６０ｍｌの第三級ブタノール、３０ｍｌの水、０．０５４ｇのオスミウム酸および０．９９ｇのＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを使用して、実施例１２の段階Ｉに示された通りの手順を実行する。３．３ｇの粗製生成物が得られ、これをそのまま次の工程で使用する。
【０６６９】
段階Ｂ
０℃でパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、上記得られた３．３ｇの粗製生成物を６０ｍｌのジメトキシプロパンおよび１４ｍｌのアセトンに溶解する。３０分間撹拌後、溶液をエバポレーションして乾固させ、そして残渣をヘプタン／酢酸エチル１／１混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ26Ｈ30Ｎ2Ｏ7を有する化合物、トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチル３．０７５ｇが得られる（Ｍ＝４８２．５４ｇ）。
【０６７０】
対応する収率は９０％である。
【０６７１】
段階Ｃ
前記段階において得られた３ｇの生成物、０．２６１ｇのＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ、１５ｍｌのＴＨＦおよび１５ｍｌの水を使用して、実施例７の段階Ａに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ7を有する化合物、トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸２ｇが得られる（Ｍ＝４５４．４８ｇ）。
【０６７２】
対応する収率は７２％である。
【０６７３】
段階Ｄ
前記段階において得られた２ｇの生成物、３２ｍｌのＤＭＦ、２．７９ｇのＢＯＰ、１０．８９ｇのＨＯＢｔ、０．４７ｇのＮＨ4Ｃｌ、３．０６ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを使用して、実施例７の段階Ｂに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミド１．６ｇが白色結晶の形態で得られる（Ｍ＝４５３．５０ｇ）。
【０６７４】
対応する収率は８０％である。
【０６７５】
段階Ｅ
前記段階において得られた１ｇの生成物を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸／水９／１混合物に溶解する。媒体を１０分間撹拌し、次いでトルエンによって除去しながら反応媒体をエバポレーションして乾固させる。残渣を５０ｍｌの塩化メチレンに可溶化し、これに４０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加する。１００ｍｌのＴＨＦおよび４０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を添加する。デカンテーション後、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下での溶媒のエバポレーション後、結晶が得られ、これをエーテルに溶解する。濾過後、実験式Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミド０．８２ｇが得られる（Ｍ＝４１３．４３ｇ）。
【０６７６】
対応する収率は９０％である。
【０６７７】
段階Ｆ
前記段階において得られた０．６ｇの生成物を、１３ｍｌのＴＨＦ、４ｍｌの水および４ｍｌのメタノールを含有する混合物に溶解する。０℃に冷却された溶液に０．６２ｇのＮａＩＯ4を添加する。媒体を０℃で撹拌し、生成物が結晶化する。懸濁液を酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下でエバポレーション後、実験式Ｃ20Ｈ19Ｎ3Ｏ5を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−（２−オキソエトキシ）−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミド５３ｇが得られる。
【０６７８】
対応する収率は９０％である。
【０６７９】
段階Ｇ
前記段階において得られた０．５２ｇの生成物をエタノールに溶解する。溶液を０℃まで冷却し、そして４当量のＮａＢＨ4を添加する。媒体を２時間撹拌し、次いでヘプタン／酢酸エチル１／４混合物を反応媒体に添加する。有機相を水で洗浄し、次いでＮａＨ2ＰＯ4水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒のエバポレーション後、０．４３ｇの粗製生成物が得られ、これを１０％メタノールを含有する塩化メチレン混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。フラクションのエバポレーション後、実験式Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ5を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−２−（フェニルメトキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの白色結晶０．１８７ｇが得られる（Ｍ＝３８３．４１ｇ）。
【０６８０】
対応する収率は３８％である。
【０６８１】
段階Ｈ
前記段階において得られた０．１８ｇの生成物、２ｍｌのエタノール、２ｍｌのＴＨＦおよび０．０４３ｇの炭素上１０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ5を有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミド０．１２ｇが得られる。
【０６８２】
対応する収率は９０％である。
【０６８３】
段階Ｉ
前記段階において得られた０．１２ｇの生成物、３ｍｌのピリジンおよび１５９ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎに示された通りの手順を実行する。得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ13Ｈ13Ｎ3Ｏ11Ｓ2，２Ｎａを有する化合物、トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［２−（スルホキシ）エトキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの二ナトリウム塩０．１５ｇが得られる（Ｍ＝４５１．３９＋２×２２．９９ｇ）。
【０６８４】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：（Ｍ2-＋Ｈ）-＝４５１．９
【０６８５】
（Ｍ2-＋Ｈ）-＝４５１．９
【０６８６】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．４１（ｄｄ）および３．７７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．０２（ｍ）および４．１０（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2；４．７２（ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；７．４０（ブロード  ｓ）および７．８６（ブロード  ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；６．６６（ｄ），６．９３（ｄｄ），７．１６（ｄ）：３つの芳香族Ｈ
【０６８７】
実施例４２
トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例４１の段階Ｄにおいて得られた０．６ｇの生成物、６０ｍｇの炭素上１０％パラジウムおよび２０ｍｌのエタノールおよび３ｍｌのＴＨＦを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ6を有する化合物、トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミド０．４６ｇが得られる（Ｍ＝３６３．３７ｇ）。
【０６８８】
対応する収率は８６％である。
【０６８９】
段階Ｂ
前記段階において得られた０．４６ｇの生成物、３ｍｌのピリジンおよび１５９ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。化合物が得られ、これを２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ17Ｈ20Ｎ3Ｏ9Ｓ．Ｎａを有する化合物、トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩０．１３６ｇが得られる（Ｍ＝４４２．４３＋２２．９９ｇ）。
【０６９０】
対応する収率は９３％である。
【０６９１】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４４２
【０６９２】
プロトンＮＭＲ，３００ＭＨｚまでＤＭＳＯ−ｄ6，化学シフトおよび多重度：
１．３０（ｓ），１．３６（ｓ）：（ＣＨ3）2−Ｃ−Ｃ；３．４２（ブロード  ｄ），３．７４（ｍ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；４．６０（ブロード  ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ；３．７６（ｍ），４．０９（ｄｄ），３．９５（ｍ），４．０１（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ；４．４０（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−Ｏ；４．７３（ブロード  ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；７．４１（ブロード  ｓ），７．８７（ブロード  ｓ）：ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ2；６．６８（ｄ），６．９４（ｄｄ），７．１６（ｄ）：３つの芳香族Ｈ
【０６９３】
実施例４３
トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩
実施例４２の段階Ｂにおいて得られた０．１３６ｇの生成物を０℃で１．３ｍｌのトリフルオロ酢酸／水９／１混合物に溶解する。媒体を１５分間撹拌し、次いで反応媒体をエバポレーションして乾固させる。残渣をエーテルに溶解し、次いで濾過する。実験式Ｃ14Ｈ16Ｎ3Ｏ9Ｓ．Ｎａを有する化合物、トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩０．１０６ｇが得られる（Ｍ＝４０１．３７ｇ＋２３ｇ）。
【０６９４】
対応する収率は８５％である。
【０６９５】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４０２
【０６９６】
プロトンＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ，（化学シフトおよび多重度）：
３．４３（ｍ）：ＣＨ2−ＯＨ；４．６７：ＣＨ2−ＯＨ；３．９９（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＯＨ；３．８２（ｍ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＯＨ；４．９７（ブロード  ｄ）：Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＯＨ；３．４６および３．７２：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．６０（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ；４．７３（ｓ）：φ−ＣＨ−Ｎ−ＣＯ；６．６７（ｄ），６．９１（ｄｄ），７．１６（ｄ）：３つの芳香族Ｈ；７．４１（ブロード  ｓ）および７．８７（ブロード  ｓ）：ＣＯ−ＮＨ2
【０６９７】
実施例４４
トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩
段階Ａ
１００ｍｇの化合物、３，４−ジブロモチオフェンを、アルゴン雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中で３００ｍｌのエーテル中に導入する。媒体を撹拌し、そして反応媒体を−７０℃まで冷却し、次いでその中に、カニューレのような管によってエーテル中１．６Ｍブチルリチウム溶液２７１ｍｌを導入する。媒体を−７０℃で４５分間撹拌する。事前にアルゴン雰囲気下で−７０℃まで冷却された、少量のＴＨＦを含有するエーテル２５０ｍｌ中１７２ｍｇのシュウ酸ジエチルの溶液に、カニューレのような管を介して、この溶液を導入する。媒体を−７０℃で１時間撹拌する。次いで溶液を室温まで戻し、１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液を添加し、媒体をデカンテーションによって分離し、そして水相をエーテルによって数回抽出する。有機相を組み合わせて、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過する。減圧下での溶媒のエバポレーション後、１０８ｇの予期された臭素化化合物が得られる。
【０６９８】
対応する収率は定量的である。
【０６９９】
段階Ｂ
前記段階において得られた１０８．６ｇの生成物を５７０ｍｌのエタノールおよび２３０ｍｌのＴＨＦに溶解する。溶液を−３５℃まで冷却し、そして１５．７ｇのＮａＢＨ4を非常にゆっくり添加する。気体発生が観察され、そして添加が完了したら、反応媒体をヘプタン／酢酸エチル４／１混合物の添加によって処理する。次いで溶液を氷冷１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4溶液に注ぎ入れ、そして水相をヘプタン／酢酸エチル１／４混合物によって抽出する。デカンテーション後、水相をＮａＣｌによって飽和させ、そして水相を再びヘプタン／酢酸エチル１／４２混合物によって抽出する。有機相を組み合わせて、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。エバポレーション後に得られた残渣を１５０ｍｌのヘプタン／酢酸エチル６／１混合物および１５０ｍｌのエーテルによって処理する。ホウ素塩の沈殿を引き起こすために、溶液をメタノール／氷浴によって−１０℃まで冷却する。濾過後、濾液をヘプタン／酢酸エチル４／１混合物によって溶出させてシリカ上で精製する。フラクションのエバポレーション後、実験式Ｃ8Ｈ9ＢｒＯ3Ｓを有する化合物、４−ブロモ−α−ヒドロキシ−３−チオフェン酢酸エチル７４．５ｇが得られる（Ｍ＝２６５．１３ｇ）。
【０７００】
対応する収率は６８％である。
【０７０１】
段階Ｃ
前記段階において得られた７４．５ｇの生成物、９７．５ｇの（ＣＨ3ＳＯ2）2Ｏおよび８０．８ｍｌのトリエチルアミンおよび３９５ｍｌの塩化メチレンを使用して、実施例２７の段階Ｃの通りの手順を実行する。実験式Ｃ9Ｈ11ＢｒＯ5Ｓ2を有する化合物、４−ブロモ−α−［（メチルスルホニル）オキシ］−３−チオフェン酢酸エチルが定量収率で得られる（Ｍ＝３４３．２２ｇ）。
【０７０２】
段階Ｄ
前記段階において得られた生成物、５７．８ｍｌの第三級ブチルグリシネート、５０ｍｌの２，６−ルチジンを使用して、実施例２７の段階Ｄの通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ20ＢｒＮ4Ｓを有する化合物、４−ブロモ−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］アミノ］−３−チオフェン酢酸エチル８２．３ｇが得られる（Ｍ＝３７８．２９ｇ）。
【０７０３】
対応する収率は７７％である。
【０７０４】
段階Ｅ
前記段階において得られた４８ｇの生成物、２４ｍｌのトリフルオロ酢酸無水物および２２ｍｌのトリエチルアミンおよび２５０ｍｌのジクロロメタンを使用して、実施例２７の段階Ｅの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ19ＢｒＦ3ＮＯ5Ｓを有する化合物、４−ブロモ−α−［［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］（トリフルオロアセチル）アミノ］−３−チオフェン酢酸エチル３２．７５ｇが得られる（Ｍ＝４７４．３０）。
【０７０５】
対応する収率は５３％である。
【０７０６】
段階Ｆ
前記段階において得られた４０ｇの生成物、２３４ｍｌのトリフルオロ酢酸および２３０ｍｌのジクロロメタンを使用して、実施例２７の段階Ｆの通りの手順を実行する。実験式Ｃ12Ｈ11ＢｒＦ3ＮＯ5Ｓを有する化合物、４−ブロモ−α−［（カルボキシメチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−３−チオフェン酢酸エチル３７ｇが得られる（Ｍ＝４１８．１９ｇ）。
【０７０７】
対応する収率は定量的である。
【０７０８】
段階Ｇ
前記段階において得られた３７ｇの生成物および６６ｍｌのＳＯＣｌ2を使用して、実施例２７の段階Ｇの通りの手順を実行する。媒体を還流下で加熱し、そして溶液を１時間撹拌する。エバポレーションして乾固させた後、さらに生成物を、ニトロメタン２３０ｍｌ中３０ｇのＡｌＣｌ3の溶液によって実施例２７の段階Ｇの通りに処理する。実験式Ｃ12Ｈ9ＢｒＦ3ＮＯ4Ｓを有する３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−５−（トリフルオロアセチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸エチル９．９４ｇが得られる（Ｍ＝４００．１７ｇ）。
【０７０９】
対応する収率は２８％である。
【０７１０】
段階Ｈ
前記段階において得られた９．３ｇの生成物を１００ｍｌのジクロロメタンおよび８８ｍｌのメタノールに溶解し、そして０．４４ｇのＮａＢＨ4を添加する。媒体を３０分間撹拌し、次いで反応媒体を０℃で１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液および酢酸エチル中に注ぎ入れる。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下でエバポレーション除去する。実験式Ｃ12Ｈ11ＢｒＦ3ＮＯ3Ｓを有する化合物、３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５−（トリフルオロアセチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸エチル８．７３ｇが得られる（Ｍ＝４０２．１９ｇ）。
【０７１１】
対応する収率は９４％である。
【０７１２】
段階Ｉ
前記段階において得られた８．７３ｇの生成物、５．６７ｇのメタンスルホン酸無水物、３．４ｍｌのトリエチルアミン、１７ｍｌのベンジルヒドロキシルアミンおよび８０ｍｌのジクロロメタンを使用して、実施例１の段階Ｈの通りの手順を実行する。実験式Ｃ19Ｈ18ＢｒＦ3Ｎ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸エチル５．９ｇが得られる（Ｍ＝５０７．３３ｇ）。
【０７１３】
対応する収率は５０％である。
【０７１４】
段階Ｊ
前記段階において得られた０．０５ｇの生成物を、丸底フラスコ中で１．２５ｍｌのメタノールおよび０．５ｍｌのＴＨＦに溶解する。溶液を０℃まで冷却し、そしてアルゴン下に置く。媒体を撹拌し、そして０．００７ｇのＮａＢＨ4および０．０１３ｇのＣａＣｌ2粉末を添加する。気体が発生したら、反応媒体を１Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4溶液に注ぎ入れ、水相を０℃でヘプタン／酢酸エチル１／２混合物によって数回抽出する。有機相を組み合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。４４ｍｇの粗製生成物が得られ、これをヘプタン／酢酸エチル１／２混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ17Ｈ19ＢｒＮ2Ｏ3Ｓを有する化合物、トランス−３−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−［（フェニルメトキシ）アミノ］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸エチル１４．６ｍｇが得られる（Ｍ＝４１１．３２ｇ）。
【０７１５】
対応する収率は３６％である。
【０７１６】
段階Ｋ
前記段階において得られた４．５ｇの生成物、２．８４ｍｌのトリエチルアミンおよび０．６ｍｌのジホスゲンおよび１２１５ｍｌのアセトニトリルを使用して、実施例１の段階Ｋの通りの手順を実行する。実験式Ｃ18Ｈ17ＢｒＮ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−３−ブロモ−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチル３２８ｍｇが得られる（Ｍ＝４３７．３２ｇ）。
【０７１７】
対応する収率は７．６％である。
【０７１８】
段階Ｌ
前記段階において得られた３０８ｍｇの化合物、２．８６ｍｌの２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3溶液、７１．８ｍｇのＰｄ（Ｐφ3）4および１４８．２ｍｇの４−フルオロフェニルボロン酸および１５．２４ｍｌのトルエンを使用して、実施例１９の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ24Ｈ23ＦＮ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（フェニルメトキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチル１０９ｍｇが得られる（Ｍ＝４５２．５２ｇ）。
【０７１９】
対応する収率は３４％である。
【０７２０】
段階Ｍ
前記段階において得られた５０ｍｇの生成物、５０ｍｇの炭素上３０％パラジウムおよび０．８ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのＴＨＦを使用して、実施例１の段階Ｍに示された通りの手順を実行する。実験式Ｃ17Ｈ15ＦＮ2Ｏ4Ｓを有する化合物、トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−６−オキソ−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルが定量収率で得られる（Ｍ＝３６２．３８ｇ）。
【０７２１】
段階Ｎ
前記段階において得られた化合物および５３ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体および０．８ｍｌのピリジンを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。得られた生成物を、１５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りに処理する。実験式Ｃ17Ｈ14ＦＮ2Ｏ7Ｓ2，Ｎａを有する化合物、トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩１５．４ｍｇが得られる（Ｍ＝４６４．４３ｇ）。
【０７２２】
対応する収率は３０％である。
【０７２３】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝４４１
【０７２４】
プロトンＮＭＲ，Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
０．９５（ｔ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；３．９７（ｍ）：ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ3；３．５８（ブロード  ｄ），３．７９（ブロード  ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；５．０７（ブロード  ｓ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；５．４５（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝；７．１７（ｍ）および７．３１（ｍ）：フッ素化された核の４つの芳香族Ｈ；７．３５（ｓ）：Ｓ−ＣＨ＝
【０７２５】
実施例４５
トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例１の段階Ｋにおいて得られた５４．２ｍｇの生成物を、丸底フラスコ中で４０．６ｍｇのフェニルボロン酸の存在下、２ｍｌのジクロロメタンに溶解する。懸濁液が得られ、これに４５ｍｇのＣｕ（ＯＡｃ）2および２μｌのピリジンおよび１２５ｍｇの４Åシーブを添加する。媒体を２０℃で３時間３０分間撹拌し、次いで反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた残渣を塩化メチレン／アセトン／トリエチルアミン９５／５／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル３３ｍｇが得られる（Ｍ＝４０４．４３ｇ）。
【０７２６】
対応する収率は５０％である。
【０７２７】
段階Ｂ
前記段階において得られた８１ｍｇの生成物、１．７ｍｌのジオキサン、１．７ｍｌの水および０．２２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸７０ｍｇが得られる（Ｍ＝３９０．４ｇ）。
【０７２８】
対応する収率は８９．５％である。
【０７２９】
段階Ｃ
前記段階において得られた７０ｍｇの生成物、２．８ｍｌのＤＭＦ、１１４ｍｇのＢＯＰ、３７ｍｇのＨＯＢｔ、２０ｍｇのＮＨ4Ｃｌおよび１２５μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｂの通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ3を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド６７．５ｍｇが得られる（Ｍ＝３８９．４２ｇ）。
【０７３０】
対応する収率は９５％である。
【０７３１】
段階Ｄ
前記段階において得られた６７．５ｍｇの生成物、５ｍｌのメタノール、４ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｇの炭素上３０％パラジウムを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ13Ｎ5Ｏ3を有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド４８ｍｇが得られる（Ｍ＝２９９．２９ｇ）。
【０７３２】
対応する収率は９２％である。
【０７３３】
段階Ｅ
前記段階において得られた４８ｍｇの生成物、５ｍｌのピリジン、７７ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。得られた生成物を、ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン６／４／０．１％混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ20Ｈ28Ｎ6Ｏ6Ｓ，Ｃ6Ｈ15Ｎを有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩５０ｍｇが得られる（Ｍ＝４８０．５５ｇ）。
【０７３４】
対応する収率は６４％である。
【０７３５】
段階Ｆ
前記段階において得られた５０ｍｇの生成物および３５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ12Ｎ5Ｏ6Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩３４ｍｇが得られる（Ｍ＝４０１．３４ｇ）。
【０７３６】
対応する収率は８１％である。
【０７３７】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３７８
【０７３８】
プロトンＮＭＲ，３００ＭＨｚまでＤ2Ｏ，化学シフトおよび多重度：
３．４５（ｄ），３．８３（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；５．０７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；５．３５（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝−Ｃ＝；７．４３（ブロード  ｔ），７．５４（ブロード  ｔ），７．６５（ブロード  ｄ），８．２８（ｓ）：芳香族核の５つのＨ
【０７３９】
実施例４６
１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩
段階Ａ
実施例２の段階Ａ１において得られた５．５１ｇの生成物を、丸底フラスコ中で１００ｍｌのエタノールに溶解する。２．２３ｍｌのフェニルヒドラジンを添加し、次いで溶液を室温で１時間撹拌する。次に反応媒体を真空下で濃縮する。化合物、３，５−ジオキソ−４−［（２−フェニルヒドラジノ）メチレン］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル６．７１ｇが定量収率で得られる。
【０７４０】
段階Ｂ
前記段階において得られた６．７１ｇの生成物を１４５ｍｌの酢酸に溶解する。この溶液を還流下で１時間加熱し、次いで酢酸をエバポレーション除去する。トルエンを残渣に添加し、そして媒体を再びエバポレーション除去する。７．３ｇの生成物が得られ、この生成物を塩化メチレン／アセトン９５／５混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。実験式Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ3を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル１．８２ｇが得られる（Ｍ＝３１３．３６ｇ）。
【０７４１】
対応する収率は２８％である。
【０７４２】
段階Ｃ
前記段階において得られた３００ｍｇの生成物を１０ｍｌのエタノールと混合する。３ｍｌのジクロロメタンを添加し、続いて１１５ｍｇのＮＨ2Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ−ＣＨ2−ＨＣｌおよび０．２３ｍｌのピリジンを添加する。媒体を２０℃で３時間撹拌し、次いで反応媒体をジクロロメタンで希釈する。溶液を水で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。実験式Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ3を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−１−フェニル−４−［（２−プロペニルオキシ）イミノ］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３５５ｍｇが得られる（Ｍ＝３６８．４４ｇ）。
【０７４３】
対応する収率は定量的である。
【０７４４】
段階Ｄ
前記段階において得られた０．３５５ｇの生成物を５ｍｌの酢酸に溶解する。溶液を１０℃まで冷却し、そして５００ｍｇのＮａＢＨ3ＣＮを数回に分けて添加する。媒体を室温で５時間撹拌し、次いで反応媒体を１５０ｍｌの酢酸エチルで希釈する。３５ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和する前に、媒体を０℃まで冷却する。媒体を０℃でさらに１５分間撹拌し、そして酢酸エチルによって抽出する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧下での溶媒のエバポレーション後、３６０ｍｇの粗製生成物が得られ、これを塩化メチレン／アセトン９５／５混合物によって溶出させてシリカ上クロマトグラフィーによって精製する。溶媒のエバポレーション後、実験式Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−１−フェニル−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３１０ｍｇが得られる（Ｍ＝３７０．４６ｇ）。
【０７４５】
対応する収率は８６％である。
【０７４６】
段階Ｅ
前記段階において得られた３０５ｍｇの生成物、３ｍｌの酢酸エチル、酢酸エチル中５．５Ｍ  ＨＣｌ溶液３ｍｌを使用して、実施例１の段階Ｉの通りの手順を実行する。実験式Ｃ15Ｈ18Ｎ4Ｏ．３ＨＣｌを有する化合物、４，４，６，７−テトラヒドロ−１−フェニル−４−［（２−プロペニルオキシ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン二塩化物２５６ｍｇが得られる（Ｍ＝３７９．７２ｇ）。
【０７４７】
対応する収率は９０％である。
【０７４８】
段階Ｆ
前記段階において得られた１９７ｍｇの生成物、３２ｍｌのアセトニトリル、０．４４ｍｌのトリエチルアミンおよび４０μｌのジホスゲンを使用して、実施例１の段階Ｋの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ16Ｎ4Ｏ2を有する化合物、１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（２−プロペニルオキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オン７６ｍｇが得られる（Ｍ＝２９６．３３ｇ）。
【０７４９】
対応する収率は４９％である。
【０７５０】
段階Ｇ
前記段階において得られた７１ｍｇの誘導体、７ｍｌのジクロロメタン、３５μｌの酢酸および１３９ｍｇのＰｄ（Ｐφ3）4を使用して、実施例１８の段階Ｇの通りの手順を実行する。次いで得られた生成物を、８ｍｌのピリジンおよび１５３ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体によって処理する。実験式Ｃ21Ｈ20Ｐ，Ｃ13Ｈ11Ｎ4Ｏ5Ｓを有する化合物、１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンの１−プロペニルトリフェニルホスホニウム塩１３６ｍｇが得られる（Ｍ＝６３８．６９ｇ）。
【０７５１】
対応する収率は７１．８％である。
【０７５２】
段階Ｈ
前記段階において得られた１３６ｍｇの生成物および４５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して、実施例１２の段階Ｒの通りの手順を実行する。実験式Ｃ13Ｈ11Ｎ4ＮａＯ5Ｓを有する化合物、１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩６７ｍｇが得られる（Ｍ＝３５８．３１ｇ）。
【０７５３】
対応する収率は８８％である。
【０７５４】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３３５および（２Ｍ＋Ｈ）-＝６７１
【０７５５】
プロトンＮＭＲ，Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
５．０４（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；３．４８（ｄ）および３．８４（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ−Ｃ＝；４．４８および４．７４：Ｎ−ＣＨ2−Ｃ＝；７．５０（ｍ），７．５７（ｍ），７．４５（ｍ）：芳香族核の５つのＨ；７．８５（ｓ）：Ｎ＝ＣＨ−Ｃ＝
【０７５６】
実施例４７
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩
段階Ａ
実施例４６の段階Ｂにおいて得られた３１２ｍｇの生成物、２０ｍｌのメタノールおよび３８ｍｇのＮａＢＨ4を使用して、実施例１の段階Ｃの通りの手順を実行する。実験式Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ3を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル３１２ｍｇが得られる（Ｍ＝３１５．３８ｇ）。
【０７５７】
対応する収率は９９％である。
【０７５８】
段階Ｂ
ＣＯ2の気体流の存在下で、前記段階において得られた１６０ｍｇの生成物、４ｍｌの無水ＴＨＦおよびペンタン中１．７Ｍ第三級ブチルリチウム溶液０．８９ｍｌを使用して、実施例１の段階Ｇの通りの手順を実行する。次に得られた生成物を２Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、次いでジアゾメタンで処理して、実験式Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ5を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル１１５ｍｇが得られる（Ｍ＝３７３．４１ｇ）。
【０７５９】
対応する収率は６０％である。
【０７６０】
段階Ｃ
前記段階において得られた１５７ｍｇの生成物、５ｍｌのジクロロメタン、９０μｌのトリエチルアミン、１１０ｍｇのＭＳ2Ｏおよび１５６ｍｇのベンジルヒドロキシルアミンを使用して、実施例１の段階Ｈの通りの手順を実行する。実験式Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ5を有する化合物、１，４，５，７−テトラヒドロ−１−フェニル−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６，７−ジカルボン酸６−（１，１−ジメチルエチル）および７−メチル１０２ｍｇが得られる（Ｍ＝４７８．５５ｇ）。
【０７６１】
対応する収率は５０．６％である。
【０７６２】
段階Ｄ
前記段階において得られた１０２ｍｇの生成物、１ｍｌの酢酸エチル、１ｍｌのメタノールおよび酢酸エチル中５．５Ｍ  ＨＣｌ溶液１ｍｌを使用して、実施例１の段階Ｉの通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3．３ＨＣｌを有する化合物、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−フェニル−４−［（フェニルメトキシ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチル二塩化水素化物９１ｍｇが得られる（Ｍ＝４８７．８２ｇ）。
【０７６３】
段階Ｅ
前記段階において得られた９０ｍｇの化合物、１０ｍｌのアセトニトリル、１５０ｍｌのトリエチルアミン、１４μｌのジホスゲンを使用して、実施例１の段階Ｋの通りの手順を実行する。実験式Ｃ22Ｈ20Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル７２ｍｇが得られる（Ｍ＝４０４．４３ｇ）。
【０７６４】
両段階ＤおよびＥにおける対応する収率は８４％である。
【０７６５】
段階Ｆ
前記段階において得られた７２ｍｇの生成物、１．５ｍｌのジオキサン、１．５ｍｌの水および０．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、実施例７の段階Ａの通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ4を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸６９ｍｇが得られる（Ｍ＝３９０．４ｇ）。
【０７６６】
対応する収率は９９％である。
【０７６７】
段階Ｇ
前記段階において得られた６８ｍｇの生成物、２ｍｌのＤＭＦ、１１２ｍｇのＢＯＰ、３６ｍｇのＨＯＢｔ、２０ｍｇのＮＨ4Ｃｌおよび１２３μｌのＤＩＰＥＡを使用して、実施例７の段階Ｄの通りの手順を実行する。実験式Ｃ21Ｈ19Ｎ5Ｏ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド５０ｍｇが得られる（Ｍ＝３８９．４２ｇ）。
【０７６８】
対応する収率は７２％である。
【０７６９】
段階Ｈ
前記段階において得られた５０ｍｇの化合物、５ｍｌのメタノール、９５ｍｇの炭素上１０％パラジウムおよび４ｍｌのＴＨＦを使用して、実施例１の段階Ｍの通りの手順を実行する。実験式Ｃ14Ｈ13Ｎ5Ｏ3を有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミド３６．８ｍｇが得られる（Ｍ＝２９９．２９ｇ）。
【０７７０】
対応する収率は９５％である。
【０７７１】
段階Ｉ
前記段階において得られた３６．８ｍｇの生成物、５ｍｌのピリジン、６０ｍｇのピリジン−ＳＯ3錯体を使用して、実施例１の段階Ｎの通りの手順を実行する。得られた生成物を、２５ｇのダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）樹脂を使用して実施例１２の段階Ｒに示された通りに処理する。実験式Ｃ14Ｈ12Ｎ5Ｏ6Ｓ，Ｎａを有する化合物、トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩２４ｍｇが得られる（Ｍ＝４０１．３４ｇ）。
【０７７２】
対応する収率は４８％である。
【０７７３】
ＬＣ／ＭＳ（陰性エレクトロスプレー），ｍ／ｚ：Ｍ-＝３７８  （２Ｍ＋Ｎａ）-＝７７９
【０７７４】
プロトンＮＭＲ，Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ，化学シフトおよび多重度：
３．４０（ｄ），３．７６（ｄｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ＝；５．０７（ｄ）：Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ＝；５．６２（ｓ）：Ｎ−ＣＨ−Ｃ＝；７．５０（ｍ），７．５５（ｍ），７．４４（ｍ）：芳香族核の５つのＨ
【０７７５】
本発明の生成物の薬学的研究
試験管内活性、液体媒体における希釈法
一連の試験管を準備し、その中に同量の無菌栄養培地を分散させる。研究される生成物の増加量を各管中に分散させ、次いで各管に菌株を植え付ける。３７℃のオーブン中で２４時間の培養後、成長阻害を透照によって評価し、これによってμｇ／ｍｌで表される最小阻害濃度（ＭＩＣ）を決定することが可能である。
【０７７６】
そのようにして、以下の本発明の生成物を使用して試験を実行する。
−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩（Ａ）、
−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｂ）、
−１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩（Ｃ）、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｄ）、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｅ）、
−トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｆ）、
−トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｇ）、
−トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩（Ｈ）、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｉ）、
−１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩（Ｊ）、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩（Ｋ）
【０７７７】
これらの化合物は、以下の表に一緒にグループ化された活性を有する。
【０７７８】
【表２】
2006512335.tif 000018
【０７７９】
従って、本発明による化合物は抗菌活性を示す。
【０７８０】
ＩＩ／β−ラクタマーゼ阻害活性
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩は、様々な菌株のβ−ラクタマーゼに対して著しい阻害活性を示し、そしてこれらの治療上有利な特性は、単離されたβ−ラクタマーゼ上で試験管内で決定することができる。
【０７８１】
Ａ．β−ラクタマーゼＴｅｍ−１およびＰ９９の調製
ペニシリンおよびセファロスポリンに抵抗する菌株から、β−ラクタマーゼを単離する（Ｔｅｍ−１およびＰ９９は、それぞれ大腸菌２５０ＨＴ２１およびＥ．クロアカ（Ｃｌｏａｃａｅ）２９３ＨＴ６によって生成される）。
【０７８２】
３７℃で、３７ｇ／ｌ（ＤＩＦＣＯ）で、心臓−脳培養液において細菌を培養する。指数増殖期の終りにそれらを採取し、冷却し、そして遠心分離する。細菌ペレットを５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０に溶解し、再び遠心分離する。細菌を、この同一緩衝液の２倍量に溶解し、そして４℃に保持されたフレンチ−プレス（Ｆｒｅｎｃｈ−Ｐｒｅｓｓ）によってライズ（ｌｙｚｅ）する。１０００００Ｇ、４℃での１時間の遠心分離後、細菌抽出物の可溶性フラクションを含有する上澄みを回収し、そして−８０℃で凍結する。
【０７８３】
Ｂ．β−ラクタマーゼ活性の決定
この方法は、基質として、ニトロセフィン（ＯＸＯＩＤ）、色素生産性セファロスポリンを使用し、β−ラクタマーゼによるその加水分解生成物は赤色であり、４８５ｎｍにおいて吸収する。分光光度計（モレキュラー  デバイスズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）からのスペクトラ  マックス  プラス（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓ））によって簡単に、基質の加水分解から生じる４８５ｎｍにおける吸光度の変化を測定することによって、β−ラクタマーゼ活性を動力学的に決定する。実験を３７℃で実行する。酵素量は基準化され、初期速度で測定を実行する。
【０７８４】
Ｃ．β−ラクタマーゼ阻害活性の決定
反応の不可逆性を試験するために、酵素および阻害剤のプレインキュベーション（５分）を実行して、およびプレインキュベーションを実行せず、２回の測定を実行する。生成物を２回、６または８の濃度で試験する。反応混合物は、１００μＭ  ニトロセフィンおよび５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０を含有する。
【０７８５】
Ｄ．ＩＣ50値の算出
阻害剤の存在下および非存在下で加水分解速度を決定する。酵素によるニトロセフィンの加水分解反応を５０％まで阻害する阻害剤の濃度（ＩＣ５０）を決定する。グラフィット（ＧｒａＦｉｔ）ソフトウェア（アラティカス  ソフトウェア（Ｅｒａｔｈｙｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ））の補助によって、データ加工を実行する。
【０７８６】
【表３】
2006512335.tif 000019
【０７８７】
薬剤組成物の例：
１）成分が以下の通りである注射用薬剤組成物を調製した。
−実施例の化合物・・・・・・・・・・・５００ｍｇ
−無菌水性賦形剤・・・・・・・・・・・ｑｓ１０ｍｌ
【０７８８】
２）以下を含有する注射用薬剤組成物（凍結乾燥）を調製した。
−一方で、実施例の化合物・・・・・・・５００ｍｇ
−他方で、セフォタキシム・・・・・・・１ｇ
−無菌水性賦形剤・・・・・・・・・・・ｑｓ５ｍｌ
【０７８９】
所望である場合、２つの活性成分が、２つの別々のアンプルまたはバイアル中に別々に導入されてもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月3日(2005.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2006512335.tif 000040
（式中、
ａ）Ｒ１は、水素原子、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、（ＣＨ2）n'Ｒ5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、または  基
【化２】
2006512335.tif 000041
を表し、
Ｒは、１以上のハロゲン原子によって、もしくはピリジル基によって任意に置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、総数３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、１〜４個の酸素原子および３〜１０個の炭素原子を含有する（ポリ）アルコキシアルキル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、または７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基よりなる群から選択され、アリール基またはアルアルキル基の核は、基ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基によって、もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されており、
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＯＲまたはＯＲ基よりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、
Ｒ6およびＲ7は、独立して、水素原子、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、および７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基、ならびにピリジル基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、
ｎ’は、１または２に等しく、
Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する５員もしくは６員複素環を形成し、これは１以上の基Ｒ’によって置換されており、Ｒ’は、
−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＯＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2Ｒ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2−ＣＨａｌ3基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＲ6Ｒ7基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲ基、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲ基、−ＯＲ” 基、ＯＨ基、−（ＣＨ2）b−フェニル基、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−５員または６員複素環よりなる群から選択され、フェニルおよび複素環は、１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシまたはＣＦ3によって任意に置換されており、Ｒ、Ｒ6およびＲ7は、上記で定義された通りであり、Ｒ”は、１以上のヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン基またはシアノ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、Ｒ’がＯＨである場合、Ｒ1がＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7が１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシであることが理解され、Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＲ6Ｒ7である場合、Ｒ6及びＲ7が水素であり、Ｒ1が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲである場合、ａおよびｂは同時に０とならず、或いは、Ｒ1が−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ又は−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲである場合、ｂは０に等しくなく、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ならびにＲ基、Ｓ（Ｏ）mＲ基、ＯＲ基、ＮＨＣＯＲ基、ＮＨＣＯＯＲ基およびＮＨＳＯ2Ｒ基よりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、そしてｍは、０、１または２に等しく、
Ｘは、炭素原子によって窒素原子に結合した二価の基−Ｃ（Ｏ）−Ｂ−を表し、
Ｂは、酸素原子によってカルボニルに結合した二価の基−Ｏ−（ＣＨ2）n"−、窒素原子によってカルボニルに結合した基−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"−または−ＮＲ8−Ｏ−を表し、ｎ”は、０または１に等しく、そしてＲ8は、水素原子、ＯＨ、Ｒ、ＯＲ、Ｙ、ＯＹ、Ｙ1、ＯＹ1、Ｙ2、ＯＹ2、Ｙ3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃ基よりなる群から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、そしてＲおよびｍは、上記で定義された通りであり、
Ｙは、ＣＯＨ基、ＣＯＲ基、ＣＯＯＲ基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮＨＲ基、ＣＯＮＨＯＨ基、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ基、ＣＨ2ＣＯＯＨ基、ＣＨ2ＣＯＯＲ基、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ基、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ基、ＣＦ２−ＣＯＯＨ基、ＣＦ２−ＣＯＯＲ基、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ基、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ基、ＣＨ2テトラゾール基、保護ＣＨ2テトラゾール基、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ基、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ基、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2基、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）基、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）基およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選択され、
Ｙ1は、ＳＯ2Ｒ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2基およびＳＯ3Ｈ基よりなる群から選択され、
Ｙ2は、ＰＯ（ＯＨ）2基、ＰＯ（ＯＲ）2基、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）基およびＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基よりなる群から選択され、
Ｙ3は、テトラゾール基、Ｒ基によって置換されたテトラゾール、スクアレート、ＮＨまたはＮＲテトラゾール、Ｒ基によって置換されたＮＨまたはＮＲテトラゾール、ＮＨＳＯ2ＲおよびＮＲＳＯ2Ｒ、ＣＨ2テトラゾール、ならびにＲ基によって置換されたＣＨ2テトラゾールよりなる群から選択され、Ｒは上記で定義された通りであり、
ｎは、１または２に等しい）の化合物、あるいは塩基または酸とのその塩の一種。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式に示す化合物であって、Ｒ’は、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＯＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＳＯ3Ｈ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2Ｒ基、−（Ｏ）a−ＳＯ2−ＣＨａｌ3基、−ＯＲ” 基、ＯＨ基、−（ＣＨ2）b−フェニル基、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−５員または６員複素環よりなる群から選択され、フェニルおよび複素環は、１以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシまたはＣＦ3によって任意に置換されており、Ｒ、Ｒ6およびＲ7は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ”は、１以上のヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン基またはシアノ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、
（ｉ）Ｒ’がＯＨ又はＯＲ”であってＲ”がいくらかのオキソ基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である場合は、Ｒ1が、Ｒ6又はＲ7が１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基であるＣＯＮＲ6Ｒ7基であり、
（ｊ）Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−（Ｏ）a−ＣＯＮＲ6Ｒ7基であり、Ｒ6およびＲ7が請求項１で定義された通りである場合は、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、
（ｋ）Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＲ6Ｒ7基であり、Ｒ6およびＲ7が独立して、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基、ならびにピリジル基によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基からなる群より選択される場合は、ａは０または１に等しく、そしてｂは０〜６の整数であり、又は、
（ｌ）Ｒ’が−（Ｏ）a−（ＣＨ2）b−ＮＨ−ＣＯＯＲ基、−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＨ基、ならびに−（ＣＨ2）b−ＣＯＯＲ基からなる群より選択される場合は、ｂは１〜６の整数であり、そしてａは０または１に等しいことが理解され、
すべての他の値が請求項１で定義された通りである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１に等しいことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子を表すことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって置換フェニルまたは置換複素環を形成することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
置換複素環が、置換チエニルまたは請求項１に定義された１以上の置換基によって置換された、ピラゾールであることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、水素原子、ならびにＣＯＯＣＨ3、ＣＯＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3およびＣＯＮＨＯＣＨ3基よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、−ＮＲ8−（ＣＨ2）n"基を表し、式中、ｎ”が０に等しいことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8は、ＹがＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＣＯＯＲ、ＣＨＦ−ＣＯＯＨ、ＣＨＦ−ＣＯＯＲ、ＣＦ2−ＣＯＯＨ、ＣＦ2−ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ、ＣＨ2ＣＯＮＨＣＮ、ＣＨ2テトラゾール、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）、ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）およびＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選択されるＯＹ基、またはＹ1がＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲおよびＳＯ3Ｈ基よりなる群から選択されるＯＹ1であり、Ｒは請求項１において定義された通りであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＣＨ2−ＣＯＯ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−フェニル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨフェニル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＳＯ3Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ2−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）、−ＣＯ−ＮＨ2、−ＣＯ−ＮＨフェニル、−ＣＨ2−（ｐ−ＯＣＨ3フェニル）およびフェニルであって、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＦおよびＣＦ3によって任意に置換されたフェニルよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
名称が以下の通り：
−５，６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ2−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２，８（８Ｈ）−ジカルボキシアミドのトリエチルアンモニウム塩、
−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−１，４，５，８−テトラヒドロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−２−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−２−（２−エチルフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−３−（４−フルオロフェニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−６−オキソ−７−（スルホキシ）−５，８−メタノ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−４−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−１，４，５，８−テトラヒドロ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−６Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−６−オンのナトリウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−フェニル−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ ジアゼピン−８−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルメチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−１H−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−１−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）−酢酸エチルのトリエチルアンモニウム塩、
−トランス−５，６−ジヒドロ−８−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−５−スルホキシ−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−２（８Ｈ）酢酸のジ（トリエチルアンモニウム）塩、
−トランス−１−（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−１Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
−トランス−２−（アミノカルボニル）−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのピリジニウム塩、
−トランス−２−（４−フルオロフェニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
−トランス−２（アミノカルボニル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−５−（スルホキシ）−４，７−メタノ−７Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−９−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−Ｎ−メトキシ−８−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［［（フェニルアミノ）カルボニル］オキシ］−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−８−［［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［［トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボン酸エチルのナトリウム塩、
−トランス−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−８−［２−（スルホキシ）エトキシ］−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドの二ナトリウム塩、
−トランス−８−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−オキソ−２−（スルホキシ）−１，４−メタノ−４Ｈ−２，４−ベンゾジアゼピン−５−カルボキシアミドのナトリウム塩、
−トランス−２，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−（２−フェニルエチル）−５−（スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチルのトリエチルアンモニウム塩
である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
ａ）適切な場合には塩基の存在下で、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、アリール、アルアルキル、アルキルおよびアルケニルクロロホルメート、アルキルジカルボネート、カルボニルジイミダゾール、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択されるカルボニル化剤と、式（ＩＩ）：
【化３】
2006512335.tif 000042
（式中、
ａ）Ｒ’1は、水素原子、ＣＮ、保護ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9、（ＣＨ2）n'Ｒ’5、ＣＯＮＲ6Ｒ7、基
【化４】
2006512335.tif 000043
を表し、
Ｒ9は、１以上のハロゲン原子によって、もしくはピリジル基によって任意に置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、総数３〜９個の炭素原子を含有する−ＣＨ2−アルケニル基、６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基、または７〜１１個の炭素原子を含有するアルアルキル基よりなる群から選択され、アリール基またはアルアルキル基の核は、基ＮＯ2、保護ＯＨ、保護ＮＨ2、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシによって、もしくは１以上のハロゲン原子によって任意に置換されており、
Ｒ’5は、保護ＯＨ、ＣＮ、保護ＮＨ2、ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7、保護ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ9、ＯＲ9基よりなる群から選択され、Ｒ9は上記で定義された通りであり、
ｎ’、Ｒ6およびＲ7は、請求項１において定義された通りであり、
Ｒ3およびＲ’4は、一緒になって、フェニル、または窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族特性を有する５員もしくは６員複素環を形成し、これは１以上の基Ｒ10によって置換されており、Ｒ10は、水素原子、および１以上のヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲン基もしくはシアノ基によって、または２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基、ハロ、保護ＯＨ、−ＯＲ、ＯＲ”、請求項１〜１０に定義された任意に置換された−（ＣＨ2）b−フェニルまたは−（ＣＨ2）b−複素環によって置換された１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基よりなる群から選択され、Ｒ”は上記で定義された通りであり、
Ｒ’2は、水素原子、ハロゲン原子、ならびにＲ9基、Ｓ（Ｏ）mＲ9基、ＯＲ9基、ＮＨＣＯＨ基、ＮＨＣＯＲ9基、ＮＨＣＯＯＲ9基およびＮＨＳＯ2Ｒ9基よりなる群から選択され、Ｒ9は上記で定義された通りであり、そしてｍは、請求項１において定義された通りであり、
ＺＨは、ＨＯ−（ＣＨ2）n"、ＨＮＲ’8−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ’8−Ｏ−基を表し、ｎ”は、請求項１において定義された通りであり、そしてＲ’8は、水素原子、Ｒ9、保護ＯＨ、ＯＲ9、Ｙ’、ＯＹ’、Ｙ’1、ＯＹ’1、Ｙ’2、ＯＹ’2、Ｙ’3、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ”、ＳｉＲａＲｂＲｃおよびＯＳｉＲａＲｂＲｃ基を表し、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基、または６〜１０個の炭素原子を含有するアリール基を表し、そしてＲ9およびｍは、上記で定義された通りであり、
Ｙ’は、ＣＯＨ基、ＣＯＲ9基、ＣＯＯＲ9基、ＣＯＮＨ2基、ＣＯＮＨＲ9基、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ9基、ＣＨ2ＣＯＯＲ9基、保護ＣＨ2テトラゾール基、ＣＨ2ＳＯ2Ｒ9基、ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ9）2基、保護ＣＯＮＨＯＨ基、保護ＣＨ2ＣＯＯＨ基、保護ＣＨ2ＣＯＮＨＯＨ基、保護ＣＨ2ＳＯ3基、保護ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）（ＯＨ）基、保護ＣＨ2ＰＯ（Ｒ）（ＯＨ）基および保護ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2基よりなる群から選択され、
Ｙ’1は、ＳＯ2Ｒ9基、ＳＯ2ＮＨＣＯＨ基、ＳＯ2ＮＨＣＯＲ9基、ＳＯ2ＮＨＣＯＯＲ9基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨ2基、ＳＯ2ＮＨＣＯＮＨＲ9基および保護ＳＯ3Ｈ基よりなる群から選択され、
Ｙ’2は、ＰＯ（ＯＲ9）2基、保護ＰＯ（ＯＨ）2基、保護ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）基および保護ＰＯ（ＯＨ）（Ｒ）基よりなる群から選択され、
Ｙ’3は、保護テトラゾール基、Ｒ9基によって置換されたテトラゾール、保護スクアレート、保護ＮＨテトラゾール、保護ＮＲ9テトラゾール、保護ＮＨ、Ｒ9基によって置換されたＮＲ9テトラゾール、ＮＨＳＯ2Ｒ9およびＮＳＯ2Ｒ9よりなる群から選択され、Ｒ9は、上記で定義された通りであり、
そしてｎは、１または２に等しい）の化合物との間で反応が引き起こされて、式：
【化５】
2006512335.tif 000044
（式中、
Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、上記と同一の意味を有し、そしてＸ1は、水素原子であり、そしてＸ2は、基−Ｚ−ＣＯ−Ｘ3を表し、Ｘ3は、カルボニル化剤の残基を表すか、またはＸ2は基−ＺＨであり、そしてＸ1は、基ＣＯ−Ｘ3を表し、Ｘ3は上記で定義された通りである）の中間体化合物が得られる工程と、
ｂ）塩基の存在下で、上記得られた中間体を環化する工程と、
ｃ）適切な場合には、工程ａ）を実行し、および／または工程ｂ）に続いて、以下：
−反応性官能基の保護；
−反応性官能基の脱保護；
−エステル化；
−鹸化；
−硫酸化；
−リン酸塩化；
−アミド化；
−アシル化；
−スルホニル化；
−アルキル化；
−尿素基の形成；
−カルボン酸の還元；
−ケトンおよびアルデヒドからアルコールへの還元；
−造塩；
−イオン交換；
−ジアステレオ異性体の分解または分離；
−硫化物からスルホキシドおよび／またはスルホンへの酸化；
−アルデヒドから酸への酸化；
−アルコールからケトンへの酸化；
−ハロゲン化または脱ハロゲン化；
−カルバモイル化；
−カルボキシル化；
−アジド基の導入；
−アジドからアミンへの還元；
−芳香族または芳香族複素環ハライドまたはトリフレートと、あるいは複素環窒素と、アリール−またはヘテロアリール−ボロン酸とのカップリング反応；
−芳香族または芳香族複素環ハライドまたはトリフレートと、スタニル含有試薬とのカップリング反応；
−二重結合の水素化；
−二重結合のジヒドロキシル化；
−シアン化
の反応の１以上を適切な順番で実行する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
カルボニル化反応が塩基の存在下で引き起こされることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程Ｂ）において、塩基が、アルカリもしくはアルカリ土類金属のアミン、水素化物、アルコラート、アミドまたはカルボネートよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
塩基がアミンであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）：
【化６】
2006512335.tif 000045
（式中、Ｒ’1、Ｒ’2およびｎは、請求項１２において定義された通りであり、Ｒ3およびＲ’4は請求項１２において定義された値を有するか、または上記で定義された値の前駆体である値を有し、そしてＡは、水素原子または窒素を保護する基である）の化合物を、還元剤によって処理して、式（Ｖ）：
【化７】
2006512335.tif 000046
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、請求項１２に記載されたそれらの意味を有し、適切な場合には、ＯＨ基は脱離基によって置換されている）の化合物を得て、式（ＶＩ）：
【化８】
2006512335.tif 000047
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4およびｎは、請求項１２に記載されたそれらの意味を有し、そしてＲ11は、次いで式Ｚ1Ｈ2の化合物によって処理される脱離基を表し、Ｚ1は、二価の基−ＮＲ’8または−Ｏ−ＮＲ’8を表し、Ｒ’8は、請求項１２に記載された意味を有する）の化合物を得て、式（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）：
【化９】
2006512335.tif 000048
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎ”およびＲ’8は、請求項１２に記載された通りに定義される）の化合物を得て、次いで適切な場合には、窒素原子を脱保護するための適切な試薬によって処理して、そして、適切な場合には、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）または（ＶＩＩＩ’）の中間体に、請求項１２の方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を適切な順番で受けさせることを特徴とする方法によって、ＺＨが、基ＨＯ−（ＣＨ2）n"−またはＨＮＲ’8−（ＣＨ2）n"−、あるいは基ＨＮＲ’8−Ｏ−を表し、ｎ”は０に等しく、Ｒ’8は請求項１２において定義される通りである式（ＩＩ）の化合物が得られることを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
上記で定義された式（ＩＶ）の化合物を、式Ｈ2ＮＲ’8の化合物によって処理して、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2006512335.tif 000049
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎおよびＲ’8は、請求項１２において定義された通りである）の化合物を得て、これを還元剤と反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2006512335.tif 000050
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1、Ｒ’2、Ｒ3、Ｒ’4、ｎ”およびＲ’8は、請求項１２において定義された通りである）の化合物を得て、適切な場合には、窒素原子を脱保護するための適切な試薬によってこれを処理し、そして適切な場合には、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の中間体に、請求項１２の方法の工程ｃ）に記載の反応の１以上を適切な順番で受けさせることを特徴とする方法によって、ＺＨが、基ＮＨＲ’8−（ＣＨ2）n"−を表し、ｎ”は０に等しい式（ＩＩ）の化合物が得られる、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬剤としての生成物、ならびに薬学的に許容可能な酸および塩基とのそれらの塩。
【請求項１９】
請求項１１に記載の薬剤としての生成物。
【請求項２０】
請求項１８および１９のいずれかに記載の薬剤の少なくとも１つを活性成分として含有する、薬剤組成物。
【請求項２１】
請求項１８または１９に記載のβ−ラクタマーゼ阻害薬剤の少なくとも１つ、および少なくとも１つのβ−ラクタム型薬剤を活性成分として含有する、薬剤組成物。
【請求項２２】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2006512335.tif 000051
（式中、Ｒ3およびＲ’4は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは−（ＣＨ2）b−フェニル基または芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは請求項１に定義された通り任意に置換されており、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にその塩酸塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2006512335.tif 000052
（式中、Ｒ’1は、ＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にその塩酸塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２４】
式（ＩＩ）：
【化１４】
2006512335.tif 000053
（式中、Ｒ3およびＲ’4、は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは−（ＣＨ2）b−フェニル基または芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは請求項１に定義された通り任意に置換されており、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にその塩酸塩およびそのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２５】
式（ＩＩ）：
【化１５】
2006512335.tif 000054
（式中、Ｒ’1は、ＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるそれらの塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２６】
式（ＶＩ）：
【化１６】
2006512335.tif 000055
（式中、Ａは、水素原子またはベンジル含有またはトリチル含有誘導体、アリル、ベンジル、フェニルまたは第三級ブチルのカルバメート、あるいは第三級ブチルジメチル、トリメチル、トリフェニルもしくはジフェニル第三級ブチル−シリル誘導体のようなシリル含有誘導体、またはフェニルスルホニルアルキルもしくはシアノアルキル誘導体から選択された窒素を保護する基を表し、Ｒ11は、リン酸塩、スルホナト、またはハロゲンからなる群より選択された脱離基を表し、Ｒ3およびＲ’4、は、一緒になって、フェニルまたは芳香族特性を有する複素環を形成し、これは−（ＣＨ2）b−フェニル基または芳香族特性を有する−（ＣＨ2）b−複素環によって置換されており、これは請求項１に定義された通り任意に置換されており、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物または酸によるそれらの塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２７】
式（ＶＩ）：
【化１７】
2006512335.tif 000056
（式中、Ａは、水素原子または請求項２６に定義された窒素を保護する基を表し、Ｒ’1はＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２８】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ’）：
【化１８】
2006512335.tif 000057
（式中、Ａは、水素原子または請求項２６に定義された窒素を保護する基を表し、全ての他の値は、請求項２２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【請求項２９】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）
【化１９】
2006512335.tif 000058
（式中、Ａは、水素原子または窒素を保護する基を表し、Ｒ’1はＣＯＮＲ6Ｒ7基を表し、式中、Ｒ6またはＲ7は、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表し、全ての他の値は、請求項１２において定義された通りである）の化合物、または酸によるその塩の一種、特にそれらの塩酸塩およびそれらのトリフルオロ酢酸塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例１
トランス−４，５，６，８−テトラヒドロ−６−オキソ−２−（フェニルメチル−５−[スルホキシ）−４Ｈ−４，７−メタノピラゾロ［３，４−ｅ］［１，３］ジアゼピン−８−カルボン酸メチル
段階Ａ１：
［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジンの調製
工程１
１ｌのエタノールに溶解させた１００ｇの２−ブロモエチルフェニルスルフィドを、窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ中に導入し、そして１８４．２ｇのヒドラジン水和物を添加する。媒体を１００℃で一晩加熱する。反応が完了したら、次いで減圧下、８０℃〜９０℃で溶媒を蒸留除去する。次いで、媒体に６５ｇの炭酸カリウムおよび１ｌの塩化メチレンを添加する。媒体を１５分間撹拌し、次いで２×５００ｍｌの水によって有機溶媒を抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレーションする。次に、１２ｍｌの濃硫酸を滴下して添加したエタノール／水混合物７５０ｍｌに残渣を溶解させる。生成物は結晶化し、そして沈殿物を濾過し、次いでエタノール／水溶液８０／２０、そしてエーテルですすぐ。次いで減圧下で生成物を乾燥させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
分子式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｓ＋１／２Ｈ2ＳＯ4を有する［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジン半硫酸塩８１．８４ｇが得られる（Ｍ＝２１７．３ｇ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
分子式Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｓを有する［２−（フェニルチオ）エチル］ヒドラジンが定量収率で得られる（Ｍ＝１６８．２６ｇ）。
【国際調査報告】
2006512335.tif 000059
2006512335.tif 000060
2006512335.tif 000061
2006512335.tif 000062
2006512335.tif 000063
2006512335.tif 000064
2006512335.tif 000065
2006512335.tif 000066
2006512335.tif 000067
2006512335.tif 000068
2006512335.tif 000069
2006512335.tif 000070