(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ポリハロゲノアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル基を表し、Ｒ2は、水素原子、アルキル、場合によっては置換されているアリール基、場合によっては置換されているヘテロアリール又は基Ｒ20−Ｃ（Ｘ）基を表し、Ｒ20は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によっては置換されているアリール又はヘテロアリール基を表し、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ21基を表し、Ｒ21は、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ3は、水素原子又はアルキル基を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、Ｒ1は、以下の意味（Ａ）を有する）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に関する。本発明は医薬の調製に有用である。
2006508111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508111.tif 000014
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、アルキル基、場合によっては置換されているアリール基、場合によっては置換されているヘテロアリール基又は基Ｒ20−Ｃ（Ｘ）−を表し、
Ｒ20は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、場合によっては置換されているアリール基又は場合によっては置換されているヘテロアリール基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ21を表し、Ｒ21は、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又はアルキル基を表し、
ｎは、１〜６の整数を表し、
表記
【化２】
2006508111.tif 000015
は
【化３】
2006508111.tif 000016
を意味する）
の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩（語「アルキル」とは、炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖をいい、
語「アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状であるアルキル鎖が炭素原子１〜６個を含むアルキル−オキシ基をいい、
語「アリール」とは、フェニル又はビフェニル基をいい、
語「ポリハロアルキル」とは、炭素原子１〜３個及びハロゲン原子１〜７個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖をいい、
語「ヘテロアリール」とは、単環式又は二環式であり、環の少なくとも１個が芳香環であり、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１、２又は３個を単環系又は二環系中に含む、５〜１１個の環員を有する基をいい、
語句アリール及びヘテロアリールに伴う語句「場合によっては置換されている」とは、当該基が、ハロゲン原子ならびに基アルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合によっては１又は２個のアルキル基によって置換されている）及び−Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミノから選択される基を表す）から選択される１又は２個の同一又は異なる置換基によって置換されていることを意味すると理解され、また、ヘテロアリール基は、ヘテロアリールの非芳香族部分をオキソ基によって置換されていてもよいと理解される）。
【請求項２】
表記
【化４】
2006508111.tif 000017
が
【化５】
2006508111.tif 000018
に対応する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ1が水素原子を表す、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ2が水素原子を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ2が基Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ3が水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ20がアルコキシ基を表す、請求項１〜３、５又は６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項８】
ｎが４〜６の整数を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項９】
【化６】
2006508111.tif 000019
が
【化７】
2006508111.tif 000020
を表し、Ｒ1が水素原子を表し、Ｒ2が水素原子又は基Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ20はアルコキシ基を表す）を表し、ｎが４又は５である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
３−シクロヘプチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンである、請求項１〜４、６、８又は９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
３−シクロオクチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンである、請求項１〜４、６又は８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発原料として式（II）
【化８】
2006508111.tif 000021
（式中、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物を使用し、式（II）の化合物をイソチオシアネート化合物（III）
【化９】
2006508111.tif 000022
（式中、Ｘ及びＲ20は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
とで縮合させて式（IV）
【化１０】
2006508111.tif 000023
（式中、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＲ20は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の中間体を得、式（IV）の化合物を、塩基性媒体中、適当な触媒の存在下、分子内環化に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である化合物（Ｉ／ａ）
【化１１】
2006508111.tif 000024
（式中、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＲ20は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
を得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を、場合によっては、酸性媒体中、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【化１２】
2006508111.tif 000025
（式中、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物に転換し、式（Ｉ／ｂ）の化合物において、アミン官能基を、塩基性媒体中、アルキルハロゲン化物Ａｌｋ−Ｚ（Ａｌｋはアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す）を用いて官能化して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【化１３】
2006508111.tif 000026
（式中、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおり、Ａｌｋは、先に定義したとおりである）
の化合物を得ることができ、式（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）の化合物を、塩基性媒体中、場合によっては適当な触媒の存在下、Ｒ2−Ｚ′（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｚ′は、離核性基、たとえばハロゲン原子又はトリハロアルキル基を表す）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができ、
化合物（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）が式（Ｉ）の化合物の全部を構成し、
それを、必要ならば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、
それを、必要ならば、従来の分割技術にしたがって立体異性体に分割し、
それを、望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に転換することを特徴とし、
上記方法の過程で適切と思われる任意の時点で、合成の要件として、出発試薬（II）及び（III）のカルボニル、アミノ又はアルキルアミノ基を保護し、縮合ののち脱保護してもよく、
試薬（II）及び（III）が、文献に記載されている公知の手法にしたがって調製されるものである方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の少なくとも一つの化合物を有効成分として、単独で又は一つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる添加物又は担体と合わせて含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＭＰＫ活性化因子として使用するための医薬の製造で使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
インスリン非依存性II型糖尿病、肥満、Ｉ型糖尿病、高脂血症、高コレステロール血症及びそれらの心血管合併症を処置する医薬の製造で使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｉ型及びII型糖尿病ならびにそれらの心血管合併症を処置する医薬の製造で使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｉ型及びII型糖尿病を処置する医薬の製造で使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の少なくとも一つの有効成分を含む、請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なイミダゾピリジン化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
構造的観点から、イミダゾピリジン化合物の非常に多くの例が特にそれらの治療の質に関して文献で公知である。実例として、一部の化合物は、中枢神経系の障害（ＷＯ０１５３２６３）、ウイルス感染（ＷＯ０１００６１１）、アレルギー（ＥＰ１４４１０１）又はガン（ＷＯ０２４４１５６）の治療で使用されている。
【０００３】
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、エネルギーストレスの細胞応答に関与するタンパク質キナーゼである。タンパク質は、たとえば運動中、ＡＴＰ濃度の低下に続くＡＭＰの細胞内濃度の増大によって活性化される。
【０００４】
ＡＭＰＫはリン酸化し、糖脂質代謝の重要な酵素の活性を変化させる。事実、ＡＭＰＫは、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ及びＨＭＧコレダクターゼを不活性化することによって脂肪酸及びコレステロールの合成を阻害するため、脂質生成で重要な役割を演じる。ＡＭＰＫは、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）の発現を減少させ、それがトリグリセリドの合成を抑制する。
【０００５】
加えて、ＡＭＰＫはまた、新糖生成（ＲＥＰＣＫ）の重要な酵素の一つの発現を減少させ、それがグルコースの肝産生の阻害として現れる。
【０００６】
最後に、ＡＭＰＫは、筋肉中のグルコースの輸送を促進することにより、グルコースの利用を増大させる。
【０００７】
これらの性質すべてが組み合わさって、ＡＭＰＫを、糖尿病及びそれに伴う代謝障害の治療における選択対象にし、したがって、ＡＭＰＫの薬理学的活性化因子の探求はこれらの疾病の治療にとって根本的に価値がある［Winder WW及びHardie DG: AMP-activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes; Am. J. Physiol. 40; E1-E10 (1999)及びその中で引用されている文献を参照］。
【０００８】
本出願人は今、ＡＭＰＫ活性化性、より正確には、抗糖尿病性及び抗高脂血症性を自らに付与する新規なシクロアルキルイミダゾピリジン構造を有する新規なイミダゾピリジン化合物を見いだした。
【０００９】
本発明は、より具体的には、式（Ｉ）
【００１０】
【化１４】
2006508111.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルもしくはジアルキルアミノカルボニル基を表し、
Ｒ2は、水素原子、アルキル基、場合によっては置換されているアリール基、場合によっては置換されているヘテロアリール基又は基Ｒ20−Ｃ（Ｘ）−を表し、
Ｒ20は、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、場合によっては置換されているアリール基又は場合によっては置換されているヘテロアリール基を表し、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ21を表し、Ｒ21は、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又はアルキル基を表し、
ｎは、１〜６の整数を表し、
表記
【００１２】
【化１５】
2006508111.tif 000004
【００１３】
は
【００１４】
【化１６】
2006508111.tif 000005
【００１５】
を意味する）
の化合物、その鏡像異性体、そのジアステレオ異性体及び薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩（語「アルキル」とは、炭素原子１〜６個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖をいい、
語「アルコキシ」とは、直鎖状又は分岐鎖状であるアルキル鎖が炭素原子１〜６個を含むアルキル−オキシ基をいい、
語「アリール」とは、フェニル又はビフェニル基をいい、
語「ポリハロアルキル」とは、炭素原子１〜３個及びハロゲン原子１〜７個を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖をいい、
語「ヘテロアリール」とは、単環式又は二環式であり、環の少なくとも１個が芳香環であり、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１、２又は３個を単環系又は二環系中に含む、５〜１１個の環員を有する基をいい、
語句アリール及びヘテロアリールに伴う語「場合によっては置換されている」とは、当該基が、ハロゲン原子ならびに基アルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合によっては１又は２個のアルキル基によって置換されている）及び−Ｃ（Ｏ）Ｒd（Ｒdは、ヒドロキシ、アルコキシ及びアミノから選択される基を表す）から選択される１又は２個の同一又は異なる置換基によって置換されていることを意味すると理解され、また、ヘテロアリール基は、ヘテロアリールの非芳香族部分をオキソ基によって置換されていてもよいと理解される）
に関する。
【００１６】
薬学的に許容しうる酸としては、限定を暗示することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００１７】
薬学的に許容しうる塩基としては、限定を暗示することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどを挙げることができる。
【００１８】
【化１７】
2006508111.tif 000006
【００１９】
によって表される好ましい基は
【００２０】
【化１８】
2006508111.tif 000007
【００２１】
である。
【００２２】
本発明の有利な実施態様は、Ｒ1が水素原子を表す化合物に関する。
【００２３】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ2が水素原子又は基Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−を表す化合物である。
【００２４】
もう一つの有利な実施態様は、Ｒ3が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明にしたがって好ましい基Ｒ20は、アルコキシ基、特にエトキシ基である。
【００２６】
本発明の好ましい化合物では、ｎは、整数４、５又は６、特に５を表す。
【００２７】
本発明の特に有利な実施態様は、Ｒ1が水素原子を表し、Ｒ2が水素原子又は基Ｒ20−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ20はアルコキシ基を表す）を表し、ｎが４又は５である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明の好ましい化合物として、より具体的には、３−シクロヘプチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン及び３−シクロオクチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンを挙げることができる。
【００２９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発原料として式（II）
【００３０】
【化１９】
2006508111.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物を使用し、式（II）の化合物をイソチオシアネート化合物（III）
【００３２】
【化２０】
2006508111.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｘ及びＲ20は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
とで縮合させて式（IV）
【００３４】
【化２１】
2006508111.tif 000010
【００３５】
（式中、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＲ20は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の中間体を得、式（IV）の化合物を、塩基性媒体中、適当な触媒の存在下、分子内環化に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である化合物（Ｉ／ａ）
【００３６】
【化２２】
2006508111.tif 000011
【００３７】
（式中、Ｒ1、ｎ、Ｘ及びＲ20は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
を得て、式（Ｉ／ａ）の化合物を、場合によっては、酸性媒体中、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）
【００３８】
【化２３】
2006508111.tif 000012
【００３９】
（式中、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）
の化合物に転換し、式（Ｉ／ｂ）の化合物において、アミン官能基を、塩基性媒体中、アルキルハロゲン化物Ａｌｋ−Ｚ（Ａｌｋはアルキル基を表し、Ｚはハロゲン原子を表す）を用いて官能化して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｃ）
【００４０】
【化２４】
2006508111.tif 000013
【００４１】
（式中、Ｒ1及びｎは、式（Ｉ）に関して定義したとおり、Ａｌｋは、先に定義したとおりである）
の化合物を得ることができ、式（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）の化合物を、塩基性媒体中、場合によっては適当な触媒の存在下、Ｒ2−Ｚ′（式中、Ｒ2は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｚ′は、離核性基、たとえばハロゲン原子又はトリハロアルキル基を表す）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることができ、
化合物（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）及び（Ｉ／ｃ）が式（Ｉ）の化合物の全部を構成し、
それを、必要ならば、従来の精製技術にしたがって精製してもよく、
それを、必要ならば、従来の分割技術にしたがって立体異性体に分割し、
それを、望むならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に転換することを特徴とし、
上記方法の過程で適切と思われる任意の時点で、合成の要件として、出発試薬（II）及び（III）のカルボニル、アミノ又はアルキルアミノ基を保護し、縮合ののち脱保護してもよく、
試薬（II）及び（III）が、文献に記載されている公知の手法にしたがって調製されるものである方法に関する。
【００４２】
本化合物は特に、トリグリセリド及び血糖値の低下に優れた活性を示す。これらの性質は、高血糖症、異脂肪血症の治療及び／又は予防ならびに特に、インスリン非依存性II型糖尿病、肥満、グルコース不耐性及び特に心血管領域における糖尿病合併症の処置におけるその使用を正当化する。
【００４３】
このような化合物の活性はまた、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、代謝症候群、インスリン抵抗性、糖尿病患者における異脂肪血症、高脂血症及び高コレステロール血症をはじめとする他の疾病の治療及び／又は予防にも推奨される。
【００４４】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物を有効成分として、単独で又は一つ以上の不活性で非毒性の薬学的に許容しうる添加物又は担体と合わせて含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口及び経鼻投与に適したもの、錠剤もしくは糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、座剤、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなどを挙げることができる。
【００４６】
有効投与量は、患者の年齢及び体重、障害の性質及び重篤度ならびに経口、経鼻、直腸又は非経口であることができる投与経路にしたがって異なる。一般に、単位投与量は、処置２４時間あたり１〜３回の投与で０．１〜５００mgの範囲である。
【００４７】
以下の実施例が本発明を例示するが、本発明をいかなるふうにも限定しない。記載される化合物の構造は、通例の分光分析及び分光測定技術によって確認したものである。
【００４８】
使用される出発原料は、公知の生成物であるか、公知の手法にしたがって調製されるものである。
【００４９】
調製１：Ｎ2−シクロヘキシル−２，３−ピリジンジアミン
工程ａ：Ｎ−シクロヘキシル−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−クロロ−３−ニトロピリジン０．１mol（１５．８５g）及びシクロヘキシルアミン０．１mol（１１．５０ml）からなる混合物を、ＤＭＦ２５０ml中、炭酸カリウム（１３．８１g）の存在下、１２０℃で４時間加熱した。次いで、溶液をエーテル２００mlで抽出し、有機相を３回水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥させたのち、エーテルを留去した。
【００５０】
工程ｂ：Ｎ2−シクロヘキシル−２，３−ピリジンジアミン
エタノール８００ml、前工程で調製したニトロ化化合物０．０５mol（１１．０６g）及びパラジウム担持炭３．５gをオートクレーブに導入した。混合物を、５０kgの水素の下、６０℃で３０分間加熱したのち、周囲温度で３時間、水平方向に攪拌して溶液を均質化した。その後、溶液をブフナー漏斗に通してろ過し、次いで、二重フィルタに通してパラジウム担持炭の最終残渣を除去し、減圧下でエタノールを留去した。
【００５１】
調製２：Ｎ2−シクロヘプチル−２，３−ピリジンジアミン
実験プロトコルは調製１で使用したものと同一であり、ただし、工程ａで、シクロヘキシルアミンではなくシクロヘプチルアミンで出発した。
【００５２】
調製３：Ｎ2−シクロオクチル−２，３−ピリジンジアミン
実験プロトコルは調製１で使用したものと同一であり、ただし、工程ａで、シクロヘキシルアミンではなくシクロオクチルアミンで出発した。
【００５３】
実施例１：エチル３−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−２−イルカルバメート
工程ａ：エチル｛［２−（シクロヘキシルアミノ）−３−ピリジル］イミノ｝（ジエチルアミノ）メチルカルバメート
調製１からの３−アミノ−２−シクロヘキシルアミノピリジン０．０２mol（３．８２g）及びエトキシカルボニルイソチオシアネート０．０２molの混合物を、ＤＭＦ５０ml中、周囲温度で３時間攪拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、ジプロピルアミン０．０５mol及び塩化第二水銀０．０２molを順に加えた。１５分後、氷槽を取り外し、溶液を周囲温度で４時間攪拌した。溶液を酢酸エチル１００mlで希釈したのち、セライトに通してろ過を実施し、減圧下で溶媒を留去した。次いで、得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶させた。
【００５４】
工程ｂ：エチル３−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−２−イルカルバメート
前工程で調製した化合物０．００４８molを、メタノール及び１５％水酸化ナトリウム（５０／５０）溶液１００mlに溶解した。溶液を環流させながら３時間加熱したのち、メタノールを留去した。こうして得られた沈殿物を吸引ろ過し、水洗し、アセトニトリルから再結晶させた。
融点：２６４℃
【００５５】
実施例２：エチル３−シクロヘプチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−２−イルカルバメート
実験プロトコルは実施例１で使用したものと同一であり、ただし、工程ａで、３−アミノ−２−シクロヘキシルアミノピリジンではなく３−アミノ−２−シクロヘプチルアミノピリジンで出発した。
融点：１７７℃
【００５６】
実施例３：３−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
実施例１の化合物を、気体ＨＣｌで飽和したジオキサン溶液１００mlに加え、溶液を環流させながら１２時間加熱した。溶液を冷ましたのち、沈殿物を吸引ろ過し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いでアセトニトリルから再結晶させた。
融点：２１０℃
【００５７】
実施例４：３−シクロヘプチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
実験プロトコルは実施例３で使用したものと同一であり、ただし、実施例２の化合物を出発原料として使用した。
融点：２１０℃
【００５８】
実施例５：３−シクロオクチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン
実験プロトコルは実施例１で使用したものと同一であり、ただし、工程ａで、３−アミノ−２−シクロヘキシルアミノピリジンではなく調製３の３−アミノ−２−シクロオクチルアミノピリジンで出発した。
融点：１９８℃
【００５９】
薬理学的研究
実施例Ａ：細胞モデルにおけるＡＭＰＫ活性：ラットから単離した肝細胞
Berry及びFriendの技法［J. Cell Biol, 43, 506-520 (1969)］にしたがって肝細胞を単離した。Daviesらによって記載されている方法［Eur. J. Biochem., 186, 123-128 (1989)］にしたがってＡＭＰＫ活性を計測した。後者方法は、ペプチド基質（ＳＡＭＳ）の［γ−32Ｐ］−ＡＴＰから出発する、ＡＣＣのＡＭＰＫによってリン酸化される部位を包囲する配列に基づくリン酸化を含むものである。ＡＭＰＫ活性を計測するための反応は、ＳＡＭＳペプチドが固着され、洗浄後に放射能が計測されるホスホセルロース紙（Whatman  P81）への反応媒体のアリコートの付着をもって終了した。
【００６０】
実例として、実施例４の化合物は、５００μMの濃度で３０分後、ＡＭＰＫを３１２％（ベース値と比較して）活性化したが、参考として使用した同じ濃度のＡＩＣＡリボシドは、同じ条件下、ＡＭＰＫを１７８％活性化した。
【００６１】
実施例Ｂ：血中脂質低下活性
本発明の生成物を、肥満関連インスリン抵抗性モデルとして使用した肥満ｏｂ／ｏｂマウス中、インビボで試験した。実例として、実施例４の化合物は、１２５mg/kg経口でトリグリセリドを有意に低下させたが、メトホルミンでは、同じ低下は２５０mg/kg経口で得られた。したがって、このモデルで、本発明の化合物が強力な血中脂質低下剤であることが示された。
【００６２】
実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれ５mgを含有する錠剤１０００個を調製するための処方
例４の化合物                            ５g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２g
小麦デンプン                          １０g
ラクトース                          １００g
ステアリン酸マグネシウム                ３g
【国際調査報告】
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