(57)【要約】本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造用としての化合物の使用を提供する；該化合物は式（Ｉ）で定義される：式中：Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される；ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される；Ｒ３は、各々５〜１２環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂ（Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている）から選択される１以上の置換基Ｒ７で置換されている；Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである；Ｒｃは水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである；Ｒ４は基ＹＲ５または基Ｒ６である；ＹはＮＨ、ＯまたはＳである；Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない；およびＲ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基である；置換基Ｒ５およびＲ６の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ７で置換されている。新規化合物、上記化合物を含有した医薬組成物、およびそれらの製造方法も提供される。2006522784.tif 000066
2006522784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、
該化合物は下記式（Ｉ）で定義される：
【化１】
2006522784.tif 000056
上記式中：
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される；
Ｒ３は、各々５〜１２環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂ（Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている）から選択される１以上の置換基Ｒ７で置換されている；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである；
Ｒｃは水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒ４は基ＹＲ５または基Ｒ６である；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳである；
Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない；および
Ｒ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基である；
置換基Ｒ５およびＲ６の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ７で置換されている。
【請求項２】
下記式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
2006522784.tif 000057
上記式中：
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される；
Ｒ３は、各々５〜１２環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂ（Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている）から選択される１以上の置換基Ｒ７で置換されている；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである；
Ｒｃは水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒ４は基ＹＲ５または基Ｒ６である；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳである；
Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない；および
Ｒ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基であるが、但しＲ６はベンゼン環を七員ヘテロ環式環へ縮合させた二環式基以外である；
置換基Ｒ５およびＲ６の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ７で置換されている；
但し：
（ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ３が基Ｒａ‐Ｒｂ（ＲａはＮＲｃＣ＝Ｏである）で置換されたヘテロアリール基である場合、Ｒｂは、長さ１または２原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基以外である；
（ｂ）ＸがＣ＝Ｏである場合、Ｒ３は：
（ｉ）長さ１または２原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基；
（ii）オルト位へオキシ置換基を結合させたフェニル基；
(iii)チオール、置換チオール、チオカーボネートおよびβ‐ラクタム環を含有した基から選択される基により炭素原子上で置換された、場合によりＮ置換されたピロリジン環
以外である；
（ｃ）ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ３が非置換フェニル基、またはどれも環式ではない１以上の置換基で置換されたフェニル基である場合、Ｒ４はアルコキシ以外である；
（ｄ）ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｒ３が５‐アルコキシカルボニル基を有するチオフェン基である場合、Ｒ４はアルコキシ以外である；
（ｅ）ＹがＮＨまたはＯであり、Ｒ５が末端アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基（モノおよびジアルキルアミノ置換基のアルキル部分はそれ自体非置換であるか、または別に置換されている）を有するＣ２‐４アルキレン基である場合、Ｘ‐Ｒ３は非置換または置換ベンゾイル基以外である；
（ｆ）ＹがＮＨであり、Ｒ５が末端カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基を有するＣ１‐３アルキレン基である場合、Ｘ‐Ｒ３は４‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外である；
（ｇ）ＸがＣ＝Ｏ、ＹがＮＨであり、Ｒ５が３‐ジメチルアミノプロピ‐１‐イル基である場合、Ｒ３は５‐ニトロ‐２‐チオフェニル基以外である；および
（ｈ）ＸがＣ＝Ｏ、Ｒ４がエトキシ、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素またはシアノである場合、Ｒ３は非置換フェニル基以外である。
【請求項３】
Ｒ３が、単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば〔１，３，４〕‐チアジアゾリル）、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、クロマン、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルから選択され、各々が１以上の置換基Ｒ７で場合により置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が単環式アリール基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、少くとも１つの窒素原子を含有した単環式ヘテロアリール基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリール基がピラゾリルおよびチアジアゾリル（例えば〔１，３，４〕‐チアジアゾリル）から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
アリール基またはヘテロアリール基Ｒ３が、ハロゲン、４〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基および場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される１以上の置換基Ｒ７を含有している、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
基Ｒ３が、４〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される置換基Ｒ７を含有している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
炭素環式またはヘテロ環式基が、炭素窒素結合を介してアリールまたはヘテロアリール環へ連結されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
置換基Ｒ７が、少くとも１つの窒素原子を含有した４〜７員（更に典型的には５または６員）ヘテロ環式基Ｒ８である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ‐メチルピペラジノおよびピロリジノから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８がモルホリノである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
基Ｒ３が、１または２つのメタ置換基を有したフェニル基である、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
フェニル環上の１つのメタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、置換フェニル、五および六員単環式ヘテロ環式基から選択される基で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
フェニル環上で双方のメタ位が置換され、一方の置換基がハロゲン、好ましくはフルオロであり、他方の置換基が請求項１１〜１３のいずれか一項に記載されているような基Ｒ８である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、２つの置換基Ｒ７で置換されたピラゾール基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
２つの置換基Ｒ７が非隣接環員上に位置している、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
置換基のうち少くとも１つが、基Ｘへ連結された環員に対してメタまたはβ位に位置している、請求項１７または１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ピラゾール基環が、場合により置換されたフェニル基（４‐フルオロフェニル）およびＣ１‐４ヒドロカルビル基（例えばtert‐ブチル）で置換されている、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＣ＝ＯおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨから選択される、請求項２〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＣ＝Ｏである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、請求項２に記載されているような基Ｒ６である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、４〜７環員を有する単環式基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
単環式基Ｒ６が下記基である：
【化３】
2006522784.tif 000058
上記式中ＴはＮ‐メチルまたはＯである；ＲｘおよびＲｙは同一であるかまたは異なり、水素およびメチルから選択される；またはＲｘおよびＲｙのうち一方はヒドロキシメチルおよびエチルから選択され、他方は水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＴがＯであり、ＲｘおよびＲｙが双方とも水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
単環式基がピペリジン、ピペラジン、Ｎ‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリジンおよびオキサゾリジンから選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
単環式基がモルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ‐メチルピペラジンから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４が、請求項２に記載されているような基ＹＲ５である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＮＨまたはＯである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＮＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＯである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
置換ヒドロカルビル基が、炭素原子４以下（更に通常は炭素原子３以下、例えば炭素原子２以下、好ましくは炭素原子１）のアルキル基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
置換ヒドロカルビル基が、アリールメチル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルおよびヘテロアリールエチル基から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
置換ヒドロカルビル基がピリジルメチル基である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が炭素環式またはヘテロ環式基である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
炭素環式またはヘテロ環式基が芳香族である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が、１以上の置換基Ｒ７で場合により置換されたフェニル基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
フェニル基が、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲン（例えば、フルオロおよびクロロ）、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１以上（好ましくは１つ）の置換基で置換されている、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
フェニル基がフルオロ（例えば、４‐フルオロ）置換基を有している、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、１または２つの窒素環員を含有した単環式芳香族ヘテロ環式（ヘテロアリール）基である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が、アルキル基、例えばメチルまたはエチルのようなＣ１‐８ヒドロカルビル基である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２がシアノであり、Ｒ４がＣ１‐６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびＣ１‐６アルキルアミノ以外である、請求項２〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびハロゲン（例えば、塩素およびフッ素）から選択される、請求項２〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびハロゲン（例えば、塩素およびフッ素）から選択される、請求項２〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１がハロゲン、好ましくは塩素である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
置換基Ｒ１およびＲ２を構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数が５を超えない、請求項２〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
置換基Ｒ１およびＲ２を構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数が、０〜４の範囲内、例えば０、１、２または３である、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
（ａ）Ｒ１＝塩素＆Ｒ２＝メチル；（ｂ）Ｒ１＝塩素＆Ｒ２＝水素；（ｃ）Ｒ１＝水素＆Ｒ２＝水素；（ｄ）Ｒ１＝メチル＆Ｒ２＝水素；（ｅ）Ｒ１＝シアノ＆Ｒ２＝メチル；および（ｆ）Ｒ１＝メチル＆Ｒ２＝シアノから選択される基Ｒ１およびＲ２の組合せを含有している、請求項２〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
基Ｒ１およびＲ２の組合せが、組合せ（ａ）および（ｃ）から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
下記式（II）の化合物：
【化４】
2006522784.tif 000059
上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１〜５２のいずれか一項に記載されているとおりであり、ＱはＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【請求項５４】
下記式(III)の化合物：
【化５】
2006522784.tif 000060
上記式中Ｒ１〜Ｒ４は請求項１〜５２のいずれか一項に記載されているとおりである。
【請求項５５】
下記式(IVａ)の化合物：
【化６】
2006522784.tif 000061
上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１〜５２のいずれか一項に記載されているとおりである；
Ｒ９は、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；基Ｒｅ‐Ｒｆ（Ｒｅは結合、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｆは（ａ）水素、（ｂ）３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および（ｃ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている）から選択される；および
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロから選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐６ヒドロカルビルから選択され、ここでＣ１‐６ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；ここでＸ１、Ｘ２およびＲｃは請求項１に記載されているとおりである。
【請求項５６】
Ｒ９がフェニル基、例えばフルオロフェニル基（例えば、４‐フルオロフェニル基）である；Ｒ１０が水素原子またはＣ１‐６アルキル基、例えば三級ブチル基である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
下記式(IVｂ)の化合物：
【化７】
2006522784.tif 000062
上記式中Ｒ１１はＲ６またはＮＨＲ５である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は請求項１〜５６のいずれか一項に記載されているとおりである。
【請求項５８】
Ｒ３が表１に掲載された基から選択される、請求項２〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐３‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステル；
３‐フルオロ‐Ｎ‐〔４‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステル；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐メチル‐４‐シアノチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
３‐シアノ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐４‐フルオロベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐フルオロフェニルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐４‐フルオロベンズアミド；
３‐クロロ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐ピリジルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐ピリジルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（２，３，５‐トリメチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐フルオロフェニルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（１‐メチルピペラジン‐４‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（２‐アミノピリミジン‐５‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
１‐〔２‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）チアジアゾール‐５‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐シクロヘキシル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素；
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐モルホリン‐４‐イル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素；
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素；および
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項６０】
塩、溶媒和物またはＮ‐オキシドの形をとる、請求項２〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
式（Ｉ）の化合物が塩、溶媒和物またはＮ‐オキシドの形をとる、請求項１に記載の使用。
【請求項６２】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の、請求項２〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項２〜６０のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項６４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療のための方法であって、
それが必要な対象（例えば、ヒト患者）へ請求項１〜６１のいずれか一項に記載された化合物を投与することからなる方法。
【請求項６５】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害方法であって、
ｐ３８ＭＡＰキナーゼを請求項１〜６１のいずれか一項に記載されたキナーゼ阻害化合物と接触させることからなる方法。
【請求項６６】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載された化合物を用いて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセスの調節方法であって、
ｐ３８ＭＡＰキナーゼを含有した細胞環境と式（Ｉ）の化合物と接触させることからなる方法。
【請求項６７】
薬用、例えば治療用の、請求項２〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
請求項２〜６０のいずれか一項に記載された化合物を製薬上許容されるキャリアと一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項６９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状が、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状；アルツハイマー病；毒素性ショック症候群、内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎から選択される、請求項１および６１〜６４のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項７０】
リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎および他の関節炎症状；アルツハイマー病；毒素性ショック症候群、内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、ライター症候群、痛風、急性滑膜炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、ピレシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎から選択される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜６１のいずれか一項に記載された化合物の使用。
【請求項７１】
請求項７０に記載された病状から選択される病状または症状の予防または治療のための方法であって、
それが必要な対象（例えば、ヒト患者）へ請求項１〜６１のいずれか一項に記載された化合物の治療有効量を投与することからなる方法。
【請求項７２】
病状が、ライター症候群、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶のような炎症および関節炎疾患および症状から選択される、請求項１、６１〜６４および６９〜７１のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項７３】
病状または症状がリウマチ様関節炎および骨関節炎から選択される、請求項７２に記載の化合物、使用または方法。
【請求項７４】
病状が、気腫、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群および急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)のような慢性炎症肺疾患から選択される、請求項１、６１〜６４および６９〜７１のいずれか一項に記載の化合物、使用または方法。
【請求項７５】
病状が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項７４に記載の化合物、使用または方法。
【請求項７６】
請求項１〜６１のいずれか一項に記載された化合物を製薬上許容されるキャリアと一緒に含んでなる、吸入投与用の医薬組成物。
【請求項７７】
吸入用乾燥粉末組成物およびエアゾル組成物から選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
下記式（Ｘ）および（XI）の化合物：
【化８】
2006522784.tif 000063
（上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は請求項２〜６０のいずれか一項に記載されたとおりである）から選択される化合物。
【請求項７９】
下記式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2006522784.tif 000064
またはその活性化誘導体と、残基ＹＲ５またはＲ６を導入するために適したアミン、チオールまたはヒドロキシル化合物との反応からなる、請求項２〜６０のいずれか一項に記載された化合物の製造方法。
【請求項８０】
ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨである、請求項２〜６０のいずれか一項に記載された化合物の製造方法であって、
下記式（Ｘ）の化合物：
【化１０】
2006522784.tif 000065
とホスゲン、次いで式Ｒ３ＮＨ２の化合物との反応からなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を阻害または調節する化合物、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の治療または予防における該化合物の使用に関する。該化合物を含有した医薬組成物および新規化学中間体も提供される。
【発明の背景】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造関連酵素の大きな群を構成している（Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA）。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン／トレオニン、脂質など）により、各群に分類される。これらキナーゼ群の各々に通常対応する配列モチーフが同定された（例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995)；Knighton,et al.,Science,253:407-414(1991)；Hiles,et al.,Cell,70:419-429(1992)；Kunz,et al.,Cell,73:585-596(1993)；Garcia-Bustos,et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994)）。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの調節メカニズムで特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質‐タンパク質相互作用、タンパク質‐脂質相互作用およびタンパク質‐ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のタンパク質キナーゼは、２以上のメカニズムで調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加させることにより、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナリングプロセスに限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞プロセスを調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調整しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期現象、環境または栄養ストレスなどに応答して生じる。例えば、代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するように、適切なタンパク質キナーゼがシグナリング経路で機能している。タンパク質リン酸化の不完全制御に起因した細胞内シグナル伝達の破壊は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管形成を含めて、いくつかの疾患に関与していた。
【０００５】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ群は、成長因子（例えばＥＧＦ）およびホルボールエステル（ＥＲＫ）により、またはＩＬ‐１、ＴＮＦまたはストレス（ｐ３８、ＪＮＫ）により活性化される、一連の構造関連プロリン依存性セリン／トレオニンキナーゼからなる。これらのキナーゼは、増殖、分化および死のような様々な生物学的プロセスで、多くの細胞外刺激の効果を媒介している。３グループの哺乳動物ＭＡＰキナーゼ：細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、ｃ‐Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８ＭＡＰキナーゼが詳細に研究されてきた。
【０００６】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼには５つの公知ヒトイソ型、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８β２、ｐ３８γおよびｐ３８δがある。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制抗炎症剤結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）およびＲＫとしても知られているが、転写因子（例えば、ＡＴＦ‐２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂ）および他のキナーゼ（例えばＭＡＰＫＡＰ‐Ｋ２／３またはＭＫ２／３）をリン酸化（Stein et al.,Ann.Rep.Med.Chem.,31,289-298(1996)）および活性化することに関与し、物理的および化学的ストレス（例えば、ＵＶ、浸透圧ストレス）、前炎症性サイトカインおよび細菌リポ多糖（ＬＰＳ）によりそれ自体が活性化される（Herlaar,E & Brown,Z.,Molecular Medicine Today,5:439-447(1999)）。ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦおよびＩＬ‐１を含めた炎症性サイトカイン、およびシクロオキシゲナーゼ‐２（ＣＯＸ‐２）の生産を媒介することが示された。これらサイトカインの各々が、多くの病状および症状に関与していた。ＩＬ‐１およびＴＮＦは、ＩＬ‐６およびＩＬ‐８のような他の前炎症性サイトカインの生産を刺激することも知られている。
【０００７】
インターロイキン‐１（ＩＬ‐１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、単球またはマクロファージのような様々な細胞で生産される生物学的物質である。ＩＬ‐１は、免疫調節および他の生理学的症状、例えば炎症に重要であると思われる、様々な生物活性を媒介することが証明された（例えばDinarello,et al.,Rev.Infect.Disease,6:51(1984)）。ＩＬ‐１の無数の公知生物活性として、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱の誘導、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ生産の刺激、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導および血漿鉄レベルの抑制がある。
【０００８】
過剰または未調節ＩＬ‐１生産が疾患の悪化および／または発症に関与している病状は多数ある。これらには、リウマチ様関節炎（Arend et al.,Arthritis & Rheumatism,38(2):151-160）、骨関節炎、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、他の急性または慢性炎症症状、例えば内毒素による炎症反応または炎症性腸疾患；結核、アテローム性動脈硬化症、ホジキン病（Benharroch et al.,Euro.Cytokine Network,7(1):51-57）、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎およびアルツハイマー病がある。証拠も、ＩＬ‐１活性を糖尿病および膵臓Ｂ細胞と関連付けている（Dinarello,J.Clinical Immunology,5:287-297(1985)）。ｐ３８の阻害はＩＬ‐１生産の阻害に導くため、ｐ３８インヒビターが上記疾患の治療に有用であろうと考えられる。
【０００９】
過剰または未調節ＴＮＦ生産は、リウマチ様関節炎（Maini et al.,APMIS,105(4):257-263）、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺性サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染症、例えばインフルエンザ、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ‐１）、ＨＳＶ‐２、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス‐６（ＨＨＶ‐６）、ＨＨＶ‐７、ＨＨＶ‐８、仮性狂犬病による発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患による鼻気管炎および悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎またはピレシス（pyresis）を含むいくつかの疾患を媒介または悪化させることに関与していた。ｐ３８の阻害はＴＮＦ生産の阻害に導くため、ｐ３８インヒビターが上記疾患の治療に有用であろうと考えられる。
【００１０】
インターロイキン‐８（ＩＬ‐８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞および角化細胞を含むいくつかの細胞タイプにより生産される走化性因子である。内皮細胞からのその生産は、ＩＬ‐１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ‐８はインビトロでいくつかの機能を刺激する。それは好中球、Ｔリンパ球および好塩基球の走化性誘起作用を有することが示された。加えて、それは正常およびアトピー個体双方の好塩基球からヒスタミン放出、並びに好中球からリゾチーム酵素放出および呼吸バーストを誘導する。ＩＬ‐８は、デノボタンパク質合成なしに、好中球でＭａｃ‐１（ＣＤ１１ｂｌＣＤ１８）の表面発現を増加させることも示された；これは血管内皮細胞への好中球の接着増加にも寄与しうる。多くの疾患は大きな好中球浸潤で特徴付けられる。（炎症部位への好中球の走化性に関与する）ＩＬ‐８生産の増加に伴う症状は、ＩＬ‐８生産に抑制的な化合物での治療から良くなるであろう。最近、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）がＩＬ‐８レベルの上昇および肺の好中球湿潤と関連付けられた（Barnes et al.,Curr.Opin.Pharmacol.,1:242-7(2001)）。ＩＬ‐８と関連付けられた他の症状には、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、喘息、肺性線維症および細菌性肺炎がある。
【００１１】
ＩＬ‐１およびＴＮＦは様々な細胞および組織に影響を与え、これらのサイトカインおよび他の白血球誘導サイトカインは様々な病状および症状の重要で決定的な炎症伝達物質である。これらサイトカインの阻害は、これら病状の多くを制御、軽減および緩和する上で有益である。
【００１２】
上記ＩＬ‐１、ＴＮＦおよびＩＬ‐８に加えて、いくつか追加の前炎症タンパク質（即ち、ＩＬ‐６、ＧＭ‐ＣＳＦ、ＣＯＸ‐２、コラゲナーゼおよびストロメリシン）の合成および／または作用にも必要とされる、ｐ３８によるシグナル伝達の阻害は、免疫系の過剰および破壊活性を調節する上で高度に有効なメカニズムであると予想されている。この予想は、ｐ３８キナーゼインヒビターについて記載された強くて多様な抗炎症活性により裏づけされている（Badger et al.,J.Pharm.Exp.Thera.,279:1453−1461（1996）；Griswold,et al.,Pharmacol.Comm.,7:323-229(1996)）。
【００１３】
ＷＯ００／７１５３５（Scios Inc.）は、ｐ３８キナーゼのインヒビターとして、インドールタイプ化合物を開示している。
【００１４】
ＷＯ９３／１４０８１（Smith-Kline Beecham）は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのインヒビターとして、１，３，４‐トリアリールイミダゾールを開示している。
【００１５】
ＷＯ９９／１５１６４（Zeneca）は、ｐ３８活性の阻害を示す化合物、様々なビス‐ベンズアミドフェニル誘導体について開示している。
【００１６】
ＷＯ９９／３２１１１およびＷＯ９９／３２４６３（Bayer）は各々、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとして作用する、一連のジアリール尿素化合物を開示している。
【００１７】
ＷＯ９９／００３５７（Vertex）は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとして、別種のジアリール尿素化合物を開示している。
【００１８】
ＥＰ１２５３１４２は、トロンボポエチンレセプターアゴニストとして、様々なヘテロアリール化合物を開示している。
【００１９】
ＷＯ０１／４０２２３は、殺虫性置換アミノヘテロシクリルアミド類について開示している。
【００２０】
A.R.Redman et al.,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,11,9-12(2001)の論文は、ｐ３８キナーゼ阻害活性を有するチエニル化合物、特にチエニル尿素について記載している。Redmanらにより開示された化合物は、チオフェン環の３位でアリールウレイド基の存在により特徴付けられる。
【００２１】
ＷＯ０３／００４０２０（Boehringer Ingelheim）は、介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基を１つのアミド基が含有している、ヘテロアリールジアミド類について開示している。該化合物は、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質のインヒビターであり、そのため血漿リポタンパク質レベルを低下させる上で有用である、として記載されている。
【００２２】
ＷＯ９６／４１７９５（藤沢）は、バソプレシン拮抗剤として有用なチオフェンジアミド類について開示している。
【００２３】
ＷＯ９４／０４５２５（大塚）は、チオフェンのようなヘテロ環式環を含有しうるアミド基へベンズアゼピン基の窒素原子が結合された、ベンズアゼピン類およびアザ類縁体について開示している。該化合物は、バソプレシンおよびオキシトシン拮抗剤である。
【００２４】
ＥＰ０５９２１６７（Zeneca）は、アミド結合を介してチオフェン基へ連結しうる、場合によりＮ置換されたピロリジン環を含有した、抗生物質チオペネム誘導体について記載している。
【００２５】
A.Khalaf et al.,Tetrahedron,(2000),56(29)5225-5239は、５‐ニトロ‐２‐チオフェニル基を含有したチオフェンジアミドについて記載している。該化合物は、ＤＮＡ小溝バインダーであると述べられている。
【００２６】
ＪＰ１０２１２２７１（ゼリア）（Chem.Abstract 129:202763）は、消化管障害の治療に有用な化合物の種類について記載している。該化合物は、チオフェンカルボン酸アミド基を含有しうるアミド類である。中間体として、対応カルボン酸エステルも開示されている。
【００２７】
ＪＰ０５２３０００９（大正）は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）化合物のインヒビターとして、５‐（４‐カルバムイミドイル‐ベンゾイルアミノ）チオフェン‐２‐カルボン酸のＮ置換アミド類を開示している。アミドＮ置換基は、カルボン酸またはアルコキシカルボニル基で終わるアルキレン鎖を含有している。
【００２８】
Gewald et al.,J.fur Prakt.Chem.,(Leipzig),(1991),333(2),229-36は、２‐アミノチオフェン‐３‐カルボニトリル類とヘテロクムレン類との反応について記載している。該論文は、各窒素原子が２‐エトキシカルボニル‐３‐メチル‐４‐シアノチエン‐２‐イル基を有した尿素について開示している。
【００２９】
ＵＳ４，７６７，７５８（ＣＮＤＲ）は、腫瘍を治療する上で有用なチオフェン類縁体について記載している。該チオフェン類はアミド置換基を含有しうる。
【００３０】
ＵＳ５，５７１，８１０（藤沢）は、リウマチ様関節炎を含めたある範囲の疾患を治療する上で有用であると思われる、抗炎症および鎮痛活性を有した２，３‐ジアリールチオフェン類について記載している。
【００３１】
ＵＳ６，４１４，０１３（Pharmacia & Upjohn）は、キナーゼインヒビターとして活性を有し、癌、関節炎および自己免疫疾患を含めた様々な疾患の治療に有用であると思われる、３‐アミノカルボニル‐２‐カルボキサミドチオフェン類について開示している。
【００３２】
ＷＯ９９／３２４７７（Schering）は、抗凝血剤としてオルト‐アントラニルアミド誘導体を開示している。
【発明の要旨】
【００３３】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害または調節活性を有し、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状を予防または治療する上で有用であろうと考えられる、別な種類の化合物を提供する。
【００３４】
したがって、第一面において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための化合物の使用を提供する；該化合物は下記式（Ｉ）で定義される：
【化１】
2006522784.tif 000003
上記式中：
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される；
Ｒ３は、各々５〜１２環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂ（Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている）から選択される１以上の置換基Ｒ７で置換されている；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである；
Ｒｃは水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒ４は基ＹＲ５または基Ｒ６である；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳである；
Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない；および
Ｒ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基である；
置換基Ｒ５およびＲ６の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ７で置換されている。
【００３５】
前記のような式（Ｉ）の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性を調節または阻害する上で活性を有している。そのため、このような活性を有する化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性が疾患の進行を開始または促進させるような病状または症状である疾患の予防または治療に際して、有用な治療剤であろうと予想される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害で改善される症状の例は前記され、上記の症状があるが、それらに限定されない。更に詳しくは、症状は：
（ｉ）ライター症候群、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶のような炎症および関節炎疾患および症状；
（ii）気腫、慢性肺炎症疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群および急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)のような慢性炎症肺疾患；
(iii)結核、珪肺症、肺性サルコイドーシス、肺性線維症および細菌性肺炎のような肺疾患および症状；
（iv）炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎のような腸管の炎症疾患および症状；
（ｖ）敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症および内毒素により誘導される炎症反応のような毒素性ショック症候群および関連疾患および症状；
（vi）アルツハイマー病；
(vii) 再灌流損傷；および
(viii)アテローム性動脈硬化症；筋肉変性；痛風；大脳マラリア；骨吸収疾患；インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉痛；悪液質、特に感染症または悪性疾患による悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）による悪液質；エイズ；ＡＲＣ（エイズ関連症候群）；ケロイド形成；瘢痕組織形成；ピレシスおよび喘息から選択される疾患および症状
から選択される。
【００３６】
炎症疾患および症状、リウマチ様関節炎および骨関節炎の治療または予防用の化合物が、特に関心をもたれる。
【００３７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療または予防用の化合物も、特に関心をもたれる。
【００３８】
他面において、本発明は前記タイプの病状または症状の予防または治療方法を提供し、該方法はそれが必要な対象（例えば、ヒト患者）へここで定義されたような式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。
【００３９】
別な面において、本発明はｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療方法を提供し、該方法はそれが必要な対象（例えば、ヒト患者）へここで定義されたような式（Ｉ）の化合物を投与することからなる。
【００４０】
本発明はｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害方法も提供し、該方法はｐ３８ＭＡＰキナーゼをここで定義されたような式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物と接触させることからなる。
【００４１】
本発明は、更に、ここで定義されたような式（Ｉ）の化合物を用いてｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性を阻害することによる細胞プロセスの調節方法を提供し、該方法はｐ３８ＭＡＰキナーゼを含有した細胞環境と式（Ｉ）の化合物と接触させることからなる。
【００４２】
本発明の化合物の多くは新規であり、別な面において、本発明は下記式（Ｉａ）の新規化合物を提供する：
【化２】
2006522784.tif 000004
上記式中：
Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々が水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される；
Ｒ３は、各々５〜１２環員を有するアリールおよびヘテロアリール基から選択され、該アリールおよびヘテロアリール基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂ（Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている）から選択される１以上の置換基Ｒ７で置換されている；
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである；
Ｒｃは水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである；
Ｒ４は基ＹＲ５または基Ｒ６である；
ＹはＮＨ、ＯまたはＳである；
Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない；および
Ｒ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基であるが、但しＲ６はベンゼン環を七員ヘテロ環式環へ縮合させた二環式基以外である；
置換基Ｒ５およびＲ６の炭素環式およびヘテロ環式基は各々非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ７で置換されている；
但し：
（ａ）ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ３が基Ｒａ‐Ｒｂ（ＲａはＮＲｃＣ＝Ｏである）で置換されたヘテロアリール基である場合、Ｒｂは、長さ１または２原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基以外である；
（ｂ）ＸがＣ＝Ｏである場合、Ｒ３は：
（ｉ）長さ１または２原子の介在リンカー原子もしくは基を介してまたは直接的にオルト位へ炭素環式またはヘテロ環式基を結合させた、場合により別に置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジニル基；
（ii）オルト位へオキシ置換基を結合させたフェニル基；
(iii)チオール、置換チオール、チオカーボネートおよびβ‐ラクタム環を含有した基から選択される基により炭素原子上で置換された、場合によりＮ置換されたピロリジン環
以外である；
（ｃ）ＸがＣ＝Ｏであり、Ｒ３が非置換フェニル基、またはどれも環式ではない１以上の置換基で置換されたフェニル基である場合、Ｒ４はアルコキシ以外である；
（ｄ）ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｒ３が５‐アルコキシカルボニル基を有するチオフェン基である場合、Ｒ４はアルコキシ以外である；
（ｅ）ＹがＮＨまたはＯであり、Ｒ５が末端アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基（モノおよびジアルキルアミノ置換基のアルキル部分はそれ自体非置換であるか、または別に置換されている）を有するＣ２‐４アルキレン基である場合、Ｘ‐Ｒ３は非置換または置換ベンゾイル基以外である；
（ｆ）ＹがＮＨであり、Ｒ５が末端カルボキシまたはアルコキシカルボニル置換基を有するＣ１‐３アルキレン基である場合、Ｘ‐Ｒ３は４‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外である；
（ｇ）ＸがＣ＝Ｏ、ＹがＮＨであり、Ｒ５が３‐ジメチルアミノプロピ‐１‐イル基である場合、Ｒ３は５‐ニトロ‐２‐チオフェニル基以外である；および
（ｈ）ＸがＣ＝Ｏ、Ｒ４がエトキシ、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素またはシアノである場合、Ｒ３は非置換フェニル基以外である。
【００４３】
上記式（Ｉａ）の但し書き（ｂ）（ii）において、“オキシ置換基”という用語は、基の酸素原子がフェニル環のオルト位へ直接結合された基を意味する。そのため、例えば、その用語はヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシおよび置換アルコキシおよびアシルオキシ基を含む。
【００４４】
上記式（Ｉａ）の但し書き（ｂ）(iii)において、“チオカーボネート”という用語はＳ（Ｃ＝Ｓ）Ｓを意味し、該基の置換、非置換およびイオン化型を含む。“β‐ラクタム環を含有した基”という用語は、単環式β‐ラクタム環または（ペネム基のように）１以上の他の環へ縮合されたβ‐ラクタム環を含有した基を意味する。
【００４５】
別な面において、本発明は、薬用、例えば治療用の、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００４６】
したがって、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用として、ここで定義されたような式（Ｉａ）の化合物も提供する。
【００４７】
他の面において、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼにより媒介される病状または症状の予防または治療用薬剤の製造用として、ここで定義されたような式（Ｉａ）の化合物の使用を提供する。
【００４８】
この明細書において、式（Ｉ）に言及する場合は、内容として別記されない限り、式（Ｉａ）および全サブグループ（例えば、式II、III、IVａおよびIVｂ）、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の例または態様を含む。そのため、例えば、特に治療使用、医薬処方剤および化合物の製造方法に言及する場合は、それらが式（Ｉ）に関するときでも、式（Ｉａ）と、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物または態様の他の全サブグループにもおよぶとみなされる。同様に、式（Ｉ）の化合物に関して好ましさ、態様および例が示されている場合、内容として別記されない限り、それらは化合物（Ｉａ）と、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の全サブグループまたは態様にも当てはまる。
【００４９】
前記と後で用いられているような式（Ｉ）の化合物の定義において、“ヒドロカルビル”という用語は、炭素および水素原子から形成される脂肪族、脂環式および芳香族基を包含した総称である。ある場合には、ここで定義されているように、ヒドロカルビル基の炭素主鎖を構成する炭素原子のうち１以上が、特定の原子または原子群で代替される。記載されている場合、ヒドロカルビル基はここで定義されているような１以上の置換基で置換してもよい。
【００５０】
ヒドロカルビル基の例として、飽和基、例えばアルキルおよびシクロアルキル、および様々な不飽和度を有する基、例えばアリール、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基がある。下記の例および好ましさは、内容として別記されない限り、式（Ｉ）の化合物に関する置換基の様々な定義で言及されたヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００５１】
通常、例えば、内容として別記されない限り、ヒドロカルビル基は炭素原子を８以下で有しうる。１〜８の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブグループ内において、特定例はＣ１‐６ヒドロカルビル基、例えばＣ１‐４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１‐３ヒドロカルビル基またはＣ１‐２ヒドロカルビル基）であり、具体例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択される個別例または例の組合せである。
【００５２】
“アルキル”という用語は、直鎖および分岐鎖双方のアルキル基を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、ｎ‐ヘキシルおよびその異性体がある。１〜８の炭素原子を有するアルキル基のサブグループ内において、特定例はＣ１‐６アルキル基、例えばＣ１‐４アルキル基（例えば、Ｃ１‐３アルキル基またはＣ１‐２アルキル基）である。
【００５３】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブグループ内において、シクロアルキル基は３〜８の炭素原子を有し、特定例はＣ３‐６シクロアルキル基である。
【００５４】
アルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ‐１，４‐ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルがあるが、それらに限定されない。アルケニル基のサブグループ内において、アルケニル基は２〜８の炭素原子を有し、特定例はＣ２‐６アルケニル基、例えばＣ２‐４アルケニル基である。
【００５５】
シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルがあるが、それらに限定されない。シクロアルケニル基のサブグループ内において、シクロアルケニル基は３〜８の炭素原子を有し、特定例はＣ３‐６シクロアルケニル基である。
【００５６】
アルキニル基の例には、エチニルおよび２‐プロピニル（プロパルギル）基があるが、それらに限定されない。２〜８の炭素原子を有するアルキニル基のサブグループ内において、特定例はＣ２‐６アルキニル基、例えばＣ２‐４アルキニル基である。
【００５７】
アリールヒドロカルビル基の例には、非置換フェニル、およびアルキル基で置換されたフェニル、例えばトルエン、キシレンおよびメシチレン基がある。
【００５８】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例には、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基がある。
【００５９】
ここで用いられている“ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むが、フッ素および塩素が置換基として通常好ましい。
【００６０】
一般式（Ｉ）において、基Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、ハロゲンおよびシアノから選択される。
【００６１】
本発明の化合物の一グループにおいて、Ｒ２がシアノである場合、Ｒ４はＣ１‐６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシおよびＣ１‐６アルキルアミノ以外である。
【００６２】
本発明の化合物の他のグループにおいて、Ｒ２は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される。
【００６３】
他の態様において、Ｒ１は水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される。
【００６４】
別の態様において、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびハロゲンから選択される。
【００６５】
一般的に、Ｒ１および／またはＲ２がハロゲンである場合、ハロゲンは好ましくは塩素およびフッ素から選択され、塩素が特に好ましい。
【００６６】
Ｒ１および／またはＲ２がＣ１‐４ヒドロカルビルである場合、ヒドロカルビル基は好ましくは飽和ヒドロカルビル基、特にＣ１‐３飽和ヒドロカルビル基である。Ｃ１‐３飽和ヒドロカルビル基の例には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピルおよびシクロプロピルがある。ヒドロカルビル基は好ましくはメチルおよびエチルから選択され、メチルが特に好ましい。
【００６７】
一般的に、置換基Ｒ１およびＲ２を構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数は５を超えないことが好ましい。更に詳しくは、置換基Ｒ１およびＲ２を構成する炭素、ハロゲンおよび窒素原子の総数は０〜４の範囲内、例えば０、１、２または３である。
【００６８】
典型的には、置換基Ｒ１およびＲ２のうち１以下はハロゲンである。
【００６９】
ハロゲン（特に、塩素）またはシアノ基が基Ｒ１およびＲ２の一方として存在している場合、他方の基は典型的には水素またはメチルである。
【００７０】
本発明の化合物の一グループにおいて、Ｒ１はハロゲン、好ましくは塩素である。
【００７１】
基Ｒ１およびＲ２の具体的組合せとして：（ａ）Ｒ１＝塩素＆Ｒ２＝メチル；（ｂ）Ｒ１＝塩素＆Ｒ２＝水素；（ｃ）Ｒ１＝水素＆Ｒ２＝水素；（ｄ）Ｒ１＝メチル＆Ｒ２＝水素；（ｅ）Ｒ１＝シアノ＆Ｒ２＝メチル；および（ｆ）Ｒ１＝メチル＆Ｒ２＝シアノがある。現在好ましい組合せには、組合せ（ａ）および（ｃ）がある。
【００７２】
一般式（Ｉ）において、ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｓ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される。
【００７３】
本発明の化合物の好ましいグループにおいて、ＸはＣ＝ＯおよびＣ（＝Ｏ）ＮＨから選択される。
【００７４】
化合物の１つの好ましいサブグループにおいて、ＸはＣ（＝Ｏ）ＮＨである。
【００７５】
化合物の他の好ましいサブグループにおいて、ＸはＣ＝Ｏである。
【００７６】
本発明の化合物の別なグループにおいて、ＸはＣ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓから選択される。
【００７７】
基Ｒ３は、１以上の基Ｒ７で置換されうる、５〜１２環員を有したアリールおよびヘテロアリール基から選択される。内容として別記されない限り、ここで用いられている“アリール”という用語は芳香特性を有する炭素環式基に関し、“ヘテロアリール”という用語は芳香特性を有するヘテロ環式基に関する。アリールおよびヘテロアリール基は単環式または二環式であり、非置換であるか、または１以上の置換基で置換されている。“アリール”および“ヘテロアリール”という用語は、１以上の環が非芳香族であるが、但し少くとも１つの環は芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系も包含している。
【００７８】
アリール基の例には、６〜１２環員、更に通常は６〜１０環員を含有した単環式および二環式基がある。単環式アリール基が好ましい。アリール基の具体例には、フェニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチルがある。アリール基は非置換であるか、またはここで定義されているような１以上の置換基で置換されている。
【００７９】
ヘテロアリール基の例には、５〜１２環員、更に通常は５〜１０環員を含有した単環式または二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、五員または六員単環式環、あるいは縮合五および六員環または２つの縮合六員環から形成された二環式構造である。各環は、約４以下、更に通常は３またはそれ以下、典型的には１、２または３のヘテロ原子を含有しうる。ヘテロ原子は、典型的には窒素、イオウおよび酸素から選択される。一態様において、ヘテロアリール環は少くとも１つの環窒素原子を含有している。ヘテロアリール環の窒素原子は、ピリジンの場合では塩基性、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合では本質的に非塩基性である。一般的に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環上のアミノ置換基を含めても、５未満である。
【００８０】
ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クロマン、チオクロマン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
【００８１】
１つの一般的態様において、Ｘ‐Ｒ３は４‐カルバムイミドイル‐ベンゾイル基以外でもよい。
【００８２】
基Ｒ３が、単環式アリール基、または少くとも１つの窒素原子、例えば３以下の窒素原子、好ましくは０、１または２つの窒素原子を含有した単環式ヘテロアリール基であることが、現在好ましい。このような基の例には、上記の具体的ヘテロアリール基のリストの単環式メンバーから選択される基がある。基Ｒ３の例は、フェニル、ピラゾリルおよびチアジアゾリル（例えば、〔１，３，４〕‐チアジアゾリル）である。該基は、ここで定義されているような１以上の置換基Ｒ７で場合により置換されている。
【００８３】
基Ｒ３の具体例が表１に掲載されている。
表１
【表１】
2006522784.tif 000005
【００８４】
基Ａ１、Ａ２およびＡ１０が特に好ましい。
【００８５】
基Ｒ４は基ＹＲ５または基Ｒ６である；ここでＹはＮＨ、ＯまたはＳである；Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および（ｂ）場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；およびＲ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員（好ましくは４〜７環員）を有するヘテロ環式基である。
【００８６】
化合物の１つの好ましいグループにおいて、ＹはＮＨである。
【００８７】
１つの一般的態様において、ＸがＣ＝Ｏ、Ｒ３が非置換または置換フェニル基である場合、Ｒ４はアルコキシ以外である。
【００８８】
一態様において、Ｒ５は（ａ）３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；および（ｂ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で場合により代替されている；但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない。
【００８９】
１つの好ましい態様において、Ｒ５は、芳香族または非芳香族である炭素環式またはヘテロ環式基である。この態様において、ＹはＮＨ、ＯまたはＳであるが、好ましくはＮＨである。
【００９０】
芳香族炭素環式および芳香族ヘテロ環式基の例は、置換基Ｒ３に関して前記されたアリールおよびヘテロアリール基である。
【００９１】
炭素環式およびヘテロ環式基（例えば、アリールおよびヘテロアリール基）は、好ましくは単環式であり、典型的には４〜７環員、更に通常は５または６環員を有している。
【００９２】
Ｒ５が単環式芳香族ヘテロ環式（ヘテロアリール）基である場合、１以上の窒素環員が存在しうるが、３以下、好ましくは２以下の窒素環員が該基に存在することが好ましい。
【００９３】
非芳香族ヘテロ環式基の例には、窒素、イオウおよび酸素から選択される３以下のヘテロ原子を含有した環があるが、それに限定されない。単環式基が好ましい。典型的には、少くとも１つの窒素が存在する。このような基の具体例には、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジンおよびテトラヒドロフランがある。好ましい非芳香族ヘテロ環式基には、モルホリンおよびピペリジン、特にモルホリンがある。
【００９４】
非芳香族炭素環式基の例には、例えば単環式または二環式である、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基がある。具体例には、３〜１０（例えば３〜７）環原子を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、ビシクロヘプタン、ビシクロオクタンおよびデカリンから誘導される基がある。
【００９５】
他の態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、および３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基である。３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６に関して前記されたような芳香族または非芳香族基であり、非置換であるか、またはここで定義されているように置換されている。
【００９６】
Ｒ５が炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基には炭素原子４以下（更に通常は炭素原子３以下、例えば炭素原子２以下）のアルキル基がある。このような基の例には、場合により置換されたアリールメチル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルおよびヘテロアリールエチル基があり、具体例はピリジルメチルおよびベンジル基である。本発明の化合物の一サブグループにおいて、ＹはＮＨであり、ＹＲ５部分の例にはアリールメチルアミノ、アリールエチルアミノ、ヘテロアリールメチルアミノおよびヘテロアリールエチルアミノ基があり、具体例はピリジルメチルアミノおよびベンジルアミノ基である。
【００９７】
一態様において、Ｒ５は、炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたＣ１ヒドロカルビル基である。
【００９８】
本発明の化合物の一グループにおいて、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上（例えば１または２）の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２で代替されているが、但しＹがＯである場合、基Ｙに隣接する炭素原子はＯで代替されない。
【００９９】
本発明の化合物の他のグループにおいて、Ｒ５はモルホリノ置換１，２，４‐トリアゾール基以外である。一方または加えて、Ｒ５はアミノカルボニル置換アルキル基以外でもよい。更にそれとは別に、または加えて、ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｒ３が１，３，４‐チアジアゾール基である場合、Ｒ５はアルコキシ基以外でもよい。
【０１００】
他の一般的態様において、ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｒ４がＹＲ５である場合、Ｒ５は、別のアリールまたはヘテロ環式基を有する窒素含有リンカー基をオルト位へ結合させたアリールまたはヘテロ環式環以外でもよい。
【０１０１】
別な一般的態様において、Ｒ５が炭素環式またはヘテロ環式基であるか、あるいは炭素環式またはヘテロ環式基で置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、上記の炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または１以上の非環式置換基のみで置換されている。
【０１０２】
基Ｒ６は、Ｒ６を隣接カルボニル基へ連結させる少くとも１つの環窒素原子を含有した、４〜１２環員を有するヘテロ環式基である。好ましくは、ヘテロ環式基は単環式であり、４〜７環員、更に典型的には５〜７環員、更に好ましくは５または６環員を有している。六員ヘテロ環式基が特に好ましい。ヘテロ環式基は芳香族（例えば、ピロールまたは置換ピロール基）でもよいが、更に通常は非芳香族であり、好ましくは飽和である。ヘテロ環式基は、典型的には４以下、更に通常は３以下、例えば１または２のヘテロ原子環員を含有している。ヘテロ原子環員は、典型的には窒素、酸素およびイオウから選択され、窒素および酸素が好ましい。基Ｒ６は非置換であるか、または前記のような１以上の置換基Ｒ７で置換されている。一態様において、基Ｒ６は非置換であるか、またはオキソ；ハロゲン；ヒドロキシ；シアノ；ヒドロキシ、メトキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたＣ１‐２飽和ヒドロカルビルオキシ；およびヒドロキシ、メトキシ、オキソ、ハロゲンまたはシアノで場合により置換されたＣ１‐３飽和ヒドロカルビルから選択される１以上の置換基で置換されている。好ましくは、基Ｒ６は非置換であるか、または１以上のメチル、エチルおよびヒドロキシメチルで置換されている。
【０１０３】
置換基Ｒ６の例には、基Ｒ５に関して前記された非芳香族窒素含有ヘテロ環式基がある。置換基Ｒ６の具体例には、非置換または置換ピペリジン、ピペラジン、Ｎ‐メチルピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリジンおよびオキサゾリジン基がある。現在好ましい基Ｒ６には、非置換または置換モルホリン、ピペリジン、ピペラジンおよびＮ‐メチルピペラジン基があり、モルホリンが特に好ましい。
【０１０４】
１つの好ましい態様において、Ｒ６は下記基である：
【化３】
2006522784.tif 000006
上記式中ＴはＮ‐メチルまたはＯである；ＲｘおよびＲｙは同一であるかまたは異なり、水素およびメチルから選択される；またはＲｘおよびＲｙのうち一方はヒドロキシメチルおよびエチルから選択され、他方は水素である。好ましくは、ＴはＯであり、ＲｘおよびＲｙは双方とも水素である。
【０１０５】
ここで炭素環式およびヘテロ環式基、およびアリールおよびヘテロアリール基に言及している場合、上記基は各々非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂ（Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃＲｄ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；ここでＸ１、Ｘ２およびＲｃは前記のとおりであり、Ｒｄは水素またはＣ１‐４ヒドロカルビルである）から選択される１以上の置換基Ｒ７で置換されている。
【０１０６】
置換基Ｒ７が炭素環式またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含んでいる場合、上記の炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または１以上の別な置換基Ｒ７でそれ自体が置換されている。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループにおいて、このような別の置換基Ｒ７は、典型的にはそれ自体が別に置換されていない、炭素環式またはヘテロ環式基を含んでもよい。式（Ｉ）の化合物の他のサブグループにおいて、上記の別な置換基は炭素環式またはヘテロ環式基を含まず、それら以外にＲ７の定義で前記された基から選択される。
【０１０７】
炭素環式およびヘテロ環式基が隣接環原子上に一対の置換基を有している場合、２つの置換基は環式基を形成するように連結してもよい。例えば、環の隣接炭素原子上で隣接した置換基対は、１以上のヘテロ原子および場合により置換されたアルキレン基を介して連結され、縮合オキサ‐、ジオキサ‐、アザ‐、ジアザ‐またはオキサ‐アザ‐シクロアルキル基を形成してもよい。このように連結された置換基の例には以下がある：
【化４】
2006522784.tif 000007
【０１０８】
ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替され、ここでＸ１およびＸ２は前記のとおりである。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４つの炭素原子が上記原子または基の１つで代替されるが、但し少くとも１つの炭素原子はヒドロカルビル基に存在しており、代替原子または基は同一でもまたは異なってもよい。ヒドロカルビル基の炭素原子が上記のような代替原子または基で代替された基の例には、エーテルおよびチオエーテル（ＣがＯまたはＳで代替されている）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（ＣがＸ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で代替されている）、スルホンおよびスルホキシド（ＣがＳＯまたはＳＯ２で代替されている）、およびアミン（ＣがＮＲｃで代替されている）がある。
【０１０９】
アミノ基が２つのヒドロカルビル置換基を有している場合、それらが結合する窒素原子と一緒に、場合により窒素、イオウまたは酸素のような他のヘテロ原子と一緒に連結して、それらは４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１１０】
炭素環式またはヘテロ環式部分に存在する置換基、または式（Ｉ）の化合物の他の位置に存在する他の置換基に関して、ここで用いられているような定義“Ｒａ‐Ｒｂ”には、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２から選択される化合物を特に含み、ここでＲｃは前記のとおりである。
【０１１１】
部分Ｒｂは水素であるか、あるいはそれは、３〜１２（典型的には３〜１０、更に通常は５〜１０）環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および前記のような場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される基である。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は、前記のとおりである。
【０１１２】
本発明の化合物の一サブグループにおいて、置換基Ｒ３は、４〜７員炭素環式およびヘテロ環式基である置換基をアリールまたはヘテロアリール基が有した、５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。炭素環式またはヘテロ環式置換基は、炭素‐窒素結合を介してアリールまたはヘテロアリール基へ連結させてもよい。
【０１１３】
炭素‐窒素結合の炭素原子はアリールまたはヘテロアリール基の一部を形成しても、炭素‐窒素結合の炭素原子は置換基の一部を形成してもよい。
【０１１４】
炭素‐窒素結合の炭素原子が置換基の一部を形成している場合、該置換基は、例えば、ヘテロアリール基の窒素原子を介してヘテロアリール基へ結合されている、場合により置換されたフェニル環である。フェニル環上の任意置換基は、Ｒ７に関して前記されたリストから選択しうる。好ましい置換基はフルオロ、例えばｐ‐フルオロである。
【０１１５】
炭素‐窒素結合の窒素原子が置換基の一部を形成している場合、該置換基は、例えば、少くとも１つの窒素原子を含有した４〜７員（更に典型的には５〜６員）ヘテロ環式基Ｒ８である。この関係で好ましいヘテロ環式基にはモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ‐メチルピペラジノおよびピロリジノがあり、モルホリノが特に好ましい。
【０１１６】
基Ｒ３がフェニル基である場合、それは、前記のような１以上の置換基Ｒ７で場合により置換されている。化合物の一サブグループは、フェニル環が１または２つのメタ置換基を含有し、例えばフェニル環上の１つのメタ位が非置換であるか、またはフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチルおよびイソプロピルから選択される基で置換され、他のメタ位がフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ‐ブチル、フェニル、置換フェニル、五および六員単環式ヘテロ環式基から選択される基で置換された、化合物群である。
【０１１７】
メタ置換基の１つの具体的組合せは、ハロゲン、好ましくはフルオロと、前記のような基Ｒ８との組合せである。
【０１１８】
基Ｒ３がヘテロアリール基である場合、それは、例えば、前記のような１以上の置換基Ｒ７で場合により置換されたピラゾール基である。ピラゾール基は、例えば、このような置換基Ｒ７を１または２つ有している。２つの置換基Ｒ７が存在している場合、それらは非隣接環員上に位置していることが好ましい。置換基のうち少くとも１つが、基Ｘへ連結された環員に対してメタまたはβ位に位置していることが、更に好ましい。
【０１１９】
化合物の１つの特に好ましいグループは、ヘテロアリール基Ｒ３が、場合により置換されたフェニル基（４‐フルオロフェニル）およびＣ１‐４ヒドロカルビル基、例えばtert‐ブチル基またはtert‐ブチル等配電子体で置換されたピラゾリル環であるグループである。
【０１２０】
化合物の他の特に好ましいグループは、ヘテロアリール基Ｒ３がチアジアゾール基（例えば、〔１，３，４〕‐チアジアゾール基）であるグループである。
【０１２１】
本発明の化合物の一グループは、下記一般式（II）で定義される：
【化５】
2006522784.tif 000008
上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりであり、ＱはＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２から選択される。好ましい基ＱはＯＣＨ２である。
【０１２２】
本発明の化合物の他のグループは、下記式(III)で表わされる：
【化６】
2006522784.tif 000009
上記式中Ｒ１〜Ｒ４は前記のとおりである。
【０１２３】
式(III)の化合物のグループ内には下記式(IVａ)の化合物がある：
【化７】
2006522784.tif 000010
上記式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記のとおりである；
Ｒ９は、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基；基Ｒｅ‐Ｒｆ（Ｒｅは結合、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２である；Ｒｆは（ａ）水素、（ｂ）３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、および（ｃ）ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ‐またはジ‐Ｃ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される；ここでＣ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；ここでＸ１、Ｘ２およびＲｃは前記のとおりである）から選択される；および
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロから選択される１以上の置換基で場合により置換されたＣ１‐６ヒドロカルビルから選択され、ここでＣ１‐６ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で場合により代替されている；ここでＸ１、Ｘ２およびＲｃは前記のとおりである。
【０１２４】
式(IVａ)で定義される化合物のグループにおいて、Ｒ９は好ましくはフェニル基、例えばフルオロフェニル基（例えば、４‐フルオロフェニル基）である；Ｒ１０は好ましくは水素原子またはＣ１‐６アルキル基であり、その具体例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert‐ブチルであり、tert‐ブチルが特に好ましい。
【０１２５】
一般式(III)に属する化合物の別なグループは、下記式(IVｂ)の化合物のグループである：
【化８】
2006522784.tif 000011
上記式中Ｒ１１はＲ６またはＮＨＲ５である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は前記のとおりである。
【０１２６】
疑念の回避のために、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０から選択されるいずれか１つの基とそれらサブグループの各々の一般的および具体的好ましさ、態様および例が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０から選択されるいずれか１以上の他の基とそれらサブグループの各々の一般的および具体的好ましさ、態様および例と組み合わされ、このようなすべての組合せが本出願に包含されている、と理解すべきである。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。更に通常は、化合物の分子量は７５０以下、例えば７００以下、６５０以下、６００以下または５５０以下である。更に好ましくは、分子量は５２５以下であり、例えば５００以下である。
【０１２８】
本発明の範囲内に属する新規化合物の具体例には：
３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐３‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステル；
３‐フルオロ‐Ｎ‐〔４‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステル；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐メチル‐４‐シアノチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
３‐シアノ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐４‐フルオロベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐フルオロフェニルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐４‐フルオロベンズアミド；
３‐クロロ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐ピリジルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐ピリジルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（２，３，５‐トリメチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐フルオロフェニルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（１‐メチルピペラジン‐４‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（２‐アミノピリミジン‐５‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド；
１‐〔２‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）チアジアゾール‐５‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素；
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐シクロヘキシル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素；
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐モルホリン‐４‐イル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素；
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素；および
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
がある。
【０１２９】
別な面において、本発明は、薬用として前記されたような式（Ｉ）の化合物、および製薬上許容されるキャリアと一緒に式（Ｉ）の化合物を含有した医薬組成物を提供する。
【０１３０】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩、またはある場合には有機および無機塩基の塩、例えばカルボン酸、スルホン酸およびリン酸塩の形で存在しうる。このようなすべての塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物へ言及するときは該化合物の塩形も含む。
【０１３１】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸から形成される。酸付加塩の例として、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩がある。
【０１３２】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になりうる官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ−になりうる）を有しているならば、塩は適切なカチオンから形成される。適切な無機カチオンの例には、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオン、Ａｌ３＋のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）があるが、それらに限定されない。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されたものである。通常の四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、これらは、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成してもよい。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内に属する。
【０１３４】
アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物は、Ｎ‐オキシドも形成してよい。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物にここで言及しているときは、Ｎ‐オキシドも含む。
【０１３５】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ‐オキシドを形成してもよい。Ｎ‐オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有ヘテロサイクルの窒素原子のＮ‐オキシドである。
【０１３６】
Ｎ‐オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応アミンの処理により形成しうる；例えばAdvanced Organic Chemistry,Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に詳しくは、Ｎ‐オキシドは、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で、アミン化合物がｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる、L.W.Deady（Syn.Comm.,1977,7,509-514）の操作により得られる。
【０１３７】
式の化合物はいくつか異なる幾何異性および互変異性体で存在してもよく、式（Ｉ）の化合物へ言及しているときは、このようなすべての形を含む。疑念の回避のために、化合物がいくつかの幾何異性または互変異性体のうち１つで存在でき、１つのみが具体的に記載または示されていたとしても、他のすべてが式（Ｉ）に包含されている。
【０１３８】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルも、式（Ｉ）に包含される。エステルの例は、基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有した化合物であり、ここでＲはエステル置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の具体例には、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例には、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、それらに限定されない。
【０１３９】
化合物の多形体、溶媒和物（例えば、水和物）、化合物の複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との複合体）および化合物のプロドラッグも、式（Ｉ）に包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、式（Ｉ）の生物活性化合物へインビボで変換される化合物を意味する。
【０１４０】
例えば、一部のプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される易代謝性エステル）である。代謝に際し、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて、活性剤を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物のカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル交換により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を前保護しておき、次いで必要であれば脱保護される。
【０１４１】
このような易代謝性エステルの例には、式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲにおいて、
Ｒが：
Ｃ１‐７アルキル（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ‐Ｐｒ、ｉ‐Ｐｒ、ｎ‐ｕ、ｓ‐Ｂｕ、ｉ‐Ｂｕ、ｔ‐Ｂｕ）；
Ｃ１‐７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル；２‐（４‐モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ‐Ｃ１‐７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１‐アセトキシエチル；１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル；１‐（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル；１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル；１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル；１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル；（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
であるものがある。
【０１４２】
しかも、一部のプロドラッグは酵素で活性化されて、活性化合物を生じるか、または（例えば、抗体依存性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子依存性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー依存性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド依存性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合では）別の化学反応で活性化合物をもたらす化合物を生じる。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でも、あるいはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物がキラル中心を含有している場合、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマーのようなすべての個別光学体、並びに化合物のラセミ混合物が、式（Ｉ）の範囲内に属する。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2006522784.tif 000012
またはその活性化誘導体を、残基ＹＲ５またはＲ６を導入するために適したアミン、チオールまたはヒドロキシル化合物と反応させることにより製造しうる。例えば、Ｒ４が基Ｒ６、例えば窒素原子を含有するモルホリノ基であるか、または基ＮＨＲ５である場合は、対応するアミンＲ６ＨまたはＲ５ＮＨ２が式（Ｖ）の化合物と反応させられる。
【０１４５】
アミンとカルボン酸（Ｖ）とのカップリング反応は、例えばZh.Obs.Khim.,31,201(1961)で記載された方法およびＵＳ３，７０５，１７５で記載された方法により、酸クロリドのような酸の活性化誘導体を（例えば、塩化チオニルとの反応で）形成させ、次いで酸クロリドをアミンと反応させることにより行われる。一方、酸クロリドは、ジメチルホルムアミドの存在下で酸を塩化オキサリルと反応させるか、またはカルボン酸塩を形成させて該塩を塩化オキサリルと反応させることにより形成してもよい。
【０１４６】
一方、更に好ましくは、カルボン酸(XII)とモルホリン化合物(XIII)とのカップリング反応は、ペプチド結合を形成するために常用されるタイプのアミドカップリング試薬の存在下で行われる。このような試薬の例としては、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Sheehan et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1955,77,1067）、１‐エチル‐３‐（３′‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）（Sheehan et al.,J.Org.Chem.,1961,26,2525）、ウロニウムベースカップリング剤、例えばＯ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびホスホニウムベースカップリング剤、例えば１‐ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Castro et al.,Tetrahedron Letters,1990,31,205）がある。カルボジイミドベースカップリング剤は、好都合には、１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（L.A.Carpino,J.Amer.Chem.Soc.,1993,115,4397）または１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Konig et al.,Chem.Ber.,103,708,2024-2034）と併用される。好ましいカップリング試薬には、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組み合わされたＥＤＣおよびＤＣＣがある。
【０１４７】
カップリング反応は、典型的には、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ‐メチルピロリジンのような非水性非プロトン性溶媒中で行われる。該反応は室温で、または反応剤が低反応性である場合（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足アニリンの場合）には適度な高温で行われる。反応は、非障害塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下行ってもよい。
【０１４８】
式（Ｖ）の化合物は、Ｒ４がメトキシ基である式（Ｉ）の化合物、即ち下記式（VI）の化合物の加水分解により製造しうる：
【化１０】
2006522784.tif 000013
上記式中Ｒ１〜Ｒ３は前記のとおりである。加水分解反応は、標準方法を用いて、例えば水酸化リチウムのような水酸化アルカリ金属での処理により行われる。該反応は、典型的には、室温〜１００℃の非極限温度、好ましくは８０℃以下の温度に加熱しながら、場合によりメタノールまたはエタノールのような混和性補助溶媒の存在下で、水性溶媒中で行われる。
【０１４９】
ＸがＣＯである式（VI）の化合物は、下記式(VII)の化合物：
【化１１】
2006522784.tif 000014
から、標準方法に従い、式Ｒ３ＣＯＯＨの化合物またはその活性化誘導体、例えば酸クロリドとの反応により製造しうる。それには、例えば、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドを用いて酸クロリドが形成される。一方、上記のペプチドカップリング試薬のうち１種以上を用いて、アミンとカルボン酸とのカップリングも行ってよい。
【０１５０】
ＸがＣＯＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯおよびＣ（Ｏ）Ｓである式（VI）の化合物は、式(VII)の化合物と式Ｒ３ＮＨ２、Ｒ３ＯＨまたはＲ３ＳＨの化合物およびホスゲンとの反応により製造しうる。該反応は、典型的には、例えば室温のような中温で、ジクロロメタンまたはトルエンのような非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１５１】
ＸがＣ（＝Ｓ）ＮＨである式（VI）の化合物は、標準方法に従い、式(VII)の化合物をイソチオシアネートＲ３ＮＣＳと反応させることで製造しうる。ＸがＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｓ）ＯおよびＣ（＝Ｓ）Ｓである式（VI）の化合物は、下記式(VIII)の化合物：
【化１２】
2006522784.tif 000015
から、標準方法に従い、式Ｒ３ＮＨ２、Ｒ３ＯまたはＲ３ＳＯの化合物との反応により製造しうる。このような方法の例は、Synthesis,Vol.1,pp108-118(2001)、Heterocyclic Chemistry,Vol.17(8),pp1789-92(1980)およびZh.Org.Khim.,Vol.12(7),pp1532-1535(1976)でみられる。
【０１５２】
式(VIII)の化合物は、例えばKryczka et al.,Organiki,pp65-72,2001およびGrayson,Organic Process Research & Development,Vol.1(3),pp240-246(1997)で記載されているように、チオホスゲンとの反応により対応アミン(VII)から製造しうる。
【０１５３】
式(VII)の化合物は市販されているか、または下記式（IX）の化合物：
【化１３】
2006522784.tif 000016
のニトロ化および還元により製造しうる。式（IX）の化合物のニトロ化は、熟練化学者に周知の標準条件を用いて行われる。例えば、式（IX）の化合物は、補助溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の存在下、無水酢酸中で酢酸および硝酸と反応させる。必要であれば、反応混合物は例えば約１００℃以下、更に好ましくは約８０℃以下の温度に加熱してもよい。
【０１５４】
得られたニトロ中間体は、アミンを得るために、適切な還元剤を用いて還元される。それには、例えば、ジオキサンのような水混和性補助溶媒を場合により含有した水性溶媒中で、鉄粉および硫酸鉄の混合物を用いて、還元が行われる。
【０１５５】
ＸがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物：
【化１４】
2006522784.tif 000017
をホスゲン、次いで式Ｒ３ＮＨ２の化合物と反応させることで製造しうる。該反応は、典型的には、非極限温度、例えば室温で、ジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１５６】
式（Ｘ）の化合物は、下記式（XI）の化合物：
【化１５】
2006522784.tif 000018
のニトロ化、次いでニトロ基からアミノ基への還元により製造しうる。ニトロ化は、チオフェン類のニトロ化に適することが知られたニトロ化条件を用いて行われる。例えば、ニトロ化はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中でニトロニウムテトラフルオロボレートのようなニトロニウム塩を用いて行われる。該反応は、典型的には、環境温度以下で行われる。
【０１５７】
式（XI）の化合物は、下記式(XII)のカルボン酸：
【化１６】
2006522784.tif 000019
を基Ｒ４の導入に適した剤と反応させることで製造しうる。例えば、Ｒ４が環式アミノ基Ｒ６または式ＮＨＲ５のアミノ基である場合、式(XII)のカルボン酸は前記のような方法を用いて適切なアミンと反応させる。例えば、酸クロリドが酸から製造され、次いでアミンと反応させる。一方、更に好ましくは、ＨＯＡｔおよびＨＯＢｔのようなペプチドカップリング試薬も前記のように用いてよい。
【０１５８】
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置で反応を生じさせないように、１以上の基を保護しておくことが、必要なこともある。保護基の例、および官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999）でみられる。ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として；例えばｔ‐ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＡｃ）として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として各々保護され、その場合にカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば一級アルコールとの反応により、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いた加水分解により、容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）またはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として、例えばメチルアミド（‐ＮＲＣＯ‐ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）、ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）３、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）、２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）または２‐（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）として保護される。アミン類、例えば環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ‐Ｈ基のための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基およびベンジル基、例えばｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基がある。カルボン酸基は、エステル、例えば
Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ‐ブチルエステル）、Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）、トリＣ１‐７アルキルシリル‐Ｃ１‐７アルキルエステルまたはＣ５‐２０アリール‐Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）として；またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えば、チオエーテル（‐ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護される。
【０１５９】
新規化学中間体
式（Ｉ）の化合物の合成で用いられる中間化合物（特に、前記式（Ｖ）の化合物）の多くは新規であり、それ自体が本発明の別な面を表わしている。
【０１６０】
新規であると思われる中間化合物の具体的グループの例には、式（Ｘ）および（XI）の化合物がある：
【化１７】
2006522784.tif 000020
上記式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０は前記のとおりである。
【０１６１】
医薬処方剤
本発明は、医薬組成物の形態で、前記のような式（Ｉ）の化合物も提供する。
【０１６２】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、関節内、眼、耳、直腸、膣内もしくは経皮投与、または吸入による投与に適した形態をとれる。組成物が非経口投与向けである場合、それらは静脈内、筋肉内または皮下投与用に処方しうる。
【０１６３】
経口投与用に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエファーまたはパッチおよびバッカルパッチがある。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物を含有した医薬組成物は公知技術に従い処方しうる；例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,ＰＡ,ＵＳＡ参照。
【０１６５】
そのため、錠剤組成物は、不活性希釈剤またはキャリア、例えば糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール、および／または非糖誘導希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えばコーンスターチと一緒に、単位用量の活性化合物を含有しうる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート類）、保存剤（例えば、パラベン類）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤、例えばシトレート／ビカーボネート混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に記載する必要はない。
【０１６６】
カプセル処方剤は硬ゼラチンまたは軟ゼラチン品であり、固体、半固体または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成しうる。
【０１６７】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは未被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、EudragitTMタイプポリマー）は、胃腸管内の望ましい箇所で活性成分を放出するようにデザインしうる。そのためには、コーティングは、胃腸管内のあるｐＨ条件下で分解することにより、胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を選択的に放出するように選択される。
【０１６８】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、放出制御剤、例えば胃腸管の様々な酸性またはアルカリ性条件下で化合物を選択的に放出するように適合化しうる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに入れて、薬物が提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過する際に実質的に連続して侵食される侵食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形をとってもよい。
【０１６９】
局所使用向け組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート（例えば眼内インサート）がある。このような組成物は公知の方法に従い処方しうる。
【０１７０】
非経口または関節内投与用の組成物は、典型的には無菌水性または油性溶液または微懸濁液として提供しても、あるいは注射用無菌水で直ちに調製しうる微細無菌粉末形で提供してもよい。
【０１７１】
直腸または膣内投与用処方剤の例には、フォームまたは、例えば活性化合物を含有した成型変形性またはロウ様物質から形成されるペッサリーおよび坐剤がある。
【０１７２】
吸入投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形をとり、粉末吸入器具またはエアゾルディスペンサーを用いて標準形で投与しうる。このような器具な周知である。吸入投与の場合、粉末処方剤は、典型的には、ラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に、活性化合物を含有している。
【０１７３】
本発明の化合物は通常単位剤形で提供され、それ自体で、典型的には望ましいレベルの生物活性を呈する上で十分な化合物を含有している。例えば、経口投与用の処方剤は、０．１ｍｇ〜２ｇ、更に通常は１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０〜５００ｍｇの活性成分を含有している。
【０１７４】
活性化合物は、望ましい治療効果をあげるために十分な量で、それの必要な患者（例えば、ヒトまたは動物患者）へ投与される。
【０１７５】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、ｐ３７ＭＡＰキナーゼにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用であろう、と考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物は、このような投与の必要な対象、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。
【０１７７】
本化合物は、治療または予防上有用でかつ通常無毒性な量で、典型的には投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生命脅威疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点より勝ることがあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいとみなされる。
【０１７８】
化合物の典型的１日量は、１００ｐｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇ、更に典型的には１０ｎｇ〜１ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であるが、必要であればそれより多いまたは少ない用量で投与してもよい。結局は、投与される化合物の量は治療される疾患または生理状態の種類に相応し、医者の裁量に委ねられる。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物は、唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えばリウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性肺炎症疾患（ＣＯＰＤ）および炎症性腸疾患の治療用の１種以上の他の化合物との組合せ療法で投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる時間間隔で）投与しうる他の治療剤の例には、メトトレキセート、プレドニゾロン、スルファサラジン、レフルノミドおよびＮＳＡＩＤ、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびルミラコキシブのようなＣＯＸ‐２インヒビター、気管支拡張剤、例えばサルブタモール、サルメテロールおよびイパトロピウムブロミドのようなβ作動剤および抗コリン作動剤；プロピオン酸フルチカゾンのようなコルチコステロイド；グアイフェネシンのような粘液溶解剤；および抗生物質がある。
【０１８０】
例
本発明は下記例で記載された具体的態様により説明されるが、それらに限定されない。
【０１８１】
例中、製造された化合物は、２つのシステムを用いて液体クロマトグラフィーおよび質量スペクトルにより特徴付けられ、その詳細は以下で示されている。２つのシステムは同一のクロマトグラフィーカラムを備えており、同一の操作条件下でランさせるように組み立てた。用いられた操作条件も以下で記載されている。
【０１８２】
１．プラットフォームシステム
システム：            Waters 2790／Platform ＬＣ
質量スペクトル検出器：Micromass Platform ＬＣ
ＰＤＡ検出器：        Waters 996 ＰＤＡ
【０１８３】
分析条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１％ギ酸）
勾配：    ５〜９５％溶離液Ｂ
流速：    １．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：  Synergi ４μｍ Ｍａｘ-ＲＰ  Ｃ１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ(Phenomenex)
【０１８４】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
ソース温度：      １２０
【０１８５】
２．FractionLynxシステム
システム：            Waters FractionLynx（二重分析／プレプ）
質量スペクトル検出器：Waters-Micromass ＺＱ
ＰＤＡ検出器：        Waters 2996 ＰＤＡ
【０１８６】
分析条件：
溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ（１％ギ酸）
溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（１％ギ酸）
勾配：    ５〜９５％溶離液Ｂ
流速：    １．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：  Synergi ４μｍ Ｍａｘ-ＲＰ  Ｃ１２、８０Ａ、５０×４．６ｍｍ(Phenomenex)
【０１８７】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
ソース温度：      １２０
脱溶媒温度：      ２３０
【０１８８】
各例の出発物質は、別記されない限り、市販されている。
【０１８９】
例１
１Ａ．３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イル安息香酸の製造
【化１８】
2006522784.tif 000021
エタノール（１００ｍｌ）中３，５‐ジフルオロ安息香酸（Aldrich市販）（１０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（５ｍｌ）を加え、反応液を８０℃で４８時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させ、淡黄色油状物として３，５‐ジフルオロ安息香酸エチルエステル（８．７９ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）．
【０１９０】
ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中３，５‐ジフルオロ安息香酸エチルエステル（８．７９ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２０ｍｌ）の混合液を攪拌しながら１００℃で３日間加熱した。反応液を冷却し、次いでジエチルエーテルと水に分配した。水層をジエチルエーテルで数回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで溶液を濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。１：４酢酸エチル：石油エーテルで溶出させ、黄色油状物として３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イル安息香酸エチルエステル（４．８ｇ）を得た；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４（ｓ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），３．８（ｔ，４Ｈ），３．２（ｔ，４Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）．
【０１９１】
エタノール（２０ｍｌ）中３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イル安息香酸エチルエステル（４．８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）で処理し、反応混合液を室温で一夜攪拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させ、白色固体物として標題化合物（３．１ｇ）を得た。ＬＣ  ＭＳ‐Ｍ＋Ｈ２２６
【０１９２】
１Ｂ．３‐クロロ‐４‐メチル‐５‐アミノチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステルの製造
【化１９】
2006522784.tif 000022
無水酢酸（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（７０ｍｌ）中３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル（９ｇ、４７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で酢酸および濃硝酸の混合液（５：１、６０ｍｌ）を加えた。次いで、得られた溶液を８０℃で２４時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（１２．９ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた。
【０１９３】
ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中粗３‐クロロ‐４‐メチル‐５‐ニトロチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル（１２．９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２７．６ｇ、０．４９４ｍｏｌ）、次いで硫酸鉄七水和物（３３．６ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合液を４時間加熱還流してから、室温まで冷却させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(１５０ｍｌ)と１Ｎ  ＨＣｌ(１００ｍｌ)に分配した。有機層を分離し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化させた。溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付し、１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、灰白色結晶固体物として標題化合物（１．７７ｇ、２ステップで１８％）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ２０６
【０１９４】
１Ｃ．３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2006522784.tif 000023
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中３‐モルホリノ‐５‐フルオロ安息香酸（２．４２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．１１ｍｌ、１２．９０ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。次いで、得られた溶液を窒素雰囲気下で４時間にわたり室温で攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）との共蒸発により共沸乾固させた。次いで、得られた固体物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、その溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．６２ｍｌ、３２．１９ｍｍｏｌ）を加え、次いで例１Ｂのアミノチオフェン生成物（２．２ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。窒素下室温で１７時間攪拌後、反応混合液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）と分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で連続洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶出させて精製し、白色結晶固体物として標題化合物（１．６０ｇ、３６％）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４１３
【０１９５】
１Ｄ．３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸
【化２１】
2006522784.tif 000024
メタノール：水〔２：１〕（３０ｍｌ）中例１Ｃのエステル生成物（０．９０３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化リチウム（０．３３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で一夜加熱した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、橙色泡状物として粗標題化合物（０．６ｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３９９
【０１９６】
１Ｅ．Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミドの製造
【化２２】
2006522784.tif 000025
ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）中例１Ｄの生成物、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＡＣ（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いでモルホリン（２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、得られた固体物を濾過し、メタノールで洗浄し、灰白色固体物として標題生成物（４０ｍｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４６９
【０１９７】
例２
２Ａ．５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステルの製造
【化２３】
2006522784.tif 000026
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中例１Ｂの生成物、３‐クロロ‐４‐メチル‐５‐アミノチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル（例１Ｂ参照）（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（７．７３ｍｌ）中２０％ホスゲンを加え、反応混合液を室温で一夜攪拌した。次いで、３０分間にわたり窒素ガスを用いて過剰のホスゲンを吹き払った。５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミン（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合液を室温で４８時間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、反応混合液を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸塩および飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、蒸発させ、褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製に付した。１：４酢酸エチル：石油エーテルで溶出させ、標題化合物（０．５ｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４６４．７０
【０１９８】
２Ｂ．５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸の製造
【化２４】
2006522784.tif 000027
テトラヒドロフラン：メタノール：水〔２：２：１〕の混合液（２０ｍｌ）中例２Ａの尿素（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で３６時間加熱した。反応混合液を減圧下で蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。２Ｎ  ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、暗橙色固体物として粗標題生成物（０．３ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４５０．７０
【０１９９】
２Ｃ．１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素の製造
【化２５】
2006522784.tif 000028
ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中例２Ｂの生成物、５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＡＣ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。プレパラティブＨＰＬＣを用いた精製で、白色固体物として標題化合物（６ｍｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５１９．７９
【０２００】
例３
３Ａ．５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐３‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステルの製造
【化２６】
2006522784.tif 000029
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中３‐モルホリノ‐５‐フルオロ安息香酸（例１Ａ参照）（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１１ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）、次いでジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。次いで、得られた溶液を窒素雰囲気下室温で４時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２×５０ｍｌ）との共蒸発により共沸乾固させた。残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、５‐アミノ‐３‐メチル‐２‐チオフェンカルボン酸エチルエステル（０．１６６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸塩および飽和塩水溶液で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合液から再結晶化させ、標題化合物（０．２ｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３９２．７１
【０２０１】
３Ｂ．５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐３‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸の製造
【化２７】
2006522784.tif 000030
テトラヒドロフラン：メタノール：水〔２：２：１〕の混合液（５ｍｌ）中例３Ａのエステル（０．１９７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で４時間加熱した。反応混合液を蒸発乾固させ、テトラヒドロフラン：水〔１：１〕の混合液（５ｍｌ）に懸濁し、６０℃で４８時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、蒸発させ、橙色油状物を得た。プレプＬＣを用いた精製で標題化合物（６０ｍｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３６４．７
【０２０２】
３Ｃ．３‐フルオロ‐Ｎ‐〔４‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミドの製造
【化２８】
2006522784.tif 000031
ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中例３Ｂの生成物、５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐３‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＥＤＡＣ（１５．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１１．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。プレパラティブＬＣを用いた精製で、白色固体物として標題化合物（４ｍｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４３３．７
【０２０３】
例４〜１８
例１〜３で示された合成操作に従い、適切に置換された出発物質を用いて、下記化合物を製造した。
【０２０４】
例４
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2006522784.tif 000032
標題化合物は、例２Ａで記載された操作に従い、５‐アミノチオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステルおよび５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミンから製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４３１．５
【０２０５】
例５
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
【化３０】
2006522784.tif 000033
標題化合物は、例２Ｂおよび２Ｃで記載された操作に従い、５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕チオフェン‐２‐カルボン酸およびモルホリンから製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４７２．６
【０２０６】
例６
５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐メチル‐４‐シアノチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル
【化３１】
2006522784.tif 000034
この化合物は、例２Ａで記載された操作に従い、３‐メチル‐４‐シアノ‐５‐アミノチオフェン‐２‐カルボン酸エチルエステルおよび５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミンから製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４５６．６
【０２０７】
例７
３‐シアノ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル
【化３２】
2006522784.tif 000035
標題化合物は、例１Ｃの方法を用いて、３‐シアノ‐４‐メチル‐５‐アミノチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステルおよび４‐フルオロ安息香酸から製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３１９．３
【０２０８】
例８
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐４‐フルオロベンズアミド
【化３３】
2006522784.tif 000036
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸およびモルホリンから製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３８３．９
【０２０９】
例９
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐フルオロフェニルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐４‐フルオロベンズアミド
【化３４】
2006522784.tif 000037
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸および４‐フルオロアニリンから製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４０７．９
【０２１０】
例１０
３‐クロロ‐５‐（４‐フルオロベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステル
【化３５】
2006522784.tif 000038
この化合物は、例１Ｃの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐アミノ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸メチルエステルおよび４‐フルオロ安息香酸から製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ３２８．８
【０２１１】
例１１
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
【化３６】
2006522784.tif 000039
標題化合物は、例２Ｃの操作を用いて、５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を１‐メチルピペラジンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５３４．１
【０２１２】
例１２
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐ピリジルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
【化３７】
2006522784.tif 000040
標題化合物は、例２Ｃの操作を用いて、５‐〔３‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕ウレイド〕‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を４‐ピリジルメチルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５４２．１
【０２１３】
例１３
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐ピリジルメチルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド
【化３８】
2006522784.tif 000041
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を４‐ピリジルメチルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４９０
【０２１４】
例１４
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（２，３，５‐トリメチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐４‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド
【化３９】
2006522784.tif 000042
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を４‐アミノ‐２，３，５‐トリメチル‐２Ｈ‐ピラゾールと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５０７
【０２１５】
例１５
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（４‐フルオロフェニルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド
【化４０】
2006522784.tif 000043
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を４‐フルオロアニリンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４９３
【０２１６】
例１６
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（３‐アミノ‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾール‐‐５‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド
【化４１】
2006522784.tif 000044
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を３，５‐ジアミノ‐１Ｈ‐１，２，４‐トリアゾールと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４８１
【０２１７】
例１７
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（１‐メチルピペラジン‐４‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド
【化４２】
2006522784.tif 000045
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸をＮ‐メチルピペラジンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４８２
【０２１８】
例１８
Ｎ‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（２‐アミノピリミジン‐５‐イルアミノカルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンズアミド
【化４３】
2006522784.tif 000046
標題化合物は、例１Ｅの操作を用いて、３‐クロロ‐５‐（３‐フルオロ‐５‐モルホリン‐４‐イルベンゾイルアミノ）‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸を２，５‐ジアミノピリミジンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４９２
【０２１９】
例１９
１９Ａ．（３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンの製造
【化４４】
2006522784.tif 000047
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐カルボン酸（２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＡＣ（２．５６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いでモルホリン（１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。希釈された反応混合液を５％クエン酸溶液（３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（１．５ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ２４６
【０２２０】
１９Ｂ．（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンの製造
【化４５】
2006522784.tif 000048
アセトニトリル（１００ｍｌ）中（３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノン（０．９４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でニトロニウムテトラフルオロボレートを加えた。反応混合液を１８時間攪拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、橙色油状物として粗生成物（１．１ｇ）を得、これを精製せずに次のステップで直ちに用いた。
【０２２１】
ジオキサン（２５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中粗（３‐クロロ‐４‐メチル‐５‐ニトロチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノン（１．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（１．９ｇ）、次いで硫酸鉄七水和物（２．３ｇ）を加えた。次いで、反応混合液を４時間加熱還流してから、室温まで冷却させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(１５ｍｌ)と１Ｎ  ＨＣｌ(１０ｍｌ)に分配した。有機層を分離し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化させた。溶液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付し、酢酸エチル／石油エーテル混合液で溶出させ、褐色油状物として標題化合物（１．７７ｇ、２ステップで１８％）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ２６１
【０２２２】
１９Ｃ．１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐シクロプロピルメチル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素の製造
【化４６】
2006522784.tif 000049
無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンの攪拌溶液に室温でトルエン（０．４ｍｌ）中２０％ホスゲンを加え、反応混合液を４８時間攪拌した。無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中５‐シクロプロピルメチル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミン（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をメタノール（２ｍｌ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に付し、２％メタノール／ジクロロメタンで溶出させ、固体物として標題化合物（４０ｍｇ）を得た；ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４４３
【０２２３】
例２０
１‐〔２‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）チアジアゾール‐５‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
【化４７】
2006522784.tif 000050
標題化合物は、例１９Ｃで記載された操作に従い、（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンをホスゲン、次いで５‐（テトラヒドロフラン‐２‐イル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４５９
【０２２４】
例２１
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐（４‐フルオロベンジル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素
【化４８】
2006522784.tif 000051
標題化合物は、例１９Ｃで記載された操作に従い、（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンをホスゲン、次いで５‐（４‐フルオロベンジル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４９７
【０２２５】
例２２
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐シクロヘキシル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素
【化４９】
2006522784.tif 000052
標題化合物は、例１９Ｃで記載された操作に従い、（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンをホスゲン、次いで５‐（シクロヘキシル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４７１．１
【０２２６】
例２３
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐モルホリン‐４‐イル‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素
【化５０】
2006522784.tif 000053
標題化合物は、例１９Ｃで記載された操作に従い、（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンをホスゲン、次いで５‐（モルホリン‐４‐イル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４７４
【０２２７】
例２４
１‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕‐３‐〔５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イル〕尿素
【化５１】
2006522784.tif 000054
標題化合物は、例１９Ｃで記載された操作に従い、（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンをホスゲン、次いで５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐〔１，３，４〕チアジアゾール‐２‐イルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ４８７．１
【０２２８】
例２５
１‐〔５‐tert‐ブチル‐２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル〕‐３‐〔４‐クロロ‐３‐メチル‐５‐（モルホリン‐４‐カルボニル）チオフェン‐２‐イル〕尿素
【化５２】
2006522784.tif 000055
標題化合物は、例１９Ｃで記載された操作に従い、（５‐アミノ‐３‐クロロ‐４‐メチルチオフェン‐２‐イル）モルホリン‐４‐イルメタノンをホスゲン、次いで５‐tert‐ブチル‐２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミンと反応させることにより製造した。ＬＣ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ５３９．１
【０２２９】
生物活性
例２６
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
下記のプロトコールを用いて、本発明の化合物をｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性について試験した。
【０２３０】
該アッセイでは、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの不活性αイソ型を用いた。２．１‐Ａ分解能でのこのキナーゼの構造は、Wang Z,Harkins PC,Ulevitch RJ,Han J,Cobb MH and Goldsmith EJ,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997 Mar 18,94(6),2327の論文で記載されている。Upstate Biotechnologyから得たＭＫＫ６キナーゼを用いて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのαイソ型を活性化させた。ＭＡＰキナーゼ  キナーゼＭＫＫ６によるｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼイソ型の選択的活性化は、Enslen,H,Raingeaud,J and Davis,R J,The Journal of Biological Chemistry,Volume 273,Issue 3,January 16,1998,pages1741-1748の論文で記載されている。
【０２３１】
プロトコールは下記のとおりであった：
新鮮アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、２５ｍＭ  β‐グリセロホスフェート、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ）１ｍｌ、不活性精製α  ｐ３８  ３５μｇおよび活性ＭＫＫ６（１６８８Ｕ／ｍｇ  Upstate Biotechnology）０．１２μｇを混合し、室温で一夜インキュベートして、ｐ３８を活性化させる。次いで、活性化ｐ３８を無ＡＴＰアッセイ緩衝液で６倍希釈し、１０μＬをＤＭＳＯ中試験化合物の様々な希釈液（１．７％以下）５μＬと９６ウェルプレートで混合し、室温で１．５時間インキュベートする。次いで、ＭＢＰミックス（１０×強度アッセイ緩衝液（２５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、２５０ｍＭ  β‐グリセロホスフェート、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）１５０μＬ、１０ｍＭ  ＤＴＴ＆１０ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム１．５μＬ、１０ｍＭ  ＡＴＰ１７．５μＬ、Ｈ２Ｏ  ７１３μＬ、γ３３Ｐ‐ＡＴＰ３５μＣｉ、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）（５ｍｇ／ｍｌ）１００μＬ）１０μＬを各ウェルに加える。ＭＢＰは１８．４ｋＤａの分子量を有するウシ源のタンパク質であり、Upstate Biotechnologyから得た。反応を５０分間続け、次いで過剰のオルトリン酸（１２．５％で５μＬ）で停止させる。
【０２３２】
ミエリン塩基性タンパク質に取り込まれなかったγ３３Ｐ‐ＡＴＰをMillipore ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化ＭＢＰから分離させる。ＭＡＰＨプレートウェルを０．５％オルトリン酸で湿潤させ、次いで反応の産物をウェルからMillipore真空濾過ユニットで濾過する。濾過後、残渣を０．５％オルトリン酸２００μＬで２回洗浄する。フィルターが乾燥したら、Microscint 20TMシンチラント２５μＬを加え、次いでPackard Topcountで３０秒間カウントする。ｐ３８活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を調べるために、ｐ３８活性の阻害％を計算してプロットする。
【０２３３】
該アッセイを用いて例１Ｃ、１Ｅ、２Ａ、２Ｃ、３Ａ、３Ｃおよび４〜１８の化合物を試験したところ、すべてがｐ３８活性を阻害することがわかった。例１Ｃ、１Ｅ、２Ａ、２Ｃ、３Ｃ、４〜９、１１、１２、１５、２２、２３および２５の化合物はすべて、１５μＭ以下のＩＣ５０値を有していた。
【０２３４】
例２６
ＴＨＰ‐１細胞でＬＰＳ誘導ＴＮＦ‐α生産の阻害．インビトロアッセイ
ＴＮＦ‐α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Rawlins P.,et al.,”Inhibition of endotoxin-induced TNF-α production in macrophages by 5Z-7-oxo-zeaenol and other fungal resorcyclic acid lactones”,International J.of Immunopharmacology,21,799(1999)で記載された方法の微修正法を用いて調べられる。
【０２３５】
ＴＨＰ‐１細胞（ヒト単球性白血球系ＥＣＡＣＣ）を加湿５％ＣＯ２中約３７℃で培地〔１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen）で補充されたＲＰＭＩ１６４０（Invitrogen）および２ｍＭ  Ｌ‐グルタミン〕に静置培養で維持する。
【０２３６】
５０ｎｇ／ｍｌ  ＰＭＡ(SIGMA)を含有した培地にＴＨＰ‐１細胞を懸濁し、１×１０５細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）で９６ウェル組織培養プレート(IWAKI)に接種し、上記のように約４８時間インキュベートする。次いで、培地を吸引し、ウェルをリン酸緩衝液で２回洗浄し、培地中１μｇ／ｍｌ  ＬＰＳ(SIGMA)（２００μＬ／ウェル）を加える。
【０２３７】
試験化合物をＤＭＳＯ(SIGMA)で再調製し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％となるように培地で希釈する。試験溶液またはＤＭＳＯのみの培地（溶媒コントロール）２０μＬをＬＰＳ添加直後にトリプリケートウェルへ加え、上記のように６時間インキュベートする。培養上澄を集め、存在するヒトＴＮＦ‐αの量を製造業者の説明に従いＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Systems）で調べる。
【０２３８】
ＩＣ５０は、阻害曲線の非直線回帰分析で、コントロール活性の半最大阻害に相当する試験化合物の濃度として定義される。
【０２３９】
医薬処方剤
例２７
（ｉ）錠剤処方剤
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、希釈剤としてラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇと化合物５０ｍｇを混合し、公知の手法で錠剤を圧縮成形することにより製造する。
【０２４０】
（ii）カプセル処方剤
カプセル処方剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
【０２４１】
(iii)エアゾル処方剤
吸入投与用のエアゾル処方剤は、式（Ｉ）の微紛化合物（６０ｍｇ）を秤量してアルミニウム缶へ直接入れ、次いで真空フラスコから（１３．２ｇまで）１，１，１，２‐テトラフルオロエタンを加えることにより製造する。計量バルブを適所に取り付け、密封された缶を５分間超音波処理する。得られた処方剤は、１回当たり２５０ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物をエアゾルとして放出する。
【０２４２】
相当物
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に何らかの制限を付すものとして解釈するべきではない。本発明の基本的な原理から逸脱することなく、多くの修正および変更が、上記されたおよび例で示された本発明の具体的態様に加えうることは、容易に明らかとなるであろう。すべてのこのような修正および変更がこの出願に包含されている。
【国際調査報告】
2006522784.tif 000067
2006522784.tif 000068
2006522784.tif 000069
2006522784.tif 000070