(57)【要約】デンドロンとデンドリマーをマイクロ波の下で合成操作により形成するにあたり、発色性グルクロニドまたは蛍光性グルクロニドの構造単位の、Ｃ２位およびＣ４位置換イミノエーテルの複素環下部構造から、またはこれのボロン酸誘導体、スルホン酸誘導体、およびリン誘導体から、またはそれらの環状および非環状のＮ−置換誘導体、それらの加水分解または場合によっては他の含窒素複素五員環に変換した生成物から出発し、その形成がそれらの空洞かデンドリマー表面かは、中心から離れた基の官能性により決まる。イミノエーテルとカルボン酸、無水物、エステル、塩基、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、アミン、イソシアネート、芳香族チオールとの熱分解または加水分解による選択された交互および反復の連続する各種反応から出発し、２４５０ＭＨｚで電力３０〜３００ワットのマイクロ波の下の合成の操作および従来にはない方法を使用することにより、溶媒および／または高分子固相担体または鉱物固相担体の存在下または不存在下に、コンバージェント戦略により、Ｇ０〜Ｇ４世代の樹枝状構造を有するデンドロン、腕、または分枝を構築するための基礎的下部構造の形成が達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
複素環下部構造(substructure)を有するデンドロン(dendrons)とデンドリマー(dendrimers)およびそれらの誘導体を製造する方法であって、マイクロ波の下で非古典的な経路により合成することを特徴とする方法。
【請求項２】
前請求項１記載の下部構造の製造方法であって、コア、デンドロン、分枝およびデンドリマーに応じて重縮合、環化、エステル化およびアミド化の連続的および反復的反応を採用し、30ないし300ワットの電力範囲にて、パイレックス（登録商標）製容器のついた焦点型のマイクロ波反応器にて、外気に開放または非開放で、極性または非極性溶媒の存在下または不存在下に行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹枝状構造およびデンドリマー構造の部分骨格を形成する構造の高分子有機化学、超分子化学、および有機合成の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
デンドリマーとは、枝分かれした構造を有する新たな種類の３次元高分子であって、その幾何形状と化学構造は明確である。これらの分子は完全に構造化されており、一様に分岐して整列度が高く、分子の分岐部分はコアまたは分子中央部から周辺に向かって放射状に広がっているので、官能基の表面密度は非常に高くなり得る。これらの高分子はその空洞に内在的な化学単位を含有することができ、その空洞は高分子構造の所定位置に選択されているので、この高分子には他の化学物質のホストとしての特異な追加特性が与えられる。分岐部分または延伸腕部分は同一の構成ブロックから出発して反復的な合成戦略により合成される。
【０００３】
デンドリマーは段階的に一連の反復反応で合成され、各合成世代は完全な鞘によって保護されるので、デンドリマーの単分散性は、類似物質が高分子の性質である多分散性であるのに比較すると顕著である。
【０００４】
デンドリマーの合成方法が開発された結果、分子設計のパラメータ、例えば次元、形状、内部および表面の化学的性質、融通性および配置はほぼ完全に制御することができる。
【０００５】
デンドリマーの語は、ギリシャ語で樹木を意味する「ｄｅｎｄｒｏｎ」と部分を意味する「ｍｅｒｅ」に由来し、様々な新規高分子を表現するために用いられ、「アルボロール」、カスケード分子、カリフラワー状分子、「スターバースト」、高分岐状分子、スターク様分子などと呼ばれることもあり、これらは、その構成形態ばかりでなく、特定の性質、例えば粘度、構造における単分散性の順位、球体化傾向においても、類似の線状同族体（ポリマー）とは異なっており、寸法ないしサイズの点ではタンパク質に相似している。
【０００６】
これまで、これらの高分子とその部分の設計と構成に関する特許が、医薬製剤のみならずナノテクノロジ装置の分野においても１０２０件以上申請されている。
【０００７】
デンドリマー合成の従来技術は、以下の基本戦略により説明することができる。
ダイバージェント戦略
コンバージェント戦略
自己組織化戦略
【０００８】
ダイバージェント法と最初のデンドリマー合成は、１９７８年にポリ（プロピレン−イミン）の合成に関してＦ．Ｖoｇｔｌｅ博士と共同研究者により初めて記述されたことが認められている。この方法は、「ダイバージェント・スターバースト戦略」としてもよく知られている。多数の反復反応が採用されると、それぞれに後続する反応が決まるので、新たなデンドリマー世代は前の世代よりも周辺の官能基数が指数級数的に増えているのが特徴である。アクリロニトリルと脂肪族ジアミンから出発してＶoｇｔｌｅが初めて行ったデンドリマー合成の意義は、化学者達に関心の高い高分子が得られる新たな可能性である。
【０００９】
その後、１９８６年にＤｏｎａｌｄ  Ｔｏｍａｌｉａ博士と共同研究者が、分散型成長によるポリ（アミドアミン）型デンドリマーの合成について記述したが、ここではアクリル酸メチルとエチレンジアミンとの間の反応が交互に反復される。樹枝のコアとしてアンモニアまたはジアミンが使用され、過剰のエチレンジアミンを添加することにより末端エステルをアミドに変換している。
【００１０】
ＶoｇｔｌｅとＴｏｍａｌｉａの両方法で製造されるデンドリマーは、吸蔵の恐れがある不純物の存在により構造に欠陥を生じやすく、それがしばしば原因となって、収率が低下し、表面官能基の間で対称性が破壊され、また副生成物（ラクタムなど）が形成される。したがって、反応生成物の単離精製のためには、反応生成物の徹底的精製および高コストな技術、例えばカラムクロマトグラフィ、透析、その他の方法の採用が必要になる。
【００１１】
Ｔｏｍａｌｉａ博士の方法の合成上の制約条件には、反応を汚染する過剰ジアミンの使用があり、このジアミンは最終生成物の分離・精製の過程で蒸留または除去しなければならない。その理由は、主に次世代のデンドリマーの作成の際に別の配列のための反復反応が行われる場合に過剰のジアミンがあると、前の世代のデンドリマーが次の世代のデンドリマーに混じる恐れがあるからである。また、デンドリマー化合物の分析方法がこの過剰ジアミンによる阻害を受けるので、サイズ排除クロマトグラフィーにより純度を徹底的に確認してからでないと構造特性を分析することができない。
【００１２】
１９９０年には、Ｊ．Ｆｒeｃｈｅｔ博士がデンドリマーの集束型成長の新たな方法を記述している。この方法は、多様な官能基をデンドリマーの表面に構築するのに好都合であり、高分子を周辺からコアに向かって構築するように設計する。
【００１３】
この最新戦略がダイバージェント戦略よりも優れている点は、集束が分枝または腕の構造の中に達成されているという形状と多様性、および性質の異なるコアに統一される種々の可能性である。
【００１４】
自己組織化戦略は、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎと共同研究者が１９９６年に記述しており、この戦略により、自分自身または別の化合物と結合して複合体、会合体、または結晶性固体を形成する新規有機化合物の合成が統一化された。超分子化学ではよく知られているこれらの非共有自己組織体は、新しい化学センサ、他の分子の搬送または貯蔵のための装置において、広範な生物医学用途のために、および材料科学において用いられる管理方法で作成することができる。
【００１５】
１９９７年以来、固相におけるデンドリマー合成および合成操作の改良に関する記述が増えており、その結果、操作が部分的に改良されて、収率と純度の高いデンドリマー分子が得られるようになった。
【００１６】
１９９８年にＮｅｗｋｏｍｅは、ポリスチレン樹脂を用いる固相でのデンドリマー直接合成の採用が好都合であることを示した。上記の方法に比べ、この方法は、分子構造を選択できるという点と、得られる純度と収率が向上するという点で好都合であると認められている。
【発明の開示】
【００１７】
本発明において解決される課題にはこれまで類似の解決法がなかった。その理由は、溶媒の存在下または不存在下の連続反応でサブユニットとして作成し単離精製した複素環状または環状イミノエーテル由来の下部構造を有する化合物から出発して、一連反応および反復反応、例えばＯ−アシル化、Ｎ−アルキル化、Ｏ−アルキル化、付加環化、エステル化、縮合の反応により樹枝状構造、デンドロン、およびデンドリマーの一部を合成する方法において、該化合物を構成する該サブユニットを従前と同様に時間をかけて単離精製する工程が排除され、最初にマイクロ波処理する技術的応用が本発明により構築されているからである。
【００１８】
官能基を保護または脱保護する既知の従来方法により高分子構造を構築することは、現在まで、本発明においては不用であるか、あるいは溶媒を含まない合成工程によって置き換えられる。
【００１９】
基礎的下部構造を形成するために、環状イミノエーテルの複素環をカルボン酸、無水物、エステル、塩基、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、アミン、イソシアネート、芳香族チオールによってマイクロ波の下で熱分解または加水分解する反応とアミノアルコールまたはジアミノアルコールとの反応との交互反復が、鉱物固相担体または高分子固相担体上で溶媒の存在下または不存在下にマイクロ波の下での操作により設計されている。
【００２０】
マイクロ波の下でサブユニットを形成するためのコンバージェント型構築戦略では、自然鉱物固相担体を用いるか、あるいは塩および／またはアルカリ金属または遷移金属の複合体を添加する。また、官能基、アルコールまたはアミンの結合または保護のための市販高分子担体を使用する。この担体は反復縮合の諸段階での多様な化学変換の際に用いられる。
【００２１】
本発明は、段階的に得られるデンドリマーサブユニット、デンドロン、およびデンドリマーに関し、存在する官能基の構造、部分、および反応性に応じて、多数の反復段階でのマイクロ波は２４５０ＭＨｚで３０〜３００ワット（集束型マイクロ波反応装置）、雰囲気は大気圧または不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）、溶媒は存在または不存在、容器は開放または加圧下の密閉である。
【００２２】
いくつかの技術的課題は、工程にかかわる試薬の経済性、選択性、低エネルギー性として解決されており、その結果高分子とその段階ごとの部分を構築するために、最終的な製品と試薬の劣化は回避され、反応時間は減少し、対象製品の分離・精製は容易になっている。
【００２３】
本発明を実際の実施例をもってより正確に説明すると、マイクロ波の下でトリカルボン酸の官能基を１，２−ジアミン（例えばジエチレントリアミン）との反応により直接に誘起し、３つの該中心にポリアミドアミンを形成する場合、該ジアミンの末端２級アミノ官能基は封鎖しておく必要がない。ジアミノアルコールを使用すればエステル化アミドが得られ、これは更に複雑な分枝の形成にとって有利なものとなる。
【００２４】
トリアミンがコア（１，３，５−ベンゼントリカルボン酸）と反応すると、三つの反応性部位が生ずる。つまりその生成物は三つの末端１級アミノ基を有し、これらの基が次に多数の二塩基酸または三塩基酸に対する新たな反応中心となって新たな分枝が成長し、世代が次々と誕生する。
【００２５】
本発明の樹枝状構造は、例えば、マイクロ波の下で独立に構築された腕が多官能性の変わり易い（２〜４）中心から放射しているように描写される。
【００２６】
１分〜２時間の反応条件で単離精製された生成物のマイクロ波の下での挙動は、従来の方法により別の系の相変わらず長い反応時間をかけてデンドリマーを構築するのに比べ、かつ分枝を構成する際にも有利である。
【００２７】
より高い世代のデンドリマー構造の構成部分を構築または最終的組織化する場合に、それがマイクロ波を使用する操作に関係するか否かは、末端または表面の官能基の反応性および新しい試薬との静電的相互作用または共有結合形成を維持する能力によって決まる。
【００２８】
使用する１，２−ジアミン（例えばジエチレントリアミン）の１級または２級アミノ基が存在する条件下で特異的な選択性と反応性が達成されるか否かはマイクロ波の下での合成に無極性溶媒を使用するかどうかにより決まる。
【００２９】
この場合、マイクロ波の下での操作における濃度、時間、選択電力を変更できるか否か、並びに無極性溶媒を合成で使用するか否かは、どちらの反応性部位が選択されるかによって決まる（反応性部位が１級アミノ基または２級アミノ基である場合、１級アミノ基の反応性は２級アミノ基との関連で異なる）。
【００３０】
反復合成を実施するために、および生成物または合成されたブロック（分枝、デンドロン、およびデンドリマー）のマイクロ波の下での挙動を知るために、熱プロフィールの記録を用いて反応条件、温度、圧力、濃度、および電力を調整する。これらの挙動を監視し分析することによってマイクロ波の下でのこれら物質の特性が判れば、温度勾配を変化することによりおよびこれらのパラメータを制御することにより、該反応の時間と温度が拡大される可能性は回避され、生成物と試薬の劣化は排除される。
【００３１】
Ｐｒｏｌａｂｏ社の従来の単一モード型マイクロ波反応装置Ｍａｘｉｄｉｇｅｓｔ  ３５０  ＭＸをそのまま使用しており、電力と照射時間をプログラミングすることによって、３０〜３００ワットの各種作動ランプによる反応条件を調整する。構築ブロックの生成に平行してエネルギー寄与率とランプの効果を解析する。
【００３２】
デンドリマー型のサブユニットを構成するために、酸性鉱物固相担体（鉱物土、モンモリロライト、シリカゲル）の存在下で環状イミノエーテルを加水分解することは、マイクロ波を使用するこの操作の下で可能であり、したがって同じ目的の従来操作では一般的な鉱酸使用は全て排除される。
【００３３】
ある種の環状イミノエーテルを加水分解して転位するために、例えば、合成イミノエーテル塩酸塩から出発してアミノエステルを得るために、水中加熱する工程も本発明に含まれる。
【００３４】
塩、例えば酢酸カリウムの存在下に酸性鉱物固相担体上でイミノエーテル環を開環し分枝状樹枝節を形成すると、鉱酸および／または有機酸、例えば酢酸の使用を排除することができ、したがって環境汚染の可能性が低減される。
【００３５】
脂肪酸無水物で環状イミノエーテルを処理（マイクロ波の下で溶媒不存在）して得られるアミドエステルは、従来の加熱方法により得られるのと形態は同じであるが、エネルギー消費は少なくて済む。
【００３６】
同様に、ポリカルボン酸でイミノエーテルにマイクロ波を作用すると各種の「部分」構造が形成され、生成物の官能基にはエステルとアミドが交互する。それらは後続する結合の腕として機能するので、温度２００℃以上、電力３０〜３００ワット、時間１〜３０分の条件で樹枝状構造を形成する。すなわち劣化や制御不能な重合は回避される。
【００３７】
本発明の対象である樹枝状構造を合成する際に使用するアルデヒドは、沸点または融点が比較的に高いアルデヒドに限定されるので、沸騰または融解しても分解しない。
【００３８】
環状イミノエーテルを出発物質としてマイクロ波の下にハロゲン化アルキルによって４級化合物を製造する場合には、反応中の到達温度が生成物の劣化限界を超えないような事例に限定される。
【００３９】
従来の化学では一定の熱転位が起こる反応が、マイクロ波を作用すれば従来よりも短時間で行われ、マイクロ波の下での状態とその熱的挙動を記録し監視することも本発明の対象である。
【００４０】
環状イミノエーテルは、その複素環の４位のヒドロキシメチル置換基上で重合化する基礎であり、マイクロ波で制御することによりデンドリマーの腕または分枝が形成される。
【００４１】
すべての部分を合成する一般的操作の例は、以下のように要約することができる。
【００４２】
マイクロ波の下で溶媒の存在下または不存在下縮合反応によってコア開始剤の合成。一貫して、ポリアルコール、ポリアミン、モノアミノポリオール、またはジアミノポリオールを使用し、ジ／トリ／テトラカルボン酸と反応する。反応条件は、電力３０〜３００ワット、反応時間１分〜１時間、カルボン酸とジアミンのモル比は１：３、トリアミンの場合は３：１。
【００４３】
得られた生成物を極性または無極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒（例えば、メタノール：ジクロロメタン  １：９）に溶解し、鉱物固相担体を備える多孔質ガラスフィルタにより真空下に単純にろ過して不純物を除去する単離および精製の工程。
【００４４】
マイクロ波の下で延長鎖または樹枝状分枝を連続縮合反応により合成。樹枝状構造が構築されると、次にそれらが中心コアに結合または組織化する。
【００４５】
末端または周辺官能基に保護基が存在する場合の合成。そのための操作はマイクロ波の利用に限定されない。
【００４６】
本発明がデンドリマー構造の構築に言及している段階では、例えば以下の置換基を有する試薬の使用が含まれる。
【００４７】
糖酸、アルドン酸、およびウロン酸のオキサゾリン誘導体、これらのエステル、または単糖類アセタールは、対応する芳香族および脂肪族誘導体となって表面の基または分枝の一部となる。
【００４８】
脂肪酸、およびコール酸、デスオキシコール酸およびケノデスオキシコール酸から誘導された酪酸、パルミチン酸、エステル酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、および胆汁酸（biliaric acid)の誘導体。
【００４９】
アルキル基、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル、ペンチル、イソアミル、およびネオペンチル、ならびにエチレン、ビニル、エチリデン、アリル、１−プロペニル、シクロヘキシル、および類似の物質は、連結子またはデンドリマー分枝の一部として組み込まれる。
【００５０】
環状イミノエーテルの環の２位の置換基としての電子受容基および／または電子供与基をもつ、アルキル基、アリール基とアロイル基、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンの誘導体、およびナフチルと、全てのこれらの置換基から始まる、それら（アルキル基、アリール基とアロイル基、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンの誘導体、およびナフチル）の表面上の局在が、デンドリマーにおいて形成される。
【００５１】
他の酸、例えば置換シクロヘキサンカルボン酸または置換シクロヘキサン酢酸、ならびに２−ピリジンカルボン酸または置換２−インドール酢酸の誘導体は、含有されるとマイクロ波の下で変換し、表面の基として参画する。
【００５２】
二塩基酸は、合成工程でマイクロ波の下での連結子として用いられ、カルボキシル基の一つは予め保護することなく用いられ、あるいは酸基の一つは環状イミノエーテル様封鎖基により適切に保護される。この封鎖基が反応すると、アミノ基（例えばアミノポリオールやジアミンの）との縮合反応がマイクロ波の下での脱保護に好適となり、更なる縮合または後続の反応によってマイクロ波の下での次世代の新たな構築が実行可能となる。
【００５３】
表面の基になると考えられるポリカルボン酸の場合には、そのカルボン酸塩の遊離末端を、コンバージェント方法に従ってイミノエーテルとして保護する。これらを後に加水分解してアミドポリオールとし、この中心から離れた基において表面のＯＨ多官能性を得る。
【００５４】
二塩基酸、例えばフタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、酒石酸、フマル酸、アゼライン酸、セバシン酸、アジピン酸、ピメリン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸は、マイクロ波の下でアミノポリオールと共にデンドロンの結合または調製の段階に向け使用される。ここで、アミノポリオールはトリス−ヒドロキシメチル−アミノメタン、２−メチル−２−アミノ−１，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−１−プロパノール、または２−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパンジオールである。
【００５５】
分枝の拡張に用いられる１，２−ジアミンは基本的には、ジエチレントリアミンとＮ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン、エチレンジアミンとＡｌｄｒｉｃｈ社のＪａｎｄａＪｅｌ−ＮＨ２樹脂、７０〜４００メッシュのアミノメチル化（ポリスチレン−ｃｏ−ジビニルベンゼン（polystyrene-co-divinylbenzene））である。ｐ−トルエンスルホン酸は、アルコールやアミンなどの末端官能基のマイクロ波により実行される新たな反応の操作において使用される。
【００５６】
ヒドロキシアミドまたはイミノエーテル由来のヒドロキシメチル基への結合に用いられる３−ホルミル−１−インドール酢酸型インドール樹脂またはＰＬ  Ｗａｎｇ樹脂を、複素環のＣ−４位の遊離ヒドロキシメチル基と共にマイクロ波の下で使用する。この使用は高分子樹脂への組織化段階の一例である。
【００５７】
ＰＬ−ＥＤＡ樹脂とＰＬ−ＤＥＴＡ樹脂は、マイクロ波の下で樹脂状構造の部分に結合させるために用いられるが、これらは、この結合操作のためにマイクロ波の下で用いる高分子担体であるという意味において、本発明の対象である。
【００５８】
高分子固体担体上での反応の別の工程には、ＣＯＯＨを官能基化した結合用樹脂（カルボキシポリスチレン、カルボキシエチルポリスチレン、ＡＭ−ＣＯＯＨポリスチレン、およびＴＯ−ＣＯＯＨポリスチレン）も含まれる。ここで、末端基の官能性または数により、合成された物質の次の用途が決まり、これを出発物質として新しい物質の形成を達成することが可能である。
【００５９】
マイクロ波の下で行う操作を樹脂との溶液中でするかまたは固相でするかは、担体に結合している官能基のタイプ、保護基、および選択したマイクロ波透過性無極性溶媒によって定まる。これらの反応物は常温常圧で予め調製され、エネルギー源としてのマイクロ波を使用するかどうかは、反応の種類（求電子反応または求核反応）およびマイクロ波の作用による高分子材料の抵抗特性によって決まる。
【００６０】
また、アリール型Ｏ−グルクロニド（例えばパラセタモール）またはＭＵＧ（４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルクロニド、またはグルクロン酸の他の誘導体、例えば４−ニトロ−フェニル−β−Ｄ−グルクロニド、またはアルキル基に結合したクマリン（ステロイド誘導体を含む）またはアシルグルクロニド（ここで組み込まれたアシル基はカルボン酸誘導体、例えばバルプロ酸や脂肪酸）は、本発明の対象である。これらは全炭素原子が最大３０個以上、飽和または非飽和のアルコールであり、デンドリマーコアからの表面または枝にあるか、または自分自身のデンドリマー構造の空洞の一部であり、したがってこれらをデンドリマーに組み込む工程は、デンドロンとデンドリマーを形成する操作におけるプロセスとしてのマイクロ波による活性化に限定されない。
【国際調査報告】
2006507386.tif 000002
2006507386.tif 000003
2006507386.tif 000004
2006507386.tif 000005