(57)【要約】【化１】2006528957.tif 000032  本発明は、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４、Ｚ１−Ｚ２、ＸおよびＹが請求項１中に定義されている、式（Ｉ）に記載の新規のインドール誘導体、それの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それの立体異性体形態、それのＮ−オキシド形態またはそれの第四級アンモニウム塩に関する。該誘導体は、ドーパミン受容体に対し、特にはドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体に対して結合親和性を示し、選択的セロトニン再取込み阻害性を有しそして５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する。本発明は、本発明による化合物を含んでなる薬剤学的組成物、一連の精神病的および神経学的障害、特にはある種の精神障害、特別には対人恐怖症の予防および／または治療のためのそれらの使用、およびそれらの製造方法にも関する。
2006528957.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006528957.tif 000027
〔式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−１）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−２）、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−                  （ａ−３）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−                  （ａ−４）
の二価の基であり、
−Ｚ１−Ｚ２−は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                        （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                （ｂ−２）、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−            （ｂ−４）、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−        （ｂ−５）または
−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                （ｂ−６）の二価の基であり、
ここで、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシアルキルおよびアルキルカルボニルの群から選択され、
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり、
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ  アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、
ｐは、０、１、２または３に等しい整数であり、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｙは、式
【化２】
2006528957.tif 000028
の二価の基であり、
ここで、
ｍは、０または１に等しい整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、
点線は、任意に二重結合を表し、
Ｒ８は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアミノの群から選択され、
アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する環式飽和炭化水素基を表し；該基は、１個またはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で場合により置換され、
アルケニルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状不飽和炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する環式不飽和炭化水素基を表し；該基は、１個またはそれ以上の二重結合を有し、そして該基は、１個またはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で場合により置換され、
アリールは、アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択された１個またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルを表し、そして
ヘテロアリールは、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択された単環複素環式基を表し；それぞれの基はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択された１個またはそれ以上の基で場合により置換されている〕
に記載され、ただし同時に−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−４）であり、−Ｚ１−Ｚ２−が（ｂ−２）でありそしてＹが（ｃ−２）である化合物を除く、
インドール誘導体、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらの第四級アンモニウム塩。
【請求項２】
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式（ａ−３）もしくは（ａ−４）の二価の基であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
−Ｚ１−Ｚ２−が、Ｒ７が水素もしくはメチルである式（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の二価の基であることを特徴とする、請求項１および２のいずれかの１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、ｎ＝３である式（ｃ−１）またはｍ＝０もしくは１である（ｃ−２）の二価の基でありそしてＲ８が水素であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＲ６であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシであり、そしてＲ５が水素であることを特徴とする、請求項１〜４にいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式（ａ−３）または（ａ−４）の二価の基であり；−Ｚ１−Ｚ２−が、Ｒ７が水素もしくはメチルである式（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の二価の基であり；Ｙが、ｎ＝３である式（ｃ−１）またはｍ＝０もしくは１である（ｃ−２）の二価の基でありそしてＲ８が水素であり；ＸがＣＲ６  であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシであり；そしてＲ５が水素であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容できるキャリヤまたは希釈剤および、有効成分として、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含んでなる、製薬学的組成物。
【請求項９】
ドーパミンＤ２、Ｄ３および／またはＤ４受容体の阻害に関係する障害または疾患の予防および／または処置のための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
セロトニン再取込みの阻害および５−ＨＴ１Ａ受容体の拮抗作用に関係する障害または疾患の予防および／または処置のための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ドーパミンＤ２、Ｄ３および／またはＤ４アンタゴニスト、ＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａアゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストの複合作用に関係する障害または疾患の予防および／または処置のための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
情動障害、例えば全般的不安性障害、恐慌性障害、強迫性障害、鬱病、対人恐怖症および摂食障害；およびその他の精神障害、例えば、これらに限定はされないが、精神病的および神経学的障害の予防および／または処置のための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
精神分裂症の予防および／または処置のための薬剤の製造のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
（ａ）すべての変項記号が請求項１に定義されそしてＷが適切な離脱基であり、反応不活性溶剤中そして場合により適切な塩基の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を用いて式（ＩＩＩ）の中間体をアルキル化し；
【化３】
2006528957.tif 000029
（ｂ）式（ＩＶ）の中間体の還元的アミノ化は、反応不活性溶剤中および還元剤の存在下で式（ＩＩＩ）の中間体を用い；
【化４】
2006528957.tif 000030
（ｃ）反応不活性溶剤中そして適切な塩基の存在下で式（ＩＩＩ）の中間体と式（Ｖ）の酸塩化物を反応させ、次いで反応不活性溶剤中および還元剤の存在下で形成された相応するアミド中間体を還元し、
【化５】
2006528957.tif 000031
（ｄ）そして、所望の場合には、当該技術分野で既知の変換により式（Ｉ）の化合物を相互に転換し、そしてさらに所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を、酸で処理して治療的に活性な無毒性酸付加塩に、または塩基で処理して治療的に活性な無毒性塩基付加塩に転換し、または反対に、酸付加塩形態をアルカリで処理して遊離塩基に転換し、または塩基付加塩形態を酸で処理して遊離酸に転換し；そして所望の場合には、立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシドおよびそれらの第四級アンモニウム塩を製造する
のいずれかを特徴とする、式（Ｉ）に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン受容体に対し、特にはドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体に対して結合活性を有し、選択的セロトニン再取込み阻害性（ＳＳＲＩ）を有しそして５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分アゴニストとして作用する新規のインドール誘導体、本発明による化合物を含んでなる薬剤学的組成物、一連の精神病的および神経学的障害、特にはある種の精神障害、特別には対人恐怖症の予防および／または治療のためのそれらの使用、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン受容体、特にはドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体は、ヒト身体内の多数の薬理学的事象を制御することが一般に認められている。例えば、それらの受容体の改変された機能は、精神病のみならず、不安、嘔吐、運動機能、麻薬常用癖、睡眠、摂食、学習、記憶、性的行動、免疫学的反応の調節および血圧の発生に関与する。
【０００３】
現在利用できるすべての抗精神病薬は、共通して中枢Ｄ２拮抗作用を有する。従って、中枢Ｄ２拮抗作用は抗精神病活性の必要条件と考えられている。
【０００４】
錐体外路副作用は、ドーパミンＤ３およびＤ４受容体と相互作用（も）する薬剤により低減できるらしいことが提唱されている。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体は、ドーパミンＤ２類似受容体のファミリーに属する。抗精神病薬のドーパミンＤ３拮抗性は、消極性症候群および認知欠陥を軽減できそして錐体外路副作用およびホルモン変化に関して改善された副作用プロフィールをもたらす。
【０００６】
ドーパミンＤ４受容体も、神経遮断薬の抗精神病作用に関係すると考えられるドーパミンＤ２類似受容体の一族に属する。ドーパミンＤ４受容体は、線条体以外の脳の領域内に主として位置し、ドーパミンＤ４受容体リガンドが抗精神病作用を有しそして錐体外路副作用を取り去ることを示唆する。
【０００７】
さらに、一般的な慣用では、大部分の精神分裂症患者は、抗精神病薬（中枢Ｄ２アンタゴニスト）ならびに抗鬱薬、主として選択的セレトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えばＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙによる特許文献１参照）の両方で処置される。ＳＳＲＩは、抗鬱病薬の周知の種類であってそして恐慌性疾患および対人恐怖症の処置に有用である。
【０００８】
さらに、本発明の化合物は、５−ＨＴ１Ａ結合親和性を示すことが見いだされた。臨床的および薬理学的研究は、５−ＨＴ１Ａアゴニストおよび部分アゴニストが一連の情動障害、例えば全般的不安性障害、恐慌性障害、強迫性障害、鬱病および攻撃性の処置に有効であることを証明した。
【０００９】
ＳＳＲＩ挙動を示しそして５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物の複合投与の効果は、複合された５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＳＳＲＩ活性を有する化合物が治療作用のさらに迅速な開始をもたらすことを示した数件の研究でも評価された。
【００１０】
従って、ドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４アンタゴニストとして、ＳＳＲＩとしておよび５−ＨＴ１Ａアゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストとして同時に作用する薬剤は、種々の精神病的および神経学的障害、特にはある種の精神障害、特別には精神分裂症の治療において改善された抗精神病効力をもって特に有用であろう。
【００１１】
特許文献２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、Ｄ２受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体親和性を有する抗精神病インドール誘導体を開示している。それに開示された化合物は、ピペラジニル部分の置換において本発明による化合物とは異なる。
【００１２】
特許文献３（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）および特許文献４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）は、ドーパミンＤ３およびＤ４受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体親和性を有する抗精神病性インドール誘導体を開示している。それに開示された化合物は、ピペラジニル部分の置換パターンにおいて本発明によるの化合物とは異なる。
【００１３】
報告されたＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａ効力のみを有しそしてピペラジニル部分のような環状アミン部分へまたはエチレン部分のような線状アミン部分へカプリングしたインドリル−またはインドリル類似部分（例えば１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジニル部分）を有する化合物は、例えば特許文献２（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、特許文献５（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、特許文献６（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、特許文献７（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、特許文献８（Ａｄｉｒ  ｅｔ  Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ）、特許文献９（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、特許文献１０（Ｗｙｅｔｈ）、特許文献１１（Ｗｙｅｔｈ）、特許文献１２（Ｗｙｅｔｈ）および特許文献１３（Ｗｙｅｔｈ）に報告されている。それら化合物のいずれもドーパミン活性を報告されていない。
【特許文献１】欧州特許第８３０  ８６４Ａ１号明細書
【特許文献２】国際特許出願公開第９９／５５６７２号パンフレット
【特許文献３】国際特許出願公開第０３／００２５５２号パンフレット
【特許文献４】国際特許出願公開第０３／００２５５６号パンフレット
【特許文献５】国際特許出願公開第００／４０５８０号パンフレット
【特許文献６】国際特許出願公開第００／４０５８１号パンフレット
【特許文献７】国際特許出願公開第００／６４８９８号パンフレット
【特許文献８】欧州特許第１  ０７８  ９２８Ａ１号明細書
【特許文献９】米国特許第６，３１３，１２６号明細書
【特許文献１０】国際特許出願公開第０２／０８５９１１号パンフレット
【特許文献１１】国際特許出願公開第０２／４０４６５号パンフレット
【特許文献１２】国際特許出願公開第０２／４８１０５号パンフレット
【特許文献１３】国際特許出願公開第０３／０１０１６９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ドーパミン受容体に、特にはドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体に対して結合活性を有する化合物を提供することが本発明の課題であった。好ましくは、該化合物は選択的セロトニン取込み阻害性も示すべきでありそして５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分アゴニストとして作用すべきであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この目的は、
式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
2006528957.tif 000003
【００１７】
〔式中、
−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−は、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−１）、
−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−２）、
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−                  （ａ−３）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−                  （ａ−４）
の二価の基であり、
−Ｚ１−Ｚ２−は、式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                        （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                （ｂ−２）、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−            （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−            （ｂ−４）、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ７−        （ｂ−５）または
−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−                （ｂ−６）、
（ここで、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシアルキルおよびアルキルカルボニルの群から選択される）の二価の基であり、
Ｘは、ＣＲ６またはＮであり、
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ  アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、アリールおよびヘテロアリールの群から選択され、
ｐは、０、１、２または３に等しい整数であり、
Ｒ５は、水素またはアルキルであり、
Ｙは、式
【００１８】
【化２】
2006528957.tif 000004
【００１９】
（ここで、
ｍは、０または１に等しい整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６に等しい整数であり、
点線は、任意に二重結合を表し、
Ｒ８は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニルおよびアミノの群から選択される）の二価の基であり、
アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する環式飽和炭化水素基を表し；該基は、１個またはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、またはアミノ基で場合により置換され、
アルケニルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状不飽和炭化水素基または炭素原子３〜６個を有する環式不飽和炭化水素基を表し；該基は、１個またはそれ以上の二重結合を有し、そして該基は、１個またはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で場合により置換され、
アリールは、アルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択された１個またはそれ以上の基で場合により置換されたフェニルまたはナフチルを表し、そして
ヘテロアリールは、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択された単環複素環式基を表し；それぞれの基はアルキル、アリール、アリールアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキルオキシおよびアミノの群から選択された１個またはそれ以上の基で場合により置換されている〕
に記載されるこの新規のインドール誘導体、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらの第四級アンモニウム塩により達成された。
【００２０】
同時に−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が（ａ−４）であり、−Ｚ１−Ｚ２−が（ｂ−２）でありそしてＹが（ｃ−２）である化合物は、特許権の一部放棄（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｒ）により本出願の範囲から除外される。該化合物はＷＯ０２／０８５９１１（Ｗｙｅｔｈ）明細書中に記載されている。
【００２１】
本発明は、製薬学的に許容できるキャリヤまたは希釈剤、および、有効成分として、本発明による化合物の治療有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２２】
本発明は、ドーパミンＤ２、Ｄ３および／またはＤ４受容体の阻害に関係する障害または疾患の予防および／または処置のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。
【００２３】
本発明は、セロトニンの再取込みおよび５−ＨＴ１Ａ受容体の拮抗作用の阻害に関係する障害または疾患の予防および／または処置のための薬剤の製造のため本発明による化合物の使用にも関する。
【００２４】
本発明は、ドーパミンＤ２、Ｄ３および／またはＤ４アンタゴニスト、ＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａアゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストの複合作用に関係する障害または疾患の予防および／または処置のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。
【００２５】
特には、本発明は、情動障害、例えば全般的不安性障害、恐慌性障害、強迫性障害、鬱病、対人恐怖症および摂食障害；およびその他の精神障害、例えば、これらに限定はされないが、精神病的および神経学的障害の予防および／または処置のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００２６】
さらに特定すると、本発明は、精神分裂症の予防および／または処置のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【００２７】
好ましい態様では、本発明は−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式（ａ−３）もしくは（ａ−４）の二価の基である一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２８】
さらに好ましい態様では、Ｎ−発明は、−Ｚ１−Ｚ２−が、Ｒ７が水素もしくはメチルである（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の二価の基である、一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２９】
さらに好ましい態様では、本発明は、Ｙが、ｎ＝３である式（ｃ−１）またはｍ＝０もしくは１である式（ｃ−２）の二価の基でありそしてＲ８  が水素である、一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３０】
さらに好ましい態様では、本発明は、ＸがＣＲ６であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシであり、そしてＲ５が水素である、一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３１】
さらに好ましい態様では、本発明は、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ａ４−が式（ａ−３）もしくは（ａ−４）の二価の基であり；−Ｚ１−Ｚ２−が、Ｒ７が水素もしくはメチルである（ｂ−１）、（ｂ−２）もしくは（ｂ−３）の二価の基であり；Ｙが、ｎ＝３である式（ｃ−１）またはｍ＝０もしくは１である式（ｃ−２）の二価の基でありそしてＲ８が水素であり；ＸがＣＲ６であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロもしくはヒドロキシであり；そしてＲ５が水素である、一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３２】
本出願の範囲内で、アルキルは、炭素原子１〜６個を有する一価の直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルとして定義される；アルキルはさらに炭素原子３〜６個を有する一価環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義は、１個またはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で場合により置換された１個またはそれ以上の炭素原子であるアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にはヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルならびにポリハロアルキル、特にはジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
【００３３】
本出願の範囲内で、アルケニルは、１個またはそれ以上の二重結合をさらに含んでなる前に定義されたアルキル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、シクロプロペニル、メチルシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルとして定義される。アルケニルの定義は、１個またはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で場合により置換された１個またはそれ以上の炭素原子であるアルケニル基、例えばヒドロキシアルケニル、特にはヒドロキシエテニルも含んでなる。
【００３４】
本出願の範囲内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
【００３５】
本出願の範囲内で、「本出願による化合物」とは、一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を意味する。
【００３６】
製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）に記載の化合物が形成できる治療的に有効で無毒な酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）に記載の化合物の塩基性形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理して得ることができる。
【００３７】
反対に、該酸付加塩形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基に転化できる。
【００３８】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）に記載の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理により、それらの治療的に有効な無毒な金属またはアミン付加塩形態（塩基付加塩）に転化されてもよい。適当な塩基性塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、およびアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００３９】
反対に、該塩形態は、適切な酸での処理により遊離形態に転化できる。
【００４０】
式（Ｉ）に記載の化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に記載の化合物の塩基性窒素と適切な四級化剤、例えば場合により置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アリールアルキル、特にはヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルとの間の反応により形成できる該化合物を定義する。良い離脱基を有するその他の反応物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルも使用できる。第四級アンモニウム塩は正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸イオンを含む。
【００４１】
付加塩という用語は、本出願の範囲内で、式（Ｉ）に記載の化合物ならびにそれらの塩が形成できる溶剤和物も含んでなる。かかる溶剤和物は、例えば水和物およびアルコール和物である。
【００４２】
式（Ｉ）に記載の化合物のＮ−オキシド形態は、１個またはそれ以上の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドにＮ−酸化された式（Ｉ）の化合物、特には１個またはそれ以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基のもの）がＮ−酸化されたものを含んでなるＮ−オキシドを意図する。かかるＮ−オキシドは、いかなる発明的な技術を用いなくても技術者により容易に得ることができ、そしてそれらの化合物は取り込みの際に人体内で酸化により形成される代謝物であるから、それらは式（Ｉ）に記載の化合物の明白な改変物である。一般的に既知のように、酸化は薬剤代謝に通常含まれる第一段階である（「有機医薬および薬剤化学の教科書」（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７７、７０〜７５ページ）。一般的にも既知のように、化合物の代謝形態は、化合物自体の代わりにヒトにほぼ同等の有効性を以て投与もできる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化する当該技術分野で既知の手順に従って相応するＮ−オキシド形態に転化してもよい。該Ｎ−酸化反応は、一般に式（Ｉ）の出発物質を適切な有機または無機過酸化物と反応させて行ってもよい。適切な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなる。適切な有機過酸化物は、過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオキソアルカン酸、例えば過酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなってもよい。適切な溶剤は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびかかる溶剤の混合物である。
【００４４】
本明細書中に使用される場合の「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有するであろうすべての可能な異性体形態を定義する。別途に記述または指定しないかぎり、化合物の化学名称は、すべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を指し、該混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む。さらに特に、ステレオジェン中心は、Ｒ−およびＳ−立体配置を有してもよく、二価環式（部分）飽和基上の置換基は、シスまたはトランス立体配置のいずれを有してもよい。二重結合を含有する化合物は、該二重結合においてＥまたはＺ立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は、本発明の範囲内に明白に包含されるものとする。
【００４５】
ＣＡＳ命名法の協定に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が一個の分子内に存在する場合に、最も低い番号が付けられたキラル中心、すなわち参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が割り当てられる（カーン−インゴルド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列規則）。第二のステレオジェン中心の立体配置は、相対記述子〔Ｒ＊，Ｒ＊〕または〔Ｒ＊，Ｓ＊〕を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として特定され、そして〔Ｒ＊，Ｒ＊〕は同じキラリティーを有する中心を示し、そして〔Ｒ＊，Ｓ＊〕は異なるキラリティーを有する中心を示す。例えば、分子内の最低番号のキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二の中心がＲである場合には、立体記述子はＳ−〔Ｒ＊，Ｓ＊〕として特定される。「α」および「β」が使用される場合には、最小の環員数を有する環系内の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、環系により決定される平均面の「α」位置に任意的に置かれる。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系内の他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）に記載の化合物中の水素原子）の位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」と称され、それが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と称される。
【００４６】
本発明は、本発明による薬理学的有効化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグと呼ばれる）も含んでなり、これはｉｎ  ｖｉｖｏで分解して本発明による化合物を生成する。プロドラッグは、通常（しかし常にとは限らない）それらが分解される化合物より標的受容体において低い効力である。プロドラッグは、所望の化合物が、その投与を困難または非効率的とする化学的または物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか溶解せず、それは粘膜上皮を通過して不十分にしか輸送されず、またはそれは望ましくない短い血漿内半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる考察は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見いだすことができる。
【００４７】
本発明による薬理学的に有効な化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化またはアミド化されている酸基を有する式（Ｉ）に記載の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。かかるエステル化酸基に含まれるのは、式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記の基
【００４８】
【化３】
2006528957.tif 000005
【００４９】
の一つである。アミド化基は、式−ＣＯＮＲｙＲｚの基を含み、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、そしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである。アミノ基を有する本発明による化合物は、ケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いてマンニッヒ塩基を形成するように誘導体化してもよい。この塩基は水溶液中で一次の反応速度で加水分解する。
製造
本発明による化合物は、一般に連続する工程により製造でき、それらの各々は熟練者には既知である。
【００５０】
本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の中間体を用いて式（ＩＩＩ）の中間体をアルキル化して製造でき、ここでＷは適切な離脱基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードであるか、またはある場合にはＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性離脱基であってもよい。反応は、反応不活性溶剤、例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中、そして場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化カルシウムまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。攪拌は反応速度を増加するであろう。反応は、室温と反応混合物の還流温度の間の温度で好都合に行うことができそして、所望の場合には、反応は加圧下においてオートクレーブ中で行ってもよい。
【００５１】
【化４】
2006528957.tif 000006
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野では既知の式（ＩＩＩ）の中間体を用いる還元的アミノ化手順に次いで、式（ＩＶ）の中間体を還元的アミノ化して製造もできる。
【００５３】
【化５】
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【００５４】
該還元的アミノ化は、反応不活性溶剤、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはそれらの混合物中、そして還元剤、例えば水素化ホウ素、例えばホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化トリアセトキシの存在下で行うことができる。還元剤として水素を適切な触媒、例えばパラジウム−活性炭、ロジウム−炭素または白金−活性炭と組み合わせて使用しても好都合であろう。還元剤として水素が使用される場合には、反応混合物に脱水剤、例えばアルミニウムｔ−ブトキシドを加えると有利であろう。反応物および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を避けるために、適当な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄を反応混合物に加えることも有利であろう。反応速度を増加するために、温度を室温と反応混合物の還流温度との間の範囲内に上昇してもよくそして場合により水素ガスの圧力を上昇してもよい。
【００５５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の酸塩化物を式（ＩＩＩ）の中間体と適切な反応条件下で反応させ、次いで当該技術分野で既知の還元手順に従って形成される相応するアミド中間体の還元による製造もできる。
【００５６】
【化６】
2006528957.tif 000008
【００５７】
該アシル化反応は、反応不活性溶剤、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン、またはそれらの混合物中、そして適切な塩基、例えばピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で行うことができる。攪拌は反応速度を上昇するであろう。反応は室温と反応混合物の還流との間で実施すると好都合であろう。該アミド還元は、不活性雰囲気下、反応不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、もしくはジエチルエーテル、またはそれらの混合物中、そして還元剤、例えばボラン、例えばボラン−テトラヒドロフラン複合体、またはボラン−メチルスルフィド複合体、または水素化物、例えば水素化リチウム−アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化アルミニウムの存在下でで実施できる。攪拌は反応速度を増加するであろう。反応は−７８℃と反応混合物の還流温度との間で実施すると好都合であろう。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、さらに、当該技術分野で既知の基変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を相互に転化し、そしてさらに、所望の場合には、酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に、もしくは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒性塩基付加塩に式（Ｉ）の化合物を転化して、または反対に、アルカリを用いる処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化して、もしくは酸を用いる処理により塩基付加塩を遊離酸に転化して；そして、所望の場合には立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシドおよびそれらの第四級アンモニウム塩を製造して、製造してもよい。
【００５９】
出発物質および一部の中間体は既知の化合物でありそして市場で入手できるかまたは当該技術分野で一般に既知の慣用反応手順、例えば前述の従来技術または例えば欧州特許（ＥＰ）第７１４  ８９４−Ａ１号明細書およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（９），１１９４−１２０２に従って製造してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物および一部の中間体は、ＲまたはＳ立体配置で存在する構造中に１個またはそれ以上のステレオジェン中心、例えば−ＣＨ２−Ｙ−部分に結合した炭素原子を有してもよい。
【００６１】
以下に記載の方法で製造された式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の分割手順に従って相互に分離できる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成されてもよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適切なキラル酸との反応により相応するジアステレオマー塩形態に転換してもよい。かかるジアステレオマー塩形態は、例えば選択的または分別結晶化により引き続いて分離されそして鏡像異性体はアルカリによりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体形態を分離する別の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。該純粋立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適切な出発物質の相応する純粋立体化学的異性体形態から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体を望む場合には、該化合物を製造の立体特異的反応により合成する。それらの方法は、鏡像異性体的に純粋の出発物質を用いると有利である。
薬理学
本発明による化合物、特に式（Ｉ）に記載の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらの第四級アンモニウム塩は、意外にも、選択的セロトニン再取込み阻害性をもってドーパミン受容体へ、特にはトーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体への結合親和性を有し、そして５−ＨＴ１Ａアゴニストまたは部分アゴニストとして作用しそして強力な抗鬱および／もしくは抗不安活性および／または抗精神病活性を示すことが示されている。
【００６２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの受容体および神経伝達物質トランスポーター結合性およびシグナル伝達研究は、本化合物のドーパミン拮抗作用活性およびセロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤活性を評価するために使用できる。中枢浸透（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）およびドーパミンおよびセロトニントランスポーターを遮断する効力の指標として、それぞれｅｘ  ｖｉｖｏドーパミンおよびセロトニントランスポーター占有率（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）が使用できる。セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害活性の指標として、ラットにおいて化合物の皮下注入または経口投与後に皮下ｐ−クロロアンフェタミンを投与して観察されるラットにおける頭部痙攣および興奮の阻害が使用できる（ｐＣＡ試験）。
【００６３】
それら上記の効力を考慮すると、本発明による化合物は、それらの活性の一つのみまたは該活性の組み合わせのいずれかが治療的に使用してもよい場合に、疾患における予防および／または処置に適する。特に、本発明による化合物は、下記疾患における処置および／または予防に適するであろう。
・下記を含む中枢神経系疾患：
・特に大鬱病性障害、精神病の特徴、緊張病の特徴、憂鬱の特徴、分娩後発現の非定型特徴があるかもしくはないか、そして再発事象の場合には、季節的パターンがあるかもしくはない鬱病、気分変調性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、再発の短期の抑鬱障害、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、全般的医学的状態による気分性障害、物質誘発性気分性障害、他に特定されない気分性障害、季節的気分性障害および月経前不快性障害を包含する気分性障害、
・恐慌発作、広場恐怖症、広場恐怖症を伴わない恐慌発作、広場恐怖症の病歴がない恐慌発作、特異的恐怖症、対人恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安性障害、全般的医学的状態による不安性障害、物質誘発性不安性障害および他に特定されない不安性障害を包含する不安性障害、
・急性ストレス反応、適応障害（短期抑鬱反応、長期抑鬱反応、混合不安および抑鬱反応、他の感情の顕著な動揺を伴う適応障害、行為の顕著な動揺を伴う適応障害、感情および行為の混合動揺を伴う適応障害、他の特定の顕著な症状を伴う適応障害）および強いストレスに対する他の反応を包含する、鬱病および／または不安と関連するストレス関連障害、
・痴呆、健忘性障害および他に特定されない認知障害、特に変性疾患、病変、外傷、感染症、血管障害、毒素、酸素欠乏症、ビタミン欠乏症もしくは内分泌障害などにより起きる痴呆、またはアルコールもしくは他のチアミン欠乏の原因で起きる健忘性障害、単純ヘルペス脳炎および他の辺縁系脳炎による両側性側頭葉損傷、低酸素症／低血糖症／重度の痙攣および外科手術、変性障害、血管障害もしくは脳室ＩＩＩ周辺の病変によって誘発される神経細胞喪失、
・他の医学的状態からもたらされる認識低下による認識障害
・妄想性人格障害、分裂病質人格障害、分裂型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、演技性人格障害、自己愛性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害および他の方法で特定されない人格障害を包含する人格障害、
・躁型、鬱型、混合型の分裂情動障害、妄想性、解体性、緊張性、未分化性および残存性分裂性病、分裂病様障害、分裂情動障害、妄想型障害、短期の精神病性障害、共有精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに他の方法で特定されない精神病性障害を包含する、多様な原因からもたらされる分裂情動障害、
・運動不能症、無動性強直症候群、運動異常症および医薬誘発パーキンソン症候群、ジル  ド  ラ  ツレット症候群（Ｇｉｌｌｅｓ  ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｕｒｅｔｔｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）およびその症状、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよびジストニー、
・注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、
・パーキンソン病、薬物誘発パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮、皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ痴呆複合症および基底核石灰化、
・速発型または遅発型を伴い、抑鬱気分を伴うアルツハイマー型痴呆、
・情動不安および興奮を含む、痴呆および知的障害における行動障害および行為障害、
・錐体外路運動障害、
・ダウン症候群、
・静座不能、
・神経性拒食症、非定型神経性拒食症、神経性大食症、非定型神経性大食症、他の心理学的障害と関連する過食、他の心理学的障害と関連する嘔吐および特定されない摂食障害を含む摂食障害、
・エイズ関連痴呆、
・神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛および歯科手術を含む外科手術後の術後疼痛を含む慢性疼痛症状。これらの適応症にはまた急性疼痛、骨格筋疼痛、背側下部痛、上肢疼痛、繊維筋痛症および筋膜疼痛症候群、口腔筋膜疼痛、腹痛、幻想疼痛、疼痛性チックおよび非定型性顔面痛、神経根損傷およびクモ膜炎、老人性疼痛、中枢痛および炎症性疼痛を含んでもよい。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ピック病、多発性硬化症およびＡＬＳのような脱髄性障害、他のニューロパシーおよび神経痛を含む神経変性疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、卒中および頭部外傷。
・下記を含む依存性疾患：
・生理的依存性があるかまたはない物質依存または乱用、特にここで物質はアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン様化合物、鎮静−睡眠薬、ベンゾジアゼピンおよび／または特に上記の物質からの離脱およびアルコール離脱錯乱を治療するために有用な他の物質であり、
・とりわけ、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分性障害、
・とりわけ、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗抗体不安薬および他の物質により誘発される不安性障害および不安を伴う適応障害、
・禁煙、
・肥満を含む体重制御、
・下記を含む睡眠障害および攪乱：
・一次睡眠障害としての睡眠異常および／または錯眠、他の精神障害に関係する睡眠障害、全般的医学的状態による睡眠障害および物質誘発睡眠障害、
・日周期障害、
・睡眠の質の向上、
・性欲障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交疼痛障害、全般的医学的状態による性機能障害、物質誘発性機能障害および他に特定されない性機能障害を含む性機能障害。
【００６４】
従って、本発明は、薬剤として使用するための一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００６５】
本発明は、ドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体の阻害に関係する障害または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。
【００６６】
本発明は、セロトニン再取込みの阻害および５−ＨＴ１Ａ受容体の拮抗作用に関係する障害または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。
【００６７】
本発明は、ドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４アンタゴニスト、ＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａアゴニスト、部分アゴニストもしくはアンタゴニストの複合作用に関係する障害または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用にも関する。
【００６８】
本発明は、本発明による化合物、特には一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩の有効量をかかる投与を必要とするヒトに投与することを含んでなる、ドーパミン媒介疾患の予防および／または処置、特には情動障害例えば全般的気分性障害、恐慌性障害、強迫性障害、鬱病、対人恐怖症および摂食障害；および他の精神病的障害、例えば、これらに限定はされないが、精神病および神経障害的障害の予防および／または処置のための方法にも関する。
【００６９】
さらに特定すると、本発明は精神分裂症の予防および／または処置のための薬剤の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
製薬学的組成物
本発明は、製薬学的に許容できるキャリヤまたは希釈剤および、有効成分として本発明による化合物、特には一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩の治療有効量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００７０】
本発明による化合物、特には一般式（Ｉ）に記載の化合物、その製薬学的に許容できる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩、またはそれらのいずれかの下位群もしくは複合体を投与の目的で種々の製薬学的形態に調合してもよい。適切な組成物として、全身投与薬剤として通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、特定の化合物、場合により付加塩の形態の有効量を製薬学的に許容できるキャリヤと緊密に混合し、そのキャリヤは、投与に望まれる製剤の形態に応じて多種多様の形態をとってもよい。それらの製薬学的組成物は、特に経口、経直腸、経皮、非経口注入によるかまたは吸入による投与に適する単位剤型が望ましい。例えば、経口剤型の組成物を製造する場合、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコールのような通常の製薬学的媒体のいずれか；または散剤、丸薬、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体キャリヤを用いてもよい。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も好都合の経口投与単位剤型であり、その場合、固体の製薬学的キャリヤが明らかに用いられる。非経口組成物には、キャリヤは通常滅菌水を少なくとも大部分として含んでなるが、他の成分も例えば溶解度を上昇させるために含んでもよい。例えば注入可能な溶液は、キャリヤが食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液との混合物を含んでなって調製されてもよい。注入可能な懸濁剤もまた製造でき、その場合に適切な液体キャリヤ、懸濁剤などを使用してもよい。また包含されるのは、使用直前に液体形態製剤に転化されることを意図する固体形態製剤である。経皮投与に適する組成物中には、キャリヤは、場合により、低い割合で任意の性質の適切な添加剤と組み合わせて、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を含んでなり、それらの添加剤は皮膚に顕著な悪影響は及ぼさない。該添加物は皮膚への投与を容易としそして／または所望の組成物を製造するために役立つであろう。それらの組成物は、種々の方法、例えば経皮貼付剤として、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）剤として、軟膏として投与してもよい。
【００７１】
投与の容易さおよび投与量の均一化のために、単位投与剤型の上記の製薬学的組成物を調合することが特に有利である。本明細書中で使用する場合に、単位投与剤型とは、単位投与として適切な物理的に分離された単位を指し、それぞれの単位は、必要な製薬学的キャリヤと共に所望の治療効果をもたらすように算出された有効成分の所定の量を含む。かかる単位投与剤型の例は、錠剤（割線付錠剤または被覆錠剤も含む）、カプセル剤、丸薬、散剤包み、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤または懸濁剤、およびそれらの分離された倍数である。
【００７２】
本発明による化合物は、強力な経口投与可能なドーパミンアンタゴニストであるので、経口投与のために該化合物を含んでなる製薬学的組成物が特に有利である。
【００７３】
下記の実施例は、本発明を説明するためであって、範囲を制限するものではない。
実験の部
これ以後、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義されそして「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドと定義される。
【実施例】
【００７４】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ．１
ａ．中間化合物１の製造
【００７５】
【化７】
2006528957.tif 000009
【００７６】
−７８℃、窒素流下でＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２−クロロ−３−ピリジンアミン（０．０４６５ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ  ２．０Ｍ（０．０５１３ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃まで昇温させそして１時間攪拌し次いで−７８℃に冷却した。次いでＣＨ３Ｉ（０．０５８２ｍｏｌ）を加えそして反応混合物を室温まで昇温させそして１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えそして混合物をＡｃＯＥｔを用いて抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）により精製した。生成物の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物１の５．９１ｇ（８９％）。
ｂ．中間化合物２の製造
【００７７】
【化８】
2006528957.tif 000010
【００７８】
−７８℃、窒素流下でＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間化合物１（０．０３１ｍｏｌ）の溶液に、Ｃ（０．０６２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃まで放置して昇温させそして１時間攪拌した。−７８℃まで再度冷却した後、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の〔（フェニルメトキシ）メチル〕−オキシラン（０．０３４ｍｏｌ）の溶液を加えそして混合物を室温まで昇温させそして１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えそして混合物をＡｃＯＥｔを用いて抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ５０／５０）により精製した。生成物画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物２の７．１８ｇ（７５％）。
ｃ．中間化合物３の製造
【００７９】
【化９】
2006528957.tif 000011
【００８０】
ＤＭＥ（２５０ｍｌ）中のＮａＨ６０％（０．０８１ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＥ（２５０ｍｌ）中の中間化合物２（０．０２３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を攪拌しそして１６時間還流した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ／ＡｃＯＥｔ中に取り込んだ。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５）により精製した。所望の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物３の５．８２ｇ（９３％）。
ｄ．中間化合物４の製造
【００８１】
【化１０】
2006528957.tif 000012
【００８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の中間化合物３（０．０１８ｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（０．０３６ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。次いでＦｅＣｌ３（０．０１８ｍｏｌ）を加えそして混合物をさらに６時間攪拌した。別にＦｅＣｌ３（０．０１８ｍｏｌ）を再度加えそして混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４ＯＨ溶液を用いて塩基性化しそして形成した沈降物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。分離した有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９５／５）により精製した。生成物の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。残留物を再びシリカゲル上で短いオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２；９５／５）により精製した。所望の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物４の２．１ｇ（６５％）。
ｅ．中間化合物５の製造
【００８３】
【化１１】
2006528957.tif 000013
【００８４】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間化合物４（０．０１１１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２２２ｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１６６ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いでＨ２Ｏを加えた。分離した有機層を塩水で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物５の２．８５ｇ。
【００８５】
実施例Ａ．２
ａ．中間化合物６の製造
【００８６】
【化１２】
2006528957.tif 000014
【００８７】
窒素雰囲気中で２−プロペン−１−オール（０．００２ｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍｌ）中のＮａＨ、６０％（０．００２ｍｏｌ）の攪拌している混合物に滴下して加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。ＤＭＥ（５ｍｌ）中の４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）−ピリジン（０．００１７ｍｏｌ）の溶液を滴下した加えた。得られた反応混合物を還流しながら一晩攪拌した。混合物を水で洗浄しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして乾固まで蒸発させた。残留物をオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／２；ＣＨ２Ｃｌ２／２−プロパノン  ９０／１０；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６／４）により精製した。生成物の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物６の０．１８ｇ（５４％）。
ｂ．中間化合物７の製造
【００８８】
【化１３】
2006528957.tif 000015
【００８９】
Ｂｒ２（１．３２ｍｌ；０．０２５８ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍｌ）中の中間化合物６（５．０４ｇ；０．０２５８ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物を数滴の１０％Ｎａ２ＳＯ４を含む飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注加した。この混合物を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過しそして乾固まで蒸発させた。収量：中間化合物７の８．３ｇ（９０％）。
ｃ．中間化合物８の製造
【００９０】
【化１４】
2006528957.tif 000016
【００９１】
中間化合物７（０．０２４８ｍｏｌ）、ＨＣｌ、３Ｎ（３５．４２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を氷水浴上で冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて中和しそしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして乾固まで蒸発させた。残留物をオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８／２、９６／４および９０／１０））により精製した。純粋の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物８の４．２７ｇ（５５％）。
ｄ．中間化合物９の製造
【００９２】
【化１５】
2006528957.tif 000017
【００９３】
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の中間化合物８（０．００９７ｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌および還流した。ＮａＨＣＯ３（０．００９７ｍｏｌ）を加えそして得られた反応混合物を一晩攪拌および還流した。溶剤を蒸発させた。残留物を水で洗浄しそしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物をオープンカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３／２））により精製した。純粋の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：中間化合物９の１．５１ｇ（６７％）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
最終化合物１の製造
【００９４】
【化１６】
2006528957.tif 000018
【００９５】
ジオキサン（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の中間化合物５（Ａ１．ｅにより製造）（０．００１９３ｍｏｌ）および５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．００３８ｍｏｌ）の溶液を３日間、１００℃で攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物を水で洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９．５／０．５、９９／１、９８／２および９７／３）により精製した。生成物の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。収量：最終化合物１の０．２７ｇ（３７％）。
【００９６】
実施例Ｂ．２
最終化合物５の製造
【００９７】
【化１７】
2006528957.tif 000019
【００９８】
エタノール（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の中間化合物９（Ａ２．ｄにより製造）（０．００１４ｍｏｌ）、５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−９−１Ｈ−インドール（０．００１６ｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００２８ｍｏｌ）の混合物を封管内で４日間、１００℃で攪拌した。溶剤を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取込み、塩水を用いて抽出した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶剤を蒸発させた。残留物を減圧下のマニホールド中でシリカゲル１０ｇを装着したＳｅｐ−Ｐａｋ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１および９７．５／２．５）を用いて精製した。生成物の画分を捕集しそして溶剤を蒸発させた。残留物をエタノール中に溶かしそしてエタン二酸塩（２：３）に転化した。沈降物を濾別、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥した。収量：最終化合物５の０．１２６ｇ（２０％）。
【００９９】
表１は、上記の実施例の一つにより製造された式（Ｉ）の化合物を表示する。化合物ＩはＷＯ０２／０８５９１１（Ｗｙｅｔｈ）からの比較例である。
【０１００】
【表１】
2006528957.tif 000020
【０１０１】
【表２】
2006528957.tif 000021
【０１０２】
【表３】
2006528957.tif 000022
【０１０３】
【表４】
2006528957.tif 000023
【０１０４】
【表５】
2006528957.tif 000024
【０１０５】
【表６】
2006528957.tif 000025
【０１０６】
Ｃ．薬理学的実施例
一般事項
式（Ｉ）の化合物とドーパミン受容体、ｈ５ＨＴ−トランスポーターおよびｈ５ＨＴ１Ａ受容体との相互作用を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの放射リガンド結合実験で評価した。一般に、特定の受容体もしくはトランスポーターに高い結合親和性を有する低濃度の放射リガンドは、特定の受容体またはトランスポーターを濃縮された組織産物の試料と一緒に、または緩衝された媒体内でクローンされたヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒にインキュベーションされる。インキュベーションの間に、放射リガンドは受容体またはトランスポーターと結合する。結合の平衡に達すると、受容体に結合した放射能を非結合放射能から分離しそして受容体またはトランスポーターと結合した放射能を計数する。試験化合物と受容体との相互作用は、競合結合実験で評価される。受容体またはトランスポーター調製物および放射リガンドを含むインキュベーション混合物に種々の濃度の試験化合物を加える。試験化合物は、その結合親和性およびその濃度に比例して放射リガンドの結合を阻害する。
【０１０７】
実施例ｃ．１
ドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体に関する結合実験
ｈＤ２
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体をトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中にかき落として捕集した。その懸濁液を遠心分離（２３５００ｘｇ、１０分間、４℃）しそしてペレットを所要の時まで−７０℃で保管した。次いでそれらを解凍しそしてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズし、次いで特異的および非特異的結合のために最適化された適切なタンパク質濃度まで希釈した。〔３Ｈ〕Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（ＮＥＮ、比放射能  約７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ（それぞれ５０、１２０、２、１、および５ｍＭ、ＨＣｌを用いてｐＨ７．７に調整）を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中、濃度２ｎｍｏｌ／Ｌに希釈した。次いで、調製された放射リガンド（５０μｌ）を適切なタンパク質濃度に予備希釈した膜調製物（４００μｌ）と共に、そして１０％ＤＭＳＯ対照、Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）、または関係化合物のいずれかの５０μｌと共にインキュベーション（３０分間、３７℃）した。膜結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上に濾過し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０；３  ｘ  ４ｍｌ）を用いて洗浄して検出した。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーション液を加えそしてＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。特異的結合％および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
ｈＤ３
ヒトドーパミンＤ３受容体をトランスフェクションしたＣＨＯ細胞を氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中にかき落として捕集した。その懸濁液を遠心分離（２３５００ｘｇ、１０分間、４℃）しそしてペレットを所要の時まで−７０℃で保管した。次いでそれらを解凍しそしてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズし、次いで特異的および非特異的結合に最適化した適切なタンパク質濃度まで希釈した。〔１２５Ｉ〕Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、比放射能２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌおよびＢＳＡ（それぞれ５０、１２０、２、１、５ｍＭ、０．１％；ＨＣｌを用いてｐＨ７．７に調整）を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中、濃度２ｎｍｏｌ／Ｌに希釈した。調製された放射リガンド（２０μｌ）をそして１０％ＤＭＳＯ対照、Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）、または関係化合物のいずれかの２０μｌと共に、次いで膜調製物（８０μｌ）と共にインキュベーション（６０分間、室温）した。ＷＧＡ被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（２５０μｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を加えた後に一晩インキュベーションしそして膜結合計数値は、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａで測定した。特異的結合％および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
ｈＤ４
ヒトドーパミンＤ４受容体をトランスフェクションしたＳｆ９細胞を氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中にかき落として捕集した。その懸濁液を遠心分離（２３５００ｘｇ、１０分間、４℃）しそしてペレットを所要の時まで−７０℃で保管した。次いでそれらを解凍しそしてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズし、次いで特異的および非特異的結合のために最適化された適切なタンパク質濃度まで希釈した。〔３Ｈ〕Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、比放射能  約７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ（それぞれ５０、１２０、２、１、および５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中、濃度５ｎｍｏｌ／Ｌに希釈した。次いで、調製された放射リガンド（５０μｌ）を、膜調製物（４００μｌ）と共に、そして１０％ＤＭＳＯ対照、Ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ（１０−５ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）、または関係化合物のいずれかの５０μｌと共にインキュベーション（３０分間、３７℃）した。膜結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上に濾過して捕集し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７；３  ｘ  ４ｍｌ）を用いて洗浄した。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーション液を加えそしてＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。特異的結合％および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
【０１０８】
実施例ｃ，２
５−ＨＴトランスポータの結合実験
冷凍したヒト５ＨＴトランスポーターをトランスフェクションしたＨＥＫ細胞（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ．Ｂｒｕｓｓｅｌｓ）を解凍しそしてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズし、次いで特異的および非特異的結合に最適化した適切なタンパク質濃度まで希釈した。〔３Ｈ〕Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ（ＮＥＮ、比放射能２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、ＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭ、１２０ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．４）を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中、濃度５ｎｍｏｌ／Ｌに希釈した。次いで、調製された放射リガンド（２５μｌ）を、膜調製物（２００μｌ）と共に、そして１０％ＤＭＳＯ対照、Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）、または関係化合物のいずれかの２５μｌと共にインキュベーション（６０分間、２５℃）した。膜結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通して０．１％ＰＥＩ中に予備含浸したＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上に濾過して検出し、氷冷したアッセイ緩衝液（３  ｘ  ４ｍｌ）を用いて洗浄した。フィルターをシンチレーション液添加の前に乾燥させ、次いでＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。特異的結合％および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
【０１０９】
実施例ｃ，２
５−ＨＴ１Ａ受容体の結合実験
ヒト５ＨＴ１Ａ受容体をトランスフェクションしたＬ９２９細胞を氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中にかき落として捕集した。その懸濁液を遠心分離（２３５００ｘｇ、１０分間、４℃）しそしてペレットを所要の時まで−７０℃で保管した。次いでそれらを解凍しそしてＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズし、次いで特異的および非特異的結合のために最適化された適切なタンパク質濃度まで希釈した。〔３Ｈ〕８ＯＨＤＰＡＴ（ＮＥＮ、比放射能１２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、ＣａＣｌ２（それぞれ５０ｍＭおよび５ｍＭ、ｐＨ７．７）を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中、濃度５ｎｍｏｌ／Ｌに希釈した。次いで、調製された放射リガンド（５０μｌ）を、ｈ５ＨＴ１Ａ遺伝子構築物を安定してトランスフェクションしたＬ９２９細胞からの膜調製物（４００μｌ）と共に、そして１０％ＤＭＳＯ対照、Ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ（１０−６ｍｏｌ／Ｌ最終濃度）、または関係化合物のいずれかの５０μｌと共にインキュベーション（３０分間、３７℃）した。膜結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅハーベスターを通してＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅ上に濾過して検出し、氷冷したＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（３  ｘ  ４ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥た。シンチレーション液を加え、次いでＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで膜を計数した。特異的結合％および競合結合曲線をＳ−Ｐｌｕｓソフトウエア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いて算出した。
【０１１０】
試験した化合物のデータを表２に要約する。
【０１１１】
表２から、本発明の化合物は、従来技術の化合物と比較してより高いドーパミンＤ２および／またはＤ３および／またはＤ４アンタゴニスト活性を、より高いＳＳＲＩおよび／または５ＨＴ１Ａ活性と組合せて示すことが理解できる。
【０１１２】
【表７】
2006528957.tif 000026
【０１１３】
Ｄ．組成物実施例
本実施例全体にわたって使用される場合の「有効成分（ａ．ｉ．）」は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に許容できるその酸もしくは塩基付加塩、その立体異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグを指す。
【０１１４】
実施例Ｄ．１
経口液滴剤
有効成分５００ｇを２−ヒドロキシプロパン酸０．５  ｌおよびポリエチレングリコール１．５  ｌ中に６０〜８０℃で溶かす。３０〜４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール３５  ｌを加えそして混合物をよく混合する。次いで純水２．５  ｌ中のサッカリンナトリウム１７５０ｇの溶液を加えそして攪拌しながらココア香味料２５  ｌおよび十分量のポリエチレングリコールを加える。有効成分１０ｍｇ／ｍｌを含んでなる経口液滴剤を提供する容量５０  ｌとし、得られた液剤を適当な容器に充填する。
【０１１５】
実施例Ｄ．２
経口液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇおよび４−ヒドロキシ安息香酸プロピル１ｇを沸騰純水４  ｌ中に溶かす。この溶液３  ｌ中に最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸１０ｇ、その後有効成分２０ｇを溶かし、その後者の溶液を前者の溶液の残部と混合し、そして１，２，３−プロパントリオール１２  ｌおよびソルビトール７０％溶液３  ｌをそれに加える。サッカリンナトリウム４０ｇを水０．５  ｌに溶かしそしてラズベリーエッセンス２ｍｌおよびグズベリーエッセンス２ｍｌを加える。後者の溶液を前者の溶液と混合し、十分量の水を加えて、茶サジ一杯（５ｍｌ）あたりに有効成分５ｍｇを含んでなる経口液剤を提供する容積２０  ｌとしする。得られた液剤を適当な容器に充填する。
【０１１６】
実施例Ｄ．３
フィルム被覆錠剤
錠剤コアの製造
有効成分１００ｇ、ラクトース５７０ｇおよびデンプン２００ｇの混合物をよく混合し、そしてその後水約２００ｍｌ中のドデシル硫酸ナトリウム５ｇおよびポリビニルピロリドン１０ｇの溶液を用いて湿潤化させる。湿潤粉末混合物をふるい分け、乾燥および再度ふるい分けする。次いで微結晶性セルロース１００ｇおよび水素化植物油１２ｇを加える。全体をよく混合しそして錠剤に圧縮すると１０，０００個の錠剤が得られ、それぞれは有効成分１０ｍｇを含む。
被覆
メチルセルロース１０ｇおよび変性エタノール７５ｍｌの溶液に、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のエチルセルロース５ｇの溶液を加える。次いで、ジクロロメタン７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを加える。ポリエチレングリコール１０ｇを融解し、そしてジクロロメタン７５ｍｌ中に溶かす。後者の溶液を前者に加え次いでオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇポリビニルピロリドン５ｇおよび濃厚な着色料懸濁液３０ｍｌを加え、そして全体をホモジナイズする。このようにして得られた混合物を用いて、被覆装置内で錠剤コアを被覆する。
【０１１７】
実施例Ｄ．４
注射用液剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇおよび４−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．２ｇを沸騰している注射用水０．５  ｌ中に溶かす。約５０℃に冷却後、攪拌しながら乳酸４ｇ、プロピレングリコール０．０５ｇおよび有効成分４ｇを加える。溶液を室温まで冷却しそして十分量の注射用水を補足して有効成分４ｍｇ／ｍｌを含んでなる溶液が得られる。この溶液を濾過して滅菌しそして滅菌容器内に充填する。
【国際調査報告】
2006528957.tif 000033
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