(57)【要約】本発明は、置換Ｎ−アリール複素環、並びにその生理学的に忍容される塩および生理学的機能性誘導体に関する。  式I  【化１】2006517563.tif 000364[式中、基は、定められた意味を有する]の化合物、そのＮ−オキシド及び生理学的に忍容される塩、並びにそれらの製造方法が記載される。
2006517563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2006517563.tif 000361
の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
ここで、式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群から選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R93)、N(R82)(R83)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員の環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R
39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
または、
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81、R93は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R82、R83は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；または
R82とR83は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；または、
基AおよびBまたは基DおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になって5-または6員の炭素環式または複素環式基を形成し、結果的に全体として二環系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキル、アリールであり；
xは1、2、3、4、5、6であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、CO、C≡C、式-(CR87R88)Y-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR87R88)-基はYにより置き換えられて、化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R87、R88は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり、ここでy個の基中のR87およびR88はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
yは2、3、4、5、6であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは、3〜14員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含む複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、C=C、式-(CR90R91)z-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR90R91)-基はZにより置き換えられて化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
ZはO、S、N(R92)、CO、SO、SO2であり；
R90、R91は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり、ここでz個の基中のR90およびR91はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
zは2、3、4、5、6であり；
R92はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は一緒になって三環系を形成し、該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい。
【請求項２】
式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環
は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてもよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は、一緒になって三環系を形成し、ここで該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい、
請求項１に記載の式Iの化合物、またはその生理学的に忍容される塩。
【請求項３】
式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立して、H、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3であり；
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してよく、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は更にF、Cl、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)およびS(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであ
り；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、CF3、NO2、OH、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、CH2O、N(R66)、(C(R69)(R70))v、C≡Cであり；
vは1、2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１または２に記載の式Iの化合物。
【請求項４】
式Iにおいて、A、B、D、Gは互いに独立してNまたはC(R42)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は0〜2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Iの化合物。
【請求項５】
nは1であり、そして
mは1または2である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Iの化合物。
【請求項６】
式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；
sは0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、該環は0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)
のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであり；
または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
nは1であり
mは1または2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；
または
基AおよびBまたはDおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になってオルト-フェニレン単位を形成し、結果的に全体として1,4-二置換ナフタレン系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1、2であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、C≡C、CH2-CH2、YCH2であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１に記載の式Iの化合物、またはそのN-オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項７】
式Ia：
【化２】
2006517563.tif 000362
[式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、
ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
oは0、1、2、3、4であり；
qは1、2、3であり；
sは0、1、2であり；
R15、R16、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；
または
R17とR18、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；  R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、OH、CF3、CN、オキソ、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COO(R40)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
R34、R35は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり；
R40はH、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリールであり；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R42、R42'は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2CH2であり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、CF3、OH、CN、OCF3、NO2、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R65はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい]
を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項８】
式Ib：
【化３】
2006517563.tif 000363
[式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；
sは0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、これは0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3 SCF3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される０〜１個の更なるヘテロ原子を含んでもよい]
を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の１またはそれ以上を含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の１またはそれ以上、および１またはそれ以上の食欲抑制性有効成分を含む医薬。
【請求項１１】
肥満症の予防用または治療用医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
II型糖尿病の予防用または治療用医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
肥満症の予防用または治療用医薬として使用するための、少なくとも１種の更なる食欲抑制性有効成分と組合わせた請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
II型糖尿病の予防用または治療用医薬として使用するための、少なくとも１種の更なる食欲抑制性有効成分と組合わせた請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
有効成分を医薬として適当な担体と混合し、この混合物を投与に適当な形態に変換することから成る、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１またはそれ以上を含む医薬の製造方法。
【請求項１６】
哺乳動物の減量用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
肥満症の予防用または治療用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
II型糖尿病の予防用または治療用医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１９】
健康の障害および他の精神医学的徴候の治療用、および概日リズムに関連する障害の治療用、および薬物乱用の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
MCHアンタゴニストとしての請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換Ｎ−アリール複素環化合物、その生理学的に忍容される塩および生理学的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬理学的効果を有し、そしてその全体的構造が本明細書に記載されるＮ−アリール複素環化合物に類似する化合物は、既に先行技術に記載されている。即ち、例えばWO 00/35454は、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療のための薬剤としてウレイド−置換フェニルピペリジンおよび−ピロリジンを記載している。アシルアミド−置換フェニルピロリジンは、WO 02/042271において、糖尿病、肥満症および脂質代謝異常の治療のために提案されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、哺乳動物において減量をもたらし、そして肥満症および糖尿病の予防および治療に適当である化合物を提供する目的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は式I
【化１】
2006517563.tif 000003
の化合物、並びにそのN-オキシドおよび生理学的に忍容される塩に関し、式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり；
【０００５】
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群から選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そして F、Cl、Br、CF3、NO2
、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R93)、N(R82)(R83)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員の環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
【０００６】
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81、R93は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R82、R83は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；または
R82とR83は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
【０００７】
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-
アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；または、
基AおよびBまたは基DおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になって5-または6員の炭素環式または複素環式基を形成し、結果的に全体として二環系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキル、アリールであり；
xは1、2、3、4、5、6であり；
【０００８】
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、CO、C≡C、式-(CR87R88)Y-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR87R88)-基はYにより置き換えられて、化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R87、R88は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり、ここでy個の基中のR87およびR88はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
yは2、3、4、5、6であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは、3〜14員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含む複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
【０００９】
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、C=C、式-(CR90R91)z-の基(式中、1またはそれ以上の-(CR90R91)-基はZにより置き換えられて化学的に妥当な基となっていてもよい)であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
ZはO、S、N(R92)、CO、SO、SO2であり；
R90、R91は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり、ここでz個の基中のR90およびR91はそれぞれの場合において同じかまたは異なる意味を有してよく；
zは2、3、4、5、6であり；
R92はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3、SCF3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は一緒になって三環系を形成し、該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい。
【００１０】
更なる実施態様において、本発明は従って式Iの化合物およびその生理学的に忍容される塩に関し、
【化２】
2006517563.tif 000004
式中：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C2-C8)-アルケニル、CO-(C2-C8)-アルキニル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3、4であり；
【００１１】
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、該環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)およびCOOHのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
【００１２】
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
【００１３】
R42はH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニ
ル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキル、(C3-C6)-アルケニル、(C3-C6)-アルキニルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
【００１４】
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環であり、該環は酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよく、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；または
E、KおよびR11は、一緒になって三環系を形成し、ここで該環は互いに独立して飽和、部分飽和または不飽和であり、そしてそれぞれ3〜8個の環原子を含んでよい。
【００１５】
本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマーに富んだ混合物および純粋なエナンチオマー形態の式Iの化合物、並びにそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
【００１６】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92およびR93中のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、または場合によりハロゲン化されていてもよい。
【００１７】
用語「アリール」は、特にフェニルまたはナフチル基を意味する。
【００１８】
「三環系」とは、1よりも多い結合によって結合して一緒になった3個の環を有する構造を意味する。このような系の例としては、3個の環を有する縮合系、および1つの環系がそれに縮合したスピロ環が挙げられる。
【００１９】
R1とR2がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している場合、この環は記載した1またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００２０】
2価の炭素環式または複素環式環構造Eは、全く同一の原子により2個の隣接する基KおよびXに連結された構造を含む。
【００２１】
医薬として許容し得る塩は最初の化合物又は塩基性化合物に比べてより大きい水溶解性を示すことから、特に医療用途に適している。これらの塩は医薬として許容し得るアニオン又はカチオンを持たなければならない。本発明の化合物の医薬として許容し得る適当な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸の塩、および例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸及びトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。医療目的には、塩素の塩が特に好ましく使用される。医薬として許容し得る適当な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）である。
【００２２】
医薬として許容し得ないアニオンとの塩は、医薬として許容し得る塩の製造又は精製のための有用な中間体として及び／又は非治療的用途、例えばインビトロ用途での使用のために、同様に本発明の範囲内に属する。
【００２３】
本明細書で使用する用語「生理学的機能性誘導体」とは、本発明の式Iの化合物の生理学的に忍容される任意の誘導体、例えばエステルを指し、これは、例えばヒトのような哺乳動物に投与した場合、式Iの化合物又はその活性代謝産物を（直接的又は間接的に）形成できる。
【００２４】
生理学的機能性誘導体は本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生ずることができる。これらのプロドラッグはそれ自体活性があってもなくてもよい。
【００２５】
本発明の化合物はまた、種々の多形形体、例えばアモルファス及び結晶多形形体で存在することもできる。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲に含まれそして本発明の更に別の態様である。
【００２６】
以下の本文の中で「式（I）の化合物」についての全ての言及は、上述した式（I）の化合物及びそれらの塩、溶媒和物及び本明細書に記載した生理学的機能性誘導体を指す。
【００２７】
基または置換基が式Ｉの化合物中に1個より多く存在する場合、これらは全て互いに独立して記載された意味を有し、同じであっても異なっていてもよい。
【００２８】
特に好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、式中：
R1、R2は互いに独立して、H、(C1-C8)-アルキル、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO-(C1-C4)-アルキル-S(O)p-(C1-C4)-アルキル、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここで、好ましくはR1およびR2が共にHであることはなく、そして好ましくはR1とR2は窒素原子と一緒になってモルホリノ基ではなく；
oは0、1、2、3、4であり；
pは0、1、2であり；
q、r、sは互いに独立して0、1、2、3であり、好ましくは、qとsは互いに独立して1、2、3であってrは0、1、2、3であり；
【００２９】
R13、R14は互いに独立して5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成してよく、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員環は更にF、Cl、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)およびS(O)u(R41)のような置換基を含んでよく、ここで、好ましい実施態様において3〜12員環がフェニルである場合は置換基O-(C1-C6)-アルキルは除外され；
tは0、1、2、3、4であり；
uは0、1、2であり；
【００３０】
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳
香族環系は更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
n、mは互いに独立して0、1、2であり、好ましくはmは0、1、2であってnは1であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
【００３１】
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)であり；
R43、R44、R45、R46、R47、R49は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、O、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)Oであり；
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、CF3、NO2、OH、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく、好ましくは基EはXとの結合点からオルト位置に(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリールおよびN(R57)(R58)（ここでR57とR58は窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成している）の群より選択される置換基を有さず；特に好ましくはEは単環であり；
【００３２】
R57、R58、R59、R60、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R57とR58、R59とR60は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、ここでR59およびR60は好ましくは共にHであることはなく；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、CH2O、N(R66)、(C(R69)(R70))v、C≡C、OCH2、CON(R68)であり、好ましくは結合、O、CH2O、((CR69)(R70))v、C≡C、N(R66)であり；
vは1、2であり；
R66、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、3〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく、好ましくはR11はCOO(R74)ではなく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００３３】
特に好ましい式Iの化合物は、式中：
A、B、D、Gは互いに独立してNまたはC(R42)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は0〜2、好ましくは0または1である、化合物である。
【００３４】
特に好ましい式Iの化合物は、式中：
nは1であり、そして
mは1または2である、化合物である。
【００３５】
特に好ましい式Iの化合物は、式中：
A、B、D、Gは互いに独立してNまたはC(R42)であり、そしてこの環中の窒素原子の総数は0〜2、好ましくは0または1であり；
nは1であり、そして
mは1または2である、化合物である。
【００３６】
更に好ましい実施態様において、本発明は式Iの化合物に関し、式中：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
【００３７】
特に好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)であるか、または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；好ましくは0、1、2、3、4であり；特に好ましくは0、1、2、3であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；好ましくはqは1または2であり；
sは0、1、2、3、4であり；好ましくは0、1、2、3であり；特に好ましくは0、1、2であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、該環は0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルであり；特に好ましくはH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；好ましくは該環はピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリンであり；
【００３８】
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
好ましくはOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
特に好ましくはOH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；好ましくは0または2であり；特に好ましくは2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
【００３９】
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んで
もよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；好ましくはHであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；好ましくは、互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキルであり；特に好ましくは、互いに
独立してH、OH、O-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであり；
または
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
好ましくはR6、R7、R8、R9はHであり；
nは1であり
mは1または2であり；好ましくは1であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であり；
または
基AおよびBまたはDおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になってオルト-フェニレン単位を形成し、結果的に全体として1,4-二置換ナフタレン系を形成し；
【００４０】
好ましくは、BはN、C(R42)であり；そしてA、D、GはC(R42)であり；
特に好ましくは、A、B、D、GはC(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
好ましくは、H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
特に好ましくは、H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1、2であり；好ましくは0、1であり；特に好ましくは1であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、C≡C、CH2-CH2、YCH2であり；好ましくはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；特に好ましくは結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
【００４１】
R52、R53、R54、R55、R56は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
例えばEは次のものから成る群より選択され：
【００４２】
【化３】
2006517563.tif 000005
これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
【００４３】
好ましくは、次のものからなる群より選択され：
【化４】
2006517563.tif 000006
これは場合により上述の置換基を有してよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；好ましくは互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；好ましくは、結合、O、OCH2、CH2O、N(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2であり；特に好ましくは結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；好ましくは1、2、3であり；特に好ましくは1,2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
【００４４】
好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
特に好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよいものであるか、またはそのN-オキシドおよびその生理学的に忍容される塩である。
【００４５】
更に好ましい実施態様において、式I中のA、B、GおよびDはCHであるか、または：
Eが1,4-フェニレンである場合、A、B、GおよびDは好ましくは、更に以下の表Ｉに挙げた意味を有し：
【表１】
2006517563.tif 000007
【００４６】
【表２】
2006517563.tif 000008
【００４７】
Eが
【化５】
2006517563.tif 000009
である場合、A、B、GおよびDは好ましくは、更に以下の表IIに挙げた意味を有し：
【表３】
2006517563.tif 000010
【００４８】
Eが
【化６】
2006517563.tif 000011
である場合、A、B、GおよびDは好ましくは、更に以下の表IIIに挙げた意味を有し：
【表４】
2006517563.tif 000012
【００４９】
更に好ましい、E並びにA、B、GおよびDの組合わせは表IVに挙げたものである。
【表５】
2006517563.tif 000013
【００５０】
式I中の基R11、K、XおよびEは、特に好ましい実施態様において、以下の意味を有する：
R11は好ましくは以下のものから成る群より選択される：
n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ-(1)-エニル、フェニル、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、p-ブロモフェニル、p-トリル、p-メトキシフェニル、p-トリフルオロメチルフェニル、p-メチルチオフェニル、o-フルオロフェニル、o-クロロフェニル、o-シアノフェニル、m-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、2-ニトロ-4-メチルフェニル、2-アミノ-4-メチルフェニル、
【化７】
2006517563.tif 000014
Kは好ましくは以下のものから成る群より選択される：
-O-、結合、C≡C、CH2、CH2O、CONH、OCH2、CO、SCH2および(CH2)2O。
Xは好ましくは、結合、NHおよびCH2から成る群より選択される。
【００５１】
Eは好ましくは以下のものから成る群より選択される：
【化８】
2006517563.tif 000015
【００５２】
R11、K、XおよびEの好ましい組合わせは以下に挙げるものである：
KおよびXがそれぞれ結合である場合、EおよびR11の特に好ましい意味は以下のものである：
Eが1,4-フェニレンである場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
シクロヘキシル、p-トリル、p-フルオロフェニル、o-フルオロフェニル、p-メトキシフェニル、p-クロロフェニル、o-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-4-メチルフェニル、o-シアノフェニル、
および
【化９】
2006517563.tif 000016
【００５３】
Eが
【化１０】
2006517563.tif 000017
である場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
p-クロロフェニル、p-トリル、p-フルオロフェニル、p-メトキシフェニル、p-トリフルオロメチルフェニル、o-フルオロフェニル、フェニル、および
【化１１】
2006517563.tif 000018
【００５４】
KおよびXがそれぞれ結合である場合の、EおよびR11の更なる組合わせは表Vに挙げたものである：
【表６】
2006517563.tif 000019
【００５５】
Kが-O-であり、Xが結合、NHまたはCH2である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下のとおりである：
Eが1,4-フェニレンである場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
フェニル、シクロペンチル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、2,4-ジフルオロフェニルおよびp-フルオロフェニル。
【００５６】
Kが-O-であり、Xが結合である場合、EおよびR11の更なる組合わせは表VIに挙げたものである：
【表７】
2006517563.tif 000020
【００５７】
KがC≡Cであり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下のとおりである：
Eが
【化１２】
2006517563.tif 000021
である場合、R11は以下のものから成る群より選択される：
フェニル、p-フルオロフェニルおよびp-クロロフェニル。
【００５８】
KがCH2であり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下の表VIIに示したものである：
【表８】
2006517563.tif 000022
【００５９】
KがCH2Oであり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下のとおりである：
Eが1,4-フェニレンである場合、R11が以下のものから成る群より選択される：
フェニル、シクロプロピルおよびシクロヘキシル。
【００６０】
KがCONHであり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下の表VIIIに示したものである：
【表９】
2006517563.tif 000023
【００６１】
KがOCH2であり、Xが結合である場合、EおよびR11は特に好ましくは以下の表IXに示したものである：
【表１０】
2006517563.tif 000024
【００６２】
上述の組合わせに加えて、以下の表Xに挙げたR11、KおよびEの組合せは特に好ましく、Xは特に好ましくは結合である：
【表１１】
2006517563.tif 000025
【００６３】
特に好ましい実施態様において式Iの化合物は式Ia
【化１３】
2006517563.tif 000026
の化合物、またはN-オキシドまたはその生理学的に忍容される塩であり、
式中、基R1、R2、R10、R11、R42および基X、E、Kは上述の意味を有し、R42'はR42と同様に定義され、ここで式Iaの化合物中のR42およびR42'は同じであっても異なってもよい。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様において、基R1、R2、R10、R11、R42、R42'および基X、E、Kは以下の意味を有する：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく、
好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4であり、好ましくは0、1、2、3であり；
qは1、2、3であり、好ましくは1または2であり；
sは0、1、2であり；
R15、R16、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、好ましくは該環はピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリン環であり；
【００６５】
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、OH、CF3、CN、オキソ、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COO(R40)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく、
好ましくはOH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
R34、R35は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり；
R40はH、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリールであり；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R42、R42'は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2CH2であり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、CF3、OH、CN、OCF3、NO2、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、
【００６６】
例えばEは次のものから成る群より選択され：
【化１４】
2006517563.tif 000027
これらは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
【００６７】
好ましくは次のものから成る群より選択され：
【化１５】
2006517563.tif 000028
これらは場合により上述の置換基を有してよく；
R65はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；好ましくは結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))vであり、特に好ましくはCH2、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3であり、好ましくは1、2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
【００６８】
好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００６９】
好ましい実施態様において、本発明は式Iaの化合物に関し、
式中、
XはCH2CH2、N(R52)、CH2、OCH2、SCH2、CH=CHであり、好ましくはCH2CH2、CH=CHであり；Eは
【化１６】
2006517563.tif 000029
であり；
Kは結合、OまたはC(R69)(R70)であり；
そして、他の記号R1、R2、R10、R11、R42、R42'、R52、R69およびR70は式Iaの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。
【００７０】
更に好ましい実施態様において、本発明は式Iaの化合物に関し、
式中、
XはN(R52)であり、好ましくはNH、またはC(R53)(R54)であり；
Eは
【化１７】
2006517563.tif 000030
であり；
Kは結合、OまたはC(R69)(R70)、好ましくは0であり；好ましくはOであり；
そして、他の記号R1、R2、R10、R11、R42、R42'、R52、R53、R54、R69およびR70は式Iaの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。
【００７１】
更に好ましい実施態様において、式Iの化合物は式Ib
【化１８】
2006517563.tif 000031
の化合物、またはN-オキシドまたはその生理学的に忍容される塩であり、
式中、基R1、R2、R10およびR11および基EおよびDは上述の意味を有する。
【００７２】
好ましい実施態様において、基R1、R2、R10およびR11、基EおよびDは以下の意味を有する：
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO-(C1-C8)-アルキルであることはなく；
【００７３】
特に好ましくは、互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(C1-C8)-アルキルであることはなく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；好ましくは0、1、2、3、4であり；特に好ましくは0、1、2、3であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；好ましくはqは1または2であり；
sは0、1、2、3、4であり；好ましくは0、1、2、3であり；特に好ましくは0、1、2であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、これは0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であり；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルであり；特に好ましくはH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；好ましくは該環はピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリンであり；
【００７４】
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u (R41)のような置換基を含んでよく；
好ましくは、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
特に好ましくは、OH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；好ましくは0または2であり；特に好ましくは2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
【００７５】
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは3〜8員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜4個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
【００７６】
好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜3個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく、そして単環式であっても二環式であってもよく；
特に好ましくは、5〜7員の2価の、炭素環式環構造またはN、OおよびSの群より選択される0〜2個のヘテロ原子を有する複素環式環構造であり、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく;
【００７７】
例えばEは次のものから成る群より選択され：
【化１９】
2006517563.tif 000032
これらは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
【００７８】
好ましくは次のものから成る群より選択され：
【化２０】
2006517563.tif 000033
これらは場合により上述の置換基を有してよく；
R57、R58、R61、R63は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R62、R64、R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；好ましくは互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；好ましくは、結合、O、OCH2、CH2O、N(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2であり；特に好ましくは、結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2、3、4であり；好ましくは1、2、3であり；特に好ましくは1、2であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3 SCF3で更に置換されていてよく；
【００７９】
好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
特に好ましくは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００８０】
好ましい実施態様において、本発明は式Ibの化合物に関し、
式中、
Xは結合であり、
Eは
【化２１】
2006517563.tif 000034
であり、ここで上述の基は、場合により、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
【００８１】
好ましくはEは
【化２２】
2006517563.tif 000035
であり、ここでこれらの基は上述の置換基を有してよく；
Kは結合であり；そして
その他の基R1、R2、R10およびR11並びに基Dは、式Ibの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。
【００８２】
上述の式Ibの化合物においてR11は、特に好ましくは、置換された5〜10員の単環式または二環式環系であり、これは0〜3個のヘテロ原子、特にN、Oおよび／またはSを有してよく、特に好ましくは0〜1個のN原子を有するフェニル、シクロヘキシル、または1〜2個のヘテロ原子、特にN、Oおよび／またはSを有する8〜10員の二環系である。
【００８３】
更に好ましい実施態様において、本発明は式Ibの化合物に関し、
式中、
Xは結合であり；
Eは
【化２３】
2006517563.tif 000036
[ここで上述の基は、場合により、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2CH3およびCO(R65)の群より選択される置換基を有する]であり；
【００８４】
好ましくは、
【化２４】
2006517563.tif 000037
[これらの基は上述の置換基を有してよい]であり；
KはCH2、CH2CH2、O、CH2O、OCH2、CON(R68)、N(R67)CO、S、SO2、SCH2、SO2、SO2CH2、COまたは三重結合であり；
好ましくは、CH2、O、CH2O、OCH2、CON(R68)、SCH2、COまたは三重結合であり；そして
その他の基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R67およびR68並びに基Dは、式Ibの化合物の基の定義に関する上述の意味を有する。
【００８５】
所望の生物学的な効果を得るために必要な式（Ｉ）の化合物の量は、多くの因子、例えば選択された特定の化合物、意図される使用、投与様式および患者の臨床症状に応じて決まる。一般に、日用量は、体重のキログラム当たり、1日当たり0.3mg〜100mg（典型的には3mg〜50mg）の範囲、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈注射の用量は、例えば0.3mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり毎分10ng〜100ngの注入で好適に投与することができる。これらの目的のための適当な注入液剤は、例えば1ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的には、1ng〜10mgを含むことができる。単一用量は、例えば有効成分1mg〜10ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして経口的に投与可能な単一用量処方物、例えば錠剤またはカプセル剤は、例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含むことができる。医薬として許容し得る塩の場合、上述の質量データは、その塩を誘導する遊離化合物の質量に基づく。上述の状態の予防および治療のために、式（Ｉ）の化合物はそれ自体で使用することができるが、許容し得る担体との医薬組成物の形態で使用するのが好ましい。担体は、当然、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味で許容されなければならない。担体は、固体であっても液体であっても、またはその両方であってもよく、好ましくは単一用量の化合物と共に、例えば有効成分0.05％〜95質量％を含む錠剤として処方される。式（Ｉ）の更なる化合物を含め、更なる医薬活性物質が同様に存在してもよい。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法の一つによって製造することができ、これは本質的に、成分を薬理学的に許容し得る担体および／または添加剤と混合することからなる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口から（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋内、皮内または静脈内）の投与に適当なものであるが、最も適当な投与様式は、それぞれ個々の場合において、治療する状態の性質および重篤度、並びにそれぞれの場合に用いる式（Ｉ）の化合物の性質に応じて決まる。コーティング処方物およびコーティングされた徐放性処方物も、本発明の範囲に含まれる。酸耐性および胃液耐性処方物は好ましい。適当な胃液耐性コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオンポリマーを含む。
【００８７】
経口投与に適当な医薬化合物は、別個の単位の形態、例えばそれぞれ所定量の式（Ｉ）の化合物を粉剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または、水中油型または油中水型エマルション剤であるものとして含むカプセル剤、カシェ剤、サッカブル（suckable）錠剤または錠剤；これらの組成物は、既に述べたように、有効成分と担体（これは1またはそれ以上の追加の成分から成ってよい）とを接触させる工程を含む任意の適当な製薬方法によって製造できる。一般に、組成物は、有効成分を液体および／または微細に粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後必要ならば生成物を成形することによって製造される。従って、例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を適当ならば1またはそれ以上の追加の成分と共に圧縮または成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、自由に流動する形態、例えば粉末または顆粒形態の化合物を、適当ならば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または1またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と適当な機械中で混合し、錠剤化することによって製造できる。成型錠剤は、適当な機械中で、粉末形態の化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、成形することによって製造できる。
【００８８】
口からの（舌下）投与に適当な医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物をフレーバー、一般的にはショ糖およびアラビアガムまたはトラガカントと共に含むサッカブル錠剤、並びに不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはショ糖およびアラビアガム中に化合物を含むパステル剤が含まれる。
【００８９】
非経口投与に適当な医薬組成物には、好ましくは式（Ｉ）の化合物の滅菌水性製剤が含まれ、これは好ましくは意図される受容者の血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内に投与されるが、皮下、筋内または皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造できる。本発明の注射可能組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。
【００９０】
直腸投与に適当な医薬組成物は、好ましくは単一用量の坐剤の形態である。これらは、式（Ｉ）の化合物を1またはそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造できる。
【００９１】
皮膚への局所使用に適当な医薬組成物は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの2またはそれ以上の組合せである。有効成分は、一般に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2％の濃度で存在する。
【００９２】
また、経皮投与も可能である。経皮的使用に適当な医薬組成物は、患者の表皮と長期間密着するのに適当な単一の膏薬の形態であってよい。このような膏薬は、適切には、適当ならば緩衝化された水溶液中の有効成分を、粘着剤中に溶解および／または分散するかまたはポリマー中に分散して含む。適当な有効成分濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。特に、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されているように、有効成分をエレクトロトランスポートまたはイオン泳動法によって放出させることができる。
【００９３】
式Ｉの化合物は、脂質代謝に対する有利な効果によって特徴付けられ、これらは特に、哺乳動物において、食欲抑制剤として、減量および減量後の減少した体重の維持に適している。該化合物は、その毒性が低いこと、および副作用がほとんど無いことにより特徴付けられる。該化合物は、単独でまたは他の減量有効成分または食欲抑制有効成分と組合わせて用いることができる。このタイプの更なる食欲抑制有効成分は、例えばRote Listeの第01章に減量剤／食欲抑制薬として挙げられており、また、これらには、生物のエネルギー代謝回転を増加させ、従って減量をもたらす有効成分、またはカロリー摂取の増加が脂肪組織の拡大をもたらさず、そして正常なカロリー摂取により生物の脂肪組織の減少がもたらされるようなやり方で、生物の全体的な代謝に影響を与える有効成分が含まれる。該化合物は、多すぎる体重または肥満症の予防、そして特にその治療に適している。該化合物は更に、II型糖尿病の、動脈硬化症の予防、そして特にそれらの治療に適しており、そして脂質代謝の正常化に、そして高血圧の治療に適している。該化合物はMCHアンタゴニストとして作用し、また健康（wellbeing）の障害の治療に、および精神医学的徴候、例えばうつ病、不安状態、不安神経症（anxiety neuroses）、統合失調症の治療に、および概日リズムに関連する障害の治療に、および薬物乱用の治療に適している。
【００９４】
本発明の更なる態様において、式Iの化合物は、例えば抗糖尿病剤、肥満抑制剤、血圧を低下させる有効成分、脂質低下剤、並びに糖尿病により引き起こされるかまたは糖尿病と関係がある合併症の治療および／または予防のための有効成分から選択される1またはそれ以上の更なる薬理活性物質と組合わせて投与することができる。
【００９５】
特に適当な更なる薬理活性物質は以下のものである：
Rote Liste 2001、第12章に記載される全ての抗糖尿病薬。これらは特に、効果を相乗的に向上させるために、本発明の式Iの化合物と組合わせることができる。有効成分組合わせは、患者に有効成分を別個に投与することによって、または複数の有効成分が1つの医薬製剤中に存在する組合わせ製品の形態で投与することによって行うことができる。以下に挙げるほとんどの有効成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names、米国薬局方、Rockville 2001において開示されている。
【００９６】
適当な抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(R)またはHMR 1964、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、アミリン、GLP-1およびGLP-2誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのWO98/08871に開示されたもの、および経口で効果を有する低血糖性有効成分が挙げられる。
【００９７】
経口で効果を有する低血糖性有効成分としては、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されたもの、インスリン感作剤、インスリン受容体キナーゼの活性化剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルコース摂取およびグルコース排出のモジュレータ、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血有効成分および抗脂血有効成分、例えばHMGCoA還元酵素阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール摂取の阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤またはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)の阻害剤、食物摂取を減少させる化合物、PPARおよびPXRアゴニスト、並びにベータ細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する有効成分が挙げられる。
【００９８】
本発明の1つの実施態様において、本化合物は、インスリンと組合わせて投与される。
【００９９】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなHMGCoA還元酵素阻害剤と組合わせて投与される。
【０１００】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばエゼチミブ、チケシドまたはパマケシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、GI 262570のようなPPARガンマアゴニストと組合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばGW 9578、GW 7647のようなPPARアルファアゴニストと組合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、PPARアルファ／ガンマアゴニスト、例えばGW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、またはPCT/US 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4に開示されたようなものと組合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばインプリタピド(implitapide)、BMS-201038、R-103757のようなMTP阻害剤と組合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばHMR 1741のような胆汁酸吸収阻害剤(例えば、US 6,245,744またはUS 6,221,897を参照)と組合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばJTT-705のようなCETP阻害剤と組合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばコレスチラミン、コレセベラムのようなポリマー性胆汁酸吸着剤と組合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばHMR 1171、HMR 1586のようなLDL受容体誘導物質(US 6,342,512参照)と組合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばアバシミブ(avasimibe)のようなACAT阻害剤と組合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばOPC-14117のような抗酸化剤と組合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばNO-1886のようなリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばSB-204990のようなATP-シトレートリアーゼ阻害剤と組合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばBMS-188494のようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばCI-1027またはニコチン酸のようなリポタンパク質(a)アンタゴニストと組合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばオルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組合わせて投与される。
【０１１７】
1つの実施態様において、式Iの化合物はインスリンと組合わせて投与される。
【０１１８】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドのようなスルホニルウレアと組合わせて投与される。
【０１１９】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組合わせて投与される。
【０１２０】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばレパグリニドのようなメグリチニドと組合わせて投与される。
【０１２１】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-｛[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル}-2,4-チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組合わせて投与される。
【０１２２】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα-グルコシダーゼ阻害剤と組合わせて投与される。
【０１２３】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドのような、ベータ細胞のATP-依存性カリウムチャネルに作用する有効成分と組合わせて投与される。
【０１２４】
1つの実施態様において、式Iの化合物は、1より多くの上述の化合物と組合わせて、例えばスルホニルウレアおよびメトホルミンと組合わせて、スルホニルウレアおよびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニルウレア、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン、などと組合わせて投与される。本発明の化合物は、更に、1またはそれ以上の肥満抑制剤または食欲抑制有効成分と組合わせて投与してもよい。
【０１２５】
更なる実施態様において、式Iの化合物は、CARTモジュレータ(「Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice」 Asakawa, A, ら, M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、NPYアンタゴニスト、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]-シクロヘキシルメチル｝アミド；ヒドロクロリド(CGP 71683A))、MC4アゴニスト(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸 [2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-アミド；(WO 01/91752))、オレキシンアンタゴニスト(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イルウレア；ヒドロクロリド(SB-334867-A))、H3アゴニスト(3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208))；TNFアゴニスト、CRFアンタゴニスト(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))、CRF BPアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β3アゴニスト(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]-エタノールヒドロクロリド(WO 01/83451))、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、CCK-Aアゴニスト(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデキサフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)、5HTアゴニスト例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(WO 01/85695))、TRHアゴニスト(例えば、EP 0 462 884参照)、脱共役タンパク質2または3モジュレータ、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity, Drugs of the Future(2001), 26(9), 873-881)、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569)、PPARモジュレータ(例えばWO 00/78312)、RXRモジュレータまたはTR-βアゴニスト、と組合わせて投与される。
【０１２６】
本願発明の1つの実施態様において、他の有効成分はレプチンである；例えば、「Perspectives in the therapeutic use of leptin」, Salvador, Javier；Gomez-Ambrosi, Javier；Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001), 2(10), 1615-1622を参照のこと。
【０１２７】
1つの実施態様において、他の有効成分はデキサアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【０１２８】
1つの実施態様において、他の有効成分はフェンフルラミンまたはデキサフェンフルラミンである。
【０１２９】
もう1つの実施態様において、他の有効成分はシブトラミン、またはシブトラミンのモノ-およびビス-脱メチル化活性代謝産物である。
【０１３０】
1つの実施態様において、他の有効成分はオルリスタットである。
【０１３１】
1つの実施態様において、他の有効成分はマジンドールまたはフェンテルミンである。
【０１３２】
1つの実施態様において、式Iの化合物を、バルキング剤、好ましくは不溶性バルキング剤と組合わせて投与する(例えば、イナゴマメ(carob)/Caromax(R)(Zunft H J；ら, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 9月〜10月), 18(5), 230-6参照のこと))。CaromaxはNutrinova (Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Heochst, 65926 Frankfurt/Main))からのイナゴマメ-含有製品である。Caromax(R)との組合わせは、1つの製剤中で可能であり、または式Iの化合物およびCaromax(R)を別個に投与することによっても可能である。これに関連して、Caromax(R)は、食品、例えばベーカリー製品またはムーズリ・バーの形態で投与することもできる。
【０１３３】
【化２５】
2006517563.tif 000038
【０１３４】
本化合物は、更に、1またはそれ以上の抗高血圧性有効成分と組合わせて投与してもよい。抗高血圧性有効成分の例としては、ベータブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールおよびメトプロロール、ACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばべナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フ
ォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラムプリル、カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、並びにアルファブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンが挙げられる。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
【０１３５】
本発明の化合物と、1またはそれ以上の上述の化合物および場合により1またはそれ以上の他の薬理活性物質とのあらゆる適当な組合わせが、本発明の保護の範囲に含まれるものとされることは理解されよう。
【実施例】
【０１３６】
化合物の有効性を次のように試験した：
生物学的試験モデル：
食欲抑制効果を、雌NMRIマウスで試験した。17時間絶食させた後、強制飼養により試験製剤を投与した。動物は、自由に水が摂取できるようにして単独で収容し、製剤投与の30分後に濃縮ミルクを与えた。濃縮ミルクの消費量を30分毎に7時間測定し、動物の全体的な健康を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクル処理した対照動物のものと比較した。
【表１２】
2006517563.tif 000039
【０１３７】
実験の記述
IC50値を求めるための機能測定
ヒトMCH受容体のcDNAのクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換えHEK293細胞系の調製、および組換え細胞系を用いた機能測定を、Audinotらによる記載(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)と同様に行った。ただし、EDGE Biosystems (USA)社製のプラスミドpEAK8を使用して発現ベクターを構築した。トランスフェクションのための宿主は、「PEAK Stable Cells」と呼ばれる形質転換されたHEK細胞系(EDGE Biosystems社製)を用いた。本発明のリガンドの存在下で、アゴニスト（MCH）添加後の細胞のカルシウムフラックスの機能測定を、Molecular Devices(USA)社製FLIPR装置を使用して、装置製造元のプロトコルによって行った。
【０１３８】
以下に詳述する実施例および製造方法は本発明を説明するためのもので、本発明を制限するものではない。
【０１３９】
本発明の式Iの化合物は、原則的に既知の反応により製造できる。例えば、次の一般的
反応スキームに従って本化合物を得た。
【化２６】
2006517563.tif 000040
【０１４０】
本発明のその他の化合物は、一例として次のスキームに概述される更なる経路により得ることができる。
【化２７】
2006517563.tif 000041
【０１４１】
更に他の例については、次のスキームに示されるようにして得た。
【化２８】
2006517563.tif 000042
【０１４２】
使用した一般的方法の説明は、例として、次の箇所で説明される：
方法A、BおよびCは実施例1で説明される；
方法Dは実施例2で説明される；
方法Eは実施例3で説明される；
方法E-aは実施例275で説明される；
方法E-bは実施例286で説明される；
方法Fは実施例4で説明される；
方法F-aは実施例264で説明される；
方法Gは実施例15で説明される；
方法Hは実施例237で説明される；
方法H-aは実施例298で説明される；
方法Iは実施例238で説明される；
方法Jは実施例245で説明される；
方法J-aは実施例297で説明される；
方法Kは実施例250で説明される；
方法Lは実施例254で説明される；
方法Mは実施例274で説明される；
方法Nは実施例277で説明される；
方法Oは実施例279で説明される；
方法O-aは実施例292で説明される；
方法O-bは実施例280で説明される；
方法Pは実施例285で説明される；
方法Qは実施例290で説明される；
方法Rは実施例309で説明される。
【０１４３】
一般的説明
a) 構造式の記載様式
与えられた実施例の構造式を明確にするために、水素原子ではない原子のみを記載する。
表6〜13において、エナンチオマーに富んだ化合物は、立体性（stereogenic）中心上の印を付けた水素原子により識別される。特に明記しない限り、エナンチオマーに富んだ例は、3-アミノピロリジンの立体中心上の（R）配置を有するものを記載する。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは塩基であり、適当に、強酸との塩を形成できる。特に、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用してHPLCクロマトグラフィーにより化合物を精製した後で、これらはヒドロトリフルオロアセテートの形態となり得る。これらは、塩の溶液を、例えば炭酸ナトリウム溶液で単純に処理することにより、記載した遊離塩基に変換することができる。
c) 特性データの単位
記載した分子量の単位は、「g/mol」である。マススペクトルで観察されたピークは、モル分子イオン質量と分子イオンの電荷との整商（m/z）として示される。
【０１４４】
実施例1
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド
【化２９】
2006517563.tif 000043
【０１４５】
方法A
DMF(10ml)中の4-フェノキシアニリン(3.33g)の溶液を、0℃に冷却したDMF(12ml)中のカルボニルジイミダゾール(2.92g)の溶液 に滴下して加えた。30分後、DMF(10ml)中のN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド(3.80g)を滴下して加えた。反応溶液を、最初に室温で2時間および次いで80℃で30分間保持した。混合物を水(600ml)に滴下して加え、得られた沈殿を吸引濾過し、水で洗浄した。もう1つの方法として、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮後にクロマトグラフィーで精製することもできる。これによって分子量444.54の生成物(C26H28N4O3)を得た；MS(ESI)：445(M+H+)。
N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
方法B
エタノール(150ml)および酢酸エチル(300ml)中のN-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド(3.5g)およびパラジウム(II)ヒドロキシド(炭素上20％；0.9g)の懸濁液を、水素雰囲気(大気圧)下で3時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。これにより、分子量233.32の生成物(C13H19N3O)を得た；MS(ESI)：234(M+H+)。
N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
方法C
4-フルオロニトロベンゼン(25.0g)を、DMF(300ml)中のN-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミド(25.2g)および炭酸セシウム(57.6g)の懸濁液にゆっくりと加えた。2時間後、反応混合物を水中に注ぎ、得られた沈殿を吸引して濾別した。別法として、生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮後にクロマトグラフィーで精製することもできる。これにより分子量263.30の生成物(C13H17N3O3)を得た：MS(ESI)：264(M+H+)。
【０１４６】
実施例2
1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア
【化３０】
2006517563.tif 000044
方法D
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド(6.0g)、エタノール(250ml)、水(60ml)および水酸化ナトリウム溶液(10M；80ml)の混合物を、還流下で12時間加熱した。アルコールを留去し、得られた沈殿を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール 9：1 1％トリエチルアミンを含む)に付すことにより追加の生成物を得た。これにより、分子量402.50の生成物(C24H26N4O2)を得た；MS(ESI)：403(M+H+)。
【０１４７】
実施例3
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-2-フェニルアセトアミド
【化３１】
2006517563.tif 000045
方法E
TOTU(327mg)を、DMF(3ml)中の1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア(402mg)の溶液に0℃で加えた。10分後、ヒュニッヒ塩基(130mg)を加え、次いでDMF(1ml)中のフェニル酢酸(136mg)の溶液を加えた。室温で12時間反応させた後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量520.64の生成物(C32H32N4O3)をヒドロトリフルオロアセテート（hydrotrifluoro acetate）として得た；MS(ESI)：521(M+H+)。
【０１４８】
実施例4
(R)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド
【化３２】
2006517563.tif 000046
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより4-フェノキシアニリンと反応させた。これにより、分子量444.54の生成物(C26H28N4O3)を得た；MS(ESI)：445(M+H+)。
【０１４９】
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
(R)-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量233.32の生成物(C13H19N3O)を得た；MS(ESI)：234(M+H+)。
(R)-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
【０１５０】
方法F
(R)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド(1.3g)を数回に分けてDMF(50ml)中の水素化ナトリウム(油中50％；0.25g)の懸濁液に加えた。ガスの発生が止まった後に、ヨードメタン(0.82g)を加えた。1時間後、反応混合物を慎重に水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量263.30の生成物(C13H17N3O3)を得た；MS(ESI)：264(M+H+)。
【０１５１】
(R)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
(R)-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。これにより、分子量249.27の生成物(C12H15N3O3)を得た；MS(ESI)：250(M+H+)。
【０１５２】
実施例5
(S)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド
【化３３】
2006517563.tif 000047
実施例4に記載した手順を(S)-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドに適用した。これにより、分子量444.54の生成物(C26H28N4O3)を得た；MS(ESI)：445(M+H+)。
【０１５３】
実施例6
(R)-1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア
【化３４】
2006517563.tif 000048
(R)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミドを方法Dにより反応させた。これにより、分子量402.50の生成物(C24H26N4O2)を得た；MS(ESI)：403(M+H+)。
【０１５４】
実施例7
(S)-1-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア
【化３５】
2006517563.tif 000049
(S)-N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミドを方法Dにより反応させた。これにより、分子量402.50の生成物(C24H26N4O2)を得た；MS(ESI)：403(M+H+)。
【０１５５】
実施例8
(R)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
【化３６】
2006517563.tif 000050
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量436.56の生成物(C25H32N4O3)を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
(S)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)-N-メチル-アセトアミドを、(S)-N-[1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミドから同じようにして得た。
【０１５６】
4-シクロペンチルオキシアニリン
4-ニトロフェノール(63.7g)、ブロモシクロペンタン(68.2g)、炭酸カリウム(63.3g)およびDMF(300ml)の混合物を80℃で24時間加熱した。冷却後、これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量177.25の生成物(C11H15NO)を得た；MS(ESI)：178(M+H+)。
【０１５７】
実施例9
1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア
【化３７】
2006517563.tif 000051
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミドを方法Dにより反応させた。これにより、分子量394.52の生成物(C23H30N4O2)を得た；MS(ESI)：395(M+H+)。
(R)-および(S)-1-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-ウレアを、(R)-および(S)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシ-フェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)-N-メチル-アセトアミドから同じようにして得た。
【０１５８】
実施例10
エチル(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
【化３８】
2006517563.tif 000052
エチル クロロホルメート(8μl)を、ジクロロメタン(3ml)中の1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア(20mg)およびヒュニッヒ塩基(10mg)の溶液に滴下して加えた。12時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量466.59の生成物(C26H34N4O4)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：467(M+H+)。
【０１５９】
実施例11
1-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-3-エチル-1-メチルウレア
【化３９】
2006517563.tif 000053
エチル イソシアネート(7μl)を、ジクロロメタン(3ml)中の1-(4-シクロ-ペンチル-オキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア(20mg)およびヒュニッヒ塩基(10mg)の溶液に滴下して加えた。12時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量465.60の生成物(C26H35N5O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：466(M+H+)。
【０１６０】
実施例12
1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-(4-｛3-[メチル-((R)-5-オキソ-ピロリジン-2-イルメチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)ウレア
【化４０】
2006517563.tif 000054
(R)-5-ブロモメチルピロリジン-2-オン(15mg)を、DMF(3ml)中の1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレア(30mg)および炭酸カリウム(20mg)の懸濁液に加えた。2時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量491.64の生成物(C28H37N5O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：492(M+H+)。
【０１６１】
実施例13
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化４１】
2006517563.tif 000055
N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより、カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量455.00の生成物(C25H31ClN4O2)を得た；MS(ESI)：455(M+H+)。
【０１６２】
(R)-および(S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチル-メチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを、(R)-および(S)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド（methyacetamide）から同じようにして得た。
【０１６３】
実施例14
tert-ブチル(R)-[1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝フェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
【化４２】
2006517563.tif 000056
tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを、方法Aにより、カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(4-クロロフェニル)ピペリ
ジンと反応させた。これにより、分子量513.09の生成物(C28H37ClN4O3)を得た；MS(ESI)
：513(M+H+)。
【０１６４】
tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメートを方法Bにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。
tert-ブチル(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル(R)-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメートを、方法Fにより、ヨードメタンを用いてアルキル化した。これにより、分子量321.38の生成物(C16H23N3O4)を得た；MS(ESI)：322(M+H+)。
tert-ブチル(R)-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル(R)-ピロリジン-3-イルカルバメートを、方法Cにより4-フルオロニトロ-ベンゼンと反応させた。これにより、分子量307.35の生成物(C15H21N3O4)を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。
【０１６５】
実施例15
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化４３】
2006517563.tif 000057
方法G
トリフルオロ酢酸(6.67g)を、ジクロロメタン(50ml)中のtert-ブチル(R)-[1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝フェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(1.5g)の溶液に加えた。3時間後、揮発性画分を除去し、残留物をジクロロメタン中にとった。炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量412.97の生成物(C23H29ClN4O)を得た；MS(ESI)：413(M+H+)。
【０１６６】
実施例16
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-｛(R)-3-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-3-イルカルボニル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド
【化４４】
2006517563.tif 000058
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを、方法Eにより1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量538.14の生成物(C30H40ClN5O2)を得た；MS(ESI)：538(M+H+)。
【０１６７】
実施例17
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-(R)-｛3-[メチル-(2-ピペリジン-1-イルアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド
【化４５】
2006517563.tif 000059
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを、方法Eによりピペリジン-1-イル酢酸と反応させた。これにより、分子量538.14の生成物を得た(C30H40ClN5O2)；MS(ESI)：538(M+H+)。
【０１６８】
実施例18
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-(R)-｛3-[メチル-(2-オキソ-チアゾリジン-4-カルボニル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド
【化４６】
2006517563.tif 000060
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを、方法Eにより2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量542.10の生成物(C27H32ClN5O3S)を得た；MS(ESI)：542(M+H+)。
【０１６９】
実施例19
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-｛3-[メチル-(2,2,2-トリフルオロアセチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド
【化４７】
2006517563.tif 000061
(R)-[N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミドを、方法Aにより、カルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(4-クロロフェニル)-ピペリジンと反応させた。これにより、分子量508.98の生成物(C25H28ClF3N4O2)を得た；MS(ESI)：509(M+H+)。
【０１７０】
(R)-[N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-2,2,2-トリフルオロ-N-メチルアセトアミド
(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量287.29の生成物(C13H16F3N3O)を得た；MS(ESI)：288(M+H+)。
(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物(0.5ml)を、ピリジン(2ml)中の(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン(0.48g)の溶液に滴下して加えた。3時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をクエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量317.27の生成物(C13H14F3N3O3)を得た；MS(ESI)：318(M+H+)。
(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン
ジクロロメタン(5ml)中のtert-ブチル(R)-メチル-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-カルバメート(0.7g)の溶液を、トリフルオロ酢酸(3ml)で1時間処理した。反応溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中にとった。炭酸ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量221.26の生成物(C11H15N3O2)を得た；MS(ESI)：222(M+H+)。
【０１７１】
実施例20
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝メチルアミド
【化４８】
2006517563.tif 000062
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを、方法Fによりヨードメタンと反応させた。これにより、分子量469.03の生成物(C26H33ClN4O2)を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。
【０１７２】
実施例21
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸(4-｛3-[アセチル-(2-ジエチルアミノエチル)アミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)アミド
【化４９】
2006517563.tif 000063
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノエチル)アセトアミドを、方法Aにより4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量540.15の生成物(C30H42ClN5O2)を得た；MS(ESI)：540(M+H+)。
【０１７３】
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノエチル)アセトアミド
(R)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量318.47の生成物(C18H30N4O)を得た；MS(ESI)：319(M+H+)。
(R)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
(R)-N-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを、方法Fにより2-クロロエチルジエチルアミンと反応させた。これにより、分子量348.45の生成物(C18H28N4O3)を得た；MS(ESI)：349(M+H+)。
【０１７４】
実施例22
1-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア
【化５０】
2006517563.tif 000064
方法A、BおよびCにより、ジメチルピロリジン-3-イルアミンを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-フェノキシアニリンと反応させた。これにより、分子量416.53の生成物(C25H28N4O2)を得た；MS(ESI)：417(M+H+)。
【０１７５】
実施例23
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-イソブトキシ-フェニル)プロピオンアミド
【化５１】
2006517563.tif 000065
N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを、方法Eにより2-(4-イソブトキシフェニル)プロピオン酸と反応させた。これにより、分子量437.59の生成物(C26H35N3O3)を得た；MS(ESI)：438(M+H+)。
【０１７６】
実施例24
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド
【化５２】
2006517563.tif 000066
方法A、BおよびCにより、N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量422.53の生成物(C24H30N4O3)を得た；MS(ESI)：423(M+H+)。
(R)-および(S)-N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミドを、(R)-および(S)-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドから出発して類似のやり方で得た。
【０１７７】
実施例25
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-エチルアセトアミド
【化５３】
2006517563.tif 000067
方法A、BおよびCにより、N-エチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量450.59の生成物(C26H34N4O3)を得た；MS(ESI)：451(M+H+)。
【０１７８】
実施例26
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]-3-メチルフェニル｝アミド
【化５４】
2006517563.tif 000068
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量469.03の生成物(C26H33ClN4O2)を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。
【０１７９】
実施例27
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-3-フルオロフェニル｝アミド
【化５５】
2006517563.tif 000069
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量472.99の生成物(C25H30ClFN4O2)を得た；MS(ESI)：473(M+H+)。
【０１８０】
実施例28
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2,6-ジフルオロフェニル｝アミド
【化５６】
2006517563.tif 000070
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを1,3,5-トリフルオロ-2-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量490.99の生成物(C25H29ClF2N4O2)を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。
【０１８１】
実施例29
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-メチルフェニル｝アミド
【化５７】
2006517563.tif 000071
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量469.03の生成物(C26H33ClN4O2)を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。
【０１８２】
実施例30
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル｝アミド
【化５８】
2006517563.tif 000072
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量472.99の生成物(C25H30ClFN4O2)を得た；MS(ESI)：473(M+H+)。
【０１８３】
実施例31
tert-ブチル(R)-[1-(5-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
【化５９】
2006517563.tif 000073
tert-ブチル(R)-[1-(4-｛[4-(4-クロロ-フェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ}フェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを製造するための合成手順を、4-フルオロニトロベンゼンの代わりに2-クロロ-5-ニトロピリジンを出発物質として行った。これにより、分子量514.07の生成物(C27H36ClN5O3)を得た；MS(ESI)：514(M+H+)。
【０１８４】
実施例32
(R)-[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [6-(3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミド
【化６０】
2006517563.tif 000074
方法Gにより、tert-ブチル(R)-[1-(5-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートをトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、分子量413.95の生成物(C22H28ClN5O)を得た；MS(ESI)：414(M+H+)。
ラセミ体の[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [6-(3-メチルアミノピロリジン-イル)ピリジン-3-イル]アミドを、同様にして得ることができた。
【０１８５】
実施例33
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [6-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル]アミド
【化６１】
2006517563.tif 000075
方法A、BおよびCにより、N-メチル-N-ピロリジン-3-イルアセトアミドを2-クロロ-5-ニトロ-ピリジンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-(4-クロロフェニル)-ピペリジンと反応させた。これにより、分子量490.99の生成物(C25H29ClF2N4O2)を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。
【０１８６】
実施例34
1-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]-3-(4-フェノキシフェニル)ウレア
【化６２】
2006517563.tif 000076
方法A、BおよびCにより、ジメチルピペリジン-4-イルアミンを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリン([1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]ジメチルアミン)をCDIおよび4-フェノキシアニリンと反応させた。これにより、分子量430.55の生成物(C26H30N4O2)を得た；MS(ESI)：431(M+H+)。
【０１８７】
実施例35
1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル)フェニル]ウレア
【化６３】
2006517563.tif 000077
方法A、BおよびCにより、4-ピペリジン-4-イルモルホリンを4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、得られたニトロ化合物を水素で還元し、最後にアニリンをCDIおよび4-シクロペンチルオキシアニリンと反応させた。これにより、分子量464.61の生成物(C27H36N4O3)を得た；MS(ESI)：465(M+H+)。
【０１８８】
実施例36
4-ブトキシ-N-[4-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化６４】
2006517563.tif 000078
方法Eにより、([1-(4-アミノフェニル)ピペリジン-4-イル]ジメチルアミン)を4- 4-ブトキシ安息香酸と反応させた。これにより、分子量395.55の生成物(C24H33N3O2)を得た；MS(ESI)：396(M+H+)。
【０１８９】
実施例37
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-アゼチジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化６５】
2006517563.tif 000079
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量440.98の生成物(C24H29ClN4O2)を得た；MS(ESI)：441(M+H+)。
【０１９０】
N-[1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量219.29の生成物(C12H17N3O)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。
N-メチル-N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミド
方法Fにより、N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミドを、ヨードメタンを用いてアルキル化した。これにより、分子量249.27の生成物(C12H15N3O3)を得た；MS(ESI)：250(M+H+)。
N-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]アセトアミド
無水酢酸(0.6ml)を、ピリジン(1.2ml)中の1-(4-ニトロフェニル)-アゼチジン-3-イルアミン(0.5g)の溶液に加えた。1時間後、揮発性画分を除去した。これにより、分子量235.24の生成物(C11H13N3O3)を得た；MS(ESI)：236(M+H+)。
1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イルアミン
方法Gにより、tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメートをトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、分子量193.21の生成物(C9H11N3O2)を得た；MS(ESI)：194(M+H+)。
tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメート
方法Cにより、tert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメートを4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。これにより、分子量293.33の生成物(C14H19N3O4)を得た；MS(ESI)：294(M+H+)。
【０１９１】
実施例38
tert-ブチル [1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝-フェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメート
【化６６】
2006517563.tif 000080
方法Aにより、tert-ブチル [1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメートをカルボニルジイミダゾールおよび4-(4-クロロフェニル)ピペリジンと反応させた。これにより、分子量499.06の生成物(C27H35ClN4O3)を得た；MS(ESI)：499(M+H+)。
【０１９２】
tert-ブチル [1-(4-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル メチル-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメートを方法Bにより水素化した。これにより、分子量277.37の生成物(C15H23N3O2)を得た；MS(ESI)：278(M+H+)。
tert-ブチル メチル-[1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメート
方法Fにより、tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル]カルバメートを、ヨードメタンを用いてアルキル化した。これにより、分子量307.35の生成物(C15H21N3O4)を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。
【０１９３】
実施例39
4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノアゼチジン-1-イル)フェニル]アミド
【化６７】
2006517563.tif 000081
方法Gにより、tert-ブチル [1-(4-｛[4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボニル]アミノ｝-フェニル)アゼチジン-3-イル]メチルカルバメートをトリフルオロ酢酸と反応させた。これにより、分子量398.94の生成物(C22H27ClN4O)を得た；MS(ESI)：399(M+H+)。
【０１９４】
実施例40
N-メチル-N-[1-(4-[3-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニル]ウレイド]フェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
【化６８】
2006517563.tif 000082
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-(ピリジン-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。これにより、分子量445.53の生成物(C25H27N5O3)を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
【０１９５】
実施例41
N-メチル-N-(1-｛4-[3-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)アセトアミド
【化６９】
2006517563.tif 000083
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで4-ピペリジン-1-イルフェニルアミンと反応させた。これにより、分子量435.57の生成物(C25H33N5O2)を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。
【０１９６】
実施例42
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-フェノキシベンズアミド
【化７０】
2006517563.tif 000084
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-フェノキシ安息香酸と反応させた。これにより、分子量429.52の生成物(C26H27N3O3)を得た；MS(ESI)：430(M+H+)。
【０１９７】
実施例43
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-ブトキシベンズアミド
【化７１】
2006517563.tif 000085
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-ブトキシ安息香酸と反応させた。これにより、分子量409.53の生成物(C24H31N3O3)を得た；MS(ESI)：410(M+H+)。
【０１９８】
実施例44
4-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化７２】
2006517563.tif 000086
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-(4-クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸と反応させた。これにより、分子量454.02の生成物(C26H32ClN3O2)を得た；MS(ESI)：454(M+H+)。
【０１９９】
実施例45
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-3-(4-イソプロピルフェニル)-アクリルアミド
【化７３】
2006517563.tif 000087
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを3-(4-イソプロピルフェニル)アクリル酸と反応させた。これにより、分子量405.54の生成物(C25H31N3O2)を得た；MS(ESI)：406(M+H+)。
【０２００】
実施例46
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルアミド
【化７４】
2006517563.tif 000088
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアをテトラヒドロフラン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量492.62の生成物(C28H36N4O4)を得た；MS(ESI)：493(M+H+)。
【０２０１】
実施例47
1-アセチルピロリジン-2-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルアミド
【化７５】
2006517563.tif 000089
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを1-アセチルピロリジン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量533.68の生成物(C30H39N5O4)を得た；MS(ESI)：534(M+H+)。
【０２０２】
実施例48
5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルアミド
【化７６】
2006517563.tif 000090
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを5-オキソピロリジン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量505.62の生成物(C28H35N5O4)を得た；MS(ESI)：506(M+H+)。
【０２０３】
実施例49
2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-ウレイド]-フェニル｝-ピロリジン-3-イル)メチルアミド
【化７７】
2006517563.tif 000091
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量523.66の生成物(C27H33N5O4S)を得た；MS(ESI)：524(M+H+)。
【０２０４】
実施例50
(R)-1-メチルピペリジン-3-カルボン酸 ｛1-[4-(4-シクロヘキシルベンゾイル-アミノ)フェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルアミド
【化７８】
2006517563.tif 000092
方法Eにより、(R)-4-シクロヘキシル-N-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドを1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量502.71の生成物(C31H42N4O2)を得た；MS(ESI)：503(M+H+)。
【０２０５】
実施例51
N-(1-｛4-[3-(6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
【化７９】
2006517563.tif 000093
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イルアミンと反応させた。これにより、分子量437.55の生成物(C24H31N5O3)を得た；MS(ESI)：438(M+H+)。
【０２０６】
6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イルアミン
5-ニトロピリジン-2-オール(14.0g)、ブロモシクロペンタン(8.0g)、炭酸カリウム(14g)およびDMF(200ml)の混合物を80℃で6時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物(2-シクロペンチルオキシ-5-ニトロピリジン)を方法Bにより水素化した。これにより、分子量178.24の生成物(C10H14N2O)を得た；MS(ESI)：179(M+H+)。
【０２０７】
実施例52
1-(6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]ウレア
【化８０】
2006517563.tif 000094
方法Dにより、N-(1-｛4-[3-(6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミドを水酸化ナトリウム溶液で処理した。これにより、分子量395.51の生成物(C22H29N5O2)を得た；MS(ESI)：395(M+H+)。
【０２０８】
実施例53
4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化８１】
2006517563.tif 000095
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量431.51の生成物(C26H26FN3O2)を得た；MS(ESI)：432(M+H+)。
【０２０９】
実施例54
4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化８２】
2006517563.tif 000096
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4'-トリフルオロメチルビフェニル-4-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量481.52の生成物(C27H26F3N3O2)を得た；MS(ESI)：482(M+H+)。
【０２１０】
実施例55〜103
方法Eにより、1-(4-フェノキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを様々なカルボン酸と反応させた。生成物を表2にまとめた。
実施例104〜144
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアを様々なカルボン酸と反応させた。生成物を表3にまとめた。
実施例145〜185
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを様々なカルボン酸と反応させた。生成物を表4にまとめた。
【０２１１】
実施例186〜234
方法Aにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドをカルボニルジイミダゾールと反応させ、次いで様々なアミンと反応させた。生成物を表5にまとめた。
【０２１２】
【表１３】
2006517563.tif 000097
【０２１３】
【表１４】
2006517563.tif 000098
【０２１４】
【表１５】
2006517563.tif 000099
【０２１５】
【表１６】
2006517563.tif 000100
【０２１６】
【表１７】
2006517563.tif 000101
【０２１７】
【表１８】
2006517563.tif 000102
【０２１８】
【表１９】
2006517563.tif 000103
【０２１９】
【表２０】
2006517563.tif 000104
【０２２０】
【表２１】
2006517563.tif 000105
【０２２１】
【表２２】
2006517563.tif 000106
【０２２２】
【表２３】
2006517563.tif 000107
【０２２３】
【表２４】
2006517563.tif 000108
【０２２４】
【表２５】
2006517563.tif 000109
【０２２５】
【表２６】
2006517563.tif 000110
【０２２６】
【表２７】
2006517563.tif 000111
【０２２７】
【表２８】
2006517563.tif 000112
【０２２８】
【表２９】
2006517563.tif 000113
【０２２９】
【表３０】
2006517563.tif 000114
【０２３０】
【表３１】
2006517563.tif 000115
【０２３１】
【表３２】
2006517563.tif 000116
【０２３２】
【表３３】
2006517563.tif 000117
【０２３３】
【表３４】
2006517563.tif 000118
【０２３４】
【表３５】
2006517563.tif 000119
【０２３５】
【表３６】
2006517563.tif 000120
【０２３６】
【表３７】
2006517563.tif 000121
【０２３７】
【表３８】
2006517563.tif 000122
【０２３８】
【表３９】
2006517563.tif 000123
【０２３９】
【表４０】
2006517563.tif 000124
【０２４０】
【表４１】
2006517563.tif 000125
【０２４１】
【表４２】
2006517563.tif 000126
【０２４２】
【表４３】
2006517563.tif 000127
【０２４３】
【表４４】
2006517563.tif 000128
【０２４４】
【表４５】
2006517563.tif 000129
【０２４５】
【表４６】
2006517563.tif 000130
【０２４６】
【表４７】
2006517563.tif 000131
【０２４７】
【表４８】
2006517563.tif 000132
【０２４８】
【表４９】
2006517563.tif 000133
【０２４９】
【表５０】
2006517563.tif 000134
【０２５０】
【表５１】
2006517563.tif 000135
【０２５１】
【表５２】
2006517563.tif 000136
【０２５２】
【表５３】
2006517563.tif 000137
【０２５３】
【表５４】
2006517563.tif 000138
【０２５４】
【表５５】
2006517563.tif 000139
【０２５５】
【表５６】
2006517563.tif 000140
【０２５６】
【表５７】
2006517563.tif 000141
【０２５７】
【表５８】
2006517563.tif 000142
【０２５８】
【表５９】
2006517563.tif 000143
【０２５９】
【表６０】
2006517563.tif 000144
【０２６０】
【表６１】
2006517563.tif 000145
【０２６１】
実施例235
N-(1-｛4-[3-(4-シクロペンチルオキシフェニル)ウレイド]フェニル｝ピロリジン-3-イル)-N-メチル-2-ピペリジン-1-イル-アセトアミド
【化８３】
2006517563.tif 000146
方法Eにより、1-(4-シクロペンチルオキシフェニル)-3-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ウレアをピペリジン-1-イル酢酸と反応させた。これにより、分子量519.69の生成物(C30H41N5O3)を得た；MS(ESI)：520(M+H+)。
【０２６２】
実施例236
1-メチルピペリジン-3-カルボン酸 ｛(R)-1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]-ピロリジン-3-イル｝メチルアミド
【化８４】
2006517563.tif 000147
方法Eにより、(R)-4-シクロヘキシル-N-[6-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミドを1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量503.69の生成物(C30H41N5O2)を得た；MS(ESI)：504(M+H+)。
【０２６３】
実施例237
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ブトキシフェニル)プロピオンアミド
【化８５】
2006517563.tif 000148
方法H
炭酸セシウム(36mg)およびn-ブチルブロミド(15mg)を、DMF(1ml)中のN-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド(27mg)の溶液に加えた。室温で2時間反応させた後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽出したた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をジエチルエーテル/メタノールから結晶化した。これにより、分子量437.59の生成物(C26H35N3O3)を得た；MS(ESI)：438(M+H+)。
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド
方法Iにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸と反応させた。これにより、分子量381.48の生成物(C22H27N3O3)を得た；MS(ESI)：382(M+H+)。
【０２６４】
実施例238
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-イソブトキシフェニル)アセトアミド
【化８６】
2006517563.tif 000149
方法Hにより、N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドをイソブチルブロミドと反応させた。これにより、分子量423.56の生成物(C25H33N3O3)を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
【０２６５】
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミド
方法I
DMF(5ml)中の4-ヒドロキシフェニル酢酸(305mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(300mg)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(480mg)を、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド(470mg)と室温で3時間撹拌した。次いで、水を混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化した。これにより、分子量367.45の生成物(C21H25N3O3)を得た；MS(ESI)：368(M+H+)。
【０２６６】
実施例239
(R)-N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ブトキシフェニル)アセトアミド
【化８７】
2006517563.tif 000150
方法Eにより、(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを4-ブトキシフェニル酢酸と反応させた。これにより、分子量423.56の生成物(C25H33N3O3)を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
【０２６７】
実施例240
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-シクロプロピルメトキシフェニル)プロピオンアミド
【化８８】
2006517563.tif 000151
方法Hにより、N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミドをブロモメチルシクロプロパンと反応させた。これにより、分子量435.57の生成物(C26H33N3O3)を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。
【０２６８】
実施例241
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-シクロブチルメトキシフェニル)-プロピオンアミド
【化８９】
2006517563.tif 000152
方法Hにより、N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオンアミドをブロモメチルシクロブタンと反応させた。これにより分子量449.60の生成物(C27H35N3O3)を得た；MS(ESI)：450(M+H+)。
【０２６９】
実施例242
1-(4-メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化９０】
2006517563.tif 000153
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを1-(4-メトキシフェニル)-1-シクロプロパンカルボン酸と反応させた。これにより、分子量407.52の生成物(C24H29N3O3)を得た；MS(ESI)：408(M+H+)。
【０２７０】
実施例243
1-(4-ブトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝アミド
【化９１】
2006517563.tif 000154
方法Hにより、1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドをn-ブチルブロミドと反応させた。これにより、分子量449.60の生成物(C27H35N3O3)を得た；MS(ESI)：450(M+H+)。
【０２７１】
1-(4-ヒドロキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
三臭化ホウ素-ジメチルスルフィド(460mg)を、ジクロロメタン(5.5ml)中の1-(4-メトキシ-フェニル)シクロプロパンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド(540mg)の溶液に0℃で加えた。室温で12時間反応させた後、水を混合物に加え、相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、トルエン/エタノール/酢酸エチル 8：1：1  0.1％ トリエチルアミンを含む)により精製した。これにより、分子量393.49の生成物(C23H27N3O3)を得た；MS(ESI)：394(M+H+)。
【０２７２】
実施例244
(R)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)ピロリジン-1-イル]-フェニル｝-N-メチルアミド
【化９２】
2006517563.tif 000155
(R)-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド(22mg)を、DMF(1ml)中の水素化ナトリウム(油中95％；0.005g)の懸濁液に加えた。ガスの発生が止まった後でヨードメタン(0.02ml)を加えた。2時間後、反応混合物を慎重に水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をペンタンから結晶化した。これにより、分子量452,58の(C26H33FN4O2)生成物を得た；MS(ESI)：453(M+H+)。
【０２７３】
実施例245
5-2-[(2-フルオロフェニル)エチニル]フラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化９３】
2006517563.tif 000156
方法J
最初に、ジイソプロピルアミン(14.9mg)、次いでジオキサン(0.5ml)およびDMF(0.2ml)中の5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド(50.0mg)および1-エチニル-2-フルオロベンゼン(17.7mg)の溶液を、不活性条件下で、DMF(0.5ml)中のパラジウム ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)ジクロリド(3.8mg)およびヨウ化銅(I)(0.9mg)の懸濁液に加えた。室温で12時間反応させた後、混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルを通して濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量445.18の生成物(C26H24FN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
【０２７４】
5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
方法Eにより、N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミドを5-ブロモ-2-フランカルボン酸と反応させた。これにより、分子量406.28の生成物(C18H20BrN3O3)を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。
【０２７５】
実施例246
5-2-[(4-フルオロフェニル)エチニル]フラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化９４】
2006517563.tif 000157
方法Jにより、5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを1-エチニル-4-フルオロベンゼンと反応させた。これにより、分子量445.18の生成物(C26H24FN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
【０２７６】
実施例247
5-2-[(2-クロロフェニル)エチニル]フラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化９５】
2006517563.tif 000158
方法Jにより、5-ブロモフラン-2-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミドを1-エチニル-2-クロロベンゼンと反応させた。これにより、分子量461.15の生成物(C26H24ClN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：462(M+H+)。
【０２７７】
実施例248
R-4-ブトキシ-N-(3-フルオロ-4-｛3-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-メチルアミノ]-ピロリジン-1-イル｝-フェニル)ベンズアミド
【化９６】
2006517563.tif 000159
エタノール(5ml)中の(R)-4-ブトキシ-N-[3-フルオロ-4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(0,03g)およびイソブチレンオキシドの溶液を還流下で3時間加熱した。次いでこれを真空下で濃縮した。これにより、分子量457.59の生成物(C26H36FN3O3)を得た；MS(ESI)：458(M+H+)。
【０２７８】
実施例249
R-4-ブトキシ-N-(3-フルオロ-4-｛3-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル｝-フェニル)-N-メチルベンズアミド
【化９７】
2006517563.tif 000160
DMF(2ml)中の(R)-4-ブトキシ-N-[3-フルオロ-4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(0.03g)、トリエチルアミン(0.02g)および4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール(0.03g)の溶液を80℃で16時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を水(2x50ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量471.62の生成物(C27H38FN3O3)を得た；MS(ESI)：472(M+H+)。
【０２７９】
4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3M、46ml)を、ジエチルエーテル(100ml)中のエチル 3-ブロモプロピオネート(10g)の溶液にアルゴン下、室温で加えた。この間、混合物を20℃以上35℃以下に維持した。2時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。次いでこれをジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより所望の生成物を得た。
【０２８０】
実施例250
R-4-ブトキシ-N-[6-(3-ジシクロプロピルアミノピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]ベンズアミド
【化９８】
2006517563.tif 000161
方法K
メタノール(2ml)中の(R)-N-[6-(3-アミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-4-ブトキシベンズアミド(0.065g)の溶液を、氷酢酸(0.11ml)および[(1-エトキシシクロ-プロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.19g)と混合した。次いでナトリウムシアノボロヒドリド(0.051g)を加え、混合物を還流下で16時間加熱した。次いで混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中にとり、水酸化ナトリウム(2N；20ml)および塩化ナトリウム溶液(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量434.59の生成物(C26H34N4O2)を得た；MS(ESI)：435(M+H+)。
【０２８１】
実施例251
R-4-ブトキシ-N-[6-(3-ジシクロプロピルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-N-メチルベンズアミド
【化９９】
2006517563.tif 000162
方法Fにより、(R)-4-ブトキシ-N-[6-(3-ジシクロプロピルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミドをメチル化した。これにより、分子量448.61の生成物(C27H36N4O2)を得た；MS(ESI)：449(M+H+)。
【０２８２】
実施例252
R-4-ブトキシ-N-｛6-[3-(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル｝ベンズアミド
【化１００】
2006517563.tif 000163
方法Kにより、(R)-4-ブトキシ-N-[6-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンズアミドをシクロプロピル化した。これにより、分子量408.551の生成物(C24H32N4O2)を得た；MS(ESI)：409(M+H+)。
【０２８３】
実施例253
tert-ブチル｛1-[4-(2-アミノ-4-ブトキシベンゾイルアミノ)-3-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメート
【化１０１】
2006517563.tif 000164
方法Eにより、tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを4-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸と反応させ、続けて水素化した。これにより、分子量500.62の生成物(C27H37FN4O4)を得た；MS(ESI)：501(M+H+)。
【０２８４】
4-ブトキシ-2-ニトロ安息香酸
ブタノール(20ml)中の4-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(1.81g)の溶液を硫酸(3ml)と混合し、110℃で4時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物(2.2g)を、アルゴン下、-10℃でブタノール(20ml)および水素化ナトリウム(2.18g)から調製したナトリウムブトキシレート溶液に-10℃で滴下して加え、次いで20時間撹拌した。酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を水(2x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。ブチル 4-ブトキシ-2-ニトロベンゾエートを、エタノール中、水酸化ナトリウム(5N；100ml)で室温で3時間加水分解した。混合物を塩酸(10N；100ml)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより、分子量239.23の生成物(C11H13NO5)を得た；MS(ESI)：240(M+H+)。
【０２８５】
実施例254
N-｛4-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
【化１０２】
2006517563.tif 000165
方法L
N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド(100mg)、炭酸カリウム(60mg)、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(44mg)およびDMF(2ml)の混合物を50℃で6時間維持した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量471.65の生成物(C30H37N3O2)を得た；MS(ESI)：472(M+H+)。
【０２８６】
N-[4-(3-ブロモ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
アセトニトリル(30ml)中のN-(4-アミノフェニル)-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド(3.0g)をリン酸三ナトリウム(0.95g)と混合し、0℃で、2-ブロモ-4-クロロブチリルブロミド(2.9g)を加えた。1時間後、水(10ml)中の水酸化ナトリウム(0.85g)の溶液を加え、混合物を室温で6時間激しく撹拌した。次いで、等量の水酸化ナトリウム溶液を加え、48時間撹拌を続けた。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 酢酸エチル/ヘプタン 1：2)により精製した。これにより、分子量455.40の生成物(C24H27BrN2O2)を得た；MS(ESI)：456(M+H+)。
【０２８７】
N-(4-アミノフェニル)-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
4-シクロヘキシルカルボン酸(5.0g)および4-ニトロフェニルイソシアネート(4.0g)をトルエン(150ml)中で3時間撹拌し、次いで一晩静置した。沈殿を吸引して濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたアミドを方法Fによりエチル化し、方法Bにより水素化した。これにより、分子量308.43の生成物(C20H24N2O)を得た；MS(ESI)：309(M+H+)。
【０２８８】
実施例255
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(3-モルホリン-4-イル-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１０３】
2006517563.tif 000166
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをモルホリンと反応させた。これにより、分子量461.61の生成物(C28H35N3O3)を得た；MS(ESI)：462(M+H+)。
【０２８９】
実施例256
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(2-オキソ-3-ピペリジン-1-イルピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１０４】
2006517563.tif 000167
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをピペリジンと反応させた。これにより、分子量459.64の生成物(C29H37N3O2)を得た；MS(ESI)：460(M+H+)。
【０２９０】
実施例257
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(2'-オキソ[1,3']ビピロリジニル-1'-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１０５】
2006517563.tif 000168
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをピロリジンと反応させた。これにより、分子量445.61の生成物(C28H35N3O2)を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
【０２９１】
実施例258
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１０６】
2006517563.tif 000169
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをメチルアミンと反応させた。これにより、分子量405.54の生成物(C25H31N3O2)を得た；MS(ESI)：406(M+H+)。
【０２９２】
実施例259
4-シクロヘキシル-N-[4-(3-シクロヘキシルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-N-メチルベンズアミド
【化１０７】
2006517563.tif 000170
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをシクロヘキシルアミンと反応させた。これにより、分子量473.66の生成物(C30H39N3O2)を得た；MS(ESI)：474(M+H+)。
【０２９３】
実施例260
4-シクロヘキシル-N-｛4-[3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-N-メチルベンズアミド
【化１０８】
2006517563.tif 000171
方法Lにより、N-[4-(3-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミドをシクロプロピルメチルアミンと反応させた。これにより、分子量445.61の生成物(C28H35N3O2)を得た；MS(ESI)：446(M+H+)。
【０２９４】
実施例261
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-シクロヘキシル-N-メチル-ベンズアミド
【化１０９】
2006517563.tif 000172
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(52mg)をピリジン(0.5ml)および無水酢酸(130mg)と混合し、3時間後、揮発性画分を真空下で除去した。これにより、分子量447.58の生成物(C27H33N3O3)を得た；MS(ESI)：448(M+H+)。
【０２９５】
実施例262
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(4-メチルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１１０】
2006517563.tif 000173
tert-ブタノール(8ml)、トリエチルアミン(350mg)および最後にジフェニルホスホリルアジド(1.18g)を1-｛4-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)メチルアミノ]フェニル｝-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸(1.5g)に加え、混合物を95℃で48時間加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。方法Gにより、粗生成物を更に反応させた。これにより、分子量405.54の生成物(C25H31N3O2)を得た；MS(ESI)：406(M+H+)。
【０２９６】
1-｛4-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)メチルアミノ]フェニル｝-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸
N-(4-アミノフェニル)-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド(3.0g)をイタコン酸(1.27g)と共に100℃で3時間加熱した。シリカゲルを通しての濾過(移動相 酢酸エチル/メタノール 5：1)により精製を行った。これにより、分子量420.51の生成物(C25H28N2O4)を得た；MS(ESI)：421(M+H+)。
【０２９７】
実施例263
N-｛4-[4-(アセチルメチルアミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-シクロヘキシル-N-メチルベンズアミド
【化１１１】
2006517563.tif 000174
4-シクロヘキシル-N-メチル-N-[4-(4-メチルアミノ-2-オキソ-ピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(101mg)をピリジン(20mg)および無水酢酸(25mg)と混合し、3時間後、揮発性画分を真空下で除去した。これにより、分子量447.58の生成物(C27H33N3O3)を得た；MS(ESI)：448(M+H+)。
【０２９８】
実施例264
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)プロピルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
【化１１２】
2006517563.tif 000175
方法F-a
tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメート(50mg)、炭酸セシウム(249mg)、ヨウ化カリウム(17mg)、N-メチルピロリドン(1.5ml)およびヨウ化プロピル(40mg)を60℃で5時間撹拌した。転化が不完全な場合は混合物を100℃で加熱し、更にヨウ化プロピル(40mg)を添加した後で、140℃で12時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Chromabond XTR上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量520.72の生成物(C31H44N4O3)を得た；MS(ESI)：521(M+H+)。
【０２９９】
実施例265
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)-(1-エチルプロピル)アミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)-メチルカルバメート
【化１１３】
2006517563.tif 000176
方法F-aにより、tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチル-カルバメートを2-エチルブチルブロミドと反応させた。これにより、分子量548.78の生成物(C33H48N4O3)を得た；MS(ESI)：549(M+H+)。
【０３００】
実施例266
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)-(3-メチルブタ-2-エニル)アミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
【化１１４】
2006517563.tif 000177
方法F-aにより、tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートを3-メチル-2-ブテニルブロミドと反応させた。これにより、分子量546.76の生成物(C33H46N4O3)を得た；MS(ESI)：547(M+H+)。
【０３０１】
実施例267
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)メチルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
【化１１５】
2006517563.tif 000178
方法F-aにより、tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートをヨウ化メチルと反応させた。これにより、分子量492.67の生成物(C29H40N4O3)を得た；MS(ESI)：493(M+H+)。
【０３０２】
tert-ブチル｛1-[5-(4-シクロヘキシルベンゾイルアミノ)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバメートおよび適切なアルキル化剤から、方法F-aにより以下の更なる化合物を得た：
tert-ブチル(1-｛5-[sec-ブチル-(4-シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)イソプロピルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
tert-ブチル(1-｛5-[(4-シクロヘキシルベンゾイル)プロパ-2-イニルアミノ]ピリジン-2-イル｝ピロリジン-3-イル)-メチルカルバメート
【０３０３】
実施例268
5-p-トリルエチニルフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１１６】
2006517563.tif 000179
ジイソプロピルアミン0.042mlを、DMF 0.2ml中のPd(tBu)2Cl2 3.8mgおよびCuI 0.95mgにアルゴン下で加えた。DMF 0.3ml中の5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド94.6mgの溶液、および次いでDMF 0.3ml中の4-エチニルトルエンの溶液を滴下して加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。分離した沈殿を吸引して濾別し、濾液を分取HPLCにより精製した。分子量413.52の所望の生成物をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：414。
【０３０４】
5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンを5-ブロモ-2-フランカルボン酸と反応させた。分子量378.27の生成物(C17H20BrN3O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：379(M+H+)。
【０３０５】
実施例269〜273を同様に製造した：
【表６２】
2006517563.tif 000180
【０３０６】
実施例274
(R)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸 [6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-アミド
【化１１７】
2006517563.tif 000181
方法M
ギ酸(230mg)中に溶解した(R)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボン酸 [6-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-アミド(390mg)をホルムアルデヒド溶液(37％水溶液；0.4ml)と混合し、混合物を80℃で3時間加熱した。冷却した反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム溶液との間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量404.49の生成物(C24H25FN4O)を得た；MS(ESI)：405(M+H+)。
【０３０７】
実施例275
1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-フェニル｝アミド
【化１１８】
2006517563.tif 000182
方法E-a
1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸0.048gおよびSOCl2 0.5mlおよびDMF1滴の混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、過剰のSOCl2を真空下で除去した。残留物をDMF 0.4ml中に溶解し、トリエチルアミン0.033mlおよびN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド 0.048gを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次いで溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量438.20の生成物(C25H31FN4O2)を、ヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：439(M+H+)。
【０３０８】
1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸
4-ブロモフルオロベンゼン0.875g、Pd(dba)3*CHCl3 0.016g、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル0.022gおよび炭酸セシウム 2.28gを、熱乾燥し、アルゴンフラッシュしたフラスコ中に入れ、脱ガスしたトルエン5ml中の4-ピペリジンカルボン酸エチル0.943gを加えた。溶液を100℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/水の中に取り上げた。有機相を10％ NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。
2N水酸化カリウム溶液4.4mlを、メタノール100ml中の1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸エチル1.1gの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、5％塩酸でpHを6に調整し、溶液を真空下で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。
【０３０９】
実施例276
4-フェノキシシクロヘキサンカルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝アミド
【化１１９】
2006517563.tif 000183
PyBOP 0.251gおよびトリエチルアミン0.135mlを、DMF 9ml中の4-フェノキシシクロヘキサンカルボン酸0.106gおよびN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド 0.113gの溶液に0℃で加えた。10分後、溶液を室温に戻し、この温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水/酢酸エチルの中に取り上げた。酢酸エチル相を10％クエン酸および10％NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取HPLCにより精製した。所望の生成物を得た。分子量435.25(C26H33N3O3)、MS：436(M+H+).
【０３１０】
4-フェノキシシクロヘキサンカルボン酸
p-トルエンスルホニルクロリド0.63gを、ピリジン5.0ml中の4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル0.522gの溶液に加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた固体を水および酢酸エチルの中に取り上げ、有機相を2N塩酸で3回洗浄し、飽和NaCl溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
得られた生成物(0.55g)をDMF 11.2ml中に溶解し、フェノール0.159gおよび炭酸セシウム0.549gを加えた。次いで、溶液を80℃で6時間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル/n-ヘプタン1：1)により精製した。所望の生成物を得た。分子量248.32(C15H20O3)、MS：249(M+H+)。
2N水酸化カリウム溶液0.06mlを、水/THF(1：1) 8ml中の4フェノキシシクロヘキサンカルボン酸エチル 0.12gの溶液に加えた。溶液を60℃で3時間加熱した。酢酸エチルおよび10％クエン酸を混合物に加えた。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３１１】
実施例277
N-[4-(3-シクロヘキシルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-イソブトキシベンズアミド
【化１２０】
2006517563.tif 000184
方法N
メタノール(2ml)中の(4-イソブトキシ-N-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(50mg)を、アミノシクロヘキサン(28mg)および氷酢酸(10mg)と混合し、ナトリウムシアノボロヒドリド(トルエン中1M；0.17ml)の溶液を加えた。8時間後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量435.61の生成物(C27H37N3O2)を得た；MS(ESI)：436(M+H+)。
【０３１２】
4-イソブトキシ-N-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
方法E-aにより、4-イソブトキシ安息香酸を4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニルアミンと反応させた。得られたアセトン(10ml)中のアミド(0.25g)をパラ-トルエンスルホン酸(一水和物、109mg)と混合し、混合物を還流下で8時間沸騰させた。トリエチルアミン(0.5ml)を添加後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量352.44の生成物(C21H24N2O3)を得た；MS(ESI)：353(M+H+)。
4-ブトキシ-N-[4-(3-オキソピロリジン-1-イル)-フェニル]ベンズアミドを、4-ブトキシ安息香酸を用いて、同様にして得た。同様に、4-ブトキシ安息香酸および4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミンから、最初に4-ブトキシ-N-[4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニル]ベンズアミドを得、これを方法Fによりメチル化した後に、パラ-トルエンスルホン酸で上述のように処理し、4-ブトキシ-N-[3-フルオロ-4-(3-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドを得た。
【０３１３】
4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)フェニルアミン
トリメチルクロロシラン(9.3g)を、ジクロロメタン(30ml)およびエチレングリコール(2.67g)中の1-ベンジル-3-ピロリジノン(5.0g)の溶液にゆっくりと加えた。18時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液(1N)中に注いだ。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメタノール(30ml)中に溶解し、ギ酸アンモニウム(5.2g)および水酸化パラジウム(炭素上10％、300mg)を加えた。混合物を還流下で8時間沸騰させ、濾過し、濃縮した。方法Cにより、残留物を4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。最後に、方法Bにより水素化を行った。これにより、分子量220.27の生成物(C12H16N2O2)を得た；MS(ESI)：221(M+H+)。
4-(1,4-ジオキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナ-7-イル)-3-フルオロフェニルアミンを、3,4-ジフルオロニトロベンゼンを用いて同じようにして得た。
【０３１４】
実施例278
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸｛4-[3-(メチルピリミジン-2-イル-アミノ)-ピロリジン-1-イル]-フェニル｝アミド
【化１２１】
2006517563.tif 000185
(R)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸 [4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド(100mg)を、N-メチルピロリドン(3ml)中で、炭酸カリウム(100mg)および2-ブロモピリミジン(50mg)と、100℃で4時間反応させた。次いで、反応溶液を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量491.04の生成物(C27H31ClN6O)を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。
【０３１５】
実施例279
tert-ブチル [1-(4-｛[5-(2-フルオロフェニル)フラン-2-カルボニル]アミノ｝フェニル)ピロリジン-3-イル]メチル-カルバメート
【化１２２】
2006517563.tif 000186
方法O
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)を、10ml二頚フラスコ中で、アルゴン下、脱ガスしたトルエン(4ml)中のtert-ブチル(1-｛4-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート(252mg)の溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次いで、2-フルオロベンゼンボロン酸(エタノール1ml中73mg)の溶液および2M炭酸ナトリウム溶液 0.35mlを加え、混合物を100℃で24時間撹拌した。
次いで、水(5ml)および酢酸エチル(5ml)を反応混合物に加え、有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(10ml)で2回抽出した。合体した有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。分子量479.56(C27H30FN3O4)；MS(ESI)：480(M+H+)の所望の生成物を、ヒドロトリフルオロアセテートとして得た。別法として、炭酸セシウムを塩基として使用し、反応物をマイクロ波装置中で3分間、150℃で加熱することができる。
【０３１６】
tert-ブチル(1-｛4-[(5-ブロモフラン-2-カルボニル)アミノ]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
方法Eにより、5-ブロモフラン-2-カルボン酸をtert-ブチル [1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートと反応させた。これにより、分子量464.36の生成物(C21H26BrN3O4)を得た；MS(ESI)：464(M+H+)。
以下の化合物を同様に製造した：
5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
tert-ブチル(1-｛4-[(5-ブロモチオフェン-2-カルボニル)アミノ]フェニル｝ピロリジン-3-イル)メチル-カルバメート
2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
4-ヨード-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヨードベンズアミド
4-ブロモ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-フルオロベンズアミド
【０３１７】
実施例280
(3R)-3'-シアノビフェニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]アミド
【化１２３】
2006517563.tif 000187
方法O-b
Pd(PPh3)4 0.002mgを、脱ガスしたDMF 0.45ml中の(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヨードベンズアミド 0.022gの溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次いで、水0.035ml、K3PO4 0.021gおよび3-シアノフェニルボロン酸 0.008gを該溶液に加えた。反応溶液を80℃で一晩加熱した。次いで、溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量428.20の生成物(C26H25FIN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：429(M+H+)。
【０３１８】
実施例281
3,2',4'-トリフルオロビフェニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド
【化１２４】
2006517563.tif 000188
方法O-bにより、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸 ベンズアミドと反応させた。これにより、分子量439.19の生成物(C25H24F3N3O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：440(M+H+)。
【０３１９】
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸 ベンズアミド
方法E-bにより、4-カルボキシ-3-フルオロフェニルボロン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量371.18の生成物(C19H23BFN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：372(M+H+)。
【０３２０】
実施例282
5-(2,4-ジフルオロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド
【化１２５】
2006517563.tif 000189
方法O-bにより、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼンを2-ボロン酸 チオフェン-5-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドと反応させた。これにより、分子量427.52の生成物(C23H23F2N3OS)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：428(M+H+)。
【０３２１】
2-ボロン酸 チオフェン-5-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド
方法E-bにより、5-カルボキシ-2-チオフェンボロン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量359.15の生成物(C17H22BN3O3S)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：360(M+H+)。
【０３２２】
実施例283
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(4-フルオロフェニル)ニコチンアミド
【化１２６】
2006517563.tif 000190
5-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]ピリジン-2-イル [
トリフルオロ-メタンスルホネートを、方法O-bの条件下(マイクロ波装置中、15分間、140℃で加熱)で4-フルオロベンゼンボロン酸と反応させた。これにより、分子量404.20の生成物(C24H25FN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：405(M+H+)。
【０３２３】
5-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]ピリジン-2-イル [トリフルオロメタンスルホネート
DME 0.4ml中のN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド 0.0.5gの懸濁液を、DME 0.4ml中のLDA溶液(2M) 0.084mlの溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、DME 0.2ml中のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド 0.055gの溶液を混合物に加えた。反応溶液を室温に戻し、80℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/水中にとり、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。
【０３２４】
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミド
方法E-bにより、6-ヒドロキシニコチン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量326.17の生成物(C18H22N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：327(M+H+)。
【０３２５】
実施例284
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチンアミド
【化１２７】
2006517563.tif 000191
方法O-bにより、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を5-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニルカルバモイル]ピリジン-2-イル [トリフルオロメタンスルホネートと反応させた。これにより、分子量422.00の生成物(C24H24F2N4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：423(M+H+)。
【０３２６】
実施例285
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１２８】
2006517563.tif 000192
方法E-aにより、2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量421.20の生成物(C25H25F2N3O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：422(M+H+)。
【０３２７】
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸
方法P
1N水酸化リチウム溶液0.098mlを、THF/水(1：1) 1ml中の2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸エチル0.051gの溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。5％塩酸を用いて溶液を中性化し、これを真空下で濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製した。
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸エチル
Pd(PPh3)4 0.009gを脱ガスしたトルエン 0.96ml中の4-ヨード安息香酸エチル 0.091gの溶液に加え、室温で10分間撹拌した。次いで、エタノール 0.114ml中の2,4-ジフルオロフェニルボロン酸0.047gの溶液および2N Na2CO3溶液0.201mlを反応溶液に加えた。溶液を100℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、水/酢酸エチルを残留物に加えた。水性相を酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、分取HPLCにより精製した。
【０３２８】
実施例286
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-アミド
【化１２９】
2006517563.tif 000193
方法E-b
HATU 0.095g、HOBT 0.068gおよびトリエチルアミン 0.035mlを、DMF 2ml中の2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボン酸 0.047gおよびN-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド 0.058gの溶液に0℃で加えた。10分後、溶液を室温に戻し、この温度で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水/酢酸エチルの中に取り上げた。酢酸エチル相を10％ NaHCO3溶液および水で洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を分取HPLCにより精製した。分子量449.19の所望の生成物(C26H25F2N3O2)を得た,MS：450(M+H+)。
【０３２９】
実施例287
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)-ベンズアミド
【化１３０】
2006517563.tif 000194
方法E-aにより、3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸を[1-(4-アミノフェニル)-ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量424.00の生成物(C25H33FN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：425(M+H+)。
【０３３０】
3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
方法Pにより、3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸メチルを水酸化リチウムで処理した。これにより、分子量237.28の生成物(C13H16FNO2)を得た；MS(ESI)：238(M+H+)。
3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸メチル
炭酸カリウム0.076gを、DMF 0.5ml中の3,4-ジフルオロ-安息香酸メチル0.086gおよび4-メチルピペリジン 0.050gの溶液に加えた。反応物を60℃で2日間加熱し、濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量251.3の生成物(C14H18FNO2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：252(M+H+)。
【０３３１】
実施例288
4-ブトキシ-N-(4-｛3-[(2-ジメチルアミノアセチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル｝フェニル)-N-メチル-ベンズアミド
【化１３１】
2006517563.tif 000195
方法Eにより、4-ブトキシ-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドをN,N-ジメチルグリシンと反応させた。これにより、分子量466.63の生成物(C27H38N4O3)を得た；MS(ESI)：467(M+H+)。
(R)-4-ブトキシ-N-(4-[3-[(2-ジメチルアミノアセチル)メチルアミノ]ピロリジン-1-イル]フェニル)-N-メチルベンズアミドを同様にして得た。
【０３３２】
実施例289
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-4-ブトキシ-N-メチルベンズアミド
【化１３２】
2006517563.tif 000196
4-ブトキシ-N-メチル-N-[4-(3-メチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミドを、ピリジンおよび無水酢酸と混合した。2時間後、揮発性画分を除去した。これにより、分子量423.56の生成物(C25H33N3O3)を得た；MS(ESI)：424(M+H+)。
【０３３３】
実施例290
4-ブチリルアミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１３３】
2006517563.tif 000197
方法Q
ジクロロメタン(2ml)中の4-アミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド(32mg)を、炭酸カリウム(50mg)およびブチリルクロリド(11mg)と混合した。混合物を濾過し、12時間後に濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量394.52の生成物(C23H30N4O3)を得た；MS(ESI)：395(M+H+)。
別法として、方法Eにより4-アミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]ベンズアミドを酪酸と反応させることができる。
【０３３４】
4-アミノ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
方法Eにより、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させ、生成物を方法Gにより処理した。これにより、分子量324.43の生成物(C19H24N4O)を得た；MS(ESI)：325(M+H+)。
【０３３５】
実施例291
2-フェニルエチニルチアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド
【化１３４】
2006517563.tif 000198
2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(100mg)をテトラヒドロフラン(2ml)中に溶解し、フェニルアセチレン(52mg)、トリエチルアミン(52mg)、トリフェニルホスフィン(17mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(89mg)およびヨウ化銅(I)(9.6mg)を加えた。反応混合物をマイクロ波装置中、3分間、150℃で加熱し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量416.55の生成物(C24H24N4OS)を得た；MS(ESI)：417(M+H+)。
【０３３６】
実施例292
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド
【化１３５】
2006517563.tif 000199
方法O-a
トルエン中に溶解した5-クロロピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(100mg)を、4-フルオロフェニルボロン酸(81mg)、POPD(15mg)および炭酸セシウム(2M水溶液；0.5ml)と混合した。反応物をマイクロ波装置中10分間、150℃で加熱し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量404.49の生成物(C24H25FN4O)を得た；MS(ESI)：405(M+H+)。
【０３３７】
5-クロロピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンを5-クロロピリジン-2-カルボン酸と反応させた。これにより、分子量344.85の生成物(C18H21ClN4O)を得た；MS(ESI)：345(M+H+)。
【０３３８】
実施例293
5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド
【化１３６】
2006517563.tif 000200
方法O-aにより、5-クロロピリジン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを4-メチルフェニルボロン酸と反応させた。これにより、分子量400.53の生成物(C25H28N4O)を得た；MS(ESI)：401(M+H+)。
【０３３９】
実施例294
1-ベンゼンスルホニルピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド
【化１３７】
2006517563.tif 000201
N-メチルピロリドン(2ml)中に溶解したピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(70mg)を、炭酸カリウム(45mg)およびベンゼンスルホニルクロリド(35mg)と混合した。12時間後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量456.61の生成物(C24H32N4O3S)を得た；MS(ESI)：457(M+H+)。
【０３４０】
実施例295
1-(4-フルオロベンゼンスルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１３８】
2006517563.tif 000202
N-メチルピロリドン(2ml)中に溶解したピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(70mg)を、炭酸カリウム(45mg)および4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(40mg)と混合した。12時間後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量474.60の生成物(C24H31FN4O3S)を得た；MS(ESI)：475(M+H+)。
【０３４１】
実施例296
1-(ブタン-1-スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド
【化１３９】
2006517563.tif 000203
N-メチルピロリドン(2ml)中に溶解したピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(70mg)を、炭酸カリウム(45mg)およびブチルスルホニルクロリド(30mg)と混合した。12時間後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量436.62の生成物(C22H36N4O3S)を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
【０３４２】
実施例297
5-(4-ブトキシフェニルエチニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド
【化１４０】
2006517563.tif 000204
方法J-a
5-ブロモフラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(75mg)を、1-ブトキシ-4-エチニルベンゼン(35mg)と一緒にN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中に溶解し、アルゴン下、無水テトラヒドロフラン(3ml)中のPd(tBu3P)2Cl2(4mg)、ヨウ化銅(I)(75mg)およびN,N-ジイソプロピルアミン(20mg)の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で8時間撹拌した。反応物を、シリンジフィルターに通して濾過することによって処理し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量471.6の生成物(C29H33N3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：472(M+H+)。
【０３４３】
実施例298
6-ブトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド
【化１４１】
2006517563.tif 000205
方法H-a
DMSO 1ml中の水酸化カリウム0.1gの溶液を室温で10分間撹拌し、次いでN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミド0.1gを加えた。反応溶液を10分間撹拌し、次いで1-ブロモブタン0.084gを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加後、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量382.24の生成物(C22H30N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：383(M+H+)。
【０３４４】
実施例299
6-シクロプロピルメトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド
【化１４２】
2006517563.tif 000206
方法H-aにより、(ブロモメチル)シクロプロパンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミドと反応させた。これにより、分子量380.
22の生成物(C22H28N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：381(M+H+)。
【０３４５】
実施例300
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-イソブトキシニコチンアミド
【化１４３】
2006517563.tif 000207
方法H-aにより、1-ブロモ-2-メチルプロパンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-フェニル]-6-ヒドロキシニコチンアミドと反応させた。これにより、分子量382.24の生成物(C22H30N4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：383(M+H+)。
【０３４６】
実施例301
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-6-(4-フルオロフェノキシ)ニコチンアミド
【化１４４】
2006517563.tif 000208
炭酸カリウム49mgを、DMF 0.8ml中の6-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド0.041gおよび4-フルオロフェノール(30mg)の溶液に加え、反応物をマイクロ波装置中で90分間、140℃で加熱した。水および酢酸エチルの添加後、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量420.2の生成物(C24H25FN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：421(M+H+)。
【０３４７】
6-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド
方法E-bにより、6-クロロニコチン酸を[1-(4-アミノ-フェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量344.14の生成物(C18H21ClN4O)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：345(M+H+)。
【０３４８】
以下の実施例を同様に製造した。
【表６３】
2006517563.tif 000209
【０３４９】
実施例305
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-フェノキシベンズアミド
【化１４５】
2006517563.tif 000210
粉末状モレキュラーシーブ(4Å)、酢酸銅0.01gおよびN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸ベンズアミド0.02gを、塩化メチレン0.5ml中のフェノール0.008gの溶液に加え、40℃で24時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を水/酢酸エチル中にとり、水性相を酢酸エチルで3回抽出した。合体した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量419.2の生成物(C25H26FN3O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：420(M+H+)。
【０３５０】
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-フルオロ-4-ボロン酸ベンズアミド
方法E-bにより、4-カルボキシ-3-フルオロフェニルボロン酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量371.18の生成物(C19H23BFN3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：372(M+H+)。
【０３５１】
実施例306
4-(3-シアノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１４６】
2006517563.tif 000211
方法O-aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを3-ブロモ-ベンゾニトリルと反応させた。これにより、分子量415.54の生成物(C25H29N5O)を得た；MS(ESI)：416(M+H+)。
【０３５２】
4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
方法Aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量440.40の生成物(C24H37BN4O3)を得た；MS(ESI)：441(M+H+)。
【０３５３】
実施例307
4-(2-シアノフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１４７】
2006517563.tif 000212
方法O-aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを2-ブロモベンゾニトリルと反応させた。これにより、分子量415.54の生成物(C25H29N5O)を得た；MS(ESI)：416(M+H+)。
【０３５４】
実施例308
4-(3-メチルスルファニルフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１４８】
2006517563.tif 000213
方法O-aにより、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを3-ブロモチオアニソールと反応させた。これにより、分子量436.62の生成物(C25H32N4OS)を得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
【０３５５】
実施例309
4-(5-クロロピリジン-2-イルオキシ)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１４９】
2006517563.tif 000214
炭酸カリウム0.143gをDMF 2ml中の4-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]フェニルアセテート0.19gの溶液に加え、この溶液をマイクロ波装置中で15分間、130℃で加熱した。次いで、溶液を水および酢酸エチルと混合し、水性相を凍結乾燥し、残留物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０３５６】
方法R
DMF 0.8ml中のN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミド0.05g、2,5-ジクロロピリジン0.017gおよび炭酸カリウム0.064gの溶液を、マイクロ波装置中で30分間、230℃で加熱した。溶液を濾過し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量436.17の生成物(C24H25ClN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
【０３５７】
4-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]フェニル アセテート
方法E-bにより、4-アセトキシ安息香酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量367.19の生成物(C21H25N3O3)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：368(M+H+)。
【０３５８】
実施例310
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-(5-フルオロピリジン-2-イルオキシ)ベンズアミド
【化１５０】
2006517563.tif 000215
方法Rにより、2-クロロ-5-フルオロピリジンをN-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-4-ヒドロキシベンズアミドと反応させた。これにより、分子量420.2の生成物(C24H25FN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：421(M+H+)。
【０３５９】
実施例311
4-(6-クロロピリジン-3-イルオキシ)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]ベンズアミド
【化１５１】
2006517563.tif 000216
これを、実施例310の反応の副生成物として得た。これにより、分子量436.95の生成物(C24H25ClN4O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：437(M+H+)。
【０３６０】
実施例312
5-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１５２】
2006517563.tif 000217
[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(32mg)およびカルボニルジイミダゾール(27.1mg)をアセトニトリル(1.5ml)に溶解し、混合物を3時間撹拌した。トリエチルアミン(63.4μl)を、THF(1ml)およびクロロホルム(0.5ml)中の5-クロロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジン(40.7mg)の溶液に加えた。15分後、混合物を最初の溶液に滴下して加え、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。第1級および/または第2級アミンの混入を次の工程で除いた。すなわち残留物をジクロロメタン(1.5ml)中に溶解し、この溶液をジクロロメタン(6ml)およびトリエチルアミン(128μl)中のポリマー結合p-トルエンスルホニルクロリド(0.5g)の撹拌懸濁液に加えた。3時間後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。合体した有機相を濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：酢酸エチル/ジクロロメタン(5％)、アンモニア(メタノール中7N、2％)、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン(5％)、アンモニア(メタノール中7N、3％))により精製した。これにより、分子量425.97の生成物(C23H28ClN5O)を得た；MS(ESI)：426(M+H+)。
【０３６１】
5-クロロ-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[2,4']ビピリジン
クロロホルム(2.4ml)中のtert-ブチル 5-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジン-1'-カルボキシレート(50mg)の溶液を塩化水素(ジオキサン中4N；0.8ml)と混合し、13時間後、混合物を濃縮した。これにより、分子量194.67の生成物(C10H11ClN2)を得た；MS(ESI)：195(M+H+)。
【０３６２】
tert-ブチル 5-クロロ-3',6'-ジヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジン-1'-カルバメート
DMF(窒素で脱ガスした；4.5ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(131mg)の溶液を、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルバメート(Eastwood, Paul R., tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708；200mg)、炭酸カリウム(0.265g)およびPd(dppf)Cl2(50mg)の混合物に加えた。混合物を80℃で8時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、移動相：ヘプタン/酢酸エチル(2％)/ジクロロメタン(5％)、次いでヘプタン/酢酸エチル(5％)/ジクロロメタン(5％))により精製した。
【０３６３】
実施例313
5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミド
【化１５３】
2006517563.tif 000218
5-(2-ニトロ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量404.22の生成物(C24H28N4O2)を得た；MS(ESI)：405(M+H+)。
【０３６４】
実施例314
5-(2-アセチルアミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１５４】
2006517563.tif 000219
方法Qにより、5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミドを塩化アセチルと反応させた。これにより、分子量446.23の生成物(C26H30N4O3)を得た；MS(ESI)：447(M+H+)。
【０３６５】
実施例315
5-(2-イソブチリルアミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１５５】
2006517563.tif 000220
方法Qにより、5-(2-アミノ-4-メチルフェニル)フラン-2-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]アミドを塩化イソブチリルと反応させた。これにより、分子量474.26の生成物(C28H34N4O3)を得た；MS(ESI)：475(M+H+)。
【０３６６】
実施例316
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド
【化１５６】
2006517563.tif 000221
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-メチルアミド(44.4mg)および2,5-ジクロロピリジン(60mg)を160℃で15分間加熱した。o-キシレン(0.5ml)を加え、160℃で2時間加熱を続けた。冷却した粗製混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中7N))により精製した。これにより、分子量442.01の生成物(C24H32ClN5O)を得た；MS(ESI)：442(M+H+)。
【０３６７】
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド
方法Gにより、tert-ブチル 4-｛[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルカルバモイル｝-ピペリジン-1-カルボキシレートをトリフルオロ酢酸で処理した。これにより、分子量330.48の生成物(C19H30N4O)を得た；MS(ESI)：331(M+H+)。
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]-アミドを同様に製造することができる。
【０３６８】
tert-ブチル 4-｛[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルカルバモイル｝-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(15ml)中のN-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸(550mg)およびピリジン(0.47ml)の溶液を塩化チオニル(0.21ml)と混合し、30分後、ジメチル[1-(4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]アミン(0.5g)、トリエチルアミン(1.17ml)、DMAP(0.44g)およびジクロロメタン(10ml)の溶液を滴下して加えた。16時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中7N))により精製した。これにより、分子量430.60の生成物(C24H38N4O3)を得た；MS(ESI)：431(M+H+)。
tert-ブチル 4-｛[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]カルバモイル｝ピペリジン-1-カルボキシレートを同様に製造することができる。
【０３６９】
以下の実施例を同様に製造した。
【表６４】
2006517563.tif 000222
【０３７０】
実施例320
3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１５７】
2006517563.tif 000223
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-アミド(30mg)および2-クロロピリジン(90mg)を、160℃で2時間加熱した。2-クロロピリジン(0.2ml)を加え、混合物を再び160℃で4時間加熱した。冷却した粗製混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中3N))により精製した。これにより、分子量393.54の生成物(C23H31N5O)を得た；MS(ESI)：394(M+H+)。
【０３７１】
以下の実施例を同様に製造した。
【表６５】
2006517563.tif 000224
【０３７２】
実施例323
5'-クロロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１５８】
2006517563.tif 000225
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド(30mg)、2,5-ジクロロピリジン(30mg)およびトリブチルアミン(0.2ml)を160℃で2時間加熱した。冷却した粗製混合物をヘプタンで洗浄し、クロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中3N))により精製した。これにより、分子量427.98の生成物(C23H30ClN5O)を得た；MS(ESI)：428(M+H+)。
【０３７３】
実施例324
1-(4-クロロ-2-シアノフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
【化１５９】
2006517563.tif 000226
実施例323に記載したようにして、ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミドを2,5-ジクロロベンゾニトリルと反応させた。これにより、分子量452.00の生成物(C25H30ClN5O)を得た；MS(ESI)：452(M+H+)。
【０３７４】
実施例325
1-(2-アセチルアミノ-4-クロロフェニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド
【化１６０】
2006517563.tif 000227
炭素上パラジウム(10％；10mg)を、氷酢酸(5ml)中の1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]メチルアミド(50mg)の溶液に加えた。この溶液を水素雰囲気下(1 bar)で撹拌し、無水酢酸(14μl)を加えた。1時間後、更に無水酢酸(6μl)を加え、混合物を15分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：酢酸エチル/アンモニア(メタノール中7N))により精製した。これにより、分子量498.07の生成物(C27H36ClN5O2)を得た；MS(ESI)：498(M+H+)。
【０３７５】
以下の実施例を同様に製造した。
【表６６】
2006517563.tif 000228
【０３７６】
実施例329
(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]-2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)アセトアミド
【化１６１】
2006517563.tif 000229
炭酸セシウム(100mg)および4-フェニルピペリジン(48mg)を、アセトニトリル(5ml)およびDMF(1ml)中の(R)-2-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アセトアミド(80mg)の溶液に加え、混合物を65℃で12時間維持した。混合物から揮発性画分を除去し、残留物を水およびジクロロメタンの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：メタノール/ジクロロメタン)により精製した。これにより、分子量406.58の生成物(C25H34N4O)を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。
別法として、炭酸カリウムまたはピリジンを補助塩基として使用し、触媒としてヨウ化カリウムを加えるか、またはマイクロ波装置中で150℃で反応を行うことができる。
【０３７７】
(R)-2-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
トリエチルアミン(2.03g)をジクロロメタン(120ml)中の(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミン(3.15g)の溶液に加え、次いでクロロアセチルクロリド(2.26g)を滴下して加えた。3時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：メタノール/ジクロロメタン)により精製した。これにより、分子量281.79の生成物(C14H20ClN3O)を得た；MS(ESI)：282(M+H+)。
以下の化合物を同様にして得た：
N-｛4-[3-(アセチルメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]フェニル｝-2-クロロアセトアミド2-クロロ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
(R)-2-クロロ-N-[6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アセトアミド
【０３７８】
以下の実施例を、実施例329に記載した方法と同様に製造した：
【表６７】
2006517563.tif 000230
【０３７９】
実施例340
(R)-4-ベンジルピペリジン-1-カルボン酸 [6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-アミド
【化１６２】
2006517563.tif 000231
(R)-6-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミンをDMF(0.5ml)中のカルボニルジイミダゾール(53mg)の溶液に0℃で加えた。15分後、4-ベンジルピペリジン(57mg)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。冷却した混合物から揮発性画分を除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤：メタノール/ジクロロメタン)により精製した。これにより、分子量407.56の生成物(C24H33N5O)を得た；MS(ESI)：408(M+H+)。
【０３８０】
以下の実施例を同様に製造した：
【表６８】
2006517563.tif 000232
【０３８１】
実施例348
(R)-4-シクロプロピルメトキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-ベンズアミド
【化１６３】
2006517563.tif 000233
方法Bにより、(R)-4-ベンジルオキシ-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]ベンズアミドを脱ベンジル水素化した。得られた(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシベンズアミドを、方法Hにより、シクロプロピルメチルブロミドを用いてアルキル化した。これにより、分子量397.50の生成物(C23H28N3O2)を得た；MS(ESI)：398(M+H+)。
【０３８２】
以下の実施例を、方法Hにより同様にして得た：
【表６９】
2006517563.tif 000234
【０３８３】
実施例352
(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンズアミド
【化１６４】
2006517563.tif 000235
方法Rにより、(R)-N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-4-ヒドロキシベンズアミドを2-クロロピリジンと反応させた。これにより、分子量434.52の生成物(C25H27N4O2)を得た；MS(ESI)：435(M+H+)。
【０３８４】
実施例353〜実施例507
方法Aにより、様々なピロリジニルアニリンを様々なアミンと反応させた。得られた生成物を表6にまとめた。
【０３８５】
実施例508〜実施例1130
方法Eにより、様々なピロリジニルアニリンを様々な酸と反応させた。得られた生成物を表7にまとめた。
【０３８６】
実施例1131〜実施例1232
方法Oにより、様々な(ヘテロ)アリールハライドを様々なボロン酸と反応させた。得られた生成物を表8にまとめた。
【０３８７】
実施例1233〜実施例1237
方法Jにより、様々なアリールハライドを様々なアセチレンと反応させた。得られた生成物を表9にまとめた。
【０３８８】
実施例1238〜実施例1403
方法Nにより、様々なアミノピロリジンおよびＮ−アリールピロリジノンを様々なアルデヒド、ケトンおよびアミンと反応させた。得られた生成物を表10にまとめた。
【０３８９】
実施例1404〜実施例1423
方法Eにより、様々なアミノピロリジンをホルムアルデヒドで還元的メチル化した。得られた生成物を表11にまとめた。
【０３９０】
実施例1424〜実施例1443
方法Fにより、様々なアミドをアルキル化した。得られた生成物を表12にまとめた。
【０３９１】
実施例1444〜実施例1618
方法Gにより、様々なtert-ブチルカルバメートを分解した。得られた生成物を表13にまとめた。
【０３９２】
【表７０】
2006517563.tif 000236
【０３９３】
【表７１】
2006517563.tif 000237
【０３９４】
【表７２】
2006517563.tif 000238
【０３９５】
【表７３】
2006517563.tif 000239
【０３９６】
【表７４】
2006517563.tif 000240
【０３９７】
【表７５】
2006517563.tif 000241
【０３９８】
【表７６】
2006517563.tif 000242
【０３９９】
【表７７】
2006517563.tif 000243
【０４００】
【表７８】
2006517563.tif 000244
【０４０１】
【表７９】
2006517563.tif 000245
【０４０２】
【表８０】
2006517563.tif 000246
【０４０３】
【表８１】
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【０４０４】
【表８２】
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【０４０５】
【表８３】
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【０４０６】
【表８４】
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【０４０７】
【表８５】
2006517563.tif 000251
【０４０８】
【表８６】
2006517563.tif 000252
【０４０９】
【表８７】
2006517563.tif 000253
【０４１０】
【表８８】
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【０４１１】
【表８９】
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【０４１２】
【表９０】
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【０４１３】
【表９１】
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【０４１４】
【表９２】
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【０４１５】
【表９３】
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【０４１６】
【表９４】
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【０４１７】
【表９５】
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【０４１８】
【表９６】
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【０４１９】
【表９７】
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【０４２０】
【表９８】
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【０４２１】
【表９９】
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【０４２２】
【表１００】
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【０４２３】
【表１０１】
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【０４２４】
【表１０２】
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【０４２５】
【表１０３】
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【０４２６】
【表１０４】
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【０４２７】
【表１０５】
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【０４２８】
【表１０６】
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【０４２９】
【表１０７】
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【０４３０】
【表１０８】
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【０４３１】
【表１０９】
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【０４３２】
【表１１０】
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【０４３３】
【表１１１】
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【０４３４】
【表１１２】
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【０４３５】
【表１１３】
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【０４３６】
【表１１４】
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【０４３７】
【表１１５】
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【０４３８】
【表１１６】
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【０４３９】
【表１１７】
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【０４４０】
【表１１８】
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【０４４１】
【表１１９】
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【０４４２】
【表１２０】
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【０４４３】
【表１２１】
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【０４４４】
【表１２２】
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【０４４５】
【表１２３】
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【０４４６】
【表１２４】
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【０４４７】
【表１２５】
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【０４４８】
【表１２６】
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【０４４９】
【表１２７】
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【０４５０】
【表１２８】
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【０４５１】
【表１２９】
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【０４５２】
【表１３０】
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【０４５３】
【表１３１】
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【０４５４】
【表１３２】
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【０４５５】
【表１３３】
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【０４５６】
【表１３４】
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【０４５７】
【表１３５】
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【０４５８】
【表１３６】
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【０４５９】
【表１３７】
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【０４６０】
【表１３８】
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【０４６１】
【表１３９】
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【０４６２】
【表１４０】
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【０４６３】
【表１４１】
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【０４６４】
【表１４２】
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【０４６５】
【表１４３】
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【０４６６】
【表１４４】
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【０４６７】
【表１４５】
2006517563.tif 000311
【０４６８】
【表１４６】
2006517563.tif 000312
【０４６９】
【表１４７】
2006517563.tif 000313
【０４７０】
【表１４８】
2006517563.tif 000314
【０４７１】
【表１４９】
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【０４７２】
【表１５０】
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【０４７３】
【表１５１】
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【０４７４】
【表１５２】
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【０４７５】
【表１５３】
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【０４７６】
【表１５４】
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【０４７７】
【表１５５】
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【０４７８】
【表１５６】
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【０４７９】
【表１５７】
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【０４８０】
【表１５８】
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【０４８１】
【表１５９】
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【０４８２】
【表１６０】
2006517563.tif 000326
【０４８３】
【表１６１】
2006517563.tif 000327
【０４８４】
【表１６２】
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【０４８５】
【表１６３】
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【０４８６】
【表１６４】
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【０４８７】
【表１６５】
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【０４８８】
【表１６６】
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【０４８９】
【表１６７】
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【０４９０】
【表１６８】
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【０４９１】
【表１６９】
2006517563.tif 000335
【０４９２】
【表１７０】
2006517563.tif 000336
【０４９３】
【表１７１】
2006517563.tif 000337
【０４９４】
【表１７２】
2006517563.tif 000338
【０４９５】
【表１７３】
2006517563.tif 000339
【０４９６】
【表１７４】
2006517563.tif 000340
【０４９７】
【表１７５】
2006517563.tif 000341
【０４９８】
【表１７６】
2006517563.tif 000342
【０４９９】
【表１７７】
2006517563.tif 000343
【０５００】
【表１７８】
2006517563.tif 000344
【０５０１】
【表１７９】
2006517563.tif 000345
【０５０２】
【表１８０】
2006517563.tif 000346
【０５０３】
【表１８１】
2006517563.tif 000347
【０５０４】
【表１８２】
2006517563.tif 000348
【０５０５】
【表１８３】
2006517563.tif 000349
【０５０６】
【表１８４】
2006517563.tif 000350
【０５０７】
【表１８５】
2006517563.tif 000351
【０５０８】
【表１８６】
2006517563.tif 000352
【０５０９】
【表１８７】
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【０５１０】
【表１８８】
2006517563.tif 000354
【０５１１】
【表１８９】
2006517563.tif 000355
【０５１２】
【表１９０】
2006517563.tif 000356
【０５１３】
【表１９１】
2006517563.tif 000357
【０５１４】
【表１９２】
2006517563.tif 000358
【０５１５】
【表１９３】
2006517563.tif 000359
【０５１６】
【表１９４】
2006517563.tif 000360
【０５１７】
中間体として必要なピロリジニルアニリンの合成
[1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
方法C-a
3-ジメチルアミノピロリジン(0.34g)を、DMF(5ml)中の2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(0.52g)の溶液にゆっくりと加えた。1時間後、酢酸エチル(30ml)を反応混合物に加え、これを10％塩酸(2x20ml)で抽出したた。水性相を酢酸エチル(2x20ml)で洗浄し、10％アンモニアでpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出した。黄色溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン(50ml)中に溶解し、亜鉛(10g)を加え、氷酢酸(5ml)を氷中で冷却しながらゆっくりと滴下して加えた。懸濁液を15分間撹拌し、濾過し、10％アンモニア(2x20ml)で洗浄し、濃縮した。これにより、分子量239.75の生成物(C12H18ClN3)を得た；MS(ESI)：239(M+H+)、240(M+H+)。
【０５１８】
5-アミノ-2-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
ジメチルアミノピロリジンを2-フルオロ-5-ニトロベンゾニトリルで処理し、続けて方法C-aにより還元した。これにより、分子量230.32の生成物(C13H18N4)を得た；MS(ESI)：231(M+H+)。
【０５１９】
[1-(4-アミノ-3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
ジメチルアミノピロリジンを3-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンで処理し、続けて方法C-aにより還元した。これにより、分子量239.75の生成物(C12H18ClN3)を得た；MS(ESI)：239(M+H+)、240(M+H+)。
【０５２０】
[1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
ジメチルアミノピロリジンを4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼンで処理し、続けて方法C-aにより還元した。これにより、分子量219.33の生成物(C13H21N3)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。
【０５２１】
tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法C-b
tert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イルカルバメート(1.86g)を、DMF(10ml)中の3,4-ジフルオロニトロベンゼン(1.59g)および炭酸カリウム(2.8g)の懸濁液にゆっくりと加えた。10分後、酢酸エチル(50ml)を加え、分離漏斗中で、混合物を水(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をDMF(10ml)中に溶解し、水素化ナトリウム(0.48g)を加えた。次いで、15分後、ヨウ化メチル(1.41g)を氷中で冷却しながら加えた。30分後、酢酸エチル(50ml)を加え、分離漏斗中で、混合物を水(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで物質を方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量309.39の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：310(M+H+)。
tert-ブチル(S)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを同様にして得た。
【０５２２】
tert-ブチル(R)-[1-(2-フルオロ-4-イソプロピルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法Nにより、tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを、アセトンを用いて、還元剤としてトリアセトキシボロヒドリドを用いてアルキル化した。これにより、分子量351.47の生成物(C19H30FN3O2)を得た；MS(ESI)：352(M+H+)。
【０５２３】
tert-ブチル(R)-[1-(2-フルオロ-4-シクロブチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチル-カルバメート
方法Nにより、tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを、シクロブタノンを用いて、還元剤としてトリアセトキシボロヒドリドを用いてアルキル化した。これにより、分子量363.48の生成物(C20H30FN3O2)を得た；MS(ESI)：364(M+H+)。
【０５２４】
tert-ブチル(R)-[1-(2-フルオロ-4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝-メチルカルバメートを、方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量323.41の生成物(C17H26FN3O2)を得た；MS(ESI)：324(M+H+)。
【０５２５】
tert-ブチル(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝-メチルカルバメート
tert-ブチル(R)-(+)-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート(0.93g)を、ジクロロメタン(30ml)中のN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(2.49g)の溶液に加えた。12時間後、混合物を水(2(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶化した。このようにして得られた生成物をDMF(10ml)中に溶解し、水素化ナトリウム(0.24g)を加えた。15分後、ヨウ化メチル(0.71g)を氷中で冷却しながら加えた。15分後、酢酸エチル(50ml)を加え、混合物を水(3x30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより、分子量457.55の生成物(C25H32FN3O4)を得た；MS(ESI)：458(M+H+)。
【０５２６】
(R)-[1-(2-フルオロ-4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
方法Gにより、(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチルカルバミン酸 tert-ブチルエステルを処理し、得られたアミンを方法Mによりメチル化した。最後に、方法Bにより水素化を行った。これにより、分子量237.32の生成物(C13H20FN3)を得た；MS(ESI)：238(M+H+)。
ジメチル-[1-(4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]アミンを同様に製造することができる。
【０５２７】
2-ジメチルアミノ-N-[1-(2-フルオロ-4-メチルアミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
方法Gにより、(R)-｛1-[4-(ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ)-2-フルオロフェニル]ピロリジン-3-イル｝メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを処理し、得られたアミンを方法EによりN,N-ジメチルグリシンと反応させた。最後に、方法Bにより水素化を行った。これにより、分子量308.40の生成物(C16H25FN4O)を得た；MS(ESI)：309(M+H+)。
【０５２８】
tert-ブチル (R)-[1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法C-bにより、2,4-ジフルオロニトロベンゼンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、メチル化し、次いで水素化した。これにより、分子量309.39の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：310(M+H+)。
【０５２９】
tert-ブチル [1-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
方法C-c
tert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメート(1.86g)を、DMF(10ml)中の4-フルオロ-1-ニトロナフタレン(1.91g)および炭酸カリウム(2.8g)の懸濁液にゆっくりと加えた。10分後、酢酸エチル(50ml)を加え、混合物を分離漏斗中で水(3x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、この物質を方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量341.46の生成物(C20H27N3O2)を得た；MS(ESI)：342(M+H+)。
【０５３０】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-aにより還元した。これにより、分子量370.29の生成物(C16H24BrN3O2)を得た；MS(ESI)：370(M+H+)、372(M+H+)。
【０５３１】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-シアノ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-aにより還元した。これにより、分子量316.41の生成物(C17H24N4O2)を得た；MS(ESI)：317(M+H+)。
【０５３２】
tert-ブチル [1-(5-アミノ-6-クロロピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより還元した。これにより、分子量326.83の生成物(C15H23ClN4O2)を得た；MS(ESI)：326(M+H+)、327(M+H+)。
【０５３３】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2,3,4-トリフルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより還元した。これにより、分子量327.38の生成物(C16H23F2N3O2)を得た；MS(ESI)：328(M+H+)。
【０５３４】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-aにより還元した。これにより、分子量370.29の生成物(C16H24BrN3O2)を得た；MS(ESI)：370(M+H+)、372(M+H+)。
【０５３５】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2,6-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3,4,5-トリフルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量327.38の生成物(C16H23F2N3O2)を得た；MS(ESI)：328(M+H+)。
【０５３６】
tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノ-2-ヒドロキシメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)メタノールをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量307.40の生成物(C16H25N3O3)を得た；MS(ESI)：308(M+H+)。
【０５３７】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量311.81の生成物(C15H22ClN3O2)を得た；MS(ESI)：311(M+H+)、312(M+H+)。
【０５３８】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2,5-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3,4,6-トリフルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量327.38の生成物(C16H23F2N3O2)を得た；MS(ESI)：328(M+H+)。
【０５３９】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
tert-ブチル4-フルオロ-3-メチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。
【０５４０】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロ-2-トリフルオロメチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量345.37の生成物(C16H22F3N3O2)を得た；MS(ESI)：346(M+H+)。
【０５４１】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2,4-ジフルオロ-3-クロロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量329.80の生成物(C15H21ClN3O2)を得た；MS(ESI)：329(M+H+)、330(M+H+)。
【０５４２】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
3-シアノ-4-フルオロニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量302.38の生成物(C16H22N4O2)を得た；MS(ESI)：303(M+H+)。
【０５４３】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
1-クロロ-5-フルオロ-4-メチル-2-ニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量325.84の生成物(C16H24ClN3O2)を得た；MS(ESI)：325(M+H+)、326(M+H+)。
【０５４４】
tert-ブチル(R)-[1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-5-ニトロピリジンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-bにより水素化した。これにより、分子量322.37の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：323(M+H+)。
【０５４５】
tert-ブチル [1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-5-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量322.37の生成物(C16H24FN3O2)を得た；MS(ESI)：323(M+H+)。
【０５４６】
tert-ブチル(R)-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロニトロベンゼンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-bにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。
【０５４７】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロ-3-トリフルオロメチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量345.37の生成物(C16H22F3N3O2)を得た；MS(ESI)：346(M+H+)。
【０５４８】
tert-ブチル [1-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量306.419の生成物(C16H26N4O2)を得た；MS(ESI)：306(M+H+)、307(M+H+)。
【０５４９】
tert-ブチル [1-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量306.419の生成物(C16H26N4O2)を得た；MS(ESI)：306(M+H+)、307(M+H+)。
【０５５０】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-2-ヒドロキシメチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
(2-フルオロ-5-ニトロフェニル)メタノールをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量321.42の生成物(C17H27N3O3)を得た；MS(ESI)：322(M+H+)。
【０５５１】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-クロロ-2-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
2-クロロ-6-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリルをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イル-カルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量350.5の生成物(C17H23ClN4O2)を得た；MS(ESI)：350(M+H+)、351(M+H+)。
【０５５２】
tert-ブチル [1-(4-アミノ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメート
4-フルオロ-2-メチルニトロベンゼンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量291.40の生成物(C16H25N3O2)を得た；MS(ESI)：292(M+H+)。
【０５５３】
tert-ブチル [1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
2-クロロ-5-ニトロピリジンをtert-ブチル(R)-(+)-ピロリジン-3-イルカルバメートで処理し、次いで方法C-cにより水素化した。これにより、分子量278.36の生成物(C14H22N4O2)を得た；MS(ESI)：279(M+H+)。
【０５５４】
5-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イルアミン
トルエン(20ml)中、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(2g)、3-(ジメチルアミノ)ピロリジン(1.14g)、(R)-(+)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(0.5g)、パラジウム(II)アセテート(0.09g)、炭酸セシウム(4.5g)の懸濁液を100℃で3時間加熱した。室温に冷却し、続けて1N塩酸(2x100ml)で抽出した。水性相をアンモニアでpH>10に調整し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、この物質を方法Bについて記載したように処理した。これにより、分子量206.29の生成物(C11H18FN4)を得た；MS(ESI)：207(M+H+)。
【０５５５】
N-[1-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル]-N-メチルアセトアミド
trans-N-(4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミドを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、次いで生成物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量249.32の生成物(C13H19N3O2)を得た；MS(ESI)：250(M+H+)。
【０５５６】
trans-N-(4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
tert-ブチル trans-3-ヒドロキシ-4-メチルアミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、tetrahedron：Asymmetry 2001, 12, 2989)をピリジン(1.5g)および無水酢酸(0.567g)と混合した。3時間後、高真空下で揮発性画分を除去した。残留物を方法Gにより処理した。これにより、分子量158.20の生成物(C7H14N2O2)を得た；MS(ESI)：159(M+H+)。
【０５５７】
trans-1-(4-アミノフェニル)-4-ジメチルアミノピロリジン-3-オール
tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート(2.0g、tetrahedron：Asymmetry 2001, 12, 2989)を、ジメチルアミン(40％水溶液、10ml)と12時間撹拌した。混合物を濃縮し、水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を方法Gにより処理した。得られたアミンを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。得られたニトロ化合物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量221の生成物(C12H19N3O)を得た；MS(ESI)：222(M+H+)。
【０５５８】
[1-(4-アミノフェニル)-4-メトキシピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
別法として、前述の方法において製造されたニトロ化合物を、方法Fによりヨウ化メチルでアルキル化し、次いで方法Bにより水素化することができる。これにより、分子量235の生成物(C13H21N3O)を得た；MS(ESI)：236(M+H+)。
【０５５９】
[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
ジメチルピロリジン-3-イルアミンを方法Cにより4-フルオロニトロベンゼンと反応させ、次いで生成物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量205.31の生成物(C12H19N3)を得た；MS(ESI)：206(M+H+)。
【０５６０】
1-(4-アミノフェニル)-3-ジメチルアミノピロリジン-2-オン
リン酸三ナトリウム(3.56g)をアセトニトリル(30ml)中の4-ニトロアニリン(5.0g)の溶液に加え、0℃で、2-ブロモ-4-クロロブチリルブロミド(11g)を加えた。1時間後、水(10ml)中の水酸化ナトリウム(3.2g)の溶液を加え、混合物を室温で激しく撹拌した。6時間後、同量の水酸化ナトリウム溶液を再度加え、混合物を一晩静置した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物(0.5g)をジメチルアミン(160mg)と共に、トルエン(20ml)中、80℃で3時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量219.29の生成物(C12H17N3O)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。
1-(4-アミノフェニル)-3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)ピロリジン-2-オンを同様のやり方で得た。
【０５６１】
4-[3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)ピロリジン-1-イル]フェニルアミン
THF(10ml)中の1-(4-ニトロフェニル)-3-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)ピロリジン-2-オン(0.25g)をボラン-THF錯体(THF中1M、0.83ml)と混合し、還流下で3時間沸騰させた。反応の完了後、混合物を水で希釈し、塩酸(4N)でpH9〜10に調整した。酢酸エチル中に抽出し、乾燥し、有機相を濃縮し、粗生成物を得、これを方法Bにより水素化した。これにより、分子量257.38の生成物(C16H23N3)を得た；MS(ESI)：258(M+H+)。
【０５６２】
(R)-1'-(4-アミノフェニル)-[1,3']ビピロリジニル-2-オン
tert-ブチル [1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメートを方法Gにより処理した。粗生成物(1.4g)をアセトニトリル(20ml)中に溶解し、リン酸三ナトリウム(0.67g)および4-クロロブチリルクロリド(1.1g)と混合した。2時間後、水(10ml)中の水酸化ナトリウム(0.6g)を加え、混合物を激しく撹拌した。12時間後、同量の水酸化ナトリウム溶液を再度加え、混合物を更に24時間撹拌した。濃縮した反応溶液を水および酢酸エチルの間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。残留物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量245.33の生成物(C14H19N3O)を得た；MS(ESI)：246(M+H+)。
【０５６３】
1-メチルピペリジン-3-カルボン酸 [(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルアミド
tert-ブチル(R)-[1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]メチルカルバメートを方法Gにより処理し、方法Eにより1-メチルピペリジン-3-カルボン酸と反応させた。最後に、方法Eにより水素化した。これにより、分子量316.45の生成物(C18H28N4O)を得た；MS(ESI)：317(M+H+)。
(R)-N-[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-2-ジメチルアミノ-N-メチルアセトアミドを、N,N-ジメチルグリシンを用いて、同様のやり方で得た。
【０５６４】
N-[(R)-1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノエチル)アセトアミド
N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミドを方法Bにより水素化した。これにより、分子量318.47の生成物(C18H30N4O)を得た；MS(ESI)：319(M+H+)。
【０５６５】
N-(2-ジエチルアミノエチル)-N-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]アセトアミド
塩化アセチル(2.9g)を乾燥ジクロロメタン50ml中に溶解し、トリエチルアミン5.3mlと混合し、N,N-ジエチル-N'-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-エタン-1,2-ジアミン(5.8g)の添加後、室温で30分間撹拌した。続けて、(LCMSによって検査し)、水(10ml)を反応物に加え、混合物をジクロロメタン(2x10ml)で抽出した。合体した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 10：1)により分離した。これにより、分子量348.45の生成物(C18H28N4O3)を得た；MS(ESI)：349(M+H+)。
【０５６６】
N,N-ジエチル-N'-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]エタン-1,2-ジアミン
方法Gにより、tert-ブチル(2-ジエチルアミノエチル)-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(7.9g)をトリフルオロ酢酸と反応させた。これにより、分子量306.41の生成物(C16H26N4O2)を得た；MS(ESI)：307(M+H+)。
【０５６７】
tert-ブチル(2-ジエチルアミノエチル)-[(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチル [(R)-1-(4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(6.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド50ml中に溶解し、水素化ナトリウム(1.1g)の添加後、室温で30分間撹拌し、次いでクロロエチルジエチルアミン塩酸塩(4.1g)を加えた。続けて、混合物を、水分を除去しながら室温で4時間撹拌した。水(50ml)を添加して反応を停止し、これを酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。これにより、分子量406.53の生成物(C21H34N4O4)を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。
【０５６８】
ピペリジン-4-カルボン酸 [4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]アミド
ピペリジン-1,4-ジカルボン酸 モノ-tert-ブチルエステルを方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンと反応させ、次いで、生成物を方法Gにより処理した。これにより、分子量316.45の生成物(C18H28N4O)を得た；MS(ESI)：317(M+H+)。
【０５６９】
中間体として必要なアミンの合成
スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン]-5-アミン
メタノール(90ml)中のスピロ[5-ニトロ-1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン](8.8g)の溶液を、炭素上パラジウム(10％、0.1g)の存在下で、6 bar下で水素化した。室温で30分後、混合物を濾過し、濃縮した。これにより、分子量191.23の生成物(C11H13NO2)を得た；MS(ESI)：192(M+H+)。
【０５７０】
スピロ[5-ニトロ-1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン]
ジクロロメタン20ml中のスピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン](8.5g)の溶液を、10℃で65％濃度の硝酸(65ml)に滴下して加えた。5〜10℃で2時間後、混合物を水で希釈し、有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機相を中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ヘプタンから結晶化した。これにより、分子量221.21の生成物(C11H11NO4)を得た；MS(ESI)：222(M+H+)。
【０５７１】
スピロ[1,3-ベンゾジオキソール-2,1'-シクロペンタン]
カテコール(11g)およびシクロペンタノン(9ml)を、トルエン(150ml)中で、p-トルエンスルホン酸(0.18g)と共に、ウォータートラップを用いて還流下で加熱した。18時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル 4：1)により精製した。これにより、分子量176.22の生成物(C11H12O2)を得た；MS(ESI)：177(M+H+)。
【０５７２】
5-クロロ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[2,4']ビピリジニル-4'-オール
ブチルリチウム(ヘキサン中15％；7.6ml)を、ジエチルエーテル(50ml)中の2-ブロモ-5-クロロピリジン(2.0g)の溶液に-78℃で滴下して加え、1時間後、ジエチルエーテル(10ml)中のN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジノン(2.1g)の溶液を滴下して加えた。30分後、水を注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を方法Gにより処理した。これにより、分子量212.68の生成物(C10H13ClN2O)を得た；MS(ESI)：213(M+H+)。
以下の化合物を同様にして得た：
5-フルオロ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[2,4']ビピリジニル-4'-オール
6-クロロ-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[3,4']ビピリジニル-4'-オール。
【０５７３】
6-シクロペンチルオキシピリジン-3-イルアミン
2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン(1.4g)、シクロペンチルブロミド(1.5g)および炭酸カリウム(3g)の混合物をDMF(20ml)中で、80℃で6時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 酢酸エチル/ヘプタン 1：2)により精製した。このようにして得たニトロ化合物を方法Bにより水素化した。これにより、分子量178.24の生成物(C10H14N2O2)を得た；MS(ESI)：179(M+H+)。
【０５７４】
6-(4-フルオロフェニル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン
ジクロロメタン(100ml)中のジエチル亜鉛(ヘキサン中1M、19ml)を、トリフルオロ酢酸(3ml)と0℃で混合した。20分後、ジクロロメタン(10ml)中のジヨードメタン(3ml)を加えた。次いでジクロロメタン(10ml)中の4-(4-フルオロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(3.0g)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸(1N)の添加後、相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量191.25の生成物(C12H14FN)を得た；MS(ESI)：192(M+H+)。
【０５７５】
中間体として必要なカルボン酸の合成
4-(4-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-(4-メチルピペリジン1-イル)ベンゾニトリル(1.2g)を、水(2ml)およびエチレングリコール(8ml)中で3時間、水酸化カリウム(0.7g)と共に加熱還流した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、2N塩酸で酸性化した。沈殿した生成物を吸引して濾別し、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶化した。これにより、分子量219.29の生成物(C13H17NO2)を得た；MS(ESI)：220(M+H+)。
【０５７６】
4-(4-メチルピペリジン1-イル)ベンゾニトリル
4-フルオロベンゾニトリル(1.21g)を、4-メチルピペリジン(1.00g)と共に180℃で1時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル中に取り上げ、水、2N水酸化ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、n-ペンタンから結晶化した。これにより、分子量200.29の生成物(C13H16N2)を得た；MS(ESI)：201(M+H+)。
【０５７７】
4-ブトキシシクロヘキサンカルボン酸
水素化ナトリウム(2.78g)を、アルゴン下、氷中で冷却しながらDMF中のエチル 4-ヒドロキシシクロカルボキシレート(10g)およびヨウ化ブチル(10.6g)の溶液に加えた。12時間後、混合物を氷(200g)上に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で抽出し、次いで水(3x50ml)で洗浄した。有機相を濃縮し、エタノール(50ml)および5N水酸化ナトリウム(30ml)と混合した。溶液を60℃で4時間加熱した。室温に冷却し、次いで2N塩酸でpH<2に調節し、酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これにより、分子量200.28の生成物(C11H20O3)を得た；MS(ESI)：201(M+H+)。
【０５７８】
1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
メチル 1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボキシレート(217mg)をメタノール4ml中に溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液2mlで水素化した。2N塩酸4mlで酸性化した後、得られた沈殿を濾過し、酢酸エチル5ml中にとり、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量203.2の生成物(C10H9N3O2)を得た；MS(ESI)：204(M+H+)。
【０５７９】
メチル 1-ベンジル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボキシレート
ベンジルアジド(266mg)を、溶媒混合物(tert-ブタノール/水3：1)8ml中のアスコルビン酸ナトリウム(20mg)および硫酸銅(5mg)と一緒に溶解し、プロピオン酸メチル(336mg)を加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。白色沈殿を分離し、フリット上で吸引して濾過し、
続けて乾燥した。これにより、分子量217.23の生成物(C11H11N3O2)を得た；MS(ESI)：218(M+H+)。
1-ビフェニル-4-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸を4-エチニルビフェニルおよびエチルアジドアセテートから同様に製造した。
【０５８０】
1-ブチル-1H-インドール-5-カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、1.4g)をDMF(100ml)中のメチル 1H-インドール-5-カルボキシレート(5.0g)に加え、ガスの発生が止まった後で、ブロモブタン(3.9g)を加えた。12時間後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(移動相 酢酸エチル/ヘプタン 1：6)により精製した。得られたエステルをメタノール(10ml)中に溶解し、水(10ml)中で12時間、水酸化ナトリウム(0.6g)と共に還流下で沸騰させた。混合物を水で希釈し、塩酸で酸性化し、続けて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量217.27の生成物(C13H15NO2)を得た；MS(ESI)：218(M+H+)。
【０５８１】
3'-アセチルアミノビフェニル-4-カルボン酸
3'-アミノビフェニル-4-カルボン酸(0.2g)をピリジン(0.7g)および無水酢酸(180mg)と混合し、14時間後、揮発性画分を除去した。残留物を水酸化ナトリウム溶液(2N)中に取り上げ、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量255.28の生成物(C15H13NO3)を得た；MS(ESI)：256(M+H+)。
【０５８２】
3'-イソブチリルアミノビフェニル-4-カルボン酸
3'-アミノビフェニル-4-カルボン酸(0.2g)を、ジクロロメタン中で炭酸カリウム(121mg)および塩化イソブチリル(94mg)と混合した。12時間後、混合物を水酸化ナトリウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより、分子量283.33の生成物(C17H17NO3)を得た；MS(ESI)：284(M+H+)。
【０５８３】
5-ブトキシピリジン-2-カルボン酸
水素化ナトリウム(油中50％、250mg)を、DMF(20ml)中に溶解したベンゾヒドリル 5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(2.0g)に加え、ガスの発生が止まった後で、1-ブロモブタン(0.72g)を加えた。混合物を90℃で6時間加熱した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法Bと同様に水素化した。これにより、分子量195.22の生成物(C10H13NO3)を得た；MS(ESI)：196(M+H+)。
【０５８４】
4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3']ビピリジニル-6'-カルボン酸
ベンゾヒドリル 5-トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン-2-カルボキシレート(3.0g)を、4-メチルピペリジン(1.4g)と共に80℃で1時間加熱した。直後に、反応混合物を分取HPLCにより精製し、次いで方法と同様に水素化した。これにより、分子量220.27の生成物(C12H16N2O2)を得た；MS(ESI)：221(M+H+)。
【０５８５】
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]テレフタルアミド酸
方法P-a
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]テレフタルアミド酸 メチルエステル(1.7g)をメタノール(20ml)中に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(2N、15ml)と共に室温で24時間撹拌した。転化が不完全な場合は、加熱還流することもできる。有機溶媒を留去し、混合物を塩酸で酸性化した。析出した沈殿を吸引して濾別し、乾燥した。これにより、分子量353.42の生成物(C20H23N3O3)を得た；MS(ESI)：354(M+H+)。
【０５８６】
N-[4-(3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)フェニル]テレフタルアミド酸 メチルエステル
方法Eにより、[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンをテレフタル酸モノメチルエステルと反応させた。これにより、分子量367.45の生成物(C21H25N3O3)を得た；MS(ESI)：368(M+H+)。
【０５８７】
4-(シクロペンタンカルボニルメチルアミノ)安息香酸
メチル 4-メチルアミノベンゾエートを方法Eによりシクロペンタンカルボン酸と反応させ、次いで方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量247.30の生成物(C14H17NO3)を得た；MS(ESI)：248(M+H+)。
以下の化合物を同様にして得た：
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-3-メトキシ安息香酸
2-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
2-フルオロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-3-メチル安息香酸
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-3-トリフルオロメトキシ安息香酸
3-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)安息香酸
5-クロロ-4-(シクロペンタンカルボニルアミノ)-2-メトキシ安息香酸
4-[(シクロヘキサ-1-エンカルボニル)アミノ]安息香酸
4-[(シクロペンタ-1-エンカルボニル)アミノ]安息香酸
【０５８８】
3-フルオロ-4-(1-メチルブトキシ)安息香酸
ジオキサン6.8ml中の1-[3-フルオロ-4-(1-メチルブトキシ)フェニル]エタノン0.449gの溶液を、NaOH 1.36g、水6.8ml中の臭素1.6g中に滴下した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで50℃で1時間加熱した。二亜硫酸ナトリウム溶液を加えることによって過剰のブロミドを分解し、次いで該溶液を25％濃度の塩酸溶液中に注ぎ、20分間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量226.1の生成物(C12H15FO3)を得た；MS(ESI)：227(M+H+)。
【０５８９】
1-[3-フルオロ-4-(1-メチルブトキシ)フェニル]エタノン
NaH 0.058gをDMF 2ml中の2-ペンタノール0.176 gの溶液に加え、この溶液を室温で1時間撹拌した。次いで3,4-ジフルオロ-アセトフェノン0.312gを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル中にとり、水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた化合物を、更に精製することなく反応に用いた。
以下の化合物を同様にして得た：
4-シクロブトキシ-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(2-メチルシクロプロピルメトキシ)安息香酸
4-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-3-イルオキシ)安息香酸
4-(1-アセチルピペリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)安息香酸
4-(1-アセチルピロリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-3-イルメトキシ)安息香酸
【０５９０】
4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)安息香酸
水酸化カリウム0.518 gを、THF/水(1：1) 2ml中のエチル 4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾエート0.428gの溶液に加えた。溶液を110℃で6時間加熱した。次いでTHFを真空下で除去し、水性相を凍結乾燥し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量250.04の生成物(C13H8F2O3)を得た；MS(ESI)：251(M+H+)。
【０５９１】
エチル 4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)ベンゾエート
NaH 0.018gを、DMF 0.5ml中の2,4-ジフルオロフェノール0.1gの溶液に加えた。反応物を室温で45分間撹拌した。次いで、DMF 0.5ml中のエチル 4-フルオロベンゾエート0.129gを滴下して加えた。反応物を110℃で一晩加熱した。冷却後、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル/水中に取り上げた。酢酸エチル相を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、分取HPLCにより精製した。これにより、分子量278.08の生成物(C15H12F2O3)を得た；MS(ESI)：279(M+H+)。方法E-bにより、4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)安息香酸を[1-(4-アミノフェニル)ピロリジン-3-イル]-ジメチルアミンと反応させた。これにより、分子量437.19の生成物(C25H25F2N3O2)をヒドロトリフルオロアセテートとして得た；MS(ESI)：438(M+H+)。
【０５９２】
4-ブトキシ-3-メトキシ安息香酸
メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエートを、方法Hによりブロモブタンを用いてアルキル化し、方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量224.26の生成物(C12H16O4)を得た；MS(ESI)：225(M+H+)。
以下の化合物を同様に製造した：
4-ブトキシ-3,5-ジクロロ安息香酸
4-ブトキシ-3-ニトロ安息香酸
4-ブトキシ-3-クロロ安息香酸
4-ブトキシ-3,5-ジメチル安息香酸
4-ブトキシ-2,3-ジクロロ-5-メトキシ安息香酸
4-ブトキシ-2,3,5,6-テトラフルオロ安息香酸
4-ブトキシ-3-フルオロ安息香酸
3-アセチル-4-ブトキシ安息香酸
2,4-ジブトキシ安息香酸
4-ブトキシ-2-クロロ安息香酸
【０５９３】
4-プロポキシメチル安息香酸
水素化ナトリウム(油中50％；0.42g)を、DMF(8ml)中のプロパノール(0.6g)の溶液に注意深く加えた。ガスの発生が止まった後で、メチル 4-ブロモメチルベンゾエート(1.0g)を加えた。4時間後、混合物を水および酢酸エチルの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量194.23の生成物(C11H14O3)を得た；MS(ESI)：195(M+H+)。
以下の化合物を同様に製造した：
4-エトキシメチル安息香酸
4-ブトキシメチル安息香酸
4-イソブトキシメチル安息香酸
4-フェノキシメチル安息香酸
4-(ピリジン-3-イルオキシメチル)安息香酸
4-(ピリジン-2-イルオキシメチル)安息香酸
4-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル安息香酸
4-インドール-1-イルメチル安息香酸
4-フェニルスルファニルメチル安息香酸
4-(ピリミジン-2-イルスルファニルメチル)安息香酸
4-(ピリジン-2-イルスルファニルメチル)安息香酸
4-(2-シアノフェノキシメチル)安息香酸
4-(2-クロロフェノキシメチル)安息香酸
4-シクロブトキシメチル安息香酸
4-シクロペンチルオキシメチル安息香酸
4-シクロヘキシルオキシメチル安息香酸
4-sec-ブトキシメチル安息香酸
4-ペントキシメチル安息香酸
【０５９４】
4-(3-オキソ-3a,4,5,6-テトラヒドロ-3H-シクロペンタピラゾール-2-イル)安息香酸
エタノール(12ml)中の4-ヒドラジノ安息香酸(0.3g)、エチル-2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(0.31g)およびp-トルエンスルホン酸(340mg)の溶液を、還流下で12時間沸騰させた。濃縮した反応溶液を分取HPLCにより精製した。単離した反応生成物(エチルエステルとして)を方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量244.25の生成物(C13H12N2O3)を得た；MS(ESI)：245(M+H+)。
【０５９５】
4-ブトキシ-2-メトキシ安息香酸
方法Hにより、4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドを、1-ブロモブタンを用いてアルキル化した。得られたジオキサン(100ml)中のアルデヒド(6.4g)をリン酸二水素ナトリウム(14.4g)および硫酸(2.4ml)と混合し、溶液を10℃に冷却した。水(100ml)中の亜塩素酸ナトリウム(3.61g)の溶液を、温度が10℃を超えないようにして添加した。添加が完了してから15分後、亜硫酸ナトリウム(4.6g)を加えた。更に15分後、pHを塩酸で2に調整し、ジオキサンをロータリーエバポレーター中で除去した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。これにより、分子量224.26の生成物(C12H16O4)を得た；MS(ESI)：225(M+H+)。
4-ブトキシ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸を副生成物として得た。
【０５９６】
4-(1-プロポキシエチル)安息香酸
メチル 4-(1-ヒドロキシエチル)ベンゾエート(2.0g)をDMF(30ml)中に溶解し、これをヨウ化プロピル(3.8g)と混合し、次いで水素化ナトリウム(油中50％、0.53g)を加えた。発熱反応が終わった後、混合物を1時間撹拌し、次いで水を注意深く加えた。これを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を方法P-aにより加水分解した。これにより、分子量208.26の生成物(C12H16O3)を得た；MS(ESI)：209(M+H+)。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月14日(2005.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2006517563.tif 000365
の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
ここで、式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；または、R1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O(C1-C4)アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
q、rは互いに独立して0、1、2、3であり；
sは0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、これは0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、そして該3〜12員の環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または、
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R3はH、(C1-C6)-アルキルであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO(C1-C6)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであるか；
または、
R6とR7、R8とR9は互いに独立して、場合によりオキソであり；
nは1であり；
mは1であり；
A、B、D、Gは互いに独立してN、C(R42)であるか；または、
基AおよびBまたはDおよびGはそれぞれC(R42)であり、そして一緒になってオルト-フェニレン単位を形成し、結果的に全体として1,4-二置換ナフタレン系を形成し；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-
アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R43)(R44)、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R43、R44、R45、R46、R47は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R43とR44、R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R50、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1、2であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；
YはO、S、N(R89)であり；
R89はH、(C1-C8)-アルキルであり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは次の群：
【化２】
2006517563.tif 000366
より選択され、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R57、R58は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい。
【請求項２】
式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3、4であり；
qは1または2であり；
sは0、1、2、3であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、該環は0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R23、R24、R26、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリンより選択される5〜6員環を形成し；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0または2であり；
R34、R35は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして、場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R3はHであり；
R4、R5は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル、O-CO-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであり；
nは1であり
mは1であり；
A、B、D、Gは、BはN、C(R42)であり；そしてA、D、GはC(R42)であり；
R42はH、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R45、R46、R47は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R45とR46は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R48、R51は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは次の群：
【化３】
2006517563.tif 000367
より選択され、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R57、R58は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、N(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2であり；
vは1、2、3であり；
R66、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式
、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6
)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１に記載の式Iの化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項３】
式Iにおいて、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)であるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式または二環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素および窒素の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R26)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)で置換されていてもよく；
oは0、1、2、3であり；
qは1または2であり；
R15、R16、R17、R26、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキルであり；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペラジン、モルホリンより選択される5〜6員環を形成し；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜10員環は、更にF、OH、オキソ、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R3はHであり；
R4、R5は互いに独立してH、OH、O-(C1-C6)-アルキルであり；
R6、R7、R8、R9はHであり；
nは1であり
mは1であり；
A、B、D、GはC(R42)であり；
R42はH、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、-(CR84R85)x-O(R86)であり；
R84、R85はHであり；
R86はH、(C1-C6)-アルキルであり；
xは0、1、2であり；好ましくは0、1であり；特に好ましくは1であり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Xは結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2-CH2であり；
R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは次の群：
【化４】
2006517563.tif 000368
より選択され、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R57、R58は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡Cであり；
vは1、2であり；
R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式または二環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R75は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい、
請求項１に記載の式Iの化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項４】
式Ia：
【化５】
2006517563.tif 000369
[式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであるか、またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく；ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
oは0、1、2、3、4であり；
qは1、2、3であり；
sは0、1、2であり；
R15、R16、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであるか；
または
R17とR18、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、該環は、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C2)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は、更にF、OH、CF3、CN、オキソ、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COO(R40)、CO(C1-C6)-アルキルのような置換基を含んでよく；
R34、R35は互いに独立してH、(C1-C4)-アルキルであり；
R40はH、(C1-C6)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリールであり；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R42、R42'は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
XはN(R52)、結合、C=C、C(R53)(R54)、CH2CH2であり；
R52、R53、R54は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは次の群：
【化６】
2006517563.tif 000370
より選択され、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R57、R58は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R65はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11は(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、オキソ、CO(R71)、ヒドロキシ、N(R75)CO(C1-C6)-アルキルまたはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい]
を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項５】
式Ib：
【化７】
2006517563.tif 000371
[式中、
R1、R2は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、CO-(C1-C8)-アルキル、-CO-(CH2)o-R12、CO-アリールオキシ-(C1-C4)-アルキル、COCH=CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、CO(C(R23)(R24))sO(R25)であるか；またはR1とR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単環式、二環式またはスピロ環式環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでよく、ここで、該複素環式環系は更にF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C2)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R26)、CON(R27)(R28)、ヒドロキシ、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-アルキル、N(R31)(R32)またはSO2CH3で置換されていてもよく、ここでR1およびR2が共にCO(R26)であることはなく；
oは0、1、2、3、4、5、6であり；
q、rは互いに独立して1、2、3であり；
sは0、1、2、3、4であり；
R13、R14は互いに独立してフェニル環であり、これは0〜1個の窒素原子を含んでよく；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32は互いに独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
R18はH、(C1-C6)-アルキル、CO(C1-C6)-アルキル、CO(R33)であるか；
または
R17とR18、R21とR22、R27とR28、R31とR32は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく；
R33は5〜10員の芳香族環系であり、これは更に窒素、酸素および硫黄の群より選択される1個のヘテロ原子を含んでよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R12はOH、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CN、S-(C1-C6)-アルキル、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3〜12員の単環式、二環式またはスピロ環式環（これはN、OおよびSの群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）であり、該3〜12員環は更にF、Cl、Br、OH、CF3、CN、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、(C0-C8)-アルキレン-アリール、N(R34)(R35)、COCH=CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-アルキル、COCOO(C1-C6)-アルキル、COO(R40)、S(O)u(R41)のような置換基を含んでよく；
tは0、1、2、3、4、5、6であり；
uは0、1、2であり；
R34、R35、R37、R38は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R34とR35は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そして場合により1〜2個のオキソ基で置換されていてもよく；
R36、R39は互いに独立して(C3-C8)-シクロアルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R40はH、(C1-C8)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C0-C8)-アルキレン-アリールであり；
R41は(C1-C6)-アルキル、5〜10員の芳香族環系であり、該芳香族環系は窒素、酸素および硫黄の群より選択される0〜2個の更なるヘテロ原子を含んでもよく、そしてF、Cl、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキルで置換されていてもよく；
R78、R79は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；
R80、R81は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R10はH、(C1-C8)-アルキルであり；
Eは次の群：
【化８】
2006517563.tif 000372
より選択され、これは場合によりH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)の群より選択される置換基を有してよく；
R57、R58は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R65は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリールであり；
Kは結合、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C=C、C≡C、SCH2、SO2CH2であり；
vは1、2、3、4であり；
R66、R67、R68、R69、R70は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R11はH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、3〜10員の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環（これは酸素、窒素および硫黄の群より選択される0〜4個のヘテロ原子を含んでよい）であり、ここで該環系はF、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、オキソ、CO(R71)、CON(R72)(R73)、ヒドロキシ、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)またはSO2CH3で更に置換されていてよく；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77は互いに独立してH、(C1-C8)-アルキルであるか；
または
R72とR73、R76とR77は互いに独立して、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒になって5〜6員環を形成し、これは、該窒素原子とは別に、N-(C1-C6)-アルキル、酸素および硫黄の群より選択される0〜1個の更なるヘテロ原子を含んでもよい]
を有することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのＮ−オキシドまたは生理学的に忍容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の１またはそれ以上を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の１またはそれ以上、および１またはそれ以上の食欲抑制性有効成分を含む医薬。
【請求項８】
肥満症の予防用または治療用医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
II型糖尿病の予防用または治療用医薬として使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
肥満症の予防用または治療用医薬として使用するための、少なくとも１種の更なる食欲抑制性有効成分と組合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
II型糖尿病の予防用または治療用医薬として使用するための、少なくとも１種の更なる食欲抑制性有効成分と組合わせた請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
有効成分を医薬として適当な担体と混合し、この混合物を投与に適当な形態に変換することから成る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の１またはそれ以上を含む医薬の製造方法。
【請求項１３】
哺乳動物の減量用医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
肥満症の予防用または治療用医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
II型糖尿病の予防用または治療用医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
健康の障害および他の精神医学的兆候の治療用、および概日リズムに関連する障害の治療用、および薬物乱用の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
MCH−受容体アンタゴニスト活性を有する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【国際調査報告】
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