(57)【要約】本発明は、一般式１：【化１】2006508090.tif 000046（式中、基Ｒ1〜Ｒ12は、請求の範囲及び明細書に記載した意味を有する）の、新規β−アゴニストに関する。本発明は、また、それらの異性体、これらの化合物を製造する方法、及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
2006508090.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により、互変体、ラセミ化合物、光学異性体、ジアステレオマー又はそれらの混合物の形態にあってもよい、以下の一般式（Ｉ）の化合物又は場合によりそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩：
【化１】
2006508090.tif 000035
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2及び−ＮＨＣＸＮＨ2より選ばれる基、又は、場合により置換されていてもよい−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ7Ｒ13、−ＯＲ14、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−ＮＲ16ＣＸ−Ｒ17、−ＮＲ18ＣＸ−ＯＲ19、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23及び−ＳＯqＲ24より選ばれる基を示し、
ｍ、ｐ、ｑは、０、１又は２を示し、
ｎは、０、１、２又は３を示し、
Ｒ3は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキル、−ＣＸ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＸ−Ｃ6-14アリールより選ばれる基を示し、
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキルを示すか、又は
Ｒ4及びＲ5は、一緒に、Ｃ3-8アルキルブリッジを示し、
Ｒ6は、以下の式：
【化２】
2006508090.tif 000036
より選ばれる基を示し、
ｌ、ｋは、互いに独立して、１、２又は３を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は、互いに独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＮＯ2より選ばれる基、又は
場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-18アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＸＲ17、−ＯＲ14、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ2-8シクロアルキル、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23、−ＳＯqＲ24、−ＮＲ18ＣＸ−Ｒ19、−ＮＲ18ＣＸＯＲ17より選ばれる基を示すが、Ｒ25及びＲ26は、同時には、水素を示さず、
Ｒ8は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-18アリール、−ＳＯq−Ｃ1-10アルキル、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール、−ＣＸ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＸ−Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ9は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ12は、水素、又は場合により置換されていてもよいベンジル、Ｃ1-12アルキル及びＣ6-14アリールより選ばれる基を示し、
Ｒ7、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ23は、互いに独立して、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ14、Ｒ19、Ｒ29は、互いに独立して、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＸＮＲ13Ｒ15及び−ＣＸＲ7より選ばれる基を示し、
Ｒ17は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ21、Ｒ24は、独立して、水素又はＯＨ、又は場合により置換されていてもよいＮ（Ｃ1-10アルキル）2、Ｎ（Ｃ3-8シクロアルキル）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、及び
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ29を示す）。
【請求項２】
Ｒ10、Ｒ11が、互いに独立して、水素又はハロゲンを示し、
ｍ、ｐ、ｑが、互いに独立して、０、１又は２を示し、
ｎが、０、１、２又は３を示し、
Ｒ3が、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ4、Ｒ5が、互いに独立して、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ8が、水素、Ｃ1-5アルキル、−ＳＯq−Ｃ1-5アルキル、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール、フェニル及びＣ3-6シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ9が、水素又はＣ1-10アルキルを示し、
Ｒ12が、水素又はベンジルを示し、
Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18が、互いに独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びフェニルより選ばれる基を示し、
Ｒ14、Ｒ19が、互いに独立して、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17が、場合により置換されていてもよいＣ1-5アルキル又はＣ6-10アリールを示す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ10、Ｒ11が、水素を示し、
ｍ、ｐ、ｑが、０、１又は２を示し、
ｎが、０、１、２又は３を示し、
Ｒ3が、水素を示し、
Ｒ4、Ｒ5が、互いに独立して、水素又はメチルを示し、
Ｒ8が、水素、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール又は−ＳＯ2−Ｃ1-5アルキルを示し、
Ｒ9が、水素を示し、
Ｒ12が、水素又はベンジルを示し、
Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18が、互いに独立して、水素、Ｃ1-15アルキル及びフェニルより選ばれる基を示し、
Ｒ14、Ｒ19が、互いに独立して、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17が、Ｃ1-5アルキル又はＣ6-14アリールを示す、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨＣＸ−Ｒ17及び−ＮＨＳＯ2Ｒ21より選ばれる基を示し、
Ｒ2が、水素又はハロゲンを示し、
ｎが、２を示し、
Ｒ3が、水素を示し、
Ｒ4、Ｒ5が、水素又はメチルを示し、
Ｒ6が、以下の式：
【化３】
2006508090.tif 000037
より選ばれる基を示し、
ｌ、ｋが、１を示し、
Ｒ26、Ｒ27が、水素を示し、
Ｒ8が、水素又は−ＳＯ2ＣＨ3基を示し、
Ｒ9が、水素を示し、
Ｒ10、Ｒ11が、水素を示し、
Ｒ12が、水素又はベンジルを示す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、以下の一般式：
【化４】
2006508090.tif 000038
より選ばれる基を示す、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が、場合により置換されていてもよい、式（ｊ）：
【化５】
2006508090.tif 000039
の基を示す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬組成物として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
選択的β−３−アゴニスト活性を有する医薬組成物として使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
β−３−レセプターの刺激に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
β−３−レセプターの刺激に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を、患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１１】
活性物質として、１種又は２種以上の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬理学的に許容可能な塩を、場合により従来の賦形剤及び／又はキャリヤと組み合せて含む医薬組成物。
【請求項１２】
活性物質として、１種又は２種以上の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬理学的に許容可能な塩、及び以下のものより選ばれる活性物質を１種又は２種以上含む医薬組成物：
抗糖尿病剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１抑制剤、肝臓における無秩序なグルコース産生に影響する物質、高脂血症治療剤、コレステロール吸収抑制剤、ＨＤＬ−上昇化合物、肥満症治療用活性物質及びα１及びα２及びβ１、β２及びβ３レセプターを介するアドレナリン作用のモジュレータ又はスティミュレータ。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）：
【化６】
2006508090.tif 000040
（式中、Ｒ1〜Ｒ28及びＸは、請求項１〜６に記載した意味を有し得る）
の化合物を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）：
【化７】
2006508090.tif 000041
（式中、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜６に記載した意味を有する）
の化合物を、塩素化剤により、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2006508090.tif 000042
の化合物へ転化し、
場合によりアミノ保護基を有していてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物を、場合により置換されていてもよい、一般式（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）：
【化９】
2006508090.tif 000043
（式中、ｋ、ｌ、Ｒ27及びＲ28は、請求項１〜６に記載した意味を有する）より選ばれる化合物と反応させ、及び
式（Ｖ）：
【化１０】
2006508090.tif 000044
（式中、ｎ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8は、請求項１〜６に記載した意味を有する）の生成物を、式（ＶＩ）：
【化１１】
2006508090.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9及びＲ10〜Ｒ12は、請求項１〜６に記載した意味を有する）の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式１：
【化１】
2006508090.tif 000003
（式中、基Ｒ1〜Ｒ12は、請求の範囲及び明細書に記載した意味を有する）の新規β−アゴニスト、それらの異性体、これらの化合物を製造する方法、及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
タイプＩＩ糖尿病及び肥満症の治療は、主に、カロリー摂取の制限及び身体的活動を高めることに基づく。これらの方法は、長期的には稀にしか成功しない。
β−３レセプターアゴニストは、タイプＩＩ糖尿病の動物モデルにおけるリポリシス(lipolysis)、熱発生及び血清グルコース値に有意な効果を有することが知られている（Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107）。
本発明の化合物と構造的に類似する化合物、及びそれらのブロンコリティック(broncholytic)作用、鎮痙作用及び抗アレルギー作用は、例えば、DE 2833140に開示されている。
本発明の目的は、肥満症及びタイプＩＩ糖尿病を治療するための医薬組成物を製造するのに使用可能な、選択的β−３アゴニストを提供することである。
【０００３】
発明の詳細な記載
驚くべきことに、一般式（Ｉ）（式中、基Ｒ1〜Ｒ12は以下に定義するとおりである）の化合物が、選択的β−３アゴニストとして効果的であることを見出した。従って、本発明の化合物を使用して、β−３−レセプターの刺激に関連する疾患を治療することができる。
本発明は、従って、場合により、互変体、ラセミ化合物、光学異性体、ジアステレオマー又はそれらの混合物の形態にあってもよい、以下の一般式（Ｉ）の化合物又は場合によりそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩に関する：
【化２】
2006508090.tif 000004
【０００４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ10、Ｒ11は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2及び−ＮＨＣＸＮＨ2より選ばれる基、又は、場合により置換されていてもよい−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ7Ｒ13、−ＯＲ14、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−ＮＲ16ＣＸ−Ｒ17、−ＮＲ18ＣＸ−ＯＲ19、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23及び−ＳＯqＲ24より選ばれる基を示し、
ｍ、ｐ、ｑは、互いに独立して、０、１又は２を示し、
ｎは、０、１、２又は３を示し、
Ｒ3は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキル、−ＣＸ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＸ−Ｃ6-14アリールより選ばれる基を示し、
Ｒ4、Ｒ5は、互いに独立して、水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキルを示すか、又は
Ｒ4及びＲ5は、一緒に、Ｃ3-8アルキルブリッジ(bridge)を示し、
Ｒ6は、以下の式：
【化３】
2006508090.tif 000005
【０００５】
より選ばれる基を示し、
ｌ、ｋは、互いに独立して、１、２又は３を示し、
Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は、互いに独立して、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＮＯ2より選ばれる基、又は
場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-18アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＸＲ17、−ＯＲ14、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ2-8シクロアルキル、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23、−ＳＯqＲ24、−ＮＲ18ＣＸ−Ｒ19、−ＮＲ18ＣＸＯＲ17より選ばれる基を示すが、Ｒ25及びＲ26は、同時には、水素を示さず、
Ｒ8は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-18アリール、−ＳＯq−Ｃ1-10アルキル、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール、−ＣＸ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＸ−Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ9は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ12は、水素、又は場合により置換されていてもよいベンジル、Ｃ1-12アルキル及びＣ6-14アリールより選ばれる基を示し、
Ｒ7、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ23は、互いに独立して、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ14、Ｒ19、Ｒ29は、互いに独立して、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＸＮＲ13Ｒ15及び−ＣＸＲ7より選ばれる基を示し、
Ｒ17は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ21、Ｒ24は、独立して、水素又はＯＨ、又は場合により置換されていてもよいＮ（Ｃ1-10アルキル）2、Ｎ（Ｃ3-8シクロアルキル）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示し、及び
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ29を示す）。
【０００６】
好ましい化合物では、
Ｒ10、Ｒ11が、互いに独立して、水素又はハロゲンを示し、
ｍ、ｐ、ｑが、０、１又は２を示し、
ｎが、０、１、２又は３を示し、
Ｒ3が、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ4、Ｒ5が、互いに独立して、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ8が、水素、Ｃ1-5アルキル、−ＳＯq−Ｃ1-5アルキル、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール、フェニル及びＣ3-6シクロアルキルより選ばれる基を示し、
Ｒ9が、水素又はＣ1-10アルキルを示し、
Ｒ12が、水素又はベンジルを示し、
Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18が、互いに独立して、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びフェニルより選ばれる基を示し、
Ｒ14、Ｒ19が、互いに独立して、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17が、場合により置換されていてもよいＣ1-5アルキル又はＣ6-10アリールを示す。
【０００７】
また、好ましい化合物では、
Ｒ10、Ｒ11が、水素を示し、
ｍ、ｐ、ｑが、０、１又は２を示し、
ｎが、０、１、２又は３を示し、
Ｒ3が、水素を示し、
Ｒ4、Ｒ5が、互いに独立して、水素又はメチルを示し、
Ｒ8が、水素、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール又は−ＳＯ2−Ｃ1-5アルキルを示し、
Ｒ9が、水素を示し、
Ｒ12が、水素又はベンジルを示し、
Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18が、互いに独立して、水素、Ｃ1-15アルキル及びフェニルより選ばれる基を示し、
Ｒ14、Ｒ19が、互いに独立して、水素又はＣ1-5アルキルを示し、
Ｒ17が、Ｃ1-5アルキル又はＣ6-14アリールを示す。
【０００８】
特に好ましい化合物では、
Ｒ1が、水素、ＮＯ2、ＮＨ2、−ＮＨＣＸ−Ｒ17及び−ＮＨＳＯ2Ｒ21より選ばれる基を示し、
Ｒ2が、水素又はハロゲンを示し、
ｎが、２を示し、
Ｒ3が、水素を示し、
Ｒ4、Ｒ5が、水素又はメチルを示し、
Ｒ6が、以下の式：
【化４】
2006508090.tif 000006
より選ばれる基を示し、
ｌ、ｋが、１を示し、
Ｒ26、Ｒ27が、水素を示し、
Ｒ8が、水素又は−ＳＯ2ＣＨ3基を示し、
Ｒ9が、水素を示し、
Ｒ10、Ｒ11が、水素を示し、
Ｒ12が、水素又はベンジルを示す。
【０００９】
また、特に好ましい化合物では、
Ｒ6が、以下の一般式：
【化５】
2006508090.tif 000007
より選ばれる基を示す。
【００１０】
特に好ましい化合物では、
Ｒ6が、場合により置換されていてもよい、式（ｊ）：
【化６】
2006508090.tif 000008
の基を示す。
【００１１】
本発明は、更には、医薬組成物として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、更には、選択的β−３−アゴニスト活性を有する医薬組成物として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、更には、β−３−レセプターの刺激に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、更には、β−３−レセプターの刺激に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、式（Ｉ）の化合物を、患者に投与することを特徴とする方法に関する。
本発明の特に重要なものは、活性物質として、１種又は２種以上の、一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬理学的に許容可能な塩を、場合により従来の賦形剤及び／又はキャリヤと組み合せて含む医薬組成物である。
また、特に重要なものは、活性物質として、１種又は２種以上の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬理学的に許容可能な塩、及び以下のものより選ばれる活性物質を１種又は２種以上含む医薬組成物：
抗糖尿病剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１抑制剤、肝臓における無秩序なグルコース産生に影響する物質、高脂血症治療剤、コレステロール吸収抑制剤、ＨＤＬ−上昇化合物、肥満症治療用活性物質及びα１及びα２及びβ１、β２及びβ３レセプターを介するアドレナリンレセプターのモジュレータ又はスティミュレータである。
【００１２】
本発明は、更に、
一般式（Ｉ）：
【化７】
2006508090.tif 000009
（式中、Ｒ1〜Ｒ28及びＸは、請求項１〜６に記載した意味を有し得る）
の化合物を製造する方法であって、
一般式（ＩＩ）：
【化８】
2006508090.tif 000010
（式中、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜６に記載した意味を有する）
の化合物を、塩素化剤により、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2006508090.tif 000011
の化合物へ転化し、
【００１３】
場合によりアミノ保護基を有していてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物を、場合により置換されていてもよい、一般式（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）：
【化１０】
2006508090.tif 000012
（式中、ｋ、ｌ、Ｒ27及びＲ28は、請求項１〜６に記載した意味を有する）より選ばれる化合物と反応させ、及び
式（Ｖ）：
【化１１】
2006508090.tif 000013
（式中、ｎ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8は、請求項１〜６に記載した意味を有する）の生成物を、式（ＶＩ）：
【化１２】
2006508090.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9及びＲ10〜Ｒ12は、請求項１〜６に記載した意味を有する）の化合物と反応させることを特徴とする方法に関する。
【００１４】
用語アルキル基は、他の基の部分であるアルキル基を含み、炭素原子数１〜１０、好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜４の分枝及び非分枝アルキル基であり、例えば：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルである。別に記載のない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは、全ての可能な異性体を含む。例えば、用語プロピルは、２種の異性体基ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、用語ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、用語ペンチルは、イソペンチル、ネオペンチルなどを含む。
上述したアルキル基において、１又は２以上の水素原子が、場合により他の基により置換されていてもよい。例えば、これらのアルキル基は、ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、フッ素又は塩素であり、最も好ましくは塩素である。アルキル基の水素原子の全てが、また、場合により置換されていてもよい。
【００１５】
同様に、上記アルキル基においては、別に記載のない限り、１又は２以上の水素原子が、場合により、例えば、場合により置換されていてもよい、以下のものより選ばれる基により置換されていてもよい：ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、−ＯＣ1-5アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、Ｏ−Ｃ6-14アリール、好ましくはＯ−フェニル、Ｏ−ヘテロアリール、好ましくはＯ−チエニル、Ｏ−チアゾリル、Ｏ−イミダゾリル、Ｏ−ピリジル、Ｏ−ピリミジル又はＯ−ピラジニル、飽和又は不飽和Ｏ−ヘテロシクロアルキル、好ましくはＯ−ピラゾリル、Ｏ−ピロリジニル、Ｏ−ピペリジニル、Ｏ−ピペラジニル又はＯ−テトラヒドロ−オキサジニル、Ｃ6-14アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピペラジニル、飽和又は不飽和ヘテロシクロアルキル、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ−オキサジニル、アミンキ、好ましくはメチルアミン、ベンジルアミン、フェニルアミン又はヘテロアリールアミン、飽和又は不飽和二環系、好ましくはベンズイミダゾリル及びＣ3-8シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピル。
【００１６】
用語アリールは、炭素原子数６〜１８、好ましくは６〜１４、好ましくは６〜１０の芳香環系、最も好ましくはフェニルを示し、それは、別に記載のないかぎり、以下の置換基１又は２以上を有していてもよい：ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＮＨ2、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素、特に好ましくはフッ素、Ｃ1-10アルキル、好ましくはＣ1-5アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、最も好ましくはメチル又はエチル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ2。
ヘテロアリール基の例は、５〜１０員のモノ−又は二環のヘテロアリール環であって、その中において、３個までの炭素原子が以下のものより選ばれるヘテロ原子１又は２以上により置換されていてもよい：酸素、窒素又は硫黄、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール。一方、上記ヘテロ環の各々は、場合により、ベンゼン環、好ましくはベンズイミダゾールにアネレート化(annellate)されてもよく、及び別に記載のない限り、これらのヘテロ環は、例えば、以下の置換基１又は２以上を有していてもよい：ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、−ＮＨ2、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、Ｃ1-10アルキル、好ましくはＣ1-5アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、特に好ましくはメチル又はエチル、−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、好ましくは−Ｏ−メチル又は−Ｏ−エチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ3−アルキル又は場合により置換されていてもよいフェニル。
【００１７】
シクロアルキル基の例は、炭素原子数３〜８の飽和又は不飽和シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであるが、上記シクロアルキル基の各々は、また、場合により、１又は２以上の置換基を有していてもよく、又はベンゼン環にアネレート化されていてもよい。
定義において別に記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は、５−、６−又は７−員の、飽和又は不飽和のヘテロ環（それは、窒素、酸素又は硫黄を含んでいてもよい）、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ−ブチロラクトン、α−ピラン、γ−ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ−オキサジニル、イソチアゾール及びピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ−オキサジニルを含むが、ヘテロ環基は、場合により置換されていてもよい。
【００１８】
ハロゲンは、一般には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又はフッ素、特に好ましくはフッ素である。
本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー又はラセミ体の形態で、互変体の形態で、及び遊離塩基又は薬理学的に許容可能な酸との対応する酸付加塩の形態で存在していてもよく、そのような酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、オキシ二酢酸、ギ酸、リンゴ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、リン酸、硝酸、硫酸、コハク酸、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸又はメタンスルホン酸との酸付加塩がある。
置換基Ｒ1は、水素、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、ＣＮ、ＮＯ2及び−ＮＨＣＸＮＨ2、好ましくはＮＨＣＯＮＨ2より選ばれる基、又は、場合により置換されていてもよい−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ7Ｒ13、−ＯＲ14、好ましくはＯＨ、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−ＮＲ16ＣＸ−Ｒ17、−ＮＲ18ＣＸ−ＯＲ19、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23、好ましくは−ＳＯ2ＮＨＲ23、及び−ＳＯqＲ2より選ばれる基を示し得る。
特には、置換基Ｒ1は、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、好ましくは−ＮＨＳＯmＲ21を示す。
【００１９】
置換基Ｒ2は、水素、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、ＣＮ、ＮＯ2及び−ＮＨＣＸＮＨ2、好ましくはＮＨＣＯＮＨ2より選ばれる基、又は、場合により置換されていてもよい−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ7Ｒ13、−ＯＲ14、好ましくはＯＨ、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−ＮＲ16ＣＸ−Ｒ17、−ＮＲ18ＣＸ−ＯＲ19、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23、好ましくは−ＳＯ2ＮＨＲ23、及び−ＳＯqＲ23より選ばれる基を示し得る。特には、置換基Ｒ2は、水素又はフッ素である。
置換基Ｒ10及びＲ11は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、ＣＮ、ＮＯ2及び−ＮＨＣＸＮＨ2、好ましくはＮＨＣＯＮＨ2より選ばれる基、又は、場合により置換されていてもよい−ＣＯＲ7、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮＲ7Ｒ13、−ＯＲ14、好ましくはＯＨ、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、−ＮＲ16ＣＸ−Ｒ17、−ＮＲ18ＣＸ−ＯＲ19、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23、好ましくは−ＳＯ2ＮＨＲ23、及び−ＳＯqＲ2より選ばれる基を示し得る。特に好ましくは、置換基Ｒ10及びＲ11は、水素を示す。
【００２０】
変数ｍ、ｐ及びｑは、０、１又は２であってもよく、好ましくは２である。
変数ｎは、０、１、２又は３であってもよく、好ましくは２である。
置換基Ｒ3は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-10アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキル、−ＣＸ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＸ−Ｃ6-14アリールより選ばれる基を示し得る。
好ましくは、置換基Ｒ3は、水素を示す。
置換基Ｒ4及びＲ5は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキルであってもよく、好ましくは水素又はＣ1-10アルキル、特に好ましくは水素又はメチルであり、又は
Ｒ4及びＲ5は、一緒に、Ｃ3-8アルキルブリッジ、好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロプロピルブリッジを形成してもよい。
置換基Ｒ6は、以下の一般式：
【化１３】
2006508090.tif 000015
より選ばれる基であってもよく、ここで、変数ｌ及びｋは、互いに独立して、１、２又は３、好ましくは１を示す。
【００２１】
特に好ましくは、Ｒ6は、
【化１４】
2006508090.tif 000016
を示す。
より好ましくは、Ｒ6は、
【化１５】
2006508090.tif 000017
を示す。
【００２２】
置換基Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ及びＮＯ2より選ばれる基、又は
場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-18アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはピリジル、ヘテロサイクリル、−ＣＸＲ17、−ＯＲ14、ＮＲ13Ｒ15、Ｃ2-8シクロアルキル、−ＮＲ20ＳＯmＲ21、−ＳＯpＮＲ22Ｒ23、−ＳＯqＲ24、−ＮＲ18ＣＸ−Ｒ19、−ＮＲ18ＣＸＯＲ17より選ばれる基を示し得るが、Ｒ25及びＲ26は、同時には、水素を示さない。
置換基Ｒ8は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-18アリール、−ＳＯq−Ｃ1-10アルキル、−ＳＯq−Ｃ6-14アリール、−ＣＸ−Ｃ1-10アルキル、−ＣＸ−Ｃ6-14アリール、Ｃ6-10アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示してもよく、好ましくは水素又は−ＳＯ2ＣＨ3である。
置換基Ｒ9は、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロアリール、Ｃ3-8シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示してもよく、好ましくは水素である。
【００２３】
置換基Ｒ12は、水素、又は場合により置換されていてもよいベンジル、Ｃ1-12アルキル及びＣ6-14アリール、ＣＸ−Ｃ1-12アルキル及びＣＸ−Ｃ6-14アリールより選ばれる基を示してもよく、好ましくは水素である。
置換基Ｒ7、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、同一であっても異なっていてもよく、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示してもよい。
特に好ましくは、置換基Ｒ20は、メチル、エチル又はイソプロピルを示す。
置換基Ｒ14、Ｒ19及びＲ29は、同一であっても異なっていてもよく、水素、又は場合により置換されていてもよいＣ1-10アルキル、好ましくはメチル又はジフルオロメチル、Ｃ6-14アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−ＣＸＮＲ13Ｒ15より選ばれる基を示してもよく、特に好ましくはＲ14は、メチル又はジフルオロメチルを示す。
置換基Ｒ17は、Ｃ1-10アルキル、好ましくはメチル又はエチル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示してもよい。
置換基Ｒ21は、水素又はＯＨ、又は場合により置換されていてもよいＮ（Ｃ1-10アルキル）2、Ｎ（Ｃ3-8シクロアルキル）、Ｃ1-10アルキル、Ｃ6-14アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれる基を示してもよい。
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ29を表してもよく、好ましくはＯである。
【００２４】
本発明の化合物は、以下に記載する合成方法により製造することができ、ここで、式（Ｉ）〜（ＩＶ）及び一般式の置換基Ｒ1〜Ｒ12は、上記意味を有する。これらの方法は、本発明を説明することを意図するものであって、本発明をその内容に制限するものではない。
【化１６】
2006508090.tif 000018
ＳＧ＝保護基
【００２５】
３−クロロ−プロピルアミン−塩酸塩（化合物ＩＩＩ）の合成：
式（ＩＩ）の化合物を、塩素化剤を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物に転化した。
化合物（ＩＩ）は、文献、例えばDE 2200108（Pander, Hans J.  3-amino-3-methyl-1-butanol, Ger. Offen.  (1973), 6 pp.）により知られる方法により製造することができる。
約０．５ｍｏｌの化合物（ＩＩ）を、約１００〜３００ｍｌの溶剤中に、好ましくは塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（５０：１）、ピリジン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン中に溶解又は懸濁する。約−３〜５℃、好ましくは０℃で、０．４〜０．９ｍｏｌ、好ましくは０．６ｍｏｌの塩素化剤、好ましくは塩化チオニル、Ｎ−クロロスクシンイミド、パラ−トルエンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸塩化物／塩化リチウム又は塩化亜鉛（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン／ジエチルジアゾジカルボキシレート、最も好ましくは塩化チオニルを、混合物に対して、攪拌しながら滴下する。溶剤を除去し、残留物をアセトニトリルで洗浄し、及び乾燥する。
【００２６】
化合物（ＩＩＩ）のジクロロベンジリデンアミンの合成
この塩基は、既知の方法により、約８０〜９０、好ましくは８４．０ｍｍｏｌの３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩より遊離される。この遊離塩基は、約５０ｍＬの溶剤、好ましくはトルエン、ジエチルエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中に溶解し、及び約６０〜１００ｍｍｏｌ、好ましくは８０．０ｍｍｏｌの２，６−ジクロロベンズアルデヒドを周囲温度で攪拌しながら添加する。反応混合物を５〜２０時間、好ましくは１５時間、周囲温度で攪拌し、再び乾燥し、及び溶剤を除去する。対応する化合物（ＩＩＩ）のジクロロベンジリデンアミンが得られる。
【００２７】
化合物（Ｖ）のジクロロベンジリデンアミンの合成
３０〜４５ｍｍｏｌ、好ましくは３９．０ｍｍｏｌの塩基、例えば水素化ナトリウムを、約２５〜１００ｍｌ、好ましくは５０ｍＬの溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン、好ましくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン中の２５〜４０ｍｍｏｌ、好ましくは３３．０ｍｍｏｌの化合物（ＩＶａ）〜（ＩＶｉ）の１種の溶液に対して、５〜１５℃、好ましくは約１０℃で、攪拌しながら添加する。添加終了後、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、溶剤、好ましくは約５０ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン中に溶解された、３５〜４５ｍｍｏｌ、好ましくは３９．０ｍｍｏｌの化合物（ＩＩＩ）のジクロロベンジリデンアミン、及び２〜４ｍｍｏｌ、好ましくは約３．３ｍｍｏｌのテトラブチルアンモニウムヨウ化物を添加する。反応混合物を、約５〜２０時間、好ましくは１８時間周囲温度で、及び次いで４時間８０℃で攪拌し、及び次いで約２００ｍＬの氷水／酢酸エチル（１：１）中に注入する。相が分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。組み合せられた有機相を乾燥し、溶剤を除去する。残留物を塩酸と組み合わせ、及び約１時間約１００℃で攪拌する。反応混合物を約０℃まで冷却し、酢酸エチルと組み合わせ、及びそのｐＨを、例えば、水酸化ナトリウム溶液で１０に調整する。相が分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。組み合せられた有機相を乾燥し、溶剤を、ロータリ・エバポレータを用いて除去する。残留物は、例えばクロマトグラフィーにより精製する。約４３０ｍｍｏｌの化合物（Ｖ）が得られる。
【００２８】
化合物（Ｉ）の合成
塩基を、既知の方法を用いて、約３ｍｍｏｌの化合物（Ｖ）から遊離させる。遊離塩基を塩化メチレン中に周囲温度で溶解させ、及び約２．６ｍｍｏｌの式（ＩＶａ−ｃ）の化合物及び約２．６ｍｍｏｌのトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）を、攪拌しながら添加する。反応混合物を約３日間周囲温度で攪拌し、及び次いで水を添加する。相が分離し、水性相を例えば塩化メチレンで抽出する。組み合せられた有機相を乾燥し、及び溶剤を除去する。残留物を例えばクロマトグラフィーにより精製する。
約０．１ｍｍｏｌの酸化白金（ＩＶ）を、例えば約１０ｍＬのテトラヒドロフラン／トルエン（１：１）中の約０．３ｍｍｏｌの精製残留物溶液に添加する。反応混合物を、オートクレーブ中において約１０ｐｓｉの水素圧で周囲温度で約５〜２０時間、好ましくは１６時間振動させる。酸化白金（ＩＶ）をろ過除去し、ろ液を溶剤から分離(free)する。このようにして化合物（Ｉ）が得られる。
一般式（Ｉ）の新規化合物は、以下の合成例と同様にして合成することができる。これらの実施例は、本発明をより詳細に説明する手段の例としてのみ意図されるのであって、本発明をその内容に制限するものではない。
【００２９】
実施例１
ａ）３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩の合成：
４８．７ｍＬ（６６８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、２５５ｍＬの塩化メチレン／ジメチルホルムアミド（５０：１）中の５３．０ｇ（５１４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−メチル−ブタノールの溶液に対して、０℃で、強力な攪拌を伴って、ゆっくりと滴下した。添加終了後、反応混合物を、１時間還流させ、及び次いで１６時間周囲温度で攪拌した。溶剤を除去し、及び残留物を５０ｍＬのアセトニトリルと攪拌させながら組み合せた。固形物をろ過除去し、４５度で１８時間乾燥させた。６７．９ｇ（４３０ｍｍｏｌ、８４％）の３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩を、無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝１２２／１２４（Ｃｌ）
【００３０】
ｂ）（３−クロロ−１，１−ジメチルプロピル）−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アミンの合成：
１３．３ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩を、８４ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に対して、０℃で、強力な攪拌を伴って添加した。反応混合物を、３０分間０℃で攪拌し、及び次いで５０ｍＬの塩化メチレンと組み合せた。相が分離し、水性相を、３５ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウム及び周囲温度で乾燥させ、１４．２ｇ（８１．９ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロベンズアルデヒドと攪拌を伴って組み合せた。反応混合物を、１８時間周囲温度で攪拌し、硫酸マグネシウムで再び乾燥させ、及び溶剤を除去した。２２．３ｇ（８０．０ｍｍｏｌ、９９％）の（３−クロロ−１，１−ジメチルプロピル）−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アミンを黄色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２７８／２８０／２８２（Ｃｌ３）
【００３１】
１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミンの合成：
１．６０ｇ（５０％オイル中、３９．０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、５０ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン中の４．８０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の４−フェニルイミダゾール溶液に対して１０℃で強力な攪拌を伴ってゆっくりと滴下した。添加終了後、反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し、及び次いで１．２０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムヨウ化物、及び５０ｍＬの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミドン中に溶解された１０．９ｇ（３９．０ｍｍｏｌ）の（３−クロロ−１，１−ジメチルプロピル）−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アミンを添加した。反応混合物を１８時間周囲温度で攪拌し、４時間８０℃で攪拌し、及び次いで、２００ｍＬの氷水／酢酸エチル（１：１）中に注入した。相が分離し、水性相を、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を、１１ｍＬの塩酸（３．５Ｍ）と組み合わせ、及び１時間１００℃で攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、５０ｍｌの酢酸エチルと組み合わせ、及びそのｐＨを水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）で１０に調整した。相が分離し、水性相を、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、及び溶剤を除去した。残留物をフラッシュ(flash)カラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。６７．９ｇ（４３０ｍｍｏｌ、８３％）の３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩を無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２３０
Ｒf：０．３０［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３２】
ｄ）（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールの合成：
０．９０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩を、１０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に対して、０℃で、強力な攪拌を伴って添加した。反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、及び次いで２０ｍＬの塩化メチレンと組み合せた。相が分離し、水性相を、２０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去した。残留物を５ｍＬの塩化メチレン中に溶解し、及び周囲温度で、０．７０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−オキシラン及び０．２０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）と、強力な攪拌を伴って組み合せた。反応混合物を３ｄ周囲温度で攪拌し、及び次いで３０ｍＬの水／塩化メチレン（１：１）と組み合せた。相が分離し、水性相を、２０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。０．４０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ、３３％）の（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールを黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０１、（Ｍ−Ｈ）＝４９９
Ｒf；０．２７［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３３】
ｅ）（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールの合成：
０．０２５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／トルエン（１：１）中の０．１５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノエタノール］の溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において１０ｐｓｉの水素圧で周囲温度で１６時間振動させた。水素圧を開放し、酸化白金（ＩＶ）をろ過除去し、及びろ液を溶剤から分離した。０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、９９％）の（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールを褐色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７１、（Ｍ−Ｈ）＝４６９
Ｒf：０．２６［酢酸エチル／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３４】
ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成：
０．１０ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホン酸塩化物を、０℃で、５ｍＬのピリジン中の０．２０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールの溶液に対して、強力な攪拌を伴ってゆっくりと添加した。添加終了後、反応混合物を４時間０℃で攪拌し、及び次いで４０ｍＬの氷水／酢酸エチル（１：１）中に注入した。相が分離し、水性相を、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去した。０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、９９％）の（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１１、（Ｍ−Ｈ）＝６０９
Ｒf：０．３６［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３５】
ｇ）（Ｒ）−Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成：
０．１０ｇのパラジウム（５％活性炭上）を、１５ｍＬのエタノール中の０．３０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において、２０ｐｓｉの水素圧で、周囲温度で、３時間振動させた。水素圧を開放し、パラジウムをろ過除去し、及びろ液を、ロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。０．２０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、７５％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５２１、（Ｍ−Ｈ）＝５１９
Ｒf：０．３３［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３６】
実施例５
ａ）（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールの鏡像異性的に純粋な合成：
０．９０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の３−クロロ−１，１−ジメチルプロピルアミン−塩酸塩を、１０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に対して、０℃で、強力な攪拌を伴って添加した。反応混合物を、３０分間、０℃で、攪拌し、及び次いで２０ｍＬの塩化メチレンと組み合せた。相が分離し、及び水性相を、２０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び溶剤を除去した。残留物を５．０ｍＬの塩化メチレン中において溶解し、及び周囲温度で、０．７０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−オキシラン及び０．２０ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）と、攪拌を伴って組み合せた。反応混合物を、３時間、周囲温度で攪拌し、及び次いで、３０ｍＬの水／塩化メチレン（１：１）と組み合せた。相が分離し、及び水性相を２０ｍＬの塩化メチレンで２回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。０．４０ｇ（０．８６ｍｍｏｌ、３３％）の（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールを黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５０１、（Ｍ−Ｈ）＝４９９
Ｒf：０．２７［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３７】
ｂ）（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールの鏡像異性的に純粋な合成：
０．０２５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の酸化白金（ＩＶ）を、１０ｍＬのテトラヒドロフラン／トルエン（１：１）中の０．１５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールの溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において、１０ｐｓｉの水素圧下で、周囲温度で、１６時間振動させた。水素圧を開放し、酸化白金（ＩＶ）をろ過除去し、ろ液を、ロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、９９％）の（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールを褐色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７１、（Ｍ−Ｈ）＝４６９
Ｒf：０．２６［酢酸エチル／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３８】
ｃ）（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド：
０．１０ｍＬ（４１ｍｍｏｌ）ベンゼンスルホン酸塩化物を、５ｍＬのピリジン中の０．２０ｇ（４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（３−アミノ−４−ベンジルオキシフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールに対して、０℃で、強力な攪拌を伴ってゆっくりと添加した。添加終了後、反応混合物を４時間０℃で攪拌し、及び次いで４０ｍＬの氷水／酢酸エチル（１：１）中に注入した。相が分離し、及び水性相を、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。組み合せられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、及び溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去した。０．１４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ、９９％）の（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１１、（Ｍ−Ｈ）＝６０９
Ｒf：０．３６［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００３９】
ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンゼンスルホンアミドの鏡像異性的に純粋な合成：
０．１０ｇのパラジウム（５％活性炭上）を、１５ｍＬのエタノール中の０．３０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において、２０ｐｓｉの水素圧下で、周囲温度で、３時間振動させた。水素圧を開放し、パラジウムをろ過除去し、及びろ液を、ロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。０．２０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、７５％）の（Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル）−２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−エタノールを無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５２１、（Ｍ−Ｈ）＝５１９
Ｒf：０．３３［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００４０】
ｅ）（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−スルホン酸（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミドの合成：
０．１０ｇのパラジウム（５％活性炭上）を、２０ｍＬのエタノール中の０．２０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−スルホン酸（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェニル）−アミドの溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において、２０ｐｓｉの水素圧下で、周囲温度で、６時間振動させた。水素圧を開放し、パラジウムをろ過除去し、及びろ液を、ロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。０．２０ｇ（０．３１ｍｍｏｌ、７５％）の（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−スルホン酸（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミドを無色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７６、（Ｍ−Ｈ）＝５７４
Ｒf：０．３２［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００４１】
実施例１２
ａ）Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェニル）メタンスルホンアミドのラセミ合成
２１．１ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−エトキシ−２−ヒドロキシ−アセチル）−フェニル］−メタンスルホンアミド及び７．００ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミン（１５０ｍＬのエタノール中）を１８時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、及び次いで、３ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと組み合せた。それを、更に３時間周囲温度で攪拌し、及び次いで氷酢酸と組み合せた。溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去し、及び残留物を３００ｍＬの酢酸エチル／水（１：２）中に溶解した。水性相を濃アンモニアでアルカリ性とし、及び有機相から除去した。有機相を２００ｍＬの水で２回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、及びロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、７０ｍｌの温(warm)エタノール中に溶解し、５．４ｇのシュウ酸と組み合わせ、及び形成されたオキサレートをエタノールで再結晶化した。１６．０ｇ（２２．０ｍｍｏｌ、７３％）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェニル）メタンスルホンアミドをオキサレートとして得た。
融点：１８３〜１８４℃
【００４２】
ｂ）Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）メタンスルホンアミドのラセミ合成
塩基を、既知の方法により、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェニル）メタンスルホンアミドのオキサレート１６．０ｇから遊離した。１．５ｇのパラジウム（５％活性炭上）を、１５０ｍＬのメタノール中の遊離塩基の溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において、２０ｐｓｉの水素圧下で、周囲温度で、６時間振動させた。水素圧を開放し、パラジウムをろ過除去し、及びろ液を、ロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、アセトニトリルにより再結晶化した。３．９ｇ（９３％）のＮ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）メタンスルホンアミドを無色固体として得た。
融点：１３３〜１３６℃
【００４３】
実施例２７
ａ）Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヨードイミダゾール(iodimidazol)−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−エチル｝−フェニル）−フェニルスルホンアミドのラセミ合成：
２．１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の３−（４−ヨードイミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミン及び３．４ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のＮ−［２−ベンジルオキシ−５−（２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシ−エチル）−フェニル］−フェニルスルホンアミド（２５ｍＬのエタノール中）を１８時間還流させた。反応混合物を０℃まで冷却し、及び次いで０．３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと組み合せた。混合物を、更に３時間、周囲温度で攪拌し、及び次いで氷酢酸と組み合せた。溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去し、及び残留物を３００ｍＬの酢酸エチル／水（１：２）中に溶解した。水性相を、濃アンモニアでアルカリ性とし、及び有機相から分離した。有機相を１００ｍＬの水で２回、及び１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、及びロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）]により精製した。３．５ｇ（５．０ｍｍｏｌ、６９％）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヨードイミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−エチル｝−フェニル）−フェニルスルホンアミドを黄色固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６６１、（Ｍ−Ｈ）＝６５９
Ｒf：０．５１［塩化メチレン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）］
【００４４】
ｂ）Ｎ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェニル）−フェニルスルホンアミドのラセミ合成：
０．５００ｇ（０．７５７ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−｛１−ヒドロキシ−２−［３−（４−ヨードイミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−エチル｝−フェニル）−フェニルスルホンアミド、０．２１１ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）の４−フルオロ−フェニルホウ酸、０．０１２ｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム及び０．０１０ｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウム臭化物（２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／トルエン（１：１）中）を３ｄ還流させた。反応混合物を、１００ｍＬのトルエン／水（１：１）と、周囲温度で組み合わせ、相が分離し、有機相を５０ｍＬの水で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[塩化メチレン／メタノール（９０：１０）]により精製した。０．４２０ｇ（０．６８８ｍｍｏｌ、８８％）のＮ−（２−ベンジルオキシ−５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（４−フェニルイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−フェニル）−フェニルスルホンアミドを無色オイルとして得た。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６２９、（Ｍ−Ｈ）＝６２７
Ｒf：０．３６［塩化メチレン／メタノール（９０：１０）］
【００４５】
実施例２５
ａ）１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−［３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−エタノールのラセミ合成：
１２．２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−エトキシ−２−ヒドロキシ−エタノン及び９．２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミン（２００ｍＬのエタノール中）を１８時間還流させた。反応混合物を、０℃にまで冷却し、及び次いで、３ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムと組み合せた。混合物を更に３時間周囲温度で攪拌し、及び次いで氷酢酸と組み合せた。溶剤をロータリ・エバポレータを用いて除去し、及び残留物を３００ｍＬの酢酸エチル／水（１：２）中に溶解した。水性相を、濃アンモニアでアルカリ性にし、及び有機相から分離した。有機相を２００ｍＬの水で２回、及び２００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、及びロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物を、７０ｍｌの温エタノール中に溶解し、３．５ｇのフマル酸と組み合わせ、得られたフマレートをエタノールにより再結晶化した。１１．０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ、５０％）の１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−［３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−エタノールをフマレートとして得た。
融点：１８２〜１８３℃
【００４６】
ｂ）４−｛２−［３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３−フルオロ−フェノールのラセミ合成：
塩基を、既知の方法により、１−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−２−［３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−エタノールのフマレート７．０ｇから遊離させた。１．０ｇのパラジウム（５％活性炭上）を１００ｍＬのメタノール中の遊離塩基の溶液に対して添加した。反応混合物を、オートクレーブ内において、２０ｐｓｉの水素圧下で、周囲温度で、６時間振動させた。水素圧を開放し、パラジウムをろ過除去し、ろ液をロータリ・エバポレータを用いて溶剤から分離した。残留物をアセトニトリルにより再結晶化した。３．９ｇ（９３％）の４−｛２−［３−（４，５−ジフェニル−イミダゾール−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−３−フルオロ−フェノールを無色固体として得た。
融点：１６３〜１６５℃
表１、２及び３に記載した式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物は、とりわけ、先に記載した手順と同様にして得られる。表中において使用した略称Ｘ1、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ8及びＸ12は、各ケースにおいて、対応する基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8及びＲ12の代わりに表１において示される一般式における位置に対するリンク(link)を示す。
【００４７】
【表１】
2006508090.tif 000019
【００４８】
【表２】
2006508090.tif 000020
【００４９】
【表３】
2006508090.tif 000021
【００５０】
【表４】
2006508090.tif 000022
【００５１】
【表５】
2006508090.tif 000023
【００５２】
【表６】
2006508090.tif 000024
【００５３】
【表７】
2006508090.tif 000025
【００５４】
【表８】
2006508090.tif 000026
【００５５】
【表９】
2006508090.tif 000027
【００５６】
【表１０】
2006508090.tif 000028
【００５７】
【表１１】
2006508090.tif 000029
【００５８】
【表１２】
2006508090.tif 000030
【００５９】
【表１３】
2006508090.tif 000031
【００６０】
みられるように、一般式（Ｉ）の化合物は、それらの治療分野における優秀な汎用性により特徴付けられる。具体的な記載は、β−３−アゴニスト、特には選択的β−３−アゴニストが機能する適用についてなされるべきである。
そのような疾患としては、例えば、以下のものが挙げられる；
アテローム性動脈硬化症、胆管炎、胆嚢疾患、慢性膀胱炎、慢性膀胱炎；慢性前立腺炎、膀胱痙攣(cystospaz)、うつ病、十二指腸潰瘍、十二指腸炎、月経困難(dysmenorrhoea)；眼圧上昇及び緑内障、腸炎、食道炎(oesophagitis)、胃潰瘍、胃炎、平滑筋の収縮による胃腸疾患、胃潰瘍を含む胃腸疾患；胃腸潰瘍形成、胃腸潰瘍、緑内障、糖尿、運動機能亢進症、コレステロール過剰血症、高血糖症、脂肪過剰血症、動脈性高血圧、トリグリセリド過剰血症、インスリン抵抗性、腸の潰瘍形成又は小腸の潰瘍（炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及び直腸炎＝直腸の炎症を含む）、過敏結腸及び腸運動の低減を伴う他の疾患、うつ病、憂鬱、ポラシスリア(pollacisuria)、 尿意逼迫(frequent urinary urgency)、神経性炎症(nervous neurogenic inflammation)、神経性膀胱機能障害、気道の神経性炎症、神経障害性膀胱機能障害、ニクタリア(nycturia)、非特異性の下痢(non-specific diarrhoea)、ダンピング症候群、肥満症、肥満、膵炎、膵臓の炎症、胃潰瘍、前立腺疾患、例えば、良性前立腺過形成、前立腺肥大、発作、痙攣、タイプ２糖尿病、神経性膀胱又は下部尿路結石。
【００６１】
本発明のβ−３−アゴニストは、肥満症、インスリン抵抗性；タイプ２糖尿病；尿失禁；過敏結腸及び腸運動の低減を伴う他の疾患に特に有効であるが、特には、糖尿病及び肥満症に対して有効である。β−３−アゴニストの活性は、例えば、リポリシス試験において測定することができる。その試験手順は、以下の通り行うことができる：
含脂肪細胞を、Rodbellによる方法（Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380. 1964）を改良することにより生体外で脂肪組織から単離した。摘出した脂肪組織を小片にカットし、及び６ｍＭグルコース及び２％アルブミンを含むクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）中において、穏やかな振動を伴って、３０〜４０分間、３７℃で、１ｍｇ／ｍｌのコラゲナーゼと混合した。細胞をガーゼでろ過し、ＫＲＢで２回洗浄し、及び各ケースにおいて、５０〜１５０ｇを５分間遠心分離した。１０μｌの遠心分離した含脂肪細胞を、１０-15〜１０-4Ｍの濃度で、本発明の化合物（アゴニスト）９０μｌと共にインキュベートした。アゴニストは４０分間３７℃でインキュベートした。媒体中におけるグリセロールの放出が変動したことから、脂肪細胞リポリシスが、アゴニストを添加したことにより変化したことが示された。放出されたグリセロールを、以下に記載するように、シグマキット（トリグリセリド（ＧＰＯトリンダー）試薬Ａ；Cat. #337-40A）で酵素的に検出した。グリセロールは、グリセロールキナーゼを介してＡＴＰによりリン酸化される。得られるグリセロール−１−ホスフェートは、グリセロールホスフェートオキシダーゼにより酸化されて、ジヒドロキシアセトンホスフェート及び過酸化水素を形成する。次いで、キノンイミン染料が、ナトリウム−Ｎ−エチル−Ｎ−（３−スルホプロピル）ｍ−アンシジン(ansidine)及び４−アミノアンチピリンのペルオキシダーゼ触媒カップリングにより生成される。染料は、５４０ｎｍの吸収ピークを有する。吸収は、サンプル中のグリセロール濃度に直接的に比例する。
【００６２】
新規化合物は、上記疾患の予防又は短期的又は長期的治療に使用することができ、及びまた、同一指示(indication)で使用される他の活性物質と併せて使用することができる。これらのものとしては、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニルウレア(sulphonylurea)（例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド(glimepiride)）、ナテグリニド(nateglinide)、レパグリニド(repaglinide)、チアゾリジンジオン(thiazolidinedione)（例えばロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)）、PPAR-γアゴニスト（例えばGI 262570）、α−グリコシダーゼ抑制剤（例えばアカルボース(acarbose)、ボグリボース(voglibose)）、α２アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えばエキセジン−４(exendin-4)）又はアミリンが挙げられる。また、タンパク質チロシンホスファターゼの抑制剤、肝臓における無秩序化グルコース産生に影響する物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼの抑制剤、又はフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴンレセプターアンタゴニスト及びホスホエノール(phosphoenol)ピルベートカルボキシキナーゼの抑制剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼ、脂質低減剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−リダクターゼ抑制剤（例えばシムバスタチン、アトルバスタチン(atorvastatin)）、フィブレート（例えばベザフィブレート(bezafibrate)、フェノフィブレート(fenofibrate)）、ニコチン酸及びその誘導体、コレステロール吸収抑制剤、例えばエゼチミブ(ezetimibe)、胆汁酸−結合物質、例えばコレスチラミン、ＨＤＬ−ライジング化合物(raising compound)、例えばＣＥＴＰ抑制剤又はＡＢＣ１調整剤又は肥満症治療用活性物質、例えばシブトラミン(sibutramine)又はテトラヒドロリポスタチン。
【００６３】
特に、それらは、また、高血圧治療用薬剤、例えば、ＡＩＩアンタゴニスト又はＡＣＥ抑制剤、利尿剤、β−ブロッカー、及びアドレナリン作動系の他のモジュレーター又はそれらの組み合わせと組み合せられてもよい。また、α１及びα２及びβ１、β２及びβ３レセプターを介するアドレナリン作動系の刺激剤との組み合わせが特に適切である。
一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体で又は本発明の他の活性物質との組み合わせで、また他の薬学的に活性な物質との組み合わせで使用できる。適切な製剤としては、例えば、タブレット、カプセル、座薬、溶液、−特に注入及びインフュージョン用溶液(s.c., i.v., i.m.)−エリキシル、エマルジョン又は分散性パウダーが挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、組成物の全体として、０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲内、即ち、以下に特定する投与量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される投与量は、必要なら、１日に数回で摂取されてもよい。
適切なタブレットは、例えば、活性物質を既知の賦形剤と混合することにより得ることができ、既知の賦形剤としては、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、錠剤分解物質、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、バインダー、例えばスターチ又はゼラチン、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は遅延放出剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルアセテートが挙げられる。タブレットは、また、数種の層を含んでいてもよい。
【００６４】
従って、被覆タブレットの製造は、タブレットと同様にして製造したコアに、タブレット被覆に通常使用される物質、例えばコリドン(collidone)又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖を被覆することにより行うことができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するため、コアは、数種の層からなっていてもよい。同様に、タブレット被覆は、遅延放出を達成するための数種の層からなっていてもよく、おそらくはタブレット用の上記賦形剤を用いる。
本発明の活性物質又はそれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、付加的に、甘味料、例えばサッカリン、チクロ、グリセロール又は当及び風味強化剤、例えばフレーバリング、例えばバニリン又はオレンジ抽出物を含んでいてもよい。それらは、また、サスペンションアジュバント又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含んでいてもよい。
注入又はインフュージョン用溶液は、通常の方法において、例えば、等張剤、防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、又は安定化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を用いて、場合により乳化剤及び／又は分散剤を用いて製造され、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、場合により、有機溶剤を、溶剤(solvating agent)又は可溶化助剤として使用してもよく、及び注入バイアル又はアンプル又はインフュージョンボトル中に移してもよい。
【００６５】
１種又は２種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を、不活性キャリヤ、例えばラクトース又はソルビトールと混合すること及びそれらをゼラチンカプセルにパッケージ化することにより製造することができる。
適切な座薬は、例えば、この目的で提供されるキャリヤ、例えば天然脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と組み合せることにより製造することができる。
使用可能な賦形剤としては、以下のものが挙げられる：水、医薬的に許容可能な有機溶剤、例えばパラフィン（例えば石油フラクション）、植物油（例えばラッカセイ又はゴマ油）、モノ又はポリ官能性アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）、キャリヤ、例えば天然鉱物パウダー（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物パウダー（例えば高次分散化ケイ酸及びシリケート）、糖（例えば甘蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、スペント亜硫酸塩液(spent sulphite liquors)、メチルセルロース、スターチ及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)。
【００６６】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口的に又は経皮的に、好ましくは経口的に投与する。経口投与のために、タブレットは、当然、上記キャリヤとは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムを、種々の添加剤、例えばスターチ、好ましくはポテトスターチ、ゼラチンなどと共に含んでいてもよい。更に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを、タブレット化方法について同時に使用してもよい。水性サスペンションのケースにおいては、活性物質は、上記賦形剤の他に、種々の風味強化剤又は着色剤と組み合せてもよい。
非経口使用のために、適切な液体キャリヤを有する活性物質溶液を使用してもよい。
静脈使用の投与量は、時間あたり１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇである。
しかしながら、体重、投与ルート、薬剤に対する個人の応答性、その配合物の性質及び薬剤が投与される時間及び間隔に依存して、特定される量を逸脱する必要があるかもしれない。従って、いくらかのケースにおいては、上記投与量下限未満での使用で十分である可能性もあり、他方、他のケースにおいては、上限を越える必要があるかもしれない。多量に投与する場合、それらを、より少量の投与量で１日に数回に分けることが有利であり得る。
【００６７】
以下の配合例により本発明を説明するが、これは、本発明の範囲を制限するものではない。
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微粉砕化活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合した。その混合物をスクリーニングにかけ、次いでポリビニルピロリドン水溶液で湿潤化させ、練り、湿潤−顆粒化し及び乾燥させた。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをスクリーニングにかけ、及び一緒に混合した。その混合物を圧縮して、適切な形状及びサイズを有するタブレットを形成した。
【００６８】
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微粉砕化活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物をスクリーニングにかけ、及び残りのコーンスターチ及び水と一緒にして(work with)、顆粒を形成し、それを乾燥し、及びスクリーニングにかけた。カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して、適切なサイズのタブレットを形成した。
【００６９】
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活性物質を、それ自体のｐＨで又は場合によりｐＨ５．５〜６．５で水中に溶解し、塩化ナトリウムを添加して、それを等張にした。得られた溶液を、ピロゲンなしに(free from)ろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移し、それを、次いで、殺菌し、融合により(by fusion)シールした。そのアンプルは、活性物質を、５ｍｇ、２５ｍｇ及び５０ｍｇ含む。
【国際調査報告】
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