(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物が記載され、ここで、Ａは、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環である。このような化合物を含有する組成物およびその使用方法もまた、記載される。本発明の化合物は、有機酸および無機酸、ならびに有機塩基および無機塩基の両方で薬学的に受容可能な塩を形成し得る。本発明の活性化合物は、プロドラッグの形態で提供され得る。本発明のＡ１レセプターアンタゴニストは、例えば、抗アレルゲン剤、抗炎症剤、ＣＮＳ刺激剤、利尿剤、抗喘息剤、強心剤、冠状血管拡張剤、鎮咳剤およびウイルス感染、レトロウイルス感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような免疫不全障害を処置する薬剤として特に有用である。本発明はまた、Ａ１アデノシンレセプター関連障害を処置する方法を提供する。
2006518390.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006518390.tif 000032
ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグであって、
ここで：
Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
Ｒ１またはＲ２は、式（ｉ）：
【化２】
2006518390.tif 000033
であり、
ここで：
Ａ’は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
ｒは、１〜２０の範囲にある整数であり；
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；（ＣＨ２）ｓＯＨ；Ｒ１４ＣＯＯＨ、ハロ、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＳＯ３Ｈ、およびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択され、ここでｓは、１〜８の範囲にある整数であり、Ｒ１４は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｒ１５ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ハロ、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＳＯ３Ｈ、およびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択され、ここでＲ１５は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基であり、ｔは、１〜８の範囲にある整数であり；
ｑは、１〜８の範囲にある整数であるか；
またはＲ１は、以下：
【化３】
2006518390.tif 000034
によって必要に応じて置換されるか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、もしくはＣ２〜Ｃ８アルキニル基であるか；または
Ｒ１は、フェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、フェニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、もしくはフェニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンを表し、ここで、該フェニル環は、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで、以下の基：
【化４−１】
2006518390.tif 000035
【化４−２】
2006518390.tif 000036
のうちの１つ以上で必要に応じて置換されるか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで必要に応じて置換されるか；または
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン−を表し、ここで、該シクロアルキル基は、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで、以下：
【化５】
2006518390.tif 000037
によって必要に応じて置換され得るか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１は、式Ａ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン−、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ａ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、もしくはＡ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンの基を表し、ここでＡは、ヘテロ原子として、窒素、酸素もしくは硫黄を含む、Ｃ結合もしくはＮ結合の、５員もしくは６員の複素環式環、５員もしくは６員の芳香環、または５員もしくは６員の複素芳香環であり、そして必要に応じて、以下：
【化６】
2006518390.tif 000038
によって一置換もしくは多置換され得；
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ８によって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されるＣ３〜６−シクロアルキル基、または、必要に応じて、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ８によって置換され得る、１０個までの炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表すか、またはＲ６は、−−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＲ８を表し、ここでｍは、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換されるＣ３〜６−シクロアルキル基、または、必要に応じて、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ８によって置換され得る、１０個までの炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基を表すか、またはＲ７は、−−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＲ８を表し、ここでｍは、１、２、３もしくは４であるか；またはＲ６およびＲ７は、窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子として窒素、酸素もしくは硫黄を含み得る、飽和もしくは不飽和の、５員環もしくは６員環を形成し、一方該複素環式環は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜４−アルキル基によって置換され得るか、または以下の基：
【化７】
2006518390.tif 000039
のうちの１つを保有し得；
Ｒ８は、水素、または、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換されるＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル、ＯＣＨ３によって必要に応じて一置換もしくは多置換される、ベンジル基もしくはフェニル基を表し；
Ｒ９は、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換されるＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるベンジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、そして
Ｒ１０は、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、必要に応じて置換されるフェニル、−−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す；
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１またはＲ２が、ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＰＯ３Ｈ２によって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル基もしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル基である、化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ’がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ３Ｈによって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル基もしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル基であり；
Ａがフェニルであり；そして
Ａ’がフェニルである、
化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノ）プロピルキサンチン；
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン；
８−（２−アセトアミノベンジル）−３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−（２−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（８−スルホノキシオクチル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（５−スルホノキシペンチル）キサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノ）プロピルキサンチン；
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（５−スルホノキシペンチル）キサンチン；
ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願番号第６０／４４８，２１２号（２００３年２月１９日出願）の優先権を主張し、この米国仮特許出願の開示は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとして有用な化合物、およびそれの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アデノシンレセプターは、多くの末梢性調節機構および中枢性調節機構（例えば、血管拡張、心臓抑制、脂肪分解の阻害、膵臓におけるインスリン放出の阻害およびグルカゴン放出の増強、ならびに神経終末からの神経伝達物質放出の阻害）に関与する。
【０００４】
一般的に、アデノシンレセプターは、２つの主要クラスに分けられ得、このクラスとしては、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害し得るＡ１レセプター、およびアデニル酸シクラーゼ活性を刺激し得るＡ２レセプターである。アデノシンレセプタ−アンタゴニストの最も公知のクラスのうちの１つは、キサンチン（カフェインおよびテオフィリンを含む）である。例えば、Ｍｕｌｌｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２８２２−２８２８（１９９０）を参照のこと。一般的に、これらのアンタゴニストの多くは、多くの場合、乏しい水溶性、およびアデノシンレセプターについての低い効力または選択性の欠如を被る。さらに、アデノシンレセプターアンタゴニストの選択的アナログは、「官能基化同族体」のアプローチを介して開発されている。官能基化鎖を有するアデノシンレセプターリガンドのアナログが合成されており、そして種々の有機部分（例えば、アミンおよびペプチド）に共有結合されている。キサンチン同族体への極性基の結合は、水溶性を増大させることが見出されている。それにも拘らず、このような開発は、効力および選択性に関連する問題にまだ完全に取り組んでいない。より最近、Ｊａｃｏｂｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４０８−４２２（１９９２）は、レセプターアンタゴニストとしての使用のための、アデノシンおよびテオフィリンの種々の誘導体を提唱している。この文献は、疎水性置換基が、親和性を高め得る可能性があるということを開示する。しかし、このような置換基が、溶解性の低下をもたらし、従って、アンタゴニストのインビボで可溶性を低下させ得るということもまた、認識される。これらの問題に直面し、Ｊａｃｏｂｓｏｎらは、テオフィリンの１位および３位にあるジプロピル置換基が、Ａ１レセプターにおいて所望の親和性をもたらすことを示す。７位の置換基が代表的に有利でないということもまた、述べられる。
【０００５】
アデノシンレセプターアンタゴニストの選択的アナログは、「官能基化同族体」アプローチを通して開発されている。例えば、Ｊａｃｏｂｓｏｎらへの米国特許第４，９６８，６７２号；およびＪａｃｏｂｓｏｎら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：１２６−１３３（１９８５）を参照のこと。薬理学の面において、本願化合物は、上記のＡ１レセプターアンタゴニストと比較して、Ａ１レセプター部位において上昇した親和性を有利に示すが、同時に、良好な水溶性を示す。
【０００６】
Ｎｅｅｌｙへの米国特許第５，７８６，３６０号は、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストを記載する。
【０００７】
Ｎｅｅｌｙへの米国特許第６，４８９，３３２号は、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストを記載する。
【０００８】
Ｋｕｆｎｅｒ−Ｍｕｈｌらへの米国特許第５，７１９，２７９号は、Ａ１アデノシンレセプター親和性を有する、特定のキサンチン誘導体を記載する。
【０００９】
Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとして有用なさらなる化合物、好ましくは、良好な水溶性を有する化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、一般式（Ｉ）または（より特に）式（ＩＩ）の化合物：
【００１１】
【化８】
2006518390.tif 000003
を提供し、
ここで：
Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
Ｒ１および／またはＲ２は、水溶性基、もしくは以下に記載されるような他の基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｒ１５ＣＯＯＨ（ここでＲ１５は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基である）、および（ＣＨ２）ｔＯＨ（ここでｔは、１〜８の範囲にある整数である）、ハロゲン化物（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードもしくはフルオロ）、置換アミン（例えば、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９）、置換アミド（例えば、ＮＨＣＯＲ８、およびＮＲ８ＣＯＲ９）、ならびに水溶性基ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択され；そして
ｑは、１〜８の範囲にある整数、好ましくは１〜５の範囲にある整数、最も好ましくは１〜３の範囲にある整数である。
【００１２】
第２の局面において、本発明は、上記化合物のアッセイ型のプローブを提供し、ここで、このプローブは、検出可能な基（例えば、放射性もしくは非放射性の検出可能な基）で標識されるか、またはこの検出可能な基と結合される。
【００１３】
第３の局面において、本発明は、上記化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１４】
第４の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、上記化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる局面は、処置を必要としている被験体における、Ａ１−アデノシンレセプター関連障害、ＡＩＤＳおよび免疫不全疾患、喘息、他の炎症性医学的状態、ならびにさらに他の医学的状態を処置する方法であり、この方法は、上記状態を処置するのに有効な量で、本明細書中で記載されるような化合物を（例えば、吸入または経口的投与によって）上記被験体に投与する工程を包含する。
【００１６】
さらなる局面において、本発明は、Ａ１アデノシンレセプターのアンタゴニストが所望の効果を引き起こす疾患を処置するための医薬の調製のための、上で記載されるような化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、Ｃ．Ｗｉｌｓｏｎ，ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／１０３６７５（２００３年１２月１８日公開）に記載されるようにさらに使用され得る。
【００１８】
（好ましい実施形態の詳細な記載）
本発明は、ここで、以下に（ここで、本発明の好ましい実施形態が示される）より完全に記載される。しかし、本発明は、種々の形態で実施され得、本明細書中で示される実施例に限定されるように解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的および完全であるように、かつ、本発明の範囲を当業者に完全に伝達するように提供される
本発明は、主にヒト被験体の処置のために意図されるが、他の被験体（特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギなどのような哺乳動物被験体）もまた、獣医学目的のために本発明の方法によって処置され得ることが認識される。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」とは、任意の適切なハロ基（例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素）を言う。
【００２０】
上述されるように、本発明は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物：
【００２１】
【化９】
2006518390.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで：
Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
Ｒ１は、以下に示されるような水溶性基（または、Ｈ、もしくはいくつかの実施形態においてＣ１〜Ｃ８アルキル）であり；そして
Ｒ２は、式（ｉ）または式（ｉｉ）であり：
【００２２】
【化１０】
2006518390.tif 000005
ここで：
Ａ’は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
ｒは、１〜２０の範囲にある整数、好ましくは２〜１２の範囲にある整数、および最も好ましくは２〜１０の範囲にある整数であるか、代替の実施形態において、Ｒ２は、以下に定義されるような水溶性基であり；
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；（ＣＨ２）ｓＯＨ（ここでｓは、１〜８の範囲にある整数である）；Ｒ１４ＣＯＯＨ（ここでＲ１４は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基である）、ハロゲン化物（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードもしくはフルオロ）、置換アミン（例えば、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９）、置換アミド（例えば、ＮＨＣＯＲ８、およびＮＲ８ＣＯＲ９）、ならびに水溶性基ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｒ１５ＣＯＯＨ（ここでＲ１５は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基である）、（ＣＨ２）ｔＯＨ（ここでｔは、１〜８の範囲にある整数である）、ハロゲン化物（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードもしくはフルオロ）、置換アミン（例えば、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９）、置換アミド（例えば、ＮＨＣＯＲ８、およびＮＲ８ＣＯＲ９）、ならびに水溶性基ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択される。
【００２３】
ｑは、１〜８の範囲にある整数、好ましくは１〜５の範囲にある整数、および最も好ましくは１〜３の範囲にある整数である。
【００２４】
上述のように、Ｒ１および／またはＲ２は、水溶性基もしくは他の基であり得、ここで、Ｒ１および／またはＲ２は：
以下：
【００２５】
【化１１−１】
2006518390.tif 000006
【００２６】
【化１１−２】
2006518390.tif 000007
によって必要に応じて置換されるか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される（好ましくは一置換される）１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、もしくはＣ２〜Ｃ８アルキニル基を表すか；または
フェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン（好ましくはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレン）、フェニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、もしくはフェニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンを表し、ここで、上記フェニル環は、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで、以下の基：
【００２７】
【化１２】
2006518390.tif 000008
のうちの１つ以上で（好ましくは１つで）必要に応じて置換されるか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される（好ましくは一置換される）１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって必要に応じて置換されるか；または
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン−を表し、ここで、上記シクロアルキル基は、直接的にかもしくはＣ１〜４−アルキレン基を介してかのいずれかで、以下：
【００２８】
【化１３】
2006518390.tif 000009
によって必要に応じて置換され得るか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される（好ましくは一置換される）１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって必要に応じて置換され得るか；または
式Ａ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン−、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ａ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、もしくはＡ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンの基を表し、ここでＡは、ヘテロ原子として、窒素、酸素もしくは硫黄を含む、Ｃ結合もしくはＮ結合の、５員もしくは６員の複素環式環、５員もしくは６員の芳香環、または５員もしくは６員の複素芳香環であり、そして必要に応じて、以下：
【００２９】
【化１４】
2006518390.tif 000010
によって一置換もしくは多置換（好ましくは一置換）され得；
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ８によって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、そしてＲ５は、好ましくは、以下：
【００３０】
【化１５】
2006518390.tif 000011
を表し；
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、必要に応じて、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ）によって置換され得る、１０個までの炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、好ましくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基を表すか、またはＲ６は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＲ８を表し、ここでｍは、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換されるＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル基、必要に応じて、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ（好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ）によって置換され得る、１０個までの（好ましくは１〜４個の）炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を表すか、またはＲ７は、−−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＲ８（ここでｍは、１、２、３もしくは４である）を表し；Ｒ７は、好ましくは水素であるか、あるいはＲ６およびＲ７は、窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子として窒素、酸素もしくは硫黄を含み得る、飽和もしくは不飽和の、５員環もしくは６員環を形成し、一方複素環式環は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４−アルキル基（好ましくはメチル）によって置換され得るか、または以下の基：
【００３１】
【化１６】
2006518390.tif 000012
のうちの１つを保有し得；
Ｒ８は、水素、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換されるＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル、必要に応じてＯＣＨ３によって一置換もしくは多置換される、ベンジル基もしくはフェニル基を表し；
Ｒ９は、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換される、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるベンジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、そして
Ｒ１０は、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、必要に応じて置換されるフェニル、−−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す。
【００３２】
Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環の例としては、実施例に示される化合物または以下に示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
上記のような化合物は、当該分野で公知の技術（例えば、Ｋｕｆｎｅｒ−Ｍｕｈｌらへの米国特許第５，７１９，２７９号、Ｎｅｅｌｙへの米国特許第５，７８６，３６０号、Ｎｅｅｌｙへの米国特許第６，４８９，３３２号に記載される）、以下の実施例に記載される技術、および本明細書中の開示に照らして、合成有機化学分野の当業者に明らかな上記技術の改変技術に従って、調製され得る。このような技術によって調製され得る本発明の化合物の具体的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−ブチルキサンチン；
３−［２−（２−アセトアミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−ペンチルキサンチン；
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−ヘキシルキサンチン；
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−８−（３−クロロベンジル）−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（３−アセトアミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリミジン−５−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−アセトアミノフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（３−スルホノキシベンジル）キサンチン；
３−［２−（４−アセトアミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン；
８−（３−アミノベンジル）−１−ペンチル−３−（２−フェニルエチル）キサンチン；
８−（３−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチン；
８−（２−アミノベンジル）−３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−（３−アミノベンジル）−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−［２−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−［３−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−［２−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−［３−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（８−スルホノキシオクチル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（５−スルホノキシペンチル）キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（４−フルオロベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−ブチル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−ブチル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−５−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−［（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（オキサゾール−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（イソキサゾール−４−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（５−クロロイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（５−フルオロイソキサゾール−４−イル）メチル］−１−ペンチルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−［（４−フルオロ−２−オキサゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−［（５−フルオロ−２−オキサゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−［（イソチアゾール−３−イル）メチル］−１−プロピル−キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリミジン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（４−フルオロ−３−イソチアゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−ペンチルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−ペンチル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピラジン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−ブチル−８−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］−１−ペンチルキサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−８−［（３−フルオロピラジン−２−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−ペンチル−８−［（２−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（フラン−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（フラン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（３−スルホノキシベンジル）キサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−１−ブチルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１−ペンチルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（イソチアゾール−３−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（チアゾール−３−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（イソキサゾール−３−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−ペンチルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−ペンチルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−フェニルエチル］−１−ペンチルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−フェニルエチル］−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（２−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（３−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（２−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（３−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチン；
３−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−８−（３−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−８−（３−ニトロベンジル）−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−［２−（２，４−ジアミノフェニル）エチル］−８−［（５−フルオロ−２−オキサゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピラジン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン（ｐｒｏｐｙｌｌｘａｎｔｈｉｎｅ）；
３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（２−ニトロフェニル）エチル］−８−［（４−フルオロ−３−イソチアゾリル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（ピリダジン−４−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（３−ニトロフェニル）エチル］−８−［（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１−プロピルキサンチン；
３−（２−フェニル）エチル−８−ベンジル−１−（８−スルホノキシオクチル）キサンチン；
３−（２−フェニル）エチル−８−ベンジル−１−（５−スルホノキシペンチル）キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（２−フルオロ−２−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンジル］キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（２−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−［（４−ピリジル）メチル］キサンチンＮ−オキシド；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−（３−スルホノキシベンジル）キサンチン；
３−（２−フェニルエチル）−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ。
【００３４】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸、ならびに有機塩基および無機塩基の両方で薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などである。任意のアミン酸付加塩もまた、使用され得る。この塩は、適切な量の所望の酸での化合物の遊離塩基形態を、当業者に公知の方法で接触させることによって調製される。塩形成のための適切な塩基の例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア、有機アミンなどである。この塩は、適切な量の所望の塩基での化合物の遊離酸形態を、当業者に公知の方法で接触させることによって調製され得る。
【００３５】
本発明の活性化合物は、プロドラッグの形態で提供され得る。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換され（例えば、血液中での加水分解によって）、上記式の親化合物を生じる化合物を言う。徹底的な考察が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編），Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供され、これらの両方は、本明細書中で参考として援用される。米国特許第６，６８０，２９９号もまた、参照のこと。例としては、被験体によって本明細書中で記載されるような活性化合物の活性を有する活性薬にインビボで代謝されるプロドラッグが挙げられ、ここで、このプロドラッグは、アルコール基またはカルボン酸基のエステル（このような基が化合物中に存在する場合）；アルコール基のアセタールもしくはケタール（このような基が化合物中に存在する場合）；アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン（このような基が化合物中に存在する場合）；または、カルボニル基の、シッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、もしくはチアゾリジン（このような基が化合物中に存在する場合）（例えば、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載される）である。
【００３６】
本発明はまた、放射標識または非放射標識を有する、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト化合物を提供する。このような標識化化合物は、アッセイ型プローブまたは接合体として有用であり、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト化合物の定量的結合測定を得るために使用され得る。本発明の目的のために、「アッセイ型プローブ」とは、本発明のＡ１アデノシンレセプター化合物の定量分析の選択性を高めるために有用なこれらの物質を言う。このようなアッセイ型プローブの例は、Ｊａｃｏｂｓｏｎらへの米国特許第５，２４８，７７０号に記載され、この特許の開示は、本明細書中でその全体が参考として援用される。このプローブは、このプローブが本発明の化合物の親和性に対して悪影響をほとんど有さないという点で、大いに有用である。放射性マーカーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：電気スピンマーカー、１９Ｆ  ＮＭＲプローブ、放射性１８Ｆアイソトープマーカー、放射性ヨウ素マーカー（例えば、１２５Ｉ）、放射性３Ｈマーカー、トリチウム、および金属原子または金属イオンとキレート剤との錯体。例示的な金属イオンは、テクネチウムまたはインジウムの放射性アイソトイープである。例示的なキレート剤は、ジエチレン五酢酸無水物である。
【００３７】
本発明のＡ１アデノシンレセプター化合物を標識化するのに、種々の非放射性物質が使用され得る。Ｊａｃｏｂｓｏｎらの米国特許第５，２４８，７７０号に多くの例が示されている。Ｒ．Ｗ．Ｏｌｄら，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，第４版、３２８〜３３１（１９８９）に記載されているように、ビオチンがそのようなプローブの通常の非放射性の標識として用いられる。上記化合物をビオチンまたは任意の他の適切な物質で標識することを容易にするためにスペーサー成分が、一般に認められた方法に従って、上記化合物に付加され得る。そのような方法は、上記Ｊａｃｏｂｓｏｎらの’７７０特許に記載されている。例示的なスペーサー成分として、制限されないが、オリゴペプチド、トリグリシジルおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが挙げられる。
【００３８】
ビオチンは任意の一般に認められた適切な技術に従って、上記化合物構造の置換基により提供される適切な結合に結合され得る。例えば、本明細書で定義された化合物（Ｉ）に言及すれば、ビオチンは、上記化合物が、Ｒ６に本明細書で定義されたｍを有する（ＣＨ２）ｍＯＨを含んでいる場合、Ｒ６の水酸基に結合され得る；ＮＨ２がこれらの位置に含まれる場合は、Ｒ７またはＲ８のいずれかに存在するアミノ基に結合され得る；あるいはＲ７およびＲ８が、本明細書で定義されているＲ９およびＲ１０を、それぞれ有するＲ９ＣＯＯＨもしくはＲ１０ＣＯＯＨである場合には、存在するカルボキシル基に結合され得る。さらに、上記ビオチンはＲ８が本明細書で定義されるｓを有する（ＣＨ２）ｓＯＨである場合、Ｒ８に存在する水酸基に結合され得る。Ｒ７が本明細書で定義されるｔを有する（ＣＨ２）ｔＯＨである場合、Ｒ７に結合され得る。上記ビオチン標識化プローブは、適切な公知の分析技法によって検出され得る。
【００３９】
蛍光色素は、非放射性標識として使用され得、本発明の化合物の適切な位置に、適用され得る。そのような色素として、制限されないが、テトラメチルローダミン、フルオレセインイソチオシアネート、およびそれらの混合物が挙げられる。他の非放射性物質として、例えばニトロベンゾオキサジアゾール；２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシ−４−イソチオシアネート；およびこれらの混合物が挙げられる。
【００４０】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物にも関する。
【００４１】
上記薬学的組成物は、インビボまたはインサイチュでの器官の保存に関連する適用、取り出されるかまたは身体内に有る分離された器官の灌流（例えば、器官が移植のために輸送される場合）、心肺のバイパス、四肢もしくは肢節の灌流など、に特に有効である。上記化合物は、関節内、包膜内、消化管および生殖泌尿器へ、また、例えば、胸腔もしくは耳管のような窩もしくは管腔への適用に使用され得る。
【００４２】
上記薬学的組成物は、例えば、液体組成物として経口投薬形態で用いられ得る。そのような液体組成物は、懸濁組成物もしくはシロップ組成物を含み得、水；ショ糖、ソルビトール、果糖などの糖；ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどのようなグリコール；ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤；フルート香味剤もしくはミント香味剤などの香味剤と共に調製され得る。薬学的組成物はまた、粉末、丸剤、カプセル剤および錠剤の形態であり得、種々のキャリアと共に調製され得る。適切なキャリアとしては、制限されないが、乳糖、グルコース、ショ糖、マンニトールなど；デンプンおよびアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤；ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤；例えば、脂肪酸エステルなどの界面活性剤；例えばグリセリンなどの可塑剤が挙げられる。本発明の組成物は、舌下適用される場合、特に有用である。錠剤およびカプセル剤の調製において、固体の薬学的キャリアが使用されることに注意すべきである。上記薬学的組成物は、例えば、点眼剤またはエアゾールの形態で、有利に用いられ得る。
【００４３】
薬学的組成物の他の型は、坐薬、鼻スプレーおよび注射溶液の形態で用いられ得る。これらの組成物は、制限されないが、蒸留水、生理的食塩水および緩衝添加剤を含み得る適切な水溶液を用いて調製される。中性脂肪塩基を含む有機物質などの他の成分も用いられ得る。さらに、薬学的組成物は、経皮適用にも用いられ得る。
【００４４】
バイオポリマーは、上記薬学的組成物中のキャリアとして用いられ得る。例示的バイオポリマーとしては、タンパク質、糖、脂質または糖脂質が挙げられ得る。Ｃ．Ｗｉｌｓｏｎ，ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／０９５３９１号（２００２年１１月２２日公開）を参照のこと。
【００４５】
本発明のＡ１レセプターアンタゴニストは、例えば、抗アレルゲン剤、抗炎症剤、ＣＮＳ刺激剤、利尿剤、抗喘息剤、強心剤、冠状血管拡張剤、鎮咳剤およびウイルス感染、レトロウイルス感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような免疫不全障害を処置する薬剤として特に有用である。
【００４６】
本発明はまた、Ａ１アデノシンレセプター関連障害を処置する方法を提供する。このような障害としては、例えば、制限されないが、うっ血性心不全、全身性高血圧および肺高血圧のような高血圧、虚血性再灌流器官障害、内毒素関連組織障害、腎不全、アルツハイマー病、うつ病、肥満、喘息、糖尿病、嚢胞性線維症、制限されないが、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーショックのようなアレルギー状態、自己免疫障害、炎症性障害、慢性閉塞性肺障害、慢性咳、冠状動脈疾患、胆石仙痛、術後腸閉塞、線維症、硬化症、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、重症急性呼吸症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、物質乱用、薬物依存症およびパーキンソン病などがある。
【００４７】
上記活性薬剤の投与量は、処置される条件、被験体の年齢および状態、投与経路などに依存する。一般に、投与量は公知の技術に従って決定され得る。一つの実施形態では、上記活性薬剤の投与量は、例えば、一人の成人被験体に対して、１もしくは１０〜３００もしくは８００ｍｇであり得る。
【００４８】
併用処置。本明細書で記載されている化合物は、２００３年１２月１８日に公開されたＣ．ＷｉｌｓｏｎのＰＣＴ出願番号ＷＯ０３／１０３６７５号本明細書で記載されている化合物を含むがこれらに限定されない。本明細書で記載されている障害の処置のために、単独で使用され得るか、または他の化合物との併用処置に使用され得る。
【００４９】
このように本発明の他の実施形態によると、本発明は、Ａ１アデノシンレセプター関連障害を処置する方法を提供し、この方法は：（ａ）上記のＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストもしくは薬学的に受容可能なそれらの塩と；（ｂ）プロピオン酸フルチカゾン、サルメテロール、テオフィリン、Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト、Ａ２ａアデノシンレセプターアゴニスト、Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト、Ａ３アデノシンレセプターアンタゴニスト、Ｐ２ｙプリノセプターアゴニストおよびＰ２ｘプリノセプターアンタゴニストならびにそれらの組合せからなる群より選択される化合物のようなさらなる活性薬剤をＡ１アデノシンレセプター関連障害の処置有効量で同時投与する工程を包含する。
【００５０】
本発明のさらなる他の実施形態によると、本発明はＡ１アデノシンレセプター関連障害を、処置する方法に関する。この方法は、上記のようなＡ１アデノシンレセプターアンタゴニストをＡ１アデノシンレセプター関連障害の処置に有効な上記のような少なくとも一つのさらなる活性薬剤と同時に投与する工程を包含する。ここでＡ１アデノシンレセプター関連障害とは前記の通りである。
【００５１】
化合物の併用投与は、上記のような方法で実施され得、上記活性化合物および上記さらなる活性薬剤が、同じもしくは異なるキャリアで投与される。そのような組合せの活性薬剤を含有する薬学的処方物はまた、上記のような方法で調製され得る。
【００５２】
本発明は、以下の非制限的な実施例にさらに詳細に説明がなされている。
【実施例】
【００５３】
（実施例１：５、６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６））の合成）
【００５４】
【化１７】
2006518390.tif 000013
工程ａ：４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１）から、１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）への変換。７７７ｇの４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１）および１１．２Ｌのトルエンのスラリーに、６２０ｍＬのトリエチルアミンをゆっくりと添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、この懸濁液に、３９８ｍＬのイソシアン酸−ｎ−プロピルをゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌し、固体の沈殿が生じた。この不均一混合物を濾過し、そして分離された固体を１．５Ｌのトルエンで洗浄し、その後、風乾した。２．３ｋｇの粗生成物を６Ｌの水と共に攪拌し、残りのトリエチルアミン塩酸塩を溶解した。個体を濾過で分離し、そして風乾した。この物質を４Ｌの無水エタノールに溶解し、そして１Ｌの水を加えて結晶化を誘導した。固体を濾過し、２Ｌの１：１エタノール−水で洗浄し、風乾して、最初の収穫物８８０ｇの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）を得た。上記再結晶の母液から、さらに３９．８ｇの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）を得た。
【００５５】
工程ｂ：１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）から、１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）への変換。９２０ｇの１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）および１．０Ｌの無水酢酸の濃厚な混合物を攪拌し、約５０℃まで温めた。この混合物に、３４３．２ｇのシアノ酢酸および０．５Ｌの無水酢酸を加え、そして８０−８５℃で、この均一混合物を３時間攪拌した。この混合物を、冷却し、そして減圧下で酢酸および残った無水酢酸を除去して、濃縮した。その残渣を連続的に１．０Ｌずつの水、アセトニトリル、トルエンおよび酢酸エチルで粉砕抽出した。上記残渣をその後、減圧乾燥して、１２６１ｇの２：１の１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）および望ましくないその異性体の１−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素の混合物を得た。この物質を、２．２Ｌの熱酢酸エチルに溶解し、そこへ約７５０ｍＬのヘキサンを濁点発生まで加え、そしてこの混合物を室温まで冷却し、結晶化を誘導した。固体を濾過し、風乾して、３６３ｇの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を得た。必要な場合、酢酸エチル−ヘキサンからさらに再結晶することができ、純粋な１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）提供し得る。
【００５６】
工程ｃ：１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）から、６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）への変換。３３６ｇの固体の水酸化ナトリウムを４．２Ｌの水に溶解して約２Ｎの水酸化ナトリウムの混合物を調製した。この温溶液に、３１２ｇの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を幾度かに分けて加え、そしてこの混合物を８０℃で１時間攪拌し、その後、攪拌しながら室温まで冷却し結晶化を誘導した。固体を濾過で分離し、４回、５００ｍＬづつの水で洗浄し、そして６５℃で、減圧乾燥し、２３２ｇの粗６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）を得た。
【００５７】
工程ｄ：６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）から、６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）への変換。２３２ｇの粗６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（４）、４．０Ｌの水および約２．０Ｌのエタノールの８０℃の溶液に、一度に５５．３ｇの亜硝酸ナトリウムを加え、引き続き１００ｍＬの氷酢酸を滴下して加えた。８０℃で２０分間攪拌した後、この混合物を、室温近くまで放冷し、その後、氷浴で冷却し、結晶化を行なった。固体を濾過で分離し、２回、１．０Ｌづつの水で洗浄し、そして減圧乾燥して２４４ｇの紫色の６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）を得た。
【００５８】
工程ｅ：６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）から、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）への変換。２４３ｇの６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（５）および２．１Ｌの水の混合物を加熱して還流し、そして５２８ｍＬの５０％硫化アンモニウムの水溶液を泡立ちを制御するために攪拌しながら添加した。この暗色の溶液を９９〜１００℃で３０分攪拌し、１．５時間攪拌しながら放冷した。この混合物を、その後、氷浴中で冷却し、十分に結晶化を行なった。固体を濾過で分離し、３回、５００ｍＬづつの水で洗浄し、そして減圧乾燥し２１９ｇの暗色の固体を得た。この物質を１．０Ｌのアセトニトリルから再結晶し、２回の収穫で合計１６９．５ｇの５、６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）を得た。
【００５９】
（実施例２：８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）の合成）
【００６０】
【化１８】
2006518390.tif 000014
６３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に４４．９ｇのフェニル酢酸の溶液を氷水浴中で冷却し、そして６３．３８ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加え、その後５．２４ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加えた。その混合物を約４℃で３０分間攪拌し、そして１００ｇの５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）を一度に加えた。この混合物を室温で６０時間攪拌した。暗色の均一溶液を沈殿が生成するよう攪拌しながら、７００ｍＬの氷水中に注いだ。固体を濾過で分離し、３回、１００ｍＬづつの水で洗浄し、そして減圧乾燥し、１０３ｇの５−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−６−フェナセトアミノ−３−プロピルウラシル（７）中間物および６−アミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−５−フェナセトアミノ−３−プロピルウラシル（８）中間物の混合物を得た。これらの固体を４５０ｍＬのｐ−ジオキサンに溶解し、６００ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、そしてこの混合液を１時間、加熱して還流した。この溶液をその後氷水浴中で冷却し、そして約１００ｍＬの濃塩酸でそのｐＨをｐＨ４に調整し、沈殿物を得た。固体を濾過で分離し、その後、３回、１００ｍＬづつの水で洗浄し、そして減圧乾燥し８２ｇのオレンジ色の固体を得た。熱酢酸エチルから再結晶化し、５８．０ｇの８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）を得た。
【００６１】
（実施例３：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチンの合成）
【００６２】
【化１９】
2006518390.tif 000015
当該分野で周知の方法で、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）を、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチンを得る。
【００６３】
（実施例４：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチンの合成）
【００６４】
【化２０】
2006518390.tif 000016
上記実施例２の方法で、４−フルオロフェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、８−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、８−（４−フルオロベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチンを得る。
【００６５】
（実施例５：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンの合成）
【００６６】
【化２１】
2006518390.tif 000017
上記実施例２の方法で、３−ピリジル酢酸を５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させ、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチンを得る。
【００６７】
（実施例６：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンの合成）
【００６８】
【化２２】
2006518390.tif 000018
上記実施例２の方法で、２−チエニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させて、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチンを得る。
【００６９】
（実施例７：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンの合成）
【００７０】
【化２３】
2006518390.tif 000019
上記実施例２の方法で、４−チアゾリル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させて、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチンを得る。
【００７１】
（実施例８：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル］キサンチンの合成）
【００７２】
【化２４】
2006518390.tif 000020
上記実施例２の方法で、１Ｈテトラゾール−５−酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させて、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル］キサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル］キサンチンをパラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メチル］キサンチンを得る。
【００７３】
（実施例９：８−（２−アセトアミノベンジル）−３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンの合成）
【００７４】
【化２５】
2006518390.tif 000021
上記実施例２の方法で、２−（アセトアミノ）フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させて、８−（２−アセトアミノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、８−（２−アセトアミノベンジル）−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、８−（２−アセトアミノベンジル）−３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。
【００７５】
（実施例１０：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンの合成）
【００７６】
【化２６】
2006518390.tif 000022
上記実施例２の方法で、４−スルホノキシフェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）と反応させて、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチンを得る。
【００７７】
（実施例１１：８−（２−アミノベンジル）−３−（２フェニルエチル）−１−プロピルキサンチンの合成）
【００７８】
【化２７】
2006518390.tif 000023
上記実施例２の方法で、２−（アセトアミノ）フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−（２−フェニルエチル）−３−プロピルウラシルと反応させて、８−（２−アセトアミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチンを得る。当該分野で周知の方法で、８−（２−アセトアミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチンを、塩基で加水分解して、８−（２−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチンを得る。引き続き、５，６−ジアミノ−１−（２−（フェニルエチル）−３−プロピルウラシルは、上記実施例１の合成方法で、フェニルエチルアミン塩酸塩から出発して作製される。
【００７９】
（実施例１２：８−ベンジル−３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンの合成）
【００８０】
【化２８】
2006518390.tif 000024
上記実施例２の方法で、フェニル酢酸を、５，６ジアミノ−１−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルと反応させ、８−ベンジル−３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチンを得る。引き続き、３−カルボキシフェニルアミンから出発して、上記実施例１の合成方法で、５，６−ジアミノ−１−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルが作製される。
【００８１】
（実施例１３〜１８）
実施例１３〜１８は以下の化合物の合成を記載する：
【００８２】
【化２９】
2006518390.tif 000025
（実施例１３：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンの合成）
【００８３】
【化３０】
2006518390.tif 000026
当該分野で周知の方法で、イソシアン酸３−メトキシプロピルを、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンに変換する。引き続き、これをパラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチンを得る。
【００８４】
（実施例１４：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノ）プロピルキサンチンの合成）
【００８５】
【化３１】
2006518390.tif 000027
当該分野で周知の方法で、イソシアン酸３−ジメチルアミノプロピルを、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンに変換する。引き続き、これを、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元して、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）キサンチンを得る。
【００８６】
（実施例１５：３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチンの合成）
【００８７】
【化３２】
2006518390.tif 000028
当該分野で周知の方法で、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチンを、６−アミノヘキサン酸と、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカップリング剤と反応させ、３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチンを得る。
【００８８】
（実施例１６：８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチンの合成）
【００８９】
【化３３】
2006518390.tif 000029
上記実施例２の方法で、フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］−３−プロピルウラシルと反応させ、８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチンを得る。引き続き、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］−３−ウラシルをイソシアン酸−ｎ−プロピルと４−（４−スルホノキシフェニル）ブチルアミンから出発して、上記実施例１の合成方法で作製される。
【００９０】
（実施例１７：８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチンの合成）
【００９１】
【化３４】
2006518390.tif 000030
上記実施例２の方法で、フェニル酢酸を、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルと反応させ、８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチンを得る。引き続き、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］−３−プロピルウラシルを、４−スルホノキシフェネチルアミンから出発して、上記実施例１の合成方法で作製される。
【００９２】
（実施例１８：３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチンの合成）
【００９３】
【化３５】
2006518390.tif 000031
当該分野で周知の方法で、保護されたイソシアン酸−３−スルホノキシプロピルを、８−ベンジル−３−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチンに変換し、これを、引き続き、パラジウム触媒の存在下で、ヒドラジン水化物または水素ガスで還元し、３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチンを得る。
【００９４】
上記の本明細書には、本発明の代表的な好ましい実施形態が開示されている。そして、特定の用語が用いられているが、それらは、一般的および記述的な意味でのみ用いられており、そして以下の請求項に提示される本発明の範囲を限定する目的ではない。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月24日(2005.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006518390.tif 000040
ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグであって、
ここで：
Ａは、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
Ｒ２は、式（ｉ）：
【化２】
2006518390.tif 000041
であり、
ここで：
Ａ’は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される、０〜４個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環または複素芳香環であり；
ｒは、１〜２０の範囲にある整数であり；
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；（ＣＨ２）ｓＯＨ；Ｒ１４ＣＯＯＨ、ハロ、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＳＯ３Ｈ、およびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択され、ここでｓは、１〜８の範囲にある整数であり、Ｒ１４は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２、Ｒ１５ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ハロ、ＮＨＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＳＯ３Ｈ、およびＰＯ３Ｈ２からなる群より選択され、ここでＲ１５は、１〜８個の炭素原子を有する、アルキル基もしくはアルキリデン基であり、ｔは、１〜８の範囲にある整数であり；
ｑは、１〜８の範囲にある整数であるか；
またはＲ１もしくはＲ２は、以下：
【化３】
2006518390.tif 000042
によって必要に応じて置換されるか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、もしくはＣ２〜Ｃ８アルキニル基であるか；または
Ｒ１もしくはＲ２は、フェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、フェニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、もしくはフェニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンを表し、ここで、該フェニル環は、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで、以下の基：
【化４−１】
2006518390.tif 000043
【化４−２】
2006518390.tif 000044
のうちの１つ以上で必要に応じて置換されるか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで必要に応じて置換されるか；または
Ｒ１もしくはＲ２は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン−を表し、ここで、該シクロアルキル基は、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで、以下：
【化５】
2006518390.tif 000045
によって必要に応じて置換され得るか、またはメチルによって必要に応じて一置換もしくは多置換される１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンによって、直接的にかもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキレン基を介してかのいずれかで必要に応じて置換され得るか；または
Ｒ１もしくはＲ２は、式Ａ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン−、Ａ−ＣＯＮＨ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン−、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレン、Ａ−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレン、もしくはＡ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニレンの基を表し、ここでＡは、ヘテロ原子として、窒素、酸素もしくは硫黄を含む、Ｃ結合もしくはＮ結合の、５員もしくは６員の複素環式環、５員もしくは６員の芳香環、または５員もしくは６員の複素芳香環であり、そして必要に応じて、以下：
【化６】
2006518390.tif 000046
によって一置換もしくは多置換され得；
Ｒ５は、ＯＨ、ＯＣＯＲ８、ＮＨ２、ＮＲ６Ｒ７もしくはＮＨＣＯＲ８によって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されるＣ３〜６−シクロアルキル基、または、必要に応じて、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ８によって置換され得る、１０個までの炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表すか、またはＲ６は、−−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＲ８を表し、ここでｍは、１、２、３もしくは４であり；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換されるＣ３〜６−シクロアルキル基、または、必要に応じて、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ８によって置換され得る、１０個までの炭素原子を有する、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基を表すか、またはＲ７は、−−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＯＲ８を表し、ここでｍは、１、２、３もしくは４であるか；またはＲ６およびＲ７は、窒素原子と一緒になって、ヘテロ原子として窒素、酸素もしくは硫黄を含み得る、飽和もしくは不飽和の、５員環もしくは６員環を形成し、一方該複素環式環は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ１〜４−アルキル基によって置換され得るか、または以下の基：
【化７】
2006518390.tif 000047
のうちの１つを保有し得；
Ｒ８は、水素、または、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換されるＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル、ＯＣＨ３によって必要に応じて一置換もしくは多置換される、ベンジル基もしくはフェニル基を表し；
Ｒ９は、必要に応じてＣＯ２Ｈで置換されるＣ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換されるベンジル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルを表し、そして
Ｒ１０は、−ＣＯＯＲ８、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、水素、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、必要に応じて置換されるフェニル、−−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表す；
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１またはＲ２が、ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ３Ｈもしくは−ＰＯ３Ｈ２によって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル基もしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル基である、化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ’がフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ３Ｈによって必要に応じて置換される、Ｃ１〜Ｃ８アルカニル基、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル基もしくはＣ２〜Ｃ８−アルキニル基であり；
Ａがフェニルであり；そして
Ａ’がフェニルである、
化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ＳＯ３ＨおよびＰＯ３Ｈ２からなる群より独立して選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（４−チアゾリル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノ）プロピルキサンチン；
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
８−ベンジル−１−プロピル−３−［４−（４−スルホノキシフェニル）ブチル］キサンチン；
８−ベンジル−１−プロピル−３−［２−（４−スルホノキシフェニル）エチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−スルホノキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−（４−フルオロベンジル）−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（チオフェン−２−イル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］キサンチン；
８−（２−アセトアミノベンジル）−３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
８−（２−アミノベンジル）−３−（２−フェニルエチル）−１−プロピルキサンチン；
８−ベンジル−３−［２−（３−カルボキシフェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（８−スルホノキシオクチル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（５−スルホノキシペンチル）キサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−［（３−ピリジル）メチル］キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−１−プロピル−８−（４−スルホノキシベンジル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）キサンチン；
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（３−ジメチルアミノ）プロピルキサンチン；
３−［２−［４−（６−アミノヘキサノイル）アミノフェニル］エチル］−８−ベンジル−１−プロピルキサンチン；
ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、以下：
３−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−８−ベンジル−１−（５−スルホノキシペンチル）キサンチン；
ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物およびプロドラッグ、
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１２】
薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
【国際調査報告】
2006518390.tif 000048