(57)【要約】本発明は、気道疾患の治療のためのロフルミラストとホルモテロールとの組合せ投与に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける気道疾患の発症の抑制又は治療におけるロフルミラストとホルモテロールとの組合せ使用。
【請求項２】
ヒトにおける気道疾患の発症の抑制又は治療におけるロフルミラストとホルモテロールとの組合せ使用であって、ロフルミラストを１００〜５００μｇの日用量で投与し、かつホルモテロールを１０〜１２０μｇの日用量で投与することを特徴とする使用。
【請求項３】
請求項１又は２記載の組合せ使用に適した医薬品であって、ロフルミラストとホルモテロールとを固定された又は自由な組合せで有する医薬品。
【請求項４】
固定された経口組合せである、請求項３記載の医薬品。
【請求項５】
ロフルミラストを１００〜５００μｇの日用量で、かつホルモテロールを１０〜１２０μｇの日用量で含有する固定された経口組合せである、請求項３記載の医薬品。
【請求項６】
ロフルミラストを経口製剤中に含有し、かつホルモテロールを吸入投与に適した製剤中に含有する自由な組合せである、請求項３記載の医薬品。
【請求項７】
ロフルミラストを経口製剤中に１００〜５００μｇの日用量で含有し、かつホルモテロールを吸入による投与に適した製剤中に１０〜５０μｇの日用量で含有する自由な組合せである、請求項３記載の医薬品。
【請求項８】
ロフルミラストを経口製剤中に含有し、かつホルモテロールを吸入投与に適した製剤中に含有する２つのパック単位を含有する医薬品パックである、請求項３記載の医薬品。
【請求項９】
肺疾病の発症を抑制又は低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させる方法であって、それが必要な患者に有効量のロフルミラストとホルモテロールとを単一の組み合わせた形で、別個に、又は別個かつ順次にのいずれかで、順次の投与は時間的に接近して又は時間的に離して投与する方法。
【請求項１０】
ロフルミラストを１００〜５００μｇの日用量で、かつホルモテロールを１０〜５０μｇの日用量で投与する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
有効成分としてロフルミラストを含有する医薬品パックであって、肺疾病の発症を低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させるために、ロフルミラストと一緒にホルモテロールを順次に投与し、その際、順次の投与は時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で投与するという記載を含む医薬品パック。
【請求項１２】
有効成分としてホルモテロールを含有する医薬品パックであって、肺疾病の発症を低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させるために、ホルモテロールと一緒にロフルミラストを順次に投与し、その際、順次の投与は時間的に接近して又は時間的に離して、任意の順序で投与するという記載を含む医薬品パック。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は治療目的のための一定の公知有効化合物の組合せに関する。本発明による組合せで使用される物質はＰＤＥ阻害剤クラスから公知の有効化合物及びβ２アドレナリン受容体アゴニストクラスから公知の有効化合物である。本発明の範囲での治療目的のためのそれらの組合せ使用は従来技術にまだ記載されていない。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ０１／１３９５３号（米国特許第６，６２４，１８１号）はＰＤＥ阻害剤のクラスからの化合物とβ２アドレナリン受容体アゴニストのクラスからの化合物との気道疾患の治療のための組合せを記載している。米国特許第６，２８８，１１８号は、一般に肺疾病、例えば慢性閉塞性肺疾患又は喘息を、ホスホジエステラーゼ−４阻害剤と一緒にβ−アドレナリン作動性気管支拡張剤を投与することによって治療することを記載している。Current Opinion in Investigational Drugs 2002 3 (8): 1165-1170には、ＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストが詳細に記載されている。国際特許出願ＷＯ９８／３５６８３号には、肺界面活性剤とロフルミラストを含有する組成物が記載されている。評論誌Expert Opin. Ther. Patens (2002) 12(1): 53-63では、１９９８年１月から２００１年８月までの間の気管支拡張剤に関する特許文献を分析しており、そして種々の物質クラスについて例示化合物、とりわけＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストが示されている。Eur Respir J 1999; 13: 1103-1108では、明らかに可逆性に乏しいＣＯＰＤでのホルモテロールの効果が記載されている。国際特許出願ＷＯ０２／０６６４２２号及びＷＯ０２／０７６９３３号では、一定の新規のβ２アドレナリン受容体アゴニスト及び気道疾患でのその使用が開示されている。国際特許出願ＷＯ００／６７７４１号では、ホルモテロールの純粋な（Ｓ，Ｒ）異性体及びその使用が開示されている。国際特許出願ＷＯ０２／０８８１６７号には、一定のアンドロスタン誘導体及び、例えばβ２アドレナリン受容体アゴニストとのその組合せが記載されている。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、肺疾病の発症を抑制又は低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させる組成物及び方法に関する。特に、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）によって媒介される肺疾病を、ＰＤＥ４阻害剤と一緒に、肺機能に作用する別の医薬品有効薬剤を投与することにより治療するための組成物及び方法に関する。この関連で、本発明の課題は、以下の条件：
−  顕著な抗炎症作用
−  明確な気管支弛緩及び拡張
−  少なくともＰＤＥ４阻害剤に関しての良好な経口利用可能性
−  副作用が少ないこと
−  長期療法に対する良好な適性
−  気管支反応亢進に対する有利な影響
を満たす一定の気道治療薬を提供することである。
【０００４】
ここでＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストとβ２アドレナリン受容体アゴニストのホルモテロールとの組合せ使用は、特にその２種の化合物の組合せが相乗作用する、すなわち相加効果より高い効果を示すという事実の点で前記の条件を著しく満たす。
【０００５】
従って本発明は第一の態様では、肺疾病の発症を抑制又は低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させるにあたり、それが必要な患者に有効量のロフルミラストとホルモテロールとを単一の組み合わせた形で、別個に、又は別個かつ順次にのいずれかで、順次の投与は時間的に接近して又は時間的に離して投与する組成物及び方法に関する。
【０００６】
また本発明は、肺疾病の発症を抑制又は低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させるための組成物であって、有効量のロフルミラスト、有効量のホルモテロール及び製剤学的に認容性の助剤を含有する組成物に関する。
【０００７】
また本発明は、肺疾病の発症を抑制又は低減させる又は肺疾病の重傷度を治療又は緩和させるために有効な組成物を製造するにあたり、有効量のロフルミラスト及びホルモテロールと製剤学的に認容性の助剤とを混合する製造方法に関する。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の主題である組合せ療法は、ロフルミラストとホルモテロールとを投与して、肺疾病事象の発症を抑えるか、又は現存の状態を治療することよりなる。その２種の化合物は単一の投与形で一緒に投与してよい。又はこれらの化合物を異なる投与形で投与してよい。これらの化合物を同時に投与してもよい。又はこれらの化合物の両方を時間的に接近させて又は離して、例えば第一の薬剤を朝に投与し、そして第二の薬剤を午後に投与してよい。その組合せは予防的にも又は発症が起こった後にも使用できる。幾つかの例では、その組合せは肺疾病の進行を抑えるために又は肺機能のような機能の減退を阻止するために使用できる。
【０００９】
このように本発明は気道疾患の発症の抑制又は治療におけるロフルミラストとホルモテロールとの組合せ使用に関する。
【００１０】
本発明の範囲では、“ロフルミラスト”という用語は、製剤学的に認容性の塩及びロフルミラストのＮ−オキシドを含むと解されるべきであり、これらは同様に本発明により使用できる。
【００１１】
相応して、“ホルモテロール”という用語は、本発明の文脈ではホルモテロールの製剤学的に認容性の塩を含むと解されるべきである。
【００１２】
前記の有効化合物は、例えばその溶媒和物の形、特にその水和物の形で存在してもよいと解されるべきである。
【００１３】
ロフルミラスト又はホルモテロールの適当な製剤学的に認容性の塩は、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、前記酸は、この酸が一塩基酸であるか又は多塩基酸であるかに依存して、及びどの塩が所望であるかに依存して、塩の製造において等モル量比又は等モルではない量比で使用される。ホルモテロールの特に有利な塩はフマル酸塩である。
【００１４】
挙げられる気道疾患は、特にアレルゲン誘発性及び炎症誘発性の気管支疾患（気管支炎、閉塞性気管支炎、痙攣性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ）であり、これらは本発明による組合せによって長期療法を意図しても治療できる（所望であれば個々の成分の用量をその時の要求に適切に適合させるが、例えばその要求は季節に関連した変動によって決まる）。
【００１５】
“組合せ使用”又は“組合せ”は、本発明の範囲内では、個々の成分を同時に（組合せ医薬品の形で）、大体同時に（別個の個装から）又は連続的に（直接連続的に又は選択的に比較的長時間の間隔で）自体公知かつ慣用の様式で投与できることを意味すると解されるべきである。例としては、一方の薬剤を朝に摂取し、そしてもう一方をその日中に摂取してよい。又は別の概要では、一方の薬剤を一日二回摂取し、そしてもう一方の薬剤をその一日二回の投与の一方と同時にか又は別個に一日一回摂取してよい。
【００１６】
“組合せ使用”又は“組合せ”は、本発明の範囲内では特に、その２種の成分が一緒になって相乗作用することを意味すると解されるべきである。
【００１７】
ホルモテロールは通常、経口又は経鼻のスプレー又はエーロゾルとして、又は吸入粉末として投与される。通常、ホルモテロールは全身に又は注入によって投与されない。ロフルミラストは経口又は吸入（経口又は鼻孔間）によって投与できる。本発明は、１つの輸送形、例えば吸入器（両方の薬剤を同じ吸入器に入れている）中で両方の薬剤をおのおの同時投与することを考慮している。選択的に、ロフルミラストを丸薬に入れ、そして該丸薬をホルモテロールを含有する吸入器と一緒に１つの医薬品パック中に入れてもよい。
【００１８】
本発明の意味の範囲内では、従って“使用”は主にロフルミラストに関しては経口投与を意味すると解されるべきである。本発明による組合せ使用の相乗効果の点では、ホルモテロールをより低い用量において経口で使用し、こうしてより高い用量でホルモテロールを経口投与する際の公知の副作用を回避することができる。ホルモテロールに関しては、従って“使用”は、本発明によれば、主に経口投与を意味するが、また吸入形での局所適用も意味すると解されるべきである。吸入に関しては、ホルモテロールは有利にはエーロゾルの形で投与され、その際、固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【００１９】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【００２０】
有効化合物は、個々の用量について慣例の規模で投与され、恐らく相互によい影響を及ぼして強め合う個々の作用のため、有効化合物の組合せ投与ではそれぞれの用量を標準よりも減らすことが可能となる。吸入に関しては、ホルモテロールは一回、二回又は三回の一日投与により一日当たり有利には１０〜５０μｇの用量で投与することを意図している。
【００２１】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【００２２】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【００２３】
ホルモテロールの経口投与は本発明による組合せ使用において有利な投与形であるが、その場合には、日用量は一回、二回又は三回の一日経口投与によって一日当たり２０〜１２０μｇの範囲である。
【００２４】
ロフルミラストの経口投与は有利な投与形であるが、その場合には、日用量は一回の一日経口投与によって一日当たり１００〜５００μｇの範囲である。
【００２５】
経口投与を意図する医薬品の場合には、有効成分であるロフルミラスト及び／又はホルモテロールを配合して、自体公知の方法及び当業者によく知られた方法に従って医薬品が得られる。
【００２６】
有効成分は医薬品として、有利には適当な製剤学的助剤又は賦形剤と組み合わせて、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、エマルジョン、懸濁液又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物含量は有利には０．１〜９５％であり、そして適当な助剤及び賦形剤の選択によって、有効化合物及び／又は所望の作用開始（例えば徐放形又は腸溶形）に厳密に合わせた医薬品投与形を達成することができる。経口の単一の単位服用形でロフルミラストとホルモテロールとの両者を一日一回の経口投与で行う場合には、ホルモテロールは、延長された期間で放出されるように配合される。
【００２７】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤賦形剤及び他の有効化合物担体の他に、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤又は浸透促進剤及び錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。
【００２８】
薬理学
モデル
卵アルブミン感作／攻撃されたブラウンノルウェーラットにおける遅延型炎症気道反応
ロフルミラストとホルモテロールの抗炎症活性を卵アルブミン（ＯＶＡ）感作及びＯＶＡ攻撃されたブラウンノルウェーラットで測定した。感作は、百日咳菌懸濁液を腹腔内で、かつＯＶＡ／ＡＨＧ懸濁液を皮下で同時に注入することにより行い、感作開始から１日目、１４日目及び２１日目、２８日目に、意識のあるブラウンノルウェーラットをエーロゾル化されたＯＶＡ溶液の吸入により１時間にわたり攻撃した（〜２０ｍｌ／時）。攻撃されず感作されただけの動物を基準対照として使用した。薬剤（完全にラクトースと混合された）又はプラセボ対照（ラクトース）を気管内に（ｉ．ｔ．）乾燥粉末としてＯＶＡ攻撃の１時間前に投与した。４８時間後に、ＯＶＡ攻撃された又は攻撃されていない動物を麻酔し、そして気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、動物あたり４ｍｌのＢＡＬバッファーを３回用いて実施した。ＢＡＬ液中の全細胞数と好酸球の数と無細胞ＢＡＬ液中のタンパク質濃度を測定した。薬剤に誘発された相対的な変化を計算し、そしてヨンクヒール・タプストラ検定によって統計分析した。
【００２９】
結果
【００３０】
【表１】
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【００３１】
まとめ
気管内で０．３マイクロモル／ｋｇの用量で投与されたＰＤＥ阻害剤ロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害剤）は、細胞浸潤及びタンパク質集積に如何なる顕著な効果も示さなかった。得られた負の値（動向：炎症の増幅）はモデルの生物学的変動の範囲に収まり、従ってこれらのデータを重要視する必要はない。
【００３２】
それに対して、気管内で３マイクロモル／ｋｇの用量で投与された長期作用型β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストのホルモテロールは、全細胞で肺胞腔への好酸球の浸潤及びＢＡＬ液中のタンパク質濃度に対して阻害作用を示した。しかしながらそのデータは有意性に達することができなかった。
【００３３】
ＰＤＥ阻害剤のロフルミラストとホルモテロールとの同時投与は、各化合物単独で投与した場合よりも相乗作用をもたらす、すなわちＰＤＥ阻害剤とβ２アゴニストを組み合わせると、好酸球増加症の顕著な阻害及びＢＡＬ液中のタンパク質濃度の低減が見られた。
【国際調査報告】
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