(57)【要約】本発明はソラナムグリコシドの化学合成に関し、特にソラソニン及び新規なβ−モノサッカリド中間体化合物式（ＩＩ）の化学合成に関する。式（ＩＩ）中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデン基を表し、そして、各Ｒ２は同一または異なっていて、そして独立にベンゾイル、アセチルまたはピバロイル基を表す。2006524664.tif 000017
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式２：
【化１】
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（式中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そしてベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデンを表し、そして、各Ｒ２は同一または異なっていて、そしてベンゾイル、アセチルまたはピバロイルを表す）のガラクトース−ソラソジン接合体またはその誘導体。
【請求項２】
一般式１：
【化２】
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（式中、各Ｒ２は独立にベンゾイル、アセチルまたはピバロイル基を表し、Ｒ１はベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデンであり、そしてＲ３はハロゲン、ＳＥｔまたはＳＰｈである）のガラクトピラノシル供与体とソラソジンの反応を含む、請求項１に記載のガラクトース−ソラソジン接合体の製造方法。
【請求項３】
ＯＨ−３位で選択的にシリル化された生成物式３（２）を与える式３（１）：
【化３】
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（式中、Ｒ１はベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデンアセタール保護基を表す）のジオールのシリル化を含むソラソニンの製造方法であって、α−Ｌ−ラムノピラノシル供与体によるＯＨ−２のグリコシル化、次いでヒドロキシル（ＯＨ−３）上の基の脱保護、更に式６（１）の保護されたソラソニンを与えるα−Ｄ−グルコピラニシル供与体によるヒドロキシル（ＯＨ−３）のグリコシル化、そして、式６（１）の脱アセタール化及び脱エステル化により式６（２）：
【化４】
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のソラソニンを与えること、を含む前記方法。
【請求項４】
Ｄ−グルコピラニシル供与体がテトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、またはテトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
グリコシル化反応が銀トリフレート、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、トリメチルシリルトリフレートブロミド、N−ヨードスクシンイミドまたはジメチルチオメチルスルホニウムトリフレートから選択される促進剤の存在下で行われる、請求項２乃至請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
メタノール−ジクロロメタン中でのナトリウムメトキシドによる処理とその後の弱酸性イオン交換樹脂による中和によって保護されたグリコシドの脱保護を行う、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
ヒドロキシル基（ＯＨ−４及びＯＨ−６）を、ＤＭＦ中でベンズアルデヒドジメトキシアセタールと触媒量のパラトルエンスルホン酸を用いたアセタール化によって保護する、請求項３乃至請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ラムノース供与体がトリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｌ−ラムノピラノシルブロミドまたは一般式４のチオグリコシド：
【化５】
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（式中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にベンゾイル、アセチルまたはピバロイルを表し、そして、Ｒ２はハロゲン、ＳＥｔまたはＳＰｈである）である、請求項３乃至請求項７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
グルコース供与体がテトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドまたは一般式５のチオグリコシド：
【化６】
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（式中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にベンゾイル、アセチルまたはピバロイルを表し、そして、Ｒ２はＳＥｔ、ＳＰｈまたはハロゲンである）である、請求項３乃至請求項８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
８０％酢酸による処理、及びその後のメタノール−ジクロロメタン中でのナトリウムメトキシド溶液による処理、そしてその後の弱酸性イオン交換樹脂による中和によって保護されたソラソニンの脱アセタール化及び脱エステル化を行う、請求項３乃至請求項９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はソラナムグリコシドの化学合成に関し、特にソラソニン及び新規なβ−モノサッカリド中間体化合物の化学合成に関する。
【０００２】
ソラソジン及びそのグリコシドは臨床的に非常に興味をもたれている。それらは、多様なステロイド系医薬の合成のための出発物質として広く使用されており、アグリコンのソラソジンは合成コルチゾン及びプロゲステロンの原料である。
【０００３】
さらに、ある種の天然起源の接合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）ソラソジングリコシドは強力な抗腫瘍活性を有するということが充分に確立されている。特に重要なのは、トリグリコシドソラソニン（２２Ｒ，２５Ｒ）−スピロ−５−エン−３β−イル−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２ガル）−Ｏ−ｐ−Ｄ−グルコピラノシル−（１→３ガル）−β−Ｄ−ガラクトピラノース及びソラマルジン（２２Ｒ，２５Ｒ）−スピロ−５−エン−３β−イル−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２グル）−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→４グル）−β−Ｄ−グルコ−ピラノースである。このようなトリグリコシドの構造を以下に示す：
【０００４】
【化１】
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【０００５】
【化２】
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【０００６】
上記トリグリコシド類は、通常、植物源からの抽出により得られる。一般にＢＥＣと称される商業的に入手可能なＳ．ソドマエウム（Ｓ．ｓｏｄｏｍａｅｕｍ）抽出物（Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９８８，ｖｏｌ．１３．８，ｐａｇｅｓ７１４−７１６）はソラマルジン、ソラソニン及びそれらの異性体ジグリコシド類の粗混合物である。ＢＥＣを製造するための抽出工程はＳ．ソドマエウムの果実を大量の酢酸でホモジナイズし、液体をモスリンで濾過し、次いでアンモニアでグリコシド類を沈殿させる工程を含む（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｏｄａｙ（１９９０），Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１，ｐ．５５−５８，ｃａｎｃｅｒ  ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９１），Ｖｏｌ．５９，ｐ．１８３−１９２）。ソラソジングリコシド混合物の収率は非常に低い（およそ１％）。さらに個々の製造工程は、スケールアップ、収量の基準、組成及び製品品質という見地からＧＭＰに定められていない。
【０００７】
抗腫瘍活性なトリグリコシドソラソニンを、不純物をほとんど或いは全く含まずに高収率で供給する費用効果の高い製造法に対する大きな要求がある。
【０００８】
他のステロイド環システムとは違い、ソラソジンのステロイド骨格は非常に不安定な含窒素環を有する。そのため、ステロイド骨格を無傷に保ちながらこのアグリコンを容易に化学的に修飾することはできない。アグリコンソラソジンは容易に入手可能であるにも関わらず、アグリコン材料を出発材料とするソラソニンの合成を開示した従来技術はない。
【０００９】
ソラソニンの合成は、比較的反応性の低いヒドロキシル基におけるソラソジンの立体選択的なグリコシル化を必要とする。
【００１０】
ソラソジンは通常のステロイドグリコシル化技術と適合性がないことが判った。ソラソジンをテトラベンゾイルα−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデートとトリメチルシリルトリフレートまたは三フッ化ホウ素ジエーテラートにより処理した後にグリコシル化は観察されなかった（未発表の結果）。
【００１１】
本発明に存在する課題は、ソラソニンを製造するための費用効果の高い方法を提供することである。
【００１２】
本発明は、特定のガラクト−ピラノシル供与体を用いて、ソラソジンの立体選択的β−グリコシル化を高収率で達成できるという発見に帰される。好ましくは、反応は促進剤（ｐｒｏｍｏｔｅｒ）の存在下で行われる。
【００１３】
発明の詳細な説明
以下の式１のＤ−ガラクト−ピラノシル供与体：
【００１４】
【化３】
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【００１５】
（式１中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデン基を表し、各Ｒ２は同一または異なっていて、そして独立にベンゾイル、アセチルまたはピバロイル基を表し、そして、Ｒ３はハロゲン、ＳＰｈまたはＳＥｔである）をソラソジンと反応させることにより、対応する式２：
【００１６】
【化４】
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【００１７】
（式２中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデン基を表し、そして、各Ｒ２は同一または異なっていて、そして独立にベンゾイル、アセチルまたはピバロイル基を表す）の保護されたβ−グリコシドを高収率で得ることができたということを図らずも発見した。
【００１８】
好ましくは、反応は促進剤の存在下に行われる。糖質化学において使用される慣用的な促進剤を用いることができる。以下の促進剤が特に好ましい：銀トリフレート、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（−１０℃）、トリメチルシリルトリフレートブロミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、チオメチルスルホニウムトリフレート。
【００１９】
反応は好ましくは溶媒としてジクロロメタンを用いて行う。好ましくは、反応時間は３０分間乃至１時間である。
【００２０】
目的とする最終生成物のソラソニンは、式２のβ−グリコシドの部分的な脱保護によって中間体式３（１）とし、そしてヒドロキシル基（ＯＨ−２及びＯＨ−３）の一つを、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドとイミダゾールを用いてＤＭＦ中、５０℃で選択的にシリル化することによって製造することができる。
【００２１】
しかしながら、ＯＨ−２及びＯＨ−３のヒドロキシル基間の小さな選択性のために、ＯＨ−２及びＯＨ−３でシリル化された保護されたβ−グリコシドの混合物が形成される。ＯＨ−３でシリル化された保護されたβ−グリコシドは、式３（２）のメタノール溶液の混合物から、そのほとんどを沈殿させることができる。
【００２２】
【化５】
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【００２３】
（式３中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして互いに独立してベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデンを表し、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルシリルまたはＨであり、そしてＲ３はＨである。）
そして、ＯＨ−３が保護されたガラクトース−ソラソジン付加体は、適切なα−Ｌ−ラムノピラノシル供与体によってＯＨ−２でグリコシル化される。
【００２４】
適切なラムノース供与体は、式４のトリ−Ｏ−ベンゾイル−α−ラムノピラノシルブロミド、トリ−Ｏ−ピバロイル−Ｌ−ラムノピラノシルブロミド、またはトリ−Ｏ−アセチル−４−Ｌ−ラムノピラノシルブロミドを含む。
【００２５】
【化６】
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【００２６】
（式４中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルを表し、そして、Ｒ２はハロゲン、ＳＥｔまたはＳＰｈである。）
ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用したＯＨ−３位のｔｅｒｔ−ブチルシリル基の脱保護、及び適切なα−Ｄ−グルコピラノシル供与体（ここで、そのＤ−グルコピラノシル供与体は、テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドまたはテトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、または一般式５のチオグリコシドである。
【００２７】
【化７】
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【００２８】
（式５中、各Ｒ１は同一または異なっていて、独立にアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルを表し、そして、Ｒ２はハロゲン、ＳＥｔまたはＳＰｈである））によるグリコシル化は式６（１）の完全に保護されたソラソニンを与える。
【００２９】
【化８】
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【００３０】
（式６中、各Ｒ１は同一または異なっていて、そして独立にベンジリデン、４−ニトロベンジリデンまたは４−メトキシベンジリデンを表し、そして、各Ｒ２は同一または異なっていて、そして独立にアセチル、ベンゾイルまたはピバロイルを表す。）
式６（１）の保護されたソラソニンは酢酸水溶液を用いて７０℃で脱アセタール化することができ、そしてメタノール／ジクロロメタン混合物中でナトリウムメトキシドを用いて脱エステル化することができ、これによって完全に脱保護されたソラソニン式６（２）（式６（２）中、Ｒ１及びＲ２はＨである）を与える。
【国際調査報告】
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