(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に記載のとおりである）の化合物を投与することを含む、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防する方法であって、式：
【化１】
2006509000.tif 000016
［式中：
Ｒ１は式：
【化２】
2006509000.tif 000017
の基であり；
式中ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ４は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）であり；
Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル基は１〜５のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）により置換されなければならない）；または式：
【化３】
2006509000.tif 000018
の基であり；
式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；またはカルボニルであり；そして
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３の基により置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルにより置換される）である］、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが０であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ａが０であり；ｂが１であり；Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ａが０であり；ｂが０であり；ｃが０であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；ｇが１であり；Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが０であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが０であり；ｄが２であり；ｅが０であり；ｆが１であり；ｇが１であり；そしてｚがカルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが０であり；ｄが２であり；ｅが０であり；ｆが１であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１２がシアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ（式中、ｍは０、１または２である）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が：
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ′−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ′−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物において、急性臓器移植片拒絶反応を処置または予防する方法であって、式：
【化４】
2006509000.tif 000019
［式中：
Ｒ１は式：
【化５】
2006509000.tif 000020
の基であり；
式中ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ４は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）であり；
Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル基は１〜５のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）により置換されなければならない）；または式：
【化６】
2006509000.tif 000021
の基であり；
式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；またはカルボニルであり；そして
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３の基により置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルにより置換される）である］、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防するための医薬組成物であって、式：
【化７】
2006509000.tif 000022
［式中：
Ｒ１は式：
【化８】
2006509000.tif 000023
の基であり；
式中ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ４は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）であり；
Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（式中、ヘテロシクロアルキル基は１〜５のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）により置換されなければならない）；または式：
【化９】
2006509000.tif 000024
の基であり；
式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；またはカルボニルであり；そして
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３の基により置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルにより置換される）である］、
の化合物もしくは薬剤的に受容できるその塩の、そのような障害または状態に有効な量および薬剤的に受容できるキャリアを含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本発明は、哺乳動物、とりわけヒトの慢性または急性臓器移植片拒絶反応の処置における、酵素ヤヌスキナーゼ３（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３）（以後ＪＡＫ３とも呼ぶ）のようなタンパク質キナーゼの阻害剤であるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を使用した、上記適応症の処置または予防の方法およびそれに対して有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
ＪＡＫ３はタンパク質キナーゼヤヌスファミリーのメンバーである。このファミリーの他のメンバーは本質的にすべての組織に発現されるが、ＪＡＫ３発現は造血細胞に限定される。このことは、これらの多鎖受容体に一般的なガンマ鎖とＪＡＫ３との非共有結合的結合による、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−５の受容体を介したシグナリングにおけるその本質的な役割と一致する。ＸＳＣＩＤ患者集団はＪＡＫ３タンパク質レベルが著しく低下しているか、または共通ガンマ鎖に遺伝的欠陥があることが確認されていて、ＪＡＫ３経路を介したシグナリングを遮断した結果免疫抑制が起こる可能性があることを暗示している。動物での研究から、ＪＡＫ３はＢおよびＴリンパ球成熟に重要な役割を果たすだけでなく、ＪＡＫ３はＴ細胞機能の維持に構成的に必要とされる。この新規機序を介した免疫活性の調節が、移植片拒絶反応および自己免疫疾患のようなＴ細胞増殖障害の処置に有用なことを証明することができる。
【０００３】
発明の概要
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片（同種移植片、異種移植片）拒絶反応を処置または予防する方法に関し、該方法は式：
【０００４】
【化１】
2006509000.tif 000002
【０００５】
［式中：
Ｒ１は式：
【０００６】
【化２】
2006509000.tif 000003
【０００７】
の基であり；
式中ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ４は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）であり；
Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキル基は１〜５のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）により置換されなければならない）；または式：
【０００８】
【化３】
2006509000.tif 000004
【０００９】
の基であり；
式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；またはカルボニルであり；そして
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３の基により置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルにより置換される）である］、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を上記動物に投与することを含む。
【００１０】
また、本発明は式Ｉの化合物の薬剤的に受容できる酸付加塩に関する。上記の本発明の塩基化合物の薬剤的に受容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬剤的に受容できるアニオンを含有する塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩（acid phosphate）、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩（acid citrate）、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート（糖酸塩）、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
【００１１】
また、本発明は式Ｉの塩基付加塩に関する。本質的に酸性である式Ｉの化合物の薬剤的に受容できる塩基塩を製造するための試薬として使用することができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、以下のような塩が挙げられるが、それらに限定されない：薬剤的に受容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン（たとえば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（たとえばカルシウムおよびマグネシウム）に由来する塩、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬剤的に受容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩。
【００１２】
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特記しない限り、直鎖もしくは分枝鎖部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで“アルキル”は先に記載のとおりである。
【００１３】
本明細書で使用する“ハロ”という用語は、特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する。
本明細書の化合物は二重結合を含んでいてもよい。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ配置ならびにそれらの混合物として存在する。
【００１４】
特記しない限り、本明細書に記載のアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書に記載の別の基のアルキル部分（たとえばアルコキシ）は、線状または分枝状であってもよく、そしてそれらはまた環状（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペプチル）であるか、または線状もしくは分枝状で、環状部分を含んでいてもよい。特記しない限り、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
【００１５】
本明細書で使用する場合、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを表す。当業者は上記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介するものであることを理解するであろう。
【００１６】
本明細書で使用する（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニルなどを表す。当業者は上記（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素原子またはｓｐ３混成窒素ヘテロ原子を介するものであることを理解するであろう。
【００１７】
本明細書で使用する（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールはフェニルまたはナフチルを表す。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または哺乳動物免疫系を調節する１以上の付加的な物質、もしくは抗炎症剤との組み合わせのいずれかで、薬剤的に受容できる形状において投与することができる。これらの物質には以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：シクロスポリンＡ（たとえばＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート（たとえばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、アザチオプリン（たとえばＩｍｕｒａｎ（登録商標）、ダクリズマブ（たとえばＺｅｎａｐａｘ（登録商標）、ＯＫＴ３（たとえばＯｒｔｈｏｃｌｏｎｅ（登録商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症ステロイド（たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン）。これらの物質は同じ、または別々の剤形の一部として、同じ、または異なる投与経路を介し、そして標準医薬業務に従った同じ、または異なる投与計画で投与することができる。
【００１８】
本発明の化合物はすべての配座異性体（たとえばｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）を包含する。本発明の化合物は不斉中心を有し、したがって異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物の使用、およびそれらを使用するか、または含んでいてよいすべての医薬組成物および処置の方法に関する。この点に関して、本発明はＥおよびＺ配置を共に包含する。式Ｉの化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明はすべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
また、本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することを含む、タンパク質キナーゼ、たとえば酵素ヤヌスキナーゼ３の阻害により処置または予防することができる障害の処置または予防の方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２以上（たとえば２、３または４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する化合物が挙げられる。アミノ酸残基には、通常３文字記号により示される２０種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、そしてまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルブリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらに、プロドラッグにはカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基にカルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが共有結合している化合物が挙げられる。
【００１９】
本発明の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが０であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２０】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２１】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２２】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘが−Ｃ（＝Ｎ＝シアノ）−であり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２３】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが０であり；ｃが０であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；ｇが１であり；Ｚが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２４】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが０であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２５】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが０であり；ｄが２であり；ｅが０であり；ｆが１であり；そしてｇが１である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２６】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが０であり；ｄが２であり；ｅが０であり；ｆが１であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２７】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが０であり；そしてｇが０である式Ｉの化合物を包含する。
【００２８】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００２９】
本発明の別の好ましい方法は、ａが１であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが０であり；ｅが０であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３０】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｃが０であり；ｄが１であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３１】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；ＸがＳ（Ｏ）ｎであり；ｃが０であり；ｄが１であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが１であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３２】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘが酸素であり；ｃが０であり；ｄが１であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが１であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３３】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘが酸素であり；ｃが０であり；ｄが１であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３４】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｆが０であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３５】
本発明の別の好ましい方法は、ａが０であり；ｂが１であり；Ｘがカルボニルであり；ｃが１であり；ｄが１であり；ｅが１であり；ＹがＳ（Ｏ）ｎであり；ｎが２であり；ｆが１であり；そしてｇが０である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３６】
本発明の別の好ましい方法は、Ｒ１２がシアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ（ｍは０、１または２である）である、式Ｉの化合物を包含する。
【００３７】
本発明の具体的な好ましい方法は式Ｉの化合物を包含し、ここで上記化合物は以下のものからなる群から選択される：
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）酢酸エチルエステル；
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛３−［（５−クロロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛３−［（５−フルオロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ′−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
Ｎ−シアノ−４，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン；
メチル−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル；
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル；
３，３，３−トリフルオロ−１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（５−メチル−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−ブト−３−イン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（５−フルオロ−７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−４−メチル−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ′−プロピル−ピペリジン−１−カルボキサミジン；および
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−シアノ−４，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキサミジン。
【００３８】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、急性臓器移植片（同種移植片、異種移植片）拒絶反応を処置または予防する方法に関し、該方法は式：
【００３９】
【化４】
2006509000.tif 000005
【００４０】
［式中：
Ｒ１は式：
【００４１】
【化５】
2006509000.tif 000006
【００４２】
の基であり；
式中ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ４は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）であり；
Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（式中、ヘテロシクロアルキル基は１〜５のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）により置換されなければならない）；または式：
【００４３】
【化６】
2006509000.tif 000007
【００４４】
の基であり；
式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；またはカルボニルであり；そして
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３の基により置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルアルキルにより置換される）である］、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を上記哺乳動物に投与することを含む。
【００４５】
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は式：
【００４６】
【化７】
2006509000.tif 000008
【００４７】
［式中：
Ｒ１は式：
【００４８】
【化８】
2006509000.tif 000009
【００４９】
の基であり；
式中ｙは０、１または２であり；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ４は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される）であり；
Ｒ５は（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（式中、ヘテロシクロアルキル基は１〜５のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）により置換されなければならない）；または式：
【００５０】
【化９】
2006509000.tif 000010
【００５１】
の基であり；
式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０または１であり；
ｄは０、１、２、または３であり；
ＸはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；酸素、カルボニルまたは−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）；またはカルボニルであり；そして
Ｚはカルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ−またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノにより置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１２はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ１５ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１５Ｒ１６ＮＳ（Ｏ）ｍ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ、Ｒ１５Ｓ（Ｏ）ｍＲ１６Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｍは０、１または２であり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される）であり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１〜３の基により置換される）からなる群から選択されるか；またはＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルアルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３のハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクリルアルキルにより置換される）である］、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような障害または状態に有効な量および薬剤的に受容できるキャリアを含む。
【００５２】
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明の化合物の製造法を説明する。特記しない限り、反応スキームおよびその後の説明中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は先に記載のとおりである。
【００５３】
【化１０】
2006509000.tif 000011
【００５４】
【化１１】
2006509000.tif 000012
【００５５】
【化１２】
2006509000.tif 000013
【００５６】
【化１３】
2006509000.tif 000014
【００５７】
【化１４】
2006509000.tif 000015
【００５８】
製造法Ａの反応１では、式ＸＸＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｒは水素またはベンゼンスルホニルまたはベンジルのような保護基である）とＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドを反応させることにより、ＸＸＩを式ＸＸの４−クロロ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｙはクロロ、ブロモまたはヨードである）に変換する。反応混合物は約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間、クロロホルム中で加熱還流する。あるいは、製造法Ａの反応１では、式ＸＸＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒは水素である）と硝酸を硫酸中で、約−１０℃〜約１０℃、好ましくは約０℃の温度で、約５分間〜約１５分間、好ましくは約１０分間、反応させることにより、ＸＸＩを対応する式ＸＸの４−クロロ−５−ニトロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｙはニトロである）に変換する。式ＸＸＩの化合物（Ｙはニトロである）を当業者に公知の種々の条件、たとえばパラジウム水素化分解または塩化スズ（ＩＶ）および塩酸下で反応させることにより、ＸＸＩは対応する式ＸＸの４−クロロ−５−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｙはアミノである）に変換する。
【００５９】
製造法Ａの反応２では、式ＸＸの４−クロロ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｒは水素である）を約−７８℃でＮ−ブチルリチウムにより処理し、そのようにして形成されたジアニオン中間体を、約−７８℃〜室温、好ましくは室温でアルキルハライドまたはベンジルハライドと反応させることにより、ＸＸを対応する式ＸＩＸの化合物（Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）に変換する。あるいは、そのようにして形成されたジアニオンを分子酸素と反応させ、対応する式ＸＩＸの４−クロロ−５−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｒ２はヒドロキシである）に変換する。式ＸＸの化合物（Ｙは臭素またはヨードであり、そしてＲはベンゼンスルホネートである）を約−７８℃でＮ−ブチルリチウムと反応させ、その後、約−７８℃で、塩化亜鉛を添加することにより、式ＸＩＸの化合物（Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）アリールまたはビニルである）に変換する。そのようにして形成された、対応する有機亜鉛中間体は次に触媒量のパラジウムの存在下でアリールヨージドまたはビニルヨージドと反応させる。反応混合物は、約５０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間撹拌する。
【００６０】
製造法Ａの反応３では、式ＸＩＸの化合物を約−７８℃で、極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下、Ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、対応する式ＸＶＩの化合物に変換する。そのようにして形成されたアニオン中間体を、（ａ）Ｒ３がアルキルまたはベンジルの場合、約−７８℃〜室温、好ましくは約−７８℃でアルキルハライドまたはベンジルハライドと；（ｂ）Ｒ３がアルコキシの場合、約−７８℃〜室温、好ましくは約−７８℃でアルデヒドまたはケトンと；および（ｃ）約−７８℃〜室温、好ましくは約−７８℃で塩化亜鉛とさらに反応させ、そしてそのようにして形成された、対応する有機亜鉛中間体を次に、触媒量のパラジウムの存在下、アリールヨージドまたはビニルヨージドと反応させる。得られた反応混合物は約５０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間撹拌する。あるいは、そのようにして形成されたアニオンを分子酸素と反応させて対応する式ＸＶＩの４−クロロ−６−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｒ３はヒドロキシである）を形成する。
【００６１】
製造法Ｂの反応１では、式ＸＸＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を先に記載の製造法Ａの反応３の手順に従って、対応する式ＸＸＩＩの化合物に変換する。
【００６２】
製造法Ｂの反応２では、式ＸＸＩＩの化合物を先に記載の製造法Ａの反応１および２の手順に従って、対応する式ＸＶＩの化合物に変換する
スキーム１の反応１では、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム、および極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、式ＸＶＩＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物をベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで処理することにより、ＸＶＩＩを対応する式ＸＶＩの化合物（Ｒはベンゼンスルホニルまたはベンジルである）に変換する。反応混合物は約０℃〜約７０℃、好ましくは約３０℃で、約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間撹拌する。
【００６３】
スキーム１の反応２では、式ＸＶＩの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を式ＨＮＲ４Ｒ５のアミンとカップリングさせることにより、ＸＶＩを対応する式ＸＶの４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に変換する。反応は、約６０℃〜約１２０℃、好ましくは約８０℃で、アルコール溶媒、たとえばｔｅｒｔ−ブタノール、メタノールもしくはエタノール、または他の高温沸騰有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジクロロエタン中で行う。一般的な反応時間は、約２時間〜約４８時間、好ましくは１６時間である。Ｒ５が窒素含有ヘテロシクロアルキル基である場合、それぞれの窒素は保護基、たとえばベンジルにより保護される必要がある。Ｒ５保護基の除去は、使用されている具体的な保護基に適切で、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン環上のＲ保護基に影響を与えない条件下で行われる。ベンジルの場合、Ｒ５保護基の除去はアルコール溶媒、たとえばエタノール中、水素および触媒、たとえば水酸化パラジウム‐炭素の存在下で行われる。そのようにして形成されたＲ５窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、式ＩＩの種々の異なる求電子試薬とさらに反応してもよい。尿素形成の場合、溶媒、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムの存在下、約２０℃〜約１００℃の温度で、約２４時間〜約７２時間、イソシアネート、カーバメートおよびカルバモイルクロリドのような式ＩＩの求電子試薬をヘテロアルキル基のＲ５窒素と反応させる。アミドまたはスルホンアミド形成の場合、溶媒、たとえばメチレンクロリド中、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲温度で、約１２時間〜約２４時間、アシルクロリドおよびスルホニルクロリドのような式ＩＩの求電子試薬をヘテロアルキル基のＲ５窒素と反応させる。また、アミド形成は溶媒、たとえばメチレンクロリド中、周囲温度で、１２〜２４時間、カルボジイミド、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの存在下、カルボン酸とヘテロアルキル基を反応させることにより行ってもよい。アルキル形成の場合、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約１２時間〜約１８時間、式ＩＩの求電子試薬、たとえばα、β−不飽和アミド、酸、ニトリル、エステル、およびα−ハロアミドをヘテロアルキル基のＲ５窒素と反応させる。または、アルキル形成は還元剤、たとえばシアノボロヒドリドナトリウムの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で約１２時間〜約１８時間、アルデヒドとヘテロアルキル基を反応させることにより行ってもよい。
【００６４】
スキーム１の反応３では、アルコール溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール、または混合溶媒、たとえばアルコール／テトラヒドロフランまたはアルコール／水中、アルカリ塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで式ＸＶの化合物（Ｒはベンゼンスルホニルである）を処理することにより、ＸＶから保護基を除去し、対応する式Ｉの化合物を得る。反応は、室温で、約１５分間〜約１時間、好ましくは３０分間行う。アンモニア中、約−７８℃で、約１５分間〜約１時間、ナトリウムで式ＸＶの化合物（Ｒはベンジルである）を処理することによりＸＶから保護基を除去する。
【００６５】
スキーム２の反応１では、式ＸＸの４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を先に記載のスキーム１の反応２の手順に従って、対応する式ＸＸＩＶの４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に変換する。
【００６６】
スキーム２の反応２では、式ＸＸＩＶの４−アミノ−５−ハロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物（Ｒはベンゼンスルホネートであり、Ｚは臭素またはヨードである）を（ａ）Ｒ２がアリールの場合、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム（０）の存在下、約５０℃〜約１００℃の間の温度で、好ましくは７０℃で、約２時間〜約４８時間、好ましくは約１２時間、アリールボロン酸とともに；（ｂ）Ｒ２がアルキニルの場合、触媒量のヨウ化第１銅（Ｉ）およびパラジウム（０）、および極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下、約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間、室温で、アルキンとともに；および（ｃ）Ｒ２がビニルまたはスチレニルの場合、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、触媒量のパラジウムの存在下、約８０℃〜約１００℃の間の温度、好ましくは約１００℃で、約２時間〜約４８時間、好ましくは約４８時間、アルケンまたはスチレンとともに反応させることにより、ＸＸＩＶを対応する式ＸＸＩＩＩの化合物に変換する。
【００６７】
スキーム２の反応３では、式ＸＸＩＩＩの化合物を先に記載の製造法Ａの反応３の手順に従って、対応する式ＸＶの化合物に変換する。
スキーム３の反応１では、式ＸＶＩＩの化合物を先に記載のスキーム１の反応２の手順に従って、対応する式Ｉの化合物に変換する。
【００６８】
本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与のために薬剤的に受容可能でなければならないが、実際には初めに薬剤的に受容できない塩として反応混合物から本発明の化合物を分離し、次にアルカリ性試薬による処理により、単に後者を遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を薬剤的に受容できる酸付加塩に変換することがしばしば所望される。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒中、または適切な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中で、実質的に等価量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に製造することができる。溶媒を注意深く留去後、所望する固体塩が容易に得られる。所望する酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基溶液から沈殿させることもできる。
【００６９】
本質的に酸性の本発明の化合物は、種々の薬剤的に受容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩およびとりわけ、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて慣用の技術により製造される。本発明の薬剤的に受容できる塩基塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬剤的に受容できるカチオンに由来するものが挙げられる。これらの塩は、所望する薬剤的に受容できるカチオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、その後得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固させることにより容易に製造することができる。あるいは、それらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望するアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、その後得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発乾固させることにより製造してもよい。いずれの場合も、好ましくは化学量論的な試薬の量を使用して反応の完全性と所望する最終生成物の最大収率を確実にする。
【００７０】
本発明の組成物は１以上の薬剤的に受容できるキャリアを使用して慣用の方法で製剤することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸内投与のために、または吸入または通気による投与に適切な形状において製剤することができる。本発明の活性化合物はまた、徐放性送達のために製剤してもよい。
【００７１】
経口投与の場合、医薬組成物は以下のような薬剤的に受容できる添加剤と共に慣用の手段により製造された、たとえば錠剤またはカプセル剤の形状をとってよい：たとえば、結合剤（たとえば、予めゼラチン状にしたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；潤沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（たとえばジャガイモデンプンまたはデンプングリコレートナトリウム）；または湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）。錠剤は当該技術分野で周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与のための液体製剤は、たとえば溶液、シロップ剤または懸濁剤の形状をとるか、またはそれらは使用前に水または他の適切なベヒクルにより構成する乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は以下のような薬剤的に受容できる添加剤と共に慣用の手段により製造することができる：たとえば懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加した食用脂）；乳化剤（たとえばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性ベヒクル（たとえばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（たとえばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）。
【００７２】
口腔内投与の場合、組成物は慣用の方法で製剤された錠剤またはトローチ剤の形状をとってよい。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために製剤することができる。注射のための製剤は、添加された保存剤と共に単位剤形、たとえばアンプル剤または複数投与量容器中に提供されてよい。組成物は油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形状をとってよく、そして懸濁化、安定化および／または分散化剤のような調合剤を含んでいてよい。あるいは活性成分は、使用前は、適切なベヒクル、たとえば滅菌発熱性物質除去水で再構成するための粉剤の形状であってもよい。
【００７３】
また、本発明の活性化合物は、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸のような直腸組成物に製剤してもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は好都合には患者によって押し出されるか、またはくみ出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形状で、または適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体の使用により、加圧容器またはネブライザーからエアゾールスプレー体裁として送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は計測した量を送達するための弁を備えることによって定めてもよい。加圧容器またはネブライザーは活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてよい。吸入器または通気器における使用のためのカプセル剤およびカートリッジ（たとえば、ゼラチンから作られる）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するように製剤してよい。
【００７４】
先に記載の状態（たとえば、慢性関節リウマチ）の処置のために平均的な成人に経口、非経口または口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案量は、単位投与量につき活性成分０．１〜１０００ｍｇであり、それをたとえば１日に１〜４回投与することができる。
【００７５】
平均的な成人における記載の状態（たとえば、喘息）の処置のためのエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの計測量または“パフ”が本発明の化合物の２０μｇ〜１０００μｇを含有するように用意される。エアゾールによる全１日投与量は０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。投与は１日に数回、たとえば２、３、４または８回で、それぞれの回に１、２または３投与量を与えてよい。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、単独、または哺乳動物免疫系を調節する１以上の付加的な物質もしくは抗炎症剤との組み合わせのいずれかで、薬剤的に受容できる形状において投与され、そのような物質としてはシクロスポリンＡ（たとえばＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート（たとえばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、アザチオプリン（たとえばＩｍｕｒａｎ（登録商標））、ダクリズマブ（たとえばＺｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（たとえばＯｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、ＡｔＧａｍ，アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症剤ステロイド（たとえばプレドニソロンまたはデキサメタゾン）を挙げることができるがそれらに限定されず；そしてそのような物質は標準薬剤業務に従って、同じ、または別々の剤形の一部として、同じ、または異なる投与経路を介し、そして同じ、または異なる投与スケジュールで投与されてよい。
【００７７】
ＦＫ５０６（タクロリムス）は術後の初めの４８時間以内に、１２時間毎に０．１０〜０．１５ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与される。投与量は血清中タクロリムストラフレベルによりモニターされる。
【００７８】
シクロスポリンＡ（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ経口または静脈内用製剤、またはＮｅｏｒａｌ（登録商標）、経口溶液またはカプセル剤）は、術後４８時間以内に、１２時間毎に５ｍｇ／ｋｇ体重で経口投与される。投与量は血中シクロスポリンＡトラフレベルによりモニターされる。
【００７９】
活性物質は当業者に周知の方法に従って、徐放送達用に製剤することができる。そのような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、および第３，４９２，３９７号に見出すことができる。
【００８０】
ヤヌスキナーゼ３を阻害し、結果としてヤヌスキナーゼ３により特徴付けられる障害または状態の処置に対する有効性を証明する式Ｉの化合物またはそれらの薬剤的に受容できる塩の能力は、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ試験により示される。
【００８１】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ３（ＪＨ１：ＧＳＴ）酵素アッセイ
ＪＡＫ３キナーゼアッセイは、グルタチオン‐セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーにより精製された、バキュロウイルス‐感染ＳＦ９細胞に発現されたタンパク質（ＧＳＴとヒトＪＡＫ３の触媒ドメインの融合タンパク質）を利用する。反応のための基質はポリ‐グルタミン酸‐チロシン（ＰＧＴ（４：１）、Ｓｉｇｍａ  カタログ＃Ｐ０２７５）で、３７℃で一晩、１００μｇ／ｍｌで、Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉ  Ｓｏｒｐプレートを被覆する。被覆後の朝、プレートを３回洗浄し、ＪＡＫ３を１００μｌのキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣｌ２）＋０．２ｕＭ  ＡＴＰ＋１ｍＭ  Ｎａオルトバナデート）を含有するウェルに添加する。反応は室温で３０分間行い、プレートをさらに３回洗浄する。一定のウェルにおいてリン酸化されたチロシンのレベルは、抗ホスホチロシン抗体（ＩＣＮ  ＰＹ２０、ｃａｔ．＃６９−１５１−１）を利用する標準ＥＬＩＳＡアッセイにより定量される。
【００８２】
ヒトＩＬ−２依存的Ｔ−細胞芽細胞増殖の阻害
このスクリーニングはＩＬ−２依存的Ｔ−細胞芽細胞増殖に対する化合物の阻害効果をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定する。ＩＬ−２受容体を介したシグナリングはＪＡＫ３を必要とするため、ＪＡＫ３の細胞活性阻害剤はＩＬ−２依存的Ｔ−細胞芽細胞増殖を阻害すべきである。
【００８３】
このアッセイのための細胞は新鮮なヒト血液から分離される。Ａｃｃｕｓｐｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ７０５４）を使用した単核細胞の分離後、初代ヒトＴ−細胞はＬｙｍｐｈｏ−Ｋｗｉｋ  Ｔ（Ｏｎｅ  Ｌａｍｂｄａ，Ｉｎｃ．，Ｃａｔ＃ＬＫ−５０Ｔ）を使用したネガティブ選択により分離される。Ｔ−細胞は培地（ＲＰＭＩ＋１０％  熱‐不活性化ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃Ａ−１１１１−Ｌ）＋１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ））中、１〜２ｘ１０６／ｍｌで培養し、１０ｕｇ／ｍｌ  ＰＨＡ（Ｍｕｒｅｘ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｃａｔ＃ＨＡ１６）の添加により増殖を誘発する。細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で３日間培養し、培地で３回洗浄し、培地＋１００ユニット／ｍｌのヒト組換えＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ＃２０２−ＩＬ）中に１〜２ｘ１０６細胞／ｍｌの密度で再び懸濁する。１週間後、細胞はＩＬ−２依存的であり、１週間に２回、等しい容積の培地＋１００ユニット／ｍｌのＩＬ−２を供給することにより３週間まで維持することができる。
【００８４】
ＩＬ−２依存的Ｔ−細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするために、ＩＬ−２依存的細胞を３回洗浄し、培地に再懸濁し、その後平底９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３０７５）中に播種する（５０，０００細胞／ウェル／０．１ｍｌ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物１０ｍＭの保存溶液から系列２倍希釈した化合物を、１０ｕＭから出発してトリプリケートでウェルに添加する。１時間後、１０ユニット／ｍｌのＩＬ−２をそれぞれのウェルに添加する。その後プレートを５％  ＣＯ２中、３７℃で７２時間インキュベーションする。次にプレートを３Ｈ−チミジン（０．５ｕＣｉ／ウェル）（ＮＥＮ  Ｃａｔ＃ＮＥＴ−０２７Ａ）でパルスし、さらに１８時間インキュベーションする。その後培養プレートを９６ウェルプレートハーベスターで採取し、増殖細胞に取り込まれた３Ｈ−チミジンの量をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数することにより測定する。データは増殖の％阻害対試験化合物の濃度をプロットすることにより解析する。ＩＣ５０値（ｕＭ）はこのプロットから決定する。
【実施例】
【００８５】
以下の実施例は本発明の化合物の製造法を説明するが、その詳細に限定されない。融点は補正されていない。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で報告し、試料溶媒（特記しない限り、重水素クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを基準とする。市販の試薬はそれ以上精製せずに使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を使用したＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９（登録商標）、またはＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏ  Ｍａｓｓ）  Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＡＰＣＩ）プラットフォーム（イオン化剤としてアセトニトリル／水と０．１％  ギ酸の混合物を使用する）のいずれかで記録した。室温または周囲温度は２０〜２５℃を表す。
【００８６】
実施例１
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
方法Ａ
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン
テトラヒドロフラン中、２Ｍ  メチルアミン２３ｍＬに溶解した１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オン（２．３グラム、１１．５ｍｍｏｌ）（Ｉｏｒｉｏ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ  Ｄａｍｉａ，Ｇ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２６，５５１９（１９７０）およびＧｒｉｅｃｏ  ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０７，１７６８（１９８５）（両参考文献はそのまま参照として援用する）の方法（５％メタノールを共溶媒として用いて修飾した）により調製）の撹拌溶液に、１．４ｍＬ（２３ｍｍｏｌ）の酢酸を添加し、得られた混合物を密封試験管中で１６時間、室温で撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド（４．９グラム、２３ｍｍｏｌ）を添加し、新規混合物を密封試験管中で２４時間、室温で撹拌し、その時点で１Ｎ  水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の添加により反応を停止した。次に反応混合物を３ｘ８０ｍＬのエーテルで抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させ、標題化合物を１．７グラム（６９％）の白色固体として得た。ＬＲＭＳ：２１９．１（Ｍ＋１）。
【００８７】
方法Ｂ
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
Ｄａｖｏｌｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，１３１（１９６０）（これをそのまま参照として援用する）の方法により調製した、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．４グラム、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液、および２当量のトリエチルアミンに溶解した方法Ａの生成物（１．７グラム、７．９５ｍｍｏｌ）を密封試験管中、１００℃で３日間加熱した。室温に戻し、減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中３％  メタノール）により精製し、標題化合物１．３グラム（５０％）を無色オイルとして得た。ＬＲＭＳ：３３６．１（Ｍ＋１）。
【００８８】
方法Ｃ
メチル−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
１５ｍＬのエタノールに溶解した方法Ｂの生成物（０．７グラム、２．１９ｍｍｏｌ）に２Ｎ  塩酸１．５ｍＬを添加し、反応混合物は窒素パージにより脱気した。次に、反応混合物に０．５グラムの２０％  水酸化パラジウム‐炭素（５０％  水）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下、室温で２日間振とう（Ｐａｒｒ−Ｓｈａｋｅｒ）した。Ｃｅｌｉｔｅで濾過した反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中５％  メタノール）により精製し、標題化合物０．４８グラム（９０％）を得た。ＬＲＭＳ：２４６．１（Ｍ＋１）。
【００８９】
方法Ｄ
１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
１０：１のジクロロメタン／ピリジン  ５ｍＬに溶解した方法Ｃの生成物（０．０３グラム、０．１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセチルクロリド（０．０１８グラム、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）に分配した。有機相をＮａＨＣＯ３で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残渣はプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）（シリカ；ジクロロメタン中４％メタノール）により精製し、無色オイルとして標題化合物０．００５ｍｇ（１５％）を得た。ＬＲＭＳ：２８８．１（Ｍ＋１）。
【００９０】
実施例２〜２６の標題化合物は実施例１に記載のものと類似の方法により製造した。
実施例２
［１−（２−アミノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
［１−（２−アミノ−エタンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３５３。
【００９１】
実施例３
（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３３８。
【００９２】
実施例４
［１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
［１−（ブタン−１−スルホニル）−４−メチル−ピペリジン−３−イル］−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３６６。
【００９３】
実施例５
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸イソブチルエステル。ＬＲＭＳ：３４６。
【００９４】
実施例６
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−プロピオンアミド
Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−プロピオンアミド。ＬＲＭＳ：４０９。
【００９５】
実施例７
（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル
［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル。ＬＲＭＳ：４１１。
【００９６】
実施例８
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−イソブチルアミド
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル］−イソブチルアミド。ＬＲＭＳ：４２３。
【００９７】
実施例９
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３１０。
【００９８】
実施例１０
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３２４。
【００９９】
実施例１１
メチル−［１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−プロピルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３３８。
【０１００】
実施例１２
［１−（ブタン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
（１−ブチルスルホニル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン。ＬＲＭＳ：３５２。
【０１０１】
実施例１３
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−スルホニル｝−エチル）−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−スルホニル）−エチル］−プロピオンアミド。ＬＲＭＳ：４３７。
【０１０２】
実施例１４
３−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル
３−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル。ＬＲＭＳ：３１３。
【０１０３】
実施例１５
（３−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＬＲＭＳ：４１７。
【０１０４】
実施例１６
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−［４−メチル−１−（プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン。ＬＲＭＳ：３５２。
【０１０５】
実施例１７
３−アミノ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
３−アミノ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン。ＬＲＭＳ：３１７。
【０１０６】
実施例１８
２−メトキシ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−メトキシ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン。ＬＲＭＳ：３１８。
【０１０７】
実施例１９
２−ジメチルアミノ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
２−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン。ＬＲＭＳ：３３１。
【０１０８】
実施例２０
（３−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［３−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＬＲＭＳ：４１７。
【０１０９】
実施例２１
３，３，３−トリフルオロ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
３，３，３−トリフルオロ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン。
【０１１０】
実施例２２
Ｎ−（２−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−アセタミド
Ｎ−［２−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アセタミド。ＬＲＭＳ：３４５。
【０１１１】
実施例２３
３−エトキシ−１−｛４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
３−エトキシ−１−（４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン。ＬＲＭＳ：３４６。
【０１１２】
実施例２４
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド。ＬＲＭＳ：３０３。
【０１１３】
実施例２５
４−メチル−３−［メチル−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド。ＬＲＭＳ：３４５。
【０１１４】
実施例２６
メチル−［４−メチル−１−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−（７H−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
メチル−［４−メチル−１−（２−メチルアミノ−エタンスルホニル）−ピペリジン−３−イル］−アミン。ＬＲＭＳ：３６７。
【国際調査報告】
2006509000.tif 000025
2006509000.tif 000026
2006509000.tif 000027
2006509000.tif 000028