(57)【要約】本発明は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための方法に関する。特に、前記癌性疾患は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される。好ましい態様においては、骨局在化放射性薬剤はサマリウムSm153レキシドロナムであり、そしてチューブリン相互作用化合物はドセタキセルである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための方法であって、前記患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さない約0.005〜5.0mCi/kgの投与量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合せてチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
前記チューブリン相互作用化合物が、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有効量が、前記患者における骨の痛みの軽減のために効果的である請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記癌性疾患が、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記癌性疾患が、骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌である請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記癌性疾患が、ホルモン−難治性前立腺癌（HRPC）である請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記アミノホスホン酸が、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記骨局在化放射性薬剤が、約1.0mCi/kgの用量で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記チューブリン相互作用化合物が、直接的に及び/又は間接的に相互作用し、そしてビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記化学療法剤がタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、16週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の１日目に投与される請求項16記載の方法。
【請求項１８】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項16記載の方法。
【請求項１９】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項16記載の方法。
【請求項２０】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の1−3日目に投与される請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項19記載の方法。
【請求項２２】
１〜８回の前記処理周期が実施される請求項16記載の方法。
【請求項２３】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、８週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項１記載の方法。
【請求項２４】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の１日目に投与される請求項23記載の方法。
【請求項２５】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項23記載の方法。
【請求項２６】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項23記載の方法。
【請求項２７】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の1−3日目に投与される請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項26記載の方法。
【請求項２９】
１〜16回の前記処理周期が実施される請求項23記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が、静脈内（i.v.）、経口（p.o.）及び/又は皮下投与である請求項１記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、ボーラス用量で又は数回の用量で行われる請求項１記載の方法。
【請求項３２】
患者における骨関連癌の処理及び/又は骨関連癌に関連する痛みの軽減のための方法であって、前記患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さない0.005〜5.0mCi/kgの投与量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合せてチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項３３】
前記チューブリン相互作用化合物が、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記有効量が、前記患者における骨の痛みの軽減のために効果的である請求項32記載の方法。
【請求項３５】
前記骨関連癌疾患が、骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌、特にホルモン−難治性前立腺癌（HRPC）である請求項32記載の方法。
【請求項３６】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される請求項32記載の方法。
【請求項３７】
前記アミノホスホン酸が、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記骨局在化放射性薬剤が、約1.0mCi/kgの用量で投与される請求項32記載の方法。
【請求項３９】
前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される請求項32記載の方法。
【請求項４０】
前記チューブリン相互作用化合物が、直接的に及び/又は間接的に相互作用し、そしてビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である請求項32記載の方法。
【請求項４１】
前記化学療法剤がタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである請求項40記載の方法。
【請求項４２】
前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる請求項32記載の方法。
【請求項４３】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項32記載の方法。
【請求項４４】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項32記載の方法。
【請求項４５】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、16週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項32記載の方法。
【請求項４６】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の１日目に投与される請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項45記載の方法。
【請求項４８】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項45記載の方法。
【請求項４９】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の1−3日目に投与される請求項48記載の方法。
【請求項５０】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項48記載の方法。
【請求項５１】
１〜８回の前記処理周期が実施される請求項45記載の方法。
【請求項５２】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、８週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項32記載の方法。
【請求項５３】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の１日目に投与される請求項52記載の方法。
【請求項５４】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項52記載の方法。
【請求項５５】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項52記載の方法。
【請求項５６】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の1−3日目に投与される請求項55記載の方法。
【請求項５７】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項55記載の方法。
【請求項５８】
１〜16回の前記処理周期が実施される請求項52記載の方法。
【請求項５９】
前記投与が、静脈内（i.v.）、経口（p.o.）及び/又は皮下投与である請求項32記載の方法。
【請求項６０】
前記投与が、ボーラス用量で又は数回の用量で行われる請求項32記載の方法。
【請求項６１】
癌疾患の処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のためのパーツのキットであって、次の成分：
ａ）医薬的有効量の骨局在化放射性薬剤、
ｂ）医薬的有効量のチューブリン相互作用化合物、及び
ｃ）任意には、適切な医薬的に許容できる緩衝液及び/又は希釈剤を含んで成り、ここで前記骨局在化放射性薬剤の量が、患者に適用される場合、骨髄のいずれかの実質的な剥離も引起されないであろう有効量の前記骨局在化放射性薬剤を含んでなるキット。
【請求項６２】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される請求項61記載のキット。
【請求項６３】
前記アミノホスホン酸が、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項62記載のキット。
【請求項６４】
前記骨局在化放射性薬剤が、約0.005〜5.0mCi/kgの用量で投与され、そして好ましくは1.0mCi/kgの用量で投与される請求項61記載のキット。
【請求項６５】
前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される請求項61記載のキット。
【請求項６６】
前記チューブリン相互作用化合物が、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される請求項61記載のキット。
【請求項６７】
前記チューブリン相互作用化合物が、ビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である請求項61記載のキット。
【請求項６８】
前記化学療法剤がタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである請求項67記載のキット。
【請求項６９】
前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる請求項61記載のキット。
【請求項７０】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項61記載のキット。
【請求項７１】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項61記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための方法に関する。特に、前記癌性疾患は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される。
【０００２】
さらに、本発明は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための医薬組成物の調製のためへの骨局在化放射性薬剤の使用に関する。さらに、本発明は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための医薬組成物の調製のためへのチューブリン相互作用化合物の使用に関する。好ましい態様においては、骨局在化放射性薬剤はサマリウムSm153レキシドロナムであり、そしてチューブリン相互作用化合物はドセタキセルである。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景：
前立腺癌は、男性におけるもっとも共通する非皮膚性悪性疾患であり、そしてアメリカ合衆国における男性の癌死亡の第２の原因である。2002年、推定189,000人の新しい患者が診断され、そして前立腺癌のために30,200人の死亡が存在するであろう（Ahmedin 2002）。進行した前立腺癌を有する患者においては、転移の主要部位は骨であるが、但し、柔組織転移もまた存在する。前立腺癌のホルモン−応答性質のために、進行した疾病を有する患者の初期管理は通常、アンドロゲン奪取を包含する。アンドロゲン奪取は80％以上の患者において疾病の安定化又は緩解を導くが、応答のメジアン持続期間は、ホルモン難治性細胞の結果的な過剰増殖のために２年以下である。ホルモン難治性前立腺癌（HRPC）の進行に続いて、メジアン生存性は約１年である（Kish 2001）。HRPCを有する患者についての処理選択は制限され、そして軽減に向けられ、従って、より効果的な治療方法についての必要性を強調している。
【０００４】
最近まで、HRPC患者のための主要治療目的は、適度な生存有益性を伴って、徴候の緩和及び生命改善の性質であった。ミトキサントロン及びプレドニゾンの組合せが、全体的生存性の延長の証拠を伴わないが、その軽減効果のみに基づいてFDAにより許可された。しかしながら、最近の研究は、細胞内微小管を標的にする細胞毒性剤がこれまで信じられていたよりも、HRPCに対してより著しい活性を有することを示唆している。
【０００５】
いくつかのエストラムスチンに基づく方法が最近、HRPCを有する患者において、PSAレベルを低め、そして測定できる疾病応答を誘発する能力を示している（Hudes 1997a, 1997b, 1999, Seidman 1992, Petrylak 1999a, 1999b, Kreis 1999a, 1999b, Savarese 2001）。ドセタキセル/エストラムスチンの組合せは、その臨床学的効能、便利な投与スケジュール、及び改良された毒性プロフィールのために、それらの方法の最も魅力的なものとして見なされて来た。この方法は、前臨床学的及び臨床学的研究の両者において、HRPCに対する相乗抗腫瘍活性の証拠を示している（Petrylak1999a, Petrylak1999b, Kreis1999a, Kreis1999b, Savarese 1999）。
【０００６】
ドセタキセルは、B−チューブリンへの結合による微小管安定化の誘発を通して、及びbcl-2不活性化の増進、それによる悪性の細胞のアポプトシス刺激への感作を通して、腫瘍増殖を阻害する（Ringel 1991, Haldar 1997, Friedland 1999）。エストラムスチン、すなわちエストラジオール−ナイトロジンマスタード接合体はまた、B−チューブリン及び微小管結合されたタンパク質との結合により抗腫瘍効果を発揮する（Laing 1997）。第２期間の研究においては、３週ごとに投与されるドセタキセル＋毎日経口投与されるエストラムスチン（周期当たり１〜21の連続した日の間）は、HRPCを有する患者において実質的な臨床学的活性を生成した（45％〜82％の患者は、PSAにおいて50％以上の低下を有した）（Petrylak1999a, Petrylak1999b, Kreis1999a, Kreis1999b, Savarese 2001, Sinibaldi 2002, Scholz 1998）。
【０００７】
しかしながら、前記組合せは、実質的な吐気、下痢、好中球減少症、累積性流体保持、及び血栓現象に対する高められた危険性に連結される。段階3/4の好中球減少症の発生は、それらの研究において40〜75％の範囲であった。毎週のドセタキセル＋短い期間の経口エストラムスチンのより最近の段階1/2研究は、好中球減少症の著しく低められた発生率（3%−12％の段階３の好中球減少症、0%−4%の段階４の好中球減少症）と共に、HRPC環境において低い毒性を伴って適合できる効能を示している（Natale 1998, Natale 1999, Kosty 2000, Copur 2001）。
【０００８】
サマリウムSm153レキシドロナム（Quadramet（商標））は、骨格組織に対する親和性を有し、そして腫瘍による侵入に続く骨ターンオーバーの領域に集中する放射性薬剤である（Goeckeler 1987）。1.0mCi/kgの用量で、骨芽細胞転移性骨病巣を有する患者における痛みの緩和がFDAにより許可されている。46.3時間の半減期を有する放射性同位体は、外部イメージングのために103keVガンマ線、及び局在化される放射線療法のために多くのβ粒子（平均エネルギー233keV）を放す。サマリウムSm153レキシドロナムの発光範囲は、骨においてわずか1.7mmであり、放射線への骨髄及び他の隣接する組織の照射を制限する。
【０００９】
サマリウムSm153レキシドロナムの骨格摂取の程度は、骨芽細胞性骨疾患の程度と相互関係する。正常な骨に対する骨格損傷によるサマリウムSm153レキシドロナムの骨格摂取の程度は、骨芽細胞性質疾患の程度と相互関係する。正常な骨に対する骨格損傷によるサマリウムSm153レキシドロナムの摂取の比は、約５：１である。非骨性組織による有意な摂取は存在しない（Eary 1993）。サマリウムSm153レキシドロナムのクリアランスは独占的に腎臓であり、そして投与の後、最初の８時間、大分部の排泄が生じ、そして12時間までに排泄は完結する（Serafini 2001）。
【００１０】
ストロンチウム89クロリドに類似して、サマリウムSm153レキシドロナムによる治療は、処理された患者の約80％において、骨の痛みの緩衝徴候が見られた。しかしながら、短い半減期のために、高い用量の放射能が供給され、高い生物学的効果及び急速な作用の開始をもたらす（Serafini 2001)。この第３段階の研究においては、第4週で痛みの緩衝を有した。1.0mCi/kgのサマリウムSm153レキシドロナム用量がグループにおける患者の2/3が、第16週で痛みの緩解を有した（Serafini 2001）。
【００１１】
サマリウムSm153レキシドロナムの主要毒性は、血液学である。３種の第３段階の1.0mCi/kgの用量での調節された研究からのプールされたデータにおいては、白血球及び血小板計数における40％〜50％の低下が、４週の中間で生じる最下点及び５〜８週までに完全な回復を伴って、見られた。段階3/4の血液学的毒性は、10％以下の患者に見られ、そして一般的に、外部の放射線又は化学療法を最近、受け、研究参加上での低い血液計数を有するか、又は転移性前立腺癌を有する、証明されているか又はたぶん骨髄関与を有する患者において生じた（Serafini 2001）。
【００１２】
段階1/2の研究においては、1.0Ci/kgのサマリウムSm153レキシドロナムによる反復された投与は、累積的毒性に関与しなかった（Bayouth 1994）。この研究においては、WBC及び血小板の最低値は、初期投与の後よりも、複数回の投与の後、低くなく、そして結果は、1.0mCi/kgの用量が６〜10週ごとに反復され得ることを示した。他の段階1/2の研究はまた、３及び４までの周期の間、1.5〜2.0mCi/kgのサマリウムSm153レキシドロナムによる反復された投与が可能であったことを見出した（Alberts 1997；ファイル上のデータ、Berlex）。
【００１３】
多くの化学療法剤、例えば放射性核種との組合せに使用するためにそれらを好都合な候補体にするドセタキセル及びエストラムスチン（Pradier 2001, Koukourakis 1998a, 1998b, Koukourakis 1999, Ekiov 1994, Ryu 1994, Edgren 2000, Kim 1994）は、放射線感作化性質を示している。放射性核種組合せ経験の大部分は、ストロンチウム89クロリドンに関する。エストラムスチンは、その放射線感作化性質及び骨髄抑制の欠失のために、いくつかの試験においてストロンチウム89クロリドと組合して評価されている。その組合せは、段階3/4の好中球減少症、６％の段階３の血小板減少症及び３％の段階３の貧血を伴わないで、十分に許容されることが示されている。PSA応答割合は、７ヶ月の中間持続期間を伴って、31％の程度であった（Dahut 1998）。類似する結果が、ストロンチウム89クロリドがカルボプラチンと組み合わされる場合、観察された（Sciuto 1998）。
【００１４】
より集中的な研究が、ストロンチウム89クロリド及びドキソルビシンの組合せにより行われた。Tuなどは、ストロンチウム89クロリドと毎週、ドキソルビシンを組合し、そして76％の全体の応答割合を観察した。さらに、患者の1/3で、改良された生存性（中央値15.4ヶ月）及び75％以上のPSA低下が存在した（Tu 1997）。この試験においては、４％の患者が段階３の血小板減少症を経験し、そして段階４の血小板減少症の発生は存在しなかった。段階３及び４の好中球減少症の発生率はそれぞれ28％及び16％であった。
【００１５】
次に、段階２の試験を行い、ここでTuなどは、段階２の試験を行い、ここで骨転移を有する72人のHRPC患者がランダム化され、ドキソルビシンのみを、又はドキソルビシン＋ストロンチウム89クロリドを毎週、受けた。この試験においては、全体的な生存性において統計学的に有意な改良性が存在した（組合された治療に関して27.7ヶ月−対−化学療法のみに関して16.8ヶ月）（Tu 2001）。段階3/4の好中球減少症の発生率は、ドキソルビシンのみを受けた患者における22％に比較して、ドキソルビシン＋ストロンチウムを受けた患者において44％であった。
【００１６】
類似する結果が、同じタイプの方法を評価するもう１つの試験において観察された（Hatfield 1999）。ストロンチウム89クロリド及びビンブラスチン/エストラムスチンが、HRPC患者に同時に投与された（Akerley 2002）。この研究においては、48％の患者が50％以上のPSA低下を有した。段階3/4の好中球減少症の発生率及び段階3/4の血小板減少症の20％の発生率が存在した。この研究における13ヶ月の全体的な生存性は、好ましくは、従来のデータに匹敵する。
【００１７】
化学療法剤と組み合わされるサマリウムSm153レキシドロナムの経験はより制限される。サマリウムSm153レキシドロナム及びドセタキセルの組合せを包含する公開された報告又は摘要は存在しない。サマリウムSm153レキシドロナムが、１つの研究において、ボーラスのフルオロウラシルを伴って、ドキソルビシン又はマイトマイシンと組合して評価されている（Turner 2001）。Turnerなどは、75%の全体的応答割合を報告しており、そして25％の患者は痛みの完全な解決を有した。34人の処理された患者の15人において、骨格転移の後退のX線及び骨走査証拠が存在した。用量−制限毒性は、優先的に、遅延された血小板減少症から成る可逆的骨髄抑制であった。
【００１８】
毎週のドセタキセル＋短期間のエストラムスチンの最近の研究は、低い頻度の高い用量のドセタキセル/エストラムスチン療法に比較して、HRPC環境において低い毒性を伴って、類似する効能を示した（Natale 1998, Natale 1999, Kosty 2000, Copur 2001）。さらに、それらの剤はまた、放射線感作化性質を有することが示されている（Pradier 2001, Koukourakis 1998, Koukourakis 1999, Ekiov 1994, Ryu 1994, Edgren 2000,Kirn 1994）。サマリウムSm153レキシドロナムは、HRPCを有する患者における低容積疾病のこの領域への治療剤の供給を可能にする、骨損傷を選択的に標的化する放射性薬剤である。
【００１９】
WO00/76556号は、骨髄の部分的又は完全な制御及び骨髄疾患、例えば癌の処理のためへの生物活性剤、例えば抗癌性化学療法剤と共に153Sm−EDTMPの使用を、開示する。１つの例は、パクリタキセルであろう。化学療法剤は、放射線治療剤と共に適用され得る。出版物は、20〜60Ggを供給する用量で骨関連の病理学における166Ho−DOTMPの患者への投与、及び錯体の後、化学療法剤の投与によりTBI（全体の骨照射）を置換することに方向づけられる。従って、資料は、骨髄移植のための“バックグラウンド”を供給するために、骨髄の抑制に関する。一般的に、出版物は、患者の疾病骨髄の最も効果的な致死に向けられる。徴候としての痛みの緩解に関する開示は存在しない。
【００２０】
Arteaga de Murphy C, など. ("Labellingof Re-ABP with 188Re for bone pain palliation." Appl Radiat Isot 2001 Mar; 54 (3): 435-42)は、骨走査のためにテクネチウム−99m（99mTc−HEDP、99mTc−MDP）により、及び骨転移に起因する痛みを緩解するためにレニウム−188（188Re−HEDP）によりラベルされた、エチドロネート及びメドロネートを開示する。さらに、アレンドロネート（ABP）、すなわちビスホスホネートが、骨の痛みの緩衝のためにSnF2−還元された−188Reによりラベルされた。
【００２１】
Silberstein (Silberstein EB. Systemic radiopharmaceutical therapy of painful osteoblastic metastases. Semin Radiat Oncol 2000 Ju1 ; 10 (3): 240-9)は、骨芽細胞転移からの骨の痛みが、たぶん（153）Smレキシドロナム、（186）Reエチトロネート及び（117m）Snペンテテートにより、約９〜12週の間隔で反復される処理において、リン32、ストロンチウム89、サマリウム53、レニウム186及び錫117mを含む放射性薬剤の時間及び効能を40％から80％に改善することを開示する。痛みの軽減の作用の持続期間は、２週〜数ヶ月の範囲である。
【００２２】
いくつかの試みにかかわらず、化学療法剤と共に、骨局在化放射性薬剤、例えば153Sm−EDTMP又は166Ho−DOTMPに基づいて、患者に対して低い副作用を示す有能且つ効果的処理はまだ見出されていない。本発明はこの問題と取り組む。
従って、組合せ方法として使用される場合、安全性及び臨床学的相乗性の両者を示す個々に効果的な処理形式の能力を伴って、骨局在化放射性薬剤及び化学療法剤に基づいての改良された処理を提供することが本発明の目的である。そのような改良された治療のための手段を提供することも本発明の目的である。
【発明の開示】
【００２３】
発明の記載：
本発明の第１目的は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための方法により解決される。
【００２４】
本明細書において使用される場合、用語“実質的な”とは一般的に、当業界において認識される定義に参照することにより理解されるべきである。患者の骨髄の剥離に関して使用される場合、“実質的な”とは、剥離を意味し、ここで放射性薬剤により引起されるような骨髄への損傷が、患者が骨髄の十分な機能を維持し/保持するために、骨髄支持処理を必要とするであろう程度まで、骨髄内部の血液学的に活性の細胞（幹細胞を包含する）の剥離を引起すであろう。“実質的な”剥離の１つの例は、患者の骨髄の完全な剥離であろう。
【００２５】
本発明のもう１つの観点は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための医薬組成物の調製のためへの骨局在化放射性薬剤の使用を提供する。本発明のもう１つの観点によれば、本発明は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための医薬組成物の調製のためへのチューブリン相互作用化合物の使用を提供する。
【００２６】
本発明の方法のもう１つの観点によれば、前記癌性患者は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される。さらに、前記癌性患者は、骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌であり得る。前記癌性疾患がホルモン難治性前立腺癌（HRPC）である、本発明の方法が最も好ましい。
【００２７】
本発明の処理の１つの部分として、前記骨局在化放射性薬剤は、アミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSam153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm, 166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される。EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから選択されたアミノホスホン酸が好ましい。
【００２８】
本発明のさらなるもう１つの観点によれば、前記骨局在化放射性薬剤が、約0.005〜5.0mCi/kgの用量で投与され、そして好ましくは1.0mCi/kgの用量で投与される。本発明の好ましい方法においては、前記チューブリン相互作用化合物は、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後で投与される。好ましくは、与えられる量は、前記患者における骨の痛みの軽減のために有効である。好ましくは、前記チューブリン相互作用化合物は、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される。約70mg/m2/週のタキソール及び約25−40mg/m2/週のタキソテレの毎週の投与が最も好ましい。他の抗−チューブリン剤に関しては、実際の方法及び用量はわずかに異なることができる。それにもかかわらず、それらのわずかな差異は、処理されるべき患者の実際の状態及び個人の臨床学パラメーターに基づいて、手当てする医者により容易に決定され得る。
【００２９】
本発明の処理の他の部分として、前記チューブリン相互作用化合物は、ドセタキセル、エストラムスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビングラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド及び同様のものを含んで成る群から選択された化学療法剤である。特に、抗−微小管剤は次の通りである：ビンカ アルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、エストラムスチンホスフェート、及びエポチロンA及びBのような化合物。
【００３０】
他の適切なチューブリン相互作用化合物は、それぞれの文献、例えば次の文献に見出され得る：Jiang JD, など. "Double blockade of cell cycle at g (1)-s transition and m phase by 3-iodoacetamido benzoyl ethyl ester, a new type of tubulin ligand. "Cancer Res. 2002 Nov 1; 62 (21): 6080-8.; Bocca C, など. "Cytoskeleton-interacting activity of geiparvarin, diethylstilbestrol and conju- gates. "Chem Biol Interact. 2001 Sep 28; 137 (3): 285-305.; Botta B, など. "Aryltetralin lig- nans: chemistry, pharmacology and biotransformations. "Curr Med Chem. 2001 Sep; 8(11) :1363-81. ; Poncet J. "The dolastatins,a family of promising antineoplastic agents." Curr Pharm Des. 1999 Mar;5 (3): 139-62.; D'Amato RJ, など. "2-Methoxyestradiol, an endoge- nous mammalian metabolite, inhibits tubulin polymerization by interacting at the colchicine site. "Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26 ; 91 (9): 3964-8.; Kuo SC, など. "Synthesis and cytotoxicity of 1,6, 7,8-substituted2-(4'-substituted phenyl)-4-quinolones and related compounds: identification as antimitotic agents interacting with tubulin. "J Med Chem. 1993 Apr30; 36 (9): 1146-56, 及び Hendriks HR, など. "Preclinical antitumour activity and animal toxi- cology studies of rhizoxin, a novel tubulin-interacting agent. "Ann Oncol. 1992 Nov; 3 (9): 755-63。
【００３１】
本発明の方法のもう１つの重要な観点は、適用される放射線療法及び/又はチューブリン相互作用化合物の投与の“タイミング”（すなわち、処理レジメ）に関する。好ましくは、前記骨局在化放射性薬剤の投与は、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる。前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔で投与される、本発明の方法が好ましい。他方では、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔で投与される。
【００３２】
１つの特定の態様においては、サマリウムSm153レキシドロナム（Quadramet（商標））は、周期１の２日目、1.0mCi/kgの用量で投与されるであろう（すなわち、16週ごとに１度；１周期＝８週）。個々の患者は、許容される場合、２回までの用量のサマリウムSm153レキシドロナムを受けるであろう。サマリウムSm153レキシドロナムは、１分間にわたって、確立された静脈（i.v.）系を通して投与されるであろう。ドセタキセル（Taxotere（商標））は、個々の８週周期の１−３及び５−７週の１日目に、30mg/m2/週の用量で、それぞれの週、１時間にわたってi.v.投与されるであろう。
【００３３】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、16週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される、本発明の方法が好ましい。
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の１日目に投与される、本発明の方法がさらに好ましく、前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30mg/m2/週の用量で投与されるドキセタキセルである、方法がより好ましい。
【００３４】
本発明の方法のさらにもう１つの態様によれば、さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムは、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される。上記態様によれば、エストラムスチンリン酸ナトリウム（Emcyt（商標））は、個々の８週周期の週１−３及び５−７の１−３日目に投与され、そして１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で経口投(p.o.)される。さらにより好ましくは、前記エストラムスチンリン酸ナトリウムは、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される。理想的には、前記エストラムスチンリン酸ナトリウムは、１日当たり２度、280mgの用量で投与される。もちろん、その用量は、個人の許容される用量、及び処理効果を増強するために必要とされる量に依存して、変えられ得る。
【００３５】
本発明の１つの方法においては、１〜８回の前記処理周期が行われる。処理レジメはまた、次の通りに表１に要約されている。
【００３６】
【表１】
2006525965.tif 000002
【００３７】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、８週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される、本発明の方法がまた好ましい。前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の１日目に投与される、本発明の方法が好ましい。
【００３８】
前記骨局在化放射性薬剤が、約1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される、本発明の方法がさらに好ましい。
本発明のさらにもう１つの方法によれば、さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムは、前記処理周期の週１−３及び５−７の間、投与される。さらにより好ましくは、前記エストラムスチンリン酸ナトリウムは、前記処理周期の週１−３及び５−７の１日目に投与される。理想的には、前記エストラムスチンリン酸ナトリウムは、１日２度、280mgの用量で投与される。
【００３９】
本発明の１つの方法においては、１〜16回の前記処理周期が行われる。処理レジメはまた、次の通りに表２に要約されている。
【００４０】
【表２】
2006525965.tif 000003
【００４１】
本発明の方法によれば、投与は、静脈内（i.v.）、経口（p.o.）、及び/又は皮下的に行われる。さらに、投与は、本発明の方法の異なった態様とは無関係に、ボーラス用量で、又は数回の用量で行われる。
最終的に、本発明のさらにもう1つの態様によれば、異なった処理レジメが組合され得、例えば最初に、本発明の第２の（“短い”）典型的な処理レジメが行われ、そしてその後、本発明の第１の（“長い”）典型的な処理レジメが行われ、又はその逆もまた可能である。
【００４２】
本発明のもう１つの観点は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における骨関連癌の処理及び/又は骨関連癌に関連する痛みの軽減のための方法に関する。一般的に、前記骨関連癌は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る、転移性癌性疾患群から選択される。前記癌性疾患がホルモン難治性前立腺癌（HRPC）である、本発明の方法が最も好ましい。
【００４３】
本発明の骨関連癌の処理方法の１つの態様として、前記チューブリン相互作用化合物は、好ましいは、前記患者の骨の痛みの軽減のために効果的である量で、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後で投与される。
本発明の骨関連癌の処理方法の1つの部分として、前記骨局在化放射性薬剤は、アミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSam153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される。EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから選択されたアミノホスホン酸が好ましい。
【００４４】
本発明の骨関連癌の処理方法のさらにもう１つの観点として、前記骨局在化放射性薬剤は、約0.005〜5.0mCi/kgの用量で投与され、そして好ましくは1.0mCi/kgの用量で投与される。本発明の骨関連癌の好ましい処理方法においては、前記チュウブリン相互作用化合物は、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、さらに好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与され、そして最もこのましくは、約30mg/m2/週の用量で投与される。
【００４５】
本発明の骨関連癌の処理方法の他の部分として、前記チューブリン相互作用化合物は、ドセタキセル、エストラムスチン、ドキソルビシン、パクリタキセル、タモキシフェン、ビングラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド及び同様のものを含んで成る群から選択された化学療法剤である。他の適切な化合物は、上記に列挙される。
【００４６】
本発明の骨関連癌の処理方法のもう１つの重要な観点は、適用される放射線療法及び/又はチューブリン相互作用化合物の投与の“タイミング”（すなわち、処理レジメ）に関する。一般的に、処理スケジュールは、関与する骨関連癌の差異及び処理される患者の個々の患者のパラメーターに基づかれるマイナーの補正を伴って、上記のように存在することができる。それらの補正は、当業者、例えば医者に容易に決定され得る。
【００４７】
本発明のさらにもう1つの観点は、次の成分：ａ）医薬的有効量の骨局在化放射性薬剤、ｂ）医薬的有効量のチューブリン相互作用化合物、及びｃ）任意には、適切な医薬的に許容できる緩衝液及び/又は希釈剤を含んで成る、癌疾患の処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のためのパーツのキット（ここで前記骨局在化放射性薬剤の量は、患者に適用される場合、骨髄のいずれかの実質的な剥離も引起されないであろう有効量の前記骨局在化放射性薬剤を含んでなる）に関する。
【００４８】
前記骨局在化放射性薬剤が、アミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される、本発明のキットが好ましい。好ましくは、前記アミノホスホン酸は、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択される。
【００４９】
本発明のキットの１つの態様によれば、前記骨局在化放射性薬剤は、約0.005〜5.0mCi/kgの用量、及び好ましくは1.0mCi/kgの用量での投与のために適切であり、そして前記チューブリン相互作用化合物は、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、さらに好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与され、そして最も好ましくは約30mg/m2/週の用量で投与される。
本発明のキットのさらにもう１つの態様によれば、前記チューブリン相互作用化合物は、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与され、好ましくは20〜100mg/m2/週の用量で投与され、さらに好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与され、そして最も好ましくは約30mg/m2/週の用量で投与される。
【００５０】
本発明のキットのさらにもう１つの態様によれば、チューブリン相互作用化合物は、ドセタキセル、ドキソルビシン、タモキシフェン、ビングラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド及び同様のものを含んで成る群から選択された、直接的に及び/又は間接的にチューブリン相互走査する化学療法剤である。他の適切なチューブリン相互作用化合物は、上記の通りである。
【００５１】
本発明の追加の観点として、他の化学療法剤、例えばパクリタキセル及び/又はエストラムスチンは、治療の間、投与され得る。好ましくは、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間の投与のために適切である。さらにより好ましくは、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔での投与のために適切である。さらにより好ましくは、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔での投与のために適切である。
【００５２】
本発明によれば、キットは、すぐに使用できるか、又は使用の直前、異なった成分を混合することにより活性剤を調製するために使用されるキットを形成することができる。そのようなキットについての１つの例は、99mTc（V）−DMSAを即座に調製するために、Chauhan UP,など. (in:”Evaluation of a DMSA kit for instant preparation of 99mTc (V)- DMSA for tumour and metastasis scintigraphy.”Int J Rad Appl Instrum B 1992 Nov; 19 (8): 825-30)における腫瘍及び転移シンチグラフィーについて記載されるキットである。もう１の観点については、キットは、例えばLuurtsema G, など (“An automated synthe- sis module for preparation of L-3- [123I] iodo-alpha-methyl tyrosine.”Appl Radiat Isot 2001 Dec; 55 (6): 783-8)に記載されるようにして、ロボットにより生成され得る。
【００５３】
上記に示されるように、１つの観点において、本発明は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための医薬組成物の調製のためへの骨局在化放射性薬剤の使用を特徴とする。
【００５４】
本発明のもう１つの観点は、患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さないであろう有効量で、前記患者に、骨局在化する放射性薬剤と組合してチューブリン相互作用化合物を投与することを含んで成る、患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための医薬組成物の調製のためへのチューブリン相互作用化合物の使用を提供する。本発明の処理の１つの部分として、前記チューブリン相互作用化合物は、骨局在化放射性薬剤の投与の前及び/又は後で投与される。上記使用においては、前記有効量は、前記患者の骨の痛みを軽減するのに効果的であることが好ましい。
【００５５】
本発明の使用のもう１つの観点によれば、前記癌性患者は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される。さらに、前記癌性患者は、骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌であり得る。前記癌性疾患がホルモン難治性前立腺癌（HRPC）である、本発明の使用が最も好ましい。
【００５６】
本発明の使用の１つの部分として、前記骨局在化放射性薬剤は、アミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm, 166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される。EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから選択されたアミノホスホン酸が好ましく、そしてDTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択されたポリアミノカルボン酸が好ましい。
【００５７】
本発明の使用のさらなるもう１つの観点によれば、前記骨局在化放射性薬剤は、約0.005〜5.0mCi/kgの用量で投与され、そして好ましくは1.0mCi/kgの用量で投与される。好ましくは、使用されるチューブリン相互作用化合物は、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される。
【００５８】
本発明の使用の他の部分として、前記チューブリン相互作用化合物は、直接的に及び/又は間接的に相互作用し、そしてビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である。好ましくは、前記化学療法剤はタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである。
【００５９】
本発明のさらにもう１つの好ましい使用は、前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われることを包含する。他方では、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される。
【００６０】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される、本発明の使用が好ましい。好ましくは、約100〜400mgの用量で、より好ましくは約280mgの用量で１日当たり２度、毎週投与される、エストラムスチンリン酸ナトリウムの投与をさらに含んで成る本発明の使用が好ましい。本発明の使用のさらにもう１つの態様によれば、前記投与は、静脈内（i.v.）、経口（p.v.）及び/又は皮下投与である。本発明の使用のさらにもう１つの態様によれば、前記投与は、ボーラス投与又は複数回の投与である。
【００６１】
本発明のさらにもう1つの観点は、次の成分：ａ）医薬的有効量の骨局在化放射性薬剤、ｂ）医薬的有効量のチューブリン相互作用化合物、及びｃ）任意には、適切な医薬的に許容できる緩衝液及び/又は希釈剤を含んで成る、癌疾患の処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のためのパーツのキット（ここで前記骨局在化放射性薬剤の量は、患者に適用される場合、骨髄のいずれかの実質的な剥離も引起されないであろう有効量の前記骨局在化放射性薬剤を含んでなる）に関する。
【００６２】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm, 166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される、本発明のキットが好ましい。好ましくは、前記アミノホスホン酸は、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される。
【００６３】
本発明のキットの１つの態様によれば、前記骨局在化放射性薬剤は、約0.005〜5.0mCi/kgの用量、及び好ましくは1.0mCi/kgの用量での投与のために適切である。前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される、本発明のキットか好ましい。
【００６４】
本発明のキットのさらにもう１つの態様によれば、前記チューブリン相互作用化合物は、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される。本発明のキットのさらにもう１つの態様によれば、前記チューブリン相互作用化合物は、ビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である。
【００６５】
本発明のキットの好ましい態様においては、前記化学療法剤はタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである。より好ましくは、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間の投与のために適切である。さらにより好ましくは、前記骨局在化放射性薬剤は、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔での投与のために適切である。
【００６６】
上記に示されるように、本発明は、１つの観点において、前記癌性疾患が、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される、キットの使用、及び/又は前記患者における骨の痛みの軽減のためへのキットの使用を特徴とする。本発明のキットの好ましい使用は、ホルモン難治性前立腺癌（HRPC）の処理、及び/又は骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌の処理においてである。本発明のキットの好ましい使用においては、前記投与は、静脈内（i.v.）、経口（p.o.）及び/又は皮下投与である。本発明のキットの好ましい使用においては、前記投与は、ボーラス用量又は数回の用量で行われる。
【００６７】
“チューブリン相互作用化合物”とは、細胞のチューブリンシステム、例えばチューブリンに対して作用する細胞分裂のインヒビターを、直接的に及び/又は間接的に妨げるために、前記システムを、直接的に（例えば、チューブリンシステムと相互作用することにより）、及び/又は間接的に（例えば、微小管関連のタンパク質（MAP）との相互作用により、又は細胞中の微小管機構の一部の遺伝子発現との干渉による）、細胞チューブリンシステムを妨げる化学療法を意味する。
【００６８】
“処理”又は“治療”とは、異常挙動性、例えば増殖性疾患に関して、一定の型の細胞又は組織の状態を逆転するか、又は軽減するか、又は低める方法を意味する。好ましくは患者に適用される。本発明の処理は、８週又は16週の期間を意味するであろう“処理周期”で行われる。
【００６９】
“骨局在化放射性薬剤”とは、骨の痛み及び/又は骨疾患に関連する疾病の治療及び/又は痛の軽減のために特別に使用される放射性薬剤を意味するであろう。そのような疾病は、骨自体に直接的に局在するか（例えば、骨髄癌）、又は多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、婦人科癌、胃癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る骨−転移性癌疾患群、特にホルモン難治性前立腺癌（HRPC）を含んで成る骨転移性癌性疾患に間接的に関連する。
【００７０】
“〜と組合せて”とは、本発明のチューブリン相互作用化合物、及び/又は放射性薬剤及び/又は化学療法剤のその必要な患者への前記組合せの相乗治療効果（放射線相乗性）を可能にする態様での投与を意味する。前記組合せは、同時に又は間隔を開けて行われ得る。例として、本発明の間、放射性薬剤は、チューブリン相互作用化合物及び任意には、化学療法剤と組合して、処理の周期の第１週で投与される。それにもかかわらず、処理周期内のいずれかの組合せが、お互い“組合せて”として見なされるであろう。
【００７１】
“医薬組成物”とは、少なくとも１つの活性成分を含んで成る組成物を意味し、これにより、前記組成物は、哺乳類（例えば、ヒト、但しそれだけには限定されない）において特定の効果的な結果についての調査に従う。当業者は、活性成分が、骨関連疾患、例えば癌の処理の場合、当業者の必要に基づいての所望する効果的な結果を有するかどうかを決定するための適切な技法を理解し、そして評価するであろう。
【００７２】
本発明においては、本発明に従っての組合せ治療の安全性及び許容性を評価し、そして確めるための研究が行われた。テクネチウム（99Tc）−ラベルされたビスホスホネートにより確められ、そして化学療法処理のために適切な、１つよりも多くの骨芽細胞骨転移を有する前立腺のホルモン難治性腺癌を有する患者が、この研究に包含される。
本明細書に引用されるすべての出版物は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明は現在、次の例に基づいてさらに記載されるが、それらは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００７３】
研究の主要目的を確認するために、サマリウムSm153レキシドロナム及びドセタキセル治療、任意には並びにエストラムスチンの組合せの安定性及び許容性が研究されるであろう。第２の目的として、サマリウムSm153レキシドロナム及びドセタキセル治療、任意には並びにエストラムスチン処理の組合せのHRPCを有する患者における効能が研究されるであろう。
研究のパート１は、患者の小コホート（N＝約10）における、サマリウムSm153レキシドロナム、エストラムスチン及びドセタキセル治療の組合せの単一の８週周期の安全性及び許容性を評価するであろう。
【００７４】
パート２は、より長い期間（32週）、処理された患者の第コホート（N＝約60）における、エストラムスチン/ドセタキセル治療と組合して、16週ごとに１度（合計２回の用量）、与えられるサマリウムSm153レキシドロナムの安全性及び許容性を確めるであろう。さらに、この研究は、サマリウムSm153レキシドロナム、（任意には、エストラムスチン）、及びドセタキセル処理の組合せのHRPCを有する患者における効能を評価するであろう。
【００７５】
30mg/m2/週のドセタキセルの毎週の投与及び任意には、週３日投与される560mg/日エストラムスチンと組合わされるサマリウムSm153レキシドロナムの企画が選択されるであろう。なぜならば、安全性及び効能のより密接したモニターを可能にすることが予測され、そして３週ごとに１度投与されるドセタキセル＋週当たり５日、投与されるエストラムスチンのレジメに比較して、低い全体の毒性プロフィールを有することが予測されるからである。対照グループは、この研究においては使用されないであろう。
患者を処理グループに割り当てる方法は、これがランダム化を伴わないで開放−ラベル研究であるので、使用されない。
【００７６】
研究企画：
研究集団の選択：
99Tc−ラベルされたビスホスホネートにより確められ、そして化学療法処理のために適切な、１つよりも多くの骨芽細胞骨転移を有する前立腺のホルモン難治性腺癌を有する患者が包含されるであろう。このプロトコールにおいて、特にことわらない限り、個々の患者はこの研究において１度、包含されるであろう。
【００７７】
包含基準：
患者は、研究に入るために次の基準を満たすべきである：
−前立腺の組織学的に記録された腺癌。
−骨走査上での99Tc−ラベルされたビスホスホネートにより確認された１つよりも多くの骨芽細胞骨転移の存在。
【００７８】
−１又は複数の次のものにより記録されるような臨床学的に進行性のホルモン難治性疾患：これまでの参照値よりもPSAにおける２つの記録される連続的上昇（参照値の後、少なくとも12週間後の第１の上昇）。高められたPSAレベルは少なくとも5ng/mlであるべきである。骨走査上の新規損傷（進行性の測定できる疾患）。二次的に測定できる疾病の上昇。
−従来の手術による去勢が存在しない場合、血清テストステロンは、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストを伴って、50ng/ml以下であるべきである。
【００７９】
−抗アンドロゲン処理を受ける患者は、抗アンドロゲン停止の後、少なくとも１週間離れて、少なくとも２度、PSA値の低下を示すべきではない。フルタミドは、少なくとも４週間、中断し、そしてビカルタミド、メカストロールアセテート、シプロテロンアセテート又はコルタミドは、研究に入れる前、少なくとも６週間、中断されるべきである。
−ビスホスホレート治療を受ける場合、サマリウムSm 153レキシドナム投与の２週間前及び２週間後、ビスホスホネートの維持の同意が必要である。
【００８０】
−18以上の年齢。
−70％以上のKarnofsky性能状態。
−少なくとも８ヶ月の生命の予測。
−下級尿路閉塞又は失調を有する患者は、サマリウムSm153レキシドナムの投与後６時間までの間、膀胱へのカテーテル挿入に同意すべきである。
−研究を通して必要とされるような予定された臨床学的訪問及び検査試験を実施するための同意。
−書かれたインフォームドコンセントを理解する能力及びそれに署名する意志。
【００８１】
排除基準：
患者は、次の基準のいずれかと適合する場合、研究から排除される：
従来の化学療法；全身性骨用放射線療法剤による従来の処理；研究開始の４週間以内での放射線治療の受容；研究開始の90日以内での骨転移のために待期的放射線療法の受容；病理学的長骨の骨折（手術的に許容されない場合、）、病理学的長骨の切迫骨折（50％以上のX線に基づく皮質侵食）、又は脊髄圧縮；骨走査に基づく75％以上の肋骨、脊椎及び骨盤の骨の転移性関与；ホスホネート化合物、ポリソルベート80により調製された薬物、又はデキサメタゾンに対する既知の過敏性；エストラジオール又はナイトロジェンマスタードに対する既知の過敏性；活性血栓静脈炎又は血栓塞栓障害の病歴；深静脈血栓症又は肺塞栓の病歴；既知のNYHAクラスIII −IVうっ血性心不全；研究開始の６ヶ月以内での狭心症における臨床学的に適切な変化；研究開始の１年以内での心筋梗塞；抹消ニューロパシー（２段階以上）；活性CNS又は硬膜上脳転移；活性又は制御されていない細菌、ウィルス又は菌類感染；散在性血管内凝固の臨床学的診断；1500/mm3以下のANC：3500/mm3以下のWBC計数；135,000/mm3以下の血小板計数；10g/dL以下のヘモグロビン；1.5mg/ｄL以上の血清クレアチニン；1.5×ULN以上の合計ビリルビン；1.5×ULN以上のSGOT（AST）及びSGPT（ALT）；1.5ULN以上のPT/PTT；又は5ng/ml以下のPSA。
【００８２】
処理又は評価からの患者の排除：
患者は、次のもののいずれかを経験する場合、研究から永久的に排除される：
下記に定義されるようなDLT；ドセタキセルの２回以上の用量変更；２週間までのサマリウムSm153レキシドロナム処理における遅延の後、不適切なANC及び血小板計数状態又は回収（1500/mm3以上のANC及び75,000/mm3以上の血小板計数）；ドセタキセル処理による再攻撃の後、再発が存在する場合の段階２のアナフィラキシー又は過敏性；症候性不整脈；症候性胸膜滲出；造血増殖因子支持の必要性；疾病進行；企画された研究処理以外の抗腫瘍治療の受容。
【００８３】
処理：
処理は、臨床学的設定における外来患者に対して行われるであろう。このプロトコールに記載される研究又は市販の剤又は治療以外のそれらは、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はビスホスホネートの連続した使用を除いて、疾病を処理するために管理されない。ビスホスホネート治療を受ける患者は、サマリウムSm153レキシドロナムの個々の投与の２週間前及び２週間後、開始を止められるであろう。すべての患者は、パッケージ挿入ガイドラインに導入ガイドラインに従って、基本訪問及び薬剤注入を受ける。臨床学的及び実験用モニターリングは、パッケージ導入ガンドラインに従って行われるであろう。
【００８４】
医薬化合物：
サマリウムSm153レキシドロナム以外のすべての研究薬剤は、市販源から得られる。サマリウム153レキシドロナムは、Berlexにより供給されるであろう。
サマリウムSm153レキシドロナム：
使用されるサマリウムSm153レキシドロナムは、Cytogen Corp. (Princeton, NJ)からの許可下でDuPont Pharmaceuticals Co. (Billerica, MA)により、Berlex Laboratories (Richmond, CA)のために製造されるであろう。
【００８５】
Quadramet（商標）は、検量下で、1850±185MBq/ml（50±5mCi/ml）のサマリウム153を含む単一用量の10mlのガラスバイアルにおいて凍結されたまま供給される。バイアルは、鉛シード下で輸送される。薬剤製品は、ラベル上に示される検量の時間の48時間後、又は融解の８時間後、満期になる。パッケージ導入必要条件に従って、Qundramet（商標）は、鉛シールされた容器において−10℃〜−20℃で凍結して貯蔵されるべきである。Quadramet（商標）の貯蔵及び廃棄は、この放射性核種の使用を許可されている政府機関の適切な規則に従う態様で管理されるべきである。
【００８６】
エストラムスチンリン酸ナトリウム；
エストラムスチンリン酸ナトリウム（Emcyt（商標）（エストラムスチン））は、Pharmacia & Upjohn  S. p. A. (Ascoli Piceno, Italy)により、Pharmacia & Upjohn Company (Kalamazoo, MI)のために製造される。Emcyt（商標）は、140mgのエストラムスチンホスフェートに等しい二ナトリウム塩一水和物としてエストラムスチンリン酸ナトリウムを個々に含む白色不透明のカプセルとして供給される。パッケージ導入必要条件に従って、Emcyt（商標）カプセルは、２℃〜８℃（36°F〜46°F）で貯蔵されるべきである。
【００８７】
ドセタキセル：
ドセタキセル；Taxotere（商標）（ドセタキセル）は、Aventis Pharmaceuticals Products Inc. (Bridgewater, NJ)により製造される。Taxotere（商標）は、付随する無菌の非発熱物質性希釈剤（注射用水中、13％エタノール）バイアルと共に、無菌の発熱物質フリーの非水性、粘性溶液として単一用量バイアルに供給される。
パッケージ導入必要条件に従って、Taxotere（商標）は、２℃〜25℃（36°F〜77°F）で貯蔵されるべきである。明るい光から保護するためにオリジナルパッケージに保持する。凍結は、製品に悪影響を及ぼさない。抗癌薬剤の正しい取扱及び廃棄のための方法は、考慮されるべきである。
【００８８】
統計学的方法：
応答割合は、応答のために評価できると思われるそれらの応答割合の応答体の観察される割合を用いて評価される。観察される応答割合におけるサンプリング誤差を定量化するために、二項分布に対する正常な近似を用いることにより、応答割合の情報片側信頼区間（CI）を構成するであろう。患者の生存時間は、研究への登録者と、必要な場合、データの検閲を伴って、死亡が存在しても又は存在しなくても、接触の最後の日との間の時間として定義されるであろう。死亡に対する時間の生存分布は、kaplan及びMeierの生成物−制限方法を用いて評価されるであろう。
【００８９】
この研究のエンドポイントは、要約統計学（平均、メジアン、頻度、等）に基づいて、説明分析される。第１及び第２エンドポイントが計算され、そして記載されるであろう。２−側カイ−二乗検定は、行われる単なる統計学的試験である。患者は、12ヶ月までの期間にわたって登録される（追従を包含する）。
【００９０】
合計約60人の患者が研究に登録され、そして個々の場所は１〜20人の患者を登録する。この数は、２周期の処理を完結した約50人の評価できる患者をもたらすことが予測される。約50人の患者のサンプルサイズは、DLTを有する患者の割合が、２−側カイ−二乗検定及びa＝0.05の有意性レベルを用いて、90％の効率を伴って、0.40（40％）のゼロ仮説に対して0.20（20％）である仮説を試験するために十分であろう。
【００９１】
処理パート１：
約10人の患者の初期コホートが、組合せ処理を受けるであろう。コホート中の２人の患者がDLTを示す場合、もう１つの４人の患者は、その用量で処理され、そしてわずか２人が研究のパート２が開始される前、DLTを経験する。研究は、初期10人の患者のうち５人又はそれ以上の患者がDLTを経験する場合、永久的に停止されるであろう。パート１においてDLTを経験していない患者は、パート２に続くことができる。
【００９２】
処理パート２：
DLTを経験しているパート１からの患者は、３回までの追加の周期の組合せ治療を受ける。パート２の登録されるすべての他の患者は、４回までの処理周期を受ける。これは、DLTの累積発生率がいずれかの時点で40％を越える場合、停止されるであろう。
【００９３】
研究の第１エンドポイント：
第１エンドポイントは、処理周期１及び２（週16を通して累積的）において用量−制限毒性（DLT）を経験する患者の割合である。DLTは、38.3℃以上の発熱を有する段階４の好中球減少症（500/mm3以下の絶対好中球計数［ANC］）、段階４の血小板減少症（10,000/mm3以下の血小板計数）、又はいずれかの非血液学的段階３又は４の毒性により、National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteriaを用いて定義される。段階３又は４の吐気、嘔吐、粘膜炎、疲労又は脱毛症、又は段階３の下痢は、DLT現象として見なされないであろう。
【００９４】
第２エンドポイント：
第２エンドポイントは、生存応答割合（前立腺−特異的抗原［PSA］、コンピューター処理された断層撮影法［CT］走査又は磁気共鳴イメージング［MRI］、又は骨走査により測定される）、及び疾病進行（PSA、CT走査又はMRI、又は骨走査により測定されるような）である。
この試験における安全性は、連続的にモニターされ、そしていずれかのDLTが、それらの発生の24時間以内に研究管理に報告される。
【００９５】
研究の目的：
第１目的：
第１目的は、任意のエストラムスチン及びドセタキセルと組合して投与されるサマリウムSm153レキシドロナムに関連する悪影響の発生及び苛酷性に基づいて、安全性及び許容性を確立することであろう。
【００９６】
１周期/４周期の組合せ処理の安全性及び許容性：
安全性に関しては、約10人の患者が、２〜３の薬物レジメにより処理され、そして安全性及び許容性について評価されるであろう。患者は、８週周期の２日目、1.0Ci/kgのサマリウムSm153レキシドロナムを受けるであろう。任意には、エストラムスチンが、週１−３及び５−７の１−３日目に投与され、そしてPO日当たり２度、280mgの用量で与えられるであろう。ドセタキセルは、８週周期の週１−３及び５−７の１日目に30mg/m2/週で投与されるであろう。
【００９７】
DLTを経験せず、そして第１周期の間、処理による安定した又は応答性疾病を有するすべての患者は、パート２（下記参照のこと）に入り、そして３回までの追加の周期の処理を受けるであろう。
周期１及び３は、サマリウムSm153レキシドロナム/任意のエストラムスチン/ドセタキセル治療の組合せから成り、そして周期２及び４は、エストラムスチン/ドセタキセル治療から成る。患者は、追加の周期を開始する前、適格性基準を満たすべきである。患者は、疾病の進行を経験する場合、永久的に研究から排除される。研究停止の規則は、上記に概略される。
【００９８】
個々の患者についての研究の合計の期間は、36週まであろう。これは、４回の８週の処理周期（合計32週）及び最終周期の完結の後、４周の追従評価から成る。生存状態についての追加の追従評価は、最終周期の完結の後、12ヶ月まで続く。
【００９９】
第２目的：
第２目的は、組合せレジメの効能、例えば生存性、応答割合、疾病の進行及び痛みに対するその影響を評価することである。
【０１００】
実際の処理：
サマリウムSm153レキシドロナムは、２回の８週処理周期（すなわち、16週）ごとに１度、１分間にわたって、確立されたi.v.系を通して投与されるであろう。個々の患者は、許容される場合、２回までの用量のサマリウムSm153レキシドロナムを受ける。薬剤及びその配合、調製、投与、貯蔵、安定性及び悪影響の一般的記載については、パッケージ挿入物を参照のこと。
【０１０１】
サマリウムSm153レキシドロナムは、研究場所に直接的に凍結されたまま送られる。サマリウムSm153レキシドロナムは、投与まで、遮断された容器において、凍結されたまま貯蔵されるべきである。融解の後及び投与の前、研究者は、サマリウムSm153レキシドロナムについての正しい検量設定を有する放射性同位体用量検量器を用いて、合計の放射能についてサマリウムSm153レキシドロナムをアッセイする。個々の患者に投与される合計の活性は、サマリウムSm153レキシドロナムの投与の前及び直後、用量物を含む注射器をアッセイすることにより決定されるであろう。サマリウムSm153レキシドロナムのアリコートが、pHが7.0−8.5の範囲にあることを確めるために、アッセイされるであろう。
【０１０２】
特別な用心が、衣服、ベッド用リネン類、及び患者の環境の放射能汚染の危険性を最少にするために、サマリウムSm153レキシドロナムの投与に続いて、払われるべきである。尿路閉塞又は尿失調を有する患者は、サマリウムSm153レキシドロナムの投与の後、６時間カテーテルを挿入されるべきである。研究者は、研究場所からの患者の解放に関してNuclear Regulatory Commission (NRC)の規則に従うべきである。
【０１０３】
サマリウムSm153レキシドロナムは、EDTMP又は類似するホスホン酸キレート化剤に対して既知の過敏性を有する患者においては禁止される。急性毒性の徴候がサマリウムSm153レキシドロナムの投与の間、存在する場合、注入は停止され、そして適切な支持測定が取られるべきである。
【０１０４】
エストラムスチン：
エストラムスチンは、個々の８週周期１−３及び５−７週の１−３日目に投与され、そして280mgの用量で１日当たり２度、p.o. 投与されるだろう。薬剤及びその配合、調製、投与、貯蔵、安定性及び悪影響の一般的記載については、パッケージ挿入物を参照のこと。患者は、未使用のエストラムスチンを研究場所に戻すことを要求された。
すべての患者は、深静脈血栓症の予防のために同時ワルファリンを受ける。ワルファリンは、研究の期間、毎日、２mg/日の用量でp.o. 投与され、そしてエストラムスチン投与と同じ日に開始されるであろう。
【０１０５】
ドセタキセル：
ドセタキセルは、個々の８週周期の１−３及び５−７週の１日目、30mg/m2/週の用量でi.v.投与されるであろう。個々の患者は、合計４周期までのドセタキセルを受ける。薬剤及びその配合、調製、投与、貯蔵、安定性及び悪影響の一般的記載については、パッケージ挿入物を参照のこと。
患者は、過敏性反応及び流体保持の予防のためにデキサメタゾンを受けるであろう。デキサメタゾンは、ドセタキセル投与の12時間前、ドセタキセル投与の１時間前、及びドセタキセル投与の12時間後、8mgの用量でp.o. 投与されるであろう。
【０１０６】
注意：
骨髄抑制を、サマリウムSm153レキシドロナム及びドセタキセルの両者に関して観察した。段階3/4の好中球減少症の危険性は、ドセタキセルが高い用量で３週ごとに１度よりもむしろ低い用量で毎週与えられる場合、低められると思われるが、患者は、毎週及び全研究機関を通して必要に応じ、骨髄抑制の徴候及び症状について密接してモニターされるべきである。
【０１０７】
研究における用量の選択：
この研究に関するエストラムスチン及びドセタキセルの用量は、低い頻度の高い用量のドセタキセル/エストラムスチン療法に比較して（Natale 1998, Natale 1999, Kosty 2000, Copur 2001）、HRPC設定において低い毒性を伴って類似する効能を示した、毎週の低用量ドセタキセル＋短期間のエストラムスチンの最近の研究に基づいて選択されるであろう。さらに、それらの剤はまた、放射線感受性性質も示している（Pradier 2001, Kou- kourakis 1998, Koukourakis 1999, Ekiov 1994, Ryu 1994, Edgren 2000, Kirn 1994）。FDA許容の用量の1.0mCi/kgのサマリウムSm153レキシドロナムが、16週ごとに１度、投与されるよう選択されるであろう。なぜならが、この間隔は、細胞計数の完全な回復を可能にし、そして痛みの軽減の最大持続期間を提供することが示されているからである（Serafini 2001）。
【０１０８】
個々の患者についての用量の選択及びタイミング：
患者は、８週周期の２日目、1.0Ci/kgのサマリウムSm153レキシドロナムを受けるであろう（投与は、可能な薬剤輸送/スケジュール衝突を可能にするために１〜３日目に可能にされるであろう）。エストラムスチンは任意には、１−３及び５−７週の１−３日目に投与され、そして１日当たり２度、280mgの用量でp.o.投与されるであろう。ドセタキセルは、８週周期の１−３及び５−７週の１日目、30mg/m2/週で投与されるであろう。
患者は、それぞれの日、同時に、エストラムスチン（並びに予防性デキサメタゾン及びワルファリン）を投与し、そして鎮痛使用の他に、他の同時投薬、痛み及び悪影響を、患者の日記に個々の投与の日時と共に記録するよう指図されるであろう。
【０１０９】
DLTの定義：
DLTは、次のもののいずれかとして定義されるであろう：38.3℃以上の発熱を有する段階４の好中球減少症（500/mm3以下のANC）：段階４の血小板減少症（10.000/mm3以下の血小板計数）；吐気、嘔吐、粘膜炎、疲労又は脱毛症を除く段階３又は４の毒性；又はNCI CTC基準（Version 2.0, April 30, 1999）を用いての段階３の下痢。疾病の進行、又は疾病応答の欠如は、DLT現象として見なされない。
【０１１０】
解釈、用量低下、又は毒性による中断：
患者がDLTについての定義を満たさない毒性を経験する場合、次の基準が、サマリウムSm153レキシドロナム、エストラムスチン及びドセタキセル投与を遅延するか又は変更するために、又は研究から患者を永久的に排除するために使用されるであろう。
【０１１１】
サマリウムSm153レキシドロナム：血液学的毒性：
第２の用量のサマリウムSm153レキシドロナム処理（周期３の２日目）のために、患者は、1500/mm3以上のANC、75,000/mm3以上の血小板計数及び非血液学的毒性からの満足する回復性を有するべきである。それらの基準がスケジュールの処理日に満たされない場合、処理は２週間までの間、遅延されるべきである。ANC及び血小板計数が２週以内に回復しない場合、患者は研究から排除されるであろう。
さらに、初期用量のサマリウムSm153レキシドロナムに対する患者の臨床学的及び血液学的応答が、サマリウムSm153レキシドロナムによる処理を反復する前、考慮される。
【０１１２】
エストラムスチン：肝臓毒性：
肝臓毒性が発生する場合（ビリルビン、又は1.5ULN以上のSGOT/SGPT）、エストラムチンは低められるか、又は患者は、処置する医者の判断で、試験から永久的に排除されるであろう。ビリルビン及びSGOT/SGPT値は、個々の治療周期の前に得られ、そして処理する医者により再考される。
【０１１３】
ドセタキセル：血液学的毒性：
ANCが処理周期の開始の前、1500/mm3以下である場合、処理は、ANCが1500/mm3以上になるまで、遅延されるであろう。ドセタキセルは、遅延が７日以上でない場合、100％の用量で再開発され、この場合、続くドセタキセル用量を25％低める。ANCが治療において遅延の２週間以内に回復しない場合、患者は研究から排除されるであろう。血小板計数が治療の日、75.000/mm3以下である場合、処理は、75.000/mm3以上まで遅延され、そして続くドセタキセルの用量は25％、永久的に低められるであろう。血小板計数が治療において遅延の２週以内に回復しない場合、患者は研究から排除されるであろう。患者が７日以上の間、40.000/mm3以下の血小板最下点を伴って出血症状を経験する場合、ドセタキセルは25％低められるであろう。出血症状が治療における遅延の２週以内に75,000/mm3以上の血小板計数を解決しない場合、患者は、研究から排除されるであろう。
【０１１４】
患者が、用量低下の後、類似する血液学的毒性を経験する場合、続く用量のさらなる25％の低下が実施されるであろう。ドセタキセル治療における２回までの用量低下が可能にされるであろう。患者が血液学的毒性のために、さらになる用量低下を必要とする場合、研究処理は中断されるべきである。
【０１１５】
ドセタキセル：非血液学的毒性：
患者が非血液学的毒性を経験する場合、次の用量変更基準が使用される：段階３又は４の疲労を経験する患者は、彼らが段階２以下の回復に達成するまで、処理を制御されるであろう。続くドセタキセル用量は、25％低められる。段階２以下の回復が治療における遅延の２週以内に達成されない場合、患者は研究から排除され；段階３の下痢又は粘膜炎症、又は段階２の神経障害（下記参照のこと）を経験する患者は、ドセタキセルを25％低められ；患者が研究の薬物処理を良好に許容できると思われない場合、ドセタキセルは、処置する医者の考えで25％低められ；アナフィラキシー/過敏性：中位の（段階２）の症状に関しては：中位の症状が再攻撃の後、再発する場合、ドセタキセル注入が停止され、患者は研究処理から中断され、そしてその現象が、悪影響として報告されるであろう。
【０１１６】
患者が重度の生命−脅威の症状（段階３又は４）を経験する場合、研究処理は中断され；心血管：徴候性不整脈：化学療法を停止し、そして研究処理から患者を中断し、臨床学的うつ血性心不全：患者がNCI CTC基準に従って段階３又は４のLVEFを経験する場合、患者は研究から中断され；流体保持：流体保持は利尿により緩和され得る、ドセタキセルの認識される合併症である。
【０１１７】
ループ利尿薬は、流体保持を処理するために賢明に使用されるべきであり；患者は、彼らが徴候性肺滲出を経験する場合のみ、研究から中断され；末梢神経障害：段階１の強度である場合、十分な用量で治療を続け；段階２の強度である場合、ドセタキセルを25％低め；ドセタキセル療法における２用量までの低下が末梢神経障害のために可能にされる。患者が神経障害により、さらなる用量低下を必要とする場合、研究処理は中断されるであろう。肝臓性：肝臓毒性が発生する場合（ビリルビン、又は1.5ULN以上のSGOT/SGPT）、ドセタキセルは低められるか、又は患者は、処置する医者の判断で、試験から永久的に排除されるであろう。ビリルビン及びSGOT/SGPT値は、個々の治療周期の前に得られ、そして処理する医者により再考される。
【０１１８】
事前及び同時治療：
LH-RHアゴニストを受ける患者は、主要アンドロゲン剥離を続ける。患者は、徴候軽減のための投薬（例えば、鎮痛薬、睡眠薬、抗不安薬）、又は必要に応じて継続する。研究処理の実施に続く他の抗腫瘍療法を必要とする患者は、試験から排除されるであろう。
造血成長因子支持は、患者が研究に登録されている場合、許容されないであろう。エリトロポイエチンの使用は、処理する医者の意志で行われるであろう。成長因子支持を必要とする患者は、研究から排除されるが、しかし安全性に従う。研究の間、投与されるすべての投薬は、CRF上に及び記録に報告されるであろう。
【０１１９】
処理コンプライアンス：
患者は、鎮痛薬使用、他の同時投薬、痛み、及び悪影響の他に、個々のエストラムスチン、デキサメタゾン及びワルファリンの日時を記録するために、日記を提供されるであろう。研究所のスタッフは、個々の予定された診療者訪問で患者による日記を再考し、そしてCRFに対するすべての適切な情報を記載する。その日記は、記録源の一部として研究所で保持される。
【０１２０】
安全性及び効能変数：
安全性及び効能測定及びフローチャートのための方法。個々の研究所での研究者チームは、すべての評価を行い、そして記録源に基づく情報を記録し、そしてCRFを完結することを担当するであろう。可能である場合、同じ研究者職員が、所定の患者に対してすべての評価を行う。すべての実験分析は、中央の実験室で行われる血清PSA分析を除いて、地方の実験室により行われる。
【０１２１】
個々の処理周期の開始は、第１日目として企画されるであろう。評価のために明記された日に診療所訪問を予定するために、あらゆる試みが行われるであろう。すべての訪問は、明記された評価日の７日以内に行われるべきである。研究−要求された血液試験が、研究薬剤投与の48時間以内に行われる。行われる評価は、次のセクションに記載され、そして評価のスケジュールに要約される（下記表３及び表４）。
【０１２２】
サマリウムSm153レキシドロナム方法：
次の方法は、サマリウムSm153レキシドロナム処理のみの投与に適用する（周期１及び３）：
サマリウムSm153レキシドロナム処理の実施の前：
１）処理の前、４時間以内に少なくとも500mlのi.v.又は経口流体を患者に与える。
２）必要なら、患者にカテーテルを挿入する。
３）パッケージ挿入物に明記される適切な方法及び注意に従って、及びこのプロトコールに特定される用量でサマリウムSm153レキシドロナムを投与する。注射器、針及びi.v.管に残存する剤を、通常の塩溶液によりフラシュする。
【０１２３】
サマリウムSm153レキシドロナム処理の実施の後：
１）投与の後、最初の２時間、30分ごとに生存徴候を記録する。急性毒性の徴候が剤の投与の間に発生する場合、注入は停止されるべきであり、そして適切な支持測定がとられる。急性毒性の場合、低カルシウム血症又はEDTMPに対するアレルギー反応の進行が考慮されるべきである。
２）診療所からの開放の前、少なくとも500mlの流体を患者に摂取すべきである。
３）投与の直後及び診療所からの開放の前、患者から1mの距離での放射線照射読取を得る。
４）処理部屋は、Radiation Safety Officerにより調査されるであろう。患者は、照射読取が州及び連邦規則に従う場合、試験施設から開放され得る。
【０１２４】
研究の最後の評価：
患者は、研究の最後で完結される次の工程を有するであろう：
患者の日記の再考；VAS；悪影響の評価；物理的試験、例えば体重；生存徴候；CBC；血清化学（クレアチニン、BUN、合計のビリルビン、アルカリホスファターゼ、SGOT、SGPT、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩、グルコース、アルブミン、合計タンパク質、カルシウム、リン）；血清PSA（中央の実験室で分析される）；凝固プロフィール（PT/PTT）；尿検査；Karnofsky性能状態；99Tc骨走査；測定できる疾病を有する患者についてのCT走査又はMRI。
【０１２５】
28日の追従評価：
患者は、最後の研究訪問の間、完結される次の工程を有するであろう（研究薬剤の最後の投与の後、28日以上）：
患者の日記の再考；VAS；悪影響の評価；物理的試験、例えば体重；生存徴候；CBC；血清化学（クレアチニン、BUN、合計のビリルビン、アルカリホスファターゼ、SGOT、SGPT、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩、グルコース、アルブミン、合計タンパク質、カルシウム、リン）；血清PSA（中央の実験室で分析される）；凝固プロフィール（PT/PTT）；尿検査；Karnofsky性能状態。
【０１２６】
長期追従評価：
すべての患者は、生存性及び受容される追加の疾病関連処理を決定するために、最後の研究訪問の後、３，６，９及び12ヶ月で診療所訪問又は電話により接触せしめられるであろう。
【０１２７】
測定の適正性：
前立腺−特異的抗原研究グループ（PSAWG）疾病評価基準（Bubley 1999）、VAS（Ashar-Danesh 2001）、及びKarnofsky性能状態は、HRPCにおける測定の標準の許容される手段である。
【０１２８】
【表３】
2006525965.tif 000004
【０１２９】
【表４】
2006525965.tif 000005
【０１３０】
サマリウムSm153レキシドロナム、任意にはエストラムスチン及びドセタキセル（RED）のこの試験は、転移性前立腺癌の設定における組合された治療薬適用処理の適用性の実施可能性を示すであろう。同時化学放射線療法はしばしば、高められた毒性に関与するが、REDは、十分に許容され、そして外来患者に容易に投与されるであろうことが予測される。応答割合、応答の持続期間及び生存性は、REDの全身性活性を確かにし、そして骨疾患の部位での長期続き且つ実験的な相乗効果を示唆するであろう。開始されるような研究の第１の結果は、組合せの使用にかかわらず副作用の上昇を示さなかった。
【０１３１】
REDによる組合せ治療は、特に複数機関試験において評価される場合（BrUOG：私立、退役軍人病院を包含する、種々の患者数の５種の病因）、非常に効果的であるが、しかしたぶん、個々の剤からの分布を評価することは困難である。
最終的に、組合された治療薬療法が使用されるが、REDは増強された毒性とは関連しないであろう。
【０１３２】
引例の列挙：
Ahmedin J, Thomas A, Taylor Murray T, など. Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-47. 
Akerley W, Butera J, Wehbe T, など. A multi-institutional, concurrent chemoradiation trial of strontium-89, estramustine, and vinblastine for hormone refractory prostate carcinoma in- volving bone. Cancer 2002; 94 (6): 1654-60. 
Akhtar-Danesh N. A review of statistical methods for analysing pain measurements. Eur J Pain 2001; 5 (4): 457-63. 
Alberts AS, Smit BJ, Louw WK, など. Dose response relationship and multiple dose efficacy and toxicity of samarium-153-EDTMP in metastatic cancer to bone. Radiother Oncol 1997; 43 (2): 175-9. 
Bubley GJ, Carducci M, Dahut W, など. Eligibility and response guidelines for phase II clinical trials in androgen-independent prostate cancer: recommendations from the Prostate- Specific Antigen Working Group. J Clin Oncol 1999; 17 (11): 3461-7. 
【０１３３】
Dahut W, など. Strontium-89 and estramustine: delaying treatment failure in hormone- refractory prostate cancer. Proc Am Soc Clin One 1998;17 : 329a. 
Eary JF, Collins C, Stabin M, など. Samarium-153-EDTMP biodistribution and dosimetry estimation.J Nucl Med 1993; 34 (7): 1031-6. 
Edgren M, Lennemas B. Estramustine a radiosensitising agent. Anticancer Res 2000; 20 (4): 2677-80. 
Ekiov S, Westlin JE, Rikner G, など. Estramustine potentiates the radiation effect in human prostate tumor transplant in nude mice. Prostate 1994; 24(1) : 39-45. 
Friedland D, Cohen J, Miller R Jr, など. A phase II trial ofdocetaxel (Taxotere) in hormone- refractory prostate cancer: correlation ofantitumor effect to phosphorylation ofBcl-2. Semin Oncol 1999; 26(5SuppI17) : 19-23. 
【０１３４】
Goeckeler WF, Edwards B, Volkert WA, など. Skeletal localization of samarium-153 chelates: potential therapeutic bone agents. J Nucl Med 1987; 28 (4): 495-504. 
Haldar S, Basu A, Croce CM. Bcl2 is the guardian ofmicrotubule integrity. Cancer Res 1997; 57 (2): 229-33. 
Hatfreld A. Intermittent alternating chemotherapy/hormone therapy combined with strontium- 89 for androgen resistant prostate cancer. Proc Am Soc Clin One 1999; 18. 
Hudes G, Einhom L, Ross E, など. Vinblastine versus vinblastine plus oral estramustine phosphate for patients with hormone-refractory prostate cancer: A Hoosier Oncology Group and Fox Chase Network phase III trial. J Clin Oncol 1999; 17 (10): 3160-6. 
Hudes G. Estramustine-based chemotherapy. Semin Urol Oncol 1997a; 15(1) : 13-9. 
Hudes GR, Nathan F, Khater C, など. Phase II trialof96-hour paclitaxel plus oral estramustine phosphate in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 1997b; 15 (9): 3156- 63. 
【０１３５】
Kim JH, Khil MS, Kim SH, など. Clinical and biological studies of estramustine phosphate as a novel radiation sensitizer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 29 (3): 555-7. 
Kish JA, Bukkapatnam R, Palazzo F. The treatment challenge of hormone-refractory prostate cancer. Cancer Control 2001; 8 (6): 487-95. 
Kosty MP, Ferreira A, Bryntesen T, など. Weekly docetaxel and low dose estramustine phosphate in hormone refractory prostate cancer: a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 365a (abstract). 
Koukourakis MI, Bahlitzanakis N, Froudarakis M, など. Concurrent conventionally fractionated radiotherapy and weekly docetaxel in the treatment of stage IIIb non-small-cell lung car- cinoma.Br J Cancer 1999; 80 (11): 1792-6. 
Koukourakis M, など. Concurrent twice-a-week docetaxel and radiotherapy: A dose escalation trial with immunological toxicity evaluation. J Rad One Biol Phys 1998; 43: 107-14. 
【０１３６】
Koukourakis MI, Kourousis C, Kamilaki M, など. Weekly docetaxel and concomitant boost radiotherapy for non-small cell lung cancer. A phase1/11 dose escalation trial. Eur J Cancer 1998; 34 (6): 838-44. 
Kreis W, Budman D. Daily oral estramustine and intermittent intravenous docetaxel (Taxotere) as chemotherapeutic treatment for metastatic, hormone-refractory prostate cancer. 
Semin Oncol 1999a ; 26 (5 Suppi 17): 34-8. 
Kreis W, Budman DR, Fetten J, など. Phase I trial of the combination of daily estramustine phosphate and intermittent docetaxel in patients with metastatic hormone refractory prostate carcinoma. Ann Oncol 1999; 10 (1): 33-8. 
Laing N,DahllofB, Hartley-Asp B, など. Interaction of estramustine with tubulin isotypes. 
Biochem 1997; 36 (4): 871-8. 
【０１３７】
Natale RB, Zaretsky S. Phase1/11 trial of estramustine (E) with taxotere (T) or vinorelbine (V) in patients (pts) with metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 338a, 1998 (abstract). 
Natale RB, Zaretsky S. Phase1/11 trial of estramustine (E) and taxotere (T) in patients (pts) with metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 348a, 1999 (abstract). 
Petrylak D. Phase I trial of docetaxel with estramustine in androgen independent prostate can- cer. J Clin Oncol 1999a ; 17 (3): 958-67. 
Petrylak DP, Macarthur R, O'Connor J, など. PhaseI/II studies of docetaxel (Taxotere) combined with estramustine in men with hormone-refractory prostate cancer. Semin Oncol 1999; 26 (5 Suppl 17): 28-33. 
Pradier 0, Rave-Frank M, Lehmann J, など. Effects of docetaxel in combination with radiation on human head and neck cancer cells (ZMK-1) and cervical squamous cell carcinoma cells (CaSki). Int J Cancer 2001; 91 (6): 840-5. 
【０１３８】
Ringel I, Horwitz SB. Studies with RP 56976 (taxotere): a semisynthetic analogue of taxol. J NatI Cancer Inst 1991; 83 (4):288-91. 
Ryu S, Gabel M, Khil MS, など. Estramustine: a novel radiation enhancer in human carci- noma cells. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30 (1): 99-104. 
Savarese D, Taplin ME, Halabi S, など. A phase II study of docetaxel (Taxotere), estramustine, and low-dose hydrocortisone in men with hormone-refractory prostate cancer: preliminary results of cancer and leukemia group B Trial 9780. Semin Oncol 1999; 26 (5 Suppi 17): 39-44. 
Savarese D, など. Phase II study of docetaxel, estramustine, and low-dose hydrocortisone in men with hormone refractory prostate cancer: a final report ofCALGB 9780. J Clin Oncol 2001; 19 (9): 2509-16. 
Scholz M, Strum S, McDermed J. A phase II trial of taxotere (T), estramustine (E) combina- tion in patients (pts) with prostate cancer (PC). Proc Am Soc Clin Oncol 17: 342a, 1998 (abstract). 
【０１３９】
Sciuto R, Festa A, Tofani A, et al. Platinum compounds as radiosensitizers in strontium-89 metabolic radiotherapy. ClinTer 1998;149 (921): 43-7. 
Seidman AD, Scher HI, Petrylak D, など. Estramustine and vinblastine: use of prostate specific antigen as a clinical trial end point for hormone refractory prostatic cancer. J Urol 1992; 147 (3Pt 2) : 931-4. 
Serafini AN. Systemic metabolic radiotherapy with samarium-153 EDTMP for the treatment of painful bone metastasis. Q J Nucl Med 2001; 45(1) : 91-9. 
Sinibaldi VJ, Carducci MA, Moore-Cooper S, など. Phase II evaluation of docetaxel plus one- day oral estramustine phosphate in the treatment of patients with androgen independent prostate carcinoma. Cancer 2002; 94(5) : 1457-65. 
【０１４０】
Copur SM, Ledakis P, Lynch J, など. Weekly docetaxel and estramustine in patients with hormone-refractory prostate cancer. Semin Oncol 2001; 28 (4 Suppi 15): 16-21. 
Tu S, Delpassand E, Jones D, など. Strontium-89 combined with doxorubicin in the treatment of patients with androgen independent prostate cancer. Urol Oncol 1997; 2: 191-7. 
Tu S, Millikan RE, Mengistu B, など. Bone targeted therapy for advanced androgen- independent carcinoma of the prostate: a randomized phase II trial. Lancet 2001 ; 357 (9253): 336-41. 
Turner JH, Claringbold PG, Martindale AA, など. Samarium-153 EDTMP and radiosensitizing chemotherapy for treatment of disseminated skeletal metastases. Eur J Nucl Med 1992; 16:S125.
【手続補正書】
【提出日】平成18年5月25日(2006.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における癌性疾患の改良された処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のための組合せ医薬であって、前記患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さない約0.005〜5.0mCi/kgの投与量で患者に投与するものであり、骨局在化する放射性薬剤とチューブリン相互作用化合物とから構成される組合せ医薬。
【請求項２】
前記チューブリン相互作用化合物が、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項３】
前記有効量が、前記患者における骨の痛みの軽減のために効果的である請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項４】
前記癌性疾患が、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、乳癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、及び/又は、腎臓細胞癌を含んで成る癌疾患群から選択される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項５】
前記癌性疾患が、骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌である請求項４記載の組合せ医薬。
【請求項６】
前記癌性疾患が、ホルモン−難治性前立腺癌（HRPC）である請求項４記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項８】
前記アミノホスホン酸が、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項７記載の組合せ医薬。
【請求項９】
前記骨局在化放射性薬剤が、約1.0mCi/kgの用量で投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
前記チューブリン相互作用化合物が、直接的に及び/又は間接的に相互作用し、そしてビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
前記化学療法剤がタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、16週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の１日目に投与される請求項16記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項16記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項16記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の1−3日目に投与される請求項19記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項19記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
１〜８回の前記処理周期が実施される請求項16記載の組合せ医薬。
【請求項２３】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、８週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項２４】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の１日目に投与される請求項23記載の組合せ医薬。
【請求項２５】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項23記載の組合せ医薬。
【請求項２６】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項23記載の組合せ医薬。
【請求項２７】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の1−3日目に投与される請求項26記載の組合せ医薬。
【請求項２８】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項26記載の組合せ医薬。
【請求項２９】
１〜16回の前記処理周期が実施される請求項23記載の組合せ医薬。
【請求項３０】
前記投与が、静脈内（i.v.）、経口（p.o.）及び/又は皮下投与である請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項３１】
前記投与が、ボーラス用量で又は数回の用量で行われる請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項３２】
患者における骨関連癌の処理及び/又は骨関連癌に関連する痛みの軽減のための組合せ医薬であって、前記患者の骨髄のいずれの実質的な剥離も引起さない0.005〜5.0mCi/kgの投与量で、骨局在化する放射性薬剤とチューブリン相互作用化合物とから構成される組合せ医薬。
【請求項３３】
前記チューブリン相互作用化合物が、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項３４】
前記有効量が、前記患者における骨の痛みの軽減のために効果的である請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項３５】
前記骨関連癌疾患が、骨転移を有する癌、例えば転移性乳癌又は転移性前立腺癌、特にホルモン−難治性前立腺癌（HRPC）である請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項３６】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項３７】
前記アミノホスホン酸が、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項36記載の組合せ医薬。
【請求項３８】
前記骨局在化放射性薬剤が、約1.0mCi/kgの用量で投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項３９】
前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項４０】
前記チューブリン相互作用化合物が、直接的に及び/又は間接的に相互作用し、そしてビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項４１】
前記化学療法剤がタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである請求項40記載の組合せ医薬。
【請求項４２】
前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項４３】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項４４】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項４５】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、16週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項４６】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の１日目に投与される請求項45記載の組合せ医薬。
【請求項４７】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項45記載の組合せ医薬。
【請求項４８】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の間、投与される請求項45記載の組合せ医薬。
【請求項４９】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、５−７、９−11及び13−15の1−3日目に投与される請求項48記載の組合せ医薬。
【請求項５０】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項48記載の組合せ医薬。
【請求項５１】
１〜８回の前記処理周期が実施される請求項45記載の組合せ医薬。
【請求項５２】
前記骨局在化放射性薬剤及び前記チューブリン相互作用化合物が、８週の処理周期で投与され、前記骨局在化放射性薬剤が前記周期の第１週の間、投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項５３】
前記骨局在化放射性薬剤が前記処理周期の２日目に投与され、そして前記チューブリン相互作用化合物が前記処理周期の週１−３、及び５−７の１日目に投与される請求項52記載の組合せ医薬。
【請求項５４】
前記骨局在化放射性薬剤が、1mCi/kgの用量で投与される153Sm−EDTMPであり、そして前記チューブリン相互作用化合物が、約30−70mg/m2/週の用量で投与される請求項52記載の組合せ医薬。
【請求項５５】
さらに、エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の間、投与される請求項52記載の組合せ医薬。
【請求項５６】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、前記処理周期の週１−３、及び５−７の1−3日目に投与される請求項55記載の組合せ医薬。
【請求項５７】
前記エストラムスチンリン酸ナトリウムが、１日当たり２度、約100〜400mg、好ましくは約280mgの用量で投与される請求項55記載の組合せ医薬。
【請求項５８】
１〜16回の前記処理周期が実施される請求項52記載の組合せ医薬。
【請求項５９】
前記投与が、静脈内（i.v.）、経口（p.o.）及び/又は皮下投与である請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項６０】
前記投与が、ボーラス用量で又は数回の用量で行われる請求項32記載の組合せ医薬。
【請求項６１】
癌疾患の処理及び/又は癌疾患に関連する痛みの軽減のためのパーツのキットであって、次の成分：
ａ）医薬的有効量の骨局在化放射性薬剤、
ｂ）医薬的有効量のチューブリン相互作用化合物、及び
ｃ）任意には、適切な医薬的に許容できる緩衝液及び/又は希釈剤を含んで成り、ここで前記骨局在化放射性薬剤の量が、患者に適用される場合、骨髄のいずれかの実質的な剥離も引起されないであろう有効量の前記骨局在化放射性薬剤を含んでなるキット。
【請求項６２】
前記骨局在化放射性薬剤が、ポリアミノカルボン酸及びアミノホスホン酸から成る群から選択された骨局在化キレート化剤、特にサマリウムSm153レキシドロナム及び89Sr−クロリドにより錯化される放射性核種177Lu, 175Yb, 186Re, 188Re, 90Y, 117mSn, 153Sm,  166Ho 又は 159Gdから成る群から選択される請求項61記載のキット。
【請求項６３】
前記アミノホスホン酸が、EDTMP, DOTMP, DTPMP, HEEDTMP, NTMP, HEDP, HMDP, MDP, 及び TTHMP、及びそれらの組合せから成る群から選択され、そして前記ポリアミノカルボン酸が、DTPA、EDTA及びDOTA、及びそれらの組合せから成る群から選択される請求項62記載のキット。
【請求項６４】
前記骨局在化放射性薬剤が、約0.005〜5.0mCi/kgの用量で投与され、そして好ましくは1.0mCi/kgの用量で投与される請求項61記載のキット。
【請求項６５】
前記チューブリン相互作用化合物が、20〜100mg/m2/週の用量で投与され、そして好ましくは30〜70mg/m2/週の用量で投与される請求項61記載のキット。
【請求項６６】
前記チューブリン相互作用化合物が、前記骨局在化放射性薬剤の投与の前又は後、投与される請求項61記載のキット。
【請求項６７】
前記チューブリン相互作用化合物が、ビンカ アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンA又はB、及び同様のものから成る群から選択された化学療法剤である請求項61記載のキット。
【請求項６８】
前記化学療法剤がタキソールであり、そして約70mg/m2/週の用量で投与され、又は約25−40mg/m2/週の用量で投与されるタキソテレである請求項67記載のキット。
【請求項６９】
前記骨局在化放射性薬剤の投与が、前記チューブリン相互作用化合物の投与の前及び/又は後、約１〜30日間、及び好ましくは１〜７日間、行われる請求項61記載のキット。
【請求項７０】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の毎週の投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項61記載のキット。
【請求項７１】
前記骨局在化放射性薬剤が、前記チューブリン相互作用化合物の３週ごとの投与の間、少なくとも８週−間隔、好ましくは16週−間隔で投与される請求項61記載のキット。
【国際調査報告】
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