(57)【要約】本発明は、固形腫瘍の二段階周術期治療に有用な医薬を調製するために、腫瘍指向性薬と、該第一薬に親和性の抗癌活性を有する別の薬剤とを組み合わせた使用を記載する。本発明の利点は、その抗癌活性がより効果的に局所化し、投与工程数がより減少し、および抗癌剤の用量をより少なくできる可能性により、有効性は何ら損なわれることなく副作用が減少することである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形腫瘍の二段階周術期治療に有用な医薬を調製するための、第一の腫瘍指向性薬と、該第一薬に親和性の活性成分である第二の抗癌剤とを組み合わせた使用。
【請求項２】
前記腫瘍指向性薬が腫瘍関連抗原に特異的な1またはそれ以上の抗体を含有する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記医薬中の抗体がビオチン化されてアビジン化合物と結合し、かつ前記第二薬が抗癌性を有するビオチン化合物である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬中の抗体がアビジン化されて抗癌性を有するビオチン化合物と結合する、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記1またはそれ以上の抗体がモノクローナルであり、状況に応じてキメラまたは組換え体である、請求項２ないし４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記抗体が抗テネイシンである、請求項２ないし５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記第一薬がアビジンであり、前記第二薬が抗癌性を有するビオチンである、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
前記抗癌剤が、放射性同位体、化学療法薬、毒素および抗癌細胞からなる群から選択される、上述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記放射性同位体が、Fe-52、Mn-52m、Co-55、Cu-64、Ga-67、Ga-68、Tc-99m、In-111、I-123、I-125、I-131、P-32、Sc-47、Cu-67、Y-90、Pd-109、Ag-111、I-131、Pm-149、Re-186、Re-188、At-211、Pb-212、Bi-212およびLu-177からなる群から選択される、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
前記放射性同位体がY-90またはLu-177である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬中のビオチン化された抗体、アビジン化合物およびビオチン化合物が別個の容器に含まれる、請求項３に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬中のアビジン化抗体およびビオチン化合物が別個の容器に含まれる、請求項４に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬中のアビジンおよびビオチン化合物が別個の容器に含まれる、請求項７に記載の使用。
【請求項１４】
前記腫瘍が、乳房、脾臓、肺、腹膜、頚顔面部、脳および膀胱の腫瘍からなる群から選択される、上述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記アビジンが、アビジン、ストレプトアビジン、それらのポリマー誘導体およびポリエチレングリコールと結合した誘導体からなる群から選択される、請求項３ないし１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が注射による投与に適している、上述の請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
前記抗体の容器が、1またはそれ以上の針を装備したシリンジの形態である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記抗体の容器が、スプレー形式の投与に適している、請求項１１ないし１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
前記抗体または抗体の混合物の単回用量が、第一の個別容器に含まれる、請求項１１に記載の使用。
【請求項２０】
前記アビジンの単回用量が、第二の個別容器に含まれる、請求項１１に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬中のアビジン量が、抗体または抗体の混合物量に対して5:1から10:1の割合である、請求項３に記載の使用。
【請求項２２】
前記アビジンの容器が、正確な容量の連続投与に適したシリンジの形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項２３】
前記アビジンの単回用量が、個別の容器に含まれる、請求項７に記載の使用。
【請求項２４】
前記アビジンの容器が、スプレー形式の投与に適している、請求項７に記載の使用。
【請求項２５】
術中および周術期の局所領域的および/または全身的な二段階アジュバント治療のためのキットであって、腫瘍関連抗原に特異的なビオチン化抗体または抗体の混合物を含む第一の容器、アビジン化合物を含む第二の容器、抗癌性を有するビオチン化合物を含む第三の容器、および状況に応じてビオチン化アルブミンを含む第四の容器の、個別の容器の組を含むキット。
【請求項２６】
術中および周術期の局所領域的および/または全身的な二段階アジュバント治療のためのキットであって、腫瘍関連抗原に特異的なアビジン化抗体または抗体の混合物を含む第一の容器、および抗癌性を有するビオチン化合物を含む第二の容器の、個別の容器の組を含むキット。
【請求項２７】
術中および周術期の局所領域的および/または全身的な二段階アジュバント治療のためのキットであって、アビジン化合物を含む第一の容器、および抗癌性を有するビオチン化合物を含む第二の容器の、個別の容器の組を含むキット。
【請求項２８】
請求項１に記載の医薬の治療前生体内分布を診断する組成物を調製するための、腫瘍指向性の第一薬と、該第一薬に親和性の放射標識した第二薬とを組み合わせた使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載の発明は、術中および術後の局所領域的および全身的治療に有用な医薬の調製のための試薬の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腋窩切開を伴う保存的外科術および補足的な放射線治療は、小さな乳癌を持つ患者に最適な治療である。最近の臨床試験、特に無作為化試験の結果(U. Veronesi, et al., New Engl. J. Med., 305:6-11, 1981; U. Veronesi, et al., Ann. Surg. Vol. 211, 3:250-259, 1990)では、腫瘍の局所的再発の危険性は、乳房手術の範囲、患者の年齢、および乳管内進展病巣および腫瘍周囲のリンパおよび/または血管浸潤の有無と相関することが示された。さらに、補足的な放射線治療中の患者において、局所的再発発生率の減少が示された(対照群の21.6％に対し、5.4％)。
【０００３】
乳房扇状部分切除術後に近年行う補足的な外部放射線療法では、外科術後の乳房の残った部分全体への照射および状況に応じて手術痕への過量照射で、6週間の治療の間に総量50-60Gyを投与する。この種の治療法による心理学的な影響は決して無視できない、つまり、長期間であるので、この病気の体験に関する患者の不安状態を増大および長引かせ、また外科手術では病気が完治しなかったと思わせてしまう。さらに、患者が約2ヶ月間仕事を離れることによる費用面における社会的影響も決して無視できるものではない。
【０００４】
伝統的な放射線療法の代替法として、外科術中露出している腫瘍、または癌を外科術で除去した後の、腫瘍を含む解剖学的領域に、単位用量の放射線を直接輸送することができる放射線治療技術である、術中放射線療法(IORT)が最近提案されている。本発明の発明者らは、T1段階の乳癌の処置のための無作為化研究においてIORTを利用し、満足のいく結果を得た。しかし、この種の治療は、ロジスティックな観点から非常に少数の主要施設においてしか実施することができない、つまり、操作者および隣室の人の放射線防護を保証する遮蔽手術室を建築する費用、および処置の実施に必要な専門スタッフの人件費を差し引いても、装置の費用だけで百万ユーロを超える。
【０００５】
三段階放射免疫治療と呼ばれる放射免疫療法が知られており、その詳細は、European Journal of Nuclear Medicament Vol. 26, No. 2, February 1999, pp.110-120、No. 4, April 1999, pp.348-357および欧州特許第0 496 074号明細書に記載されている。この方法では、以下からなる試薬キットを静脈内投与に適した形態で使用する：1)腫瘍関連抗原に特異的なビオチン化モノクローナル抗体、2)アビジン型タンパク質、3)ビオチンまたは腫瘍の処置および/または診断に有効な薬剤とコンジュゲートしたビオチン誘導体。三段階放射免疫療法には、ビオチン化抗体およびアビジンファミリータンパク質(追跡剤(chasing agents))の循環濃度の減少に有用な薬剤も記載されている。そのようなキットは腔内または全身的投与のために記載されているが、外科的処置および術後の全身的処置の両方を含む連続投与に関しては何も提案がない。
【０００６】
その概要においては、三段階方法は間違いなく有効であるが、腫瘍上に、または明確な放射線処置の後に残存した腫瘍細胞を受容可能またはすでに内包した身体領域内に、大量のアビジンを導入する場合、該方法を最適化し、さらに有効に活用することができる。静脈内投与後に標的へ到達するのは、抗体およびアビジンファミリータンパク質(最も頻繁に用いられるのはストレプトアビジン(段階1および2))のわずかな量のみであるという事実が、伝統的な三段階方法の主な2つの制限である。腹膜、胸膜または膀胱のような天然の解剖学的腔、または脳腫瘍の場合のような術後の事実上の腔に、局所投与を適用できる。
【発明の開示】
【０００７】
［発明の概要］
術中の局所領域的工程および第二の術後の全身的工程を含む、周術型方法が局所的再発の制御に特に有利であることが今回分かり、また驚くべきことに、局所的治療は、第一段階が術中の局所領域的部位の処置、第二段階が術後の全身的ルートでの処置である、二段階工程でのみ有利な投与効果が得られることが示された。
【０００８】
腫瘍指向性薬、換言すれば腫瘍細胞またはその近傍に局所的に集中する薬剤を、外科手術中に導入すると、腫瘍周辺の残存組織に、後に静脈内に投与する実際の抗癌剤を受容するある種のレセプターが、局所的および非常に高濃度で直接配置される。抗癌剤は、人工的に作製した該レセプターに親和性の担体薬剤を利用して、適切に腫瘍部位へ向かうようにしなければならない。
【０００９】
従って、本発明の第一の対象は、第一の段階が手術中の局所領域的工程からなり、第二の段階が手術後の全身的工程からなる二段階周術期治療に有用な医薬の調製のために、腫瘍指向性の第一薬と、該第一薬に親和性の活性成分としての第二の抗癌剤とを組み合わせて用いることである。本発明の好ましい態様において、該治療は放射線治療の形態で行われる。
【００１０】
本発明の別の対象は、局所および全身の連続投与に適した別個の容器(キット)に前記活性成分を含有する医薬組成物であり、該組成物は、例えば乳房、膵臓、肺、胸膜、腹膜、顔および頚部、膀胱、脳およびその他の癌のような、手術可能な、または完全には除去できない固形腫瘍の、アジュバント周術期治療に有用な医薬を構成する。
【００１１】
有利なことに、本発明は上に概説した方法の現段階での問題を解決する。腫瘍部位への腫瘍指向性薬の蓄積が増加することのさらなる利点は、使用する抗癌剤の量を減少させられることであろう。
【００１２】
［発明の詳細な説明］
本発明の第一の好ましい態様において、該治療は免疫治療および特に放射線免疫療法である。この第一の態様において、腫瘍指向性薬は、腫瘍関連抗原に特異的なビオチン化抗体である。
【００１３】
本発明によると、術中段階でビオチン化抗体の次にアビジンを投与し、このようにして、後に投与する実際の抗癌剤に対する「人工的レセプター」を構築する。この場合、抗癌剤はビオチンによって輸送されることになる（ビオチンは、抗癌剤との複合体形成に適した化合物に含有させ(以後ビオチン複合体と称する)、術後段階で全身的に投与する。）。
【００１４】
ビオチンは実際に、アビジンが存在する場所にのみ局所的に集中し、この時、数時間(例えば4から72時間)前に手術中に医師が投与したアビジンが、処置したい領域に存在していることを確かめることができる。この点において本発明は一般的な治療法に比べてさらに有利であり、腫瘍の除去からアジュバント治療までの経過時間が劇的に縮小する。
【００１５】
ビオチン化抗体は好ましくはモノクローナル抗体である。該抗体はマウス、ヒトまたは状況に応じてキメラでもよい。腫瘍に関係する抗原に特異的な抗体は既知で、且つ市販されており、または例えばTrikha M., et al., Monoclonal antibodies as therapeutics in oncology, Current Opinion Biotechnology 2002; 13:609-614に記載の、当業者に既知の方法で調製することができる。抗体の例は、上記の欧州特許第0696074号明細書に示されている。第一の好ましい態様において、該抗体は抗テネイシンモノクローナル抗体である。キメラまたは組換え抗体も利用できる(Trikha M., et al., ibid.)。
【００１６】
標的領域においてビオチン化抗体の蓄積容量を最大化する目的で、異なる腫瘍抗原またはテネイシンのような細胞外マトリックスタンパク質に指向性の、ビオチン化モノクローナル抗体の混合物を用いることができる。これらのタンパク質は腫瘍内に特に大量に存在し、従って主な腫瘍塊を除去した後も理想的な標的となる。
【００１７】
抗体のビオチン化は当業者のよく知るところである。
【００１８】
使用するアビジン化合物は市販のアビジンタンパク質そのものでもよい。天然のアビジンに加え、他の同種タンパク質、例えばストレプトアビジン、またはアビジン、ストレプトアビジンのポリマー誘導体、またはそれらのポリエチレングリコールと結合した誘導体(PEG-ylated avidins; Chinol M., Br. J. Cancer 1998; 78:189-197)も用いることができる。
【００１９】
この場合ビオチン化合物で輸送される抗癌剤は、当分野に利用可能な抗癌剤から選択でき、または他のどのような抗癌剤であってもよい。抗癌剤の例は、一般的な化学療法薬、毒素、IL-2、インターフェロン、TNFのようなサイトカイン、リンパ球および放射性核種であり、これらは本発明の好ましい態様を構成する。
【００２０】
放射性ビオチンは特殊なリンカーを用いて放射性同位体で標識したビオチンそのものであってもよい。
【００２１】
放射性同位体は特定の目的との関連で選択する。適切な放射性同位体の例は、Fe-52、Mn-52m、Co-55、Cu-64、Ga-67、Ga-68、Tc-99m、In-111、I-123、I-125、I-131、P-32、Sc-47、Cu-67、Y-90、Pd-109、Ag-111、I-131、Pm-149、Re-186、Re-188、At-211、Pb-212、Bi-212、Lu-177である。以下の記載から明らかなように、イットリウム-90またはルテチウム-177のようなベータ線を放出する放射性同位体が好ましい。
【００２２】
本発明は一般的な腫瘍の放射免疫治療に適用できるが、乳房、肺、胸膜および腹膜の腫瘍への適用が好ましい。
【００２３】
試薬の用量は当業者が決定するものでよい。当業者であれば、標的に対して確実に殺腫瘍性となる用量を輸送するように計算するであろう。
【００２４】
詳細には、種々の試薬の容器は通常、注射による投与に適した形態であり、且つ十分量の試薬を含有するものである。好ましい実施形態において、抗体の容器は、腫瘍床および周囲組織への浸潤を促進するために、1またはそれ以上の針を備えた特別なシリンジの形態をとる。簡便には、該容器は、抗体をスプレー形式で投与するのに適した形態であってもよい。
【００２５】
さらに例として、アビジンの容器は、指針としては、抗体との割合が5:1(例えば抗体20mgに対して100mg)で、状況に応じて生理食塩水で希釈した、十分量のアビジンを含有するのに適したものである。特に好ましい形態では、該容器は、外科手術の第一期に特定体積、例えば20mlを、第二期に1またはそれ以上のさらなるアリコット(10ml)を、例えば生体臓器の浸潤のために外科的に除去できない疾患組織の切除限度または残分上へ、連続投与するのに適した特別なシリンジの形態をとる。簡便には、該容器は、アビジンをスプレー形式で投与するのに適した形態であってもよい。
【００２６】
好ましくは、すでに個々の活性成分用量を含有した種々の容器を、投与様式の説明を添付した単一パック(キット)に内包する。
【００２７】
術中にビオチン化抗体を投与し、特定時間、例えば10分経過後にアビジンの異なる用量、例えば腫瘍床に第一の用量を、そして再構築処置後に第二の用量を投与する。
【００２８】
同様に、本発明の次の態様において、アビジン化抗体またはアビジン化抗体誘導体を直接投与できる。Neorxの欧州特許出願公開第0251494号明細書に記載の方法があり、そこでは多数の抗体誘導体を全身的に用いている。本発明は、腫瘍部位にアビジンの蓄積を誘導する工程を手術段階に局所的ルートで行い、一方術後段階ではビオチン化薬の投与のみを行う点で、該方法とは異なる。この方法で放射性ビオチンを捕獲可能な一種の「人工レセプター」が作製される。
【００２９】
術後最短4時間から2、3日で、患者は核医薬部(nuclear medicament department)に移され、全身的に投与した放射標識化ビオチンによる術後治療段階を開始する。放射標識化ビオチンの代わりに、例えば化学療法薬または毒素または抗癌細胞(例えば患者のリンパ球)のような抗癌剤のビヒクルとしてビオチンを用いることができる。(DOTA)-90Y/177Luビオチンは通常静脈内に投与する。初期活性は90Yでは50mCi、177Luでは80mCiであろう。放射性免疫治療を用いる先行実験によると、これらの活性は1サイクルに投与可能な最大活性よりも1/3少ない。従って、治療濃度域は、90Yでは50から100mCi、177Luでは80から150mCiの範囲であり得る。上記のPaganelliらの研究および欧州特許第0 496 074号明細書に記載のように、放射性ビオチンを投与する前に、ビオチン化アルブミンの「追跡剤(chaser)」を投与してもよい、具体的には放射性ビオチンを投与する10から15分前に固定用量25mgのビオチン化アルブミンを投与する。
【００３０】
同様に、本発明の別の態様において、アビジンは十分に腫瘍指向性が付与されており、治療標的部位に集中するので、術中局所領域段階で直接投与してもよい。
【００３１】
これらの簡便法により、特異的な抗原が存在しない多くの腫瘍もアビジンおよびビオチン試薬で処置できる可能性がある。腫瘍部位への蓄積に必要な時間はより短くなるので、手術と全身的治療の間の経過時間は4から24時間に短縮されるはずであり、その間に続く一連の事象は変化しない。放射標識化ビオチンまたは抗癌活性を持つ担体薬の全身投与は上記の通りに行う。
【００３２】
別の態様において、本発明はまた、治療前生体内分布(処方学的診断段階)の診断用組成物を調製するための上記活性成分の使用を提供し、ここで第二薬は放射標識化する。ビオチン化薬などのベータおよびガンマ線放射体(例えばLu177)を使用する場合、処方学的段階は治療段階と同時に行うことができる。
【００３３】
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