(57)【要約】  本発明は、対応するカルバメート化合物と比較すると改善された半減期及び／又はクリアランス特性を有する代謝耐性のある一般式(Ｉ)の新規なチオカルバメートアルファ-４阻害剤を提供し、ここで、置換基Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１-Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ及びｐはここに定義された通りである。また提供されるものは、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物並びにアルファ-４インテグリンのそのリガンドへの結合相互作用によって媒介される疾患又は症状、例えば炎症疾患を治療する方法である。
2006528988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2006528988.tif 000023
［上式中、
ｑは０又は１であり；
ＴはＯ、ＣＨＲ６、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＮＲ６Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６-であり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり；該アルキル及びアルコキシ基の１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく；又はＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素と共に０−４のＲ１置換基で置換された複素環又はヘテロアリール基を形成してもよく；
ＲｃはＨ、アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり；該アルキルの１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく；
Ｌは-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-又は-Ｃ(Ｏ)-Ｓ-であり；
ＸはＯ、ＮＲ５、ＣＲ１Ｒ６、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
ＹはＣＨ２又はｐが０のときは存在せず；
ＺはＨ又は低級アルキルであり、又はｐが１のとき、Ｚ及びＹはそれらが依存する原子と共に５員飽和複素環又は部分的不飽和５員又は６員複素環を形成し；  
Ｒ１はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；及び該アルキル及びアルコキシ基の１〜３の炭素原子は場合によってはカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく；該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく；
あるいは二つのＲ１置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよく；及び該アルキル基の１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２によって置換されていてもよく；及び該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５はそれぞれの場合に独立してＨ、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；及び該アルキル基の１〜３の炭素原子は場合によってはカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく；該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてよく；
Ｒ６はそれぞれの場合に独立してＨ、アルキル又は炭素環から選択され；
ｍ、ｎ、及びｏはそれぞれ独立して０−４であり；
ｐは０又は１である］  
の化合物及びその塩及び溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ：  
2006528988.tif 000024
［上式中、
Ｌは-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-又は-Ｃ(Ｏ)-Ｓ-であり；
ＸはＯ、ＮＲ５、ＣＲ１Ｒ６、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
ＹはＣＨ２又はｐが０の場合は存在せず；
ＺはＨ又は低級アルキルであるか、又はｐが１のとき、Ｚ及びＹはそれらが依存する原子と共に５員飽和複素環又は部分的不飽和５員又は６員複素環を形成し；
Ｒ１はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；及び該アルキル及びアルコキシ基の１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく；該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく；
あるいは二つのＲ１置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれの場合に独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよく；及び該アルキル基の１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２によって置換されていてもよく；及び該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよく；
Ｒ５はそれぞれの場合に独立してＨ、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；及び該アルキル基の１〜３の炭素原子は場合によってはカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく；該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてよく；  
Ｒ６はそれぞれの場合に独立してＨ、アルキル又は炭素環から選択され；
ｍ、ｎ、及びｏはそれぞれ独立して０−４であり；
ｐは０又は１である］  
の化合物及びその塩及び溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが存在せず、ｐが０で、ＺがＨ又はアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はそれぞれの場合にＨ；又はアルキル、アリール、ヘテロアリールで、それぞれヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はシアノで置換されていてもよいものであり；あるいは二つのＲ１置換基はそれらが依存する原子と共にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシで置換されていてもよい縮合アリール基又は架橋複素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＯであり、Ｒ１はＨ、メチル又はエチルであり；あるいは二つのＲ１置換基がそれらが依存する原子と共に２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン架橋複素環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＸはＮＲ５（上式中、Ｒ５はＨ、アルキル、アルカノイルで、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてもよいものである）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
二つのＲ１置換基がそれらが依存する原子と共に２,５-ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン架橋複素環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がそれぞれの場合に独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１であり、Ｒ２がチオカルバメート結合に隣接し、Ｃｌ、Ｉ、メチル、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシで置換されていてもよいカルボキシル又はアルキルスルホニル、ニトロ、又はハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＣｌ、ニトロ、カルボキシル、-ＮＨＳＯ２ＣＦ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ３又は４-メチル-フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がオルト位のＣｌであり、ｏが１である、請求項２に記載の化合物。  
【請求項１４】
Ｒ４がＨ、アルキル又はアラルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒａ及びＲｂは、それらが依存する窒素原子と共に、
2006528988.tif 000025
2006528988.tif 000026
からなる群から選択される基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒａ及びＲｂは、それらが依存する窒素原子と共に、
2006528988.tif 000027
からなる群から選択される基を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
次の化合物：
2006528988.tif 000028
2006528988.tif 000029
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
アルファ-４インテグリンのそのリガンドへの結合に関連する疾患又は症状を治療する方法において、有効量の請求項１の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
前記疾患又は病状が、関節リウマチ、喘息、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、嚢炎、クローン病、セリアック病、非熱帯性スプルー、移植片対宿主病、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管周囲炎、慢性副鼻腔炎、慢性気管支炎、肺炎、膠原病、湿疹又は全身性エリテマトーデスである、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防薬として有用な有機化合物、特にアルファ-４インテグリンによって媒介される症状を治療するチロシン類似体(アナログ)に関する。
【０００２】
(発明の背景)
インテグリンは細胞接着から遺伝子調節までの多くの細胞プロセスに関与するα／βヘテロ二量体細胞表面レセプターである。Hynes, R.O., Cell 1992, 69, 11-25；Hemler, M.E., Annu. Rev. Immunol., 1990, 8, 365-368。幾つかのインテグリンは疾病プロセスに関与しており、薬剤送達のための可能性のあるターゲットとして、広く興味が持たれている。Sharar, S.R.等, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16, 359-378。免疫系において、インテグリンは炎症プロセス中における白血球の輸送、接着及び浸潤に関連している。Nakajima, H等, J. Exp. Med. 1994, 179, 1145-1154。インテグリンの差次的発現により、細胞の接着特性が調節され、異なるインテグリンが異なる炎症反応に関与する。Butcher, E.C.等, Science 1996, 272, 60-66。アルファ４インテグリン（つまり、アルファ-４ベータ（α４β１)及びアルファ-４ベータ７（α４β７)）は、主として単球、リンパ球、好酸球、好塩基球及びマクロファージで発現するが、好中球では発現しない。Elices, M.J.等, Cell 1990, 60, 577-584。α４インテグリンの主要なリガンドは、内皮表面タンパク質粘膜アドレシン細胞接着分子(ＭＡｄＣＡＭ)及び低親和性の血管細胞接着分子(ＶＣＡＭ)である。Makarem, R.等, J. Biol. Chem. 1994, 269, 4005-4011。高内皮小静脈（ＨＥＶｓ）の炎症部位に発現しているＭＡｄＣＡＭ及び／又はＶＣＡＭにα４β７又はα４β１が結合すると、白血球が内皮に強固に付着し、炎症組織内に管外遊出される。Chuluyan, H.E.等, Springer Semin. Immunopathology 1995, 16, 391-404。
【０００３】
α４β１、α４β７、ＭＡｄＣＡＭ又はＶＣＡＭに対するモノクローナル抗体は、喘息(Laberge, S.等, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151:822-829)、関節リウマチ(RA; Barbadillo, C.等, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16:375-379)、大腸炎 (Viney等, J. Immunol., 1996, 157: 2488-2497)及び炎症性腸疾患(IBD; Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 1991, 325:928-937; Powrie, F.等, Ther. Immunol., 1995, 2:115-123)等の、慢性の炎症疾患を患っている動物モデルにおいて、有効なモジュレーターであることが示されている。抗体はアルファ-４インテグリンの効果的な阻害剤となりうるが、元来、生産が煩雑であり費用が嵩む。それらはまた経口投与可能ではなく不便なことに医師又は他の資格のある医療提供者の注射による投与を必要とする。
【０００４】
より簡便な治療法を見いだすために、アルファ-４インテグリンのそのリガンドとの結合相互作用を阻害するために多くのタイプの小分子が製造されており、その有望な例は、米国特許第６４１０７８１号、米国特許第６２２９００１号、米国特許第６３２９３７２号、欧州特許出願公開第１２７０５４７号、国際公開第０１／６８５８６号及び国際公開第９９／３６３９３号に記載されたもののようなフェニルアラニン誘導体である。強力なアルファ-４インテグリン阻害剤の特定のタイプは米国特許第６４６９０４７号に記載されているチロシン化合物であり、それはヒドロキシル基において誘導体化されてカルバメートを形成している。米国特許第６４６９０４７に開示されている代表的な化合物はカルバメート結合によってモルホリノ複素環にチロシン残基が共役したものである。カルバメートはアルファ-４インテグリンの強力な阻害剤であるが、インビボで速やかに代謝してフェノキシ代謝物を生じるので、短い半減期を有していることが分かっている。
2006528988.tif 000003
従って、インビボでの半減期が長い代謝に耐性があるアルファ-４インテグリン小分子阻害剤の必要性がなおも存在している。
【０００５】
発明の概要
本発明の一側面では、対応するカルバメート化合物と比較すると改善された半減期及び／又はクリアランス特性を有する代謝耐性のある次の式(Ｉ)：
2006528988.tif 000004
［上式中、
ｑは０又は１であり；
ＴはＯ、ＣＨＲ６、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＮＲ６Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６-であり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり；該アルキル及びアルコキシ基の１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく；又はＲａ及びＲｂはそれらが結合している窒素と共に０−４のＲ１置換基で置換された複素環又はヘテロアリール基を形成してもよく；
ＲｃはＨ、アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり；該アルキルの炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよく；
Ｌは-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-又は-Ｃ(Ｏ)-Ｓ-であり；
ＸはＯ、ＮＲ５、ＣＲ１Ｒ６、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
ＹはＣＨ２又はｐが０のときは存在せず；
ＺはＨ又は低級アルキルであり、又はｐが１のとき、Ｚ及びＹはそれらが依存する原子と共に５員飽和複素環又は部分的不飽和５員又は６員複素環を形成し；  
それぞれの場合にＲ１は独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；及び該アルキル及びアルコキシ基の１〜３の炭素原子は場合によってはカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく；該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく；
あるいは二つのＲ１置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成し；
それぞれの場合にＲ２及びＲ３は独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよく；及び該アルキル基の１〜３の炭素原子はカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２によって置換されていてもよく；及び該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４はＨ、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよく；
それぞれの場合、Ｒ５は独立してＨ、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択され、ここで該アルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；及び該アルキル基の１〜３の炭素原子は場合によってはカルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよく；該炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてよく；
それぞれの場合、Ｒ６は独立してＨ、アルキル又は炭素環から選択され；
ｍ、ｎ、及びｏはそれぞれ独立して０−４であり；
ｐは０又は１である］
の新規なチオカルバメートアルファ-４阻害剤及びその塩及び溶媒和物が提供される。
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の側面では、アルファ-４インテグリンのそのリガンドへの結合相互作用によって媒介される疾患又は病状を処置する方法において、有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０００６】
（好適な実施態様の詳細な説明）
「アルキル」は、特段の定義がなされない場合は、１２までの炭素原子を有する分枝状又は未分枝状で飽和又は不飽和（つまり、アルケニル、アルキニル）の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」のように他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は好ましくは飽和した炭化水素鎖を意味するが、しかし「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」等の不飽和の炭化水素炭素鎖もまた含む。
アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、２,２-ジメチルプロピル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、ｎ-ヘプチル、３-ヘプチル、２-メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」という用語は同義であり、交換可能に使用されて、メチル、エチル、１-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１-ブチル、sec-ブチル又はt-ブチルを意味する。
【０００７】
別段の定義をしない限り、アルキル基は同じでも異なっていてもよい１（好ましい）、２、３又は４の置換基を含みうる。上記置換アルキル基の例には、限定するものではないが：シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチロキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６-ヒドロキシヘキシル、２,４-ジクロロ(ｎ-ブチル)、２-アミノ(イソ-プロピル)、２-カルバモイルオキシエチルなどが含まれる。アルキル基は炭素環基で置換されてもよい。具体例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する-エチル、-プロピル、-ブチル、-ペンチル、-ヘキシル基等が含まれる。好ましい置換アルキル基は、置換されたメチル基、例えば「置換されたＣｎ−Ｃｍアルキル」基と同様の置換基により置換されたメチル基が含まれる。置換されたメチル基の例には、例えばヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【０００８】
「アミジン」は-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基（ここでＲはＨ又はアルキル又はアラルキルである）を意味する。好適なアミジンは-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。 
「アミノ」という用語は、第１級（-ＮＨ２）、第２級（-ＮＨＲ）及び第３級（-ＮＲＲ）を意味する。好適な第２級及び第３級アミンはアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特に好適な第２級及び第３級アミンはメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、 ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
「アミジン」という用語は-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基（ここでＲはＨ又はアルキル又はアラルキルである）を意味する。好適なアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。 
ここで使用される場合の「アミノ-保護基」という用語は、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を意味し、反応は化合物の他の官能基で行われる。このような保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、イミン、並びに除去すると所望のアミン基を再び生じさせる多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 7章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に見出される。「保護されたアミノ」という用語は、上述のアミノ-保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
【０００９】
「アリール」は、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、示された炭素原子数か、又は数が示されていない場合は１４までの炭素原子を有する、縮合していてもいなくてもよい、炭素環式芳香族基を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が含まれ(Lang's Handbook of Chemistry(Dean, J.A.編)13版 Table7-2[1985])、最も好ましいフェニルが含まれる。置換されたフェニル又は置換されたアリールは、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ)、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロ環スルホニルアミノ、ヘテロ環、アリール、又は他の特定の基から選択される、１、２、３、４又は５、好ましくは１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を示す。ついで、これらの置換基の中の一又は複数のメチン(ＣＨ)及び／又はメチレン(ＣＨ２)基が上述したものと同様の基で置換され得る。「置換されたフェニル」という用語の例には、限定するものではないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば２-クロロフェニル、２-ブロモフェニル、４-クロロフェニル、２,６-ジクロロフェニル、２,５-ジクロロフェニル、３,４-ジクロロフェニル、３-クロロフェニル、３-ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、３,４-ジブロモフェニル、３-クロロ-４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル等；モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル基、例えば４-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェニル、２,４-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３-又は４-ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４-シアノフェニル；モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば４-メチルフェニル、２,４-ジメチルフェニル、２-メチルフェニル、４-(イソ-プロピル)フェニル、４-エチルフェニル、３-(ｎ-プロピル)フェニル等；モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基、例えば３,４-ジメトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-エトキシフェニル、４-(イソプロポキシ)フェニル、４-(ｔ-ブトキシ)フェニル、３-エトキシ-４-メトキシフェニル等；３-又は４-トリフルオロメチルフェニル；モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば４-カルボキシフェニル；モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば３-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は３,４-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル；モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば２-(アミノメチル)フェニル又は２,４-(保護されたアミノメチル)フェニル；又はモノ-又はジ(Ｎ-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば３-(Ｎ-メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。また、「置換さ���たフェニル」という用語は、例えば３-メチル-４-ヒドロキシフェニル、３-クロロ-４-ヒドロキシフェニル、２-メトキシ-４-ブロモフェニル、４-エチル-２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシ-４-ニトロフェニル、２-ヒドロキシ-４-クロロフェニル等の、異なる置換基で二置換されたフェニル基、並びに例えば３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノ、３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-６-フェニルスルホニルアミノ等の、異なる置換基で三置換されたフェニル基、及び３-メトキシ-４-ベンジルオキシ-５-メチル-６-フェニルスルホニルアミノ等の、異なる置換基で四置換されたフェニル基も表す。好ましい置換されたフェニル基には、２-クロロフェニル、２-アミノフェニル、２-ブロモフェニル、３-メトキシフェニル、３-エトキシ-フェニル、４-ベンジルオキシフェニル、４-メトキシフェニル、３-エトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３,４-ジエトキシフェニル、３-メトキシ-４-ベンジルオキシフェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-フェニル、３-メトキシ-４-(１-クロロメチル)ベンジルオキシ-６-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。また縮合アリール環は、置換されたアルキル基と同じようにここで特定された置換基の任意のもの、好ましくは１、２又は３のもので置換されてもよい。
【００１０】
「カルボシクリル」、「炭素環の」、「炭素環」及び「カルボシクロ」は、単独で、またカルボシクロアルキル基等の複合基の一部として使用される場合、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有するモノ-、ジ-又はトリサイクリル脂肪族環を意味し、該環は飽和又は不飽和でも、芳香族又は非芳香族でもよい。好ましい飽和炭素環基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれ、より好適なものはシクロプロピル及びシクロヘキシルであり、最も好適なものはシクロヘキシルである。好適な不飽和炭素環は芳香族、つまり先に定義したようなアリール基であり、最も好ましいものはフェニルである。「置換されたカルボシクリル」「炭素環」及び「カルボシクロ」という用語は、「置換アルキル」基と同じ置換基により置換されたこれらの基を意味する。
【００１１】
ここで使用される場合の「カルボキシ-保護基」は、カルボン酸基をブロック又は保護するために一般的に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味するもので、反応は化合物の他の官能基で行われる。このようなカルボン酸保護基の例には、４-ニトロベンジル、４-メトキシベンジル、３,４-ジメトキシベンジル、２,４-ジメトキシベンジル、２,４,６-トリメトキシベンジル、２,４,６-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'-ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'-テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばｔ-ブチル又はｔ-アミル、トリチル、４-メトキシトリチル、４,４'-ジメトキシトリチル、４,４',４''-トリメトキシトリチル、２-フェニルプロパ-２-イル、トリメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２-トリクロロエチル、ベータ-(トリメチルシリル)エチル、ベータ-(ジ(ｎ-ブチル)メチルシリル)エチル、ｐ-トルエンスルホニルエチル、４-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１-(トリメチルシリルメチル)プロパ-１-エン-３-イル及び類似した部分が含まれる。使用されるカルボキシ-保護基の種は、誘導体化されたカルボン酸が分子の他の位置における続く反応の条件に対して安定であり、分子の残りを壊さないで適切な位置で除去できる限り、重要ではない。特に、レーニーニッケル等の高度に活性化された金属触媒を使用する還元条件又は強い求核性塩基にカルボキシ-保護分子がさらされないことが重要である。(このような過酷な除去条件は、以下に検討するアミノ-保護基及びヒドロキシ-保護基を除去する場合にもまた避けられるべきである。)好ましいカルボン酸保護基はアリル及びｐ-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド技術において使用される同様のカルボキシ-保護基を、カルボキシ基置換基を保護するために使用することもできる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 5章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, 5章に見出される。「保護されたカルボキシ基」という用語は上述したカルボキシル-保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００１２】
「グアニジン」は-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基（ここで、ＲはＨ又はアルキル又はアラルキルである）を意味する。好適なグアニジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
ここで使用される場合の「ヒドロキシ-保護基」という用語は、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を意味し、反応は化合物の他の官能基で行われる。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、アセトキシ、カルバモイルオキシ、トリフルオロ、クロロ、カルボキシ、ブロモ及びヨード基が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」という用語は、上述のヒドロキシ-保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００１３】
「ヘテロ環基」、「ヘテロ環の」、「ヘテロ環(複素環)」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は、単独で、またヘテロシクロアルキル基等の複合基の部分として使用される場合、交換可能に使用され、一般的に５から約１４の環原子の指定された数の原子を有する任意の一-、二-又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族的環を意味し、ここで、還原子は炭素、及び少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、硫黄又は酸素原子）、好ましくは１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５員環は０ないし２の二重結合を有し、６又は７員環は０ないし３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。好適な非芳香族ヘテロ環には、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２Ｈ-ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１-メチル-２-ピロリル、ピペラジニル、及びピペリジニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」基は上述したアルキル基と共有結合した上述の複素環基である。イオウ又は酸素原子及び１から３の窒素原子を含む好適な５-員複素環には、チアゾリル、特にチアゾル-２-イル及びチアゾル-２-イル Ｎ-オキシド、チアジアゾリル、特に１,３,４-チアジアゾリル-５-イル及び１,２,４-チアジアゾル-５-イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾル-２-イル、及びオキサジアゾリル、例えば１,３,４-オキサジアゾル-５-イル、及び１,２,４-オキサジアゾル-５-イルである。２から４の窒素原子を持つ好適な５-員環複素環には、イミダゾリル、好ましくはイミダゾル-２-イル；トリアゾリル、好ましくは１,３，４-トリアゾル-５-イル、１,２,３-トリアゾ-５イル、１,２,４-トリアゾ-５-イル、及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ-テトラゾル-５-イルが含まれる。好適なベンゾ-縮合５-員複素環は、ベンズオキサゾル-２-イル、ベンズチアゾル-２-イル及びベンズイミダゾル-２-イルである。好適な６員複素環は、１から３の窒素原子及び場合によっては硫黄又は酸素原子を含み、例えばピリジル、例えばピリド-２-イル、ピリド-３-イル、及びピリド-４-イル；ピリミジル、好ましくはピリミド-２-イル及びピリミド-４-イル；トリアジニル、好ましくは１,３,４-トリアジン-２-イル、１,３,５-トリアジン-４-イル；ピリダジニル、特にピリダジン-３-イル、及びピラジニルを含む。ピリジンＮ-オキシド及びピリダジンＮ-オキシド及びピリジル、ピリミド-２-イル、ピリミド-４-イル、ピリダジニル及び１,３,４-トリアジン-２-イル基は、好ましい基である。置換されていてもよい複素環の置換基と、上に検討した５-及び６-員環系の更なる例は、W. Druckheimer等, 米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。
【００１４】
「ヘテロアリール」は、単独で、またヘテロアラルキル基等の複合基の部分として使用される場合、指定された数の原子を有する任意の一-、二-又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも１つの環は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１ないし４のヘテロ原子を有する５-、６-又は７-員環であり、好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子は窒素である(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。上述した任意のヘテロアリール環はベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。窒素又は酸素がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましい。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキザゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ-縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」という用語で示される(置換された又は未置換の)ヘテロアリール基の例である。「ヘテロアリール」の特に好ましい基には；１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾール-２-イルのナトリウム塩、１,２,４-チアジアゾール-５-イル、３-メチル-１,２,４-チアジアゾール-５-イル、１,３,４-チアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-ヒドロキシ-１,３,４-トリアゾール-５-イル、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イルのナトリウム塩、２-カルボキシ-４-メチル-１,３,４-トリアゾール-５-イル、１,３-オキサゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-メチル-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-(ヒドロキシメチル)-１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-チオール-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-(メチルチオ)-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、２-アミノ-１,３,４-チアジアゾール-５-イル、１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エチ-２-イル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾール-５-イルのナトリウム塩、２-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、１,２,３-トリアゾール-５-イル、１-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、２-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、４-メチル-１,２,３-トリアゾール-５-イル、ピリド-２-イル-Ｎ-オキシド、６-メトキシ-２-(ｎ-オキシド)-ピリダジ-３-イル、６-ヒドロキシピリダジ-３-イル、１-メチルピリド-２-イル、１-メチルピリド-４-イル、２-ヒドロキシピリミド-４-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-アス-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アストリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-アス-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アストリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ−６-メトキシ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２-メチル-アス-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-２,６-ジメチル-アス-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。「ヘテロアリール」の他の基には；４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イル、４-(カルボキシメチル)-５-メチル-１,３-チアゾル-２-イルのナトリウム塩、１,３,４-チアゾル-５-イル、２-メチル-１,３,４-チアゾル-５-イル、１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-メチル-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(１-(ジメチルアミノ)エチ-２-イル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(カルボキシメチル)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イル、１-(メチルスルホン酸)-１Ｈ-テトラゾル-５-イルのナトリウム塩、１,２,３-トリアゾル-５-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-５,６-ジオキソ-４-メチル-as-トリアジン-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-４-(２-ホルミルメチル)-５,６-ジオキソ-as-トリアジン-３-イル、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イルのナトリウム塩、２,５-ジヒドロ-５-オキソ-６-ヒドロキシ-２-メチル-as-トリアジン-３-イル、テトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イル、及び８-アミノテトラゾロ[１,５-ｂ]ピリダジン-６-イルが含まれる。
【００１５】
「阻害剤」は、例えばＶＣＡＭ-１リガンドに対するアルファ４ベータ１インテグリン、ＭＡｄＣＡＭ-１リガンドに対するアルファ４ベータ７インテグリンのような、アルファ-４インテグリンのそのリガンドに対する結合を低減又は防止するか、又はリガンドへのアルファ-４インテグリンの結合相互作用により媒介される細胞反応の開始を低減又は防止する化合物を意味する。
「製薬的に許容可能な塩」には、酸及び塩基の付加塩の双方が含まれる。「製薬的に許容可能な酸付加塩」は、フリーの塩基の生物学的効果と性質を保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するものであり、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等から生成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択される。
【００１６】
「製薬的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。製薬的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等が含まれる。特に好ましい非毒性有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００１７】
本発明は、一般式Ｉ：
2006528988.tif 000005
（上式中、ｑ、Ｔ、Ｒａ−Ｒｃ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２−Ｒ４、ｍ、ｎ、ｏ、ｐはここに定義した通りである）を持つ化合物を提供する。
ｑは０又は１である。特定の実施態様では、ｑは０である。他の特定の実施態様では、ｑは１である。
ＴはＯ、ＣＨＲ６、ＮＲ６、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、-ＮＲ６Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６-である。好適な実施態様では、ＴはＯ又は-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６-、最も好ましくはＯである。
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環で、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものである。上記アルキル及びアルコキシ基の１〜３の炭素原子は、Ｒ１に記載したものと同じように、カルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよい。
Ｒａ及びＲｂがそれらが依存している窒素と共に形成する好適な基は次のものである：
2006528988.tif 000006
あるいは、Ｒａ及びＲｂはそれらが依存している窒素と共に、０−４のＲ１置換基で置換された複素環を形成することができる。Ｒａ及びＲｂによって形成される好適な複素環は次のものである：
2006528988.tif 000007
【００１８】
ＲｃはＨ、アルキルで、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものである。上記アルキルの１〜３の炭素原子は、以下のＲ１に記載したものと同じように、カルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置き換えられていてもよい。好適な実施態様では、Ｒｃはアミノ側鎖、好ましくは天然に生じるアミノ酸の側鎖である。特に好適な実施態様では、Ｒ６はＨ又はグリシン、バリン、ロイシン又はイソロイシンのアミノ酸側鎖であり、最も好ましくはロイシンである。特に好適な実施態様では、ｑは１であり、Ｒｃはロイシン側鎖である一方、ＴはＯであり、Ｒ３はｔ-ブチル、ｏは１である。より好ましくは、ｑは１であり、Ｒｃはロイシン側鎖である一方、ＴはＯ、Ｒ３はｔ-ブチル、ｏは１、Ｒａ及びＲｂはモルホリノ環を形成し、Ｌは-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-、ＺはＨであり、Ｙは存在せず、ｐは０、Ｒ４及びＲ６は共にＨである。
【００１９】
Ｌは-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-又は-Ｃ(Ｏ)-Ｓ-で、よってチオカルバメート結合を形成する。好適な実施態様では、Ｌは-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-である。
ＹはＣＨ２又はｐが０のときは存在しない。好適な実施態様では、ｐは０であり、Ｙは存在しない。
ＺはＨ又は低級アルキルであり、又はｐが１のとき、Ｚ及びＹはそれらが依存する原子と共に５員飽和複素環又は部分的不飽和５員又は６員複素環を形成する。特定の実施態様では、Ｚ及びＹは共にＣＨ２で、ｐは１であり、ピロリジン環を形成し、チロシン残基の回転を規制する。好適な実施態様では、ＺはＨ又はメチルで、最も好ましくはＨであり、ｐは０で、Ｙは存在しない。
それぞれの場合にＲ２及びＲ３は、独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択される。
Ｒ２及びＲ３のアルキル及びアルコキシ基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環によって置換されていてもよい。更に、上記アルキル基の１〜３の炭素原子は、以下のＲ１に記載したものと同じように、カルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２によって置換されていてもよい。Ｒ２及びＲ３の炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ２はそれぞれの場合ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール又はアリールオキシである。特に好適な実施態様では、ｎは１であり、Ｒ２はチオカルバメート結合に隣接し、Ｃ１、Ｉ、メチル、メトキシ及びフェニルからなる群から選択される。他の特定の好適な実施態様では、ｎは０であり、Ｒ２は存在しない。特定の実施態様では、Ｒ３はハロゲン、ニトロ、カルボキシル又はアルキルスルホニルで、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシで置換されていてもよい。他の特定の実施態様では、Ｒ３はＣｌ、ニトロ、カルボキシル、-ＮＨＳＯ２ＣＦ３、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＦ３又は４-メチル-フェニルである。特に好適な実施態様では、ｏは１で、Ｒ３はアミド結合に隣接するＣｌである。
【００２０】
Ｒ４はＨ、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで該アルキルは炭素環又は複素環で置換されていてもよく、該アルキル、炭素環及び複素環は低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル又はアミノで置換されていてもよい。好適な実施態様では、Ｒ４はＨ、アルキル又はアラルキルである。特に好適な実施態様では、Ｒ４はメチル、エチル、イソブチル又はベンジル、より好ましくはエチルである。他の特に好適な実施態様では、Ｒ４はＨである。
それぞれの場合、Ｒ６は独立してＨ、アルキル、炭素環又は複素環である。好適な実施態様では、Ｒ６はＨであり、ｏはそれぞれ独立して０−４である。特定の実施態様では、ｍ及びｎは共に０−１でありｏは１−２である。より好ましくは、ｍ及びｎは共に０でありｏは１である。ｐは０又は１である。好適な実施態様では、ｐは１であり、ＹはＣＨ２であり、よって複素環、より好ましくはピロリジンを形成する。他の好適な実施態様ではｐは０でありＹは存在しない。
【００２１】
特定の実施態様では、本発明の化合物は一般式ＩＩ
2006528988.tif 000008
［上式中、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２−Ｒ４、ｎ、ｏ、ｐは上の定義の通りであり、ｍ、Ｘ、Ｒ１及びＲ５は以下にここで定義するものである］を有する。
ｍは０−４、好ましくは０−２、より好ましくは０−１、最も好ましくは０である。特定の実施態様では、ｍ及びｏは共に０−１である。他の特定の実施態様では、ｍ及びｎは共に０であり、ｏは１である。
【００２２】
ＸはＯ、ＮＲ５、ＣＲ１Ｒ６、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である。特定の実施態様では、ＸはＣＲ１Ｒ６である。他の特定の実施態様ではＸはＳである。他の実施態様では、ＸはＳＯ２である。好適な実施態様では、ＸはＳＯである。他の好適な実施態様では、ＸはＮＲ５でＲ５は以下に定義のものである。最も好適な実施態様ではＸはＯであり、モルホリノ複素環を形成する。
それぞれの場合にＲ１は独立してヒドロキシ、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環からなる群から選択される。Ｒ１の炭素環及び複素環は、一又は複数、好ましく１−３の、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。更に、上記アルキル基の１〜３の炭素原子（並びに任意の係留水素原子、例えばメチレン）はカルボニルＣ(Ｏ)、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよい。好適な実施態様では、アルキル鎖の炭素原子を置き換えて、アルカノイル、ケトン又はアルデヒド基を形成する。他の好適な実施態様では、アルキル鎖の炭素原子をＮＲ６で置き換えて、アミン、アミノアルキル又はモノ-もしくはジ-アルキルアミノアルキルを形成する。他の好適な実施態様では、炭素原子をＯで置き換えて、アルコキシ、 アルコキシアルキル（エーテル）又はヒドロキシアルキルを形成する。他の好適な実施態様では、アルキル鎖の炭素原子をＳで置き換えてアルキルチオ、チオエーテル又はチオールアルキルを形成する。他の実施態様では、アルキル鎖中の二又はそれ以上の隣接炭素原子を-ＮＲ６-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ６-、-ＮＲ６-ＳＯ、-ＳＯ-ＮＲ６-、-ＮＲ６-ＳＯ２-又は-ＳＯ２-ＮＲ６-で置き換える。好適な実施態様では、アルキル鎖中の二又はそれ以上の炭素原子を置き換えて、アミド基-ＮＲ６-Ｃ(Ｏ)-アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ６-アルキル；又はアルキルスルホニル基-ＮＲ６-ＳＯ２-アルキル、-ＳＯ２-ＮＲ６-アルキル、-Ｎ-(ＳＯ２-アルキル)２又は-ＳＯ２-Ｎ(アルキル)２を形成する。特に好適なアルキルスルホニル基は-ＮＨ-ＳＯ２-Ｍｅ、-ＮＨ-ＳＯ２-Ｅｔ、-ＮＨ-ＳＯ２-Ｐｒ、-ＮＨ-ＳＯ２-ｉＰｒ、-Ｎ-(ＳＯ２-Ｍｅ)２及び-Ｎ-(ＳＯ２-Ｂｕ)２である。
【００２３】
好適な実施態様では、それぞれの場合、Ｒ１はＨ；又はアルキル、アリール、ヘテロアリールで、ヒドロキシル, ハロゲン アミノ又はシアノで置換されていてもよいものである。特に好適な実施態様では、Ｒ１はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シアノメチルである。他の特に好適な実施態様ではｍは０でＲ１は存在しない。他の特に好適な実施態様では、ｍは１で、Ｒ１はチオカルバメート窒素原子に隣接するメチルである。
他の実施態様では、二つのＲ１置換基はそれらが依存する原子と共に一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい縮合又は架橋複素環を形成する。
隣接するＲ１置換基によって形成される好適な縮合複素環は、一又は複数のアルコキシで置換されていてもよい１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン、好ましくは６,７-ジメトキシ置換体である。非隣接Ｒ１置換基によって形成される好適な架橋複素環は２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン及び２,５-ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンであり、後者はアセチルのようなアシル基でＮ置換されていてもよい。
それぞれの場合、Ｒ５は独立してＨ、アルキル、炭素環及び複素環からなる群から選択される。Ｒ５の炭素環及び複素環基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ又はハロアルキルで置換されていてもよい。Ｒ５のアルキル基は一又は複数のヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アミジン、グアニジン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。更に、上記アルキル基の１〜３の炭素原子は、Ｒ１に対して記載されたのと同じようにして、カルボニル、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ５はＨ、アルキル及びアルカノイルで、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ又はアリールで置換されていてもよいものである。特に好適な実施態様では、Ｒ５はＨ、メチル、エチル又はアセチルであり、より好ましい実施態様ではＨ又はアセチルである。
【００２４】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在する。化合物の合成は、出発物質又は中間生成物として、ラセマート、ジアステリオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同技術又は当該分野で公知の他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置に存在し、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。好ましくは、本発明の化合物は、チロシン残基のアルファ炭素でＳ配置か又はその天然に生じる配置を有する。
【００２５】
また、本発明の範囲に含まれるものは、上述した化合物のプロドラッグである。適切なプロドラッグには、生理学的条件下で親化合物を生成するために例えば加水分解されて遊離される公知のアミノ保護-及びカルボキシ保護基が含まれる。好ましいクラスのプロドラッグは、上述のように、Ｐ１及びＰ２が同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ低級アルキル又はアリールである式-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＰ１Ｐ２-ハロアルキルを有する基、又はＲが一価又は二価の基であるアシルオキシアルキルアルコキシカルボニル(-ＣＯ-Ｏ-Ｒ-Ｏ-ＣＯ-Ｒ)基、アルコキシカルボニル(-ＣＯ-ＯＲ)、アルキルカルボニル(-ＣＯ-Ｒ)基、ヒドロキシ(ＯＨ)基で、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が置換された化合物である。好ましくは、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は上述した本発明の化合物と、活性化アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な脱離基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般的に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて、不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、又は有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは１９９７年４月１５日に出願の米国特許出願第０８／８４３３６９号（ＰＣＴ出願ＷＯ９８４６５７６に対応）に記載されており、その内容は出典を明示してその全体がここに取り込まれる。
【００２６】
式Ｉ及びＩＩの特に好ましい化合物は次のものである：
2006528988.tif 000009
2006528988.tif 000010
【００２７】
合成
本発明の化合物は、その全体が出典明示によりここに取り込まれる米国特許第６４６９０４７号に記載されたもののような商業的に入手可能な出発物質から、標準的な有機合成法に従い調製される。様々な合成スキームを用いることができるが、Ｌが-Ｃ(Ｓ)-Ｏ-である式Ｉの化合物は次のスキームに従ってチロシンエステルから出発して調製することができる。
2006528988.tif 000011
上式中、出発チロシンエステル１を、例えば炭酸水素ナトリウムのような穏和な塩基と共にＴＨＦ中で例えば塩化アシル２のようなアシルハロゲン化物又はアシル無水物と反応させて中間体３を得る。ついで、中間体３をジイソプロピルエチルアミンと共にメチレンジクロリド中でチオホスゲンと反応させて、チオクロロギ酸エステル４を得て、これをメチレンジクロリド及びジヨードプロピルエチルアミン中でアミン５と反応させて、チオカルバメート６エステルを得る。エステルのカルボン酸への転換は、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウムのような水酸化アルカリ金属での鹸化によって容易に実施される。出発のチロシン、アシル塩化物中間体２及びアミン中間体３は何れも商業的に入手できるか又は確立された合成法を用いて商業的に入手できる出発材料から調製される。
【００２８】
数多くの出発チロシン誘導体が商業的に入手でき又は標準的な化学反応を使用して即座に合成することができる。本発明の化合物を調製するのに有用な特定の中間体の合成例は次の通りである：
2006528988.tif 000012
このスキームでは、Ｒは反応条件下で非反応性である任意の適切な基でありうる。適切なＲ基の例には、置換及び未置換アルキル、アリール、アリールアルキル等々が含まれる。ついで、本発明の更なる化合物はフェニルヒドロキシ基を活性化チオカルボニルでアシル化してここに記載するチオカルバメートを形成することにより調製することができる。
【００２９】
固相反応化学は、本発明の化合物を合成するための簡便な方法を提供する。ＦＭＯＣ-又はＢＯＣ-保護されたアミノ酸及びその誘導体は容易に入手可能であり、本発明の化合物の合成における出発物質として使用することができる。保護されたアミノ酸は、最初に、利用可能なカップリング基、例えば利用可能なヒドロキシを有する合成樹脂(例えばベンジルオキシ樹脂ビーズ)に結合させる。カップリングは、固体支持体にアミノ酸を結合させるために、公知の化学反応、例えばＤＩＰＣ又はＤＭＡＰを使用する縮合反応を使用することにより達成される。任意の公知のカップリング反応及び樹脂表面を使用することができる。次に、例えば弱塩基、例えばピペリジン又は他の適切な塩基を使用することで、アミノ窒素を脱保護する。ついで、遊離のアミノ基を活性化エステル、例えば２-クロロ安息香酸のＨＢＴＵ又はＨＯＢＴエステルと反応させ、所望のＮ置換チロシン中間体を形成することができる。
【００３０】
チロシン中間体を公知の化学を使用して更に反応させてチオカルバメートを形成する。例えば、ヒドロキシ基をチオカルボニルシントン、例えばチオホスゲン、続いて所望の第１級又は第２級アミン、例えば環状第２級アミンと反応させて、以下の反応スキームに示すチオカルバマートを生成させることができる。
2006528988.tif 000013
この反応式において、ａ＝ＤＩＰＣｃａｔ.／ＤＭＡＰ；ｂ＝２０％ピペリジン／ＤＭＡ又はＤＭＦ；ｃ＝置換安息香酸／ＨＢＴＵ又は他のアミドカップリング剤／ＴＥＡ又は他の弱塩基；ｄ＝第１級又は第２級アミン；ｅ＝ＴＦＡ／トリエチルシラン等。
【００３１】
式Ｉの化合物は、上に示したようなｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂(Advanced Chemtech, USA)上での固相合成法によって手作業で合成してもよい。商業的に入手可能なＦＭＯＣ保護チロシン又は他のチロシン類似体はBACHEM Ca., Advanced ChemTech U.S.A., 又はCalbiochem Corp.(Ca.)から購入することができ、又は市販の試薬から調製することができる。典型的には、１ｍｍｏｌのＦＭＯＣ-チロシン(又はチロシン類似体)を、５０ｍＬのジクロロメタンに１ｇのｐ-アルコキシベンジルアルコール樹脂が入ったものに添加する。ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＰＣ、１ｍｍｏｌ)と次に触媒性ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ、０．１ｍｍｏｌ)を添加し、得られる混合物を２０℃で４時間、窒素下で撹拌する。ついで、樹脂をジクロロメタン及びジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)で洗浄し、ＤＭＡに２０％のピペリジンが入ったものと１５分間混合して、ＦＭＯＣ基を除去する。ついで樹脂をＤＭＡで３回洗浄し、過剰のピペリジンを除去する。
オルト-クロロ安息香酸(２ｍｍｏｌ)又は他の置換された安息香酸を、２０ｍＬのＤＭＡにＨＢＴＵ(２ｍｍｏｌ)又は他の適切な活性剤が入ったものと混合し、既に洗浄しておいた樹脂を添加する。Ｎ-メチルモルホリン又はトリエチルアミン(４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物に３０分間窒素をスパージする。その樹脂をジクロロメタンで洗浄し、２０ｍＬのＤＭＡ中の２ｍｍｏｌのチオホスゲン及び０．０５ｍｍｏｌのＤＭＡＰで１時間処理する。過剰の試薬を洗浄して除去し、２０ｍＬのジクロロメタンに２ｍｍｏｌのモルホリン又は他の置換アミンＲａＲｂ-ＮＨが入ったものを添加する。混合物を室温で一晩スパージし、ジクロロメタンで洗浄する。
５％のトリエチルシランを含有するＴＦＡによる処理を１時間行うと、粗生成物が得られる。粗物質を、２：１のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ１００ｍＬと共に５分撹拌することにより樹脂から抽出し、濾過して樹脂を除去する。粗濾液を凍結乾燥し、分取用逆相Ｃ１８ＨＰＬＣ(ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配、０．１％ＴＦＡ)により精製し、精製物質を得る。純粋な分画を、エレクトロスプレーイオン化質量分析(Sciex API100)及びプロトンＮＭＲにより特徴付け、所定の乾燥度になるまで凍結乾燥し、生物学的アッセイの直前に１０ｍＭのＤＭＳＯに再懸濁させる。０．５ｍＭでの連続希釈物をＥＬＩＳＡフォーマットアッセイに滴定し、ついで各化合物のＩＣ５０を測定することができる。
【００３２】
あるいは、式Ｉの化合物は、商業的に入手可能な(Ｌ)-チロシン又はＲ２に置換基を有するチロシン類似体から出発して、液相化学によって３つの工程で合成することができる。一般的な合成法を以下に示す。この種の合成法はスケールアップとＲ４にエステルプロドラッグを導入するのに適している。
2006528988.tif 000014
2006528988.tif 000015
典型的には、１００ｍｍｏｌの(Ｌ)-チロシン又は同様のチロシン類似体を５００ｍＬのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１：１)に溶解し、３００ｍｍｏｌの炭酸水素ナトリウム、続いて１１０ｍｍｏｌ(１．１当量)の適切な塩化ベンゾイル又は一般構造Ａ-ＣＯＣｌの無水物を添加する。溶液を室温で１時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、１ＮのＨＣｌによりｐＨ＜３まで酸性化する。酸性化した溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾固するまで蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサンから粗物質を結晶化させると、分析用ＨＰＬＣにより測定して純粋な化合物が生成される。
適切な塩化ベンゾイル又は無水物が入手できない場合は、対応する置換安息香酸(１００ｍｍｏｌ)を、ＨＢＴＵ又は他のアミドカップリング試薬と組み合わせて使用する。この経路を使用するならば、１００ｍｍｏｌの(Ｌ)-チロシン又は同様のチロシン類似体を２５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させる。別の容器において、ＤＭＦに適切な安息香酸(１１０ｍｍｏｌ)が入ったものを、１１０ｍｍｏｌのＨＢＴＵ又は他のアミドカップリング剤、及び３００ｍｍｏｌのトリエチルアミン又は他の弱塩基(ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ等)と混合する。混合物を１０分間放置し、次に一回でチロシンを添加する。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、酢酸エチルに再懸濁させる。懸濁液を１ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾固するまで蒸発させる。結晶化により純粋な化合物が生成される。
【００３３】
１００ｍＬのジクロロメタン中のチオホスゲン(２ｍｍｏｌ)溶液をＮ２下で−７８度まで冷却する。別のフラスコ中で、Ｎ置換チロシン中間体(１ｍｍｏｌ)を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(２ｍｍｏｌ)を添加する。得られる混合物を冷却したチオホスゲンにシリンジを介して滴下して加える。反応物を室温まで温め、２時間撹拌する。ついで、溶媒を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化してトリクロロギ酸エステルを得る。
チオクロロギ酸エステル中間体(１ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１００ｍＬ)に溶解させ、２ｍｍｏｌのモルホリン又は他の有機アミンを添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固させる。残留物を１：１のアセトニトリル／水中に溶解させ、チオカルバメートエステル生成物を逆相ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸)によって精製する。
【００３４】
遊離のアルファカルボン酸は当該分野でよく知られた反応を使用してエステル又はアミドに転換することができる。例えば、遊離のカルボキシル基を、よく知られた反応及び試薬を使用して酸の存在下で適切なアルコールと反応させ、カルボキシル基をエステル化することができる。同様に、既知の方法を使用して、カルボン酸をアミンと反応させ、縮合により生成した水を除去してアミドを生成する。エステル化反応の例を以下に示す。
2006528988.tif 000016
【００３５】
Ｌが-Ｃ(Ｏ)-Ｓ-である式Ｉの化合物は商業的に入手できる試薬から標準的な有機合成法を使用して様々な経路によって調製することができる。特定のスキームでは、そのような化合物は、次のスキームに従って、４-チオフェニルアラニンアミノ酸で出発してカルバメートと同様にして合成される：
2006528988.tif 000017
ここで、５-チオフェニルアラニン化合物を、ＲａＲｂＮ-Ｃ(Ｏ)Ｘ及び過剰の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ＨＣＯ３-及びＯＨ-と反応させる。
【００３６】
アルファ-４阻害
本発明の化合物は、アルファ-４インテグリンのそのリガンドへの結合、特に細胞表面にＶＣＡＭ-１及び／又はＭＡｄＣＡＭを発現する細胞に対する、リンパ球、好酸球、好塩基球及び単球のアルファ-４ベータ１及びアルファ-４ベータ７の結合を阻害する。本発明の阻害化合物は、阻害量の本発明の化合物に上皮細胞又は白血球を接触させることにより、細胞表面上のＶＣＡＭ-１及び／又はＭＡｄＣＡＭを担持する上皮細胞と、表面上のアルファ４ベータ１及び／又はアルファ４ベータ７を担持する白血球との相互作用を防止するのに有用である。本化合物は、ＶＣＡＭ-１リガンド及び／又はＭＡｄＣＡＭリガンドへのアルファ-４ベータ７及び／又はアルファ-４ベータ７インテグリンの結合に拮抗する化合物の阻害効果を測定するアッセイに有用である。阻害化合物は小分子、タンパク質又はペプチド又は抗体であってよい。インビトロアッセイでは、リガンド又はインテグリンは、例えば国際公開第９８２０１１０号、国際公開第９４１３３１２号、国際公開第９６２４６７３号、国際公開第９８０６２４８号、国際公開第９９３６３９３号、及び国際公開第９９１０３１２号に記載された公知の方法を使用し、マイクロタイタープレート等の表面に直接又は間接的に結合させてもよい。次に、結合対の他のメンバー、例えばインテグリン又はリガンドが(又はその表面において同じものを発現する細胞)、それぞれ、表面結合メンバーに加えられ、試験分子の阻害効果が測定される。本発明の化合物の阻害効果はこの種のアッセイで測定することもできる。
【００３７】
それぞれのリガンドに対するインテグリンの結合性は、ＶＣＡＭ-１又はＭＡｄＣＡＭを発現する上皮細胞で内側が覆われた組織の白血球浸潤に関連した炎症状態に関与していることが知られている。このような組織には、胃腸管、皮膚、尿管、気道及び関節滑液組織が含まれる。本発明の化合物は、このような結合が疾患の原因又は疾患の徴候として関連している疾患の治療に有用である。望まれない疾患の徴候は、典型的には、内皮細胞表面におけるＶＣＡＭ-１及び／又はＭＡｄＣＡＭの発現が増加又はアップレギュレーションされた場合に、炎症誘発性媒介物を放出する細胞接着及び／又は細胞活性化から生じうる。本発明の化合物の投与により治療することができる、炎症の徴候を低減可能な種々の病状には、関節リウマチ、喘息、乾癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、嚢炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患、セリアック病、非熱帯性スプルー、移植片対宿主疾患、膵炎、インシュリン依存性真正糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管周囲炎、慢性副鼻腔炎、慢性気管支炎、間質性肺炎、膠原病、湿疹、及び全身性エリテマトーデスが含まれる。本発明の化合物はインテグリン／リガンド結合を阻害することにより、これらの疾患及び状態を治療するのに有用である。
【００３８】
本発明の化合物は、以下のようにして、レセプターが入ったプレートに連続希釈液のサンプルを添加することで、アルファ-４ベータ７／ＭＡｄＣＡＭ-１又はアルファ-４ベータ１／ＶＣＡＭ-１の結合性相互作用をブロックする能力をアッセイすることができる。９６-ウェルプレートを、マウス抗ヒトアルファ-４(31470D、PharMingen, San Diego, CA)で被覆する。プレートをデカントし、０．５％のＢＳＡでブロックする。洗浄後、アルファ-４ベータ７又はアルファ-４ベータ１を添加し、続いて室温で２時間インキュベートする。プレートを洗浄し、小分子アンタゴニストのサンプルを、室温で２時間、ＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰが入ったプレートに添加する。更なる洗浄後、テトラメチルベンジジンを添加して、結合したＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰを検出し(TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg, MD)、続いて生成物の吸光度を検出する。
あるいは、本化合物は、例えば国際公開第９９／１０３１２号(実施例１７９−１８０)及び国際公開第９９／３６３９３号(RPMI-CS-1細胞接着アッセイ)；Cardarelli等, 1994, J. Biol. Chem., 269：18668-18673；及びViney等, J. Immunol., 1996, 157：2488-2497(細胞接着アッセイ)に記載されているような任意の公知のタンパク質-タンパク質又は細胞ベースアッセイ法を使用してアッセイすることができる。
【００３９】
例えば、９６-ウェルＥＬＩＳＡプレートを、２μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ４９ｄ、(31470D, PharMingen, San Diego, CA)が入ったリン酸緩衝食塩水で４℃で一晩被覆する。プレートをデカントし、アッセイ用バッファー(５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％のTween-20及び０．５％のＢＳＡ)を用いて、穏やかに振揺しながら１時間、室温でブロックする。プレートを３回洗浄(５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５％のTween-20)し、アッセイ用バッファーに２μｇ／ｍｌの所望のインテグリン(Genentech, Inc.)を添加し、続いて穏やかに振揺しながら２時間、室温でインキュベートする。３回洗浄した後、５０μｌの小分子アンタゴニストのサンプル(１００％のＤＭＳＯ中１０ｍＭの原液からの連続希釈)を、アッセイ用バッファーに１μｇ／ｍｌのＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ(Genentech, Inc.)が入ったものを５０μｌ含有するプレートに添加する。穏やかに振揺しながら、プレートを室温で２時間インキュベートし、続いて６回洗浄する。結合したＭＡｄＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰ又はＶＣＡＭ-１-Ｉｇ-ＨＲＰを１０分間、ペルオキシダーゼ基質、３,３',５,５',テトラメチルベンジジン(TMB, Kirkegaard & Perry, Gaithersberg, MD)を添加することにより検出し、続いて１Ｍのリン酸を添加して反応を停止させる。４５０ｎｍにおける溶液の吸光度をプレートリーダーで読みとる。
【００４０】
本発明の化合物で治療可能な多くの疾患及び症状の適切な動物モデルが存在する。特定の疾患における所望の投与量でのこれらの化合物の効果の付加的な確認は、これらの確立されたモデルを使用してアッセイすることができる。例えば、喘息(Laberge, S.等, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151：822-829)、関節リウマチ(RA；Barbadillo, C.等, Springer Semin. Immunopathol., 1995, 16：375-379)、大腸炎(Viney等, J. Immunol., 1996, 157：2488-2497)及び炎症性腸疾患(IBD；Podalski, D.K., N. Eng. J. Med., 1991, 325：928-937；Powrie, F.等, Ther. Immunol., 1995, 2：115-123)等の慢性の炎症性疾患の動物モデルが、本発明の化合物の活性を実証し、投与量及び効力の研究を行うために使用されうる。
また本発明は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を含む。典型的には、本発明の方法に使用される阻害剤は、周囲温度、適切なｐＨ、所望する純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわちガレノス投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することにより製剤化される。製剤のｐＨは主として化合物の特定の用途と濃度に依存するが、好ましくは、約３から約８の間のどこかの範囲である。ｐＨ５の酢酸バッファーでの製剤化が適切な実施態様である。
ここで使用される阻害化合物は、好ましくは滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保管されるであろうが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容できる。
【００４１】
本発明の化合物は、良好な医療行為に矛盾することのない様式で処方され、投薬され、投与されるであろう。この文脈において考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾病の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」はこのような考慮によって左右され、アルファ-４媒介性疾患の防止、改善、又は治療に必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主に対して毒性があるか、又は宿主を重度の感染に対して有意に過敏にする量より低い量とされる。
一般的な提案として、一回の投薬に非経口的に投与される阻害剤の当初の薬学的有効量は、１日当たり患者の体重当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位投与形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を好ましくは約２５から約１０００ｍｇ含有する。
【００４２】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的免疫抑制治療が所望されている場合は障害内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与され得る。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。
適切な経口投与形態の例は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物と、約９０−３０ｍｇの無水ラクトース、約５−４０ｍｇのクロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム、約５−３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１−１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合して含有する錠剤である。パウダー成分を最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧密化する。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５−４００ｍｇの本発明の化合物を溶解し、所望されるならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等のトニシファイヤーを添加することにより調製することができる。典型的には、溶液は、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び汚染物が除去される。
【実施例】
【００４３】
本発明は次の実施例を参照するとより十分に理解されるであろう。しかし、それら実施例は本発明の範囲を制限するものと考えてはいけない。全ての特許及び文献は出典明示によりその全体がここに取り込まれる。
実施例１  モルホリノ-チオカルバメート阻害剤
Ｎ-(２-クロロベンゾイル)-(Ｌ)-チロシンエチルエステル（２）の合成
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２Ｌの丸底フラスコに２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）の(Ｌ)-チロシンエチルエステル（１）(Bachem) 及び５００ｍＬのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)を添加した。混合物を溶解するまで室温で磁気的に撹拌し、５００ｍＬの水性ＮａＨＣＯ３（０．５Ｍ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、１９．３ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の２-クロロベンゾイルクロリド(Aldrich)を、ガラスシリンジを経由してゆっくりと添加した。 氷浴を取り除き、反応物を撹拌しながら室温まで温めた。３０分後、反応混合物を減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発させてＴＨＦを除去し、残りの炭酸水素塩水溶液を４００mLの酢酸エチルで２回抽出した。混合した抽出物を４００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３、４００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ、４００ｍＬの水、及び４００ｍＬの飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。残りの有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、〜４０ｇの粗生成物（２）を薄い黄色油として得た。粗生成物（２）を〜８００ｍＬの沸騰する酢酸エチル／ヘキサン（〜１：３）から再結晶化させ、一晩かけて４℃まで冷却した。得られた結晶生成物を濾過し窒素流下で乾燥させ、３２ｇ(９２％の単離収率)の精製化合物（２）を得た。Ｎ-(２-クロロベンゾイル)-(Ｌ)-チロシンエチルエステル生成物（２）がＮＭＲ及び熱スプレー質量分析法（添付物を参照）によって確認され、ＨＰＬＣ及びＴＬＣ（Ｒｆ＝０．６、１：１酢酸エチル／ヘキサン）によって＞９５％純度であると判定された。残りの５％の不純物（Ｒｆ＝０．７）はＨＰＬＣ及びＴＬＣ対標準物質によって２-クロロ安息香酸と同定された。
【００４４】
チオクロロギ酸エステル中間体（３）の合成
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１００ｍＬのジクロロメタン中のチオホスゲン（２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で−７８度まで冷却した。別個のフラスコで、Ｎ-(２-クロロベンゾイル)-(Ｌ)-チロシンエチルエステル（２）（１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡ（２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をシリンジを介して冷却チオホスゲンに滴下して加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化してトリクロロギ酸エステル（３）を得た。
【００４５】
チオカルバメートエチルエステル（４）の合成
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チオクロロギ酸エステル中間体（３）（１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、２ｍｍｏｌのモルホリン又は他の有機アミンを添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を１：１のアセトニトリル／水に溶解し、チオカルバメートエチルエステル生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製した。
【００４６】
モルホリノ-チオカルバメート５の合成
2006528988.tif 000021
磁気撹拌器を備えた丸底フラスコに、（０．６５ｍｍｏｌ）の（４）（上記のもの）及び３０ｍＬのＴＨＦを添加した。混合物を溶解するまで撹拌し、２０ｍＬのＨ２Ｏを加え、次に１ｍＬの水性１Ｍ ＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間あるいはＴＬＣ（酢酸エチル中５％のＣＨ３ＣＯ２Ｈ）が出発材料の完全な消失を示すまで激しく撹拌した。０．１Ｍの水性ＨＣｌを添加して反応混合物をｐＨ＜３まで酸性化し、ロータリーエバポレーターで濃縮して殆どのＴＨＦを除去した。得られた水性懸濁液を４０ｍＬの酢酸エチルを用いて２ｘ抽出した。混合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターにかけて粗生成物（５）を得た。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（〜２：１）から再結晶させ、一晩かけて４度まで冷却した。結晶生成物を濾過し、窒素流下で乾燥させて、モルホリノ-チオカルバメート生成物（５）を薄い黄色固形物として得た。
同様にして、モルホリンをピペリジン、ピペラジン及びＮ-アセチル-ピペラジンで置換した化合物を製造した。
【００４７】
実施例２  薬物動態学的特性及び活性
クリアランス及び半減期
頸静脈カニューレ処置−動物を、ケタミン／キシラジン／生理食塩水溶液（０．２５ｍＬ／ｋｇで）を使用するＩＰ注射によって麻酔する。適切な投薬量を決定するために麻酔の前に動物の体重を計量した。殺菌した機器及び無菌技術を手術の全体にわたって使用する。これは、マスク、正常なラボコート又はスクラブ及び滅菌手袋を装着することを含む。背側及び腹側の首領域を剃り、ベタディネ及びアルコールで準備する。小さい皮膚の切開を頸静脈に対して行う。ブラント切開法を用いて、周囲の組織から意図された血管を遊離させ、静脈下の二つの縫合に糸を通す。頭蓋の縫合を結び、血管に切れ目を入れ、カテーテルを挿入し、遠位縫合を使用してカテーテルを固定する。カテーテル挿入点と肩胛骨内空間間の皮下経路を解剖する；首の項部に小さな排出孔を開ける。ついで、ヘマスタットを用いて、経路を通して背側首領域までカニューレを引っ張る。カテーテルがなお正しく位置していることを確認し、適切なヘパリン／生理食塩水溶液を流し、カニューレの遠位端を結ぶ。結びの回りに縫合結びを配し、皮膚下にカニューレをコイル化し、背側の解剖部を閉じ、「結び」をカテーテルの外在化の容易化のために僅かに暴露して残す。腹側切開部を閉じる。動物は循環加熱ブランケット又は均等物で回復させ、それ自身で直立できるときにその部屋に戻さなければならない。
【００４８】
試験品
化合物を３０％（ＩＶ）又は６０％（ＰＯ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ）製剤化する。
用量投与
静脈（ＩＶ）投与は側方尾静脈中への大量瞬時投与で達成される。動物は誤投薬を最小化し動物のストレスを低減させるためにラット拘束器を使用して拘束する。個々の用量は投薬の朝に計った体重に基づいて計算する。経口（ＰＯ）投与は３・１／２インチのステンレス鋼動物給餌チューブを使用して経口胃管栄養法によって達成される。動物は動物のストレスを減らすために手でやさしく掴むことによって拘束する。個々の用量は投薬の朝に計った体重に基づいて計算する。
【００４９】
血液試料収集
血液（およそ０．２ｍＬ）を頸静脈カニューレから収集する。頸静脈カニューレが失敗する場合には、血液は残りの側方尾静脈から除去する。全血を、Ｋ２ＥＤＴＡ抗凝固剤を含むマイクロテイナー（Microtainer(登録商標)）管中に配した。試料を数回逆さにして抗凝固剤との適切な混合を確保し、遠心分離するまで氷上に保存する。試料を５分間１００００ｘｇで遠心分離し、血漿を１．５ｍＬの微量遠心チューブに移す。ＩＶ投薬投与のための血液試料は投薬の前（投薬前）及び投薬の後２、５，１０、２０、３０、４５、６０、１２０分、４、６、８及び１０時間に集める。ＰＯ投薬投与に対しては、血液収集時点はＩＶ投薬投与の場合と同じであるが、２分には血液試料を収集しない。
全ての血漿試料はＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定する。薬物動態学的パラメータ、クリアランス（ＣＬ）、半減期（ｔ１／２）、曲線下面積（ＡＵＣ）及び最大濃度（Ｃｍａｘ）をＷｉｎＮｏｎｉｎ（バージョン３．２）を使用して決定する。
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【国際調査報告】
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