(57)【要約】目の表面と直接接触した第一の層、該第一の層上の水性層、および該水性層上のリン脂質の層を有する目の表面にわたる人工涙膜。第一の層はポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルピロリドンを有する。リン脂質はＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒに由来する。該人工涙膜は、ドライアイ症候群を持つ患者において、涙破壊時間を有意に延長するのに効果的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ポリビニルアルコール；
ｂ）ポリ酢酸ビニル；
ｃ）親水性ポリマー；および
ｄ）リン脂質；
を含むことを特徴とする眼科使用用の組成物。
【請求項２】
該リン脂質がポリソルベート−８０、グリセリン、エタノールおよび水の中に処方される請求項１記載の組成物。
【請求項３】
該リン脂質がレシチンである請求項２記載の組成物。
【請求項４】
さらに、水、角膜上皮の安寧に寄与する１以上の電解質、１以上の保存剤、および１以上の緩衝液を含む請求項１記載の組成物。
【請求項５】
該親水性ポリマーがポリビニルピロリドンである請求項３記載の組成物。
【請求項６】
該ポリビニルアルコールの濃度が水中約０．５重量％ないし１０重量％であり、該ポリビニルアルコールは約９６％ないし９９％加水分解されており；該ポリ酢酸ビニルの濃度が水中約０．５重量％ないし１０重量％であり、該ポリ酢酸ビニルは約７３％ないし９３％加水分解されており；該ポリビニルピロリドンの濃度が水中約０．５重量％ないし１０重量％であり；および該リン脂質の濃度が水中約０．００３重量％ないし０．０２重量％である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
該リン脂質が、水中約０．０２重量％ないし０．３重量％の濃度のＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒの形態である請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ａ）目の表面と直接接触する第一の層；
ｂ）該第一の層上の水性層；および
ｃ）該水性層上の単純リン脂質の層；
を含むことを特徴とする目の表面にわたる人工涙膜。
【請求項９】
該第一の層がリン脂質を含み、該水性層がポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、およびポリビニルピロリドンを含む請求項８記載の人工涙膜。
【請求項１０】
該リン脂質がポリソルベート−８０、グリセリン、エタノールおよび水の中に処方される請求項９記載の人工涙膜。
【請求項１１】
該リン脂質がレシチンである請求項１０記載の人工涙膜。
【請求項１２】
さらに、水、角膜上皮の安寧に寄与する１以上の電解質、１以上の保存剤および１以上の緩衝液を含む請求項９記載の人工涙膜。
【請求項１３】
該ポリビニルアルコールの濃度が水中約０．５重量％ないし１０重量％であり、該ポリビニルアルコールは約９６％ないし９９％加水分解されており；該ポリ酢酸ビニルの濃度が水中約０．５重量％ないし１０重量％であり、該ポリ酢酸ビニルは約７３％ないし９３％加水分解されており；該ポリビニルピロリドンの濃度が水中約０．５重量％ないし１０重量％であり；および該リン脂質の濃度が水中約０．００３重量％ないし０．０２重量％である請求項１１記載の人工涙膜。
【請求項１４】
該リン脂質が、水中約０．０２重量％ないし０．３重量％の濃度のＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒの形態である請求項１３記載の人工涙膜。
【請求項１５】
１）親水性ポリマーおよびリン脂質を合わせ、ｐＨを６．６および７．０の間に調整することによって水中に第一のアリコットを形成し；
２）ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルを合わせ、溶解するまで加熱し攪拌し、ｐＨを６．６ないし７．０の間に調整することによって水中に第二のアリコットを形成し；次いで、
３）該第一のアリコットを該第二のアリコットと混合する；
工程を含む請求項１記載の組成物を処方する方法。
【請求項１６】
該親水性ポリマーがポリビニルピロリドンであって、該リン脂質がポリソルベート−８０、グリセリン、エタノールおよび水である請求項１５記載の組成物を処方する方法。
【請求項１７】
該リン脂質がＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒの形態である請求項１６記載の組成物を処方する方法。
【請求項１８】
角膜上皮の安寧に寄与する１以上の電解質、１以上の保存剤、および１以上の緩衝液を該第一のアリコットに添加する請求項１７記載の組成物を処方する方法。
【請求項１９】
請求項１記載の組成物を、結膜または角膜の表面を覆うのに十分な所望の頻度で目に毎日局所投与することを特徴とするドライアイ症候群の治療方法。
【請求項２０】
請求項１記載の組成物を、コンタクトレンズを覆うのに十分な所望の頻度で毎日目に局所投与することを特徴とする目の中のコンタクトレンズを再度湿潤化させる方法。
【請求項２１】
１以上の薬理学的薬剤を眼科組成物に添加し、請求項１９に従って該組成物を目に適用することを含み、ここに、該組成物はポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、親水性ポリマーおよびリン脂質を含むことを特徴とする、目の局所治療のために１以上の薬理学的薬剤を送達する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、ここに引用して援用する、２００２年１０月１８日に出願された関連する仮特許出願、米国特許出願第６０／４１９，４２８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、一般に、ドライアイ症候群の治療および目表面の保護のための人工涙製剤の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、正常なヒト涙膜の３層全てを複製するための、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、親水性ポリマー、およびリン脂質を有する人工涙製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト涙は、目の表面を覆い、それにより、目の不快感、および目の表面の損傷を防ぐ保護膜を供する。健康なヒトの涙膜は３層、すなわち、最も外側の脂質層、目の表面に隣接した最も内側のムチン層、および中央の水性層のデリケートなバランスよりなる。脂質層、すなわち涙膜の最も外側の層は涙膜をシールして、蒸発を防ぎ、涙膜の構造的一体性を維持する。脂質層は瞼に見出されるマイボーム腺によって生産される。水性層、すなわち涙膜の中央の層は、目を洗浄し、酸素を無血管角膜に送達し、および微生物または毒性物質が目の表面に到達するのを妨げるのを助ける免疫系蛋白質を含めた、他の栄養素および保護物質を目に提供するように機能する。水性（水）層は、第一に、涙腺によって生産される。目の表面に隣接する最も内側の層であるムチン層は、結膜および角膜の杯細胞によって生産される。ムチン層は、疎水性角膜上皮を親水性層で被覆するように機能する。ムチン層は、水性層が目の表面にわたり広がるのを助け、表面が親水性になるようにする。ムチン層は、目表面の水和の維持、および病原体が目表面に到達するのを防ぐことに寄与する。
【０００４】
３層涙膜は、言い換えると、目表面の一体性を維持する涙膜の一体性を維持するにおいて重要である。損傷を受けた涙膜は目表面の乾燥を引き起こしかねない。医学的には乾性角結膜炎（ＫＣＳ）として知られたドライアイ症候群という疾患は、目の表面の病気をもたらすプレ−目涙膜における乱れによって特徴付けられる多数の臨床的病状に対する用語である。ＫＣＳは眼科医を訪れる患者の最も高い割合を占めており、その治療は３０億ドルを超える世界的医療マーケットを生起させた。
【０００５】
ドライアイ症候群は種々の原因に由来し得る。１９９５年に発行されたＮａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓの報告において、ドライアイ症候群の種々のタイプについての新しい分類システムが提案された。２つの主なカテゴリーは以下の通りである。
【０００６】
Ｉ．蒸発タイプ
このタイプの１つの原因はマイボーム腺機能不全であり、これは、涙膜の脂質層の欠乏および／または変化、および結果としての涙膜の未成熟蒸発を導く。コンタクトレンズ着用もまた、蒸発タイプのＫＣＳに寄与し、これは両刃の剣である。というのは、脂質が欠乏したドライアイは、多くの人々がコンタクトレンズを快適に着用するのを妨げるようにも作用するからである。瞬きの異常もまた蒸発タイプのＫＣＳを導く。また、ムチン層もこの分類において主な役割を演じる。というのは、粘液は角膜および結膜の上皮細胞に対して直接的に湿潤性を提供しなければならないからであり、これは、より高い腫脹圧力、最適には４５ｍｍＨｇを超える圧力によって大いに改良される。
【０００７】
ＩＩ．水性涙生産欠乏タイプ
水性涙生産欠乏タイプには、２つの主なサブカテゴリーがある。第一のサブカテゴリー、非−シェーグレン関連ＫＣＳは、遥かに最も普通のものである。それは、限定されるものではないが、老齢、および副作用として目の乾燥を引き起こしかねない経口抗ヒスタミン剤および抗鬱剤のようなある種の医薬の使用を含めた多数の因子による、涙腺分泌の減少によって引き起こされる。第二のサブカテゴリー、シェーグレン関連ＫＣＳは自己免疫疾患シェーグレン症候群に関連しており、これは、宿主に対する身体の免疫系の転換を含む。ＫＣＳに関連して、シェーグレン症候群は涙腺の永久的損傷を引き起こし、涙生産の欠乏をもたらす。シェーグレン症候群を持つ患者は口渇、乾燥肌、膣乾燥および、２０％のケースにおいて、慢性関節リウマチも経験する。
【０００８】
ヒトが瞬きをするごとに、涙膜が再度形成され、従って、無傷のままでいる。ＫＣＳを治療するための第一の目標は、涙膜が瞬きの後に無傷でいる時間の延長を達成することである。目は瞬きの後に開いているので、目が開いたままでいる時間のある程度の持続において、涙膜は破壊され、目の表面は次の瞬きまで暴露され、保護されないようになる。涙膜一体性の持続の数分の差でさえ、ＫＣＳ患者の臨床的プロフィールの差を生じかねないことが認められている。何故ならば、反復された間欠的暴露は目の表面の損傷に至りかねないからである。かくして、ドライアイ療法の第一の目標は、涙膜が無傷なままでいる時間の延長を達成することである。
【０００９】
ＫＣＳの治療における頼みの綱は人工涙製剤の使用である。現在、世界中で約３５００万人の人々が人工涙製剤の使用を必要としている。理想的な人工涙製剤は、目の中で快適でありつつ涙膜破壊時間の延長を達成できることであろう。涙代替物は、涙膜破壊の十分な減少を供して、涙膜破壊時間および瞬きの間の時間の間のギャップを繋いで、改良された目の表面保護を提供する必要がある。同時に、涙代替物は目の中で快適である必要がある。
【００１０】
商業的に入手可能な人工涙製剤は、適切には、正常なヒト涙膜の３層全てを複製しない。多数の研究が脂質層の重要性を裏付けており、最も重要な研究のうちの１つはＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｓｓｅｎ  Ｅｙｅ  Ｃｌｉｎｉｃ（ドイツ）におけるＨｅｉｌｉｇｅｎｈａｕｓ、Ｋｏｃｈ、Ｋｒｕｓｅ、ＳｃｈｗａｒｚおよびＷａｕｂｋｅ博士によるものであり、そこでは、１１０人のドライアイ患者が調べられた。全ての患者は中程度ないし重症のＫＣＳを呈し、これはよく認められた方法によって記載されており、商業的に入手可能な人工涙製品で制御されず、以下の知見を伴う：
・８％が水性欠乏を有した。
・２６％が２以上の層において乱れを有した。
・７８％が脂質欠乏を有した。
Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃａｌｅｄｏｎｉａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（スコットランド）のＣｒａｉｇおよびＴｏｍｌｉｎｓｏｎ博士によるさらなる研究は、涙蒸発の感度良好な測定にて１６１人の正常およびドライアイ患者の左目を調べ、以下の結論を示している：「ヒトの脂質層が存在しない場合、または密集していない場合、涙膜は不安定であり、涙の蒸発は４倍に増加する。しかしながら、脂質の厚みにかかわらず、安定な無傷の脂質層がある場合、涙の蒸発は遅延される」。
【００１１】
正常なヒト涙膜の３層全てを複製する人工涙製剤の重要性が示されたにもかかわらず、人工涙調合液の殆ど大部分は、水性層を模倣するための精製水と共に、ムチン層を模倣しようと試みて、セルロースエーテルおよび／またはポリビニルアルコールのうちの一つのようなある種のポリマーのみを含有するが、脂質成分を同様に組み込む試みは非常に少なく、後者のいずれも今日では商業的な成功に至っていない。正常なヒト涙膜の３層全てを複製する人工的涙製剤に対する要望が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ドライアイ症候群の効果的な治療のための、コンタクトレンズ再湿潤化、および薬理学的に活性な薬剤の目への送達のための組成物を提供する。この組成物は、正常なヒト涙膜の３層全て（ムチン、水性および脂質）を複製して、涙膜の安定性および目の表面の上皮細胞の保護を供するように処方される。本発明は、組み合わせて、正常なヒト涙膜の３層全てを複製するポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、親水性ポリマー、およびリン脂質を有する水性人工涙製剤を提供する。
【００１３】
本発明の特長は、ドライアイ症候群の治療のための人工涙製剤である。
【００１４】
本発明のもう１つの特長は、ドライアイ症候群に関連する目の表面の不快感および目の表面の損傷を軽減する人工涙製剤である。
【００１５】
本発明のもう１つの特長は、正常なヒト涙膜の３層全て（脂質、水性、ムチン）を複製する人工涙製剤である。
【００１６】
本発明のもう１つの特長は、目の中で快適でありつつ、涙膜破壊時間の延長を達成する人工涙製剤である。
【００１７】
本発明のもう１つの特長は、安全で、安定で、かつ製造するのが単純な人工涙製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下の記載は本発明の好ましい実施態様を詳細に記載するが、本発明はその適用において添付の図面に示したパーツの構成および配置の詳細に制限されないと理解されるべきである。というのは、本発明は他の実施態様が可能であり、かつ種々の方法で実施できるからである。
【００１９】
本発明は、ここに引用して援用する米国特許第４，７４４，９８０号に記載されたポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルの組合せを有する。ポリビニルアルコールはポリ酢酸ビニルの制御された加水分解によって製造され、ここに、酢酸はアルコール性ヒドロキシル基によって置き換えられる。もしアセテート基の少なくとも７３％が加水分解されれば、ポリマーは水溶性である。本発明においては、ポリ酢酸ビニルは７３％ないし９３％加水分解され、ポリビニルアルコールは９６％ないし１００％加水分解される。無視できるアセテート含有量を持つポリビニルアルコールは完全に湿潤性であり、他方、ポリ酢酸ビニルは、そのより低い表面張力にもかかわらず溶液によって不完全に湿潤化可能な吸着層を形成する。本発明のポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルを混合することによって、疎水性固体にわたり完全に湿潤化可能な吸着層を形成し、水性涙の潤滑役割に干渉する増大した粘度を回避しつつ、溶液の表面張力を低下させることが可能である。本発明の人工涙組成物においては、ポリ酢酸ビニルは水中約０．５重量％ないし１０重量％の範囲であり、好ましくは約０．９重量％であり、好ましくは約８７％加水分解されている。ポリビニルアルコールは水中約０．５重量％ないし１０重量％の範囲であり、好ましくは、約１．８重量％であり、好ましくは約９９％加水分解されている。
【００２０】
本発明の人工涙製剤は、溶液の粘度を過度に増大させることなく、少なくとも水銀４５ミリメートル（ｍｍＨｇ）の膠質浸透圧を達成するために十分に高い濃度の親水性ポリマーを有する。いずれの公知の親水性ポリマーを用いることもできるが、ポリビニルピロリドン（ポビドン）が好ましい。本発明における親水性ポリマーの濃度は水中約０．５重量％ないし１０重量％であり、好ましくは約２重量％である。
【００２１】
人工涙製剤は、水中約０．００３重量％ないし０．０２重量％、好ましくは約０．０１重量％の濃度の範囲のリン脂質も有する。いずれのタイプのリン脂質を用いることもできるが、好ましくは、例えばレシチンのような単純リン脂質を用いることができる。好ましいリン脂質源はＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（フランス）によって製造されるＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒであり、これはリン脂質（レシチン）、ポリソルベート−８０、グリセリンおよびエタノールを含有する。ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒ中のリン脂質は約３重量％ないし２０重量％の範囲であり、ポリソルベート−８０は約３５重量％ないし７５重量％の範囲であり、グリセリンは約５重量％ないし５０重量％の範囲であり、エタノールは約２重量％ないし１０重量％の範囲であり、水は通常は約１０％の濃度におけるものである。本発明の好ましい実施態様において、ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒは水中０．０２重量％ないし０．３重量％、好ましくは約０．１重量％の濃度にて組成物に添加される。また、ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒは分散剤としても作用し、組成物中のポリマーの高濃度により形成されるポリマー凝集体の形成を妨げる。溶液中の凝集体形成を減少させると、ポリマーの効果を増加させる。また、ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒは、ドライアイ患者の睫毛上にポリマーの結晶化された粒子の形成を阻害する。ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒは、Ｄｒａｉｚｅテストにおいて目の安全性および毒性につきテストされており、ヒトおよび動物の目で用いるのに満足できる結果が得られている。
【００２２】
本発明の人工涙製剤は、角膜上皮の安寧に寄与することが知られている無機電解質、好ましくは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムも含有する。無機電解質はハライドおよびアルカリ二価金属の群から選択することもできる。この製剤は、当該分野で知られたいずれかの適当な保存剤、好ましくは、Ｂｕｓａｎ−１５０７（ポリクアテルニウム―４２、Ｂｕｃｋｍａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｍｅｍｐｈｉｓ，  Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）およびエデト酸二ナトリウム二水和物の組合せで保存することができる。Ｂｕｓａｎ−１５０７の濃度は水中約０．０１重量％ないし０．０００１重量％、好ましくは約０．００１重量％である。Ｂｕｓａｎ−１５０７はＤｒａｉｚｅテストにおいて目の安全性および毒性につきテストされており、ヒトおよび動物の目で用いるのに満足できる結果が得られている。例えば、エデト酸二ナトリウム二水和物およびホウ酸のような緩衝液を添加して、５．０および８．０の間のｐＨ値を得ることができる。
【００２３】
本発明の人工涙製剤の組成物の好ましい実施態様の例を表１に示す。示した値は水、好ましくは精製水中の重量パーセントである。
【００２４】
【表１】
2006507275.tif 000002
【００２５】
眼科使用のための本発明のこの組成物は、目の表面にわたる人工涙膜を提供し、これは、目の表面に直接接触する第一の層、第一の層上の水性層、およびその水性層の上の単純リン脂質の層を生じる。第一の層はムチン層をシミュレートし、ポリマー（ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン）によって生じる。第二の水性層は人工涙製剤中の水およびリン脂質処方、例えば、ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒ中の水によって生じる。脂質層は処方中のリン脂質によってシミュレートされる。
【００２６】
本発明の組成物は、ポリマー成分の凝集を妨げ、均一な混合を確保するように処方されなければならない。人工涙組成物を処方する好ましい方法は実施例１に記載される。
【実施例１】
【００２７】
４９０ミリリットルの精製水に、塩化ナトリウム５．６グラム、塩化カリウム０．８グラム、ホウ酸２グラム、エデト酸二ナトリウム二水和物１．１５グラム、およびＢｕｓａｎ−１５０７  ０．０１５７グラムを添加することによって第一のアリコットを形成する。これらの成分は前記リストの順番で水に添加すべきである。それらが溶解した後、ポリビニルピロリドン２０グラムを添加する。それが溶解した後、ＡｍｉｓｏｌＲ  Ｃｌｅａｒ１グラムを添加する。溶液は均一になるまで攪拌する。ｐＨは６．６および７．０の間の値に調整する。
【００２８】
４５０ミリリットルの精製水に、ポリ酢酸ビニル９グラムおよびポリビニルアルコール１８グラムを添加することによって、第二のアリコットを形成する。溶液をほぼ８５℃まで加熱し、完全な溶解が達成されるまで攪拌する。ｐＨは６．６および７．０の間の値に調整する。
【００２９】
第一および第二のアリコットを混合する。十分な精製水を添加して、合計容量を１リットルとする。製剤は濾過によって滅菌することができる。
【００３０】
本発明の人工涙組成物は、涙破壊時間（ＴＢＵＴ）を増加させることによって、ドライアイ症候群の治療で有用かつ効果的である。本発明の人工涙製剤の臨床試験の結果を実施例２に示す。
【実施例２】
【００３１】
本発明の人工涙製剤の効果を、７．８±１．２（標準誤差）秒（ベースライン）未満の平均ＴＢＵＴを有するドライアイ症候群と診断された５人の患者でテストした。ＴＢＵＴは、標準および認められた侵入性ＴＢＵＴ測定技術を用いて角膜専門家の眼科医によって測定された。人工涙製剤は、必要に応じて、毎日、目に局所投与された。毎日投与の一週間後に、ＴＢＵＴは１０．６＋０．７５秒、ｐ＜０．０５  対ベースラインであり、毎日の適用の二週間後に、ＴＢＵＴは１１．８＋０．２秒、ｐ＜０．０５  対ベースラインであった。この実験は、本発明の人工涙製剤は安全であり、ドライアイ症候群を持つ患者においてＴＢＵＴを有意に改良したことを示した。その結果は、さらに、本製剤が、貧弱な涙膜品質を改良することによって、目全体の表面を改善することを示唆した。
【００３２】
本発明の人工涙製剤は、この製剤を、必要に応じて、目の結膜に毎日局所投与することによってドライアイ症候群の治療で用いることができる。溶液は、結膜の表面を網羅するのに十分な滴剤によって結膜に加えることができる。また、本製剤を用いて、同一方法によってコンタクトレンズを再度湿らすこともできる。本製剤は水および脂質を共に含有するので、水溶解性および脂質溶解性の双方の薬理学的剤を処方に加えて、薬理学的薬剤を、記載された方法によって目まで送達し、目の種々の病気および疾患を治療することができる。
【００３３】
これまでの記載は本発明の特別な実施態様に限定されてきた。しかしながら、その特長のいくつかまたは全てを達成しつつ、かつ本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明の開示された実施態様に対して、当業者であれば変形および修飾をなすことができるのは明らかである。例えば、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール、ホスファチジル糖およびその混合物を含めたホスファチジルコリン（レシチン）またはホスファチジルエタノールアミンに加えて、種々のリン脂質を製剤中に用いることができる。
【００３４】
本発明の性質を説明するために前記で記載し、説明した詳細、材料およびパーツの配置における種々の変形を、当業者であれば、請求の範囲に記載した本発明の原理および範囲から逸脱することなく、なすことができるのは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2006507275.tif 000003