(57)【要約】本発明は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対して被検者を保護する方法を提供する。一般に、該方法は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効な量のＩＲＭ化合物を被検者に投与することを含む。また本発明は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効な量のＩＲＭ化合物を含有する組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対して被検者を保護する方法であって、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効な量のＩＲＭ化合物を被検者に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記被検者が哺乳類である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被検者がヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＩＲＭ化合物が、少なくとも１ヶ月に１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＵＶ誘発性の表皮の新形成が、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、または光線性角化症前の病変を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＩＲＭ化合物の投与が、ＵＶＡまたはＵＶＢにより誘発される表皮の新形成に対する保護の働きをする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＩＲＭ化合物が局所製剤で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記製剤が、約０．０００１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のＩＲＭ化合物を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記製剤が補助剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記局所製剤が、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ゲル、または化粧水である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤が、少なくとも１種の日焼け止め剤を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記製剤が化粧品を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＩＲＭ化合物の投与を、前記被検者をＵＶ放射に曝露する前に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＲＭ化合物の投与を、前記被検者をＵＶ放射に曝露した後に行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＲＭ化合物を、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で被検者に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記表皮の新形成が、少なくとも１つの再発病変を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ＩＲＭ化合物と、
日焼け止め剤と、
を含む組成物。
【請求項１８】
ＩＲＭ化合物と、
化粧品と、
を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
太陽放射は、ＵＶＡ波長（約３１５ｎｍ〜約４００ｎｍ）およびＵＶＢ波長（約２８０ｎｍ〜約３１５ｎｍ）を含む紫外線（ＵＶ）波長の混合物からなる。タンパク質およびＤＮＡによるＵＶ放射の吸収は、これらの分子に、ＵＶ放射の相応の損傷効果を起こしながら、ＵＶＢ範囲のより短い波長に向かって増大する。ＵＶに誘発されるＤＮＡへの損傷は、ＵＶ曝露された組織に新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）を引き起こし得る。
【０００２】
新形成は、１種または複数種の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）の形成のことを示す。新生物は、一般に、組織の比較的自律的で新しい成長によって産生される細胞の異常な集団またはコロニーのことを示す。ほとんどの新生物は、新生物性形質転換を経験した単一の細胞のクローン増殖から生じる。化学的、物理的、または生物学的な薬剤または事象（例えば、ＵＶ放射への曝露）は、直接的および不可逆的に細胞のゲノムを変更し、それにより、細胞を新生物細胞へ形質転換させ得る。新生物細胞は、いくつかの特殊な機能の損失と、第１には比較的制御されない成長という性質である新しい生物学的性質の獲得とを特徴とする。癌は、悪性新生物の一般名称である。
【０００３】
ＵＶ放射は、完全な発癌物質としての機能を果たすことができる。すなわち、単独で細胞に新生物性変化を誘発することができる。あるいは、ＵＶ放射は、１つまたは複数の腫瘍イニシエータまたはプロモータとの併用で作用して、細胞に新生物性変化を誘発する発癌補助物質としての機能を果たすことができる。
【０００４】
皮膚は、外層（表皮）と下側にある真皮との２つの主要層に分けることができる。表皮は、基底胚芽細胞層を含有し、その増殖は、表皮表面の死細胞が剥がれ落ちるときに必要とされる表皮の継続的な再生のための細胞を提供する。ＵＶ放射は、真皮および表皮の両方の細胞にＤＮＡ損傷を引き起こし得るが、表皮の増殖活性およびＵＶ吸収は、特にＵＶ関連の発癌に対して表皮を敏感にする可能性がある。
【０００５】
ＵＶ放射は、紅斑（日焼け）と、表皮の新形成をもたらし得るＤＮＡ損傷とを含むがこれらに限定されない、様々な形の表皮の損傷と関連している。様々な形の表皮の新形成は、ＵＶ放射によって誘発され得る。例えば、光線性角化症（ＡＫ）、ＡＫ前の病変（ｐｒｅ−ＡＫ  ｌｅｓｉｏｎ）、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、基底細胞癌（ＢＣＣ）、および悪性メラノーマは、ＵＶ放射によって誘発され得る。
【０００６】
光線性角化症は、最も頻繁に観察される形のＵＶ誘発性の表皮の新形成である。ＡＫ病変は、上皮内癌または扁平上皮内新形成のいずれかであると考えられる前悪性の病変である。ヒトでは、ＡＫは、色白の皮膚および／または赤毛を有する人々、ならびに幼いときに日光に実質的に曝露された人々で生じることが多い。ＡＫの発生数は、検討している母集団の年齢と共に増大する傾向がある。高ＵＶ放射および色白の皮膚の母集団の国では、低レベルのＵＶ放射または比較的浅黒い皮膚の母集団の国よりも、ＡＫの有病率は高い傾向がある。治療しないでおけば、ＡＫはＳＣＣに発達し得る。
【０００７】
メラノーマおよび非メラノーマ皮膚癌は、白色人種の母集団では最も一般的なタイプの癌のうちの１つである。多くの疫学的研究によって、皮膚癌の発生数はこの１０年間に急速に増加していることが実証されている。
【０００８】
悪性メラノーマは、最も攻撃的で生命を危うくする皮膚癌である。これはメラニン細胞（皮膚にその色を与える表皮の基底胚芽細胞層の細胞）内で発達し、体の他の部分へ広がることが多い。悪性メラノーマの発生数は、皮膚の色および地形と密接に関連している。浅黒い皮膚の母集団の間での発生数は、１００，０００人の母集団あたり１年で約１人またはそれより少ないが、世界のいくつかの地域の肌が色白の皮膚の母集団の間では５０倍よりも多いことがある。最も高い発生率は、オーストラリアのクイーンズランド州（Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で報告されており、男性では１００，０００人の母集団あたり１年で新しく５６件、女性では１００，０００人の母集団あたり１年で新しく４３件である。米国では、メラノーマの発生数は、白人男性１００，０００人あたり１年で新しく１４件、白人女性１００，０００人あたり１年で新しく約１１件であると見積もられている。
【０００９】
日光曝露、すなわち太陽のＵＶ放射への曝露は、メラノーマの一般的な危険因子であると報告されている。より具体的なメラノーマの危険因子は、特に太陽ＵＶ放射への小児期の履歴が頻繁または激しい日焼けを含む場合には、小児期の日光曝露であり得る。
【００１０】
メラノーマの更なる危険因子は、皮膚型である。皮膚型ＩまたはＩＩ（容易にまたは激しく赤く焼けて、褐色の日焼けが最低限または全くない皮膚）および多数のほくろの存在は、重要なメラノーマ関連の危険因子である。また、まれに、あるいは断続的にのみ日光に曝露される皮膚（例えば、室内で働く人々の皮膚）は、より定期的に日光に曝露される皮膚（例えば、屋外で働く人々、あるいは屋外にいることが多い人々の皮膚）よりも、ＵＶ放射に激しく曝露された場合にメラノーマを発達させる高い傾向を有し得る。
【００１１】
非メラノーマ皮膚癌（ＮＭＳＣ）は、米国における全ての癌の３分の１よりも多くを占め、推定される発生数は、１年あたり６００，０００件を超える。ＮＭＳＣは、毎年白色人種の母集団において生じる最も一般的な悪性疾患である。これらのうち、最も多いのは、基底細胞癌（ＢＣＣ）および扁平上皮癌（ＳＣＣ）である。
【００１２】
ＢＣＣはＮＭＳＣの７５％を示し、世界中で最も一般的な悪性疾患である。白色人種の母集団、特に青い目を有し、色白で、容易に赤く焼けるが、褐色の日焼けをあまりせず、日光曝露によるそばかすがある人々、および／または赤、ブロンド、または薄茶色の髪を有する人々において、ＮＭＳＣの危険が増大している。ＮＭＳＣは、黒人、アジア人、およびラテンアメリカ人では珍しい。ＮＭＳＣの発生数は、ヨーロッパ、米国、カナダ、およびオーストラリアの白色人種の母集団において急速に増大している。
【００１３】
太陽ＵＶ放射への長期にわたる曝露は、ＮＭＳＣの発達に寄与する重要な因子であると考えられる。８０％を超えるＮＭＳＣが、頭、首、および手の甲などの日光に曝露されることの多い体の領域において生じる。さらに、ＢＣＣは鼻の上にも普通に見られる。屋外で働く人々や、屋外での活動により多く参加する人々など、ＵＶ光への曝露が多く蓄積された個体では、ＮＭＳＣの発生数が高い。
【００１４】
ＢＣＣは、ヒトにおいて最も一般的な皮膚癌である。日光に曝露された皮膚の領域で生じることが多い。これは、表皮の基底胚芽細胞層で発達する。ＢＣＣは、非常に破壊的で外観を損ない得るが、体の他の部分に広がることはまれである。
【００１５】
ＳＣＣは、表皮（皮膚の最上層）の細胞から生じる皮膚癌であり、体の他の部分に広がり得る。扁平上皮癌は、表皮の異常細胞（ケラチノサイト）が下側にある真皮に移動して侵入した場合に発生する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
特定の小分子ＩＲＭは、例えば、光線性角化症、光線性角化症前（ｐｒｅ−ａｃｔｉｎｉｃ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）の病変、悪性メラノーマ、ならびに例えば基底細胞癌および扁平上皮癌などのＮＭＳＣのような表皮の新形成に対する保護を提供するための予防的治療として使用可能であることが分かった。
【００１７】
従って、本発明は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対して被検者を保護する方法を提供する。一般に、該方法は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効な量のＩＲＭ化合物を被検者に投与することを含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で被検者に投与され得る。
【００１９】
いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、少なくとも１ヶ月に１回、少なくとも１週間に１回、または少なくとも１週間に２回、断続的に投与され得る。また、様々な実施形態において、治療は、ＵＶ曝露の前、ＵＶ曝露と同時、あるいはＵＶ曝露の後に開始することができる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、該方法は、メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、または光線性角化症前の病変に対する保護を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、局所製剤で投与される。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％のＩＲＭ化合物を含有する。特定の実施形態では、局所製剤は、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ゲル、または化粧水であり得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも１種の日焼け止め剤を含有することができる。
【００２２】
本発明の様々な他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲を参照すれば容易に明らかになるはずである。本明細書全体のいくつかの箇所において、実施例のリストによって案内が提供される。どの場合においても、列挙されたリストは代表的な群としての役割を果たすだけであり、排他的なリストとして解釈されてはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、被検者の皮膚をＩＲＭ化合物で予防的に治療することによって、ＵＶ誘発性の表皮の新形成から被検者を保護する方法を提供する。また本発明は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効な量のＩＲＭ化合物を含有する組成物も提供する。
【００２４】
例えば、光線性角化症、光線性角化症前の病変、悪性メラノーマ、基底細胞癌、および扁平上皮癌などの表皮の新形成は、多くの場合、ＵＶ太陽放射への皮膚の曝露により誘発された損傷の結果であり得る。現在、ＵＶ誘発性の皮膚損傷からの保護は、太陽ＵＶ放射スペクトルの少なくとも一部から皮膚を遮断または遮蔽する日焼け止め剤の局所適用によって提供される。通常、日焼け止め剤は一時的な保護を提供するだけであり、保護が求められるたびに再適用されなければならず、被検者に適用されている間だけ保護を提供することができる。従って、例えば、別の表面、水、または汗との接触などによって日焼け止め剤が除去されれば、日焼け止め剤が提供するＵＶ放射からの保護は、事前におよび／あるいは知らないうちに制限され得る。
【００２５】
しかしながら、特定の小分子ＩＲＭは、表皮の新形成に対して被検者を保護することができる予防的な治療として使用可能である。日焼け止め剤により提供される保護とは対照的に、特定のＩＲＭ化合物により提供されるＵＶ誘発性の表皮の新形成からの保護は、被検者がＵＶ放射に曝露される前、または曝露された後に化合物が投与される場合に観察され得る。また、ＵＶ曝露が毎日生じる場合でも、保護は断続的な（１日あたり１回未満）投与から観察され得る。従って、日焼け止め剤とは対照的に、特定のＩＲＭ化合物は、ＩＲＭ化合物が投与されない日でも、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供することができる。最後に、そしてこの場合も日焼け止め剤とは対照的に、特定のＩＲＭ化合物は、化合物が治療部位から除去された後でさえも、表皮の新形成に対する保護を提供し続けることができる。従って、本発明は、例えば、長期にわたる日光曝露を経験するが、日焼け止め剤をいつも都合よく適用または再適用することができない人々に対して、ＵＶ誘発性の皮膚損傷に対する予防的治療のための別の選択肢を提供する。
【００２６】
本明細書における使用では、「保護」およびその変化形は、表皮の新生物性病変の見込み、発生および／または重症度（例えば、数および／または大きさ）の測定可能な低下のことを示す。
【００２７】
本発明の方法は、表皮の新形成が症状である状態（例えば、ＢＣＣ、ＳＣＣ、メラノーマなど）の臨床的証拠をまだ示していない被検者の表皮の新形成の見込み、発生および／または重症度を低下させるために使用することができる。従って、いくつかの実施形態では、本方法は、表皮の新形成の最初の事例から被検者を保護することができる。その他の実施形態では、本方法は、無症状性の表皮の新生物性病変の成長または拡散から被検者を保護することができる。
【００２８】
あるいは、方法は、臨床的に明らかな表皮の新形成の治療を受けた被検者において、表皮の新形成の再発の見込みおよび／または重症度を低下させるために使用することができる。本明細書における使用では、「再発」およびその変化形は、再発の根底にあるメカニズム（すなわち、例えば、最初の病変が完全にきれいにされなかったため、あるいは被検者が表皮の新形成を発達させる１つまたは複数の遺伝的または環境的な危険因子を有するために再発が起こるかどうか）、あるいは最初の表皮の新生物性病変が治療された方法（例えば、手術、化学療法、免疫療法など）に関係なく、治療された表皮の新生物性病変の明白な排除の後の表皮の新形成の再出現のことを示す。従って、いくつかの実施形態では、本方法は、表皮の新形成の再発事例から被検者を保護するために使用することができる。
【００２９】
免疫反応調整化合物（「ＩＲＭ」）には、抗ウィルス活性および抗腫瘍活性を含むがこれらに限定されない強力な免疫調整活性を有する化合物が含まれる。特定のＩＲＭは、サイトカインの産生および分泌を調整する。例えば、特定のＩＲＭ化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１などのサイトカインの産生および分泌を誘発する。もう１つの例として、特定のＩＲＭ化合物は、ＩＬ−４およびＩＬ−５などの特定のＴH２サイトカインの産生および分泌を阻害することができる。さらに、いくつかのＩＲＭ化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制するといわれている（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
【００３０】
特定のＩＲＭは、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第４，９８８，８１５号明細書、同第５，０３７，９８６号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，２３８，９４４号明細書、同第５，２６６，５７５号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，３９５，９３７号明細書、同第５，４４６，１５３号明細書、同第５，４８２，９３６号明細書、同第５，６９３，８１１号明細書、同第５，７４１，９０８号明細書、同第５，７５６，７４７号明細書、同第５，９３９，０９０号明細書、同第６，０３９，９６９号明細書、同第６，０８３，５０５号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，２４５，７７６号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，３７６，６６９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書、同第６，５５８，９５１号明細書、同第６，５７３，２７３号明細書、同第６，６５６，９３８号明細書、同第６，６６０，７３５号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、同第６，６６４，２６０号明細書、同第６，６６４，２６４号明細書、同第６，６６４，２６５号明細書、同第６，６６７，３１２号明細書、同第６，６７０，３７２号明細書、同第６，６７７，３４７号明細書、同第６，６７７，３４８号明細書、同第６，６７７，３４９号明細書、同第６，６８３，０８８号明細書、欧州特許第０３９４０２６号明細書、米国特許出願公開第２００２／００１６３３２号明細書、同第２００２／００５５５１７号明細書、同第２００２／０１１０８４０号明細書、同第２００３／０１３３９１３号明細書、同第２００３／０１９９５３８号明細書、および同第２００４／００１４７７９号明細書と、国際公開第ＷＯ０１／７４３４３号パンフレット、同第ＷＯ０２／４６７４９号パンフレット、同第ＷＯ０２／１０２３７７号パンフレット、同第ＷＯ０３／０２０８８９号パンフレット、同第ＷＯ０３／０４３５７２号パンフレット、同第ＷＯ０３／０４５３９１号パンフレット、および同第ＷＯ０３／１０３５８４号パンフレットとに開示されるもののような、小さい有機分子（タンパク質およびペプチドなどの大きい生体分子とは対照的に、例えば、約１０００ダルトン未満、好ましくは約５００ダルトン未満の分子量）である。
【００３１】
小分子ＩＲＭの更なる例としては、特定のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書および同第６，０２８，０７６号明細書に記載されるものなど）と、特定のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載されるものなど）と、特定のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載されるものなど）と、特定のベンゾイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載されるものなど）と、５員環の窒素含有複素環式環へ縮合された４−アミノピリミジンの特定の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、同第６，０２８，０７６号明細書、および同第６，３２９，３８１号明細書、ならびに国際公開第ＷＯ０２／０８５９５号パンフレットに記載されるアデニン誘導体など）と、特定の３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載されるものなど）とが挙げられる。
【００３２】
その他のＩＲＭには、オリゴヌクレオチド配列などの大きい生体分子が含まれる。いくつかのＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニンジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書、同第６，２０７，６４６号明細書、同第６，２３９，１１６号明細書、同第６，３３９，０６８号明細書、および同第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。いくつかのＣｐＧ−含有オリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書、および同第６，４７６，０００号明細書に記載されるものなどの合成免疫調整構造モチーフを含有することができる。その他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧが欠けており、例えば、国際公開第ＷＯ００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
【００３３】
その他のＩＲＭは、アミノアルキルグルコサミニドホスファート（ＡＧＰ）などの生体分子を含有し、例えば、米国特許第６，１１３，９１８号明細書、同第６，３０３，３４７号明細書、同第６，５２５，０２８号明細書、および同第６，６４９，１７２号明細書に記載されている。
【００３４】
本発明で使用するのに適するＩＲＭ化合物には、５員環の窒素含有複素環式環に縮合された２−アミノピリジンを有する化合物が含まれる。例えば、このような化合物としては、例えばアミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、および６−、７−、８−または９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないイミダゾキノリンアミンと、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないテトラヒドロイミダゾキノリンアミンと、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンを含むがこれらに限定されないイミダゾピリジンアミンと、１，２−架橋イミダゾキノリンアミンと、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンと、イミダゾナフチリジンアミンと、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミンと、オキサゾロキノリンアミンと、チアゾロキノリンアミンと、オキサゾロピリジンアミンと、チアゾロピリジンアミンと、オキサゾロナフチリジンアミンと、チアゾロナフチリジンアミンと、イミダゾキノリン−１，４−ジアミンと、ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合された１Ｈ−イミダゾダイマーとがある。
【００３５】
１つの実施形態では、ＩＲＭは、例えば、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールなどのイミダゾキノリンアミンでよい。
【００３６】
特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンでよい。
【００３７】
特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンでよい。
【００３８】
本明細書における使用では、置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、または６−、７−、８−、または９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンのことを示す。本明細書における使用では、置換イミダゾキノリンアミンは、特に、そして明確に、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、適切なＩＲＭ化合物は、プリン誘導体、小さい複素環式化合物、アミド誘導体、および上記のオリゴヌクレオチド配列を含有してもよい。いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、１つまたは複数のトール様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストと確認された化合物でよい。特定の小分子ＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８のうちの１つまたは複数のアゴニストであると確認されている。特定のオリゴヌクレオチドＩＲＭ化合物は、ＴＬＲ９のアゴニストであると確認されている。
【００４０】
１つの特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンまたは２−メチル−１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンなどのイミダゾナフチリジンアミンである。
【００４１】
別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、８，９，１０，１１−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンなどの１，２−架橋イミダゾキノリンアミンである。
【００４２】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝シクロヘキサンカルボキサミドまたはＮ−［４−（４−アミノ−２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−２−メチルプロパンアミドなどのアミド置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４３】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４４】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンである。
【００４５】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］−Ｎ’−イソプロピル尿素などの尿素置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４６】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−６，７−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−Ｎ’−シクロヘキシル尿素などのイミダゾピリジンアミンである。
【００４７】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、１−｛２−［３−（３−ピリジル）プロポキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンなどの複素環式エーテル置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４８】
もう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、２−ブチル−１−［３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまたは２−ブチル−１−［２−（プロピルスルホニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンなどのチオエーテル置換イミダゾキノリンアミンである。
【００４９】
さらにもう１つの別の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンなどのイミダゾキノリン−１，４−ジアミンである。
【００５０】
別途指示されない限り、化合物への言及は、異性体（例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物、多形体などを含む、薬学的に許容可能な任意の形の化合物を含むことができる。特に、化合物が光学的に活性であれば、化合物への言及は、化合物のエナンチオマーのそれぞれおよびエナンチオマーのラセミ混合物を含むことができる。
【００５１】
ＩＲＭ化合物は、局所投与に適切な製剤で提供され得る。例えば国際公開第ＷＯ０３／０４５３９１号パンフレットには、適切なタイプの製剤が記載されている。ＩＲＭ化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、または任意の混合物の形を含むがこれらに限定されない任意の適切な形で提供され得る。ＩＲＭは、薬学的に許容可能な任意の賦形剤、キャリヤ、または媒体を有する製剤で送達され得る。製剤は、例えば、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ゲル、化粧水などの従来の任意の局所的な剤形で送達され得る。製剤は、さらに、補助剤、皮膚浸透増強剤、着色剤、芳香剤、保湿剤、増粘剤などを含むがこれらに限定されない、１種または複数種の添加剤を含有することができる。いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、１種または複数種の日焼け止め剤を有する製剤で提供され得る。
【００５２】
日焼け止め剤は、ＵＶＢおよび／またはＵＶＡ太陽放射の少なくとも一部を遮断する薬剤を含むことができる。いくつかの日焼け止め剤は、ＵＶＢ放射を優先的に遮断することができる。他の日焼け止め剤は、ＵＶＢ放射を優先的に遮断することができる。さらにその他の日焼け止め剤は、ＵＶＡおよびＵＶＢ放射を遮断することができる。適切な日焼け止め剤としては、例えば、アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、パジメートＯ、ホモサラート、メトキシケイ皮酸オクチル、ベンゾフェノン、サリチル酸オクチル、サリチル酸トロラミン、フェニルベンゾイミダゾール、スルイソベンゾン、アミノ安息香酸、スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、ジオキシベンゾン、アボベンゾン、二酸化チタン、酸化亜鉛、リサジマート、ロキサジマート、アントラニル酸メンチル（ｍｅｎｔｈｙｌ  ａｎｔｈｒａｎｉｌａｔｅ）、ベンゾアート−４メチルベンジリデンカンファー、およびメキソリルＳＸがある。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、被検者に例えば約０．０００１％〜約１０％（別途指示されない限り、本明細書で提供される全ての割合は、製剤全体に対して、重量／重量である）の製剤のＩＲＭ化合物を被検者に投与することを含むが、いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、この範囲外の濃度のＩＲＭ化合物を提供する製剤を用いて投与され得る。特定の実施形態では、該方法は、約０．０１％〜約１％のＩＲＭ化合物を含有する製剤、例えば約０．１％のＩＲＭ化合物を含有する製剤を被検者に投与することを含む。
【００５４】
ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効なＩＲＭ化合物の量は、被検者または被検者の一部においてＵＶ誘発性の表皮の新形成の大きさ、発生頻度、またはその両方を低下させるのに十分な量である。ＵＶ誘発性の新形成に対する保護を提供するためのＩＲＭ化合物の正確な量は、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的な性質、ＩＲＭ化合物が提供される製剤、キャリヤの性質、意図される投与計画、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制、不全、刺激）、ＩＲＭ化合物の投与方法、および製剤が投与されている種を含むがこれらに限定されない当該技術分野において既知の因子に応じて変わり得る。従って、全ての可能な用途でＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効なＩＲＭ化合物の量である量を一般的に示すことは実用的でない。しかしながら、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な量を容易に決定することができる。
【００５５】
ＩＲＭ化合物の正確な量は、当該技術分野において既知の因子に応じて変わり得る。いくつかの実施形態では、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効なＩＲＭ化合物の量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分な量であるが、いくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物の有効量は、この範囲外の用量で提供されてもよい。特定の実施形態では、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効なＩＲＭ化合物の量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を提供するＩＲＭ化合物の量でよい。
【００５６】
投与計画は、少なくとも部分的に、ＩＲＭ化合物の物理的および化学的性質、キャリヤの性質、投与されているＩＲＭの量、被検者の免疫系の状態（例えば、抑制、不全、刺激）、ＵＶ曝露の頻度、持続期間および／または強度、ＩＲＭ化合物の投与方法、ならびに製剤が投与されている種を含むがこれらに限定されない当該技術分野で既知の多くの因子に依存し得る。従って、全ての可能な用途でＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに有効な投与計画を一般的に示すことは実用的でない。しかしながら、当業者は、このような因子を十分に考慮して、適切な量を容易に決定することができる。
【００５７】
ＩＲＭ化合物のより頻繁な投与は、たとえ低用量でも、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対してより連続的な（すなわち、断続的でない）保護を提供することができる。このような投与計画は、例えば、表皮の新形成を発達させる危険性の高い被検者にとって望ましいであろう。また、このような投与計画は、例えば、持続したおよび／または強烈なＵＶ放射へ曝露される地理的な位置にいる人々にとっても望ましいであろう。
【００５８】
より頻度の低い投与は、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対してより連続的でない（すなわち、断続的な）保護を提供することができる。このような投与計画は、例えば、太陽ＵＶ放射強度が低下した時期を経験する地理的な位置（例えば、より低い緯度）にいる人々にとっては十分であろう。
【００５９】
本発明のいくつかの実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、１日に約２回〜１ヶ月に約１回で投与され得るが、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、この範囲外の頻度でＩＲＭ化合物を投与することによって実施され得る。さらに、ＩＲＭ化合物は、定期的に、繰り返して、あるいは計画的に投与されてもよい。あるいは、ＩＲＭ化合物は、例えば、ＵＶ放射への曝露が予期される場合、および／または既に生じた場合など、不規則な予定、すなわち間隔を変えて投与されてもよい。
【００６０】
特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、１週間に約１回〜１週間に約７回投与され得る。１つの特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は１週間に２回投与される。本発明に従う治療方法は、ＵＶ放射への曝露の後、曝露と同時、あるいは曝露の前に開始され得る。
【００６１】
１つの特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物を含有する製剤は、表皮の新形成を発達させる危険性のある人に投与され得る。このような個体は、例えば、表皮の新形成の以前の診断および／または治療、年齢、ＵＶ曝露の現在の程度（例えば、頻度、持続期間および／または強度）、ＵＶ曝露の小児期の履歴、日焼けの履歴、皮膚型、多数のほくろを有すること、髪の色、目の色などの１つまたは複数の危険因子を有し得る。治療は、日光に曝露された皮膚の領域の全てまたは一部を含み得る。例えば、治療は、例えば頭皮、顔（例えば、耳および鼻を含む）、首、腕、足、および手などの比較的高くＵＶ曝露される領域に限定されてもよい。場合によっては、ＩＲＭ化合物は、例えば、皮膚移植または新生物性病変が除去されたその他の部位などの、以前の表皮の新形成のための治療を既に受けた領域に適用され得る。
【００６２】
もう１つの特定の実施形態では、ＩＲＭ化合物は、例えば、日焼け止め剤、保湿化粧水、または化粧品（例えば、フェースクリームまたはメーキャップ）などの従来のスキンケア製品への添加剤として提供され得る。その結果、被検者がスキンケア製品を塗布するときに、ＩＲＭ化合物が投与され得る。このような場合、投与計画は、スキンケア製品の使用予定に支配され得る。
【００６３】
ＩＲＭ化合物が日焼け止め製品への添加剤である場合、ＩＲＭ化合物は、日焼け止め剤だけで保護することができる期間よりも長い期間にわたって生じる、ＵＶ放射への曝露により誘発される表皮の新形成に対する保護を提供することができる。例えば、ＩＲＭ化合物は、日焼け止め剤／ＩＲＭ製品の適用の前に生じた、あるいは日焼け止め剤／ＩＲＭ製品が皮膚から除去（例えば、洗浄、発汗などによって）された後に生じる、ＵＶ放射への曝露により誘発される表皮の新形成に対する保護を提供することができる。
【００６４】
ＩＲＭ化合物が、例えば保湿化粧水または化粧品への添加剤である場合には、ＩＲＭ化合物は、より頻繁に投与され得る。その結果、より低いＩＲＭ用量で、ＵＶ誘発性の表皮の新形成に対する保護を提供するのに十分であろう。
【００６５】
本発明の方法は、任意の適切な被検者において実施することができる。適切な被検者は、ヒト、ヒト以外の霊長類、齧歯類、犬、猫、馬、ブタ、ヒツジ、ヤギ、または牛など（これらに限定されない）の動物を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、単に、本発明の特徴、利点、およびその他の詳細をさらに説明するためだけに選択した。しかしながら、実施例はこの目的に役立つが、使用される特定の材料および量ならびにその他の条件および詳細は、本発明の範囲を不当に限定し得ることであると解釈されてはならないことは、特に理解されるべきである。
【００６７】
ＩＲＭ化合物
実施例で使用されるＩＲＭ化合物は、表１に示される。
【００６８】
【表１】
2006519866.tif 000002
【００６９】
局所製剤
別途言及されない限り、以下の実施例で使用される媒体の製剤は、重量対重量に基づくパーセントで表２に提供される。
【００７０】
【表２】
2006519866.tif 000003
【００７１】
最終的なＩＲＭ重量パーセント得るために適切な量のＩＲＭ化合物を、重量対重量に基づくパーセントで媒体に添加し、それに応じて添加する水の量を減少させることによって、ＩＲＭ化合物を含有する製剤を調製した。
【００７２】
製剤を以下のように調製した。
【００７３】
油相の調製
ＩＲＭ化合物は、存在する場合には、イソステアリン酸およびミリスチン酸イソプロピルまたはプリピュア（ＰＲＩＰＵＲＥ）のいずれかに、必要であれば加熱して溶解させた。次に、指示されるようにカルボマー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）９７４またはカルボマー９８０を油相に分散させた。
【００７４】
水相の調製
ＥＤＴＡ二ナトリウムを水に溶解させた。指示されるようにメチルパラベンおよびプロピルパラベンまたはエチルパラベンのいずれかを、指示されるようにプロピレングリコールまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルのいずれかの中に溶解させ、続いて溶液を水相に添加した。次に、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ６８を水相に添加し、溶解するまで混合した。
【００７５】
相の結合
周囲条件で油相を水相に添加した。次にエマルジョンを均質化した。均質化の後、水酸化ナトリウム溶液（２０重量％）を添加し、得られたクリームを滑らかで均一になるまで混合した。クリームのｐＨを測定し、製造過程の目標ｐＨ５．０を満たすために必要であれば、さらなる水酸化ナトリウム溶液でｐＨ調整を行なった。
【００７６】
動物モデル
９〜１０週齢の雌のＳＫＨ−１マウスをチャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）（ノースカロライナ州ローリー（Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ））から入手し、温度および湿度を制御し、交互の１２時間明暗サイクルの部屋に収容した。エンキャプスライト・インターナショナル社（ＥｎｃａｐＳｕｌｉｔｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）（テキサス州ローゼンベルグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，ＴＸ））からの黄色のスリーブで被覆した蛍光灯で部屋を明るくして、周囲の全てのＵＶ放射を除去する。ピューリナ・テスト・ダイエット（Ｐｕｒｉｎａ  Ｔｅｓｔ  Ｄｉｅｔ）（バージニア州リッチモンド（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ））からの１２％コーン油精製飼料および水を制約なしにマウスに与えた。現在の米国農務省、保健社会福祉省、および国立衛生研究所の規則および規格に従って、国際実験動物管理認定協会で承認された設備内で動物を保管した。
【００７７】
小数グループのマウスはＵＶに曝露せず、ネガティブコントロールとして使用した。その他のマウスを長期にわたってＵＶ照射した。無作為化の後、マウスをハロタンで軽く麻酔し、フックおよびループ留め具で作られた約１０ｍｍ幅および７０ｍｍ長さの調整可能な首輪をマウスの首のまわりに取り付けて、ＩＲＭの経口摂取を防止した。別途指示されない限り、ＵＶ曝露の３０分前に、（１）媒体製剤、（２）ＩＲＭ製剤、または（３）ＳＰＦ３０の日焼け止め剤（パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）１７８９を有するニュートロジーナ（ＮＥＵＴＲＯＧＥＮＡ）ＳＰＦ３０サンブロック）のいずれか３０μＬを１週間に２回、全部で１５〜１８週間、背面の約６ｃｍ2の領域でマウスに局所投薬した。投薬の約４時間後、局所的な治療（すなわち、媒体製剤、ＩＲＭ製剤、または日焼け止め剤）を、薄いセッケン溶液で洗い流した。
【００７８】
プレキシガラスの仕切りで１２の個々の区画に分け、ワイヤケージトップを用いずに光源の１４インチ下方の棚の上に置いた標準的なプレキシガラスのラットケージに、一度に９〜１０匹のマウスを入れた。１週間に５回（月曜〜金曜）、平均で１５〜１８週間、マウスをＵＶ放射に曝露した。ＵＶ放射を、一列の６個のＦＳ４０ランプ（オハイオ州ツインバーグのナショナル・バイオロジカル・コーポレーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｗｉｎｓｂｕｒｇ，ＯＨ）により提供し、約２９３ｎｍ〜約４００ｎｍの波長を有する放射を伝導するコダセル（Ｋｏｄａｃｅｌ）フィルタ（１４０μｍ厚さ、Ｋ６８０８三酢酸セルロースフィルム、ニューヨーク州ロチェスターのイーストマン・コダック（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ））でフィルタリングした。コダセルフィルタは、使用する前に４〜６時間エージングさせた。ＵＶＢのＰＭＡ２１０１検出器およびＵＶＡのＰＭＡ２１１０検出器を有するソーラー・ライト・カンパニー（Ｓｏｌａｒ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ペンシルベニア州フィラデルフィア（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）からのラジオメータモデルＰＭＡ２２００を用いて測定されるときに、光は、３１３ｎｍのピーク波長のＵＶＢ（２１％）およびＵＶＡ（７９％）光を放出する。
【００７９】
ＭＥＤ（最小紅斑線量）によってＵＶＢ照射の線量を測定した。ＭＥＤを用いて、時間とともに比較的一定のＵＶの入射線量を維持した。マウスに対するＵＶＢの初期線量は、１２．６ｍＪ／ｃｍ2（０．６ＭＥＤ）であり、ＵＶＢの平均の全線量は、３０００〜５２００ｍＪ／ｃｍ2であった。マウスの順化のために、１週間あたり１０〜２０％のＭＥＤ線量の増大が必要とされた。
【００８０】
全てのマウスを、尾に付けた入れ墨によって互いに区別した。腫瘍の発達および出現を毎週注意し、約１４〜１８週間で開始を記録した。
【００８１】
実施例１
ＩＲＭ１およびＩＲＭ２製剤を、媒体１を用いて調製した。ＵＶの照射およびＩＲＭの投薬を同時に開始した。ＵＶ照射を１週間に５日、１５週間実施した。局所投薬（ＩＲＭまたは媒体）を１週間に２回、表３に指示される用量で実施した。
【００８２】
１５週間後、マウスに肉眼的検査を受けさせて、疾患の状態、すなわち扁平上皮癌（ＳＣＣ）、光線性角化症（ＡＫ）、またはＡＫ前の病変の存在を決定した。結果は表３に示され、疾患の状態を示すマウスのパーセントで表される。
【数１】
2006519866.tif 000004
【００８３】
【表３】
2006519866.tif 000005
【００８４】
実施例２
媒体１を用いて０．１％のＩＲＭ２の製剤を調製した。イソステアリン酸を１３．０重量％に増大させ、ＮａＯＨを０．５重量％に減少させ、それに応じて水を調整したことを除き、媒体１を用いて１．０％のＩＲＭ２の製剤を調製した。媒体２をプラセボクリームとして使用した。ＩＲＭの投薬を開始する前の６週間、ＵＶの照射を実施した。ＵＶの照射を１週間に５日間で１５週間実施した。局所投薬（ＩＲＭ、媒体、または日焼け止め剤）を表４に指示される用量で１週間に２回実施した。
【００８５】
１５週間後、マウスに肉眼的検査を受けさせ、疾患の状態、すなわち扁平上皮癌（ＳＣＣ）、光線性角化症（ＡＫ）、またはＡＫ前の病変の存在を決定した。結果は表４に示される。
【００８６】
【表４】
2006519866.tif 000006
【００８７】
実施例３
媒体１を用いてＩＲＭ１およびＩＲＭ２の製剤を調製した。ＵＶの照射およびＩＲＭの投薬を同時に開始した。ＵＶの照射を、１週間に５日間で１８週間実施した。局所投薬（ＩＲＭ、媒体、または日焼け止め剤）を表６に指示される用量で１週間に２回実施した。
【００８８】
１８週間後、マウスに肉眼的検査を受けさせて、疾患の状態、すなわち扁平上皮癌（ＳＣＣ）、光線性角化症（ＡＫ）、またはＡＫ前の病変の存在を決定した。結果は表６に示される。
【００８９】
マウスに存在する病変の大きさおよび／または数を測定することによって、各マウスの疾患の状態にスコアを付けた。少なくとも直径１ｍｍのＳＣＣ病変およびＡＫ病変にスコア１を与えた。１ｍｍ未満のＡＫ前の病変には、表５に指示されるようにスコアを付けた。
【００９０】
【表５】
2006519866.tif 000007
【００９１】
ＳＣＣ病変のスコア、ＡＫ病変のスコア、およびＡＫ前の病変のスコア（表５に従う）を合計して、各マウスの全疾患スコアを提供した。表６は、各治療グループの全てのマウスに対する平均疾患スコアを含む。
【００９２】
【表６】
2006519866.tif 000008
【００９３】
実施例４
表７に示されるようにＩＲＭ化合物を処方した。ＵＶの照射およびＩＲＭの投薬を同時に開始した。日々のＵＶ照射を、１週間に５日で１７週間実施した。それぞれ０．１％製剤の表９に指示される化合物を用いてＩＲＭの投薬を１週間に２回実施した。ＳＰＦの投薬を１週間に５回実施した。
【００９４】
【表７】
2006519866.tif 000009
【００９５】
米国特許第４，６９８，３４８号明細書、実施例７１にその合成が記載されており、表８に示されるように処方した非ＩＲＭコントロール化合物、１，５−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−オンの０．１％製剤を、更なるグループのマウスに１週間に２回局所投薬した。非ＩＲＭ化合物は、上記で提供されるようなＩＲＭ化合物と構造的には関連するが、その範囲外である。ＩＲＭ化合物とは対照的に、非ＩＲＭ化合物は、サイトカインの産生および分泌を誘発しない。非ＩＲＭグループのマウスを、１週間に５回で１８週間ＵＶ照射した。
【００９６】
【表８】
2006519866.tif 000010
【００９７】
治療およびＵＶ照射の経過後、マウスに肉眼的検査を受けさせて、疾患の状態、すなわち扁平上皮癌（ＳＣＣ）、光線性角化症（ＡＫ）、またはＡＫ前の病変の存在を決定した。結果は表９に示される。
【００９８】
マウスに存在する病変の数を測定することによって、各マウスの疾患の状態にスコアを付けた。ＳＣＣ病変、ＡＫ病変、およびＡＫ前の病変の全てにスコア１を与えた。
【００９９】
【表９】
2006519866.tif 000011
【０１００】
実施例５
２５ｃｍ2の治療領域に４〜８個の臨床的に典型的な目に見える不連続の光線性角化症（ＡＫ）の病変がある被検者を１：１の比率で無作為化して、５％のＩＲＭ１４のクリーム製剤（アルダラ（ＡＬＤＡＲＡ）、ミネソタ州セントポールの３Ｍカンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））、あるいは媒体クリームのいずれかを１日１回、１週間に３日間、経験させた。被検者は、もし病変の排除の臨床的な証拠が観察されたとしても、１６週間の治療を受けた。治療期間が完了した８週間後に、被検者を評価訪問（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｖｉｓｉｔ）で評価した。
【０１０１】
１週間に３日間ほぼ同じ時刻に、クリーム（指定されたように、媒体またはＩＲＭ１４）の１回の適用を治療領域に施すように被検者に指示した。クリームを適用する前に治療領域を洗浄し、クリームを治療領域にすり込み、次に、閉塞させることなく、少なくとも８時間クリームをその場所に放置するように被検者に指示した。
【０１０２】
評価訪問時に２５ｃｍ2の治療領域に臨床的に目に見えるＡＫ病変がない（ゼロ）被検者は完全な応答者であると考えられた。ＩＲＭ１４を経験した２４２人の被検者のうちの１１７人（４８．３％）は完全な応答者であり、媒体治療した２５０人の被検者のうちの１８人（７．２％）は完全な応答者であった。
【０１０３】
完全な応答者を、評価訪問の１２〜１８ヶ月後、追跡訪問（Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｖｉｓｉｔ）でＡＫ病変の再発について再評価した。被検者は、評価訪問と追跡訪問の間、ＩＲＭ１４治療を受けなかった。ＡＫの臨床的証拠について、２５ｃｍ2の治療領域を検査した。各治療グループのＡＫ再発率は、追跡訪問でＡＫ病変の再発を経験した、各治療グループ（ＩＲＭ１４治療７７人、媒体治療１２人）の追跡訪問を完了した完全な応答者のパーセントとして算出した。結果は、表１０に要約される。
【０１０４】
【表１０】
2006519866.tif 000012
【０１０５】
本発明に対する様々な修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく当業者には明らかになるであろう。説明的な実施形態および実施例は単なる例として提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2006519866.tif 000013