(57)【要約】本発明はテナトプラゾールの新規な治療用途に関する。テナトプラゾール及びその塩は胃食道逆流、消化器系出血、及び消化不良の非定型食道症状の治療のための医薬の製造に用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃食道逆流、消化器系出血、及び消化不良の非定型食道症状の治療のための医薬の製造におけるテナトプラゾールの使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、テナトプラゾールが経口投与される使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、テナトプラゾールが非経口投与される使用。
【請求項４】
先行する請求項のいずれか1項に記載の使用であって、テナトプラゾールが一日10 mgから120 mgの量で投与される使用。
【請求項５】
請求項４に記載の使用であって、1種又は数種の薬学的に許容できる賦形剤及び担体と組み合わせて20 mgから40 mgの活性物質を含む単位投与量でテナトプラゾールが存在する使用。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の使用であって、医薬がバレット食道の治療を目的とする使用。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の使用であって、医薬が夜間の逆流の治療を目的とする使用。
【請求項８】
請求項１から５のいずれか一項に記載の使用であって、医薬が偽潰瘍消化不良の治療を目的とする使用。
【請求項９】
請求項１から５のいずれか一項に記載の使用であって、医薬が喘息、喘息性急性呼吸困難、咽頭炎、発声困難、偽狭心症、発作性咳及び夜間の咳の治療を目的とする使用。
【請求項１０】
請求項１から５のいずれか一項に記載の使用であって、医薬がナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩として存在する使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は胃食道逆流症、消化器官出血、及び消化不良に関する疾患の治療に関し、より具体的には胃食道逆流症、消化器官出血、及び消化不良に関する疾患の治療を目的とする医薬の製造のためのテナトプラゾールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
テナトプラゾール、すなわち、５‐メトキシ‐２‐［［（４−メトキシ‐３，５‐ジメチル‐２‐ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５‐ｂ］ピリジンは欧州特許第254,588号に記載されている。テナトプラゾールは胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療に有用なプロトンポンプ阻害剤と考えられている医薬品群に属している。その他、プロトンポンプ阻害剤としては、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、及びランソプラゾールが挙げられ、これらは全て構造的に類似しており、ピリジニル‐メチル‐スルフィニル‐ベンゾイミダゾールの群に属する。これらの化合物は硫黄原子の位置で非対称を示すスルホキシドであるため、普通、二つのエナンチオマーのラセミ混合物の形態になっている。
【０００３】
この系列で初めに知られた誘導体は欧州特許第005,129号に記載のオメプラゾールであった。オメプラゾールは胃酸の分泌を阻害する性質を有しており、ヒトの治療において抗潰瘍剤として広く使用されている。
【０００４】
オメプラゾールは胃食道逆流障害の治療にも使用できると予想されてきたが、この適応に関する作用は十分に満足のいくものではない。実際、その他のプロトンポンプ阻害剤の作用持続時間と同様に、オメプラゾールの作用持続時間が夜間逆流を効果的に治療するためには不十分であることが、研究によって示されている。
【０００５】
胃食道逆流は主に消化管の運動異常によると考えられており、異常に頻繁に一過性の弛緩があること及び下部食道の括約筋の緊張がなくなることが特徴である。これらの異常性の影響で、胃の内容物が食道に逆流する。さらに、胃食道逆流の患者では逆流酸性の排出が健常人よりも約50％遅く、食道壁の酸性に対する耐性が著しく損なわれている。従って、胃からの酸分泌が胃食道逆流の患者の食道粘膜病変の開始と持続に重要な役割を担っている。
【０００６】
胃食道逆流の患者の症状の深刻度は食道粘膜の酸への暴露に比例していることが様々な研究で示されている(Howden CW, Burget DW, Hunt RH  "Appropriate acid suppression for optimal healing of duodenal ulcer and gastro-oesophageal reflux disease：十二指腸潰瘍及び胃食道逆流症の最適な治癒のための適切な酸の抑制", Scand. J. Gastroenterol, Suppl (1994) 201:79-82)。従って、無症状の対象者は約１％の暴露（一日の間で酸に暴露している時間の割合）であるのに対し、胃食道逆流を起こすことのある対象者は２％近くの暴露割合を有し、毎日症状がある対象者は3％の割合であり、内視鏡的病変部位を示す対象者は損傷の重篤度に従って６％から12％の範囲の割合を有する。これらの研究は患者を４より低いpHの酸、すなわち、通常の値が５から７の間である食道としては異常に低いpHの酸に暴露させて行われた。
【０００７】
この研究によって、酸への暴露が長いほど症状と食道粘膜損傷が重篤になることが示された。
【０００８】
さらに、研究によって、重要なパラメーターは酸の阻害の持続時間と阻害強度であって、適切な薬剤治療による酸の抑制は損傷の回復率と関連していることが示された。この理由から、胃食道逆流の患者はその症状の軽減を目的として、しばしば、ヒスタミン受容体アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤といった制酸剤を処方される。しかしながら、用いられる医薬のほとんどは、症状の部分的な軽減が得られるのみであるか、作用の持続時間が短すぎて医薬を反復摂取しなければならないかであるため十分に満足のいくものではない。
【０００９】
同様に、消化不良の治療においてプロトンポンプ阻害剤はある程度症状を軽減させるが効果的な治療はほとんどないことが、研究によって示されている。
【００１０】
機能性消化不良は食事に関連して変わる症状、及び、様々な程度で、関連する痛みや上腹部の不快感、早期満腹感又は遅延消化、吐き気、嘔吐などからなる。機能性消化不良の病態生理学は未だあまり理解されていない。
【００１１】
特に偽潰瘍型の機能性消化不良の患者や胃食道逆流と似た症状を示す患者においては、オメプラゾールやランソプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤の薬効分類の医薬の投与によって症状の軽減が得られる。これらの研究においては、食道酸への暴露が増加している対象者に治療の利点がみられた。しかし、プロトンポンプ阻害剤の比較的短い排出半減期は胃の酸性度の抑制において問題があり、機能性消化不良の効果的な軽減を確実にするものとして処方することはできない。
【００１２】
性質が改善している可能性のあるプロトンポンプ阻害剤を含む製剤を提供するために幾つかの技術が開発されてきた。例えば、国際公開WO 02.072070号公報においては、高含量のオメプラゾール又はエソメプラゾールのマグネシウム塩を含み、酸性の胃液との接触を防ぐために腸溶コーティングで被覆されていることができるスプレイーフリージング（spray-freezing）技術で得られた微粒子が開示されている。国際公開WO 99.59544号公報には、腸溶コーティング層で被覆された組成物を含む細粒を含む経口崩壊性錠剤が記載されている。該組成物はランソプラゾールのような酸に不安定な活性物質を含む。上記特許に記載の細粒を含む微粒子及び錠剤は胃酸に関係する疾患の通常の治療において有益であるとされているが臨床結果は記載されていない。Adis R&D Profile (2002:3(4) 276-277)はテナトプラゾールの性質に関し、2002年の4月に日本で逆流性食道炎治療用として登録されたことが記載されている。しかし、テナトプラゾールの使用の可能性はそれまでに示されていなかったためこのような登録は得られていなかったことから、ここに記載の報告は虚偽である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
以上の理由から、胃食道逆流及び消化不良の患者の症状を効果的に治療、軽減することのできる医薬に対する必要性は今日、未だ存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
出願人によって行われた研究と実験によって、予想外にも、テナトプラゾールが胃食道逆流及び消化不良に関連する疾患の治療に効果的に使用できる一方でオメプラゾール及び同様の構造を有する他のプロトンポンプ阻害剤にはこれらの症状の十分な治療効能がないことが示された。
【００１５】
すなわち、本発明の目的は、胃食道逆流、消化器系出血、及び消化不良の非定型食道症状の治療におけるテナトプラゾールの使用、並びに胃食道逆流、消化器系出血、及び消化不良の非定型食道症状の治療を目的とする医薬の製造におけるテナトプラゾールの使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
オメプラゾール及び類似の構造の他のスルホキシドと同様に、テナトプラゾールは非対称の構造を含み、そのためエナンチオマーのラセミ混合物の形態で存在している。
【００１７】
例えばオメプラゾール又はエソメプラゾールのような他のプロトンポンプ阻害剤とは異なって、テナトプラゾールは７倍ほど長い半減期により顕著に長い作用持続時間がある。すなわち、集められた医療データによって、テナトプラゾールが同じ薬効分類のプロトンポンプ阻害剤に属する他の医薬でみられるよりも優れた症状軽減度と損傷治癒度を確実にし、胃食道逆流、消化器系出血、及び消化不良の非定型食道症状の治療におけるテナトプラゾールの効果的な使用を可能にしていることが示された。
【００１８】
本発明によって、胃食道逆流の非定型症状、より具体的にはオメプラゾールのような標準的なプロトンポンプ阻害剤での治療では今日でもまだ難治性であった夜間の非定型症状、を大幅に軽減させるテナトプラゾールの使用が可能になる。同様に、本発明は薬剤摂取量が治療効果の持続時間を条件としている胃食道逆流の非定型症状の臨時的な治療において顕著な利点をもたらす。
【００１９】
本発明の別の利点はテナトプラゾールがバレット食道又は短食道にも効果的に作用できることであり、バレット食道又は短食道は下部食道又は胃食道接合部の部位での腸型の粘膜（円筒型）の存在によって決定される。この状態は消化性食道炎の合併症であり、腺癌に悪化する場合もある。
【００２０】
バレット食道の患者は通常、平均的な胃食道逆流より深刻であり、逆流の酸性度は形成異常症の進行を促進し細胞の分化増殖に有害な結果をもたらし得る。従って、胃食道逆流に関連する症状やバレット食道に関係する組織的損傷を示す患者の酸分泌を抑えることができることが重要である。
【００２１】
バレット食道の場合、治療によって胃食道逆流酸性が最大限に抑制されなければならず、実際テナトプラゾール投与は、これを可能とし、より具体的には現在入手可能な医薬品では標準的なプロトンポンプ阻害剤でさえ達成できなかった夜間の胸やけの発生を防止する。
【００２２】
下記に示すように、テナトプラゾールは、出願人が行った実験によって示されたように、驚異的に長い排出半減期を有している点、また、組織への暴露度が顕著である点で他のプロトンポンプ阻害剤とは異なっている。
【００２３】
白人（1グループにつきn=8）の第一相試験により、単回及び7日間一日一回の経口投与の場合の、様々な投与量のテナトプラゾールの薬物動態パラメーターに及ぼす影響を示すことができた。
【００２４】
試験を行った投与量はテナトプラゾール、10、20、40、及び80 mgであった。
得られた結果を下記表１にまとめる。
【００２５】
【表１】
2006508083.tif 000002
【００２６】
この表において、使用されている略語は下記の意味である：
Cmax    最大濃度
Tmax    最大濃度を得るために必要となる時間
T1/2    排出半減期
AUC0-t   時間０から測定可能な最終濃度までの曲線下面積。
【００２７】
上記表１に示された結果は、排出半減期の平均が、投与量に従って、単回投与の後は5から6時間の間であり、7日間の投与の後は5から9.5時間の間であったことを示している。テナトプラゾールはまた、高いAUC値（曲線下面積）を示し、経口経路における低い代謝率及び／又は高いバイオアべイラビリティーの証拠を示した。さらに、単回又は反復の投与条件に関わらず、Cmax、AUC0-t、及びAUC0-inf値は直線的に増加した。AUC0-inf値は外挿で計算された。
【００２８】
ランソプラゾール及びオメプラゾールという二つのプロトンポンプ阻害剤のAUC値の比較はトールマン（Tolman）らによって行われた(J. Clin. Gastroenterol., 24(2), 65-70, 1997)、しかし、この比較によっては一つの製品が他の製品と比較して優れているか否かについての判定はできなかった。実際、異なった基準、すなわちポンプの再生に必要な時間、プロトンポンプを阻害するのに必要な最小濃度を超えた期間を考慮しなければならない。ポンプの再生時間については、ポンプは通常約30から48時間の半減期を有し、そのため、72から96時間ごとに全部新しくされていることが観測される。
【００２９】
上述の薬物動態特性のおかげで、テナトプラゾールは既に特定した二つの基準に見合う十分に長い時間の間阻害濃度を保つことによって、プロトンポンプ再生現象の影響を弱めることができる。
【００３０】
すなわち、長い排出半減期と関連した長い暴露（AUC値によって決定される）によってテナトプラゾールは活性部位に長く存在することができるため、長期間の薬物動態学的効果がもたらされている。すなわち、テナトプラゾールは他のプロトンポンプ阻害剤で見られるより顕著に高い血漿半減期／ポンプ再生時間比を有するため、現在入手可能な治療ではほとんど効果がなかった疾患、特に胃食道逆流、消化不良、及びバレット食道の非定型食道症状の治療に使用できることが実験によって示された。
【００３１】
より詳しくは、本発明によれば、テナトプラゾールは喘息性の喘息や呼吸困難発作、咽頭炎、発声困難、偽狭心症、発作性咳及び夜間の咳などの胃食道逆流の非定型症状の治療に用いることができる。偽潰瘍消化不良の治療にも特に効果的である。さらに、上述のように、バレット食道の治療にも成功裏に用いることができる。
【００３２】
胃食道逆流、特に潰瘍による消化器系出血、及び消化不良といった非定型食道症状の治療において、テナトプラゾールは選択される投与法に適合した標準的な形態で投与されることができ、投与法は例えば、経口又は非経口経路であればよいが、経口又は静脈経路が好ましい。例えば、活性物質としてテナトプラゾールを含む錠剤もしくはカプセル剤、又はテナトプラゾール塩を標準的な薬学的に許容できる担体とともに含む飲料用の溶液もしくは乳濁液もしくは非経口投与用の溶液を用いることができる。テナトプラゾール塩はナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩から選択することができる。
【００３３】
例として、薬学的に許容できる基剤及び賦形剤と組み合わせたテナトプラゾール20 mgを含む錠剤の適切な処方を示す：
テナトプラゾール                                                 20.0 mg
乳糖                                                             32.0 mg
水酸化アルミニウム                                               17.5 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                                     12.1 mg
タルク                                                            4.5 mg
二酸化チタン                                                      3.2 mg
ステアリン酸マグネシウム                                          1.0 mg
通常の賦形剤                                           q.s.p.     160 mg
【００３４】
投与量は患者の状態と障害の程度に応じて医師が決定する。投与量は通常、テナトプラゾールで一日あたり10から120 mg、好ましくは20から40 mgであり、これは例えばそれぞれ20 mg又は40 mgの活性物質を含む錠剤を一日、1から2錠摂取することに相当し、初期治療又は維持治療の場合、4から12週間の期間投与する。例えば飲用溶液などの幼い子供用の小児用の処方の場合、単位投与量は2mg又は5mgなど少なくてもよい。重篤な障害の場合、本医薬品をはじめに静脈経路で投与し、続いて経口経路で投与するのが効果的であるかもしれない。さらに、本発明は20又は40 mgを含む錠剤の各週1錠の簡単な投与によって効果的な逐次治療が可能であるという利点もある。
【００３５】
テナトプラゾールの経口投与で治療された胃食道逆流又は消化不良の患者における治療の効果を示した臨床例を下記に示す。
【００３６】
【表２】
2006508083.tif 000003
【００３７】
治療は20 mgのテナトプラゾールを含む錠剤の一日一回の投与から成り立っていた。表は、この治療において14例中12例は完全に耐性があり、残りの二人の患者も十分に耐性があったことを示す。同時に症状でみられた改善は概して一般的に非常に好ましいものであった。
【００３８】
【表３】
2006508083.tif 000004
【００３９】
上記表の結果は症状の改善が胃食道逆流との関連が最も明確な場合に特に好ましかったことを示している。
【００４０】
【表４】
2006508083.tif 000005
【００４１】
これらの結果によって本発明に従って投与されたテナトプラゾールの消化不良の治療における効能が確認された。
胃食道逆流症に対するテナトプラゾールの効能と安全性を判定するために非盲検試験が2回行われた。1回目は２２名、2回目は２４名のびらん性及び／又は潰瘍性の逆流性食道炎（内視鏡検査により診断）の20歳を越えた患者が、腸溶性コーティングした10 mgテナトプラゾールの顆粒を含む錠剤を投与された。
【００４２】
上記錠剤は8週間の治療期間、一日１回朝食後経口投与されたが、この投与を12週まで続けた例もあった。治癒は初めの投与から4週及び8週後、又は試験を中止する際に内視鏡検査を行うことにより管理され、疾患の段階はSavary とMiller の分類に従って判定した。治療は治癒が確認された時に終了させた。びらんが消えたことを確認したときに治癒した状態と判定した。
【００４３】
内視鏡的好転率は次の6段階：「治癒」、「顕著に減少」、「緩やかに減少」、「わずかに減少」、「変化なし」、及び「悪化」に従って判定した。
【００４４】
試験開始時の所見と比較した自覚的及び他覚的症状の好転率は次の6段階：「顕著に改善」、「緩やかに改善」、「わずかに改善」、「変化なし」、「悪化」、及び「試験開始時から症状なし」に従って判定した。
【００４５】
4週で治癒が見られ、１回目の試験では２０例、2回目の試験では２３例がこの段階でテナトプラゾール投与を中止した。一人の患者のみが8週の治療のあとも治癒しなかった。
結果を下記表5及び６に示す。
【００４６】
【表５】
2006508083.tif 000006
【００４７】
【表６】
2006508083.tif 000007
【００４８】
本発明に従ったテナトプラゾールは、4週の治療で治癒の結果が得られたことから、通常のプロトンポンプ阻害剤を用いた8週間の治療で得られた不十分な結果と比較すると、胃食道逆流症の治療に非常に効果があることが上記の結果により示されている。
【国際調査報告】
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