(57)【要約】好ましい実施形態は、アレルギーおよび／または喘息またはＩｇＥが病原である疾患の治療に有用である、アレルゲンに対するＩｇＥ反応の小分子阻害物質に関する。好ましい実施形態は、細胞増殖阻害物質であり、それゆえ抗癌剤として有用であるイミダゾール分子にも関する。好ましい実施形態はさらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類におけるＩｇＥ濃度の上昇に関連するアレルギー反応を治療または予防し、あるいは細胞増殖を抑制するための医薬組成物であって、以下の化合物：
【化１】
2006522820.tif 000054
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
の１つ以上を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記多環式脂肪族基がアダマンチル、ビシクロヘプチル、カンホリル、ビシクロ［２，２，２］オクタニル、およびノルボルニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記複素環および前記置換複素環がピリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフィン、ベンゾフラン、パラチアジン、ピラン、クロメン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、および対応する飽和複素環から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記アレルギー反応、細胞増殖および／またはサイトカインまたは白血球の抑制に関連する少なくとも１つの症状の軽減に活性である少なくとも１つの追加成分をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物のＩｇＥ抑制を投与するステップを含む、哺乳類におけるアレルギー反応であって、ＩｇＥ濃度の上昇によって引き起こされる反応を治療または防止するための、および／またはサイトカインまたは白血球を抑制するための方法。
【請求項６】
前記アレルギー反応に関連する少なくとも１つの症状の軽減に活性である少なくとも１つの追加成分を投与するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記少なくとも１つの追加成分が短時間作用型β2アドレナリン作動薬、長時間作用型β2アドレナリン作動薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害物質、抗コリン剤、コルチコステロイド、炎症メディエーター放出阻害物質およびロイコトリエン受容体アンタゴニストから成る群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの追加成分が医薬的に許容される希釈剤中で前記少なくとも１つのＩｇＥ抑制化合物と組み合わされて、哺乳類に同時投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つのＩｇＥ抑制化合物が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記用量が分割用量で規則的な定期間隔にて投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記規則的な定期間隔が毎日発生する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物のＩｇＥ抑制量を投与するステップを含む、哺乳類の喘息を治療または防止する方法。
【請求項１３】
前記喘息に関連する少なくとも１つの症状の軽減に活性である少なくとも１つの追加成分を投与するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記追加成分が短時間作用型β2アドレナリン作動薬、長時間作用型β2アドレナリン作動薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害物質、抗コリン剤、コルチコステロイド、炎症メディエーター放出阻害物質およびロイコトリエン受容体アンタゴニストから成る群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の量を投与するステップを含む、哺乳類における細胞増殖を抑制する方法。
【請求項１６】
前記細胞増殖に関連する少なくとも１つの症状の軽減に活性である少なくとも１つの追加成分を投与するステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの追加成分が抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生剤、抗炎症剤、および抗癌剤から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの追加成分がアルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡカッター、トポイソメラーゼＩ毒、トポイソメラーゼＩＩ毒、ＤＮＡバインダー、紡錘体毒から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの追加成分が医薬的に許容される希釈剤中で請求項１に記載の前記少なくとも１つの化合物と組み合わされて、哺乳類に同時投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の前記少なくとも１つの化合物が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量で投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記用量が分割用量で規則的な定期間隔にて投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記規則的な定期間隔が毎日発生する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
細胞過剰増殖に関連する少なくとも１つの症状を緩和するのに有効である少なくとも１つの他の療法を施すステップをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記療法が抗癌療法である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記療法が放射線、免疫療法、遺伝子療法、および外科手術から成る群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ1およびＲ2が属１〜４より独立して選択され、Ｒ1およびＲ2の好ましい置換基が以下：
【化２】
2006522820.tif 000055
より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
式：
【化３】
2006522820.tif 000056
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換ニトロフェナシルハライドに変換して、式１３
【化４】
2006522820.tif 000057
の種を形成するステップと；
式１３の種を還元して、式１４
【化５】
2006522820.tif 000058
の種を形成するステップと；
式１４の種をアシル化して式１５
【化６】
2006522820.tif 000059
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項２８】
式：
【化７】
2006522820.tif 000060
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、
アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換アセトアミドフェナシルハライドと反応させて、式７４
【化８】
2006522820.tif 000061
の種を形成するステップと；
式７４の種を加水分解して、式７５
【化９】
2006522820.tif 000062
の種を形成するステップと；
式７５の種をアシル化して、式７６
【化１０】
2006522820.tif 000063
の種を形成するステップと；
式７６の種を還元して、式７７
【化１１】
2006522820.tif 000064
の種を形成するステップと；
式７７の種をアシル化して、式７８
【化１２】
2006522820.tif 000065
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項２９】
式：
【化１３】
2006522820.tif 000066
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換シアノフェナシルハライドに変換して、式９２
【化１４】
2006522820.tif 000067
の種を形成するステップと；
式９２の種を還元して、式９３
【化１５】
2006522820.tif 000068
の種を形成するステップと
式９３の種をアシル化して、次に加水分解を実施して式９４
【化１６】
2006522820.tif 000069
の種を形成するステップと
式９４の種をアミノ化して式９５
【化１７】
2006522820.tif 000070
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項３０】
式：
【化１８】
2006522820.tif 000071
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、
アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
メチルＸ置換４−アセチルベンゾアートをメチルＸ置換４−（アルファ−ブロモアセチル）ベンゾアートに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをメチルＸ置換４−（アルファ−ブロモアセチル）ベンゾアートと反応させて、式１０３
【化１９】
2006522820.tif 000072
を形成するステップと；
式１０３の種を加水分解して、式１０４
【化２０】
2006522820.tif 000073
を形成するステップと；
以下の式１０４の種をアミノ化して、式１０５
【化２１】
2006522820.tif 000074
の種を形成するステップと；
式１０５を還元およびアミノ化して、式１０６
【化２２】
2006522820.tif 000075
の種を形成するステップとを含む方法。
【請求項３１】
式：
【化２３】
2006522820.tif 000076
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンゾニトリルをＹ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンをＸ置換シアノフェナシルハライドと反応させて、式１４２
【化２４】
2006522820.tif 000077
の種を形成するステップと；
式１４２の種を加水分解して、式１４３
【化２５】
2006522820.tif 000078
の種を形成するステップと；
式１４３の種をアミド化して、式１４３ａ
【化２６】
2006522820.tif 000079
の種を形成するステップと；
式１４３ａの種を加水分解して、式１４３ｂ
【化２７】
2006522820.tif 000080
の種を形成するステップと；
式１４３ｂの種をアミド化して、式１４４
【化２８】
2006522820.tif 000081
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項３２】
式：
【化２９】
2006522820.tif 000082
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンゾニトリルをＹ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンをＸ置換ニトロフェナシルハライドと反応させて、式１５２
【化３０】
2006522820.tif 000083
の種を形成するステップと；
式１５２の種を還元して、式１５３
【化３１】
2006522820.tif 000084
の種を形成するステップと；
式１５３の種をアシル化して、式１５４
【化３２】
2006522820.tif 000085
の種を形成するステップと；
式１５４の種をアミド化して、式１５５
【化３３】
2006522820.tif 000086
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギーおよび／または喘息またはＩｇＥが病原である疾患の治療において有用である、アレルゲンに対するＩｇＥ反応の小分子阻害物質に関する。本発明は、増殖阻害物質である小分子にも関し、それゆえそれらは抗癌剤としても有用である。本発明はさらに、サイトカインおよび白血球を抑制する小分子に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギーおよび喘息
米国では、人口の約５％である推定１０００万人の人々が喘息に罹患している。米国における喘息の推定コストは６０億ドルを超える。緊急時対応を求める喘息患者の２５％は入院を必要とし、喘息の最大の単一直接医療費は、１６億ドルを超えるコストでの入院患者病院サービス（緊急時対応）である。１９８５〜１９９０年の間で５４％上昇した処方薬のコストは、１１億ドルに迫っていた（Ｋｅｌｌｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ
１２：１３Ｓ−２１Ｓ（１９９７））。
【０００３】
全米外来医療調査（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｓｕｒｖｅｙ）によると、喘息はすべての外来診療来診の１％を占め、その疾患は引き続き子供の休学の大きな原因である。疾患プロセスの知識改善およびより優れた薬物にもかかわらず、喘息の罹患率および死亡率は、この国および世界中で引き続き上昇している（米国保健社会福祉省；１９９１，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９１−３０４２）。それゆえ喘息は、重大な公衆衛生上の問題である。
【０００４】
喘息発現の開始に伴う病態生理的過程は、喘鳴、胸苦しさ、および呼吸困難を引き起こす気管支収縮をどちらも特徴とする、本質的に２つの段階に分けられる。第１の早期段階の喘息反応は、アレルゲン、刺激物、または運動によって引き起こされる。アレルゲンは肥満細胞上のレセプターに結合した免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）分子をクロスリンクして、それらのヒスタミンを含む多数の予備形成された炎症メディエーターを放出させる。追加される要因としては、運動または冷たく乾いた空気の吸引後の気道組織の浸透圧変化を含む。それに続く第２の後期段階反応は、活性化好酸球および他の炎症細胞の気道組織、上皮デスクアモノン（ｄｅｓｑｕａｍｏｎｏｎ）への浸潤によって、および気道内の高い粘性の粘液の存在によって特徴付けられる。この炎症反応によって引き起こされた損傷は、次の喘息症状を発現するためにより小さいトリガーが要求されるように、気道を「準備」または感作させる。
【０００５】
いくつかの薬物が喘息の緩和治療に利用できる；しかしながらその有効性は著しく変化する。短時間作用型β2アドレナリン作動薬、テルブタリンおよびアルブテロールは長く喘息治療の柱であり、主に早期段階の間に気管支拡張薬として作用する。より新たな長時間作用型β2アゴニスト、サルメテロールおよびフォルモテロールは、後期反応の気管支収縮成分を減少させる。しかしながらβ2アゴニストは、著しい抗炎症活性を持たないため、それらは気管支過敏性に効果を持たない。
【０００６】
多くの他の薬物が早期または後期喘息反応の特定の態様を標的としている。たとえばロラタジンなどの抗ヒスタミン薬は、早期ヒスタミン仲介炎症反応を抑制する。より新しい抗ヒスタミン薬の一部、たとえばアゼラスチンおよびケトチフェンは、抗炎症および弱い気管拡張効果の両方を有するが、現在それらは喘息治療での確立された有効性を持たない。テオフィリン／キサンチンなどのホスホジエステラーゼ阻害物質は、後期炎症反応を軽減するが、これらの化合物が気管支過敏性を低下させる証拠はない。重篤な気管支収縮を
抑制するために急性喘息の症例で使用される臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作動薬は、早期または後期段階の炎症に効果を持たず、気管支過敏性に効果を持たず、したがって慢性療法では本質的に役割を持たない。
【０００７】
ブデソニドなどのコルチコステロイド薬物は、最も強力な抗炎症剤である。炎症メディエーターはクロモリンおよびネドクロミルなどの阻害物質を放出し、肥満細胞を安定させることによって作用し、それにより後期段階のアレルゲンに対する炎症反応を抑制する。それゆえクロモリンおよびネドクロミルは、コルチコステロイドと同様に、気道への炎症性損傷の感作効果を最小限にすることによってすべて気管支過敏性を低下させる。残念なことに、これらの抗炎症剤は気管拡張を生じない。
【０００８】
喘息炎症の特定の態様を抑制する複数の新たな薬剤が開発されている。たとえばロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＩＣＩ−２０４、２１９、アコレート）は特にロイコトリエン仲介作用を抑制する。ロイコトリエンは、気道炎症および気管支収縮の両方の発生に関与してきた。
【０００９】
それゆえ喘息治療のための多数の薬物が現在入手可能であり、これらの化合物は主に対症的である、および／または著しい副作用を有する。結果として、症状のカスケードよりも基礎を成す原因を標的とする新たな治療アプローチが非常に望ましい。喘息およびアレルギーは、ＩｇＥ仲介事象への共通の依存性を共有している。実際に、過剰なＩｇＥ生成は一般喘息および特にアレルギー性喘息におけるアレルギーの基礎を成す原因であることが既知である（Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎｇ，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９：７３−８１（１９９４））。それゆえＩｇＥ濃度を低下させる化合物が、喘息およびアレルギーの基礎を成す原因を治療するのに有効である。
【００１０】
現在の両方のいずれも、過剰な循環ＩｇＥを消滅させない。血漿ＩｇＥを低下させることがアレルギー反応を減少させるという仮説は、キメラ抗ＩｇＥ抗体ＣＧＰ−５１９０１、および組換えヒト化モノクローナル抗体ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５を用いた最近の臨床結果によって確認された。実際に３つの会社、Ｔａｎｏｘ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．およびＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧは、過剰なＩｇＥを中和することによってアレルギーおよび喘息を治療するヒト化抗ＩｇＥ抗体の開発で協力している（ＢｉｏＷｏｒｌｄ（登録商標）  Ｔｏｄａｙ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２６，１９９７，ｐ．２）。Ｔａｎｏｘはすでに、抗ＩｇＥ抗体、ＣＧＰ−５１９０１の試験を成功させ、これは患者１５５名の第２相試験でアレルギー性鼻炎の鼻の症状の重症度および期間を減少させた（Ｓｃｒｉｐ＃２０８０，Ｎｏｖ  ２４，１９９５，ｐ．２６）。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは最近、その組換えヒト化モノクローナル抗体、ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５の患者５３６名の第ＩＩ／ＩＩＩ相試験による肯定的な結果を開示した（ＢｉｏＷｏｒｌｄ（登録商標）  Ｔｏｄａｙ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８，ｐ．１）。注射によって投与された抗体、ｒｈｕＭＡＢ−Ｅ２５（必要に応じて２〜４週間おきに最高用量３００ｍｇ）は、プラセボと比較して、患者が追加の「救済」薬剤（抗ヒスタミン薬および充血除去剤）を必要とした日数の５０％減少をもたらした。さらに最近では、コロラド州デンバーのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｊｅｗｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＣｅｎｔｅｒのＨｅｎｒｙ  Ｍｉｌｇｒｏｍ博士らが、中程度から重篤な喘息患者（１２週間に渡って患者３１７名、２週間おきにｉｖ注射）でのｒｈｕＭＡＢ−２５の臨床結果を発表し、この薬物が「突破口となるであろう」と結論付けた（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２３，１９９９）。この製品の生物学的製剤承認申請（Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｌｉｃｅｎｓｅ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（ＢＬＡ））は、２０００年６月にＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔａｎｏｘ  Ｉｎｃ．、およびＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が連携してＦＤＡに提出した。抗ＩｇＥ抗体試験からの肯定的な結果は、ＩｇＥダ
ウンレギュレーションを目指す治療戦略は有効であることを示唆している。
【００１１】
癌および過剰増殖疾患
細胞増殖は、大半の生物学的過程の正常な機能には不可欠である正常なプロセスである。細胞増殖はすべての生体で起こり、２つのプロセス：核分割（有糸分裂）、および細胞質分割（細胞分裂）を含む。生物は絶えず生長し、細胞を置換するため、細胞増殖は健常細胞の持続には不可欠である。正常細胞増殖の混乱は、各種の障害を引き起こすことがある。たとえば細胞の過剰増殖は、乾癬、血栓症、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、脳卒中、平滑細胞新生物、子宮筋腫または線維腫、ならびに血管移植片および移植器官の閉塞性疾患を引き起こす。異常な細胞増殖は、最も一般的には腫瘍形成および癌に関連している。
【００１２】
癌は主要な疾患であり、米国や世界での両方で死亡の主要な原因のひとつである。実際に、癌は米国において死亡の第２の主要な原因である。国立衛生研究所によれば、癌の年間費用総額は約１０７０億ドルであり、これは直接医療コストの３７０億ドル、疾病による生産性損失の間接コストの１１０億ドル、および早期死亡による生産性損失の間接コストの５９０億ドルを含む。驚くことではないが、この破壊的な疾病に対向する新たな治療および防止対策を開発するためにかなりの取り組みが進められている。
【００１３】
現在、癌は主に外科手術、放射線および化学療法の組み合せを用いて治療される。化学療法は、癌細胞の複製および代謝を混乱させるための化学剤の使用を含む。癌を治療するために現在使用されている化学療法剤は、５つの主な群：天然生成物およびその誘導体；アントラサイクリン；アルキル化剤；抗増殖剤およびホルモン剤に分類できる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
実施形態の１つの目的は、ＩｇＥを調節するイミダゾール化合物およびその方法を提供することである。別の目的は、細胞増殖を抑制するイミダゾール組成物および方法を提供することである。実施形態のなお別の目的は、これに限定されるわけではないがＩＬ−４、ＩＬ−５、好酸球およびリンパ球を含む、サイトカインおよび白血球を阻害することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
複数の実施形態の小分子の１つのファミリーは、以下の属（属１）によって定義される：
【００１６】
【化１】
2006522820.tif 000002
【００１７】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、
アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【００１８】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属（属２）によって定義される：
【００１９】
【化２】
2006522820.tif 000003
【００２０】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9
シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【００２１】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属（属３）によって定義される：
【００２２】
【化３】
2006522820.tif 000004
【００２３】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【００２４】
好ましい実施形態の小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属（属４）によって定義される：
【００２５】
【化４】
2006522820.tif 000005
【００２６】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【００２７】
本明細書で開示した各化学構造では、ヘテロ原子上の水素原子は、明瞭にするために省略されている。ヘテロ原子の開放価が示されている場合、これらの価は水素原子によって満たされることが想定される。
【００２８】
イミダゾール化合物は、互変異性形またはその混合物のどちらかで存在することが想定される。
【００２９】
哺乳類における過剰なＩｇＥおよび／または異常細胞増殖（すなわち癌）に関連する疾患状態を治療する方法も開示されている。１つの態様において、方法は、上で開示した小分子ファミリーからの少なくとも１つのイミダゾール化合物を含む医薬製剤のＩｇＥ抑制量または抗細胞増殖量を哺乳類に投与するステップを含む。
【００３０】
治療方法の変更に従って、小分子ＩｇＥ抑制化合物は、アレルギー反応と関連する症状を減少させることに活性のある、少なくとも１つの追加の薬剤と併せて投与できる。１つの実施形態において、小分子阻害物質は、少なくとも１つの追加の活性成分と混合して、医薬組成物を形成する。あるいは小分子阻害物質は、少なくとも１つの追加の活性剤と同
時にまたは別の治療計画に従って、同時投与される。
【００３１】
少なくとも１つの追加の活性成分は、テルブタリンおよびアルブテロールから成る群より選択される短時間作用型β2アドレナリン作動薬；サルメテロールおよびフォルモテロールから成る群より選択される長時間作用型β2アドレナリン作動薬；ロラタジン、アゼラスチンおよびケトチフェンから成る群より選択される抗ヒスタミン剤；ホスホジエステラーゼ阻害物質、抗コリン剤、コルチコステロイド、炎症メディエーター放出阻害物質またはロイコトリエン受容体アンタゴニストである。
【００３２】
別の実施形態において、イミダゾール化合物は、少なくとも１つの追加の活性成分と併せて投与される。これらの活性剤は、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生剤、抗炎症剤、および抗癌剤を含む。抗癌剤は、これに限定されるわけではないが、アルキル化剤（ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシル窒素マスタード、クロラムブシルシクロホスファミド、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン  マイトマイシン  チオテパ  ダカルバジン  プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトタン）；代謝拮抗剤（メトトレキサート、トリメトレキサート  ペントスタチン、シタラビン、ａｒａ−ＣＭＰ、フルダラビンホスフェート、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン）；ＤＮＡカッター（ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩ毒（トポテカン  イリノテカンおよびカンプトセシン）；トポイソメラーゼＩＩ毒（ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド）；ＤＮＡバインダー（ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；および紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル）を含む。
【００３３】
別の実施形態において、好ましい実施形態のイミダゾール化合物は１つ以上の他の療法と併せて投与される。これらの療法はこれに限定されるわけではないが、放射線、免疫療法，遺伝子療法および外科手術を含む。これらの併用療法は、同時にまたは連続して投与できる。たとえば放射線はイミダゾール化合物の投与と共に施されるか、イミダゾール化合物の投与の前後の任意の時間に施される。
【００３４】
１日当たり体重１ｋｇ当たり小分子ＩｇＥ阻害物質化合物の約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの用量は好ましくは、毎日、分割用量で投与される。属１〜４より選択される少なくとも１つの化合物を含む医薬製剤の治療量を哺乳類に投与するステップを含む、哺乳類における過剰なＩｇＥまたは異常な細胞増殖に関連する疾患状態を治療するための方法も開示される。
【００３５】
望ましくない制御不能な、または異常な細胞増殖に仲介される疾患およびプロセス、たとえば癌を治療するための、本明細書で提供される方法は、細胞増殖を抑制するために本明細書で開示したイミダゾール化合物の組成物を哺乳類に投与することを含む。方法は、腫瘍形成および発達を防止または治療するために特に有用である。好ましい実施形態において、開示した化合物および方法は、エストロゲン受容体陽性およびエストロゲン受容体陰性型乳癌の治療に特に有用である。
【００３６】
本発明の範囲内の他の変形は、以下の詳細な説明を参照してさらに十分に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
好ましい実施形態は、アレルギーおよび／または喘息またはＩｇＥが病原である疾患の治療において有用であるＩｇＥの小分子阻害物質に関する。阻害物質は、ＩｇＥの合成、活性、放出、代謝、分解、クリアランスおよび／または薬物動態学に影響を及ぼす。本明
細書で開示する特定の化合物は、エクスビボおよびインビボアッセイにおけるＩｇＥ濃度を抑制するその能力によって識別される。好ましい実施形態で開示する化合物は、これに限定されるわけではないが、腫瘍形成および他の増殖性疾患、たとえば癌、炎症性疾患および循環系疾患を含む異常細胞増殖に関連する疾患の治療にも有用である。臨床治療計画の開発および最適化は、以下で述べるエクスビボおよびインビボアッセイを参照することにより、当業者が監視することができる。加えて、複数の実施形態は、これに限定されるわけではないがＩＬ−４、ＩＬ−５、好酸球およびリンパ球を含むサイトカインおよび白血球を阻害するイミダゾール化合物に関する。
【００３８】
エクスビボアッセイ
このシステムはインビボ抗原初回刺激で開始され、インビトロで二次抗体反応を測定する。基本プロトコルは文書化され、初回刺激の抗原用量および初回刺激後のタイムスパン、インビトロで培養した細胞数、インビトロでの二次ＩｇＥ（および他のＩｇ）反応を誘発するための抗原濃度、インビトロでの最適ＩｇＥ反応を可能にするウシ胎仔血清（ＦＢＳ）バッチ、初回刺激したＣＤ４＋Ｔ細胞およびハプテン特性Ｂ細胞の重要性、ならびにＩｇＥへのＥＬＩＳＡアッセイの特異性を含む一連のパラメータについて最適化された（Ｍａｒｃｅｌｌｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｋａｔｚ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
１３５：４７１−４８９（１９９１）；参照により本明細書に組み入れられている）。
【００３９】
本プロジェクトに使用した実際のプロトコルは、さらにハイスループットな分析に適していた。ＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスを、ａｌｕｍ ４ｍｇに吸収させたＤＮＰ−ＫＬＨ １０μｇを用いて腹腔内で免疫化し、１５日後に殺処分した。脾臓を摘出して、組織グラインダーでホモジナイズし、２回洗浄して、１０％ ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌ ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび０．０００５％  ２−メルカプトエタノールを添加したＤＭＥＭ中で保持した。ＤＮＰ−ＫＬＨ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下または非存在下で脾臓細胞培養物を作成した（２００万〜３００万細胞／ｍｌ、０．２ｍｌ／ウェルで４個作成、９６ウェルプレート）。試験化合物（２μｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌ）を抗原を含有する脾臓細胞培養物に添加して、１０％ ＣＯ2の雰囲気中で３７℃にて８時間インキュベートした。
【００４０】
８日後に培養物上澄みを収集し、Ｍａｒｃｅｌｌｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｋａｔｚ（上掲）が述べた特異性アイソタイプ選択的ＥＬＩＳＡアッセイの変形によって測定した。アッセイは、高いスループットを促進するように変形した。ＥＬＩＳＡプレートは、ＤＮＰ−ＫＬＨまたはＤＮＰ−ＯＶＡを用いて一晩コーティングすることによって作成した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）によってブロッキングした後、各培養物上澄みの分割量を希釈し（ＢＳＡ、アジ化ナトリウムおよびＴｗｅｅｎ ２０を含むリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）中で１：４）をＥＬＩＳＡプレートに添加し、湿潤ボックス内で４℃にて一晩インキュベートした。連続インキュベーションに続いて、ＩｇＥ濃度をビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＥ（ｂ−ＧＡＭＥ）、ＡＰ−ストレプトアビジンおよび基質によって定量した。
【００４１】
培養物上澄みを２００倍に希釈し、ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ１（ｂ−ＧＡＭＧ１）をｂ−ＧＡＭＥと置換したことを除いて、抗原特異性ＩｇＧ１を同様に測定した。培養物上澄みの１：２０希釈およびビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ（ｂ−ＧＡＭＧ２ａ）によるインキュベーションの後に、ＩｇＧ２ａをＥＬＩＳＡプレートにて測定した。各アイソタイプの定量は、標準曲線との比較によって決定した。全抗体の検出能の濃度は約２００−４００ｐｇ／ｍｌであり、ＩｇＥについてのＥＬＩＳＡにおける他のＩｇアイソタイプとの交差反応は、０．００１％未満であった。
【００４２】
インビボアッセイ
エクスビボアッセイ（上）で活性であることが見出された化合物を、インビボでのＩｇ
Ｅ反応の抑制でのその活性についてさらに試験した。担体による免疫化の前に低用量放射線を受けたマウスは７日後に、抗原を用いた攻撃に対してＩｇＥ反応の向上を示した。抗原感作の直前または直後の試験化合物の投与で、その薬物がＩｇＥ反応を抑制する能力を測定した。血清中での抗原特異性ＩｇＥ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの濃度を比較した。
【００４３】
メスＢＡＬＢ／ｃＢｙｊマウスに、１日の明サイクルの開始７時間後に、２５０ｒａｄｓを照射した。２時間後、マウスは、ａｌｍ ４ｍｇ中のＫＬＨ ２ｍｇを用いて腹腔内で免疫化した。２〜７日連続の薬物注射は、１日１回または２回ベースで６日後に開始した。通例、腹腔内注射および経口胃管栄養を、１０％エタノールおよび０．２５％メチルセルロースを含む生理的食塩水中の懸濁物として投与した（１５０μｌ／注射）。各治療群はマウス５〜６匹で構成された。薬剤投与の２日目に、朝の薬剤注射の直後に、ａｌｕｍ
４ｍｇ中のＤＮＰ−ＫＬＨ ２μｇを腹腔内投与した。マウスは、ＤＮＰ−ＫＬＨ攻撃後の７〜２１日間飼育した。
【００４４】
抗原特異性ＩｇＥ、ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ抗体はＥＬＩＳＡによって測定した。眼窩出血を１４，０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離にかけ、上澄みを生理的食塩水で５倍に希釈して、再度遠心分離にかけた。各出血の抗体濃度を４つの希釈度のＥＬＩＳＡ（３個ずつ）によって決定し、標準曲線と比較した：抗ＤＮＰ ＩｇＥ（１：１００〜１：８００）、抗ＤＮＰ ＩｇＧ２ａ（１：１００〜１：８００）、および抗ＤＮＰ ＩｇＧ１（１：１６００〜１：１２８００）。
【００４５】
好ましい実施形態の活性化合物
小見出し属１〜４で示す以下の一連の化合物は、エクスビボおよびインビボの両方のモデルにおいて、ＩｇＥの強力な阻害物質であることが見出されている。これらの化合物は、抗増殖効果も示し、そのため癌を含む過剰増殖疾患を治療する薬剤として使用できる。
【００４６】
本明細書で使用するように、アルキルは、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどを含む、炭素原子の直鎖、分岐、または環状基を指す。
【００４７】
本明細書で使用するように、アリールは、芳香族炭素環基を指す。アリール基の例は、これに限定されるわけではないが、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。
【００４８】
本明細書で使用するように、アリールアルキルは、アリールおよびアルキル部分が上の説明に従っているアリール−アルキル基を指す。例は、これに限定されるわけではないが、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、およびナフチルメチルを含む。
【００４９】
本明細書で使用するように、ジアルキルアミノアルキルは、アルキル基に結合したアルキルアミノ基を指す。例は、これに限定されるわけではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルなどを含む。ジアルキルアミノアルキルという用語は、架橋アルキル部分が場合により置換された基も含む。
【００５０】
本明細書で使用するように、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００５１】
本明細書で使用するように、アルコキシは、上で定義したように、それに酸素が結合されたアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基は、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アダマンチルオキシなどを
含む。
【００５２】
本明細書で使用するように、ヒドロキシアルキルは、少なくとも１つのヒドロキシ基によって置換されたアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの例は、これに限定されるわけではないが，ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシアダマンチルなどを含む。
【００５３】
本明細書で使用するように、シクロアルキルは、アルキル基の環状形を指す。シクロアルキル基の例は、これに限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
【００５４】
本明細書で使用するように、多環式脂肪族基は、置換が少なくとも１つのシクロアルキル基である置換シクロアルキルを指す。一方のシクロアルキル基の置換の、もう一方に対する関係は、孤立環（共通原子なし）、スピロ環（１個の共通原子）、縮合環（１個の共有結合）、または架橋環（２個の共通原子）でありうる。縮合環タイプおよび架橋環タイプの環式脂肪族基は、これに限定されるわけではないが、ビシクロ［１．１．０］ブタン−１−イル、ビシクロ［１．１．０］ブタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−１−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−２−イル、ビシクロ［２．１．０］ペンタン−５−イル、アダマンタン−１−イル、アダマンタン−２−イル、およびノルボルニルを含む。
【００５５】
本明細書で使用するように、複素環は環員として少なくとも２つの異なる元素の原子を有する環状基を指す。好ましくは、元素の１つは炭素である。複素環基または複素環は、飽和、不飽和、またはヘテロ芳香族でありうる；別途定義しない限り、それは好ましくは、好ましくはＮ、ＯおよびＳから成る群からの１個以上の、特に１、２または３個のヘテロ原子を複素環内に含有する。複素環基はたとえば、ヘテロ芳香族基または環（ヘテロアリール）、たとえば少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含有する、１環、２環、または多環芳香族系でありうる。複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）およびヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）という用語は本明細書では互換的に使用できる。
【００５６】
本明細書で使用するように、ヘテロアリールは、いずれかの環原子からの水素原子の除去によりヘテロアレーンから誘導されたヘテロシクリル基のクラスである環状基を指す。ヘテロアレーンは、芳香族系の連続π電子系特徴およびヒュッケル則（４ｎ＋２）に一致する面外π電子の数を維持するような方法での、１個以上のメチイン（−Ｃ＝）および／またはビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）基のそれぞれ３価または２価ヘテロ原子による置換によって、アレーンから形式的に誘導された複素環化合物である。本明細書で使用するように、ヘテロアリール、ヘタリール、ヘテロアレーン、ヘタレーン、およびヘテロ芳香族という用語は互換的に使用できる。
【００５７】
上記のようにヘテロ芳香族基はたとえば、少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含有する１環、２環または多環芳香族系でありうる。ヘテロ芳香環は、Ｎ、ＯおよびＳから成る群からの１個のヘテロ原子を含有可能であり、たとえばピリジル、ピロリル、チエニルまたはフリルである；さらにヘテロ芳香環は、２または３個のヘテロ原子を含有可能であり、たとえばピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルである。
【００５８】
本明細書で使用するように、置換基は、１個以上の水素原子の別の原子または基との交換があった非置換親構造から誘導される。
【００５９】
属１〜４の化合物は、イミダゾール環のために互変異性型で存在できる：Ｎ−水素原子は、その環の一方の窒素原子から他方の窒素原子まで互変異性化することができる。
【００６０】
ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含むそのような異性体はすべて、実施形態で扱われる。イミダゾール化合物は、互変異性型またはその混合物のどちらかで存在することが想定される。
【００６１】
属１の化合物
小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属によって定義される（属１）：
【００６２】
【化５】
2006522820.tif 000006
【００６３】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【００６４】
属１の化合物は、当該技術で既知のいずれかの従来の反応によって合成できる。合成の例は、合成スキーム１〜８と呼ばれる以下の反応を含む。
【００６５】
一般合成スキーム１
【００６６】
【化６】
2006522820.tif 000007
【００６７】
【化７】
2006522820.tif 000008
【００６８】
【化８】
2006522820.tif 000009
【００６９】
【化９】
2006522820.tif 000010
【００７０】
【化１０】
2006522820.tif 000011
【００７１】
【化１１】
2006522820.tif 000012
【００７２】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換ア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）を有する化合物またはその塩を調製する好ましい方法は、以下のステップ：Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換ニトロフェナシルハライドに変換して、式１３
【００７３】
【化１２】
2006522820.tif 000013
【００７４】
の種を形成するステップと；式１３の種を還元して、式１４
【００７５】
【化１３】
2006522820.tif 000014
【００７６】
の種を形成するステップと；式１４の種をアシル化して式１５
【００７７】
【化１４】
2006522820.tif 000015
【００７８】
の種を形成するステップとを含む。
【００７９】
したがって、式：
【００８０】
【化１５】
2006522820.tif 000016
【００８１】
の化合物またはその塩を調製する別の好ましい方法は、以下のステップ：Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換アセトアミドフェナシルハライドと反応させて、式７４
【００８２】
【化１６】
2006522820.tif 000017
【００８３】
の種を形成するステップと；式７４の種を加水分解して、式７５
【００８４】
【化１７】
2006522820.tif 000018
【００８５】
の種を形成するステップと；式７５の種をアシル化して、式７６
【００８６】
【化１８】
2006522820.tif 000019
【００８７】
の種を形成するステップと；式７６の種を還元して、式７７
【００８８】
【化１９】
2006522820.tif 000020
【００８９】
の種を形成するステップと；式７７の種をアシル化して、式７８
【００９０】
【化２０】
2006522820.tif 000021
【００９１】
の種を形成するステップとを含む。
【００９２】
属１の化合物の合成
合成スキーム１〜８は、属１の化合物を調製するために使用できる方法を示す。当業者は、多くの各種合成反応スキームを使用して属１の化合物を合成できることを認識するであろう。さらに当業者は、多くの各種溶媒、カップリング剤および反応条件が匹敵する結果を与える合成反応で使用できることを理解するであろう。
【００９３】
当業者は、合成スキーム１〜８の化合物を作成するために上のプロセスで適切に使用される、示されたまたはそうでなければ既知の類似反応から、順序の変更を認識し、さらに適切な反応条件の変更を認識するであろう。
【００９４】
好ましい実施形態の合成スキーム１〜８の化合物の調製のための、本明細書で述べるプロセスにおいて、保護基に対する要件は、有機化学の当業者によって一般に十分に認識され、したがってそのような基は明白に示されないが、適切な保護基の使用は、本明細書のスキームのプロセスによって必然的に暗示される。そのような適切な保護基の導入および除去は、有機化学業界で周知である；たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９８１を参照。
【００９５】
本明細書で述べた反応の生成物は、たとえば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来手段によって単離される。
【００９６】
本明細書で説明されていない開始物質は、市販されており、既知であり、または当該技術で既知の方法によって調製できる。
【００９７】
上述の合成スキーム１〜８の化合物の塩は、適切な塩基または酸を合成スキーム１〜８の化合物の化学量論的当量と反応させることによって調製する。
【００９８】
属２の化合物
小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属によって定義される（属２）：
【００９９】
【化２１】
2006522820.tif 000022
【０１００】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環
およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【０１０１】
属２の化合物は、当該技術で既知のいずれかの従来の反応によって合成できる。合成の例は、合成スキーム９〜１３と呼ばれる以下の反応を含む。
【０１０２】
【化２２】
2006522820.tif 000023
【０１０３】
【化２３】
2006522820.tif 000024
【０１０４】
【化２４】
2006522820.tif 000025
【０１０５】
【化２５】
2006522820.tif 000026
【０１０６】
【化２６】
2006522820.tif 000027
【０１０７】
【化２７】
2006522820.tif 000028
【０１０８】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する好ましい方法は、以下のステップ：Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換シアノフェナシルハライドに変換して、式９２
【０１０９】
【化２８】
2006522820.tif 000029
【０１１０】
の種を形成するステップと；式９２の種を還元して、式９３
【０１１１】
【化２９】
2006522820.tif 000030
【０１１２】
の種を形成するステップと；式９３の種をアシル化して、次に加水分解を実施して式９４
【０１１３】
【化３０】
2006522820.tif 000031
【０１１４】
の種を形成するステップと；式９４の種をアミノ化して式９５
【０１１５】
【化３１】
2006522820.tif 000032
【０１１６】
の種を形成するステップとを含む。
【０１１７】
したがって、式
【０１１８】
【化３２】
2006522820.tif 000033
【０１１９】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
の化合物またはその塩を調製する別の好ましい方法は、以下のステップ：Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；メチルＸ置換４−アセチルベンゾアートをメチルＸ置換４−（アルファ−ブロモアセチル）ベンゾアートに変換するステップと；Ｙ置換ニトロベンズアミジンをメチルＸ置換４−（アルファ−ブロモアセチル）ベンゾアートと反応させて、式１０３
【０１２０】
【化３３】
2006522820.tif 000034
【０１２１】
の種を形成するステップと；式１０３の種を加水分解して、式１０４
【０１２２】
【化３４】
2006522820.tif 000035
【０１２３】
の種を形成するステップと；以下の式１０４の種をアミノ化して、式１０５
【０１２４】
【化３５】
2006522820.tif 000036
【０１２５】
の種を形成するステップと；式１０５を還元およびアミノ化して、式１０６
【０１２６】
【化３６】
2006522820.tif 000037
【０１２７】
の種を形成するステップとを含む。
【０１２８】
属２の化合物の合成
合成スキーム９〜１３は、属２の化合物を調製するために使用できる方法を示す。当業者は、多くの各種合成反応スキームを使用して属２の化合物を合成できることを認識するであろう。さらに当業者は、多くの各種溶媒、カップリング剤および反応条件が匹敵する結果を与える合成反応で使用できることを理解するであろう。
【０１２９】
当業者は、合成スキーム９〜１３の化合物を作成するために上のプロセスで適切に使用される、示されたまたはそうでなければ既知の類似反応から、順序の変更を認識し、さらに適切な反応条件の変更を認識するであろう。
【０１３０】
好ましい実施形態の合成スキーム９〜１３の化合物の調製のための、本明細書で述べるプロセスにおいて、保護基に対する要件は、有機化学の当業者によって一般に十分に認識され、したがってそのような基は明白に示されないが、適切な保護基の使用は、本明細書のスキームのプロセスによって必然的に暗示される。そのような適切な保護基の導入および除去は、有機化学業界で周知である；たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９８１を参照。
【０１３１】
本明細書で述べた反応の生成物は、たとえば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来手段によって単離される。
【０１３２】
本明細書で説明されていない開始物質は、市販されており、既知であり、または当該技術で既知の方法によって調製できる。
【０１３３】
上述の合成スキーム９〜１３の化合物の塩は、適切な塩基または酸を合成スキーム９〜１３の化合物の化学量論的当量と反応させることによって調製する。
【０１３４】
属３の化合物
小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属によって定義される（属３）：
【０１３５】
【化３７】
2006522820.tif 000038
【０１３６】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【０１３７】
属３の化合物は、当該技術で既知のいずれかの従来の反応によって合成できる。合成の例は、合成スキーム１４と呼ばれる以下の反応を含む：
【０１３８】
【化３８】
2006522820.tif 000039
【０１３９】
したがって、式：
【０１４０】
【化３９】
2006522820.tif 000040
【０１４１】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒
素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法は、以下のステップ：Ｙ置換アルコキシカルボニルベンゾニトリルをＹ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンに変換するステップと；Ｙ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンをＸ置換シアノフェナシルハライドと反応させて、式１４２
【０１４２】
【化４０】
2006522820.tif 000041
【０１４３】
の種を形成するステップと；式１４２の種を加水分解して、式１４３
【０１４４】
【化４１】
2006522820.tif 000042
【０１４５】
の種を形成するステップと；式１４３の種をアミド化して、式１４３ａ
【０１４６】
【化４２】
2006522820.tif 000043
【０１４７】
の種を形成するステップと；式１４３ａの種を加水分解して、式４３ｂ
【０１４８】
【化４３】
2006522820.tif 000044
【０１４９】
の種を形成するステップと；式１４３ｂの種をアミド化して、式１４４
【０１５０】
【化４４】
2006522820.tif 000045
【０１５１】
の種を形成するステップとを含む。
【０１５２】
属３の化合物の合成
合成スキーム１４は、属３の化合物を調製するために使用できる方法を示す。当業者は、多くの各種合成反応スキームを使用して属３の化合物を合成できることを認識するであろう。さらに当業者は、多くの各種溶媒、カップリング剤および反応条件が匹敵する結果を与える合成反応で使用できることを理解するであろう。
【０１５３】
当業者は、合成スキーム１４の化合物を作成するために上のプロセスで適切に使用される、示されたまたはそうでなければ既知の類似反応から、順序の変更を認識し、さらに適切な反応条件の変更を認識するであろう。
【０１５４】
好ましい実施形態の合成スキーム１４の化合物の調製のための、本明細書で述べるプロセスにおいて、保護基に対する要件は、有機化学の当業者によって一般に十分に認識され、したがってそのような基は明白に示されないが、適切な保護基の使用は、本明細書のスキームのプロセスによって必然的に暗示される。そのような適切な保護基の導入および除去は、有機化学業界で周知である；たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９８１を参照。
【０１５５】
本明細書で述べた反応の生成物は、たとえば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来手段によって単離される。
【０１５６】
本明細書で説明されていない開始物質は、市販されており、既知であり、または当該技術で既知の方法によって調製できる。
【０１５７】
上述の合成スキーム１４の化合物の塩は、適切な塩基または酸を合成スキーム１４の化合物の化学量論的当量と反応させることによって調製する。
【０１５８】
属４の化合物
小分子ＩｇＥ阻害物質の１つのファミリーは、以下の属によって定義される（属４）：
【０１５９】
【化４５】
2006522820.tif 000046
【０１６０】
式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される。
【０１６１】
属３の化合物は、当該技術で既知のいずれかの従来の反応によって合成できる。合成の例は、合成スキーム１５と呼ばれる以下の反応を含む：
合成スキーム１５
【０１６２】
【化４６】
2006522820.tif 000047
【０１６３】
したがって、式：
【０１６４】
【化４７】
2006522820.tif 000048
【０１６５】
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここでこの複素環およびこの置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、この置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、このヘテロアリールおよびこの置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、このＣ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する好ましい方法は、以下のステップ：Ｙ置換アルコキシカルボニルベンゾニトリルをＹ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンに変換するステップと；Ｙ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンをＸ置換ニトロフェナシルハライドと反応させて、式１５２
【０１６６】
【化４８】
2006522820.tif 000049
【０１６７】
の種を形成するステップと；式１５２の種を還元して、式１５３
【０１６８】
【化４９】
2006522820.tif 000050
【０１６９】
の種を形成するステップと；式１５３の種をアシル化して、式１５４
【０１７０】
【化５０】
2006522820.tif 000051
【０１７１】
の種を形成するステップと；式１５４の種をアミド化して、式１５５
【０１７２】
【化５１】
2006522820.tif 000052
【０１７３】
の種を形成するステップとを含む。
【０１７４】
属４の化合物の合成
合成スキーム１５は、属４の化合物を調製するために使用できる方法を示す。当業者は、多くの各種合成反応スキームを使用して属４の化合物を合成できることを認識するであろう。さらに当業者は、多くの各種溶媒、カップリング剤および反応条件が匹敵する結果を与える合成反応で使用できることを理解するであろう。
【０１７５】
当業者は、合成スキーム１５の化合物を作成するために上のプロセスで適切に使用される、示されたまたはそうでなければ既知の類似反応から、順序の変更を認識し、さらに適切な反応条件の変更を認識するであろう。
【０１７６】
好ましい実施形態の合成スキーム１５の化合物の調製のための、本明細書で述べるプロセスにおいて、保護基に対する要件は、有機化学の当業者によって一般に十分に認識され、したがってそのような基は明白に示されないが、適切な保護基の使用は、本明細書のスキームのプロセスによって必然的に暗示される。そのような適切な保護基の導入および除去は、有機化学業界で周知である；たとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），１９８１を参照。
【０１７７】
本明細書で述べた反応の生成物は、たとえば抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来手段によって単離される。
【０１７８】
本明細書で説明されていない開始物質は、市販されており、既知であり、または当該技術で既知の方法によって調製できる。
【０１７９】
上述の合成スキーム１５の化合物の塩は、適切な塩基または酸を合成スキーム１５の化合物の化学量論的当量と反応させることによって調製する。
【０１８０】
属１〜４において、Ｒ1およびＲ2の好ましい置換基は以下の、およびその同様の置換地から独立して選択される：
【０１８１】
【化５２】
2006522820.tif 000053
【０１８２】
さらに好ましくは、Ｒ1およびＲ2の置換基は、置換基１〜５および１３から選択される。
【実施例１】
【０１８３】
合成スキーム２
２，５−ビス−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２２）。４−ニトロベンゾニトリル（３．０ｍｍｏｌ、４４４ｍｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３．６ｍＬ）を滴加した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、５０％ ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（６ｍＬ）を用いて反応を停止させた。この混合物に固体としてのＫ2ＣＯ3（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）と、続いて３−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（７３２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて５４時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ４０ｍＬで希釈し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた油状固体をＣＨ2Ｃ１2／ＣＨ3ＯＨ（１９：１）を溶出液として使用して、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色固体（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１７％）として得た。
【０１８４】
２，４−ビス−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２３）。２，４−ジ（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２２）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）による溶液に、ラネーＮｉを添加し、Ｈ2によって３回、系を真空パージした。混合物をＨ2ガス下で室温にて１．５時間攪拌し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色残留物（８２ｍｇ、０．
３２ｍｍｏｌ、６７％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１８５】
Ｎ−｛４−［５−（４−シクロヘキシルアミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルアミド（２４）。２，４−ジ（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２３）（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、シクロヘキサンカルボン酸クロライド（２当量、８６ｕｌ、９４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて不活性雰囲気下で１８時間に渡って攪拌した。混合物をＨ2Ｏ（１２５ｍＬ）に注入して、２５分間攪拌した。得られた黄色沈殿物を濾過によって収集し（９７ｍｇ）、一部（４０ｍｇ）をＣＨ2Ｃ１2／ＣＨ3ＯＨ（１９：１）を溶出液として使用して、シリカによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を薄黄色固体として得た（２０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２７％）。融点３３５〜３３７℃、1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１２．３７（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），９．８５（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），７．６６（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５９），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ）；Ｍ／ｚ＝４７１．６（Ｍ＋）；ＴＬＣ  シリカＲf＝０．４３ １９：１ ジクロロメタン／メタノール；Ａｎａｌ．（Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2）Ｃ，Ｈ、Ｎ
合成スキーム３
４−ニトロベンズアミジンＨＣｌ（３２）。（既知の方法、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，７，１９９０，２００３−２００４により調製）４−ニトロベンゾニトリル（１０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（９０ｍｏｌ）溶液にナトリウムメトキシド（７．４ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）の無水メタノール（７．４ｍＬ）溶液を添加し、固体の完全な溶解まで溶液を加温した。溶液を室温にて５５時間攪拌し、そのときに固体ＮＨ4Ｃｌ（３．６９ｇ、６９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４５℃にて４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、アセトンですすいで乾燥させ、生成物を黄色固体（３．７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）として得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
【０１８６】
２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３４）。（既知の方法、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ６，２００２，６８２−６８３によって調製）４−ニトロベンズアミジン（３２）（１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）による溶液に、ＮａＨＣＯ3（４×、１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を激しく還流させた。４−ニトロフェナシルブロミド（３３）（１．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴加し、溶液を還流下で２時間加熱した。混合物を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去して、紫色残留物を得た。残留物をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注入して、２０分間攪拌した。得られた固体を濾過により収集して乾燥させ、生成物を紫色固体（１．０５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、６８％）として得た。粗生成物はそのまま次のステップで使用した。
【０１８７】
４−（２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼンアミン（３５）。２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３４）（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（５０ｍＬ）溶液をラネーニッケルの水性スラリーに添加した。混合物をＨ2で５回真空パージして、Ｈ2雰囲気下で室温にて３時間攪拌した。セライトを通して触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮して生成物（０．８５１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。生成物はそのまま次のステップで使用した。
【０１８８】
Ｎ−｛４−［５−（４−アダマンチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル］−フェニル｝−アダマンチルアミド（３６）。４−（２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼンアミン（３５）（２８３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）溶液に、アダマンタンカルボニルクロライド（２．１当量、４７２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１８時間攪拌し、次にＨ2Ｏ（５５ｍＬ）によって希釈した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって濾過（ジクロロメタン／メタノール、０〜５％勾配、３０分間）して、生成物を黄褐色固体として得た（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１５％）融点：３８２℃。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４４（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｂｓ，４Ｈ），１．９２（ｂｓ，９Ｈ），１．７１（ｂｓ，９Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５７５．５．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ，＋１ＣＨ3ＯＨ）
以下の化合物は上の手順を使用して合成した。
【０１８９】
Ｎ−４−［５−（４−シクロヘプチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニル｝−シクロヘプチルアミド。褐色固体としての生成物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２．７％）融点：３１８−３２０℃。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．３７（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ  ２Ｈ），７．６６（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｂｓ，９Ｈ），１．８６−１．４５（ｍ，２６Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚＭ+1  ４９９．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ，＋２Ｈ2Ｏ）
Ｎ−｛４−［２−（４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド。緑色固体としての生成物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．３％）融点：３４５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３６（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，２Ｈ），８．０６（ｍ，４Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９５．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−｛４−［５−（４−シクロヘキシルアミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシルアミド。黄色固体としての生成物（９５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１３％）融点：３３５−３３７℃。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４３（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．９．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３０Ｈｚ，４Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４７１．３．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−｛４−［２−（４−（２，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−２，４−ジクロロ−ベンズアミド。緑色固体としての生成物（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．９％）融点：３１０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．６（１，２Ｈ），８．０６（ｍ，４Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ）．ＥＩＭＳ
ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５９５．９．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−｛４−［５−（４−（２−メチルシクロヘキシル）−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニル｝−（２−メチルシクロヘキシル）−アミド。褐色固体としての生成物（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．３％）融点：１９５−１９９℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４６（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），９．８８（ｄｄ，１Ｈ），９．７８（ｄ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，７０Ｈｚ，４Ｈ），７．６３（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９９．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
合成スキーム４
２−（３−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（４３）の調製：３−ニトロベンズアミジンヒドロクロライド（４２）（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および無水ＮａＨＣＯ3（３．４４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を添加し、還流下で２０分間加熱した。次に４−ニトロフェナシルブロミド（３３）（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を注射器によって６分間に渡ってゆっくり添加した。さらに３時間還流させた後、フラスコを油浴から外して、約３０℃まで冷却し、回転蒸発器でＴＨＦを（注意して）蒸発させた。水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、３０分間攪拌した。褐色ガムを濾過し、水で洗浄して（３×２５ｍＬ）、真空オーブン内で８０℃にて一晩乾燥させた。淡褐色ガム状物質（化合物４３、３．１７ｇ、９９．７％）をさらに精製せずに、次のステップで使用した。
【０１９０】
３−（５−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（４４）の合成：ニトロ化合物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（４：１；６０ｍＬ）に溶解させ、脱気した（アルゴン雰囲気）。そのスラリーにラネーニッケル（水溶液）（１．０ｍＬ）を注意して添加した。系をバルーンからの水素ガスによって１回洗浄した。反応物を室温にて水素ガス下（バルーン）で１５時間攪拌した。上澄みをセライトのパッドに通過させた。反応フラスコをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、上澄みをセライトに通過させた。濾液を回転蒸発器で濃縮し、真空中で乾燥させて、淡褐色固体（１．２０ｇ、９９％）を得た。ジアミン４４を次の反応で使用した。
【０１９１】
Ｎ−（４−（２−（３−（ピコリンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピコリンアミド（４５）の調製：ジアミン４４（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、ピコロイルクロライドヒドロクロライド（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）と共に攪拌してスラリー物質を得た。固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、粗ジアミン４５を得た。物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；溶媒混合物：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）によってさらに精製した。純画分を合わせ、揮発性物質（大半はＣＨ3ＣＮ）を蒸発させた。次に飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を添加すると、固体が沈殿を開始した。固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、真空オーブンで８０℃にて一晩乾燥させて、純ジアミド４５（０．０５２ｇ、１４．９％）を得た；融点：２０５−８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ  ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ27Ｈ20Ｎ6Ｏ2−０．７４  Ｈ2Ｏ−０．７４  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
合成スキーム５
２，５−ビス（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（５３）の調製：３−ニトロベンズアミジンヒドロクロライド（４２）（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および無水ＮａＨＣＯ3（３．４４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を添加し、還流下で２０分間加熱した。次に３−ニトロフェナシルブロミド（５１）（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を注射器
によって６分間に渡ってゆっくりと添加した。さらに３時間還流した後、フラスコを油浴から外して、約３０℃まで冷却し、回転蒸発器でＴＨＦを（注意して）蒸発させた。水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、３０分間攪拌した。褐色沈殿を濾過し、水で洗浄して（３×２５ｍＬ）、真空オーブン内で８０℃にて一晩乾燥させた。淡褐色固体（化合物５３、３．００ｇ、９４．４％）をさらに精製せずに、次のステップで使用した。
【０１９２】
３−（５−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンアミン（５４）の合成：ニトロ化合物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（４：１；６０ｍＬ）に溶解させ、脱気した（アルゴン雰囲気）。そのスラリーにラネーニッケル（水溶液）（１．０ｍＬ）を注意して添加した。系をバルーンからの水素ガスによって１回洗浄した。反応物を室温にて水素ガス下（バルーン）で１５時間攪拌した。上澄みをセライトのパッドに通過させた。反応フラスコをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、上澄みをセライトに通過させた。濾液を回転蒸発器で濃縮し、真空中で乾燥させて、淡褐色固体（１．１２ｇ、９２．５％）を得た。ジアミン５４を次の反応で使用した。
【０１９３】
Ｎ−（３−（５−（３−（ピコリンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド（５５）の調製：ジアミン５４（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、ピコロイルクロライドヒドロクロライド（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）と共に攪拌してスラリー物質を得た。固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、粗ジアミン５５を得た。物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；溶媒混合物：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）によってさらに精製した。純画分を合わせ、揮発性物質（大半はＣＨ3ＣＮ）を蒸発させた。次に飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を添加すると、固体が沈殿を開始した。固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、真空オーブンで８０℃にて一晩乾燥させて、純ジアミド５５（０．０６１ｇ、１７．４％）を得た；融点：２０８−１０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．７３（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ａｐｐａｒｅｎｔ
ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ27Ｈ20Ｎ6Ｏ2−１．２９  Ｈ2Ｏ−０．０４  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
以下の化合物は上の経路を使用して調製した。
【０１９４】
Ｎ−（３−（５−（３−（１−アダマンタンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−アダマンタンカルボキサミド：融点：２６１−３℃。２セットのアミドの混合物およびある芳香族プロトン化学シフトが見られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：９．４３（ｓ，０．３Ｈ），９．３５（ｓ，０．４Ｈ），９．３３（ｓ，０．７Ｈ），９．２４（ｓ，０．６Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．９４（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ  ５７５．８［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ37Ｈ42Ｎ4Ｏ2−０．３１  Ｈ2Ｏ−０．４３  ＣＨ3ＯＨ−０．３３  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
合成スキーム６
５−（３−ニトロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６３）の調製：４−ニトロベンズアミジンヒドロクロライド（３２）（２．０６ｇ、１０．
２ｍｍｏｌ）および無水ＮａＨＣＯ3（３．４４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を添加し、還流下で２０分間加熱した。次に３−ニトロフェナシルブロミド（５１）（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を注射器によって６分間に渡ってゆっくり添加した。さらに３時間還流させた後、フラスコを油浴から外して、約３０℃まで冷却し、回転蒸発器でＴＨＦを（注意して）蒸発させた。水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、３０分間攪拌した。褐色沈殿を濾過し、水で洗浄して（３×２５ｍＬ）、真空オーブン内で８０℃にて一晩乾燥させた。ミディアムブラウン固体（化合物６３、３．１６ｇ、９９．４％）をさらに精製せずに、次のステップで使用した。
【０１９５】
３−（２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゼンアミン（６４）の合成：ニトロ化合物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（４：１；６０ｍＬ）に溶解させ、脱気した（アルゴン雰囲気）。そのスラリーにラネーニッケル（水溶液）（１．０ｍＬ）を注意して添加した。系をバルーンからの水素ガスによって１回洗浄した。反応物を室温にて水素ガス下（バルーン）で１５時間攪拌した。上澄みをセライトのパッドに通過させた。反応フラスコをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄し、上澄みをセライトに通過させた。濾液を回転蒸発器で濃縮し、真空中で乾燥させて、淡褐色固体（１．２０ｇ、９９％）を得た。ジアミン６４を次の反応で使用した。
【０１９６】
Ｎ−（３−（２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ピコリンアミド（６５）の調製：ジアミン６４（０．１９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にピコロイルクロライドヒドロクロライド（０．４３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）と共に攪拌してスラリー物質を得た。固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄して乾燥させて、粗ジアミン４５を得た。物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；溶媒混合物：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）によってさらに精製した。純画分を合わせ、揮発性物質（大半はＣＨ3ＣＮ）を蒸発させた。次に飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を添加すると、固体が沈殿を開始した。固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、真空オーブンで８０℃にて一晩乾燥させて、純ジアミド６５（０．１８５ｇ、５２．９％）を得た；融点：２５５−７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ27Ｈ20Ｎ6Ｏ2−０．４１  Ｈ2Ｏ−０．２１  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
以下の化合物は上の経路を使用して調製した。
【０１９７】
Ｎ−（４−（５−（３−（１−アダマンタンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−アダマンタンカルボキサミド：融点：２４７−９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：９．２６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ，１２Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５７５．８［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ37Ｈ42Ｎ4Ｏ2−０．１８  Ｈ2Ｏ−０．２４  ＣＨ3ＯＨ−０．３０  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１９８】
合成スキーム８
４−ニトロベンズアミジンＨＣｌ（４２）。（既知の方法Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，７，１９９０，２００５−２００４によって調製）４−ニトロベンゾニトリル（２５．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２３０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、固体の完全な溶解まで溶液を加温した。溶液を室温にて５５時間攪拌し、そのときに固体ＮＨ４Ｃｌ（９．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４５℃にて４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集して、アセトンですすいで乾燥させ、生成物を黄色固体（２１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２％）として得た。粗生成物は次のステップでそのまま使用した。
【０１９９】
４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニルアミン（８５）。（既知の方法、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ６，２００２，６８２−６８３によって調製）４−ニトロベンズアミジン（４２）（３．１８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１４ｍＬ）による溶液に、ＮａＨＣＯ3（４×、９．４ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を激しく還流させた。４−（２−クロロアセチル）−アセトアニリド（８３）（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴加し、溶液を還流下で４時間加熱した。混合物を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去し、褐色残留物（８４）を得た。
【０２００】
残留物を５Ｍ ＨＣｌ（水溶液、１５０ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を還流下で１時間加熱した。この時間の間に、固体は明黄色に変化した。混合物をＮａＨＣＯ3によって注意深く中和し、褐色固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させた。粗生成物は次のステップでそのまま使用した。
【０２０１】
シクロヘキサンカルボン酸−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−アミド（８６）。４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニルアミン（８５）（４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２００ｍＬ）溶液にシクロヘキサンカルボン酸クロライド（１．１当量、２．２ｇ、２．０２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて３時間攪拌した。ピリジンを減圧下で除去して、黒色残留物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈した。得られた黒色タール／油を濾過により収集して、乾燥させ、水中による超音波処理によって粉砕した固体を得た（４．６７ｇ、１３ｍｍｏｌ、９１％）。粗生成物はそのまま次のステップで使用した。
【０２０２】
２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸｛４−［５−（４−シクロヘキシルアミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニル｝−アミド（８８）。シクロヘキサンカルボン酸−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−３H−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−アミド（８６）（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（１０ｍＬ；１ｍＬ）溶液にラネーニッケルを添加し、溶液をＨ2ガスを用いて５回真空パージした。混合物をＨ2下で３．５時間攪拌して、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、褐色泡状固体残留物を得て、これをそのままカップリングステップで使用した。
【０２０３】
残留物を無水ピリジン（５ｍＬ）および２−メチルシクロヘキサンカルボン酸クロライド（１．０ｍｍｏｌ、０．１６２ｇ）に溶解させ、溶液を１５時間攪拌した。ピリジンを減圧下で除去し、得られた黒色残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、続いてＨ2Ｏ中で超音波処理して、得られた固体を濾過により収集して、真空中で乾燥させた。粗固体をジクロロメタン／メタノール（０〜５％勾配）を用いてシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体（４１．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、
９％）として得た。融点：３１０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４８（ｂｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，０．３Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｍ，５Ｈ），１７．６１（ｄ，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１０Ｈ），１．４（ｍ，１３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４８５．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ，＋２Ｈ2Ｏ）
以下の化合物は上述したのと同様の方法で合成した。
【０２０４】
Ｎ−｛４−［５−（４−（２−メチルシクロヘキシル）−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−フェニル｝−（４−メチルシクロヘキシル）−アミド。Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３２％）として得た。融点：２０５−２０９℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４３（ｂｓ，１Ｈ），９．８５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｍ，８Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｍ，１２Ｈ），０．９４（ｍ，８Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９９．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド。緑色固体としての生成物（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、８％）融点：３４１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｂｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｂｓ，６Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５１８．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を緑色固体（８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２２％）として得た。融点：２１５−２１７℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．１３（ｂｓ，１Ｈ），１０．１８（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｍ，６Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｍ，１０Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ＋１ＴＦＡ）
Ｎ−（４−（５−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を緑色固体（１４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３％）として得た。融点：２３１−２３２℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｓ，１Ｈ），９．９１（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，Ｊ＝４２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｓ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｍ，９Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を緑色固体（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１７％）として得た。融点：２２２−２２５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．３２（ｂｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．２９
（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｄ，６Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，８Ｈ），１．６６（ｍ，１８Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ＋１ＴＦＡ）
Ｎ−（４−（２−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を白色固体（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１％）として得た。融点：２４０−２４１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４６（ｂｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｓ，７Ｈ），１．７３（ｍ，１２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５２３．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を白色固体（１１５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、２５％）として得た。融点：２６４−２６５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．０４（ｂｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｄ，Ｊ＝ｌＨｚ，２１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１１Ｈ），１．７３（ｍ，１２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，７Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２０Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４６６．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２−メチルシクロヘキシルアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、９％）として得た。融点：１９０−１９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｍ，１２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，７Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１１Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４８５．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプチルアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、９％）として得た。融点：３２５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．７２（ｍ，９Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９−１．１（ｍ，３０Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４８５．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
４−クロロ−Ｎ−（４−（５−（４−シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１％）として得た。融点：３４２℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５１（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｓ，０．３Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，０．３Ｈ），９．７８（ｓ，０．７Ｈ），８．００（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．
６６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９９．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
３，４−クロロ−N−（４−（５−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５％）融点：２７５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d6）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３３．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１３２ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、３３％）として得た。融点：２９２−２９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，０．２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９−１．４（ｍ，２２Ｈ），０．９０（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９９．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（２−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を褐色固体（９７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、２３％）として得た。融点：２３７−２４０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４３（ｓ，０．７Ｈ），１２．３０（ｓ，０．３Ｈ），９．７９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，２２Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を褐色固体（１２２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、３１％）として得た。融点：１８１−１８３℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，０．３Ｈ），９．９５（ｓ，０．７Ｈ），８．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４８０．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を白色固体（１３５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、３６％）として得た。融点：２８７−２９０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，０．３Ｈ），９．７５（ｓ，０．７Ｈ），７．９７（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，７Ｈ），０．９２（ｍ，５Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４７９．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−フルオロベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１０２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、２６％）として得た。融点：３０３−３０５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．３８（ｂｓ，１Ｈ），９．８０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｍ，５Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ    Ｍ+1  ４９７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−クロロベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１９６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、４７％）として得た。融点：３１７−３１８℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），０．９０（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５１３．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−３，４−ジクロロベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１６０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、３６％）として得た。融点：２７４−２７５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５１（ｂｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５４７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−４−メトキシベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（１６０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ，３９％）として得た。融点：２８５−２８６℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．２０（ｂｓ，１Ｈ），９．８０（ｍ，１Ｈ），９．９７（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５０９．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアミド。Ｈ2Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡを溶出液として使用したＣ１８上の逆相クロマトグラフィーにより、生成物を黄褐色固体（４７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、８％）として得た。融点：２９５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５５５．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
Ｎ−（４−（２−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒｆ（９５：５  ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２６；融点２１２−４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：９
．７８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−１．４７（ｍ，２８Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５３７．６  ［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ34Ｈ40Ｎ4Ｏ2−０．９２  Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．１７；融点１９２−４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−１．２３（ｍ，２４Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ2−２．６７  Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．１９；融点２５８−６０℃。８３：１７の比でのジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：９．９１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−１．２３（ｍ，２３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ2−１．７６  Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．１９；融点２４４−６℃。比８６：１４でのジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−１．４４（ｍ，２３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．４Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ2−３．６４  Ｈ2Ｏ−０．０５  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘプタンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．０４；融点３２６−８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−１．６７（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2−３．１７  Ｈ2Ｏ−０．１０  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（ベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２０；融点３１０−２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
，７．８３−７．７３（ｍ，３Ｈ），２．７２−１．６４（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４７９．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ30Ｎ4Ｏ2−２．０  Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２７；融点３００−２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−１．４５（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５６９．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ25Ｆ5Ｎ4Ｏ2−３．２６  Ｈ2Ｏ−０．１４  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２１；融点３０４−６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６３（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−１．４６（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５４７．６［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ28Ｃ12Ｎ4Ｏ2−３．４９  Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃ１2−ＭｅＯＨ）０．２４；融点３１４−６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−１．４５（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４９７．６［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ29ＦＮ4Ｏ2−３．５８  Ｈ2Ｏ−０．０４  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−４−（４−クロロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２３；融点３２５−７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６１（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，７Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−１．４５（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５１３．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ29ＣＩＮ4Ｏ2−３．３９  Ｈ2Ｏ−０．２２  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メトキシベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２３；融点３１１−３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−１．５２（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５０９．６［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ31Ｈ32Ｎ4Ｏ3−２．７７  Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（４−ニトロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９５：５ ＣＨ2Ｃｌ2−Ｍ
ｅＯＨ）０．２０；融点２３６−８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−１．４３（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５２４．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ29Ｎ5Ｏ4−４．３８  Ｈ2Ｏ−０．２８  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（１−アダマンタンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．４１；融点２５１−２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６４（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ．Ｓ，６Ｈ），１．７２（ｂｒ．Ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５１８．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ32Ｈ31Ｎ5Ｏ2−１．４３  Ｈ2Ｏ−０．９８  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３１；融点３１５−７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−１．１８（ｍ，１１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４６６．６［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ2−２．１７  Ｈ2Ｏ−０．９９  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３４；融点２４５−７℃。比８３：１７のジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５  Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ  ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2−２．５４  Ｈ2Ｏ−０．７５  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３２；融点２３０−２℃。比８６：１４のジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ
，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2−１．９０  Ｈ2Ｏ−０．７１  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ、Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（ニコチンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．１４；融点３１７−９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），８．８３−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４６１．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ27Ｈ20Ｎ6Ｏ2−２．９５  Ｈ2Ｏ−２．３８  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３４；融点３３２−４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ28Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2−２．８４  Ｈ2Ｏ−０．６０  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３７；融点２６５−６℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５５０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ28Ｈ16Ｆ5Ｎ5Ｏ2−１．４８  Ｈ2Ｏ−１．０２  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（シクロヘプタンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３９；融点２５６−８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−１．４５（ｍ，１３Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2−０．４２  Ｈ2Ｏ−０．２７  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
２−メチル−Ｎ−（４−（２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３７；融点２２１−３℃。比８３：１７のジアステ
レオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−１．１８（ｍ，２１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ2−１．６１  Ｈ2Ｏ−０．７６  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（５−（４−（２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ニコチンアミド：Ｒf（９０：１０ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．２０；融点２２６−８℃。比８３：１７のジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−１．２７（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２．５Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．ＭＳ：［（＋）ＥＩ］ｍ／ｅ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2−２．４２  Ｈ2Ｏ−１．９８  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
２−メチル−N−（４−（２−（４−（４−メチルシクロヘキサンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド：Ｒf（９２：８ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３６；融点２１８−２０℃。４つの考えられる混合物の上部に、２組のアミドプロトンが観察される。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．２０（ｓ，０．２Ｈ），１０．１４（ｓ，０．８Ｈ），１０．０４（ｓ，０．１５Ｈ），９．９４（ｓ，０．８５Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８：８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−１．３１（ｍ，２０Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：［（＋）ＥＩ］ｍ／ｅ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ2−１．７４  Ｈ2Ｏ−０．５２  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（５−（４−（２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：Ｒf（９２：８ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３５；融点２２０−２℃。比８３：１７のジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，０．１５Ｈ），９．９５（ｓ，０．８５Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−１．２３（ｍ，２３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．５Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．ＭＳ：［（＋）ＥＩ］ｍ／ｅ４９９．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ2−１．２１  Ｈ2Ｏ−０．６７  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（５−（４−（２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド：Ｒf（９２：８ ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ）０．３０；融点２２７−９℃。比８３：１７のジアステレオマーの混合物。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，０．１５Ｈ），９．９７（ｓ，０．８５Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．７２（ｍ，１Ｈ），２．５７−１
．２３（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．５Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８０．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ29Ｎ5Ｏ2−１．６２  Ｈ2Ｏ−０．５７  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
合成スキーム１１
４−ニトロベンズアミジンＨＣｌ（３２）。（既知の方法Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，７，１９９０，２００５−２００４によって調製）４−ニトロベンゾニトリル（２５．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２３０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、固体の完全な溶解まで溶液を加温した。溶液を室温にて５５時間攪拌し、そのときに固体ＮＨ4Ｃｌ（９．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加して、４５℃にて４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、アセトンですすいで乾燥させ、生成物を黄色固体（２１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２％）として得た。粗生成物はそのまま次のステップで使用した。
【０２０５】
４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１１４）。４−ニトロベンズアミジン（２２）（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）による溶液に、固体ＮａＨＣＯ3（３．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させた。４−シアノフェナシルブロミド（１１３）（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を激しく還流している溶液に滴加し、溶液を３時間還流させた。ＴＨＦを減圧下で除去して、残留物を水で希釈し、超音波処理して、濾過によって収集し、次に乾燥させて、生成物を褐色固体（２．１４ｇ）として得て、それを精製せずにそのまま使用した。
【０２０６】
４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド（１１５）。４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル（４５）のＣＨ3ＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（６×、１．７５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、続いてＨ2Ｏ2（５０％ｗ／ｗ、３ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で５時間加熱した。溶液を冷却し、２０％ ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを〜４に調製した。得られた固体を収集し、乾燥させて、生成物をオレンジ色固体１．２０ｇとして得た。濾液から生成物の第２の量を収集した（０．２０７ｇ）。生成物を精製せずにそのまま使用した。
【０２０７】
メチル４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾアート（１１６）。４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド（１１５）（１．４１５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ3ＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、溶液を還流下で１日加熱した。この時間に固体は溶解した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）でのＴＬＣは、さらなる開始物質を示さず、Ｒf＝０．５１に主要なスポットを示した。メタノールを減圧下で除去し、得られた固体を濾過により収集して、Ｈ2Ｏですすぎ、乾燥させて、生成物を固体（１．３７ｇ）として得て、これをさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２０８】
４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（１１７）。経路Ａで使用した手順。メチル４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾアート（１１６）（１．３７）ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に１０％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を環流下で３．５時間加熱した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＨの大半を減圧下で除去した。２０％ ＨＣｌ水溶液を用いて残りの紫色混合物のｐＨを〜４に調整し、５分間攪拌した。生成物を濾過により収集して乾燥させたオレンジ色黄色固体１．１ｇとして得て、これをさらに精製せずにそのまま使用した。生成物はＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）中でのＴＬＣで基線スポットを与えた。
【０２０９】
４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（１１７）の合成にとって２番目に効率的な手順を経路Ｂで使用した。４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１１４）（４．８９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の２０％ ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を還流下で加熱して１．７５時間加熱した。紫色溶液を少し冷却して、固体が沈殿するまで２０％ ＨＣｌ水溶液で中和した。固体を濾過により収集して、水ですすいで、次に真空中で乾燥させて、やや湿った固体５．８７１ｇを得て、そのまま使用した。
【０２１０】
４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１８）。４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（４８）（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に（ＣＯＣｌ）2（２ｍＬ）を添加し、混合物を３５℃にて１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して黄色／白色残留物を得た。
【０２１１】
残留物を無水ピリジン（５０ｍＬ）に溶解させ、２−アミノピリジン（１．２当量、１．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温にて３時間攪拌して、次に水に注入した。得られた黄色固体を濾過により収集して、乾燥させ、３．６８３ｇを得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２１２】
４−（２−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１９）。４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１８）（２．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液にラネーニッケルを添加し、Ｈ2ガスを使用して混合物を真空パージした。混合物をＨ2ガス下で８０℃にて５時間攪拌し、触媒をセライトで濾過した。濾液を濃縮して生成物（１．２３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２１３】
残留物（３分の１）をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、１−アダマンタンカルボニルクロライド（１．１当量、２５２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間攪拌した。水を添加し、混合物１５時間攪拌した。得られた固体を濾過により収集して、ＨＰＬＣ（Ｃ１８，ＡＣＮ／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）によって濾過し、生成物を固体として得た。（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１３％）融点：２９２−２９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１７Ｈｚ，４Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｓ，３Ｈ），１．９３（ｂｓ，６Ｈ），１．７２（ｂｓ，６Ｈ）ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５１８．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
以下の化合物は上述の方法を使用して作成した。
【０２１４】
Ｎ−（４−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド。白色固体としての生成物。（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５％）融点：２９０−２９１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．６９（ｂｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２１ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８−１．４（ｍ，１１Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４８０．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ、Ｎ）
Ｎ−（４−（５−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド。黄色固体としての生成物。（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５％）融点：２８７−２９０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．６８（ｂｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３９ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．１０（ｍ，５Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４６６．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ＋１ＴＦＡ）
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘプチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ベンゼンアミド。白色固体としての生成物。（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２７％）融点：１６１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１１Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４７９．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ＋１ＴＦＡ）
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘプチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド。褐色固体としての生成物。（１３５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、５２％）融点：８０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．９４（ｂｓ，１Ｈ），９．９７（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，４Ｈ），８．０９（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｓ，４Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１２Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４８０．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ＋１ＴＦＡ）
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘプチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド。白色固体としての生成物。（９２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、２６％）融点：８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）１．６０（ｍ，２１Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９９．４．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ＋２ＴＦＡ）
４−（２−（４−（４−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１H−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロヘプチルベンズアミド。白色固体としての生成物。（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１９％）融点：２３１−２３２℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９６（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０ｍ，７Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，０．３Ｈ），１．５８（ｍ，２１Ｈ），０．９０（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．１０（ｍ，５Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ４９９．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
４−（２−（４−（２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロヘプチルベンズアミド。白色固体としての生成物。（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６％）融点：２０４℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．１４（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，６Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１９Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1
４９９．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
４−（２−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−N−シクロヘプチルベンズアミド。白色固体としての生成物。（１２７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、３８％）融点：２３２℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９
．４５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，８Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｓ，３Ｈ），２．０−１．３５（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｍ，２７Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ、Ｎ）
アダマンタン−１−カルボン酸（４−｛５−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−フェニル）−アミド。白色固体としての生成物。（２０２ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、３５％）融点：２４９℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５６（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，８Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｂｓ，７Ｈ），１．８４（ｍ，８Ｈ），１．７２（ｍ，９Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５７５．８．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ、Ｎ）
N−アダマンタン−２−イル−４−［２−［４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−フェニル］−３H−イミダゾール−４−イル］−ベンズアミド。白色固体としての生成物。（５９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１１％）融点：３３１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，９Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｂｓ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１４Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５２３．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ，Ｎ）
シクロヘプタンカルボン酸（４−｛５−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−フェニル）−アミド。白色固体としての生成物。（２３１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、４２％）融点：２３６℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５８（ｂｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１０Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｂｓ，３Ｈ），１．６３（ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ
ｍ，３０Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５３７．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ、Ｎ）
ピリジン−２−カルボン酸（４−｛５−［４−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２イル｝−フェニル）−アミド。白色固体としての生成物。（５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１１％）融点：３３１℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５９（ｂｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，９Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｂｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）．ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５１８．４．６．Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ、Ｎ）
合成スキーム１２
メチル４−（ブロモアセチル）ベンゾアート（１２２）：メチル４−アセチルベンゾアート（１２１）（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）溶液に臭素（１．５ｍＬ、４．６７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を１２分間に渡って＜２０℃にて添加した。添加の終わりに向かって、固体が出現し始めた。さらに１．５時間攪拌した後、固体を濾過し、最初に５０％ ＥｔＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で洗浄して、過剰な臭素を除去し（透明濾液）、次に水（２０ｍＬ）で洗浄した。物質の乾燥時、クリーム色固体を得た（６．６２ｇ、９１．８％）。1Ｈ ＮＭＲは、微量のジブロモ誘導体が存在することを示した。物質は精製せずに次のステップで使用した。
【０２１５】
メチル４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾアート（１２３）：４−ニトロベンズアミジンヒドロクロライド（３２；１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、およびＮａHＣＯ3（１．６７ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、還流下で１０分間加熱し、反応フラスコを浴
から一瞬除去し、ブロモ誘導体１２２（１．２８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ（５ｍＬ）によってフラスコまで洗浄した。暗褐色混合物を環流下でさらに２時間維持した。揮発性物質を回転蒸発器で除去した。水（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾過して、水（２０ｍＬ）で洗浄して、真空オーブン内で８０℃にて一晩乾燥させた。中程度の褐色固体として得られたイミダゾール１２３（１．４８ｇ、９１．９％）を次のステップで使用した。
【０２１６】
４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（１２４）：エステル１２３（２４．０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の１：１混合物中に取った。１０％ ＮａＯＨ水溶液（１５６ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、６０℃にて一晩加熱した。揮発性物質を回転蒸発器で除去し、残留物を５Ｍ
ＨＣｌ水溶液で酸性化した（ｐＨ〜４）。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄して、真空オーブン内で８０℃にて乾燥させて、所望の酸５４を褐色固体（２２．５ｇ、９８％）として得た。
【０２１７】
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド（１２５）：酸１２４（３．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）による懸濁物に、チオニルクロライド（１．２４ｍＬ、２．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、続いて触媒量のＤＭＦ（３滴）をアルゴン下で添加した。８０℃にて２４時間加熱した後、揮発性物質を回転蒸発器で除去し、真空下で乾燥させて、対応する酸クロライドヒドロクロライド塩を得た。それをただちに次のステップで使用した。
【０２１８】
酸クロライドヒドロクロライド塩をシクロヘキシルアミン（１．３５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に添加した。１６時間攪拌した後、溶媒を除去し、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）で処理した。スラリーを濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、アミド１２５を褐色固体（３．２１ｇ、７２．６％）として得た。
【０２１９】
４−（２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド（１２６）：ニトロ化合物１２５（１．２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（７５ｍＬ）の４：１混合物に取った。系をアルゴンによって、次に水素（バルーンから）によってパージした。ラネーＮｉ（水中のスラリー、１．０ｍＬ）を添加し、４２℃にて１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、乾燥させて、アミン１２６を褐色塊（１．１ｇ、９９．２％）として得た。
【０２２０】
Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（４−（１−アダマンタンアミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンズアミド（１２７）：１−アダマンタンカルボニルクロライド（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をアミン１２６（０．２２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）の溶液に添加し、室温にて１５時間攪拌した。溶媒の除去後、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液で処理して、スラリーを得た。固体を濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、所望の粗アミド１２７を得た。生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ；溶媒系：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製した。純画分を合わせて、揮発性物質（大半はＣＨ3ＣＮ）を蒸発させた。次に飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を添加し、固体は沈殿を開始した。固体を濾過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで８０℃にて一晩乾燥させて、オフホワイト固体（０．１７５ｇ、５４．９％）を得た；融点２４７−９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−１．３２（ｍ，１１Ｈ），２．０４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．９３（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ５２３．６［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ33Ｈ38Ｎ4Ｏ2−２．８６  Ｈ2Ｏ−１．０  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
以下の化合物を上の経路を使用して調製した。
【０２２１】
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）ピコリンアミド：融点２８８−９０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），１．１５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４６６．６［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ28Ｈ27Ｎ5Ｏ2−３．２２  Ｈ2Ｏ−０．２４  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンズアミド：融点２５０−２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔｔ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．２７（ｍ，２ＯＨ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４７１．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ2−３．１２  Ｈ2Ｏ−ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
Ｎ−（４−（５−（４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘプタンカルボキサミド：融点２４０−２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ  ｉｎ  ｐｐｍ）：１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．２７（ｍ，２２Ｈ）．ＭＳ：［ＥＩ］ｍ／ｅ４８５．４［Ｍ＋Ｈ］+．Ａｎａｌ：（Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ2−１．８４  Ｈ2Ｏ−０．３３  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
合成スキーム１３
４−ニトロベンズアミジンＨＣｌ（２１）。（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５５，７，１９９０，２００５−２００４によって調製）４−ニトロベンゾニトリル（２１）（２５．５ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２３０ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、固体の完全な溶解まで溶液を加温した。溶液を室温にて５５時間攪拌し、そのときに固体ＮＨ4Ｃｌ（９．５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を４５℃にて４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過により収集して、アセトンですすいで乾燥させ、生成物を黄色固体（２１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、６２％）として得た。粗生成物はそのまま次のステップで使用した。
【０２２２】
３−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１３４）。４−ニトロベンズアミジンＨＣｌ（３２）（９３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（４×、１．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２．５ｍＬ）による還流溶液に、３−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（１３３）（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を注射器で滴加し、混合物を還流
下で１．５時間加熱した。溶媒を除去して、得られた残留物をＨ2Ｏ中で超音波処理し、固体を濾過により収集して、乾燥させて黒色固体１．３２３ｇを得て、それをそのまま使用した。
【０２２３】
３−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（１３５）。３−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１３４）（１．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の２０％ ＫＯＨ水溶液（４０ｍＬ）による溶液を還流下で１．５時間加熱した。溶液を冷却して、２０％ ＨＣｌを用いてｐＨ〜６に調製し、得られた固体を濾過により収集して、乾燥させオレンジ色固体１．５４１ｇを得て、それをそのまま使用した。
【０２２４】
３−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１３６）。３−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（１３５）（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）による懸濁物に（ＣＯＣｌ）2（１．５当量、０．３１ｇ、０．２１２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３５℃にて７時間加温した。溶媒を減圧下で除去して、固体残留物を得た。残留物を無水ピリジン（５ｍＬ）に溶解させて、２−アミノピリジン（１．２当量、１８３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を固体として添加し、混合物を１５時間攪拌した。混合物をＨ2Ｏに注入して、得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて褐色がかったオレンジ色固体０．５１８ｇを得て、それを次のステップでそのまま使用した。
【０２２５】
３−（２−（４−アダマンチルアミドフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１３７）。３−（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１３６）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＯＨ（２５ｍＬ）溶液にラネーニッケルを添加して、Ｈ2を使用して混合物を真空パージし、混合物をＨ2下で１５時間攪拌した。溶液をセライトで濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮して、固体残留物を得た。
【０２２６】
残留物を無水ピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、１−アダマンタンカルボニルクロライド（１．５当量、２７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）に固体として添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌して、Ｈ2Ｏに注入し、固体を濾過により収集した。得られた固体を濾過により収集して、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＡＣＮ／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）によって精製して、生成物を固体として得た。（５８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、８％）融点：２０５℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）８１２．６０（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｄ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｂｓ，６Ｈ）  ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ+1  ５１８．４
Ａｎａｌ．（Ｃ，Ｈ、Ｎ）
【実施例２】
【０２２７】
反応の抑制
好ましい実施形態の小分子の阻害活性を上述のようなエクスビボおよびインビボアッセイの両方を使用してアッセイした。上に示した化合物はすべて、ＩｇＥ反応の抑制において活性であった。エクスビボアッセイでは、属１〜４の化合物は、１ｐＭ〜１００μＭの範囲の濃度で５０％阻害を生じた。インビボアッセイでは、化合物は少なくとも２〜７連続日に渡って分割用量（たとえば１日２〜４回）で投与したときに、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の濃度で有効であった。それゆえ好ましい実
施形態の小分子阻害物質は、抗原誘発性のＩｇＥ濃度上昇を低下させるのに、そして結果としてＩｇＥ依存性プロセス、たとえば特に一般およびアレルギー性喘息のアレルギーの治療に有用であることが開示されている。
【実施例３】
【０２２８】
細胞増殖に対する効果
イミダゾール化合物の細胞増殖に対する効果を判定する目的で、各種の実験を実施した。これらの実験は最終的に、増殖細胞ＤＮＡへの3Ｈ−チミジン含有を測定した。具体的な手順は、細胞および刺激によって変わった。マウス脾臓に由来する細胞を３００万個／ｍｌで培養した；細胞系を１０万〜１００万個／ｍｌで播種した。脾臓Ｂ細胞をＴ細胞枯渇によって分離し、イノマイシン（１００ｎＭ）を加えたホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（１０ｎｇ／ｍｌ）、または抗ＣＤ４０ Ａｂ（１００ｎｇ／ｍｌ）を加えたＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）によって刺激した。脾臓細胞を最初に抗Ｔｈｙｌ腹水（１０％）、抗ＣＤ４ Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）および抗ＣＤ８ Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）のカクテルによって、次にモルモット補体（吸収）によってインキュベートすることにより、Ｔ細胞を培養前に枯渇させた。細胞系は刺激しないか、またはヒト上皮成長因子（ＥＧＦ）（１００ｎｇ／ｍｌ）によって刺激した。すべての細胞を９６ウェルプレートで２〜３日培養して、3Ｈ−チミジン５０μｌ（５０μＣｉ／ｍｌ）を６〜１４時間に渡って適用した。
【０２２９】
脾臓細胞において、好ましい実施形態のある化合物がＰＭＡ／イノマイシンおよびＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂに対するＢ細胞増殖反応を、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂに対するインビトロＩｇＥ反応を抑制したのとほぼ同じ効力で抑制した。同様の阻害効力は、好ましい実施形態のある化合物について、ＣｏｎＡ刺激Ｔ細胞増殖およびＬＰＳ刺激Ｂ細胞増殖（ＭＤＳＰｈａｒｍａが予備形成）においても得られ、これらの薬物作用における特異性の欠如を示唆した。これに対して、好ましい実施形態のある化合物を用いて実施した一連の免疫試験は、ＣｏｎＡ刺激サイトカイン放出の阻害以外の他の効果をわずかに証明した。
【０２３０】
腫瘍細胞において、脾臓リンパ球を用いた結果は、これらの薬物の存在下で腫瘍細胞の成長を測定することによる、細胞増殖のさらなる分析をもたらした。最初の分析は、刺激されていないか、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂによって刺激されたマウスＭ１２．４．１リンパ腫細胞を用いて実施した。好ましい実施形態のある化合物は、Ｍ１２．４．１細胞の増殖を抑制したが、刺激脾臓細胞で観察された効力はより低かった。しかしながら好ましい実施形態の化合物の効力は、細胞をＩＬ−４／抗ＣＤ４０ Ａｂを用いて培養したときに上昇した。この刺激は、Ｍ１２．４．１細胞におけるＮＦ−κＢの活性を誘発することが既知である。
【０２３１】
同様の手法を用いて、大半はヒト由来の各種の組織に由来する一例の腫瘍系を試験することによって抗増殖活性の選択性を確立した。選択した各組織からの少なくとも２つの細胞系による増殖データを生成する試みを行った。少数の細胞系のみが１００ｎＭ以下のの各化合物によって阻害されたのに対し、細胞の残りはより高い濃度を必要とした。試験細胞系の一部の既知の特徴および化合物による以前のウェスタンブロットの結果のために、ＮＦ−ＫＢ阻害と薬物の作用との間の関連を示唆する証拠がある。乳癌細胞は、主に２種類；エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性およびＥＲ陰性であるため、この現象を試験するための良好なモデルを提供する。後者の細胞は、分化しにくい傾向があり、より高いＥＧＦ受容体発現密度を有し、治療に対する回復力に富む。ＥＲ陰性／ＥＧＦＲ陽性細胞の増殖もＮＦ−ＫＢによって推進される傾向にあり、それゆえこれらの細胞の選択は、インビトロでの薬物に対する増殖反応についても試験された。ＥＧＦ反応性細胞系すべての増殖は、好ましい実施形態の化合物によってインビトロで強力に阻害された。反対に５つのＥＲ
陽性細胞系のうち２つのみが薬物によって強力に阻害された。
【０２３２】
好ましい実施形態のある化合物は、インビトロで各種の免疫原性刺激に暴露されたＴおよびＢリンパ球に対して抗増殖活性を作用させた。これらの作用は、非常に強力であり、そのＩｇＥ抑制活性に匹敵する。この作用の機構は未解明であるが、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０  Ａｂ誘発性ＩｇＥ生成の機構に関して多くのことが知られている。この反応の主要な因子は、転写アクチベータＮＦ−ＲＢである。この因子は、多くの腫瘍細胞の増殖に関与しており、それゆえこれらの薬物はインビトロでの各種の腫瘍細胞系の増殖に対する活性について試験した。我々の実験は、多くの腫瘍細胞系が好ましい実施形態の化合物の効果に対して感受性であり、感受性系の多くの増殖がＮＦ−ＫＢ因子によって推進されることを明らかにした。しかしながら他の細胞系がＮＦ−ＫＢ以外の因子（たとえばＥＲ陽性ＨＣＣ  １５００およびＺＲ−７５−１）によって推進されることが既知である。したがって好ましい実施形態のある化合物は、ある腫瘍細胞に選択的に作用すると思われる。本発明によって開示した他の化合物、特に好ましい実施形態のある化合物に構造的に同様であるこれらの化合物も同様の特徴を示すことが予想される。
【０２３３】
治療計画
特定のアレルギーの治療に有効である、または抗増殖剤として使用できるイミダゾール化合物の量は、障害の性質によって変わり、標準臨床技法によって決定できる。所与の状況で利用される正確な用量も、化合物の選択および状態の重篤度によって変わり、開業医の判断および各患者の状況に従って決定すべきである。
【０２３４】
抗アレルギー療法として、適切な投薬量は、患者のＩｇＥ濃度間の用量反応関係はもちろんのこと、肺および血行の変化の標準指標に基づいて、開業医が決定および調整できる。その上、当業者は、投薬量範囲がエクスビボおよびインビボスクリーニングについて本明細書で開示された以下のプロトコルによって、必要以上の実験なしで決定できることを認識するであろう（たとえばＨａｓｅｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：３９５−４０７（１９９７）およびＯｈｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５：５７３−５７９（１９９３）を参照；ナフタレン誘導体によるＩｇＥ発現の用量反応関係を決定するために、同様のエクスビボおよびインビボアッセイを利用する；参照により本明細書に組み入れられている）。
【０２３５】
最初に、抗アレルギーまたは抗喘息効果を作用させるために、化合物の適切な投薬量は一般に、分割量で約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらに好ましくは分割量で約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で変化する。化合物は好ましくは、経口、エアゾール、静脈内、皮下などの経路に適した医薬製剤として、または活性化合物の全身投薬を提供するのに有効な他の経路によって、全身的に投与される。医薬製剤の組成は、当該技術で周知である。治療計画は好ましくは、定期投与を包含する。その上、アレルギー反応がアレルゲンへの連続暴露によって引き起こされると思われる場合には、長期療法が指示される。２〜７連続日の期間から連続的に実施する場合には、動物における単一抗原攻撃に対するＩｇＥ反応の抑制には、１日１回または２回の投与が有効であった。それゆえ好ましい実施形態において、化合物は少なくとも２連続日に渡って、規則的な定期間隔で投与する。しかしながら治療計画は、投与頻度および治療期間を含めて、最適なＩｇＥダウンレギュレーションを与えるために、アレルゲンの性質、用量、頻度、およびアレルゲン暴露の期間、および標準臨床指標に応じて、熟練した開業医が決定し、必要に応じて修正できる。
【０２３６】
好ましい実施形態において、ＩｇＥ抑制化合物は、患者のＩｇＥ反応の最適なダウンレギュレーションを生成するために、開示した他の小分子阻害物質の１つ以上と併せて投与できる。さらに好ましい実施形態の化合物の１つ以上を、アレルギーまたは喘息の基礎を
成す原因はもちろんのこと急性症状の治療に関してすでに既知である、または後日発見された他の薬物と組み合せて投与できることも構想される。実施形態の範囲内で構想されたそのような併用療法は、１つ以上の小分子ＩｇＥ阻害物質と、疾患状態の少なくとも１つの症状を軽減するのに有効であることが既知の１つ以上の追加成分との混合を含み、本明細書で開示した小分子ＩｇＥ阻害物質は、追加の薬物とは独立して、しかし疾患状態の同じ経過の間に投与可能であり、ここでＩｇＥ阻害物質および緩和化合物の両方は、その独立した有効な治療計画に従って投与される。
【０２３７】
抗増殖療法として、本明細書で開示したイミダゾール化合物の適切な用量は、当業者が決定できる。薬理学者および腫瘍学者は、必要以上の実験をせずに、他の抗増殖および化学療法剤に使用された標準治療技法に基づいて、各患者それぞれに必要な適切な用量をただちに決定することができる。
【０２３８】
最初に抗増殖イミダゾール化合物の適切な投薬量は一般に、分割用量で約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、さらに好ましくは分割用量で約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で変化する。最も好ましくは、抗癌効果を発揮させるために、用量は約１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲で変化する。化合物は好ましくは、経口、エアゾール、静脈内、皮下などの経路に適した医薬製剤として、または活性化合物の全身投薬を提供するのに有効な他の経路によって、全身的に投与される。
【０２３９】
理想的には好ましい実施形態の１つ以上のイミダゾール化合物は、当業者によって決定されるように、活性剤のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。適切な血漿濃度を達成するために、医薬製剤は適切な溶液、たとえば食塩溶液中で静脈注射するか、活性成分のボーラスとして投与できる。
【０２４０】
好ましい実施形態により使用する治療計画は好ましくは、定期投与を含む。その上、他の化学療法剤と同様に、長期療法が指示される。一部の患者では、１〜３年の期間に渡る週１回、１日１回または２回の投与が必要なことがある。それゆえ好ましい実施形態において、化合物は少なくとも６ヶ月間に渡って規則的な定期間隔で投与する。しかしながら治療計画は、投与頻度および治療期間を含めて、最適な抗増殖を与えるために、疾患の性質、異常細胞増殖の程度、癌の種類、罹患した組織、および標準臨床指標に応じて、熟練した開業医が決定し、必要に応じて修正できる。
【０２４１】
当業者は、調合物中の抗増殖化合物の理想的な濃度が、複数の薬物動態学的パラメータ、たとえば薬物の吸収、不活性化、代謝およびクリアランス速度に依存することを理解するであろう。当業者は、濃度が治療される状態の重症度によって変わることも認識するであろう。治療用量に影響を及ぼす他の因子は、腫瘍位置、患者の年齢性別、他の疾病、他の薬物への事前暴露などを含む。当業者は、特定の患者に対する具体的な治療計画が個々の患者の要件に従って、そして治療を施す開業医の専門的判断に従って、経時的に評価および調整されることを認識するであろう。
【０２４２】
１つの好ましい実施形態において、化合物は経口投与される。好ましくは経口調合物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口投薬量はゼラチンでカプセル化されるか、錠剤に打錠される。経口投与は、顆粒剤、粒剤または粉剤、シロップ剤、懸濁剤、または液剤を使用することによっても実施できる。当業者は、多くの許容される経口組成物が好ましい実施形態に従って使用されることを理解するであろう。たとえば活性化合物は、標準の賦形剤、アジュバント、潤滑剤、甘味料、腸溶コーティング、緩衝剤、安定剤などと組み合せることができる。
【０２４３】
別の実施形態において、活性化合物は、化合物を活性化部分に標的化または濃縮するタ
ーゲティング部分を含むように修飾できる。ターゲティング部分は、これに限定されるわけではないが、抗体、抗体断片または誘導体、サイトカイン、および治療される細胞上で発現される受容体リガンドを含む。
【０２４４】
好ましい実施形態において、化合物は、イミダゾール化合物の作用を補完または促進する、あるいは他の独立した改善効果を引き起こす、他の活性剤と併せて投与される。これらの追加の活性成分は、これに限定されるわけではないが、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生剤、抗炎症剤、および抗癌剤を含む。
【０２４５】
活性イミダゾール化合物を急速な代謝、分解または排出から防ぐ担体または薬剤を含む保護剤も使用できる。制御放出調合物も好ましい実施形態に従って使用できる。
【０２４６】
別の実施形態において、最適な抗増殖効果を生成するために、１つ以上の抗増殖化合物を１つ以上の他の抗癌剤または治療と併せて投与できる。抗癌剤は、これに限定されるわけではないが、アルキル化剤（ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾトシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシル窒素マスタード、クロラムブシルシクロホスファミド、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン  マイトマイシン  チオテパ  ダカルバジン  プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトタン）；代謝拮抗剤（メトトレキサート、トリメトレキサート  ペントスタチン、シタラビン、ａｒａ−ＣＭＰ、フルダラビンホスフェート、ヒドロキシ尿素、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン）；ＤＮＡカッター（ブレオマイシン）；トポイソメラーゼＩ毒（トポテカン  イリノテカンおよびカンプトセシン）；トポイソメラーゼＩＩ毒（ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド）；ＤＮＡバインダー（ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；および紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタキセル、ドセタキセル）を含む。
【０２４７】
さらに、癌を含む過剰増殖疾患を治療するために、好ましい実施形態の化合物の１つ以上を他の療法、たとえば放射線、免疫療法、遺伝子療法および／または外科手術と組み合せ投与できることが構想される。実施形態の範囲内で構想されたそのような併用療法は、イミダゾール化合物の１つ以上と、疾患状態の少なくとも１つの症状を軽減するのに有効であることが既知の１つ以上の追加成分との混合を含む。変形において、本明細書で開示したイミダゾール化合物は、追加の薬物とは独立して、しかし疾患状態の同じ経過の間に投与可能であり、ここでイミダゾール化合物および緩和化合物の両方は、その独立した有効な治療計画に従って投与される。
【０２４８】
多くの好ましい実施形態およびその変形を詳細に説明したが、他の変形および使用方法は当業者にただちに明らかとなるであろう。したがって、本発明の精神および請求項の範囲から逸脱することなく、同等物から各種の応用、修正および置換が作成されることが理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月8日(2005.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2006522820.tif 000087
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）の１つを有する化合物。
【請求項２】
前記多環式脂肪族基がアダマンチル、ビシクロヘプチル、カンホリル、ビシクロ［２，２，２］オクタニル、およびノルボルニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記複素環および前記置換複素環がピリジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、イソキサゾール、ピロール、ピリダジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ピラゾール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフィン、ベンゾフラン、パラチアジン、ピラン、クロメン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、および対応する飽和複素環から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
アレルギー反応、喘息、および細胞増殖に関連する少なくとも１つの症状の軽減に活性である少なくとも１つの追加成分をさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの追加成分が短時間作用型β2アドレナリン作動薬、長時間作用型β2アドレナリン作動薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ阻害物質、抗コリン剤、コルチコステロイド、炎症メディエーター放出阻害物質およびロイコトリエン受容体アンタゴニストから成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの追加成分が抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生剤、抗炎症剤、および抗癌剤から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの追加成分がアルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡカッター、トポイソメラーゼＩ毒、トポイソメラーゼＩＩ毒、ＤＮＡバインダー、紡錘体毒から成る群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が属１〜４より独立して選択され、Ｒ1およびＲ2の好ましい置換基が以下：
【化２】
2006522820.tif 000088
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
アレルギー反応、喘息、または細胞増殖を治療するための医薬品の製造における、請求項１の化合物の使用。
【請求項１０】
式：
【化３】
2006522820.tif 000089
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’および
ＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換ニトロフェナシルハライドに変換して、式１３
【化４】
2006522820.tif 000090
の種を形成するステップと；
式１３の種を還元して、式１４
【化５】
2006522820.tif 000091
の種を形成するステップと；
式１４の種をアシル化して式１５
【化６】
2006522820.tif 000092
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項１１】
式：
【化７】
2006522820.tif 000093
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキ
ル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換アセトアミドフェナシルハライドと反応させて、式７４
【化８】
2006522820.tif 000094
の種を形成するステップと；
式７４の種を加水分解して、式７５
【化９】
2006522820.tif 000095
の種を形成するステップと；
式７５の種をアシル化して、式７６
【化１０】
2006522820.tif 000096
の種を形成するステップと；
式７６の種を還元して、式７７
【化１１】
2006522820.tif 000097
の種を形成するステップと；
式７７の種をアシル化して、式７８
【化１２】
2006522820.tif 000098
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項１２】
式：
【化１３】
2006522820.tif 000099
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをＸ置換シアノフェナシルハライドに変換して、式９２
【化１４】
2006522820.tif 000100
の種を形成するステップと；
式９２の種を還元して、式９３
【化１５】
2006522820.tif 000101
の種を形成するステップと
式９３の種をアシル化して、次に加水分解を実施して式９４
【化１６】
2006522820.tif 000102
の種を形成するステップと
式９４の種をアミノ化して式９５
【化１７】
2006522820.tif 000103
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項１３】
式：
【化１８】
2006522820.tif 000104
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換ニトロベンゾニトリルをＹ置換ニトロベンズアミジンに変換するステップと；
メチルＸ置換４−アセチルベンゾアートをメチルＸ置換４−（アルファ−ブロモアセチル）ベンゾアートに変換するステップと；
Ｙ置換ニトロベンズアミジンをメチルＸ置換４−（アルファ−ブロモアセチル）ベンゾアートと反応させて、式１０３
【化１９】
2006522820.tif 000105
を形成するステップと；
式１０３の種を加水分解して、式１０４
【化２０】
2006522820.tif 000106
を形成するステップと；
以下の式１０４の種をアミノ化して、式１０５
【化２１】
2006522820.tif 000107
の種を形成するステップと；
式１０５を還元およびアミノ化して、式１０６
【化２２】
2006522820.tif 000108
の種を形成するステップとを含む方法。
【請求項１４】
式：
【化２３】
2006522820.tif 000109
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンゾニトリルをＹ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンをＸ置換シアノフェナシルハライドと反応させて、式１４２
【化２４】
2006522820.tif 000110
の種を形成するステップと；
式１４２の種を加水分解して、式１４３
【化２５】
2006522820.tif 000111
の種を形成するステップと；
式１４３の種をアミド化して、式１４３ａ
【化２６】
2006522820.tif 000112
の種を形成するステップと；
式１４３ａの種を加水分解して、式１４３ｂ
【化２７】
2006522820.tif 000113
の種を形成するステップと；
式１４３ｂの種をアミド化して、式１４４
【化２８】
2006522820.tif 000114
の種を形成するステップと；
を含む方法。
【請求項１５】
式：
【化２９】
2006522820.tif 000115
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、およびジアルキルアミノアルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ5アルキルは直鎖、分岐または環状アルキルから成る群より選択され；
式中、Ｒ3、Ｘ、およびＹは独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＯＯＲ”、ＣＨＯ、およびＣＯＲ”から成る群より選択され；
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、複素環、および置換複素環から成る群より選択され、ここで前記複素環および前記置換複素環は１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、前記置換基は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ’、ＮＨＣＯＲ’およびＣＯＮＲ’Ｒ’から成る群より選択され；
式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、置換Ｃ3−Ｃ9シクロアルキル、多環式脂肪族基、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より選択され、前記ヘテロアリール
および前記置換ヘテロアリールは１〜３個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群より選択され；
式中、Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ9アルキルから成る群より選択され、前記Ｃ1−Ｃ9アルキルは直鎖アルキル、分岐アルキル、および環状アルキルから成る群より選択される）
を有する化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法が：
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンゾニトリルをＹ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンに変換するステップと；
Ｙ置換アルコキシカルボニルベンズアミジンをＸ置換ニトロフェナシルハライドと反応させて、式１５２
【化３０】
2006522820.tif 000116
の種を形成するステップと；
式１５２の種を還元して、式１５３
【化３１】
2006522820.tif 000117
の種を形成するステップと；
式１５３の種をアシル化して、式１５４
【化３２】
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の種を形成するステップと；
式１５４の種をアミド化して、式１５５
【化３３】
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の種を形成するステップと；
を含む方法。
【国際調査報告】
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