(57)【要約】本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシエチルアミン化合物、それらの調製法、それらを含有する組成物ならびに高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病、特にアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006524206.tif 000066
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシであり；
ｍおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ａ−Ｂは、−ＮＲ５−ＳＯ２−または−ＮＲ５−ＣＯ−であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、アリールＣ３−８シクロアルキル−またはヘテロアリールＣ３−８シクロアルキル−であり；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、−Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ９−であり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル−、ヘテロアリールＣ１−６アルキル−、アリールＣ３−８シクロアルキル−、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキル−、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＣ１−６アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルであり（ここに、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである）；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルであり；
Ｒ４は、水素、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、−ヘテロサイクリル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロサイクリルであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−８シクロアルキルであるか、あるいはＲａおよびＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキルであるか、あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロサイクリル基を形成してもよく；
ここに、Ｒ３−Ｒ５、Ｒ９およびＲａ−Ｒｄの該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、１個以上（例えば、１〜５個）のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、アミノ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＯＲ２２、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３（式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである）、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルカノイルまたはヒドロキシ基により置換されていてもよく；
ここに、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ８−Ｒ１１、Ｒ２２−Ｒ２３およびＲａ−Ｒｄの該アルキルおよびシクロアルキル基は、１個以上（例えば、１〜５個）のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシまたは−ＣＯＯＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｅ１−Ｅ１０６の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１種以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
【請求項４】
医薬として使用するための請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴付けられる疾患の治療における請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴付けられる疾患の治療用の医薬の製造における、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項７】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴付けられる疾患の治療または予防方法であって、有効量の請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
【請求項８】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着により特徴付けられる疾患の治療において用いるための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシン）阻害活性を有する新規ヒドロキシエチルアミン化合物、それらの調製法、それらを含有する組成物ならびに高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病、特にアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、老人班の形態におけるＡβの細胞外蓄積を疾病の病理学的特徴とする変性脳疾患である（非特許文献１）。老人班の存在は、顕著な炎症応答および神経損失を伴う。β−アミロイド（Ａβ）は、可溶性および不溶性の線維性形態において存在し、特定の線維性形態が、主な神経毒性種として確認されている（非特許文献２）。また、認知症は、班の量よりも、可溶性アミロイドの濃度に密接に関連していることが報告されている（非特許文献３；非特許文献４）。Ａβは、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１またはメマプシンとしても知られている）として公知のアスパルチルプロテアーゼ酵素によるベータアミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰとしても知られている）の開裂によって産生されることが公知である（非特許文献５）。
【０００３】
したがって、Ａｓｐ２酵素の阻害によりＡＰＰ処理濃度が減少し、その結果、脳内に見られるＡβペプチド濃度が減少することが提案されている。ゆえに、Ａｓｐ２酵素の阻害は、アルツハイマー病の治療における有効な治療標的になるとも考えられる。
【０００４】
ＡＰＰは、種々の蛋白分解酵素によって開裂する（非特許文献５）。アミロイド生成経路における主要な酵素は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ）とγ−セクレターゼであり、双方ともアスパラギン酸蛋白分解酵素であり、これらの酵素によるＡＰＰの開裂によってＡβが生成される。Ａβ形成を妨げる非アミロイド生成性のα−セクレターゼ経路は、多数の蛋白分解酵素により触媒されることが示されており、最適候補は、ジスインテグリンであり、メタロプロテイナーゼであるＡＤＡＭ１０である。Ａｓｐ１は、インビトロでα−セクレターゼ活性とβ−セクレターゼ活性の双方を示すことが主張されている。Ａｓｐ１とＡｓｐ２の発現様式は全く異なっており、Ａｓｐ２は、膵臓と脳で最も高く発現するが、Ａｓｐ１の発現は、多くの他の末梢組織に生じる。Ａｓｐ２ノックアウトマウスは、Ａｓｐ２の欠如によりＡβ産生が消滅することを示し、また、この動物モデルにおいて、内因性Ａｓｐ１はＡｓｐ２欠如の代替とはなり得ないことを示している（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【０００５】
アルツハイマー病治療において、薬剤が治療上有用であるためには、前記薬剤が、Ａｓｐ２酵素の強力な阻害剤ではあるが、また、理想的にはアスパルチルプロテイナーゼファミリーの他の酵素、例えばカテプシンＤ（非特許文献９）よりもＡｓｐ２に選択的である必要がある。
【０００６】
特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４（エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）は、アルツハイマー病治療に有用であることが示唆されているβ−セクレターゼ活性を有する一連のヒドロキシエチルアミン化合物を記載している。
【特許文献１】国際公開第０１／７０６７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０２５１２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０２５０５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０２５０６号パンフレット
【非特許文献１】セルコエ・ディー・ジェー（Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．）（２００１）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ８１：ｐ．７４１−７６６
【非特許文献２】バッサール・アール（Ｖａｓｓａｒ，Ｒ．）およびシトロン・エム（Ｃｉｔｒｏｎ，Ｍ．）（２０００）Ｎｅｕｒｏｎ２７：ｐ．４１９−４２２
【非特許文献３】ナスルンド・ジェイ（Ｎａｓｌｕｎｄ，Ｊ．）ら（２０００）Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．１２：ｐ．１５７１−１５７７
【非特許文献４】ヨーンキン・エス（Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ．）（２００１）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１：ｐ．８−１９
【非特許文献５】デ・ストローパー・ビー（Ｄｅ  Ｓｔｒｏｏｐｅｒ，Ｂ．）およびコーニッグ・ジー（Ｋｏｎｉｇ，Ｇ．）（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：ｐ．４７１−４７２
【非特許文献６】ルオ・ワイ（Ｌｕｏ，Ｙ．）ら（２００１）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：ｐ．２３１−２３２
【非特許文献７】カイ・エイチ（Ｃａｉ，Ｈ．）ら（２００１）Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：ｐ．２３３−２３４
【非特許文献８】ロバーズ・エス・エル（Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．）ら（２００１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１０：ｐ．１３１７−１３２４
【非特許文献９】コンナー・ジー・イー（Ｃｏｎｎｏｒ，Ｇ．Ｅ．）（１９９８）Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｄ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ、バーレット・エイ・ジェイ（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．）、ローリングス・エヌ・ディー（Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．）、およびウェースナー・ジェイ・エフ（Ｗｏｅｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．）（編）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｏｒｅｓｓ  Ｌｏｎｄｏｎ、ｐ．８２８−８３６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
Ａｓｐ２酵素の強力な阻害剤であり、そのことによって、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とするアルツハイマー病などの疾病の治療に有効な化合物である可能性を有する一連の新規化合物を本発明者らは発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の第１の態様によれば、本発明者らは、式（Ｉ）：
【化１】
2006524206.tif 000002
［式中
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロゲン、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシを表し；
ｍおよびｎは独立して、０、１または２を表し；
ｐは、１または２を表し；
Ａ−Ｂは、−ＮＲ５−ＳＯ２−または−ＮＲ５−ＣＯ−を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜６アルキル−、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル−、アリールＣ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリールＣ３〜８シクロアルキル−を表し；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、−Ｎ−ＣＲ８＝ＣＲ９−を表し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜６アルキル−、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル−、アリールＣ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリールＣ３〜８シクロアルキル−、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＣ１〜６アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す）を表し；
Ｒ３は、場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−アリール、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、場合によっては置換されているＣ１〜１０アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル−アリール、−ヘテロシクリル−アリール、−Ｃ１〜６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルを表し；
ＲａとＲｂは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表すか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロシクリル基を形成してもよく；
ＲｃとＲｄは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキルを表すか、またはＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素含有ヘテロシクリル基を形成してもよく；
前記Ｒ３〜Ｒ５、Ｒ９およびＲａ〜Ｒｄのアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば１つから５つ）のＣ１〜６アルキル基、ハロゲン基、ハロＣ１〜６アルキル基、ハロＣ１〜６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜６アルケニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−ＳＯ２Ｒ２２基、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３基、−ＣＯＯＲ２２基、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３基（式中、Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルカノイル基またはヒドロキシ基により場合によっては置換されていてもよく；
また、前記Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｒ２２〜Ｒ２３およびＲａ〜Ｒｄのアルキル基およびシクロアルキル基は、１つ以上（例えば１つ〜６つ）のハロゲン基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または−ＣＯＯＣ１〜６アルキル基により場合によっては置換されていてもよい］
の化合物；
または製薬的に許容できるそれらの塩または溶媒和化合物を提供する。
【０００９】
本発明の特定の一態様において、上記に定義された式（Ｉ）の化合物が提供され、式中：
ｐは、２を表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜６アルキル−、ヘテロアリールＣ１〜６アルキル、アリールＣ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリールＣ３〜８シクロアルキルを表し；
Ｒ３は、場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−アリール、−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルを表し；そして
Ｒ４は、水素、場合によっては置換されているＣ１〜１０アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル−アリール、−ヘテロシクリル−アリール、−Ｃ１〜６アルキル−アリール−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜８シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−アリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−アリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロシクリルを表し；
ＲａとＲｂは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルを表すか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはヘテロシクリル基を形成してもよく；
ＲｃとＲｄは独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルを表すか、またはＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４のアルキル基およびシクロアルキル基に対する任意の置換基としては、１個以上（例えば、１、２または３個）のハロゲン基、Ｃ１〜６アルコキシ基、アミノ基、シアノ基またはヒドロキシ基が挙げられ；
また、前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）のＣ１〜６アルキル基、ハロゲン基、−ＣＦ３基、−ＯＣＦ３基、オキソ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜６アルケニル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３基（式中、Ｒ２２およびＲ２３は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−Ｃ１〜６アルカノイル基またはヒドロキシ基により場合によっては置換されていてもよい。
【００１０】
アルキルに対する言及は、相当するアルキルの直鎖状および分枝状双方の脂肪族異性体に対する言及を含む。アルケニルおよびアルキニルに対する言及も同様に解釈されることは理解されよう。
【００１１】
Ｃ３〜８シクロアルキルに対する言及は、相当するアルキルの全ての脂環式（分枝状を含む）異性体に対する言及を含む。
【００１２】
「アリール」に対する言及は、単環式炭素環式芳香環（例えば、フェニル）および二環式炭素環式芳香環（例えば、ナフチル）または、フェニル環（例えば、ジヒドロインデニル）に縮合したＣ３〜８シクロアルキルなどの炭素環式ベンゾ縮合環に対する言及を含む。
【００１３】
「ヘテロアリール」に対する言及は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式および二環式のヘテロ環式芳香環に対する言及を含む。単環式ヘテロ環式芳香環の例としては、限定はしないが、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、テトラゾリルなどが挙げられる。二環式ヘテロ環式芳香環の例としては、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００１４】
「ヘテロシクリル」に対する言及は、窒素、硫黄または酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の非芳香族単環式環に対する言及を含む。ヘテロ環式非芳香環の例としては、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリジニルなどが挙げられる。
【００１５】
用語の「窒素含有ヘテロシクリル」は、窒素原子を含有する上記に定義されたヘテロシクリル基を表すことが意図されている。
【００１６】
Ａ−Ｂは、−ＮＲ５−ＳＯ２−を表すことが好ましい。
【００１７】
Ｒ５は、１個以上の（例えば、１、２または３個）のハロゲン原子（例えば、トリフルオロエチル）、カルボキシ（例えば、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）基または−ＣＯＯＣ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＨ２−ＣＯＯ−ｔ−Ｂｕ）、アリール（例えばフェニル）またはアリールＣ１〜６アルキル−（例えば、ベンジル）により場合によっては置換されているＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｉ−プロピル）を表すことが好ましい。Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはアリール（例えばフェニル）、特にＣ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を表すことがより好ましい。
【００１８】
ｍは、０または１を表すことが好ましく、０を表すことがより好ましい。
【００１９】
Ｒ１は、存在する場合、Ｃ１〜３アルキル（例えば、メチル）であることが好ましい。
【００２０】
ｎは、０を表すことが好ましい。
【００２１】
ｐは、２を表すことが好ましい。
【００２２】
Ｒ８は、水素を表すことが好ましい。
【００２３】
Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）を表すことが好ましく、Ｃ１〜６アルキル（例えば、エチル、プロピルまたはイソプロピル）を表すことがより好ましい。
【００２４】
Ｒ３は、１個または２個のハロゲン原子（例えば、塩素またはフッ素）により場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキル−アリール（例えば、ベンジル）を表すことが好ましい。例えば、Ｒ３は、非置換ベンジル、３−クロロベンジル、３−フルオロベンジルまたは３，５−ジフルオロベンジルを表すことが好ましい。
【００２５】
Ｒ４は、
−水素；
１個以上のハロゲン基（例えば、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはペンタフルオロプロピル）またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ）により場合によっては置換されている−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、プロピル、メチルプロピル、ジメチルエチル、ブチル、１，５−ジメチルヘキシルまたは１，１，５−トリメチルヘキシル）；
Ｃ２〜６アルキニル（例えば、プロピニル）；
１個以上のハロゲン原子（例えば、フッ素）またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）により場合によっては置換されている−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、−ＣＨ２−シクロプロピル）；
アリール（例えば、ジヒドロインデニル）；
−ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）；
１個以上のハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＦ３）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ）、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ２〜６アルケニル基、アミノ基、−ＮＲ２２ＣＯＲ２３基、−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３−ＳＯ２Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＯＯＲ２２、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ２２Ｒ２３基、−Ｃ１〜６アルカノイル基またはまたはヒドロキシ基により場合によっては置換されている（例えば、３位と５位とで置換されている−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール（例えば、ベンジル、１−メチル−１−フェニルエチルまたはα，α−ジメチルベンジル）；
１つ以上のＣ１〜６アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン基（例えば、臭素）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、トリフルオロエチル）または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３基（例えば、−ＣＯＮＨＭｅ）により場合によっては置換されている−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−キノキサリニル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ピラジニルまたは−ＣＨ２−イソキサゾリル）；
−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピリジニル−ピリジニル）；
−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｃ１〜６アルキル−アリール（例えば、−（ＣＨ２）２−フェニル）；
−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）；または
−Ｃ３〜８シクロアルキル−アリール、を表すことが好ましい。
【００２６】
Ｒ４は、
１個以上のハロゲン基（例えば、フルオロエチル、ジフルオロエチルまたはペンタフルオロプロピル）またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ）により場合によっては置換されている−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、プロピル、メチルプロピル、ジメチルエチル、ブチル、１，５−ジメチルヘキシルまたは１，１，５−トリメチルヘキシル）；
１個以上のハロゲン原子（例えば、フッ素）またはＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）により場合によっては置換されている−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；
アリール（例えば、ジヒドロインデニル）；
−ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）；
１個以上のハロゲン基、シアノ基、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＦ３）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ）により場合によっては置換されている（例えば、３位と５位とで置換されている）−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール（例えば、ベンジル、１−メチル−１−フェニルエチルまたはα，α−ジメチルベンジル）；
１つ以上のＣ１〜６アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン基（例えば、臭素）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、トリフルオロエチル）または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３基（例えば、−ＣＯＮＨＭｅ）により場合によっては置換されている−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−キノキサリニル、−ＣＨ２−キノリニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ピラジニルまたは−ＣＨ２−イソキサゾリル）；または
−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）、を表すことがより好ましい。
【００２７】
Ｒ４は、
−Ｃ１〜１０アルキル（例えば、１，１，５−トリメチルヘキシル）；
１個以上のハロゲン原子（例えば、フッ素）またはＣ１〜６アルキル基（例えば、メチル）により場合によっては置換されている−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
アリール（例えば、ジヒドロインデニル）；
−ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）；
１個以上のハロＣ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＦ３）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ）により場合によっては置換されている（例えば、３位と５位とで置換されている）−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール（例えば、ベンジルまたは１，１−ジメチル−フェニル）；
１つ以上のＣ１〜６アルキル基（例えば、エチル）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、トリフルオロエチル）または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３基（例えば、−ＣＯＮＨＭｅ）により場合によっては置換されている−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−チエニルまたは−ＣＨ２−イソキサゾリル）；または
−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）、を表すことが最も好ましい。
【００２８】
Ｒ４は、
１個以上のハロゲン原子（例えば、フッ素）により場合によっては置換されている−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）；
−ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロピラニル）；
１個以上のハロＣ１〜６アルキル基（例えば、−ＣＦ３）、ハロＣ１〜６アルコキシ基（−ＯＣＦ３）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル）またはＣ１〜６アルコキシ基（例えば、メトキシ）により場合によっては置換されている（例えば、３位と５位とで置換されている）−Ｃ（ＲａＲｂ）−アリール（例えば、ベンジル）；
１つ以上のＣ１〜６アルキル基（例えば、エチル）、ハロＣ１〜６アルキル基（例えば、トリフルオロエチル）または−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３基（例えば、−ＣＯＮＨＭｅ）により場合によっては置換されている−Ｃ（ＲａＲｂ）−ヘテロアリール（例えば、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−チエニルまたは−ＣＨ２−イソキサゾリル）；または
−Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、Ｃ（ＲａＲｂ）−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル）、を表すことがとりわけ好ましい。
【００２９】
ＲａとＲｂは独立して、水素またはメチルを表すか、またはＲａとＲｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基またはシクロヘキシル基を形成することが好ましい。ＲａとＲｂは、双方とも水素を表すか、双方ともメチルを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成することが、より好ましい。
【００３０】
本発明による好ましい化合物としては、下記に示す例、Ｅ１〜Ｅ１０６、または製薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、それらの酸付加塩類を形成することができる。医薬品として使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩類は、製薬的に許容できるものである必要がある。好適な製薬的に許容できる塩類は、当業者に明白であり、無機酸または有機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、パルモエ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩により形成される酸付加塩など、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７年、６６、ｐ．１−１９に記載されているものが挙げられる。本発明は、その範囲内に全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製でき、結晶の場合は、場合によっては溶媒和、例えば、水和物としてあり得る。本発明は、その範囲内に化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を含む。
【００３３】
式（Ｉ）の一定の化合物は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）において存在することができ、本発明は、これらの各立体異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物に拡張される。種々の立体異性体を、通常の方法により互いに分離することができるか、または立体特異的、または不斉合成によって、任意の所与の異性体を得ることができる。また、本発明は、任意の互変異性体およびそれらの混合物にも拡張される。式（Ｉ）の化合物は、式（１ａ）：
【化２】
2006524206.tif 000003
の単一のエナンチオマーの形態であることが好ましい。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩類および溶媒和化合物は、本発明のさらなる態様を構成している、以下に記載される方法論によって調製できる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物を調製するための、本発明による方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化３】
2006524206.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは上記に定義されたとおりである）
の化合物またはその活性化された誘導体および／または場合によっては保護された誘導体と、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006524206.tif 000005
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されたとおりである）
の化合物とを反応させるステップ；または
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化５】
2006524206.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に定義されたとおりである）
の化合物と、適切なアルデヒドまたはケトンとの還元的アルキル化を含んでなる式（Ｉ）の化合物を調製するステップ；または
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物を脱保護するステップ；および場合によっては、その後、
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化合物へ相互変換させるステップ
を含んでなる。
【００３６】
方法（ａ）は、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、好適な温度、例えば０℃と室温との間の温度における水溶性カルボジイミド、ＨＯＢＴおよび第三級アルキルアミンまたはピリジンなどの好適な塩基の使用を典型的に含んでなる。
【００３７】
方法（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を使用する場合（例えば、カルボン酸を、酸クロリド、混合酸無水物、活性化エステル、Ｏ−アシル−イソ尿素または他の種へと活性化することにより）、方法（ａ）は、アミンによる前記活性化誘導体の処理（オグリアルソ・エム・エイ（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．）；ウォルフェ・ジェイ・エフ（Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．）によるＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ（パタイ・エス（Ｐａｔａｉ，Ｓ．）編）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｐｔ．１（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）１９７９年）、ｐ．４４２−８；ベックウィズ・エイ・エル・ジェイ（Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ）によるＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ（パタイ・エス（Ｐａｔａｉ，Ｓ．）編）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ（ザブリッキイ・ジェイ（Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）編）（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）１９７０年）、ｐ．７３ｆｆ）を典型的に含んでなる。
【００３８】
方法（ｂ）は、エタノール、ジクロロメタン、および１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒の存在下、好適な温度、例えば０℃と室温との間の温度における、水素化ホウ素三酢酸ナトリウムの使用を典型的に含んでなる。
【００３９】
方法（ｃ）における保護基、およびそれらを除去する手段の例は、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピー・ジー・エム・ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）第３版、１９９９年）に見ることができる。好適なアミン保護基としては、アリールスルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル）、カルバモイル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらは適宜、加水分解または水素化分解により除去できる。他の好適なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられ、これは、塩基触媒加水分解によって除去できる。好適なヒドロキシ保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルベースの基が考えられ、これは、標準的方法、例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸またはフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムなどのフッ化物源の使用により除去できる。
【００４０】
方法（ｄ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、エステル加水分解、アミド結合の形成または除去およびスルホニル化などの従来の相互変換法を用いて実施できる。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物および／またはそれらの活性化誘導体、および場合によっては保護された誘導体は、以下の方法：
【化６】
2006524206.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺは、上記に定義されたとおりであり、Ｐ１は、Ｃ１〜６アルキルなどの好適な基を表し、Ｌ１とＬ２は独立して、ハロゲン原子（例えば、塩素）などの好適な脱離基を表す］
によって調製できる。
【００４２】
Ｂが、ＣＯを表す場合、ステップ（ｉ）は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下、室温などの好適な温度におけるトリエチルアミンなどの好適な塩基の使用を典型的に含んでなる。
【００４３】
Ｂが、ＳＯ２を表す場合、ステップ（ｉ）は、好適な試薬、例えばＤＭＡＰ、およびジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下、室温などの好適な温度におけるピリジンなどの好適な塩基の使用を典型的に含んでなる。
【００４４】
Ｂが、ＣＯを表す場合、ステップ（ｉｉ）は、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば、１００℃における水素化ナトリウムの使用を典型的に含んでなる。
【００４５】
Ｂが、ＳＯ２を表す場合、ステップ（ｉｉ）は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下、室温などの好適な温度におけるトリエチルアミンなどの好適な塩基の使用、その後、引き続いて好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば、１００℃における水素化ナトリウムとの反応を典型的に含んでなる。
【００４６】
ステップ（ｉｉｉ）は、カルボン酸エステルを酸に変換するため、メタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度における水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切なアルカリ金属水酸化物の使用などの標準的操作を典型的に含んでなる。ｔ−ブチルエステルの場合、この変換は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、０℃などの適切な温度におけるトリフルオロ酢酸などの適切な酸の使用によって達成することができる。次いで、式（ＩＩ）の化合物の活性化誘導体を、上記の方法（ａ）に記載されたとおり調製できる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の方法：
【化７】
2006524206.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されたとおりであり、Ｐ２は、ｔ−ブトキシカルボニルなどの好適なアミン保護基を表す）
によって調製できる。
【００４８】
ステップ（ｉ）は、好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、還流における式（ＶＩＩＩ）の化合物と式ＮＨ２Ｒ４の化合物との反応を典型的に含んでなる。
【００４９】
ステップ（ｉｉ）は、方法（ｃ）に関する上記のとおり、好適な脱保護反応の使用を典型的に含んでなり、例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下、好適な温度、例えば、０℃と室温との間におけるトリフルオロ酢酸の使用を典型的に含んでなる。
【００５０】
式（ＩＶ）の化合物は、以下の方法：
【化８】
2006524206.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＰ２は、上記に定義されたとおりであり、Ｐ３は、Ｐ２とは異なる−ＣＯＯＣＨ２−フェニルなどの好適なアミン保護基を表す）
によって調製できる。
【００５１】
ステップ（ｉ）は、好適な溶媒、例えば、エタノールの存在下、好適な温度、例えば、還流における、アンモニア水中、式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応を典型的に含んでなる。
【００５２】
Ｐ３が、−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す場合、ステップ（ｉｉ）は、好適な塩基、例えば、トリエチルアミン、好適な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下、好適な温度、例えば、０℃と室温との間におけるＣｌＣＯＯＣＨ２−フェニルの使用を典型的に含んでなる。
【００５３】
ステップ（ｉｉｉ）は、方法（ｃ）に関する上記のとおり、好適な脱保護反応の使用を典型的に含んでなり、例えば、Ｐ２がｔ−ブトキシカルボニルを表す場合、脱保護は、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下、好適な温度、例えば、０℃と室温との間におけるトリフルオロ酢酸の使用を典型的に含んでなる。
【００５４】
ステップ（ｉｖ）は、水溶性カルボジイミドおよびＨＯＢＴの存在下、式（ＸＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応を典型的に含んでなる。
【００５５】
ステップ（ｖ）は、方法（ｃ）に関する上記のとおり、好適な脱保護反応の使用を典型的に含んでなり、例えば、Ｐ３が−ＣＯＯＣＨ２−フェニルを表す場合、脱保護は、好適な溶媒、例えば、水とエタノールの存在下、また、好適な水素源、例えば、ギ酸アンモニウムの存在下、好適な温度、例えば、６０℃における、好適な触媒、例えばパラジウムの使用を典型的に含んでなる。
【００５６】
式（Ｖ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または、標準的操作を用いて、市販の化合物から調製できる。
【００５７】
したがって、本発明のさらなる態様として、医薬品、特に高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病にかかっている患者の治療における医薬品としての使用を目的とした式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容できるその塩または溶媒和化合物が提供される。
【００５８】
本発明の他の態様により、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病にかかっている患者の治療を目的とした医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容できるその塩または溶媒和化合物が提供される。
【００５９】
さらなる、または代替の態様において、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病にかかっているヒトまたは動物対象の治療のための方法が提供され、この方法は、前記ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容できるその塩または溶媒和化合物を投与することを含んでなる。
【００６０】
したがって、本発明のさらなる態様として、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病の治療における使用を目的として式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容できるその塩または溶媒和化合物を含む製薬組成物が提供される。
【００６１】
本明細書において、治療に対する言及は、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病の治療だけでなく、疾病の予防に拡張されることは、当業者に理解されるであろう。
【００６２】
本発明による化合物は、任意の都合のよい方法で投与するために製剤化でき、したがって、本発明は、また、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容できるその塩または溶媒和化合物と共に、所望の場合は、１種以上の生理学的に許容できる希釈剤または担体を含んでなる、高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病の療法に使用するための製薬組成物も含む。
【００６３】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病には、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチ型のβ−アミロイドシスを有する遺伝性脳出血、脳β−アミロイド血管障害ならびにパーキンソン病、進行性核上麻痺、皮質基底変性およびアルツハイマー病のびまん性ルイス体型に関連したものなどの種々のタイプの変性認知症が含まれる。
【００６４】
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈着を特徴とする疾病は、アルツハイマー病であることが最も好ましい。
【００６５】
また、成分を混合することを含んでなるような製薬製剤の調製法も提供される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療薬と併用できる。そのような他の治療薬の好適な例は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）、ガンマセクレターゼ阻害剤、抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など）、抗酸化剤（ビタミンＥおよびギンコリデソール（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅｓｏｒ）など）、スタチン類またはｐ−糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）阻害剤（シクロスポリンＡ、バラピミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲストロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン、フェノチアジン類、ＧＦ１２０９１８、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９およびＰＳＣ−８３３などのアクリジン誘導体など）であり得る。
【００６７】
前記化合物が、他の治療薬と併用される場合、前記化合物は、任意の好都合な経路によって、連続的に、または同時に投与できる。
【００６８】
本発明による化合物は、例えば、経口、吸入、鼻腔内、頬側、経腸、非経口、局所、舌下、脊髄内または経直腸投与のために製剤化でき、経口投与が好ましい。
【００６９】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉糊、セルロースまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、乳糖、微結晶セルロース、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉、クロスカルメロースナトリウムまたはグリコール酸ナトリウム澱粉；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤、などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、当業界に周知の方法によってコーティングできる。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水または他の好適な媒体によって構成するためのドライ製品として提供できる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、精留化ココナツ油、油性エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸、などの従来の添加剤を含有し得る。また、前記製剤は、適宜、緩衝塩、芳香剤、着色剤および／または甘味剤（例えばマンニトール）も含有し得る。
【００７０】
頬側投与用に、前記組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤または舐剤の形態をとり得る。
【００７１】
また、前記化合物は、坐剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤として製剤化することができる。
【００７２】
また、本発明による化合物は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することもでき、単位投与量剤形、例えば、アンプル、バイアル、小容量の注入器または前充填注入器として、または防腐剤を加えた多投与量容器において提供できる。前記組成物は、水性または非水性媒体中の液剤、懸濁剤、または乳濁剤などの形態をとることができ、また、抗酸化剤、緩衝剤、抗微生物剤および／または等張化剤などの製薬化剤を含有し得る。あるいは、有効成分は、好適な媒体、例えば、滅菌したパイロジェンの無い水により構成するために、使用前は粉末形態であり得る。このドライ固体の提供物は、滅菌粉末を無菌的に、個別の滅菌容器に充填することにより、または滅菌溶液を無菌的に各容器に充填して、凍結乾燥することにより調製できる。
【００７３】
本発明の化合物が局所に投与される場合、それらは、クリーム、軟膏またはパッチとして提供できる。
【００７４】
前記組成物は、投与方法に依り、０．１重量％から９９重量％、好ましくは１０重量％から６０重量％の有効物質を含有できる。
【００７５】
前記疾病の治療に用いられる前記化合物の投与量は、通常の方法において、その疾病の重症度、患者の体重および他の類似因子によって変化する。しかしながら、一般的指針として好適な単位投与量は、０．０５ｍｇから３０００ｍｇであり得、このような単位投与量は、１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回または４回（好ましくは１回または２回）投与でき、また、このような療法を数週間、数ヵ月または数年に亘って施すことができる。
【００７６】
限定するものではないが、本明細書に記載の特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００７７】
中間体の調製
記載１
４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１）
ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７０ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に、室温にて、ＳＯＣｌ２（２０ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ、１等量）を滴下した。得られた懸濁液を１６時間還流し、ついで、室温に冷却した。懸濁液を濾過して、４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１）（５３ｇ、１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．３、ＲＴ＝２．４２分。
【００７８】
記載２
４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｌ）中の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ１）（４８ｇ、２４４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて臭素（１６．３ｍｌ、３１８ｍｍｏｌ、１．３等量）を加えた。得られた溶液を２時間還流し、ついで、さらに６ｍｌ（１１７ｍｍｏｌ、０．５等量）の臭素を加え、溶液を１時間撹拌し、室温に冷却した。有機相を１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で２回、ついで、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２）（６６．２ｇ、９８％）黄色固体としてこれをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ−Ｈ］−＝２７４．１、ＲＴ＝２．９０分。
【００７９】
記載３
３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｄ３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｌ）中の４−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ２）（６６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、ピリジン（１００ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ、３等量）、ついで、（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ（５１ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ、１．５等量）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２９ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ、３等量）を加え、溶液を１５分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ（３５０ｍｌ）中に溶解し、有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）で３回洗浄した。合した水相を、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。合した有機相をブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｄ３）（８７．２ｇ、９３％）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２、ＲＴ＝２．９２分。
【００８０】
記載４
３−ブロモ−４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ４）
ＣＨ３ＣＮ（１ｌ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸メチル（Ｄ３）（８４．５ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、Ｋ２ＣＯ３（３７．７ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．２等量）および（２Ｅ／Ｚ）−１−ブロモ−２−ブテン（３０．５ｍｌ、２９６ｍｍｏｌ、１．３等量）を加え、得られた懸濁液を２時間還流した。ついで、（２Ｅ／Ｚ）−１−ブロモ−２−ブテン（５ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、０．２等量）を加え、懸濁液をさらに１時間還流し、ついで、室温に冷却した。沈殿を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ４）を褐色油（９５ｇ、９８％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＲＴ＝３．７０分。
【００８１】
記載５および６（Ｄ５およびＤ６）
記載５および６を、記載４（Ｄ４）に記載の方法と類似の方法を用いて、記載３（Ｄ３）から、下記表に示される適当な臭化アリルを用いて得た：
【表１】
2006524206.tif 000010
【００８２】
記載７
３−エチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルおよび（３Ｚ）−３−エチリデン−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ７）
３−ブロモ−４−［（２Ｅ／Ｚ）−２−ブテン−１−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］−５−ニトロ安息香酸メチル（Ｄ４）（１１．１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１等量）、ＮａＣＯＯＨ（１．８ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１等量）、Ｎａ２ＣＯ３（６．９ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、２．５等量）、ＮＢｕ４Ｃｌ（８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．１等量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．０７５等量）を充填したフラスコに、窒素雰囲気下室温で、ＤＭＦ（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。不溶性物質を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、合した有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、形成した沈殿を（２．６ｇ）濾過した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、形成した沈殿を（２．１ｇ）濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣（７ｇ、暗色油）を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４、ついで、１／１）により精製して、３−エチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ７）（１．５６ｇ、２４％）を淡赤色固体として得た。得られた全ての赤色固体（Ｄ７およびテトラブチルアンモニウム塩の混合物）を、ＣＨ３ＣＮで洗浄して、３−エチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルおよび（３Ｚ）−３−エチリデン−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ７）（３．３６ｇ、５２％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ−Ｈ］−＝２４７．２、ＲＴ＝３．４２分。
【００８３】
記載８−９（Ｄ８−Ｄ９）
記載８−９を、記載７に記載の方法と類似の方法を用いて、下記表に示す適当な前駆体から得た：
【表２】
2006524206.tif 000011
【００８４】
記載１０
７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１０）
トルエン（１５０ｍｌ）中の３−エチル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルおよび（３Ｚ）−３−エチリデン−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ７）（３．１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に、窒素雰囲気下室温で、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗおよび５０％ｗｅｔ、６２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた懸濁液を、水素（１ｂａｒ）雰囲気下で２４時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、大量のＡｃＯＥｔで洗浄した。合した有機相を減圧下で濃縮して、７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１０）（２．６５ｇ、９７％）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．４、ＲＴ＝２．８２分。
【００８５】
記載１１−１２（Ｄ１１−Ｄ１２）
記載１１−１２（Ｄ１１−Ｄ１２）を、記載１０に記載の方法と類似の方法を用いて、下記表に示す適当な前駆体から得た：
【表３】
2006524206.tif 000012
【００８６】
記載１３
７−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１３）
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）中の７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１０）（２．１５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ピリジン（２ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ、２．５等量）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．１等量）および２−クロロエタンスルホニルクロライド（１．２４ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗７−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１３）（２．９８ｇ、９８％）を淡色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１、ＲＴ＝３．２９分。
【００８７】
記載１４−１５（Ｄ１４−Ｄ１５）
記載１４−１５（Ｄ１４−Ｄ１５）を、記載１３に記載の方法と類似の方法を用いて、下記表に示す適当な前駆体から得た：
【表４】
2006524206.tif 000013
【００８８】
記載１６
７−［（３−クロロプロパノイル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１０）（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２１６μｌ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２等量）および３−クロロプロパノイルクロライド（１３６μｌ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、７−［（３−クロロプロパノイル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１６）（３００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．４、ＲＴ＝３．１８分。
【００８９】
記載１７−１８（Ｄ１７−Ｄ１８）
記載１７−１８（Ｄ１７−Ｄ１８）を、エステル２（Ｂ２）に記載の方法と類似の方法を用いて、下記表に示す適当な前駆体から得た：
【表５】
2006524206.tif 000014
【００９０】
記載１９
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｄ１９）
ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］−２−フェニルエチル｝カルバメート（２５ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１等量））［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ Ｌｏｔ＃９９２４３８２］の溶液に、アンモニア水溶液（３２％ｗ／ｗ、１８０ｍｌ、３．２ｍｏｌ、３．３等量）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｄ１９）（２５．２ｇ、９５％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９１】
記載２０−２５（Ｄ２０−Ｄ２５）
記載２０−２５を、実施例１（Ｅ１）に記載の方法と類似の方法を用いて、下記表に示す適当な酸および適当なアミンから得た：
【表６】
2006524206.tif 000015
【００９２】
記載２６
７−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ２６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１０）（４７１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ピリジン（２６０μｌ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１等量）およびクロロメタンスルホニルクロライド（３５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。２層を分離し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、７−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ２６）（６３０ｍｇ、９２％）を淡色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９３】
記載２７−２９（Ｄ２７−Ｄ２９）
記載２７−２９を、（２Ｓ）−２−（１−メチルエチル）−３，６−ビス（メチルオキシ）−２，５−ジヒドロピラジンから、P. dalla Croce, C. la Rosa, E. Pizzatti Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2635-2642に記載の一般方法に従って得た：
【表７】
2006524206.tif 000016
【００９４】
記載３０
２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｄ３０）
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（３−メトキシフェニル）酢酸エチル（１９．７２ｇ、０、１０１ｍ、１等量）の溶液に、ＮａＨ（８．８ｇ、０．２２２ｍｏｌ、２．２等量）、ついで、ヨウドメタン（２６ｍｌ、０．４ｍｏｌ、４等量）を加えた。得られた混合物を、室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。二層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｄ３０）（２０．８５ｇ、９８％）を橙色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９５】
記載３１
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３１）
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３１）を、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸エチルから、記載３０（Ｄ３０）に記載の方法と類似の方法で得た。
【００９６】
記載３２
２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（Ｄ３２）
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（Ｄ３０）（２０．９５ｇ、９４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（９０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ、１．９等量）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、ついで、ｐＨ１に酸性化した。ついで、水相を、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（Ｄ３２）（１５ｇ、８２％）を黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９７】
記載３３
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｄ３３）
２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｄ３３）を、２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸エチル（Ｄ３１）から、記載３２（Ｄ３２）に記載の方法と類似の方法で得た。
【００９８】
記載３４
［１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル（Ｄ３４）
トルエン（２０ｍｌ）中の２−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（Ｄ３２）（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＮＥｔ３（１．０７ｍｌ、７．７２ｍｍｏｌ、１．５等量）、ついで、ジフェニルホスホリルアジド（２．２ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。ついで、得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで、ベンジルアルコール（１．６１ｍｌ、１５．４５ｍｍｏｌ、３等量）を加え、溶液をさらに２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。二層を分離し、水相ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、［１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル（Ｄ３４）（１ｇ、６５％）を黄色ガムとして得た。
【００９９】
記載３５
｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジル（Ｄ３５）
｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジル（Ｄ３５）を、２−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（Ｄ３３）から、記載３４（Ｄ３４）に記載の方法と類似の方法で得た。
【０１００】
記載３６
５−ブロモ−３−チオフェンカルボアルデヒド（Ｄ３６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍｌ）中の３−チオフェンカルボアルデヒド（１０．６ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、１等量）の懸濁液に、０℃で、ＡｌＣｌ３（２６．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ、２．１等量）およびＢｒ２（５．１ｍｌ、９９ｍｍｏｌ、１．０５等量）を加え、得られた混合物を、７時間還流し、ついで、室温に冷却した。溶媒のほとんどを減圧下で除去し、残渣を、ゆっくりと氷に注いだ。水相を、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、合した有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液で４回、ついで、１０％のＮａＨＳＯ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、ロッシェル塩の飽和溶液を２時間撹拌した。層を分離し、有機相ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−３−チオフェンカルボアルデヒド（Ｄ３６）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＲＴ＝２．３８分。
【０１０１】
記載３７
５−エテニル−３−チオフェンカルボアルデヒド（Ｄ３７）
ＤＭＥ（４５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中の５−ブロモ−３−チオフェンカルボアルデヒド（Ｄ３６）（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（６００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．０５等量）を加え、懸濁液を１０分間撹拌した。トリエテニルボロキシン−ピリジン複合体（F. Kerins and D. F. O' Shea in J. Org. Chem, 2002, 67, 4968-4971に従って調製した；２．６４ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびＫ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、付加体の５−エテニル−３−チオフェンカルボアルデヒド（Ｄ３７）（６６０ｍｇ、１００％）を、淡黄色油として得た。ＲＴ＝２．３８分。
【０１０２】
記載３８
１，１−ジメチルエチル２−プロピン−１−イルカルバメート（Ｄ３８）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の２−プロピン−１−アミン（２ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＮＥｔ３（５．３ｍｌ、３８．１８ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（８．３２ｇ、３８．１８ｍｍｏｌ、１．０５等量）を加え、得られた混合物を室温にて３時間撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル２−プロピン−１−イルカルバメート（Ｄ３８）（４．０５ｇ、７２％）を無色の針状物質として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０３】
記載３９
（１Ｅ／Ｚ）−プロパナールオキシム（Ｄ３９）
Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）中のヒドロキシルアミンヒドロクロライド（５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．４９ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．０５等量）およびプロパナール（１２．４９ｇ、９０．５ｍｍｏｌ、１．０５等量）を加え、得られた混合物を室温にて１６時間加え、ついで、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（１Ｅ／Ｚ）−プロパナールオキシム（Ｄ３９）（４．５９ｇ、７３％）を透明な油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０４】
記載４０
１，１−ジメチルエチル［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］カルバメート（Ｄ４０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（１Ｅ／Ｚ）−プロパナールオキシム（Ｄ３９）（４ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（７．４４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１．０２等量）を加え、得られた溶液を室温にて２．５時間撹拌し、ついで、ピリジン（２０ｍｌ、過剰）を加え、褐色溶液を２時間撹拌した。１，１−ジメチルエチル２−プロピン−１−イルカルバメート（Ｄ３８）（１．３６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、０．１６等量）およびＤＩＰＥＡ（９．５ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ、１．０２等量）を加え、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌し、ついで、２ＮのＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、１，１−ジメチルエチル［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］カルバメート（Ｄ４０）（１．９１ｇ、９１％）を透明な油として得た。
【０１０５】
記載４１
Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチリイミニオ）メチル］−２−プロパン−１−イリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムジ−テトラフルオロホウ酸塩（Ｄ４１）
１００ｍｌのＤＭＦ（１．３４ｍｏｌ、１５等量）に、０℃で、ＰＯＣｌ３（２５．２ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ、３．３等量）を２．５時間にわたって加え、この間温度を４℃以下に維持した。得られた淡黄色溶液に、ブロモ酢酸（１２．５ｇ、８９．９ｍｍｏｌ、１等量）を加え、混合物を９０℃で５時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に、０℃で２．５ｇの氷、ついで、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）中ナトリウムテトラフルオロボレート（２０ｇ、１８２ｍｍｏｌ、２．０等量）を加えた。溶液を−３０℃に冷却し、形成した沈殿を濾過し、ＣＨ３ＣＮでトリチュレートして、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチリイミニオ）メチル］−２−プロパン−１−イリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムジ−テトラフルオロホウ酸塩（Ｄ４１）（１１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ、３７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０６】
記載４２
（ヒドロキシメチリデン）プロパンジアール（Ｄ４２）
Ｈ２Ｏ（３６ｍｌ）中のＮ−｛３−（ジメチルアミノ）−２−［（ジメチリイミニオ）メチル］−２−プロパン−１−イリデン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウムジ−テトラフルオロホウ酸塩（Ｄ４１）（１１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、０．４等量）を加え、得られた混合物を４０℃で５分間撹拌し、ついで、室温に冷却し、濃ＨＣｌ（２９ｍｌ）をゆっくりと加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出し、合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、（ヒドロキシメチリデン）プロパンジアール（Ｄ４２）（２．２５ｇ、６８％）を白色固体として得、すぐにこれを用いた。
【０１０７】
記載４３
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｄ４３）
ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）および濃ＨＣｌ（４．４ｍｌ）中の（ヒドロキシメチリデン）プロパンジアール（Ｄ４２）（２．２５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンヒドロクロライド（３．３９ｇ、１５０ｍｍｏｌ、６．７等量）を加え、得られた混合物を、１６時間室温で撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、二層を分離した。水相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１〜１／１）により精製して、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｄ４３）（２．８ｇ、８３％）を淡黄色油として得た。
【０１０８】
記載４４
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（Ｄ４４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１等量）、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（１．８４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）、ＨＯＢＴ（１．４７ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）、４−エチルモルホリン（１．７６ｇ、１６ｍｍｏｌ、２等量）およびシクロヘキシルアミン（１．１ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）を、室温にて１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解した。有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（Ｄ４４）（２．１２ｇ、９８％）を無色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１０９】
記載４５
４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Ｄ４５）
ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅから市販されている）（７２．６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％、７．３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０５等量）を２分間にわたって滴下した。１０分後、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の臭化クロチル（２１．５ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２等量）を、カニューレで５分間にわたって加え、得られた混合物を３０分にわたって室温に加温した。５ｍｌのＥｔＯＨを加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合した有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ４５）（８２ｇ、１００％）を桃色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０、ＲＴ＝４．９３分。
【０１１０】
記載４６
３−エチル−７−ヨウド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４６）
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−（（Ｚ／Ｅ）−ブト−２−エニルアミノ）−３，５−ジヨウド−安息香酸エチルエステル（Ｄ４５）（１５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ＮａＣＯＯＨ（６．５ｇ、９５．６ｍｍｏｌ、３等量）、Ｎａ２ＣＯ３（８．４ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、２．５等量）およびＮｂｕ４Ｃｌ（８．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．１等量）を加える。得られた懸濁液を、窒素雰囲気下８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、二相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標題化合物（Ｄ４６）（６．３ｇ、５８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．０、ＲＴ＝３．８６分。
【０１１１】
記載４７
７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４７）
トルエン（２０ｍｌ）中の３−エチル−７−ヨウド−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４６）（８５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、カルバミン酸ベンジル（５６２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．５等量）、ヨウ化銅（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５等量）Ｋ３ＰＯ４（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２等量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２６μｌ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１等量）を加え、得られた懸濁液を１００℃で３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、二相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）により精製して、標題化合物（Ｄ４７）（２５０ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．１、ＲＴ＝３．７３分。
【０１１２】
記載４８
７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４８）
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の７−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４７）（２５０ｍｇ、０．６８ｍｇ、１等量）の溶液に、ＮＨ４ＣＯＯＨ（４３１ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）、Ｐｄ（炭素担持１０％ｗ／ｗ、５０ｍｇ、０．０２等量ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ついで、さらに２００ｍｇのＰｄ（炭素担持１０％ｗ／ｗ、０．０８等量ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を７０℃でさらに３０分間撹拌し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトのパッドにより濾過し、ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去した。残渣を、ＡｃＯＥｔおよびＨ２Ｏ間で分配し、二相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｄ４８）（１５０ｍｇ、９５％）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．１、ＲＴ＝３．１９分。
【０１１３】
記載４９
７−（３−クロロ−プロパノイルアミノ）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４９）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４８）（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＮＥｔ３（２１６μｌ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２等量）および３−クロロプロパノイルクロライド（１３６μｌ、１．４２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた溶液を室温にて４８時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：３／１）により精製して、標題化合物（Ｄ４９）（３００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．４、ＲＴ＝３．１８分。
【０１１４】
記載５０
７−エテンスルホニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ５０）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の７−アミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４８）（１．１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ピリジン（５７５μｌ、７．１１ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１等量）および２−クロロエタンスルホニルクロライド（５４５μｌ、５．２２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた混合物を５分間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解し、ＮＥｔ３（１ｍｌ、過剰）を加え、得られた溶液を室温にて１６時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、２ＮのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物（Ｄ５０）（１．７ｇ、１１０％）を褐色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１、ＲＴ＝３．２９分。
【０１１５】
記載５１
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５１）
（（Ｓ）−（Ｓ）−１−オキシラニル−２−フェニル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１等量）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ Ｌｏｔ＃９９２４３８２］を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、３−メトキシ−ベンジルアミン（１４．６ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下でエバポレーションにより除去した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９８／２〜９５／５）により精製して、標題化合物（Ｄ５１）（１０．０ｇ、６６％）を白色固体として得た。
【０１１６】
記載５２
１，１−ジメチルエチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバメート（Ｄ５２）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（３．５６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＤＡＳＴ（４．６ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ、２．１等量）を加え、得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加え、二相混合物を激しく室温で１時間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、１，１−ジメチルエチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバメート（Ｄ５２）（１．７ｇ、４３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１１７】
記載Ｆ１
［１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミン（Ｆ１）
フラスコを［１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸ベンジル（Ｄ３４）（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１等量）、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、１００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、ＮＨ４ＣＯＯＨ（２．１ｇ、３３ｍｍｏｌ、１０等量）、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）で充填した。得られた混合物を、８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、触媒をセライトのパッドを用いて濾過した。ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去し、残渣を、１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、ついで、ｐＨ１３に塩基性化し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、［１−（３−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミン（Ｆ１）（２９０ｍｇ、５３％）を黄色ガムとして得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１１８】
記載Ｆ２
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−アミン（Ｆ２）
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−アミン（Ｆ２）を、｛１−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸ベンジル（Ｄ３５）から、記載Ｆ１（Ｆ１）に記載の方法と類似の方法で得た。
【０１１９】
記載Ｆ３
２，６−ジエチル−２−ヘプタンアミン（Ｆ３）
２，６−ジエチル−２−ヘプタンアミン（Ｆ３）を、S. S. Berg and D. T. Cowling, J. Chem. Soc. (C) 1971, 1653-1658に従って得た。
【０１２０】
記載Ｆ４
［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミン塩酸塩（Ｆ４）
１，１−ジメチルエチル［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］カルバメート（Ｄ４０）（１．２８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１等量）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌ溶液中に溶解し、得られた溶液を室温にて２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、［（３−エチル−５−イソオキサゾリル）メチル］アミン塩酸塩（Ｆ４）（０．８２ｇ、９２％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２１】
記載Ｆ５
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（Ｆ５）
Ｎ１−シクロヘキシル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（Ｆ５）を、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ）−２−（シクロヘキシルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（Ｄ４４）から、記載Ｆ４に記載の方法と類似の方法で得た。
【０１２２】
記載Ｆ６
４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミントシル酸塩（Ｆ６）
１，１−ジメチルエチル（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルバメート（Ｄ５２）（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１等量）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１．６１ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミントシル塩（Ｆ６）（８６５ｍｇ、６６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２３】
エポキシドの調製
エポキシド１
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝カルバメート（Ｋ１）
１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝カルバメート（Ｋ１）を、３，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン酸メチル（Ｄ２７）から、米国特許第２００３／０００４３６０Ａ１に記載の方法に従って得た。
【０１２４】
エポキシド２−３（Ｋ２−Ｋ３）
エポキシド２−３を、エポキシド１（Ｋ１）に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当なアラニン酸エステルを用いて得た：
【表８】
2006524206.tif 000017
【０１２５】
エステルの調製
エステル１
７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル（Ｂ１）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７−［（３−クロロプロパノイル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１６）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％、４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた溶液を１００に１時間加熱し、ついで、室温に冷却した。過剰のＮａＨをＭｅＯＨ（２ｍｌ）で中和し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／３）により精製して、７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル（Ｂ１）（１２０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０、ＲＴ＝３．０８分。
【０１２６】
エステル２
７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ２）
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の７−［（エテニルスルホニル）アミノ］−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ１３）（２．９８ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％、４６５ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。５分後、混合物を１００℃に１時間加熱し、ついで、室温に冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ２）（１．６７ｇ、５５％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．３、ＲＴ＝２．９３分。
【０１２７】
エステル３（方法Ａ）
７−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ３）
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ２）（２．０７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、Ｋ２ＣＯ３（４．６５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、５等量）およびヨウドメタン（２．１ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ、５等量）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、セライトのパッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、７−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ３）（１．５８ｇ、７３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１、ＲＴ＝２．９０分。
【０１２８】
エステル３（方法Ｂ）
７−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ３）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ２）（１９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にてＮａＨ（鉱油中６０％分散液、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２等量）およびヨウドメタン（４６μｌ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、得られた溶液を１時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。二層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：４／１ｔｏ１／１）により精製して、７−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ３）（４４ｍｇ、２２％）を褐色ガムとして得た。
【０１２９】
エステル４
７−エチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ４）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の７−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ２）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、フェニルボロン酸（３１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、３．８等量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．９等量）、ＮＥｔ３（３５０μｌ、２．５ｍｍｏｌ、３．８等量）および粉末活性化４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ、１５０％ｗ／ｗ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、モレキュラーシーブをセライトで濾過し、有機相を２ＮのＨＣｌおよび２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／２）により精製して、７−エチル−１−フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ４）（３０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２，Ｒ．Ｔ．＝３．５４分。
【０１３０】
エステル５
７−エチル−１，３−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ５）
７−エチル−１，３−ジエチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ５）を、エステル３（方法Ｂ）の合成方法の副産物として得た。
【０１３１】
エステル９および１１（Ｂ９およびＢ１１）
エステル９および１１（Ｂ９およびＢ１１）を、エステル３（方法Ａ）に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当な前駆体を用いて得た：
【表９】
2006524206.tif 000018
【０１３２】
エステルＢ６−Ｂ８、Ｂ１０およびＢ１２−Ｂ１３
以下のエステルを、エステル３（方法Ａ）に記載の方法と類似の方法を用いて、以下の表に示す適当な前駆体およびアルキル化剤を用いて得た：
【表１０】
2006524206.tif 000019
【０１３３】
エステル１４
６−エチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１４）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（Ｄ２６）（６３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２等量）を加え、５分後に、溶液を１００℃で１時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．６等量）を加え、溶液を１００℃でさらに１時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＥｔおよび２ＮのＨＣｌ水溶液間で分配した。二層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１〜１／１）により精製して、６−エチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１４）（１４３ｍｇ、４１％）を褐色固体として得た。
【０１３４】
エステル１６
６−エチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１６）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中に６−エチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１４）（２７ｍｇ、９１μｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、２等量）およびヨウドメタン（２００μｌ、３．２ｍｍｏｌ、過剰）を加え、得られた溶液を１時間撹拌し、ついで、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。二層を分離し、有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１〜４／１）により精製して、６−エチル−１−メチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１６）（２０ｍｇ、７１％）を褐色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１、Ｒ．Ｔ．＝２．９０分。
【０１３５】
エステル１５
６−エチル−１，３−ジエチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１５）
６−エチル−１，３−ジエチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１５）を、エステルＢ１６の合成の副生成物として得た。
【０１３６】
エステル１７
６−エチル−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１７）
６−エチル−１，３，３−トリメチル−１Ｈ−［１，２，５］チアジアジノ［３，４，５−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸メチル２，２−ジオキシド（Ｂ１７）を、ステルＢ１６の合成の副生成物として得た。
【０１３７】
エステル１８
７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１８）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７−（３−クロロ−プロパノイルアミノ）−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４９）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％、４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。得られた溶液を１００℃に１時間加熱し、ついで、室温に冷却した。過剰のＮａＨをＥｔＯＨ（２ｍｌ）で中和し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／３）により精製して、標題化合物（Ｂ１８）（１２０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０、ＲＴ＝３．０８分。
【０１３８】
エステル１９
２−エチル−７，７−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７ｌ６−チア−６，９ａ−ジアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７−エテンスルホニルアミノ−３−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（Ｄ５０）（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。５分後、混合物を、１００℃に１時間加熱し、ついで、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え、溶液をＡｃＯＥｔで希釈した。有機相を、２ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ｂ１９）（１００ｍｇ、７７％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．３、ＲＴ＝２．９３分。
【０１３９】
エステル２０
２−エチル−６−メチル−７，７−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７ｌ６−チア−６，９ａ−ジアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ２０）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−エチル−７，７−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７ｌ６−チア−６，９ａ−ジアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９）（２００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、窒素雰囲気下室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２等量）を加え、２分後に、ＭｅＩ（４６μｌ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２等量）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製して、標題化合物（Ｂ２０）（１５０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１、ＲＴ＝３．２４分。
【０１４０】
エステル２１
２−エチル−７，７−ジオキソ−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−７ｌ６−チア−６，９ａ−ジアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ２１）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の２−エチル−７，７−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７ｌ６−チア−６，９ａ−ジアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１９）（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、フェニルボロン酸（３１２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４等量）、酢酸銅（ＩＩ）（２２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２等量）、ＮＥｔ３（３５０ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ、４等量）および活性化４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を、２ＮのＨＣｌ水溶液、２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：２／１）により精製して、標題化合物（Ｂ２１）（３０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２、ＲＴ＝３．５４分。
【０１４１】
ＢＯＣ−保護アミンの調製
ＢＯＣ−保護アミン１
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｈ１）
｛（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１等量）［Ｃｈｉｒｅｘ １８１９Ｗ９４ Ｌｏｔ＃９９２４３８２］を、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解し、シクロヘキシルアミン（１３ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下でエバポレーションにより除去した。得られた白色固体を、Ｈ２Ｏで、ついで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｈ１）（９．０ｇ、６６％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．２
【０１４２】
ＢＯＣ−保護アミン２−４６（Ｈ２−Ｈ４６）
ＢＯＣ−保護アミン２−４６を、シクロヘキシルアミンの代わりに下記表に示した（市販されていない場合）適当なエポキシドまたはアミンを用いて、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法で調製した：
【表１１】
2006524206.tif 000020
【０１４３】
【表１２】
2006524206.tif 000021
【０１４４】
【表１３】
2006524206.tif 000022
【０１４５】
【表１４】
2006524206.tif 000023
【０１４６】
ＢＯＣ−保護アミン４７
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］カルバメート（Ｈ４７）
メチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｎ、６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、７．１等量）の溶液に、１，１−ジメチルエチル｛（１Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニル］エチル｝カルバメート（Ｋ３）（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１等量）を加え、得られた混合物を６０℃で１０分間、マイクロ波で活性化しながら、撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］カルバメート（Ｈ４７）（２４５ｍｇ、４４％）をクリーム色の固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．４、ＲＴ＝２．１３分。
【０１４７】
ＢＯＣ−保護アミン４８−４９（Ｈ４８−Ｈ４９）
Ｂｏｃ−保護アミン４８−４９を、ＢＯＣ−保護アミン４７に記載の方法と類似の方法で、下記表に示した適当なエポキシドを用いて得た：
【表１５】
2006524206.tif 000024
【０１４８】
ＢＯＣ−保護アミン５０
フェニルメチル［（２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシブチル］メチルカルバメート（Ｈ５０）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３−クロロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］カルバメート（Ｈ４７）（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、０℃で、ピリジン（９１ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５等量）およびクロリドカルボン酸フェニルメチル（１１７ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ、１．１等量）を加え、得られた溶液をこの温度で４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ｉｓｏ−ヘキサン／ＡｃＯｅｔ：４／１〜１／１）により精製しして、フェニルメチル［（２Ｒ，３Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−３−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−２−ヒドロキシブチル］メチルカルバメート（Ｈ５０）（２２７ｍｇ、６６％）を白色泡沫体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．４、ＲＴ＝３．５８分。
【０１４９】
ＢＯＣ−保護アミン５１−５２（Ｈ５１−Ｈ５２）
Ｂｏｃ−保護アミンＨ５１−Ｈ５２を、ＢＯＣ−保護アミン５０に記載の方法と類似の方法で、下記表に示す適当な前駆体を用いて得た：
【表１６】
2006524206.tif 000025
【０１５０】
ＢＯＣ−保護アミン５３
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（Ｈ５３）
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｄ１９）（２５．６ｇ、９１．４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、０℃で、ＮＥｔ３（１５ｍｌ、１０８ｍｍｏｌ、１．２等量）で、ついで、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のクロロギ酸ベンジル（１４ｍｌ、９８ｍｍｏｌ、１．１等量）を滴下して処理した。得られた溶液を０℃で１時間、および室温で１６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配した。得られた沈殿を、Ｈ２Ｏで希釈し、濾過して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（Ｈ５３）（３１．５ｇ、８３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１５１】
ＢＯＣ−保護アミン５４
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（６−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ５４）
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｄ１９）（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、６−ブロモ−２−ピリジンカルボアルデヒド（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１等量）、ＡｃＯＨ（２８０μｌ、５ｍｍｏｌ、５等量））およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ、４等量）を加え、得られた混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（６−ブロモ−２−ピリジニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ５４）（３６０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．４、ＲＴ＝２．４４分。
【０１５２】
ＢＯＣ−保護アミン５５−６１（Ｈ５５−Ｈ６１）
ＢＯＣ−保護アミン５５−６１（Ｈ５５−Ｈ６１）を、ＢＯＣ−保護アミン５４に記載の方法と類似の方法で、下記表に示す適当なアルデヒド（市販されていない場合）を用いて得た：
【表１７】
2006524206.tif 000026
【０１５３】
ＢＯＣ−保護アミン６２
１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（５−エチル−３−チエニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ６２）
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（５−エテニル−３−チエニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ５５）（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、２６０ｍｇ、２５％ｗ／ｗ）およびＮＨ４ＣＯＯＨ（１．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、２０等量）を加え、得られた混合物を２時間還流温度で撹拌し、ついで、室温に冷却した。触媒をセライトにより濾過し、溶媒のほとんどを除去した。残渣を、ＡｃＯＥｔおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間で分配し、層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛［（５−エチル−３−チエニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（Ｈ６２）（４１０ｍｇ、７９％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．１、ＲＴ＝２．７１分。
【０１５４】
ＢＯＣ−保護アミン６３−６６（Ｈ６３−Ｈ６６）
ＢＯＣ−保護アミン６３−６６を、シクロヘキシルアミンの代わりに、下記表に示す適当なエポキシドまたはアミンを用いて（市販されていない場合）、ＢＯＣ−保護アミンＨ１に記載の方法と類似の方法で調製した：
【表１８】
2006524206.tif 000027
【０１５５】
酸の調製
酸１
７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸（Ａ１）
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸メチル（Ｂ１）（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、９５等量）を加え、得られた混合物を１４時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を、２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、形成した白色沈殿をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸（Ａ１）（６２ｍｇ、５７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．４、ＲＴ＝２．５６分。
【０１５６】
酸１（別法）
７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸（Ａ１）
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸エチルエステル（Ｂ１８）（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、９５等量）を加えた。得られた混合物を１４時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＨのほとんどを減圧下で除去した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を、２ＮのＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、形成した白色沈殿物を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（Ａ１）（６２ｍｇ、５７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．４、ＲＴ＝２．５６分。
【０１５７】
酸２−１７（Ａ２−Ａ１７）
酸２−１７を、酸１に記載の方法と類似の方法で、下記表に示す対応するエステルから調製した：
【表１９】
2006524206.tif 000028
【０１５８】
【表２０】
2006524206.tif 000029
【０１５９】
酸２−４（Ａ２−Ａ４）
酸２−４を、対応するエステルから、酸１（別法）に記載の方法と類似の方法で得た：
【表２１】
2006524206.tif 000030
【０１６０】
アミンの調製
アミン１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロヘキシルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール二塩酸塩（Ｃ１）
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｈ１）（９ｇ，２５ｍｍｏｌ，１等量）をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、ついで、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（６０ｍｌ，過剰）を加えた。得られた混合物を、３時間室温にて撹拌し、ついで、溶媒を減圧下でエバポレーションにより除去した。得られた残渣を、ＡｃＯＥｔで、ついで、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロヘキシルアミノ）−４−フェニルブタン−２−オール二塩酸塩（Ｃ１）白色固体として（７．４ｇ，８８％）．
【０１６１】
アミン２−４６（Ｃ２−Ｃ４６）
アミン２−４６を、それぞれＢＯＣ−保護アミンＨ２−Ｈ４６から、アミン１（Ｃ１）に記載の方法と類似の方法で調製した：いくつかの場合、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌを、３等量のｐ−トルエンスルホン酸に代えて、生成物としてトシル酸塩を得た：
【表２２】
2006524206.tif 000031
【０１６２】
【表２３】
2006524206.tif 000032
【０１６３】
【表２４】
2006524206.tif 000033
【０１６４】
アミン５０−５２（Ｃ５０−Ｃ５２）
アミン５０−５２を、アミン５３（Ｃ５３）に記載の方法と類似の方法で、それぞれ、ＢＯＣ−保護アミンＨ５０−Ｈ５２から得た。
【表２５】
2006524206.tif 000034
【０１６５】
アミン５３
フェニルメチル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチルカルバメートヒドロクロライド（Ｃ５３）
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（Ｈ５３）（３１．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ、２．１等量）で処理した。得られた溶液をを、室温にて２時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ｉｓｏ−ヘキサンでトリチュレートして、フェニルメチル［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］カルバメートヒドロクロライド（Ｃ５３）（２２．１ｇ、８３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１６６】
アミン５４および５６−６６（Ｃ５４およびＣ５６−Ｃ６６）
アミン５４および５６−６６を、アミン１（Ｃ１）に記載の方法と類似の方法で、適当なＢＯＣ−保護アミンの代わりに［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて調製した。いくつかの場合、ジオキサン中の４ＭＨＣｌの代わりに、３等量のｐ−トルエンスルホン酸を用いて生成物としてトシル酸を得た：
【表２６】
2006524206.tif 000035
【０１６７】
実施例の調製
実施例１
７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド（Ｅ１）
【化９】
2006524206.tif 000036
ＤＭＦ（２ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸（Ａ１）（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、室温にて（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−４−フェニル−ブタン−２−オールジ−トシレート（Ｃ２）（７７ｍｇ、０、１２ｍｍｏｌ、１等量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２等量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２等量）および４−エチルモルホリン（３４μｌ、０．２７ｍｍｏｌ、２．２等量）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、２０分間激しく撹拌した。層を疎水性フィルターで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートすることにより精製して、７−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−９−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−アミド（Ｅ１）を白色固体（４３．５ｍｇ，６７％）として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．５，ＲＴ＝２．５１分。
【０１６８】
実施例２−８８（Ｅ２−Ｅ８８）
実施例２−８８を、実施例１に記載の方法と類似の方法で、適当な酸および適当なアミンを用いて得た：
【表２７】
2006524206.tif 000037
【０１６９】
【表２８】
2006524206.tif 000038
【０１７０】
【表２９】
2006524206.tif 000039
【０１７１】
【表３０】
2006524206.tif 000040
【０１７２】
【表３１】
2006524206.tif 000041
【０１７３】
【表３２】
2006524206.tif 000042
【０１７４】
【表３３】
2006524206.tif 000043
【０１７５】
【表３４】
2006524206.tif 000044
【０１７６】
【表３５】
2006524206.tif 000045
【０１７７】
【表３６】
2006524206.tif 000046
【０１７８】
【表３７】
2006524206.tif 000047
【０１７９】
【表３８】
2006524206.tif 000048
【０１８０】
【表３９】
2006524206.tif 000049
【０１８１】
【表４０】
2006524206.tif 000050
【０１８２】
【表４１】
2006524206.tif 000051
【０１８３】
【表４２】
2006524206.tif 000052
【０１８４】
【表４３】
2006524206.tif 000053
【０１８５】
【表４４】
2006524206.tif 000054
【０１８６】
【表４５】
2006524206.tif 000055
【０１８７】
【表４６】
2006524206.tif 000056
【０１８８】
【表４７】
2006524206.tif 000057
【０１８９】
【表４８】
2006524206.tif 000058
【０１９０】
実施例８９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−７−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボキサミド２，２−ジオキシド（Ｅ８９）
【化１０】
2006524206.tif 000059
ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）中の（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（７−エチル−１−メチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−イル）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバミン酸フェニルメチル（Ｄ２４）（１．３５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１０％の炭素担持パラジウム（５０％ｗｅｔ、２７０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−７−エチル−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−９−カルボキサミド２，２−ジオキシド（Ｅ８９）（９００ｍｇ、９０％）を白色泡沫体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．４、ＲＴ＝２．１４分。
【０１９１】
実施例９０−９４（Ｅ９０−Ｅ９４）
実施例９０−９４を、実施例８９に記載の方法と類似の方法で、以下の表に示す適当な前駆体から得た：
【表４９】
2006524206.tif 000060
【０１９２】
【表５０】
2006524206.tif 000061
【０１９３】
実施例９５
［７−エチル−９−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−１−イル］酢酸（Ｅ９５）
【化１１】
2006524206.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル［７−エチル−９−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−１−イル］アセテートギ酸塩（Ｅ７３）（１０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温にて１時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、［７−エチル−９−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，５］トリアジアゼピン［３，４，５−ｈｉ］インドール−１−イル］酢酸（Ｅ９５）（５ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．３，ＲＴ＝２．７１分。
【０１９４】
実施例９６−１０６（Ｅ９６−Ｅ１０６）
実施例９６−１０６を、実施例１（Ｅ１）に記載の方法と類似の方法で、下記表に示す適当な酸および適当なアミンを用いて得た：
【表５１】
2006524206.tif 000063
【０１９５】
【表５２】
2006524206.tif 000064
【０１９６】
【表５３】
2006524206.tif 000065
【０１９７】
本発明の化合物を以下の分析法に従ってインビトロでの生物学的活性について試験することができる：
（Ｉ）Ａｓｐ−２阻害アッセイ
３８４ウェルプレート中の分析される各化合物について次のものを添加した：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は５００μＭからの２連続希釈のうちの１つを１０回使用する）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの２ｍＭの基質のＤＭＳＯ溶液を４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウム  ｐＨ＝４．５、１ｌ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％トリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）中に希釈し、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節することにより調製した。アミノメチルフルオロセイン（ＦＡＭ）およびテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）は、協同してＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫペプチドの開裂に際して５３５ｎｍで蛍光を発光する蛍光分子である。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１６ｍｌの５００ｎＭ酵素溶液を３８４ｍｌの緩衝液（前記のようにして調製）中に希釈することにより調製する。
ブランクのウェル（酵素溶液を緩衝液で置換）は、各プレート上、対照として含まれている。ウェルを１時間室温でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ蛍光計／分光光度計（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）を用いて蛍光を読みとった。
【０１９８】
（ＩＩ）カテプシン阻害アッセイ
３８４ウェルプレート中、分析される各化合物について、次のものを添加した：
ａ）１μｌの試験化合物のＤＭＳＯ溶液（ＩＣ５０曲線は５００μＭからの２連続希釈のうちの１つを１０回使用する）。
ｂ）１０μｌの緩衝液中基質（ＦＡＭ−［ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＫ］−ＴＡＭＲＡ）溶液。これは、２ｍｌの２ｍＭ基質のＤＭＳＯ溶液を４００ｍｌの緩衝液（１００ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ＝４．５、１ｌ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水、０．０６％トリトンＸ−１００（０．５ｍｌ／ｌ）中に希釈し、氷酢酸を用いてｐＨを４．５に調節することにより調製した。
ｃ）１０μｌの酵素溶液。これは、１．６ｍｌの２００単位／ｍｌ（１０ｍＭ  ＨＣｌ中）酵素溶液を３９８．４ｍｌの緩衝液（前記のようにして調製）中に希釈することにより調製する。
ブランクウェル（酵素溶液を緩衝液で置換）は各プレート上で対照として含まれている。ウェルを１時間室温でインキュベートし、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ蛍光計／分光光度計（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ発光）を用いて蛍光を読みとる。
【０１９９】
薬理学的データ
Ｅ１−Ｅ１０６の化合物を、Ａｓｐ−２阻害アッセイにおいて試験し、１０μＭ未満の阻害を示した。より特別には、実施例Ｅ３−Ｅ７、Ｅ９−Ｅ１１、Ｅ１３、Ｅ１５−Ｅ１６、Ｅ２１、Ｅ２７、Ｅ３２、Ｅ３６、Ｅ３７−Ｅ３９、Ｅ４４、Ｅ４７−Ｅ４８、Ｅ５１、Ｅ６７、Ｅ７０、Ｅ７２、Ｅ７４、Ｅ７８−Ｅ７９、Ｅ８３、Ｅ８６、Ｅ９７、Ｅ１０２、Ｅ１０４およびＥ１０５−Ｅ１０６の化合物は、Ａｓｐ−２阻害アッセイにおいて１μＭ未満の阻害を示した。より特別には、実施例Ｅ３、Ｅ５、Ｅ１５−Ｅ１６、Ｅ３９、Ｅ４７、Ｅ５１、Ｅ６７、Ｅ７０、Ｅ７４、Ｅ９７、Ｅ１０２、Ｅ１０４およびＥ１０５の化合物を、Ａｓｐ−２阻害アッセイおよびカテプシンＤ阻害アッセイにおいて試験し、Ａｓｐ−２阻害アッセイにおいて１μＭ未満の阻害を示し、ＣａｔＤよりもＡｓｐ２に対して１００倍を超える選択性を示した。
【０２００】
略号
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ      ジメチルアミノフェノール
ＤＡＢＣ      １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＭＥ        ジエチルエーテル
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＨＯＢＴ      Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＦＡＭ        カルボキシフルオレセイン
ＴＡＭＲＡ    カルボキシテトラメチルローダミン
［］          関連するペプチド配列をコードする一文字アミノ酸コード
【国際調査報告】
2006524206.tif 000067
2006524206.tif 000068