(57)【要約】【化８５】2006502975.tif 000090  本発明は、化学物質または熱刺激または侵害受容体の炎症媒介物に対する応答を阻害することのできる、式(Ｉ)を有する化合物、該化合物の製造方法、および該化合物を含む組成物に関する。本発明においては、Arが一つ以上のハロゲン基で置換されたフェニル基であり、R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて式(ＩＩ)または脂肪もしくは環状基で置換してもしなくても良く、R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基、または式(ＩＩＩ)であり、R3がHまたは式(ＩＶ)であり、R4およびR6がHまたは脂肪もしくは環状基であり、R5がHまたは式(Ｖ)であり、R7がHまたは脂肪もしくは環状基であり、Zがアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換してもしなくても良く、Wがボンドまたは式(ＶＩ)であり、Xがボンドまたは式(ＶＩＩ)であり、Yがアミノであって、式(ＶＩＩＩ)またはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基で置換してもしなくても良く、m、q、およびsを1〜9とすることができ、nおよびpを1〜10とすることができる。
2006502975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2006502975.tif 000043
の化合物、およびその立体異性体、およびこれらのラセミ体または非ラセミ体混合物、ならびに薬剤的に許容されるこれらの物質の塩であり、
Arが一つ以上のハロゲン基で置換されたフェニル基であり、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて
【化２】
2006502975.tif 000044
または脂肪もしくは環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
Zがアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
Wがボンドまたは
【化３】
2006502975.tif 000045
であって、mを1〜9とすることができ、
R3がHまたは
【化４】
2006502975.tif 000046
であって、nを1〜10とすることができ、
R4がHまたは脂肪もしくは環状基であり、
R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基、または
【化５】
2006502975.tif 000047
であって、Xがボンドまたは
【化６】
2006502975.tif 000048
であって、sを1〜9とすることができ、
R5がHまたは
【化７】
2006502975.tif 000049
であって、pを1〜10とすることができ、
R6がHまたは脂肪もしくは環状基であり、
Yがアミノであって、
【化８】
2006502975.tif 000050
またはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基で置換されているかまたは置換されておらず、qを1〜9とすることができ、
R7がHまたは脂肪もしくは環状基である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Arが2,4-ジクロロ置換フェニル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
nおよびpが互いに独立に1〜5であり、m、q、およびsが互いに独立に1〜4であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
R4およびR6が互いに独立にHまたは
【化９】
2006502975.tif 000051
であることを特徴とする請求項1から3の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
R1がアミノまたはヒドロキシルであり、R2が
【化１０】
2006502975.tif 000052
であって、Xがボンドであり、R5が
【化１１】
2006502975.tif 000053
であり、R6がHであり、Yが非置換またはアセチル化アミノであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
R1がアミノであり、Yが非置換アミノであり、pが4であることを特徴とする請求項１から５の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
R1がヒドロキシルであり、Yが非置換アミノであり、pが4であることを特徴とする請求項１から５の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
R1がアミノであり、Yがアセチル化アミノであり、pが4であることを特徴とする請求項１から５の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
R1がヒドロキシルであり、Yがアセチル化アミノであり、pが4であることを特徴とする請求項１から５の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
R1がアミノまたはヒドロキシルであり、R2が
【化１２】
2006502975.tif 000054
であって、Xがボンドであり、R5が
【化１３】
2006502975.tif 000055
であり、R6が
【化１４】
2006502975.tif 000056
であり、Yが非置換またはアセチル化アミノであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
R1がアミノであり、Yが非置換アミノであり、pが3であることを特徴とする請求項１から４および１０の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
R1がアミノであり、Yがアセチル化アミノであり、pが3であることを特徴とする請求項１から４および１０の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
R1がヒドロキシルであり、Yが非置換アミノであり、pが3であることを特徴とする請求項１から４および１０の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
R1がヒドロキシルであり、Yがアセチル化アミノであり、pが3であることを特徴とする請求項１から４および１０の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
R1がアミノまたはヒドロキシルであり、R2が
【化１５】
2006502975.tif 000057
であって、Xが
【化１６】
2006502975.tif 000058
であり、R5がHであり、
Yが非置換アミノであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
R1がアミノであり、sが4であることを特徴とする請求項１から４および１５の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
R1がヒドロキシルであり、sが4であることを特徴とする請求項１から４および１５の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
R1がアミノまたはヒドロキシルであり、R2が
【化１７】
2006502975.tif 000059
であって、Xがボンドであり、R5がHであり、Yが基
【化１８】
2006502975.tif 000060
で置換されたアミノであって、R7がHであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１９】
R1がアミノであり、qが2であることを特徴とする請求項１から４および１８の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
R1がヒドロキシルであり、qが2であることを特徴とする請求項１から４および１８の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
R1が
【化１９】
2006502975.tif 000061
で置換されたアミノであり、R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基であり、Wがボンドであり、R3が
【化２０】
2006502975.tif 000062
であり、Zがアミノまたはヒドロキシルであり、R4が
【化２１】
2006502975.tif 000063
であることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
R2がHであり、Zがアミノであり、nが3であることを特徴とする請求項１から４および２１の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２３】
R2がHであり、Zがヒドロキシルであり、nが3であることを特徴とする請求項１から４および２１の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
R1が
【化２２】
2006502975.tif 000064
で置換されたアミノであり、R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基であり、Wがボンドであり、R3が
【化２３】
2006502975.tif 000065
であり、Zがアミノまたはヒドロキシルであり、R4がHであることを特徴とする請求項１から４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
R2がHであり、Zがアミノであり、nが4であることを特徴とする請求項１から４および２４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
R2がHであり、Zがヒドロキシルであり、nが4であることを特徴とする請求項１から４および２４の中のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
人または動物の体を治療するための方法において使用するための、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物。
【請求項２８】
請求項５から９の中の１つまたは１０から１４の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物を得るための方法であって、
固相法によるものであり、
下記の順次ステップ
(a)必要に応じて、ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって、アミドもしくはエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含みうる固体担体上に導入するか、または、求核置換によって、エステル結合の生成に伴う脱離基としてハロゲン基を含むポリマー担体上に導入し、
(b)第三アミンたとえばトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)Fmoc法により、一般構造
【化２４】
2006502975.tif 000066
を導入し、ここで、R8がアミノ基を保護する保護基たとえばt-ブチルオキシカルボニル(Boc)、Mtt(4-メチルトリチル)、その他であり、pが1〜10、であって、
【化２５】
2006502975.tif 000067
であり、ここで、R9がグアニジン保護基たとえば2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(Pmc)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、その他であり、pが1〜10であって、
【化２６】
2006502975.tif 000068
(f)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(g)必要であれば、生成される遊離アミノ官能基をアルキル化またはアシル化し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項６に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化２７】
2006502975.tif 000069
が適当に保護されたL-リシンであることを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項７に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化２８】
2006502975.tif 000070
が適当に保護されたL-リシンであることを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項８に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化２９】
2006502975.tif 000071
が適当に保護されたL-リシンであり、Fmocの保護解除後に生成されるアミノ基がアセチル化されることを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項９に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３０】
2006502975.tif 000072
が適当に保護されたL-リシンであり、Fmocの保護解除後に生成されるアミノ基がアセチル化されることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項１１に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３１】
2006502975.tif 000073
が適当に保護されたL-アルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項１２に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３２】
2006502975.tif 000074
が適当に保護されたL-アルギニンであり、Fmocの保護解除後に生成されるアミノ基がアセチル化されることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項１２に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３３】
2006502975.tif 000075
が適当に保護されたL-アルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項１４に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項２８に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３４】
2006502975.tif 000076
が適当に保護されたL-アルギニンであり、Fmocの保護解除後に生成されるアミノ基がアセチル化されることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項１５から１７の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物を得るための方法であって、
固相法によるものであり、
下記の順次ステップ
(a)必要に応じて、ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって、アミドもしくはエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含む固体担体上に導入するか、または、求核置換によって、エステル結合の生成に伴う脱離基としてハロゲン基を含むポリマー担体上に導入し、
(b)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)Fmoc法により、一般構造
【化３５】
2006502975.tif 000077
を導入し、ここで、sが1〜9であって、
【化３６】
2006502975.tif 000078
(f)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(g)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項１６に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項３７に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３７】
2006502975.tif 000079
が適当に保護された6-アミノヘキサン酸であることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項１７に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項３７に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化３８】
2006502975.tif 000080
が適当に保護された6-アミノヘキサン酸であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項１８から２０の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物を得るための方法であって、
固相法によるものであり、
下記の順次ステップ
(a)必要に応じて、ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって、アミドもしくはエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含む固体担体上に導入するか、または、求核置換によって、エステル結合の生成に伴う脱離基としてハロゲン基を含むポリマー担体上に導入し、
(b)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)s個のメチレンを有する線状構造のω-ハロ酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他により導入し、ここでsを1〜9とすることができ、
(f)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で、q個のメチレンから成る線状構造を含む脂肪または環状第一アミンにより求核置換することによるハロゲン転位を行い、ここでqを1〜9とし、また
【数１】
2006502975.tif 000081
とすることができ、
(g)必要であれば、生成される遊離アミノ官能基をアルキル化またはアシル化し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項１９に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項４０に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸およびω-ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、第一アミンが1,2-エチレンジアミンであることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項２０に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項４０に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸およびω-ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、第一アミンが1,2-エチレンジアミンであることを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項２１から２３または２４から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物を得るための方法であって、
固相法によるものであり、
下記の順次ステップ
(a)Fmoc法により、一般構造
【化３９】
2006502975.tif 000082
を、必要に応じて、
アミドまたはエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含む固体担体上に導入するか、または、求核置換によって、エステル結合の生成を伴う脱離基としてハロゲン基を含むポリマー担体上に導入し、
ここで、R8がアミノ基を保護する保護基たとえばBoc、Mtt、その他であり、nが1〜10であって、
【化４０】
2006502975.tif 000083
またはここで、R8が基
【化４１】
2006502975.tif 000084
であり、ここで、R9がグアニジン保護基たとえばPmc、Pbf、その他であり、nが1〜10であって、
【化４２】
2006502975.tif 000085
(b)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(f)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で2,4-ジクロロフェネチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(g)必要であれば、生成される第二アミノ官能基をアルキル化またはアシル化し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項２２に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項４３に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化４３】
2006502975.tif 000086
が適当に保護されたL-アルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項２３に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項４３に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化４４】
2006502975.tif 000087
が適当に保護されたL-アルギニンであることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項２５に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項４３に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体がアミド結合を生成するための酸不安定スペーサーを含み、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化４５】
2006502975.tif 000088
が適当に保護されたL-リシンであることを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項２６に記載の式(I)の化合物を得るための、請求項４３に記載の、固相法による方法であって、前記固体担体が脱離基としてハロゲンを含み、該ハロゲンが、エステル結合の生成を伴う求核置換によるハロ酢酸の導入を可能にするか、または、前記固体担体がエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを有するかであり、ハロ酢酸がクロロ酢酸であり、
【化４６】
2006502975.tif 000089
が適当に保護されたL-リシンであることを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の少なくとも一つを含む組成物。
【請求項４９】
治療に有効な量の、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の少なくとも一つと、少なくとも一つの薬剤的に許容される賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項５０】
外来性の化学物質もしくは熱刺激を加えることによるか、または炎症組織もしくは神経障害による物質の内因性放出によって引起される痛覚に関与する一次感覚ニューロンの神経活動を弱めるための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項５１】
痛覚を生じる外来性の化学物質または熱刺激または炎症媒介物によって活性化されるイオンチャンネルを阻害する医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項５２】
侵害受容器の敏感化および/または神経障害によって媒介される疾患および病理学的障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の使用。
【請求項５３】
痛みの治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
熱痛覚過敏症の治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項５５】
炎症による痛み、神経障害による痛み、および神経性の炎症の治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項５６】
炎症による痛み、たとえば火傷、骨関節炎、リュウマチ様関節炎、線維筋痛、筋筋膜疼痛、および背痛の治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項５７】
内臓骨盤痛、腹痛、および膀胱痛の治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項５８】
神経障害による痛み、たとえば三叉神経痛、糖尿病性神経障害、ヘルペス性神経障害、および外傷性神経障害の治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項５９】
癌性腫瘍に伴う、炎症による痛みおよび神経障害による痛みの治療のための医薬品の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の請求項５２に記載の使用。
【請求項６０】
美顔用に有効な量の、少なくとも一つの、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物と、少なくとも一つの美顔用に許容される賦形剤または佐剤とを含む美顔用組成物。
【請求項６１】
日焼け後用品、ひげそり前および/またはひげそり後用品、ならびに脱毛前および/または脱毛後用品の一つとして選択される、請求項６０に記載の美顔用組成物。
【請求項６２】
熱的、機械的、または化学的刺激、および熱的痛覚過敏症によって引起される痛みまたは皮膚の炎症を、軽減、減少、低減、または緩和するのに適した美顔用組成物の製造における、請求項１から２６の中のいずれか１つに記載の式(I)の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学物質または熱刺激または侵害受容体炎症媒介物に対する応答を、好ましくは侵害受容体敏感化をもたらす分子機構の効力低下および/または妨害によって、阻害することのできる化合物、該化合物を得る方法、ならびに、前記侵害受容体の活動によって媒介される病気または疾患たとえば痛みの感覚の治療に有効な、前記化合物を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みは、社会的および経済的に重大な問題である。計算によれば、毎日200万人以上の人が一時的または慢性的な痛みの感覚によって働けないでいる。はっきりした例は、癌、頭痛、関節炎、火傷の患者、負傷患者、および外科手術を受けた患者が経験する痛覚過敏である。問題の深刻さにもかかわらず、その症状と進行とを制御、防止、および／または軽減するための薬理学的武器は驚くほど貧弱である。これは、主として、特異標的治療が欠如しているためである。
【０００３】
痛みの感覚は、危険な化学的、機械的、または熱的刺激によって、侵害受容体ニューロンと呼ばれる感覚ニューロンのグループの末梢神経終末が活動したときに始まる(1、2)[引用文献の節を参照されたい]。侵害受容体ニューロンは、脊髄または脳の痛覚処理中枢に組織損傷に関する情報を伝える。
【０００４】
痛み伝達に必要な生体機構はまだはっきりとは解明されていないが、これまでにわかっていることによれば、炎症媒介化合物たとえばニューロン成長因子およびブラジキニンが侵害受容体を敏感化させて、危険な化学的、熱的、および機械的刺激に対するその応答しきい値を低下させる。この敏感化過程は、危険な刺激の蓄積(integration)に関与する膜受容体の調節を行う細胞内信号通過路の活動によって実現されると思われる。たとえば、侵害受容体表面に存在するイオンチャンネル、たとえば、バニロイド(vanilloid)受容体I、ナトリウムチャンネル、イオンチャンネル共役型グルタミン酸受容体、およびピュリナージック受容体が、前痛覚過敏物質(pro-algesic agent)によって、活発に調節される、と説明されている。したがって、末梢神経の痛み伝達と痛みの感覚とを減少させる方策は、興奮性の機構および/または分子に特異的に作用して侵害受容体の応答しきい値を上昇させる化学化合物を開発することにより侵害受容体の前痛覚過敏敏感化を小さくすることによって、実現すべきである。
【０００５】
近年の進歩にもかかわらず、侵害受容体の前痛覚過敏敏感化を減少させ、したがって炎症過程の痛みの感覚を軽減する特異鎮痛性の化合物は、まだ開発されていない。現在までなされている努力は、主として中枢神経系のオピオイド受容体を認識するオピオイドを開発することから成っている(1、2)。これらの分子は、強力な鎮痛薬ではあるが、重大な副作用、たとえば中毒、耐性、認知異常(cognitive anomaly)、その他を示し、そのため臨床使用が限られている(3、4)。また、非ステロイド系抗炎症性化合物の開発にも大きな投資がなされている。これらの分子は、痛みの治療に有効であるが、たとえば特に慢性炎症痛において、その使用を抑制する限界、副作用、毒物作用を有する。競合的および非競合的グルタメートおよび/またはグリシン[N-メチル-D-アスパルテート活性化グルタミン酸受容体(NMDA)の活性化に関与する共アゴニスト(co-agonist)]拮抗薬を開発するための大きな努力もなされている。これらの阻害剤は、痛みの感覚の軽減に有効かつ強力な作用を有するが、やはり認知タイプの副作用を示すために、臨床使用が限られている(5)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
課題１
したがって、末梢神経の痛みの感覚を軽減および/または治療することのできる、前記欠点を克服した物質を探す必要が依然として存在する。
【０００７】
末梢神経の痛みの感覚を軽減および/または治療することのできる、前記欠点を克服した物質を探すための方策は、敏感化した侵害受容体に優先的に作用してその敏感化を低下させる分子を確認することである。
【０００８】
この点に関して、本発明は、化学物質および熱刺激または侵害受容体炎症媒介物に対する応答を妨害することのできる化合物を開発することから成る、前記必要に対する解決策を提供する。作用機構の決定のためになされた研究によれば、これらの物質は、主として、バニロイド受容体を妨害することによって作用し、NMDA受容体およびニューロンのカルシウムチャンネルには小さな作用しか及ぼさない。
【０００９】
したがって、本発明の第一の側面は、下記の一般式(I)を有し、化学物質または熱刺激または侵害受容体炎症媒介物に対する応答を妨害することのできる化合物に関する。
【００１０】
本発明の第二の目的は、固相法の使用により、前記化合物を製造する方法に関する。
【００１１】
本発明のもう一つの側面は、前記化合物を含む組成物、たとえば薬剤組成物または美顔用組成物に関する。
【００１２】
本発明のもう一つの側面は、薬剤または美顔用組成物の製造における一般式(I)の化合物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
手段１
第一の側面において、本発明は、
一般式(I)
【化４７】
2006502975.tif 000003
の化合物、およびその立体異性体、およびこれらのラセミ体または非ラセミ体混合物、ならびに薬剤的に許容されるこれらの物質の塩であり、
Arが一つ以上のハロゲン基で置換されたフェニル基であり、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて
【化４８】
2006502975.tif 000004
または脂肪もしくは環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
Zがアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
Wがボンドまたは
【化４９】
2006502975.tif 000005
であって、mを1〜9とすることができ、
R3がHまたは
【化５０】
2006502975.tif 000006
であって、nを1〜10とすることができ、
R4がHまたは脂肪もしくは環状基であり、
R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基、または
【化５１】
2006502975.tif 000007
であって、Xがボンドまたは
【化５２】
2006502975.tif 000008
であって、sを1〜9とすることができ、
R5がHまたは
【化５３】
2006502975.tif 000009
であって、pを1〜10とすることができ、
R6がHまたは脂肪もしくは環状基であり、
Yがアミノであって、
【化５４】
2006502975.tif 000010
またはアルキル、アリール、アラルキル、もしくはアシル基で置換されているかまたは置換されておらず、qを1〜9とすることができ、
R7がHまたは脂肪もしくは環状基である、
ことを特徴とする化合物、
を提供する。
【００１４】
式(I)で示す化合物の好ましい構造は、
Arが2,4-ジクロロ置換フェニル基であり、
R4およびR6が互いに独立にHまたは
【化５５】
2006502975.tif 000011
であるようなものである。
【００１５】
本発明の化合物は、立体異性体または立体異性体混合物として存在することができる。たとえば、一つ以上の不斉炭素がある場合には、これらの炭素は、互いに独立に(R)-、(S)-または(R,S)-配置を有することができる。したがって、不斉炭素の数、および異性体または異性体混合物の存在に応じて、異性体混合物、およびラセミ体混合物もしくはジアステレオマー混合物、または純ジアステレオマーもしくは鏡像異性体を得ることができる。式(I)の化合物の好ましい構造は、純異性体(鏡像異性体またはジアステレオマー)である。
【００１６】
本発明においては、“脂肪基”という言葉は、飽和または不飽和線状または環状炭化水素基を意味するものとする。“炭化水素基”という言葉は、たとえばアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を意味する場合に使用する。“アルキル基”という言葉は、飽和線状または枝分かれ炭化水素基、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシル、2-メチルブチル、5-メチルヘキシル、その他を意味する。“アルケニル基”という言葉は、一つ以上の二重炭素-炭素結合を有する不飽和線状または枝分かれ炭化水素基たとえばビニル基を意味する。“アルキニル基”という言葉は、一つ以上の三重炭素-炭素結合を有する線状または枝分かれ不飽和炭化水素基を意味する。“環状基”という言葉は、脂環式、芳香族、または複素環式基に分類できる閉炭化水素環を意味する。“脂環式基”という言葉は、“脂肪基”に似た性質を有する環状炭化水素を意味する。“芳香族基”または“アリール基”という言葉は、単環式または多環式芳香族炭化水素基を意味する。“複素環式基”という言葉は、閉炭化水素環であって、該環の一つ以上の原子が炭素でない元素(たとえば、窒素、酸素、イオウ、・・・)であるものを意味する。
【００１７】
この技術分野で普通に理解されているように、高度の置換は許容されるだけでなく、むしろ推奨される。したがって、本発明の化合物においては置換を行うことができる。本発明の記述を簡単にするために、“基”および“ブロック”という言葉を、置換を許容するかまたは置換できる化学種と、置換を許容しないかまたは置換できない化学種とを区別するために使用する。ここで、化学置換基を記述するために“基”という言葉を使用する場合には、記述されるこの化学物質には、非置換基とO、N、またはS原子を含む基との両方が含まれる。一方、化学化合物または置換基を記述するのに“ブロック”という言葉を使用する場合には、非置換化学物質のみが含まれだけである。たとえば、“アルキル基”という表現は、開鎖飽和アルキル置換基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソブチル、その他を含むばかりでなく、当業者に知られている他の置換基、たとえばヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル原子、その他を含むアルキル置換基をも含む。したがって、“アルキル基”には、エーテル、ハロアルキル、アルコール、チオール、カルボキシル、アミン、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル、グアニジン基、その他が含まれる。一方、“アルキルブロック”という表現には、開鎖飽和アルキル置換基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソブチル、その他が含まれるだけである。
【００１８】
本発明の範囲には、本発明によって与えられる式(I)の化合物の薬剤的に許容される塩が含まれる。“薬剤的に許容される塩”という言葉は、金属塩または酸添加塩を作るのに普通に使用される塩が含まれる。この塩の性質は、薬剤的に許容される限り、決定的に重要というわけではない。式(I)の化合物の薬剤的に許容される塩は、有機または無機酸から得ることができる。これらの塩は当業者に周知の標準的な方法で得ることができる。
【００１９】
さらに、本発明の化合物には、生物学的利用能ならびに血液脳関門および上皮組織を通過する能力を高めるために、可逆変更を加えることができる。
【００２０】
一般式(I)の化合物の合成は、当業者に公知の標準的な方法、たとえば固相ペプチドまたはぺプトイド(peptoid)合成法(6〜10)、溶液合成、または固相および溶液合成法の組合せを使用することによって実行できる。
【００２１】
たとえば、一般式(I)の化合物を得る一つの方法は、遊離カルボキシル基を有する一般式(I)の化合物のフラグメントまたはその反応性誘導体を、少なくとも一つの遊離水素原子を含むアミノ基を有する相補的フラグメントと反応させて、アミド結合を生成させるような方法であって、かつ、前記各フラグメントが、存在してもアミド結合の生成に関与しない、一時的または永久的保護基によってうまく保護された官能基を有するような方法である。
【００２２】
式(I)の化合物を得る方法のもう一つの例は、脱離基、たとえば特にトシル基、メシル基、およびハロゲン基を有する一般式(I)の化合物のフラグメントを、求核置換反応によって、少なくとも一つの遊離水素原子を有するアミノ基を有する相補的なフラグメントと反応させるような方法であって、かつ、前記各フラグメントが、存在してもN-C結合の生成に関与しない、一時的または永久的保護基によってうまく保護された官能基を有するような方法である。保護基の例、その導入、およびその除去は、文献(11、12)に記載されている。“保護基”という言葉には、固相合成で使用されるポリマー担体も含まれる。
【００２３】
合成が固相で完全または部分的に実施される場合には、ポリスチレン、ポリスチレンにグラフトさせたポリエチレングリコール、その他を、本発明の方法で使用する固体担体として挙げることができる。たとえば、p-メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(13)、2-クロロトリチル樹脂(14)、登録商標「TentaGel」樹脂、その他を挙げることができ、これらは、不安定なスペーサーを含むかまたは含まないことができる。これらのスペーサーの例としては、5-(4-アミノメチル-3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸(PAL)(15)、2-[4-アミノメチル-(2,4-ジメトキシフェニル)フェノキシ酢酸(AM)(16)、Wang(17)、その他があり、ポリマー担体化合物の同時保護解除および分離を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
前述の事柄に対応させて、式(I)の化合物を製造するのに好ましい一連の実施形態について以下で詳しく述べるが、これらは本発明を限定するものではない。
【００２５】
第一の実施形態においては、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
R2が
【化５６】
2006502975.tif 000012
であって、
Xがボンドであり、
R5が
【化５７】
2006502975.tif 000013
であり、
pを1〜10とすることができ、
R6がHまたは脂肪もしくは環状基であり、
Yがアルキル、アリール、アラルキル、またはアシル基で置換されているかまたは置換されていないアミノ基である、
式(I)の化合物を、
下記の順次ステップ
(a)ハロ酢酸ユニット(unit)を、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって、アミド、エステル、またはチオエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含みうる固体担体上に導入し、
(b)第三アミンたとえばトリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、その他の存在下で、一つ以上のハロゲン基によって置換できる、フェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位(shift)、
(e)Fmoc法により、一般構造
【化５８】
2006502975.tif 000014
を導入し、ここで、R8がアミノ基を保護する保護基たとえばt-ブトキシカルボニル(Boc)、Mtt(4-メチルトリチル)、その他であり、pが1〜10であって、
【化５９】
2006502975.tif 000015
またはここで、R8が基
【化６０】
2006502975.tif 000016
であり、ここで、R9がグアニジン保護基たとえば2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル(Pmc)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、その他であり、pが1〜10であって、
【化６１】
2006502975.tif 000017
(f)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(g)必要であれば、生成される遊離アミノ官能基をアルキル化またはアシル化し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法、
によって製造することができる。
【００２６】
第二の実施形態においては、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
R2が
【化６２】
2006502975.tif 000018
であって、
R5がHであり、
Xが
【化６３】
2006502975.tif 000019
であり、
sが1〜9であり、
Yがアルキル、アリール、アラルキル、またはアシル基で置換されているかまたは置換されていないアミノ基である、
式(I)の化合物を、
下記の順次ステップ
(a)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって、アミド、エステル、またはチオエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含みうる固体担体上に導入し、
(b)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で、一つ以上のハロゲン基によって置換できる、フェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)Fmoc法により、一般構造
【化６４】
2006502975.tif 000020
を導入し、ここで、sが1〜9であって、
【化６５】
2006502975.tif 000021
(f)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(g)必要であれば、生成される遊離アミノ官能基をアルキル化またはアシル化し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法、
によって製造することができる。
【００２７】
第三の実施形態においては、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて
【化６６】
2006502975.tif 000022
で置換されており、
Zがアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
Wがボンドであり、
R3が
【化６７】
2006502975.tif 000023
であって、
nを1〜10とすることができ、
R4がHまたは脂肪もしくは環状基であり、
R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、またはアシル基である、
式(I)の化合物を、
下記の順次ステップ
(a)Fmoc法により、一般構造
【化６８】
2006502975.tif 000024
を、アミド、エステル、またはチオエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含みうる固体担体上に導入し、
ここで、R8がアミノ基を保護する保護基たとえばBoc、Mtt、その他であり、nが1〜10であって、
【化６９】
2006502975.tif 000025
またはここで、R8が基
【化７０】
2006502975.tif 000026
であり、ここで、R9がグアニジン保護基たとえばPmc、Pbf、その他であり、nが1〜10であって、
【化７１】
2006502975.tif 000027
(b)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(f)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(g)必要であれば、生成される第二アミノ官能基をアルキル化またはアシル化し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法、
によって製造することができる。
【００２８】
第四の実施形態においては、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて
【化７２】
2006502975.tif 000028
で置換されており、
Zがアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されているかまたは置換されておらず、
Wが
【化７３】
2006502975.tif 000029
であり、
mを1〜9とすることができ、
R3がHであり、
R2がHまたはアルキル、アリール、アラルキル、またはアシル基である、
式(I)の化合物を、
下記の順次ステップ
(a)Fmoc法により、一般構造
【化７４】
2006502975.tif 000030
を、アミド、エステル、またはチオエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含みうる固体担体上に導入し、
ここで、mが1〜9であって、
【化７５】
2006502975.tif 000031
(b)Fmoc基を、ペプチド合成における通常の反応物によって除去し、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(f)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(g)必要であれば、生成される第二アミノ官能基をアルキル化またはアシル化(alcylating)し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法、
によって製造することができる。
【００２９】
第五の実施形態においては、
R1がアミノ、ヒドロキシル、またはチオールであって、これらはすべて脂肪または環状基で置換されており、
R2が
【化７６】
2006502975.tif 000032
であり、
R5がHであり、
Xが
【化７７】
2006502975.tif 000033
であり、
sが1〜9であり、
Yが、基
【化７８】
2006502975.tif 000034
で置換されたアミノであり、
qが1〜9であり、
R7がHまたは脂肪もしくは環状基である
式(I)の化合物を、
下記の順次ステップ
(a)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって、アミド、エステルもしくはチオエステル結合を生成するための酸不安定スペーサーを含みうる固体担体上に導入し、
(b)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(c)ハロ酢酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他によって導入し、
(d)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で一つ以上のハロゲン基によって置換できるフェニル基によって位置2を置換されたエチルアミンにより求核置換することによるハロゲン転位、
(e)s個のメチレンを有する線状構造のω-ハロ酸ユニットを、カップリング剤たとえばカルボジイミドその他により導入し、ここでsを1〜9とすることができ、
(f)第三アミンたとえばTEA、DIEA、その他の存在下で、q個のメチレンから成る線状構造を含む脂肪または環状第一アミンにより求核置換することによるハロゲン転位を行い、ここでqを1〜9とすることができ、また
【数２】
2006502975.tif 000035
とすることができ、
(g)必要であれば、生成される遊離アミノ官能基をアルキル化またはアシル化(alcylating)し、
(h)酸媒質中で樹脂から化合物を解放すること、
から成ることを特徴とする方法、
によって製造することができる。
【００３０】
本発明による式(I)の化合物の生体活性は、動物の炎症性痛みモデルによって決定した。これらの化合物は、カプサイシン溶液をマウスの足に皮下注射することによって引起される痛みを軽減することができる。また、式(I)の化合物は、ホットプレート試験で評価される熱的な痛み刺激を軽減する活性を示す。しかし、これらの化合物は、Von Freyの毛髪試験(hair test)で決定される機械的な痛み刺激には影響を与えない。
【００３１】
式(I)の化合物の作用機構を決定するために実施した研究によれば、これらの化合物は、カルシウム陽イオンがカプサイシンにさらされた脊椎(rachideal)神経節一次ニューロンにはいるのを妨害し、これはバニロイド受容体のあるレベルの作用を示唆している。
【００３２】
動物の炎症痛みモデルによって得られた結果は、式(I)の化合物が新世代の鎮痛薬を作るための強力な候補となるということを示しているように思われる。
【００３３】
すなわち、式(I)の化合物は、病気および病理学的変化たとえば痛みの感覚を治療するのに適当でありうると考えられ、特に、鋭い炎症性痛みおよび慢性的な炎症性痛みを引起すいろいろな危険な刺激(機械的、化学的、および熱的)に対する応答として起こるもの、ならびに神経障害的な痛みを引起す神経系の損傷によってもたらされるものの治療に適当でありうると考えられる。
【００３４】
手段２
本発明の化合物は、該化合物を哺乳動物特に人の体に使用するためのいろいろな種類の組成物の成分となりうる。この場合、本発明は式(I)の化合物を含む組成物を提供する。一つの特定実施形態では、該化合物は薬剤組成物であり、他の特定実施形態では、該化合物は美顔用組成物である。
【００３５】
本発明が提供する薬剤組成物は、治療に有効な量の少なくとも一つの式(I)の化合物を、少なくとも一つの薬剤的に許容される賦形剤とともに含む。
【００３６】
本発明の式(I)の化合物は、痛覚過敏を治療するために、該化合物と哺乳動物特に人の体内の該化合物の作用部位との接触を生じる任意の手段によって、投与することができる。
【００３７】
病理学的状態を治療するために投与しなければならない、治療に有効な量の本発明の化合物および/または薬剤組成物、およびその一回分の投薬量は、多くの要因、たとえば年齢、患者の状態、変化または疾患の重大性、投与経路および頻度、ならびに使用する式(I)の特定化合物、に依存する。
【００３８】
式(I)の化合物を含む薬剤組成物は、任意の投与形態たとえば固体または液体とすることができ、また、任意の適当な経路により、たとえば経口、静脈、直腸または局所的に投与することができ、そのために、これらの組成物は所望の投与形態を与えるのに必要な薬剤的に許容される賦形剤を含む。医薬品の投与のためのいろいろな薬剤形態と該医薬品を得るのに必要な賦形剤とに関する総説については、たとえば、“Tratado de Farmacia Galenica”(Treaty of Galenic Pharmacy;製剤学論文集)、C.Fauli i Trillo,1993,Luzan 5,S.A.Ediciones,Madrid を参照されたい。
【００３９】
課題２
したがって、本発明のもう一つの側面は、外来化学物質との接触または熱的刺激または炎症組織からの物質の内部放出によって引起される痛みの感覚に関与する一次感覚ニューロンの神経活動を小さくするための医薬品の製造、または、外来化学物質または熱的刺激または痛みの感覚をもたらす炎症媒介物または神経障害痛を生じる神経の損傷によって活性化されるイオンチャンネルを阻害する医薬品の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
【００４０】
もっと詳しく言えば、本発明は、侵害受容体の活動たとえば危険な刺激に対する痛みの感覚によって媒介される疾患および病理学的変化を治療するための医薬品の製造に式(I)の化合物を使用することに関する。
【００４１】
さらに、本発明は、侵害受容体敏感化によって媒介される患者の疾患および病理学的変化を治療する方法を提供する。これらの病気および病理学的変化は、たとえば、いろいろな危険な刺激たとえば機械的、化学的、および熱的刺激、または前痛覚過敏媒介物に応答した侵害受容体の過剰な活性化によって媒介される痛みの感覚である。前記方法は、前記病気または病理学的変化をこうむっている前記患者に、治療に有効な量の少なくとも一つの式(I)の化合物、好ましくは該化合物を含む薬剤組成物の形のものを投与することから成る。
【００４２】
手段３
本発明によって提供される美顔用組成物は、美顔に有効な量の少なくとも一つの式(I)の化合物を、少なくとも一つの美顔的に許容される賦形剤または佐剤とともに含む。
【００４３】
本発明の化合物は、あまり攻撃的でない熱的(たとえば、太陽光への暴露)、機械的(たとえば、脱毛、ひげそり)、または化学的刺激によって引起される痛みまたは皮膚炎症を軽減、減少、低減、または緩和するための美顔用組成物に加えることができる。本発明の美顔用組成物は、前記化合物が接触する哺乳動物の体の該化合物の作用部位と該化合物が接触することを可能にするための、任意の適当な形態とすることができる。
【００４４】
投薬される式(I)の化合物の量は、多くの要因、たとえば、熱的、機械的、または化学的刺激によって引起される痛みまたは炎症のレベル、および使用する式(I)の化合物、に依存する。
【００４５】
式(I)の化合物を含む美顔用組成物は、任意の投薬形態たとえば固体または液体とすることができ、また、任意の適当な経路好ましくは局所的に投薬することができ、そのために、これらの組成物は該組成物の投薬形態を与えるのに必要な美顔的に許容される賦形剤または佐剤を含む。
【００４６】
一つの特定実施形態においては、少なくとも一つの式(I)の化合物を含む美顔用組成物は、太陽光を浴びることによる日焼けによって引起される不快感を低減および緩和するのに適した、日焼け後(after-sun)用品、たとえばアフターサンクリーム、軟膏、またはローションである。
【００４７】
もう一つの特定実施形態においては、本発明の美顔用組成物は、機械的刺激(ひげそり)によって引起される痛みまたは皮膚炎症を軽減、減少、低減、または緩和するのに適したひげそり後用品、たとえば、アフターシェーブクリーム、鎮痛薬、またはローションである。もう一つの特定実施形態においては、本発明の美顔用組成物は、脱毛によって引起される痛みまたは皮膚炎症を軽減、減少、低減、または緩和するのに適した脱毛後用品、たとえば、脱毛後(after-depilation)クリーム、軟膏、またはローションである。美顔用組成物のいろいろな薬剤形態と該組成物を得るのに必要な賦形剤または佐剤とに関する総説については、たとえば、“Cosmetologia Teorico-Practica”(Theoretical-practical cosmetology;美容術の理論と実際)、Prof. A. del Pozo (Consejo General de Colegios Oficiales de Farmaceuticos(General Council of Official Associations of Pharmacists;製薬者公認協会の一般評議会)刊、3rd
Edition、1985 を参照されたい。
【００４８】
課題３
したがって、本発明のもう一つの側面は、熱的、機械的刺激、または化学的刺激によって引起される痛みまたは皮膚炎症を軽減、減少、低減、または緩和するのに適した美顔用組成物の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
【００４９】
また、本発明は、哺乳動物特に人における熱的、機械的刺激、または化学的刺激によって引起される痛みまたは皮膚炎症を軽減、減少、低減、または緩和するための美顔法をも提供する。該方法は、前記哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物を、好ましくは該化合物を含む美顔用組成物の形で投薬することから成る。
【実施例】
【００５０】
以下に示す実施例は、本発明の特徴を説明するためのものである。これらは、本発明を限定するものではない。
【００５１】
全般的な方法
化学分析
すべての合成プロセスは、多孔質ポリエチレン円板を備えたポリプロピレン注射器内で実施した。すべての反応物と溶剤は合成に必要な品質を有するものであり、追加処理なしで使用した。溶剤と可溶性の反応物は吸引によって除去した。Fmoc基の除去を、ピペリジン-DMF(2:8,v/v)(1×1 min、1×5 min;5 ml/(g樹脂))によって実施した(8)。保護解除、カップリング、および再度の保護解除ステップの間の洗浄を、そのつど、(10 ml溶剤)/(g樹脂)を用いて、DMF(3×1 min)によって実施した。アミン投入の直前・直後の洗浄を、DMFに10% DMSOを溶解させたものによって実施した(3×1 min)。カップリング反応を、(3 ml溶剤)/(g樹脂)によって実施した。このカップリングの制御は、必要に応じたニンヒドリン試験(18)またはクロラニル(chloranil)試験(19)、およびクロラニル試験によるアミン導入試験によって実施した。合成による転換と洗浄とは25℃で実施した。
【００５２】
HPLCクロマトグラフィー分析を、30℃にサーモスタットで調節した逆相カラム(250×4.0 mm、クロマシル(Kromasil)C8,5 μm、Akzo Nobel、スウェーデン)を使用して島津の装置(京都)によって実施した。溶離は、流量1 ml/minの水(＋0.1% TFA)中で、アセトニトリル勾配(＋0.07% TFA)によって実施し、220 nmで検出した。
【００５３】
生体活性
化合物の生体活性を侵害受容の動物モデルで試験した。炎症痛みは化学刺激剤によって生じさせた。
【００５４】
侵害受容試験として、52℃ホットプレート試験を使用した。ここでは、動物の足引っ込めまたは跳躍までの潜伏期を測定した。マウスの腹膜内に本発明の化合物を10mg/kgの投薬量で投与した。化合物の投与後、30、60、および120 minの時点で行動試験を行った。
【００５５】
化合物の痛覚消失活性を、カプサイシン刺激剤の皮下投与によって引起される鋭い炎症痛みモデルにおける該化合物の効果を評価することによって、決定した。このバニロイドの投与により、動物に、鋭い痛みのある焼けるような感覚を伴う神経性の炎症が引起され、熱的および機械的痛覚過敏症が生じる。この化合物のマウスの腹膜内投与後に足をなめるまでの行動潜伏期を、いろいろな投与量について測定した。
【００５６】
略語
アミノ酸に関して使用する略語は、Eur.J.Biochem.(1984)138,9-37およびJ.Biol.Chem.(1989)264,633-673で指定されている、IUPAC-IUBのBiochemical Nomenclature Committee(生化学学術用語委員会)の規則に従った。
【００５７】
Ahx:  アミノヘキサン酸、
AM:  2-[4-アミノメチル-(2,4-ジメトキシフェニル)フェノオキシ酢酸、
Boc:  t-ブチルオキシカルボニル
DCM:  ジクロロメタン
DIEA:  ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI:  N,N´-ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA:  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:  ジメチルスルホキシド
ES-MS:  エレクトロスプレー質量分析法
Fmoc:  フルオレニルメトキシカルボニル
HPLC:  高速液体クロマトグラフィー
MALDI-TOF-MS:  マトリックス介助レーザーデソープションイオン化飛行時間質量             分析法
MBHA:  p-メチルベンズヒドリルアミン樹脂
MeCN:  アセトニトリル
MeOH:  メタノール
Mtt:  4-メチルトリチル(4-メチルトリフェニルメチル)
NMDA:  N-メチル-D-アスパラギン酸エステル
PAL:  5-(4-アミノメチル-3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸
Pbf:  2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロ-ベンゾフラン-5-スルホニル
Pmc:  2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
TEA:  トリエチルアミン
TFA:  トリフルオロ酢酸
TRPV1:  バニロイド受容体
実施例１
【００５８】
化学合成
【化７９】
2006502975.tif 000036
【００５９】
297.7 mgのクロロ酢酸(3.15 mmol,5当量)を、溶剤としてDMFを使用して、DIPCDI(485.0μl、3.15 mmol、5当量)の存在下で、AM-MBHA樹脂(1.0 g、0.63 mmol)上に導入した。次に、この樹脂を、溶剤としてDMFに10% DMSOを溶解させた溶液を使用して、TEA(439.0μl、3.15 mmol、5当量)の存在下で、2,4-ジクロロフェニルエチルアミン(475.2μl、3.15 mmol、5当量)で、3 hr、2回処理した。第二のN-(2,4-ジクロロフェネチル)グリシンユニットを導入するために、これら二つのステップとこれらのステップ間の洗浄とを繰り返した。この導入のあと、Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH(1.043g、1.57 mmol、2.5当量)を、DIPCDI(242.4μl、1.57 mmol、2.5当量)およびHOBt(236.25 mg、1.57 mmol、2.5当量)と溶剤としてのDMFとを使用して、1 hr、樹脂に結合させた。Fmoc基を全般的な方法で述べたようにして保護解除し、樹脂を、DMF(5×1 min)、DCM(4×１ min)、ジエチルエーテル(4×1 min)で洗浄し、真空乾燥させた。
【００６０】
725 mgの樹脂を、TFA-H2O(95:5)(7 ml、1×120 min)で処理した。ろ液とTFA-H2O(95:5)による樹脂洗浄によって得られるものとを捕集し、蒸発させて乾燥させた。
【００６１】
化合物の合成と樹脂からの分離との総収率は、100%であった。H2O(＋0.1%TFA)中での、5〜85%のMeCN勾配(＋0.07% TFA)によるHPLC分析によれば、純度は85%よりも高い。また、分子量をES-MSによって決定した[(M＋H)+（理論）:634.08、(M＋H)+（実験）:634.1]。
【００６２】
生体活性
侵害受容試験で得られた結果によれば、前記化合物によって治療した動物の最初の応答までの潜伏期は、基剤によって治療した場合のそれに比して、長くなった。すなわち、11.5±2 s(基剤)、20±4 s(治療、30 min後)、18±3 s(治療、60 min後)、および18±4 s(治療、120 min後)であった。潜伏期のこの増大は、前記化合物の生体内での抗侵害受容活性を示すものである。
【００６３】
痛覚消失活性試験で得られた結果によれば、基剤溶液で治療したマウスの場合、行動潜伏期(足なめ)は20±5 sである。この潜伏期は、2 mg/kgの化合物の投薬量により、90±10 sに延び、5 mg/kgの化合物の投薬量により、190±50 sに、10 mg/kgの化合物の投薬量により、250±40 sに延びた。また、行動応答の持続時間は、化合物投与量の増大につれて、短くなった。
【００６４】
まとめると、これらの結果は、前記化合物が生体内で抗侵害受容および痛覚消失活性を有することを示している。これは、おそらく、TRPV1熱受容器(thermoreceptor)すなわち危険な熱的刺激および化学的刺激の蓄積器(integrator)の調節によるものであろう。この場合、前記化合物は、ラットのひざからの求心性神経線維にカプサイシンによって引起される神経活動の80%を抑制し、また一次三叉神経のニューロン培養物においてカプサイシンによって刺激されるカルシウム陽イオンの進入の85%を阻害する。
実施例２
【００６５】
【化８０】
2006502975.tif 000037
【００６６】
76 mgのクロロ酢酸(0.78 mmol、1当量)をDCM(10 ml/(g樹脂))に溶解させたものに、337μlのDIEA(0.26 mmol、0.33当量)を加え、それを乾燥2-クロロトリチル樹脂(0.563 g、0.78 mmol)上に導入した。5 min撹拌したあと、225 μlのDIEA(0.52 mmol、0.67当量)を加えた。40 min間反応させた。残留クロリド基の作用を、450 μlのMeOH(0.8ml/(g樹脂))による処理によって止めた。
【００６７】
2,4-ジクロロフェネチルアミン、クロロ酢酸、2,4-ジクロロフェネチルアミン、およびFmoc-L-Arg(Pmc)-OHユニットの、例１で述べたすべての導入プロセスを、同じ反応物量と反応時間によって繰り返した。アミノ末端Fmoc基を、全般的な方法で述べたようにして保護解除し、樹脂をDMF(5×1 min)、DCM(4×1 min)、ジエチルエーテル(4×1 min)で洗浄して、真空乾燥した。
【００６８】
化合物の合成と樹脂からの分離との総収率は、100%であった。H2O(＋0.1%TFA)中での、5〜85%のMeCN勾配(＋0.07% TFA)によるHPLC分析によれば、純度は83%よりも高い。また、分子量をES-MSによって決定した[(M＋H)+（理論）:635.07、(M＋H)+（実験）:634.8]。
実施例３
【００６９】
【化８１】
2006502975.tif 000038
【００７０】
溶剤としてDMFを使用して、DIPCDI(175.4 μl、1.14 mmol、3当量)とHOBt(174.4 mg、1.14 mmol、3当量)の存在下で、Fmoc-L-Arg(Pmc)-ＯＨ(755.6 mg、1.14 mmol、3当量)を、1 hr、AM-MBHA樹脂(0.5 g、0.38 mmol)上に導入した。Fmoc基を全般的な方法で述べたようにして保護解除した。次に、クロロ酢酸(179.6 mg、1.9 mmol、5当量)を、DIPCDI(292.4μl、1.9 mmol、5当量)の存在下で、30 min、導入し、そのあと、この樹脂を、溶剤としてDMFに10% DMSOを溶解させた溶液を使用して、TEA(263.4μl、1.9 mmol、5当量)の存在下で、2,4-ジクロロフェネチルアミン(286.6μl、1.9 mmol、5当量)で、3 hr、2回処理した。第二のN-(2,4-ジクロロフェネチル)グリシンユニットを導入するために、これら二つのステップとこれらのステップ間の洗浄とを繰り返した。最後に、樹脂を、DMF(5×1 min)、DCM(4×１ min)、ジエチルエーテル(4×1 min)で洗浄し、真空乾燥させた。樹脂を、TFA-H2O(95:5)(7 ml、1×120 min)で処理した。ろ液とTFA-H2O(95:5)による樹脂洗浄によって得られるものとを捕集し、蒸発させて乾燥させた。
【００７１】
化合物の合成と樹脂からの分離との総収率は、100%であった。H2O(＋0.1%TFA)中での、5〜85%のMeCN勾配(＋0.07% TFA)によるHPLC分析によれば、純度は88%よりも高い。また、分子量をMALDI-TOF-MSによって決定した[(M＋H)+（理論）:634.08、(M＋H)+（実験）:634.6]。
実施例４
【００７２】
【化８２】
2006502975.tif 000039
【００７３】
溶剤としてDMFを使用して、DIPCDI(606.4 μl、3.94 mmol、5当量)の存在下で、372.3 mgのクロロ酢酸(3.94 mmol、5当量)を、AM-MBHA樹脂(0.62 g、0.787 mmol)上に導入した。次に、この樹脂を、溶剤としてDMFに10% DMSOを溶解させた溶液を使用して、TEA(439.3μl、3.15 mmol、4当量)の存在下で、2,4-ジクロロフェネチルアミン(475.5μl、3.15 mmol、4当量)で、3 hr、2回処理した。第二のN-(2,4-ジクロロフェネチル)グリシンユニットを導入するために、これら二つのステップとこれらのステップ間の洗浄とを繰り返した。この導入のあと、溶剤としてDMFを使用して、DIPCDI(303.2 μl、1.97 mmol、2.5当量)とHOBt(295.5 mg、1.97 mmol、2.5当量)を使用し、Fmoc-Ahx-OH(696.20 g、1.97 mmol、2.5当量)を、1 hr、樹脂に結合させた。Fmoc基を全般的な方法で述べたようにして保護解除し、樹脂を、DMF(5×1 min)、DCM(4×１ min)、ジエチルエーテル(4×1 min)で洗浄し、真空乾燥させた。この樹脂を、TFA-H2O(95:5)(11 ml、1×120 min)で処理した。ろ液とTFA-H2O(95:5)による樹脂洗浄によって得られるものとを捕集し、蒸発させて乾燥させた。
【００７４】
化合物の合成と樹脂からの分離との総収率は、100%であった。H2O(＋0.1% TFA)中での、40〜70%のMeCN勾配(＋0.07% TFA)によるHPLC分析によれば、純度は77%よりも高い。また、分子量をES-MSによって決定した[(M＋H)+（理論）:613.05、(M＋H)+（実験）:612.8]。
実施例５
【００７５】
【化８３】
2006502975.tif 000040
【００７６】
実施例１と同じ合成のやり方(溶剤、過剰量、および反応物)にしたがって、この実施例５の化合物を得た。ただし、N-(2,4-ジクロロフェネチル)グリシニル-N-(2,4-ジクロロフェネチル)グリシニル-AM-MBHA樹脂上に、Fmoc-L-Arg(Pmc)-OHではなく、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(738 mg、1.57 mmol)を導入した。次に、これを、溶剤としてDMFを使用して、DIEA(1.37 ml、15.75 mmol)の存在下で、無水酢酸(756.2μl、15.75 mmol)で、30 min間、処理した。この樹脂を、DMF(5×1 min)、DCM(4×１ min)、ジエチルエーテル(4×1 min)で洗浄し、真空乾燥させた。この樹脂を、TFA-H2O(95:5)(5.5 ml、1×120 min)で処理した。ろ液とTFA-H2O(95:5)による樹脂洗浄によって得られるものとを捕集し、蒸発させて乾燥させた。
【００７７】
化合物の合成と樹脂からの分離との総収率は、100%であった。H2O(＋0.1% TFA)中での、35〜65%のMeCN勾配(＋0.07% TFA)によるHPLC分析によれば、純度は71%よりも高い。また、分子量をES-MSによって決定した[(M＋H)+（理論）:648.09、(M＋H)+（実験）:647.8]。
実施例６
【００７８】
【化８４】
2006502975.tif 000041
【００７９】
溶剤としてDMFを使用して、DIPCDI(592.5 μl、3.85 mmol、5当量)の存在下で、363.8 mgのクロロ酢酸(3.85 mmol、5当量)を、AM-MBHA樹脂(0.606 g、0.770 mmol)上に導入した。次に、この樹脂を、溶剤としてDMFに10% DMSOを溶解させた溶液を使用して、TEA(429.3μl、3.08 mmol、4当量)の存在下で、2,4-ジクロロフェネチルアミン(464.6μl、3.08 mmol、4当量)で、3 hr、2回処理した。第二のN-(2,4-ジクロロフェネチル)グリシンユニットを導入するために、これら二つのステップとこれらのステップ間の洗浄とを繰り返した。この導入のあと、溶剤としてDMFを使用して、DIPCDI(592.5 μl、3.85 mmol、5当量)の存在下で、クロロ酢酸(361.7 mg、3.85 mmol、5当量)を、30 min、樹脂に結合させた。次に、溶剤としてDMFに10% DMSOを溶解させた溶液を使用して、エチレンジアミン(257.4 ml、3.85 mmol、5当量)によって、3 hr、2回処理した。樹脂を、DMF(5×1 min)、DCM(4×１ min)、ジエチルエーテル(4×1 min)で洗浄し、真空乾燥させた。この樹脂を、TFA-H2O(95:5)(10 ml、1×120 min)で処理した。ろ液とTFA-H2O(95:5)による樹脂洗浄によって得られるものとを捕集し、蒸発させて乾燥させた。
【００８０】
化合物の合成と樹脂からの分離との総収率は、100%であった。H2O(＋0.1% TFA)中での、5〜85%のMeCN勾配(＋0.07% TFA)によるHPLC分析によれば、純度は87%よりも高い。また、分子量をES-MSによって決定した[(M＋H)+（理論）:578.05、(M＋H)+（実験）:577.7、(M＋Na)+（理論）:600.03、(M＋H)+（実験）:600.0]。
【００８１】
引用文献
【表１】
2006502975.tif 000042
【国際調査報告】
2006502975.tif 000091
2006502975.tif 000092
2006502975.tif 000093
2006502975.tif 000094
2006502975.tif 000095
2006502975.tif 000096