(57)【要約】癌の治療に有用である蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤の調製に有用な、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒはアルキル（Ｃ１−Ｃ３）である）、３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン中間体の調製方法であって、置換されたアントラニル酸エステルをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させてＮ,Ｎ−ジメチルアミジンを得、それをシアノ酢酸ｔ−ブチルと縮合させてＮ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニルビニル）アントラニル酸エステルを得、それを加水分解してＮ−（２−シアノ−２−カルボキシビニル）アントラニル酸エステルを得、つづいてカルボキシル基除去を行い、Ｎ−（２−シアノ−２−カルボキシビニル）アントラニル酸エステルを得、ついで環化して３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンを得る、方法が提供される。2006522810.tif 000016
2006522810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンの製法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006522810.tif 000010
（Ｉ）
［式中、Ｒはアルキルを意味する］
で示される置換されたアントラニル酸エステルを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（ＩＩ）：
【化２】
2006522810.tif 000011
（ＩＩ）
で示される化合物を得、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物をシアノ酢酸ｔ−ブチルと縮合させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006522810.tif 000012
（ＩＩＩ）
で示される化合物を得、
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（ＩＶ）：
【化４】
2006522810.tif 000013
（ＩＶ）
で示される化合物を得、
ｄ）式（ＩＶ）の化合物からカルボキシル基を除去して、式（Ｖ）：
【化５】
2006522810.tif 000014
（Ｖ）
で示される化合物を得、
ｅ）式（Ｖ）の化合物を環化して式：
【化６】
2006522810.tif 000015
で示される３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンを得ることを含む、方法。
【請求項２】
反応が式（Ｉ）の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールとアルコール性溶媒とを約５０℃ないし約８０℃の温度で組み合わせてなるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アルコール性溶媒がｔ−ブタノールであるところの、請求項２記載の方法。
【請求項４】
反応が約８０℃で起こるところの、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物が析出するまで、その組み合わせを冷却することを含むところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびアントラニル酸エステルをアルコール性溶媒なしで合わせ、約１１０℃に加熱して式（ＩＩ）の化合物を得るところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
その組み合わせを希釈し、濾過し、乾燥させて式（ＩＩ）の化合物を得るところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが１ないし５当量の濃度にて存在するところの、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが１ないし２当量の濃度で存在するところの、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが１．２当量の濃度にて存在するところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
縮合反応が、式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、約２０℃ないし約１１０℃の温度で式（ＩＩ）の化合物、アセトニトリル、酸、トルエンまたはアルコール性溶媒を合わせることを含むところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含むところの、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
酸が酢酸を含むところの、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
縮合反応が約２５℃ないし約３５℃の温度でアルコール性溶媒をシアノ酢酸ｔ−ブチルと組み合わせて添加することを含むところの、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
アルコール性溶媒がｔ−ブタノールであるところの、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
シアノ酢酸ｔ−ブチルを約１．５ないし約２．０当量にて含むところの、請求項１または請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
加水分解反応が約２０℃ないし約１１０℃の温度で溶媒中の酸を式（ＩＩＩ）の化合物に添加することを含むところの、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
溶媒がトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミドを含むところの、請求項１７または請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
酸および溶媒が酢酸を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
加水分解反応が約２０℃ないし約３０℃の温度でアセトニトリル中のトリフルオロメタンスルホン酸の式（ＩＩＩ）の化合物への添加を含むところの、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
カルボキシル基の除去が約８０℃ないし約１４０℃の温度で酸または塩基の溶媒中の式（ＩＶ）の化合物への添加を含むところの、請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒がトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼン、ＴＨＦ／キシレン混合液、ジメチルプロピオニトリルおよびイソプロパノールを含むところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
酸が酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸を含むところの、請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン、水酸化ナトリウム、ピペリジン、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリルまたはイソプロパノールを含むところの、請求項２２ないし２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
約８０℃の温度でジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセンおよびアセトニトリルを式（ＩＶ）の化合物に添加することを含むところの、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
環化反応が、約６０℃の温度で約４ないし５時間、溶媒中の塩基の式（Ｖ）の化合物への添加を含むところの、請求項１ないし２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
塩基がジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン、水酸化ナトリウム、ピペリジン、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリルまたはイソプロパノールを含むところの、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
溶媒がトルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテル、ｏ−ジクロロベンゼン、ＴＨＦ／キシレン混合液、ジメチルプロピオニトリルおよびイソプロパノールを含むところの、請求項２７または請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
環化反応が、３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンを得るために、約８０℃で約４ないし５時間、アセトニトリル中のジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセンを添加することを含むところの、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
ジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセンを３ないし５当量にて含むところの、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンが水性ＨＣｌでクエンチすることで単離されるところの、請求項３０または３１記載の方法。
【請求項３３】
加水分解、カルボキシル基の除去および環化反応が単離されることなく連続して行われるところの、請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、約２０℃ないし約３０℃で最大６０分間、アセトニトリル中のトリフルオロメタンスルホン酸で加水分解に付し、ＤＢＵを添加して、５時間まで還流することを含む、請求項３３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、癌治療に有用な蛋白チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤を調製するための中間体である、３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンの大規模での調製方法に関する。
【０００２】
（従来技術）
３−シアノ−４−キノロンまたは３−カルボアルコキシキノロンを調製するのによく頻繁に使用される合成方法は２通りあり、Ｎ−（２−カルボキシビニル）−アニリン誘導体を分子内フリーデル−クラフツ反応および環状電子閉環反応に付す方法である。フリーデル−クロフツ条件は、電子に富むアニリンでは良好に、置換されていないアニリンでは中程度に、電子の不足しているアニリンではあまりまたは全く機能せず、特に電子不足アニリンを利用する３−シアノ−４−キノロンの大規模生産の場合に有用ではない。アニリンの電子求引基は、優勢でないとすれば、副反応が所望の分子内縮合と競合する点まで芳香環の求核性を減少させる。Ｎ−（２−カルボキシビニル）−アニリン誘導体を環状電子閉環するための熱条件は２４０℃を越える温度を必要とする。３−シアノ−４−キノロンの構築は、ジフェニルエーテル中２６０℃に加熱することで、Ｎ−（２−カルボキシビニル）アニリン誘導体を環状電子閉環反応に付すことにより達成される（米国特許第６,００２,００８号；ＷＯ  ９８／４３９６０）。特に、一のプロセススケールで一定量の物質を製造する場合、いくつかの欠陥が環状電子閉環反応に付随する。典型的には、反応は高い希釈度（６６：１）で行われ、その低処理能力のため、効率的な大規模プロセスが得られない。さらには、高温反応条件の結果として、最終生成物および／または出発物質のいずれかが熱分解することで、最終生成物の純度に妥協を強いることとなる。加えて、高温反応を大規模で安全に行うための装置は高価であり、一般の実験室または工場の装置では利用できない。
【０００３】
環状電子閉環反応による３−シアノ−４−キノロンの生成は上記したすべての問題、特に所望の最終生成物または出発物質の熱分解に苦しんでいる。例えば、７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリルは２４０℃で分解するが、環化に必要な最低温度は２５６℃である。
このように、当該分野において、熱分解をもたらす、高温での環化に伴う問題を処理する、好ましくは解決する方法に対する要求がある。
以下の実験による詳細な記載は、発明の理解を助けるために記載されるものであり、特許請求の範囲に記載の発明を限定することを意図とするものではなく、そのように解釈されるものでもない。
【０００４】
（発明の開示）
本発明は、３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンの製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006522810.tif 000003
（Ｉ）
［式中、ＲおよびＲ１はアルキルを意味する］
で示される置換されたアントラニル酸エステルを、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（ＩＩ）：
【化２】
2006522810.tif 000004
（ＩＩ）
で示される化合物を得、
【０００５】
ｂ）工程ａ）の化合物をシアノ酢酸ｔ−ブチルと縮合させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006522810.tif 000005
（ＩＩＩ）
で示される化合物を得、
【０００６】
ｃ）工程ｂ）の化合物を加水分解して、式（ＩＶ）：
【化４】
2006522810.tif 000006
（ＩＶ）
で示される化合物を得、
【０００７】
ｄ）工程ｃ）の化合物をカルボキシル基除去の操作に付して、式（Ｖ）：
【化５】
2006522810.tif 000007
（Ｖ）
で示される化合物とし、
【０００８】
ｅ）塩基の存在下で、工程ｄ）の化合物を環化して式：
【化６】
2006522810.tif 000008
で示される３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンを得ることを含む、方法を提供する。
【０００９】
本明細書中で使用する場合、アルキルなる語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、より好ましくはＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、最も好ましくはＭｅまたはＥｔを意味する。ＲおよびＲ１は同一または異なっていてもよい。本発明は該化合物のすべての互変異性体ならびにその互変異性体の混合物を包含する。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロンを生成するために本明細書に記載される発明は、上記した高温（２５６℃）および低処理能の（６６：１）高希釈の問題点を解決する。これらの反応条件は一般の装置で環化反応を行うことを可能とする。
【００１１】
本発明の工程をスキームにて示す。
【化７】
2006522810.tif 000009
【００１２】
スキームＩにて記載されるように、置換アントラニル酸エステル１（Ｒはアルキル）を、アルコール性溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と、あるいは約１ないし５当量のジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させてＮ,Ｎ−ジメチルアミジン２を得る。好ましい実施形態にて、（ＤＭＦ−ＤＭＡ）の濃度は１ないし２当量である。この反応の好ましい条件は、ｔ−ブタノール中、約５０℃ないし約１２０℃で、好ましくは８０℃の温度で、約１．２当量のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用する。好ましい実施形態において、該反応は、反応混合物を冷却し、生成物を沈殿させ、その沈殿物を濾過により集めることで、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミジン２を簡単に単離することができる。この操作は、さらに精製することなく、次の工程に用いるのに十分な純度のＮ,Ｎ−ジメチルアミジン２を一定收率に近い收率で提供する。さらに好ましい操作において、置換されているアントラニル酸エステル１をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと還流温度（約１１０℃）で反応させ、水で希釈した後、濾過し、その集めた生成物を乾燥させることでＮ,Ｎ−ジメチルアミジン２が単離される。
【００１３】
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミジン２とシアノ酢酸ｔ−ブチルとの縮合反応は、アセトニトリル、酸、トルエンまたはアルコール性溶媒を用いて約２０℃ないし約１１０℃で行われ、Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３が得られる。好ましい実施形態において、縮合はｔ−ブタノールを約２５℃ないし約３５℃で約１．５ないし約２．０当量のシアノ酢酸ｔ−ブチルと一緒に添加することで行われ、それにより高品質の物質（＞９８％の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ領域））が高收率（９０−９９％）で得られる。
【００１４】
Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３の加水分解は、約２０℃ないし約１１０℃で、酸を溶媒中で用いることで、あるいは酢酸を直接溶媒として用いることで達成されうる。好ましい実施形態において、加水分解は、アセトニトリル中、約２０℃ないし約３０℃で、Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３を触媒量のトリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、ＮＭＲにより特徴付けられるＮ−（２−シアノ−２−カルボキシビニル）アントラニル酸エステル４を生成することを含む。Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３は、所望により、ｏ−ジクロロベンゼン（ＯＤＣＢ）中１８０℃に加熱されてｔ−ブチルエステルを除去し、Ｎ−（２−シアノ−２−カルボキシビニル）アントラニル酸エステル４を得てもよい。
【００１５】
Ｎ−（２−シアノ−２−カルボキシビニル）アントラニル酸エステル４のカルボキシル基除去を酸性または塩基性条件下で達成し、Ｎ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５を得てもよい。好ましい実施形態において、アセトニトリル、酢酸、ピリジンおよびジメチルアセトアミドを包含する適当な溶媒中、約８０℃ないし約１４０℃にて、酸は酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸を包含し、塩基はジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン（ＤＢＵ）を包含する。Ｎ−（２−シアノ−２−t−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３のＮ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５へのｏ−ジクロロベンゼン（ＯＤＣＢ）中での熱誘発加水分解がジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含む触媒量の適当な塩基の存在下で行われるとすれば、Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３はＮ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５に直接変換される。好ましい実施形態において、アセトニトリル中、約８０℃でのＤＢＵが使用される。
【００１６】
Ｎ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５の３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６への分子内アニオン性環化（サイクル化）は、溶媒中、約２ないし１３当量の塩基を用いて達成されうる。好ましい実施形態において、塩基として、ＤＢＵ、ＮａＨ、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはｔ−ブトキシカリウム（ＫｏｔＢｕ）が挙げられる。好ましい実施形態において、溶媒としてアセトニトリル、ジフェニルエーテル、ＯＤＣＢ、ＴＨＦ／キシレン混合液、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピオニトリルまたはイソプロパノールが挙げられる。好ましい実施形態において、溶媒：基質の希釈割合は、約６０℃ないし約１４０℃にて約１５ないし約３０：１である。３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６を調製するための好ましい操作は、Ｎ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５を、約８０℃で４ないし５時間、約３ないし５当量のＤＢＵ／アセトニトリルと反応させ、水性ＨＣｌでクエンチするものである。
【００１７】
Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３から３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６を生成するより好ましい方法は、Ｎ−（２−シアノ−２−カルボキシビニル）アントラニル酸エステル４またはＮ−（２−シアノ−ビニル）アントラニル酸エステル５を単離することなく、同じ容器中で連続して加水分解、カルボキシル基除去および分子内環化反応を行うことである。３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６を生成するためのより好ましい方法は、Ｎ−（２−シアノ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）アントラニル酸エステル３を、約２０℃ないし約３０℃で約５ないし６０分間、約０．２ないし約０．３当量のトリフルオロメタンスルホン酸／アセトニトリルで加水分解し、つづいて約３ないし５当量のＤＢＵを添加し、その反応混合物を約４ないし５時間還流することで構成される。３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６は、その反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過で集めることで単離される。その集めた沈殿物を酢酸エチルでトリチュレートし、３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６をベージュ色ないし褐色固体（７０−８０％收率、１Ｈ  ＮＭＲによれば＞９８％）として得る。
【００１８】
本明細書に記載される発明は、高温での環化反応を必要とせず、工程を組み合わせることで３−シアノ−７−アルコキシ−６−ニトロ−４−キノロンを提供するものである。３−シアノ−６−アルコキシ−７−ニトロ−４−キノロン６は良好な全收率（単一の反応器を２回操作してなされた５の変換について７０％、ＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲによれば＞９８％の純度を有する）にて提供される。
【００１９】
本発明のための酸とは、プロトン供与能を有する、あるいは電子対との共有結合の形成能を有する、分子または化学種である。好ましい酸として、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。
本発明のための溶媒とは、抽出剤を含有する最初の液相全体に適用される語をいう。溶媒は一の抽出剤だけを含有してもよく、あるいは抽出剤と希釈剤との複合した均質な混合液であってもよい。好ましい実施形態において、溶媒として、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルアセトアミド、酢酸、ピリジン、ジフェニルエーテル、ＯＤＣＢ、ＴＨＦ／キシレン混合液、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、プロピオニトリルまたはイソプロパノールが挙げられる。
【００２０】
本発明のための塩基とは、プロトンまたは他の種の空軌道と共有結合を形成する能力を有する利用可能な電子対を有する化学種または分子である。好ましい実施形態において、塩基として、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジアゾビシクロ［２．２．３］ウンデセン（ＤＢＵ）、ＮａＨ、ピペリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはカリウムｔ−ブトキシ（ＫＯｔＢｕ）が挙げられる。
本発明のための「アルキル」なる語として、直鎖または分岐鎖のアルキル基、好ましくは炭素数１ないし６のアルキル基が挙げられる。
本発明のさらなる理解を容易にするために、以下の実施例を用いて本発明の方法を説明するが、この実施例は何ら本願発明を限定するものではない。
【００２１】
実施例１
２−［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル
窒素下、オーバーヘッド式攪拌機、冷却器および熱電対を備えた、３Ｌの丸底フラスコに２−アミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（８０ｇ、３３３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５００ｍＬ）を充填する。反応混合物を還流温度（１００℃）にまで加熱した。粘性のスラリーが均質になれば、反応は完了しており、その反応混合物を２５ないし３０℃に冷却する。その反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、得られた懸濁液を濾過する。濾過ケーキを水（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０ｍｍＨｇ）５５℃で乾燥させ、標記化合物を灰白色固体として得る（８９．６ｇ、９１％收率、ＮＭＲ積分によれば＞９０％純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２２】
実施例２
２−シアノ−３−（５’−エトキシ−２’−メトキシカルボニル−４’−ニトロフェニル）アミノ−２−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下、オーバーヘッド式攪拌機、冷却器および熱電対を備えた、３Ｌの丸底フラスコに、２−［［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ］−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸、メチルエステル（６８ｇ、２３０ミリモル）、ｔ−ブタノール（５００ｍＬ）を、つづいてシアノ酢酸ｔ−ブチル（６５ｇ、４６０ミリモル）を充填する。反応混合物を還流温度にまで加熱する。４時間後、反応物を室温にまで冷却し、懸濁液を濾過する。濾過ケーキをヘプタン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０ｍｍＨｇ）４０℃で乾燥させて標記化合物をベージュ色固体として得る（８３ｇ、９１％收率、ＮＭＲによれば＞９８％の純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:１２．７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２３】
実施例３
２−シアノ−３−（５’−エトキシ−２’−メトキシカルボニル−４’−ニトロフェニル）アミノ−２−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル
窒素下、オーバーヘッド式攪拌機、冷却器および熱電対を備えた、３Ｌの丸底フラスコに、２−アミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（１００ｇ、０．４１６モル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５９．５ｇ、０．４９９モル）およびｔ−ブタノール（８００ｍＬ）を充填する。反応混合物を還流温度に１．５時間加熱する。反応混合物を２２ないし３５℃に冷却し、シアノ酢酸ｔ−ブチル（１１７ｇ、０．８３２モル）を添加する。反応混合物を２０ないし３０℃で２時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過で集め、ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、ついで減圧下（５０ｍｍＨｇ）４５℃で一夜、質量が一定になるまで乾燥させて標記化合物を灰白色固体として得る（１６２．９ｇ、９５％收率、ＨＰＬＣによれば＞９５％の純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:１２．７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２４】
実施例４
Ｎ−（２−シアノビニル）−２−アミノ−４−エトキシ−５−ニトロ安息香酸
窒素下、攪拌棒、冷却器および熱電対を備えた、５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−２−シアノ−３−（５’−エトキシ−２’−メトキシカルボニル−４’−ニトロフェニル）アミノ−２−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２０ｇ、５１．１ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．７２ミリモル）およびｏ−ジクロロベンゼン（２００ｍＬ）を充填する。反応物を還流温度（１８０℃）にまで加熱する。７．５時間後、薄層クロマトグラフィーにより明らかにされるように、反応が完了した。反応物を室温にまで冷却し、ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、粗生成物を沈殿させる。固体を濾過により単離し、標記化合物をベージュ色粉末として得る（１１．７ｇ、６５：３５の立体異性体で收率７９％、ＮＭＲによれば９４％の純度）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:１１．１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．６５Ｈ）、１０．６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．３５Ｈ）、８．４７（ｓ，０．６５Ｈ）、８．３７（ｓ，０．３５Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、１２．９Ｈｚ，０．３５Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７、８．５Ｈｚ，０．６５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，０．３５Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６５Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，１．９５Ｈ）、３．８８（ｓ，１．０５Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００２５】
実施例５
７−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−ニトロキノリン−３−カルボニトリル
オーバーヘッド式攪拌機、冷却器および熱電対を備えた、１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−２−シアノ−３−（５’−エトキシ−２’−メトキシカルボニル−４’−ニトロフェニル）アミノ−２−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、６．３ミリモル）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を充填する。トリフルオロメタンスルホン酸（０．１２ｍＬ、０．２１ミリモル）を異種反応溶媒に添加する。ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により明らかにされるように出発物質がなくなれば、ＤＢＵ（４．０ｍＬ、４．２５ミリモル）を該反応混合物に添加する。ついで、該反応物を加熱還流し、完了についてモニター観察する（ＨＰＬＣ−フェノメネックス（Phenomenex）３ミクロン  フェニル−ヘキシルカラム（１５０ｘ４．６ｍｍ））。ついで、反応物を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、水（４００ｍＬ）で希釈する。室温で１５分間攪拌した後、懸濁液を濾過し、集めた固体を風乾させる。その集めた固体を室温で酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁させて、再び濾過して風乾させる。この操作により、ＮＭＲ積分によれば＞９５％の純度である、１．１５ｇ（７０％）の標記化合物をベージュ色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）:１２．９（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【国際調査報告】
2006522810.tif 000017
2006522810.tif 000018