(57)【要約】【課題】なし【解決手段】遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法であって、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである：【化２６】2006518360.tif 000028（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。また、本発明は、前記方法に従って製造されたイマチニブに関するものである。
2006518360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記製造方法：
【化１】
2006518360.tif 000016
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項２】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態のイマチニブの製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記製造方法：
【化２】
2006518360.tif 000017
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項６】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ジグリムジオキサン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
さらにイマチニブ酸付加塩を生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、酸で処理する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
メシル酸イマチニブを生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
イマチニブ遊離塩基の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、かつ、さらに、該得られるイマチニブヒドロハライド塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む、前記製造方法：
【化３】
2006518360.tif 000018
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項１３】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
イマチニブ遊離塩基の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩を生産するものであり、かつ、さらに、該得られるイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む、前記製造方法：
【化４】
2006518360.tif 000019
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項１７】
イマチニブ遊離塩基を生産するように、該製造されたイマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理することを含む、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
イマチニブ酸付加塩の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなる酸付加塩に変換する、前記製造方法：
【化５】
2006518360.tif 000020
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項１９】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
イマチニブ酸付加塩の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなるイマチニブ酸付加塩に変換する、前記製造方法：
【化６】
2006518360.tif 000021
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項２３】
イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理し、かつ次に、イマチニブ遊離塩基を、酸で処理することを含む、請求項１８〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
メシル酸イマチニブを生産するように、イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
さらに、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造することを含み：
【化７】
2006518360.tif 000022
該プロセスは、化学的還元剤の存在下で行われる、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
該化学的還元剤が、金属、又は金属塩を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩化第一スズ、及び塩酸塩の酸の存在下で行われる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
下記スキームにより図解される方法であって、
【化８】
2006518360.tif 000023
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記方法。
【請求項２９】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
下記スキームにより図解される方法であって、
【化９】
2006518360.tif 000024
（式中、nは、1、2、又は3である。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩を生産するものである、前記方法。
【請求項３３】
無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩：
【化１０】
2006518360.tif 000025
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項３４】
無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩：
【化１１】
2006518360.tif 000026
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項３５】
イマチニブ三塩酸塩一水和物。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、イマチニブ酸付加塩。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩：
【化１２】
2006518360.tif 000027
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項３８】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、イマチニブ三塩酸塩一水和物。
【請求項３９】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、メシル酸イマチニブ。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、イマチニブ遊離塩基。
【請求項４１】
医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤とともに、有効量の、請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブを含む、医薬として許容し得る組成物。
【請求項４２】
請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブと、さらに、腫瘍疾患の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用される、抗腫瘍剤とを含む製品。
【請求項４３】
抗悪性腫瘍薬の投与により、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための薬剤の製造に使用される、請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブ。
【請求項４４】
特に腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療する方法であって、有効量の、請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブを、該患者に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブ（imatinib）の製造方法、及び本発明の方法により製造された前記イマチニブ遊離塩基、及びイマチニブ酸付加塩に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イマチニブとは、国際的一般名N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンのことである。
欧州特許第0564409号には、イマチニブの製造方法、及びその用途、特に、抗癌剤としての用途が記載されている。特に、実施例21には、イマチニブ遊離塩基の製造方法が記載されている。欧州特許第0564409号中に、イマチニブ塩の特異的製造方法の記載はない。
メシル酸イマチニブの合成は、国際公開公報WO99/03854に記載されている。WO99/03854には、イマチニブ遊離塩基から、メシル酸イマチニブを製造する方法が記載されており、該後者の製造方法は、上記の欧州特許第0564409号に引用されている。
【０００３】
欧州特許第0564409号における、先行技術のイマチニブ合成法は、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンを還元して、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造し、続いて、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドと、アミド化することを含む。欧州特許第0564409号に記載された、該先行技術の方法において、通常、該還元反応は、パラジウム触媒存在下、水素化条件下で行われる。該縮合は、ピリジン、又はトリエチルアミン等のような、塩基の存在下で行われる。通常、式(IIIa)のベンゾイルクロリドは、二塩酸塩として得られ、かつ、そのもの自体が、該アミド化段階に使用され、かつ、さらに、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の該ベンゾイルクロリドとの反応の間に、当量の塩酸を放出する。従って、当業者は、該反応中に放出される該酸に対するスカベンジャーとして、塩基を使用し、かつ式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと反応させる前に、式(IIIa)の該ベンゾイルクロリドを中和させることを予測するであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、不十分である、上述の先行技術に記載された前記反応を見い出した。該水素化による還元は、大量の溶媒を伴い、長い時間を要し、かつ低収率(40〜45%)である。また、該縮合反応は遅く、望ましくない副生成物を生じ、かつ時間のかかるワークアップ手順を伴う。該最終段階において、ピリジンのような溶媒の使用は、該最終生成物から、その微量残渣を除去することが困難であるため、望ましくないことがわかった。該方法において、不純物除去に必須となる、追加の精製段階のために、該生成物の収量が、少なくなることがわかった。
【０００５】
本発明者らは、驚くべきほど簡単なイマチニブ製造方法を見つけた。該方法は、式(IV）の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンへの、改良された還元段階、及び式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)のベンゾイルハライドとの、改良されたアミド化段階を提供し、該製造方法は、該先行技術の方法に関連する問題を克服している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II）のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III）の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ塩酸塩である。）を生産するものである：
【０００７】
【化１３】
2006518360.tif 000003
【０００８】
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである（特に、ブロモ、又はクロロであり、とりわけクロロである。）。）。本発明に従って製造された、式(I)の特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
従って、本発明の好ましい実施態様において、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものである：
【０００９】
【化１４】
2006518360.tif 000004
【００１０】
（式中、nは、1、2、又は3である。）。本発明に従って製造された式(Ia)の特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
また、本発明は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を提供する：
【００１１】
【化１５】
2006518360.tif 000005
【００１２】
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。ここで、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩は、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である。
特に、本発明は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を提供する：
【００１３】
【化１６】
2006518360.tif 000006
【００１４】
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
本発明に従って製造された、特定のイマチニブ塩酸塩は、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。
また、本発明は、実質的に上述した方法により得られた、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を提供する：
【００１５】
【化１７】
2006518360.tif 000007
【００１６】
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。ここで、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩は、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である。
特に、本発明は、実質的に上述した方法により得られた、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩（特に、イマチニブ三塩酸塩一水和物）を提供する：
【００１７】
【化１８】
2006518360.tif 000008
【００１８】
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
実質的に上述した、適切な式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩、とりわけ、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基、又は実質的に、より詳しく上述したメシル酸イマチニブのような、さらなる酸付加塩の製造における、中間体として使用することができる。
【００１９】
"不活性有機溶媒"は、本発明の方法の反応条件下、該反応物質、又は生成物と、全く反応しない有機溶媒を意味する。本発明の方法に使用される、適切な不活性有機溶媒を、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ジグリムジオキサン、テトラヒドロフラン、及び技術的に公知である、他の不活性有機溶媒からなる群から選択することができる。特に、本発明の上記方法に使用される適切な不活性有機溶媒は、ジメチルホルムアミドである。
【００２０】
上記方法の段階は、先行技術に示された、該反応のスカベンジャー塩基を使用せず、温和な条件下で行われる。これにより、該反応において、副生成物がほとんどないことが、上記から理解されるであろう。上記方法の段階のワークアップは、とても容易であり、かつ該生成物は、式(I)のヒドロハライド塩として、該反応物から濾過される。ヒドロハライド塩としてのイマチニブの単離は、該生成物の精製方法である。さらに、上記方法は、大スケール製造に適しており、かつ操作が簡潔である。
【００２１】
本発明を用いて、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基に変換する場合、イマチニブ遊離塩基を生産するように、適切な式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩を、適切な塩基で処理することができる。さらに、本発明の方法は、上述の製造されたイマチニブ遊離塩基を、適当量の酸で適切に処理することにより、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩、特に式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、さらなる酸付加塩に変換することができる。好ましくは、本発明の方法により、メシル酸イマチニブを生産するように、メタンスルホン酸を使用する。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、イマチニブ遊離塩基の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩であり、通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。）を生産するものであり、かつ、さらに、該得られる式(I)のイマチニブヒドロハライド塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む：
【００２３】
【化１９】
2006518360.tif 000009
【００２４】
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである（特に、ブロモ、又はクロロであり、とりわけクロロである。）。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩を、適切な塩基で処理することを含む。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、イマチニブ遊離塩基の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩（通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物）である、イマチニブヒドロハライド塩を生産することを含み、かつ、さらに、該得られる式(Ia)のイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む：
【００２６】
【化２０】
2006518360.tif 000010
【００２７】
（式中、nは、1、2、又は3である。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、式(Ia)の該イマチニブ塩酸塩を、適切な塩基で処理することを含む。
従って、実質的に上述した本発明の方法により得られた、本発明のイマチニブ遊離塩基を提供する。
また、本発明は、イマチニブ酸付加塩の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩であり、通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物である。）を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなる酸付加塩に変換する：
【００２８】
【化２１】
2006518360.tif 000011
【００２９】
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである（特に、ブロモ、又はクロロであり、とりわけクロロである。）。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)の該イマチニブヒドロハライド塩（特に、臭化水素酸塩、又は塩酸塩であり、とりわけ、塩酸塩である。）を、適切な塩基で処理し、かつ次に、さらなるイマチニブ酸付加塩（通常、メシル酸イマチニブ）を生産するように、イマチニブ遊離塩基を、さらなる酸（通常、メタンスルホン酸）で処理することを含む。
【００３０】
好ましくは、本発明は、イマチニブ酸付加塩の製造方法を提供し、該方法は、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩（通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物）である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなるイマチニブ酸付加塩に変換する：
【００３１】
【化２２】
2006518360.tif 000012
【００３２】
（式中、nは、1、2、又は3である。）。通常、該変換は、実質的に上述したイマチニブ遊離塩基を生産するように、式(Ia)の該イマチニブ塩酸塩を、適切な塩基で処理し、かつ次に、さらなるイマチニブ酸付加塩（通常、メシル酸イマチニブ）を生産するように、イマチニブ遊離塩基を、さらなる酸（通常、メタンスルホン酸）で処理することを含む。
【００３３】
さらに、本発明は、実質的に上述した本発明の方法により製造された、イマチニブ酸付加塩を提供する。本発明により提供された該酸付加塩は、実質的に上述した無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩（通常、イマチニブ三塩酸塩一水和物）、又は実質的に再び上述したイマチニブ遊離塩基を介して、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩から適切に得られた、メシル酸イマチニブであり得る。
【００３４】
さらに、好ましい本発明の方法は、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造することを含み：
【００３５】
【化２３】
2006518360.tif 000013
【００３６】
該プロセスは、適切な酸性溶媒中、化学的還元剤の存在下で行われる。特に、該化学的還元剤は、金属、又は金属塩を含み、かつ特に好ましくは、本発明の方法は、塩化第一スズ、及び塩酸塩の酸の存在下で行われる。
本発明の方法は、水素化を使用せず、好ましくは、塩化第一スズを用いる、化学的還元方法が使用される。その結果、収率が改善され（65〜70%）、使用する溶媒量が少なくなり、かつ純度が改善される。
本発明の方法を、適切に下記のように図解することができる。
【００３７】
【化２４】
2006518360.tif 000014
【００３８】
（式中のn、及びHalは、実質的に上述した。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、実質的に上述した該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである。
本発明の好ましい、前記方法は、次のようであり得る。
【００３９】
【化２５】
2006518360.tif 000015
【００４０】
（式中のnは、実質的に上述した。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2- メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、実質的に上述した該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩を生産するものである。
【００４１】
本発明の、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブは、特に、先行技術文献W099/03854に詳細に記載されている、抗悪性腫瘍薬としての用途に適している。従って、本発明は、医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤とともに、有効量の、実質的に上述したイマチニブを含む、医薬として許容し得る組成物を提供する。
【００４２】
ここで使用される該用語"有効量"は、疾患状態、特に腫瘍疾患を抑制し、改善し、又は除去することができる、抗悪性腫瘍薬が示す量に対する、イマチニブの量を意味する。通常、イマチニブは、抗増殖性、及び特に腫瘍阻害効果を示すように、使用される。
"医薬として許容し得る組成物"は、該キャリア、希釈剤、又は賦形剤が、イマチニブに適合し、かつその受領者に有害性のないものである。本発明の適切な医薬として許容し得る組成物を、局所、例えば経口、又は直腸のような腸内、又は非経口投与に適したものとすることができ、かつ固体、又は液体であってもよい。特に、アジュバント、又は希釈剤とともに、実質的に上述したイマチニブを含む錠剤、又はゼラチンカプセルを、経口投与用として使用することができる。また、実質的に上述したイマチニブを、注射用溶媒に溶かし、本発明に従って、注射用溶液を調製することができ、かつ技術的に従来使用されている適切な添加剤を、添加してもよい。
【００４３】
また、他の抗腫瘍剤を用いる癌治療において、メシル酸イマチニブが、多剤耐性の進行を抑制し、又は他の抗腫瘍剤に対する、事前の耐性を無効にし得ることは、国際公開公報W099/03854から公知である。従って、また、本発明は、実質的に上述した、該遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブと、腫瘍疾患の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用される、さらなる抗腫瘍剤とを含む製品を提供する。
【００４４】
さらに、本発明は、抗悪性腫瘍薬の投与により、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態の治療のための薬剤の製造に使用される、実質的に上述した、遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブを提供する。
また、本発明は、特に腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療する方法を提供し、該方法は、有効量の、実質的に上述したイマチニブを、該患者に投与することを含む。特に、本発明の前記方法は、神経膠腫、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、大腸腫瘍、及び肺腫瘍のような、特に小細胞肺癌、及び乳房腫瘍、又は他の婦人科の腫瘍のような、腫瘍を治療するために、イマチニブを使用することを含み得る。種、年齢、個人の状態、投与形態、及び問題となる臨床像に依存する、有効投与量、例えば1日約1〜2500mg、一般的に1〜1000mg、さらに一般的に5〜500mgの投与量を、投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明は、下記中間体の項、及び実施例を参照することにより、さらに明らかとなるであろう。これらは、決して、本発明の範囲を制限するものではない。
【００４６】
（中間体）
（(2-メチル-5-アミノフェニル)-6-(ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの製造）
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-(ピリジン-3-yl-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-yl)-アミン（25gms）を、テトラヒドロフラン（250ml）に溶解した。これに、塩化第一スズ(90gms)を加え、かつ4時間、60℃に加熱した。該反応液を冷やし、かつ濾過した。該固体を、水に溶かし、塩基性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮し、該タイトル化合物を、黄色固体として生成した。
【００４７】
（(2-メチル-5-アミノフェニル)-6-(ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの製造）
(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-(ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミン(25gms）を、水(200ml)、及び濃塩酸(200ml)中に懸濁した。これに、塩化第一スズ(75gms)を加え、かつ2時間、50℃に加熱した。該反応液を冷やし、かつ水酸化ナトリウムで中和した。該固体を、濾過した。該固体を、酢酸エチルで抽出した。該有機層を濃縮し、該タイトル化合物を、黄色固体として生成した。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
（N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン塩酸塩(イマチニブ三塩酸塩一水和物）の製造）
N-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン5.0gを、ジメチルホルムアミド(25ml)中に懸濁した。これに、撹拌下、4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリド二塩酸塩(7.5gms)を加えた。該反応混合液を、窒素雰囲気下で、15時間、70℃に加熱した。該反応終了後、該反応混合液を20℃に冷やし、2時間撹拌し、かつ濾過した。該得られた生成物を、減圧下、60℃で6時間乾燥させ、該タイトル化合物(6gms)を、淡黄色固体として生成した。
【００４９】
（実施例２）
（N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン遊離塩基(イマチニブ遊離塩基)）
実施例１で製造したN-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン三塩酸塩(25gms)を、水100ml中に溶解し、木炭で処理し、かつ濾過した。該透明濾液のpHを、アンモニア水（aq ammonia)で、約10に調節した。該沈殿固体を濾過し、かつ減圧下で乾燥し、該タイトル化合物を生成した。
【００５０】
（実施例３）
（N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンメシラート(メシル酸イマチニブ))
N-{5-[4-(4-メチルピペラジンメチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミン遊離塩基(50gms)を、イソプロパノール(500ml)に懸濁した。メタンスルホン酸(9.85gms)を加え、かつ該反応混合液を、2時間、還流した。該反応混合液を、体積約100mlに濃縮し、冷やし、かつ該生成物から、該タイトル化合物を、該メシル酸塩として単離した(55gms)。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月18日(2005.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態であるイマチニブの製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記製造方法：
【化１】
2006518360.tif 000029
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項２】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
遊離塩基、又は酸付加塩、いずれかの形態のイマチニブの製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記製造方法：
【化２】
2006518360.tif 000030
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項６】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、スルホラン、ジグリムジオキサン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記不活性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理する、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
さらにイマチニブ酸付加塩を生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、酸で処理する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
メシル酸イマチニブを生産するように、前記イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
イマチニブ遊離塩基の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、かつ、さらに、該得られるイマチニブヒドロハライド塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む、前記製造方法：
【化３】
2006518360.tif 000031
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項１３】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
イマチニブ遊離塩基の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩を生産するものであり、かつ、さらに、該得られるイマチニブ塩酸塩を、イマチニブ遊離塩基に変換することを含む、前記製造方法：
【化４】
2006518360.tif 000032
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項１７】
イマチニブ遊離塩基を生産するように、該製造されたイマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理することを含む、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
イマチニブ酸付加塩の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなる酸付加塩に変換する、前記製造方法：
【化５】
2006518360.tif 000033
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項１９】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
イマチニブ酸付加塩の製造方法であって、不活性有機溶媒の存在下、式（II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式（IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとを反応させることを含み、該反応は、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩である、イマチニブヒドロハライド塩を生産するものであり、さらに、該塩を、さらなるイマチニブ酸付加塩に変換する、前記製造方法：
【化６】
2006518360.tif 000034
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項２３】
イマチニブ遊離塩基を生産するように、該イマチニブヒドロハライド塩を、塩基で処理し、かつ次に、イマチニブ遊離塩基を、酸で処理することを含む、請求項１８〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
メシル酸イマチニブを生産するように、イマチニブ遊離塩基を、メタンスルホン酸で処理することを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
さらに、式（IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンから、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを製造することを含み：
【化７】
2006518360.tif 000035
該プロセスは、化学的還元剤の存在下で行われる、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
該化学的還元剤が、金属、又は金属塩を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩化第一スズ、及び塩酸塩の酸の存在下で行われる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
下記スキームにより図解される方法であって、
【化８】
2006518360.tif 000036
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(III)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルハライドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（I）のイマチニブヒドロハライド塩を生産するものである、前記方法。
【請求項２９】
Halが、ブロモ、又はクロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ臭化水素酸塩、又は塩酸塩である、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Halが、クロロであり、これにより、該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ塩酸塩である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
該製造されるイマチニブヒドロハライド塩が、イマチニブ三塩酸塩一水和物である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
下記スキームにより図解される方法であって、
【化９】
2006518360.tif 000037
（式中、nは、1、2、又は3である。）：
化学的還元剤の存在下、式(IV)の(2-メチル-5-ニトロフェニル)-6-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミンの還元により、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンを生産し、かつ不活性有機溶媒の存在下、式(II)のN-(2-メチル-5-アミノフェニル-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジンアミンと、式(IIIa)の4-(4-メチル-ピペラジノメチル)ベンゾイルクロリドとの反応を行い、該反応は、任意に、要望どおり、該遊離塩基、又はさらなる酸付加塩に、さらに変換することができる、無水、又は水和、いずれかの形態である、式（Ia）のイマチニブ塩酸塩を生産するものである、前記方法。
【請求項３３】
無水、又は水和、いずれかの形態である、式(I)のイマチニブヒドロハライド塩：
【化１０】
2006518360.tif 000038
（式中、nは、1、2、又は3であり、かつHalは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。）。
【請求項３４】
無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩：
【化１１】
2006518360.tif 000039
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項３５】
イマチニブ三塩酸塩一水和物。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、イマチニブ酸付加塩。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、無水、又は水和、いずれかの形態である、式(Ia)のイマチニブ塩酸塩：
【化１２】
2006518360.tif 000040
（式中、nは、1、2、又は3である。）。
【請求項３８】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、イマチニブ三塩酸塩一水和物。
【請求項３９】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、メシル酸イマチニブ。
【請求項４０】
請求項１〜３２のいずれか１項記載の方法により製造された、イマチニブ遊離塩基。
【請求項４１】
医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、又は賦形剤とともに、有効量の、請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブを含む、医薬として許容し得る組成物。
【請求項４２】
請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブと、さらに、腫瘍疾患の治療において、同時に、別々に、又は連続的に使用される、抗腫瘍剤とを含む製品。
【請求項４３】
抗悪性腫瘍薬の投与により、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療するための薬剤の製造に使用される、請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブ。
【請求項４４】
特に腫瘍疾患において、その治療が必要な動物患者に、抗悪性腫瘍薬を投与することにより、抑制され、改善され、又は除去される疾患状態を治療する方法であって、有効量の、請求項３３〜４０のいずれか１項記載のイマチニブを、該患者に投与することを含む、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【化１３】
2006518360.tif 000041
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【化１４】
2006518360.tif 000042
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
【化１５】
2006518360.tif 000043
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化１６】
2006518360.tif 000044
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【化１７】
2006518360.tif 000045
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【化１８】
2006518360.tif 000046
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【化１９】
2006518360.tif 000047
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
【化２０】
2006518360.tif 000048
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【化２１】
2006518360.tif 000049
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【化２２】
2006518360.tif 000050
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
【化２３】
2006518360.tif 000051
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
【化２４】
2006518360.tif 000052
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
【化２５】
2006518360.tif 000053
【国際調査報告】
2006518360.tif 000054
2006518360.tif 000055
2006518360.tif 000056