(57)【要約】本発明は、液体ビヒクル中に(a)抗感染症薬；(b)ステロイド性抗炎症薬；(c)包接錯体を形成する能力がある錯化剤；および(d)他の医薬的に許容しうる賦形剤を含む透明で安定な眼科用組成物であって、該組成物が他のどのような錯形成強化ポリマーも含まず、かつ室温で１年間保管する場合に保管期間中に該組成物が決して沈澱を形成しない組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体ビヒクル中に(a)抗感染症薬；(b)ステロイド性抗炎症薬；(c)包接錯体を形成する能力がある錯化剤；および(d)他の医薬的に許容しうる賦形剤を含む透明で安定な眼科用組成物であって、該組成物が他のどのような錯形成強化ポリマーも含まず、かつ室温で１年間保管する場合に保管期間中に該組成物が決して沈澱を形成しない組成物。
【請求項２】
抗感染症薬が、キノロン誘導体またはアミノグリコシド誘導体である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
キノロン誘導体が、シプロフロキサシンおよびその医薬的に許容しうる塩である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ステロイド性抗炎症薬が、コルチコステロイドである請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
コルチコステロイドが、デキサメタゾンである請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
抗感染症薬が、約0.1〜約30% w/vの量で存在し、ステロイド性抗炎症薬が、約0.05% w/v〜約15% w/vの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
シプロフロキサシン塩酸塩が、約0.1% w/v〜約1.5% w/vの量で存在する請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
デキサメタゾンが、約0.01% w/v〜約10% w/vの量で存在する請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
錯化剤が、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリンなど、およびそれらの混合物から選ばれるβ-シクロデキストリンエーテルまたはポリエーテルである請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
使用するβ-シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを約0.05% w/v〜約15.0% w/vの量で用いる請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを約1.0% w/v〜約10.0% w/vの量で用いる請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを約1.5% w/v〜約5.5% w/vの量で用いる請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
さらに保存剤を約0.002 % w/v〜約0.5 % w/vの量で含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
保存剤が、塩化ベンザルコニウムである請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
さらにオスモジェントとしてマンニトールを用いる請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
さらにキレート剤を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
キレート剤が、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウムおよびエデト酸三ナトリウムなどのエデト酸塩、リンゴ酸など、およびそれらの混合物を含むグループから選ばれる請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
水溶液のpHが、6.5以下である請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
実質的に本明細書に記載され、実施例によって説明される請求項１〜１９に記載の透明で安定な眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗感染症薬および抗炎症薬を含む安定な眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコステロイドなどの抗感染症薬および抗炎症薬を含む製剤は、眼、耳、鼻または皮膚への局所適用に有用である。コルチコステロイドは、水に不溶であり、したがって、一般に、懸濁形態で入手可能であるか、または製剤に用いる場合、油もしくは溶媒に溶解される。しかし、眼科用途については、油または溶媒の使用を避け、主として水相中の抗感染症薬およびコルチコステロイドの透明な溶液を提供するのが望ましく、懸濁液形態の製剤は、眼に不快感を引き起こし、安定な懸濁液組成物を製剤するために多くのさらなる賦形剤を加えることが必要となり、このこともまた、眼への刺激を引き起こし可能性がある。したがって、透明な溶液組成物が、眼に投与するための最も好ましい製剤である。
【０００３】
眼科治療のための抗感染症薬と抗炎症薬の併用療法の大部分は、懸濁液形態で市販されている。たとえば、トブラマイシン（アミノグルコシド誘導体）およびデキサメタゾン（コルチコステロイド）は、懸濁液形態での局所的眼科用途のための抗生物質およびステロイド併用剤として入手可能であり、シプロフロキサシン（広範囲の抗菌薬）は、インドでは、懸濁液形態で眼感染症および炎症の治療のために、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドとの併用剤で市販されている。デキサメタゾンは、水への溶解度が非常に小さく、したがって、一般に、懸濁形態で製剤化される。相対的に高いpH値で溶液として調製することもできるが、眼科治療用の併用療法として製剤する場合、もし、シプロフロキサシンHClの溶液をこの溶液と混合するならば、シプロフロキサシンの沈澱が起こり、溶液は濁ったものとなる。安定な眼科用溶液組成物は、市販の懸濁液製剤と比べて、患者のコンプライアンスおよび許容性が良好なことが予想される。したがって、本発明の目的は、抗感染症薬と抗炎症ステロイドを組み合わせた透明で安定な眼科用溶液組成物を提供することである。
【０００４】
Bayer（Germany）に譲渡された米国特許No．4,844,902は、約0.01〜30重量%の抗菌活性化合物、0.01〜10重量%のコルチコステロイドおよび担体を含む局所適用製剤をクレームする。この発明は、火傷などの皮膚の感染症、疾患および傷害の治療または予防のための局所適用製剤に関する。この局所製剤には、有効化合物を含む液剤、スプレー剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏、クリーム剤、散剤、散布スプレー剤、ペースト剤、懸濁液剤、乳液剤、泡状剤およびスティック剤が含まれる。この特許に例示された溶液組成物は、は、眼科用途には容認できない溶媒を使用するので、眼科用組成物ではない。
【０００５】
Alcon laboratoriesに譲渡されたPCT出願WO 90/01933は、眼への局所デリバリーのための抗生／抗炎症眼科用組成物をクレームする。この特許は、シプロフロキサシンなどのキノロン抗生物質およびリメキソロン、デキサメタゾン、フルオロメトロンなどのステロイドを含む局所眼科デリバリーのための医薬組成物を開示する。例示された組成物は、眼科用途のための懸濁液組成物および軟膏であり、したがって、この特許は、本発明が提供する抗生物質およびコルチコステロイドを含む透明で安定な眼科用溶液組成物を開示しない。
【０００６】
Alcon Universal Ltd.に譲渡された米国特許No．6,359,016は、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む局所懸濁液製剤に関する。特に、この発明は、グリセロールまたはマンニトールなどの非イオン性等張化剤を含まないシプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む安定な懸濁液製剤に関する。したがっって、この特許は、眼への投与のための最も好ましい組成物である、抗菌薬と抗炎症薬の併用のための透明で安定な溶液組成物を開発する手段を提供しない。
【０００７】
Alcon Universal Ltd.に譲渡された米国特許出願No．20010049366は、抗生物質、コルチコステロイドおよび可溶化剤を含む局所溶液製剤に関し、a)0.01-1%(w/v)のコルチコステロイド；b)0.1-1.5%(w/v)の抗生物質；c)コルチコステロイドを可溶化するのに十分な量のビタミンEトコフェロール誘導体；d)組成物に約250-350 mOsmの等張性を生じさせるのに十分な量の等張化剤；およびe)緩衝剤を含む、眼、耳、鼻または皮膚への適用を目的とする局所投与可能な溶液組成物をクレームする。したがって、この特許された発明の製剤中の可溶化剤は、ビタミンEトコフェロールであり、この特許は、コルチコステロイドを可溶化するためにシクロデキストリンを用いる製剤を提供しない。
【０００８】
PCT出願WO 02/39993は、特に、(i)キノロン誘導体、アミノグルコシド誘導体およびそれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる抗感染症薬；(ii)コルチコステロイドである抗炎症薬；(iii)錯形成強化ポリマー；(iv)包接現象を示す可溶化剤；(v)適当な担体系の範囲内の医薬的に許容しうる賦形剤；を含む併用剤である医薬品をクレームする。この発明は、包接現象を示す可溶化剤としてβ-シクロデキストリンを加え、錯形成強化ポリマーとしてポリビニルアルコールを加える、デキサメタゾンおよびシプロフロキサシン点眼液製剤を例示する。このように、この特許は、錯形成強化ポリマーの存在下での包接錯体形成可溶化剤を使用する、抗感染症薬および抗炎症薬である溶液の調製品を教示する。しかし、錯形成強化ポリマーの使用は、実際上溶液中の錯形成しない薬物の量を低下させる。遊離の錯形成していない形態において利用可能な薬物の量が多いのが望ましい。
【本発明の目的】
【０００９】
本発明の目的は、以下のとおりである：
1）抗感染症薬および抗炎症薬を含む眼科用組成物を提供すること。
2）液体ビヒクルおよび医薬的に許容しうる賦形剤中に抗感染症薬および抗炎症薬を含む眼科用組成物を提供すること。
3）透明で安定な、抗感染症薬および抗炎症薬を含む前記溶液組成物を提供すること。
4）化学的分解に対して安定であり、保管期間中に沈澱が観察されない前記溶液組成物を提供すること。
5）包接錯体を形成する能力がある錯化剤の添加によってコルチコステロイドが可溶化される前記溶液組成物を提供すること。
6）特に、他のいずれかの錯形成強化ポリマーをさらに加えることなく、包接錯体を形成する能力がある錯化剤としてシクロデキストリンを用いる前記溶液組成物を提供すること。
7）眼に局所投与される場合、刺激／不快感を引き起こさない、抗感染症薬およびステロイド性抗炎症薬を含む透明で安定な水溶液組成物を提供すること。
8）患者のコンプライアンスおよび許容性の程度の大きい前記眼科用溶液組成物を提供すること。
9）作用部位における有効成分の有効性が高い抗感染症薬および抗炎症薬の組み合わせを含む水溶液組成物を提供すること。
10）デキサメタゾンなどのステロイド性抗炎症薬と組み合わせてシプロフロキサシン塩酸塩などの抗感染症薬を含む眼科用溶液組成物を提供すること。
11）βシクロデキストリンなどの錯化剤および他の医薬的に許容しうる賦形剤を含む、pHが6.5以下の、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む透明で安定な水溶液組成物を提供すること。
【発明の要約】
【００１０】
したがって、本発明は、(a)抗感染症薬；(b)抗炎症薬；および(c)包接錯体を形成する能力がある錯化剤を含む透明で安定な眼科用組成物を提供する。
さらに詳しくは、本発明は、液体ビヒクル中に(a)抗感染症薬；(b)ステロイド性抗炎症薬；(c)包接錯体を形成する能力がある錯化剤；および(d)他の医薬的に許容しうる賦形剤を含む透明で安定な眼科用組成物であって、該組成物が他のどのような錯形成強化ポリマーも含まず、かつ室温で１年間保管する場合に保管期間中に該組成物が決して沈澱を形成しない組成物を提供する。
本発明の抗感染症薬は、シプロフロキサシン塩酸塩などのキノリン誘導体またはトブラマイシンなどのアミノグリコシド誘導体であり、抗炎症薬は、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドである。
【発明の詳細な記載】
【００１１】
本発明にしたがって、我々は、抗感染症薬、ステロイド性抗炎症薬、包接錯体を形成する能力がある錯化剤および他の医薬的に許容しうる賦形剤を含む局所投与可能な溶液製剤を提供する。
該有効成分および賦形剤は、水からなる液体ビヒクル中に混合されて、感染症および炎症の眼科治療用の透明で安定な溶液が得られる。
抗感染症薬は、眼科的に有用なキノロン誘導体またはアミノグリコシド誘導体のどれでもよい。本発明に用いるのに好ましいキノロン誘導体として、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ジェミフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシンおよびトロボフロキサシン、その医薬的に許容しうる塩などから選ばれるフルオロキノロンが挙げられ、アミノグリコシド誘導体は、トブラマイシン、ゲンタマイシンおよびその医薬的に許容しうる塩から選ばれる。本発明の好ましいキノロン抗感染症成分は、広範囲のグラム陽性およびグラム陰性の眼の病原菌に対して活性のあるフルオロキノロン抗感染症薬であるシプロフロキサシンであり、好ましいのは、シプロフロキサシン塩酸塩である。1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-7-(1-ピペラジニル)-3-キノリン-カルボン酸の一塩酸塩・一水和物塩として入手可能である。本発明の好ましいアミノグリコシド抗菌・抗感染症薬は、化学式：O-3-デオキシ-α-D-グルコピラノシル-(1-6)-O-[2,6-ジアミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-D-リボ-ヘキソピラノシル-(1-4)]-2-デオキシ-D-ストレプトアミンで示されるトブラマイシンである。
【００１２】
コルチコステロイドから選ばれる本発明で用いるのに好ましい抗炎症薬として、フルオロメトロン、ベタメタゾン、プレドニソロン、デキサメタゾン、その誘導体などが挙げられる。本発明の好ましいコルチコステロイド成分は、デキサメタゾンおよび／またはその誘導体である。デキサメタゾンは、天然のグルココルチコイド（ヒドロコルチゾンおよびコルチゾン）の合成類縁体である。デキサメタゾンアルコール、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウムなどとして入手可能である。
本発明の安定な眼科用組成物に含まれる抗感染症薬は、約0.1〜30% w/v単位を含み、ステロイド性抗炎症薬は、約0.01〜10% w/v単位からなる。抗感染症薬がシプロフロキサシンHClであり、コルチコステロイドがデキサメタゾンである好ましい具体例において、量はそれぞれ、0.1〜1.5% w/vおよび0.01〜1.0% w/vの範囲である。
【００１３】
抗感染症薬およびコルチコステロイドに加えて、本発明の安定な眼科用組成物は、包接化合物を形成することによってステロイドを水に可溶化する能力がある錯化剤を含む。本発明において選ばれる錯化剤は、たとえば、α-、β-もしくはγ-デキストリンまたはその誘導体、好ましくは1個以上の水酸基がアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはヒドロキシ（モノまたはポリアルコキシ）アルキル基（各アルキルまたはアルキレン部分が、6個以下の炭素を含むのが好ましい）などで置換される誘導体などについて、眼経路で投与する場合に耐容性が良好でありうるシクロデキストリンおよびその誘導体であってよい。本発明に用いることができる置換シクロデキストリンは、そのエーテル、ポリエーテルまたは混合エーテルを含む。より好ましいこのような置換シクロデキストリンは、1個以上のシクロデキストリン水酸基の水素が、C1-3アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルまたはカルボキシ-C1-2アルキルで、さらにより好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されたエーテルである。本発明で用いるのに最も好ましいシクロデキストリンは、たとえば、ジメチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル-β-シクロデキストリンなどのβ-シクロデキストリンエーテルまたはポリエーテルである。本発明の安定な眼科用組成物においては、好ましくは0.05 % w/v〜約15.0 % w/v、より好ましくは1.0 % w/v〜約10.0 % w/vおよび最も好ましくは1.5 % w/v〜約5.5 % w/vでシクロデキストリンを用いる。
【００１４】
本発明の安定な眼科用組成物の好ましい具体例においては、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを用いる。市販のものは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、β-シクロデキストリンと酸化プロピレンとを反応させることによって製造され、その真密度は1.378 g/cm3であり、キャビティー径は6.0〜6.5Åである。
本発明において、シクロデキストリンは、コルチコステロイド成分を可溶化するのに十分な量で存在する。これに加えて従来技術組成物では、シクロデキストリン−薬物錯体の製造において、薬物におけるシクロデキストリン誘導体の可溶化および安定化効果および該薬物との錯形成を増強するための手段として、非イオン性ポリマーからなる錯形成強化剤を用いている。本発明は、室温で１年間保管する場合に保管期間中に該組成物が決して沈澱を形成せず、有効成分が化学的分解に対して安定化される組成物を得るために、液体ビヒクル中で有効成分および他の賦形剤を混合するという単純なプロセスによって、このような追加のポリマーを含めることなく透明で安定な溶液組成物を提供する。
【００１５】
さらに、安定な眼科用組成物は、0.01% w/v〜約99.9% w/vの範囲の量で存在するオスモジェント（osmogent）、キレート剤、保存剤、緩衝液などの他の眼科的に許容しうる賦形剤を含むことができる。
本発明の安定な眼科用組成物に用いることができるオスモジェントの例として、塩化マグネシウムまたは硫酸マグネシウム、塩化リチウム，ナトリウムまたはカリウム、リン酸水素リチウム，ナトリウムまたはカリウム、リン酸二水素リチウム，ナトリウムまたはカリウムなどの無機塩；酢酸ナトリウムまたはカリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムなどの有機酸の塩；マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、デキストロース、フラクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、ラフィノース、イノシトール、キシリトール、マルチトールなどの炭水化物；グリシン、ロイシン、アラニンまたはメチオニンなどの水溶性アミノ酸；尿素など、およびそれらの混合物が挙げられる。これらとして、基本的に、米国薬局方などの薬局方ならびにRemington: The Science and Practice of Pharmacy；edition 19；Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1995)に記載されるすべての医薬的に許容しうる薬理学的に不活性な水溶性化合物が挙げられる。医薬的に許容しうる水溶性無機もしくは有機酸の塩、または糖質などの炭水化物もしくはアミノ酸などの水易溶性の非イオン性有機化合物が一般に好ましい。オスモジェントは、溶液を等張性にする量で加えることができる。好ましいオスモジェントとして本発明においてマンニトールを用いる。
【００１６】
必要に応じて、本発明の安定な眼科用組成物にキレート剤を用いてもよく、それらは、エデト酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウムおよびエデト酸三ナトリウムなどのエデト酸塩、リンゴ酸など、およびそれらの混合物を含むグループから選ばれる。存在する場合、キレート剤は、約0.001〜0.1% w/vの量で用いる。好ましい具体例において、0.05% w/vの濃度でエデト酸を加える。
本発明の安定な眼科用組成物は、「単回用量」または「非保存用」製剤として保存剤なしで、もしくは「保存用」または「複数回用量」製剤として製造してもよい。複数回用量組成物は、眼科的に許容しうる保存剤を含む。
【００１７】
微生物汚染から溶液組成物を保護するために、本発明の安定な眼科用組成物に加えてもよい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびそれらの塩、ソルビン酸カリウムおよび安息香酸ナトリウムを含むグループから選ばれる。保存剤は、製剤の約0.002〜0.5 % w/wの量で存在することができる。本発明に用いるのに好ましい保存剤は、ソルビン酸カリウムである。
本発明の安定な眼科用組成物は、さらに、遊離の非錯形成体においてアベイラビリティーを維持すると同時に薬物を可溶化するような眼科的に許容しうる可溶化剤を含んでもよい。可溶化剤は、包接キャビティー内の薬物を包含しないようなものである。このような可溶化剤の例として、共溶媒、急速解離錯体を形成する錯化剤、界面活性剤およびハイドロトロピック剤が挙げられる。
【００１８】
本発明の安定な眼科用組成物のpHは、乳酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、酢酸、塩酸、硝酸、メタリン酸ナトリウムまたはカリウム、リン酸ナトリウムまたはカリウム、酢酸ナトリウムまたはカリウム、アンモニア、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなど、およびその混合物を含む緩衝剤から選ばれる適当なpH調節剤を用いて調節することができる。塩酸などの強鉱酸を用いるpH調節が,6.5以下のpHにとって、より好ましい。
シプロフロキサシンHClが抗感染症薬であり、デキサメタゾンが抗炎症薬である好ましい具体例において、安定な眼科用組成物のpHを好ましくは約3.5〜6.0、より好ましくは約4.0〜5.0、最も好ましくは約4.4〜4.6の範囲に調節する。
透明で安定な溶液組成物は、眼に局所投与することもでき、必要に応じて耳、鼻または皮膚に投与することもできる。
【００１９】
本発明の安定な眼科用組成物は、２つの薬物およびその他の医薬的に許容しうる賦形剤を精製水中で混合することによって製造することができる。溶液のpHは必要に応じて調節することができる。デキサメタゾンおよびシプロフロキサシンHClを含む特定の具体例において、pHは約4.5である。したがって、得られる溶液を、保存剤を添加する複数回用量バイアルまたは保存剤を添加しない単回用量バイアルなどの適当な容器に充填する。眼科用組成物は、当業界で用いられる技術のいずれか、好ましくは濾過によって滅菌することができる。
【００２０】
好ましい具体例において、本発明の安定な眼科用組成物は、マンニトールを注射用水に溶解し、上記溶液にヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンを少しずつ増やしながら加え、次いで、攪拌して透明な溶液を得ることを含む単純な製法によって製造することもできる。次いで、この溶液にデキサメタゾンを加え、攪拌して透明な溶液を得る。シプロフロキサシンを最初に、次いで、エデト酸二ナトリウム、および塩化ベンザルコニウム溶液を加え、溶解して透明な溶液を得、注射用水で体積を補って完成させる。溶液を濾過して、透明で安定な眼科用組成物を得、次いで、バイアルに充填する。
本発明を以下の実施例によって説明するが、これは、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではなく、説明の手段として加えるものである。
本発明の安定な眼科用組成物は、以下の実施例に示すように製造することができる。
【実施例】
【００２１】
実施例１
【表１】
2006518769.tif 000002
【００２２】
マンニトールを注射用水に溶解し、この溶液にヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンを少しずつ増やしながら加え、次いで、攪拌して透明な溶液を得る。この溶液にデキサメタゾンを加え、攪拌して透明な溶液を得る。次いで、溶液にシプロフロキサシンを加え、透明になるまで攪拌する。エデト酸二ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウム溶液を加え、溶解して透明な溶液を得る。溶液のpHは4.5である。注射用水で体積を補って完成させた後、溶液を濾過し、バイアルに充填する。
25℃、40℃および50℃保管条件にて溶液を密閉バイアルに保管することにより安定性実験に付す。サンプルについての開始時、３ヶ月および６ヶ月のデータを下記表２に示す。
【００２３】
【表２】
2006518769.tif 000003
(＊)一致とは、明細書に一致することを意味し、明細書とは沈澱のない透明な溶液である。
(＊＊)総RSは、総関連物質である。
【国際調査報告】
2006518769.tif 000004
2006518769.tif 000005
2006518769.tif 000006
2006518769.tif 000007