(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する新規な生成物に関し、ここで：Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３、または＝ＣＲ３を表し；点線は、単結合または二重結合を表し；ＲおよびＲ１は、特にＨ、Ｈａｌ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４Ｒ５（ｎは０〜２を表す）、アシル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルを表し；Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、アルキル、シアノ、ＮＯ２、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、またはアリールを表し；Ｒ２は、Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＮＲ４Ｒ５を表し；そしてＲ４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールを表す。本発明に従って、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４の値の中から選択されるか、またはＲ４とＲ５は、Ｎと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳを含み得る複素環基を形成し、前記基の全ては、場合によって置換される。さらに、前記生成物は、医薬品として使用するために全ての異性体形態および塩形態をとる。  【化１】2006517955.tif 000033
2006517955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006517955.tif 000022
の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３、または＝ＣＲ３を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲおよびＲ１は、同じものでも異なるものでもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、アシル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルを表し、ここで該アルキル基およびフェニル基が、場合によって、それ自体が置換されるチエニルおよびフェニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され、これらのフェニル基は、場合によって、ハロゲン原子、ならびに基−ＮＨ２、−ＮＨＡｌｋ、および−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される１つまたはそれ以上の基でそれ自体が置換され、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、アリールを表し、
Ｒ２は、Ｒ４基、ＯＲ４基、ＳＲ４基、またはＮＲ４Ｒ５基を表し、ここでＲ４は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはアリール基を表し、
ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４の値から選択されるか、または該Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６個の環員を含む環式基を形成し、該環員は１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、同じものでも異なるものでもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、上記で定義された全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環式基は、場合によって、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、アリール基、および複素環式基、酸官能基または酸等量式官能基を有する基、ならびに基−ＮＨＲ４、−ＮａｌｋＲ４、−ＣＯＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＮａｌｋＲ４、および−ＣＯＮＨＲ４の基から選択される１つまたはそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ４は、上記の意味を有し、そしてａｌｋは、アルキル基を表し、
上記で定義された全てのアリール基および複素環式基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、およびフェニルアルキル基で置換され、
上記で定義された全てのアリール基はまた、場合によって、ジオキソール基で置換され、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大６個の炭素原子を含み、
上記で定義された全てのシクロアルキル基は、最大６個の炭素原子を含む。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2006517955.tif 000023
の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３、または＝ＣＲ３を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲおよびＲ１は、同じものでも異なるものでもよく、該ＲおよびＲ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４Ｒ５を表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、アリールを表し、
Ｒ２は、Ｒ４基、ＯＲ４基、ＳＲ４基、またはＮＲ４Ｒ５基を表し、ここでＲ４は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはアリール基を表し、
ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４の値から選択されるか、または該Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６個の環員を含む環式基を形成し、該環員は１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、同じものでも異なるものでもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、上記で定義された全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基および複素環式基は、場合によって、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、アリール基、および複素環式基、酸官能基または酸等量式官能基を有する基、ならびに−ＮＨＲ４基、−ＮａｌｋＲ４基、−ＣＯＲ４基、−ＣＯＯＲ４基、−ＣＯＮａｌｋＲ４基、および−ＣＯＮＨＲ４基から選択される１つまたはそれ以上の基で置換され、ここで、Ｒ４は、上記の意味を有し、そしてａｌｋは、アルキル基を表し、
上記で定義された全てのアリール基および複素環式基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、およびフェニルアルキル基で置換され、
上記で定義された全てのアリール基はまた、場合によって、ジオキソール基で置換され、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大６個の炭素原子を含み、
上記で定義された全てのシクロアルキル基は、最大６個の炭素原子を含む。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化３】
2006517955.tif 000024
に対応する請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉａ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３ａまたは＝ＣＲ３ａを表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲａおよびＲ１ａは、同じものでも異なるものでもよく、該ＲａおよびＲ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４ａＲ５ａ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４ａＲ５ａを表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびフェニルを表し、
Ｒ２ａは、Ｒ４ａ基、ＯＲ４ａ基、ＳＲ４ａ基、またはＮＲ４ａＲ５ａ基を表し、ここでＲ４ａは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはフェニル基を表し、
ＮＲ４ａＲ５ａにおいて、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４ａの値から選択されるか、または該Ｒ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって置換されたピペリジル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、またはピペラジニル基を形成し、
上記で定義された全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基、および複素環式基（例えば、ＮＲ４ａＲ５ａによって形成されたもの）は、場合によって、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、およびフェニル基、複素環式基［場合によって、ＮまたはＣ上で、カルボキシル基（これは、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）、ＳＯ3Ｈ基、ＰＯ（ＯＨ）2基、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3基、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｖ基、およびＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ基で置換され、ここで、Ｖは、フェニル基、アルキル基、またはアルケニル基を表し、該アルケニル基は、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖である］、ならびに−ＮａｌｋＲ４ａ基、−ＮＨＲ４ａ基、−ＣＯＲ４ａ基、−ＣＯＯＲ４ａ基、−ＣＯＮａｌｋＲ４ａ基、および−ＣＯＮＨＲ４ａ基（ここで、Ｒ４ａは、上で示された意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）から選択される１つまたはそれ以上の基で置換され、
上記で定義された全てのフェニル基および複素環式基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはフェニルアルキル基で置換され、
上記で定義された全てのフェニル基はまた、場合によって、ジオキソール基で置換され、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大６個の炭素原子を含み、
上記で定義された全てのシクロアルキル基は、５または６個の炭素原子を含む。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化４】
2006517955.tif 000025
に対応する請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉｂ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙｂは、Ｎ、ＣＨＲ３ｂ、または＝ＣＲ３ｂを表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｂおよびＲ１ｂは、同じものでも異なるものでもよく、該ＲｂおよびＲ１ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４ｂＲ５ｂを表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびフェニルを表し、
Ｒ２ｂは、Ｒ４ｂ基、またはＮＲ４ｂＲ５ｂ基を表し、ここでＲ４ｂは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはフェニル基を表し、
ＮＲ４ｂＲ５ｂにおいて、Ｒ４ｂとＲ５ｂは同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４ｂの値から選択されるか、または該Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって置換されたピペリジル基、モルホリニル基、またはピロリジニル基を形成し、
上記で定義された全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基、およびフェニルアルキル基、および複素環式基（例えば、ピペリジル基、モルホリニル基、またはピロリジニル基）は、場合によって、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、およびフェニル基から選択される１つまたは２つの基で置換され、そしてテトラヒドロピラニル基およびピペリジル基それら自体は、場合によって、ＮまたはＣ上でカルボキシル基（これは、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）、ならびに−ＮａｌｋＲａ４基、−ＮＨＲ４ａ基、および−ＣＯＯＲ４ａ基で置換され、ここで、Ｒ４ａは、上記で示された意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表し、
上記で定義された全てのフェニル基および複素環式基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基およびフェニルアルキル基で置換され、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大４個の炭素原子を含み、
上記で定義された全てのシクロアルキル基は、５または６個の炭素原子を含む。
【請求項５】
式（Ｉｃ）：
【化５】
2006517955.tif 000026
に対応する請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉｃ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙｃは、Ｎ、ＣＨ2、またはＣＨ＝を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｃおよびＲ１ｃは、同じものでも異なるものでもよく、該ＲｃおよびＲ１ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、シアノ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、場合によって１つまたは２つのアルキル基で窒素原子上で置換された−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ2を表し、そしてｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、およびフェニルを表し、
Ｒ２ｃは、ＮＲ４ｃＲ５ｃ基を表し、ここでＲ４ｃおよびＲ５ｃは、同じものでも異なるものでもよく、該Ｒ４ｃは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、もしくはフェニルアルキル基を表し、
該アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、またはフェニルアルキル基は、場合によって、１つまたはそれ以上の基で置換され、該基は、ヒドロキシル、アミノ、またはカルボキシル（これは、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）、テトラヒドロピラニル基またはピペリジル基は、場合によって、ＮまたはＣ上で、カルボキシル基で置換され、該カルボキシル基は、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）から選択され、
そしてＲ５ｃは、水素原子またはアルキル基を表すか、またはＲ４ｃとＲ５ｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジル基、モルホリニル基、またはピロリジニル基を形成し、これらの基は、場合によって、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換され、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖である。
【請求項６】
式（Ｉｄ）：
【化６】
2006517955.tif 000027
に対応する請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉｄ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙｄは、Ｎ、ＣＨ2、またはＣＨ＝を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｄおよびＲ１ｄは、同じものでも異なるものでもよく、該ＲｄおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、ＮＯ2、ジアルキルアミノスルホニル、−ＮＨ2、トリフルオロメチル、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルを表し、ここで、該アルキル基は、場合によって、チエニル基またはフェニル基で置換され、そして該フェニル基は、場合によってハロゲン原子、ならびに−ＮＨ2基、−ＮＨＡｌｋ基、およびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つまたはそれ以上の基で置換され、
Ｒ３ｄは、水素またはアルキルを表し、
Ｒ２ｄは、ＮＲ４ｄＲ５ｄ基を表し、ここでＲ４ｄおよびＲ５ｄは、同じものでも異なるものでもよく、該Ｒ４ｄは、水素原子、１〜４個の炭素原子を含み、そして場合によって１つまたは２つのヒドロキシルで置換された直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、場合によってアミノ基もしくはヒドロキシル基で置換されたシクロアルキル基、または場合によってカルボキシル基（これは遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）で置換されたフェニルを有するフェニル基もしくはフェニルアルキル（１〜４Ｃ）基、テトラヒドロピランアルキル基（実施例２８）、またはピペリジルアルキル基（実施例３１、３６）（これらは、場合によって、ＮまたはＣ上で、カルボキシル基で置換されている）を表し、そしてＲ５ｄは、水素原子またはアルキル基を表すか、またはＲ４ｄおよびＲ５ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってアミノ基で置換されたピペリジル基、モルホリニル基、または場合によってヒドロキシアルキル基で置換されたピロリジニル基（実施例３４）を形成し、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖である。
【請求項７】
式（Ｉｄ）：
【化７】
2006517955.tif 000028
に対応する請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態、ならびに式（Ｉｄ）の該生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
式中、Ｙｄは、Ｎ、ＣＨ2、またはＣＨ＝を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｄおよびＲ１ｄは、同じものでも異なるものでもよく、該ＲｄおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、ＮＯ2、ジアルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３ｄは、水素またはアルキルを表し、
Ｒ２ｄは、ＮＲ４ｄＲ５ｄ基を表し、ここでＲ４ｄおよびＲ５ｄは、同じものでも異なるものでもよく、該Ｒ４ｄは、水素原子、１〜４個の炭素原子を含み、場合によって１つまたは２つのヒドロキシルで置換された直鎖または分枝鎖のアルキル基、場合によってアミノ基もしくはヒドロキシル基で置換されたシクロアルキル基、場合によってカルボキシル基（これは遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）で置換されたフェニルを有するフェニル基もしくはフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、テトラヒドロピランアルキル基（実施例２８）またはピペリジルアルキル基（実施例３１、３６）（これらは場合によって、ＮまたはＣ上でカルボキシル基で置換されている）を表し、そしてＲ５ｄは、水素原子またはアルキル基を表すか、またはＲ４ｄとＲ５ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってアミノ基で置換されたピペリジル基、モルホリニル基、または場合によってヒドロキシアルキル基で置換されたピロリジニル基（実施例３４）を形成し、
上記で定義された全てのアルキル基およびアルコキシ基は、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖である。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物であって、以下の化学名を有する生成物：
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−［６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−Ｎ−［６−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−４−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール
−トランス−Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン（実施例４０）
−トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−チオフェンアセトアミド（実施例４１）
−トランス−Ｎ−［６−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン（実施例４４）。
【請求項９】
以下の式（ＩＩ）：
【化８】
2006517955.tif 000029
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化９】
2006517955.tif 000030
（式中、Ｒ’、Ｒ１’およびＲ３’が、Ｒ、Ｒ１、およびＲ３についてそれぞれ請求項１に示される意味を有し、ここで、任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護され、そしてＹは請求項１に示される意味を有する）の化合物の作用に付して、
以下の式（ＩＶ）：
【化１０】
2006517955.tif 000031
（式中、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＹが、上記に示した意味を有する）の生成物を
得、
該式（ＩＶ）の生成物を、以下の式（Ｖ）：
Ｒ２’−Ｈ            （Ｖ）
（式中、Ｒ２’が、Ｒ２について請求項１に示される意味を有し、ここで、任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護される）の化合物との反応に付して、
以下の式（Ｉ’）：
【化１１】
2006517955.tif 000032
（式中、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＹ’が、上記に示される意味を有する）の生成物を得、該式（Ｉ’）の生成物が、式（Ｉ）の生成物について請求項１に示される意味を有し、ここで任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護されており、
ここで、該式（Ｉ’）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得るが、所望により、そして必要に応じて、式（Ｉ）の他の生成物を得るために、該式（Ｉ’）の生成物を、以下：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にけん化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離のまたはエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、またはヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルキル官能基をアルデヒド官能基、酸官能基、またはケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機酸もしくは有機酸、または塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ形態を分割された生成物に分割する反応、
の１つまたはそれ以上の変換反応に任意の順序で付すことができる、
ことを特徴とする、
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、その全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態の製造方法。
【請求項１０】
医薬品としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびに式（Ｉｄ）の生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
【請求項１１】
医薬品としての、請求項６に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびに無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩。
【請求項１２】
活性成分として、少なくとも１種の請求項８または９に記載の医薬品を含む、薬学的組
成物。
【請求項１３】
真菌疾患の予防または処置のための医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１４】
特にカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、およびコクシジウム症のような真菌疾患の予防または処置のための医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１５】
カンジダアルビカンスにより引き起こされる疾患の予防または処置のための医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１６】
全身性カンジダ症の予防または処置のための医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１７】
カンジダアルビカンスＣＩＶ１プロテインキナーゼのインヒビターとして抗真菌特性を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１８】
活性成分として、少なくとも１種の請求項１４に記載のカンジダアルビカンスＣＩＶ１プロテインキナーゼのインヒビターを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
抗真菌剤としての請求項１６に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
新規な工業製品としての式（ＩＶ）の化合物。
【請求項２１】
特に、癌化学療法のための、または乾癬、真菌もしくは原生生物に起因するもののような寄生虫症、またはアルツハイマー病の処置のための抗有糸分裂医薬品として使用される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
抗神経変性医薬品、特に抗神経アポトーシス医薬品として使用される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
癌化学療法のため、乾癬または真菌もしくは原生生物に起因するもののような寄生虫症の処置のため、アルツハイマー病の処置のため、または神経変性障害、特に神経アポトーシスの処置のための医薬品を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２４】
プロテインチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの、分泌および／または活性の障害に関連する疾患の予防または処置のための医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２５】
免疫疾患、感染症、アレルギー疾患、および自己免疫疾患の処置または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項２６】
増殖性疾患、癌、再狭窄、炎症、アレルギー、または心疾患のような疾患の処置または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なプリン誘導体、それらの製造方法、得られる新規な中間体、医薬品としてのそれらの適用、それらを含有する薬学的組成物、およびこのようなプリン誘導体の新規な使用に関する。
【０００２】
従って、本発明の主題は、新規なプリン誘導体である。
【０００３】
本発明の生成物は、プロテインキナーゼ阻害性を有する。
【０００４】
阻害されるキナーゼの中でも特に、「ｃｄｋ」と呼ばれるサイクリン依存性プロテインキナーゼ（特に、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２、ＧＳＫ、ＧＳＫ３β、ＣＩＶ１、ＳＡＲＣ、ＳＲＣキナーゼ（ ）Ａｂｌキナーゼ、ＣＡＭキナーゼII、カゼインキナーゼII、ＥＧＦ−チロンシンキナーゼ、ＩＲＫキナーゼ、Ｍａｐキナーゼ（ＥＲＫ  ４２）、ＭＥＫ１キナーゼ、ＰＫＡ、プロテインキナーゼｐ５６１ｌｃｋ、Ｚａｐ７０、ＡＫＴ；ＦＡＫ、ＪＮＫ３、ＰＬＫ１）について言及し得る。
【背景技術】
【０００５】
プロテインキナーゼは、チロシン残基、セリン残基、またはスレオニン残基のような特定のタンパク質残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質機能を広範に改変し得る；従って、プロテインキナーゼは、特に、代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動、または細胞生存を含む多くの細胞プロセスを制御するのに重要な役割を果たす。プロテインキナーゼ活性が関与する種々の細胞機能の中で、いくつかのプロセスは、癌関連疾患および他の疾患を処置するための魅力的な標的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、特にキナーゼに対して作用することによって抗癌活性を有する組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。活性の改変が探求されるキナーゼの中でも、特に、ＦＡＫ（局所接着キナーゼ：Ｆｏｃａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｋｉｎａｓｅ）について言及し得る。
【０００７】
ＦＡＫは、インテグリン（ヘテロ二量体の細胞接着レセプターのファミリー）によって伝達されたシグナルの変換（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）において重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリンは、接着性プラーク（ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｌａｑｕｅ）と呼ばれる周囲膜（ｐｅｒｉｍｅｍｂｒａｎｅ）構造において、同一場所に局在化される（ｃｏｌｏｃａｌｉｚ）。多くの細胞型において、ＦＡＫの活性化、およびチロシン残基上でのそのリン酸化、特に、チロシン３９７上でのその自己リン酸化が、それらの細胞外リガンドへのインテグリンの結合に依存し、従って、細胞接着の間に誘導されることが示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（３３）：２３４３９−４４２．（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７上での自己リン酸化は、そのＳＨ2ドメインを介する別のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃに対する結合部位を示す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１６８０−１６８８．１９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１３−４２１．１９９４］。次いで、Ｓｒｃは、チロシン９２５でＦＡＫをリン酸化し得、従って、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２を動員し、そしていくつかの細胞において、細胞増殖の制御に関与するｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１．１９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８．１９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５．１９９７］。ＦＡＫの活性化はまた、ｊｕｎ  ＮＨ2末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路を誘導し、そして細胞周期のＧ１期へと細胞を進める［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５：１４６１−１４６９．１９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）はまた、チロシン３９７でＦＡＫに結合し、そしてこの相互作用は、ＰＩ３−キナーゼの活性化に必要であり得る［Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｕａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８−１０１５２．１９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４．１９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、パキシリンおよびｐ１３０ＣＡＳのような線維芽細胞中の種々の基質をリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３．１９９６］。
【０００８】
多くの研究結果は、ＦＡＫインヒビターが癌の処置に有用であり得るという仮定を支持する。これらの研究は、ＦＡＫがインビトロでの細胞増殖および／または細胞生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、ＣＨＯ細胞において、いく人かの筆者は、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行を加速させることを証明し、このことは、Ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することを示唆する［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８．１９９８］。他の筆者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞が、それらの接着性を消失し、そしてアポトーシスを起こすことを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８．１９９６）。ＦＡＫが、インビトロで細胞移動を促進することもまた証明されている。従って、ＦＡＫ発現を欠損した線維芽細胞（ＦＡＫをノックアウトしたマウス）は、丸みのある形態および化学走性（ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ）シグナルに応答する細胞移動の欠損を示し、そしてこれらの欠損は、ＦＡＫの再発現によって抑制される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１，１９９９］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は、接着性細胞の伸長をブロックし、そしてインビトロでの細胞移動を減少する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０，１９９６］。ＣＨＯ細胞もしくはＣＯＳ細胞、またはヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫの過剰発現は、細胞移動を促進する。インビトロで多くの細胞型において、細胞増殖および細胞移動の促進に対するＦＡＫの関与は、新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆する。最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫ発現の誘導の後の、インビボでの腫瘍細胞増殖の増加を効果的に証明している［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４，１９９６；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０，２０００］。さらに、ヒト生検の免疫組織化学研究は、ＦＡＫが前立腺、乳房、甲状腺、結腸、黒色腫、脳および肺の癌において過剰発現され、ＦＡＫの発現レベルが最も攻撃的な表現型を示す腫瘍と直接的に相関することを証明している［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３４２（８８７８）：１０２４−１０２５．１９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５５：２７５２−２７５５，１９９５；Ｍａｕｎｇ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８２４−６８２８，１９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０，２０００］。
【０００９】
細胞周期を制御する分子機構の研究により、このように定義されたｃｄｋの役割を実証することが可能となった：これらのＣｄｋは、細胞分裂周期の必須のレギュレータである；ｃｄｋは少なくとも２つのサブユニット、触媒サブユニット（ｃｄｃ２の触媒サブユニットが原型である）および調節サブユニット（サイクリン）、からなるタンパク質である。従って、幾つかの多くのＣｄｋが公知である。従って、Ｃｄｋはタンパク質複合体を形成し、これらの各々は、細胞周期の相（ｐｈａｓｅ）に関与する。
【００１０】
文献の多くの文書は、ｃｄｋの存在および役割を記載し、例えば、特にＷＯ  ９７／２０８４２を挙げることができる。
【００１１】
ブチロラクトン、フラボピリドール、および２（２−ヒドロキシルエチル−アミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン（オロモウシンと呼ばれる）のようないくつかのキナーゼインヒビターが記載されている。
【００１２】
このようなＣｄｋ活性化プロテインキナーゼは、特にヒト生物体において感染症を引き起こす病原性真菌類のキナーゼである。
【００１３】
本発明の文脈においては、病原性真菌類として、カンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）について言及し得るが、例えば同様に、以下が挙げられる：カンジダ  ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ  トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ  クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ  シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ  キレルモンジー（Ｃａｎｄｉｄａ  ｑｕｉｌｌｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ  グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ  ルシアニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉａｎｉａｅ）もしくはカンジダ  ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ）、またはサッカロミセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）型、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属型もしくはクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属型の真菌、特に、例えばアスペルギルス  フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、コクシジオイデス  イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ）、クリプトコッカス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラズマ  カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、ブラストマイセス  ダーマチチディス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）、ブラジルパラコクシジオイデス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓ）、およびスポロトリックス  シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、または藻菌類もしくは真菌類の真菌、特に担子菌類、子嚢菌類、メヒアスコマイセタレス（ｍｅｈｉａｓｃｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ）（酵母）およびプレクタスカレス（ｐｌｅｃｔａｓｃａｌｅｓ）、ジムナスケールス（ｇｙｍｎａｓｃａｌｅｓ）（皮膚および毛髪の真菌）のサブクラス、または線菌綱の真菌、特に分生胞子（ｃｏｎｉｄｉｏｓｐｏｒａｌｅｓ）および葉状胞子菌（ｔｈａｌｌｏｓｐｏｒａｌｅｓ）のサブクラス、それらの中で以下の種：ケカビ属（ｍｕｃｏｒ）、クモノスカビ属（ｒｈｉｚｏｐｕｓ）、コクシジオイデス属（ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）、パラコクシジオイデス属（ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）（ブラストマイセス（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）、ブラジリエンシス（ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、エンドミセス属（ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ）（ブラストマイセス（ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ））、アスペルギルス属（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、メニシリウム属（ｍｅｎｉｃｉｌｉｕｍ）（スコプラリオプシス（ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ））、トリコフィトン属（ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、エピダーモフィトン属（ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｔｏｎ）、ミクロスポロン属（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）、ピエドライア属（ｐｉｅｄｒａｉａ）、ホルモデンドロン属（ｈｏｒｍｏｄｅｎｄｒｏｎ）、フィアロフォラ属（ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、スポロトリコン属（ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｏｎ）、クリプトコッカス属（ｃｒｙｐ��ｏｃｏｃｃｕｓ）、カンジダ属（ｃａｎｄｉｄａ）、ジオトリウム属（ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、トリコスポロン属（ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）、またはトロプスロシス属（ｔｒｏｐｓｕｌｏｓｉｓ）、でん風（ｐｉｔｙｒｉａｓｉｓ  Ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）もしくは紅色陰癬（Ｅｒｙｔｈｒａｓｍａ）。
【００１４】
このような病原性真菌類の中で、特にカンジダアルビカンスについて言及し得る。
【００１５】
最初の真菌のＣｄｋ活性化キナーゼは、サッカロミセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびシゾサッカロミセス  ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ）において同定されたことが知られている。Ｃｄｋの活性化は、「Ｔループ」と呼ばれる領域に位置する保存されたスレオニン残基でのサイクリン分子の結合およびＣｄｋのリン酸化の両方を必要とする。このリン酸化は、「Ｃｄｋ活性化キナーゼ」または「ＣＡＫ」と呼ばれるキナーゼによって行われることが示されている。これらの「ＣＡＫ」に関するさらなる情報については、以下のような参考文献の内容が言及されている：
−Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９，４９６−５００（１９９４）
−Ｂｕｃｋ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ.，１４（２４），６１７３−８３（１９９５）−Ｄａｍａｇｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ，ＥＭＢＯ  Ｊ.，１４（２４），６１６４−７２（１９９５）。
【００１６】
酵母サッカロミセス  セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）において、ＣＡＫ活性の原因となるキナーゼが同定され、そしてＣＩＶ１と名付けられた。
【００１７】
これらの「ＣＩＶ１」に関するさらなる情報については、以下のような参考文献の内容が言及されている：
−Ｔｈｕｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，８６（４），（１９９６）
−Ｋａｌｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ，８６（４），５５３−５６４（１９９６）
−Ｅｓｐｉｎｏｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３（５２８２），１７１４−１７１７（１９９６）。
【００１８】
細胞生存および細胞分裂に必須の、上で定義されるこのようなＣＡＫ活性は、特に、カンジダアルビカンスのような病原性真菌類において見出されそして同定された：ＣａＣＩＶ１と呼ばれるカンジダアルビカンスにおけるこのＣＩＶ１タンパク質をコードする遺伝子の配列およびＣａＣＩＶ１タンパク質が同定された。このような配列およびそのタンパク質は、フランス特許出願番号第９７１０２８７号に明確に定義される。
【００１９】
このようなプロテインキナーゼインヒビターは、特に抗増殖性を有し得る。
【００２０】
以下に定義されるような、真菌ＣＩＶ１プロテインキナーゼ阻害性を有する式（Ｉ）の生成物が、今回見出され（これらのプロテインキナーゼは、Ｃｄｋ活性化性である）、そしてこれが、特に本発明の主題である。
【００２１】
従って、本発明は、上で定義される種々の真菌において見出され得るこのようなＣＩＶ１タンパク質に対して特に阻害性を有し得る以下に定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
【００２２】
従って、本発明は、特に、上で定義され、そしてフランス特許出願第９７１０２８７号に記載されるカンジダアルビカンスのＣａＣＩＶ１プロテインキナーゼに対して特に阻害性を有し得る以下に定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
【００２３】
酵母における細胞生存に必須のＣＩＶ１タンパク質のこのようなインヒビターは、医薬品としてまたは工業規格で抗真菌剤として使用され得る。
【００２４】
従って、それらの阻害性により、このような病原性真菌類によって引き起こされる疾患を処置するための殺菌剤として本発明の生成物を使用することが可能である。
【００２５】
公知の真菌感染の範囲は、皮膚または爪への真菌攻撃から最も深刻には内部器官の真菌性感染まで及ぶ。真菌から生じるこのような感染および疾患は、真菌症として同定される。静真菌効果または殺菌効果を有する抗真菌物質は、これらの真菌症の処置に使用される。
【００２６】
本発明はまた、このようなインヒビターの製造方法、抗真菌剤としてのそれらの使用、およびこのようなインヒビターを含有する薬学的組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
従って、本発明の主題は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006517955.tif 000003
の生成物であり、
ここで：
Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３、または＝ＣＲ３を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲおよびＲ１は、同じものでも異なるものでもよく、前記ＲおよびＲ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、アシル、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルを表し、ここで前記アルキル基およびフェニル基が、場合によって、それ自体が場合により置換されるチエニルおよびフェニルから選択される１つまたは以上の基で置換され、これらのフェニル基は、場合によって、ハロゲン原子、ならびに−ＮＨ２、−ＮＨＡｌｋ、および−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される１つまたはそれ以上の基でそれ自体が置換され、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、アリールを表し、
Ｒ２は、Ｒ４基、ＯＲ４基、ＳＲ４基、またはＮＲ４Ｒ５基を表し、ここでＲ４は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはアリール基を表し、
ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４の値から選択されるか、または前記Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６個の環メンバーを含む環式基を形成し、前記環メンバーは１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、同じものでも異なるものでもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
上で定義される全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基は、場合によって、１つまたはそれ以上の基で置換され、前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、アリール基、および複素環基、酸官能基または酸等量式官能基（acid isostere function）を有する基、ならびに−ＮＨＲ４基、−ＮａｌｋＲ４基、−ＣＯＲ４基、−ＣＯＯＲ４基、−ＣＯＮａｌｋＲ４基、および−ＣＯＮＨＲ４基から選択され、ここで、Ｒ４は、上で与えられる意味を有し、そしてａｌｋは、アルキル基を表し、
上で定義される全てのアリール基および複素環基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、およびフェニルアルキル基で置換され、
上で定義される全てのアリール基はまた、場合によって、ジオキソール基で置換され、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大６個の炭素原子を含み、
上で定義される全てのシクロアルキル基は、最大６個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００２８】
従って、本発明の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、ここで：
Ｙは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３、または＝ＣＲ３を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲおよびＲ１は、同じものでも異なるものでもよく、前記ＲおよびＲ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４Ｒ５を表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４Ｒ５、トリフルオロメチル、アリールを表し、
Ｒ２は、Ｒ４基、ＯＲ４基、ＳＲ４基、またはＮＲ４Ｒ５基を表し、ここでＲ４は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはアリール基を表し、
ＮＲ４Ｒ５において、Ｒ４およびＲ５は同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４の値から選択されるか、または前記Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって４〜６個の環メンバーを含む環式基を形成し、前記環メンバーは１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、同じものでも異なるものでもよく、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、
上で定義される全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、および複素環基は、場合によって１つまたはそれ以上の基で置換され、前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、アリール基、および複素環基、酸官能基または酸等量式官能基を有する基、ならびに−ＮＨＲ４基、−ＮａｌｋＲ４基、−ＣＯＲ４基、−ＣＯＯＲ４基、−ＣＯＮａｌｋＲ４基、および−ＣＯＮＨＲ４基から選択され、ここで、Ｒ４は、上で与えられる意味を有し、そしてａｌｋは、アルキル基を表し、
上で定義される全てのアリール基および複素環基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、およびフェニルアルキル基で置換され、
上で定義される全てのアリール基はまた、場合によって、ジオキソール基で置換され、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大６個の炭素原子を含み、
上で定義される全てのシクロアルキル基はまた、最大６個の炭素原子を含み、
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
【００２９】
式（Ｉ）の生成物および以下の明細書において：
−用語「直鎖または分枝鎖のアルキル基」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、およびイソヘキシル基、ならびにヘプチル基、オクチル基、ノニル基、およびデシル基、ならびにそれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体を示す。
−用語「直鎖または分枝鎖のアルコキシ基」は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ならびに直鎖の、第二級もしくは第三級のブトキシ基およびペントキシ基、またはヘキソキシ基、ならびにそれらの直鎖または分枝鎖の位置異性体を示す。
−用語「アシル基またはｒ−ＣＯ−基」は、最大１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の基を示し、ここで、ｒ基は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基を表し、これらの基は、上記または下記で与えられる、場合により置換された値を有する：従って、アシル基は、特にＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、またはＣＯ−ヘテロアリールを表す。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、もしくはベンゾイル基、またはバレリル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、クロトノイル基、カルバモイル基、ピロリジニルカルボキシル基、またはフリル−カルボキシル基が言及され得る。
【００３０】
−用語「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素原子を示すが、フッ素原子、臭素原子またはヨウ素原子もまた示し得る。
−用語「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基およびシクロブチル基、最も特にシクロペンチル基およびシクロヘキシル基を示す。
−用語「アリール基」は、不飽和基、単環式基または炭素環式の縮合された環からなる基を示す。このようなアリール基の例としては、フェニル基またはナフチル基が言及され得る。
−用語「複素環基」は、最大６個の環メンバーからなる飽和基または不飽和基を示し、１つまたはそれ以上の環メンバーは、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を表す：従って、このような複素環基は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子により中断された炭素環式基を示し、複素環基が、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子から選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含み得、これらの複素環基が１個より多くのヘテロ原子を含む場合、これらの複素環基のヘテロ原子は、同じものでも異なるものでもよいことが理解される。特に、ジオキソラン基、ジオキサン基、ジチオラン基、チオオキソラン基、チオオキサン基、またはピペラジニル基、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたピペラジニル基、２−チエニルおよび３−チエニルのようなチエニル基、２−フリルのようなフリル基、２−ピリジル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジルのようなピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、チアトリアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、３−イソオキサゾリル基もしくは４−イソオキサゾリル基が言及され得る。硫黄、窒素、および酸素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、縮合複素環基もまた言及され得、例えば、３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、またはプリニルが言及され得る。最も特に、２−チエニルおよび３−チエニルのようなチエニル基、２−フリルのようなフリル基、およびテトラヒドロフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリル基、ピロリニル基およびピロリジニル基が言及され得る。
【００３１】
−用語「酸官能基または酸等量式官能基」は、遊離の、塩化もしくはエステル化されたカルボキシル基、遊離のまたは塩化されたテトラゾリル基、または以下の基を示す：
−ＳＯ3Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）2、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3、−ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｖ、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｖ、−ＳＯ2−ＮＨ−、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ、−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｖ、−ＣＯ−ＮＨ−ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ2−Ｖ、ここで、Ｖは、最大６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基もしくはアルケニル基、またはフェニル基を表し、Ｖによって表されるこれらのアルキル基、アルケニル基、およびフェニル基は、式（Ｉ）の生成物のアルキル基およびフェニル基について上記で示した置換基で場合によって置換されている。
【００３２】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の種々の基で塩化またはエステル化され得、当該種々の基としては、例えば以下が挙げられる：
−造塩化合物としては、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、もしくはアンモニウムの相等物）、または有機塩基（例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、もしくはＮ−メチルグルカミン）。
−エステル化化合物としては、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、もしくはベンジルオキシカルボニル）を形成するためのアルキル基、これらのアルキル基は、例えばクロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基のように、例えばハロゲン原子、およびヒドロキシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、またはアリール基から選択された基で置換され得る。
【００３３】
式（Ｉ）の生成物の無機酸または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、またはアスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸、α−エタンジスルホン酸、β−エタンジスルホン酸）、アリールモノスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸）、およびアリールジスルホン酸と形成される塩であり得る。
【００３４】
立体異性は、その広範な意味では、同じ構造式を有するが、種々の基が空間的に異なって配置される化合物の異性として定義され得、例えば特に、モノ置換シクロヘキサンにおける異性（置換基がアキシャル位またはエカトリアル位にあり得る）、およびエタン誘導体の種々の可能な回転配座であり得ることを想起されたい。しかし、二重結合または環のいずれにか結合した置換基の種々の空間的配置に起因して、別の型の立体異性が存在し、それは、しばしば幾何異性またはシス−トランス異性といわれる。用語「立体異性体」は、本明細書中で最も広範な意味で使用され、従って上記で示した全ての化合物に関連する。
【００３５】
本発明の特定の主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、以下の式（Ｉａ）：
【化２】
2006517955.tif 000004
に対応し、
ここで：
Ｙａは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ３ａ、または＝ＣＲ３ａを表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲａおよびＲ１ａは、同じものでも異なるものでもよく、前記ＲａおよびＲ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、ＮＲ４ａＲ５ａ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４ａＲ５ａを表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびフェニルを表し、
Ｒ２ａは、Ｒ４ａ基、ＯＲ４ａ基、ＳＲ４ａ基、またはＮＲ４ａＲ５ａ基を表し、ここでＲ４ａは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはフェニル基を表し、
ＮＲ４ａＲ５ａにおいて、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４ａの値から選択されるか、またはＲ４ａおよびＲ５ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって、置換されたピペリジル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、またはピペラジニル基を形成し、
上で定義される全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基、および複素環基は、場合によって１つまたはそれ以上の基で置換され、前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、フェニル基、複素環基［例えば、テトラヒドロピラニルまたはピペリジルであり、場合によって、ＮまたはＣ上で、カルボキシル基（これは、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）、ＳＯ3Ｈ基、ＰＯ（ＯＨ）2基、ＮＨ−ＳＯ2−ＣＦ3基、ＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｖ基、およびＮＨ−ＳＯ2−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ基で置換され、ここで、Ｖは、フェニル基、アルキル基、またはアルケニル基を表し、前記アルケニル基は、最大６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖である］、ならびに−ＮａｌｋＲ４ａ基、−ＮＨＲ４ａ基、−ＣＯＲ４ａ基、−ＣＯＯＲ４ａ基、−ＣＯＮａｌｋＲ４ａ基、および−ＣＯＮＨＲ４ａ基（ここで、Ｒ４ａは、上で示された意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基である）から選択され、
上で定義される全てのフェニル基および複素環基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、またはフェニルアルキル基で置換され、
上で定義される全てのフェニル基はまた、場合によって、ジオキソール基で置換され、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大６個の炭素原子を含み、
上で定義される全てのシクロアルキル基は、５または６個の炭素原子を含み、
式（Ｉａ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉａ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００３６】
Ｒ２ａがＮＲ４ａＲ５ａ基を表す場合、Ｒ２ａは、特にＮＨ−Ｒｙａ基を表すことを示すことができ、ここで、Ｒｙａは以下：
【化３】
2006517955.tif 000005
の基を表し、
ここで、Ｄ１ａ及びＤ２ａは、同じものでも異なるものでもよく、水素原子、ヒドロキシル基、最大６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基もしくはアルコキシ基、またはＮＨＲ５ａ基から選択されるか、またはそれらが一緒になって＝Ｏ基または＝Ｎ−ＯＲ４ａ基を形成し、
Ｒ４ａは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基もしくはフェニル基を表し、Ｒ５ａは水素原子、アルキル基もしくはシクロアルキル基、または−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）基を表す。
【００３７】
本発明のより詳細な主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、以下の式（Ｉｂ）：
【化４】
2006517955.tif 000006
に対応し、
ここで、Ｙｂは、Ｎ、ＣＨＲ３ｂ、または＝ＣＲ３ｂを表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｂおよびＲ１ｂは、同じものでも異なるものでもよく、前記ＲｂおよびＲ１ｂは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ４ｂＲ５ｂを表し、
ｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３ｂは、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、およびフェニルを表し、
Ｒ２ｂは、Ｒ４ｂ基またはＮＲ４ｂＲ５ｂ基を表し、ここでＲ４ｂは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、もしくはフェニル基を表し、
ＮＲ４ｂＲ５ｂにおいて、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは同じものでも異なるものでもよく、Ｒ４ｂの値から選択されるか、または前記Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によって置換されたピペリジル基、モルホリニル基、またはピロリジニル基を形成し、
上で定義される全てのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、フェニル基、およびフェニルアルキル基、および複素環基（例えば、ピペリジル基、モルホリニル基、またはピロリジニル基）は、場合によって１つまたは２つの基で置換され、前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アルコキシ基、およびフェニル基、ならびにテトラヒドロピラニル基およびピペリジル基［それら自体は、場合によって、ＮまたはＣ上で、カルボキシル基（これは、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）で置換されている］、ならびに−ＮａｌｋＲ４ａ基、−ＮＨＲ４ａ基、および−ＣＯＯＲ４ａ基（ここで、Ｒ４ａは、上で示された意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）から選択され、
上で定義される全てのフェニル基および複素環基はまた、場合によって、１つまたはそれ以上のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、およびフェニルアルキル基で置換され、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、直鎖または分枝鎖であり、そして最大４個の炭素原子を含み、
上で定義される全てのシクロアルキル基は、５または６個の炭素原子を含み、
式（Ｉｂ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉｂ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００３８】
Ｒ２ｂがＮＲ４ｂＲ５ｂ基を表す場合、Ｒ２ｂは、特にＮＨ−Ｒｙｂ基を表すことを示すことができ、ここで、Ｒｙｂは以下：
【化５】
2006517955.tif 000007
の基を表し、
ここで、Ｄ１ｂ及びＤ２ｂは、同じものでも異なるものでもよく、水素原子、ヒドロキシル基、最大４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基、およびＮＨＲ５ｂ基から選択されるか、またはそれらが一緒になって＝Ｏ基または＝Ｎ−ＯＲ４ｂ基を形成し、
Ｒ４ｂは水素原子、最大４個の炭素原子を含むアルキル基、フェニル基、−ＣＨ2−フェニル基、または最大６個の炭素原子を含み、場合によって−ＮＨＲ３ｂ基で置換されたシクロアルキル基を表し、
Ｒ５ｂは水素原子、最大６個の炭素原子を含むアルキル基もしくはシクロアルキル基、または−ＣＯＯｔＢｕ（Ｂｏｃ）基を表す。
【００３９】
本発明のなおより詳細な主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、以下の式（Ｉｃ）：
【化６】
2006517955.tif 000008
に対応し、
ここで、Ｙｃは、Ｎ、ＣＨ2、またはＣＨ＝を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｃおよびＲ１ｃは、同じものでも異なるものでもよく、前記ＲｃおよびＲ１ｃは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、フェニルアルキル、シアノ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、場合によって１つまたは２つのアルキル基で窒素原子上で置換された−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＨ2を表し、そしてｎは、０〜２の整数を表し、
Ｒ３ｃは、水素、ハロゲン、アルキル、シアノ、ＮＯ2、トリフルオロメチル、およびフェニルを表し、
Ｒ２ｃは、ＮＲ４ｃＲ５ｃ基を表し、ここでＲ４ｃおよびＲ５ｃは、同じものでも異なるものでもよく、前記Ｒ４ｃは、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、もしくはフェニルアルキル基を表し、
前記アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、またはフェニルアルキル基は、場合によって、１つまたはそれ以上の基で置換され、前記置換基は、ヒドロキシル、アミノ、またはカルボキシル（これは、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）、テトラヒドロピラニル基またはピペリジル基（これらは、場合によって、ＮまたはＣ上で、カルボキシル基で置換され、前記カルボキシル基は、遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）から選択され、
そしてＲ５ｃは、水素原子またはアルキル基を表すか、またはＲ４ｃおよびＲ５ｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジル基、モルホリニル基、またはピロリジニル基を形成し、これらの基は、場合によって、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換され、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であり、
式（Ｉｃ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉｃ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００４０】
Ｒｙｃが以下の基：
【化７】
2006517955.tif 000009
を表す場合、
Ｄ１ｃおよびＤ２ｃは、同じものでも異なるものでもよく、水素原子、ヒドロキシル基、最大４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基、ならびに−ＮＨ2基、−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ基、または−ＮＨアルキル基（ここで、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は最大４個の炭素原子を含む）から選択されるか、またはそれらが一緒になって＝Ｏ基または＝Ｎ−Ｏアルキル基（ここで、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は最大４個の炭素原子を含む）を形成する。
【００４１】
Ｒｙｄが、特に以下の基：
【化８】
2006517955.tif 000010
を表し、
ここで、Ｄ１ｄおよびＤ２ｄは、同じものでも異なるものでもよく、水素原子、ヒドロキシル基、最大４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基、ならびに−ＮＨ2基、−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ基、または−ＮＨアルキル基（ここで、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は最大４個の炭素原子を含む）から選択されるか、またはそれらが一緒になって＝Ｏ基または＝Ｎ−Ｏアルキル基（ここで、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は最大４個の炭素原子を含む）を形成する。
【００４２】
Ｒｙｅが、特に以下の基：
【化９】
2006517955.tif 000011
を表し、
ここで、Ｄ１ｅおよびＤ２ｅは、一方が水素原子、他方が−ＣＯＯｔＢｕ基もしくは−アルキル基で場合によって置換された−ＮＨ2基を表し、ここで、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基は最大４個の炭素原子を含む。
【００４３】
本発明の最も詳細な主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、以下の式（Ｉｄ）：
【化１０】
2006517955.tif 000012
に対応し、
ここで、Ｙｄは、Ｎ、ＣＨ2、またはＣＨ＝を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｄおよびＲ１ｄは、同じものでも異なるものでもよく、前期ＲｄおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、ＮＯ2、ジアルキルアミノスルホニル、−ＮＨ2、トリフルオロメチル、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルを表し、ここで、該アルキル基は、場合によって、チエニル基またはフェニル基で置換され、そして前記フェニル基は、場合によってハロゲン原子、ならびに−ＮＨ2基、−ＮＨＡｌｋ基、およびＮ（Ａｌｋ）２基から選択される１つまたはそれ以上の基で置換され、
Ｒ３ｄは、水素またはアルキルを表し、
Ｒ２ｄは、ＮＲ４ｄＲ５ｄ基を表し、ここでＲ４ｄおよびＲ５ｄは、同じものでも異なるものでもよく、前記Ｒ４ｄは、水素原子、１〜４個の炭素原子を含み、そして場合によって１つまたは２つのヒドロキシルで置換された直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、場合によってアミノ基もしくはヒドロキシル基で置換されたシクロアルキル基、または、場合によってカルボキシル基（これは遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）で置換されたフェニルを有するフェニル基もしくはフェニルアルキル基（１〜４ｃ）、テトラヒドロピランアルキル基（実施例２８）、またはピペリジルアルキル基（実施例３１、３６）（これらは、場合によって、ＮまたはＣ上でカルボキシル基で置換されている）を表し、そしてＲ５ｄは、水素原子またはアルキル基を表すか、またはＲ４ｄおよびＲ５ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってアミノ基で置換されたピペリジル基、モルホリニル基、または場合によってヒドロキシアルキル基で置換されたピロリジニル基を形成し、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であり、
式（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉｄ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００４４】
従って、上で定義される式（Ｉ）の生成物が最も詳細な本発明の主題であり、これは以下の式（Ｉｄ）に対応し、
ここで、Ｙｄは、Ｎ、ＣＨ2、またはＣＨ＝を表し、
環上の点線は、対応する結合が一重または二重であることを示し、
ＲｄおよびＲ１ｄは、同じものでも異なるものでもよく、前記ＲｄおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、フェニルアルコキシ、ＮＯ2、ジアルキルアミノスルホニルを表し、
Ｒ３ｄは、水素またはアルキルを表し、
Ｒ２ｄは、ＮＲ４ｄＲ５ｄ基を表し、ここでＲ４ｄおよびＲ５ｄは、同じものでも異なるものでもよく、該Ｒ４ｄは、水素原子、１〜４個の炭素原子を含み、そして場合によって１つまたは２つのヒドロキシルで置換された直鎖または分枝鎖アルキル基、場合によってアミノ基もしくはヒドロキシル基で置換されたシクロアルキル基、場合によってカルボキシル基（これは遊離であるか、塩化されているかまたはアルキル基でエステル化されている）で置換されたフェニルを有するフェニル基もしくはフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、テトラヒドロピランアルキル基またはピペリジルアルキル基（これらは、場合によって、カルボキシル基でＮまたはＣ上で置換されている）を表し、そしてＲ５ｄは、水素原子またはアルキル基を表すか、またはＲ４ｄおよびＲ５ｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合によってアミノ基で置換されたピペリジル基、モルホリニル基、または場合によってヒドロキシアルキル基で置換されたピロリジニル基を形成し、
上で定義される全てのアルキル基およびアルコキシ基は、最大４個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖であり、
式（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた式（Ｉｄ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００４５】
本発明の最も詳細な主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、これらは、以下の化学名を有する：
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−［６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−Ｎ−［６−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−４−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール
−トランス−Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン（実施例４０）
−トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−チオフェンアセトアミド（実施例４１）
−トランス−Ｎ−［６−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン（実施例４４）
【００４６】
本発明の主題はまた、上で定義される式（Ｉ）の生成物を製造するための方法であり、本方法は、ここで以下の式（ＩＩ）：
【化１１】
2006517955.tif 000013
の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2006517955.tif 000014
の化合物（ここで、Ｒ’、Ｒ１’およびＲ３’が、Ｒ、Ｒ１、およびＲ３についてそれぞれ請求項１に示される意味を有し、ここで、任意の反応性官能基は、場合によって保護基で保護され、そしてＹは請求項１に示される意味を有する）の作用に付して、
以下の式（ＩＶ）：
【化１３】
2006517955.tif 000015
の生成物（ここで、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ３’およびＹが、上記に示した意味を有する）を得、
前記式（ＩＶ）の生成物を、以下の式（Ｖ）：
Ｒ２’−Ｈ            （Ｖ）
の化合物（ここで、Ｒ２’が、Ｒ２について請求項１に示される意味を有し、任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護されている）との反応に付して、
以下の式（Ｉ’）：
【化１４】
2006517955.tif 000016
の生成物（ここで、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＹ’が、上記に示される意味を有し、前記式（Ｉ’）の生成物が、式（Ｉ）の生成物について請求項１に示される意味を有し、ここで任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護されている）を得、ここで、前記式（Ｉ’）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得るが、所望により、そして必要に応じて、式（Ｉ）の他の生成物を得るために、式（Ｉ’）の生成物を、以下：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にけん化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離のまたはエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、またはヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルキル官能基をアルデヒド官能基、酸官能基、またはケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機酸もしくは有機酸、または塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ形態を分割された生成物に分割する反応、
の１つまたはそれ以上の変換反応に任意の順序で付し得、
このようにして得た前記式（Ｉ）の生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態である。
【００４７】
式（Ｉ’）の生成物は、式（Ｉ）の生成物について上記に示した意味を有し、ここで任意の反応性官能基は、場合によって保護基で保護され、
ここで式（Ｉ’）の生成物は、式（Ｉ）の生成物であり得るが、所望により、そして必要に応じて、他の式（Ｉ）の生成物を得るために、式（Ｉ’）の生成物を、以下：
ａ）酸官能基のエステル化反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基にけん化する反応、
ｃ）アルキルチオ基を対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化する反応、
ｄ）ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
ｅ）遊離のまたはエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
ｆ）アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、またはヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
ｇ）アルキル官能基をアルデヒド官能基、酸官能基、またはケトン官能基に酸化する反応、
ｈ）ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
ｉ）保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
ｊ）無機酸もしくは有機酸、または塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
ｋ）ラセミ形態を分割された生成物に分割する反応、
の１つまたはそれ以上の変換反応に任意の順序で付し得、
このようにして得た式（Ｉ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびジアステレオマー異性形態である。
【００４８】
置換基を他の置換基に変換するこのような反応はまた、出発物質および上で定義される中間体に対して、上記の方法で示した反応に従って合成を継続する前に実施することもできる。
【００４９】
本発明を実施するための好ましい条件下、上記の方法を、以下の方法で実施し得る：
従って、式（ＩＩ）の生成物は、市販の生成物である２，６−ジクロロプリンである。
式（ＩＩ）の生成物を、特にブタノールのようなアルコール中で、約８０℃の温度または約７５℃の温度で、約２〜３時間、またはＤＭＦ中で、上で定義される式（ＩＩＩ）の生成物の作用に付し、上で定義される式（ＩＶ）の生成物を得る。
上で定義される式（ＩＶ）のこのように得られた生成物を、実験部分で定義される、特に  以下に示される条件下、式（Ｖ）の化合物の作用に付する。
【００５０】
式（Ｖ）の化合物は、特に、以下に定義される式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＶＩ）：
【化１５】
2006517955.tif 000017
の化合物を表し得、
式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＶＩ）の化合物において、Ｄ1’、Ｄ2’およびＲ’5は、それぞれＤ１、Ｄ２、およびＲ５について請求項１に示される意味を有し、ここで、任意の反応性官能基は、場合によって保護基で保護され、そしてＲ６’は、シクロアルキル基が有し得る１つまたはそれ以上の置換基を表し、ここで任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護される。
【００５１】
式（Ｖ）の生成物、すなわちＲ２−Ｈは、特に、以下の生成物（ＸＩＶ）：
【化１６】
2006517955.tif 000018
を表し得、
ここでＤ１’およびＤ２’は、それぞれＤ１およびＤ２について上記で示された意味を有し、ここで、任意の反応性官能基は、場合によって保護基で保護される。
【００５２】
従って、見出される中で、式（Ｉ’）の生成物は、特に、以下の式（Ｉ''）：
【化１７】
2006517955.tif 000019
の生成物であり、
ここで、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｄ１’、Ｄ２’およびＹ’は、上記に示される意味を有し、ここで任意の反応性官能基は、場合によって、保護基で保護され、そしてＷは、ＮＨ、Ｓ、またはＯを表し、式（ＩＩ’）の生成物は、特に、上で定義される式（ＩＶ）の生成物を上で定義される式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＶＩ）の生成物と反応させることによって製造され得る。
【００５３】
式（Ｉ’）の生成物を得るための、式（ＩＶ）の生成物と上で定義される式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＶＩ）の化合物との反応は、特に、縮合反応に従って実施され得、この縮合反応は、適切な場合、溶媒を含まずに約１４０℃の温度で実施され得る：このような縮合反応に次いで、例えば塩酸、または酒石酸、クエン酸、またはメタンスルホン酸の存在下、例えばエタノールまたはメタノールのようなアルコール中で塩化反応を行い、上で定義される式（Ｉ’）の生成物を得ることができる。
【００５４】
上で定義される式（Ｉ’）の化合物のアミン官能基は、ＢｏｃまたはＣＨ2−フェニルのような基で保護され得、次いで当業者に公知の通常の条件下で遊離され得る。
【００５５】
けん化反応は、当業者に公知の通常の方法に従って、例えばメタノールまたはエタノール、ジオキサン、またはジメトキシエタンのような溶媒中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で実施され得る。
【００５６】
式（Ｉ’）の生成物を式（Ｉ）の生成物に還元又は酸化する反応は、当業者に公知の通常の方法に従って実施し得る。
【００５７】
Ｙ’、Ｒ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｄ１’およびＤ２’の値に依存して、式（Ｉ’）の生成物は、式（Ｉ）の生成物を構成し得るか、式（Ｉ）の生成物を構成し得ず、そして式（Ｉ）の生成物を得ることができるか、または上記で示された反応ａ）〜ｋ）の１つまたはそれ以上に付すことによって式（Ｉ）の他の生成物に変換され得る。
【００５８】
従って、上で定義される反応におけるいくつかの化合物が有し得る種々の反応性官能基は、必要である場合、保護され得る：それらは、例えば、遊離のカルボキシル基、アシル基、もしくはヒドロキシル基、またはアミノ基およびモノアルキルアミノ基であり、それらは適切な保護基で保護され得る。
【００５９】
反応性官能基の保護についての例示の非限定的なリストが、以下に言及され得る：
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、またはアセチルで保護され得る。
−アミノ基は、例えばアセチル基、トリチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、もしくはフタルイミド基、またはペプチド化学で公知の他の基で保護され得る。
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルもしくはジエチルケタール、またはエチレンジオキシケタール、またはジエチルチオケタール、またはエチレンジチオケタールのような環式又は非環式であり得るケタールまたはチオケタールの形で保護され得る。
−上記の生成物の酸官能基は、所望の場合、第一級アミンまたは第二級アミンで、例えば塩化メチレン中で、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、周囲温度でアミド化され得る。
−酸官能基は、例えば、ベンジルエステルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルのような容易に分解可能なエステル、またはペプチド化学で公知のエステルで形成されるエステルの形で保護され得る。
【００６０】
上で定義される式（Ｉ’）の生成物が付され得る反応は、所望であるか、または必要な場合、例えば以下に示されるように実施され得る。
【００６１】
ａ）上記の生成物は、所望の場合、任意のカルボキシル官能基に対してエステル化反応に付され得、エステル化反応は、当業者に公知の通常の方法に従って実施され得る。
ｂ）上記の生成物のエステル官能基から酸官能基への任意の変換は、所望の場合、当業者に公知の通常の条件下、特に酸加水分解またはアルカリ加水分解によって、例えば、メタノールのようなアルコール媒体中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いるか、または塩酸もしくは硫酸を用いて実施され得る。
ｃ）上記の生成物の任意のアルキルチオ基は、所望の場合、当業者に公知の通常の条件下、例えば塩化メチレンまたはジオキサンのような溶媒中、例えば過酢酸若しくはメタクロロ過安息香酸のような過酸、またはオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、周囲温度で、対応するスルホキシド官能基またはスルホン官能基に変換され得る。
スルホキシド官能基の獲得は、アルキルチオ基を含む生成物と特に過酸のような試薬の等モル量混合物を用いて促進され得る。
スルホン官能基の獲得は、アルキルチオ基を含む生成物と特に過剰量の過酸のような試薬との混合物を用いて促進され得る。
【００６２】
ｄ）ケトン官能基からオキシム官能基への変換反応は、当業者に公知の通常の条件下、例えば特定の操作においては、場合によりＯ−置換されたヒドロキシルアミンの存在下で、エタノールのようなアルコール中で、周囲温度にてまたは加熱しながら実施され得る。
ｅ）場合により遊離であるかまたはエステル化された上記の生成物のカルボキシル官能基は、所望の場合、当業者に公知の方法によって、アルコール官能基に還元され得る：場合によりエステル化されたカルボキシル官能基は、所望の場合、当業者に公知の方法によって、特に水素化リチウムアルミニウムを用いて、例えばテトラヒドロフラン、またはジオキサン、またはエチルエーテルのような溶媒中で、アルコール官能基に還元され得る。
場合により遊離である上記の生成物のカルボキシル官能基は、所望の場合、特に水素化ホウ素誘導体を用いて、アルコール官能基に還元され得る。
【００６３】
ｆ）上記の生成物の特にメトキシ官能基のような任意のアルコキシ官能基は、所望の場合、当業者に公知の通常の条件下、例えば塩化メチレンのような溶媒中で例えば三臭素化ホウ素を用いて、ピリジンヒドロブロミドもしくはヒドロクロリドを用いて、または水またはトリフルオロ酢酸中で還流下、臭化水素酸もしくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基に変換され得る。
ｇ）上記の生成物の任意のアルコール官能基は、所望の場合、当業者に公知の通常の条件下、例えばアルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により、または酸を得るためにジョーンズの試薬の作用により、酸化によってアルデヒド官能基または酸官能基に変換され得る。
【００６４】
ｈ）上記の生成物の任意のニトリル官能基は、所望の場合、当業者に公知の通常の条件下、例えば以下に参照される文献に記載された方法に示されたように、例えばナトリウムアジドまたはトリアルキル錫のアジドのような金属アジドをニトリル官能基に付加環化することによって、テトラゾリルに変換され得る：
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３，３３７（１９７１）ＫＯＺＩＭＡ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ。
カルバメートから尿素、特にスルホニルカルバメートからスルホニルウレアへの変換反応は、例えばトルエンのような溶媒の還流温度にて、適切なアミンの存在下、実施され得る。
上記の反応は、示したように、または適切な場合、当業者に公知の他の通常の方法に従って実施され得ることが理解される。
【００６５】
ｉ）保護基（例えば上記で示されるもの）の除去は、当業者に公知の通常の条件下、特に、塩酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸、またはギ酸、またはトリフルオロ酢酸のような酸を用いて実施される酸加水分解によって、または接触水素化によって実施され得る。
フタルイミド基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。
使用され得る種々の保護基のリストは、例えば特許ＦＲ２  ４９９  ９９５に見い出される。
【００６６】
ｊ）上記の生成物は、所望の場合、例えば、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基を用いて、当業者に公知の通常の方法に従って、塩化反応に付され得る。
ｋ）上記の生成物の任意の光学的活性形態は、当業者に公知の通常の方法に従って、ラセミ混合物の分割によって製造され得る。
【００６７】
式（ＩＩ）の出発物質（すなわち、２，６−ジクロロプリン）は、公知であり、そして市販される。
【００６８】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の出発物質について、いくつかは公知であり、そして商業的に得ることができるか、または当業者に公知の通常の方法に従って製造され得る。
【００６９】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、および（ＸＶＩ）の市販の出発物質について、例えば、以下の生成物を挙げることができる：
式（ＸＩＶ）の市販の出発物質としては、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン、トランス−４−アミノシクロヘキサノール、またはベンジルアミン、パラ−メトキシベンジルアミン、もしくはパラ−フルオロベンジルアミンを挙げることができる。
【００７０】
特にいくつかの出発物質を、市販生成物から、例えば、上記の条件下で実施されるａ）〜ｋ）に上記した１つまたはそれ以上の反応にそれらを付すことによって製造することもまた可能である。
【００７１】
一例として、以下もまた言及され得る：
上で定義される式（ＩＩ）の生成物の例は、本発明の実施例の製造において以下に与えられる。
【００７２】
以下の実験部分は、このような出発物質の例を与える。
【００７３】
最後に、本発明の主題は、新しい工業製品としての、式（ＩＶ）の化合物、特に、生成物６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリンである。
上で定義されるこのような反応の例示は、下記の実施例の製造において与えられる。
上で定義される式（Ｉ）の生成物、およびそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的特性を示す。
上で定義される本発明の生成物は、選択性の高いキナーゼ阻害性を有する。
【００７４】
Ｃｄｋは、細胞周期の事象の開始、進展、および完了において中心的な役割を果たし、従ってｃｄｋ阻害分子は、癌、乾癬、真菌増殖、および寄生虫（動物、原生生物）の増殖において観察されるもののような望ましくない細胞増殖を制限し得る：従って、このようなｃｄｋ阻害分子はまた、アルツハイマー病のような神経変性疾患の調節に関与し得る。
【００７５】
本発明の誘導体の阻害効果に対して特に敏感なキナーゼは、特に、ｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、およびｃｄｋ７である。
【００７６】
従って、本発明の生成物は、抗有糸分裂特性を有する。
【００７７】
本発明の生成物は、それらのキナーゼ特異的阻害性に加えて、抗増殖特性のような有用な細胞効果、特にアポトーシスに対する効果を有する。
【００７８】
ＷＯ９７／２０８４２のような文献に記載される研究から、細胞周期とアポトーシスとの間には関連があることが公知である。アポトーシスを導く経路について、いくつかは、キナーゼに依存する。
【００７９】
本発明の生成物は、特に、腫瘍の処置に使用される。
従って、本発明の生成物はまた、一般に用いられる抗腫瘍剤の治療効果を高め得る。
従って、本発明の式（Ｉ）の生成物は、最も特に、抗有糸分裂特性または抗神経変性特性を有する。
従って、上で定義される式（Ｉ）の生成物は、チロシンキナーゼインヒビターとして使用され得る：このようなチロシンキナーゼは、以下のような種々のファミリーに属し得る：例えば、特に、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ、およびＹｒｋが属するＳｒｃファミリー、または、例えば、Ｃｓｋファミリー、Ｂｔｋファミリー、Ａｂｌファミリー、Ｆａｋファミリー、Ｊａｋファミリー、Ｓｙｋファミリー、Ｆｐｓファミリー、Ｚａｐ７０ファミリー、ＥＧＦファミリー、ＰＤＧＦファミリー、およびＣＳＦファミリー。このようなプロテインチロシンキナーゼのリストは、完全でない。
これらのチロシンキナーゼプロテインの中でも、例えば、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、またはＣＳＦのようなレセプターに関連するチロシンキナーゼプロテインと、細胞質チロシンキナーゼプロテイン（特に、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ、およびＹｒｋ、または  Ｃｓｋ、Ｂｔｋ、Ａｂｌ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ｓｙｋ、Ｆｐｓ、およびＺａｐ７０）は、区別されることに注意されたい。
【００８０】
上で定義される式（Ｉ）の生成物はまた、Ｓｒｃタンパク質の触媒（チロシンキナーゼ）ドメインを阻害するために使用され得、その方法は、Ｓｒｃタンパク質の触媒（チロシンキナーゼ）ドメインを阻害する処置が必要な患者に、阻害量の１種またはそれ以上の  上で定義される式（Ｉ）の生成物を投与する工程を包含する。
上で定義される式（Ｉ）の生成物は、Ｓｒｃ触媒ドメインの最も特別なインヒビターである：従って、このようなインヒビターは、特に、骨の表面への破骨細胞の付着、および破骨細胞による骨の吸収を阻害し得る。
【００８１】
処置または予防のために、上で定義される式（Ｉ）の生成物の使用を必要とする骨疾患は、特に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば、骨への転移によって引き起こされる）、歯の障害（例えば、歯周病）、副甲状腺機能亢進症、間接リウマチにおける間接周囲侵食、パジェット病、および固定化誘導性骨減少症（ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ）である。さらに、上で定義される式（Ｉ）の生成物は、処置、グルココルチコイド（ステロイドまたはコルチコステロイドの摂取に関連する治療）、または男性または女性の性ホルモン欠如によって引き起こされる骨障害を軽減するか、予防するか、処置するために使用され得る。
これらの全ての障害は、骨形成と骨破壊との間の均衡の欠如に起因し、そして破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有利に影響され得る骨量減少によって特徴付けられる。
【００８２】
Ｓｒｃの触媒（チロシンキナーゼ）ドメインとの親和性の効果によって、上で定義される式（Ｉ）の生成物はまた、他の治療用途に使用され得る。例えば、血小板およびニューロンは、Ｓｒｃタンパク質を発現する組織であることが公知である。さらに、このファミリーの種々のタンパク質が細網内皮系中で最も発現されるので、免疫疾患、感染症、アレルギー疾患、および自己免疫疾患の処置における多くの用途が、予想される。
【００８３】
最後に、上で定義される式（Ｉ）の生成物はまた、Ｓｒｃ以外のタンパク質の触媒（チロシンキナーゼ）ドメインを阻害するために使用され得、その方法は、触媒（チロシンキナーゼ）ドメインを阻害する処置が必要な患者に、阻害量の１種またはそれ以上の上で定義される式（Ｉ）の生成物を投与する工程を包含する。
【００８４】
従って、Ｓｒｃ以外の触媒（チロシンキナーゼ）ドメインを含むこのようなタンパク質は、特に、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ、Ｙｒｋ、Ｃｓｋ、Ｂｔｋ、Ａｂｌ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ｓｙｋ、Ｆｐｓ、Ｚａｐ７０、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＣＳＦから選択され得る。このようなプロテインチロシンキナーゼのリストは、完全でない。
上で定義される式（Ｉ）の生成物はまた、特にＣＤＫについて、セリン／スレオニンキナーゼ触媒ドメインを阻害するために使用され得る。
従って、上で定義される式（Ｉ）の生成物は、増殖性疾患、癌、再狭窄、炎症のような疾患；アレルギー疾患、または心疾患の処置に使用され得る。
上で定義される本発明の生成物は、上記に示されるプロテインキナーゼ阻害性、特に、上で定義されるＣＩＶ１についての阻害性を有する。
【００８５】
ＣＩＶ１は、Ｃｄｋの活性化により、細胞周期へ入るのに中心的役割を果たし、従って、ＣＩＶ１阻害分子は、真菌増殖において観察されるような望ましくない細胞増殖を制限し得る。
【００８６】
従って、本発明の式（Ｉ）の生成物は、抗有糸分裂特性を有し得る。
【００８７】
これらの性質は、それらの治療への適用を正当化し、そして本発明の主題は、特に、医薬品としての上で定義される式（Ｉ）の生成物であり、式（Ｉ）の前記生成物は、全ての可能なラセミ形態、エナンチオマー異性形態、およびびジアステレオマー異性形態であり、そしてまた、式（Ｉ）の前記生成物の無機酸および有機酸、または無機塩基および有機塩基との薬学的に受容可能な付加塩である。
【００８８】
本発明の主題は、より詳細に、医薬品としての上で定義される式（Ｉｄ）によって定義される生成物である。
【００８９】
本発明の主題は、最も詳細に、医薬品としての下記の実施例の生成物、特に以下の式に対応する上で定義される式（Ｉ）の生成物である：
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−［６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−Ｎ−［６−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
−トランス−４−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール
−トランス−Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
−トランス−Ｎ−［６−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン（実施例４０）
−トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−チオフェンアセトアミド（実施例４１）
−トランス−Ｎ−［６−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン（実施例４４）。
【００９０】
本発明の主題である医薬品は、例えば、癌化学療法、または乾癬、もしくは原生生物もしくは真菌に起因するもののような寄生虫症の処置、またはアルツハイマー病の処置、または神経アポトーシスの処置において、抗有糸分裂剤として役立つ。
【００９１】
本発明の主題である医薬品は、特に、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、およびコクシジウム症のような真菌に起因する疾患の処置において役立つ。
【００９２】
本発明は、活性成分として上で定義される医薬品の少なくとも１種を含む、薬学的組成物にまで及ぶ。
【００９３】
このような組成物は、特に、局所的な真菌感染および全身性真菌感染を処置するのに有用であり得る。
【００９４】
上記に示される薬学的組成物は、経口的、直腸内、非経口的、または皮膚および粘膜への局所適用によって局所的に、または静脈注射もしくは筋肉内注射によって投与され得る。これらの組成物は、固体または液体であり得、ヒトの医薬に一般的に使用される全ての薬学的形態（例えば、単純な錠剤もしくは糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調製物、軟膏、クリーム、ゲル剤、エアロゾル調製物、膣ペッサリー、および婦人科用カプセル）であり得る。これらの組成物は、通常の方法に従って製造される。活性成分は、これらの薬学的組成物に通常使用される賦形剤、例えばタルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性ビヒクルもしくは非水性ビヒクル、動物もしくは植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤、または乳化剤、または保存剤と共に組成物中に組み込むことができる。
【００９５】
投薬量は、使用される生成物、処置される個体、および問題とする病気に依存して変わり、そして、例えば、成人１日当たり０.０５〜５ｇ、または好ましくは１日当たり０.１〜２ｇであり得る。
【００９６】
従って、本発明の主題は、特に、医薬品として使用される上述の薬学的組成物である。
【００９７】
従って、本発明の主題は、特に、上で定義される真菌から選択される真菌による真菌症のような真菌疾患の予防または処置のための医薬品を製造するための、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００９８】
本発明の主題は、より正確には、特に、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、およびコクシジウム症のような真菌疾患の予防または処置のための医薬品を製造するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【００９９】
本発明の主題は、特に、カンジダアルビカンスにより引き起こされる疾患の予防または処置のための、特に、全身性カンジダ症の予防または処置のための医薬品を製造するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の使用である。
【０１００】
従って、本発明の主題は、カンジダアルビカンスのＣＩＶ１プロテインキナーゼのインヒビターとして抗真菌性を有する、上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
【０１０１】
従って、本発明の主題は、上で定義されるカンジダアルビカンスのＣＩＶ１プロテインキナーゼの少なくとも１種のインヒビターを活性成分として含む薬学的組成物である。
【０１０２】
本発明の主題は、特に、抗真菌剤としての上で定義される組成物の使用である。
【０１０３】
従って、本発明の主題は、特に、癌化学療法、または乾癬の処置、真菌もしくは原生生物に起因するもののような寄生虫症の処置、アルツハイマー病の処置のために抗有糸分裂医薬品として使用される、上で定義される薬学的組成物である。
【０１０４】
従って、本発明の主題は、抗神経変性剤、特に、抗神経アポトーシス医薬品として使用される、上で定義される薬学的組成物である。
【０１０５】
本発明の主題はまた、癌化学療法、乾癬の処置、または真菌もしくは原生生物に起因するもののような寄生虫症の処置、アルツハイマー病の処置、または神経変性障害、特に神経アポトーシスの処置のための医薬品を製造するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用である。
【０１０６】
本発明の主題はまた、プロテインチロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの分泌および／または活性の障害に関連する疾患の予防または処置のための医薬品を製造するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／または上で定義されるその薬学的に受容可能な塩の使用である。
【０１０７】
本発明の主題はまた、免疫疾患、感染症、アレルギー疾患、および自己免疫疾患の処置または予防のための医薬品を製造するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用である。
【０１０８】
本発明の主題はまた、増殖性疾患、癌、再狭窄、炎症、アレルギー疾患、または心疾患のような疾患の処置または予防のための医薬品を製造するための、上で定義される式（Ｉ）の生成物、および／またはその薬学的に受容可能な塩の使用である。
【０１０９】
本発明はまた、本発明に従って抗真菌性生成物をスクリーニングするための方法に関し、本方法は、所定のプロテインキナーゼの活性を測定し、次いでこの活性に対して阻害効果を有する生成物を選択し、これにより本発明に従う生成物の抗真菌性を決定する工程を包含する。
【０１１０】
本発明に従う式（Ｉ）の生成物の以下の実施例は、本発明を例示するが、本発明を限定することはない。
【０１１１】
〔実施例〕
実験部分：
実施例１：トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（１８９ｍｇ）、ブタノール（４ｍｌ）、およびインドリン（１４３ｍｇ、１.２当量）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を、周囲温度まで戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、予期した生成物（２６２ｍｇ）をベージュ色の結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（８００ｍｇ）を、その融点（７０℃）にし、上記の段階１で得られた生成物（１９０ｍｇ）を１行程で添加し、次いでこの混合物を１４０℃にて約６時間加熱する。
この混合物を、周囲温度に戻す。溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。エタノール（４ｍｌ）およびＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）（４ｍｌ）を添加し、そしてエタノールで洗浄する。５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（６７ｍｇ）を得る。
【０１１２】
実施例２：トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（１.８９ｇ）、ブタノール（４０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（１.３０ｇ）から開始し、実施例１と同様の手順を行う。予期した生成物（１.１ｇ）を得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（２.５２ｇ）を、その融点（７０℃）にし、上記の段階１で得られた生成物（８６５ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約５時間加熱する。
この混合物を、周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：７８−２０−２混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。エタノール（１０ｍｌ）およびＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）（６ｍｌ）を添加する。乾燥状態まで蒸発させ、次いでペーストをエチルエーテル中で形成させる。このペーストを、真空中で乾燥させる。予期した生成物（３９７ｍｇ）を得る。
【０１１３】
実施例３：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
２−アミノ−６−プリン（５００ｍｇ）、ブタノール（５ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（３８３ｍｇ）を混合し、そして約４８時間９０℃の温度にし、次いで４８時間１４０℃にする。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９５−５−０.３の混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーによって精製する。
メタノール中でペーストを形成させる。予期した生成物（２５０ｍｇ）を得る。
【０１１４】
実施例４：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を、周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（３００ｍｇ）を、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３ｍｌ）およびＴＥＡ（トリエチルアミン）（０.１７ｍｌ、１.１当量）と混合する。この混合物を、９０℃にて２時間加熱する。この沈殿物を濾過する。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−９混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（２９８ｍｇ）を得る。
【０１１５】
実施例５：トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：２−クロロ−６−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（２８３ｍｇ）、ブタノール（５ｍｌ）、および  ５，６−ジメチルベンズイミダゾール（２１９ｍｇ）を混合し、そして約１７時間１００℃の温度にする。この混合物を、周囲温度に戻す。部分乾燥させ、イソプロパノールで洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（１９４ｍｇ）を、クリーム色の結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（５７０ｍｇ）を、その融点（７０℃）にし、上記の段階１で得られた生成物（１４９ｍｇ）を１行程で添加し、次いでこの混合物を１４０℃にて約１８時間加熱する。
この混合物を、周囲温度に戻す。溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（４０ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１１６】
実施例６：エチル３−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］ベンゾエート
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を、周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：エチル３−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］ベンゾエート
上記の段階１で得られた生成物（３００ｍｇ）を、エチル３−アミノベンゾエート（０.８３ｍｌ、５当量）およびＮａＩ（０.１６６ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約４日間加熱する。
この混合物を、周囲温度に戻し、そして周囲温度にて２日間攪拌する。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９５−５−０.３混合物を用いてシリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（２５.２ｍｇ）を得る。
【０１１７】
実施例７：トランス−Ｎ−［６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：２−クロロ−６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（７５６ｍｇ）、ブタノール（１２ｍｌ）、および５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７３７ｍｇ）から開始して、実施例１の段階１と同様の手順を行う。
この混合物を、約２０時間８０℃の温度にする。
この混合物を、周囲温度に戻す。部分乾燥させ、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させる。このように、予期した生成物（１.６７ｇ）を得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１.１４ｇ）および上記の段階１で得られた生成物（３０６ｍｇ）から開始して、実施例１の段階２と同様の手順を行う；次いで、この混合物を、１２０℃にて約６時間加熱する。
予期した生成物（１４０ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１１８】
実施例８：トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−６−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（５６７ｍｇ）、ブタノール（６ｍｌ）、および５，６−ジクロロベンズイミダゾール（６１７ｍｇ）を混合し、そして約２４時間１００℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、イソプロパノールで洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（５４８ｍｇ）を、灰／黒色の結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（５７０ｍｇ）を、その融点（７０℃）にし、上記の段階１で得られた生成物（１７０ｍｇ）を、１行程で添加し、次いでこの混合物を、１１０℃にて約２４時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。この精製した生成物をエタノールに溶解し、次いでＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ（塩酸−酢酸エチル）添加する。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（３４ｍｇ）を、茶色の結晶の形態で得る。
【０１１９】
実施例９：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（フェニルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（３００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびｎ−ブチルアミン（０.２７ｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約４８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させ、そして塩化メチレン中でペーストを形成させる。予期した生成物（３５１ｍｇ）を得る。
【０１２０】
実施例１０：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を、周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−ブチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびベンジルアミン（０.６ｍｌ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約６０時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させ、そして塩化メチレン中でペーストを形成させる。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（１０５ｍｇ）を得る。
【０１２１】
実施例１１：２−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］エタノール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：２−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］エタノール
上記の段階１で得られた生成物（２１０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびエタノールアミン（０.３ｍｌ）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて攪拌しながら約４８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させ、そして塩化メチレン−メタノール（５−５）中でペーストを形成させる。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（１１８ｍｇ）を得る。
【０１２２】
実施例１２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびメチルアミン（０.１１５ｍｌ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約１８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させ、そして塩化メチレン中でペーストを形成させる。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（１９０ｍｇ）を得る。
【０１２３】
実施例１３：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）およびシクロヘキシルアミン（０.４２ｍｌ）と混合し、次いでこの混合物を、１１０℃にて約４８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（８４.７ｍｇ）を得る。
【０１２４】
実施例１４：２，２’−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］イミノ］ビスエタノール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：２，２’−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］イミノ］ビスエタノール
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびジエタノールアミン（０.３８８ｍｌ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約４８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させ、そして塩化メチレン中でペーストを形成させる。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（８８.２ｍｇ）を得る。
【０１２５】
実施例１５：トランス−Ｎ−［６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル−９Ｈ−プリン）
２，６−ジクロロプリン（５６７ｍｇ）、ブタノール（１５ｍｌ）、および５−ＯＣＨ3−ベンズイミダゾール（９９９ｍｇ）を混合し、そして約２４時間１２０℃の温度にする。この混合物を周囲温度にする。部分乾燥させ、Ｈ2Ｃｌ2で洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。この生成物を、Ｈ2Ｏ+中に取り上げる；ＮＨ4ＯＨ（１ｍｌ）を添加し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液を添加する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてこの生成物を、乾燥状態にする。予期した生成物（６０ｍｇ）を、白色結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（９６９ｍｇ）を、その融点（７０℃）にし、上記の段階１で得られた生成物（５１００ｍｇ）（名前なし）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）を１行程で添加し、次いでこの混合物を１２０℃にて約７２時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。この精製した生成物をエタノールに溶解し、次いでＨＣｌ−ＡｃＯＥｔを添加する。部分乾燥させ、そして６０℃にて真空中で乾燥させる。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：７５−２３−２混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（２５８ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１２６】
実施例１６：トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−６−（１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
ジオキサン（２０ｍｌ）中の実施例１の段階１で得られた生成物（２３６ｍｇ）を、ＤＤＱ（ジクロロジシアノベンゾキノン）（２２７ｍｇ）と共にシリパライト（ｓｉｌｉｐａｒｉｔｅ）上で６０時間８０℃にて加熱する。ジオキサンを蒸発させ、次いで溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ：９５−５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによ
って精製する。予期した生成物（１４２ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１.３１ｇ）を、その融点（７０℃）にし、上記の段階１で得られた生成物（３１０ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を１４０℃にて約１８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液として  ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。エタノール（４ｍｌ）、次いで塩酸−エタノール（２ｍｌ、８Ｎ）を添加する。部分乾燥させ、次いでエタノールで洗浄する。真空中で乾燥させる。予期した生成物（２３ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１２７】
実施例１７：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−フェニル−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（３００ｍｇ）を、アニリン（０.５２ｍｌ）と混合し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約７２時間加熱する。この混合物を４８時間で周囲温度に戻す。塩化メチレン中にペーストを形成させ、そして部分乾燥させる。予期した生成物（４８ｍｇ）を得る。
【０１２８】
実施例１８：２−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−１，３−プロパンジオール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：２−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−１，３−プロパンジオール
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３３６ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約７２時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させ、そして塩化メチレン−メタノール：５０−５０中でペーストを形成させる。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（９１.４ｍｇ）を得る。
【０１２９】
実施例１９：トランス−Ｎ−［６−［６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：２，６−ジクロロ−９−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル
］−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（９４５ｍｇ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１５ｍｌ）、およびＮａＨ（２８８ｍｇ）を混合し、そして２時間周囲温度で置く。次いで、２−クロロメトキシエチルトリメチルシラン（１.０６ｍｌ）を、添加する。この混合物を、１８時間周囲温度で攪拌する。ＤＭＦを蒸発させる。生成物を塩化メチレン中に取り上げる。飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでＨ2Ｏで１回、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させる。溶出液としてＣＨＣｌ3−ＡｃＯＥｔ：５−５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（８７６ｍｇ）を、黄色の油状物の形態で得る。
段階２：２−クロロ−６−（６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−９Ｈ−プリン
上記の段階１で得られた生成物（８６０ｍｇ）を、５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ベンズイミダゾールの５位におけるベンジルエーテル）（６０５ｍｇ）およびブタノール（１５ｍｌ）と混合する。この混合物を、１２０℃にて２４時間加熱する。部分乾燥させ、Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで５０℃にて真空中で乾燥させる。２−クロロ−６−（６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−９Ｈ−プリン（６６７ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
段階３：トランス−Ｎ−［６−［６−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１ｇ）を、その融点（７０℃）にし、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）および上記の段階１で得られた生成物（５３０ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約２１時間加熱する。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１３.５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（３８ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１３０】
実施例２０：トランス−Ｎ−［６−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：２，６−ジクロロ−９−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（９４５ｍｇ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１５ｍｌ）、およびＮａＨ（２８８ｍｇ）を混合し、そして２時間周囲温度で置く。次いで２−クロロ−メトキシエチルトリメチルシラン（１.０６ｍｌ）を添加する。１８時間周囲温度にて攪拌する。ＤＭＦを蒸発させる。生成物を塩化メチレン中に取り上げる。飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでＨ2Ｏで１回、最後に飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして乾燥状態まで蒸発させる。溶出液としてＣＨＣｌ3−ＡｃＯＥｔ：５−５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（８７６ｍｇ）を、黄色の油状物の形態で得る。
段階２：２−クロロ−６−（５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−９Ｈ−プリン
上記の段階１で得られた生成物（８６０ｍｇ）を、５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ベンズイミダゾールの５位におけるベンジルエーテル）（６０５ｍｇ）およびブタノール（１５ｍｌ）と混合する。この混合物を、１２０℃にて２４時間加熱する。部分乾燥させ、Ｈ2Ｏで洗浄し、次いで５０℃にて真空中で乾燥させる。２−クロロ−６−（５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−９Ｈ−プリン（６６７ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
段階３：トランス−Ｎ−［６−［５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１ｇ）を、その融点（７０℃）にし、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）および上記の段階１で得られた生成物（５３０ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約２１時間加熱する。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１３.５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（３９ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１３１】
実施例２１：トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（４２０ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約４日間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９５−５−０.３３混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。エタノール（４ｍｌ）およびＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）（４ｍｌ）を添加する。乾燥状態まで蒸発させ、次いでエチルエーテル中でペーストを形成させる。真空中で乾燥させる。予期した生成物（１１６ｍｇ）を得る。
【０１３２】
実施例２２：１，１−ジメチルエチル［１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−ピペリジニル］カルバメート
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：１，１−ジメチルエチル［１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−ピペリジニル］カルバメート
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびＢｏｃ−４−アミノピペリジン（７４０ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約４時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。乾燥状態まで蒸発させ、次いでジクロロメタン中でペーストを形成させる。真空中で乾燥させる。予期した生成物（２５２ｍｇ）を得る。
【０１３３】
実施例２３：シス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：シス−Ｎ−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびシス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０.５ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約３日間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。エタノール（３ｍｌ）およびＨＣｌ−ＥｔＯＨ（塩酸−エタノール）（３ｍｌ）を添加する。予期した生成物（３４.３ｍｇ）を得る。
【０１３４】
実施例２４：トランス−４−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：トランス−４−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］シクロヘキサノール
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（５８６ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約４日間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（４５ｍｇ）を得る。
【０１３５】
実施例２５：１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−４−ピペリジンアミンビス（トリフルオロアセテート
実施例２２で得られた生成物（１００ｍｇ）を、塩化メチレン（３ｍｌ）および１０％アニソールを含むトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）と混合する。この混合物を周囲温度にて５時間攪拌する。これを乾燥状態まで濃縮し、そしてトリエンと、次いで塩化メチレンと共に共蒸発する（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（１２８ｍｇ）を得る。
【０１３６】
実施例２６：トランス−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（１８９ｍｇ）、ブタノール（５ｍｌ）、および２−メチルインドリン（０.１６ｇ）を混合し、実施例１の段階１と同様の手順を行う。この混合物を、１３０℃にて約１時間加熱し、そして周囲温度に戻す。部分乾燥させ、次いでイソプロパノールで洗浄する。生成物を乾燥させ、そして予期した生成物（１７４ｍｇ）をこのようにして得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６３８ｍｇ）および上記の段階１で得られえた生成物（１６１ｍｇ）から開始して、実施例１の段階２と同様の手順を行い、そしてこの混合物を１２０℃にて２９時間加熱する。溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２を用いて、シリカで精製し、そして生成物（１９０ｍｇ）を、茶色の樹脂の形態でこのようにして得、生成物をエタノールに溶解し、そしてＨＣｌ−ＡｃＯＥｔを添加し、ヒドロクロリドを沈殿させ、ＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）を添加し、そして部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。
予期した生成物（２２２ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態でこのようにして得る。
【０１３７】
実施例２７：（２Ｓ）−２−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−１−ブタノール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：（２Ｓ）−２−［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−１−ブタノール
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）および（＋／−）−２−アミノ−１−ブタノール（３５０μｌ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約２日間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９５−５−０.３混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（４０ｍｇ）を得る。
【０１３８】
実施例２８：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−２−アミン
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−９Ｈ−プリン−２−アミン
上記の段階１で得られた生成物（２５０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）および４−アミノメチルテトラヒドロピラン（５３１ｍｇ  μｌ）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約２日間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９０−９−１混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（１４２ｍｇ）を得る。
【０１３９】
実施例２９：トランス−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（３７８ｍｇ）、ブタノール（１０ｍｌ）、およびジメチルインドリン（０.３２）を混合し、実施例１の段階１と同様の手順を行う。この混合物を、１００℃にて約５時間加熱し、そして周囲温度に戻す。部分乾燥させ、そしてイソプロパノールで洗浄する。生成物を乾燥させ、そして予期した生成物（４２３ｍｇ）をこのようにして得る。
段階２：６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−クロロ−１Ｈ−プリン
上記の段階１で得られた生成物（１４０ｍｇ）を、ＤＤＱ（ジクロロジシアノベンゾキノン）（１７０ｍｇ）およびジオキサン（５ｍｌ）と混合する。この混合物を８０〜９０℃にし、次いで周囲温度に戻す。濾過し、リンスし、そして乾燥させる。溶出液としてＣＨ3Ｃｌ−ＥｔＯＨ−ＡｃＯＥｔ：９０−５−５を用いて、シリカで精製する。予期した生成物（１７０ｍｇ）を、このようにして得る。
段階３：トランス−Ｎ−［６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（６８４ｍｇ）および上記の段階２で得られえた生成物（１６６ｍｇ）から開始して、実施例１の段階２と同様の手順を行い、そしてこの混合物を１４０℃にて６時間加熱する。溶出液としてＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９８−２を用いて、シリカで精製し、そして予期した生成物（５１ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態でこのようにして得る。
【０１４０】
実施例３０：トランス−Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（５６７ｍｇ）、ブタノール（１０ｍｌ）、および５−ニトロインドール（５９０ｍｇ）を混合する。この混合物を、８０℃にて約１７時間加熱し、そして周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ3Ｃｌ−エタノール：９５−５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。
予期した生成物（８３４ｍｇ）を、黄色がかった結晶の形態でこのようにして得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
上記の段階１で得られえた生成物（４２１ｍｇ）を、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１.１４ｇ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）と混合する。この混合物を１２０℃にて約２９時間加熱する。５０℃にて真空中で乾燥させ、そして乾燥生成物を、溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１３.５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。エタノール中でペーストを形成させ、次いで、ＨＣｌ−エタノール（２ｍｌ）を添加する。真空中で乾燥させる。
予期した生成物（１１３ｍｇ）を、からし色の結晶の形態でこのようにして得る。
【０１４１】
実施例３１：１，１−ジメチルエチル４−［［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：１，１−ジメチルエチル４−［［［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
上記の段階１で得られた生成物（２００ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）および４−アミノメチル−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（７９０ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１００℃にて約３日間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。ＤＭＳＯを乾燥状態まで濃縮し、そして乾燥生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2に取り上げる。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：９５−５−０.３３混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。予期した生成物（５６ｍｇ）をこのようにして得る。
【０１４２】
実施例３２：トランス−Ｎ−［６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−９Ｈ−インドール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７３７ｍｇ）に替えて、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９５０ｍｇ）を使用して、実施例７の段階１と同様の手順を行う。予期した生成物（１.３２ｇ）をこのようにして得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
実施例７の段階１で得られた生成物（３０６ｍｇ）に替えて、上記の段階１で得られた生成物（３５０ｍｇ）を使用して、実施例７の段階２と同様の手順を行う。予期した生成物（３５ｍｇ）を、茶色の結晶の形態で得る。
【０１４３】
実施例３３：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリンジヒドロクロリド
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−（４−モルホリニル）−９Ｈ−プリンジヒドロクロリド
上記の段階１で得られた生成物（２３０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）およびモルホリン（３７０ｍｇ、５当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約１６時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。ＤＭＳＯを乾燥状態まで濃縮する。ＣＨ2Ｃｌ2（塩化メチレン）中でペーストを形成させる。真空中で乾燥させる。乾燥生成物をＨＣｌ（８Ｍ、５ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）に取り上げ、そして乾燥状態まで濃縮し、そして予期した生成物（２０９ｍｇ）を得る。
【０１４４】
実施例３４：（２Ｓ）−１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−ピロリジンメタノール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：（２Ｓ）−１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−ピロリジンメタノール
上記の段階１で得られた生成物（２５０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール（４７０ｍｇ）と混合する。次いでこの混合物を、１１０℃にて約１６時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。ＣＨ2Ｃｌ2（塩化メチレン）中でペーストを形成させる。真空中で乾燥させる。予期した生成物（２００ｍｇ）を得る。
【０１４５】
実施例３５：（２Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−ピロリジンメタノール
段階１：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（８ｇ）、ブタノール（１５０ｍｌ）、およびベンズイミダゾール（５.５ｇ）を混合し、そして約１７時間８０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（３ｇ）を得る。
段階２：（２Ｒ）−１−［６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−２−ピロリジンメタノール
上記の段階１で得られた生成物（２５０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）および（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（４００ｍｇ、４当量）と混合し、次いでこの混合物を、１２０℃にて約５時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。ＤＭＳＯを乾燥状態まで濃縮し、そして乾燥生成物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、次いで部分乾燥させる。予期した生成物（２５８ｍｇ）を得る。
【０１４６】
実施例３６：６−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−（４−ピペリジニル−メチル）−９Ｈ−プリン−２−アミンビス（トリフルオロアセテート
実施例３１の生成物（３５ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）および１０％アニソールを含むＴＦＡ（０.５ｍｌ）と混合する。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いでトルエンおよびＣＨ2Ｃｌ2の存在下、乾燥状態まで濃縮する。予期した生成物（４０ｍｇ）をこのように得る。
【０１４７】
実施例３７：トランス−１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド  ジヒドロクロリド
段階１：１−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−９Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７３７ｍｇ）に替えて、２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（１.０８ｇ）を使用して、実施例７の段階１と同様の手順を行う。この混合物を約２０時間８０℃の温度にする。予期した生成物（１.６２８ｇ）をこのようにして得る。
段階２：トランス−１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドジヒドロクロリド
実施例７の段階１で得られた生成物（３０６ｍｇ）に替えて、上記の段階１で得られた生成物（３７９ｍｇ）を使用して、実施例７の段階２と同様の手順を行う。
予期した生成物（１５０ｍｇ）を、クリーム色の結晶の形態で得る。
【０１４８】
実施例３８：トランス−Ｎ−［６−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
段階１：２−クロロ−６−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（７３７ｍｇ）に替えて、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６５８ｍｇ）を使用して、実施例７の段階１と同様の手順を行う。予期した生成物（１.０８８ｇ）をこのようにして得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミンジヒドロクロリド
実施例７の段階１で得られた生成物（３０６ｍｇ）に替えて、上記の段階１で得られた生成物（２９０ｍｇ）を使用して、実施例７の段階２と同様の手順を行う。
予期した生成物（８７ｍｇ）を、ベージュ色の結晶の形態で得る。
【０１４９】
【表１】
2006517955.tif 000020
【０１５０】
【表２】
2006517955.tif 000021
【０１５１】
実施例３９：トランス−１−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］エタノン
段階１：２−クロロ−１−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］エタノン
２，６−ジクロロプリン（１.１０ｇ）、ブタノール（１２ｍｌ）、およびアセチルインドリン（１.１３ｇ）を混合し、そして約３.５時間９０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（１.９４ｇ）を得る。
段階２：トランス−１−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］エタノン
上記の段階１で得られた生成物（１.８８ｇ）を、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（４.８ｇ）と混合し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約７２時間加熱する。この混合物を４８時間で周囲温度に戻す。水中でペーストを形成させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（２.７ｇ）を、ベージュの粉末の形態で得る。
【０１５２】
実施例４０：トランス−Ｎ−［６−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：２−クロロ−６−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（７５６ｍｇ）、ブタノール（８ｍｌ）、および６−（トリフルオロメチル）インドリン（８９７ｍｇ）を混合し、そして約２３時間９０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（１.２５６ｇ）を、ベージュの結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−［２，３−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
上記の段階１で得られた生成物（３４０ｍｇ）を、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（８００ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約８時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。生成物（２７５ｍｇ）を回収し、そしてＨＣｌ／エタノール  エタノール：５０−５０中でペーストを形成させる。部分乾燥させ、そして５０℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（２４４ｍｇ）を得る。
【０１５３】
実施例４１：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−チオフェン−アセトアミド
段階１：２−クロロ−６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（３７.８ｇ）、ブタノール（７００ｍｌ）、および５−ニトロインドリン（３２.８ｇ）を混合し、そして約３日間９０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（５７.３ｇ）を、ベージュの結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
上記の段階１で得られた生成物（５６ｇ）を、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１４０ｇ）と混合し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約５５時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１５−１.５混合物を用いて、シリカのクロマトグラフィーによって精製する。生成物（１９.７ｇ）を回収する。
段階３：１，１−ジメチルエチルトランス−６−（２，３−ジヒドロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート
上記の段階２で得られた生成物（９.４６ｇ）を、クロロホルム（１６０ｍｌ）およびトリエチル−アミン（２.４ｍｌ）と混合する。この混合物を０℃まで冷却し、次いでＢｏｃ2Ｏ（３１.４３ｇ）を１行程で添加し、そしてこの混合物を０℃で１０分間置き、次いで３時間還流する。この混合物を周囲温度に戻し、水（７０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出する。この有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させる。予期した生成物（１２.９２ｇ）をこのようにして得る。
【０１５４】
段階４：１，１−ジメチルエチルトランス−６−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート
メタノール（１３０ｍｌ）中の上記の段階３で得られた生成物（１２.６５ｇ）を、丸
底フラスコに導入し、水素化する；Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を１４００ｍｂａｒの水素圧下、１２時間攪拌する。この混合物をクラーセル（ｃｌａｒｃｅｌ）に通して濾過し、次いでこの溶媒を蒸発させる。この残留物を、溶出液として６０／４０ジクロロメタン／酢酸エチルを用いて、シリカ（６００ｇ）のクロマトグラフィーに付す。
予期した生成物（６ｇ）をこのようにして得る。
段階５：１，１−ジメチルエチルトランス−６−［２，３−ジヒドロ−５−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート
段階４で得られた生成物（４０ｍｇ）を、２−チオフェンアセチルクロリド（１１.４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ）、およびジクロロメタン（２ｍｌ）と混合する。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥状態まで蒸発させる。
段階６：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−チオフェン−アセトアミド
段階５で得られた生成物を、メタノール（２ｍｌ）に溶解する。メタノール中の２Ｎ塩酸溶液（２ｍｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで乾燥状態まで蒸発させる。この残留物を、Ｘｔｅｒｒａ  ＬＣＭＳｐｒｅｐカラムのクロマトグラフィーに付し、０.２％勾配のアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム緩衝液で溶出する。予期した生成物（６ｍｇ）（実施例４１）を、このようにして回収する。
【０１５５】
実施例４２：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゼンプロパンアミド
段階１：１，１−ジメチルエチルトランス−６−［２，３−ジヒドロ−５−［（１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート
実施例４１の段階４で得られた生成物（４０ｍｇ）を、ヒドロシンナモイルクロリド（１１.９７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ）、およびジクロロメタン（２ｍｌ）と混合する。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして乾燥状態まで蒸発させる。
段階２：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ベンゼンプロパンアミド
段階１で得られた生成物を、メタノール（２ｍｌ）に溶解する。メタノール中の２Ｎ塩酸溶液（２ｍｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで乾燥状態まで蒸発させる。この残留物を、Ｘｔｅｒｒａ  ＬＣＭＳｐｒｅｐカラムのクロマトグラフィーに付し、０.２％勾配のアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム緩衝液で溶出する。予期した生成物（４ｍｇ）（実施例４２）を、このようにして回収する。
【０１５６】
実施例４３：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア
段階１：１，１−ジメチルエチルトランス−６−［５−［［［（３，４−ジクロロ−
フェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート
実施例４１の段階４で得られた生成物（８０ｍｇ）を、３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（３７.７ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）と混合する。この混合物を周囲温度で２時間攪拌し、水（０.５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、乾燥状態まで蒸発させる。Ｘｔｅｒｒａ  ＬＣＭＳｐｒｅｐカラムに付し、ｐＨ９のアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム緩衝液で溶出して精製する。予期した生成物（３５ｍｇ）を得る。
段階２：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア
段階１で得られた生成物を、メタノール（５ｍｌ）に溶解する。メタノール中の２Ｎ塩酸溶液（５ｍｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで乾燥状態まで蒸発させる。この残留物を、Ｘｔｅｒｒａ  ＬＣＭＳｐｒｅｐカラムのクロマトグラフィーに付し、０.２％勾配のアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム緩衝液で溶出する。予期した生成物（３０ｍｇ）（実施例４３）を、このようにして回収する。
【０１５７】
実施例４４：トランス−Ｎ−［６−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
段階１：２−クロロ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロプリン（３７８ｍｇ）、ブタノール（７ｍｌ）、および６−ニトロインドリン（３２８ｍｇ）を混合し、そして約３日間９０℃の温度にする。この混合物を周囲温度に戻す。部分乾燥させ、エチルエーテルで洗浄し、そして５０℃にて真空中で乾燥させ、そして予期した生成物（５７３ｍｇ）を、ベージュの結晶の形態で得る。
段階２：トランス−Ｎ−［６−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
上記の段階１で得られた生成物（５６０ｍｇ）を、トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１.４０ｇ）と混合し、次いでこの混合物を、１４０℃にて約５５時間加熱する。この混合物を周囲温度に戻す。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ：８５−１５−１.５混合物を用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製する。生成物（１９７ｍｇ）を回収し、この生成物に、メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、およびＨＣｌ／エタノール（６ｍｌ）を添加する。部分乾燥させ、そして３５℃にて真空中で乾燥させる。予期した生成物（２７ｍｇ）を得る。
【０１５８】
実施例４５：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア
段階１：１，１−ジメチルエチルトランス−６−［５−［［［［４−（ジメチル−アミノ）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−２−［［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロ−ヘキシル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−カルボキシレート
実施例４１の段階４で得られた生成物（８０ｍｇ）を、４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート（３２.２ｍｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）と混合する。この混合物を周囲温度で２０時間攪拌し、水（０.５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、乾燥状態まで蒸発させる。Ｘｔｅｒｒａ  ＬＣＭＳｐｒｅｐカラムに付し、ｐＨ９のアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム緩衝液で溶出して精製する。予期した生成物（５５ｍｇ）を得る。
段階２：トランス−Ｎ−［１−［２−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア
段階１で得られた生成物を、メタノール（５ｍｌ）に溶解する。メタノール中の２Ｎ塩酸溶液（５ｍｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで乾燥状態まで蒸発させる。この残留物を、Ｘｔｅｒｒａ  ＬＣＭＳｐｒｅｐカラムのクロマトグラフィーに付し、０.２％勾配のアセトニトリル／炭酸水素アンモニウム緩衝液で溶出する。予期した生成物（４２ｍｇ）（実施例４５）を、このようにして回収する。
【０１５９】
実施例４６：トランス−Ｎ−［６−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン
実施例４１の段階４で得られた生成物（２００ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解する。メタノール中の２Ｎ塩酸溶液（５ｍｌ）を添加する。この混合物を周囲温度で４８時間攪拌し、次いで乾燥状態まで蒸発させる。この残留物を、シリカカラムのクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン、メタノール、アンモニア水８５／１５／１.５で溶出する。得られた生成物を５０／５０メタノール／ジクロロメタン混合物（１０ｍｌ）に取り上げ、酢酸エチル中１ＭＨＣｌ溶液（６ｍｌ）を添加し、この混合物を結晶化させ、そして濾過し、そして予期した生成物（８７ｍｇ）を、このようにして回収する。
【０１６０】
実施例４７
薬学的組成物：
以下の処方に対応する錠剤を製造した：
実施例１の生成物・・・・・・・・・・・０.２ｇ
最終的な錠剤のための賦形剤・・・・・・１ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１６１】
薬理学的部分：
以下に記載されるアッセイにおいて使用されるタンパク質は、当業者に公知の通常の方法に従って得られる。
【０１６２】
１）ＣＩＶ−ＣＤＫ（ＣＩＶ１）活性の阻害アッセイ
ａ）試薬の調製
−（１）−  ３×酵素カクテル
緩衝剤（９６７μｌ）［５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ−０.１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７.５］
−０.１％ＢＳＡ＋３０μｌＣｄｋ２（１ｍｇ／ｍｌ）
＋３μｌＣａＣｉｖ１（０.４ｍｇ／ｍｌ）
−（２）−  ３×インヒビターカクテル
３×範囲のインヒビターを、３％のＤＭＳＯ−緩衝剤［５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ−０.１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７.５］−０.１％ＢＳＡ中で調製する。
範囲の例：２００；１００；３０；２０；１０；３；２；１；０.３；０μＭ
−（３）−  ３×ＡＴＰカクテル
［33Ｐ］ＡＴＰ（１２.２μｌ）＋１０×キナーゼ緩衝剤（３０５μｌ）＋水（７００μｌ）
１０×キナーゼ緩衝剤＝０.５Ｍ  Ｔｒｉｓ−０.１Ｍ  ＭｇＣｌ2−１ｍＭ  Ｎａ3ＶＯ4−１０ｍＭ  ＤＴＴ−１５μＭ  ＡＴＰ−ｐＨ７.５＋プロテアーゼインヒビター１錠剤（緩衝剤５ｍｌあたりＣｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ  ＦｒｅｅTM）。
【０１６３】
ｂ）アッセイの実施
１）−３×酵素カクテル（１）（３０μｌ）を、３×インヒビターカクテル（２）（３０μｌ）と混合する；
２）−３×ＡＴＰカクテル（３）（３０μｌ）を添加する（反応の開始）；
３）−この混合物を、３０分間周囲温度（２０〜２５℃）でインキュベートする；
４）−緩衝剤［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−０.１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７.５］−０.１％ＢＳＡ−２５ｍＭ  ＥＤＴＡ（２５０μｌ）を添加することにより反応を停止する；
５）−反応基質に対する抗体でコートしたプレートに１００μｌを分配する；
６）−このプレートを、穏やかに撹拌しながら６０分間周囲温度でインキュベートし、次いで緩衝剤［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ−０.１Ｍ  ＮａＣｌ−ｐＨ７.５］−０.０５％Ｔｗｅｅｎ２０（３００μｌ）で３回洗浄する；
９）−このプレートを、３０分間３７℃で乾燥させる；
１０）−このプレートを、シンチレーションカウンター中で計数する。
【０１６４】
ｃ）得られた結果を、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した。
生成物              マイクロモルとしてのＩＣ５０
実施例１                      ０.８
実施例２                      ０.５
実施例５                      １.１
実施例７                      ３.６
実施例８                      １.３
実施例１５                    ０.３
実施例１６                    ０.３１
実施例１８                    ３.９
実施例１９                    ０.７８
実施例２０                    １.７
実施例２４                    ０.３９
実施例２７                    ４.３
実施例３０                    ０.１
実施例３９                    ３.６
実施例４０                    ０.２
実施例４１                    ０.９５
実施例４２                    ３.３
実施例４３                    ４.４
実施例４４                    ０.０２
実施例４５                    １.３
実施例４６                    ２.００
【０１６５】
２）ＳＲＣキナーゼ活性の阻害アッセイ
阻害を蛍光偏光によって測定する（Ａｂｌキナーゼが、蛍光標識に結合した抗リンペプチド抗体を添加することによって検出されるペプチドをリン酸化する）。
最終容積５０μｌでアッセイを行う；
全ての試薬は緩衝剤中で調製する：
２５ｍＨｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７.６
５ｍＭ  ＭｇＣｌ2
２ｍＭ  ＭｎＣｌ2
５０μＭ  Ｎａ2ＶＯ4
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（１２Ｕ／ｍｌ最終濃度、２５μｌ）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  参照番号１４−１１７）に添加する。周囲温度で５分間インキュベートした後、ＰｏｌｙＧｌｕＴｙｒ  ４／１（１５０ｎｇ／ｍｌ最終濃度、１０μｌ）およびＡＴＰ（５μＭ最終濃度、１０μｌ）を添加する。周囲温度で２０分間インキュベートした後、検出する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例８                ９８％
実施例１５              ９９％
実施例２０              ９９％
実施例２４              ９９％
実施例２７              ９５％
実施例３０              ９９％
実施例３２            １００％
実施例３８              ９５％
【０１６６】
３）ＣＤＫ２活性の阻害アッセイ
サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）のキナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積５０μｌでアッセイを行う。インキュベーション緩衝剤は、以下の通りである：
５０ｍＨｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７.５
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（０.８Ｕ／μＬ最終濃度）を含むインキュベーション緩衝剤（２５μｌ）に添加する；次いで、基質ペプチド（０.００２５ｍｇ／ｍｌ）を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加し、最後に、２ｍＭ  ＡＴＰおよび放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ  （０.２５μＣｉ））を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加する。１０分間３７℃でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例２                ９７％
実施例２７              ９７％
実施例３０              ９９％
【０１６７】
４）ＣＤＫ１活性の阻害アッセイ
サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）のキナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積５０μｌで試験を行う。インキュベーション緩衝剤は、以下の通りである：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.５
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
１００μＭ  Ｎａ2ＶＯ4
２ｍＭ  ＤＴＴ
４０ｍＭ  β−グリセロホスフェート
０.１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（０.０４Ｕ／μＬ最終濃度）を含むインキュベーション緩衝剤（２５μｌ）に添加する；次いで、基質ペプチド（１２.５μＭ最終濃度）を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加し、最後に、５０μＭ  ＡＴＰおよび放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ  （０.５μＣｉ））を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加する。４０分間周囲温度でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例８                ９３％
実施例３０              ９９％
【０１６８】
５）Ａｂｌ活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、蛍光偏光によって測定する（Ａｂｌキナーゼが、蛍光標識に結合した抗リンペプチド抗体を添加することによって検出されるペプチドをリン酸化する）。
最終濃度５０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
２０ｍＨｅｐｅｓ／ＮａＯＨ  ｐＨ７.５
５ｍＭ  ＭｇＣｌ2
１００μＭ  Ｎａ2ＶＯ4
１ｍＭ  ＤＴＴ
１００μＭ  ＥＤＴＡ／ＮａＯＨ
０.０１％  Ｂｒｉｊ３５
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（１０００Ｕ／ｍｌ最終濃度、２５μｌ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  参照番号１０２５５５）に添加する。周囲温度で５分間インキュベートした後、ＰｏｌｙＧＴ（４００ｎｇ／ｍｌ最終濃度、１０μＬ）およびＡＴＰ（５μＭ最終濃度、１０μＬ）を添加する。３０℃で１５分間インキュベートした後、検出する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例２４            １００％
実施例２              １００％
実施例３２            １００％
【０１６９】
６）ＺＡＰキナーゼ活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、蛍光偏光によって測定する（ＺＡＰキナーゼが、蛍光標識に結合した抗リンペプチド抗体を添加することによって検出されるペプチドをリン酸化する）。
最終濃度５０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
２０ｍＴｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.７
７ｍＭ  ＭｎＣｌ2
５０μＭ  Ｎａ2ＶＯ4
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（０.７μｇ／ｍｌ最終濃度、２５μｌ）（Ｐａｎｖｅｒａ  参照番号Ｐ２７８２）に添加する。周囲温度で５分間インキュベートした後、ＰｏｌｙＧＴ（３００ｎｇ／ｍｌ最終濃度、１０μｌ）およびＡＴＰ（０.２５μＭ最終濃度、１０μｌ）を添加する。周囲温度で１５分間インキュベートした後、検出する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例８                ９８％
実施例２０              ９５％
実施例２４              ９６％
【０１７０】
７）カゼインキナーゼII活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積５０μｌでアッセイを行う。インキュベーション緩衝剤は、以下の通りである：
３０ｍＭ  ＭＥＳ  ｐＨ６.９
１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2
１９５ｍＭ  ＫＣｌ
７.２５ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（１Ｕ／μｌ最終濃度）（Ｔｅｂｕ、ＳＥ−１２４）を含むインキュベーション緩衝剤（２５μｌ）に添加する；次いで、基質ペプチド（６０μＭ最終濃度）を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加し、最後に、２５μＭ  ＡＴＰおよび放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ  （０.２５μＣｉ））を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加する。３０分間周囲温度でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例８                ９３％
実施例３０              ９７％
【０１７１】
８）ＣＡＭキナーゼＩＩ活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積５０μｌでアッセイを行う。インキュベーション緩衝剤は、以下の通りである：
２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.４
５ｍＭ  ＭｇＣｌ2
５ｍＭ  ＣａＣｌ2
１ｍＭ  ＤＴＴ
１００μＭ  Ｎａ2ＶＯ4
２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート
１０倍濃縮したインヒビター（５μｌ）を、酵素（０.２μｇ／μｌ最終濃度）（Ｔｅｂｕ、ＳＥ−１３４）を含むインキュベーション緩衝剤（２５μｌ）に添加する；次いで、基質（５μＭ最終濃度）およびカルモジュリン（１６００Ｕ／ｍｌ最終濃度）を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加し、最後に、２０μＭ  ＡＴＰおよび放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ  （０.０５μＣｉ））を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加する。４０分間周囲温度でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例３０              ９８％
【０１７２】
９）ＥＧＦｔｒｙキナーゼ活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積１００μｌでアッセイを行う。インキュベーション緩衝剤は、以下の通りである：
５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.４
２％  グリセロール
０.２％  トリトンＸ１００
１０倍濃縮したインヒビター（１０μｌ）を、酵素（１Ｕ／μｌ最終濃度）（Ｔｅｂｕ、ＳＥ−１２４）を含むインキュベーション緩衝剤（２０μｌ）に添加する；次いで、基質ペプチド（０.４３ｍｇ／ｍｌ最終濃度）を含むインキュベーション緩衝剤（３０μｌ）を、酵素（０.４μＭ）を含むインキュベーション緩衝剤（２０μｌ）と共に添加し、最後に、１０μＭ  ＡＴＰおよび放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ  （０.２５μＣｉ））を含む６ｍＭ  ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ2緩衝剤（２０μｌ）を添加する。６０分間３０℃でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、２０μＭでの阻害百分率として示した
実施例２０            １００％
【０１７３】
１０）ＡＫＴ活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、蛍光偏光によって測定する（ＡＫＴキナーゼが、蛍光標識に結合した抗リンペプチド抗体を添加することによって検出されるペプチドをリン酸化する）。
最終濃度３０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
５０ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５
０.０３％  トリトンＸ１００
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
５％  グリセロール
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（１０μｌ）を、酵素（２０ｎｇ最終濃度、５μｌ）に添加し、そしてペプチド（１μＭ最終濃度、５μｌ）およびＡＴＰ（８０μＭ最終濃度、１０μｌ）を添加する。２０分間２５℃でインキュベートした後、検出を行う。
得られた結果を、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した
実施例８                ０.４６μＭ
【０１７４】
１１）ＦＡＫ活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、蛍光偏光によって測定する（ＦＡＫの自己リン酸化が、蛍光標識に結合した抗リンタンパク質抗体を添加することによって検出される）。
最終濃度３０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
５０ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５
０.０３％  トリトンＸ１００
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
５％  グリセロール
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（１０μｌ）を、酵素（１００ｎｇ最終濃度、５μｌ）に添加し、そしてインキュベーション緩衝剤（５μｌ）およびＡＴＰ（１μＭ最終濃度、１０μｌ）を添加する。１０分間２５℃でインキュベートした後、検出を行う。
得られた結果を、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した
実施例８                  ２μＭ
実施例２０                １.６μＭ
実施例３０                １μＭ
【０１７５】
１２）ＪＮＫ３活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、蛍光偏光によって測定する（ＪＮＫ３キナーゼが、蛍光標識に結合した抗リンペプチド抗体を添加することによって検出されるペプチドをリン酸化する）。
最終濃度３０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
５０ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５
０.０３％  トリトンＸ１００
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
５％  グリセロール
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（１０μｌ）を、酵素（４０ｎｇ最終濃度、５μｌ）に添加し、そして基質（１００ｎｇ）を含むインキュベーション緩衝剤（５μｌ）およびＡＴＰ（６μＭ最終濃度、１０μｌ）を添加する。３０分間２５℃でインキュベートした後、検出を行う。
得られた結果を、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した
実施例８                  ０.８４μＭ
実施例１                  ０.２９μＭ
実施例１５                ０.５μＭ
実施例３８                ０.４２μＭ
実施例２６                ０.３１μＭ
実施例２７                ０.２９μＭ
【０１７６】
１３）ＧＳＫ３β活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積４０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
５０ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５
０.０３％  トリトンＸ１００
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
５％  グリセロール
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（１０μｌ）を、酵素（２０ｎｇ最終濃度、５μｌ）に添加し、そしてペプチド（１μＭ最終濃度、５μｌ）、次いで、１６μＭ  ＡＴＰを含むインキュベーション緩衝剤（２.５μｌ）および放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ  （５０ｎＣｉ））（２.５μｌ）を添加する。周囲温度で１５分間インキュベートした後、１μＭの基質を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加する。３０分間３０℃でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した
実施例２                  ０.６μＭ
実施例２６                １.３μＭ
実施例３０                １.５μＭ
【０１７７】
１４）ＰＬＫ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ活性の阻害を、そのペプチド基質のリン酸化を測定することによって測定する。
最終容積４０μｌでアッセイを行う；全ての試薬を緩衝剤中で調製する：
５０ｍ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７.５
０.０３％  トリトンＸ１００
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2
５％  グリセロール
１ｍＭ  ＤＴＴ
１０倍濃縮したインヒビター（１０μｌ）を、酵素（７５ｎｇ最終濃度、５μｌ）に添加し、そしてペプチド（１μＭ最終濃度、５μｌ）、次いで、４０μＭ  ＡＴＰを含むインキュベーション緩衝剤（２.５μｌ）および放射標識ＡＴＰ（［33Ｐ］ＡＴＰ（５００ｎＣｉ））（２.５μｌ）を添加する。周囲温度で１５分間インキュベートした後、１９２ｎＭの基質を含むインキュベーション緩衝剤（１０μｌ）を添加する。６０分間３７℃でインキュベートした後、この反応を停止する。
得られた結果を、マイクロモルで示したＩＣ５０として表した
実施例１８                    ０.１６μＭ
実施例１                      ０.２１μＭ
【０１７８】
１５）液体媒体中の抗真菌剤に対する真菌の感受性を試験するための、最小阻害濃度の測定：マイクロ法
原理：
一定数の所定の株の細胞を、増加する濃度の抗真菌剤の存在下、ＮＣＣＬＳ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，１９９７．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｂｒｏｔｈ ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｙｅａｓｔｓ．Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｍ２７−Ａ．ＮＣＣＬＳ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，Ｐａ．）の条件下に配置する；細胞増殖の濁りの減少を肉眼で観察できる最小濃度（生成物を含まないコントロールと比較して少なくとも８０％）が、試験株についての抗真菌剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）である。
【０１７９】
Ｌ−グルタミンを含まないＲＰＭＩ１６４０媒体（液体）を、Ｌ−グルタミン（０.３ｇ／ｌまたは２００ｍＭの溶液（１０.５ｍｌ））で補充し、そしてモルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（３４.５４ｇ／ｌ（０.１６５Ｍ））で緩衝化する。媒体を濾過により滅菌する。ＲＰＭＩ媒体（１００μｌ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに分配する。適切な量の抗真菌溶液を、マイクロプレートの第１カラムに分配し、そして媒体（２００μｌ）で補充する。２倍連続希釈を実施し、マイクロプレートの各レーンに１１濃度範囲を確立する。各列の１２番目のウェルは、増殖コントロールとして役立つ。細胞懸濁液を、培養液（液体または寒天）から、または凍結バイアルから調製し、そしてＲＰＭＩ媒体中で希釈し、５×１０3〜２×１０4細胞／ｍｌの細胞懸濁液を得る。細胞懸濁液（１００μｌ）をマイクロプレートに分配する。カンジダ種の全てについて、ＭＩＣを、３７℃で標準大気中、２４〜４８時間インキュベートした後に、およびクリプトコッカス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）およびアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）について４８〜７２時間インキュベートした後に読み取る。ＭＩＣを、真菌増殖の少なくとも８０％阻害を引き起こす抗真菌剤の最低投薬量を含むウェルを決定する、目視読み取りにより読み取る。
【０１８０】
ＭＩＣの結果
実施例５：ＭＩＣ  カンジダ  グラブラタ６４μｇ／ｍｌ；カンジダ  アルビカンス６４μｇ／ｍｌ
実施例８：ＭＩＣ  カンジダ  グラブラタ１６μｇ／ｍｌ；カンジダ  アルビカンス１６μｇ／ｍｌ；アスペルギルス  フミガタス３２μｇ／ｍｌ
実施例１９：ＭＩＣ  カンジダ  グラブラタ３２μｇ／ｍｌ；カンジダ  アルビカンス１６μｇ／ｍｌ；アスペルギルス  フミガタス３２μｇ／ｍｌ
実施例２０：ＭＩＣ  カンジダ  グラブラタ１６μｇ／ｍｌ；カンジダ  アルビカンス３２μｇ／ｍｌ；アスペルギルス  フミガタス３２μｇ／ｍｌ
実施例３０：ＭＩＣ  カンジダ  グラブラタ６４μｇ／ｍｌ；カンジダ  アルビカンス３２μｇ／ｍｌ
実施例３２：ＭＩＣ  カンジダ  グラブラタ６４μｇ／ｍｌ；カンジダ  アルビカンス６４μｇ／ｍｌ
【国際調査報告】
2006517955.tif 000034
2006517955.tif 000035
2006517955.tif 000036
2006517955.tif 000037
2006517955.tif 000038
2006517955.tif 000039
2006517955.tif 000040
2006517955.tif 000041