(57)【要約】本発明は、被検体の骨又は関節の疾患を予測する方法を扱う。本発明は、又、被検体が骨又は関節の疾患を発生する危険に対する候補薬剤の効果を決定する方法を扱う。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の骨又は関節の疾患を予測する方法において、
被検体の関節の１個以上の微細構造パラメータ、１個以上の巨視的解剖パラメータ又は生体力学パラメータを決定するステップと、前記パラメータの少なくとも２個を組合せて、骨又は関節の疾患の危険を予測するステップとを備える方法。
【請求項２】
前記組合せステップが、１個以上の微細構造パラメータと１個以上の巨視的解剖パラメータを組合せることを備える請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組合せステップが、１個以上の微細構造パラメータと１個以上の生体力学パラメータを組合せることを備える請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組合せステップが、１個以上の巨視的解剖パラメータと１個以上の生体力学パラメータを組合せることを備える請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組合せステップが、１個以上の巨視的解剖パラメータ、１個以上の微細構造パラメータと１個以上の生体力学パラメータを組合せることを備える請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記骨又は関節の疾患が骨折の危険である請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
パラメータが、被検体から得られる画像内の１個以上の関心領域から得られる請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
画像が校正ファントムを備える請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記パラメータが、表１、表２と表３に記載された１個以上のパラメータから成る群から選択される請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記組合せステップが、単変量、二変量又は多変量統計解析を備える請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記パラメータを、既知の疾患パラメータの基準データベースから引出されたデータと比較するステップを更に備える請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
骨が、下肢、膝、ヒップ、脊椎と腕から成る群から選択された領域内にある請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
画像が、Ｘ線画像、ＣＴ画像、超音波画像とＭＲＩから成る群から選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
化合物を被検体に投与するステップを更に備える請求項１乃至５のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ステップが２個以上の時点で繰返されると共に、該時点の一つが化合物の投与の前である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
筋骨格疾患についての被検体の予後に対する候補薬剤の効果を決定する方法において、
請求項１乃至５のいずれかの方法により、被検体の筋骨格疾患の第１危険を予測するステップと、候補薬剤を被検体に投与するステップと、請求項１乃至１５のいずれかの方法により、被検体の筋骨格疾患の第２危険を予測するステップと、第１危険と第２危険を比較することにより、筋骨格疾患についての被検体の予後に対する候補薬剤の効果を決定するステップとを備える方法。
【請求項１７】
前記候補薬剤が被検体に投与される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与ステップが、服用又は注射を備える請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記候補薬剤が、分子、薬剤、バイオ医薬品、アグロ医薬品とその組合せから成る群から選択される請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に筋骨格系を冒す疾患の診断、予後判定、監視及び管理のために撮像方法を使用することに関する。本発明は、筋骨格疾患を含む疾患の診断、予後判定、監視及び管理に使用される新規な撮像マーカーを識別する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症と変形性関節症は、筋骨格系を冒す最も一般的な病気であると共に、運動の痛みと無能のしばしばの原因となる。骨粗鬆症は、ヒト及び動物の被検体（例えば、馬）の両方で発生し得る。骨粗鬆症（ＯＰ）と変形性関節症（ＯＡ）は、５０歳を超えるヒト人口のかなりの部分で発生する。国立骨粗鬆症財団は、４，４００万人もの米国人が骨粗鬆症と低骨量に冒されていると推定している。１９９７年において、骨粗鬆症関連の骨折の推定費用は１３０億ドルであった。その数字は、２００２年に１７０億ドルに増大したが、２０４０年までに２１，０００−２４，０００億ドルに増大すると予想される。現在、５０才を超える２人の女性の内の１人が骨粗鬆症関連の骨折を被っていると推測される。
【０００３】
撮像技術は、特にＯＰとＯＡ等の骨関連病気のための重要な診断手段である。骨粗鬆症の診断又は骨折の増大する危険の評価のための骨格の非侵襲性評価のために現在得られる手法は、二重Ｘ線吸光光度法（ＤＸＡ）（Eastell et al. (1998) New Engl J. Med 338:736-746)、量的コンピュータ断層撮影（ＱＣＴ）（Cann (1988) Radiology 166:509-522）、ペリヘラルＤＸＡ（ｐＤＸＡ）（Patel et al. (1999) J Clin Densitm 2:397-401）、ペリヘラルＱＣＴ（ｐＱＣＴ）（Gluer et al. (1997) Semin Nucl Med 27:229-247）、Ｘ線画像吸光光度法（ＲＡ）（Gluer et al. (1997) Semin Nucl Med 27:229-247）と量的超音波（ＱＵＳ）（Njeh et al.の「量的超音波：骨粗鬆症と骨状態の評価」1999, Martin-Duntiz,ロンドン、英国；全体を参考のために本明細書に組込んだ米国特許第６，０７７、２２４号）を含む（国際公開ＷＯ９９４５８４５、ＷＯ９９／０８５９７と米国特許第６，２４６，７４５号も参照のこと）。
【０００４】
脊椎とヒップのＤＸＡは、骨塩密度（ＢＭＤ）を測定する最も広く使用される方法として確立されている（Tothill, P. and D.W. Pye, (1992) Br J Radiol 65:807-813）。ＤＸＡの基本原理は、２個の異なる光子エネルギーレベルのＸ線の透過の測定である。原子番号と光子エネルギーに対する減衰係数の依存により、２個のエネルギーレベルにおける透過率の測定は、２個の異なる形式の組織の面積密度（即ち、単位投影面積当たりの質量）の推定を可能にする。ＤＸＡスキャンにおいては、これらは、夫々、骨塩ヒドロキシアパタイトと軟組織に対して取られる。しかしながら、ＤＸＡスキャンの精度は軟組織の変動成分によって制限されることが広く認識されている。そのより高い水素含有量のために、脂肪の減衰係数は、脂肪のない組織のそれと異なる。いくつかの研究結果によれば、骨内のＸ線ビームの経路における軟組織成分と近傍の軟組織基準部位との違いは、ＢＭＤの測定誤差を生じさせる（Tothill, P. and D.W. Pye, (1992) Br J Radiol 65:807-813; Svendsen, O.L., et al., (1995) J Bone Min Res 10:868-873）。更に、ＤＸＡシステムは、大きく、且つ、７５，０００ドルと１５０，０００ドルの価格範囲内で高価である。
【０００５】
量的コンピュータ断層撮影（ＱＣＴ）は、通常、椎体内の骨梁を測定するのに適用される（Cann (1988) Radiology 166:509-522）。誤差の主要源が骨髄の変動成分である時、ＱＣＴ研究は、一般に、単一のｋＶセッティング（単一エネルギーＱＣＴ）を使用して行われる。しかしながら、二重ｋＶスキャン（二重エネルギーＱＣＴ）も可能である。これは、より低い精度とより高い線量を犠牲に精度誤差を低減する。しかしながら、ＱＣＴは、ＤＸＡのように非常に高価であり、このような設備の使用は、現在、いくつかの研究センターに限定されている。
【０００６】
量的超音波（ＱＵＳ）は、周辺骨格を測定する手法である（Njeh et al. (1997) Osteoporosis Int 7:7-22; Njeh et al.の「量的超音波：骨粗鬆症と骨状態の評価」１９９９、ロンドン、英国: Martin Dunitz）。殆どの装置が踵を測定個所として使用する広範な設備が入手できる。信号が骨梁によって分散及び吸収されるにつれて、骨を通過する超音波検査パルスは強く減衰される。減衰は周波数と共に線状に増加し、その関係の傾斜は、ブロードバンド超音波減衰（ＢＵＡ、単位：ｄＢ／ＭＨｚ）と呼ばれる。骨粗鬆症患者では、踵骨内に信号を減衰する骨梁がより少ないため、ＢＵＡが減少する。ＢＵＡに加えて、殆どのＱＵＳシステムは、又、超音波検査変換器間の距離を伝播時間（単位：ｍ／ｓ）で割ることによって、踵内の音速（ＳＯＳ）を測定する。骨粗鬆症患者では、鉱質化した骨の喪失により骨の弾性率が減少するので、ＳＯＳ値が低減される。しかしながら、ＱＵＳ測定にはいくつかの制限がある。ＱＵＳがより若い患者の骨折の危険を予測することに成功するか否かは不確かである。ＱＵＳ測定の別の困難は、それらが、骨粗鬆症と骨減少症のＷＨＯの定義に容易に含まれないことである。更に、処置閾値が全く開発されていない。よって、測定を、治療の意思決定に使用することができない。
【０００７】
ＱＵＳには、又、いくつかの技術的な制限がある。多くの装置は、患者の踵を固定された変換器の間に位置決めする足支えを使用する。よって、測定個所は、踵骨の異なる寸法と形状に容易に適合されず、測定の正確な解剖学的個所は患者により変動する。ＱＵＳ測定の相対的に低い精度は、治療に対する患者の応答を監視するのに殆どの装置を不適当にすることが一般的に合意されている（Gluer (1997) J Bone Min Res 12:1280-1288）。
【０００８】
Ｘ線撮影吸光光度法（ＲＡ）は、手の骨密度を評価するために何年も前に開発された手法であるが、その手法は、最近、新たな興味を引き起こしている（Gluer et al. (1997) Semin Nucl Med 27:229-247）。この手法で、指骨のＢＭＤが測定される。手のＲＡの主な欠点は、高代謝回転骨梁の相対的不足である。この理由により、手のＲＡは、骨粗鬆症を検出するのに限定的な感度しか有しないと共に、治療で誘起される変化を監視するのにあまり有用ではない。
【０００９】
上記したようなペリヘラルＸ線吸光光度法は、１５，０００ドルと３５，０００ドルの間の範囲のシステム価格でＤＸＡとＱＣＴよりかなり安価である。しかしながら、疫学的研究は、脊椎とヒップの骨折を予測するペリヘラルＢＭＤ測定の識別能力が、脊椎とヒップのＢＭＤ測定が使用される時よりも低いことを示した（Cummings et al. (1993) Lancet 341:72-75; Marshall et al. (1996) Br Med J 312:1254-1259）。これに対する主な理由は、これらの手法で使用される測定個所における骨梁の不足である。それに加えて、ホルモン補充療法、ビスフォスフォネートと選択的エストロゲン受容体作動薬に対する前腕又は手のＢＭＤの変化が相対的に小さいことにより、このような測定が、治療に対する応答を監視するための主に骨梁の測定よりもより不適当になる（Faulkner (1998) J Clin Densitom 1:279-285; Hoskings et al. (1998) N Engl J Med 338:485-492）。歯のＸ線から骨塩密度を得る試みはなされきたけれども（例えば、以下を参照：Shrout et al. (2000) J Periodonol. 71:335-340; Verhoeven et al. (1998) Clin Oral Implants Res 9(5):333-342）、これらは正確で信頼できる結果をもたらさなかった。
【００１０】
更に、現在の方法と装置は、一般に、骨構造解析を考慮に入れてこなかった（例えば、以下を参照：Ruttimann (1992) Oral Surg Oral Med Oral Pathol 74:98-110; Southhard & Southard (1992) Oral Surg Oral Med Oral Pathol 73:751-9; White & Rudolph, (1999) Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 88:628-35）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、筋骨格疾患を予測する新規な方法と手法、特に、画像（例えば、Ｘ線撮影画像）とデータから得た骨塩密度と骨構造の情報に基づいて疾患について正確な予測をする能力を付与する方法と構造を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、骨塩密度、骨構造と回りの組織の内の少なくとも１個を解析する方法を開示する。その方法は、（ａ）被検体の画像を得るステップと、（ｂ）その画像上で関心領域の位置を定めるステップと、（ｃ）関心領域からデータを得るステップと、（ｅ）ステップ（ｃ）で得た画像データから、質的及び量的な群から選択されたデータを引出すステップとを備える。
【００１３】
疾患を予測するシステムも提供される。これらのシステムのいずれも、（ａ）被検体の画像データを得るステップと、（ｂ）画像データからデータを得て、得られたそのデータが、量的及び質的データの少なくとも一方であるステップと、（ｃ）ステップｂの量的及び質的データの少なくとも一方を、一群の被検体から得た量的データと質的データの少なくとも一方のデータベース、被検体から得た量的データと質的データの少なくとも一方と被検体から時点Ｔｎにおいて得た量的データと質的データの少なくとも一方の内の少なくとも１個と比較するステップとを含み得る。
【００１４】
本明細書に記載のある態様では、被検体の骨又は関節の疾患（例えば、骨折の危険）を診断、監視及び／又は予測する方法は、被検体の関節の１個以上の微細構造パラメータ、１個以上の巨視的解剖パラメータ又は生体力学パラメータを決定するステップと、前記パラメータの少なくとも２個を組合せて、骨又は関節の疾患の危険を予測するステップとを備える。微細構造パラメータ、巨視的解剖パラメータ及び／又は生体力学パラメータは、例えば、表１、表２及び／又は表３に示す１個以上の測定値／パラメータでよい。ある実施の形態では、１個以上の微細構造パラメータと１個以上の巨視的解剖パラメータが組合される。他の実施の形態では、１個以上の微細構造パラメータと１個以上の生体力学パラメータが組合される。別の実施の形態では、１個以上の巨視的解剖パラメータと１個以上の生体力学パラメータが組合される。更に別の実施の形態では、１個以上の巨視的解剖パラメータ、１個以上の微細構造パラメータと１個以上の生体力学パラメータが組合される。
【００１５】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、比較ステップが、１個以上のパラメータの単変量、二変量及び／又は多変量統計解析を備える。ある実施の形態では、方法は、前記パラメータを、既知の疾患パラメータの基準データベースから引出されたデータと比較するステップを更に備える。
【００１６】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、パラメータは、被検体から得た画像から決定される。ある実施の形態では、その画像は、骨（例えば、膝蓋骨、大腿骨、脛骨、腓骨、背骨等）の１個以上の領域を備える。その画像は、自動的又は手動で２個以上の関心領域に分割される。更に、本明細書に記載の方法のいずれにおいても、その画像が、例えば、Ｘ線画像、ＣＴスキャン、ＭＲＩ等であると共に、オプションとして校正ファントムを含む。
【００１７】
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、予測ステップが、解析されたデータの単変量、二変量又は多変量統計解析を行うステップと、統計解析値を骨折危険モデルに参照するステップとを含む。骨折危険モデルは、例えば、巨視的解剖、微視的解剖パラメータ及び／又は臨床的危険因子の対応値を有する既知骨折荷重の基準データベースから引出されたデータを備える。
【００１８】
別の態様において、本発明は、筋骨格疾患についての被検体の予後に対する候補薬剤の効果を決定する方法において、本明細書に記載の予測方法のいずれかにより、被検体の筋骨格疾患の第１危険を予測するステップと、候補薬剤を被検体に投与するステップと、本明細書に記載の方法のいずれかにより、被検体の筋骨格疾患の第２危険を予測するステップと、第１危険と第２危険を比較することにより、筋骨格疾患についての被検体の予後に対する候補薬剤の効果を決定するステップとを備える方法を含む。これらの方法にいずれにおいても、候補薬剤は被検体にどの様式で、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内）により、経口投与（例えば、服用）により、局所的投与、粘膜投与等により投与することができる。更に、候補薬剤が、小分子、薬剤、バイオ医薬品、アグロ医薬品及び／又はその組合せでよい。
【００１９】
他の態様では、本発明は、筋骨格疾患（例えば、骨折危険）の予測を助けるために設けられたキットを含む。キットは、危険又は疾患（例えば、骨折）を予測するように、画像から得た情報を使用するソフトウエアプログラムを典型的に備える。キットは、又、比較目的用の測定値のデータベースを含み得る。それに加えて、キットは、比較用の測定値のデータベースの部分集合を含み得る。
【００２０】
これらの方法、システム又はキットのいずれにおいても、追加ステップを設けることができる。このような追加ステップは、例えば、画像データを増強することを含む。
【００２１】
これらのステップのための適当な被検体は、例えば、哺乳動物、ヒトと馬を含む。被検体の適当な解剖領域は、例えば、歯、脊椎、ヒップ、膝、骨コアＸ線を含む。
【００２２】
本発明を実施するのに各種のシステムを用いることができる。典型的に、いずれかの方法のステップの少なくとも１個が、第１コンピュータ上で行われる。しかしながら、方法のステップの少なくとも１個を第１コンピュータ上で行うと共に、方法のステップの少なくとも１個を第２コンピュータ上で行う構成を使うことも可能である。この筋書では、第１コンピュータと第２コンピュータは典型的に接続される。適当な接続は、例えば、ピアツーピア・ネットワーク、ダイレクトリンク、イントラネットとインターネットを含む。
【００２３】
開示された発明のステップのいずれか又は全てを、各種の方法の他のステップを繰返すか又は繰返さないで、１回以上連続して又は並行して繰返すことができることを注目することが重要である。これは、例えば、関心領域の位置を定めたり、画像データを得るステップを繰返すことを含む。
【００２４】
データは、又、２Ｄから３Ｄを介して４Ｄに又はその逆に、又は、２Ｄから４Ｄに変換することができる。データ変換は、情報処理の多数の点で起こり得る。例えば、データ変換は、パターン評価及び／又は解析の前又は後に起こり得る。
【００２５】
方法のいずれかにより得られ、抽出されたり生成されるどのデータも、データベース、データベースの部分集合、又は部分集合から前に得られ、抽出されたり生成されたデータと比較され得る。例えば、既知の骨折荷重が各種の被検体に対して決定されると共に、１個以上の巨視的解剖又は構造パラメータ（表１、２及び／又は３）を、年齢、性別、人種、身長と体重の合致した個人に対する骨折荷重の基準データベースからのデータと相関させることにより骨折危険を予測するのに、このデータベースのいくつか又は全てを使用することができる。
【００２６】
本発明は、電子画像を含む画像から骨塩密度、骨及び／又は軟骨構造と形態学及び／又は回りの組織を解析する方法を提供し、従って、骨及び／又は軟骨に対する薬剤の効果を評価する。骨及び／又は軟骨に対する効果は、骨及び／又は軟骨に対して治療効果等の効果を有するように意図された薬剤と、体の他の組織に第１に影響するように意図されて、骨及び／又は軟骨に対しては２次的又は付加的な効果を有する薬剤において生じ得ることを注目することが重要である。画像（例えば、Ｘ線画像）は、例えば、歯、ヒップ、脊椎又は他のＸ線写真であり得ると共に、どの哺乳動物から取ることができる。画像は電子フォーマットであり得る。
【００２７】
本発明は、画像から骨構造及び／又は骨塩密度についての量的情報を得るために、（ａ）オプションとして骨塩密度及び／又は構造を決定するための外部標準を含む画像を得るステップと、（ｂ）ステップ（ａ）で得た画像を解析して、骨構造についての量的情報を引出すステップとを備える方法を含む。その画像は、関心領域（ＲＯＩ）について取られる。適当なＲＯＩは、例えば、ヒップＸ線写真又は下顎、上顎又は１個以上の歯を含む歯Ｘ線フィルムで得られる歯Ｘ線を含む。ある実施の形態では、画像は、例えば、セレン検出器システム、シリコン検出器システム又はコンピュータＸ線撮影システムを用いてデジタル的に得られる。他の実施の形態では、画像は、解析のためにフィルム又は他の適当な源からデジタル化し得る。
【００２８】
１個以上の候補薬剤が骨に対するその効果について試験される方法が含まれる。再び、その効果は、１次効果又は２次効果であり得る。例えば、薬剤が無い場合の疾患の危険を予測するために、被検体から得た画像を、候補薬剤の投与前に評価することができる。候補薬剤の投与後、筋骨格疾患の危険を予測するために、被検体の骨の同じ部分の電子画像を、本明細書に記載のように得て解析することができる。候補薬剤の投与前と投与後の疾患の危険を次に比較して、薬剤が疾患予後に対して効果を有するかどうかを決定することができる。骨構造についての情報は、下記の表１、表２と表３に示すパラメータを含む各種のパラメータに関する。画像又はデータは、又、画像又はデータ（例えば、既知の画像又はデータ）のデータベースと比較される。候補薬剤は、例えば、分子、蛋白質、ペプチド、自然発生物質、化学合成物質、又は、その組合せとカクテルであり得る。典型的に、薬剤は１個以上の薬品を含む。更に、薬剤は、骨折（例えば、骨粗鬆症骨折）等の骨疾患に影響するその能力について評価し得る。
【００２９】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、その解析は、１個以上のコンピュータプログラム(又は、ユニット）を使用することを備え得る。それに加えて、その解析は、例えば、骨塩密度及び／又は骨構造についての情報のために画像を解析する前、と同時又は後に、画像内の１個以上の関心領域（ＲＯＩ）を識別することを備え得る。骨密度情報は、例えば、最高、最低又はメジアン密度の部位であり得る。骨構造情報は、例えば、表１、表２と表３に示す１個以上のパラメータであり得る。各種の解析は、同時に又は連続して行われ得る。更に、２個以上のインデックスを用いる時、各インデックスは、等しく、又は、異なるように、又は２個より多いインデックスを用いる場合にその組合せで重み付けされ得る。それに加えて、これらの方法のいずれも、又、本明細書に記載の方法のいずれかを用いて骨塩密度情報のために画像を解析することを含み得る。
【００３０】
本明細書に記載の方法のいずれも、画像から得たデータに１個以上の補正係数を適用することを更に備え得る。例えば、補正係数は、コンピュータユニットにプログラムすることができる。コンピュータユニットは、画像解析を行うのと同じものでもよいし、異なるユニットでもよい。ある実施の形態では、補正係数は、個々の被検体における軟組織厚さの変動を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
特記しない限り、本発明の実施は、当業界で現在公知の撮像及び画像処理の方法を用いる。このような手法は、文献に詳しく説明されている（例えば、以下を参照：WO 02/22014, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, 2nd Edition, editors Stout and Jensen, 1989, John Wiley & Sons, publisher; Body CT: A Practical Approach, editor Slone, 1999, McGraw-Hill publisher; The Essential Physics of Medical Imaging, editors Bushberg, Seibert, Leidholdt Jr & Boone, 2002, Lippincott, Williams & Wilkins; X-ray Diagnosis; A Physician's Approach, editor Lam, 1998 Springer-Verlag, publisher; Dental Radiology; Understanding the X-Ray Image, editor Laetitia Brocklebank 1997, Oxford University Press publisher; and Digital Image Processing, editor Kenneth R. Castleman, 1996 Prentice Hall, publisher; The image Processing Handbook, editor John C. Russ, 3rd Edition, 1998, CRC Press; Active Contours: The Application of Techniques from Graphics, Vision, Control Theory and Statistics to Visual Tracking of Shapes in Motion, Editors Andrew Blake, Michael Isard, 1999 Spinger Verlag）。当業者には認識されるように、撮像分野が前進するにつれて、現在用いられている撮像方法が時間をかけて発展する。よって、現在用いられるどんな撮像方法や手法が、本発明の教示の適用並びに将来に開発され得る手法に対して適当である。発明を不明瞭にすることを避けるために、撮像方法の更に詳細な説明を提示しない。
【００３２】
図１Ａに示すように、第１ステップは、調査のために被検体の体、例えば、人体の一部の位置を定めることである（９８）。調査のために位置の定められた体の一部は、解剖的関心領域（ＲＡＩ）である。調査のために体の一部の位置を決める時、体の特定の位置、例えば、ヒップ、歯、脊椎、等の一連の画像を例えば取ることを決定する。画像は、例えば、従来のＸ線画像、Ｘ線トモシンセシス、超音波（Ａスキャン、ＢスキャンとＣスキャンを含む）コンピュータ断層撮影（ＣＴスキャン）、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、光コヒーレンストモグラフィー、シングルフォトンエミッショントモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）及びポジトロンエミッショントモグラフィー又は当業者が本発明を実施するのに有用と考えるこのような他の撮像手段を含む。一旦画像が取られると、関心領域（ＲＯＩ）の位置を画像内に定めることができる（１００）。関心領域を特定の画像内に自動的に配置するように、アルゴリズムを使用することができる。例えば、大腿骨内の関心領域（ＲＯＩ）の自動配置を記載する例１を参照のこと。画像データが画像から抽出される（１０２）。最後に、量的及び／又は質的データが、画像データから抽出される（１２０）。画像から抽出される量的及び／又は質的データは、例えば、表１、表２又は表３に示すパラメータと測定値を含む。
【００３３】
調査のために体の一部の位置を定める（９８）、オプションとして関心領域の位置を定める（１００）、画像データを得る（１０２）とデータを引出す（１２０）各ステップは、夫々、１回以上所望する分だけ繰返すことができる（９９、１０１、１０３、１２１）。
【００３４】
図１Ｂに示すように、更なる解析を容易にするために、ノイズフィルタリング又は拡散フィルタリング等の画像処理手法を適用することにより、画像データをオプションとして強調することができる。図１Ａに示すプロセスと同様に、調査のために体の一部の位置を定める（９８）、オプションとして関心領域の位置を定める（１００）、画像データを得る（１０２）、画像データ強調する（１０４）とデータを抽出する（１２０）は、夫々、１回以上所望する分だけ繰返すことができる（９９、１０１、１０３、１０５、１２１）。
【００３５】
2006517433.tif 000002
【００３６】
2006517433.tif 000003
【００３７】
2006517433.tif 000004
【００３８】
2006517433.tif 000005
【００３９】
2006517433.tif 000006
【００４０】
当業者には認識されるように、表１に示すパラメータと測定値は、例示目的で挙げられている。「微細構造パラメータ」、「マイクロアーキテクチャ」、「微細解剖構造」と「微細構造の及び骨梁のアーキテクチャ」という用語は入れ代えて使用され得る。それに加えて、他のパラメータ及び測定値、比、引出される値又はインデックスを、本発明の範囲から逸脱することなしにＲＯＩについて量的及び／又は質的情報を抽出するのに使用することができる。その上に、多くのＲＯＩ又はデータの多くの派生物が使用される場合、測定されたパラメータは、本発明の範囲から逸脱することなしに同じパラメータ又は異なるパラメータであり得る。更に、異なるＲＯＩからのデータは、望み通りに組合せたり比較することができる。
【００４１】
後述するように調査すべき解剖構造に基づいて選択される追加の測定を行うことができる。
【００４２】
一旦データが画像から抽出されると、それは、疾患の重大さを評価すると共に、疾患の段階（例えば、軽い、中位の、重い又は数値又はインデックス）を決定するために扱うことができる。その情報は、又、疾患の経過及び／又は取られた侵襲措置の効力を監視するためにも使用することができる。最後に、その情報は、疾患の経過を予測したり、患者群を医療テストに無作為化するのに使用することができる。
【００４３】
図２Ａは、２０２で示されるように解剖的関心領域（ＲＡＩ）について取られた画像２００を図示する。図２Ａに示すように、単一の関心領域（ＲＯＩ）２１０が画像内に識別されている。ＲＯＩ２１０は、全体画像２００又は略全体画像を占めることができる。図２Ｂに示すように、２個以上のＲＯＩを画像内に識別することができる。この例では、第１ＲＯＩ２２０が画像２００の一領域内に描かれる一方、第２ＲＯＩ２２２が画像内に描かれている。この例では、これらのＲＯＩは重なり合ったり当接したりすることはない。当業者には認識されるように、画像２００内に識別されるＲＯＩの個数は、描かれた２個に限定されない。図２Ｃでは、例示目的で２個のＲＯＩを示す別の実施の形態が示される。この例では、第１ＲＯＩ２３０と第２ＲＯＩ２３２が部分的に重なり合っている。当業者には認識されるように、複数のＲＯＩが使用される場合、ＲＯＩのいずれか又は全てが、重なり合わない、重なり合うことなく当接する、部分的に重なり合う、完全に重なり合う（例えば、第１ＲＯＩが完全に第２ＲＯＩ内に配置される）及びそれらの組合せとなるように構成することができる。更に、画像２００毎のＲＯＩの個数は、ｎが解析すべきＲＯＩの個数である時、１（ＲＯＩ１）からｎ（ＲＯＩｎ）まで及ぶことができる。
【００４４】
骨密度、マイクロアーキテクチャ、巨視的解剖の及び／又は生体力学の（例えば、有限要素モデリングで引出される）解析は、予備設定された寸法、形状と位置の領域内に適用され得る。この関心領域は、又、「ウインドウ」とも呼ばれる。処理は、画像の異なる位置のウインドウ内で繰返し適用される。例えば、サンプリング点のフィールドを生成して、解析をこれらの点で行うことができる。各パラメータに対する解析結果を、例えば、その位置が解析が行われるサンプリング点の位置に対応する行列空間内に記憶することにより、パラメータの空間分布のマップ（パラメータマップ）を形成することができる。サンプリングフィールドは、画像を横切る異なる密度で等間隔又は不等間隔を有し得る。ウインドウは、例えば、異なる患者寸法と解剖を考慮した各種の寸法と形状を有し得る。
【００４５】
ウインドウ間の重なり合いの量は、例えば、サンプリング点の間隔又は密度（とパラメータマップの解像度)を使用して決定することができる。よって、処理効率を改良するために、サンプリング点の密度が、より高い解像度が望ましい領域では高く設定され、中位の解像度で十分な場合は低く設定される。ウインドウの寸法と形状は、パラメータの局部的特異性を決定する。ウインドウが、測定される構造の大部分を囲むように、ウインドウの寸法が設定されることが好ましい。過大寸法のウインドウは、局部的特異性が失われないことを確実にするために一般的に回避される。
【００４６】
ウインドウの形状は、構造クリッピングの量を最小化すると共に局部的特異性を最大化するために、測定される局部的組織と同じ方位及び／又は配置を有するように変動し得る。よって、収集される画像とデータの性質に応じて、２Ｄ及び／又は３Ｄウインドウ並びにその組合せを使用することができる。
【００４７】
別の実施の形態において、骨密度、マイクロアーキテクチャ、巨視的解剖及び／又は生体力学（例えば、有限要素モデリングを用いて引出される）解析を、予備設定された寸法、形状と位置の領域内で適用し得る。その領域は、一般に、調査中の解剖領域の殆ど又は全てを含む用に選択され、好ましくは、パラメータは、（例えば、２Ｄ又は３Ｄ画像の場合は）画素毎に又は断面の又は体積測定の画像（例えば、ＭＲ及び／又はＣＴを用いて得られた３Ｄ画像）の場合はボクセル毎に評価され得る。別のやり方として、その解析は、クラスタのサイズが空間解像度と処理速度の間の妥協を表すように典型的に選択される画素又はボクセルのクラスタに適用することができる。各型式の解析は、パラメータマップを生成することができる。
【００４８】
パラメータマップは、画像又はウインドウ内の１個以上のパラメータの測定に基づくことができるけれども、パラメータマップは、又、統計的方法を用いて引出すこともできる。１実施の形態において、このような統計的比較は、例えば、ｚスコア又はＴスコアを用いて、データを基準人口と比較することを含み得る。よって、パラメータマップは、ｚスコア又はＴスコアの表示を含み得る。
【００４９】
測定すべき部位に関する追加の測定を行うこともできる。例えば、測定は、歯、脊椎、ヒップ、膝又は骨中心に適用することができる。適当な部位特異性測定の例は表２に示される。
【００５０】
2006517433.tif 000007
【００５１】
2006517433.tif 000008
【００５２】
当業者には認識されるように、測定と画像処理手法は、マイクロアーキテクチャと巨視的解剖構造の両方に適用し得る。これらの測定の例は表３に示される。
【００５３】
2006517433.tif 000009
【００５４】
2006517433.tif 000010
【００５５】
2006517433.tif 000011
【００５６】
上記したように、解析は、又、１個以上の追加の手法、例えば、ハフ変換、平均画素強度解析、画素強度解析の分散、軟組織解析等を含み得る。例えば、共有する国際公開ＷＯ０２／３０３８３を参照されたい。
【００５７】
校正密度は、実際の材料密度に変換又は密度が既知の基準材料の密度として表された画像内の特徴の強度値の測定を典型的に指す。基準材料は、金属、重合体、プラスチック、骨、軟骨等であり得ると共に、撮像されている対象の一部や画像収集中に撮像視野内に配置された校正ファントムであり得る。
【００５８】
抽出された構造は、画像から引出された特徴の簡略化又は増大させた表示を典型的に指す。一例は、背景削除と閾値化によって生成される骨梁パターンの２値画像である。別の例は、エッジフィルタと閾値化を適用することにより生成される皮質骨の２値画像である。２値画像は、関心構造のグレーレベルパターンを生成するために、グレーレベル画像にスーパーインポーズされ得る。
【００５９】
距離変換は、各０画素から最も近い１画素までの距離を表すマップが生成される２値画像に適用される操作を典型的に指す。距離は、ユークリッド・マグニチュード、シティブロック距離、ラプラス距離又はチェスボード距離によって計算できる。
【００６０】
抽出された構造の距離変換は、校正密度について上述したような抽出構造の２値画像に適用される距離変換操作を典型的に指す。
【００６１】
抽出組織の骨格は、抽出構造の中心線を表す、１画素幅パターンの２値画像を典型的に指す。それは、抽出組織の画像に数学的モーフォロジーや他の方法で骨格化又は中間変換操作を適用することにより、生成される。
【００６２】
骨格セグメントは、各骨格画素に画素近隣解析を行うことにより、抽出構造の骨格から典型的に引出される。この解析は、各骨格画素をノード画素又は骨格セグメント画素として分類する。ノード画素は、その８近隣内に２個より多い画素を有する。骨格セグメント画素は、連続的に８個接続された骨格セグメント画素の鎖である。２個の骨格セグメントは少なくとも１個のノード画素によって分離される。
【００６３】
当業者に普通知られるウォータシェッド・セグメンテーションは、関心構造のグレーレベル連続性を特徴付けるように、グレーレベル画像に典型的に適用される。そのプロセスによって生成されるセグメントの寸法の統計は、例えば、上記表３に列挙されているものである。しかしながら、当業者には認識されるように、本発明の範囲から逸脱することなく、他のプロセスを使用することができる。
【００６４】
図３Ａにおいて、軟骨欠損の断面が３００で示される。ハッチング部３０２は、軟骨喪失のある部位に対応する。図３Ｂは、図３Ａに示す軟骨欠損の平面図である。
【００６５】
図３Ｃは、破線が元の軟骨表面３１２の突出位置を図示する第１断面寸法において、軟骨欠損の深さ３１０を図示する。これらの２個の値を比較することにより、軟骨欠損幅に対する軟骨欠損深さの比を計算することができる。
【００６６】
図３Ｄは、軟骨欠損の幅３２２と共に軟骨の深さ３２０を図示する。軟骨欠損幅に対する軟骨深さの比を決定するために、これらの２個の値を比較することができる。
【００６７】
図３Ｅは、軟骨の深さ３２０と共に軟骨欠損の深さ３１０を示す。破線が、元の軟骨表面３１２の突出位置を図示するように設けられている。上記した測定と同様に、各種の測定値間の比を計算することができる。
【００６８】
図３Ｆにおいて、骨髄水腫の部位が大腿骨３３０と脛骨３３２の上に示される。水腫のハッチング部を、Ｔ２強調ＭＲＩスキャンで測定することができる。別のやり方として、その部位を１個以上のスライス上で測定することができる。次に、これらの測定を、複数スライス又は３Ｄ収集を使用して全関節に沿って伸長することができる。これらの測定から、体積を決定したり引出したりすることができる。
【００６９】
図３Ｇは、寛骨臼３４０と大腿骨３４２内の軟骨下硬化症の部位を示す。その硬化症は、例えば、Ｔ１又はＴ２強調ＭＲＩスキャンで又はＣＴスキャンで測定することができる。その部位は１個以上のスライス上で測定することができる。その後、測定を、複数スライス又は３Ｄ収集を使用して全関節に沿って伸長することができる。これらの値から、軟骨下硬化症の体積を引出すことができる。例示目的で、単一の硬化症が各表面上に示されている。しかしながら、当業者は、１個より多い硬化症が単一関節表面上に発生し得ることを認識するだろう。
【００７０】
図３Ｈは、大腿骨上の骨棘３５０と脛骨上の骨棘３５２を示す。骨棘はハッチング部として示される。図３Ｇに示される硬化症と同様に、骨棘は、例えば、Ｔ１又はＴ２強調ＭＲＩスキャンで又はＣＴスキャンで測定することができる。その部位は１個以上のスライス上で測定することができる。その後、測定を、複数スライス又は３Ｄ収集を使用して全関節に沿って伸長することができる。これらの値から、骨棘の体積を引出すことができる。それに加えて、単一骨棘３５４又は骨棘群３５６をどの測定においても包含させ得る。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなしに、群を単一関節表面から、又は、図示するように対向する関節表面から取り得ることを認識するだろう。
【００７１】
図３Ｉにおいて、軟骨下嚢胞３６０、３６２と３６４の部位が示される。図３Ｇに示される硬化症と同様に、嚢胞は、例えば、Ｔ１又はＴ２強調ＭＲＩスキャンで又はＣＴスキャンで測定することができる。その部位は１個以上のスライス上で測定することができる。その後、測定を、複数スライス又は３Ｄ収集を使用して全関節に沿って伸長することができる。これらの値から、嚢胞の体積を引出すことができる。それに加えて、単一嚢胞３６６又は嚢胞群３６６’をどの測定においても包含させ得る。それに加えて、単一骨棘３５４又は骨棘群３５６をどの測定においても包含させ得る。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなしに、群を、図示するように単一関節表面から、又は、対向する関節表面から取り得ることを認識するだろう。
【００７２】
図３Ｊは、上部３７０からと断面３７１で見た断裂半月板組織（ハッチング）３７２と３７４の部位を図示する。再び、図３Ｇに示される硬化症と同様に、断裂半月板組織は、例えば、Ｔ１又はＴ２強調ＭＲＩスキャンで又はＣＴスキャンで測定することができる。その部位は１個以上のスライス上で測定することができる。その後、測定を、複数スライス又は３Ｄ収集を使用して全関節に沿って伸長することができる。これらの値から、断裂の体積を引出すことができる。対向咬合表面の表面に対する断裂半月板の表面の比の他に、正常半月板組織に対する断裂半月板組織の表面又は体積の比を引出すことができる。
【００７３】
図４Ａに示すように、オプションとしてＲＯＩの位置を定めるプロセス１００、ＲＯＩから画像データを抽出するプロセス１０２と抽出された画像データから量的及び／又は質的画像データを引出すプロセス１２０を繰返すことができる（１２２）。別のやり方として、又は、それに加えて、ＲＯＩの位置を定めるプロセス１００を繰返すことができる（１２４）。当業者は、ＲＯＩについて十分な量の量的及び／又は質的データを得る、又は、別個にパラメータを抽出又は評価するために、これらのステップをどの適当なシーケンスにおいても１回以上繰返すことができることを認識するだろう。更に、使用されるＲＯＩは、第１プロセスで使用されたのと同じＲＯＩ又は画像内に新たに識別されたＲＯＩであり得る。それに加えて、図１Ａのように、ＲＯＩの位置を定めるステップ１００と、画像データを得るステップ１０２と、量的及び／又は質的画像データを引出すプロセスを、夫々、１０１、１０３と１２１で１回以上所望する分だけ繰返すことができる。ここに図示されていないけれども、図１Ａについて上述したように、本発明から逸脱することなしに、調査のために体の一部の位置を定めるステップ９８を、関心領域の位置を定めるステップ１００の前に行うことができる。更に、そのステップを繰返すことができる（９９）。
【００７４】
図４Ｂは、画像データを増強する追加ステップ１０４を図４Ａに加えたプロセスを図示する。それに加えて、画像データを増強するステップ１０４は、１回以上所望する分だけ繰返すことができる（１０５）。画像データを増強するステップ１０４は、１回以上所望する分だけ繰返すことができる（１２６）。
【００７５】
図５Ａにおいて、オプションとして関心領域の位置が定められるプロセス１００が示される。ここに図示されていないけれども、図１Ａについて上述したように、本発明から逸脱することなしに、調査のために体の一部の位置を定めるステップ９８を、関心領域の位置を定めるステップ１００の前に行うことができる。更に、そのステップを繰返すことができる（９９）。一旦関心領域の位置が定められて（１００）、画像データがＲＯＩから抽出されると（１０２）、抽出された画像データは次に２Ｄパターン１３０、３Ｄパターン１３２又はデータ解析を容易にするために、例えば、速度や時間を含む４Ｄパターン１３３に変換され得る。２Ｄパターン１３０、３Ｄパターン１３２又は４Ｄパターン１３３への変換に続いて、画像のパターンが評価される（１４０）。それに加えて、もし望ましければ、画像は２Ｄから３Ｄに変換（１３１）又は３Ｄから４Ｄに変換（１３１’）され得る。図面を不明瞭化するのを避けるために図示されていないけれども、当業者は、本プロセス又は本発明で図示されているどのプロセスにおいて２Ｄと４Ｄの間で同様の変換が生じ得ることを認識するだろう。
【００７６】
当業者には認識されるように、変換ステップはオプションであって、プロセスは、ＲＯＩから画像データの抽出（１０２）からデータパターンの評価（１４０）に直接進むことができる（１３４）。データパターンの評価は、例えば、上記の表１、表２又は表３に記載された測定を行うことを含む。
【００７７】
それに加えて、関心領域の位置を定めるステップ１００、画像データを得るステップ１０２とパターンを評価するステップ１４０は、夫々、プロセスのどの段階においても１度又は複数回行うことができる（１０１、１０３、１４１）。当業者には理解されるように、そのステップは繰返すことができる。例えば、パターンの評価（１４０）に続いて、追加画像データを得たり（１３５）別の関心領域の位置を定めたりすることができる（１３７）。これらのステップは、所望のデータ解析を達成するのに望ましい任意の組合せにおいて、望む回数だけ繰返すことができる。
【００７８】
図５Ｂは、画像又は画像データを２Ｄパターン１３０、３Ｄパターン１３２又は４Ｄパターン１３３に変換する前に画像データを増強するステップ１０４を含み、図５Ａに示すプロセスに対する代替プロセスを図示する。画像データを増強するプロセス１０４は、望ましければ繰返すことができる。図５Ｃは、図５Ｂに示すプロセスに対する代わりの実施の形態を図示する。このプロセスでは、画像データを増強するステップ１０４は、画像又は画像データを２Ｄパターン１３０、３Ｄパターン１３２又は４Ｄパターン１３３に変換した後に起こる。再び、画像データを増強するプロセス１０４は、望ましければ繰返すことができる（１０５）。
【００７９】
図５Ｄは、図５Ａに示すプロセスに対する代替プロセスを図示する。調査のために体の一部の位置を定めて（９８）、撮像した後、画像が次に２Ｄパターン１３０、３Ｄパターン１３２又は４Ｄパターン１３３に変換される。関心領域の位置が、２Ｄ画像、３Ｄ画像又は４Ｄ画像への変換後に画像内でオプションとして定められ、次に、データが抽出される（１０２）。次に、パターンが抽出画像データ内で評価される（１４０）。図５Ａのプロセスように、変換ステップはオプションである。更に、望ましければ、画像は、２Ｄと３Ｄの間で変換（１３１）又は３Ｄと４Ｄの間で変換（１３１’）することができる。
【００８０】
図５Ａと同様に、プロセスのいくつか又は全てを１回以上所望する分だけ繰返すことができる。例えば、調査のために体の一部の位置を定めること（９８）、関心領域の位置を定めること（１００）、画像データを得ること（１０２）とパターンを評価すること（１４０）は、望ましければ、夫々、１回以上繰返すことができる（９９、１０１、１０３、１４１）。再び、ステップは繰返すことができる。例えば、パターンの評価（１４０）に続いて、追加の画像データを得たり（１３５）、別の関心領域の位置を定めたり（１３７）及び／又は体の別の一部の位置を定めたり（１３９）することができる。これらのステップは、所望のデータ解析を達成するのに望ましい任意の組合せにおいて、望む回数だけ繰返すことができる。
【００８１】
図５Ｅは、図５Ｄに示すプロセスに対する代替プロセスを図示する。このプロセスにおいて、画像データを増強することができる（１０４）。画像データを増強するステップは、変換前（１４３）、関心領域の位置を定める前（１４５）、画像データを得る（１０２）前又はパターンを評価する前（１４９）に起こり得る。
【００８２】
図５Ａと同様に、画像データを増強するプロセス１０４に対して示す１０５を含めて、プロセスのいくつか又は全てを１回以上所望する分だけ繰返すことができる。
【００８３】
その方法は、又、骨又は関節の画像を得ること、オプションとして画像を２次元、３次元又は４次元パターンに変換することと表１、表２及び／又は表３に指定されたパラメータの１個以上を使用して関心領域又は関心体積における正常又は異常組織の量や程度又は変性の程度を評価することも含む。この方法を開始時点Ｔ１に行うことによって、１個以上の疾患の診断又は疾患の重症度の段階設定や決定に有用な情報を引出すことができる。この情報は、例えば、骨粗鬆症や関節炎の患者の予後を決定するのに有用である。この方法を開始時点Ｔ１と後続時点Ｔ２に行うことにより、例えば、関心領域や関心体積内の変化を決定することができる結果、治療のために取るべき適当な措置の評価が容易となる。更に、もし被検体が既に治療を受けていたり、又は、もし治療が時点Ｔ１の後に開始されているならば、治療の効力を監視することができる。方法を後続時点Ｔ２−Ｔｎに行うことにより、取られた侵襲措置の効力と疾患の経過を予測することを容易にする追加データが収集され得る。当業者には認識されるように、後続測定は、等時間間隔、不等時間間隔又はその組合せで行われ得る。例えば、Ｔ１において解析を行い、開始追従Ｔ２として１月後に測定を行うことが望ましい。１ヶ月追従測定のパターンは、１年間（１２個の１ヶ月間隔）行い、後続追従は、６ヶ月間隔で、次に、１２ヶ月間隔行うことができる。別のやり方として、例えば、３個の開始測定を１ヶ月に行った後、単一の６ヶ月追従をし、次に、１２ヶ月追従を開始する前に１個以上の１ヶ月追従をすることができる。等間隔と不等間隔の組合せは、無限であり、本発明を不明瞭化するのを避けるために更に説明することはしない。
【００８４】
更に、表１、２及び３に列挙されたパラメータの１個以上を測定することができる。測定値は別個に解析されることができ、又は、データは、例えば、線形回帰モデリング又は相関等の統計手法を使用して、組合せることができる。実際の又は予測された測定値を比較及び相関付けることができる。例１も参照されたい。
【００８５】
表１、表２又は表３に指定される１個以上のパラメータの測定が侵襲無しに自動的になされるように、被検体の骨又は関節の疾患を評価する方法が全自動化され得る。次に、その自動評価は、診断、段階設定、予後判定、疾患の監視又は治療の監視のステップを含み得る。当業者には認識されるように、全自動測定は、例えば、セグメンテーションと見当合せ等の画像処理技術で可能である。このプロセスは、例えば、相互情報又は他の類似方策に基づいて、シードグローイング、閾値化、アトラス及びモデル基準のセグメンテーション方法、ライブワイヤアプローチ、活性及び／又は変形自在輪郭アプローチ、輪郭追跡、質感基準セグメンテーション方法、剛性及び非剛性表面又は体積の見当合せを含み得る。当業者は、表１、表２と表３に指定されたパラメータと測定値の全自動評価のための他の手法と方法を容易に理解するだろう。
【００８６】
別のやり方として、表１に指定されるような１個以上のパラメータの測定が半自動式に、即ち、侵襲で行われるように、被検体の骨又は関節の疾患を評価する方法が半自動化され得る。次に、その半自動評価は、疾患を診断、段階設定、予後判定又は監視したり、治療を監視するために、人間の相互作用と、例えば、品質管理及び上記パラメータの測定値の利用を許容する。半自動評価は、例えば、セグメンテーションと見当合せ等の画像処理技術で可能である。これは、例えば、相互情報又は他の類似方策に基づいて、シードグローイング、閾値化、アトラス及びモデル基準のセグメンテーション方法、ライブワイヤアプローチ、活性及び／又は変形自在輪郭アプローチ、輪郭追跡、質感基準セグメンテーション方法、剛性及び非剛性表面又は体積の見当合せを含み得る。当業者は、表１、表２と表３に指定されたパラメータの半自動評価のための他の手法と方法を容易に理解するだろう。
【００８７】
図６Ａには、図１に関して上記したように、ユーザーが、ＲＯＩの位置を定める（１００）、ＲＯＩから画像データを抽出し（１０２）、次に、抽出した画像データから量的及び／又は質的画像データを引出す（１２０）プロセスが示される。量的及び／又は質的画像データを引出すステップに続いて、候補薬剤が患者に投与される（１５０）。候補薬剤は、効果を調査すべき薬剤である。薬剤は、被検体に投与又は摂取される任意の物質、例えば、関心領域内で測定できる量的及び／又は質的パラメータに影響すると考えられる分子、薬剤、（２）、（３）又はその組合せを含み得る。これらの薬剤は、筋骨格系を冒す疾患を治療するためのものに限定されず、本発明は、意図する治療個所に拘わらず任意の全ての薬剤を包含する。よって、適当な薬剤は、効果を撮像により検出できる任意の薬剤である。ＲＯＩの位置を定めるステップ１００、画像データを得るステップ１０２、量的及び／又は質的データを画像データから得るステップ１２０と候補薬剤を投与するステップ１５０は、夫々、１回以上望むだけ繰返すことができる（１０１、１０３、１２１、１５１）。
【００８８】
図６Ｂは、画像データを増強する追加ステップ１０４を示し、このステップは、望む回数だけオプションとして繰返すことができる（１０５）。
【００８９】
図６Ｃに示すように、これらのステップは、候補薬剤の効果を決定するために１回以上繰返すことができる（１５２）。当業者には認識されるように、繰返しステップは、図６Ｂに示すように関心領域の位置を定める段階(１５２)で起こり得るか、又は、図６Ｄに示すように画像データを得る段階(１５３)又は画像データから量的及び／又は質的データを得る段階（１５４）で起こり得る。
【００９０】
図６Ｅは、画像データを増強する追加ステップ１０４を示し、このステップは、オプションとして所望する分だけ繰返すことができる（１０５）。
【００９１】
前述したように、図６Ａ〜図６Ｅに示すいくつか又は全てのプロセスは１回以上所望する分だけ繰返すことができる。例えば、関心領域の位置を定める（１００）、画像データを得る（１０２）、画像データを増強する（１０４）、量的及び／又は質的データを得る（１２０）、パターンを評価する（１４０）と候補薬剤を投与する（１５０）ことは、望ましければ、夫々、１回以上繰返すことができる（１０１、１０３、１０５、１２１、１４１、１５１）。
【００９２】
図６に関して説明した筋書では、候補薬剤を投与する前に画像が取られる。しかしながら、当業者には認識されるように、候補薬剤を投与する前に画像を得ることが常に可能とは限らない。このような状況では、抽出画像から抽出画像までのパラメータの変化を評価することによって、時間をかけた進行が決定される。
【００９３】
図７Ａにおいて、候補薬剤が最初に投与される(１５０)プロセスが示される。その後、取られた画像内で関心領域の位置が定められて（１００）、画像データが抽出される（１０２）。一旦画像データが抽出されると、量的及び／又は質的データが画像データから抽出される（１２０）。この筋書では、候補薬剤が最初に投与されるので、引出された量的及び／又は質的データが、同様の追跡されたパラメータを有する被検体用のデータを含むデータベース又はそのデータベースの部分集合と比較される（１６０）。図７Ｂに示すように、画像データを得るステップに続いて、画像データを増強することができる(１０４)。このプロセスはオプションとして所望する分だけ繰返すことができる（１０５）。
【００９４】
別のやり方として、図７Ｃに示すように、引出された量的及び／又は質的情報を、Ｔ１又は他の時点に取られた画像と比較することができる（１６２）。図７Ｄに示すように、画像データを増強するステップ１０４は、画像データを得るステップ１０２に続くことができる。再び、そのプロセスは所望する分だけ繰返すことができる。
【００９５】
前述したように、図７Ａ〜図７Ｄに図示されたプロセスのいくつか又は全てを１回以上所望する分だけ繰返すことができる。例えば、関心領域の位置を定める（１００）、画像データを得る（１０２）、画像データを増強する（１０４）、量的及び／又は質的データを得る（１２０）、候補薬剤を投与する（１５０）、量的及び／又は質的情報をＴ１等の先行時点で取られた画像と比較する（１６２）、治療を監視する（１７０）、疾患進行を監視する（１７２）、疾患経過を予測する（１７４）ことは、望ましければ、夫々、１回以上繰返すことができる（１０１、１０３、１０５、１２１、１５１、１６１、１６３、１７１、１７３、１７５）。これらのステップの各々は、図７Ｂに示す１個以上のループにおいて、データ収集を増強するために、所望する分だけ又は適量分だけ繰返すことができる（１７６、１７７、１７８、１７９、１８０）。
【００９６】
図８Ａでは、画像データを関心領域から抽出するステップ１０２に続いて、画像を送信することができる（１８０）。送信は、ネットワーク内の別のコンピュータに、又は、ＷＷＷを介して別のネットワークになされる。画像を送信するステップ１８０に続いて、画像が正常及び異常組織のパターンに変換される（１９０）。正常組織は、調査のために選択された体部分内に位置する非損傷組織を含む。異常組織は、調査のために選択された体部分内に位置する損傷組織を含む。異常組織は、又、調査のために選択された体部分内の正常組織の不足を含んだり、指し得る。例えば、損傷又は欠損軟骨は、異常組織と考えられる。一旦画像が変換されると、それは解析される（２００）。図８Ｂは、図８Ａに画像データを増強する追加ステップを設けたプロセスを図示する。当業者には認識されるように、このプロセスは所望する分だけ繰返すことができる（１０５）。
【００９７】
図８Ｃに示すように、図８Ａに図示される画像を送信するステップ１８０はオプションであって、本発明では実行する必要がない。当業者には認識されるように、画像を正常及び異常パターンに変換する前に、画像を解析することもできる。図８Ｄは、オプションとして所望する分だけ繰返される（１０５）画像データを増強する追加ステップ１０４を図８Ｃに設けたプロセスを図示する。
【００９８】
前述したように、図８Ａ〜図８Ｄのいくつかの又は全てのプロセスは、１回以上所望する分だけ繰返すことができる。例えば、関心領域の位置を定める（１００）、画像データを得る（１０２）、画像データを増強する（１０４）、画像を送信する（１８０）、画像を正常及び異常パターンに変換する（１９０）と変換された画像を解析する（２００）ことは、望ましければ、夫々、１回以上繰返すことができる（１０１、１０３、１０５、１８１、１９１、２０１）。
【００９９】
図９は、接続された２個の装置９００と９２０を示す。第１装置９００又は第２装置９２０が、関心領域の画像９０５から変性パターンを展開することができる。同様に、いずれかの装置が、追加のパターン又は測定値９１５を生成するデータベースを収容し得る。第１装置と第２装置は、画像を解析し、画像内の関心領域からの変性パターンを展開し、パターン又は測定値のデータセットを作製する又は変性パターンをパターン又は測定値のデータベースと比較するプロセスにおいて、互いに通信し得る。しかしながら、全てのプロセスは、１個以上の装置において所望する分だけ又は必要な分だけ行うことができる。
【０１００】
この方法では、電子的に発生されるかデジタル化された画像又はその画像の一部が、転送装置から、その転送装置から離隔配置された受信装置へと電子的に転送され、転送画像が離隔位置で受信され、表１、表２又は表３に指定された１個以上のパラメータを使用して、転送画像が正常又は異常組織のパターンに変換され、更に、そのパターンが、オプションとして解析個所に送信される。当業者には認識されるように、転送装置と受信装置は、同じ部屋又は同じビル内に配置することができる。その装置は、ピアツーピア・ネットワーク又はイントラネット上にあり得る。別のやり方として、その装置を大距離で離隔して、その情報を、ＷＷＷとｆｔｐプロトコルを含むどんな適当なデータ転送手段によって転送することができる。
【０１０１】
別のやり方として、その方法は、電子的に発生された画像又は骨又は関節の画像の一部を転送装置から、その点装置から離隔配置された受信装置へと電子的に転送することと、転送された画像を離隔位置で受信することと、表１、表２又は表３に指定された１個以上のパラメータを使用して、転送画像を変性パターン又は正常又は異常組織のパターンに変換することと、オプションとして変性パターン又は正常又は異常組織のパターンを解析個所に送信することとを備え得る。
【０１０２】
よって、本明細書に記載する発明は、筋骨格疾患の予後、例えば、骨折危険等の予後（例１を参照）のための方法とシステムを含む。図１０は、表１、表２及び表３に示す１個以上のパラメータの評価に基づく骨折危険を予測するために解析された各種の関心領域を示す大腿骨の画像の略図である。
【０１０３】
より正確な予後を行うために、ある場合では、被検体から得たデータを基準データベースと比較することが望ましい。例えば、骨折危険を予測する時、各種のサンプルにおける実際の（既知の）骨折荷重のデータをコンパイルし、サンプルから得られる被検体の年齢、性別、体重（又は他の特性）等の臨床危険因子に基づく結果を記憶することが有用であろう。これらのサンプルの画像は、表１、表２及び表３に示すパラメータを得るために解析される。骨折荷重と相関付けられた骨折危険モデルは、これらのパラメータの単変量、二変量及び／又は多変量統計解析を使用して展開されて、このデータベースに記憶される。骨折危険モデルは、表１、表２と表３に示すパラメータから骨折危険を推定するのに使用される情報を含む。骨折危険モデルの一例は、骨折荷重によるこれらのパラメータ（表１、表２、表３、年齢、性別、体重等）の多変量線形回帰から引出される多変量線形モデルの係数である。当業者は、骨折危険モデルが、人工ニューラル・ネットワーク等の他の方法を用いて引出すことができると共に、人工ニューラル・ネットワークの係数等の他の形態で表現できることを理解するだろう。患者の骨折危険は、次に、このデータベースを参照することにより骨画像から得られた測定値から決定することができる。
【０１０４】
実際の骨折荷重を決定する方法は当業者には既知である。図１１は、疾患にかかっていない大腿骨の生体力学試験の略図である。図示するように、どの荷重力において骨折が起こるかを決定するために、試験中ずっと断面画像が取られる。図１２Ｂは、新鮮な死後大腿骨で生じた骨折の例を示すＸ線画像の複写である。
【０１０５】
本明細書に記載の解析手法が、次に、被検体に適用されて、骨折（又は、他の疾患）の危険が、本明細書に記載の１個以上のパラメータを用いて予測される。図１３乃至図１６に示すように、本明細書に記載の予後判定方法は、骨折危険の予測において、既知の手法と同様又はより正確である。図１３は、骨折荷重に相関付けられたＤＸＡ骨塩密度の線形回帰解析を示すグラフである。骨折荷重に対する個々のパラメータの相関関係は、ＤＸＡ（図１４及び図１５）に匹敵する。しかしながら、多数の構造パラメータを組合せる時、骨折の発生する荷重の予測はより正確である（図１６）。よって、本明細書に記載の画像解析は、骨折危険等の筋骨格疾患を正確に予測するのに使用することができる。
【０１０６】
本発明の別の態様は、被検体の骨又は関節の疾患の評価を助けるキットであり、このキットは、ソフトウエアプログラムを収納する。そのソフトウエアプログラムは、コンピュータ上でインストール及び実行される時に、標準グラフィックス・フォーマットで提供される表１、表２又は表３で指定されたパラメータの１個以上を用いて引出された変性パターン又は正常又は異常組織のパターンを読取ると共に、コンピュータ読出しを行う。そのキットは、更に、被検体を校正又は診断するのに使用される測定値のデータベースを含む。ユーザーが、特定の被検体から得られた結果を、例えば、広範な被検体又は調査中の被検体と同様の特性を有する被検体の小さな部分集合と比較できるように、１個以上のデータベースを設けることができる。
【０１０７】
（ａ）骨又は関節に対する変性パターン又は正常及び異常組織のパターンを転送装置から離隔配置された受信装置に電子的に転送する装置と、（ｂ）その離隔位置でそのパターンを受ける装置と、（ｃ）ヒトの骨又は関節に対する追加のパターン又は測定値を生成するようにその離隔位置でアクセスできると共に、被検体、例えば、ヒトの骨や関節のパターン又はデータの集合を含むデータベースであって、そのパターンやデータが、関節の型式、性別、年齢、身長、体重、骨寸法、運動の型式及び運動距離等の特性を参照することによりアクセスできるデータベースと、（ｄ）オプションとして、相関パターンを変性パターン又は正常及び異常組織のパターンの源に逆に送信する装置とを含むシステムが提供される。
【０１０８】
よって、本明細書に記載の方法とシステムは、測定値、例えば、画像（例えば、Ｘ線画像）からの骨構造及び骨塩密度の測定値のデータセットの集合を利用する。記録は、例えば、画像（Ｘ線）の日付、患者年齢、性別、体重、現在の投薬、地理的位置等のデータ属性を含むスプレッドシート状フォーマットで作製され得る。データベースは、更に、典型的に表１、表２と表３に列挙されるパラメータ又はその組合せを用いて得た１個以上のデータ点から引出された又は計算された計算値を備え得る。各種の引出しデータ点が、後のデータベース操作中に個人又は群についての情報を提供するのに有用であると共に、従って、データベース作製中に典型的に含まれる。引出されるデータ点は、以下のものを含むがそれらに限定されない。（１）骨又は関節の選択領域に対して決定された、又は、同じ又は異なる被検体からの多数のサンプルにおける、例えば、骨塩密度の最大値、（２）骨又は関節の選択領域に対して決定された、又は、同じ又は異なる被検体からの多数のサンプルにおける、例えば、骨塩密度の最小値、（３）骨又は関節の選択領域に対して決定された、又は、同じ又は異なる被検体からの多数のサンプルにおける、例えば、骨塩密度の平均値と（４）所定の測定データ点を選択値と比較することにより決定され、異常に高いか又は低い測定値の数、等。他の引出されるデータ点は、以下のものを含むがそれらに限定されない。（１）骨又は関節の選択領域に対して決定された、又は、同じ又は異なる被検体からの多数のサンプルにおける、選択された骨構造パラメータの最大値、（２）骨又は関節の選択領域に対して決定された、又は、同じ又は異なる被検体からの多数のサンプルにおける、選択された骨構造パラメータの最小値、（３）骨又は関節の選択領域に対して決定された、又は、同じ又は異なる被検体からの多数のサンプルにおける、選択された骨構造パラメータの平均値と（４）所定の測定データ点を選択値と比較することにより決定され、異常に高いか又は低い骨構造測定値の数、等。本明細書の記載から、他の引出されるデータ点は当業者には明らかであろう。入手できるデータと元のデータから引出されるデータ（又は、元のデータの解析を介して到達するデータ）の量は、骨粗鬆症等の骨関連疾患の管理に大いに関連する先例のない量の情報を提供する。例えば、被検体を時間をかけて検査することにより、投薬の効能が評価される。
【０１０９】
測定値と引出されたデータ点は、夫々、収集と計算されると共に、１個以上のデータ属性と関連付けられて、データベースを形成する。入手できるデータと元のデータから引出されるデータ（又は、元のデータの解析を介して到達するデータ）の量は、骨粗鬆症や関節炎等の筋骨格関連疾患の管理に大いに関連する先例のない量の情報を提供する。例えば、被検体を時間をかけて検査することにより、投薬の効能が評価される。
【０１１０】
データ属性は、電子画像で自動的に入力されると共に、例えば、年代情報（例えば、日付と時間）を含む。他のこのような属性は、使用されるイメージャの型式、走査情報、デジタル情報等を含むが、これらに限定されない。別のやり方として、データ属性は、被検体及び／又は演算子、例えば、被検体識別子、即ち、特定の被検体に関連付けられた特性によって入力され得る。これらの識別子は、以下のものを含むがそれらに限定されない。（１）被検体コード（例えば、数字又は英数字順）、（２）人種、性別、年齢等の人口統計情報、（３）体重、身長、体格指数（ＢＭＩ）等の身体特性、（４）被検体の病歴の選択局面（例えば、病状等）と（５）もしあれば、骨障害の型式、被検体が用いる投薬の型式等の疾患関連特性。本発明の実施において、各データ点は、被検体の人口統計特性等と共に特定の被検体で典型的に識別される。
【０１１１】
本明細書の記載から、他のデータ属性は当業者には明らかであろう（参考として全体を本明細書に組込んだ国際公開ＷＯ０２／３０２８３を参照されたい）。
【０１１２】
よって、データ（例えば、骨構造情報又は骨塩密度情報又は関節情報）は、正常制御被検体から本明細書に記載の方法を用いて得られる。これらのデータベースは、典型的に「基準データベース」と呼ばれると共に、例えば、所定の被検体から得た情報を基準データベースと比較することによって、被検体の画像の解析を助けるのに使用することができる。一般に、正常制御被検体から得た情報は、「正常」測定の範囲を供給するために、平均化又は統計処理される。本明細書の記載から、適当な統計処理及び／又は評価は当業者には明らかであろう。被検体の情報と基準データベースの比較は、被検体の骨情報が、基準データベース内の正常範囲の外に入るか又は統計的に正常制御からかなり異なるかを決定するために使用することができる。
【０１１３】
上記したように画像から得れるデータは、有用な情報を生成するために、例えば、各種の統計解析を用いて処理することができる。データベースは、個人又は個人の群に対して所定期間（例えば、日、月、年）内に収集されたデータから、引出されたデータから、及びデータ属性から作製又は生成され得る。
【０１１４】
例えば、データは、データ点と関連する属性によって集成、分類、選択、ふるい分け、クラスタリング及び分離される。所望の処理を行うのに使用できる多数のデータマイニング・ソフトウエアが存在する。
【０１１５】
各種のデータの関係は直接問合せることができ及び／又はそのデータは、データベースを処理することから得られる情報を評価するために、統計方法によって解析される。
【０１１６】
例えば、分布曲線は、選択されたデータセットと、その平均、メジアン及びそのために計算されたモードに対して確定され得る。更に、データスプレッド特性、例えば、変動性、四分位数と標準偏差が計算され得る。
【０１１７】
任意の関心変数間の関係の性質は、相関係数を計算することにより調べることができる。そのようにする有用な方法は、「ピアソン・プロダクト・モーメント相関（Pearson Product Moment Correlation）」と「スピアマン・ランク相関（Spearman Rank Correlation）」を含むが、これらに限定されない。分散の解析は、選択された変数が、測定されているパラメータに識別できる影響を有するかどうかを決定するために、サンプル群間の相違を試験することを許容する。
【０１１８】
母数によらない試験は、経験的データと実験期待値の間の変動が、偶然又は試験されている変数のせいであるかどうかを試験する手段として使用することができる。これらは、カイ二乗試験、カイ二乗適合度、２×２分割表、符号検定とファイ相関係数を含む。他の試験は、関節炎、軟骨消失又は骨粗鬆症骨折に対するｚスコア、Ｔスコア又は終身危険を含む。
【０１１９】
本発明により作製することのできるデータベースの解析に応用し得る標準データマイニング・ソフトウエアにおいて利用できる無数の手段と解析がある。このような手段と解析は、クラスタ解析、因子分析、決定ツリー、ニューラル・ネットワーク、ルール誘導、データ駆動モデリング及びデータ視覚化を含むが、これらに限定されない。データマイニング手法のより複雑な方法のいくつかが、理論駆動関係に反してより経験的且つデータ駆動である関係を発見するために使用される。
【０１２０】
統計的重要性は、当業者によって容易に決定される。画像解析における基準データベースの使用は、骨粗鬆症等の骨疾患の診断、治療と監視を容易にする。
【０１２１】
データ解析に適用される統計方法の一般的説明については、エー・ロマノ（A. Romano）著"Applied Statistics for Science and Industry" 1977, Allyn and Bacon（出版社）を参照されたい。
【０１２２】
好ましくは、データは、１個以上のコンピュータプログラム又はコンピュータシステムを使用することにより記憶又は処理される。これらのシステムは、典型的にデータ記憶能力を有する（例えば、ディスクドライブ、テープ記憶装置、光ディスク等）。更に、コンピュータシステムは、ネットワーク化でき、又は、スタンドアロン・システムでもあり得る。もしネットワーク化されると、コンピュータシステムは、ネットワーク化コンピュータシステムに接続された任意の装置、例えば、標準電子メールソフトウエアを用いる医者や医療機関又はデータベース問合せ・更新ソフトウエアを使用するセントラルデータベース（例えば、多数の被検体から得たデータ点、引出されたデータとデータ属性のデータウエアハウス）にデータを転送することができる。別のやり方として、ユーザーは、治療を決定するのに有用な履歴データを検討するために、インターネットアクセスのできるコンピュータシステムを使用して、医院又は医療機関からアクセスすることができる。
【０１２３】
もしネットワーク化されたコンピュータシステムが、ＷＷＷアプリケーションを含むならば、そのアプリケーションは、データベース言語ステートメント、例えば、ＳＱＬステートメントを生成するのに必要な実行可能コードを含む。このような実行可能分は、典型的に埋込みＳＱＬステートメントを含む。そのアプリケーションは、更に、ユーザー要求に応じてアクセスされる異なる外部及び内部データベースに加えて、データベースサーバー上に位置する各種のソフトウエアエンティティに対するポインタとアドレスを含有する環境設定ファイルを含む。もしデータベースサーバーが２個以上の異なるコンピュータに分散されているならば必要に応じて、環境設定ファイルは、又、データベースサーバーリソースへの要求を適当なハードウエアに指向させる。
【０１２４】
当業者が認識するように、骨粗鬆症や関節炎等の骨疾患の重症度を評価するために、表１、表２及び表３に指定される１個以上のパラメータを開始時点Ｔ１において使用することができる。次に、患者は、後続時点Ｔ２において、Ｔ１で使用したのと同じパラメータの１個以上を用いる後続測定を繰返して、自身の制御部として働くことができる。
【０１２５】
薬品の発見、効能、用量と比較を容易にする各種のデータ比較をすることができる。例えば、薬品発見中にリード化合物を識別するために、表１、表２及び表３に指定される１個以上のパラメータを使用してもよい。例えば、異なる化合物を動物実験で試験して、例えば、骨又は軟骨に対して、最高の治療効能と最低の毒性を有するリード化合物を識別することができる。同様の調査をヒト被検体に、例えば、ＦＤＡのフェーズＩ、ＩＩ又はＩＩＩ試験で行うことができる。別のやり方として、又は、それに加えて、新化合物の最適用量を確定するために、表１、表２及び表３に指定される１個以上のパラメータを使用することができる。新薬品を１個以上の確定薬品又は偽薬と比較するために、表１、表２及び表３に指定される１個以上のパラメータを使用することができることも認識されるであろう。次に、患者は、後続時点Ｔ２において自身の制御部として働くことができる。
【０１２６】
例：
（例１）巨視的解剖及び構造パラメータの骨折荷重に対する相関
１５個の新鮮な死後大腿骨を使用して、巨視的解剖及び構造パラメータの骨折荷重に対する相関を決定するために、以下の解析が行われた。
【０１２７】
ヒップＸ線写真の標準化
Ｘ線写真上の密度及び倍率校正が、校正ファントムを用いて行われた。ヒップＸ線の基準方位は、大腿骨シャフトの平均方位であった。
【０１２８】
関心領域の自動配置
７個の関心領域を近位大腿骨の構造及び位置に基づいて首尾一貫して且つ正確に配置するために、アルゴリズムが開発及び使用された（図１０）。要するに、そのアルゴリズムは、大腿骨境界の検出、シャフト及び頸部軸心の評価と軸心及び境界切片点に基づくＲＯＩの構造を伴った。この取組み方は、配置されたＲＯＩの寸法と形状が、大腿骨の尺度と形状に合致することにより、大腿骨の解剖的特長に対して合致することを確実にした。
【０１２９】
近位大腿骨の自動セグメンテーション
バイモーダル・ヒストグラム・セグメンテーション・アルゴリズムを用いたグローバル・グレーレベル閾値化がヒップ画像に行われて、近位大腿骨の２値画像が生成された。検出された縁部をセグメントに分割すると共に各セグメントの方位を特徴付けることを伴う、近位大腿骨の外形線の縁部検出を含む縁部検出解析も、ヒップＸ線に行われた。次に、各縁部セグメントは、期待近位大腿骨縁部方位のマップと、縁部位置の確率のマップとに参照される。期待方位に合致しなかったり、低確率領域内にあった縁部セグメントは除去された。モーフォロジー演算が、どの不連続部も接続するように、縁部画像に適用された。縁部画像は、近位大腿骨の周囲境界上に形成された。次に、境界内の領域が、グローバル閾値化からの２値画像と組合されて、近位大腿骨の最終マスクを形成する。
【０１３０】
大腿骨皮質の自動セグメンテーションと測定
関心領域（ＲＯＩ）内で、縁部検出が適用された。縁部不連続個所を接続するために、モーフォロジー演算が適用された。セグメントが周囲縁部内に形成された。次に、各セグメントの面積と主軸長が測定された。その領域は、又、元のグレーレベル画像にスーパーインポーズされて、各領域内の平均グレーレベルが測定された。皮質は、近位大腿骨マスクの全ての周囲セグメントの最大面積、最長主軸長と平均グレーレベルについての平均グレーレベルを有する近位大腿骨マスクの境界に接続されたセグメントとして識別された。
【０１３１】
次に、皮質として識別されたセグメントが骨格化された。皮質骨格の方位が、近位大腿骨縁部の方位マップに合致することを確かめられた。ユークリッド距離変換が、セグメントの２値画像に適用された。骨格に沿う距離変換値がサンプリングされると共に、それらの平均、標準偏差、最小値、最大値とｍｏｄが決定された。
【０１３２】
骨梁構造を特徴づけるためのウォータシェッド・セグメンテーション
骨髄間隔が、特に、ラス（Russ）著"The Image Processing Handbook", 3rd. ed. pp.494-501に記載されているように、ヒップ画像におけるグレーレベル骨梁構造のウォータシェッド・セグメンテーションを決定することによって、特徴付けられた。この解析は、骨髄間隔と近傍の骨梁構造の間のグレーレベルコントラストを考慮に入れる。ウォータシェッド・セグメンテーションを用いて生成された骨髄間隔のセグメントが、その面積、偏心、方位とセグメント内のＸ線画像上の平均グレーレベルについて測定された。各セグメントに対して、平均、標準偏差、最小値、最大値とｍｏｄ．が決定された。それに加えて、各種の構造及び／又は巨視的解剖パラメータがいくつかのＲＯＩに対して評価された（図１０）。
【０１３３】
大腿骨頸部ＢＭＤの測定
骨塩密度のＤＸＡ解析が大腿骨頸部領域において行われた。
【０１３４】
疾患にかかっていない大腿骨の生体力学試験
各死後大腿骨サンプル（ｎ＝１５）が骨折荷重について以下のように試験された。第１に、大腿骨が、インストロン１３３１装置（インストロン社（Instron, Inc.））において、１５°傾斜角と８°外部回転に配置され、片足姿勢をシミュレーションする大腿骨頭における荷重ベクトルが、特に、チール（Cheal）等著（１９９２）J. Orthop. Res. 10(3):405-422に記載されているように、発生された。第２に、受動膝靱帯拘束をシミュレーションする内反／外反及びねじり抵抗運動が適用された。次に、破損時の力と動きが、６自由度ロードセルを用いて測定された。その後、単一のランプ軸方向圧縮荷重が、骨折（図１２）まで各サンプルの大腿骨頭に１００ｍｍ／ｓで印加された。大腿骨の遠位端における骨折荷重と結果としての平衡力及び平衡モーメントが連続的に測定された。図１１は、生体力学試験の各種の結果を示す。
【０１３５】
（１）ＤＸＡ大腿骨頸部ＢＭＤと骨折荷重の間の相関、（２）骨構造と骨折荷重の間の相関と（３）巨視的解剖解析と骨折荷重の間の相関が、夫々、図１３乃至図１５において決定及び示された。
【０１３６】
局所最大骨髄間隔（ｒ＝０．６直線化）、ＲＯＩ３の皮質厚さの標準偏差（ｒ＝０．５７）、ＲＯＩ５の最大皮質厚さ（ｒ＝０．５６）とＲＯＩ３の平均結節―自由端長（ｒ＝０．５）を含むいくつかの構造及び巨視的解剖パラメータを組合せることにより、多変量線形回帰解析も行われた。結果は、図１６に示されると共に、本明細書に記載の解析を用いて、予測骨折荷重と実際の骨折荷重の間に良好な相関があることを表す（ｒ＝０．８１、ｐ＜０．００１）。平均骨折荷重は、２．３キロニュートンの標準偏差を有する５．４キロニュートンであった。これらの統計と多変量線形回帰係数は、骨折荷重基準データベースとして記憶された。
【０１３７】
（例２）２Ｄと３Ｄ測定の相関
骨梁アーキテクチャを量的に評価するために２ＤＸ線技術を用いる方法が、このような測定ための最高の標準として働く３ＤμＣＴと同じくらい効果的であることを表すために、以下の実験が行われた。骨コア（ｎ＝４８）が、死後近位大腿骨から採集された。検体Ｘ線写真が得られると共に、２Ｄ構造パラメータがＸ線写真上で測定された。コアが、次に、３ＤμＣＴと生体力学試験を受けた。そのμＣＴ画像は解析されて、３Ｄ微細構造測定値を得た。これらのコアのデジタル化２ＤＸ線画像は、又、本明細書で記載されるように解析されて、比較用微細構造測定値を得た。
【０１３８】
結果は、例えば、２Ｄ骨梁周長／骨梁面積（Ｔｂ．Ｐ／Ｔｂ．Ａ）と３Ｄ骨表面／骨体積（ｒ＝０．９２、ｐ＜０．００１）の間及び２Ｄ骨梁分離（Ｔｂ．Ｓｐ）と３Ｄ骨梁分離（ｒ＝０．８８、ｐ＜０．００１）の間の相関を含む、多数の２Ｄパラメータと３ＤμＣＴ測定値の間の非常に良好な相関を示した。２ＤＴｂ．Ｐ／Ｔｂ．Ａと２ＤＴｂ．Ｓｐは、又、対数と指数の変換が回帰に使用される時、夫々、ｒ＝−０．８４（ｐ＜０．００１）とｒ＝−０．８３（ｐ＜０．００１）で、コアを骨折するのに必要な機械的荷重用の予測パラメータとして非常にうまく相関するように機能する。
【０１３９】
これらの結果は、デジタル化Ｘ線写真からの骨梁の２Ｄ微細構造測定値が、μＣＴ画像から得た３Ｄ測定値と大いに相関していることを表す。従って、デジタル化Ｘ線写真画像からの骨梁微細構造の機械的特性は、２Ｄ画像から正確に決定することができる。
【０１４０】
（例３）骨折荷重基準データベースを用いた骨折危険の予測
死体骨盤のヒップＸ線が、標準医療処置と装置を用いて露光された。Ｘ線フィルムが現像及びデジタル化された。次に、微細構造と巨視的解剖パラメータを得るように、その画像が解析された。骨折荷重基準データベースに記憶されている多変量線形回帰係数を用いて、死体ヒップを骨折するのに必要な荷重を予測ために、局所最大間隔、ＲＯＩ３の皮質厚さの標準偏差、ＲＯＩ５の最大皮質厚さとＲＯＩ３の平均結節―自由端長が使用された。予測された骨折荷重は７．５キロニュートンであった。この骨折荷重は、骨折荷重基準データベースの平均より０．９８標準偏差（又は、ｚスコア＝０．９８）だけ上である。この結果は、その被検体が、基準データベースの母集団に比べてヒップ骨折を受ける危険が相対的に低いことを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１Ａ】データを画像から抽出するステップと、次に、量的及び／又は質的データをその画像から引出すステップとを示すブロック図である。
【図１Ｂ】データを画像から抽出するステップと、次に、量的及び／又は質的データをその画像から引出すステップとを示すブロック図である。
【図２Ａ】解析用の関心領域の可能な位置を更に図示する解剖的関心領域について取られた画像を示す線図である。
【図２Ｂ】解析用の関心領域の可能な位置を更に図示する解剖的関心領域について取られた画像を示す線図である。
【図２Ｃ】解析用の関心領域の可能な位置を更に図示する解剖的関心領域について取られた画像を示す線図である。
【図３Ａ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｂ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｃ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｄ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｅ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｆ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｇ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｈ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｉ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図３Ｊ】例えば、軟骨欠損、骨髄水腫、軟骨下硬化症、骨棘と嚢胞を含む発生し得る各種の異常を示す。
【図４Ａ】図１Ａの方法においてステップを繰返すことができることを示すブロック図である。
【図４Ｂ】図１Ａの方法においてステップを繰返すことができることを示すブロック図である。
【図５Ａ】関心領域の画像においてパターンを評価することに伴うステップを図示する線図である。
【図５Ｂ】関心領域の画像においてパターンを評価することに伴うステップを図示する線図である。
【図５Ｃ】関心領域の画像においてパターンを評価することに伴うステップを図示する線図である。
【図５Ｄ】関心領域の画像においてパターンを評価することに伴うステップを図示する線図である。
【図５Ｅ】関心領域の画像においてパターンを評価することに伴うステップを図示する線図である。
【図６Ａ】評価のための候補の分子又は薬品を投与することに関して、量的及び質的データを画像から引出すことに伴うステップを図示するブロック図である。
【図６Ｂ】評価のための候補の分子又は薬品を投与することに関して、量的及び質的データを画像から引出すことに伴うステップを図示するブロック図である。
【図６Ｃ】評価のための候補の分子又は薬品を投与することに関して、量的及び質的データを画像から引出すことに伴うステップを図示するブロック図である。
【図６Ｄ】評価のための候補の分子又は薬品を投与することに関して、量的及び質的データを画像から引出すことに伴うステップを図示するブロック図である。
【図６Ｅ】評価のための候補の分子又は薬品を投与することに関して、量的及び質的データを画像から引出すことに伴うステップを図示するブロック図である。
【図７Ａ】引出した量的及び質的情報をデータベース又は前の時点に得た情報と比較することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図７Ｂ】引出した量的及び質的情報をデータベース又は前の時点に得た情報と比較することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図７Ｃ】引出した量的及び質的情報をデータベース又は前の時点に得た情報と比較することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図７Ｄ】引出した量的及び質的情報をデータベース又は前の時点に得た情報と比較することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図８Ａ】画像を正常及び異常組織のパターンに変換することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図８Ｂ】画像を正常及び異常組織のパターンに変換することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図８Ｃ】画像を正常及び異常組織のパターンに変換することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図８Ｄ】画像を正常及び異常組織のパターンに変換することに伴うステップを図示するブロック図である。
【図９】変性パターンを展開するプロセスにおける１個以上の装置の使用と、変性パターンのためにデータベースを使用することとを示す線図である。
【図１０】例１で解析される関心領域（ＲＯＩ）を描く。
【図１１】１５個の死後のヒップと大腿骨の生体力学試験の結果を描く。
【図１２Ａ】生体力学試験と荷重により死後大腿骨に生じた例示骨折を描くＸ線画像の複製である。
【図１２Ｂ】生体力学試験と荷重により死後大腿骨に生じた例示骨折を描くＸ線画像の複製である。
【図１３】１５個の新鮮な死後ヒップサンプルで評価した時のＤＸＡ大腿骨頸部骨塩密度（ＢＭＤ）と生体力学骨折荷重の相関を描くグラフである。
【図１４Ａ】骨構造と力学的骨折荷重の相関を描くグラフであって、最大骨髄間隔と骨折荷重の相関を描く。
【図１４Ｂ】骨構造と力学的骨折荷重の相関を描くグラフであって、最大骨髄間隔（ｌｏｇ）と骨折荷重の相関を描く。
【図１４Ｃ】骨構造と力学的骨折荷重の相関を描くグラフであって、骨梁面積百分率と骨折荷重の相関を描く。
【図１５Ａ】巨視的解剖特長と生体力学骨折荷重の相関を描くグラフであって、皮質厚さと骨折荷重の相関を描く。
【図１５Ｂ】巨視的解剖特長と生体力学骨折荷重の相関を描くグラフであって、ヒップ軸長（ＨＡＬ）と骨折荷重の相関を描く。
【図１５Ｃ】巨視的解剖特長と生体力学骨折荷重の相関を描くグラフであって、皮質厚さ（標準偏差）と骨折荷重の相関を描く。
【図１６】骨構造及び巨視的解剖パラメータの組合せを用いる多変量解析を描くグラフであって、予測骨折荷重と実際の骨折荷重の相関を示す。
【符号の説明】
【０１４２】
２００  画像
２１０  関心領域
２２０  第１関心領域
２２２  第２関心領域
２３０  第１関心領域
２３２  第２関心領域
３１０  軟骨欠損の深さ
３１２  元の軟骨表面
３２０  軟骨の深さ
３２２  軟骨欠損の幅
３５０  骨棘
３５２  骨棘
３６０  軟骨下嚢胞
３６２  軟骨下嚢胞
３６４  軟骨下嚢胞
３７２  断裂半月板組織
３７４  断裂半月板組織
９００  第１装置
９２０  第２装置
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2006517433.tif 000027
【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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