(57)【要約】本発明は、明細書及び請求項に定義されている式（Ｉ）の新規ベンゾイミダゾール誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれによる治療方法に関する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の変調により生じる中枢神経系の疾患及び障害の治療、特に麻酔、鎮静及び筋弛緩の導入及び維持並びに小児の熱性痙攣との闘病において有用である。本発明の化合物は、獣医が使用することもできる。
2006522773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2006522773.tif 000027
［式中
Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＲａＲｂＮ−アルキル、ＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキル又はフェニル−アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素又はアルキルを表す）を表し；
Ｒ’はアルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルキルカルボニルアルキル、アルケニル又はアルキニルを表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１又は２であり；
ＸはＮ又はＣＨを表す］
の化合物又はそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るそれらの塩。
【請求項２】
ｎが１であり、ＸがＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、ＸがＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表す、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
ＲがＲａＲｂＮ−アルキル、ＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキル又はフェニル−アルキル（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素、メチル又はエチルを表す）を表す、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’がアルコキシアルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’がアルキルカルボニルアルキル、アルケニル又はアルキニルを表す、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（１ａ）；
１−（３−（４−エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｂ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（１ｃ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｉｓｏ−ブチル（１ｄ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（１ｅ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｆ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（１ｇ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｉｓｏ−ブチル（１ｈ）；
５−（メトキシカルボニルメチル）１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（１ｉ）；
５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルメチル）１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（１ｊ）；
１−（３−（４−（プロパルギル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ａ）；
１−（３−（４−（アリル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｂ）；
１−（３−（４−（２−オキソ−プロピル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｃ）；
１−（３−（１−メトキシエチル−４−ピペリジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｄ）；
１−（３−（４−（プロパルギル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（８ｅ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ａ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル（１０ｂ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルカルバモイルメチル（１０ｃ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル（１０ｄ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ｅ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル（１０ｆ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルカルバモイルメチル（１０ｇ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル（１０ｈ）；
又は医薬として受容し得るそれらの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬として受容し得る担体、賦形剤又は希釈剤の少なくとも一つと共に、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物又はそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るそれらの塩の治療有効量を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトを含む哺乳動物のＧＡＢＡ受容体複合体による調整に応答性の疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防若しくは緩和を目的とする医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物又はそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るそれらの塩の使用。
【請求項１１】
医薬品が麻酔、前麻酔、筋弛緩、若しくは鎮静を誘発するため、或いは熱性痙攣又はてんかん重積状態の治療、予防若しくは緩和のためのものである請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
それを必要とする生きた動物体に、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物又はそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るそれらの塩の治療有効量を投与するステップを含む、ヒトを含む生きた動物体のＧＡＢＡ受容体複合体による調整に応答性の疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防若しくは緩和の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ベンゾイミダゾール誘導体、当該化合物を含有する医薬組成物、及びそれらを用いる治療方法に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体による調整に対し応答性の中枢神経系の疾患及び障害の治療、特に麻酔、鎮静及び筋弛緩の誘導及び維持、並びに子供における熱性痙攣との闘病に有用である。
【０００３】
本発明の化合物はまた獣医によって使用されてもよい。
【背景技術】
【０００４】
例えばベンゾジアゼピン受容体のようなＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節部位と結合又は相互作用する薬物は、ＧＡＢＡの作用に対する増強作用、すなわち受容体の陽性調節作用を有するか（アゴニスト、部分的アゴニスト）又はＧＡＢＡの作用に対する減弱作用、すなわち受容体の陰性調節作用を有する（逆アゴニスト、部分的逆アゴニスト）。或いはそれらはアゴニスト及び逆アゴニストの両者の作用を遮断することができる（アンタゴニスト又は固有の活性のないリガンド）。
【０００５】
アゴニストは、一般的に筋弛緩、催眠、鎮静、抗不安及び／又は抗痙攣作用を生じ、他方逆アゴニストは親痙攣的（ｐｒｏ−ｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅ）、抗酩酊（ａｎｔｉ−ｉｎｅｂｒｉａｎｔ）又は不安発生（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）作用を生じる。抗不安作用を持つが、筋弛緩、催眠及び鎮静作用は弱いか又はない化合物は部分的アゴニストとしての特徴を有する。部分的逆アゴニストは認識増強剤として有用であると考えられる。
【０００６】
ベンゾジアゼピン受容体の完全アゴニストは麻酔薬として有用と考えられる。しかし、麻酔薬として現在使用されている多数の薬物、特に前麻酔薬（ｐｒｅ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は残存効果があると共に覚醒まで長時間を要するので、患者の注意深い監視が必要である。また長い半減期の麻酔薬は、過剰投与のケースでの困難、すなわち呼吸抑制の延長を生じる可能性がある。さらに、プロポフォールの長時間の使用により小児において死亡が報告されているので、現在使用されている薬物の一部は小児の麻酔には使用することができない。一部の麻酔薬はガス状であり、医療従事者に対する汚染の問題を元来有している。
【０００７】
良く知られている麻酔薬であるプロポフォールは、大豆油、グリセロール及び精製した卵ホスファチドの混合物として投与されるが、この混合物は細菌の増殖を助長する。細菌に汚染されたプロポフォールの投与は、敗血症そして死亡の原因になることが報告されている［Ｗｉｋｌｕｎｄ  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９７  ３３７（１６）１１３２−１１４１］。さらに、例えば人工呼吸器が必要な患者に投与された場合に、長いインビボ半減期の化合物は、長時間の投与の間及びその後に蓄積による問題を生じるであろう。化合物が不活性の代謝物に代謝される半減期が短い場合は、用量と薬理作用持続の相関関係が予測可能になる。
【０００８】
理想的には化合物のボーラスな注射若しくは点滴の後、短時間で麻酔作用が観察されなければならない。早い作用発現は、手術を受ける患者が不安や心配を感じる時間を短縮する。
【０００９】
現在のところ大量の鎮静剤、例えばベンゾジアゼピンで治療されている重度の継続的なてんかん発作のある患者は、残存する又は長時の鎮静作用のない短時間作用型化合物により恩恵を受けるであろう。
【００１０】
望ましい投与経路は静脈内注射若しくは点滴であるので、麻酔用の化合物は好ましくは水溶性でなければならない。
【００１１】
ＥＰ６１６８０７は、ベンゾジアゼピン受容体リガンドとして使用するためのベンゾイミダゾール化合物を記述している。
【００１２】
ＷＯ９６／３３１９４、ＷＯ９６／３３１９１及びＷＯ９６／３３１９２は、ＧＡＢＡ受容体複合体に親和性を持つベンゾイミダゾール化合物を記述している。
【００１３】
ＷＯ９８／３４９２３は、ＧＡＢＡ受容体複合体のリガンドとしてフェニルベンゾイミダゾール誘導体を記述している。
【００１４】
ＷＯ９８／１７６５１、ＷＯ００／７８７２８及びＷＯ０２／０５００５７は、例えば麻酔薬として使用するためのベンゾイミダゾール化合物を記述している。
【００１５】
しかし、最適な薬理学的プロフィールを有する化合物を探索することに対する強い要望が引き続き存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
発明の要約
本発明の目的は、麻酔薬及び／又は前麻酔薬、鎮静薬、筋弛緩薬として有用な、そして小児の熱性痙攣、てんかん状態の治療のための、人工呼吸器が必要な患者に使用するための、並びに獣医が使用するための新規化合物を提供することである。本発明の他の目的は、早い作用発現を示す化合物を製造することである。本発明のさらに他の目的は、残存効果が少なくそして／または鎮静作用の持続が少なく、それによって速い患者の回復を示す化合物を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第一の態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るそれらの塩を提供する：
【化１】
2006522773.tif 000003
［式中Ｒ、Ｒ’、Ｘ、ｍ及びｎは後で定義される通りである］。
【００１８】
第二の態様において、本発明は、少なくとも一つの医薬として受容し得る担体、賦形剤若しくは希釈剤と共に、本発明による化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るそれらの塩の治療有効量を含有する医薬組成物を提供する。
【００１９】
第三の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のＧＡＢＡ受容体複合体の変調により生じる疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防若しくは緩和を目的とする医薬品の製造のための、本発明による化合物、若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るその塩の使用を提供する。
【００２０】
第四の態様において、本発明は、ヒトを含む生きた動物体のＧＡＢＡ受容体複合体の変調により生じる疾患若しくは障害若しくは状態の治療、予防若しくは緩和の方法であって、それを必要とする生きた動物体に本発明による化合物、若しくはそのＮ−オキシド、若しくは医薬として受容し得るその塩の治療有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２１】
本発明のその他の目的は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
ベンゾイミダゾール誘導体
第一の態様において、本発明は新規化合物を提供する。本発明の化合物は一般式Ｉにより示されるか、若しくはそのＮ−オキシド、又は医薬として受容し得るその塩である：
【化２】
2006522773.tif 000004
［式中、
Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ＲａＲｂＮ−アルキル、ＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキル、又はフェニルアルキル（このＲａとＲｂは互いに独立して水素又はアルキルを示す）を表し；
Ｒ’はアルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシアルキニル、アルキルカルボニルアルキル、アルケニル又はアルキニルを表し；
ｍは０又は１であり；
ｎは１又は２であり；
ＸはＮ又はＣＨを表す］。
【００２３】
一般式Ｉの化合物の一態様において、ｎは１を表しＸはＮを表す。
【００２４】
一般式Ｉの化合物の第二の態様において、ｎは１を表しＸはＣＨを表す。
【００２５】
一般式Ｉの化合物のその他の態様において、Ｒはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はアルコキシアルキルを表す。特別な態様において、Ｒは、メチル、エチル、ｎ−ブチル、又はｉｓｏ−ブチルのようなアルキルを表す。その他の態様において、Ｒはヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルのようなヒドロアルキルを表す。さらに別の態様において、Ｒはアルコキシアルキルを表す。特別な態様において、Ｒはメトキシエチルのようなアルコキシエチルを表す。
【００２６】
一般式Ｉの化合物のその他の態様において、ＲはＲａＲｂＮ−アルキル、ＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキル、又はフェニル−アルキルを表す。さらに別の態様において、ＲはＲａＲｂＮ−アルキル、又はＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキル（このＲａとＲｂは互いに独立して水素、メチル或いはエチルを示す）を表す。特別な態様において、ＲはＲａＲｂＮ−アルキルを表す。その他の態様において、Ｒはメチルアミノエチル又はジメチルアミノエチルのようなメチルアミノアルキル又はジメチルアミノアルキルを表す。さらに別の態様において、ＲはＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキルを表す。その他の態様において、Ｒはメチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル又はジメチルカルバモイルメチルのようなメチルカルバモイルアルキル、エチルカルバモイルアルキル、又はジメチルカルバモイルアルキルを表す。さらに別の態様において、Ｒはフェニルメチルのようなフェニル−アルキルを表す。
【００２７】
一般式Ｉの化合物のそのほかの態様において、ＲａとＲｂは互いに独立して水素、メチル或いはエチルを示す。一態様において、Ｒａは水素を表す。第二の態様において、Ｒａはメチルを表す。その他の態様において、Ｒａはエチルを表す。さらに別の態様において、Ｒｂは水素を表す。その他の態様において、Ｒｂはメチルを表す。さらに別の態様において、Ｒｂはエチルを表す。その他の態様において、Ｒａはメチルを表し、Ｒｂはメチルを表す。さらに別の態様において、Ｒａはメチルを表し、Ｒｂは水素を表す。その他の態様において、Ｒａはエチルを表し、Ｒｂは水素を表す。
【００２８】
一般式Ｉの化合物のそのほかの態様において、Ｒ’はアルコキシアルキルを表す。特別な態様において、Ｒ’はメトキシエチル又はエトキシエチルのようなアルコキシエチルを表す。その他の態様において、Ｒ’はメトキシアルキルを表す。さらにその他の態様において、Ｒ’はエトキシアルキルを表す。
【００２９】
一般式Ｉの化合物のそのほかの態様において、Ｒ’はアルキルカルボニルアルキル、アルケニル、或いはアルキニルを示す。一の態様において、Ｒ’はメチルカルボニルアルキル又はアルキルカルボニルメチルのようなアルキルカルボニルアルキルを表す。特別な態様において、Ｒ’はメチルカルボニルメチルを表す。その他の態様において、Ｒ’はプロペニルのようなアルケニルを表す。特別な態様において、Ｒ’はアリルを表す。さらに別の態様において、Ｒ’はプロピニルのようなアルキニルを表す。特別な態様において、Ｒ’はプロパルギルを表す。
【００３０】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３１】
一般式Ｉの化合物のそのほかの態様において、Ｒはヒドロキシアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３２】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルコキシアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３３】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは１であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３４】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはヒドロキシアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは１であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３５】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎはであり、ＸはＣＨを表す。
【００３６】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルコキシアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＣＨを表す。
【００３７】
一般式Ｉの化合物のその他の態様において、Ｒはヒドロキシアルキルを表し、Ｒ’はアルキニルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３８】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルコキシアルキルを表し、Ｒ’はアルケニルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００３９】
一般式Ｉの化合物のその他の態様において、Ｒはアルコキシアルキルを表し、Ｒ’はアルキニルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００４０】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、Ｒはアルコキシアルキルを表し、Ｒ’はアルキルカルボニルアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００４１】
一般式Ｉの化合物のその他の態様において、Ｒはフェニルアルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００４２】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、ＲはＲａＲｂＮ−アルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００４３】
一般式Ｉの化合物のさらに別の態様において、ＲはＲａＲｂＮ−ＣＯ−アルキルを表し、Ｒ’はアルコキシアルキルを表し、ｍは０であり、ｎは１であり、ＸはＮを表す。
【００４４】
特別な態様において、本発明の化合物は、
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（１ａ）；
１−（３−（４−エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｂ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（１ｃ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｉｓｏ−ブチル（１ｄ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（１ｅ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｆ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（１ｇ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｉｓｏ−ブチル（１ｈ）；
５−（メトキシカルボニルメチル）１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（１ｉ）；
５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルメチル）１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（１ｊ）；
１−（３−（４−（プロパルギル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ａ）；
１−（３−（４−（アリル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｂ）；
１−（３−（４−（２−オキソ−プロピル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｃ）；
１−（３−（１−メトキシエチル−４−ピペリジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｄ）；
１−（３−（４−（プロパルギル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（８ｅ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ａ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル（１０ｂ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルカルバモイルメチル（１０ｃ）；
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル（１０ｄ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ｅ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル（１０ｆ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルカルバモイルメチル（１０ｇ）；
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル（１０ｈ）；
又はそれらのＮ−オキシド、或いは医薬として受容し得るそれらの塩である。
【００４５】
置換基の定義
本発明において、アルキル基は、一価の飽和、直鎖若しくは分枝炭化水素鎖を示す。この炭化水素鎖は、好ましくは１乃至６炭素原子から構成され（Ｃ１−６−アルキル）、これにはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい態様において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、及び第三級ブチルを含むＣ１−４−アルキル基を表す。本発明の他の好ましい態様において、アルキルは、Ｃ１−３−アルキル基（具体的にはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり得る）を表す。
【００４６】
本発明において、アルケニル基は、ジエン、トリエン及びポリエンを含む１以上の二重結合を含む炭素鎖を示す。好ましい態様において、本発明のアルケニル基は、少なくとも一つの二重結合を含む２乃至６炭素原子で構成される（Ｃ２−６−アルケニル）。最も好ましい態様において、本発明のアルケニル基は、エテニル；１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−へキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、或いは１，３，５−ヘキサトリエニルである。
【００４７】
本発明において、アルキニル基は、ジイン（ｄｉ−ｙｎｅｓ）、トリイン（ｔｒｉ−ｙｎｅｓ）及びポリイン（ｐｏｌｙ−ｙｎｅｓ）を含む１以上の三重結合を含む炭素鎖を示す。好ましい態様において、本発明のアルキニル基は、少なくとも一つの三重結合を含む２乃至６炭素原子で構成される（Ｃ２−６−アルキニル）。その最も好ましい態様において、本発明のアルキニル基はエチニル；１−、若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル又は１，３，５−ヘキサトリイニルである。
【００４８】
アルコキシはＯ−アルキルを意味し、このアルキルは上記に定義したとおりである。
【００４９】
アルコキシアルキルは上記のアルコキシ及び上記のアルキルを意味し、例えば、メトキシメチルを意味する。
【００５０】
医薬として受容し得る塩
本発明の化合物は意図する投与に適するどのような形態でも提供することができる。適当な形態としては、医薬として（すなわち、生理的に）受容し得る塩、及び本発明の化合物のプレ−又はプロドラッグの形態がある。
【００５１】
医薬として受容し得る付加塩の例としては、限定せずに、塩酸から得られる塩酸塩、臭化水素酸から得られる臭化水素酸塩、硝酸から得られる硝酸塩、過塩素酸から得られる過塩素酸塩、リン酸から得られるリン酸塩、硫酸から得られる硫酸塩、ギ酸から得られるギ酸塩、酢酸から得られる酢酸塩、アコニット酸から得られるアコニット酸塩、アスコルビン酸から得られるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から得られるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から得られる安息香酸塩、ケイ皮酸から得られるケイ皮酸塩、クエン酸から得られるクエン酸塩、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から得られるエンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸から得られるエナント酸塩、フマール酸から得られるフマール酸塩、グルタミン酸から得られるグルタミン酸塩、グリコール酸から得られるグリコール酸塩、乳酸から得られる乳酸塩、マレイン酸から得られるマレイン酸塩、マロン酸から得られるマロン酸塩、マンデル酸から得られるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から得られるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から得られるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタール酸から得られるフタール酸塩、サリチル酸から得られるサリチル酸塩、ソルビン酸から得られるソルビン酸塩、ステアリン酸から得られるステアリン酸塩、コハク酸から得られるコハク酸塩、酒石酸から得られる酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から得られるｐ−トルエンスルホン酸塩などのような無毒性の無機及び有機酸の付加塩がある。そのような塩は、この分野においてよく知られそして記述されている方法により形成することができる。
【００５２】
医薬としては受容されるとは考えられないシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物及び医薬として受容し得るその酸付加塩を得る際の中間体として、有用な塩の調製に有用である可能性がある。
【００５３】
本発明の化合物の医薬として受容し得るカチオン塩の例としては、限定せずに、アニオン基を含む本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシン、及びアンモニウム塩などがある。そのようなカチオン塩は、この分野においてよく知られそして記述されている方法により形成することができる。
【００５４】
本発明において、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も医薬として受容し得る塩として考慮されている。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩がある。
【００５５】
本発明の化合物のプレ−或いはプロドラッグ形態の例としては、親化合物の１以上の反応性又は誘導性の（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｂｌｅ）基を修飾した化合物を含む本発明による物質の適当なプロドラッグの例がある。特に興味があるのは、カルボキシル基、水酸基、又はアミノ基が修飾された化合物である。適当な誘導体の例はエステル又はアミドである。
【００５６】
本発明の化合物は、水、エタノールなどのような医薬として受容し得る溶剤と共に溶解し得る形態又は非溶解性の形態で提供することができる。溶解性の形態には、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などのような水和形態が含まれることもあり得る。一般的に、本発明の目的に関して溶解性の形態は非溶解性の形態と同等と考えられる。
【００５７】
立体異性体
本発明の化合物は、（＋）及び（−）の型並びにラセミ型（±）で存在することが可能である。これらの異性体のラセミ体及び個々の異性体自身は本発明の範囲内にある。
【００５８】
ラセミ体は、既知方法及び技術により光学対掌体に分割することができる。ジアステレオマーの塩を分割する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し、次いで塩基で処理することにより光学的に活性なアミン化合物を遊離するものである。ラセミ体を光学対掌体に分割する他の方法は、光学活性マトリックスを使用するクロマトグラフィーに基づいている。このように、本発明のラセミ化合物は、例えば、ｄ−又はｌ−（酒石酸、マンデル酸、又はカンファースルホン酸）塩の分別再結晶によりその光学対掌体に分割することができる。
【００５９】
本発明の化学合成物はまた、本発明の化合物と、例えば（＋）或いは（−）フェニルアラニン、（＋）或いは（−）フェニルグリシン、（＋）或いは（−）カンファン酸から誘導されるような光学活性の活性化カルボン酸との反応によりジアステレオマーのアミドを形成するか、又は本発明の化合物と光学活性クロロギ酸エステルなどとの反応によりジアステレオマーのカルバミン酸エステルを形成することによって分割することができる。
【００６０】
光学異性体を分割するその他の方法は当業者既知である。そのような方法としては、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ，＆  Ｗｉｌｅｎ  Ｓ  ｉｎ“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）によって記述されている方法がある。
【００６１】
光学活性化合物は、光学活性な出発物質から調製することもできる。
【００６２】
さらに、アルケニル基を有する本発明の化合物の一部は、−Ｃ＝Ｃ−二重結合の周囲の置換基の配置によって、ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−型（Ｚ−及びＥ−型）の二つの型で存在することができる。従って、本発明の化合物は、ｓｙｎ−或いはａｎｔｉ−型（Ｚ−及びＥ−型）であるか、又はその混合物であり得る。
【００６３】
Ｎ−オキシド
本発明において、Ｎ−オキシドは含窒素化合物、例えば、該Ｎ−オキシドを形成することができる含窒素複素環化合物及び１以上のアミノ基を保有する化合物のオキシド誘導体を示す。例えば、ピリジルを含む化合物のＮ−オキシドは１−オキシ−ピリジン−２、−３、若しくは−４−イル誘導体であろう。
【００６４】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、高温において酢酸のような酸の存在下に過酸化水素のような通常の酸化剤を使用する相当する窒素塩基の酸化により、或いは適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチルの中で過酢酸のような過酸との反応により、又はクロロホルム若しくはジクロロメタン中で３−クロロ過安息香酸との反応により調製することができる。
【００６５】
標識化合物
本発明の化合物は、標識又は非標識の形態で使用することができる。本発明において、「標識」は、化合物の定量的検出を容易にする、マーカーの目的化合物への結合を示す。
【００６６】
本発明の標識された化合物は、診断の道具、放射性トレーサー、或いは種々の診断方法におけるモニタリング物質として、並びにインビボでの受容体造影のために有用である可能性がある。
【００６７】
本発明の標識異性体は、標識として少なくとも一つの放射性核種を含有することが好ましい。ポジトロンを放射する放射性核種はあらゆる用途に対する候補である。本発明において、放射性核種は２Ｈ（ジュウテリウム）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択されることが好ましい。
【００６８】
本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）、シングルホトンイメージングコンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、及びコンピューター支援アキシャルＸ線トモグラフィー（ＣＡＴ）、又はそれらの組み合わせから選択することができる。
【００６９】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば、実施例に記述した方法により調製することができる。本願に記述した方法の出発物質は、既知のものであるか、又は市販の化学物質から通常の方法により容易に調製することができる。
【００７０】
また、本発明のある化合物は、通常の方法により本発明のほかの化合物に変換することができる。
【００７１】
この明細書に記載した反応の最終産物は、通常の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離することができる。
【００７２】
本発明の化合物は、水、エタノールなどのような医薬として受容し得る溶剤と溶媒和しない形態並びに溶媒和した形態で存在することができる。一般的に、本発明の目的に関して溶媒和した形態は溶媒和しない形態と同等であると考えられている。
【００７３】
医薬組成物
他の態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
【００７４】
治療に使用するための本発明の化合物は、未加工の化合物の形態で投与することができるが、この活性成分を、任意に生理的に受容し得る塩の形態にし、１以上の添加剤、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又はそのほかの通常の医薬補助剤と共に医薬組成物にすることが好ましい。
【００７５】
従って、好ましい態様において、本発明は、当業者に知られそして使用されている１以上の医薬として受容し得る担体、及び任意に他の治療的及び／又は予防的成分と共に、本発明の化合物、又は医薬として受容し得るその塩、或いはそれらの誘導体を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して無害であるという意味において「受容され」なければならない。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、気管支内、経鼻、肺内、局所（口腔内及び舌下を含む）、経皮、膣内、又は非経口（皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射又はインフュージョンを含む）投与に適する組成物、或いは粉末及び液体エアロゾル投与を含む吸入若しくは注入による投与、又は持続放出システムによる投与に適する形態の組成物であろう。持続放出システムの適当な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスであり、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物の形態にすることができる。
【００７７】
本発明の化合物はこのようにして、通常の補助剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物の形態及びその単位投与形態の中に入れることができる。その形態としては、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末及びペレットの形態、並びに液状、特に水性又は非水性溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル、及びそれらを充填したカプセル、経口用剤の全て、直腸投与用の坐剤、及び非経口使用のための滅菌注射用溶液がある。従って、その医薬組成物及び単位投与形態は、追加の活性化合物或いは成分を含めて又は含めずに、通常の比率で通常の成分を含むことができ、その単位投与量形態は、適用されるべき意図された一日投与量範囲に相当する活性成分の適切な有効量を含むことができる。
【００７８】
本発明の化合物は、経口及び非経口の多様な投与形態で投与することができる。以下の投与形態は、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の医薬として受容し得る塩のいずれかを含むことができることは、当業者には明白であろう。
【００７９】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、医薬として受容し得る担体は固体又は液体のいずれであっても良い。固形製剤としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒がある。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化剤としても作用することができる１以上の物質であっても良い。
【００８０】
粉末中では、担体は細かく粉砕した固体であり、それは細かく粉砕した活性成分との混合物中に存在する。
【００８１】
錠剤中では、活性成分は適当な比率で必要な結合能力を持つ担体と混合され、望む形と大きさに打錠される。
【００８２】
粉末及び錠剤は５或いは１０から約７０パーセントの活性化合物を含むのが好ましい。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。用語「調製」は、その中に活性成分（担体を含むか又は含まない）が担体によって取り囲まれて（これにより両者が連携して）いるカプセルを生じるような担体としてのカプセル化剤による活性化合物の製剤化を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及びトローチは経口投与に適する固形形態として使用することができる。
【００８３】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物或いはカカオ脂のような低融点のワックスが最初溶融され、そしてその中に活性成分が攪拌により均一に分散される。次いで溶融した均一な混合物は手ごろな大きさの鋳型に注がれ、冷却されて、固化する。
【００８４】
膣内投与に適する組成物は、活性成分に加えて当業者には適当であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、又はスプレーとして提供することができる。
【００８５】
液体製剤としては、溶液、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液がある。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤化することができる。
【００８６】
従って、本発明による化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注射又は連続インフュージョンのような注射による）のために製剤化することができ、そしてアンプル、予め充填された注射器、小容量インフュージョン容器の単位投与量形態又は保存剤を添加した多数回投与容器で提供することができる。組成物は油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液、又は乳液のような形態をとることができ、そして懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化物質を含むことができる。その他に、活性成分は滅菌固体の無菌的単離又は溶液の凍結乾燥により得られ、使用前に適当な賦形剤、例えば、滅菌した、発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であり得る。
【００８７】
経口使用に適する水溶液は、活性成分を水に溶解し、必要に応じて適当な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。
【００８８】
経口使用に適する水性懸濁液は、細かく粉砕した活性成分を、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は良く知られた他の懸濁剤のような粘性の物質を加えた水に分散することにより作ることができる。
【００８９】
使用直前に、経口投与のための液状製剤に変換することを意図した固体製剤も含まれる。そのような液状型としては溶液、懸濁剤、及び乳剤がある。その製剤は、活性成分に加えて着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工的及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００９０】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏、クリーム又はローションとして、或いは経皮パッチとして製剤化することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤で製剤化することができる。ローションは、水性又は油性基剤で製剤化することができ、一般的には１以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含むであろう。
【００９１】
口腔に局所投与するのに適する組成物としては、味を付けた基剤、通常はスクロース及びアカシア若しくはトラガカントの中に活性物質を含むトローチ；ゼラチンとグリセリン又はスクロースとアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む錠剤；及び適当な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄剤がある。
【００９２】
溶液若しくは懸濁剤は、通常の手段、例えばスポイト、ピペット又はスプレーにより鼻腔に直接適用される。組成物は１回用量或いは多数回用量型で提供することができる。
【００９３】
気道への投与は、クロロフルオロ炭素（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガスのような適当な高圧ガスの入った加圧容器に入れて供給される活性成分のエアロゾル製剤によって行うこともできる。このエアロゾルは、レシチンのような界面活性剤も都合よく含めることができる。薬物の用量は定量バルブを装着することにより制御することができる。
【００９４】
その他に、活性成分を乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤に本発明の化合物を混合した粉末の形態で供給することができる。都合よくこの粉末担体は鼻腔内でゲルを形成することができる。粉末組成物は、例えば粉末を吸入器により投与することができるゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスター容器に入れて単位用量形態で提供することができる。
【００９５】
鼻腔用組成物を含めて、気道に投与することを意図した組成物において、化合物は、一般的に、例えば５ミクロンかそれ以下の程度の小さな粒子サイズを有するであろう。このような粒子サイズは当業者既知の方法、例えばミクロニゼーション（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）により得ることができる。
【００９６】
必要があれば、活性成分の持続放出を生じるように処理された組成物を使用することができる。
【００９７】
医薬製剤は、単位用量形態であることが好ましい。そのような形態において、製剤は、活性成分の適量を含有する単位用量に分割される。単位用量形態は包装された製剤とすることができ、その包装は包装された錠剤、カプセル、及びバイアル若しくはアンプル中の粉末のような分離された量の製剤を含んでいる。また、単位用量形態は、それ自体を、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチとすることができ、或いは包装形態で適当な数とすることができる。
【００９８】
経口投与には錠剤若しくはカプセルが好ましい組成物であり、静脈内投与及び連続点滴には液体が好ましい組成物である。
【００９９】
製剤及び投与の技術に関するこれ以上の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版の中に見出すことができる。
【０１００】
治療有効投与量とは、症状又は病気を改善する活性成分の量のことである。治療の有効性及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０、は細胞培養又は実験動物における標準的薬理操作により決定することができる。治療及び毒性の効果の間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比により表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。
【０１０１】
投与される用量は、勿論治療される個人の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、投与形態及び方法、及び求める結果によって注意深く調節されなければならず、そして正確な投与量は勿論医師によって決定されなければならない。
【０１０２】
実際の投与量は治療される疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、望ましい治療効果を得るために本発明の特別な状況に対して用量を設定することにより変動することがある。しかし、現在、個別投与量当たり約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が治療処置に適していると考えられている。
【０１０３】
活性成分は、１日当たり１若しくは数回投与で投与することができる。満足な結果は、ある場合には、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の低い用量において得ることができる。用量範囲の上限は、現在約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ  ｉ．ｖ．及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ  ｐ．ｏ．である。
【０１０４】
生物学的活性
本発明の化合物は、麻酔薬及び／又は前麻酔薬として、麻酔を導入し維持するために、鎮静薬として、筋弛緩薬として、そして小児において熱性痙攣と闘病するために、てんかん状態、レスピレーターを手放せない患者に使用するために、特に有用である。
【０１０５】
本発明の化合物は、短い作用持続を示し、治療に適する用量において水溶性であり、静脈内投与に特に適している。
【０１０６】
本発明の化合物は、獣医師が使用することもできる。
【０１０７】
本発明の化合物は、インビトロ並びにインビボにおいて３Ｈ−フルニトラゼパムで置換して測定した際、ベンゾジアゼピン受容体に対して高度から中等度の親和性を示す。最も好ましい化合物は完全アゴニストであり、すなわち、本願で記述したような発作試験において高い最大作用を示す。
【０１０８】
好ましい化合物は、例えば、試験方法２に記述したようなｐｔｚ−試験における抗痙攣作用により測定されるようなＧＡＢＡＡ受容体複合体の完全アゴニストである。
【０１０９】
本発明の化合物は、３０分以下の半減期を示すので、短い作用持続を可能にする。好ましい半減期は約３０秒から約２０分の範囲内である。最も好ましい半減期は約２から約５分の範囲内である。
【０１１０】
好ましい化合物は、速やかな、すなわち１〜２分以内に知覚麻痺の発現を誘発する。１分以内の知覚麻痺の発現が最も好ましい。
【０１１１】
ボーラス注射（ｉ．ｖ．）の後、又は点滴を弱めた後の麻酔からの覚醒は短時間のうちに、すなわち約５から約３０分、好ましくは約５分から約１０分以内に生じ、その後患者は急速に、すなわち覚醒から測定して４０分以内に、好ましくは２０分以内に正常になるはずである。
【０１１２】
本発明の化合物は、レミフェンタニル、フェンタニル、又は他のオピオイドのような鎮痛性化合物と一緒に使用することができる。
【０１１３】
治療方法
その他の態様において、本発明は、ヒトを含む生きた動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法を提供する。その疾患、障害又は状態はＧＡＢＡ受容体複合体による調整に応答性であり、本発明の方法はそれを必要とするヒトを含む生きた動物体に本発明による化合物、又はそのＮ−オキシド、或いは医薬として受容し得るそれらの塩の有効量を投与することを含む。
【０１１４】
より好ましい態様において、本発明は、麻酔若しくは前麻酔、筋弛緩又は鎮静の導入若しくは維持のための方法、或いは稀な痙攣若しくはてんかん状態の治療、予防或いは軽減のための方法を提供する。
【０１１５】
適当な点滴速度は、正確な投与方法、投与される形態、投与が指示される適応、治療対象及び治療対象の体重、並びにさらに担当医師若しくは獣医師の好みと経験によるが、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ／ｈｏｕｒの範囲、より好ましくは約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／ｈｏｕｒの範囲内であると現在のところ考えられている。
【実施例】
【０１１６】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、これはいずれにしても請求されている本発明の範囲を限定することは意図していない。
【０１１７】
実施例１
方法Ａ：
【化３】
2006522773.tif 000005
表１のベンゾイミダゾールは、全て上の式に従って調製された。
【化４】
2006522773.tif 000006
【表１】
2006522773.tif 000007
【０１１８】
収率は４ａ〜ｂ及び５ａ〜ｅから出発する３段階の合計として示されている。これらの化合物の一部は吸湿性の固体であったために、融点は測定されていない。その代りに、これらの化合物は正確な質量測定により評価された。化合物１ａ、ｂ、ｉ及びｊの結果が以下に示されている。
【０１１９】
１ａ〜ｉを調製するための一般的手順
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で、２ａ〜ｉの１当量、オルトギ酸トリエチルの２当量、及びｐ−トルエンスルホン酸の触媒量の混合物を加熱して３０分間還流した。冷却した混合物を減圧下に蒸発させ、次いで酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９：１：１％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。採取したフラクションを蒸発して、遊離塩基として目的産物を得た。最終的に、１Ｍエーテル性塩化水素を溶液に加えることにより生成物を塩酸塩としてＴＨＦから沈殿させた。
【０１２０】
以下の化合物は、上記方法に準じて調製した。
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（１ａ）。計算値：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５３．２５０２、実験値：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５３．２４９９。
【０１２１】
１−（３−（４−エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｂ）。計算値：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３９．２３４５、実験値：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３９．２３４８。
【０１２２】
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（１ｃ）。
【０１２３】
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｉｓｏ−ブチル（１ｄ）。
【０１２４】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（１ｅ）。
【０１２５】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（１ｆ）。
【０１２６】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（１ｇ）。
【０１２７】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ｉｓｏ−ブチル（１ｈ）。
【０１２８】
５−（メトキシカルボニルメチル）１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（１ｉ）。計算値：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０９．２２４０、実験値：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０９．２２２２。
【０１２９】
５−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルメチル）１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール（１ｊ）。
この化合物は、エステル交換により１ｉから調製された。０．２ｇの１ｉを５ｍｌのエチレングリコールに溶解し、終夜１００℃に加熱した。得られた冷却混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏで洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に蒸発させた。化合物を、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水（９：１：１％）を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＴＨＦに溶解し、塩化水素のエーテル溶液を加えた。生じた１ｊの塩酸塩を濾取した。収率：８５％、計算値：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３９．２３４５、実験値：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３９．２３６３。
【０１３０】
【化５】
2006522773.tif 000008
表２のジアミンは全て、上記式に従って、対応するニトロアニリン（３）の水素化により定量的に調製された。
【化６】
2006522773.tif 000009
【表２】
2006522773.tif 000010
【０１３１】
３ａ〜ｉの水素化の一般的手順
３ａ〜ｉをテトラヒドロフランに懸濁した。パラジウム触媒（５０ｍｇ、活性炭素上５％）を加え、周囲圧の下に水素取り込みが止まるまで混合物を水素化した。混合物はセライトを通して濾過し、濾液を蒸発乾固して、２ａ〜ｉを定量的に得た。
【０１３２】
以下の化合物は上記方法に準じて調製された。
３−アミノ−４−（３−（（１−エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−メトキシエチル（２ａ）
３−アミノ−４−（３−（１−（エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−ヒドロキシエチル（２ｂ）
３−アミノ−４−（３−（（１−エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｎ−ブチル（２ｃ）
３−アミノ−４−（３−（（１−エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｉｓｏ−ブチル（２ｄ）
３−アミノ−４−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−メトキシエチル（２ｅ）
３−アミノ−４−（３−（１−（メトキシエチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−ヒドロキシエチル（２ｆ）
３−アミノ−４−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｎ−ブチル（２ｇ）
３−アミノ−４−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｉｓｏ−ブチル（２ｈ）
５−メトキシカルボニルメチル２−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−アニリン（２ｉ）
【０１３３】
【化７】
2006522773.tif 000011
表３のニトロアニリンは、上記式にしたがって、４−クロロ−３−ニトロベンゼンカルボン酸５と置換アニリン（４）の反応により調製された。
【化８】
2006522773.tif 000012
【表３】
2006522773.tif 000013
【０１３４】
化合物３ａ〜ｉを調製するための一般的手順
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の５ａ〜ｅの１当量、４ａ〜ｂ１当量及びトリエチルアミン１当量の混合物を終夜１１０℃に加熱した。冷却した混合物を水と酢酸エチルに分配した。二層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を食塩液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として酢酸エチル及び石油エーテル（１：１ｖ／ｖ）の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３５】
以下の化合物は、上記方法に準じて調製された。
３−ニトロ−４−（３−（１−（エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−メトキシエチル（３ａ）
３−ニトロ−４−（３−（１−（エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−ヒドロキシエチル（２ｂ）
３−ニトロ−４−（３−（（１−エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｎ−ブチル（２ｃ）
３−ニトロ−４−（３−（（１−エトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｉｓｏ−ブチル（２ｄ）
３−ニトロ−４−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−メトキシエチル（２ｅ）
３−ニトロ−４−（３−（１−（メトキシエチル）−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸２−ヒドロキシエチル（２ｆ）
３−ニトロ−４−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｎ−ブチル（２ｇ）
３−ニトロ−４−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−安息香酸ｉｓｏ−ブチル（２ｈ）
５−メトキシカルボニルメチル２−（３−（（１−メトキシエチル−４−ピペラジニル）−フェニルアミノ）−ニトロベンゼン（２ｉ）
【０１３６】
【化９】
2006522773.tif 000014
表４の置換アニリンは、下記化合物４ａに代表されるように、対応するニトロ化合物６ａ〜ｂの水素化により調製された。
【化１０】
2006522773.tif 000015
【表４】
2006522773.tif 000016
【０１３７】
化合物６ａ〜ｂの水素化の一般的手順
６ａ又は６ｂの無水エタノール（５０ｍｌ）溶液にパラジウム触媒（１００ｍｇ、活性炭素上５％Ｐｄ）を加え、周囲圧の下に水素の取り込みが止まるまで混合物を水素化した。セライトを通して濾過し、溶剤を蒸発して、定量的に４ａ又は４ｂを得た。
【０１３８】
以下の化合物は、上記方法に従って調製された。
１−エトキシエチル−４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン（４ａ）
１−メトキシエチル−４−（３−アミノフェニル）−ピペラジン（４ｂ）
【０１３９】
３−ニトロ−４−クロロ安息香酸エステル５ａ〜ｄは、下記方法により対応する安息香酸のエステル化により調製された。
【化１１】
2006522773.tif 000017
【表５】
2006522773.tif 000018
【０１４０】
５ａ〜ｄを調製するための一般的手法
酸（１０ｇ）及びチオニルクロリド（５０ｍｌ）の混合物を終夜加熱還流した。過剰のチオニルクロリドを蒸発により除去し、アルコール（５０ｍｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間攪拌した。冷却した溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。これにより比較的高純度の対応するエステルが得られた。
【０１４１】
下記化合物は上記方法に従って調製された。
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸２−メトキシエチル（５ａ）
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸２−ヒドロキシエチル（５ｂ）
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸ｎ−ブチル（５ｃ）
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸ｉｓｏ−イソブチル（５ｄ）
【０１４２】
メトキシカルボニルメチル−４−クロロ−３−ニトロベンゼン（５ｅ）
４−フルオロフェニル酢酸（６ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの濃硫酸に懸濁し、０℃に冷却した。この懸濁液に１．７５ｍｌのＨＮＯ３を３０分間で滴加し、次いで反応混合物を０℃でさらに３時間攪拌した。黄色混合物を氷水中に注ぎ、白色結晶として対応する４−フルオロ−３−ニトロフェニル酢酸４．５５ｇ、５９％を得て、乾燥した。
４−フルオロ−３−ニトロフェニル酢酸（４．５５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに懸濁し、０．１５ｍｌの硫酸を加え、次いで２時間還流した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、次いでｐＨ＞７になるまでＮａＨＣＯ３を加えた。ＥｔＯＡｃでの抽出、ＭｇＳＯ４での乾燥及び減圧下での蒸発により５ｅを得た。収量４．２５ｇ、８７％。
【０１４３】
【化１２】
2006522773.tif 000019
１−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン
無水ＮＭＰ（３０ｍｌ）中の３−フルオロニトロベンゼン（２３ｍｌ；０．２１ｍｏｌ）及びピペラジン（５５．５ｇ；０．６４ｍｏｌ）の懸濁を５日間７０℃に加熱した。冷却した混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併した抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル及びメタノール（４：１ｖ／ｖ）及び（１：１ｖ／ｖ）の混合物で溶出して精製し、油性結晶として目的化合物を得た（３０．７ｇ；７１％）。
【０１４４】
【化１３】
2006522773.tif 000020
エトキシエチル２−（４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジン）（６ａ）
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン（８．１８ｇ；３３．７ｍｍｏｌ）の懸濁にトリエチルアミン（９．９ｍｌ；７０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌して反応させた。次いで、ブロモエチルエチルエーテル（６ｍｌ；５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲の温度で２時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発させることにより反応を完結させ、次いでＥｔＯＡｃに再懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗った。有機層を乾燥し、蒸発させて、黄色オイルを得た。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８：２）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィによりこれを精製した。６ａの収量（７．５ｇ；８１％）。
【０１４５】
以下の化合物は化合物６ａに準じて調製した：
メトキシエチル２−（４−（３−ニトロフェニル）−１−ピペラジン）（６ｂ）収率７８％。
【０１４６】
実施例２
方法Ｂ
以下の化合物は下記方法に従って合成した。
化合物７ａは、Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２（３），６７９−６８２による方法を使用するピペラジン環の脱アルキル化により、１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチルから合成した。１−（３−（４−メトキシカルボニルメチル−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチルは国際公開特許Ｎｏ．ＷＯ  ００／７８７２８に従って合成した、実施例１ｂ。
【０１４７】
同様にして、化合物７ｂは、７ａに引用したのと同じ文献の方法を使用して、１−（３−（１−メトキシカルボニルメチル−４−ピペリジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチルの脱アルキル化により合成した。１−（３−（１−メトキシカルボニルメチル−４−ピペリジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチルは国際公開特許Ｎｏ．ＷＯ  ０２／０５００５７に従って合成した、実施例１ｄ。
【０１４８】
【化１４】
2006522773.tif 000021
【表６】
2006522773.tif 000022
【０１４９】
化合物８ａ〜ｄを調製する一般的手順：
７ａ又は７ｂのＣＨ２Ｃｌ２溶液にトリエチルアミン２当量、次いで２当量のＲ２Ｃｌを加えた。周囲の温度で終夜攪拌を続けた。有機層を水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１３分間の２０％Ｂから９５％Ｂのグラジエント（Ａ：５ｍＭ（ＮＨ４）ＨＣＯ３／水、Ｂ：アセトニトリル）を使用する調製用ＬＣＭＳにより精製した。採取したフラクションを集め、ギ酸を加えて酸性とし、溶剤を蒸発させた。これにより白色固体として８ａ〜ｃを得た。
【０１５０】
以下の化合物は上記方法により調製された：
１−（３−（４−（プロパルギル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ａ）。計算値：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１９．２０８３、実験値：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４１９．２０８０。
【０１５１】
１−（３−（４−（アリル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｂ）。計算値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２１．２２４０、実験値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４２１．２２６０。
【０１５２】
１−（３−（４−（２−オキソ−プロピル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｃ）。計算値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３７．２１８９、実験値：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３７．２１６８。
【０１５３】
１−（３−（１−メトキシエチル−４−ピペリジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−メトキシエチル（８ｄ）。計算値：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３８．２３９３、実験値：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４３８．２３８２。
【０１５４】
１−（３−（４−（プロパルギル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ヒドロキシエチル（８ｅ）。この化合物は、化合物１ｊのための前記方法と同じ方法を使用して８ａからエステル交換により調製した。計算値：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０５．１９２７、実験値：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４０５．１９２７。
【０１５５】
実施例３
方法Ｃ
【化１５】
2006522773.tif 000023
【表７】
2006522773.tif 000024
【０１５６】
化合物９ａ及び９ｂを調製する一般的手順：
化合物１ａ又は１ｅを４Ｍ  ＨＣｌに溶解し終夜還流することにより加水分解した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下に蒸発させて、それぞれ粗製酸９ａ及び９ｂを得た。この時点ではさらに精製せずに、粗製の反応混合物を直接次の段階に使用した。
【０１５７】
化合物１０ａ〜ｈを調製する一般的手順：
粗製の酸９ａ又は９ｂをアセトニトリル／ＤＭＦ４：１に溶解し、次いで過剰の（＞３等量）トリエチルアミン及び少量の触媒量のＮａＩを加えた。反応混合物を１５分間攪拌した後、Ｒ１Ｃｌ（２〜３等量）を加え、次いで反応を終夜６０℃に加熱した。冷却後アセトニトリルを蒸発させ、残留した混合物をＤＣＭに取り、水で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて油状の生成物を得た。溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液（９：１：１％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い純粋な化合物１０ａ〜ｈを得た。
【０１５８】
以下の化合物は上記方法を使用して調製された。
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ａ）。
計算値：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８５．２５５３、実験値：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８５．２５４９。
【０１５９】
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル（１０ｂ）。
計算値：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．２４５４、実験値：Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．２４４５。
【０１６０】
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルカルバモイルメチル（１０ｃ）。Ｍｐ．１５３〜１５４℃。
【０１６１】
１−（３−（４−（エトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル（１０ｄ）。
計算値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．２８１８、実験値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．２８１１。
【０１６２】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ベンジル（１０ｅ）。Ｍｐ．６３℃。
【０１６３】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルカルバモイルメチル（１０ｆ）。
計算値：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．２２９８、実験値：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．２２８６。
【０１６４】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸エチルカルバモイルメチル（１０ｇ）。
計算値：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．２４５４、実験値：Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）＝４６６．２４５９。
【０１６５】
１−（３−（４−（メトキシエチル）−１−ピペラジニル）−フェニル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸２−ジメチルアミノエチル（１０ｄ）。
計算値：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．２５５２、実験値：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）＝４５２．２６４６。
【０１６６】
試験方法
試験方法１
インビトロ及びインビボでの結合活性
ＧＡＢＡ認識部位及びベンゾジアゼピンモジュレーションユニットは、それぞれ３Ｈ−ムシモール及び３Ｈ−フルニトラゼパムで選択的に標識することができる。
【０１６７】
１Ａ：インビトロの３Ｈ−フルニトラゼパム（３Ｈ−ＦＮＭ）結合の阻害
組織の調製
調製は、特記しない限り０〜４℃でおこなう。雄Ｗｉｓｔａｒラット（１５０〜２００ｇ）の大脳皮質を、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して２０ｍｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（３０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で５〜１０秒間ホモジナイズする。懸濁を２７，０００ｘｇで１５分間遠心分離し、ペレットを３回緩衝液で洗う（２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離）。洗ったペレットを２０ｍｌの緩衝液中でホモジナイズし、水浴（３７℃）上で３０分間インキュベートして、内在性ＧＡＢＡを除去し、次いで２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。次いでペレットを緩衝液中でホモジナイズして、２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。最後のペレットを３０ｍｌの緩衝液に再懸濁し、調製品を−２０℃で凍結保存する。
【０１６８】
検定
膜調製品を解凍し、２℃において２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、ペレットを２回２０ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−クエン酸、ｐＨ７．１で洗い、２７，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。最終的ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−クエン酸、ｐＨ７．１（元の組織のｇ当たり緩衝液５００ｍｌ）に再懸濁して結合検定に使用する。０．５ｍｌの組織分割液を２５μｌの試験溶液及び２５μｌの３Ｈ−ＦＮＭ（最終濃度、１ｎＭ）に加え、混合して２℃で４０分間インキュベートする。非特異的結合は、クロナゼパム（最終濃度、１μＭ）を使用して測定する。インキュベーションの後、検体に５ｍｌの氷冷緩衝液を加え、直接Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターに吸引しながら注ぎ、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝液で洗う。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーションカウンターで測定する。特異的結合は、総結合から非特異的結合を差し引いたものである。
【０１６９】
結果
ＩＣ５０を計算するにあたっては、特異的結合の２５〜７５％阻害が得られなければならない。試験の値はＩＣ５０（３Ｈ−ＦＮＭの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度（μＭ））として示される。
2006522773.tif 000025
式中
Ｃ０は対照検定における特異的結合であり、
Ｃｘは試験検定における特異的結合である。
（計算は正規の質量作用則を前提とする）
【０１７０】
１Ｂ：インビボの３Ｈ−ＦＮＭ結合の阻害
緒言
インビトロ結合検定は、ベンゾジアゼピン［３Ｈ］ＦＮＭが選択的にそして高親和性をもってＧＡＢＡＡ受容体−イオンチャネル複合体に結合することを示す。［３Ｈ］ＦＮＭはマウスにおけるインビボ受容体標識試験にも使用することができる。ＧＡＢＡＡ受容体は広く分布しているので、［３Ｈ］ＦＮＭ結合は脳の全てで生じるであろう。［３Ｈ］ＦＮＭの特異的結合は、薬理学的に活性なベンゾジアゼピン又は一部のベンゾジアゼピン様化合物の同時投与又は先行投与により部分的か又は完全に阻害される。
【０１７１】
方法
使用した試験物質は全て１０％ＴＷＥＥＮ８０中に調製した溶液である。各群３匹の雌ＮＭＲＩマウス（２５ｇ）に尾静脈から［３Ｈ］ＦＮＭの５．０μＣｉ／０．２ｍｌ生理食塩液をｉ．ｖ．注射する。［３Ｈ］ＦＮＭの注射から１５分後に試験物質をｉ．ｖ．投与する。［３Ｈ］ＦＮＭの注射から２０分後に、断頭によりマウスを堵殺し、前脳を速やかに取り出し、１２ｍｌの氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−クエン酸、ｐＨ７．１中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してホモジナイズする。この１ｍｌの３分割液を、ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターを通して直ちにろ過し、２ｘ５ｍｌの氷冷緩衝液で洗う。フィルター上及び２００μｌのホモジネート中の放射能の量を通常のシンチレーションカウンターで測定した。非処置のマウスの群を対照とする。非特異的結合を測定するために、［３Ｈ］ＦＮＭの注射の１０分前にマウスの群にクロナゼパム（２５ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．注射する。特異的結合は、対照における結合量からクロナゼパム処置動物における結合量を差し引いたものである。
【０１７２】
結果
ＥＤ５０値は用量反応曲線から決定した。１用量のみの試験物質が投与された場合には、特異的結合の阻害が２５〜７５％の範囲にあることを前提条件として、ＥＤ５０値は次のように計算される。
2006522773.tif 000026
式中、Ｃ０は対照の特異的結合であり、Ｃｘは試験物質で処置されたマウスにおける特異的結合である。
【０１７３】
試験方法２
ＰＴＺ間代性痙攣
この試験の目的は、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）により誘発される間代性痙攣に対する拮抗を示すことである。ＰＴＺはｉ．ｖ．点滴によりマウスに間代性痙攣を誘発する。ＰＴＺ誘発痙攣に対する拮抗は、ベンゾジアゼピン認識部位に対するリガンドのアゴニストの性質を測定することである。
【０１７４】
方法
雌ＮＭＲＩマウス（Ｂｏｍｈｏｌｄｔｇａａｒｄ，Ｒｙ）、２０ｇ。各群６匹のマウスに賦形剤又は試験物質をｉ．ｖ．投与する。５分後、尾静脈に挿入したカニューレから０．７ｍｌ／ｍｉｎの速度でＰＴＺ−溶液を静脈内に点滴する。点滴の開始から間代性痙攣が発現するまでの時間を記録する。
【０１７５】
各マウスにおける痙攣誘発に要するＰＴＺの投与量を、ＰＴＺ／ｋｇ体重として計算する。各実験群の６匹のマウスの平均±ｓｄを計算する。ＥＤ１００は、１００ｍｇＰＴＺ／ｋｇまでＰＴＺ閾値を増加する投与量を示す線形回帰により算出する。
【０１７６】
賦形剤処置対照の閾値は、３７〜３９ｍｇ  ＰＴＺ／ｋｇである。各一速の実験の対照として、６匹の賦形剤投与マウスにＰＴＺを点滴する。
【０１７７】
試験方法３
有効性の評価
上記の試験において有望なプロフィールを示す選抜された化合物は、有効性及び作用の持続について評価され、次のように先行技術と比較される。
【０１７８】
試験物質の水溶液（５０ｍｇ／ｍｌ等張グルコース）をボーラス注射としてブタ（２５〜３０ｋｇ）に投与する。麻酔の導入の時間、麻酔の持続、及び麻酔からの覚醒に続く正常化時間に関してブタを観察する。
【国際調査報告】
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