(57)【要約】一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ２２アシル基、アミノ酸基又はＣ１〜Ｃ１７アルキル基であり、Ｒ２は、アンモニウム又は金属カチオンであり、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ２〜Ｃ２２アシル基、アミノ酸残基又はＣ１〜Ｃ１７アルキル基である）のアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸よりも安定で、薬剤組成物、栄養補給組成物及び化粧品組成物においてビタミンＣ源として使用することができる。2006524234.tif 000008
2006524234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2006524234.tif 000007
（式中、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ２２アシル基、アミノ酸基又はＣ１〜Ｃ１７アルキル基であり、Ｒ２は、アンモニウム又は金属カチオンであり、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ２〜Ｃ２２アシル基、アミノ酸残基又はＣ１〜Ｃ１７アルキル基である）。
【請求項２】
Ｒ２が、アンモニウム又はＮａ＋、Ｋ＋若しくはＬｉ＋から選択される１価の金属カチオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋又はＢａ＋＋から選択される２価のアルカリ土類金属カチオン或いはＡｌ＋＋＋又はＦｅ＋＋＋から選択される３価の金属カチオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋＋又はＣａ＋＋から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ソルビン酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸又はアラキドン酸から選択される、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和カルボン酸から誘導されるＣ２〜Ｃ２２カルボン酸アシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ８〜Ｃ１８アシル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がカプリロイル又はパルミトイルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン又はグルタミン酸等の天然α−アミノ酸の残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、グリシンの残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ２がアンモニウム又は金属カチオンであり、Ｒ１が脂肪酸から誘導されるＣ８〜Ｃ１８アシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｎａ＋、Ｋ＋又はＬｉ＋から選択される１価の金属カチオン或いはＭｇ＋＋又はＣａ＋＋から選択される２価の金属カチオンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ２がＮａ＋であり、Ｒ１がカプリロイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ２がＮａ＋であり、Ｒ１がパルミトイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物を活性成分として含む組成物。
【請求項１５】
ビタミンＣの欠乏に伴う、及び／又はビタミンＣの補充投与が効果的である可能性のある状態、疾患若しくは障害の治療のための請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
癌の治療のための請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
リポ酸又は化学療法薬をさらに含む、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
免疫系の強化のための請求項１５に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
その他の栄養補給食品を場合によって含む、請求項１４に記載の栄養補給組成物。
【請求項２０】
場合によって、式（Ｉ）の化合物の有効量を含むマイクロ／ナノカプセルの形態において、経口投与用に適合させた請求項１４に記載の薬剤組成物又は栄養補給組成物。
【請求項２１】
局所使用のための請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
化粧品用に適用できる担体、賦形剤又は希釈剤と一緒の請求項１４に記載の化粧品組成物。
【請求項２３】
スキンケアのための局所用途のための請求項２２に記載の化粧品組成物。
【請求項２４】
小皺、皺若しくは肌荒れの低減、美白又はコラーゲン合成を刺激するための請求項２３に記載の化粧品組成物。
【請求項２５】
老化防止剤としての使用のための請求項２４に記載の化粧品組成物。
【請求項２６】
光損傷皮膚の治療のための請求項２４に記載の化粧品組成物。
【請求項２７】
ローション、クリーム、ゲルの形態又は液体形態における、請求項２２に記載の化粧品組成物。
【請求項２８】
保湿クリーム、老化防止クリーム、皺防止クリーム、日焼け止めクリーム、美白製品としての使用のため及びコラーゲン合成を刺激するための請求項２２に記載の化粧品組成物。
【請求項２９】
ビタミンＥ、ビタミンＰ、レチノール、レチノールエステル、ヒアルロン酸及び／又は藻類抽出物等の１種又は複数の活性成分をさらに含む、請求項２２に記載の化粧品組成物。
【請求項３０】
ビタミンＣの欠乏に伴う、及び／又はビタミンＣの補充投与が効果的である可能性のある皮膚の状態若しくは状況の治療又は調節のための請求項１４に記載の皮膚科用組成物。
【請求項３１】
スキンケア、特に、それを必要とする哺乳類における小皺、皺及び肌荒れの低減、又はコラーゲン合成を刺激するためのスキンケアの方法であって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、前記の必要とする哺乳類に局所的に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な安定化アスコルビン酸誘導体及びそれらを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）は、ヒトにとって生命維持に必要な栄養素であり、身体において多くの重要な機能を有している。ビタミンＣは、コラーゲン合成にとっては必須であり、結合組織、類骨組織及び象牙質等の間葉組織の物質の一体性の維持を助けている。アスコルビン酸の本質的な機能は、健康な皮膚の弾性及び組織を維持することにおいて重要である身体の主たるタンパク質成分であるコラーゲンにおけるプロリン及びリシンの残基の水酸化のための補助因子として作用することである。アスコルビン酸はさらに、創傷の治癒に必須であり、火傷からの回復を促進する。強力な還元剤であるアスコルビン酸は、身体において可逆的に酸化、還元され、細胞においてレドックス系として機能し、癌の治療において有用である。それは、フェニルアラニン及びチロシンの物質代謝に関与する。ビタミンＣは、鉄の吸収を促進し、葉酸をフォリン酸に転換して食物におけるその結合体から遊離葉酸の放出を助けることのできる葉酸還元酵素を保護する。
【０００３】
ビタミンＣは強力な酸化防止剤であり、酸化的損傷からＤＮＡ、膜脂質及びタンパク質を保護する。上述の通り、それは、コラーゲン等の多数の物質及び或種の蛋白同化ホルモン並びに神経系の伝達物質、脂質及びタンパク質の合成に関与する。それは、適当な免疫機能にとって必要なものと思われ、その使用は、風邪の予防又は治療のために推奨されている。これは、実験的研究によって証明されていないが、ビタミンＣは、風邪の重篤度を短縮又は低減すると思われる。
【０００４】
ビタミンＣはまた、細胞の水区画及び組織間液において遊離基と反応する水溶性細胞酸化防止剤であり、それが、遊離基反応を終結するために消費された後に、それを化学的に再生することによってビタミンＥに「再生利用する」ことができる。
【０００５】
ビタミンＣは、近年に至って、化粧品の活性成分として使用されている。その酸化防止性によって、遊離基攻撃及びＵＶ線損傷に対して皮膚に酸化防止及び光保護の両方を与えることが考えられる。遊離基は、皮膚損傷及び早期老化の原因になるものと考えられるので、ビタミンＣ又はそれらの誘導体を含む化粧品は、コラーゲンの産生、身体の細胞間接合、及びその他の構造により、ＵＶＡ線による皮膚の遊離基損傷を防ぎ且つ皮膚の弾性及び硬さを回復させるための老化防止剤として現在市販されている。
【０００６】
ビタミンＣの欠乏は、傷及び出血の原因となる毛細血管脆弱性、歯肉炎、歯の弛緩、貧血及び死に至る一般的な衰弱によって特徴付けられる壊血病の原因となる。いくつかの状態においては、例えば、エストロゲン、経口避妊薬、バルビツレート、テトラサイクリン、アスピリンを服用している人々に対して及び喫煙者に対して、ビタミンＣの量を増やして投与することが推奨されてもよい。
【０００７】
多くの果物及び野菜はビタミンＣを含んでいる。しかし、日々の食生活において適当な量を確保するためには、補充的ビタミンＣが与えられることが推奨される。
【０００８】
しかし、最終製品への純粋なビタミンＣの配合は、それが容易に酸化されるために極めて困難であることを示している。貯蔵或いは光、酸素、水分及び／又は高温への暴露によって、ビタミンＣは急激な劣化を受ける。それは、中性ｐＨの下で且つ室温においてでも水溶液において不安定である。それはまた、或種の鉱物、例えば、さらに急激な劣化の一因となる鉄及び銅塩等とも反応する。
【０００９】
その純粋形態におけるアスコルビン酸の安定性の欠如の問題を解消するために、さらに安定なその誘導体が提案されている。１つの方法によれば、アスコルビン酸及びその疎水性誘導体の安定化は、シクロデキストリン、ゼオライト又はリポソーム中への取込み後に達成される。
【００１０】
他の方法は、そのエンジオール官能の誘導体化によるアスコルビン酸の安定化から成る。そのラクトン形態におけるアスコルビン酸は、炭素２、３、５及び６において４個の水酸基を有している。これらの水酸基は、異なる化学的活性を有する。２−及び３−水酸基は、炭素２及び３に結合する二重結合と一緒に、酸化に対して極めて敏感であり且つアスコルビン酸の酸化性劣化の一因となるエンジオール系を形成するのに対して、５−及び６−水酸基は、むしろ安定なジオール系を形成する。アスコルビン酸の一般的な誘導体化は、水酸基を、水又は油におけるアスコルビン酸の溶解度にも影響を及ぼすアルキル−、アシル−、スルホ−又はホスホリル−含有基に転換する。知られているアスコルビン酸誘導体は２つの主たるグループ、即ち、水溶性及び油溶性アスコルビン酸誘導体に分けられる。これら２つのグループは、それらの潜在的使用において異なる。
【００１１】
２位におけるそのエンジオール官能の誘導体化によるアスコルビン酸の安定化は、Ｌ−アスコルビン酸２−ホスフェート又はＬ−アスコルビン酸２−サルフェートの調製によって試みられている。アスコルビン酸２−ホスフェート誘導体は、いくらかの生物学的活性を示したが、アスコルビン酸２−サルフェートは、有効な生物学的試薬であることが見出されなかった。
【００１２】
近年において、皮膚科用及び化粧用組成物へのビタミン及びその他の活性剤を導入するための重要な一歩が踏み出された。ビタミンＣは、皮膚科用及び化粧用の目的のために特に検討されている。コラーゲンの合成を刺激し且つ調整することによって、ビタミンＣは、ヒトの皮膚の弾性及び構造的一体性を増加し、皺の形成を抑制する。アスコルビン酸の他の重要な利点は、皮膚に対する酸化的損傷に対するその保護効果である。皮膚損傷の主たる原因は、化学的汚染物質、喫煙及び特に紫外線（ＵＶ）照射による反応性酸素種の生成である。反応性酸素種は、皮膚細胞の脂質、タンパク質及び核酸を損傷し、皮膚癌及び光老化の発生の原因となる。多数の研究者は、ビタミンの局所適用により生成される、皮膚におけるアスコルビン酸の高い水準が、ＵＶ照射、特にＵＶＡに対して或る程度の保護を与えることを報告している（Ｄａｒｒ，Ｄ．、Ｓ  Ｄｕｎｓｔｏｎ、Ｈ．Ｆａｕｓｔ、及びＳ．Ｐｉｎｎｅｌｌ、１９９６年。Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．（Ｓｔｏｃｋｈ）。７６：２６４頁〜２６８頁；Ｂｌａｃｋ，Ｈ．Ｓ．、及びＪ．Ｔ．Ｃｈａｎ．１９７５年。Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．６５：４１２頁〜４１４頁）。この保護効果は、明らかに、ＵＶＡ線により細胞質ゾルにおいて生成した酸素遊離基の捕捉によるものである。
【００１３】
したがって、ビタミンＣを含む局所組成物は、老化、乾燥及びにきび又は色素沈着症等の様々な皮膚の問題の特定の治療のために使用されてもよい。局所適用に対するアスコルビン酸の有利な効果、特に、その酸化防止活性の結果である有利な効果は、ビタミンＣの高い水準が組織において達成され且つ維持される場合にのみ最も効果的になる（Ｕａｃｑｕｅｓ，Ｐ．Ｆ．、及びＬ．Ｔ．Ｃｈｙｌａｃｋ。１９９１年。Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５３：３５２Ｓ〜３５５Ｓ）。ビタミンＣの増量摂取は、皮膚のビタミンＣ濃度が、能動輸送メカニズムによって調整され且つ制限されるので、アスコルビン酸の増加した皮膚水準をもたらすものではない（Ｒｕｍｓｅｙ，Ｓ．Ｃ．、及びＭ．Ｌｅｖｉｎｅ。１９９８年。Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：１１６頁〜１３０頁）。角質層バリアを介するアスコルビン酸の皮膚への高濃度の直接的送達は、保護的な酸化防止剤のプールを有効に増加し、コラーゲン合成を高めるが、この目標を達成するために克服されなければならない多くの障害が存在する。例えば、水溶性分子であるビタミンＣは、組織にうまく貯蔵されず、ヒトにおいては約２０日の半減期で身体から急速に除去される（Ｒｉｔｃｈｅｙ，Ｓ．Ｊ．１９６５年。Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．１７：５７頁〜１１４頁）。また、その親水性のために、ビタミンＣは、水及び水溶性物質を自然にはじく特定の組織、特に皮膚にうまく吸収されない。使用されるビヒクルによって、局所的に適用されたアスコルビン酸の約８％しか皮膚には実際に吸収されない（Ｄａｒｒ，Ｄ．、Ｓ．Ｃｏｍｂｓ、Ｓ．Ｄｕｎｓｔｏｎ、Ｔ．Ｍａｎｎｉｎｇ、及びＳ．Ｐｉｎｎｅｌｌ。１９９１年。Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９６：５９０頁）。当然のことながら、様々な組成物中に導入されるビタミンＣは、酸化に対して強力に保護されなければならない。ビタミンＣ誘導体は、あらゆる皮膚のタイプに適した形態で利用できるが、その保護的酸化防止効果を有するには、皮膚に実際に浸透することのできる安定化形態を使用することが非常に重要である。
【００１４】
局所配合物における使用のための安定化誘導体の中では、ビタミンＣのすべての利点を保有するが水溶性形態とは異なり、身体によるその使用まで脂質細胞膜中に貯蔵できる、アスコルビン酸の高度に生物学的利用可能な脂溶性誘導体、即ち、６−アスコルビルパルミテートを挙げることができる。他の良く知られたビタミンＣ誘導体は、マグネシウムＬ−アスコルビン酸−２−ホスフェート（ＭＡＰ）であり、現代の機能的美白化粧品における添加剤として使用され、チロシナーゼ活性の抑制により染みを除去し、皮膚による吸収後の遊離酸素基の除去により皺を除去し、ビタミンＥとの相乗作用効果を持つと言われる、水溶性で、安定な、無毒且つ無刺激性誘導体である。
【００１５】
標準溶液及び局所配合物におけるアスコルビン酸、アスコルビルパルミテート及びマグネシウムアスコルビルホスフェートの安定性は、適当な水性有機溶媒混合物でのサンプル希釈後に、直接ＲＰ−ＨＰＬＣ分析により詳細に調べられた。その結果は、２つのビタミンＣ誘導体がアスコルビン酸よりも安定であるのに対して、アスコルビルエステルは、著しい相違を示したことを示した。６位でのパルミチン酸とのエステル化は、溶液又はエマルションのいずれにおいても分子の加水分解を妨げない。高粘弾性を持つ生成物の特定の調製のみが、この化合物の特有な性質を低減させることができた。逆に、２位におけるリン酸基の導入は、エンジオール系の破壊から分子を保護し、マグネシウムアスコルビルホスフェートが、様々なタイプの化粧品において容易に使用されてもよいビタミンＣの極めて安定な誘導体であることを確認するものである（Ａｕｓｔｒｉａ，Ｒ．、Ｓｅｍｅｎｚａｔｏ，Ａ．、Ｂｅｔｔｅｒｏ，Ａ．「溶液及び局所配合物におけるビタミンＣ誘導体の安定性（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．１９９７年、１５（６）、７９５頁〜８０１頁）。
【００１６】
米国特許第５，０９８，８９８号は、リン酸残基を介して、グリセロールエステル又はエーテルのＬ−アスコルビン酸へのカップリングを記載している。得られる化合物は、良好な酸化防止活性及び脂質過酸化物抑制活性を示す。しかし、エンジオール系は、十分に保護されず、したがって、局所配合物においてビタミンＣ源として使用できない。
【００１７】
ＪＰ６３１０４９７１及びＤＥ３６１３５９０は、上述のホスホリル化Ｌ−アスコルビン酸よりも光安定性である２，３−ジ−Ｏ−アシルＬ−アスコルビン酸の合成を開示している。しかし、２，３−ジ−Ｏ−アシル化は、水中における生成物の低溶解度により、生物学的活性及び生物学的利用性の損失をもたらす。したがって、そのような化合物は、化粧品、皮膚科用及びその他の用途として実際には役に立たない。
【００１８】
ＪＰ７０１７９８９、ＪＰ８０３４７９１、ＪＰ９８３６３３１６及びＪＰ９８２０１２４２は、薬剤が皮膚へ深く浸透するのを防ぎ、皮膚の刺激を和らげるための化学的剥離及び美白組成物におけるＬ−アスコルビル−２−ホスフェートの用途を開示している。Ｌ−アスコルビン酸の２−ホスフェート含有誘導体は、適当な安定性を示し、それ自身の活性を保つ。
【００１９】
米国特許第３，６７１，５４９号及びＤＥ１８０５９５８は、アスコルビン酸を、ハロゲン化リン、リン酸又はハロリン酸或いはそれらの相当する無水物で直接ホスホリル化することによるＬ−アスコルビル−３−ホスフェートの合成を開示している。この方法は、大量生産に向いている。
【００２０】
ＪＰ１０３２４６２７は、抗腫瘍剤としての用途のある、２位においてホスフェート、ピロホスフェート、トリホスフェート、ポリホスフェート、サルフェート又はグリコシル基を有し、３位において水酸基、ホスフェート、ポリホスフェート、サルフェート、グリコシル、アルコキシ、アルケニルオキシ又はフェノキシル基を有するＬ−アスコルビン酸誘導体の合成を開示している。この特許の目的は、安定性の問題ではなく、新規な薬理学的活性だけである。したがって、２位は、エンジオール二重結合の酸化保護にとって十分に有効な残基でＯ−置換されていない。
【００２１】
米国特許第５，５１６，９１９号は、アスコルビン酸２−ホスフェート又はアスコルビン酸２−サルフェートを含む酸性水溶液を活性炭素等の多孔質吸着剤で処理し、次いで、その吸着剤を、例えば、有機酸の金属塩或いは置換又は非置換アンモニウム塩イオンを含む塩基性水溶液で処理して、単純且つ簡単な操作により高収率高品質の最終生成物を得る、アスコルビン酸誘導体の金属塩又は、場合によって置換されているアンモニウム塩の製造方法を記載している。
【００２２】
米国特許第６，１１０，４７７号は、実質的に無水の単一相担体の薬剤として許容される塩基中にアスコルビン酸又はその誘導体を含む、光老化皮膚、日焼け、皺及び関連の皮膚病の予防及び／又は治療用局所組成物を開示している。開示されているアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸アンモニウム、アスコルビン酸トリエタノールアミン、アスコルビルホスフェート又はマグネシウムアスコルビルホスフェートである。
【００２３】
米国特許第６，６０２，９０６号は、皮膚の皮層におけるアスコルビン酸の濃度を増加させ、皮膚コラーゲンの合成を高め、皮膚の酸化防止性能を増加させるために、皮膚の局所治療のための５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸の使用を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、アスコルビン酸それ自身よりも長期間の貯蔵にわたって実質的に安定な安定化アスコルビン酸誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006524234.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ２２アシル基、アミノ酸残基又はＣ１〜Ｃ１７アルキル基であり、Ｒ２は、アンモニウム又は金属カチオンであり、Ｒ３又はＲ４のそれぞれは、独立に、水素、Ｃ２〜Ｃ２２アシル基、アミノ酸残基又はＣ１〜Ｃ１７アルキル基である）の化合物に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【００２７】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、アスコルビン酸と比較して安定なアスコルビン酸誘導体である。これらの誘導体の安定性は、２−及び３−水酸基の同時誘導体化が２，３−エンジオール系を保護するという事実に由来する。
【００２９】
式Ｉのアスコルビン酸誘導体は、ヒトの組織へのアスコルビン酸の確実な、多目的且つ有効な源として役立つ。本来の場所において、例えば、組織、例えば、皮膚に存在する酵素によるそれらのｉｎ  ｓｉｔｕ加水分解の後、カルボン酸又はアミノ酸源として役立つことができる。
【００３０】
本発明によれば、Ｒ２は、アンモニウム又は任意の適当な１価、２価若しくは３価の金属カチオンから選択されてもよい金属カチオンである。
【００３１】
本発明の１つの好ましい実施形態においては、Ｒ２は、アンモニウム又はＮａ＋、Ｋ＋若しくはＬｉ＋等の１価の金属カチオンである。本発明の他の実施形態においては、Ｒ２は、Ｍｇ＋＋、Ｃａ＋＋又はＢａ＋＋等の２価のアルカリ土類金属カチオン或いはＡｌ＋＋＋又はＦｅ＋＋＋等の３価の金属カチオンである。好ましい実施形態においては、Ｒ２は、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ＋＋又はＣａ＋＋から選択される。
【００３２】
本明細書において定義される通り、「Ｃ２〜Ｃ２２アシル基」という用語は、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、ソルビン酸、ｎ−吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ノナデカン酸及びアラキドン酸等の、直鎖又は分枝、飽和又は不飽和カルボン酸から誘導されるカルボン酸アシル基を意味するがこれらに限定されない。１つの好ましい実施形態においては、アシル基はＣ８〜Ｃ１８アシルであり、より好ましくはカプリロイル又はパルミトイルである。
【００３３】
本明細書において定義される通り、「Ｃ１〜Ｃ１７アルキル基」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル及びｎ−ヘプタデシル等の、直鎖又は分枝アルキル基を意味するがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書において定義される通り、「アミノ酸」という用語は、天然又は非天然アミノ酸、好ましくは、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、グルタミン酸等の天然α−アミノ酸を意味する。１つの好ましい実施形態においては、アミノ酸はグリシンである。
【００３５】
化合物がアスコルビン酸の生物学的に利用可能な源として役立つためには、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、それぞれ独立に、飽和及び不飽和脂肪酸又はアミノ酸の残基等の自然且つ生理的に相容性の部分から選択される。
【００３６】
いくつかの使用のためには、組織における加水分解後に解放されるアスコルビン酸の相対的に高い割合を達成するために、式Ｉの化合物の全体の分子量はむしろ低目に保つべきである。したがって、１つの好ましい実施形態においては、好ましくは、必須ではないが、５−及び６−水酸基に対する誘導体化は、これらの基がかなり安定であり、誘導体化は、アスコルビン酸誘導体の分子量を不必要に増加させる可能性があるので、Ｒ３及びＲ４は共に水素である。分子量におけるそのような増加は、化合物の単位重量当りで解放されるアスコルビン酸の量を減少させる可能性がある。時には、しかし、分子量におけるそのような増加は有利である可能性がある。
【００３７】
したがって、本発明の１つの好ましい実施形態においては、Ｒ３及びＲ４は共に水素であり、Ｒ２は、アンモニウム、Ｎａ＋又はＫ＋等の１価の金属カチオン、或いはＭｇ＋＋又はＣａ＋＋等の２価のアルカリ土類金属カチオンであり、Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ２２、好ましくはＣ８〜Ｃ１８の飽和又は不飽和脂肪酸から誘導されるアシル基である。１つの好ましい実施形態においては、Ｒ１はカプリロイルである。他の好ましい実施形態においては、Ｒ１はパルミトイルである。
【００３８】
皮膚細胞の酵素等の組織における酵素は、本発明のそのようなアスコルビン酸誘導体を容易に加水分解することができ、すべての加水分解生成物は天然の化合物であり、したがって、生理学的重要性を有する可能性がある。さらに、これらは、適度の極性を有し、したがって、水性及び親油性媒体の両方に溶解する可能性がある。
【００３９】
本発明のさらに他の態様によれば、
（ａ）アスコルビン酸と、一般式Ｒ７Ｒ８ＣＯ（式中、Ｒ７及びＲ８は、同じか異なり、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）のケトンとの反応により５′及び６′水酸基を保護して、一般式（ＩＩ）：
【化２】
2006524234.tif 000004
の化合物を生成する工程、
（ｂ）得られた式（ＩＩ）の保護化アスコルビン酸分子を、一般式Ｒ１Ｈａｌ（式中、Ｒ１は、前に定義されたものであり、それがアミノ酸残基である場合は、そのアミノ基は保護される）の化合物と反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を生成する工程、
【化３】
2006524234.tif 000005
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、金属Ｒ２の濃縮炭酸塩溶液と反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を生成する工程、及び
【化４】
2006524234.tif 000006
（ｄ）式（ＩＶ）の化合物を加水分解して５−及び６−水酸基を脱保護して、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３及びＲ４は、共に水素である）の化合物を生成する工程
を含む、式（Ｉ）の化合物の合成方法が提供される。
【００４０】
式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、好ましくは、穏やかな条件下で行われる。５位及び／又は６位の誘導体化を望む場合は、第１工程で、２位及び３位の水酸基が保護され、第２工程で、５位及び／又は６位の水酸基がエーテル化又はエステル化され、第３工程で、２位及び３位の水酸基が脱保護され、次いで、適当な試薬、例えば、塩化アシルでの５位及び／又は６位の水酸基の誘導体化により、式（Ｉ）（式中、Ｒ３及び／又はＲ４は水素ではない）の化合物を得る。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の新規な化合物は、アスコルビン酸が、治療的に、栄養的に又は美容的に活性である、知られているすべての使用及び、状態、疾患及び障害の治療のためのアスコルビン酸源としての安定なアスコルビン酸誘導体に対して見出されるすべての使用のために使用することができる。したがって、本発明の新規な誘導体は、単独活性成分として又はその他の活性成分との組合せにおいて、化粧品、化粧補給、栄養補給及び薬剤組成物を含む組成物の成分として適当である。
【００４２】
１つの実施形態においては、本発明は、薬剤として許容される担体と一緒に式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を提供する。これらの薬剤組成物は、単独又はその他の薬剤、例えば、リポ酸（米国特許第６，４４８，２８７号において記載されている）若しくは通常の化学療法薬と一緒に、癌の治療において、或いは、壊血病におけるビタミンＣ欠乏の治療のため又は免疫系の刺激のため等の、アスコルビン酸が治療的に活性であるすべての状態、疾患及び障害に対して使用できる。
【００４３】
他の実施形態においては、本発明は、化粧品に適用できる担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に式（Ｉ）の化合物を含む化粧品組成物を提供する。これらの組成物は、スキンケアのための局所用途として、例えば、小皺、皺、肌荒れを減少させるために、美白のために、そして老化防止剤としてコラーゲン合成を刺激するために使用することができる。
【００４４】
本発明の化粧用又は皮膚科用組成物は、放射線誘発皮膚損傷又は光損傷皮膚、特に、紫外線誘発皮膚損傷、例えば、日焼けの治療、太陽光線に対する慢性的暴露の結果としての皮膚損傷及び、遊離基誘発損傷が含まれ且つコラーゲン含有量が減少する自然な老化過程における皮膚損傷の治療に使用することができる。
【００４５】
したがって、本発明はまた、スキンケア、特に、それを必要とする哺乳類における小皺、皺及び肌荒れの低減、美白又はコラーゲン合成を刺激するためのスキンケアの方法であって、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする前記哺乳類に局所的に投与することを含む方法に関する。
【００４６】
１つの好ましい実施形態においては、本発明の組成物は、薬剤としての及び化粧用使用のための皮膚科用途のための局所組成物である。これらの化粧用及び皮膚科用組成物は、皮膚へのビタミンＣの有効な送達のために使用されてもよい。式（Ｉ）の安定化アスコルビン酸誘導体を含む化粧用及び皮膚科用組成物は、保湿クリーム、老化防止クリーム、皺防止クリーム、日焼け止めクリームとして、コラーゲン産生を刺激するため等に、単独又はその他の活性成分、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＰ、レチノール、レチノールエステル、ヒアルロン酸及び／又は藻類抽出物等と一緒に使用されてもよい。
【００４７】
組成物は、ローション、クリーム、ゲル、単軟膏、軟膏、液体等であってこれらに限定されないものを含む様々な形態において調製されてもよい。配合物の性質は、式（Ｉ）の化合物の全体の極性に従って、意図する使用によって変動してもよい。例えば、式（Ｉ）の極性化合物は、ゲル等の水性配合物に配合されてもよく、一方、式（Ｉ）のさらに疎水性化合物は、エマルション形態に配合される。局所組成物は、担体並びに賦形剤、例えば、水、乳化剤、天然油、脂肪、酸化防止剤、安定剤、保湿剤、ゲル形成剤、防腐剤等及び、当該技術分野において良く知られている、意図される化粧用又は皮膚科用目的に適した任意のその他の賦形剤を含む。
【００４８】
本発明の化粧品組成物はまた、例えば、水又はアルコールであってこれらに限定されないものを含むビヒクル；グリセリンであってこれに限定されないものを含む湿潤剤；クエン酸及びクエン酸ナトリウムであってこれらに限定されないものを含む緩衝剤；カルボマーゲル化剤、ガム誘導体等であってこれらに限定されないものを含む粘度調整剤；メチルパラベン、プロピルパラベン及びフェノキシエタノールであってこれらに限定されないものを含む防腐剤；ポリソルビテート８０及びグリセリルジステアレートであってこれらに限定されないものを含む乳化剤；オクチルヒドロキシステアレートであってこれに限定されないものを含む状態調節剤；コレステロールＮＦ、ペトロラタム、鉱油及びイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、１−デセンポリマー（水素化されている）であってこれらに限定されないものを含むエステル並びにＣ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエートであってこれらに限定されないものを含む皮膚軟化薬；酸化防止剤ＢＨＴ、トコフェリルアセテート等であってこれらに限定されないものを含む酸化防止剤；ＵＶ安定剤；ＵＶ放射線吸収剤（日焼け止めフィルター）；芳香剤；着色剤；又は前述のいずれかの任意の組合せを含んでもよい。さらに、本発明による薬剤組成物又は栄養補給組成物は、ビタミンＣ欠乏の場合或いは免疫系又は、ビタミンＣが効果的である可能性のある任意のその他の状態を強化するために増量が必要とされる場合において、ビタミンＣの補足投与の要求が存在するすべての場合における使用のために、薬剤として活性な担体と共に、経口投与のために配合されてもよい。
【００４９】
本発明による栄養補給組成物は、その他の栄養補給食品、例えば、ビタミン、アミノ酸、ホルモン、プロホルモン及びミネラル等を場合によって含んでもよい。
【００５０】
経口投与のためには、本発明の組成物は、カプセル、錠剤又は液体において配合されてもよい。錠剤においては、例えば、活性成分は、適当な割合において、必要な圧縮性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮する。固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びポリ（ビニルピロリドン）が挙げられる。液体配合物は、溶液、懸濁液、エマルション又はシロップを調製することによって使用されてもよい。活性成分は、水、有機溶媒及び薬剤として許容される油又は脂肪の混合物等の薬剤として許容される液体溶媒中に溶解又は懸濁することができる。経口投与用の適当な液体担体としては、水、アルコール及び油が挙げられる。組成物は、本発明の化合物を含むマイクロカプセル又はナノカプセルの形態にあってもよい。
【００５１】
本発明は、以下の非限定的実施例によって例示される。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
２−カプリロイルアスコルビン酸のナトリウム塩の合成。
工程１。５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸の合成。
２０ｇ（０．１２５モル）の無水硫酸銅を、６６０ｍＬの乾燥アセトン中の２０ｇ（０．１１４モル）のアスコルビン酸の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。この過程を、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水、１０：１０：３）で監視した。ろ過し、蒸発後、２２．５７ｇ（９２％）の５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸が得られた。
【００５３】
工程２。２−カプリロイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸の合成。
塩化カプリロイル（１２．０ｇ、０．０７４モル）を、０℃で、乾燥ピリジン（８０ｍＬ）中の５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸（１４．５ｇ、０．０６７モル）の溶液に滴状添加した。反応系を、０℃で１．５時間攪拌し、この過程を、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、３：１）で監視した。その後、氷水（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、リン酸（約１０ｍＬ）を使用してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。一緒にした抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液でｐＨ７まで洗浄した。洗浄された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、真空で濃縮して、２２．９ｇ（８９％）の２−カプリロイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸を得た。
【００５４】
工程３。２−カプリロイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸のナトリウム塩の合成。
３．０ｇの２−カプリロイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸を、１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、分離漏斗に入れた。炭酸ナトリウムの３Ｍ溶液５０ｍＬを、調製された溶液に添加した。混合し、約１０分間暴露後に、３相系が得られた。中間相を選択し、ろ過し、濃縮した。生成物の収率は６５〜７０％である。２−カプリロイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸のナトリウム塩が、淡黄色の固体非晶質物質として得られた。
【００５５】
工程４。２−カプリロイルアスコルビン酸のナトリウム塩の合成。
最終生成物は、穏やかな条件で、４℃で２４時間、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：２ＮＨＣｌ＝３０：２：１（ｖ／ｖ／ｖ）の反応混合物で工程３の化合物の５−及び６−水酸基を脱保護し、次いで、塩化ナトリウムでｐＨ７まで洗浄し、有機溶媒を除去するために生成物を真空で完全に乾燥することにより得られる。収率：約９０％。
【００５６】
（実施例２）
２−パルミトイルアスコルビン酸のナトリウム塩の合成。
工程１。５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸の合成。
２０ｇ（０．１２５モル）の無水硫酸銅を、６６０ｍＬの乾燥アセトン中の２０ｇ（０．１１４モル）のアスコルビン酸の懸濁液に添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。この過程を、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水、１０：１０：３）で監視した。ろ過し、蒸発後、２２．５７ｇ（９２％）の５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸が得られた。
【００５７】
工程２。２−パルミトイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸の合成。
塩化パルミトイル（１２．０ｇ、０．０７４モル）を、０℃で、乾燥ピリジン（８０ｍＬ）中の５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸（１４．５ｇ、０．０６７モル）の溶液に滴状添加した。反応系を、０℃で１．５時間攪拌し、この過程を、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール、３：１）で監視した。その後、氷水（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、リン酸（約１０ｍＬ）を使用してｐＨ３に調整し、酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。一緒にした抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液でｐＨ７まで洗浄した。洗浄された有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、真空で濃縮して２２．９ｇ（８９％）の２−パルミトイル−５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸を得た。
【００５８】
工程３。２−パルミトイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸のナトリウム塩の合成。
３．０ｇの２−パルミトイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸を、１５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、分離漏斗に入れた。炭酸ナトリウムの３Ｍ溶液５０ｍＬを、調製された溶液に添加した。混合し、約１０分間暴露後に、３相系が得られた。中間相を選択し、ろ過し、濃縮した。最終生成物の収率は６５〜７０％である。２−パルミトイル−５，６−イソプロピリデニルアスコルビン酸のナトリウム塩が、淡黄色の固体非晶質物質として得られた。
【００５９】
工程４。２−パルミトイルアスコルビン酸のナトリウム塩の合成。
最終生成物は、穏やかな条件で、４℃で２４時間、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：２ＮＨＣｌ＝３０：２：１（ｖ／ｖ／ｖ）の反応混合物で工程３の化合物の５−及び６−水酸基を脱保護し、次いで、塩化ナトリウムでｐＨ７まで洗浄し、有機溶媒を除去するために生成物を真空で完全に乾燥することにより得られる。収率：約９０％。
【００６０】
実施例１〜２において記載された方法と同じ方法において、金属が、例えば、Ｋ、Ｃａ又はＭｇであり、２位におけるエステルが、その他のカルボン酸、好ましくは、脂肪酸、又は、グリシン若しくはアラニン等のアミノ酸からのものであるその他の化合物が得られる。
【００６１】
（実施例３）
皮膚効果−アスコルビン酸誘導体による、一次ヒト包皮繊維芽細胞におけるコラーゲン合成の刺激。
Ｌ−アスコルビン酸は、培養されたヒトの皮膚繊維芽細胞においてコラーゲン合成を刺激する。アスコルビン酸は、コラーゲン合成において、ヒドロキシプロリンの有効な水酸化を含むいくつかの代謝過程に寄与する。
【００６２】
コラーゲン合成における本発明のアスコルビン酸誘導体の効果を評価するために、異なる濃度、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭの濃度において、アスコルビン酸（正対照）或いは実施例１又は２のアスコルビン酸誘導体の存在下において、培養されたヒトの包皮繊維芽細胞を、１００μｇ／ｍｌのベータ−アミノプロピオニトリル、１０μＣｉ［２，３−３Ｈ］プロリンを含む１０％ウシ胎仔血清で補充されたＤＭＥＭにおける２４−ウエルのマイクロ培養プレートに載せる。この培養液を２４時間インキュベートする。ペプシン−耐性塩沈降細胞外コラーゲンへの［２，３−３Ｈ］−プロリンの取込みを判定し、コラーゲン合成の効率の指数として使用する。結果は、４つの同様に処理されたウエルで平均化し、サンプルにおける細胞数を補正する。アスコルビン酸誘導体は、コラーゲン合成において、Ｌ−アスコルビン酸に匹敵する又はそれ以上の有効性を示すことが期待される。
【国際調査報告】
2006524234.tif 000009