(57)【要約】式【化１】2006517199.tif 000111の化合物は、哺乳類における細胞内グルココルチコイド濃度、特に、ヒトにおける細胞内コルチゾールレベルを低下させる薬剤を提供する。故に、本願発明の化合物は、筋肉および脂肪組織におけるインスリン感受性を改善し、脂肪組織における脂肪分解および遊離脂肪酸生成を減少させる。本発明の化合物は、哺乳類における肝臓グルココルチコイド濃度、特に、ヒトにおける肝臓コルチゾール濃度を低下させ、肝臓糖新生の阻害および血漿グルコースレベルの低下をもたらす。故に、本願発明の化合物は、哺乳類に、２型糖尿病のような高血糖および／またはインスリン抵抗症が関与している状態の処置および予防のための血糖降下剤として、特に有用であり得る。本発明の化合物はまた他のグルココルチコイド関連疾患、例えばシンドロームＸ、異常脂質血症、高血圧および中心性肥満の処置にも使用してよい。本発明はさらに、医薬、特に、インスリン感受性を改善し、血漿グルコースレベルを低下させ、脂肪分解および遊離脂肪酸生成を減少させ、そして、内臓脂肪組織を減少させることにより、グルココルチコイド関連疾患の処置および予防に有用な医薬の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
2006517199.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006517199.tif 000099
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換されているアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている５−から７−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ３は、所望により置換されている低級アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ２は、Ｒ３が結合しているアミド基およびＲ２と該アミドが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている５−から７−員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されているかまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい５−から８−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されているか、または酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい８−から１２−員縮合二環式環を形成し；
Ｗは、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７は、独立して水素、所望により置換されているアルキルまたはアラルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ１は、所望により置換されているアルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイルまたはヘテロアロイルであるか；または
Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗは、水素である。ただし、Ｒ１が−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚは−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し；
ＸおよびＹは、独立してＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−は、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｒ３が、低級アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ２が、Ｒ３が結合しているアミド基およびＲ２と該アミドが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている５−から７−員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４が、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、完全に飽和されている所望により置換されている６−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されているまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい完全に飽和されている１０−員縮合二環式環を形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、所望により置換されているアルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗが、水素である。ただし、Ｒ１が−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚは−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７置換されている６−員芳香環を形成し；
ＸおよびＹが、独立してＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素または低級アルキルである、
請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであるか；または
Ｒ３およびＲ２が、Ｒ３が結合しているアミド基およびＲ２と該アミドが結合している炭素原子と一緒になって５−から７−員炭素環式環を形成し；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎは０または１から３の整数であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１２が、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい所望により置換されているデカヒドロキノリンまたはデカヒドロイソキノリンを形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、アルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗが、水素である。ただし、Ｒ１が−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚは−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである、
請求項２記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが０または１の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、所望により置換されているシクロヘキシルであるか；または、Ｒ１２が、所望により置換されている１−アダマンチルである。ただし、ｎが１の整数であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである、
請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、０または１の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、所望により置換されているシクロヘキシルであるか；またはＲ１２が、所望により置換されている１−アダマンチルである。ただし、ｎが１の整数であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨである、
請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、１の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、所望により置換されている１−アダマンチルであり；
Ｗが、所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである、
請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式
【化２】
2006517199.tif 000100
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、アルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗが、水素である。ただし、Ｒ１は、−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚは−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル、メトキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、窒素であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｗが、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ１が、−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式
【化３】
2006517199.tif 000101
〔式中、
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式
【化４】
2006517199.tif 000102
〔式中、
Ｒ２が、水素、ハロまたはアルコキシであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１５が、水素、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式
【化５】
2006517199.tif 000103
〔式中、
Ｒ２が、水素であり；
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；
Ｒ８が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式
【化６】
2006517199.tif 000104
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式
【化７】
2006517199.tif 000105
〔式中、
Ｒ２が、水素、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１６が、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ５Ｚであり、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式
【化８】
2006517199.tif 000106
〔式中、
Ｒ２が、水素、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素またはメチルであり；
Ｒ１３が、Ｒ１４は独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１６が、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ５Ｚであり、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。〕
の化合物である、請求項７記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式
【化９】
2006517199.tif 000107
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、アルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項１８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、メチル、メトキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項１８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、窒素であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである、
請求項１８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式
【化１０】
2006517199.tif 000108
〔式中、
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項１８記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式
【化１１】
2006517199.tif 000109
〔式中、
Ｒ２が、水素であり；
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；
Ｒ８が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式
【化１２】
2006517199.tif 000110
〔式中、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、０または１から２の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールチオ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−６)アルキルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
ｍが、０または１から２の整数である。〕
の化合物である、請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
哺乳類における１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１(１１β−ＨＳＤ１)オキソレダクターゼ活性を阻害する方法であり、それを必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
哺乳類におけるグルココルチコイド濃度を制御する方法であり、それを必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
細胞内および肝臓グルココルチコイド濃度を低下させ、脂肪組織および筋肉におけるリン感受性を上昇させ、脂肪組織における脂肪分解および遊離脂肪酸生成を減少させ、肝臓糖新生を阻害させることを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
哺乳類における１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態を処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
哺乳類におけるグルココルチコイド関連疾患を処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
請求項１記載の化合物を、インスリン、インスリン誘導体または模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌性(insulinotropic)スルホニルウレア受容体リガンド、インスリン増感剤、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤、ＤＰＰ−IV阻害剤、脂質低下剤、抗肥満剤、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸またはアスピリンの治療的有効量と組み合わせて投与することを含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
２型糖尿病における耐糖能異常を処置する方法であり、それを必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
シンドロームＸ、異常脂質血症、高血圧および中心性肥満の処置法であり、それを必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物を、好ましくは治療的有効量で、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物を、好ましくは治療的有効量で、インスリン、インスリン誘導体または模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、インスリン増感剤、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたは模倣剤、ＤＰＰ−IV阻害剤、脂質低下剤、抗肥満剤、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸またはアスピリンの、好ましくは治療的有効量と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項３５】
耐糖能異常、２型糖尿病および中心性肥満の処置のための、請求項３３または３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態の処置用医薬の製造のための、請求項３３または３４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３７】
医薬として使用するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
該１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態が、耐糖能異常、２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、メタボリックシンドロームＸおよび中心性肥満からなる群から選択される、請求項３６または３８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式
【化１】
2006517199.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素、シアノ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換されているアミノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている５−から７−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ３は、所望により置換されている低級アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ２は、Ｒ３が結合しているアミド基およびＲ２と該アミドが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている５−から７−員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されているまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい５−から８−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されているまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい８−から１２−員縮合二環式環を形成し；
Ｗは、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７は、独立して水素、所望により置換されているアルキルまたはアラルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ１は、所望により置換されているアルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって、５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８は、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９は、水素、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ−アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルカノイル、アロイルまたはヘテロアロイルであるか；または
Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗは、水素である。たたし、Ｒ１が−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚは−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８である；または
ＷおよびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香族性またはヘテロ芳香環を形成し；
ＸおよびＹは、独立してＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−は、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０は、水素または低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００２】
本発明の化合物は、哺乳類におけるホルモンとして活性な(hormonally active)グルココルチコイドの局所組織濃度、特に、ヒトにおけるコルチゾールレベルを制御するために用いることができ、したがって、上昇したグルココルチコイド濃度が関連する疾患の処置用に用いることができる、薬剤を提供する。本発明の化合物は１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ・タイプ１(１１β−ＨＳＤ１)レダクターゼ活性の阻害剤である。この二方向性１１β−ＨＳＤ１酵素は、インビボで主に、ホルモンとして不活性な(hormonally inactive)グルココルチコイドをその活性１１β−ヒドロキシ代謝産物に変換するオキソレダクターゼとして働く。したがって、本発明の化合物は、哺乳類における細胞内グルココルチコイド濃度、特にヒトにおける細胞内コルチゾールレベルを低下させ、筋肉および脂肪組織におけるインスリン感受性を改善する。さらに、哺乳類における細胞内グルココルチコイド濃度を低下させることにより、本願発明の化合物は、脂肪組織における脂肪分解および遊離脂肪酸生成を減少させる。本発明の化合物はまた哺乳類における肝臓グルココルチコイド濃度、特に、ヒトにおける肝臓コルチゾール濃度を低下させ、肝臓糖新生の阻害をもたらし、血漿グルコースレベルを減少させる。本願発明の化合物は、故に、哺乳類において、血糖降下剤として、例えば２型糖尿病のような高血糖および／またはインスリン抵抗症が関与している状態の処置および予防のために有用である。本発明の化合物はまた他のグルココルチコイド関連疾患、例えば、シンドロームＸ、異常脂質血症、高血圧および中心性肥満の処置にも用いることができる。本発明はさらに医薬、特に、インスリン感受性を改善し、血漿グルコースレベルを低下させ、脂肪分解および遊離脂肪酸産生を減少させ、そして内臓脂肪組織形成を減少させることにより、グルココルチコイド関連疾患を処置および予防するのに有用な医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。他のヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害に由来する望ましくない副作用が実質的にない、本発明の選択的１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、好ましい。
【０００３】
本発明は、ホルモンとして活性なグルココルチコイドの局所組織濃度の調整、グルココルチコイドのレベルを制御することが可能である方法、およびこのような制御により得ることができる有用な治療効果に関する。特に、本発明は、ヒトにおけるコルチゾールレベルの減少に関係する。本発明は、式(Ｉ)のアミド誘導体、このような化合物を含む医薬組成物およびを、２型糖尿病、シンドロームＸ、異常脂質血症、高血圧および中心性肥満のような上昇したグルココルチコイド濃度が関連する疾患の処置に使用するためのこのような化合物の使用法に関する。
【０００４】
下記は、本願発明の化合物を記載するために使用する種々の用語を定義する。これらの定義は、それらの用語が、具体的な例で別の意味に限定されていない限り、本明細書を通して、個々にまたはより大きなグループの一部として、使用されるときに適用される。
【０００５】
“所望により置換されているアルキル”なる用語は、１個から２０個の炭素原子、好ましくは１個から７個の炭素原子を有し、非置換または置換直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、１個またはそれ以上の下記の基で置換されているアルキル基を含むが、これらに限定されない：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アラルコキシ、グアニジノ、ヘテロシクリル(インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含む)など。
【０００６】
“低級アルキル”なる用語は、１個から７個、好ましくは１個から４個の炭素原子を有し、上記のアルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【０００７】
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の２重結合を結合点に有し、上記アルキル基のすべてを意味する。２個から４個の炭素原子を有する群が好ましい。
【０００８】
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子および炭素と炭素の３重結合を結合点に有し、上記アルキル基のすべてを意味する。２個から４個の炭素原子を有する群が好ましい。
【０００９】
“アルキレン”なる用語は、１重結合により接続している１個から６個の炭素原子の直鎖架橋(例えば、−(ＣＨ２)ｘ−、ここで、ｘは１から６である)であり、これは１個から３個の低級アルキル基で置換されていてよい。
【００１０】
“シクロアルキル”なる用語は、３個から１０個の炭素原子の所望により置換されている単環式、二環式または三環式炭化水素基であり、その各々は、所望によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００１１】
単環式炭化水素基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１２】
二環式炭化水素基の例は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。
【００１３】
三環式炭化水素基の例は、アダマンチルなどを含む。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アリールアルカノイルまたはヘテロアリールアルカノイルを意味する。
【００１４】
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および(アルキル)２Ｎ−を各々意味する。
【００１５】
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“アルキルアミノチオカルボニル”なる用語は、アルキル−ＮＨＣ(Ｓ)−を意味する。
【００１６】
“トリアルキルシリル”なる用語は、(アルキル)３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、(アルキル)３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)−を意味する。
【００１７】
“アルキルスルホニル”なる用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。
【００１８】
“カルバモイル”なる用語は、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、(アルキル)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、アラルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−およびアルキル(アラルキル)−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００１９】
“所望により置換されているアミノ”なる用語は、所望によりアシル、アルキルスルホニル、アリール−およびヘテロアリールスルホニル、アラルキル−およびヘテロアラルキルスルホニル、アルコキシ−およびシクロアルコキシカルボニル、アリールオキシ−およびヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシ−およびヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキル−およびアリールアミノチオカルボニルなどのような置換基で置換されていてよい、１級または２級アミノ基を意味する。
【００２０】
“アリール”なる用語は、環部分に６個から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、これらの各々は所望によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アルキル−およびアリールスルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクロイルなどのような１個から４個の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
“単環式アリール”なる用語は、アリールの下に記載したような、所望により置換されているフェニルを意味する。
“アラルキル“なる用語は、アルキル基を介して直接結合しているアリール基、例えば、ベンジルを意味する。
【００２２】
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を介して直接結合しているアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
【００２３】
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
【００２４】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４−から７−員単環式、７−から１２−員二環式、または１０−から１５−員三環式環系であり、少なくとも１個の炭素原子含有環中に、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、所望により置換されている、完全に飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた所望により酸化されていてよい。該ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。
【００２５】
単環式ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。
【００２６】
二環式ヘテロ環式基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(例えばフロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,２−ｂ]−ピリジニル]またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル)などを含む。
【００２７】
三環式ヘテロ環式基の例は、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００２８】
“ヘテロシクリル”なる用語は、置換ヘテロ環式基を含む。置換ヘテロ環式基は、下記からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているヘテロ環式基を意味する：
(ａ)アルキル；
(ｂ)ヒドロキシ(または保護されているヒドロキシ)；
(ｃ)ハロ；
(ｄ)オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)所望により置換されているアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)アルコキシ；
(ｇ)シクロアルキル；
(ｈ)カルボキシ；
(ｉ)ヘテロシクロオキシ；
(ｊ)アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
(ｋ)メルカプト；
(ｌ)ニトロ；
(ｍ)シアノ；
(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)アルカノイルオキシ；
(ｐ)アロイルオキシ；
(ｑ)アリールチオ；
(ｒ)アリールオキシ；
(ｓ)アルキルチオ；
(ｔ)ホルミル；
(ｕ)カルバモイル；
(ｖ)アラルキル；および
(ｗ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されているアリール。
【００２９】
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する。
【００３０】
“ヘテロアリール”なる用語は、芳香族性ヘテロ環、例えば、所望により、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで置換されている、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどのような、単環式または二環式アリールを意味する。
【００３１】
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアロイル−Ｃ(Ｏ)−を意味する。
“ヘテロアラルキル”なる用語は、アルキル基を介して結合しているヘテロアリール基を意味する。
【００３２】
本発明また包含されるのはプロドラッグ誘導体、例えば、加溶媒分解または生理学的条件下で、該遊離カルボン酸に変換できる、本発明のカルボン酸のすべての薬学的に許容されるプロドラッグエステル誘導体である。
【００３３】
このようなカルボン酸エステルの例は、好ましくは低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノまたはジ置換低級アルキルエステル、例えば、ω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシ−メチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。
【００３４】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個またはそれ以上の不斉中心を有し得る。その結果としてのジアステレオ異性体、エナンチオマーおよび幾何異性体は、本発明に包含される。
【００３５】
好ましいのは
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｒ３が、低級アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ２が、Ｒ３が結合しているアミド基およびＲ２と該アミドが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている５−から７−員炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４が、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、完全に飽和されている所望により置換されている６−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されているまたは酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい、完全に飽和されている１０−員縮合二環式環を形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、所望により置換されているアルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗが、水素である。ただし、Ｒ１が−ＮＲ５Ｚであり、ここでＺが−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
ＸおよびＹが、独立してＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素または低級アルキルである；
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３６】
さらに好ましいのは、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであるか；または
Ｒ３およびＲ２が、Ｒ３が結合しているアミド基およびＲ２と該アミドが結合している炭素原子と一緒になって５−から７−員炭素環式環を形成し；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、０または１から３の整数であり；
Ｒ１１が、水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１２が、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される他のヘテロ原子を含んでいてよい、所望により置換されているデカヒドロキノリンまたはデカヒドロイソキノリンを形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、アルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗが、水素である。ただし、Ｒ１が、−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚが−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである；
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(Ａグループと呼ぶ)である。
【００３７】
Ａグループの中で好ましいのは、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、０または１の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、所望により置換されているシクロヘキシルであるか；またはＲ１２が、所望により置換されている１−アダマンチルである。ただし、ｎが、１の整数であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである；
化合物、またはその薬学的に許容される塩(Ｂグループと呼ぶ)である。
【００３８】
好ましいのは
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、クロロまたはメトキシであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、０または１の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、所望により置換されているシクロヘキシルであるか；またはＲ１２が、所望により置換されている１−アダマンチルである。ただし、ｎが１の整数であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨである；
Ｂグループの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３９】
また好ましいのは
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素またはメチルであり；
Ｒ３が、メチルであり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、１の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、所望により置換されている１−アダマンチルであり；
Ｗが、所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである；
Ｂグループの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
Ａグループで好ましいのは、式
【化２】
2006517199.tif 000004
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、アルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
Ｗが、水素である。ただし、Ｒ１が、−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
化合物、またはその薬学的に許容される塩(Ｃグループと呼ぶ)である。
【００４１】
Ｃグループの式(Ｉａ)の化合物は、トランスもしくはシス立体配置のいずれか、またはトランスとシス異性体の混合物である、デカヒドロキノリン部分を含んでいてよい。すべての光学異性体または光学異性体の混合物がまた本発明に包含される。
【００４２】
好ましいのは
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
また好ましいのは
Ｒ１が、メチル、メトキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
また好ましいのは
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、窒素であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
また好ましいのは
Ｗが、水素であり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ１が、−ＮＲ５Ｚであり、ここで、Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４６】
Ｃグループで好ましいのはまた、式
【化３】
2006517199.tif 000005
〔式中、
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
Ｃグループでまた好ましいのは、式
【化４】
2006517199.tif 000006
〔式中、
Ｒ２が、水素、ハロまたはアルコキシであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１５が、水素、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
Ｃグループでまた好ましいのは、式
【化５】
2006517199.tif 000007
〔式中、
Ｒ２が、水素であり；
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；
Ｒ８が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
Ｃグループでまた好ましいのは、式
【化６】
2006517199.tif 000008
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
Ｃグループでまた好ましいのは、式
【化７】
2006517199.tif 000009
〔式中、
Ｒ２が、水素、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１６が、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ５Ｚであり、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
Ｃグループでまた好ましいのは、式
【化８】
2006517199.tif 000010
〔式中、
Ｒ２が、水素、ハロまたは低級アルキルであり；
Ｒ１０が、水素またはメチルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｒ１６が、水素、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは−ＮＲ５Ｚであり、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５２】
Ａグループで好ましいのはまた式
【化９】
2006517199.tif 000011
〔式中、
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素、ハロ、所望により置換されているアミノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、所望により置換されている６−員芳香環を形成し；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであるか；または
Ｒ５およびＲ１が、アルキレンであり、それはＲ５が結合している窒素原子およびＷとＲ１が結合している炭素原子と一緒になって５−員環を形成し；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであるか；または
Ｗが、アリールまたはヘテロアリールであるか；または
ＷおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望によりアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＲ５Ｚ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７で置換されている６−員芳香環を形成し、ここで、
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたは窒素であるか；または
−Ｘ＝Ｙ−が、−ＣＨ２−、酸素、硫黄または−ＮＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、水素またはメチルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩(Ｄグループと呼ぶ)である。
【００５３】
Ｄグループの式(Ｉｈ)の化合物は、トランスもしくはシス立体配置のいずれか、またはトランスとシス異性体の混合物である、デカヒドロイソキノリン部分を含んでいてよい。すべての光学異性体または光学異性体の混合物がまた本発明に包含される。
【００５４】
好ましいのは、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、水素、クロロ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉｈ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
また好ましいのは
Ｒ１が、メチル、メトキシまたは所望により置換されているアミノであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉｈ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
また好ましいのは
Ｒ１およびＲ２が、水素であり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｘが、ＣＨであり；
Ｙが、窒素であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである；
式(Ｉｈ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５７】
Ｄグループで好ましいのはまた式
【化１０】
2006517199.tif 000012
〔式中、
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはアルカノイルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
Ｄグループで好ましいのはまた式
【化１１】
2006517199.tif 000013
〔式中、
Ｒ２が、水素であり；
Ｚが、−Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ６または−Ｒ８であり、ここで、
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７が、水素またはメチルであり；
Ｒ８が、水素、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、独立して水素、ヒドロキシまたは所望により置換されている低級アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
Ａグループで好ましいのはまた式
【化１２】
2006517199.tif 000014
〔式中、
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ４が、−(ＣＨＲ１１)ｎＲ１２であり、ここで、
ｎが、０または１から２の整数であり；
Ｒ１１が、水素であり；
Ｒ１２が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり；
Ｗが、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６、ＮＲ５Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、
Ｒ５およびＲ７が、独立して水素またはメチルであり；
Ｒ６が、所望により置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ８が、所望により置換されているアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ９が、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールチオ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている(Ｃ１−６)アルキルであり；
Ｙが、ＣＨであり；
ｍが、０または１から２の整数である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６０】
本発明の酸性化合物すべての薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ならびにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、およびｔｒｉｓ−(ヒドロキシメチル)−メチルアンモニウム塩のようなカチオン性塩である。
【００６１】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸が、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を成すとき、可能である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、式
【化１３】
2006517199.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは本明細書で定義の意味を有し、Ｗ'は、本明細書で定義のＷを意味するか、またはＷ'はＷに変換可能な基である。〕
のカルボン酸の活性化誘導体を、式
【化１４】
2006517199.tif 000016
〔式中、Ｒ４は本明細書で定義の意味を有し、Ｒ３'は、本明細書で定義のＲ３を意味するか、またはＲ３'はＲ３に変換可能な基である。〕
のアミンまたはその酸付加塩と反応させ、式
【化１５】
2006517199.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは本明細書で定義の意味を有し、Ｒ３'およびＷ'は、本明細書で定義のＲ３およびＷを意味するか、またはＲ３'およびＷ'は、各々Ｒ３およびＷに変換可能な基である〕
の化合物を形成させることにより製造できる。式(II)のカルボン酸および式(III)のアミンは、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００６３】
本明細書に記載の方法において、カルボン酸の活性化誘導体、例えば、式(II)のそれは、酸クロライド、ブロミドおよびフルオリド、混合無水物、低級アルキルエステルおよびその活性化エステルならびに、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどのような結合剤と形成させた付加物を含む。混合無水物は、好ましくはピバリン酸由来のもの、または炭酸の低級アルキルヘミエステル、例えば、エチルまたはイソブチルアナログである。活性化エステルは、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルを含む。カルボン酸の活性化誘導体、例えば、式(II)のものと、アミン、例えば、式(III)のものとの反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行い得る。式(II)のカルボン酸は、その活性化誘導体に、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法を使用して変換できる。
【００６４】
Ｗに変換できる基は、ニトロ、トリフルオロメチルスルホネート、臭素および塩素を含む。例えば、Ｗ'がニトロである式(Ｉ')の化合物を、最初に、式
【化１６】
2006517199.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは本明細書で定義の意味を有し、そしてＲ３'はＲ３を意味する。〕
のアミンに、当分野で既知の方法にしたがい、例えば、パラジウム炭素のような触媒の存在下、酢酸エチル、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中で、水素により還元できる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３'、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、そしてＷ'がニトロである式(Ｉ')の化合物は、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００６５】
別法として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、そしてＲ３'がＲ３を意味する式(IV)の化合物を、Ｗ'がトリフルオロメタンスルホネート、臭素または塩素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、そしてＲ３'がＲ３を意味する式(Ｉ')の化合物と、ベンゾフェノンイミンを、Buchwald縮合条件下、または当分野で既知の他の方法を使用して反応させることにより製造できる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３'、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、そしてＷ'がトリフルオロメタンスルホネート、臭素または塩素である式(Ｉ')の化合物は、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００６６】
式(IV)の化合物を次いで、カルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメート、スルホニルクロライド、イソシアネートまたはチオイソシアネートのようなＮ−誘導化剤で処置し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、Ｒ３'がＲ３を意味し、そしてＷ'が−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)Ｒ６、ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ(Ｓ)ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ(Ｏ)２Ｒ６であり、ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が本明細書で定義の意味を有し、式(Ｉ')の化合物を得ることができる。式(Ｉ')を形成する反応は、不活性雰囲気下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒または溶媒混合物中で行ってよい。
【００６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、Ｒ３'がＲ３を意味し、そしてＷ'が−ＮＲ５Ｒ８であり、ここで、Ｒ５およびＲ８が本明細書で定義の意味を有する式(Ｉ')の化合物は、式(IV)の化合物から、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、還元的アミノ化反応のような当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００６８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３'、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有し、Ｗ'が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７が本明細書で定義の意味を有する式(Ｉ')の化合物は、式
【化１７】
2006517199.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは本明細書で定義の意味を有する。〕
の、カルボン酸の活性化誘導体と、式
ＨＮＲ６Ｒ７  (VI)
〔式中、Ｒ６およびＲ７が本明細書で定義の意味を有する。〕
のアミンまたはその酸付加塩の反応により、製造できる。式(Ｖ)のカルボン酸および式(VI)のアミンは、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００６９】
Ｗ'がヒドロキシであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３'、Ｒ４、ＸおよびＹが本明細書で定義の意味を有する式(Ｉ')の化合物は、Ｗ'が−ＯＲ９または−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が本明細書で定義の意味を有する式(Ｉ')の化合物に、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法にしたがい変換でき、例えば、Ｗ'がヒドロキシである式(Ｉ')の化合物を、アルキルまたはアシルハライドまたはイソシアネートのようなＯ−誘導化剤で、カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンのような塩基の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒または溶媒の混合物中で処理してよい。別法として、Ｗ'がヒドロキシである式(Ｉ')の化合物を、式Ｒ９ＯＨのアルコールで、Mitsunobu条件下、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、処理し、式(Ｉ')の化合物を得てよい。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＷ'が本明細書で定義の意味を有し、そしてＲ３'がＲ３に変換可能な基である式(Ｉ')の化合物を、Ｒ３'がＲ３を意味する式(Ｉ')の化合物に、本明細書に記載の方法またはその変法を使用して、または、当分野で既知の方法を使用して変換でき、例えば、Ｒ３'が水素である式(Ｉ')の化合物を、ヨードメタンまたはブロモエタンのようなアルキルハライドで、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で処理し、Ｒ３'が、各々メチルまたはエチルのようなＲ３である式(Ｉ')の化合物の化合物を得てよい。
【００７１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍが各々本明細書で定義の意味を有し、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(Ｉｆ)、(Ｉｇ)、(Ｉｊ)および(Ｉｋ)の化合物を、本明細書に記載の方法またはその変法に準じて、または、当分野で既知の方法を使用して製造できる。
【００７２】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００７３】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００７４】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００７５】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温(好ましくは使用する溶媒の沸点付近で)で、および、大気圧または超大気圧(super-atmospheric pressure)で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００７６】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または、反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用し、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００７７】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
本発明はまたすべての新規出発物質およびそれらの製造法にも関する。
【００７８】
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体の中の一つの形またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在してよい。前記の可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００７９】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００８０】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学アンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物を遊離することにより、分割できる。該カルボン酸中間体は、故にそれらの光学アンチポードに、例えば、Ｄ−またはＬ−(アルファ−メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニーネ)塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィーにより、分割できる。
【００８１】
最後に、本発明の化合物を、遊離形で、または、塩形成基が存在するとき塩形で得る。
【００８２】
酸性の本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基、例えば、水性アルカリ金属水酸化物との塩に、有利には、低級アルカノールのようなエーテル性またはアルコール性溶媒の存在下で、変換できる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えば、ジエチルエーテルで沈殿させてよい。得られた塩を酸との処理により遊離化合物に変換できる。これらまたは他の塩も、得られた化合物の精製のために使用できる。
【００８３】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、例えば、無機酸、鉱酸、例えば硫酸、リン酸または塩酸と、または有機カルボン酸、例えば、非置換またはハロゲンで置換されている、例えば(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシ−カルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸と、または有機スルホン酸、例えば、非置換または置換(例えばハロゲンで)(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−スルホン酸(例えばメタンスルホン酸)またはアリールスルホン酸と形成される。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００８４】
遊離化合物とその塩の形の化合物の密接な関係の観点から、本明細書において記載される化合物は常に、その状況下で可能であるか適当であるとき、対応する塩もまた意図される。
【００８５】
その塩を含む本化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、ヒトにおけるコルチゾールのような、ホルモンとして活性なグルココルチコイドの上昇した局所組織濃度をもたらし得る、上昇した１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態の処置のために、ヒトを含む哺乳類への経口または直腸のような経腸、経皮および非経腸投与に適する。このような状態は、シンドロームＸ、異常脂質血症、高血圧、中心性肥満ならびに２型糖尿病におけるインスリン抵抗症および高血糖を含む。該医薬組成物は、治療的有効量の、本発明の薬理学的活性化合物を、単独で、また他の治療剤および１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。
【００８７】
本発明の薬理学的活性化合物を、その治療的有効量を、経腸または非経腸投与のいずれかに適した賦形剤または担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造に用いてよい。好ましいのは該活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；望ましいときｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物を滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法にしたがい製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の本活性成分を含む。
【００８８】
経皮投与のための適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒である。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定されるために手段を含む、バンデージの形である。
【００８９】
医薬製剤は、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、それぞれ当分野で報告されているような有効な治療的投与量で含む。このような治療剤は、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進剤、例えばスルホニルウレア、例えば、グリピジド(Glypizide)、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチニド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ(ペルオキソーム増殖因子活性化受容体)リガンド、例えばＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２またはチアゾリジンジオン、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン；インスリン増感剤、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５またはＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹＲ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン−４、およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰ−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)、スクアレン合成酵素阻害剤またはＦＸＲ(farnesoid X受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン、抗肥満剤、例えばオーリスタット(orlistat)、抗高血圧剤、強心剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、メキシプリル(moexipril)、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；ニュートラレンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト(omapatrilat)、サムパトリラト(sampatrilat)およびファシドトリル(fasidotril)；アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン作用性受容体遮断剤、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤���例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン(milrinone)；カルシウムチャネル遮断剤、例えばアモルジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含む他の特異的抗糖尿病化合物は、本明細書に出典明示により包含させる、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. 2003 Apr; 12(4):623-33)の図１から７に記載されている。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、またはその前もしくは後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【００９０】
コード番号、一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”またはコンピューターデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。
【００９１】
故に本発明のさらなる局面は、治療的有効量の本発明の化合物を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明のさらなる局面は、治療的有効量の本発明の化合物を、好ましくは上記のような抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または強心剤からなる群、最も好ましくは抗糖尿病剤または脂質低下剤からなる群から選択される、治療的有効量の他の治療剤と共に含む、医薬組成物に関する。
上記の医薬組成物の、医薬としての使用。
【００９３】
上記の医薬組成物または組み合わせの、１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態、好ましくは、耐糖能異常、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、メタボリックシンドロームＸおよび中心性肥満、より好ましくは、２型糖尿病、耐糖能異常および中心性肥満の処置用医薬の製造における使用。
【００９４】
１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態、好ましくは、耐糖能異常、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、メタボリックシンドロームＸおよび中心性肥満の処置に使用するための上記の医薬組成物。
【００９５】
約５０から７０kgの哺乳類への単位投与量は、約１mgから１０００mg、有利には約５から５００mgの間の活性成分を含んでいてよい。活性化合物の治療的有効量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、投与の形、および、関与する化合物に依存する。
【００９６】
本発明の化合物は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤であり、故に上昇した１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態の処置に用いることができる。このような化合物は、したがって、ヒトにおけるコルチゾールのようなホルモンとして活性なグルココルチコイドの上昇した局所組織濃度が関連する状態、例えば、シンドロームＸ、異常脂質血症、高血圧、中心性肥満ならびに、２型糖尿病におけるインスリン抵抗症および高血糖の処置に用いることができる。
【００９７】
故に、さらなる態様において、本発明は下記のことに関する：
医薬として使用するための、本発明の化合物。
上昇した１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性本発明の化合物が関連する状態の予防および／または処置に使用するための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用。
【００９８】
遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ)の化合物を、そのための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態に使用するための、医薬組成物。
【００９９】
治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態の予防および／または処置法。
【０１００】
前記により、本発明はさらに下記の局面を提供する：
好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または強心剤からなる群から選択される、少なくとも１種の他の治療剤を含む医薬組成物と同時にまたは連続して使用すべき、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を含む、治療的組み合わせ、例えば、キット、パーツのキット。該キットはその投与のための指示書を含んでいてよい。
【０１０１】
パーツのキットは
(ｉ)本発明の医薬組成物、(ii)抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、強心剤または脂質低下剤、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む、医薬組成物を、成分(ｉ)から(ii)の２個の別々の単位の形で含む。
【０１０２】
上記の方法は、治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物、および第２の薬剤物質の、例えば同時または連続した、併用を含み、該第２の薬剤物質は、例えば、上記のような抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、強心剤または脂質低下剤からなる群から選択される。
【０１０３】
好ましくは、本発明の化合物は、それを必要とする哺乳類に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性の阻害に応答する疾患の処置に使用する。
【０１０４】
好ましくは、上昇した１１β−ＨＳＤ１オキソレダクターゼ活性が関連する状態は、耐糖能異常、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗症、異常脂質血症、メタボリックシンドロームＸおよび中心性肥満、もっとも好ましくは２型糖尿病、耐糖能異常および中心性肥満からなる群から選択される。
【０１０５】
該化合物を、治療的有効量の抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、強心剤または脂質低下剤と組み合わせて投与することを含む、本発明の方法または使用。
【０１０６】
該化合物を、本明細書に記載の医薬組成物の形で投与することを含む、本発明の方法または使用。
【０１０７】
明細書および特許請求の範囲を通して使用し、“処置”なる用語は、当業者に記載の処置のすべての異なる形または形態を包含し、特に、予防、治癒、進行の遅延および軽減的処置を含む。
【０１０８】
上記特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。該化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの投与量は、約１０−３モルから１０−９モル濃度の範囲であってよい。インビボの治療的有効量は、投与の経路に依存して、約１から５００mg／kg、好ましくは約５から１００mg／kgの範囲であってよい。
【０１０９】
本発明の化合物の活性は、下記の方法または当分野で既知の方法にしたがい、評価できる：
ヒト組み換え１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、下記のように測定する：
組み換えヒト１１β−ＨＳＤ１を酵母メタノール資化性酵母(Pichia pastoris)で発現させる。培養を３０℃で、３日間、メタノールの存在下で増殖させ、酵素発現を誘導する。１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するミクロソーム分画を、細胞ホモジェネートから調製し、一次スクリーニングの酵素源として使用する。所望の濃度の試験化合物を、１０分、ＲＴで３μｇのミクロソームタンパク質の、５０mM  リン酸ナトリウム、ｐＨ７.５溶液中、総量８０μＬでプレインキュベートする。該酵素反応を、２０μＬの、同じ緩衝液中の５mM  ＮＡＤＰＨ、５００nM  コルチゾンおよび８０,０００dpmの[３Ｈ]コルチゾンの混合物の添加により開始させ、９０分、３７℃でインキュベート後に酢酸エチルの添加により停止させる。[３Ｈ]コルチゾールの生成量を、放射活性検出器を備えたＨＰＬＣのＣ１８カラムにより、[３Ｈ]コルチゾンを分離することにより定量する。１１β−ＨＳＤ１の既知の阻害剤であるグリチルレチン酸(Glycerrhetinic acid)を標準として使用する。
【０１１０】
ヒト１１β−ＨＳＤ２のインビトロ阻害を下記のように測定する：
ＳＷ−６２０ヒト結腸癌細胞系を、American Type Culture Collection(ＡＴＣＣ)から得る。細胞を、５％ＢＣＳ、１００Ｕ／mLペニシリン、１００μｇ／mLストレプトマイシンおよび０.２５μｇ／ＬアンホテリシンＢ含有ＤＭＥＭ／Ｆ１２中８−１０×１０４細胞／cm２の密度で播く。培養物を８０−９０％コンフルエンスまで、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で培養する。培地を無血清、無フェノール・レッドＤＭＥＭ／Ｆ１２に、細胞回収２４時間前に交換する。
【０１１１】
無血清培地で２４時間後、培養したＳＷ−６２０細胞を濯ぎ、１mM  ＥＤＴＡ、２μｇ／mLアプロチニン、１０μＭロイペプチンおよび１μＭペプスタチン含有Kreb's-Ringer緩衝液、ｐＨ７.４にこすり入れる。超音波処理(３０秒)および細胞残骸を除去するための低速遠心(２,０００rpm、５分)の後、上清を集め、酵素活性およびタンパク質濃度の測定に使用する(BCA, Pierce, Rockford, IL)。
【０１１２】
デヒドロゲナーゼ活性を、ＳＷ−６２０細胞の融解物を酵素源として使用し、[３Ｈ]コルチゾールの[３Ｈ]コルチゾンへの変換の測定により定量する。該アッセイを、総量１mL中に、Kreb's-Ringer緩衝液、ｐＨ７.４と、０.２０mM  ＮＡＤおよび２００,０００dpmの[３Ｈ]コルチゾールおよび試験化合物を含む、試験管中で行う。該試験管を、１０分、３７℃でプレインキュベートし、その後、２００μｇの細胞融解物を添加して反応を開始させる。１時間、３７℃の振盪水浴中でのインキュベーション後、該混合物を２容量の酢酸エチルで抽出し、１０分、２,０００rpmで遠心する。本有機層を回収し、真空下で乾燥させ、メタノールに再懸濁する。溶解した残渣を薄層プレートに定量的に移し、クロロホルム−メタノール(９０：１０)で展開する。非標識コルチゾールおよびコルチゾンを、参照マーカーとして使用した。該ＴＬＣプレートを、Bioscan放射性イメージング検出器(Bioscan, Washington, DC)上でスキャンし、コルチゾールのコルチゾンへの分画変換(fractional conversion)を計算する。酵素活性を、１mgタンパク質あたり１時間あたり形成された生成物のpmoleとして示す。カルベノキシロンおよびグリチルレチン酸を標準として使用する。
【０１１３】
初代ラット癌細胞における細胞性１１β−ＨＳＤ１活性の阻害を、下記のように測定する：
体重１８０−２００ｇの雄Sprague-Dawleyラットを、ペントバルビタールナトリウム(６５mg／kg)で麻酔する。肝臓を、無カルシウムのアールの平衡塩類溶液(ＥＢＳＳ)で、続いて１００−１５０Ｕ／mLのコラゲナーゼ、１.８mM  ＣａＣｌ２および１０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４を含むＥＢＳＳで、インサイチュで潅流する。潅流した肝臓を摘出し、１０％ＢＣＳを含む温William's Medium E中に無菌的に入れる。被膜剥離後、該臓器を新鮮培地に移し、穏やかに振盪させて、組織解離および細胞放出を促進させる。肝細胞を、非実質性および死滅細胞から、反復低速度遠心により分離する。細胞生存能を、トリパンブルー排泄により測定する。
【０１１４】
肝細胞を、１０％ＢＣＳ、１００Ｕ／mLペニシリン、１００μｇ／mLストレプトマイシン、０.２５μｇ／mLアンホテリシンＢ、２mM  Ｌ−グルタミン、１０mM  ＨＥＰＥＳ、１００nM  インスリンおよび１nM  デキサメタゾンを含むWilliam's medium E中、１×１０５細胞／cm２の密度で、コラーゲン被覆皿上に播く。１時間後、培地を、上記のような添加剤を含む、無血清William's medium Eに交換する。その後、該培地を２４時間毎に交換する。培養を、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中、３７℃で維持する。
【０１１５】
酵素活性を、初代肝細胞の培地において、細胞を平板培養した４８時間後に測定する。該培地を吸引し、２nM  [３Ｈ]１１−デヒドロコルチコステロンおよび試験化合物含有無血清William's medium Eで置き換え、２時間インキュベートする。培養培地のアリコートをインキュベーションの最後に取り、該混合物を２容量の酢酸エチルで抽出し、真空下で乾燥させ、メタノールに再懸濁する。溶解した残渣を薄層プレートに定量的に移し、クロロホルム−メタノール(９０：１０)で展開する。該ＴＬＣプレートをBioscanイメージング検出器上でスキャンし、１１−デヒドロコルチコステロンのコルチコステロンへの分画変換を計算する。該細胞層を冷リン酸緩衝化食塩水で濯ぎ、細胞性タンパク質の測定のために、０.１Ｎ  ＮａＯＨ／５％ＳＤＳに溶解する(BCA, Pierce, Rockford, IL)。酵素活性、１mgタンパク質あたり１時間あたり形成された生成物のpmoleとして示す。
【０１１６】
副腎切除された(ＡＤＸ)マウスにおけるコルチコステロン生成を下記のように測定する：
両側性副腎摘出を、ＣＤ１種(６から８週齢、体重２５−３０ｇ)の雄マウスで、腰部腹壁切開により行う。１０日後、動物を２４時間絶食させる。化合物を、各２５mg／kg、殺す２および４時間前に経口で投与する。動物の第２の群は、同量のカルベノキシロンを、および、第３の群はビヒクル(コーンスターチ)を投与される。均質化肝臓サンプルを使用して、コルチコステロン濃度を測定し、それは放射免疫検定により測定して、肝臓タンパク質mg当たりのコルチコステロンのpgとして示す。
【０１１７】
本発明の実例は、下記の実施例の化合物である：
【表１】
2006517199.tif 000020
【０１１８】
下記の実施例は本発明を説明する目的であり、それらに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約１５から１００mmHg(＝２０−１３３mbar)の間で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析、融点(ｍｐ)および分光学的特性(例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ)により確認する。使用する略語は、当分野で慣用のものである。
【０１１９】
実施例１
Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
Ａ. ４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)安息香酸エチルエステル
【化１８】
2006517199.tif 000021
５.０６ｇ(３０mmol)のエチル−４−アミノベンゾエートおよび３.９２ｇ(３０mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの１５０mLの１,２−ジクロロエタン溶液に、４.８５ｇ(３０mmol)の４−フルオロベンゾイルクロライドを滴下し、その間窒素下、室温(ＲＴ)で撹拌する。該混合物を、さらに２０時間、ＲＴで撹拌する。形成した沈殿を濾過により回収して、４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)安息香酸エチルエステルを得る。該濾液を濃縮し、該濃縮物を水に懸濁し、結晶化が起こるまで撹拌する。沈殿を濾過により回収し水で洗浄し、乾燥させて生成物の第２の群を得る：m.p. 172-174℃; IR (KBr) 1706, 1655; API-MS 288 [M+1]+; NMR (DMSO-d6) 1.32 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.39 (dd, 2H), 8.00 (m, 4H), 8.06 (m, 2H), 10.60 (s, 1H)。
【０１２０】
Ｂ. ４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)安息香酸
１.４３ｇ(５mmol)の標題Ａの化合物である４−(４−フルオロベンゾイル−アミノ)安息香酸エチルエステル、５０mLの水および５０mLのＥｔＯＨの懸濁液に、５.５mL(５.５mmol)の１Ｎ水性水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)を滴下し、その間、ＲＴで窒素下撹拌する。該混合物を１時間還流し、次いでＲＴに冷却し、該溶媒を、結晶化が始まるまで除去する。該濃縮物を５０mLのジエチルエーテルで抽出し、水性層を５.５mLの１Ｎ水性塩酸(ＨＣｌ)の添加により酸性化する。沈殿を真空濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて４−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]安息香酸を得る：m.p. >300℃; IR (KBr) 1679, 1649; NMR (DMSO-d6) 7.40 (dd, 2H), 7.93 (m, 4H), 8.06 (m, 2H), 10.66 (s, 1H), 12.76 (broad s, 1H); API-MS 260.0 [M+1]+, 258.0 [M-1]-。
【０１２１】
Ｃ. ４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾイルクロライド
３.１１ｇ(１２mmol)の標題Ｂの化合物である４−(４−フルオロベンゾイル−アミノ)安息香酸および３００mLの無水トルエンの懸濁液に、０.１９ｇ(２.４mmol)の無水ピリジン、続いて２.０７ｇ(１７.５mmol)の塩化チオニルを添加し、その間ＲＴで窒素下撹拌する。該混合物を５５℃で２１時間撹拌する。０℃に冷却後、該沈殿を真空濾過により回収し、トルエンおよびシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて４−(４−フルオロベンゾイルアミノ)ベンゾイルクロライドを得る：IR (KBr) 1773, 1748, 1675; NMR (DMSO-d6) 7.39 (dd, 2H), 7.93 (m, 4H), 8.07 (m, 2H), 10.60 (s, 1H)。
【０１２２】
Ｄ. Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
０.０６５ｇ(０.５１mmol)のＮ−メチルシクロヘキシル−メチルアミン、０.０６７ｇ(０.５１mmol)のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２０mLの１,２−ジクロロエタンの溶液に、０.１４ｇ(０.５１mmol)の標題Ｃの化合物である４−[(４−フルオロベンゾイル)アミノ]−ベンゾイルクロライドを添加し、その間ＲＴで窒素下撹拌する。該混合物を、２１時間、ＲＴで撹拌する。該混合物を濾過し、濾液を油状物まで濃縮する。該油状物を懸濁し、２０mLの水中、結晶化が起こるまで撹拌する。沈殿を濾過により回収し、乾燥させてＮ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを得る：m.p. 158-160℃; IR (KBr) 1674.6, 1604.1; API-MS 369 [M+1]+, 367 [M-1]- ; NMR (DMSO-d6) 0.68 (m, 1H), 1.19 (m, 4H), 1.68 (m, 6H), 3.04 (d, 3H), 2.25 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.01 (m, 2H)。
【０１２３】
別法として、Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを下記のように製造してよい：
Ａ'. Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−４−ニトロベンズアミド
４−ニトロベンゾイルクロライド(８.００ｇ、４３.０８mmol)の５０mL  テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)溶液を０℃に冷却し、シクロヘキシルメチルアミン(７.３mL、５６.００mmol)およびＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ、７.１mL、６４.６２mmol)で連続して処理する。該懸濁液をＲＴで１７時間撹拌する。生成物、Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−ニトロベンズアミドを真空濾過により回収してオフホワイト色固体を得る：NMR (DMSO-d6) 0.86-1.08 (m, 2H), 1.12 1.26 (m, 3H), 1.51-1.74 (m, 6H), 3.13 (t, 2H, J = 6.4), 8.17 (d, 2H, J = 73.8), 8.20 (d, 2H, J = 73.8), 8.77 (br t, 1H, J = 5.3)。
【０１２４】
Ｂ'. Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド
標題Ａ'の化合物であるＮ−シクロヘキシルメチル−４−ニトロベンズアミド(２.６２ｇ、１０.０mmol)の５０mLのＴＨＦ溶液を、水素化ナトリウム(７２０mg、１８.０mmol)で処理する。ＲＴで２０分撹拌後、ヨードメタン(１.８７mL、３０.０mmol)を添加し、該反応物をＲＴで１６時間撹拌する。反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)に取り込む。有機層を連続して飽和水性リチウムクロライドおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Ｎａ２ＳＯ４)で乾燥させ、濃縮する。残渣をヘキサンに懸濁させて、生成物を固化させる。生成物を真空濾過により回収して、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミドを黄色固体として得る：NMR (CDCl3) 0.55-0.67 (m, 1H), 1.01-1.33 (m, 4H), 1.56-1.77 (m, 6H), 2.91 (s, 1H), 3.04-3.09 (m, 3H), 3.42 (d, 1H, J = 7.2), 7.52-7.58 (m, 2H), 8.28 (d, 2H, J = 8.7)。
【０１２５】
Ｃ'. ４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミド
標題Ｂ'の化合物であるＮ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−４−ニトロベンズアミド(２.２０ｇ、７.９１mmol)および１０％パラジウム／炭素(Ｐｄ／Ｃ、３３０mg)の１００mL  ＥｔＯＨ溶液を、１気圧水素下、ＲＴで１６時間水素化する。該触媒を、セライトを通した真空濾過により除去する。残渣をシリカゲルカラムを通し(ＥｔＯＡｃ)、４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミドを、濃厚な、黄色油状物として得る：NMR (DMSO-d6) 0.68-0.90 (br m, 2H), 1.07-1.27 (m, 3H), 1.50-1.70 (br m, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.22 (d, 2H, J = 7.2), 5.45 (s, 1H), 6.52 (d, 2H, J = 8.7), 7.08 (d, 2H, J = 7.9)。
【０１２６】
Ｄ'. Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
複数平行溶液相合成条件下、ＮＭＭ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１２６μＬ、０.２２５mmol)および４−フルオロベンゾイルクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１９５μＬ、０.１９５mmol)を、標題Ｃ'の化合物である４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミドのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ、０.３０Ｍ、４５００μＬ、０.１５mmol)溶液を含むバイアル中に、連続して入れる。バイアルをＲＴで５時間振盪し、次いでPS Trisamine(Argoscoop set at 0.5, Argonaut Technologies, Inc.)をバイアルに添加する。該バイアルをＲＴでさらに１６時間振盪する。該反応混合物を濾過し、５０μＬ  トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で酸性とし、ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロベンゾイルアミノ−Ｎ−メチルベンズアミドを得る：API-MS 369 [M+1]+。
【０１２７】
実施例２
下記の化合物を実施例１に準じて、実施例１に記載の標題Ｃ'の化合物を、他のカルボン酸の活性化誘導体で処理することにより製造する。
【表２】
2006517199.tif 000022
【０１２８】
実施例３
下記の化合物を実施例１および２に準じて、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロライドおよびシクロヘキシルメチルアミンで出発して、中間体４−アミノ−２−クロロベンズアミド誘導体を、実施例１の標題Ｃ'の化合物に準じてカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理して製造する。
【表３】
2006517199.tif 000023
【０１２９】
実施例４
下記の化合物を実施例１および２に準じて、２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロライドおよびシクロヘキシルメチルアミンで出発して、中間体４−アミノ−２−メトキシベンズアミド誘導体を、実施例１の標題Ｃ'の化合物に準じて、カルボン酸の活性化誘導体のような適当なＮ−誘導化剤で処理して製造する。
【表４】
2006517199.tif 000024
【０１３０】
実施例５
４−(４−クロロベンジルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９】
2006517199.tif 000025
Ａ. ｛４−[(シクロヘキシルメチル)メチルカルバモイル]フェニル｝カルバミン酸アリルエステル
実施例１の標題Ｃ'の化合物である４−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミド(５００mg、２.０３mmol)の２０mL  ＴＨＦ溶液を、０℃で、ＮＭＭ(０.２９mL、２.６４mmol)およびギ酸アリル(０.２４mL、２.２４mmol)で連続的に処理する。該反応物を０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して｛４−[(シクロヘキシルメチル)メチルカルバモイル]フェニル｝カルバミン酸アリルエステルを黄色油状物として得る：NMR (CDCl3) 0.55-0.72 (br m, 2H), 1.00-1.32 (br m, 4H), 1.55-1.80 (br m, 6H), 2.96-3.03 (m, 3H), 3.10-3.45 (br m, 2H), 4.68 (d, 2H, J = 5.9), 5.26-5.40 (m, 2H), 5.91-6.04 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 4H)。
【０１３１】
Ｂ. ４−(４−クロロベンジルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミド
標題Ａの化合物のナトリウム塩である｛４−[(シクロヘキシルメチル)メチルカルバモイル]−フェニル｝カルバミン酸アリルエステルを、３mL秤量フラスコ中、標題Ａの化合物(３３０mg、１.００mmol)を２mLのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ(鉱油中６０％懸濁液、４４mg、１.１mmol)を添加し、混合物を３mLの総量までＤＭＦで希釈することにより製造する。該混合物を１０分振盪し、直ぐに使用する。
【０１３２】
複数平行溶液相合成条件下、ナトリウム塩(０.３３Ｍ、４５０μＬ、０.１５mmol)および４−クロロ臭化ベンジル(ＴＨＦ中２.０Ｍ、９８μＬ、０.１９５mmol)の溶液を連続してバイアルに入れる。バイアルをＲＴで１６時間振盪し、次いでモルホリン(４０μＬ、０.４５mmol)および３,３',３''−ホスフィニジントリス(phoshinidynetris)(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩(水中０.１５Ｍ、２００μＬ、０.０３mmol)、酢酸パラジウム(II)のアセトニトリル(０.１０Ｍ、１５０μＬ、０.１５mmol)溶液をバイアルに入れ、該バイアルを３０分振盪する。該反応混合物を濾過し、５０μＬ  ＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣで精製して、４−(４−クロロベンジルアミノ)−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルベンズアミドを得る：API-MS 371 [M+1]+。
【０１３３】
実施例６
下記の化合物を実施例５に準じて、実施例５の標題Ａの化合物をそのナトリウム塩に変換し、該ナトリウム塩を適当なアルキル化剤で処理し、続いて脱アリル化することにより製造する。
【表５】
2006517199.tif 000026
【０１３４】
実施例７
下記の化合物を実施例１および２に準じて製造する。
【表６】
2006517199.tif 000027
【表７】
2006517199.tif 000028
【０１３５】
実施例８
下記の化合物を実施例１に準じて製造する。
【表８】
2006517199.tif 000029
【０１３６】
実施例９
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル｝−ベンズアミド
【化２０】
2006517199.tif 000030
Ａ. (４−ニトロフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
氷浴中で冷却した１０.０ｇ(７１.８mmol)のデカヒドロキノリンおよび１８.６ｇ(１４４mmol)のジイソプロピルエチルアミンの１５０mLのジクロロメタン溶液に、１３.３３ｇ(７１.８mmol)の４−ニトロベンゾイルクロライドの溶液を滴下する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで２回１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから３回、次いで最後にジエチルエーテルから結晶化させて、トランス生成物、(４−ニトロフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを得る：m.p. 84-87℃; NMR (CDCl3) 8.26 (d, 2H, J = 7), 7.55 (d, 2H, J = 7), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.24 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.87-1.04 (m, 12H)。
【０１３７】
別法として、粗残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６０：４０)を溶離剤として使用したクロマトグラフィーに４回かけると、該トランス異性体をシス異性体、(４−ニトロフェニル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンから分離できる：m.p. 103-106℃; NMR (CDCl3) 8.28 (m, 2H), 7.53 (d, 2H, J = 7), 4.82-4.51 (m, 1H), 3.54 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 2.77 (m, 1H), 2.08-0.90 (m 13H)。
【０１３８】
Ｂ. (４−アミノフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
標題Ａの化合物である(４−ニトロフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(２.０ｇ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２００mg)の１００mL  エタノール(ＥｔＯＨ)中の混合物を、１気圧で１８時間水素化する。該触媒をセライトを通した真空濾過により除去し、濾液を濃縮して(４−アミノフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを得る。生成物をそのままで次段階に使用する。
【０１３９】
Ｃ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル]−ベンズアミド
標題Ｂの化合物である(４−アミノフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(１.８ｇ、６.９mmol)および１.８ｇ(１３.８mmol)のジイソプロピルエチルアミンの１０mLのジクロロメタン溶液に、１.４ｇ(６.９mmol)の２,４−ジクロロベンゾイルクロライドを滴下する。該混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃに注ぐ。該混合物を２回１Ｎ水性ＨＣｌ、１回８％水性重炭酸ナトリウム(ＮａＨＣＯ３)、そして１回飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、得られた固体をＥｔＯＨから再結晶して、２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−[(４ａＲ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル]ベンズアミドを得る：m.p. 212-214℃; NMR (DMSO-d6) 10.69 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 1.8), 7.73 (d, 2H, J = 8.4), 7.65 (d, 1H, J = 8.4), 7.57 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4), 3.34 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.77-0.98 (m, 12H)。
【０１４０】
実施例１０
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛４−[(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル]−ベンズアミド
【化２１】
2006517199.tif 000031
Ａ. (４−アミノフェニル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
実施例９の工程Ａで製造した、(４−ニトロフェニル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(２００mg、０.６９mmol)の７５mLのＥｔＯＨ溶液を、１気圧で１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)で１８時間にわたり水素化する。該触媒を真空濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮して(４−アミノフェニル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを得る。
【０１４１】
Ｂ. ４−フルオロ−Ｎ−｛４−[(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル]−ベンズアミド
標題Ａの化合物である(４−アミノフェニル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(１２０mg、０.４６mmol)および１２０mg(０.９２mmol)のジイソプロピルエチルアミンの２５mLのジクロロメタン溶液に、７４mg(０.４７mmol)の４−フルオロベンゾイルクロライドを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌおよび水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して無定形固体を得る。これをＥｔＯＡｃから再結晶して、４−フルオロ−Ｎ−｛４−[(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル]ベンズアミドを得る：m.p. 134-136℃; NMR (CDCl3) 8.40 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (t, 2H), 4.80-4.46 (m, 1H), 3.79-3.50 (m, 1H), 3.15-2.72 (m, 1H), 2.09 0.99 (m, 13H)。
【０１４２】
実施例１１
下記の化合物を実施例９および１０に準じて、実施例９の標題Ｂの化合物または実施例１０の標題Ａの化合物のいずれか、およびカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメート、スルホニルクロライド、イソシアネートまたはチオイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤を使用して製造する。
【表９】
2006517199.tif 000032
【表１０】
2006517199.tif 000033
【表１１】
2006517199.tif 000034
【表１２】
2006517199.tif 000035
【０１４３】
実施例１２
下記の化合物を実施例９に準じて、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロライドおよびデカヒドロキノリンで出発し、中間体４−アミノ−２−クロロベンズアミド誘導体を、実施例９の標題Ｂの化合物に準じて、カルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより、製造する。
【表１３】
2006517199.tif 000036
【表１４】
2006517199.tif 000037
【０１４４】
実施例１３
下記の化合物を実施例９に準じて、２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロライドまたは３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロライドおよびデカヒドロ−キノリンから出発して、中間体４−アミノ−２−メトキシベンズアミドまたは４−アミノ−３−メトキシベンズアミド誘導体を実施例９の標題Ｂの化合物または実施例１０の標題Ａの化合物に準じて、カルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理して製造する。
【表１５】
2006517199.tif 000038
【表１６】
2006517199.tif 000039
【表１７】
2006517199.tif 000040
【０１４５】
実施例１４
｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル｝メチル−カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
【化２２】
2006517199.tif 000041
Ａ. ｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル｝メチル−カルバミン酸アリルエステル
実施例１２に説明のように製造した(４−アミノ−２−クロロフェニル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン、(７３０mg、２.５０mmol)の２０mL  ＴＨＦ溶液を、ＮＭＭ(０.４１mL、３.７５mmol)およびギ酸アリル(０.３７mL、３.２５mmol)で連続的に処理する。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色泡状物を得る。残渣を２０mL  ＤＭＦに取り込み、水素化ナトリウム(１５０mg、３.７５mmol)で処理する。ＲＴで１０分撹拌後、ヨードメタン(０.２０mL、３.２５mmol)を添加する。該反応物をさらにＲＴで４時間撹拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、有機層を連続して飽和水性リチウムクロライドおよび塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝メチルカルバミン酸アリルエステルを得る：API-MS 391 [M+H]+。生成物を精製せずに使用する。
【０１４６】
Ｂ. (２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
標題Ａの化合物である｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝メチルカルバミン酸アリルエステル(９７５mg、２.５０mmol)の２２mL  アセトニトリル／水(１０：１)溶液を、モルホリン(０.６５mL、７.５mmol)、３,３',３''−ホスフィニジン−トリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩(２８４mg、０.５０mmol)および酢酸パラジウム(II)(５６１mg、２.５mmol)で連続的に処理する。該混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。クロマトグラフィー(溶離剤３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)による精製により、(２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを黄色油状物として得る：NMR (DMSO-d6) 1.00-1.44 (m), 1.55-1.76 (m), 2.33 (br s, 1H), 2.67 (d, 3H, J = 5.1), 2.92 (d, 1H, J = 6.4), 3.26 (br s), 3.56 (t, 2H, J = 4.5), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.73-5.86 (m, 1H), 6.16 (app q, 1H, J = 4.7), 6.48-6.51 (m, 2H), 6.89 (br s, 1H); API-MS 307 [M+H]+。
【０１４７】
Ｃ. ｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝メチル−カルバミン酸４−メトキシフェニルエステル
複数平行溶液相合成条件下、ＮＭＭ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１５０μＬ、０.３０mmol)およびｐ−メトキシフェニルクロロホルメート(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２５μＬ、０.２２５mmol)の溶液を、標題Ｂの化合物である(２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(ＤＭＦ中０.４３Ｍ、３４９μＬ、０.１５mmol)を含むバイアル中に入れる。該バイアルをＲＴで１６時間振盪し、次いで水酸化リチウムの水溶液(１.５Ｎ、１５０μＬ、０.２２５mmol)をバイアルに入れ、該バイアルをさらに１５分振盪する。反応混合物を５０μＬ  ＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣでの精製により３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−メチルカルバミン酸４−メトキシフェニルエステルを得る：API-MS 458 [M+H]+。
【０１４８】
実施例１５
１−｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]フェニル｝−３−(３−メトキシフェニル)−１−メチル尿素
【化２３】
2006517199.tif 000042
表題化合物を実施例１４に準じて製造する：API-MS 457 [M+H]+。
【０１４９】
実施例１６
１−｛３−クロロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−３−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−１−メチル尿素
【化２４】
2006517199.tif 000043
表題化合物を実施例１４に準じて製造する：API-MS 510 [M+H]+。
【０１５０】
実施例１７
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−３−プロポキシ−フェニル]ベンズアミド
【化２５】
2006517199.tif 000044
Ａ. ２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸
２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸(５.００ｇ、２５.３８mol)、２５mL  ４８％ＨＢｒ、および２５mL氷酢酸を９０℃で７２時間加熱する。該混合物をＲＴに冷却し、氷水に注ぐ。生成物を真空濾過により回収して水で洗浄し、真空オーブンで５０℃で１６時間乾燥させ、２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸を薄い黄色固体として得る：NMR (DMSO-d6) 7.69-7.73 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 1H), 12.55 (br s, 1 H); API-MS 182 [M-H]-。
【０１５１】
Ｂ. ２−アリルオキシ−４−ニトロ安息香酸アリルエステル
標題Ａの化合物である２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸(１.９３７ｇ、１０.５８mmol)の４０mLのＤＭＦ溶液を水素化ナトリウム(９３１mg、２３.２８mmol)で処理する。ＲＴで２０分撹拌後、臭化アリル(２.６１mL、２３.２８mmol)を添加し、反応物をＲＴで１６時間撹拌する。反応を１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチし、該生成物をＥｔＯＡｃに取り込む。有機層を飽和水性リチウムクロライドおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)による精製により、２−アリルオキシ−４−ニトロ安息香酸アリルエステルを黄色油状物として得る：NMR (CDCl3) 4.72-4.74 (m, 2H), 4.83-4.86 (m, 2H), 5.29-5.57 (m, 4H), 5.97-6.13 (m, 2H), 7.80-7.94 (m, 3H)。
【０１５２】
Ｃ. ２−アリルオキシ−４−ニトロ安息香酸
１０mLの水に溶解した水素化ナトリウム(１.１３ｇ、２８.２３mmol)を、標題Ｂの化合物である２−アリルオキシ−４−ニトロ安息香酸アリルエステル(１.４９ｇ、５.６５mmol)の４０mLのＴＨＦ溶液に添加する。反応物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで１Ｎ水性ＨＣｌで酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２−アリルオキシ−４−ニトロ安息香酸を薄い黄色固体として得る：NMR (CDCl3) 4.89 (d, 2H, J = 5.3), 5.48-5.61 (m, 2H), 6.05-6.18 (m, 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 8.29-8.33 (m, 1H)。
【０１５３】
Ｄ. (２−アリルオキシ−４−ニトロフェニル)−[オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−メタノン
塩化オキサリル(０.６５mL、７.４７mmol)を、標題Ｃの化合物である２−アリルオキシ−４−ニトロ安息香酸(１.１１ｇ、４.９８mmol)の０.５０mL  ＤＭＦおよび４０mL  ＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、０℃で滴下する。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでＮＭＭ(１.３７mL、１２.４５mmol)およびデカヒドロキノリン(８３２mg、５.９７mmol)を連続して添加する。反応物をＲＴに暖め、３時間撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ水性ＮａＯＨに分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)による精製により、(２−アリルオキシ−４−ニトロフェニル)−[オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−メタノンを黄色油状物として得る：NMR (CDCl3) 1.24-1.76 (m, 13H), 2.42 (br s, 1H), 3.01-3.58 (m, 2H), 4.64 (br s, 2H), 5.38 (app dd, 2H, J = 30.1, 9.8), 5.96-5.99 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.73-7.89 (m, 2H); API-MS 345 [M+H]+。
【０１５４】
Ｅ. (４−アミノ−２−プロポキシフェニル)−[オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−メタノン
１５mLのＥｔＯＡｃおよび１５mLのＥｔＯＨ混合物中の標題Ｄの化合物である(２−アリルオキシ−４−ニトロフェニル)−[オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−メタノン(１.１５ｇ、３.４３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５０ｍｇ)の混合物を、１気圧水素下、ＲＴで１６時間水素化する。該触媒を、セライトを通した真空濾過により除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により精製して(４−アミノ−２−プロポキシ−フェニル)−[オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−メタノンを黄色泡状物として得る：NMR (DMSO-d6) 0.95 (t, 3H, J = 7.3), 1.15-1.72 (m, 15H), 3.20 (br s, 3H), 3.80 (t, 2H, J = 6.4), 5.31 (br s, 2H), 6.10-6.17 (m, 2H), 6.71-6.79 (m, 1H); API-MS 317 [M+H]+。
【０１５５】
Ｆ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−(オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−３−プロポキシフェニル]−ベンズアミド
複数平行溶液相合成条件下、ＮＭＭ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１３５μＬ、０.２７mol)溶液および２,４−ジクロロベンゾイルクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２５μＬ、０.２２５mmol)の溶液を、標題Ｅの化合物である(４−アミノ−２−プロポキシフェニル)−[オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−メタノン(ＤＭＦ中０.６０Ｍ、２５０μＬ、０.１５mmol)を含むバイアル中に入れる。該バイアルをＲＴで１６時間振盪する。水性水酸化リチウム(１.５Ｎ、１００μＬ、０.１５mmol)をバイアルに入れ、該バイアルを２０分振盪する。反応混合物を５０μＬ  ＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣで精製して２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−(オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−３−プロポキシフェニル]ベンズアミドを得る：API-MS 489 [M+H]+。
【０１５６】
実施例１８
下記の化合物を実施例１７に準じて、実施例１７の標題Ｅの化合物を、カルボン酸の活性化誘導体またはクロロホルメートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより製造する。
【表１８】
2006517199.tif 000045
【０１５７】
実施例１９
Ｎ−｛２−アセチルアミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミド
【化２６】
2006517199.tif 000046
Ａ. (４−アミノ−３−ニトロフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
８.５ｇ(５９.２mmol)のデカヒドロキノリン、１０.８ｇ(５９.２mmol)の４−アミノ−３−ニトロ安息香酸および８.０ｇ(５９.２mmol)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)の１００mL  ＤＭＦ溶液に、１１.４ｇ(５９.２mmol)の１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤＣＩ)を添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水をゆっくり添加する。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させる。メタノール(ＭｅＯＨ)からの再結晶により(４−アミノ−３−ニトロフェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを得る：m.p. 212-215℃; NMR (DMSO-d6) 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.7), 7.03 (d, 1H, J = 9.0), 3.52-3.14 (m, 3H), 2.06 (d, 1H, J = 12.1), 1.81-0.93 (m, 12H)。
【０１５８】
Ｂ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛２−ニトロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−ベンズアミド
６.０６ｇ(２０mmol)の標題Ａの化合物である(４−アミノ−３−ニトロ−フェニル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンおよび０.７ｇの４−ジメチル−アミノピリジン(ＤＭＡＰ)の７０mL  ピリジン溶液に、４.６ｇ(２１mmol)の２,４−ジクロロベンゾイルクロライドを添加する。該混合物を７０℃で１時間加熱し、次いでＲＴで１８時間撹拌する。さらに２.１ｇの酸クロライドを添加し、該反応混合物を８５℃で１６時間加熱する。ピリジン減圧下で除去して濃厚な油状物を得、それをジクロロメタンに溶解し、水、３Ｎ水性ＨＣｌで、希水酸化アンモニウムで連続的に洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１％ＭｅＯＨのジクロロメタンを溶離剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーに付して２,４−ジクロロ−Ｎ−｛２−ニトロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−ベンズアミドを得る。分析用サンプルをジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させる：m.p. 165-166℃; NMR (CDCl3) 10.95 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J = 8.8), 8.34 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.1), 7.54 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.86-1.04 (m, 12H)。
【０１５９】
Ｃ. Ｎ−｛２−アミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル｝−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミド
２.４ｇ(５mmol)の標題Ｂの化合物である２,４−ジクロロ−Ｎ−｛２−ニトロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−ベンズアミドおよび０.７ｇの５％白金／炭素(硫化物)の１５０mLのＭｅＯＨ／ジクロロメタン(１：１)溶液を、５０psiで３時間水素化する。該触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して泡状物を得る。ジエチルエーテルからの再結晶により、Ｎ−｛２−アミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル｝−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミドを得る：mp 208-210℃; NMR (CDCl3) 9.56 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.3), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.3), 6.66 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.39-3.15 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.84-0.97 (m, 14H)。
【０１６０】
Ｄ. Ｎ−｛２−アセチルアミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミド
１７８mg(０.４mmol)の標題Ｃの化合物であるＮ−｛２−アミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル｝−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミドおよび１１１mg(１.１mmol)のトリエチルアミンの４mLのジクロロメタン溶液に、１０２mg(１.０mmol)の酢酸無水物を添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を２％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーに付す。生成物をジエチルエーテルから結晶化し、Ｎ−｛２−アセチルアミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミドを得る：m.p. 187-188℃; NMR (CDCl3) 9.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 8.3), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.82-0.99 (m, 14H)。
【０１６１】
実施例２０
Ｎ−｛２−ベンゾイルアミノ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−フェニル｝−２,４−ジクロロ−ベンズアミド
【化２７】
2006517199.tif 000047
表題化合物を実施例１９に準じて製造する：API-MS 551 [M+1]+。
【０１６２】
実施例２１
(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−キノリン−１−イル−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−メタノン
【化２８】
2006517199.tif 000048
Ａ. ４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステル
２.８ｇ(２０mmol)のデカヒドロキノリンおよび２.２５ｇ(２２mmol)のトリエチルアミンの１００mLのジクロロメタン溶液に、４.０ｇ(２０mmol)の４−カルボメトキシベンゾイルクロライドの１０mL  ジクロロメタン溶液を滴下する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌後、それを１Ｎ水性ＨＣｌ、１Ｎ水性ＮａＯＨ、および水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：２)を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステルを得る：m.p. 109 110℃; NMR (CDCl3) 8.06 (d, 2H, J = 8.4), 7.45 (d, 2H, J = 8.4), 3.93 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.87-1.00 (m,12H)。
【０１６３】
Ｂ. ４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−安息香酸
３.０ｇ(１０mmol)の標題Ａの化合物である４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−安息香酸メチルエステルの５０mLのＭｅＯＨ溶液に、３０mL(３０mmol)の１Ｎ水性ＮａＯＨを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌後、ＭｅＯＨを減圧下で除去する。該水溶液を１Ｎ水性ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−安息香酸を得る：m.p. 194-195℃; NMR (CDCl3) 8.12 (d, 2H, J = 8.1), 7.48 (d, 2H, J = 8.1), 4.29 (s, 1H, broad), 3.52 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.85-1.00 (m, 12H)。
【０１６４】
Ｃ. (４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]  メタノン
０.２ｇ(０.７mmol)の標題Ｂの化合物である４−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−安息香酸、０.２８ｇ(１.４mmol)のＥＤＣＩおよび０.１２ｇ(０.８４mmol)のＨＯＢｔの３mLのジクロロメタン溶液に、０.１ｇ(０.７mmol)のピペリジンを添加し、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃを添加し、該混合物を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウム(ＭｇＳＯ４)で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃを溶離剤として使用したフラッシュクロマトグラフィーに付して、(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−[４−(ピペリジン−１−カルボニル)−フェニル]−メタノンを白色固体として得る：m.p. 136-137℃; NMR (CDCl3) 7.41 (s, 4H), 3.71 (m, 2H, broad), 3.52 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 1.84-1.02 (m, 18H)。
【０１６５】
実施例２２
４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド
【化２９】
2006517199.tif 000049
Ａ. ４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンゾイルクロライド
１００mg(０.３５mmol)の実施例２１の標題Ｂの化合物である４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−安息香酸の１０mLのジクロロメタン溶液に、１７８mg(１.４mmol)の塩化オキサリルおよび１滴のＤＭＦを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。ジクロロメタンを残渣に添加し、溶媒を減圧下で除去する。これを３回繰り返す。得られた物質である４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンゾイルクロライドを次反応に直接使用する。
【０１６６】
Ｂ. ４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミド
標題Ａの化合物である４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンゾイルクロライドおよび９４mg(０.７mmol)のジイソプロピルエチルアミンの１０mLのジクロロメタン溶液に、３８mg(０.３５mmol)のｐ−トルイジンを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタン／ＥｔＯＨ(６９：４)を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−Ｎ−ｐ−トリルベンズアミドを得る：m.p. 199-203℃; NMR (CDCl3) 8.43 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1, 2H), 7.61 (d, J = 8.4, 2H), 7.34 (d, J = 8.1, 2H), 7.17 (d, J = 8.4, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.87-1.54 (m, 6H), 1.50-0.99 (m, 6H)。
【０１６７】
実施例２３
下記の化合物を、実施例２１および２２に準じて、実施例２１の標題Ｂの化合物または実施例２２の標題Ａの化合物を各々、適当なアミンと反応させて製造する。
【表１９】
2006517199.tif 000050
【表２０】
2006517199.tif 000051
【表２１】
2006517199.tif 000052
【表２２】
2006517199.tif 000053
【０１６８】
実施例２４
２−アセチルアミノ−Ｎ−イソブチル−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミド
【化３０】
2006517199.tif 000054
Ａ. ２−ニトロテレフタル酸４−メチルエステル
８０ｇ(３７９mmol)の２−ニトロテレフタル酸の４００mLのＭｅＯＨ溶液に、４０mLの濃硫酸をゆっくり添加する。該混合物を１時間還流し、次いでＲＴに冷却する。水を結晶化が起こるまでゆっくり添加する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて２−ニトロテレフタル酸４−メチルエステルを得る：NMR (CDCl3) 9.22 (s, broad, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.96 (d, J = 7.9, 1H), 4.02 (s, 3H)。
【０１６９】
Ｂ. ４−クロロカルボニル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
３０.０ｇ(１１９mmol)の標題Ａの化合物である２−ニトロテレフタル酸４−メチルエステルの４５mLの塩化チオニル溶液を１時間還流する。過剰の塩化チオニルを減圧下除去し、粗４−クロロカルボニル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルをそのまま次工程に使用する。
【０１７０】
Ｃ. Ｎ−イソブチル−３−ニトロテレフタルアミド酸メチルエステル
２９.４ｇ(４０２mmol)のイソブチルアミンの５００mLのジクロロメタン溶液に、１０℃で標題Ｂの化合物である４−クロロカルボニル−３−ニトロ安息香酸メチルエステルの１００mLのジクロロメタン溶液を滴下する。該混合物を室温に暖め、次いで水で洗浄する。有機相を１Ｎ水性ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、残留固体をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、Ｎ−イソブチル−３−ニトロテレフタルアミド酸メチルエステルを得る：m.p. 90-91℃; NMR (CDCl3) 8.65 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.59 (d, J = 7.9, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8, 6H)。
【０１７１】
Ｄ. Ｎ−イソブチル−３−ニトロテレフタルアミド酸
１４.０ｇ(５０mmol)の標題Ｃの化合物であるＮ−イソブチル−３−ニトロ−テレフタルアミド酸メチルエステルの１００mLのＭｅＯＨ溶液に、６０.０mLの１Ｎ水性ＮａＯＨを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌後、該混合物を氷浴で冷却し、２１mLの３Ｎ水性ＨＣｌを添加する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させてＮ−イソブチル−３−ニトロテレフタルアミド酸を得る：m.p. 255-257℃; NMR (DMSO-d6) 8.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.71 (d, J = 7.9, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8, 6H)。
【０１７２】
Ｅ. Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミド
１.０６ｇ(４mmol)の標題Ｄの化合物であるＮ−イソブチル−３−ニトロ−テレフタルアミド酸、５７０mg(４.２mmol)のＨＯＢｔおよび８１０mg(４.２mmol)のＥＤＣＩの１０mLのＤＭＦ溶液に、５７５mg(４.０mmol)のデカヒドロキノリンを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌した後、水を添加する。得られた沈殿を濾過し水で洗浄し、乾燥させてＮ−イソブチル−２−ニトロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 127-129℃; NMR (CDCl3) 8.00 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.52 (d, J = 7.7, 1H), 6.25 (m, 1H), 3.55-3.22 (m, 5H), 2.25 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.89-1.59 (m, 7H), 1.51 1.00 (m, 5H), 1.01 (d, J = 6.6, 6H)。
【０１７３】
Ｆ. ２−アミノ−Ｎ−イソブチル−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミド
６５０mg(１.７mmol)の標題Ｅの化合物である、Ｎ−イソブチル−２−ニトロ−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミドの２５mLのＥｔＯＨ溶液を、１００mgの５％Ｐｄ／Ｃで、５０psiで１６時間にわたり水素化する。該触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。得られた泡状物をジクロロメタンに溶解し、希水酸化アンモニウムで洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をジエチルエーテルから結晶化して、２−アミノ−Ｎ−イソブチル−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 153-155℃; NMR (CDCl3) 7.30 (d, J = 7.9, 1H), 6.67-6.56 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.51-3.26 (m, 2H), 3.24 (M, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.85-1.00 (m, 13H), 0.98 (d, J = 6.8, 6H)。
【０１７４】
Ｇ. ２−アセチルアミノ−Ｎ−イソブチル−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミド
１２５mg(０.３５mmol)の標題Ｆの化合物である２−アミノ−Ｎ−イソブチル−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミドおよび７１mg(０.７mmol)のトリエチルアミンの３mLのジクロロメタン溶液に、７０mg(０.６８mmol)の酢酸無水物を添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残留固体をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、２−アセチルアミノ−Ｎ−イソブチル−４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 109-111℃; NMR (CDCl3) 11.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.87-1.06 (m, 13H), 1.00 (d, J = 6.8, 6H)。
【０１７５】
実施例２５
２,４−ジクロロ−Ｎ−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド
【化３１】
2006517199.tif 000055
Ａ. メチル６−アミノニコチネート塩酸塩
塩化チオニルを、撹拌している６−アミノニコチン酸(７.５ｇ、５４.３mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)懸濁液に、５０℃で滴下する。添加後、該反応混合物を２時間還流し、冷却し、次いでＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、固体残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過してメチル６−アミノニコチネート塩酸塩を白色固体として得る：m.p. 183-185℃; NMR (MeOH-d4) 3.98 (3H, S), 7.09 (1H, d), 8.38 (1H, dd), 8.51 (1H, d)。
【０１７６】
Ｂ. ６−(２,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル
撹拌している標題Ａの化合物であるメチル６−アミノニコチネート塩酸塩(１ｇ、５.３１mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、０℃で、トリエチルアミン(１.４ｇ、１３.３mmol)および２,４−ジクロロベンゾイルクロライド(１.６７ｇ、７.９７mmol)を添加する。該混合物をＲＴで４時間撹拌し、ジエチルエーテル(５０mL)で希釈し、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により精製して、６−(２,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−ニコチン酸メチルエステルを得る：API-MS 325 [M+1]+。
【０１７７】
Ｃ. ６−(２,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−ニコチン酸
４Ｎ水性ＮａＯＨ(３mL、１２mmol)の溶液を、撹拌しているＴＨＦ(４mL)およびＭｅＯＨ(２mL)混合物中の標題Ｂの化合物である６−(２,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−ニコチン酸メチルエステル(１.２ｇ、３.６８mmol)に添加する。１０時間撹拌後、該反応混合物を２５mLの水に注ぎ、次いで連続してジエチルエーテルで抽出する。水性層を６Ｎ水性ＨＣｌで酸性とし、該生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた固体を回収し、高真空下で乾燥させて６−(２,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−ニコチン酸を得る：NMR (DMSO-d6) 7.48-7.53 (2H, m), 7.63-7.82 (3H, m), 8.31 (2H, q), 8.88 (1H, s); API MS 311.3 [M+1]+, 309.5 [M-1]-。
【０１７８】
Ｄ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド
標題Ｃの化合物である６−(２,４−ジクロロベンゾイルアミノ)−ニコチン酸(１.１ｇ、３.５４mmol)のジクロロメタン(２５mL)溶液に、デカヒドロキノリン(５４５mg、３.９mmol)、続いてＤＭＡＰ(５０mg、０.４１mmol)を添加する。反応混合物をＲＴで撹拌し、ＥＤＣＩ(１.２ｇ、６.２８mmol)を添加する。一晩ＲＴで撹拌後、該反応混合物を水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｎ水性ＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で連続的に洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして２,４−ジクロロ−Ｎ−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−ベンズアミドを白色固体として得る：m.p. 202 203℃; IR (KBr) 2925, 1678, 1613, 1587, 1310, 855, 796; NMR (CDCl3) 1.1-2.0 (3H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 3.4-3.56 (2H, m), 7.38 (1H. dd), 7.49 (1H, d), 7.72 (2H, d), 7.81 (2H, dd), 8.38 (1H, s), 8.83 (1H, s); API-MS 432.4 [M+1]+, 430.6 [M-1]-。
【０１７９】
実施例２６
４−フルオロ−Ｎ−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド
【化３２】
2006517199.tif 000056
表題化合物を実施例２５に準じて製造する：m.p. 144-145oC; API-MS 382 [M+1]+。
【０１８０】
実施例２７
３,４−ジメトキシ−Ｎ−｛４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−イル｝−ベンズアミド
【化３３】
2006517199.tif 000057
Ａ. ４−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
０.３１ｇ(１.０mmol)の４−アミノ−１−ナフタレンカルボン酸エチルエステルのメタンスルホン酸塩(Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, No. 10, p. 3977 (1984)にしたがって製造)および０.２８ｇ(２.２mmol)のジイソプロピルエチルアミンの３０mLの１,２−ジクロロエタン溶液に、０.２０ｇ(１.０mmol)の３,４−ジメトキシベンゾイルクロライドを添加し、その間ＲＴで窒素下撹拌する。該混合物を還流温度で２０時間撹拌する。該溶液をＲＴに冷却し、真空で油状物まで濃縮する。該油状物を水およびジエチルエーテルと、結晶化が起こるまで撹拌する。該固体を回収し、乾燥させて４−[(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)アミノ]−１−ナフタレンカルボン酸エチルエステルを得る：m.p. 144-146℃; 元素分析C22H21NO5; 理論値: C69.64 H5.58 N3.69; 実測値: C69.36 H5.40 N3.60; IR (KBr)  エステルＣ＝0, 1710; アミドC=0 1650; API-MS 380 [M+1]+, 378 [M-1]- ; NMR (DMSO-d6):1.40 (t, 3H), 3.87 (3, 6H), 4.43 (q, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.73 (m, 5H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 10.50 (s, 1H)。
【０１８１】
Ｂ. ４−[(３,４−ジメトキシベンゾイル)アミノ]−１−ナフタレンカルボン酸
０.１０ｇ(０.２６mmol)の標題Ａの化合物である４−[(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)アミノ]−１−ナフタレンカルボン酸エチルエステルの３mLの水および３mLのＥｔＯＨ中の懸濁液に、０.３mL(０.３０mmol)の１Ｎ水性ＮａＯＨを滴下し、その間、ＲＴで窒素下撹拌する。該懸濁液をＲＴで３０分撹拌し、８０℃で１分加熱する。得られた溶液をＲＴに冷却し、形成した懸濁液を濃縮する。該濃縮物を５mLの水と５mLのジクロロメタンに分配する。水性層を分離し、１Ｎ水性ＨＣｌの添加により酸性にする。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて４−[(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)−アミノ]−１−ナフタレンカルボン酸を得る：m.p. 256-259℃; 元素分析C20H17NO5; 理論値: C68.37 H4.88 N3.99; 実測値: C68.36 H5.05 N3.96; IR (KBr) 1682, 1646; API-MS 351.9 [M+H]+, 350.0 [M-H]- ; NMR (DMSO-d6) 3.87 (s, 6H), 7.13 (d, 1H), 7.70 (m, 5H), 8.11 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 13.10 (broad s, 1H)。
【０１８２】
Ｃ. ４−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ナフタレン−１−カルボニルクロライド
０.１５ｇ(０.４３mmol)の標題Ｂの化合物である４−[(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)アミノ]−１−ナフタレンカルボン酸および１０mLの無水トルエンの懸濁液に、０.０００７ｇ(０.６５mmol)の塩化チオニルを添加し、その間ＲＴで窒素下撹拌する。該混合物を４５−５５℃で２０時間撹拌する。ＲＴに冷却後、沈殿を濾過により回収し、トルエンおよびシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて４−(３,４−ジメトキシベンゾイルアミノ)−ナフタレン−１−カルボニルクロライドを得る：m.p. 167-171℃; NMR (DMSO-d6):3.87 (s, 6H), 7.13 (d, 1H), 7.70 (m, 5H), 8.11 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 10.50 (s, 1H)。
【０１８３】
Ｄ. ３,４−ジメトキシ−Ｎ−｛４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−イル｝−ベンズアミド
０.１３ｇ(０.３６mmol)の標題Ｃの化合物である４−[(３,４−ジメトキシ−ベンゾイル)アミノ]−１−ナフタレンカルボニルクロライドおよび０.０４７ｇ(０.３６mmol)のジイソプロピルエチルアミンの１５mLの１,２−ジクロロエタン溶液に、０.０５２ｇ(０.３６mmol)のデカヒドロキノリンを添加し、その間ＲＴで窒素下撹拌する。該混合物を、６４時間、ＲＴで撹拌する。該溶液を１５mLの水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得る。アセトニトリルからの再結晶により、３,４−ジメトキシ−Ｎ−[４−(オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１(２Ｈ)−カルボニル)−ナフタレン−１−イル]−ベンズアミドを得る：mp = 251-260℃; 元素分析C29H32N2O4・0.25 H2O, 理論値 C73.00 H6.87 N 5.87, 実測値 C72.90 H6.87 N5.75; IR (KBr) C=0 1655; API MS 473 [M+H]+ ; 471 [M-H]- ; NMR (DMSO-d6):0.90-2.00 (broad m, 16H), 3.86 (s, 6H), 7.13 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.72 (m, 6H), 8.30 (m, 1H), 10.40 (s, 1H)。
【０１８４】
実施例２８
下記の化合物を実施例２７に準じて製造する。
【表２３】
2006517199.tif 000058
【０１８５】
実施例２９
４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化３４】
2006517199.tif 000059
Ａ. メチル１,４−ナフタレンジカルボキシレート
１,４−ナフタレン二カルボン酸(１２ｇ、５５.５mmol)を２００mLのＭｅＯＨに懸濁する。塩化水素ガスで１０分通気し、反応物を一晩還流する。得られた混合物をＲＴに冷却し、次いで減圧下で濃縮する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、メチル１,４−ナフタレンジカルボキシレートを白色固体として得る：NMR (CDCl3) 4.01 (6H, s), 7.63 (2H, dd), 8.09 (2H, s), 8.82 (2H, dd)。
【０１８６】
Ｂ. メチル１,４−ナフタレンモノカルボキシレート
ＮａＯＨ(９９０mg、２４.５mmol)び５mL  水溶液を、撹拌している標題Ａの化合物であるメチル１,４−ナフタレンジカルボキシレート(５.５ｇ、２２.５mmol)のＭｅＯＨ(３５mL)溶液に添加する。反応混合物を０.５時間還流し、次いで減圧下で１／３の容量に減少させる。残渣を１００mLの水で希釈し、ジエチルエーテル(２×２０mL)で洗浄し、２Ｎ水性ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮してメチル１,４−ナフタレンモノカルボキシレートを白色固体として得る：NMR (DMSO-d6) 3.98 (3H, s), 7.71 (2H, dd), 8.1 (2H, s), 8.7 (1H, dd), 8.78-8.86 (1H, m)。
【０１８７】
Ｃ. ４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル
標題Ｂの化合物であるメチル１,４−ナフタレンモノカルボキシレート(２.５ｇ、１０.９mmol)の塩化チオニル(１５mL)溶液を３時間、反応混合物が透明になるまで撹拌し、還流する。該混合物を濃縮して過剰の塩化チオニルを除去し、残渣をジクロロメタン(２０mL)に溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、デカヒドロキノリン(１.５ｇ、１０.８mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(１.５mL、１０.９mmol)を滴下する。添加後、該反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｎ水性ＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステルを油状物として得る：NMR (CDCl3) 1.12-1.93 (12H, m), 2.61- 2.92 (1H, m), 3.1-3.29 (1H, m), 3.7-3.79 (2H, m), 4.0 (3H, S), 7.49 (1H, dd), 75-7.68 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 8.12 (1H, d), 8.91 (1H, d)。
【０１８８】
Ｄ. ４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸
撹拌している標題Ｃの化合物である４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル(３ｇ、８.５mmol)の１０mLのＭｅＯＨ：ＴＨＦ(１：１)溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ(５mL)を添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水性層を回収し、濃ＨＣｌで酸性とし、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸を白色固体として得る：NMR (DMSO-d6) 1.0-1.9 (12H, m), 2.1-2.45 (1H, m), 2.72-3.0 (1H, m), 3.12-3.6 (2H, m), 7.42 (1H, dd), 7.59-7.82 (3H, m), 8.1 (1H, d), 8.82 (1H, d)。
【０１８９】
Ｅ. ４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
標題Ｄの化合物である４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸(１９９mg、０.５９mmol)の塩化チオニル(１mL)溶液を３時間、反応混合物が透明になるまで撹拌し、還流する。該混合物を過剰の塩化チオニルを除去するために濃縮し、残渣をジクロロメタン(３mL)に溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、４−フルオロ(fluroro)アニリン(７０mg、０.６３mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(８８μＬ、０.６３mmol)を滴下する。添加後、該反応混合物をＲＴで４時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｎ水性ＨＣｌ、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水で連続的に洗浄し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮する。シリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：３３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)により、４−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−ナフタレン−１−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミドを得る：NMR (CDCl3) 1.0-1.13 (2H, M), 1.3-1.78 (8H, m), 1.8-1.92 (2H, m), 2.4-2.48 (1H, m), 2.62 3.12 (3H, m), 3.63 (1H, m), 6.8 (1H, d), 7.03 (2H, t), 7.33-7.5 (3H, m), 7.59-7.7 (1H, m), 7.79-7.88 (2H, m), 8.08-8.15 (1H, m); API-MS 431.5 [M+1]+, 429.8 [M-1]-。
【０１９０】
実施例３０
下記の化合物を実施例２９に準じて製造する。
【表２４】
2006517199.tif 000060
【表２５】
2006517199.tif 000061
【０１９１】
実施例３１
下記の化合物を先の実施例に記載の方法に準じて製造する。
【表２６】
2006517199.tif 000062
【０１９２】
実施例３２
(４−フルオロ−フェニル)−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−メタノン
【化３５】
2006517199.tif 000063
Ａ. ５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
１−アセチル−５−ブロモ−インドリン(２０.００ｇ、８３.３mmol)および水酸化カリウム(２３.３３ｇ、４１６.６６mmol)の２００mL  ＴＨＦおよび４０mL  ＭｅＯＨ溶液を、２時間還流する。該溶液を冷却し、ほとんど乾燥するまで蒸発させる。残渣を水に取り込み、ジエチルエーテルで３回抽出する。該ジエチルエーテル層を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。生成物を真空下で乾燥させて５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを得る：NMR (CDCl3) 3.0 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.75 (br s, 1 H), 6.5 (d, 1 h), 7.05 (dd, 1 H), 7.2 (s, 1H)。
【０１９３】
Ｂ. ５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題Ａの化合物である５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(１５.７５ｇ、７９.５４mmol)の２００mL  アセトニトリルおよび２００mL  ジクロロメタン溶液を、ＤＭＡＰ(０.９７１ｇ、７.９５mmol)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(１９.１４ｇ、８７.４９mmol)で処理する。該溶液をＲＴで１６時間撹拌する。該混合物を３００mL  ジクロロメタンで希釈し、２回１Ｎ水性ＨＣｌおよび１回塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１９４】
Ｃ. ２,３−ジヒドロ−インドール−１,５−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題Ｂの化合物である５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５.８６ｇ、５３.２２mmol)の５００mL  ＴＨＦ溶液を−７３℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、５３.２２mL、８５.１５mmol)で処理する。１５分、−７３℃の後、乾燥ＣＯ２で溶液を４０分通気する。反応を−７３℃で１時間維持し、０℃で１時間暖め、次いでＲＴで１時間暖める。該混合物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。該ジエチルエーテル層を合わせ、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２,３−ジヒドロ−インドール−１,５−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得る：NMR (DMSO-d6) 1.51 (s, 9H), 3.10 (t, 2H, J = 8.75), 3.69 (t, 2H, J = 8.80), 7.73-7.79 (m, 3 H), 12.62 (br s, 1 H)。
【０１９５】
Ｄ. ５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題Ｃの化合物である２,３−ジヒドロ−インドール−１,５−二カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.６３ｇ、１０mmol)の４０mLのジクロロメタンおよび５mLのＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル(１.１３mL、１３.０mmol)で処理する。該混合物を、３０分撹拌し、次いでＮＭＭ(２.２０mL、２０.０mmol)およびデカヒドロキノリン(１.８１ｇ、１３.０mmol)を連続して添加する。反応物をＲＴに暖め、１６時間撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤；１／３−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る：NMR (DMSO-d6) 1.00-1.71 (m, 21H), 2.07 (br d, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H)。
【０１９６】
Ｅ. (２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
標題Ｄの化合物である５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１０ｇ、２.８６mmol)を３０mLのジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ(ｇ)で溶液を１０分通気する。該フラスコに栓をし、該反応物をＲＴで１６時間撹拌する。有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンをオフホワイト色固体として得る：NMR (CDCl3) 1.05-1.41 (m, 5H), 1.62-1.74 (m, 7H), 2.25-2.27 (m, 1H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.36-3.61 (m, 5H), 3.89 (br s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.08 7.26 (m, 2H); API-MS 285 [M+H]+。
【０１９７】
Ｆ. (４−フルオロ−フェニル)−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−メタノン
平行反応合成条件下、ＮＭＭ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、９８μＬ、０.１９５mmol)の溶液および４−フルオロベンゾイルクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１９５μＬ、０.１９５mmol)の溶液を、標題Ｅの化合物である(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(ＤＭＦ中０.２３Ｍ、５６５μＬ、０.１３mmol)の溶液を含むバイアルに等しく入れた。該バイアルをＲＴで１６時間撹拌した。水性水酸化リチウム(１.５Ｎ、１００μＬ、０.１５mmol)の溶液をバイアルに入れ、該バイアルを２０分撹拌した。反応混合物を５００μＬ  ＤＭＦで希釈し、５０μＬ  ＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣで精製して(４−フルオロ−フェニル)−｛５−[(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル]−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−メタノンを得る：API-MS 408 [M+H]+。
【０１９８】
実施例３３
下記の化合物を実施例３２に準じて、実施例３２の標題Ｅの化合物をカルボン酸の活性化誘導体、スルホニルクロライド、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより、製造する。
【表２７】
2006517199.tif 000064
【表２８】
2006517199.tif 000065
【０１９９】
実施例３４
Ｎ−｛３−[５−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−フェニル｝−ベンズアミド
【化３６】
2006517199.tif 000066
Ａ. [５−(３−ニトロフェニル)−フラン−２−イル]−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
デカヒドロキノリン(２.３９ｇ、１７.１５mmol)、５−(３−ニトロフェニル)−２−フロ酸(４.０ｇ、１７.１５mmol)、ＥＤＣＩ(３.２９ｇ、１７.１５mmol)およびＨＯＡｔ  (２.３３ｇ、１７.１５mmol)のＤＭＦ(４０mL)中の混合物を６０℃で一晩撹拌する。該混合物を次いでＥｔＯＡｃと水に分配する。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物(２０：８０)を使用したシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、[５−(３−ニトロフェニル)−フラン−２−イル]−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを得る。
【０２００】
Ｂ. [５−(３−アミノフェニル)−フラン−２−イル]−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
標題Ａの化合物である[５−(３−ニトロフェニル)−フラン−２−イル]−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(１.３ｇ、３.６７mmol)の溶液を、１３０mgの１０％Ｐｄ／Ｃと、３０mLのＥｔＯＡｃ中、４０psiの水素下、ＲＴで一晩撹拌する。該混合物を次いで濾過し、濃縮して[５−(３−アミノフェニル)−フラン−２−イル]−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノンを白色泡状物として得る。
【０２０１】
Ｃ. Ｎ−｛３−[５−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−フェニル｝−ベンズアミド
ベンゾイルクロライド(１０４mg、０.７４mmol)を、標題Ｂの化合物である[５−(３−アミノフェニル)−フラン−２−イル]−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン(２００mg、０.６１mmol)およびトリエチルアミン(１２５mg、１.２３mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液にＲＴで添加する。反応物を一晩撹拌し、濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物(２５／７５)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、Ｎ−｛３−[５−((４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フラン−２−イル]−フェニル｝−ベンズアミドを白色泡状物として得る：m.p. 62-64℃; API-MS 429.5 [M+1]+, 427.8 [M-1]-。
【０２０２】
実施例３５
下記の化合物を実施例３４に準じて製造する。
【表２９】
2006517199.tif 000067
【０２０３】
実施例３６
(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
【化３７】
2006517199.tif 000068
標題化合物を、先の実施例に記載の方法にしたがい製造する：m.p. 98-100℃; API-MS 296 [M+1]+。
【０２０４】
実施例３７
(３−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
【化３８】
2006517199.tif 000069
標題化合物を、先の実施例に記載の方法にしたがい製造する：API-MS 296 [M+1]+。
【０２０５】
実施例３８
(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−(４ａＳ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
【化３９】
2006517199.tif 000070
標題化合物を、先の実施例に記載の方法にしたがい製造する：m.p. 87-90℃; API-MS 311 [M+1]+。
【０２０６】
実施例３９
(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−(４ａＲ＊,８ａＲ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル−メタノン
【化４０】
2006517199.tif 000071
標題化合物を、先の実施例に記載の方法にしたがい製造する：API-MS 311 [M+1]+。
【０２０７】
実施例４０
下記の化合物を実施例９に準じて、３−ニトロベンゾイルクロライドおよびデカヒドロキノリンから出発して、中間体３−アミノ−ベンズアミド誘導体を、実施例９の標題Ｂの化合物に準じてカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメート、イソシアネートまたはチオイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより、製造する。
【表３０】
2006517199.tif 000072
【０２０８】
実施例４１
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｓ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
【化４１】
2006517199.tif 000073
Ａ. (４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−２,６−ジオンエチレングリコールケタール
(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−キノリン−２,６−ジオンエチレングリコールケタールを、Kozikowski et al., J. Org. Chem., Vol. 56, p. 4636 (1991)およびLanglois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., Vol. 130, p. 655 (1993)に記載の方法にしたがい製造できる。
【０２０９】
Ｂ. (４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタール
２.８９ｇ(７２mmol)のＬｉＡｌＨ４の５０mLのＴＨＦ中の懸濁液に、２.５ｇ(１２mmol)の標題Ａの化合物である(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−２,６−ジオンエチレングリコールケタールをゆっくり添加する。該混合物を２時間還流し、ＲＴに冷却後、５mLの水性飽和炭酸ナトリウム(Ｎａ２ＣＯ３)を注意深く添加する。得られた固体を濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄する。該濾液を蒸発させて(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタールを油状物として得る； NMR (CDCl3) 3.94 (s, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.65 (td, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.83-1.24 (m, 11H), 1.15-1.00 (m, 1H)。
【０２１０】
Ｃ. (４ａＳ＊,８ａＳ＊)−１−(４−ニトロ−ベンゾイル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタール
４.０ｇ(２０mmol)の標題Ｂの化合物である(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタールおよび２.２ｇ(２２mmol)のトリエチルアミンの５０mLのジクロロメタン溶液に、４.０ｇ(２１mmol)の４−ニトロベンゾイルクロライドの５mL  ジクロロメタン溶液を滴下する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水を添加する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン(３：２)を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−１−(４−ニトロ−ベンゾイル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタールを得る。
【０２１１】
Ｄ. (４ａＳ＊,８ａＳ＊)−１−(４−アミノ−ベンゾイル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタール
６.０ｇ(１７mmol)の標題Ｃの化合物である(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−１−(４−ニトロ−ベンゾイル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタールの７５mLのＥｔＯＨ溶液を、０.６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで、５０psiで１８時間にわたり水素化する。該触媒をセライトを通した濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−１−(４−アミノ−ベンゾイル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタールを得る。
【０２１２】
Ｅ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドエチレングリコールケタール
２.７ｇ(８.５mmol)の標題Ｄの化合物である(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−１−(４−アミノ−ベンゾイル)−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−６−オンエチレングリコールケタールおよび１.０ｇ(１０mmol)のトリエチルアミンの４０mLのジクロロメタン溶液に、１.８ｇ(８.５mmol)の２,４−ジクロロベンゾイルクロライドの５mL  ジクロロメタン溶液を滴下する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水を添加する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：２)を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドエチレングリコールケタールを得る：m.p. 211-212°; NMR (CDCl3) 8.18 (s, broad, 1H), 7.73, d, J = 8.3, 1H), 7.62 (d, J = 8.3, 2H), 7.48 (d, J = 1.5, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.62-3.30 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.88-1.51 (m, 6H), 1.43 (t, 1H), 1.26 (m, 1H)。
【０２１３】
Ｆ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
０.７２ｇ(１.４７mmol)の標題Ｅの化合物である２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドエチレングリコールケタールの８mLのＴＦＡ／水(１：１)溶液を、３８℃で１８時間加熱する。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解する。該溶液を水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 228-229℃; NMR (CDCl3) 8.07 (s, broad, 1H), 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 7.68 (d, J = 8.3, 2H), 7.52-7.35 (m, 4H), 4.00 (td, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.69-2.41 (m, 4H), 2.27-2.02 (m, 2H), 1.90-1.51 (m, 5H), 1.38 (m, 1H)。
【０２１４】
Ｇ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｓ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
１００mg(０.２２mmol)の標題Ｆの化合物である２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドの１０mLのＴＨＦ溶液に、４３０mg(１１mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加する。該混合物を水で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去して２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｓ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 183-184℃; NMR (DMSO-d6) 7.77 (d, J = 2, 1H), 7.72 (d, J = 8.6, 2H), 7.63 (d, J = 8.3, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.35 (d, J = 8.6, 2H), 4.56 (d, J = 4.6, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.39-3.19 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.26 1.12 (m, 2H), 1.03-0.93 (m, 1H)。
【０２１５】
実施例４２
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｒ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
【化４２】
2006517199.tif 000074
２００mg(０.４２mmol)の実施例４１の標題Ｆの化合物である２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドの２mLのＴＨＦ溶液に、０.４５mLのＫ−selectride(ＴＨＦ中１Ｍ)を滴下する。該混合物を、９０分撹拌し、次いで水でクエンチする。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、残留固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｒ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 248-250℃; NMR (DMSO-d6) 10.67 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2, 1H), 7.72 (d, J = 8.6, 2H), 7.64 (d, J = 8.3, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.35 (d, J = 8.6, 2H), 4.41 (d, J = 3, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.79-1.39 (m, 7H), 123 1.05 (m, 2H)。
【０２１６】
実施例４３
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｓ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−６−メチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
【化４３】
2006517199.tif 000075
５００mg(１.１mmol)の実施例４１の標題Ｆの化合物である２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６−オキソ−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドの５mLのＴＨＦ溶液に、０℃で、２.２５mmolのメチルリチウム(ジエチルエーテル中１.４Ｍ)をゆっくり添加する。添加後、該混合物をＲＴで２時間撹拌する。水を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,６Ｓ＊,８ａＳ＊)−６−ヒドロキシ−６−メチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドを固体として得る：m.p. 233-234℃; NMR (DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2, 1H), 7.72 (d, J = 8.6, 2H), 7.64 (d, J = 8.3, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.36 (d, J = 8.6, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.35 3.16 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 6H), 1.42 (m, 1H), 1.31 1.04 (m, 3H), 1.18 (s, 3H)。
【０２１７】
実施例４４
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
【化４４】
2006517199.tif 000076
Ａ. １−(４,４−ジメチル−シクロヘキシ−１−エニル)−ピロリジン
９.３６ｇ(７４mmol)の４,４−ジメチルシクロヘキサノンの３００mL  トルエン溶液に、１２ｇ(１６９mmol)のピロリジン、続いて０.６ｇのｐ−トルエンスルホン酸を添加する。該混合物を５時間還流し、次いで溶媒を減圧下で除去して１−(４,４−ジメチル−シクロヘキシ−１−エニル)−ピロリジンを褐色油状物として得る。
【０２１８】
Ｂ. (４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−２−オン
標題Ａの化合物である１−(４,４−ジメチル−シクロヘキシ−１−エニル)−ピロリジンおよび１４ｇのアクリルアミドの３００mLのジオキサン溶液を１８時間還流する。水を添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残渣を溶離剤として１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付し、６,６−ジメチル−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび６,６−ジメチル−３,４,４ａ,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を得る。前記物質(７.０ｇ、３９mmol)の１５０mLの酢酸溶液に、２５ｇ(４００mmol)のナトリウムシアノボロハイドライドを添加し、該混合物をＲＴで１８時間撹拌する。飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加し、該混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−２−オンを得る：NMR (CDCl3) 6.80 (s, broad, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.57-1.14 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
【０２１９】
Ｃ. (４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−デカヒドロ−キノリン
８.６ｇ(２２８mmol)のＬｉＡｌＨ４の１５０mLのＴＨＦ溶液に、７.０ｇ(３８mmol)の標題Ｂの化合物である(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−２−オンの５０mLのＴＨＦ溶液を添加する。該混合物を４時間還流し、次いで注意深く飽和水性ＮａＯＨ溶液でクエンチする。該混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去して(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−デカヒドロ−キノリンを油状物として得る：NMR (CDCl3) 3.03 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.69-1.11 (m, 9H), 1.04-0.87 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
【０２２０】
Ｄ. [(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−(４−ニトロ−フェニル)−メタノン
２.５ｇ(１５mmol)の標題Ｃの化合物である(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−デカヒドロ−キノリンおよび１.７ｇ(１７mmol)のトリエチルアミンの５０mLのジクロロメタン溶液に、２.８ｇ(１５mmol)の４−ニトロベンゾイルクロライドの１０mLのジクロロメタン溶液を滴下する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水を添加する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ・ヘキサンから結晶化して[(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−(４−ニトロ−フェニル)−メタノンを得る：m.p. 124-125℃; NMR (CDCl3) 8.26 (d, J = 8.3, 2H), 7.55 (d, J = 8.7, 2H), 3.48 3.20 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.53-1.32 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 1.04 (t, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
【０２２１】
Ｅ. (４−アミノ−フェニル)−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノン
２.２ｇ(７mmol)の標題Ｄの化合物である[(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−イル]−(４−ニトロ−フェニル)−メタノンの３０mLのＥｔＯＨ溶液を、０.２２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで、５０psiで１８時間にわたり水素化する。該触媒をセライトを通した濾過により除去し、該溶媒を減圧下濃縮して(４−アミノ−フェニル)−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノンを濃厚な油状物として得る； NMR (CDCl3) 7.27 (d, J = 8.7, 2H), 6.64 (d, J = 8.3, 2H), 3.83 (s, broad, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.32 (dt, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 1.47-1.32 (m, 3H), 1.18 1.03 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
【０２２２】
Ｆ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
０.５ｇ(１.７mmol)の標題Ｅの化合物である(４−アミノ−フェニル)−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−キノリン−１−イル)−メタノンおよび０.２ｇ(２mmol)のトリエチルアミンの１０mLのジクロロメタン溶液に、０.３７ｇ(１.８mmol)の２,４−ジクロロベンゾイルクロライドの２mLのジクロロメタン溶液を滴下する。該混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次いで水を添加する。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−６,６−ジメチル−オクタヒドロ−１(２Ｈ)−キノリン−１−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミドを得る：m.p. 220-221℃; NMR (CDCl3) 8.22 (s, broad, 1H), 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 7.60 (d, J = 8.3, 2H), 7.48 (d, J = 2, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.32 (dt, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 4H), 1.50 1.29 (m, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.02 (t, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
【０２２３】
実施例４５
２,４−ジクロロ−Ｎ−[４−((４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン−４−カルボニル)−フェニル]−ベンズアミド
【化４５】
2006517199.tif 000077
表題化合物を、先の実施例に準じて、(４ａＳ＊,８ａＳ＊)−オクタヒドロ−１,４−ベンゾオキサジン(Bettoni et al., Tetrahedron, Vol. 36, p. 409 (1980)により記載の方法にしたがい製造)および４−ニトロベンゾイルクロライドから出発して製造する：m.p. 227 230℃; NMR (DMSO-d6) 10.74 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.3, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.45 (d, J = 8.3, 2H), 3.84-3.68 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 2H), 2.33 (d, broad, J = 13, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.48-1.15 (m, 4H)。
【０２２４】
実施例４６
下記の化合物を実施例９に準じて、４−ニトロベンゾイルクロライドおよびトランスまたはシスデカヒドロイソキノリンのいずれかから出発して、中間体４−アミノベンズアミド誘導体をカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより、製造する。
【表３１】
2006517199.tif 000078
【０２２５】
実施例４７
下記の化合物を実施例９に準じて、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロライドおよびトランスまたはシスデカヒドロイソキノリンから出発して、中間体４−アミノ−２−クロロベンズアミド誘導体をカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより、製造する。
【表３２】
2006517199.tif 000079
【表３３】
2006517199.tif 000080
【表３４】
2006517199.tif 000081
【表３５】
2006517199.tif 000082
【表３６】
2006517199.tif 000083
【０２２６】
実施例４８
下記の化合物を実施例９に準じて、２−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロライドおよびトランスまたはシスデカヒドロイソキノリンのいずれかから出発して、中間体４−アミノ−２−メトキシベンズアミド誘導体をカルボン酸の活性化誘導体、クロロホルメートまたはイソシアネートのような適当なＮ−誘導化剤で処理することにより、製造する。
【表３７】
2006517199.tif 000084
【表３８】
2006517199.tif 000085
【表３９】
2006517199.tif 000086
【表４０】
2006517199.tif 000087
【０２２７】
実施例４９
下記の化合物を実施例１７に準じて製造する。
【表４１】
2006517199.tif 000088
【０２２８】
実施例５０
下記の化合物を実施例１７に準じて製造する。
【表４２】
2006517199.tif 000089
【０２２９】
実施例５１
５−((４ａＳ,８ａＲ)−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2006517199.tif 000090
表題化合物を、実施例３２に準じて製造する：API-MS 385 [M+1]+。
【０２３０】
実施例５２
５−((４ａＲ,８ａＲ)−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボニル)−２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2006517199.tif 000091
表題化合物を、実施例３２に準じて製造する：API-MS 385 [M+1]+。
【０２３１】
実施例５３
２,４−ジクロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシル−１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミド
【化４８】
2006517199.tif 000092
Ａ. ４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−メチル安息香酸(１６.０ｇ、７４.４mmol)、１mL  濃Ｈ２ＳＯ４および１００mL  ＭｅＯＨを５時間加熱乾留する。該反応物をＲＴに冷却し、該溶媒をロータリーエバポレーションにより除去する。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、水、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、水および塩水で連続的に洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)による精製により、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステルを無色油状物として得る：NMR (CDCl3) 2.58 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 8.3)。
【０２３２】
Ｂ. ４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
標題Ａの化合物である４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルエステル(１.１４ｇ、１５.０mmol)の２０mL  四塩化炭素溶液を、連続的にＮ−ブロモスクシンイミド(１.０６ｇ、１８.０mmol)および過酸化ベンゾイル(１００mg)で連続的に処理する。該反応物を４.５時間加熱乾留し、次いでＲＴに冷却し、水とＥｔＯＡｃに分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)による精製により、４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る：NMR (CDCl3) 3.94 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H, J = 8.7, 1.9), 7.63 (d, 1H, J = 1.9), 7.85 (d, 1H, J = 8.7)。
【０２３３】
Ｃ. ５−ブロモ−２−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
標題Ｂの化合物である４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル(７００mg、２.２７mmol)の２０mL  ＤＭＦ溶液を、シクロヘキシルアミン(０.３１mL、２.７２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.７９mL、４.５４mmol)で連続的に処理する。該反応物を５０℃で４時間加熱し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を飽和水性リチウムクロライドおよび塩水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)による精製により、５−ブロモ−２−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを黄色固体として得る：NMR (CDCl3) 1.14-1.19 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 4H), 1.71-1.75 (br d, 1H, J = 12.8), 1.85-1.88 (m, 4H), 4.22-4.25 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 7.65 (dd, 3H, J = 34.6, 7.4)。
【０２３４】
Ｄ. ５−アミノ−２−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
フラスコに標題Ｃの化合物である５−ブロモ−２−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(３５０mg、１.１９５mmol)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(０)(２７mg、０.０２９９mmol)および(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(５６mg、０.０８９６mmol)を入れ、次いで窒素でパージする。この中身を１０mLのトルエンに溶解し、ベンゾフェノンイミン(０.２４mL、１.４３mmol)およびナトリウムｔ−ブトキシド(１３９mg、１.４３mmol)を添加する。反応混合物を脱気し、次いで１００℃で２時間加熱する。トルエンをロータリーエバポレーションにより除去し、残渣を１０mLのＴＨＦに溶解する。該溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ(５mL、５.００mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌する。該反応物を１Ｎ水性ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ)による精製により、５−アミノ−２−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを黄色固体として得る：NMR (CDCl3) 1.22-1.26 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.71 (br d, 1H, J = 13.6), 1.83-1.85 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.16 4.23 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 8.3)。
【０２３５】
Ｅ. ２,４−ジクロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシル−１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミド
平行反応合成条件下、ＮＭＭ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１２６μＬ、０.２５２mmol)および２,４−ジクロロベンゾイルクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２２μＬ、０.２２０mmol)の溶液を、標題Ｄの化合物である５−アミノ−２−シクロヘキシル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(３：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ中０.３８７Ｍ、４００μＬ、０.１４８mmol)を含むバイアルに連続的に入れる。該バイアルをＲＴで１６時間振盪する。反応混合物を５０μＬのＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣで精製して２,４−ジクロロ−Ｎ−(２−シクロヘキシル−１−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミドを得る：API-MS 403 [M+1]+。
【０２３６】
実施例５４
下記の化合物を実施例５３に準じて製造する。
【表４３】
2006517199.tif 000093
【０２３７】
実施例５５
Ｎ−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル)−２,４−ジクロロ−ベンズアミド
【化４９】
2006517199.tif 000094
Ａ. ６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ブロモ−インダン−１−オン(４.２２ｇ、２０mmol)の５０mLのＴＦＡ溶液をトリメチルシリルアジド(４mL、３０mmol)でＲＴで処理する。７日後、該反応を氷でクエンチし、次いで撹拌しながら水で希釈する。沈殿した固体を真空濾過により回収して、６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをシリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−３／２→ＥｔＯＡｃ)により単離する。
【０２３８】
Ｂ. ２−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
標題Ａの化合物である６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(５７０mg、２.５２mmol)および臭化ベンジル(３９０μＬ、３.２８mmol)の１０mLのＤＭＦ溶液に水素化ナトリウム(１３１mg、３.２８mmol)を添加し、反応物をＲＴで３時間撹拌する。反応を１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチし、該生成物をＥｔＯＡｃに取り込む。有機溶液を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１／４)により、２−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る。
【０２３９】
Ｃ. ６−アミノ−２−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
フラスコに標題Ｂの化合物である２−ベンジル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(７４０ｍｇ、２.３mmol)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(０)(５mg、０.００５９mmol)および(Ｒ)−(＋)−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(１１mg、０.０１７３mmol)を入れ、次いで窒素でパージする。この中身を１５mLのトルエンに溶解し、ベンゾフェノンイミン(０.２４mL、１.４３mmol)およびナトリウムｔ−ブトキシド(３０９mg、３.２２mmol)を添加する。反応混合物を脱気し、次いで９０℃で３時間加熱する。トルエンをロータリーエバポレーションにより除去し、残渣を１５mLのＴＨＦ／水−４／１に溶解する。該溶液を１Ｎ水性ＨＣｌ(１０mL、１０mmol)で処理し、ＲＴで１時間撹拌する。該反応を１Ｎ水性ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃと水に分配する。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−３／２)による精製により、６−アミノ−２−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを明灰色固体として得る：NMR (CDCl3) 1.22-1.26 (m, 1H), 1.41-1.51 (m, 4H), 1.71 (br d, 1H, J = 13.6), 1.83-1.85 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.16-4.23 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J = 8.3)。
【０２４０】
Ｄ. Ｎ−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル)−２,４−ジクロロ−ベンズアミド
平行反応合成条件下、ＮＭＭ(ＴＨＦ中２.０Ｍ、１２６μＬ、０.２５２mmol)および２,４−ジクロロベンゾイルクロライド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２２μＬ、０.２２０mmol)を、標題Ｃの化合物である６−アミノ−２−ベンジル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(３：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ中０.３８７Ｍ、４００μＬ、０.１４８mmol)を含むバイアルに連続的に入れる。該バイアルをＲＴで１６時間で振盪する。反応混合物を５０μＬのＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣで精製してＮ−(２−ベンジル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル)−２,４−ジクロロ−ベンズアミドを得る：API-MS 425 [M+1]+。
【０２４１】
実施例５６
下記の化合物を実施例５５に準じて製造する。
【表４４】
2006517199.tif 000095
【表４５】
2006517199.tif 000096
【０２４２】
実施例５７
シクロヘキシルメチル−７−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン
【化５０】
2006517199.tif 000097
Ａ. ７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン
６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン(５.２８ｇ、３０mmol)の５０mLのＴＦＡ溶液を、トリメチルシリルアジド(５.２mL、３９mmol)でＲＴで処理する。７日後、該反応を氷でクエンチし、次いで撹拌しながら水で希釈する。生成物をＥｔＯＡｃに取り込み、有機溶液を水性飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２／３→ＥｔＯＡｃ)で精製して、７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オンを得る：API-MS 192 [M+1]+。
【０２４３】
Ｂ. ２−シクロヘキシルメチル−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン
標題Ａの化合物である７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン(１.６ｇ、８.３８mmol)およびシクロヘキシルメチルブロミド(１.８mL、１２.５７mmol)の２０mLのＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム(４７０mg、１１.７３mmol)、続いてヨウ化テトラエチルアンモニウム(８６１mg、３.３５mmol)を添加し、反応物をＲＴで４８時間撹拌する。反応を１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチし、該生成物をＥｔＯＡｃに取り込む。有機溶液を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカでのクロマトグラフィー(溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１／４)により、２−シクロヘキシル−メチル−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オンを得る：API-MS 288 [M+1]+。
【０２４４】
Ｃ. ２−シクロヘキシルメチル−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン
標題Ｂの化合物である２−シクロヘキシル−メチル−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン(２.３ｇ、８.０１mmol)、２０mLの酢酸および２０mLの水性４８％臭化水素酸の混合物を１１０℃で２４時間加熱する。該反応をＲＴに冷却し、水(４０mL)で希釈し、沈殿した生成物を真空濾過により回収して水で洗浄し、乾燥させて２−シクロヘキシルメチル−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オンを得る：API-MS 274 [M+1]+。
【０２４５】
Ｄ. シクロヘキシルメチル−７−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン
平行反応合成条件下、２−フルオロ臭化ベンジル(ＴＨＦ中１.０Ｍ、２２２μＬ、０.２２０mmol)の溶液を、標題Ｃの化合物である２−シクロヘキシルメチル−７−ヒドロキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オン(３：１  ＴＨＦ／ＤＭＦ中０.３８７Ｍ、４００μＬ、０.１４８mmol)を含むバイアルに入れ、続いて炭酸セシウム(９６mg、０.２９６mmol)を添加する。該バイアルをＲＴで１６時間振盪し、固体を濾過により除去する。該濾液を５０μＬのＴＦＡで酸性とし、ＨＰＬＣで精製してシクロヘキシルメチル−７−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)−２,３,４,５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−１−オンを得る：API-MS 382 [M+1]+。
【０２４６】
実施例５８
下記の化合物を実施例５７に準じて、実施例５７の標題Ｃの化合物を適当なアルキル化剤で処理することにより、製造する。
【表４６】
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【国際調査報告】
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