(57)【要約】滅菌用の放射線によって引き起こされる劣化に対するフィルムの抵抗性がもたらされる。このフィルムは、滅菌パウチ内で不活性ガスおよび反応物質捕捉剤（図中の6および8）の両方を使用し、滅菌中のポリマー（図中の2）における遊離ラジカルの生成を低減させる段階によって作成される。この反応物質捕捉剤は、滅菌後に反応する酸吸収剤であってもよい。このフィルムは、保存期間中もその物理的・機械的特性を保持しており、薬剤、食品、半導体、および医用製品を梱包するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む方法：
細菌および不活性ガスに対して不透過性である容器に、ポリマー部品と、不活性ガスと、反応物質捕捉剤とを密封する工程；
ポリマー部品と容器とを放射線で照射する工程；および
容器内の反応物質捕捉剤が照射中に形成される反応物質と接触可能なように、容器を保存する工程。
【請求項２】
ポリマー部品が、オレフィン、ポリオレフィン、ビニルポリマー、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ハロゲン化ポリマー、ポリシロキサン、イオン性ポリマー、ポリウレタン、アクリル、セルロース、タンニン、ポリサッカライド、およびデンプンから選択される物質を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
ポリマー部品が、PE、PP、EMA、EVA、およびEAAから選択されるオレフィン、ならびにPTFE、PCTFE、PVDF、およびPVCから選択されるハロゲン化ポリマーであり、
反応物質捕捉剤が、酸化アルミニウム、酸化ナトリウム、二酸化珪素、および酸化第二鉄から選択され、
不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノン、およびクリプトンから選択され、かつ
反応物質捕捉剤が酸吸収剤を含み、ポリマー部品の物性が30日間にわたって±25%の範囲に安定化される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
放射線が、γ線照射、X線照射、紫外線（UV）照射、および電子ビーム照射から選択され、保存が3日間以上にわたる、請求項1記載の方法。
【請求項５】
人工的に創出された放射線が、滅菌を目的とした約25〜約35 kGyの範囲の量のγ線、X線、紫外線、および電子ビーム線から選択され、保存が7日間以上にわたり、かつ
反応物質が、HCl、HF、HBr、およびHIから選択され、保存が30日間以上にわたる、請求項1記載の方法。
【請求項６】
容器を、照射後1週間以上保存する、請求項1記載の方法。
【請求項７】
以下を含む、梱包済みの滅菌ポリマー部品：
ポリマー部品；
不活性ガス；
反応物質捕捉剤；
細菌および不活性ガスに対して不透過性であり、ポリマー部品と不活性ガスと反応物質捕捉剤とを保持する容器。
【請求項８】
ポリマー部品が、オレフィン、ポリオレフィン、ビニルポリマー、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ハロゲン化ポリマー、ポリシロキサン、イオン性ポリマー、ポリウレタン、アクリル、セルロース、タンニン、ポリサッカライド、およびデンプンから選択される物質を含む、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【請求項９】
ポリマー部品が、PE、PP、EMA、EVA、およびEAAから選択されるオレフィン、ならびにPTFE、PCTFE、PVDF、およびPVCから選択されるハロゲン化ポリマーであり、
反応物質捕捉剤が、酸化アルミニウム、酸化ナトリウム、二酸化珪素、および酸化第二鉄から選択され、かつ
不活性ガスが、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノン、およびクリプトンから選択される、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【請求項１０】
部品が、複数の異なったポリマーを含む、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【請求項１１】
部品が接着剤を含む、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【請求項１２】
反応物質捕捉剤が、ポリマー部品に付着された1つ以上の包みに入っている、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【請求項１３】
反応物質捕捉剤がポリマー部品に埋め込まれている、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【請求項１４】
ポリマー部品が、主部品と、反応物質捕捉剤が埋め込まれたより小型の副部品とを備える、請求項7記載の梱包済みの滅菌ポリマー部品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、梱包の分野に関するものであり、より詳細には、滅菌を目的とした照射によって生じる梱包材の損傷を低減させる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ポリマー素子および梱包フィルムの照射が行われる環境条件は、ポリマーの特性に著しく影響を及ぼす可能性がある。ポリマーのこうした照射は、医薬業界で一般に行われているように滅菌目的で実施されることも、架橋等のようにポリマーを構造的に変化させるために実施することもある。照射中に酸素または空気が存在すると、遊離ラジカルが生成することがあり、放射線は、また、結合を破断して、ポリマーの構成成分から新たな反応性の種、たとえばHF、HCl、F-、Cl-を生成することもある。こうしたラジカルの影響は、照射対象ポリマーの性質、添加剤の有無、および他のパラメータ、たとえば温度、合計線量、線量率、反応性の種との接触期間に左右される。反応性の種という用語は、遊離ラジカルと、照射の影響で形成された他の反応性の種との両方を示すべく使用する。こうした反応性の種は、鎖の切断反応をもたらす可能性があり、この場合、長い主鎖と側鎖の両方が切断され、ポリマーの分子量が減るとともに、ポリマーの構造特性にも変化が生じる。製品を使用するという観点からすると、所望の機械特性が失われることが、ポリマーの照射によって影響をうけるもっとも重要な特性の一つということになる。梱包や遮断フィルムに使用されているクロロフルオロポリマー、たとえばPCTFEの場合には、副成物、たとえば低レベルのHF、HCl、および場合によっては他の有機クロロフルオロカーボンが放出されると、これらは梱包された製品自体だけでなく梱包用の部品とも反応して、それらの遮断および構造特性にも悪影響を及ぼすので、その点でも問題である。
【０００３】
酸化を防止するため、通常、製造業者は、従来であれば一般的に行われていた大気条件下での部品の梱包を行わないようになっている。そのかわりに、部品を箔で梱包する、部品を真空に引く、または、照射滅菌前に窒素/アルゴンで置換することが行われている。こうした処理によって、酸素の大半が除去され、保存期間中にポリマーの酸化が低減する。しかし、いずれの手段も、ポリマーに及ぼす照射の影響によって形成される反応性の種の問題を解決するものではない。こうした種は、何年にもわたって存在しつづけ、保存期間中に、ポリマーおよびその成分、ならびに梱包された製品と反応する。本発明では、照射中に形成される反応性の種を捕捉して、照射後の保存期間中に比較的不活性な保存条件を提供することによって、酸化および劣化性の反応を低減させるプロセスについて記載する。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
照射ポリマー部品およびその製造方法について開示および記載する。ポリマーを含む部品を、きっちり密封した容器に入れる。この容器には、照射の間に生成する反応性の種に対する捕捉剤として作用する化合物も入れる。容器から酸素を（たとえば真空によって）除去し、および／または、容器を不活性ガス流で置換する。容器に入った部品を、十分な線量の放射線で照射して、滅菌または他の任意所望のプロセス、たとえば部品の架橋を行い、部品の入った容器の内側を滅菌する。真空および／または不活性ガスにより、部品の酸化が低減し、捕捉剤により、ポリマーとの反応が低減し、部品の保存期間が延長する。本発明では、放射線を用いた滅菌に関して詳述するが、本発明は、放射線を他の用途、たとえばポリマーの架橋に使用する際に実施して、その利点を利用することもできる。また、本発明の記載では、HFおよびHClのような反応性の種に対して捕捉剤を使用する場合に言及しているものの、本発明は、照射の間に形成される他の反応性の種に対する捕捉剤を使用することによって実施することもできる。放射線がポリマーに及ぼす影響の分野に通暁している者であれば、各人の利用用途で形成される反応性の種を特定し、本発明を、適当な捕捉剤を用いて実施することができるはずである。
【０００５】
本発明の滅菌梱包部品は、ポリマーを含む任意の部品材料とすることができる。部品を製造する際に使用するポリマー材料の例については、本明細書に記載してある。部品は、それ自体、梱包材、たとえば、滅菌要件の厳しい薬物封入用梱包用品の部品である場合もある。こうした部品は、不活性ガスが充填され、捕捉剤物質が入った密封されたポリマー製の袋または外部梱包材に、封入することができる。また、この袋は、同様に密封され、不活性ガスの充填された第二の袋または容器に封入することができる。不活性ガスが充填され、場合によっては捕捉剤物質が入った別の袋または外部容器を、さらに使用することもできる。
【０００６】
本発明の一局面は、フッ化水素および／または塩化水素の捕捉剤も封入されている密封容器内で、放射線によって滅菌された、ポリマー材料製の部品に関するものである。
【０００７】
本発明の別の局面は、捕捉剤物質の存在によって実現された不活性な保存環境によって、ポリマー材料が経時劣化を受けにくいということに関するものである。
【０００８】
本発明のさらに別の局面は、フッ化水素および／または塩化水素の捕捉剤が入っており、真空の利用および／または不活性ガスの注入によって酸素分を枯渇させた密封容器内において、ポリマー材料を照射する方法に関するものである。
【０００９】
本発明のこれらの、そして他の目的、利点、特徴については、当業者であれば、以下でさらに詳述する滅菌部品およびその製造方法の詳細を読むことによって明らかとなるはずである。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の滅菌梱包部品およびその製造方法についてさらに説明する前に、本発明は、本明細書に記載した特定の部品または方法に限定されるものではないことを理解されたい。というのも、こうした態様は、当然のこととして各種の改変が可能であるからである。また、本明細書で使用する用語類は、特定の態様を描写する目的のみにおいて使用したものであって、こうした用語類によって何かを限定する意図はない。というのも、本発明の範囲は、付随する特許請求の範囲のみによって限定されるものであるからである。
【００１１】
ある範囲の値について記載する場合には、文脈から明らかにそうでないと読みとれる場合以外は、その範囲の上限と下限の間に存在する、下限の単位の10分の1の各値も具体的に開示されているものと理解されたい。また、任意の記載した値または記載した値の間に介在する値、またはその記載された範囲内の任意の他の値または介在する値の間のより狭い各範囲は、本発明に含まれるものであると理解されたい。これらのより狭い範囲の上限と下限は、それぞれ独立に、この範囲に含まれていても、含まれていなくてもよく、この狭い範囲内の、上限または下限がこの狭い範囲に含まれることも含まれないこともある各範囲も、本発明の範囲内である。記載した範囲が上限および下限の一方または両方を含む場合には、範囲内に含まれるこれらの上限および下限の一方または両方を含まない範囲も、本発明の範囲に含まれる。
【００１２】
特記しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語は、いずれも、本発明の属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有するものである。本発明を実施または試験する場合には、本発明に記載した方法および材料に類似または相当する各種の方法および材料が使用可能ではあるものの、好適な方法および材料は、以下に説明するとおりである。本明細書で言及した刊行物は、いずれも、方法および／または材料を開示および記載しているものとして、参照により本明細書に組み入れられるものである。
【００１３】
なお、本明細書および付随する請求の範囲で使用する場合には、単数形の冠詞である「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈から明らかにそうでないとわかる場合以外は、複数の場合も包含するものである。したがって、たとえば「ポリマー部品（a polymeric component）」に言及した場合には、複数のポリマー部品の場合も含むものであり、「ポリマー（the polymer）」に言及した場合には、1つ以上のポリマーおよび等価物として当業者に公知であるようなものに言及する場合も含むものである。
【００１４】
本明細書に記載した刊行物は、本出願の出願日より前の開示内容に関してのみ引用したものである。本発明のいかなる開示内容も、本発明が、先行する発明照らして、こうした刊行物に先んじる資格がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。また、公表日として記載した日付が、実際に公表された日付と異なる可能性もあるが、それらについては、別途確認を行う必要があるかもしれない。
【００１５】
発明全般
薬剤、食品、半導体、医用装置をはじめとする数多くの各種産業で、ポリマー材料から各種の部品が製造されており、これらの材料は、患者に使用する時点では、滅菌状態とする必要がある。たとえば、薬剤産業では、ポリマー材料を使用して、液剤、粉剤、錠剤形態をはじめとする任意の剤形の薬剤に用いる容器が製造されることが多い。任意の種類の食品が容器に収容される可能性があり、また、コンピュータおよび関連電子素子の製造に使用される半導体部品は、密封滅菌容器に封入されることが多い。医用装置、たとえばインプラント、カテーテルなどは、それ自体、ポリマー材料から構成することができ、このポリマーは、ポリマー製の従部品（subcomponent）、たとえば積層体（laminate）から構成することができる。これらのいずれのケースでも、ポリマー部品を使用する前に滅菌しておく必要がある場合がある。滅菌プロセスは、いくつかの異なる方法で実施できるが、γ線のような何らかの人工放射線を照射することによって行うことが多く、この場合、微生物を生存不能とする、たとえば細菌を死滅させるのに十分な時間および線量を照射を行う。
【００１６】
ポリマー部品の製造後、照射による滅菌を、反応物質による悪影響、たとえば酸化がなるべく生じにくい周囲雰囲気下で実施することができる。たとえば、ポリマー部品の照射を、減圧外気環境および／または不活性ガスで置換してなるべく多くの酸素を除去した環境で行うことができる。しかし、たとえ実質的にすべての酸素を除去したとしても、放射線によって、さらに別の反応物質、たとえば酸が形成される可能性があり、こうした反応物質は、時間の経過とともにポリマー材料と反応する。生成した反応物質は、材料の特性に悪影響を及ぼす場合があり、たとえば、ポリマー部品またはその従部品の構造的一体性に悪影響を及ぼす場合がある。こうした事態は、滅菌したポリマー部品を、使用まで、比較的長期間にわたって保存せねばならない場合には、特に望ましからざる事態である。本発明は、滅菌プロセスの間に形成された反応物質の悪影響を実質的に軽減するよう努めるものである。
【００１７】
ポリマー材料は、滅菌に備えて、減圧雰囲気環境に載置、および／または不活性ガスで包囲することができる。滅菌は、ポリマー材料にγ線を照射するなどの通常の方法によって実施することができる。しかし、本発明では、ポリマー材料は、密封された容器の内部で照射することが好ましい。容器は、放射線に対しては透過性であるものの、外部由来の酸素および細菌ならびに容器内の不活性ガス、そしてポリマー部品を再汚染する可能性のある物質に対しては不透過性の材料を含むものとすることが好ましい。本発明では、周囲を囲んでいる密封容器に、反応物質捕捉剤も含まれており、この反応物質捕捉剤は、ポリマー部品の表面に存在させることもできる。反応物質捕捉剤は、任意の種類の吸収性物質、たとえば酸化アルミニウム、酸化ナトリウム、二酸化珪素、酸化第二鉄とすることができる。こうした反応物質捕捉剤の具体例および反応物質捕捉剤として作用しうる市販の物質については、本発明に開示してある。酸または塩基等の化合物の保護状態のポリマーとの反応性を低減させる他の物質は、本開示内容を読んでいる当業者には周知および／または追って開発可能である。
【００１８】
本発明は、ポリマー材料を滅菌して保存する方法と、この方法にしたがって得た梱包滅菌ポリマー材料の双方を含むものである。この方法の工程には、ポリマー部品を、不活性ガスと反応物質捕捉剤とが入った容器内部に封入する工程も含まれる。次に、ポリマー部品の入った容器を、十分な線量の放射線、たとえばγ線で照射して、容器内部の細菌等の微生物を生存不能とする。その結果、容器内の部品は、比較的長期にわたって保存可能となり、保存の間には、反応物質捕捉剤が、放射線によってポリマー部品の表面に形成された反応物質、またはポリマー部品のバルクから拡散された反応物質と接触する。
【００１９】
このように、本発明で製造されるのは、梱包され、滅菌されたポリマー部品である。梱包された部品としては、好ましくは不活性ガスに周囲を囲まれて、表面上に反応物質捕捉剤が存在するポリマー部品を挙げることができる。ポリマー部品、不活性ガス、および反応物質捕捉剤は、いずれも、容器内に密封されており、この容器は、細菌および不活性ガスに対して不透過性である。
【００２０】
反応物質捕捉剤は、いずれかの時点で反応物質と接触して、反応物質の反応性を低減させる必要があり、この過程は、数多くの異なった方法で実施可能である。たとえば、反応物質捕捉剤をガス不透過性の壁部を備えた梱包材内部に載置することができ、たとえば、Tyvek(商標)材料を使用して、滅菌対象部品を内部に載置する容器を形成することができる。反応物質捕捉剤は、ポリマー部品の表面上に載置することも、ポリマー部品に埋め込むことも、梱包材の表面内部または表面上に含有させることもできる。また、滅菌対象ポリマー部品の表面を化学的に処理して、反応物質捕捉剤が付着するようにすることもできる。これらの方法の任意のもの、またはすべてを、単独または組み合わせて、各種の反応物質捕捉剤の各種の組合せとともに使用することができる。
【００２１】
反応物質捕捉剤は、酸化防止剤または酸素吸収剤とすることができ、Freshpax(商標)（Multisorb Technologies（ニューヨーク州）製）；三菱Ageless(商標)酸素吸収剤（カナダ、オンタリオにて製造）を挙げることができる。フッ化水素吸収剤としては、活性化アルミナ、たとえば、A-202HF(商標)（UOP（イリノイ州デスプレーンズ）製）；DD-450(商標)（Alcoa World Chemicals製）；HF-200(商標)（Alcoa World Chemicals製）；Florocel(商標)、活性化アルミナ（Lawrence Industries（英国）製）；Fluorocel 830(商標)、Porocel（アーカンソー州リトルロックにて製造）；Actiguard HF(商標)（Alcan Chemicals（テキサス州）製）を挙げることができる。
【００２２】
各種の塩化水素吸収剤が市販もされており、当業者には公知である。たとえば、活性化アルミナ9139A(商標)（UOP（イリノイ州デスプレーンズ）製）；CL-750(商標)（Alcoa World Chemicals製）；Selexsorb(登録商標)HCl（Alcoa World Chemicals製）；Actiguard(商標) Cl（Alcan Chemicals（テキサス州）製）を使用することができる。
【００２３】
当業者であれば、放射線の種類、放射線の線量、および使用するポリマー材料にもとづいて、使用予定の各種反応物質捕捉剤の使用量がわかるはずである。使用量は、使用予定反応物質捕捉剤の吸収能および予測される反応物質の生成量にもとづいて計算することができる。
【００２４】
フッ化水素および塩化水素捕捉剤に関しては、800〜1200フィートの照射フィルム(厚さ7〜10ミル)あたり、80〜100グラムの捕捉剤を使用することができる。大抵の市販の触媒に関しては、塩化物およびフッ化物などの反応性の種の、単位容積の新鮮な触媒に対する好適な担持量は、約30〜50 lb/立方フィートの範囲である。
【００２５】
酸素捕捉剤に関しては、吸収能が公知の市販の酸素捕捉剤がある。滅菌室の容量は既知であるか、計算可能である。したがって、吸収剤(反応物質捕捉剤)の量は容易に決定できる。この計算は、使用するポリマー材料および梱包材料の化学構造を承知している当業者であれば、容易に算出可能である。本発明は、著しく異なる量の反応物質捕捉剤を用いて、所望の結果を得ることができる。しかし、反応物質捕捉剤の量に関して製品を無駄にすることのないよう、また、ある程度確実に全反応物質に作用が及ぶようにするため、何らかの計算を行うことが望ましい。しかし、過剰または過小な反応物質の種を使用する場合も、本発明は依然として有用である。
【００２６】
所定の用途では、γ線による照射を行う容器には、約4リットルの空気、すなわち800 mlの酸素が存在していることが指摘されている。吸収能が約1000 mlであることが既知の酸素捕捉剤を使用すると、容器の「上方空間（headspace）」に存在する全遊離酸素を除去できる。このプロセスは、照射を行う1〜2日前に実施して、全酸素を確実に除去することができる。
【００２７】
定義
「ポリマー部品」という用語は、本発明では、単独または各種の組合せで使用して構造形状に形作ることのできる部品を形成しうるポリオレフィン、ポリビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタンをはじめとする各種のポリマー材料の任意のものを記載する際に使用する。ポリマー部品の例としては、薬剤用の容器、薬剤送達器具の部品、食品の容器、半導体部品用の容器、医用デバイスのインプラント、医用デバイス用の容器を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ポリマー材料は、任意の種類のポリマーとすることができ、好ましくは、滅菌用放射線等の滅菌手段に供されると、反応物質、たとえば酸(HCLおよびHFなど)を発生するポリマーとする。ポリマー部品は、複数の同一部品がまとめて存在していてもよく、またそうであることが好ましい。この場合、何十、何百、場合によっては何千ものポリマー部品を含むいくつかのポリマー部品が、密封容器内に囲まれて存在することになる。ポリマー部品は、製造プロセスでの使用、および／または患者への直接の使用まで、密封容器に保存される。
【００２８】
「照射する」および「放射線で照射する」などといった用語は、本発明では互換的に使用しており、細菌、寄生生物、ウイルス、および菌類などの微生物を生存不能とするべく十分な時間および／または十分な量使用される、人造、すなわち人工的な放射線、たとえばγ線、X線、電子ビーム線などの使用を意味するものである。
【００２９】
本発明では、照射は、好ましくは滅菌を実施するために使用する。滅菌プロセスは、照射対象部品上に存在する可能性のあるあらゆる種類の病原、たとえば微生物、細菌、ウイルス、および感染性のタンパク質を破壊することが好ましい。放射線は、(単なる、太陽または周囲環境の発する天然放射線ではなく)人工的に発生させた放射線である任意の種類の電磁放射線とすることができ、紫外線、可視光線、X線、γ線、電子ビーム線などの電磁放射線とすることができる。当業者には、所望の滅菌プロセスを実施するために効果的に使用しうる各種の放射線またはその組合せが周知のはずである。使用する捕捉剤は、別の望ましくない化学種を吸収または封鎖（sequester）しうる任意の物質とすることができる。反応物質の種は、その化学的性質ゆえに、接触した相手の物質と反応する任意の種とすることができる。こうした種は、放射線の作用によって、または材料上の有効な他の化学種によって形成される。
【００３０】
部品を照射する本発明の方法は、真空中、すなわち具体的には、減圧雰囲気環境で実施することが好ましい。真空は、物理的手段、または化学的な酸素の吸収剤を使用することによってもたらすことができる。環境を真空とし、その後、窒素またはアルゴンガスなどの不活性ガスを充填する。真空ポンプを使用すると、100〜0.001 mTorrの範囲の真空を引くことができる。真空を引き、不活性ガスを充填する目的は、実用性と経済性にも考慮しつつ、環境から、反応性の種、たとえば酸素ガスを、なるべく多く除去することにある。
【００３１】
ポリマー材料
当業者には、本発明で処理を行うポリマー部品および梱包材料を製造するにあたって、多岐にわたる各種のポリマー材料を使用しうることがわかるはずである。しかし、理解の便宜上、以下の材料リストを示しておく。
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【００３２】
「反応物質捕捉剤」という用語は、本発明では、他の成分の反応性を低減させる任意の物質を記載する際に使用する。例としては、酸素吸収剤および酸吸収剤を挙げることができる。酸化を防止または低減する、または塩化水素のような酸のポリマーへの影響を防止もしくは低減する物質は、いずれも、反応物質捕捉剤であると考えられる。
【００３３】
反応物質捕捉剤については、上記で一般的に定義したが、当業者が理解しやすいように、いくつかの有用な反応物質捕捉剤を以下に示す。
【００３４】
酸素吸収剤：
1. Freshpax、製造業者：Multisorb Technologies(ニューヨーク州)
2. 三菱エージレス（Ageless）酸素吸収剤（カナダ、オンタリオ）
HF吸収剤：
1. 活性化アルミナ A-202HF、UOP（イリノイ州デスプレーンズ）
2. DD-450、Alcoa World Chemicals
3. HF-200、Alcoa World Chemicals
4. Florocel、活性化アルミナ、Lawrence Industries(英国)
5. Fluorocel 830、Porocel(アーカンソー州リトルロック)
6. Actiguard HF、Alcan Chemicals(テキサス州)
HCl吸収剤：
1. 活性化アルミナ9139A、UOP（イリノイ州デスプレーンズ）
2. CL-750、Alcoa World Chemicals
3. Selexsorb(登録商標) HCl Alcoa World Chemicals
4. Actiguard Cl、Alcan Chemicals(テキサス州)
【００３５】
本発明は、薬剤、食品、半導体、医用装置の梱包に使用されるフィルム積層体の物性の損失を減らす、有効な梱包プロセスについて記載するものである。こうしたポリマーフィルムおよびその積層体の例としては、Aclam(Honeywell)を挙げることができ、この積層体の一次バリアーフィルムは、Aclarであり、食品や薬物が接触する面は、オレフィン、たとえば、PE、PP、EMA、EVA、またはEAAであってもよい。梱包フィルムは、積層体用接着剤を使用することによって形成可能である。
【００３６】
こうした梱包材をγ線または電子ビーム照射により滅菌すると、積層体の剥離強度、靱性、ブリスター梱包品での剥離頻度などの物性が低下し、滅菌後の保存性は、こうした結果に直接的に影響を受けることが観察されている。フィルムを、滅菌に使用した容器に入れたままにしておいて、最初の何週間かが過ぎると、積層体の剥離強度は、時間とともに低減し続けた。研究の結果、こうした条件で積層体を照射した場合には、HF、HCl、および場合によっては他の有機クロロフルオロカーボンが放出されることがわかった。こうした反応性の種は、フィルムが当初の容器内に保存されている限り、積層体の物性の劣化に関して主要な役割を果たしているようである。材料を容器から取り出すことは、その材料を直ちに使用する予定があるのでない限り、生物学的負荷の観点からして実際的ではない。「不活性」なプロセスを行えば、積層体の物性が有意に損なわれることなく実用的な長期保存期間が得られるはずであると考えられる。
【００３７】
二方向からのアプローチを使用することによって、こうした問題を解決できることを見いだした。
【００３８】
1. まず、不活性な環境を形成して、この材料をγ線照射する間に形成される遊離ラジカルの数を減らした。実施にあたっては、積層フィルムのロール(複数の相互に接合したポリマー部品)の入った滅菌パウチを、窒素気流中、および／または酸素吸収能が公知の酸素吸収剤の包み(Freshpax、Multisorb Corp、ニューヨーク州)を入れて密封した。
2. 滅菌パウチに、HFおよびHCl吸収剤(A-202HFおよび9139A、UOP、イリノイ)を入れて、ポリクロロトリフルオロポリマー(Aclar)の照射後に梱包品内で形成される反応性の種(F-およびCl-)を捕捉した。
【００３９】
研究の結果、不活性なプロセスを使用して25〜40 kGyのγ線で照射した積層フィルムは、対照(空気中で照射したフィルム)と比較して、剥離強度の低下が有意に少ないことが示された。また、対照の剥離強度は、γ線照射後の保存期間が3週間を超えると、有意に低下したのに対し、「不活性」な群では、γ線照射後の保存期間12週間まで、そのような低下は見られなかった。こうした材料を使用して形成されたブリスター梱包品の破断および剥離の頻度を調べた他の試験でも、これらの研究の知見が認められた。これらの知見は、以下のようにまとめることができる。
【００４０】
1. 不活性な環境により、製品の滅菌性に影響を及ぼすことなく、γ線照射の衝撃が低減される。
2. HF/HCl捕捉剤により、密封滅菌パウチ内で生じる損傷が効果的に低減された。
3. 全体的な結果として、望ましい特性が失われにくくなり、保存期間が有意に延長した。
【００４１】
問題の定義
ポリマー系材料を照射滅菌すると、ポリマーの化学変化が生じ、それに伴って、脆化および／または剛性化および変色といった物性の変化がただちに生じることが多い。時間の経過とともに分解が進行する過酸化物が形成されるので、ポリマーは、照射を終えたずっと後も、保存期間中にわたって特性が変化し続ける。
【００４２】
当業者であれば、照射対象の材料および梱包材に関して望ましい物性を保つことの重要性が理解できるはずである。こうした特性としては、引張り強さ、極限伸び、靱性、弾性率、積層体の剥離強度などを挙げることができる。また、本発明の処理を実施する際には、材料の臭気、変色、腐食といった性質についても考慮する必要がある。こうした性質の変化は、最小限にとどめることが好ましい。こうした性質の一部または全部に過度の変化が生じた場合には、部品が利用できなくなる。しかし、本発明で利用しうる滅菌および保存の手段により、±25%以下、好ましくは±10%以下、さらに好ましくは±5%以下の変化が生じる場合もある。変化の低減には、長期、たとえば3日以上、7日以上、30日以上、または1年以上かかる場合がある。
【００４３】
こうした容器に使用するプラスチック組成物は、通常、血液との接触に適したプラスチック樹脂、たとえばポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、またはポリエステルを含有している。プラスチック組成物は、たとえば、（時には高温で）実施されうる容器の加工や滅菌の間、プラスチック組成物を安定化する添加剤を含有している場合もある。
【００４４】
残念なことに、ある種のプラスチック組成物は、プラスチック組成物の押出しの間および／または上記滅菌の間のような高温に曝されると、プラスチック組成物の劣化をきたすことがある。劣化は、ポリマー樹脂をはじめとする各種材料の分子の破壊を伴うものと考えられ、こうした劣化が生じると、結果として容器全体の機械的強さが低下する可能性がある。さらに具体的には、劣化によって、周囲の封止が脆弱化し、衝撃強さ（impact strength）(すなわち、容器が衝撃に耐える能力)が低下する可能性がある。さらに、熱への暴露および／またはそれほど厳しくない環境への長時間の暴露によって、プラスチック材料に、望ましくなく、美観的にも容認しえない変色(たとえば黄変)が生じる場合もある。
【００４５】
劣化および／または変色を防止または低減するためには、特定の添加剤を少量加えると、高温での加熱や他の特定状況への暴露の間、プラスチック材料を安定化する効果が得られることがある。米国特許第4,280,497号(参照により本明細書に組み入れられる)に報告されているように、エポキシ化した油、たとえば、エポキシ化大豆油およびエポキシ化亜麻仁油を、熱安定化剤として利用することができる。また、Laermer et al.「Use of Biological Antioxidants as Propylene stabilizers」Plastics and Rubber Processing and Applicants 14 (1990) 235-239、およびLaermer et al.「Alpha-Tocopherol (Vitamin E)-The Natural Antioxidant for Polyolefins」Journal of Plastic Film and Sheeting, Vol. 8, July 1992（両方ともまた参照により組み入れられる）に報告されているように、ビタミンE(トコフェロール類とトコトリエノール類の混合物)は、ポリオレフィンの押出しの間に安定剤の役目を果たす酸化防止剤である。酸化防止剤であるビタミンEの使用が好ましく、これは、Laermerの1992年の報告にも記載されているように、ビタミンEは毒性がなく、FDAによっても「一般的には安定であるとみなされる(generally regarded as safe、GRAS)」とされているためである。
【００４６】
たとえば、本発明は、部分的には、プラスチック樹脂、ビタミンE、および可塑剤を含有するプラスチックまたはポリマー組成物に関するものである。本発明の一局面では、プラスチックまたはポリマー樹脂は、ポリ塩化ビニル(「PVC」)とすることができ、本発明の別の局面では、プラスチック樹脂は、非PVC、たとえばポリオレフィンとすることができる(第6,468,258号の「医用容器用のビタミンEプラスチック組成物および、該組成物および容器の製造方法（Plastic compositions including vitamin E for medical contains and methods for providing such compositions and containers）」)。
【００４７】
摩耗率の加速的増加および部品の早期不良の原因を判定するために、部品の製造および使用に関与する材料変数についての研究が行われてきている。そうした研究では過度の摩耗率によって生じたインプラントの変形および緩みについて、鎖を切断を生じ、耐摩耗性を低下させ、劣化プロセスを加速する空気中でのγ線照射による滅菌との関連が指摘されている。
【００４８】
1980年頃から、インプラントについては、γ線照射による滅菌が最善の方法とされてきた。しかし、γ線による滅菌では、遊離ラジカルが生じ、この遊離ラジカルは、酸素の存在下では、ほぼ例外なく反応してペルオキシルラジカルを形成する。
【００４９】
これらの遊離ラジカルおよびペルオキシルラジカルは、PEの鎖および互いに反応して、酸化性の分解生成物とさらなるラジカル種を形成する。この酸化生成物とラジカル種の形成は、数年にわたって生じることが、この期間にわたって部品中で酸化レベルが連続的に上昇することによって示されている。その結果、鎖が切断された生成物が形成され、分子鎖の長さが短くなり、UHMWPEインプラントの機械的特性および性能が劣化する。さらに、γ線の照射によって生じる損傷は、使用時にみられるような応力をインプラントが受けなくても生じ、γ線を照射した部品の酸化的劣化は、インプラントを行うまでの保存期間中に生じることがある。
【００５０】
米国特許第5,827,904号には、医用インプラント製造用の組成物が開示されており、この組成物は、粉末状のポリマー材料と、ポリマーにドープされたカロチノイドから構成され、インプラント形成用の耐酸化性マトリクスが形成されている。ドーピングのプロセスでは、カロチノイドを有機溶媒、たとえば2-プロパノール、シクロヘキサン、n-ヘキサン、ベンゼンなどに溶解する。
【００５１】
本発明の目的は、酸化防止剤をUHMWPEに添加する改善された方法を提供し、超高分子量ポリエチレンと酸化防止剤との均一な混合物を得ることにある。
【００５２】
UHMWPEに酸化防止剤を加える目的は、滅菌中および滅菌後のポリマーの酸化を低減し、体内でのインプラントの摩耗を減らすことにある。γ線による滅菌によって、材料中で遊離ラジカルが形成され、これらのラジカルが酸素と反応して、ポリマー鎖を攻撃するペルオキシラジカルが生成する。鎖が切断されると、ポリマーの耐摩耗性は、たとえば分子量の低減によって劇的に低下する。天然の酸化防止剤は、ポリマー中の照射によって形成された遊離ラジカルと反応して、鎖切断プロセスを停止させることができ、このことにより、ポリマーの酸化を抑制することができる。本発明の方法で使用することのできる酸化防止剤の例としては、αおよびβトコフェロール；プロピル、オクチル、またはドデシル没食子酸塩；乳酸、クエン酸、および酒石酸およびそれらの塩；ならびにオルトリン酸塩を挙げることができる。有用な酸化防止剤としては、ビタミンEを挙げることができる。
【００５３】
本発明の方法で酸化防止剤をドープしたUHMWPEは、インプラント、特に関節補綴材を製造するうえで優れた特性を備えている。酸化防止剤をドープしたUHMWPE粉末は、圧縮成型によって、直接インプラントとするか、ブロックとして、そこから、旋削などの機械加工によってインプラントを製造する。最後に、優れた耐摩耗性と体内での劣化が著しく抑制されたインプラントを、梱包し、滅菌する。
【００５４】
UHMWPEまたはインプラントの耐摩耗性をさらに改善するために、酸化防止剤をドープしたUHMWPE材を、2 Mrad、好ましくは9 Mradを超える線量のγまたはβ線で照射しておいて、その後、アニーリング(再溶融)、すなわち、UHMWPE粒子またはインプラントを、ビタミンEの使用時には、高温、好ましくは80℃を超える高温で処理することができる。この過程を行うと、ポリマーの架橋が増し、ポリマーの耐摩耗性が上昇する。この照射/再溶融処理は、製造プロセスの任意の段階、すなわち粉末からインプラントまでの任意の段階で実施することができる。
【００５５】
反応物質捕捉剤
酸化を減らす効果および／または滅菌の過程で生じる各種の酸との反応を目的として多岐にわたる各種の材料を使用することができる。しかし、ポリマー部品の入った密封容器に容易に収容可能な市販の材料も数多く存在するものと考えられる。反応物質捕捉剤となりうるこうした材料のいくつかの例を、以下に記載する。
【００５６】
以下の反応物質捕捉剤は、フッ化水素吸収剤として特に有用である。
【００５７】
1. 活性化アルミナ A-202HF
製造業者：UOP(イリノイ州デスプレーンズ）
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3、非繊維状)<95%
水<10%
2. DD-450
製造業者：Alcoa World Chemicals
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3)<92.5%
酸化ナトリウム(Na2O)<0.35%
二酸化珪素(SiO2)<0.015%
3. HF-200
製造業者：Alcoa World Chemicals
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3)<94.9%
酸化ナトリウム(Na2O)<0.02%
酸化第二鉄(Fe2O3)<0.02%
二酸化珪素(SiO2)<0.3%
4. Florocel、活性化アルミナ
製造業者：Lawrence Industries(英国)
5. Fluorocel 830
製造業者：Porocel(アーカンソー州)
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3)+プロモーター<99.6%
酸化ナトリウム(Na2O)<0.36%
二酸化珪素(SiO2)<0.015%
6. Actiguard HF
製造業者：Alcan Chemicals(テキサス州およびコロラド州)
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3)<94.9%
酸化ナトリウム(Na2O)<0.45%
酸化第二鉄(Fe2O3)<0.015%
二酸化珪素(SiO2)<0.02%
【００５８】
上記の材料に加え、塩化水素吸収剤として特に有用である可能性のある他の市販の材料も挙げておく。なお、これらの各種の反応物質捕捉剤の組成については、一部重複している。具体的には、塩化水素吸収剤として酸化アルミニウムを挙げてあるが、酸化アルミニウムはフッ化水素吸収剤としても挙げており、重複している。
【００５９】
1. 活性化アルミナ 9139A
製造業者：UOP(イリノイ州デスプレーンズ）
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3、非繊維状)<95%
酸化ナトリウム(Na2O)<10%
水<10%
2. CL-750
製造業者：Alcoa World Chemicals
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3)+表面改質剤<95%
酸化ナトリウム(Na2O)<0.37%
二酸化珪素(SiO2)<0.015%
3. Selexsorb(登録商標) HCl
製造業者：Alcoa World Chemicals
成分：
酸化アルミニウム(Al2O3)+表面改質剤<95.1%
酸化ナトリウム(Na2O)<0.3%
二酸化珪素(SiO2)<0.02%
酸化第二鉄(Fe2O3)<0.02%
【００６０】
反応物質捕捉剤の別の形態は酸素吸収剤である。酸素吸収剤は多種多様なものが利用可能であるが、以下の市販の材料は、本発明に関して特に有用である可能性がある。
【００６１】
3. Freshpax
製造業者：Multisorb Technologies（ニューヨーク州）
成分：
鉄粉末(50〜60%)
非晶質シリカ(15〜25%)
水およびNaCl(20〜30%)
4. 三菱エージレス（Ageless）酸素吸収剤
成分：
鉄粉末 
【００６２】
酸素捕捉剤の使用自体は文献でも報告されているものの、本発明の新規な開示内容としては、こうした酸素捕捉剤を、考慮対象としているポリマーが照射されることによって生じる特定の反応性の種の捕捉剤として使用することが挙げられる。上述の捕捉剤の多くは、HF、HCl、および酸素以外の他の種も吸収する可能性があるので、本発明を実施する際には、そうした種が照射の間に生じた場合には、それらも吸収されうる。さらに、本発明は、以前から公知の酸素の捕捉の利点と、本発明で開示するような照射中に形成される反応性の種を捕捉するという利点とを組み合わせるという技術も開示するものである。
【００６３】
ポリマー部品の組成
本発明のポリマー部品を製造するにあたっては、多種多様なポリマー材料を使用することができる。一般に、こうした材料は、当業者に広く公知である。
【００６４】
酸素吸収層2を形成する際に使用できるポリオレフィンの具体例としては、ポリエチレン、たとえば低密度ポリエチレン、直鎖低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、およびメタロセンポリエチレン(および共重合体)、ポリプロピレン、たとえばポリプロピレン、プロピレン-エチレン・ランダム共重合体、プロピレン-エチレン・ブロック共重合体、およびメタロセンポリプロピレン(および共重合体)、ポリオレフィン、たとえばポリメチルペンテン(および共重合体)、エラストマー、たとえばエチレン-プロピレン・ゴム、エチレン-酢酸ビニル共重合体、およびそれらの共重合体を挙げることができる。酸素吸収性の梱包容器をレトルト処理または、高度のレトルト処理に供する場合には、酸素吸収層2に使用するポリオレフィンの融点は、135℃以上とするのが好ましい。酸素透過層1と酸素吸収層2とを形成する際に使用できる樹脂の組合せに関しては、同じ樹脂、または互いに相溶性で熱によって相互に融合可能な別種の樹脂を選択することが好ましい。
【００６５】
具体的態様
図1は、本発明の態様の模式図である。すなわち、図1は、外部梱包1を示しており、この外部梱包1は、1種以上のポリマー材料を含むプラスチック製の袋の形状とすることができ、この材料は、梱包1の内部に存在しうる不活性ガスと梱包品1の外部に存在しうる汚染物質に対して実質的に不透過性である。この梱包には、ポリマー部品2が入っており、ポリマー部品2は、ここでは、プラスチック製のスプールに巻かれた積層フィルム(100〜1500 ft)である。テープ2の形状のポリマー部品は、ポリマー製のスプール3に巻き取られたものとすることができる。スプール3は、楕円形状の開口部7および9を備えており、開口部は、任意の形状の単一または複数の開口部を使用することができる。フィルムのロールは、複数の別々の部品、すなわち従部品を含むものとすることもできる。この部品は、薬剤用容器とすることもできる。また、この部品は、薬物をエアゾール化して送達する際のノズルとして使用することもできる。容器とノズルの例は、米国特許第5,709,202号、米国特許第5,497,763号、米国特許第5,544,646号、米国特許第5,718,222号、および米国特許第6,123,068号、および関連特許に開示および記載されている（これらの特許は、いずれも、その全体を、容器およびノズル部品を具体的に開示しているものとして、参照により本明細書に組み入れられる）。
【００６６】
一態様では、ポリマー部品2の表面に、複数の包み、たとえば包み4および5が付着している。包み4および5は、1種以上の反応物質捕捉剤、たとえば酸化アルミニウム、酸化ナトリウム、二酸化珪素、酸化第二鉄などを含むものとすることができる。反応物質捕捉剤の目的は、塩化水素、フッ化水素、および酸素などの成分を非反応性とすることにある。反応物質捕捉剤は、ポリマー部品2に埋め込むことも、ポリマー部品2の各種の部品（部品2全体よりも小型の1つ以上の従部品であってもよい）に埋め込むこともできる。
【００６７】
反応物質吸収剤の包み、たとえば酸素吸収剤の梱包品6および8は、穴7および9近傍の図示した位置に便宜上配置してあるが、実際には、これらの梱包品は、容器1内部のいかなる場所に配置してもよい。個々のポリマー部品、たとえばポリマー部品は、梱包1内に、単独で存在することも、他のさらに大型のポリマー部品2とともに存在することもできる。
【００６８】
当業者であれば、所望の結果を得る目的で、ポリマー部品の表面に接着剤が存在している場合があること、また、ポリマー部品が任意のサイズまたは形状を有する可能性があること、そして、ポリマー部品が1種、2種、または複数の異なったポリマーを含む可能性があることを理解できるはずである。
【００６９】
ポリマー部品、たとえばポリマー部品2の入った梱包1は、さらに別の梱包に入れるか箱に入れて、滅菌照射に向けて発送することができる。したがって、梱包1は、滅菌用放射線が透過可能な材料から構成する必要がある。また、梱包1を構成する材料は、滅菌を行う地点までの輸送や、その復路、または保存の間に壊れることがないだけの十分な構造的一体性を備えたものとすることが好ましい。
【００７０】
実施例
以下の実施例は、本発明をいかに製造、利用するかについての完全な開示、記載を当業者に示すために記載するものであり、これらの実施例によって、発明者が発明であるとみなす範囲が制限されることはなく、また、これらの実施例は、以下の実験が実際に行った実験のすべてであったり、以下の実験しか行わなかったりといったことを示すものでもない。使用する数値(たとえば、量、温度など)に関しては正確を期したが、ある程度の実験誤差および偏りはやむを得ない。特記しない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏、そして圧力は大気圧付近である。
【００７１】
実施例1
ポリクロロトリフルオロエチレン(PCTFE)およびエチレン-アクリル酸(EAA)を含むブリスター・フィルム積層体の試験を、空気中、ならびに不活性な環境およびHF、HClの捕捉剤を用いたプロセスで、線量が25〜35 kGyのγ線照射にさらすことによって行った。この種の積層構造を照射した場合には、F-およびCl-系の反応性の種が形成され、これらの反応性の種は、照射後の保存期間中に、密封容器に保存したフィルムを劣化させつづける。
【００７２】
滅菌用の梱包品は、3枚のポリエチレン製の袋(20’×20’)に、リールに巻いたブリスター・フィルム積層体(300〜1200 ft)のロールを入れ、これら3枚の袋のすべてを熱封止することによって製造した。対照条件では、捕捉剤を入れず、3枚の袋に入れた梱包品内部の環境を周囲環境とした。γ線処理に用いる不活性な環境は、以下の酸素およびHF/HClの吸収剤を使用することによって調製した。
【００７３】
酸素吸収剤：
Freshpax、D-500型、製造業者：Multisorb Technologies（ニューヨーク州）
各包みは、500 ccの酸素を吸収可能である。1000 ftのフィルムを照射するにあたり、この包み2個を使用し、この2個の包みを、フィルムのロールの入ったリールの側面にテープで付着させた。
【００７４】
HFおよびHCl吸収剤：
HF：活性化アルミナA-202HF、製造業者：UOP（イリノイ州デスプレーンズ）
HCl：活性化アルミナ9139A、製造業者：UOP（イリノイ州デスプレーンズ）
約10±/-2 gのこれらの吸収剤を、VWRブランドのクリティカルカバー(Critical Cover）タイベック（Tyvek）滅菌パウチ(2 in.×3 in.)に入れ、熱封止した。パウチを、ブリスター・フィルムの外周に、交互にテープ止めした。使用する梱包品の数は、ロールのサイズに応じて変化し、800〜1200 ftのロールについては、8個(4個ずつ)のパウチを使用した。
【００７５】
窒素気流：
最内層の袋については、場合によっては、捕捉剤とともに窒素気流も使用してから、梱包品の封止を行った。
【００７６】
これらの滅菌梱包品を、γ線の照射を行うために、Sterigenics（カリフォルニア州ヘイワード）に送付し、25〜35 kGyの範囲の線量で照射を行った。照射施設から戻った後、γ線照射後3〜12週の各種の保存期間に対応する所定の期日にロールを開いた。その後、フィルムを、乾燥条件および水への浸漬条件での引張り強さ、靱性、剥離強度などの物性について調べた。その結果、不活性で捕捉剤を用いたプロセスでは、反応物質捕捉剤を用いない同様のプロセスと比較して、物性の変化が低減することが見出された。すなわち、本発明では、反応物質捕捉剤を用いないプロセスと比較して、引張り強さの損失が15〜20%、靱性の損失が30〜40%、剥離強度の損失が60〜70%低減していた。最も顕著な観察結果の一つは、各種の安定性条件でフィルムの剥離率が上昇するという有害な作用が、捕捉剤を用いないプロセスと比較して有意に改善されたことであった。この新規なプロセスは、これらの原材料の照射後の保存期間を、反応物質捕捉剤を用いないプロセスと比較して有意な期間延長し、同時に、物性の損失を有意に減らすために使用できるとの結論を得た。
【００７７】
以上では、本発明を、特定の態様に言及しつつ説明してきたが、当業者であれば、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、各種の変更を加えたり等価物で置き換えたりすることが可能なはずである。また、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法の各工程や段階を本発明の目的、精神、範囲に適合させるべく、数多くの変更を加えることもできるはずである。こうした変更は、いずれも、本発明に付随する特許請求の範囲の範囲内であると考える。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】梱包ポリマー部品の模式的な斜視図であり、ポリマー部品には、反応物質捕捉剤の包みが表面に付着している。
【図１】
2006517169.tif 000003
【国際調査報告】
2006517169.tif 000004
2006517169.tif 000005
2006517169.tif 000006