(57)【要約】【化１】2006508116.tif 000176  式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩類、並びに上記化合物の製造方法が提供される。上記化合物は、炎症およびアレルギー疾患の処置または予防に有用である。
2006508116.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508116.tif 000172
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１〜３個は窒素原子であり、他は−ＣＲ１−基であり、
Ｇ１は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＣＨ２から選択される基を表し、
Ｇ２は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたはアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよく、
ｎ、ｍおよびｐは、独立して０、１または２であり、
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリールアルキルおよびアリールアルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
Ｚは、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ５Ｒ５基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩類。
【請求項２】
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１個が窒素原子であり、他が−ＣＲ１−基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が窒素原子であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４が−ＣＲ１−基である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａ４が窒素原子であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３が−ＣＲ１−基である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｇ１が−ＣＨ２Ｏ−基である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ２が−ＯＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｐが２であり、各Ｒ４がハロゲン原子である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＦまたはＣｌから選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキルまたはアルキルアリールから選択される基を表し、上記基が、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル基またはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＣＨ２ＣＨ２−および２−シクロプロピルプロピルから選択される基を表す、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸、
｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸、
｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸、
３−｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸
、
［｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸、
［｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸、
１−｛［(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−２,２−ジメチルプロパン酸、
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−３メチル酪酸、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸、
１−｛［(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸、
７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド、
３−｛(９−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸、
３−｛(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸、
１−｛［(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)メチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸、
３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸、
３−［９−クロロ−７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸エチル、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパンアミド、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−２−メチル−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−９−フルオロ−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−９−メチル−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパンアミド、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸エチル
のうちの一つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化２】
2006508116.tif 000173
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは、請求項１〜１３のいずれか１項記載の意味である）
で示される化合物の製造方法であって、
式（III）
【化３】
2006508116.tif 000174
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜１３のいずれか１項記載の意味である）
で示されるアルコ−ルを、式 ＨＳ−Ｙ−Ｚ（式中、ＹおよびＺは請求項１〜１３のいずれかに記載の意味である）で示されるメルカプタンと反応させることを含む方法。
【請求項１５】
式（III）：
【化４】
2006508116.tif 000175
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＹおよびＺは請求項１〜１２のいずれか１項記載の意味である）
で示される化合物。
【請求項１６】
ＬＴＤ受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置で使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
医薬上許容される希釈剤または担体と混合した状態で請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
ＬＴＤ受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患の処置を目的とする医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
医薬が炎症疾患またはアレルギ−疾患の処置または予防で使用される、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
医薬が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎である疾患の処置または予防で使用される、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
ＬＴＤ受容体の拮抗作用による改善に感受性である病的状態または疾患に罹患した対象の処置方法であって、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の有効量を上記対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
病的状態または疾患が、気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
同時、個別または連続使用される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物、および（ａ）片頭痛の処置に有効な化合物、（ｂ）Ｈ１アンタゴニストまたは（ｃ）ＰＤＥ IV阻害剤から選択される別の化合物を含む組合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規の治療上有用な三環式誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。これらの化合物は、強いロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるため、ロイコトリエンＤ４の生物学的作用の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害の処置、予防または抑制に有用である。
【０００２】
ロイコトリエンは、リポキシゲナ−ゼ経路を通してアラキドン酸の代謝により哺乳類で生成される化合物である。種々のロイコトリエンは、文字と数の組合わせ、例えば非ペプチドロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、およびペプチドロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、Ｄ４（ＬＴＤ４）およびＥ４（ＬＴＥ４）により示される。
【０００３】
ロイコトリエンは、炎症反応に関与し、走化活性を呈し、リポソ−ム酵素放出を刺激し、中間過敏反応において重要な役割を演じる。これらの生物作用は幾つかの論評に記載されており、例えばDahlen et al.、Nature、２８８、４８４（１９８０）は、ＬＴＤ４がヒト気管支における強い気管支収縮物質であることを報告し、Burke et al.、J.Pharmacol. And Exp.Therap.、２２１、２３５（１９８２）は、それが強い冠動脈血管収縮物質であり、摘出心臓の心筋における収縮力および冠動脈流速に影響を及ぼすことを報告している。
【０００４】
それらの生理学的作用が考慮されて、様々な化学構造のＬＴＤ４アンタゴニストは、ＬＴＤ４の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎の処置または予防について近年開示されている。例えば、欧州特許第０１７３５１６号、欧州特許第０４６３６３８号、欧州特許第０４９０６４８号、米国特許第５８５６３２２号、HEADACHE、(２０００年２月)４０(２)１５８−６３、Dermatology, (２００１)２０３ (４) ２８０−３。 Ref:５１、International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics、(２００１年１２月) ３９(１２) ５２９−３３、Journal of the American Academy of Dermatology, (２００１年１月) ４４ (１) ８９−９３、Annals of Pharmacotherapy, (１９９７年９月) ３１ (９) １０１２−２１。Ref: ４３、Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (２０００) １３ (６) ３０１−５、American Journal of physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology (２００２年５月) ２８２ (５) Ｌ１１４３−５０, Respirology, (２０００年１２月) ５(４) ３８９−９２, Thorax, (２００１年３月) ５６ (３) ２４４−５, Urology, (２００１年６月) ５７ (６ 補遺１) １１８, Journal of Urology, (２００１年１１月)１６６(５) １７3４−７, BJU International, (２００１年５月)８７(７)６９０−６, Current Gastroenterology Reports, (２００２年１０月)４(５)３６６−７２, Digestive Diseases and Sciences, (２００１年８月)４６(８)１７８７−９０, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (１９９９年８月)１０４(２ Pt １) ５０６, Acta Odontologica Scandinavica, (２００２年１月)６０(１)２９−３６, Journal of Orofacial Pain, (２００１年冬)１５(１) ９−２８。Ref: １６８, Acta Odontologica Scandinavica, (２００１年１２月) ５９ (６)３４８−５５参照。
【０００５】
ロイコトリエンＤ４拮抗作用を有する化合物が少しは市場に登場している。例えば、１−［［［（１Ｒ−１−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸（Montelukast ex. Merck; Bioorg. Med. Chem. Lett. １９９５、５、２８３）、［３−［［２−メトキシ−４−［［［（２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］カルボニル］フェニル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］カルバミン酸シクロペンチルエステル（Zafirlukast ex. AstraZeneca; J. Med. Chem.、１９９０、３３、１７８１）またはＮ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド（Pranlukast ex. Ono; J. Med. Chem.、１９８８、３１、８４）がある。
【０００６】
我々は、一連の新規三環式誘導体が強いロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるため、ＬＴＤ４の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎の処置または予防に有用であることを見出した。
【０００７】
本発明化合物はまた、これらの病気の処置において有効であることが知られている他の薬剤との組合わせで使用され得る。例えば、片頭痛の処置ではトリプタンまたはＣＯＸ−２阻害剤と、アレルギー性疾患、例えば鼻炎または蕁麻疹の処置ではＨ１アンタゴニストと、またはアレルギー性疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置ではＰＤＥ IV阻害剤と組合わせて使用され得る。
【０００８】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006508116.tif 000003
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１〜３個は窒素原子であり、他は−ＣＲ１−基であり、
Ｇ１は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＣＨ２から選択される基を表し、
Ｇ２は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよく、
ｎ、ｍおよびｐは、独立して０、１または２であり、
Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルシクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリールアルキルおよびアリールアルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
Ｚは、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ５Ｒ５基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、水素またはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表す］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩類を提供する。
【０００９】
不確かさを回避するため、基Ｇ２の配向は、描かれた部分の右手側がキノリン部分に結合されるような形をとる。すなわち、例えば、Ｇ２が−Ｏ−ＣＨ２−であるとき、Ｃ原子はキノリン部分に結合される。同様に、基Ｇ１の配向は、描かれた部分の右手側がベンゼン環に結合されるような形をとる。すなわち、例えば、Ｇ１が−ＣＨ２−Ｏ−であるとき、Ｏ原子はベンゼン環に結合される。
【００１０】
また、Ｙ基が複数の部分を含むとき、Ｙ基の配向は、第一に指定された部分がＳ原子に結合し、最後に指定された部分がＺ基に結合するような形をとる。すなわち、例えば、Ｙがアルキル‐シクロアルキルであるとき、−ＳＹＺは−Ｓ−アルキル−シクロアルキル−Ｚである。
【００１１】
三環式コア構造を有するある種のＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばある種のジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピンは、欧州特許出願番号０６８５４７８Ａ１またはＰＣＴ出願番号ＷＯ０１／４７８８９Ａ１に開示されている。
【００１２】
本発明の他の局面は、ａ）式（Ｉ）の化合物の製造方法、ｂ）上記化合物の有効量を含む医薬組成物、ｃ）ＬＴＤ４受容体の拮抗作用による改善を受け入れ易い病気の処置を目的とする医薬の製造における上記化合物の使用、およびｄ）ＬＴＤ４受容体の拮抗作用による改善を受け入れ易い病気の処置方法であって、処置を必要とする対象への本発明化合物の投与を含む方法である。
【００１３】
本明細書で使用されている、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖または環の中には「所望により置換されていてもよい」ものもある。これは、これらの原子、基、部分、鎖または環が非置換であるかまたは１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の置換基によりいずれかの位置が置換され得、その場合、非置換原子、基、部分、鎖または環に結合された水素原子が化学的に許容し得る原子、基、部分、鎖または環により置換されることを意味する。２個またはそれ以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一または異なり得る。
【００１４】
置換基（複数も可）の例は、典型的にはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、およびヒドロキシまたはアルコキシ基であるが、これらに限定されるわけではない。置換基は、典型的にはそれら自体非置換である。
【００１５】
本明細書で使用されているアルキル基は、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝状アルキルであり得、典型的には低級アルキル基である。低級アルキル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含む。
【００１６】
例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソヘキシル基がある。
【００１７】
特に、かかるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルおよび１−エチルブチル基から成る群から選択されるのが好ましい。
【００１８】
アルキル基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３個の置換基により置換されている。置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。好ましいアルキル基は、非置換または１、２または３個のフッ素原子により置換されている。
【００１９】
本明細書で使用されているアルケニル基は、直鎖または分枝状、一または多不飽和であり得、典型的には低級アルケニル基である。低級アルケニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。特に、アルケニル基はモノまたはジ不飽和であるのが好ましい。
【００２０】
特に、かかるアルケニル基は、２−ビニル、プロぺ−１−エニル、アリル、ブテ−１−エニル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニル、２−メチルプロぺ−２−エニル、２−メチルプロぺ−１−エニル、１−エチルビニル、１−メチルプロぺ−１−エニル、１−メチルプロぺ−２−エニルおよびブタ−１,３−ジエニルから成る群から選択されるのが好ましい。
【００２１】
本明細書で使用されているアルキニル基は、１個またはそれ以上の多不飽和を含み、直鎖または分枝状であり得、典型的には低級アルキニル基である。低級アルキニル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個、さらに好ましくは２〜４個の炭素原子を含む。
【００２２】
特に、かかるアルキニル基は、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび１−メチル−２−プロピニルから成る群から選択されるのが好ましい。
【００２３】
本明細書で使用されているアルコキシ（またはアルキルオキシ）の語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝状オキシ含有基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。
【００２４】
アルコキシ基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
【００２５】
好ましい所望により置換されていてもよいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシがある。
【００２６】
本明細書で使用されているアルキルチオの語は、２価硫黄原子に結合された１〜１０個の炭素原子の所望により置換されていてもよい、直鎖または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいアルキルチオ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基である。
【００２７】
アルキルチオ基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
【００２８】
好ましい所望により置換されていてもよいアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオがある。
【００２９】
本明細書で使用されているモノアルキルアミノの語は、２価−ＮＨ−基に結合された１〜１０個の炭素原子の所望により置換されていてもよい直鎖または分枝状アルキル基を含む基を包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。
【００３０】
モノアルキルアミノ基は、典型的には非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されているアルキル基を含む。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
【００３１】
好ましい所望により置換されていてもよいモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピルアミノがある。
【００３２】
本明細書で使用されているジアルキルアミノの語は、１〜１０個の炭素原子が結合された２個の所望により置換されていてもよい直鎖または分枝状アルキル基と共に３価窒素原子を含む基を包含する。さらに好ましいジアルキルアミノ基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を各アルキル基に有する「低級ジアルキルアミノ」基である。
【００３３】
ジアルキルアミノ基は、典型的には各々非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている２個のアルキル基を含む。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
【００３４】
好ましい所望により置換されていてもよいジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノがある。
【００３５】
本明細書で使用されているアルコキシカルボニルの語は、各々１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有し、オキシカルボニル基に結合された、所望により置換されていてもよい直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましいアルコキシカルボニル基は、１〜８個、好ましくは１〜６個およびさらに好ましくは１〜４個の炭素原子を有する「低級アルコキシカルボニル」基である。
【００３６】
アルコキシカルボニル基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
【００３７】
好ましい所望により置換されていてもよいアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、ヒドロキシメトキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニルまたは２−ヒドロキシプロポキシカルボニルがある。
【００３８】
本明細書で使用されているアシルの語は、カルボニル基に結合された２〜２０個の炭素原子または好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい直鎖または分枝状基を包含する。さらに好ましいアシル基は、２〜８個、好ましくは２〜６個およびさらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する「低級アシル」基である。すなわち、それは、典型的には式−ＣＯＲで示される基である。
【００３９】
アシル基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。
【００４０】
好ましい所望により置換されていてもよいアシル基には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイル、バレリル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルおよびパルミチルがある。
【００４１】
本明細書で使用されているシクロアルキルの語は、飽和炭素環式基を包含し、そして特記しない場合、シクロアルキル基は、典型的には３〜７個の炭素原子を有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。それは、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００４２】
シクロアルキル基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。好ましいカルボシクリル基は非置換である。
【００４３】
本明細書で使用されているアリール基または部分は、典型的にはＣ５−Ｃ１４アリール基または部分であり、それらは単環式または多環式、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルまたはフェナントリルであり得る。アリール基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。好ましいアリール基は非置換である。
【００４４】
本明細書で使用されているヘテロアリール基または部分は、典型的には少なくとも１個のヘテロ芳香族環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１０員環系である。ヘテロアリール基は、単環または２個またはそれ以上の縮合環であり得、この場合少なくとも１個の環はヘテロ原子を含む。
【００４５】
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリル基がある。
【００４６】
オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピラジニルおよびピリミジニル基が好ましい。
【００４７】
ヘテロアリール基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。好ましいヘテロアリール基は非置換である。
【００４８】
本明細書で使用されているヘテロシクリル基は、典型的には非芳香族、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル環、例えば５、６または７員環であり、炭素原子の１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個、好ましくは炭素原子の１個または２個は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。複素環基は、単環または２個またはそれ以上の縮合環であり得、少なくとも１個の環はヘテロ原子を含む。
【００４９】
複素環基の例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルがある。
【００５０】
複素環基の例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルがある。
【００５１】
最も好ましい例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニルおよびピロリジニル基がある。
【００５２】
ヘテロシクリル基は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。好ましいヘテロシクリル基は非置換である。
【００５３】
本明細書で使用されているハロゲン原子は、典型的には塩素、フッ素または臭素原子である。
【００５４】
１個またはそれ以上のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物は、鏡像体またはジアステレオマー純粋形態、または異性体混合物形態で使用され得る。
【００５５】
本明細書で使用されている医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸または塩基による塩である。医薬上許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、臭化ヨウ素酸または硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、しゅう酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を包含する。医薬上許容される塩基は、アルカリ金属（例、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環アミンを包含する。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、典型的には非置換であるか、または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。典型的には、２個またはそれ以上の置換基がＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に存在するとき、これらの置換基のうち僅かに１個がフェニル基である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４についての好ましい置換基は、ハロゲン原子、特にフッ素、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は非置換である。
【００５７】
Ｒ１は、典型的には水素またはハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。好ましくは、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、特にフッ素または塩素原子、またはメチル基である。
【００５８】
本発明の一実施態様によると、式（Ｉ）の化合物において、
・Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１〜３個は窒素原子であり、他は−ＣＲ１−基であり；
・Ｇ１は、、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＣＨ２から選択される基を表し、
・Ｇ２は、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−から選択される基を表し、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、同一または異なって、水素またはハロゲン原子およびヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルおよびアシルアミノ基から選択され、これらの基の炭化水素鎖は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、アルキルチオ、アシルアミノ、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシカルボニル基から選択される１個またはそれ以上のさらなる置換基により置換されていてもよい、
・ｎ、ｍおよびｐは、独立して０、１または２であり、
・Ｙは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル−アルキル−シクロアルキル、アルキル−アリール−アルキルおよびアリール−アルキル−アリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表し、
・Ｚは、テトラゾリル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ５Ｒ５基、ＮＨＳＯ２Ｒ５基または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５基を表し、Ｒ５は、水素またはアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択される所望により置換されていてもよい基を表す。
【００５９】
本発明の一実施態様によると、式（Ｉ）の化合物において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち１個は窒素原子であり、他は−ＣＲ１−基である。
【００６０】
さらに好ましくは、Ａ１は窒素原子であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は−ＣＲ１−基である。さらに好ましくは、Ｒ１は水素原子である。
【００６１】
同じく好ましいのは、式（Ｉ）において、Ａ４が窒素原子であり、そしてＡ１、Ａ２およびＡ３が−ＣＲ１−基である化合物である。さらに好ましいのは、Ｒ１は水素原子である。
【００６２】
２個またはそれ以上のＲ１基が存在するとき、各Ｒ１は同一または異なっている。
本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ１は−ＣＨ２Ｏ−基である。
【００６３】
本発明のさらに別の実施態様によると、式（Ｉ）の化合物において、Ｇ２は、−ＯＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から成る群から選択される。
【００６４】
典型的には、ｍは０または１であり、好ましくは０である。Ｒ２は、好ましくはハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ２は、メチル、フッ素または塩素である。２個またはそれ以上のＲ２が存在するとき、各Ｒ２は同一または異なっている。
【００６５】
典型的には、ｎは０または１であり、好ましくは０である。Ｒ３は、好ましくはハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。さらに好ましくは、Ｒ３は、メチル、フッ素または塩素である。２個またはそれ以上のＲ３基が存在するとき、各Ｒ３は同一または異なっている。
【００６６】
本発明の別の実施態様によると、式（Ｉ）の化合物において、ｐは０、１または２、好ましくは２である。典型的には、各Ｒ４はハロゲン原子または１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。さらに好ましくは、各Ｒ４はハロゲン原子であり、最も好ましくはＦまたはＣｌから選択される。２個またはそれ以上のＲ４基が存在するとき、各Ｒ４は同一または異なっている。
【００６７】
本発明のさらに別の実施態様によると、式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、アルキル、アルキル−シクロアルキル−アルキルまたはアルキルアリールから選択される基を表し、上記基は所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルまたはハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。典型的には、上記Ｙ部分は、非置換であるかまたは同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシおよびアミノ基およびＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される。好ましくは、Ｙは非置換であるかまたは１〜４個の炭素原子を有する１個またはそれ以上のアルキル基により置換されており、さらに好ましくは、Ｙは非置換基である。
【００６８】
典型的には、Ｙは、１〜４個の炭素原子を有する非置換アルキル基、ベンジル基またはメチルシクロプロピルメチル基を表す。最も好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２−および２−シクロプロピルプロピルから選択される基を表す。
【００６９】
Ｒ５は、典型的には非置換または同一または異なり得る１、２または３置換基により置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。最も好ましい置換基はフッ素原子である。Ｒ５は、好ましくは非置換または１、２または３ハロゲン原子、特に１、２または３フッ素原子により置換されている。
【００７０】
Ｒ５は、好ましくは水素原子または１〜４個の炭素原子を有する非置換または置換アルキル基である。最も好ましい基Ｒ５は、水素、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルである。２個またはそれ以上のＲ５基が存在するとき、各Ｒ５は同一または異なり得る。
【００７１】
Ｚは、典型的にはテトラゾリル基、−ＣＯＯＲ５基、−ＣＯＮＲ５Ｒ５基または−ＮＨＳＯ２Ｒ５基（ただし、Ｒ５は前記の意味である）である。好ましくは、Ｚはテトラゾリル基、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＭｅ基、−ＣＯＯＥｔ基、−ＣＯＮＨ２基または−ＮＨＳＯ２ＣＦ３基である。
【００７２】
個々の特定本発明化合物には以下のものがある：
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸、
｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸、
｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸、
３−｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸
、
［｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸、
［｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸、
１−｛［(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−２,２−ジメチルプロパン酸、
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−３メチル酪酸、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸、
１−｛［(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸、
７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド、
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド、
３−｛(９−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸、
３−｛(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸、
１−｛［(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸、
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)メチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸、
３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸、
３−［９−クロロ−７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸エチル、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパンアミド、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−２−メチル−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−９−フルオロ−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−９−メチル−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ］プロパン酸、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパンアミド、
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸エチル
およびそれらの医薬上許容される塩類。
【００７３】
別の局面において、本発明は、スキーム１に描かれている式（Ｉ）の化合物の合成的製造方法であって、メルカプタン化合物と反応して式（Ｉ）の生成物を生じさせる式（III）の中間体アルコールを介した本発明生成物の合成を含む方法を包含する。
【００７４】
さらに別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成において有用な式（III）で示される中間体化合物を包含する。
【化２】
2006508116.tif 000004
【００７５】
スキーム１に描かれている一般プロセスの特定実施例は、本発明化合物の合成を示すスキーム２〜５に描かれている。Ｚ＝ＣＯＯＲ５またはＣＯＮＲ５Ｒ５の場合、化合物（II）は、スキーム２または１２に従って製造され得る。Ｚ＝５−テトラゾリルの場合、化合物（Ｖ）の製造経路はスキーム３に描かれている。Ｚ＝ＮＨＳＯ２Ｒ５またはＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５の場合、化合物（VII）および（IX）に至る合成経路は、それぞれスキーム４および５に示されている。
【００７６】
反応式２
【化３】
2006508116.tif 000005
【００７７】
スキーム２によると、化合物（II）は、トリフルオロアセテート（トリフルオロ酢酸または無水酢酸によりその場で製造）または塩化物（チオニルクロリドにより製造）を介してアルコール（III）から合成され得る。この反応は、有機溶媒、好ましくはハロゲン化有機溶媒、さらに好ましくはジクロロメタン中、０℃と７０℃の間の温度で実施される。メルカプトエステルを使用する場合、生成物（II）はエステル（Ｒ５＝アルキル）として得られ、メルカプトカルボン酸を使用するときカルボン酸（Ｒ５＝Ｈ）として得られる。エステル（II）（Ｒ５＝アルキル）を対応する酸（II）（Ｒ＝Ｈ）に加水分解することが所望される場合、これは、好ましくは有機溶媒／水系中１０℃〜７０℃の温度で、アルカリ性条件下（すなわち、アルカリ水酸化物を使用）において達成され得る。有機溶媒の中で、ＴＨＦ、ジオキサンまたはアルカノールが好ましい。
【００７８】
Ｚが−ＣＯＮＲ５Ｒ５である場合の化合物は、公知技術により対応する酸をアシルクロリドに変換し、アミンとアシルクロリドの後続反応により製造され得る。例えば、それらは、対応する酸（II）から誘導されたアシルクロリドとアミンＮＨＲ５Ｒ５の反応により製造され得る。
【００７９】
反応式３
スキーム３
【化４】
2006508116.tif 000006
【００８０】
スキーム３は、テトラゾリル誘導体の２つの代替的製造方法を示す。第一方法（スキームの左手側に示されている）では、ニトリル（IV）は、エステル（II）について記載したのと非常に類似した方法で、ただし対応するメルカプトエステルの代わりにメルカプトにトリルを用いてアルコール（III）から製造される。テトラゾール（Ｖ）は、アジド化合物、例えばアルカリ金属アジドまたは有機スズアジドを用いてニトリル（IV）から製造され、所望により酸性化合物、例えばルイス酸またはアンモニウム塩を加えてもよい。この反応は、２５℃〜１５０℃間の温度で溶媒の存在または不存在下において実施され得る。
【００８１】
別法（スキームの右手側に示されている）では、テトラゾリル化合物（Ｖ）は、化合物（III）から化合物（IV）に至る工程について記載したのと非常に類似した条件でテトラゾリルメルカプタンとの反応によりアルコール（III）から単一工程で得られる。
【００８２】
反応式４
スキーム４
【化５】
2006508116.tif 000007
【００８３】
スキーム４に描かれた方法に従って、エステル（II）またはニトリル（IV）について記載したのと類似した方法を用いて、ただし対応するメルカプトエステルまたはメルカプトニトリルの代わりにメルカプトアミン塩酸塩を用いることにより、アミノ化合物（VI）を製造する。スルホンアミド（VII）は、酸スカベンジャー、例えば第三級アミンの存在下におけるスルホニルハライドまたは無水物による直接アシル化により前工程で得られたアミン（VI）から合成され得る。この反応は、０℃〜１００℃間の温度で、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣｌ２ＣＨ２中で実施される。
【００８４】
反応スキーム５
スキーム５
【化６】
2006508116.tif 000008
【００８５】
スキーム５に描かれた方法に従って、カルボン酸（II）をまず活性化形態（VIII）、例えばアシルハライドまたはイミダゾリドに変換する。次いで、この中間体を、アルカリ性条件下でスルホンアミドと反応させることにより、アシルスルホンアミド（IX）を生成する。
【００８６】
これまでに示された本発明の化合物（Ｉ）に至る合成経路は、出発物質として式（III）のアルコールを使用する。式（III）のアルコールは、若干の択一的プロセスに従って合成され得る。
【００８７】
アルコール（III）についての択一的合成経路は、アルコールが公知方法による還元手段、例えば０℃〜２５℃の間の温度で、低級アルコールまたはＴＨＦとのそれらの混合物中における水素化ホウ素ナトリウムでの処理による対応するケトン（Ｘ）の還元により得られる工程を共有する。
【００８８】
基Ｇ２の性質によっては、若干の合成経路がケトン（Ｘ）の製造に使用され得る。Ｇ２が−Ｏ−ＣＨ２であるときスキーム６および７に従って実施され得、Ｇ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−であるときスキーム８に従って実施され得、Ｇ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であるときスキーム９に従って実施され得、最後にＧ１およびＧ２が両方とも−ＣＨ２−ＣＨ２−であるときスキーム１０に従って実施され得る。
【００８９】
反応スキーム６
スキーム６
【化７】
2006508116.tif 000009
【００９０】
Ｇ２が−Ｏ−ＣＨ２であるとき、スキーム６に従って実施され得る。この場合、ケトン（Ｘ）は、J.Med.Chem.（１９９２）、３５、３８２２−３８４４記載の要領でキナルジンのハロゲン化により得られる、２−ハロメチルキノリンによる対応するフェノール（XI）のアルキル化により製造され得る。
【００９１】
フェノール（XI）のアルキル化により化合物（Ｘ）を生じさせる反応は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはセシウムの存在下で、または別法としてまず金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは別の塩基性物質の手段によりフェノールの塩を製造することにより実施される。この反応は、０℃〜１００℃の温度範囲で、様々な溶媒、例えばＤＭＦ、脂肪族ケトン等中において実施され得る。
【００９２】
フェノール（XI）は、スキーム７ａで示されている要領で、またはスキーム７ｂに示された合成経路に従って、公知方法、例えば三臭化ホウ素としてルイス酸またはプロトン酸、例えば臭化水素酸での処理により対応するメトキシ誘導体（XII）から製造される。
【００９３】
反応スキーム７ａ
スキーム７ａ
【化８】
2006508116.tif 000010
スキーム７に示された（XII）から（XI）への脱メチル化反応は、−６０℃〜３０℃（ルイス酸の場合）または１００〜１５０℃（臭化水素酸の場合）の温度範囲でハロゲン化溶媒中において実施され得る。
【００９４】
メトキシ誘導体（XII）は、文献、例えば、Synthesis, １９９７(１), １１３−１１６; J. Med. Chem., １９９５、３８(３)、４９６−５０７; DD ８０４４９ (CA ７６、８５８０３); Arzneim.-Forsch. (１９７２)、２２(１), １３３−７で公知の方法に従って製造される。
【００９５】
反応スキーム７ｂ
スキーム７ｂ
【化９】
2006508116.tif 000011
【００９６】
この合成スキームによると、化合物（XXV）（ＤＤ８０４４９、ＣＡ７６：８５８０３に従って得られる）を、硝化剤の助けにより、例えば硫酸媒質中のアルカリ金属硝酸塩により、−２０〜２５℃の温度で対応するニトロ誘導体（XXVI）に硝化する。次いで、ニトロ誘導体（XXVI）を、３０〜１２０℃間の温度範囲で、例えば酢酸中塩化スズ（II）によりアミン（XXVII）に還元する。５〜４０℃間の温度で、酸性媒質、例えば酢酸中のアミンを硝酸ナトリウムで処理することにより製造される対応するジアゾニウム塩を通してアミン（XXVII）をフェノール（XI）に変換する。ジアゾニウム塩の分解は、還流温度で典型的には「その場で(in situ)」実施される。
【００９７】
反応スキーム８
スキーム８
【化１０】
2006508116.tif 000012
【００９８】
Ｇ２が−Ｏ−ＣＨ２−とは異なり、Ｇ１が−ＣＨ２−Ｏまたは−ＣＨ２−Ｓ−であるとき、（Ｘ）の合成は、合成スキーム８の工程３に示されている通り、化合物（XIII）の閉環を通して達成される。化合物（XIII）は、スキーム８の工程２に示されている通りフェノールまたはチオフェノール（XIV）をベンジルハライド（XV）と反応させることにより合成される。また、フェノールまたはチオフェノール（XIV）は、スキーム８の工程１に示された通り４−ヒドロキシベンズアルデヒド（XIX）と反応させるか（Ｇ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき）、または４−ベンジルオキシベンジルクロリド（XX）と反応させ、それに続く脱ベンジル化により（Ｇが−ＣＨ２−ＣＨ２−であるとき）対応するキナルジンから製造される。
【００９９】
また、キナルジン（XVI）は、J.Heterocycl.Chem（１９９３）、３０１（１）、１７−２１に従って製造される。
【０１００】
スキーム８において、キナルジン（XVI）およびｐ−メトキシベンズアルデヒド（XIX）間の縮合を含む工程は、縮合剤としてキシレンおよび無水酢酸中、１００〜２００℃の温度範囲で実施され、形成された酢酸フェニルが後でアルカリ加水分解されることを意味する。
【０１０１】
キナルジン（XVI）およびｐ−ベンジルオキシベンジルクロリド（XX）間の反応は、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドの存在を伴い、典型的には溶媒としてのＴＨＦ中、−６０℃〜５０℃の温度範囲で実施される。
【０１０２】
後続反応は、ベンジルブロミド（XV）によるフェノールまたはチオフェノール（XIV）のアルキル化を含み、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたはセシウムの存在下で、またはまず金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは別の塩基性剤の手段によりフェノールの塩を製造することにより実施される。この反応は、様々な溶媒、例えばＤＭＦ、脂肪族ケトン等中、０℃〜１００℃の温度範囲で実施され得る。
【０１０３】
酸誘導体（XIII）からケトン（Ｘ）への閉環はまた、様々な方法、例えばトリフルオロ酢酸無水物で活性無水物を形成させ、次いでそれをルイス酸、例えば三フッ化ホウ素で処理することにより、または縮合剤、例えばポリリン酸で直接処理することにより実施され得る。反応は、ハロゲン化溶媒中、または溶媒の不存在下、５０℃〜１５０℃の温度範囲で実施される。
【０１０４】
反応スキーム９
【化１１】
2006508116.tif 000013
【０１０５】
Ｇ２が−ＣＨ＝ＣＨ−であるとき、（III）または（Ｘ）の合成はまた、スキーム９に示されている通り、適切なハロまたはトリフルオロメタンスルホニル（トリフレート）誘導体（XVII）および２−ビニルキノリン（XVIII）間のカップリング反応を通して達成され得る。
【０１０６】
スキーム９に示されたカップリング反応は、文献記載の方法、例えば国際公開第８９／１０３６９号、J.Heterocycl.Chem.（１９８６）、２３、２５７または J.Med.Chem.（１９９５）、３８、４９６記載の方法に従って製造され得るブロモ誘導体で、またはフェノール誘導体（XI）から製造され得るトリフルオロメタンスルホニル誘導体で実施される。カップリング反応は、パラジウム塩およびトリアリールホスフィンにより触媒され、２５〜２００℃の温度範囲で、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはジオキサン中で実施される。
【０１０７】
反応スキーム１０
スキーム１０
【化１２】
2006508116.tif 000014
【０１０８】
Ｇ１およびＧ２が両方とも−ＣＨ２−ＣＨ２−であるとき、（Ｘ）の合成は、合成スキーム１０の工程３に示されている通り、化合物（XXIV）の閉環を通して達成される。化合物（XXIV）は、スキーム１０の工程２に示されている通り、ｏ−メチル（アザ）ベンゾエート（XXIII）とアルデヒド（XXII）を反応させることにより合成される。また、アルデヒド（XXII）は、スキーム１０の工程１に示されている通り、ｏ−クロロメチルベンズアルデヒド（XXI）との反応により対応するキナルジン（XVI）から製造される。
【０１０９】
また、キナルジン（XVI）は、J.Heterocycl.Chem（１９９３）、３０１（１）、１７−２１に従って製造される。
【０１１０】
スキーム１０において、キナルジン（XVI）およびｏ−クロロメチルベンズアルデヒド（XXI）間の縮合を含む工程は、強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミンの存在下で実施され、典型的には溶媒としてのＴＨＦ中、−６０℃〜５０℃の温度範囲で実施される。
【０１１１】
後続反応は、アルデヒド（XXII）とｏ−メチル（アザ）ベンゾエート（XXIII）の縮合を含み、無水酢酸の存在下、１００℃〜２００℃の温度範囲、典型的には還流温度で実施される。
【０１１２】
酸誘導体（XXIV）からケトン（Ｘ）への閉環はまた、様々な方法、例えばまずトリフルオロ酢酸無水物で活性無水物を形成させ、次いでそれをルイス酸、例えば三フッ化ホウ素で処理することにより、または縮合剤、例えばポリリン酸で直接処理することにより実施され得る。反応は、ハロゲン化溶媒中、または溶媒の不存在下、５０℃〜１５０℃の温度範囲で実施される。
【０１１３】
反応スキーム１１
スキーム１１
【化１３】
2006508116.tif 000015
【０１１４】
Ｇ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｇ１が−ＮＲ−ＣＨ２−であるとき、（Ｘ）の合成は、スキーム１１に示された合成経路を通して達成される。
【０１１５】
アルデヒド（XXVIII）は、J.Med.Chem.、１９９２、３５（２１）、３８３２に従って製造される。
【０１１６】
これらのアルデヒドは、５〜３０℃の温度範囲で、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを用いた、アルコール性媒質（典型的にはメタノールまたはエタノール）中における還元的アルキル化によりアミン（XXIX）に変換される。
【０１１７】
１００〜１４０℃の温度範囲で、クロロベンゼンのような高沸点溶媒中におけるアミン（XXIX）と塩素化カルボン酸（XXX）の反応により、中間体カルボン酸（XXXI）が生成する。
【０１１８】
カルボン酸（XXXI）を、溶媒（典型的には塩素化溶媒）の存在下または不存在下、１０〜５０℃の温度範囲で塩素化剤、例えばチオニルクロリドまたはオキサリルクロリドと反応させることにより、対応するアシルクロリド（XXXII）を生成させる。
【０１１９】
最後に、アシルクロリド（XXXII）を、０〜５０℃の温度範囲で、フリーデル‐クラフツ反応用の通常溶媒、例えば二硫化炭素またはその塩素化物中、ルイス酸触媒、典型的には塩化アルミニウムの助けによりケトン（Ｘ）に閉環する。
【０１２０】
反応スキーム１２
スキーム１２
既に述べた通り、本発明化合物は、２種の鏡像体形態で存在し得る。スキーム２〜４に示されたプロセスに修正を加えることにより、鏡像体形態が合成され得る。この修正は、キラル中心を有するメルカプタン化合物を用いて三環式アルコール（III）のヒドロキシル基をチオエーテル化することから成る。キラル中心を有する化合物は、一般式（XXXV）：
【化１４】
2006508116.tif 000016
［式中、Ｙ'は、Ｙについて記載したのと同じ基を表す］
を有するもので、炭素原子の１個からの一水素原子がアミノ基により置換されることにより、水素原子が置換された炭素原子のところに特異的な立体異性を有する化合物を生成させる。キラル中心を有する化合物（XXXV）の使用により、２個のキラル中心を有する化合物（II）、（Ｖ）、（VII）、（IX）が製造され得る：下記に示されている通り三環式環系の硫黄原子をもつ炭素のところに１個および基Ｙ'のキラル炭素原子のところに１個：
【化１５】
2006508116.tif 000017
【０１２１】
２個のキラル中心が共存することにより、慣用的物理的技術、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより分離され得る４種の異なるジアステレオマーが生じる。分離後、アミノ基を、当業界で公知の技術を用いた脱アミノ化により除去する。
【０１２２】
この結果、キラル化合物が得られる：
【化１６】
2006508116.tif 000018
【０１２３】
Ｚ＝ＣＯＯＲ５である場合についてのこの合成経路の一例をスキーム１２に示す。この場合、脱アミノ化は、J.Am.Chem.Soc.１９７８、３４１−２に記載された塩基性水性媒質中のヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸によるか、または Chem.Commun.１９９９、１０６５−６に記載されたよう化サマリウム（II）によるアミノ基の直接脱アミノ化により実施され得る。脱アミノ化はまた、ヨウ化水素酸（J.Am.Chem.Soc.、１９４３、６５、１５１６；J.Chem.Soc.、１９５４、３６１７）または水素化トリブチル錫（Tetrahedron、２０００、５６（３８）、７４５７−７４６１；Bull.Korean Chem.Soc.、１９９３、１４（６）、６６４−５）の手段による対応するジアゾ誘導体の還元を通して実施され得る。別の戦略は、有機溶媒、好ましくはＴＨＦ中における水素化ホウ素ナトリウムの手段によるジアゾ誘導体の対応するヒドラゾンへの還元およびその後の塩基、好ましくは第三級アミン、例えばＤＢＵまたはＮ−メチルモルホリンでの処理によるメチレンの還元により構成される。ジアゾ誘導体は、Tetrahedron Lett.１９７１、４７、４４９５−８記載の要領で、不活性溶媒、好ましくはクロロホルムまたはジクロロメタン中、有機酸、好ましくは酢酸の存在下、亜硝酸アルキル、好ましくは亜硝酸イソアミルで処理することにより対応するアミノ化合物（XXXIII）から製造される。別法として、アミノ誘導体（XXXIII）は、オキシ塩化リンまたはジホスゲンによりホルムアミドを介して対応するイソニトリルに変換され（J.Chem.Research、１９８２、７９−８０；J.Org.Chem.、１９７２（３７/２）、１８７−１９０）、それに続いてSynthesis １９８０、６８−７０記載の要領で水素化トリブチル錫により還元され得る。
【０１２４】
スキーム１２
【化１７】
2006508116.tif 000019
【０１２５】
Ｌ−システイニル誘導体（XXXIII）を、酸性媒質中アルコール（III）およびＬ−システインエチルエステル塩酸塩から製造する。この反応は、合成スキーム１について記載した条件（トリフルオロ酢酸または同無水物または対応するクロロ誘導体を通じて）と非常に類似した条件で実施される。化合物（XXXIII）の対応するジアステレオマーは、極性の範囲が異なる様々な溶媒中における結晶化法またはシリカゲルカラムクロマトグラフィー手段により分割される。（XXXIII）の両異性体の鏡像体（XXXIV）への脱アミノ化は、上記の択一的経路のいずれかを通して達成される。
【０１２６】
薬理学的活性
ＣｙｓＬＴ１／ＬＴＤ４結合プロトコール（モルモット肺膜調製物）
モルモットを殺し、肺組織を取出した。結合組織、気管、大きい血管および主要気道を取出し、残りの組織、主として実質を、１３５００ｒｐｍのＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸ Ｔ２５において、０.２５Ｍのスクロース、０.２５ｍＭのフェニルメチルスルホニルフルオリド、１５５μｇ／ｍｌのベンゼンカルボキシイミド、５μｇ／ｍｌの大豆トリプシンインヒビターおよび１００μｇ／ｍｌのバシトラシン（ワーク・バファー）を含む２０体積の１０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）中でホモジネートした。ホモジネートを、４℃で１０分間、１０００×ｇの遠心分離にかけた。生成した上清を、滅菌クロスにより濾過し、４℃、４００００×ｇで１５分間さらに遠心分離にかけた。得られたペレットを、１０体積のワーク・バファーに再懸濁し、ポッター（１１００ｒｐｍ）を用いてホモジネートし、４℃、４００００×ｇで３０分間、最終遠心分離工程にかけた。この膜ペレットを、最後に、１０体積の１０ｍＭのトリスおよび１０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ７.４）に再懸濁し、ポッター（１１００ｒｐｍ）を用いてホモジネートした。標準としてＢＳＡを用いるバイオラッドタンパク質定量キットを用いるブラッドフォード法によりタンパク質濃度を測定した。タンパク質アリコートを−８０℃で冷凍貯蔵した。
【０１２７】
放射性リガンド結合検定法
［３Ｈ］ＬＴＤ４（１３６.９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＮＥＮから入手した。
【０１２８】
１０ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＬ−システイン、２ｍＭのグリシンおよび３００ｐＭの［３Ｈ］ＬＴＤ４を含む１０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ７.５）２５０μｌの最終体積でこの検定法を実施した。検定混合物はまた、２００μｇの肺膜タンパク質／プレートウェルを含んでいた。非特異的結合を、１０μＭのザフィルルカストの存在下で測定した。
【０１２９】
室温で２００μｌ／ウェルの検定緩衝液に予め浸漬しておいた、ミリポア・マルチスクリーンＧＦ／Ｂプレートで直接検定を実施した。振とうを続けながら、インキュベーションを室温で３０分間実施した。結合および遊離［３Ｈ］ＬＴＤ４の分離を、プレートを通す濾過により行い、次いでそれを、４℃で１００ｍＭのＮａＣｌを含む１０ｍＭのトリス１７５μｌ／洗浄により３回洗浄した。プレートを乾燥し、ワラックのＴＲＩＬＵＸミクロベータ液体シンチレーション計数管で計数した。
【０１３０】
特異的な結合は、型通り結合全体の８０〜９０％を占めた。結果を表１に示す。
表１
【表１】
2006508116.tif 000020
化合物Ａは、欧州特許第０６８５４７８Ａ１号に記載された３−［２−（７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−６,１１−ジヒドロ［１］ジベンゾオキセピン−１１−イル）チオ］プロパン酸である。
化合物Ｂは、（１−｛１−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］｝−フェニル｝−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸である。
【０１３１】
モルモットにおけるＬＴＤ４−誘導微小血管透過性
１８時間絶食させた雄のダンキン−ハーティモルモット（４５０〜５００ｇ）に、ウレタン（１５％、腹腔内１０ｍｌ／ｋｇ）で麻酔をかける４時間前に経口胃管栄養法により試験化合物を投与した。左頚静脈に麻酔下でカニューレを挿入した。５分後、ＬＴＤ４を動物に投与（１μｇ／ｋｇ、静注）することにより、気道微小血管漏出を誘発した。さらにもう５分経過後、右心房を切断することにより、動物から全血を採り、１５０ｃｍＨ２Ｏの圧力で５０ｍｌの食塩水溶液を左心室に通して灌流することにより、血管床を洗浄した。次いで、気管を摘出し、５５℃で２０時間ホルムアミド中においてインキュベーションし、組織からエバンスブルー染料を抽出した。遊出染料の６２０ｎｍでの分光測光法により微小血管透過性を測定した。
【０１３２】
結果を表２に示す。
【表２】
2006508116.tif 000021
化合物Ａは、欧州特許第０６８５４７８Ａ１号に記載された３−［２−（７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−６,１１−ジヒドロ［１］ジベンゾオキセピン−１１−イル）チオ］プロパン酸である。
化合物Ｂは、市販のＬＴＤ４阻害剤モンテルカスト：１−［［［（１Ｒ−１−［３−［（１Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸である。
【０１３３】
表１および２の結果は、式（Ｉ）の化合物が、強いロイコトリエンＤ４アンタゴニストであるため、ＬＴＤ４の阻止による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気および障害、例えば気管支喘息、アレルギ−性および通年性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、蕁麻疹、アトピ−性皮膚炎、片頭痛、ＲＳＶにより誘発されるウイルス性細気管支炎、嚢胞性線維症、好酸性胃腸炎、線維筋痛症Ａおよび間質性膀胱炎の処置または予防に有用である。
【０１３４】
本発明化合物はまた、これらの病気の処置において有効であることが知られている他の薬剤と組合わせて使用され得る。例えば、片頭痛の処置においてはトリプタンまたはＣＯＸ−２阻害剤と、アレルギー性疾患、例えば鼻炎または蕁麻疹の処置においてはＨ１アンタゴニストと、またはアレルギー性疾患、喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置においてはＰＤＥ ＩＶ阻害剤と組合わせる。
【０１３５】
従って、本発明の別の実施態様は、ＬＴＤ４の阻害による改善に感受性であることが知られている病的状態、病気または障害の処置または予防を目的とする医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用、並びにＬＴＤ４の阻害による改善に感受性である病的状態または病気に罹患した対象の処置方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を上記対象に投与することを含む方法である。
【０１３６】
本発明はまた、医薬上許容される賦形剤、例えば担体または希釈剤と共に、有効成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。有効成分は、処方物の性質および適用前にさらなる希釈が為されるか否かにより、０.００１重量％〜９９重量％、好ましくは０.０１重量％〜９０重量％の割合を占め得る。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮または注射可能剤投与に適切な形態で製造される。
【０１３７】
活性化合物または上記化合物の塩と混合されることにより、本発明組成物を形成する医薬上許容される賦形剤は、自体公知であり、実際に使用される賦形剤は、特に組成物の意図された投与方法により異なる。
【０１３８】
経口投与用組成物は、錠剤、遅延型錠剤、舌下錠、カプセル剤、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または液体調製物、例えば混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液の形態をとり得、全て本発明化合物を含有するものとする。上記調製物は、当業界でよく知られた方法により製造され得る。
【０１３９】
組成物の製造に使用され得る希釈剤は、所望ならば着色剤または調味料と一緒に、有効成分と適合し得る液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはカプセル剤は、好都合には２〜５００ｍｇの有効成分またはその塩の均等内容量を含み得る。
【０１４０】
経口使用に適合した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であり得、例えば、スクロースと共にシロップを形成し得る。懸濁液は、懸濁剤または調味料と一緒に、本発明の不溶性活性化合物またはその医薬上許容される塩を水と共に含み得る。
【０１４１】
非経口注射用組成物は、冷凍乾燥状態の場合もそれではない場合もあり得、発熱物質不含有水性媒質または他の適切な非経口注射液に溶解され得る、可溶性塩から製造され得る。
【０１４２】
局所投与用組成物は軟膏、クリームまたはローションの形態をとり得、全て本発明化合物を含有するものとする。上記調製物は当業界でよく知られた方法により製造され得る。
【０１４３】
有効用量は、通常１日当たり１０〜６００ｍｇの範囲の有効成分である。一日用量は、一日当たり、１回またはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。
【０１４４】
本発明について、以下の実施例によりさらに説明する。実施例は、単なる例として与えるもので、限定としてみなすべきではない。
【０１４５】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、バリアン・ジェミニ２００分光計で記録した。パーキン・エルマーＤＳＣ−７装置を用いて、融点を記録した。シンメトリーＣ１８（２.１×１０ｍｍ、３.５ｍＭ）カラムを備えたウォーターズ２６９０システムを用いて、クロマトグラフィー分離を行った。移動相は、蟻酸（０.４ｍｌ）、アンモニア（０.１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）および蟻酸（０.４６ｍｌ）、アンモニア（０.１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）であった：最初２０分でＢの０％〜９５％、次いで４分でＢの９５％。２注射間の再平衡時間は５分であった。流速は０.４ｍｌ／分であった。注射容量は５マイクロリットルであった。ダイオードアレイクロマトグラムを２１０ｎＭで集めた。
【実施例１】
【０１４６】
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル)チオ｝プロパン酸の製造
工程１：７−メトキシ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ）−オン。
【化１８】
2006508116.tif 000022
この化合物は、Synthesis、１９９７、１１３−１１６記載の要領で合成された。
【０１４７】
工程２：Ｈ−ヒドロキシ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ）−オン。
【化１９】
2006508116.tif 000023
１２５ｍｌのジクロロメタン中の三臭化ホウ素９.７ｍｌ（２５.７ｇ；０.１０ｍｏｌ）の溶液を、−６０℃に冷却する。４０ｍｌのジクロロメタン中の工程１の生成物１０.０ｇ（４１.４５ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら滴下する。滴下が完了すると、この系を室温に到達させる。攪拌を１６時間続行し、１２５ｍｌの水を注意深く加える。ｐＨを８ＮのＮａＯＨで５に調節する。沈澱した固体を濾過し、水を加え、乾燥する。さらなる合成の続行に充分な程度純粋な褐色固体８.２ｇ（８７％）が得られる。
【０１４８】
工程３：６,７−ジフルオロ−２−メチルキノリン
【化２０】
2006508116.tif 000024
２５.０ｇの３,４−ジフルオロアニリンを１２０の２−ブタノールに溶かす。２−ブタノール中の塩化水素の飽和溶液５０ｍｌをゆっくりと加えた後、４７.６ｇ（０.１９３６ｍｏｌ）のｐ−クロラニルも加える。還流温度（１００〜１１０℃）で充分に攪拌しながら、４５ｍｌのブタン−２−オール中の１９.４ｍｌ（０.２３６ｍｏｌ）のクロトンアルデヒドの溶液をゆっくりと滴下する（約２時間）。全体をさらに２時間還流させ、次いで濃縮乾固する。残さを過剰のＴＨＦ中に取り、濾過し、濾液の色の変化がなくなったと思われるまでＴＨＦで充分に洗浄する。かくして得られた固体を水に溶かし、固体不純物から濾過し、エチルエーテルで洗浄する。水層を２ＮのＮａＯＨ溶液で弱アルカリ性にし、次いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を乾燥し、少量の脱色炭で処理する。蒸発後、白色固体を得る（２２.７ｇ、６５％）。
【０１４９】
工程４：２−（ブロモメチル）−６,７−ジフルオロキノリン
【化２１】
2006508116.tif 000025
２６.７ｇの６,７−ジフルオロ−２−メチルキノリンを、３００ｍｌの酢酸エチルに溶かす。２６.６ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび少量のベンゾイルペルオキシドを加える。全体を９０℃の加熱浴で１６時間還流させ、室温に冷却する。固体を濾過し、廃棄する。母液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さをエチルエーテル／石油エーテルから結晶化する。１８.６ｇのブロモ誘導体（４９％）を得る。
【０１５０】
工程５：７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ）［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ）−オン
【化２２】
2006508116.tif 000026
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の工程２の生成物５.４ｇ（２３.７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％ｗ／ｖ溶液４.６ｍｌ（２３.７６ｍｍｏｌ）と共に加える。かくして得られた溶液を蒸発乾固し、１００ｍｌのＤＭＦに溶かす。工程４の生成物６.１ｇ（２３.７６ｍｍｏｌ）を一度に加え、全体を室温で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さを水およびメチレンクロリド間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化する。白色固体７.０ｇ（７３％）を得る。
【０１５１】
工程６：７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ）−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オール
【化２３】
2006508116.tif 000027
９０ｍｌのＴＨＦおよび３０ｍｌのメタノール中の工程５の生成物５.４ｇ（１２.３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、外面的に氷浴冷却しながら攪拌する。少量ずつ０.５５ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。添加が完了すると、反応物を１時間攪拌し、蒸発させ、１００ｍｌの水を加える。この系を３０分間攪拌し、固体を濾過し、水で充分に洗浄する。乾燥した時点で固体の重量は５.３ｇ（９７％）である。
1HNMR (Cl3CD): 5.25 (AB syst.2H); 5.31 (s.2H); 5.79 (d.1H); 6.85-6.95 (m.1H); 7.05-7.23 (m.3H); 7.51-7.70 (m.2H); 7.78-7.90 (m.2H); 8.14 (d.1H); 8.44 (d.1H)。
【０１５２】
工程７：３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸
【化２４】
2006508116.tif 000028
工程６の生成物５.３ｇ（１３.０４ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。４５.２５ｍｌ（６６.９７ｇ；５８７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加え（固体が溶解する）、その後２.２７ｍｌ（２.７６ｇ；２６.０５ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロパン酸を加える。全体を１６時間攪拌し、過剰の水を加え、有機層を水、ＮａＨＣＯ３の０.５Ｎ溶液およびさらなる水で充分に洗浄する。有機層を乾燥し、部分蒸発させ、エチルエーテルを加えることにより生成物を結晶化させる。純粋な生成物５.５ｇ（８５％）を得る。
1HNMR (Cl3CD): 2.60-2.83 (m.4H); 5.05-5.78 (AB syst. 2H); 5.01(s.1H); 5.38 (s.2H); 6.90-6.98 (m.3H); 7.26-7.37 (m.1H); 7.55-7.80 (m.3H); 7.85-7.98(m.1H); 8.18-8.22 (m.1H); 8.51-8.56 (m.1H)。
【実施例２】
【０１５３】
｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸の製造、
工程１：｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸エチル
【化２５】
2006508116.tif 000029
実施例１、工程６の化合物２.１ｇ（５.２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。１８.２ｍｌ（２６.９４ｇ；２３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。生成した溶液を０℃に冷却し、１.１４ｍｌ（１.２５ｇ；１０.４ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルを加える。全体を０℃で２時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３の充分な飽和溶液を加えることにより、酸性媒質を中和する。有機層を乾燥し、濃縮する。残さを、勾配Ｃｌ２ＣＨ２‐Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ９０／１０で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィーにかける。対応するエステル１.１３ｇ（４３％）を得る。
【０１５４】
工程２：｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸
【化２６】
2006508116.tif 000030
工程１の生成物１.１３ｇを、１０ｍｌのＥｔＯＨおよび１０ｍｌのＴＨＦの混合物に溶かす。２ｍｌの２ＮのＮａＯＨを加え、反応物を室温で１６時間攪拌する。２ＮのＨＣｌを中和するまで加える。さらなる水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ ９０／１０で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィー後、０.８８ｇ（８３％）の生成物を得る。
1HNMR (Cl3CD): 3.25 (s.2H); 4.98-5.85 (AB syst. 2H); 5.16 (s.1H); 5.36 (s.2H); 6.96-8.42 (m.10H)。
【実施例３】
【０１５５】
｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸の製造。
工程１：７−クロロ−６−フルオロ−２−メチルキノリン
【化２７】
2006508116.tif 000031
この化合物は、J.Het.Chem.３０、１７（１９９３）に従って製造される。
【０１５６】
工程２：２−（ブロモメチル）−７−クロロ−６−フルオロキノリン
【化２８】
2006508116.tif 000032
工程１の生成物２６.８ｇを、３００ｍｌの酢酸エチルに溶かす。２４.４ｇのＮ−ブロモスクシンイミドおよび少量のベンゾイルペルオキシドを加え、混合物を１６時間９０℃（浴温）で還流させる。溶液が室温に達したとき、それを水で洗浄し、乾燥し、濃縮により体積を縮小する。結晶化固体を濾過し、エチルエーテル／石油エーテル１：１で洗浄する。それを秤量すると１６.２ｇである。母液を濃縮し、ジクロロメタンで溶離するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーにかける。追加量の生成物３.５ｇ（全収率：５２％）を得る。
【０１５７】
工程３：７−［(７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ）［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ）−オン。
【化２９】
2006508116.tif 000033
実施例１工程５に示した手順を用いて、ただし２−（ブロモメチル）−６,７−ジフルオロキノリンの代わりに２−（ブロモメチル）−７−クロロ−６−フルオロキノリンを用いることにより、この化合物を合成した。この場合の収率は６８％であった。
【０１５８】
工程４：７−［(７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ）−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オール。
【化３０】
2006508116.tif 000034
実施例１工程６に示された手順を用い、ただし７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ）［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ）−オンの代わりに７−［(７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ）［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ）−オンを用いることにより、この化合物を合成した。収率は９１％であった。
【０１５９】
工程５：｛（７−［(７−クロロ−６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ）−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル）チオ｝酢酸エチル。
【化３１】
2006508116.tif 000035
工程４の化合物２.１９ｇ（５.２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。１８.２ｍｌ（２６.９４ｇ；２３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。生成した溶液を０℃に冷却し、メルカプト酢酸エチル２.８５ｍｌ（３.１２ｇ；２６ｍｍｏｌ）を加える。全体を室温で３時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３の充分な飽和溶液を加えることにより、酸性媒質を中和する。有機層を乾燥し、濃縮する。残さを、勾配Ｃｌ２ＣＨ２‐Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ９０／１０で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィーにかける。対応するエステル１.７４ｇ（６４％）を得る。
【０１６０】
工程６：｛（７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ）−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル）チオ｝酢酸。
【化３２】
2006508116.tif 000036
工程５で得た生成物から出発し、実施例２、工程２の場合と同じ手順を用いることにより、対応する酸を６６％収率で得る。
1HNMR (Cl3CD): 3.32 (s.2H); 4.99-5.73 (AB syst. 2H); 5.16 (s.1H); 5.30 (s.2H); 6.92-6.97(m.2H); 7.05-7.07 (m.1H); 7.22-7.26 (m.1H); 7.56-7.59 (m.1H); 7.70-7.76 (m.2H); 8.15-8.20 (m.2H); 8.42-8.44 (m.1H)。
【実施例４】
【０１６１】
３−｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸の製造
工程１：３−｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸エチル
【化３３】
2006508116.tif 000037
実施例３、工程４の化合物２.１９ｇ（５.２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。１８.２ｍｌ（２６.９４ｇ；２３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。生成した溶液を０℃に冷却し、３.３０ｍｌ（３.４８ｇ；２６ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロパン酸エチルを加える。全体を室温で３時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３の充分な飽和溶液を加えることにより、酸性媒質を中和する。有機層を乾燥し、濃縮する。残さを、勾配Ｃｌ２ＣＨ２‐Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ９０／１０で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィーにかける。対応するエステル１.９５ｇ（７０％）を得る。
【０１６２】
工程２：３−｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸。
【化３４】
2006508116.tif 000038
工程１で得た生成物から出発し、実施例２の場合と同じ手順を用いることにより、対応する酸を収率８２％で得る。
1HNMR (Cl3CD): 2.57-2.75(m.4H); 5.00-5.72 (AB syst. 2H); 4.90(s.1H); 5.30 (s.2H); 6.86-7.01(m.3H); 7.15-7.19(m.1H); 7.48-7.51 (m.1H); 7.61-7.67 (m.2H); 8.08-8.18 (m.2H); 8.44-8.47 (m.1H)。
【実施例５】
【０１６３】
［｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸。
工程１：３−（ブロモメチル）安息香酸メチル
【化３５】
2006508116.tif 000039
７５ｍｌのＣｌ４Ｃ中の５.５ｇ（３６ｍｍｏｌ）の３−メチル安息香酸メチル、７.１ｇ（３９.５ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.４４ｇ（１.８ｍｍｏｌ）のベンゾイルペルオキシドから成る混合物を５時間還流する。固体を濾過し、Ｃｌ４Ｃで洗浄する。母液を濃縮し、本質的に一臭素化生成物である、黄色固体を得る。それ以上精製せずにこれを次の段階で使用する。
【０１６４】
工程２：３−（メルカプトメチル）安息香酸
【化３６】
2006508116.tif 000040
この化合物は、Gazz.Chim.Ital.、１９６９、９９（１２）、１３０６に従って合成される。
【０１６５】
工程３：［｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸。
【化３７】
2006508116.tif 000041
実施例１工程７の手順に従って、３−（メルカプトメチル）安息香酸の代わりに３−メルカプトプロパン酸を用いることにより、この化合物を９６％収率で製造した。この場合、勾配Ｃｌ２ＣＨ２‐Ｃｌ２ＣＨ２／ＡｃＯＥｔ ９０／１０で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィー手段により、最終精製を実施した。
1HNMR (Cl3CD): 3.66 (AB syst. 2H); 5.01-5.76 (AB syst. 2H); 4.60 (s.1H); 5.31(AB syst. 2H); 6.77-6.78 (m.1H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.08 (m.1H); 7.17-7.21 (m.1H); 7.35-7.59 (m.4H); 7.68-7.71 (m.1H); 7.83-7.89 (m.1H); 7.97-8.01 (m.1H); 8.06 (s.1H); 8.16-8.19 (m.1H); 8.43-8.45 (m.1H)。
【実施例６】
【０１６６】
［｛(７−［(７−クロロ,６−フルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝メチル］安息香酸の製造。
【化３８】
2006508116.tif 000042
実施例３工程４の化合物から出発し、実施例５工程３の手順（スキーム６）を用いることにより、この化合物を収率８５％で製造した。
1HNMR (Cl3CD): 3.59 (s.2H); 5.00-5.75 (AB syst. 2H); 4.63 (s.1H); 5.30 (s.2H); 6.76-6.77 (m.1H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.08 (m.1H); 7.19-7.24 (m.1H); 7.40-7.56 (m.4H); 7.70-7.72 (m.1H); 7.96-8.02 (m.2H); 8.16-8.19 (m.2H); 8.41-8.43 (m.1H)。
【実施例７】
【０１６７】
１−｛［(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸の製造。
工程１：［１−メルカプトメチル）シクロプロピル］酢酸メチル
【化３９】
2006508116.tif 000043
Bioorg.Med.Chem.Lett.、１９９５、５（３）、２８６に従って、この化合物を製造した。
【０１６８】
工程２：１−｛［(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸
【化４０】
2006508116.tif 000044
実施例１、工程６記載の生成物から出発し、実施例２工程および２記載の手順に従ってこの化合物を収率２５％で合成した。
1HNMR (Cl3CD): 0.40-0.53 (m.2H); 0.58-0.68 (m.2H); 2.32-2.55 (AB syst.2H); 2.70-2.78 (AB syst.2H); 4.75 (s.1H); 5.00-5.69 (AB syst.2H); 5.37-5.44 (AB syst.2H); 6.88-6.91 (m.2H); 7.01-7.04 (m.1H); 7.12-7.16 (m.1H); 7.56-7.62 (m.2H); 7.67-7.70 (m.1H); 7.96-8.02 (m.1H); 8.18-8.21 (m.1H); 8.42-8.44 (m.1H)。
【実施例８】
【０１６９】
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−２,２−ジメチルプロパン酸の製造。
工程１：
【化４１】
2006508116.tif 000045
実施例１、工程６の生成物０.２５ｇ（０.６２１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。２.１７ｍｌ（３.２１ｇ；２８.１８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加える。溶液を０℃に冷却し、０.４６ｇ（３.１ｍｍｏｌ）の３−メルカプト−２,２−ジメチルプロパン酸メチルを加える。室温で１６時間攪拌後、Ｎａ２ＣＯ３の充分な飽和溶液を加えることにより、酸性媒質を中和する。有機層を乾燥し、濃縮する。残さを、Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ ９５／５で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィーにかける。０.１４７ｇ（４３％）の対応するエステルを得、これを５ｍｌのエタノールに溶かす。１ｍｌの１ＮのＮａＯＨを加え、系を１６時間攪拌する。さらなる水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出する。Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ ９０／１０で溶離するＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフィー後、０.０８ｇ（５９％）の生成物を得る。
1HNMR (Cl3CD): 1.28 (s.6H); 2.52-2.84 (AB syst.2H); 4.90 (s.1H); 4.98-5.75 (AB syst.2H); 5.34 (s.2H); 6.83-6.90 (m.3H); 7.10-7.19 (m.1H); 7.50-7.67 (m.3H); 7.85-7.98 (m.1H); 7.10-7.19 (m.1H); 8.41-8.44 (m.1H)。
【実施例９】
【０１７０】
３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−３メチル酪酸の製造。
工程１：３−メルカプト−３−メチル−酪酸
【化４２】
2006508116.tif 000046
この化合物は、J.Chem.Soc.Perkin trans.１、１９９２、１２１５に従って製造される。
【０１７１】
工程２：３−｛(７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝−３メチル酪酸。
【化４３】
2006508116.tif 000047
この化合物は、実施例１、工程７に従って６９％収率で製造される。
1HNMR (Cl3CD): 1.29 (s.3H); 1.42 (s.3H); 2.58 (s.2H); 4.96-5.70 (AB syst.2H); 5.06 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.85-6.89 (m.1H); 6.97-7.03 (m.2H); 7.09-7.13 (m.1H); 7.53-7.68 (m.3H); 7.87-7.94 (m.1H); 8.13-8.16 (m.1H); 8.41-8.43 (m.1H)。
【実施例１０】
【０１７２】
３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸の製造。
工程１：２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ニコチン酸
【化４４】
2006508116.tif 000048
３２ｇ（１８５ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェノールを、メタノール中で３３.３２ｇ（１８５ｍｍｏｌ）のメタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液により処理する。溶媒を除去し、残さを、５.０ｇ（３７.００ｍｍｏｌ）のフロ［３,４−ｂ］ピリジン−５（７Ｈ）−オン（Synthesis、１９９７、１１３〜１１６に従って製造）と混合する。この系を１６５℃で３０分間攪拌する（最初、混合物は溶解し、その後で凝固する）。一旦室温になった時点で、固体を過剰の水に溶かし、２ＮのＨＣｌでｐＨ７〜８に調節し、ジクロロメタンで２回抽出する。水層をさらなる２ＮのＨＣｌによりｐＨ５〜６に調節し、沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率は６.６ｇ（５８％）である。
【０１７３】
工程２：７−ブロモ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５（１１Ｈ)−オン
【化４５】
2006508116.tif 000049
前工程の生成物６.６ｇ（２２.７５ｍｍｏｌ）を、１６５℃で８時間１３２ｇのＰＰＡと攪拌する。混合物を氷／水に注ぎ、８ＮのＮａＯＨで塩基性にする。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率３.０ｇ（４８％）。
【０１７４】
工程３：７−ブロモ−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オール
【化４６】
2006508116.tif 000050
前工程の生成物０.４ｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、８ｍｌのＴＨＦおよび４ｍｌのＭｅＯＨに溶かす。溶液を５℃で攪拌し、０.０６４ｇ（１.６８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを分割して加える。この系を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮し、残さを水と攪拌し、濾過し、乾燥する。収率０.３７ｇ（９２％）。
【０１７５】
工程４：６,７−ジフルオロ−２−ビニルキノリン
【化４７】
2006508116.tif 000051
この化合物は、J.Org.Chem.１９９６、６１、３３９８−３４０５に従って、ただし、実施例１、工程３の生成物から出発することにより、３４％の全体的収率で合成された。
【０１７６】
工程５：７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オール
【化４８】
2006508116.tif 000052
工程３のブロモ誘導体０.３７ｇ（１.２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.５ｍｌ中の０.２７ｇ（１.４１ｍｍｏｌ）の工程４のビニル誘導体、８.５ｍｇ（０.０３７８ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムおよび３６.２ｍｇ（０.１１８ｍｍｏｌ）のトリ（ｏ−トリル）ホスフィンと混合する。溶液を脱気し、氷浴により冷却する。窒素雰囲気中、それを１.２ｍｌＤＭＦ中の０.２７ｍｌ（０.１９６ｇ；１.９３７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアミンの溶液内に滴下する。全体を１００℃で１時間攪拌する。室温になると、４ｍｌの水を滴下し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率は０.５ｇ（９８％）である。
【０１７７】
工程６：３−｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝プロパン酸
【化４９】
2006508116.tif 000053
ジクロロメタン４ｍｌ中の前工程の生成物０.２０ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、０.０８７ｍｌ（０.１０５ｇ；１.０ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロパン酸および１.１５ｍｌ（１.６９８ｇ；１４.９１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸から成る混合物を、室温で１６時間攪拌する。溶媒を室温で蒸発させ、残さを酢酸エチル／水に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウムの少量の１Ｍ溶液で洗浄する。溶液を乾燥し、濃縮し、残さをエチルエーテルと攪拌し、濾過することにより、０.１６ｇ（６５％）の生成物を得る。
1HNMR (d6-DMSO): 2.56 (d.2H); 2.65 (d.2H); 5.00-6.03 (AB syst.2H); 5.38 (s.2H); 7.01 (d.1H); 7.35-7.43 (m.2H); 7.63 (d.1H); 7.62-7.97 (m.6H); 8.36 (d.1H); 8.51-8.52 (m.1H); 12.34 (s.1H)。
【実施例１１】
【０１７８】
１−｛［(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸の製造。
工程１：［１−メルカプトメチル）シクロプロピル］酢酸
【化５０】
2006508116.tif 000054
この化合物は、米国特許第５５２３４７７号（１９９６年）に従って製造される。
【０１７９】
工程２：１−｛［(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸
【化５１】
2006508116.tif 000055
実施例１０、工程５の生成物０.２ｇから出発し、同実施例の工程６に従って、この化合物は２５％収率で製造される。
1HNMR (d6-DMSO): 0.39-0.46 (m.4H); 2.25 (s.2H); 2.56-2.80 (AB syst.2H); 5.00-6.07 (AB syst.2H); 5.25 (s.1H); 6.99 (d.1H)); 7.34-7.40 (m.2H); 7.62-7.99 (m.7H); 8.36 (d.1H); 8.48-8.50 (m.1H); 11.95-12.30 (b.s.1H)。
【実施例１２】
【０１８０】
｛(７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ｝酢酸の製造。
【化５２】
2006508116.tif 000056
実施例１０、工程５の生成物０.２ｇおよびメルカプト酢酸０.０９ｇから出発し、同実施例の工程６に従って、この化合物は４３％収率で製造される。
1HNMR (d6-DMSO): 3.30 (s.2H); 5.01-6.04 (AB syst. 2H); 5.39 (s.1H); 7.03 (d.1H); 7.34-7.43 (m.2H); 7.64-7.93 (m.7H); 8.35-8.38 (m.1H); 8.51-8.52 (m.1H); 12.67 (s.1H)。
【実施例１３】
【０１８１】
７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジンの製造
工程１：Ｓ−（２−シアノ−エチル）エタンチオエート
【化５３】
2006508116.tif 000057
３.１３ｍｌ（３.３３ｇ；４３.７９ｍｍｏｌ）のエタンチオＳ−酸および２.９ｍｌ（３.５９ｇ；６７.８１ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルから成る混合物を氷浴中で冷却する。０.２０ｍｌ（０.２７ｇ；２.７２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアミンを攪拌しながら滴下する（発熱を伴う）。この系を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチル／ペンタン１：１および水間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、粗生成物４.７３ｇ（９３％）を得、これを次の段階で精製せずに使用する。
【０１８２】
工程２：Ｓ−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］エタンチオエート
【化５４】
2006508116.tif 000058
１.５５ｇ（９.００ｍｍｏｌ）の前記化合物および６ｇ（１８.０ｍｍｏｌ）のアジドトリブチル錫を、１１０℃で３時間攪拌する。残さをペンタンおよび４％ＮａＨＣＯ３間に分配する。水層をペンタンで洗浄し、６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和させる。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物の収率は０.６４ｇ（３１％）である。
【０１８３】
工程３：２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタンチオール
【化５５】
2006508116.tif 000059
前工程からの化合物０.５６ｇ（４.３０ｍｍｏｌ）、メタノール２８ｍｌおよびＨＣｌ飽和メタノール２.８ｍｌから成る混合物を５時間窒素雰囲気中で還流する。溶液を濃縮し、残さをそれ以上精製せずに次の工程で使用する（それは少量の対応するジチアノ誘導体を含む）。
【０１８４】
工程４：７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン
【化５６】
2006508116.tif 000060
２.２３ｍｌのトリフルオロ酢酸中の実施例１０、工程５からの化合物０.２６ｇ（０.６４ｍｍｏｌ）および前工程からの化合物０.１７ｇ（１.３０ｍｍｏｌ）から成る混合物を、室温で一晩攪拌する。溶液を濃縮し、残さを酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３の４％溶液間に分配する。有機層を水で洗浄後、それを乾燥し、濃縮する。残さを、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０：８：１で溶離するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにかける。収率は０.０６５ｇ（２０％）である。
1HNMR (d6-DMSO): 2.70-2.75 (m.2H); 3.08-3.14 (m.2H); 4.94-6.00 (AB syst.2H); 5.18 (s.1H); 6.83-6.99 (m.2H); 7.22-8.15 (m.9H); 8.34-8.50 (m.1H)。
【実施例１４】
【０１８５】
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミドの製造。
工程１：［２−(｛７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エタンアミン
【化５７】
2006508116.tif 000061
１.７２ｍｌのトリフルオロ酢酸中の実施例１０、工程５からの化合物０.２０ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）および０.１１３ｇ（１.０ｍｍｏｌ）の２−アミノエタンチオール塩酸塩から成る混合物を、室温で一晩攪拌する。溶液を濃縮し、２ＮのＮａＯＨを加えて塩基性ｐＨにし、生成物をエチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、０.２３ｇの残さを得、これをそのまま次の段階で使用する。
【０１８６】
工程２：１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド
【化５８】
2006508116.tif 000062
前工程からの生成物０.１３ｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのジクロロメタンに溶かす。溶液を氷浴中で冷却し、０.０８０ｍｌ（０.０５７ｇ；０.５７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアミンおよび０.０４６ｍｌ（０.０７７ｇ；０.２８ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加える。氷浴中で１時間および室温で１時間後、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを、クロロホルム／メタノール９７：３で溶離するＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィーにかける。収率は０.０４８ｇ（２８％）である。
1HNMR (Cl3CD): 2.60 (t.2H); 3.18 (t.2H); 4.73 (s.1H); 4.95-5.93 (AB syst.2H); 6.76-6.96 (m.2H); 7.13-7.32 (m.4H); 7.46.7.90 (m.4H); 8.07 (s.1H); 8.51-8.52 (m.1H)。
【実施例１５】
【０１８７】
１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミドの製造
工程１：２−（｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エタンアミン
【化５９】
2006508116.tif 000063
実施例１、工程６の生成物から出発し、実施例１４、工程１の方法を用いることにより、標記化合物が収率７６％で製造される。
【０１８８】
工程２：１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−［２−(｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリンジン−５−イル)チオ)エチル］メタンスルホンアミド
【化６０】
2006508116.tif 000064
前工程６の生成物から出発し、実施例１４、工程２の方法を用いることにより、標記化合物が収率６１％で製造される。
1HNMR (Cl3CD): 2.56-2.71 (m.2H); 3.13-3.32 (m.2H); 4.78 (s.1H); 4.94-5.63 (AB syst.2H); 5.29 (s.2H); 6.87-6.93 (m.2H); 7.03-7.06 (m.1H); 7.14-7.19 (m.1H); 7.27 (b.s.1H); 7.51-7.64 (m.3H); 7.76-7.83 (m.1H); 8.10-8.13 (m.1H); 8.41-8.43 (m.1H)。
【実施例１６】
【０１８９】
３−｛(９−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸の製造
工程１：３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−ピリジン
【化６１】
2006508116.tif 000065
１００ｍｌのメチルエチルケトン中の１２.７５ｇ（７７.７３ｍｍｏｌ）の３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩、１３.４５ｇ（７７.７３ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェノールおよび２７.６ｇ（２００ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムから成る混合物を、室温で２４時間および６０℃で４時間攪拌する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残さを水およびジエチルエーテル間に分配する。エーテル層を２ＮのＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。生成した油状物（１２.９ｇ、４９％収率）は、冷却すると凝固する。
【０１９０】
工程２：３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ピリジン １−オキシド
【化６２】
2006508116.tif 000066
前工程からの化合物１２.０２ｇ（４５.５０ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのジクロロメタンに溶かす。ジクロロメタン１００ｍｌ中の１１.１５ｇ（４９.７ｍｍｏｌ）の７７％３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸の溶液を滴下し、全体を一晩攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残さを、２ＮのＮａＯＨおよび少量のジエチルエーテルに溶かす。次いで、水層をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮することにより、１２.１ｇの固体（収率９５％）を得る。
【０１９１】
工程３：３−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化６３】
2006508116.tif 000067
前工程からの化合物１２.１ｇ（４３.２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのトルエンに懸濁する。不活性雰囲気下、６.９ｍｌ（５.１３ｇ；５１.８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルシアニドおよび３.９８ｍｌ（４.６４ｇ；４３.２ｍｍｏｌ）のジメチルカルバミルクロリドを加え、この系を６０℃で２０時間攪拌し、ジエチルエーテルを加え、溶液を１ＮのＫ２ＣＯ３および水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮することにより油状物を得、これをエタノールで結晶化する。収率１０.１ｇ（８１％）。
【０１９２】
工程４：９−ブロモ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１（５Ｈ）−オン
【化６４】
2006508116.tif 000068
前工程からの化合物５.０ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸に溶かし、室温で一晩攪拌する。混合物を氷／水へ注意深く注ぎ、過剰の濃塩酸を加える。固体を濾過し、水で洗浄し、１ＮのＮａＯＨに懸濁する。１時間室温で攪拌後、固体を濾過し、水で洗浄する。標記化合物の収率は３.９ｇ（７７％）である。
【０１９３】
工程５：９−ブロモ−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−オール
【化６５】
2006508116.tif 000069
前工程からの生成物３.９ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）を、７８ｍｌのＴＨＦおよび３９ｍｌのメタノールに溶かす。この系を氷浴中で冷却し、０.６２ｇ（１６.３ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。室温で２時間攪拌後、溶媒を真空中で除去し、残さをジエチルエーテルおよび水間に分配する。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。かくして２.９ｇ（収率７３％）の標記化合物を得る。
【０１９４】
工程６：９−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−オール
【化６６】
2006508116.tif 000070
２.５ｍｌのジメチルホルムアミド中の前工程からの生成物０.３７ｇ（１.２６ｍｍｏｌ）、実施例１０、工程４の化合物０.２７ｇ（１.４１ｍｍｏｌ）、０.００８５ｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（II）および０.０３６２ｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の実際のトリ（ｏ−トリル）ホスフィンから成る混合物を、不活性雰囲気中で攪拌する。外から氷で冷却しながら、１.２ｍｌのジメチルホルムアミド中の０.２７ｍｌ（０.１９ｇ；１.９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアミンの溶液を滴下する。全体を１００℃の浴中で１時間攪拌する。室温になったとき、４ｍｌの水を加える。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。標記生成物の収率は０.５ｇ（９８％）である。
【０１９５】
工程７：３−｛(９−［(Ｅ)−２−(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)ビニル］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリンジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸
【化６７】
2006508116.tif 000071
前工程からの化合物０.３ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かす。０.０６６ｍｌ（０.０８０ｇ；０.７５ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロパン酸を加え、系を不活性雰囲気中で１６時間還流する。溶媒を真空中で除去し、残さを、酢酸エチル／へキサン／酢酸２０：１０：０.２で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにかける。標記生成物の収率は０.０８５ｇ（２３％）である。
1HNMR (d6-DMSO): 2.64-2.76 (m.4H); 5.10-6.01 (AB syst.2H); 5.40 (s.1H); 6.92 (d.1H); 7.37-7.45 (m.2H); 7.59.7.61 (d.1H); 7.76.7.99 (m.6H); 8.34-8.37 (m.1H); 8.49-8.50 (m.1H)。
【実施例１７】
【０１９６】
３−｛(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸の製造
工程１：フロ［３,４−ｂ］ピリジン−７（５Ｈ）−オン
【化６８】
2006508116.tif 000072
この化合物は、J.Med.Chem.１９９５、３８、４９６−５０７に従って製造される。
【０１９７】
工程２：３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
【化６９】
2006508116.tif 000073
１４.７７ｇ（１１９ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェノールを、５０ｍｌのメタノールに懸濁する。メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液２２.６ｍｌ（１１９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を濃縮乾固し、前工程からの２４.１ｇ（１７８ｍｍｏｌ）のラクトン、１２ｇの塩化ナトリウムおよびキシレン３００ｍｌ（異性体の混合物、溶媒グレード）を加える。全体を２時間還流する。室温になると、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、０.２ＮのＮａＯＨに溶かす。固体を濾過し、濾液を２ＮのＨＣｌで弱酸性（ｐＨ５）にする。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率は２４.１ｇ（５２％）である。
【０１９８】
工程３：３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2006508116.tif 000074
前工程からの化合物２.０ｇ（７.７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶かす。１.２６ｇ（７.７ｍｍｏｌ）の１,１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを加え、系を室温で３０分間攪拌する。エタノール中のＮＨ３飽和溶液３５ｍｌを滴下し、攪拌を一晩続行する。溶媒を蒸発させ、水を残さに加え、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。標記生成物の収率は１.５ｇ（７５％）である。
【０１９９】
工程４：３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化７１】
2006508116.tif 000075
前工程からの生成物０.６ｇ（２.３ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのジクロロメタンに溶かす。０.４ｍｌ（０.２９ｇ；２.８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアミンおよび０.４ｍｌ（０.５９ｇ；５.２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加え、系を１時間室温で攪拌する。溶液を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３、さらなる水で希釈し、乾燥し、濃縮する。残さをジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化する。標記化合物の収率は０.５６ｇ（１００％）である。
【０２００】
工程５：９−メトキシ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１（５Ｈ）−オン
【化７２】
2006508116.tif 000076
０.５５ｇ（２.２ｍｍｏｌ）の前記化合物を４ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸に溶かし、室温で一晩攪拌する。溶液を過剰の氷に注ぎ、系を８ＮのＮａＯＨでアルカリ性にする。生成物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥し、濃縮する。残さをジイソプロピルエーテル中に取り、濾過する。収率は０.４ｇ（７２％）である。
【０２０１】
工程６：９−ヒドロキシ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１（５Ｈ）−オン
【化７３】
2006508116.tif 000077
前工程からの化合物０.９ｇ（３.７ｍｍｏｌ）を、４８％次亜臭素酸水溶液１８ｍｌに懸濁し、系を３.５時間１２５℃で攪拌する。系を８ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、固体を濾過し、濾液を酢酸で酸性にする。黄色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率は０.８ｇ（９４％）である。
【０２０２】
工程７：９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１（５Ｈ）−オン
【化７４】
2006508116.tif 000078
前記化合物および実施例１、工程４からの化合物から出発し、実施例１、工程５の方法に従うことにより、標記化合物が９８％収率で製造される。
【０２０３】
工程８：９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−オール
【化７５】
2006508116.tif 000079
前記化合物から出発し、実施例１、工程６の方法に従うことにより、標記化合物が８５％収率で製造される。
1HNMR (d6-DMSO): 5.12-5.63 (AB syst.2H); 5.28 (s.2H); 5.78 (s.1H); 6.11 (b.s.1H); 6.79-6.98 (m.2H); 7.12-7.19 (m.1H); 7.31-7.42 (m.1H); 7.63-7.83 (m.2H); 8.00-8.18 (d.2H); 8.39-8.42 (d.2H)。
【０２０４】
工程９：３−｛(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ｝プロパン酸
【化７６】
2006508116.tif 000080
前工程からの化合物０.３ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かす。０.１５ｍｌ（０.１８ｇ；１.７２ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロパン酸を加え、全体を５時間４５℃で攪拌する。溶液を濃縮し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を、水、４％ＮａＨＣＯ３、１％クエン酸溶液、さらなる水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。標記化合物がジクロロメタンから結晶化する。収率は０.１８ｇ（４９％）である。
1HNMR (d6-DMSO): 2.63-2.73 (m.4H); 4.97-5.75 (AB syst.2H); 5.32 (s.2H); 5.76 (s.1H); 6.82-6.95 (m.2H); 7.20 (s.1H); 7.36-7.40 (m.1H); 7.72-7.77 (m.2H); 8.01-8.14 (m.2H); 8.43-8.46 (m.2H)。
【実施例１８】
【０２０５】
１−｛［(９−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［４,３−ｂ］ピリジン−１１−イル)チオ］メチル｝シクロプロピル酢酸の製造
【化７７】
2006508116.tif 000081
実施例１７工程８からの化合物０.２５ｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、２.５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かす。実施例７、工程１からの生成物０.１８ｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を加え、全体を４５℃で３６時間攪拌する。溶液を濃縮し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を、水、４％ＮａＨＣＯ３、１％クエン酸溶液、さらなる水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。標記化合物がジクロロメタン／ジエチルエーテルから結晶化する。収率は０.１７ｇ（５２％）である。
1HNMR (d6-DMSO): 0.24-0.56 (m.4H); 2.10-2.32 (AB syst.2H); 2.62 (s.2H); 4.95-5.78 (AB syst.2H); 5.17 (s.1H); 5.31 (s.2H); 6.81-6.84 (m.1H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.06-7.07 (m.1H); 7.69-7.76 (m.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.40-8.44 (m.2H); 12.02 (s.1H)。
【実施例１９】
【０２０６】
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テト
ラゾ−ル−５−イル)メチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジンの製造
工程１：（｛７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン−５−イル｝チオ）アセトニトリル
【化７８】
2006508116.tif 000082
３０ｍｌのトルエン中の実施例１、工程６からの生成物０.３ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）および０.３ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）のラベッソン試薬（２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３,２,４−ジチアジホスフェタン２,４−ジスルフィド）から成る混合物を、１５分間還流する。溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを２５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０.０７ｇ（０.９３ｍｍｏｌ）のクロロアセトニトリルおよび０.１４ｍｌ（０.１０ｇ；１.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ,Ｎ−トリエチルアミンを加える。全体を室温で一晩攪拌する。溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール９８：２で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかける。標記生成物の収率は０.１２ｇ（３５％）である。
【０２０７】
工程２：７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)メチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジン
【化７９】
2006508116.tif 000083
０.１２ｇ（０.２６ｇ）の前記化合物および０.１７ｇ（０.５ｍｍｏｌ）のアジドトリブチル錫を２時間１１０℃に加熱する。残さを、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０：８：１で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかける。収率は０.０８ｇ（６０％）である。
1HNMR (Cl3CD): 3.90 (s.2H); 4.85 (s.1H); 4.98-5.64 (AB syst.2H); 5.30 (s.2H); 6.90-6.87 (m.2H); 6.99-7.02 (m.1H); 7.14-7.18 (m.1H); 7.53-7.66 (m.3H); 7.79-7.85 (m.1H); 8.14-8.17 (d.1H); 8.44-8.47 (m.1H)。
【実施例２０】
【０２０８】
７−［(６,７−ジフルオロキノリン−２−イル)メトキシ］−５−｛［２−(１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)エチル］チオ｝−５,１１−ジヒドロ［１］ベンゾキセピノ［３,４−ｂ］ピリジンの製造
【化８０】
2006508116.tif 000084
この化合物は、３−クロロプロパンにトリルの代わりにクロロアセトニトリルを用いることにより、実施例１９の方法に従って製造され、収率はそれぞれ３０％および７０％である。
1HNMR (Cl3CD): 2.65-3.12 (m.2H); 2.81-2.85 (m.2H); 4.71 (s.1H); 5.03-5.69 (AB syst.2H); 5.33 (s.2H); 6.80-6.81 (m.1H); 6.87-6.91 (m.1H); 7.03-7.06 (m.1H); 7.15-7.19 (m.1H); 7.55-7.65 (m.3H); 7.80-7.86 (s.1H); 8.14-8.17 (s.1H); 8.45-8.46 (s.1H)。
【実施例２１】
【０２０９】
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造
工程１：１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−オン
【化８１】
2006508116.tif 000085
この化合物は、ＤＤ８０４４９に従って製造される。
【０２１０】
工程２：１１−メチル−７−ニトロ−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−オン
【化８２】
2006508116.tif 000086
工程１からの生成物１.０ｇ（４.４６ｍｍｏｌ）を３５ｍｌの濃硫酸に溶かす。系を−５〜−１０℃間の温度に保ちながら、０.４５ｇ（４.２８ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを攪拌しながら分割して加える。全体をこの温度でさらに１時間攪拌し、４８時間冷凍庫で保管する。溶液を氷中に注ぎ、アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。残さを、ヘキサン／酢酸エチル ７：３で溶離するシリカクロマトグラフィーにかける。収率：０.３６ｇ（３２％）。
【０２１１】
工程２：７−アミノ−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−オン
【化８３】
2006508116.tif 000087
０.２６ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の前記化合物を、５.２ｍｌの酢酸に溶かし、溶液を９０℃に加熱する。０.７８ｇ（３.４５ｍｍｏｌ）の塩化錫（II）二水和物を分割して加える。加え終わると、溶液をさらに１０〜１５分間攪拌し、氷中に注ぎ、ＮａＯＨ・２Ｎで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、濃縮することにより、続行するのに充分な程度純粋である、生成物０.２１ｇ（９１％）を得る。
【０２１２】
工程３：７−ヒドロキシ−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−オン
【化８４】
2006508116.tif 000088
０.０８２ｇ（１.１２ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムを１０分間かけて０.８ｍｌの硫酸に加える。次いで、溶液が澄明になるまで全体を７０℃に加熱する。次いで、２.３ｍｌの酢酸中の前工程からのアミン０.２６ｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えながら、温度を２５〜３５℃間に保つ。加え終わると、全体を１０分間攪拌し、この溶液を、よく攪拌しながら、還流温度で２２ｍｌの１０％硫酸中へ滴下する。１５分の還流後、溶液を濃縮し、残さを２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、酢酸でｐＨ５に酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。純粋なフェノールの収率は０.２４ｇ（９２％）である。
【０２１３】
工程４：７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−オン
【化８５】
2006508116.tif 000089
前工程からのフェノール０.２４ｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦに溶かし、鉱油中の０.０３７６ｇ（１.０ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加える。室温で２０分間攪拌後、実施例１、工程４からの生成物０.２６７ｇ（１.０ｍｍｏｌ）を加え、系を室温で１６時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。収率：０.４０ｇ（９６％）。
【０２１４】
工程５：７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−オール
【化８６】
2006508116.tif 000090
前工程からのケトン０.４ｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を、７ｍｌのＴＨＦに溶かし、２.３ｍｌのメタノールを加える。０.０４３ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを攪拌下、分割して加えながら、溶液を氷浴中で冷却する。室温で１時間攪拌後、溶媒を除去し、残さを水と３０分間攪拌する。残さを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率：０.２８ｇ（７５％）。
【０２１５】
工程６：３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸
【化８７】
2006508116.tif 000091
前工程からのアルコール０.１７ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。３.５ｍｌのトリフルオロ酢酸および０.０８８２ｇ（０.８３ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸を加え、系を４５℃で１６時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを酢酸エチル／へキサン６：４で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかけることにより、０.０７４ｇの生成物（３６％）を得る。
1HRMN (d6-DMSO): 2.37-2.63 (m. 6H); 3.14 (s.3H); 4.03-5.59 (AB syst. 4H); 5.13 (s.1H); 5.36 (s. 2H); 6.54-6.58 (m. 1H); 6.96-6.99 (m. 1H); 7.08-7.09 (m. 1H); 7.29-7.31 (m. 1H); 7.42-7.45 (m. 1H); 7.67-7.69 (d. 1H); 7.98-8.12 (m. 3H); 8.40-8.43 (d. 1H); 12.24 (b.s. 1H)。
【実施例２２】
【０２１６】
３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造
【化８８】
2006508116.tif 000092
実施例２１、工程３の生成物から出発し、アルキル化剤を実施例３、工程２の場合に対応するものの代わりに用い、前実施例と同様続いて操作することにより、標記生成物を、前記の場合と類似した収率で得る。
1HRMN (Cl3CD): 2.68-2.73 (m. 6H); 3.22 (s.3H); 3.82-5.75 (AB syst. 2H); 4.90 (s.1H); 5.35 (s. 2H); 6.50-6.54 (m. 1H); 6.85-6.86 (m. 1H); 6.89-6.92 (m. 1H); 7.14-7.16 (d. 1H); 7.37-7.40 (m. 1H); 7.51-7.54 (d. 1H); 7.65-7.68 (d. 1H); 8.04-8.06 (m. 1H); 8.06-8.11 (d. 1H); 8.19-8.21 (d. 1H)。
【実施例２３】
【０２１７】
３−［７−（７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造
工程１：２−メチル−ニコチン酸エチルエステル
【化８９】
2006508116.tif 000093
この化合物は、Arzneim.Forsch.１９６８、１８、７５６に従って製造された。
【０２１８】
工程２：２−［２−（４−メトキシ−フェノキシ）−ビニル］−ニコチン酸
【化９０】
2006508116.tif 000094
５.０ｇ（３０.２６ｍｍｏｌ）の前化合物および７.７４ｇ（５６.８ｍｍｏｌ）のアニスアルデヒドから成る混合物を、１２０℃で加熱する。３.９ｇ（２８.６ｍｍｏｌ）の無水塩化亜鉛を加え、全体を１８０℃で加熱することにより、形成されたエタノールを放出させる。２時間後、固体が結晶化し、水４１ｍｌ中の水酸化ナトリウム４.９ｇの溶液を加える。攪拌して分散（disgregation）させた後、無機塩を濾過し、濾液をエチルエーテルで洗浄し、酢酸で中和する。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化する。収率：５.２ｇ（６７％）。
【０２１９】
工程３：２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ニコチン酸
【化９１】
2006508116.tif 000095
５.２ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）の前化合物を、水３０ｍｌ中の水酸化ナトリウム０.９６ｇの溶液に溶かす。ラネーニッケル０.５ｇを加え、全体を２時間５０ｐｓｉで水素化する。触媒を濾過し、残さを酢酸で中和する。かくして沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率：４.３ｇ（８２％）。
【０２２０】
工程４：７−メトキシ−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９２】
2006508116.tif 000096
２.４ｇ（９.３ｍｍｏｌ）の前化合物を、３６ｍｌの１,１,２,２−テトラクロロエタンに懸濁する。３.３６ｍｌ（５.０ｇ；２３.７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加え、全体を室温で４５分間攪拌する。１.５ｍｌ（１.６８ｇ；１１.８ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを加え、系を１００℃で４時間攪拌する。室温で冷却後、さらなるトリフルオロ酢酸無水物（１.７ｍｌ；１２.０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１.０ｍｌ；７.８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での加熱を１６時間実施する。溶液を過剰の２ＮのＮａＯＨ／氷中へ注ぎ、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを２５ｍｌのジイソプロピルエーテルに溶かし、不溶性物質を廃棄する。溶液を濃縮することにより、合成の実施に充分な程度純粋な油状物を得る。収率：１.５ｇ（６７％）。
【０２２１】
工程５：７−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９３】
2006508116.tif 000097
１.５ｇ（６.２ｍｍｏｌ）の前化合物を、３０ｍｌの４８％臭化水素酸水溶液に溶かし、全体を３.５時間１２５℃で加熱する。塩基性ｐＨになるまで過剰の８ＮのＮａＯＨ／氷を加え、固体物質を濾過し、廃棄する。濾液を酢酸でｐＨ４〜５にし、生成した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率：１.２５ｇ（８８％）。
【０２２２】
工程６：７−（６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９４】
2006508116.tif 000098
１.２５ｇ（５.５ｍｍｏｌ）の前化合物を、２０ｍｌのメタノールに懸濁する。ナトリウムメトキシドの３０％ｗ／ｖ溶液１.０５ｍｌ（１.０１ｇ；５.６ｍｍｏｌ）を加える（固体が溶解する）。溶媒を蒸発させ、残さを３０ｍｌのＤＭＦに溶かす。実施例３、工程２からの生成物１.５２ｇ（５.５ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。エチルエーテルを加えると、生成物１.５ｇ（６５％）が結晶化する。
【０２２３】
工程７：７−（６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オール
【化９５】
2006508116.tif 000099
１.５ｇ（３.５ｍｍｏｌ）の前化合物を、３０ｍｌのＴＨＦおよび１０ｍｌのメタノールに懸濁する。外部から冷却（氷浴）し、攪拌しながら、０.１６ｇ（４.２ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを分割して加える。室温で２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さを水に懸濁し、５０℃で１５分間攪拌する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率：１.４ｇ（９３％）。
【０２２４】
工程８：３−［７−（７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸
【化９６】
2006508116.tif 000100
１.４ｇ（３.３ｍｍｏｌ）の前化合物を、２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。１１.４５ｍｌ（１７.０５ｇ；１４９.５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および０.５６ｍｌ（０.６８ｇ；６.４ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸を加え、全体を４５℃で１６時間攪拌する。溶液を濃縮し、残さを、５％メタノール添加ジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を０.５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。乾燥後、溶液を濃縮することにより、生成物（１.０ｇ；５９％）が結晶化する。
1HRMN (d6-DMSO): 2.38-2.56 (m. 4H); 2.77-2.98 (m. 2H); 3.51-3.60 (m.1H); 3.73-3.82 (m.1H); 5.26 s.(1H); 5.35 (s.2H); 6.92-6.95 (m. 1H); 7.11-7.23 (m.3H); 7.68.7.74 (m.2H); 8.06 (d.1H); 8.28 (d.1H); 8.37-8.39 (m.1H); 8.43 (d.1H); 12.2 (s., 1H)。
【実施例２４】
【０２２５】
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造
【化９７】
2006508116.tif 000101
実施例２３、工程５の生成物から出発し、アルキル化剤を実施例１、工程２の場合に対応するものの代わりに用い、前実施例の場合と同様続いて操作することにより、前記の場合と類似した収率で標記生成物を得る。
1HRMN (d6-DMSO): 2.38-2.56 (m. 4H); 2.78-2.93 (m. 2H); 3.51-3.60 (m.1H); 3.73-3.81 (m.1H); 5.25 s.(1H); 5.34(s.2H); 6.91-6.95 (m. 1H); 7.10-7.22 (m.3H); 7.68-7.71 (d.2H); 8.00-8.12 (m.2H); 8.37-8.39 (m.2H); 12.2 (b.s., 1H)。
【実施例２５】
【０２２６】
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造
工程１：１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−オン。
【化９８】
2006508116.tif 000102
この化合物は、J.Heterocycl.Chem.１９７１、８（１）、７３−８１に従って製造される。
【０２２７】
工程２：７−ニトロ−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−オン。
【化９９】
2006508116.tif 000103
１３.０ｍｌの発煙硝酸および２.５ｍｌの７０％硝酸から成る混合物を氷冷する。２.７ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）の前化合物を分割して攪拌しながら１時間かけて加える。さらに２０分間攪拌後、氷浴を油浴と置き換え、混合物を５０℃で３０分間攪拌する。冷却後、混合物を過剰の氷へ注ぎ、２ＮのＮａＯＨにより塩基性にし、全体を数分間８０℃で加熱する。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、アセトンから結晶化する。収率：１.６ｇ（４９％）。
【０２２８】
工程３：７−アミノ−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−オン。
【化１００】
2006508116.tif 000104
１.６ｇ（６.２９ｍｍｏｌ）の前化合物を、１４ｍｌの酢酸に懸濁し、全体を攪拌しながら９０℃で加熱する。５.０ｇ（２２.１６ｍｍｏｌ）の二塩化錫二水和物を分割して加え、その後攪拌をさらに１５分間実施する。溶液を氷中に注ぎ、２ＮのＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。収率：０.８ｇ（５７％）。
【０２２９】
工程４：７−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−オン。
【化１０１】
2006508116.tif 000105
０.２７ｇ（３.９ｍｍｏｌ）の硝酸ナトリウムを、２.６ｍｌの濃硫酸中へ１０分間かけて分割して加える。溶液が澄明になるまで全体を７０℃で加熱する。室温で冷却後、７.５ｍｌの酢酸中の前化合物０.８ｇ（３.５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５〜３５℃の温度範囲で攪拌しながら非常にゆっくりとニトロソ化溶液中へ滴下する。さらに１５分攪拌後、溶液を還流温度の１０％硫酸７１ｍｌ中へ滴下する。さらに１５分還流後、溶液を真空中で濃縮し、残さを２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、酢酸で中和する。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。収率：０.７２ｇ（９０％）。
【０２３０】
工程５：７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−オン。
【化１０２】
2006508116.tif 000106
前化合物から出発し、実施例２３、工程６と同じ手順（アルキル化剤として実施例１、工程４の化合物を用いる）を用いて、対応する誘導体を収率８５％で得る。
【０２３１】
工程６：７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−オール。
【化１０３】
2006508116.tif 000107
前化合物から出発し、実施例２３、工程７と同じ手順を用いることにより、対応する誘導体を収率６９％で得る。
【０２３２】
工程７：３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸
【化１０４】
2006508116.tif 000108
０.４８（１.１ｍｍｏｌ）の前化合物を、１０ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。４.１ｍｌのトリフルオロ酢酸および０.２０ｍｌ（０.２４ｇ；２.２ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸を加える。溶液を４５℃で７２時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、水層のｐＨを重炭酸ナトリウムの助けにより５にする。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残さを、ジクロロメタン／メタノール／酢酸１００：４：０.８で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかける。収率：０.０５ｇ（８％）。
1HRMN (d6-DMSO): 2.39-2.58 (m.4H); 2.78-2.86 (m.2H); 3.37-3.50 (m.1H); 3.63-3.72 (m.1H); 5.24 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.10-7.15 (m.2H); 7.27 (d.1H); 7.69 (d.1H); 8.01-8.13 (m.2H); 8.32-8.34 (m.2H); 8.42 (d.1H); 12.2 (b.s., 1H)。
【実施例２６】
【０２３３】
３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−５−イルスルファニル］プロピオン酸の製造
【化１０５】
2006508116.tif 000109
実施例２５、工程４の生成物から出発し、アルキル化剤を実施例３、工程２の場合に対応するものの代わりに用い、前実施例の場合と同様続いて操作することにより、標記生成物を、前記の場合と類似した収率で得る。
1HRMN (d6-DMSO): 2.40-2.69 (m.4H); 2.78-2.85 (m.2H); 3.37-3.50 (m.1H); 3.63-3.72 (m.1H); 5.24 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.10-7.15 (m.2H); 7.27 (d.1H); 7.72 (d.1H); 8.07 (d.1H); 8.06-8.28 (d.1H); 8.33-8.34 (m.2H); 8.43 (d.1H); 12.2 (b.s., 1H)。
【実施例２７】
【０２３４】
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１,３−ジアザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造
工程１：（２−アセチル−４−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
【化１０６】
2006508116.tif 000110
１６.６ｇ（１００.０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−メトキシアセトフェノン、２０ｇ（２０８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１６.７ｇ（１００.０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸エチルおよび２００ｍｌのＭＥＫから成る混合物を、還流温度で１時間攪拌する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残さを水に懸濁し、固体を濾過し、乾燥する。収率：１０.２ｇ（４０％）。
【０２３５】
工程２：７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−３,５−ジオン
【化１０７】
2006508116.tif 000111
６.０ｇ（２３.７ｍｍｏｌ）の前化合物を、３０ｍｌのＤＭＦに溶かし、溶液を−５℃に冷却し、０.９５ｇ（２３.７ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを分割して加える。全体を室温で３時間攪拌する。溶液を過剰の水に注ぎ、固体をトルエンで抽出し、水層を分離し、２ＮのＨＣｌで酸性化する。沈澱した結晶を濾過し、乾燥する。収率：３.５ｇ（７１％）。
【０２３６】
工程３：７−メトキシ−１１Ｈ−１０−オキサ−１,３−ジアザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オン
【化１０８】
2006508116.tif 000112
１.４ｇ（６.７８ｍｍｏｌ）の前化合物および２.０ｍｌ（１.７９ｇ；１５.５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを０℃で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをエタノールおよびエチルエーテルの混合物で洗浄することにより、１.３ｇの中間体ジメチルアミノメチレン誘導体を得る。ナトリウムメトキシドの溶液を、０.１２ｇ（５.２ｍｍｏｌ）のナトリウムおよび１３.４ｍｌのメタノールから製造する。０.５６ｇ（５.３ｍｍｏｌ）のホルムアミジンアセテートおよび全中間体を加える。全体を２時間還流し、溶媒を除去する。残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。残さを、ヘキサン／酢酸エチル ７：３で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかける。収率：０.３２５ｍｇ（２５％）。
【０２３７】
工程４：７−メトキシ−１１Ｈ−１０−オキサ−１,３−ジアザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オン
【化１０９】
2006508116.tif 000113
１.５ｍｌのジクロロメタン中の前化合物０.３５７ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中の三臭化（trobromide）ホウ素の１Ｍ溶液４ｍｌ（４ｍｍｏｌ）中に滴下する。全体を室温で一晩攪拌する。４.５ｍｌの水を加え、系を８ＮのＮａＯＨで塩基性にする。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率：０.２３５ｇ（７０％）。
【０２３８】
工程５：７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−１１Ｈ−１０−オキサ−１,３−ジアザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］ シクロヘプテン−５−オン
【化１１０】
2006508116.tif 000114
前化合物から出発し、実施例２３、工程６と同じ手順を用いることにより、対応する誘導体を収率９１％で得る。
【０２３９】
工程６：７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１,３−ジアザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オール
【化１１１】
2006508116.tif 000115
前化合物から出発し、実施例２３、工程７と同じ手順を用いることにより、対応する誘導体を収率８１％で得る。
【０２４０】
工程７：３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１,３−ジアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸。
【化１１２】
2006508116.tif 000116
０.３０６ｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の前化合物、６ｍｌのジクロロメタン、２.６ｍｌのトリフルオロ酢酸および０.１３ｍｌ（０.１５ｇ；１.５ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸から成る混合物を、４５℃で７２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨ５にする。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより体積を縮小させると、０.０６１ｇの標記生成物が結晶化する。収率：１６％。
1HRMN (d6-DMSO): 2.45 (t.2H); 2.66 (t.2H); 4.85-5.42 (AB syst.2H); 5.18 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.98-7.02 (m.1H); 7.10-7.16 (m.2H); 7.70 (s.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.43 (d.2H); 8.79 (s.1H); 9.02 (s.1H)。
【実施例２８】
【０２４１】
３−｛７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−エチル］−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸の製造。
工程１：３−ブロモメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化１１３】
2006508116.tif 000117
この化合物は、国際公開第８９／１０３６９号に従って製造された。
【０２４２】
工程２：２−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−６,７−ジフルオロ−キノリン
【化１１４】
2006508116.tif 000118
ＴＨＦ９０ｍｌ中の実施例１、工程３からの生成物８.９ｇ（４９.６ｍｍｏｌ）の溶液を、−５０℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液２８.６ｍｌ（５７.２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−１０℃に温める。この温度で１５分攪拌後、濃く色づいた溶液を再び−５０℃に冷却する。６０ｍｌＴＨＦ中の１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン１１.６ｇ（４９.８ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却した溶液に滴下する。系を温めて室温に到達させ、一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、冷却時凝固した残さをエチルエーテルと攪拌し、濾過する。残さをジクロロメタンで溶離し、ＳｉＯ２により濾過する。収率は３.７５ｇ（２０％）である。
【０２４３】
工程３：４−［２−（６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル）−エチル］−フェノール
【化１１５】
2006508116.tif 000119
７.１ｇ（１８.９ｍｍｏｌ）の前化合物を２５０ｍｌのメタノールに懸濁する。充分な塩化水素飽和メタノール溶液を溶液全体に滴下する。０.７ｇの１０％パラジウム・炭素触媒を加え、系を２時間４０ｐｓｉで水素化する。触媒を濾過し、溶液を濃縮する。残さをジクロロメタンおよび４Ｎ重炭酸ナトリウム溶液間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。収率：４.６ｇ（８５％）。
【０２４４】
工程４：２−｛４−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−エチル］−フェノキシメチル｝−ベンゾニトリル
【化１１６】
2006508116.tif 000120
アセトン２３ｍｌ中の工程１からの化合物１.０ｇ（５.０ｍｍｏｌ）、０.０７７ｇ（０.５ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム、１.６ｇ（５.０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１.４ｇ（３.５ｍｍｏｌ）の前化合物を、還流温度で４.５時間攪拌する。一旦冷却後、固体を濾過し、濾液を濃縮することにより、１.６ｇ（７９％）の固体を得る。
【０２４５】
工程５：７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−エチル］−１１Ｈ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オン
【化１１７】
2006508116.tif 000121
１.０ｇ（２.５ｍｍｏｌ）の前化合物および６.０ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸を室温で３時間攪拌する。溶液を過剰の氷中へ注意深く注ぎ、室温で３０分間および３５℃で３０分間攪拌する。系を２５％ＮａＯＨにより塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより固体を得、これを酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。収率：０.９ｇ（８８％）。
【０２４６】
工程６：７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−エチル］−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−オール。
【化１１８】
2006508116.tif 000122
前化合物から出発し、実施例２３、工程７の場合と同じ手順を用いて、対応する誘導体を収率９２％で得る。
【０２４７】
工程７：３−｛７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−エチル］−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸
【化１１９】
2006508116.tif 000123
０.３７８ｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の前化合物を、８ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。３.８ｍｌのトリフルオロ酢酸および０.２３ｇ（２.１６ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸を加え、全体を４５℃で７２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。水層を重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ５にする。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さをエチルエーテル中にとり、濾過することにより、０.２９ｇの標記生成物を得る（６３％）。
1HRMN (d6-DMSO): 2.43 (t.2H); 2.55-2.72 (m.2H); 3.01 (t.2H); 3.17-3.25 (m.2H); 4.99-5.88 (AB syst.2H);  5.83 (s.1H); 6.75 (d.1H); 7.07-7.10 (m.1H); 7.31 (s.1H); 7.37-7.41 (m.1H); 7.51 (d.1H); 8.81-7.84  (m.1H); 7.93-8.05 (m.2H); 8.28 (d.1H); 8.44-8.46 (m.1H)。
【実施例２９】
【０２４８】
Ｎ−｛３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ］−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオニル｝−ベンゼンスルホンアミドの製造。
【化１２０】
2006508116.tif 000124
７ｍｌのジクロロメタン中の実施例１、工程７からの化合物０.２８ｇ（０.５７ｍｍｏｌ）、０.０９ｇ（０.５７ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホンアミド、０.１４４ｇ（０.７ｍｍｏｌ）の（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド、０.０９２ｇ（０.７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰから成る混合物を、室温で１６時間攪拌する。水およびさらなるジクロロメタンを加え、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さをジクロロメタン／メタノール ９５：５で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかける。収率：０.３３ｇ（９２％）。
1HRMN (Cl3CD): 2.17-2.40 (m.2H); 2.56-2.71 (m.2H); 4.77 (s.1H); 4.99-5.66 (AB syst.2H); 5.31 (s.2H); 6.87-6.94 (m.2H); 7.07 (d.1H); 7.49-7.67 (m.6H); 7.77.7.84 (m.1H); 8.04-8.06 (m.2H); 8.14 (d.1H); 8.44-8.46 (m.1H)。
【実施例３０】
【０２４９】
４−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−酪酸の製造。
工程１：４−メルカプト酪酸
【化１２１】
2006508116.tif 000125
この化合物は、米国特許第５８７２２８０号に従って製造された。
【０２５０】
工程２：４−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−酪酸。
【化１２２】
2006508116.tif 000126
実施例１工程６からの化合物０.３ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）、０.１７ｇ（１.４１ｍｍｏｌ）の前化合物、２.５ｍｌのトリフルオロ酢酸および１０ｍｌのジクロロメタンから成る混合物を室温で１６時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、ｐＨを重炭酸ナトリウムで５にし、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。少量のエチルエーテルを加えることにより、標記生成物が結晶化する。収率：０.３ｇ（８０％）。
1HRMN (d6-DMSO): 1.64-1.69 (m.2H); 2.20 (t.2H); 2.42 (t.2H); 4.86-5.67 (AB syst.2H); 5.10 (s.1H); 5.33 (s.2H); 6.97 (s.2H); 7.08 (s.1H); 7.30-7.34 (m.1H); 7.69-7.77 (m.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.42-8.45 (m.2H); 12.10 (s.1H)。
【実施例３１】
【０２５１】
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ）−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオンアミドの製造。
【化１２３】
2006508116.tif 000127
実施例１工程７からの生成物０.３ｇ（０.６１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＴＨＦに溶かす。０.１ｇ（０.６１ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを加え、系を室温で１６時間攪拌する。１０ｍｌのＮＨ３飽和エタノールを加え、攪拌を６時間実施する。溶媒を除去し、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残さを、Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液 ４０：８：１で溶離するＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにかける。収率：０.１３ｇ（４３％）。
1HRMN (d6-DMSO): 2.31 (t.2H); 2.60 (t.2H); 4.87-5.66 (AB syst.2H); 5.15 (s.1H); 5.33 (s.2H); 6.92 (s.1H); 6.97 (s.2H); 7.11 (s.1H); 7.32-7.38 (m.2H); 7.70-7.79 (m.2H); 8.01-8.14 (m.2H); 8.42-8.45 (m.2H)。
【実施例３２】
【０２５２】
３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
工程１：７−メトキシ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１２４】
2006508116.tif 000128
実施例２３工程４からの生成物２.３ｇ（９.６ｍｍｏｌ）、１.８５ｇ（１６.６ｍｍｏｌ）の二酸化セレンおよび５ｍｌのピリジンから成る混合物を、１２０℃で６時間攪拌する。全体を過剰の石油エーテル中へ注ぎ、溶液を蒸発させることにより、合成を実施するのに充分な純度である標記生成物０.５５ｇ（２４％）を得る。
【０２５３】
工程２：７−ヒドロキシ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１２５】
2006508116.tif 000129
４８％臭化水素酸水溶液１０ｍｌ中の前化合物０.５５ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で６時間攪拌する。冷却後、系を６ＮのＮａＯＨで塩基性にし、酢酸で中和する。その結果沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。収率：０.４９ｇ（９５％）。
【０２５４】
工程３：７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン。
【化１２６】
2006508116.tif 000130
０.１７ｇ（０.７６ｍｍｏｌ）の前化合物を、５ｍｌのＤＭＦに溶かす。０.０３ｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え、系を室温で３０分間攪拌する。実施例３、工程２からの生成物０.２１ｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間実施する。溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。少量のエチルエーテルを加えることにより、不純物が沈澱する。濾過後、溶液を濃縮することにより、標記生成物０.１４ｇ（４４％）が結晶化する。
【０２５５】
工程４：７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オール。
【化１２７】
2006508116.tif 000131
０.１４ｇ（０.３３ｍｍｏｌ）の前化合物を、３ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメタノールに溶かす。室温で水素化ホウ素ナトリウム０.０１５ｇ（０.４ｍｍｏｌ）を加える。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さを温水と攪拌し、濾過し、乾燥する。収率：０.１３ｇ（９２％）。
【０２５６】
工程５：３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸。
【化１２８】
2006508116.tif 000132
０.１３ｇ（０.３ｍｍｏｌ）の前化合物、０.０５２ｍｌ（０.０６ｇ；０.６ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸、１.０６ｍｌのトリフルオロ酢酸および５ｍｌのジクロロメタンから成る混合物を、室温で一晩攪拌する。濃縮後、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、水層のｐＨを重炭酸ナトリウムにより５にし、有機層を乾燥し、濃縮する。０.０７５ｇの標記生成物が結晶化する。収率：４８％。
1HRMN (d6-DMSO): 2.32-2.36 (m.4H); 5.43 (s.3H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.16 (m.2H); 7.30-7.44 (m.3H); 7.74-7.77 (m.1H); 7.82-7.84 (m.1H); 8.06-8.09 (m.1H); 8.20-8.31 (m.1H); 8.43-8.52 (m.2H);12.20 (s.1H)。
【実施例３３】
【０２５７】
３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
【化１２９】
2006508116.tif 000133
実施例３２、工程２の生成物から出発し、アルキル化剤を実施例１、工程２の場合に対応するものの代わりに用い、続いて前実施例と同様に操作することにより、標記生成物を前記と類似した収率で得る。
1HRMN (d6-DMSO): 2.33-2.35 (m.4H); 5.43 (s.3H); 6.90-6.94 (m.1H); 7.05-7.16 (m.2H); 7.29-7.44 (m.3H); 7.70-7.73 (m.1H); 7.82-7.84 (m.1H); 8.02-8.14 (m.2H); 8.42-8.52 (m.2H); 12.22 (s.1H)。
【実施例３４】
【０２５８】
（＋）−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
【化１３０】
2006508116.tif 000134
工程１：２−（Ｒ）−アミノ−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステルおよびジアステレオマーの分離
実施例１、工程６からの生成物９.９ｇ（２４.３５ｍｍｏｌ）、５.４ｇ（２９.０８ｍｍｏｌ）のＬ−システインエチルエステル塩酸塩および８４ｍｌのトリフルオロ酢酸から成る混合物を、室温で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さを、飽和ＮａＨＣＯ３および数滴のジクロロメタンを加えたエチルエステル間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、油状物を得るが、これは急速に結晶化する。収率１１.９ｇ（９０％）。
【０２５９】
生成物を室温で３０分間２００ｍｌのエチルエーテルと攪拌し、濾過する。固体（９ｇ）を  ｍｌのジクロロメタンに溶かし、  ｍｌのジイソプロピルエーテルを加える。沈澱した固体（６ｇ）を濾過し、ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再び２回結晶化させる。かくしてｍ.ｐ.１２３〜１２４℃、［α］Ｄ＝＋３８°（ＥｔＯＨ）およびＨＰＬＣ純度が９６.２％である１.９ｇの固体を得る。最後に合わせた母液以外の全部を濃縮し、残さ（１０ｇ）を１００ｍｌのエタノールおよび６５ｍｌの水から結晶化させることにより、４.２ｇの固体物質を得る。４２ｍｌのエタノールおよび２７ｍｌの水からの新たな結晶化工程後、ｍ.ｐ.７０〜７３℃、［α］Ｄ＝−１２.９°（ＥｔＯＨ）およびＨＰＬＣ純度が９８.７％である３.６ｇの生成物を得る。
【０２６０】
工程２：（＋）−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸。
【化１３１】
2006508116.tif 000135
右旋性異性体
前のＣｌ２ＣＨ２／ｉＰｒ２Ｏ結晶化異性体３.２ｇ（５.９５ｍｍｏｌ）、８０ｍｌのジクロロメタン、０.０８５ｇの酢酸および０.９６ｍｌ（０.８４ｇ；７.１ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソアミルから成る混合物を、還流温度で（Ｎ２雰囲気下）２時間攪拌する。溶媒を除去し、残さをヘキサン／水間に分配する。有機層を４％ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、対応するジアゾ誘導体３.２ｇ（９８％）を得る。この化合物を６４ｍｌのジクロロメタンに溶かし、１３ｍｌの５７％ＩＨをこの温度でゆっくりと滴下しながら、溶液を０℃に冷却する。０℃で攪拌を１時間実施する。次いで、この系を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、重亜硫酸ナトリウムの充分な４０％溶液を加えることにより脱色させ、生成物を過剰のジエチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、２.４ｇの生成物を得、これを２４ｍｌのＴＨＦに溶かす。８ｍｌの水に０.３８ｇの水酸化リチウムを溶かした溶液を加え、全体を室温で２時間攪拌する。濃縮後、残さをジエチルエーテルで洗浄し、濾過する。残さを１０％クエン酸溶液および酢酸エチル間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮することにより、１.３ｇの生成物を得、これを２回のＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製する：すなわち第一は、酢酸エチル／アセトン／酢酸 １００：２０：１で溶離し、第二は、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水４０：８：１で溶離する。このプロセスにより、［α］Ｄ＝＋４.８°、光学純度９６.３％の固体０.４３ｇを得る（キャピラリー電気泳動）。
【実施例３５】
【０２６１】
（−）−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,１１−ジヒドロ−１０−オキサ−１−アザ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
【化１３２】
2006508116.tif 000136
左旋性異性体
実施例３４、工程１からのエタノール／水結晶化異性体３.５ｇを、対応するジアゾ誘導体に変換し、それに続いて前実施例に示された方法に従って脱アミノ化し、鹸化し、精製する。［α］Ｄ＝−４.５°、光学純度８９.４％の標記酸０.５３ｇを得る（キャピラリー電気泳動）。
【実施例３６】
【０２６２】
３−［９−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−６,１１−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
工程１：５,６−ジヒドロ‐ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オン
【化１３３】
2006508116.tif 000137
この化合物は、J.Heterocycl.Chem.１９７１、８（１）７３に従って製造された。
【０２６３】
工程２：９−ニトロ−５,６−ジヒドロ‐ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オン
【化１３４】
2006508116.tif 000138
７.６ｍｌの発煙硝酸および１.６ｍｌの濃硫酸から成る混合物を、氷浴中で冷却する。１.６ｇ（７.６ｍｍｏｌ）の前化合物を、１時間かけて攪拌しながら分割して加え、全体を、同温度でさらに２０分間および５０℃で４５分間攪拌する。溶液を過剰の氷中へ注ぎ、過剰の２ＮのＮａＯＨで塩基性にする。数分間４０℃で加熱後、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥する。アセトンから結晶化後、１.１ｇ（５６％）の標記化合物を得る。
【０２６４】
工程３：９−アミノ−５,６−ジヒドロ‐ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オン
【化１３５】
2006508116.tif 000139
０.６ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）の前化合物の懸濁液を、５ｍｌの酢酸に懸濁する。９０℃で加熱後、１.８ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の塩化錫（II）二水和物を分割して加える。９０℃での攪拌をさらに１５分間実施する。過剰量の氷へ注ぎ、２ＮのＮａＯＨにより塩基性にした後、生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、濃縮する。０.５７５ｇのアミノセトンを得、次の工程で直接使用する。
【０２６５】
工程４：９−ヒドロキシ−５,６−ジヒドロ‐ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オン
【化１３６】
2006508116.tif 000140
０.１９ｇの硝酸ナトリウムを、１０分間かけて１.９ｍｌの濃硫酸に加える。溶液が澄明になるまで全体を７０℃で加熱する。酢酸５.４ｍｌ中の前化合物０.５７５ｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５〜３０℃で滴下する。系を１０分間攪拌し、ジアゾニウム塩溶液を、還流温度で１０％硫酸５２ｍｌ中へ滴下する。１５分間還流後、溶液を真空中濃縮し、残さを、塩基性ｐＨになるまで２ＮのＮａＯＨにより、そしてｐＨ５になるまで酢酸により連続的に処理する。生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。かくして純粋な標記化合物０.３６ｇを得る（６３％）。
【０２６６】
工程５：９−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−５,６−ジヒドロ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オン
【化１３７】
2006508116.tif 000141
０.１７５ｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の前化合物を、５ｍｌのＤＭＦに溶かす。０.０３１２ｇ（０.７８ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え、系を室温で２０分間攪拌する。実施例１、工程２からの生成物０.２１１ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間実施する。溶媒を蒸発させ、残さをジクロロメタンおよび水間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。かくして０.３０４ｇ（９７％）の標記生成物を得る。
【０２６７】
工程６：９−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オール
【化１３８】
2006508116.tif 000142
０.３０４ｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の前化合物を、６ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメタノールに懸濁する。攪拌および氷浴冷却しながら、０.０３６ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。室温で１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さを温水と攪拌し、濾過し、乾燥する。収率：０.２６４ｇ（８６％）。
【０２６８】
工程７：３−［９−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−イルスルファニル］−プロピオン酸
【化１３９】
2006508116.tif 000143
０.２６４ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）の前化合物、０.１１ｍｌ（０.１２ｇ；１.２７ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸、２.３ｍｌのトリフルオロ酢酸および５.５ｍｌのジクロロメタンから成る混合物を、４５℃で７２時間攪拌する。濃縮後、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、水層のｐＨを重炭酸ナトリウムで５にし、有機層を乾燥し、濃縮する。０.１３ｇの標記生成物が結晶化する。収率：４０％。
1HRMN (d6-DMSO): 2.39-2.57 (m.4H); 2.73-2.87 (m.2H); 3.37-3.45 (m.1H); 3.74-3.84 (m.1H); 5.32 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.90-6.945 (m.1H); 7.12-7.16 (m.3H); 7.69 (d.1H); 8.01-8.13 (m.2H); 8.30 (d.1H); 8.41-8.46 (m.2H); 12.2 (b.s., 1H)。
【実施例３７】
【０２６９】
３−［９−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−６,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
【化１４０】
2006508116.tif 000144
実施例３５、工程３の生成物から出発し、アルキル化剤を実施例３、工程２の場合に対応するものの代わりに用い、続いて前実施例と同様に操作することにより、標記生成物を前記の場合と類似した収率で得る。
1HRMN (d6-DMSO): 2.39-2.57 (m.4H); 2.73-2.86 (m.2H); 3.27-3.44 (m.1H); 3.75-3.84 (m.1H); 5.30 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.13-7.16 (m.3H); 7.72 (d.1H); 8.06 (d.1H); 8.28 (d.1H); 8.43 (d.2H); 12.2 (b.s., 1H)。
【実施例３８】
【０２７０】
３−｛９−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−イルスルファニル｝−プロピオン酸の製造。
工程１：４−［２−（４−ブロモ−フェニル）−ビニル］−ニコチン酸
【化１４１】
2006508116.tif 000145
パラフィン中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液０.９ｇ（２２.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２７.５ｍｌ中のｔｅｒｔブタノール２.２５ｇ（３０.４０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。水素の放出が終るまで全体を水浴中で３０分間加熱する。系を０℃に冷却し、ＤＭＦ２.５ｍｌ中の４−メチルニコチン酸エチル２.５ｇ（１５.１３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下する。同温度で１.５時間攪拌後、ＤＭＦ２.５ｍｌ中の４−ブロモベンズアルデヒド３.４ｇ（１８.３７ｍｍｏｌ）を滴下する。系を室温で一晩攪拌する。溶液を１００ｇの氷に注ぎ、濾過する。濾液を酢酸により酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥することにより、１.８５ｇ（４０％）の生成物を得、これを次の工程で直接使用する。
【０２７１】
工程２：９−ブロモ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オン
【化１４２】
2006508116.tif 000146
１６ｇのＰＰＡおよび１.３ｇ（４.２７ｍｍｏｌ）の前化合物から成る混合物を、４５分間２２５℃で攪拌する。１００℃に冷却後、全体を水中に注ぎ、ＮａＯＨで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、純粋な生成物０.６を得る（４９％）。
【０２７２】
工程３：９−ブロモ−１１Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オール
【化１４３】
2006508116.tif 000147
ＴＨＦ１２ｍｌおよびメタノール４ｍｌ中の前化合物０.４６ｇ（１.６１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で外側から冷却する。水素化ホウ素ナトリウム０.０７３ｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら分割して加える。室温で１時間攪拌後、溶媒を真空中で蒸発させる。残さを水に懸濁し、濾過し、さらなる水で洗浄する。乾燥後の重量は４５８ｍｇである（９９％）。
【０２７３】
工程４：９−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−オール
【化１４４】
2006508116.tif 000148
２２５ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）の前化合物、実施例１０、工程４からの化合物１６６ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）、５ｍｇの酢酸パラジウム、２２ｍｇのトリ−ｏ−トリルホスフィンおよび１.５ｍｌのＤＭＦから成る混合物をＮ２雰囲気中で攪拌する。氷浴で冷却後、ＤＭＦ０.８ｍｌ中のトリエチルアミン０.１７ｍｌの溶液を系へ滴下し、全体を１００℃で１時間加熱する。室温に達したとき、３ｍｌの水を滴下し、沈澱した固体を濾過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。収率は２７９ｍｇ（９０％）である。
【０２７４】
工程５：３−｛９−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−１１Ｈ−ベンゾ［５,６］シクロヘプタ［１,２−ｃ］ピリジン−１１−イルスルファニル｝−プロピオン酸
【化１４５】
2006508116.tif 000149
２７６ｍｇ（０.６９ｍｍｏｌ）の前化合物を５.８ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。２.４ｍｌのトリフルオロ酢酸、次いで０.１２ｍｌ（０.１３ｇ；１.３８ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸を加える。溶液を４５℃で７２時間加熱し、次いで溶媒を真空中で除去する。残さを水およびジクロロメタンと攪拌する。重炭酸ナトリウムを加えることにより、水層のｐＨを５にする。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。ジエチルエーテルを加えることにより生成物が結晶化する。収率１３０ｍｇ（３８％）。
1HRMN (d6-DMSO): 2.42-2.44 (m.4H); 5.63 (s.1H); 7.01-7.27 (m.2H); 7.41-7.55 (m.2H); 7.58 (d.1H); 7.71-7.74 (m.1H); 7.86-8.09 (m.5H); 8.40 (d.1H); 8.51 (d.1H); 8.68 (s.1H); 12.23 (b.s.1H)。
【実施例３９】
【０２７５】
３−｛７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸の製造。
工程１：７−ブロモ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１４６】
2006508116.tif 000150
この化合物は、J.Heterocyclic Chem.、２３、１３３１（１９８６）記載の要領で製造された。
【０２７６】
工程２：７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１４７】
2006508116.tif 000151
前化合物３００ｍｇ（１.０４８ｍｍｏｌ）、実施例１０、工程４からの化合物２２３ｍｇ（１.１６９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム６.０ｍｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン３０ｍｇおよびＤＭＦ２.０ｍｌから成る混合物を、Ｎ２雰囲気中で攪拌する。氷浴で冷却後、ＤＭＦ１.０ｍｌ中のトリエチルアミン０.２３ｍｌの溶液を、系へ滴下し、全体を１００℃で１時間加熱する。室温に達したとき、水４ｍｌを滴下し、沈澱した固体を濾過し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄する。収率は３４０ｍｇ（８２％）である。
【０２７７】
工程３：７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−オール。
【化１４８】
2006508116.tif 000152
３４０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）の前化合物を、５ｍｌのＴＨＦおよび３ｍｌのメタノールに溶かす。攪拌および氷浴冷却しながら、０.０４２ｇ（１.１ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加える。室温で１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残さを温水と攪拌し、濾過し、乾燥する。収率：０.３０ｇ（８８％）。
【０２７８】
工程４：３−｛７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸
【化１４９】
2006508116.tif 000153
１５０ｍｇ（０.３７６ｍｍｏｌ）の前化合物
０.１５ｇ（０.３７６ｍｍｏｌ）の前化合物、０.０６５ｍｌ（０.０７ｇ；０.７５ｍｍｏｌ）の３−メルカプトプロピオン酸、１.３２ｍｌのトリフルオロ酢酸および６ｍｌのジクロロメタンから成る混合物を、室温で一晩攪拌する。濃縮後、残さをジクロロメタンおよび水間に分配し、重炭酸ナトリウムにより水層のｐＨを５にし、有機層を乾燥し、濃縮する。０.１４０ｇの標記生成物が結晶化する。収率：７６％。
1HRMN (Cl3CD): 2.42-2.62 (m.4H); 5.32 (s.1H); 7.22-7.86 (c.s.12 H); 8.15 (d.1H); 8.50 (m.1H)。
【実施例４０】
【０２７９】
（１−｛７−［２−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）酢酸の製造
【化１５０】
2006508116.tif 000154
実施例３９、工程３からの化合物０.１２０ｇ（０.３０ｍｍｏｌ）、実施例７、工程１からの化合物０.１ｇ（０.６２ｍｍｏｌ）、１.２ｍｌのトリフルオロ酢酸および５ｍｌのジクロロメタンから成る混合物を、室温で一晩攪拌する。濃縮後、残さを１０ｍｌのエタノールに溶かす。２ＮのＮａＯＨ３ｍｌを加え、全体を室温で１６時間攪拌する。２ＮのＨＣｌで中和後、エタノールを蒸発させ、生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥する。濃縮およびイソプロピルエーテルで処理後、０.１０ｇの標記生成物が結晶化する（全収率６４％）。
1HRMN (Cl3CD): 0.35-0.58 (m.4H); 2.11-2.36 (m.2H); 2.52-2.65 (m.2H); 5.28 (s.1H); 7.21-7.80 (c.s.12H); 8.19 (d.1H); 8.48-8.52 (m.1H)。
【実施例４１】
【０２８０】
３−｛７−［２−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル｝−プロピオン酸の製造
【化１５１】
2006508116.tif 000155
この化合物は実施例３９の場合と類似した方法で製造されるが、ただし、実施例１０、工程４からの６,７−ジフルオロ−２−ビニルキノリンを対応する７−クロロ−６−フルオロ−２−ビニルキノリンの代わりに用いる。
1HRMN (Cl3CD): 2.42-2.63 (m. 4H); 5.31 (s. 1H); 7.21-7.76 (c.s.11H); 8.08-8.17 (m.2H); 8.51-8.58 (m.1H)。
【実施例４２】
【０２８１】
（１−｛７−［２−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イル)−ビニル］−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）酢酸の製造
【化１５２】
2006508116.tif 000156
この化合物は実施例４０の場合と類似した方法で製造されるが、ただし、実施例１０、工程４からの６,７−ジフルオロ−２−ビニルキノリンを対応する７−クロロ−６−フルオロ−２−ビニルキノリンの代わりに用いる。
1HRMN (Cl3CD): 0.33-0.39 (m.4H); 2.15 (s.2H); 2.47 (s.2H); 5.40' (s.1H); 7.07-7.12 (m.1H); 7.25-7.29 (m.1H); 7.38-7.43 (m.2H); 7.53-7.58 (m.2H); 7.71-7.74 (m.1H); 7.85-7.87 (m.2H); 7.91-8.05 (m.2H); 8.21-8.23 (m.1H); 8.39-8.42 (m.1H); 8.53-8.54 (m.1H); 12.05 (b.s. 1H)。
【実施例４３】
【０２８２】
（＋）３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
工程１：２−(Ｒ)−アミノ−３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステル。
【化１５３】
2006508116.tif 000157
実施例２３、工程７からの生成物１０.０ｇ（２３.７６ｍｍｏｌ）、９.７ｇ（５２.３ｍｍｏｌ）のＬ−システインエチルエステル塩酸塩および１０５ｍｌのトリフルオロ酢酸から成る混合物を、６０℃で４８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さを飽和ＮａＨＣＯ３およびクロロホルム間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、油状物を得、これをエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させる。収率１０.４ｇ（８０％）。
【０２８３】
工程２：３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−２−(Ｒ)−ホルミルアミノ−プロピオン酸エチルエステルおよび
【化１５４】
2006508116.tif 000158
７.７ｇ（１３.９ｍｍｏｌ）の前化合物および５８ｍｌの蟻酸エチルから成る混合物を、２時間還流させる。冷却後、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄することにより５.２ｇを得る。それをＴＨＦから２回再結晶化させることにより、極性の高い方のジアステレオマー２.３ｇを得る（５６％）。母液を合わせて蒸発させ、エタノール／水から５回再結晶化することにより極性の高いジアステレオマー１.７ｇ（４２％）を得る。溶離剤として酢酸エチル／エタノール １０／０.５混合物を用いて、対応するジアステレオマーをＣＣＦ中で分離する。
1HRMN (Cl3CD) 極性の高いジアステレオマー: 1.22 (t.3H); 2.60-2.93 (m.2H); 2.84-2.90 (m.1H); 3.09-3.15 (m.1H); 3.60-3.66 (m.1H); 3.93-3.97 (m.1H); 4.13-4-22 (m.2H); 4.92-4.96 (m.1H); 5.03 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.25 (d.1H); 6.88-6.96 (m.2H); 7.12-7.17 (m.2H); 7.54 (d.1H); 7.63-7.72 (2H); 8.12-8.15 (m.2H); 8.25 (s.1H); 8.43-8.44 (m.1H)。
1HRMN (Cl3CD) 極性の低いジアステレオマー: 1.29 (t.3H); 2.75-2.94 (m.2H); 2.84-2.94 (m.1H); 3.06-3.14 (m.1H); 3.68-3.81 (m.1H); 3.82-3.86 (m.1H); 4.22 (q.2H); 4.79-4.84 (m.1H); 4.91 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.15 (d.1H); 6.87-6.92 (m.2H); 7.09-7.15 (m.2H); 7.55 (d.1H); 7.67-7.70 (1H); 8.06 (s.1H); 8.12-8.19 (m.2H); 8.44 (m.1H)。
【０２８４】
工程３：（＋）２−(Ｒ)−アミノ−３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステル。
【化１５５】
2006508116.tif 000159
右旋性異性体
前工程からの極性が高い方のジアステレオマー１.６ｇ（２.７６ｍｍｏｌ）、３２ｍｌのＨＣｌ飽和エタノールおよび１.６ｍｌの水から成る混合物を、３０分間還流させる。固体（対応するアミノエステル０.８０ｇ）を濾過し、それを９０分間２５ｍｌのＨＣｌ飽和エタノールと沸騰させ、蒸発乾固し、ＮａＨＣＯ３および酢酸エチル間に分配することにより、再エステル化し、０.４１ｇのアミノエステルを得る。加水分解から得られる溶液を過剰の飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮する。アミノエステルの全収率は１.２２ｇ（８０％）である。極性が低い方のジアステレオマーの存在は、対応するアミノ酸（ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦでの加水分解により製造）のＨＰＬＣ手段により検出されなかった。
【０２８５】
別法では、工程１のジアステレオマーは、ヘキサン／酢酸エチル７／３から酢酸エチルへの勾配で溶離するクロマトグラフィー手段により分離され得る。
【０２８６】
工程４：(＋)３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−２−ジアゾ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５６】
2006508116.tif 000160
右旋性異性体
前工程からの化合物０.９１５ｇ（１.６６ｍｍｏｌ）、２３ｍｌのクロロホルム、０.２７８ｍｌ（１.９８ｍｍｏｌ）の硝酸イソアミルおよび０.００９５ｍｌの酢酸から成る混合物を２.５時間還流させる。過剰の酢酸エチルを加え、溶液を水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄する。乾燥および濃縮後、残さを、酢酸エチル／へキサン３：２で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにかける。収率：０.６４ｇ（６９％）。［α］Ｄ＝＋２３.１２°。
【０２８７】
工程５：(−)３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−２−ヒドラゾノ−プロピオン酸エチルエステル
【化１５７】
2006508116.tif 000161
左旋性異性体
０.３２６ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の前化合物を、１２ｍｌのＴＨＦに溶かす。０.０２２ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを０℃で加え、反応物を０℃で３０分間および室温で２時間攪拌する。過剰の酢酸エチルを加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。乾燥および蒸発後、残さを、ヘキサン／酢酸エチル３：１〜酢酸エチル／メタノール９：１勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにかける。収率：０.２５ｇ（７７％）。［α］Ｄ＝−７.５２°。
【０２８８】
工程６：(＋)３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸
【化１５８】
2006508116.tif 000162
右旋性異性体
０.８４５ｇ（１.４９ｍｍｏｌ）の前記化合物を、２０ｍｌのクロロホルムに溶かす。１.１２ｍｌのＤＢＵ（７.４７ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温、Ｎ２下で１６時間攪拌する。過剰の酢酸エチルを加え、溶液をクエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。乾燥および濃縮後、残さを、酢酸エチル／へキサン２：１で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにかける。収率：０.６２ｇ（７７％）。［α］Ｄ＝＋４４.７°。この化合物を１２ｍｌのＴＨＦに溶かし、水１２ｍｌ中の水酸化リチウム０.０３６ｇ（１.５０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。全体を室温で４時間攪拌する。濃縮し、酢酸でｐＨを５に調節後、生成物を酢酸エチルで抽出し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを、クロロホルム／メタノール／アンモニア水 ９５／１０／１で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにかけることにより、０.５２１ｇ（７７％）の化合物を得る。［α］Ｄ＝＋４０.９°。
【実施例４４】
【０２８９】
(−)３−［７−(７−クロロ−６−フルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［４,５］シクロヘプタ［１,２−ｂ］ピリジン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
【化１５９】
2006508116.tif 000163
左旋性異性体
この化合物は、前化合物の合成について記載したのと類似した方法で製造されるが、工程２の極性が低い方のジアステレオマーから出発する。［α］Ｄ＝−３８.９°。
【実施例４５】
【０２９０】
(−)３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
工程１：２−アミノ−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステル。
【化１６０】
2006508116.tif 000164
ジクロロメタン１９８ｍｌ中の実施例２１、工程５からの生成物６.６ｇ（１５.７ｍｍｏｌ）、６.０ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）のＬ−システインエチルエステル塩酸塩および１３６ｍｌのトリフルオロ酢酸から成る混合物を、４５℃で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さを飽和ＮａＨＣＯ３およびクロロホルム間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより油状物を得、これをジイソプロピルエーテル／石油エーテルの助けにより凝固させる。収率７.９ｇ（９１％）。
【０２９１】
工程２：３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−２−ホルミルアミノ−プロピオン酸エチルエステル
【化１６１】
2006508116.tif 000165
７.９ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）の前化合物および７９ｍｌの蟻酸エチルを２時間還流させる（固体が現れる）。室温になったとき、固体を濾過し、４０ｍｌのＴＨＦ中で１５分間還流させ、濾過する。この過程をもう一度反復し、得られた固体を８０ｍｌのＴＨＦ中、室温で１６時間攪拌し、濾過することにより、２.９ｇの第一ジアステレオマーを得る。蟻酸エチル溶液を濃縮し、残さをエタノール／水から３回結晶化することにより、２.０９ｇの第二ジアステレオマーを得る。
1HRMN (Cl3CD) 第一ジアステレオマー: 1.21 (t.3H); 2.59-2.66 (m.1H); 2.94-3.00 (m.1H); 3.24 (s.3H); 3.83-3.88 (m.1H); 4.12-4.19 (m.2H); 4.90-4-96 (m.2H); 5.35 (s.2H); 5.72-5.77 (m.1H); 6.24 (d.1H); 6.53-6.57 (m.1H); 6.91-6.94 (m.2H); 7.15-7.18 (m.1H); 7.43-7.46 (1H); 7.56 (t.1H); 7.65-7.68 (m.1H); 7.82-7.85 (m.1H); 8.06-8.14 (m.2H); 8.29 (s.1H).
1HRMN (Cl3CD) 第二ジアステレオマー: 1.32 (t.3H); 2.76-2.04 (m.2H); 3.24 (s.3H); 3.86-3.91 (m.1H); 4.25 (q.2H); 4.76-4-80 (m.2H); 5.36 (s.2H); 5.68-5.73 (m.1H); 6.09-6.12 (m.1H); 6.52-6.56 (m.1H); 6.87-6.94 (m.2H); 7.16-7.19 (m.1H); 7.34-7.35 (1H); 7.54-7.67 (m.2H); 7.82-7.86 (m.1H); 8.01 (s.1H); 8.09-8.15 (m.2H)。
【０２９２】
工程３：(−)２−アミノ−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステル。
【化１６２】
2006508116.tif 000166
左旋性異性体
エタノール５５ｍｌおよびＨＣｌ飽和エタノール４１.２ｍｌ中の前工程からの第二ジアステレオマー２.８ｇ（４.８３ｍｍｏｌ）を、室温で４時間攪拌する。３０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾過する。この化合物を酢酸エチルおよび４％重炭酸ナトリウム間に分配する。有機層を乾燥し、濃縮して体積を縮小させる。ｎ−へキサンを加えることにより結晶化する。収率：２.２４ｇ（８４％）。［α］Ｄ＝−１９４°。
【０２９３】
工程４：２−ジアゾ−３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステル
【化１６３】
2006508116.tif 000167
左旋性異性体
前工程からの化合物２.２４ｇ（４.０６ｍｍｏｌ）を、５５ｍｌのクロロホルムに溶かす。０.０２３ｍｌの酢酸を加え、０.６５ｍｌの硝酸イソアミルを滴下する。混合物を２.５時間還流させる。室温になったとき、溶液を４％重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを溶離剤としてクロロホルムを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにかける。収率：１.０ｇ（４３％）。
【０２９４】
工程５：３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−２−ヒドラゾノ−プロピオン酸エチルエステル
【化１６４】
2006508116.tif 000168
左旋性異性体
１.０ｇ（１.７７ｍｍｏｌ）の前化合物を３７ｍｌのＴＨＦに溶かす。攪拌および外部から氷冷しながら、０.０７５ｇ（１.９ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを分割して加える。室温で３時間攪拌後、３７ｍｌのエチルエーテルおよび３７ｍｌの水を加え、有機層をさらなる水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを石油エーテルから結晶化する。収率：０.８ｇ（８０％）。
【０２９５】
工程６：３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸エチルエステル
【化１６５】
2006508116.tif 000169
左旋性異性体
前工程からの化合物０.８ｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を、１８ｍｌのクロロホルムに溶かす。１.０６ｍｌ（１.０８ｇ；７.０８ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加え、系を室温で２４時間および７０℃で３０分間攪拌する。溶媒を蒸発させ、エチルエーテルを加え、溶液を水、希クエン酸および水で洗浄する。溶液を乾燥し、濃縮することにより油状物を得、これは急速に結晶化する。収率：０.６ｇ（７９％）。
【０２９６】
工程７：（−）３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸
【化１６６】
2006508116.tif 000170
左旋性異性体
前工程からの化合物０.６（１.０６ｍｍｏｌ）を、６ｍｌのＴＨＦに懸濁する。水３ｍｌ中の水酸化リチウム０.０５４ｇ（２.０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、全体を、溶解するまで７０℃で数分間、次いで室温で４.５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残さをエチルエーテルに懸濁し、濾過する。次いで、固体をジクロロメタンおよびクエン酸の希釈溶液間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残さを、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水 ４０／８／１で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにかける。収率：０.１８ｇ（３１％）。［α］Ｄ＝−１９８.９°。
【実施例４６】
【０２９７】
（＋）３−［７−(６,７−ジフルオロ−キノリン−２−イルメトキシ)−１１−メチル−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリド［２,３−ｂ］アゼピン−５−イルスルファニル］−プロピオン酸の製造。
【化１６７】
2006508116.tif 000171
右旋性異性体
この化合物は、前化合物の合成について記載したのと類似した方法で製造されるが、ただし工程２の第一ジアステレオマーから出発する。［α］Ｄ＝＋１９５.７°。
【０２９８】
組成例：
組成例１
錠剤の製造
処方：
本発明化合物                  ５.０ｍｇ
乳糖                      １１３.６ｍｇ
微晶性セルロース            ２８.４ｍｇ
軽質        無水珪酸          １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １.５ｍｇ
【０２９９】
混合機を用いて、本発明化合物１５ｇを、３４０.８ｇの乳糖および８５.２ｇの微晶性セルロースと混合する。ローラー圧縮機を用いて、混合物を圧縮成型することにより、フレーク様圧縮材料を得る。フレーク様圧縮材料を、ハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕材料を２０メッシュスクリーンによりふるい分けする。軽質無水珪酸４.５ｇ分量および４.５ｇのステアリン酸マグネシウムを、ふるい分けした材料に加え、混合する。混合生成物を、直径７.５ｍｍの打錠／押抜きシステムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々重量が１５０ｍｇである３０００の錠剤を得る。
【０３００】
組成例２
コーティング錠剤の製造
処方：
本発明化合物                      ５.０ｍｇ
乳糖                            ９５.２ｍｇ
コーンスターチ                  ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５        ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００    ０.４ｍｌ
二酸化チタン                      １.１ｍｇ
精製タルク                        ０.７ｍｇ
【０３０１】
流動床造粒機を用いて、１５ｇの本発明化合物を２８５.６ｇの乳糖および１２２.４ｇのコーンスターチと混合する。それとは別に、２２.５ｇのポリビニルピロリドンを１２７.５ｇの水に溶かすことにより、結合溶液を製造する。流動床造粒機を用いて、結合溶液を上記混合物に噴霧することにより顆粒を得る。４.５ｇ分量のステアリン酸マグネシウムを得られた顆粒に加え、混合する。生成した混合物を、直径６.５ｍｍの打錠／押抜き両凹システムを備えた錠剤製造機にかけることにより、各々重量が１５０ｍｇである３０００の錠剤を得る。
【０３０２】
それとは別に、６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを７２.６ｇの水に懸濁することにより、コーティング液を製造する。ハイ・コーティッドを用いて、上記で製造した３０００の錠剤を、コーティング液で被覆することにより、各々重量が１５４.５ｍｇであるフィルムコーティング錠剤を得る。
【０３０３】
組成例３
カプセル剤の製造
処方：
本発明化合物                  ５.０ｍｇ
乳糖一水和物              ２００   ｍｇ
コロイド状二酸化珪素          ２   ｍｇ
コーンスターチ              ２０   ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ４   ｍｇ
【０３０４】
活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１Ｋｇ、コロイド状二酸化珪素１０ｇ、コーンスターチ１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュのふるいにかけ、次いで５０００のゼラチンカプセルへ充填する。
【０３０５】
組成例４
クリームの製造
処方：
本発明化合物                        １％
セチルアルコール                    ３％
ステアリルアルコール                ４％
グリセリンモノステアレート          ４％
ソルビタンモノステアレート          ０.８％
ソルビタンモノステアレートＰＯＥ    ０.８％
液体ワセリン                        ５％
メチルパラベン                      ０.１８ｇ
プロピルパラベン                    ０.０２％
グリセリン                        １５％
精製水ｃｓｐ．                  １００％
【０３０６】
慣用的方法を用いて、水中油エマルジョンクリームを、上記に列挙した成分により製造する。
【国際調査報告】
2006508116.tif 000177
2006508116.tif 000178
2006508116.tif 000179
2006508116.tif 000180