(57)【要約】式(Ｉ)：【化１】2006508164.tif 000023〔式中：ＸはＯ、ＳおよびＮＲ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；Ｃ１、Ｃ２、ＡおよびＹはＣＨ、Ｎ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は同一または異なり；Ｄ１、Ｄ２、ＢおよびＺは、ＣＨ、ＮまたはＮＲ１７であり、ここで、Ｄ１およびＤ２は同一または異なるが、ただし、Ａ、ＹまたはＡとＹの両方がＯ、ＳまたはＮＲ１７であるならば、Ｂ、Ｚ、またはＢとＺの両方は存在せず；Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ８は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、アセトキシおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２とＲ４は一緒に、またはＲ５とＲ７は一緒にＣ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを意味するか、またはＲ３とＲ４は一緒に、またはＲ６とＲ７は一緒に：(式中、ｎは１から３の数であり、そしてＲ９はＨまたは−ＣＯＮＨＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０は低級アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から各々独立して選択される)である。〕の化合物。
2006508164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006508164.tif 000017
〔式中：
ＸはＯ、ＳおよびＮＲ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；
Ｃ１、Ｃ２、ＡおよびＹはＣＨ、Ｎ、ＮＲ１７、ＯまたはＳであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は同一または異なり；
Ｄ１、Ｄ２、ＢおよびＺは、ＣＨ、ＮまたはＮＲ１７であり、ここで、Ｄ１およびＤ２は同一または異なるが、ただし、Ａ、ＹまたはＡとＹの両方がＯ、ＳまたはＮＲ１７であるならば、Ｂ、Ｚ、またはＢとＺの両方は存在せず；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ８は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、アセトキシおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２とＲ４は一緒に、またはＲ５とＲ７は一緒にＣ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキレンを意味するか、またはＲ３とＲ４は一緒に、またはＲ６とＲ７は一緒に：
【化２】
2006508164.tif 000018
(式中、ｎは１から３の数であり、そしてＲ９はＨまたは−ＣＯＮＨＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０は低級アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から各々独立して選択される)
である。〕
の化合物。
【請求項２】
式中、ＡおよびＢが異なって、ＮまたはＣＨであり；ＹおよびＺがＣＨであり；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が互いにＨであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびアセトキシからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式中、ＡおよびＢがＣＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が互いにＨであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびアセトキシからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
必要とする対象における微生物感染の処置法であり、対象に、式(Ｉ)：
【化３】
2006508164.tif 000019
〔式中：
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；
Ｃ１、Ｃ２、ＡおよびＹはＣＨ、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は同一または異なり；
Ｄ１、Ｄ２、ＢおよびＺはＣＨ、Ｎ、またはＮＲ１７であり、ここで、Ｄ１およびＤ２は同一または異なるが、ただし、Ａ、Ｙ、またはＡとＹの両方がＯ、Ｓ、またはＮＲ１７であるならば、Ｂ、Ｚ、またはＢとＺの両方は存在せず；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ８は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、アセトキシおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２とＲ４は一緒に、またはＲ５とＲ７は一緒に、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを意味するか、またはＲ３とＲ４は一緒に、またはＲ６とＲ７は一緒に：
【化４】
2006508164.tif 000020
(式中、ｎは１から３の数であり、そしてＲ９はＨまたは−ＣＯＮＨＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０は低級アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から各々独立して選択される)
である。〕
の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項６】
式中、ＡおよびＢが異なって、ＮまたはＣＨであり；ＹおよびＺがＣＨであり；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は互いにＨであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびアセトキシからなる群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
式中、ＡおよびＢがＣＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が各々Ｈであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびアセトキシからなる群から選択される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
微生物感染が、トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンス(Trypanosoma brucei rhodesiense)感染またはプラスモジウム・ファルシプラム(Plasmodium falciparum)感染である、請求項５記載の方法。
【請求項９】
(ａ)式(Ｉ)：
【化５】
2006508164.tif 000021
〔式中：
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；
Ｃ１、Ｃ２、ＡおよびＹはＣＨ、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は同一または異なり；
Ｄ１、Ｄ２、ＢおよびＺはＣＨ、Ｎ、またはＮＲ１７であり、ここで、Ｄ１およびＤ２は同一または異なるが、ただし、Ａ、Ｙ、またはＡとＹの両方がＯ、Ｓ、またはＮＲ１７であるならば、Ｂ、Ｚ、またはＢとＺの両方は存在せず；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ８は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、アセトキシおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２とＲ４は一緒に、またはＲ５とＲ７は一緒に、Ｃ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを意味するか、またはＲ３とＲ４は一緒に、またはＲ６とＲ７は一緒に：
【化６】
2006508164.tif 000022
(式中、ｎは１から３の数であり、そしてＲ９はＨまたは−ＣＯＮＨＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０は低級アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から各々独立して選択される)
である。〕
の化合物；および
(ｂ)薬学的に許容される担体
を含む、医薬製剤。
【請求項１０】
式中、ＡおよびＢが異なって、ＮまたはＣＨであり；ＹおよびＺがＣＨであり；ＸがＯまたはＳであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７が各々Ｈであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびアセトキシからなる群から選択される、請求項９記載の医薬製剤。
【請求項１１】
式中、ＡおよびＢがＣＨであり；ＸがＯであり；ＹがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は各々Ｈであり；そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８が、Ｈ、ＯＨ、メチル、メトキシおよびアセトキシからなる群から選択される、請求項９記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００２年１１月２７日出願の米国仮出願第６０／４２９,７１７号の利益を請求する；その内容は、本明細書にその全体を引用して包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、二価陽イオン性化合物で、微生物感染に対抗する方法に関する。より具体的に、本発明は、ヘテロアリールジアミジンプロドラッグで微生物感染に対抗する方法、および新規ヘテロアリールジアミジンプロドラッグそれ自体に関する。
【０００３】
背景技術
免疫無防備集団の微生物感染(例えば、マイコバクテリア、真菌および原生動物感染)の発病率はここ数年著しく増加している。特に、カンジダ(Candida)種、とりわけカンジダ・アルビカンズ(Candida albicans)は、しばしば、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染している患者において重大な病原体である。他の病原体、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)は、ＡＩＤＳに罹患している患者の死亡の主要原因の一つと考えられている肺炎の形(ＰＣＰ)の原因である。
【０００４】
ヒトアフリカトリパノソーマ症(ＨＡＴ)は、６０００万を超える人々を脅かすものとして再出現している。現在の概算では、３５０,０００人から４５０,０００人の間の人々が感染している。
【０００５】
他の重篤で生命を脅かす微生物感染は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(Mycobacterium tuberculosis)、アスペルギルス属(Aspergillus spp.)、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、ジアルジア・ランブリア(Giardia lamblia)、プラスモジウム属(Plasmodium spp.)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、フサリウム・ソラニ(Fusarium solani)およびクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)により引き起こされる。
【０００６】
二価陽イオン性分子の抗微生物特性は、１９３０代から試験されている。このタイプの化合物は典型的にアミジン基を陽イオン部分として用い、クリプトスポリジウム・パルバム、ジアルジア・ランブリア、リーシュマニア属(Leishmania spp.)、プラスモジウム属、ニューモシスティス・カリニ、トキソプラズマ・ゴンディ、トリパノゾーマ属(Trypanosoma spp.)、カンジダ・アルビカンズ、アスペルギルス属およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスを含む多くの病原体へのそれらの活性が報告されている。例えば、King, H. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1938, 32, 177-192; Blagburn, B. L. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1520-1523; Bell, C. A. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1099-1107; Bell, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1381-1386; Kirk, R. et al., Ann. Trop. Med. Parastiol. 1940, 34, 181-197; Fulton, J. D. Ann. Trop. Med. Parasitol. 1940, 34, 53-66; Ivady, V. G. et al., Monatschr. Kinderheilkd. 1958, 106, 10-14; Boykin, D. W. et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 912-916; Boykin, D. W. et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 124-129; Francesconi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260-2265; Lindsay, D. S. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1914-1916; Lourie, E. M. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 289-304; Lourie, E. M. et al., Ann. Trop. Med. Parasitol. 1939, 33, 305-312; Das, B. P. et al., J Med. Chem. 1976, 20, 531-536; Del Poeta, M. et al., J. Antimicrob. Chemother. 1999, 44, 223-228; Del Poeta, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2495-2502; Del Poeta, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2503-2510参照。
【０００７】
ジアミジンにより広範囲の活性が示されるにもかかわらず、この化学タイプの化合物で一つだけ、ペンタミジンが重要な臨床的使用が見られている。ペンタミジンは、アフリカトリパノソーマ症、アンチモン耐性リーシュマニア症およびニューモシスティス・カリニ肺炎に対して臨床的に使用されている。例えば、Apted, F. I. C., Pharmacol. Ther. 1980, 11, 391-413; Bryceson, A. D. M. et al., Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. 1985, 79, 705-714; Hughes, W. T. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1974, 5, 289-293参照。
【０００８】
このように、上記の代表的病原体に対してであれ、他の病原体に対してであれ、望ましい抗微生物活性を有するさらなる化合物のための技術の改善の必要性が続いている。特に興味深いのは、ヒトアフリカトリパノソーマ症の処置に活性を有する化合物であり、これは現在その第２期では利用できる経口処置はない。本発明は当分野におけるこのおよび他の必要性を扱う。
【０００９】
発明の要約
したがって、本発明の第一の態様は、式(Ｉ)：
【化１】
2006508164.tif 000003
〔式中：
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；
Ｃ１、Ｃ２、ＡおよびＹはＣＨ、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は同一または異なり；
Ｄ１、Ｄ２、ＢおよびＺはＣＨ、Ｎ、またはＮＲ１７であり、ここで、Ｄ１およびＤ２は同一または異なるが、ただし、Ａ、ＹまたはＡとＹの両方がＯ、ＳまたはＮＲ１７であるならば、Ｂ、Ｚ、またはＢとＺの両方は存在せず；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ８は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、アセトキシおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２とＲ４は一緒に、またはＲ５とＲ７は一緒にＣ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを意味するか、またはＲ３とＲ４は一緒に、またはＲ６とＲ７は一緒に：
【化２】
2006508164.tif 000004
(式中、ｎは１から３の数であり、そしてＲ９はＨまたは−ＣＯＮＨＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０は低級アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から各々独立して選択される)
である。〕
の化合物である。
【００１０】
本発明の第二の態様は、式Ｉの化合物の有効量を必要とする対象に投与することを含む、微生物感染の処置法である。
【００１１】
本発明の第三の態様は、薬学的に許容される担体中に式１の化合物を含む医薬製剤である。
【００１２】
本発明の他の態様は、微生物感染の処置用医薬の製造のための、上記の活性化合物の使用を含む。
【００１３】
本発明のいくつかの態様および目的を上に記載しており、これらは全体としてまたは部分的に本発明により扱われ、他の態様および目的は、できるだけ下記に示した不随する実施例と組み合わせて考慮したとき、前記から明らかとなろう。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明を、本発明の好ましい実施態様を示す不随する実施例を引用して、より完全に以下に記載する。本発明は、しかしながら異なる形で具体化され、本明細書に記載の実施態様に限定するものと解釈してはならない。むしろ、これらの実施態様は、当業者に対して、記載が完全で完璧であり、本発明の範囲を十分にカバーするように提供する。
【００１５】
特記しない限り、本明細書で使用する技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者が共通して理解しているものと同じ意味を有する。本明細書に記載するすべての刊行物、特許出願、特許および他の引用文献は、引用してその全体を包含させる。
【００１６】
明細書および特許請求の範囲を通して、記載の化学式または名称はすべての光学異性体および立体異性体ならびにラセミ体混合物を、このような異性体および混合物が存在する場合は包含する。
【００１７】
本明細書に記載するのは、式(Ｉ)：
【化３】
2006508164.tif 000005
〔式中：
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ１７からなる群から選択され、ここで、Ｒ１７は水素または低級アルキルであり；
Ｃ１、Ｃ２、ＡおよびＹはＣＨ、Ｎ、ＮＲ１７、Ｏ、またはＳであり、ここで、Ｃ１およびＣ２は同一または異なり；
Ｄ１、Ｄ２、ＢおよびＺはＣＨ、Ｎ、またはＮＲ１７であり、ここで、Ｄ１およびＤ２は同一または異なるが、ただし、Ａ、ＹまたはＡとＹの両方がＯ、ＳまたはＮＲ１７であるならば、Ｂ、Ｚ、またはＢとＺの両方は存在せず；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１およびＲ８は、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルオキシ、アセトキシおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、Ｈ、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルおよびアルキルアミノアルキルからなる群から各々独立して選択されるか、またはＲ２とＲ４は一緒に、またはＲ５とＲ７は一緒にＣ２−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを意味するか、またはＲ３とＲ４は一緒に、またはＲ６とＲ７は一緒に：
【化４】
2006508164.tif 000006
(式中、ｎは１から３の数であり、そしてＲ９はＨまたは−ＣＯＮＨＲ１０ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１０は低級アルキルであり、そしてＲ１１およびＲ１２は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から各々独立して選択される)
である。〕
の化合物である。
【００１８】
本明細書で使用する“アルキル”はＣ１−２０(１個と２０個を含む)、直鎖状、分枝鎖状、または環状、飽和または不飽和(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタンジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびアレニル基を含む。“低級アルキル”なる用語は、１個から約８個の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。“高級アルキル”なる用語は、約１０個から約２０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１９】
アルキル基は、所望により同一または異なり得る１個またはそれ以上のアルキル基置換基で置換されていてもよく、ここで、“アルキル基置換基”は、アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキソおよびシクロアルキルを含む。所望により、アルキル鎖に沿って、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子を挿入し得、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル(本明細書では“アルキルアミノアルキル”とも呼ぶ)、またはアリールである。“分枝”なる用語は、メチル、エチルまたはプロピルのような低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。
【００２０】
“アリール”は、約５個から約１０個の炭素原子を含む環状芳香族性を意味し、５および６−員炭化水素およびヘテロ環式芳香環を含む。アリール基は、所望により同一または異なり得る１個またはそれ以上のアリール基置換基で置換されていてもよく、ここで、“アリール基置換基”は、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシル、アリールオキシ、アラルコキシル、カルボキシ、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレンおよび−ＮＲＲ'(ここで、ＲおよびＲ'は各々独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであり得る)を含む。
【００２１】
アリール基の具体例は、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジンなどを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
このように、本明細書で使用する“置換アルキル”および“置換アリール”なる用語は、アリールまたはアルキル基の１個またはそれ以上の原子または官能基が、他の原子または、例えば、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェートおよびメルカプトを含む官能基で置換された、本明細書で定義のアルキルおよびアリール基を意味する。
【００２３】
本明細書で使用する“アシル”なる用語は、カルボキシル基の−ＯＨが他の置換基で置換されている有機酸基(すなわち、ＲＣＯで示され、ここで、Ｒは本明細書で定義のアルキルまたはアリール基である)を意味する。“アシル”なる用語それ自体、明確にアリールアシル基を含む。アシル基の具体例は、アセチルおよびベンゾイルを含む。
【００２４】
“環式”および“シクロアルキル”なる用語は、約４個から約１０個の炭素原子の非芳香族性単−または多環式環を意味する。シクロアルキル基は、所望により部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、所望により、本明細書で定義のアルキル基置換基、オキソおよび／またはアルキレンで置換されてもよい。所望により、環状アルキル鎖に沿って、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子を挿入してもよく、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル、またはアリールであり、したがって、ヘテロ環式基を提供する。代表的単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。好ましい多環式シクロアルキル環は、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファンおよびノルアダマンチルを含む。
【００２５】
“アルコキシル”なる用語は、アルキル−Ｏ−基(ここで、アルキルは先に記載の通りである)を意味する。本明細書で使用する“アルコキシル”なる用語は、Ｃ１−２０(１個と２０個を含む)、直鎖状、分枝鎖状、または環状、飽和または不飽和オキソ−炭化水素鎖を意味し得、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびペントキシを含む。
【００２６】
“アリールオキシル”なる用語は、アリール−Ｏ−基(ここで、アリール基は先に記載の通りである)を意味する。本明細書で使用する“アリールオキシル”なる用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルおよびアルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルを意味し得る。
【００２７】
“アラルキル”なる用語は、アリール−アルキル−基(ここで、アリールおよびアルキルは先に記載の通りである)を意味する。例示的アラルキル基は、ベンジル、フェニルエチルおよびナフチルメチルを含む。
【００２８】
“アラルキルオキシル”は、アラルキル−Ｏ−基(ここで、アラルキル基は先に記載の通りである)を意味する。例示的アラルキルオキシ基は、ベンジルオキシである。
【００２９】
“ジアルキルアミノ”は、−ＮＲＲ'基(ここで、各ＲおよびＲ'は、独立して先に記載したアルキル基である)を意味する。例示的アルキルアミノ基は、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを含む。
【００３０】
“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００３１】
“アリールオキシカルボニル”は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的アリールオキシカルボニル基は、フェノキシ−およびナフトキシ−カルボニルを含む。
【００３２】
“アラルコキシカルボニル”は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的アラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
“カルバモイル”は、Ｈ２Ｎ−ＣＯ−基を意味する。
【００３３】
“アルキルカルバモイル”は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基(ここで、ＲおよびＲ'の一つが水素であり、ＲおよびＲ'の他方が、先に記載したアルキルである)を意味する。
【００３４】
“ジアルキルカルバモイル”は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基(ここで、ＲおよびＲ'の各々は独立して先に記載のアルキルである)を意味する。
【００３５】
“アシルオキシル”は、アシル−Ｏ−基(ここで、アシルは先に記載の通りである)を意味する。
【００３６】
“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−基(ここで、アシルは先に記載の通りである)を意味する。
【００３７】
“アロイルアミノ”は、アロイル−ＮＨ−基(ここで、アロイルは先に記載の通りである)を意味する。
【００３８】
“アルキレン”は、１個から約２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状二価脂肪族炭化水素基を意味する。アルキレン基は、直鎖状、分枝鎖状または環状であり得る。アルキレン基は所望により不飽和であり得、および／または１個またはそれ以上の“アルキル基置換基”で置換されていてもよい。所望により、アルキレン基に沿って、１個またはそれ以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子(本明細書ではまた“アルキルアミノアルキル”と呼ぶ)を挿入してもよく、ここで、窒素置換基は、先に記載したアルキルである。例示的アルキレン基はメチレン(−ＣＨ２−)；エチレン(−ＣＨ２−ＣＨ２−)；プロピレン(−(ＣＨ２)３−)；シクロヘキシレン(−Ｃ６Ｈ１０−)；−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−；−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ)−(ＣＨ２)ｍ−(ここで、ｍおよびｎの各々は、独立して０から約２０の整数であり、そしてＲは水素または低級アルキルである)；メチレンジオキシ(−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−)；およびエチレンジオキシ(−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−)を含む。アルキレン基は、約２個からから約３個の炭素原子を有し得、さらに、６−２０炭素を有し得る。
【００３９】
本明細書で使用する“ハロ”、“ハライド”、または“ハロゲン”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基を意味する。
【００４０】
特定の実施態様において、本発明は、式(II)：
【化５】
2006508164.tif 000007
の化合物を含む。
【００４１】
特定の実施態様において、本発明は、式(III)：
【化６】
2006508164.tif 000008
の化合物を含む。
【００４２】
代表的実施態様において、いくつかの非対称性(disymmetric)ヘテロアリールジアミジンが合成されている。例えば、６−[５−(４−カルバミミドイルフェニル)フラン−２−イル]ニコチンアミジンが、６−[５−(４−シアノフェニル)フラン−２−イル]ニコチノニトリルから、ビス−Ｏ−アセトキシアミドキシムを介して、続く水素化により合成されている。６−[５−(４−シアノフェニル)フラン−２−イル]ニコチノニトリルは、６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリルの臭素化、続く４−シアノフェニルボロン酸との鈴木カップリングにより製造されている。６−[５−(４−シアノ−２−メチルフェニル)フラン−２−イル]ニコチノニトリルは、６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリルから、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルとのヘックカップリング反応により製造されている。
【００４３】
代表的実施態様において、本明細書に記載の化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、受け手への投与により、本発明の化合物または阻害活性代謝物もしくは残基を(直接または間接的に)提供できる化合物を意味する。プロドラッグは、例えば、このような化合物を対象に投与したとき本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加でき(例えば、経口投与した化合物を、より容易に血中に吸収するようにさせることにより)、または、代謝体と比較して、生物学的区画(例えば、脳またはリンパ系へ)への親化合物の送達を促進できる。実施例１−８に記載の多くの化合物(例えば化合物４、５、１１、１２、２２および２７)はプロドラッグである。
【００４４】
さらに、活性化合物は薬学的に許容される塩として投与できる。このような塩は、グルクロン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩および塩酸塩を含む。本発明の塩は、一般に、塩基化合物の２当量の化合物を、所望の酸と溶液中で反応させて製造できる。反応が完了した後、塩を溶液から、塩が不溶性である溶媒を適当量添加して、結晶化する。
【００４５】
微生物感染している対象を、本発明の方法により処置できる。これらの感染は、真菌、藻、原生動物、細菌およびウイルスを含む多くの微生物である。本発明の方法により処置できる例示的微生物感染は、トリパノソーマ種(例えばトリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンス(Trypanosoma brucei rhodesiense))、ニューモシスティス・カリニ、ジアルジア・ランブリア、クリプトスポリジウム・パルバム、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、カンジダ・アルビカンズ、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)、プラスモジウム・ファルシパルム(Plasmodium falciparum)、リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)およびリーシュマニア・メキシカーナ・アマゾネンシス(Leishmania mexicana amazonensis)による感染を含むが、これらに限定されない。本発明の方法は、病気の発症、増殖、または広がりを阻害し、病気の緩解をもたらし、病気を処置し、そうでなければ病気にかかっているまたはかかる危険性のある対象の一般的な健康を改善する点で、これらの病気の処置に有用である。
【００４６】
多くの実施態様において本発明で処置する対象は、望ましくはヒト対象であるが、本発明の原則は、本発明が“対象”なる用語に含むことを意図する、すべての脊椎動物種に有効であることを示唆することは理解すべきである。
【００４７】
本発明の方法は、温血脊椎動物の感染症の処置および／または予防に特に有用である。したがって、本発明は哺乳動物および鳥類を考慮する。
【００４８】
より特異的に、ヒトのような哺乳類、ならびに絶滅危惧種のため重要な(アムールトラのような)、ヒトにとって経済的に重要な(ヒトが消費するために農家で飼育されている動物)および／または社会的に重要な(ペットとしてまたは動物園で飼育されている動物)哺乳動物、例えば、ヒト以外の肉食動物(ネコおよびイヌのような)、ブタ類(子ブタ(pig)、親ブタ(hog)およびイノシシ)、反芻動物(畜牛(cattles)、雄牛(oxes)、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソンおよびラクダ)およびウマの処置を提供する。また提供されるのは、鳥類の処置であり、絶滅危惧種、動物園で飼育されている種類の鳥類、ならびに家禽、より具体的には飼い慣らされた家禽、すなわち、七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロ鳥などのような飼鳥類、ならびに、ヒトに経済的に重要である種類の鳥類の処置を含む。したがって、家畜ブタ類((子ブタ(pig)および親ブタ(hog))、反芻動物、ウマ、飼鳥類などを含むが、これらに限定されない家畜の処置が企図される。
【００４９】
上記のように、本発明は、上記活性化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体中に含む、経口、静脈内、またはエアロゾル投与用の下記に詳述する医薬製剤を提供する。また、本発明は、凍結乾燥させ、静脈内または筋肉内注射によって投与されるための薬学的に許容される製剤を形成するために再構築できる、このような化合物またはその塩を提供する。
【００５０】
その使用は本発明の範囲内である、任意の具体的化合物の治療的有効量は、化合物毎におよび患者毎に幾分異なり、患者の状態および送達の経路に依存する。一般的立場から、約０.１から約５０mg／kgの投与量が治療効果を有し、全重量は、塩を用いる例も含み、活性化合物の重量に基づいて計算する。より高用量で懸念される毒性により、静脈内投与量は約１０mg／kgまでのような低レベルに制限され得、全重量は、塩を用いる例も含み、活性化合物の重量に基づいて計算する。約１０mg／kgから約５０mg／kgの投与量を経口投与で用い得る。典型的に、約０.５mg／kgから５mg／kgの投与量を静脈内注射に用い得る。好ましい投与量は、静脈内または経口投与のために、１μmol／kgから５０μmol／kg、およびより好ましくは２２μmol／kgおよび３３μmol／kgの化合物である。処置の期間は、通常、１日１回、２から３週間の期間、または状態が本質的に制御されるまでである。低頻度で投与する低投与量を、感染の予防または再発の発生率の減少のために予防的に使用できる。
【００５１】
本発明の方法にしたがい、本明細書に記載の薬学的に活性な化合物または薬学的に許容されるその塩は、固体または液体として経口で投与でき、または溶液、懸濁液、またはエマルジョンとして筋肉内または静脈内に投与できる。あるいは、本化合物または塩をリポソーム懸濁液として吸入、静脈内または筋肉内投与できる。吸入により投与する場合、活性化合物または塩は、約０.５から約５ミクロンおよび好ましくは約１から約２ミクロンの粒子径を有する多くの固体粒子または小滴の形でなければならない。
【００５２】
本発明はまた静脈内または筋肉内注射に適した医薬組成物も提供する。医薬組成物は、本明細書の任意の式(Ｉ)−(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、任意の薬学的に許容される担体中に含む。溶液が望ましい場合、水溶性の化合物または塩に関して、水が最適な担体である。水不溶性化合物または塩に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物のような有機媒体が適し得る。後者の場合、有機媒体は相当な量の水を含み得る。いずれの場合の溶液も、次いで、当業者に既知の適当な方法で、典型的に０.２２ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌できる。滅菌に続き、溶液を発熱物質を除いた(depyrogenated)ガラス容器のような適当な容器に分配できる。もちろん、分配は好ましくは無菌法で行う。滅菌クロージャーを次いでバイアル上に置き得、望ましい場合、バイアル内容物を凍結乾燥し得る。
【００５３】
式(Ｉ)−(III)の化合物またはその塩に加えて、医薬組成物はｐＨ調節用添加剤のような他の添加剤を含み得る。特に、有用なｐＨ調節剤は塩酸のような塩、塩基または乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはグルコン酸ナトリウムのような緩衝液を含む。さらに、組成物は抗微生物防腐剤を含むことができる。有用な抗微生物防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールを含む。抗微生物防腐剤は、典型的に、製剤を複数回使用のために設計されたバイアル内に入れる場合に用いる。もちろん、示されるように、本発明の医薬組成物は、当分野で既知の技術を使用して凍結乾燥できる。
【００５４】
本発明の別の態様において、式(Ｉ)−(III)の化合物、またはその塩を、密封容器中に単位投与形で含む、注射可能、安定、滅菌組成物を提供する。組成物または塩は、凍結乾燥の形で提供され、それは適当な薬学的に許容される担体で再構築し、対象に注射するのに適した液体組成物を形成できる。単位投与形は、典型的に約１０mgから約１０グラムの化合物塩を含む。化合物または塩が実質的に水不溶性である場合、十分量の生理学的に許容される乳化剤を、水性担体中に化合物または塩を乳化させるのに十分な量で用いることができる。一つのこのような有用な乳化剤はホスファチジルコリンである。
【００５５】
水性ベースのエマルジョンのような、他の医薬組成物が、本明細書に記載の水不溶性化合物またはその塩から製造できる。このような場合、組成物は、所望の量の化合物または塩を乳化するための、十分な量の薬学的に許容される乳化剤を含む。特に有用な乳化剤は、ホスファチジルコリンおよびレシチンを含む。
【００５６】
さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は当分野で既知である。化合物またはその塩が水溶性塩である場合、慣用のリポソーム技術を使用して、それを脂質小胞に挿入できる。このような場合、化合物または塩の水溶性のため、化合物または塩は実質的に完全にリポソームの親水性中心またはコアに入る。用いる脂質層は、任意の組成のものであり得、コレステロールを含み得、または無コレステロールであり得る。目的の化合物または塩が水不溶性である場合、塩は実質的に、リポソームの構造を形成する疎水性脂質バリアー内に入る。いずれの場合も、製造されたリポソームのサイズを、例えば、標準超音波技術およびホモジネーション技術の使用を介して、減少できる。
【００５７】
もちろん、本明細書に記載の化合物またはその塩を含むリポソーム製剤を凍結乾燥し、凍結乾燥物を製造し、それを、水のような薬学的に許容される担体で再構築し、リポソーム懸濁液を再生できる。
【００５８】
エアロゾルとして吸入により投与されるのに適した医薬製剤がまた提供される。これらの製剤は、本明細書に記載の所望の化合物もしくはその塩の溶液または懸濁液、または化合物もしくは塩の多くの固体粒子を含む。望む製剤を小さいチャンバーに入れ、吸入できる。吸入は、化合物または塩を含む多くの液滴または固体粒子を形成するための圧縮空気により、または、超音波エネルギーにより達成できる。液滴または固体粒子は、約０.５から約１０ミクロン、より好ましくは約０.５から約５ミクロンの範囲の粒子サイズを有しなければならない。固体粒子は、固体化合物またはその塩を、微粉化のような当分野で既知の適当な方法で処理することにより得ることができる。最も好ましくは、固体粒子または液滴のサイズは、約１から約２ミクロンである。これに関して、市販のネブライザーがこの目的を達成するのに利用可能である。化合物は、米国特許第５,６２８,９８４号(その記載をその全体を本明細書に引用して包含する)に記載の方法により吸入用粒子のエアロゾル懸濁液を介して投与できる。
【００５９】
好ましくは、エアロゾルとしての投与に適した医薬製剤は液体の形であり、製剤は、水を含む担体中に水溶性化合物またはその塩を含む。対象が吸入したときに所望のサイズ範囲の滴の形成をもたらすのに十分に製剤の表面張力を低下させる、界面活性剤が存在できる。
【００６０】
示されるように、本発明は水溶性および水不溶性化合物およびその塩の両方を提供する。本明細書で使用する“水溶性”なる用語は、水に約５０mg／mLまたはそれ以上の量で溶解する任意の組成を定義することを意味する。また、本明細書で使用する“水不溶性”なる用語は、水への溶解度が約２０mg／mLより少ない任意の組成を定義することを意味する。ある適応において、水溶性化合物または塩が望まれ得るが、他の適用においては、水不溶性化合物または塩が同様に望まれ得る。
【００６１】
実施例
以下の実施例は、本発明の形態を説明するために包含している。以下の実施例のある態様は、本発明のよりよい実施のために、本共同発明者により発見されたまたは企図された技術および方法の観点を記載する。これらの実施例は共同発明者の標準研究業務を説明する。本明細書の記載および当分野の一般的技術レベルに照らして、当業者は、以下の実施例が例示のみを意図し、多くの変化、修飾および置換を本発明の範囲から逸脱することなく用いることができることを認め得る。
【００６２】
実施例中、mMはミリモル濃度を意味し、mLはミリリットルを意味し、mmはミリメートルを意味し、cmはセンチメートルを意味し、℃は摂氏温度を意味し、ｇはグラムを意味し、kgはキログラムを意味し、m.ｐ.は融点を意味し、MHzはメガヘルツを意味し、Ｍはモル濃度を意味し、ｈは時間を意味し、ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し、ＦＡＢは高速原子衝撃を意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＥｔＯＨはエチルアルコールを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを意味し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味し、decは分解点を意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し；ＫＯ−ｔ−Ｂｕはカリウムtert−ブトキシドを意味し；Ｂｕはブチルを意味し；ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌはヒドロキシルアミン塩酸塩を意味し；Ｍｅはメチルを意味し；ＭｅＯはメトキシを意味し；Ａｃはアセチルを意味し；ＡｃＯはアセトキシを意味し；ＡｃＯＨは酢酸を意味し；Ａｃ２Ｏは無水酢酸を意味し；Ｂはスキーム中でホウ素を意味し；Ｐｄ／Ｃは１０％パラジウム／炭素を意味し；Ｈｚはヘルツを意味し；δは化学シフトを意味し；ＴＭＳはトリメチルシリルを意味し；Ｐ.ｆ.はプラスモジウム・ファルシパルムを意味し；Ｔ.ｂｒ.はトリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンスを意味し；Ｌ.ｄ.はリーシュマニア・ドノバニを意味し；ＭＳは質量分光分析を意味し；calcdは計算値を意味し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；psiはポンド／平方インチを意味し；ＵＶは紫外線を意味する。
【００６３】
実施例１
スキーム１
【化７】
2006508164.tif 000009
【００６４】
実施例２
スキーム２
【化８】
2006508164.tif 000010
【００６５】
実施例３
スキーム３
【化９】
2006508164.tif 000011
【００６６】
実施例４
スキーム４
【化１０】
2006508164.tif 000012
【００６７】
実施例５
スキーム５
【化１１】
2006508164.tif 000013
【００６８】
実施例６
スキーム６
【化１２】
2006508164.tif 000014
【００６９】
実施例７
スキーム７
【化１３】
2006508164.tif 000015
【００７０】
実施例１−７の実験の項
融点をTHOMAS-HOOVER UNI-MELTTMキャピラリー融点装置を使用して測定し、未補正である。ＴＬＣ分析はシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートアルミニウムシート上で行い、ＵＶ光下で検出した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルはVarian GX400またはVarian Unity Plus 300スペクトロメーター(Varian, Inc. of Palo Alto, California, United States of Americaから入手可能)を用いて記録し、化学シフト(δ)は、内部標準としてのＴＭＳに対するppmである。マススペクトルはＶＧ分析的70-SEスペクトロメーター(Varian, Inc. of Palo Alto, California, United States of Americaから入手可能)で記録した。元素分析はAtlantic Microlab Inc. (Norcross, Georgia, United States of America)から得、理論値の±０.４の範囲内である。すべての化学試薬および溶媒はAldrich Chemical Company, St. Louis, Missouri, United States of AmericaまたはFisher Scientific of Suwanee, Georgia, United States of Americaから購入した。
【００７１】
６−(フラン−２−イル)ニコチノニトリル(１)。次に、スキーム１に関し、６−クロロニコチノニトリル(４.１５５ｇ、３０mmol)、２−トリブチルスズフラン(１０.７ｇ、３０mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｐｄ)(５００mg)の乾燥ジオキサン(１００mL)中の混合物を、窒素下、乾留温度(１００−１１０℃)で２４時間(ｈ)加熱した。溶媒を減圧下蒸発し、固体をトルエンに溶解し、溶液をセライトを通してＰｄを除去した。溶液を蒸発し、固体を濾過して１を８０.６％収率で得た、ｍｐ  １１６.５−１１７℃(ヘキサン／エーテル)。1H nmr(DMSO-d6); δ 6.71(dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.96(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 152.7, 151.6, 150.8, 146.1, 140.8, 117.8, 117.2, 112.9, 112.5, 106.5。Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ、７０.５８；Ｈ、３.５５。実測値Ｃ、７０.５１；Ｈ、３.４９。
【００７２】
６−(５−ブロモ−フラン−２−イル)−ニコチノニトリル(２)。スキーム１の続きで、１(５.１ｇ、３０mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に少しずつＮ−ブロモスクシンイミド(５.８７ｇ、３３mmol)を撹拌しながら添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いで冷水に注いだ。形成した沈殿を集め、水で洗浄し、乾燥して分析的に純粋な生成物２を９０.４％収率で得た、ｍｐ  １９６℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 6.86(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.38(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H). 8.98(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 153.4, 152.7, 149.6, 140.9, 125.4, 117.9, 117.0, 115.0, 114.9, 106.9. MS(m/z, rel.int.); 248(M+, 100), 220(10), 169(25), 141(80), 114(30)。Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏの計算値：Ｃ、４８.２２；Ｈ、２.０２；Ｎ、１１.２５。実測値Ｃ、４８.４７；Ｈ、２.０１；Ｎ、１１.３４。
【００７３】
６−[５−(４−シアノ−フェニル)−フラン−２−イル]−ニコチノニトリル(３)。手順：J. Org. Chem. 49(26), 5237(1984)。スキーム１の続きで、２(１.２４５ｇ、５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２８８mg)のトルエン(１０mL)中の撹拌した溶液中、窒素雰囲気下、５mLの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液、続いて４−シアノフェニルボロン酸(８２１mg、４.６mmol)の５mLのメタノール溶液を添加した。激しく撹拌している混合物を８０℃に２４ｈ暖め、次いで冷却し、沈殿を濾過した。沈殿を塩化メチレン(３００mL)と３mLの濃アンモニアを含む２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３(２５mL)に分配した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下で濃縮乾固し、３を７６％収率で得た；ｍｐ  ３０１−３０２℃(ＤＭＦ)。1H nmr(DMSO-d6); δ 7.44(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.49(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.12(d, J = 8.4 Hz 1H), 8.36(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 9.0(d, J = 1.5 Hz, 1H)。13C nmr; δ 153.4, 152.6, 152.3, 150.1, 140.7, 133.1, 132.7, 124.4, 118.3, 116.9, 114.6, 111.8, 110.2, 106.7. MS(m/z, rel.int.); 271(M+, 100), 243(10), 140(20), 103(20)。Ｃ１７Ｈ９Ｎ３Ｏの高分解能質量の計算値：２７１.０７４５６。観察値２７１.０７３９２。Ｃ１７Ｈ９Ｎ３Ｏの計算値：Ｃ、７５.２６；Ｈ、３.３４；Ｎ、１５.４９。実測値Ｃ、７４.９５；Ｈ、３.４３；Ｎ、１５.２３。
【００７４】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(４)。スキーム１の続きで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(１０.４ｇ、１５０mmol、１０当量)の無水ＤＭＳＯ(８０mL)中の混合物を、５℃に窒素下で冷却し、カリウムｔ−ブトキシド(ＫＯ−ｔ−Ｂｕ)(１６.８ｇ、１５０mmol、１０当量)を少しずつ添加した。混合物を３０分撹拌した。この混合物をビスシアノ誘導体３(１５mmol、１当量)に添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を次いでゆっくり氷水に注いだ(２００mL  水および２００mL  氷)。沈殿を濾過し、水、次いでエタノールで洗浄し、４(遊離塩基)を９１％収率で得た；ｍｐ  ２５２−２５３℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 5.87(s, 2H), 6.01(s, 2H), 7.20(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 2H). 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.72(s, 1H), 9.89(s, 1H)。13C nmr; δ 153.7, 152.5, 150.3, 148.7, 148.1, 146.7, 133.6, 132.6, 130.0, 127.2, 125.8, 123.4, 117.8, 111.7, 109.0. MS(m/z, rel.int.); 337(M+, 100), 312(10), 273(5), 137(20), 109(30)。高分解能質量の計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３：３３７.１１７４９。観察値３３７.１１５６０。
【００７５】
(４)の塩。Ｍｐ  ２８１−２８２℃ｄｅｃ。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３−３ＨＣｌ−０.８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４４.２７；Ｈ、４.２８；Ｎ、１５.１８；Ｃｌ、２３.０６。実測値Ｃ、４４.２８；Ｈ、４.２６；Ｎ、１５.１４；Ｃｌ、２２.８７。13C nmr; δ 158.7, 156.8, 153.6, 152.4, 151.0, 148.8, 137.2, 133.6, 128.8, 124.4, 124.2, 120.1, 118.2, 114.2, 111.6。
【００７６】
Ｎ−メトキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−メトキシ−カルバミミドイル)−フェニル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(５)。スキーム１の続きで、４(１０mmol)のジオキサン(１５mL)および２Ｎ  ＮａＯＨ(８０mL)中の溶液に０−５℃で、ジメチルスルフェート(３０mmol)のジオキサン(５mL)溶液をゆっくり添加した。反応混合物をさらに２ｈ撹拌し、次いで酢酸エチル(５００mL、３回)で抽出した。溶媒を蒸発し、残渣を(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４０：６０)精製し、５(遊離塩基)を５０％収率で得た；ｍｐ  １６６−１６７℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 3.77(s, 3H), 3.80(s, 3H), 6.12(s, 2H), 6.28(s, 2H), 7.23(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84(s, 1H)。13C nmr; δ 153.6, 152.5, 150.5, 149.0, 148.5, 146.9, 134.1, 131.8, 130.3, 126.5, 126.2, 123.5, 117.8, 112.0, 109.3, 60.7, 60.6. MS(m/z, rel.int.); 365(M+, 100), 334(20), 318(20), 287(35)。高分解能質量の計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３：３６５.１４８７９。観察値：３６５.１４９２７。
【００７７】
(５)の塩。Ｍｐ  １９６−１９８℃ｄｅｃ。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３−３ＨＣｌ−１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４６.３０；Ｈ、４.９０；Ｎ,１４.２１；Ｃｌ、２１.５８。実測値Ｃ、４５.９５；Ｈ、４.８３；Ｎ,１４.００；Ｃｌ、２１.５３。
【００７８】
Ｎ−アセトキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−アセトキシカルバミミドイル)−フェニル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(６)。手順：Synthetic Communications 26(23), 4351-4367(1996)。スキーム１の続きで、４(３３７mg、１mmol)の氷酢酸(１０mL)溶液に、無水酢酸(０.３５mL)をゆっくり添加した。一晩撹拌後、ＴＬＣは、出発物質の完全なアシル化を示した。反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して６を９８％収率で得た、ｍｐ  ２８３℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 2.18(s, 6H), 6.85(s, 2H), 7.05(s, 2H), 7.25(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.1 Hz, 2H). 8.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.90(d, J = 1.8 Hz, 1H)。13C nmr; δ 168.49, 168.45, 155.9, 154.4, 153.7, 152.5, 149.4, 147.8, 135.4, 131.3, 130.9, 127.3, 125.7, 123.7, 117.9, 112.6, 109.9, 19.88, 19.84。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ５−０.２５ＣＨ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ、５９.１７；Ｈ、４.６１；Ｎ、１６.０４。実測値Ｃ、５８.８９；Ｈ、４.５３；Ｎ、１６.０９。
【００７９】
６−[５−(４−カルバミミドイル−フェニル)−フラン−２−イル]−ニコチンアミジン酢酸塩(７)。手順：Synthetic communications 26(23):4351-4367(1996)。スキーム１の続きで、６(３３０mg、０.７８４mmol)の氷酢酸(１３mL)およびエタノール(２０mL)溶液に、１０％パラジウム／炭素(Ｐｄ／Ｃ)(８０mg)を添加した。混合物をParr水素化装置に５０psiで４ｈ、室温で入れた。混合物をHYFLO(登録商標)マトリックスを通して濾過し、フィルターパッドを水で洗浄した。濾液を減圧下蒸発し、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して７を８４％収率で得た、ｍｐ  ２６４−２６６℃ｄｅｃ.。1H nmr(DMSO-d6); δ 1.80(s, 6H), 7.43(s, 2H), 7.89(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.11(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.98(s, 1H)。13C nmr(D2O/DMSO-d6); δ 166.7, 165.1, 155.4, 153.0, 152.7, 149.7, 138.9, 135.5, 130.0, 128.1, 125.9, 123.9, 120.5, 116.5, 113.0, 25.0, 20.4。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ−２.０ＣＨ３ＣＯ２Ｈ−１.７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５.３０；Ｈ、５.８３；Ｎ、１５.３５。実測値Ｃ、５５.３０；Ｈ、５.７８；Ｎ、１５.１５。
【００８０】
６−[５−(４−カルバミミドイル−フェニル)−フラン−２−イル]−ニコチンアミジン(７)。スキーム１の続きで、塩基７を、７(５０mg)を水(５mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和して生成した。沈殿を濾過し、乾燥して７の遊離アミジンを得た、ｍｐ  ２３２℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 7.39(s, 2H), 7.89(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05(d, J = 8.1 Hz, 3H), 8.25(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.99(s, 1H). MS(m/z, rel.int.); 306(M++1, 100), 289(10), 236(10)。高分解能質量の計算値Ｃ１７Ｈ１６Ｎ５Ｏ：３０６.１３５４９。観察値：３０６.１３５８３。
【００８１】
６−(チオフェン−２−イル)ニコチノニトリル(８)。次に、スキーム２に関して、１に関する記載と同じ手順を使用して、２−トリブチルスズチオフェンを２−トリブチルスズフランの代わりに用いた。収率８２％、ｍｐ  １１０−１１１℃(ヘキサン／エーテル)。1H nmr(DMSO-d6); d 7.24(dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.95(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; d 154.7, 152.5, 142.7, 140.5, 131.2, 128.9, 128.2, 118.4, 117.2, 106.4。Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｓの計算値：Ｃ、６４.４９；Ｈ、３.２４。実測値Ｃ、６４.５４；Ｈ、３.２０。
【００８２】
６−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)ニコチノニトリル(９)。スキーム２の続きで、２に関する記載と同じ手順を使用して、８から出発した。収率９５％、ｍｐ  １７２−１７３℃。1H nmr(DMSO-d6); d 7.38(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.88(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.94(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; d 153.7, 152.6, 144.3, 140.9, 132.4, 128.9, 118.1, 117.3, 117.1, 106.9。Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｓの計算値：Ｃ、４５.３０；Ｈ、１.９０。実測値Ｃ、４５.３０；Ｈ、１.８６。
【００８３】
６−[５−(４−シアノ−フェニル)−チオフェン−２−イル]ニコチノニトリル(１０)。スキーム２の続きで、３に関する記載と同じ手順を使用して、９から出発した。収率７７.７％；ｍｐ  ３１６−３１８℃(ＤＭＦ)。1H nmr(DMSO-d6); δ 7.84(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07(d, J = 3.9 Hz, 1H). 8.18(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 8.97(d, J = 2.1 Hz, 1H)。Ｃ１７Ｈ９Ｎ３Ｓの計算値：Ｃ、７１.０５；Ｈ、３.１５。実測値Ｃ、７０.７３；Ｈ、３.２１。
【００８４】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニル]−チオフェン−２−イル｝−ニコチンアミジン(１１)。スキーム２の続きで、４に関する記載と同じ手順を使用して、１０から出発した。収率９７％；ｍｐ  ２９３−２９５℃ｄｅｃ。1H nmr(DMSO-d6); δ 5.86(s, 2H), 6.01(s, 2H), 7.64(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74(m, 4H), 7.86(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 1H). 8.06(dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 8.82(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.73(s, 1H), 9.89(s, 1H)。13C nmr; δ 151.5, 150.2, 148.7, 146.3, 144.8, 143.4, 133.8, 133.5, 132.7, 127.3, 126.8, 126.0, 125.2, 124.9, 117.8。
【００８５】
(１１)の塩。ｍｐ  ３０１−３０３℃ｄｅｃ。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ−３ＨＣｌ−１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４２.４６；Ｈ、４.１９；Ｎ、１４.５６。実測値Ｃ、４２.３７；Ｈ、４.３２；Ｎ、１４.２２。
【００８６】
Ｎ−メトキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−メトキシ−カルバミミドイル)−フェニル]−チオフェン−２−イル｝−ニコチンアミジン(１２)。スキーム２の続きで、５に関する記載と同じ手順を使用して、１１から出発した。収率５２％；ｍｐ  １８８−１８９℃. 1H nmr(DMSO-d6); δ 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 6.16(s, 2H), 6.28(s, 2H), 7.65(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.71-7.78(m, 4H), 7.88(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 1H). 8.05(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.78(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 151.9, 150.4, 148.9, 146.5, 144.8, 143.4, 134.2, 134.0, 131.8, 127.0, 126.5, 126.3, 125.4, 124.9, 117.8, 60.7, 60.6。
【００８７】
(１２)の塩。Ｍｐ  ２３０−２３１℃ｄｅｃ。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ−３ＨＣｌ−０.３ＥｔＯＨの計算値：Ｃ、４６.６５；Ｈ、４.７５；Ｎ、１３.８７。実測値Ｃ、４７.０５；Ｈ、４.９２；Ｎ、１３.８７。
【００８８】
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル：次に、スキーム３に関して、２,５−ジブロモピリジン(２０mmol)およびＣｕ(１)ＣＮ(２０mmol)のＤＭＦ(１２０mL)中の混合物を、１２時間、１２０℃で還流した。反応混合物を水に注ぎ、形成した固体を酢酸エチル(２５０mL、３回)を使用して抽出した。溶媒を蒸発し、沈殿を精製(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０)した。収率７４％、ｍｐ  １２５−１２６℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 8.03(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.37(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H). 8.92(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 152.2, 140.6, 131.1, 130.3, 125.1, 117.0。
【００８９】
５−(フラン−２−イル)ピリジン−２−カルボニトリル(１４)。スキーム３の続きで、１に関する記載と同じ手順を使用して、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリルから出発した。収率８３％、ｍｐ  １１５−１１６℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 6.74(dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 7.40(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H). 9.11(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 148.8, 146.0, 145.6, 131.1, 130.1, 129.2, 129.1, 117.6, 112.8, 110.9。Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ、７０.５８；Ｈ、３.５５；Ｎ、１６.４６。実測値Ｃ、７０.４０；Ｈ、３.６０；Ｎ、１６.３５。
【００９０】
５−(５−ブロモ−フラン−２−イル)ピリジン−２−カルボニトリル(１５)。スキーム３の続きで、２に関する記載と同じ手順を使用して、１４から出発した。収率９３％、ｍｐ  １７３℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 6.85(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H). 9.06(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 150.9, 145.8, 131.0, 130.4, 129.2, 128.1, 124.8, 117.5, 114.9, 113.4。Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏの計算値：Ｃ、４８.２２；Ｈ、２.０２；Ｎ、１１.２５。実測値Ｃ、４８.３４；Ｈ、２.１０；Ｎ、１１.１３。
【００９１】
５−[５−(４−シアノ−フェニル)−フラン−２−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル(１６)。スキーム３の続きで、１５(１.２４５ｇ、５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２８８mg)のトルエン(１５mL)中の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下、１０mLの１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて４−シアノフェニルボロン酸(８２１mg、４.６mmol)の５mLのメタノール溶液を添加した。激しく撹拌している混合物を８０℃に２４ｈ暖め、次いで冷却し、沈殿を濾過した。沈殿を塩化メチレン(３００mL)と１Ｍ水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)に分配した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで減圧下で濃縮乾固し、１６を６４％収率で得た；ｍｐ  ２７６−２７７℃(ＤＭＦ)。1H nmr(DMSO-d6); δ 7.49(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10(d, J = 8.7 Hz, 2H). 8.14(d, J = 8.1 Hz 1H), 8.49(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 9.29(d, J = 1.5 Hz, 1H)。13C nmr; δ 153.0, 149.7, 146.3, 133.1, 132.8, 131.4, 130.4, 129.0, 128.5, 124.4, 118.6, 117.4, 113.2, 111.8, 110.0。Ｃ１７Ｈ９Ｎ３Ｏの計算値：Ｃ、７５.２６；Ｈ、３.３４；Ｎ、１５.４９。実測値Ｃ、７５.０２；Ｈ、３.３５；Ｎ、１５.３９。
【００９２】
Ｎ−ヒドロキシ−５−｛５−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニル]−フラン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボキシアミジン(１７)。スキーム３の続きで、４に関する記載と同じ手順を使用して、１６から出発した。収率９３％；ｍｐ  ２７６−２７９℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 5.85(s, 4H), 7.20(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 9.04(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.72(s, 1H), 10.0(s, 1H)。13C nmr; δ 153.3, 150.3, 149.9, 149.2, 148.4, 143.4, 132.5, 130.9, 130.0, 126.0, 125.8, 123.3, 119.4, 110.3, 108.9. MS(m/z, rel.int.); 337(M+, 40), 322(25), 288(100), 272(95), 246(25)。高分解能質量の計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３：３３７.１１７４９。観察値３３７.１１５４４。
【００９３】
(１７)の塩。Ｍｐ  ２５７−２６０℃。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３−２ＨＣｌ−０.９Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４７.８７；Ｈ、４.４４；Ｎ、１６.４２。実測値Ｃ、４７.９９；Ｈ、４.２７；Ｎ、１６.１０。
【００９４】
Ｎ−メトキシ−５−｛５−[４−(Ｎ−メトキシカルバミミドイル)−フェニル]−フラン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボキシアミジン(１８)。スキーム３の続きで、５に関する記載と同じ手順を使用して、１７から出発した。収率５０％；ｍｐ  １４２−１４３℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 3.78(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.11(s, 4H), 7.20(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.92(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.22(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 9.03(d, J = 2.1Hz, 1H)。13C nmr; δ 153.3, 150.5, 149.9, 149.0, 147.4, 143.5, 131.6, 131.0, 130.3, 126.3, 126.2, 123.3, 119.8, 110.6, 109.1, 61.1, 60.6。
【００９５】
(１８)の塩。Ｍｐ  ２３５−２３７℃。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３−２ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２.０６；Ｈ、４.８２；Ｎ、１５.９７、Ｃｌ、１６.１７。実測値Ｃ、５１.９１；Ｈ、４.８２；Ｎ、１６.０８；Ｃｌ、１５.９１。
【００９６】
Ｎ−アセトキシ−５−｛５−[４−(Ｎ−アセトキシカルバミミドイル)−フェニル]−フラン−２−イル｝−ピリジン−２−カルボキシアミジン(１９)。スキーム３の続きで、６に関する記載と同じ手順を使用して、１７から出発した。収率８９％、ｍｐ  ２６７−２７０℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 2.17(s, 3H), 2.19(s, 3H), 6.88(s, 2H), 6.95(s, 2H), 7.31(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95(d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.01(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 9.13(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 168.4, 168.2, 155.9, 153.8, 153.3, 149.9, 146.6, 143.9, 131.3, 130.7, 128.2, 127.3, 123.5, 121.0, 111.2, 109.7, 19.9, 19.8。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ５の計算値：Ｃ、５９.８５；Ｈ、４.５４。実測値Ｃ、５９.６２；Ｈ、４.４７。
【００９７】
５−[５−(４−カルバミミドイル−フェニル)−フラン−２−イル]−ピリジン−２−カルボキシアミジン酢酸塩(２０)：スキーム３の続きで、１９(３８０mg、０.９０mmol)の氷酢酸(１３mL)およびエタノール(２５mL)の溶液に、１０％パラジウム／炭素(１２０mg)を添加した。混合物をParr水素化装置に５０psiで４ｈ、室温で入れた。混合物をHYFLO(登録商標)マトリックスを通して濾過し(Word Minerals Corporation of Santa Barbara, California, United States of Americaから入手可能)、フィルターパッドを水で洗浄した。濾液を減圧下蒸発し、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して２０を６８％収率で得た、ｍｐ  ２６６−２６８℃ｄｅｃ。1H nmr(DMSO-d6); δ 1.80(s, 9H), 7.41(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 3.6Hz, 1H), 7.94(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.28(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.28(s, 1H)。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ−３ＣＨ３ＣＯ２Ｈ−２.１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５２.７８；Ｈ、６.００；Ｎ、１３.３８。実測値Ｃ、５２.４３；Ｈ、５.６２；Ｎ、１３.７５。
【００９８】
２,５−ビス(５−シアノ−２−ピリジル)フラン(２１)。次に、スキーム４に関して、６−クロロニコチノニトリル(１.３８ｇ、１０mmol)、２,５−ビス(トリ−ｎ−ブチルスタニル)フラン(３.２ｇ、５mmol)およびテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(０)(１２５mg)の乾燥１,４−ジオキサン(４０mL)中の混合物を、窒素下、還流温度(１００−１１０℃)で２４ｈ還流した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液をCELITE(登録商標)マトリックス(Word Minerals Corporation of Santa Barbara, California, United States of Americaから入手可能)を通し、Ｐｄを除去した。溶液を蒸発し、濾過し、沈殿をヘキサンで洗浄して２１を８５％収率で得た、ｍｐ  ３１１−３１２℃(ＤＭＦ)。1H nmr(DMSO-d6); δ 7.55(s, 2H), 8.20(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H). 9.06(d, J = 2.1 Hz, 2H)。13C nmr; δ 153.5, 152.8, 150.0, 141.0, 118.8, 117.1, 114.8, 107.3。Ｃ１６Ｈ８Ｎ４Ｏの計算値：Ｃ、７０.５８；Ｈ、２.９６；Ｎ、２０.５７。実測値Ｃ、７０.３５；Ｈ、３.０４；Ｎ、２０.３５。
【００９９】
２,５−ビス[５−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)−２−ピリジル)フラン(２２)。スキーム４の続きで、４に関する記載と同じ手順を使用して、２１から出発した。収率９６％、ｍｐ  ２７２−２７４℃ｄｅｃ。1H nmr(DMSO-d6); δ 6.00(s, 4H), 7.31(s, 2H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H). 8.91(d, J = 2.1 Hz, 2H), 9.88(s, 2H)。13C nmr; δ 153.5, 148.7, 147.9, 146.7, 133.6, 127.6, 118.0, 111.7. MS(m/z, rel.int.); 338(M+, 40), 306(45), 289(100), 246(10), 219(15), 141(45), 103(88)。高分解能質量の計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ３：３３８.１１２７４。観察値３３８.１１２５５.ＭＡ−１９９塩(２２、ＤＢ  ８４０)。Ｍｐ  ２８３−２８５℃ｄｅｃ。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ３−３.６５ＨＣｌ−１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、３９.２７；Ｈ、４.０４；Ｎ,１７.１７；Ｃｌ、２６.４４。実測値Ｃ、３９.６７；Ｈ、４.０４；Ｎ,１６.８９；Ｃｌ、２６.４６。
【０１００】
２,５−ビス[５−(Ｎ−アセトキシカルバミミドイル)−２−ピリジル)フラン(２３)。スキーム４の続きで、６に関する記載と同じ手順を使用して、２２から出発した。収率９４％、ｍｐ  ２９９−３００℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 2.18(s, 6H), 6.95(s, 4H), 7.38(s, 2H), 8.03(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 2H), 8.92(d, J = 2.1 Hz, 2H)。13C nmr; δ 168.2, 154.2, 153.5, 149.1, 147.7, 135.2, 126.0, 118.1, 112.4, 19.6。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ５の計算値：Ｃ、５６.８６；Ｈ、４.２９。実測値Ｃ、５６.４５；Ｈ、４.２５。
【０１０１】
２,５−ビス[５−アミジン−２−ピリジル)フラン(２４)。スキーム４に続いて、７について記載と同じ手順を使用して、２３から出発して製造した２４.ＡｃＯＨ塩(２３０mg)を、水(１０mL)に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和して遊離アミジン２４を得た。沈殿を濾過し、乾燥して２４(１０８mg)の遊離アミジンを得た、ｍｐ  ２３９−２４１℃。MS(m/z, rel.int.); 307(M++1, 90), 247(25), 237(100)。
【０１０２】
ＨＣｌ塩(２４)：ｍｐ  ３１６−３１７℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 7.56(s, 2H), 8.22(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.33(dd, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz, 2H). 8.96(d, J = 2.1 Hz, 2H)。13C nmr; δ 165.3, 154.4, 152.7, 149.8, 139.1, 124.6, 121.1, 116.3。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ−３.３ＨＣｌ−２.２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、４１.２３；Ｈ、４.６９；Ｎ,１８.００；Ｃｌ、２５.０２。実測値Ｃ、４１.６１；Ｈ、４.６４；Ｎ,１７.６２；Ｃｌ、２４.８９。
【０１０３】
６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン(２５)。次に、スキーム５に関して、４に関する記載と同じ手順を使用して、６−クロロニコチノニトリルから出発した。収率９３％、ｍｐ  １８５−１８６℃(ＥｔＯＡｃ)。1H nmr(DMSO-d6); δ 6.05(s, 2H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H). 8.67(d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.95(s, 1H)。13C nmr; δ 150.2, 147.9, 146.6, 136.3, 128.5, 123.7。
【０１０４】
６−クロロ−Ｎ−メトキシ−ニコチンアミジン(２６)。スキーム５の続きで、５に関する記載と同じ手順を使用して、２５から出発した。収率７０％、ｍｐ  １０５−１０５.５℃(ヘキサン)。1H nmr(DMSO-d6); δ 3.79(s, 3H), 6.32(s, 2H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06(dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H). 8.65(d, J = 2.4 Hz, 1H)。13C nmr; δ 150.6, 148.1, 146.9, 136.7, 127.7, 123.8, 60.7。Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏの計算値：Ｃ、４５.２９；Ｈ、４.３４；Ｎ、２２.６３。実測値Ｃ、４５.５６；Ｈ、４.３２；Ｎ、２２.４７。
【０１０５】
２,５−ビス[５−(Ｎ−メトキシカルバミミドイル)−２−ピリジル)フラン(２７)。スキーム５の続きで、２６(６、ｍmol)、２,５−ビス(トリ−ｎ−ブチルスタニル)フラン(３mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)(１５０mg)の乾燥１,４−ジオキサン(２０mL)中の混合物を、窒素下、還流温度(１００−１１０℃)で２４ｈ還流した。溶媒を減圧下蒸発し、塩化メチレンに溶解し、溶液をセライトを通してＰｄを除去した。溶液を蒸発し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して２７ (ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１) を、収率３５％で得た、ｍｐ  ２２８−２３０℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 3.80(s, 6H), 6.31(s, 4H), 7.34(s, 2H), 7.98(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H). 8.88(d, J = 2.4 Hz, 2H)。13C nmr; δ 153.5, 148.9, 148.3, 147.0, 134.1, 126.8, 118.1, 112.0, 60.7. MS(m/z, rel.int.); 366(M+, 100), 335(25), 319(30), 288(40)。高分解能質量の計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ３：３６６.１４４０４。観察値：３６６.１４０１２。
【０１０６】
塩(２７)。Ｍｐ  ２０１−２０２℃ｄｅｃ。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ３−３.２５ＨＣｌ−３Ｈ２Ｏ−０.１Ｃ２Ｈ５ＯＨの計算値：Ｃ、４０.２１；Ｈ、５.１６；Ｎ、１５.４６；Ｃｌ、２１.１９。実測値Ｃ、４０.１８；Ｈ、５.０１；Ｎ、１５.０８；Ｃｌ、２０.９９。
【０１０７】
６−[５−(４−シアノ−２−メチル−フェニル)−フラン−２−イル]−ニコチノニトリル(２８)。スキーム６に関して、１(６８０mg、４mmol)、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル(７８４mg、４mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)(２２８mg)および酢酸カリウム(９８１.５mg、１０mmol)の乾燥ＤＭＦ(１５mL)中の混合物を窒素下、１２０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を次いで冷水に注いだ。形成した沈殿を集め、塩化メチレンに溶解し、溶液をセライトを通してＰｄを除去した。溶液を蒸発し、固体を濾過し、精製(ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１)して２８を収率４０％で得た、ｍｐ  ２３３−２３４℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 2.61(s, 3H), 7.25(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.51(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82(s, 1H). 8.03-8.07(m, 2H), 8.36(dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 9.02(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; δ 153.2, 152.7, 151.9, 150.2, 140.8, 135.6, 134.8, 132.5, 129.8, 127.3, 118.3, 117.0, 114.4, 110.2, 106.8, 21.2。
【０１０８】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)−２−メチル−フェニル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(２９)。スキーム６の続きで、４に関する記載と同じ手順を使用して、２８から出発した。収率９８％；ｍｐ  １９６−１９８℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 2.60(s, 3H), 5.84(s, 2H), 6.04(s, 2H), 7.01(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H). 7.85-7.89(m, 2H), 8.11(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.70(s, 1H), 9.92(s, 1H)。
【０１０９】
Ｎ−アセトキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−アセトキシカルバミミドイル)−２−メチル−フェニル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(３０)。スキーム６の続きで、６に関する記載と同じ手順を使用して、２９から出発した。収率９５％、ｍｐ  ２０３−２０５℃。1H nmr(DMSO-d6); δ 2.15(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.61(s, 3H), 6.86(s, 2H), 7.04(s, 2H), 7.10(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.39(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71(s, 1H). 7.94-7.98(m, 2H), 8.17(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.91(d, J = 2.1 Hz, 1H)。
【０１１０】
６−[５−(４−カルバミミドイル−２−メチル−フェニル)−フラン−２−イル]−ニコチンアミジン酢酸塩(３１)。スキーム６の続きで、７に関する記載と同じ手順を使用して、３０から出発した。収率６６％、ｍｐ  ２２６−２２９℃ｄｅｃ。1H NMR(DMSO-d6); δ 1.80(s, 6H), 2.63(s, 3H), 7.20(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.43(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.69(d, 8.1 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 8.04(m, 2H), 8.27(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.98(s, 1H)。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ−２.０ＣＨ３ＣＯ２Ｈ−２.６Ｈ２Ｏ−０.２５ＥｔＯＨの計算値：Ｃ、５４.２８；Ｈ、６.４１；Ｎ、１４.０６。実測値Ｃ、５４.３３；Ｈ、６.３３；Ｎ、１３.７７。
【０１１１】
６−(５−スチリル−フラン−２−イル)−ニコチノニトリル(３２)。次に、スキーム７に関して、３に関する記載と同じ手順を使用して、trans−２−フェニルビニルボロン酸をｐ−シアノフェニルボロン酸の代わりに使用した。収率６９％、ｍｐ  １５４−１５５℃。1H nmr(DMSO-d6); d 6.79(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.62(m, 8H), 8.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.98(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; d 155.4, 152.8, 151.0, 150.4, 140.7, 136.2, 129.3, 128.8, 128.2, 126.6, 118.0, 117.3, 115.9, 114.9, 112.3, 106.2。Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ、７９.３９；Ｈ、４.４４；Ｎ、１０.２８。実測値Ｃ、７９.１２；Ｈ、４.５８；Ｎ、１０.４２。
【０１１２】
Ｎ−ヒドロキシ−６−(５−スチリル−フラン−２−イル)−ニコチンアミジン(３３)。スキーム７の続きで、４に関する記載と同じ手順を使用して、３２から出発した。収率９４％、ｍｐ  ２３０−２３１℃。1H nmr(DMSO-d6); d 6.02(s, 2H), 6.73(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20-7.61(m, 8H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09(dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.87(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.90(s, 1H)。13C nmr; d 153.8, 152.3, 148.7, 148.1, 146.7, 136.4, 133.5, 128.8, 127.9, 127.8, 127.2, 126.5, 117.7, 116.2, 112.0, 111.6。
【０１１３】
ＨＣｌ塩(３３)。ｍｐ  ２２４−２２６℃ｄｅｃ。Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２−２ＨＣｌ−０.５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ、５５.８２；Ｈ、４.６８；Ｎ、１０.８５。実測値Ｃ、５５.８８；Ｈ、４.７０；Ｎ、１０.７２。
【０１１４】
６−[５−(４−シアノベンジル)フラン−２−イル]ニコチノニトリル(３５)。スキーム７の続きで、２(９９６mg、４mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL)溶液に、パラジウムテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)(２２８mg)およびｐ−シアノベンジル亜鉛ブロミド(１２mL、ＴＨＦ中０.５Ｍ、６mmol)を添加した。反応混合物を２４ｈ、室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮後、残渣をクロマトグラフィー(ＳｉＯ２)、ヘキサン(１００−４０％)／ＥｔＯＡｃ(０−６０％)で精製し３５を４８％収率で得た、ｍｐ  ２０４−２０６℃。1H nmr(DMSO-d6); d 4.23(s, 2H), 6.46(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25(dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.92(d, J = 1.8 Hz, 1H)。13C nmr; d156.3, 152.6, 150.9, 150.6, 143.2, 140.5, 132.4, 129.6, 118.6, 117.5, 117.1, 113.5, 110.3, 109.5, 106.0, 33.5。
【０１１５】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンジル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(３６)。スキーム７の続きで、４に関する記載と同じ手順を使用して、３５から出発した。収率８５％、ｍｐ  ２１４−２１６℃。1H nmr(DMSO-d6); d 4.08(s, 2H), 5.76(s, 2H), 5.96(s, 2H), 6.33(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.02(dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 8.79(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.57(s, 1H), 9.84(s, 1H)。13C nmr; d 155.7, 151.8, 150.6, 148.7, 148.4, 146.5, 138.5, 133.6, 131.7, 128.3, 126.9, 125.6, 117.1, 110.3, 109.3, 33.5。
【０１１６】
Ｎ−アセトキシ−６−｛５−[４−(Ｎ−アセトキシカルバミミドイル)ベンジル]−フラン−２−イル｝−ニコチンアミジン(３７)。６に関する記載と同じ手順を使用して、３６から出発した。収率９８％、ｍｐ  １９４−１９６℃。1H nmr(DMSO-d6); d 2.15(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.17(s, 2H), 6.37(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.71(s, 2H), 6.92(s, 2H), 7.13(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66-7.70(m, 3H), 8.09(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.83(d, J = 2.1 Hz, 1H)。13C nmr; d 168.3, 156.2, 156.0, 154.3, 151.6, 149.7, 147.6, 140.1, 135.2, 129.9, 128.5, 126.9, 125.2, 117.2, 111.1, 109.5, 19.8。
【０１１７】
６−[５−(４−カルバミミドイルベンジル)−フラン−２−イル]−ニコチンアミジン酢酸塩(３８)。３７(１７０mg、ｍmol)の氷酢酸(８mL)およびエタノール(１０mL)の溶液に、１０％パラジウム／炭素(７０mg)を添加した。混合物をParr水素化装置に５０psiで４ｈ、室温で入れた。混合物をHYFLOを通して濾取した。濾液を減圧下蒸発し、沈殿を回収し、エーテルで洗浄して３８を６０％収率で得た、ｍｐ  ２１３−２１６℃ｄｅｃ。1H nmr(DMSO-d6); δ 1.78(s, 6H), 6.43(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49-7.73(m, 3H), 8.17(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.89(s, 1H)。Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ−２ＡｃＯＨ−３Ｈ２Ｏ−０.３５ＥｔＯＨの計算値：Ｃ、５３.５０；Ｈ、６.５４；Ｎ、１３.７４。実測値Ｃ、５３.５７；Ｈ、６.５１；Ｎ、１３.３７。
【０１１８】
実施例８
表１は、実施例１−７の化合物の強力なインビトロデータを示す。二つの化合物(７、２０)は、トリパノソーマ・ブルセイ・ローデシエンス(Ｔ.ｂ.ｒ.)に対して、１０ng／mlより低いＩＣ−５０値を示す。４つの化合物(７、４、５、２７)は、プラスモジウム・ファルシプラム(ｐ.ｆ.)に対して１０ng／mlより低いＩＣ−５０値を示す。Ｌ−６細胞に関する細胞毒性も試験した。化合物７およびそのプロドラッグ５は、Ｔ.ｂ.ｒ.の毒性ＳＴＩＢ９００株を、マウスモデルで治癒した。１８０日登録した実験で、プロドラッグ５は、１２０日までに、ＣＮＳモデルで、無寄生マウスをつくった。このように、化合物５はアフリカトリパノソーマ症の第２期の経口処置として用いることができる。
【０１１９】
表１−インビトロ抗原生動物データ
【表１】
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ａ）Ｙ−Ｚ環のアミジンがメタ；ｂ）Ｙ−Ｚ環のアミドキシムがメタ。
【０１２０】
本発明の種々の詳細が本発明の範囲から逸脱することなくなし得ることは理解されるべきである。さらに、前記の記載は説明の目的のためだけであり、限定の目的ではない−本発明は添付の特許請求の範囲により定義される。
【国際調査報告】
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