(57)【要約】式（Ｉ）：2006522131.tif 000023（式中のＡ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、Ｒ１１、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義されている通りのものである）［ここで、このトリアゾールは、直接的に、またはブリッジにより、ｉ）ヘテロアリールの接続ポイントに隣接したＮを含有するヘテロアリール部分およびｉｉ）環のうちの少なくとも１つが別の環で更に置換された別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されている］により表される新規なトリアゾール化合物は、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニックおよび双極性異常などの精神障害ならびに情緒異常症の治療、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、日周期リズム異常症、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱症状、肥満症および他の疾患の治療に有用なｍＧｌｕＲ５モジュレーターである。
2006522131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006522131.tif 000022
［式中：
ＸおよびＹはそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは、それぞれＡまたはＢへの結合位置に隣接したＮを有するヘテロアリールであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの３つはＮであって、残りはＣであり、Ａ１およびＡ４のうちの１つはＮでなければならないが、Ａ１とＡ４の両方共がＮではなく；
Ｗは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｘは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換されており、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ４は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｙは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されており、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ８は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ９およびＲ１０のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｚは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
あらゆるアルキルは１−５個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており；
あらゆるＮはＮ−オキシドであってよく；
ＷおよびＺのうちの１つは場合によって不在である］
で表される化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｘが１−４個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された２−ピリジルであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されている；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｙが１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されたフェニルであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されている；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｚが１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基；Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）；で場合によって置換された−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールである；
請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項５】
２−［４−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル］ピリジン；
２−［４−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］ピリジン；
２−［４−（３−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］ピリジン；
２−［４−（３−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル］ピリジン；
２−［４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］ピリジン；
２−［４−（３−ピリジン−３−イルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル］ピリジン；
２−［４−（３−フルオロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］ピリジン；
２−［４−（３−フルオロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル］ピリジン；
２−［２−メトキシ−４−（５−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］ピリジン；
２−［２−メトキシ−４−（５−メチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］ピリジン；
からなる、請求項１に記載の化合物、または前記化合物の医薬適合性の塩。
【請求項６】
治療学的に有効量の請求項１に記載の化合物または前記化合物の医薬適合性の塩；および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
更にｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘｉｉｉ）ドパミンアゴニスト、ｘｉｖ）ドパミンアンタゴニスト、ｘｖ）選択性セロトニン再取込み阻害剤、ｘｖｉ）三環式抗鬱薬、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロ酸塩、ｘｘｉｉ）ニューロンチン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチン様アゴニスト、ｘｘｖ）ニコチン様アンタゴニスト、ｘｘｖｉ）ムスカリン様アゴニスト、ｘｘｖｉｉ）ムスカリン様アンタゴニスト、ｘｘｖｉｉｉ）選択性セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン置換薬、ｘｘｘ）ジスルフィラムまたはｘｘｘｉ）アカンプロサートを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記ヘロイン置換薬がメタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはナルトレクソンである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疼痛障害、錐体外路系運動機能障害、不安症、パーキンソン病、鬱病、癲癇、認知機能障害、薬物嗜癖、日周期リズムおよび睡眠異常症、ならびに肥満症の治療に有用な薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
上記疼痛障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛または神経障害性疼痛である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
不安、鬱病、双極性異常、精神病、薬物離脱症状、タバコ離脱症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病、統合失調症またはパニックの治療に有用な薬剤を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
上記錐体外路系運動機能の障害がパーキンソン病、進行性筋上麻痺、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群または遅発性異常運動症である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｉ）ヘテロアリール環およびｉｉ）環のうちの少なくとも１つが別の環で更に置換されている別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されたトリアゾール化合物に向けられている。詳細には、本発明は、直接的に、またはブリッジにより、ｉ）ヘテロアリールの接続ポイントに隣接したＮを含有するヘテロアリール部分およびｉｉ）環のうちの少なくとも１つが別の環で更に置換されている別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されたトリアゾール化合物に向けられており、これらの化合物は、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常および日周期リズム異常症などの精神障害ならびに情緒異常症の治療、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱症状、肥満症および他の疾患の治療に有用な代謝調節型グルタミン酸受容体−サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）モジュレーターである。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類の神経系における一つの主要な興奮性神経伝達物質は、ニューロンに結合し、これにより細胞表面受容体を活性化するグルタミン酸分子である。このような表面受容体は、イオンチャネル型または代謝調節型グルタミン酸受容体として特徴付けられている。代謝調節型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）は、グルタミン酸塩に結合されたときに細胞内の二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。ｍＧｌｕＲの活性化は様々な細胞応答をもたらす。特に、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はホスホリパーゼＣを活性化し、これが、続いて、細胞内カルシウムを可動化する。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のモジュレーションは、神経系に影響を及ぼす疾患の治療に有用である（例えばＷ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  ＳｐｏｏｒｅｎらによるＴｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２２：３３１−３３７（２００１年）およびそこで引用されている参考文献を参照のこと）。例えば、最近の証拠は、ｍＧｌｕＲ５が侵害受容プロセスとかかわっており、ｍＧｌｕＲ５選択性化合物を用いるｍＧｌｕＲ５のモジュレーションが、急性、持続性および慢性の疼痛［Ｋ  Ｗａｌｋｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０：１−９（２００１年）；Ｆ．Ｂｏｒｄｉ、Ａ．Ｕｇｏｌｉｎｉ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８７１：２２３−２３３（２００１年）］、炎症性疼痛［Ｋ  Ｗａｌｋｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０：１０−１９（２００１年）；Ｂｈａｖｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：４１７−４２３（２００１年）］、ならびに神経障害性疼痛［Ｄｏｇｒｕｌら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２９２：１１５−１１８（２０００年）］を含む様々な疼痛状態の治療に有用であることを示している。
【０００４】
更なる証拠は、精神医学的および神経学的障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５のモジュレーターの使用を支持している。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）などのｍＧｌｕＲ５選択性化合物は、不安および鬱病を含む動物モデルの情緒異常症に有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９５：１２６７−１２７５（２０００年）；Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３２：１４２３−１４３０（２００１年）；Ａ．Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３２：１４２３−１４３０（２００１年）］。ヒトから得られた遺伝子発現データは、ｍＧｌｕＲ５のモジュレーションが統合失調症の治療に有用であり得ることを示している［Ｔ．Ｏｈｎｕｍａら、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、５６：２０７−２１７（１９９８年）；同書、Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．、８５：２４−３１（２０００年）］。種々の研究は、パーキンソン病などの運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５の役割およびｍＧｌｕＲ５修飾性化合物の潜在的有用性についても示している［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ  Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６：４０３−４１０（２０００年）；Ｈ．Ａｗａｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９（２０００年）；Ｋ．Ｏｓｓａｗａら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０（２００１年）］。他の研究は、認知機能障害［Ｇ．Ｒｉｅｄｅｌら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１９４３−１９５１（２０００年）］、癲癇［Ａ．Ｃｈａｐｍａｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１５６７−１５７４（２０００年）］および神経保護［Ｖ．Ｂｒｕｎｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：２２２３−２２３０（２０００年）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５モジュレーションの役割を支持している。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスおよびＭＰＥＰを用いた研究は、これらの受容体のモジュレーションが薬物嗜癖、薬物乱用および薬物離脱症状の治療にも有用である得ることを示唆している［Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４（２００１年）］。
【０００５】
国際特許公開公報ＷＯ第０１／１２６２７号およびＷＯ第９９／２６９２７号は、ヘテロ多環式化合物、および代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用を記載している。
【０００６】
Ｓ．ＫａｍｉｙａらによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（１２）：３２２６−３２２９（１９９０年）は、１−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジル−５−ヒドロキシ−トリアゾールおよび１−フェニル−３−ピリジル−５−ヒドロキシ−トリアゾールを記載している。
【０００７】
米国特許第３，６４７，８０９号はピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載している。米国特許第４，０２２，９０１号は３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載している。国際特許公開公報ＷＯ第９８／１７６５２号はオキサジアゾールを記載しており、ＷＯ第９７／０３９６７号は様々な置換芳香族化合物を記載しており、ＷＯ第９４／２２８４６号は様々なヘテロ環式化合物を記載している。
【０００８】
環化された系を含む化合物は、いろいろな研究者により、様々な治療および実用にとって有効であると述べられている。例えば、国際特許公開公報ＷＯ第９８／２５８８３号はカルパイン阻害剤としてケトベンズアミドを記載しており、欧州特許公開公報ＥＰ第８１１６１０号、ならびに米国特許第５，６７９，７１２号、第５，６９３，６７２号および第５，７４７，５４１号は置換ベンゾイルグアニジンナトリウムチャンネル遮断薬を記載しており、米国特許第５，７３６，２９７号は感光性組成物として有用な環系を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、副作用を最小限度に抑えた状態でｍＧｌｕＲ５を治療学的に阻害する新規な化合物および組成物に対するニーズが尚も存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2006522131.tif 000003
（式中のＡ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ｂ、Ｒ１１、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義されている通りのものである）［ここで、このトリアゾールは、直接的に、またはブリッジにより、ｉ）ヘテロアリールの接続ポイントに隣接したＮを含有するヘテロアリール部分およびｉｉ）環のうちの少なくとも１つが別の環で更に置換された別のヘテロアリールまたはアリール環で置換されている］により表される新規なトリアゾール化合物に向けられており、これらの化合物は、例えば統合失調症、不安、鬱病、双極性異常およびパニックなどの精神障害ならびに情緒異常症の治療、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠異常症（交代作業誘発性の睡眠異常症および時差ぼけなど）、薬物嗜癖、薬物乱用、薬物離脱症状、肥満症および他の疾患の治療に有用な代謝調節型グルタミン酸受容体−サブタイプ５モジュレーターである。また、本発明は、ヘテロアリール部分で置換された有効量の上述の新規なトリアゾール化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本発明は、更に、ヘテロアリール部分で置換された有効量の上述の新規なトリアゾール化合物を投与することにより、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常、ならびに日周期リズムおよび睡眠異常症などの精神障害ならびに情緒異常症を治療する方法、更には疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、肥満症、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物離脱症状を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【００１４】
【化３】
2006522131.tif 000004
により表される化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩であり、式中：
ＸおよびＹはそれぞれ独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは、それぞれＡまたはＢへの結合位置に隣接したＮを有するヘテロアリールであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの３つはＮであって、残りはＣであり、Ａ１およびＡ４のうちの１つはＮでなければならないが、Ａ１とＡ４の両方共がＮではなく；
Ｗは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｘは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換されており、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ４は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｙは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されており、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ８は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ９およびＲ１０のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｚは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
あらゆるアルキルは１−５個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており；
あらゆるＮはＮ−オキシドであってよく；
ＷおよびＺのうちの１つは場合によって不在である］。
【００１５】
一つの実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで：
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの３つはＮであって、残りはＣであり、Ａ１およびＡ４のうちの１つはＮでなければならないが、Ａ１とＡ４の両方共がＮではなく；
Ｗは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｘが１−４個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された２−ピリジルであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ４は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｙは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ８は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ９およびＲ１０のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｚは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
あらゆるアルキルは１−５個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており；
あらゆるＮはＮ−オキシドであってよく；
ＷおよびＺのうちの１つは場合によって不在である］。
【００１６】
別の実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで：
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの３つはＮであって、残りはＣであり、Ａ１およびＡ４のうちの１つはＮでなければならないが、Ａ１とＡ４の両方共がＮではなく；
Ｗは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｘは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ４は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｙは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されており、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ８は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ９およびＲ１０のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｚは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
あらゆるアルキルは１−５個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており；
あらゆるＮはＮ−オキシドであってよく；
ＷおよびＺのうちの１つは場合によって不在である］。
【００１７】
更に別の実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで：
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの３つはＮであって、残りはＣであり、Ａ１およびＡ４のうちの１つはＮでなければならないが、Ａ１とＡ４の両方共がＮではなく；
Ｗは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；
Ｘは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ４は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ａは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ９ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｙは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｒ８は、１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で場合によって置換された、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｂは−Ｃ０−４アルキル、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＣＯ−Ｃ０−２アルキル−、−Ｃ０−２アルキル−ＮＲ１０ＳＯ２−Ｃ０−２アルキル−、または−ヘテロＣ０−４アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれが独立して−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであり；Ｒ９およびＲ１０のいずれもが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）置換基で置換されており；
Ｚは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された−Ｃ３−７シクロアルキル、−ヘテロＣ３−７シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキルアリールまたは−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールであり；Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）であり；
あらゆるアルキルは１−５個の独立したハロゲン置換基で場合によって置換されており；
あらゆるＮはＮ−オキシドであってよく；
ＷおよびＺのうちの１つは場合によって不在である］。
【００１８】
別の実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで：
Ｘは１−４個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換された２−ピリジルであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；および
Ｙは１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されている。
【００１９】
一つの実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物、またはこれらの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで：
Ｘは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；および
Ｙは１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されたフェニルであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されている。
【００２０】
別の実施態様では、本発明の化合物は式（Ｉ）により表される化合物、またはこの化合物の医薬適合性の塩であり、ここで：
Ｘは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＸに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されており；
Ｙは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（＝ＮＲ５）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５ＣＯＲ６、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ５ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｒ６、または−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｒ６置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、場合によっては２個の置換基が組み合わさってＹに縮合したシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており；ここで、前記−Ｃ１−６アルキル置換基、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環はそれぞれが場合によって１−５個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−７シクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ３−７シクロアルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）基で更に置換されていおり；および
Ｚは１−７個の独立したハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−Ｃ１−６アルキニル、−ＯＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−Ｎ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ１ＳＯ２Ｒ４、−ＮＲ１ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ２、または−Ｃ（＝ＮＯＲ１）Ｒ２置換基；Ｒ１１はハロゲン、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｃ０−４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）；で場合によって置換された−Ｃ０−６アルキルヘテロアリールである。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「アルキル」、更には例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭辞「ａｌｋ（アルク）」を有する他の基は炭素鎖を意味し、これらの炭素鎖は線状もしくは分枝状、または線状と分枝状の組合せであってよい。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」などの同様な用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を包含した炭素鎖を含む。
【００２２】
用語「基」と「複数の基」、「置換基」と「複数の置換基」は本出願では互換可能に使用される。
【００２３】
用語「シクロアルキル」はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、更には縮合環系を含む。このような縮合環系は、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成すべく、ベンゼン環などの部分的または完全に不飽和の１つの環を含むことができる。シクロアルキルはスピロ縮合環系などの縮合環系を含む。シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナファレンなどを含む。同様に、「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含まず、少なくとも１つの非芳香族性Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分的に飽和した炭素環、更にはベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例はシクロヘキセニル、インデニルなどを含む。
【００２４】
用語「アリール」は、単一の環または共に縮合した多数の環である芳香族性の置換基を意味する。多数の環から形成されている場合には、構成している環のうちの少なくとも１つは芳香族性である。好適なアリール置換基はフェニルおよびナフチル基である。
【００２５】
用語「シクロアルキルオキシ」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、短いＣ１−２アルキル長さによりオキシ接続原子に接続されているシクロアルキル基を含む。
【００２６】
用語「Ｃ０−６アルキル」は、６個、５個、４個、３個、２個、１個またはゼロ個の炭素原子を含有するアルキルを含む。炭素原子を伴わないアルキルは、アルキルが末端基であるときには水素原子置換基であり、アルキルが架橋基であるときには直接結合である。
【００２７】
用語「ヘテロ」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、１つまたはそれ以上のＯ、ＳもしくはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、環にＯ、ＳまたはＮ原子の混合物を含めた１つもしくはそれ以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する環系を含む。これらのヘテロ原子は環炭素原子を置換している。従って、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは、４個からゼロ個までの炭素原子を含有する５員環である。ヘテロアリールの例はピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルを含む。ヘテロシクロアルキルの例はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン２−オンおよびチオモルホリニルを含む。
【００２８】
用語「ヘテロＣ０−４アルキル」は３個、２個、１個またはゼロ個の炭素原子を含有するヘテロアルキルを意味する。しかし、少なくとも１つのヘテロ原子が存在していなくてはならない。従って、一つの例として、炭素原子を含まず、１個のＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基の場合には−ＮＨ−であり、末端基の場合には−ＮＨ２であろう。ＯまたはＳへテロ原子に対する類似の架橋基または末端基は明らかである。
【００２９】
用語「アミン」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、Ｃ０−６アルキルで置換された第一級、第二級および第三級アミンを含む。
【００３０】
用語「カルボニル」は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、カルボニルが末端のときのＣ０−６アルキル置換基を含む。
【００３１】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００３２】
用語「場合によって置換された」は、置換されている場合と置換されていない場合の両方を含めるべく意図されている。従って、例えば、場合によって置換されたアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表し得る。更に、例えばアルキルアリールなどの場合によって置換された多数の部分は、アリールおよびアリール基が場合によって置換されていることを意味すべく意図されている。多数の部分のうちの１つのみが場合によって置換されているときには、「アリールがハロゲンまたはヒドロキシルで場合によって置換されたアルキルアリール」などのようにはっきりと述べられるであろう。
【００３３】
本明細書で説明されている化合物は１つまたはそれ以上の二重結合を含み、従って、シス／トランス異性体、更には他の配座異性体をもたらし得る。本発明は、このような可能なすべての異性体、更にはこのような異性体のすべての混合物を含む。
【００３４】
本明細書で説明されている化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を含むことができ、従って、ジアステレオ異性体および光学異性体をもたらし得る。本発明は、このような可能なすべてのジアステレオ異性体、更にはこれらのジアステレオ異性体のラセミ混合物、これらのジアステレオ異性体の実質的に純粋な分割鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、およびこれらの異性体の医薬適合性の塩を含む。上述の式Ｉは、特定の位置における限定的な立体化学を伴うことなく示されている。本発明は、式Ｉのすべての立体異性体およびこれらの立体異性体の医薬適合性の塩を含む。更に、立体異性体の混合物、更には単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者にとって既知のラセミ化もしくはエピマー化手順を用いる際、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００３５】
用語「医薬適合性の塩」は、医薬適合性の無毒の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合には、この化合物の対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の無毒の塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩はアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。特に好適な塩はアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬適合性の無毒の有機塩基から誘導される塩は第一級、第二級および第三級アミン、更には環状アミンならびに天然および合成の置換アミンなどの置換されたアミンの塩を含む。塩を形成することができる他の医薬適合性の無毒の有機塩基はイオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。
【００３６】
本発明の化合物が塩基性の場合には、この化合物の対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性の無毒の酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好適な酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００３７】
本発明の医薬組成物は活性成分としての式Ｉにより表される化合物（またはこの化合物の医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体、および場合によって他の治療学的な成分または佐剤を含む。このような付加的な治療学的成分は、例えばｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｉ）選択性セレトニン再取り込む阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／または選択性セレトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環式抗鬱薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｉｘｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含むニコチン様アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）メタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレクソンなどのヘロイン置換薬、ならびにｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカンプロサートを含む。あらゆる与えられたケースにおける最も適切な経路は活性成分が投与される特定の宿主、ならびに状態の性状および重症度に依存するであろうが、本組成物は経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適した組成物を含む。本医薬組成物は便利なように一回量剤形で提供されてよく、また、調剤技術分野において周知のあらゆる方法により調製されてよい。
【００３８】
式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁剤を局所用に使用することができる。口腔洗浄液および含嗽薬は本発明の目的での局所用の範囲に含まれる。
【００３９】
１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重までの用量レベルは、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常および日周期異常症などの精神障害および情緒異常症の治療に有用であり、更にはｍＧｌｕＲ５阻害に応答性の疼痛の治療に有用であり、このような用量レベルは、代替的に、１人の患者につき１日当たり約０．５ｍｇから約７ｇまでである。例えば、統合失調症、不安、鬱病およびパニックは、１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから７５ｍｇまでの本化合物、または代替的に１人の患者につき１日当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇまでの本化合物を投与することにより効果的に治療することができる。疼痛は、１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇから１２５ｍｇまでの本化合物、または代替的に１人の患者につき１日当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇまでの本化合物を投与することにより効果的に治療することができる。更に、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害性化合物は、上で言及されている状態を予防するための予防薬として有効な用量レベルで投与され得ることが理解される。
【００４０】
単一の剤形をもたらすべく担体材料と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、治療される宿主および個々の投与様式に依存して変動するであろう。例えば、ヒトへ経口投与すべく意図された調合物は、全組成のうち約５パーセントから約９５パーセントまでの間で変わり得る適切で都合のよい量の担体材料と混ぜ合わされた約０．５ｍｇから約５ｇまでの活性物質を都合よく含有することができる。一回量剤形は、一般的に約１ｍｇから約１０００ｍｇまでの間の本活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの本活性成分を含有するであろう。
【００４１】
しかし、あらゆる個々の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、摂食状態、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の組合せおよび治療を受ける個々の疾患の重症度を含む様々なファクターに依存することが理解される。
【００４２】
実際には、本発明の式Ｉにより表される化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩は、通常の薬剤化合技術により、薬剤学的な担体との密接な混合物における活性成分として混ぜ合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）などの投与で望まれる調製物の形態に依存して広範囲の様々な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが所定の量の活性成分を含有するカシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別の単位として提供することができる。更に、本組成物は、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体中における懸濁剤、非水性液剤、水中油型乳剤または油中水型液体乳剤として提供することもできる。上で述べられている通常の剤形に加え、式Ｉにより表される化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩は、制御された放出手段および／または送給装置により投与されてもよい。本組成物はあらゆる調剤法により調製されてよい。一般的に、このような方法は、本活性成分を１つまたはそれ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般的に、これらの組成物は、本活性成分を液体担体もしくは微細に分割された固体担体、またはこれらの両者と一様にしっかりと混ぜ合わせることにより調製される。次いで、都合よくは、この生成物が所望の提示形態に形作られる。
【００４３】
従って、本発明の医薬組成物は医薬適合性の担体および式Ｉの化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を含むことができる。また、式Ｉの化合物またはこれらの化合物の医薬適合性の塩は、１つまたはそれ以上の他の治療学的に活性な成分と組み合わせて医薬組成物に含まれてもよい。
【００４４】
使用される薬剤学的な担体は、例えば固体、液体または気体であってよい。固体担体の例はラクトース、白陶土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体担体の例はシュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油および水である。気体担体の例は二酸化炭素および窒素を含む。
【００４５】
経口用剤形の組成物の調製では、あらゆる都合のよい薬剤学的な媒質を使用することができる。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口用液体調製物を形成するために使用することができる。一方、粉末剤、カプセル剤および錠剤などの経口用固体調製物を形成するためにはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与し易いため、錠剤およびカプセル剤は好適な経口用投薬単位であり、この場合には固体の薬剤学的担体が使用される。場合によっては、錠剤は標準的な水性または非水性の技術によりコーティングされてよい。
【００４６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によって１つまたはそれ以上の補助的な成分または佐剤を伴って、圧縮または成形により調製されてよい。圧縮錠剤は、場合によって結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒などの自由に流動可能な形態における活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、湿潤化された粉末状化合物を不活性な液体希釈剤と共に適切な機械内で成形することにより製造することができる。各錠剤は、好適には、約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセル剤は、好適には、約０．１ｍｇから約５００ｍｇまでの本活性成分を含む。従って、錠剤、カシェ剤またはカプセル剤は、都合よくは、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇの本活性成分を含み、これらの１個または２個の錠剤、カシェ剤またはカプセル剤が１日に１回、２回または３回服用される。
【００４７】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中における本活性化合物の溶液または懸濁液として調製されてよい。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびオイル中のこれらの混合物中における分散液も調製することができる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐため、保存剤を含めることができる。
【００４８】
注射用途に適した本発明の医薬組成物は無菌水溶液または分散液を含む。更に、本組成物は、このような無菌の注射可能な溶液または分散液をこの場で調製するための無菌粉末の形態をとることもできる。すべてのケースにおいて、最終的な注射可能な形態は無菌でなければならず、容易な注射操作を果たす上で効果的な流体でなければならない。本医薬組成物は製造および保管条件下において安定でなければならず；従って、好適には、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から守られなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒質であってよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散粉剤などの局所用途に適した形態をとることができる。更に、本組成物は経皮的な装置で使用するのに適した形態をとることもできる。これらの調合物は、本発明の式Ｉにより表される化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を用い、通常の加工方法により調製することができる。一つの例として、クリーム剤または軟膏剤は、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成すべく、親水性材料および水を約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの本化合物と共に混合することにより調製される。
【００５０】
本発明の医薬組成物は直腸投与に適した形態をとることができ、この場合、担体は固体である。混合物が一回量の坐剤を形成することが好適である。適切な担体はココアバターおよび当技術分野において普通に使用されている他の材料を含む。これらの坐剤は、先ず本組成物を軟質化または融解された１つまたは複数の担体と混ぜ合わせ、続いて、型内で冷却および成形することにより都合よく形成することができる。
【００５１】
上述の担体成分に加え、上で説明されている薬剤調合物は、適切な場合、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（酸化防止剤）などの１つまたはそれ以上の付加的な担体成分を含み得る。更に、本調合物を意図的レシピエントの血液と等張に為すべく、他の佐剤を含めることができる。また、式Ｉにより表される化合物またはこの化合物の医薬適合性の塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で調製されてもよい。
【００５２】
本発明の化合物および医薬組成物は、ｍＧｌｕＲ５阻害剤としての生物学的な活性を呈することが判明している。従って、本発明の別の側面は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、例えば統合失調症、不安、鬱病、パニック、双極性異常、日周期リズムおよび睡眠異常症、疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、癲癇、薬物嗜癖、薬物乱用および薬物離脱症状など−ｍＧｌｕＲ５の阻害による軽減に服しやすい疾病−の哺乳動物における治療である。用語「哺乳動物」はヒト、更には例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物を含む。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの病気を例として上で言及されている病気に臨床的に対応する病気の治療である。
【００５３】
更に、上で述べられているように、本発明の化合物は他の治療用化合物と組み合わせて使用することもできる。特に、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害性化合物の組合せは、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択性阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、ｘ）ドパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｉ）選択性セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／または選択性セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環式抗鬱薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含むニコチン様アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉ）ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）メタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレクソンなどのヘロイン置換薬、ならびにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカンプロサートとの組合せにおいて有益に使用することができる。
【００５４】
本明細書で使用されている略号は以下の表にまとめられている意味を有している。以下の表に挙げられていない略号は、別な具合にはっきりと述べられていない限り、普通に使用される意味を有している。
【００５５】
【表１】
2006522131.tif 000005
2006522131.tif 000006
【００５６】
【表２】
2006522131.tif 000007
【００５７】
生物学的活性を実証するアッセイ
本発明の化合物をマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）で安定して発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａに対して試験し、蛍光Ｃａ＋＋−感受性染料、フラ−２を用いて測定された［Ｃａ＋＋］ｉの変化により活性を検出した。ＩｎｓＰアッセイはｈｍＧｌｕＲ５ａを安定して発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞系）で実行された。国際特許公開公報ＷＯ第０１１６１２１号で説明されているアッセイを使用することができる。
【００５８】
カルシウム流入アッセイ
化合物の活性をマウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８細胞系）で安定して発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して調べた。一般的な内容についてはＤａｇｇｅｔｔらによるＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：８７１−８８６（１９９５年）を参照のこと。受容体活性は、蛍光カルシウム−感受性染料、フラ−２を用いて測定された細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化により検出された。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を９６−ウェルプレートに塗布し、３μＭのフラ−２を１時間負荷した。組み込まれなかった染料を細胞から洗い落とし、細胞プレートを、完全に自動化されたプレート処理および液体送給システムにまとめ上げられている９６−チャンネル蛍光光度計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）に移した。光学フィルターと組み合わされたキセノンソースを用いて、細胞を３５０ｎｍおよび３８５ｎｍで励起した。サンプルから発せられた光をダイクロイックミラーおよび５１０ｎｍの干渉フィルターを通じて収集し、冷却されたＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に差し向けた。約１秒毎に画像ペアを捕獲し、バックグラウンドを差し引いた後、レシオ画像を発生させた。２０秒間のベースライン読み取り後、ウェルにＥＣ８０濃度のグルタミン酸塩（１０μＭ）を加え、別の６０秒間で応答を評価した。スクリーニング化合物の存在下における［Ｃａ’］ｉのグルタミン酸誘発性増加をグルタミン酸塩単独（陽性対照）の応答と比較した。
【００５９】
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
イノシトールリン酸アッセイをＢｅｒｒｉｄｇｅら［Ｂｅｒｒｉｄｇｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６：５８７−５９５０（１９８２年）；およびＮａｋａｊｉｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２（１９９２年）］が説明している方法に僅かな変更を加えて実施した。ｈｍＧｌｕＲ５を発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を８×１０５個の細胞／ウェルの密度で２４−ウェルプレートに播種した。各ウェルに１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、Ｉｌｌ．；比放射能＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗い、０．５ｍＬの標準的なＨｅｐｅｓ緩衝塩類緩衝液（ＨＢＳ；１２５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．６２ｍＭのＭｇＳＯ４、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、６ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）中で４５分間インキュベートした。１０ｍＭのＬｉＣｌを含有するＨＢＳで細胞を洗い、各ウェルに４００μＬの緩衝液を加えた。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のため、本発明の実践において使用される（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中で作成された）５０μＬの１０Ｘ化合物を加え、１０分間インキュベートした。１０μＭのグルタミン酸塩を加えることによって細胞を活性化し、プレートを３７℃で１時間放置した。各ウェルに１ｍＬの氷冷メタノールを加えることによりインキュベーションを終結させた。イノシトールリン酸塩（ＩＰｓ）を単離するため、細胞をウェルから掻き取り、番号を付けたガラス製の試験管に入れた。各試験管に１ｍＬのクロロホルムを加え、試験管を混合し、遠心分離により相を分離した。Ｄｏｗｅｘアニオン交換カラム（ＡＧ  １−Ｘ８  １００−２００メッシュギ酸塩型）でＩＰｓを分離した。上部の水性層（７５０μＬ）をＤｏｗｅｘカラムに加え、カラムを３ｍＬの蒸留水で溶出した。溶離液を捨て、カラムを１０ｍＬｓの６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭのＢｏｒａｘで洗い、これも廃棄物として捨てた。最後に、カラムを４ｍＬの８００ｍＭギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸で溶出し、これらのサンプルをシンチレーションバイアルに収集した。各バイアルにシンチラントを加え、バイアルを振盪し、２時間後にシンチレーションカウンターで計数した。特定の例証的化合物で処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物の不在下においてアゴニストのみで処理された細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
【００６０】
本出願の化合物は、カルシウム流入アッセイにおける１０μＭ未満のＩＣ５０値、またはＰＩアッセイにおける１００μＭの濃度での＞５０％の阻害により示される如きｍＧｌｕＲ５阻害活性を有している。好適には、これらの化合物は、カルシウム流入アッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値、およびＰＩアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有するであろう。更に一層好適には、これらの化合物は、カルシウム流入アッセイにおいて１００ｎＭ未満のＩＣ５０値、およびＰＩアッセイにおいて１μＭ未満のＩＣ５０値を有するであろう。
【００６１】
実施例１−１０は、カルシウム流入アッセイにおける１０μＭかそれより良好なＩＣ５０値及び／またはＰＩアッセイにおける１００μＭの濃度での＞５０％の阻害により示される如きｍＧｌｕＲ５阻害活性を有している。
【００６２】
以下の実施例は本発明の特定の好適な実施態様の例示として意図されたものであり、本発明を何ら制限するものではない。
【００６３】
別な具合にはっきりと述べられていない限り、実験手順は以下の条件下で実行された。すべての操作は室温または環境温度−即ち、１８−２５℃の範囲の温度で実施された。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）で回転蒸発器を用いて実行された。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の過程を追跡し、反応時間は単なる例証として与えられている。融点は補正されておらず、「ｄ」は分解を表している。与えられている融点は、説明されている通りに調製された材料で得られたものである。幾つかの調製物では、多形性により、異なる融点を有する材料の単離をもたらすことがある。すべての最終的な生成物の構造および純度は、以下の技術のうちの少なくとも１つにより確かめられた：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データ。与えられている場合、収量は単なる例証である。与えられている場合、ＮＭＲデータは、指示されている溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対的な百万分率（ｐｐｍ）で与えられた、主要な特徴的プロトンに対するデルタ（δ）値の形態である。信号の形状に対して使用されている通常の略号は：ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．広帯域などである。更に、「Ａｒ」は芳香族性信号を示している。化学的な記号は通常の意味を有しており；以下の略号が使用されている：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００６４】
合成方法
本発明の化合物は、下文の反応図式で示されている以下の方法により調製することができる。従って、本発明は、新規なヘテロアリール置換トリアゾール化合物を調製するための方法を提供する。本発明の新規なヘテロ環式化合物のうちの幾つかは、本発明のヘテロアリール置換トリアゾール（式（Ｉ））から始め、当技術分野において周知の合成化学技法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編集、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年を参照のこと）を用いて調製することができる。
【００６５】
反応図式１から１０までにおける置換基は、別な具合に定められている場合を除き、式Ｉの場合と同じである。従って、以下の反応図式１におけるＸおよびＹは、上で定義されている通りのものである。Ｒ１およびＲ２などの置換基は、式（Ｉ）で説明されている置換基に適合させるための前後関係、またはこれらの置換基をもたらすための前後関係から明らかである。
【００６６】
【化４】
2006522131.tif 000008
【００６７】
従って、反応図式１においては、（当技術分野において周知の合成化学技法を用いて調製された）ニトリル部分を含有する環系Ｘが、置換アミドラゾン誘導体を形成すべく、０℃から１００℃までの温度（目下のところ、２５℃が好適である）で、充分な時間（典型的には約１２時間から１８時間）、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ｉＰｒＯＨ、Ｈ２Ｏなど）中においてヒドラジン水和物と反応させられる（例えばＨａｇｅ，Ｒ．らによるＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８７年、１３８９−１３９５を参照のこと）。この後、結果として得られたアミドラゾンが、示されている通りの一置換１，２，４−トリアゾール誘導体を提供すべく、適切な条件（例えば熱いＨＣＯ２Ｈ、または触媒量の酸を伴うトリアルキルオルトギ酸塩）下で環化される（Ｓｕｇｉｙａｒｔｏ，Ｊ．Ｈ．らによるＡｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、４８、３５−５４およびＢｅｃｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｂａｂｂｉｔｔ，Ｇ．Ｅ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｍ．Ｐ．によるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８８年、２５、１４６７−１４７０を参照のこと）。
【００６８】
反応図式１に示されているように、１，２，４−トリアゾールは、この後、基Ｗで置換された種Ｙと結合させることができる。ＷはＢ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎなどのメタロイド種であってよく、この反応はＣｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆなどの化学量論的な量または触媒量の金属塩を用いて促進させることができる。典型的には、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在し、この反応は適切な溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる（例えばＦｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−ＰによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２７４７−２７４８を参照のこと）。代替的に、Ｗはハロゲン、または金属触媒Ｎ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよい。この場合には、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約３０℃から１５０℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約４時間から７２時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には１８時間で充分である。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２６５７−２６６０を参照のこと）。
【００６９】
本発明の別の実施態様では、ＷがＦなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが電子欠損性であるか１つまたはそれ以上の電子求引性置換基（例えばＮＯ２、ＣＮなど）を有しているときには、このカップリング反応を約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中において、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において実施され、１時間から約７２時間かかり、典型的には１８時間で充分である（例えばＲｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；によるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４年、２４、１２３−１３０を参照のこと）。
【００７０】
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式２に示されているようにして生成することができる。
【００７１】
【化５】
2006522131.tif 000009
【００７２】
反応図式２では、ニトリル官能基がＹに付着されており、Ｗが環系Ｘに結合されている点を除き、反応図式１の場合と同じ合成化学が使用される。反応図式１および２からの生成物二置換１，２，４−トリアゾールは、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【００７３】
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式３で例証されているようにして生成することができる：
【００７４】
【化６】
2006522131.tif 000010
【００７５】
従って、当業者に周知の合成化学（例えばＢａｇａｌ，Ｌ．Ｉ．らによるＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９７０年、６、１７０１−１７０３を参照のこと）を用いて調製された３−ブロモ−１，２，４−トリアゾールを、ハロゲン化１，２，４−トリアゾール誘導体を提供すべく、基Ｗで置換された種Ｘと結合させることができる。ＷはＢ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎなどのメタロイド種であってよく、この反応は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆなどの化学量的な量または触媒量の金属を用いて促進させることができる。典型的には、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在し、この反応は適切な溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる（例えばＦｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−ＰによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２７４７−２７４８を参照のこと）。
【００７６】
代替的に、Ｗはハロゲン、または金属触媒Ｎ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよく、この場合には、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約３０℃から１５０℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約４時間から７２時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には１８時間で充分である（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２６５７−２６６０を参照のこと）。
【００７７】
本発明の別の実施態様では、ＷがＦなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが電子欠損性であるか１つまたはそれ以上の電子求引性置換基（例えばＮＯ２、ＣＮなど）を有しているときには、このカップリング反応を約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中において、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において実施され、１時間から約７２時間かかり、典型的には１８時間で充分である（例えばＲｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；によるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４年、２４、１２３−１３０を参照のこと）。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【００７８】
次に、反応図式３で調製されたハロゲン化１，２，４−トリアゾール誘導体は、Ｅが金属触媒クロスカップリング反応を受けることができるＢ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３などの金属またはメタロイド種である場合、金属触媒クロスカップリング条件下において種Ｙと反応させられる。このカップリングは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中におけるＰｄ（ＰＰｈ３）４などの均一系触媒または炭素上のＰｄなどの不均一系触媒により促進させることができる。典型的にはＫ２ＣＯ３、ＮＥｔ３などの塩基も反応混合物中に存在するであろう。ＣｓＦなどの他の促進剤も使用することができる。このカップリング反応は、典型的には、反応温度が約０℃から環境温度にまで数時間にわたってゆっくりと温まるように為すことにより進行させることができる。次いで、この反応混合物は、環境温度または約３０℃から１５０℃までの間のいずれかの温度に加熱された状態に維持される。この後、反応混合物は、約４時間から４８時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には約１８時間で充分である（例えばＭｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．によるＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、２４５７−２４８３を参照のこと）。この反応から得られた生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【００７９】
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式４で例証されているようにして生成することができる。
【００８０】
【化７】
2006522131.tif 000011
【００８１】
反応図式４では、Ｗ官能基が種Ｙに付着されており、Ｅが環系Ｘに結合されている点を除き、反応図式３の場合と同じ合成化学が使用される。反応図式４からの生成物二置換１，２，４−トリアゾールは、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる。
【００８２】
本発明の別の実施態様が以下の反応図式５で例証されている。
【００８３】
【化８】
2006522131.tif 000012
【００８４】
従って、反応図式５では、（当技術分野において周知の方法を用いて調製された）種Ｘは官能基Ｇを含み、この官能基Ｇはアルキニルまたは２−ニトロエテニル部分であってよい。種Ｘは、一置換トリアゾールを形成すべく、約２５℃から約１８０℃までの範囲の温度において、適切な溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど）中でＬｉＮ３、ＮａＮ３またはＴＭＳＮ３などのアジド部分と反応させられる。この反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはジブチルスズオキシドなどの付加された触媒の存在下において実施されることが多い（例えばＭｏｌｔｚｅｎ，Ｅ．Ｋ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．；Ｂｏｅｇｅｓｏｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｋ．によるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７、４０８５−４０９９を参照のこと）。
【００８５】
一つの実施態様では、本発明の化合物は以下の反応図式６により生成することができる。
【００８６】
【化９】
2006522131.tif 000013
【００８７】
反応図式５から結果として得られた１，２，３−トリアゾールは、次いで、基Ｗで置換された種Ｙと結合させることができる。ＷはＢ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎなどのメタロイド種であってよく、この反応は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆなどの化学量的な量または触媒量の金属を用いて促進させることができる。典型的には、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在し、この反応は適切な溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる（例えばＦｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−ＰによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２７４７−２７４８を参照のこと）。
【００８８】
代替的に、Ｗはハロゲン、または金属触媒Ｎ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよい。この場合には、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約３０℃から１５０℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約４時間から７２時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には１８時間で充分である（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２６５７−２６６０を参照のこと）。
【００８９】
本発明の別の実施態様では、ＷがＦなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが電子欠損性であるか１つまたはそれ以上の電子求引性置換基（例えばＮＯ２、ＣＮなど）を有しているときには、このカップリング反応を約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中において、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において実施され、１時間から約７２時間かかり、典型的には１８時間で充分である（例えばＲｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；によるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４年、２４、１２３−１３０を参照のこと）。
【００９０】
２つの異性体二置換１，２，３−トリアゾールである反応図式６からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【００９１】
本発明の別の実施態様が以下の反応図式７および８で例証されている。
【００９２】
【化１０】
2006522131.tif 000014
【００９３】
従って、反応図式７では、（当技術分野において周知の方法を用いて調製された）種Ｙは官能基Ｇを含み、この官能基Ｇはアルキニルまたは２−ニトロエテニル部分であってよい。種Ｙは、一置換トリアゾールを形成すべく、約２５℃から約１８０℃までの範囲の温度において、適切な溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど）中でＬｉＮ３、ＮａＮ３またはＴＭＳＮ３などのアジド部分と反応させられる。この反応は、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたはジブチルスズオキシドなどの付加された触媒の存在下において実施されることが多い（例えばＭｏｌｔｚｅｎ，Ｅ．Ｋ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｈ．；Ｂｏｅｇｅｓｏｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｅ．；Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，Ｋ．によるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、３７、４０８５−４０９９を参照のこと）。
【００９４】
【化１１】
2006522131.tif 000015
【００９５】
反応図式７から結果として得られた１，２，３−トリアゾールは、次いで、基Ｗで置換された種Ｘと結合させることができる（反応図式８）。ＷはＢ（ＯＲ）２、ＢｉＬｎなどのメタロイド種であってよく、この反応は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩまたはＣｕＯＴｆなどの化学量的な量または触媒量の金属を用いて促進させることができる。典型的には、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）も存在し、この反応は適切な溶媒（例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中で実施される。更に、分子篩いを共触媒として使用することもできる（例えばＦｅｄｏｒｏｖ，Ａ．Ｙ．；Ｆｉｎｅｔ，Ｊ−ＰによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２７４７−２７４８を参照のこと）。
【００９６】
代替的に、Ｗはハロゲン、または金属触媒Ｎ−アリール化クロスカップリング反応を受けることができる他の官能基であってもよく、この場合には、１，１０−フェナントロリンおよびジベンジリデンアセトンなどの付加的な促進剤を反応混合物に加えることもできる。クロスカップリング反応は、環境温度で、または約３０℃から１５０℃までの間のいずれかの温度に加熱して実施されてよい。この後、反応混合物は、約４時間から７２時間までの範囲のある時間、適切な温度に維持され、典型的には１８時間で充分である（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、２９４１−２９４４およびＫｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２６５７−２６６０を参照のこと）。
【００９７】
本発明の別の実施態様では、ＷがＦなどの良好なアリール脱離基であり、Ｙが電子欠損性であるか１つまたはそれ以上の電子求引性置換基（例えばＮＯ２、ＣＮなど）を有しているときには、このカップリング反応を約６０℃から約２５０℃までの温度範囲で熱的に果たすことができる。典型的には、この反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中において、塩基（例えばピリジン、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下において実施され、１時間から約７２時間かかり、典型的には１８時間で充分である（例えばＲｕｓｓｅｌｌ，Ｓ．Ｓ．；Ｊａｈａｎｇｉｒ；によるＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４年、２４、１２３−１３０を参照のこと）。
【００９８】
２つの異性体二置換１，２，３−トリアゾールである反応図式８からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【００９９】
本発明の更に別の実施態様が以下の反応図式９で例証されている。
【０１００】
【化１２】
2006522131.tif 000016
【０１０１】
反応図式９では、一置換トリアゾールが反応図式５の場合のようにして調製される。次いで、このトリアゾールは、約１時間から１２時間の間、適切な塩基（例えばＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＫなど）の存在下において、−１００℃から５０℃までの範囲の温度で、場合によって置換されていてよいＮ−フルオロピリジニウム塩と反応させられ、目下のところ−７８℃から２３℃までの温度が好適である（例えばＫｉｓｅｌｙｏｖ，Ａ．Ｓ．およびＳｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌ．によるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９３年、３０、１３６１−１３６４を参照のこと）。異性体２−ピリジルトリアゾール誘導体である反応図式９からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【０１０２】
本発明の更なる実施態様が以下の反応図式１０で例証されている。
【０１０３】
【化１３】
2006522131.tif 000017
【０１０４】
反応図式１０では、一置換トリアゾールが反応図式７の場合のようにして調製される。次いで、このトリアゾールは、約１時間から１２時間の間、適切な塩基（例えばＭｅＯＮａ、ＥｔＯＮａ、ｔＢｕＯＫなど）の存在下において、−１００℃から５０℃までの範囲の温度で、場合によって置換されていてよいＮ−フルオロピリジニウム塩と反応させられ、目下のところ−７８℃から２３℃までの温度が好適である（例えばＫｉｓｅｌｙｏｖ，Ａ．Ｓ．およびＳｔｒｅｋｏｗｓｋｉ，Ｌ．によるＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９３年、３０、１３６１−１３６４を参照のこと）。異性体２−ピリジルトリアゾール誘導体である反応図式１０からの生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて分離および精製することができる。
【０１０５】
上の反応図式において、環系Ｘ及び／またはＹは既にペンダント環Ｗ及び／またはＺを含んでいてよい。しかし、必要な場合には、環系Ｗ及び／またはＺがそれぞれＸ及び／またはＹに付加されてよく、この場合、Ｇ及び／またはＪは金属触媒クロスカップリングを受けることができる官能基（ハロゲン、トリフルオロメタン−スルホナート、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＸ、ＳｎＲ３など−以下の反応図式１１）である。環系ＷおよびＺは、例えばハロゲン、トリフルオロメタンスルホナート、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＸ、ＳｎＲ３などであってよい基Ｐ、Ｑ、ＳおよびＴで置換される。典型的には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩなどの遷移金属触媒を、典型的にはＫ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ピリジンなどの適切な塩基と共に使用することができる。更に、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのリガンドを加えてもよい。この反応は、トルエン、ＤＭＥ、ジオキサン、ＴＨＦ、水、または前述の溶媒の組合せなどの適切な溶媒中で実施され、典型的には５０℃−１５０℃で１時間から４８時間加熱される。この反応は均一であってよく、または不均一であってもよい（例えばＭｉｙａｕｒａ，Ｎ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．によるＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、２４５７−２４８３、Ｄａｉ，Ｃ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．によるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３、２７１９−２７２４、Ｌｉｔｔｋｅ，Ａ．Ｆ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．によるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９年、３８、６、２４１１−２４１３およびＤａｉ，Ｃ．；Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．によるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３、２７１９−２７２４を参照のこと）。
【０１０６】
【化１４】
2006522131.tif 000018
【０１０７】
代替的に、環系ＷまたはＺは窒素含有ヘテロ環であってもよく、この場合、窒素は環系ＸまたはＹにそれぞれ直接的に結合されている。このケースにおけるＧ及び／またはＪは金属触媒Ｎ−アリールクロスカップリングを受けることができる基（ハロゲン、トリフルオロメタン−スルホナート、Ｂ（ＯＲ）２、ＺｎＸ、ＳｎＲ３など−反応図式６）である。典型的には、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｅ）などの遷移金属がＫ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕなどの適切な塩基と共に使用される。更に、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジ−シクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳなどのホスフィン含有リガンドを加えてもよい。更に、１，１０−フェナントロリン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、ジベンジリデンアセトンなどの添加剤を使用することもできる。この反応は、典型的には、トルエン、ＤＭＥ、ジオキサン、ＴＨＦ、水、または前述の溶媒の組合せなどの溶媒中において実施され、典型的には５０℃−１５０℃で１時間から４８時間加熱される。この反応は均一であってよく、または不均一であってもよい。反応図式１１から得られる生成物は、溶媒抽出、酸−塩基抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技法を用いて単離および精製することができる（例えばＬａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．；Ｃｌａｒｋ，Ｃ．Ｇ．；Ｓａｕｂｅｒｎ，Ｓ．；Ａｄａｍｓ，Ｊ．；Ｗｉｎｔｅｒｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｃｈａｍ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．；Ｃｏｍｂｓ，Ａ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、２９４１−２９４４、Ｋｉｙｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ｆ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、２６５７−２６６０、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｔｏｍｏｒｉ，Ｈ．；Ｓａｄｉｇｈｉ，Ｊ．Ｐ．；Ｙｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、６５、１１５８−１１７４およびＹｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．によるＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００年、２、１１０１−１１０４を参照のこと）。
【０１０８】
更に、上で述べられているヘテロ環式化合物のうちの多くは、当技術分野において周知の他の合成化学技法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．およびＲｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．編集、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８４年を参照のこと）およびそこで引用されている参考文献を用いて調製することができる。
【０１０９】
（化合物１）
１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２−ニトロエタノール
３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（０．２３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を５５℃で一晩攪拌し、濃縮し、シリカゲル（２：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより黄色い泡沫が得られた。
【０１１０】
（化合物２）
２−｛２−メトキシ−４−［（Ｚ）−２−ニトロエテニル］フェニル｝ピリジン
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中における１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２−ニトロエタノール（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）続いてメタンスルホニルクロリド（０．１０ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分配した。これらの相を分離し、水性層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮することにより黄色い固体が得られた。
【０１１１】
（化合物３）
２−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］ピリジン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中における２−｛２−メトキシ−４−［（Ｚ）−２−ニトロエテニル］フェニル｝ピリジン（０．２３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＮ３（０．１８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたってＴＢＡＦ（０．９８ｍＬ、ＴＨＦ中において１．０Ｍ、０．９８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えながらゆっくりと５０℃に加熱した。結果として生じた反応混合物を５０℃で３０分間攪拌し続けた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の間で分配した。これらの相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残分をシリカゲル（２０：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより黄色い固体が得られた。
【実施例１】
【０１１２】
２−［４−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル］ピリジン
無水ＭｅＯＨ中における２−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］ピリジン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（４６２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および１−フルオロピリジニウムトリフラート（３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた反応混合物を一晩攪拌した。この混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）の間で分配した。これらの相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。これらを合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残分をシリカゲル（１：２のヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより２−［４−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル］ピリジンが得られ、この生成物をエーテル中に溶解し、ＨＣｌ（エーテル中において１Ｎ）を加えた。この溶液を濾過することにより、白色の固体としてＨＣｌ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８６−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【０１１３】
２−［４−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］ピリジン
異性体２−［４−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル］ピリジンを得るべく、２−［２−メトキシ−４−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）フェニル］ピリジン（実施例１）に対して上で説明されている反応から標記化合物を単離し、この異性体をエーテル中に溶解し、ＨＣｌ（エーテル中において１Ｎ）を加えた。この溶液を濾過することにより、白色の固体としてＨＣｌ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８５−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３８−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３３０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
以下に示されている実施例３から実施例１０までは、上で説明されている反応図式および手順（ＮＤ＝非限定（ｎｏｔ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ））と同様にして調製された。
【０１１５】
【表３】
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【０１１６】
当業者にとって明らかな他の変形態様または変更態様は本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は、以下の特許請求項で述べられている場合を除き、何ら制限されるものではない。
【国際調査報告】
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