(57)【要約】  アルブテロールの光学的に純粋なＲ（−）−異性体の投与と、同時にアルブテロールの相当するＳ（＋）−異性体の不要な活性を最小化又は除去することを包含する、ヒーブ（ウマの呼吸器障害、ｈｅａｖｅｓ）に罹患した動物の健康及び生存を改善するための方法及び処方が記載される。本発明はまた、光学的に活性なアドレナリンβ−受容体アゴニストＲ（−）−アルブテロールを含む、ヒーブに罹患した動物へのＲ（−）−アルブテロールの最適な経口投与及び動物への飼料組成物を指向している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アドレナリンβ−２アゴニストＲ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物の有効量を動物に投与し、対応するディストマー（ｄｉｓｔｏｍｅｒ）に存在する副作用を最小化又は除去することを含むヒーブ（ｈｅａｖｅｓ）に罹患した動物の治療方法。
【請求項２】
Ｒ（−）−アルブテロールの光学純度が９０重量％より大きい請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ（−）−アルブテロールの光学純度が９９重量％より大きい請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ（−）−アルブテロールが、注射、非経口注入、吸入、経皮投与又は直腸投与又は経口投与で投与される請求項１の方法。
【請求項５】
Ｒ（−）−アルブテロールが経口で投与される請求項１の方法。
【請求項６】
経口処方が、Ｒ（−）−アルブテロールの投与量の瞬時放出画分、及びそれに加えて投与量の遅延放出画分からなる請求項５の方法。
【請求項７】
吸入による投与量が、体重１ｋｇ当たり約１マイクログラムから約２００マイクログラム、一日当たり２から４回である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
経口による投与量が、約１から約２００ｍｇ、一日当たり１から４回である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩が医薬として許容される担体とともに投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物が抗炎症活性を有する少なくとも１つの化合物とともに投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物が、抗菌活性を有する少なくとも１つの化合物とともに投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
錠剤、カプセル、注射又はエーロゾルに適した医薬として許容される担体、及びヒーブ（ｈｅａｖｅｓ）の症状を緩和するに充分であるが、副作用の原因となるには不充分なＲ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩の量で、少なくともＲ（−）−アルブテロールの９９重量％及びＳ−アルブテロールの１重量％未満を含有する該Ｒ（−）−アルブテロールを含む錠剤、カプセル、注射又はエーロゾルの形である治療組成物が、治療を必要としている動物に投与され、同時に相当するラセミ混合物のディアステレオマー異性体に存在する副作用を避ける請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
該動物がウマである請求項１の方法。
【請求項１４】
Ｒ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物の治療有効量が、ウマにおける運動誘発性気管支痙攣を予防するために投与される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ（−）−アルブテロール又はその医薬として許容される塩若しくは溶媒和物であって、ラセミ体アルブテロールの同じような投与量の相当する効果よりも長く持続する治療効果を生じる該Ｒ（−）−アルブテロール、及びＲ（−）−アルブテロールの少なくとも９８重量％及びＳ（＋）−アルブテロールの２重量％未満を含有する該Ｒ（−）−アルブテロールを、ヒーブ（ｈｅａｖｅｓ）の薬物療法を必要とする動物にヒーブの症状を緩和するに充分な量投与することを含む、動物のヒーブの症状を緩和する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、２００３年７月２４日に出願された仮特許出願番号６０／４８９，８６３の優先権を主張し、当該出願の開示を参考までにここに組込んである。
【０００２】
ヒーブ（ｈｅａｖｅｓ）は、ウマの肺疾患である。ヒーブは、例えばラバ及びロバなどの関連種においてもみられる。ヒーブは、しばしばウマに突然発症し、ゆっくり徐々に発症するヒトの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）とは異なった疾患である。さらに、ヒーブには、ＣＯＰＤにはない、枯草のカビに対するアレルギー反応による強烈なアトピー性成分がある。ヒーブは、気道平滑筋収縮、炎症及び気管支粘液蓄積によって特徴付けられる。米国では全てのウマの７５％を超えるウマがヒーブに罹患していると信じられている。ヒーブに罹患したウマは、運動中気管支収縮を発現することが知られており、それらの動物の有用性は、有効な気管支拡張治療剤の投与後に実質的に改善される。「ヒーブ」と呼ばれる疾患は、世界の地域によって異なっており、ある種の国、例えばニュージーランドでは、症状はヒーブに罹患した米国のウマでみられるのと非常に似ているが、本疾患はヒーブとは呼ばれていないようである。本疾患は、ある国々では、「ウマ科炎症性気道疾患」又は「アレルギー性気道疾患」又は「小気道疾患」と呼ばれている。米国・カナダ及びいくつかのその他の国々においては、この疾患の症状の間に小さな臨床的相異が、実際にあるようである。症状の発現におけるこれらの相異は、ウマの異なった飼育及び、例えばアトピー性ウマ気道収縮を引起こす菌の型が異なっているような、異なった病因にもよるのではないかと推測されてきた。
【０００３】
上に述べたように、本疾患の症状は種々の動物において異なって現われているようであるが、ここにおいて使用される用語「ヒーブ」は、米国においてヒーブと呼ばれているウマ気管支収縮疾患、及びウマヒーブ様気管支収縮症候群を包含する。例えば、ラバ及びロバのような、ウマに関連した動物種におけるヒーブは、本発明において包含される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、下記化学式を有するアドレナリンβ−受容体アゴニスト、アルブテロールの光学的に純粋なＲ−エナンチオマーを使用する、ヒーブに罹患した動物、特にウマ類の新規な治療に関する。
【化１】
2006528628.tif 000002
【０００５】
本発明はまた、ヒーブに罹患した動物、特にウマにおいて使用することを意図した、光学的に純粋なβ−受容体アゴニストＲ（−）−アルブテロールを含有する新規組成物に関する。本方法及び組成物は、ヒーブに罹患した動物で強力で長続きする治療活性を表し、同時に炎症誘発性活性、気管支平滑筋反応性亢進、筋肉震せん及び頻脈を含む、しかしこれらに限定されない、副作用を回避又は減少し、ならびに反復投与における耐性又は過敏性の発生を回避又は減少する。本発明はまた、ウマにおけるＲ（−）−アルブテロールの作用の驚くべき改善された経口吸収及び持続を提供する。本発明は、Ｒ（−）−アルブテロールの抗炎症活性をマスクしないで、Ｓ（＋）−アルブテロールに存在する副作用、反復投与での耐性の発生、あるいは、経口投与される際に、気管支拡張薬が吸収により投与されたときに得られる限られた気管支分布パターンを回避する、ヒーブ、ウマの気管支痙攣、運動誘発性気管支痙攣及び慢性肺気腫誘発性正常睡眠パターン障害のような、閉塞性気道又はアレルギー障害のウマにおけるその他の軽疾病を治療する方法に関する。
【０００６】
本発明の組成物及び方法の活性化合物は、その開示が参考までにここに組込まれている米国特許第６，１１０，９７４号に記載されているアルブテロールの光学異性体である。アルブテロールは、米国外ではサルブタモールと呼ばれている。化学的には、ここに使用されるアルブテロールのＲ（−）−異性体は、光学的に純粋な（−）化合物（Ｒ）−α1−[[（１，１−ジメチルエチル）アミノ]メチル]−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、硫酸塩（２：１）（塩）、及びその相当する塩基並びにその他の生物学的に許容される型又は塩があてはまる。ラセミ化合物ＲＳ−アルブテロールは、ヒトの喘息患者用のよく知られた薬物であり、例えば、プロベンチル（登録商標、シェーリング社）及びベントリン（登録商標、グラクソ社）のような種々の商標名で販売されている。Ｒ（−）−アルブテロールは、米国で商標名ゼオペネックス（Ｘｏｐｅｎｅｘ）（登録商標、Ｓｅｐｒａｃｏｒ社）で販売されている喘息治療薬でもある。ヒトにおける喘息を治療するためのＲ（−）−アルブテロールの使用は、米国特許第５，３６２，７５５号にＢａｒｂｅｒｉｃｈによって記載されている。ヒトにおける妊娠子宮の早期収縮の阻害（子宮収縮の抑制）に対するＲ（−）−アルブテロールの使用は、米国特許第５，７０８，０３６号にＰｅｓｔｅｒｆｉｅｌｄによって記載され、家畜の成長促進剤としてのＲ（−）−アルブテロールの使用は、米国特許第６，１１０，９７４号にＡｂｅｒｇによって記載されている。
【０００７】
Ｒ（−）−アルブテロールを製造する方法は、ＷＯ０２／４８０９０にＨａｍｉｅｄによって、米国特許第５，３９９，７６５号にＧａｏによって、及びＥｎａｎｔｉｏｍｅｒ，２０００，５：２８９−２９１にＦｅｒｒａｙｏｌｉらによって記載されている。オンライン検索で、ラセミ体アルブテロールは、５００を上回る米国特許に包含されていることが明らかになった。Ｒ（−）−アルブテロールは、１ダースよりは少ない米国特許に包含されている。
【０００８】
多くの有機化合物が光学活性体の形で存在している、すなわち、それらは平面偏光の面を回転する能力を有している。光学的に活性な化合物を記述するにおいて、接頭語Ｒ及びＳが、分子のキラル中心について分子の絶対配置を表すのに使われる。接頭語（−）及び（＋）は、化合物によって平面偏光の回転のしるしを示すために採用されており、（＋）又は１は化合物が左旋性であることを意味する。与えられた化学構造について、一対のエナンチオマーは、互に重ねられない鏡像である場合を除き同一である。特異的立体異性体もエナンチオマーとして表され得、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオ混合物又はラセミ混合物と呼ばれる。
【０００９】
アルブテロールのようなアドレナリン作動薬は、身体のアドレナリンβ−受容体に対する作用を通して治療効果を示す。アルブテロールは、薬物によって活性化される動物及びヒトの気道にあるアドレナリンβ−２受容体に対して高い親和性を有している。アルブテロールは、それゆえに、「アドレナリンβ−２アゴニスト」と呼ばれている。Ｓ−アルブテロールは、アドレナリンβ−受容体に対するＲ−アルブテロールの１％未満の親和性しか有していないので、Ｓ−アルブテロールは有意なアドレナリンβ−２活性を有さず、Ｓ−アルブテロールの毒性効果は自然における非アドレナリン作動性であると結論づけることができる。アドレナリンβ−受容体に対するＳ−アルブテロールの非常に低い親和性は、Ｓ−アルブテロールの試験サンプル中のＲ−アルブテロールからなる光学不純物の受容体親和性によるものと信じられる。しかしながら、科学的には、アドレナリンβ−受容体に対して非常に弱い内因性の親和性を有するＳ−アルブテロールの可能性を排除することはできない。
【００１０】
化学
Ｒ（−）−アルブテロール化学構造：
【化２】
2006528628.tif 000003
Ｒ（−）−アルブテロール分子式：Ｃ13Ｈ21ＮＯ3・１／２Ｈ2ＳＯ4
Ｒ（−）−アルブテロール：２８８．３１
【００１１】
物理的及び化学的特性
Ｒ（−）−アルブテロール硫酸塩及びＲ（−）−アルブテロール塩酸塩は、水に容易に溶ける白色無臭の結晶性粉末である。生物学的試験に使用される全てのバッチの化学的及び光学的純度は＞９８％を有していた。Ｒ（−）−アルブテロール硫酸塩の旋光性、[α]20 d＝−３２から−３６（乾燥状態）。多形相は検出されなかった。
【００１２】
ヒトにおける活性に基づいて、アドレナリンβ−２アゴニストは、通常「長時間作用性」と「短時間作用性」として分類される。それゆえ、アルブテロール及びテルブタリンは、「短時間作用性β−２アゴニスト」であり、サルメテロール及びホルモテロールは、「長時間作用性β−２アゴニスト」である。
【００１３】
アルブテロールは、通常、吸入法、例えばネブライザー若しくは定量投与アエロゾル装置によって投与され、又はヒトの患者に対する吸入粉末として投与され得るが、本薬物は経口投与後に非常に速い代謝を受けることが知られているため、より好ましい投与径路は吸入法である。
【００１４】
アルブテロールのＳ−異性体は、著しい副作用の原因となることが見出されてきた。それゆえ、Ｓ−アルブテロール及びラセミ体アルブテロールの副作用は、限定はされないが、非アドレナリン性作用、例えば、限定的ではないが、（ａ）例えば神経質のような中枢神経系に対する作用（ＣＮＳ作用）、（ｂ）例えば心臓機能低下のような心臓性作用、（ｃ）例えばオキシトシンに対する子宮の反応性亢進のような生殖器に対する作用、（ｄ）例えば食欲増進のような胃腸管副作用、（ｅ）例えば喘鳴及び咳嗽として発現される気管支平滑筋活動亢進、気管支平滑筋反応性亢進及び肺の炎症誘発性作用のような呼吸性副作用を包含する。上記に加え、ラセミ体アルブテロールは、（ｆ）アルブテロールの純粋なＲ−異性体の投与が、動物で試験するとき催奇形作用に関連がなかったので、Ｓ−異性体に関連していると信じられる催奇形性副作用の原因となるであろう（米国特許第５，７０８，０３６号）。
【００１５】
ヒーブの症状は、ウマの肺気道の炎症を包含する。炎症誘発性細胞から放出される炎症メディエーターは、炎症の多くの多の形におけるように、ウマの炎症における肺炎症の原因となる。多くの研究が実施され、Ｒ−アルブテロールでなく、Ｓ−アルブテロールが炎症誘発性細胞から炎症メディエーターの放出を促進していることが実証された（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、ＡＴＳ  Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｃｏｎｆ．Ｓｅａｔｔｌｅ  １９９５，要約）。
【００１６】
動物はまた、ラセミ体アルブテロールの気管支拡張効果に対して耐性を生じることが示された。このことは、β−アドレナリン作動性受容体に関与する最も臨床的に顕著な現象の一つである脱感作と関係がある。これは受容体アゴニストの高濃度を繰り返し投与した後に起こる。β−受容体がアゴニストに対して脱感作されるとき、高投与量（濃度）のアゴニストが同等の生理的応答を保持するのに必要となるようである。脱感作の問題は、ヒーブのような気管支痙攣を含む疾病の反復した治療において特に顕著であり、高濃度のアドレナリンβ−受容体アゴニストにアドレナリンβ−受容体が繰り返し曝露されるためであると信じられている。受容体部位におけるβ−受容体アゴニストのそのような高濃度は、全身（経口）薬物投与中よりも薬物の吸入中により起こるようである。それゆえに、Ｒ（−）−アルブテロールは、ウマにおいてＭ−型のフェノールスルホトランスフェラーゼによって腸管又は肝臓代謝を受けるのではないことが、今や見出されたが、ウマに経口で薬物を投与した後によく吸収され、そしてウマにおいて長い血漿中半減期を有していることが重要である。それゆえ、Ｒ−アルブテロールの吸入は、ウマでは必要なく、それで耐性の発生は回避できる。
【００１７】
用語ＣＯＰＤは、「慢性閉塞性肺疾患」を表し、人間医学に属する。慢性肺気腫はヒトにおけるＣＯＰＤに対する「ウマの等価物」ではないから、ヒーブに罹患したウマをいうときに、この用語は誤解を招く。それで、ヒーブはウマにおいて急速に発症するが、ＣＯＰＤはヒトにおいてゆっくりと時間をかけて発症する。ヒーブは、ウマが冬季に家畜小屋に留め置かれたときに枯草のカビによって起こると信じられ、それでヒーブは、ウマが年中外部にいることができるような国では主要な問題ではない。ヒーブの強いアトピー性成分（枯草由来のカビに対するアレルギー）は、ヒトのＣＯＰＤには存在しない。それゆえ、ヒーブはヒトのＣＯＰＤと同じ疾患ではない。
【００１８】
大半の場合において、ヒーブは、ウマの環境中に見出されるカビの胞子に対するアレルギー反応に起因する。これら胞子は、呼吸で吸い込まれる大きさのものであり、肺の小気管に到達する。ヒーブの臨床徴候には、三つのよく知られた構成要素、気管支痙攣、気管支の炎症及び過剰の粘液生成を含む。しかし、余りよくは知られていない疾患の追加される症状があるようである。それらの経過の正味の作用は、気道が狭くなること、及び空気流の容積減少である。ヒーブに罹患したウマは、種々の型の気道感染及び咳に感受性である。それゆえに、Ｒ−アルブテロールと、肺の炎症症状及び種々の日和見菌による肺の感染に向けた薬物療法、及び咳止め薬の療法を組合せるのが有利であろう。
【００１９】
アルブテロールのＲ−異性体は、ヒーブに対する、及び動物特にウマにおける運動誘発性気管支収縮に対する、そして、特にヒーブに罹患したウマにおける運動誘発性気管支収縮に対して高度に効果的な薬物であることが発見された。動物における正常な肺機能を回復させるＲ−アルブテロールの正確な作用機作は知られていないが、Ｓ−アルブテロールの全ての炎症誘発性及び全ての反応亢進性を回避すると同時に起こる、Ｒ−アルブテロールの抗炎症及び気管支拡張活性は決定的であると信じられる。
【００２０】
Ｒ−アルブテロールは、胃腸管及び肝臓において、Ｍ−型フェノールスルホトランスフェラーゼ（Ｍ−ＰＳＴ）と呼ばれる酵素によって代謝されるので、経口投与後の吸収が貧弱かつ一定しないことが知られている。
【００２１】
この酵素は、Ｒ−アルブテロールを立体選択的に代謝することが知られている（Ｈａｒｔｍａｎ  Ａ．Ｐ．ら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  １９９８，１０：８００−８０３）。しかしながら、Ｍ−ＰＳＴはウマでは発現されないことが、意外にも今や見出された。それゆえ、Ｒ−アルブテロールは、ウマの腸において前全身系（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）に代謝されずに、経口投与後にウマでよく吸収される。また、Ｒ−アルブテロールは経口で薬物投与後のウマにおいて、意外にも長い薬物動力学的半減期を有することが見出された。それゆえ、Ｒ−アルブテロールの経口投与後にウマから採取された静脈血の化学分析では、よく吸収されていることが実証され、そしてＲ−アルブテロールは、経口薬物投与後、意外にも長い時間ウマの体中に滞留していることが示された。さらに、Ｒ−アルブテロールは、ヒトにおいてはＳ−アルブテロールに逆転され得るが（Ｂｏｕｌｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２００１，４０：２３−４０）、意外にも、ウマではそのような逆転はおこらないことが見出された。
【００２２】
ＲＳ−及びＳ−アルブテロールによる気管支反応性亢進は、モルモットから単離された気管支平滑筋においてのみ以前に納得いくように実証された。ヒト患者での研究では、ラセミ体アルブテロールによる気管支反応性亢進を納得いくように確認するのに失敗した（Ｂｏｕｌｔｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２００１，４０：２３−４０）。Ｒ−アルブテロールでなく、Ｓ−アルブテロールは、ウマの気管支平滑筋に反応亢進性の原因となるが、それはウマの気管支平滑筋に対するアルブテロールの純粋なＲ−エナンチオマーの意外にも強力な活性のためであると説明できることが、今や、見出されたのである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、ヒーブに罹患している動物における治療効果をもたらす方法であって、そのような動物にＲ−アルブテロールの有効量を投与し、同時に、Ｓ−アルブテロールに起因する、副作用、増加する毒性、炎症メディエーターの放出、及び気管支反応性亢進の発症といった付随する負担を回避することを含む方法を包含している。さらに、ウマの種において、Ｎ−ＰＳＴによるＲ−アルブテロールの前全身系の代謝がないことが、今や意外にも見出されたので、吸入による投与するときに耐性の発生がウマにおいて回避できる。それゆえに、ヒーブにおいて気管支収縮や気管支の炎症に罹患したウマでの運動誘発性気管支拡張作用からの除去を包含する有利な治療効果が、純粋なアドレナリンβ−受容体アゴニストＲ（−）−アルブテロールを利用することにより、相当するディアステレオマーの副作用、増加する毒性及び肺への副作用を同時に実質的に制限し、又は完全に回避しながら達成できる。Ｒ−アルブテロールは、非常に驚くべきことに、腸において全身系の前に代謝されないので、耐性の発生を減少又は除去でき、それゆえに、そして好ましくは、本薬物をウマに経口投与できる。
【００２４】
本発明は、また、気管支痙攣を緩和するに充分で、副作用、増加する毒性、又は耐性の発生を引起こすには不十分な量のＲ（−）−アルブテロールを投与することを含む、気管支拡張治療を必要とする動物、特にウマの治療のための気管支拡張組成物を包含する。気管支痙攣は、ヒーブ、気管支炎及び肺気腫に罹患したウマで観察され、ウマが運動中に、特にウマが、例えばヒーブのような前もって存在する肺の状態にあると、誘発し得る。
【００２５】
Ｒ（−）−アルブテロールは、今や、驚くべきことに、経口投与後によく吸収されることが示されたので、この投与径路は、吸入療法の投与よりもより便利であり、そして、ヒーブ及び気管支収縮及び／又は気道粘液蓄積を包含するその他の肺の状態に罹患しているウマでは薬物吸入後に限られた肺内分布があるので、ヒーブに罹患したウマに適している。
【００２６】
ウマの睡眠パターンは、ヒトとは大きく異なっているが、ヒトのようにウマは最小限の睡眠量を必要とし、それはウマによって変動しており、時間によって変化し得、若いウマは年取ったウマよりもよりおおく眠る。ウマの睡眠パターンは、また、天気、季節及び環境因子で変化する。しかしながら、ウマが必要とする最小限の睡眠を得ない場合、立っている間も深い眠りを表しいつの間にか眠ってしまい、ひざを曲げる。（Ｐａｓｃｏｅ，Ｅ．，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｈｏｒｓｅｍａｎ，２０００年９月）。ヒーブに罹患したウマは、気管支障害の影響で望ましくない睡眠パターンを有し、それで最小限必要な睡眠型と量を得ることができないことが観察された。ヒーブに罹患したウマにＲ（−）−アルブテロールを投与すると、睡眠パターンが正常化され、ウマは必要とする睡眠型及び量を得る。
【００２７】
さらに、それぞれの罹患馬によって幾分かの変動があるが、アルブテロールのＲ−異性体の有効量を投与することによって、より「目標に向けた（ｔａｒｇｅｔｅｄ）」治療を達成できることが一般的に観察される。より「目標に向けた」治療とは、単一のＲ−異性体を使用することによって、化合物の治療活性を、ラセミ混合物の投与によって起こるであろうＳ−異性体の薬理学的副作用の結果を有することなく利用できることを意味する。
【００２８】
本発明は、ウマ科の動物の炎症性気道疾患の治療に、特にヒーブに作用する気管支拡張への使用方法を提供する。本発明は、また、例えばＲ（−）−アルブテロールが運動誘発性気管支痙攣を予防するためにウマに投与されるときのように、ある場合における予防的治療を提供する。本発明の教示は、その他のウマ科の動物の炎症性又は閉塞性気道疾患、特にラセミ体のアドレナリンβ−受容体作動薬治療が通常実施されるいずれかのそのような疾患、例えば嚢胞性線維症、肺気腫及び、慢性気管支炎、運動誘発性気管支痙攣、喘息及び、最も特別には、ヒーブにおけるアトピー性気管支収縮の治療において応用し得る。
【００２９】
本発明は、既に記載したようなラセミ混合物としてのアドレナリンβ−２薬の通常の臨床使用の結果として起こる、ウマにおいてしばしば観察される有害な副作用を回避する。特に本発明は、有害な副作用、例えば増加する全身性の毒性のような全身性副作用、並びに気管支収縮及び炎症誘発性作用のような気道に有害な副作用を回避し、改善し又は制限する手段を提供する。ウマにおいて見出されたＲ−アルブテロールの予期せざる有利な代謝のゆえに、経口での薬物投与が使用でき、それで本薬物の吸入後の薬物に対する肺β−受容体の過剰曝露を減少し、そしてそれゆえに薬物の耐性の発生を減少又は除去するであろう。
【００３０】
それゆえ本発明は、疾患の状態の悪化を予防し、回避し、改善し又は制限する手段を提供し、そして正常な肺機能に不注意に障害を生じさせることがなく、あるいはラセミ体β−２アゴニスト通常の臨床的使用に伴うその他の副作用、例えば、「異常な（ａｎｏｍａｌｏｕｓ）」、「反跳現象のある（ｒｅｂｏｕｎｄ）」又は「奇異な（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ）」気管支痙攣及び、特に、気道閉塞の増加、「遅延反応」の悪化又は非特異的気管支反応又は動脈低酸素症の原因とならないであろう。
【００３１】
いかなる特定の理論又は作用機作にも本発明が限定されることなく、本発明は、特に、気道平滑筋収縮及び／又は炎症又は、ウマのような動物における炎症又は閉塞性気道疾患、例えばヒーブに伴った、又はその病因となる構成要素である、その他の事象の悪化を回避し、改善し又は制限するための手段を提供するものとして理解されるべきである。そのような事象は、例えば、気管支平滑筋活動亢進又は反応亢進、炎症誘発性細胞からの炎症メディエーターの放出、肺若しくは気道内への結合組織沈着又は平滑筋過形成又はヒーブに伴うその他の形態的変化を包含するものと理解されるべきである。
【００３２】
本発明はまた、通常の、例えばラセミ体アドレナリンβ−受容体アゴニスト薬の高投与又は長期投与に帰せられる病的状態を予防し又は減少する手段を提供する。
【００３３】
本発明は、例えばアレルギー性及び非アレルギー性ウマ科動物の気管支収縮のようなどのような型の又は生成するウマにおける気管支の収縮の治療にも応用し得る。ヒーブのアレルギー型又はアトピー型、及び気管支収縮の運動誘発性発現の治療に特に応用し得る。
【００３４】
ヒーブの治療は、また、肺の炎症性メディエーターの放出に続く多段階の肺の事象に伴う症状に罹患したウマの治療を含むものとして理解されるべきである。
【００３５】
用語「副作用」は、筋肉震せん、神経質、心拍数の増加、気管支収縮、呼吸困難、咳嗽、過剰な気管支粘液形成、明確な胸痛、明確な胸の不快感、口腔咽頭の乾燥及び刺激、並びに喘鳴を包含するが、これらに限定はされない。また用語「副作用」に包含されるのは、疲労、悪心、嘔吐、発汗、筋肉痙攣、衰弱及び絞扼感である。
【００３６】
ここで使用される用語「Ｓ−アルブテロールが実質的にない」は、組成物が少なくともＲ（−）−アルブテロールの約９０重量％及びＳ（＋）−アルブテロールの１０重量％又はそれ未満を含有することを意味する。より好ましい実施態様において、組成物は、少なくともＲ（−）−アルブテロールの９８重量％及びＳ（＋）−アルブテロールの２重量％又はそれ未満を含有する。最も好ましい実施態様において、組成物は、Ｒ（−）−アルブテロールの９９重量％より多く、及びＳ（＋）−アルブテロールの１重量％未満を含有する。
【００３７】
用語「気管支拡張効果を誘発する」は、呼吸困難、喘鳴、咳嗽、呼吸の短縮、又は胸の圧迫その他のような症状を包含するがこれらに限定はされない閉塞性気道疾患に関連がある症状からの軽減を意味する。
【００３８】
用語「耐性の発生」は、薬物を反復及び高投与量又は長期間投与するとき、罹患したウマに与える薬物の量を、初期に与えた低投与量と同じ治療効果を達成するために増加せねばならないことを意味する。
【００３９】
用語「吸入により投与するときの限られた気管支分布のパターン」は、治療的に有効な量が、気道の気管支収縮、炎症又は粘液蓄積のため小細気管支に浸透することができないことを意味する。
【００４０】
光学的に純粋なアドレナリンβ−アゴニストは、当業者に知られた方法によって化学合成でき、例えば光学的に純粋な中間体又はラセミ化合物の分割からその異性体にする合成によって容易に取得できる。ラセミ体アルブテロールの光学的に活性な異性体への分割方法は、Ｆｅｒｒａｙｏｌｉら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ，２０００，５：２８９−２９１によって、Ｇａｏら、米国特許第５，３９９，７６５号によって、及びＨａｍｉｅｄら、ＷＯ０２／４８０９０によって記載されており、これらの開示を参考までにここに組込んである。
【００４１】
疾病の管理においてＲ（−）−アルブテロールの治療量の大きさは、治療される状態の重症度及び薬物の投与量によって変わる。ヒーブのウマを治療するのに使われるＲ（−）−アルブテロールの投与量は、気管支痙攣を緩和するに充分であるが副作用をもたらすには不十分な量である。最適な治療効果を得るために要する投与量は投与頻度に依存し、そしてまた個々のウマの年齢、体重、及び反応によっても変化する。一般的に、ここに記載された状態に対して、吸入により投与される時の総投与量の範囲は、体重１キログラム当たり約１マイクログラムから約２００マイクログラム、１日に２又は４回である。好ましくは、１日の経口投与量の範囲は、約２ミリグラムと２００ミリグラムの間で、１日当たり２ないし４回であるべきであり、全ての投与量は、ケアをする獣医スタッフによってよく知られているように、症状の重症度により滴定されなければならないであろう。制御放出錠剤は、瞬時放出錠剤よりもより便利であろうし、瞬時放出錠剤としてのＲ（−）−アルブテロールの量のおよそ２倍、又はＲ（−）−アルブテロールの４と４００ｍｇの間、Ｒ（−）−アルブテロール硫酸塩の４．８ないし４８０ｍｇに相当する量を含有している。制御放出錠におけるＲ（−）−アルブテロールの投与量の一部分は、瞬時放出のための錠剤のコーティングに含有され、Ｒ（−）−アルブテロールの残りの投与量は、後から放出される錠剤のコアに含有される。制御放出錠剤は、１日当たり１又は２回ウマに与えられ、瞬時放出錠剤は、１日当たり４回又はそれを越えてウマに与えられねばならないであろう。ヒーブ、又は気管支平滑筋収縮又は活動亢進を包含する別の気管支の軽い疾病に罹患したウマの管理において、治療は、低投与量、多分４ミリグラムで約２倍の１日投与量から約１２ミリグラムで開始され、そして１０ミリグラム又はそれ以上の約２倍の１日投与量まで、ウマの総合的な反応に応じて増加させるべきである。老齢のウマ及び弱った腎臓又は肝機能のウマでは、最初は低投与量を受け、そして個々の反応及び血中濃度に基づいて滴定をすることがさらに推奨される。当業者に明白であろう範囲外の投与量を使うことも必要である。さらに、治療する獣医師は、個々のウマの反応に関連して治療をいかに、及び、いつ中断するか、調節するか、又は停止するかを知っているであろう。類似の投与量及び投与形態は多の動物に適用される。
【００４２】
用語「気管支痙攣を緩和するが、副作用をもたらすには不十分な量」は、上に記した投与量及び投与頻度計画によって包含されている。
【００４３】
Ｒ（−）−アルブテロールの有効投与量でウマに提供する際に、いかなる適当な投与径路を採用してもよい。例えば、経口、経鼻、経直腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、等）、経皮、その他の投与形が採用できる。剤形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル、パッチ、その他を包含する。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、有効成分としてＲ（−）−アルブテロール、又はその医薬として許容される塩を含み、及び医薬として許容される担体、及び任意にその他の治療成分も含有できる。
【００４５】
用語「医薬として許容される塩」又は「その医薬として許容される塩」は、無機酸及び有機酸を包含する医薬として許容される非毒性酸から調製された塩に適用される。本発明の化合物用の適当な医薬として許容される酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、イセチオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラトルエンスルホン酸、その他を包含する。硫酸塩及び塩酸塩が特に好ましい。
【００４６】
本発明の組成物は、懸濁液、溶液及びエリキシル；ミスト；又はデンプン、砂糖、結晶セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、その他の組成物を包含する。いかなる与えられた場合における最も適当な径路は、治療される状態並びにその条件での性質及び重症度に依存するが、本組成物は、経口、経直腸、非経口（皮下、経皮、筋肉内、及び静脈内を包含する）及び吸入に適した組成物を包含する。本発明の最も好ましい径路は、錠剤又はカプセル、吸入による経口、及び皮下又は筋肉内デポ製剤による非経口である。Ｒ（−）−アルブテロールの投与は、単位投与形態において都合よく提示され、そして薬剤学の当業者に周知のいずれかの方法によって調製され得る。
【００４７】
上記に示した普通の投与形態に加えて、本発明の化合物はまた、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；及び４，００８，７１９号に記載されたような制御放出手段及び／又は輸送装置によって投与され、それらの開示を参考までにここに組み込んである。
【００４８】
数千種の科学刊行物が、ラセミ体アルブテロールの前臨床及び臨床薬理学の種々の態様を記載している。増え続ける数の刊行物が、Ｒ−及びＳ−アルブテロールのイン・ビトロ及びイン・ビボの効果を扱っている。
【００４９】
本発明は、化合物の薬理学的性質、及び本発明の組成物の調製を詳細に記載した以下の実施例を引用することによってさらに定義される。材料及び方法の両者についての多くの改良が、本発明の目的及び関心から逸脱することなく実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例１】
【００５０】
アドレナリンβ−受容体への親和性
Ｒ（−）−アルブテロールは、アドレナリンβ−１及びβ−２受容体の両者に親和性を有するアドレナリンβ−受容体アゴニストである。以下の表に示すように、Ｒ（−）−アルブテロールは、相当するラセミ体の２倍強力であり、Ｓ（＋）−異性体は実際的に不活性である。
2006528628.tif 000004
結論：
Ｒ（−）−アルブテロールは、アドレナリンβ−２受容体に対して親和性を有するが、Ｓ（＋）−アルブテロールは有していない。
【００５１】
９７％から＞９９％の範囲の光学純度を有するＳ（＋）−サルブタモールの試験試料が、これらの試験で使用されたので、Ｓ（＋）−アルブテロールによるβ−受容体に対する非常に弱い親和性は、Ｒ（−）−アルブテロールの光学不純物によると信じられる。
【実施例２】
【００５２】
ｃＡＭＰ産生に対する効果
アドレナリンβ−２受容体の刺激は、サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度の増加をもたらす。
結果：ヒトＰＣ３細胞におけるｃＡＭＰの産生を試験した。ｃＡＭＰに対するＥＣ５０値は、ＲＳ−アルブテロールに対して２０７ｎＭ、Ｒ（−）−アルブテロールに対して１００ｎＭ及びＳ（＋）−アルブテロールに対して１４，０００ｎＭであると計算された。
結論：Ｒ（−）−アルブテロールは細胞内ｃＡＭＰの産生を増加したが、Ｓ（＋）−アルブテロールはしなかった。この試験におけるＳ（＋）−アルブテロールの非常に弱い活性は、多分Ｒ（−）−アルブテロールの光学不純物及び／又はＳ（＋）−異性体の弱い内因性活性によるものであった。
【実施例３】
【００５３】
気道平滑筋収縮に対する効果
以下の試験が、単離したモルモットの気管を使用して、イン・ビトロで行われた。気道平滑筋組織は、カルバコール又は卵白アルブミン又はヒスタミンによって収縮された。Ｒ（−）−及びＳ（＋）−アルブテロールの阻害効果が計算された。
2006528628.tif 000005
結論：
Ｒ（−）−アルブテロールは、強力な気道平滑筋弛緩活性を明らかにしたが、Ｓ（＋）−アルブテロールはそうでなかった。この試験におけるＳ（＋）−アルブテロールの非常に弱い活性は、多分Ｒ（−）−アルブテロールの光学不純物及び／又はＳ（＋）−異性体の弱い内因性活性によるものであった。
【実施例４】
【００５４】
ウマ気管平滑筋におけるＳ−アルブテロールによる反応性亢進
この試験においては、ウマ気管平滑筋の切片を特別なホルダーに取付け、グルコースを含有する生理食塩水に浸漬し、９５％Ｏ2及び５％ＣＯ2を３７℃で通気した。等尺性張力をフォーストランスデューサーで測定し、電子的に記録した。カルバコール誘発収縮に対するＲ−、ＲＳ−及びＳ−アルブテロールの効果を試験した。
結果：今まで得られた全ての結果は、Ｓ−アルブテロールはウマ気管支平滑筋の気管支反応性亢進をもたらすが、Ｒ−アルブテロールは気管支弛緩をもたらすことを明らかにした。
【実施例５】
【００５５】
抗炎症効果：メディエーター放出の阻害
この試験では、ヒスタミンが、炎症誘発性細胞から放出される炎症性メディエーターのマーカー化合物であった。単離ヒト白血球（軟膜）から放出される試験物により刺激されたヒスタミンの阻害を試験した。
方法は、Ｎｏｌｔｅら（１９８８）によって記載された方法の改変である。白血球は健常ボランティアから得、炎症性メディエーター放出は、試験物の存在又は不存在で、ＣａイオノフォアＡ２３１８７（５μＭ）と共にインキュベーション（２０分／３７℃）によって誘導された。ヒスタミンは、市販のキット及びマイクロプレートリーダー（ＭＲＸ、Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を使用して、エンザイムイムノアッセイによって分析された。試験物は、４×１０-4Ｍから１０-6Ｍの範囲の５濃度で、２回、各アッセイで試験された。同じ実験において、リファレンス化合物を、８濃度で2回試験し、阻害曲線を得、実験を検証した（ここには示さない）。
【００５６】
結果：Ｒ−アルブテロールもＳ（＋）−アルブテロールも、この試験においては、マーカー炎症メディエーターの放出を阻害しなかった。しかし、Ｓ（＋）−アルブテロールは、１０μＭ及びそれを越える濃度で白血球からのマーカー炎症メディエーターヒスタミンの放出を有意かつ投与依存的に増加させた。
結論：Ｒ（−）−アルブテロールもＳ（＋）−アルブテロールも、この試験においては、炎症メディエーターの放出の阻害による抗炎症活性を実証しなかった。しかしながら、Ｓ（＋）−アルブテロールは、この試験において、炎症誘発効果を実証した。
【実施例６】
【００５７】
抗炎症効果：Ｔ細胞増殖の阻害
方法：抗原特異性Ｔ細胞系を、Ｒ（−）−アルブテロール及びＳ（＋）−アルブテロールの単独若しくは組合せで濃度を変化したもの、又は変化しないで、組換えヒトＩＬ−２及び破傷風の存在下で生成させた。プロプラノロールの存在下で、平行して生成させた。細胞は、増殖、アポトーシス、及びサイトカイン分泌について評価した。
結果：Ｒ（−）−アルブテロールは、Ｔ細胞増殖を有意に阻害した（１０（−８）モル／Ｌで対照の７７．０％±９．７％、及び１０（−７）モル／Ｌで６１．１％±９．０％）。Ｓ（＋）−アルブテロール単独では、影響は観察されなかった。しかしながら、Ｒ（−）−アルブテロールにＳ（＋）−アルブテロールを添加すると、増殖において投与依存的増加を引起こした。２つの異性体が同濃度のとき、増殖は対照とは変わらなかったが、Ｓ（＋）−アルブテロールの１０（−６）モル／Ｌのとき、増殖は増強された。Ｒ（−）−アルブテロール単独の阻害効果とＲ（−）−プラスＳ（＋）−アルブテロールの刺激の影響の両者は、プロプラノロールの追加存在でブロックされた。Ｒ（−）−アルブテロールの１０（−８）モル／Ｌは、ＩＬ−２及びＩＦＮγ産生を遮断した。ラセミ体アルブテロール（各々１０（−８）モル／Ｌ）は、サイトカイン産生に影響しなかったが、１０（−８）モル／ＬのＲ（−）−アルブテロールと１０（−６）モル／ＬのＳ（＋）−アルブテロールの組合せは、ＩＬ−２及びＩＬ−３の産生を促進した。アポプトーシス又は細胞生存度に対して効果は見られなかった。
結論：本試験で、Ｒ（−）−アルブテロールのβ−アドレナリン受容体特異的抗炎症作用が確認された。ラセミ体は、増殖又はサイトカイン産生に最小の影響を有していた。過剰のＳ（＋）−アルブテロールが存在すると、炎症誘発に影響が生じる。
【実施例７】
【００５８】
代謝試験
方法：最近屠殺したウマからの肝臓をホモジナイズし、分画遠心分離によって細胞質ゾルを調製した。細胞質ゾル調製物のタンパク質濃度をＬｏｗｒｙ法によって決定した（Ｌｏｗｒｙ  Ｏ．Ｈ．ら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｆｏｌｉｎｅ  ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅａｇｅｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５１，１９３：２６５−２７５）。細胞質ゾル（２ｍｇ／ｍｌタンパク質）を、５０ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ７．４）、及び５ｍＭ・ＭｇＣｌ2の存在下、アドレナリンβ−２アゴニストＲ（−）−アルブテロール及び３’−ホスホアデノシン−５’−ホスホ硫酸（０．１ｍＭ）とともに３７℃、５０分間インキュベートすることによって、スルホトランスフェラーゼ活性についてアッセイした。肝臓からの細胞質ゾルは、１５℃でインキュベートした。代謝されないβ−２アゴニストを酢酸エチルで除去した後、遊離の薬物をスルファターゼを使用して複合体から放出させた。β−２アゴニストエナンチオマーの濃縮物をキラルＨＰＬＣアッセイによって分析した。
結果：これまでに得られた試験結果は、驚くべきことに、ウマ肝臓がＭ−ＰＳＴを発現しないことを実証している。腸管粘膜での試験の結果でも、同じ驚くべき結果が得られた。
【実施例８】
【００５９】
ウマにおける呼吸に対する効果
方法：呼吸の機作は、物理学の一般的原理に基づいており、対象を動かすに必要な圧力は、対象の量、置換の速度、系の抵抗等に基づいている。呼吸筋の動きから得られる胸壁の変位に起因する胸腔における圧の変化によって、空気が気道を通って肺へと下がって移動する。吸気中には、胸腔が拡張して胸腔内が陰圧となり、空気を内部に引く。息を吐き出すときには、胸腔が収縮して空気が外部へ移動する。
【００６０】
呼吸力学を測定する技術には、胸腔内圧と呼吸系を出入りする空気の流れを測定することが必要である。胸腔内の圧を測定するためにチューブをウマの食道中に位置し、圧トランスデューサーをチューブの末端に設置する。チューブは小さいためウマはその設置によく耐える。呼吸気流流量計を顔面マスクに設置し、空気の流れを測定する。それら２つの信号により、一回呼吸量（一回の呼吸中に吸い込まれた空気の量）、毎分換気量（１分間に吸入された空気の容積）、気道抵抗（ウマヒーブは、気道の閉塞を起こし、空気の流れを減じる）、気道コンプライアンス（肺の弾力性、またヒーブに罹患したウマでの異常を測定する）及びイナータンス（ｉｎｅｒｔａｎｃｅ）のような、種々の呼吸パラメーターの計算が可能となる。イナータンスの計算は、肺の弾力性についての情報を提供する。
【実施例９】
【００６１】
処方
経口の処方
本発明者らは、ヒトにおけるＲ−アルブテロールの貧弱な経口利用能と短時間の作用の原因となっている酵素Ｍ型フェノールスルホトランスフェラーゼ（Ｍ−ＰＳＴ）を、ウマが意外にも発現しないことを発見した（上記実施例７）。この発見は、該酵素によって消化管内又は肝臓内において代謝されず、よく吸収され、そして長期間の治療活性を与える、Ｒ（−）−アルブテロールの経口処方を可能とする。
【００６２】
錠剤：
2006528628.tif 000006
【００６３】
ＡＰＩ（活性医薬成分：Ｒ−アルブテロール）を乳糖と均一なブレンドが形成されるまでブレンドする。少量のコーンスターチを水と混合した結果、コーンスターチペーストが形成される。これを上記の均一なブレンドとともに、均一な水気のある塊が形成されるまで混合する。残りのコーンスターチを、得られた水気のある塊に加えて均一な顆粒が得られるまで混合する。顆粒は、適当な粉砕器を通して、１／４インチステンレススチールのスクリーンを使用して分級する。粉砕された顆粒は、所望の水分含量が得られるまで適当な乾燥オーブンで乾燥する。乾燥した顆粒を、適当な粉砕器を通して、１／４メッシュのステンレススチールのスクリーンを使用して粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを混合し、得られた混合物を、所望の形、厚さ、堅さ及び崩壊性を有する錠剤に圧縮する。
【００６４】
吸入処方
ネブライザーで使用するための滅菌溶液が、一回服用量で、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアルに、異なった投与量のＲ（−）−アルブテロール（０．６３ｍｇ、１．２５ｍｇ、５ｍｇ等）を含有する、澄明な、無色の、滅菌した、保存料の入っていない水溶液として供給される。Ｒ（−）−アルブテロール、５．０ｍｇは、Ｒ（−）−アルブテロール硫酸塩６．０ｍｇに相当する。ここに示した濃度は例示だけのものである。他の濃度のものも、ケア担当獣医スタッフによって使用されるべく製造できる。
【００６５】
定量投与ディスペンサーは、溶液として又は微小化懸濁液としてのＡＰＩ（Ｒ−アルブテロール）を含有する。
2006528628.tif 000007
各作動装置は、Ｒ（−）−アルブテロール硫酸塩１０８マイクログラムに相当するＲ（−）−アルブテロール９０ｍｃｇを送達する。複数の作動で、気道閉塞の急性治療にウマに投与されるであろう。定量投与ディスペンサーは、また、当業者によく知られた乾燥粉末としてのＡＰＩを投薬できる。
【００６６】
非経口処方
非経口使用のための滅菌溶液が、一回服用量で、バイアル中に、異なった強さのＲ（−）−アルブテロール（１．２５ｍｇ、５ｍｇ、２０ｍｇ等）で、澄明な、無色の、滅菌した、保存料の入っていない水溶液として供給される。Ｒ（−）−アルブテロール５．０ｍｇは、Ｒ（−）−アルブテロール硫酸塩６．０ｍｇに相当する。ここに示した投与量は例示だけのものである。別のバイアルで、Ｒ（−）−アルブテロール溶液の異なった投与量のものも、獣医スタッフによって、静注、皮下注又は筋肉内注射又は輸液用として使用されるべく製造できる。
【００６７】
均等物
当業者は、通常の実験を使用して、ここに記載された発明の特定の実施態様の多くの均等物を認識するであろうし、確認するであろう。そのような均等物は、例えば、クレンブテロール、サルメテロール、テルブタリン、ホルモテロール、フェノテロール、ラクトパミン、ヘキソプレナリン、イソプレナリン、リニテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、レプロテレノール、シマテロール、プロカテロール、カルブテロール、ツロブテロール、ピブテロール、マブテロール、ビトルテロールのようなアルブテロール以外の全てのその他のβ−アドレナリンアゴニストの活性な異性体も包含し、そしてバムブテロールは、以下の請求項の範囲内に包含されることが意図される。特に、サルメテロール、ホルモテロール及びラクトパミンのｅｕｔｏｍｅｒｉｃ異性体は本発明に包含される。１つ以上のキラル中心を有する化合物は、４つ又はそれを越える異性体を有しており、そして、１つ又はそれを越えるその複数の異性体が、治療的に活性である。当業者は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、臭化水素酸、２塩酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシナフトエート若しくはそれらの無水物の１つ又はその他のような本発明の薬物の医薬として許容される塩の形が多くあることを認識するであろう。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  １１ｔｈ  Ｅｄ．（１９８９）、項目９０８９、２０９、３９２７、４６２８、８２２３、５０５３、５８３６、８１４２、２３４７、７７６５、１８４０、９７２０、７４６１、１３１７、４１５９、及び９６３並びにそれらに引用された文献及び、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ．１９８８，１３７：（４；２／２）３２を参照せよ。
【００６８】
当業者は、ヒーブについてのウマの通常の予防的治療が、健康なウマには要求しないが、例えば、運動誘発性気管支痙攣の予防のような、特別な環境下では必要となるであろうことを認識している。
【００６９】
ウマのＳＡＤ（小気道疾患）は、小気道が遮断されているので、ヒーブの一形態であると考えられる。ＳＡＤの治療は、本発明に包含される。ウマにおけるその他の閉塞性気道疾患又は症状のＲ（−）−アルブテロールでの治療も、本発明に包含される。
【００７０】
当業者は、ウマに対するＲ（−）−アルブテロールを含むアドレナリンβ−受容体アゴニストの反復投与が、筋肉量の増加、身体の脂肪含量の減少及び食餌効率の改善をすることを認識するであろう。そのような目的の１つ又はそれを超えて、Ｒ（−）−アルブテロールでウマを治療することは、本発明に包含される。
【００７１】
当業者は、Ｒ−アルブテロールが、アルブテロールの光学活性ｅｕｔｏｍｅｒを食餌材料と混合したものを含むウマ用の食餌組成物の投与によって、ウマに、又はヒーブに罹患したウマに経口投与できることを認識するであろう。
【国際調査報告】
2006528628.tif 000008
2006528628.tif 000009
2006528628.tif 000010
2006528628.tif 000011