(57)【要約】本発明は、とりわけ、少なくとも１種の大環状化合物と、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせであって、非水性溶媒又は溶媒混合物に溶解された組み合わせと、必須ではない増粘剤とを含む駆虫局所製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）必須ではない増粘剤と、
ｃ）非水性溶媒又は溶媒混合物と、
ｅ）必須ではない抗酸化剤、着色剤、浸透促進剤、キレート剤、酸性化安定剤、乳白剤、保存剤及び／又は結晶化抑制剤と
から本質的になり、前記薬学的に活性な組み合わせが前記非水性溶媒に溶解しており、前記非水性溶媒が溶媒混合物である場合、前記混合物がピロリドン溶媒を含まない、局所製剤。
【請求項２】
抗酸化剤を含む、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
ポアオン製剤である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
大環状ラクトンがモキシデクチン、ドラメクチン、アバメクチン、イベルメクチン、セラメクチン及びエプリノメクチンからなる群から選択され、第２の化合物がプラジカンテルである、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５】
溶媒混合物が存在し、前記混合物中の溶媒が、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、Ｃ８〜Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ベンジルアルコール、グリコフロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、並びにアプリコットカーネルオイル及びＰＥＧ３００のアルコール分解／エステル化物からなる群から選択される、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項６】
溶媒混合物が存在し、前記溶媒混合物が、アプリコットカーネルオイルとＰＥＧ３００とイソプロパノールとのアルコール分解／エステル化物、ジメチルイソソルベートとイソプロパノール、又はジメチルイソソルベートとプロピレングリコールである、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項７】
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）増粘剤と、
ｃ）非水性溶媒又は溶媒混合物と、
ｄ）必須ではない抗酸化剤、着色剤、酸性化安定剤、保存剤、乳白剤、浸透促進剤、キレート剤及び／又は結晶化抑制剤と、
を含み、前記薬学的に活性な組み合わせが前記非水性溶媒又は溶媒混合物に溶解しており、製剤が他の任意の薬学的活性物質を含まず、前記非水性溶媒又は溶媒混合物が溶媒混合物である場合、前記混合物がピロリドン溶媒を含まない、局所製剤。
【請求項８】
抗酸化剤を含む、請求項７に記載の局所製剤。
【請求項９】
ポアオン製剤である、請求項７に記載の局所製剤。
【請求項１０】
大環状ラクトンがモキシデクチン、ドラメクチン、アバメクチン、イベルメクチン、セラメクチン及びエプリノメクチンからなる群から選択され、第２の化合物がプラジカンテルである、請求項７に記載の局所製剤。
【請求項１１】
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）増粘剤と、
ｃ）溶媒が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンホルマール、Ｃ８〜Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、９０％のモノエステルを含むモノラウリン酸プロピレングリコール、ジメチルホルムアミド、並びにジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド及びイソプロパノールからなる群から選択される非水性溶媒又は溶媒混合物と、
ｄ）必須ではない抗酸化剤、着色剤、酸性化安定剤、保存剤、浸透促進剤、キレート剤、乳白剤、及び／又は結晶化抑制剤と
から本質的になり、前記薬学的に活性な組み合わせが前記非水性溶媒又は溶媒混合物に溶解しており、製剤が他の任意の薬学的活性物質を含まない、局所製剤。
【請求項１２】
抗酸化剤を含む、請求項１１に記載の局所組成物。
【請求項１３】
抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン又はブチル化ヒドロキシアニソールである、請求項１２に記載の局所組成物。
【請求項１４】
増粘剤が、ポビドン、マルトデキストリン、ポリデキストレート、デキストレート、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項１２に記載の局所組成物。
【請求項１５】
増粘剤がポビドンであり、溶媒が、プロピレングリコール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、グリセリンホルマールとプロピレングリコール、ベンジルアルコールとプロピレングリコール、及びグリセリンホルマールとベンジルアルコールからなる群から選択される、請求項１４に記載の局所組成物。
【請求項１６】
抗酸化剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項１５に記載の局所組成物。
【請求項１７】
大環状ラクトンが、モキシデクチン、ドラメクチン、アバメクチン、イベルメクチン、セラメクチン及びエプリノメクチンからなる群から選択される、請求項１１に記載の局所製剤。
【請求項１８】
大環状ラクトンが、エプリノメクチンであり、第２の化合物がプラジカンテルである、請求項１１に記載の局所製剤。
【請求項１９】
抗酸化剤が、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセリンからなる群から選択され、
着色剤が、色素、アルミニウムレーキ、カラメル、及び酸化鉄に基づく着色剤であり、
保存剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セントリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチル、アルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、及びチメロサールからなる群から選択される化合物である、
請求項１７に記載の局所製剤。
【請求項２０】
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）増粘剤と、
ｃ）液体キャリアビヒクルと
を含む、スポットオン組成物。
【請求項２１】
液体キャリアビヒクルが、溶媒と共溶媒とを含み、前記溶媒が、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイソソルビド、Ｃ８〜Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、前記共溶媒が、メタノール、エタノール、無水エタノール、イソプロパノール又はベンジルアルコールからなる群から選択され、組成物が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセリン、ポリビドン、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロース、及びアクリル誘導体からなる群から選択される結晶化抑制剤、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物をさらに含む、請求項２０に記載のスポットオン組成物。
【請求項２２】
アニオン性界面活性剤が、アルカリ性ステアリン酸塩、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、及び脂肪酸であり、
カチオン性界面活性剤が、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”Ｒ””Ｙ−で表される水溶性第四アンモニウム塩であり
（式中、基Ｒは、独立に、水酸化されていてもよい炭化水素基であり、Ｙ−は、強酸の陽イオンである）、
アミン塩が、Ｎ＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”で表されるアミン塩であり
（式中、基Ｒは、独立に、水酸化されていてもよい炭化水素基である）、
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセリンエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマーであり、
両性界面活性剤がラウリル置換ベタイン化合物である、
請求項２１に記載のスポットオン組成物。
【請求項２３】
結晶化抑制剤が、高分子膜形成剤と界面活性剤とを含む結晶化抑制系である、請求項２１に記載のスポットオン製剤。
【請求項２４】
高分子膜形成剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又は酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのコポリマーであり、界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項２１に記載のスポットオン製剤。
【請求項２５】
結晶化抑制系が、ポリビニルピロリドンとモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンとの混合物である、請求項２１に記載のスポットオン製剤。
【請求項２６】
請求項１に記載の局所製剤を動物に投与することを含む、少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル又はモランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせの、動物における全身アベイラビリティを高める方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００３年４月４日に出願された米国仮出願第６０／４６０，６２７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、温血動物又は鳥類、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ及び家庭のペット類などにおける内部及び外部寄生虫の感染の処置、抑制及び予防に用いる、スポットオン及びポアオン製剤などの動物用局所製剤を提供する。本発明は、製剤に含有される、温血動物又は鳥類における初回通過代謝の影響を受けやすい駆虫剤のバイオアベイラビリティを増大させるための方法をさらに提供する。本発明の局所製剤は例えば、少なくとも１種のマクロライド系駆虫化合物及び第２の駆虫剤、例えば、プラジカンテル、モランテル及び／又はピランテル、第１の駆虫剤及びマクロライド系駆虫化合物の両方を溶解する非水性溶媒、並びに増粘剤を含む。第２の駆虫剤としてプラジカンテル及び／又はモランテルを含む本発明の局所製剤は、この化合物の初回通過代謝をなくすことにより改善された全身アベイラビリティを示し、加水分解への安定性を示す。
【背景技術】
【０００３】
治療剤は、動物に様々な経路で投与される。これらの経路は、例えば、経口摂取、局所適用又は非経口投与を含む。医師により選択される具体的な経路は、医薬又は治療剤の物理化学的特性、宿主の状態、及び経済学的要因などの要因に依存する。
【０００４】
例えば、経口、局所、皮内又は皮下投与のための治療剤を製剤する１つの方法は、治療剤をペースト、又は注射可能な剤形に製剤することであり、２０００年２月１６日に出願され、現在係属中である、「IMPROVED PASTE FORMULATIONS」なる名称の米国出願第０９／５０４，７４１号、１９９９年７月２日に出願され、現在係属中である米国出願第０９／３４６，９０５号、１９９９年７月９日に出願され、現在許可されている米国出願第０９／１１２，６９０号、及び、１９９８年９月１４日に出願され、現在係属中である、「LONG ACTING INJECTABLE FORMULATIONS CONTAINING HYDROGENATED CASTOR OIL」なる名称の米国出願第０９／１５，２７７号、又は２００２年６月２１日に出願され、現在係属中である、「ANTHELMINTIC ORAL HOMOGENEOUS VETERINARY PASTES」なる名称の米国出願第１０／１７７，８２２号が参照される。或いは、治療剤は局所に、例えば、スポットオン又はポアオン製剤として投与することも可能であり、２００２年７月３０日に発行された米国特許第６，４２６，３３３号、１９９９年３月１７日に出願され、現在許可されている、「SPOT-ON FORMULATIONS FOR COMBATING PARASITES」なる名称の同時係属出願第０９／２７１，４７０号、及び１９９９年１１月２９日に出願され、現在係属中である、「DIRECT POUR-ON ANTIPARASITIC SKIN SOLUTION AND METHODS FOR TREATING, PREVENTING AND CONTROLLING MYASIS」なる名称の米国出願第０９／４５０，１８６号が参照される。他のスポットオン又はポアオン製剤が、２００２年１月１７日に出願され、現在係属中である、「INSECTICIDAL COMBINATION TO CONTROL MAMMAL FLEAS, IN PARTICULAR FLEAS ON CATS AND DOGS」なる名称の同時係属出願ＵＳＳＮ  １０／０５２，５９７に開示されている。これらの特許出願の開示及びそこに引用されている参考文献、並びに本明細書中に引用されている参考文献及び参考文献中に引用されている参考文献は、参照により明示的に組み込まれる。
【０００５】
温血動物、例えばウマ科動物及び、ネコ及びイヌといった家庭のペットなどにおける内部及び外部寄生虫の抑制は、獣医学における重要な領域である。条虫及び線虫類を含む寄生虫の感染は、ウマ、ロバ、ラバ、シマウマ、イヌ及びネコなどの動物において普通に生じる。これらの感染を抑えるために、様々な部類の駆虫剤が当技術分野において開発された。例えば、駆虫剤としてのフェニルグアニジンを開示する米国特許第３，９９３，６８２号及び第４，０３２，６５５号を参照。さらに、当技術分野において、活性範囲を改善するために、２種又は３種以上の異なる部類の駆虫剤の組み合わせを投与することが有利であることが認識されている。例えば、フェバンテルとプラジカンテルとを含む駆虫ペーストであるＲＭ（登録商標）Parasiticide-10の、製品開示（product disclosure）を参照。
【０００６】
マクロライド系駆虫化合物は、当技術分野において、温血動物及び鳥類の内部及び外部寄生虫感染を処置するものとして知られている。この部類の剤に属する化合物としては、アベルメクチン及びミルベマイシン系の化合物が挙げられる。これらの化合物は、広範な内部及び外部寄生虫に対する有効な抗寄生虫薬である。アベルメクチン及びミルベマイシンは、同じ共通の１６員の大環状ラクトン環を有する。しかしながら、ミルベマイシンは、ラクトン環の１３位に二糖類置換基を有しない。寄生昆虫を処置することに加えて、アベルメクチン及びミルベマイシンは、内部寄生虫例えば、温血動物における回虫感染を処置するために用いられる。
【０００７】
アベルメクチン及びミルベマイシン系の化合物は、天然物か、又は半合成誘導体である。天然物であるアベルメクチンは、Albers-Schonberg, et al.の米国特許第４，３１０，５１９号に開示され、２２，２３−ジヒドロアベルメクチン化合物は、Cabala, et al.、米国特許第４，１９９，５６９号に開示されている。アベルメクチンに関する、これらのヒト及び動物における使用に関する議論を含む一般的な議論については、“Ivermectin and Abamectin,” W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)を参照。天然に存在するミルベマイシンは、Aoki et al.、米国特許第３，９５０，３６０号、及び“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている種々の参考文献に記載されている。これらの部類の化合物の半合成誘導体は当技術分野においてよく知られており、例えば、米国特許第５，０７７，３０８号、米国特許第４，８５９，６５７号、米国特許第４，９６３，５８２号、米国特許第４，８５５，３１７号、米国特許第４，８７１，７１９号、米国特許第４，８７４，７４９号、米国特許第４，４２７，６６３号、米国特許第４，３１０，５１９号、米国特許第４，１９９，５６９号、米国特許第５，０５５，５９６号、米国特許第４，９７３，７１１号、米国特許第４，９７８，６７７号、及び米国特許第４，９２０，１４８号に記載されている。これらのすべての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
アベルメクチン及びミルベマイシンは、これも温血動物における一般的な寄生虫である、サナダムシ（tapeworm）などの条虫に対して無効である（米国特許第６，２０７，１７９号参照）。さらにまた、コンパニオンアニマルにおけるエキノコックスも、ヒトにおいて多包虫症を引き起こす人畜共通感染能を有するため、極めて重要である。産業において特に重要なことは、馬条虫全般、特にAnoplacephala perfoliataの処置である（例えば、米国特許第６，２０７，１７９号又は米国特許第５，８２４，６５３号参照）。温血動物における条虫（及び吸虫）感染を処置するために、２−アシル−４−オキソ−ピラジノ−イソキノリン誘導体（例えば、本明細書中に参照により組み込まれるＵ．Ｓ．４，００１，４４１参照）、ピランテル系化合物又はモランテル系化合物を動物に投与することが知られている。条虫及び吸虫感染を処置するためによく用いられる化合物はプラジカンテルであり、以下の構造を有する。
【０００９】
【化１】
2006522154.tif 000002
【００１０】
抗寄生虫製剤を製剤する様々な方法が当技術分野において知られている。これらは、経口製剤、餌、栄養補助食品、パウダー、シャンプーなどを含む。上述のとおり、広範囲の活性を有する組成物を得るために、異なる活性を有する２種又は３種以上の駆虫剤の組み合わせを含む製剤を投与することが有益であることが多い。さらに、この組み合わせにより、使用者は、２個又は３個以上の異なる製剤の代わりに１個の製剤を動物に投与することが可能となる。２種又は３種以上の駆虫剤の組み合わせを投与する製剤は、当技術分野において知られている。これらの製剤は、溶液、懸濁液、ペースト、経口ドレンチ又はポアオン製剤の形態であり得る（例えば、Harveyの米国特許第６，１６５，９８７号又はMihalikの米国特許第６，３４０，６７２号を参照）。例えば、Kitanoの米国特許第４，４６８，３９０号及びBeuvry et al.の米国特許第５，８２４，６５３号には、ウマなどの動物における吸虫及び条虫感染を処置するための、アベルメクチン又はミルベマイシン、及びプラジカンテルなどのイソキノリン化合物を含む、動物への経口駆虫組成物が記載されている。同様に、Mihalikの米国特許第６，２０７，１７９号には、アベルメクチン又はミルベマイシンが非水性液体に溶解され、かつ、プラジカンテルより条虫感染を処置するのにはるかに有効ではないと当技術分野においていわれている化合物であるピランテル又はモランテルが液体に懸濁されている経口駆虫ペースト製剤が記載されている。これらの先行特許には、プラジカンテルと、アベルメクチン又はミルベマイシンとの両方が溶媒中に溶解され、かつ動物に局所投与される製剤は記載されていない。米国特許第６，１６５，９８７には、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール及びＮ−メチル−２−ピロリドンなどのエステル又はエステル様化合物中に溶解した、プラジカンテルと、少なくとも１種のアベルメクチン又はミルベマイシンとを含み、液体、ペースト又はドレンチであってもよい、経口又は注射可能駆虫製剤が記載されており、動物に投与されるプラジカンテルの量は、常に体重１ｋｇあたり２．０ｍｇを超える用量である。
【００１１】
駆虫剤のための局所製剤はまた、当技術分野において知られている。これらの製剤は、スポットオン及びポアオン溶液などの、抗寄生虫製剤の限局された局所適用のための組成物を含む。フィプロニルのためのこれらの製剤の１つの例は、本明細書に参照によって組み込まれる同時係属出願０８／９３３，０１６に含まれている。
【００１２】
スポットオン製剤は、抗寄生虫剤を、宿主の限定された領域に局所的に送達するためのよく知られた技術である。例えば、米国特許第５，０４５，５３６号には、外部寄生虫のためのかかる製剤が記載されている。さらにまた、アベルメクチン及びミルベマイシン誘導体をスポットオン製剤として製剤することは、当技術分野において一般的に知られている。例えば米国特許第５，０４５，５３６号、欧州特許第６７７，０５４号、米国特許第５，７３３，８７７号、米国特許第５，６７７，３３２号、米国特許第５，５５６，８６８号、及び米国特許第５，７２３，４８８号を参照。しかしながら、米国特許第５，０４５，５３６号において議論されているとおり、当技術分野において記載されている溶媒系の多くは、宿主に刺激又は毒性を引き起こす、限局された局所適用のための製剤をもたらす。したがって、当技術分野において、より効果的かつ、より刺激性又は毒性の低い製剤、及び動物における吸虫及び条虫感染の両方を処置する局所製剤のいずれもが求められている。
【００１３】
米国特許第４，９８８，６９６号は、プラジカンテルをネコに皮膚適用することによる、ネコにおける寄生虫を処置する方法を提供している。米国特許第６，１５９，９３２号は、環状デプシペプチドを有する大環状ラクトンを、プラジカンテル又はエプシプランテルの任意の存在下に含む、殺内部寄生虫局所組成物を提供している。プラジカンテル又はエプシプランテルの包含は、本発明によって考慮されていない化合物である環状デプシペプチドの活性を増加させるといわれている。米国特許第６，３４０，６７２号は、とりわけ、プラジカンテル及びアベルメクチンを含むポアオン殺寄生虫製剤を提供しており、この製剤は、活性な剤と溶媒溶液を形成するとされる、ピロリドン溶媒と、ジエチレングリコールモノブチルエーテル又は安息香酸ベンジルなどの少なくとも１種の溶媒との混合物を含む。本発明において用いられる非水性溶媒は、ピロリドン溶媒を含有し得る溶媒混合物の存在が除外されたものである。
【００１４】
【特許文献１】米国出願第０９／５０４，７４１号
【特許文献２】米国出願第０９／３４６，９０５号
【特許文献３】米国出願第０９／１１２，６９０号
【特許文献４】米国出願第０９／１５，２７７号
【特許文献５】米国出願第１０／１７７，８２２号
【特許文献６】米国特許第６，４２６，３３３号
【特許文献７】米国出願第０９／２７１，４７０号
【特許文献８】米国出願第０９／４５０，１８６号
【特許文献９】米国出願第１０／０５２，５９７号
【特許文献１０】米国特許第３，９９３，６８２号
【特許文献１１】米国特許第４，０３２，６５５号
【特許文献１２】米国特許第４，３１０，５１９号
【特許文献１３】米国特許第４，１９９，５６９号
【特許文献１４】米国特許第３，９５０，３６０号
【特許文献１５】米国特許第５，０７７，３０８号
【特許文献１６】米国特許第４，８５９，６５７号
【特許文献１７】米国特許第４，９６３，５８２号
【特許文献１８】米国特許第４，８５５，３１７号
【特許文献１９】米国特許第４，８７１，７１９号
【特許文献２０】米国特許第４，８７４，７４９号
【特許文献２１】米国特許第４，４２７，６６３号
【特許文献２２】米国特許第５，０５５，５９６号
【特許文献２３】米国特許第４，９７３，７１１号
【特許文献２４】米国特許第４，９７８，６７７号
【特許文献２５】米国特許第４，９２０，１４８号
【特許文献２６】米国特許第６，２０７，１７９号
【特許文献２７】米国特許第５，８２４，６５３号
【特許文献２８】米国特許第４，００１，４４１号
【特許文献２９】米国特許第６，１６５，９８７号
【特許文献３０】米国特許第６，３４０，６７２号
【特許文献３１】米国特許第４，４６８，３９０号
【特許文献３２】米国出願第０８／９３３，０１６号
【特許文献３３】米国特許第５，０４５，５３６号
【特許文献３４】欧州特第６７７，０５４号
【特許文献３５】米国特許第５，７３３，８７７号
【特許文献３６】米国特許第５，６７７，３３２号
【特許文献３７】米国特許第５，５５６，８６８号
【特許文献３８】米国特許第５，７２３，４８８号
【特許文献３９】米国特許第４，９８８，６９６号
【特許文献４０】米国特許第６，１５９，９３２号
【非特許文献１】“Ivermectin and Abamectin,” W. C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)
【非特許文献２】“The Merck Index” 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この発明は、とりわけ、
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）必須ではない増粘剤と、
ｃ）非水性溶媒と、
ｄ）必須ではない抗酸化剤、着色剤、酸性化安定剤、乳白剤、保存剤、浸透促進剤及び結晶化抑制剤と
から本質的になり、薬学的に活性な組み合わせが非水性溶媒中に溶解している局所製剤を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、ドレンチなどのスポットオン及びポアオン組成物、並びに、動物に局所製剤を投与することを含む、肝臓における初回通過代謝の影響を受けやすい第２の駆虫剤の全身アベイラビリティを、第２の剤の動物における初回通過代謝をなくすことにより改善するための方法を提供する。これらの又は他の実施形態は、以下の詳細な説明により開示され、又は、そこから自明であり、それに包含される。
【００１７】
本開示及び添付の特許請求の範囲において、「含んでいる」、「含む」、「から本質的になる」、「から本質的になっている」などの用語は、米国特許判例法において、これらに割り当てられている意味を有する。用語「含む」及び「含んでいる」は制限的ではなく、追加の成分又は工程の包含を許容する。用語「から本質的になる」及び「から本質的になっている」は非制限的であるが、先行技術組成物中に見出される成分又は工程、及び本明細書中の発明の基本的な又は新規な特性をもたらし得る成分が除かれる。
【００１８】
明らかに、少なくとも１種のマクロライド、例えば、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、ドラメクチン、アバメクチン、セラメクチン、有利にはエプリノメクチンと、第２の駆虫剤、例えば、プラジカンテル、モランテル、及び／又はピランテル、有利にはプラジカンテルとを含む、又はこれらから本質的になる局所製剤、例えば、スポットオン剤は、本明細書の発明の基本的な又は新規な特徴であり、前記製剤を、例えば、毎月適用することにより、動物、例えば、イヌ、ネコにおける寄生虫を予防又は処置するための方法、及び前記製剤を、例えば、前記成分を投与することにより製造するための方法もまた、本発明の新規かつ基本的な特徴である。本発明が本明細書に記載のように機能することは驚くべきことであり、予期せぬことであり、非自明である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）必須ではない増粘剤と、
ｃ）非水性溶媒又は溶媒の混合物と、
必須ではない抗酸化剤、着色剤、酸性化安定剤、乳白剤、保存剤、浸透促進剤及び結晶化抑制剤から本質的になり、薬学的に活性な組み合わせが非水性溶媒又は溶媒の混合物（例えば、１対の溶媒）中に溶解しており、非水性溶媒が溶媒混合物である場合、混合物はピロリドン溶媒ではない、局所製剤を提供する。用語「ピロリドン溶媒」は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，５−ジメチル−２−ピロリドン、３，３−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−エトキシ−２−ピロリドン、Ｎ−エチレン−２−ピロリドン、１−ピロリドン、又はこれらの任意の組み合わせを包含するが、これらに限定されない。
【００２０】
さらに提供されるのは、
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）必須ではない増粘剤と、
ｃ）溶媒が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンホルマール、ベンジルアルコール、グリセリド／トリグリセリド及びこれらの誘導体の混合物（Miglyol（登録商標））、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（登録商標）））、モノラウリン酸プロピレングリコール（９０％の非エステルを含有）（Lauroglycol 90（登録商標））、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、アプリコットカーネルオイルＰＥＧ−６エステル（Labrafil M 1944 CR（登録商標））、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される非水性溶媒又は溶媒混合物（例えば、１対の溶媒）と、
ｄ）必須ではない抗酸化剤、着色剤、酸性化安定剤、保存剤、乳白剤、及び／又は結晶化抑制剤とを含み、薬学的に活性な組み合わせが非水性溶媒又は溶媒混合物中に溶解しており、かつ製剤が任意のさらなる薬学的活性物質を含まない、局所製剤である。
【００２１】
好ましい局所製剤は、スポットオン及びポアオン局所製剤であり、ポアオン製剤はドレンチを包含する。好ましいスポットオン組成物としては、
ａ）少なくとも１種の大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及びピランテルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物とからなる薬学的に活性な組み合わせと、
ｂ）増粘剤と、
ｃ）非水性溶媒と
を含むスポットオン組成物、
並びに
（１）大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及び／又はピランテルとを含む組み合わせの有効量と、
（２）溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコール  モノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、Ｃ８〜Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標））、アプリコットカーネルオイルＰＥＧ−６エステル（Labrafil（登録商標））、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、共溶媒が、無水エタノールを包含するエタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選択される、溶媒と共溶媒とを含む液体キャリアビヒクルと、
（３）任意に、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセリン、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビドン及びアクリル誘導体からなる群から選択される、必須ではない結晶化抑制剤又はこれらの結晶化抑制剤の混合物と
を含む、スポットオン組成物が挙げられる。
【００２２】
本発明の局所製剤は、少なくとも２種の異なる駆虫剤の組み合わせを提供し、このうち一方はマクロライド系駆虫化合物である。第１の剤により包含される化合物の部類は、回虫などの内部寄生虫、及びハエなどの外部寄生虫に対して有用であるとして、当業者によく知られている。これらの化合物の量に関する好ましい範囲は、約０．０１から約０．５％までを含む。第２の駆虫剤は、サナダムシに対して有用であるものである。これらの化合物はプラジカンテル及びその関連する化合物に加え、モランテル及びピランテル（モランテル及びその製造の説明に関しては英国特許第１，１２０，５８７号、ピランテル及びその関連する化合物の説明に関しては米国特許第３，５０２，６６１号を参照）などの駆虫剤を包含する。これらの化合物の量に関する好ましい範囲は、約１から約２０％までを含む。
【００２３】
本発明において意図されるマクロライド系駆虫化合物もまた、当業者によく知られている。これらの化合物は、アベルメクチン及びミルベマイシンを包含し、このうちのいくつかは上述されている。この部類に属する化合物の非限定的な例は、以下の構造により表される。
【００２４】
【化２】
2006522154.tif 000003
（式中、
破線は２２，２３位における単結合又は二重結合を示し、
Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり、但しＲ１は破線が単結合を示す場合のみ存在し、
Ｒ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、又は３〜６個の炭素原子を有するアルケニル、又は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ３は、ヒドロキシ、メトキシ又は＝ＮＯＲ５であり、ここでＲ５は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ又は下記式である。）
【００２５】
【化３】
2006522154.tif 000004
（式中、Ｒ６は、ヒドロキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノ若しくはジ低級アルキルアミノ
である。）
【００２６】
好ましい化合物は、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（アバメクチン）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（イベルメクチン）及びアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの４”−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ（ketoximino）誘導体である。アバメクチン及びイベルメクチンのいずれも、広域抗寄生虫剤として認可されている。アバメクチン及びイベルメクチンの構造は以下のとおりである。
【００２７】
【化４】
2006522154.tif 000005
（式中、
アバメクチンについては、破線は二重結合を表し、Ｒ１は存在せず、イベルメクチンについては破線は単結合を表し、Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。）
【００２８】
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂの４”−アセチルアミノ−５−ケトキシミノ誘導体は、以下の構造式を有する。
【００２９】
【化５】
2006522154.tif 000006
（式中、Ｒ２は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。）
【００３０】
アベルメクチン製品は、一般的に、少なくとも８０％の、Ｒ２がｓｅｃ−ブチルである化合物と、２０％未満の、Ｒ２がイソプロピルである化合物との混合物として調製される。
他の好ましいアベルメクチンとしては、エマメクチン、エプリノメクチン及びドラメクチンが挙げられる。ドラメクチンは、米国特許第５，０８９，４９０号及び欧州特許第２１４  ７３８号に開示されている。この化合物は、以下の構造を有する。
【００３１】
【化６】
2006522154.tif 000007
本製剤においては、エプリノメクチンが特に好ましい。この化合物は、以下の構造を有する。
【００３２】
【化７】
2006522154.tif 000008
米国特許第４，８７４，７４９号は、この化合物及びその製造を開示している。
【００３３】
ミルベマイシンの代表的な構造は、ミルベマイシンα１についてのものである。
【００３４】
【化８】
2006522154.tif 000009
【００３５】
特に好ましいミルベマイシンはモキシデクチンであり、その構造は以下のとおりである。
【００３６】
【化９】
2006522154.tif 000010
この化合物は、米国特許第５，０８９，４９０号に開示されている。
【００３７】
ラクトン環の５位にオキシム置換を有する単糖アベルメクチン誘導体も特に好ましい。かかる化合物は、例えば、欧州特許第６６７，０５４号に記載されている。セラメクチンは、この部類の誘導体の特に好ましい化合物である。
【００３８】
本出願は、駆虫化合物の、適用可能な、すべての医薬的に又は獣医学的に許容できる酸性塩又は塩基性塩形態を意図する。用語「酸」は、すべての医薬的に又は獣医学的に許容できる無機又は有機酸を意図する。無機酸は、臭化水素酸及び塩酸といったハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸などの鉱酸を含む。有機酸は、すべての医薬的に又は獣医学的に許容できる脂肪族、脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及び脂肪酸を含む。好ましい酸は、直鎖状若しくは分枝状、飽和若しくは不飽和のＣ１〜Ｃ２０脂肪族カルボン酸であって、任意にハロゲン又は水酸基により置換されているもの、又はＣ６〜Ｃ１２芳香族カルボン酸である。かかる酸の例は、炭酸、ギ酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、グリコール酸及び酪酸などのαヒドロキシ酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例は、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びマレイン酸を含む。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸は、すべての医薬的に又は獣医学的に許容できる、飽和若しくは不飽和の、４〜２４個の炭素原子を有する脂肪族又は芳香族カルボン酸を含む。例は、酪酸、イソ酪酸、ｓｅｃ−酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、及びフェニルステアリン酸を含む。その他の酸としては、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸が挙げられる。
【００３９】
用語「塩基」は、すべての医薬的に又は獣医学的に許容できる無機又は有機塩基を意図する。かかる塩基は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩などの、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を含む。有機塩基としては、例えば、モルホリン及びピペリジン塩を含む、一般的なヒドロカルビル及び複素環アミン塩が挙げられる。
【００４０】
これらの化合物のエステル及びアミド誘導体も、適用可能な場合には意図される。この部類のマクロライド系抗寄生虫剤に属する具体的な化合物は、当業者によく知られている。
【００４１】
１つの実施形態においては、本発明の製剤に提供される溶媒は、第１の駆虫剤と第２のマクロライド系駆虫化合物との両方を溶解する極性溶媒である。これらの溶媒としては、例えば、グリセリンホルマール、１−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、グリセリド／トリグリセリドと、これらの誘導体、例えばカプリル／カプリン酸トリグリセリド、又は脂肪酸エステル（miglyol製品）との混合物、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（transcutol（登録商標））、ラウログリコール９０、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びこれらの溶媒の混合物が挙げられる。グリセリンホルマールは、２種の異性形態、α，α’形態とα，β形態とで存在する。これらの形態を以下に示す：
【００４２】
【化１０】
2006522154.tif 000011
【００４３】
別の実施形態においては、溶媒ペア、すなわち一方が大環状ラクトンを溶解し、もう一方が駆虫剤を溶解する２種の溶媒の混合物を用いて溶液を形成する。典型的な溶媒は、本出願の他所において言及されたものを包含する。好ましくは、溶媒ペアに用いる溶媒は、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Miglyol（登録商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール［ＣＡＳ  ６８  ５８３−５１−７］）、ベンジルアルコール、グリコフロール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びLabrafil（登録商標）アルコール分解／エステル化物、例えばアプリコットカーネルオイル及びＰＥＧ３００のアルコール分解／エステル化物（Labrafil（登録商標）Ｍ１９４４  ＣＳ）を包含する。特に好ましい溶媒ペアとしては、Labrafil（登録商標）Ｍ１９４４  ＣＳ／イソプロパノール、プロピレングリコール／イソプロパノール／グリセリンホルマール、ジメチルアセトアミド／イソプロパノール、ジメチルアセトアミド／Miglyol（登録商標）、イソプロパノール／ジメチルイソソルビド、又はMiglyol（登録商標）／ジメチルイソソルビドが挙げられる。
【００４４】
本発明によって意図される増粘剤は、当業者によく知られている。増粘剤として機能する化合物としては、例えば、ポビドン、マルトデキストリン、ポリデキストレート（polydextrate）、ＥＭＤＥＸ（デキストレート（dextrate））、カルボキシポリメチレン（carboxypolymethylene）（Carbomer（登録商標）））、ポリエチレングリコール、及びヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースが挙げられる。特に好ましい増粘剤はポビドンである。増粘剤は、約０．１％から約２５％の量で存在することができる。
【００４５】
ある種の光及び／又はある波長のエネルギーを吸収かつ／又は反射し、それによって製剤の安定性を増強するために、乳白剤を添加することができる。乳白剤としては、例えば、酸化亜鉛又は二酸化チタンが挙げられ、約０．５から２．５％の量で存在することができる。二酸化チタンが特に好ましい。これらの化合物は、当業者によく知られている。
【００４６】
加えて、本発明の製剤は、抗酸化剤、保存剤、又はｐＨ安定剤などの他の不活性な成分を含むことができる。これらの化合物は、製剤分野においてよく知られている。抗酸化剤、例えば、アルファトコフェラール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、没食子酸ｎ−プロピル、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、モノチオグリセリンなどを、本製剤に添加することができる。抗酸化剤は、一般的に、製剤に、製剤の全重量をベースとして、約０．０１から約２．０％の量で添加され、約０．０５から約１．０％が特に好ましい。パラベン（メチルパラベン及び／又はプロピルパラベン）などの保存剤は、本製剤において、約０．０１から約２．０％の量で好適に用いられ、約０．０５から約１．０％が特に好ましい。他の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサールなどが挙げられる。これらの化合物の好ましい範囲は、約０．０１から約５％を含む。
【００４７】
着色剤を本発明の製剤に添加することができる。本発明により意図される着色剤は、当技術分野において通常知られているものである。具体的な着色剤としては、例えば、色素、アルミニウムレーキ、カラメル、酸化鉄に基づく着色剤、又は前記のいずれのものの混合物が挙げられる。特に好ましいものは、有機色素及び二酸化チタンである。好ましい範囲は、約０．１％から約２５％を含む。
【００４８】
製剤を酸性化する化合物もまた意図される。酸性化化合物及び製剤のｐＨを下げるためのその使用もまた当業者によく知られている。かかる酸性化安定剤の例としては、アスコルビン酸、リンゴ酸、イソアスコルビン酸、塩酸システイン、シスチン二塩酸塩、クエン酸、フマル酸、酢酸、ソルビン酸、塩酸グリシン、塩酸アルギニン、塩酸コハク酸（succinic hydrochloride）、コハク酸、酒石酸、リン酸、塩酸、グルコノデルタラクトンなどからなる群から選択される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの実施形態においては、製剤化された製品のためのｐＨ範囲は、１００ｍｌの精製水中に分散した場合、約４．０から約６．５までのｐＨである。キレート剤は、ＥＤＴＡ、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンを包含することができる。
【００４９】
本発明の局所製剤はまた、ジメチルアセトアミド、Transcutol（登録商標）、ＤＭＳＯ若しくはジメチルイソソルビドなどの浸透促進剤、又はキレート剤を含んでもよい。浸透促進剤は、少量で用いられ、この量は浸透促進剤が両方の活性成分を溶解しないような量である。
【００５０】
本発明の製剤は、温血動物及び鳥類に投与することができる。温血動物としては、例えば、すべての反芻動物、ウマ科動物、イヌ科動物及びネコ科動物が挙げられる。特に好ましいものは、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ウマなどである。それぞれの駆虫化合物の量は、当業者によく知られている。プラジカンテルの好ましい量としては、例えば、動物の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇが挙げられ、体重１ｋｇあたり約２ｍｇ又は２．５ｍｇ〜約７．５ｍｇの範囲が好ましく、７．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇが特に好ましい。最も特に好ましい量は動物の体重１ｋｇあたり約７．５ｍｇである。マクロライド系駆虫化合物の好ましい範囲としては、例えば動物の体重１ｋｇあたり約０．０１〜約２００ｍｇが挙げられ、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましく、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇが特に好ましい。
【００５１】
本局所製剤は、多くの外部及び内部寄生虫感染を処置するために使用することができる。特定の単数種又は複数種の寄生虫の感染のための処置プロトコルの決定は、十分に獣医分野の当業者の技能レベルの範囲内である。本発明はさらに、少なくとも２種の異なる駆虫剤の動物におけるバイオアベイラビリティを増大させる方法を提供する。
【００５２】
好ましいスポットオン組成物は、
（１）大環状ラクトンと、プラジカンテル、モランテル及び／又はピランテルとを含む組み合わせの医薬的な量と、
（２）薬学的又は獣医学的に許容できる液体キャリアビヒクルと、
（３）必須ではない結晶化抑制剤と
を含む。
【００５３】
より好ましくは、本発明は、
（１）アベルメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシン及びこれらの誘導体からなる群から選択される大環状ラクトンの有効量からなる医薬の組み合わせと、
（２）溶媒が、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールｎ−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、２−ピロリドン、特にＮ−メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、ジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチルなどの脂肪酸エステル、及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物からなる群から選択され、共溶媒が、無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群から選択される、溶媒と共溶媒とを含む液体キャリアビヒクルと、
（３）アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリビドン、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセリン、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、レシチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアクリル誘導体からなる群から選択される結晶化抑制剤、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物と
を含むスポットオン製剤を提供する。
【００５４】
本発明の製剤の投与は、時間的に間欠的であってもよく、１日毎、１週毎、２週毎、１ヶ月毎、２ヶ月毎、３ヶ月毎に、又はより長い期間でさえ投与することができる。処置間の期間は、処置する寄生虫（単数種又は複数種）、寄生の程度、哺乳類又は鳥類の種類、及びそれが居住する環境などの要因に左右される。具体的な状況に対する特定の投与期間を設定することは、十分に当業者の技能レベルの範囲内である。本発明は、動物が強い寄生圧力の対象となっている環境において寄生虫を恒常的に抑えるための方法を意図しており、この場合、投与は、連日投与よりはるかに低い頻度である。例えば、本発明による処置は、イヌ及びネコに対して毎月行うことが好ましい。
【００５５】
スポットオン製剤は、活性成分を医薬的又は獣医学的に許容できるビヒクル中に溶解することにより調製することができる。これらの製剤は、処置される宿主動物の種、感染の重篤度及びタイプ、並びに宿主の体重に依存して、組み合わせ中の治療剤の重量に関して異なるだろう。化合物は、継続的に、特に予防のために、公知の方法で投与することができる。一般的に、１〜５日の期間について、単一用量として、又は分割された用量での、体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１０ｍｇの用量が申し分ないだろうが、もちろん、より高い又はより低い投与量範囲が指示される場合もあり、このようなものも本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫のための具体的な投与レジメンを決定することは、十分に当業者の日常的な技能の範囲内である。理論に制約されることは所望しないが、本発明のスポットオン製剤は、宿主の皮膚、被毛又は羽毛の天然の脂に溶解することにより機能すると考えられる。さらに、本発明の製剤は経口的に摂取されないため、活性な剤の味を隠蔽することを気遣う必要がない。これは、ネコに関して特に重要である。
【００５６】
本発明の製剤は、動物への、一般的には両肩の間（スポットオンタイプの溶液）への間欠的なスポット状の適用のための、濃縮された溶液、懸濁液、マイクロエマルジョン又はエマルジョンの局所投与を提供する。本発明の製剤は、哺乳類及び鳥類、特に家禽、イヌ、シマウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマに適用された場合、寄生虫に対して特に有効であることが見出された。好ましいスポットオン製剤のための液体キャリアビヒクルは、医薬的又は獣医学的に許容できる有機溶媒、及び任意に有機共溶媒を含む。
【００５７】
液体キャリアビヒクルのための有機溶媒は、約１０と約３５との間、好ましくは約２０と約３０との間の誘電率を好ましくは有し、組成全体におけるこの溶媒の含量は、好ましくは組成の１００％への残余を占める。これらのパラメーターに基づいて好適な溶媒を選択することは、十分に当業者の技能レベルの範囲内である。
【００５８】
液体キャリアビヒクルのための有機共溶媒は、約１００℃未満、好ましくは約８０℃未満の沸点を好ましくは有し、かつ、約１０と約４０との間、好ましくは約２０と約３０との間の誘電率を有し、この共溶媒は、溶媒に対する重量／重量（Ｗ／Ｗ）比によれば、組成中に、約１／１５と約１／２との間で有利に存在することができ、本共溶媒は、特に乾燥促進剤として作用すべく揮発性であり、水及び／又は溶媒と混和性である。これらのパラメーターに基づいて好適な溶媒を選択することも、十分に当業者の技能レベルの範囲内である。
【００５９】
液体キャリアのための有機溶媒は、製剤分野において公知である、通常許容されている有機溶媒を包含する。これらの溶媒は、例えば、Remington Pharmaceutical Science、16th Edition (1986)に見出すことができる。これらの溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Transcutol（登録商標））が挙げられる。これらの溶媒には、所望の相の性質にしたがって、種々の賦形剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Estasan（登録商標）又はMiglyol 812（登録商標））、オレイン酸又はプロピレングリコールなどを添加することができる。
【００６０】
液体キャリアはまた、マイクロエマルジョンを含むことができる。マイクロエマルジョンはまた、液体キャリアビヒクルとしてよく適している。マイクロエマルジョンは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤を含む４要素からなる系である。これらは、半透明かつ等方性の液体である。
【００６１】
マイクロエマルジョンは、油相中の水相の微液滴、又は逆に水相中の油相の微液滴の安定した分散体により構成される。これらの微液滴の大きさは２００ｎｍ未満である（エマルジョンにおいては１０００〜１００，０００ｎｍ）。界面薄膜は、界面活性（ＳＡ）分子と、共界面活性（Ｃｏ−ＳＡ）分子との交互の配置により構成され、界面張力を低下させることにより、マイクロエマルジョンが自然に形成されることを可能にする。
【００６２】
油性相は、特に、鉱物油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから、又はトリグリセリドから、或いは代替的にかかる化合物の混合物から形成することができる。油性相は、好ましくはトリグリセリド、より好ましくは中鎖トリグリセリド、例えばＣ８〜Ｃ１０カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。油性相は、マイクロエマルジョンの、特に約２〜約１５％、とりわけ約７〜約１０％、好ましくは約８〜約９％Ｖ／Ｖを占める。
【００６３】
水相としては、例えば、水、又は、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール若しくはグリセリンなどのグリコール誘導体が挙げられる。プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びジプロピレングリコールモノエチルエーテルが特に好ましい。一般的に、水相は、マイクロエマルジョンにおいて、約１〜約４％Ｖ／Ｖの割合を占める。
【００６４】
マイクロエマルジョンのための界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化Ｃ８〜Ｃ１０グリセリド又はポリグリセリル−６ジオレエートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤は、エタノール及びプロパノールなどの短鎖アルコールを包含する。
【００６５】
ある化合物は、上述の３つの構成要素、すなわち、水相、界面活性剤及び共界面活性剤に共通している。しかしながら、同じ製剤の各構成要素に異なる化合物を用いることは、十分に当業者の技能レベルの範囲内である。
【００６６】
共界面活性剤の界面活性剤に対する比率は、好ましくは約１／７〜約１／２である。マイクロエマルジョンにおいて、約２５〜約７５％Ｖ／Ｖの界面活性剤、及び約１０〜約５５％Ｖ／Ｖの共界面活性剤が好ましい。
【００６７】
同様に、共溶媒もまた、製剤分野における当業者によく知られている。好ましい共溶媒は、乾燥の促進剤であるものであり、例えば、メタノール、無水エタノール、エタノール、イソプロパノール（２−プロパノール）又はベンジルアルコールを包含する。
【００６８】
結晶化抑制剤は、特に約１〜約２０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約２又は約５〜約１５％の割合で存在することができる。本抑制剤は、好ましくは液体キャリア中の１０％（Ｗ／Ｖ）の式（Ｉ）で表される化合物と、１０％の抑制剤とを含む溶液０．３ｍｌを２０℃でスライドガラス上に置き、２４時間静置するテストに適合するものである。このスライドを、次に裸眼で観察する。許容できる抑制剤は、その添加が、わずかな結晶をもたらすか、又は結晶をもたらさないもの、特に１０個未満の結晶をもたらすもの、好ましくは０個の結晶をもたらすものである。
【００６９】
好ましくはないが、本製剤は、水を、特に０〜約３０％（体積対体積、Ｖ／Ｖ）、特に０〜約５％の割合で任意に含んでもよい。
【００７０】
本製剤はまた、空気中における酸化を抑制することを目的とする抗酸化剤を含んでもよく、この剤は、特に約０．００５〜約１％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約０．０５％の割合で存在する。
【００７１】
本発明において用いることができる結晶化抑制剤としては、
−ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビドン、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセリン、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、レシチン又はカルボキシメチルセルロースナトリウム、又はメタクリレートなどのアクリル誘導体、
−例えば、アルカリ性ステアリン酸塩、特にステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸トリエタノールアミン、アビエチン酸ナトリウム、アルキル硫酸塩、特にラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、又は脂肪酸、特にココナッツオイルに由来するアニオン性界面活性剤など、
−式Ｎ＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’”Ｒ””Ｙ−で表される水溶性四級アンモニウム塩、などのカチオン性界面活性剤（式中、Ｒ基は、同一の又は異なる、水酸化されていてもよい炭化水素基であり、Ｙ−は、強酸の陰イオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸塩、スルホン酸塩の陰イオンであり、臭化セチルトリメチルアンモニウムは、用いることができるカチオン性界面活性剤の１つである）、
−式Ｎ＋Ｒ’Ｒ”Ｒ’” で表されるアミン塩（式中、Ｒ基は、同一の又は異なる、水酸化されていてもよい炭化水素基であり、塩酸オクタデシルアミンは、用いることができるカチオン性界面活性剤の１つである）、
−ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンのエステル、特にPolysorbate 80、若しくはポリオキシエチレン化アルキルエーテル、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセリンエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、又は酸化エチレンと酸化プロピレンのコポリマーなどの非イオン性界面活性剤、
−ベタインの置換ラウリル化合物などの両性界面活性剤、或いは
−好ましくは上記に列挙した化合物の少なくとも２種の混合物
が挙げられる。
【００７２】
特に好ましい実施形態においては、結晶化抑制剤ペアが用いられる。かかるペアとしては、例えば、高分子タイプの膜形成剤と、界面活性剤との組み合わせが挙げられる。これらの剤は、特に、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択される。
【００７３】
特に好ましい高分子タイプの膜形成剤としては、
−種々のグレードのポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、及び
−酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、
が挙げられる。
【００７４】
特に好ましい界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、好ましくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル、特に種々のグレードのポリソルベート、例えばPolysorbate 80でできているものが挙げられる。
【００７５】
膜形成剤及び界面活性剤は、特に、他所で言及されている結晶化抑制剤の総量の限度内において、同様の又は同一の量で組み入れることができる。
【００７６】
このようにして構成されたペアは、活性物質の高い濃度にもかかわらず、顕著な様式で、コート上への結晶化がなく、被毛の美的外観を維持しながら、すなわち、固着の傾向又は粘着性の外観への傾向なしに、目標を達成する。
【００７７】
特に好ましい抗酸化剤は、当技術分野において慣用のものであり、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又は２種を超えないこれらのものの混合物を包含する。
【００７８】
上述の製剤補助剤は当業者に良く知られており、商業的に又は公知の技術を介して得ることができる。これらの濃縮組成物は、一般的に上記に定義した構成要素の単純な混合により調製され、有利には、開始点は主要溶媒中へ活性物質を混合することであり、その後に、他の成分又は補助剤が添加される。
【００７９】
本スポットオン及びポアオン製剤は、皮膚上に付着されるが、これは一般的に１０ｃｍ２未満、とりわけ５〜１０ｃｍ２の間の表面積上への限局した塗布であり、特に２箇所でなされ、これらは好ましくは動物の両肩の間に位置する。適用される容量は、ネコについては約０．３〜約１ｍｌ程度、好ましく約０．５ｍｌ程度、イヌについては、約０．３〜約３ｍｌ程度であり、動物の重量に左右される。
［実施例］
【００８０】
本発明を以下の実施例においてさらに説明し、本発明及びその多くの利点のよりよい理解は、例証として設けた以下の実施例から得ることができる。
【実施例１】
【００８１】
以下の組成、
【００８２】
【表１】
2006522154.tif 000012
を有する局所製剤を、ポビドン、ＢＨＴ及びエプリノメクチンを９０ｍｌのプロピレングリコール中に撹拌しながら順に溶解し、次に、プラジカンテルを溶液に撹拌しながら添加し、プラジカンテルが溶解するまで加熱し、溶液を室温に冷却し、プロピレングリコールで容量を調整することにより調製した。
【実施例２】
【００８３】
以下の組成、
【００８４】
【表２】
2006522154.tif 000013
を有する局所製剤を、ポビドン、ＢＨＴ及びエプリノメクチンを１５ｍｌのグリセリンホルマール及び６５ｍｌのプロピレングリコール中に撹拌しながら順に溶解し、次に、プラジカンテルを溶液に撹拌しながら添加し、プラジカンテルが溶解するまで加熱し、溶液を室温に冷却し、プロピレングリコールを加えることにより容量を調整することにより調製した。
【実施例３】
【００８５】
以下の組成、
【００８６】
【表３】
2006522154.tif 000014
を有する局所製剤を、実施例２と同様の方法を用いて調製した。
【実施例４】
【００８７】
以下の組成、
【００８８】
【表４】
2006522154.tif 000015
を有する局所製剤を、実施例２と同様の方法を用いて調製した。
【実施例５】
【００８９】
以下の組成、
【００９０】
【表５】
2006522154.tif 000016
を有する局所製剤を、実施例１と同様の方法を用いて調製した。
【実施例６】
【００９１】
以下の組成、
【００９２】
【表６】
2006522154.tif 000017
を有する局所製剤を、実施例１と同様の方法を用いて調製した。
【実施例７】
【００９３】
以下の組成、
【００９４】
【表７】
2006522154.tif 000018
を有する局所製剤を、Labrafil（登録商標）Ｍ１９９４ＣＳと、イソプロパノールとを一緒に加え、溶媒を混合し、次にＢＨＡを添加、溶解し、その次にKollidon（登録商標）１７を入れ、プラジカンテルを添加、溶解し、エプリノメクチンを添加、溶解し、ジメチルアセトアミドを添加し、エタノールで希釈することにより調製する。
【実施例８】
【００９５】
以下の組成、
【００９６】
【表８】
2006522154.tif 000019
を有する局所製剤を、室温で、ＢＨＴをグリセリンホルマールに加え、次にプラジカンテルとエプリノメクチンとを溶解し、その次にイソプロパノールを添加し、その後プロピレングリコールで希釈することにより調製する。
【実施例９】
【００９７】
以下の組成、
【００９８】
【表９】
2006522154.tif 000020
を有する局所製剤を、ＢＨＡ及びポリビドンを５０ｍｌのイソプロパノールに加え、溶解し、エプリノメクチンを添加、溶解し、次に４０ｍｌのジメチルアセトアミドを添加し、プラジカンテルを添加し、溶液を次にイソプロパノールで希釈することにより調製する。
【実施例１０】
【００９９】
以下の組成、
【０１００】
【表１０】
2006522154.tif 000021
を有する局所製剤を、ＢＨＡを５０ｍｌのMiglyol（登録商標）８４０に溶解してから、エプリノメクチンを添加して溶解するまで混合し、次に、４０ｍｌのジメチルアセトアミドを添加し、その後プラジカンテルを添加して溶解するまで混合し、Miglyol（登録商標）で１００ｍｌとなるよう希釈することにより調製する。
【実施例１１】
【０１０１】
以下の組成、
【０１０２】
【表１１】
2006522154.tif 000022
を有する局所製剤を、エプリノメクチンを４０ｍｌのイソプロパノールに溶解し、次にジメチルイソソルビドを添加し、その次にプラジカンテルを溶解するまで混合し、イソプロパノールで１００ｍｌとなるように希釈することにより調製する。
【実施例１２】
【０１０３】
以下の組成、
【０１０４】
【表１２】
2006522154.tif 000023
を有する局所製剤を、エプリノメクチンを４０ｍｌのプロピレングリコールに溶解し、次にジメチルイソソルビドを添加し、その次にプラジカンテルを溶解するまで混合し、プロピレングリコールで１００ｍｌとなるように希釈することにより調製する。
【実施例１３】
【０１０５】
以下の組成、
【０１０６】
【表１３】
2006522154.tif 000024
を有する局所製剤を、エプリノメクチンをプロピレングリコールに溶解し、次にジメチルイソソルビド、次いでプラジカンテルを添加し、溶解するまで混合し、プロピレングリコールで１００ｍｌとなるように希釈することにより調製する。
【０１０７】
本発明の上記説明は、例証することを意図するものであり、限定するものではない。記載された実施形態における種々の変化又は変更が、当業者に生じ得る。これらは、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく行うことができる。
【国際調査報告】
2006522154.tif 000025