(57)【要約】【化１】2006500404.tif 000030  メタロプロテイナーゼ、特にＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害に有用な式（１）で示されるピペリジン誘導体は、自己免疫疾患、アレルギ−性／アトピ−性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍の処置に有用である。
2006500404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
2006500404.tif 000027
［式中、：
Ｙ１及びＹ２は独立にＯ又はＳである；
ｚはＮＲ８、Ｏ又はＳである；
ｎは０又は１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合である；
ｍは０又は１である；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はフルオロである；
Ｘは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｑ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−であるが、ここにｔ及びｕは独立に０又は１であり、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である；
Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであり、各基は要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよいが、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
但し、次の条件を満足するものとする：
ｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合であるか；又はｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である時には；
Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであるが、各基は要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよく、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；さらに
ｎが０であり、ＷがＮＲ１又は結合である時は；Ｂは双環状アリール、双環状ヘテロアリール及び双環状ヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルでり、各基は要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよく、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ１及びＲ２は独立に水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、この基は要すればハロ、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は要すればハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、アリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０及び−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ１及びＲ３は窒素原子又は炭素原子及び各々が結合する炭素原子と一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロまたはＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であり、ここにこの基は要すればハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルで置換されていてもよい；及びここにＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基上に及び／又はその任意的置換基上にハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２及び−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ７はそれらが結合する炭素原子及び（ＣＲ５Ｒ６）ｎと一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含んでいてもよい飽和の５員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから選択される；
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか；又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員環〜７員環を形成する。
Ｒ１１はＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルである；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから独立に選択される；
Ｒ１６は水素又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であるが、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ１９及びＲ２５は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルである；又は
Ｒ１８及びＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員環〜７員環を形成する；
Ｒ２１及びＲ２２は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルであるか；又はＲ２１及びＲ２２はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状５員環〜６員環を形成する］。
【請求項２】
式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化２】
2006500404.tif 000028
［式中、
Ｙ１及びＹ２は独立にＯ又はＳである；
ｚはＮＲ８、Ｏ又はＳである；
ｎは０である；
ＷはＮＲ１である；
ｍは０又は１である；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はフルオロである；  Ｘは−（ＣＲ１２Ｒ１３）t−Ｑ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−であり、ここにｔ及びｕは独立に０又は１であり、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である；
Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；  Ｒ１は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、この基は要すればハロ、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ３及びＲ４は独立に水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ペンテニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は要すればハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、アリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０及び−ＮＲ１６ＣＯＲ１８から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ１及びＲ３はそれらが結合する窒素原子及び炭素原子と一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって炭素環状又は要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１又は２個を含んでいてもよい飽和のヘテロ環状の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であり、この基は要すればハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルで置換されていてもよく；及びここにＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基に及び／又はその任意的置換基がハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２及び−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ７はそれらが結合する炭素原子及び（ＯＲ５Ｒ６）ｎ と一緒になって飽和の炭素環状又はヘテロ環状の５員環又は６員環を形成する；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか；又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員環〜６員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルである；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−４シクロアルキルから独立に選択される；
Ｒ１６は水素又はＣ１−４アルキルである；
Ｒ１７はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ１９及びＲ２５は独立にＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルである；又は
Ｒ１８及びＲ２０はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状４員環〜６員環を形成する；
Ｒ２１及びＲ２２は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルであるか；又はＲ２１及びＲ２２はそれらが結合する窒素と一緒になってヘテロ環状５員環〜６員環を形成する］。
【請求項３】
Ｂがフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はイソインドリニルであって、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよいか；又はＢが要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよいビニル又はエチニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが双環状アリール、双環状ヘテロアリール及び双環状ヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよいか；又はＢが要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルである；請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが２−メチルキノリン−４−イルである請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素であるか、又はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−５シクロアルキルから選択される基であり、ここにこの基は要すればシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１及び−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２で置換されていてもよい請求項１〜請求項５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が水素であるか、又は要すればハロ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１又は請求項２に記載の化合物及び医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
薬剤として使用するための請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ＴＮＦ−αが介在する病状を処置する薬剤の製造における請求項１又は請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ヒトなど温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍の処置における薬剤を製造するための請求項１又は請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１又は請求項２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、処置を必要とするヒトなど温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍を処置する方法。
【請求項１３】
式（２）で示されるケトン又はアルデヒドを式（１）で示される化合物に変換する工程：
【化３】
2006500404.tif 000029
を含み、その後、要すれば次の工程：
ｉ）式（１）で示される化合物を他種の式（１）で示される化合物に変換する工程；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する工程；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成する工程；
を含んでいてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はメタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物および、特にそれを含む医薬組成物ならびにその使用に関する。
【０００２】
この発明の化合物はメタロプロテイナーゼ酵素１種又はそれ以上の阻害剤であり、特にＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）産生の阻害剤として有効である。メタロプロテイナーゼは近年その構成員が劇的に増加したプロテイナーゼ（酵素）のス−パ−ファミリーの一つである。構造的及び機能的な考慮に基づいてこの酵素はN. M. Hooper (1994)， FEBS Letters 354: 1 - 6に記載されているようなファミリー及びサブファミリーに分類された。メタロプロテイナーゼの例には次のものが包含される：その例はマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）たとえばコラ−ゲナーゼ（ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９）、ストロメリシン（ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１）、マトリリジン（ＭＭＰ７）、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ１２）、エナメリシン（ＭＭＰ１９）、ＭＴ−ＭＭＰ（ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７）；レプロリシン（leprolysin）又はアダマリシン（adamalysin）又はＭＤＣファミリー、これには次のものを含む：すなわち、セクレターゼ及びシエダーゼ（sheddase）、たとえばＴＮＦ−α変換酵素（ＡＤＡＭ１０及びＴＡＣＥ）；ＡＤＡＭ−ＴＳファミリー（例えばＡＤＡＭ−ＴＳ１及びＡＤＡＭ−ＴＳ４）；アスタシンファミリー、これはたとえばプロコラーゲンプロセッシングプロテイナーゼ（ＰＣＰ）のような酵素を含む；及びその他のメタロプロテイナーゼ、たとえばエンドセリン変換酵素ファミリー及びアンジオテンシン変換酵素ファミリーのようなもの；を含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは組織リモデリングたとえば胚発達、骨形成及び月経期の子宮リモデリングなどを含む生理学的疾患過程の多血において重要であると信じられている。これは広範なマトリックス基質たとえばコラーゲン、プロテオグリカン及びフィブロネクチンのようなものを切断するメタロプロテイナーゼの性能に基づく。メタロプロテイナーゼはまた生物学的に重要な細胞の化学伝達物質、たとえば腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）のプロセッシング又は分泌に；転写後蛋白質分解プロセッシングに；又は生物学的に重要な膜蛋白質たとえば低親和性ＩｇＥ受容体ＣＤ２３などのシェディング（shedding）に、重要と信じられている（より詳細なリストはN. M. Hooper et al.， (1997) Biochem J. 321: 265 - 279を参照）。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは多数の病状に関連付けられている。メタロプロテイナーゼ１種又はそれ以上の活性を阻害することは次のような各病状で有用であろう：その病状は例えば、様々な炎症性及びアレルギ−性疾患、たとえば関節の炎症（特にリューマチ性関節炎、骨関節炎及び痛風）、消化管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎及び胃炎）、皮膚の炎症（特に乾癬、湿疹及び皮膚炎）；腫瘍の転移又は浸潤で；細胞外マトリックスの非制御的分解に関連する疾患たとえば骨関節炎などで；骨再吸収疾患（たとえば骨そしょう症及びペ−ジェット病）で；異常血管形成に関連する疾患で；糖尿病、歯周病（歯肉炎など）、角膜潰瘍、皮膚の潰瘍、術後病状（結腸吻合術など）及び皮膚科創傷治癒に関連するコラーゲンリモデリング増進；中枢及び末梢神経系の脱髄疾患（多発性硬化症など）；アルツハイマー病；及び再狭窄及び動脈硬化など心臓血管疾患で観察される細胞外マトリックスのリモデリングを含む。
【０００５】
多数のメタロプロテイナーゼ阻害剤が知られている；様々な種類の化合物が様々なメタロプロテイナーゼを阻害するために異なる程度の力価及び選択性を有するであろう。本発明者はメタロプロテイナーゼの阻害剤であり、ＴＡＣＥの阻害に特別な重要性を示す一群の化合物を発見した。この発明の化合物は有益な力価及び／又は薬物動力学的性質を有する。
【０００６】
ＴＡＣＥ（別称ＡＤＡＭ１７）は分離され、クローニングがなされており［R. A. Black et al. (1997) Nature 385: 729 - 733; M. L. Moss et al. (1997) Nature 385: 733 - 736］、メタロプロテインのアダマリシンファミリーの一員である。ＴＡＣＥにはプロ−ＴＮＦ−α（これは２６ｋＤａの膜結合プロテインである）を切断して１７ｋＤａの生物学的に活性な可溶性ＴＮＦ−αを放出させる役割があることが証明されている［Schlondorff et al. (2000) Biochem. J. 347: 131 - 138］。ＴＡＣＥのｍＲＮＡは殆どの組織に見出されているが、ＴＮＦ−αは一次的には活性化された単球、マクロファージ及びＴリンパ球によって産生される。ＴＮＦ−αは広範なプロ炎症性生物学的プロセッシングに関連するとされ、これには接着分子及び細胞移動を促進するケモカインの誘導、マトリックスを破壊する酵素の誘導、プロスタグランジンを産生する繊維芽細胞の活性化、及び免疫系の活性化を含む［Aggarwal et al. (1996) Eur. Cytokine Netw. 7: 93 - 124］。抗ＴＮＦ生物学剤の臨床的使用はＴＮＦ−αがリューマチ性関節炎、クロ−ン病及び乾癬を含む範囲の炎症性疾患に重要な役割を果たすことを証明した［Onrust et al. (1998) Biodrugs 10: 397- 422; Jarvis et al. (1999) Drugs 57: 945 - 964］。ＴＡＣＥ活性は次のような他の膜結合プロテインのシェディングにも関与するとされており、これにはＴＧＦα、ｐ７５及びｐ５５ＴＮＦ受容体、Ｌ−セレクチン及びアミロイド前駆体プロテインを含む［Black (2002) Int. J. Biochem. Cell Biol. 34: 1 - 5］。ＴＡＣＥ阻害の生物学については最近総説が発表され、ＴＡＣＥがＴＮＦ−α産生に中心的役割を果たすこと、及びコラーゲンが誘導するリューマチ性関節炎の関節炎モデルでは、選択的なＴＡＣＥ阻害剤はＴＮＦ−αを直接中和する方法と比較して等しいか又はおそらくさらに大きな効果を有することが示されている［Newton et al. (2001) Ann. Rheum. Dis. 60: iii25 - iii32］。
【０００７】
ＴＡＣＥ阻害剤はそれ故ＴＮＦ−αが関与する全ての疾患に効果を示すことが期待されよう；これらの疾患はこれに限定するものではないが、リューマチ性関節炎及び乾癬を含む炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギ−性／アトピ−性疾患、移植拒絶反応及び移植片対宿主疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害、悪性腫瘍その他の増殖性疾患を含む。ＴＡＣＥ阻害剤はまた呼吸器疾患、例えば喘息及び慢性閉塞性肺疾患（略号ＣＯＰＤ）にも有効であろう。
【０００８】
メタロプロテイナーゼ阻害剤は当技術分野で公知である。WO 02/074750 及びWO 02/074767 は金属結合基を有し、メタロプロテイナーゼの阻害剤である化合物を開示している。WO 02/074751 もメタロプロテイナーゼ、及び特にＭＭＰ１２の阻害剤である化合物を開示した。
【０００９】
本発明者はメタロプロテイナーゼ阻害活性を有し、特にＴＡＣＥ（ＡＤＡＭ１７）の阻害剤である、さらなる化合物を提供できる。
【００１０】
本発明の第一の側面では、式（１）で示される化合物、その医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される：
【化１】
2006500404.tif 000003
［式中、
Ｙ１及びＹ２は独立にＯ又はＳである；
ｚはＮＲ８、Ｏ又はＳである；
ｎは０又は１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合である；
ｍは０又は１である；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はフルオロである；  Ｘは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｑ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−であるが、ここにｔ及びｕは独立に０又は１であり、ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である；
【００１１】
Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであり、各基は要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよい、ここにこの基は要すれば１個又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１0、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
但し、次の条件を満足するものとする：
ｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合であるか；又はｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である時には；Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであり、各々は要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよいが、ここにこの基は、要すれば１個又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；さらに
ｎが０であり、ＷがＮＲ１又は結合である時は；Ｂは双環状アリール、双環状ヘテロアリール及び双環状ヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであり、各基は要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基で置換されていてもよく、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＮＨＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
【００１２】
Ｒ１及びＲ２は独立に水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、この基は要すればハロ、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立に水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は要すればハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、アリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＲ１９、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０、−ＮＲ１６ＣＯＲ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ２０及び−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１９から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ１及びＲ３は窒素原子又は炭素原子及び各々が結合する炭素原子と一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで、及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；又は
Ｒ５及びＲ６は一緒になって、要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は、要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
【００１３】
Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であり、ここにこの基は要すればハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルで置換されていてもよい；またここにＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基上に及び／又はその任意的置換基上にハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２及び−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ７はそれらが結合する炭素原子及び（ＣＲ５Ｒ６）nと一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含んでいてもよい飽和５員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。
【００１４】
Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルキルから選択される；
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか、又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素と共にヘテロ環状４員環〜７員環を形成する；
Ｒ１１はＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルである；  Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立に水素、Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキルから選択される；
Ｒ１６は水素又はＣ１−６アルキルである；  Ｒ１７はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であるが、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；  Ｒ１９及びＲ２５は独立にＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であるが、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか；又は  Ｒ１８及びＲ２０はそれらが付着する窒素と共にヘテロ環状の４員環〜７員環を形成する；  Ｒ２１及びＲ２２は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルであるか；又はＲ２１及びＲ２２はそれらが付着する窒素と共にヘテロ環状の５員環〜６員環を形成する］。
【００１５】
本発明の第二の側面によれば、式（１）で示される化合物、その医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される；［式中、
Ｙ１及びＹ２は独立にＯ又はＳである；
ｚはＮＲ８、Ｏ又はＳである；
ｎは０である；
ＷはＮＲ１又は結合である；
ｍは０又は１である；
Ｄは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はフルオロである；  Ｘは−（ＣＲ１２Ｒ１３）ｔ−Ｑ−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｕ−であるが、ここにｔ及びｕは独立に０又は１であり；ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２である；
Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であるが、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すればＲ９又はＣ１−４アルコキシ又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル（要すればＲ９又は１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ５−６シクロアルケニル（要すればハロ又はＲ９で置換されていてもよい）、アリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すればハロ又はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、ヘテロシクリル（要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＣＯＮＲ９Ｒ１０、−ＯＲ９、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；
【００１６】
Ｒ１は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−６シクロアルケニルから選択される基であり、この基は要すればハロ、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい；
Ｒ３及びＲ４は独立に水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ペンテニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であり、この基は要すればハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、アリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロアリール（要すれば１個又はそれ以上のＲ１７で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＯＲ１８、−ＳＲ１９、−ＳＯＲ１９、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＣＯＮＲ１８Ｒ２０ 及び−ＮＲ１６ＣＯＲ１８から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ１及びＲ３はそれらが結合する窒素原子及び炭素原子と一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって炭素環状又は要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和ヘテロ環状の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば炭素上にＣ１−４アルキル、フルオロ又はＣ１−４アルコキシで及び／又は窒素上に−ＣＯＣ１−３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい； 
Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であり、ここにこの基は要すればハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアルキルで置換されていてもよく；及びここにＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基に及び／又はその任意的置換基にハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ニトロ、ハロＣ１−４アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＳＲ２５、−ＳＯＲ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２及び−ＮＨＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ７はそれらが結合する炭素原子及び（ＣＲ５Ｒ６）ｎと一緒になって飽和の炭素環状又はヘテロ環状５員環又は６員環を形成する；
Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ９及びＲ１０は独立に水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルであるか；又はＲ９及びＲ１０はそれらが結合する窒素と共にヘテロ環状の４員環〜６員環を形成する。
【００１７】
Ｒ１１はＣ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルである；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ３−４シクロアルキルから独立に選択される；  Ｒ１６は水素又はＣ１−４アルキルである；  Ｒ１７はハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される；
Ｒ１８は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから選択される基であるが、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ１９及びＲ２５はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル及びヘテロアリールＣ１−４アルキルから独立に選択される基であるが、この基は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい；
Ｒ２０は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルである；又は
Ｒ１８及びＲ２０はそれらが結合する窒素と共にヘテロ環状の４員環〜６員環を形成する；  Ｒ２１及びＲ２２は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール又はアリールＣ１−４アルキルである；又はＲ２１及びＲ２２はそれらが結合する窒素と共にヘテロ環状の５員環〜６員環を形成する］。
【００１８】
本発明の別の側面では、式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１９】
前記の式（１）で定義される化合物のあるものが不斉な炭素原子又は硫黄原子１個又はそれ以上のために光学活性な形又はラセミ形で存在することは理解されるものであって、本発明はその定義内にメタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有する、そのような光学活性体又はラセミ体のいずれをも含む。光学活性体の合成は当技術分野でよく知られている標準的な有機化学技術によって行ってもよく、例えば光学活性な出発物質から出発する合成によって、又はラセミ体の光学分割によって行う。同様に前記活性は標準的な実験室技術を用いて評価してもよい。
【００２０】
式（１）で示される化合物はそれ故エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及びアトロプ異性体としても提供される。
【００２１】
本発明において、式（１）で示される化合物又はその塩はタウトメリズム現象を示し、この明細書に図示する式は可能な互変異性形を一つだけを示すことがあることも理解すべきである。本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性、特にＴＡＣＥ阻害活性を有するタウトマー形のいずれをも包含すると理解すべきであって、図示した式に利用したタウトマー形一つのみに限定すべきものではない。
【００２２】
ある種の式（１）で示される化合物及びその塩は水和物などの溶媒和形並びに非溶媒和形で存在できることは理解されることである。本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性及び特にＴＡＣＥ阻害活性を有するこのような溶媒和形もすべて含むものと理解すべきである。
【００２３】
ある種の式（１）で示される化合物は多形を示すことがあり、本発明はメタロプロテイナーゼ阻害活性及び特にＴＡＣＥ阻害活性を有するこのような形をすべて含むものと理解すべきである。
【００２４】
本発明は本明細書に定義する式（１）で示される化合物並びにその塩に関する。医薬組成物で使用するための塩は医薬的に許容される塩であるが、他種の塩も式（１）で示される化合物及びその医薬的に許容される塩の製造のために有用である。本発明の医薬的に許容される塩は例えばその塩を形成するために十分な塩基性を有する本明細書に定義する式（１）で示される化合物の酸付加塩を含むこともある。そのような酸付加塩にはこれに限定するものではないが塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩及びマレイン酸塩及び燐酸及び硫酸との間で形成する塩を含む。これに加えて式（１）で示される化合物が十分に酸性であれば、塩は塩基性塩であり、その例はこれに限定するものではないが、ナトリウム又はカリウムなどのアルカリ金属の塩、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ土類塩、又はトリエチルアミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機アミン塩を含む。
【００２５】
式（１）で示される化合物は生体内で加水分解可能なエステルとして提供しうる。カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式（１）で示される化合物の生体内で加水分解可能なエステルは、例えば医薬的に許容されるエステルであって、人体又は動物体内で切断されて元の酸又はアルコ−ルになるものである。このようなエステルは例えば被験動物の静脈内に被験化合物を投与し、続いて動物の体液を検査して確認できる。
【００２６】
カルボキシのために適切な医薬的に許容されるエステルにはＣ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステルたとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステルたとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルたとえば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、この発明の化合物にあるカルボキシ基のいずれかにおいて形成しうる。
【００２７】
ヒドロキシ用の適当な医薬的に許容されるエステルには無機エステル、例えば燐酸エステル（ホスホロアミド酸環状エステルを含む）及びα−アシルオキシアルキルエ−テル及び関連化合物であってエステル分解反応による生体内加水分解の結果として原化合物のヒドロキシ基を与えるものを含む。α−アシルオキシアルキルエ−テルの例にはアセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシ用の生体内加水分解可能なエステル形成基の選択例にはＣ１−１０アルカノイル、例えばホルミル、アセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、Ｃ１−１０アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを形成）例えばエトキシカルボニル；ジ（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（Ｃ１−４）アルキルカルバモイル（カルバメ−トを形成）；ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例にはアミノメチル、（Ｃ１−４）アルキルアミノメチル及びジ（（Ｃ１−４）アルキル）アミノメチル、及びベンゾイル環の３位又は４位へのメチレン結合基を経て環窒素原子から結合するモルホリノ又はピペラジノが含まれる。他の重要な生体内加水分解可能なエステルには例えばＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６）アルキル−ＣＯ−（ここにＲＡは例えばベンジルオキシ−（Ｃ１−４）アルキル又はフェニルである）が含まれる。このようなエステル内にあるフェニル基上の適当な置換基には、例えば４−（Ｃ１−４）ピペラジノ（Ｃ１−４）アルキル、 ピペラジノ（Ｃ１−４）アルキル及びモルホリノ（Ｃ１−４）アルキルが含まれる。
【００２８】
この明細書では一般用語「アルキル」には直鎖状アルキル基及び分枝状アルキル基の双方を含む。しかし、個々のアルキル基への言及、例えば「プロピル」は直鎖のみを特異的に示し、個々の分枝鎖アルキル基への言及、例えばｔｅｒｔ−ブチルは分枝鎖のみを特異的に示す。例えば、「Ｃ１−３アルキル」の例はメチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを、「Ｃ１−４アルキル」の例は「Ｃ１−３アルキル」の例に加えてブチル及びｔｅｒｔブチルを、「Ｃ１−６アルキル」の例は「Ｃ１−４アルキル」の例に加えてペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシルを含む。同様な慣例は他の一般用語にも適用され、例えば「Ｃ２−４アルケニル」はビニル、アリール及び１−プロペニルを含み、「Ｃ２−６アルケニル」の例は「Ｃ２−４アルケニル」の例に加えて１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテン−１−イル、３−メチル−１−ブテン−１−イル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−へキセニルを含む。「Ｃ２−４アルキニル」の例はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及び３−ブチニルを含み、「Ｃ２−６アルキニル」の例は「Ｃ２−４アルキニル」の例に加えて２−ペンチニル、ヘキシニル及び１−メチル−２−ペンチン−１−イルを含む。一般的用語で記述した例もいずれも限定的なものではない。
【００２９】
「シクロアルキル」は単環状の飽和アルキル環である。用語「Ｃ３−４シクロアルキル」はシクロプロピル及びシクロブチルを含む。用語「Ｃ３−５シクロアルキル」は「Ｃ３−４シクロアルキル」及びシクロペンチルを含む。用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は「Ｃ３−５シクロアルキル」及びシクロヘキシルを含む。用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は「Ｃ３−６シクロアルキル」に加えてシクロヘプチルを含む。用語「Ｃ３−１０シクロアルキル」は「Ｃ３−７シクロアルキル」に加えてシクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルを含む。
【００３０】
「シクロアルケニル」は二重結合１個、２個、３個又は４個を含む単環状の環である。「Ｃ３−７シクロアルケニル」、「Ｃ５−７シクロアルケニル」及び「Ｃ５−６シクロアルケニル」の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエンであり、「Ｃ５−１０シクロアルケニル」の例は前記の例とシクロオクタトリエンとを含む。
【００３１】
別段の記載がなければ「アリール」は単環状又は双環状である。それ故「アリール」の例はフェニル（単環状アリールの一例）及びナフチル（双環状アリールの一例）を含む。
「アリールＣ１−４アルキル」の例はベンジル、フェネチル、ナフチルメチル及びナフチルエチルである。
【００３２】
別段の記載がなければ「ヘテロアリール」は環原子５個〜１０個を有する単環状又は双環状アリール環であって、その環原子の中で１個、２個、３個又は４個は窒素、硫黄又は酸素から選択されるが、この環窒素又は環硫黄はオキシド化されていてもよい。ヘテロアリールの例はピリジル、イミダゾリル、キノリニル、シンノリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニルである。好ましいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルである。さらに好ましいヘテロアリールはピリジル、イミダゾリル及びピリミジニルである。「単環状のヘテロアリール」の例はピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びピラジニルである。「双環状ヘテロアリール」の例はキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル及びピラゾロピリジニルである。Ｂがヘテロアリールである場合の好適な例Ｂは双環状ヘテロアリールの例である。
【００３３】
「ヘテロアリールＣ１−４アルキル」の例は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピリミジニルブチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、キノリニルプロピル、１，３，４−トリアゾリルプロピル及びオキサゾリルメチルである。
【００３４】
「ヘテロシクリル」は原子４個〜１２個を含む飽和、部分的飽和又は不飽和の、単環又は双環（別段の記載がなければ）であり、その環原子の中で１個、２個、３個又は４個は窒素、硫黄又は酸素から選択され、これは別段の記載がなければ炭素又は窒素に結合していてもよく、ここに−ＣＨ２−基は要すれば−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい；及び否定する記述がなければ環窒素原子又は環硫黄原子は要すればオキシド化されてＮ−オキシド又はＳ−オキシドを形成していてもよい；また環−ＮＨ−は要すればアセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換されていてもよい；環は要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい。用語「ヘテロシクリル」の例及び適当なものはピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル及び３，４−メチレンジオキシフェニルである。好適なものは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、２，３−メチレンジオキシフェニル及び３，４−メチレンジオキシフェニルである。他のものはピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びイソインドリニルである。単環状ヘテロシクリルの例はピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニルである。双環ヘテロシクリルの例はピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、２，３−メチレンジオキシフェニル及び３，４−ジメチレンジオキシフェニルである。飽和ヘテロシクリルの例はピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルである。
【００３５】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ−ドを示す。
「Ｃ１−３アルコキシ」及び「Ｃ１−４アルコキシ」の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシを含む。「Ｃ１−６アルコキシ」の例は「Ｃ１−４アルコキシ」の例に加えてペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ及びヘキシルオキシを含む。
【００３６】
「ヘテロアルキル」は炭素原子少なくとも１個を含み、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２（ヘテロ原子基とはヘテロ原子又はヘテロ原子群である）から独立に選択されるヘテロ基で置換される炭素原子少なくとも１個を有するアルキルである。その例には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−及び−ＯＣＨ（ＣＨ３）２−を含む。
「ハロＣ１−４アルキル」は１個又はそれ以上のハロで置換されたＣ１−４アルキル基である。「ハロＣ１−４アルキル」の例はフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモプロピル、１−フルオロイソプロピル及び４−クロロブチルを含む。「ハロＣ１−６アルキル」の例は「ハロＣ１−４アルキル」の例及び１−クロロペンチル、３−クロロペンチル及び２−フルオロヘキシルを含む。
「ヒドロキシＣ１−４アルキル」の例はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピル及び４−ヒドロキシブチルを含む。
【００３７】
「Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」の例はメトキシメチル、 エトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル及びプロポキシブチルを含む。
「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」は１個又はそれ以上のハロで置換されたＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル基である。「ハロＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキル」の例はトリフルオロメトキシメチル、１−（クロロメトキシ）エチル、２−フルオロエトキシメチル、２−（４−ブロモブトキシ）エチル及び２−（２−ヨ−ドエトキシ）エチルを含む。
「カルボキシＣ１−４アルキル」の例はカルボキシメチル、２−カルボキシエチル及び２−カルボキシプロピルを含む。
【００３８】
「炭素環状の５員〜６員」環は（特に記載しない限り）飽和、部分飽和又は不飽和の、環炭素原子５個〜６個を含む環である。その例にはシクロペンチル、シクロペンタン−３−エン−１−イル、シクロヘキシル及びシクロペンタン−１−エン−１−イルを含む。同様な慣例は「炭素環状の３員〜７員」環にも適用され、「炭素環状の５員〜６員」環の例に加えてシクロプロピル及びシクロブチルを含む。
【００３９】
ヘテロ環は窒素、酸素及び硫黄から選択される環原子１個、２個又は３個を含む環である。「ヘテロ環状４員環〜６員環」、「ヘテロ環状５員環〜６員環」及び「ヘテロ環状５員環〜７員環」はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル、チオピラニル及びモルホリニルである。「ヘテロ環状４員環〜７員環」は「ヘテロ環状５員環〜７員環」の例に加えてアゼチジニルを含む。飽和ヘテロ環状３員環〜７員環、４員環〜７員環及び５員環〜６員環はピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニルを含む。
【００４０】
任意的置換基が「１個又はそれ以上の」基又は置換基から選択される場合、この定義は特定された基の一つから選択される置換基全て又は特定された基２個又はそれ以上から選択される置換基を含むと理解すべきである。好ましくは「１個又はそれ以上の」は「１個、２個又は３個」を意味し、これは特に基又は置換基がハロである場合に該当する。「１個又はそれ以上の」は「１個又は２個」を意味することもある。
【００４１】
本発明の化合物はコンピュ−タソフトウェア（ＡＣＤ／ネ−ム５.０９版）によって命名してある。
【００４２】
Ｙ１、Ｙ２、ｚ、ｎ、Ｗ、ｍ、Ｄ、Ｘ、Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の好適なものは次の通りである。これは適切ならば明細書に記載する定義、請求項又は態様のいずれで使用してもよい。
【００４３】
本発明の一側面ではＹ１及びＹ２は共にＯである。
本発明の一側面ではｚはＮＲ８である。
本発明の一側面ではｎは１である。他の側面ではｎは０である。
本発明の一側面ではＷはＮＲ１である。他の側面ではＷはＣＲ１Ｒ２である。別な側面ではＷは結合である。
本発明の一側面ではｍ は０である。他の側面ではｍは１である。
本発明の一側面ではＤは水素、メチル又はフルオロである。他の側面ではＤは水素である。
本発明の一側面ではＸは−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−又は−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−である。本発明の他の側面ではＸは−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−、−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−又は−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−である。他の側面ではＸはＱである。さらに別の側面ではＸは−(ＣＨ２)−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）−又は−（ＣＨＭｅ）−Ｏ−又はＯである。さらに別の側面ではＸは−（ＣＨ２）−Ｏ−又は−Ｏ−（ＣＨ２）−である。
本発明の一側面ではＱはＯである。
【００４４】
一側面では、ｎが１であり、かつＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合である時；又はｎが０であり、かつＷがＣＲ１Ｒ２である時には；Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であるが、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよいか；又はＢは要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルである。別な側面ではｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合である時；又はｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である時には；Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はイソインドリニルであるが、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される１個又はそれ以上の基で置換されていてもよい；又は
Ｂはビニル又はエチニルであって、要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。別な側面では、ｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合である時；又はｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である時には；Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はイソインドリニルであり、ここに各基は要すればトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、エチニル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、イソプロピルオキシメトキシ、ニトロ、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジルから独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢは要すればメチル又はエチルで置換されていてもよいビニル又はエチニルである。
【００４５】
さらに別の側面では、ｎが１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合である時；又はｎが０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である時には；Ｂはキノリン−４−イル、ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジル、５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジル、２−メチル−１，８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２，６−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルピリジン−４−イル、２，５−ジメチルフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２、６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロ−６−メチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルピリジニル、２，４−ジメチルフェニル、１−メチルキノリニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニル、２−ブロモ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ブロモ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−メチル−２−ニトロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ニトロフェニル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ニトロフェニル、２−クロロ−４−ブロモフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、７−クロロキノリン−４−イル、８−クロロキノリン−４−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピリジン−２−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、４−クロロ−２−（イソオキサゾ−ル−５−イル）フェニル、２−（イソオキサゾ−ル−５−イル）−４−トリフルオロメチルフェニル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、５−フルオロ−２−（イソオキサゾ−ル−５−イル）フェニル、４−フルオロ−２−（イソオキサゾ−ル−５−イル）フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、ビニル、エチニル、プロパン−１−エニル、プロパン−１−イニル又はブタン−１−イニルである。
【００４６】
一側面では、Ｂは双環状アリール、双環状ヘテロアリール及び双環状ヘテロシクリルから選択される基であるが、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢは要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルである。別な側面ではＢはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はイソインドリニルであるが、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルキニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、シアノ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢは要すればＣ１−４アルキルで置換されていてもよいビニル又はエチニルである。他の側面ではＢはナフチル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はイソインドリニルであり、ここに各基は要すればトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、エチニル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、メトキシ、ニトロ、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイルから独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；又はＢは要すればメチル又はエチルで置換されていてもよいビニル又はエチニルである。
【００４７】
他の側面ではＢはキノリン−４−イル、ナフチル、２−メチルキノリン−４−イル、３−メチルナフチル、７−メチルキノリン−５−イル、６−メチルキノリン−８−イル、７−メチルイソキノリン−５−イル、６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジル、５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジル、２−メチル−１，８−ナフチリジニル、２−トリフルオロメチルキノリン−４−イル、２−エチニルキノリン−４−イル、７−クロロキノリン−５−イル、７−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、２−メチル−Ｎ−オキソキノリン−４−イル、３−メチルイソキノリン−１−イル、５−フルオロ−２−メチルキノリン−４−イル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１−メチルキノリニル、７−クロロキノリン−４−イル、８−クロロキノリン−４−イル、６−クロロキノリン−４−イル、５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、６−フルオロキノリン−４−イル、２−メチルキノリン−４−イル、６−クロロ−２−メチルキノリン−４−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ビニル、エチニル、プロパン−１−エニル、プロパン−１−イニル又はブタン−１−イニルである。別な側面では、Ｂはアリール及びヘテロアリールから選択される基であるが、ここに各基は要すればハロ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、ヘテロアリール及びＣ２−４アルキニルから独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよい。別な側面では、Ｂはキノリニル、ピリジル及びフェニルから選択される基であるが、ここに各基は要すれば１個又はそれ以上のメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ又はイソオキサゾリルで置換されていてもよい。さらに別な側面では、Ｂは２−メチルキノリン−４−イル、２，５−ジメチルフェニル又は２，５−ジメチルピリジン−４−イルである。なお別な側面では、Ｂは２−メチルキノリン−４−イルである。
【００４８】
本発明の一側面ではＲ１は水素又はメチルである。他の側面ではＲ１は水素である。
本発明の一側面ではＲ２は水素又はメチルである。他の側面ではＲ２は水素である。
本発明の一側面ではＲ３は水素、メチル、エチル、プロピル又はフェニルである。他の側面ではＲ３は水素である。
本発明の一側面ではＲ４は水素又はメチルである。他の側面ではＲ４は水素である。
本発明の一側面ではＲ５は水素又はメチルである。他の側面ではＲ５は水素である。
本発明の一側面ではＲ６は水素又はメチルである。他の側面ではＲ６は水素である。
【００４９】
本発明の一側面ではＲ１及びＲ３は各々が結合する窒素又は炭素及び炭素と一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すれば１個又はそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。他の一側面ではＲ１及びＲ３は各々が結合する窒素又は炭素及び炭素と共にピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、シクロヘキサン又はシクロペンタン環を形成する。
【００５０】
本発明の一側面ではＲ３及びＲ４は一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すればＣ１−４アルキル１個又はそれ以上で置換されていてもよい。
【００５１】
本発明の一側面ではＲ５及びＲ６は一緒になって要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基１個又は２個を含んでいてもよい飽和の３員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すればＣ１−４アルキル１個又はそれ以上で置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の一側面ではＲ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であるが、ここにこの基は要すればヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールで置換されていてもよく；またＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基上に及び／又はその任意的置換基上にハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２及びＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい。一側面ではＲ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であるが、ここにこの基は要すればヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールで置換されていてもよく；またここにＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基上に及び／又はその任意的置換基上にハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、及び−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい。別な側面ではＲ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−５シクロアルキルから選択される基であるが、ここにこの基は要すればシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１及び−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２で置換されていてもよい。さらに別な側面ではＲ７は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、２−アミノエチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、３−メチルベンジル、フェニルエチル、４−クロロフェニルエチル、４−フルオロフェニルエチル、フェニルプロピル、４−クロロフェニルプロピル、４−フルオロフェニルプロピル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、ピリミジン−２−イルエチル、ピリミジン−２−イルプロピル、ピリミジン−２−イルブチル、５−フルオロピリミジン−２−イルプロピル、イミダゾ−ル−１−イルプロピル、イミダゾ−ル−１−イルブチル、１，３，４−トリアゾリルプロピル、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、Ｎ−（メチルカルボニル）ピペリジン−４−イル）、ベンジルオキシエチル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル、（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソイミダゾ−リジン−１−イル）メチル及びＮ−ベンゾイル−Ｎ−フェニルアミノメチルから選択される。他の側面ではＲ７は水素であるか、又は要すればハロ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。さらに別の側面ではＲ７は水素、メチル又はエチルである。
【００５３】
本発明の一側面ではＲ３及びＲ７はそれが結合する炭素原子及び（ＣＲ５Ｒ６）ｎと共に要すればＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子基を含む飽和の５員環〜７員環を形成するが、ここにこの環は要すればその炭素又は窒素上に１個又はそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。他の側面ではＲ３及びＲ７はそれらが結合する炭素原子及び（ＣＲ５Ｒ６）ｎと共にピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジン、モルホリン、シクロヘキサン又はシクロペンタン環を形成する。
【００５４】
本発明の一側面ではＲ８は水素又はメチルである。他の側面ではＲ８は水素である。
一側面ではＲ９は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１０は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１１はメチルである。
一側面ではＲ１２は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１３は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１４は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１５は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１６は水素又はメチルである。
一側面ではＲ１７はフルオロ、クロロ、メチル又はメトキシから選択される。
【００５５】
本発明の一側面ではＲ１９はＣ１−６アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であるが、この基は要すればハロで置換されていてもよい。他の側面ではＲ１９はメチル、フェニル及びベンジルから選択される基であるが、この基は要すればクロロで置換されていてもよい。本発明の一側面ではＲ１９はメチルである。
本発明の一側面ではＲ１８は水素であるか、又はＣ１−６アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であるが、この基は要すればハロで置換されていてもよい。他の側面ではＲ１８は水素であるか、又はメチル、フェニル及びベンジルから選択される基であるが、この基は要すればクロロで置換されていてもよい。
【００５６】
一側面ではＲ２０は水素又はメチルである。
一側面ではＲ２１は水素、メチル、エチル、フェニル及びベンジルである。
一側面ではＲ２２は水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルおよびベンジルである。他の側面ではＲ２２は水素又はメチルである。
本発明の一側面ではＲ２１及びＲ２２は独立に水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル又はベンゾイルである。
本発明の一側面ではＲ２５はＣ１−６アルキル、アリール及びアリールＣ１−４アルキルから選択される基であり、この基は要すればハロで置換されていてもよい。他の側面ではＲ２５はメチル、フェニル及びベンジルから選択される基であり、この基は要すればクロロで置換されていてもよい。本発明の一側面ではＲ２５はメチルである。
【００５７】
好適な群の化合物は式（１）で示される：［式中、
Ｙ１及びＹ２は共にＯである。
ｚはＮＲ８である；
ｎは１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合であるか、又はｎは０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である；
ｍは１である；
Ｄは水素、メチル又はフルオロである；
Ｘは−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−、−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＱである；
ＱはＯである；
Ｂはアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される基であるが、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよいか；又はＢはＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルであって、要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよい；
【００５８】
Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はメチルである；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル又はフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立に水素又はメチルである；  Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選択される基であるが、ここにこの基は要すればヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールで置換されていてもよく；またここにＲ７が選択されるかもしれない基は要すればその基上に及び／又はその任意的置換基上にハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＮＲ２１ＣＯＲ２２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２及び−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニル又はベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル又はベンジルである。
【００５９】
別な群の好適な化合物は式（１）で示される：［式中、
Ｙ１及びＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは１であり、ＷがＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２又は結合であるか、又はｎは０であり、ＷがＣＲ１Ｒ２である；
ｍは１である；
Ｄは水素、メチル又はフルオロである；
Ｘは−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−、−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＱである；
ＱはＯである；
Ｂはフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、チエノピリジル、ナフチリジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、チエノピリミジニル、ピリドイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル又はイソインドリニルであるが、ここに各基は要すればトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、エチニル、シアノ、アセトアミド、プロピルオキシ、イソプロピルオキシメトキシ、ニトロ、ピロリジニルカルボニル、Ｎ−プロピルカルバモイル、ピロリジニル、ピペリジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジルから独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよいか；又はＢは要すればメチル又はエチルで置換されていてもよいビニル又はエチニルである。
Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はメチルである；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル又はフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立に水素又はメチルである；
Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−５シクロアルキルから選択される基であるが、ここにこの基は要すればシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１及び−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２で置換されていてもよい；
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニル及びベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル及びベンジルである。
【００６０】
別な好適な群の化合物は式（１）で示される：［式中、
Ｙ１及びＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０である；
ＷはＮＲ１である；
ｍは１である；
Ｄは水素、メチル又はフルオロである；
Ｘは−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−、−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−、−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−又はＱである；
ＱはＯである；
Ｂは双環状アリール、双環状ヘテロアリール及び双環状ヘテロシクリルから選択される基であり、ここに各基は要すればニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル（要すれば１個又はそれ以上のハロで置換されていてもよい）、Ｃ２−４アルケニル、ヘテロアリール、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０及び−ＮＲ９ＣＯＲ１０から独立に選択される基１個又はそれ以上で置換されていてもよいか；又はＢは要すればＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルである；
Ｒ１は水素である；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル又はフェニルである；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立に水素又はメチルである；
Ｒ７は水素であるか、又はＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びＣ３−５シクロアルキルから選択される基であり、ここにこの基は要すればシアノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯ２Ｒ２１及び−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２で置換されていてもよい；
Ｒ２１は水素、メチル、エチル、フェニル及びベンジルである；
Ｒ２２は水素、メチル、エチル、フェニル、ｔｅｒｔ−ブチル及びベンジルである。
【００６１】
別の好適な群の化合物は式（１）で示される：［式中、
Ｙ１及びＹ２は共にＯである；
ｚはＮＲ８である；
ｎは０又は１である；
ＷはＮＲ１、ＣＲ１Ｒ２ 又は結合である；
ｍは１である；
Ｄは水素、メチル又はフルオロである；
Ｘは−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−、−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−又は−ＣＲ１２Ｒ１３−Ｑ−ＣＲ１４Ｒ１５−である；
ＱはＯである；
Ｂは２−メチルキノリン−４−イルである；
Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はメチルである；
Ｒ３は水素、メチル、エチル又はフェニルである；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は独立に水素又はメチルである；
Ｒ７は水素であるか、又は要すればハロ、ヒドロキシ又はＣ１−３アルコキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。
【００６２】
本発明の別な一側面では、本発明の好適な化合物は次の化合物のいずれかである：
５−［（｛４−［（２，５−ジメチルベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；及び
５−［（｛４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００６３】
本発明の別な一側面では、好適な化合物は次の化合物のいずれかである：
（Ｒ／Ｓ）−５−［（｛４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−｛２−［（４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−メチル−５−｛［（４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−エチル−５−［（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−メチル−５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
５−エチル−５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｓ）−５−メチル−５−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジルスルホニルメチル｝−２，４−ジオキソイミダゾリジン；及び
（５Ｓ）−５−エチル−５−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジルスルホニルメチル｝−２，４−ジオキソイミダゾリジン。
【００６４】
別な側面では、本発明は式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又はその生体内で加水分解可能なエステルの製法を提供するが、その製法はａ）式（２）で示されるケトン又はアルデヒドを式（１）で示される化合物に変換することを含み：
【化２】
2006500404.tif 000004
要すればその後、次の処理を行う：
ｉ）式（１）で示される化合物を別な式（１）で示される化合物に変換する；
ｉｉ）保護基のいずれかを除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成させる。
ヒダントインは例えば次のような多数の方法で製造できる：
ａ）アルデヒド又はケトンと水性アルコール中で炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムとをBucherer and Bergs (Adv. Het. Chem.， 1985， 38: 177）の方法を用いて反応させる方法。
ｂ）アルデヒド又はケトンを最初にシアノヒドリンに変換し、次にこれを炭酸アンモニウムと反応させる方法（Chem. Rev.， 1950， 56: 403）。
ｃ）アルデヒド又はケトンをα−アミノニトリルに変換し、次にこれと炭酸アンモニウム又は水性二酸化炭素又はシアン酸カリウムとを反応させ、続いてこれと鉱酸とを反応させる方法（Chem. Rev.， 1950， 56: 403）。
【００６５】
この製法はさらに式（２）で示され、Ｗが結合であり、ｎが０であるケトン又はアルデヒド（式（２’）で示される化合物と記載する）を製造する方法を含むが、この製法は式（３）で示されるスルホンアミドと式（４）で示される化合物とを反応させることを含むが、ここにＬＧは脱離基例えばハロ、アルコキシ又はアリールオキシである。
【化３】
2006500404.tif 000005
この製法は次の操作を含む：すなわち、式（３）で示されるスルホンアミドと塩基たとえばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドとを不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、−７８℃〜０℃の温度で１〜２時間反応させ、続いて式（４）で示される化合物を−７８℃〜室温で加え、１〜２４時間反応させる。式（４）で示される化合物は購入できるか、当業者が容易に製造できる。
【００６６】
これに加えて式（２’）で示されるケトンは反応式３で示される製法でも製造できる：
【化４】
2006500404.tif 000006
式（３０）で示される化合物に存在するシリル基はフッ化テトラブチルアンモニウムで除去できる。適当な脱離基（Ｌ）はハロ、メシル及びトシルである。適当な塩素化剤はＰＯＣｌ３である。最終工程では式（２’）で示される化合物は式（３３）で示される化合物と適当なピペリジン試薬とを反応させて製造する。式（２８）で示される化合物は購入できるか、当業者は容易に製造できる。
【００６７】
あるいは、式（２）で示され、Ｗは結合であり、ｎが１であるケトン又はアルデヒド（式（２’’）で示される化合物と記載する）の別な製法は式（３）で示されるスルホンアミドと式（５）で示される化合物（エポキシド又はその等価物）とを反応させて式（６）で示されるアルコールを得、このアルコールを酸化して式（２’’）で示されるケトン又はアルデヒドを得ることを含む：
【００６８】
【化５】
2006500404.tif 000007
より特定的には、反応式４で示される製法は次の工程を含む：
ａ）式（３）で示されるスルホンアミドと塩基たとえばリチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドとをテトラヒドロフラン中で−７８℃〜０℃の温度で１〜２時間反応させ、続いて式（５）で示されるエポキシド又はその等価物を加え、１〜２４時間−７８℃〜室温の温度で反応させて式（６）で示されるアルコールを得る；及び
ｂ）式（６）で示されるアルコールを酸化して式（２’’）で示されるケトン又はアルデヒドを得るが、適当な試薬は二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート又はジメチルスルホキシド／塩化オキサリル／トリエチルアミンである。
式（５）で示されるエポキシド又はその等価物は購入できるか、又は当業者は容易に製造できる。
【００６９】
本発明の別な側面では式（１）で示され、ＷがＮＲ１であり、Ｒ１が水素であり、ｎが０である化合物（式（１’）で示される化合物と記載する）の製法が提供される。この製法は式（７）で示される塩化スルファモイル誘導体と式（８）で示されるアミノ−ヒダントイン誘導体との反応を含む。
【化６】
2006500404.tif 000008
この転換に適する反応条件は不活性溶媒たとえばジクロロメタン中で、塩基たとえばトリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に０℃〜５０℃の温度でアミノ−ヒダントインに塩化スルファモイルを添加することを含む。
【００７０】
さらに、反応式６で示される式（８）で示されるヒダントインの製法も提供される：
【化７】
2006500404.tif 000009
反応式６で示される製法は次の各工程を含む：
ａ）ジベンジルアミンと式（９）で示されるハロケトン又はアルデヒド（ここにＸはハロである）とを不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中、塩基たとえばトリエチルアミンの存在下、室温で２４時間反応させて式（１０）で示される保護されたアミノケトン又はアルデヒドを得る；
ｂ）このケトン又はアルデヒドをヒダントイン形成条件下に反応させて式（１１）で示されるヒダントインを得る；及び
ｃ）ベンジル保護基をパラジウム／水素との反応で除去して式（８）で示されるヒダントインを得る。
式（９）で示されるハロケトン又はアルデヒドは購入できるか、又は当業者が容易に製造できる。
【００７１】
また式（７）で示される塩化スルファモイルの反応式７で示される製法も提供する。
【化８】
2006500404.tif 000010
この反応は不活性溶媒中、塩基たとえばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に行う式（１２）で示されるピペリジンの塩化スルホニルによる処理を含む。式（１２）で示されるピペリジンは購入できるか、又は当業者が容易に製造できる。
【００７２】
また、式（１）で示され、ＷがＮＲ１であり、Ｒ１は水素であり、ｎが１である化合物（式（１’’）で示される化合物と記載する）の製法も提供する。この製法は式（７）で示される塩化スルファモイル誘導体と式（１３）で示されるアミノ−ヒダントイン誘導体との反応を含む：
【化９】
2006500404.tif 000011
この変換のために適当な反応条件は不活性溶媒たとえばジクロロメタン中、塩基たとえばトリエチルアミン、ピリジン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、０℃〜５０℃の温度で行うアミノ−ヒダントインへの塩化スルホニルの添加を含む。
【００７３】
また、式（１３）で示され、Ｒ６が水素であるヒダントインの反応式９で示される製法も提供する：
【化１０】
2006500404.tif 000012
反応式９で示される製法は次の工程を含む：
ａ）式（１４）で示されるエノンとフタルイミドとを極性溶媒たとえばジメチルスルホキシド中、ナトリウムメトキシドの存在下に反応させて式（１５）で示されるＮ−置換フタルイミドを得る；
ｂ）たとえば炭酸アンモニウム及びシアン化カリウムを水性アルコール中で用いて式（１６）で示されるヒダントインを形成させる；及び
ｃ）例えば酢酸中ＨＣｌと反応させてフタルイミド残基を除去して式（１３）で示されるヒダントインを得る。
式（１４）で示されるエノンは購入できるか、又は当業者は容易に製造できる。
【００７４】
本発明の別な側面では式（３）で示される化合物の製法も提供する（反応式２及び４を参照）が、この製法は反応式１０に略記するが、これは次の各工程を含む：
ａ）式（１６）で示される化合物と式（１７）で示される化合物とを塩基の存在下に反応させ、式（１７）で示される化合物を脱プロトン化して式（１８）で示される化合物を得る；
ｂ）保護基（ＰＧ）を式（１８）で示される化合物から除去して式（１９）で示され、Ｘが（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ−Ｑ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｕ−である化合物を得る；
ｃ）式（１９）で示される化合物と適当な試薬とを反応させて式（３）で示される化合物を得る。
【化１１】
2006500404.tif 000013
反応式１０では：Ｌは適当な脱離基たとえばハロ（クロロ、ブロモ、ヨ−ド）、メシル、トシルである；
式（１７）で示される化合物を塩基たとえば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどで脱プロトン化し、非プロトン性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、−７８℃〜７０℃の範囲の温度でアルゴン下に式（１６）で示される化合物と反応させる；適当な保護基（ＰＧ）にはＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボニルオキシベンジル）基及びメシルその他のアルキルスルホニルがあり；ＰＧがアルキルスルホニルである場合には、式（１６）で示される化合物と式（１７）で示される化合物との反応で直接式（３）で示される化合物が生成する；式（１８）で示される化合物は酸（Ｂｏｃ）又は水素／パラジウム（Ｃｂｚ）による処理で式（１９）で示される化合物に変換できる；式（１９）で示される化合物は塩基たとえばピリジンの存在下、溶媒たとえばジクロロメタン中、塩化アルキルスルホニルによる処理で式（３）で示される化合物に変換できる。
【００７５】
式（３）で示される化合物は反応式１１に略記する製法によっても製造できる。この製法は次の工程を含む：
ａ）式（２０）で示される化合物と式（２１）で示される化合物とを塩基の存在下に反応させて式（１８）で示される化合物を得る；
ｂ）保護基（ＰＧ）を式（１８）で示される化合物から除去して式（１９）で示される化合物を得る；
ｃ）式（１９）で示される化合物と適当な試薬とを反応させて式（３）で示される化合物を得る；及び
ｄ）必要ならばＱを酸化する。
【化１２】
2006500404.tif 000014
反応式１０及び反応式１１の双方において：
Ｌは適当な脱離基たとえばハロ（クロロ、ブロモ、ヨ−ド）、ヒドロキシ、メシル、ノシル及びトシルである；式（１７）で示される化合物及び式（２０）で示される化合物を脱保護するために適当な塩基には塩基たとえばフッ化セシウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである；工程ａ）に適する反応条件は−７８℃〜７０℃の範囲の温度、非プロトン溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、アルゴン下である；適当な保護基（ＰＧ）にはＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボニルオキシベンジル）基及びメシル又はその他のアルキルスルホニルを含み；ＰＧがアルキルスルホニルである場合、式（１６）と式（１７）との反応及び式（２０）と式（２１）との反応は直接に式（３）で示される化合物を与える；式（１８）で示される化合物は酸（Ｂｏｃ）又は水素／パラジウム（Ｃｂｚ）での処理によって式（１９）で示される化合物に変換できる；式（１９）で示される化合物は塩基例えばピリジンの存在下、溶媒たとえばジクロロメタン中、アルキルスルホニルクロリドによる処理によって式（３）で示される化合物に変換できる；及びＢが芳香族であり、ＸがＯであり、ＬがＯＨである時は光延反応の条件を用いて式（１８）で示される化合物を形成させるために利用できる。すなわち、式（１６）で示される化合物又は式（２０）で示される化合物とジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンと式（１７）又は式（２１）の混合物とを反応させて式（３）で示される化合物を得る。式（１６）、式（１７）、式（２０）及び式（２１）で示される化合物は購入可能であるか、又は当業者が容易に製造できる。
【００７６】
本発明の別な側面では、式（１）で示される化合物は次の製法で製造できる：ａ）  式（２２）で示されるスルホニルクロリドと式（１９）で示されるピペリジン誘導体（製法は反応式１０又は反応式１１を参照）とを反応させる。
【化１３】
2006500404.tif 000015
さらに要すれば次の操作を行う：
ｉ）式（１）で示される化合物を他の式（１）で示される化合物に変換する；
ｉｉ）いずれかの保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを形成させる。
【００７７】
式（２２）で示されるスルホニルクロリドは反応式１３に示すようにして製造することもできる；
【化１４】
2006500404.tif 000016
化合物式（２４）で示される化合物は容易に入手できるか、又は当業者が容易に製造できる。ヒダントインの形成に適する条件の詳細は本明細書に記載してある（反応式１を参照）。
【００７８】
本発明化合物内における様々な環置換基のあるものは標準的な芳香族置換反応によって導入でき、又は前記製法の前又は後に通常の官能基修飾によって作製でき、それ自体は本発明の製法側面に含まれていることは認識すべきである。このような反応及び修飾には例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が含まれる。このような操作に用いる試薬及び反応条件は化学分野でよく知られている。芳香族置換反応の特定的な例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えば、ハロゲン化アシルとルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）とをフリーデルクラフツ条件下に使用するアシル基の導入；ハロゲン化アルキルとルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）とをフリーデルクラフツ条件下に使用するアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入が含まれる。修飾の特定的な例には、例えばニッケル触媒を用いる接触水素化によるか又は加熱下に塩酸と鉄とで処理するニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオ基のアルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基への酸化が含まれる。
【００７９】
本明細書に記載する反応のあるものは化合物内にある感受性のある基を保護することが必要であるか／好ましいことがあることも認識すべきである。保護が必要又は望ましい例及び適当な保護方法は当業者に知られている。通常の保護基は標準的操作に従って使用できる（その例は、T. W. Green， Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley and Sons (1991) を参照）。そこで、反応物がたとえばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシを持つ場合、本明細書に記載する反応のいくつかでその基を保護することが望ましい。
【００８０】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適当な保護基は、例えばアシル基、たとえばアセチルなどアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔｅｒｔブトキシカルボニル基などアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどアリールメトキシカルボニル基、又は例えばベンゾイルなどアロイル基である。前記保護基の脱保護条件は、保護基の選択と共に必然的に変化する。そこで、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニル基又はアロイル基などアシル基は適当な塩基、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いる加水分解によって除去してもよい。あるいはｔｅｒｔブトキシカルボニル基などのアシル基は例えば塩酸、硫酸又は燐酸又はトリフルオロ酢酸など適当な酸を用いる処理によって除去してもよい。例えばベンジルオキシカルボニルなどアリールメトキシカルボニル基はたとえばパラジウム／炭素など触媒上の水素化によって、又はボロントリス（トリフルオロアセテート）などルイス酸を用いる処理によって除去してもよい。１級アミノ基に適する別な保護基、例えばフタロイル基はたとえばジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミン又はヒドラジンによる処理によって除去してもよい。
【００８１】
ヒドロキシ基用に適当な保護基は例えばアシル基、例えばアセチルなどアルカノイル基、ベンゾイルなどアロイル基、又は例えばベンジルなどアリールメチル基である。前記保護基の脱保護条件は保護基の選択と共に必然的に変化する。そこで例えばアルカノイル又はアロイル基などアシル基は例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどアルカリ金属水酸化物のような適当な塩基を用いる加水分解によって除去してもよい。或いはたとえばベンジル基などアリールメチル基は例えばパラジウム／炭素など触媒上での水素化によって除去してもよい。
カルボキシ基用に適当な保護基は、例えばメチル又はエチル基などのエステル化基であって、これは水酸化ナトリウムなど塩基を用いる加水分解によって除去できる；例えばｔｅｒｔブチル基は例えば酸、たとえばトリフルオロ酢酸など有機酸を用いる処理で除去できる；例えばベンジル基は例えばパラジウム／炭素など触媒上の水素化によって除去できる。
保護基は合成の任意の好都合な段階で、化学界でよく知られた通常の技術を使用して除去してもよい。
【００８２】
前記の通り、本発明に定義する化合物はメタロプロテイナーゼ阻害活性、及び特にＴＡＣＥ阻害活性を有する。この性質は例えば以下に記載する操作を使用して評価できる。
【００８３】
分離した酵素の検定例えばＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー
組換えヒトプロＭＭＰ１３をKnauperらの記載［V. Knauper et al.， The Biochemical Journal 271: 1544 - 1550 (1996) ］に従って発現し、精製する。精製した酵素を使用すれば次のようにして阻害剤の活性を監視できる：すなわち、精製したプロＭＭＰ１３を１ｍＭ−アミノフェニルマーキュロ酸（ＡＰＭＡ）を用いて２１℃で２０時間活性化する；活性化されたＭＭＰ１３（１１.２５ｎｇ／検定）を検定緩衝液（０.１Ｍ−トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.５：０.１Ｍ−ＮａＣｌ、２０ｍＭ−ＣａＣｌ、０.０２ｍＭ−ＺｎＣｌ２及び０.０５％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ ３５添加）中、阻害剤の存在又は不在下に合成基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル．Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ｇｌｙ．Ｌｅｕ．Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル．Ａｌａ．Ａｒｇ．ＮＨ２を用いて４〜５時間３５℃でインキュベーションする。活性はλｅｘ３２８ｎｍ及びλｅｍ３９３ｎｍでの蛍光を測定して決定される。阻害百分率は以下の通りに算出する：
阻害％＝［蛍光プラス 阻害剤 −蛍光背景］÷［蛍光マイナス 阻害剤 −蛍光背景］  発現し、精製した他のプロＭＭＰではそのＭＭＰに至適な基質及び緩衝条件を用いれば、例えばC. Graham Knight et al.， (1992) FEBS Lett. 296(3): 263 - 266に記載されているような同様なプロトコルを使用できる。
【００８４】
例えばＴＮＦ転換酵素を含むアダマリシンファミリー
化合物がプロＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害する能力は、K. M. Mohler et al.， (1994) Nature 370: 218 - 220が記載するＴＨＰ−１の膜から得られる部分的に精製した、分離した酵素の検定を使用して評価できる。精製した酵素活性及びその阻害は被験化合物の存在又は不在下に検定緩衝液（５０ｍＭ−トリスＨＣｌ、ｐＨ７.４／０.１％（ｗ／ｖ）トリトンＸ−１００及び２ｍＭ−ＣａＣｌ２添加）中、基質４’，５’−ジメトキシフルオレッセイニルＳｅｒ．Ｐｒｏ．Ｌｅｕ．Ａｌａ．Ｇｌｎ．Ａｌａ．Ｖａｌ．Ａｒｇ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ｓｅｒ．Ａｒｇ．Ｃｙｓ（４−（３−サクシンイミド−１−イル）フルオレッセイン）−ＮＨ２を使用して部分的に精製した酵素を２６℃で４時間インキュベーションすることによって判定する。阻害量はλｅｘ４８５ｎｍ及びλｅｍ５３８ｎｍを使用する以外はＭＭＰ１３の場合と同様にして判定する。基質は次の通りに合成した：基質のペプチド部分は手動的に又は自動化ペプチド合成機上でＦｍｏｃ−アミノ酸と結合剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を使用する標準的方法により、少なくとも４倍又は５倍過剰のＦｍｏｃ−アミノ酸とＨＢＴＵを使用してＦｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で作製した。Ｓｅｒ１およびＰｒｏ２は二重に結合させた。採用した側鎖保護は次の通り：Ｓｅｒ１（Ｂｕｔ）、Ｇｌｎ５（トリチル）、Ａｒｇ８、１２（Ｐｍｃ又はＰｂｆ）、Ｓｅｒ９、１０、１１（トリチル）、Ｃｙｓ１３（トリチル）。結合後、このＦｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦ中で処理してＮ−末端Ｆｍｏｃ−保護基を除去した。得られたアミノペプチジル−樹脂を４’，５’−ジメトキシフルオレッセイン−４（５）−カルボン酸［ＤＭＦ中、ジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールでプレ活性化したもの：Khanna & Ullman， (1980) Anal. Biochem. 108: 156 - 161］１.５〜２当量を用いて１.５〜２時間７０℃で処理してアシル化した。次にジメトキシフルオレッセイニル−ペプチドに各５％の水とトリエチルシランを添加したトリフルオロ酢酸で処理して脱保護及び樹脂からの切断を同時に行った。このジメトキシフルオレッセイニル−ペプチドを蒸発で分離し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。分離したペプチドと４−（Ｎ−マレインイミド）フルオレッセインとをＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン添加ＤＭＦ中で反応させ、産物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、最後に水性酢酸から凍結乾燥して分離した。この産物はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ及びアミノ酸分析で構造確認を行った。この発明の化合物はＴＡＣＥに対して５０μＭ、好ましくは１０μＭで活性（少なくとも５０％の阻害を起す）を示すことが見出されている。特に、化合物３は６３０ｎＭで５０％の阻害を起した。
【００８５】
天然基質
本発明化合物のアグリカン分解阻害剤としての活性は、例えばE. C. Arner et al.， (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214 - 228 (1999); Journal of Biological Chemistry， 274(10)， 6594 - 6601; の記載及びそれに記載の抗体に基づく方法を使用して検定できる。コラゲナーゼに対する阻害剤としての化合物の力価はT. Cawston and A. Barrett， (1979) Anal. Biochem. 99: 340 - 345に記載のようにして判定できる。
【００８６】
細胞／組織レベルにおけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
たとえばＴＮＦ転換酵素のような、膜シエダーゼ（sheddase）を阻害する薬剤の試験
ＴＮＦ−α産生の細胞内過程を阻害する本発明化合物の性能はＴＨＰ−１細胞中に放出されたＴＮＦを−基本的にはK. M. Mohler et al.， (1994) Nature， 370: 218 - 220に記載のようにして−ＥＬＩＳＡで検定して評価できる。同様な様式でたとえばN. M. Hooper et al.， (1997) Biochem. J. 321: 265 - 279に記載の他種膜分子のプロセッシング又はシェディング（shedding）はシェディングされたプロテインを検出するために適当な細胞系列と適当な抗体とを使用して試験できる。 
【００８７】
細胞レベルにおける浸襲を阻害する薬剤としての試験 
細胞の移動を阻害するこの発明化合物の能力は、A. Albini et al.， (1987) Cancer Research 47; 3239 - 3245に記載されているような浸襲検定で判定できる。
【００８８】
全血ＴＮＦシエダーゼ（sheddase）活性を阻害する薬剤としての試験
ＴＮＦ−α産生を阻害する本発明化合物の能力はＴＮＦ−αの放出を促進するためにＬＰＳを使用するヒト全血検定で評価される。ボランティアから採取したヒト血液をヘパリン化（１０単位／ｍＬ）し、その１６０μＬをプレートに入れ、重炭酸塩、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン及び１％ＤＭＳＯ添加ＲＰＭＩ１６４０中で被験化合物（二重）２０μＬと共に加湿インキュベータ（５％ＣＯ２／９５％空気）中、３７℃で３０分間インキュベーションした後、ＬＰＳ（大腸菌０１１１：Ｂ４；最終濃度１０μｇ／ｍＬ）２０μＬを加えた。各検定には培地のみ又はＬＰＳと共にインキュベーションした未処理血液対照を含めた（６ウェル／各プレート）。次にプレートを６時間３７℃でインキュベーションし（加湿インキュベータ）、遠心分離（２０００ｒｐｍ１０分間；４℃）し、血漿を収集し（５０〜１００μＬ）、９６ウェルプレート中、−７０℃で保存後、ＥＬＩＳＡによるＴＮＦ−α濃度の分析を行う。
【００８９】
試験管内軟骨分解を阻害する薬剤としての試験
軟骨のアグリカン成分又はコラーゲン成分の分解を阻害する本発明化合物の性能は基本的にK. M. Bottomley et al.， (1977) Biochem J. 323: 483 - 488が記載のようにして評価できる。
【００９０】
生体内評価
抗ＴＮＦ剤としての試験
生体内ＴＮＦ−α阻害剤としてのこの発明化合物の能力はラットで検定する。略述すれば雌性Wistar Alderley Park (AP) ラット（９０〜１００ｇ）の群に化合物（ラット５匹）又は賦型剤（ラット５匹）を例えば経口（ｐ．ｏ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ．）など適当な経路で投与し、１時間後、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）（３０μｇ／ラットｉ．ｖ．）でチャレンジする。ＬＰＳチャレンジの６０分後、ラットを麻酔し、末端血標本を後大静脈から採取する。血液を室温で２時間凝血させ、血清標本を得る。これを−２０℃で保存した後、ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡ及び化合物濃度の分析を行う。
専用のソフトウェアによるデータ分析で各化合物／用量を算出する：
ＴＮＦ-α阻害％＝［平均ＴＮＦ-α(媒体対照)−平均ＴＮＦ-α(処置)x１００］÷平均ＴＮＦ-α(媒体対照)  
【００９１】
抗関節炎剤としての試験
抗関節炎剤としての化合物の活性はD. E. Trentham et al.， (1977) J. Exp. Med. 146: 857に記載のコラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）で試験する。このモデルでは酸可溶性野生形のタイプＩＩコラーゲンをラットにフロインドの不完全アジュバント中でラットに投与すると多発性関節炎を起す。同様な条件はマウス及び霊長類に関節炎を誘導するために使用できる。
【００９２】
医薬組成物
本発明の別な側面によれば、本明細書に定義する式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルを医薬的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
この組成物は例えば錠剤又はカプセルなど経口投与に；無菌の溶液、懸濁液又は乳濁液として非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は点滴を含む）に；軟膏又はクリーム剤など局所投与に；坐剤など経直腸投与に；適する剤形であってもよい。この組成物は吸入投与に適する剤形であってもよい。
【００９４】
一般に前記組成物は通常の添加剤を使用して常法に従って製造できる。
この発明の医薬組成物は通常ヒトには例えば日用量０.５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０.５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重）になるように投与する。必要ならこの日用量は分割して投与してもよく、医学分野で知られた原則に従って、化合物の正確な投与量及び投与経路は処置する患者の体重、年令及び性別に依存し、特に処置する特定病状に依存する。
典型的には単位用量製剤はこの発明の化合物を約１ｍｇ〜５００ｍｇ含有するものとなろう。
【００９５】
それ故本発明の別な側面では、治療でヒトなど温血動物の処置に使用するために本明細書に定義する式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。また１個又はそれ以上のメタロプロテイナーゼ酵素が介在する病状、特にＴＮＦ−αが介在する病状を処置する方法で使用するための本明細書に定義する式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。さらに、ヒトなど温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍を処置する方法に使用するための本明細書に定義する式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。特に、ヒトなど温血動物のリューマチ性関節炎、クローン病及び乾癬、及び特にリューマチ性関節炎を処置する方法に使用するための本明細書に定義する式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。さらに、式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが、たとえばヒトなど温血動物の喘息又はＣＯＰＤのような呼吸器疾患を処置する方法で使用するために提供される。
【００９６】
本発明のさらなる側面に従えば医薬として使用するための前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。また、メタロプロテイナーゼ酵素１種又はそれ以上が介在する病状、特にＴＮＦ−αが介在する病状の処置における医薬として使用するための前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。さらにヒトなど温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍の処置における薬剤として使用するための前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。殊に、ヒトなど温血動物のリューマチ性関節炎、クローン病及び乾癬及び特にリューマチ性関節炎の処置における薬剤として使用するための前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。これに加えて、ヒトなど温血動物のたとえば喘息又はＣＯＰＤなど呼吸器疾患の処置における薬剤として使用するための式（１）で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【００９７】
本発明のこの側面に従えば、ヒトなど温血動物のメタロプロテイナーゼ酵素１個又はそれ以上が介在する病状、特にＴＮＦ−αが介在する病状の処置で使用するための薬剤の製造における前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。また、ヒトなど温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍の処置で使用するための薬剤の製造における前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。特に、ヒトなど温血動物のリューマチ性関節炎、クローン病及び乾癬、及び特にリューマチ性関節炎の処置における薬剤の製造における前記定義の式（１）で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。これに加えて、ヒトなど温血動物のたとえば喘息又はＣＯＰＤなど呼吸器疾患の処置における薬剤の製造における式（１）で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩又は生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【００９８】
本発明のこの側面の別な特性に従えば、有効量の式（１）で示される化合物を投与することを含む、処置を必要とするヒトなど温血動物におけるメタロプロテイナーゼ阻害効果を発揮する方法が提供される。本発明のこの側面の別な特性に従えば、有効量の式（１）で示される化合物を投与することを含む、処置を必要とするヒトなど温血動物におけるＴＡＣＥ阻害阻害効果を発揮する方法が提供される。本発明のこの側面の別な特性に従えば、動物に有効量の式（１）で示される化合物を投与することを含む、処置を必要とするヒトなど温血動物における自己免疫疾患、アレルギー性／アトピー性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病疾患、心臓血管疾患、再潅流傷害及び悪性腫瘍を処置する方法が提供される。さらに、有効量の式（１）で示される化合物を投与することを含む、処置を必要とするヒトなど温血動物におけるリューマチ性関節炎、クローン病及び乾癬、特にリューマチ性関節炎を処置する方法が提供される。その上に、有効量の式（１）で示される化合物を投与することを含む、処置が必要なヒトなど温血動物におけるたとえば喘息又はＣＯＰＤなど呼吸器疾患を処置する方法が提供される。
【００９９】
治療用薬剤における使用に加えて、式（１）で示される化合物及びその医薬的に許容される塩は新治療剤研究の一翼としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなど実験動物における細胞周期活性の阻害剤の効果を評価するための試験管内及び生体内試験系の開発及び標準化における薬理学的材料としても有用である。
前記他種の医薬組成物、製法、方法、使用及び薬剤製造の特性では本明細書に記載する本発明化合物の他の態様及び好適な態様も適用できる。
【０１００】
この発明の化合物はＴＡＣＥの阻害が有益である様々な免疫的、炎症性又は悪性腫瘍疾患病状の処置で使用される他の薬剤及び治療法と組合せて使用してもよい。
固定化された用量剤として製剤化されるなら、そのような配合剤は本発明化合物の本明細書に記載する用量範囲と他種の医薬的活性な薬剤の承認された用量範囲を採用する。配合剤が不適当な場合には逐次的な使用も意図されている。
【０１０１】
実施例
本発明を下記の非限定的実施例で例示する。別段の記載がなければ：
（ｉ）温度は摂氏（℃）で記載する；操作は室温又は常温、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で行う；
（ｉｉ）有機溶液は無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発はロータリーエバポレータを使用して減圧（６００〜４０００パスカル；４.５〜３０ ｍｍＨｇ）下に６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）特に記載のない限り、クロマトグラフィーはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行った；「Bond Elut」カラムと記載の場合は、粒子径４０μｍのシリカ１０ｇ又は２０ｇを入れた６０ｍＬディスポーザブルシリンジで、多孔性ディスクに保持されたカラムを意味し、Varian， Harbor City， California， USA から商品名「Mega Bond Elut SI」として購入できる。「IsoluteTM SCX カラム」と記載されている場合には、International Sorbent Technology Ltd.， 1st House， Duffryn Industial Estate， Ystrad Mynach， Hengoed， Mid Clamorgan， UKから購入したベンゼンスルホン酸（非エンドキャップ）カラムを意味する。Flashmaster IIと記載されている場合は、Jonesから購入したＵＶ駆動自動化クロマトグラフィーユニットを意味する；
（ｉｖ）一般に、反応経過はＴＬＣで追跡したが、記載する反応時間は例示に過ぎない；
（ｖ）記載された収率は単なる例示であって、必ずしも念入りな製法の改良で得られる値ではない；多量の材料が必要であれば製造を反復した；
（ｖｉ）記載された場合、１Ｈ−ＮＭＲデータは主な特徴的プロトンのδ値を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）内部基準と比較した百万分率（ｐｐｍ）で記載され、別段の記載がない限り、過デューテリオＤＭＳＯ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）を溶媒に使用して４００ＭＨｚで測定した；結合定数（Ｊ）はＨｚで記載する；
（ｖｉｉ）化学記号は通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号を使用する；
（ｖｉｉｉ）溶媒の比率は用量％で記載する；
（ｉｘ）質量スペクトル（ＭＳ）は化学イオン化（ＡＰＣＩ）モードで直接照射（direct exposure）プローブを用いて７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；その旨記載の場合、イオン化は電子スプレー法（ＥＳ）で行った；ｍ／ｚ値を記載する場合、一般に分子イオンを示す値のみを記載する；特に記載のない限り、その質量イオンは分子陽イオンである−（Ｍ＋Ｈ）+；
（ｘ）ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）はGilson 306 pumps with Gilson 233 XLサンプラー及び Waters ZMD4000マススペクトロメータのペアを使用して行った。ＬＣは粒子径５μｍのWaters symmetry 4.6 x 50 column C18である。溶離液は：Ａが０.０５％ギ酸添加水、Ｂが０.０５％ギ酸添加アセトニトリルである。溶離液の勾配は６分間に９５％Ａ〜９５％Ｂとした。その旨記載の場合イオン化は電子スプレー法（ＥＳ）で行った；ｍ／ｚ値を記載する場合、一般に分子イオンを示す値のみを記載する；特に記載のない限り、その質量イオンは質量陽イオンである−（Ｍ＋Ｈ）+。
（ｘｉ）次の略号を使用する：
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＬＨＭＤＳ又はＬｉＨＭＤＳ：リチウムビストリメチルシリルアミド
ＭｅＯＨ：メタノ−ル
ＲＴ：室温
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＥｔＯＨ：エタノ−ル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例１】
【０１０２】
（Ｒ／Ｓ）−５−［（｛４−［（２、５−ジメチルベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１５】
2006500404.tif 000017
４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルプロパン−２−オン（下記のようにして製造）（２１０ｍｇ、０.６２ミリモル）のＥｔＯＨ（１４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（８０ｍｇ、１.２３ミリモル）と炭酸アンモニウム（２４５ｍｇ、３.１０ミリモル）とを加えた。混合物を７０℃に５ｈ加熱した。炭酸アンモニウム（１ｇ、１２.６ミリモル）を追加し、混合物をＲＴで１７ｈ攪拌した。混合物を約半容まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、食塩水（１０ｍＬ）との間に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０ｇシリカBond Elut、溶離液：２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して（Ｒ／Ｓ）−５−［（｛４−［（２，５−ジメチルベンジル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体（３０ｍｇ、０.０７ミリモル）として得た。NMR：１.３（s， ３H）， １.６（m， ２H）， １.９（m， ２H）， ２.２（s， ３H）， ２.２５（s， ３H）， ３.０（m， ２H）， ３.３（m， ３H）， ３.５（d， １H）， ３.６（m， １H）， ４.５（s， ２H）， ７.０（dd， １H）， ７.０５（dd， １H）， ７.１（d， １H）， ８.０（s， １H）， １０.７（s， １H）。MS（−ve）:４０８。
【０１０３】
出発原料、４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルプロパン−２−オンは次のようにして製造した：
ｉ）４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ、１９.９ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＲＴで水素化ナトリウム（７９６ｍｇ、油中６０％分散液、１９.９ミリモル）を加えた。１ｈ後、２，５−ジメチルベンジルクロリド（２.９４ｍＬ、１９.９ミリモル）を滴下した。１６ｈ後、水（５ｍＬ）を加え、ＤＭＦを真空除去した。混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（３ｘ２００ｍＬ）との間に分配し、有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０→２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離）で精製して４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを緑色油状物（４.１５ｇ、１３ミリモル）として得た。NMR：１.４（m， １１H）， １.８（m， ２H）， ２.２（d， ６H）， ３.０（m， ２H）， ３.６（m， ３H）， ４.４（s， ２H）， ７.０（m， ２H）， ７.１（s， １H）。MS: ３２０。
ｉｉ）４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.１ｇ、１２.８５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を追加し、混合物を４０℃で攪拌した。１ｈ後、混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共沸させて４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン・ＴＦＡ塩を無色油状物（５.５２ｇ、１２.８５ミリモル＋トルエン少量）として得た。NMR: １.７（m， ２H）， ２.０（m， ２H）， ２.２（s， ３H）， ２.２５（s， ３H）， ３.０（m， ２H）， ３.２（m， ２H）， ３.６５（m， １H）， ４.４５（s， ２H）， ７.０（m， ２H），７.１（s， １H）。MS: ２２０。
ｉｉｉ）４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン・ＴＦＡ塩（５.５１ｇ、１２.８５ミリモル＋トルエン少量）のＤＣＭ（９０ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（８.５９ｍＬ、６１.６ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（１.０５ｍＬ、１３.６ミリモル）を５分間にわたって滴加した。反応混合物をＲＴまで温めた。６３ｈ後、混合物をＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して明褐色油状物を得た。油状物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、冷ＥｔＯＨで洗い、濃縮して４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジニルスルホニルメタンを白色固体（２.６３ｇ、８.０ミリモル）として得た。NMR: １.６（m， ２H）， １.９（m， ２H）， ２.２（s， ３H）， ２.２５（s， ３H）， ２.８５（s， ３H）， ３.０ （m， ２H）， ３.５５（m， １H）， ４.４５（s， ２H）， ７.０（m， ２H）， ７.１（s， １H）。MS: ２９８。
ｉｖ）４−（２，５− ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルメタン（５００ｍｇ、１.６８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しつつ、これにＬＨＭＤＳ（３.６ｍＬ、３.６ミリモル）を加えた。１０分後塩化アセチル（０.１４ｍＬ、１.９６ミリモル）を加えた。２時間後飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を加え、反応物をＲＴに温め、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、食塩水（１０ｍＬ）との間に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィ−（１０ｇシリカBond Elut、溶離液０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して４−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルプロパン−２−オンを油状残渣（２１０ｍｇ、０.６２ミリモル）として得た。MS（−ve）: ３３８。
【実施例２】
【０１０４】
（Ｒ／Ｓ）−５−［（｛４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１６】
2006500404.tif 000018
４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルプロパン−２−オン（下記のようにして製造）（２０６ｍｇ、０.５４７ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液にシアン化カリウム（６９ｍｇ、１.０９ミリモル）と炭酸アンモニウム（８７５ｍｇ、３.２８ミリモル）とを加えた。混合物を６５℃に２ｈ加熱した。混合物をほぼ半容まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、食塩水（１０ｍＬ）との間に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色固体を得た。これを熱ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶して（Ｒ／Ｓ）−５−［（｛４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体（２１５ｍｇ、０.４８２ミリモル）として得た。NMR: １.３（s， ３H）， １.６５（m， ２H）， ２.０（m， ２H）， ２.７（s， ３H）， ３.０５（m， ２H）， ３.７（m，１H）， ５.０（s， ２H）， ７.４５（s， １H）， ７.５５（m， １H）， ７.７（m， １H）， ７.９（m，１H）， ８.１（m， ２H）。MS（−ve）: ４４５。
【０１０５】
出発原料４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジニルスルホニルプロパン−２−オンは次のようにして製造した：
ｉ）２−メチルキノリン−４−イルカルボン酸（４ｇ、２１.４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液をＲＴで攪拌しつつこれに水素化アルミニウムリチウム（２１.４ｍＬ、１.０Ｍ−溶液／ＴＨＦ、２１.４ミリモル）を２０ｍｉｎにわたって滴下した。１６ｈ後、注意しながら水（４ｍＬ）を加え、続いて２Ｎ−ＮａＯＨ（４ｍＬ）と水（１２ｍＬ）を加えた。得られたゼラチン様の沈殿を濾去し、ＴＨＦで洗浄した。濾液にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ７５ｍＬ）との間に分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートし、濾過して２−メチルキノリン−４−イルメタノールを白色粉末（８５８ｍｇ、５ミリモル）として得た。母液をクロマトグラフィー（２０ｇシリカBond Elut、溶離液０→５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）で精製してさらに６１０ｍｇ（３.５ミリモル）の生成物を得た。NMR: ２.６（s， ３H）， ５.０（d， ２H）， ５.５（t， １H）， ７.４（s， １H）， ７.５（t， １H）， ７.７（t， １H）， ７.９（m， ２H）。MS: １７４。
ｉｉ）２−メチルキノリン−４−イルメタノール（１００ｍｇ、０.５８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）懸濁液にＲＴでトリエチルアミン（０.２４ｍＬ、１.７４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０.０５ｍＬ、０.６４ミリモル）を滴下した。１０ｍｉｎ後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、有機層を食塩水（１０ｍＬ）との間に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０ｇシリカBond Elut、溶離液５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して２−メチルキノリン−４−イルメトキシスルホニルメタン（１１０ｍｇ、０.４４ミリモル）を得た；NMR: ２.７（s， ３H）， ３.３５（s， ３H）， ５.７５（s， ２H）， ７.５（s， １H）， ７.６（t， １H）， ７.７５（t， １H）， ８.０（m， ２H）。MS: ２５２。
ｉｉｉ）４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.７５ｇ、８.７３ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（４１９ｍｇ、油中６０％分散液、１０.５ミリモル）を加えた。１０ｍｉｎ後２−メチルキノリン−４−イルメトキシスルホニルメタン（２.１９ｇ、８.７３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を５ｍｉｎにわたって０℃で滴下した。５ｈ後混合物を濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.４６ｇ、４.１ミリモル）を得た。MS: ３５７。
ｉｖ）４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.４５ｇ、４.１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＲＴでＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。１５ｈ後、混合物を濃縮し、トルエン（ｘ２）と共沸させて４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン・二ＴＦＡ塩（１.９７ｇ、４.１ミリモル）を得た。MS: ２５７。
ｖ）４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ピペリジン・二ＴＦＡ塩（２.４９ｇ、５.２ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（４.３ｍＬ、３１ミリモル）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（０.８ｍＬ、１０.３ミリモル）を１ｍｉｎにわたって滴下した。反応混合物をＲＴに温めた。１５ｈ後、混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）で洗い、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルメタンを淡黄色固体（６００ｍｇ、１.８ミリモル）として得た。NMR: １.６（m， ２H）， ２.０（m， ２H）， ２.６５（s， ３H）， ２.８５（s， ３H）， ３.０（m， ２H）， ３.３（m， ２H）， ３.７（m， １H）， ５.０（s， ２H）， ７.４（s， １H）， ７.５（t， １H）， ７.７（t， １H）， ７.９（d， １H），８.０（d， １H）。MS: ３３５。
ｖｉ）４−（２−メチルキノリン−４−イルメチルオキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルメタン（４００ｍｇ、１.０６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しつつ、これに約−１６℃でＬＨＭＤＳ（２.６３ｍＬ、２３.４ミリモル）を加えた。３０ｍｉｎ後、ＥｔＯＡｃ（０.１ｍＬ、１.０６ミリモル）を加え、反応物をＲＴまで温めた。２ｈ後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、反応物をＲＴまで温め、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、食塩水（１０ｍＬ）との間に分配し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して粗生成物（０.３６ｇ）を黄色油状物として得た。これをイソヘキサンでトリチュレートし４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ピペリジン−１−イルスルホニルプロパン−２−オンを白色固体（２０６ｍｇ、０.５４７ミリモル）として得た。NMR: １.６５（m， ２H）， １.９（m， ２H）， ２.２（s， ２H）， ２.６（s， ３H）， ３.０（m， ２H）， ３.３５（m， ２H）， ３.６（m， １H）， ４.９（s， ２H）， ７.４（s， １H）， ７.５（t， １H）， ７.６（t， １H）， ７.８５（d， １H）， ８.０（d， １H）。MS（+ve）: ３７７。
【実施例３】
【０１０６】
５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１７】
2006500404.tif 000019
２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］キノリン・二ＴＦＡ塩（実施例２第ｉｖ工程））（２００ｍｇ、０.７８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をアルゴン下に攪拌しつつ、これにＤＩＰＥＡ（０.４ｍＬ、２３.５ミリモル）を加え、続いて２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）−１−エタンスルホニルクロリド（下記参照）（３０５ｍｇ、１５.６ミリモル）を加えた。混合物を２ｈ攪拌した。水（約２０ｍＬ）を加え、得られる乳濁液をセライトで濾過した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（１７５ｍｇ、０.３９ミリモル）を白色固体として得た。NMR: １.７（m， ２H）， １.９（m， ３H）， ２.１（m， １H）， ２.７（s， ３H）， ３.２（m， ４H）， ３.５（m， ２H）， ３.８（m， ３H）， ４.２（m， １H）， ５.０５（s， ２H）， ７.４（s， １H）， ７.５（t， １H）， ７.６（s， １H）， ７.７（t， １H）， ７.９（d， １H）， ８.１（d， １H）。MS: ４４７（MH＋）。
【０１０７】
出発原料２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）−１−エタンスルホニルクロリドは次のようにして製造した：
ｉ）市販の（ＲＳ）−ホモシスチン（０.１８モル）を水（２５ｍＬ）に懸濁した。シアン化カリウム（１.５ｇ、０.２モル）を加え、混合物を１００℃で４５ｍｉｎ攪拌した。部分的に冷却後、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃で５０ｍｉｎ攪拌した。混合物を一夜冷蔵庫内に置き、得られた結晶を濾過し、水で順次に洗浄し、真空乾燥して５−（２−｛［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）エチル］ジスルファニル｝エチル）−２，４−イミダゾリジンジオンを得た。LCMS（APCI）m/z：３１９.１（MH+）。
ｉｉ）５−（２−｛［２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）エチル］ジスルファニル｝エチル）−２，４−イミダゾリジンジオン（６.９モル）をＡｃＯＨ（２５ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物に懸濁し、これを０℃で激しく攪拌しつつ、１５ｍｉｎ（全沈殿が溶解するまで）最高温度５℃として塩素ガスを導通した。混合物をさらに１５ｍｉｎ攪拌し、低容積まで真空濃縮（最高温度３０℃）し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（約２５ｍＬ）、次に１０％チオ硫酸ナトリウムと振盪し、乾燥し、蒸発し、ＴＨＦ−ヘキサンから結晶化して（Lora-Tamayo， M. et al. 1968， An. Quim. 64(6): 591-606）２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）−１−エタンスルホニルクロリドを得た。NMR: ２.５５（m， １.１H）， ２.６５（m， １.８H）， ２.７０（m， １H）， ４.５５（m， １H）。
【実施例４】
【０１０８】
５−｛２−［（４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１８】
2006500404.tif 000020
２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン（塩酸塩）（５０ｍｇ、０.１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０.２ｍＬ、１.０２ミリモル）、続いて２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）−１−エタンスルホニルクロリド（実施例３参照）（７６ｍｇ、０.３４ミリモル）を加えた。反応混合物を３ｈ攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を乾燥し、蒸発して５−｛２−［（４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］エチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ、０.０５６ミリモル）を得た。NMR: １.４（m， ２H）， １.９（m， ３H）， ２.１５（m， ２H）， ２.６（s， ３H）， ３.２（m， ２H）， ３.７（m， ２H）， ４.２（m， ３H）， ６.９（s， １H）， ７.４５（m， １H）， ７.７（m， １H）， ７.８（d， １H）， ８.１（d， １H）， １０.４（s， １H）。MS: ４４７。
【０１０９】
出発原料２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン（塩酸塩）は次の通りに製造した：
ｉ）攪拌下に４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３.０ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。次に水素化ナトリウム（６０％鉱油中、５５８ｍｇ）を加え、混合物を８０℃でアルゴン下に３０ｍｉｎ攪拌した。４−クロロキナルジン（２.５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液とそれに続いてフッ化カリウム（１００ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で５ｈ攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を集め、食塩水（１００ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮し、Bond Elutカートリッジ（１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配で溶離）で精製した。得られた化合物を第二の同カートリッジ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配で溶離）で精製して４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体（２.２７ｇ）として得た。NMR: １.２５（m， ２H）， １.４０（s， ９H）， １.８２（m， ２H）， ２.１０（m， １H）， ２.５５（s， ３H）， ２.７５（m， ２H）， ４.００（m， ２H）， ４.１０（d， ２H）， ６.９２（s， ２H）， ７.４５（m， １H）， ７.６５（t， １H）， ７.８２（d， １H）， ８.０５（d， １H）。MS: ３５７（MH＋）。
ｉｉ）４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.２７ｇ）を濃塩酸（１２.５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物中で１６ｈ攪拌した。混合物を真空濃縮し、トルエン（３ｘ３０ｍＬ）と共沸させ、真空乾燥して２−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キノリン（塩酸塩）を灰白色固体（２.０４ｇ）として得た。NMR: １.７５（m， H）， ２.００（m， ２H）， ２.３０（m， １H）， ２.９０（s， ３H）， ２.９５（m， ２H）， ３.３５（m， ２H）， ４.４０（m， ２H）， ７.５０（s， １H）， ７.８０（t， １H）， ８.１０（t， １H）， ８.３０（d， １H）， ８.４０（d， １H）， ９.１５（m， ２H）。MS: ２５７（MH＋）。
【実施例５】
【０１１０】
５−メチル−５−｛［（４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１９】
2006500404.tif 000021
２−（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）−１−エタンスルホニルクロリドの代わりに［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを使用して実施例４に記載の方法と類似の処理を行った。５−メチル−５−｛［（４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンが白色固体（５３ｍｇ）として得られた。NMR: １.３２（s， ３H）， １.４５（m， ２H）， １.９５（m， ２H）， ２.１２（s， １H）， ２.８５（m， ５H）， ３.３５（m， １H）， ３.５０（m， １H）， ３.６０（t， ２H）， ４.４０（d， ２H）， ７.５２（s， １H）， ７.８３（m， １H）， ８.００（s， １H）， ８.０８（m， ２H）， ８.３５（m， １H），１０.７０（s， １H）。MS ４４７（MH＋）。
【０１１１】
出発原料［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドは次の通りに製造した：
ｉ）ＥｔＯＨ（３１５ｍＬ）と水（１３５ｍＬ）とを入れた鋼製容器にベンジルチオアセトン（３１.７ｇ、０.１７５モル）、シアン化カリウム（２２.９ｇ、０.３５１モル）及び炭酸アンモニウム（８４.５ｇ、０.８７９モル）を加えた。反応容器を密閉し、激しく攪拌しながら９０℃に３ｈ保持した。反応容器を氷水で冷却（３０分間）し、得られる帯黄色スラリーを蒸発乾固し、固体残渣を水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）との間に分配し、分離した。水層はＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固した。（油状物にＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えて結晶化を促した）。蒸発して５−メチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンを淡黄色粉末（４３.８ｇ、９０％）として得た。NMR: １.２９（３H， s）， ３.７６（２H， s）， ２.７２， ２.６２（各１H， ABq， J=１４.０Hz）， ７.３５〜７.２０（５H， m）， ８.００（１H， s）， １０.７４（１H， s）。（MH+） m/z: ２５１.１。
ｉｉ）５−メチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（４２.６ｇ、０.１７モル）をＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を氷水浴内に沈めて、温度を１５℃以下に維持しながら溶液に塩素ガスを導通した。２５ｍｉｎ後、溶液は黄緑色になったので、ＬＣＭＳ分析とＨＰＬＣ分析とのための標本を採取した結果、出発原料は消費されていた。黄色の澄明な溶液を３０ｍｉｎ攪拌すると不透明な溶液／スラリーが形成された。溶媒を３７℃で真空除去し、得られた帯黄色固体をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁し、溶媒を真空除去した。これを反復した。次に粗製生成物をイソヘキサン（４００ｍＬ）に懸濁し、攪拌しつつ４０℃に加温した。次にこのスラリーをＲＴに冷却した後、不溶性生成物を濾取し、イソヘキサン（６x１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で一夜減圧乾燥して［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを淡黄色粉末（３６.９ｇ、９５％）として得た。ＨＰＬＣ純度＝９９％、ＮＭＲはこの純度を保証した。NMR（THF-d8）: ９.９１（１H， bs）， ７.５７（１H， s）， ４.５３，４.４４（各１H， ABq， J=１４.６Hz）， １.５２（s， ３H， CH３）。１３C-NMR（THF-d8）:δ１７４.９６， １５５.８６， ７０.９６， ６１.０４， ２３.６６。
【実施例６】
【０１１２】
５−エチル−５−［（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２０】
2006500404.tif 000022
２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］キノリン・二ＴＦＡ塩（実施例２工程ｉｖ））（１００ｍｇ、０.３９ミリモル）をアルゴン下、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０.２ｍＬ、１.１８ミリモル）、続いて［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリド（１４５ｍｇ、０.５９ミリモル）を加え、混合物を２０ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発し、残渣をエ−テルでトリチュレートし５−エチル−５−［（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体（１０ｍｇ、０.０２ミリモル）として得た。NMR: ０.９（m， ３H）， １.７（m， ４H）， ２.０（m， ２H）， ２.７（s， ３H）， ３.１（m，２H）， ３.３（m， ３H）， ３.８（m， １H）， ５.１（s， ２H）， ７.４〜７.６（m， ３H）， ７.７（m， １H）， ７.９（d， １H）， ８.０（d， １H）。
【０１１３】
出発原料［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドはベンジルチオアセトンに代えて１−（ベンジルチオ）ブタン−２−オン（Tetrahedron Letters（1998) 39(20)， 3189 - 3192）を使用する他は［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを製造する実施例５で使用した方法と類似の方法を用いて製造した。NMR（THF-d8）: ０.９（３H， t）， １.９（２H， m）， ４.４（１H， d）， ４.５（１H， d）， ７.４（１H， s）， ９.９（１H， s）。
【実施例７】
【０１１４】
５−メチル−５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２１】
2006500404.tif 000023
［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］エタンスルホニルクロリドに代えた以外は実施例６に記載した方法と類似の方法を用いて５−メチル−５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンを灰白色固体として得た。NMR: １.２９（s， ３H）， １.７０（m， ２H）， １.９７（m， ４H）， ２.８９（m， ４H）， ３.０８（m，３H）， ３.４４（m， ２H）， ３.７８（m， １H）， ５.２３ （s， ２H）， ７.８１（m， ２H）， ８.０１（m， ２H）， ８.１６（d， １H）， ８.３７（d， １H）， １０.７３（s， １H）。MS: ４６１（MH+）。
【０１１５】
出発原料［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］エタンスルホニルクロリドはベンジルチオアセトンに代えて１−（ベンジルチオ）ブタン−３−オン（Angewandte Chemie， International Edition (2000) 39(23) 4316 - 4319）を使用する以外は［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを製造する実施例５に記載した方法と類似の方法を用いて製造した。
NMR（THF-d8）: １.４（s， ３H）， ２.２５（m， １H），２.３５（m， １H）， ３.８５（m， １H）， ４.０（m， １H）， ７.１（s， １H）， ９.８（s， １H）。
【実施例８】
【０１１６】
５−エチル−５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化２２】
2006500404.tif 000024
［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドの代わりに［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］エタンスルホニルクロリドを用いる以外は実施例６に記載の方法と類似の方法を使用して５−エチル−５−［２−（｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）エチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンを灰白色固体として得た。NMR: ０.７７（t，３H），１.５７〜１.７７（m， ４H），１.８８〜２.０６（m， ４H），２.８６（m， ４H），３.１０（m， ３H），３.４４（m， ２H），３.７７（m， １H），５.２１（s， ２H），７.７９（m， ２H），７.９０（s， １H），８.００（t， １H）， ８.１２（d，１H）， ８.２３（d， １H），１０.７３（s， １H）。MS: ４７５（MH+）。
【０１１７】
出発原料［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］エタンスルホニルクロリドはベンジルチオアセトンの代わりに１−（ベンジルチオ）ペンタン−３−オン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1997) 45(5) 778-785）を使用する以外は［４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを製造する実施例５に記載の方法と類似の方法を使用して製造した。NMR（THF-d8）: ０.９（t， ３H）， １.７（m， １H）， １.９（m， １H）， ２.２（m， １H）， ２.３５（m， １H）， ３.９（m，１H）， ４.０（m， １H）， ７.１（s， １H）， ９.８（s， １H）。
【実施例９】
【０１１８】
（５Ｓ）−５−メチル−５−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジルスルホニルメチル｝−２，４−ジオキソイミダゾリジン
【化２３】
2006500404.tif 000025
２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］キノリン・二ＴＦＡ塩の代わりに４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジンを使用し、さらに［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドの代わりに（４Ｓ）−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）メタンスルホニルクロリドを使用する以外は実施例６に記載する方法と類似の方法を使用して（５Ｓ）−５−メチル−５−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジニルスルホニルメチル｝−２，４−ジオキソイミダゾリジンを灰白色固体として得た。NMR: １.１（m， ２H）， １.２（m， ３H）， １.７〜１.８（m， ３H）， ２.６（s， ３H）， ２.７〜２.８（m， ２H）， ３.３（m， 一部H２Oのために不鮮明， ２H）， ３.３〜３.５（m， ４H）， ４.９（s， ２H）， ７.４（s， １H）， ７.５（t， １H）， ７.７（t， １H）， ７.９〜８.１（m， ３H）， １０.７（s， １H）。MS: ４６１（MH+）。
【０１１９】
出発原料４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジンは次のようにして製造した：
ｉ）２−メチル−４−ヒドロキシメチルキノリン（２.２２ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を攪拌しつつ、これに鉱油中６０％水素化ナトリウム懸濁液（６２０ｍｇ）を加えた。１５ｍｉｎ後、４−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４.７ｇ）（Crawley， McKerrecher， Poyser， Hennequin， Lambert （Astrazeneca UK Limited， UK； Zeneca Pharma S.A）「Ｔ細胞が介在する疾患又は病状の予防又は処置に使用するキナゾリニル尿素、 チオ尿素及びグアニジンの製造」， WO 0104102 169 pp参照）を加え、混合物を２０℃で１８ｈ攪拌した。混合物の反応を注意して水（１００ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃで反復抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を集め、抽出物を水と食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発して油状物を得た。これをシリカ上ＥｔＯＡｃ−イソヘキサン混合物でクロマトグラフして４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］メチル｝ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２ｇ）を油状物として得た。NMR: １.１〜１.３（m， ２H）， １.３５（s， ９H）， １.７〜１.９（m， ３H）， ２.６〜２.８（s， m， ５H）， ３.４５（d， ２H）， ４.０〜４.２（m， ２H）， ４.９（s， ２H）， ７.３（s， １H）， ７.４５（t， １H）， ７.６５（t， １H）， ７.８（d， １H）， ８.０５（d， １H）。MS: ３７１.２（MH+）。
ｉｉ）４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）を４−｛［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシ］メチル｝ピペリジン−１−イルカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で２ｈ攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発してゴム状物（１.０ｇ）を得た。NMR: １.２〜１.３（m， ２H）， １.７〜１.９（m， ３H）， ２.５〜２.７５（m， ６H）， ３.１５（d， ２H）， ３.４５（d， ２H）， ４.９（s， ２H）， ７.３（s， １H）， ７.４５（t， １H）， ７.６５（t， １H）， ７.９（d， １H）， ８.０５（d， １H）。
【０１２０】
出発原料（４Ｓ）−（４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）メタンスルホニルクロリドは次のようにして製造した：
ｉ）鋼製容器にＥｔＯＨ（３１５ｍＬ）と水（１３５ｍＬ）とを入れ、ベンジルチオアセトン（３１.７ｇ、０.１７５モル）、シアン化カリウム（２２.９ｇ、０.３５１モル）及び炭酸アンモニウム（８４.５ｇ、０.８７９モル）を加えた。密閉した反応容器を９０℃に加熱し、３ｈ激しく攪拌した。反応容器を氷水で３０ｍｉｎ冷却し、帯黄色スラリーを蒸発乾固した。固体残渣を水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）とで分配し、次に分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を集めて飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発乾固した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えて結晶化を促進した。蒸発して５−メチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンを淡黄色粉末（４３.８ｇ、９０％）として得た。LCMS（APCI）m/z: ２５１.１（MH+）。NMR: １０.７４（１H， s）， ８.００（１H， s）， ７.３５〜７.２０（５H， m）， ３.７６（２H， s）， ２.７２， ２.６２（各１H， ABq， J=１４.０ Hz）， １.２９（３H， s）。１３C-NMR（DMSO−d6）: １７７.３０， １５６.３８， １３８.１１， １２８.７４， １２８.２４， １２６.７７， ６２.９３， ３７.９６， ３６.３９， ２３.１５。
ｉｉ）（５Ｓ）−５−メチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンはDynamic Axial Compression Preparative HPLC系２５０ｍｍx５０ｍｍカラムを使用するラセミ体のキラル分離によって製造した。使用した固定相はCHIRALPAK ADであり、その他のパラメータは次の通りであった：ＭｅＯＨ（溶離液）、８９ｍＬ／ｍｉｎ（流速）、ＲＴ、２２０ｎｍ（ＵＶ）、１５０ｍｇ／ｍＬ（サンプル濃度）及び２０ｍＬ（注入容積）。この条件下の本エナンチオマーの保持時間は６ｍｉｎであった。キラル純度の分析はDaicel社の２５０ｍｍｘ４.６ｍｍCHIRALPAK-ADカラムで、次のパラメータに設定して行った：０.５ｍＬ／ｍｉｎ（流速）、ＥｔＯＨ （溶離液）、２２０ｎｍ（ＵＶ）、ＲＴ。この条件下の本エナンチオマーの保持時間は９.２７ｍｉｎであった。キラル純度は＞９９％ｅｅであると判定された。LC-MS（APCI） m/z: ２５１.１（MH+）。［α］D=−３０.３°（c=０.０１g/mL， MeOH， T=２０℃）。NMR: １０.７４（１H， s）， ８.００（１H， s）， ７.３５〜７.２０（５H， m）， ３.７６（２H， s）， ２.７２， ２.６２（各１H， ABq， J=１４.０Hz）， １.２９（３H， s）。１３C-NMR（DMSO−d6）: １７７.３０， １５６.２８， １３８.１１， １２８.７４， １２８.２４， １２６.７７， ６２.９３， ３７.９６， ３６.３９， ２３.１５。
同様に（５Ｒ）−５−メチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオンはDynamic Axial Compression Preparative HPLC系の２５０ｍｍｘ５０ｍｍカラムを使用するラセミ体のキラル分離によって製造した。使用した固定相はCHIRALPAK ADであり、その他のパラメータは次の通りであった：ＭｅＯＨ（溶離液）、８９ｍＬ／ｍｉｎ（流速）、ＲＴ、２２０ｎｍ（ＵＶ）、１５０ｍｇ／ｍＬ（サンプル濃度）、２０ｍＬ（注入容積）。この条件下このエナンチオマーの保持時間は１０ｍｉｎであった。キラル純度の分析はDaicel社の２５０ｍｍx４.６ｍｍCHIRALPAK−ADカラムを使用して次のパラメータに設定して行った：０.５ｍＬ／ｍｉｎ（流速）、ＥｔＯＨ（溶離液）、２２０ｎｍ（ＵＶ）、ＲＴ。この条件下このエナンチオマーの保持時間は１７.８１ｍｉｎであった。キラル純度は＞９９％ｅｅであると判定された。LC−MS （APCI） m/z: ２５１.０（MH+）。［α］D=＋３０.３°（c=０.０１g/mL， MeOH， T=２０℃）。NMR: １０.７４（１H， s）， ８.００（１H， s）， ７.３５〜７.２０（５H， m）， ３.７６（２H， s）， ２.７２， ２.６２（各１H， ABq， J=１４.０Hz）， １.２９（３H， s）。１３C-NMR（DMSO-d6）δ： １７７.３１， １５６.３０， １３８.１１， １２８.７４， １２８.２５， １２６.７７， ６２.９４， ３７.９７， ３６.４０， ２３.１６。
ｉｉｉ）（５Ｓ）−５−メチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン（４２.６ｇ、０.１７モル）をＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物に溶解した。混合物を氷水浴に沈めて、溶液に塩素ガスを導通した。ガスの流速は温度が１５℃以下に維持されるように調節した。２５ｍｉｎ後、溶液が黄緑色になり、ここでＬＣ／ＭＳ分析及びＨＰＬＣ分析のためにサンプルを採取した結果、出発原料は消費されていた。得られた透明な黄色溶液を３０ｍｉｎ攪拌すると不透明な溶液／スラリーが形成された。３７℃のロータリーエバポレータで溶媒を除去し、得られる帯黄色固体をトルエン（４００ｍＬ）に懸濁し、溶媒を同じロータリーエバポレータで除去した。この操作をあと１回反復した。次の粗生成物をイソヘキサン（４００ｍＬ）に懸濁し、攪拌下に４０℃まで加温した。スラリーをＲＴまで冷却した後、不溶性生成物を濾取し、イソヘキサン（６x１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で一夜減圧乾燥した。［（４Ｓ）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドを淡黄色粉末（３６.９ｇ， ９５％）として得た。HPLC純度＝99%；NMRはこの純度を支持。［α］D=−１２.４°（c=０.０１g／mL， THF， T=２０℃）。NMR（THF-d8）: ９.９１（１H， bs）， ７.５７（１H， s）， ４.５３，４.４４（各１H， ABq， J=１４.６Hz）， １.５２（s， ３H， CH３）。１３C NMR（THF-d8）: １７４.９６， １５５.８６， ７０.９６， ６１.０４， ２３.６６。
［（４Ｒ）−４−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドは同じ方法で製造できる；［α］D=＋１２.８°（c=０.０１g/mL， THF， T=２０℃）。NMR（THF-d8）: ９.９１（１H， brs）， ７.５７（１H， s）， ４.５３，４.４４（各１H， ABq， J=１４.６Hz）， １.５２（s， ３H， CH３）。１３C NMR（THF-d8）: １７４.９６， １５５.８４， ７０.９７， ６１.０４， ２３.６６。
【実施例１０】
【０１２１】
（５Ｓ）−５−エチル−５−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジルスルホニルメチル｝−２，４−ジオキソイミダゾリジン
【化２４】
2006500404.tif 000026
２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］キノリンに代えて４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジンを使用し、更に［４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリドに代えて（４Ｓ）−２−（４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）メタンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例６に記載の方法に類似の方法を使用して（５Ｓ）−５−エチル−５−｛４−［（２−メチルキノリン−４−イル）メトキシメチル］ピペリジルスルホニルメチル｝−２，４−ジオキソイミダゾリジンを灰白色固体として得た。
NMR: ０.７５（t， ３H）， １.１〜１.３（m， ２H）， １.６（q， ２H）， １.７〜１.８５（m， ３H）， ２.６５（s， ３H），２.７〜２.９（m， ２H）， ３.２〜３.３（m， ２H）， ３.３〜３.６（m， ４H）， ４.９（s， ２H）， ７.４（s， １H）， ７.５（t， １H）， ７.７（t， １H）， ７.８（m， ２H）， ８.０（d， １H）， １０.７（s， １H）。MS: ４７３（MH−）。
【０１２２】
出発原料２−メチル−４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］キノリンは実施例９に記載のようにして製造した。（４Ｓ）−２−（４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル）メタンスルホニルクロリドは実施例６に記載のようにして製造した。異性体の分離は実施例９に記載のようにして行った。
（５Ｓ）−５−エチル−５−｛［（フェニルメチル）チオ］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン：このエナンチオマーの保持時間は４.１ｍｉｎであった。
NMR ０.７７（t， ３H）， １.５９（m， ２H）， ２.６７（q， ２H）， ３.７６（s， ２H）， ７.２４（m， １H）， ７.３１（m， ４H）， ７.８９（s， １H）， １０.７２（s， １H）。
［（４Ｓ）−４−エチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イル］メタンスルホニルクロリド；NMR （THF-d8）: ０.９６（s， ３H）， １.９０（m， ２H）， ４.４９（d， １H）， ４.５９（d， １H）， ７.５４（s， １H）， ９.９７（s， １H）。
【国際調査報告】
2006500404.tif 000031
2006500404.tif 000032
2006500404.tif 000033
2006500404.tif 000034