(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩又はインビボで加水分解可能なエステル；式（Ｉ）でＣはＤ及びＥから選択され、式（Ｄ）、式（Ｅ）、Ｒ２ａ、Ｒ６ａ、及びＲ３ａは、独立して、例えばＨ、ＣＦ３、Ｍｅ及びＥｔから選択され；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して、例えばＨ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ及びＥｔから選択され；Ｒ１ｂは−Ｘ−Ｚであり、ここでＸはＯ又はＳであり、ＺはＣ連結５又は６員ヘテロアリール環であり；Ｒ４は、例えば、置換されていてもよい５又は６員へテロ環系である。式（Ｉ）の化合物を作る手法、それを含む組成物及びそれらの抗菌剤としての使用もまた記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006514648.tif 000037
＜ここで、ＣはＤ及びＥから選択され、
【化２】
2006514648.tif 000038
ここで、Ｄ及びＥにおいてフェニル環が（Ｉ）中のオキサゾリジノンに接続し；
Ｒ１ｂは−Ｘ−Ｚであり、ここでＸはＯ又はＳであり；及びここで
ＺはＨＥＴ−１であり、ここで
ＨＥＴ−１はＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−１Ｂから選択され：
ＨＥＴ−１Ａは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される２〜４個のヘテロ原子を含む、Ｃ連結５員ヘテロアリール環であり；この環はＣ原子においてオキソ又はチオキソ基で置換されていてもよく；及び／又は、この環は利用可能ないずれかのＣ原子において下記に定義するＲＴから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、及び／又は利用可能な窒素原子において（但し、それにより環は四級化しない）（１〜４Ｃ）アルキルで、置換されていてもよく；
ＨＥＴ−１Ｂは、２又は３個の窒素へテロ原子を含む、Ｃ連結６員ヘテロアリール環であり、この環はＣ原子においてオキソ又はチオキソ基で置換されていてもよく；及び／又はこの環は利用可能ないずれかのＣ原子において下記に定義するＲＴから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、及び／又は利用可能な窒素原子において（但し、それにより環は四級化しない）（１〜４Ｃ）アルキルで、置換されていてもよく；
ＲＴは以下の基：
（ＲＴａ１）  水素、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴａ２）  （１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２〜４Ｃ）アルケニルアミノ
の置換基から選択され；
又は、ＲＴは以下の基：
（ＲＴｂ１）  ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基；又は
（ＲＴｂ２）  （２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルケニルから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基
から選択され；
又は、ＲＴは以下の基：
（ＲＴｃ）  独立してＯ、Ｎ及びＳ（酸化されていてもよい）から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、環の窒素又は炭素原子を介して連結する、完全飽和４員単環
から選択され；
そして、ここで、（ＲＴａ１）若しくは（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）若しくは（ＲＴｂ２）、又は（ＲＴｃ）において存在する各々のＲＴ置換基（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含む）で、そのような部分は、利用可能な炭素原子において、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａ及びＲ６ａは、独立してＨ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ，Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ，Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは０、１又は２である）、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４はＲ４ａ及びＲ４ｂから選択され、ここで、
Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ここで、いずれの（１〜４Ｃ）アルキル鎖も（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていてもよく；ｐは０、１又は２であり；
Ｒ４ｂはＨＥＴ−３から選択され；
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択され；
ｋは１又は２であり；
ｌは１又は２であり；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及び（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、又はここでＲ７及びＲ８はそれらが接続した窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは１又は２である）から選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで環は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；ここで（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイル基のいずれも、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の置換基で（ヘテロ原子に隣接した炭素原子以外において）置換されていてもよく；
ｐ＝０、１又は２であり；
Ｒ９は独立して以下のＲ９ａ〜Ｒ９ｄから選択され：
Ｒ９ａ：  ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ９ｂ：  シアノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、及びここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基で置換されていてもよく；ここで、アルキル、アシル又はシクロアルキルのいずれも、それ自身がシアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよい］、エテニル、２−（１〜４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ９ｃ：  （１〜６Ｃ）アルキル
{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ジェミナル二基置換を含む）；及び／又はカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは前記に定義した通りである］、（＝ＮＯＲｖ）（ここでＲｖは前記に定義した通りである）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは１又は２であり、ｑは０、１又は２である）、及びＡＲ２及びＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンから選択される１個の置換基で置換されていてもよく}；ここでＲ９ｃのいずれの置換基に存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキルも、それ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、但し、そのような置換基はヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない；
Ｒ９ｄ：  Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−（ここでＲ１４はＡＲ１、ＡＲ２、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜１０Ｃ）アルキルである）{（Ｒ９ｃ）について定義したように置換されていてもよい}；
Ｒ１０は水素、Ｒ９ｃ（前記に定義したような）、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ＨＥＴ−３は以下のａ）〜ｃ）から選択され：
ａ）いずれかの炭素原子がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ又はＣ＝Ｓ基であり、少なくとも１個の窒素及び／又は酸素を含む５員ヘテロ環で、ここで前記環が以下の式ＨＥＴ３−Ａ〜ＨＥＴ３−Ｅである環：
【化３】
2006514648.tif 000039
ｂ）以下のＨＥＴ３−Ｆ〜ＨＥＴ３−Ｙから選択される、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む炭素連結５又は６員ヘテロ芳香環：
【化４】
2006514648.tif 000040
ｃ）以下のＨＥＴ３−Ｚ〜ＨＥＴ３−ＡＨから選択される、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む窒素連結５又は６員ヘテロ芳香環：
【化５】
2006514648.tif 000041
ここで、ＨＥＴ−３中、Ｒ１ａは炭素上の置換基であり；
Ｒ１ａは独立して以下のＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５から選択され；
Ｒ１ａ１：  ＡＲ１，ＡＲ２，ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：  シアノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基で置換されていてもよく；ここで、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基のいずれも、それ自身がシアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよく、但しそのような置換基はピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上にはない］、エテニル、２−（１〜４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：  （１〜１０Ｃ）アルキル
{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ジェミナルニ基置換を含む）；及び／又はカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基によって置換されていてもよい］、（＝ＮＯＲｖ）（ここでＲｖは前記に定義した通りである）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは１又は２であり、ｑは０、１又は２である）、及びＡＲ２及びＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンから選択される１個以上の基で置換されていてもよい（ジェミナル二基置換を含む}；ここでＲ１ａ３の置換基のいずれかに存在する（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルのいずれもそれ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は���個の基で置換されることができ、但し、そのような置換基は、ヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない；
Ｒ１ａ４：  Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−（ここでＲ１４はＲ９について前記に定義した通りである）；
Ｒ１ａ５：  Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１又は２である）、−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７及びＲ８は前記に定義した通りである）又は−ＯＲ１０（ここでＲ１０は前記に定義した通りである）；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ２１は水素、メチル［シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ＝ＷＮＲｖＲｗ（ここでＷ、Ｒｖ及びＲｗはＲ１ａ３について前記に定義した通りである）、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ（窒素を通して連結していない）又はＡＲ３で置換されていてもよい］、（２〜１０Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−３環窒素に接続した炭素以外の上で、Ｒ１ａ３について定義した任意の置換基から独立して選択される１又は２個の基で置換されていてもよい］及びＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２〜６Ｃ）アルキル−（ここでＲ１４は前記に定義した通りであり、ここでＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ基は、ＨＥＴ−３環窒素に接続した炭素以外の炭素に接続する）から選択される；
Ｒ２２はシアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２（但しＲ１２は水素ではない）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２（ここでＲ１２及びＲ１３は下記に定義する通りである）；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル及び１、２、３個又はそれ以上のハロゲン原子で置換された（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）及び（１〜４Ｃ）アルキル（１、２、３個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択され、又はいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが接続した窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで該環は独立して（１〜４Ｃ）アルキル（窒素と隣接していない炭素上において、シアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；ここで、（１〜４Ｃ）アルキル鎖のいずれも、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよく；ｐは０、１又は２であり；
ＡＲ１は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり；
ＡＲ２は、置換されていてもよい、５又は６員完全不飽和（すなわち不飽和度が最大である）単環ヘテロアリール環で、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まない）、及び環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ２ａは、ＡＲ２の部分水素化バージョン（すなわち、いくらかの、但し完全でない不飽和度を保持したＡＲ２系）で、環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ２ｂは、ＡＲ２の完全水素化バージョン（すなわち、不飽和を有さないＡＲ２系）で、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ３は、置換されていてもよい、８、９又は１０員完全不飽和（すなわち不飽和度が最大である）ニ環式ヘテロアリール環で、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まない）、ニ環式系を形作る環のいずれかの環炭素原子を介して連結し；
ＡＲ３ａは、ＡＲ３の部分水素化バージョン（すなわち、いくらかの、但し完全でない不飽和度を保持したＡＲ３系）で、ニ環式系を形作るいずれかの環において、環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ３ｂは、ＡＲ３の完全水素化バージョン（すなわち、不飽和を有さないＡＲ３系）で、ニ環式系を形作るいずれかの環において、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ４は、置換されていてもよい、１３又は１４員完全不飽和（すなわち不飽和度が最大である）三環式ヘテロアリール環で、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まない）、三環式系を形作るいずれかの環の環炭素原子を介して連結し；
ＡＲ４ａは、ＡＲ４の部分水素化バージョン（すなわち、いくらかの、但し完全でない不飽和度を保持したＡＲ４系）で、三環式系を形作るいずれかの環において、環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＣＹ１は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてもよいシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここで；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の任意の置換基は（利用可能な炭素原子上で）、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル{独立して、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗから選択される置換基で置換されていてもよい}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２〜４Ｃ）アルケニル{カルボキシ又は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい}、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ{（１〜４Ｃ）アルカノイル基はヒドロキシで置換されていてもよい}、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）{（１〜４Ｃ）アルキル基は、独立してシアノ、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよい}、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである］から選択される、３個までの置換基であり；
及びＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の更なる任意の置換基（利用可能な炭素原子上で）及びアルキル基上の任意の置換基は、（他に示さない限り）独立してトリフルオロメチル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{独立してハロ、（１〜４Ｃ）アルコキシ又はシアノから選択される３個までの置換基で置換されていてもよい}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである］から選択される３個までの置換基であり；及び
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上の任意の置換基は（利用可能な窒素原子上で、そのような置換が結果として四級化とならない場合）、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル{ここで（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイル基は、独立してシアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである］から選択される（好ましくは１つの）置換基で置換されていてもよい}、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル又はオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である＞
又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項２】
Ｒ１ｂはＨＥＴ１であり、ここでＨＥＴ１は以下の構造（Ｚａ）〜（Ｚｆ）：
【化６】
2006514648.tif 000042
から選択され、ここでｕ及びｖは独立して０又は１であり、ＲＴは以下の（ａ）〜（ｇ）：
（ａ）水素；
（ｂ）ハロゲン；
（ｃ）シアノ；
（ｄ）（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｅ）一置換（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｆ）ニ置換（１〜４Ｃ）アルキル；
（ｇ）三置換（１〜４Ｃ）アルキル
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項３】
Ｒ４がＲ４ｂである、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
ＨＥＴ−３がＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｙ及びＨＥＴ３−Ｗから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項５】
ＨＥＴ−３がＨＥＴ３−Ｖ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項６】
Ｒ１ａがＲ１ａ３である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項７】
基Ｃが基Ｄである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項８】
基Ｃが基Ｅである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項９】
Ｃ及びＲ１ａが、請求項１〜８のいずれか１項に記載されたとおりである、式（ＩＡ）：
【化７】
2006514648.tif 000043
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
温血動物において抗菌効果を生じさせるための方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１３】
温血動物において抗菌効果を生じさせるために用いる医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル、と医薬的に許容される希釈剤又は担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルの製造方法であって、以下の方法（ａ）〜（ｆ）の一つを含み；及びその後必要ならば：
ｉ）いずれかの保護基の除去；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばインビボで加水分解可能なエステル）の形成；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩の形成をし；
ここで前記方法（ａ）〜（ｆ）は：
（ａ）置換基の改変又は置換基の導入で他の本発明の化合物にする；
（ｂ）以下の式（ＩＩａ）の化合物の分子［ここでＸはパラジウムカップリングに有用な脱離基であり、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである］を、以下の式（ＩＩｂ）の化合物の分子（ここでＸ’はパラジウムカップリングに有用な脱離基である）と反応させ、ここで、アリール−Ｘ（又はヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（又はヘテロアリール−Ｘ’）結合を、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合に置換するようＸ及びＸ’は選ばれ：及びＸ及びＸ’は、式（Ｉ）の所望のクロスカップリング生成物を導くために、異なって選ばれる；
【化８】
2006514648.tif 000044
（ｃ）ヘテロビアリール誘導体（ＩＩＩ）カルバメートを適切な置換オキシランと反応させてオキサゾリジノン環を形成する；
【化９】
2006514648.tif 000045
（ｄ）  式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2006514648.tif 000046
（式中、Ｘは利用可能な置換基である）
を、式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｔ−Ｘ’
（ＶＩＩ）
（式中、Ｔ−Ｘ’は上記に定義したＨＥＴ３であり、Ｘ’は利用可能なＣ連結置換基であり；ここで、置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（Ｏ）等の遷移金属で触媒されるカップリング反応の相補的基質として適した相補的ペアの置換基となるよう選ばれる）と反応させる；
（ｄ（ｉ））式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2006514648.tif 000047
（式中、Ｘは利用可能な置換基である）
を式（ＩＸ）の化合物：
【化１２】
2006514648.tif 000048
と、パラジウム（Ｏ）等の遷移金属によって触媒される反応をさせる：
（ｄ（ｉｉ））式（Ｘ）の化合物：
【化１３】
2006514648.tif 000049
（式中、Ｘは利用可能な置換基である）
を式（ＸＩ）の化合物：
Ｔ−Ｈ
（ＸＩ）
［式中、Ｔ−Ｈは、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ、アルコールＲ１０ＯＨ又はアゾールである（１つの利用可能な環−ＮＨ基を有する）］
と反応をさせ、化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）又は（ＸＩＩｃ）
【化１４】
2006514648.tif 000050
【化１５】
2006514648.tif 000051
を得る（ここで、この場合、Ａは窒素又はＣ−Ｒ３ａであり、Ａ’は１個以上の基Ｒ１ａで置換されていてもよい炭素又は窒素である）：
（ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１６】
2006514648.tif 000052
（式中、このＸ１及びＸ２は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる置換されていてもよいヘテロ原子であり、従ってＣ（Ｘ１）Ｘ２はカルボン酸誘導体置換基である置換基を構成する）
を、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１７】
2006514648.tif 000053
（式中、Ｘ３及びＸ４は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる置換されていてもよいヘテロ原子である）と反応させる
（ここで、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の一方は、置換されていてもよいヒドラジド、チオヒドラジド又はアミドラゾン、ヒドロキシイミド酸又はヒドロキシアミジンを構成し、並びにＣ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の他方は、置換されていてもよいアシル化、チオアシル化又はイミドイル化剤を構成し、従ってＣ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４は一緒に縮合して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる３個のヘテロ原子を含む、１，２，４−ヘテロ原子５員へテロ環を形成し得る）：
（ｅ（ｉ））  式（ＸＶ）の化合物：
【化１８】
2006514648.tif 000054
（式中、Ｘ２は置き換え可能な基である）
を、アジドアニオン源と反応させてテトラゾール（ＸＶＩ）を得る：
【化１９】
2006514648.tif 000055
又は式（ＸＶＩＩ）のニトリル：
【化２０】
2006514648.tif 000056
をアジドと直接反応させてテトラゾール（ＸＶＩ、Ｒ１ａ＝Ｈ）を得て、次いでＨでない基Ｒ１ａとアルキル化させ、テトラゾール（ＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＶＩＩＩｂ）：
【化２１】
2006514648.tif 000057
を得ることができる；
（ｆ）  式（ＸＩＸ）の化合物：
【化２２】
2006514648.tif 000058
を、式（ＸＸ）の化合物：
【化２３】
2006514648.tif 000059
と反応させる
（ここでＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の一方は置換されていてもよいα−（脱離基置換）ケトンであり、ここで脱離基は、たとえばハロ基又は（アルキル若しくはアリール）−スルホニルオキシ基であり、及び、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の他方は置換されていてもよいアミド、チオアミド又はアミジンであり、従ってＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８は一緒に縮合して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる２個のヘテロ原子を含む、１，３−ヘテロ原子５員へテロ環を形成し得る）；
である、前記の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質化合物、及び特に置換オキサゾリジノン環を含む抗生物質化合物に関する。本発明は更に、その製造方法、その製造に有用な中間体、治療剤としてのその使用、およびそれを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
国際微生物団体（International microbiological community）は、抗生物質耐性の進化により現在利用可能な抗菌剤が効かない菌株が生じ得るという、深刻な懸念を表明し続けている。一般に、細菌病原体は、グラム陽性又はグラム陰性病原体のいずれかに分類し得る。グラム陽性及びグラム陰性病原体の両方に対して有効な活性がある抗生物質化合物は、一般に、広い活性スペクトルを有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム陽性及びある種のグラム陰性病原体の両方に対して有効とみなされる。
【０００３】
例えばブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌及びマイコバクテリア等のグラム陽性病原体は、処置することが困難で、一旦確立した後の院内環境からの根絶も困難である耐性菌が発達するため、特に重要である。そのような株の例は、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラ−ゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌及び多耐性エンテロコッカス・フェシウムである。
【０００４】
そのような耐性グラム陽性病原体の処置のための、臨床的に有効な主要な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドで、腎毒性を含む多様な毒性に関連する。更に、最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチド類に対する抗菌耐性も出現しつつある。この耐性は、一定の速度で増加し、グラム陽性病原体の処置においてこれらの剤を、より一層無効にする。また、H.influenzae及びM.catarrhalisを含む、ある種のグラム陰性株によっても引き起こされる上部気管感染の処置に用いられる、β−ラクタム、キノロン及びマクロリド等の薬剤に対する耐性発現も現在増加しつつある。
【０００５】
オキサゾリジノン環を含むある種の抗菌化合物は、当該技術分野において記載されてきた（例えば、Walter A. Gregory et al, J.Med.Chem. 1990, 33, 2569−2578及び1989, 32(8), 1673−81; Chung−Ho Park et, in J.Med.Chem. 1992, 35, 1156−1165中）。既知の抗菌剤に対する細菌耐性は、例えば、（ｉ）細菌における活性結合部位の進化により、これまで活性であった薬物体の効力が弱まる又は過剰になる、及び／又は（ｉｉ）与えた薬物体を化学的に不活性にする手段が進化する、及び／又は（ｉｉｉ）流出（efflux）経路が進化する、等により発達し得る。故に、好ましい薬学的プロフィ−ルを有する新しい抗菌剤を見出すこと、特に、新しいより有効な薬物体を含む化合物のための、ニーズが依然として存在している。
【０００６】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2006514648.tif 000002
【０００８】
＜ここで、ＣはＤ及びＥから選択され、
【０００９】
【化２】
2006514648.tif 000003
【００１０】
ここで、Ｄ及びＥにおいてフェニル環が（Ｉ）中のオキサゾリジノンに接続し；
Ｒ１ｂは−Ｘ−Ｚであり、ここでＸはＯ又はＳであり；及びここで
ＺはＨＥＴ−１であり、ここで
ＨＥＴ−１はＨＥＴ−１Ａ及びＨＥＴ−１Ｂから選択され：
ＨＥＴ−１Ａは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される２〜４個のヘテロ原子を含む、Ｃ連結５員ヘテロアリール環であり；この環はＣ原子においてオキソ又はチオキソ基で置換されていてもよく；及び／又は、この環は利用可能ないずれかのＣ原子において下記に定義するＲＴから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、及び／又は利用可能な窒素原子において（但し、それにより環は四級化しない）（１〜４Ｃ）アルキルで、置換されていてもよく；
ＨＥＴ−１Ｂは、２又は３個の窒素へテロ原子を含む、Ｃ連結６員ヘテロアリール環であり、この環はＣ原子においてオキソ又はチオキソ基で置換されていてもよく；及び／又はこの環は利用可能ないずれかのＣ原子において下記に定義するＲＴから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、及び／又は利用可能な窒素原子において（但し、それにより環は四級化しない）（１〜４Ｃ）アルキルで、置換されていてもよく；
ＲＴは以下の基：
（ＲＴａ１）  水素、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；又は
（ＲＴａ２）  （１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、及び（２〜４Ｃ）アルケニルアミノ
の置換基から選択され；
又は、ＲＴは以下の基：
（ＲＴｂ１）  ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基；又は
（ＲＴｂ２）  （２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルケニルから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基
から選択され；
又は、ＲＴは以下の基：
（ＲＴｃ）  独立してＯ、Ｎ及びＳ（酸化されていてもよい）から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、環の窒素又は炭素原子を介して連結する、完全飽和４員単環
から選択され；
そして、ここで、（ＲＴａ１）若しくは（ＲＴａ２）、（ＲＴｂ１）若しくは（ＲＴｂ２）、又は（ＲＴｃ）において存在する各々のＲＴ置換基（アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含む）で、そのような部分は、利用可能な炭素原子において、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２ａ及びＲ６ａは、独立してＨ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ，Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ，Ｍｅ及びＥｔから選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは０、１又は２である）、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、ニトロ、−ＣＨＯ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＮＨ２及び−ＣＯＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４はＲ４ａ及びＲ４ｂから選択され、ここで、
Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ９、ＡＲ１、ＡＲ２、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ここで、いずれの（１〜４Ｃ）アルキル鎖も（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていてもよく；ｐは０、１又は２であり；
Ｒ４ｂはＨＥＴ−３から選択され；
Ｒ６は、水素、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択され；
ｋは１又は２であり；
ｌは１又は２であり；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ及び（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、又はここでＲ７及びＲ８はそれらが接続した窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ここでｎは１又は２である）から選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで環は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；ここで（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイル基のいずれも、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の置換基で（ヘテロ原子に隣接した炭素原子以外において）置換されていてもよく；
ｐ＝０、１又は２であり；
Ｒ９は独立して以下のＲ９ａ〜Ｒ９ｄから選択され：
Ｒ９ａ：  ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ９ｂ：  シアノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、及びここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基で置換されていてもよく；ここで、アルキル、アシル又はシクロアルキルのいずれも、それ自身がシアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよい］、エテニル、２−（１〜４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ９ｃ：  （１〜６Ｃ）アルキル
{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ジェミナル二基置換を含む）；及び／又はカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは前記に定義した通りである］、（＝ＮＯＲｖ）（ここでＲｖは前記に定義した通りである）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは１又は２であり、ｑは０、１又は２である）、及びＡＲ２及びＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンから選択される１個の置換基で置換されていてもよく}；ここでＲ９ｃのいずれの置換基に存在するいずれの（１〜４Ｃ）アルキルも、それ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、但し、そのような置換基はヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない；
Ｒ９ｄ：  Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−（ここでＲ１４はＡＲ１、ＡＲ２、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ベンジルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜１０Ｃ）アルキルである）{（Ｒ９ｃ）について定義したように置換されていてもよい}；
Ｒ１０は水素、Ｒ９ｃ（前記に定義したような）、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルから選択され；
ＨＥＴ−３は以下のａ）〜ｃ）から選択され：
ａ）いずれかの炭素原子がＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｎ又はＣ＝Ｓ基であり、少なくとも１個の窒素及び／又は酸素を含む５員ヘテロ環で、ここで前記環が以下の式ＨＥＴ３−Ａ〜ＨＥＴ３−Ｅである環：
【００１１】
【化３】
2006514648.tif 000004
【００１２】
ｂ）以下のＨＥＴ３−Ｆ〜ＨＥＴ３−Ｙから選択される、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む炭素連結５又は６員ヘテロ芳香環：
【００１３】
【化４】
2006514648.tif 000005
【００１４】
【化５】
2006514648.tif 000006
【００１５】
ｃ）以下のＨＥＴ３−Ｚ〜ＨＥＴ３−ＡＨから選択される、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む窒素連結５又は６員ヘテロ芳香環：
【００１６】
【化６】
2006514648.tif 000007
【００１７】
ここで、ＨＥＴ−３中、Ｒ１ａは炭素上の置換基であり；
Ｒ１ａは独立して以下のＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５から選択され；
Ｒ１ａ１：  ＡＲ１，ＡＲ２，ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
Ｒ１ａ２：  シアノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基で置換されていてもよく；ここで、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキル置換基のいずれも、それ自身がシアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよく、但しそのような置換基はピペラジン環の窒素原子に隣接した炭素上にはない］、エテニル、２−（１〜４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１〜４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
Ｒ１ａ３：  （１〜１０Ｃ）アルキル
{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ジェミナルニ基置換を含む）；及び／又はカルボキシ、ホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基によって置換されていてもよい］、（＝ＮＯＲｖ）（ここでＲｖは前記に定義した通りである）、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１〜４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは１又は２であり、ｑは０、１又は２である）、及びＡＲ２及びＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂバージョンから選択される１個以上の基で置換されていてもよい（ジェミナル二基置換を含む}；ここでＲ１ａ３の置換基のいずれかに存在する（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルのいずれもそれ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は���個の基で置換されることができ、但し、そのような置換基は、ヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない；
Ｒ１ａ４：  Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−（ここでＲ１４はＲ９について前記に定義した通りである）；
Ｒ１ａ５：  Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メルカプト、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ｐは０、１又は２である）、−ＮＲ７Ｒ８（ここでＲ７及びＲ８は前記に定義した通りである）又は−ＯＲ１０（ここでＲ１０は前記に定義した通りである）；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ２１は水素、メチル［シアノ、トリフルオロメチル、−Ｃ＝ＷＮＲｖＲｗ（ここでＷ、Ｒｖ及びＲｗはＲ１ａ３について前記に定義した通りである）、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ（窒素を通して連結していない）又はＡＲ３で置換されていてもよい］、（２〜１０Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−３環窒素に接続した炭素以外の上で、Ｒ１ａ３について定義した任意の置換基から独立して選択される１又は２個の基で置換されていてもよい］及びＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２〜６Ｃ）アルキル−（ここでＲ１４は前記に定義した通りであり、ここでＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ基は、ＨＥＴ−３環窒素に接続した炭素以外の炭素に接続する）から選択される；
Ｒ２２はシアノ、−ＣＯＲ１２、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＨＲ１２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｒ１２（但しＲ１２は水素ではない）、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）又はＮＯ２（ここでＲ１２及びＲ１３は下記に定義する通りである）；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、フェニル（ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル及び１、２、３個又はそれ以上のハロゲン原子で置換された（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）及び（１〜４Ｃ）アルキル（１、２、３個又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）から選択され、又はいずれかのＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）基について、Ｒ１２及びＲ１３はそれらが接続した窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで該環は独立して（１〜４Ｃ）アルキル（窒素と隣接していない炭素上において、シアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、ＡＲ１、ＡＲ２、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１及び−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２から選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；ここで、（１〜４Ｃ）アルキル鎖のいずれも、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよく；ｐは０、１又は２であり；
ＡＲ１は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルであり；
ＡＲ２は、置換されていてもよい、５又は６員完全不飽和（すなわち不飽和度が最大である）単環ヘテロアリール環で、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まない）、及び環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ２ａは、ＡＲ２の部分水素化バージョン（すなわち、いくらかの、但し完全でない不飽和度を保持したＡＲ２系）で、環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ２ｂは、ＡＲ２の完全水素化バージョン（すなわち、不飽和を有さないＡＲ２系）で、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ３は、置換されていてもよい、８、９又は１０員完全不飽和（すなわち不飽和度が最大である）ニ環式ヘテロアリール環で、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まない）、ニ環式系を形作る環のいずれかの環炭素原子を介して連結し；
ＡＲ３ａは、ＡＲ３の部分水素化バージョン（すなわち、いくらかの、但し完全でない不飽和度を保持したＡＲ３系）で、ニ環式系を形作るいずれかの環において、環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ３ｂは、ＡＲ３の完全水素化バージョン（すなわち、不飽和を有さないＡＲ３系）で、ニ環式系を形作るいずれかの環において、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＡＲ４は、置換されていてもよい、１３又は１４員完全不飽和（すなわち不飽和度が最大である）三環式ヘテロアリール環で、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含み（但し、Ｏ−Ｏ、Ｏ−Ｓ又はＳ−Ｓ結合のいずれも含まない）、三環式系を形作るいずれかの環の環炭素原子を介して連結し；
ＡＲ４ａは、ＡＲ４の部分水素化バージョン（すなわち、いくらかの、但し完全でない不飽和度を保持したＡＲ４系）で、三環式系を形作るいずれかの環において、環がそれにより四級化しない場合、環炭素原子を介して連結又は環窒素原子を介して連結し；
ＣＹ１は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてもよいシクロペンテニル又はシクロヘキセニル環であり；
ここで；ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の任意の置換基は（利用可能な炭素原子上で）、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル{独立して、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗから選択される置換基で置換されていてもよい}、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２〜４Ｃ）アルケニル{カルボキシ又は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルで置換されていてもよい}、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ{（１〜４Ｃ）アルカノイル基はヒドロキシで置換されていてもよい}、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）{（１〜４Ｃ）アルキル基は、独立してシアノ、ヒドロキシ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１個以上の基で置換されていてもよい}、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである］から選択される、３個までの置換基であり；
及びＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１及びＣＹ２上の更なる任意の置換基（利用可能な炭素原子上で）及びアルキル基上の任意の置換基は、（他に示さない限り）独立してトリフルオロメチル、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル{独立してハロ、（１〜４Ｃ）アルコキシ又はシアノから選択される３個までの置換基で置換されていてもよい}、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ−（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである］から選択される３個までの置換基であり；及び
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４及びＡＲ４ａ上の任意の置換基は（利用可能な窒素原子上で、そのような置換が結果として四級化とならない場合）、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル{ここで（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイル基は、独立してシアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗ又は−ＮＲｖＲｗ［ここでＲｖは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素又は（１〜４Ｃ）アルキルである］から選択される（好ましくは１つの）置換基で置換されていてもよい}、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル又はオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である＞
又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
【００１８】
他の側面において、本発明は、上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容される塩に関する。
他の側面において、本発明は、上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適した例は、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルである。故に、他の側面において、本発明は上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はそのインビボで加水分解可能なエステルに関する。
【００１９】
任意の置換基が「０、１、２又は３」の基から選ばれるとき、この定義は、全ての置換基が特定の基のうち１個から選ばれること又は置換基が特定の基のうち２個以上から選ばれることが包含されると理解される。「０、１又は２」の基及び「１又は２」の基から選ばれる置換基についても同様である。
【００２０】
本明細書中において、用語「アルキル」は、直鎖及び分岐構造を包含する。例えば、（１〜４Ｃ）アルキルは、プロピル及びイソプロピルを包含する。しかし、「プロピル」等の個別のアルキル基への言及は直鎖バージョンのみに特定され、「イソプロピル」等の個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖バージョンのみに特定される。本明細書中において、用語「アルケニル」及び「シクロアルケニル」は、全ての位置異性体及び幾何異性体を包含する。本明細書中において、用語「アリール」は置換されていない炭素環式芳香族基であり、特にフェニル、１−及び２−ナフチルである。
【００２１】
疑念を避けるため、オキソ又はチオキソ基により置換されたＨＥＴ１中の炭素原子への言及は、それぞれＣＨ２をＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓに置換することを意味する。
本明細書中において、複合用語は、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキル等の１個よりも多い官能基を含む基を記載するために用いる。そのような用語は、各構成部分について当業者に理解される意味と一致して解釈される。例えば、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルキルは、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシプロピル及びプロポキシエトキシメチルを包含する。
【００２２】
基が１個よりも多い置換基で置換されていてもよいと定義されている場合、置換は化学的に安定な化合物を形成するような置換であることが理解されるであろう。例えば、トリフルオロメチル基は許容され得るが、トリヒドロキシメチル基は許容されない。これは、任意の置換基が定義される場合に適用される。
【００２３】
用語「Ｃ５〜Ｃ６ヘテロ芳香環」は、（他に述べない限り）環原子の１、２又は３個が窒素、酸素及び硫黄から選択される５又は６員アリール環を意味する。他に述べない限り、そのような環は完全に芳香族である。５又は６員ヘテロアリール環系の特定の例は、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール及びチオフェンである。
【００２４】
以下は本明細書中で言及するある種の置換基及び基の、特定の及び適したバリュー（value）である。これらのバリューは、前記又は下記に開示する定義及び態様のいずれかの適切な場面において用い得る。疑念を避けるため、述べられた種類の各々は、本発明の特定の及び独立した側面を表す。
【００２５】
（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜５Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルを包含し；（１〜６Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含し；（１〜１０Ｃ）アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１〜４Ｃ）アルキルの例は、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチル及びアセトアミドエチルを包含し；ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル及びヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシカルボニル及びプロポキシメトキシカルボニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルの例は、メトキシメトキシメトキシカルボニル、メトキシエトキシメトキシカルボニル及びプロポキシエトキシメトキシカルボニルを包含し；２−(（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル)エテニルの例は、２−(メトキシカルボニル)エテニル及び２−(エトキシカルボニル)エテニルを包含し；２−シアノ−２−(（１〜４Ｃ）アルキル)エテニルの例は、２−シアノ−２−メチルエテニル及び２−シアノ−２−エチルエテニルを包含し；２−ニトロ−２−(（１〜４Ｃ）アルキル)エテニルの例は、２−ニトロ−２−メチルエテニル及び２−ニトロ−２−エチルエテニルを包含し；２−(（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニル)エテニルの例は、２−(メチルアミノカルボニル)エテニル及び２−(エチルアミノカルボニル)エテニルを包含し；（２〜４Ｃ）アルケニルの例はアリル及びビニルを包含し；（２〜４Ｃ）アルケニルオキシの例は、アリルオキシ及びビニルオキシを包含し；（２〜４Ｃ）アルキニルの例は、エチニル及び２−プロピニルを包含し；（２〜４Ｃ）アルキニルオキシの例は、エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルカノイルの例は、ホルミル、アセチル及びプロピオニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルカルボニルの例は、アセチル及びプロピオニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを包含し；（１〜６Ｃ）アルコキシ及び（１〜１０Ｃ）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びペントキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルチオの例は、メチルチオ及びエチルチオを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ及びプロピルアミノを包含し；（２〜４Ｃ）アルケニルアミノの例は、ビニルアミノ及びアリルアミノを包含し；ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキルアミノの例は、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−ヒドロキシプロピルアミノ及び３−ヒドロキシプロピルアミノを包含し；ジ−(（１〜４Ｃ）アルキル)アミノの例は、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルア���ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ及びジプロピルアミノを包含し；ハロ基の例は、フルオロ、クロロ及びブロモを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ及び（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシの例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び３−メトキシプロポキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシの例は、２−(メトキシメトキシ)エトキシ、２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ；３−(２−メトキシエトキシ)プロポキシ及び２−(２−エトキシエトキシ)エトキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを包含し；（１〜４Ｃ）アルカノイルアミノ及び（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノの例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例は、メトキシカルボニルアミノ及びエトキシカルボニルアミノを包含し；Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノの例は、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミドを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ｐは１又は２である）の例は、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ及びエチルスルホニルアミノを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ(（１〜４Ｃ）アルキル)Ｎ−（ｐは１又は２である）の例は、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−(エチルスルフィニル)エチルアミノ及び２−(エチルスルホニル)エチルアミノを包含し；フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ｐは１又は２である）の例は、トリフルオロメチルスルフィニルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルアミノを包含し；フルオロ（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ(（１〜４Ｃ）アルキル)ＮＨ−（ｐは１又は２である）の例は、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノ及びトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ(ヒドロキシ)ホスホリルの例は、メトキシ(ヒドロキシ)ホスホリル及びエトキシ(ヒドロキシ)ホスホリルを包含し；ジ−（１〜４Ｃ）アルコキシホスホリルの例は、ジ−メトキシホスホリル、ジ−エトキシホスホリル及びエトキシ(メトキシ)ホスホリルを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）及び−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ｎは１又は２である）の例は、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを包含し；フェニルＳ（Ｏ）ｑ及びナフチルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）の例は、それぞれフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル並びにナフチルチオ、ナフチルスルフィニル及びナフチルスルホニルを包含し；ベンジルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキルの例は、ベンジルオキシメチル及びベンジルオキシエチルを包含し；（３〜４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレン又はテトラメ���レンを包含し；（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルキルの例は、メトキシメチル、エトキシメチル及び２−メトキシエチルを包含し；ヒドロキシ−（２〜６Ｃ）アルコキシの例は、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシの例は、２−メチルアミノエトキシ及び２−エチルアミノエトキシを包含し；ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ−（２〜６Ｃ）アルコキシの例は、２−ジメチルアミノエトキシ及び２−ジエチルアミノエトキシを包含し；フェニル（１〜４Ｃ）アルキルの例は、ベンジル及びフェネチルを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイルの例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルを包含し；ジ(（１〜４Ｃ）アルキル)カルバモイルの例は、ジ(メチル)カルバモイル及びジ(エチル)カルバモイルを包含し；ヒドロキシイミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例は、ヒドロキシイミノメチル、２−(ヒドロキシイミノ)エチル及び１−(ヒドロキシイミノ)エチルを包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシイミノ−（１〜４Ｃ）アルキルの例は、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−(メトキシイミノ)エチル及び２−(メトキシイミノ)エチルを包含し；ハロ（１〜４Ｃ）アルキルの例は、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、及び３−ハロプロピルを包含し；ニトロ（１〜４Ｃ）アルキルの例は、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル及び３−ニトロプロピルを包含し；アミノ（１〜４Ｃ）アルキルの例は、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル及び３−アミノプロピルを包含し；シアノ（１〜４Ｃ）アルキルの例は、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル及び３−シアノプロピルを包含し；（１〜４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例は、メタンスルホンアミド及びエタンスルホンアミドを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、メチルアミノスルホニル及びエチルアミノスルホニルを包含し；ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル及びＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを包含し；（１〜４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例は、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ及びプロピルスルホニルオキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルカノイルオキシの例は、アセトキシ及びプロピオニルオキシを包含し；（１〜４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例は、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルを包含し；ジ(（１〜４Ｃ）アルキル)アミノカルボニルの例は、ジメチルアミノカルボニル及びジエチルアミノカルボニルを包含し；（３〜６Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含し；（３〜６Ｃ）シクロアルケニルの例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを包含し；（４〜７Ｃ）シクロアルキルの例は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含し；ジ（Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例は、ジメチルアミノメチルイミノ及びジエチルアミノメチルイミノを包含する。
【００２６】
ＡＲ２の特定のバリューは、例えば、１個のヘテロ原子を含むＡＲ２について、フラン、ピロール、チオフェン；１〜４個のＮ原子を含むＡＲ２について、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１,２,３−及び１,２,４−トリアゾール及びテトラゾール；１個のＮ及び１個のＯ原子を含むＡＲ２について、オキサゾール、イソオキサゾール及びオキサジン；１個のＮ及び１個のＳ原子を含むＡＲ２について、チアゾール及びイソチアゾール；２個のＮ原子及び１個のＳ原子を含むＡＲ２について、１,２,４−及び１,３,４−チアジアゾールを包含する。
【００２７】
ＡＲ２ａの特定の例は、例えば、ジヒドロピロール（特に２,５−ジヒドロピロール−４−イル）及びテトラヒドロピリジン（特に１,２,５,６−テトラヒドロピリド−４−イル）を包含する。
【００２８】
ＡＲ２ｂの特定の例は、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくはモルホリノ）、チオモルホリン（好ましくはチオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくはピペラジノ）、イミダゾリン及びピペリジン、１,３−ジオキソラン−４−イル、１,３−ジオキサン−４−イル、１,３−ジオキサン−５−イル及び１,４−ジオキサン−２−イルを包含する。
【００２９】
ＡＲ３の特定のバリューは、例えば、５又は６員ヘテロアリ−ル環（１個の窒素原子を含み、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜３個の更なるヘテロ原子を含むことが出来る）を含む、二環式ベンゾ融合系を包含する。そのような環系の特定の例は、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン及びシンノリンを包含する。
【００３０】
ＡＲ３の他の特定の例は、両方の環にヘテロ原子を含む、５/５−,５/６及び６/６ニ環式環系を包含する。そのような環系の特定の例は、例えば、プリン及びナフチリジンを包含する。
【００３１】
ＡＲ３の更なる特定の例は、少なくとも１個の橋頭窒素を有し、更に酸素、硫黄及び窒素から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい、ニ環式ヘテロアリール環系を包含する。そのような環系の特定の例は、例えば、３Ｈ−ピロロ[1,2-a]ピロール、ピロロ[2,1-b]チアゾール、１Ｈ−イミダゾ[1,2-a]ピロール、１Ｈ−イミダゾ[1,2-a]イミダゾール、１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[1,2-c]オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピロール、ピロロ[1,2-b]イソオキサゾール、イミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、インドリジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[1,5-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン、ピロロ[1,2-b]ピリダジン、ピロロ[1,2-c]ピリミジン、ピロロ[1,2-a]ピラジン、ピロロ[1,2-a]ピリミジン、ピリド[2,1-c]−s−トリアゾール、s−トリアゾール[1,5-a]ピリジン、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]ピラジン、イミダゾ[1,5-a]ピリミジン、イミダゾ[1,2-b]−ピリダジン、s−トリアゾロ[4,3-a]ピリミジン、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール及びイミダゾ[2,1-b]オキサゾールを包含する。そのような環系の他の特定の例は、例えば、[1H]−ピロロ[2,1-c]オキサジン、[3H]−オキサゾロ[3,4-a]ピリジン、[6H]−ピロロ[2,1-c]オキサジン及びピリド[2,1-c][1,4]オキサジンを包含する。５/５−ニ環式環系の特定の例は、イミダゾオキサゾール又はイミダゾチアゾール、特にイミダゾ[5,1-b]チアゾール、イミダゾ[2,1-b]チアゾール、イミダゾ[5,1-b]オキサゾール又はイミダゾ[2,1-b]オキサゾールである。
【００３２】
ＡＲ３ａ及びＡＲ３ｂの特定の例は、例えば、インドリン、１,３,４,６,９,９ａ−ヘキサヒドロピリド[2,1c][1,4]オキサジン−８−イル、１,２,３,５,８,８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ[1,5a]ピリジン−７−イル、１,５,８,８ａ−テトラヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン−７−イル、１,５,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ[3,4a]ピリジン−７−イル、(7aS)[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール６−イル、(7aS)[5H]−1,2,3,7a−テトラヒドロピロロ[1,2c]イミダゾール６−イル、(7aR)[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2c]オキサゾール６−イル、[3H,5H]−ピロロ[1,2-c]オキサゾール６−イル、[5H]−2,3−ジヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール６−イル、[3H,5H]−ピロロ[1,2-c]チアゾール６−イル、[3H,5H]−1,7a−ジヒドロピロロ[1,2-c]チアゾール6−イル、[5H]−ピロロ[1,2-c]イミダゾール6−イル、[1H]−3,4,8,8a−テトラヒドロピロロ[2,1-c]オキサジン−7−イル、[3H]−1,5,8,8a−テトラヒドロオキサゾロ−[3,4−a]ピリド−7−イル、[3H]−5,8−ジヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピリド−7−イル及び5,8−ジヒドロイミダゾ−[1,5-a]ピリド−7−イルを包含する。
【００３３】
ＡＲ４の特定のバリューは、例えは、ピロロ[a]キノリン、2,3−ピロロイソキノリン、ピロロ[a]イソキノリン、１Ｈ−ピロロ[1,2-a]ベンズイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ[1,2-a]インドール、５Ｈ−イミダゾ[2,1-a]イソインドール、１Ｈ−イミダゾ[3,4-a]インドール、イミダゾ[1,2-a]キノリン、イミダゾ[2,1-a]イソキノリン、イミダゾ[1,5-a]キノリン及びイミダゾ[5,1-a]イソキノリンを包含する。
【００３４】
用いた命名法は、例えば、“Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen), W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, パート１及び２の中に見出される。
【００３５】
任意の置換基が列挙されている場面で、そのような置換は、他に述べない限り、好ましくはジェミナル二基置換ではない。別の場面で述べない場合、特定の基に対する適した任意の置換基は、本明細書中において、類似の基について述べたものである。
【００３６】
１,３−ジオキソラン−４−イル、１,３−ジオキサン−４−イル、１,３−ジオキサン−５−イル又は１,４−ジオキサン−２−イルとしてのＡＲ２ｂ上の好ましい任意の置換基は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル（ジェミナル二基置換を含む）、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１〜４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチル及びフェニルから選択される置換基による、一又は二基置換である。
【００３７】
ＣＹ１及びＣＹ２上の好ましい任意の置換基は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル(ジェミナル二基置換を含む)、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１〜４Ｃ）アルカノイル、シアノ、及びトリフルオロメチルから選択される置換基による、一又は二基置換である。
【００３８】
適した医薬的に許容される塩は、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩及び（好ましさは減じるが）臭化水素酸塩等の酸付加塩を包含する。燐酸及び硫酸と形成した塩もまた適する。他の側面において、適した塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム）、有機アミン塩（例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン及びリジン等のアミノ酸）等の塩基塩である。電荷官能基の数及びカチオン及びアニオンの原子価によって、１個より多いカチオン又はアニオンがあり得る。好ましい医薬的に許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００３９】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするため、医薬的に許容されるか否かにかかわらず、選んだ溶媒により溶解しにくい塩が好ましくなり得る。
本発明の化合物は、ヒト又は動物体内で分解して本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与し得る。プロドラッグは、親化合物の物理的及び／又は薬物動態的プロフィールを変更又は改善するために用いることができ、親化合物が、プロドラッグを形成するよう誘導し得る適した基又は置換基を含むときに形成することができる。プロドラッグの例は、本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル又はその医薬的に許容される塩を含む。
【００４０】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野で知られている。例えば：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widderら編, (Academic Press, 1985)；
ｂ）Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及びH.Bundgaard編, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｄ）H. Bundgaardら, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；及び
ｅ）N. Kakeyaら,Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)
を参照されたい。
【００４１】
ピリジン又はトリアゾール誘導体の適したプロドラッグは、アシルオキシメチルピリジニウム又はトリアゾリウム塩（例えばハロゲン化物）を包含し；例えば、以下のようなプロドラッグである：
【００４２】
【化７】
2006514648.tif 000008
【００４３】
（T.Yamazakiら 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, 2002; Abstract F820参照）。
ヒドロキシル 基の適したプロドラッグは、式ＲＣＯＯＣ（Ｒ,Ｒ’）ＯＣＯ−（ここでＲは（１〜４Ｃ）アルキルであり、Ｒ’は（１〜４Ｃ）アルキル又はＨである）の、アセタール炭酸エステルのアシルエステルである。更なる適したプロドラッグは、ＲＣＯＯ−及びＲＮＨＣＯＯ−の炭酸及びカルバメートエステルである。
【００４４】
カルボキシ又はヒドロキシ基を含む、本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル又はその医薬的に許容される塩は、例えば、ヒト又は動物体内で加水分解して親アルコールを生じる、医薬的に許容されるエステルである。
【００４５】
カルボキシに対する、適した医薬的に許容されるエステルは、（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えばメトキシメチル）、（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えばピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル（例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１,３−ジオキソラン−２−オニルメチルエステル（例えば５−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イルメチル）；及び（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル）を包含し、本発明の化合物のいずれのカルボキシ基においても形成し得る。
【００４６】
本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステル又はその医薬的に許容される塩は、ヒドロキシ基又は燐酸エステル（ホスホロアミド環エステルを含む）のような無機エステル及びα−アシルオキシアルキルエーテルを含む基、及び関連化合物を含み、これらのエステルはインビボ加水分解の結果、親のヒドロキシ基を与える。α−アシルオキシアルキルエーテルの例は、アセトキシメトキシ及び２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを包含する。ヒドロキシについての、インビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、（１〜１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える）、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル及びＮ−(ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノエチル)-Ｎ-（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノアセチル、カルボキシ（２〜５Ｃ）アルキルカルボニル及びカルボキシアセチルを包含する。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例は、クロロメチル又はアミノメチル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノメチル及びジ−(（１〜４Ｃ）アルキル)アミノメチル、及びメチレン連結基を介して環窒素原子からベンゾイル環の３又は４位に連結したモルホリノ又はピペラジノを包含する。他の興味深いインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここでＲＡは例えば置換されていてもよいベンゾイルオキシ−（１〜４Ｃ）アルキル又は置換されていてもよいフェニルであり；そのようなエステル中のフェニル基上の適した置換基は、例えば、４−（１〜４Ｃ）ピペラジノ−（１〜４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１〜４Ｃ）アルキル及びモルホリノ−（１〜４Ｃ）アルキルを包含する）を包含する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の適したインビボで加水分解可能なエステルを以下に記載する。例えば、１,２−ジオールを環化して式（ＰＤ１）の環状エステル又は式（ＰＤ２）のピロリン酸エステルを形成することができ、１,３−ジオールを環化して式（ＰＤ３）の環状エステルを形成することができる：
【００４８】
【化８】
2006514648.tif 000009
【００４９】
（ＰＤ１）、（ＰＤ２）及び（ＰＤ３）中のＨＯ−官能基が（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル又はベンジルで保護された、式（Ｉ）の化合物のエステルは、そのようなプロドラッグの製造に有用な中間体である。
【００５０】
更なるインビボで加水分解可能なエステルは、ホスホロアミドエステル及び、いずれかの遊離のヒドロキシ基が独立して式（ＰＤ４）のホスホリル（ｎｐｄは１）又はホスフィリル（ｎｐｄは０）エステルを形成する、本発明の化合物も含む：
【００５１】
【化９】
2006514648.tif 000010
【００５２】
疑念を避けるため、ホスホノは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１〜４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシホスホリルは−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【００５３】
そのようなエステルの製造に有用な中間体は、（ＰＤ１）中の一方又は両方の−ＯＨ基が、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル（そのような化合物はそれら自体興味深い）、フェニル又はフェニル−（１〜４Ｃ）アルキル（そのようなフェニル基は、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロ及び（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）によって保護された、式（ＰＤ４）の群を含む化合物を包含する。
【００５４】
よって、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び（ＰＤ４）等の基を含むプロドラッグは、適したヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、適して保護したホスホリル化剤（例えばクロロ又はジアルキルアミノ脱離基を含む）と反応させ、次いで酸化（必要な場合）及び脱保護をすることにより、製造し得る。
【００５５】
他の適切なプロドラッグは、例えばＲ−ＯＨのプロドラッグ：
【００５６】
【化１０】
2006514648.tif 000011
【００５７】
等の、ホスホノオキシメチルエーテル及びその塩を包含する。
本発明の化合物が複数の遊離ヒドロキシ基を含む場合、これらの基のうちプロドラッグ官能基に変換されない基を、保護し（例えば、t−ブチル−ジメチルシリル基を用いて）後に脱保護することが出来る。またアルコール官能基を選択的にホスホリル化又は脱ホスホリル化するために、酵素的手法を用いることが出来る。
【００５８】
インビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容される塩が形成され得る場合、これは従来の技法を用いて達成することが出来る。よって、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）、（ＰＤ３）及び／又は（ＰＤ４）の基を含む化合物をイオン化し（一部又は完全に）、適切な数のカウンターイオンと塩を形成することができる。よって、例えば、本発明の化合物のインビボで加水分解可能なエステルプロドラッグが２個の（ＰＤ４）基を含むとき、分子全体には４個のＨＯ−Ｐ−官能基が存在し、その各々が適切な塩を形成し得る（すなわち、分子全体は、モノ−、ジ−、トリ−又はテトラナトリウム塩を形成し得る）。
【００５９】
本発明の化合物は、オキサゾリジノン環のＣ５位にキラル中心を有する。医薬的に活性なジアステレオマーは、式（Ｉａ）：
【００６０】
【化１１】
2006514648.tif 000012
【００６１】
であり、Ｒ１ｂｖ及びＣの性質によるが、一般的に（５Ｒ）配置である。
本発明は、単一のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物（例えばラセミ体混合物）を包含する。エナンチオマーの混合物を使用する場合、医薬的に活性なエナンチオマーと同じ効果を達成するためには、（エナンチオマーの比によるが）より多くの量が必要となる。
【００６２】
更に、本発明の化合物のいくつかは、（例えば基Ｃの置換基上など）他のキラル中心を有し得る。本発明は、そのような光学異性体及びジアステレオ異性体、及びラセミ体混合物で、抗菌活性を有するもの全てを大きく包含することが理解される。下記に記載するように、（例えば、再結晶化技法によるラセミ体の分割、キラル合成、酵素的分解、バイオトランスフォーメーション又はクロマトグラフィー分離により）光学活性型を製造する方法及び抗菌活性を決定する方法は、当該技術分野でよく知られている。本発明は、抗菌活性を保有する本発明の化合物の全ての互変体型に関する。
【００６３】
ある種の本発明の化合物が、非溶解型のみならず溶解型（例えば水和型）で存在することができることもまた理解される。本発明は、抗菌活性を保有するそのような溶解型の全てを大きく包含することが理解される。
【００６４】
ある種の本発明の化合物が、多形を提示することができ、本発明が、抗菌活性を保有するそのような型の全てを大きく包含することもまた理解される。
前記に述べたように、我々は、最も一般的に用いられる抗生物質に対して耐性であると知られる生物を包含する広範囲のグラム陽性病原体に対する良い活性、及びH.influenzae、M.catarrhalis、マイコプラズマ及びクラミジア株等の培養しにくいグラム陰性病原体に対する良い活性をともに有する、一連の化合物を発見した。以下の化合物は、好ましい医薬的特性及び／又は物理的特性及び／又は薬物動態特性を保有する。
【００６５】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供され、別の態様において式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩が提供され、更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルが提供され、更に別の態様において、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容される塩が提供される。
【００６６】
一つの側面において、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルはホスホリルエステル（ｎｐｄが１である式（ＰＤ４）により定義される）である。
Ｃが基Ｄ又は基Ｅから選択される、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又はインビボで加水分解可能なエステルは、本発明の分離及び独立した側面を表す。
【００６７】
本発明の特に好ましい化合物は、置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂ並びに上記の他の置換基が（前記又は下記に開示した定義及び態様のいずれかの適切な場面で用いられ得る）前記に開示したバリューを有するか、又は以下のバリューのいずれかを有する、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルを含む。
【００６８】
一つの態様において、基Ｃが基Ｄである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
他の態様において、基Ｃが基Ｅである、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
【００６９】
一つの側面において、Ｒ２ａ及びＲ６ａは水素である。
一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はフルオロであり、他方は水素である。他の側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの両方はフルオロである。更なる側面において、Ｒ２ｂはフルオロであり、Ｒ６ｂはＣｌ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ及びＳＭｅから選択される。
【００７０】
一つの側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はクロロであり、他方は水素である。
他の側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はＣＦ３であり、他方は水素である。
他の側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はＭｅであり、他方は水素である。
【００７１】
他の側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はＥｔであり、他方は水素である。
他の側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はＯＭｅであり、他方は水素である。
他の側面において、Ｒ２ｂ及びＲ６ｂの一方はＳＭｅであり、他方は水素である。
【００７２】
一つの側面において、Ｒ３ａは、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、−Ｓ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ、ニトロ及び−ＣＨＯから選択される。更なる側面において、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ及びＳＭｅから選択される。
【００７３】
一つの側面において、ＨＥＴ１はＨＥＴ１Ａである。好都合には、ＨＥＴ−１Ａはイソオキサゾリル、１,２,５−チアジアゾリル又はイソチアゾリルである。より好都合には、ＨＥＴ−１Ａはイソオキサゾリルである。
【００７４】
他の側面において、ＨＥＴ１はＨＥＴ１Ｂである。好都合には、ＨＥＴ１Ｂはピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン又は１,３,５−トリアジンである。
【００７５】
一つの態様において、Ｘは酸素である。他の態様において、Ｘは硫黄である。好ましくは、Ｘは酸素である。
一つの側面において、ＲＴは好ましくは基ＲＴａ１〜ＲＴｂ２の置換基から選択され、ここで：
（ＲＴａ１）  水素、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；
（ＲＴａ２）  （１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及び（２〜４Ｃ）アルケニルアミノ；
（ＲＴｂ１）  ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基；
（ＲＴｂ２）  （２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル及び（３〜６Ｃ）シクロアルケニルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基；
であり、ここで、（ＲＴａ１）若しくは（ＲＴａ２）又は（ＲＴｂ１）若しくは（ＲＴｂ２）の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含む各々のＲＴ置換基で、そのような部分の各々は、利用可能な炭素原子において、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ及びＣＮから選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい。
【００７６】
他の側面において、ＲＴは好ましくは基ＲＴａ１及びＲＴｂ１の置換基から選択され、ここで：
（ＲＴａ１）  水素、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルケニル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、アミノ、アジド、シアノ及びニトロ；
（ＲＴｂ１）  ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルチオ、シアノ及びアジドから選択される１個の置換基によって置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキル基；
であり、ここで、（ＲＴａ１）又は（ＲＴａ２）の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含む各々のＲＴ置換基で、そのような部分の各々は、利用可能な炭素原子において、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＣＮから選択される１、２、３個又はそれ以上の置換基で更に置換されていてもよい。
【００７７】
更なる側面において、ＲＴは、最も好ましくは、
（ａ）水素；又は
（ｂ）ハロゲン、特にフッ素、塩素若しくは臭素；又は
（ｃ）シアノ；又は
（ｄ）（１〜４Ｃ）アルキル、特にメチル；又は
（ｅ）一置換（１〜４Ｃ）アルキル、特にフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、アジドメチル、ヒドロキシメチル；又は
（ｆ）ニ置換（１〜４Ｃ）アルキル、例えばジフルオロメチル；又は
（ｇ）三置換（１〜４Ｃ）アルキル、例えばトリフルオロメチルである。
【００７８】
一つの側面において、Ｒ４はＲ４ａから選択される。他の側面において、Ｒ４はＲ４ｂから選択される。
一つの側面において、Ｒ４ａは、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）シクロアルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、（１〜４Ｃ）アシル、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである］、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ＝ＯＡＲ１、−Ｃ＝ＯＡＲ２、−ＣＯＯＡＲ１、Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ１、−Ｓ（Ｏ）ｐＡＲ２及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ここで、（１〜４Ｃ）アルキル鎖のいずれも（１〜４Ｃ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよく；ｐは０、１又は２である。
【００７９】
更なる側面において、Ｒ４ａは、アジド、−ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ１０（１〜４Ｃ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ９、及び−（Ｃ＝Ｏ）ｌ−Ｒ６から選択される。
一つの側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ａ、ＨＥＴ３−Ｂ、ＨＥＴ３−Ｃ、ＨＥＴ３−Ｄ及びＨＥＴ３−Ｅから選択される。
【００８０】
他の側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｆ、ＨＥＴ３−Ｇ、ＨＥＴ３−Ｈ及びＨＥＴ３−Ｉから選択される。
他の側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｊ、ＨＥＴ３−Ｋ、ＨＥＴ３−Ｌ、ＨＥＴ３−Ｍ、ＨＥＴ３−Ｎ、ＨＥＴ３−Ｏ、ＨＥＴ３−Ｐ、ＨＥＴ３−Ｑ、ＨＥＴ３−Ｒ及びＨＥＴ３−Ｓから選択される。
【００８１】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｊ、ＨＥＴ３−Ｌ、ＨＥＴ３−Ｍ、ＨＥＴ３−Ｎ、ＨＥＴ３−Ｐ、ＨＥＴ３−Ｑ、ＨＥＴ３−Ｒ及びＨＥＴ３−Ｓから選択される。
【００８２】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｌ及びＨＥＴ３−Ｍから選択される。
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｐ及びＨＥＴ３−Ｑから選択される。
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ、及びＨＥＴ３−Ｙから選択される。
【００８３】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｙ及びＨＥＴ３−Ｗから選択される。
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｖ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される。
【００８４】
更なる側面において、ＨＥＴ−３は、ＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択される。
【００８５】
ｍが１のとき、一つの側面において、Ｒ１ａはＲ１ａ１から選択され；他の側面において、Ｒ１ａはＲ１ａ２から選択され；更なる側面において、Ｒ１ａはＲ１ａ３から選択され、更なる側面において、Ｒ１ａはＲ１ａ４から選択され、更なる側面において、Ｒ１ａはＲ１ａ５から選択される。
【００８６】
ｍが２のとき、一つの側面において、両方のＲ１ａ基は、独立して、同じＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５の基から選択される。更なる側面において、ｍが２のとき、Ｒ１ａの各々は、異なるＲ１ａ１〜Ｒ１ａ５の基から選択される。
【００８７】
好都合には、ｍは１又は２である。一つの側面において、好ましくはｍは１である。他の側面において、好ましくはｍは２である。
Ｒ１ａ１から選択されるとき、Ｒ１ａの特定のバリューはＡＲ１及びＡＲ２であり、より特定すれば、ＡＲ２である。
【００８８】
Ｒ１ａ２から選択されるとき、Ｒ１ａの特定のバリューは、シアノ、及び−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯ又はＳであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド又はチオアミド窒素と一緒になって５〜７員環を形成することができ、このように形成された環の１個の炭素原子の代わりにＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎから選択される追加のヘテロ原子を有していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素上で（１〜４Ｃ）アルキル（窒素に隣接していない炭素上で置換されていてもよい）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（１〜４Ｃ）アルキル（ここでｎは１又は２である）、−ＣＯＯＡＲ１、−ＣＳ（１〜４Ｃ）アルキル及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される基で置換されていてもよく；ここで、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルカノイル及び（３〜６Ｃ）シクロアルキルのいずれも、シアノ、ヒドロキシ又はハロで置換されていてもよい］である。Ｒ１ａ２から選択されるとき、Ｒ１ａのより特定のバリューは、シアノ、ホルミル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ピペラジン及び−Ｃ（＝Ｏ）モルホリンである。
【００８９】
Ｒ１ａ３から選択されるとき、Ｒ１ａの特定のバリューは、（１〜１０Ｃ）アルキル{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル[−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体]、ホスフィリル[−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体]、及びアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよく（ジェミナルニ基置換を含む）；及び／又はカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド窒素と一緒になってモルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジン環を形成していてもよく；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において、（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイルから選択される基で置換されていてもよい］、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−、及びＡＲ２を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂバージョンから選択される１個の基で置換されていてもよい}であり；ここでＲ１ａ３のいずれの置換基に存在する（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイルのいずれも、それ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、但し、そのような置換基は、ヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない。
【００９０】
Ｒ１ａ３から選択されるとき、Ｒ１ａのより特定のバリューは、（１〜１０Ｃ）アルキル{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（好ましくはｑ＝２）、ＡＲ２及びＡＲ２ｂから選択される１個以上の基で置換されていてもよい（ジェミナルニ基置換を含む））である。Ｒ１ａ３から選択されるとき、Ｒ１ａのより特定のバリューは、前記に記載したように置換された（１〜６Ｃ）アルキルである。Ｒ１ａ３から選択されるとき、Ｒ１ａのより一層特定のバリューは、前記に記載したように置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
【００９１】
Ｒ１ａ３に含まれる（１〜１０Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）アルキル基上の置換基の特定のバリューは、ヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］及びカルボキシである。好ましくは、Ｒ１ａ３は、１又は２個のヒドロキシ基で置換された、（１〜４Ｃ）アルキル基である。
【００９２】
Ｒ１ａ４から選択されるとき、Ｒ１ａの特定のバリューは、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−［ここでＲ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及び（１〜１０Ｃ）アルキル（独立してＯＨ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１個以上の基で置換されていてもよい）から選択される］である。Ｒ１４のより特定のバリューは、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１〜６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４のより特定のバリューは、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
【００９３】
Ｒ１ａ５から選択されるとき、Ｒ１ａの特定のバリューは、フルオロ、クロロ及びヒドロキシである。
他の置換基（前記又は下記に開示した定義及び態様のいずれかの適切な場面で用いられ得る）の特定のバリューは以下ａ）〜ｏ）である。
ａ）  一つの側面において、Ｒ７及びＲ８は独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルである。
ｂ）  更なる側面において、Ｒ７及びＲ８はそれらが接続した窒素と一緒になって５〜７員環を形成し、前記又は下記に定義したように置換されていてもよい。
ｃ）  好ましくは、Ｒ７及びＲ８はそれらが接続した窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環を形成する。
ｄ）  ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル環としてのＲ７及びＲ８上の好ましい任意の置換基は（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノルであり、ここで（１〜４Ｃ）アルキル又は（１〜４Ｃ）アルカノイル基は、それ自身がヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
ｅ）  一つの側面において、Ｒ９はＲ９ａから選択され、好ましくはＡＲ２、ＡＲ２ａ、及びＡＲ２ｂから選択される。
ｆ）  他の側面において、Ｒ９はＲ９ｂから選択され、好ましくは−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、及びここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド窒素一緒になってモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、又はピペラジン環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイルから選択される基で置換されていてもよく、ここで（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイルのいずれも、それ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、但し、そのような置換基はヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない］から選択される。
ｇ）  更なる側面において、Ｒ９はＲ９ｃから選択され、ここでＲ９ｃは（１〜６Ｃ）アルキル{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、及びアミノから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく（ジェミナル二基置換を含む）；及び／又はカルボキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１〜６Ｃ）アルカノイルアミノ−、−Ｃ（＝Ｗ）ＮＲｖＲｗ［ここでＷはＯであり、Ｒｖ及びＲｗは独立してＨ又は（１〜４Ｃ）アルキルであり、及びここでＲｖ及びＲｗはそれらが接続したアミド窒素一緒になってモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、又はピペラジン環を形成することができ；ここで前記環がピペラジン環であるとき、環は追加の窒素において（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイルから選択される基で置換されていてもよい］、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１又は２である）、ＡＲ２、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ２−ＮＨ−及びＡＲ２を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂバージョンから選択される１個以上の基で置換されていてもよい}であり；ここでＲ９ｃのいずれの置換基に存在する（１〜４Ｃ）アルキル及び（１〜４Ｃ）アルカノイルのいずれもそれ自身が、独立してシアノ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、但し、そのような置換基はヘテロ原子に隣接した炭素が存在する場合その炭素上にはない。
ｈ）  更なる側面において、Ｒ９はＲ９ｃから選択され、ここでＲ９ｃは（１〜６Ｃ）アルキル{各々が独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（好ましくはｑ＝２）、ＡＲ２及びＡＲ２ｂから選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい（ジェミナル二基置換を含む）}である。Ｒ９ｃのより特定のバリューは、前記に記載したように置換されていてもよい、（１〜４Ｃ）アルキルである。
ｉ）  更なる側面において、Ｒ９はＲ９ｄから選択され、ここでＲ９ｄはＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル−であり、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及び（１〜１０Ｃ）アルキル（独立してＯＨ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される。Ｒ１４の特定のバリューは、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１〜６Ｃ）アルキルである。Ｒ１４のより特定のバリューは、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及びヒドロキシで置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
ｊ）  Ｒ２１の特定のバリューは、Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（２〜６Ｃ）アルキル−であり、ここでＲ１４は、好ましくは、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ及び（１〜１０Ｃ）アルキル（独立してＯＨ及びジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）から選択される。
ｋ）  ）Ｒ２１の更に特定のバリューは、（２〜１０Ｃ）アルキルであり、ＨＥＴ−３環窒素に接続した炭素以外の上で、Ｒ１ａ３について前記又は下記に定義した任意の置換基から独立して選択される１又は２個の基で置換されていてもよく；Ｒ２１の更に特定のバリューは、（２〜６Ｃ）アルキルであり、より特定すれば、置換されていてもよい（２〜４Ｃ）アルキルである。
ｌ）Ｒ２１に含まれる（２〜６Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルキル基上の特定の置換基は、独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、カルボキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ（好ましくはｑ＝２である）、ＡＲ２及びＡＲ２ｂから選択される、１又は２個の置換基である
ｍ）  Ｒ２１に含まれる（２〜６Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルキル基上の更に特定のバリューは、独立してヒドロキシ、（１〜１０Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２及びそのモノ−及びジ−（１〜４Ｃ）アルコキシ誘導体］及びカルボキシから選択される、１又は２個の置換基である。好ましくは、Ｒ２１を構成する（２〜６Ｃ）アルキル又は（２〜４Ｃ）アルキル基上の置換基は、１又は２個のヒドロキシ基である。
ｎ）  好ましくは、Ｒ２２はシアノである。
ｏ）  ＡＲ２、ＡＲ２ａ及びＡＲ２ｂ基の特に好ましいバリューは、塩基性窒素を含むものであり、例えばピリジン、ピロリジン、ピペラジン及びピペリジンで、前記に定義したように置換されていてもよい。
【００９４】
一つの態様において、式（Ｉａ）：
【００９５】
【化１２】
2006514648.tif 000013
【００９６】
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ−３から選択される。
【００９７】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される。
【００９８】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択される。
【００９９】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され；ｍは１であり、Ｒ１ａはＲ１ａ３から選択される。
【０１００】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択される。
【０１０１】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択される。
【０１０２】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され；ｍは１であり、Ｒ１ａはＲ１ａ３から選択される。
【０１０３】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択され、Ｘは酸素であり、ＺはＨＥＴ−１Ａである。
【０１０４】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され、Ｘは酸素であり、ＺはＨＥＴ−１Ａである。
【０１０５】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｄであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され；ｍは１であり、Ｒ１ａはＲ１ａ３から選択され、Ｘは酸素であり、ＺはＨＥＴ−１Ａである。
【０１０６】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｔ、ＨＥＴ３−Ｕ、ＨＥＴ３−Ｖ、ＨＥＴ３−Ｗ、ＨＥＴ３−Ｘ及びＨＥＴ３−Ｙから選択され、Ｘは酸素であり、ＺはＨＥＴ−１Ａである。
【０１０７】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；及びＲ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され、Ｘは酸素であり、ＺはＨＥＴ−１Ａである。
【０１０８】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｚ、ＨＥＴ３−ＡＡ、ＨＥＴ３−ＡＢ、ＨＥＴ３−ＡＣ、ＨＥＴ３−ＡＤ、ＨＥＴ３−ＡＥ、ＨＥＴ３−ＡＦ、ＨＥＴ３−ＡＧ及びＨＥＴ３−ＡＨから選択され；ｍは１であり、Ｒ１ａはＲ１ａ３から選択され、Ｘは酸素であり、ＺはＨＥＴ−１Ａである。
【０１０９】
他の態様において、式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここで、基Ｃは基Ｅであり；Ｒ２ａ及びＲ６ａは共に水素であり；Ｒ２ｂ及びＲ６ｂは独立して水素又はフッ素であり；Ｒ４はＨＥＴ３−Ｖであり、ＸはＯであり、Ｚはイソオキサゾリル、１,２,５−チアジアゾリル及びイソチアゾリルから選択される。
【０１１０】
上記定義の全てにおいて、好ましい化合物は式（Ｉａ）に示す通りである。
本発明の特定の化合物は実施例（特に実施例１）に記載の各々の個別の化合物を包含する。
【０１１１】
方法の部：
本発明の更なる側面において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルの製造方法が提供される。以下の方法のある種のものの間、ある種の置換基は、それらの望まれない反応を防ぐため保護を必要とし得ることが認められるであろう。熟練の化学者は、そのような保護がいつ必要とされ、どのような方法でそのような保護基が導入され、その後除去されるかを認めるだろう。
【０１１２】
保護基の例については、例えば‘Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora Green （発行者：John Wiley & Sons）等の、当該主題についての多くの一般的テキストの一つを参照されたい。保護基は、該保護基の除去に適切であると文献に記載された手法又は熟練の化学者に知られた手法のような、好都合な手法のいずれによっても除去することができ、そのような手法は、分子中の他の基への防害が最小で保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１１３】
よって、反応体が例えばアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ等の基を包含する場合、本明細書中に示す反応のいくつかにおいて該基を保護することが望ましくなり得る。
アミノ又はアルキルアミノ基に適した保護基は、例えば、アシル基（例えば、アセチル等のアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル）又はアロイル基（例えばベンゾイル）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。よって、例えば、アシル基（アルカノイル又はアルコキシカルボニル基等）又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）等適した塩基で加水分解することにより除去し得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアシル基は、例えば塩酸、硫酸又は燐酸又はトリフルオロ酢酸のような適した酸で処理することにより除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えばパラジウム−オンカーボン等の触媒上で水素化することにより、又は例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素等のルイス酸で処理することにより除去することができる。一級アミノ基に適した代替の保護基は、例えばフタロイル基であり、これはアルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンで処理することにより除去し得る。
【０１１４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えばアシル基、例えばアルカノイル基（アセチル等）、アロイル基（例えばベンゾイル）又はアリールメチル基（例えばベンジル）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に異なる。よって、例えば、アルカノイル又はアロイル基等のアシル基は、、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム）等適した塩基で加水分解することにより除去し得る。あるいは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えばパラジウム−オンカーボン等の触媒上で水素化することにより除去し得る。
【０１１５】
カルボキシ基に適した保護基は、例えばエステル化基（例えばメチルまたはエチル基）であり、これは例えば水酸化ナトリウム等適した塩基で加水分解することにより除去することができ、又は例えばｔ−ブチル基であり、これは例えば酸（例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸）で処理することにより除去することができ、又は例えばベンジル基であり、これは例えばパラジウム−オンカーボン等の触媒上で水素化することにより除去することができる。樹脂もまた、保護基として用いることができる。
【０１１６】
保護基は、化学技術分野で公知の従来の技法を用いて、合成中の好都合な段階のいずれにおいても除去し得る。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルは、化学的に関連した化合物の製造に適用可能として知られるいずれの方法によっても製造し得る。そのような方法は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルの製造に用いられるとき、本発明の更なる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により例示される。必要な出発材料は、有機化学の標準手順により入手できる（例えば、Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March 又はHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemieを参照されたい）。そのような出発材料の製造を、付随の非制限的実施例により記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技術の範囲内で例示されるのと類似の手順により入手可能である。必要な出発材料又は関連化合物の製造に係る情報（これは必要な出発材料の形成に適用される）は、ある種の特許出願公報中にも見出すことができ、その関連方法の部の内容を、参照することにより本明細書中に組み入れる（例えば、ＷＯ９４−１３６４９；ＷＯ９８−５４１６１；ＷＯ９９−６４４１６；ＷＯ９９−６４４１７；ＷＯ００−２１９６０；ＷＯ０１−４０２２２）。
【０１１７】
特に、我々は我々のＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６４４１７及びＷＯ００／２１９６０を参照し、ここで、オキサゾリジノン化合物の製造のための好都合な手法の詳細なガイダンスが与えられる。
熟練の有機化学者は、上記の文献及び付随する実施例、及びまた本明細書中の実施例に含まれ、参照される情報を使用及び適用して、必要な出発材料及び生成物を入手し得るだろう。例えば、熟練の化学者は、ピリミジル−フェニル基が存在する式（Ｉ）の化合物（すなわち基Ｃが基Ｄである場合）について本明細書中での教示を、前記に定義したようなピリジル−フェニル基が存在する化合物（基Ｃが基Ｅである場合）の製造に適用することができ、逆の場合もまた同様である。
【０１１８】
よって、本発明は、以下の方法（ａ）〜（ｆ）の一つにより製造することができ；及びその後必要ならば：
ｉ）任意の保護基を除去し；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばインビボで加水分解可能なエステル）を形成し；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を製造し；
ここで前記工程（ａ）〜（ｆ）は以下の通りである（ここで、他に述べない限り、変数は上記に定義した通りである）、本発明の化合物及びその医薬的に許容される塩及びインビボで加水分解可能なエステルを提供する。
（ａ）標準化学（例えば、Comprehensive Organic Functional group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees又はAdvanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March or Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemieを参照されたい）を用いて、置換基の改変又は置換基の導入で本発明の他の化合物にする；例えば：
アシルアミノ基は、直接、又は対応するアミノ基を中間体として、チオアシルアミノ基に変換し得る；
アシルアミノ基又はチオアシルアミノ基は、直接、又は対応するアミノ基等の１個以上の誘導体を中間体として、他のアシルアミノ又はチオアシルアミノ；ヘテロシクリル（たとえばテトラゾイル又はチアゾリル）又はヘテロシクリルアミノ基（アミノ窒素原子において置換又は保護されていてもよい）に変換し得る；
アシルオキシ基はヒドロキシ基又はヒドロキシ基から入手し得る基に変換し得る（直接又はヒドロキシ基を中間体として）；
臭化アルキル又はヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルは、フッ化アルキル又はニトリル又はヘテロアリールオキシに変換し得る；
アルキルメタンスルホネート等のアルキルスルホネ−トは、フッ化アルキル又はニトリル又はヘテロアリールオキシに変換し得る；
メチルチオ等のアルキルチオ基は、メタンスルフィニル又はメタンスルホニル基に変換し得る；
フェニルチオ等のアリールチオ基は、ベンゼンスルフィニル又はベンゼンスルホニル基に変換し得る；
アミジノ又はグアニジノ基は、２−置換１,３−ジアゾール及び１,３−ジアジンに変換し得る；
アミノ基は、たとえばアシルアミノ又はチオアシルアミノ（たとえばアセトアミド）（置換されていてもよい）、アルキル−又はジアルキル−アミノに変換することができ、その後、更にＮ−アルキルアミン誘導体、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノの範囲に変換し得る；
塩化、臭化又はヨウ化アリール又はヘテロ−アリール等のハロゲン化アリール又はヘテロアリール基は、遷移金属介在カップリング、特にＰｄ（Ｏ）介在カップリングにより、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ又はアルキル−若しくはジアルキル−アミノ置換アリール又はヘテロアリール基の範囲に変換し得る；
トリフルオロメタンスルホン酸アリール又はヘテロ−アリール等のスルホン酸アリール又はヘテロアリール基は、遷移金属介在カップリング、特にＰｄ（Ｏ）介在カップリングにより、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、アシル、アルキルチオ又はアルキル−若しくはジルキル−アミノ置換アリール又はヘテロアリール基の範囲に変換し得る；
塩化又は臭化又はヨウ化アリール又はヘテロ−アリール等のハロゲン化アリール又はヘテロアリール基は、遷移金属介在カップリング、特にＰｄ（Ｏ）介在カップリングにより、本発明の化合物の合成の中間体として有用である、トリアルキルスズ、ジアルキルボロネート、トリアルコキシシリル、置換アリール又はヘテロアリール基の範囲に変換し得る；
アジド基は、たとえば１,２,３−トリアゾイル又はアミンに変換することができ、その後当該技術分野で公知の手法を用いて、たとえばアセトアミド基のようなアシルアミノ等のありふれたアミン誘導体の範囲に変換し得る；
カルボン酸基は、窒素、ホルミル又はアシル基上で置換されていてもよい、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルに変換し得る；
シアノ基は、テトラゾール又はイミド酸、アミジン、アミドラゾン、Ｎ−ヒドロキシアミドラゾン、アミド、チオアミド、エステル又は酸に変換することができ、その後当該技術分野で公知の手法を用いて、そのようなニトリル誘導体から誘導されるヘテロ環の範囲のいずれかに変換し得る；
ヒドロキシ基は、たとえば、アルコキシ、シアノ、アジド、アルキルチオ、ケト及びオキシイミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキル−又はアリール−スルホニルオキシ（たとえばトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトシルスルホネート、シリルオキシ）；アシルアミノ又はチオアシルアミノ（たとえばアセトアミド）（アミド窒素原子上で置換されていてもよい）；アシルオキシ（たとえばアセトキシ）；ホスホノ−オキシ、ヘテロアリールオキシに変換することができ；ヒドロキシ基のそのような変換は、直接（たとえばアシル化又はミツノブ反応により）、又は１個以上の誘導体（たとえばメシラート又はアジド）を中間体として起こる；
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基又はヒドロキシ基から入手し得る基に変換し得る（直接又はヒドロキシ基を中間体として）；
ケト基は、ヒドロキシ、チオカルボニル、オキシイミノ又はジフルオロ基に変換し得る；
ニトロ基は、アミノ基に変換することができ、その後当該技術分野で公知の手法を用いて、たとえばアセトアミド基のようなアシルアミノ等のありふれたアミン誘導体の範囲に変換し得る；
２−、４−若しくは６−ピリジル又は２−、４−若しくは６−ピリミジルハロゲン化物（塩化物等）又はメシラート等のスルホネート置換基は、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はＮ連結ヘテロ環置換基に変換し得る；
更に、置換されていてもよいヘテロ芳香環Ｄ又はＥは、新規置換基（Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ６ａ）の導入により、又は既存の置換基（Ｒ２ａ、Ｒ３ａ又はＲ６ａ）の再官能基化により、他のヘテロ芳香環Ｄ又はＥに変換し得る；
酸素を通して連結したヘテロアリール基は、新規環置換基の導入により、又は既存の環置換基の再官能基化により、他の、酸素を通して連結したヘテロアリール基に変換し得る；
ヘテロアリールオキシ基は、新規環置換基の導入により、又は既存の環置換基の再官能基化により、他のヘテロアリールオキシ基に変換し得る；
たとえば、ヒドロキシ基のヘテロアリールオキシ基への変換手法から描いた例は、以下のスキーム：
【０１１９】
【化１３】
2006514648.tif 000014
【０１２０】
により例示される。
ｂ）以下の式（ＩＩａ）の化合物の分子［ここでＸはパラジウムカップリングに有用な脱離基（例えば、塩化、臭化、ヨウ化、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル又はホウ素酸残基）であり、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである］を、以下の式（ＩＩｂ）の化合物の分子（ここでＸ’はパラジウムカップリングに有用な脱離基（例えば、塩化、臭化、ヨウ化、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル又はホウ素酸残基）である）と反応させ、ここで、アリール−Ｘ（若しくはヘテロアリール−Ｘ）及びアリール−Ｘ’（若しくはヘテロアリール−Ｘ’）結合を、アリール−アリール、ヘテロアリール−アリール又はヘテロアリール−ヘテロアリール結合に置換するようＸ及びＸ’は選ばれ：そのような手法は現在既知であり、たとえば、J.K. Stille, Angew Chem. Int. Ed. Eng., 1986, 25, 509-524；N. Miyaura and A Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, D. Baranano, G. Mann, and J.F. Hartwig, Current Org. Chem., 1997, 1, 287-305, S.P. Stanforth, Tetrahedron, 54 1998, 263-303, 及び P.R. Parry, C. Wang, A.S. Batsanov, M.R. Bryce, and B. Tarbit, J. Org. Chem., 2002, 67, 7541-7543を参照されたい；
【０１２１】
【化１４】
2006514648.tif 000015
【０１２２】
脱離基Ｘ及びＸ’は、式（Ｉ）の所望のクロスカップリング生成物を導くために、異なって選ばれ；
例えば
【０１２３】
【化１５】
2006514648.tif 000016
【０１２４】
方法ｂ）の試薬として、又は方法ｂ）の試薬の製造の中間体として必要なピリジン、ピリミジン及びアリールオキサゾリジノンは、標準の有機的手法（たとえば方法の部ｃ）〜ｆ）に述べる手法と同様の手法）で製造し得る。基Ｘ及びＸ’の導入及び相互変換の手法は当該技術分野において既知である。
ｃ）  ヘテロビアリール誘導体（ＩＩＩ）カルバメート［ここでＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである］を適切な置換オキシランと反応させてオキサゾリジノン環を形成する；
【０１２５】
【化１６】
2006514648.tif 000017
【０１２６】
イソシアネートにより又はアミンによりカルバメートが置換されている場合又は／及びオキシランが等量の試薬Ｘ−ＣＨ２ＣＨ（保護されていてもよいＯ）ＣＨ２Ｒ１ｂで置換されている場合（ここで、Ｘは置き換え可能な基である）の、当該方法のバリエーションもまた、当該技術分野において既知である；
例えば、
【０１２７】
【化１７】
2006514648.tif 000018
【０１２８】
ｄ）  式（ＶＩ）の化合物：
【０１２９】
【化１０】
2006514648.tif 000019
【０１３０】
（式中、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル又はホウ素酸残基等の置換可能な置換基であり、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである）を、式（ＶＩＩ）の化合物：
Ｔ−Ｘ’
（ＶＩＩ）
（式中、Ｔ−Ｘ’は上記に定義したＨＥＴ３であり、Ｘ’は塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル又はホウ素酸残基等の置換可能なＣ連結置換基であり；ここで、置換基Ｘ及びＸ’は、パラジウム（Ｏ）等の遷移金属で触媒されるカップリング反応の相補的基質として適するものとして当該技術分野において既知である相補的ペアの置換基となるよう選ばれる）と反応させる；又は
（ｄ（ｉ））式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０１３１】
【化１９】
2006514648.tif 000020
【０１３２】
（式中、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリメチルスタニル、トリアルコキシシリル又はホウ素酸残基等の置換可能な置換基であり、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである）を式（ＩＸ）の化合物（Tetrahedron Letts., 2001, 42(22), 3681-3684）：
【０１３３】
【化２０】
2006514648.tif 000021
【０１３４】
と、パラジウム（Ｏ）等の遷移金属によって触媒される反応をさせる：
（ｄ（ｉｉ））式（Ｘ）の化合物：
【０１３５】
【化２１】
2006514648.tif 000022
【０１３６】
（式中、Ｘは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等の置換可能な置換基であり、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである）を式（ＸＩ）の化合物：
Ｔ−Ｈ
（ＸＩ）
［式中、Ｔ−Ｈは、アミンＲ７Ｒ８ＮＨ、アルコールＲ１０ＯＨ又はアゾールである（１つの利用可能な環−ＮＨ基を有する）］と反応をさせ、化合物（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）又は（ＸＩＩｃ）を得る（ここで、この場合、Ａは窒素又はＣ−Ｒ３ａであり、Ａ’は１以上の基Ｒ１ａで置換されていてもよい窒素又は炭素である）；
【０１３７】
【化２２】
2006514648.tif 000023
【０１３８】
（ｅ）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【０１３９】
【化２３】
2006514648.tif 000024
【０１４０】
（式中、このＸ１及びＸ２は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる置換されていてもよいヘテロ原子であり、従ってＣ（Ｘ１）Ｘ２はカルボン酸誘導体置換基である置換基を構成し、ここでＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのどちらかである）を、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化２４】
2006514648.tif 000025
【０１４１】
（式中、Ｘ３及びＸ４は独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる置換されていてもよいヘテロ原子である）と反応させる
（ここで、Ｃ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の一方は、置換されていてもよいヒドラジド、チオヒドラジド又はアミドラゾン、ヒドロキシイミド酸又はヒドロキシアミジンを構成し、及びＣ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４の他方は、置換されていてもよいアクリル化、チオアクリル化又はイミドイル化剤を構成し、従ってＣ（Ｘ１）Ｘ２及びＣ（Ｘ３）Ｘ４は一緒に縮合して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる３個のヘテロ原子を含む、１，２，４−ヘテロ原子５員へテロ環を形成し得る）：又は
（ｅ（ｉ））  式（ＸＶ）の化合物：
【０１４２】
【化２５】
2006514648.tif 000026
【０１４３】
（式中、Ｘ２はエトキシ又はジフェニルホスホニルオキシ等の置き換え可能な基であり、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのいずれかである）を、ナトリウムアジド等のアジドアニオン源と反応させてテトラゾール（ＸＶＩ）を得る：
【０１４４】
【化２６】
2006514648.tif 000027
【０１４５】
あるいは、式（ＸＶＩＩ）のニトリル：
【０１４６】
【化２７】
2006514648.tif 000028
【０１４７】
［ここで、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのいずれかである］をアンモニウムアジド又はトリアルキルスタニルアジド等のアジドと直接反応させてテトラゾール（ＸＶＩ、Ｒ１ａ＝Ｈ）を得て、次いでＨでない基Ｒ１ａとアルキル化させ、テトラゾール（ＸＶＩＩＩａ）及び（ＸＶＩＩＩｂ）：
【０１４８】
【化２８】
2006514648.tif 000029
【０１４９】
を得ることができる；
（ｆ）  式（ＸＩＸ）の化合物：
【０１５０】
【化２９】
2006514648.tif 000030
【０１５１】
［ここで、ＡはＮ又はＣ−Ｒ３ａのいずれかである］を、式（ＸＸ）の化合物：
【０１５２】
【化３０】
2006514648.tif 000031
【０１５３】
と反応させる
［ここでＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の一方は置換されていてもよいα−（脱離基置換）ケトンを構成し、ここで脱離基は、たとえばハロ基又は（アルキル又はアリール）−スルホニルオキシ基であり、及び、Ｃ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８の他方は置換されていてもよいアミド、チオアミド又はアミジンを構成し、従ってＣ（Ｘ５）Ｘ６及びＣ（Ｘ７）Ｘ８は一緒に縮合して、Ｏ、Ｎ及びＳから組み合わせて得られる２個のヘテロ原子を含む、１，３−ヘテロ原子５員へテロ環（たとえばチアゾール）を形成し得る（技術分野で公知の手法により）］。
【０１５４】
いずれかの保護基の除去、医薬的に許容される塩の形成及び/又はインビボで加水分解可能なエステルの形成は、標準の技法を用いて通常の有機化学者が行うことができる。さらに、例えばインビボで加水分解可能なエステルプロドラッグの製造等のこれらの工程の詳細は、例えばそのようなエステルについての上記の部において提供される。
【０１５５】
本発明の化合物の光学活性型が必要な場合、光学活性な出発材料（例えば、適した反応工程の不斉誘導により形成される）を用いた上記の手順の一つを実施することにより、又は化合物又は中間体のラセミ型を、標準手順を用いて分割することにより、又はジアステレオマー（生産される場合）のクロマトグラフィー分離により、入手し得る。酵素的技法もまた、光学活性化合物及び／又は中間体の製造に有用であり得る。
【０１５６】
同様に、本発明の化合物の単一位置異性体が必要な場合、単一位置異性体を出発材料として用いた上記の手順の一つを実施することにより、又は位置異性体又は中間体の混合物を標準手順を用いて分割することにより、入手し得る。
【０１５７】
本発明の更なる特徴によれば、療法によりヒト又は動物の身体を処置する手法に用いるための、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
【０１５８】
本発明の更なる特徴によれば、抗菌効果を生じさせるような処置が必要なヒト等の温血動物において抗菌効果を生じさせるための手法であって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルを、前記動物に有効量投与することを含む、前記の手法が提供される。
【０１５９】
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル；及び、ヒト等の温血動物における抗菌効果を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１６０】
インビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容される塩を包含する、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはインビボで加水分解可能なエステル（医薬組成物に関する下記の部で、「本発明の化合物」）を、ヒトを包含する動物の療法的処置（予防的処置を包含する）、特に感染の処置に使用するため、医薬組成物についての標準医薬的操作によって、通常調剤される。
従って、本発明の他の側面において、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩又はインビボで加水分解可能なエステル（インビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容される塩を包含する）、及び医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。
【０１６１】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性又は油性溶液又は懸濁液）、点眼のような投与、吸入による投与（例えば微細に分割した粉末又は液体エアロゾル）、通気による投与（例えば微細に分割した粉末）又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、舌下又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液又は直腸投与のための坐剤）に適した形態をとり得る。
【０１６２】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロリド、キノロン又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌性トリアゾール又はアンフォテリシン）から選択される、１以上の既知薬物を含み得る（すなわち共に調剤される）か、又は（同時、逐次又は分離して）共に投与され得る。これらは、療法効果を広げるため、例えばメロペネム又はイミペネムなどのカルバペネムを包含し得る。本発明の化合物はまた、殺菌性／透過亢進タンパク質（ＢＰＩ）生成物又は排出ポンプインヒビターと共に調剤又は共に投与して、グラム陰性細菌及び抗微生物剤に耐性な細菌に対する活性を改善し得る。本発明の化合物はまた、例えばビタミンＢ（ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸等）等のビタミンと、共に調剤又は共に投与し得る。本発明の化合物はまた、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）インヒビター、特にＣＯＸ−２インヒビターと調剤又は共に投与し得る。
【０１６３】
本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性な抗菌剤と共に調剤される。
本発明の他の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性な抗菌剤と共に調剤される。
【０１６４】
本発明の他の側面において、本発明の化合物は、グラム陽性細菌に対して活性な抗菌剤と共に投与される。
本発明の他の側面において、本発明の化合物は、グラム陰性細菌に対して活性な抗菌剤と共に投与される。
【０１６５】
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の従来の医薬的賦形剤を用いて、従来の手順によって得ることができる。よって、経口使用を意図した組成物は、例えば１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含み得る。静脈内投与用の医薬組成物は、有利（例えば安定性を増大させるため）には、適した殺菌剤、抗酸化剤又は還元剤、又は適した封鎖剤を含み得る。
【０１６６】
錠剤調剤に適した医薬的に許容される賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、燐酸ナトリウム又は炭酸カルシウム等の不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸等の顆粒化及び崩壊剤；スターチ等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等の潤滑剤；エチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等の防腐剤、及びアスコルビン酸等の抗酸化剤を包含する。錠剤調剤は、崩壊性及びその後の胃腸管内での活性成分の吸収を改変するため、又はその安定性及び／又は外観を改善するために、被覆されていてもいなくてもよく、いずれの場合にも当該技術分野で公知の従来の被覆剤及び手順が用いられる。
【０１６７】
経口使用のための組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセルの形態、又は活性成分を水又は油（ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油等）と混合した軟ゼラチンカプセルの形態とし得る。
【０１６８】
水性懸濁液は、一般に活性成分を微細粉末の形態で、１以上の懸濁化剤（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴム等）；分散又は湿潤剤［レシチン、又はアルキルレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等）］と共に含む。水性懸濁液はまた、１以上の防腐剤（エチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸等）、抗酸化剤（アスコルビン酸等）、着色剤、香味剤及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等）を含み得る。
【０１６９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤシ油等）中、又は鉱物油（流動パラフィン等）中に懸濁して調剤し得る。油性懸濁液はまた、蜜ロウ、硬パラフィン又はセチルアルコール等の濃化剤を含み得る。口に合う経口製剤の提供のため、上記に列挙したような甘味剤及び香味剤を添加し得る。これらの組成物はまた、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存し得る。
【０１７０】
水の添加により水性懸濁液を製造するのに適した、分散可能な粉剤又は顆粒剤は、一般に、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の防腐剤と共に含む。適した分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示した。甘味剤、香味剤及び着色剤等の追加の賦形剤もまた存在し得る。
【０１７１】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態とし得る。油相は、植物油（オリーブ油又は落花生油等）又は鉱物油（例えば流動パラフィン等）またはそれらのいずれかの混合物とし得る。適切な乳化剤は、例えば、天然産生ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴム等）、天然産生リン脂質［大豆レシチン、脂肪酸及び無水へキシトールに由来するエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等）］であり得る。乳剤はまた、甘味剤、香味剤及び防腐剤を含み得る。
【０１７２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロース等の甘味剤と調剤することができ、緩和剤、防腐剤、香味剤及び／又は着色剤もまた含み得る。
【０１７３】
医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態とすることができ、既に上述した１以上の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知の手順により調剤し得る。滅菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液又は懸濁剤（例えば１,３−ブタンジオール中の溶液）とすることもできる。溶解増進剤（例えばシクロデキストリン）を使用し得る。
【０１７４】
吸入投与のための組成物は、活性成分を、微細粉砕固体を含むエアロゾール又は液体滴のいずれかで投薬（dispence）するよう調整した、従来の加圧エアロゾールの形態とし得る。揮発フッ素処理炭化水素又は炭化水素等の従来のエアロゾール圧縮不活性ガスを用いることができ、エアロゾール装置は、活性成分を計量量投薬するのに好都合に調整される。
【０１７５】
調剤に関する更なる情報は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１７６】
１以上の賦形剤と混合して単投与形態を生産するための活性成分の量は、処置する宿主及び特定の投与経路により必然的に異なる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した調剤は、一般に、例えば活性成分５０ｍｇ〜５ｇを、全組成物の重量の約５〜９８％の範囲をとり得る適切で好都合な量の賦形剤と混ぜ合わせて含むだろう。投薬単位形態は、一般に約２００ｍｇ〜約２ｇの活性成分を含むであろう。投与経路及び投薬様式に関する更なる情報は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０１７７】
本発明の適した医薬組成物は、経口投与に適した単位投薬形態であり、例えば、本発明の化合物を１ｍｇ〜１ｇの間で、好ましくは１００ｍｇ〜１ｇの間で含む、錠剤又はカプセル剤である。特別に好ましいのは、本発明の化合物を５０ｍｇ〜８００ｍｇの間で、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で含む、錠剤又はカプセル剤である。
【０１７８】
他の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉内注射に適し、例えば本発明の化合物を０．１％ｗ／ｖ〜５０％ｗ／ｖの間（１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌの間）で含む注射剤である。
【０１７９】
各被験者は、例えば本発明の化合物を、一日に０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の静脈内、皮下又は筋肉内投与を受けることができ、該組成物は１日に１〜４回投与され得る。他の態様において、、一日に５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の本発明の化合物が投与される。静脈内、皮下及び筋肉内投与は、薬物適用量一回分（bolus）の注射により与え得る。あるいは、静脈内投与は、一定期間かけた連続注入により与え得る。あるいは、各被験者は、一日の非経口投薬とおよそ等量の一日の経口投薬を受けることができ、組成物は一日１〜４回投与され得る。
【０１８０】
上記において、ここで記載した本発明の化合物の、他の医薬組成物、方法、手法、使用及び医薬製造特徴、代替の及び好ましい態様もまた、適用される。
【０１８１】
抗菌活性：
本発明の医薬的に許容される化合物は、病原体細菌に対する活性のスクリーニングに用いられる標準グラム陽性生物に対してインビトロで良いスペクトル活性を有する有用な抗菌剤である。特筆すべきことに、本発明の医薬的に許容される化合物は、腸球菌、肺炎球菌及び黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株及びコアグラ−ゼ陰性ブドウ球菌、並びにヘモフィルス（haemophilus）及びモラキセラ（moraxella）株に対して活性を示す。特定の化合物の抗バクテリアスペクトラム及び力価は、標準試験系により決定し得る。
【０１８２】
本発明の化合物の（抗菌）特性はまた、例えば標準技法を用いた、温血動物への化合物の経口及び／又は静脈内投薬等の、従来試験により、インビボで例証及び評価し得る。以下の結果は、標準インビトロ試験系で得られた。接種サイズ１０４ＣＦＵ／スポットの寒天希釈技法により決定した最小阻害濃度（ＭＩＣ）により、活性を記載する。典型的には、化合物は０．０１〜２５６μｇ／ｍｌの範囲で活性である。
【０１８３】
ブドウ球菌は、寒天上で、接種量１０４ＣＦＵ／スポット、インキュベーション温度３７℃で２４時間、メチシリン耐性の発現のための標準試験条件で試験した。
連鎖球菌及び腸球菌は、フィブリン除去ウマ血液を５％補充した寒天上で、接種量１０４ＣＦＵ／スポット、インキュベーション温度３７℃、二酸化炭素５％で４８時間で試験した。血液は、いくつかの試験生物の増殖に必要とされる。培養条件の面倒なグラム陰性生物は、へミン及びＮＡＤを補充したMueller-Hintonブロス上で、３７℃で２４時間、好気的に培養し、接種量５ｘ１０４ＣＦＵ／ウェルで試験した。
【０１８４】
例えば、実施例１の化合物について以下の結果が得られた：
生物
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）:        MSQS          4
MRQR          4
肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）                      1
エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）          4
ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）        4
モラキセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）               4
リネゾリド耐性肺炎連鎖球菌                                   64
MSQS＝メチシリン感受性及びキノロン感受性
MRQR＝メチシリン耐性及びキノロン耐性
【０１８５】
下記に記載のある中間体及び／又は参照実施例は、本発明の範囲内であり、有用な活性を有することがあり、本発明の更なる特徴として提供される。
【０１８６】
本発明を以下の実施例により例示するが、これに限定されず、ここで、他に述べない限り：
（ｉ）蒸発は、減圧ロータリーエバポレーターで行われ、ワークアップ手順は残渣固体をろ過により除去した後に行った；
（ｉｉ）操作は常温（典型的には１８〜２６℃）で、他に述べない限り又は当業者が不活性雰囲気下で行うであろう場合以外は、空気の排除をすることなく行った；
（ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を、化合物の精製に用い、他に述べない限り、Merck Kieselgelシリカ（Art. 9385）で実施した；
（ｉｖ）収量は例示のためにのみ示し、必ずしも達成可能な最高値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は一般にＮＭＲ及びマススペクトル技法で確定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、他に述べない限り、一般にDMSO-d6中で、磁場強度３００ＭＨｚで操作するVarian Gemini 2000 スペクトロメーターを用いて、又は磁場強度２５０ＭＨｚで操作するBruker AM250 スペクトロメーターを用いて決定した;ケミカルシフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで報告し（δスケール）、ピークの多重度は、s, singlet; d, doublet; AB又はdd, doubletのdoublet; dt, tripletのdoublet; dm, multipletのdoublet; t, triplet; m, multiplet; br, broadのように示し；ＦＡＢマススペクトルデータは、一般にエレクトロスプレーで作動するプラットフォームスペクトロメーター（Micromass提供）を用いて入手し、ポジティブイオンデータ又はネガティブイオンデータのいずれかを適宜得た］；旋光度は、Perkin Elmerポラリメーター341を用い、０．１Ｍメタノール溶液について２０℃、５８９ｎｍで測定した；
（ｖｉ）各中間体を、続く工程で要求される標品まで精製し、帰属した構造が正しいことを確認するのに十分詳細に特性決定した；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ又はＮＭＲで評価し、赤外スペクトル（ＩＲ）、マススペクトル又はＮＭＲスペクトルを適宜用いて同一性を決定した；
（ｖｉｉ）以下の略号を用い得る：
ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ＤＭＡはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドである；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである；ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーである；ＮＭＰはＮ−メチルピロリドンである；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムである；ＭＳはマススペクトルである；ＥＳＰはエレクトロスプレーである；ＥＩは電子衝撃である；ＣＩは化学イオン化である；ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化である；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＭｅＯＨはメタノールである；ホスホリルは（ＨＯ）２Ｐ−（Ｏ）−Ｏ−である；ホスフィリルは（ＨＯ）２−Ｐ−Ｏ−である；ブリーチは、“Clorox”６．１５％次亜塩素酸ナトリウムである；
（ｖｉｉｉ）温度は摂氏として引用する。
【実施例１】
【０１８７】
（５Ｒ）−３−{３−フルオロ−４−［６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル}−５−（イソオキサゾール３−イルオキシメチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【０１８８】
【化３１】
2006514648.tif 000032
【０１８９】
（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）−５−（イソオキサゾール３−イルオキシメチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン（465 mg, 1.15 mmol） (Gravestock, Michael Barry. Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as antibiotics. WO 9964417  A2  19991216)とヨウ化銅（Ｉ）(99 mg, 0.5 mmol)の、乾燥１−メチル−２−ピロリジノン(2 mL)中の攪拌溶液を脱気し、次いでアルゴン雰囲気下に維持した。溶液をtetrakis（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）(146 mg, 0.13 mmol)、次いで１−メチル−２−ピロリジノン(2 mL)中の２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン(410 mg, 1.26 mmol)溶液で処理した。反応混合物を９０℃で１６時間攪拌し、次いで水(20 mL)及び酢酸エチル(20 mL)で処理した。混合物を濾過し、相を分離した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空内でシリカゲル(2 g)上に濃縮し、シリカゲルカラム(SiO2 50g bond elut)にのせ、次いで溶出し（４０％から１００％  酢酸エチル：ヘキサンの勾配）、標題化合物(349 mg, 69%)を得た。
MS (ESP+)：  (M+H)+ C20H16FN7O4に対して438.36
NMR (DMSO-d6) δ：  4.03 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.50 (s, 3H); 4.54 (t, 2H); 5.17 (m, 1H); 6.43 (d, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.79 (t, 1H); 8.21 to 8.27 (m, 2H); 8.73 (d, 1H); 8.97 (s, 1H)。
【０１９０】
本化合物の中間体は以下のように製造した：
３−ブロモ−６−シアノ−ピリジン
【０１９１】
【化３２】
2006514648.tif 000033
【０１９２】
２,５−ジブロモピリジン(39.465 g, 0.17 mol)の、無水ＮＭＰ(100 mL)中の攪拌溶液を、ＣｕＣＮ(14.42 g, 0.17 mol)で２０時間、１００℃、窒素下で処理した。反応混合物を４０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液(2M; 200 mL)、次いで酢酸エチル(200 mL)で処理した。混合物を１時間攪拌し、次いで生じた沈殿物を除去するためにセライトを通してろ過した。確保した固体を、水酸化ナトリウム水溶液(2M; 600 mL)、次いで酢酸エチル(600 mL)で洗った。有機層を合わせ、水酸化アンモニウム水溶液(5M; 800 mL)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。不揮発性残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製し［ヘキサン中酢酸エチル  １％から７％の溶出勾配］、標題化合物(8.538 g, 28%)を、無色無定形固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz)：  δ8.05 (d, 1H);  8.40 (dd, 1H);  8.95 (d, 1H)。
【０１９３】
５−ブロモ−２−テトラゾール５−イルピリジン
【０１９４】
【化３３】
2006514648.tif 000034
【０１９５】
３−ブロモ−６−シアノ−ピリジン(2 g, 10.9 mmol)、ナトリウムアジド(0.85 g , 13 mmol)及び塩化アンモニウム(0.59 g, 11 mmol)の、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(20 mL)中混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(〜100 mL)で希釈し、生成物をろ過して単離し、次いで酢酸エチルで洗い、標題化合物をオフホワイト無定形固体として得て、これを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
【０１９６】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン及び５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン
【０１９７】
【化３４】
2006514648.tif 000035
【０１９８】
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン及び５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジンは、Dong A Pharmaceuticals（ＷＯ０１／９４３４２）によって記載された手順によって製造した。
６．５ｇ未精製５−ブロモ−２−テトラゾール５−イルピリジン［Dong A Pharmaceuticals（ＷＯ０１／９４３４２）］(〜28 mmol)及び水酸化ナトリウム(9 g, 125 mmol)の、乾燥ＤＭＦ中混合物を、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。乾燥ＤＭＦ(50 mL)中の非揮発性残渣の攪拌溶液を氷浴温度でヨードメタン(3.0 mL, 48 mmol)を滴下して処理した。攪拌反応混合物を温めることを許容し、室温で２時間維持した。反応混合物を氷冷水及び酢酸メチル間で分配した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、得た残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製し［ジクロロメタン：酢酸エチル（６０：１）で溶出］、以下の化合物を得た：
１．  ５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン(1.397 g)、無色固体、（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Rf : 0.3）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz)  δ： 4.38 (s, 3H); 8.17 (d, 1H); 8.35 (dd, 1H); 8.96 (d, 1H)。
２．  ５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン(1.07 g), 無色固体、（ＴＬＣ：シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）、Rf : 0.1）。
1H-NMR (DMSO-d6) (300 MHz) δ： 4.46 (s, 3H); 8.09 (d, 1H); 8.28 (dd, 1H); 8.88 (d, 1H)。
【０１９９】
ＨＭＢＣ実験に基づく構造決定では、テトラゾール環のＣ５に対するＣＨ３のプロトンの長範囲のカップリングは、Ｒｆ０．３の１−メチル−１Ｈ−異性体では観察されたが、Ｒｆ０．１の２−メチル−２Ｈ−異性体では観察されなかった。よって、５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジンとして参照される化合物はＲｆ０．３の異性体であり、５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジンとして参照される化合物はＲｆ０．１の異性体である。
【０２００】
２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール５−イル）−５−（トリメチルスタニル）ピリジン
【０２０１】
【化３５】
2006514648.tif 000036
【０２０２】
５−ブロモ−２−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール５−イル）ピリジン(0.919 g, 3.80 mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(30 mL)中の攪拌溶液を脱気し、次いでアルゴン雰囲気下に維持した。溶液をヘキサメチルジチン(1.38 g, 4.20 mmol)、次いでbis（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド(0.134 g, 0.19 mmol)で処理した。反応混合物を９０℃で１８時間、アルゴン雰囲気下で攪拌し、次いで乾燥により蒸発させた。酢酸エチル(50 mL)中の非揮発残渣の溶液をIsoluteＨＭ−Ｎ(10 mL)で処理し、次いで乾燥するまで蒸発させて残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し(SiO250g bond elut, 溶出勾配  ０％から５０％  酢酸エチル：ヘキサン)、標題化合物(0.842 g, 68%)を白色固体として得た。
MS (ESP):  (M+H)+ C10H15N5Snに対して、322.39, 324.39, 326.40, 328.40 & 330.40
NMR (DMSO-d6) δ  0.37 (s, 9H); 4.47 (s, 3H); 8.06 to 8.16 (m, 2H); 8.78 (m, 1H)。
【国際調査報告】
2006514648.tif 000060
2006514648.tif 000061
2006514648.tif 000062
2006514648.tif 000063
2006514648.tif 000064