(57)【要約】グルカゴン受容体に対してグルカゴンペプチドホルモンの作用に拮抗するように作用する、新規なクラスの化合物。より詳しくは、グルカゴンアンタゴニストまたは逆アゴニストに関する。【化１】2006500325.tif 000337
2006500325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）の化合物、並びにその何れかのジアステレオマー、エナンチオマーまたは互変異性体およびこれらを含む混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2006500325.tif 000315
ここで、
Aは、
【化２】
2006500325.tif 000316
であり、
Xは、原子化結合、-CR1R2-、または-NR1-であり、
Yは、>CR3-、または >N-であり、
R1、R2およびR3は、独立に水素もしくはC1-6-アルキルであるか、または隣接する原子上のR1およびR3が一緒になって二重結合を形成してもよく、
Eは、
・C1-10-アルキルまたはC2-10-アルケニル； 
・C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、C7-10-ビシクロアルキル、C3-10-シクロアルキル-C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルケニル-C1-6-アルキル、またはC7-10-ビシクロアルキル-C1-6-アルキル（ここでの環は、任意にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2および-SCHF2から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）；
・アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル、アリールオキシ-C1-6-アルキル、アリールチオ-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、ジアリール-C1-6-アルキル、または (C1-6-アルキル)(アリール)-C1-7-アルキル（ここでの非芳香族環および芳香族環は、任意に、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、C3-10-シクロアルキルおよびC3-10-シクロアルケニルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、または隣接位置にある二つの置換基が結合されてC1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレンもしくは-O-C1-6-アルキレン-O-を形成する）；
であり、
Bは、
【化３】
2006500325.tif 000317
であり、
X’は、-N= または -CR8=であり、
Y’は、-S-、-O- または -NR9-であり、
R8は、水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり、ここでのアリールは任意に、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、-SO2CF3 および -SO2-C1-6-アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
R9は、水素またはC1-6-アルキルであり、
Dは、アリールまたは ヘテロアリールであり、これらは任意に、
・ハロゲン、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、-NO2、C1-10-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、-SO2CF3 および-SO2-C1-6-アルキル、
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、アリールおよびアリール-C1-6-アルコキシ（ここでの非芳香族環および芳香族環は、任意に、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、-NO2、C1-10-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルキルチオから選択される１〜３の置換基で置換されてもよく、または隣接位置にある二つの置換基が結合されて、ブリッジ-O-(CH2)m-O-(CH2)p-または-O-(CF2)m-O-(CF2)p-を形成し、ここでのmは1〜６の整数であり、pは0または1である）
から選択される１以上の置換基で置換されてもよく、または
・組合される隣接位置にある二つの置換基が、ブリッジ-O-(CH2)m-O-(CH2)p- または-O-(CF2)m-O-(CF2)p-を形成し、ここでのmは1〜６の整数であり、pは0または1であり、
またはB上の置換基が、D上の置換基と組合されて、-C(=O)- ブリッジを形成してもよい。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、並びにその何れかのジアステレオマー、エナンチオマーまたは互変異性体およびこれらを含む混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：ただし、
Eは、
・C1-10-アルキルまたはC2-10-アルケニル、
・C3-10-シクロアルキルまたはC3-10-シクロアルケニル（これらは任意に、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2 および-SCHF2から選択される１以上の置換基で置換されてもよい）、
・
【化４】
2006500325.tif 000318
であり、
R4およびR5は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2、-SCHF2、C3-10-シクロアルキルまたはC3-10-シクロアルケニルであるか、或いは隣接位置にあるR4およびR5は、結合されてブリッジ-O-C1-6-アルキレン-O-、C1-8-アルキレンまたはC3-8-アルケニレンを形成してもよく、
R6は、C1-6-アルキルまたはアリールであり、ここでのアリールは任意に、ハロゲン、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2および-SCHF2から選ばれる１以上の置換基で置換されてもよく、
ｎは、0から6の整数であり、
Zは、-O-または-S-であり、
Wは、-O-、-S-、または -NR7-であり、
R7は、水素またはC1-6-アルキルであり、
Dは、
【化５】
2006500325.tif 000319
であり、
R10、R11およびR12は、独立に、
・水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、-NO2、C1-10-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、-SO2CF3または-SO2-C1-6-アルキル、
・C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、アリール、またはアリール-C1-6-アルコキシ（ここでの非芳香族環および芳香族環は、任意に、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、-NO2、C1-10-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルキルチオから選択される1〜3の置換基で置換されてもよく、または結合される隣接位置の二つの置換基が、ブリッジ-O-(CH2)m-O-(CH2)p-または-O-(CF2)m-O-(CF2)p-を形成してもよく、ここでの mは1〜6の整数であり、pは0または1である）
であるか、
・または隣接位置にあるR10、R11およびR12のうちの二つが結合されて、ブリッジ-O-(CH2)m-O-(CH2)p- または -O-(CF2)m-O-(CF2)p-を形成し、ここでのm は1〜6の整数であり、ｐは0または1であり、
X’’は、-N= または -CR13=であり、
Y’’は、-S-、-O- または -NR14-であり、
R13およびR15 は、独立に、水素、C1-6-アルキルまたはアリールであり、ここでのアリールは任意に、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-チオアルキル、-CF3、-OCF3、-SCF3、-OCHF2 および-SCHF2から選択される１以上の置換基で置換されてもよく、
R14は、水素またはC1-6-アルキルであり、
R16、R17およびR18は、独立に、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、-NO2、C1-10-アルキル、C2-6-アルケニル、C1-6-アルコキシおよびC1-6-アルキルチオであるか、または結合される隣接位置にある二つの置換基が、ブリッジ-O-(CH2)q-O-(CH2)r-または -O-(CF2)q-O-(CF2)r-を形成し、ここでのqは1〜6の整数であり、rは0または1であり、
或いは、Bが
【化６】
2006500325.tif 000320
であり、且つDが
【化７】
2006500325.tif 000321
であるときには、R8およびR10 が結合されて、ブリッジ -C(=O)-を形成してもよい。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Aが -(CH2)2-COOHである化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、Xが -CR1R2-であり、R1およびR2は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、Xが -CH2-である化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Yが >N-である化合物。
【請求項７】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Yが >CH-である化合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Bが
【化８】
2006500325.tif 000322
であり、X’およびY’は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、Bが
【化９】
2006500325.tif 000323
であり、R8は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、R8が水素、C1-6-アルキルまたはフェニルであり、該フェニルは請求項１で定義したように任意に置換される化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、R8が水素、C1-6-アルキルまたはフェニルである化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、R8が水素である化合物。
【請求項１３】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、Bが
【化１０】
2006500325.tif 000324
である化合物
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、Eが
C1-10-アルキル、
C3-10-シクロアルキル（請求項１で定義したように任意に置換されてもよい）、
【化１１】
2006500325.tif 000325
であり、R4およびR5は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Eが
C1-10-アルキル、
C3-10-シクロアルキル、
【化１２】
2006500325.tif 000326
であり、R4およびR5は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-OCF3、-CF3、-SCF3、C3-10-シクロアルキルまたはC3-10-シクロアルケニルであるか、或いは、隣接位置にあるR4およびR5が結合されて、ブリッジC1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンを形成してもよい化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、Eが
【化１３】
2006500325.tif 000327
であり、R4およびR5は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-OCF3、-CF3、-SCF3、C3-10-シクロアルキルまたはC3-10-シクロアルケニルであるか、或いは、隣接位置にあるR4およびR5が結合されて、ブリッジC1-6-アルキレンまたはC2-6-アルケニレンを形成してもよい化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、Eが
【化１４】
2006500325.tif 000328
であり、R4およびR5は、独立に、水素、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-OCF3、-CF3、-SCF3、シクロヘキシルまたはシクロヘキサ-1-エニルであるか、あるいは隣接位置にあるR4およびR5が結合されて、ブリッジC1-6-アルキレンを形成してもよい化合物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物であって、Eが
【化１５】
2006500325.tif 000329
であり、R4は水素であり、R5はC1-6-アルキル、シクロヘキシル、ハロゲン、-CF3またはシクロヘキサ-1-エニルであるか、或いは、隣接位置にあるR4およびR5が結合されて、ブリッジC1-6-アルキレンを形成してもよい化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Eが
【化１６】
2006500325.tif 000330
である化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物であって、Eが
【化１７】
2006500325.tif 000331
であり、nは2または3であり、R4、R5およびR6は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項２１】
請求項１８に記載の化合物であって、R4およびR5は、独立に、水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、C1-6-アルコキシまたはC2-6-アルケニルであるか、或いは、隣接位置にあるR4およびR5が一緒になってブリッジ -O-CH2-O-を形成する化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の化合物であって、Dが
【化１８】
2006500325.tif 000332
であり、R10、R11、R12、R15、R16、R17およびR18は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の化合物であって、Dが
【化１９】
2006500325.tif 000333
であり、R10、R11およびR12は請求項１に定義した通りである化合物。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載の化合物であって、R10、R11およびR12が、独立に、水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-NO2、di-C1-6-アルキルアミノ、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシもしくは-CN、またはフェニルもしくはフェニル-C1-6-アルコキシ（請求項１で定義したように1または2の置換基で任意に置換されてもよい）であるか、
或いは隣接位置にあるR10、R11およびR12のうちの二つが、ブリッジ -O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-、-O-CF2-O-CF2- または -O-CF2-CF2-O-を形成する化合物。
【請求項２５】
請求項２２または２３に記載の化合物であって、R10、R11およびR12が、独立に、水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-NO2、ジ-C1-6-アルキルアミノ、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシもしくは-CN、またはフェニルもしくはフェニル-C1-6-アルコキシであるか、或いは隣接位置にあるR10、R11およびR12のうちの二つがブリッジ-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O- または-O-CH2-CH2-CH2-O-を形成する化合物。
【請求項２６】
請求項２２または２３に記載の化合物であって、R10およびR11の二つが水素であり、R12がハロゲン、-OCF3、-CF3、-NO2、ジ-C1-6-アルキルアミノ、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシまたは -CNである化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物であって、BおよびDが一緒になって
【化２０】
2006500325.tif 000334
を形成し、またY’、R11およびR12は請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物であって、BおよびDが一緒になって
【化２１】
2006500325.tif 000335
を形成する化合物。
【請求項２９】
下記一般式（I1）の化合物並びにその何れかのジアステレオマー、エナンチオマーまたは互変異性体およびこれらを含む混合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２２】
2006500325.tif 000336
ここで、R1、R2、R8、EおよびDは、請求項１〜２８の何れか１項で定義した通りである。
【請求項３０】
先行する全請求項の何れか１項に記載の化合物であって、明細書に記載のグルカゴン結合アッセイ（I）およびグルカゴン結合アッセイ（II）によって測定したときに、5μM以下のIC50値を有する化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、明細書に記載のグルカゴン結合アッセイ（I）およびグルカゴン結合アッセイ（II）によって測定したときに、1 μM未満、好ましくは500 nM未満、更に好ましくは100 nM未満のIC50値を有する化合物。
【請求項３２】
先行する全請求項の何れか1項に記載の化合物であって、高血糖症、IGT、２型糖尿病、１型糖尿病および異常脂血症からなる群から選択される適用症の治療のために有用な薬剤である化合物。
【請求項３３】
医薬として使用するための、請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、請求項１〜３２の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項３５】
単位投与量形態の請求項３４に記載の薬学的組成物であって、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200mgの請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、グルカゴンンアンタゴニスト作用が有用である障害または疾患を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項３７】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、グルカゴンに媒介される障害および疾患を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項３８】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、高血糖症を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項３９】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、哺乳動物における血糖を低下させるための医薬を調製するための使用。
【請求項４０】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、IGTを治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項４１】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、２型糖尿病を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項４２】
請求項４１に記載の使用であって、IGTから２型糖尿病への進行を遅延または防止するための医薬を調製するための使用。
【請求項４３】
請求項４１に記載の使用であって、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または防止する医薬を調製するための使用。
【請求項４４】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、１型糖尿病を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項４５】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、肥満を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項４６】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の化合物の使用であって、異常脂血症を治療するための医薬を調製するための使用。
【請求項４７】
請求項３６〜４６の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗糖尿病剤での治療を含んでなる治療計画における使用。
【請求項４８】
請求項３６〜４７の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗肥満剤での治療を含んでなる治療計画における使用。
【請求項４９】
請求項３６〜４８の何れか１項に記載の使用であって、更なる抗高脂血症剤での治療を含んでなる治療計画における使用。
【請求項５０】
請求項３６〜４９の何れか１項に記載の使用であって、更なる血圧降下薬での治療を含んでなる治療計画における使用。
【請求項５１】
グルカゴンアンタゴニスト作用が有益な障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項１〜３２の何れか1項に記載の化合物、または請求項３４もしくは３５に記載の薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、前記化合物の有効量が、１日当り約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン受容体上において、グルカゴンペプチドホルモンの作用に拮抗するように作用する薬剤に関する。更に特定すれば、本発明はグルカゴンアンタゴニストまたは逆アゴニストに関する。
【発明の背景】
【０００２】
グルカゴンは、インスリンと協働して、血中グルコース量のホメオスタシス調節を媒介する重要なホルモン物質である。グルカゴンは、血中グルコースレベルが低下したときに、主に一定の細胞（殆どは肝細胞）を刺激してグルコースを放出させることにより作用する。このグルカゴンの作用はインスリンの作用とは逆であり、インスリンは、血中グルコースレベルが上昇したときに細胞を刺激してグルコースを摂取および蓄積する。グルカゴンおよびインスリンは両者共にペプチドホルモンである。
【０００３】
グルカゴンは、膵臓のα島細胞で産生され、インスリンはβ島細胞で産生される。糖尿病は、グルコース代謝に共通した障害である。この疾患は高血糖を特徴とし、インスリン依存性形態の１型糖尿病、またはインスリン非依存性を特徴とする２型糖尿病に分類される。１型糖尿病の患者は、高血糖および低インスリン血症であり、この形態の疾患の慣用的治療法はインスリンを与えることである。しかし、１型または２型糖尿病の幾らかの患者では、絶対的または相対的に上昇したグルカゴンレベルが高血糖状態に寄与することが示されている。健康な対照動物、並びに１型および２型糖尿病のモデル動物の両者において、選択的且つ特異的抗体を用いた循環グルカゴンの除去により、血糖レベルの低下がもたらされた（Brand et al.、Diabetologia 37、985(1994)；Diabetes 43、[suppl 1]、172A (1994)；Am. J. Physiol. 269、E469-E477 (1995)；Diabetes 44 [suppl 1]、134A (1995)；Diabetes 45、1076 (1996)）。これらの研究は、グルカゴンを抑制しまたはグルカゴンに拮抗する作用が、糖尿病患者における高血糖の従来の治療法に対する有用な補助となり得ることを示唆している。グルカゴンの作用は、アンタゴニストまたは逆アゴニスト、即ち、グルカゴンに誘起された応答を阻害し、または妨げる物質を与えることによって抑制することができる。このアンタゴニストは、本質的にペプチド性または非ペプチド性であることができる。
【０００４】
天然のグルカゴンは、下記の配列を有する29アミノ酸からなるペプチドである：
His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH
グルカゴンは、その受容体に結合してこれを活性化することによりその作用を発揮するが、該受容体は、7回膜貫通Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのグルカゴン-セクレチン分枝の一部である（Jelinek et al.、Science 259、1614、(1993)）。当該受容体は、アデニルシクラーゼ・セカンドメッセンジャー系を活性化することによって機能し、その結果はcAMPレベルの増大である。
【０００５】
幾つかの刊行物が、グルカゴンアンタゴニストとして作用すると述べられたペプチド類を開示している。おそらく、最も完全に特徴付けされたアンタゴニストは、DesHis1[Glu9]-グルカゴンアミドである（Unson et al.，peptides 10，1171(1989)；Post et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 90，1662(1993)）。他のアンタゴニストは、DesHis1、Phe6[Glu9]-グルカゴンアミド（Azizh et al.，Bioorganic &Medicinal Chem．Lett．16,1849(1995)）およびNLeu9、Ala11,16-グルカゴンアミドである（Unson etal.，J．Biol．Chem．269(17)，12548(1994)）。
【０００６】
ペプチドホルモン類のペプチドアンタゴニストは、非常に強力であることが多い。しかし、それらは生理学的酵素で分解されてインビボでの分布が乏しいため、一般には経口的に利用可能でないことが知られている。従って、ペプチドホルモン類の経口的に利用可能な非ペプチドアンタゴニストが一般に好ましい。この非ペプチドグルカゴンアンタゴニストの中で、キノキサリン誘導体である2-スチリル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピルメチルアミノ]-6,7-ジクロロキノキサリンは、ラット肝臓受容体からのグルカゴンを置換することが分った（Collins，J．L．et al.，Bioorganic、およびMedicinal ChemistryLetters 2(9)：915-918(1992)）。WO 94/14426(The Welcome Foundation Limited)は、スキリン(skyrin)、即ち、一対の連結された9,10-アントラセンジオン基を含む天然物およびその合成類縁体の、グルカゴンアンタゴニストとしての使用を開示している。米国特許第4,359,474号(Sandoz)は、1-フェニルピラゾール誘導体のグルカゴン阻害特性を開示している。米国特許第4,374,130号(Sandoz)は、グルカゴン阻害剤としての置換ジシラシクロヘキサン(disilacyclohexanes)を開示している。WO 98/04528(Bayer Corporation)は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジンおよびビフェニル類を開示している。米国特許第5,776,954号(Merck &Co.、Inc.)は、グルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジルピロール類を開示しており、またWO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109および米国特許第5,880,139号(Merck &Co.，Inc.)は、グルカゴンアンタゴニストとしての2,4-ジアリール-5-ピリジルイミダゾール類を開示している。更に、WO 97/16442および米国特許第5,837,719号(Merck &Co.、Inc.)は、グルカゴンアンタゴニストとしての2,5-置換アリールピロール類を開示している。WO 98/24780、WO 98/24782、WO 99/24404およびWO 99/32448(Amgen Inc.)は、置換ピリミジノンおよびピリドン化合物類、並びに置換ピリミジン化合物類をそれぞれ開示しており、これらはグルカゴンアンタゴニスト活性を有していると述べられている。Madsen et al.(J．Med．Chem．1998(41) 5151-7)は、一連の2-(ベンズ-イミダゾール-2-イルチオ)-l-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-1-エタノン類を、拮抗的ヒトグルカゴン受容体アンタゴニストとして開示している。WO 99/01423およびWO 00/39088(Novo Nordisk A/S)は、異なる一連のアルキリデンヒドラジド類を、グルカゴンアンタゴニスト／逆アゴニストとして開示している。WO 00/69810、WO 02/00612、WO 02/4444、WO 02/40445、およびWO 02/40446(Novo Nordisk A/S)は、更なる種類のグルカゴンアンタゴニストを開示している。
【０００７】
これら公知のグルカゴンアンタゴニストは、本発明の化合物とは構造的に異なっている。
【定義】
【０００８】
以下は、本発明の化合物を説明するために使用される用語の詳細な定義である：
「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される原子を意味する。
【０００９】
ここで使用する「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
同様に、「C1-10-アルキル」の用語は、1〜10の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の飽和炭化水素基を表す。
【００１１】
ここで使用する「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、分岐鎖若しくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
同様に、「C2-10-アルケニル」の用語は、2〜10の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、分岐鎖若しくは直鎖の炭化水素基を表す。
【００１３】
ここで用いる「C1-6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-6-アルキルの基を意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
【００１４】
ここで用いる「C1-6-アルキルチオ」の用語は、-S-C1-6-アルキルの基を意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ等である。
【００１５】
ここで用いる「C3-10-シクロアルキル」の用語は、3〜10の炭素原子を有する飽和の炭素環基を表す。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等である。
【００１６】
ここで用いる「C7-10-ビシクロアルキル」の用語は、7〜10の炭素原子を有する二環性の飽和炭素環基を表す。代表的な例は、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル等である。
【００１７】
ここで使用する「C3-10-シクロアルケニル」の用語は、3〜10の炭素原子を有し、且つ1または2の二重結合を含む非芳香族性の炭素環基を表す。代表的な例は、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニル、1-シクロノネニル、2-シクロノネニル、1-シクロデセニル、2-シクロデセニル等である。
【００１８】
ここで用いる「アリール」の用語は、芳香族性の炭素環系、例えば6員の単環系、並びに9〜14員の二環および三環系の芳香族炭素環系を含めることを意図している。代表的な例は、フェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールはまた、上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体をも含めることを意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
【００１９】
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、-O-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２０】
ここで用いる「アリールチオ」の用語は、-S-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
【００２１】
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む芳香族のヘテロ環系、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む5〜7員の単環系、並びに8〜14員の二環系および三環系の芳香族へテロ環系を含めることを意図している。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダニジル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。ヘテロアリールはまた、上記に列記した環系の部分的に水素化された誘導体を含めることをも意図している。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００２２】
「アリールC1-6-アルキル」、「ヘテロアリールC1-6-アルキル」、「アリール-C2-6-アルケニル」等は、上記で定義したアリール若しくはヘテロアリールによって置換された、上記で定義したC1-6-アルキルまたはC2-4-アルケニル、例えば、
【化２３】
2006500325.tif 000003
【００２３】
を意味する。
【００２４】
ここで用いる「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定された一以上の置換基で置換されていることを意味する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２５】
上記で定義した一定の用語は、当該構造式中に二回以上出てくることがあり、このような場合、夫々の用語は他から独立して定義されるべきものである。
【００２６】
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択され」の用語を用いるとき、それは、問題の基が同じでもよく、異なってもよいと理解されるべきものである。
【００２７】
ここで用いる「治療」の用語は、疾患、障害または症状と闘うための患者の管理およびケアを意味する。この用語は、疾患、障害または症状の進行を遅延させること、症候群および合併症を緩和または軽減すること、および／または疾患、障害または症状を治癒または除去することを含むものである。治療される患者は、好ましくは哺乳類、特に人間である。
【発明の説明】
【００２８】
本発明の化合物はキラルである可能性があり、分離された、純粋な、または部分的に精製されたエナンチオマーのような如何なるエナンチオマーも、またはそれらのラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれるものである。
【００２９】
更に、分子内に二重結合、完全にもしくは部分的に飽和した環系、一以上の不斉中心、または回転が制限された結合が存在するときは、ジアステレオ異性体が形成される可能性がある。分離された、純粋な、若しくは部分的に精製されたジアステレオ異性体ような如何なる幾何異性体も、またはその混合物も本発明の範囲内に含まれるものである。
【００３０】
更に、本発明の化合物の幾つかは、異なる互変異性形で存在する可能性があり、当該化合物が形成できる如何なる互変異性形も本発明の範囲内に含まれるものである。
【００３１】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をも包含するものである。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸（pamoic acid)、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸もしくは有機酸の酸付加塩の更なる例には、本明細書の一部として援用するJ．Pharm. Sci. 1977、66、2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図されるものである。
【００３３】
更に、薬学的に許容可能な塩には、リジン、アルギニンおよびオルニチンのような塩基性アミノ酸塩も含まれる。
【００３４】
これらの酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。或いは、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させ、或いは塩と溶媒を分離することにより塩を単離してもよい。
【００３５】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあるものと想定される。
【００３６】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものであり、該プロドラッグは、投与したときに、薬理学的に活性な物質になる前に代謝プロセスによる化学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式（I）の必要な化合物に容易に変換可能な、一般式（I）の化合物の官能基誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、H．Bundgaard，Elsevier編の「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（1985）に記載されている。
【００３７】
本発明はまた、本発明の活性代謝物をも包含する。
【００３８】
本発明による化合物は、グルカゴンの作用に拮抗するように作用し、従って、このような拮抗作用が有益であるような障害および疾患の治療に有用である。
【００３９】
本発明による化合物は、好ましくは、ここに開示するグルカゴン結合圧制（I）またはグルカゴン結合アッセイ（II）により測定したときに、5μM未満のIC50値を有する。
【００４０】
より好ましくは、本発明による化合物は、ここに開示するグルカゴン結合アッセイ（I）またはグルカゴン結合アッセイ（II）によって測定したときにμM未満、好ましくは500 nM未満、更に好ましくは100 nM未満のIC50値を有する。
【００４１】
更に、本発明による化合物は、好ましくは、グルカゴン受容体に対してGIP受容体よりも高い結合親和性を有する。
【００４２】
従って、本発明の化合物は、高血糖症、高インスリン結晶、β細胞休止、第一相応答を回復することにより改善されたβ細胞機能、食事性高血糖、アポトーシス阻止、IFG、代謝性症候群、低血糖症、低／高カリウム血症、グルカゴンレベル正常化、改善されたLDL/HDL比、スナック低減、摂食障害、体重減少、PCOS、糖尿病の結果としての肥満、LADA、膵島炎、膵島移植、小児糖尿病、妊婦糖尿病、糖尿病性後期合併症、ミクロ／マクロアルブミン血症、腎障害、網膜症、神経障害、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動低下、小腸症候群、下痢止め、胃液分泌増大、血流減少、勃起障害（男性および女性）、緑内障、術後ストレス、虚血後の血流再還流により生じる臓器組織損傷の緩和、虚血性心臓損傷、心不全、鬱血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、若死に、抗アポトーシス、創傷治癒、IGT（グルコース慣用減損）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームX、1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、異常脂血症、高トリグリセリド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、アテローム硬化症を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管系疾患、高血圧、心臓肥大、胃腸系障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異常脂血症等の治療に適用することができる。
【００４３】
更に、それらは、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者を同定するための診断剤として、また胃酸分泌を増大させるため、およびグルカゴン投与による腸の低運動性を反転させるための治療法として適用可能である。
【００４４】
それらはまた、ラベルされた形態においては、新たなグルカゴンアンタゴニストを同定するための結合アッセイにおけるツールまたは参照分子として有用であるかもしれない。
【００４５】
従って、更なる側面において、本発明は、医薬として使用するための本発明の化合物に関する。
【００４６】
本発明はまた、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患を治療する医薬を製造のための、一般式（I）の化合物並びにそのジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性形、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００４７】
本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として少なくとも一つの本発明による化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【００４８】
好ましくは、この薬学的組成物は、約0.05mg〜約1000mg、好ましくは約0.1mg〜約500mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200mgの本発明による化合物を含有する単位投与量形態である。
【００４９】
更に、本発明は、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患を治療するための、一般式（I）の化合物ならびにそのジアステレオマー、エナンチオマーもしくは互変異性形（これらの混合物を含む）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００５０】
本発明はまた、グルカゴン拮抗作用が有益である障害または疾患を治療するための方法に関し、該方法は、それを必要としている患者に対して、本発明による有効量の化合物を投与することを含む。
【００５１】
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、グルカゴンに媒介される何らかの症状および疾患を治療する医薬の製造のために使用される。
【００５２】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、高血糖症の治療のための医薬を製造するために使用される。
【００５３】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、哺乳類における血中グルコースを低下させるための医薬を製造するために使用される。本発明の化合物は、絶食中および摂食後の段階の両方において、血中グルコースを低下させるのに有効である。
【００５４】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＩＧＴの治療のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００５５】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療のための薬学的組成物を調製するために使用される。
【００５６】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、ＩＧＴの２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００５７】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、非インスリン要求性２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００５８】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、１型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。このような治療は、通常はインスリン療法を伴う。
【００５９】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、肥満を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６０】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、脂質代謝障害を治療する薬学的組成物を製造するために使用される。
【００６１】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、食欲調節障害またはエネルギー消費障害を治療する薬学的組成物を調製するために使用される。
【００６２】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物を用いた患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
【００６３】
本発明の更なる側面において、本発明の化合物は、何れかの適切な比率で一以上の更なる活性物質と組合わせて投与される。このような更なる活性物質は、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、糖尿病に由来しまたはこれに付随した合併症を治療するための薬剤、肥満に由来またはこれに付随した合併症および障害を治療するための薬剤から選択されてよい。
【００６４】
従って、本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は１以上の抗糖尿病剤と組合せて投与されてよい。
【００６５】
適切な抗糖尿病剤には、インスリン；本明細書の一部として援用する下記文献に開示されたインスリン類縁体および誘導体、即ち、EP 792 290（Novo Nordisk A/S）に記載されたもの、例えばNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン；EP 214 826およびEP 705 275（Novo Nordisk A/S）に記載されたもの、例えばAspB28ヒトインスリン；米国特許第5,504,188号（Eli Lilly）に記載されたもの、例えばLysB28ProB29ヒトインスリン；EP 368 187（Aventis）に記載されたもの、例えばランツス（Lantus；商品名）；GLP-1および本明細書の一部として援用するWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなGLP-1誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
【００６６】
この経口的に活性な血糖降下剤には、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド（meglitinides）、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、グリメプリドのようなインスリン分泌促進物質、αグリコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用するWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されているようなカリウムチャンネル開放剤、またはミチグリニド、またはBTS-67582のようなカリウムチャンネルブロッカー、ナテグリニド、本明細書の一部として援用するWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.）に開示されたようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 00/42026（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals、Inc.）に開示されたようなGLP-1アゴニスト、GLP-1アンタゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取込み調節剤、例えば本明細書の一部として援用するWO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、WO 01/85706、WO 01/85707およびWO 02/08209（Hoffman-La Roche）に記載されたような、並びにWO 03/00262、WO 03/00267およびWO 03/15774（AstraZeneca）に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、HMG CoA阻害剤（スタチン類）のような抗脂血症剤等の脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR-α、PPAR-γおよびPPAR-δサブタイプを含むPPAR（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体リガンド）、およびALRT-268、LG-1268もしくはLG-1069のようなRXR（レチノイドＸ受容体）アゴニストが包含される。
【００６７】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、インスリン、またはNεB29-テトラデカノイルdes(B30)ヒトインスリン、AspεB28ヒトインスリン、LysB28ProB29ヒトインスリン、Lantus（登録商標）のようなインスリン類縁体もしくは誘導体、またはこれらの一以上を含む混合製剤と組合わせて投与される。
【００６８】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、グリピジド、トルブタミド、クロロパミデン、トラザミド、グリメプリド、グリカジドまたはグリブリドと組合わせて投与される。
【００６９】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組合わせて投与される。
【００７０】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合わせて投与される。
【００７１】
本発明の更にもう一つの実施形態おいて、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン（darglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用するWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr．Reddy's Research Foundation）に開示された化合物と組合わせて投与される。
【００７２】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516のようなインスリン感作剤、またはラガグリタザル（Ragaglitazar; NN 622または(-)DRF 2725）のような本明細書の一部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Foundation）、およびWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示された化合物と組合わせて投与してもよい。
【００７３】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース（voglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトールまたはアカルボースと組合わせて投与される。
【００７４】
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、トルブタミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリカジド（glicazide）、BTS-67582、またはレパグリニド（repaglinide）と組合わせて投与される。
【００７５】
更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物はナテグリニドと組合せて投与される。
【００７６】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、抗脂血症剤または抗高脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン（pitavastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、プロブコール、デキストロチロキシン、フェノフィブレートまたはアトルバスタチンと組合わせて投与される。
【００７７】
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の化合物は、食物摂取を低下させる化合物と組合わせて投与される。
【００７８】
本発明のもう一つの側面において、本発明の化合物は、上記化合物の一以上と組合わせて、例えば、メトホルミンおよびスルホニル尿素（例えばグリブリド）；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；レパグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等と組合わせて投与される。
【００７９】
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合異物は、1以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合わせて投与される。
【００８０】
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミンに調節された転写）アゴニストNPY（ユーロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140のようなβ3アドレナリン作用性アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞凝集ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、フルオキセチン、セロキサット（seroxat）またはシタロプラムのようなセロトニン再取り込み阻害因子、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸収阻害因子、混合型セロトニンおよびアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP 2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子で活性化される受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1および繊毛神経栄養因子（例えばアクソカイン）、CB-1（例えばリモナバント(rimonabant)）のようなカンナボイド（cannaboid）受容体アンタゴニストからなる群から選択される。
【００８１】
もう一つの実施形態において、抗肥満剤は、デキシアンフェタミン（dexamphetamine）またはアンフェタミンである。
【００８２】
もう一つの実施形態において、抗肥満剤はレプチンである。
【００８３】
もう一つの実施形態において、抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）である。
【００８４】
更にもう一つの実施形態において、抗肥満剤はシブトラミンである。
【００８５】
更なる実施形態において、抗肥満剤はオルリスタットである。
【００８６】
もう一つの実施形態において、抗肥満剤はマジンドールまたはフェンテルミンである。更にもう一つの実施形態において、抗肥満剤はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメート、またはエコピパムである。
【００８７】
更に、本発明による化合物は、一以上の抗高血圧剤と組合わせて投与してもよい。抗抗血圧剤の例は、βブロッカー（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール）、ACE（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル)、キナプリルおよびラミプリル）、カルシウムチャンネルブロッカー（例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル）、およびαブロッカー（例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシン）である。更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995を参照することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、FAS阻害剤と組合わせて投与されてもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、化学的脱共役剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、イミダゾリン類、11-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤、リポタンパク質リパーゼアクチベータ、AMPKアクチベータ、免疫抑制薬剤、ニコチンアミド、ASIS、抗アンドロゲン類、またはカルボキシペプチダーゼ阻害剤と組合わせて投与してもよい。
【００９０】
なお、ダイエットおよび／または運動、上記で述べた化合物の一以上、および任意に一以上の他の活性物質と、本発明による化合物との如何なる適切な組合せも、本発明の範囲内にあると看做されることが理解されるべきである。
【００９１】
＜薬学的組成物＞
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組合わせて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro，Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
【００９２】
この薬学的組成物は、口腔、直腸、鼻腔、肺、局所（バッカルおよび舌下を含む）、経皮、大槽内、腹腔内、膣、および非経腸的（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）経路のような、何れかの適切な経路による投与のために特別に処方すればよく、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療すべき患者の一般条件および年齢、並びに選択された活性成分に依存することが理解されるであろう。
【００９３】
経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、トローチ剤、散剤および顆粒のような固体投与量形態が含まれる。適切な場合、それらは腸溶性コーティングを伴って調製することができ、または当該技術で既知の方法に従って、持続性放出もしくは遅延性放出のような活性成分の制御された放出を提供するように処方することができる。
【００９４】
経口投与のための液体投与量形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシールが含まれる。
【００９５】
非経腸的投与のための薬学的組成物には、滅菌された水性および非水性の注射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成される滅菌された粉末が含まれる。デポー注射処方剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【００９６】
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【００９７】
典型的な経口投与量は、1回以上の投与、例えば1〜3回の投与で投与される1日当り約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは1日当り約0.01〜約50mg/kg体重、より好ましくは1日当り約0.05〜約10mg/kg体重である。正確な投与量は、投与の頻度および形式、治療すべき患者の性別、年齢、体重および一般症状、治療される症状の性質および重篤度、並びに治療すべき併発疾患および当業者に明らかな他の因子に依存するであろう。
【００９８】
当該処方剤は、当業者に知られた方法によって、単位投与量形態で提供されるのが便利である。1日当り1回以上、例えば1日1〜3回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、0.05〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500mg、より好ましくは0.5mg〜約200mgを含有することができる。
【００９９】
静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与等の非経腸的経路について、典型的な投与量は、経口投与で用いられる投与量の約半分のレベルである。
【０１００】
本発明の化合物は、一般には遊離の物質として、またはその薬学的に許容可能な塩として利用される。一つの例は、遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。式（Ｉ）の化合物が遊離の酸を含むときは、このような塩は、式（Ｉ）の遊離酸の溶液または懸濁液を化学的当量の薬学的に許容可能な塩基で処理することにより、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で述べたとおりである。
【０１０１】
非経腸的投与のためには、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンE、またはゴマ油もしくはピーナッツ油の中の新規化合物（Ｉ）の溶液を用いればよい。このような水溶液は必要であれば適切にバッファーされ、また希釈液は最初に食塩水もしくはグルコースを用いて等張にされる。この水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者に既知の標準的技術によって容易に入手可能である。
【０１０２】
適切な薬学的キャリアには、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が含まれる。固体キャリアの例は、乳糖、白土、蔗糖、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン、および水である。同様に、キャリアまたは希釈剤は、単独のまたはワックスと混合されたグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような、当該技術において知られた何れかの持続放出材料を含んでいてもよい。式（Ｉ）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組合せることにより形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路に適した種々の投与量形態で容易に投与される。この処方剤は、調剤技術における既知の方法により、単位投与形態で便宜に提供することができる。
【０１０３】
経口投与に適した本発明の処方剤は、夫々が予め定められた量の活性成分を含有し、且つ適切な賦形剤を含んでもよいカプセルもしくは錠剤のような、分離された単位として提供することができる。更に、経口的に利用可能な処方剤は、粉末もしくは顆粒、水性液もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液、または油中水もしくは水中油の液体エマルジョンの形態であってもよい。
【０１０４】
経口投与のために固体キャリアが使用されるときは、この製剤は錠剤化してもよく、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセル中に配置してもよく、またはトローチもしくはロゼンジの形態であってもよい。固体キャリアの量は広範囲に変化し得るが、通常は約25mg〜約1 gであろう。液体キャリアが使用されるとき、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌注射液の形態であってもよい。
【０１０５】
従来の錠剤化技術によって調製できる典型的な錠剤は、下記のものを含有する：
＜コア＞:
活性化合物（遊離化合物またはその塩として）            5.0mg
Lactosum Ph．Eur．                                    67.8mg
微結晶セルロース（Avicel）                            31.4mg
アンバーライトTM IRP88＊                               1.0mg
ステアリン酸マグネシウム Ph. Eur.                      q. s.
＜コーティング＞:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                  約9mg
Mywacett 9-40 T＊＊                                   約0.9mg 
＊ ポラクリリンカリウム（Polacrillin potassium）NF、
錠剤崩壊剤、Rohm and Haas社製
＊＊フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アクリル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式（Ｉ）の化合物を含有してもよい。
【実施例】
【０１０６】
以下の例および一般手順では、本明細書および合成スキームで同定された中間体化合物および最終生成物について述べる。本発明化合物の調製を以下の例を用いて詳細に記載するが、記載される化学反応は、本発明のグルカゴンアンタゴニストの調製への一般的な適用の観点から開示される。
【０１０７】
時として、本発明の開示する範囲に含まれる各化合物には、反応が記載どおりに適用されないことがあるかもしれない。このようなことが起こる化合物は、当業者により容易に認識されるであろう。これらの場合、反応は当業者に公知の慣用的修飾、すなわち、干渉基(interfering groups)の適切な保護、他の慣用試薬への変更、または反応条件の所定の改変により、首尾よく実施することができる。或いは、ここに記載する他の反応または慣用の反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用されるであろう。全ての調製方法において、出発物質は全て公知であるか、または公知の出発物質から容易に調製することができる。
【０１０８】
温度は全て摂氏度で記載され、また他に特に記載がない限り、収率を表すときの部(parts)およびパーセンテージは全て重量で記載され、溶媒および溶出剤を言うときの部(parts)は全て重量で記載される。
【０１０９】
以下の例で示されたNMRデータの一部は、選抜されたデータのみである。
【０１１０】
以下の例において、下記用語は次の一般的な意味を有することを意図したものである：
Alloc：アリルオキシカルボニル
DCM：ジクロロメタン、塩化メチレン
DIC：ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH：メタノール
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン
THF：テトラヒドロフラン
TFA：トリフルオロ酢酸。
【０１１１】
HPLC-MS（方法Ａ）
以下の機器を用いた：
Sciex API 150 単一四極子型質量スペクトル分析計
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A ビンポンプ（Bin pump）
Gilson 215 マイクロインジェクター
Hewlett Packardシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
Sedex 55 蒸発光散乱検出器
上記ポンプからの時間イベントにより制御されるValco カラムスイッチ
Macintosh Power G3 コンピュータ上で稼動するSciex 試料コントロールソフトウェアを、機器制御およびデータ取得のために用いた。
【０１１２】
HPLCポンプは、下記を含んだ２つの溶出剤容器に連結された：
Ａ：0.05％TFAを含んだアセトニトリル
Ｂ：0.05％TFAを含んだ水。
【０１１３】
試料の要件は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中に、分析されるべき化合物を約500mg/mL含んでいることである(高濃度の強力な溶出溶媒は、低アセトニトリル濃度でのクロマトグラフィーに干渉するであろう)。
【０１１４】
分析は、試料溶液20mLを室温でカラムに注入することにより行われ、このカラムは0.05％TFA中のアセトニトリル勾配を用いて溶出される。
【０１１５】
カラムからの溶出液は、カラムから分流Ｔ型コネクタに通され、API 150 分光計のAPIのインターフェースに至る約１ｍの75μ 石英ガラス毛細管を約20mL/分で通過した。
【０１１６】
残りの1.48mL/分は、UV検出器及びELS検出器を通過した。
【０１１７】
LC-分析の際には、質量分析計、UV検出器、及びELS検出器から同時に検出データが取得される。
【０１１８】
種々の方法で用いられたLC条件、検出器の設定、及び質量分析計の設定を以下の表に示す。
【表１】
2006500325.tif 000004
【０１１９】
HPLC-MSHPLC-MS(方法B)
以下の機器を用いた：
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packardシリーズ1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packardシリーズ1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD
機器はHP Chemstation ソフトウェアにより制御された。
【０１２０】
HPLCポンプは次の２つの溶出剤容器に連結された：
Ａ：水中の0.01％ TFA
Ｂ：アセトニトリル中の0.01％ TFA。
【０１２１】
分析は適切な体積の試料(好ましくは1mL)を、アセトニトリル勾配で溶出するカラム中に40℃で注入することにより行った。
【０１２２】
使用したHPLC条件、検出器の設定および質量分析計の設定を以下の表に示す。
【表２】
2006500325.tif 000005
【０１２３】
一般手順（Ａ）
一般手順（Ａ）を、一般式(Ia)の化合物の固相調製のために用いてよい：
【化２４】
2006500325.tif 000006
【０１２４】
工程１〜３：
これらの工程は、WO 00/69810及びWO 02/00612に記載された対応する工程と同じである。
【０１２５】
工程４及び５：チオ尿素形成
固相において、樹脂に結合した第２級アミンから1,1-ジ置換チオ尿素を形成することは公知の反応であり、H-NCSの合成的均等物としてFmoc-イソチオシアネート(P.C. Kearney et al., J. Org Chem., 1998, 63, 196-200)およびAlloc-イソチオシアネート(D. Dodd et al., tetrahedron Lett., 1998, 39, 5701-4)を用いた場合が記載されている。本発明の方法では、Fmoc-イソチオシアネートに続き、Fmoc-保護されたチオ尿素のピペリジンを用いた脱保護を利用する。
【０１２６】
工程６：チアゾール形成
この反応は一般的に知られており(P.C. Kearney et al., J. Org Chem., 1998, 63, 196-200 and J.Stadlwieser et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1402-4)、樹脂に結合したチオ尿素を、塩基性又は酸性の条件下においてα-ハロケトンと反応させることにより行われる。反応は通常、周囲温度または上昇温度で、最大で溶媒の沸点温度で行われる。溶媒は以下のうちの１つ(または２以上の混合物)とすることができる：ジオキサン、THF、DCM、1,2-ジクロロプロパン、アセトニトリル、DMF、N-メチルピロリドン、DMSO、トルエンおよび酢酸エチル。
【０１２７】
工程７：樹脂からの開裂
この工程は、WO 00/69810およびWO 02/00612に記載された対応の変換(transformations)と同じである。
【０１２８】
一般手順（Ａ）を、以下の例でさらに説明する：
例１  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５】
2006500325.tif 000007
【０１２９】
反応スキーム：
【化２６】
2006500325.tif 000008
【０１３０】
Fmoc-b-Ala-Wang樹脂(0.57mmol/g，50μmol)をピペリジン(NMP中に20％，1000mL)で10分処理し、排液して樹脂を得た。これをもう１回繰り返した。この樹脂をNMPで洗浄した(6×1000mL)。4-カルボキシベンズアルデヒド(NMP中に0.5M，500mL)、HOBt(NMP中に0.5M，500mL)およびDIC(トルエン中に0.5M，500mL)を添加し、得られた混合物を15時間室温で振とうした。排液後の樹脂をDMFで洗浄した(3×1000mL)。得られた樹脂結合アルデヒドに、適切なアミン、この場合にはWO 00/69810の記載どおりに調製された4-(シクロヘキシ-1-エニル)アニリン(NMP中に1.0M，600mL)、NaCNBH3(NMP中に1.0M：メタノール(7：3)，600mL)および酢酸(140μL)を添加した。得られた混合物を９時間室温で振盪し、排液してMeOH(1000mL)で１時間洗浄し、続いてメタノール中の5％ DIPEA(1×)およびNMP(2×)(各々1000mL)で洗浄した。得られた樹脂結合アミンを、Fmoc-イソチオシアネート(DCP中に0.55M，1000μL)で処理した。この混合物を10時間室温で振盪し、NMP(2×1000mL)およびDCM(1000mL)で洗浄した。樹脂をピペリジン(NMP中に20％，1000mL)で10分処理し、排液して樹脂を得た。これをもう一度繰り返した。樹脂をNMPで洗浄した(6×1000mL)。適切なブロモエタノン、この場合には2'-ブロモアセトフェノン(NMP中に0.75M，1000μL)、および酢酸(100μL)を樹脂に添加し、この混合物を13時間室温で振盪し、NMPで洗浄した(2×1000mL)。DCM中の50％ TFAで１時間処理することにより、生成物を樹脂から開裂させた。真空下で濃縮して標題化合物を得た。HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：538(M+1)；Rt：7.85分。
【０１３１】
本発明の化合物を、当業者に知られた方法、例えばフラッシュクロマトグラフィーまたはHPLCによりさらに精製してよい。以下の例2〜249の化合物が同様にして調製され、全てについて1.4mMでスクリーニングしたときにヒットであることが分かった（「ヒット」とは、所定濃度において、＞40％の 標識グルカゴンをヒトグルカゴン受容体から除くことができる化合物として定義される）。
【０１３２】
例２  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２７】
2006500325.tif 000009
【０１３３】
例３  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシルフェニル)-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２８】
2006500325.tif 000010
【０１３４】
例４  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２９】
2006500325.tif 000011
【０１３５】
例５  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化３０】
2006500325.tif 000012
【０１３６】
例６  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ビフェニル-4-イルチアゾール-2-イル)-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３１】
2006500325.tif 000013
【０１３７】
例７  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシルフェニル)-(4-ナフタレン-2-イルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２】
2006500325.tif 000014
【０１３８】
例８  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化３３】
2006500325.tif 000015
【０１３９】
例９  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３４】
2006500325.tif 000016
【０１４０】
例10  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)-チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３５】
2006500325.tif 000017
【０１４１】
例11  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化３６】
2006500325.tif 000018
【０１４２】
例12  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化３７】
2006500325.tif 000019
【０１４３】
例13  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ビフェニル-4-イルチアゾール-2-イル)-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３８】
2006500325.tif 000020
【０１４４】
例14  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-(4-ナフタレン-2-イルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３９】
2006500325.tif 000021
【０１４５】
例15  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化４０】
2006500325.tif 000022
【０１４６】
例16  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化４１】
2006500325.tif 000023
【０１４７】
例17  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化４２】
2006500325.tif 000024
【０１４８】
例18  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化４３】
2006500325.tif 000025
【０１４９】
例19  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化４４】
2006500325.tif 000026
【０１５０】
例20  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ビフェニル-4-イルチアゾール-2-イル)-(4-tert-ブチルシクロヘキシル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化４５】
2006500325.tif 000027
【０１５１】
例21  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-tert-ブチルシクロヘキシル)-(4-ナフタレン-2-イルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化４６】
2006500325.tif 000028
【０１５２】
例22  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルシクロヘキシル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化４７】
2006500325.tif 000029
【０１５３】
例23  一般手順（Ａ）
【化４８】
2006500325.tif 000030
【０１５４】
【化４９】
2006500325.tif 000031
【０１５５】
例28  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５０】
2006500325.tif 000032
【０１５６】
【化５１】
2006500325.tif 000033
【０１５７】
【化５２】
2006500325.tif 000034
【０１５８】
【化５３】
2006500325.tif 000035
【０１５９】
例42  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化５４】
2006500325.tif 000036
【０１６０】
【化５５】
2006500325.tif 000037
【０１６１】
例45  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５６】
2006500325.tif 000038
【０１６２】
例46  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化５７】
2006500325.tif 000039
【０１６３】
例47  一般手順（Ａ）
【化５８】
2006500325.tif 000040
【０１６４】
例48  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ベンゾフラン-2-イルチアゾール-2-イル)-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化５９】
2006500325.tif 000041
【０１６５】
例49  一般手順（Ａ）
【化６０】
2006500325.tif 000042
【０１６６】
例50  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルチアゾール-2-イル)-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６１】
2006500325.tif 000043
【０１６７】
例51  一般手順（Ａ）
【化６２】
2006500325.tif 000044
【０１６８】
例52  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化６３】
2006500325.tif 000045
【０１６９】
例53  一般手順（Ａ）
【化６４】
2006500325.tif 000046
【０１７０】
例54  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６５】
2006500325.tif 000047
【０１７１】
例55  一般手順（Ａ）
【化６６】
2006500325.tif 000048
【０１７２】
例56  一般手順（Ａ）
【化６７】
2006500325.tif 000049
【０１７３】
例57  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化６８】
2006500325.tif 000050
【０１７４】
【化６９】
2006500325.tif 000051
【０１７５】
【化７０】
2006500325.tif 000052
【０１７６】
【化７１】
2006500325.tif 000053
【０１７７】
【化７２】
2006500325.tif 000054
【０１７８】
【化７３】
2006500325.tif 000055
【０１７９】
【化７４】
2006500325.tif 000056
【０１８０】
【化７５】
2006500325.tif 000057
【０１８１】
【化７６】
2006500325.tif 000058
【０１８２】
【化７７】
2006500325.tif 000059
【０１８３】
【化７８】
2006500325.tif 000060
【０１８４】
【化７９】
2006500325.tif 000061
【０１８５】
【化８０】
2006500325.tif 000062
【０１８６】
例117  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化８１】
2006500325.tif 000063
【０１８７】
【化８２】
2006500325.tif 000064
【０１８８】
【化８３】
2006500325.tif 000065
【０１８９】
【化８４】
2006500325.tif 000066
【０１９０】
【化８５】
2006500325.tif 000067
【０１９１】
【化８６】
2006500325.tif 000068
【０１９２】
【化８７】
2006500325.tif 000069
【０１９３】
【化８８】
2006500325.tif 000070
【０１９４】
【化８９】
2006500325.tif 000071
【０１９５】
【化９０】
2006500325.tif 000072
【０１９６】
【化９１】
2006500325.tif 000073
【０１９７】
【化９２】
2006500325.tif 000074
【０１９８】
【化９３】
2006500325.tif 000075
【０１９９】
例177  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９４】
2006500325.tif 000076
【０２００】
例178  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９５】
2006500325.tif 000077
【０２０１】
例179  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９６】
2006500325.tif 000078
【０２０２】
例180  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９７】
2006500325.tif 000079
【０２０３】
例181  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化９８】
2006500325.tif 000080
【０２０４】
【化９９】
2006500325.tif 000081
【０２０５】
例183  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１００】
2006500325.tif 000082
【０２０６】
例184  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１０１】
2006500325.tif 000083
【０２０７】
【化１０２】
2006500325.tif 000084
【０２０８】
【化１０３】
2006500325.tif 000085
【０２０９】
【化１０４】
2006500325.tif 000086
【０２１０】
【化１０５】
2006500325.tif 000087
【０２１１】
例203  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシルフェニル)-[4-(2,4-ジメチルフェニル)-チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１０６】
2006500325.tif 000088
【０２１２】
【化１０７】
2006500325.tif 000089
【０２１３】
【化１０８】
2006500325.tif 000090
【０２１４】
例210  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル]-(4-ビニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１０９】
2006500325.tif 000091
【０２１５】
例211  一般手順（Ａ）
【化１１０】
2006500325.tif 000092
【０２１６】
例212  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ビニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１１１】
2006500325.tif 000093
【０２１７】
【化１１２】
2006500325.tif 000094
【０２１８】
例218  一般手順（Ａ）
3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１１３】
2006500325.tif 000095
【０２１９】
例219  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イル-アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１１４】
2006500325.tif 000096
【０２２０】
【化１１５】
2006500325.tif 000097
【０２２１】
例223  一般手順（Ａ）
3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１１６】
2006500325.tif 000098
【０２２２】
例224  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１１７】
2006500325.tif 000099
【０２２３】
【化１１８】
2006500325.tif 000100
【０２２４】
例227  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１１９】
2006500325.tif 000101
【０２２５】
例228  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルフェニル)-[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１２０】
2006500325.tif 000102
【０２２６】
例229  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１２１】
2006500325.tif 000103
【０２２７】
【化１２２】
2006500325.tif 000104
【０２２８】
例234  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸。
【化１２３】
2006500325.tif 000105
【０２２９】
【化１２４】
2006500325.tif 000106
【０２３０】
【化１２５】
2006500325.tif 000107
【０２３１】
【化１２６】
2006500325.tif 000108
【０２３２】
以下の例250〜405における化合物は、全て、140nMでスクリーニングしたときのヒットであることが分かった（「ヒット」とは、所定濃度において、＞40％の 標識グルカゴンをヒトグルカゴン受容体から除くことができる化合物として定義される）：
例250  一般手順（Ａ）
【化１２７】
2006500325.tif 000109
【０２３３】
例251  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１２８】
2006500325.tif 000110
【０２３４】
例252  一般手順（Ａ）
【化１２９】
2006500325.tif 000111
【０２３５】
例253  一般手順（Ａ）
【化１３０】
2006500325.tif 000112
【０２３６】
例254  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３１】
2006500325.tif 000113
【０２３７】
例255  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ビフェニル-4-イルチアゾール-2-イル)-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３２】
2006500325.tif 000114
【０２３８】
例256  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ナフタレン-2-イルチアゾール-2-イル)-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３３】
2006500325.tif 000115
【０２３９】
例257  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３４】
2006500325.tif 000116
【０２４０】
例258  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３５】
2006500325.tif 000117
【０２４１】
例259  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-トリフルオロメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１３６】
2006500325.tif 000118
【０２４２】
例260  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３７】
2006500325.tif 000119
【０２４３】
例261  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３８】
2006500325.tif 000120
【０２４４】
例262  一般手順（Ａ）
3-(4-[(5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-イル)-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１３９】
2006500325.tif 000121
【０２４５】
例263  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-トリフルオロメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１４０】
2006500325.tif 000122
【０２４６】
例264  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１４１】
2006500325.tif 000123
【０２４７】
例265  一般手順（Ａ）
【化１４２】
2006500325.tif 000124
【０２４８】
例266  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１４３】
2006500325.tif 000125
【０２４９】
例267  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4,5-ジフェニルチアゾール-2-イル)-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１４４】
2006500325.tif 000126
【０２５０】
例268  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１４５】
2006500325.tif 000127
【０２５１】
例269  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメトキシフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１４６】
2006500325.tif 000128
【０２５２】
例270  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１４７】
2006500325.tif 000129
【０２５３】
例271  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１４８】
2006500325.tif 000130
【０２５４】
例272  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ブロモフェニル)-(4-フェニルチアゾール-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１４９】
2006500325.tif 000131
【０２５５】
例273  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５０】
2006500325.tif 000132
【０２５６】
例274  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５１】
2006500325.tif 000133
【０２５７】
例275  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５２】
2006500325.tif 000134
【０２５８】
【化１５３】
2006500325.tif 000135
【０２５９】
例278  一般手順（Ａ）
【化１５４】
2006500325.tif 000136
【０２６０】
例279  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５５】
2006500325.tif 000137
【０２６１】
例280  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５６】
2006500325.tif 000138
【０２６２】
例281  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５７】
2006500325.tif 000139
【０２６３】
例282  一般手順（Ａ）
【化１５８】
2006500325.tif 000140
【０２６４】
例283  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１５９】
2006500325.tif 000141
【０２６５】
例284  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブロモフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１６０】
2006500325.tif 000142
【０２６６】
【化１６１】
2006500325.tif 000143
【０２６７】
例288  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１６２】
2006500325.tif 000144
【０２６８】
例289  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１６３】
2006500325.tif 000145
【０２６９】
例290  一般手順（Ａ）
【化１６４】
2006500325.tif 000146
【０２７０】
例291  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１６５】
2006500325.tif 000147
【０２７１】
例292  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１６６】
2006500325.tif 000148
【０２７２】
例293  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１６７】
2006500325.tif 000149
【０２７３】
【化１６８】
2006500325.tif 000150
【０２７４】
例297  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１６９】
2006500325.tif 000151
【０２７５】
例298  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１７０】
2006500325.tif 000152
【０２７６】
【化１７１】
2006500325.tif 000153
【０２７７】
例301  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１７２】
2006500325.tif 000154
【０２７８】
例302  一般手順（Ａ）
【化１７３】
2006500325.tif 000155
【０２７９】
例303  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１７４】
2006500325.tif 000156
【０２８０】
【化１７５】
2006500325.tif 000157
【０２８１】
例307  一般手順（Ａ）
【化１７６】
2006500325.tif 000158
【０２８２】
例308  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-イソプロピルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１７７】
2006500325.tif 000159
【０２８３】
【化１７８】
2006500325.tif 000160
【０２８４】
例311  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-イソプロピルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１７９】
2006500325.tif 000161
【０２８５】
【化１８０】
2006500325.tif 000162
【０２８６】
【化１８１】
2006500325.tif 000163
【０２８７】
例316  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル]-(4-イソプロピルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１８２】
2006500325.tif 000164
【０２８８】
【化１８３】
2006500325.tif 000165
【０２８９】
【化１８４】
2006500325.tif 000166
【０２９０】
例320  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１８５】
2006500325.tif 000167
【０２９１】
例321  一般手順（Ａ）
【化１８６】
2006500325.tif 000168
【０２９２】
例322  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１８７】
2006500325.tif 000169
【０２９３】
例323  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１８８】
2006500325.tif 000170
【０２９４】
例324  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１８９】
2006500325.tif 000171
【０２９５】
例325  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１９０】
2006500325.tif 000172
【０２９６】
例326  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１９１】
2006500325.tif 000173
【０２９７】
【化１９２】
2006500325.tif 000174
【０２９８】
例330  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化１９３】
2006500325.tif 000175
【０２９９】
【化１９４】
2006500325.tif 000176
【０３００】
例333  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-tert-ブチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１９５】
2006500325.tif 000177
【０３０１】
【化１９６】
2006500325.tif 000178
【０３０２】
例337  一般手順（Ａ）
【化１９７】
2006500325.tif 000179
【０３０３】
例338  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１９８】
2006500325.tif 000180
【０３０４】
例339  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化１９９】
2006500325.tif 000181
【０３０５】
例340  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２００】
2006500325.tif 000182
【０３０６】
【化２０１】
2006500325.tif 000183
【０３０７】
例343  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２０２】
2006500325.tif 000184
【０３０８】
例344  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２０３】
2006500325.tif 000185
【０３０９】
【化２０４】
2006500325.tif 000186
【０３１０】
例347  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)-5-フェニルチアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２０５】
2006500325.tif 000187
【０３１１】
例348  一般手順（Ａ）
【化２０６】
2006500325.tif 000188
【０３１２】
例349  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブチルフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２０７】
2006500325.tif 000189
【０３１３】
例350  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-ブチルフェニル)-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２０８】
2006500325.tif 000190
【０３１４】
例351  一般手順（Ａ）
【化２０９】
2006500325.tif 000191
【０３１５】
例352  一般手順（Ａ）
【化２１０】
2006500325.tif 000192
【０３１６】
例353  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ブチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２１１】
2006500325.tif 000193
【０３１７】
【化２１２】
2006500325.tif 000194
【０３１８】
例356  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-p-トリルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２１３】
2006500325.tif 000195
【０３１９】
例357  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-p-トリルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２１４】
2006500325.tif 000196
【０３２０】
例358  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]-p-トリルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２１５】
2006500325.tif 000197
【０３２１】
【化２１６】
2006500325.tif 000198
【０３２２】
例362  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２１７】
2006500325.tif 000199
【０３２３】
例363  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ビフェニル-4-イルチアゾール-2-イル)-(4-クロロフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２１８】
2006500325.tif 000200
【０３２４】
例364  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２１９】
2006500325.tif 000201
【０３２５】
例365  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２２０】
2006500325.tif 000202
【０３２６】
例366  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２２１】
2006500325.tif 000203
【０３２７】
例367  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-クロロフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２２】
2006500325.tif 000204
【０３２８】
例368  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２２３】
2006500325.tif 000205
【０３２９】
【化２２４】
2006500325.tif 000206
【０３３０】
例371  一般手順（Ａ）
3-[4-((3,4-ジメチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２２５】
2006500325.tif 000207
【０３３１】
例372  一般手順（Ａ）
3-[4-((3,4-ジメチルフェニル)-[4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２２６】
2006500325.tif 000208
【０３３２】
例373  一般手順（Ａ）
3-[4-((3,4-ジメチルフェニル)-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２２７】
2006500325.tif 000209
【０３３３】
例374  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(3,4-ジメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２２８】
2006500325.tif 000210
【０３３４】
【化２２９】
2006500325.tif 000211
【０３３５】
【化２３０】
2006500325.tif 000212
【０３３６】
例381  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-sec-ブチルフェニル)-[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２３１】
2006500325.tif 000213
【０３３７】
例382  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-sec-ブチルフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２３２】
2006500325.tif 000214
【０３３８】
例383  一般手順（Ａ）
【化２３３】
2006500325.tif 000215
【０３３９】
例384  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-sec-ブチルフェニル)-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２３４】
2006500325.tif 000216
【０３４０】
例385  一般手順（Ａ）
【化２３５】
2006500325.tif 000217
【０３４１】
例386  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-sec-ブチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３６】
2006500325.tif 000218
【０３４２】
【化２３７】
2006500325.tif 000219
【０３４３】
例389  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ナフタレン-2-イルチアゾール-2-イル)-(4-プロピルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３８】
2006500325.tif 000220
【０３４４】
例390  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-プロピルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２３９】
2006500325.tif 000221
【０３４５】
例391  一般手順（Ａ）
【化２４０】
2006500325.tif 000222
【０３４６】
例392  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-プロピルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４１】
2006500325.tif 000223
【０３４７】
【化２４２】
2006500325.tif 000224
【０３４８】
例397  一般手順（Ａ）
3-(4-[(4-ビフェニル-4-イルチアゾール-2-イル)-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４３】
2006500325.tif 000225
【０３４９】
例398  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４４】
2006500325.tif 000226
【０３５０】
例399  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４５】
2006500325.tif 000227
【０３５１】
例400  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４６】
2006500325.tif 000228
【０３５２】
例401  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４７】
2006500325.tif 000229
【０３５３】
例402  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2,4-ジメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２４８】
2006500325.tif 000230
【０３５４】
【化２４９】
2006500325.tif 000231
【０３５５】
例405  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-ヨードフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５０】
2006500325.tif 000232
【０３５６】
例406  3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２５１】
2006500325.tif 000233
【０３５７】
Fmoc-beta-ala-wang樹脂(10g, 5.7mmol)に、DMF(80mL)中の20％ ピペリジンの溶液を添加し、３０分室温で振盪した。排液後の樹脂をDMF、DMF中の5％HOBt、およびDMF(各々80mL)で連続的に洗浄した。
【０３５８】
排液後の樹脂に、DMF(50mL)中の4-ホルミル安息香酸(3.42g, 22.8mmol)およびHOBt(3.49g, 22.8mmol)の溶液を添加し、直後にジイソプロピルカルボジイミド(3.53mL, 22.8mmol)を添加した。この混合物をDMF(20mL)で希釈し、室温で16時間振盪した。排液後の樹脂をDMFおよびDCM(各々80mL)で連続的に洗浄した。
【０３５９】
排液後の樹脂に、オルト蟻酸トリメチルおよびDMFの1：1の混合物(50mL)中の4-シクロヘキセニルアニリン(3.95g, 22.8mmol)の溶液を添加し、続いて酢酸(7mL)を添加し、この混合物を2.5時間室温で振盪した。
【０３６０】
MeOHおよびDMF(各々15mL)の混合物中の水素化シアノホウ素ナトリウム(1.89g, 28.5mmol)溶液を添加し、この混合物を室温で16時間振盪した。排液後の樹脂をMeOH、DMFおよびDCMで洗浄した。樹脂を、真空下において40℃で16時間乾燥させて、樹脂に結合した3-4-[(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニルアミノ)メチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸を得た。
【０３６１】
この樹脂(2.0g, 1.14mmol)に、NMP(20mL)中のジ-2-ピリジルチオノカルボン酸塩の1.2M 溶液を添加し、この混合物を70℃で16時間振盪した。排液後の樹脂をDMFおよびDCMで洗浄した。
【０３６２】
排液後の樹脂に、NMP(20mL)中の水(1.45mL)中25％ヒドラジン一水和物溶液を添加し、この混合物を室温で16時間振盪した。排液後の樹脂をDMFおよびDCMで洗浄して、樹脂結合したチオセミカルバジドを得た。
【０３６３】
この樹脂(2.0g, 1.14mmol)に、DMF(17mL)中の4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.61g, 13.73mmol)の溶液を加え、続いてオルト蟻酸トリメチル(17mL)および氷酢酸(2.9mL)を室温で添加し、この混合物を4時間室温で振盪し、DMFで洗浄した。
【０３６４】
排液して樹脂を得、DCM：MeOH(2：1 v/v, 40mL)中の塩化鉄(III)の0.2M 溶液(1.3g, 8.0mmol)を添加した。樹脂を一晩振盪した。排液して樹脂を得、塩化鉄(III)の0.2M 溶液の添加を繰り返した。この混合物を23時間振盪し、排液後の樹脂を、NMPおよびDCM、MeOHおよびDCM(各々20mL)で連続的に洗浄した。
【０３６５】
樹脂にTFAおよびDCMの1：1 混合物(20mL)を添加し、30分室温で振盪した。樹脂を濾過しDCMで洗浄した(3×20mL)。合体した濾液を真空下で蒸発させた。
【０３６６】
調製用HPLCによる精製により標題化合物(0.05g)を得た。
【０３６７】
1H NMR(DMSO-d6) 選抜されたデータ：δ1.60(2H, m), 1.74(2H, m), 2.18(2H, m), 2.35(2H, m), 2.50(below DMSO-signal), 3.42(2H, m), 5.32(2H, s), 6.22(1H, t), 7.39-7.52(8H, m), 7.78(2H, d), 7.90(2H, d), 8.50(1H, t); HPLC-MS(方法(A)): m/z: 623(M+1); Rt: 7.93 min。
【０３６８】
例407  3-[4-((4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)-[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-6H-[1,3,4]チアジアジン-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２５２】
2006500325.tif 000234
【０３６９】
上述の樹脂結合したチオセミカルバジド(2.0g, 1.14mmol)に、NMP(20mL)中の2-ブロモ-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-1-オン(3.0g, 10.6mmol)の溶液を室温で添加した。酢酸(4mL)を樹脂に添加し、この混合物を室温で16時間振盪した。排液して樹脂を得、DMF、MeOHおよびDCM(各々20mL)で連続的に洗浄した。
【０３７０】
樹脂にTFAおよびDCMの1：1 混合物(20mL)を添加し、30分振盪した。排液して樹脂を得、DCMで洗浄した(3×20mL)。合体した濾液を真空下で蒸発させた。調製用HPLCによる精製により標題化合物(0.01g)を得た。
【０３７１】
1H NMR(CDCl3) 選抜されたデータ：δ1.25-1.42(2H, m), 1.54-1.70(2H, m), 1.70-1.84(2H, m), 2.12-2.29(2H, m), 2.30-2.42(2H, m), 2.58-2.70(2H, m), 3.55-3.74(4H, m), 5.28(2H, s), 6.16(1H, t), 6.99-7.08(2H, d), 7.20-7.40(7H, m below CDCl3 signal), 7.60-7.74(2H, d), 7.82-7.92(2H, m);HPLC-MS(方法(A)): m/z: 637(M+1); Rt: 6.47 min。
【０３７２】
例408  一般手順（Ａ）
3-[4-([4-(4-tert-ブチルフェニル)チアゾール-2-イル]インダン-5-イルアミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２５３】
2006500325.tif 000235
【０３７３】
例409  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-tert-ブチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５４】
2006500325.tif 000236
【０３７４】
例410  一般手順（Ａ）
3-[4-((4-tert-ブチルフェニル)-[4-(4-tert-ブチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２５５】
2006500325.tif 000237
【０３７５】
例411  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-tert-ブチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５６】
2006500325.tif 000238
【０３７６】
例412  一般手順（Ａ）
3-(4-[[4-(4-tert-ブチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-シクロヘキシ-1-エニルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５７】
2006500325.tif 000239
【０３７７】
例413（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-イソプロピル-3-メチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２５８】
2006500325.tif 000240
【０３７８】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(45％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.03gの標題化合物を得た。
【０３７９】
1H NMR(DMSO-d6) 選抜されたデータ: δ  8.46(t, 1H), 8.05(m, 1H), 7.86-7.70(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.44(d, 2H); 7.39(s, 1H), 7.27(m, 3H), 5.28(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.29(s, 3 H), 1.18(d, 3H), 1.16(d, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 582(M+1); Rt = 6.90 min。
【０３８０】
例414（一般手順（Ａ））
3-[4-((4-イソプロピル-3-メチルフェニル)-[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２５９】
2006500325.tif 000241
【０３８１】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(55％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.10gの標題化合物を得た。
【０３８２】
1H NMR(DMSO-d6) 選抜されたデータ:δ 8.46(t, 1H), 7.79-7.69(dd, 4H), 7.43(d, 2H), 7.30-7.16(m, 5H), 7.08(s, 1H); 5.28(s, 2H), 3.42(q, 2H), 3.10(m, 1H), 2.56(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.59(m,2H), 1.30(m, 4H), 1.18(d, 3H), 1.16(d, 3H), 0.86(t, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 584(M+1); Rt= 7.47 min。
【０３８３】
例415（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-イソプロピル-3-メチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６０】
2006500325.tif 000242
【０３８４】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(45％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いた調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.07gの標題化合物を得た。
【０３８５】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ: δ 8.45(t, 1H), 7.88-7.72(dd, 4H), 7.43(dd, 4H), 7.27(m, 3H), 7.23(s, 1H); 5.28(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.18(d, 3H), 1.16(d, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 548(M+1); Rt = 6.50 min。
【０３８６】
例416（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル](4-イソプロピル-3-メチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６１】
2006500325.tif 000243
【０３８７】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(42％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.05gの標題化合物を得た。
【０３８８】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ: δ  8.45(t, 1H), 7.87(m, 2H), 7.76(dd, 2H), 7.69(m, 1H), 7.44(dd, 3H); 7.27(m, 4H), 5.28(s, 2H), 3.08(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.18(d, 3H), 1.16(d, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 550(M+1); Rt = 6.43 min。
【０３８９】
例417（一般手順（Ａ））
3-[4-((4-イソプロピル-3-メチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２６２】
2006500325.tif 000244
【０３９０】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(45％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.08gの標題化合物を得た。
【０３９１】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ:δ 12.17(broad, 1H), 8.45(t, 1H), 8.05(dd, 2H), 7.75(m, 4H),7.46(dd, 2H), 7.41(s, 1H); 7.28(m, 3H), 5.30(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.09(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.18(d, 3H), 1.17(d, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 582(M+1); Rt = 6.77 min。
【０３９２】
例418（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-イソプロピル-3-メチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６３】
2006500325.tif 000245
【０３９３】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(53％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.09gの標題化合物を得た。
【０３９４】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ: δ  12.22(broad, 1H), 8.46(m, 3H), 8.00(t, 1H), 7.77(dd, 2H), 7.72(s, 1H), 7.45(dd, 2H); 7.35-7.26(m, 3H), 5.28(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.19(d, 3H), 1.17(d, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 650(M+1); Rt = 7.17 min。
【０３９５】
例419（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(4-ペンチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６４】
2006500325.tif 000246
【０３９６】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(54％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.15gの標題化合物を得た。
【０３９７】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ: δ 8.47(t, 1H), 7.75(m, 4H), 7.43(dd, 2H), 7.22-7.09(m, 5H); 7.08(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.43(m, 2H), 2.70(m, 4H), 2.56(m, 2H), 1.72(m, 4H), 1.57(m, 2H),1.28(m, 4H), 0.86(t, 3H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 582(M+1); Rt = 7.47 min。
【０３９８】
例420（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６５】
2006500325.tif 000247
【０３９９】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(41％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.16gの標題化合物を得た。
【０４００】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ:δ8.45(t, 1H), 7.86(m, 1H), 7.76(dd, 2H), 7.68(m, 1H); 7.43(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.19-7.06(m, 3H), 5.27(s, 2H), 3.42(m, 2H), 2.69(m, 4H), 1.72(m, 4H) ; HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 548(M+1); Rt = 6.37 min。
【０４０１】
例421（一般手順（Ａ））
3-[4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２６６】
2006500325.tif 000248
【０４０２】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(45％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.17gの標題化合物を得た。
【０４０３】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ:δ  8.45(t, 1H), 7.96(dd, 2H), 7.76(dd, 2H), 7.43(dd, 2H), 7.36(dd, 2H); 7.25(s, 1H), 7.20-7.08(m, 3H), 5.27(s, 2H), 3.43(m, 2H), 2.70(m, 4H), 1.72(m, 4H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 596(M+1); Rt = 6.73 min。
【０４０４】
例422（一般手順（Ａ））
3-[4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２６７】
2006500325.tif 000249
【０４０５】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(45％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.17gの標題化合物を得た。
【０４０６】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ: δ  8.45(t, 1H), 8.06(dd, 2H), 7.75(m, 4H), 7.45(dd, 2H), 7.41(s, 1H), 7.20-7.09(m, 3H), 5.29(s, 2H), 3.42(m, 2H), 2.70(m, 4H), 1.72(m, 4H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 580(M+1); Rt = 6.67 min。
【０４０７】
例423（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(3,5-bis-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６８】
2006500325.tif 000250
【０４０８】
開裂した残渣を、溶出剤としてアセトニトリル(45％〜97.5％)、水およびTFA(2.5％)を用いる調製用HPLCにより精製し、蒸発させて0.19gの標題化合物を得た。
【０４０９】
1H NMR(DMSO-d6)選抜されたデータ: δ 12.19(broad, 1H), 8.46(m, 3H), 7.99(t, 1H), 7.76(dd, 2H), 7.72(s, 1H), 7.45(dd, 2H), 7.10-7.23(m, 3H), 5.28(s, 2H), 3.42(m, 2H), 2.71(m, 4H), 1.73(m, 4H); HPLC-MS(方法Ａ): m/z = 648(M+1); Rt = 7.10 min。
【０４１０】
例424（一般手順（Ａ））
3-(4-[[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２６９】
2006500325.tif 000251
【０４１１】
例425（一般手順（Ａ））
3-[4-(インダン-5-イル-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-チアゾール-2-イル]-アミノ-メチル)-ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸
【化２７０】
2006500325.tif 000252
【０４１２】
中間体，2-ブロモ-1-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エタノンの調製：
全ての機器をオーブン中において120℃で数時間乾燥させた。
【０４１３】
窒素雰囲気下で、分液漏斗およびコンデンサを備えた３つ首500mL丸底フラスコ内に、マグネシウムチップ(7.31g, 0.30mol)およびジエチルエーテル(20mL)を添加した。磁気撹拌しながら、Mgにヨードメタン(4.7mL, 75mmol)を滴下添加し、反応を開始した。ジエチルエーテル(30mL)中のヨードメタン(14mL, 0.22mol)を、還流を維持しながらゆっくりと添加した。添加終了後、混合物を１時間半撹拌した。6-シアノ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1,4-ベンゾジオキセン(35g, 0.15mol)をトルエン(60mL)中に溶解させ、上記反応混合物に添加した。この混合物を、ジエチルエーテルを除去するために、コンデンサなしで80℃にまで１時間加熱した。さらに6-シアノ-2,2,3,3-テトラフルオロ-1.4-ベンゾジオキセン(25g, 0.11mol)を添加し、この混合物を還流温度で16時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、塩酸(6M，150mL)を慎重に添加し、次いで混合物を加熱して1.5時間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、炭酸水素ナトリウム塩水溶液で洗浄した。合体した有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。残渣の油状物を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(2：8)を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。これにより1-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(22g, 34％)を得た。
【０４１４】
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.80(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.23(d, 1H), 2.69(s, 3H)；
1-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(1.50g, 6mmol)をTHF(30mL)中に溶解させた。CuBr2(2.68g, 12.0mmol)を添加し、この懸濁物を窒素下において室温で一晩撹拌した。セライトを通して懸濁物を濾過し、真空下で蒸発させて2-ブロモ-1-(2,2,3,3-テトラフルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)エタノンを油状物で得、これをさらに精製または特徴付け(characterisation)することなく使用した。
【０４１５】
例426（一般手順（Ａ））
3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]-プロピオン酸
【化２７１】
2006500325.tif 000253
【０４１６】
中間体，2-ブロモ-1-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)エタノンの調製：
4-(トリフルオロメチルチオ)アセトフェノン(5g, 22.7mmol)をTHF(100mL)中に溶解させた。CuBr2(10.1g, 45.4mmol)を添加し、この懸濁物を窒素下において室温で一晩撹拌した。セライトを通して懸濁物を濾過し、蒸発させて油状物を得、これを溶出剤として酢酸エチル／ヘプタン(2：8)を用いるシリカゲルカラム精製により精製して、2.1gの2-ブロモ-1-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)エタノンを得た。
【０４１７】
1H NMR(CDCl3): δ= 8.02(d, 2H), 7.78(d, 2H), 4.44(s, 2H), HPLC-MS(方法B): m/z = 299(M+1); Rt= 4.46 min。
【０４１８】
例427（一般手順（Ａ））
3-[4-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノ-メチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２７２】
2006500325.tif 000254
【０４１９】
例428（一般手順（Ａ））
3-[4-((4-シクロヘキシルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルスルファニルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)-ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２７３】
2006500325.tif 000255
【０４２０】
一般手順（Ｂ）
一般手順（Ｂ）は、一般式(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物の液相調製に用いることができる：
【化２７４】
2006500325.tif 000256
【０４２１】
ここで
RおよびR’は独立して水素またはC1-6-アルキルであり、
R8は上述で定義したとおりであり、
EおよびDは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、双方とも上述で定義したとおり任意に置換される。
【０４２２】
工程２は、二級アミンからのチオ尿素の形成である。これは公知の反応であり、１段階の手順または２段階の手順で行うことできる。１段階の手順では、アミン（工程１からの生成物）を、塩酸中のチオシアン酸カリウム(またはナトリウムもしくはアンモニウム)イと共に加熱する（例えばK. Nagarajan et al., Indian J. Chem., 24B, 840-4(1985)を参照されたい）。代替的には、塩酸塩としてアミンを、チオシアン酸カリウム(またはナトリウム) と共に無水溶媒中で加熱する(例えばFernandes L.およびGanapathi K., Proc. Indian Acad. Sci., Sect. A., 33, 364-367(1951)を参照されたい)。
【０４２３】
２工程の手順では、初めにH-NCSの合成均等物、例えばエトキシカルボニル-、アセチル-もしくはベンゾイル-イソチオシアネートのようなアシル-イソチオシアネートとの反応を行い、続いてアシル部分の加水分解を行う(例えばH. Hartmann and I Reuther, J. Prakt. Chem., 315(1), 144-8(1973)、B. Stanovik and M. Tisler, Monatsh. Chem., 104, 1034-9(1973)、Douglass and Dains, J. Am Chem. Soc., 56, 1408-9(1934) および Durant et al., J. Med. Chem., 9, 22-27(1966)を参照されたい)。
【０４２４】
工程３は、工程２で得られた1,1-ジ置換チオ尿素からの、α-ブロモ(またはクロロ)ケトンとの反応によるアミノチアゾールの形成である。この反応はよく知られており(例えばZhang, M.Q. et al, J. Heterocycl. Chem., 28, 673-683(1991)およびBirkinshaw T, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, 147-153(1984)を参照されたい)、通常、周囲温度で、または溶媒の沸点温度までの上昇温度で行われる。溶媒は次のうちの１つ(または２以上の混合物)とすることができる：ジオキサン、THF、DCM、1,2-ジクロロプロパン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、DMF、N-メチルピロリドン、DMSO、トルエンおよび酢酸エチル。反応は、任意にはトリエチルアミン(例えばPhred B. et al., J. Heterocycl. Chem. 24, 1509-1520(1987)を参照されたい)のような塩基の存在下で、または酢酸のような酸の存在下で行うことできる。
【０４２５】
工程３からの生成物が安息香酸エステルである場合、次いでエステルが加水分解される(工程４)。この工程はWO 00/69810に記載された同様の変換(transformations)に同じである。
【０４２６】
工程５および６は安息香酸のβ-アラニンエステルとのカップリング、続いてエステルの加水分解である。これらの工程はWO 00/69810に記載された同様の変換に同じである。
【０４２７】
工程７および８は、安息香酸の(R)-イソセリンエステルとのカップリング、続いてエステルの加水分解である。これらの工程はWO 00/69810に記載された同様の変換に同じである。
【０４２８】
工程９は安息香酸の5-アミノテトラゾール水和物とのカップリングである。この工程はWO 00/69810に記載された同様の変換に同じである。
【０４２９】
この一般手順（Ｂ）を以下の例でさらに説明する：
例429  一般手順（Ｂ）
例366の化合物の調製の代替モード：
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２７５】
2006500325.tif 000257
【０４３０】
工程１  4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]安息香酸：
4-ホルミル安息香酸(15g, 100mmol)をメタノール(500mL)中に懸濁させ4-クロロアニリン(12.7g, 100mmol)を添加した。得られた懸濁物を還流温度で30分加熱し、続いて約35℃にまで冷却した。氷酢酸(50mL)を添加し、続いて水素化シアノホウ素ナトリウム(4.96g, 80mmol)を数回に分けて添加した。この混合物を室温で30分撹拌した。この混合物を真空下で回転蒸発により約150mLにまで濃縮した。水(150mL)を添加し、得られた懸濁物を室温で16時間撹拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて26.8g(100％)の4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]安息香酸を固体で得た。
【０４３１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝4.31(2H, d), 6.54(4H, "d"), 7.05(2H, d), 7.45(2H, d), 7.89(2H, d), 12.8(1H, bs)。HPLC-MS(方法B)：m/z：262(M+1)；Rt：＝3.62分。
【０４３２】
工程２  4-[1-(4-クロロフェニル)チオウレイドメチル]安息香酸：
1N 塩酸(500mL)中の4-[(4-クロロフェニルアミノ)メチル]安息香酸(33.3g, 127mmol)およびチオシアン酸カリウム(37g, 382mmol)の混合物を16時間還流させた。懸濁物を濾過し、水で洗浄した。固体をチオシアン酸カリウム(37g, 382mmol)および1N 塩酸(500mL)と混合し、この混合物を再び16時間還流させた。濾過し、水で洗浄し、上記の反応条件に再び供して30.2g(70％)の4-[1-(4-クロロフェニル)チオウレイドメチル]安息香酸を固体で得た。
【０４３３】
HPLC-MS(方法B)：m/z：321(M+1)；Rt：＝2.99分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝5.44(2H, s), 7.14(2H, d), 7.39(4H, "t"), 7.85(2H, d), 12.9(1H, bs)。
【０４３４】
工程３  4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)安息香酸：
4-[1-(4-クロロフェニル)チオウレイドメチル]安息香酸(29g, 88.8mmol)をDMF(300mL)および酢酸(40mL)中に溶解させ、2'-ブロモ-4-トリフルオロメトキシアセトフェノン (25.1g, 88.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間を撹拌した。酢酸エチル(500mL)を添加し、この混合物を水(2×500mL)、塩化ナトリウム飽和水溶液(500mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(500mL)で洗浄した。乾燥(MgSO4)させ、真空下での濃縮を経て48g(quant.)の4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)安息香酸を油状物で得た。
【０４３５】
HPLC-MS(方法B)：m/z：505(M+1)；Rt：＝5.59分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝5.35(2H, s), 7.36(1H, s), 7.39(2H, d), 7.47-7.57(6H, m), 7.90(2H, d), 7.97(2H, d), 12.7(1H, bs)。
【０４３６】
工程４  関連しない(not relevant)。
【０４３７】
工程５  3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸 メチルエステル：
4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)安息香酸(47g, 93mmol)をDMF(500mL)中に溶解させ、1-ヒドキシベンゾトリアゾール(18.9g, 140mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(26.7g, 140mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。この混合物にDIPEA(19.1mL, 111mmol)および3-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(15.5g, 111mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(500mL)を添加し、この混合物を水(500mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(500mL)で抽出した。合体した有機相を水(2×500mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(2×300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して60g(quant.)の粗製の3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸 メチルエステルを固体で得た。エタノールからの再結晶化により31.2g(55％)の純粋な生成物を得た。
【０４３８】
HPLC-MS(方法B)：m/z：590(M+1)；Rt：＝5.50分。
【０４３９】
工程６：3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸：
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸メチルエステル(18.7g, 31.7mmol)をエタノール(500mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(63mL, 63mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下にて40℃で16時間乾燥させ、8.0g(42％)の標題化合物をナトリウム塩で得た。
【０４４０】
HPLC-MS(方法B)：m/z：576(M+1)；Rt：＝5.12分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.13(2H, t), 3.37(m, below水), 5.31(2H, s), 7.34-7.39(5H, m), 7.50(4H, m), 7.74(2H, d), 7.97(2H, d), 8.78(1H, bs)。
【０４４１】
上記の濾液に1N 塩酸(80mL)および水(200mL)を添加し、この混合物を酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機相を水(300mL)で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して6.63g(36％)の標題化合物を固体で得た。
【０４４２】
HPLC-MS(方法B)：m/z：576(M+1)；Rt：＝5.13分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.47(m, below DMSO), 3.43(2H, q), 5.32(2H, s), 7.36(1H, s), 7.41(4H, "t"), 7.39(5H, m), 7.51(4H, m), 7.76(2H, d), 7.97(2H, d), 8.48(1H, t), 12.2(1H, bs)。
【０４４３】
元素分析：C27H21N3Cl1F3O4S1についての計算値：C：56,30％, H：3,67％, N：7,30％。実測値：C：56,08％, H：3,81％, N：7,25％。
【０４４４】
例430  一般手順（Ｂ）
3-[4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２７６】
2006500325.tif 000258
【０４４５】
例431  一般手順（Ｂ）
4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２７７】
2006500325.tif 000259
【０４４６】
工程９：4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)安息香酸(0.15g, 0.33mmol)をDMF(5mL)中に溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(49mg, 0.36mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(69mg, 0.36mmol)、およびトリエチルアミン(51mL, 0.36mmol)を添加し、得られた混合物を室温で15分撹拌した。5-アミノテトラゾール水和物(34mg, 0.33mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌し、濾過した。水で洗浄し、真空下で乾燥させ145mg(84％)の標題化合物を固体で得た。
【０４４７】
HPLC-MS(方法B)：m/z：522(M+1)；Rt：＝5.04分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝5.37(2H, s), 7.36(1H, s)；7.44-7.59(8H, m), 7.87(2H, d), 8.03(2H, d), 12.2(1H, s)。
【０４４８】
例432  一般手順（Ｂ）
4-((4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２７８】
2006500325.tif 000260
【０４４９】
例433  一般手順（Ｂ）
4-(インダN-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イル]アミノメチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２７９】
2006500325.tif 000261
【０４５０】
例434  一般手順（Ｂ）
4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)-N-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
【化２８０】
2006500325.tif 000262
【０４５１】
例435  一般手順（Ｂ）
2(R)-ヒドロキシ-3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２８１】
2006500325.tif 000263
【０４５２】
工程７  2(R)-ヒドロキシ-3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸メチルエステル：
4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)安息香酸(0.44g, 0.86mmol)をDMF(10mL)中に溶解させ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.18g, 1.29mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.25g, 1.29mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。WO 02/00612の記載どおりに調製した3-アミノ-2(R)-ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル塩酸塩、(R-イソセリンメチルエステル塩酸塩)(0.16g, 1.03mmol)およびDIPEA(225mL, 1.29mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を水で洗浄した(2×80mL)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣(0.35g)を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1：1)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより0.10g(19％)の2(R)-ヒドロキシ-3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０４５３】
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.10(2H, p), 2.90(4H, m), 3.81(5H, m), 4.39(1H, bs), 5.26(2H, s), 6.50(1H, t), 6.66(1H, s), 7.04(1H, dd), 7.14(1H, s), 7.21(3H, "d"), 7.46(2H, d), 7.69(2H, d), 7.84(2H, d)。
【０４５４】
工程８  2(R)-ヒドロキシ-3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸：
2(R)-ヒドロキシ-3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸メチルエステル(0.10g, 0.16mmol)をメタノール(5mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL, 0.16mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。1N 塩酸(0.17mL)および水(50mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(50mL)。有機相を水で洗浄し(50mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。これにより0.06g(61％)の標題化合物を得た。
【０４５５】
1H NMR(CDCl3)：δ＝2.09(2H, m), 2.88(4H, m), 3.78(1H, m), 3.87(1H, m), 4.37(1H, t), 5.24(2H,s, 6.65(1H, s), 7.00(1H, t), 7.02(1H, d), 7.13(1H, s), 7.19(3H, "d"), 7.45(2H, d), 7.68(2H, d), 7.82(2H, d)。
【０４５６】
HPLC-MS(方法B): m/z: 598(M+1); Rt = 5.12 min。
【０４５７】
例436  一般手順（Ｂ）
2(R)-ヒドロキシ-3-[4-(インダン-5-イル-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２８２】
2006500325.tif 000264
【０４５８】
以下の例において、工程２を如何にして実行するかについての詳細を述べる。その他の工程は上記の例で記載した対応する工程と非常に似ている。
【０４５９】
例437  一般手順（Ｂ）  例339の化合物の調製の調製：
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２８３】
2006500325.tif 000265
【０４６０】
工程２：
4-[(4-トリフルオロメチルフェニルアミノ)メチル]安息香酸 メチルエステル(1.00g；3.23mmol)をDCM(10mL)中に溶解させ、Fmoc イソチオシアネート(0.91g；3.23mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を、DCMを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより1.79g(94％)の[(4-トリフルオロメチルフェニル)-(4-メトキシカルボニルベンジル)チオカルバモイル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを得た。
【０４６１】
1H NMR(CDCl3)：δ＝3.88ppm(s, 3H)；4.05(t, 1H)；4.30(d, 2H)；5.52(s, 2H)；7.15-7.30(m, 5H)；7.30-7.45(m, 7H)；7.53(d, 2H)；7.72(d, 2H)；7.95(d, 2H)。
【０４６２】
[(4-トリフルオロメチルフェニル)-(4-メトキシカルボニルベンジル)チオカルバモイル]カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(1.70g；2.87mmol)を、ピペリジンおよびDCM混合物(1：4, 20mL)中に溶解させた。この混合物を室温で30分撹拌し、次いで乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して油状物を得、続いてこれを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化させ495mg(46％)の4-[1-(4-トリフルオロメチルフェニル)チオウレイドメチル]安息香酸 メチルエステルを得た。
【０４６３】
1H NMR(CDCl3)：δ＝3.88ppm(s, 3H)；5.62(s, 2H)；5.65(bs, 2H)；7.20(d, 2H)；7.40(d, 2H)；7.65(d, 2H)；7.96(d, 2H)。
【０４６４】
例438  一般手順（Ｂ）
3-[4-((9H-フルオレン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２８４】
2006500325.tif 000266
【０４６５】
工程２：4-[(9H-フルオレン-2-イルアミノ)メチル]安息香酸 メチルエステル(10g, 30.36mmol)をジクロロメタン(160mL)中に溶解させ、エトキシカルボニルイソチオシアネート(4.65mL, 39.47mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して14g(100％)の[(9H-フルオレン-2-イル)-(4-メトキシカルボニルベンジル)チオカルバモイル]カルバミン酸エチルエステルを得た。
【０４６６】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.18(s, 1H), 7.90-7.80(m, 4H), 7.56-7.50(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.38-7.30(m, 3H), 7.17(d, 1H)；5.64(s, 2H), 3.88-3.80(m, 5H), 0.92(t, 3H)；(方法A): m/z = 461(M+1); Rt = 5.26 min。
【０４６７】
[(9H-フルオレン-2-イル)-(4-メトキシカルボニルベンジル)チオカルバモイル]カルバミン酸エチルエステル(14g, 30.36mmol)を、温エタノール(96％, 160mL)中に溶解させ、該溶液に4N 水酸化ナトリウム水溶液(76mL, 304mmol)を添加し、得られた混合物を16時間還流させた。この混合物を真空下で濃縮してエタノールを除去し、残渣を水(150mL)中に懸濁させ、また慎重に4N 塩酸(76mL, 304mmol)を添加した。この懸濁物を３０分25℃で撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で40℃で16時間乾燥させて、11.4g(100％)の4-[1-(9H-フルオレン-2-イル)チオウレイド]メチル安息香酸を得た。
【０４６８】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝12.88(broad, 1H), 7.88-7.84(m, 4H), 7.58(d, 1H), 7.46-7.38(m, 5H), 7.09(d, 1H), 5.53(s, 2H), 3.87(s, 2H)；HPLC-MS(方法A): m/z = 375(M+1); Rt = 3.91 min。
【０４６９】
標題化合物についてのデータ：
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.47(t, 1H), 8.02-7.87(m, 4H), 7.77(dd, 2H), 7.71(s, 1H), 7.59(d, 1H)；7.48(m, 3H), 7.40(m, 3H), 7.36(d, 1H), 7.30(s, 1H), 5.37(s, 2H), 3.94(s, 2H), 2.48(m, 2H)；
例439  一般手順（Ｂ）  例259の化合物の調製の代替的形態：
3-[4-((4-トリフルオロメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]アミノメチル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
【化２８５】
2006500325.tif 000267
【０４７０】
工程２：
4-[(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)メチル]安息香酸 メチルエステル(15g, 46.11mmol)をジクロロメタン(220mL)中に溶解させ、エトキシカルボニルイソチオシアネート(7.05mL, 59.95mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して21g(100％)の[(4-トリフルオロメトキシフェニル)-(4-メトキシカルボニルベンジル)チオカルバモイル]カルバミン酸エチルエステルを得た。
【０４７１】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.44(s, 1H), 7.89(dd, 2H), 7.51(dd, 2H), 7.36-7.28(m, 4H), 5.61(s, 2H)；3.88-3.80(m, 5H), 0.91(t, 3H)；HPLC-MS(方法A): m/z = 457(M+1); Rt = 4.95 min。
【０４７２】
[(4-トリフルオロメトキシフェニル)-(4-メトキシカルボニルベンジル)チオカルバモイル]カルバミン酸エチルエステル(21g, 46.11mmol)を、温エタノール(96％, 250mL)中に溶解させ、4N 水酸化ナトリウム水溶液(115mL, 460mmol)を添加した。得られた混合物を16時間還流させた。冷却後、この混合物を真空下で蒸発させてエタノールを除去し、残渣を水(400mL)中に懸濁させ、4N 塩酸(115mL, 460mmol)を慎重に添加した。水を油状物からデカントし、残渣の油状物をジクロロメタン中に溶解させ、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。非晶質の残渣を部分的に酢酸エチル中に溶解させ、濾過し、蒸発させて17g(100％)の4-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオウレイドメチル]安息香酸を得た。
【０４７３】
HPLC-MS(方法A): m/z = 371(M+1); Rt = 3.58 min。
【０４７４】
標題化合物についてのデータ：M.p.：103-105℃。
【０４７５】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝12.22(broad, 1H), 8.48(t, 1H), 8.07(d, 2H), 7.77(dd, 4H), 7.65(d, 2H), 7.52(s, 1H)；7.44(m, 4H), 5.35(s, 2H), 3.43(m, 2H)。
【０４７６】
一般手順（Ｃ）
一般手順（Ｃ）は、一般式(Ib)、(Ic)および(Id)の化合物の液相調製のために用いることができる：
【化２８６】
2006500325.tif 000268
【０４７７】
式中、
EおよびDは、独立してアリールまたはヘテロアリールであり、双方とも上述で定義したとおり任意に置換され、
R8は、上述で定義したとおりであり、
RおよびR’は、独立して水素またはC1-6-アルキルである。
【０４７８】
同様に、一般手順（Ｂ）の工程7および8を用いることにより、式(Ic)の化合物を安息香酸中間体から入手でき、かつ一般手順（Ｂ）の工程9を用いることにより、一般式(Id)の化合物が入手できる。
【０４７９】
工程１は、第１級アミン、E-NH2からのチオ尿素の形成である。これは公知の反応であり、１工程の手順で行うことできる：アミンを塩酸中のチオシアン酸カリウム(またはナトリウムもしくはアンモニウム)と共に加熱する(例えばK. Nagarajan et al., Indian J. Chem., 24B, 840-4(1985)を参照されたい)。代替的には、塩酸塩としてのアミンを無水溶媒中でチオシアン酸カリウム(またはナトリウム)と共に加熱した(例えばFernandes L.およびGanapathi K., Proc. Indian Acad. Sci., Sect. A., 33, 364-367(1951)を参照されたい)。
【０４８０】
工程２は、α-ブロモ(またはクロロ)ケトンと反応させることによる、工程１で得られたN-置換チオ尿素からのアミノチアゾールの形成である。この反応はよく知られており(例えばZhang, M.Q. et al, J. Heterocycl. Chem., 28, 673-683(1991)およびBirkinshaw T, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2, 147-153(1984)を参照されたい)、通常、周囲温度、または溶媒の沸点温度まで上昇温度で行われる。溶媒は、次のうちの１つ(または２以上の混合物)とすることができる：ジオキサン、THF、DCM、1,2-ジクロロプロパン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、DMF、N-メチルピロリドン、DMSO、トルエンおよび酢酸エチル。この反応は選択的に、トリエチルアミン(例えばPhred B. et al., J. Heterocycl. Chem. 24, 1509-1520(1987)を参照されたい)のような塩基の存在下で、または酢酸のような酸の存在下で行われる。
【０４８１】
工程３は、工程２で得られた2-アミノチアゾール複素環の環外窒素原子のアルキル化である。この反応は知られており(例えばGuptaおよびSingh, J. Indian Chem. Soc., 42, 336-338(1965)を参照されたい)、通常は、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、若しくは1,4-ジオキサンのような溶媒、またはこれらの溶媒の２以上の混合物中において、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、または炭酸カリウムのような塩基の存在下で、2-アミノチアゾールをハロゲン化ベンジルと反応させることにより行われる。任意に、触媒量または化学理論的量のカリウム、ナトリウム、またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムを添加することができる。反応温度は、通常は室温から溶媒の沸点までの間である。
【０４８２】
工程４は、工程３で得られたエステルの加水分解である。この工程はWO 00/69810に記載の同様の変換と同じである。
【０４８３】
工程５および６は、安息香酸とβ-アラニンエステルとのカップリング、続いてエステルの加水分解である。これらの工程はWO 00/69810に記載の同様の変換と同じである。
【０４８４】
この一般手順（Ｃ）を以下の例でさらに説明する。
【０４８５】
例440  一般手順（Ｃ）  例339および437の化合物調製の代替モード：
3-(4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化２８７】
2006500325.tif 000269
【０４８６】
4-トリフルオロメチルアニリン(2.00g；12.4mmol)およびチオシアン酸カリウム(4.82g；49.7mmol)を、1N HCl水溶液(20mL)中に懸濁させた。加熱により還流させと、透明な溶液が得られた(１時間後、沈殿形成が開始した)。この混合物を一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去し、残渣の油状物をアセトニトリルから２回ストリッピングさせ、定量的収率で(4-トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素を得た。
【０４８７】
1H NMR(DMSO-d6, 選抜したピーク)：δ 7.15ppm(d, 2H)；7.25(d, 2H)；10.2(s, 1H)。
【０４８８】
(4-トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素(5.00g；22.7mmol)を、エタノール(45mL)中に穏やかに加熱することにより溶解させた。次いで、α-ブロモ-p-クロロアセトフェノン(5.30g；22.70mmol)およびDIPEA(3.22g；24.9mmol)を添加した。得られた溶液を16時間周囲温度で撹拌した。次いでこの混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させた。溶液から析出したDIPEA 臭化水素酸塩を濾過により除去した。濾液を水(2x 50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去して、7.00g(93％)の[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミンを油状物で得た。この物質は次の工程で用いるのに充分に純粋であった(結晶状のサンプルはヘプタン中での再結晶化により得ることができる)。
【０４８９】
1H-NMR1H NMR(DMSO-d6)：δ＝6.84ppm(s, 1H)；7.33(d, 2H)；7.41(d, 2H)；7.52(d, 2H)；7.75(d, 2H)；8.28(bs, 1H)。（方法（Ｂ）)：m/z：355(M+1)、Rt＝5.60分。
【０４９０】
[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミン(0.335mg；0.95mmol)をアセトニトリル(4mL)中に溶解させ、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル(238mg；1.04mmol)、炭酸カリウム(195mg；1.41mmol)およびヨウ化ナトリウム(212mg；1.41mmol)を添加した。反応混合物を60℃にまで3日間加熱し、次いで、まだ熱いうちに濾過した。溶媒を回転蒸発により除去し、次いで残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により蒸発させた。残渣をアセトニトリルで１回ストリッピングし、純粋な4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチル安息香酸 メチルエステルを油状物で得た。収率；454mg(96％)。
【０４９１】
1H-NMR(CDCl3)：δ 3.90ppm(s, 3H)；5.85(s, 2H)；6.80(s, 1H)；7.35(d, 2H)；7.42(d, 2H)；7.51(d, 2H)；7.62(d, 2H)；7.74(d, 2H)；7.98(d, 2H)。
【０４９２】
続いて4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]メチル安息香酸 メチルエステルを、一般手順（Ｂ）の工程４、５、および６の記載に従って標題化合物に変換した。
【０４９３】
標題化合物についてのデータ：1H-NMR(CDCl3)：δ 2.68ppm(t, 2H)；3.71(q, 2H)；5.32(s, 2H)；6.75(t, 1H)；6,80(s, 1H)；7.32(d, 2H)；7.41(d, 2H)；7.50(d, 2H)；7.61(d, 2H)；7.68(d, 2H)；7.73(d, 2H)。
【０４９４】
一般手順（Ｄ）
一般手順（Ｄ）は、一般式(Ib)の化合物の固相調製のために用いルことができる：
【化２８８】
2006500325.tif 000270
【０４９５】
式中、
Wangは、Wangリンカーが付加されたポリスチレン樹脂であり、
D, E およびR8 は、上述で定義したとおりである。
【０４９６】
工程１〜２：
これらの工程はWO 00/69810およびWO 02/00612に記載の対応する工程と同じである。
【０４９７】
工程３：
固相上での芳香族ニトロ基の還元は一般的に知られており(F.Z. Dorwald, “Organic synteshis on solid phase”, 1st Edition Wiley-VCH：Weinheim, 2000, p. 246-247)、DMFまたはNMPのような極性有機溶媒中で過剰の塩化錫(II)二水和物を用いて行われる。この反応は20〜100℃で、好ましくは周囲温度または僅かに上昇した温度で行われる。
【０４９８】
工程４：
この反応は一般的に知られており(F.Z. Dorwald, “Organic synteshis on solid phase”, 1st Edition Wiley-VCH：Weinheim, 2000, p. 239-241)、過剰のアルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウム、および酢酸のようなプロトン源を用いて達成される。この反応は20〜100℃、好ましくは40〜80℃において、DMFまたはNMPのような極性溶媒中で行われる。
【０４９９】
工程５および６：チオ尿素形成
固相上での、樹脂結合した第２級アミンから1,1-ジ置換されたチオ尿素の形成は知られた反応であり、H-NCSの合成的均等物としてのFmoc-イソチオシアネート(P.C. Kearney et al., J. Org Chem., 1998, 63, 196-200)およびAlloc-イソチオシアネート(D. Dodd et al., テトラhedron Lett., 1998, 39, 5701-4)を用いて記載されている。本発明の方法論は、Fmoc-イソチオシアネート、続いてFmoc-保護されたチオ尿素のピペリジンを用いた脱保護を利用する。
【０５００】
工程７：チアゾール形成
この反応は一般的に知られており(P.C. Kearney et al., J. Org Chem., 1998, 63, 196-200 and J.Stadlwieser et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1998, 37, 1402-4)、塩基性または酸性の条件下で、樹脂結合したチオ尿素をα-ハロケトンと反応させることにより行われる。反応は通常、周囲温度で、または溶媒の沸点温度までの上昇温度で行われる。溶媒は次のうちの１つ(または２以上の混合物)とすることができる：ジオキサン、THF、DCM、1,2-ジクロロプロパン、アセトニトリル、DMF、N-メチルピロリドン、DMSO、トルエン、および酢酸エチル。
【０５０１】
工程８：樹脂からの開裂
この工程は、WO 00/69810およびWO 02/00612に記載の対応する変換と同じである。
【０５０２】
一般手順（Ｄ）を以下の例でさらに説明する：
例441  一般手順（Ｄ） 
【化２８９】
2006500325.tif 000271
【０５０３】
Fmoc-b-Ala-Wang樹脂(5.0g, 0.31mmol/g，1.55mmol)をピペリジン(20％NMP中, 20mL)で30分処理し、排液して樹脂を得た。これを１回繰り返した。次いで、樹脂をDMFで洗浄した(5x)。NMP(17mL)中のDIPEA(3mL)の溶液を添加し、続いてNMP(20mL)中の塩化p-ニトロベンゾイル(2.88g；15.5mmol, 10eq.)の溶液をゆっくりと添加した。この混合物を3時間振盪し、次いで排液した。樹脂をDMFで洗浄した(5x)。次いでNMP(30mL)中のSnCl2.2H2O(10,5g；46.5mmol, 30 eq.)の溶液を添加した。この混合物を室温で16時間振盪した。排液した後の樹脂をDMF(3x)およびDCM(10x)で洗浄し、次いで真空下で16時間乾燥させた。収量：5.20g。
【０５０４】
上述のとおりに調製した乾燥樹脂(100mg；54μmol；0.54mmol/g)を、DCM中で30分膨張させた。DMF(1mL)中に溶解した2-カルボキシフルオレン(194.5mg；1mmol)を添加し、続いてDMF−酢酸(1.2mL, 5：1)中の水素化シアノホウ素ナトリウム(138mg；2mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒と反応物質を廃棄して樹脂を得、続いてMeOH(3x)、DMF(5x)およびDCM(4x)で洗浄して、樹脂結合3-4-[(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]ベンゾイルアミノ プロピオン酸を得た。
【０５０５】
樹脂結合3-4-[(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]ベンゾイルアミノ プロピオン酸を、DCM(1mL)中のFmoc イソチオシアネート(90mg, 0.3mmol, 5 eq.)の溶液に添加した。樹脂を周囲温度で３時間撹拌し、次いで排液し、DCM(3x)およびDMF(3x)で洗浄した。次いで、樹脂をDMF(1mL)中の20％ピペリジン溶液で15分処理した。溶媒を除去し、ピペラジン処理をもう１回繰り返した。次いで、樹脂をDMF(3x)で洗浄し、樹脂結合3-4-[1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)チオウレイド]-ベンゾイルアミノプロピオン酸が得られた。
【０５０６】
樹脂結合3-4-[1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)チオウレイド]ベンゾイルアミノプロピオン酸に、DMF(1mL)中のα-ブロモ-p-トリフルオロメチルアセトフェノン(267mg, 1mmol)を添加した。酢酸(200μL)を添加し、樹脂を周囲温度で一晩撹拌した。樹脂をDMF(3x)およびDCM(10x)で洗浄した。
【０５０７】
次いで、樹脂をDCM中の50％TFA(2mL)を用いて45分処理した。排液して樹脂を得、DCM中の50％ TFAで２回洗浄した。合体した濾液を回収し、乾燥するまで蒸発させ、標題化合物を得た。HPLC-MS（方法(D))：m/z：614(M+1)；Rt：5.54分。
【化２９０】
2006500325.tif 000272
【０５０８】
【化２９１】
2006500325.tif 000273
【０５０９】
【化２９２】
2006500325.tif 000274
【０５１０】
【化２９３】
2006500325.tif 000275
【０５１１】
【化２９４】
2006500325.tif 000276
【０５１２】
【化２９５】
2006500325.tif 000277
【０５１３】
【化２９６】
2006500325.tif 000278
【０５１４】
【化２９７】
2006500325.tif 000279
【０５１５】
【化２９８】
2006500325.tif 000280
【０５１６】
【化２９９】
2006500325.tif 000281
【０５１７】
【化３００】
2006500325.tif 000282
【０５１８】
【化３０１】
2006500325.tif 000283
【０５１９】
【化３０２】
2006500325.tif 000284
【０５２０】
【化３０３】
2006500325.tif 000285
【０５２１】
【化３０４】
2006500325.tif 000286
【０５２２】
【化３０５】
2006500325.tif 000287
【０５２３】
【化３０６】
2006500325.tif 000288
【０５２４】
【化３０７】
2006500325.tif 000289
【０５２５】
一般手順（Ｅ）
一般手順（Ｅ）は、一般式(Ie)の化合物の液相調製に用いることができる：
【化３０８】
2006500325.tif 000290
【０５２６】
式中、
D、E、およびR8 は上述で定義したとおりであり、
RおよびR’は独立してC1-6アルキルである。
【０５２７】
この一般手順（Ｅ）は一般手順（Ｂ）に非常に似ており、唯一の違いは、工程１の結果としての結合性(connectivity)である。すなわち一般手順（Ｂ）においては還元的アミノ化がE-NH2 と4-ホルミル安息香酸誘導体との間で行われる一方、一般手順（Ｅ）における還元的アミノ化は、E-CHOと4-アミノ安息香酸誘導体との間で行われる。
【０５２８】
一般手順（Ｅ）を以下の例でさらに説明する。
【０５２９】
例490  一般手順（Ｅ）
【化３０９】
2006500325.tif 000291
【０５３０】
工程１：
p-アミノ安息香酸メチル(3.90g；20.0mmol)およびフルオレン-2-カルバルデヒド(3.04g；20.1mmol)をメタノール(120mL)中に懸濁させた。この懸濁物を還流にまで加熱した。この混合物を室温にまで冷却した。酢酸(20mL)および水素化シアノホウ素ナトリウム(1.39g；20.1mmol)を添加した。次いで、この混合物を再び加熱して30分還流させた。懸濁物を冷却し、沈殿物を濾過除去し、水を用いて２回洗浄した。これにより5.70g(87％)の4-[(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]安息香酸 メチルエステルを得た。
【０５３１】
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.85ppm(s, 3H)；3.89(s, 2H)；4.45(s, 2H)；4.51(bs, 1H)；6.62(d, 2H)；7.26-7.40(m, 3H)；7.55(d, 2H)；7.75(d, 1H), 7.78(d,1H)；7.85(d, 2H)。HPLC-MS(方法B)：m/z：352(M+Na)；Rt：4.96分。
【０５３２】
工程２：
4-[(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]安息香酸 メチルエステル(0.33g；1mmol)をDCM(6mL)中に懸濁させた。エトキシカルボニルイソチオシアネート(0.17g；1.3mmol)を添加した。懸濁物を周囲温度で16時間撹拌した。透明な溶液が形成された。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣の油状物をアセトニトリルから２回ストリッピングした。これにより、450mg(99％)の[(9H-フルオレン-2-イルメチル)-(4-メトキシカルボニルフェニル)チオカルバモイル] カルバミン酸エチルエステルを得た。
【０５３３】
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.12ppm(t, 3H)；3.85(s, 2H)；3.90(s, 3H)；4.02(q, 2H)；5.60(s, 2H)；7.20(d, 2H)；7.23-7.40(m, 3H)；7.52(d, 1H)；7.57(s, 1H)；7.65(d, 1H)；7.74(d, 1H)；7.99(d, 2H)。HPLC-MS(方法B)：m/z：461(M+1)；Rt：4.95分。
【０５３４】
工程３：
[(9H-フルオレン-2-イルメチル)-(4-メトキシカルボニルフェニル)チオカルバモイル]カルバミン酸エチルエステル(0.90g；1.95mmol)を、熱エタノール(20mL)中に溶解させた。4N 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)の溶液を添加し、溶液を16時間還流させた。溶液を冷却し、1N 水溶液塩酸(20mL)で酸性にした。沈殿した物質を濾過により回収し、水で２回洗浄し、707mg(96％)の4-[1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)チオウレイド]安息香酸を得た。
【０５３５】
工程４：
4-[1-(9H-フルオレン-2-イルメチル)チオウレイド]安息香酸(0.70g, 1.90mmol)をDMF(6mL)および酢酸(3mL)の混合物中に懸濁させた。α-ブロモ-p-クロロアセトフェノン(0.49g, 2.07mmol)を添加した。初めに溶液が形成され、次いで沈殿物の形成が開始した。さらにDMF(3mL)を添加し、全ての物質が溶解するまで混合物を緩やかに加熱した。次いで、この混合物を周囲温度で30分撹拌した。沈殿した物質を回収し、水で洗浄した。上昇温度で水を添加し、続いて緩やかに冷却して結晶化させることにより、さらなる生成物を母液から得た。合体した生成物を回収し、真空下にて40℃で乾燥させた。これにより0.827g(88％)の4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]安息香酸を得た。
【０５３６】
工程５：
4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]安息香酸(300mg；0.59mmol)を、DCM(4mL)およびDMF(4mL)の混合物中に懸濁させた。HOBt(88mg；0.64mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(128mg；0.64mmol)を添加した。この混合物を１時間撹拌して透明な溶液を得た。次いで、β-アラニンメチルエステル塩酸塩(67mg, 0.64mmol)およびDIPEA(350mL)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いでDCM(20mL)を用いて希釈し、水を用いて２回、および塩水を用いて１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、310mg(88％)の3-4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]ベンゾイルアミノプロピオン酸メチルエステルを泡状物で得た。
【０５３７】
1H-NMR (DMSO-d6)：d = 2.58 ppm (t, 2H)；3.48 (q, 2H)；3.60 (s, 3H)；3.86 (s, 2H)；5.40 (s, 2H)；7.20-7.35 (m, 4H)；7.48 (d, 2H)；7.56 (d, 2H)；7.64 (d, 2H)；7.78-7.88 (m, 4H)；7.90 (d,2H)。HPLC-MS (Method B): m/z: 595 (M+1)，Rt: 5.88 min。
【０５３８】
工程６：3-4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]ベンゾイルアミノプロピオン酸メチルエステル(200mg；0.337mmol)を高温のエタノール(30mL)中に懸濁させた。4N 水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加し、全ての物質が溶解するまで溶液を緩やかに加熱した。次いでこの混合物を氷浴で冷却し、酢酸(6mL)を用いて酸性にした。沈殿が開始するまで水を添加し、次いで回転蒸発により溶媒の量を1/10にまで減じた。これにより得られた結晶状の固体を濾過により回収し、水で洗浄した。真空下で乾燥させた。これにより124mg(63％)の3-4-[[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-(9H-フルオレン-2-イルメチル)アミノ]ベンゾイルアミノプロピオン酸を得た。
【０５３９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.33ppm(t, 2H)；3.40(q, 2H)；3.85(s, 2H)；5.39(s, 2H)；7.23-7.40(m, 4H)；7.46(d, 2H)；7.55(m, 2H)；7.62(d, 2H)；7.75-7.95(m, 6H)；8.64(t, 1H)。HPLC-MS(方法B): m/z:580(M+1), Rt: 5.48 min。
【０５４０】
一般手順（Ｆ）
一般手順（Ｆ）は、一般式(If)および(Ig)の化合物の液相調製に使用することができる。
【化３１０】
2006500325.tif 000292
【０５４１】
ここで
RおよびR’は独立して水素またはC1-6-アルキルであり、
R8は上述で定義したとおりであり、
EおよびDは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、双方とも上述で定義したとおり任意に置換される。
【０５４２】
工程１は、Knoevenagel型の反応である。塩基の存在中でカルボニル化合物をアセトニトリルと反応させることにより、α,β−非飽和ニトリルを得る。塩基性媒質(media)は、40％ 水酸化ナトリウム水溶液(例えばWayne, V et al., J. Med. Chem. 1704-1719(1996)を参照されたい)、またはアルコール媒質中の固体K2CO3(例えばLadhar, FおよびGharbi、R. El, Synth. Commun. , 21(3), 413-417(1991)を参照されたい)とすることができる。
【０５４３】
工程２は、二重結合から一重結合への還元である。この反応はよく知られており、様々な種類の還元剤を用いて行うことできる。NaBH4を用いた還元は、THF、DMF、2-プロパノールまたはエタノールのような溶媒を用い、−30℃から周囲温度の範囲の温度で行うことができる(例えばWayne, V et al., J. Med. Chem. 1704-1719(1996), Kulp, S. S：& Caldwell、C. B., J. Org. Chem. 45(1), 171-173(1980)を参照されたい)。
【０５４４】
工程３は、ニトリルからのチオアミドの形成である。硫黄源(source)は、THF中のP4S10/Na2S(例えばBrillon, D., Synth. Commun. 22(10) 1397-1401,(1992)を参照されたい)、または水中のチオリン酸ジエチル(例えばShabana, S., Meyer, H. J., Lawesson, S.-O., Phosphorus Sulfur 25, 307-306,(1985)を参照されたい)とすることができる。
【０５４５】
工程４は、工程３で得られたチオアミドからの、α-ブロモ(またはクロロ)ケトンを用いた反応によるチアゾールの形成である。この反応はよく知られており(例えばReddy Sastry, C. V. et al., Indian J. Chem Sect B. 26, 662-665(1987)を参照されたい)、通常は周囲温度、または溶媒の沸点までの上昇温度で行われる。溶媒は次の中の１つとすることができる(または２以上の混合物)：ジオキサン、THF、DCM、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール、DMF、N-メチルピロリドン、DMSO、トルエンおよび酢酸エチル。この反応は、任意にトリエチルアミンのような塩基の存在中で行うことができる(例えばElnagdi, M. H. et al., J. Chem. Res. Miniprint, 2, 375-384(1997)を参照されたい)。
【０５４６】
工程４：工程３からの生成物が安息香酸エステルである場合、エステルは加水分解される。この工程は、WO 00/69810の記載と同様の変換(transformations)に類似する。
【０５４７】
工程５および６は、安息香酸 のβ-アラニンエステルとのカップリング、続いてエステルの加水分解である。これらの工程はWO 00/69810の記載と同様の変換に類似する。
【０５４８】
工程７および８は、安息香酸の(R)-イソセリンエステルとのカップリング、続いてエステルの加水分解である。これらの工程はWO 00/69810の記載と同様の変換に類似する。
【０５４９】
工程４〜８は、一般手順（Ｂ）の対応する工程に極めて類似している。
【０５５０】
この一般手順（Ｆ）をさらに以下の例で説明する：
例491（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１１】
2006500325.tif 000293
【０５５１】
工程１：4-[2-シアノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ビニル]安息香酸 メチルエステル：
4-ホルミル安息香酸メチルエステル(8.60g, 52.39mmol)を温メタノール(50mL)中に溶解させ、4-トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリル(10.54g, 52.39mmol)を添加した。この混合物を撹拌し、炭酸カリウム(7.75g, 56.05mmol)を添加した。この混合物を60℃にまで加熱し、さらにメタノール(20mL)を添加し、撹拌を１時間続けた。沈殿物を濾過除去し、撹拌した低温の4M 塩酸溶液に少量ずつ添加した。沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、乾燥させて14.4g(79％)の4-[2-シアノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ビニル]安息香酸 メチルエステルを得た。
【０５５２】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.90(s, 3H), 7.55(d, 2H), 7.92(d, 2H), 8.00-8.22(m, 7H)。
【０５５３】
工程２：4-[2-シアノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸メチルエステル：
THF(50mL)中の4-[2-シアノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ビニル]安息香酸 メチルエステル(9.0g, 25.92mmol)の溶液を撹拌し、−20℃にまで冷却した。THF中のホウ化水素ナトリウムの溶液(100mL)を20分間にわたり添加した。冷却槽を取り外し、混合物を２時間室温で撹拌し、次いで5℃で16時間維持した。氷(100g)を添加し、この混合物を1M 塩酸(50mL)を用いて中和した(pH 4-5)。得られた混合物をDCMを用いて抽出し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、精製し(Norite A)、濾過し、蒸発させた。残渣を40℃で真空下にて乾燥させ、8.8g(97％)の4-[2-シアノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸 メチルエステルを得た。
【０５５４】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.28(m, 2H), 3.86(s, 3H), 4.72(t, 1H), 7.42(m, 4H), 7.55(2H, d), 7.92(m, 2H)。
【０５５５】
工程３：4-[2-チオカルバモイル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸 メチルエステル：
4-[2-シアノ-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸 メチルエステル(8.76g, 25.08mmol)、水(4.7mL)およびチオリン酸ジエチル(4.67mL, 27.8mmol)の混合物を撹拌し、80℃にまで２時間加熱した。この混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL, 10％)および酢酸エチル(200mL)を添加した。有機相を塩水で洗浄した。乾燥(MgSO4)および真空下での濃縮により7gの粗製物質を得、2％エタノールを含んだ酢酸エチル：ヘプタンの1：2の混合物を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより2.6g(27％.)の4-[2-チオカルバモイル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸 メチルエステルを固体で得た。（方法D)：m/z：384(M+1)；Rt：＝4.51分。
【０５５６】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.18(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 3.83(s, 3H), 4.33(t, 1H), 7.30(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.84(d, 2H), 9.45(s, 2H)。
【０５５７】
工程4：4-[2-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸：
メタノール(5mL)中の4-[2-チオカルバモイル-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸メチルエステル(0.2g, 0.52mmol)および2-ブロモ-4'-クロロアセトフェノン(0.12g, 0.52mmol)の混合物を2時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液(4mL, 10％)とDCM(4mL)との間で分配した。シリカゲル(1g)を通して有機相を濾過し、続いて更にDCM(4mL)で洗浄した。濾液を蒸発させて242mg(92％)の粗製エステル中間体を油状物で得た。このエステルにメタノール(5mL)、THF(2mL)、および4M 水酸化ナトリウム(0.5mL)を添加し、この混合物を16時間室温で撹拌し、続いて38℃にまで１時間加熱した。全体積を約3mLにまで減らし、水(4mL)を添加した。この混合物を1M 塩酸を用いて酸性にした(pH1-2)。沈殿物を濾過除去し、乾燥させて177mg(77％)の4-[2-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸を固体で得た。
【０５５８】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.48(dd, 1H), 3.75(dd, 1H),  4.99(t, 1H), 7.32(m, 4H), 7.53(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.78(d, 2H), 8.00(d, 2H), 8.03(s, 1H)。
【０５５９】
工程５および６：3-4-[2-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸：
4-[2-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]安息香酸(0.16g, 0.31mmol)をDMF(5mL)中に溶解させ、1-ヒドロキシ(hydoxy)ベンゾトリアゾール(51.48mg,0.38mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(73mg, 0.38mmol)を添加し、この混合物を室温で1.5時間撹拌した。DIPEA(0.123g, 0.95mmol)および3-アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩(66mg, 0.48mmol)を混合物に添加した。この混合物を40℃で2時間加熱し、16時間室温で撹拌した。酢酸エチル(5mL)を添加し、この混合物を水で洗浄した(5mL)。水相を酢酸エチル(5mL)で抽出した。合体した有機相を塩水(5mL)および水(5mL)で洗浄し、真空下で濃縮して粗製の中間体のエステル化合物を得た。このエステルをメタノール(4mL)およびTHF(1mL)の混合物中に溶解させ、4M 水酸化ナトリウム(0.2mL)を添加した。この混合物を16時間室温で撹拌し、溶媒を真空下での蒸発により除去した。水(6mL)を添加し、1M 塩酸の添加によりpHを調整した(1-2)。沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、乾燥させて126mg(69％)の標題化合物を固体で得た。
【０５６０】
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.47(t, 2H), 3.41(m, 3H), 3.72(dd, 1H, s), 4.99(t, 1H), 7.30(m, 4H), 7.52(d,2H), 7.60(d, 2H), 7.66(d, 2H), 8.01(d, 2H), 8.02(s, 1H), 8.42(t, 1H), 12.27(br s, 1H)。
【０５６１】
以下の例を、上述の方法と同様に調製した。
【０５６２】
例492（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１２】
2006500325.tif 000294
【０５６３】
1H NMR (DMSO-d6): δ  = 2.46 (t, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.68 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.43 (t, 1H), 12.23 (br s, 1H).
例493（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(3,5-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１３】
2006500325.tif 000295
【０５６４】
例494（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３１４】
2006500325.tif 000296
【０５６５】
例495（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１５】
2006500325.tif 000297
【０５６６】
例496（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１６】
2006500325.tif 000298
【０５６７】
例497（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(3-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１７】
2006500325.tif 000299
【０５６８】
例498（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(4-メタンスルホニルフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３１８】
2006500325.tif 000300
【０５６９】
例499（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３１９】
2006500325.tif 000301
【０５７０】
例500（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-(4-ビフェニル-4-イル)チアゾール-2-イル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３２０】
2006500325.tif 000302
【０５７１】
例501（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３２１】
2006500325.tif 000303
【０５７２】
例502（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-[4-(3,4-ジクロロフェニル)チアゾール-2-イル]-2-(4-トリフルオロメトキシフェニル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３２２】
2006500325.tif 000304
【０５７３】
例503（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２３】
2006500325.tif 000305
【０５７４】
例504（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２４】
2006500325.tif 000306
【０５７５】
例505（一般手順（Ｆ））
3-4-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(4-(ナフタレン-2-イル))チアゾール-2-イル)エチル]ベンゾイルアミノプロピオン酸
【化３２５】
2006500325.tif 000307
【０５７６】
例506（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２６】
2006500325.tif 000308
【０５７７】
例507（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２７】
2006500325.tif 000309
【０５７８】
例508（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-tert-ブチルフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２８】
2006500325.tif 000310
【０５７９】
例509（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３２９】
2006500325.tif 000311
【０５８０】
例510（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イル]-エチル-ベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３３０】
2006500325.tif 000312
【０５８１】
例511（一般手順（Ｆ））
3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)-2R-ヒドロキシプロピオン酸
【化３３１】
2006500325.tif 000313
【０５８２】
例512  
3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]ビニルベンゾイルアミノ)プロピオン酸
【化３３２】
2006500325.tif 000314
【０５８３】
この化合物を、一般手順（Ｆ）にしたがい以下の改変を加えて調製した：
テトラクロロメタン(9mL)中の3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]エチルベンゾイルアミノ)プロピオン酸 メチルエステル(工程5からの生成物)(0.15g, 0.255mmol)、N-ブロモスクシンイミド(50mg, 0.28mmol)の混合物に、触媒量の過酸化ジベンゾイルを添加し、得られた混合物を還流させながら4時間撹拌した。冷却後、この混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合体した有機相を水(2×)および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、活性炭素を用いて処理し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣(157mg)をDMF(5mL)中に溶解させ、炭酸リチウム(21mg, 0.28mmol)および臭化リチウム(24mg, 0.28mmol)を添加し、得られた混合物を3.5時間還流させた。冷却後、この混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合体した有機相を水で洗浄し(3×)、活性炭素を用いて処理し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残渣(56mg)をHPLCにより精製して14mgの3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]ビニルベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０５８４】
3-(4-2-(4-クロロフェニル)-2-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チアゾール-2-イル]ビニルベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(14mg)をメタノール(5mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(72mL, 3当量)および５滴のTHFを添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる1N 水酸化ナトリウム(72mL, 3当量)および５滴のTHFを添加し、得られた混合物を室温で１時間、および50℃で1時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣に水(5mL)添加し、1N 塩酸を添加してpH 2とした。固体を濾過除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて6mg(4％)の標題化合物を得た。
【０５８５】
＜薬理学的方法＞
以下のセクションでは、本発明の化合物の有効性を評価するために有用な、結合アッセイ並びに機能的アッセイが記載される。
【０５８６】
グルカゴン受容体への結合は、クローン化されたヒトグルカゴン受容体を用いた競合結合アッセイにおいて決定すればよい。
【０５８７】
拮抗作用(antagonism)は、5 nM グルカゴンの存在下において、形成されたｃＡＭＰ量を阻害する当該化合物の能力として決定すればよい。
【０５８８】
グルカゴン結合アッセイ（Ｉ）：
受容体結合は、クローン化されたヒト受容体（Lok et al.，Gene 140，203-209 (1994)）を用いて試験される。EcoRI/SSt1 制限部位（Lok et al.）を用いてpLJ6'発現ベクターに挿入された受容体を、新生児ハムスターの腎臓細胞株（A3 BHK 570-25）において発現させる。クローンは0.5mg/mL G-418 の存在下で選別され、40継代以上に亘って安定であることが示される。Kdは、0.1nMであることが示される。
【０５８９】
細胞を周密状態にまで増殖させ、それらを表面から剥がし、細胞を冷緩衝液［10 mM tris/HCl，pH7.4：30 mM NaCl、1 mM ジチオトレイトール、5mg/L ロイペプチン(Sigma)、5mg/L ペプスタチン(Sigma)、100mg/L バシトラシン(Sigma)、および15mg/L 組換えアプロチニン(Novo Nordisk A/S)］中に懸濁させ、Polytron PT 10-35ホモジナイザー(Kinematica)を使用して10秒バーストで２回ホモジナイズし、41 w/v％の蔗糖層上において95.000×gで75分遠心分離することにより、原形質膜を調製する。原形質膜を含有する沈殿を緩衝液中に懸濁し、使用するまで-80℃で保存する。二つの相の間に位置する白色のバンドを緩衝液中に希釈し、40.000×gで45分間遠心分離する。原形質膜を含有する沈殿を緩衝液中に懸濁し、使用するまで-80℃で保存する。
【０５９０】
グルカゴンを、クロラミンＴ法（Hunter and Greenwood、Nature 194，495(1962)）に従ってヨウ素化し、陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製する（Joergensen et al.、Hormone and Metab. Res. 4、223-224(1972)）。比活性は、ヨウ素化の当日で 460μCi／μgである。トレーサーはアリコートに分けて-18℃で保存し、解凍後に直ちに使用する。
【０５９１】
結合アッセイは、フィルター・マイクロタイタープレート（MADV N65、Millipore）中で３回実施する。このアッセイに用いた緩衝液は、50 mM HEPES、5 mM EGTA、5 mM MgCl2、0.005％ツイーン20、pH 7.4である。グルカゴンを0.05M HCl中に溶解させ、同量（w/w）のヒト血清アルブミンを添加し、凍結乾燥させた。これを使用当日に水中に溶解させ、緩衝液中で所望の濃度にまで希釈する。
【０５９２】
試験化合物を、DMSO中に溶解および希釈する。140μLの緩衝液、25μLのグルカゴンまたは緩衝液、および10μLのDMSOまたは試験化合物を各ウエルに添加する。トレーサー（50.000 cpm）を緩衝液中に希釈し、25μLを各ウエルに添加する。1〜4μgの新鮮な解凍した原形質膜タンパク質を緩衝液中で希釈し、次いで25μLのアリコートを各ウエルに添加する。プレートを30℃で２時間インキュベートする。10-6Mのグルカゴンを用いて非特異的結合を決定する。次いで、結合したトレーサーおよび未結合のトレーサーを真空濾過（Millipore vacuum manifold）により分離する。2×100μL/ウエルの緩衝液でプレートを洗浄する。このプレートを２時間空気乾燥し、その際にミリポアパンチャー（Millipore Puncher）を使用して、フィルターをプレートから分離する。該フィルターをガンマ線計数機の中でカウントする。
【０５９３】
機能的アッセイ（Ｉ）：
機能的アッセイは、96ウエルのマイクロタイタープレート（組織培養プレート、Nunc）中で行う。このアッセイで得られる緩衝液濃度は、50 mM tris/HCl、1 mM EGTA、1.5 mM MgSO4、1.7 mM ATP、20μMGTP、2 mM IBMX、0.02％ツイーン20、および0.1％ヒト血清アルブミンである。pHは7.4であった。グルカゴンおよび提案アンタゴニストを、50 mM tris/HCl、1 mM EGTA、1.85 mM MgSO4、0.0222％ツイーン-20、および0.111％ヒト血清アルブミン、pH 7.4中に希釈した35μLのアリコートで添加する。20μLの50 mM tris/HCl、1 mM EGTA、1.5 mM 硫酸マグネシウム、11.8 mM ATP、0.14 mM GTP、14 mM IBMX、および0.1％ヒト血清アルブミン、pH 7.4を添加する。アッセイの直前にGTPを溶解する。
【０５９４】
5μgの原形質膜タンパク質を含有する50μLを、tris/HCl、EGTA、硫酸マグネシウム、ヒト血清アルブミン緩衝液（実際の濃度は保存された原形質膜中のタンパク質濃度に依存する）中に添加する。
【０５９５】
合計のアッセイ容積は140μLである。プレートを、連続的に振盪しながら37℃で２時間インキュベートする。25μLの0.5N HClを添加することにより、反応を停止させる。シンチレーションプロキシミティーキット（Amersham）を使用して、cAMPを測定する。
【０５９６】
グルカゴン結合アッセイ（II）：
BHK（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞に、ヒトグルカゴン受容体をトランスフェクトし、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導SPAビーズ（WGA beads；Amersham）がこの膜に結合した。125I-グルカゴンが膜中のヒトグルカゴン受容体に結合し、WGAビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するグルカゴンまたはサンプルは、125I-グルカゴンと競合した。
【０５９７】
膜調製における全てのステップは、氷上で維持されるか、または４℃で行われる。BHK細胞を回収し、遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.4、2.5 mM CaCl2、1.0 mM MgCl2、250mg/L バシトラシン、0.1 mM ペファブロック(Pefabloc)）中に再懸濁させ、ポリトロン(Polytron)10-35ホモジナイザー(Kinematica)を使用して2×10秒間ホモジナイズし、再懸濁のために使用したのと同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（2000×gで15分）した後、その上清を冷遠心管に移して、40,000×gで45分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に懸濁させ、2×10秒間ホモジナイズし（Polytron）、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を40,000×gで45分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.4,2.5 mM、CaCl2、1.0 mM MgCl2）の中に再懸濁させ、2×10秒間ホモジナイズする（Polytron）。そのタンパク質濃度は、通常は略1.75mg/mLである。安定化緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.4、2.5mM CaCl2、1.0 mM MgCl2、1％ウシ血清アルブミン、500mg/L バシトラシン、2.5M 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを-80℃で保存する。
【０５９８】
このグルカゴン結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Packard）において行う。50μLのアッセイ緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.5、2.5 mM CaCl2、1.0 mM MgCl2、0.003％ツイーン20、0.005％バシトラシン、0.05％ナトリウムアジド）、および5μLのグルカゴンまたは試験化合物（DMSO中）を各ウエルに加える。次いで、50μLのトレーサー（125I-ブタグルカゴン、50,000cpm）およびヒトグルカゴン受容体を含む50μLの膜（7.5μg）を各ウエルに加える。最後に、50μLのWGAビーズ（1mgのビーズを含有）を、各ウエルに移す。このプレートを振盪器上で４時間インキュベートし、次いで８〜48時間静置する。該オプティプレート(opti plates)をトップカウンタ(Topcounter)の中でカウントする。500 nMのグルカゴンを用いて、非特異的結合を決定する。
【０５９９】
既述の例による殆どの試験化合物は、グルカゴン結合アッセイ（II）で試験したときに、1000 nM未満のIC50値を示した。
【０６００】
ＧＩＰ結合アッセイ：
BHK（新生児ハムスター腎臓細胞株）細胞をヒトGIP受容体で形質転換し、該細胞の膜プレパレーションを調製する。シンチラントを含む小麦胚芽アグルチニン誘導SPAビーズ（WGA beads；Amersham）がこの膜に結合した。125I-GIPが膜中のヒトGIP受容体に結合し、WGAビーズ中のシンチラントを励起させて発光させた。受容体に結合するGIPまたはサンプルは、125I-GIPと競合した。
【０６０１】
膜調製における全てのステップは、氷上で維持されるか、または４℃で行われる。BHK細胞を回収し、遠心分離する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.4、2.5 mM CaCl2、1.0 mM MgCl2、250mg/L バシトラシン、0.1 mM ペファブロック(Pefabloc)）中に再懸濁させ、ポリトロン(Polytron)10-35ホモジナイザー(Kinematica)を使用して2×10秒間ホモジナイズし、再懸濁のために使用したのと同量のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。遠心分離（2000×gで15分）した後、その上清を冷遠心管に移し、40,000×gで45分間遠心分離する。そのペレットをホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁させ、2×10秒間ホモジナイズし(Polytron)、更に追加のホモジナイゼーション緩衝液を添加する。この懸濁液を40,000×gで45分間遠心分離し、そのペレットを再懸濁緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.4，2.5 mM、CaCl2、1.0 mM MgCl2）の中に再懸濁させ、2×10秒間ホモジナイズする(Polytron)。そのタンパク質濃度は、通常は略1.75mg/mLである。安定化緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.4、2.5 mMCaCl2、1.0 mM MgCl2、1％ウシ血清アルブミン、500mg/L バシトラシン、2.5M 蔗糖）を加え、膜プレパレーションを-80℃で保存する。
【０６０２】
このＧＩＰ結合アッセイは、オプティプレート（ポリスチレン製マイクロプレート、Packard）中において行う。50μLのアッセイ緩衝液（25 mM HEPES、pH＝7.5、2.5 mM CaCl2、1.0 mM MgCl2、0.003％ツイーン20、0.005％バシトラシン、0.05％ナトリウムアジド）、および5μLのＧＩＰまたは試験化合物（DMSO中）を各ウエルに加える。次いで、50μLのトレーサー（125I-ブタＧＩＰ、50,000cpm）およびヒトＧＩＰ受容体を含む50μLの膜（20μg）を各ウエルに加える。最後に、50μLのWGAビーズ（1mgのビーズを含有）を各ウエルに移す。このオプティプレートを振盪器上で3.5時間インキュベートし、次いで８〜48時間静置する。該オプティプレートをトップカウンタ(Topcounter)の中でカウントする。500 nMのＧＩＰを用いて、非特異的結合が決定される。
【０６０３】
一般に、当該化合物は、ＧＩＰ受容体に比較して、グルカゴン受容体に対するより高い親和性を示す。
【国際調査報告】
2006500325.tif 000338
2006500325.tif 000339
2006500325.tif 000340