(57)【要約】本発明は、新規２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体化合物、その医薬組成物及び精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛を治療するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その鏡像異性体、水和物、溶媒和物及び製薬上許容される塩を含む、式Ｉ：
【化１】
2006519223.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、
（ａ）構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４
［式中、ｎ＝０−６であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］
を有する成員；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｃ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｄ）アリールスルホンアミド基；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基；
（ｆ）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｈ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールスルホンアミド基；
（ｉ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基：
（ｊ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｋ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；及び
（ｌ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
から選択される］
の２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項３】
Ｒ１のアルキル基が直鎖又は分枝鎖である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項４】
Ｒ２のいずれかのアルキル基又はアルコキシ基が直鎖又は分枝鎖である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項５】
構造式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４中のｎがゼロである、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、及びＲ２が構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４
［式中、ｎ＝０であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される］
を有する成員である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項６に記載の誘導体化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがメチルである、請求項６に記載の誘導体化合物。
【請求項９】
前記Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ１が水素であり、前記Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１１】
前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基がメトキシである、請求項９又は１０に記載の誘導体化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がチアジアゾールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１が水素であり、前記Ｒ２がチアジアゾールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ２がアリールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ１が水素であり、前記Ｒ２がアリールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１６】
前記アリールスルホンアミド基がフェニルスルホンアミド基である、請求項１４又は１５に記載の誘導体化合物。
【請求項１７】
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
Ｎ−アセチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−４−メチル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル−タウリンアミド；
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｏ−スルホンアミド；
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｍ−スルホンアミド；及び
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｐ−スルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１８】
有効成分として請求項１−１７のいずれかで定義される少なくとも１つの化合物の治療上有効な量及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物の投与経路が、経口、非経口、吸入、局所、経皮、鼻内及び直腸から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記非経口投与経路が、静脈内、筋肉内、腹腔内及び皮下投与から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１−１７のいずれかで定義される化合物の使用。
【請求項２３】
前記精神病性障害が、統合性失調症、不安、うつ病及び双極性障害から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記神経変性疾患が、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記疼痛が、神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される医学的状態の作用を予防する、治療する又は改善するために十分な、請求項１−１７のいずれかで定義される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において前記医学的状態を予防する、治療する又は改善する方法。
【請求項２７】
前記精神病性障害が、統合性失調症、不安、うつ病及び双極性障害から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経変性疾患が、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疼痛が、神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸の新規アミド誘導体、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
４つの主要な抗てんかん薬（ＡＥＤ）：フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール及びバルプロ酸（ＶＰＡ）がてんかん（てんかん発作及び痙攣）の治療のために使用される。しかし、患者の約２５％は現在の薬物治療に応答しない。さらに、ＡＥＤは慢性治療として繰り返し投与され、抗てんかん薬治療に関連する副作用は重要な問題となっている。主要な確立されたＡＥＤは、催奇形性などの、一部のまれではあるが深刻な副作用に結びつく。加えて、すべてのＡＥＤが、それらの使用を制限する他の副作用を有する。バルプロ酸自体も、致死的肝毒性を含む重大な副作用を有する。
【０００３】
改善された抗てんかん薬を得るための１つのアプローチは、バルプロ酸の第一級アミド誘導体及びその類似体を製造することであった。バルノクタミド（ＶＣＤ）及びプロピル−イソプロピルアセトアミド（ＰＩＤ）は、バルプロ酸のアミド誘導体、バルプロミド（ＶＰＤ）の類似体である。それらは、ＶＰＡに比べて改善された鎮痙作用を有する。バルプロ酸のこれらのアミド類似体は非催奇形性であることが示された：Ｏ．Ｓｐｉｅｇｅｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｂｉａｌｅｒ，Ｍ．Ｒａｄａｔｚ，Ｈ．Ｎａｕ及びＢ．Ｙａｇｅｎ  Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１１：６４５−６５０（１９９９）。
【０００４】
テトラメチルシクロプロパンカルボン酸のアミド誘導体も、これまでにそれらの鎮痙作用に関して評価されている（Ｍ．Ｂｉａｌｅｒ，Ｓ．Ｈａｄａｄ，Ｂ．Ｋａｄｒｙ，Ａ．Ａｂｄｕｌ−Ｈａｉ，Ａ．Ｈａｊ−Ｙｅｈｉａ，Ｊ．Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，Ｙ．Ｈｅｒｚｉｇ及びＢ．Ｙａｇｅｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１３：２８４−２８９（１９９６）；Ｊ．Ｓｔｅｒｌｉｎｇら、１９９９年３月発行の米国特許第５，８８０，１５７号；Ｎ．Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ４３：１１５−１２６（２００２））。これらの誘導体は、良好な抗痙攣作用及びＶＰＡにまさる脳浸透性を有していた。Ｎ−メチル−テトラメチルシクロプロピルカルボキサミドは、広いスペクトルの抗痙攣作用を有しており、てんかんの動物モデルにおいてＶＰＡよりも約１０倍強力である。さらに、Ｎ−メチル−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド及びテトラメチルシクロプロパンカルボキサミドはマウスモデルにおいて催奇形性ではなかった。
【０００５】
現在、てんかん患者の２５％が既存の薬剤では発作が消失せず、それ故治療抵抗性又は難治性てんかん患者とみなされている。
【０００６】
そこで、難治性てんかん患者において有効な新しい抗てんかん及び中枢神経系（ＣＮＳ）薬剤に対する実質的な需要がなおも存在する。
【０００７】
さらに、改善された効果及び治療用量と神経毒性用量の間により大きな開きを有する抗てんかん薬が当技術分野において緊急に求められている。
【０００８】
加えて、疼痛、精神病性障害及び神経変性疾患に対して有効な新しい化合物を得ることは極めて有益である。
【０００９】
発明の概要
本発明の１つの態様によれば、その鏡像異性体、水和物、溶媒和物及び製薬上許容される塩を含む、式Ｉ：
【化１】
2006519223.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、
（ａ）構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４
［式中、ｎ＝０−６であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］
を有する成員；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｃ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｄ）アリールスルホンアミド基；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基；
（ｆ）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｈ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールスルホンアミド基；
（ｉ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基：
（ｊ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｋ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；及び
（ｌ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
から選択される］
の２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体化合物が提供される。
【００１１】
本発明のもう１つの態様によれば、有効成分として本発明において定義される少なくとも１つの化合物の治療上有効な量及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。
【００１２】
本発明のもう１つの態様によれば、有効成分として本発明において定義される少なくとも１つの化合物の治療上有効な量及び製薬上許容される担体を含有する、精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛の治療のための医薬組成物が提供される。
【００１３】
本発明のさらなる態様によれば、精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、本発明において定義される化合物の使用が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される医学的状態の作用を予防する、治療する又は改善するために十分な、本発明において定義される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において前記医学的状態を予防する、治療する又は改善する方法が提供される。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明は、その鏡像異性体、水和物、溶媒和物及び製薬上許容される塩を含む、式Ｉ：
【化２】
2006519223.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、
（ａ）構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４
［式中、ｎ＝０−６であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］
を有する成員；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｃ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｄ）アリールスルホンアミド基；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基；
（ｆ）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｈ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールスルホンアミド基；
（ｉ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基：
（ｊ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｋ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；及び
（ｌ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
から選択される］
の２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体化合物に関する。
【００１７】
本発明は、それらの全体が参照してここに組み込まれる、以下の参考文献：Ｍ．Ｂｉａｌｅｒ，Ｓ．Ｈａｄａｄ，Ｂ．Ｋａｄｒｙ，Ａ．Ａｂｄｕｌ−Ｈａｉ，Ａ．Ｈａｊ−Ｙｅｈｉａ，Ｊ．Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，Ｙ．Ｈｅｒｚｉｇ及びＢ．Ｙａｇｅｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１３：２８４−２８９（１９９６）；Ｊ．Ｓｔｅｒｌｉｎｇら、米国特許第５，８８０，１５７号（１９９９年３月発行）；Ｎ．Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ４３：１１５−１２６（２００２）；国際公開第ＷＯ０３／０６４３７４号（ＰＣＴ／ＩＬ０２／０１０５０号）、の中で開示されている２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体化合物を除外することに留意されたい。
【００１８】
ここで使用するとき、−Ｃ（＝Ｏ）−（又は−ＣＯ−）は、式：
【化３】
2006519223.tif 000004
【００１９】
を有するカルボニル基を表す。
【００２０】
ここで使用するとき、−Ｓ（＝Ｏ）２−（又は−ＳＯ２−）は、式：
【化４】
2006519223.tif 000005
【００２１】
を有するスルホニル基を指す。
【００２２】
ここで使用するとき、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて使用するとき１−６個の炭素原子の飽和脂肪族炭化水素を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖又は分枝鎖アルキルでありうる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ｓｅｃ−ブチル、アミル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルでありうる。
【００２３】
好ましくは、前記アルキルは１−３個の炭素原子から成り、最も好ましくは、前記アルキルはメチルである。
【００２４】
前記アルキル基は、前記化合物の末端位置にあるか、あるいは２個の異なる非末端炭素原子で隣接する他の基に結合している場合は前記化合物の非末端位置にあってもよい（この場合前記アルキルは、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン等のような１−６個の炭素原子を含むアルキレンを指す）。
【００２５】
例えば式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−を有するケト基のＲ’は、例えば構造−（ＣＨ２）ｎ−［式中、ｎ＝１−６］を有するＣ１−Ｃ６アルキル基（アルキレン）を指す。
【００２６】
ここで数字の範囲、例えば「１−６」と記述されている場合はいつでも、当該基、この場合はアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、６個の炭素原子までを含みうることを意味する。
【００２７】
他に特に規定がなければ、本発明において「アルキル」という用語が使用されるときはいつでも、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。
【００２８】
ここで使用するとき「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド」という用語は、−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２ＮＨ２［式中、ｎ＝１−６］を指す。
【００２９】
ここで使用するとき「Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、対応する化合物のＮ−モノアルキル又はＮ−ジアルキル基を指す。好ましくは、Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルはＮ−メチル又はＮ−ジメチル基である。
【００３０】
ここで使用するとき「（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド」という用語は、−（ＣＨ２）ｎＳ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４［式中、ｎ＝１−６、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合を除き、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択される］を指す。
【００３１】
ここで使用するとき「アリールスルホンアミド」という用語は、−アリール−Ｓ−（＝Ｏ）２ＮＨ２を指す。
【００３２】
前記で定義したアリールスルホンアミドにおける「アリール」という用語は、芳香環、例えばフェニルを指す。
【００３３】
前記スルホンアミドアミド基は、芳香環のメタ、オルト又はパラ位置で結合しうる。
【００３４】
前記アリールスルホンアミド基はさらに置換されていてもよい。
【００３５】
置換されているとき、前記アリールスルホンアミド基は、１個以上、より好ましくは１個、２個又は３個、最も好ましくは１個又は２個の置換基、好ましくはハロ基で置換されうる。
【００３６】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはクロロを指す。
【００３７】
好ましくは、前記置換アリールスルホンアミドは置換フェニルスルホンアミドである。
【００３８】
好ましくは、前記置換アリールスルホンアミドは、以下に示すクロロベンゼンスルホンアミドである。
【化５】
2006519223.tif 000006
【００３９】
ここで使用するとき「（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールスルホンアミド」という用語は、−アリール−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合を除き、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択される］を指す。
【００４０】
好ましくは、前記アリールはフェニルである。
【００４１】
前記アリールはさらに置換されていてもよい。
【００４２】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド」という用語は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２［式中、ｎ＝１−６、好ましくはｎ＝１−３、最も好ましくはｎ＝２］を指す。
【００４３】
前記スルホンアミド基は、芳香環のメタ、オルト又はパラ位置で結合しうる。
【００４４】
好ましくは、前記アリール基はフェニルである。
【００４５】
前記アリールスルホンアミドのアリールはさらに置換されていてもよい。
【００４６】
好ましくは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミドはエチル−ベンゼンスルホンアミド：
【化６】
2006519223.tif 000007
【００４７】
である。
【００４８】
「（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド」という用語は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４［式中、ｎ＝１−６、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合を除き、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択される］を指す。
【００４９】
好ましくは、前記アリール基はフェニルである。
【００５０】
前記アリールスルホンアミドのアリールはさらに置換されていてもよい。
【００５１】
「チアジアゾールスルホンアミド」の一例は、
【化７】
2006519223.tif 000008
【００５２】
（１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド）である。
【００５３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド」の一例は、
【化８】
2006519223.tif 000009
【００５４】
（Ｃ１−Ｃ６−４−アルキル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド）である。
【００５５】
「（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）チアジアゾールスルホンアミド」の一例は、
【化９】
2006519223.tif 000010
【００５６】
（（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド）
［式中、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合を除き、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択される］
である。
【００５７】
「（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド」の一例は、
【化１０】
2006519223.tif 000011
【００５８】
（（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６−４−アルキル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド）
［式中、Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合を除き、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択される］
である。
【００５９】
ここで使用するとき「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル［式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１−６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族炭化水素である］を指す。
【００６０】
本発明の好ましい実施形態によれば、構造式Ｉの誘導体化合物におけるＲ１は水素である。
【００６１】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１のアルキル基は直鎖又は分枝鎖である。
【００６２】
なおさらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ２のいずれかのアルキル基又はアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖である。
【００６３】
例えばＣ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基；Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールスルホンアミド基；（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）チアジアゾールスルホンアミド基；（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基のＣ１−Ｃ６アルキル基は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００６４】
加えて、本発明の好ましい実施形態によれば、構造式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４におけるｎはゼロである。
【００６５】
ｎ＝０であるこの場合、Ｒ２は、構造式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４［Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］を有するアミドである。
【００６６】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ２は、構造式：−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４［式中、ｎ＝０、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される］を有する成員である。
【００６７】
この好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４を有するアミドである。
【００６８】
さらに、本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は水素である。この場合、当該化合物は、Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素である。
【００６９】
さらに、本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つはメチルである。
【００７０】
Ｒ１、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがメチルである化合物の例は、１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素及び１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素である。
【００７１】
本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、構造式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４［式中、Ｒ３又はＲ４は水素であり、Ｒ３又はＲ４の他方は、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から選択される］を有するアミド基である。
【００７２】
より好ましくは、Ｒ３又はＲ４は、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基である。
【００７３】
より好ましくは、Ｒ１は水素であり、前記で定義したＲ２のアミド基のＲ３又はＲ４は水素であり、及びＲ３又はＲ４の他方は、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基である。
【００７４】
最も好ましくは、前述したアシル基のＲはメチルである（この場合、当該化合物は、Ｎ−アセチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素である）。
【００７５】
本発明のもう１つの好ましい実施形態によれば、式Ｉの誘導体化合物のＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基である。
【００７６】
本発明のもう１つのより好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。
【００７７】
本発明のもう１つのさらに一層好ましい実施形態によれば、前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基はメトキシである。
【００７８】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基がメトキシである化合物の例は、Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミドである。
【００７９】
加えて、本発明の好ましい実施形態によれば、式Ｉの誘導体のＲ２は、チアジアゾールスルホンアミド基である。
【００８０】
さらに、本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり、前記Ｒ２はチアジアゾールスルホンアミド基である。好ましい化合物の例は、５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドである。
【００８１】
本発明のさらなる好ましい実施形態によれば、式Ｉの誘導体化合物のＲ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基である。
【００８２】
本発明のさらなるより好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基である。
【００８３】
本発明のさらなるより一層好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルチアジアゾールスルホンアミド基である。この実施形態に従った好ましい化合物は、５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−４−メチル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドである。
【００８４】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、式ＩのＲ２は、アリールスルホンアミド基である。
【００８５】
なおさらに、本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はアリールスルホンアミド基である。
【００８６】
なおさらに、本発明のより好ましい実施形態によれば、前記アリールスルホンアミド基はフェニルスルホンアミド基である。
【００８７】
この好ましい実施形態に従った化合物の例は、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｏ−スルホンアミド、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｍ−スルホンアミド又は２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｐ−スルホンアミドである。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態によれば、当該誘導体化合物は、
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
Ｎ−アセチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−４−メチル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル−タウリンアミド；
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｏ−スルホンアミド；
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｍ−スルホンアミド；及び
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｐ−スルホンアミド
から選択される。
【００８９】
本発明のより好ましい実施形態によれば、前記誘導体は、Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素である。
【００９０】
本発明の化合物の一部はキラル中心を有しうる。それらの単離された又は基本的に単離された形態のラセミ混合物及び特定立体異性体の両方が、本発明の範囲内である。
【００９１】
前記化合物を以下の表に示す：
【表１】
2006519223.tif 000012
2006519223.tif 000013
【００９２】
本発明に従った化合物は、そのままで、又は適切な製薬上許容される担体（賦形剤）と混合された医薬組成物中で、治療される被験者（哺乳動物）に投与することができる。
【００９３】
本発明はさらに、有効成分として本発明で述べる少なくとも１つの化合物の治療上有効な量及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００９４】
ここで使用するとき「医薬組成物」は、適切な製薬上許容される担体などの他の不活性化学成分を伴う、ここで述べる１以上の化合物の製剤を指す。医薬組成物の目的は、哺乳動物への化合物の投与を容易にすることである。
【００９５】
ここで使用するとき「製薬上許容される担体」という用語は、被験者（哺乳動物）に有意の刺激を引き起こさず、投与化合物の生物活性及び特性を無効にしない、不活性非毒性担体又は希釈剤を指す。
【００９６】
限定を伴わない担体の例は、ラクトース、スクロース、水、有機溶媒及びポリエチレングリコールである。
【００９７】
前記担体は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性物質、防腐剤及び香味料などの付加的な賦形剤を含みうる。
【００９８】
本発明に関する使用のための医薬組成物は、その有効成分が、意図される目的を達成するために有効な量で含有されている組成物を含む。より詳細には、治療上有効な量は、治療する被験者の疾患の１つ以上の原因、合併症又は症状を予防する、緩和する又は改善するために有効な化合物の量を意味する。
【００９９】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記組成物の投与経路は、経口、非経口、吸入、局所、経皮、鼻内及び直腸から選択される。
【０１００】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、前記非経口投与経路は、静脈内、筋肉内、腹腔内及び皮下投与から選択される。
【０１０１】
経口投与経路が最も好ましい。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の手順を用いることにより、患者への投与後に投与形態からの有効成分の即時放出又は持続放出を提供するように製剤しうる。
【０１０３】
前記組成物の最終形態は、液体、シロップ、エリキシル、乳剤、懸濁液、点滴剤、スプレー、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、ペースト、粉末、顆粒剤、錠剤（タブレット）、カプレット、丸剤、カプセル、坐薬、経皮パッチ又は注射剤を含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
本発明の医薬組成物を製造するために選択される製薬上許容される担体は、組成物の最終形態に依存する。
【０１０５】
典型的には、そのような担体は、結合剤、崩壊剤、吸着剤、潤滑剤、湿潤剤、緩衝剤及び界面活性剤などの付加的な賦形剤を含む。
【０１０６】
本発明の医薬組成物は、好ましくは単位投与形態で存在する。ここで使用するとき単位投与形態は、各々の単位が、所望治療効果を生じるように算定されたあらかじめ定められた量の有効成分を含有する、バイアル又はアンプル中の錠剤、カプセル又は粉末などの、治療する哺乳動物被験者のための単位投与剤型として適する物理的に分離した単位を指す。
【０１０７】
好ましくは、単位投与形態中の医薬組成物は、１ｍｇ−１０００ｍｇ、より好ましくは１０−５００ｍｇ、最も好ましくは２０−２００ｍｇの量の、治療上有効な量の有効成分を含有する。
【０１０８】
経口投与に適する本発明の経口投与形態は、各々が、粉末又は顆粒として、あるいは水性液体、非水性液体、水中油型乳剤又は油中水型乳剤中の溶液又は懸濁液として、あらかじめ定められた量の有効成分を含有する、カプセル、カシェ剤、軟弾性ゼラチンカプセル、錠剤、カプレット又はエーロゾルスプレーなどの、分離した医薬単位投与形態として提供されうる。水中油型乳剤などの投与形態は、典型的には陰イオン性界面活性剤、例えば陰イオン性リン酸エステル又はラウリル硫酸塩などの界面活性剤を含むが、陽イオン性又は非イオン性界面活性剤などの他の種類の界面活性剤も本発明の組成物において使用しうる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）参照。
【０１０９】
錠剤投与形態を製造するためには、この分野において周知の様々な製薬担体が広く使用できる。担体の例に関しては、ラクトース、塩化ナトリウム、グルコース、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、セルロース、ケイ酸アルミニウム等のような賦形剤が使用しうる。結合剤は、例えば水、エタノール、プロパノール、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等でありうる。崩壊剤は、例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム等でありうる。湿潤剤は、例えばグリセリン、界面活性剤等でありうる。吸着剤は、例えばデンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等でありうる。タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等のような潤滑剤が使用できる。錠剤製剤は、通常の錠剤剤皮で被覆した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチンフィルム被覆錠剤、腸溶剤皮で被覆した錠剤、薄膜剤皮で被覆した錠剤、又は二重層錠剤及び多重層錠剤にさらに成形することができる。
【０１１０】
カプセル投与形態を製造するためには、有効成分として式［Ｉ］の化合物を前述した様々な担体と混合し、その混合物又はその混合物から調製した顆粒を硬ゼラチンカプセル又は軟カプセルに入れる。
【０１１１】
坐薬投与形態を製造するためには、この分野において周知の様々な担体が広く使用できる。担体の例に関しては、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリド等が挙げられる。
【０１１２】
注射剤投与形態を製造するためには、液体製剤、乳剤製剤及び懸濁液製剤を滅菌し、さらにこれらの製剤は、好ましくは血液と等張であり、この分野において慣例的に使用されるすべての希釈剤、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルも使用できる。
【０１１３】
加えて、等張注射用溶液を製造するために、適切な量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンを注射用製剤に添加してもよく、さらに溶解補助剤、緩衝剤、防腐剤等を添加してもよい。
【０１１４】
注射用乳剤製剤を製造するための製薬担体の一例は、トリグリセリド乳剤である。本発明の化合物の静脈内及び腹腔内投与において有用な許容されるトリグリセリド乳剤の一例は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）の商標名で市販されているトリグリセリド乳剤である。
【０１１５】
さらに、必要に応じて、着色料、防腐剤、香辛料、香味料、甘味料その他を本発明の医薬製剤に添加してもよい。
【０１１６】
クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、経皮パッチ、吸入剤、スプレー、エーロゾル等のような局所製剤は、当分野で周知の担体及び賦形剤を使用することによって製剤される。
【０１１７】
本発明の組成物を製造する方法は、本発明の化合物を製薬担体と結合させる方法を含む。一般に、前記組成物は、本発明の化合物を液体、半固体又は固体担体と均質且つ緊密に結合させ、その後必要に応じて、生成物を成形することによって製造される。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、当業者に周知の薬学の方法によって、例えば従来の混合、溶解、粉末化、顆粒化、圧縮、乳化、溶離（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）又は凍結乾燥方法によって、製造しうる。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）参照。
【０１１９】
本発明に従った使用のための医薬組成物は、それ故、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工するのを助ける賦形剤及び補助剤を含む、１以上の製薬上許容される担体を使用して従来のように製剤しうる。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。
【０１２０】
単一投与形態を生産するために製薬担体と組み合わせうる有効成分の量は、治療する哺乳動物及び個々の投与様式に依存して異なる。
【０１２１】
例えばヒトへの経口投与を意図する組成物は、総組成物の約５重量％から約９５重量％まで変動しうる。
【０１２２】
投与単位形態は一般に、１−１０００ｍｇの有効成分、より好ましくは１０−５００ｍｇ、最も好ましくは２０−２００ｍｇの有効成分を含有する。
【０１２３】
ここで使用するとき「治療する」という用語は、疾患の進行を止める、予防する、緩和する、緩慢化する又は逆転させること、あるいは疾患の臨床症状の発現を実質的に予防することを含む。
【０１２４】
ここで使用するとき「神経変性疾患」という用語は、広く、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症を含むがこれらに限定されない、神経系に影響を及ぼし、漸進的な神経細胞脱落及び／又は神経機能の漸進的喪失によって特徴付けられる障害又は疾患を指す。
【０１２５】
前記変性はまた、頭部損傷又は手術後の外傷を原因とすることもあり、外傷後の血液供給又は酸素の欠乏（虚血又は低酸素症）、卒中又は疾患経過を原因とすることもある。
【０１２６】
ここで使用するとき「疼痛」という用語は、すべての種類の疼痛を指す。好ましくは、「疼痛」という用語は、腰痛；関節炎、例えば変形性関節症による疼痛；関節痛、例えば膝疼痛又は手根管症候群；筋膜疼痛；片頭痛；及び神経因性疼痛などの慢性疼痛を指す。「疼痛」という用語はさらに、筋緊張及び捻挫に関連する疼痛；頭痛；手術に関連する疼痛；又は様々な形態の組織損傷、例えば炎症、感染及び虚血に関連する疼痛などの急性疼痛を含む。最も好ましくは、この用語は神経因性疼痛又は片頭痛に関する。
【０１２７】
ここで使用するとき「神経因性疼痛」という用語は、その痛みが損傷部位で経験されるか又は損傷部位から遠位で経験されるかにかかわらず、最初の原因が神経組織への損傷によるものであった疼痛を指す。
【０１２８】
ここで使用するとき「片頭痛」という用語は、一般に被刺激性、吐気、嘔吐、便秘又は下痢、そしてしばしば光恐怖症に結びつき、通常は一時性及び一側性に発症する、しばしば家族性の血管性頭痛の周期的発作の症候群を指し、発作は、その前に頭動脈の狭窄が先行し、通常はその結果として生じる前駆性感覚（特に眼）症状を伴い、それに続く血管拡張で始まる。
【０１２９】
ここで使用するとき「精神病性障害」という用語は、統合失調症、不安及び関連疾患（例えばパニック発作）、うつ病及び双極性障害を含む急性及び慢性状態の両方を指す。
【０１３０】
好ましくは、この用語は双極性障害に関する。
【０１３１】
ここで使用するとき「双極性障害」という用語は、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び循環病を含む、通常は１回以上の大うつ病エピソードの併発又は既往歴を有する、躁病、混合型又は軽躁病エピソードの病歴によって特徴付けられる気分障害を指す。うつ病参照。時として単数で使用される用語は、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害のいずれか又は両方を意味する。
【０１３２】
最も好ましい実施形態では、前記疾患はてんかんである。
【０１３３】
本発明はさらに、精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、本発明で定義される化合物の使用に関する。
【０１３４】
好ましくは、前記精神病性障害は、統合失調症、不安、うつ病及び双極性障害から選択される。
【０１３５】
好ましくは、前記神経変性疾患は、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。
【０１３６】
好ましい実施形態では、前記疼痛は、神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛から選択される。
【０１３７】
ここで使用するとき「哺乳動物」という用語は、ヒトを含む、哺乳綱のいずれかの成員を指す。
【０１３８】
好ましくは、ここでの哺乳動物はヒトである。
【０１３９】
本発明はさらに、精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される医学的状態の作用を予防する、治療する又は改善するために十分な、本発明において定義される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において前記医学的状態を予防する、治療する又は改善する方法を提供する。
【０１４０】
好ましくは、前記精神病性障害は、統合失調症、不安、うつ病及び双極性障害から選択される。
【０１４１】
好ましくは、前記神経変性疾患は、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。
【０１４２】
好ましい実施形態では、前記疼痛は、神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛から選択される。
【０１４３】
好ましい実施形態によれば、前記哺乳動物はヒトである。
【０１４４】
それ故、本発明の医薬組成物は、精神病性障害（統合失調症、不安、うつ病又は双極性障害など、好ましくは双極性障害）、神経変性疾患（加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症など）、てんかん及び疼痛（神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛など）の治療のために有用である。
【０１４５】
前記治療は、例えば手術の前に本発明の化合物を投与することによって手術後の神経因性疼痛を予防するため、あるいは例えば片頭痛又はてんかん発作の予防のように、疾患の発生を防ぐための予防法でありうる。あるいは、疾患又は状態が既に確立された後、疾患又は状態の徴候の少なくとも１つを排除する又は低減するために投与を実施しうる。
【０１４６】
好ましくは、経口投与する有効成分の治療上又は予防上有効な量は、２４時間の間に単回又は多回投与で、１ｍｇ−１０００ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ−５００ｍｇ／日、最も好ましくは２０ｍｇ−２００ｍｇの範囲である。経口投与に関しては、有効成分の治療上有効な量は、非経口投与についての量の数倍でありうる。
【０１４７】
本発明の実施において、前記医薬組成物に組み込まれる化合物の量は広く変動しうる。正確な量を決定するときに考慮される因子は当業者に周知である。そのような因子の例は、治療する被験者の年齢、性別及び体重、化合物の意図される医学的用途、疾患の重症度、投与形態、使用する投与経路及び組成物を投与する頻度を含むが、これらに限定されない。
【０１４８】
化合物の製造
本発明の化合物は、Ｊ．Ｓｔｅｒｌｉｎｇら、米国特許第５，８８０，１５７号及びＭ．Ｂｉａｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．１３：２８４−２８９（１９９６）に述べられている手順に従って合成しうる。これらの参考文献の開示は、それらの全体が参照してここに組み込まれる。
【０１４９】
より好ましくは、本発明の化合物は以下に概説する方法に従って合成される。
【０１５０】
以下で概説する一般的な反応順序は、本発明の化合物を製造するために有用な一般的方法であり、範囲を限定するものではない。
【０１５１】
本発明において定義する式Ｉの化合物は、反応スキームＩに従って製造することができる。その方法は、塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＸＸ）を、式（ＸＸＩ）：
【化１１】
2006519223.tif 000014
【０１５２】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉにおいて定義したとおりである］
を有する適切なアミンと反応させる工程を含む。
【化１２】
2006519223.tif 000015
【０１５３】
本発明のＮ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＶ）は、反応スキームＩ及び以下に述べる方法によって製造しうる。反応スキームＩに従って合成しうる化合物のさらなる非制限的な例は、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−（ｏ，ｍ，ｐ）−スルホンアミド（化合物ＩＸ−ＸＩ）である。
【０１５４】
ここで使用するとき「室温」という用語は、２０−２５℃を指す。
【０１５５】
前記方法は、好ましくは、
（ａ）不活性有機溶媒に溶解した塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＸＸ）を、前記で定義した式（ＸＸＩ）を有する適切なアミンの攪拌溶液に添加すること；及び
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を約２時間−約２４時間、好ましくは２−４時間、室温で攪拌すること
の工程を含む。
【０１５６】
前記方法は、得られた化合物を以下の工程：
（ｃ）有機溶媒を蒸発させ、その後水を加えること；
（ｄ）適切な有機抽出媒質を用いて工程（ｃ）で得た生成物を抽出すること；
（ｅ）工程（ｄ）からの有機媒質分画を乾燥する、ろ過する及び蒸発させることから成る群より選択される工程；及び
（ｆ）適切な結晶化溶媒を用いて前記生成物を結晶化すること
によって単離することをさらに含む。
【０１５７】
工程（ａ）の有機溶媒は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物でありうる。
【０１５８】
工程（ａ）のアミン溶液は、好ましくは無水ジクロロメタンなどの有機溶媒に溶解したアミン（時としてアミンは、例えば塩酸アルコキシルアミンのような塩として存在する）を含む。工程（ａ）のアミン溶液に、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基性物質をさらに添加する。この塩基性物質は反応の収率を高めるために必要である。
【０１５９】
カップリング反応の間にアミン溶液に添加（滴下）した塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニルは塩酸を放出する。これは、アミンを中和して反応収率を低下させるので、塩基性物質によって捕獲される。
【０１６０】
時として、例えば尿素（又はその誘導体）が塩基性触媒（塩基性物質）としても機能する、反応スキームＩＩＩにおいて述べられているように、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基性物質を添加しないことが好ましい。
【０１６１】
工程（ｄ）の抽出媒質は、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム又はそれらの混合物でありえ、好ましくは、抽出媒質は酢酸エチルである。
【０１６２】
工程（ｅ）の有機媒質分画は、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥してもよい。
【０１６３】
工程（ｆ）の結晶化溶媒は、例えば少なくとも１つの適切な有機溶媒、好ましくは異なる極性を有する１−３の有機溶媒の組合せ、例えば酢酸エチル：石油エーテルの混合物、ジクロロメタン：石油エーテルの混合物又はクロロホルム：ヘキサンの混合物でありうる。より好ましくは、工程（ｆ）の結晶化溶媒は、酢酸エチルと石油エーテルの混合物である。
【０１６４】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩに従って製造しうる。
【０１６５】
工程（ａ）では、塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＸＸ）を、タウリン又は式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｎａ＋（ＸＸＩＩ）においてｎ＝１−６を有するその類似体と反応させて、テトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＩＩＩ）を得る；
工程（ｂ）で、テトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＩＩＩ）を、塩化チオニル（ＸＸＩＶ）を用いて塩素化し、塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＶ）を得る；及び
工程（ｃ）で、塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＶ）を、ＮＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンなどの適切なアミン（ＸＸＶＩ）と反応させて、式ＸＸＶＩＩの化合物を得る。
【０１６６】
前記アミン（ＸＸＶＩ）及びアミド（ＸＸＶＩＩ）のＲ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択される。
【０１６７】
ここで使用するとき「タウリン類似体」という用語は、式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｎａ＋［式中、ｎ＝１、３−６］の直鎖又は分枝−（ＣＨ２）ｎ−アルキル基を指す。
【０１６８】
タウリンは、式ＮＨ２（ＣＨ２）ｎＳＯ３−Ｎａ＋［式中、ｎ＝２］（ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３−Ｎａ＋）を指す。
【化１３】
2006519223.tif 000016
【０１６９】
前記方法は、式Ｉ：
【化１４】
2006519223.tif 000017
【０１７０】
［式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、例えばＣ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基又は（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基でありうる］
を有する化合物を製造するために使用しうる。
【０１７１】
この方法によって合成される代表的化合物は、例えば本発明の中で述べるＮ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル−タウリンアミド（化合物ＶＩＩＩ）である。
【０１７２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物は、工程（ａ）においてタウリン又はその類似体（ＸＸＩＩ）のＮ−Ｃ１−Ｃ６アルキル誘導体を使用して同様に合成しうる。
【０１７３】
好ましくは、前記方法（反応スキームＩＩ）の工程（ａ）は、（ａ）塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＸＸ）を、水酸化ナトリウム水溶液、好ましくは５−１５％、より好ましくは１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解したタウリン又はその類似体（ＸＸＩＩ）に添加すること；及び（ｂ）前記反応混合物を室温で攪拌することを含み、前記攪拌は、３−１０時間、好ましくは５時間実施しうる。
【０１７４】
前記方法は、得られた化合物を以下の工程：（ｃ）水を蒸発させること；（ｄ）生じた生成物を煮沸エタノールなどの適切な抽出媒質によって抽出すること；及び（ｅ）不溶性の塩をろ取し、適切な溶液を使用してテトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＩＩＩ）を結晶化すること、によって単離することを含み、前記溶液は、例えばエタノールとジエチルエーテルの混合物でありうる。
【０１７５】
好ましくは、前記方法（反応スキームＩＩ）の塩素化工程（ｂ）は、塩化チオニル（ＸＸＩＶ）を用いて無水ジクロロメタン中のテトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＩＩＩ）を塩素化することを含む。
【０１７６】
好ましくは、前記方法（反応スキームＩＩ）の工程（ｃ）は、（ａ）ジクロロメタンに溶解した塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン又はその類似体（ＸＸＶ）を、適切なアミン（ＸＸＶＩ）の水溶液に緩やかに添加すること；及び（ｂ）前記反応混合物を室温で攪拌すること、を含む。
【０１７７】
前記方法は、得られた化合物を以下の工程：（ｃ）有機溶媒（ジクロロメタン）を蒸発させること；（ｄ）水を加え、生じた生成物を適切な有機抽出媒質を用いて抽出すること；（ｅ）有機媒質分画を乾燥する、ろ過する及び蒸発させることから成る群より選択される工程；及び（ｆ）適切な結晶化溶媒を用いて前記生成物を結晶化すること、によって単離することをさらに含む。
【０１７８】
前記工程（ｃ）（ａ）におけるアミン（ＸＸＶＩ）は、例えばＮＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミンでありうる。
【０１７９】
好ましくは、工程（ｃ）（ｂ）における攪拌は、２−５時間、好ましくは約２時間実施する。
【０１８０】
工程（ｄ）における有機抽出媒質は、例えばクロロホルムでありうる。
【０１８１】
工程（ｅ）の有機媒質分画は、Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥してもよい。
【０１８２】
工程（ｆ）の結晶化溶媒は、例えばクロロホルムとヘキサンの混合物でありうる。
【０１８３】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩに従って製造することができる。
【０１８４】
反応スキームＩＩＩでは、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（ＸＸＸＩ）を、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化１５】
2006519223.tif 000018
【０１８５】
［式中、Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］
を有する尿素又は尿素誘導体と反応させる。
【０１８６】
この方法によって合成される代表的化合物は、例えばＮ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物Ｉ）、１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物ＩＩ）及び１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物ＩＩＩ）である。
【化１６】
2006519223.tif 000019
【０１８７】
反応スキームＩＩＩの方法は、以下の工程：
（ａ）不活性有機溶媒に溶解した２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（ＸＸＸＩ）を、尿素又は尿素誘導体（ＸＸＸＩＩ）の攪拌溶液に添加すること；及び
（ｂ）前記反応混合物を２５−８０℃でさらに２−２４時間攪拌すること
によって実施される。
【０１８８】
前記方法は、得られた化合物を以下の工程：
（ｃ）有機溶媒を蒸発させること；
（ｄ）得られた生成物を不活性有機溶媒に溶解し、その後水で洗浄すること；
（ｅ）工程（ｄ）からの有機媒質分画を乾燥する、ろ過する及び蒸発させることから成る群より選択される工程；及び
（ｆ）適切な有機溶媒を用いて前記生成物を結晶化すること
によって単離することをさらに含む。
【０１８９】
工程（ａ）の不活性有機溶媒は、例えば有機極性溶媒、有機非極性溶媒又はそれらの混合物でありえ、好ましくは、工程（ａ）の不活性有機溶媒は有機極性溶媒である。
【０１９０】
好ましくは、前記有機極性溶媒はアセトニトリルである。前記有機非極性溶媒は、例えばベンゼン又はジクロロメタンでありうる。
【０１９１】
工程（ｄ）の不活性有機溶媒は、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン又はクロロホルムでありうる。
【０１９２】
好ましくは、工程（ｅ）における乾燥は、Ｎａ２ＳＯ４、ＭｇＳＯ４及びそれらの混合物などの乾燥剤上で実施する。
【０１９３】
結晶化のために使用する工程（ｆ）の有機溶媒は、好ましくは異なる極性を有する１−３有機溶媒の組合せである。
【０１９４】
前記有機溶媒の組合せは、例えば酢酸エチル：石油エーテル、ジクロロメタン：石油エーテル又はクロロホルム：ヘキサンでありうる。酢酸エチル：石油エーテルの組合せが好ましい。
【０１９５】
前記反応スキームＩＩＩは、Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、及びＲ２が、構造式：−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４［式中、ｎ＝０、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］を有する成員である、本発明の化合物の合成を表す。
【０１９６】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、及びＲ２が構造式：−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４（ｎ＝１−６、Ｒ３及びＲ４は、ｎ＝０について前記で定義したのと同じである）である化合物は、前記で定義した式Ｒ１ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（ＸＸＸＩＩ）を有する尿素又は尿素誘導体の代わりに式Ｒ１ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４を有する成員を使用して同様に合成しうることは認識される。式Ｒ１ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４を有する成員において、ｎ＝１−６であり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、式Ｒ１ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（ＸＸＸＩＩ）を有する尿素又は尿素誘導体について前記で定義したのと同じである。
【０１９７】
本発明の化合物は、反応スキームＩＶに従って及び、その全体が参照してここに組み込まれる、Ｍａｉｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，２０，１５１−１５６に述べられている方法によって製造することができる。
【０１９８】
工程（ａ）では、アセタゾールアミド（ＸＬ）を加水分解して、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドの酸性塩（塩酸塩など）（ＸＬＩ）及び酢酸を得る；
工程（ｂ）では、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩ）の酸性塩（塩酸塩など）をｐＨ７まで中和して、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩＩ）を形成する。
【０１９９】
工程（ｃ）では、ＴＭＣ−Ｃｌ（ＸＬＩＩＩ）を５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩＩ）と反応させて、５−ＴＭＣＤ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩＶ）を得る。
【化１７】
2006519223.tif 000020
【０２００】
前記方法を使用して、式Ｉ：
【化１８】
2006519223.tif 000021
【０２０１】
［式中、Ｒ１は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、及びＲ２はチアジアゾールスルホンアミド基である］
を有する化合物を製造しうる。
【０２０２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル基であるときは、アセタゾールアミド（ＸＬ）のＣ１−Ｃ６アルキル誘導体を工程（ａ）において使用することは認識される。
【０２０３】
好ましくは、前記方法の工程（ａ）は、
（ａ）塩酸溶液（好ましくは２０−３５％、より好ましくは３５％の濃度）などの高濃度酸性溶液にアセタゾールアミド（ＸＬ）を溶解し、還流すること（好ましくは水浴上で、好ましくは５０−７０℃で、より好ましくは６０℃で）
を含む。
【０２０４】
工程（ａ）は、得られた生成物を溶媒の蒸発によって単離して、沈殿物を得ることをさらに含む。
【０２０５】
好ましくは、反応スキームＩＩＩの方法の工程（ｂ）は、工程（ａ）で得た沈殿物（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩ）の酸性塩（塩酸塩など）を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３などの塩基性物質によってｐＨ７まで中和して、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩＩ）を形成することを含む。
【０２０６】
工程（ｂ）は、得られた生成物を単離して、メタノールなどの適切な有機溶媒を用いて再結晶化する工程をさらに含む。
【０２０７】
好ましくは、反応スキームＩＩＩの前記方法の工程（ｃ）は、
（ａ）ＴＭＣ−Ｃｌ（ＸＬＩＩＩ）を有機溶媒、好ましくは無水ジクロロメタン又は無水アセトニトリルに溶解し、塩基性物質、好ましくはピリジンの存在下で５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＸＬＩＩ）を添加すること；
（ｂ）その反応混合物を、好ましくは乾燥条件下で、０℃−４℃で２時間まで放置すること
を含む。
【０２０８】
工程（ｃ）は、得られた生成物を以下の工程：
（ｃ）溶媒を蒸発させ、その後水及び有機溶媒、好ましくは酢酸エチルを添加すること；
（ｄ）有機相（例えば酢酸エチル）を分離すること；
（ｅ）有機相の蒸発；
（ｆ）適切な有機溶媒、好ましくは酢酸エチル：石油エーテルの混合物（好ましくは１：３の割合）を使用して、工程（ｅ）で得た生成物を再結晶化すること
によって単離することをさらに含む。
【０２０９】
反応スキームＩ−ＩＶで前述したすべての工程及び以下の実施例において、反応で使用する有機溶媒は（単離工程を除いて）、好ましくは無水不活性有機溶媒であり、限定されない例は、無水ジクロロメタン、無水アセトニトリル又は無水テトラヒドロフランを含むことは認識される。
【０２１０】
単離工程では、有機溶媒は無水又は非無水のいずれでもよい。
【０２１１】
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために述べるものであり、いかなる意味においても特許請求の範囲で述べる本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【０２１２】
実施例
実施例１−４は、本発明の化合物の一部の一般的合成を説明する。
【０２１３】
実施例１
一般式（Ｉ）によって表される化合物の合成：
【化１９】
2006519223.tif 000022
【０２１４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本発明において定義したとおりである］
この方法によって合成される代表的化合物は、例えばＮ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物ＩＶ）及び２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−（ｏ，ｍ，ｐ）−スルホンアミド（化合物ＩＸ−ＸＩ）である。
【０２１５】
不活性有機溶媒（ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）に溶解した塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＴＭＣ−Ｃｌ）を、攪拌しながら攪拌反応混合物に緩やかに加えた。前記反応混合物は、ジクロロメタンなどの有機溶媒に溶解したアミン及びトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基性物質を含む。時として前記アミンは、例えば塩酸アルコキシルアミンのような塩として存在する。添加後、反応混合物を室温（２０−２５℃）で約２−２４時間、好ましくは２−４時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、水を加えて、その生成物を酢酸エチル、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの有機溶媒を使用して抽出した。有機分画をＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。その生成物を、少なくとも１つの適切な有機溶媒、好ましくは異なる極性を有する１−３の有機溶媒の組合せ、例えば酢酸エチル：石油エーテル、ジクロロメタン：石油エーテル又はクロロホルム：ヘキサンの混合物（好ましくは酢酸エチルと石油エーテルの混合物）を用いて結晶化し、その化学構造を元素分析及び分光法によって特定した。
【０２１６】
実施例２
一般式（Ｉ）によって表される化合物の合成：
【化２０】
2006519223.tif 000023
【０２１７】
［式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基又は（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基から成る群より選択される］
この方法によって合成される代表的化合物は、例えば本発明の中で述べるＮ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル−タウリンアミド（化ＶＩＩＩ）である。
【０２１８】
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルタウリン（ＴＭＣ−タウリン）は、塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＴＭＣ−クロリド）を、水酸化ナトリウム溶液、好ましくは５−１５％ＮａＯＨ水溶液、より好ましくは１０％ＮａＯＨ水溶液に溶解したタウリンに添加することによって合成される。この反応混合物を室温（２０−２５℃）で３−１０時間、好ましくは５時間攪拌する。水を蒸発させ、その生成物を煮沸エタノールによって抽出する。不溶性塩をろ取し、エタノール：ジエチルエーテル溶液を使用してＴＭＣ−タウリンを結晶化する。塩化チオニルを使用してＴＭＣ−タウリンを無水ジクロロメタン中で塩素化し、ジクロロメタン中のＴＭＣ−タウリンクロリドを、対応するアミン（反応スキームＩＩにおける化合物ＸＸＶＩ）の水溶液に緩やかに添加することによって適切なアミド（反応スキームＩＩにおける化合物ＸＸＶＩＩ）を合成する。添加後、その反応混合物を室温（２０−２５℃）で２−５時間、好ましくは２時間攪拌し、有機溶媒を蒸発させて、水を加え、その生成物をクロロホルムなどの適切な有機媒質で抽出する。有機分画をＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤を使用して乾燥し、ろ過して、蒸発させ、その生成物を、クロロホルム：ヘキサン混合物を用いて結晶化して、所望生成物を得る。その化学構造を元素分析及び分光法によって特定する。
【０２１９】
実施例３
この実施例は、一般式（Ｉ）によって表される化合物の合成を述べる。：
【化２１】
2006519223.tif 000024
【０２２０】
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４
［式中、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］
を有する尿素又は尿素誘導体である］
無水不活性有機溶媒、例えばアセトニトリルなどの極性有機溶媒あるいはベンゼン又はジクロロメタンなどの非極性有機溶媒（好ましくはアセトニトリルなどの極性有機溶媒）に溶解した２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（ＴＭＣ−Ｃｌ）を、尿素又は尿素誘導体（反応スキームＩＩＩにおける化合物ＸＸＸＩＩ）の攪拌有機溶液に緩やかに加えた。この有機溶液は、例えばアセトニトリルなどの極性有機溶媒、あるいはベンゼン又はジクロロメタンなどの非極性有機溶媒を含み、好ましくはアセトニトリルなどの極性有機溶媒である。
【０２２１】
添加後、前記反応混合物をさらに２−２４時間、好ましくは２−３時間、２５−８０℃の温度、好ましくは２５−４０℃で攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を酢酸エチル、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの不活性有機溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解し、水で洗った。有機分画をＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。得られた油を、少なくとも１つの適切な有機溶媒、好ましくは異なる極性を有する１−３の有機溶媒の組合せ、例えば酢酸エチル：石油エーテル、ジクロロメタン：石油エーテル又はクロロホルム：ヘキサンの混合物、好ましくは酢酸エチル：石油エーテルの混合物を用いて結晶化し、生成物を結晶形態で単離した。その化学構造を元素分析及び分光法によって特定した。
【０２２２】
実施例４
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−４−メチル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドの合成
５−イミン−４−メチル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（メタゾール）及びピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基性物質（好ましくはトリエチルアミン）を、有機溶媒、好ましくは無水アセトニトリル（又は無水ジクロロメタン）に溶解する。有機溶媒、好ましくは無水アセトニトリル（又は無水ジクロロメタン）に溶解したＴＭＣ−クロリドを、前記メタゾール及び塩基性物質を含む有機溶液に緩やかに添加する。その反応物を室温（２０℃−２５℃）で３−６時間攪拌する。溶媒を（例えば真空中で）蒸発させる。蒸発後に得られた残留物を冷水（好ましくは約４℃）に溶解し、沈殿生成物をろ過して、有機溶媒、好ましくはアセトニトリルから再結晶化する（収率約７５％）。
【０２２３】
ここで使用するときメタゾールは、
【化２２】
2006519223.tif 000025
【０２２４】
を指す。
【０２２５】
実施例５
Ｎ−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル）尿素（ＴＭＣ−尿素）（化合物Ｉ）の合成
ＴＭＣ−尿素（化合物Ｉ）を、実施例３及び反応スキームＩＩＩで述べたのと同様の方法で製造した。
【０２２６】
無水煮沸アセトニトリルに溶解した２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロリド（ＴＭＣ−Ｃｌ）（１．２５ｇ、８ｍｍｏｌ）を、尿素（１．１７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の攪拌アセトニトリル溶液に緩やかに加えた。添加後、この反応混合物を４０℃でさらに２時間攪拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、生成物を酢酸エチル３０ｍｌに溶解して、水１０ｍｌで洗った。有機分画をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発させた。得られた油を溶媒の混合物、酢酸エチルと石油エーテル（２：３）を用いて結晶化し、生成物（ＴＭＣ−尿素）を結晶形態で単離して、９００ｍｇ（収率７５％）を得た。その化学構造を元素分析及び分光法によって特定した。
【０２２７】
ＴＭＣ−尿素の化学構造及び特定法の結果：
【化２３】
2006519223.tif 000026
【０２２８】
実施例６
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物ＩＩ）の合成
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素の合成は、前述した（実施例５において）ＴＭＣ−尿素の合成と同じであるが、この反応の中で尿素の代わりに１，１−ジメチル尿素を使用するという変更を加えた。
【０２２９】
その生成物（１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素）を結晶形態で単離し、１．５ｇ（収率９０％）を得た。その化学構造を元素分析及び分光法によって特定した。
【０２３０】
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素の化学構造及び特定の結果
【化２４】
2006519223.tif 000027
【０２３１】
実施例７
１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物ＩＩＩ）の合成
１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素の合成は、前述した（実施例５において）ＴＭＣ−尿素の合成と同じであるが、この反応の中で尿素の代わりに１，３−ジメチル尿素を使用するという変更を加えた。
【０２３２】
その生成物（１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素）を結晶形態で単離し、１．５ｇ（収率９０％）を得た。その化学構造を元素分析及び分光法によって特定した。
【０２３３】
１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素の化学構造及び特定の結果
【化２５】
2006519223.tif 000028
【０２３４】
実施例８
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｎ−メトキシＴＭＣＤ）（化合物Ｖ）の合成
Ｎ−メトキシＴＭＣＤを、実施例１及び反応スキームＩで述べたのと同様の方法で合成した。
【０２３５】
無水ジクロロメタン２０ｍｌに溶解した塩化テトラメチルシクロプロパンカルボニル（ＴＭＣ−Ｃｌ）（４ｇ；２５ｍｍｏｌ）を、塩酸メトキシルアミン（２．５ｇ；３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．３ｇ；５０ｍｍｏｌ）の攪拌無水ジクロロメタン溶液に緩やかに加えた。添加後、この反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。ジクロロメタンを真空下で蒸発させ、水１０ｍｌを加えて、生成物を酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機分画をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過して、真空下で蒸発させた。その生成物を、酢酸エチル２０ｍｌ及び石油エーテル３０ｍｌを使用して結晶化し、３ｇ（収率７５％）を得て、その化学構造を元素分析及び分光法によって特定した。
【０２３６】
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミドの化学構造及び特定の結果
【化２６】
2006519223.tif 000029
【０２３７】
実施例９
５−（テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（化合物ＶＩ）の合成
化合物ＶＩを反応スキームＩＶで述べたのと同様の方法で合成した。
【０２３８】
（ｉ）５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドの合成のための手順：
アセタゾールアミド２２．２ｇを濃塩酸溶液（３５％）１００ｍｌに溶解し、水浴（６０℃）で２時間還流した。溶媒を蒸発させて、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドを白色沈殿物として得た。これを水５０ｍｌに溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで中和した。その生成物をメタノールから再結晶化して１２ｇ（収率５４％）を得た。
【０２３９】
白色結晶。融点２３０−２３１℃。
【０２４０】
（ｉｉ）５−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（化合物ＶＩ）の合成のための手順
無水ジクロロメタン５２ｍｌに溶解したＴＭＣ−Ｃｌ  ４ｇを、丸底フラスコ中の５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド４．５ｇ及びピリジン５．２ｍｌに加えた。その反応混合物を無水条件下で１．５時間、４°に保持した。溶液を真空下で２回蒸発させ、水（５０ｍｌ）を加えた後、残留物を酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。有機相を分離し、真空下で蒸発させた。その生成物を酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で再結晶化して、３．２ｇ（収率６６％）を得た。
【化２７】
2006519223.tif 000030
【０２４１】
実施例１０
生物活性
マウス及びラットでの２つのてんかんモデルにおいて、化学的及び電気的に誘導した痙攣から保護する本発明の化合物の能力に関して試験した。最初のモデルである最大電気ショック発作試験（ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｅｓｔ）（ＭＥＳ）は、治療抵抗性てんかん患者において一般的なてんかんである、部分及び全身発作型てんかんに対する抗てんかん薬の効果を示すために使用される。２番目のモデルである皮下メトラゾール試験（ｓｃＭｅｔ）は発作閾値を測定するもので、発作閾値及びアブサンス発作に対する薬剤の効果を示すための標準的なスクリーニング手法である。これらのモデルは、Ｗｈｉｔｅ  ＨＳら、Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ：  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，第５版より、ＲＨ  Ｌｅｖｙ，ＲＨ  Ｍａｔｔｓｏｎ，ＢＳ  Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｅ  Ｐｅｒｕｃｃａ（編集）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ２００２，ｐ．３６−４８に述べられている。
【０２４２】
本発明の生物活性試験は、その中に記述されているプロトコール（Ｗｈｉｔｅ  ＨＳら、Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ：  Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，第５版より、ＲＨ  Ｌｅｖｙ，ＲＨ  Ｍａｔｔｓｏｎ，ＢＳ  Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｅ  Ｐｅｒｕｃｃａ（編集）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ２００２，ｐ．３６−４８）に従って実施した。
【０２４３】
ここで使用するとき「ｐ．ｏ．」は経口投与を指す。
【０２４４】
ここで使用するとき「ｉｐ」は腹腔内投与を指す。
【０２４５】
ここで使用するとき「ｓｃ」は皮下投与を指す。
【０２４６】
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物Ｉ）は、ラット−ＭＥＳモデルにおいて抗痙攣作用を示した。ラットへの経口投与後のＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０（５０％有効量）は２９．４ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼区間（ＣＩ）は１７．６−４７．４ｍｇ／ｋｇであった。比較のために、Ｎ−メチル２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）は、ラット−ＭＥＳにおいて８２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０及び６４−１０３ｍｇ／ｋｇのＣＩを有し［Ｎ．Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４３（２）：１１５−１２６，２００２］、及びＮ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル−グリシンアミドは、８２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０及び６１−１０３ｍｇ／ｋｇのＣＩを有していた（Ｂｉａｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（２）：２８４−２８９，１９９６）。
【０２４７】
化合物Ｉはまた、ｓｃＭｅｔ試験でラットにおいて抗痙攣作用を示した。ｓｃＭｅｔモデルでのＥＤ５０（ラット、ｐ．ｏ．）は９１．８ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼区間（ＣＩ）は５０−１５１ｍｇ／ｋｇであった。比較のために、Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル−グリシンアミドは、２５０ｍｇ／ｋｇの用量で不活性であった（ＥＤ５０＞２５０ｍｇ／ｋｇ）［Ｂｉａｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（２）：２８４−２８９，１９９６］。
【０２４８】
表Ｉは、ＭＥＳ及びｓｃＭＥＴ試験における化合物ＩのＥＤ５０生物学的応答を示す。
【表２】
2006519223.tif 000031
【０２４９】
（＊）Ｎ／Ｆは、指定用量で応答したラットの割合を示す。
【０２５０】
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物Ｉ）は、マウス−ＭＥＳモデルにおいて抗痙攣作用を示した。ｉｐ投与後のマウスでのＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０は９０ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼区間（ＣＩ）は８３−９６ｍｇ／ｋｇであった。比較のために、Ｎ−メチル２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）は、マウス−ＭＥＳにおいて９９ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０及び８８−１０９ｍｇ／ｋｇのＣＩを有し［Ｎ．Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４３（２）：１１５−１２６，２００２］、及びＮ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル−グリシンアミドは、１７３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０及び１４９−２０２ｍｇ／ｋｇのＣＩを有していた（Ｂｉａｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（２）：２８４−２８９，１９９６）。
【０２５１】
化合物Ｉはまた、ｓｃＭｅｔ試験でマウスにおいて抗痙攣作用を示した。ｓｃＭｅｔモデルでのＥＤ５０（マウス、ｉｐ）は１２５ｍｇ／ｋｇで、９５％信頼区間（ＣＩ）は９３−１７６ｍｇ／ｋｇであった。
【０２５２】
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチルＴＭＣ尿素）は、ラット−ＭＥＳモデルにおいて抗痙攣作用を示した。ラットへの経口投与後のＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０は８７ｍｇ／ｋｇで、ＣＩ値は３２−２１１ｍｇ／ｋｇであり、５００ｍｇ／ｋｇまでの用量で神経毒性を示さなかった。
【０２５３】
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｖ）は、ラット−ｓｃＭｅｔモデルにおいて抗痙攣作用を示した。ラットへの経口投与後のｓｃＭｅｔモデルにおけるＥＤ５０は３５ｍｇ／ｋｇで、ＣＩは１６−５４ｍｇ／ｋｇであった。
【０２５４】
化合物Ｖは、マウス−ＭＥＳモデル及びマウス−ｓｃＭｅｔモデルにおいて抗痙攣作用を示した。ＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０（マウス、ｉｐ）は１１５ｍｇ／ｋｇで、ＣＩ値は１０３−１２６ｍｇ／ｋｇであった。ｓｃＭｅｔモデルにおけるＥＤ５０（マウス、ｉｐ）は７４ｍｇ／ｋｇで、ＣＩは６４−８３ｍｇ／ｋｇであった。
【０２５５】
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（ＴＭＣ−チアジアゾール−化合物ＶＩ）は、マウス−ＭＥＳモデルにおいて抗痙攣作用を示した。ｉｐ投与後のマウスでのＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０は１６ｍｇ／ｋｇで、ＣＩは１４−２２ｍｇ／ｋｇであった。
【０２５６】
神経毒性
本発明の特許請求物質の神経毒性を、回転棒運動失調試験でマウスにおいて（ｉｐ投与）及び最小神経毒性を評価する歩行及び姿勢試験でラットにおいて（ｐｏ投与）評価した。神経毒性を定量する用語は、半神経毒性用量（ＴＤ５０）である。一部の種では、ＴＤ５０を一定レベルより高いと決定し、記載されているよりも低い神経毒性であることを指示した。
【０２５７】
保護指数（ＰＩ）はＴＤ５０とＥＤ５０の比と定義される（ＰＩ＝ＴＤ５０／ＥＤ５０）。ＰＩは、神経毒性と抗てんかん作用の間の有用な分離を示すために用いられる。ＰＩが大きいほど、神経毒性と有効用量との間の分離がより良好である。
【０２５８】
神経毒性試験は、Ｗｈｉｔｅ  ＨＳら、Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ−Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ、Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ，ｉｎ：  第５版より、ＲＨ  Ｌｅｖｙ，ＲＨ  Ｍａｔｔｓｏｎ，ＢＳ  Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｅ  Ｐｅｒｕｃｃａ（編集）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ２００２，ｐ．３６−４８に述べられているプロトコールに従って実施した。
【０２５９】
化合物Ｉ（Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（ＴＭＣ−尿素）のＴＤ５０は、ラットへの経口投与後５３８ｍｇ／ｋｇであった。比較のために、Ｎ−メチル２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（Ｍ−ＴＭＣＤ）は、１６３ｍｇ／ｋｇの神経毒性用量（ＴＤ５０）（ＣＩ＝１３８−１７９ｍｇ／ｋｇ）を有していた［Ｎ．Ｉｓｏｈｅｒｒａｎｅｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ，４３（２）：１１５−１２６，２００２］。ＶＰＡは２８０ｍｇ／ｋｇのＴＤ５０値を有していた。Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル−グリシンアミド（ＴＭＣ−グリシンアミド）は５００ｍｇ／ｋｇより高いＴＤ５０を有していた（Ｂｉａｌｅｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３（２）：２８４−２８９，１９９６）。
【０２６０】
それ故、保護指数又は安全域、ＴＤ５０／ＥＤ５０は、Ｍ−ＴＭＣＤについては２、ＶＰＡについては０．６、ＴＭＣグリシンアミドについては＞６．１、そして化合物Ｉについては１８．５であった。
【０２６１】
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｖ）のＴＤ５０（マウス、ｉｐ）は１６６ｍｇ／ｋｇであり、ＣＩは１５２−１８３ｍｇ／ｋｇであった。
【０２６２】
合わせて考慮すると、これらの結果は、本発明の新規化合物がてんかんの治療のための薬剤として予期しない潜在能を有することを示唆する。
【０２６３】
前記結果は、Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素及び、１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド；及び５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドのようなその誘導体が、それらの高い抗てんかん効力の故に好ましいことを示している。
【０２６４】
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素（化合物Ｉ）は、その高い効力及び広い安全域の故にＶＰＡの他のシクロプロピル類似体に比べてより好ましい。
【０２６５】
実施例１１
この試験の目的は、神経因性疼痛に関するラット脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルにおいてＴＭＣ−尿素（化合物Ｉ）の抗異痛作用を評価することである。
【０２６６】
実験材料及び方法
実験動物及び実験計画
実験は、体重１７５−２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ，Ｉｓｒａｅｌ）に関して実施した。足の機械的感受性（接触性異痛）を、０．６−２６ｇの範囲の９つの異なるフォイの刺激毛（ＶＦＦ）を用いた、通常は無害な機械的刺激に応答した足を引っ込めること（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）の発生によって定量した。ラットを透明なプラスチック円蓋で覆った金網床に置き、試験の前に順化期間をおいた。金網床の下から足底表面にＶＦＦを適用した。各々の試験は、各々のＶＦＦを小さい方から大きい方へ順に５回、各々１秒間ずつの反復適用から成った。ラットが特定ＶＦＦで５回のうち少なくとも３回足を引っ込めた場合は、それより上の刺激毛は試験せず、この刺激毛を、引っ込めることの域値（応答）とみなした。一連の漸次大きくなるＶＦＦによる機械的刺激試験を所与の時点で２回反復した。反復測定値を平均し、所与の時点での足を引っ込めることの閾値とみなした。
【０２６７】
連続２日間（−２及び−１）１５ｇ以上の機械的刺激（フォイの刺激毛）に対して足を引っ込めなかったラットを試験に含めた。薬剤試験のために、処置後５−６日間、神経因性疼痛への作用を測定した。１０ｇ以下（処置した足において）の機械的刺激に応答したラットを試験に適格とした。
【０２６８】
手術処置
神経因性疼痛の誘導のために脊髄神経の結紮及び切断の処置を、上記でＳｈｅｅｎとＣｈｕｎｇ（Ｓｈｅｅｎ，Ｋ．とＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｉｇｎｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｉｎｊｕｒｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６１０：６２−６８（１９９３））によって述べられているように実施した。簡単に述べると、ケタミン−キシラジン麻酔下でラットを腹臥位に置き、左傍脊柱筋をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離した。Ｌ６横突起の部分を除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を特定した。Ｌ５−Ｌ６脊髄神経を単離し、固く結紮して、後根神経節の遠位及び坐骨神経の形成部の近位で切断した。完全なホメオスタシス後、創傷を縫合した。
【０２６９】
薬物治療
すべての試験に関して、適切な量の試験化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁して、４ｍＬ／ｋｇ体重の容量にした。ＴＭＣ−尿素及びメチルセルロース（ＭＣ、賦形剤）を、無作為二重盲検交差試験で手術処置後７、１４及び２１日目にラットに腹腔内（ｉ．ｐ）投与した。
【０２７０】
５０％有効量の測定
１５ｇ以上の閾値を獲得し、手術処置前の基線にもどったラットを接触性異痛なしとみなした。７−１０匹の動物の群に、いかなる動物も保護されなかった用量レベルと１００％の動物が保護された用量レベルの間に少なくとも４つの点が確立されるまで漸増用量のＴＭＣ−尿素を投与した。
【０２７１】
薬力学ソフトウエアパッケージＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、バージョン４．０．１（ＳＣＩ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ，ＫＹ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を用いて５０％有効量（ＥＤ５０）とその９５％信頼区間を算定した。
【０２７２】
統計分析
ＶＦＦ試験からの閾値データを、グラムでの実際の閾値（絶対）及び絶対応答動物のパーセントとして表す。
【０２７３】
統計分析には、ノンパラメトリック両側マン・ホイットニーＵ検定を使用した。０．０５未満のｐ値を有意とみなした。
【０２７４】
結果
手術処置後、この試験に含めたすべてのラットが、手術処置前の応答と比較して、ＶＦＦ刺激に対して損傷後肢を積極的に引っ込めるという応答を惹起するために必要な機械的刺激において、有意の（ｐ＜０．０５、データは示していない）低下を示した。対側（未処置）は１５ｇ以上の刺激毛に対して応答しなかった。
【０２７５】
接触性異痛へのＴＭＣ−尿素の作用
ｉ．ｐ投与後、ＴＭＣ−尿素は用量依存的に接触性異痛を低下させ、１２０−２４０分目に１２０−２４０ｍｇ／ｋｇで起こる応答が有意に低下した（図１）。投与後１２０分目のＥＤ５０値は１７１ｍｇ／ｋｇ、ＣＩは１２７−２１５ｍｇ／ｋｇであった。１２０及び２４０ｍｇ／ｋｇの用量のＴＭＣ−尿素は、１２０ｍｇ／ｋｇでの３０分目を除いて、投与後３０−２４０分目まで賦形剤に対する優越性を有していた（ｐ≦０．０５）（表１）。
【表３】
2006519223.tif 000032
【０２７６】
統計分析は両側マン・ホイットニー検定によって算定した。
【０２７７】
ｐ＜０．０５、０．０１及び０．００１レベルでの賦形剤対照からの閾値の有意性をそれぞれ１個、２個及び３個の星印（＊）によって示している。
【０２７８】
図２は、２０、６０、１２０、１８０及び２４０ｍｇ／ｋｇのＴＭＣ−尿素のｉ．ｐ投与後の閾値の変化の時間的経過を表す。賦形剤（メチルセルロース）に溶解したＴＭＣ−尿素に関して実施した実験は、各々の実験について７−１０匹のラットを使用した５回の反復を含んだ。ｐ＜０．０５、０．０１及び０．００１レベルでの賦形剤対照からの閾値の有意性をそれぞれ１個、２個及び３個の星印（＊）によって示している。
【０２７９】
本発明を、その好ましい実施形態を参照して示し、説明したが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多くの代替、修正及び変更が為されうることは当業者に了解される。従って、付属の特許請求の精神及び広い範囲内に属するそのようなすべての代替、修正及び変更を包含することが意図されている。
【０２８０】
本明細書中で言及するすべての出版物、特許及び特許出願は、ここで、個々の出版物、特許及び特許出願が、参照してここに組み込まれることを具体的に個別に指示されているかのごとくに、その全体が参照して本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２８１】
【図１】図１は、ｖｏｎ  ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ（ＶＦＦ）試験におけるパーセント絶対応答動物として表した異痛応答を示す。
【図２】図２は、ＶＦＦ試験におけるグラムでの実際の閾値（絶対）として表した異痛応答を示す。
【図１】
2006519223.tif 000034
【図２】
2006519223.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月8日(2005.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その鏡像異性体、水和物、溶媒和物及び製薬上許容される塩を含む、式Ｉ：
【化１】
2006519223.tif 000036
［式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ２は、
（ａ）構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４
［式中、ｎ＝０−６であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、式ＲＣ（＝Ｏ）−［式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するアシル基、及び式ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’−［式中、Ｒ及びＲ’は、同じか又は異なっていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である］を有するケト基から独立して選択される］
を有する成員；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｃ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド基；
（ｄ）アリールスルホンアミド基；
（ｅ）Ｃ２−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基；
（ｆ）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｈ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールスルホンアミド基；
（ｉ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールスルホンアミド基：
（ｊ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）チアジアゾールスルホンアミド基；
（ｋ）（Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−チアジアゾールスルホンアミド基；及び
（ｌ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基
から選択される］
の２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド誘導体化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項３】
Ｒ１のアルキル基が直鎖又は分枝鎖である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項４】
Ｒ２のいずれかのアルキル基又はアルコキシ基が直鎖又は分枝鎖である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項５】
構造式−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４中のｎがゼロである、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、及びＲ２が構造式：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４
［式中、ｎ＝０であり、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル基から独立して選択される］
を有する成員である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水素である、請求項６に記載の誘導体化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがメチルである、請求項６に記載の誘導体化合物。
【請求項９】
前記Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ１が水素であり、前記Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルコキシ基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１１】
前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基がメトキシである、請求項９又は１０に記載の誘導体化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がチアジアゾールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ１が水素であり、前記Ｒ２がチアジアゾールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ２がアリールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１５】
前記Ｒ１が水素であり、前記Ｒ２がアリールスルホンアミド基である、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１６】
前記アリールスルホンアミド基がフェニルスルホンアミド基である、請求項１４又は１５に記載の誘導体化合物。
【請求項１７】
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
１，１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
１，３−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
Ｎ−アセチル−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル尿素；
Ｎ−メトキシ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド；
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
５−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミド−４−メチル−Δ２−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド；
Ｎ−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニル−タウリンアミド；
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｏ−スルホンアミド；
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｍ−スルホンアミド；及び
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボニルアミドベンゼン−ｐ−スルホンアミド
から選択される、請求項１に記載の誘導体化合物。
【請求項１８】
有効成分として請求項１−１７のいずれかで定義される少なくとも１つの化合物の治療上有効な量及び製薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物の投与経路が、経口、非経口、吸入、局所、経皮、鼻内及び直腸から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記非経口投与経路が、静脈内、筋肉内、腹腔内及び皮下投与から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛の治療のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１−１７のいずれかで定義される化合物の使用。
【請求項２３】
前記精神病性障害が、統合性失調症、不安、うつ病及び双極性障害から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記神経変性疾患が、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記疼痛が、神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
精神病性障害、神経変性疾患、てんかん及び疼痛から選択される医学的状態の作用を予防する、治療する又は改善するために十分な、請求項１−１７のいずれかで定義される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において前記医学的状態を予防する、治療する又は改善する方法。
【請求項２７】
前記精神病性障害が、統合性失調症、不安、うつ病及び双極性障害から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経変性疾患が、加齢性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及び筋萎縮性側索硬化症から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疼痛が、神経因性疼痛、慢性疼痛、頭痛及び片頭痛から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２６に記載の方法。
【国際調査報告】
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