(57)【要約】本発明は、２型真性糖尿病を治療するための置換チオフェン誘導体及びそのような化合物を含有する組成物の使用に係る。本発明の化合物は、グルカゴン拮抗物質である。この化合物は、グルカゴンの作用をその受容体において遮断し、それによって血漿グルコースレベルを低下させて糖尿病を治療する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において２型真性糖尿病を治療する方法。
【化１】
2006502175.tif 000029
（式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか；
或いはその代わりに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し；
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項６】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項７】
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項９】
前記投与する化合物が、
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）デカンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，５，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、及び
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の２型真性糖尿病を治療する方法。
【請求項１０】
医薬として許容され得る担体と組み合わされた、式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物。
【化２】
2006502175.tif 000030
（式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いは、Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか；
或いはその代わりに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し；
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、請求項１０に記載の医薬組成物。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基（ｖａＲｉａｂｌｅ）は、最初に定義したとおりである。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物が、
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）デカンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，５，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、及び
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を、２型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させるのに有効な量で哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において２型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させる方法。
【化３】
2006502175.tif 000031
（式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか；
或いはその代わりに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し；
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）
【請求項２０】
式Ｉの化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物のある量を、２型真性糖尿病患者における疾患又は病状を予防し又はその発症を遅延させるのに有効な量で前記２型糖尿病患者に投与することを含み、前記疾患又は症状が高血清コレステロール、高血清トリグリセリド、高血清低密度リポタンパク質及び低レベル血清高密度リポタンパク質から選択される脂質代謝異常、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害及び網膜症から選択される病状などの微小血管変化又は大血管変化及び続発症からなる群から選択される、２型真性糖尿病患者において前記疾患又は病状を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法。
【化４】
2006502175.tif 000032
（式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ；
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよいか；
或いはその代わりに、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し；
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい）
【請求項２１】
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，５，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、及び
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、置換チオフェン誘導体及びそのような化合物を含有する組成物を用いて、２型真性糖尿病（ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）及び関連疾患を治療する方法に関する。
【０００２】
糖尿病は、複数の要因から生じる疾患プロセスであり、絶食状態又は経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後における高血漿グルコースレベル（高血糖）を特徴とする。明白な真性糖尿病（例えば、絶食状態における血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上）は、心血管の罹患率及び死亡率の増大及び早発を伴い、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化を含む、様々な代謝病に直接的にも間接的にも関係する。
【０００３】
真性糖尿病患者の約９５％を占めるインシュリン非依存性糖尿病（２型真性糖尿病）患者は、コレステロール、トリグリセリドなどの血清脂質レベルが上昇していることが多く、血液−脂質プロファイルが不良であり、ＬＤＬ−コレステロールレベルが高く、ＨＤＬ−コレステロールレベルが低い。したがって、２型真性糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧（例えば、安静状態における血圧１３０／８０ｍｍＨｇ以上）、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症を起こすリスクが高い。
【０００４】
２型真性糖尿病患者は、非糖尿病患者よりも血漿インスリンレベルが特徴的に高い。これらの患者は、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）においてグルコース及び脂質代謝のインスリン刺激に対して抵抗性を示す。したがって、疾患の自然進行の少なくとも初期における２型糖尿病は、インスリン産生の低下ではなく、筋肉におけるグルコースの不十分な取り込み、酸化及び貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当な抑制、並びに肝臓による過剰のグルコース産生及び分泌をもたらすインスリン抵抗性によって主に特徴づけられる。インスリンに対する感受性低下の最終的効果は、血漿グルコースが最終的に適切に減少せず血中循環インスリンレベルが高くなることである（高血糖）。高インスリン血症は、高血圧を発症する危険因子であり、血管疾患の一因ともなり得る。
【０００５】
グルカゴンは、肝臓糖新生を抑制するインスリンの効果を弱める主要な調節ホルモンとして働き、通常、血糖値の降下に応答して膵島中のα細胞によって分泌される。このホルモンは、グリコーゲン分解及びｃＡＭＰ媒介現象による糖新生の増加を引き起こす肝臓細胞中の特異的受容体に結合する。これらの応答によってグルコースが産生（例えば、肝グルコース産生）され、血糖値が大きく低下するのを防止することによって正常血糖を維持するのに役立つ。
【０００６】
２型糖尿病患者は、循環インスリンレベルの上昇に加えて、血漿グルカゴンレベルが上昇し、肝グルコース産生速度が増大する。グルカゴンの拮抗物質は、肝臓におけるインスリン応答性を改善し、糖新生速度を低下させ、肝グルコース産生速度を低下させて、血漿グルコースレベルを降下させるのに有用である。
【発明の開示】
【０００７】
２型真性糖尿病の治療を必要とする哺乳動物患者において２型真性糖尿病を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む方法。
【０００８】
【化５】
2006502175.tif 000002
式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し、
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
別段の記載がないかぎり以下に定義する用語を使用して、本発明を本明細書に詳細に記載する。
【００１０】
「アルキル」、並びにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、表記の数の炭素原子を含む線状、分枝又は環式でも、或いはそれらの組み合せでもよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合には、線状又は分枝アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有するものとする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、原子数が指定されていない場合には、縮合した１〜３個の炭素環式環を形成する３〜１０個の炭素原子を有するものとする。「シクロアルキル」は、結合点が非芳香族部分上にあるアリール基に縮合した単環式環も含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどである。
【００１１】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組み合せでもよい。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどである。
【００１２】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、それらは線状でも、分枝でも、又はそれらの組み合せでもよい。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどである。
【００１３】
「アリール」（Ａｒ）は、炭素原子のみを含む単環式及び二環式芳香環を意味する。アリールの例は、フェニル及びナフチルである。
【００１４】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香環又は環構造を意味し、各環は５〜６個の原子を含む。例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどがある。ヘテロアリールは、非芳香族又は部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環式基、及びシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環式基も含む。
【００１５】
「ヘテロサイクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式飽和環及び環構造を意味し、前記環の各々は、結合点が炭素でも窒素でもよい３〜１０個の原子を有する。「ヘテロサイクリル」の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどである。この用語は、その窒素を介して結合した２−又は４−ピリドン、或いはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）などの芳香族ではない部分不飽和の単環式環も含む。
【００１６】
「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物。式中
本発明の一側面においては、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物の抗糖尿病に有効な量を前記患者に投与することを含む、２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。
【００１７】
【化６】
2006502175.tif 000003
式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し、
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の特に重要である一側面において、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する、２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面において、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００１９】
本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２０】
本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２１】
本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２２】
本発明の特に重要である別の側面においては、Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２３】
本発明の特に重要である別の側面においては、各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２４】
本発明のさらに重要である一側面においては、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を投与する２型真性糖尿病を治療する方法を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２５】
本明細書は、医薬として許容され得る担体と組み合わされた、式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を含む医薬組成物も含む。
【００２６】
【化７】
2006502175.tif 000004
式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し、
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい。
【００２７】
より具体的には、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい式Ｉの化合物を、医薬として許容され得る担体と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２８】
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００２９】
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６はＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００３０】
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００３１】
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００３２】
本発明の特に重要である別の側面においては、医薬組成物は、各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を含む。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００３３】
本発明のさらに重要である一側面においては、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール及びＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリール基は、Ｒ１３から独立に選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ７が、Ｈ、及び１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよいＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、１〜３個のＲ１３基で場合によっては置換されていてもよい、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１３が、ハロ、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから各々独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ３が、Ｃ１〜１０アルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは、Ｒ１３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
各Ｒ１３が、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ＣＦ３及びＯＣＦ３からなる群から選択され、アリールは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３及びＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜３個のＲ１８基で場合によっては置換されていてもよい、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を開示する。本発明のこの側面においては、他のすべての可変基は、最初に定義したとおりである。
【００３４】
そのような治療を必要とする哺乳動物患者において、式Ｉで示される化合物、又は医薬として許容され得るその塩若しくは溶媒和化合物を、２型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させるのに有効な量で前記患者に投与することを含む、２型真性糖尿病を予防し又はその発症を遅延させる方法も含む。
【００３５】
【化８】
2006502175.tif 000005
式中、
ＸはＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１個はＨ以外として存在し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から独立に選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ２は、上で定義したＲ１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７及び−ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
ｍ及びｎは、ｍとｎの合計が２又は３であるように０、１、２及び３から選択され、ｍが１よりも大きいときには、最大１個のＲ１及び最大１個のＲ２をＨ以外にすることができ、
Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ３が、１個のＲ１３基で置換されたＣ１〜１０アルキルであり、かつＲ１３がハロであるときには、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６がＣ１〜３アルキルではないように、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル及びアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ６は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ及びＯＲ１１からなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と組み合わせることができ、−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上で定義したＲ１、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上で定義したとおりであり、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい５〜８員環であって、かつＲ１３から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよい５〜８員環をＲ１１及びＲ１２が結合している原子とともに形成し、
各Ｒ１３は、ハロ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ１５、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｘＲ１４、ＳＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ１４Ｒ１５、Ｏ（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、
ＣＯ２（ＣＲ１６Ｒ１７）ｙＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１４及びＣＲ１５（Ｎ−ＯＲ１４）（ｘは１又は２であり、ｙは１〜４の整数である）からなる群から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ＨＡＲ及びＨｅｔｃｙは、Ｒ１８から選択される１〜４個の置換基で場合によっては置換されていてもよく、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール及びＡｒ−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３、アリール、アリールオキシ、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、前記アリール及びアリールオキシのアリール部分は、最高４個のハロ基、及び最高２個のＣ１〜４アルキル、ＯＨ、ＣＦ３又はＣＮ基で場合によっては置換されていてもよい。
【００３６】
２型真性糖尿病患者における疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）又は病気（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法も含む。前記疾患又は病気は、高血清コレステロール、高血清トリグリセリド、高血清低密度リポタンパク質及び低レベル血清高密度リポタンパク質から選択される脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害及び網膜症から選択される病気などの微小血管変化又は大血管変化及び続発症からなる群から選択される。前記方法は、式Ｉの化合物のこのような疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を２型糖尿病患者に投与することを含む。
【００３７】
本明細書に記載する方法及び組成物において特に重要である化学種の例は、
Ｎ−（３−シアノ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）デカンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５，５，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド、及び
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキサミドである。
【００３８】
２型真性糖尿病に関連する疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させる方法も含む。例としては、高レベルコレステロール、トリグリセリド又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、低レベル高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）などの脂質代謝異常、並びに冠動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎症、神経障害、網膜症などの微小血管変化又は大血管変化及びこのような病気の続発症からなる群から選択される疾患及び病気が挙げられる。この方法は、式Ｉの化合物のこのような疾患又は病気を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を２型糖尿病患者、例えば、ヒト患者に投与することを必要とする。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在する。本発明は、そのような異性体の純化合物及び混合化合物のすべてを含む。
【００４０】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、別段の指定がないかぎり、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００４１】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を含むことができ、互変異性体と称される。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形などである。個々の互変異性体、及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００４２】
塩及び溶媒和化合物
「医薬として許容され得る塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容され得る実質的に無毒の塩基又は酸から調製される塩、並びに医薬として許容され得る塩に転化可能な塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩である。医薬として許容され得る無毒の有機塩基から誘導される塩としては、エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級及び第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性のときには、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容され得る無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００４４】
本明細書で使用する溶媒和化合物は、水などの溶媒と会合した式Ｉの化合物又はその塩を指す。代表的な例は、水和物、半水和物、三水和物などである。
【００４５】
式Ｉの化合物を言及するときは、医薬として許容され得る塩及び溶媒和化合物が含まれる。
【００４６】
本発明は、グルカゴンの産生又は活性に拮抗し、又はそれを阻害し、それによって糖新生速度、グリコーゲン分解速度、及び血漿グルコース濃度を低下させる方法に関する。
【００４７】
式Ｉの化合物は、これを担体材料と組み合わせることによって、２型真性糖尿病、又はそれに付随する疾患若しくは病気の予防、予防的処置若しくは治療用処置のための医薬の製造に使用することができる。
【００４８】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的量又は治療量は、治療すべき病気の性質、選択した特定の化合物、及びその投与経路によって変わることは言うまでもない。これは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変わる。一般に、一日量の範囲は、単一用量又は分割用量で約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。これらの範囲外の投与量を使用することが必要な場合もある。
【００４９】
静脈内投与又は経口投与を採用するときには、代表的な投与量範囲は、体重１ｋｇ当たり１日につき式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ）、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００５０】
医薬組成物
上述したように、本医薬組成物は、式Ｉの化合物、及び医薬として許容され得る担体を含む。「組成物」という用語は、活性成分と担体を構成する１種又はそれ以上の不活性成分、（医薬として許容され得る賦形剤）とを含む生成物、並びに任意の２個以上の成分の組み合わせ、錯化（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）若しくは凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）、又は１個以上の成分の解離、又は成分間の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に得られる任意の生成物を包含する。本組成物は、式Ｉの化合物の２型真性糖尿病を治療し、予防し、又はその発症を遅延させるのに有効な量を、医薬として許容され得る担体と組み合わせて含むことが好ましい。
【００５１】
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効投与量を投与するために任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを使用することができる。剤形の例は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などであり、経口錠剤が好ましい。
【００５２】
経口組成物を調製する際には、経口液剤、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤、溶液剤などの場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤などの通常の任意の医薬媒体を使用することができ、経口固形剤、例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などの担体を使用することができ、固形経口調製物が好ましい。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易なことから、最も有利な経口投与単位剤形である。所望であれば、標準の水系又は非水系技術によって錠剤を被覆することができる。
【００５３】
上記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号、同３，９１６，８９９号、同３，５３６，８０９号、同３，５９８，１２３号、同３，６３０，２００号及び同４，００８，７１９号に記載されたものなどの制御放出手段及び／又は送達装置によって投与することもできる。
【００５４】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、各々が活性成分の所定量を含むカプセル剤、カシェ剤、錠剤などの個別単位として、散剤又は顆粒剤として、或いは水性液体、非水性液体、水中油型乳剤若しくは油中水型液体乳剤中の溶液剤又は懸濁液剤として提供することができる。このような組成物は、任意の薬学的方法によって調製することができるが、すべての方法は、１個以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般に、本組成物は、液体担体若しくは細かく粉砕した固形担体、又はその両方と活性成分を均一かつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を適切に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は型押しすることによって調製することができ、１個以上の補助成分を場合によっては含んでいてもよい。圧縮錠剤は、バインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と場合によっては混合されていてもよい散剤、顆粒剤などの易流動性の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。型押しされた錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で型押しすることによって製造することができる。各錠剤は約１ｍｇ〜約１ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有することが望ましい。
【００５５】
以下は、式Ｉの化合物の剤形の例である。
【００５６】
【表１】
2006502175.tif 000006
【００５７】
併用療法
式Ｉの化合物は、２型真性糖尿病の発症、並びに式Ｉの化合物が有用である２型真性糖尿病に付随する疾患及び病気の治療／予防／遅延に使用される他の薬物と併用することができる。他の薬物は、一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、式Ｉの化合物に加えてそのような他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１個以上の他の活性成分も含有する医薬組成物を含む。式Ｉの化合物と組み合わせることができ、別個に又は同じ医薬組成物中に投与される他の活性成分の例は、（ａ）ビス−グアナイド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作用物質（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、及び（ｆ）インスリン分泌促進物質（例えば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボヌライド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリクラジド、グリマーピライド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリクイジン（ｇｌｉｑｕｉｄｉｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄ）、グリブリド、グリヘキサミド（ｇｌｙｈｅｘａｍｉｄｅ）、グリピンアミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド（ｐｈｅｎｂｕｔａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド（ｔｏｌｃｙｃｌａｍｉｄｅ）、ナテグリニド、レパグリニド）であるが、これらだけに限定されない。
【００５８】
式Ｉの化合物と第２の活性成分との重量比は広範に変わり、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作用物質と組み合わせるときには、式Ｉの化合物とＰＰＡＲ作用物質との重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。式Ｉの化合物と他の活性成分との組み合わせも、一般に、上で定義した範囲内にあるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００５９】
本願を通して、特段の断りがなければ、以下の略語を以下の意味で使用する。
【００６０】
【表２】
2006502175.tif 000007
【００６１】
本発明の化合物は、以下のスキームに概説する方法に従って調製することができる。
【００６２】
【化９】
2006502175.tif 000008
１などの環式ケトン（式中、Ｘは、式ＩのＣＲ５Ｒ６である）は市販されており、文献公知であり、又は当業者に周知の様々な方法によって都合よく調製することができる。
【００６３】
スキーム１においては、文献（Ｓ．Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ及びＡ．Ｄｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．８、２９５（１９９４）；Ｍ．Ｓ．Ｍａｈａｓ等  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、１９３７；Ａ．Ｄｅ等  Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２９、１２１３（１９９２））に記載された方法に従って、硫黄（Ｓ８）及びジアルキルアミン（例えば、モルホリン）のエタノール溶液の存在下で、環式ケトン１をマロンニトリル２と縮合して２−アミノ−３−シアノ−チオフェン３を得る。既報の手順（Ｕ．Ｓｅｎｓｆｕｓｓ等  Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．９、５２９（１９９８）に従い、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適切な無水物又は酸塩化物を用いて３をアシル化し、式Ｉで示されるアミドを得る。
【００６４】
環式ケトン１が、対称的に置換されたケトンでないときには、生成物３は、位置異性体の混合物として形成される場合もあることが知られている。これらの異性体は、一連の合成の任意の段階で、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２９２３（１９７８）に記載された調製用薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で、又はＨＰＬＣによって分離することができる。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。
【００６５】
スキーム２に示すように、２段階のチオフェン合成を実施する必要がある場合もある。
【００６６】
【化１０】
2006502175.tif 000009
まず、１などのケトンとマロンニトリルを縮合してジシアノアルケン４を調製する。この中間体を、文献（Ａ．Ｒａｊｃａ及びＭ．Ｔｉｓｌｅｒ、Ｍｏｎａｔｃｈ．Ｃｈｅｍ．１２１、６９７（１９９０）；Ｂ．Ｎａｕｍａｎｎ等、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５３、４（１９９６））に記載された方法に従って、硫黄（Ｓ８）及びジアルキルアミン（例えば、モルホリン）のエタノール溶液と反応させて２−アミノ−３−シアノチオフェン３を得る。既報（Ｕ．Ｓｅｎｓｆｕｓｓ等  Ｈｅｔｅｒｏａｔ．Ｃｈｅｍ．９、５２９（１９９８）の手順に従って、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、適切な無水物又は酸塩化物を用いて３をアシル化して、式Ｉで示されるチオフェンアミドを得る。
【００６７】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、添付した特許請求の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００６８】
表１に示す化合物は、本発明を説明するものであり、Ｏｌｉｖｉａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、４７５  Ｗａｌｌ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４０から市販されている。
【００６９】
【表３】
2006502175.tif 000010
【００７０】
（実施例８）
【００７１】
【化１１】
2006502175.tif 000011
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド。
【００７２】
工程Ａ。２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボニトリル。
【００７３】
標記化合物を、スキーム１に概説する一連の反応によって調製した。４−ｔｅｒｔ−ペンチルシクロヘキサノンの１０ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液に、マロンニトリル１．９７ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン３．８９ｍＬ（４４．６ｍｍｏｌ）、次いで元素硫黄１．９０ｇ（５９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、その混合有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して標記化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．５７（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、３Ｈ）、８．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋１）。
【００７５】
工程Ｂ。Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド。
【００７６】
工程Ａで調製された中間体の４ｍＬ  ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．１００ｍＬ（０．６００ｍｍｏｌ）、次いで塩化シクロペナンカルボニル０．０８０ｍＬ（０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３日後、この混合物を等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。その混合有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して白色固体の標記化合物を得た。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４０（ｓ、１Ｈ）、２．７９（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、３Ｈ）、０．８６（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３４５．２（Ｍ＋１）。
【００７８】
実施例８の工程Ａで調製された中間体を使用し、実施例８の工程Ｂに概説した手順に従って、表２に記載の化合物を調製した。
【００７９】
【表４】
2006502175.tif 000012
2006502175.tif 000013
2006502175.tif 000014
【００８０】
実施例８、工程Ａ及びＢに概説した手順を用いて、以下の化合物を調製した。
【００８１】
（実施例１５）
【００８２】
【化１２】
2006502175.tif 000015
Ｎ−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．５４（ｓ、１Ｈ）、２．８４（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｄｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
（実施例１６）
【００８５】
【化１３】
2006502175.tif 000016
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）シクロペンタンカルボキサミド。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
（実施例１７）
【００８８】
【化１４】
2006502175.tif 000017
Ｎ−（３−シアノ−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
（実施例１８）
【００９１】
【化１５】
2006502175.tif 000018
Ｎ−（３−シアノ−５，５，７，７−テトラメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４９（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９３】
（実施例１９）
【００９４】
【化１６】
2006502175.tif 000019
Ｎ−（３−シアノ−４，６−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド（シス及びトランスジアステレオマーの１：１混合物として得られた）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．７９（ｓ、１Ｈ）；３．４０（ｑ、１Ｈ）、３．３６（ｑ、１Ｈ）、３．２４（ｑ、１Ｈ）；３．１９（ｑ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６２  ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、１２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
（実施例２０）
【００９６】
【化１７】
2006502175.tif 000020
工程Ａ。２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル及び２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル。
【００９７】
スキーム１に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、３−ｔｅｒｔ−ペンチルシクロペンタノンの１０ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液に、マロンニトリル２．１４ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン４．２５ｍＬ（４８．７ｍｍｏｌ）、次いで元素硫黄２．０８ｇ（６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して、標記化合物の４：１混合物を得た。この混合物を工程Ｂに直接用いた。
【００９８】
工程Ｂ。Ｎ−（３−シアノ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。
【００９９】
工程Ａで調製された中間体の３ｍＬ  ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．１４８ｍＬ（０．８５０ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−エチルブタノイル０．０８６ｍＬ（０．６２５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間後、この混合物を等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム、２％ＥｔＯＨのヘプタン溶液）で精製して白色固体の標記化合物を得た。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２３（ｓ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
（実施例２１）
【０１０２】
【化１８】
2006502175.tif 000021
Ｎ−（３−シアノ−６−ｔｅｒｔ−ペンチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。
【０１０３】
実施例２０に概説した一連の反応の白色固体副生物として標記化合物を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３９（ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、３Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
（実施例２２）
【０１０６】
【化１９】
2006502175.tif 000022
Ｎ−（３−シアノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。
【０１０７】
【化２０】
2006502175.tif 000023
工程Ａ。２−アミノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−カルボニトリル。
【０１０８】
スキーム１に概説した一連の反応によって標記化合物を調製した。すなわち、３−フェニルシクロヘキサノンの２０ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液にマロンニトリル０．１９０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン０．２５２ｍＬ（２．８８ｍｍｏｌ）、次いで元素硫黄０．０９２ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、次いで等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して、白色固体の標記化合物を得た。
【０１０９】
工程Ｂ。Ｎ−（３−シアノ−７−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−２−エチルブタンアミド。
【０１１０】
工程Ａで調製された中間体の３ｍＬ  ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０７０ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−エチルブタノイル０．０４０ｍＬ（０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間後、この混合物を等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。その混合有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して、白色固体の標記化合物を得た。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
（実施例２３）
【０１１３】
【化２１】
2006502175.tif 000024
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキサミド。
【０１１４】
【化２２】
2006502175.tif 000025
工程Ａ。メチル１−（ブロモメチル）−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート。
【０１１５】
メチル−２−オキソシクロペンタノエートの６ｍＬ  テトラヒドロフラン溶液を、９５％水素化ナトリウム０．２７３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  テトラヒドロフラン懸濁液、続いてヘキサメチルホスホリルアミド１．９３ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）に添加した。周囲温度で１時間後、この懸濁液をジブロモメタン３．１５ｍＬ（４５．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に１０時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル１００ｍＬで希釈した。この混合物を等体積のＨ２Ｏで２回洗浄し、次いでその有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して標記化合物を得た。
【０１１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．７６（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０１１７】
【化２３】
2006502175.tif 000026
工程Ｂ。メチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート。
【０１１８】
工程Ａにおいて単離された物質の８０ｍＬ  ベンゼン溶液に、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ１．２０ｍＬ（０．４２７ｍｍｏｌ）、続いてＡＩＢＮ  ０．０６４ｇを添加した。この混合物を８５℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製して標記化合物を得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０１２０】
【化２４】
2006502175.tif 000027
工程Ｃ。メチル２−アミノ−３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキシレート。
【０１２１】
工程Ｂから得た標記化合物の５ｍＬ  エチルアルコール溶液に、マロンニトリル０．０５９ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、続いてモルホリン０．１１８ｍＬ（１．３４ｍｍｏｌ）、さらに元素硫黄０．０２９ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して、５−メチルカルボキシレートと７−メチルカルボキシレート標記化合物の３：１混合物を得た。この混合物を次の工程に用いた。
【０１２２】
【化２５】
2006502175.tif 000028
工程Ｄ。メチル３−シアノ−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキシレート。
【０１２３】
工程Ｃにおいて単離された異性体混合物の３ｍＬ  ジクロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．４７０ｍＬ（３．０３ｍｍｏｌ）、続いて塩化２−エチルブタノイル０．２５０ｍＬ（２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で７２時間後、その反応物をジクロロメタン５０ｍｌ、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液５０ｍＬで希釈した。その有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。調製用薄層クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して、異性体として純粋な標記化合物を得た。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．５８（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝３３５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１２５】
工程Ｅ。３−シアノ−Ｎ（２，４−ジクロロベンジル）−２−［（２−エチルブタノイル）アミノ］−Ｎ−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキサミド。
【０１２６】
工程Ｄにおいて単離された物質の１．０ｍＬ  テトラヒドロフラン溶液に、メタノール１．０ｍＬ、続いて０．１Ｎ水酸化リチウム水溶液１．０ｍＬを添加した。周囲温度で２時間後、この混合物を、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１．０ｍＬで希釈し、減圧下で濃縮した。この物質０．０１０ｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬ  ＤＭＦ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．０１１ｍＬ（０．０６２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（２，４−ジクロロベンジル）プロパン−２−アミン０．０１３ｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ  ０．０１８ｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間後、この混合物を、ジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、等体積のＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄した。その有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）で精製して標記化合物を得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、回転異性体の１：１混合物）９．００（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｑｕｉｎｔ．、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、１２Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｅ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
バイオアッセイ
本発明の化合物のグルカゴン結合阻害能力は、以下のインビトロアッセイによって示すことができる。
【０１２９】
グルカゴン受容体結合アッセイ
ヒトグルカゴン受容体クローンを発現する安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株を既報のとおり維持した（Ｃｈｉｃｃｈｉ等  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２、７７６５〜９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉ等  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４、８６９４〜７（１９９９））。化合物の拮抗的な結合親和性を明らかにするために、これらの細胞から得た細胞膜０．００２ｍｇを１２５Ｉ−グルカゴン（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、ＭＡ）とともに、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセリン、及びＷＧＡ被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（ＡｍｅＲｓｈａｍ）０．２００ｍｇ、＋／−化合物又は０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含有する緩衝剤中でインキュベートした。室温で４〜１２時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射能を、放射線放射検出カウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ−Ｗａｌｌａｃｅ）によって測定した。ＧｒａｐｈＰａｄのソフトウエアプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を用いてデータを解析した。単一部位での競合を仮定して非線形回帰分析によってＩＣ５０を計算した。
【０１３０】
グルカゴン受容体結合アッセイのハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）プロトコル
受容体活性調節物質のハイスループットスクリーニングに適切な別の形式の結合アッセイが開発された。当業者には知られているように、ＨＴＳアッセイでは、完全自動化又は半自動化プロトコル、ロボット装置及びワークステーション装置を利用した。典型的な形態のアッセイにおいては、（上述した）細胞膜０．００２ｍｇを、ＷＧＡ被覆ＰＶＴビーズ０．２００ｍｇとともに、１００ｍＭ  ＴＲｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＥＤＴＡ、２４％グリセリン及び０．２％ＢＳＡを含有する緩衝剤中でプレインキュベートした。次いで、試験化合物又は対照溶液０．１００ｍＬを含有する９６ウェルプレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｓｏｐｌａｔｅｓ、白色透明底）の各ウェルに膜／ビーズ混合物（０．０５０ｍＬ）を分注した。次いで、１２５Ｉ−グルカゴン（約２５，０００ＣＰＭ）を含有するプレートの各ウェルに添加物（０．０５０ｍＬ）を再度分注した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｓｔａｃｋｅｒ  ２０（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ）液体分注器を用いて溶液を分注した。接着剤プレートシール（Ｐａｃｋａｒｄ）を貼り、プレートを５分間振とうした。プレートを周囲温度でさらに数時間（一般に５時間）インキュベートして平衡にした。シグナルは最長３日間安定であった。シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）を用いて１分間／ウェルでプレートを読み取った。化合物を含まず０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル（ＣＰＭ）と比較して、試験化合物の活性を計算した。
【０１３１】
グルカゴンによって刺激される細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
指数関数的に増殖し、ヒトグルカゴン受容体を発現するＣＨＯ細胞を、酵素を含まない分離培地（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａ）（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を用いて回収し、低速でペレット化し、細胞懸濁緩衝剤［緩衝剤各５０ｍｌに対して、７５ｍＭ  ＴＲｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭスクロース、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ  Ｒｏ−２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ，Ｉｎｃ．）、０．２％ウシ血清アルブミン、及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅＲ）１錠］に再懸濁させた。Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ（ＮＥＮ）のアデニル酸シクラーゼアッセイキット（ＳＭＰ−００４Ｂ）を製造者の指示に従って用いて、アデニル酸シクラーゼアッセイを設定した。手短に述べると、そのキットに付属する細胞刺激緩衝剤中で、化合物原液から希釈した。抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）を塗布したフラッシュプレート中、化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下で、上述のとおりに調製した細胞を４０分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン（２５０ｐＭ）を用いてさらに４０分間刺激した。溶解緩衝剤及び１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含む等量の検出緩衝剤を添加して、細胞刺激を停止させた。室温で３〜６時間インキュベーションした後、液体シンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で結合放射能を測定した。化合物を含まず０．００１ｍＭ非標識グルカゴンを含む対照試料の総シンチレーションシグナル（ＣＰＭ）と比較して、試験化合物の活性を計算した。
【０１３２】
本発明のある実施態様を詳細に記載した。しかし、他の多数の実施態様も本発明の範囲内にあることが企図される。したがって、特許請求の範囲は、本明細書に記載する具体的な実施態様に限定されない。本明細書に引用するすべての特許、特許出願及び出版物を参照によりそれら全体を援用する。
【国際調査報告】
2006502175.tif 000033