(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有している化合物を提供し：式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、本明細書中で定義されるとおりであり；本発明はさらに、その合成のための方法、その組成物、およびＨＩＶの処置におけるその使用方法、ＨＩＶの予防のための方法、および被験体においてＨＩＶ特異的抗体を誘導するための方法を提供し、これらには、その必要がある被験体に、有効量の本明細書中で開示される本発明の化合物のいずれかを、結合形態で、または結合させることなく、適切な免疫学的キャリアーと組み合わせてのいずれかで投与する段階が含まれる。別の態様においては、本発明は、本発明のｇｐ１２０グリカンまたは糖ペプチドに特異的に結合する抗体または抗体断片を提供する。【化１】2006514981.tif 000362
2006514981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2006514981.tif 000258
を有する単離された化合物であって、
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造：
【化２】
2006514981.tif 000259
を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり、
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは、互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧で囲まれた構造は、フラノース部分またはピラノース部分を示し、ｂとｃとの和は１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環部分またはヘテロアリール部分を形成し；そして各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース部分、ガラクトース部分、またはラクトサミン部分であり；そして
Ｒ４は、−ＯＲ４Ａまたは−ＮＨＲ４Ａであり；Ｒ４Ａは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アミノアシル部分、ペプチドのアミノアシル残基、タンパク質のアミノアシル残基であるか、あるいはＲ４Ａは、構造の残りの部分か、またはそれが結合しているＮもしくはＯ原子に、直接かまたはクロスリンカーを介してかのいずれかで共有結合したタンパク質、ペプチド、または脂質部分を含み；
ただし、該化合物は、天然に存在するｇｐ１２０糖タンパク質でも、以下の構造：
【化３】
2006514981.tif 000260
【化４】
2006514981.tif 000261
を有する化合物でもない、化合物。
【請求項２】
Ｗ３が、上記で定義されたようなＲ１、Ｒ３であるか、あるいは以下の構造：
【化５】
2006514981.tif 000262
を有する部分であり、
式中、Ｘは、−ＯＲ１または−ＮＲ２ＡＲ２Ｂであり；各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ１およびＷ２が、独立して、Ｒ１、Ｒ３、または以下の構造：
【化６】
2006514981.tif 000263
を有する部分であり、
式中、各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の構造：
【化７】
2006514981.tif 000264
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造：
【化８】
2006514981.tif 000265
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
式中、ＸはＯＲ１またはＮＲ２ＡＲ２Ｂである、化合物。
【請求項６】
各Ｒ１の存在が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ１Ａ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１Ａ）Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２Ｒ１Ａであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−ＺＲ１Ｃであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１Ｄであり、各Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である、請求項１、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１の存在が、独立して、水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ１Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１の存在が、独立して、水素、Ｂｎ、またはＢｚである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在が、独立して窒素保護基である、請求項１、４、または５に記載の化合物。
【請求項１０】
各ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂの存在が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＳＲ２Ｃ、ＳＯ２Ｒ２Ｃであるか、あるいはＲ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環部分またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒ２Ｃの存在が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｄ、または−ＺＲ２Ｄであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２Ｅであり、各Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である、請求項１、４、または５に記載の化合物。
【請求項１１】
各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在が、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ＡまたはＳＯ２Ｒ２Ａであるか；あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環部分またはヘテロアリール部分を形成する、請求項１、４、または５に記載の化合物。
【請求項１２】
各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在が、独立して、アシル、−ＳＯ２Ｐｈであるか、あるいは、Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジド部分または置換もしくは非置換のフタルイミド部分を形成する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＯＲ１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３の存在が、独立して、水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ３Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、または−ＺＲ３Ｂであり、Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ３Ｃであり、各Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃの存在が、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ１およびＲ３の存在が、独立して、水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ３Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ３Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、または−ＺＲ３Ｂであり、Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ３Ｃであり、各Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃの存在が、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である、請求項１、４、または５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が−ＯＲ４Ａであり、Ｒ４を有する糖単位が以下の構造：
【化９】
2006514981.tif 000266
を有する、請求項１、４、または５に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスに属し；Ｒ４Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノアシル部分、ペプチドのアミノアシル残基、タンパク質のアミノアシル残基、−Ｓｉ（Ｒ４Ｂ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ４Ｂ）Ｒ４Ｃ、−ＳＯ２Ｒ４Ｂであり、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｄ、または−ＺＲ４Ｄであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４Ｅであり、各Ｒ４ＤおよびＲ４Ｅの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分であるか；あるいはＲ４Ａは、それが結合しているＯ原子に、直接かまたはクロスリンカーを介してかのいずれかで共有結合した、タンパク質、ペプチド、または脂質部分を含む、化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が−ＮＨＲ４Ａであり、Ｒ４を有する糖単位が以下の構造：
【化１０】
2006514981.tif 000267
を有する、請求項１、４、または５に記載の化合物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスに属し；Ｒ４Ａは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アミノアシル部分、ペプチドのアミノアシル残基、タンパク質のアミノアシル残基であるか、あるいはＲ４Ａは、構造の残りの部分か、またはそれが結合しているＮ原子に、直接かまたはクロスリンカーを介してかのいずれかで共有結合したタンパク質、ペプチド、または脂質部分を含む、化合物。
【請求項１８】
Ｒ４Ａが水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４Ａが、その構造がＮグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたは密接に関連するかのいずれかであるペプチドの、アミノアシル残基を含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記アミノアシル残基がＡｓｎである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が−ＮＨＲ４Ａであり、Ｒ４Ａが、その構造が、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたは密接に関連するペプチドの、アスパラギン残基（Ａｓｎ）を含み、Ｒ４を有する前記糖単位が以下の構造：
【化１１】
2006514981.tif 000268
を有する、請求項１、４、または５に記載の化合物であって、
式中、アミノ酸残基のいずれかが、１つ以上の保護基を有し得る、化合物。
【請求項２２】
Ｒ４を有する前記糖単位が、以下の構造：
【化１２】
2006514981.tif 000269
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４を有する前記糖単位が、以下の構造：
【化１３】
2006514981.tif 000270
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
以下の構造：
【化１４】
2006514981.tif 000271
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の構造：
【化１５】
2006514981.tif 000272
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造：
【化１６】
2006514981.tif 000273
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の構造：
【化１７】
2006514981.tif 000274
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造：
【化１８】
2006514981.tif 000275
を有する１つ以上の炭水化物ドメインを含む、多抗原性構築物であって、
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造：
【化１９】
2006514981.tif 000276
を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは各々独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧で囲まれた構造は、フラノース部分またはピラノース部分を示し、ｂとｃとの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環部分またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース部分、ガラクトース部分、またはラクトサミン部分であり；
各炭水化物ドメインは、独立して、リンカー系に共有結合されており、該リンカー系は、ペプチドまたは非ペプチドの性質であり、該リンカー系は環式もしくは非環式であり得る、構築物。
【請求項２９】
Ｗ３が、請求項２８で定義されるようなＲ１、Ｒ３であるか、または以下の構造：
【化２０】
2006514981.tif 000277
を有する部分である、請求項２８に記載の構築物であって、
式中、Ｘは、−ＯＲ１または−ＮＲ２ＡＲ２Ｂであり；各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である、構築物。
【請求項３０】
Ｗ１およびＷ２が、独立して、Ｒ１、Ｒ３、または以下の構造：
【化２１】
2006514981.tif 000278
を有する部分である、請求項２８に記載の構築物であって、
式中、各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である、構築物。
【請求項３１】
１つ以上の炭水化物ドメインが、以下の構造：
【化２２】
2006514981.tif 000279
を有する、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３２】
１つ以上の炭水化物ドメインが、以下の構造：
【化２３】
2006514981.tif 000280
を有する、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３３】
前記リンカー系がペプチドである、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３４】
前記リンカー系が、ｇｐ１２０における炭水化物の空間位置に近接するように設計される、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３５】
前記リンカー系がさらに、キャリアー免疫賦活剤に結合される、請求項２８に記載の構築物。
【請求項３６】
前記構築物が、２つ以上のアミノ酸または他の構造単位から構成される骨格を含み、１つ以上の該アミノ酸または構造単位が、独立して、以下の構造：
【化２４】
2006514981.tif 000281
を有するグリコシド部分で置換されている、請求項２８に記載の多抗原性構築物であって、
式中、各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖の環式もしくは非環式の、飽和もしくは不飽和の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、以下の式：
【化２５】
2006514981.tif 000282
の炭水化物ドメインであり：
式中、各Ｒ１の存在は、別々に、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造：
【化２６】
2006514981.tif 000283
を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは各々独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧で囲まれた構造は、フラノース部分またはピラノース部分を示し、ｂとｃとの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉおよびＲｉｉｉは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環部分またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース部分、ガラクトース部分、またはラクトサミン部分である、構築物。
【請求項３７】
以下の構造：
【化２７】
2006514981.tif 000284
を有する、請求項３６に記載の構築物であって、
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であるか；あるいはＲＸ１は、最後に存在するスペーサー上の置換基に共有結合し、それによって環式骨格を形成し；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各構造単位ＳＵの存在は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
前記リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミドもしくはジアルキルカルボキサミド、モノアリールカルボキサミドもしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである、構築物。
【請求項３８】
各Ｌ１の存在が、独立して、−Ｏ（ＣＨＲａａ）ｎ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、各ｎの存在が、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在が、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である、請求項３７に記載の構築物。
【請求項３９】
前記構造単位ＳＵが、各存在について、独立して、アミノ酸残基、ペプチジル部分、二価のアリールもしくはヘテロアリール部分、または置換もしくは非置換のＣ１−６アルキリデン鎖もしくはＣ２−６アルケニリデン鎖であり、２つまでの隣接していないメチレン単位が、独立して、必要に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＺ１によって置換され；各ＲＺ１およびＲＺ２の存在が、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである、請求項３７に記載の構築物。
【請求項４０】
前記構造単位ＳＵの各存在がアミノ酸残基であり、前記クラスター化多抗原性構築物が以下の構造：
【化２８】
2006514981.tif 000285
を有する、請求項３９に記載の構築物であって、
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であり；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
前記リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノアルキルカルボキサミドもしくはジアルキルカルボキサミド、モノアリールカルボキサミドもしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは非置換の脂肪族部分またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである、構築物。
【請求項４１】
前記スペーサーが、各存在について、独立して、−（ＣＨＲｓｐ）ｎ−であり、ｎは１〜８であり、各Ｒｓｐの存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、−ＯＲｓｐ１、−ＳＲｓｐ１、または−ＮＲｓｐ１Ｒｓｐ２であり、Ｒｓｐ１およびＲｓｐ２は、独立して、水素、低級アルキル；１つ以上のα−アミノ酸残基を含むペプチジル部分、または以下の構造：
【化２９】
2006514981.tif 000286
を有する二価のアリール部分である、請求項３７または４０に記載の構築物。
【請求項４２】
以下の構造：
【化３０】
2006514981.tif 000287
を有する、請求項４０に記載の構築物であって、
式中、各Ｌ１の存在は、独立して、−Ｏ（ＣＨＲａａ）ｎ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、各ｎの存在は、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）であり；
各Ｒｓｐの存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、−ＯＲｓｐ１、−ＳＲｓｐ１、または−ＮＲｓｐ１Ｒｓｐ２であり、Ｒｓｐ１およびＲｓｐ２は、独立して、水素、低級アルキル、または１つ以上のα−アミノ酸残基を含むペプチジル部分であり；
ｓ１、ｓ２、およびｓ３は、独立して、２〜５の整数であり；
Ａ１〜Ａ３は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインであり、これらは互いに異なり；そして
ＲＸ２は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基である、構築物。
【請求項４３】
以下の構造：
【化３１】
2006514981.tif 000288
を有する、請求項４２に記載の構築物であって、
式中、Ｒ、ＲＸ２、Ｒｓｐ、ｓ１、ｓ２、およびｓ３、ならびにＡ１〜Ａ３は、請求項３０で定義されるとおりであり；各ｎの存在は、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である、構築物。
【請求項４４】
各Ａの存在が、独立して、以下の構造：
【化３２】
2006514981.tif 000289
のうちの１つを有する炭水化物ドメインである、請求項３７または４０に記載の構築物。
【請求項４５】
以下の構造：
【化３３】
2006514981.tif 000290
を有する、請求項４０に記載の構築物であって、
式中、該リンカーは、−Ｏ−、−ＮＲＧ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＪ）ｋＳ−、−（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、−Ｏ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステルであり、各ｋの存在は、独立して、１〜５であり；
各ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、またはＲＫの存在は、独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは非置換の環式アルキル部分もしくは非環式アルキル部分、または置換もしくは非置換のアリール部分であり；
該クロスリンカーは、該キャリアーを該リンカーと結合させ得る架橋試薬に由来する部分であり；
該キャリアーは、ペプチド、タンパク質、または脂質であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
ｑは０または１であり；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；そして
各ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦの存在は、それぞれ独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである、構築物。
【請求項４６】
前記リンカーが、構造−ＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｖＳ−を有する部分であり、ｔおよびｖが各々１〜６の整数である、請求項３７、４０、または４５に記載の構築物。
【請求項４７】
ｔが３であり、ｖが１である、請求項４６に記載の構築物。
【請求項４８】
以下の構造：
【化３４】
2006514981.tif 000291
を有する、請求項４０に記載の構築物であって、
式中、ｍ’、ｎ’、およびｐ’は約８と２０との間の整数であり；
ｊは１と約８との間の整数であり、
Ｒｖ、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；そして
ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、各々独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである、構築物。
【請求項４９】
以下の構造：
【化３５】
2006514981.tif 000292
を有する、請求項４０に記載の構築物であって、
式中、ｎおよびｐは、各々独立して、１〜６の整数であり；
ｍ’、ｎ’、およびｐ’は約８と２０との間の整数であり；
ｊは１と約８との間の整数であり、
Ｒは窒素保護基であり、
Ｒｖ、ならびにＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥおよびＲＦは、各存在について、独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
各ＲＤの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである、構築物。
【請求項５０】
各ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦの存在が、独立して、以下の構造：
【化３６】
2006514981.tif 000293
【化３７】
2006514981.tif 000294
のうちの１つを有する炭水化物ドメインである、請求項４８または４９に記載の構築物。
【請求項５１】
以下の構造を有する二量体糖ペプチド：
【化３８】
2006514981.tif 000295
式中、各ペプチドは同じであっても異なっていてもよく；各Ａの存在は、独立して、以下の構造を有する炭水化物ドメインであり：
【化３９】
2006514981.tif 000296
【化４０】
2006514981.tif 000297
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【化４１】
2006514981.tif 000298
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄ個の括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分である。
【請求項５２】
各Ｌ１の存在が、独立して、−Ｏ（ＣＨＲａａ）ｎ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、各ｎの存在が、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在が、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である、請求項５１に記載の糖ペプチド。
【請求項５３】
各Ｌ１の存在が、アスパルチル側鎖である、請求項５２に記載の糖ペプチド。
【請求項５４】
ペプチドが、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかである構造を有する、請求項５２に記載の糖ペプチド。
【請求項５５】
ペプチドが、アミノ酸配列：Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つが１つ以上の保護基を有していてもよい、請求項５４に記載の糖ペプチド。
【請求項５６】
ペプチドが、アミノ酸配列：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つが１つ以上の保護基を有していてもよい、請求項５４に記載の糖ペプチド。
【請求項５７】
以下の構造を有する、請求項５２に記載の糖ペプチド：
【化４２】
2006514981.tif 000299
式中、各Ａの存在は、独立して、以下の構造の１つを有する炭水化物ドメインである：
【化４３】
2006514981.tif 000300
【化４４】
2006514981.tif 000301
【請求項５８】
以下の構造を有する、請求項５２に記載の糖ペプチド：
【化４５】
2006514981.tif 000302
式中、各Ａの存在は、独立して、以下の構造の１つを有する炭水化物ドメインである：
【化４６】
2006514981.tif 000303
【化４７】
2006514981.tif 000304
【請求項５９】
以下の構造を有する単離された化合物を調製するための方法：
【化４８】
2006514981.tif 000305
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【化４９】
2006514981.tif 000306
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄ個の括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；
前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）以下の構造を有するα−Ｏ−保護炭水化物構築物を提供する工程：
【化５０】
2006514981.tif 000307
式中、Ｒ４Ａは水素または適切な酸素保護基であり；
（ｂ）工程（ａ）の構築物を適切な条件下で反応させて、以下の構造を有するβ−アミノ炭水化物構築物を形成させる工程：
【化５１】
2006514981.tif 000308
（ｃ）前記β−アミノ炭水化物構築物を適切な条件下で、構造がＮグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであり、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ部分を含むペプチドと反応させて、以下の構造を有する糖ペプチドを形成させる工程：
【化５２】
2006514981.tif 000309
【請求項６０】
工程（ａ）の炭水化物構築物を適切な条件下で反応させてβ−アミノ炭水化物構築物を形成させる工程において、カチェトコフアミノ化条件が使用される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏが使用される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
工程（ｂ）のβ−アミノ炭水化物構築物において、各Ｒ１およびＲ３の存在が水素であり、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在が−ＮＨＡｃである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
β−アミノ炭水化物構築物を適切な条件下で、構造がＮグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであるペプチドと反応させる工程において、反応条件が、ＨＡＴＵおよびヒューニッヒの塩基（Ｈuｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）が適切な溶媒である条件を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
ペプチドが以下の構造を有する、請求項６３に記載の方法：
【化５３】
2006514981.tif 000310
式中、Ｒ１１は水素または−ＳｔＢｕである。
【請求項６５】
工程（ｃ）の糖ペプチドが以下の構造を有する、請求項５９に記載の方法：
【化５４】
2006514981.tif 000311
【請求項６６】
工程（ｂ）で形成されたβ−アミノ炭水化物構築物において、各Ｒ１の存在が水素であり、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在が−ＮＨＡｃである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６７】
工程（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物が以下の構造を有し：
【化５５】
2006514981.tif 000312
そして、工程（ｃ）で形成される糖ペプチドが以下の構造：
【化５６】
2006514981.tif 000313
を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６８】
工程（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物が以下の構造を有し：
そして、工程（ｃ）で形成される糖ペプチドが以下の構造：
【化５７】
2006514981.tif 000314
を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
工程（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物が以下の構造を有し：
【化５８】
2006514981.tif 000315
そして、工程（ｃ）で形成される糖ペプチドが以下の構造：
【化５９】
2006514981.tif 000316
を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項７０】
工程（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物が以下の構造を有し：
【化６０】
2006514981.tif 000317
式中、ＭＣＡはモノクロロ酢酸を示し、
そして、工程（ｃ）で形成される糖ペプチドが以下の構造：
【化６１】
2006514981.tif 000318
を有する、請求項５９に記載の方法。
【請求項７１】
工程（ｃ）で形成された糖ペプチドを、適切なポリペプチドの存在下での自然な化学結合（Ｎａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ）条件におき、以下の構造を有する糖ペプチドを形成させる工程をさらに含む、請求項５９に記載の方法：
【化６２】
2006514981.tif 000319
【請求項７２】
ポリペプチドが、以下のアミノ酸配列：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つ以上が、１つ以上の保護基または自然な化学結合に適切な部分を有していてもよい、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ポリペプチドが、以下の構造：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＳＲを有し；式中、Ｒは、化学結合を行うために適切な官能基であり；得られる糖ペプチドが以下の構造を有する、請求項７１に記載の方法：
【化６３】
2006514981.tif 000320
【請求項７４】
ポリペプチドが、以下の構造：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＳＲを有し；式中、Ｒは、化学結合を行うために適切な官能基であり；得られる糖ペプチドが以下の構造を有する、請求項７１に記載の方法：
【化６４】
2006514981.tif 000321
【請求項７５】
以下の構造を有する、α−Ｏ−保護炭水化物構築物を調製するための方法：
【化６５】
2006514981.tif 000322
式中、各Ｒ９の存在は、独立して、ＢｚまたはＡｃであり；
前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）以下の構造を有する三糖：
【化６６】
2006514981.tif 000323
を、以下の構造：
【化６７】
2006514981.tif 000324
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有する単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有する保護された四糖を形成させる工程：
【化６８】
2006514981.tif 000325
（ｂ）工程（ａ）で形成させた保護された四糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有する四糖を形成させる工程：
【化６９】
2006514981.tif 000326
（ｃ）工程（ｂ）で形成させた部分的に脱保護された四糖を、以下の構造を有する単糖：
【化７０】
2006514981.tif 000327
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
と適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有する保護された五糖を形成させる工程：
【化７１】
2006514981.tif 000328
（ｄ）工程（ｃ）で形成させた五糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有する五糖を形成させる工程：
【化７２】
2006514981.tif 000329
（ｅ）工程（ｄ）で形成させた部分的に脱保護された五糖を、以下の構造：
【化７３】
2006514981.tif 000330
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有する単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有する八糖を形成させる工程：
【化７４】
2006514981.tif 000331
（ｆ）工程（ｅ）で形成させた八糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有する八糖を形成させる工程：
【化７５】
2006514981.tif 000332
（ｇ）工程（ｆ）で形成させた部分的に脱保護された八糖を、以下の構造：
【化７６】
2006514981.tif 000333
を有する単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、α−Ｏ−保護炭水化物構築物とする工程。
【請求項７６】
以下の構造を有するα−Ｏ−保護炭水化物構築物を調製するための方法：
【化７７】
2006514981.tif 000334
前記方法は、以下の工程を含む：
（ａ）以下の構造を有する三糖：
【化７８】
2006514981.tif 000335
を、以下の構造：
【化７９】
2006514981.tif 000336
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有する単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有する保護された四糖を形成させる工程：
【化８０】
2006514981.tif 000337
（ｂ）工程（ａ）で形成させた保護された四糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有する四糖を形成させる工程：
【化８１】
2006514981.tif 000338
（ｃ）工程（ｂ）で形成させた部分的に脱保護された四糖を以下の構造を有するエチルチオグリコシド：
【化８２】
2006514981.tif 000339
と適切な条件下でカップリングさせて、以下の構造を有する保護された六糖を形成させる工程：
【化８３】
2006514981.tif 000340
（ｄ）工程（ｃ）で形成させた六糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有する六糖を形成させる工程：
【化８４】
2006514981.tif 000341
（ｅ）工程（ｄ）で形成させた部分的に脱保護された六糖を、以下の構造：
【化８５】
2006514981.tif 000342
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有する単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有する七糖を形成させる工程：
【化８６】
2006514981.tif 000343
（ｆ）工程（ｅ）で形成させた七糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有する七糖を形成させる工程：
【化８７】
2006514981.tif 000344
（ｇ）工程（ｆ）で形成させた部分的に脱保護された七糖を、以下の構造：
【化８８】
2006514981.tif 000345
を有する単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、α−Ｏ−保護炭水化物構築物とする工程。
【請求項７７】
以下の構造を有する１つ以上の炭水化物ドメインを含む多抗原性糖結合体上に存在しているいずれか１つ以上の炭水化物抗原に特異的である、抗体または抗体断片：
【化８９】
2006514981.tif 000346
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【化９０】
2006514981.tif 000347
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄ個の括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；
各炭水化物ドメインは、別々に、リンカーシステムに共有結合されており、前記リンカーシステムは、ペプチドまたは非ペプチドの性質であり；前記リンカーシステムは環式であっても非環式であってもよく；そして
前記抗体は、精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。
【請求項７８】
抗原中の炭水化物ドメインが以下の構造を有する、請求項７７に記載の抗体または抗体断片：
【化９１】
2006514981.tif 000348
【請求項７９】
抗原が以下の構造を有する、請求項７７に記載の抗体または抗体断片：
【化９２】
2006514981.tif 000349
式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
【請求項８０】
抗原が、２つ以上の構造単位から構成された環式もしくは非環式またはペプチドもしくは非ペプチド骨格を含む多抗原性構築物であり、前記構造単位の１つ以上が、別々に、以下の構造を有するグリコシド部分で置換されている、請求項７７に記載の抗体または抗体断片：
【化９３】
2006514981.tif 000350
式中、各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の環式もしくは非環式の、飽和もしくは不飽和の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、以下の式の炭水化物ドメインであり：
【化９４】
2006514981.tif 000351
式中、各Ｒ１の存在は、別々に、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有する糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【化９５】
2006514981.tif 000352
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄ個の括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；そして
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、必要に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分である。
【請求項８１】
抗原が以下の構造を有する、請求項８０に記載の抗体または抗体断片：
【化９６】
2006514981.tif 000353
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であるか；あるいは、ＲＸ１は、最後に存在するスペーサー上の置換基に共有結合して、それにより環式骨格を形成し；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各構造単位ＳＵの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノ−もしくはジアルキルカルボキサミド、モノ−もしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【請求項８２】
抗原が以下の構造を有する、請求項８０に記載の抗体または抗体断片：
【化９７】
2006514981.tif 000354
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であり；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノ−もしくはジアルキルカルボキサミド、モノ−もしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【請求項８３】
抗原が以下の構造を有する、請求項８０に記載の抗体または抗体断片：
【化９８】
2006514981.tif 000355
式中、リンカーは、−Ｏ−、−ＮＲＧ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＪ）ｋＳ−、−（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、−Ｏ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステルであり、各ｋの存在は、独立して、１〜５であり；
各ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、またはＲＫの存在は、独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは未置換の環式もしくは非環式アルキル部分であるか、または置換もしくは未置換のアリール部分であり；
クロスリンカーは、キャリアーをリンカーと結合させることができる架橋試薬から誘導体化された部分であり；
キャリアーはペプチド、タンパク質、または脂質であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
ｑは０または１であり；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの存在は、独立して、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルであり；そして
各ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦの存在は、それぞれ独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【請求項８４】
抗原が以下の構造を有する、請求項８０に記載の抗体または抗体断片：
【化９９】
2006514981.tif 000356
式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり；
ｍ’、ｎ’、およびｐ’は約８から２０の間の整数であり；
ｊは１から約８の間の整数であり、
Ｒは窒素保護基であり、
Ｒｖ、ならびにＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれの存在について、独立して、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルであり；
各ＲＤの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【請求項８５】
抗原が以下の構造を有する、請求項８０に記載の抗体または抗体断片：
【化１００】
2006514981.tif 000357
式中、各ペプチドは同じであっても異なっていてもよく；各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【請求項８６】
抗原が以下の構造を有する、請求項８５に記載の抗体または抗体断片：
【化１０１】
2006514981.tif 000358
式中、各Ａの存在は、独立して、以下の構造の１つを有する炭水化物ドメインである：
【化１０２】
2006514981.tif 000359
【請求項８７】
抗原が以下の構造を有する、請求項８５に記載の抗体または抗体断片：
【化１０３】
2006514981.tif 000360
式中、各Ａの存在は、独立して、以下の構造の１つを有する炭水化物ドメインである：
【化１０４】
2006514981.tif 000361
【請求項８８】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項７７に記載の抗体または抗体断片。
【請求項８９】
薬学的に適切な希釈剤またはキャリアーと混合して、有効量の請求項２８または２９に記載の構築物を含む、薬学的組成物。
【請求項９０】
免疫賦活剤と混合して有効量の請求項２８または２９に記載の構築物を含む、被験体において免疫応答を誘発するための組成物であって、該量が被験体において抗体を誘導するために有効な量である、組成物。
【請求項９１】
免疫賦活剤が、サルモネラ・ミネソタ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）細胞、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、またはＱＳ２１を含む、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
請求項９０に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体において抗体を誘発する方法。
【請求項９３】
有効量の請求項９０に記載の組成物を被験体に投与する工程を含む、ＨＩＶ感染を予防する方法。
【請求項９４】
有効量の請求項９０に記載の組成物を、その必要がある被験体に投与する工程を含む、ＨＩＶ感染を処置する方法。
【請求項９５】
応答が、ｇｐ１２０の表面上に発現される炭水化物エピトープを含む抗原に対するものであり、前記抗原が、請求項２８または２９に記載の構築物である、免疫応答を誘発する方法。
【請求項９６】
アジュバントを投与する工程をさらに含む、請求項９４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、２００３年９月５日に提出された米国仮特許出願番号６０／５００，７０８；２００３年９月４日に提出された同６０／５００，１６１；および２００２年１２月３日に提出された同６０／４３０，８２２に対して優先権を主張する。上記出願のそれぞれが、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
（政府支援）
本発明は、米国陸軍（ＤＯＤ）の乳ガン研究基金による助成金番号ＢＣ０２０５１３および同第ＢＣ０２２１２０によって一部支援された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
膨大な科学的な取り組みが行われているにもかかわらず、ＨＩＶに対するワクチンの開発は、極めて見つけることが難しい目標であることがわかっている。このようなワクチンの作成を困難にしている主要な原因はいくつか存在する。
【０００４】
１つの問題は、ウイルス表面の免疫原性が非常に低いことが原因である。外皮のスパイクタンパク質の対（ｇｐ１２０とｇｐ４１）は三量体を形成する。その内部には、プロセシングされていない前駆体タンパク質（ｇｐ１６０）の抗原性である可能性がある表面が多数覆い隠されている。さらに、ｇｐ１２０の「外」表面は広い範囲でグリコシル化されており（したがって、ペプチド認識抗体は利用できない）、さらにこの問題を複雑にしている。
【０００５】
第２に、成熟した外皮オリゴマー自体が非常に弱い抗原である。ウイルス外皮のスパイクの異常な低い抗原性を説明する多くの解釈が提議されている。「グリカンシールド」の概念は、ｇｐ１２０のＮ結合炭水化物によって作成される立体障害が、広い範囲に中和作用を有している抗体を生じる免疫系の形態を妨げることを暗に意味している。別の仮説は、ｇｐ１２０のＣＤ４部位への中和抗体の結合により立体構造の変化が導かれ、これはエントロピー的には好ましくなく、これによってＨＩＶの中和が回避されることを記載している。ｇｐ１６０（これは、広い範囲を中和する抗体の生産を導かない（上記を参照））に対する極めて強い最初の免疫応答は、はるかに低い濃度で発現される成熟したオリゴマーに対する応答を抑制する。
【０００６】
さらに、極めて高度で高頻度なウイルスのバリエーションにより、免疫防御を回避するための強力な機構がＨＩＶに提供される。
【０００７】
したがって、一般的に利用されているワクチン処方物では、強力であり、広い範囲を中和する抗体応答を誘発することはできていない。弱毒化形態または不活化形態のウイルス全体の投与は、安全性の問題と、さらには抗原性が低いという問題を示す。キャリアー中のＨＩＶ  ＤＮＡの一部での免疫化がより期待できるが、これには、キャリアーウイルスを非常に注意深く選択することが必要である。また、外皮の低い抗原性は、なおも、この方法が成功することの重大な妨げである。解決方法は、既知の広い範囲を中和する抗体のエピトープに基づいて人工的なＨＩＶ抗原の使用にあり得る。非常に収束させられた免疫応答をこのアプローチを用いて生じさせることができ、これにより低い抗原性の問題を回避できる可能性がある。この場合の最大の難問は、抗原の設計および合成である。
【０００８】
ｇｐ１２０表面の炭水化物はこのような設計のために魅力的な標的とみなすことができる。ＨＩＶ外皮のグリカンに効率よく結合することができる分子が多数存在している。これらのうち、樹状細胞受容体ＤＣ−ＳＩＧＮは、Ｎ結合オリゴ糖の内部のトリ−マンノースセグメントを認識することが明らかにされている。細菌のタンパク質であるシアノビリン−Ｎは、高マンノース型ｇｐ１２０炭水化物に効率よく結合する。また、今日までに知られている最も強力な広い範囲を中和する抗体の１つである２ｇｌ２は、炭水化物エピトープを有することが示されている。ｇｐ１２０ペプチド骨格の一部の上に１つ以上のグリカン、または適切に選択されたリンカーシステムを含み、さらに抗原性キャリアーに結合させられた合成の抗原を投与することにより、強い免疫応答を誘発することができ、最終的には、本物のウイルスエンベロープに照準が定められる。ｇｐ１２０のＮ結合炭水化物のいくつかは、ＨＩＶの初代単離物のほとんどにおいて保存されているようである。これらの分子によって認識されるグリカンは、オリゴマーの「サイレントな」面である外側に存在し、これらは抗体の結合に容易に利用することができる。エントロピー的には好ましくない相互作用は問題を提示しない。なぜなら、エピトープはＣＤ−４結合部位とは重複しないからである。最後に、外皮の広い範囲でのグリコシル化が、このような抗原の設計についての問題よりもむしろ効果的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ｇｐ１２０グリカンおよびその結合体の調製を導く新規の合成方法、ならびに免疫学的および治療的研究におけるそれらの評価の必要性が依然として残されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
合成によっては得ることができないｇｐ１２０グリカンおよびその糖結合体を得る方法を提供することが必要であるという認識において、本発明は、１つの態様において、新規のｇｐ１２０グリカンおよびその結合体、ならびにその合成および使用のための方法を提供する。
【００１１】
１つの態様において、本発明により、以下の式（Ｉ）を有している化合物が提供される：
【００１２】
【化１０５】
2006514981.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００１３】
特定の実施形態において、本発明により、以下の構造を有している式（ＩＩ）の化合物が提供される：
【００１４】
【化１０６】
2006514981.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明により、以下の構造を有している式（ＩＩＩ）の化合物が提供される：
【００１６】
【化１０７】
2006514981.tif 000005
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００１７】
別の態様において、本発明により、以下の構造を有している１つ以上の炭水化物ドメインを含む多抗原性構築物が提供される：
【００１８】
【化１０８】
2006514981.tif 000006
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【００１９】
【化１０９】
2006514981.tif 000007
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；そして
各炭水化物ドメインは、別々に、リンカーシステムに共有結合されており、上記リンカーシステムは、ペプチドまたは非ペプチドの性質であり、上記リンカーシステムは環式もしくは非環式である。
【００２０】
別の態様においては、本発明により、２つ以上のアミノ酸または他の構造単位から形成される環式もしくは非環式骨格を含むクラスターを形成した糖結合体が提供される。ここでは、１つ以上の上記アミノ酸または構造単位は、別々に、以下の構造を有しているグリコシド部分で置換されている：
【００２１】
【化１１０】
2006514981.tif 000008
式中、各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の環式もしくは非環式の、飽和もしくは不飽和の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、以下の構造を有している炭水化物ドメインであり：
【００２２】
【化１１１】
2006514981.tif 000009
式中、各Ｒ１の存在は、別々に、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【００２３】
【化１１２】
2006514981.tif 000010
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分である。
【００２４】
別の態様においては、本発明には、以下の構造を有しているクラスターを形成した多抗原性構築物が含まれる：
【００２５】
【化１１３】
2006514981.tif 000011
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であるか；あるいは、ＲＸ１は、最後に存在するスペーサー上の置換基に共有結合して、それにより環式骨格を形成し；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各構造単位ＳＵの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノ−もしくはジアルキルカルボキサミド、モノ−もしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【００２６】
さらに別の態様においては、本発明では、以下の構造を有している二量体糖ペプチドが提供される：
【００２７】
【化１１４】
2006514981.tif 000012
式中、各ペプチドは同じであっても異なっていてもよく；各Ｌ１の存在は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されたとおりであり；各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【００２８】
別の態様においては、本発明では、本明細書中に開示される化合物、糖ペプチド、および／または構築物のいずれかの組成物が提供される。
【００２９】
別の態様においては、本発明では、本明細書中に記載される本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体の１つ以上に特異的な抗体または抗体断片が提供される。上記抗体は、精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。
【００３０】
別の態様においては、本発明では、ＨＩＶの処置におけるその使用のための方法、ＨＩＶの予防のための方法、および被験体において抗体を誘導するための方法が提供される。これらの方法には、結合形態で、または結合させられていない、適切な免疫学的キャリアーと組み合わせてのいずれかで、本明細書中に開示される本発明の化合物のいずれかの有効量を、その必要がある被験体に投与する段階が含まれる。
【００３１】
本明細書中に詳細に記載されるように、本発明の別の態様においては、本発明の化合物のいずれかを、糖結合体を生じるように結合させることができ、また、ＨＩＶ感染の処置および／またはＨＩＶ感染の予防のために、これを単独で、免疫原性キャリアー（例えば、キャリアータンパク質、ペプチド、または脂質）とともに、または免疫学的アジュバントとともに、あるいはそれらの任意の組み合わせで投与することもできる。また、被験体において抗体を誘導するために、単独で、または免疫学的アジュバントとともに投与することもできる。
【００３２】
さらに別の態様においては、本発明では、本発明の方法を便利に、効率よく実施するためのキットが提供される。
【００３３】
定義
本発明の特定の化合物、特定の官能基の定義もまた、以下にさらに詳細に記載される。本発明の目的については、化学元素は、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版の内表紙にしたがって識別され、特異的な官能基は、その中で記載されるように定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特異的な官能性部分および反応性は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載されている。この文献の内容全体は、引用により本明細書中に組み込まれる。
【００３４】
これらの化合物を、本明細書中に記載されているように、任意の数の置換基または官能性部分で置換することができることは明らかである。一般的には、用語「状況に応じて」が前にあるかないかにはかかわらず、用語「置換された」および本発明の式中に含まれる置換基は、所定の構造中の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルでの置換をいう。任意の所定の構造中の１つ以上の位置を、特定の群より選択される１つ以上の置換基で置換することができる場合は、置換基は、他の場所で明記されていない限りは、全ての位置で同じであっても、また、異なっていてもいずれであってもよい。本明細書中で使用される場合は、用語「置換された」は、有機化合物の全ての可能な置換基を含むように意図される。広い範囲に態様においては、可能な置換基には、有機化合物の、非環式および環式、分岐および未分岐、炭素環および複素環、芳香族および芳香族ではない置換基が含まれる。本発明の目的については、窒素のようなヘテロ原子が、窒素置換基および／または、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書中に記載される有機化合物の任意の可能な置換基を有する場合がある。さらに、本発明は、有機化合物の可能な置換基によっては、どのような様式においても限定されるようには意図されない。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせとは、好ましくは、本明細書中に記載されるように、ＨＩＶの処置および／または予防に有用な安定な化合物の形成、抗体の誘導を生じるものである。用語「安定な」は、本明細書中で使用される場合は、好ましくは、製造することができる十分な安定性を有しており、本明細書中に詳細に記載される目的のために有用である十分な時間の間、化合物の完全性を維持する化合物をいう。
【００３５】
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合は、飽和および不飽和の両方の、直鎖（すなわち、分岐していない）もしくは分岐した脂肪族炭化水素を含む。これは、状況に応じて、１つ以上の官能基で置換することができる。当業者に明らかであるように、「脂肪族」は、本明細書中では、アルキル、アルケニル、アルキニル部分を含むように意図されるが、これらに限定されない。したがって、本明細書中で使用される場合は、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖のアルキル基が含まれる。同様の変換が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般的な名称にも適用される。さらに、本明細書中で使用される場合は、用語「アルキル、」アルケニル」、「アルキニル」などには、置換された基および置換されていない基の両方が含まれる。特定の実施形態においては、本明細書中で使用される場合は、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有しているそれらのアルキル基（環式、非環式、置換、未置換、分岐、または未分岐）を示すように使用される。
【００３６】
特定の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基には、１〜２０個の脂肪族炭素原子が含まれる。特定の他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基には、１〜１０個の脂肪族炭素原子が含まれる。さらに他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基には、１〜８個の脂肪族炭素原子が含まれる。さらに他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基には、１〜６個の脂肪族炭素原子が含まれる。さらに他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基には、１〜４個の脂肪族炭素原子が含まれる。したがって、例示的な脂肪族基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。この場合もやはり、これらは１つ以上の置換基を有することができる。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
用語「脂環式」は、本明細書中で使用される場合は、脂肪族と環式化合物の特性を持ち合わせている化合物をいい、これには、環式、または多環式脂肪族炭化水素、および架橋されたシクロアルキル化合物が含まれるが、これらに限定されない。これらは、状況に応じて、１つ以上の官能基で置換される場合がある。当業者に明らかであるように、「脂環式」は、本明細書中では、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むように意図されるが、これらに限定されない。これらは、状況に応じて１つ以上の官能基で置換される。したがって、代表的な脂環式基としては、例えば、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル−ｎ、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分などが挙げられるが、これらに限定されない。この場合もやはり、これらは１つ以上の置換基を有することができる。
【００３８】
用語「アルコキシ」（もしくは「アルキルオキシ」）、または「チオアルキル」は、本明細書中で使用される場合は、酸素原子または硫黄原子を通じてもとの分子部分に結合させられた、上記で定義されたようなアルキル基をいう。特定の実施形態においては、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態においては、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態においては、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態においては、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。チオアルキルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’を有している基をいい、式中のＲ’は本明細書中で定義されるようなアルキルである。用語「アミノアルキル」は、構造ＮＨ２Ｒ’−を有している基をいい、式中のＲ’は本明細書中で定義されるようなアルキルである。特定の実施形態においては、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。特定の他の実施形態においては、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態においては、本発明で使用されるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態においては、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態においては、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソ−プロピルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の化合物の上記の脂肪族（および他）の部分の置換基のいくつかの例としては、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸが挙げられるが、これらに限定されない。式中の各Ｒｘの存在としては、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。上記および本明細書中に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくても、分岐していても未分岐であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記および本明細書中に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明される。
【００４１】
通常は、用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有している、安定な単環式もしくは多環式、複素環式、多環式、および多複素環式の不飽和部分をいう。これらのそれぞれは置換されている場合も、置換されていない場合もある。本明細書中で定義されるようなアリールおよびヘテロアリール部分を、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキル、またはヘテロアルキル部分を介して結合させることができることもまた明らかである。したがって、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、および−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分もまたこれらに含まれる。したがって、本明細書中で使用される場合は、語句「アリールまたはヘテロアリール」および「アリール、ヘテロアリール、−（脂肪族）アリール、−（ヘテロ脂肪族）アリール、−（脂肪族）ヘテロアリール、−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、および−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」は、互換的である。置換基としては、上記の置換基の全て、すなわち、脂肪族部分について、または本明細書中に開示される他の部分について記載される置換基が挙げられるがこれらに限定されず、これによって安定な化合物の形成を生じる。本発明の特定の実施形態においては、「アリール」は、１つまたは２つの芳香族環を有している単環−またはニ環式炭素環システムをいう。これらとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態においては、用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合は、５個から１０個の環原子を有している環式芳香族ラジカルをいい、環原子のうちの１つの環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択され、０、１つまたは２つの環原子は、Ｓ、Ｏ、およびＮから別々に選択された別のヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素であり、ラジカルは環原子のいずれかを介して分子の残りに結合させられている。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
【００４２】
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）が未置換である場合も、置換されている場合もあることが明らかである。置換には、その上の水素原子の１つ、２つ、または３つの、以下を含むがこれらに限定されない以下の部分の任意の１つ以上での独立した置換が含まれる：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ。式中の各Ｒｘの存在としては、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。上記および本明細書中に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくても、分岐していても未分岐であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記および本明細書中に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明される。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合は特に、３個から７個、好ましくは３個から１０個の炭素原子を有している基をいう。適切なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、または複素環部分の場合には、状況に応じて、以下を含むがこれらに限定されない置換基で置換することができる：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ。式中の各Ｒｘの存在としては、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。上記および本明細書中に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくても、分岐していても未分岐であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記および本明細書中に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明される。
【００４４】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で使用される場合は、主鎖の中の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分をいう。したがって、ヘテロ脂肪族基は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、または珪素原子を、例えば、炭素原子の代わりに含んでいる脂肪族鎖をいう。ヘテロ脂肪族部分は分岐であっても、また直鎖の分岐していない部分であってもよい。特定の実施形態においては、ヘテロ脂肪族部分は、以下を含むがこれらに限定されない１つ以上の部分での、その上の１つ以上の水素原子の独立した置換によって置換される：脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ脂環式；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ。式中の各Ｒｘの存在としては、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。上記および本明細書中に記載される脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくても、分岐していても未分岐であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記および本明細書中に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明される。
【００４５】
用語「ヘテロ脂環式」は、本明細書中で使用される場合は、ヘテロ脂肪族化合物と環式化合物の特性を併せ持つ化合物をいい、これには、飽和および不飽和の、単環式もしくは多環式複素環、例えば、モルホリノ、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピロリルなどが含まれるが、これらに限定されない。これらは、状況に応じて、本明細書中で定義されるような１つ以上の官能基で置換される。
【００４６】
さらに、上記および本明細暑中に記載される非環式もしくはヘテロ非環式部分のいずれかが、それに融合させられたアリールまたはヘテロアリール部分を含むことができることが理解される。一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明される。
【００４７】
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子をいう。
【００４８】
用語「ハロアルキル」は、１つ、２つ、または３つのハロゲン原子がそれに結合させられている、上記で定義されたようなアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどのような基によって例示される。
【００４９】
用語「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、本明細書中で使用される場合は、芳香族ではない５−、６−、もしくは７−員環、または多環式の基をいい、これには、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１個から３個の間のヘテロ原子を有している融合させられた６員環を含む、ニ環式もしくは三環式の基が含まれるが、これらに限定されない。ここでは、（ｉ）各５員環は、０から１個の二重結合を有し、各６員環は０から２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は、状況に応じて酸化されている場合もあり、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、状況に応じて四量体化している場合もあり、そして（ｉｖ）上記の複素環のいずれかがアリールまたはヘテロアリール環に融合させられている場合もある。代表的な複素環としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態においては、「置換されたヘテロシクロアルキルまたは複素環」基が利用され、本明細書中に記載されるように、これは、限定はされないが以下の基でのその上の１つ、２つ、または３つの水素原子の独立した置換によって置換された、上記で定義されたようなヘテロシクロアルキルまたは複素環基を意味する：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−ＣＯＮ（ＲＸ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣＯＮ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸが挙げられるが、これらに限定されない。式中の各Ｒｘの存在としては、独立して、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。上記および本明細書中に記載される脂肪族、ヘテロ脂肪族、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくても、分岐していても未分岐であっても、環式であっても非環式であってもよく、上記および本明細書中に記載されるアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかが、置換されていても置換されていなくてもよい。一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明される。
【００５０】
本明細書中で使用される場合は、用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などには、置換および未置換、飽和および不飽和、ならびに直鎖および分岐鎖の基が含まれる。同様に、用語「脂環式」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などには、置換および未置換、ならびに飽和および不飽和の基が含まれる。さらに、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などには、置換された基と置換されていない基の両方が含まれる。
【００５１】
一般的に適用することができる置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例に示される特異的な実施形態によって説明されるが、これらの実施例には限定されないことは明らかである。
【００５２】
語句「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書中で使用される場合は、患者に投与された際に、本明細書中のほかの場所で記載されるような化合物、またはその代謝物もしくは残基を提供することができる、全ての薬学的に許容される塩、エステル、またはそのようなエステルの、そのような化合物の、もしくは任意の他の付加物もしくは誘導体の塩を示す。したがって、薬学的に供される誘導体には、何よりも、他のプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、通常は明らかに低い薬学的活性を有している、化合物の誘導体であり、これは、生体内で除去されて薬学的に活性な種として元の分子を生じる別の部分を含む。プロドラッグの例は、生体内で切断されて目的の化合物を生じるエステルである。種々の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを生じるようにもとの化合物を誘導するための材料および方法は公知であり、本発明に適応することができる。特定の例示的な薬学的組成物および薬学的に許容される誘導体は、本明細書において以下でさらに詳細に議論される。
【００５３】
用語「保護基」によって、本明細書中で使用される場合は、多官能性化合物中の別の反応部位において選択的に反応を行うことができるように、特定の官能性部分、例えば、Ｏ、Ｓ、もしくはＮが一時的にブロックされることが意味される。好ましい実施形態においては、保護基は、計画された反応に対して安定である保護された物質を生じるように高収率で、選択的に反応する。保護基は、他の官能基を攻撃することはない、容易に入手することができる、好ましくは毒性のない試薬によって、高収率で選択的に除去できなければならない。保護基は、容易に分離することができる（さらに好ましくは、新しい立体中心を生じていない）誘導体を形成する。そして保護基は、別の反応部位が生じることを回避するために、別の官能性は最低限にしか有さない。本明細書中で詳細に記載されるように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を利用することができる。例えば、特定の実施形態においては、本明細書中で詳細に記載されるように、特定の例示的な酸素保護基が利用される。これらの酸素保護基としては、メチルエーテル、置換されたメチルエーテル（例えば、ごく一部の例を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンゾイルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ、またはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、ごく一部の例を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、ごく一部の例を挙げると、ギ酸エステル、酢酸エステル、安息香酸エステル（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル）、炭酸塩、環状アセタール、およびケタールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の他の例示的な実施形態においては、窒素保護基が利用される。これらの窒素保護基としては、ごく一部の例を挙げると、カルバミン酸塩（ごく一部の例として、メチル、エチル、および置換されたエチルカルバミン酸塩（例えば、Ｔｒｏｃ）が挙げられる）、アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン、イミン誘導体、およびエナミン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。特定の他の例示的な保護基が本明細書中に詳細に記載されるが、本発明がこれらの保護基に限定されることを意味するものではなく、むしろ、種々の別の同等の保護基を、上記の規準を使用して容易に同定することができ、本発明において利用することができることが理解される。さらに、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されている。この文献の内容全体が、引用により本明細書中に組み込まれる。
【００５４】
本明細書中で記載される場合は、用語「アジュバント」または「免疫賦活剤」は、免疫原と同時に投与されると、免疫原の免疫原性を高める部分をいう。具体的には、特定の実施形態においては、免疫剤（単数または複数）（例えば、ｇｐ１２０グリカン（単数または複数）および／またはその構築物（単数または複数））ならびに／あるいはその組成物を、投与様式にはかかわらず、アジュバントとともに予防接種すると、本発明のｇｐ１２０化合物の免疫原性を顕著に改善することができる。通常、アジュバントは、リン酸緩衝化生理食塩水中の０．０５から１．０パーセント溶液として使用される。アジュバントは、免疫原の免疫原性を高めるが、免疫原性自体には必ずしも必要なものではない。アジュバントは、免疫系の細胞に対する免疫原のゆっくりとした徐放を行うデポー効果を生じるように、投与部位付近に局所的に免疫原を保つことによって作用することができる。アジュバントはまた、免疫原の貯蔵庫に対して免疫系の細胞を引き付けることができ、このような細胞が免疫応答を誘発するように刺激することができる。このように、本発明の実施形態には、さらにアジュバントを含む組成物が含まれる。
【００５５】
アジュバントは、例えば、ワクチンに対する宿主の免疫応答を改善するために長年にわたって使用されてきた。内因性のアジュバント（例えば、リポ多糖類）は、通常は、ワクチンとして使用される死滅させられたかもしくは弱毒化された細菌の成分である。外因性のアジュバントは、通常は抗原に対して非共有的に結合させられた免疫調節因子であり、宿主の免疫応答を高めるように処方される。したがって、非経口的に投与された抗原に対する免疫応答を高めるアジュバントが同定されている。これらのアジュバントの一部には毒性があり、望ましくない副作用を生じる場合があるため、ヒトおよび多くの動物での使用に適切ではない。実際には、水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウム（通常はまとめて、ミョウバンと呼ばれる）が、ヒトおよび動物用のワクチンのアジュバントとして日常的に使用されている。ジフテリアおよび破傷風毒素に対する抗体応答を増大させるミョウバンの効力は、十分に明らかにされている。それにもかかわらず、これには限界がある。例えば、ミョウバンは、インフルエンザワクチンには効果がなく、他の免疫原での細胞媒介性の免疫応答を一貫して誘発する。ミョウバン−アジュバント抗原によって誘発される抗体は、マウスにおいては主にＩｇＧ１イソ型であり、これは一部の予防接種薬による防御には適切ではない場合がある。治療目的（例えば、ワクチン）に使用されるアジュバントに加えて、他のアジュバントを、動物において抗体を惹起するために使用することができる。抗体は、例えば、診断および免疫アッセイにおいて使用することができる。このようなアジュバントの例として、細菌またはリポソームが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、適切なアジュバントとして、サポニンアジュバント（例えば、ＧＰＩ−０１００）、サルモネラ・ミネソタ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）細胞、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、またはＱＳ２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
様々な外因性アジュバントが、免疫原に対する強い免疫応答を引き起こすことができる。これらには、膜タンパク質抗原に対して複合体を形成したサポニン（免疫刺激複合体）、鉱油を含む多能性高分子、死滅させたマイコバクテリウムおよび鉱油、フロイトの完全なアジュバント、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）およびリポ多糖（ＬＰＳ）のような細菌産物、ならびにリピドＡおよびリポソームが含まれる。
【００５７】
用語「中性のアミノ酸」は、本明細書中で使用される場合は、自然界に存在しているタンパク質においてみることができる、一般的な以下の自然界に存在しているＬ−アミノ酸のいずれか１つをいう：グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、システイン（Ｃｙｓ）、およびメチオニン（Ｍｅｔ）。
【００５８】
用語「自然界には存在しないアミノ酸」は、本明細書中で使用される場合は、自然界に存在しているアミノ酸ではない全てのアミノ酸をいう。これには、例えば、α−、β−、Ｄ−、Ｌ−アミノ酸残基、および一般式：
【００５９】
【化１１５】
2006514981.tif 000013
の化合物が含まれる。式中の側鎖Ｒは、自然界に存在しているアミノ酸側鎖以外の側鎖である。
【００６０】
より一般的に、用語「アミノ酸」には、本明細書中で使用される場合は、自然界に存在しているアミノ酸と、自然界には存在しないアミノ酸が含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合は、用語「生物学的試料」には、限定的ではないが、細胞培養物またはその抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られた生検材料またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物；あるいはそれらの精製されたバージョンが含まれる。例えば、用語「生物学的試料」は、生存している生物体（単細胞微生物（例えば、細菌および酵母）および多細胞生物（例えば、植物および動物、例えば、脊椎動物または哺乳動物、特に、健常もしくは見かけ上健常であるヒト被験体、または診断もしくは研究される症状もしくは疾患に罹患しているヒト患者）を含む）から得られた、それらによって排泄された、あるいはそれらによって分泌された任意の固形または液体の試料をいう。生物学的試料は、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、または細胞画分のような固形の物質；あるいは、生検または生物学的な液体を含む、任意の形態であってよい。生物学的な液体は、任意の部位（例えば、血液、唾液（または、口腔内細胞を含む口内洗浄液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹水、および胸膜液、あるいはそれらに由来する細胞、房水もしくは硝子体液、または任意の体からの分泌液）、濾出液、浸出液（例えば、膿瘍、または任意の他の感染もしくは炎症部位から得られる液体）、または関節（例えば、正常な関節、または関節リウマチ、変形性関節症、通風、もしくは敗血症性関節炎のような疾患に罹患した関節）から得られる液体から得ることができる。生物学的試料は、任意の器官または組織（生検または剖検材料）から得ることができ、また、複数の細胞（初代細胞もしくは培養細胞のいずれであっても）を、また、任意の細胞、組織、もしくは器官により馴化された培地を含んでいてもよい。特定の実施形態においては、生物学的試料は、前立腺の上皮組織から得られる。生物学的試料は、また、組織学的目的のために採取された凍結切片のような組織の切片を含んでいてもよい。生物学的試料としてまた、細胞または組織のホモジネートの部分的または完全な分画によって得られる、タンパク質、脂質、炭水化物、および核酸を含む生物学的分子の混合物も挙げられる。試料は、ヒト被験体から採取されることが好ましいが、生物学的試料は、あらゆる動物、植物、細菌、ウイルス、酵母などから得ることができる。用語「動物」は、本明細書中で使用される場合は、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫、および単細胞生物を含む、あらゆる発達段階にあるヒトならびにヒト以外の動物をいう。細胞培養物および生存している組織試料は、多数の動物とみなされる。特定の例示的な実施形態においては、ヒト以外の動物は哺乳動物（例えば、齧歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物またはヒトクローンである場合もある。望ましい場合には、生物学的試料を、事前の分離技術を含む前処理に供することもできる。特定の実施形態においては、生物学的試料は、男性のヒト被験体から採取される。特定の例示的な実施形態においては、生物学的試料は、もとの試料中の全グリカン濃度のうちのｇｐ１２０グリカン濃度が高くなるように処理される。特定の例示的な実施形態においては、試料は、精製された血清ｇｐ１２０、精製されたｇｐ１２０糖タンパク質、シアリダーゼ消化された精製されたｇｐ１２０糖タンパク質、脱グリコシル化されたｇｐ１２０糖タンパク質から得られた精製されたｇｐ１２０グリカン、あるいはそれらの混合物である場合もある。用語「生物学的試料」は、本明細書中で使用される場合は、任意の生物学的供給源（例えば、上記に詳細に記載したもの）から、またはもとの試料からｇｐ１２０グリカンを得るために使用することができる任意の処理（例えば、抽出、精製、糖タンパク質の脱グリコシル化、シアリダーゼ消化など）によって得られた、ｇｐ１２０材料の任意の組み合わせを含む。
【００６２】
本明細書中で使用される場合は、用語「単離された」は、本発明の化合物に対して適用される場合は、（ｉ）自然界においてそれらが結合している少なくともいくつかの成分から分離された、および／または（ｉｉ）それらが作成される場合には、ヒトの手によって生産、調製、または製造された、そのような化合物をいう。特定の実施形態においては、本発明の単離された化合物には、任意の他の化合物が実質的に混入していないか、または別の方法で任意の他の化合物とは接触していない。したがって、本発明は、実質的に純粋な形態、すなわち、約９５重量％より大きい純度で（Ｈ２Ｏまたは望まれる塩成分は含まない、例えば、凍結乾燥させられたペプチドおよび糖ペプチドによる）、好ましくは約９８％より大きい、より好ましくは約９９重量％より大きい純度で、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物を提供する。１つの態様においては、本発明の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と接触している不純物は、有機化合物、例えば、有機溶媒である。別の態様においては、本発明の式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物と接触している不純物は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の別の化合物である。したがって、１つの態様においては、本発明では、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の別の化合物とは接触していない、純粋な式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００６３】
本明細書中で使用される場合は、「糖結合体」は、ペプチド骨格または非ペプチド骨格に共有結合させられた１つ以上のグリカンをいう。
【００６４】
本明細書中で使用される場合は、用語「ｇｐ１２０グリカン」は、ｇｐ１２０上に存在している炭水化物ドメインをいう。より具体的には、ｇｐ１２０グリカンは、本明細書中に記載されている式（Ｉ）、（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）の化合物の炭水化物部分を示す。特定の実施形態においては、この用語は、Ｒ４が、ペプチド、タンパク質、または他の重合性構築物以外の部分である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）の化合物をいう。
【００６５】
本明細書中で使用される場合は、用語「ｇｐ１２０糖ペプチド」は、Ｒ４が直接（例えば、ＮもしくはＯを介して）またはクロスリンカーを介してのいずれかで残りの構成部分に共有結合させられているペプチド部分を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および／または（ＩＩＩ）の化合物をいう。
【００６６】
本明細書中で使用される場合は、用語「免疫応答を誘発すること」は、例えば、体液性または細胞性のいずれかである免疫系の何らかの応答を、開始する、そのきっかけとなる、生じる、高める、改善する、または増加させることとして定義される。免疫応答の開始および増大は、抗体アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡアッセイ）を含むがこれに限定されない、当業者に公知のアッセイを使用して評価することができる。特定の例示的な実施形態においては、本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体、ならびに本発明の方法は、本質的に、主に体液性の免疫応答のきっかけとなるかまたはそれを増大させる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
（発明の詳細な説明）
上記のように、合成ワクチンの調製のための改良された方法を開発したいとの希望から、自然界に存在している複雑な炭水化物抗原、さらにはこれらの抗原構造が組み込まれている新規の複雑な構造（例えば、糖ペプチドまたは他の糖結合体）の合成に向けてさらなる研究努力が行われてきた。任意のこのような大きな合成への取り組みの過程の間の多くの場合においてそうであるように、広く適用することができる改良された合成方法が多くの場合に開発される。具体的には、自然界に存在している抗原構造の合成研究により、これまでは得ることができなかった合成の炭水化物を基本とするワクチンの開発を可能にする新規の方法が開発された。概要については、Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．Ｒ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２０００，３９，８３６−８６３、およびその中で引用されている参考文献を参照のこと。
【００６８】
注目に値すべきなのは、本発明では、複雑な炭水化物および関連する治療用化合物（例えば、グリカンおよび／またはその糖結合体）の合成のための新規の方法が提供されることである。具体的には、ｇｐ１２０およびその結合体のグリコシル化断片の全体の合成のために開発された合成研究の状況において、複雑な炭水化物構築物の改良された合成のための一般的な方法が開発された。この一般的な合成方法には、炭水化物供与体の還元末端にアミノ基を組み込むことによって複雑なＮ結合炭水化物結合体を得ることができることの認識が含まれる。さらに別の態様においては、本発明ではまた、特定の保護された炭水化物について、アミノ炭水化物部分が、複雑なＮ結合糖ペプチドまたは他の糖結合体の合成のために最終的に利用することができる有用な前駆体としての役目を果たすことができるとの認識も提供される。
【００６９】
特異的な実施例では、特に、Ｎアセチルラクトサミン型グリカンの全体の合成、およびｇｐ１２０糖ペプチド断片および他の非ペプチド糖結合体へのその組み込みに関して、これに加えて、これらの合成の過程の間で開発された特定の一般的方法が、以下でさらに詳細に記載される。これらの実施例が限定とは意図されず、むしろ全ての同等のことが本発明の範囲内に含まれるように意図されることが、当業者によって理解されるであろう。
【００７０】
１）本発明の化合物
上記のように、複雑な抗原性構造の全体の合成により、複雑な炭水化物の合成のための方法において、大きな展開が導かれた。特に、最近の目的は、自然界に存在している抗原性ｇｐ１２０グリカン；例えば、その「高マンノース」型および「ハイブリッド」型糖形態である（図１の構造１〜２を参照）。これらは、これまでは決して合成することができなかった。
【００７１】
したがって、本発明の１つの態様においては、複雑なｇｐ１２０炭水化物ドメインの合成が行われ、以下に示される構造を有している単離された式（Ｉ）の化合物が提供される：
【００７２】
【化１１６】
2006514981.tif 000014
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【００７３】
【化１１７】
2006514981.tif 000015
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；そして
Ｒ４は、−ＯＲ４Ａまたは−ＮＨＲ４Ａであり；Ｒ４Ａは水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アミノアシル部分、ペプチドのアミノアシル残基、タンパク質のアミノアシル残基であるか、またはＲ４Ａは、残りの構成部分に、またはそれが結合しているＮもしくはＯ原子に、直接またはクロスリンカーを通じて共有結合させられた、タンパク質、ペプチド、または脂質部分を含む。
【００７４】
特定の実施形態においては、Ｗ３は、上記で定義されたＲ１、Ｒ３であるか、または以下の構造を有している部分である：
【００７５】
【化１１８】
2006514981.tif 000016
式中、Ｘは、−ＯＲ１または−ＮＲ２ＡＲ２Ｂであり；各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である。
【００７６】
特定の実施形態においては、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｒ１、Ｒ３、または以下の構造を有している部分である：
【００７７】
【化１１９】
2006514981.tif 000017
式中、各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である。
【００７８】
特定の実施形態においては、以下に示される構造を有している、式（ＩＩ）の化合物が提供される：
【００７９】
【化１２０】
2006514981.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義されたとおりである。
【００８０】
特定の実施形態においては、以下に示される構造を有している式（ＩＩＩ）の化合物が提供される：
【００８１】
【化１２１】
2006514981.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義されたとおりであり、ＸはＯＲ１またはＮＲ２ＡＲ２Ｂである。
【００８２】
特定の実施形態においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物には、自然界に存在しているｇｐ１２０（例えば、自然界に存在しているｇｐ１２０糖タンパク質上に見ることができるグリカンドメイン）は含まれない。
【００８３】
特定の実施形態においては、Ｒ４がペプチドを含む場合には、ペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０と同一であるか、またはそれと非常に類似しているかのいずれかである。特定の例示的な実施形態においては、ペプチドは以下の構造：
【００８４】
【化１２２】
2006514981.tif 000020
またはその短縮型、伸張型、もしくは誘導型のバージョンを有する。式中のアミノ酸残基のいずれか１つ以上が１つ以上の保護基を有している場合もある。本発明の目的については、「短縮型」は、約６個以上のアミノ酸残基を含むペプチド断片をいい；「伸張型」は、わずか約６０個までのアミノ酸残基を含むペプチドをいい；そして「誘導型」は、各１０個のアミノ酸残基のうちの少なくとも１つであるが２個を超えないアミノ酸残基が付加されている、および／または欠失させられているペプチド；ならびにあるいは、少なくとも１つのアミノ酸残基が、自然界に存在しているアミノ酸残基または自然界には存在しないアミノ酸残基で置換されており、その結果、生じるペプチドがもとのペプチドと約７０％もしくはそれ以上の同一性を有する、ペプチドをいう。
【００８５】
特定の例示的な実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物については、各Ｒ１の存在は、独立して、酸素保護基である。特定の他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１の存在は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｓｉ（Ｒ１Ａ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１Ａ）Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２Ｒ１Ａであり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−ＺＲ１Ｃであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１Ｄであり、各Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である。さらに他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１の存在は、独立して、水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ１Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａであり、Ｒ１Ａは上記で定義されたとおりである。さらに他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１の存在は、独立して、水素、Ｂｎ、またはＢｚである。特定の他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１の存在は、独立して、水素である。
【００８６】
特定の他の例示的な実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物に関して、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在が、独立して窒素保護基である。特定の他の例示的な実施形態においては、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２Ｃ、−ＳＲ２Ｃ、ＳＯ２Ｒ２Ｃであるか、またはＲ２ＡとＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒ２Ｃの存在は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｄ、または−ＺＲ２Ｄであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ２Ｅであり、各Ｒ２ＤおよびＲ２Ｅの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である。特定の例示的な実施形態においては、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ＡまたはＳＯ２Ｒ２Ａであるか；あるいは、Ｒ２ＡとＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成する。さらに他の例示的な実施形態においては、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在は、独立して、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ＣまたはＳＯ２Ｒ２Ｃであり、Ｒ２Ｃは上記で定義されたとおりであるか、あるいは、Ｒ２ＡとＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と共に、アジ化物、または置換もしくは未置換のフタルイミド部分を形成する。さらに他の例示的な実施形態においては、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在について、Ｒ２ＡまたはＲ２Ｂの少なくとも１つの存在は、独立して、アシル、−ＳＯ２Ｐｈであるか、あるいは、Ｒ２ＡとＲ２Ｂが、それらが結合している窒素原子と共に、アジ化物、または置換もしくは未置換のフタルイミド部分を形成する。特定の他の例示的な実施形態においては、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在は、−ＮＨＡｃである。
【００８７】
特定の他の実施形態においては、上記の式（ＩＩＩ）の化合物について、Ｘは−ＯＲ１であり、Ｒ１は上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものである。
【００８８】
特定の他の実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物について、各Ｒ３の存在は、独立してＲ１であり、Ｒ１は上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものである。特定の実施形態においては、各Ｒ３の存在は、独立して、水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ３Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ｂ、または−ＺＲ３Ｂであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ３Ｃであり、各Ｒ３ＢおよびＲ３Ｃの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分である。さらに他の例示的な実施形態においては、各Ｒ３の存在は、独立して、水素、Ｂｎ、またはＢｚである。特定の他の例示的な実施形態においては、各Ｒ３の存在は、独立して、水素である。
【００８９】
特定の他の実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物について、各Ｒ１およびＲ３の存在は、独立して、水素、アルキルアリール、−Ｓｉ（Ｒ３Ａ）３、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３Ａであり、Ｒ３Ａは、上記で定義されたとおりである。さらに他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１およびＲ３の存在は、水素、Ｂｎ、またはＢｚである。特定の他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１の存在はＢｎであり、各Ｒ３の存在はＢｚである。特定の他の例示的な実施形態においては、各Ｒ１およびＲ３の存在は、独立して、水素である。
【００９０】
特定の実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ４は−ＯＲ４Ａであり、Ｒ４を含む糖単位は以下の構造を有している：
【００９１】
【化１２３】
2006514981.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものであり；Ｒ４Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アミノアシル部分、ペプチドのアミノアシル残基、タンパク質のアミノアシル残基、−Ｓｉ（Ｒ４Ｂ）３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｂ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ４Ｂ、−Ｃ（＝ＮＲ４Ｂ）Ｒ４Ｃ、−ＳＯ２Ｒ４Ｂであり、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４Ｄ、または−ＺＲ４Ｄであり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ４Ｅであり、各Ｒ４ＤおよびＲ４Ｅの存在は、独立して、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分であるか；あるいは、Ｒ４Ａは、それが結合しているＯ原子に、直接またはクロスリンカーを通じて共有結合させられた、タンパク質、ペプチド、または脂質部分を含む。さらに他の例示的な実施形態においては、Ｒ４は−Ｓｉ（Ｒ４Ｂ）３であり、Ｒ４Ｂは上記で定義されたとおりである。さらに他の例示的な実施形態においては、Ｒ４ＡはＴＢＳである。さらに他の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは、セリン（Ｓｅｒ）アミノアシル残基を含む。さらに他の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは、スレオニン（Ｔｈｒ）アミノアシル残基を含む。さらに他の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは、セリン（Ｓｅｒ）残基を介してＯに結合させられたペプチドを含む。さらに他の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは、スレオニン（Ｔｈｒ）残基を介してＯに結合させられたペプチドを含む。
【００９２】
特定の実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ａであり、Ｒ４を含む糖単位が以下の構造を有している：
【００９３】
【化１２４】
2006514981.tif 000022
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものであり；Ｒ４Ａは、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アミノアシル部分、ペプチドのアミノアシル残基、タンパク質のアミノアシル残基であるか、あるいは、Ｒ４Ａは、残りの構成部分に、またはそれが結合しているＮ原子に、直接またはクロスリンカーを通じて共有結合させられた、タンパク質、ペプチド、または脂質部分を含む。
【００９４】
特定の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは水素である。
【００９５】
特定の他の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは、その構造が、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであるペプチドの、アミノアシル残基を含む。
【００９６】
特定の他の例示的な実施形態においては、Ｒ４Ａは、その構造が、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであるペプチドのアスパラギン残基（Ａｓｎ）を含む。
【００９７】
本発明の目的については、その構造が「Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造に非常に類似している」ペプチドとは、約６０個までのアミノ酸残基を含む、ｇｐ１２０ペプチド断片、その短縮型、伸張型、または誘導型のバージョンをいう。ここでは、１つのアミノ酸残基がＮグリコシル化部位を有している、少なくとも１つのアミノ酸残基が付加されている、欠失させられている、および／または自然界に存在しているアミノ酸残基もしくは自然界には存在しないアミノ酸残基で置換されており、その結果、生じるペプチドは、もとのｇｐ１２０ペプチドに対して約７０％以上の配列同一性を有する。特定の実施形態においては、ペプチドは、約５５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約５０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約４５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約４０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約３５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約３０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約２５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約２０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、もとのｇｐ１２０ペプチド断片に対して約７５％以上の配列同一性を有する。特定の他の実施形態においては、ペプチドは、もとのｇｐ１２０ペプチド断片に対して８０％以上の配列同一性を有する。特定の他の実施形態においては、ペプチドは、もとのｇｐ１２０ペプチド断片に対して８５％以上の配列同一性を有する。特定の他の実施形態においては、ペプチドは、もとのｇｐ１２０ペプチド断片に対して９０％以上の配列同一性を有する。特定の他の実施形態においては、ペプチドは、もとのｇｐ１２０ペプチド断片に対して９５％以上の配列同一性を有する。
【００９８】
その構造が「Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一である」ペプチドとは、約６０個までのアミノ酸残基を含む、自然界に存在しているｇｐ１２０糖ペプチドのｇｐ１２０ペプチド断片をいう。ここでは、１つのアミノ酸残基がＮグリコシル化部位を有している。特定の実施形態においては、ペプチドは、約５５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約５０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約４５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約４０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約３５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約３０個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約２５個までのアミノ酸残基を含む。特定の実施形態においては、ペプチドは、約２０個までのアミノ酸残基を含む。
【００９９】
特定の実施形態においては、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物について、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ａであり、Ｒ４Ａは、その構造が、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているペプチドの、アスパラギン残基（Ａｓｎ）を含み、Ｒ４を含む糖単位は以下の構造を有する：
【０１００】
【化１２５】
2006514981.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものであり、アミノ酸残基のいずれかが１つ以上の保護基を有している場合もある。
【０１０１】
特定の例示的な実施形態においては、Ｒ４を含む糖単位は以下の構造を有している：
【０１０２】
【化１２６】
2006514981.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものである。
【０１０３】
特定の他の例示的な実施形態においては、Ｒ４を含む糖単位は以下の構造を有している：
【０１０４】
【化１２７】
2006514981.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスのものである。
【０１０５】
特定の実施形態においては、単離された化合物のいずれか、本明細書中に記載される糖ペプチドおよび／または糖結合体を、さらに、免疫原性キャリアーに結合させることができる。特定の例示的な実施形態においては、キャリアーは、タンパク質、ペプチド、または脂質である。特定の他の例示的な実施形態においては、キャリアーは、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、またはポリリジンである。特定の他の実施形態においては、キャリアーは、以下の構造を有している脂質キャリアーである：
【０１０６】
【化１２８】
2006514981.tif 000026
式中、ｍ、ｎ、およびｐは、それぞれ独立して、約８から２０の間の整数であり；Ｒｖは、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルである。特定の例示的な実施形態においては、ｍ’、ｎ’、およびｐ’はそれぞれ１４であり、脂質はトリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニルセリン（例えば、ＰａｍＣｙｓ）である。
【０１０７】
キャリアーを、直接またはクロスリンカーを介してのいずれかで、残りの構成部分に結合させることができ、したがって、Ｒ４は、タンパク質、ペプチド、および脂質、さらには、（クロスリンカー−タンパク質）、（クロスリンカー−ペプチド）、および（クロスリンカー−脂質）部分を含むことができることが明らかである。
【０１０８】
本発明に適切なクロスリンカーは、当該分野で広く知られており（例えば、１９９４  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ（Ａｐｐｅｎｄｉｘ  Ａ）を参照、これは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｅｒｃｅｎｅｔ．ｃｏｍ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｂｒｏｗｓｅ．ｃｆｍ？ｆｌｄＩＤ＝１８４で入手することができる）、これには、ブロモ酢酸ＮＨＳエステル、６−（ヨードアセトアミド）カプロン酸ＮＨＳエステル、マレイミド酢酸ＮＨＳエステル、マレイミド安息香酸ＮＨＳエステルなどが含まれる。特定の好ましい実施形態においては、クロスリンカーは、ＭＭＣＣＨ（４−（マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド）である。特定の他の好ましい実施形態においては、クロスリンカーは、ＭＢＳ（ｍ−マレイミド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）である。特定の実施形態においては、クロスリンカーは、以下の構造を有している断片である：
【０１０９】
【化１２９】
2006514981.tif 000027
上記構造は、Ｒ４上の適切な官能基との、マレイミド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの結合によって作成される。
【０１１０】
最近、血漿学的研究により、広い範囲を中和するヒト抗体２Ｇ１２（これは、ｇｐ１２０に対してナノモルレベルの親和性で結合する）が、炭水化物（例えば、ｇｐ１２０上で発現されるグリカン）についての複数の異なる結合部位を含むことが明らかになった（Ｃａｌａｒｅｓｅ等、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｏｍａｉｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｉｓ  ａｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ，３００：２０６５−２０７１，２００３を参照；これは、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる）。ｇｐ１２０上のこれらの複数の結合部位は、ｇｐ１２０の表面上の高密度のオリゴマンノース糖のアレイとの抗体の高親和性相互作用に重要であると提起されている。
【０１１１】
したがって、いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、ｇｐ１２０、またはその類似体もしくは誘導体の表面上に存在しているいくつかの炭水化物ドメインを含む構築物が、ｇｐ１２０に対して高い結合親和性を有する抗体が関係している体液性の免疫応答を誘発することができ、したがって、ＨＩＶワクチンの開発において大きな可能性を有していることが、出願人によって提起される。
【０１１２】
したがって、特定の実施形態においては、以下の構造を有している１つ以上の炭水化物ドメインを含む抗原性構築物が提供される：
【０１１３】
【化１３０】
2006514981.tif 000028
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【０１１４】
【化１３１】
2006514981.tif 000029
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；
各炭水化物ドメインは、別々に、リンカーシステムに共有結合されており、上記リンカーシステムは、ペプチドまたは非ペプチドの性質であり、上記リンカーシステムは環式もしくは非環式である。
【０１１５】
特定の実施形態においては、Ｗ３は、上記で定義されたＲ１、Ｒ３であるか、または以下の構造を有している部分である：
【０１１６】
【化１３２】
2006514981.tif 000030
式中、Ｘは、−ＯＲ１または−ＮＲ２ＡＲ２Ｂであり；各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である。
【０１１７】
特定の他の実施形態においては、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｒ１、Ｒ３、または以下の構造を有している部分である：
【０１１８】
【化１３３】
2006514981.tif 000031
式中、各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である。
【０１１９】
さらに他の実施形態では、本発明の構築物は、以下の構造を有している１つ以上の炭水化物ドメインを含む：
【０１２０】
【化１３４】
2006514981.tif 000032
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、（Ｉｄｅｔ）について上記で定義したとおりである。
【０１２１】
さらに他の実施形態においては、本発明の構築物は、以下の構造を有している１つ以上の炭水化物ドメインを含む：
【０１２２】
【化１３５】
2006514981.tif 000033
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ２Ａ、およびＲ２Ｂは、（Ｉｄｅｔ）について上記で定義したとおりである。
【０１２３】
特定の実施形態では、炭水化物ドメインの一部または全てが、リンカーシステムに対してＯ結合させられている。特定の他の実施形態においては、炭水化物ドメインの一部または全てが、リンカーシステムに対してＮ結合させられている。さらに他の実施形態においては、リンカーシステムは、ペプチドである。特定の実施形態においては、リンカーシステムは環状ペプチドである。特定の他の実施形態においては、リンカーシステムは、シクロデキストリンである。特定の実施形態においては、リンカーシステムはペプチドであり、これには２つ以上の炭水化物ドメインが共有結合させられている。炭水化物ドメインのそれぞれの結合点の間のペプチド配列には、システイン残基が含まれる。特定の実施形態においては、多グリカン構築物が、自然な化学結合（Ｎａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ）によって調製される。特定の実施形態においては、本発明の構築物は、対称性を持つもの、対称性を持たないもの、およびそれらの混合物（Ｎ結合炭水化物とＯ結合炭水化物）である。特定の実施形態においては、リンカーシステムは、ｇｐ１２０の炭水化物（単数または複数）のほぼ空間位置（単数または複数）になるように設計される。さらに他の実施形態においては、リンカーシステムはさらに、キャリアー免疫賦活剤に結合させられる。
【０１２４】
特定の実施形態においては、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の１つ以上の炭水化物ドメインを含む本発明の構築物は、１９９８年３月２５日に提出された米国特許出願番号０９／０８３，７７６、１９９９年３月２５日に提出された米国特許出願番号０９／２６５，５９５、２００３年６月１９日に提出された米国特許出願番号１０／６００，０１２、２０００年８月１８日に提出された米国特許出願番号０９／６４１，７４２、２００２年７月３１日に提出された米国特許出願番号１０／２０９，６１８、および２００３年１２月３日に提出された米国特許出願番号第１０／４３０，８２２、ならびに表題「Ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  Ｍｕｌｔｉ−Ａｎｔｉｇｅｎｉｃ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」に記載されている多抗原性構築物と類似している。上記出願のそれぞれは、それらの全体において引用によって本明細書中に組み込まれる。このような構築物を調製するための指針は、特に、上記に引用した出願において見ることができる。
【０１２５】
例えば、本発明には、２つ以上のアミノ酸または他の構造単位から構成されている環式または非環式の骨格を含み、１つ以上の上記アミノ酸または構造単位が、別々に、以下の構造を有しているグリコシド部分で置換されている、クラスターを形成した糖結合体が含まれる：
【０１２６】
【化１３６】
2006514981.tif 000034
式中、各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の環式もしくは非環式の、飽和もしくは不飽和の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【０１２７】
特定の実施形態においては、本発明には、以下の構造を有しているクラスターを形成した多抗原性構築物が含まれる：
【０１２８】
【化１３７】
2006514981.tif 000035
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であるか；あるいは、ＲＸ１は、最後に存在するスペーサー上の置換基に共有結合して、それにより環式骨格を形成し；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各構造単位ＳＵの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノ−もしくはジアルキルカルボキサミド、モノ−もしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【０１２９】
特定の他の実施形態においては、すぐ上に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物について、各Ｌ１の存在は、独立して、−Ｏ（ＣＨＲａａ）ｎ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、各ｎの存在は、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在が、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である。特定の例示的な実施形態においては、各ｎの存在は１であり、各Ｒａａの存在は、水素またはメチルである。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、構造−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を有している部分であり、ｎは１〜１０の整数であり、各Ａの存在は、構造骨格に対してＯ結合させられている。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、構造−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−を有している部分であり、ｎは１〜１０の整数であり、各Ａの存在は、構造骨格に対してＮ結合させられている。
【０１３０】
特定の実施形態においては、すぐ上に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物について、構造単位ＳＵは、各存在について、独立して、アミノ酸残基、ペプチジル部分、二価のアリールもしくはヘテロアリール部分、または置換もしくは未置換のＣ１−６アルキリデンもしくはＣ２−６アルケニリデン鎖であり、２つまでの隣接していないメチレン単位は、独立して、状況に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＺ１によって置換され；各ＲＺ１およびＲＺ２の存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアシルである。特定の実施形態においては、各構造単位ＳＵの存在がアミノ酸残基であり、クラスターを形成した多抗原性構築物が以下の構造を有している：
【０１３１】
【化１３８】
2006514981.tif 000036
式中、ｑは０または１であり；
各ｓの存在は、独立して、２〜２０の整数であり；
ｔは１〜６の整数であり；
ＲＸ１は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基であり；
Ｒは水素または免疫原性キャリアーであり；
各スペーサーの存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはペプチド部分であり；
リンカーは、遊離のカルボン酸、−Ｏ−、（カルボキサミド）アルキルカルボキサミド、ＭＢＳ、第一級カルボキサミド、モノ−もしくはジアルキルカルボキサミド、モノ−もしくはジアリールカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキル−カルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（カルボキシ）アリールアルキルカルボキサミド、直鎖もしくは分岐鎖の（アルコキシカルボニル）アルキルカルボキサミド、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルまたはアリールカルボン酸エステルのいずれかであり；
各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【０１３２】
特定の他の実施形態においては、すぐ上に記載されている２つのクラスターを形成した多抗原性構築物について、ｔは２以上であり、それぞれの括弧つきの構造ｓにおいて独立して、各Ａの存在は同じである。特定の実施形態においては、個々の１つの括弧つきの構造ｓによるＡの存在は、同じであっても異なっていてもよい。特定の実施形態においては、個々の１つの括弧つきの構造ｓによるＡの存在は異なる。特定の他の実施形態においては、各Ａの存在は、独立して、構造骨格に対してＯ結合させられているか、またはＮ結合させられている。特定の他の実施形態においては、各Ａの存在は、独立して、構造骨格に対してα結合させられているか、またはβ結合させられている。
【０１３３】
特定の実施形態においては、すぐ上に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物について、ＲＸ１は、アシル部分である。特定の例示的な実施形態においては、ＲＸ１はアミノ酸残基である。
【０１３４】
特定の実施形態においては、すぐ上に記載されている２つのクラスターを形成した多抗原性構築物について、スペーサーは、各存在について、独立して、置換もしくは未置換のＣ１−６アルキリデンまたはＣ２−６アルケニリデン鎖であり、２つまでの隣接していないメチレン単位は、独立して、状況に応じて、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲＺ１、ＯＣＯＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＮＲＺ２、ＮＲＺ１ＮＲＺ２ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ、ＮＲＺ１ＣＯ２、ＮＲＺ１ＣＯＮＲＺ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＺ１ＳＯ２、ＳＯ２ＮＲＺ１、ＮＲＺ１ＳＯ２ＮＲＺ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＺ１によって置換され；各ＲＺ１およびＲＺ２の存在は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアシル；ペプチジル部分、あるいは、二価のアリールまたはヘテロアリール部分である。特定の例示的な実施形態においては、スペーサーは、それぞれの存在について独立して、−（ＣＨＲｓｐ）ｎ−であり、ｎは１〜８であり、各Ｒｓｐの存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、−アルキル（ヘテロアリール）、−ＯＲｓｐ１、−ＳＲｓｐ１、または−ＮＲｓｐ１Ｒｓｐ２であり、Ｒｓｐ１およびＲｓｐ２は、独立して、水素、低級アルキル；１つ以上のα−アミノ酸残基または以下の構造を有している二価のアリール部分を含むペプチジル部分である：
【０１３５】
【化１３９】
2006514981.tif 000037
特定の例示的な実施形態においては、各スペーサーの存在は、独立して、ジペプチジル部分である。
【０１３６】
特定の他の実施形態においては、すぐ上に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物について、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界に存在しているアミノ酸側鎖である。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界には存在しないアミノ酸側鎖である。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界に存在しているアミノ酸側鎖である。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、−Ｏ（ＣＨＲａａ）−またはＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、各ｎの存在は、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である。特定の例示的な実施形態においては、各ｎの存在は１であり、各Ｒａａの存在は、水素またはメチルである。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、構造−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を有する部分であり、ｎは１〜１０の整数であり、各Ａの存在は、構造骨格に対してＯ結合させられている。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−を有する部分であり、ｎは１〜１０の整数であり、各Ａの存在は、構造骨格に対してＮ結合させられている。
【０１３７】
特定の実施形態においては、すぐ上に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物は、以下の構造を有する：
【０１３８】
【化１４０】
2006514981.tif 000038
式中、ペプチド骨格は、上記に示されているように直鎖であってもよく、また環状（例えば、Ｎ末端とＣ末端のＲｓｐの２つの存在が、一緒に、環状部分を形成する）であってもよく：
各Ｌ１およびＲｓｐの存在は、上記で定義されたとおりであり、；ｓ１、ｓ２、およびｓ３は、独立して、２〜５の整数であり；Ａ１〜Ａ３は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインであり、これらは互いに異なり；そしてＲＸ２は、水素、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、アルキル（ヘテロアリール）、または窒素保護基である。特定の例示的な実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界に存在しているアミノ酸側鎖である。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界には存在しないアミノ酸側鎖である。特定の他の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界に存在しているアミノ酸側鎖である。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、糖ペプチドは以下の構造を有する：
【０１３９】
【化１４１】
2006514981.tif 000039
式中、Ｒ、ＲＸ２、Ｒｓｐ、ｓ１、ｓ２、およびｓ３、ならびにＡ１〜Ａ３は、上記で定義されたとおりであり；各ｎの存在は、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在は、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である。特定の例示的な実施形態においては、各ｎの存在は１であり、各Ｒａａオ存在は水素である。特定の実施形態においては、各Ｒｓｐの存在は、独立して、自然界に存在しているアミノ酸側鎖である。特定の例示的な実施形態においては、各Ｒｓｐの存在は水素である。
【０１４０】
特定の実施形態においては、クラスターを形成した多抗原性構築物は、リンカーを介して適切な免疫原性キャリアーに結合させられ、構築物は以下の構造を有する：
【０１４１】
【化１４２】
2006514981.tif 000040
特定の実施形態においては、各ＳＵの存在はアミノ酸残基であり、クラスターを形成した多抗原性構築物である糖ペプチドは、以下の構造を有する：
【０１４２】
【化１４３】
2006514981.tif 000041
特定の実施形態においては、上記および本明細書中に記載されているクラスターを形成した糖ペプチドについて、Ｒは、タンパク質、ペプチド、または脂質である免疫原性キャリアーである。
【０１４３】
特定の実施形態においては、上記および本明細書中に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物について、各Ａ、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の存在は、独立して、以下の構造の１つを有している炭水化物ドメインである：
【０１４４】
【化１４４】
2006514981.tif 000042
特定の実施形態においては、上記および本明細書中に記載されているクラスターを形成した多抗原性構築物について、Ｒは、タンパク質、ペプチド、または脂質である免疫原性キャリアーである。本発明の特定の他の実施形態においては、ＲはＮＨＲ’’’であり、キャリアーＲ’’’は、ＫＬＨまたはウシ血清アルブミンである。本発明のさらに他の実施形態においては、ＲはＮＨＲ’’’であり、キャリアーＲ’’’は、以下の構造を有している脂質である：
【０１４５】
【化１４５】
2006514981.tif 000043
式中、ｍ’、ｎ’、およびｐ’は、それぞれ独立して、約８から２０の間の整数であり；Ｒｖは、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルである。特定の例示的な実施形態においては、ｍ’、ｎ’、およびｐ’はそれぞれ１４であり、脂質はトリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニルセリン（例えば、ＰａｍＣｙｓ）である。タンパク質または脂質を、直接またはクロスリンカーを介してのいずれかで、残りの構成部分にＮ結合させることができ、したがって、Ｒ’’’は、タンパク質、ペプチド、および脂質、さらには、（クロスリンカー−タンパク質）、（クロスリンカー−ペプチド）、および（クロスリンカー−脂質）部分を含むことができることが明らかである。特定の好ましい実施形態においては、クロスリンカーは、ＭＭＣＣＨ（４−（マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド）である。
【０１４６】
特定の実施形態においては、本発明には、以下の構造を有している多抗原性構築物が含まれる：
【０１４７】
【化１４６】
2006514981.tif 000044
式中、リンカーは、−Ｏ−、−ＮＲＧ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＪ）ｋＳ−、−（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、−Ｏ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステルであり、各ｋの存在は、独立して、１〜５であり；
各ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、またはＲＫの存在は、独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは未置換の環式もしくは非環式アルキル部分であるか、または置換もしくは未置換のアリール部分であり；
クロスリンカーは、キャリアーをリンカーと結合させることができる架橋試薬に由来する部分であり；
キャリアーはペプチド、タンパク質、または脂質であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
ｑは０または１であり、
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣの存在は、独立して、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルであり；そして
各ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦの存在は、それぞれ独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【０１４８】
特定の実施形態においては、本明細書中に記載される多抗原性構築物について、リンカーは、−Ｏ−、−ＮＲＧ−、−ＮＲＧ（脂肪族）ＮＲＪ−、−ＮＲＧ（ヘテロ脂肪族）ＮＲＪ−、−（脂肪族）ＮＲＪ−、−（ヘテロ脂肪族）ＮＲＪ−、−Ｏ（脂肪族）ＮＲＪ−、−Ｏ（ヘテロ脂肪族）ＮＲＪ−、−ＮＲＧ（脂肪族）ＮＲＪ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、−ＮＲＧ（ヘテロ脂肪族）ＮＲＪ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、−（脂肪族）ＮＲＪ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、−（ヘテロ脂肪族）ＮＲＪ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、−Ｏ（脂肪族）ＮＲＪ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、−Ｏ（ヘテロ脂肪族）ＮＲＪ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステルであり、各ｋの存在は、独立して、１〜５であり；各ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、またはＲＫの存在は、独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは未置換の環式もしくは非環式部分であるか、または置換もしくは未置換のアリール部分であり；各脂肪族またはヘテロ脂肪族部分は、独立して、置換もしくは未置換の、直鎖もしくは分岐鎖の、環式もしくは非環式である。
【０１４９】
特定の実施形態においては、本明細書中に記載される多抗原性構築物について、リンカーは、−Ｏ−、−ＮＲＧ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ−、ＮＲＧ（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＫ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲＨＲＩ）ｋＳ−、ＮＲＧ−、−（ＣＲＨＲＪ）ｋＮＲＩ−、−Ｏ（ＣＲＨＲＩ）ｋＮＲＪ−、２から約２０個のヒドロキシアシル残基を含むオリゴエステル断片、２から約２０個のアミノアシル残基を含むペプチド断片、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキルもしくはアリールカルボン酸エステルであり、各ｋの存在は、独立して、１〜５であり；各ＲＧ、ＲＨ、ＲＪ、またはＲＫの存在は、独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖の、置換もしくは未置換の環式もしくは非環式部分であるか、または置換もしくは未置換のアリール部分である。
【０１５０】
特定の実施形態においては、本明細書中に記載されている多抗原性構築物について、リンカーは、構造−ＮＨ（ＣＨ２）ｔＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｖＳ−を有している部分であり、ｔおよびｖはそれぞれ１〜６の整数である。特定の例示的な実施形態においては、ｔは３であり、ｖは１である。
【０１５１】
特定の実施形態においては、上記に記載されている多抗原性構築物について、キャリアーは、タンパク質、ペプチド、または脂質である免疫原性キャリアーである。本発明の特定の他の実施形態においては、キャリアーはＮＨＲ’’’であり、Ｒ’’’は、ＫＬＨまたはウシ血清アルブミンである。本発明のさらに他の実施形態においては、キャリアーはＮＨＲ’’’であり、Ｒ’’’は、以下の構造を有している脂質である：
【０１５２】
【化１４７】
2006514981.tif 000045
式中、ｍ’、ｎ’、およびｐ’は、それぞれ独立して、約８から２０の間の整数であり；Ｒｖは、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルである。特定の例示的な実施形態においては、ｍ’、ｎ’、およびｐ’はそれぞれ１４であり、脂質はトリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニルセリン（例えば、ＰａｍＣｙｓ）である。タンパク質または脂質を、直接またはクロスリンカーを介してのいずれかで、残りの構成部分にＮ結合させることができ、したがって、Ｒ’’’は、タンパク質、ペプチド、および脂質、さらには、（クロスリンカー−タンパク質）、（クロスリンカー−ペプチド）、および（クロスリンカー−脂質）部分を含むことができることが明らかである。特定の好ましい実施形態においては、クロスリンカーは、ＭＭＣＣＨ（４−（マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド）である。
【０１５３】
本発明に適切なクロスリンカーは、当該分野で広く知られており（例えば、Ａｐｐｅｎｄｅｘ  Ａ：１９９４  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ：これもまた、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｉｅｒｃｅｎｅｔ．ｃｏｍ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｂｒｏｗｓｅ．ｃｆｍ？ｆｌｄＩＤ＝１８４で入手することができるクロスリンカーである）、これには、ブロモ酢酸ＮＨＳエステル、６−（ヨードアセトアミド）カプロン酸ＮＨＳエステル、マレイミド酢酸ＮＨＳエステル、マレイミド安息香酸ＮＨＳエステルなどが含まれる。特定の好ましい実施形態においては、クロスリンカーは、ＭＭＣＣＨ（４−（マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド）である。特定の他の実施形態においては、クロスリンカーは、ＭＢＳ（ｍ−マレイミド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル）である。
【０１５４】
特定の実施形態においては、本明細書中に記載される多抗原性構築物について、ｑは１であり、クロスリンカーは以下の構造を有している断片である：
【０１５５】
【化１４８】
2006514981.tif 000046
上記構造は、リンカーとの、マレイミド安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの結合によって作成される。
【０１５６】
特定の他の実施形態においては、本発明には、以下の構造を有している多抗原性構築物が含まれる：
【０１５７】
【化１４９】
2006514981.tif 000047
式中、ｍ’、ｎ’、およびｐ’は約８から２０の間の整数であり；
ｊは１から約８の間の整数であり、
Ｒｖ、ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは、独立して、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルであり；そして
ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、それぞれ独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。特定の例示的な実施形態においては、ｊは３である。
【０１５８】
特定の他の実施形態においては、本発明には、以下の構造を有している多抗原性構築物が含まれる：  
【０１５９】
【化１５０】
2006514981.tif 000048
式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり；
ｍ’、ｎ’、およびｐ’は約８から２０の間の整数であり；
ｊは１から約８の間の整数であり、
Ｒは窒素保護基であり、
Ｒｖ、ならびにＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれの存在について、独立して、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルであり；
各ＲＤの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。特定の例示的な実施形態においては、ｊは３である。
【０１６０】
特定の実施形態においては、上記および本明細書中に記載されるクラスターを形成した多抗原性構築物について、各ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦの存在は、独立して、以下の構造の１つを有している炭水化物ドメインである：
【０１６１】
【化１５１】
2006514981.tif 000049
特定の実施形態においては、本発明では、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインの１つの存在を含む糖ペプチドが提供される。ここでは、糖ペプチド構造は二量体であることができる。特定の例示的な実施形態では、糖ペプチドは１つのシステイン残基を含み、糖ペプチドは以下の構造を有する：
【０１６２】
【化１５２】
2006514981.tif 000050
式中、Ｌ１は上記で定義されたとおりであり；Ａは式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインであり；ＲＸは水素またはチオール保護基である。
【０１６３】
当業者は、構築物（例えば、炭水化物Ａ）上に存在している場合がある他の保護基にネガティブな影響を与えることなく、システインチオールの保護／脱保護が可能であるチオール保護基を選択するための方法を認識している。指針は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に見ることができる。この内容全体が、引用により本明細書中に組み込まれる。特定の例示的な実施形態においては、ＲＸは−ＳｔＢｕである。
【０１６４】
特定の実施形態においては、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の１つ以上の炭水化物ドメインを含む本発明の構築物は、上記の糖ペプチドの二量体であり、構築物は以下の構造を有する：
【０１６５】
【化１５３】
2006514981.tif 000051
式中、各ペプチドは同じであっても異なっていてもよく；各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【０１６６】
特定の他の実施形態においては、上記の２つの糖ペプチド構築物について、各Ｌ１の各存在は、独立して、自然界に存在しているアミノ酸側鎖である。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、自然界には存在しないアミノ酸側鎖である。特定の実施形態では、Ｌ１の存在は、独立して、−Ｏ（ＣＨＲａａ）ｎ−または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨＲａａ）ｎ−であり、各ｎの存在が、独立して、１〜１０の整数であり；各Ｒａａの存在が、水素、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（アリール）、または−アルキル（ヘテロアリール）である。特定の例示的な実施形態においては、各ｎの存在は１であり、各Ｒａａの存在は、水素またはメチルである。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、構造−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−を有する部分であり、ｎは１〜１０の整数であり、各Ａの存在は、構造骨格に対してＯ結合させられている。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、独立して、構造−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−を有する部分であり、ｎは１〜１０の整数であり、各Ａの存在は、構造骨格に対してＮ結合させられている。特定の実施形態においては、各Ｌ１の存在は、アスパルチル側鎖である。
【０１６７】
特定の実施形態においては、上記の２つの糖ペプチド構築物について、ペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかである構造を有する。特定の実施形態においては、上記の２つの糖ペプチド構築物について、ペプチドは、アミノ酸配列：Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つが１つ以上の保護基を有している場合もある。特定の実施形態においては、上記の２つの糖ペプチド構築物について、ペプチドは、アミノ酸配列：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つが１つ以上の保護基を有している場合もある。
【０１６８】
特定の実施形態においては、本発明では、以下の構造を有している二量体構築物が提供される：
【０１６９】
【化１５４】
2006514981.tif 000052
式中、各Ａの存在は、独立して、以下の構造の１つを有している炭水化物ドメインである：
【０１７０】
【化１５５】
2006514981.tif 000053
特定の実施形態においては、以下の構造を有している二量体構築物が提供される：
【０１７１】
【化１５６】
2006514981.tif 000054
式中のＡは、上記で定義されたとおりである。
【０１７２】
２）合成方法
当業者には、合成方法、保護基、ならびに本発明の化合物およびその結合体の合成に有用な他の材料および方法の指針について、本明細書中に含まれる情報と組み合わせて、参考にするための炭水化物化学についての十分に確立された文献がある。
【０１７３】
本明細書中で引用される種々の特許文献および他の参考文献により、本明細書中に記載される本発明の化合物または関連する中間体と類似する化合物の調製についての有用な背景情報、さらには、目的であり得るこのような化合物の処方、使用、および投与についての情報が提供される。
【０１７４】
さらに、当業者は、種々の例示的な化合物およびその中間体に関連する、この文献において提供される特別な指針および例へと導かれる。
【０１７５】
本発明の１つの態様において、単離された式（Ｉ）の化合物を調製するための方法が提供される：
【０１７６】
【化１５７】
2006514981.tif 000055
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、およびＷ１〜Ｗ３は、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスに含まれる。
【０１７７】
本発明の１つの態様において、単離された式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法が提供される：
【０１７８】
【化１５８】
2006514981.tif 000056
式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスに含まれる。
【０１７９】
本発明の別の態様において、単離された式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法が提供される：
【０１８０】
【化１５９】
2006514981.tif 000057
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３、およびＲ４は、上記で一般的に定義されたとおりであり、本明細書中のクラスおよびサブクラスに含まれる。
【０１８１】
特定の例示的な実施形態においては、Ｒ４は−ＮＨＲ４Ａであり；Ｒ４Ａはペプチドのアミノアシル残基であり、本発明では、均質なＮ結合ｇｐ１２０に由来する糖ペプチドを調製するための方法が提供される。
【０１８２】
グリカンの合成
グリカンの合成には、通常は、その標的の、したがってさらにはそのビルディングブロックの立体化学的な多様性の問題がある。新しい標的の出現により、種々の合成プランが完全ではない場合には、種々の保護基、カップリング方法、および出発材料に基づいて、補正を加えることが多くの場合に必要である。本発明では、小さいビルディングブロックのセットと、各グリカンについて同じ一般的手順のみを使用して、多数のｇｐ１２−に由来する糖を入手できる方法が提供される。
【０１８３】
特定の実施形態においては、反応図式１の三糖３には、ｇｐ１２０において発現される糖形態について報告された、保護された核となる構造が含まれる。
【０１８４】
反応図式１
グリカンの合成のために提案される方法
【０１８５】
【化１６０】
2006514981.tif 000058
特定の例示的な実施形態においては、三糖３が、６位の脱保護、その後の遊離の３位および６位での同時のα−マンノシル化、あるいは中間の脱保護段階を伴った３位および６位での連続したマンノシル化のいずれかにより、五糖を生じることが説明され得る。同じように保護されたマンノシル供与体での同時のマンノシル化により、「対称性のある」置換された五糖が生じる；さらなる脱保護とグリコシル化は、両方の非還元末端で同時に行うことができる。連続的なマンノシル化は、種々の保護されたマンノースビルディングブロックを含むことができ、これにより、３置換および６置換されたアンテナを別々に作り上げることができる。したがって、高マンノース五糖コア（これは、ほとんどのＮ結合グリカンにおいて保存されている）を大量に合成することができ、ｇｐ１２０目的物の全てについての出発点として使用することができる。さらに、ハイブリッド型のｇｐ１２０は、コア五糖以上に分岐している高マンノース型ｇｐ１２０とは異なるので、この合成反応図式によって、ｇｐ１２０において発現させられる多アンテナ型糖形態への簡単な入手方法を提供することができる。
【０１８６】
特定の実施形態においては、合成手法には以下が含まれる：保護されたオリゴ糖（１１糖）の合成、遊離のグリカンを調製するための一般的な脱保護、アミン化、ペプチド酸とのカップリング、および脱保護（反応図式２）。
【０１８７】
反応図式２
例示的な合成反応論
【０１８８】
【化１６１】
2006514981.tif 000059
特定の実施形態においては、以下の構造：
【０１８９】
【化１６２】
2006514981.tif 000060
を有している高マンノース型糖ペプチドの合成が提供される。特定の実施形態においては、１１糖の調製のための合成プランが反応図式３に示される。例えば、三糖の中間体（例えば、三糖３）から出発して、２つの連続的なグリコシル化によって五糖が生じ、その後、２回の連続する三箇所でのグリコシル化によって、１１糖が提供される。
【０１９０】
反応図式３
例示的な１１糖のレトロ合成
【０１９１】
【化１６３】
2006514981.tif 000061
この経路を使用する例示的な合成が、反応図式４に示される。例えば、チオマンノシド４を使用する三糖３のマンノシル化およびＳｉｎａｙラジカルカチオンの活性化２，３によって、７８％の収率で四糖が得られた。ベンジリデン環をボランで還元して開環させ、得られた遊離のアルコール５をマンノシル化すると、五糖８が７４％の収率で得られた。Ｚｅｍｐｌｅｎ反応の後、新しく生じた３個の遊離のＯＨをマンノシル化して、同じＳｉｎａｙ条件２，３を使用して八糖１０を得た。同じ３個のグリコシル化配列を反復させて、１１糖１２ａを５５％の収率で合成した（反応図式５）
反応図式４
【０１９２】
【化１６４】
2006514981.tif 000062
反応図式５
【０１９３】
【化１６５】
2006514981.tif 000063
例えば、反応図式６に示すように、所望される１１糖を、３＋３グリコシル化（三糖を別の三糖とカップリングさせる）、その後の６＋５カップリングによって合成することができた。この合成プランは、最初の方法よりもはるかに時間がかからず、より一点に集めることができる。
【０１９４】
反応図式６
【０１９５】
【化１６６】
2006514981.tif 000064
特定の実施形態においては、反応図式７に示すように、三糖３を最初に三糖供与体１３と、プロモーターとしてＭｅＯＴｆを使用してグリコシル化させて、六糖を７０％の収率で得た。ベンジリデン環の還元的開環によって、糖１５を８７％の収率で得た。
【０１９６】
反応図式７
【０１９７】
【化１６７】
2006514981.tif 000065
特定の実施形態においては、最終的な化合物（１）の左上部分についての前駆体である五糖を、反応図式８に示すように合成した。例えば、塩素供与体１７と、プロモーターである銀トリフレートを使用したマンノース誘導体１６の二箇所でのグリコシル化によって、三糖１８を得た。２つのアセチル基を切断した後、別の二箇所でのグリコシル化によって、五糖２０が８７％の収率で提供された。
【０１９８】
反応図式８
【０１９９】
【化１６８】
2006514981.tif 000066
特定の実施形態においては、Ｓｉｎａｙラジカルカチオン活性化２，３を使用する６＋５グリコシル化を行って、所望される１１糖１２ｂを、８５％の収率でスムーズに得た（反応図式９）。
【０２００】
反応図式９
【０２０１】
【化１６９】
2006514981.tif 000067
特定の実施形態においては、保護された１１糖１２ｂをナトリウムメトキシドおよびＨＦ−ピリジンで処理して、アセチル基とＴＢＳ基をそれぞれ除去した。得られたオリゴ糖２１を、次いで、一般的なＢｉｒｃｈ脱保護に共し、その後、アセチル無水物を使用して飽和重炭酸ナトリウム溶液中で選択的にアセチル化して、遊離のグリカンを高い収率で得た５。その後、カチェトコフアミノ化６によって遊離のグリコシルアミンとした（反応図式１０）。
【０２０２】
反応図式１０
【０２０３】
【化１７０】
2006514981.tif 000068
特定の実施形態においては、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓの合成装置によって作成した２０マーのペプチド酸３４を、ＨＡＴＵを使用して活性化し、グリコシルアミン２３に直接カップリングさせた。ＦｍｏｃおよびｉｖＤｄｅ保護基を、ヒドラジンおよびピペリジンでの処理によって除去して、糖ペプチド断片２５を１６％の二段階収率で得た（反応図式１１）。
【０２０４】
反応図式１１
【０２０５】
【化１７１】
2006514981.tif 000069
三糖３を調製する方法は当該分野で公知である。指針は、例えば、２００３年９月４日に提出された同第６０／５００，１６１；および２００３年１２月３日に提出された、「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／において見ることができる。上記出願のそれぞれの内容全体が、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０２０６】
参考文献
（「グリカンの合成」のセクション）
【０２０７】
【表１】
2006514981.tif 000070
糖ペプチド
自動ペプチド合成は、約６０アミノ酸残基までの長さの配列については信頼できるが、糖ペプチド中に含まれる糖部分は、その固相合成の実用性を低下させる。ペプチド合成とは異なり、複雑なグリカンおよび糖結合体の合成は、ごく一部の限られた研究室でしか容易に行うことができない（例えば、Ｈａｎｇ，Ｈ．Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．「Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓｅｍｂｌｙ．」Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，７２７−７３６を参照）。単純なグリカンを含むいくつかの自然界に存在しているＯ結合糖ペプチドの合成が報告されており（例えば、（１）Ａｒｓｅｑｕｅｌｌ，Ｇ．；Ｈａｕｒｕｍ，Ｊ．Ｓ．：Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｔ．；Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．；Ｌｅｌｌｏｕｃｈ，Ａ．Ｃ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｃｌａｓｓ−ＩＢｉｎｄｉｎｇ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．」Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．−Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９５，１７３９−１７４５，（２）Ｃｈｅｎ，Ｘ．Ｔ．；Ｓａｍｅｓ，Ｄ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．「Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｌｐｈａ−Ｏ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｇｌｙｃａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ：Ａ  ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｕｃｉｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｆ１  ａｌｐｈａ  ａｎｔｉｇｅｎ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，７７６０−７７６９；（３）Ｍａｃｍｉｌｌａｎ，Ｄ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．「Ｎｅｗ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６，９５１５−９５２５；（４）Ｋｏｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｅ．Ｂ．；Ｈｕａｎｇ，Ｒ．Ｆ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．「Ｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ＰＳＧＬ−１  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ−Ｏ−ｌｉｎｋｅｄ  ｓｉａｌｙｌ  Ｌｅｗｉｓ  Ｘ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４２４１−４２４２；（５）Ａｊｉｓａｋａ，Ｋ．；Ｍｉｙａｓａｔｏ，Ｍ．；Ｉｓｈｉｉ−Ｋａｒａｋａｓａ，Ｉ．「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏ−ｌｉｎｋｅｄ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｙ  ａ  ｔｒａｎｓｇｌｙｃｏｙｌａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｅｎｄｏ  ａｌｐｈａ−Ｎ−ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｄａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．」Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１，６５，１２４０−１２４３；ａｎｄ（６）Ｍａｒｃａｕｒｅｌｌｅ，Ｌ．Ａ．；Ｍｉｚｏｕｅ，Ｌ．Ｓ．Ｗｉｌｋｅｎ，Ｊ．；Ｏｌｄｈａｍ，Ｌ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．；Ｈａｎｄｅｌ，Ｔ．Ｍ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ：Ａ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｉｋｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ．」Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１，７，１１２９−１１３２を参照）、およびＮ結合糖ペプチドの模倣物の例（例えば、Ｈａｎｇ，Ｈ．Ｃ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．「Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓｅｍｂｌｙ．」Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，７２７−７３６を参照）、Ｎ結合糖ペプチドの化学酵素の合成の例（例えば、Ｉｎａｚｕ，Ｔ．；Ｈａｎｅｄａ，Ｋ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｍ．「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  Ｎ−ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．」Ｊ．Ｓｙｎ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｊｐｎ．１９９８，５６，２１０−２２０を参照）があるが、複雑なグリカンおよびペプチド構造を有している自然界に存在しているＮ結合糖ペプチドについての化学合成は報告されていない。化学的に合成されたＮ結合糖ペプチドについても当該分野での状況は、Ｗａｎｇと共同研究者らによって報告されたペンタペプチドにＮ結合させられた１５糖によって説明される。これは、グリカンの非還元末端に存在するＨ血液型抗原に対する適切な抗体によって認識される（例えば、Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｇ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｆ．；Ｖｉｓｓｅｒ，Ｍ．；Ｌｉｖｅ，Ｄ．；Ｚａｔｏｒｓｋｉ，Ａ．；Ｉｓｅｒｌｏｈ，Ｕ．；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｏ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．「Ｔｏｗａｒｄ  ｆｕｌｌｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  ｈｉｇｈ  ｍａｎｎｏｓｅ  ｃｏｒｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｆｕｌｌ  Ｈ−ｔｙｐｅ２  ｈｕｍａｎ  ｆｌｏｏｄ  ｇｒｏｕｐ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．」Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，１７２８−１７３２を参照）。
【０２０８】
反応図式１２
ｇｐ１２０糖ペプチドの調製のための例示的な合成手法
【０２０９】
【化１７２】
2006514981.tif 000071
特定の実施形態においては、反応図式１２に示されるように、本発明の糖ペプチドの化学合成は、理論上、２つのセクション：グリカンの合成（上段）と糖ペプチドの組み立て（下段）に分けることができる。その中心において、本発明の方法を、Ｗａｎｇ等（Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｇ．；Ｚｈａｎｇ，Ｘ．Ｆ．；Ｖｉｓｓｅｒ，Ｍ．；Ｌｉｖｅ，Ｄ．；Ｚａｔｏｒｓｋｉ，Ａ．；Ｉｓｅｒｌｏｈ，Ｕ．；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｏ．；Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｓ．Ｊ．「Ｔｏｗａｒｄ  ｆｕｌｌｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  ｈｉｇｈ  ｍａｎｎｏｓｅ  ｃｏｒｅ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｆｕｌｌ  Ｈ−ｔｙｐｅ２  ｈｕｍａｎ  ｆｌｏｏｄ  ｇｒｏｕｐ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．」Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，１７２８−１７３２）の方法へと広げて、短い糖ペプチドの合成後に１回以上のペプチドの伸張段階を含め、これにより自然界に存在している糖タンパク質の完全な合成の領域に入ることができる（例えば、Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎａｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ．」Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，６９，９２３−９６０）。本発明の重要な改善において、グリカンは本明細書において、以前に行われていたよりもさらに収束させられた様式で構築され、これにより、次のセクションで説明されるように、種々の糖形態の合成に適応するように、方法をその後の方の段階において調整することができる。
【０２１０】
糖ペプチドの組み立て
糖ペプチドの組み立てについての指針は、特に、２００３年９月４日に提出された「Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｇｅｎｓ，Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された、米国仮特許出願番号第６０／５００，１６１において見ることができる。この内容全体が、引用により本明細書中に組み込まれる。例えば、反応図式１２に概説されるような糖ペプチドの組み立て方法には、ペプチドのグリコシル化、その後のペプチド骨格の伸張が含まれ、反応図式１３に示されるように、モデルペプチドおよびグリカンを使用して検討される（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．等，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２，４３１）。カップリングのための遊離のグリカンを調製するためには、Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖによって記載されているように、そのアノマーヒドロキシルが最初にアミノ化されて、β−アミノグリコシド３９とされる（例えば、Ｌｉｋｈｏｓｈｅｒｓｔｏｖ、Ｌ．Ｍ．；Ｎｏｖｉｋｏｖａ，Ｏ．Ｓ．；Ｄｅｒｅｖｉｔｓｋａｊａ，Ｖ．Ａ．；Ｋｏｃｈｅｔｋｏｖ，Ｎ．Ｋ．「Ａ  Ｎｅｗ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ｓｕｇａｒ  Ｂｅｔａ−Ｄ−Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｍｉｎｅｓ．」Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８６，１４６，Ｃ１−Ｃ５を参照）。グリコシルアミン３９とペプチド４０のアスパラギンを含まない酸が、特定の変更を加えた、Ｌａｎｓｂｕｒｙとその共同研究者らの手順に従って、ペプチド様式でカップリングさせられる（（１）Ｃｏｈｅｎ−Ａｎｉｓｆｅｌｄ，Ｓ．Ｔ．；Ｌａｎｓｂｕｒｙ，Ｐ．Ｔ．「Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ，Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，１０５３１−１０５３７；および（２）Ａｎｉｓｆｅｌｄ，Ｓ．Ｔ．；Ｌａｎｓｂｕｒｙ，Ｐ．Ｔ．「Ａ  Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，５５６０−５５６２）：報告されているペプチドのグリコシル化には、ペプチドに対して過剰量または等モル量のグリコシルアミンが含まれており、それらの単離される量（５０〜６０％）は、ペプチドである出発材料に基づいて報告される（Ｃｏｈｅｎ−Ａｎｉｓｆｅｌｄ，Ｓ．Ｔ．；Ｌａｎｓｂｕｒｙ，Ｐ．Ｔ．「Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ，Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１１５，１０５３１−１０５３７）。しかし、多くの場合においてそうであるように、糖は、ここでは、グリコシル化を行うためのより正確な材料である。なぜなら、その調製には、ペプチドの調製と比較して、比較的低い全体的な収率での、複数の、溶液相での合成が含まれるからである。モデルであるペンタペプチド４０の、五糖３９での試験的なグリコシル化は、適切な反応条件下では、過剰量のペプチドによって極めて多量のカップリング��物（有用なグリコシルアミンの７０％を上回る）が生じる事を示す（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．等，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，４３１）。その後、ピペリジンでＦｍｏｃ（Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメチルオキシ−カルボニル）を除去して、糖ペプチド４１とする。
【０２１１】
反応図式１３
モデルペプチドおよびグリカンを用いた例示的な糖ペプチドの組み立て経路
【０２１２】
【化１７３】
2006514981.tif 000072
モデル糖ペプチドの完成へ向けた最終段階には、反応図式１３に示されるように、自然は化学結合（ＮＣＬ）が含まれる（例えば、Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｍｕｉｒ，Ｔ．Ｗ．；Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  Ｎａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ．」Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６６，７７６−７７９を参照）。システインジスルフィド４１のインサイチュでの脱保護、および中性のｐＨのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中での２−メルカプトエタンスルフォン酸ナトリウム（４３）でのペプチドチオエステル４２のトランスチオエステル化（例えば、Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ、Ｍ．Ｊ．；Ｇｈａｄｉｒｉ，Ｍ．Ｒ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎａｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｉｏｌ  ａｄｄｉｔｉｖｅｓ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，４３２５−４３２９を参照）により、（ここでは遊離している）システインチオールでの第２回目のチオエステル交換、これに続く再配置が生じ、完全に脱保護された糖ペプチド４４が得られる。反応図式１３に詳細に説明される方法を使用して得られたｇｐ１２０に由来する糖ペプチドには、精製以外のさらなる操作は必要なく、その後、これらを抗体の作成のために試験することができる。したがって、この合成方法には、遊離のグリカンから出発するわずか４つの組み立て段階だけが必要であり、均質な糖ペプチドが得られる。
【０２１３】
特定の実施形態においては、リジン残基は、ペプチド合成の間のＦｍｏｃ除去に関して別々に保護され、ペプチドのグリコシル化段階の間を通じて保護されたままである（その遊離のアミン側鎖が原因である）。適切に保護されたＬｙｓ誘導体が設計されており（例えば、Ｃｈｈａｂｒａ，Ｓ．Ｒ．：Ｈｏｔｈｉ，Ｂ．；Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｊ．；Ｗｈｉｔｅ，Ｐ．Ｄ．；Ｂｙｃｒｏｆｔ，Ｂ．Ｗ．；Ｃｈａｎ，Ｗ．Ｃ．「Ａｎ  ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｄｅ  ａｍｉｎｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，１６０３−１６０６を参照）、これは、Ｎ末端Ｆｍｏｃアミンを伴うＮ結合糖の存在下で、室温でヒドラジンを使用して数分のうちに脱保護することができる。
【０２１４】
ペプチドのチオエステル合成
ペプチドのチオエステル合成のためのいくつかの方法が開発されており、これには、もともとの「Ｂｏｃ化学」（Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）法（例えば、（１）Ｃａｎｎｅ，Ｌ．Ｅ．；Ｗａｌｋｅｒ，Ｓ．Ｍ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．「Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ  Ｒｅｓｉｎ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｌｐｈａ−Ｔｈｉｏａｃｉｄｓ．」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，１２１７−１２２０；および（２）Ｈｏｊｏ，Ｈ．；Ａｉｍｏｔｏ，Ｓ．「Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓ−Ａｌｋｙｌ  Ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ  ｏｆ  ａ  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｅｇｍｅｎｔ−−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｃ−Ｍｙｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（１４２−１９３）−ＮＨ２．」Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９１，６４，１１１−１１７）およびいくつかのＦｍｏｃ適合システム（例えば、（１）Ｓｈｉｎ，Ｙ．；Ｗｉｎａｎｓ，Ｋ．Ａ．；Ｂａｃｋｅｓ，Ｂ．Ｊ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．；Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．「Ｆｍｏｃ−ｂａｓｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ−（ａｌｐｈａ）ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｏｔａｌ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｙ  ｎａｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１１６８４−１１６８９；（２）Ｉｎｇｅｎｉｔｏ，Ｒ．；Ｂｉａｎｃｈｉ，Ｅ．；Ｆａｔｔｏｒｉ，Ｄ．；Ｐｅｓｓｉ，Ａ．「Ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ  ｂｙ  Ｆｍｏｃ／ｔ−Ｂｕ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，１１３６９−１１３７４；（３）Ｌｉ，Ｘ．Ｑ．；Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｔ．；Ａｉｍｏｔｏ，Ｓ．「Ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  Ｆｍｏｃ  ｓｏｌｉｄｐｈａｓｅ  ｍｅｔｈｏｄ．」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，８６６９−８６７２；（４）Ｃｌｉｐｐｉｎｇｄａｌｅ，Ａ．Ｂ．；Ｂａｒｒｏｗ，Ｃ．Ｊ．；Ｗａｄｅ，Ｊ．Ｄ．「Ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆｍｏｃ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｎａｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ．」Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２０００，６，２２５−２３４；および（５）Ｂｕ，Ｘ．Ｚ．；Ｘｉｅ，Ｇ．Ｙ．；Ｌａｗ，Ｃ．Ｗ．；Ｇｕｏ，Ｚ．Ｈ．「Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｄｉｒｅｃｔ  Ｆｍｏｃ  ｓｏｌｉｄｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｈｉｏｅｓｔｅｒｓ．」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４��，２４１９−２４２２を参照）が含まれる。特定の実施形態においては、モデルのチオエステルは、Ｃ末端がグリシンのチオエステルであり、これは、部分的にアキラルであり、エピマー化はできず、したがって、合成が容易である。望ましいｇｐ１２０チオエステルはエピマー化しやすいＣ末端のヒスチジン（Ｈｉｓ）残基を含むが、このようなチオエステルは以前から合成されており、実際に、ＮＣＬの速度を好ましいように調整することが示されている（例えば、Ｈａｃｋｅｎｇ，Ｔ．Ｍ．；Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｊ．Ｈ．；Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．「Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  ｎａｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｌｉｇａｔｉｏｎ：Ｅｘｐａｎｄｅｄ  ｓｃｏｐｅ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｓｔｒａｉｇｈｔｆｏｒｗａｒｄ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ．」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９９，９６，１００６８−１００７３を参照）。
【０２１５】
本発明の別の態様においては、以下の構造を有している単離された化合物を調製する方法が提供される：
【０２１６】
【化１７４】
2006514981.tif 000073
式中、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【０２１７】
【化１７５】
2006514981.tif 000074
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；
上記方法は、以下の段階を含む：
（ａ）以下の構造を有しているα−Ｏ−保護炭水化物構築物を提供する段階：
【０２１８】
【化１７６】
2006514981.tif 000075
式中、Ｒ４Ａは水素または適切な酸素保護基であり；
（ｂ）段階（ａ）の構築物を適切な条件下で反応させて、以下の構造を有するβ−アミノ炭水化物構築物を形成させる段階：
【０２１９】
【化１７７】
2006514981.tif 000076
（ｃ）上記β−アミノ炭水化物構築物を適切な条件下で、構造がＮグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであり、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ部分を含むペプチドと反応させて、以下の構造を有する糖ペプチドを形成させる段階：
【０２２０】
【化１７８】
2006514981.tif 000077
特定の実施形態においては、ペプチドはシステイン残基を含み、したがって、ペプチドは適切な酸化条件下で二量体化することができて、対応するジスルフィド二量体を形成させることができる。特定の例示的な実施形態においては、ジスルフィド二量体は以下の構造を有する：
【０２２１】
【化１７９】
2006514981.tif 000078
式中、各ペプチドは同じであっても異なっていてもよく；各Ｌ１の存在は、同じであっても異なっていてもよく、上記で定義されたとおりであり；各Ａの存在は、独立して、上記で定義されたような炭水化物ドメインである。
【０２２２】
特定の例示的な実施形態においては、段階（ａ）の炭水化物構築物を適切な条件下で反応させてβ−アミノ炭水化物構築物を形成させる段階において、カチェトコフアミノ化条件が使用される。特定の例示的な実施形態においては、段階（ａ）の炭水化物構築物を適切な条件下で反応させてβ−アミノ炭水化物構築物を形成させる段階において、ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏが使用される。特定の例示的な実施形態においては、段階（ｂ）のβ−アミノ炭水化物構築物において、各Ｒ１およびＲ３の存在は水素であり、各ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在は−ＮＨＡｃである。
【０２２３】
特定の他の例示的な実施形態においては、β−アミノ炭水化物構築物を適切な条件下で、構造がＮグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであるペプチドと反応させる段階において、反応条件に、適切な溶媒中のＨＡＴＵおよびヒューニッヒの塩基（Ｈuｎｉｇ’ｓ  ｂａｓｅ）が含まれる。特定の実施形態においては、溶媒はＤＭＳＯである。特定の実施形態においては、ペプチドは以下の構造：  
【０２２４】
【化１８０】
2006514981.tif 000079
を有し、そして段階（ｃ）の糖ペプチドは以下の構造を有する：
【０２２５】
【化１８１】
2006514981.tif 000080
特定の例示的な実施形態においては、段階（ｂ）で形成されたβ−アミノ炭水化物構築物において、各Ｒ１およびＲ３の存在は水素であり、各−ＮＲ２ＡＲ２Ｂの存在は−ＮＨＡｃである。
【０２２６】
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物は以下の構造を有している：
【０２２７】
【化１８２】
2006514981.tif 000081
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ｃ）で形成される糖ペプチドは以下の構造を有している：
【０２２８】
【化１８３】
2006514981.tif 000082
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物は以下の構造を有している：
【０２２９】
【化１８４】
2006514981.tif 000083
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ｃ）で形成される糖ペプチドは以下の構造を有している：
【０２３０】
【化１８５】
2006514981.tif 000084
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物が以下の構造を有している：
【０２３１】
【化１８６】
2006514981.tif 000085
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ｃ）で形成される糖ペプチドは以下の構造を有している：
【０２３２】
【化１８７】
2006514981.tif 000086
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ａ）のα−Ｏ−保護炭水化物構築物は以下の構造を有している：
【０２３３】
【化１８８】
2006514981.tif 000087
式中、ＭＣＡはモノクロロ酢酸を示す。
【０２３４】
特定の他の例示的な実施形態においては、段階（ｃ）で形成される糖ペプチドは以下の構造を有する：
【０２３５】
【化１８９】
2006514981.tif 000088
特定の他の実施形態においては、この方法にはさらに、段階（ｃ）で形成された糖ペプチドを、適切なポリペプチドの存在下での自然な化学結合（Ｎａｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ）条件におき、以下の構造を有している糖ペプチドを形成させる段階が含まれる：
【０２３６】
【化１９０】
2006514981.tif 000089
特定の実施形態においては、ペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであり、アミノ酸配列Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つ以上が、１つ以上の保護基を有していてもよい。特定の例示的な実施形態においては、炭水化物構築物は、アミド結合によってペプチド上のアスパラギン残基（Ａｓｎ）に結合させられる。特定の他の例示的な実施形態においては、ペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかであり、以下のアミノ酸配列を含む：
【０２３７】
【化１９１】
2006514981.tif 000090
特定の他の実施形態においては、段階（ｃ）で形成された糖ペプチドがさらに自然な化学結合に供される場合には、ポリペプチドは以下のアミノ酸配列：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇを含み、アミノ酸残基のいずれか１つ以上が、１つ以上の保護基または自然な化学結合に適切な部分を有していてもよい。特定の実施形態においては、ポリペプチドは、自然な化学結合に適切な部分を含み、ＮＣＬ部分はチオエステルを含む。
【０２３８】
合成方法は、ｇｐ１２０のさらに長い（または短い）断片の作成にも容易に適応させることができる。グリコシル化されるペプチドと、ＮＣＬに利用されるチオエステルの両方ともを、直鎖の合成の限界である約６０残基のより近くにまで近づけることができ；したがって、得られるペプチドを、ｇｐ１２０のＮ末端まで完全に伸張させることができる。グリコシル化されるペプチドがｇｐ１２０のＣ末端に向かって著しく伸びる場合には、グリコシル化率は、より長いペプチドの二次構造の形成により悪影響を受ける（例えば、（１）Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．Ｈ．「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８８，５７，９５７−９８９；および（２）Ｙａｍ，Ｊ．Ｐ．；Ｌｕ，Ｙ．Ａ．「Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｎｔｅｒｃｈａｉｎ  Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，１２０５８−１２０６３を参照）が、カオトロピック塩を含む反応条件は、凝集の問題を克服できるように変更されている（例えば、Ｔｈａｌｅｒ，Ａ．；Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．Ｃａｒｄｉｎａｕｘ，Ｆ．「Ｌｉｔｈｉｕｍ  Ｓａｌｔ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．２．  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｎ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｆ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．」Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １９９１，７４，６２８−６４３を参照）。
【０２３９】
特定の例示的な実施形態においては、ポリペプチドは、構造：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＳＲを有しており；式中、Ｒは、化学結合を行うために適切な官能基であり；得られる糖ペプチドは以下の構造を有する：
【０２４０】
【化１９２】
2006514981.tif 000091
特定の実施形態においては、Ｒは、自然な化学結合に使用されるペプチドにおいては、−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０２４１】
特定の例示的な実施形態においては、ポリペプチドは以下の構造：Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｍｅｔ−Ａｒｇ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＳＲを有しており；式中、Ｒは、化学結合を行うために適切な官能基であり；得られる糖ペプチドは以下の構造を有する：
【０２４２】
【化１９３】
2006514981.tif 000092
特定の実施形態においては、Ｒは、自然な化学結合に使用されるポリペプチドにおいては−（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０２４３】
別の態様においては、本発明では、以下の構造を有しているα−Ｏ−保護炭水化物構築物を調製する方法が提供される：
【０２４４】
【化１９４】
2006514981.tif 000093
式中、各Ｒ９の存在は、独立して、ＢｚまたはＡｃであり；
上記方法は、以下の段階を含む：
（ａ）以下の構造を有している三糖：
【０２４５】
【化１９５】
2006514981.tif 000094
を、以下の構造：
【０２４６】
【化１９６】
2006514981.tif 000095
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有している単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有している保護された四糖を形成させる段階：
【０２４７】
【化１９７】
2006514981.tif 000096
（ｂ）段階（ａ）で形成させた保護された四糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有している四糖を形成させる段階：
【０２４８】
【化１９８】
2006514981.tif 000097
（ｃ）段階（ｂ）で形成させた部分的に脱保護された四糖を以下の構造を有している単糖：
【０２４９】
【化１９９】
2006514981.tif 000098
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
と適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有している保護された五糖を形成させる段階：
【０２５０】
【化２００】
2006514981.tif 000099
（ｄ）段階（ｃ）で形成させた五糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有している五糖を形成させる段階：
【０２５１】
【化２０１】
2006514981.tif 000100
（ｅ）段階（ｄ）で形成させた部分的に脱保護された五糖を、以下の構造：
【０２５２】
【化２０２】
2006514981.tif 000101
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有している単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有している八糖を形成させる段階：
【０２５３】
【化２０３】
2006514981.tif 000102
（ｆ）段階（ｅ）で形成させた八糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有している八糖を形成させる段階：
【０２５４】
【化２０４】
2006514981.tif 000103
ならびに
（ｇ）段階（ｆ）で形成させた部分的に脱保護された八糖を、以下の構造：
【０２５５】
【化２０５】
2006514981.tif 000104
を有している単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、α−Ｏ−保護炭水化物構築物とする段階。
【０２５６】
特定の例示的な実施形態においては、段階（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、および（ｇ）において使用される活性化剤には、（ＢｒＣ６Ｈ４）３ＮＳｂＣｌ６が含まれる。特定の他の例示的な実施形態においては、保護された四糖を部分的に脱保護する段階（段階（ｂ））において、段階（ａ）で形成された保護された四糖は、Ｂｕ２ＢＯＴｆ、ＢＨ３を含む還元反応条件におかれる。特定の他の例示的な実施形態においては、保護された五糖を部分的に脱保護する段階（段階（ｄ））において、段階（ｃ）で形成された保護された五糖は、ＮａＯｍｅを含む反応条件におかれる。特定の他の例示的な実施形態においては、保護された八糖を部分的に脱保護する段階（段階（ｆ））において、段階（ｅ）で形成された保護された八糖は、ＮａＯＭｅを含む反応条件におかれる。
【０２５７】
別の態様においては、本発明では、以下の構造を有しているα−Ｏ−保護炭水化物構築物を調製する方法が提供される：
【０２５８】
【化２０６】
2006514981.tif 000105
上記方法は、以下の段階を含む：
（ａ）以下の構造を有している三糖：
【０２５９】
【化２０７】
2006514981.tif 000106
を、以下の構造：
【０２６０】
【化２０８】
2006514981.tif 000107
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有している単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有している保護された四糖を形成させる段階：
【０２６１】
【化２０９】
2006514981.tif 000108
（ｂ）段階（ａ）で形成させた保護された四糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有している四糖を形成させる段階：
【０２６２】
【化２１０】
2006514981.tif 000109
（ｃ）段階（ｂ）で形成させた部分的に脱保護された四糖を以下の構造を有しているエチルチオグリコシド：
【０２６３】
【化２１１】
2006514981.tif 000110
と適切な条件下でカップリングさせて、以下の構造を有している保護された六糖を形成させる段階：
【０２６４】
【化２１２】
2006514981.tif 000111
（ｄ）段階（ｃ）で形成させた六糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有している六糖を形成させる段階：
【０２６５】
【化２１３】
2006514981.tif 000112
（ｅ）段階（ｄ）で形成させた部分的に脱保護された六糖を、以下の構造：
【０２６６】
【化２１４】
2006514981.tif 000113
式中、Ｒ１０は低級アルキルまたはアリールである；
を有している単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、以下の構造を有している七糖を形成させる段階：
【０２６７】
【化２１５】
2006514981.tif 000114
（ｆ）段階（ｅ）で形成させた七糖を適切な条件下で部分的に脱保護して、部分的に脱保護された以下の構造を有している七糖を形成させる段階：
【０２６８】
【化２１６】
2006514981.tif 000115
ならびに
（ｇ）段階（ｆ）で形成させた部分的に脱保護された七糖を、以下の構造：
【０２６９】
【化２１７】
2006514981.tif 000116
を有している単糖と、適切な条件下で活性化剤の存在下でカップリングさせて、α−Ｏ−保護炭水化物構築物とする段階。
【０２７０】
特定の実施形態においては、Ｒ１０はエチルまたはフェニルである。
【０２７１】
特定の例示的な実施形態においては、段階（ａ）、（ｅ）、および（ｇ）において使用される活性化剤には、（ＢｒＣ６Ｈ４）３ＮＳｂＣｌ６が含まれる。特定の他の例示的な実施形態においては、保護された六糖を部分的に脱保護する段階（段階（ｄ））において、段階（ｃ）で形成された保護された六糖は、Ｂｕ２ＢＯＴｆ、ＢＨ３を含む還元反応条件におかれる。特定の他の例示的な実施形態においては、保護された四糖を部分的に脱保護する段階（段階（ｂ））において、段階（ａ）で形成された保護された四糖は、ＮａＯＭｅを含む反応条件におかれる。ＮａＯｍｅを含む反応条件におかれる。特定の他の例示的な実施形態においては、保護された七糖を部分的に脱保護する段階（段階（ｆ））において、段階（ｅ）で形成された保護された七糖は、ＮａＯＭｅを含む反応条件におかれる。
【０２７２】
本明細書中で詳細に記載される方法のそれぞれについては、例えば、「Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．ａｎｄ  Ｐｅａｒｓｏｎ，Ａ．Ｊ．編，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：１９９９；および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；１９９９に示されているように、有機合成の分野で知られている全ての膨大な量の保護基を利用することができることが明らかである。これらの文献の内容全体が、引用により本明細書中に組み込まれる。しかし、ごく一部の例として、本明細書中で利用される適切な保護基としては、Ｂｎ（ベンジル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、およびＡｃ（酢酸塩）が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の特定の例示的な実施形態においては、グリコシド部分のカップリングは、本明細書中に記載されているように、ＭｅＯＴｆによる促進のもとで行われる。しかし、種々の当該分野で公知の有機合成の条件をグリコシド部分のカップリングを行うために利用することができることが、当業者によって理解されるであろう。
【０２７３】
当業者は、種々の他の複数分岐したｇｐ１２０グリカンおよびその構築物が得られるように、本発明において詳細に記載されている合成方法を適応させる方法を認識しているであろう。
【０２７４】
特定の他の例示的な実施形態においては、構築物は、免疫応答を刺激するための要件の予想において、免疫原性キャリアー（例えば、タンパク質または脂質）へのその結合の必要性が予測されるので、官能化されるべきである。上記で議論されているように、このような構築物は、ＨＩＶワクチンにおいて使用するための抗体を作成するために使用することができる。本発明は、全合成およびＨＩＶ療法における進歩を提供する。例えば、本明細書中で広く議論されているように、本発明により、新規の糖ペプチド合成方法が提供され、これにより、種々の骨格に結合させられた複雑なグリカンを得ることができる。
【０２７５】
上記で議論されているように、本発明の１つの実施形態においては、本発明の化合物は、直接または適切なキャリアー（例えば、ＫＬＨ）を通じてのいずれかで、合成の腫瘍抗原を生じるように結合させることができる。結合方法は、当該分野で周知である。例えば、抗原性化合物上のアルデヒド（ＣＨＯ）官能基の、おそらくは露出しているリジンのε−アミノ酸残基での、意図されるタンパク質キャリアーまたは脂質との還元的カップリングを含む結合方法を使用することができる（Ｍ．Ａ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ；Ｌ．Ｄ．Ｈａｌｌ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８０，７８，Ｃ１；Ｒ．Ｖ．Ｌｅｍｉｅｕｘ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．１９７８，７，４２３）。したがって、別の態様においては、本発明により、本明細書中に記載されているような新規の抗原性構築物が免疫原性キャリアー（例えば、タンパク質、ペプチド、または脂質）に結合させられている合成の構築物が提供される。
【０２７６】
まとめると、炭水化物に高度な分岐を組み込むように容易に変更される、ｇｐ１２０グリカンの合成のための方法が提供される。さらに、本発明の合成方法により、合成の柔軟性を残している早い、収率の高い方法を使用して、比較的長いｇｐ１２０ペプチド中に合成のグリカンを組み込ことができる。したがって、糖ペプチドの構造を、ＨＩＶワクチンでの使用のための抗体を作成するそれらの能力に基づいて最適化することができる。
【０２７７】
３）組成物
別の態様においては、本発明により、本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその構築物のいずれか１つ以上を含む組成物が提供される。
【０２７８】
特定の実施形態においては、本発明の組成物は、アジュバントを含むことができる。特定の実施形態においては、アジュバントはサポニンアジュバントである（例えば、Ｍａｒｃｉａｎｉ等，Ｖａｃｃｉｎｅ，２０００，１８，３１４１，米国特許第６，０８０，７２５号および同第５，９７７，０８１号を参照のこと、これらの内容全体が引用により本明細書中に組み込まれる）。好ましいサポニンアジュバントの一例として、選択された自然界に存在しているサポニンを修飾することによって誘導される半合成のアジュバントである、ＧＰＩ−０１００（Ｇａｌｅｎｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）が挙げられるがこれに限定されない。
【０２７９】
【化２１８】
2006514981.tif 000117
バラ科キラヤ（Ｑｕｉｌｌａｊａ  ｓａｐｏｎａｒｉａ  Ｍｏｌｉｎａ）から単離されたサポニンには、２つのアシル部分、ノルモノテルペンカルボン酸およびノルモノテルペンカルボン酸グリコシドが含まれる。これらの部分は、Ｃ−２８位に結合しているフコシル残基に直線的に結合している。これらの脂溶性アシル基は、これらのサポニン毒素に反応することができ、外因性の抗原に対して細胞傷害性Ｔ細胞を刺激する能力を有しているとの仮説が立てられている。フコシル残基とアシル基の間の結合は不安定であり、穏やかな条件（ｐＨ≧６）で加水分解され、これには細胞媒介性の免疫応答を刺激するサポニンの能力の消失が伴う。それらのサポニン前駆体とは異なり、ＧＰＩ−０１００アジュバントは、サポニンのグルクロン酸残基中に安定な毒性のない脂溶性部分を含む。これらの半合成のアジュバントを調製するための方法は当該分野で周知である。例えば、ＧＰＩ−０１００アジュバントは、キラヤサポニン（市販されている）を塩基性条件下で加水分解することによって調製することができ、これによって対応する脱アシル化産物が生じる。脱アシル化された中間体は、その後、標準的なカルボン酸部分の活性化方法を使用して適切なアミン試薬と反応させることができ、所望される化合物が得られる。様々な種々の手順が、サポニン化合物を抽出するために効果的である。これらは、以下のように一般化される：（ｉ）有機物質の、石油エーテルのような疎水性有機溶媒での脱脂；（ｉｉ）適切なアルコール（例えば、メタノールもしくはエタノール）またはアルコール−水混合液での抽出；（ｉｉｉ）キャリノール（ｃａｒｉｎｏｌ）溶媒の蒸発；および（ｉｖ）水と水で飽和させたｎ−ブタノールとの間での無水アルコール抽出物の分配、その後のｎ−ブタノール／水からの適切な有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）での粗サポニンの沈殿。サポニン抽出物の精製には、複数の分離工程が必要である場合がある。例えば、予備的な分画が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液滴向流液体クロマトグラフィー（ＤＣＣＣ）、または回転式液体クロマトグラフィー（ＲＬＣＣ）のようなより高度な洗練されたクロマトグラフィー技術と組み合わせて、従来のオープンカラムクロマトグラフィーまたはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを使用して行われる場合がある。これらの技術を分配ＴＬＣと組み合わせることにより、通常は、分離、精製されたサポニンが得られる。
【０２８０】
特定の他の好ましい実施形態においては、アジュバントは細菌またはリポソームである。特定の例においては、アジュバントとして、サルモネラ・ミネソタ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）細胞、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、またはＱＳ２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８１】
上記に記載されているように、本発明により、新規の治療薬の開発、特に、完全に合成のＨＩＶワクチンおよび／または治療薬の開発に有用な化合物および合成方法が提供される。一般的には、本明細書中に開示されているように調製された化合物（例えば、ｇｐ１２０グリカン、その糖ペプチド、およびその他の構築物）は、ＨＩＶに罹患している被験体においてＨＩＶを処置および／または予防するために有用な糖結合体を生じるように、タンパク質キャリアーまたは脂質に結合させることができる。さらに、本明細書中に開示されるプロセスによって調製された糖結合体は、強力であり、広範囲を中和する抗体応答を誘導することができるワクチンとして、アジュバント療法に有用である。このようなアジュバント療法により、ＨＩＶの進行速度を遅くすること、および／またはＨＩＶの発症を防ぐことができる。
【０２８２】
したがって、本発明により、ＨＩＶを処置するため、およびＨＩＶの発症または進行を防ぐための薬学的組成物が提供される。この組成物は、本明細書中に開示されている本発明のいずれかの化合物を有効成分として、必要に応じて、通常は、薬学的に許容されるキャリアーと組み合わせて含む。本発明の薬学的組成物はさらに、他の治療上有効である成分（例えば、抗ＨＩＶ剤および／または苦痛緩和剤）を含むことができる。本発明の目的については、用語「苦痛緩和剤」は、疾患の症状および／または治療レジュメの副作用の緩和を目的とする処置をいい、これは治療薬ではない。例えば、苦痛緩和剤処置には、鎮痛剤、麻酔剤、および疾病に対応する薬剤（ａｎｔｉ−ｓｉｃｋｎｅｓｓ  ｄｒｕｇ）が含まれる。
【０２８３】
本発明の組成物には、経口、直腸、局所（経皮デバイス、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤を含む）、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内）、眼（点眼薬）、肺（鼻腔内または口腔吸入）、あるいは鼻腔内投与に適切な組成物が含まれる。任意の所定の場合において最も適切な経路は、処置される症状の性質および重篤度、ならびに有効成分の性質に応じて大きく変化する。これらは、通常は、単位投与量形態で提示され、製薬学の分野で周知である方法のいずれかによって調製される。特定の実施形態においては、組成物は非経口投与に適切である。特定の例示的な実施形態においては、組成物は静脈内投与に適切である。
【０２８４】
経口投与量形態の調製においては、経口用の液体調製物（例えば、懸濁液、エリキシル剤、および液剤）の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などのような特異的な薬学的媒体のいずれかが使用される場合があり；また、経口用の固体調製物の場合には、澱粉、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのようなキャリアーが、散剤、カプセル剤、および錠剤のような液体の経口調製物全体に好ましい。望ましい場合には、カプセル剤を、標準的な水性または非水性技術によってコーティングすることができる。上記の投与量形態に加えて、本発明の化合物は、徐放手段およびデバイスによって投与することもできる。
【０２８５】
経口投与に適切な本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤のような分離した単位として調製することができ、これらのそれぞれは、予め決められた量の有効成分を、粉末または顆粒の形態で、あるいは水性もしくは非水性の液体、または油中水もしくは水中油エマルジョン中の溶液または懸濁液として含む。このような組成物は、製薬学の分野で公知である任意の方法によって調製することができる。一般的には、組成物は、有効成分を、液体のキャリアー、微粉化された固体キャリアー、またはそれらの両方と均質に十分に混合することによって、必要である場合には、その後、所望される形態になるように生成物を成型することによって調製される。例えば、錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分とともに、圧縮または鋳造することにより調製することもできる。圧縮された錠剤は、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、または界面活性剤、分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由に流動する形態の有効成分を、適切な機械において圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を、適切な機械において成型することによって調製することができる。
【０２８６】
４）薬学的使用および処置方法
薬学的使用
１つの態様においては、本発明により、被験体のＨＩＶ感染を予防、または感染率を低下させるために有用な活性のある医薬品として使用するための、ｇｐ１２０グリカンおよひまたはその構築物が提供される。
【０２８７】
別の態様においては、本発明のｇｐ１２０グリカンおよびその構築物を、ＨＩＶウイルスに特異的な抗体を惹起させるために使用することができる。別の態様においては、本発明により、本明細書中に記載されるｇｐ１２０グリカンおよび／またはその構築物の１つ以上に特異的な抗体が提供される。
【０２８８】
したがって、本発明の１つの態様においては、本明細書中に記載される本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体の１つ以上に特異的な抗体または抗体断片が提供される。上記抗体は、精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。本明細書中で使用される場合は、用語「抗体断片」は、通常、もとの抗体の特異性が保存されている任意の抗体断片を、特に、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）型の断片を意味するように意図される。他の場所で明確に示されていない限りは、用語「抗体」は、続いて、適切である場合には、抗体断片をも記載する。表現「ｇｐ１２０抗原に特異的に結合する抗体」または「ｇｐ１２０抗原に特異的な抗体」は、本明細書中に記載されている１つ以上のｇｐ１２０グリカンに高い特異性で結合する抗体を示すように意図される。例えば、特定の実施形態においては、抗体に結合する産物は、少なくとも８０％、そして好ましくは少なくとも９０％が、上記ｇｐ１２０抗原から構成される。
【０２８９】
したがって、１つの態様においては、本発明により、以下の構造を有している１つ以上の炭水化物ドメインを含む多抗原性構築物上に存在している本発明の抗原のいずれか１つ（他とは無関係に）に特異的である、抗体または抗体断片：
【０２９０】
【化２１９】
2006514981.tif 000118
式中、、各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【０２９１】
【化２２０】
2006514981.tif 000119
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分であり；
各炭水化物ドメインは、別々に、リンカーシステムに共有結合されており、上記リンカーシステムは、ペプチドまたは非ペプチドの性質であり；上記リンカーシステムは環式もしくは非環式であり；そして
上記抗体は、精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。特定の実施形態においては、抗体は、モノクローナル抗体である。
【０２９２】
特定の実施形態においては、Ｗ３は、上記で定義されているようなＲ１、Ｒ３、または以下の構造を有している部分であり：
【０２９３】
【化２２１】
2006514981.tif 000120
式中、Ｘは、−ＯＲ１または−ＮＲ２ＡＲ２Ｂであり；各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である。
【０２９４】
特定の実施形態においては、Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｒ１、Ｒ３、または以下の構造を有している部分であり：
【０２９５】
【化２２２】
2006514981.tif 000121
式中、各Ｒ８の存在は、独立して、Ｒ１またはシアル酸部分である。
【０２９６】
特定の他の実施形態においては、抗原は、以下の構造を有している炭水化物ドメインを含む：
【０２９７】
【化２２３】
2006514981.tif 000122
特定の他の実施形態においては、抗原は、以下の構造を有している炭水化物ドメインを含む：
【０２９８】
【化２２４】
2006514981.tif 000123
特定の実施形態においては、本発明により、２つ以上の構造単位から構成された環式もしくは非環式またはペプチドもしくは非ペプチド骨格を含む多抗原性構築物上に存在する本発明の抗原のいずれか１つ以上に特異的である、抗体または抗体断片が提供される。ここでは、上記構造単位の１つ以上が、別々に、以下の構造を有しているグリコシド部分で置換される：
【０２９９】
【化２２５】
2006514981.tif 000124
式中、各Ｌ１の存在は、独立して、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の環式もしくは非環式の、飽和もしくは不飽和の脂肪族またはヘテロ脂肪族部分であり；そして
各Ａの存在は、独立して、以下の式の炭水化物ドメインであり：
【０３００】
【化２２６】
2006514981.tif 000125
【０３０１】
【化２２７】
2006514981.tif 000126
式中、各Ｒ１の存在は、別々に、水素または酸素保護基であり；
各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；
各Ｒ３の存在は、独立して、水素、保護基、または以下の構造を有している糖部分を含む炭水化物ドメインであり：
【０３０２】
【化２２８】
2006514981.tif 000127
式中、ＹはＮＨまたはＯであり；ａ、ｂ、およびｃは互いに独立して、０、１、または２であり；ｄは１〜３の整数であり；ただし、ｄの括弧つきの構造は、フラノースまたはピラノース部分を示し、ｂとｃの和が１または２であり；Ｒ０は水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリー基であり；各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の存在は、独立して、水素、ＯＨ、ＯＲｉ、ＮＲｉｉＲｉｉｉ、ＮＨＣＯＲｉ、Ｆ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲｉ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）ヒドロキシアルキル、（モノ−、ジ−、もしくはトリ）アシルオキシアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；各Ｒｉ、Ｒｉｉ、およびＲｉｉｉの存在は、独立して、水素、保護基、シアル酸部分、ＣＨＯ、ＣＯＯＲｉｖ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アシル、アリールアルキル、またはアリール基であるか、あるいはＲｉｉとＲｉｉｉが、それらが結合している窒素原子と共に、置換もしくは未置換の複素環またはヘテロアリール部分を形成し；各Ｒｉｖの存在は、独立して、Ｈ、または置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アリールアルキル、またはアリール基であり；
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、独立して、状況に応じて置換されたマンノース、ガラクトース、またはラクトサミン部分である。
【０３０３】
特定の実施形態においては、本発明により、以下の構造を有している二量体糖ペプチド上に存在している本発明の抗原のいずれか１つ以上に特異的である抗体または抗体断片が提供される：
【０３０４】
【化２２９】
2006514981.tif 000128
式中、各ペプチドは同じであっても異なっていてもよく；各Ａの存在は、独立して、式（Ｉｄｅｔ）、（ＩＩｄｅｔ）、または（ＩＩＩｄｅｔ）の炭水化物ドメインである。
【０３０５】
特定の実施形態においては、抗原は以下の構造を有する：
【０３０６】
【化２３０】
2006514981.tif 000129
式中、各Ａの存在は、独立して、以下の構造の１つを有している炭水化物ドメインである：
【０３０７】
【化２３１】
2006514981.tif 000130
特定の実施形態においては、抗原は以下の構造を有する：
【０３０８】
【化２３２】
2006514981.tif 000131
式中のＡは上記で定義されたとおりである。
【０３０９】
さらに他の実施形態においては、抗原は、以下の構造を有している炭水化物抗原を含む：
【０３１０】
【化２３３】
2006514981.tif 000132
式中のペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかである構造を有する。
【０３１１】
特定の実施形態においては、本発明により、以下の構造を有している式（ＩＩＡ）の化合物に特異的である抗体または抗体断片が提供される：
【０３１２】
【化２３４】
2006514981.tif 000133
式中の各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；そして各Ｒ３の存在は、独立して、水素または保護基であり；
ペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかである構造を有し；そして
上記抗体は精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。
【０３１３】
特定の実施形態においては、本発明により、以下の構造を有している式（ＩＩＩＡ）の化合物に特異的である抗体または抗体断片が提供される：
【０３１４】
【化２３５】
2006514981.tif 000134
式中の各Ｒ１の存在は、独立して、水素または酸素保護基であり；各Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂの存在は、独立して、水素または窒素保護基であり；そして各Ｒ３の存在は、独立して、水素または保護基であり；
ペプチドは、Ｎグリコシル化部位付近のｇｐ１２０の構造と同一であるかまたはそれと非常に類似しているかのいずれかである構造を有し；そして
上記抗体は精製されたポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である。
【０３１５】
特定の例示的な実施形態においては、抗体はモノクローナル抗体である。
【０３１６】
本発明の化合物は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体を調製するために使用することができる。従来の方法を、これらの抗体を調製するために使用することができる。モノクローナル抗体の調製に関する詳細については、Ｇｏｄｉｎｇ，Ｊ．Ｗ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第２版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８６を参照することができる。
【０３１７】
化合物、さらには、本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその構築物に特異的である抗体は、種々の酵素、蛍光物質、発光物質、および放射性物質で、従来の方法を使用して標識することができる。抗体または抗体断片の標識への結合は、標識が放射活性標識、酵素標識、または色素標識、あるいは免疫学的技術において通常使用される任意の他のタイプの標識であるかどうかにはかかわらず、周知であり、文献に記載されている。適切な酵素、蛍光物質、発光物質、および放射性物質は、当業者に周知である。
【０３１８】
しかし、適切な抗体を作成するためにどれほど大きなｇｐ１２０の断片が必要であるかは正確には知られていない。例えば、糖ペプチドは、適度に特異的な抗体を生産するためには、自然界に存在している構造では不十分である場合がある。糖ペプチドは、それ自体は免疫原性ではなく、したがって、免疫応答を刺激するためのアジュバントの使用が必要であり得る。適切なアジュバントの例としては、サポニンアジュバント（例えば、ＧＰＩ−０１００）、サルモネラ・ミネソタ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）細胞、カルメット・ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｅ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、および／またはＱＳ２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１９】
任意の長さの糖ペプチドに免疫応答がないことにより、共有結合したＰａｍ３Ｃｙｓ、３８または同時投与されるＱＳ２１３９のような、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）、３４−３６、アジュバント３７のようなキャリアータンパク質の使用が必要とされる。このような免疫賦活剤は、単独で使用されており、また、小さい糖ペプチドであるハプテン、４３−４５から抗体を生じさせるために合わせて４０−４２使用されており、さらにここで有効であることが証明されるべきである。最初の２つのシステムには共有結合が必要であるが、合成の設計により、他の糖ペプチドについて以前に示されているように、遅い段階での結合も可能である。４６
参考文献
【０３２０】
【表２−１】
2006514981.tif 000135
【０３２１】
【表２−２】
2006514981.tif 000136
【０３２２】
【表２−３】
2006514981.tif 000137
処置方法
上記に詳細に記載されているように、炭水化物エピトープを使用することの主な欠点は、それらは自然界の供給源からの単離によっては通常は容易に得ることができないことである。例えば、自然界の供給源からのそれらの精製に関係している大きな問題点により、これらは、臨床的プログラムのための均質な出発物質としては実質的に利用することができない。したがって、治療上有用である免疫学的応答を引き起こすために、これらの自然界に存在しているエピトープをキャリアータンパク質／ペプチドまたは任意の好ましい分子の状況に結合によって組み入れることは、よくても、効果のないことであり、多くの場合には実質的に不可能である。したがって、治療薬としてのワクチンを効率的に研究するためには、十分な材料は化学合成によってしか得ることはできない。上記で議論されたように、本発明により、ｇｐ１２０の種々の合成の糖形態（グリカン糖ペプチド結合体および／またはその他の構築物）、およびそれらを調製するための方法が提供される。
【０３２３】
したがって、本発明の別の態様においては、処置方法が提供される。この方法には、その必要がある被験体に対して、治療有効量の本明細書中に開示されているｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体のいずれか（例えば、タンパク質、ペプチド、または脂質であるキャリアーに、直接またはクロスリンカーを通じてのいずれかでさらに結合させられている糖ペプチド）を、必要に応じて、薬学的に許容されるキャリアーと組み合わせて投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、ＨＩＶ感染を予防するための方法が提供される。この方法には、その必要がある被験体に対して、治療有効量の本明細書中に開示されているｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体のいずれかを、必要に応じて、アジュバントと組み合わせて投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、ＨＩＶの処置のための方法が提供される。この方法には、その必要がある被験体に対して、治療有効量の本明細書中に開示されているｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体のいずれかを、必要に応じて、アジュバントと組み合わせて投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、ヒト被験体において、ｇｐ１２０の表面上で発現される炭水化物抗原に特異的である抗体を誘導するための方法が提供される。この方法には、被験体に対して、抗体を誘導するために有効な量の、上記で開示されたグリカンおよび／または糖結合体のいずれかを投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、この方法では、本明細書中に開示されているｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体のいずれか１つ以上が利用され、ここでは、グリカン（単数または複数）および／または糖結合体（単数または複数）は、直接またはクロスリンカーを通じてのいずれかで免疫原性キャリアーに結合させられており、キャリアーはタンパク質、ペプチド、または脂質である。特定の実施形態においては、キャリアーは、ウシ血清アルブミン、ポリリジン、またはキーホールリンペットヘモシアニンである。特定の他の実施形態においては、キャリアーは、以下の構造を有している脂質である：
【０３２４】
【化２３６】
2006514981.tif 000138
式中、ｍ’、ｎ’、およびｐ’は、それぞれ独立して、約８から２０の間の整数であり；Ｒｖは、水素、置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル、または置換もしくは未置換のフェニルである。特定の例示的な実施形態においては、ｍ’、ｎ’、およびｐ’はそれぞれ１４であり、脂質はトリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニルセリン（例えば、ＰａｍＣｙｓ）である。
【０３２５】
特定の他の実施形態においては、この方法には、その必要がある被験体に対して、治療有効量の本明細書中に開示されている化合物および／またはその糖結合体のいずれかを、免疫原性キャリアーと組み合わせて、必要に応じて、薬学的に許容されるキャリアーと組み合わせて、投与する段階が含まれる。具体的には、特定の例示的な実施形態においては、この方法には、さらに免疫原性キャリアーに結合させた、ｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体を投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、この方法には、被験体に対して、治療有効量の本明細書中に開示されている糖結合体のいずれか１つ以上（例えば、タンパク質、ペプチド、または脂質であるキャリアーに、直接またはクロスリンカーを通じてのいずれかでさらに結合させられている糖ペプチド）を、免疫原性キャリアーと組み合わせて、必要に応じて、薬学的に許容されるキャリアーと組み合わせて投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、この方法には、１つ以上のｇｐ１２０グリカンおよび／または糖結合体と、結合させられていない免疫原性キャリアーを投与する段階が含まれる。もっと正確に言えば、これらは同時に、または連続して、別のものとして投与される。特定の他の例示的な実施形態においては、この方法には、免疫原性キャリアーに結合（すなわち、共有結合）させられた本発明の１つ以上のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体を投与する段階が含まれる。特定の実施形態においては、この方法には、免疫原性キャリアーには結合させられていない、本明細書中に開示されているｇｐ１２０グリカンおよび／または糖結合体のいずれか１つ以上を投与する段階が含まれる。より正確に言うと、ｇｐ１２０グリカン（単数または複数）および／またはその糖結合体（単数または複数）と、免疫原性キャリアーは、同時に、または連続して、別のものとして投与される。特定の実施形態においては、免疫原性キャリアーは、タンパク質、ペプチド、または脂質である。特定の例示的な実施形態においては、キャリアーは、ウシ血清アルブミン、ポリリジン、またはＫＬＨである。特定の他の実施形態においては、キャリアーはＰａｍＣｙｓである。本発明の目的については、化合物／糖結合体とキャリアーは、それらが（ｉ）化合物／糖結合体とキャリアーを含む単一の組成物として、（ｉｉ）２つの別々の組成物として投与されるか、または（ｉｉｉ）効果的な結果が、化合物／糖結合体とキャリアーの両方が単一の組成物として投与された場合に得られる効果的な結果と同等である十分に短い時間のうちに別々の経路で投与される場合に、同時に投与されると言われる。
【０３２６】
さらに他の実施形態においては、本発明では、免疫学的アジュバント、または免疫学的アジュバントの組み合わせを同時に投与する段階をさらに含む、抗体を誘導する関連する方法が提供される。
【０３２７】
特定の例示的な実施形態においては、本発明のｇｐ１２０グリカンおよびその糖結合体には、ｇｐ１２０の表面上に見られる、炭水化物ドメイン、その短縮型もしくは伸張型のバージョンが含まれる。特定の例示的な実施形態においては、本発明の糖結合体には、自然界に存在しているｇｐ１２０のＮグリコシル化部位付近に見られるペプチドドメイン、またはその短縮型もしくは伸張型のバージョンが含まれる。
【０３２８】
したがって、本発明の実施形態には、動物において免疫応答を誘発する方法が含まれる。この方法には、有効量の本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体（単数または複数）および／または本発明の組成物を投与する段階が含まれ、ここでは、免疫応答は、ｇｐ１２０の表面上で発現される１つ以上の炭水化物に対して向けられる。
【０３２９】
本発明のさらなる実施形態には、動物において免疫応答を誘発するため、好ましくは、ＨＩＶを処置および／または予防するための、有効量の本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体（単数または複数）および／または本発明の組成物の使用が含まれる。本発明にはさらに、動物において免疫応答を誘発するため、好ましくは、ＨＩＶを処置および／または予防するための医薬品の調製のための、有効量の本発明のｇｐ１２０グリカンおよび／またはその糖結合体（単数または複数）および／または本発明の組成物の使用が含まれる。
【０３３０】
本発明の化合物の治療用量の大きさは、処置される症状の性質および重篤度、特定の化合物、およびその投与経路に応じて変化することは明らかである。一般的には、抗ＨＩＶ活性についての一日の用量の範囲は、哺乳動物においては０．０００１から１．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるが、本発明は、この範囲に限定されるようには意図されない。
【０３３１】
任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに投与するために、本明細書中に開示される化合物の有効投与量とともに使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻腔などの経路を使用することができる。投与量形態としては、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましい実施形態においては、有効投与量が、注射器での注射を使用して使用される。
【０３３２】
しかし、最も適切な投与経路が、処置される症状の性質および重篤度、ならびに有効成分の性質によって大きく変化することは、当業者に明らかである。上記で議論されたように、本発明の治療薬は、単位投与量形態で提示され、製薬学の分野で周知である方法のいずれかによって調製されることが便利である。
【０３３３】
さらに、一旦、合成のワクチンが導かれ、特徴付けられると、新規のＨＩＶワクチンの効力および／または特異性を評価するために、マウスでの免疫学的研究を行うことができる。
【０３３４】
本発明のキット
他の実施形態においては、本発明は、本発明の方法を便利に効率よく行うためのキットに関する。通常は、薬学的なパックまたはキットには、本発明の薬学的組成物の１つ以上の成分が満たされている１つ以上の容器が含まれる。このようなキットは、特に、錠剤またはカプセル剤のような固形の経口用の形態の投与に適している。このようなキットには、好ましくは、多数の単位投与量が含まれ、また、それらの目的とされる使用に適応させる投与量が記載されているカードもまた含まれる場合がある。所望される場合には、記憶補助を、例えば、番号、文字、もしくは他の記号の形態で、あるいは投与量が投与される処置スケジュールの日が記載されているカレンダーインサートと共に提供することができる。あるいは、プラセボ投与量、またはカルシウム栄養補助食品を、薬学的組成物の投与量と同様またはそれとは異なる形態のいずれかで、投与量を毎日摂取するキットを提供するために含めることもできる。必要に応じて、薬学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって明確に規定されている形式での注意書きが、このような容器（単数または複数）に付けられる場合もある。このような注意書きは、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売についての政府機関による承認を反映する。
【０３３５】
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を補助するように意図され、これらが本発明の範囲を限定するようには解釈されることは決して意図されるべきではない。実際、本発明の種々の変更、およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書中で示されそして記載されている実施形態に加えて、本明細書の内容全体から当業者に明らかとなる。これには、以下の実施例、本明細書中で引用されている学術文献および特許文献に対する参照も含まれる。しかし、１つの例示的な例においては、本明細書中に記載されているように、保護基は炭水化物ドメインおよび合成の結合体の合成において重要な役割を果たす；しかし、本発明には、当該分野で公知である種々の別の保護基の使用が含まれることは、当業者に明らかである。以下の実施例を含む開示において使用されるこれらの保護基は単なる例である。
【０３３６】
他の場所で示されていない限りは、引用されている参考文献の内容は、当該分野の状態を説明することを補助するために、引用により本明細書中に組み込まれることがさらに明らかである。以下の実施例には、その種々の実施形態および等価物において本発明の実施に適応させることができる、重要なさらなる情報、説明、および指針が含まれる。
【実施例】
【０３３７】
（Ｇｐ１２０グリカンおよびグリコペプチド）
一般的方法：市販の供給業者から得た試薬を、特に断りの無い限りさらに精製すること無く使用した。ＴＨＦ、トルエンおよび塩化メチレンを、乾燥溶媒システム（あらかじめ充填されているアルミナのカラムを通した）から得、そしてさらに乾燥すること無く使用した。全ての空気に敏感な反応および水に敏感な反応を、あらかじめ精製されたアルゴンガスの陽圧下で、火炎乾燥したガラス容器中で実施した。ＮＭＲ（１Ｈおよび１３Ｃ）スペクトルを、個々に記述されるように、ＣＤＣｌ３（１Ｈについて７．２７ｐｐｍおよび１３Ｃについて７７．０ｐｐｍ）またはＣＤ３ＣＯＣＤ３（１Ｈについて２．０９ｐｐｍおよび１３Ｃについて３０．６ｐｐｍおよび２０５．９ｐｐｍ）を基準とするＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−５００  ＭＨｚに記録した。旋光度を、ＪＡＳＣＯモデルＤＩＰ−３７０デジタル旋光計で得た。分析用薄層クロマトグラフィーを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート上で実施した。ＵＶ活性でない化合物を、プレートをパラアニスアルデヒド溶液中に液浸すること、および熱することによって視覚化した。分取用の薄層クロマトグラフィーを、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）（ＬＫ６Ｆ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Å  ２５０  μＭまたはＰｋ６Ｆ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Å  １０００μＭ）ＴＬＣプレート上で、指定の溶媒を使用して実施した。
【０３３８】
【化２３７】
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四糖３：三糖１１（１０６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、チオマンノシド２（１３３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）におけるモレキュラーシーブの混合物を、室温で２時間攪拌し、そしてトリス（４−ブロモフェニル）アミニウムヘキサクロロアンチモネート（１９９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を、１５℃で加えた。この溶液を、室温で４時間攪拌し、次いでトリエチルアミンによってクエンチした。この混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲルを通して濾過し、そして濃縮した。残渣を、ペンタン／エーテル（１／２）を溶出剤として使用し、分取用ＴＬＣ（ＰＴＬＣ）によって精製して、白色固体（１１３ｍｇ、７８％）として３を得た。
【０３３９】
【数１】
2006514981.tif 000140
【０３４０】
【化２３８】
2006514981.tif 000141
四糖４：ブランテトラヒドロフランエーテラート（１．１ｍＬ、ＴＨＦ中に、１．０Ｍ、１．０１ｍｍｏｌ）中の３の溶液（２００ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）に、ジブチルボロントリフレートを（０．３３４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中に、１．０Ｍ、０．３３３ｍｍｏｌ）０℃で添加した。この反応混合物を、０℃で７時間攪拌し、そしてトリエチルアミンおよびメタノールでクエンチし、そして濃縮した。残渣を、ペンタン／エーテル（１／２）を溶出剤として使用し、ＰＴＬＣによって精製して、白色固体（１７２ｍｇ、９０％）として４を得た。
【０３４１】
【数２】
2006514981.tif 000142
【０３４２】
【化２３９】
2006514981.tif 000143
五糖６：６を、３の合成と同一の手順を使用して調製した。白色固体（８０ｍｇ、７４％）。
【０３４３】
【数３】
2006514981.tif 000144
【０３４４】
【化２４０】
2006514981.tif 000145
五糖トリオール７：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６の溶液（８０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（２５％、０．１ｍＬ）を添加し、そして１２時間攪拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そして濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。有機質層を、無水のＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ペンタン／エーテル（１／３）を溶出剤として使用し、ＰＴＬＣによって精製して、白色固体（６４ｍｇ、９１％）として７を得た。
【０３４５】
【数４】
2006514981.tif 000146
【０３４６】
【化１４１】
2006514981.tif 000147
八糖８：８を、チオールマンノシドドナー２を過剰（１０当量）として使用し、３について使用したのと同一のプロトコルに従って調製した。白色固体（６１ｍｇ、５５％）。
【０３４７】
【数５】
2006514981.tif 000148
【０３４８】
【化２４２】
2006514981.tif 000149
八糖トリオール９：９の合成は、７の合成手順に従う。白色固体（４６ｍｇ、８７％）。
【０３４９】
【数６】
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【０３５０】
【化２４３】
2006514981.tif 000151
十一糖１０ａ：１０ａの合成は、８と同一の合成手順に従う。１０ａ、白色固体（８１ｍｇ、５１％）
【０３５１】
【数７】
2006514981.tif 000152
【０３５２】
【化２４４】
2006514981.tif 000153
三糖ドナー１１：三糖ドナー１１を、標準的なカップリング手順に従って、公知の塩化物およびチオマンノシド単糖から調製した。
【０３５３】
【数８】
2006514981.tif 000154
【０３５４】
【化２４５】
2006514981.tif 000155
六糖１２：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）における１（３５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、１１（５１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブの混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（ＤＴＢＰ）（０．０１９ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、−４０℃で添加し、そして−４０℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＴｆ（０．０１１ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温まで温め、そして１２時間攪拌後、トリエチルアミンでクエンチし、セライトを通して濾過し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。有機層を濃縮し、そして残渣を、ペンタン／エーテル（１／１．３）を溶出剤として使用し、ＰＴＬＣによって精製して、白色固体（４７ｍｇ、４７％）として１２を得た。
【０３５５】
【数９】
2006514981.tif 000156
【０３５６】
【化２４６】
2006514981.tif 000157
六糖１３：１３を、４についての手順と同一の手順を使用して調製した。１３、白色固体（５４２ｍｇ、８６％）。
【０３５７】
【数１０】
2006514981.tif 000158
【０３５８】
【化２４７】
2006514981.tif 000159
三糖１６：１．５ｍＬジクロロメタン中のドナー１５（１６９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）および受容体１４（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬフラスコ（トルエンで共沸的に乾燥した）に、活性化ＭＳ  ４Åを添加し、そしてこの混合物を室温で１時間攪拌した。分離フラスコ中で、１．５ｍＬジクロロメタン中のＡｇＯＴｆ（０．０８７ｇｍ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＤＴＢＰ（０．０７８ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、ＭＳ  ４Åと共に攪拌した。１時間後、ＡｇＯＴｆ／ＤＴＢＰを含むフラスコを、１０℃まで冷却し、そしてドナーおよび受容体の混合物を含む溶液を、５分間にわたって添加した。この溶液を、暗所において室温まで温めながら１８時間以上攪拌した。この反応混合物を、エチルアセテートで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。１０分間の攪拌後、この反応混合物をセライトの層を通して濾過し、そして濾液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させた。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％エチル  アセテート／トルエン）で精製し、ジアセテート１６を得た。このジアセテートを、さらに精製すること無く次の工程のために使用した。
【０３５９】
【化２４８】
2006514981.tif 000160
三糖ジオール１７：１６を、トルエンで共沸的に乾燥し、そしてアルゴン下で２ｍＬの無水メタノール中に溶解した。ナトリウムメトキシド（メタノール中に２５重量％、１００μＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１２時間攪拌した。固体塩化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物を２０分間攪拌した。この反応混合物を、注意深く固体残渣まで蒸発させ、そしてこの残渣をエチルアセテート中に溶解し、そしてブラインで洗浄した。エチルアセテート層の蒸発は、粗製の生成物を提供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％エチル  アセテート／ジクロロメタン）により精製し、ジオール１７を２つの工程で５０％において得た。
【０３６０】
【数１１】
2006514981.tif 000161
【０３６１】
【化２４９】
2006514981.tif 000162
五糖１８：ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中の１７（２０８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１５（３３２ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ、ＤＴＢＰ（０．０８８ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｇＯＴｆ（１６６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、室温で１８時間攪拌し、そしてトリエチルアミンでクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。有機層を濃縮し、そして残渣をペンタン／エーテル（２／１）を溶出剤として使用して、ＰＴＬＣにより精製し、白色固体（３１０ｍｇ、８７％）として１８を得た。
【０３６２】
【数１２】
2006514981.tif 000163
【０３６３】
【化２５０】
2006514981.tif 000164
十一糖１０ｂ：１８および１３からの１０ｂの調製は、３についての手順と同一の手順に従う。１０ｂ、白色固体（５２９ｍｇ、収率６３％、回収された出発物質に基づく８５％）。
【０３６４】
【数１３】
2006514981.tif 000165
【０３６５】
【化２５１】
2006514981.tif 000166
十一糖トリオール２４：２４を、７について記載される手順と同一の手順を使用して調製した。２４、白色固体（４６８ｍｇ、９６％）。
【０３６６】
【数１４】
2006514981.tif 000167
【０３６７】
【化２５２】
2006514981.tif 000168
十一糖テトラオール１９：ＨＡｃ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２．５ｍＬ）中の２４（４６８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、さらなるＨＡｃ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、５．０ｍＬ）を添加する前に、１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（４６０ｍｇ、９８％）として１９を得た。
【０３６８】
【数１５】
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【０３６９】
【化２５３】
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グリカン２０：１５ｍＬ液体アンモニア中のナトリウム（１０１ｍｇ、４．３９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１９（９５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そしてこの反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。この反応物を−７８℃の固体ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで全ての液体を蒸発させるようアルゴンを反応フラスコに吹きつけながら室温まで温めた。残渣を、減圧中で２時間乾燥し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）中に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ａｃ２Ｏ（０．１ｍＬ）を、次いで０℃で添加し、次いで氷槽を取り除き、そして５分後にさらなるＡｃ２Ｏ（０．０５ｍＬ）を添加した。３０分後、低解像度質量スペクトルは、反応が完了していることを示した。この反応混合物を、水を溶出剤として使用して、Ｂｉｏ−Ｇｅｌ  Ｐ−２カラム（ＢＩＯ−ＲＡＤ、カタログ番号１５０−４１３４、分画２０００）上に充填し、塩および低分子化合物を取り除いた。所望の物質を含むフラクション（ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｕｍにより示される）を、混合および凍結乾燥し、白色固体（３３ｍｇ、１９から８７％）としてグリカン２０を得た。
【０３７０】
【数１６】
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【０３７１】
【化２５４】
2006514981.tif 000172
グリコシルアミン２１：３０ｍＬ水中の２０（３３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｇ）の溶液を、４０℃まで２日間熱し、そして質量スペクトルは反応が完了していることを示した。従って、反応混合物を凍結および凍結乾燥した。残渣を、２０ｍＬ水中に溶出し、再び凍結および凍結乾燥した。この手順を、残渣の重量が一定（３６ｍｇ）になるまで繰返した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７０Ｈ１１９Ｎ３Ｏ５５Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値１９０４．７、実測値１９０４．８。
【０３７２】
【化２５５】
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Ｇｐ１２０糖ペプチド２３：ＤＭＳＯ（１５０μＬ）中のペプチド酸３２（２１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ジエチルプロピルアミン（ＤＩＥＰＡ）（２μＬ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間攪拌し、そして２１（５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移し、そしてこの反応混合物を２時間攪拌した。さらなるＤＩＥＰＡを添加した（４時間後に０．６μＬおよび６時間後に０．６μＬ）。７時間後に、ヒドラジン、ピペリジンおよびＤＭＦの混合物（体積比：５：１５：８５、０．２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を５分間攪拌し、そして水中のＴＦＡ（１０％、０．５５ｍＬ）を添加し、そして３０分間攪拌した。粗製の溶液を、Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８−ＤＹＮＡＭＡＸ−６０  Åカラムを使用して、ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＣＬ条件：５０分にわたって１０％Ｂ〜５０％Ｂ、ＵＶ２１４ｎＭ（Ａ：水中に０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中に０．０４％ＴＦＡ）。保持時間：１９．８分。２３を含むフラクションを、凍結乾燥し、白色固体（１．７ｍｇ、２０から１６％）として２３を得た。
【０３７３】
【数１７】
2006514981.tif 000174
参考文献：
【０３７４】
【表３】
2006514981.tif 000175
【０３７５】
【化２５６】
2006514981.tif 000176
１．５ジクロロメタン中の、ドナー１５（０．１６９ｇｍ、０．３３２ｍｍｏｌ）および受容体１４（０．０３７ｇｍ、０．０８３ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬフラスコ（トルエンで共沸的に乾燥した）中に、活性化ＭＳ  ４Ａを添加し、そしてこの混合物を、室温で１時間攪拌した。分離フラスコ中で、１．５ｍＬジクロロメタン中のＡｇＯＴｆ（０．０８７ｇｍ、０．３３２ｍｍｏｌ）およびＤＴＢＰ（０．０７８ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を、ＭＳ  ４Ａと共に攪拌した。１時間の攪拌後、ＡｇＯＴｆ／ＤＴＢＰを含むフラスコを、−１０℃まで冷却し、そしてドナーおよび受容体の混合物を含む溶液を、５分間にわたって添加した。この溶液を、暗所において徐々に室温まで温めながら２４時間にわたって攪拌した。この反応混合物を、エチルアセテートで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。１０分間の攪拌後、この反応混合物をセライトの層を通して濾過し、そして濾液を水で、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧中で蒸発させた。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％エチル  アセテート／トルエン）で精製し、半純水三量体ジアセテートを得た。このジアセテートを、トルエンで共沸的に乾燥し、そしてアルゴン下で２ｍＬの無水メタノール中に溶解した。ナトリウムメトキシド（メタノール（１００μＬ）中に２５重量％）を添加し、そしてこの反応混合物を１２時間攪拌した。固体塩化アンモニウムを添加し、そして生じた溶液を２０分間攪拌した。この反応混合物を、固体残渣まで注意深く蒸発させ、そして固体残渣をエチルアセテートで洗浄した。エチルアセテート層の蒸発は、粗製の生成物を提供し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％エチル  アセテート／ジクロロメタン）により精製し、ジオール１７を、収率６５％（二つの工程にわたって）において得た。
【０３７６】
【数１８】
2006514981.tif 000177
【０３７７】
【化２５７】
2006514981.tif 000178
アルゴン下で、０．４ｍＬの乾燥ジクロロメタン中の１７（０．０９９ｇｍ、０．０６８９ｍｍｏｌ、トルエンで共沸的に乾燥した）を含み、そして０℃まで冷却した２５ｍＬフラスコに、ピリジン（５５μＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸無水物（０．０４７ｇｍ、０．０２７５ｍｍｏｌ）を、連続的に添加し、そして生じた反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでエチルアセテートで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。エチルアセテート層の蒸発に続くシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０エチルアセテート）は、０．１６６ｇｍ（収率７９％）の２２を提供した。Ｒｆ  ０．３３（ヘキサン中に２０％エチルアセテート）。
【０３７８】
【数１９】
2006514981.tif 000179
【０３７９】
【化２５８】
2006514981.tif 000180
乾燥アセトニトリル中の、ドナー２（１２５ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ、トルエンで共沸的に乾燥した）および４Ａモレキュラーシーブを含む２５ｍＬフラスコを、アルゴン下で１時間攪拌した。トリス（４−ブロモフェニル）アミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ）ヘキサクロロアンチモネート［（ＢｒＣ６Ｈ４）３ＮＳｂＣｌ６］（１４０ｍｇ、促進因子）、次いで受容体１（１００ｍｇ、０．０６９６ｍｍｏｌ）の溶液を、フラスコを１５℃に冷却しながらゆっくりと添加した。１５分間の攪拌後、トリス（４−ブロモフェニル）アミニウムヘキサクロロアンチモネート［（ＢｒＣ６Ｈ４）３ＮＳｂＣｌ６］の別の（４６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。新たに蒸留したトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を、反応物を中和するために添加した。反応混合物を、セライトの層を通して濾過し、そして濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、四糖（０．１１０ｇｍ）を得た。Ｒｆ  ０．６５（トルエン中に２０％エチルアセテート）。アルゴン下で、この物質を、乾燥メタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解した。ナトリウムメトキシド（メタノール（０．０３８ｍＬ）中に２５重量％）を添加し、そして１２時間攪拌した。固体塩化アンモニウムを添加し、そして混合物を乾燥するまで蒸発させた。固体残渣を、エチルアセテートで複数回洗浄し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製で、０．０９２ｇｍ（収率８９％）の２３を得た。Ｒｆ  ０．４２（ヘキサン中に４０％エチルアセテート）。
【０３８０】
【数２０】
2006514981.tif 000181
【０３８１】
【化２５９】
2006514981.tif 000182
１ｍＬ乾燥アセトニトリル中の、受容体２３（０．１００ｇｍ、０．０５３５ｍｍｏｌ、トルエンで共沸的に乾燥した）を含む２５ｍＬ丸底フラスコに、４Ａ活性化モレキュラーシーブを添加し、そしてアルゴン下で室温で１時間攪拌した。同様に、１ｍＬ乾燥アセトニトリル中のドナー２４（０．１４９８ｍｍｏｌ、０．１５８ｇｍ）および４Ａモレキュラーシーブを、室温で１時間攪拌した。このドナーを含むフラスコを、１５℃まで冷却し、そして０．０９１ｇｍのトリス（４−ブロモフェニル）アミニウムヘキサクロロアンチモネート［（ＢｒＣ６Ｈ４）３ＮＳｂＣｌ６］（促進因子）を添加し、続いて受容体の溶液を添加した。この反応混合物を、１５℃で２０分間攪拌し、次いでさらなる０．０３１ｇｍの促進因子を添加した。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。０℃での攪拌１０分後、反応混合物を室温まで温め、そしてさらに１０分間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、そして濾液の蒸発により、粗製の生成物を得、これを分取用ＴＬＣ（まずジクロロエタン中の５％エチルアセテートを使用し、次いでヘキサン中の３０％エチルアセテートを使用）により精製し、０．０９１ｇｍの２５（収率６０％）を得た。
【０３８２】
【数２１】
2006514981.tif 000183
【０３８３】
【化２６０】
2006514981.tif 000184
２５ｍＬ丸底フラスコ中の、共沸的に乾燥した２５（０．３０７ｇｍ、０．１０７ｍｍｏｌ）に、８ｍＬのＢＨ３ＴＨＦ（１モル濃度）を添加し、そして室温で５分間攪拌した。この反応混合物０℃まで冷却し、そして０．３５ｍＬのｎＢｕ２ＯＴｆ（ＣＨ２Ｃｌ２中に１モル濃度）を添加した。生じた反応混合物を、０℃で９時間攪拌した。新たに蒸留したトリエチルアミン（０．４９２ｍＬ）を添加し、そして続いてＨ２の放出がやむまでメタノールを注意深く添加した。反応物を、乾燥するまで蒸発させ、メタノールから２回共蒸留して、透明な油として粗製の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中に３０％のエチルアセテート）による精製により、収率７５％において２６が提供された（０．２３１ｇｍ）。
【０３８４】
【数２２】
2006514981.tif 000185
【０３８５】
【化２６１】
2006514981.tif 000186
２６ｍＬ無水アセトニトリル中の、共沸的に乾燥したドナー２２および受容体を５ｍＬ  ｖ  バイアルに入れ、活性化４Ａ  ＭＳを添加した。生じた反応混合物を、アルゴン下で室温で１時間攪拌し、次いで１５℃まで冷却した。この時点で、トリス（４−ブロモフェニル）アミニウムヘキサクロロアンチモネート［（ＢｒＣ６Ｈ４）３ＮＳｂＣｌ６］を、反応混合物に添加した。冷却槽を取り除き、そして反応混合物を室温で１２時間、あるいはＴＬＣは受容体の消失を示すまで攪拌した。反応混合物を、０℃まで冷却し、そして２ｍＬトリエチルアミンを添加し、そして徐々に室温まで温めながら３０分間攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、粗製の物質を提供し、これをヘキサン中の４０％エチルアセテートを使用し、分取用ＴＬＣ（２０×２０ｃｍ×１ｍｍ厚、ＰＫ６Ｆプレート）により精製し、２７を得た。
【０３８６】
【数２３】
2006514981.tif 000187
【０３８７】
【化２６２】
2006514981.tif 000188
回転棒を備えるｖ  ５ｍＬ  ｖバイアル中の、共沸的に乾燥した２７（１００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、新たなトルエン（２ｍＬ）およびｎ−ブタノール（４ｍＬ）を添加した。エチレンジアミンを添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、５ｍＬのトルエンに溶解し、そして乾燥するまで蒸発させた。ピリジンおよび無水酢酸を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、トルエンから２回、乾燥するまで蒸発させ、ある種の固体を備える泡状物を得た。この物質を５ｍＬのメタノールおよび２ｍＬのＴＨＦ中にアルゴン下で溶解し、そしてメタノール中の０．３５ｍＬの２５％ナトリウムメトキシドを添加し、そしてこの反応混合物を１２時間攪拌した。固体塩化アンモニウムを添加し、そして３０分間攪拌した。この二相性の反応混合物の注意深い蒸発は、白色固体の残渣を提供し、この残渣をエチルアセテートにより３回洗浄した。エチルアセテート層を濃縮し粗製の生成物を得、分取用ＴＬＣ（トルエン中の１０％エタノール）により精製し、収率６９％において２８を得た（０．０６４ｇｍ）。Ｒｆ＝０．６７（トルエン中に１０エタノール）。
【０３８８】
【数２４】
2006514981.tif 000189
【０３８９】
【化２６３】
2006514981.tif 000190
攪拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中の、共沸的に乾燥した２８に、ＴＨＦ中の０．５ｍＬの１Ｍ酢酸を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。この氷冷した反応混合物に、０．５ｍＬのＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。冷却槽を取り除き、そしてこの反応混合物を３時間攪拌した。さらなるＴＨＦ中の１Ｍ酢酸２ｍＬを添加し、そしてこの反応混合物を１５分間攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、そして粗製の生成物を分取用ＴＬＣ（トルエン中の１０％エタノール）により精製し、０．０５５ｇｍ（収率８９％）の２９を得た。
【０３９０】
【数２５】
2006514981.tif 000191
【０３９１】
【化２６４】
2006514981.tif 000192
ドライアイスアセトン冷却器を備える三つ口丸底フラスコ中に、１５ｍＬのアンモニアをアルゴン下で濃縮した。金属ナトリウム（０．０９５ｇｍ、１５３当量）を、３つの部分に添加した。生じた青色溶液を、−７８℃で３０分間攪拌した。１．５ｍＬ（３×０．５ｍＬ）中の化合物２９（０．１０４ｇｍ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、そしてこの反応混合物を２時間攪拌した。固体塩化アンモニウム（０．２６３ｇｍ、４．９７ｍｍｏｌ）を、反応物をクエンチするために添加し、そしてこの反応物を、室温までゆっくりと温めた。残留する液体の蒸発は固体の残渣を提供し、これを５ｍＬピリジンに溶解した。この混合物に、無水酢酸（３ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を添加し、そして生じた混合物を、室温までゆっくり温めながら１２時間以上攪拌した。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより注意深く精製し、ペルアセテートを得た。５ｍＬメタノール中のペルアセテートを、ＮａＯＭｅの溶液（メタノール（０．４ｍＬ）中に２５重量％）に添加し、そして２４時間攪拌した。生じた混濁溶液を０℃の水で処理し、そしてさらに２４時間攪拌した。この反応混合物をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（１５酸性レジン（ｒｅｇｉｎ））を使用して中和し、そして粗製の生成物を得るために蒸発させ、これを、Ｂｉｏ−Ｇｅｌ  Ｐ２レジンを使用して、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、３０ｍｇの遊離グリカンを得た。
【０３９２】
【化２６５】
2006514981.tif 000193
１５ｍＬの飽和炭酸水素アンモニウム中の遊離グリカン（１０ｍｇ）を、４０℃で熱した。さらなる炭酸水素アンモニウムを溶液の飽和を維持するために適宜添加した。２日間攪拌した後、フラスコの内容物を、表面（ｓｈｅｌｌ）を凍結し、凍結乾燥し、水（１０ｍＬ）中に溶解し、凍結乾燥し；この手順を、白色固体残渣が１０ｍｇの一定量に達するまで繰り返し、次の工程において直接使用した。
【０３９３】
【化２６６】
2006514981.tif 000194
糖ペプチド３４：ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の、酸３３（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＰＡ（１．７μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間攪拌し、そして４．２ｍｇの２１を含むファルコンチューブ（２５ｍＬ）に移した。この溶液を２時間攪拌し、そしてさらなるＤＩＥＰＡ（１．２μＬ）を添加した。この反応混合物を、半分取用ＨＰＬＣカラム（２０分にわたって３０％〜５０％Ｂ）により精製し、Ｆｍｏｃ保護糖ペプチド（３．６ｍｇ、６０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１１１Ｈ１７７Ｎ１２Ｏ６４Ｓ２Ｎａ＋＋［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］＋＋についての計算値、１３９４．５、実測値１３９４．５。このＦｍｏｃ保護糖ペプチドを、０．４ｍＬピペリジン（ｐｉｐｙｒｉｄｉｎｅ）／ＤＭＦ（１：４）溶液中に溶解し、そして１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０％）により、ｐＨが２〜３になるまでクエンチした。この粗製の混合物を、半分取用ＨＰＬＣカラム（２０分にわたって５％〜２５％Ｂ）上で精製し、３４を得た（２ｍｇ、４０％）。
【０３９４】
【数２６】
2006514981.tif 000195
糖ペプチド３５：リン酸緩衝液（ＮａＨ２ＰＯ４およびＮａ２ＨＰＯ４、ｐＨ＝７．４、０．５ｍＬ）中の、３４（２ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ（１０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして２日間攪拌した。ＴＣＥＰ（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を次いで添加し、生じた溶液を１時間攪拌した。残渣を、半分取用ＨＰＬＣカラム（２０分にわたって５％〜２５％Ｂ）上で精製し、３５（１．７ｍｇ、６０％）を得た。
【０３９５】
【数２７】
2006514981.tif 000196
【０３９６】
【化２６７】
2006514981.tif 000197
Ｈ２Ｏ中に溶解される場合および空気に曝露される場合、糖ペプチドはダイマー（ｄｉｍｍｅｒ）３６を形成した。ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  １００−５−Ｃ１８）保持時間、１２．７５分（水中の０％〜４０％アセトニトリル）。ＬＲＭＳ：（ＥＳＩ）  Ｃ１８４Ｈ３１７Ｎ２４Ｏ１２４Ｓ２：［Ｍ＋３Ｈ］＋＋＋についての計算値１６３６．９５、実測値１６３６．９９。
【０３９７】
【化２６８】
2006514981.tif 000198
攪拌棒を備える１５ｍＬポリプロピレン円錐管中の０．２ｍＬＤＭＳＯに、ペプチド３３（１１ｍｇ、３当量）およびＨＡＴＵ（１５ｍｇ、５．９当量）を添加した。この溶液を１分間攪拌し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３．５８μＬ、３当量）を添加し、そしてさらに１分間攪拌した。この橙黄色の溶液を、０．５ｍＬシリンジによりグリコシルアミン３１（１１ｍｇ）を含むフラスコに移した。円錐管を、さらなる０．１ｍＬのＤＭＳＯでリンスし、そして同一の０．５ｍＬシリンジを使用し、グリコシルアミンを含むフラスコに移した。ＬＣＭＳによるモニタリングは、６時間後にさらなる生成物の形成を示さなかった。サイズ排除クロマトグラフィーによるこの反応混合物の精製は、３７を提供した。このＦｍｏｃ保護３８に、ヒドラジン：ピペリジン：ＤＭＦの１：３：１６混合物（２００μＬ）を添加した。生じた黄色がかった溶液を、３０分間攪拌し、その後ＴＦＡの溶液を添加して、ｐＨを３にした。この反応混合物を、半分取用ＨＰＬＣカラム（２５分にわたって５％〜２５％Ｂ）により精製し、Ｆｍｏｃ脱保護３８を収率３０％において得た。
【０３９８】
【数２８】
2006514981.tif 000199
【０３９９】
【化２６９】
2006514981.tif 000200
化合物３９を、３４と同様に調製した。
【０４００】
（略語および用語集）
Ａ：アラニン
Ａｃ：アセチル
ＡＣＴ：α１−抗キモトリプシン
Ａｌａ：アラニン
Ａｒｇ：アルギニン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＰＨ：良性前立腺肥大症
ＢＳＰ：ベンゼンスルフィニルピペリジン
Ｂｕ：ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
ｃｏｌｌ：ｓｙｍ−コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）
Ｃ末端：ペプチドカルボニル末端
Ｃｙｓ：システイン
Ｄ：アスパラギン酸
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＢＭＰ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルピリジン
ＤＴＢＰ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン
Ｅｔ：エチル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレンイルメチルオキシカルボニル
Ｇ：グリシン
Ｇａｌ：ガラクトース
Ｇｌｃ：グルコース
Ｇｌｎ：グルタミン
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ｇｌｙ：グリシン
Ｈ：ヒスチジン
ＨＡＴＵ：７−アザヒドロキシベンゾトリアゾリル  テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｋ：リシン
ｋＤａ：キロダルトン
ＫＬＨ：キーホールリンペットヘモシニアン
Ｌ：ロイシン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｌｙｓ：リシン
Ｍａｎ：マンノース
ＭＥＳ−Ｎａ：２−メルカプトエタンスルホン酸、ナトリウム塩
ＭＨＣ：主要組織適合複合体
Ｎ：アスパラギン
ＮＡｃ：Ｎ−アセチル
ＮＣＬ：天然化学連結
Ｎ末端：ペプチドアミン末端
Ｏ連結：エーテル酸素を通じての連結
Ｐａｍ３Ｃｙｓ：トリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステニルセリン
ＰＢＳ：リン酸緩衝化生理食塩水
Ｐｈ：フェニル
Ｐｈｔｈ：フタルイミド
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒｏ：プロリン
Ｇｐ１２０：前立腺特異抗原
Ｐｙ：ピリジン
ＱＳ２１：糖ステロイド性免疫アジュバント
Ｒ：アルギニン
Ｓ：セリン
ｓａｔ．ａｑ．：飽和水性
Ｓｅｒ：セリン
Ｔ：スレオニン
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｈｒ：スレオニン
ｔ−Ｇｐ１２０：全前立腺特異抗原
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｖ：バリン
Ｖａｌ：バリン
Ｗ：トリプトファン
（付録Ａ）
【０４０１】
【表Ａ１】
2006514981.tif 000201
【０４０２】
【表Ａ２】
2006514981.tif 000202
【０４０３】
【表Ａ３】
2006514981.tif 000203
【０４０４】
【表Ａ４】
2006514981.tif 000204
【０４０５】
【表Ａ５】
2006514981.tif 000205
【０４０６】
【表Ａ６】
2006514981.tif 000206
【０４０７】
【表Ａ７】
2006514981.tif 000207
【０４０８】
【表Ａ８】
2006514981.tif 000208
【０４０９】
【表Ａ９】
2006514981.tif 000209
【０４１０】
【表Ａ１０】
2006514981.tif 000210
【０４１１】
【表Ａ１１】
2006514981.tif 000211
【０４１２】
【表Ａ１２】
2006514981.tif 000212
【０４１３】
【表Ａ１３】
2006514981.tif 000213
【０４１４】
【表Ａ１４】
2006514981.tif 000214
【０４１５】
【表Ａ１５】
2006514981.tif 000215
【０４１６】
【表Ａ１６】
2006514981.tif 000216
【０４１７】
【表Ａ１７】
2006514981.tif 000217
【０４１８】
【表Ａ１８】
2006514981.tif 000218
【０４１９】
【表Ａ１９】
2006514981.tif 000219
【０４２０】
【表Ａ２０】
2006514981.tif 000220
【０４２１】
【表Ａ２１】
2006514981.tif 000221
【０４２２】
【表Ａ２２】
2006514981.tif 000222
【０４２３】
【表Ａ２３】
2006514981.tif 000223
【０４２４】
【表Ａ２４】
2006514981.tif 000224
【０４２５】
【表Ａ２５】
2006514981.tif 000225
【０４２６】
【表Ａ２６】
2006514981.tif 000226
【０４２７】
【表Ａ２７】
2006514981.tif 000227
【０４２８】
【表Ａ２８】
2006514981.tif 000228
【０４２９】
【表Ａ２９】
2006514981.tif 000229
（付録Ｂ）
【０４３０】
【表Ｂ１】
2006514981.tif 000230
【０４３１】
【表Ｂ２】
2006514981.tif 000231
【０４３２】
【表Ｂ３】
2006514981.tif 000232
【０４３３】
【表Ｂ４】
2006514981.tif 000233
【０４３４】
【表Ｂ５】
2006514981.tif 000234
【０４３５】
【表Ｂ６】
2006514981.tif 000235
【０４３６】
【表Ｂ７】
2006514981.tif 000236
【０４３７】
【表Ｂ８】
2006514981.tif 000237
【０４３８】
【表Ｂ９】
2006514981.tif 000238
【０４３９】
【表Ｂ１０】
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【０４４０】
【表Ｂ１１】
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【０４４１】
【表Ｂ１２】
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【０４４２】
【表Ｂ１３】
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【０４４３】
【表Ｂ１４】
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【０４４４】
【表Ｂ１５】
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【０４４５】
【表Ｂ１６】
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【０４４６】
【表Ｂ１７】
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【０４４７】
【表Ｂ１８】
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【０４４８】
【表Ｂ１９】
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【０４４９】
【表Ｂ２０】
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【０４５０】
【表Ｂ２１】
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【０４５１】
【表Ｂ２２】
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【０４５２】
【表Ｂ２３】
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【０４５３】
【表Ｂ２４】
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【０４５４】
【表Ｂ２５】
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【０４５５】
【表Ｂ２６】
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【０４５６】
【表Ｂ２７】
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【０４５７】
【表Ｂ２８】
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【図面の簡単な説明】
【０４５８】
【図１】図１は、ｇｐ１２０糖ペプチド１〜２の構造を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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