(57)【要約】治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを含む医薬組成物が開示されている。動物における利尿作用を誘発する方法であって、治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与するステップを含む方法も開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
上記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、ノルセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項６】
動物における利尿作用を誘発する方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項７】
上記動物が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
上記第2の医薬組成物が利尿剤である、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
上記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、ノルセミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
上記利尿剤がKW-3902の投与後に投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
上記利尿剤がKW-3902と実質上同時に投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
上記利尿剤がKW-3902より先に投与される、請求項8に記載の方法。
【請求項１３】
患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿作用を維持または回復する方法であって、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わされたKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの投与を含む方法。
【請求項１４】
上記利尿剤がフロセミドである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が腎障害を患っている、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が腎障害を患っていない、請求項13に記載の方法。
【請求項１７】
患者における腎機能を維持または回復する方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項１８】
前記第2の医薬組成物がループ利尿剤および遠位型利尿剤を含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
患者における利尿を誘発する方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に請求項1に記載の医薬組成物を投与すること
を含む方法。
【請求項２０】
上記患者が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
体液過剰またはCHFを持つ患者における腎障害の発生を予防する方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２２】
CHFを患っている患者を処置する方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２３】
患者における総合的健康結果を改善するか、罹病率を低下させるか、死亡率を低下させる方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２４】
前記患者がCHFを患っている、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が腎障害を患っている、請求項23に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデノシンA1受容体アンタゴニストを他の利尿剤と併用して患者を処置する方法に関する。本発明は、他の利尿剤と組み合わされたアデノシンA1受容体アンタゴニストを含有する、患者を処置するための医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤（non-adenosine modifying diuretic）とを含む医薬組成物を開示する。
【０００３】
動物における利尿作用を誘発する方法であって、治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与するステップを含む方法も開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
本発明のいくつかの態様は、治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを使って患者を処置する方法に向けられる。もう一つの態様として本発明は、治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを使って、体液過剰状態にある個体の腎機能を維持しつつ、利尿を改善する方法に向けられる。
【０００５】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、処置される障害の徴候または症状の1以上をある程度緩和するであろう、投与される組成物の量を指す。
【０００６】
ある実施形態では、本発明の方法によって処置される個体が、腎障害を患っている。別の実施形態では、個体が腎障害を患っていない。これらの個体には、うっ血性心不全などの心不全、または体液過剰をもたらす他の疾病を患っているが、正常な腎機能はまだ破壊されていない個体が含まれる。一部の実施形態では、本発明の方法によって処置される個体が、標準的利尿剤治療に対して不応性である。別の実施形態では、個体が標準的利尿剤治療に対して不応性ではない。
【０００７】
したがって、もう一つの態様として、本発明は、個体における腎機能の劣化を予防する方法であって、治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを投与することを含む方法に関する。
【０００８】
KW-3902はキサンチン系のアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）である。その化学名は8-（3-ノルアダマンチル）-1,3-ジプロピルキサンチンであり、また3,7-ジヒドロ-1,3-ジプロピル-8-（3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1H-プリン-2,6-ジオンとして知られ、その構造は
【化１】
2006524699.tif 000002
である。
【０００９】
本発明の実施に役立つKW-3902およびその関連化合物は、例えば米国特許第5,290,782号、第5,395,836号、第5,446,046号、第5,631,260号、第5,736,528号、第6,210,687号、および6,254,889号などに記載されている。
【００１０】
当技術分野では多くの非アデノシン修飾性利尿剤が知られている。それらの例には、ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、ノルセミド（norsemide）、スピロノラクトン、トリアムテレン、メトラゾンおよびアミロライドチアジド類が含まれる。
【００１１】
ある状態を個々の投薬によって処置する際に直面する重大な問題は、ある治療期間後に、患者がその処置に対して不応性になること、すなわち患者がその投薬に対して次第に応答しなくなり、ついには全く応答しなくなってしまうことである。この問題は、例えばうっ血性心不全などを患っていて、利尿剤による処置を受けている患者には、極めてよく見られる。
【００１２】
個々の利尿剤はネフロンの特定区間、例えば近位尿細管、ヘンレループ、または遠位尿細管に作用する。利尿剤が尿量を増加させる機序の1つは、それらがネフロンを通過するナトリウムとそれに伴う水の再吸収を阻害することである。したがって例えばループ利尿剤はヘンレループにおける再吸収を阻害する。その結果、下流の遠位尿細管には、より高濃度のナトリウムが流れる。これは最初のうちは尿量の増加をもたらし、したがって利尿作用を持つ。しかし尿細管の遠位部分がナトリウム濃度の増加を認識すると、腎臓は2つの方法で反応する。1つは、ネフロンのどこかでナトリウム再吸収を増加させることであり、もう1つは、輸入細動脈で血管収縮が起こるように、アデノシンA1受容体を介して輸入細動脈にフィードバックすることである。このフィードバック機序は尿細管糸球体フィードバック（TGF）と呼ばれている。この血管収縮は腎血流量の減少および糸球体濾過値（GFR）の減少をもたらす。時間と共にこれら2つの機序は、利尿作用を低下させ、腎機能を悪化させる。この一連の事象が疾患進行の一因になる。
【００１３】
本発明者らは、KW-3902と標準的利尿剤との組合せが、標準的治療に対して不応性の患者にとって有益であることを発見した。KW-3902はアデノシンが（A1受容体を介して）媒介する上述のTGF機序も遮断する。これが最終的にはGFRの増加および腎機能の改善を可能にし、それが最終的にヘンレループおよび遠位尿細管を通過する液量を増加させる。またKW-3902は、近位尿細管におけるナトリウムの（そしてそれゆえに水の）再吸収も阻害し、それが利尿をもたらす。さらにKW-3902は、TGFを活性化または促進する一部の利尿剤、例えば近位型利尿剤の有害作用に対抗することができるTGFの阻害剤でもある。
【００１４】
ここに記載する本発明の組合せは、相乗的に作用して、持続的な利尿が起こるように腎機能をさらに改善する。また、ほとんどのCHF患者は、他の利尿剤も常用している。この組合せは、腎血流、腎機能、そして場合によっては薬物送達を改善することにより、さらに遠位で作用する他の利尿剤の効力を高めることができる。
【００１５】
したがって一態様として、本発明は、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１６】
一部の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が近位型利尿剤（proximal diuretic）、すなわち主として近位尿細管に作用する利尿剤である。近位型利尿剤の例には、アセタゾラミド、メタゾラミド、およびジクロルフェナミドなどがあるが、これらに限るわけではない。炭酸脱水酵素阻害剤は、近位尿細管に作用する利尿剤であることが知られており、それゆえに近位型利尿剤である。したがってある実施形態では、本発明は、KW-3902と炭酸脱水酵素阻害剤との組合せに関する。KW-3902と、現在知られているまたは将来発見される任意の近位型利尿剤との組合せは、本発明の範囲に包含される。
【００１７】
別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤がループ利尿剤、すなわち主としてヘンレループに作用する利尿剤である。ループ利尿剤の例には、フロセミド（LASIX（登録商標））、ブメタニド（BUMEX（登録商標））、およびトルセミド（TOREM（登録商標））などがあるが、これらに限るわけではない。KW-3902と、現在知られているまたは将来発見される任意のループ利尿剤との組合せは、本発明の範囲に包含される。
【００１８】
さらに別の実施形態では、非アデノシン修飾性利尿剤が遠位型利尿剤（distal diuretic）、すなわち主として遠位ネフロンに作用する利尿剤である。遠位型利尿剤の例には、メトラゾン、チアジド類、およびアミロライドなどがあるが、これらに限るわけではない。KW-3902と、現在知られているまたは将来発見される任意の遠位型利尿剤との組合せは、本発明の範囲に包含される。
【００１９】
「医薬的に許容できる塩」という用語は、ある化合物の製剤であって、それを投与される生物に重大な刺激をもたらさず、当該化合物の生物学的活性および特性を妨げないものを指す。医薬塩は、本発明の化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによって得ることができる。医薬塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩またはマグネシウム塩など）、有機塩基（ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなど）の塩、およびアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などといった塩を形成させることによって得ることもできる。
【００２０】
「エステル」という用語は、式-（R）n-COOR'［式中、RおよびR'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合しているもの）およびヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合しているもの）からなる群より独立して選択され、nは0または1である］を持つ化学部分を指す。
【００２１】
「アミド」は、式-（R）n-C（O）NHR'または-（R）n-NHC（O）R'［式中、RおよびR'は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合しているもの）およびヘテロ脂環式基（環炭素を介して結合しているもの）からなる群より独立して選択され、nは0または1である］を持つ化学部分である。アミドは、本発明の分子に結合することによってプロドラッグを形成しているアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。
【００２２】
「代謝産物」という用語は、KW-3902が哺乳動物の細胞内で変換されて生じる化合物を指す。本発明の医薬組成物は、KW-3902の代わりにKW-3902の代謝産物を含んでもよい。本発明の方法の範囲には、患者にはKW-3902を投与するが、その代謝産物が生物活性実体であるような例が包含される。
【００２３】
KW-3902の代謝産物はいくつか知られている。これらには、そのキサンチン実体上のプロピル基がヒドロキシル化されている化合物、またはプロピル基がアセチルメチル（CH3C（O）CH2-）基である化合物が含まれる。他の代謝産物には、ノルアダマンチル基がヒドロキシル化されている（すなわち-OH基で置換されている）またはオキシル化されている（すなわち＝O基で置換されている）ものがある。したがってKW-3902の代謝産物の例には、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン（本明細書では「M1-trans」ともいう）、8-（cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1,3-ジプロピルキサンチン（本明細書では「M1-cis」ともいう）、8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-1-（2-オキソプロピル）-3-プロピルキサンチンおよび1-（2-ヒドロキシプロピル）-8-（trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル）-3-プロピルキサンチンが含まれるが、これらに限るわけではない。
【００２４】
上記化合物の代謝産物、エステル、またはアミド上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はいずれも、エステル化またはアミド化することができる。この目的を達成するために用いるべき手法および具体的な基は、当業者には知られており、例えば、参照により本明細書にそのまま組み込まれるGreeneおよびWuts「Protective Groups in Organic Synthesis」（第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク州ニューヨーク、1999）などの参考文献に容易に見いだすことができる。
【００２５】
「プロドラッグ」とは、生体内（in vivo）で親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。例えばプロドラッグは、親薬物が経口投与による生物学的利用能を持たないのに対して、経口投与による生物学的利用能を持つ場合がある。プロドラッグは、医薬組成物での溶解度が親薬物より向上している場合もある。プロドラッグの一例として、水溶性が移動にとって有害になる細胞膜を横切る輸送を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）の形で投与されるが、水溶性が有益である細胞内に入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解されるような本発明の化合物を挙げることができるが、これに限るわけではない。プロドラッグのもう一つの例として、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であって、そのペプチドが代謝されることによって活性部分が現われるものを挙げることもできる。
【００２６】
もう一つの態様として、本発明は、動物における利尿作用を誘発する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびその患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、上記動物が標準的利尿剤治療に不応性である。
【００２７】
本発明の方法は患者に有効である。この患者は動物であることができる。この動物は哺乳動物であることができる。この哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の好ましい実施形態では、動物がヒトである。
【００２８】
一部の実施形態では、上記投与ステップが、KW-3902と上記利尿剤とをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、上記2つの化合物が同一の投与可能組成物に入っている実施形態、すなわち単一の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能溶液剤、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が、両方の化合物を含有している実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物が別個の投与可能組成物に入っているが、患者はそれら別個の組成物をほぼ同時にとるように指示される実施形態、すなわち一方の丸剤を服用した直後に他方を服用する実施形態や、一方の化合物を注射した直後に他方の化合物を注射する実施形態なども含まれる。一部の実施形態では、患者に一方の化合物の静脈内製剤を注入してから、他方の化合物の静脈内製剤を注入する。これらの実施形態では、注入にかなりの時間、例えば数分、半時間、もしくは1時間、またはそれ以上の時間を要する場合がある。これら2つの静脈内注入を続け様に行なう場合、そのような投与は、本明細書においては、たとえ一方の注入開始と他方の注入開始とが時間的にかなり隔たっていたとしても、ほぼ同時であるとみなされる。
【００２９】
別の実施形態では、上記投与ステップは、KW-3902および上記利尿剤の一方をまず投与し、次にKW-3902および上記利尿剤の他方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に上記化合物の一方を含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分後または数時間後に、他方の化合物を含むもう1つの組成物を投与することができる。これらの実施形態には、患者に上記化合物の一方を含む組成物を日常的または持続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与する実施形態も含まれる。さらなる実施形態では、患者は、両方の化合物の投与を日常的または持続的に受けることができる（静脈ラインを通した化合物の持続注入など）。
【００３０】
一部の実施形態では、KW-3902が、2.5mg、5mg、10mg、15mg、30mg、60mg、もしくは100mg、またはそれ以上の用量で投与される。一部の実施形態では、投与されるKW-3902が注射可能な形態をとり、別の実施形態は、投与されるKW-3902が固形製剤に含まれている。
【００３１】
もう一つの態様として、本発明は、患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿作用を維持または回復する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびその患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、前記非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３２】
ある実施形態では、本発明の方法で使用される上記利尿剤がフロセミドである。一部の実施形態では、フロセミドが、20mg、40mg、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mg、またはそれ以上の用量で投与される。この投与は経口投与または静脈内投与であることができる。フロセミドを静脈内投与する場合は、それを単回の注射として、または持続注入として、投与することができる。投与を持続注入によって行なう場合、フロセミドの投薬量は、毎時1mg未満、毎時1mg、毎時3mg、毎時5mg、毎時10mg、毎時15mg、毎時20mg、毎時40mg、毎時60mg、毎時80mg、毎時100mg、毎時120mg、毎時140mg、もしくは毎時160mg、またはそれ以上であることができる。
【００３３】
さらにもう一つの態様として、本発明は、患者における腎機能を維持または回復する方法であって、その必要がある患者を同定すること、および治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３４】
本明細書において、腎機能を「維持する」とは、クレアチニンクリアランス値によって測定される腎機能が、治療開始後のある期間、変わらないままであることを意味する。言い換えると、腎機能を「維持する」とは、腎障害の速度、すなわちクレアチニンクリアランス値の低下速度を、ある期間、減速または停止させることを意味するが、その期間は短くてもよい。腎機能を「回復する」とは、クレアチニンクリアランス値によって測定される腎機能が、治療開始後に改善していること、すなわち高くなっていることを意味する。
【００３５】
ある実施形態では、上記第2の医薬組成物がループ利尿剤および遠位型利尿剤を含む。
【００３６】
さらなる一態様として、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物を使って患者を処置する方法に関する。一部の実施形態では、患者は、標準的利尿剤治療に対して不応性である。
【００３７】
うっ血性心不全などの心臓病を患っている患者の一部は、後に腎障害を発生する。本発明者らは、心臓病を持ちかつ腎障害は全くまたはほとんど持っていない来診患者を本明細書に記載する医薬組成物で処置すると、標準的な処置を受けた患者と比較して、腎障害の発生が遅延または停止されることを発見した。したがって、本発明のいくつかの側面は、患者における腎機能の悪化を予防するか、腎障害の発生を遅延させるか、腎障害の進行を停止させる方法であって、その必要がある患者を同定すること、および治療有効量のKW-3902、またはその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性利尿剤とを投与することを含む方法に関する。
【００３８】
「処置する」または「処置」という用語は、必ずしも完全な治癒を意味しない。その疾患の任意の望ましくない徴候または症状を多少なりとも軽減させること、またはその疾患の進行を減速させることは、処置とみなすことができる。さらに処置には、患者の総合的幸福感または外観を悪化させうる行為も含まれうる。処置には、たとえ症状が軽減されず、疾患状態が改善されず、または患者の総合的幸福感が改善されないとしても、患者の延命を行なうことも含まれうる。したがって本発明に関して、尿排泄量を増加させること、血清クレアチニンレベルを低下させること、またはクレアチニンクリアランスを増加させることは、たとえその患者が治癒せず、または全般的に気分がよくならないとしても、処置とみなすことができる。
【００３９】
もう一つの態様として、本発明は、CHFを患っている患者を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、および前記患者に治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００４０】
さらにもう一つの態様として、本発明は、患者における総合的健康結果（overall health outcome）を改善するか、罹病率を低下させるか、死亡率を低下させる方法であって、その必要がある患者を同定すること、および前記患者に治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００４１】
総合的健康結果は当技術分野のさまざまな手段によって決定される。例えば罹病率および／または死亡率の改善、全般的気分の改善、生活の質の改善、終末期における快適さのレベルの改善などが、総合的健康結果を決定する際に考慮される。死亡率は、ある期間に、特定の処置を受けつつ死亡する患者の数を、同じ期間中に同じまたは類似する処置を受けている患者の総数と比較したものである。罹病率は、例えば入院の頻度、入院の長さ、来診の頻度、投与される薬物の投薬量など、さまざまな基準を使って決定される。
【００４２】
一部の実施形態では、総合的健康結果、罹病率および／または死亡率が改善されている患者が、CHFを患っている。別の実施形態では、上記患者が腎障害を患っている。
【００４３】
当技術分野では、例えば米国特許出願公開第2002／0115687 A1号に記載のBG9719など、他のAA1RAも知られている。BG9719もキサンチン誘導体化合物であり、その構造はKW-3902の構造に対して多少の類似性を持っている。しかし本発明者らは、驚くべきことに、これらの化合物が構造上類似しているにもかかわらず、それらはさまざまな形で著しく異なる挙動を示すことを発見した。例えばKW-3902の固形製剤は容易に得られ、実際、米国特許第6,254,889号に開示されている。これらの製剤は、室温で3年以上にわたって極めて安定であることがわかる。静脈内剤形および経口剤形のKW-3902をどちらも健常ボランティアに単回投与して得られた薬物動態データは、経口剤形について約25％の生物学的利用率を示し、その利尿作用を証明している。20mg経口用量群は、処置後最初の2時間で、偽薬群（placebo group）と比較して2倍の尿量増加を示した（未公表臨床試験データ）。これに対し、BG9719は固形に製剤化することができない。例えば、BG9719の開発計画は「溶解性および安定性が不十分であることならびに適切な経口製剤がないことが妨げになった」（B. Tichoら，Drug Development Research 58:486-492（2003））と報告されている。
【００４４】
これら2つの化合物はアデノシンA1受容体に対する親和性もかなり異なっていて、アデノシンA2a受容体と比較したアデノシンA1受容体に対する選択性も同じではない。これらの2つの化合物のデータを以下の表に示す。
【表１】
2006524699.tif 000003
【００４５】
これらのデータは、BG9719がA1受容体に対してKW-3902より60％高い親和性を持つことを示している。BG9719がA2a受容体との比較でA1受容体に対して示す選択性は、KW-3902が示す選択性より16倍大きい。BG9719に関するデータは米国特許出願公開第2002／0115687 A1号から得た。また、KW-3902に関するデータはPfister,J.R,ら，J. Med. Chem. 1997，40，1773-1778に公表されている。
【００４６】
さらに、KW-3902およびBG9719の等力価投薬量では（未公表臨床試験データ；Wolffら，Drug Development Research 45:166-177（1998））、偽薬（placebo）と比較した場合、KW-3902はBG9719よりも有意に強い利尿作用を示す。下記の解析では、A1K1の比にBG9719の用量を掛けることによって、KW3902の等力価用量を計算した［すなわち（0.72／0.45）×0.3mg／kg＝0.48mg／kg］。
【００４７】
【表２】
2006524699.tif 000004
【００４８】
これらのデータは、全体として、BG9719とKW-3902とは構造上多少の類似性は持つものの、それらの薬物動態学的活性および生理学的機能は驚くほど異なり、KW-3902にはBG9719に対して予想外の利点があることを示している。
【００４９】
ここに記載する本発明の方法は、KW-3902の代わりに、式Iのキサンチン誘導体化合物または医薬的に許容できるその塩を使って実施することもできる：
【化２】
2006524699.tif 000005
［式中、
X1およびX2のそれぞれは独立して酸素または硫黄を表す；
Qは
【化３】
2006524699.tif 000006
（式中、Yは単結合または炭素原子数1〜4のアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表す；
R1およびR2のそれぞれは独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じであるか異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合は、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
【化４】
2006524699.tif 000007
である場合は、R1、R2およびR3は同時にはメチルではないものとする］。
【００５０】
一部の実施形態では、式Iの化合物のR1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3は水素であり、かつX1およびX2はどちらも酸素である。別の実施形態では、R1、R2およびR3が独立して水素または低級アルキルを表す。さらに別の実施形態では、R1およびR2のそれぞれが独立してアリルまたはプロパルギルを表し、かつR3が水素または低級アルキルを表す。ある実施形態では、X1およびX2がどちらも酸素であり、nは0である。
【００５１】
一部の実施形態では、R1がヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、R2がヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、かつYが単結合である。別の実施形態では、R1がプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-オキソプロピルまたは3-オキソプロピルであり、R2がプロピル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである。
【００５２】
一部の実施形態では、Qが
【化５】
2006524699.tif 000008
であり、別の実施形態では、Qが
【化６】
2006524699.tif 000009
である。別の実施形態では、Qが9-ヒドロキシ、9-オキソもしくは6-ヒドロキシ置換3-トリシクロ［3.3.1.03,7］ノニル、または3-ヒドロキシ-1-トリシクロ［3.3.1.13,7］デシルである。
【００５３】
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば希釈剤または担体などとの混合物を指す。医薬組成物は生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野には、例えば経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所外用を含む（ただしこれらに限らない）多くの化合物投与技術が存在する。医薬組成物は、化合物を例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
【００５４】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド（DMSO）は、多くの有機化合物を生物の細胞または組織に取り込まれやすくするので、よく利用される担体である。
【００５５】
「希釈剤」という用語は、問題の化合物を溶解すると共に、その化合物の生物活性型を安定化する、水に希釈された化学化合物を意味する。緩衝溶液に溶解した塩類は、当技術分野では希釈剤として利用されている。よく用いられる緩衝溶液の1つはリン酸緩衝食塩水である。なぜならリン酸緩衝食塩水はヒト血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝塩類は溶液のpHを低濃度で制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変化させることはほとんどない。
【００５６】
「生理学的に許容できる」という用語は、当該化合物の生物学的活性および生物学的特性を妨げない担体または希釈剤を意味する。
【００５７】
本明細書に記載する医薬組成物は、それ自体をヒト患者に投与するか、それらが他の活性成分（例えば併用療法の場合）または適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物として投与することができる。本願の化合物を製剤化し投与するための技術は「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、第18版、1990）に見いだすことができる。
【００５８】
適切な投与経路としては、例えば経口投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸投与、そして筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射を含む非経口送達、ならびに髄腔内注射、直接心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射などを挙げることができる。
【００５９】
あるいは、化合物を全身的にではなく局所的に、例えば、しばしばデポー製剤または徐放性製剤として、腎臓領域または心臓領域への直接的な化合物の注射などによって投与することもできる。さらにまた、標的薬物送達系、例えば組織特異抗体で覆われたリポソームなどに入れて、薬物を投与することもできる。リポソームは当該器官に誘導され、その器官によって選択的に取り込まれるだろう。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法で、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣剤形成、研和、乳化、カプセル化、捕捉または錠剤化工程などを使って製造することができる。
【００６１】
したがって、本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理学的に許容できる担体を使って、通常の方法で製剤化することができる。適切な製剤化は選択した投与経路に依存する。周知の技術、担体および賦形剤はいずれも適宜、当技術分野（例えば前掲の「Remington's Pharmaceutical Sicences」など）で理解されているとおりに、使用することができる。
【００６２】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中に、製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させる障壁に適した浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は当技術分野では広く知られている。
【００６３】
経口投与の場合は、活性化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と混合することにより、化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体により、処置対象患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして、本発明の化合物を製剤化することが可能になる。経口用の医薬調製物は、1以上の固形賦形剤を本発明の医薬的組合せと混合し、必要に応じ得られた混合物を摩砕し、所望により適切な補助剤を添加してから、その顆粒混合物を錠剤または糖衣剤の核に加工することによって、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バイレショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
【００６４】
糖衣剤の核には適切なコーティングが施される。この目的には、濃厚な糖溶液を使用することができ、この糖溶液は、要すれば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有してもよい。識別のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤の剤皮に添加してもよい。
【００６５】
経口使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）で作られた軟密封カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、そして要すれば安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。安定剤も添加することができる。経口投与用の製剤はいずれも、そのような投与に適した投薬量を持つべきである。
【００６６】
口腔粘膜投与の場合、本組成物は通常の方法で製剤化された錠剤または口中錠の形態をとりうる。
【００６７】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使って、加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー噴射の形態で、便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。吸入器用または吹送器用に、化合物と適切な粉末基剤（例えば乳糖またはデンプン）との粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製の、カプセル剤およびカートリッジを製剤することができる。
【００６８】
本化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えばアンプルなどに入れて1回量剤形として、または多用量容器に入れて、保存剤を添加して、提供することができる。本組成物は、油性ビヒクル中もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤用薬剤を含有しうる。
【００６９】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶型活性成分の水溶液が含まれる。また、活性化合物の懸濁液も、適切な油性注射懸濁剤として製造することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有しうる。要すれば懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度溶液の調製が可能なように化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有しうる。
【００７０】
もう一つの選択肢として、活性成分は、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを使って使用前に構成される粉末の形態であってもよい。
【００７１】
本化合物は、例えば通常の坐剤基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。
【００７２】
上述の製剤に加えて、本化合物はデポー剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用製剤は、植込みによって（例えば皮下もしくは筋肉内に）、または筋肉内注射によって、投与することができる。したがって例えば本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料を使って（例えば許容できる油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を使って、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化することができる。
【００７３】
本発明の疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。よく使用される共溶媒系はVPD共溶媒系であり、これは、無水エタノールで所定の体積にした3％w／vベンジルアルコール、8％w／vの非極性界面活性剤ポリソルベート80（Polysorbate 80（商標））、および65％w／vポリエチレングリコール300の溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を破壊することなく、かなり変化させることができる。さらにまた、共溶媒成分の素性も変えることができる。例えば、ポリソルベート80（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを使用することができ、そしてブドウ糖（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）に代えて他の糖類または多糖を使用することができる。
【００７４】
もう一つの選択肢として、疎水性医薬化合物用の他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなど、ある種の有機溶媒も使用することはできるが、通常は毒性が高くなるという犠牲を伴う。また、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使って、化合物を送達することもできる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者にはよく知られている。徐放性カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から100日を超える期間にわたって、化合物を放出しうる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するためのさらなる戦略を使用してもよい。
【００７５】
米国特許第6,210,687号では、上記キサンチン誘導体を可溶化し送達する際に用いられるいくつかのエマルションが議論されている。
【００７６】
本発明の医薬的組合せに使用される化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンを持つ塩として提供されうる。医薬的に適合する塩は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む（ただしこれらに限らない）多くの酸を使って形成させることができる。塩は対応する遊離酸型または遊離塩基型よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向を持つ。
【００７７】
本発明での使用に適した医薬組成物には、活性成分がその使用目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。具体的に述べると、治療有効量とは、処置対象の症状を予防、軽減または改善するか、処置対象の生存期間を延長するのに有効な化合物量を意味する。治療有効量の決定は、特にここに提供する詳細な開示に照らせば、当業者の能力で十分に可能である。
【００７８】
個々の医師は、患者の状態を考慮して、本発明の医薬組成物の製剤、投与経路および投薬量の詳細を選択することができる。（例えば「The Pharmacological Basis of Therapeutics」（1975）の第1章、第1頁（Finglら著）を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重1kgあたり約0.01〜1000mgであることができる。投薬は、患者の必要に応じて、1回の投薬、または1日以上にわたる2回以上の一連の投薬であることができる。
【００７９】
成人患者の場合、KW-3902の1日あたりの用量用法は、例えば、本発明の医薬組成物または医薬的に許容できるその塩を遊離塩基に換算して、0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mg、例えば5〜200mgの経口用量、または0.01mg〜500mg、好ましくは0.1mg〜200mg、例えば1〜100mgの静脈内、皮下もしくは筋肉内用量などであることができ、組成物は1日に1〜4回投与される。もう一つの選択肢として、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは1日あたり400mgまでの用量で、投与することもできる。したがって、経口投与による総1日投薬量は1〜2000mgの範囲になり、非経口投与による総1日投薬量は0.1〜400mgの範囲になるだろう。好適には、本化合物は、例えば1週間以上、または数ヶ月もしくは数年以上の持続的治療期間にわたって、投与されるだろう。
【００８０】
ある態様では、KW-3902が利尿剤と組み合わせて投与される。これらの態様において、上記利尿剤の用量は、標準的利尿剤治療を構成する用量である。利尿剤投与を必要とする患者に投与すべき利尿剤投薬量は、当業者には知られている。しかし、KW-3902は利尿作用を持つので、KW-3902を利尿剤と組み合わせて患者に投与する場合は、より高用量の利尿剤を投与する必要はなくなる。
【００８１】
投薬量および投薬間隔は、活性部分の血漿レベルが調整作用または最小有効濃度（MEC）を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節することができる。MECは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推定することができる。MECを達成するのに必要な投薬量は個々の特徴および投与経路に依存するだろう。しかしHPLCアッセイまたはバイオアッセイを使って血漿濃度を決定することができる。
【００８２】
投薬間隔もMEC値を使って決定することができる。時間にして10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％の期間はMECを上回る血漿レベルが維持されるような用量用法を使って、組成物を投与すべきである。
【００８３】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは無関係でありうる。
【００８４】
投与される組成物の量は、もちろん、処置対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するだろう。
【００８５】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する1以上の1回量剤形を含有しうる容器または分配装置に入れて提供することができる。ブリスター包装などの容器は、金属箔またはプラスチック箔を含みうる。容器または分配装置には投与に関する説明書を添付することができる。容器または分配器には、ヒトまたは家畜への投与に関する当局によるその薬物形態の承認を反映した注意書きを、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形式で容器に結びつけて、添付することができる。そのような注意書きは、例えば処方薬について米国食品医薬品局に承認されたラベリング、または承認された添付文書などであることができる。適合する医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適切な容器に入れ、適応症を表示することもできる。
【実施例】
【００８６】
＜実施例１＞
体液過剰状態にあって腎障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化した体液過剰状態の患者が病院、診療所、または診察室を訪れる。この患者はある程度の腎障害も示す。静脈内利尿剤、例えば静脈内フロセミド、ブメタニドおよび／または経口メトラゾンを含むであろう医療標準治療に加えて、患者には2.5mgのKW-3902も注射可能な形態で与える。患者には、必要に応じて24時間間隔またはそれ以上の頻度で2.5mgのKW-3902と40mgのフロセミドとを投与する。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００８７】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、もしくは60mgまで増やすことができる。加えて、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初回量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mgまで増加させることができ、あるいはフロセミドを持続注入として投与することができる。
【００８８】
＜実施例２＞
標準的静脈内利尿剤治療に応答しない個体の処置
最大量の静脈内利尿剤による処置を受けたが、それでもなお症状を呈するか、体液過剰であるか、尿排泄量が水分摂取量よりも少ない入院患者を、さらなる処置について調べる。10mg用量のKW-3902を注射可能な形態で静脈ラインを通して注入する。患者にはフロセミドによる持続的処置を施し、必要に応じて6時間間隔またはそれ以上もしくはそれ以下の頻度で10mgのKW-3902も与える。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００８９】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、60mg、もしくは100mgまで増やすことができ、あるいはフロセミドを持続注入として与えることができる。
【００９０】
＜実施例３＞
体液過剰状態にある個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化した体液過剰状態の患者が病院、診療所、または診察室を訪れる。静脈内利尿剤、例えば静脈内フロセミド、ブメタニドおよび／または経口メトラゾンを含むであろう医療標準治療に加えて、患者には2.5mgのKW-3902も注射可能な形態で与える。患者には、24時間間隔で2.5mgのKW-3902と40mgのフロセミドとを投与する。あるいは、フロセミドを持続注入として与えることもできる。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００９１】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、もしくは60mgまで増やすことができる。加えて、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初回量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mgまで増加させることができる。この処置は、その患者が腎障害を患っているかどうかにかかわらず、患者に使用することができる。
【００９２】
＜実施例４＞
体液過剰状態にあって腎機能障害を持つ個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化した体液過剰状態の患者が診察室または診療所を訪れる。この患者は、経口利尿剤を含む治療レジメンを受けており、その体液平衡を管理するために、さらに高用量の利尿剤を必要としていることに加えて、この患者は腎機能障害も示すようになっている。この患者には、他の利尿剤治療と並行して、5mgのKW-3902を毎日1回服用するように指示する。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００９３】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、60mg、80mg、もしくは100mgまで増やすことができる。加えて、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初回量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mgまで増加させることができる。
【００９４】
＜実施例５＞
体液過剰状態にある個体の処置
末梢浮腫、呼吸困難、および／または他の徴候もしくは症状によって顕在化した体液過剰状態の患者が診察室または診療所を訪れる。この患者は、経口利尿剤を含む治療レジメンを受けており、その体液平衡を管理するために、さらに高用量の利尿剤を必要としている。腎障害の発生を遅延もしくは予防しかつ／またはより高用量の標準的利尿剤を使用する必要を遅延させるために、患者には、それぞれの利尿剤治療と並行して、5mgのKW-3902を1日1回服用するように指示する。患者の水分摂取量および水分排出量、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００９５】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、60mg、80mg、もしくは100mgまで増やすことができる。加えて、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初回量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mgまで増加させることができる。
【００９６】
＜実施例６＞
うっ血性心不全を持つ個体の処置
うっ血性心不全を持つ患者が診察室または診療所を訪れる。この患者は、その体液平衡を管理するために経口利尿剤を含む治療レジメンを受けている。腎障害の発生を遅延もしくは予防しかつ／またはより高用量の標準的利尿剤を使用する必要を遅延させるために、この患者には、それぞれの利尿剤治療と並行して、5mgのKW-3902も1日1回服用するように指示する。患者の体液レベル、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００９７】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、60mg、80mg、もしくは100mgまで増やすことができる。加えて、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初回量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mgまで増加させることができる。
【００９８】
＜実施例７＞
うっ血性心不全を持つ個体の健康結果の改善
うっ血性心不全を持つ患者が診察室または診療所を訪れる。この患者は、その体液平衡を管理するために経口利尿剤を含む治療レジメンを受けている。総合的健康結果（すなわちCHFによる罹病率または死亡率）を改善するために、この患者には、それぞれの利尿剤治療と平衡して、5mgのKW-3902も1日1回服用するように指示するか、または同様の用量のKW-3902をその患者に静脈内投与する。患者の体液レベル、尿量、血清および尿中クレアチニンレベル、電解質ならびに心機能を監視する。
【００９９】
担当医の裁量で、KW-3902の投薬量は、処置中に、または初回量として、15mg、30mg、60mg、80mg、もしくは100mgまで増やすことができる。加えて、フロセミドの投薬量も、処置中に、または初回量として、60mg、80mg、100mg、120mg、140mg、もしくは160mgまで増加させることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月23日(2005.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグと、非アデノシン修飾性近位型または遠位型利尿剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項1に記載の組成物。
【請求項４】
上記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
【請求項５】
ヒトにおける利尿作用を誘発する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項６】
上記ヒトが標準的利尿剤治療に不応性である、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
上記第2の医薬組成物が利尿剤である、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
上記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
上記利尿剤がKW-3902の投与後に投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
上記利尿剤がKW-3902と実質上同時に投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
上記利尿剤がKW-3902より先に投与される、請求項7に記載の方法。
【請求項１２】
ヒト患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿作用を維持または回復する方法であって、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わされたKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの投与を含む方法。
【請求項１３】
上記利尿剤がフロセミドである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が腎障害を患っている、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が腎障害を患っていない、請求項12に記載の方法。
【請求項１６】
ヒト患者における腎機能を維持または回復する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項１７】
前記第2の医薬組成物がループ利尿剤または遠位型利尿剤を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
ヒト患者における利尿を誘発する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に請求項1に記載の医薬組成物を投与すること
を含む方法。
【請求項１９】
上記患者が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
体液過剰またはCHFを持つヒト患者における腎障害の発生を予防または遅延する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２１】
CHFを患っているヒト患者を処置する方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２２】
ヒトにおける利尿作用を誘発する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、近位型または遠位型利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２３】
上記患者が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
上記近位型または遠位型利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
ヒト患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿作用を維持または回復する方法であって、
KW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性近位型または遠位型利尿剤と組み合せて投与すること
を含む方法。
【請求項２６】
上記患者が腎障害を患っていない、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
ヒト患者における腎機能を維持または回復する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、近位型または遠位型利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２８】
体液過剰またはCHFを持つヒト患者における腎障害の発生を予防または遅延する方法であって、
a）その必要があるヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、腎障害の発生を予防または遅延するのに有効な量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、近位型または遠位型利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項２９】
ヒト患者を処置する方法であって、
a）CHFを起こしているヒト患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、近位型または遠位型利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項３０】
患者における総合的健康結果を改善するか、罹病率を低下させるか、死亡率を低下させる方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項３１】
前記患者がCHFを患っている、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記患者が腎障害を患っている、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
上記第2の医薬組成物が近位型利尿剤を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
患者における総合的健康結果を改善するか、罹病率を低下させるか、死亡率を低下させる方法であって、
a）その必要がある患者を同定すること、および
b）前記患者に、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、近位型または遠位型利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項３５】
前記患者がCHFを患っている、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が腎障害を患っている、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
腎機能を改善する方法であって、
クレアチニンクリアランス値による判定で尿細管糸球体フィードバックによる腎血流量の低下を起こしている患者を同定すること、および
上記患者に、クレアチニンクリアランス値による判定で腎血流量を維持または増加させるのに有効な量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項３８】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
腎機能を維持する方法であって、
クレアチニンクリアランス値が低下しつつある患者を同定すること、および
上記患者に、ある量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿剤と組み合わせて投与すること
を含み、
それによってクレアチニンクリアランス値の低下速度を、一定期間、減速または停止させる方法。
【請求項４２】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項41に記載の方法。
【請求項４５】
前記KW-3902の量が、クレアチニンクリアランス値による判定で、腎血流量を維持するのに有効である、請求項41に記載の方法。
【請求項４６】
腎機能を回復する方法であって、
クレアチニンクリアランス値が低下しつつある患者を同定すること、および
上記患者に、ある量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿剤と組み合わせて投与すること
を含み、
それによってクレアチニンクリアランス値を高くする方法。
【請求項４７】
前記KW-3902の量が、クレアチニンクリアランス値による判定で、腎血流量を増加させるのに有効である、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項46に記載の方法。
【請求項４９】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項46に記載の方法。
【請求項５０】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項46に記載の方法。
【請求項５１】
腎機能を改善する方法であって、
血清クレアチニンレベルによる判定で尿細管糸球体フィードバックによる腎血流量の低下を起こしている患者を同定すること、および
上記患者に、血清クレアチニンレベルによる判定で腎血流量を維持または増加させるのに有効な量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿剤と組み合わせて投与すること
を含む方法。
【請求項５２】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項51に記載の方法。
【請求項５４】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項51に記載の方法。
【請求項５５】
腎機能を維持する方法であって、
血清クレアチニンレベルを測定することによって、その必要がある患者を同定すること、および
上記患者に、ある量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿剤と組み合わせて投与すること
を含み、
それによって血清クレアチニンレベルの増加速度を、一定期間、減速または停止させる方法。
【請求項５６】
前記KW-3902の量が、クレアチニンクリアランス値による判定で、腎血流量を維持するのに有効である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項55に記載の方法。
【請求項５９】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項55に記載の方法。
【請求項６０】
腎機能を回復する方法であって、
血清クレアチニンレベルを測定することによって、その必要がある患者を同定すること、および
上記患者に、ある量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグを、利尿剤と組み合わせて投与すること
を含み、
それによって血清クレアチニンレベルを低下させる方法。
【請求項６１】
前記KW-3902の量が、クレアチニンクリアランス値による判定で、腎血流量を増加させるのに有効である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
その必要があるヒト患者における利尿作用を誘発するための医薬品の製造を目的とする、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６６】
上記患者が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項65に記載の使用。
【請求項６７】
上記第2の医薬組成物が利尿剤である、請求項65に記載の使用。
【請求項６８】
上記利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、フロセミド、トルセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニド、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項67に記載の使用。
【請求項６９】
その必要があるヒト患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿作用を維持または回復するための医薬品の製造を目的とする、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わされた、KW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７０】
上記利尿剤がフロセミドである、請求項69に記載の使用。
【請求項７１】
上記患者が腎障害を患っている、請求項69に記載の使用。
【請求項７２】
上記患者が腎障害を患っていない、請求項69に記載の使用。
【請求項７３】
その必要があるヒト患者における腎機能を維持または回復するための医薬品の製造における、利尿作用を誘発する能力を持つ第2の医薬組成物と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７４】
上記第2の医薬組成物がループ利尿剤または遠位型利尿剤を含む、請求項73に記載の使用。
【請求項７５】
その必要があるヒト患者における利尿を誘発するための医薬品の製造における、請求項1に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７６】
上記患者が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項75に記載の使用。
【請求項７７】
体液過剰またはCHFを持つヒト患者における腎障害の発生を予防または遅延するための医薬品の製造における、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７８】
CHFを患っているヒト患者を処置するための医薬品の製造における、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７９】
その必要があるヒト患者における総合的健康結果を改善するか、罹病率を低下させるか、死亡率を低下させるための医薬品の製造における、非アデノシン修飾性利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８０】
上記患者がCHFを患っている、請求項79に記載の使用。
【請求項８１】
上記患者が腎障害を患っている、請求項79に記載の使用。
【請求項８２】
上記第2の医薬組成物が近位型利尿剤を含む、請求項79に記載の使用。
【請求項８３】
その必要があるヒト患者における利尿作用を誘発するための医薬品の製造を目的とする、近位型または遠位型利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８４】
上記患者が標準的利尿剤治療に不応性である、請求項83に記載の使用。
【請求項８５】
上記近位型または遠位型利尿剤が、ヒドロクロロチアジド類、スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロライドチアジド類からなる群より選択される、請求項83に記載の使用。
【請求項８６】
その必要があるヒト患者における非アデノシン修飾性利尿剤の利尿作用を維持または回復するための医薬品の製造における、非アデノシン修飾性近位型または遠位型利尿剤と組み合わされた、KW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８７】
上記患者が腎障害を患っていない、請求項86に記載の使用。
【請求項８８】
その必要があるヒト患者における腎機能を維持または回復するための医薬品の製造における、近位型または遠位型利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項８９】
体液過剰またはCHFを持つヒト患者における腎障害の発生を予防または遅延するための医薬品の製造における、近位型または遠位型利尿剤と組み合わされた、腎障害の発生を予防または遅延するのに有効な量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９０】
CHFを起こしているヒト患者を処置するための医薬品の製造における、近位型または遠位型利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９１】
その必要があるヒト患者における総合的健康結果を改善するか、罹病率を低下させるか、死亡率を低下させるための医薬品の製造における、近位型または遠位型利尿剤と組み合わされた、治療有効量のKW-3902、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９２】
クレアチニンクリアランス値による判定で尿細管糸球体フィードバックによる腎血流量の低下を起こしている患者における腎機能を改善するための医薬品の製造における、利尿剤と組み合わされた、クレアチニンクリアランス値による判定で腎血流量を維持または増加させるのに有効な量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９３】
上記利尿剤が近位型利尿剤である、請求項92に記載の使用。
【請求項９４】
上記利尿剤がループ利尿剤である、請求項92に記載の使用。
【請求項９５】
上記利尿剤が遠位型利尿剤である、請求項92に記載の使用。
【請求項９６】
クレアチニンクリアランス値が低下しつつある患者における腎機能を維持するための医薬品であって、その医薬品を上記患者に投与した後に、クレアチニンクリアランス値の低下速度が、一定期間、減速または停止されるような医薬品の製造における、利尿剤と組み合わされた、ある量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９７】
前記KW-3902の量が、クレアチニンクリアランス値による判定で、腎血流量を維持するのに有効である、請求項96に記載の使用。
【請求項９８】
クレアチニンクリアランス値が低下しつつある患者における腎機能を回復するための医薬品であって、その医薬品を上記患者に投与した後に、クレアチニンクリアランス値が高くなるような医薬品の製造における、利尿剤と組み合わされた、ある量のKW-3902または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、代謝産物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項９９】
前記KW-3902の量が、クレアチニンクリアランス値による判定で、腎血流量を増加させるのに有効である、請求項98に記載の使用。
【国際調査報告】
2006524699.tif 000010
2006524699.tif 000011
2006524699.tif 000012