(57)【要約】本発明は糖尿病の患者の心臓血管の事故を予防するために有用なエイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の高い含量を有する必須脂肪酸の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖尿病にかかっている患者を治療するために、有利に糖尿病にかかっている患者に心臓血管の事故を予防するために有用な薬剤の製造におけるエイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸の使用において、前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が２５質量％より多いことを特徴とする、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸の使用。
【請求項２】
薬剤が糖尿病にかかっている患者に心臓血管の事故を予防するために有用である請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が約３０〜約１００質量％である請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が約８５質量％である請求項１または２記載の使用。
【請求項５】
薬剤が経口投与を目的とする請求項１または２記載の使用。
【請求項６】
薬剤が経口投与を目的として毎日約０．７ｇ〜約６ｇの用量である請求項４記載の使用。
【請求項７】
ＥＰＡおよびＤＨＡ混合物中のＥＰＡとＤＨＡの比が約０．９／１．５である請求項６記載の使用。
【請求項８】
糖尿病にかかっている患者を治療するために、有利に糖尿病にかかっている患者に心臓血管の事故を予防するために有用な薬剤の製造におけるエイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）を含有する必須脂肪酸の使用において、ＥＰＡおよびＤＨＡの含量が２５質量％より多いことを特徴とする、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）を含有する必須脂肪酸の使用。
【請求項９】
薬剤が糖尿病にかかっている患者に心臓血管の事故を予防するために有用である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
ＥＰＡまたはＤＨＡの含量が約６０〜約１００質量％である請求項８または９記載の使用。
【請求項１１】
薬剤が経口投与を目的とする請求項８から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
糖尿病にかかっている患者を治療する方法、特に糖尿病にかかっている患者で心臓血管の事故を予防する方法であり、前記患者に、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸を含有する治療に有効な量の薬剤を投与することからなり、前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が２５質量％より多いことを特徴とする、糖尿病にかかっている患者を治療する方法。
【請求項１３】
前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が約３０〜約１００質量％である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が約８５質量％である請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
薬剤を経口投与する請求項１２から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
薬剤を約０．７ｇ〜約６ｇの用量で経口投与する請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
ＥＰＡおよびＤＨＡ混合物中のＥＰＡ／ＤＨＡ比が約０．９／１．５である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
糖尿病にかかっている患者を治療する方法、特に糖尿病にかかっている患者で心臓血管の事故を予防する方法であり、前記患者に、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸を含有する治療に有効な量の薬剤を投与することからなり、前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が２５質量％より多いことを特徴とする、糖尿病にかかっている患者を治療する方法。
【請求項１９】
前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が約３０〜約１００質量％である請求項１７８記載の方法。
【請求項２０】
前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が約８５質量％である請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
薬剤を経口投与する請求項１８から２０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
薬剤を毎日約０．７ｇ〜約６ｇの用量で経口投与する請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ＥＰＡおよびＤＨＡ混合物中のＥＰＡ／ＤＨＡ比が約０．９／１．５である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
糖尿病にかかっている患者を治療する方法、特に糖尿病にかかっている患者で心臓血管の事故を予防する方法であり、前記患者に、２５質量％より多い、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）を含有する必須脂肪酸を含有する治療に有効な量の薬剤を投与することからなる、糖尿病にかかっている患者を治療する方法。
【請求項２５】
ＥＰＡまたはＤＨＡの含量が約６０〜約１００質量％である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
薬剤を経口投与する請求項２４または２５記載の方法。
【請求項２７】
糖尿病にかかっている患者を治療する方法、特に糖尿病にかかっている患者で心臓血管の事故を予防する方法であり、前記患者に、２５質量％より多い、エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）またはドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）を含有する必須脂肪酸を含有する治療に有効な量の薬剤を投与することからなる、糖尿病にかかっている患者を治療する方法。
【請求項２８】
ＥＰＡまたはＤＨＡの含量が約６０〜約１００質量％である請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
薬剤を経口投与する請求項２７または２８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糖尿病にかかっている患者における、特に（２０：５ω３）エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（２２：６ω３）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の高い濃度の混合物としての魚油に由来する必須脂肪酸エチルエステルを含有する製薬組成物の使用に関する。
【０００２】
魚油に含まれる若干の必須脂肪酸が高血圧、血栓症、高コレステロール血症、動脈硬化症、脳梗塞の治療、後心筋梗塞患者の突然死の予防、内皮機能および高脂血症の改良のような、心臓血管の病気の予防および治療に治療効果を有することが周知である。
【０００３】
米国特許第５５０２０７７号、米国特許第５６５６６６７号、米国特許第５６９８５９４号を例として記載することができる。心臓血管の事故、特に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の入院段階で生存していた患者の死の予防はＷＯ００／４８５９２号に記載されている。
【０００４】
前記技術水準は特に前記病気の治療におけるω−３−族に属する脂肪酸、より詳しくは（２０：５ω３）エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および（２２：６ω３）ドコサヘキサエン酸の有効性に関する知識を提供する。
【０００５】
脂肪酸ＥＰＡはＰＧＩ３およびＴｘＡ３の前駆物質であり、シクロオキシゲナーゼの阻害（アスピリンと類似の作用）および／またはこの酵素に関するアラキドン酸との競合に起因することがある抗血小板凝固作用および抗血栓作用を発揮し、周知の血小板凝固剤であるＰＧＥ２およびＴｘＡ２の合成が結果として減少する。
【０００６】
他方で脂肪酸ＤＨＡはヒトの脳脂質の最も重要な成分であり、更に血小板細胞の構成成分であり、間接的に血小板流動性の増加に関係し、抗血栓活性に重要な役割を果たす。
【０００７】
ＷＯ８９／１１５２１号はその記載が本明細書に含まれるが、特に動物油および／または植物油からの、ＥＰＡおよびＤＨＡおよびそのエチルエステルを含むポリ不飽和酸の高い含量を有する混合物を抽出する工業的方法を記載する。
【０００８】
ＷＯ８９／１１５２１号により得られる脂肪酸、特にＥＰＡ／ＤＨＡの混合物は心臓血管の病気の治療に特に有効であることが報告される。
【０００９】
しかしヒトの治療に使用される現在の治療法は糖尿病にかかっている患者、特に心臓血管の事故を予防することが望ましい患者に不十分であることが示された。糖尿病の患者が心臓血管の事故および死の危険がかなり増加する状態にあることは周知である。
【００１０】
従って特にこれらの再発を防ぐために薬剤を使用する改良された、有効な治療に対するかなりの要求が存在する。従って本発明の課題は、前記の糖尿病患者の改良された、有効な治療を提供することである。
【００１１】
従って本発明は糖尿病にかかっている患者の治療に有効な薬剤の製造におけるＥＰＡエチルエステルまたはＤＨＡエチルエステルの高い含量またはこれらの高い濃度の混合物を有する必須脂肪酸の新規の使用を提案する。特に本発明は糖尿病にかかっている患者に心臓血管の事故を予防することに向けられる。
【００１２】
ＥＰＡエチルエステルおよびＤＨＡエチルエステルのそれぞれの記載に関してもＥＰＡおよびＤＨＡとして記載する。
【００１３】
特に本発明は糖尿病にかかっている患者の治療に、有利に糖尿病にかかっている患者に心臓血管の事故を予防するために有効な薬剤の製造におけるエイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ）の混合物を含有する必須脂肪酸の使用に関し、前記混合物中のＥＰＡおよびＤＨＡの含量が２５質量％より大きい。
【００１４】
本発明によるＥＰＡまたはＤＨＡの高い含量を有する必須脂肪酸は有利に２５質量％より多い、特に約６０〜約１００％の前記エステルを含有する。これらの化合物は公知方法により取得できる。
【００１５】
ＥＰＡおよびＤＨＡの高い濃度の混合物を有する必須脂肪酸において、前記混合物は有利に２５質量％より多く、特に約３０〜約１００質量％、有利に約８５質量％のＥＰＡおよびＤＨＡの含量を有する。ＥＰＡ／ＤＨＡ混合物において、ＥＰＡは有利に約４０〜６０質量％の％で存在し、ＤＨＡは有利に約２５％から約４５〜５０％までの％で存在する。いずれの場合もこれらのＥＰＡ／ＤＨＡ混合物中の有利なＥＰＡ／ＤＨＡの割合は約０．９／１．５である。
【００１６】
薬理学
糖尿病は世界的に流行が増加している病気になった。糖尿病の流行は急速に増加し、タイプＩＩの糖尿病の人の数（糖尿病の全人口の８０〜９０％）は２０２５年に３００００万人に達すると記載され、世界の人口の５．４％になる。更に心臓血管の事故は糖尿病患者の病気および死亡の重要な因子である。心臓血管の病気からの死の危険は糖尿病の患者においては糖尿病にかかっていない人間の２倍から６倍である。現在糖尿病患者の５０％より多くが冠状動脈心臓病で死亡する。糖尿病でない人間に比べて冠状動脈心臓病の死は糖尿病の人間で減少しなかった。タイプＩＩの糖尿病は冠状動脈心臓病の死に対する女性の保護的利点を排除する。冠状動脈心臓病の事故の後の経過の見通しは糖尿病でない人間より糖尿病の人間で悪い。急性心筋梗塞後１年以内でタイプＩＩの糖尿病の男性の４４．２％およびタイプＩＩの糖尿病の女性の３６．９％が死亡する。
【００１７】
冠状動脈心臓病のすべての兆候は糖尿病でない人より糖尿病の患者において通常の少なくとも２倍である。更に最近では糖尿病と心臓血管の病気、特に冠状動脈の病気との密接な関係が明らかにされた。公知の冠状動脈の病気の患者の２８％が糖尿病にかかっており、急性心筋梗塞症候群の患者の７０％ほど多くが糖尿病または減少したグルコース耐性の形のグルコース代謝異常にかかっている。糖尿病の患者の冠状動脈心臓病の主な危険因子は以下のものである。
１．増加した血清トリグリセリドに特徴づけられる好ましくないリポタンパク質特性
２．高血圧
３．以下の兆候、高い濃度のプラスミノーゲンアクチベータ−１およびサイトカインを含む血栓を形成する素因
４．エンドセリン依存性血管拡張の減少
５．突然死の危険を増加する、虚血性苦痛の認知の減少、高い心拍数および減少した心拍数の変動を生じる心臓の自律性損傷。
【００１８】
本発明による治療の有効性は多くの予備臨床的および臨床的事実により示される。
１．ＥＰＡプラスＤＨＡはトリグリセリド過剰血症の患者にトリグリセリドおよびきわめて低い密度のリポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ）の濃度の減少を誘発する。
２．ＥＰＡプラスＤＨＡは高血圧の患者で血圧を低下する。
３．食物のＥＰＡおよびＤＨＡはヒト単核細胞での血小板由来増殖因子Ａおよび血小板由来増殖因子Ｂの遺伝子発現を低く調節する。
４．ＥＰＡプラスＤＨＡの補給は冠状動脈心臓病の患者で冠状動脈の硬化の進行を緩和する。
５．ＥＰＡおよびＤＨＡは心臓移植受け入れ者の内皮機能を改良する。
６．実験的研究はＥＰＡおよびＤＨＡがおそらくイオン流の特定の調節により一部の動物モデルで律動的でないことが示された。
７．ＥＰＡおよびＤＨＡは健康な志願者と心筋梗塞の生存者で心拍数の変動を増加する。
８．ＥＰＡプラスＤＨＡは心筋梗塞の生存者で突然死の発生を低下する。
【００１９】
危険因子を減少する前記の証拠は本発明が糖尿病患者を治療する、特に糖尿病患者で心臓血管の事故を予防するための新しい、価値ある治療手段を提供することを示す。
【００２０】
従って本発明は糖尿病患者、有利に糖尿病の患者を治療する方法および特に糖尿病患者で、有利に糖尿病の患者で、この患者に高い含量のＥＰＡエチルエステルまたはＤＨＡエチルエステルまたは高い濃度のこれらの混合物を有する必須脂肪酸を含有する治療に有効な量の薬剤を投与することからなる心臓血管の事故を予防するための方法を提供する。
【００２１】
本発明による必須脂肪酸は高い含量の、例えば２５質量％より多いＥＰＡまたはＤＨＡまたはこれらの混合物を有することができる。しかしＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルは有利に２５質量％より高い、特に約３０〜約１００質量％、有利に約８５質量％のＥＰＡおよびＤＨＡの含量を有するこれらの混合物として存在する。
【００２２】
本発明の有利な構成により利用できる根拠にもとづき、患者に経口投与するための８５質量％タイターのＥＰＡおよびＤＨＡ混合物を含有する必須脂肪酸の用量は毎日約０．７ｇ〜約６ｇで変動してもよく、有利に毎日約１ｇである。
【００２３】
ＥＰＡおよびＤＨＡ混合物としての生成物のこの量（またはＥＰＡだけの量またはＤＨＡだけの量）を、所望の血液濃度を達成するために、一日全体で数回に分けた用量でまたは有利に１回の投与で投与することができる。患者の年齢、体重および一般的な条件により投与される生成物の量を調節することは明らかに医師の判断である。
【００２４】
本発明による例えば製薬組成物の形の薬剤は公知の方法により製造できる。有利な投与法は経口投与であるが、非経口投与法のような投与の選択的方法は医師の判断にゆだねられる。
【００２５】
本発明の有利な変法は更に従属請求項に記載される。
【００２６】
以下の例は経口投与のための有利な薬剤を説明するが、いかなる方式でも本発明を限定するものでない。
【００２７】
ゼラチンカプセル
公知の製薬技術により以下の組成を有し、カプセル当たり活性成分１ｇ（ＥＰＡおよびＤＨＡ、８５％タイター）を有するカプセルを製造する。
組成１
ＥＰＡエチルエステル        ５２５ｍｇ／カプセル
ＤＨＡエチルエステル        ３１５ｍｇ／カプセル
ｄ−αトコフェロール        ４ＩＵ／カプセル
ゼラチン                    ２４６ｍｇ／カプセル
グリセロール                １１８ｍｇ／」カプセル
酸化鉄、赤                  ２．２７ｍｇ／カプセル
酸化鉄、黄                  １．２７ｍｇ／カプセル
組成２
ポリ不飽和脂肪酸のエチルエステル        １０００ｍｇ
ω−３ポリ不飽和エステル
（エイコサペンタエン酸ＥＰＡ、
ドコサヘキサエン酸ＤＨＡ）
のエチルエステルの含量                    ８５０ｍｇ
ｄ−１−αトコフェロール                  ０．３ｍｇ
ゼラチンスクシネート                      ２３３ｍｇ
グリセロール                              ６７ｍｇ
ナトリウムｐ−オキシベンゾエート          １．０９ｍｇ
ナトリウムプロピルｐ−オキソベンゾエート  ０．５４ｍｇ。
【国際調査報告】
2006519244.tif 000002
2006519244.tif 000003
2006519244.tif 000004
2006519244.tif 000005