(57)【要約】本発明は、薬学上許容される担体中の本質的に一定治療的有効量のエストラジオール (17β‐エストラジオール) とプロゲスチン (レボノルゲストレル (LNG)) とを含んでなる組成物を連続的にかつ経皮的に投与することを含んでなる、患者においてトリグリセリドレベルを減少させ、ホルモン置換療法を実施する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
17β‐エストラジオールとレボノルゲストレルとを含んでなる組成物を連続的に経皮投与することを含んでなる、患者においてトリグリセリドレベルを減少させ、ホルモン置換療法を達成する方法。
【請求項２】
薬学上許容される担体中の本質的に一定の治療的有効量の17β‐エストラジオールおよびレボノルゲストレルを連続的に経皮投与することを含んでなる、患者においてトリグリセリドレベルを減少させ、ホルモン置換療法を達成する方法。
【請求項３】
前記17β‐エストラジオールおよびレボノルゲストレルが単一パッチとして経皮的供給のために製剤化される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記17β‐エストラジオールおよびレボノルゲストレルの各々を別々の単一パッチとして経皮的供給のために製剤化し、同時に投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記17β‐エストラジオールが約3 mg〜約6 mgの範囲の量で存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記17β‐エストラジオールが約4 mg〜約5 mgの範囲の量で存在する、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記17β‐エストラジオールが約4.4 mg〜約4.5 mgの範囲の量で存在する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記レボノルゲストレルが約1 mg〜約5 mgの範囲の量で存在する、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記レボノルゲストレルが約1 mg〜約4 mgの範囲の量で存在する、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記レボノルゲストレルが約1.39 mg〜約3.75 mgの範囲の量で存在する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記17β‐エストラジオールが約0.025 mg/日〜約0.1 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記17β‐エストラジオールが約0.04 mg/日〜約0.05 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記17β‐エストラジオールが約0.045 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.015 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記17β‐エストラジオールが約0.045 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.030 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
前記17β‐エストラジオールが約0.045 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.040 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記17β‐エストラジオールが約3 mg〜約6 mgの範囲の量で存在する、請求項2に記載の方法。
【請求項１７】
前記17β‐エストラジオールが約4 mg〜約5 mgの範囲の量で存在する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記17β‐エストラジオールが約4.4 mg〜約4.5 mgの範囲の量で存在する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記レボノルゲストレルが約1 mg〜約5 mgの範囲の量で存在する、請求項2に記載の方法。
【請求項２０】
前記レボノルゲストレルが約1 mg〜約4 mgの範囲の量で存在する、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
前記レボノルゲストレルが約1.39 mg〜約3.75 mgの範囲の量で存在する、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記17β‐エストラジオールが約0.025 mg/日〜約0.1 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項2に記載の方法。
【請求項２３】
前記17β‐エストラジオールが約0.04 mg/日〜約0.05 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記17β‐エストラジオールが約0.045 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.015 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項2に記載の方法。
【請求項２５】
前記17β‐エストラジオールが約0.045 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.030 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項2に記載の方法。
【請求項２６】
前記17β‐エストラジオールが約0.045 mg/日の範囲の供給速度を有し、そして前記レボノルゲストレルが約0.040 mg/日の範囲の供給速度を有する、請求項2に記載の方法。
【請求項２７】
それぞれ約0.025 mg/日〜約0.1 mg/日の範囲および約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲の供給速度を生じるために十分な量の17β‐エストラジオールとLNGとを含んでなる経皮的パッチ。
【請求項２８】
それぞれ約0.04 mg/日〜約0.05 mg/日の範囲および約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲の供給速度を生じるために十分な量の17β‐エストラジオールとLNGとを含んでなる経皮的パッチ。
【請求項２９】
それぞれ約0.045 mg/日および約0.015 mg/日の供給速度を生じるために十分な量の17β‐エストラジオールとLNGとを含んでなる経皮的パッチ。
【請求項３０】
それぞれ約0.045 mg/日および約0.030 mg/日の供給速度を生じるために十分な量の17β‐エストラジオールとLNGとを含んでなる経皮的パッチ。
【請求項３１】
それぞれ約0.045 mg/日および約0.040 mg/日の供給速度を生じるために十分な量の17β‐エストラジオールとLNGとを含んでなる経皮的パッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学上許容される経皮的担体中にエストロゲンとプロゲスチンとを含んでなる、ホルモン置換療法のための組成物に関する。さらに、本発明は、治療を必要とする患者に、治療的有効量の前記組成物を投与することを含んでなる、ホルモン置換療法を受けている患者においてトリグリセリドレベルを減少する方法に関する。
女性における閉経期の症状を軽減するために十分な治療的に有効な濃度で17β‐エストラジオールとレボノルゲストレル (LNG) とを含んでなる組成物を連続的に経皮投与すると、女性において心臓血管系疾患の主要な危険因子であるトリグリセリドのレベル、およびいくつかのリポタンパク質のレベルが有意に減少することが発見された。
【０００２】
ホルモン置換療法 (HRT) は、閉経期の症状、例えば、顔面潮紅、寝汗、骨からのカルシウム減少を軽減し、かつ心臓病を予防するために、閉経期および閉経後の女性に長い間提供されてきている。これらの療法は、このような治療を必要とする女性に、変化量のホルモン製剤 (プロゲスチンを含むか、あるいは含まないエストロゲン) をある期間にわたって周期的に、連続的にまたは順次に投与することを含む。また、閉経期は脂質およびリポタンパク質のレベルの悪い変化に関係付けられ、それらのあるものは冠状心臓疾患 (CHD) の重要な危険因子である。これらの悪い変化は、総コレステロール (TC)、低密度リポタンパク質 (LDL)、およびトリグリセリドの増加、ならびに高密度リポタンパク質 (HDL) のわずかの減少を含む。多数の現在利用可能な組み合わせHRT療法は、トリグリセリドレベルの有意な増加に関係付けられてきている。トリグリセリドの増加は、女性においてCHD危険因子であることに加えて、また、インスリン耐性および多嚢胞性卵巣疾患に関係付けられてきている。
【０００３】
こうして、本発明の1つの面は、17β‐エストラジオールとLNGとを含んでなる経皮的組成物である。
本発明の他の面は、閉経期の女性の血管運動神経および尿生殖器の症候群を治療する連続的経皮的ホルモン置換療法である。この方法は、薬学上許容される担体中の一定治療的有効量の17β‐エストラジオールおよびLNGを連続的に投与することを含んでなる。
【０００４】
本発明の他の面は、ホルモン置換療法を受けている患者において血清トリグリセリドレベルを減少させる方法である。この方法は、薬学上許容される担体中の本質的に一定治療的有効量の17β‐エストラジオールおよびLNGを連続的に投与することを含んでなる。
他の面において、本発明は、薬学上許容される担体中の17β‐エストラジオールおよびLNGを投与するための経皮的供給系に関する。
【０００５】
エストラジオールおよびプロゲスチンを溶解または分散させる薬学上許容される担体は、水性および非水性の担体を包含するが、これらに限定されない。本発明の組成物は、他の成分/添加剤を含有することができる。例えば、本発明の組成物は、組成物中の活性剤の溶解度を増加させ、組成物中の活性剤の放出を増加させ、組成物中の活性剤の浸透を促進または増強させ (例えば、イソプロピルミリステートおよびグリセリルモノラウレート)、組成物中の活性剤の結晶化を防止することができる追加の成分/添加剤、または薬剤組成物を経皮的に供給するために組成物中に使用する他の成分/添加剤 (例えば、液体、ゲル、溶媒、希釈剤、可溶化剤、またはその他) を含有することができる。本発明の組成物に添加するために適当な追加の成分/添加剤、およびそれらの量を選択することは十分に当業者の技量の範囲内である。
【０００６】
本発明の組成物のために好ましい供給経路は、この分野において知られている既知の経皮的薬剤供給系を介する経皮的投与である。こうして、本発明の組成物は、ゲル、粘性液体、軟膏、クリーム、または経皮的適用に適当な任意の他の処方物として処方することができる。
【０００７】
好ましい態様において、17β‐エストラジオールおよびLNGの組成物はこの分野において知られている方法により経皮的投与用ゲルとして処方される。より好ましくは、この組成物はパッチを介して経皮的に供給される。本発明の組成物とともに使用できる商業的に入手可能な、多数の経皮的パッチが存在し、そして適当なパッチおよびこのようなパッチを製造する方法を選択することは十分に当業者の技量の範囲内である。適当なパッチは米国特許第6,086,911号に記載されている。1種または2種以上の薬剤の経皮的供給用の他のパッチは、米国特許第6,132,760号、米国特許第6,312,715号、米国特許第6,193,996号、および米国特許第6,136,807号に記載されている。
【０００８】
例えば、1つのパッチ処方物は、柔軟性支持体層、前記支持体上のポリマー (またはコポリマー) を含んでなる接着剤被覆層、少なくとも1種の浸透増強剤、少なくとも1種の有機溶媒、17β‐エストラジオールおよびLNG；および接着剤に取り付けられた保護ライナーを含んでなる。このパッチは少なくとも1つの追加層を含有することができ、この層は必要に応じて他の成分を含んでなる。
【０００９】
1つの態様において、17β‐エストラジオールおよびLNGはパッチを介する経皮的供給のために処方された組成物として投与することが好ましい。他の態様において、17β‐エストラジオールおよびLNGの各々は別々のパッチとして経皮的供給のために処方されるが、2つの17β‐エストラジオールおよびLNGのパッチを患者に同時に投与または適用する。
患者への経皮的供給のための17β‐エストラジオールおよびLNGの好ましい投与量は、約3 mg〜約6 mg、より好ましくは約4 mg〜約5 mg、最も好ましくは約4.4 mg〜約4.5 mgの17β‐エストラジオール、および約1 mg〜約5 mg、より好ましくは約1 mg〜約4 mg、最も好ましくは約1.39 mg〜約3.75 mgのLNGの範囲である。
【００１０】
17β‐エストラジオールおよびLNGの供給速度は、それぞれ、約0.025 mg/日〜約0.1 mg/日および約0.015 mg/日〜約0.040 mg/日の範囲である。17β‐エストラジオールおよびLNGの好ましい投与量は、下記の近似供給速度 (mg/日) の任意の1つが達成されるような量である：約0.045 mg/日の17β‐エストラジオールおよび約0.015 mg/日のLNG；約0.045 mg/日の17β‐エストラジオールおよび約0.030 mg/日のLNG；および約0.045 mg/日の17β‐エストラジオールおよび約0.040 mg/日のLNG。最も好ましい供給速度は、約0.045 mg/日の17β‐エストラジオールおよび約0.030 mg/日のLNGである。
好ましい態様において、17β‐エストラジオールおよびLNGのパッチは、それを必要とする患者に、このような治療を望む限り、週1回経皮的に投与される。
それ以上詳しく説明しないで、当業者は、先行する説明を使用して、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、下記の好ましい特定の態様は、単に例示として解釈し、開示の残部をいかなる方法においても限定しない。
【実施例】
【００１１】
連続週1回の17β‐エストラジオール/レボノルゲストレル経皮系の安全性および効能および閉経後の女性における血管運動神経症候群に対するその作用および子宮内膜の安全性
研究計画
2回の予定多センター二重盲検式無作為化され制御された試験を実施して、閉経後の女性における血管運動神経症候群および子宮内膜の安全性に対する組み合わせた週1回の経皮的E2/LNG供給系 (Berlex Laboratories、米国ニュージャージー州ワイン) の連続的投与の安全性および効能を検査した。各研究サイトにおける制度化検閲委員会は、実験プロトコルおよび同意手続きを承認した。実験を研究1および研究2と呼ぶ。
【００１２】
参加者
両方の実験の包含基準次の通りであった：年齢≧45才；無月経≧12ヶ月または、＜12ヶ月の場合は≧6ヶ月；血清E2レベル＜20 pg/mLおよび卵胞刺激ホルモンレベル≧6ヶ月間＞40 mIU/mL；無傷の子宮をもつ女性において、陰性子宮内膜バイオプシーまたは経膣的超音波に対する子宮内膜厚さ＜5 mm (不適切な組織の場合)；および陰性妊娠試験、関係する場合。パパニコラウ (Pap) スミアをもつ女性、擬似悪性または悪性前の疾患、または重症の慢性状態またはエストロゲン療法を阻む状態を排除した。ホルモン療法 (経口的、経皮的、子宮内、膣内、デポー剤) を両方の実験開始≧8週前に中断し、そして筋肉内ホルモン療法を≧6ヶ月前に中断した。研究に入る前に、各被検者からインフォームドコンセントを得た。
【００１３】
研究1
32の米国センターからの、1週間に1日当たり7回の中程度〜激烈な顔面潮紅を経験するか、あるいは4週の実施期間に1週に≧60回の中程度〜激烈な顔面潮紅を経験した、症候性子宮摘出および非子宮摘出の閉経後の女性は、実験に含めるために適格であった。顔面潮紅の重症度は、重症 (被検者を活動停止にするか、あるいは催眠から覚醒させる、発汗を伴う熱の感覚)、中程度 (活動を妨害しない、発汗を伴う熱の感覚)、軽度 (発汗を伴わない、熱の感覚)、またはなしとして定義した。
【００１４】
研究2
73の米国センターから採用した、閉経期の病徴をもつか、あるいはもたない、無傷の子宮をもつ閉経後の女性は、実験に含めるために適格であった。2週の実施期間のいずれかの連続7日間に、≧15回の顔面潮紅 (いずれかの重症度) を経験した女性を、血管運動神経の症候の準研究に含めた。
【００１５】
治療
両方の研究において、コンピュータ発生コードを使用して、女性を1つの治療に無作為に割り当てた (置換ブロック法)。無作為化をセンターで実施し、そしてブロックでバランスさせた。すべての研究の作業員および試験の参加者は無作為化コードおよび治療の割り当てに対して知らされなかった。
【００１６】
研究1
12週 (3×4週のサイクル) 間、投与された経皮的E2/LNG 4.4/2.75 mg (22 cm2)、4.5/3.75 mg (30 cm2)、またはプラシーボのパッチに対して女性 (n = 293) を無作為化した。
研究2
ほぼ1年 (13×28日のサイクル) 間、連続的に投与された経皮的E2/LNG 4.4/1.39 mg (22 cm2)、4.4/2.75 mg (22 cm2)、4.5/3.75 mg (30 cm2)、または非対抗E2 4.4 mg (22 cm2) のパッチに対して女性 (n = 845) を無作為化した。
【００１７】
合致するプラシーボのパッチ (22 cm2または30 cm2) を両方の実験において使用して、盲目性を保存した (ダブルダミー計画法)。したがって、各患者は腹部皮膚上に2枚のパッチを同時に適用した。パッチを連続的に7日間着用し、毎週交換した。女性はクリニックにいく毎に、コンプライアンスを測定する目的で、未使用の薬剤および空のサイクルパックを戻すことを要求された。
【００１８】
評価
研究1
初期のスクリーニング後、基線およびサイクル1および3の終わりにおいてそれ以上の評価を実施した。顔面潮紅の頻度および重症度を毎日記録し、そして3つの治療サイクルを通じて相互作用性音声応答システムを使用して、尿生殖器の症候を毎週記録した。身体的および骨盤検査、Pabスミア、および実験室試験 (血液化学、血液病学、尿検査、および脂質) をスクリーニングおよびサイクル3において実施したが、生命徴候 (血圧、心拍数、および体重) を各サイクル後に評価した。また、研究を通じて、自発的に報告された悪い事象を記録した。
【００１９】
研究2
スクリーニングおよび基線を評価した後、サイクル1、3、7、10、および13の終わり後にクリニックを訪問した。すべての患者においてスクリーニング時およびサイクル7の終わりに、経膣的超音波を実施した；サイクル13の終わりに (または最終の訪問時に) 経膣的超音波または子宮内膜バイオプシー (子宮内膜厚さが≧5 mmである女性) を実施した。
【００２０】
すべての患者はワークシートを保持し、その上に出血およびスポッティングパターンを研究期間中毎日記録した。症候を評価した患者のサブグループにおいて、顔面潮紅の数および重症度を最初の3サイクル間毎日記録し、そして尿生殖器の症候を研究の間毎週記録した。相互作用性音声応答システムを使用して、すべてを記録した。
【００２１】
ショート・フォーム (Short Form)‐36 (肉体的機能および精神的健康ドメイン；データは表示されない) および女性の健康調査表 (Women’s Health Questionnaire) (WHQ) を使用して、生命・生活の質を評価した。基線およびサイクル3、7、および13の終わり (または最後の訪問) において、調査表は処理された。WHQは女性が経験した36の心理学的および体性の症候 (9ドメインに体制化された) を検査し、そして十分に文書で証明された信頼性および有効性を有する (Wiklund 他、Maturitas、14：225−36 (1992))。
【００２２】
悪い事象、生命徴候、および体重をサイクル1、3、7、10、および13の終わりにおいて評価した。実験室試験 (血液化学、血液病学、尿検査、および脂質)、身体的検査、および乳房造影をサイクル7および/または13後に実施し、そしてPapスミアをサイクル13後に実施した。
【００２３】
結果の測定値
研究1
一次効能変数は、平均毎週顔面潮紅回数/サイクルの基線からの変化であった (4連続週)。二次測定値は、平均毎日顔面潮紅回数、毎週顔面潮紅頻度、および4点目盛り (0 = なし；1 = 軽度；2 = 中程度；3 = 重症) に従う平均毎日最大重症度の基線からの変化であった。また、尿生殖器症候 (膣の乾き度、性交不快症、頻繁な排尿、排尿障害、ストレス尿失禁、夜間多尿症) をもつ女性の比率を評価した。
【００２４】
研究2
一次効能測定値は、子宮内膜の過形成または癌の発生率であった。二次測定値は、子宮内膜の形態学、平均毎日および毎週顔面潮回数、毎週顔面潮紅頻度、平均毎日顔面潮紅最大重症度、およびWHQの総/サブスコアの基線からの変化であった。他の二次測定値は、無月経の女性の比率、出血またはスポッティングの日数、および尿生殖器症候 (膣の乾き度、性交不快症、頻繁な排尿、排尿障害、ストレス尿失禁、夜間多尿症) をもつ女性の比率であった。
【００２５】
統計的方法
研究のために無作為化し、研究薬剤を少なくとも1回投与されたことが知られているすべての女性として定義した、治療する意思をもつ (intent‐to‐treat) (ITT) 母集団を使用して、すべての安全性および効能の変数を評価した。また、先に実施した研究投薬に最後に訪れた女性からのデータとして定義した、終点解析を、すべての変数について提示する。ただし、完結者の累積的解析として提示された、研究2における無月経のデータを除外する。
【００２６】
治療およびモデルにおいて項としてプールした中心を使用する、分散モデルの2元解析により、連続変数を解析した。1つを除外して、プールした中心に対して調節した、一般化コクラン‐マンテル‐ヘンスゼル (Cochran‐Mantel‐Haenszel) 検定を使用して、範疇的変数を解析した。治療群間の比較のためのP値をボンフェロニ (Bonferroni) 手法により調節し、0.05/2 = 0.025の有意水準で試験した。生命表法を使用して子宮内膜過形成の発生率を解析し、そしてフィッシャー (Fisher) 抽出検定を使用してこの終点について治療を比較した。
【００２７】
研究1
80%の検定力で0.025の有意水準 (補正されたボンフェロニ (Bonferroni) 手法) において群間の差を検出するために必要な240人(80人/群) の完結者を準備するのに、ほぼ300人の標本の大きさを必要とした。
【００２８】
研究2
ほぼ25%の不連続率を仮定すると、13サイクルの治療を完結するために600人の女性 (150人/群) について、800人の被検者の推定された標本の大きさが必要であった。この標本の大きさは99%の検定力で0.0167の有意水準 (補正されたボンフェロニ (Bonferroni) 手法) で一次終点において治療群間の差の検出を可能とし、また、もしあれば、投与量‐応答の関係の推定を可能とした。
【００２９】
結果
研究1および研究2における特性および人口学の詳細を、それぞれ、表1および表2に表す。研究1における喫煙歴を除外して、ランダム化時に治療群間に有意差は存在しなかった。
【表１】
2006508071.tif 000002
【００３０】
【表２】
2006508071.tif 000003
【００３１】
研究1における治療に対して無作為化した293人の女性のうちで、下記の理由で42人は研究から脱退し、早期に研究投薬を中断した：プロトコル違反 (n = 10)、悪い事象 (n = 17)、効能欠如 (n = 8)、同意の取消し (n = 3)、またはその他 (n = 4)。ITT母集団は283人の女性から構成された。
【００３２】
研究2における治療に対して無作為化した845人の女性のうちで、5人はいずれの研究投薬をも決して受けず、そして他の8人はすべての効能解析から排除された。したがって、ITT母集団は832人の女性から成っていた。研究2の間に、悪い事象 (n = 256)、プロトコル違反 (n = 17)、効能欠如 (n = 15)、同意の取消し (n = 39)、死亡 (n = 2)、またはその他/追跡喪失 (n = 63) のために、追加の392人の被検者は早期に脱退した。症候の準研究解析のために適格な126人の女性が存在し、それらのうちで122人を評価することができた。
【００３３】
悪い事象のために脱退した256人の女性のうちで、69人は経皮的E2/LNG 4.4/1.39 mg群の中に存在し、66人は4.4/2.75 mg群の中に存在し、67人は4.5/3.75 mg群の中に存在し、そして54人はE2 4.4 mg群の中に存在した。治療の脱退に導く最も普通の悪い事象は膣出血 (n = 102)、適用部位の反応 (n = 71)、および乳房疼痛 (n = 15) であった。膣出血は膣からのいずれかの出血として定義され (HRTから期待されることがある)、激烈な出血 (HCT変化の低い発生率により証明される) と混同すべきではない。研究における2人の死亡は治療に関係すると考えられなかった。E2/LNG 4.4/2.75 mgを投与された1人の女性は心臓停止のために死亡し、そしてE2/LNG 4.5/3.75 mgを投与された他の女性は脳転移を伴う肺癌で死亡した。
【００３４】
顔面潮紅
頻度
研究1において、経皮的E2/LNGの両方の投与を使用する1週の治療後に、平均毎週顔面潮紅頻度は基線から減少することが証明された；両方の投与を使用する有意差は第2週の終わりにおいてプラシーボに対して明らかであった (p≦0.007；第1図)。終点において、平均毎週顔面潮紅回数は、プラシーボを使用する基線からの37.74の減少に比較して、E2/LNG 4.4/2.75 mgの投与で72.02だけ減少し (p＜0.001)、そして4.5/3.75 mgの投与で68.25だけ減少した (p＜0.001)。また、平均毎週顔面潮紅回数の基線からの変化におけるプラシーボに対する有意差は、サイクル1、2、および3において両方のE2/LNG投与で証明された (p＜0.001)。
【００３５】
研究2の症候の準研究において、経皮的E2/LNGおよび経皮的E2の3種類すべての投与は、終点において毎週顔面潮紅回数を基線から減少させた；治療群間の有意差はいかなる時点においても存在しなかった。
【００３６】
研究1の終点において、毎日の顔面潮紅回数の基線からの平均減少は、プラシーボ (5.14) と比較して、経皮的E2/LNG 4.4/2.75 mg (p＜0.001) で10.13であり、そして4.5/3.75 mg投与量 (p＜0.001) で9.32であった。それぞれの基線値は、12.49、11.83、および13.04であった。研究2の終点において、毎日の顔面潮紅回数の基線からの平均減少は、経皮的E2/LNG 4.4/1.39 mg、4.4/2.75 mg、4.5/3.75 mg、およびE2 4.4 mgで、それぞれ4.58、5.57、5.42、および6.47であった；治療群間の有意差はいかなる時点においても存在しなかった。
【００３７】
重症度
研究1の終点において、プラシーボを使用するほぼ0.5〜0.6の減少に対して、両方の投与量の経皮的E2/LNGを使用して、ほぼ1.9〜2.2の最大顔面潮紅重症度の基線からの減少が達成された。E2/LNGとプラシーボとの間の差は各サイクルのすべての時点において統計的に有意 (p＜0.001) であったが、治療効果は経時的にいっそう顕著となった (第2図)。メジアン基線顔面潮紅重症度スコアはすべての治療群について3であった；両方の投与量の経皮的E2/LNGを使用して3ヶ月の治療後、顔面潮紅重症度は重症から軽度に改善されたが、プラシーボを投与された女性は終点において中程度の重症に止まった。
【００３８】
同様に、研究2の症候の準解析 (118人の評価可能な被検者) において、最大顔面潮紅重症度はすべての治療群において減少し、いかなる時点においても群間の有意差は存在しなかった。
【００３９】
尿生殖器の症候
研究1において、両方の投与量の経皮的E2/LNGは、膣乾燥を経験する女性の比率を減少させた。終点 (最後の週1) において、プラシーボを投与された被検者 (n = 88) のうちの64.8%が膣乾燥を示さなかったが、それぞれE2/LNG 4.4/2.75 mg (n = 89；p = 0.013) および4.5/3.75 mg (n = 100；p = 0.016) を投与された被検者のうちの80.9%および80.0%は膣乾燥を示さなかった；先へ進む治療の第2サイクルから、有意な改善が観測された。他の尿生殖器の症候 (性交不快症、頻繁な排尿、排尿障害、ストレス尿失禁、夜間多尿症) は、終点において、プラシーボに対して経皮的E2/LNGで有意に改善されなかった。
【００４０】
研究2において、膣乾燥、性交不快症、排尿障害、ストレス尿失禁、および夜間多尿症を経験する女性の比率は、終点時にすべての治療群において同様であった。しかしながら、頻繁な排尿は、終点において、経皮的E2 4.4 mg [16/34 (47.1%)；p = 0.013] よりも経皮的E2/LNG 4.5/3.75 mg [5/29 (17.2%)] を投与される女性において有意に少ないことが報告された。
【００４１】
子宮内膜過形成
研究2の1年の過程にわたって、組み合わせた経皮的E2/LNG群のいずれにおける女性も子宮内膜過形成を発生しなかったが、経皮的E2 4.4 mgを投与された19人の女性 (12.8%) はそれを発生させた (表3)。非対抗E2 (p＜0.001) と比較して各投与量の組み合わせたE2/LNGについて、差は有意であった。研究間に、子宮内膜癌の症例は起こらなかった。
【００４２】
【表３】
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【００４３】
安寧
WHQスコアに対する13サイクルの治療の効果を表4に要約する。終点において、WHQスコア (体症候群、抑鬱気分、血管運動神経症候群、不安/恐怖、性的機能、睡眠問題、認識困難、月経問題、または魅力) または全スコアにおいて、治療群間に有意差は存在しなかった。しかしながら、すべての治療群は、すべての時点において血管運動神経症候群、睡眠の問題、およびすべての時点における全スコアにおいて、およびほとんどの時点における性的機能および認識困難において、基線からの統計的に有意な改善を示した。
【００４４】
【表４】
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【００４５】
許容可能性
研究1において≧2%の発生率で報告されたすべての悪い事象を表5に要約する。適用部位の反応、膣出血、および上部呼吸器感染は報告された最も普通の事象であった；しかしながら、上部呼吸器感染はいずれの患者においても薬剤に関係すると考慮しなかった。適用部位の反応は3人 (3%) のプラシーボ投与被検者、1人 (1%) の経皮的E2/LNG 4.4/2.75 mg投与被検者、および2人 (2%) 4.5/3.75 mg投与被検者の脱退に導いた；膣出血はそれぞれ0、2、および2人の脱退に導いた。女性のいずれも重大な悪い事象を経験しなかった。
【００４６】
同様に、研究2において、経皮的E2/LNGを使用する最も普通の事象は、適用部位の反応 (31.0%〜44.1%)、膣出血、および乳房疼痛であった。膣出血 (29.4%〜37.1%) および乳房疼痛 (16.1%〜22.5%) は、非対抗E2 (9.8%) よりも組み合わせたE2/LNG (21.6%) の使用において普通であった。しかしながら、子宮内膜疾患は組み合わせた経皮的E2/LNG (0.5%〜2.3%) よりもE2単独 (7.8%) の使用において普通であった。適用部位の反応は、それぞれ経皮的E2/LNG 4.4/1.39 mg、4.4/2.75 mg、4.5/3.75 mg、およびE2 4.4 mgを投与される23人 (10.8%)、18人 (8.5%)、12人 (5.6%)、および18人 (8.8%) の女性の脱退に導いた。膣出血についてのそれぞれの値は、26人 (12.3%)、26人 (12.3%)、32人 (15.0%)、および18人 (8.8%) であった。重大な事象はすべての治療群において同様な発生率で報告され、そして大部分は治療に関係すると考えられなかった。
【００４７】
【表５】
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【００４８】
出血パターン
無月経の女性の比率は、12ヶ月にわたって実施した累積解析に従い、すべての治療群において増加した (表6)。同様に、出血日数はすべてのE2/LNG群において研究期間にわたって減少した；しかしながら、終点において、E2/LNG 4.4/2.75 mg投与を除外して、出血日数はE2に対して経皮的E2/LNGでは有意に大きかった (表6)。一般に、スポッティングをもつ患者の比率およびスポッティングの日数はサイクル6までE2に対してE2/LNGでは有意に大きかったが、その後、群間で有意に異ならなかった。
【００４９】
【表６】
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【００５０】
研究2における基線からの脂質パラメーターの変化を表7に要約する。終点において、組み合わせ経皮的E2/LNGは脂質分布の変化に関係付けられ、この分布は総コレステロールおよびトリグリセリドレベルの有意な減少、低密度リポタンパク質 (LDL) レベルの減少、総コレステロールの減少、および高密度リポタンパク質 (HDL) レベルの小さい減少を含んだ。E2/LNG 4.4/2.75 mg群のLDL値を除外して、すべての変化は基線に対して有意であった。比較すると、非対抗E2は総コレステロールおよびLDLレベルを減少させたが、トリグリセリドおよびHDLレベルの増加に関係付けられた。しかしながら、これらの変化のいずれも基線値と有意に異ならなかった。総コレステロール、トリグリセリド、およびHDLにおける経皮的E2/LNG (すべての投与量) 群とE2群との間の差は、E2/LNG 4.4/2.75 mgについての総コレステロール値を除外して、終点において有意であった (表7)。
【００５１】
【表７】
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【００５２】
これらのデータは、3サイクルの治療後のプラシーボに対するE2/LNG 4.4/2.75 mgおよび4.5/3.75 mgを使用する総コレステロール、HDL、およびLDLレベルの統計的に有意な減少を報告した、研究1からのデータと一致する (p < 0.001)。
【００５３】
Papスミア
研究1において、Papスミアを有した263人の女性のいずれも、臨床的に有意であると考えられる変化を示さなかった。研究2において、Papスミアを有した663人の女性のうちで、E2 4.4 mg群において3人 (1.8%)、E2/LNG 4.4/1.39 mg群においてゼロ、E2/LNG 4.4/2.75 mg群において1人 (0.6%)、およびE2/LNG 4.5/3.75 mg群において1人 (0.6%) は、スクリーニング時に良性細胞の結果を有し、終点において上皮細胞の異常性を示した。
【００５４】
他の許容可能性のデータ
終点において、基線に対する体重、心拍数、および拡張期および収縮期血圧の統計的有意差は両方の研究においていずれの治療群においても観測されなかった。悪い事象であると考えられる異常な実験室試験結果 (血液病学、血液化学、および尿検査) は被検者の0.1%〜0.5%において報告され、治療群間で事象のパターンは同様であった。
【００５５】
本明細書において引用する、下記のものを包含する、すべての出願、特許および刊行物の全体の開示は引用することによって本明細書の一部分とされる：Shulman 他、Menopause: The Journal of The North American Menopause Society、9 (3): 195‐207 (2002) およびShulman、Effects of Continuous Once‐a‐Week Transdermal 17β‐Estradiol/Levonorgestrel (Climara Pro) Versus Transdermal Estradiol on Lipids in Postmenopausal Women in 1‐Year Randomized Double Blind Trial (Poster Presentation at the North American Menopause Society meeting (October 2001)。
【００５６】
包括的にまたは詳しく説明した本発明の反応物および/または操作条件を先行する実施例において使用したものと置換することによって、先行する実施例を反復して同様な成功を収めることができる。
以上の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして本発明の精神および範囲から逸脱しないで、種々の変更および変化を行って、それを種々の使用法および条件に適合させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】第1図：平均毎週顔面潮紅頻度の基線からの変化を第1図に描写する (研究1)。
【図２】第2図：平均毎日顔面潮紅重症度の基線からの変化を第2図に描写する (1サイクルのすべての治療週にわたる平均) (研究1)。顔面潮紅重症度は4点目盛りで評価した (0 = なし；1 = 軽度；2 = 中程度；3 = 重症)。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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