(57)【要約】１−アミノ１Ｈ−イミダゾキノリン化合物、化合物を含有する医薬品組成物、中間体、およびこれらの化合物の製造方法、および動物において、およびウィルス性および新生物疾患をはじめとする疾患の治療において、サイトカイン生合成を調節するためのこれらの化合物の免疫調節物質としての使用方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、
【化１】
2006519877.tif 000095
（式中、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化２】
2006519877.tif 000096
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化３】
2006519877.tif 000097
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基
【化４】
2006519877.tif 000098
を形成でき、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
各Ｒ”は独立して水素または非妨害性置換基であり、
各Ｒ”’は独立して非妨害性置換基であり、
ｎは０〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物が１つ以上のサイトカイン生合成を誘導する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ”が、
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各Ｒ6が独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7が独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、そして、
Ｚが−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ’’’が、ｎが１の場合ＲまたはＲ3であり、ｎが２の場合Ｒまたは１つのＲおよび１つのＲ3であり、ｎが３〜４の場合Ｒであり、
Ｒがアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
Ｒ3が
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’よりなる群から選択され、
Ｚ’が結合または−Ｏ−であり、
Ｘ’がアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基がアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、１つ以上の−Ｏ−基によって任意に中断でき、
Ｙ’が
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
【化５】
2006519877.tif 000099
よりなる群から選択され、
Ｒ4’が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基が、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5’が
【化６】
2006519877.tif 000100
よりなる群から選択され、
各Ｒ7が独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
各Ｒ8が独立してＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ10がＣ3~8アルキレンであり、
各Ｒ11が独立して水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシＣ2~10アルキレニル、およびアリールＣ1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ12が水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａ’が−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑが結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖが−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗが結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、そして、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であるが、ただしｃ＋ｄは≦７であり、Ａ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−の場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数である、
請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）、
【化７】
2006519877.tif 000101
（式中、
各ＲAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−ＮＨ2、
−ＮＨ（アルキル）、および
−Ｎ（アルキル）2よりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化８】
2006519877.tif 000102
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化９】
2006519877.tif 000103
よりなる群から選択され
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化１０】
2006519877.tif 000104
を形成でき、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、そして、
Ｒ”は水素または非妨害性置換基である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記化合物または塩が１つ以上のサイトカインの生合成を誘導する、請求項５に記載の化合物または塩。
【請求項７】
式（Ｉ−１）、
【化１１】
2006519877.tif 000105
（式中、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１２】
2006519877.tif 000106
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’よりなる群から選択され、
各Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０または１であるが、ただしｍが１の場合、ｎは０または１であり、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化１３】
2006519877.tif 000107
よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化１４】
2006519877.tif 000108
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5’は
【化１５】
2006519877.tif 000109
よりなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで、上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、１つ以上の−Ｏ−基によって任意に中断でき、
Ｙ’は
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
【化１６】
2006519877.tif 000110
よりなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であるが、ただしｃ＋ｄは≦７であり、Ａ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−である場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
各Ｒ8は独立してＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
各Ｒ11は独立して水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシＣ2~10アルキレニル、およびアリールＣ1~10アルキレニルよりなる群から選択され、そして、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ1が−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4よりなる群から選択され、ここで、Ｙが−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、３−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここで、Ｒ13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、モルホリン−４−カルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ1’が水素である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ1’がそれぞれ独立してアルキルである、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ1およびＲ1’が一緒になって、以下の基：
【化１７】
2006519877.tif 000111
を形成する、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ2が水素、メチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
ｎが０である、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
ｎが０であり、Ｒ3が−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’よりなる群から選択される、請求項７に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ3が２−（ピリジン−３−イル）エチル、ピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、エトキシフェニル、（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）エトキシ、およびベンジルオキシよりなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
式（Ｉ−２）、
【化１８】
2006519877.tif 000112
（式中、
ＲBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１９】
2006519877.tif 000113
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化２０】
2006519877.tif 000114
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化２１】
2006519877.tif 000115
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、そして、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ1が−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4よりなる群から選択され、Ｙが−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｒ1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｒ1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここで、Ｒ13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ1’が水素である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ1およびＲ1’がそれぞれ独立してアルキルである、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ1およびＲ1’が一緒になって、以下の基：
【化２２】
2006519877.tif 000116
を形成する、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ2が水素、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
ｎが０である、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
ｎが１であり、Ｒがハロゲンまたはヒドロキシである、請求項１９に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
式（Ｉ−３）
【化２３】
2006519877.tif 000117
（式中、
ＲBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルから選択され、
Ｒ1は−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化２４】
2006519877.tif 000118
から選択される基を形成でき、
Ｒ2Aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ6）2、
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−ＣＲ7−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソから選択されるに１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化２５】
2006519877.tif 000119
から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓから選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化２６】
2006519877.tif 000120
を形成でき、
Ａは−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−ＣＲ7−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）−、および−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ9）−から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｒ1が−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4から選択され、ここで、Ｙが−ＣＲ7−、−ＳＯ2−、または−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ9）−である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ1が水素、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13から選択され、Ｒ13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルから選択される、請求項３２に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ1’が水素である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒ2Aが水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルから選択される、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ2Aが水素、ブチル、メトキシエチル、およびエトキシメチルから選択される、請求項３５に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
ｎが０である、請求項３０に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
式（ＩＩ−１）
【化２７】
2006519877.tif 000121
（式中、
各ＲAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−ＮＨ2、
−ＮＨ（アルキル）、および
−Ｎ（アルキル）2よりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化２８】
2006519877.tif 000122
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化２９】
2006519877.tif 000123
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化３０】
2006519877.tif 000124
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ1が−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4よりなる群から選択され、ここで、Ｙが−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４０】
Ｒ1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４１】
Ｒ1が水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物または塩。
【請求項４２】
Ｒ1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここで、Ｒ13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物または塩。
【請求項４３】
Ｒ1が水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、３−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここで、Ｒ13がメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、モルホリン−４−カルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物または塩。
【請求項４４】
Ｒ1’が水素である、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４５】
Ｒ1およびＲ1’がそれぞれ独立してアルキルである、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４６】
Ｒ1およびＲ1’が一緒になって、以下の基：
【化３１】
2006519877.tif 000125
を形成する、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４７】
Ｒ2が水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項４８】
Ｒ2が水素、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物または塩。
【請求項４９】
Ｒ2が水素、メチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物または塩。
【請求項５０】
ｎが０である、請求項３８に記載の化合物または塩。
【請求項５１】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
【請求項５２】
治療的に有効量の請求項５に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
【請求項５３】
治療的に有効量の請求項７に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
【請求項５４】
治療的に有効量の請求項１９に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
【請求項５５】
治療的に有効量の請求項３０に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
【請求項５６】
治療的に有効量の請求項３８に記載の化合物または塩、および薬剤的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬品組成物。
【請求項５７】
有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項５８】
有効量の請求項５に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項５９】
有効量の請求項７に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項６０】
有効量の請求項１９に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項６１】
有効量の請求項３０に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項６２】
有効量の請求項３８に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法。
【請求項６３】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項６４】
治療的に有効量の請求項５に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項６５】
治療的に有効量の請求項７に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項６６】
治療的に有効量の請求項１９に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項６７】
治療的に有効量の請求項３０に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項６８】
治療的に有効量の請求項３８に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物においてウィルス性疾患を治療する方法。
【請求項６９】
治療的に有効量の請求項１に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項７０】
治療的に有効量の請求項５に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項７１】
治療的に有効量の請求項７に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項７２】
治療的に有効量の請求項１９に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項７３】
治療的に有効量の請求項３０に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項７４】
治療的に有効量の請求項３８に記載の化合物または塩を動物に投与するステップを含んでなる、治療を必要とする動物において新生物疾患を治療する方法。
【請求項７５】
式（ＶＩＩ）
【化３２】
2006519877.tif 000126
（式中、
各ＲBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、そして、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７６】
式（ＩＸ）
【化３３】
2006519877.tif 000127
（式中、
各ＲBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素またはアルキルであり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化３４】
2006519877.tif 000128
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化３５】
2006519877.tif 000129
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化３６】
2006519877.tif 000130
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７７】
式（Ｘ）
【化３７】
2006519877.tif 000131
（式中、
各ＲBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素またはアルキルであり、
Ｒ1aは
−Ｒ4a、
−Ｙ−Ｒ4a、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4a、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4a、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4aよりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化３８】
2006519877.tif 000132
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−アルキレン−Ｚ”−アルキル、
−アルキレン−Ｚ”−アリール、
−アルキレン−Ｚ”−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロシクリル、および
−Ｃ（Ｏ）−アリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4aが置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化３９】
2006519877.tif 000133
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキルおよびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化４０】
2006519877.tif 000134
を形成でき、
Ｚ”は−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、そして、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７８】
式（ＸＬＩＩ）
【化４１】
2006519877.tif 000135
（式中、
Ｒはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
ｌは０または１であり、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、そして、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７９】
式（ＸＬＩＩＩ）
【化４２】
2006519877.tif 000136
（式中、
Ｒはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
ｌは０または１であり、
Ｒ1’は水素またはアルキルであり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化４３】
2006519877.tif 000137
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化４４】
2006519877.tif 000138
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、ここで、Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化４５】
2006519877.tif 000139
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、そして、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−アミノ１Ｈ−イミダゾキノリン化合物、このような化合物を含有する医薬品組成物、それらの調製で使用される中間体、および免疫調節物質としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、免疫系を調節する化合物を見つけるための大きな努力が払われている。サイトカイン誘導および免疫調節活性が実証されているこのような化合物の例は、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第５，２６６，５７５号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，４４６，１５３号明細書、同第５，４８２，９３６号明細書、同第５，４９４，９１６号明細書、同第５，７５６，７４７号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，３７６，６６９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書、同第６，６５６，９３８号明細書、同第６，６６０，７３５号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、同第６，６６４，２６０号明細書、同第６，６６４，２６４号明細書、同第６，６６４，２６５号明細書、同第６，６６７，３１２号明細書、同第６，６７０，３７２号明細書、同第６，６７７，３４７号明細書、同第６，６７７，３４８号明細書、および同第６，６８３，０８８号明細書によって開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし免疫調節化合物を見つける努力における重要な進展にもかかわらず、なおもサイトカイン生合成またはその他の機序の誘導によって免疫応答の側面を調節する能力を有する追加的化合物に対する、重要な科学的および医学的必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
特定の１−アミノ１Ｈ−イミダゾキノリン化合物が、サイトカイン生合成を調節することが今や分かっている。一態様では、本発明は、式ＩおよびＩＩ、
【化１】
2006519877.tif 000002
の化合物、より具体的には、式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、およびＩＩ−１
【化２】
2006519877.tif 000003
（式中、Ｒ1’、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ2A、Ｒ3、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ、ＲA、ＲB、ｎ、およびｍは下で定義されるようである）の化合物およびそれらの薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【０００５】
式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、ＩＩ、およびＩＩ−１の化合物は、動物に投与されるとサイトカイン生合成を調節する（例えば１つ以上のサイトカインの生合成または生成を誘導または阻害する）および別のやり方で免疫応答を調節する能力のために、免疫応答調整剤（ＩＲＭ）として有用である。化合物は、実施例セクションで述べる試験手順に従って試験できる。化合物は、ヒトＰＢＭＣを３０〜０．０１４μＭの濃度範囲の化合物と共に培養中でインキュベートして、培養上清中のインターフェロン（α）または腫瘍壊死因子（α）について分析することで、サイトカイン生合成の誘導について試験できる。化合物は、マウスマクロファージ細胞系Ｒａｗ  ２６４．７を例えば５μＭの単一濃度の化合物と共に培養中でインキュベートして、培養上清中の腫瘍壊死因子（α）について分析して、サイトカイン生合成の阻害について試験できる。例えば１つ以上のサイトカインの生合成を誘導するなどのサイトカイン生合成を調節する能力が、このような免疫応答の変化に応答性のウィルス性疾患および新生物疾患などの多様な病状の治療において、化合物を有用にする。
【０００６】
別の態様では、本発明は、免疫応答調整化合物を含有する医薬品組成物を提供し、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、ＩＩ、および／またはＩＩ−１の１つ以上の化合物および／またはそれらの薬剤的に許容可能な塩を動物に投与して、動物細胞においてサイトカイン生合成を誘導する、動物においてウィルス性疾患を治療する、および／または動物において新生物疾患を治療する方法を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、ＩＩ、およびＩＩ−１の化合物、およびこれらの化合物の合成に有用な中間体を合成する方法を提供する。
【０００８】
ここでの用法では、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」および「１つ以上」は、区別なく使用される。
【０００９】
「含んでなる」と言う用語およびそのバリエーションが説明および請求項に現れる場合、これらの用語は、限定的意味を有さない。
【００１０】
上の本発明の要約は、それぞれの開示される実施形態またはあらゆる本発明の実行について述べることを意図しない。続く説明は例証的な実施形態をより詳しく例証する。様々な組み合わせで使用できる実施例のリストを通じて、ガイダンスもまた、ここで提供される。各例で列挙されるリストは、代表グループとしてのみの役目を果たし、排他的リストではないものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一態様では、本発明は、式Ｉ、
【化３】
2006519877.tif 000004
（式中、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4
よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化４】
2006519877.tif 000005
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化５】
2006519877.tif 000006
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化６】
2006519877.tif 000007
を形成でき、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
各Ｒ”は独立して水素または非妨害性置換基であり、
各Ｒ’’’は独立して非妨害性置換基であり、
ｎは０〜４の整数である）の１−アミノ１Ｈ−イミダゾキノリン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
式Ｉのいくつかの実施形態では、
Ｒ”は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択される。
【００１３】
式Ｉのいくつかの実施形態では、
Ｒ”’はｎが１の場合ＲまたはＲ3であり、ｎが２の場合Ｒまたは１つのＲおよび１つのＲ3であり、またはｎが３〜４の場合Ｒであり、
ここでＲはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’よりなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、１つ以上の−Ｏ−基によって任意に中断でき、
Ｙ’は
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
【化７】
2006519877.tif 000008
よりなる群から選択され、
Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5’は
【化８】
2006519877.tif 000009
よりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
各Ｒ8は独立してＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
各Ｒ11は独立して水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシＣ2~10アルキレニル、およびアリールＣ1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であるが、ただしｃ＋ｄは≦７であり、Ａ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−の場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数である。
【００１４】
本発明はまた、式ＩＩ、
【化９】
2006519877.tif 000010
（式中、
各ＲAは独立して
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−ＮＨ2、
−ＮＨ（アルキル）、および
−Ｎ（アルキル）2よりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、
【化１０】
2006519877.tif 000011
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は]オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化１１】
2006519877.tif 000012
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化１２】
2006519877.tif 000013
を形成でき、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ”は水素または非妨害性置換基である）
の１−アミノ６，７，８，９−テトラヒドロ１Ｈ−イミダゾキノリン化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、式Ｉ−１、
【化１３】
2006519877.tif 000014
（式中、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１４】
2006519877.tif 000015
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ3は
−Ｚ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、
−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、および
−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’よりなる群から選択され、
各Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０または１であるが、ただしｍが１の場合、ｎは０または１であり、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化１５】
2006519877.tif 000016
よりなる群から選択され，
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化１６】
2006519877.tif 000017
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数であり、
Ｒ4’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもでき、
Ｒ5’は
【化１７】
2006519877.tif 000018
よりなる群から選択され、
Ｘ’はアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンよりなる群から選択され、ここで上記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基は、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンによって任意に中断または終結でき、１つ以上の−Ｏ−基によって任意に中断でき、
Ｙ’は
−Ｓ（Ｏ）0~2−、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ11）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−、
【化１８】
2006519877.tif 000019
よりなる群から選択され、
Ｚ’は結合または−Ｏ−であり、
Ａ’は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）0~2−、および−Ｎ（Ｒ4’）−よりなる群から選択され、
Ｑは結合、−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（ＯＲ12）−よりなる群から選択され、
Ｖは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ11）−Ｃ（Ｒ7）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
Ｗは結合、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ｃおよびｄは独立して１〜６の整数であるが、ただしｃ＋ｄは≦７であり、Ａ’が−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ4’）−の場合、ｃおよびｄは独立して２〜４の整数であり、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
各Ｒ8は独立してＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ10はＣ3~8アルキレンであり、
各Ｒ11は独立して水素、Ｃ1~10アルキル、Ｃ2~10アルケニル、Ｃ1~10アルコキシＣ2~10アルキレニル、およびアリールＣ1~10アルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ12は水素およびアルキルよりなる群から選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００１６】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1は−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4よりなる群から選択され、Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である。
【００１７】
式Ｉ−１の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
【００１８】
式Ｉ−１の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、３−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
【００１９】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1’は水素である。
【００２０】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ1’はそれぞれ独立してアルキルである。
【００２１】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ1’は一緒になって、以下の基：
【化１９】
2006519877.tif 000020
を形成する。
【００２２】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択され、特定の実施形態では、Ｒ2は水素、メチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される。
【００２３】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００２４】
式Ｉ−１のいくつかの実施形態では、ｎは０であり、Ｒ3は−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、および−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’よりなる群から選択され、特定の実施形態では、Ｒ3は２−（ピリジン−３−イル）エチル、ピリジニル、ヒドロキシメチルピリジニル、エトキシフェニル、（モルホリン−４−カルボニル）フェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）エトキシ、およびベンジルオキシよりなる群から選択される。
【００２５】
本発明はまた、式（Ｉ−２）、
【化２０】
2006519877.tif 000021
（式中、
ＲBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化２１】
2006519877.tif 000022
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化２２】
2006519877.tif 000023
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化２３】
2006519877.tif 000024
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００２６】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、Ｒ1は−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4よりなる群から選択され、ここでＹは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である。
【００２７】
式Ｉ−２の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
【００２８】
式Ｉ−２の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
【００２９】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、Ｒ1’は水素である。
【００３０】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ1’はそれぞれ独立してアルキルである。
【００３１】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ1’は一緒になって、以下の基：
【化２４】
2006519877.tif 000025
を形成する。
【００３２】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、Ｒ2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択され、特定の実施形態では、Ｒ2は水素、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される。
【００３３】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００３４】
式Ｉ−２のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒはハロゲンまたはヒドロキシである。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ−３）、
【化２５】
2006519877.tif 000026
（式中、
ＲBはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルから選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素およびアルキルから選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化２６】
2006519877.tif 000027
から選択される基を形成でき、
Ｒ2Aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ6）2、
−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−ＣＲ7−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソから選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化２７】
2006519877.tif 000028
から選択され、
Ｒ6は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓから選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ｒ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルから選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化２８】
2006519877.tif 000029
を形成でき、
Ａは−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−ＣＲ7−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ6）−、および−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ9）−から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の化合物およびその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００３６】
式Ｉ−３のいくつかの実施形態では、Ｒ1は−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4から選択され、ここでＹは−ＣＲ7−、−ＳＯ2−、または−ＣＲ7−Ｎ（Ｒ9）−である。
【００３７】
式Ｉ−３の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
【００３８】
式Ｉ−３の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、イソプロピル、ブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13から選択され、Ｒ13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルから選択される。
【００３９】
式Ｉ−３のいくつかの実施形態では、Ｒ1’は水素である。
【００４０】
式Ｉ−３のいくつかの実施形態では、Ｒ2Aは水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルから選択され、特定の実施形態では、Ｒ2Aは水素、ブチル、メトキシエチル（例えば２−メトキシエチル）、およびエトキシメチルから選択される。
【００４１】
式Ｉ−３のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００４２】
本発明はまた、式（ＩＩ−１）、
【化２９】
2006519877.tif 000030
（式中、
各ＲAは独立して、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
アルキル、
アルケニル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
アルキルチオ、
−ＮＨ2、
−ＮＨ（アルキル）、および
−Ｎ（アルキル）2よりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’水素およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化３０】
2006519877.tif 000031
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化３１】
2006519877.tif 000032
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化３２】
2006519877.tif 000033
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００４３】
式ＩＩ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1は−Ｒ4、−Ｙ−Ｒ4、および−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4よりなる群から選択され、ここでＹは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−である。
【００４４】
式ＩＩ−１の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキレニル、アリールアルケニレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルケニレニル、アミノアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アシル、アルキルスルホニルアミノアルキレニル、アリールスルホニルアミノアルキレニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、（アリールアルキレニル）アミノアルキレニル、およびアリールアミノカルボニルアミノアルキレニルよりなる群から選択される。
【００４５】
式ＩＩ−１の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
【００４６】
式ＩＩ−１の特定の実施形態では、Ｒ1は水素、メチル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、３−メチルブチル、シクロヘキシル、ベンジル、３−フェニルプロピル、シンナミル、フラン−２−イルメチル、および−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＮＨＲ13よりなる群から選択され、ここでＲ13はメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジル、イソプロピルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニルよりなる群から選択される。
【００４７】
式ＩＩ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1’は水素である。
【００４８】
式ＩＩ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ1’はそれぞれ独立してアルキルである。
【００４９】
式ＩＩ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ1およびＲ1’は一緒になって、以下の基：
【化３３】
2006519877.tif 000034
を形成する。
【００５０】
式ＩＩ−１のいくつかの実施形態では、Ｒ2は水素、アルキル、およびアルコキシアルキレニルよりなる群から選択され、特定の実施形態では、Ｒ2は水素、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択され、および特定の実施形態では、Ｒ2は水素、メチル、プロピル、ブチル、２−メトキシエチル、およびエトキシメチルよりなる群から選択される。
【００５１】
式ＩＩ−１のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【００５２】
本発明はまた、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、ＩＩ、および／またはＩＩ−１の化合物合成において中間体として有用な化合物も提供する。これらの中間体化合物は、下で述べる構造式ＶＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＬＩＩ、およびＸＬＩＩＩを有する。
【００５３】
本発明は式（ＶＩＩ）、
【化３４】
2006519877.tif 000035
（式中、
各ＲBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択される）
の中間体化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【００５４】
本発明はまた、式（ＩＸ）、
【化３５】
2006519877.tif 000036
（式中、
各ＲBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素またはアルキルであり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化３６】
2006519877.tif 000037
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化３７】
2006519877.tif 000038
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化３８】
2006519877.tif 000039
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００５５】
本発明はまた、式（Ｘ）、
【化３９】
2006519877.tif 000040
（式中、
各ＲBは独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ1’は水素またはアルキルであり、
Ｒ1aは
−Ｒ4a、
−Ｙ−Ｒ4a、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4a、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4a、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4aよりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化４０】
2006519877.tif 000041
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2aは
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−アルキレン−Ｚ”−アルキル、
−アルキレン−Ｚ”−アリール、
−アルキレン−Ｚ”−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロシクリル、および
−Ｃ（Ｏ）−アリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ4aは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4aが置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化４１】
2006519877.tif 000042
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキルおよびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化４２】
2006519877.tif 000043
を形成でき、
Ｚ”は−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００５６】
本発明はまた、式（ＸＬＩＩ）、
【化４３】
2006519877.tif 000044
（式中、
Ｒはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
ｌは０または１であり、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
Ｒ7は＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｚはは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択される）
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００５７】
本発明はまた、式（ＸＬＩＩＩ）、
【化４４】
2006519877.tif 000045
（式中、
Ｒはアルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロゲン、フルオロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノよりなる群から選択され、
ｌは０または１であり、
Ｒ1’は水素またはアルキルであり、
Ｒ1は
−Ｒ4、
−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｒ5、
−Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4、
−Ｘ−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）−Ｒ4、および
−Ｘ−Ｏ−Ｒ4よりなる群から選択され、
またはＲ1’およびＲ1はそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化４５】
2006519877.tif 000046
よりなる群から選択される基を形成でき、
Ｒ2は
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−アルキレン−Ｚ−アルキル、
−アルキレン−Ｚ−アリール、
−アルキレン−Ｚ−アルケニル、
そして
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）2、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｃ（Ｒ7）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ（Ｒ6）−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1~10アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1~10アルキル、
−Ｎ3、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、および
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
よりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換される−アルキルまたはアルケニル
よりなる群から選択され、
Ｒ4は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルよりなる群から選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、非置換でもまたは独立してアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、（アリールアルキレニル）アミノ、ジアルキルアミノ、および［アルキル、アルケニル、アルキニル、およびヘテロシクリルの場合は］オキソよりなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換されていることもできるが、ただしＲ4が置換されたアルキル基で、該置換基が該アルキル基に直接結合するヘテロ原子を含有する場合、該アルキル基は該置換基とＲ1が結合する窒素原子との間に少なくとも２個の炭素を含有し、
Ｒ5は
【化４６】
2006519877.tif 000047
よりなる群から選択され、
各Ｒ6は独立して水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、
各Ｒ7は独立して＝Ｏおよび＝Ｓよりなる群から選択され、
Ｒ8はＣ2~7アルキレンであり、
Ａは−ＣＨ（Ｒ6）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、および−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−よりなる群から選択され、
ＸはＣ2~20アルキレンであり、
Ｙは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｃ（Ｒ7）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｒ6）−、および−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−よりなる群から選択され、
ここでＲ9は水素、アルキル、およびアリールアルキレニルよりなる群から選択され、またはＲ9およびＲ4はＲ9が結合する窒素原子と一緒になって、以下の基：
【化４７】
2006519877.tif 000048
を形成でき、
Ｚは−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）0~2−よりなる群から選択され、
ａおよびｂは独立して１〜４の整数であるが、ただしＡが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ6）−、−Ｎ（Ｙ−Ｒ4）−、または−Ｎ（Ｘ−Ｎ（Ｒ6）−Ｙ−Ｒ4）−の場合、ａおよびｂは独立して２〜４の整数である）
の中間体化合物またはその薬剤的に許容可能な塩も提供する。
【００５８】
ここでは、「非妨害性」とは化合物または塩が１つ以上のサイトカインの生合成を調節する（例えば誘導するまたは阻害する）能力が、非妨害性置換基によって破壊されていないことを意味する。例証的な非妨害性Ｒ”基としては、式Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩＩ−１のＲ2、および式Ｉ−３のＲ2Aについて上述したものが挙げられる。例証的な非妨害性Ｒ”’基としては、式Ｉ−１のＲおよびＲ3、および式Ｉ−２およびＩ−３のＲBについて上述したものが挙げられる。
【００５９】
ここでの用法では、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語、および接頭辞「アルク−」は、直鎖および分枝鎖基の双方、および環式基、すなわちシクロアルキルおよびシクロアルケニルを包含する。特に断りのない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含有し、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含有し、アルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、これらの基は全部で１０個までの炭素原子、８個までの炭素原子、６個までの炭素原子、または４個までの炭素原子を有する。環式基は、単環式または多環式であることができ、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。例示的な環式基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、および置換または非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルが挙げられる。
【００６０】
特に断りのない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。同様に、「アルキレニル」、「アルケニレニル」、および「アルキニレニル」は、上で定義した「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」基の二価の形態である。例えばアリールアルキレニル基は、アリール基が付着するアルキレン部分を含んでなる。
【００６１】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基をはじめとする１つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を包含する。これはまた、接頭辞「ハロ−」を含むその他の基にも当てはまる。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、トリフルオロメチルなどである。同様に、「フルオロアルキル」という用語は、過フッ素化基をはじめとする１つ以上のフッ素原子によって置換される基（例えばトリフルオロメチル）を包含する。
【００６２】
「アリール」という用語は、ここでの用法では、炭素環式芳香族環または環系を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロ原子」という用語は、原子Ｏ、Ｓ、またはＮを指す。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香族環または環系を含む。適切なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンソオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香族環または環系を含み、上で言及されるヘテロアリール基の完全飽和および部分的不飽和誘導体の全てを含む。例示的なヘテロ環式基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。
【００６６】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、および「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。同様に、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、および「ヘテロシクリレニル」は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクリル」基の二価の形態である。例えばアルキルアリーレニル基は、アルキル基が付着するアリーレン部分を含んでなる。
【００６７】
ここで述べるあらゆる式において基または置換基が２回以上存在する場合、それぞれの基または置換基は、具体的に述べられるかどうかに関わらず独立して選択される。
【００６８】
本発明は、ここで述べる化合物と、ジアステレオマーおよび鏡像異性体などの異性体、溶媒和化合物、多形体などをはじめとする、あらゆる薬剤的に許容可能な形態のそれらの塩を包含する。特に化合物が光学活性であれば、本発明は具体的には各化合物の鏡像異性体ならびに鏡像異性体のラセミ混合物を含む。
【００６９】
化合物の調製
本発明の化合物は、反応スキームＩ（式中、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2a、およびｎは上で定義したとおり）に従って調製できる。
【００７０】
反応スキームＩのステップ（１）では、式ＩＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンがｔｅｒｔ−ブチルカルバザートまたは別のカルバザートと反応して、式ＩＶのカルバザート化合物が得られる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＩＩＩの化合物の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザートを添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。式ＩＩＩの多くの化合物が知られており、または既知の合成法を使用して調製できる。例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、および同第５，３８９，６４０号明細書、およびそこで引用される文献を参照されたい。三級ブチルカルバザートは市販される（例えばウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ））から）。多くの別のカルバザート試薬（例えばベンジルカルバザート）は、既知の合成法を使用して調製しても良い。
【００７１】
反応スキームＩのステップ（２）では、式ＩＶのカルバザート化合物が還元されて式Ｖの化合物が得られる。還元は、カーボン上の白金またはカーボン上のパラジウムなどの従来の異種性水素付加触媒を使用して実施できる。例えばＲがハロゲンであるいくつかの式ＩＶの化合物では、白金触媒が好ましい。反応は、トルエンおよび／またはイソプロパノールなどの適切な溶剤中において、パール装置上で都合良く実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００７２】
ステップ（２）の還元のために、その他の還元プロセスを使用しても良い。例えばエタノールまたはイソプロパノールなどの適切な溶剤中の式ＩＶの化合物の溶液または懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム水溶液を添加できる。反応は例えば還流温度などの高温で、または周囲温度で実施できる。
【００７３】
反応スキームＩのステップ（３）では、式Ｖの化合物が（ｉ）式Ｒ2aＣ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2aＣ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルと反応し、次に（ｉｉ）環化して式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ化合物が得られる。パート（ｉ）では、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式Ｖの化合物溶液にハロゲン化アシルが添加される。反応は、例えば０℃などの低温で、または周囲温度で実行できる。パート（ｉｉ）では、塩基存在下、アルコール性溶剤中で、パート（ｉ）の生成物が加熱される。例えばパート（ｉ）の生成物が、過剰なトリエチルアミン存在下、エタノール中で還流され、またはメタノール性アンモニアと共に加熱される。
【００７４】
代案としては、式Ｖの化合物とカルボン酸またはその同等物とを反応させることで、ステップ（３）を実施できる。カルボン酸の適切な同等物としては、オルトエステルおよび１，１−ジアルコキシアルキルアルカノアートが挙げられる。カルボン酸または同等物は、式ＶＩの化合物中に所望のＲ2a置換基を提供するように選択される。例えばオルトギ酸トリエチルは、Ｒ2aが水素である化合物を提供し、オルト吉草酸トリエチルはＲ2aがブチルである化合物を提供する。反応は溶剤不在下で、または無水トルエンなどの不活性溶剤中で実行できる。反応は、反応の副産物として形成されるあらゆるアルコールまたは水を飛ばすように、十分に加熱して実行される。任意に、ピリジン塩酸塩などの触媒を含めることができる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００７５】
反応スキームＩのステップ（４）では、酸性条件下で加水分解によって、ｔ−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ化合物から除去されて、式ＶＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその塩（例えば塩酸塩）が得られる。例えば式ＶＩの化合物が、エタノール中の１．５Ｍ  ＨＣｌに溶解され、加熱されて還流される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００７６】
反応スキームＩのステップ（５ａ）では、酸性条件下で、式ＶＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその塩が、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールで処理されて、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。例えば酸、または例えばＤＯＷＥＸ  Ｗ５０−Ｘ１酸樹脂などの酸樹脂の存在下で、イソプロパノールなどの適切な溶剤中の式ＶＩＩａの化合物の塩酸塩溶液に、ケトンが添加される。ケトン、アルデヒド、またはそれらに対応するケタールまたはアセタールは、式ＩＸａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物中に所望のＲ1a置換基を提供するＲiおよびＲii基と共に選択される。例えばアセトンは、Ｒ1aがイソプロピルである化合物を提供し、ベンズアルデヒドはＲ1aがベンジルである化合物を提供する。反応は、反応の副産物として形成される水を飛ばすように、十分に加熱して実行される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００７７】
反応スキームＩのステップ（６）では、式ＶＩＩＩの化合物が還元されて式ＩＸａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が得られる。反応は、例えばメタノールなどの適切な溶剤中の式ＶＩＩＩの化合物溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００７８】
代案としては、反応スキームＩのステップ（５ｂ）で、酸性条件下において、式ＶＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンをケトンおよびホウ化水素で処理して、式ＩＸａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物を提供できる。例えば１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶剤に溶解された式ＶＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンの塩酸塩をケトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムによって室温で処理できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００７９】
反応スキームＩのステップ（７）では、Ｎ−酸化物を形成できる従来の酸化剤を使用して、式ＩＸａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物を酸化して式ＸａのＮ−酸化物が得られる。反応は、周囲温度で、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＩＸａの化合物の溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸で処理して実施した。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００８０】
反応スキームＩのステップ（８）では、式ＸａのＮ−酸化物をアミノ化して、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である式Ｉａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。反応を２つのパートで実施した。パート（ｉ）では、式Ｘａの化合物がアシル化剤と反応する。適切なアシル化剤としては、塩化アルキルまたは塩化アリールスルホニル（例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、および塩化ｐ−トルエンスルホニル）が挙げられる。パート（ｉｉ）では、パート（ｉ）の生成物が過剰なアミノ化剤と反応する。適切なアミノ化剤としては、アンモニア（例えば水酸化アンモニウムの形態の）およびアンモニウム塩（例えば炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、リン酸アンモニウム）が挙げられる。反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶剤に式Ｘａの化合物を溶解し、溶液にアンモニウム水酸化物を添加して、次に塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加して実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【００８１】
代案としては、ステップ（７）の酸化、およびステップ（８）のアミノ化を酸化生成物を単離せずに逐次実施して、式Ｉａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを提供できる。ステップ（７）では、ステップ（７）で述べるように、式ＩＸａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって消費された後に、ステップ（８）のようにアミノ化およびアシル化剤が反応混合物に添加される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【化４８】
2006519877.tif 000049
【００８２】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2a、およびｎは上で定義したとおり）に従って調製できる。
【００８３】
反応スキームＩＩのステップ（１）では、反応スキームＩのステップ（７）の方法を使用して式ＶＩの１Ｈ−イミダゾ化合物が酸化され、式ＸＩのＮ−酸化物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００８４】
反応スキームＩＩのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（８）の方法を使用して式ＸＩのＮ−酸化物がアミノ化され、式ＸＩＩａの４−アミノ化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【００８５】
反応スキームＩＩのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法を使用して、式ＸＩＩａの４−アミノ化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去されて、式ＸＩＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンまたはその塩（例えば塩酸塩）が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００８６】
反応スキームＩＩのステップ（４ａ）では、反応スキームＩのステップ（５ａ）の方法を使用して、式ＸＩＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールで処理され、式ＸＩＶａの化合物が得られる。ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式Ｉｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン化合物中に所望のＲ1置換基を提供するＲiおよびＲii基と共に選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００８７】
反応スキームＩＩのステップ（５）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法を使用して式ＸＩＶａの化合物が還元され、式Ｉｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００８８】
代案としては、反応スキームＩＩのステップ（４ｂ）で、反応スキームＩのステップ（５ｂ）の方法を使用して、式ＸＩＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンをケトンおよびホウ化水素で処理して、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である式Ｉｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物を提供できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【化４９】
2006519877.tif 000050
【００８９】
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ1a、Ｒ2a、およびｎは上で定義したとおり）に従って調製できる。
【００９０】
反応スキームＩＩＩのステップ（１）では、式ＩＩＩの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式ＸＶａのヒドラジノ化合物と反応して、式ＸＶＩの化合物が得られる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＩＩＩの化合物溶液に、式ＸＶａのヒドラジノ化合物を添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。式ＸＶの多くのヒドラジノ化合物が市販され、その他のは既知の合成法を使用して容易に調製できる。
【００９１】
反応スキームＩＩＩのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（２）の方法を使用して、式ＸＶＩの化合物が還元されて式ＸＶＩＩの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００９２】
反応スキームＩＩＩのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（３）の方法を使用して式ＸＶＩＩの化合物が環化され、式ＩＸｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が得られる。ステップ（ｉ）の生成物（反応スキームＩのステップ（３）で述べた）を単離して、以下の式の化合物を提供できる。
【化５０】
2006519877.tif 000051
パート（ｉｉ）では、ピリジン塩酸塩存在下において、トルエンなどの適切な溶剤中でパート（ｉ）の生成物を還流できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００９３】
反応スキームＩＩＩのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（７）の方法を使用して、式ＩＸｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物を酸化して式ＸのＮ−酸化物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００９４】
反応スキームＩＩＩのステップ（５）では、反応スキームＩのステップ（８）の方法を使用して、式ＸのＮ−酸化物をアミノ化して、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である、式Ｉｃの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【００９５】
代案としては、酸化生成物を単離せずに、ステップ（４）の酸化およびステップ（５）のアミノ化を逐次実施して、式Ｉｃの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを提供できる。ステップ（４）では、ステップ（４）で述べられるように、式ＩＸｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が３−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって消費された後に、ステップ（５）のようにアミノ化剤およびアシル化剤が反応混合物に添加される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【化５１】
2006519877.tif 000052
【００９６】
本発明の化合物は、反応スキームＩＶ（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは上で定義したとおり）に従って調製できる。
【００９７】
反応スキームＩＶのステップ（１）では、式ＸＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンがｔｅｒｔ−ブチルカルバザートまたは別のカルバザートと反応して、式ＸＩＸのカルバザート化合物が得られる。反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、無水ジクロロメタンなどの適切な溶剤中の式ＸＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザートまたは別のカルバザートを添加して実施できる。反応は周囲温度で実行できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。式ＸＶＩＩＩの多くのキノリンは知られており、または既知の合成法を使用して調製できる（例えばアンドレ（Ａｎｄｒｅ）らの米国特許第４，９８８，８１５号明細書、およびそこで引用される文献を参照されたい）。
【００９８】
反応スキームＩＶのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（２）の方法を使用して式ＸＩＸのカルバザート化合物が還元され、式ＸＸの２−クロロキノリン−３−アミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【００９９】
反応スキームＩＶのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（３）の方法を使用して、式ＸＸの２−クロロキノリン−３−アミンを式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシルまたはそれらのカルボン酸または同等物と反応させ、式ＸＸＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンが得られる。カルボン酸または同等物は、式ＸＸＩの化合物中に所望のＲ2置換基を提供するように選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１００】
反応スキームＩＶのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法を使用して、式ＸＸＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去され、式ＸＸＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその塩が得られる。成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０１】
反応スキームＩＶのステップ（５ａ）では、反応スキームＩのステップ（５ａ）の方法を使用して、式ＸＸＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその塩が、ケトン、アルデヒド、または対応するケタールまたはアセタールで処理され、式ＸＸＩＩＩの化合物が得られる。ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式ＸＸＩＶａの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物中に所望のＲ1置換基を提供する、ＲiおよびＲii基と共に選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０２】
反応スキームＩＶのステップ（６）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法を使用して式ＸＸＩＩＩの化合物が還元され、式ＸＸＩＶａの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０３】
代案としては、反応スキームＩＶのステップ（５ｂ）で、反応スキームＩのステップ（５ｂ）の方法を使用して、式ＸＸＩＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンをケトンおよびホウ化水素で処理して、式ＸＸＩＶａの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０４】
反応スキームＩＶのステップ（７）では、式ＸＸＩＶａの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンをアミノ化して、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である式Ｉｄの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。反応は、アルカノール中のアンモニア溶液存在下で、密封した反応器内において圧力下で、式ＸＸＩＶａの化合物を加熱（例えば１２５〜１７５℃）して実施される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【化５２】
2006519877.tif 000053
【０１０５】
本発明の化合物は、反応スキームＶ（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは上で定義したとおり）に従って調製できる。
【０１０６】
反応スキームＶのステップ（１）では、反応スキームＩＶのステップ（７）の方法を使用して、式ＸＸＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンがアミノ化され、式ＸＩＩの４−アミノ化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０７】
反応スキームＶのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法を使用して、式ＸＩＩの４−アミノ化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去され、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンまたはその塩が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０８】
反応スキームＶのステップ（３ａ）では、反応スキームＩのステップ（５ａ）の方法を使用して、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンまたはその塩が、ケトン、アルデヒド、または対応するケタールまたはアセタールで処理され、式ＸＩＶの化合物が得られる。ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式Ｉｄの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン化合物中に所望のＲ1置換基を提供する、ＲiおよびＲii基と共に選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１０９】
反応スキームＶのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法を使用して、式ＸＩＶの化合物が還元されて、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である式Ｉｄの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１１０】
代案としては、反応スキームＶのステップ（３ｂ）で、反応スキームＩのステップ（５ｂ）の方法を使用して、式ＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンまたはその塩をケトンおよびホウ化水素で処理して、式Ｉｄの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン化合物を提供できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【化５３】
2006519877.tif 000054
【０１１１】
本発明の化合物はまた、反応スキームＶＩ（式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ1、Ｒ2、およびｎは上で定義したとおり）に従って調製できる。
【０１１２】
反応スキームＶＩのステップ（１）では、反応スキームＩＩＩのステップ（１）の方法を使用して、式ＸＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリンを式ＸＶのヒドラジノ化合物と反応させ、式ＸＸＶの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１１３】
反応スキームＶＩのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（２）の方法を使用して式ＸＸＶの化合物を還元させて、式ＸＸＶＩの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１１４】
反応スキームＶＩのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（３）の方法を使用して、式ＸＸＶＩの化合物を式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシル、またはカルボン酸またはその同等物と反応させ、式ＸＸＩＶの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物が得られる。カルボン酸または同等物は、式ＸＸＩＶの化合物中に所望のＲ2置換基を提供するように選択される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１１５】
反応スキームＶＩのステップ（４）では、反応スキームＩＶのステップ（７）の方法を使用して、式ＸＸＩＶの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物がアミノ化され、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である式Ｉｅの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【化５４】
2006519877.tif 000055
【０１１６】
本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ1’、Ｒ2a、Ｒ4、ｎ、およびＹは上で定義したとおりであり、ＸaはＣ1~20アルキレンである）に従って調製できる。
【０１１７】
反応スキームＶＩＩのステップ（１）では、反応スキームＩのステップ（５ａ）の方法を使用して、式ＶＩＩａの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその塩が、保護アミノ基を含有するケタールまたはアセタールで処理され、式ＸＸＶＩＩの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１１８】
アミノケタールまたはアセタールは、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３化合物の亜属である、式ＸＸＸ、ＸＸＸＩ、またはＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン中に所望のＲ1’およびＸ基を提供する、Ｒ1’およびＸ基と共に選択される。例えばｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジエトキシプロピル）カルバメートは、Ｒ1’が水素でＸがエチレンである化合物を提供する。アミノケタールまたはアセタールのアミノ基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基で保護できる。例えばトリエチルアミン存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶剤中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンとを反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジエトキシプロピル）カルバメートを提供できる。
【０１１９】
反応スキームＶＩＩのステップ（２）では、反応スキームＩのステップ（６）の方法を使用して、式ＸＸＶＩＩの化合物を還元して、式ＩＸの化合物の亜属である式ＸＸＶＩＩＩの化合物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１２０】
反応スキームＶＩＩのステップ（３）では、反応スキームＩのステップ（７）の方法を使用して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を酸化して式ＸＸＩＸのＮ−酸化物が得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１２１】
反応スキームＶＩＩのステップ（４）では、反応スキームＩのステップ（８）の方法を使用して、式ＸＸＩＸのＮ−酸化物がアミノ化され、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１２２】
反応スキームＶＩＩのステップ（５）では、反応スキームＩのステップ（４）の方法を使用して、式ＸＸＸの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたは別のオキシカルボニル基が除去され、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが提供される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１２３】
反応スキームＶＩＩのステップ（６）では、従来の方法を使用して、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが式ＸＸＸＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンに変換される。例えば式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させて、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である式ＸＸＸＩＩの化合物を提供できる。さらに式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニルまたは式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物と反応させて、Ｙが−Ｓ（Ｏ）2−である式ＸＸＸＩＩの化合物を提供できる。多数の式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、および式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物が市販されおり、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、またはアセトニトリルなどの適切な溶剤中で、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンとトリエチルアミンなどの塩基の冷却溶液に、式Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、式Ｒ4Ｓ（Ｏ）2Ｃｌの塩化スルホニル、または式（Ｒ4Ｓ（Ｏ）2）2Ｏのスルホン酸無水物を添加して都合良く実施できる。反応は周囲温度または０℃などの周囲温度以下で実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１２４】
Ｙが−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｒ7が＝Ｏであり、Ｒ9が上に定義したとおりである式ＸＸＸＩＩの尿素は、式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンと式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートとを反応させて調製できる。多数の式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートが市販され、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。反応は、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶剤中の冷却した式ＸＸＸＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン溶液に、式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを添加して都合良く実施できる。反応は周囲温度または０℃などの周囲温度以下で実施できる。代案としては、式ＸＸＸＩの化合物を式Ｒ4Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、または式Ｒ4Ｎ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化カルバモイルで処理して、Ｙが−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｒ9が上に定義したとおりである、式ＸＸＸＩＩの化合物を提供できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【化５５】
2006519877.tif 000056
【０１２５】
本発明の化合物は、反応スキームＶＩＩＩ（式中、ｎは上に定義したとおりであり、各ＲCは独立してヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシよりなる群から選択され、Ｒ1bおよびＲ2bは上で定義したようにそれぞれＲ1およびＲ2のサブセットであり、ステップ（１）の酸性水素付加条件下で還元を受けやすいと当業者が認識する基を含まない）に従って調製できる。これらの還元を受けやすい基としては、例えばアルケニル、アルキニル、およびアリール基と、ニトロ置換基を持つ基とが挙げられる。
【０１２６】
反応スキームＶＩＩＩのステップ（１）では、式Ｉｆの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが還元されて、式ＩＩおよびＩＩ−１の化合物の亜属である、式ＩＩａの６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが得られる。反応は、式Ｉｆの化合物をトリフルオロ酢酸中に懸濁または溶解し、酸化白金（ＩＶ）を添加して、水素雰囲気下で水素付加して都合良く実施できる。反応はパール装置内で実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【化５６】
2006519877.tif 000057
【０１２７】
本発明の化合物は、反応スキームＩＸ（式中、ＲA、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ2、およびｎは上に定義したとおりであり、各Ｒaは独立してアルキルである）に従って調製しても良い。ステップ（１）〜（４）は、米国特許第５，３５２，７８４号明細書、およびそこで引用される文献で述べられるようにして実施しても良い。ステップ（１）では、式ＸＸＸＩＩＩの化合物のアミノ基をアシル化して式ＸＸＸＩＶの化合物を提供しても良い。反応は塩化メチレンなどの適切な溶剤中において、トリエチルアミンなどの塩基存在下で、式ＸＸＸＩＩＩの化合物と塩化アルキルマロニルとを反応させることで都合良く実施しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離されても良い。式ＸＸＸＩＩＩの特定の化合物は市販され、その他は米国特許第５，３５２，７８４号明細書、およびそこで引用される文献で述べられるようにして調製できる。塩化アルキルマロニルは知られており、それらのいくつかは市販され、その他は既知の方法によって製造できる。
【０１２８】
反応スキームＩＸのステップ（２）では、式ＸＸＸＩＶの化合物を環化して式ＸＸＸＶの化合物を提供しても良い。反応は、ＴＨＦなどの適切な溶剤中の水素化ナトリウム（またはマロニルメチレン部分を除去できるその他の塩基）懸濁液に、ＴＨＦなどの適切な溶剤中の式ＸＸＸＩＶの化合物溶液を添加して都合良く実施しても良い。反応は、例えば還流温度などの高温で実行しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
【０１２９】
反応スキームＩＸのステップ（３）では、式ＸＸＸＶの化合物を加水分解して脱炭酸し、式ＸＸＸＶＩの化合物を提供しても良い。反応は、例えば式ＸＸＸＶの化合物を塩酸などの酸と加熱しながら合わせて、従来の方法で実施しても良い。生成物は従来の方法を使用して単離しても良い。
【０１３０】
反応スキームＩＸのステップ（４）では、式ＸＸＸＶＩの化合物をニトロ化して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を提供しても良い。反応は、好ましくは酢酸などの溶剤中において、硝酸存在下で式ＸＸＸＶＩの化合物を加熱するなどの従来のニトロ化条件下で実施しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
【０１３１】
反応スキームＩＸのステップ（５）では、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を塩素化して、式ＸＸＸＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを提供しても良い。反応は、任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶剤中で、（例えば還流温度で）加熱して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物と従来の塩素化剤（例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、塩化オキサリル、または五塩化リン）とを合わせて実施しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して反応混合物から単離しても良い。
【０１３２】
反応スキームＩＸのステップ（６）では、反応スキームＩＩＩのステップ（１）の方法を使用して、式ＸＸＸＶＩＩＩの２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを式ＸＶ（Ｈ2Ｎ−Ｎ（Ｒ1’）（Ｒ1）のヒドラジノ化合物と反応させて式ＸＸＸＩＸの化合物を提供しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
【０１３３】
反応スキームＩＸのステップ（７）では、反応スキームＩのステップ（２）の方法を使用して式ＸＸＸＩＸの化合物を還元し、式ＸＬの化合物を提供しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
【０１３４】
反応スキームＩＸのステップ（８）では、反応スキームのＩステップ（３）の方法を使用して、式ＸＬの化合物を式Ｒ2Ｃ（Ｏ）ＣｌまたはＲ2Ｃ（Ｏ）Ｂｒのハロゲン化アシル、またはカルボン酸またはその同等物と反応させて、式ＸＬＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物を提供しても良い。カルボン酸または同等物は式ＩＩ−１の化合物中に所望のＲ2置換基を提供するように選択されても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
【０１３５】
反応スキームＩＸのステップ（９）では、反応スキームＩＶのステップ（７）の方法を使用して、式ＸＬＩの４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物をアミノ化し、式ＩＩ−１の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを提供しても良い。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離しても良い。
【化５７】
2006519877.tif 000058
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームＸ（式中、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2a、およびｌは上で定義したとおりであり、Ｈａｌはクロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ3aは−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、または−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’であり、ここでＲ4’、Ｙ’、Ｘ’、およびＲ5’は上で定義したとおりであり、Ｚ’は結合である）に従って調製される。
【０１３７】
反応スキームＸのステップ（１）では、反応スキームＩのステップ（１）で述べる方法に従って、式ＸＬＩＶの４−クロロ−３−ニトロキノリンが式ＸＬＶのカルバザートに変換される。式ＸＬＩＶの化合物は、既知の合成経路を使用して容易に調製できる。例えば米国特許第４，６８９，３３８号明細書（ゲルスター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））、米国特許第５，３６７，０７６号明細書（ゲルスター（Ｇｅｒｓｔｅｒ））、米国特許第６，３３１，５３９号明細書（クルックス（Ｃｒｏｏｋｓ）ら）、米国特許第６，４５１，８１０号明細書（コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら）、米国特許第６，５４１，４８５号明細書（クルックス（Ｃｒｏｏｋｓ）ら）、およびそこで引用される文献を参照されたい。
【０１３８】
反応スキームＸのステップ（２）および（３）では、式ＸＬＶのニトロ置換キノリンが最初に式ＸＬＶＩのアミノ置換キノリンに還元されて、次に式ＸＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾキノリンに環化される。反応スキームＸのステップ（２）および（３）は、反応スキームＩのステップ（２）および（３）で述べられるようにして実施できる。
【０１３９】
反応スキームＸのステップ（４）では、酸性条件下で式ＸＬＶＩＩの１Ｈ−イミダゾキノリンのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が加水分解され、式ＶＩＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩が得られる。反応は反応スキームＩのステップ（４）で述べられるようにして都合良く実施される。
【０１４０】
次に反応スキームＸのステップ（５ａ）および（６）に示すような二段法、またはステップ（５ｂ）に示すような一段法のいずれかを使用して、式ＶＩＩｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを式ＩＸｃの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンに変換する。式ＶＩＩＩｂの化合物が単離される二段法は、反応スキームＩのステップ（５ａ）および（６）で述べられるようにして実施できる。ステップ（５ａ）では、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールが、式ＩＸｃの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン化合物中に所望のＲ1a置換基を提供する、ＲiおよびＲii基と共に選択される。反応スキームＸのステップ（５ｂ）は、反応スキームＩのステップ（５ｂ）で述べられるようにして実施できる。
【０１４１】
反応スキームＸのステップ（７）および（８）では、式ＩＸｃの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンが最初に式ＸｂのＮ−酸化物に酸化されて、それが次にアミノ化されて、式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、およびＩ−３の化合物の亜属である、式Ｉｇの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。反応スキームＸのステップ（７）および（８）は、反応スキームＩのステップ（７）および（８）で述べる手順に従って実施できる。
【０１４２】
反応スキームＸのステップ（９）は、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応、薗頭カップリング反応、およびヘック反応などの既知のパラジウム触媒カップリング反応を使用して実施できる。例えば式Ｉｇの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンは、式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、または式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルと鈴木カップリング反応を起こして、式ＩおよびＩ−１（式中、Ｒ3aは−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、または−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’であり、−Ｚ’は結合であり、−Ｘ’−はアリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に終結するアルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、Ｒ4’、Ｙ’、およびＲ5’は上で定義したとおりである）の亜属である、式Ｉ−１ｂの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。カップリングは、ｎ−プロパノールなどの適切な溶剤中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、および（炭酸ナトリウムなどの）塩基存在下で、式Ｉｇの化合物をボロン酸またはそのエステルまたは無水物と合わせて実施した。反応は高温で実施できる（例えば８０〜１００℃）。多数の式Ｒ3a−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸、その無水物、および式Ｒ3a−Ｂ（Ｏ−アルキル）2のボロン酸エステルが市販され、その他は既知の合成法を使用して容易に調製できる。例えばリー（Ｌｉ）、Ｗ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７、５３９４〜５３９７（２００２）を参照されたい。式Ｉ−１ｂの生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法によって単離できる。
【０１４３】
また反応スキームＸのステップ（９）でヘック反応を使用して、式Ｉ−１ｂ（式中、Ｒ3aは−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’または−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’であり、−Ｚ’は結合であり、−Ｘ’−は任意にアリーレンまたはヘテロアリーレンで終結するアルケニレンであり、Ｒ4’およびＹ’は上で定義したとおりである）の化合物を提供できる。ヘック反応は、式Ｉｇの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンと、ビニル置換アリーレンまたはヘテロアリーレン化合物とをカップリングして実施される。２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、および４−ビニルピリジンなどのいくつかのビニル置換アリーレンまたはヘテロアリーレン化合物は市販され、その他は既知の方法によって調製できる。反応は、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な溶剤中で、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィンまたはトリ−オルト−トリルホスフィン、および（トリエチルアミンなどの）塩基の存在下で、式Ｉｇの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンとビニル置換された化合物とを合わせて都合良く実施される。反応は不活性雰囲気下で、１００〜１２０℃などの高温で実施できる。化合物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１４４】
式Ｉ−１ｂ（式中、Ｒ3aは−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’または−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’であり、−Ｚ’は結合であり、−Ｘ’−はアリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に終結するアルケニレンである）の化合物は、還元されて−Ｘ’−がアリーレンまたはヘテロアリーレンで任意に終結するアルキレンである化合物を提供しても良い。例えばＲ3aが２−（ピリジン−３−イル）エチル基である化合物は、このようにして調製されても良い。還元は、カーボン上のパラジウムなどの従来の異種性水素付加触媒を使用して、水素付加によって実施できる。反応は、エタノール、メタノール、またはそれらの混合物などの適切な溶剤中において、パール装置上で都合良く実施できる。化合物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【化５８】
2006519877.tif 000059
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームＸＩ（式中、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2a、およびｌは上で定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ3bは−Ｚ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ4’、−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、または−Ｚ’−Ｘ’−Ｒ5’であり、Ｘ’、Ｙ’、およびＲ4’は上で定義したとおりであり、Ｚ’は−Ｏ−である）に従って調製できる。
【０１４６】
反応スキームＸＩのステップ（１）では、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）とオルトギ酸トリエチルから生じる縮合物によって、式ＸＬＶＩＩＩのベンジルオキシアニリンが処理されて式ＸＬＩＸのイミンが得られる。反応は、メルドラム酸とオルトギ酸トリエチルの加熱される混合物に、式ＸＬＶＩＩＩのベンジルオキシアニリン溶液を添加して、反応を４５℃などの高温に加熱して都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
【０１４７】
反応スキームＸＩのステップ（２）では、式ＸＬＩＸのイミンが熱分解および環化を起こして、式Ｌのベンジルオキシキノリン−４−オールが得られる。反応は２００〜２５０℃の温度において、ダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体などの熱伝達流体中で都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
【０１４８】
反応スキームＸＩのステップ（３）では、従来のニトロ化条件下で式Ｌのベンジルオキシキノリン−４−オールがニトロ化され、式ＬＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールが得られる。反応は、プロピオン酸などの適切な溶剤中で、式Ｌのベンジルオキシキノリン−４−オールに硝酸を添加して、混合物を１２５℃などの高温に加熱して都合良く実施される。生成物は従来の方法を使用して単離できる。
【０１４９】
反応スキームＸＩのステップ（４）では、従来の塩素化化学反応を使用して式ＬＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールが塩素化され、式ＬＩＩのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンが提供される。反応は、ＤＭＦなどの適切な溶剤中で、式ＬＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールをオキシ塩化リンで処理して、都合良く実施される。反応は周囲温度または１００℃などの高温で実施でき、生成物は従来の方法を使用して単離できる。
【０１５０】
反応スキームＸＩのステップ（５）では、式ＬＩＩのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリンが式ＬＩＩＩのカルバザートに変換される。反応は反応スキームＩのステップ（１）で述べられるようにして、都合良く実施される。
【０１５１】
反応スキームＸＩのステップ（６）および（７）では、式ＬＩＩＩのニトロ置換キノリンが最初に式ＬＩＶのアミノ置換キノリンに還元され、次にそれが式ＬＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンに環化される。反応スキームＸＩのステップ（６）および（７）は、反応スキームＩのステップ（２）および（３）で述べられるようにして実施できる。
【０１５２】
反応スキームＸＩのステップ（８）では、酸性条件下で式ＬＶのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンのＢｏｃ基が加水分解され、式ＸＬＩＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩が得られる。反応は、反応スキームＩのステップ（４）で述べられるようにして都合良く実施される。
【０１５３】
次に反応スキームＸＩのステップ（９ａ）および（１０）で示されるような二段法、またはステップ（９ｂ）で示されるような一段法のいずれかを使用して、式ＸＬＩＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを式ＸＬＩＩＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンに変換する。式ＬＶＩの化合物が単離される二段法は、反応スキームＩのステップ（５ａ）および（６）で述べられるようにして実施できる。ステップ（９ａ）では、ケトン、アルデヒド、またはそれらの対応するケタールまたはアセタールは、式ＸＬＩＩＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンの化合物中に所望のＲ1a置換基を提供する、ＲiおよびＲii基と共に選択される。反応スキームＸＩのステップ（９ｂ）は、反応スキームＩのステップ（５ｂ）で述べられるようにして実施できる。
【０１５４】
反応スキームＸＩのステップ（１１）および（１２）では、最初に式ＸＬＩＩＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンが式ＬＶＩＩのＮ−酸化物に酸化されて、次にアミノ化されて式ＩおよびＩ−１の化合物の亜属である、式ＬＶＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。反応スキームＸＩのステップ（１１）および（１２）は、反応スキームＩのステップ（７）および（８）で述べられる手順に従って実施できる。
【０１５５】
反応スキームＸＩのステップ（１３）では、式ＬＶＩＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンのベンジル基が開裂されて、式Ｉｈのヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。開裂はエタノールなどの溶剤中で、カーボン上のパラジウムなどの適切な異種性触媒を使用して、水素化分解条件下において、パール装置上で都合良く実施される。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１５６】
反応スキームＸＩのステップ（１４）では、ウィリアムソン−タイプエーテル合成を使用して、式Ｉｈのヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが、（式ＩおよびＩ−１の化合物の亜属である）式Ｉ−１ｃのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンに変換される。反応は、塩基存在下で、式ハロゲン化物−Ｒ4’、ハロゲン化物−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、ハロゲン化物−Ｘ’−Ｒ4’、またはハロゲン化物−Ｘ’−Ｒ5’のハロゲン化アルキルで、式Ｉｈの化合物を処理してもたらされる。反応は、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下において、ＤＭＦなどの溶剤中で、ハロゲン化アルキルと式Ｉｈの化合物とを合わせて都合良く実施される。反応は周囲温度、または例えば６５℃または８５℃などの高温で実施できる。代案としては、反応はＤＭＦなどの溶剤中の式Ｉｈの化合物溶液を水素化ナトリウムで処理し、次にハロゲン化アルキルを添加して実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１５７】
例えばブロモ置換−ケトン、−エステル、および−ヘテロ環など、式ハロゲン化物−Ｒ4’、ハロゲン化物−Ｘ’−Ｒ4’、およびハロゲン化物−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’の多数の試薬が市販される。式ハロゲン化物−Ｒ4’、ハロゲン化物−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、またはハロゲン化物−Ｘ’−Ｒ5’のその他の試薬は従来の合成法を使用して調製でき、例えば式ＣｌＣ（Ｏ）−Ｘ’−Ｂｒなどのブロモ置換酸ハロゲン化物をジクロロメタンなどの適切な溶剤中で二級アミンで処理して、式、Ｂｒ−Ｘ’−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ11）−Ｒ4’または
【化５９】
2006519877.tif 000060
の多様なブロモ置換アミドを提供できる。
【０１５８】
反応は−２５℃などの周囲温度以下で実行でき、生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１５９】
式Ｉ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3の試薬は、式ＨＯ−Ｘ’−ＮＨ2のアミノアルコールから二段階で調製でき、その多くは市販され、または既知の合成法によって容易に調製される。式ＨＯ−Ｘ’−ＮＨ2のアミノアルコールは、最初にテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中において、水性水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で、アミノアルコールを二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護される。次にジクロロメタンなどの適切な溶剤中で周囲温度において、得られる式ＨＯ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3のヒドロキシアルキルカルバメートをヨウ素、トリフェニルホスフィン、およびイミダゾール溶液で処理する。式Ｉ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3の生成物は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１６０】
代案としては反応スキームＸＩのステップ（１４）は、光延反応条件下で、式Ｉｈのヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを式ＨＯ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、ＨＯ−Ｘ’−Ｒ5’、ＨＯ−Ｘ’−Ｒ4’、またはＨＯ−Ｒ4’のアルコールで処理して実施できる。これらの式の多数のアルコールが市販され、その他は従来の合成法を使用して調製できる。反応はテトラヒドロフランなどの適切な溶剤中で、式Ｉｈの化合物溶液に、トリフェニルホスフィンおよび式ＨＯ−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’、ＨＯ−Ｘ’−Ｒ5’、ＨＯ−Ｘ’−Ｒ4’、またはＨＯ−Ｒ4’のアルコールを添加し、次にアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはアゾジカルボン酸ジエチルを緩慢に添加して都合良く実施される。反応は周囲温度または０℃などの周囲温度以下で実施できる。生成物またはその薬剤的に許容可能な塩は、従来の方法を使用して単離できる。
【０１６１】
Ｒ3bが−Ｏ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3である式Ｉ−１ｃの化合物は、式Ｉｈの化合物を光延反応条件下でｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヒドロキシブチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ヒドロキシペンチル）カルバメートなどのアルコールで処理して、またはウィリアムソン−タイプエーテル合成中で式Ｉ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3のハロゲン化アルキルで処理して、調製できる。次に従来の合成法を使用して、Ｒ3bが−Ｏ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3である式Ｉ−１ｃのこれらの化合物を式Ｉ−１ｃのその他の化合物に容易に変換する。例えば反応スキームＶＩＩのステップ（５）および（６）、実施例１４のパートＦおよびＧ、および実施例１５および２３で述べられる方法に従って、Ｒ3bが−Ｏ−Ｘ’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）3である化合物を脱保護して処理し、式Ｉ−１ｃ（式中、Ｒ3bは−Ｚ’−Ｘ’−Ｙ’−Ｒ4’であり、Ｚ’は−Ｏ−であり、Ｙ’は−ＮＨ−Ｑ−であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ7）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｃ（Ｒ7）−Ｎ（Ｒ11）−であり、Ｘ’、Ｒ4’、Ｒ7、およびＲ11は上で定義したとおりである）の化合物を提供できる。Ｒ3bが２−メタンスルホニルアミノエトキシ基または３−メタンスルホニルアミノプロポキシ基である化合物は、これらの方法を使用して入手できる。
【化６０】
2006519877.tif 000061
【０１６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−１ｃの化合物は、反応スキームＸＩＩ（式中、Ｒ、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3b、およびｌは上で定義したとおりである）に従って調製できる。反応スキームＸＩＩのステップ（１）では、式ＸＬＩＩａのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンのベンジル基を開裂して、式ＩＸｄのヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンが得られる。反応スキームＸＩＩのステップ（２）では、式ＩＸｄのヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンが、式ＬＩＸのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンに変換される。反応スキームＸＩＩのステップ（３）および（４）では、最初に式ＬＩＸのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンが式ＬＸのＮ−酸化物に酸化されて、それが次にアミノ化され、式Ｉ−１の化合物の亜属である、式Ｉ−１ｃのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンが得られる。反応スキームＸＩＩのステップ（１）、（２）、（３）、および（４）は、それぞれ反応スキームＸＩのステップ（１３）、（１４）、（１１）、および（１２）で述べられるようにして実施できる。
【化６１】
2006519877.tif 000062
【０１６３】
医薬品組成物および生物学的活性
本発明の医薬品組成物は、上述のように、薬剤的に許容可能なキャリアとの組み合わせで、治療的に有効量の本発明の化合物を含有する。
【０１６４】
「治療的に有効量」または「有効量」という用語は、サイトカイン誘導、免疫調節、抗腫瘍活性、および／または抗ウィルス活性などの治療的なまたは予防的な効果を誘導するのに十分な化合物の量を意味する。本発明の医薬品組成物で使用される活性化合物の正確な量は、化合物の物理的および化学的性質、キャリアの性質、および意図される投与計画などの当業者に知られる要因に従って変動するが、本発明の組成物は、対象に約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの化合物の用量を提供するのに十分な活性成分を含有することが予期される。錠剤、トローチ剤、カプセル、非経口的調合物、シロップ、クリーム、軟膏、煙霧剤調合物、経皮パッチ、経粘膜パッチなどの多様な投薬（量）形態を使用しても良い。
【０１６５】
本発明の化合物は治療計画において単一の治療薬として投与でき、または本発明の化合物は互いに組み合わせて、または追加的な免疫応答調整剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどをはじめとするその他の活性薬剤と組み合わせて投与しても良い。
【０１６６】
本発明の化合物は、以下で述べる試験に従って実施された実験において、特定のサイトカインの生成を調節する（例えば誘導する）ことが示されている。これらの結果は、化合物が、いくつかの異なるやり方で免疫応答を調節できる免疫応答調整剤として有用なことを示唆し、それらを多様な疾患の治療において有用なものにする。
【０１６７】
その生成が本発明に従った化合物の投与によって誘導されても良いサイトカインとしては、一般にインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および／または腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、ならびに特定のインターロイキン（ＩＬ）が挙げられる。その生合成が本発明の化合物によって誘導されても良いサイトカインとしては、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２、および多様なその他のサイトカインが挙げられる。その他の効果としては、これらのおよびその他のサイトカインは、ウィルス生成および腫瘍細胞生育を阻害でき、ウィルス性疾患および新生物疾患の治療において化合物を有用なものにする。したがって本発明は、有効量の本発明の化合物または組成物を動物に投与するステップを含んでなる、動物においてサイトカイン生合成を誘導する方法を提供する。サイトカイン生合成の誘導のために、化合物または組成物が投与される動物は、下で述べるように例えばウィルス性疾患または新生物疾患などの疾患を有しても良く、化合物の投与が治療的な処置を提供しても良い。代案としては、化合物は、化合物の投与が予防的な処置を提供するように、動物が病気にかかる前に動物に投与されても良い。
【０１６８】
サイトカインの生成を誘導する能力に加えて、本発明の化合物は、生得免疫応答のその他の側面に影響しても良い。例えばサイトカイン誘導に起因するかもしれない効果である、ナチュラルキラー細胞活性が刺激されても良い。特定の化合物はまた、マクロファージを活性化しても良く、それは次に酸化窒素の分泌および追加的なサイトカイン生成を刺激する。さらに特定の化合物は、Ｂ−リンパ球の増殖および分化を引き起こしても良い。
【０１６９】
本発明の化合物はまた、獲得免疫応答に効果を有する。例えば特定化合物の投与に際し、Ｔヘルパータイプ１（ＴH１）サイトカインＩＦＮ−γの生成が間接的に誘導され、Ｔヘルパータイプ２（ＴH２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３の生成は阻害される。
【０１７０】
疾患の予防的または治療的な処置であるかどうかにかかわらず、そして生得または獲得免疫をもたらすかどうかにかかわらず、化合物または組成物は単独で、または例えばワクチンアジュバント中など１つ以上の活性構成要素との組み合わせで投与されても良い。その他の構成要素と共に投与される場合、化合物およびその他の構成要素または構成要素群は、別々に投与されても、溶液などの中で一緒にしかし独立して投与されても、または（ａ）共有結合的に連結して、または（ｂ）例えばコロイドの懸濁液中など非共有結合的に会合して、一緒に互いに結びついて投与されても良い。
【０１７１】
ここでＩＲＭが同定される条件を使用しても良い処置としては以下が挙げられるが、これに限定されるものではない。
（ａ）例えばアデノウィルス、ヘルペスウィルス（例えばＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウィルス（例えば痘瘡またはワクシニア、または伝染性軟属腫などのオルトポックスウィルス）、ピコルナウィルス（例えばライノウィルスまたはエンテロウィルス）、オルトミクソウィルス（例えばインフルエンザウィルス）、パラミクソウイルス（例えばパラインフルエンザウィルス、おたふく風邪ウィルス、はしかウィルス、および呼吸器合胞体ウィルス（ＲＳＶ））、コロナウィルス（例えばＳＡＲＳ）、パポバウィルス（例えば生殖器疣、尋常性肬贅、または足底疣贅を引き起こすものなどの乳頭腫ウィルス）、ヘパドナウィルス（例えば肝炎Ｂウィルス）、フラビウイルス（例えば肝炎Ｃウィルスまたはデングウィルス）、またはレトロウィルス（例えばレンチウイルスなどのＨＩＶ）による感染から帰結する疾患などのウィルス性疾患。
（ｂ）例えばエシェリキア属、エンテロバクター、サルモネラ、ブドウ球菌、赤痢菌、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、連鎖球菌、クラミジア、マイコプラズマ、肺炎球菌、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイコバクテリウム、カンピロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラの細菌による感染から帰結する疾患などの細菌疾患。
（ｃ）クラミジアと、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎をはじめとするがこれに限定されるものではない真菌疾患と、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、およびトリパノソーマ感染をはじめとするが、これに限定されるものではない寄生虫性疾患などのその他の感染性疾患。
（ｄ）上皮内新生物形成、子宮頚部異形成、光線性角化症、基底細胞癌、扁平細胞癌、腎臓細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、腎臓細胞癌などの新生物疾患と、骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、複数骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚のＴ−細胞リンパ腫、Ｂ−細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病はじめとするが、これに限定されるものではない白血病、およびその他の癌。
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、オーメン症候群、円板状エリテマトーデス、円形脱毛症、ケロイド形成およびその他のタイプの瘢痕阻害、および慢性創傷をはじめとする創傷治癒の亢進などのＴH２−媒介アトピー性および自己免疫疾患。
【０１７２】
ここで特定されるＩＲＭはまた、例えばＢＣＧ、コレラ、ペスト、腸チフス、肝炎Ａ、肝炎Ｂ、肝炎Ｃ、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性および肺炎球菌ワクチン、アデノウィルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウィルス、デング、ネコ白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウィルス、乳頭腫ウィルス、黄熱病、およびアルツハイマー病などに関連して使用するための例えば生ウィルス性、細菌性、または寄生虫免疫原と、不活性化ウィルス性、腫瘍由来、原生動物性、生物体由来、真菌または細菌性の免疫原、類毒素、毒素と、自己抗原と、多糖類と、タンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドと、細胞ワクチンと、ＤＮＡワクチンと、組み換えタンパク質と、糖タンパク質と、ペプチドなどの体液性および／または細胞仲介免疫応答を上昇させるあらゆる材料と組み合わせて使用するためのワクチンアジュバントとして有用かもしれない。
【０１７３】
ＩＲＭはまた、免疫機能が損なわれた個人において特に役立つかもしれない。例えばＩＲＭ化合物は、例えば移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者において、細胞仲介免疫の抑制後に生じる日和見感染および腫瘍を治療するために使用されても良い。
【０１７４】
したがって動物に治療的に有効量の式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、ＩＩ、またはＩＩ−１の化合物または塩を投与することで、それを必要とする（疾患を有する）動物において、例えばウィルス性疾患、または新生物疾患などの上記疾患または上記タイプの疾患の１つ以上を治療しても良い。
【０１７５】
サイトカイン生合成を誘導するのに効果的な化合物の量は、単球、マクロファージ、樹状細胞、およびＢ−細胞などの１つ以上の細胞タイプに、このようなサイトカインの背景レベルに対して増大する、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＩＬ−１２などの一定量の１つ以上のサイトカインを生じさせるのに十分な量である。正確な量は、技術分野で既知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。本発明はまた、動物に有効量の本発明の化合物または組成物を投与するステップを含んで成る、動物においてウィルス性感染を治療する方法、および動物において新生物疾患を治療する方法を提供する。ウィルス性感染を治療または阻害するのに効果的な量は、未処置動物との比較で、ウィルス性病変、ウィルス性負荷、ウィルス生成速度、および死亡率などのウィルス性感染の徴候の１つ以上に減少を引き起こす量である。このような治療に効果的な正確な量は技術分野で既知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。新生物の容態を治療するのに効果的な化合物の量は腫瘍サイズまたは腫瘍病巣数に減少を引き起こす量である。ここでも正確な量は技術分野で既知の要因に従って変動するが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であることが期待される。
【実施例】
【０１７６】
以下の実施例によって本発明の目的および利点をさらに例証するが、これらの実施例で述べる特定の材料およびそれらの量、ならびにその他の条件および詳細は、本発明を不当に制限するものではない。
【０１７７】
実施例１
２−ブチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６２】
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パートＡ
１２０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（３．２０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。窒素下で２．５時間（ｈ）の撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（３．２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の追加分を添加した。一晩の撹拌後、深紅の溶液をＨ2Ｏ（２×）および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して赤い気泡を得た。材料をＳｉＯ2カラムに通過させ、２．５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出した。得られた赤い粉末を５：１のヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2で処理して濾過した。固形物をヘキサンで数回洗浄し、真空下で乾燥させてｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（３−ニトロキノリン−４−イル）ヒドラジンカルボキシラート（４．９７ｇ）をオレンジ色の粉末として得た。
【０１７８】
パートＢ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、１５０ｍＬのイソプロパノール中のｔｅｒｔ−ブチルＮ’−（３−ニトロキノリン−４−イル）ヒドラジンカルボキシラート（２．５０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）懸濁液を１．０ｇのカーボン上の１０％パラジウムで処理し、混合物を２時間振盪した。次に反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）濾材のパッドを通して濾過し、イソプロパノールですすいで濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ’−（３−アミノキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（２．１８ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１７９】
パートＣ
窒素雰囲気下で、８０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ’−（３−アミノキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（２．１８ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）および塩化バレリル（０．９５ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで処理して濾過した。濾液を濃縮して得られた黒色タールを８０ｍＬのエタノールに溶解し、３ｍＬのトリエチルアミンで処理して混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１〜５％メタノール（ＭｅＯＨ）／ＣＨＣｌ3）によって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（１．４１ｇ）をふじ色の気泡として得た。
【０１８０】
パートＤ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（８３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）中の１．５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、反応混合物を加熱して１．５時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。材料を５０ｍＬの熱イソプロパノールに溶解し、溶液を一晩放冷した。得られた結晶を濾過して単離した。イソプロパノール／Ｅｔ2Ｏからの結晶化によって、濾液から第２の収集物を得た。２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン塩酸塩の全収率は５７０ｍｇであった。融点＞２５０℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．６８（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９、（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１６３．５、１３９．４、１３６．１、１３４．０、１３１．８、１３０．４、１２８．９、１２２．６、１２０．２、１１５．６、２８．２、２５．７、２２．１、１３．３；Ｃ14Ｈ16Ｎ4・ＨＣｌの分析計算値：Ｃ、６０．７６；Ｈ、６．１９；Ｎ、２０．２４；Ｃｌ、１２．８１。発見値：Ｃ、６０．７８；Ｈ、６．１９；Ｎ、２０．２１；Ｃｌ、１２．７８。
【０１８１】
パートＥ
１０ｍＬのイソプロパノール中の２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン塩酸塩（５２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）溶液を２ｍＬのアセトンおよび２００ｍｇのＤＯＷＥＸ  Ｗ５０−Ｘ１酸樹脂で処理した。反応混合物を５５℃で一晩加熱した。反応混合物を追加的な１０ｍＬのイソプロパノールおよび５ｍＬのアセトンで処理して、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過して、濾液を０．５ｍＬのトリエチルアミンで処理し減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によってＮ−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミン（４２１ｍｇ）を褐色の油として得た。
【０１８２】
パートＦ
１５ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミン（４０６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。２日間（ｄ）の撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に抽出した。有機部分をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ）によってＮ−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（３７２ｍｇ）をふじ色の固形物として得た。
【０１８３】
パートＧ
１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（３３４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液を３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（最大７７％、３３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（３３８ｍｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０１８４】
パートＨ
１５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のＮ−（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（３３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）溶液を圧力容器に入れて７０℃に加熱した。次に迅速に撹拌される溶液を３ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、反応容器に蓋をして加熱を２時間継続した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理した。反応混合物をＨ2Ｏ、１％のＮａ2ＣＯ3溶液（３×）、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって３２０ｍｇの淡褐色の固形物を得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンからの結晶化によって、２−ブチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（２３０ｍｇ）を無色の結晶として得た。融点１５７．１〜１５８．７℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１６ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５５．１、１５１．８、１４４．７、１３３．１、１２７．３、１２６．６、１２４．７、１２２．０、１２０．４、１１５．３、５２．１、３０．３、２６．８、２３．０、２０．８、１４．２；ＭＳ  ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ23Ｎ5の分析計算値：Ｃ、６８．６６；Ｈ、７．８０；Ｎ、２３．５５。発見値：Ｃ、６８．３０；Ｈ、７．６８；Ｎ、２３．３３。
【０１８５】
実施例２
Ｎ1−ベンジル−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６３】
2006519877.tif 000064
パートＡ
１０ｍＬのイソプロパノール中の２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン塩酸塩（５０３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）溶液をベンズアルデヒド（２２０μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）および２００ｍｇのＤＯＷＥＸ  Ｗ５０−Ｘ１酸樹脂で処理した。反応混合物を加熱して一晩還流した。反応混合物を濾過し、濾液を０．５ｍＬのトリエチルアミンで処理して減圧下で濃縮した。得られた油を７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−ベンジリデン（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（５７５ｍｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０１８６】
パートＢ
４０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−ベンジリデン（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（５７５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（２５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間の撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨＣｌ3中に抽出した。有機部分をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５０〜６７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってＮ−ベンジル（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（４２７ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１８７】
パートＣ
２０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−ベンジル（２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（４２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（最大７７％、３２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−ベンジル（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（３９３ｍｇ）を淡褐色の気泡として得た。
【０１８８】
パートＤ
２０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のＮ−ベンジル（２−ブチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（３９３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）溶液を圧力容器に入れ、７０℃に加熱した。次に迅速に撹拌される溶液を５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（２３９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応容器に蓋をして加熱を２時間継続した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で処理した。反応混合物をＨ2Ｏ、１％のＮａ2ＣＯ3溶液（３×）、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）とそれに続く酢酸プロピル／ヘキサンからの結晶化によって、Ｎ1−ベンジル−２−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（２３７ｍｇ）を淡黄色の結晶として得た。融点１５９．３〜１６０．５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，６Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ23Ｎ5の分析計算値：Ｃ、７３．０２；Ｈ、６．７１；Ｎ、２０．２７。発見値：Ｃ、７２．７５；Ｈ、６．５５；Ｎ、２０．４６。
【０１８９】
実施例３
Ｎ1−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６４】
2006519877.tif 000065
パートＡ
Ｎ2雰囲気下で、４００ｍＬの無水トルエン中のＮ’−（３−アミノキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（１１．６７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）溶液をオルト酢酸トリメチル（５．９６ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（１００ｍｇ）で処理し、加熱して還流した。３時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、赤色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によってｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（１０．７ｇ）を黄色の気泡として得た。
【０１９０】
パートＢ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＥｔＯＨ中の１．６５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、反応混合物を加熱して２時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。褐色の固形物をエタノール／Ｈ2Ｏから結晶化して、３．１３ｇの２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン塩酸塩を得た。
【０１９１】
パートＣ
３０ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン塩酸塩（１．７９ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）懸濁液を９０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次に反応混合物を１０ｍＬのＨ2Ｏおよび１０ｍＬのＭｅＯＨで処理し、加熱を２４時間継続した。反応混合物を冷却して減圧下で濃縮した。得られた油を５０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、２％のＮａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−イソプロピリデン（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．８２ｇ）を黄色の固形物として得た。
【０１９２】
パートＤ
４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解したＮ−イソプロピリデン（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．８２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（１．１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間の撹拌後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2と２％のＮａ2ＣＯ3溶液の間で分割した。有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。得られた有機部分を濾過して減圧下で濃縮し、Ｎ−イソプロピル（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．８４ｇ）を黄色の気泡として得た。
【０１９３】
パートＥ
５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解したＮ−イソプロピル（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．８４ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（最大７７％、２．３６ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応混合物を２％のＮａ2ＣＯ3溶液で処理し、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機部分を飽和２％のＮａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−イソプロピル（２−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．９５ｇ）を淡いオレンジ色の固形物として得た。
【０１９４】
パートＦ
７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−イソプロピル（２−メチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．９５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）溶液を３５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．５２ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分の撹拌後、反応混合物をＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３５ｍＬ）で処理した。層が分離し、有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液（２×）、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮して淡黄色の固形物を得た。酢酸プロピルからの結晶化によって、Ｎ1−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（７４７ｍｇ）をオフホワイトの結晶として得た。融点２２７〜２２９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．４、１５１．３、１４４．９、１３３．３、１２７．６、１２７．３、１２４．６、１２２．４、１２０．２、１１５．４、５２．３、２０．９、１３．８；ＭＳ  ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ14Ｈ17Ｎ5の分析計算値：Ｃ、６５．８６；Ｈ、６．７１；Ｎ、２７．４３；発見値：Ｃ、６５．５９；Ｈ、６．５６；Ｎ、２７．０９。
【０１９５】
実施例４
Ｎ1−ベンジル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６５】
2006519877.tif 000066
パートＡ
Ｎ2雰囲気下で、２００ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ’−（３−アミノキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（１２．１５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．７２ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）および塩化２−エトキシアセチル（５．７０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、追加的な１ｍＬの塩化２−エトキシアセチルを添加した。２時間の撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。これを１５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、１８．５ｍＬのトリエチルアミンで処理して混合物を一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して暗赤色の油を得た。赤い油を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｈ2Ｏ（２×７５ｍＬ）および鹹水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、赤色の固形物を得た。固形物を最小量の熱Ｅｔ2Ｏで処理し、濾過して不溶性材料を除去した。濾液を濃縮してｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（１４．３ｇ）を黄褐色の固形物として得た。
【０１９６】
パートＢ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（１４．３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２Ｍ  ＨＣｌに溶解し、反応混合物を加熱して３時間還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。褐色の固形物を１００ｍＬのＨ2Ｏに溶解し、１００ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。次に塩基性水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出した。次に合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶液を濾過して減圧下で濃縮し、褐色の気泡を得た。気泡をＥｔ2Ｏ（１５０ｍＬ）と共に粉砕し、濾過した。濾液を濃縮して２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（５．７７ｇ）を黄褐色の固形物として得た。
【０１９７】
パートＣ
５０ｍＬのイソプロパノール中の２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）溶液をベンズアルデヒド（０．６６ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を１２０℃で３日間加熱した。反応混合物を冷却したところ、沈殿物が形成し始めた。反応混合物をＥｔ2Ｏで処理し、次に濾過してＮ−ベンジリデン−（２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．２１ｇ）を灰色の固形物として得た。
【０１９８】
パートＤ
５０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−ベンジリデン−（２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（４５８ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理してＣＨＣｌ3中に抽出した。有機部分をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。得られた溶液を濾過および濃縮して、Ｎ−ベンジル−（２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．０１ｇ）を黄褐色の固形物として得た。
【０１９９】
パートＥ
５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−ベンジル−（２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（１．０１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（最大７７％、１．０２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応混合物を２％のＮａ2ＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機部分をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−ベンジル−（２−エトキシメチ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（０．９９ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０２００】
パートＦ
５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−ベンジル−（２−エトキシメチ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（０．９９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）溶液を２５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５６９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分の撹拌後、反応をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５ｍＬ）で処理した。層が分離し、有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏおよび鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3、０．５％濃ＮＨ4ＯＨ含有）とそれに続く酢酸プロピルからの結晶化によって、Ｎ1−ベンジル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（１４８ｍｇ）を白色の針晶として得た。融点１５２〜１５５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．１、１４７．９、１４４．９、１３５．７、１２９．２、１２９．１、１２８．６、１２７．８、１２６．７、１２２．４、１２０．７、６６．７、６５．３、５６．７、１５．０；ＭＳ  ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ20Ｈ21Ｎ5Ｏ・０．３６Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、６８．９０；Ｈ、６．１１；Ｎ、２０．０９；発見値：Ｃ、６８．５０；Ｈ、６．０７；Ｎ、２０．１１。
【０２０１】
実施例５
２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６６】
2006519877.tif 000067
パートＡ
２５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）溶液をアセトン（０．８３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３９ｇ、１１．３ｍＬ）で処理した。一晩の撹拌後、追加的なアセトン（５ｍＬ）、酢酸（０．６５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．３９ｇ、１１．３ｍＬ）を添加した。２日後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液の添加によって反応を注意深く急冷した。層が分離し、水性部分を追加的なＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ減圧下で濃縮して褐色の油を得た。いくらかのイソプロピリデン中間体がなおも存在したので、材料を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＮａＢＨ4（１．０ｇ）で処理した。２時間後、反応をＨ2Ｏの添加によって急冷し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨ2Ｃｌ2の間で分割した。層が分離し、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によってＮ−（２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（０．９８ｇ）を褐色の油として得た。
【０２０２】
パートＢ
３５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−エトキシメチ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（０．９８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（最大７７％、１．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応を２％のＮａ2ＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機部分をＨ2Ｏおよび鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮してＮ−（２−エトキシメチ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（０．９３ｇ）を淡いオレンジ色の固形物として得た。
【０２０３】
パートＣ
２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−エトキシメチ−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（０．９３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）溶液を１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液で処理した。迅速に撹拌される溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６２０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分の撹拌後、反応をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で処理した。層が分離し、有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液、Ｈ2Ｏ、および鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によって２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（３６８ｍｇ）を黄褐色の固形物として得た。融点１６２〜１６４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．７３〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．１、１４８．７、１４５．０、１２７．７、１２６．６、１２３．９、１２１．９、１２１．３、１１５．４、６６．８、６５．７、５２．５、２０．６、１５．１；ＭＳ  ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・０．４８Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、６２．３９；Ｈ、７．１９；Ｎ、２２．７４；発見値：Ｃ、６２．３８；Ｈ、６．９０；Ｎ、２２．７９。
【０２０４】
実施例６
Ｎ1−シクロヘキシル−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６７】
2006519877.tif 000068
パートＡ
２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（０．９００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れて、１，２−ジクロロメタンを溶解してＮ2下に入れた。シクロヘキサノン（１．１９ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４５ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．６５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加して、反応をＮ2下において室温で５日間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の緩慢な添加によって急冷した。混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。水性部分をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２５ｍＬ）および鹹水（２５ｍＬ）で逐次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）濾過して、次に濃縮して濃稠な褐色の油を得た。粗生成物の液体クロマトグラフィー／質量分光法（ＬＣ／ＭＳ）による分析からは、それがヒドラゾンとヒドラジンの混合物であることが示された。油をメタノール（２５ｍＬ）に溶解して氷水浴中で冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１．２５ｇ）で処理した。反応を水（２５ｍＬ）で急冷し、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の間で分割して分液漏斗に移し、相を分離させた。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および鹹水（２０ｍＬ）で逐次洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、次に濃縮して濃稠な褐色の油を得た。材料をカラムクロマトグラフィー（３５ｇのＳｉＯ2、９７：３のクロロホルム：メタノール）によって精製し、０．５１ｇのＮ−シクロヘキシル−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを淡褐色の油／固形物として得た。
【０２０５】
パートＢ
Ｎ−シクロヘキシル−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（０．５１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ丸底フラスコに入れ、Ｎ2でパージしてジクロロメタン（２５ｍＬ）を溶解した。ＭＣＰＢＡ（０．４８４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、最大７７％）を５分間かけて添加した。反応をＮ2下で室温で撹拌した。２時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ＳｉＯ2、９５：５のクロロホルム：メタノール）による分析からは、完全な転換が示された。溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）および２％炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離させた。有機部分を２％ナトリウム炭酸溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および鹹水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、次に濃縮して０．４３１ｇのＮ−シクロヘキシル−２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを黄褐色の気泡として得た。
【０２０６】
パートＣ
Ｎ−シクロヘキシル−２−（エトキシメチル）−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（０．４２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を溶解した。水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を添加して、混合物を激しく撹拌した。撹拌される混合物を氷水浴中で冷却した。塩化パラ−トルエンスルホニル（０．２５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。０℃で３０分の撹拌後、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、９５：５のクロロホルム：メタノール）は完全な転換を示した。混合物を室温に加温し、次にジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移して相を分離させた。有機部分を２％ナトリウム炭酸溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、および鹹水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて濾過し、次に濃縮してオレンジ／黄褐色の気泡状固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ2、９５：５のクロロホルム：メタノール）で材料を精製し、生成物をオフホワイトの固形物として得た。オフホワイトの固形物を３ｍＬの９：１のクロロホルム：メタノール混合物に溶解した。小型へらの先端を満たす量の活性炭（ＤＡＲＣＯ  Ｇ  ６０〜１００メッシュ）を添加して、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＳｉＯ2（５ｇ）の短いカラムを通して濾過し、９：１のクロロホルム：メタノールで溶出した。濾液を濃縮してガラス状固形物を得た。ガラス状固形物を１５ｍＬジエチルエーテル中で２時間粉砕し、白色の固形物を得た。固形物を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルですすいだ。固形物を真空オーブン（７０℃）内で乾燥させ、０．０６２ｇのＮ1−シクロヘキシル−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを得た。融点１４３〜１４５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．５２（ｍ，５Ｈ）、１．３０〜１．０５（ｍ，８Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ；ＭＳ  ｍ／ｚ１５２．１、１５０．３、１４５．０、１３３．４、１２７．４、１２５．８、１２３．９、１２１．６、１２１．１、１１５．０、６５．８、６３．１、５９．８、３０．９、２５．８、２４．３、１５．４；ＭＳ  ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ19Ｈ25Ｎ5Ｏの分析計算値：Ｃ、６７．２３；Ｈ、７．４２；Ｎ、２０．６３；発見値：Ｃ、６７．３２；Ｈ、７．３７；Ｎ、２０．５５。
【０２０７】
実施例７
Ｎ1，Ｎ1−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６８】
2006519877.tif 000069
パートＡ
窒素雰囲気下で、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（８．４０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（５．６５ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を２％のＮａ2ＣＯ3溶液およびＣＨＣｌ3で希釈し分離した。有機部分を水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−３−ニトロキノリン（５．３３ｇ）を黄色／オレンジ色の結晶性固形物として得た。
【０２０８】
パートＢ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、１２５ｍＬのアセトニトリル中の４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）−３−ニトロキノリン（５．３３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）懸濁液をカーボン上５％の白金（０．４５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を振盪した。５時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、８０：２０のアセトニトリル：ＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。得られた油をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）キノリン−３−アミン（４．６４ｇ）を赤色の気泡として得た。
【０２０９】
パートＣ
窒素雰囲気下で、７５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４−（２，２−ジメチルヒドラジノ）キノリン−３−アミン（４．６４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。反応混合物をトリエチルアミン（６．７２ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて塩化エトキシアセチル（２．９５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油を７５ｍＬのエタノールに溶解し、トリエチルアミン（９．６０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して還流した。５日後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、２％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、５〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）によってＮ，Ｎ−ジメチル−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（０．８９ｇ）を褐色の油として得た。
【０２１０】
パートＤ
２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（０．８９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．０１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。１．５時間後、反応混合物を７ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．６９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応をＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈して相を分離させた。有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液（２×）、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の固形物を得た。アセトニトリルからの２回の再結晶化によってＮ1，Ｎ1−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．２０８ｇ）を金色の針状結晶として得た。融点２１３〜２１５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．２、１４９．３、１４５．１、１３３．５、１２７．７、１２６．７、１２３．８、１２２．１、１１５．３、６６．４、６５．６、４５．３、１５．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏの分析計算値：Ｃ、６３．１４；Ｈ、６．７１；Ｎ、２４．５４；発見値：Ｃ、６３．０２；Ｈ、６．９１；Ｎ、２４．５７。
【０２１１】
実施例８
２−エトキシメチル−Ｎ1−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化６９】
2006519877.tif 000070
パートＡ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのイソプロパノール中の２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）溶液を２−フルアルデヒド（１．０８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）および２滴の濃ＨＣｌで処理し、加熱して還流した。４８時間後、反応を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を３０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、５％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて、濾過して減圧下で濃縮しＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（フラン−２−イルメチレン）アミン（１．８６ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０２１２】
パートＢ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのメタノール中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（フラン−２−イルメチレン）アミン（１．８６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（０．６５９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）で処理して撹拌した。１８時間後、２０ｍＬの水の添加によって反応を急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ3に溶解した。有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（フラン−２−イルメチル）アミン（１．７０ｇ）を濃稠なオレンジ色のシロップとして得た。
【０２１３】
パートＣ
４５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（フラン−２−イルメチル）アミン（１．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．４８ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。１．５時間後、反応混合物を１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０６ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、反応混合物を水およびＣＨＣｌ3で希釈し分離させた。有機部分を３％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の気泡を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して２−エトキシメチル−Ｎ1−（フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（１．０３ｇ）をオフホワイト粉末として得た。融点ｄｅｃ．＞２００℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．３２（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．４０〜４．３８（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．１、１４９．５、１４７．８、１４４．８、１４３．０、１３２．６、１２７．８、１２６．６、１２４．１、１２２．５、１２０．７、１１５．１、１１１．１、１１０．１、６６．８、６４．９、４８．５、１５．０；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ2の分析計算値：Ｃ、６４．０８；Ｈ、５．６８；Ｎ、２０．７６；発見値：Ｃ、６３．８９；Ｈ、５．７５；Ｎ、２０．４８。
【０２１４】
実施例９
２−エトキシメチル−Ｎ1−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７０】
2006519877.tif 000071
パートＡ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのイソプロパノール中の２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（１．５０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）溶液を３−ペンタノン（５．００ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０１５ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を加熱して還流した。７日後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ3に溶解して水（２×）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（１−エチルプロピリデン）アミン（１．７８ｇ）を黄色／緑色のシロップとして得た。
【０２１５】
パートＢ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのメタノール中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（１−エチルプロピリデン）アミン（１．７８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（０．８６７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（１５ｍｇ、触媒）で処理し、撹拌した。２４時間後、反応を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ3を溶解して水（２×）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ濾過して減圧下で濃縮して、黄色／緑色のシロップを得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９３：７のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（１−エチルプロピル）アミン（１．０１ｇ）を黄色／緑色の油として得た。
【０２１６】
パートＣ
３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（１−エチルプロピル）アミン（１．０１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．０４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。１．５時間後、反応混合物を１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．６５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＣＨＣｌ3（２×）で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄した、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡黄色の気泡を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって白色の気泡を得た。気泡をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンと共に粉砕し、濾過して２−エトキシメチル−Ｎ1−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．６５２ｇ）を白色の固形物として得た。融点１２５〜１２８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．６６、（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．５、１４９．１、１４５．４、１３５．０、１３２．４、１２８．１、１２６．９、１２４．１、１２２．２、１２２．０、１１５．９、６７．２、６６．２、６４．０、２４．５、１５．５、１０．２；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏの分析計算値：Ｃ、６６．０３；Ｈ、７．７０；Ｎ、２１．３９；発見値：Ｃ、６５．６４；Ｈ、７．８９；Ｎ、２１．０２。
【０２１７】
実施例１０
２−エトキシメチル−Ｎ1−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７１】
2006519877.tif 000072
パートＡ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのイソプロパノール中の２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（０．９４０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）溶液をイソブチルアルデヒド（０．８００ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０９８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を加熱して還流した。４８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ3に溶解した。有機部分を水（２×）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の油を得て、それを真空下で固化してＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソブチリデンアミン（１．１５ｇ）を黄褐色の固形物として得た。
【０２１８】
パートＢ
窒素雰囲気下で、１５ｍＬのメタノール中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソブチリデンアミン（１．１５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（０．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌した。１８時間後、反応を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3と水の間で分割して、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の油を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソブチルアミン（０．６９ｇ）を透明な無色の結晶として得た。
【０２１９】
パートＣ
３０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソブチルアミン（１．１６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．２５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。１．５時間後、反応混合物を１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を２％のＮａ2ＣＯ3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＣＨＣｌ3（２×）で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって２−エトキシメチル−Ｎ1−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．０４９ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点１３７〜１４０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，３５０Ｋ）δ８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６７、（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｓ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄＪ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５１．９、１４８．９、１４４．８、１３１．９、１２６．９、１２５．７、１２３．８、１２０．８、１１４．２、６５．４、６２．８、５９．６、２６．７、２０．５、１４．９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏの分析計算値：Ｃ、６５．１５；Ｈ、７．４０；Ｎ、２２．３５；発見値：Ｃ、６４．８８；Ｈ、７．３９；Ｎ、２２．３８。
【０２２０】
実施例１１
２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７２】
2006519877.tif 000073
パートＡ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、２５ｍＬのトリフルロ酢酸中の２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．７００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）溶液を酸化白金（ＩＶ）（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を振盪した。１５時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、９：１：０．５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）ですすいで、減圧下で濃縮しクリーム状の白色の固形物を得た。固形物を濃ＮＨ4ＯＨ溶液と共に２時間粉砕し、次にＣＨＣｌ3（３×）で抽出した。有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して白色の気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して減圧下で乾燥させて２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．３７６ｇ）を微細な白色の固形物として得た。融点１４４〜１４６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５．０８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４９．４、１４８．９、１４８．１、１３８．８、１２２．９、１０７．４、６６．６、６５．４、５３．０、３２．５、２３．７、２３．２、２２．８、２０．５、１５．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ25Ｎ5Ｏの分析計算値：Ｃ、６３．３４；Ｈ、８．３１；Ｎ、２３．０８；発見値：Ｃ、６３．３２；Ｈ、８．３１；Ｎ、２２．９７。
【０２２１】
実施例１２
２−エトキシメチル−Ｎ1−（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７３】
2006519877.tif 000074
パートＡ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのトルエンおよび５ｍＬのイソプロパノール中の２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液をイソバレルアルデヒド（０．９４ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を加熱して還流した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をＣＨＣｌ3に溶解し、水（２×）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（３−メチルブチリデン）アミン（１．２８ｇ）を暗いオレンジ色の油として得た。
【０２２２】
パートＢ
２５ｍＬのメタノール中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（３−メチルブチリデン）アミン（１．２８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（０．４７ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌで急冷し、溶液および混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ3と飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（３−メチルブチル）アミン（１．２４ｇ）を暗いオレンジ色の油として得た。
【０２２３】
パートＣ
４５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）（３−メチルブチル）アミン（１．２４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．８７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。１．５時間後、反応混合物を１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．７９５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応混合物をＣＨＣｌ3および水で希釈し、相を分離させた。有機部分を５％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して粘着性のオレンジ色の気泡を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルおよびヘキサンと共に粉砕し、濾過して２−エトキシメチル−Ｎ1−（３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．４３５ｇ）をクリーム色の固形物として得た。融点１２９〜１３２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｓ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．２、１４７．８、１４４．９、１３３．１、１２７．８、１２６．６、１２４．０、１２２．３、１２０．７、１１５．２、６６．８、６５．３、５１．１、３６．７、２６．０、２２．６、１５．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ・０．０６Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、６５．８１；Ｈ、７．７１；Ｎ、２１．３２；発見値：Ｃ、６５．４２；Ｈ、７．７５；Ｎ、２１．１１。カールフィッシャー分析  水０．３２％。
【０２２４】
実施例１３
２−エトキシメチル−１−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【化７４】
2006519877.tif 000075
パートＡ
窒素雰囲気下で、１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の４−クロロ−３−ニトロキノリン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（６．３７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）および４−アミノモルホリン（３．４７ｍＬ、３６．０ｍＬ）で処理した。１５時間後、反応混合物を５％のＮａ2ＣＯ3溶液およびＣＨＣｌ3で希釈し、相を分離させた。有機部分を５％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水の追加的部分で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し明るい黄色の固形物を得た。アセトニトリルからの再結晶化によってＮ−（モルホリン−４−イル）（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（４．５４ｇ）を明るい黄色の針状結晶として得た。
【０２２５】
パートＢ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、１５０ｍＬのトルエン中のＮ−（モルホリン−４−イル）（３−ニトロキノリン−４−イル）アミン（４．５４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）溶液をカーボン上の５％白金（０．６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を振盪した。１５時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、４：１のトルエン：ＭｅＯＨですすいだ。濾液減圧下で濃縮してＮ4−（モルホリン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（４．０６ｇ）を赤色の気泡として得た。
【０２２６】
パートＣ
窒素雰囲気下で、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ4−（モルホリン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（４．０６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（４．４０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。塩化エトキシアセチル（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を滴下して溶液を処理し、撹拌した。反応混合物を緩慢に室温にした。２日後、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色の半固形物を得た。材料をＣＨＣｌ3に溶解し、水、５％のＮａ2ＣＯ3溶液、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して乾燥させて２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（モルホリン−４−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝アセトアミド（５．３５ｇ）を赤色／オレンジ色の気泡として得た。
【０２２７】
パートＤ
窒素雰囲気下で、６５ｍＬのトルエン中の２−エトキシ−Ｎ−｛４−［（モルホリン−４−イル）アミノ］キノリン−３−イル｝アセトアミド（５．３５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）懸濁液をピリジン塩酸塩（０．９４ｇｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコにディーン・スターク・トラップを装着し、反応混合物を加熱して還流した。２．５日後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をＣＨＣｌ3に溶解して５％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって２−エトキシメチル−１−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６１ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【０２２８】
パートＥ
４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の２−エトキシメチル−１−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（１．６１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．７８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。３０分後、反応混合物を２０ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2および水で希釈して相を分離させた。有機部分を５％のＮａ2ＣＯ3溶液、水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の気泡を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって淡黄色の気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して２−エトキシメチル−１−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．７９４ｇ）を淡いクリーム色の固形物として得た。融点２２３〜２２４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．４２〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１．２、１４９．０、１４５．３、１３３．５、１２７．９、１２６．９、１２３．７、１２２．２、１２１．３、１１５．３、６７．５、６６．５、６５．９、５３．５、１５．１；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ2の分析計算値：Ｃ、６２．３７；Ｈ、６．４７；Ｎ、２１．３９；発見値：Ｃ、６２．１４；Ｈ、６．１９；Ｎ、２１．３４。
【０２２９】
実施例１４
Ｎ−｛３−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝
メタンスルホンアミド
【化７５】
2006519877.tif 000076
パートＡ
窒素雰囲気下で、５ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン（５．００ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（４．５１ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。次に２５ｍＬのＴＨＦ中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル溶液（７．４２ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温にした。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解して水（２×）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジエトキシプロピル）カルバメート（８．４０ｇ）を透明でかすかに黄色の油として得た。
【０２３０】
パートＢ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのアセトニトリルおよび５ｍＬの氷酢酸中の２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液をｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジエトキシプロピル）カルバメート（２．５５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して還流した。１５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油をＣＨＣｌ3と飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分割して、相を分離させた。有機部分を水（２×）および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イミノ］プロピル｝カルバメート（１．６４ｇ）をえんじ色／オレンジ色の油として得た。
【０２３１】
パートＣ
窒素雰囲気下で、２０ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イミノ］プロピル｝カルバメート（１．６４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液をＮａＢＨ4（０．７８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液とＣＨＣｌ3の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。クロマトグラフィー［ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：（８０：１８：２のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）］によってｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（１．３４ｇ）を黄褐色の気泡として得た。
【０２３２】
パートＤ
３０ｍＬのＣＨＣｌ3中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（１．３４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）溶液をＭＣＰＢＡ（１．４５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理した。３時間後、反応混合物を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液およびＣＨＣｌ3で希釈して相を分離させた。有機部分を水、および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（１．３９ｇ）をオレンジ色の気泡として得た。
【０２３３】
パートＥ
３５ｍＬのＣＨＣｌ3中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−エトキシメチル−５−オキシド−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート（１．３９ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）溶液を１５ｍＬの濃ＮＨ4ＯＨ溶液および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．６７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応混合物を水およびＣＨＣｌ3で希釈し、相を分離させた。有機部分を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液および水で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＣＨＣｌ3で逆抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して｛３−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．３０ｇ）をオレンジ色の気泡として得た。
【０２３４】
パートＦ
１０ｍＬのエタノール中の｛３−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．３０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）溶液をエタノール中３Ｍの塩化水素（５．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）溶液で処理して１００℃に加熱した。３０分後、溶剤を減圧下で濃縮し、褐色スラッジを得た。材料をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して黄褐色の固形物を得た。固形物を水に溶解してｐＨ１３になるまで１０％のＮａＯＨ溶液で処理した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してＮ1−（３−アミノプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．７７ｇ）を金色の気泡として得た。
【０２３５】
パートＧ
窒素雰囲気下で、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ1−（３−アミノプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．２５０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（０．２２１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．０６５ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を処理した。１６時間後、反応混合物を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨＣｌ3で希釈して相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し淡黄色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過してＮ−｛３−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝メタンスルホンアミド（０．１６４ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点１４８〜１５０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．３、１４９．５、１４５．３、１３２．５、１２７．４、１２６．１、１２４．２、１２１．３、１２１．３、１１４．７、６５．９、６３．１、４９．９、３９．６、２８．１、１５．４；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ17Ｈ24Ｎ6Ｏ3の分析計算値：Ｃ、５２．０３；Ｈ、６．１６；Ｎ、２１．４１；発見値：Ｃ、５１．８４；Ｈ、６．２８；Ｎ、２１．１８。
【０２３６】
実施例１５
１−｛３−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝−３−フェニル尿素
【化７６】
2006519877.tif 000077
パートＡ
窒素雰囲気下で、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ1−（３−アミノプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．２５０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。フェニルイソシアネート（０．０９１ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を滴下して反応混合物を処理した。１６時間後、反応混合物を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨＣｌ3で希釈して相を分離させた。有機部分を鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してオフホワイトの固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によってオフホワイトの気泡を得た。気泡をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して１−｛３−［（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミノ］プロピル｝−３−フェニル尿素（０．１１５ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。融点１７７〜１７９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５５．２、１５１．８、１４９．０、１４４．８、１４０．４、１３２．０、１２８．５、１２６．９、１２５．７、１２３．７、１２０．９、１２０．８、１２０．８、１１７．６、１１４．３、６５．４、６２．７、４９．７、３７．０、２８．１、１４．９；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ27Ｎ7Ｏ2の分析計算値：Ｃ、６３．７２；Ｈ、６．２８；Ｎ、２２．６２；発見値：Ｃ、６３．４５；Ｈ、６．０４；Ｎ、２２．２８。
【０２３７】
実施例１６
Ｎ1−イソプロピル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７７】
2006519877.tif 000078
パートＡ
窒素雰囲気下で、１００ｍＬのトルエン中のＮ’−（３−アミノキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（６．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）懸濁液をオルト酪酸トリメチル（４．１８ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し褐色の油を得た。油を１５０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、７．２３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメートをオレンジ色の気泡として得た。
【０２３８】
パートＢ
４０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチル（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（７．２３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（３７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ、３Ｍのエタノール中）で処理し、加熱して還流した。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、８０ｍＬのジエチルエーテルで希釈して氷水浴中で冷却した。生成物のＨＣｌ塩を真空濾過によって収集し、濾液が透明になるまでジエチルエーテルですすいだ。乾燥させたＨＣｌ塩を７５ｍＬの水に溶解し、水のｐＨが１２〜１３になるまで５０％のＮａＯＨ溶液で処理した。生成物の遊離塩基が沈殿し、氷水浴中で冷却しながら塩基性水中で３０分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて４．６４ｇの２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを黄褐色の顆粒状固形物として得た。
【０２３９】
パートＣ
窒素雰囲気下で、６０ｍＬのアセトニトリルおよび１５ｍＬの氷酢酸中の２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（４．６４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）溶液を２，２−ジメトキシプロパン（１２．６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。６日後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を１００ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、１０％のＮａ2ＣＯ3（２×２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して４．３０ｇのＮ−イソプロピリデン−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミンを褐色の油として得た。
【０２４０】
パートＤ
１００ｍＬのメタノール中のＮ−イソプロピリデン−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（４．３０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理した。反応混合物が周囲温度に暖まるまで置いた。２．５後、１５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によって反応を急冷した。混合物を減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物を１００ｍＬのＣＨＣｌ3と２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分割し、次に分離させた。有機部分を水（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：２．５：０．５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、２．４８ｇのＮ−イソプロピル−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミンを黄褐色の固形物として得た。
【０２４１】
パートＥ
７５ｍＬのクロロホルム中のＮ−イソプロピル−（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）アミン（２．４８ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）溶液を冷水浴中で冷却した。溶液をＭＣＰＢＡ（３．３２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で６分間かけて処理した。反応が周囲温度になるまで置いた。１．５時間後、ＴＬＣは５−Ｎ−酸化物中間体への完全な転換を示した。反応混合物を冷水浴中で再度冷却し、次に濃水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ、３０％）で処理し、迅速に撹拌した。反応混合物を塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．８５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理した。反応が周囲温度になるまで置いた。３０分後、反応混合物を５０ｍＬのクロロホルムおよび３０ｍＬの水で希釈し、相を分離させた。有機部分を５％のＮａ2ＣＯ3溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の気泡を得た。材料をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって精製し、ＥｔＯＡｃから再結晶化して１．３９ｇのＮ1−イソプロピル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンをこはく色の結晶として得た。
融点１８１〜１８４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜０．９８（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５４．５、１５２．０、１４４．９、１３２．６、１２６．８、１２６．１、１２４．２、１２１．２、１２０．９、１１５．０、５１．２、２８．２、２１．１、２０．６、１４．３；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ21Ｎ5の分析計算値：Ｃ、６７．８２；Ｈ、７．４７；Ｎ、２４．７１；発見値：Ｃ、６７．６６；Ｈ、７．３９；Ｎ、２４．６６。
【０２４２】
実施例１７
Ｎ1−イソプロピル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７８】
2006519877.tif 000079
パートＡ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、１５ｍＬのトリフルオロ酢酸中のＮ1−イソプロピル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）溶液を酸化白金（ＩＶ）（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、振盪した。６日後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、濾液が透明になるまで８５：１５：０．１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ混合物ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、白色の気泡を得た。材料を水に懸濁し、ｐＨが１３に達するまで５０％のＮａＯＨ溶液で処理した。白色の固形物が沈殿し、塩基性混合物中で１時間粉砕した。白色の固形物を真空濾過によって収集した。固形物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５：０．１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、０．２３ｇのＮ1−イソプロピル−２−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを白色の固形物として得た。
融点１６２〜１６４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７９（ｍ，３Ｈ）、２．７８〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７１（ｍ，６Ｈ）、０．９９〜０．８６（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５４．４、１４９．３、１４６．１、１３７．９、１２２．８、１０５．７、５２．４、３２．５、２８．４、２３．３、２３．１、２２．９、２１．０、２０．７、１４．３；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ25Ｎ5の分析計算値：Ｃ、６６．８７；Ｈ、８．７７；Ｎ、２４．３７；発見値：Ｃ、６６．６５；Ｈ、８．９０；Ｎ、２４．０８。
【０２４３】
実施例１８
Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化７９】
2006519877.tif 000080
パートＡ
窒素雰囲気下で、１００ｍＬのトルエン中のＮ’−（３−アミノキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（６．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）懸濁液をオルトギ酸トリエチル（８．６８ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃に加熱した。２３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して赤色／褐色の油を得た。油をＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して６．７４のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメートを赤色／オレンジ色油として得た。
【０２４４】
パートＢ
４０ｍＬのエタノール中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）カルバメート（６．７４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）溶液を４０ｍＬのＨＣｌ（４０ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、エタノール中３Ｍ）で処理し、加熱して還流した。１時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、８０ｍＬのジエチルエーテルで希釈して氷水浴中で冷却すると、褐色の固形物が沈殿した。生成物のＨＣｌ塩を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルで濾液が透明になるまですすいだ。乾燥させたＨＣｌ塩を７５ｍＬの水に溶解し、水のｐＨが１２〜１３になるまで、５０％のＮａＯＨ溶液の添加によって塩基性にした。生成物の遊離塩基が沈殿し、氷水浴中で冷却しながら塩基性水中で３０分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて２．８６ｇの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを黄褐色の顆粒状固形物として得た。
【０２４５】
パートＣ
窒素雰囲気下で、６０ｍＬのアセトニトリルおよび１５ｍＬの氷酢酸中の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（２．８６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を２，２−ジメトキシプロパン（９．５３ｍＬ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を１００ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、５％のＮａ2ＣＯ3溶液（２×３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し３．４８ｇのＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミンを褐色の油として得た。
【０２４６】
パートＤ
７５ｍＬのメタノール中のＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミン（３．４８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）溶液を氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２．９４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理した。１時間後、反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、次に減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を８０ｍＬのＣＨＣｌ3と２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間で分割し、相を分離させた。有機部分を水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５：０．５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）によって精製し、１．２８ｇのＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミンを黄褐色の気泡として得た。
【０２４７】
パートＥ
５０ｍＬのクロロホルム中のＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（１．３６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）溶液を冷水浴中で冷却した。溶液をＭＣＰＢＡ（２．０３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理し、次に周囲温度に暖まるまで置いた。１時間後、ＴＬＣは中間体５−Ｎ−酸化物への完全な転換を示した。反応混合物を冷水浴で再度冷却した。溶液を濃水酸化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、３０％）で処理し、迅速に撹拌して均質化した。反応混合物を塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．１３ｇ、５．９４ｇ）で５分間かけて処理し、周囲温度に暖まるまで置いた。３０分後、反応混合物を５０ｍＬのＣＨＣｌ3および２５ｍＬの水で希釈した。相間の非溶解固形物を濾し取り保存して、相を分離させた。有機部分を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および鹹水（３０ｍＬ）で洗浄した。次に有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し黄褐色／オレンジ色の固形物を得た。濾過された固形物の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、濃縮された有機抽出物からの固形物に一致した。合わせた固形物をＭｅＯＨから２回再結晶化して、１．１８ｇのＮ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンをオフホワイトの固形物として得た。
融点ｄｅｃ．＞２５０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５２．４、１４５．３、１３２．３、１２７．３、１２６．０、１２５．１、１２１．５、１２１．０、１１５．１、５２．６、２０．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ13Ｈ15Ｎ5の分析計算値：Ｃ、６４．７１；Ｈ、６．２７；Ｎ、２９．０２；発見値：Ｃ、６３．１１；Ｈ、６．３０；Ｎ、２７．９６。
【０２４８】
実施例１９
Ｎ1−イソプロピル−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化８０】
2006519877.tif 000081
パートＡ
窒素雰囲気下で、３５０ｍＬのジクロロメタン中の７−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（７５．００ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃に冷却した。懸濁液をトリエチルアミン（４３．２５ｍＬ、３２６．１ｍｍｏｌ）で処理したところ、材料のほとんどが溶解した。２５０ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（３７．９３ｇ、２８７．０ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に２０分間かけて添加した。反応を緩慢に周囲温度にした。１５時間後、反応混合物を５％のＮａ2ＣＯ3溶液（２×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して９９．９８ｇのＮ’−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラートをえんじ色固形物として得た。
【０２４９】
パートＢ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、３２０ｍＬのアセトニトリル（ＭｅＣＮ）および８０ｍＬのメタノール中のＮ’−（７−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（５０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）懸濁液をカーボン上の白金（５．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５％ｗ／ｗ）で処理し、振盪した。４時間後、反応混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、小分けしたＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）で濾液が透明になるまですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して３７．１ｇのＮ’−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラートを黄褐色の固形物として得た。
【０２５０】
パートＣ
３１５ｍＬのトルエン中のＮ’−（３−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート（３７．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）溶液をオルト酪酸トリメチル（１６．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を加熱して還流した。４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を３００ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解した。溶液を５％のＮａ2ＣＯ3（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、褐色の気泡を得た。気泡をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５に勾配する１００：０のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）で精製して、３０．１ｇの（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを淡褐色の固形物として得た。
【０２５１】
パートＤ
２５ｍＬのエタノール中の（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３０．１ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）懸濁液をエタノール中のＨＣｌ（８６．４ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ、４．３Ｍ）で処理し、１００℃に加熱した。３０分後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を１００ｍＬの水に懸濁し、激しく撹拌して液体のｐＨが１２〜１３に上昇するまで５０％のＮａＯＨ溶液で処理した。褐色の固形物が撹拌棒の周囲に集まった。水を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、固形物を壊した。材料を二相の混合物中で一晩粉砕した。１５時間粉砕した後、混合物を濾過して粗製遊離塩基を淡褐色の固形物として得た。固形物を真空下で乾燥させて１７．６ｇの７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを淡褐色の固形物として得た。
【０２５２】
パートＥ
１６０ｍＬのアセトニトリルおよび４０ｍＬの氷酢酸中の７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（１７．６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）懸濁液を２，２−ジメトキシプロパン（３５．５ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油をＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）に溶解した。ＣＨＣｌ3溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）で洗浄した。次に有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して１８．４ｇのＮ−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミンを赤色／褐色の気泡として得た。
【０２５３】
パートＦ
１００ｍＬのメタノール中のＮ−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミン（１８．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下に入れて、氷水浴中で冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（２．３２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）で３０分かけて処理した。反応混合物を緩慢に周囲温度にした。１．５時間後、２５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加によって反応を急冷した。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去した。残留物をクロロホルム（１５０ｍＬ）および１０％のＮａ2ＣＯ3溶液（３５ｍＬ）の間で分割し、相を分離させた。有機部分を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）および鹹水（３５ｍＬ）の追加的部分で洗浄した。有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し褐色の気泡を得た。気泡をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９７：３のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ、９：１の勾配）によって精製し、１６．３ｇのＮ−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミンを暗黄褐色の固形物として得た。
【０２５４】
パートＧ
２００ｍＬのクロロホルム中のＮ−（７−ブロモ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（９．１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下に入れて氷水浴中で冷却した。溶液をＭＣＰＢＡ（８．２８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、最大７７％）で処理し、緩慢に周囲温度にした。２時間後、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣは５−Ｎ−酸化物中間体への完全な転換を示した。反応混合物を氷水浴中で再度冷却した。反応混合物を水酸化アンモニウム溶液（５０ｍＬ、３０％）で処理し、激しく撹拌した。混合物を塩化ｐ−トルエンスルホニル（５．２４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度になるまで置いた。３０分後、反応を５０ｍＬの水で希釈して相を分離させた。有機部分を水（７５ｍＬ）、鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して淡褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって精製し、次にアセトニトリルから再結晶化して、４．５２ｇの７−ブロモ−Ｎ1−イソプロピル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンをオフホワイトの結晶として得た。
融点２２６〜２２８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，２Ｈ）、３．５３〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｓ，２Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．００（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５４．９、１５２．９、１４６．３、１３２．５、１２７．８、１２４．２、１２３．５、１２３．１、１１９．７、１１４．０、７９．５、５１．４、２８．２、２１．１、２０．６、１４．３；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６２、３６４（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ16Ｈ20ＢｒＮ5・０．２５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ、５２．４０；Ｈ、５．６３；Ｎ、１９．０９；発見値：Ｃ、５２．０３；Ｈ、５．４２；Ｎ、１９．１４。
【０２５５】
パートＨ
２０ｍＬの１−プロパノール中の７−ブロモ−Ｎ1−イソプロピル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）懸濁液をピリジン−３−ボロン酸１，３−プロパンジオール環状エステル（０．５４０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコのヘッドスペースをパージして、窒素（３×）で埋め戻した。次に反応混合物をトリフェニルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．６６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、水中２Ｍの溶液）、水（２ｍＬ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応フラスコのヘッドスペースを再度パージして、窒素（３×）で埋め戻した。反応を１００℃に加熱した。１７時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得た。固形物を溶解し１５ｍＬの水と１５ｍＬのクロロホルムの間で分割し、次に分離させた。水性部分をクロロホルム（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９５：５のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって精製し、アセトニトリルから再結晶化して０．５１５ｇのＮ1−イソプロピル−２−プロピル−７−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを白色結晶として得た。
融点２１８〜２１９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０〜８．５７（ｍ，２Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，２Ｈ）、３．５７〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０６〜１．０１（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５４．８、１５２．５、１４８．６、１４８．１、１４５．４、１３６．２、１３５．４、１３４．５、１３２．５、１２４．５、１２４．３、１２３．９、１２２．２、１１９．６、１１４．７、５１．３、２８．２、２１．１、２０．６；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ24Ｎ6の分析計算値：Ｃ、６９．９７；Ｈ、６．７１；Ｎ、２３．３１；発見値：Ｃ、６９．７８；Ｈ、６．５５；Ｎ、２３．５１。
【０２５６】
実施例２０
７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン
【化８１】
2006519877.tif 000082
パートＡ
オルトギ酸トリエチル（９２ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７５．３ｇ、０．５２２ｍｏｌ）（メルドラム酸）の混合物を５５℃で９０分間加熱し、次に４５℃に冷却した。反応温度を５０℃未満に維持しながら、メタノール（２００ｍＬ）中の３−ベンジルオキシアニリン（１００．２ｇ、０．５０２９ｍｏｌ）溶液を４５分間かけて反応に緩慢に添加した。次に反応を４５℃に１時間加熱して室温に放冷し、一晩撹拌した。反応混合物を１℃に冷却し、生成物を濾過によって単離し、冷エタノール（約４００ｍＬ）で濾液が無色になるまで洗浄した。５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ）を黄褐色の粉末状固形物として単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．２１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）。
【０２５７】
パートＢ
５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ、０．４８３ｍｏｌ）とダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体（８００ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、次にダウサーム（ＤＯＷＴＨＥＲＭ）Ａ熱伝達流体（１．３Ｌ、２１０℃に加熱される）を含有するフラスコに４０分間かけて緩慢に添加した。添加中、反応温度が２０７℃未満に低下しないようにした。添加に続いて、反応を２１０℃で１時間撹拌し、次に周囲温度に放冷した。沈殿物が形成され、それを濾過して単離し、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）およびアセトン（０．５Ｌ）で洗浄し、オーブン内で乾燥させて７６．５ｇの７−ベンジルオキシキノリン−４−オールを黄褐色の粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０２５８】
パートＣ
７−ベンジルオキシキノリン−４−オール（７１．４７ｇ、０．２８４４ｍｏｌ）とプロピオン酸（７００ｍＬ）の混合物を激しく撹拌しながら１２５℃に加熱した。反応温度を１２１℃〜１２５℃に維持しながら、硝酸（２３．１１ｍＬの１６Ｍ）を３０分間かけて緩慢に添加した。添加後、反応を１２５℃で１時間撹拌して、次に周囲温度に放冷した。得られた固形物を濾過して単離し、水洗してオーブン内で１．５日間乾燥させて６９．１３ｇの７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを灰色がかった粉末として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．７７（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０２５９】
パートＤ
別のランで製造した５００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール（７５．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素雰囲気下に入れた。オキシ塩化リン（２７．８ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下して、懸濁液を処理した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、次に１Ｌの氷水の上に注いだ。氷が溶けるまで混合物を撹拌した。黄褐色／黄色沈殿物を真空濾過によって収集した。固形物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、７１．７ｇの７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリンをオレンジ色の固形物として得た。
【０２６０】
パートＥ
１５０ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルカルバザート（３３．１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（６６．５ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を窒素雰囲気下に入れて、氷水浴中で冷却した。溶液を３５０ｍＬのジクロロメタン中の７−ベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（７１．７ｇ、２２８ｍｍｏｌ）溶液で１時間かけて処理した。反応を撹拌し、周囲温度に暖まるまで置いた。１５時間後、反応を２００ｍＬの水および２５０ｍＬのＣＨＣｌ3で希釈し、相を分離させた。有機部分を水（２００ｍＬ）、鹹水（２００ｍＬ）で洗浄した、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮しオレンジ色の固形物を得た。固形物をジクロロメタンから再結晶化して、５３．５ｇのＮ’−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートを黄色の結晶として得た。
【０２６１】
パートＦ
水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で、２００ｍＬのメタノールおよび２００ｍＬのアセトニトリル中のＮ’−（７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（２０．００ｇ、４８．７３ｍｍｏｌ）溶液をカーボン上の白金（２．００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理し、振盪した。１７時間後、混合物をセライト濾材のパッドを通して濾過し、濾液が透明になるまでＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（１：１）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、１８．２１ｇのＮ’−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートを赤色／オレンジ色の固形物として得た。
【０２６２】
パートＧ
２５０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中のＮ’−（３−アミノ−７−ベンジルオキシキノリン−４−イル）ヒドラジンｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（２９．６ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素雰囲気下に入れた。混合物をトリエチルアミン（３０．９ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）で処理した。次に塩化エトキシアセチル（１０．５ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を処理した。２時間後、反応を減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を２００ｍＬの１−ブタノールに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。窒素雰囲気下で混合物を１３５℃に加熱した。２０時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を２５０ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、および鹹水（７５ｍＬ）で洗浄した。次に有機部分をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮してオレンジ色／褐色の油を得た。油をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって精製し、１４．４ｇの（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートをオレンジ色／褐色の気泡として得た。
【０２６３】
パートＨ
１００ｍＬのエタノール中の（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート懸濁液（１４．４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をエタノール中のＨＣｌ（３８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ、４．３Ｍ）で処理した。窒素雰囲気下で混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、その時点で固形物が溶液から沈殿した。混合物を１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、固形物を１５分間粉砕した。固形物を真空濾過によって収集し、小分けにしたジエチルエーテルで洗浄した。固形物を真空下で２時間乾燥させた。乾燥させた固形物を１５０ｍＬの水に懸濁し、液体のｐＨが１２になるまで５０％のＮａＯＨ溶液で処理した。褐色の固形物が沈殿した。混合物を２００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、固形物が溶解するまで撹拌した。次に層が分離した。水性部分をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、６．９１ｇの７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミンを暗黄褐色の固形物として得た。
【０２６４】
パートＩ
５５ｍＬのアセトニトリル中の７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−アミン（６．９１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）懸濁液を２，２−ジメトキシプロパン（１２．２ｍＬ、９９．２ｍｍｏｌ）および１４ｍＬの氷酢酸で処理した。窒素雰囲気下で反応混合物を１００℃に加熱した。２２時間後、反応を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して褐色の油を得た。油を１２５ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、７．６９ｇのＮ−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミンを褐色の固形物として得た。
【０２６５】
パートＪ
５０ｍＬのメタノール中のＮ−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピリデンアミン（７．６９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。溶液を水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理した。反応を緩慢に周囲温度にした。２時間後、反応を１５ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で急冷し、減圧下で濃縮して黄褐色の固形残留物を得た。固形物を１００ｍＬのＣＨＣｌ3および２５ｍＬの飽和Ｋ2ＣＯ3溶液に溶解し、次に分離した。有機部分を水（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮して褐色の油を得た。油をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９８：２ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって精製し、６．６３ｇのＮ−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミンを黄褐色の気泡として得た。
【０２６６】
パートＫ
９０ｍＬのＣＨＣｌ3中のＮ−（７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）イソプロピルアミン（６．６３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）溶液をＭＰＣＢＡ（６．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、７０％）で処理した。３時間後、ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、中間体５−Ｎ−酸化物への完全な転換を示した。次に反応混合物を濃水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ、３０％）で処理した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（３．４０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加しながら、二相の反応混合物を激しく撹拌した。４５分後、ＬＣ／ＭＳは４−アミンへの完全な転換を示した。反応混合物を３０ｍＬの水および４５ｍＬのＣＨＣｌ3で希釈し、分離させた。有機部分を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。次に合わせた水性部分をＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過および濃縮して黄褐色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９６：４のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）によって精製し、５．９０ｇの７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミンを淡黄褐色の固形物として得た。
融点１９４〜１９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５７．９、１５２．６、１４９．４、１４７．１、１３７．７、１３３．７、１２８．８、１２８．１、１２８．０、１２２．７、１１１．８、１０９．２、１０８．４、６９．５、６５．８、６３．０、５１．６、２０．６、１５．３；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ23Ｈ27Ｎ5Ｏ2の分析計算値：Ｃ、６８．１３；Ｈ、６．７１；Ｎ、１７．２７；発見値：Ｃ、６８．１５；Ｈ、６．９１；Ｎ、１７．２４。
【０２６７】
実施例２１
４−アミノ−２−エトキシメチル−１−イソプロピルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール
【化８２】
2006519877.tif 000083
パートＡ
２５ｍＬのトルエンおよび２５ｍＬのメタノール中の７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−Ｎ1−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（１．６７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）溶液をカーボン上のパラジウム（０．４４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１０％ｗ／ｗ）で処理した。水素雰囲気下（３．８×１０5Ｐａ）で混合物を振盪した。１６時間後、反応をセライト濾材のパッドを通して濾過し、溶剤で濾液が透明になるまですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して白色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、３：１のＣＨＣｌ3：（８０：１８：２のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）１：１への勾配）による精製から０．５０ｇの４−アミノ−２−エトキシメチル−１−イソプロピルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オールを白色の固形物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２６８】
実施例２２
［３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−イソプロピルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ）プロピル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
【化８３】
2006519877.tif 000084
パートＡ
３−アミノ−１−プロパノール（６．５５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、および１０％水性水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０５ｇ、８７．２９ｍｍｏｌ）溶液を滴下して添加した。反応を１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、１５％水性硫酸水素カリウムの緩慢な添加によって、残留物をｐＨ３に調節した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機画分を水および鹹水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、１６．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメートをいくらかの残留酢酸エチルを含有する無色の油として得た。
【０２６９】
パートＢ
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１９．８３ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．１５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（２１．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を３回に小分けして添加した。得られた白色沈殿物がある赤みがかった褐色溶液をヨウ素が全て溶解するまで撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピルカルバメート（１３．２５ｇ、７５．６１ｍｍｏｌ）溶液を４５分間かけて添加し、反応を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム中に注いで、溶液が無色になるまで撹拌した。有機層を分離させ、飽和水性チオ硫酸ナトリウム、水、および鹹水で逐次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で淡黄色油に濃縮した。油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０：２０のヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって淡黄色油に精製し、それは静置すると緩慢に結晶化して１６．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードプロピルカルバメートが黄色の固形物として得られた。
【０２７０】
パートＣ
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−アミノ−２−エトキシメチル−１−イソプロピルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−オール（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下に入れて、炭酸セシウム（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。５分間の撹拌後、混合物をｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードプロピルカルバメート（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、６５℃に加熱した。６０時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、次に１００ｍＬの氷水中に注いだところ濁った懸濁液が生じた。混合物をＣＨＣｌ3（５×２５ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して黄褐色の油を得た。クロマトグラフィー（９５：５のＣＨＣｌ3：（８０：１８：２のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）１：１への勾配）により、０．０４０ｇの［３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１−イソプロピルアミノ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−７−イルオキシ）プロピル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを淡黄褐色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２７１】
実施例２３
［３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアミノ）プロピル］モルホリン−４−カルボキサミド
【化８４】
2006519877.tif 000085
窒素雰囲気下で、１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＮ1−（３−アミノプロピル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１，４−ジアミン（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）溶液をトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理し０℃に冷却した。塩化４−モルホリンカルボニル（０．０６５ｍＬ、０．８３５ｍｍｏｌ）を滴下して反応混合物を処理し、緩慢に周囲温度にした。６０時間後、反応混合物を１０％のＮａ2ＣＯ3溶液で急冷し、ＣＨＣｌ3で希釈して相を分離させた。有機部分を水および鹹水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９：１のＣＨＣｌ3：（８０：１８：２のＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）１：１への勾配）によりガラス状固形物を得た。固形物をジエチルエーテルと共に粉砕し、濾過して０．０４６ｇの［３−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イルアミノ）プロピル］モルホリン−４−カルボキサミドを白色の固形物として得た。
融点１５８〜１６０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ，８Ｈ）、１．７２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１５８．０、１５２．３、１４９．５、１４５．３、１３２．４、１２７．４、１２６．１、１２４．２、１２１．２、１１４．７、６６．３、６５．８、６３．１、５０．２、４４．１、３８．３、２８．５、１５．４；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ21Ｈ29Ｎ7Ｏ3の分析計算値：Ｃ、５９．００；Ｈ、６．８４；Ｎ、２２．９３；発見値：Ｃ、５８．７６；Ｈ、７．０４；Ｎ、２２．８２。
【０２７２】
例示的化合物
実施例中で上述したいくつかを含む特定の例示的化合物は、以下の式（Ｉ−１ｄ）および以下のＲ1、Ｒ2、およびＲ3置換基を有し、表中の各行は特定の化合物を表す。
【化８５】
2006519877.tif 000086
【０２７３】
【表１】
2006519877.tif 000087
【表２】
2006519877.tif 000088
【表３】
2006519877.tif 000089
【表４】
2006519877.tif 000090
【表５】
2006519877.tif 000091
【表６】
2006519877.tif 000092
【０２７４】
実施例中で上述したいくつかを含む特定の例示的化合物は、以下の式（ＩｉまたはＩＩｂ）および以下のＲ1およびＲ2置換基を有し、表中の各行は式ＩｉまたはＩＩｂと整合して特定の化合物を表す。
【化８６】
2006519877.tif 000093
【０２７５】
【表７】
2006519877.tif 000094
【０２７６】
ヒト細胞中でのサイトカイン誘導
本発明の多くの化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、ヒト細胞においてインターフェロンαおよび／または腫瘍壊死因子αの生成を誘導することによって、サイトカイン生合成を調節することが分かっている。特定の実施例としては実施例１〜１８の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２７７】
生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）ヒト血液細胞系を使用して、サイトカイン誘導を評価する。活性は、テスターマン（Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ）ら著「免疫調節物質イミキモドおよびＳ−２７６０９によるサイトカイン誘導（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９）」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５８、３６５〜３７２（１９９５年９月）で述べられるようにして、培養液中に分泌されるインターフェロンおよび腫瘍壊死因子（α）（それぞれＩＦＮおよびＴＮＦ）の測定に基づく。
【０２７８】
培養のための血液細胞調製
健康なヒトドナーからの全血を静脈穿刺によってＥＤＴＡ真空採血管に収集した。ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７を使用して、濃度勾配遠心分離によって、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を全血から分離する。ダルベッコのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）またはハンク平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で血液を１：１に希釈する。ＰＢＭＣ層を収集してＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２回洗浄し、完全ＲＰＭＩ中に４×１０6細胞／ｍＬで再懸濁する。試験化合物を含有する等容積の完全ＲＰＭＩ培地を含有する４８ウェル平底滅菌組織培養プレート（マサチューセッツ州ケンブリッジのコスター（Ｃｏｓｔａｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ））またはニュージャージー州リンカーン・パークのベクトン・ディキンソン・ラブウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ（Ｌｉｎｃｏｌｎ  Ｐａｒｋ、ＮＪ））に、ＰＢＭＣ懸濁液を添加する。
【０２７９】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化した。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のために１％の最終濃度を超えてはならない。化合物は一般に３０〜０．０１４μＭの範囲の濃度で試験する。
【０２８０】
インキュベーション
完全ＲＰＭＩを含有する第１のウェルに試験化合物溶液を６０μＭで添加して、ウェル内で一連の３倍希釈を作製する。次にＰＢＭＣ懸濁液をウェルに等容積で添加し、試験化合物濃度を所望の範囲（３０〜０．０１４μＭ）にした。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０6細胞／ｍＬである。プレートを滅菌プラスチック蓋で覆って、穏やかに混和し、次に５％二酸化炭素雰囲気内において３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２８１】
分離
インキュベーションに続いて、プレートを４℃で１０分間、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で遠心分離する。細胞フリーの培養上清を滅菌ポリプロピレンピペットで除去し、滅菌ポリプロピレン管に移す。分析までサンプルを−３０〜−７０℃に維持する。サンプルをインターフェロン（α）についてＥＬＩＳＡで、腫瘍壊死因子（α）についてＥＬＩＳＡまたはＩＧＥＮアッセイで分析する。
【０２８２】
ＥＬＩＳＡによるインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）分析
ニュージャージー州ニュー・ブランズウィックのＰＢＬバイオメディカル・ラボラトリーズ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）からのヒト多種（Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｅｃｉｅｓ）キットを使用して、ＥＬＩＳＡによってインターフェロン（α）濃度を測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。
【０２８３】
カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）から入手できるＥＬＩＳＡキットを使用して、腫瘍壊死因子（α）（ＴＮＦ）濃度を測定する。代案としては、メリーランド州ゲイサーズバーグのアイジェン・インターナショナル（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ））からのオリジェン（ＯＲＩＧＥＮ）Ｍ−シリーズ・イムノアッセイによってＴＮＦ濃度を測定し、アイジェン（ＩＧＥＮ）Ｍ−８分析器で読み取ることができる。イムノアッセイではカリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのヒトＴＮＦキャプチャおよび検出抗体ペアを使用する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。
【０２８４】
マウス細胞におけるＴＮＦ−α阻害
本発明の特定の化合物は、下で述べる方法を使用して試験すると、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の生成を阻害することでサイトカイン生合成を調節しても良い。
【０２８５】
マウスマクロファージ細胞系Ｒａｗ  ２６４．７を使用して、リポ多糖類（ＬＰＳ）による刺激に際して、化合物が腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）生成を阻害する能力を評価する。
【０２８６】
単一濃度アッセイ
培養のための血液細胞調製
Ｒａｗ細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかにこすり取って採取し、次に計数する。細胞懸濁液を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）添加ＲＰＭＩ中で３×１０5細胞／ｍＬにする。ニュージャージー州リンカーンパークのベクトン・ディキンソン・ラブウェアからの９６−ウェル平底滅菌組織培養プレートに、細胞懸濁液（１００μＬ）を添加する。細胞の最終濃度は３×１０4細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。試験化合物の添加に先だって、培養液を３％ＦＢＳ添加無色ＲＰＭＩ培養液で置き換える。
【０２８７】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のために１％の最終濃度を超えてはならない。化合物を５μＭの範囲の濃度で試験する。用量応答アッセイによって測定されるようにＥＣ70の濃度に、ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））を無色のＲＰＭＩで希釈する。
【０２８８】
インキュベーション
試験化合物溶液（１μｌ）を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機上で１分間混合し、次に培養器内に入れる。２０分後、ＬＰＳ（１μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）溶液を添加して、プレートを振盪機上で１分間混合する。プレートを５％二酸化炭素雰囲気内において、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２８９】
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションに続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのマウスＴＮＦ−αキットを使用して、ＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡによって測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。ＬＰＳ刺激だけでのＴＮＦ−α発現は、１００％応答と見なされる。
【０２９０】
用量応答アッセイ
培養のための血液細胞調製
Ｒａｗ細胞（ＡＴＣＣ）を穏やかにこすり取って採取し、次に計数する。細胞懸濁液を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ中で４×１０5細胞／ｍＬにする。マサチューセッツ州ケンブリッジのコスターからの４８ウェル平底滅菌組織培養プレートに、細胞懸濁液（２５０μＬ）を添加する。細胞最終濃度は１×１０5細胞／ウェルである。プレートを３時間インキュベートする。試験化合物の添加に先だって、培養液を３％ＦＢＳ添加無色ＲＰＭＩ培養液で置き換える。
【０２９１】
化合物調製
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化する。ＤＭＳＯ濃度は、培養ウェルへの添加のために１％の最終濃度を超えてはならない。化合物を０．０３、０．１、０．３、１、３、５および１０μＭで試験する。用量応答アッセイによって測定されるようにＥＣ70の濃度に、ＬＰＳ（ネズミチフス菌からのリポ多糖類、シグマ−アルドリッチ）を無色のＲＰＭＩで希釈する。
【０２９２】
インキュベーション
試験化合物溶液（２００μｌ）を各ウェルに添加する。プレートをマイクロタイタープレート振盪機上で１分間混合し、次に培養器内に入れる。２０分後、ＬＰＳ（２００μＬ、ＥＣ70濃度約１０ｎｇ／ｍｌ）溶液を添加して、プレートを振盪機上で１分間混合する。プレートを５％二酸化炭素雰囲気内において、３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０２９３】
ＴＮＦ−α分析
インキュベーションに続いて、上清をピペットで除去する。カリフォルニア州カマリロのバイオソース・インターナショナルからのマウスＴＮＦ−αキットを使用して、ＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡによって測定する。結果をｐｇ／ｍＬで表す。ＬＰＳ刺激だけでのＴＮＦ−α発現は、１００％応答と見なされる。
【０２９４】
本発明書で引用する本発明、本発明の文献、および公報の完全な開示は、それぞれが個々に組み込まれたように、その内容全体を本願明細書に引用したものとする。本発明の範囲と精神を逸脱することなく本発明の様々な修正および変更ができることは、当業者には明らかである。本発明はここで述べる例証的な実施形態および実施例によって不当に制限されず、このような実施例および実施形態は実例としてのみ提示され、本発明の範囲はここで述べる請求の範囲によってのみ制限されるものとする。
【国際調査報告】
2006519877.tif 000140