(57)【要約】式（Ｉ）の縮合ヘテロアリールカルボン酸（式中Ｒ１、Ａｒ、Ａ、Ｙ、ＨＥＴ、Ｑ及びＴは明細書に定義するとおり）；前記化合物又はその塩の有効量を含有する医薬組成物は、糖尿病、異脂肪血症、肥満症、炎症性疾患等ＰＰＡＲ関連疾患の治療に有用である。
2006518366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2006518366.tif 000052
［式中、
Ａｒは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり（ここで、各Ａｒは、Ｚから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）、
Ａは−ＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり（ここで、各Ｒ１は、Ｚ１から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−からなる群から選択され
｛ここで、ｎは、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり（ここで、各Ｒ１５は、Ｚ２から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｑは−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−Ｓ−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、及び−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−Ｓ−からなる群から選択され（ここで、各ｍは、独立して、１、２、３、又は４である）、
【化２】
2006518366.tif 000053
はＺ３から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい下記の式を有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールである：
【化３】
2006518366.tif 000054
または
【化４】
2006518366.tif 000055
（ここで、Ｚ３は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールのいずれの環に存在していてもよい。
点線は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールが芳香族となるような任意の二重結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４のそれぞれは、独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４のうち少なくとも１つは＝Ｎ−であることが必要であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４のうち少なくとも１つは＝Ｎ−であることが必要であり、
各 - -ｃは−Ｙ−基への結合点であり、各
- -ｄは−Ｑ−基への結合点であり、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のそれぞれは、下記の群より選択される：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３又はＣＮ；
（ｂ）Ｒ７から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４｛式中、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される｝；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６｛式中、Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択される｝；
（ｅ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール；
（ｆ）ＮＲ９Ｒ１０｛式中、Ｒ９は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよい｝；
（ｇ）Ｒ１１−Ｏ−｛式中、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択される｝；
（ｈ）Ｒ１２−ＳＯｐ−｛式中、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、ｐは、０、１、又は２である。｝；
（ｉ）Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−ＳＯｑ−｛式中、Ｒ１３は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよく、ｑは、１又は２である｝。）
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、又はＲ７から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくはＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
｛ここで、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立して、下記の群より選択される：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２；
（ｂ）−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよい）；
（ｃ）Ｒ１１−Ｏ−（式中、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択される）；
（ｄ）Ｒ１２−ＳＯｐ−（式中、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、ｐは、０、１、又は２である）；
（ｅ）Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−ＳＯｑ−（式中、Ｒ１３は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよく、ｑは、１又は２である）。｝
Ｔは−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＭ｛式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である｝、テトラゾリル、チアゾリジニル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１５、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１５、及び他の酸プロドラッグ又はその同配体からなる群から選択される。］
【請求項２】
【化５】
2006518366.tif 000056
がＺ３から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい下記式ｉを有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリール（ここで、Ｚ３は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールのいずれの環に存在していてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2006518366.tif 000057
（ここで、式ｉは、下記の基からなる群より選択される。
【化７】
2006518366.tif 000058
【化８】
2006518366.tif 000059
）
【請求項３】
【化９】
2006518366.tif 000060
がＺ３から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい下記式を有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリール（ここで、Ｚ３は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールのいずれの環に存在していてもよい。）である、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2006518366.tif 000061
（ここで、前記式は、下記の基からなる群より選択される。
【化１１】
2006518366.tif 000062
）
【請求項４】
該Ａｒがフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
該Ａが−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
該Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
該Ｑが−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−でｍは２又は３、かつＲ２及びＲ３のそれぞれが水素又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
該Ｔが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
該Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、かつｎが１、２、又は３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化学構造式の化合物及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2006518366.tif 000063
【化１３】
2006518366.tif 000064
【化１４】
2006518366.tif 000065
【化１５】
2006518366.tif 000066
【化１６】
2006518366.tif 000067
【化１７】
2006518366.tif 000068
【化１８】
2006518366.tif 000069
【化１９】
2006518366.tif 000070
【化２０】
2006518366.tif 000071
【請求項１１】
哺乳動物におけるインスリン非依存性糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、炎症性疾患を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し投与することを含む、請求項１に記載の縮合ヘテロアリール化合物の治療有効量の使用。
【請求項１２】
哺乳動物におけるＰＰＡＲ関連疾患を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し投与することを含む、請求項１に記載の縮合ヘテロアリール化合物の治療有効量の使用。
【請求項１３】
請求項１に記載の少なくとも１つのＰＰＡＲ調節物質及びその薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項１４】
α−グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ビグアニド製剤、スタチン系化合物、スクワレン合成阻害薬、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化作用促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬からなる群から選択される化合物少なくとも１つをさらに含む、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の血中ブドウ糖の調節及びインスリン感受性の増強において有用となることを可能とするペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）に対し、作動薬活性を示す、縮合ヘテロアリールカルボン酸、具体的には、インダゾール及びアザ−インドールカルボン酸に関する。本発明は糖尿病、異脂肪血症、肥満症、炎症性疾患等のＰＰＡＲ関連疾患の治療にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤は、げっ歯類に投与したとき肝及び腎のペルオキシソームのサイズ及び数の劇的な増大を惹起し、同時に、β酸化サイクルに必要な酵素の発現の増加を介してペルオキシソームの脂肪酸代謝能も増大させる、多様な構造を有する化合物群である。この群に含まれる化学物質は脂質低下薬のフィブラート類、除草剤及びフタル酸エステル系可塑剤である(Reddy and Lalwani, Crit. Rev. Toxicol. 12: 1-58(1983))。ペルオキシソームの増殖は、高脂肪食及び寒冷馴化等の食事又は生理的要因でも惹起される。
【０００３】
ペルオキシソーム増殖剤により活性化される核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーが同定されたため、ペルオキシソーム増殖剤がその多面発現的な作用を発揮する機序について深い知見が得られた(Isseman and Green, Nature 347-645-650(1990))。この受容体はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲ−α）と命名され、後に、様々な中鎖及び長鎖脂肪酸によって活性化されると判明するとともに、ラットアシル−ＣｏＡオキシダーゼ及びヒドラターゼ−デヒドロゲナーゼ（ペルオキシソームでのβ酸化に必要な酵素）に加え、脂肪酸Ω−ヒドロキシラーゼであるウサギシトクロムＰ４５０  ４Ａ６をコードする遺伝子の発現を刺激すると判明した。
【０００４】
ＰＰＡＲ−αはレチノイドＸ受容体とのヘテロダイマーとして、ペルオキシソーム増殖剤応答因子（ＰＰＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列因子に結合することにより、転写を活性化する。レチノイドＸ受容体は９−シスレチノイン酸により活性化される(Kliewer ら, Nature 358: 771-774(1992)、Gearing ら, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 90: 1440-1444(1993)、Keller ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:
2160-2164(1993)、Heyman ら, Cell 68: 397-406(1992)及びLevin ら, Nature 355:
359-361(1992)を参照されたい)。ＰＰＡＲ−α−ＲＸＲ複合体はペルオキシソーム増殖剤及び／又は９−シスレチノイン酸により活性化されるので、レチノイド及び脂肪酸シグナリング経路は脂質代謝の調節に収束するようである。
【０００５】
ＰＰＡＲ−αの発見以後、例えばＰＰＡＲ−β、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ等ＰＰＡＲの他のアイソフォームが同定されており、これらは空間的に異なる位置に発現される。それぞれのＰＰＡＲ受容体は組織発現パターンが異なり、多様な構造の化合物による活性化反応も異なる。例えばＰＰＡＲ−γは脂肪組織に最も大量に発現され、骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮及び平滑筋の細胞やマクロファージでの発現レベルは低い。ＰＰＡＲ−γには２種類のアイソフォームが存在し、それぞれγ１及びγ２と識別されている。ＰＰＡＲ−γは脂肪細胞のシグナリング、脂肪貯蔵及び脂質代謝に介在する。現在までに集められた証拠からは、ＰＰＡＲ−γが糖尿病治療薬の１クラスであるチアゾリジン２，４ジオン類のインスリン抵抗性改善作用に介在する主たる、そしておそらく唯一の、分子標的であるとの結論が裏付けられている。
【０００６】
単独療法又は併用療法の状況において、新規及び確立された経口糖尿病治療薬は、統一性がなく、むしろ限定的な効果であると考えられている。経口糖尿病療法の有効性に限界がある理由の例として、血糖コントロールが不良である又は限定されること、あるいは忍容し難い副作用による患者のコンプライアンス不良が挙げられる。この副作用には浮腫、体重増加の他、さらに重篤な合併症が含まれる。例えば、スルホニル尿素系薬剤を服用する患者の一部では低血糖症が観察される。置換ビグアニドであるメトホルミンにより、下痢及び胃腸不快感が発現する可能性がある。最後に、浮腫及び体重増加、場合によっては肝毒性は、一部チアゾリジン２，４ジオン糖尿病治療薬投与と関連付けられている。上掲の薬剤２種類以上を使用した併用療法はよく知られるが、一般的には、血糖コントロールの付加的な改善が得られるに過ぎない。
【０００７】
その結果、単独又は併用療法として使用することができ、かつ体液貯留、末梢性浮腫、体重増加や、さらに重症度の高い合併症等の副作用を誘発しない経口糖尿病治療薬を求めるニーズが存在する。
【０００８】
ＰＰＡＲには数種のアイソフォームが存在するため、ＰＰＡＲアイソフォームの１種類のみ、好ましくはＰＰＡＲ−γのみと選択的に相互作用する能力を有する化合物を同定することも、望ましいと思われる。そのような化合物では、例えば糖尿病、異脂肪血症、肥満、炎症性疾患等のＰＰＡＲ、好ましくはＰＰＡＲ−α及びＰＰＡＲ−γが介在する過程を調節すると思われる。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【化１】
2006518366.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ａｒは（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり（ここで、各Ａｒは、Ｚから選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）、
Ａは−ＣＨ２−、−ＮＨ、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり（ここで、各Ｒ１は、Ｚ１から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−からなる群から選択され｛ここで、ｎは、独立して、０、１、２、又は３であり、
Ｒ１５は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールである（ここで、各Ｒ１５は、Ｚ２から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｑは−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−ＮＲ１５−、−ＮＲ１５−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、−Ｓ−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−、及び−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−Ｓ−からなる群から選択され（ここで、ｍは、独立して、１、２、３、又は４である）、
【化２】
2006518366.tif 000004
はＺ３から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい下記の式を有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、
【化３】
2006518366.tif 000005
または
【化４】
2006518366.tif 000006
ここで、Ｚ３は下記の式ｉ又はｉｉの構造を有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールのいずれの環に存在していてもよい。点線は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールが芳香族となるような任意の二重結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４のそれぞれは、独立して、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４のうち少なくとも１つは＝Ｎ−であることが必要であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３及びＤ４のうち少なくとも１つは＝Ｎ−であることが必要である。
各 - -ｃは−Ｙ−基への結合点であり、各
- -ｄは−Ｑ−基への結合点であり、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３のそれぞれは、下記の群から選択される：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３又はＣＮ；
（ｂ）Ｒ７から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４｛式中、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される｝；
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６｛式中、Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択される｝；
（ｅ）（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール；
（ｆ）ＮＲ９Ｒ１０｛式中、Ｒ９は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよい｝；
（ｇ）Ｒ１１−Ｏ−｛式中、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択される｝；
（ｈ）Ｒ１２−ＳＯｐ−｛式中、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ｐは、０、１、又は２である｝；
（ｉ）Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−ＳＯｑ−｛式中、Ｒ１３は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成するものとしてもよく、ｑは、１又は２である｝。
Ｒ２及びＲ３のそれぞれは、独立して、Ｈ、又はＲ７から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル若しくはＲ８から独立して選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール｛式中、Ｒ７及びＲ８のそれぞれは、独立して、下記の群より選択される：
（ａ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３又はＮＯ２；
（ｂ）−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また、Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよい）；
（ｃ）Ｒ１１−Ｏ−（式中、Ｒ１１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択される）；
（ｄ）Ｒ１２−ＳＯｐ−（式中、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、及び（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、ｐは、０、１、又は２である）；、
（ｅ）Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−ＳＯｑ−（式中、Ｒ１３は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、また、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素と一体となって、５〜８員環のヘテロアリール又はヘテロシクリル環を形成してもよく、ｑは、１又は２である）。｝
Ｔは、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＭ｛式中、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である｝、テトラゾリル、チアゾリジニル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１５、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１５、及び他の酸プロドラッグ又はその同配体からなる群から選択される。］
【００１１】
本発明の一態様においては、
【化５】
2006518366.tif 000007
はＺ３から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい下記の式ｉの構造を有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールである（ここで、Ｚ３は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールのいずれの環に存在していてもよい）。
【化６】
2006518366.tif 000008
【００１２】
ここで、式ｉは、下記の式ｉ（ａ）〜ｉ（ｓ）からなる群から選択される。
【化７】
2006518366.tif 000009
【化８】
2006518366.tif 000010
］
【００１３】
別の一態様においては、本発明は、
【化９】
2006518366.tif 000011
がＺ３から選択される１〜４個の置換基により置換されていてもよい下記の式（ｉｉ）の構造を有する縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールである（ここで、Ｚ３は前記縮合（Ｃ６〜Ｃ１２）ヘテロアリールのいずれの環に存在していてもよい）、式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１０】
2006518366.tif 000012
【００１４】
ここで、式（ｉｉ）は、下記の式ｉｉ（ａ）〜ｉｉ（ｈ）からなる群から選択される。
【化１１】
2006518366.tif 000013
【００１５】
別の一態様においては、本発明は、Ａｒがフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
別の好ましい態様においては、本発明は、Ａが−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
別の一態様においては、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
別の一態様においては、本発明は、Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
別の一態様においては、本発明は、Ｑが−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−でｍは２又は３、かつＲ２及びＲ３のそれぞれが水素又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
別の一態様においては、本発明は、Ｑが−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−ＮＨ−でｍは１又は２、かつＲ２及びＲ３のそれぞれが水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
別の一態様においては、本発明は、Ｑが−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−Ｏ−でｍは１又は２、かつＲ２及びＲ３のそれぞれが水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
別の一態様においては、本発明は、Ｑが−（ＣＲ２Ｒ３）ｍ−Ｓ−でｍは１又は２、かつＲ２及びＲ３のそれぞれが水素又は非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
別の好ましい態様においては、本発明は、Ｔが−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
別の一態様においては、本発明は、Ｔがテトラゾリル、チアゾリジニル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１５、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１５、及び他の酸プロドラッグ又はその同配体からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
別の一態様においては、本発明は、Ｚ３がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
別の一態様においては、本発明は、Ｚ３が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、好ましくは非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
別の一態様においては、本発明は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、かつｎが１、２、又は３である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
別の一態様においては、本発明は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１５−でＲ１５は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、かつｎは１、２、又は３である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
別の一態様においては、本発明は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−、かつｎが１、２、又は３である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
別の一態様においては、本発明は、Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−、かつｎが１、２、又は３である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、下記の化学構造式の化合物及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【化１２】
2006518366.tif 000014
【化１３】
2006518366.tif 000015
【化１４】
2006518366.tif 000016
【化１５】
2006518366.tif 000017
【化１６】
2006518366.tif 000018
【化１７】
2006518366.tif 000019
【化１８】
2006518366.tif 000020
【化１９】
2006518366.tif 000021
【化２０】
2006518366.tif 000022
【００３２】
本発明は、哺乳動物におけるインスリン非依存性糖尿病を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。一態様においては、前記哺乳動物には耐糖能障害が存在する。
【００３３】
本発明は、哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００３４】
本発明は、哺乳動物における肥満症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００３５】
本発明は、肥満哺乳動物において体重を減量する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００３６】
本発明は、哺乳動物における高血糖症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００３７】
本発明は、哺乳動物における高脂血症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００３８】
本発明は、哺乳動物における高コレステロール血症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００３９】
本発明は、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００４０】
本発明は、哺乳動物における高トリグリセリド血症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００４１】
本発明は、哺乳動物における高インスリン血症を治療する方法であって、かかる必要がある哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００４２】
本発明は、インスリン異常を呈する患者、及び／又は循環するグルココルチコイド類、成長ホルモン、カテコールアミン類、グルカゴン、若しくは副甲状腺ホルモンに関連するブドウ糖障害の徴候を呈する患者を治療する方法であって、前記患者に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００４３】
本発明は、ヒトにおけるインスリン抵抗性症候群を治療する方法であって、かかる治療を要する患者に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００４４】
本発明は、ヒトにおけるＰＰＡＲ関連疾患を治療する方法であって、かかる治療を要する患者に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む方法も提供する。
【００４５】
本発明は、哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるＰＰＡＲ活性を調節する方法も提供する。
【００４６】
本発明は、哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の血中ブドウ糖降下に有効な量を投与することを含む、哺乳動物における血中ブドウ糖を低下させる方法も提供する。
【００４７】
本発明は、哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物における脂肪細胞分化を調節する方法も提供する。
【００４８】
本発明は、哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるＰＰＡＲの介在する作用を調節する方法も提供する。
【００４９】
本発明は、哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物におけるインスリン感受性を増強する方法も提供する。
【００５０】
本発明は、式（Ｉ）のＰＰＡＲ調節物質少なくとも１種類及びその薬学的に許容できる担体を含む組成物も提供する。代表的な薬学的に許容できる担体には、経口、静脈内、皮下、筋肉内、皮内等の投与に適した担体を含む。クリーム、ローション、錠剤、分散性粉末、顆粒、シロップ、エリキシル、又は無菌の水性若しくは非水性溶液、懸濁液若しくは乳液等の形態としての投与が意図される。
【００５１】
経口液剤の調製には、適した担体には乳液、溶液、懸濁液、シロップ等が含まれ、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味、着香及び芳香剤等の添加剤を含有していてもよい。
【００５２】
非経口投与用の液体の調製には、適した担体として滅菌水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳液が含まれる。非水性溶媒又は媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油類、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステル類である。前記の剤形には、保存、湿潤、乳化及び分散剤等の佐剤も含有されてもよい。例えば細菌捕捉フィルターでのろ過、組成物中への滅菌剤の添加、組成物への照射、又は組成物の加熱により、前記剤形を滅菌してもよい。また、使用直前に滅菌水、又は他の無菌注射用媒質に溶解させるようなの形式として製造することができる。
【００５３】
（定義）
ここに記載し請求する本発明の目的においては、下記の用語を次のように定義する。
別に指示しない限り、用語「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」及び本明細書中で言及する他の用語の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル部分（例：（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ−の「（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル」部分）は、直鎖状であっても分枝状であってもよい（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）。
【００５４】
別に指示しない限り、用語「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」とは、本明細書中で言及する非芳香族の飽和又は部分飽和、単環式若しくは縮合、スピロ又は非縮合二環式若しくは三環式炭化水素であって、合計３〜１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含有するものを表す。代表的な（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルには３〜７個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する単環式環構造を含み、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等がある。（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの説明のための具体例は下に掲げる構造から誘導されるが、これに限定するものではない。
【化２１】
2006518366.tif 000023
【００５５】
別に指示しない限り、用語「（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリル」とは、本明細書中で言及する非芳香族の飽和又は部分飽和、１価、単環式若しくは縮合、スピロ又は非縮合二環式若しくは三環式官能基であって、合計２〜１０個の環炭素原子、並びに窒素、酸素及びイオウから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有するものを表す。（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルの説明のための具体例は下に掲げる構造から誘導されるが、これに限定するものではない。
【化２２】
2006518366.tif 000024
【化２３】
2006518366.tif 000025
【００５６】
別に指示しない限り、前述の（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクリルは、可能な場合はＣ−結合であってもＮ−結合であってもよい。例えば、ピペリジルはピペリド−１−イル（Ｎ−結合）であってもピペリド−２−イル（Ｃ−結合）であってもよい。
【００５７】
別に指示しない限り、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」とは、本明細書中で言及する芳香族の１価、単環式又は縮合若しくは非縮合二環式若しくは三環式官能基であって、合計６〜１０個の環炭素原子を含有するものを表す。（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの説明のための具体例は下に掲げる構造から誘導されるが、これに限定するものではない。
【化２４】
2006518366.tif 000026
【００５８】
別に指示しない限り、用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリール」とは、本明細書中で言及する芳香族の１価、単環式又は縮合若しくは非縮合二環式又は三環式官能基であって、合計１〜１０個の環炭素原子、並びに窒素、酸素及びイオウから選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含有するものを表す。（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールの説明のための具体例は下に掲げる構造から誘導されるが、これに限定するものではない。
【化２５】
2006518366.tif 000027
【化２６】
2006518366.tif 000028
【００５９】
別に指示しない限り、前述の（Ｃ１〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、可能な場合はＣ−結合であってもＮ−結合であってもよい。例えば、ピリジルはピリド−１−イル（Ｎ−結合）であってもピリド−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。
【００６０】
用語「薬学的に許容できる塩」とは、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持しており、生物学的にもその他の見地からも好ましくない点のない塩を表す。本発明の化合物は十分な酸性、十分な塩基性、又はこの両者の官能基を有する場合があり、それに応じて多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれとも反応し、薬学的に許容できる塩を形成する。代表的な薬学的に許容できる塩には、本発明の化合物を鉱酸若しくは有機酸、又は無機塩基と反応させることにより調製される塩を含み、例えば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩を含む塩が挙げられる。
【００６１】
本明細書中で使用する用語「治療する」又は「治療される」とは、当該の用語が適用される疾患若しくは状態、又は前記疾患若しくは状態の１つ以上の症状について、回復させる、緩和する、進行を阻害する、又は予防することを表す。本明細書中で使用する用語「治療」とは、直前に定義された「治療する」に従い、治療する行為を表す。
【００６２】
本明細書中で使用する用語「調節」又は「調節する」とは、ステロイド／甲状腺スーパーファミリーに属するものに対する調節物質が、直接的（リガンドとして受容体に結合することにより）又は間接的（リガンドの前駆物質として、又は前駆物質からのリガンド産生を促進する誘発物質として）に、ホルモン発現コントロール下に維持される遺伝子の発現を誘発する、又は前記コントロール下に維持される遺伝子の発現を抑制する能力を表す。
【００６３】
本明細書中で使用する用語「肥満症」又は「肥満」とは、一般的に、その年齢、性別及び身長に対する平均体重を約２０〜３０％以上上回る体重の個体を表す。専門的には、「肥満」とは男性ではそのボディ・マス・インデックスが２７．８ｋｇ／ｍ２を超える個体、女性ではそのボディ・マス・インデックスが２７．３ｋｇ／ｍ２を超える個体と定義される。当業者ならば、本発明の方法が上記の基準に該当する個体に限られるものではなく、例えば肥満症の傾向のあるもの等、このような従来の基準に該当しない個体によっても、有利に実行されるものであることを容易に認識する。
【００６４】
本明細書中で使用する用語「炎症性疾患」とは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛、悪液質等の疾患を表す。
【００６５】
本明細書中で使用する語句「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の者が求める、組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を惹起する薬物又は医薬物質の量を表す。
【００６６】
本明細書中で使用する語句「血中ブドウ糖降下に有効な．．．量」とは、所望の効果の達成に足る循環血中濃度を得るのに十分な化合物の量を表す。このような濃度は、通常約１０ｎＭから２μＭまでの範囲に入り、１００ｎＭから５００ｎＭまでの範囲の濃度が好ましい。先に述べたように、上に定めた式（Ｉ）の定義に当てはまる各種化合物の活性にはかなりの幅があると思われるため、また、個別の投与対象における症状の重症度には、大きな幅があると思われるため、治療に対する対象の応答を確認し、それに応じて投与量を変更するのは実務者に委ねられている。
【００６７】
本明細書中で使用する語句「インスリン抵抗性」とは、全身又は骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織、肝組織等の個別組織におけるインスリンの作用に対する感受性の低下を表す。インスリン抵抗性は、糖尿病患者及び非糖尿病患者を含め、多数の個体に認められる。
【００６８】
本明細書中で使用する語句「インスリン抵抗性症候群」とは、インスリン抵抗性、高インスリン血症、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧、中心性（内臓性）肥満症、異脂肪血症を含む発現症状群を表す。
【００６９】
ブドウ糖利用の障害及びインスリン抵抗性に関与する他の代謝障害として例えば糖尿病性血管障害、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー等のＮＩＤＤＭの主要な晩期合併症、網膜症・白内障形成・緑内障等を含む糖尿病性眼合併症、また異脂肪血症、グルココルチコイド誘発性インスリン抵抗性、異脂肪血症、多嚢胞性卵巣症候群、肥満症、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および高血圧を含むＮＩＤＤＭに関係する多数の他の状態が挙げられる。この状態の簡単な定義は、例えばステッドマン医学大辞典（第１０版）(Stedman's Medical Dictionary(Xth Ed.))等どのような医学辞書にも記載されている。
【００７０】
本明細書中で使用する語句「ＰＰＡＲ−γの介在する過程」とは、本明細書中に記載するＰＰＡＲ作動薬に反応する受容体又は受容体の組み合わせの介在する生物学的、生理的、内分泌的、及びその他の身体の過程［例えば、糖尿病、高脂血症、肥満症、耐糖能障害、高血圧、脂肪肝、糖尿病合併症（例：網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、心臓血管疾患（例：虚血性心疾患等）、アテローム性動脈硬化症又は虚血性心疾患で誘発された細胞障害（例：脳卒中に誘発された脳損傷等）、痛風、炎症性疾患（例：骨関節炎、疼痛、発熱、関節リウマチ、炎症性腸炎、ざ瘡、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー疾患、喘息、胃腸潰瘍、悪疫質、自己免疫疾患、膵炎等）、癌、骨粗鬆症、白内障］を表す。このような過程の調節は、インビトロ又はインビボで達成することができる。インビボ調節は、例えばヒト、げっ歯類、ヒツジ、ブタ、ウシ等広範囲の対象において実施することができる。
【００７１】
本発明のＰＰＡＲ作動薬は、α−グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ビグアニド製剤、スタチン系化合物、スクワレン合成阻害薬、フィブラート系化合物、ＬＤＬ異化作用促進剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬等の他の薬剤と併用して投与してもよい。
【００７２】
上の記載において、α−グルコシダーゼ阻害薬とは、アミラーゼ、マルターゼ、α−デキストリナーゼ、スクラーゼ等の消化酵素を阻害し、それによってデンプン又はショ糖の消化を遅らせる作用を有する医薬品である。α−グルコシダーゼ阻害薬の例としてアカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオールアミン（一般名：ボグリボース）、およびミグリトールが挙げられる。
【００７３】
上の記載において、アルドース還元酵素阻害薬とは、ポリオール経路の第１段階の律速酵素を阻害し、それによって糖尿病合併症を阻止する医薬品である。この例としてトルレスタット、エパルレスタット、２，７−ジフルオロ−スピロ（９Ｈ−フルオレン−９，４'−イミダゾリジン）−２'，５'−ジオン（一般名：イミレスタット）、３−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−キナゾリン酢酸（一般名：ゼナレスタット）、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２，５’−ジオキソ−スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４'−イミダゾリジン］−２−カルボキサミド（ＳＮＫ−８６０）、ゾポルレスタット、ソルビニル、１−［（３−ブロモ−２−ベンゾフラニル）スルホニル］−２，４−イミダゾリジンジオン（Ｍ−１６２０９）が挙げられる。
【００７４】
上の記載において、ビグアニド製剤とは、嫌気性解糖促進、末梢におけるインスリン作用増強、腸管からのブドウ糖吸収阻害、肝の糖新生阻害及び脂肪酸酸化阻害において効果を有する医薬品であり、例としてはフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンが挙げられる。
【００７５】
上の記載において、スタチン系化合物とは、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害し、それによって血中コレステロールレベルを低下させる医薬品であり、例としてはプラバスタチン及びそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンが挙げられる。
【００７６】
上の記載において、スクワレン合成阻害薬とは、スクワレン合成を阻害し、それによって血中コレステロールレベルを低下させるための医薬品であり、例としては（Ｓ）−α−［ビス（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ］ホスフィニル−３−フェノキシベンゼン−ブタンスルホン酸モノカリウム（ＢＭＳ−１８８４９４）が挙げられる。
【００７７】
上の記載において、フィブラート系化合物とは、肝でのトリグリセリド類の合成及び分泌を阻害し、かつリポ蛋白リパーゼを活性化し、それによって血中トリグリセリドレベルを低下させるための医薬品である。例としてはベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート（ethofibrate）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、およびテオフィブラート（theofibrate）が挙げられる。
【００７８】
上の記載において、ＬＤＬ異化作用促進剤とは、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）受容体を増加させ、それによって血中コレステロールレベルを低下させるための医薬品であり、例としては日本国特許出願公開公報特開平７−３１６１４４に記載された化合物及びその塩、具体的には、Ｎ−［２−［４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピペラジニル］エチル］−７，７−ジフェニル−２，４，６−ヘプタントリエン酸アミドが挙げられる。
【００７９】
上述のスタチン系化合物、スクワレン合成阻害薬、フィブラート系化合物及びＬＤＬ異化作用促進剤は、血中コレステロール又はトリグリセリドレベルの低下に有効な他の化学物質で代用することができる。このような医薬品の例としてはニコモール、ニセリトロール等のニコチン酸誘導体製剤、プロブコール等の抗酸化剤、コレスチラミン等のイオン交換樹脂製剤が挙げられる。
【００８０】
上の記載において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬とは、アンジオテンシン変換酵素を阻害し、それによって血圧を低下させ、同時に糖尿病患者の血糖値を部分的に低下させるための医薬品である。例としてはカプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル、シラザプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリルが挙げられる。
【００８１】
本明細書中で使用する語句「併用して」とは、式（Ｉ）の縮合ヘテロアリール化合物が、上のパラグラフに記載した他の物質に対して直前に、直後に、同時に、又は前、後、若しくは同時のいずれの組み合わせでもって投与されてもよいことを意味する。このため、式（Ｉ）の縮合ヘテロアリール化合物及び他の薬剤は、単独の組成物若しくは２つの別々の組成物として同時に、又は２つの別々の組成物として逐次的に投与されてもよい。
【００８２】
本発明の他の態様、利点、及び好ましい特徴は、以下の詳細な説明により認識される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法、すなわちこれまでに使用された又は文献中に記載された方法の適用又は改変により調製することができる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、後述の反応スキームの記載に従ってもよい。別に指示しない限り、後述の反応スキーム及び考察中のＲ１、Ａｒ、Ａ、Ｙ、ＨＥＴ、Ｑ及びＴは、上の定義に従う。
【化２７】
2006518366.tif 000029
【化２８】
2006518366.tif 000030
【００８４】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を表す。スキーム１について述べると、式Ｉの化合物は、エステル構造を有する式ＩＩの化合物（式中、ＣＯＯＲ基はメチルエステル、ベンジルエステル、エチルエステル等のエステル基である。）をエステル加水分解剤と溶媒中で反応させることにより調製することができる。適したエステル加水分解剤として水酸化リチウム等の塩基が挙げられる。上述の反応に使用する溶媒の性質に関し、通常の加水分解に使用できる溶媒であれば、制限はない。例としてテトラヒドロフランが挙げられる。前述の反応は一般的に、例えばT. W. Green(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley
& Sons又はJ. F. W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum
Press等、有機合成化学の分野において既知の方法により実施することができる。
【００８５】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式Ｈ−Ｑ−ＣＯＯＲで示される化合物（式中、ＣＯＯＲは前記段落で示された通りである。）と溶媒中で反応させることにより調製することができる。
適した式Ｈ−Ｑ−ＣＯＯＲの化合物にはアクリル酸メチル及びアクリル酸エチルがある。適した溶媒にはクロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又は塩化メチレンがあり、好ましくは、テトラヒドロフランである。前述の反応は、約０℃〜約２５℃の温度で、好ましくは約２５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約５分〜約２４時間の反応時間で、好ましくは約５時間の反応時間で実施することができる。
【００８６】
別法として、式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物を下記式の化合物と、適した塩基及び触媒の存在下、ベンゼン又はトルエン等の非極性溶媒中で反応させることにより調製することができる。
【化２９】
2006518366.tif 000031
【００８７】
（式中、ＣＯＯＲは上の段落の通りである。）適した塩基としてアルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、水素化物塩基（水素化ナトリウム等）、炭酸塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等）が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。適した触媒には酢酸パラジウムがあり、前述の反応は、約５０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約８０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約０．５時間〜約７２時間の反応時間で、好ましくは約１８時間の反応時間で実施することができる。
【００８８】
さらに別法として、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物を式Ｈ−Ｑ−ＣＯＯＲの化合物（式中、ＣＯＯＲは前記段落で示された通りである。）と、適した塩基及び触媒の存在下、ベンゼン又はトルエン等の非極性溶媒中で反応させることにより調製することができる。
適した式Ｈ−Ｑ−ＣＯＯＲの化合物にはアクリル酸ベンジル及びアクリル酸エチルがある。適した塩基には、トリエチルアミン等のアミンがある。適した触媒には酢酸パラジウムがある。前述の反応は、約５０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約９０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約０．５時間〜約７２時間の反応時間で、好ましくは約４時間の反応時間で実施することができる。
【００８９】
ある種の縮合ヘテロアリールは、閉環反応により調製することができる。スキーム２は、式ＩＩＩの化合物であって、式中ＨＥＴ基が式（ｉ）である式ＩＩＩａの化合物の調製を表す。スキーム２について述べると、式ＩＩＩａの化合物は、ベンゼン等の非極性溶媒中、式ＶＩの化合物を酢酸カリウム等の酢酸塩及び無水酢酸と反応させ、次いで、亜硝酸イソアミル等のニトロソ化剤とともに反応させることにより調製することができる。
【００９０】
式ＶＩの化合物は、メタノール及び酢酸エチル等の極性溶媒中、式ＶＩＩの化合物を１０％パラジウムカーボン等の水素化剤と反応させることにより調製することができる。前述の反応は、約０℃〜約２５℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約５分〜約２４時間の反応時間で、好ましくは約４時間の反応時間で実施することができる。
【００９１】
式ＶＩＩの化合物は、極性溶媒中、好ましくは臭素若しくは塩素のハロ、又はｐ−ＴｓＯ−等の脱離基Ｌｖ１を有する式ＶＩＩＩの化合物を、３−メチル−２−ニトロフェノール等の下記の式の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化３０】
2006518366.tif 000032
【００９２】
適した極性溶媒にはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はアルコール類（エタノール等）があり、好ましくは、アセトニトリルである。前述の反応は、約６０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは約７０℃の温度で実施することができる。前述の反応は、約３時間〜約７２時間の反応時間で、好ましくは約２４時間の反応時間で実施することができる。
【実施例】
【００９３】
本発明は、下記の実施例（これに制限されない。）を挙げることによりさらに詳細に説明される。
【００９４】
（実施例１）
【化３１】
2006518366.tif 000033
【００９５】
３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロピオン酸
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中エステル１ｅ（４．１３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１Ｎ  ＬｉＯＨ  ３０ｍＬにより処理した。５時間攪拌した後、減圧下でＴＨＦを留去し、得られたスラリーを過剰量の０．５Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を濃縮し、標記化合物を白色の粉末として得た（３．９３ｇ、ＸＸ％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３及び２．３Ｈｚ）、７．３５〜７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４についての理論値：Ｃ、６７．５１；Ｈ、５．４１；Ｎ、１０．７４。実測値：Ｃ、６７．４７；Ｈ、５．４９；Ｎ、１０．５５。
【００９６】
化合物１ｅ：３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝プロピオン酸エチルの調製
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中インダゾール１ｄ（４．４７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（１．８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ２（５．４７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に加温した。１時間攪拌したあと、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル中に注ぎ、Ｈ２Ｏで洗浄した（２回）。有機層を濃縮し、シリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２中アセトン０％から５％の直線勾配溶離により精製し、標記化合物を白色の固体として得た（４．４１ｇ、７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８及び１．８Ｈｚ）、７．４５〜７．３９（３Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（３Ｈ、ｓ）、１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４についての理論値：Ｃ、６８．７２；Ｈ、６．０１；Ｎ、１０．０２。実測値：Ｃ、６８．５５；Ｈ、５．９７；Ｎ、９．９８。
【００９７】
化合物１ｄ：４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾールの調製
室温のベンゼン（４００ｍＬ）中アニリン１ｃ（５．６５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）溶液を、酢酸カリウム（１．９８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（６．９ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）により処理した。１時間攪拌した後、白色の沈殿が生成し、得られたスラリーを亜硝酸イソアミル（４．９３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）で処理し、還流した。２０時間後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間攪拌した後、減圧下でメタノールを留去し、得られた残渣をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏに分配した。水層をＣＨＣｌ３でさらに抽出し、有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲル上でＣＨ２Ｃｌ２中アセトン０％から３０％の直線勾配溶離により精製し、標記化合物を淡黄褐色の固体として得た（４．５２ｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．８１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８及び１．８Ｈｚ）、７．４２〜７．３５（３Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ、１  ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・０．２０Ｈ２Ｏについての理論値：Ｃ、７０．６６；Ｈ、５．４３；Ｎ、１３．０１。実測値：Ｃ、７０．６９；Ｈ、５．２５；Ｎ、１２．７７。
【００９８】
化合物１ｃ：２−メチル−３−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］アニリンの調製
メタノール／酢酸エチル１：１混液２００ｍＬ中化合物１ｂ（６．３７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．６０ｇ）により処理し、４０ｐｓｉのＨ２下で水素化した。１時間後、反応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））でろ過し、濃縮して明るい黄褐色の固体を得、これを更なる精製なしで使用した（５．６８ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６及び２．０Ｈｚ）、７．２８〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての理論値：Ｃ、７４．００；Ｈ、６．５４；Ｎ、９．０８。実測値：Ｃ、７３．８０；Ｈ、６．５５；Ｎ、９．０８。
【００９９】
化合物１ｂ：５−メチル−４−［２−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）エチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾールの調製
室温のアセトニトリル（１００ｍＬ）中トシラート１ａ（５．２１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）溶液に、３−メチル−２−ニトロフェノール（３．３５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（７．１３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で３時間攪拌し、さらに６０℃で１６時間攪拌した後、減圧下でアセトニトリルを留去し、得られた残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し（４回）、濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲル上でヘキサン中酢酸エチル０％から３０％の直線勾配溶離により精製し、標記化合物を淡黄色の固体として得た（３．８３ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９〜７．９６（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ４についてのＨＲＭＳ理論値３３９．１３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３３９．１３５２。Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏについての理論値：Ｃ、６７．４５；Ｈ、５．３６；Ｎ、８．２８。実測値：Ｃ、６７．２０；Ｈ、５．３６；Ｎ、８．２７。
【０１００】
化合物１ａ：４−メチルベンゼンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチルの調製
０℃のピリジン（１００ｍＬ）中２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸無水物を一度に添加した。室温で１時間経過後、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で１５分かけて停止し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でヘキサン中酢酸エチル０％から３０％の直線勾配溶離により精製し、標記化合物を白色の固体として得た（７．５８ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８〜７．８５（２Ｈ、ｍ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３〜７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ１についてのＨＲＭＳ理論値３５８．１１０８（Ｍ＋Ｈ）＋、測定値３５８．１１０８。
【０１０１】
（実施例２Ａ及び２Ｂ）
【化３１】
2006518366.tif 000034
【０１０２】
実施例２Ａ：｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝酢酸
化合物２ａを実施例１の記載に従い加水分解し、標記化合物２Ａを白色の粉末として得た（１１６ｍｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．７４〜７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例２Ｂ：｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝酢酸
化合物２ｂを実施例１の記載に従い加水分解し、標記化合物２Ｂを白色の粉末として得た（５９ｍｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．８９〜７．８６（２Ｈ、ｍ）、７．４８〜７．８６（３Ｈ、ｍ）、７．０９〜７．０７（２Ｈ、ｍ）、６．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５６及び２．５Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
化合物２ａ：｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝酢酸エチル及び２ｂ：｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル｝酢酸エチルの調製
室温のＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール（０．２２８ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３を添加した。１６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、Ｈ２Ｏで洗浄し（２回）、濃縮し、シリカゲル上でヘキサン中酢酸エチル５％から４０％の勾配溶離により精製し、標記化合物ｉｉａ（０．１４９ｇ、５２％）及びｉｉｂ（０．０５２ｇ、１８％）を白色の固体として得た。
２ａ：ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
２ｂ：ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
（実施例３）
【化３２】
2006518366.tif 000035
【０１０６】
実施例３：４−｛６−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタン酸
標記化合物例３は、化合物３ｄを出発物質として実施例１の記載に従い調製し、生成物５１．７ｍｇを白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１〜７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．５７〜７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．４１（３Ｈ、ｍ）、７．００〜６．９９（１Ｈ、ｍ）、６．８８〜６．８５（１Ｈ、ｍ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、２．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２３〜２．１６（２Ｈ、ｍ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＨＲＭＳ理論値：３９２．１６０５、測定値３９２．１５９８。
【０１０７】
化合物３ｄ：４−｛６−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝ブタン酸エチルの調製
標記化合物３ｄは、化合物３ｃを出発物質として実施例２の記載に従い調製し、生成物を白色の固体として得た（５６．６ｍｇ、２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．００〜７．９１（３Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．５０〜７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、６．９０〜６．８７（１Ｈ、ｍ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、４．４６〜４．４０（２Ｈ、ｍ）、４．０７〜４．００（２Ｈ、ｍ）、２．２９〜２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．１６（２Ｈ、ｍ）、１．２１〜１．１５（３Ｈ、ｍ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
化合物３ｃ：６−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−インダゾールの調製
標記化合物３ｃは、化合物３ｂを出発物質として実施例１の記載に従い調製し、生成物を灰白色の固体として得た（５５２ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．０２〜７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．６６〜７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．５１〜７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．１０〜７．１１（１Ｈ、ｍ）、６．８９〜６．８６（１Ｈ、ｍ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
化合物３ｂ：２−メチル−５−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］アニリンの調製
標記化合物３ｂは、化合物３ａを出発物質として実施例１の記載に従い調製し、生成物を黄色の油状物質として得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
化合物３ａ：５−メチル−４−［（４−メチル−３−ニトロフェノキシ）メチル］−２−フェニル−１，３−オキサゾールの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中４−（クロロメチル）−５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール（１０．０ｇ、４８．１５ｍｍｏｌ）溶液に、４−メチル−３−ニトロフェノールを添加し、次いでＫ２ＣＯ３（７．９８ｇ、５７．７８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を７０℃で１６時間加熱した。その後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を水３００ｍＬ中に懸濁した。この水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上でクロロホルム溶離により精製し、標記化合物を黄色の固体として得た（９．６６ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４）δ：８．０２〜７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．６９〜７．６８（１Ｈ、ｍ）、７．５２〜７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．２９〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、３．３６（３Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
上の実施例１〜３で概説した手法により、下記の化合物を製造した。
【表１】
2006518366.tif 000036
【表２】
2006518366.tif 000037
【表３】
2006518366.tif 000038
【０１１２】
（実施例２８）
【０１１３】
化合物２８：３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピオン酸の調製
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）中化合物２８ｂの生成物（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、２Ｍ水酸化リチウム（３当量）を添加した。得られた混合物を２３℃で１時間攪拌した後、水（３ｍＬ）を添加した。０℃で１Ｎ塩酸によりｐＨを５に調節した。０℃で１０分間攪拌した後、白色の沈殿をろ取し、空気中で乾燥して標記化合物を得た（１３．３ｍｇ、４２％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
化合物２８ｂ：３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピオン酸エチルの調製
トルエン（１ｍＬ）中化合物２８ａ（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液に、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノール（８２ｍｇ、２当量）、酢酸パラジウム（３．６ｍｇ、０．０８当量）、炭酸セシウム（１４２ｍｇ、２当量）及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１'−ビナフチル（８ｍｇ、０．１当量）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ、３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル０から２５％の勾配溶離を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を得た（３４ｍｇ、４０％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
化合物２８ａ：３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピオン酸エチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中４−クロロ−７−アザインドール（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）(Clark, B. A.ら、J. Chem. Soc, Perkin I, 2270(1974))溶液に、炭酸セシウム（３１８ｍｇ、２当量）及び３−ブロモプロピオン酸エチル（７７ｍｇ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を２３℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ、３回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ、１回）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ、１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（７７ｍｇ、７９％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
（実施例２９）
【化３３】
2006518366.tif 000039
【０１１７】
化合物２９：｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝酢酸の調製
メタノール（２ｍＬ）中化合物２９ｂ（８ｍｇ）溶液に１０％パラジウムカーボン（２ｍｇ）を添加した。混合物を水素気流下で３時間攪拌した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））でろ過し、濃縮して標記化合物を得た（６．５ｍｇ、１００％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
化合物２９ｂ：｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝酢酸ベンジルの調製
化合物２８ｂの調製に記載した手法に従い、化合物２８ａの代わりに化合物２９ａを用い、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
化合物２９ａ：（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸ベンジルの調製
実施例８に記載した手法に従い、３−ブロモプロピオン酸エチルの代わりに２−ブロモ酢酸ベンジルを用い、標記化合物２９ａを収率８０％で調製した。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
（実施例３０）
【化３４】
2006518366.tif 000040
【０１２１】
化合物３０：（｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ）酢酸の調製
実施例２９に記載した手法に従い、化合物３０ｂを出発物質として用い、標記化合物を収率１００％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
化合物３０ｂ：（｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝オキシ））））酢酸ベンジルの調製
化合物２８ｂの調製に記載した手法に従い、化合物２８ａの代わりに化合物３０ａ、及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノールの代わりに２−ヒドロキシ酢酸ベンジルを用い、標記化合物を収率２０％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
化合物３０ａ：４−クロロ−１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
化合物２８ａの調製に記載した手法に従い、３−ブロモプロピオン酸エチルの代わりに４−メチルベンゼンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−エチルを用い、標記化合物を収率９５％で調製した。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
（実施例３１）
【化３５】
2006518366.tif 000041
【０１２５】
化合物３１：３−（４−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロピオン酸の調製
実施例２８に記載した手法に従い、化合物２８ｂの代わりに化合物３１ａを用い、標記化合物を収率２９％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
化合物３１ａ：３−（４−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）プロピオン酸エチルの調製
化合物２８ｂの調製に記載した手法に従い、２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エタノールの代わりに２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチルアミン（対応するトシラートから慣用の方法を用いて調製する）、及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１'−ビナフチルの代わりに２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニルを用い、化合物３１ａを収率１５％で調製した。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（実施例３２）
【化３６】
2006518366.tif 000042
【０１２８】
化合物３２：２−メチル−２−（｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）プロピオン酸の調製
メタノール（１ｍＬ）中化合物３２ｄ（５２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（３４ｍｇ、２当量）及び水（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ、３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して完全に乾固し、標記化合物を生成した（５０ｍｇ、１００％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
化合物３２ｄ：２−メチル−２−（｛１−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）プロピオン酸メチルの調製
化合物２８ａの調製に記載した手法に従い、化合物３２ｃ及び４−メチルベンゼンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−エチルを出発物質として用い、標記化合物を収率４６．６％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
化合物３２ｃ：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−２−メチルプロピオン酸メチルの調製
段階１：ベンゼン（１０ｍＬ）中化合物３２ｂ（０．３５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸カリウム（１７０ｍｇ、１．１当量）及び無水酢酸（０．４５ｍＬ、３当量）を添加した。得られた混合物を２３℃で３０分間攪拌した。この時点のＬＣＭＳにより完全アセチル化が示された。この混合物に亜硝酸イソアミル（２７６ｍｇ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。白色の固体をろ過して除き、ろ液を濃縮乾固し、粗１−酢酸インダゾールを得、これを更なる精製なしで使用した。
段階２：段階１の生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．２当量）により２３℃で１２時間処理した。ろ過、濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物３２ｃを得た（２８８ｍｇ、２段階終了時で７８％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
化合物３２ｂ：２−（３−アミノ−２−メチルフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチルの調製
メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中化合物３２ａ（０．３６ｇ）溶液に１０％パラジウムカーボン（７２ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素気流下で４時間攪拌した。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標））でろ過し、濃縮して標記化合物を得た（０．３５ｇ、１００％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
化合物３２ａ：２−メチル−２−（２−メチル−３−ニトロフェノキシ）プロピオン酸メチルの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中２−メチル−３−ニトロフェノール（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（０．５５ｇ、２当量）及び２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチル（０．３１ｍＬ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を９５℃で３日間加熱した。２３℃に冷却した後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ、３回）。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。ヘキサン中酢酸エチル０から１５％を用いたシリカゲル精製により残渣を精製し、標記化合物を得た（３６７ｍｇ、７５％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
（実施例３３）
【化３７】
2006518366.tif 000043
【０１３４】
化合物３０：２−メチル−２−（｛１−［３−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）プロピオン酸の調製
実施例３２に記載した手法に従い、化合物３３ａを出発物質として用い、化合物３３を収率８８％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
化合物３３ａ：２−メチル−２−（｛１−［３−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）プロピル］−１Ｈ−インダゾール−４−イル｝オキシ）プロピオン酸メチルの調製
化合物２８ａの調製に記載した手法に従い、化合物３２ｃ及び４−メチルベンゼンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−プロピルを出発物質として用い、標記化合物３３ａを収率５８％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
（実施例３４）
【化３８】
2006518366.tif 000044
【０１３７】
化合物３４：３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル｝プロピオン酸の調製
段階１：化合物３４ｃ及びアクリル酸ベンジル（３当量）のＤＭＦ溶液に炭酸セシウム（１当量）を添加した。この混合物をマイクロ波の下１００℃で１０分間加熱した。
段階２：段階１の混合物に２Ｎ水酸化リチウム（２当量）を添加した。２３℃で１時間攪拌した後、逆相ＨＰＬＣで混合物を精製し、標記化合物３４を得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
化合物３４ｃ：４−［２−（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）エトキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの調製
化合物３４ｂをギ酸に溶解し、得られた溶液をマイクロ波の下１００℃で１０分間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を留去し、標記化合物３４ｃを収率８８％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
化合物３４ｂ：３−［２−（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）エトキシ］−ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
化合物３２ｂの調製に記載した手法に従い、化合物３２ａの代わりに化合物３４ａを出発物質として用い、標記化合物を定量的収率で調製した。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
化合物３４ａ：２−［２−（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）エトキシ］−６−ニトロアニリンの調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）中２−アミノ−３−ニトロフェノール（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−エタノール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ））溶液に、トリフェニルホスフィン（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びアゾジ酢酸ジイソプロピル（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２３℃で終夜攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（４８８ｍｇ、５７％）。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
（実施例３５）
【化３９】
2006518366.tif 000045
【０１４２】
化合物３５：３−｛４−［２−（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）エトキシ］−キノリン−８−イル｝プロピオン酸の調製
実施例２９に記載した手法に従い、化合物２９ｂの代わりに化合物３５ｂを出発物質として用い、標記化合物３５を定量的収率で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
化合物３５ｂ：（２Ｅ）−３−｛４−［２−（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）エトキシ］キノリン−８−イル｝プロプ−２−エン酸ベンジルの調製
化合物３５ａのトルエン溶液にトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（０．１当量）、トリエチルアミン（２当量）、アクリル酸ベンジル（３当量）、および酢酸パラジウム（０．１当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間加熱した。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物３５ｂを収率４０％で得た。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
化合物３５ａ：８−クロロ−４−［２−（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）エトキシ］キノリンの調製
化合物２８ａの調製に記載した手法に従い、４−ヒドロキシ−８−クロロキノリン及び４−ベンゼンスルホン酸２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）−エチルを出発物質として用い、標記化合物３５ａを収率７０％で生成した。ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（他の実施例）
【０１４６】
適切な出発物質を用い、上に記載した手法に従い調製することのできる本発明の他の実施例を下の表４および５に示す。
【表４】
2006518366.tif 000046
【表５】
2006518366.tif 000047
【０１４７】
（生物実験結果）
【０１４８】
トランスフェクションしたヒト肝癌（ＨｅｐＧ２）細胞を利用したレポーター遺伝子アッセイは、ＰＰＡＲ介在経路を介してＰＰＲＥ転写を活性化する化合物のスクリーニングに使用することができる。ＤＭＳＯに溶解した被験化合物に細胞を３６〜４８時間曝露した後、レポーター遺伝子活性を測定する。１５ｄＰＧＪ２（２μＭ）を陽性対照、溶媒（ＤＭＳＯ）を陰性対照として使用する。
本発明の化合物とそれぞれのＫｉデータを下の表６〜９に提示する。
【表６】
2006518366.tif 000048
【表７】
2006518366.tif 000049
【表８】
2006518366.tif 000050
【表９】
2006518366.tif 000051
【０１４９】
（動物試験）
【０１５０】
上記実施例に従い調製した縮合ヘテロアリール化合物は、ｄｂ／ｄｂマウス（Ｃ５７８ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂ  Ｊｃｌ）において血清グルコース及び血清インスリンに対する効果を評価することができる。化合物は蒸留水中２％  Ｔｗｅｅｎ８０からなる媒体に溶解し、経口投与する。投与量は１０  ｍｌ／ｋｇ体重とする。実験及び動物の処分を含む作業の全局面は、全般的に、International Guiding Principles for Biomedical Research Involving
Animals (CIOMS Publication No. ISBN 92 90360194,1985)に従い実施することができる。血清ブドウ糖の測定にはＧｌｕｃｏｓｅ−ＨＡ  Ａｓｓａｙキット（和光純薬工業株式会社）を使用することができ、インスリンの測定にはＥＬＩＳＡ  Ｍｏｕｓｅ，Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ａｓｓａｙキット（ＳＰＩ  ｂｉｏ社、フランス）を利用することができる。陽性対照はトログリタゾン（Ｈｅｌｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ケンタッキー州ルイビル）とすることができる。
【０１５１】
被験動物は各群４匹の２０群に分ける。被験動物は体重５２±０．５グラム、８〜１０週齢であってもよい。
【０１５２】
処置の前に、血液試料（処置前血液）を各動物から採取する。被験動物の４群、すなわち溶媒群には、溶媒のみを投与する。溶媒群の各群には、溶媒１００、３０、１０又は１ｍｌ／ｋｇ体重を経口投与する。陽性対照群４群に対し、トログリタゾン溶液（Ｔｗｅｅｎ  ８０／水中１０ｍｌ／ｋｇ体重）をそれぞれ用量１００、３０、１０及び１ｍｌ／ｋｇ体重として投与する。溶媒、陽性対照及び被験化合物溶液は、処置前血液の採取の直後、採取から２４時間後及び４８時間後に投与する。血液（処置後血液）は最終投与から１．５時間後に採取する。
【０１５３】
採取した血液試料中の血清ブドウ糖値は酵素的に測定することができ（Ｍｕｔａｒａｔｏｓｅ−ＧＯＤ）、またインスリン値はＥＬＩＳＡにより測定することができる（マウスインスリン定量キット）。各群の平均±ＳＥＭを測定し、血清ブドウ糖及びインスリンの阻害パーセントは処置前血液と処置後血液との比較により得ることができる。処置前血液に対する処置後血液の血清ブドウ糖及びインスリン値の減少パーセントを計算し、対照及び被験溶液群と溶媒群との比較には、対応のないスチューデントのｔ検定を適用することができる。Ｐ＜０．０５で有意な差とみなすことができる。
【０１５４】
本発明のＰＰＡＲ作動薬化合物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することが関与する、ヒトを含む哺乳動物の治療方法において、ＰＰＡＲの効果を変化させることが治療的に有益である治療条件において有用である。本発明化合物のＰＰＡＲ作動薬活性は、ＰＰＡＲ介在疾患の治療における医薬品として特に有用である。例えば、Ｉ型及びＩＩ型を含む糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満症、アテローム性動脈硬化症及び高血圧を含むある種の血管及び心血管疾患等の疾患には、ＰＰＡＲ値の上昇が随伴する。治療という語は、式（Ｉ）の縮合ヘテロアリール化合物をＰＰＡＲ介在疾患の予防又は防止のため使用することも表すと解釈されよう。
【０１５５】
式（Ｉ）の縮合ヘテロアリール化合物は、ＰＰＡＲ介在疾患の治療における使用に適した局所、経口及び非経口用の医薬製剤として提供することができる。本発明の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤として、油性若しくは水性懸濁液、ロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、トローチ、粉末、顆粒、乳液、シロップ又はエリキシルとして投与してもよい。経口用組成物には、薬剤的に洗練され、かつ嗜好性の高い製剤を生産するため、着香、甘味、着色及び保存を目的とした物質を１種類以上含んでもよい。錠剤には、その製造を補助するものとして、薬学的に許容できる添加剤を含有してもよい。当技術分野で慣用的であるように、前記錠剤は、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、長時間にわたる持続的な作用を得るために、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の薬学的に許容できる腸溶コーティングにより被覆されていてもよい。
【０１５６】
経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン等の不活性な固体希釈剤と有効成分を混合した硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。また、水又はラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油等の油性媒質と有効成分を混合した軟ゼラチンカプセルの形式であってもよい。
【０１５７】
水性懸濁液は、通常、水性懸濁液の製造に適した添加剤との混和物中に有効成分を含有する。前記添加剤には、懸濁剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アラビアゴム等の他、分散剤又は湿潤剤としてのレシチン等の天然に存在するリン脂質、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等のエチレンオキシドと長鎖脂肪酸との縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール等のエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸エステル等のエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、あるいはポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル等の脂肪酸ヘキシトール無水物がある。
【０１５８】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油脂性懸濁液の形式であってもよい。前記懸濁液は、上述の適した分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用い、既知の方法に従い製剤化することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３ブタンジオール中の溶液等、無毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の懸濁液として製剤化してもよい。採用してもよい許容される媒体及び溶媒として、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む、あらゆる低刺激性の不揮発性油を採用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も、注射剤の調製に用途が見出される。
【０１５９】
式（Ｉ）の縮合ヘテロアリール化合物はまた、薬物の直腸投与向けの坐剤の形式として投与してもよい。このような組成物は、室温付近では固体であるが直腸温度では液体となり、したがって直腸内では融解して薬物を放出する適した非刺激性添加剤と薬物を混合することにより、調製することができる。この添加剤としてカカオ脂及び他のグリセリドが挙げられる。
【０１６０】
局所使用には、例えばクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、懸濁液等の本発明の化合物を含有する製剤を利用する。
【０１６１】
式（Ｉ）の縮合ヘテロアリール化合物はまた、小単層、大単層、多重層等のリポソーム送達システムの形式として投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン等様々なリン脂質から形成することができる。
【０１６２】
本発明の化合物の用量レベルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の程度である。好ましい用量割合は約３０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。しかし、ある特定の患者に対する特異的な用量レベルは、投与する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の併用、治療対象となっている特定の疾患の重症度を含む、多数の要因に左右されることは当然である。本発明の化合物の治療的活性を増強するため、例えばトルブタミド等といったスルホニル尿素等、他の経口で有効な化合物とともに投与してもよい。
【０１６３】
以上、本発明について具体的な好ましい実施態様を引例として説明したが、当業者ならば、本発明の日常的な実験及び実行を介して変形形態及び修正形態を実施できると認識するであろう。このため、本発明は、前述の明細書本文に限定することを意図したものではなく、添付する請求項及びその均等物により定義されることを意図する。
【国際調査報告】
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