(57)【要約】  本発明は、男性機能障害、とりわけ早漏又は早期射精のような射精障害の治療のためにバソプレッシンＶ１ａ受容体のアンタゴニストを使用することに関する。また、本発明は、男性機能障害、とりわけ早漏又は早期射精のような射精障害の治療方法に関する。また、本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストである化合物をスクリーニングすることによる、男性機能障害、とりわけ早漏又は早期射精のような射精障害の治療に有用な化合物をスクリーニングするための試験法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
早漏を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉａ）：
【化１】
2006528171.tif 000029
の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
式中、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）c−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］−、−（ＣＨ2）c−Ｗ、又は−（ＣＨ2）c−Ｚ−（ＣＨ2）d−Ｗを表し；
Ｒ2は、フェニル基を表し、場合により、５員環もしくは６員環のアリール基又は複素環式基（Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）に縮合し、そのフェニル基とその随意の縮合基は、場合により、下記に掲げたものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
環Ａは、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、又は６員の飽和複素環式基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、各基は、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
ｈｅｔ1は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、若しくは６員の飽和又は不飽和の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ3、−（ＣＨ2）e−Ｒ3、又は−（ＣＨ2）f−Ｏ−（ＣＨ2）e−Ｒ3を表し；
Ｗは、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、又はｈｅｔ2を表し、フェニル基は、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、及びＮＲ3ＳＯ2Ｍｅから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
ｈｅｔ2は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；
ｇは、０、１、又は２を表し；
ｈｅｔ3は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
各々の場合において、Ｒ3とＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、Ｙ、−（ＣＨ2）g−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルによって置換される）を表し；
Ｙは、独立して、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、又はｈｅｔ3を表し、フェニル基は、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、及び−ＮＲ4Ｒ5から独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
各々の場合において、Ｒ4とＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）g−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、若しくはピリミジルを表し；又は、Ｒ4とＲ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって３〜８原子の複素環式基を表し；
Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、及びｈｅｔ3の置換基は、次に掲げるものから独立して選択され：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、−（ＣＨ2）e−ＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）e−ＣＮ、−（ＣＨ2）e−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）e−ＮＲ3ＳＯ2Ｍｅ、−（ＣＨ2）e−ＣＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＯＣＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＮＨＣＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＮＲ3ＣＯＲ6、及び−（ＣＨ2）eＮＲ4Ｒ5；
ａとｂは、独立して、０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して、０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して、１、２、３、又は４を表し；
ａ＋ｂは０になり得ないことを条件とし；
Ｒ1が−（ＣＨ2）c−Ｚ−（ＣＨ2）d−Ｗを表し、Ｗが、ＮＲ4Ｒ5又は何らかのＮ結合の複素環式基を表すときは、ｄは０又は１であってはならないことを条件とし；
Ｒ2が、式−（ＣＨ2）eＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、又は−（ＣＨ2）eＯＣＯＲ3の基によって置換されたフェニル基を表すとき；又は
ｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が、式−（ＣＨ2）eＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、又は−（ＣＨ2）eＯＣＯＲ3の基によって置換されたとき；又は
Ｒ7が、−ＯＲ3又は−（ＣＨ2）f−Ｏ−（ＣＨ2）e−Ｒ3を表して、かつｅが０のとき；又は
Ｗが、−ＯＲ3又は−ＣＯ2Ｒ3で置換されたフェニル基を表すとき；
そして、Ｒ3がＹで置換されたアルキル基を表し、且つ、ＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表すとき、
Ｒ3は、Ｙで置換されたＣ2〜Ｃ6アルキルを表さなければならない。
【請求項２】
早漏又は早期射精の治療用の薬剤を製造するための、式（Ｉ）：
【化２】
2006528171.tif 000030
の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
式中、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）a−［Ｃ3-8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯ−（ＣＨ2）a−ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2、−（ＣＨ2）b−ＯＲ2、−（ＣＨ2）b−ＮＲ2Ｒ3、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択された一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む３〜８原子の飽和複素環を表し；
ＸとＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、−（ＣＨ2）d−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）d−ＣＮ、−（ＣＨ2）d−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）d−ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、−（ＣＨ2）d−ＣＯＲ4、−（ＣＨ2）d−ＯＣＯＲ4、−（ＣＨ2）d−ＮＨＣＯＲ4、−（ＣＨ2）d−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）d−ＯＲ6、又は−（ＣＨ2）d−ＣＯ2Ｒ6を表し；
環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル基を表し；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル基を表し（場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ7、及び−（ＣＨ2）f−ＯＲ8から独立して選択された一つ又はそれ以上の基で置換される）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は、独立して、Ｈ、直鎖又は分枝鎖のＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）c−［Ｃ3-8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；
又は、Ｒ2とＲ3、若しくはＲ4とＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって独立して、３〜８原子の複素環を表し；
Ｒ6とＲ8は、独立して、Ｈ、直鎖又は分枝鎖のＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）c−［Ｃ3-8シクロアルキル］、−（ＣＨ2）e−ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）e−ＯＲ4、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；
ｎは、０、１、又は２であり；
ａ、ｃ、ｄ、及びｆは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｂとｅは、それぞれ独立して、２と３から選択される。
【請求項３】
早漏又は早期射精の治療をするための薬剤の製造におけるバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの使用。
【請求項４】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストのＩＣ50が１００ｎＭ未満である請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストがバソプレッシンＶ１ａ受容体に対して選択的である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
バソプレッシンＶ１ａ受容体に対してアンタゴニスト活性の化合物をスクリーニングし、１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する化合物を選択することを含む、早漏又は早期射精の治療に有用な化合物のスクリーニング方法。
【請求項７】
化合物が請求項６に記載の方法によって特定される、早漏又は早期射精の治療をするための薬剤の製造における化合物の使用。
【請求項８】
（ａ）バソプレッシンＶ１ａ受容体に対するリガンド結合試験において化合物をテストし、
（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する化合物を選択し、
（ｃ）工程（ｂ）で選択したのと同じ構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに製剤する、
各工程を含む、早漏又は早期射精の治療をするための薬剤の製造方法。
【請求項９】
（ａ）アッセイにおいて化合物をテストし、バソプレッシンＶ１ａ受容体を発現する細胞におけるアゴニスト刺激の第２メッセンジャー反応の阻害を測定し、
（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する化合物を選択し、
（ｃ）工程（ｂ）で選択したのと同じ構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに製剤する、
各工程を含む、早漏又は早期射精の治療をするための薬剤の製造方法。
【請求項１０】
次の工程：
（ｄ）工程（ｃ）の製剤を包装し、
（ｅ）工程（ｄ）の包装を、早漏又は早期射精を患う患者に利用できるものにする、
ことをさらに含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）バソプレッシンＶ１ａ受容体に対するリガンド結合試験において化合物をテストし、又はアッセイにおいて化合物をテストし、バソプレッシンＶ１ａ受容体のアゴニスト刺激の第２メッセンジャー反応の阻害を測定し、（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ50を有するバソプレッシンＶ１ａ受容体に拮抗することができる一つ又はそれ以上の化合物を特定し、そして、（ｃ）それらの一つ又はそれ以上の特定した化合物を多量に製造する、各工程を含む、早漏又は早期射精の治療をするための薬剤の製造方法。
【請求項１２】
（ａ）テスト化合物の存在下又は不在下で、バソプレッシンＶ１ａ受容体を発現する細胞又はそのような細胞から生成した膜を、放射能標識のバソプレッシンＶ１ａ受容体リガンドに接触させ、テスト化合物の存在下と不在下で、その細胞又は膜に結合した放射能を測定し、それにより、結合した放射能に減少を生じさせる化合物がバソプレッシンＶ１ａ受容体に明確に結合する化合物であることを含む方法によって、バソプレッシンＶ１ａ受容体に明確に結合する化合物を特定し、そして、
（ｂ）その化合物に担体を混合する、
ことを含む、早漏又は早期射精の治療をするための組成物の製造方法。
【請求項１３】
（ａ）Ｖ１ａ受容体を表面上に発現し、バソプレッシンＶ１ａ受容体アゴニストに応答して第２メッセンジャー反応を生成する細胞、又はそのような細胞の膜標本を、バソプレッシンＶ１ａ受容体の活性化に適切な条件下で、その化合物とバソプレッシンＶ１ａ受容体アゴニストの両方に、及びそのアゴニストのみに、別々に接触させ、バソプレッシンＶ１ａ受容体アゴニストのみの存在下、及びそのアゴニストとその化合物の存在下で、第２メッセンジャー反応を測定し、アゴニストのみの存在下よりもアゴニストと化合物の両方の存在下での第２メッセンジャー反応の小さい変化が、その化合物がバソプレッシンＶ１ａ受容体の活性化を阻害することを示すことを含む方法によって、バソプレッシンＶ１ａ受容体に明確に結合してその活性化を阻害する化合物を特定し、そして、
（ｂ）その化合物に担体を混合する、
ことを含む、早漏又は早期射精の治療をするための組成物の製造方法。
【請求項１４】
早漏又は早期射精の治療用の薬剤を製造するための、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとＰＤＥ Ｖ阻害剤の組み合わせの使用。
【請求項１５】
早漏又は早期射精の治療用の薬剤を製造するための、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）の組み合わせの使用。
【請求項１６】
早漏又は早期射精の治療において、同時に、別個に、又は逐次に使用する組み合わせ調剤としての、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとＰＤＥ Ｖ阻害剤を含む製品。
【請求項１７】
早漏又は早期射精の治療用の薬剤を製造するための、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトロン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、男性機能障害、とりわけ早漏又は早期射精のような射精障害の治療のためにバソプレッシンＶ１ａ受容体のアンタゴニストを使用することに関する。
また、本発明は、男性機能障害、とりわけ早漏又は早期射精のような射精障害の治療方法に関する。
また、本発明は、男性機能障害、とりわけ早漏又は早期射精のような射精障害の治療に有用な化合物をスクリーニングするための試験法に関する。
【背景技術】
【０００２】
性機能障害（ＳＤ）は、男性と女性の両者ともに影響を与える重大な臨床的問題である。ＳＤの原因は、器官的と精神的の双方である。ＳＤの器官的な面は、典型的に、高血圧症や糖尿病に伴うような内在的な血管疾患、処方薬、及び／又はうつ病のような精神病によって引き起こされる。生理学的因子には、恐怖、能力不安、及び対人間葛藤が挙げられる。ＳＤは、性的能力を減じ、自尊心を傷つけ、人間関係を駄目にし、それにより、人的苦悩を引き起こさせる。臨床においては、ＳＤ疾患は、女性機能障害（ＦＳＤ）疾患と男性機能障害（ＭＳＤ）疾患に区分されている（Melman et al 1999 J. Urology 161, 5-11）。ＦＳＤは、性的表現において女性が満足を見出すことの困難又は無能として最も適切に定義される。男性機能障害（ＭＳＤ）は、一般に、男性勃起不能（ＭＥＤ）としても知られる勃起不全、及び／又は早漏又は早期射精のような射精障害、無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）、あるいは性欲低下障害（セックスに関心がない）のような欲求障害に関係する。
【０００３】
早漏（ＰＥ）又は早期射精は、男性において比較的よくある性機能障害である。これは、いくつかの異なる仕方で定義されているが、最も広く受け入れられているのは「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder IV」であり、次のように記載している。
【０００４】
「ＰＥは、患者がそれを望む前であって生まれつきの又は慢性の、挿入時又はその直後の僅かな性的刺激による射精である。医者は、興奮状態の持続時間に影響を及ぼす因子、例えば、年齢、セックス相手又は刺激の新しさ、及び性的行為の頻度を考慮に入れなければならない。この障害は、個人間の問題に際立った苦悩を引き起こす。」
【０００５】
「International Classification of Diseases 10 definition」は次のように記載している。
「次のいずれかの徴候により、性交を十分に楽しめるために射精を遅らすことができない：（１）性交の開始前又はその極めて直後に射精が起きること（タイムリミットが求められるならば、性交の開始前又はその１５秒以内）；（２）性交を可能にするのに十分な勃起がないままに射精が起きる。その問題が、性的行為から長期間の禁欲にあったためではない。」
【０００６】
この他の使用した定義は、次の基準に基づく分類を含んでいる。
・相手のオルガスムとの関係
・挿入から射精までの時間
・スラスト回数と意思による抑制能力
【０００７】
早漏／早期射精は、いろいろな下位グループに分類することができる。先天的（lifelong）又は後天的であり得、絶対的もしくは一般的（即ち、相手や状況と無関係）又は即応的（相手や状況と関連）等であり得る（「Jannini, E.A. et al (2002) J. Endocrinol. Invest. 25, 1006-1019」参照）。バソプレッシンＶ１Ａアンタゴニストは、早漏／早期射精のすべての下位グループで作用するものと期待される。
【０００８】
心理的因子がＰＥに関与することがあり、結びつきの問題、不安、憂うつ、以前の性的失敗がいずれもある役割を演じる。
【０００９】
ＰＥの推定有病率は、男性人口の約２２〜３８％である。男性の勃起不全（ＭＥＤ）と異なり、ＰＥは年齢とのはっきりした関係はない。３０％の平均有病率とすると、米国において推定で２４００万人の患者がいることになる（１９９５年で１８〜６５歳の男性は８０００万人）。厳密には有病率についてのデータは殆どない。ＰＥの使われている定義によれば、男性の５〜１０％に及ぶと推定されるが、治療を受けているのは０.２％未満である。経口で有効な治療の利用性は、この状況を変える可能性が大いにある。
【００１０】
射精は、交感神経系と副交感神経系によって決まる。交感神経系を介した輸精管と副睾丸への遠心性衝動とがスムーズな筋肉収縮を生じさせ、精子を後部尿道の中に移動させる。精嚢、前立腺、及び尿道球腺の同様な収縮が、精液の体積と流体含有量を高める。精液の放出は、脊髄のＯｎｕｆ核に由来する遠心性衝動によって媒介され、この衝動は、副交感神経系を経て、球海綿体筋、坐骨海綿体筋、及び骨盤底筋の律動的収縮を引き起こす。射精の大脳皮質制御は、人類にとって未だ論議の中である。ラットにおいては、視床下部の内側視策前野と傍室核が、射精に関与すると思われる。
【００１１】
今のところ、ＰＥの治療に役立つ認可された薬剤は存在しない。最も一般的な認可外の処方薬剤は、抗うつ剤（例、クロミプラミン）と選択的セロトニン再摂取阻害剤（例、パロキセチン、セルトラリン）である。これらの薬剤は、抗うつ剤と見なされているため、多くは、患者にとって十分には受け入れられていない。これらは「認可外」として使用され、必要により使用されるときに（即ち「臨機に」）有効であったとしても、時間がかかる薬学動態Ｔmax（薬剤の経口投与から血漿中の最大薬剤濃度までの時間）のため、作用の開始が遅くなりがちである。慢性的に使用すると、この種の薬剤に一般的な副作用が見られることがある。行動的治療が、別な管理手段であったが、非常に有効ということではなく、落伍と再発の割合が高い。現在、より有効な治療が求められている。
【００１２】
このように、男性機能障害、とりわけ早漏（ＰＥ）のような射精障害を治療する新しい仕方を見出すことが望まれている。
【００１３】
性行動におけるバソプレッシンの役割
射精は、二つの別な要素である放出と射精を含む。放出は、遠位副睾丸、輸精管、精嚢、及び前立腺から尿道前立腺部への精液と精子の析出である。この析出の後は、精液内容物の尿道からの強制的な吐出である。射精は、純粋に脳系事象であるオルガスムとは相違する。この二つのプロセスは一緒にされることが多い。
【００１４】
抹消血清中のオキシトシンのパルスは、哺乳類に射精を惹起する。男性において、バソプレッシンではなくオキシトシンの血漿中濃度は、射精時又はその前後でかなり増加する。オキシトシンは射精そのものを誘起するのではなく、このプロセスは、脊髄の腰部から発するα１−アドレナリン受容体／交感神経を経て、１００％の神経コントロール下にある。オキシトシンの全身性パルスは、抹消の射精感応に直接的役割を有することができる。これは、男性生殖管の全体を通して管と腺小葉の収縮を調節するのに役立つことができ、したがって、例えばいろいろな射精成分等の流体体積に影響することができる。主として脳に放出されたオキシトシンは、性行為、性的興奮（オルガスム）の主観的評価、及びその後の射精までの待ち時間に影響を及ぼすことができる。男性における射精の発生は、外性器の触感刺激に大きく依存する。
【００１５】
循環オキシトシンのレベルは、性的刺激と性的興奮の間に高まり、男性と女性の双方においてオルガスムの間にピークに達することが、文献によく記載されている。Ｍｕｒｐｈｙらは、性的興奮と射精の間の男性における血漿中のオキシトシンとアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）の濃度を測定し、血漿中のオキシトシンではなくＡＶＰが性的興奮の間に大きく増加することを見出した（Acta. Anat. Basel (1987) 128: 76-79）。しかしながら、射精時において、平均の血漿中のオキシトシンは約５倍増加し、３０分間以内に低下して基本濃度に戻り、一方、ＡＶＰは、射精時には基本レベルまで既に戻り、その後は、安定を維持した。男性における性的興奮の間のオルガスムに対する神経内分泌反応の特異性を調べるより詳細な最近の研究は、性的興奮又はオルガスム／射精の間に血漿中のバソプレッシンのレベルに変化がないことを示している（Kruger TH et al (2003) J Endocrinol. 177(1):57-64）。
【００１６】
このことは、バソプレッシンがそもそも男性の性的興奮／オルガスムプロセスに関与しているか否かについて疑問を起こさせる。Ｓｔｏｎｅｈａｍらは、ラットとウサギのオキシトシンのレベルに変化を見出したが、バソプレッシンの血漿中のレベルにはやはり影響がなく、交尾行為におけるバソプレッシンの役割にさらに疑問を与える（J Endocrinology (1985); 107(1)）。自由に動くラットにおいて、性行為の間のオキシトシンとバソプレッシンの効果を調べる動物データは、バソプレッシンではなくオキシトシンの濃度が、性交の間に増加することを実証している（Hughes et al (1987) Brain Res, 414(1):133-137）。
【００１７】
バソプレッシン受容体は、射精に伴う泌尿生殖器において特定されている。バソプレッシンは、副睾丸からの精子輸送を調節する、あるいは、精細管、輸精管、及び前立腺収縮性に作用することによる役割を有することが示唆されている。しかしながら、バソプレッシンとバソプレッシン受容体の射精における役割は明らかではない。
【００１８】
免疫反応性アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）と、ヒト輸精管に及ぼすＡＶＰの効果は、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎによって研究されている（J Urol. (1988) 140(5): 1054-7）。
その研究は、循環ＡＶＰがヒト輸精管によって採取・蓄積されること及び／又はＡＶＰが局所的に合成されることを示唆している。ヒト輸精管に及ぼすバソプレッシンの収縮効果は、Ｍｅｄｉｎａらによって実証されており（Eur J Pharmacol. (1998): 355: 41-49）、これらはＶ１バソプレッシン受容体によって媒介されるように見える。また、Ｍｅｄｉｎａらは、バソプレッシンがアドレナリン刺激によって誘発されるヒト輸精管の収縮を強く増強することを実証した。バソプレッシンの直接と間接の双方の効果は、バソプレッシンＶ１受容体の刺激によって媒介されるように見える。ヒト輸精管において生じるＡＶＰの生理的役割は、確立されるべきものとして残っている。
【００１９】
アルギニンバソプレッシンは、前立腺の緊張度を高め、哺乳類の前立腺組織の収縮を誘発することが実証されている。バソプレッシンの作用強度は、オキシトシンに見られるものよりもかなり低い。Ｂｏｄａｎｓｚｋｙらは、前立腺のスムーズな筋肉収縮における、また場合により、男性生殖機能の別な面におけるアルギニンバソトシン、オキシトシン、及びアルギニンバソプレッシンの生理的役割を示唆している（(1992) Eur. J. Pharmacol. 216, 311-313）。
【００２０】
ブタ精嚢の上皮細胞の中に高密度のバソプレッシン受容体が存在する。著者等は、ヒト精嚢の中に、Ｖ１サブタイプのバソプレッシン受容体に類似の薬理特性を有し、非常に高い親和性（０.２ｎＭ）と低い容量（１４ｆｍｏｌｅｓ／ｍｇタンパク質）の分類のバソプレッシン受容体が存在することを実証した。ヒト精嚢に存在するバソプレッシン受容体の密度は、患者の年齢と逆の相関があり、彼らは、副生殖腺活性の制御におけるバソプレッシンの生理的役割とつじつまが合うと結論している（Maggi et al (1989) J Androl. 10 (5): 393-400）。
【００２１】
射精に及ぼすバソプレッシンの効果に着目した生体内のみの研究がヒツジとウサギについて行われている。Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎらは、ヒツジの精巣上体尾からの精液の輸送に及ぼすオキシトシンとバソプレッシンの効果を調べている（J Reprod Fertil. (1999) 117(2): 299-305）。彼らは、バソプレッシンが流体中の精子の数又は濃度を増加させないことを見出し、流体の生成を減少させるようにみえるとした。射精までの時間に関する報告された効果は存在しない。ウサギにおいて、Ａｇｍｏは、バソプレッシンは射精された精液中の精子の数を増加させると報告した（J Reproduction and Fertility 45(2); 243-248）。ウサギがオルガスムを得るまでにかかる時間、即ち、射精の待ち時間に、変化はなかった。
【００２２】
オキシトシン受容体への選択性は、治療関連の男性勃起不全（ＭＥＤ）の可能性を低下させることができる。
【００２３】
「Gimpl and Fahrenholz; Physiological Reviews (2001), 81(2) 629-683」に詳述されているように、オキシトシンは、ラット、ウサギ、及びサルにペニス勃起を引き起こす最も有力な薬剤の一つとして見出された。また、オキシトシンの中枢投与は、射精を得るまでの待ち時間を短縮し、射精後の間隔を短くすると主張している。同様に、Ｍｅｓｔｏｎらは、オスの動物において、オキシトシンは、脳の特定領域（即ち、視床下部の脳室周囲核）に注入されたとき、ペニス勃起を促進し、中枢又は抹消のいずれかに注入すると、射精の待ち時間と射精後の間隔を短くすると述べている（Arch. Gen Psychiatry (2000) Vol 57）。
【００２４】
オキシトシン受容体アンタゴニスト、バソトシンの投与は、非接触のペニス勃起をかなり減少させると、当該分野において文献によく記載されている（例えば、Ｍｅｉｌｓらの「Neuroscience Letters 265 (1999) 171-174」参照）。また、オキシトシンアンタゴニストバソトシンの脳室内（ＩＣＶ）注入は、受け入れるメスの存在下で経験済みのオスのラットに性的能力を減退させ、射精を起こさせないことが（恐らく、減少した挿入頻度によって引き起こされる）、Ａｒｇｉｏｌａｓらによって示された（European Journal of Pharmacology 149 (1988) 389-392）。オキシトシンアンタゴニストはペニス勃起を抑制することが見出されたため、挿入頻度の減少がペニス勃起を得るための動物の能力衰退を反映すると考えられた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストが射精を遅らすことができ、このため早漏又は早期射精のような射精障害の治療に有用なことを見出したことが非常に予想外である。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明の独創性のある発見は、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを投与することにより、射精までの待ち時間の延長が達成され得るという予想外の結果である。即ち、本発明者は、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストが、射精障害、とりわけ早漏又は早期射精の治療に使用可能であることを実証した。このことは、射精までの待ち時間を長くすることによって、好ましくは正常レベルの付近まで射精までの待ち時間を回復させることによって達成することができる。
【００２７】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを用いた射精障害、とりわけ早漏又は早期射精の治療は、患者の性的衝動を維持しながらその治療を可能にする。本願における用語「性的衝動」は、リビドー又は性欲を意味する。
【００２８】
即ち、本発明による化合物は、好ましくは、公知の非選択性バソプレッシン／オキシトシンアンタゴニスト（より勃起不全を引き起こす可能性がある）に比較して、勃起メカニズム、とりわけペニス勃起及び／又は性的衝動を維持する予想外の長所を有し、いくつかの望ましくない睡眠障害のようなＳＳＲＩのＣＮＳ効果を伴うことがない。
【００２９】
したがって、本発明は、射精障害、好ましくは早漏又は早期射精の治療に用いるバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストに関する。また、本発明は、射精障害、好ましくは早漏又は早期射精の治療用の薬剤を製造するためのバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの使用に関する。また、本発明は、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを用いて、射精障害、好ましくは早漏又は早期射精を治療する方法に関する。したがって、本発明の一つの局面は、このような治療を必要とする患者に、有効量のバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストを投与することを含む、射精障害、好ましくは早漏又は早期射精の治療方法である。用語「射精障害」は、早漏や早期射精を包含する。用語「治療」は、射精障害、好ましくは早漏又は早期射精、並びに、射精障害、好ましくは早漏又は早期射精から生じる合併症の一時的、治癒的、及び予防的治療を包含する。
【００３０】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、好ましくは、リガンド結合試験において、１００ｎＭ未満のＩＣ50、より好ましくは、１０ｎＭ未満のＩＣ50、より一層好ましくは、５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。ＩＣ50は、例えば、実施例２に記載のようなリガンド結合試験において、あるいは、例えば、細胞内カルシウムの一時的増加を測定する機能的試験（例えば、実施例３参照）において、測定することができる。
【００３１】
好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、オキシトシン受容体に対する少なくとも１０倍の選択性、より好ましくは、オキシトシン受容体に対する少なくとも１００倍の選択性である。好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、バソプレッシンＶ２受容体に対する少なくとも１０倍の選択性、より好ましくは、バソプレッシンＶ２受容体に対する少なくとも１００倍の選択性である。好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する少なくとも１０倍の選択性、より好ましくは、バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する少なくとも１００倍の選択性である。
【００３２】
本発明のもう一つの局面は、早漏を治療するための薬剤の製造における式（Ｉａ）：
【化１】
2006528171.tif 000002
の化合物、又はその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）c−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］−、−（ＣＨ2）c−Ｗ、又は−（ＣＨ2）c−Ｚ−（ＣＨ2）d−Ｗを表し；
Ｒ2は、フェニル基を表し、場合により、５員環もしくは６員環のアリール基又は複素環式基（Ｎ、Ｏ、又はＳから選択された一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでよい）に縮合し、そのフェニル基とその随意の縮合基は、場合により、下記に掲げたものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
環Ａは、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、又は６員の飽和複素環式基を表し；
環Ｂは、フェニル基又はｈｅｔ1を表し、各基は、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
【００３３】
ｈｅｔ1は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、又は６員の飽和又は不飽和の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）；
Ｒ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＲ3、−（ＣＨ2）e−Ｒ3、又は−（ＣＨ2）f−Ｏ−（ＣＨ2）e−Ｒ3を表し；
Ｗは、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、又はｈｅｔ2を表し、フェニル基は、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、ＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、及びＮＲ3ＳＯ2Ｍｅから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
【００３４】
ｈｅｔ2は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、６員、若しくは７員の飽和又は不飽和の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
Ｚは、Ｏ又はＳ(Ｏ)gを表し；
ｇは、０、１、又は２を表し；
ｈｅｔ3は、少なくとも一つのＮを含む４員、５員、６員、若しくは７員の飽和又は不飽和の複素環式基を表し（但し、一つ又はそれ以上のＯ又はＳ原子をさらに含んでよい）、場合により、下記に掲げるものから独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
【００３５】
各々の場合において、Ｒ3とＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル（場合により、Ｙ、−（ＣＨ2）g−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルによって置換される）を表し；
Ｙは、独立して、フェニル基、ＮＲ4Ｒ5、又はｈｅｔ3を表し、フェニル基は、場合により、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、ＯＲ4、ＣＯ2Ｒ4、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、及び−ＮＲ4Ｒ5から独立して選択された一つ又はそれ以上の基によって置換され；
各々の場合において、Ｒ4とＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）g−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、若しくはピリミジルを表し；あるいは、Ｒ4とＲ5は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって３〜８原子の複素環式基を表し；
【００３６】
Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、及びｈｅｔ3の置換基は、次に掲げるものから独立して選択され：ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、−（ＣＨ2）e−ＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）e−ＣＮ、−（ＣＨ2）e−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）e−ＮＲ3ＳＯ2Ｍｅ、−（ＣＨ2）e−ＣＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＯＣＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＮＨＣＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＮＲ3ＣＯＲ6、及び−（ＣＨ2）eＮＲ4Ｒ5；
ａとｂは、独立して、０又は１を表し；
ｃ、ｄ、ｅ、及びｇは、独立して、０、１、２、３、又は４を表し；
ｆは、独立して、１、２、３、又は４を表し；
ａ＋ｂは０になり得ないことを条件とし；
Ｒ1が−（ＣＨ2）c−Ｚ−（ＣＨ2）d−Ｗを表し、Ｗが、ＮＲ4Ｒ5又は何らかのＮ結合の複素環式基を表すときは、ｄは０又は１であってはならないことを条件とし；そして
【００３７】
Ｒ2が、式−（ＣＨ2）eＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、又は−（ＣＨ2）eＯＣＯＲ3の基によって置換されたフェニル基を表すとき；又は
ｈｅｔ1及び／又はｈｅｔ2が、式−（ＣＨ2）eＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、又は−（ＣＨ2）eＯＣＯＲ3の基によって置換されたとき；又は
Ｒ7が、−ＯＲ3又は−（ＣＨ2）f−Ｏ−（ＣＨ2）e−Ｒ3を表して、かつｅが０のとき；又は
Ｗが、−ＯＲ3又は−ＣＯ2Ｒ3で置換されたフェニル基を表すとき；
そして、Ｒ3がＹで置換されたアルキル基を表し、且つ、ＹがＮＲ4Ｒ5又はＮ結合ｈｅｔ3を表すとき；
Ｒ3は、Ｙで置換されたＣ2〜Ｃ6アルキルを表さなければならない。
【００３８】
本発明において使用する化合物の好ましい基は次の通りである：
（1）Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又はＣ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは、メチル、ｉ−プロピル、又はｎ−ブチルであり；
（2）Ｒ1は、−（ＣＨ2）c−Ｗ、又は−（ＣＨ2）c−Ｚ−（ＣＨ2）d−Ｗであり；
（3）Ｒ2は、場合によりハロゲン又は−（ＣＨ2）e−ＯＲ3から選択された一つ又はそれ以上の基で置換されたフェニル基であり；
（4）環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、又はピロリジニルから選択され、より好ましくは、ピペリジニル又はピペラジニルであり；
（5）環Ｂは、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ3、−（ＣＨ2）e−ＯＲ3、及びＣＮから選択された一つ又はそれ以上の基によって置換されたフェニル基であり；
（6）環Ｂは非置換フェニル基であり；
（7）環Ｂはｈｅｔ1であり；
（8）Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、より好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4直鎖アルキル、最も好ましくは、メチル又はエチルであり；
（9）Ｒ7はＣＨ2ＯＨであり；
（10）Ｗは、ハロゲン置換のフェニル基であり；
【００３９】
（11）ＷはＮＲ4Ｒ5であり、好ましくは、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、ＮＥｔ2、Ｎ（ｉＰｒ）2、又はＮ（ｎＰｒ）2から選択され；
（12）ＷはＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは、メチル又はエチルであり；
（13）ＷはＣＯ2［Ｃ1〜Ｃ6アルキル］、好ましくは、ＣＯ2ｔ−Ｂｕであり；
（14）Ｗはｈｅｔ2又はｈｅｔ3であり；
（15）ＷはＯＭｅであり；
（16）ＷはＣＯＮＲ4Ｒ5であり；
（17）Ｗはハロゲン、好ましくは、クロロ又はフルオロであり、
（18）ＺはＯであり；
（19）Ｒ3とＲ6は、独立して、Ｃ1-4アルキル、より好ましくは、非置換Ｃ1-4アルキル、より一層好ましくは、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
（20）Ｒ3とＲ6は、独立して、Ｈ又はベンジルであり；
【００４０】
（21）Ｒ4とＲ5は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｉ−プロピルから選択され；
（22）Ｒ4とＲ5は、それらが結合して窒素と一緒になって、好ましくは、ピペリジニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、ピペラジニル、アゼチジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択された複素環を形成し；
（23）Ｒ4とＲ5は、独立して、ＳＯ2Ｍｅ又はベンジルから選択され；
（24）Ｒ4とＲ5は、独立して、ＣＨ2ＣＯ2−［Ｃ1〜Ｃ6アルキル］、好ましくは、ＣＨ2ＣＯ2 ｔ−Ｂｕであり；
（25）Ｒ4とＲ5は、独立して、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシによって置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、好ましくは、メトキシによって置換されたＣ2〜Ｃ3アルキルであり；
（25）ｈｅｔ1は、場合により置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１.］ヘプタニル、又はピロリジニルから選択され、より好ましくは、場合によりＲ3の任意の一つで置換されたピリジニル、ピラジニル、又はピリミジニルから選択され；
【００４１】
（26）ｈｅｔ2は、置換又は非置換のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、又はピロリジニルから選択され、より好ましくは、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル、又はピロリジニルから選択され、より一層好ましくは、ピリジニルであり；
（27）ｈｅｔ3は、置換又は非置換のテトラヒドロ−フラニル又はテトラヒドロ−ピラニルから選択され；
（28）Ｒ2、環Ｂ、ｈｅｔ1、ｈｅｔ2、ｈｅｔ3、及びｈｅｔ4の置換基は、独立して、ＣＦ3、Ｒ3、−（ＣＨ2）e−ＯＲ3、−（ＣＨ2）e−ＣＯ2Ｒ3、−（ＣＨ2）3−ＣＮ、−（ＣＨ2）e−ＳＯ2Ｍｅ、−（ＣＨ2）e−ＣＯＲ3であり；
（29）ＺはＯ又はＳであり；
【００４２】
（30）ａは１であり；
（31）ｂは０であり；
（32）ｃは０、１、又は２から選択され、より好ましくは、０又は１から選択され；
（33）ｅは０、１、又は２から選択され、より好ましくは、０又は１から選択され、より一層好ましくは、０であり；
（34）ｄは０、１、２、又は３から選択され、より好ましくは、０〜２から選択され；
（35）ｆは１又は２から選択され、好ましくは、１であり；
（36）ｇは０である。
【００４３】
本発明による好ましい化合物は次の通りである：
（Ｓ）−４−［５−ブチル−４−(１−フェニル−エチル)−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
２−［４−（４−ベンジル−５−イソブチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；
（Ｓ）−４−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−ブチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
２−［４−（４−ベンジル−５−イソプロピル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；
２−［４−（４−ベンジル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；
（Ｓ）−２−｛４−［５−メチル−４−（１−フェニル−プロピル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−［４−（４−ベンジル−５−プロピル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；
２−｛４−［４−ベンジル−５−（２−クロロ−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−［４−（４−ベンジル−５−ブチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；
（Ｓ）−２−｛４−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［５−メチル−４−（３−メチル−ベンジル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
（Ｓ）−２−｛４−［５−メチル−４−（１−フェニル−エチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
２−｛４−［４−（３−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン；
４−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−ベンジルオキシメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
（Ｒ）−２−［３−メチル−５−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−［１,２,４］トリアゾール−４−イル］−２−フェニル−エタノール；
２−［４−（４−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−４−メチル−ピリミジン；
２−［４−（４−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピリミジン；
４−（４−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−１−フェニル−ピペリジン；
２−［４−（４−ベンジル−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−ピラジン；
４−（４−ベンジル−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
（Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−エチル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
（Ｓ）−４−［５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−（１−フェニル-エチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
４−［４−ベンジル−５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（（３Ｒ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル-５−（（３Ｓ）−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
１−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール；
【００４４】
４−（４−ベンジル−５−ピロリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−（３−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［５−メチル−４−（３−メチル−ベンジル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−（３−クロロ−ベンジル）−５−メチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
Ｎ−ベンジル−２−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−アセトアミド；
２−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−エチルアミン；
［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−エチル−アミン；
［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−（３−メトキシ−プロピル）−アミン；
１−｛４−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；
４−［４−ベンジル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［
１,２］ビピリジニル；
Ｎ−［４−ベンジル−５−（３,４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミン；
４−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル)−３’−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル)−３’−トリフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル；
４−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−３’−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−エチル）−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−モルホリントリハイドロクロライド；
（Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−エチル）−５−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−モルホリントリハイドロクロライド；
1−［４−ベンジル−5−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−３−オール；
（Ｒ）−２−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−［４−ベンジル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
（Ｓ）−４−［４−ベンジル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
｛［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメチル］−メチル-アミノ｝−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−ベンジル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−エトキシメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（２−メトキシ−エトキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−ベンジル−２−［４−ベンジル−５−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−アセトアミド；
４−（４−ベンジル−５−メチルスルファニルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−ピラゾール−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−［１,２,３］トリアゾール−２−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−［１,２,３］トリアゾール−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル、
又は、これらの医薬的に許容される誘導体、とりわけこれらの医薬的に許容される塩である。
【００４５】
特に重要なのは次の化合物：
４−［４−ベンジル−５−ブチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−モルホリン−４−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−ベンジルオキシメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−（４−ベンジル−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
（Ｓ）−４−［４−（１−フェニル−エチル）−５−ピペリジン−１−イルメチル−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル；
４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル、
であり、又は、これらの医薬的に許容される誘導体、とりわけこれらの医薬的に許容される塩である。
【００４６】
これらの化合物は、ＷＯ０４／０３７８０９に開示され、それらの合成が記載されている。
【００４７】
本発明のさらにもう一つの局面は、早漏の治療用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）：
【化２】
2006528171.tif 000003
の化合物、又は、これらの医薬的に許容される塩又は溶媒和物の使用であり、
ここで、Ｗは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ1であり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＨ2）a−［Ｃ3-8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、−ＣＯＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、−ＣＯ−（ＣＨ2）a−ＮＲ2Ｒ3、−ＳＯ2Ｒ2、−（ＣＨ2）b−ＯＲ2、−（ＣＨ2）b−ＮＲ2Ｒ3、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択された一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む３〜８原子の飽和複素環を表し；
ＸとＹは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ4、−（ＣＨ2）d−ＣＯＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）d−ＣＮ、−（ＣＨ2）d−ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）d−ＮＲ4ＳＯ2Ｍｅ、−（ＣＨ2）d−ＣＯＲ4、−（ＣＨ2）d−ＯＣＯＲ4、−（ＣＨ2）d−ＮＨＣＯＲ4、−（ＣＨ2）d−ＮＲ4ＣＯＲ5、−（ＣＨ2）d−ＯＲ6、又は−（ＣＨ2）d−ＣＯ2Ｒ6を表し；
環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又はアゼチジニル基を表し；
環Ｂは、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニル基を表し（場合により、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ7、及び−（ＣＨ2）f−ＯＲ8から独立して選択された一つ又はそれ以上の基で置換される）；
【００４８】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は、独立して、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）c−［Ｃ3-8シクロアルキル］、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；
又は、Ｒ2とＲ3、若しくはＲ4とＲ5は、独立して、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８原子の複素環を表し；
Ｒ6とＲ8は、独立して、Ｈ、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル、−（ＣＨ2）c−［Ｃ3-8シクロアルキル］、−（ＣＨ2）e−ＮＲ4Ｒ5、−（ＣＨ2）e−ＯＲ4、フェニル、ベンジル、ピリジル、又はピリミジルを表し；
ｎ＝０、１、又は２であり；
ａ、ｃ、ｄ、及びｆは、それぞれ独立して、０、１、２、及び３から選択され；
ｂとｅは、それぞれ独立して、２と３から選択される。
【００４９】
上記の定義において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。必要な数の炭素原子を有するアルキル基は、明記がなければ、分枝鎖なし又は分枝鎖ありであることができる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００５０】
「複素環」の定義に含まれる複素環は、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、及びこれらの部分的又は完全飽和物、並びに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びモルホリニルである。
【００５１】
化合物の好ましい基は次の通りである：
（1）ＷはＮＲ1であり；
（2）ＷはＯであり；
（3）Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくは、メチル、ｉ−プロピル、又はｎ−ブチルであり；
（4）Ｒ1はＨであり；
（5）Ｒ1は−ＣＯＲ2であり；
（6）Ｒ1は−ＳＯ2Ｒ2であり；
（7）Ｒ1は−ＣＯ−（ＣＨ2）a−ＮＲ2Ｒ3であり；
（8）Ｒ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくは、メチル、ｉ−プロピル、又はｔ−ブチルであり；
（9）Ｒ2は−（ＣＨ2）c−［Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル］、好ましくは、シクロプロピルであり；
（10）Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくは、メチル、ｉ−プロピル、又はｎ−ブチルであり；
【００５２】
（11）ＸはＨであり；
（12）Ｙは、それが結合する芳香環の４位置にあり；
（13）Ｙはハロゲン、好ましくは、塩素であり；
（14）環Ａは、窒素原子を介して環Ｂに結合し；
（15）環Ａはピペリジニルであり；
（16）環Ａはピペラジニルであり；
（17）環Ｂはピリジニル、好ましくは、２−ピリジニルであり；
（18）環Ｂはピリミジニル、好ましくは、２−ピリミジニルであり；
（19）環Ｂはフェニルであり；
（20）環Ｂは非置換であり；
（21）ｎは１であり；
（22）ｎは２である。
【００５３】
本発明による好ましい化合物は次の通りである：
１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
５−メチル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
１−［１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル)−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル）−エタノン；
８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メチル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリハイドロクロライド；
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリハイドロクロライド；
８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ-ベンゾ［ｅ］アズレン；
１−［８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノンジハイドロクロライド；
［８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−シクロプロピル−メタノンジハイドロクロライド；
１−［８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパン−１−オンジハイドロクロライド；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−クロロ−５−メタンスルホニル−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−シクロプロピ
ル−メタノン；
１−［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２,２−ジメチル−プロパン−１−オン；
１−［８−クロロ−１−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−エタノン；
８−クロロ−１−（６’−トリフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
４−（８−クロロ−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル；
４−（８−クロロ−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−６’−カルボン酸アミド；
１３−クロロ−３−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−２,４,５,８−テトラアザ−トリシクロ［９.４.０.０*２,６*］ペンタデカ−１（１１）,３,５,１２,１４−ペンタエン；
１−［１３−クロロ−３−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−２,４,５,８−テトラアザ−トリシクロ［９.４.０.０*２,６*］ペンタデカ−１（１１）,３,５,１２,１４−ペンタエン−８−イル］−エタノン；
１３−クロロ−８−メチル−３−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−２,４,５,８−テトラアザ−トリシクロ［９.４.０.０*２,６*
］ペンタデカ−１（１１）,３,５,１２,１４−ペンタエン；
３−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−８−オキサ−２,４,５−トリアザ−トリシクロ［９.４.０.０*２,６*］ペンタデカ−１（１１）,３,５,１２,１４−ペンタエン；
８−クロロ−1−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
１３−クロロ−３−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２,４,５−トリアザ−トリシクロ［９.４.０.０*２,６*］ペンタデカ−１（１１）,３,５,１２,１４−ペンタエン；
３−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−８−オキサ−２,４,５−トリアザ−トリシクロ［９.４.０.０*２,６*］ペンタデカ−１（１１）,３,５,１２,１４−ペンタエンジハイドロクロライド；
８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
７−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンジハイドロクロライド；
１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−メトキシ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンジハイドロクロライド；
８−フルオロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
；
８,９−ジフルオロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンジハイドロクロライド；
９−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンジハイドロクロライド；
１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−８−トリフルオロメトキシ−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
８−メチル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−５−オキサ−２,３,１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン；
及び
１−［８−クロロ−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−４Ｈ,６Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル］−２−ジメチルアミノ−エタノン；
又は、これらの医薬的に許容される誘導体である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は次の通りである：
ａ）式（II）
【化３】
2006528171.tif 000004
（ここで、環Ａ及びＢ、基Ｗ、Ｘ及びＹ、並びにｎは、上記に説明した通りである）の化合物に酸触媒を反応させる。
【００５５】
ｂ）式（III）
【化４】
2006528171.tif 000005
の化合物に、式（IV）
【化５】
2006528171.tif 000006
の化合物を反応させる。
ここで、環Ａ及びＢ、基Ｗ、Ｘ及びＹ、並びにｎは、上記に説明した通りであり、Ｚは、ハロゲンのような脱離基を表す。
【００５６】
ｃ）化合物（Ｉ）のＷがＮＲ1を表すとき、式（Ｖ）
【化６】
2006528171.tif 000007
の化合物に、式（VI）
【化７】
2006528171.tif 000008
の化合物を反応させる。
ここで、環Ａ及びＢ、基Ｒ1、Ｘ及びＹ、並びにｎは、上記に説明した通りであり、Ｚ’は、ハロゲンのような脱離基を表す。
【００５７】
ｄ）化合物（Ｉ）のＷがＮＲ1を表すとき、式（Ｖ）
【化８】
2006528171.tif 000009
の化合物に、式（VII）
【化９】
2006528171.tif 000010
の化合物を反応させる。
ここで、環Ａ及びＢ、基Ｒ1、Ｘ及びＹ、並びにｎは、上記に説明した通りである。
【００５８】
特段の明記がない限り、略号は次のように対応する：
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライドを意味し；
ＤＣＣは、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し；
ムカイヤマ試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドを意味し；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し；
Ｈｕｅｎｉｇ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンを意味し；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し；
ＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシラザンを意味し；
ＢＩＮＡＰは、２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルを意味し；
Ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンを意味し；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し；
ｐ−ＴＳＡは、ｐ−トルエンスルホン酸を意味し；
ＴＢＡＦは、テトラ−ブチルアンモニウムフルオライドを意味し；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し；
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；
ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンを意味し；
ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
【００５９】
以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物の製造を説明し、これらの全体を通して、特段の記載がない限り、環Ａ及びＢ、基Ｗ、Ｘ及びＹ、並びにｎは、上記に示した通りである。（Ｉ'）は、ＷがＮＲ1のとき（Ｉ）を表す。
【００６０】
【化１０】
2006528171.tif 000011
【００６１】
工程（ａ）：オキサジアゾール（II）に酸触媒を反応させ、式（Ｖ）の化合物を得る。典型的に、この反応は、出発物質を、例えば、ｐ−ＴＳＡのような適切な酸触媒又は塩化マグネシウムのようなルイス酸触媒を用い、場合により、キシレンのような高沸点溶媒を用い、高められた温度、例えば１００〜１５０℃で１〜４８時間加熱することにより行われる。
好ましい条件：
アミン（II）と触媒ｐ−ＴＳＡ、キシレン中の１４０℃で４８時間。
【００６２】
Ｗ＝ＮＲ1の場合：
【化１１】
2006528171.tif 000012
Ｚ’はＯＨ又はハロゲンであり、典型的にＣｌである。
化合物（VI）として使用するのに適切な化合物は、市販されている、又は文献に公知である。
【００６３】
工程（ｂ）：アミン（Ｖ）と化合物（VI）との反応は、標準的方法によって行うことができる。
Ｒ1＝ＣＯＲ2、ＣＯ2Ｒ2、ＣＯ−（ＣＨ2）b−ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｒ2のとき、典型的に、カップリングは以下を使用して行われる：
（１）適切な溶媒中におけるアシル／スルホニル／クロライド（VI）＋過剰の酸アクセプタを含むアミン（Ｖ）；
（２）適切な溶媒中に過剰の酸アクセプタを含み、場合により、触媒の存在下の通常のカップリング剤を含む酸（VI）＋アミン（Ｖ）；及び
（３）適切な溶媒中に過剰の酸アクセプタを含み、場合により、触媒の存在下のＲ1がアリール基を表すとき、アリールハライド（VI）＋アミン（Ｖ）。
【００６４】
典型的に、条件は次の通りである：
アシル化／スルホニル化、Ｚ＝Ｃｌ
（１）過剰のアシル／スルホニルクロライド（VI）（その場で生成）、１当量（eq.）のアミン（Ｖ）、場合により、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、又はＮＭＭのような過剰の第三級（３°）アミンを含む、ＤＣＭ又はＴＨＦ中、加熱なしで１〜２４時間。
好ましい条件：
アミン（Ｖ）、１.５当量の酸／スルホニルクロライド（VI）、１.５当量のＮＭＭ、ＤＣＭ中の室温（rt.）で１６時間。
【００６５】
アミド結合の生成、Ｚ＝ＯＨ
（２）過剰の酸（VI）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣとＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、１当量のアミン（Ｖ）、及びＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中の過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、室温で４〜４８時間；又は
過剰の酸（VI）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／ムカイヤマ試薬、１当量のアミン（Ｖ）、及びＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中の過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、室温で４〜２４時間。
【００６６】
アリール化（Ｒ1＝アリール、ヘテロアリール）、Ｚ＝ハロゲン
（３）化合物（Ｖ）のアリール化は、パラジウム触媒のクロスカップリング反応によって行うことができ、適切な塩基（ｔ−ＢｕＯＮａ）、触媒量の２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチルのような適切な添加剤、及びトルエン中の適切なパラジウム触媒を用い、不活性雰囲気下の高められた温度で１〜２４時間の反応により、化合物（Ｉ’）が得られる。あるいは、化合物（Ｉ’）は、アミン（Ｉ）と化合物（VI）をＤＭＦ、ＮＭＰ、又は１,４−ジオキサンのような適切な溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、又はＨｕｅｎｉｇ塩基のような塩基とともに、５０℃〜１４０℃のような高められ温度に１〜４８時間にわたって加熱することによって製造することができる。
【００６７】
好ましい条件：
１〜２.５当量のハライド（VI）、１〜２当量の炭酸カリウム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０℃で４〜１８時間；又は
１〜２.５当量のハライド（VI）、２〜３当量のＨｕｅｎｉｇ塩基、１,４−ジオキサン又はＮＭＰ中の１８〜４８時間の還流；又は
１当量のハライド（VI）、３.５当量のＮａＯｔ−Ｂｕ、０.０８当量のＢＩＮＡＰ、０.４当量のＰｄ（ｄｂａ）2、トルエン中の７０℃で８時間。
【００６８】
あるいは、化合物（Ｉ’）は、下記のスキーム１．３に示すルートにより製造することもできる。
【化１２】
2006528171.tif 000013
化合物（VII）として使用するのに適切な化合物は、市販されている、又は文献において公知である。
【００６９】
工程（ｃ）：アミン（Ｖ）を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で過剰のアルデヒド／ケトン（VII）と反応させ、式（Ｉ’）の化合物を得る。この反応は、次のようにして行うことができる：
出発物質を、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、例えば、２０℃〜８０℃の温度で１〜４８時間にわたって撹拌する、又は
ジクロロエタン又はエタノールのような適切な溶媒中で、アミン（Ｖ）と過剰な化合物（VII）を、四塩化チタン又はテトライソプロポキシチタンのような適切なルイス酸触媒とともに、例えば、５０℃〜１００℃の温度に１〜１８時間にわたって加熱し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤を用いた中間体イミン／イミニウム種の還元により、又は白金酸化物や炭素上のパラジウムのような適切な触媒の上での水素添加分解による。
好ましい条件：
アミン（Ｖ）、１.５当量のアルデヒド／ケトン（VII）、２.０当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジクロロメタン中の室温で２時間。
【００７０】
環Ｂが、Ｎ原子を介して環Ａに結合し、ＷがＯ又はＳを表すとき：
【化１３】
2006528171.tif 000014
【００７１】
Ｐｒｏｔは、窒素にとって適切な保護基を表し、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、又はアリルカルバメートである。窒素保護基について、書籍（例、「“Protecting Groups in Organic Synthesis”by T.W. Greene and P. Wutz」）に見られるような標準的方法が用いられる。Ｚはハロゲンのような脱離基を表す。
化合物（IV）として使用するのに適切な化合物は、市販されている、又は文献において公知である。
化合物（III）のアリール化は、上記の工程（ｂ）に記載のようにして行うことができる。
好ましい条件：
１〜２.５当量のハライド（IV）、１〜２当量の炭酸カリウム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５０℃で４〜１８時間；又は
１〜２.５当量のハライド（IV）、２〜３当量のＨｕｅｎｉｇ塩基、１,４−ジオキサン又はＮＭＰ中の１８〜４８時間の還流；又は
１当量のハライド（IV）、３.５当量のＮａＯｔ−Ｂｕ、０.０８当量のＢＩＮＡＰ、０.４当量のＰｄ（ｄｂａ）2、トルエン中の７０℃で８時間。
【００７２】
工程（ｄ）：化合物（IX）の脱保護は、「“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W. Greene and P. Wutz"」に記載のような標準的仕方を用いて行われる。
ＰｒｏｔがＢｏｃのとき、好ましい方法は、
１,４−ジオキサンのような適切な溶媒中の塩化水素、室温で１〜１６時間；又は、
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液、１〜２時間。
ＰｒｏｔがＣＢｚのとき、好ましい方法は、エタノールのような溶媒中の適切なパラジウム触媒を用いた水素添加分解である。
Ｐｒｏｔがアリルカルバメートのとき、好ましい条件は、テトラヒドロフラン中で、1,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンのような適切なホスフィン添加物を含むＰｄ2(Ｄｂａ)3のような適切なパラジウム触媒とチオ安息香酸に２０分間である。
【００７３】
環Ｂが、Ｎ原子を介して環Ａに結合し、ＷがＮＲ1を表すとき：
【化１４】
2006528171.tif 000015
【００７４】
Ｐｒｏｔは、窒素にとって適切な保護基を表し、例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ、又はアリルカルバメートである。窒素保護基について、書籍（例、「“Protecting Groups in Organic Synthesis”by T.W. Greene and P. Wutz」）に見られるような標準的方法が用いられる。
Ｚはハロゲンを表す（典型的にＣｌ）。Ｚ’は脱離基を表す（典型的にＣｌ又はＯＨ）。
【００７５】
化合物（IV）として使用するのに適切な化合物は、市販されている、又は文献において公知である。
化合物（IX”）は、典型的に、上記の工程（ｂ）と工程（ｃ）に記載の方法を用いて、化合物（IX’）から製造することができる。
化合物（III’）は、典型的に、上記の工程（ｄ）に記載の方法を用いて、化合物（IX”）から製造することができる。
化合物（Ｉ’）は、典型的に、上記の工程（ｂ）に記載の方法を用いて、化合物（III’）のアリール化によって製造することができる。
化合物（II）と（VIII）として使用するのに適切な化合物は、文献において公知であり、又は下記のスキーム３．１と３．２に示すようにして製造することができる。
【００７６】
【化１５】
2006528171.tif 000016
【００７７】
環Ａと環Ｂが、Ｎ原子を介して結合するとき：
【化１６】
2006528171.tif 000017
【００７８】
化合物（XI）として使用するのに適切な化合物は、文献において公知であり、又は標準的な方法を用いて製造することができ、例えば、安息香酸の還元（下記の製造７を参照）又はベンゾニトリルの還元（下記の製造１０を参照）が挙げられる。
【００７９】
ＷがＮＲ1を表すとき：
工程（ｅ）：化合物（Ｘ）／（XII）を過剰の化合物（XI）と反応させて、それぞれ化合物（II）／（VIII）を生成させ、場合により、プロトンアクセプタとしてトリエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、又は炭酸カリウムのような塩基を過剰に存在させ、ＴＨＦ、トルエン、又はＤＭＦのような適切な高沸点溶媒中で５０℃〜１００℃の１〜４８時間反応させる。
好ましい条件：
２.５当量の化合物（XI）、ＴＨＦ中、５０℃で４８時間。
【００８０】
ＷがＯ又はＳを表すとき：
工程（ｅ）：化合物（Ｘ）／（XII）を、ＴＨＦ、トルエン、又はＮＭＰのような適切な溶媒中で、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、又はイソプロピルマグネシウムクロライドのような塩基の存在下で、０℃〜５０℃の温度で１〜２４時間にわたって過剰の化合物（XI）と反応させ、それぞれ化合物（II）／（VIII）を生成させる。
好ましい条件：
３当量の化合物（XI）と２.５当量のＮａＨ、ＴＨＦ中、２０℃で２時間。
【００８１】
化合物（Ｘ）と（XII）として使用するのに適切な化合物は、文献において公知であり、又はスキーム４．１と４．２に示すようにして製造することができる。
【化１７】
2006528171.tif 000018
Ｘ’は、ＯＨ又はハロゲンを表し、好ましくは、Ｃｌを表す。ＬＧは脱離基、典型的にハロゲンを表し、好ましくは、塩素又は臭素である。
【００８２】
環Ａと環Ｂが窒素原子を介して結合しているとき：
【化１８】
2006528171.tif 000019
Ｘ’は、ＯＨ又はハロゲンを表し、好ましくは、Ｃｌを表す。ＬＧは脱離基、典型的にハロゲンであり、好ましくは、塩素又は臭素である。
化合物（XIV）は、市販されている又は文献公知のいずれかである。
【００８３】
工程（ｆ）：ヒドラジド（XIII／XIII’）と化合物（XIV）との反応は、標準的方法によって行うことができる。
カップリングは、次のいずれかにより行うことができる：
（１）塩化アシル（XIV）＋ヒドラジド（XIII／XIII’）、適切な溶媒中で過剰の酸アクセプタを含む；又は
（２）通常のカップリング剤を含む酸（XIV）＋ヒドラジド（XIII／XIII’）、場合により、触媒が存在し、適切な溶媒中で過剰の酸アクセプタを含む。
【００８４】
典型的に、条件は次の通りである：
（１）酸塩化物（XIV）（その場で発生）、過剰のヒドラジド（XIII／XIII’）、場合により、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、又はＮＭＭのような過剰の第三級アミンを含む、ＤＣＭ又はＴＨＦ中、加熱なしで１〜２４時間；又は
（２）酸（XIV）、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣとＨＯＢＴ／ＨＯＡＴ、過剰のヒドラジド（XIII／XIII’）、ＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中の過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、室温で４〜４８時間；又は
（３）酸（XIV）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／ムカイヤマ試薬、過剰のヒドラジド（XIII／XIII’）、ＴＨＦ、ＤＣＭ、又はＥｔＯＡｃ中の過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、室温で４〜２４時間。
好ましい条件：
ヒドラジド（XIII／XIII’）、１.５当量のクロロアセチルクロライド（XIV）、１.５当量のＮＭＭ、ＤＣＭ中の室温で１６時間。
【００８５】
工程（ｇ）：化合物（XV／XV’）の環化を、適切な脱水条件下で、高められた温度において１８時間以内に行う。
典型的に、ポリリン酸、オキシ塩化リン、トリフリック酸無水物のような脱水剤を２０〜１２０℃の温度で５分間〜１２時間にわたって使用する。場合により、反応を、ピリジンのような塩基とジクロロメタンやアセトニトリルのような適切な溶媒の存在下で行うことができる。あるいは、「Rigo et. al. Synth. Commun. 16(13), 1665, 1986」の方法にしたがって、オキサジアゾール（XII／Ｘ）を製造することもできる。
好ましい条件：
１００℃の８時間においてオキシ塩化リン、あるいは、２.５当量のトリフリック酸無水物、５当量のピリジン、ジクロロメタン中の２０℃で３時間。
【００８６】
化合物（XIII／XIII’）として使用するのに適切な化合物は、文献において公知であり、又はスキーム５．１と５．２に示すようにして製造することができる。
【化１９】
2006528171.tif 000020
【００８７】
環Ａと環Ｂが、Ｎ原子を介して結合しているとき：
【化２０】
2006528171.tif 000021
化合物（XVI）／（XVI’）と保護ヒドラジンは、市販されているか、又は対応するエステルの加水分解のような標準的方法において公知である。
【００８８】
カルボン酸（XVI）／（XVI’）と保護ヒドラジン（ｐｒｏｔ*は典型的にＢｏｃ）は、（XV）／（XV’）を製造するための上記の条件を用い、カップリングしてそれぞれ化合物（XVII）／（XVII’）を生成することができ、次いで、上記の工程（ｄ）に記載の標準的方法を用いてｐｒｏｔ*を除去し、（XIII）／（XIII’）を生成させる。
【００８９】
下記のスキーム６．１と６．２に、化合物（XIII）／（XIII’）への別なルートを示す。
【化２１】
2006528171.tif 000022
【００９０】
環Ａと環Ｂが、Ｎ原子を介して結合しているとき：
【化２２】
2006528171.tif 000023
【００９１】
工程（ｈ）：エステル（XVIII／XVIII’）を、メタノールのような適切な溶媒の中の高められた温度でヒドラジンと反応させ、ヒドラジド（XVII／XVII’）を生成させることができる。
好ましい条件：
３当量のヒドラジン、メタノール中、還流１８時間
【００９２】
当業者には、式（Ｉ）の化合物を合成する際に、不安定な官能基が保護・脱保護される必要があることが明らかであろう。このことは、例えば、「“Protective Groups in Organic Synthesis”by T W Greene and P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991」に記載のような通常の技術によって達成できる。
【００９３】
本発明にしたがうと、さらに、
式（II）の中間体：
【化２３】
2006528171.tif 000024
式（XV）の中間体：
【化２４】
2006528171.tif 000025
式（Ｘ）の中間体：
【化２５】
2006528171.tif 000026
が提供され、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｗ、環Ａ、環Ｂ、ＬＧ及びｎは、上記の通りである。
【００９４】
適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、例えば、化合物１：（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル）であり、これは、ＷＯ０４／０３７８０９の例２６である。
【００９５】
本発明で使用するバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストのさらなる例は、ＷＯ０４／０３７８０９とＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００４３２に記載されている。とりわけ、８−クロロ−５−メチル−１−（３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアゾ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物が好ましい。本発明で使用する他の好ましいＶ１ａアンタゴニストは、８−クロロ−５−メチル−１−（１−ピリミジン―２−イル−ピペリジン−４−イル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−２,３,５,１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である。
【００９６】
適切なバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストのさらなる例は、米国特許第６０９０８１８号、ＥＰ０８７３３０９、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０２／０８３６８５、特開２０００−６３３６３、及びＷＯ０２／３２８６４に記載されている。
本発明で使用するバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの例は、ＳＲ４９０４９（Ｒｅｌｃｏｖａｐｔａｎ）、アトシバン（Ｔｒａｃｔｏｃｉｌｅ）（登録商標）、コニバプタン（ＹＭ−０８７）、及びＯＰＣ２１２６８である。また、ＷＯ０１／５８８８０に記載のＶ１ａ受容体アンタゴニストも本発明に使用するのに適切である。
【００９７】
本発明のさらにもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を治療するために有用な化合物のスクリーニング方法であり、バソプレッシンＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性について化合物をスクリーニングし、１００ｎＭ未満のＩＣ50、好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ50、より一層好ましくは５ｎＭ未満のＩＣ50を有する化合物を選択することを含む。
好ましくは、このスクリーニング方法は、さらに、オキシトシン受容体及び／又はバソプレッシンＶ２受容体及び／又はバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対するアンタゴニスト活性について化合物をテストし、Ｖ１ａ受容体について望ましい選択性を有する化合物を選択することを含む。
【００９８】
本発明のもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏を治療するための薬剤を提供する方法であり、以下の工程を含む：
（ａ）バソプレッシンＶ１ａ受容体に対するリガンド結合試験において化合物をテストし；
（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する化合物を選択し；
（ｃ）工程（ｂ）で選択したのと同じ構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに製剤し；
また、この方法は、次の付加的な工程を含むことができる：
（ｄ）工程（ｃ）の薬剤を包装し；及び
（ｅ）工程（ｄ）の包装を、男性機能障害、好ましくは、早漏又は早期射精を患う患者に利用できるものにする。
好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ50を有し、より一層好ましくは、５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
【００９９】
本発明のもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏を治療するための薬剤を提供する方法であり、以下の工程を含む：
（ａ）バソプレッシンＶ１ａ受容体に対する、及びオキシトシン受容体及び／又はバソプレッシンＶ２受容体に対する、及び／又はバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対するリガンド結合試験において、化合物をテストし；
（ｂ）Ｖ１ａ受容体に対する１００ｎＭ未満のＩＣ50と、オキシトシン受容体及び／又はバソプレッシンＶ２受容体及び／又はバソプレッシンＶ１ｂ受容体の１０倍を超える選択性を有する化合物を選択し；
（ｃ）工程（ｂ）で選択したのと同じ構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに製剤し；
また、この方法は、次の付加的な工程を含むことができる：
（ｄ）工程（ｃ）の製剤を包装し；及び
（ｅ）工程（ｄ）の包装を、男性機能障害、好ましくは、早漏又は早期射精を患う患者に利用できるものにする。
【０１００】
好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、Ｖ１ａ受容体に対して、１０ｎＭ未満のＩＣ50を有し、より一層好ましくは、５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、オキシトシン受容体の少なくとも１００倍の選択性、及び／又はバソプレッシンＶ２受容体の少なくとも１００倍の選択性、及び／又はＶ１ｂ受容体の少なくとも１００倍の選択性を有する。より一層好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、バソプレッシンＶ１ａ受容体に対する１０ｎＭ未満のＩＣ50と、オキシトシン受容体とバソプレッシンＶ２受容体とバソプレッシンＶ１ｂ受容体の少なくとも１００倍の選択性を有する。
【０１０１】
本発明のさらにもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を治療するための薬剤を提供する方法であり、以下の工程を含む：
（ａ）アッセイにおいて化合物をテストし、バソプレッシンＶ１ａ受容体のアゴニスト刺激の第２メッセンジャー反応の阻害を測定し；
（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ50を有する化合物を選択し；
（ｃ）工程（ｂ）で選択したのと同じ構造を有する化合物、又は医薬的に許容される担体又は賦形剤を製剤し；
また、この方法は、次の付加的な工程を含むことができる：
（ｄ）工程（ｃ）の製剤を包装し；及び
（ｅ）工程（ｄ）の包装を、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を患う患者に利用できるものにする。
【０１０２】
好ましくは、工程（ａ）におけるアッセイは、バソプレッシンのようなバソプレッシンＶ１ａ受容体アゴニストに応答したバソプレッシンＶ１ａ受容体発現細胞における細胞内カルシウムの一時的増加を測定し、より好ましくは、細胞内カルシウムの一時的増加は、Ｆｌｕｏ−３のようなカルシウム感受性蛍光色素を用い、蛍光法によって測定する。もう一つの好ましい技法は、子宮筋条片、好ましくは、ヒトの子宮筋条片を用いた組織に基づく機能試験である。好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ50を有し、より一層好ましくは、５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
【０１０３】
好ましくは、この方法は、オキシトシン受容体及び／又はバソプレッシンＶ２受容体及び／又はバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対するアンタゴニスト活性について化合物をテストする工程をさらに含み（任意の方法による）、工程（ｂ）で選択される化合物は、好ましくは、オキシトシン受容体の少なくとも１００倍の選択性、及び／又はバソプレッシンＶ２受容体の少なくとも１００倍の選択性、及び／又はＶ１ｂ受容体の少なくとも１００倍の選択性を有する。より一層好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、バソプレッシンＶ１ａ受容体に対する１０ｎＭ未満のＩＣ50と、オキシトシン受容体とバソプレッシンＶ２受容体とバソプレッシンＶ１ｂ受容体の少なくとも１００倍の選択性を有する。
【０１０４】
本発明のもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を治療するための薬剤を製造する方法であり、（ａ）バソプレッシンＶ１ａ受容体に対するリガンド結合試験において化合物をテストし、又はアッセイにおいて化合物をテストし、バソプレッシンＶ１ａ受容体のアゴニスト刺激の第２メッセンジャー反応の阻害を測定し；（ｂ）１００ｎＭ未満のＩＣ50を有するバソプレッシンＶ１ａ受容体に拮抗することができる一つ又はそれ以上の化合物を特定し；及び（ｃ）それらの一つ又はそれ以上の特定した化合物を多量に製造する、各工程を含む。好ましくは、工程（ｂ）で選択される化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ50を有し、より一層好ましくは、５ｎＭ未満のＩＣ50を有する。
【０１０５】
本発明のもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を治療するための組成物を製造する方法であり、この方法は、（ａ）テスト化合物の存在下又は不在下で、Ｖ１ａ受容体を発現する細胞又はそのような細胞から生成した膜を、放射能標識のバソプレッシンＶ１ａ受容体リガンドに接触させ、その細胞又は膜に結合した放射能を測定し、テスト化合物の存在下と不在下でその細胞又は膜に結合した放射能を比較し、それにより、結合した放射能に減少を生じさせる化合物をバソプレッシンＶ１ａ受容体に明確に結合する化合物であるとする方法によって、バソプレッシンＶ１ａ受容体に明確に結合する化合物を特定し、そして、（ｂ）その化合物に担体を混合する、ことを含む。
【０１０６】
本発明のさらにもう一つの局面は、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を治療するための組成物を製造する方法であり、この方法は、（ａ）バソプレッシンＶ１ａ受容体を表面上に発現し、バソプレッシンＶ１ａ受容体アゴニスト（例、バソプレッシン）に応答して第２メッセンジャー反応を生成する細胞、又はそのような細胞の膜標本を、バソプレッシンＶ１ａ受容体の活性化に適切な条件下で、その化合物とバソプレッシンＶ１ａ受容体のアゴニストの両方に、及びアゴニストのみに、別々に接触させ、バソプレッシンＶ１ａ受容体のアゴニストのみの存在下、及びそのアゴニストとその化合物の存在下で、第２メッセンジャー反応を測定し、アゴニストのみの存在下よりもアゴニストと化合物の両方の存在下での第２メッセンジャー反応の小さい変化が、その化合物がバソプレッシンＶ１ａ受容体の活性化を阻害することを示すことを含む方法によって、Ｖ１ａ受容体に明確に結合してその活性化を阻害する化合物を特定し、そして、（ｂ）その化合物に担体を混合する、ことを含む。
【０１０７】
本発明は、射精障害、好ましくは、早漏又は早期射精を治療するために、バソプレッシンＶ１ａアンタゴニストを、単独で、又は一つ又はそれ以上の次のような物質と組み合わせて使用することに関する：
・選択的なセロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、とりわけ迅速な開始と短い作用期間を有するＳＳＲＩ。本発明に用いるのに適切なＳＳＲＩには、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、ダポキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（例２８、ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（例１２、ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（例３８、ＷＯ０２／０８３６４３）が挙げられる。好ましいＳＳＲＩは、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（例２８、ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（例１２、ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（例３８、ＷＯ０２／０８３６４３）、パロキセチン、及びダポキセチンである。より好ましくは、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（例２８、ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（例１２、ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＷＯ０２／０８３６４３）である；
【０１０８】
・ＰＤＥ阻害剤、より具体的には、ＰＤＥ５阻害剤であり（下記参照）、この阻害剤は、好ましくは、１００ｎＭ未満の各酵素に対してあるＩＣ50を有する；
・セロトニン受容体アンタゴニスト又は修飾物質であり、より具体的には、ＮＡＤ−２９９（ロバルゾタン）やＷＡＹ−１００６３５などの５ＨＴ１Ａ用のアンタゴニスト又は修飾物質、及び／又は、より具体的には、バタノプリド、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピストロン、及びＭＤＬ−７３１４７ＥＦなどの５ＨＴ３受容体用のアンタゴニスト又は修飾物質である；
【０１０９】
・セロトニン受容体アゴニスト又は修飾物質であり、より具体的には、エレトリプタン（ＷＯ９２／０６９７３）、ナラトリプタン（ＧＢ２２０８６４６）、リザトリプタン（ＥＰ４９７５１２）、アルモトリプタン（ＷＯ９４／０２４６０）、アビトリプタン、スマトリプタン（ＧＢ２１６２５２２）、フロバトリプタン、アルニジタン、ゾルミトリプタン（ＷＯ９１／１８８９７）、ＬＹ３３４３７０、ＬＹ３０６２５８、ＢＭＳ−１８００４８、ＢＭＳ−１８１８８５などの５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ１Ｂ、及び／又は５ＨＴ１Ｄ受容体用のアゴニスト又は修飾物質であり；
【０１１０】
・α−アドレナリン受容体アンタゴニスト（α−アドレナリン遮断薬、α−遮断薬、又はα−受容体遮断薬としても知られる）であり、適切なα１−アドレナリン受容体アンタゴニストには、フェントラミン、プラゾシン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、フェノキシベンズアミン、ラウオルフィアアルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９.０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、
及びアバノキルが挙げられ、適切なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストには、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン、エファロキサン、ヨヒンビン、イダゾキサン、クロニジン、及びジベナルニンが挙げられ、適切な非選択性α−アドレナリン受容体アンタゴニストにはダピプラゾールが挙げられ、また、α−アドレナリン受容体アンタゴニストは、ＷＯ９９／３０６９７、米国特許第４１８８３９０号、同４０２６８９４号、同３５１１８３６号、同４３１５００７号、同３５２７７６１号、同３９９７６６６号、同２５０３０５９号、同４７０３０６３号、同３３８１００９号、同４２５２７２１号、及び同２５９９０００に記載されており、これらはいずれも本願に参照により取り入れられ；
・オキシトシン受容体アンタゴニスト、例えば、Ｌ−３６８８９９である（Ｌ−３６８８９９の合成は「Williams et al (1994) J. Med. Chem. 37, 565-571」に教示されている）。
【０１１１】
・ＰＤＥ阻害剤
本発明によるバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて使用するのに適切なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤、好ましくはＰＤＥ５阻害剤には次のものがある：国際特許出願ＷＯ０３／０００６９１、ＷＯ０２／６４５９０、ＷＯ０２／２８８６５、ＷＯ０２／２８８５９、ＷＯ０２／３８５６３、ＷＯ０２／３６５９３、ＷＯ０２／２８８５８、ＷＯ０２／００６５７、ＷＯ０２／００６５６、ＷＯ０２／１０１６６、ＷＯ０２／００６５８、ＷＯ０１／９４３４７、ＷＯ０１／９４３４５、ＷＯ００／１５６３９、及びＷＯ００／１５２２８、並びに、米国特許第６１４３７４６号、同６１４３７４７号、及び同６０４３２５２号に記載のＰＤＥ５阻害剤；ＥＰ−Ａ−０４６３７５６に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０５２６００４に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９３／０６１０４に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９３／０７１４９に開示の異性体のピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９３／１２０９５に開示のキナゾリン−４−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９４／０５６６１に開示のピリド［３,２−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９４／００４５３に開示のプリン−６−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９８／４９１６６に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開された国際特許出願ＷＯ９９／５４３３３に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開された国際特許出願ＷＯ００／２４７４５に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン、公開された国際出願ＷＯ９５／１９９７８に開示のヘキサヒドロピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン、ＷＯ００／２７８４８に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−４−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１９と公開された国際出願ＷＯ９９／２４４３３に開示のイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−オン、公開された国際出願ＷＯ９３／０７１２４に開示の二環式化合物、公開された国際出願ＷＯ０１／２７１１２に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、公開された国際出願ＷＯ０１／２７１１３に開示のピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、ＥＰ−Ａ−１０９２７１８に開示の化合物とＥＰ−Ａ−１０９２７１９に開示の化合物、ＥＰ−Ａ−１２４１１７０に開示の三環式化合物、公開された国際出願ＷＯ０２／０７４７７４に開示のアルキルスルホン化合物、公開された国際出願ＷＯ０２／０７２５８６に開示の化合物、公開された国際出願ＷＯ０２／０７９２０３に開示の化合物、ＷＯ０２／０７４３１２に開示の化合物。
公開された特許出願と雑誌の論文の内容、とりわけ、それらのクレイムと例示化合物の治療的に活性な化合物の一般式は、そのまま本願に参照により取り入れられる。
【０１１２】
本発明で使用するのに好ましい５型ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥ５阻害剤）は、次のものが挙げられる：
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル、例えば、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）として販売）、また、１−［［３−（６,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６参照）としても知られる；
５−（２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル）−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＥＰ−Ａ−０５２６００４参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９８／４９１６６参照）；
３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（ピリジン−２−イル）メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）；
（＋）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシ−１（Ｒ）−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、また、３−エチル−５−｛5−［４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル］−２−（［（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］オキシ）ピリジン−３−イル｝−２−メチル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９９／５４３３３参照）としても知られる；
【０１１３】
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン、また、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６,７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジンとしても知られる（ＷＯ０１／２７１１３の例８参照）；
５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３の実施例１５参照）；
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１３の実施例６６参照）；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２の実施例１２４参照）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ０１／２７１１２の実施例１３２参照）；
【０１１４】
（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’,１’：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン（タダラフィル、ＩＣ−３５１、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、即ち、公開された国際出願ＷＯ９５／１９９７８の実施例７８と９５の化合物、及び実施例１、３、７、及び８の化合物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル、ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標）、また、１−［［３−（３,４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５,１−ｆ］−ａｓ−トリアジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−エチルピペラジンとしても知られる、即ち、公開された国際出願ＷＯ９９／２４４３３の実施例２０、１９、３３７、及び３３６の化合物；
公開された国際出願ＷＯ９３／０７１２４の実施例１１の化合物（ＥＩＳＡＩ）；
「Rotella D P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257」の化合物３と１４；
４−（４−クロロベンジル）アミノ−６,７,８−トリメトキシキナゾリン；
Ｎ−［［３−（４,７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］−ピリミジン−５−イル）−４−プロポキシフェニル］スルホニル］−１−メチル−２−ピロリジンプロパンアミド［“ＤＡ−８１５９”（ＷＯ００／２７８４８の実施例６８）］；及び
７,８−ジヒドロ−８−オキソ−６−［２−プロポキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリンと１−［３−［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−７,８−ジヒドロ−８−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｇ］キナゾリン−６−イル］−４−プロポキシフェニル］カルボキサミド。
【０１１５】
本発明との関係で有用であり得るさらに別のタイプのｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤には、４−ブロモ−５−（ピリジルメチルアミノ）−６−［３−（４−クロロフェニル）−プロポキシ］−３（２Ｈ）ピリダジノン；１−［４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−６−クロロ−２−キノゾリニル］−４−ピペリジン−カルボン酸、モノナトリウム塩；（＋）−シス−５,６ａ,７,９,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２−［４−（トリフルオロメチル）−フェニルメチル−５−メチル−シクロペンタ−４,５］イミダゾ［２,１−ｂ］プリン−４（３Ｈ）オン；フルアゾシリン（furazlocillin）；シス−２−ヘキシル−５−メチル−３,４,５,６ａ,７,８,９,９ａ−オクタヒドロシクロペンタ［４,５］−イミダゾ［２,１−ｂ］プリン−４−オン；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；３−アセチル−１−（２−クロロベンジル）−２−プロピルインドール−６−カルボキシレート；４−ブロモ−５−（３−ピリジルメチルアミノ）−６−（３−（４−クロロフェニル）プロポキシ）−３−（２Ｈ）ピリダジノン；１−メチル−５（５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル）−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ（４,３−ｄ）ピリミジン−７−オン；１−［４−［（１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アルニノ］−６−クロロ−２−キナゾリニル］−４−ピペリジンカルボン酸、モノナトリウム塩；ファーマプロジェクトＮｏ.４５１６（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；ファーマプロジェクトＮｏ.５０５１（Ｂａｙｅｒ）；ファーマプロジェクトＮｏ.５０６４（協和発酵；ＷＯ９６／２６９４０参照）；ファーマプロジェクトＮｏ.５０６９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）；ＧＦ−１９６９６０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）；Ｅ−８０１０とＥ−４０１０（エイザイ）；Ｂａｙ−３８−３０４５ ＆ ３８−９４５６（Ｂａｙｅｒ）；ＦＲ２２９９３４とＦＲ２２６８０７（フジサワ）；及びＳｃｈ−５１８６６が挙げられる。
【０１１６】
より好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＡ−８１５９、及び５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オンから選択される。
最も好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、シルデナフィルとその医薬的に許容される塩である。クエン酸シルデナフィルが好ましい塩である。
【０１１７】
好ましくは、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤は、１００ナノモル未満、より好ましくは、５０ナノモル未満、より一層好ましくは、１０ナノモル未満のＩＣ50を有する。
任意の特定のｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤の適合性は、文献的方法を用いてその作用強度と選択性を評価した後、標準的な薬剤上の実務にしたがって、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等を評価することにより、容易に測定することができる。好ましくは、薬剤の組み合わせにおいて使用されるＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素について選択的である。好ましくは、それらは、ＰＤＥ３選択性よりも１００を超える、より好ましくは、３００を超えるＰＤＥ５選択性を有する。より好ましくは、ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ３とＰＤＥ４の双方よりも１００を超える、より好ましくは、３００を超える選択性を有する。選択性の比は、当業者によって容易に測定することができる。ＰＤＥ３酵素とＰＤＥ４酵素のＩＣ50値は、確立された文献的方法を用いて測定することができる（「S.A. Ballard et al, J. Urology (1998) 159, 2164-2171」参照）。アッセイは、「W.J. Thompson et al.(Biochem. (1979) 18, 5228)」の「バッチ」方法の改良を用いて、あるいは、製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００としてＡｍｅｒｓｈａｍ ｐｌｃによって記載のプロトコルの改良を用いるＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出のためのシンチレーション近接アッセイを用いて、行うことができる。それらの機能的活性は、ニトロプルシドナトリウムを高める本発明のＰＤＥ５の能力、又は予め収縮させたウサギ海綿体組織片の電場刺激誘発の弛緩を測定することによって（「S.A. Ballard et al. (1998) J. Urology 159, 2164-2171」に記載）、インビトロで評価することができる。
【０１１８】
本発明のもう一つの局面は、早漏又は早期射精の治療をする薬剤の製造のために、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとＰＤＥ Ｖ阻害剤の組み合わせを使用することである。
本発明のさらにもう一つの局面は、早漏又は早期射精の治療をする薬剤の製造のために、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトロン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）の組み合わせを使用することである。
本発明のさらなる局面は、早漏又は早期射精の治療において同時に、別個に、又は逐次に使用する併用調剤としての、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストとＰＤＥ Ｖ阻害剤を含む製品である。
本発明のさらにもう一つの局面は、早漏又は早期射精の治療をする薬剤の製造のための、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストと選択的セロトロン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）を含む製品である。
【０１１９】
アンタゴニスト、アゴニスト、又は阻害剤についての言及は、常に、その遊離形態（例、遊離型及び／又は塩基型）などのこうした物質の全ての活性形態、さらに医薬的に許容される塩、多形体、水和物、ケイ酸塩、立体異性体（例、ジアステレオ異性体と鏡像異性体）を含むものと理解すべきである。これらの全ての化合物の活性代謝体もまた、いかなる形態であっても包含される。
経口投与又は局所適用（クリーム、ゲル）のいずれも、化合物の特定の製剤は本発明に包含される。
【０１２０】
抗利尿ホルモンのバソプレッシンは、体液の浸透圧濃度、血液容量、血圧、及び血管緊張のコントロールに関連する環状ノナペプチドである。これは、Ｇタンパク質共役型の膜受容体に結合することによって作用する。この受容体系の一員が、バソプレッシンＶ１ａ受容体であり、これは、細胞の収縮と増殖、血小板凝集、凝固因子の放出、グリコーゲン分解を仲介する。バソプレッシンＶ１ａ受容体を介したバソプレッシン（ＡＶＰ）の作用は、ホスホリパーゼＣを活性化することによって仲介され、これは今度は、ホスファチジルノシトールの代謝回転を刺激し、細胞内のカルシウムイオンを増加させる。バソプレッシンＶ１ａ受容体は、最初に、肝臓ｃＤＮＡよりラットからクローンを作られ（Morel, A. et al (1992) Nature 356, 523-526）、その配列は、登録番号Ｚ１１６９０としてＧｅｎｂａｎｋに寄託されている。ヒトのバソプレッシンＶ１ａ受容体は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒらによってクローンを作られて関数的に表現され（(1994) J. Biol.Chem. 269, 3304-3310）、その配列は、登録番号Ｌ２５６１５としてＧｅｎｂａｎｋに寄託されている。ヒトのバソプレッシンＶ１ａ受容体のタンパク質配列もまたＳｗｉｓｓＰｒｏｔ登録Ｐ３７２８８で利用可能である。
【０１２１】
本願における用語「アミノ酸配列」は、用語「ポリペプチド」及び／又は用語「タンパク質」と同義である。ある場合には、用語「アミノ酸配列」は、用語「ペプチド」と同義である。ある場合には、用語「アミノ酸配列」は、用語「タンパク質」と同義である。
本願で言及する特定のアミノ酸配列に加え、本発明は、それらの変異体、相同体、及び誘導体の使用もまた包含する。
【０１２２】
現状において、相同的配列は、Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｍ.らに示されたヒトＶ１ａ受容体のアミノ酸配列（(1994) J. Biol. Chem. 269, 3304-3310）と少なくとも７５、８０、８５、又は９０％同じ、好ましくは、９５又は９８％同じアミノ酸配列を含んで得られる。とりわけ、相同性は、活性にとって本質的であると知られる配列の領域に関して典型的に考慮されるべきである。相同性は、類似性の点から考慮することもできるが（即ち、類似の化学的特性／機能を有するアミノ酸残渣）、本発明の脈絡においては、相同性を配列の同一性に関して表すことが好ましい。こうした配列の相同性／同一性は、公に入手可能な又は市販の生物情報ソフトウェアによって容易に算定することができ、例えば、Ｂｌａｓｔ２（Altschul, S.F. et al (1997) Nucl. Acids Res. 25, 3389-3402）、又はＧＣＧソフトウェアパッケージ（Devereux et al (1984) Nucl. Acids Res. 12, 387; Wisconsin Package Version 10, Genetics Computer Group (GCG, Madison, Wisconsin), such as Bestfit or Gap）が挙げられる。殆どの場合、Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔｉｅｓ等のためのソフトウェア、例えば、Ｂｅｓｔｆｉｔ ｏｒ Ｇａｐによって提供される初期パラメータが、この算定に適切である。
【０１２３】
本願における用語「作用強度」は、化合物が有効な濃度の尺度である。化合物の作用強度は、実施例２に記載のように、結合試験で測定することができ、本願における作用強度は、化合物のＩＣ50、即ち、標識化合物の５０％を受容体に結合するのを阻害する濃度を指称するものとする。化合物の作用強度は、実施例１に記載のように、麻酔されたラットにおける射精の遅れのような機能試験において測定することもできる。この場合の作用強度は、化合物のＩＣ50、即ち、アゴニストの適用によって見られる機能的反応の５０％を阻害する濃度を指称する。
【０１２４】
本願における用語「選択性」は、同じ内在性リガンドに対する二つの受容体サブタイプ間における薬物の相対的作用強度の尺度である。これは、実施例２に記載のように結合試験において、又は実施例３に記載のように機能試験において測定することができる。
【０１２５】
疑問を回避するため、用語「化合物」は、化学的物質又は生物的物質を指称し、例えば、抗体、抗体フラグメント、別なタンパク質、ペプチド、糖、任意の有機分子、又は無機分子が挙げられる。スクリーニングに使用することができる化合物には、限定されるものではないが、例えば、ランダムなペプチドライブラリの構成員などの可溶性ペプチド（例えば、「Lam et al. (1991) Nature 354, 82-84; Houghten et al. (1991) Nature 354, 84-86」参照）、Ｄ型及び／又はＬ型アミノ酸からなる組み合わせの化学由来分子ライブラリのようなペプチド、リンペプチド（限定されるものではないが、ランダム又は部分的変性の有向リンペプチドライブラリの構成員など、例えば、「Songyang et al. (1993) Cell 72, 767-778」参照）、抗体（限定されるものではないが、多クローン性、単クローン性、ヒト化、抗イディオタイプ、キメラ、又は単鎖の抗体、並びに、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ’)2、及びＦａｂ表現のライブラリフラグメント、及びこれらのエピトープ結合フラグメント）、並びに小さい有機又は無機分子が挙げられる。
【０１２６】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの適合性は、本願に開示のような方法を用いて作用強度と選択性を評価し、次いで標準的な薬剤実務にしたがって、毒性、薬物動態（吸収、代謝、分配、及び排出）等を評価することによって、容易に測定することができる。適切な化合物は、効き目があって選択的であり、治療量で有意な毒性作用がなく、好ましくは、経口投与の後に生体利用され得る。
【０１２７】
経口生体利用率とは、体循環に到達する経口投与された薬物の割合を言う。薬物の経口生体利用率を決める因子は、溶解性、膜浸透性、及び肝クリアランスである。典型的に、経口生体利用率を求めるため、最初に生体外でスクリーニングカスケードが、次に生体内技術が用いられる。
【０１２８】
消化管（ＧＩＴ）の水分による薬物の溶解又は可溶化は、ＧＩＴを模倣する適当なｐＨで行われる生体外の溶解性実験から予想することができる。好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、少なくとも５０μｇ／ｍｌの溶解性を有する。溶解性は、「Lipinski CA et al.; Adv. Drug Deliv. Rev. 23(1-3), 3-25, 1997」に記載のような当該技術で公知の標準的手法によって測定することができる。
【０１２９】
膜浸透性は、消化管の細胞を通り抜ける化合物の通過を言う。親油性は、これを予測する重要な特性であり、有機溶媒とバッファを用い、生体外でのLogＤ7.4の測定によって求められる。好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、−２〜＋４、より好ましくは、−１〜＋３のLogＤ7.4を有する。LogＤは、「Stopher, D and McClean, S; J. Pharm. Pharmacol. 42(2), 144, 1990」に記載のような当該技術で公知の標準的手法によって測定することができる。
【０１３０】
Ｃａｃｏ２のような細胞単層アッセイは、Ｐ−糖タンパク質、いわゆるＣａｃｏ２フラックスのような流出トランスポータの存在下で、良好な膜浸透性の予想に実質的に加担する。好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、２×１０-6ｃｍ(ｓ-1を上回る、より好ましくは、５×１０-6ｃｍ(ｓ-1を上回るＣａｃｏ２フラックスを有する。Ｃａｃｏ２フラックスの値は、「Artursson, P and Magnusson, C; J. Pharm. Sci, 79(7), 595600, 1990」に記載のような当該技術で公知の標準的手法によって測定することができる。
【０１３１】
代謝安定性は、消化管が吸収プロセスの間に化合物を新陳代謝する能力、又は肝臓が吸収後に迅速に新陳代謝する能力、即ち、第１通過効果に対応する。ミクロソーム、肝細胞等のようなアッセイ系は、代謝不安定性を予測する。好ましくは、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、０.５未満の肝臓抽出と釣り合うアッセイ系において代謝安定性を示す。アッセイ系とデータ操作の例は、「Obach, RS; Curr. Opin. Drug Disc. Devel. 4(1), 36-44, 2001」、及び「Shibata, Y et al.; Drug Met. Disp. 28(12), 1518-1523, 2000」に記載されている。
【０１３２】
上記プロセスの相互作用のため、薬物がヒトにおいて経口により生物的に利用できるというさらなる裏づけを、動物の生体内実験で得ることができる。絶対的な生体利用効率は、その化合物を別個に又は混合して経口ルートによって投与することによるこれらの検討において求められる。絶対的測定（経口による生体利用％）のため、静脈ルートもまた採用される。動物における経口の生体利用効率の評価例は、「Ward, KW et al.; Drug Met. Disp. 29(1), 82-87, 2001」、「Berman, J et al.; J. Med. Chem. 40(6), 827-829, 1997」、及び「Han KS and Lee, MG; Drug Met. Disp. 27(2), 221-226, 1999」に見ることができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、単独で投与することもできるが、一般に、意図する投与ルートと標準的な製薬上の実務の観点から選択された、適切な薬剤用の賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与される。
例えば、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、多数粒子、ゲル、フィルム、胚珠、エリキシル、溶液、又はサスペンジョンの形態で、香料や着色剤を含むことができて、即効の、遅効の、修飾された、持続の、パルスの、又はコントロールされた放出用途に、経口で、頬側に、又は舌下に投与することができる。また、本発明の化合物は、迅速分散性もしくは迅速溶解性の投与形態、又は高エネルギー分散もしくはコーティングされた粒子の形態で投与することもできる。適切な製剤は、所望により、コーティングされた又はコーティングされていない形態であることができる。
【０１３４】
このような固体の薬剤組成物、例えば、錠剤は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン、及びスターチ（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのスターチ）のような賦形剤、ナトリウムスターチグリコレート、クロスカルメロースナトリウム、及び特定の複合シリケートのような崩壊剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン、及びアカシアのような造粒バインダーを含むことができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクのような滑沢剤を含めることもできる。
【０１３５】
下記の製剤例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。活性成分は、本発明の化合物を意味する。
【０１３６】
製剤１：
次の成分を用いて錠剤を製造する：
活性成分（５０ｍｇ）に、セルロース（微晶質）、二酸化ケイ素、ステアリン酸（ヒュームド）を配合し、その混合物を圧縮して錠剤を作成する。
製剤２：
活性成分（１００ｍｇ）に等張食塩水（１０００ｍｌ）を混合して、静脈内の製剤を作成する。
【０１３７】
錠剤を、標準的方法、例えば、直接圧縮又は湿式もしくは乾式造粒法によって製造する。錠剤のコアを、適当なオーバーコートでコートしてよい。
同様なタイプの固体組成物を、ゼラチン又はＨＰＭＣカプセルの中のフィラーとして採用することもできる。この観点における好ましい賦形剤には、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖、又は高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水系サスペンジョン及び／又はエリキシル剤に関し、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストに、種々の甘味料や香料、着色物質や着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリンのような希釈剤、並びにこれらの組み合わせを混合することができる。
【０１３８】
調節された放出製剤やパルス放出製剤は、例えば、迅速放出の剤形について具体的な賦形剤とともに、放出速度調節剤として作用する付加的な賦形剤を含むことができ、これらは、そのデバイス体の上にコートされ及び／又はその中に含められる。放出速度調節剤には、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリエチレンオキサイド、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックス、パラフィンワックス、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。調節された放出製剤やパルス放出製剤は、放出速度調節用の賦形剤の一つ又は組み合わせを含むことができる。放出速度調節用の賦形剤は、剤形の中、即ち、マトリックスの中、及び／又は剤形の上、即ち、表面又はコーティングの上に存在することができる。
【０１３９】
迅速な分散性又は溶解性の剤形（ＦＤＤＦ）は、次の成分を含むことができる：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、エチルアクリレート、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メチルメタクリレート、ミント香料、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤＦを説明するための本願における用語「分散性又は溶解性」は、使用される製剤原料の溶解性に依存し、即ち、製剤原料が不溶性の場合、迅速分散性の剤形を製造することができ、製剤原料が可溶性の場合、迅速溶解性の剤形を製造することができる。
【０１４０】
また、本発明の化合物は、非経口で、例えば、陰茎海綿体内に、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、硬腔内に、脳室内に、尿道内に、胸骨内に、頭蓋内に、筋肉内に、又は皮下に投与することもでき、あるいは、注入又は無針注射法によって投与することもできる。こうした非経口投与のためには、殺菌した水溶液の形態で最も適切に使用され、この水溶液は、別な物質、例えば、その溶液を血液と等浸透圧にするのに十分な塩又はグルコースを含むことができる。この水溶液は、必要により、適切に緩衝されるべきである（好ましくは、３〜９のｐＨ）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行われる。
【０１４１】
下記の用量レベルと本願におけるその他の用量レベルは、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトを対象とするものである。体重がこの範囲にない、例えば、子供や高齢者を対象とする場合に必要な用量レベルは、当業者は容易に決めることができよう。
【０１４２】
こうした製剤の本発明における組み合わせの用量は、その作用強度によって決まるが、１日あたり３回までの投与として、１〜５００ｍｇの範囲のバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストであると予想することができる。好ましい用量は、１０〜１００ｍｇの範囲（例、１０、２５、５０、及び１００ｍｇ）のバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストであり、これを１日に１回、２回、又は３回投与することができる（好ましくは、１回）。ここで、正確な用量は、処方する医者が決めることであり、被験者の年齢と体重、及び症状の重さによって決まるであろう。
【０１４３】
ヒト患者に対する経口と非経口の投与に関し、本発明の化合物の一日の用量レベルは、通常、５〜５００ｍｇ／ｋｇであろう（１回又は分割の服用において）。
【０１４４】
したがって、錠剤又はカプセルは、適切には、一度に１個又は２個又はそれ以上を投与するため、５ｍｇ〜２５０ｍｇ（例、１０〜１００ｍｇ）の本発明の化合物を含むことができる。医者は、いずれにしても、個々の患者にとって最も適切であって、特定の患者の年齢、体重、及び反応によって相違する実際の用量を決めるであろう。上記の用量は、平均的な場合の例示である。もちろん、より多い又はより少ない用量の範囲の方が効果的な個々の場合が存在することがあり、これらも本発明の範囲に含まれる。当業者は、本発明の化合物が、必要により又は所望により（即ち、臨機に）、１回の服用で摂取され得ることを認識するであろう。本願における治療に対する全ての言及は、急性的治療（必要により施される）と慢性的治療（長期の継続的治療）を含むと認識すべきである。
【０１４５】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に又は吸入によって投与することもでき、加圧容器、ポンプ、スプレー、霧化器、又は噴霧器からの乾燥粉末吸入器又はエアロゾル噴霧器（presentation）の形態で好都合に供給され、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ（商標））若しくは１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ（商標））のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、又はこの他の適切なガスが、使用されることがあり又は使用されないこともある。加圧エアロゾルの場合、一定の量を供給するバルブを用意することにより、用量単位を定めることができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、霧化器、又は噴霧器は、活性化合物の溶液又はサスペンジョンを含むことができ、例えば、エタノールと溶媒としての噴霧剤との混合物を用い、それらは、ソルビタントリオレエートのような滑沢剤をさらに含むことができる。吸入器や吸引器に使用されるカプセルやカートリッジ（例、ゼラチンから作成）は、本発明の化合物と適切な粉末基剤の例えば乳糖やスターチの粉末混合物を含んで製剤することができる。
【０１４６】
エアロゾル又はドライ粉末の製剤は、好ましくは、各々の計量された一回分又は「パフ」が、１μｇ〜５０ｍｇの本発明の化合物を含んで患者に供給されるように調製される。エアロゾルによる全体的な１日量は、１μｇ〜５０ｍｇの範囲であり、これは、一回の服用で、又はより一般的には、１日の全体の中で分割した服用として投与することができる。
【０１４７】
あるいは、本発明の化合物は、坐薬又はペッサリーの形態で投与することもでき、又はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所的に適用することもできる。また、本発明の化合物は、例えば、皮膚用パッチ剤、デポ剤（depot）、又は皮下注射を用いて、皮膚に又は経皮的に投与することもできる。また、これらは、肺又は直腸のルートによって投与することもできる。
【０１４８】
皮膚に対する局所的な適用のため、本発明の化合物は、例えば、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水の一つ又はそれ以上との混合物の中に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、これらは、例えば、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水の一つ又はそれ以上の混合物の中に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤することもできる。
【０１４９】
また、本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と一緒に包接錯体又は非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の生成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、生体利用効率、及び／又は安定性を調節することができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般に、殆どの剤形と投与ルートで有用である。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、例えば、担体、希釈剤、又は可溶化剤として用いることもできる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンが最も一般に使用され、適切な例が、公開された国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１５０】
本発明の化合物の経口投与は好ましいルートであり、最も便利である。服用者が、経口投与の後、嚥下障害又は薬物吸収の問題を患う場合、その薬物を非経口で、舌下で、又は頬側に投与することもできる。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例は、当業者に周知で日常的に使用される標準的な技術を用いて行ったものであり、この実施例は、説明のためであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５２】
図１：化合物１の（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ
−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル）は、麻酔された齧歯類射精モデルにおいて射精を遅らせる。
【０１５３】
実施例１：麻酔されたラットにおけるバソプレッシンＶ１ａアンタゴニストの射精遅延
ペニス勃起と射精を研究するために用いた方法は、「Yonezawa et al (2000) Life Sciences 67, 3031-3039」に教示の方法に基づいた。参照を容易にするため、この方法を下記に示す：
体重３５０〜４５０ｇのオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。実験の
前に、その動物を、コントロールされた１２時間の明暗サイクル（７時に照明オン）、一定の温度（２３±１℃）と湿度（５５±５％）の下で、グループで（一つのカゴに２匹のラット）飼育した。標準的な食物ペレットと水に自由にアクセスさせた。
ペントバルビタールナトリウムを用いてラットに麻酔をかけ（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、あおむけに配置した。ペニスをその鞘から露出させ、ペニスの基部に位置する木製アプリケータで優しく保持した。静脈内注射によってテスト化合物を投与し、鞘に引込める直前にｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）を腹腔内に投与し（５〜１０ｍｇ／ｋｇ）、ペニスの勃起、ペニス体の赤化（redding）と拡張、陰茎亀頭の勃起、陰茎亀頭とカップ（cup）の怒張（engorgement）と僅かな口広げ（flaring）、陰茎亀頭の強い口広げを伴う陰茎亀頭の勃起などのペニスの反応を記録した。ＰＣＡ投与から最初のペニス反応と射精までの待ち時間もまた秒単位で測定した。
【０１５４】
ｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発の射精に及ぼすテスト化合物の効果は、３０分間にわたって蓄積した射精精液を秤量することによっても評価した。知覚反応のあるラットを用いる適切な方法は、「Renyi (1985) Neuropharmacology, Vol. 24. No. 8, pp 697-704」に記載されている。
また、陰茎海綿体内圧を、ペントバルビタールナトリウムで麻酔した（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）ラットについて測定した。さらに、僅かな付加的量（５ｍｇ）を、必要により、実験期間を通して注入し得た。ペニスをその鞘から露出させ、一つの海綿体の中にステンレス鋼の針（２３ゲージ）を挿入することによって、海綿体内圧（ＩＣＰ）を測定した。ヘパリン添加生理食塩水（１０Ｕ／ｍｌ）を満たしたテフロンチューブにその針を取り付け、圧力変換器（ＮＥＣ−Ｓａｎ−Ｅｉ７５００）に接続した。
【０１５５】
全ての性的挙動テストのため、オスのラットを観察アリーナ（直径５０〜６０ｃｍ）の中に配置し、最初の５時間は暗サイクルに入れ、そして赤い照明の下で観察した。アリーナにオスを入れて３〜４分間後、受け入れのメス（卵巣摘出、挙動調査の４８時間前にエストラジオールベンゾエート／プロゲステロンを注射）をアリーナに導入し、次のパラメータを記録した。
（１）射精の待ち時間（ＥＪＬ；受け入れのメスをアリーナに加えてから射精までにかかる時間）；
（２）交尾効率（ＣＥ；射精の待ち時間／射精までの挿入回数、即ち、挿入間の秒数）；
（３）挿入頻度（ＩＦ；射精までの挿入回数）；
（４）高まり頻度（ＭＦ；射精までの高まり回数）；
（５）射精後の間隔（ＰＥＩ；射精から交尾行為の開始までにかかる時間）。
【０１５６】
次の実施例で使用した化合物は以下の通りである：
化合物１（ＷＯ０４／０３７８０９の例２６：４−［４−ベンジル-５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル）；この化合物は、オキシトシン受容体に比較すると、バソプレッシンＶ１ａ受容体に対して、６０倍を上回る選択性がある［５０ｎＭＶ１ａ ｖｓ ３μＭＯＴ]。
【０１５７】
選択的なバソプレッシン受容体アンタゴニストＬ−３７１２５７。この化合物に関するさらなる詳細は、「Williams PD et al (1995) J Med Chem; 38: 4634-4636」から得られる。Ｌ−３７１２５７は、バソプレッシンＶ１ａ受容体に比較すると、オキシトシン受容体に対して、５倍を上回る選択性がある［３.７ｎＭ Ｖ１ａ ｖｓ １９ｎＭＯＴ：］。
【０１５８】
実施例１ａ．選択的なバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト（化合物１）の存在下における射精の遅延
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの化合物１は、麻酔されたラット（９〜３１ｎＭの血漿中濃度）において、バソプレッシンの選択的用量で、ｐ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）誘発の射精を有意に遅延させた。射精は、遊離の血漿中濃度３０.９ｎＭ（０.６×Ｋｉ Ｖ１ａ、図１参照）で１００％遅延し（ほぼ最大の効果）、このことは、化合物が射精を遅延させる血漿中濃度では、化合物１が、オキシトシン受容体に、あるとしても最少限の活性を呈することから（＜０.０１Ｋj ＯＴ）、これらの用量において、バソプレッシンＶ１ａ受容体の拮抗作用から何らかの活性が生じると考えられた。
【０１５９】
勃起のメカニズム（erectogenic mechanism）は、バソプレッシンＶ１ａ受容体の遮断によっては、概して影響されず、即ち、ラットが勃起を得るのにかかった時間もペニス勃起の質も、化合物１によっては有意に影響されず、ペニスのカップとフレアの回数は、対照とバソプレッシンＶ１ａアンタゴニスト検討とで同等であった（下記の表１参照）。化合物１の血漿中濃度３０.９ｎＭ（射精を有意に遅延させる用量）で、ビヒクル対照グループの８２％に比較して、ＰＣＡ誘発勃起の８４％がペニスフレアに帰着し、ビヒクル対照グループの３２％に比較して、ＰＣＡ誘発勃起の５７％がペニスカップに帰着した。
【０１６０】
【表１】
2006528171.tif 000027
【０１６１】
ヒトの射精生理を反映する射精の齧歯類モデルを用い、本発明者らは、射精メカニズムにバソプレッシンＶ１ａ受容体が関わることを実証した。さらに、本研究は、バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストが、射精を遅延させることにより早漏の治療に有用であろうことを実証する。
【０１６２】
実施例１ｂ：ラットの交尾行為に及ぼすバソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニスト（Ｌ−３７１２５７）の効果
齧歯類の交尾行為は、一連の高まりによって特徴づけられ、膣挿入はあったりなかったりし（高まりの５０〜８０％が挿入（膣への侵入）に帰着）、６〜１２回の挿入の後に射精が生じる。各々の挿入は、およそ数秒間持続し、挿入の長さ、即ち、膣内の待ち時間を定量することは出来ない。Ｌ−３７１２５７の効果を、いくつかの交尾パラメータ（上記参照）で評価した。本発明者らは、射精を得るまでにかかる時間の臨床的生物マーカーとして、射精の待ち時間に注目した。
Ｌ−３７１２５７のV１ａアンタゴニストは、知覚反応のあるラットにおいて、射精待ち時間を６７％延長し（Ｐ＜０.０５）、即ち、Ｌ−３７１２５７処理の動物は、ビヒクル処理の動物における１６０秒間に対し、射精までに２６６秒間を要した（下記の表２参照）。交尾行為に及ぼすこの他の有意な効果は存在しなかった。試験した用量において、Ｌ−３７１２５７は、バソプレッシンＶ１ａ受容体に対して選択的と思われる（実施例１ａ参照）。
【０１６３】
【表２】
2006528171.tif 000028
【０１６４】
ヒトの射精生理を反映する射精待ち時間を評価するために性行為に知覚のある齧歯類モデルを用い、本発明者らは、バソプレッシンＶ１ａ受容体が射精メカニズムに関与することを実証した。さらに、本研究は、バソプレッシンＶ１ａアンタゴニストが、射精を遅延させることにより早漏の治療に有用であろうことを実証する。
【０１６５】
実施例２：リガンド結合試験
ヒトのＶ1A受容体（ＣＨＯ−ｈＶ1A）を安定して表すＣＨＯ細胞から用意した細胞膜で、受容体結合試験を行った。ＣＨＯ−ｈＶ1Aの細胞株は、Ｍａｒｃ Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ（Dept. of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio）より、ライセンス契約の下で、懇意に提供された。ＣＨＯ−ｈＶ1A細胞は、通常のように、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び４００μｇ／ｍｌのＧ４１８でサプリメントされたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２栄養混合物中の、５％のＣＯ2を含む加湿雰囲気中で、３７℃に維持した。細胞ペレットの量産のため、付着性のＣＨＯ−ｈＶ1A細胞を、１０％のウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５ｍＭのＨＥＰＥＳでサプリメントされたＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ１２ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘの培地を含む８５０ｃｍ2のローラーボトルの中で９０〜１００％の密集度まで成長させた。集密的なＣＨＯ−ｈＶ1A細胞を、ホスフェート緩衝の生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、氷冷のＰＢＳに収集し、１０００ｒｐｍで遠心分離した。細胞ペレットを使用まで−８０℃に保管した。細胞ペレットを、氷上で解かし、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）と５ｍＭのＭｇＣｌ2からなる膜生成緩衝剤の中で均質化し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）でサプリメントした。細胞ホモジネートを１０００ｒｐｍ、１０分間、４℃にて遠心分離し、上清を除去し、氷上に保存した。残りのペレットを均質化し、先と同様にして遠心分離した。上清を蓄積し、２５０００×ｇ、３０分間、４℃で遠心分離した。５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び２０％のグリセロールからなる冷凍緩衝剤の中にペレットを再度懸濁させ、使用まで−８０℃の小さなアリコートに保管した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ試薬と標準としてのＢＳＡを用いて、タンパク質濃度を測定した。
【０１６６】
タンパク質の直線性とその後の飽和結合の検討を、膜の各々の新しいバッチについて行った。曲線の直線部上に特定の結合を与える膜濃度を選択した。次いで、種々の濃度の［3Ｈ］−アルギニンバソプレッシン、［3Ｈ］−ＡＶＰ（０.０５ｎＭ〜１００ｎＭ）を用いて飽和結合の検討を行い、ＫdとＢmaxを求めた。
【０１６７】
ＣＨＯ−ｈＶ1A膜に結合する［3Ｈ］−ＡＶＰに及ぼす効果について化合物を試験した（3Ｈ−ＡＶＰ、特定活性６５.５Ｃｉ／ミリモル、NEN Life Sciences）。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし（solubilised）、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０.０５％のＢＳＡを含むアッセイ緩衝剤を用いて、１０％ＤＭＳＯの作用濃度まで希釈した。２５μｌの化合物と２５μｌの［3Ｈ］−ＡＶＰ（最終濃度は膜バッチについて求めたＫd以下、典型的に０.５ｎＭ〜０.６ｎＭ）を、９６ウェルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。２００μｌの膜を添加することによって結合反応を開始させ、室温で６０分間にわたってそのプレートを穏やかに振動させた。ペプチドの固着を防ぐために０.５％のポリエチレンイミンに予め浸しておいた、９６ウェルのＧＦ／Ｂユニフィルタプレートを通すフィルタメートセルハーベスター（パッカードインスツールメンツ）を用い、急速濾過によって反応を停止させた。５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）と５ｍＭのＭｇＣｌ2を含む１ｍｌの氷冷の洗浄緩衝剤でフィルタを３回洗浄した。プレートを乾燥し、各ウェルに５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０（パッカードインスツールメンツ）を添加した。プレートをシールし、トップカウントミクロプレートシンチレーションカウンター（パッカードインスツールメンツ）でカウントした。１μＭの非標識のｄ（ＣＨ２）５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＶＰ（［β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレン−プロピオニル，０−Ｍｅ−Ｔｙｒ2，Ａｒｇ8］−バソプレッシン）（βＭＣＰＶＰ）（シグマ）を用い、不特定の結合（ＮＳＢ）を測定した。最小値を強制的に０％にする４つのパラメータの論理式を用い、放射性リガンド結合データを解析した。傾斜を自由にフィットさせ、妥当な曲線について、−０.７５〜−１.２５の間に収めた。平均の全ｃｐｍから平均のＮＳＢｃｐｍを差し引くことによって特定の結合を計算した。テスト化合物について、受容体に結合したリガンドの量は、結合％＝（サンプルｃｐｍ−平均ＮＳＢｃｐｍ）／特定結合ｃｐｍ×１００として表した。結合％はテスト化合物の濃度に対してプロットし、Ｓ字状曲線を適合させた。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／Ｋd）を用いて阻害解離定数（Ｋi＝）を計算し、ここで、［Ｌ］は、ウェル中に存在するリガンドの濃度であり、Ｋdは、Ｓｃａｔｃｈａｒｄプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である。
【０１６８】
実施例３：機能上のアッセイ：ＦＬＩＰＲ（蛍光画像化プレートリーダー）（Molecular Devices）によるＡＶＰ／Ｖ1A−Ｒ仲介のＣａ2+動態化の阻害
受容体活性化に続くカルシウムの迅速検出を可能にするＦＬＩＰＲを用い、細胞内のカルシウム放出をＣＨＯ−ｈＶ1A細胞で測定した。ＣＨＯ−ｈＶ1A細胞株は、先の実施例２に記載したようにして維持した。その前日の午後、アッセイ細胞を、１ウェルあたり２００００細胞の密度で、各ウェルの底から細胞検査と蛍光測定を可能にするような透明な底を有して黒い殺菌した９６ウェルのプレートに植えた。Ｄｕｌｂｅｃｃｏのホスフェート緩衝の生理食塩水（ＤＰＢＳ）及び２.５ｍＭのプロベネシド、並びに４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（ＤＭＳＯとプルロン酸（pluronic acid）に溶解、Molecular Probes）及び２.５ｍＭのプロベネシドからなるローディングダイを含む洗浄緩衝剤を、アッセイの日に新たに用意した。化合物をＤＭＳＯに溶かし、１％のＤＭＳＯを含有するＤＰＢＳ、０.１％のＢＳＡ、及び２.５ｍＭのプロベネシドからなるアッセイ緩衝剤の中に希釈した。５％のＣＯ2を含む加湿雰囲気の３７℃で１時間にわたり、１ウェルあたり１００μｌのローディングダイを用いて、細胞をインキュベートした。ダイローディングの後、Ｄｅｎｌｅｙプレート洗浄器を用い、細胞を１００μｌの洗浄緩衝剤で３回洗浄した。各ウェルに、１００μｌの洗浄緩衝剤を残した。ＦＬＩＰＲを用いて細胞内の蛍光を測定した。３０秒後に添加した５０μｌのテスト化合物について、２秒間隔で蛍光の測定値を得た。何らかの化合物のアゴニスト活性を検出するため、２秒間隔で追加の１５５の測定結果を得た。次いで、最終的なアッセイ体積が２００μｌとなるように、５０μｌのアルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）を添加した。１秒間隔で１２０秒間にわたり、さらなる蛍光測定値を収集した。ピークの蛍光強度（ＦＩ）で応答を測定した。薬理的キャラクタリゼーションのため、各々の蛍光応答からベースＦＩを差し引いた。ＡＶＰ用量の応答曲線について、その列におけるＡＶＰの最高濃度に対する応答の百分率として各応答を表した。ＩＣ50の測定のため、各応答をＡＶＰに対する応答の百分率として表した。ＩＣ50値を、アゴニスト濃度［Ａ］、アゴニストＥＣ50、及び傾斜：Ｋb＝ＩＣ50／（２＋［Ａ］／Ａ50）n）1/n−１を考慮したＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて修正Ｋbに換算し、ここで、［Ａ］はＡＶＰ濃度、Ａ50は用量反応曲線からのＡＶＰのＥＣ50、ｎはＡＶＰ用量反応曲線の傾斜である。
【０１６９】
実施例４：オキシトシン受容体の結合試験
選択性試験の例として、オキシトシン受容体の結合試験を以下に記載する。
ヒトのオキシトシン受容体を表すように設計されたＣＨＯ細胞を維持し、標準的な技術（例えば、実施例２参照）にしたがって、その細胞から膜の標本を作成した。それらを、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.８）、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０.２５％のＢＳＡ）の中で１ｍｇ／ｍｌのプロテイン濃度に希釈した。ＳＰＡビーズをアッセイ緩衝剤の中で５０ｍｇ／ｍｌに再懸濁させた。これらの濃度から、１ｍｇのビーズあたり３０μｇのタンパク質を、トップツーテイルシェーカの上で４℃にて２時間にわたって培養することで、ビーズに膜を予め結合させた。次いで、ビーズ／膜を２０００ｒｐｍで１０分間にわたって遠心分離し、ペレットを３ｍｇ／ｍｌで再懸濁させた。
【０１７０】
125Ｉ−ＯＶＴ（ＮＥＮ，ＮＥＸ２５４）の全操作は、ＳｉｇｍａＣｏｔｅを用いてシラン処理しておいたチップを用いて行った。全てのボトルとチューブもまたシラン処理した。125Ｉ−ＯＶＴは、５０μＣｉの凍結乾燥リガンドあたり１ｍｌのアッセイ緩衝剤で希釈した。次いで、５μｌのサンプルを、液体シンチレーション計数（ウォーレスカウンターでプロトコル６１）を用いて重複測定し、リガンド濃度を計算した。これは、粘性による何らかのリガンド損失を克服する。測定濃度を用い、125Ｉ−ＯＶＴをアッセイ緩衝剤で０.３ｎＭまで希釈した。
テスト化合物の所望の希釈物をウェルに添加した後、マルチドロップを用いて、２０μｌのビーズ／膜の標本を、用意したＯｐｔｉｐｌａｔｅｓに添加した。ビーズ／膜の標本は、撹拌フラスコを用いてサスペンジョンに保持した。次いで、マルチドロップを用い、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓの各ウェルに、２０μｌの125Ｉ−ＯＶＴを添加した。室温で４時間の培養の後、１ウェルあたり３０秒間にわたって、トップカウントＮＸＴを用いてプレートをカウントした。
【０１７１】
当業者は、上記のリガンド結合試験及び実施例３の感応試験を、オキシトシン受容体、Ｖ２バソプレッシン受容体、及びバソプレッシンＶ１ｂ受容体のような別の受容体に適用可能であろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７２】
【図１】バソプレッシンＶ１ａ受容体のアンタゴニストである化合物１の（４−［４−ベンジル−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４Ｈ−［１,２,４］トリアゾール−３−イル］−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１,２’］ビピリジニル）は、麻酔された齧歯類モデルにおいて射精を遅らせることを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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