(57)【要約】  本発明は、一態様においては、例えば精神病、自閉症、痴呆または精神発達遅滞等に悩むヒトを含む哺乳動物における認知を増強するために、明細書中の定義に従う式（Ｉ）のピペラジニル−複素環化合物を使用する方法であって、当該哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物（例えば、ジプラシドン）の有効量を投与することを含む方法に関する。別の態様においては、本発明は、自閉症、精神発達遅滞、強迫性障害、および痴呆から選択される障害または状態に悩むヒトを含む哺乳動物において、当該哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物（例えば、ジプラシドン）の有効量を投与することを含む、前記障害または状態に随伴する陽性症状（例：過剰な攻撃性、性行動の脱抑制、不適切な性行動、激越の他、例えば頭部強打、咬唇癖、自傷、常同行為などの強迫性行動）を軽減または改善する方法を指向する。別の態様においては、本発明は、哺乳動物に対し式（Ｉ）の化合物（例えば、ジプラシドン）の有効量を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における小児双極性障害を治療する方法を指向する。式（Ｉ）の化合物という化合物類は、明細書中に定義される。あるいは式中Ａｒ、ｎ、Ｘ、およびＹが明細書中の定義に従う、その薬学的に許容できる酸付加塩である。【選択図】【化１】2006528236.tif 000016
2006528236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病に悩む哺乳動物における認知を増強する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化１】
2006528236.tif 000007
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
自閉症に悩む哺乳動物における認知を増強する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化２】
2006528236.tif 000008
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３】
痴呆に悩む哺乳動物における認知を増強する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化３】
2006528236.tif 000009
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；あるいはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
精神発達遅滞に悩む哺乳動物における認知を増強する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化４】
2006528236.tif 000010
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；あるいはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５】
哺乳動物における自閉症に随伴する行動障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化５】
2006528236.tif 000011
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６】
哺乳動物おける精神発達遅滞に随伴する行動障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化６】
2006528236.tif 000012
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７】
哺乳動物における強迫性障害に随伴する行動障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化７】
2006528236.tif 000013
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
哺乳動物における痴呆に随伴する行動障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化８】
2006528236.tif 000014
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、当該哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
行動障害が、過剰な攻撃性、性行動の脱抑制、不適切な性行動、激越、および頭部強打、咬唇癖、自傷、常同行為などの強迫性行動からなる群から選択される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
哺乳動物における小児双極性障害を治療する方法であって、薬学的有効量の、下記式
【化９】
2006528236.tif 000015
［式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；
ｎは１または２であり；
ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳動物がジプラシドンで治療される先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物が、１日約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇの投与量のジプラシドンで治療される先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
哺乳動物が、経口投与されたジプラシドンで治療される先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物が、非経口投与されたジプラシドンで治療される先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
該方法が、年齢約６歳〜約１８歳のヒトを治療することを指向する先行請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一態様においては、例えば精神病、自閉症、痴呆、精神発達遅滞等に悩むヒトを含む哺乳動物において、その認知を増強するための治療に関する。別の態様においては、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、自閉症、精神発達遅滞、強迫性障害、および痴呆から選択される障害または状態に随伴する陽性症状（例：過剰な攻撃性、性行動の脱抑制、不適切な性行動、激越(agitation)の他、例えば頭部強打、咬唇癖、自傷、常同行為などの強迫性行動）を軽減または改善する方法を指向する。別の態様においては、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における小児双極性障害を治療する方法を指向する。本発明はまた、例えばジプラシドン等、本明細書中の定義に従う式Ｉのピペラジニル複素環化合物の新規な治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の式Ｉのピペラジニル複素環化合物は、いずれも本件出願と同様に譲渡された米国特許第４，８３１，０３１号および４，８８３，７９５号に開示されている。前記化合物について、若干の治療は、すべて本件出願と同様に譲渡された米国特許第６，１２７，３７３号、６，２４５，７６６号、および６，３８７，９０４号に開示されている。本パラグラフに掲げた特許は、その全文を参照に本開示に組み入れる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、一態様においては、ヒトを含む哺乳動物、例えば精神病、自閉症、痴呆、精神発達遅滞等に悩む哺乳動物における認知を増強するために、本明細書中の定義に従う式Ｉのピペラジニル−複素環化合物を使用する方法であって、当該哺乳動物に対して薬学的有効量の、以下に示す式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。別の態様においては、本発明は、自閉症、精神発達遅滞、強迫性障害、および痴呆から選択される障害または状態に悩むヒトを含む哺乳動物において、当該哺乳動物に対し薬学的有効量の、以下に示す式Ｉの化合物を投与することを含む、前記障害または状態に随伴する陽性症状（例：過剰な攻撃性、性行動の脱抑制、不適切な性行動、激越の他、例えば頭部強打、咬唇癖、自傷、常同行為などの強迫性行動）を軽減または改善する方法を指向する。別の態様においては、本発明は、哺乳動物に対し薬学的有効量の、以下に示す式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる酸付加塩を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における小児双極性障害を治療する方法を指向する。
【０００４】
【化１０】
2006528236.tif 000003
【０００５】
式中、Ａｒは、１つのフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、ニトロ、またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノ、もしくはニトロにより置換されてもよいナフチルによりそれぞれ置換されてもよいベンゾイソチアゾリルまたはその酸化物もしくは二酸化物；キノリル；６−ヒドロキシ−８−キノリル；イソキノリル；キナゾリル；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリル；１または２個のフルオロにより置換されてもよいインダニル、１−トリフルオロメチルフェニルにより置換されてもよい３−インダゾリル；またはフタラジニルであり；ｎは１または２であり；ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、キノリル；２−ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；２−アミノベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；２−ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ；１〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または１つのクロロ、フルオロもしくはフェニル（前記フェニルは１つのクロロまたはフルオロにより置換されてもよい）により置換されてもよいオキシインドリル；ベンゾオキサゾリル；２−アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；２−アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾロニル；またはベンゾトリアゾリルを形成する。
【０００６】
具体的な一実施形態においては、本発明は、例えば精神病、自閉症、痴呆、精神発達遅滞等に悩むヒトを含む哺乳動物における認知を増強するために、本明細書中の定義に従う式Ｉのピペラジニル−複素環化合物を使用する方法であって、当該哺乳動物に対しジプラシドン（５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）クロロオキシインドール）、またはその薬学的に許容できる付加塩の薬学的有効量を投与することを含む方法に関する。別の態様においては、本発明は、自閉症、精神発達遅滞、強迫性障害、および痴呆から選択される障害または状態に悩むヒトを含む哺乳動物において、当該哺乳動物に対し薬学的有効量のジプラシドン（またはその薬学的に許容できる付加塩）を投与することを含む、前記障害または状態に随伴する陽性症状（例：過剰な攻撃性、性行動の脱抑制、不適切な性行動、激越の他、例えば頭部強打、咬唇癖、自傷、常同行為などの強迫性行動）を軽減または改善する方法を指向する。別の態様においては、本発明は、哺乳動物に対し薬学的有効量のジプラシドン（またはその薬学的に許容できる付加塩）を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における小児双極性障害を治療する方法を指向する。
【０００７】
本明細書中で使用するとき、別段の指示がない限り、用語「ジプラシドン」とは、先行のパラグラフで挙げた化合物ジプラシドンの遊離塩基に加え、その薬学的に許容できる塩のすべても包含する。
【０００８】
薬学的に許容できる付加塩には、式Ｉの化合物の塩、例えばメシル酸塩、エシル酸塩および塩酸塩等が含まれるが、これに限定するものではなく、またこれらの塩類の結晶多形を含んでもよい。
【０００９】
本明細書中で使用する用語「治療する」とは、（１）当該用語が適用される障害もしくは状態、または前記障害もしくは状態の１つ以上の症状を、回復させる、緩和する、進行を阻害する、または予防することを表す、あるいは、適宜、（２）障害または状態によって有害な影響を受けた、阻害された、または発達が停止した状態にある１つ以上の認知機能を改善または増強することを表す。本明細書中で使用する用語「治療」とは、直前に定義された「治療する」に従い、治療する行為を表す。
【００１０】
本明細書中で使用する用語「薬学的有効量」とは、哺乳動物に対し式Ｉの化合物（例えば、ジプラシドン）の有効量を投与することを含む方法において、適宜、（１）精神病、自閉症、痴呆または精神発達遅滞に悩むヒトを含む哺乳動物において認知を増強する；（２）自閉症、精神発達遅滞、強迫性障害、および痴呆から選択される障害または状態に悩むヒトを含む哺乳動物において、前記障害または状態に随伴する陽性症状（例：過剰な攻撃性、性行動の脱抑制、不適切な性行動、激越の他、例えば頭部強打、咬唇癖、自傷、常同行為などの強迫性行動）を軽減または改善する；（３）ヒトを含む哺乳動物における小児双極性障害を治療するに足る化合物の量を表す。
【００１１】
一態様においては、本発明は、年齢約６歳から約１８歳の小児または青年において、前述の障害および状態に応じ、適宜それを治療する、軽減する、および改善することを指向する。
【００１２】
本明細書中で使用する「認知増強」とは、当業者に既知の手法に従い、例えば前記当業者であれば精通しているであろう認知バッテリー検査に従い評価したときの、記憶、注意、遂行機能、および言語流暢性からなる群から選択される１つ以上の認知機能の増強を表す。
【００１３】
「小児双極性障害」とは、年齢約６歳から約１８歳の小児または青年を侵す双極性障害の症例を表す。
【００１４】
本発明の方法の実行にあたり、治療には、好ましくはＡｒがベンゾイソチアゾリルで、かつｎが１である式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００１５】
好ましくは、ＸおよびＹは、それらが結合するフェニルと共に、クロロ、フルオロまたはフェニルにより置換されてもよいオキシインドールを形成する。
【００１６】
別の好ましい実施形態においては、Ａｒはナフチルで、かつｎは１である。
【００１７】
本明細書中で言及する精神医学的障害および状態とは、当業者に既知であり、かつ精神疾患の診断と分類の手引き第４版（Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, 1994年、DSM-IV、米国精神医学会）など当技術分野で認識された医学の教科書に定義されている。DSM-IVは、その全文を参照により本開示に組み入れる。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
式Ｉのピペラジニル複素環化合物は、米国特許第４，８３１，０３１号および４，８８３，７９５号に記載され、参照された合成方法の１種類以上により調製することができる。米国特許第４，８３１，０３１号および４，８８３，７９５号は、その全文を参照により本開示に組み入れる。
【００１９】
式Ｉの化合物は、下記に従い、式ＩＩのピペラジン類を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより調製することができる。
【００２０】
【化１１】
2006528236.tif 000004
【００２１】
上式中Ｈａｌはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。このカップリング反応は一般的に、例えばエタノールといった低級アルコール、ジメチルホルムアミド、あるいはメチルイソブチルケトン等の極性溶媒中において、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンといった第三級アミン塩基等の弱塩基の存在下で実施される。好ましくは、前記反応は、更に触媒量のヨウ化ナトリウム、および炭酸ナトリウム等の塩酸に対する中和剤の存在下で実施する。前記反応は、好ましくは、使用する溶媒の還流温度で実施する。式ＩＩのピペラジン誘導体類は、当技術分野で既知の方法により調製することができる。例えば、この調製は、Ａｒが上記定義の通りであり、かつＨａｌがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである式ＡｒＨａｌのアリールハライドと、トルエン等の炭化水素溶媒中のピペラジンとを、およそ室温から還流温度で約３０分から２４時間反応させることにより、達成することができる。別法としては、式ＩＩの化合物は、Ａｒが上記定義に従う式ＡｒＮＨ２のアミノ置換アリール化合物と第二級アミンとを加熱し、環化を起こさせ、アリール基Ａｒに結合したピペラジン環を生成することによっても、調製することができる。
【００２２】
式ＩＩＩの化合物は、既知の方法により調製することができる。例えば、化合物（ＩＩＩ）は、置換ハロゲンがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであるハロ酢酸またはハロ酪酸と、式ＩＶの化合物とを、下記に従い反応させることにより調製することができる。
【００２３】
【化１２】
2006528236.tif 000005
【００２４】
上式中ＸおよびＹは上の定義に従い、ｍは１または３である。次いで、例えば窒素雰囲気中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸等を用い、化合物（Ｖ）を還元し、化合物（ＩＩＩ）を生成する。
【００２５】
Ａｒがベンゾイソチアゾリルの酸化物または二酸化物である場合、対応するベンゾイソチアゾリルを低温の酸性条件下で酸化する。使用する酸は硫酸および硝酸の混合物が好都合である。
【００２６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、遊離塩基（Ｉ）の溶液または懸濁液を、薬学的に許容できる酸の約１化学当量とともに処理することにより、慣用の方式で調製することができる。塩の単離においては慣用の濃縮および再結晶法を使用することができる。好適な酸の実例として酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイヒ酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸に加え、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および関連酸等のスルホン酸類がある。
【００２７】
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容できる塩（以下総称して「本発明の活性化合物」という）は、ヒトを対象として単独で、または好ましくは、薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤とともに医薬組成物として投与することができる。前記化合物は経口的にも非経口的にも投与することができる。非経口的投与として、特に、静脈内および筋肉内投与が挙げられる。本発明の治療は、２００２年１０月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／４２１，２９５号に開示されるデポー製剤等、デポー注射製剤として送達してもよい。前記仮特許出願は、その全文を参照により本開示に組み入れる。
【００２８】
加えて、本発明の活性化合物を含む医薬組成物中、担体に対する有効成分の重量比（有効成分：担体）は、通常１：６〜２：１の範囲であり、好ましくは１：４〜１：１である。しかし、所与の事例において、選択される比は有効成分の溶解性、意図する投与量、厳密な投与経路等の要因に左右される。
【００２９】
発現症状として精神医学症状または行動障害を含む精神医学的状態を治療する経口的使用には、本発明の活性化合物は、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形式で、または水溶液もしくは水性懸濁液として投与することができる。経口的使用のための錠剤の場合、使用可能な担体には乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれ、またステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を添加することができる。カプセル剤形態での経口投与用には、有用な希釈剤は乳糖および乾燥トウモロコシデンプンである。経口的使用のため水性懸濁液が必要なとき、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合することができる。所望ならば、ある種の甘味剤および／または着香剤を添加することができる。筋肉内、非経口および静脈内使用に向けては、活性成分の無菌溶液を調製することができ、溶液のｐＨは適切に調節し、緩衝しなければならない。静脈内使用に向けては、溶質の総濃度を制御し、調製物を等張としなければならない。
【００３０】
本発明の活性化合物の１つを、発現症状として精神医学症状または行動障害を含む精神医学的状態を治療するため、ヒトを対象として使用するとき、処方する医師は、１日投与量を決定するのが通例である。更に、投与量は個々の患者の年齢、体重、反応に加え、患者の症状の重症度に応じ変動する。しかし大部分の場合には、本明細書中に記載する精神医学的状態および障害を治療するための有効量は、１日投与量約０．５〜約５００ｍｇの範囲であり、具体的には１日約１０ｍｇ〜１日約２００ｍｇ、より具体的には１日約２０ｍｇ〜１日約１８０ｍｇ、更により具体的には１日約３０ｍｇ〜１日約１７０ｍｇ、更になおより具体的には１日約４０〜１日約１６０ｍｇであり、これを単回または分割用量として、経口または非経口的に投与する。上記範囲外の投与量の使用が必要となる場合もある。
【００３１】
ジプラシドン、すなわち５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）クロロオキシインドールの受容体結合および神経伝達物質取り込み阻害プロフィールは、The
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275, 101〜113ページ(1995年)に記載されている。前記文献は、その全文を参照により本開示に組み入れる。中枢神経系組織中の各種受容体に対する親和性の要約を表１に示す。
【００３２】
【表１】
2006528236.tif 000006
【００３３】
下記の実施例により、様々な式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。
【実施例】
【００３４】
（実施例１）
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．機械的攪拌装置および窒素注入口を備えた５００ｍｌ容量の三つ口丸底フラスコに、ポリリン酸２００ｇ、ベンゾオキサゾロン１３．５１ｇ（０．１ｍｏｌ）、ブロモ酢酸１３．８９ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加した。反応物を攪拌しながら１１５℃で２．５時間加熱し、氷１ｋｇ中に注いだ。混合物を機械的攪拌装置により１時間攪拌すると紫色の固体が生成し、これをろ別して水で洗浄した。得られた固体をアセトンとともに３０分間スラリーとし、少量の紫色の固体をろ別し、褐色のろ液を留去した。得られた暗褐色のガム状物質をエタノール１５０ｍｌとともに３０分間スラリーとし、褐色の固体をろ別し、エタノールで洗浄した。この固体の融点は１９２〜１９４℃である。
【００３５】
得られた固体（６．６ｇ、０．０２５７ｍｏｌ）を、マグネチックスターラ、滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の三つ口丸底フラスコに入れ、トリフルオロ酢酸１９．１５ｍｌ（０．２５７ｍｏｌ）を添加した。攪拌したスラリーに、トリエチルシラン（９．４４ｍｌ、０．０５９１ｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。反応物を室温で終夜攪拌した後、氷１５０ｇ中に注いだ。混合物を１５分間攪拌し、褐色のガム状物質をろ別した。このガム状物質を酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解し、シクロヘキサン１２５ｍｌを添加したところ褐色の沈殿物が生成し、これをろ別してシクロヘキサンで洗浄した。ろ液を留去し、得られた黄色の固体をイソプロピルエーテル５０ｍｌとともにスラリーとし、淡黄色の固体をろ別し、乾燥して６−（２−ブロモエチル）−ベンゾオキサゾロン２．７ｇを得た（２段階で収率１１％）。融点１４８〜１５１℃。
【００３６】
Ｂ．マグネチックスターラ、冷却器、および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン０．６１８ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、６−（２−ブロモエチル）−ベンゾオキサゾロン０．４７２ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．４１１ｍｌ（２．９２ｍｍｏｌ）、エタノール５０ｍｌ、および触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。反応物を３日間還流し、冷却し、留去して褐色のガム状物質とした。このガム状物質を水５０ｍｌと塩化メチレン７５ｍｌとに分配し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調節し、液相の分離を促進するため少量のメタノールを添加した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥して留去した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する分画を合わせて留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガスで処理し、得られた生成物の塩酸塩をろ別し、標記化合物を白色の固体として得た。融点２８２〜２８５℃。２１３ｍｇ（収率２３％）。
【００３７】
（実施例２）
６−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）ベンゾイミダゾロン
Ａ．機械的攪拌装置および窒素注入口を備えた５００ｍｌ容量の三つ口丸底フラスコに、ポリリン酸１００ｇ、ベンゾオキサゾロン６．７ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ブロモ酢酸６．９５ｇ（０．０５ｍｏｌ）を添加した。反応物を攪拌しながら１１５℃で１．５時間加熱し、氷１ｋｇ中に注いだ。混合物を機械的攪拌装置により１時間攪拌すると灰色の固体が生成し、これをろ別して水で洗浄した。得られた固体をアセトンとともに３０分間スラリーとし、少量の紫色の固体をろ別し、褐色のろ液を留去した。得られた暗褐色のガム状物質を酢酸エチル／水に溶解し、有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して固体６．５ｇ（５１％）を得た。ＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０５（ｓ、２Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．７〜８．０５（ｍ、２Ｈ）。
【００３８】
得られた固体（６．０ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）を、マグネチックスターラ、滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の三つ口丸底フラスコに入れ、トリフルオロ酢酸１８．２ｍｌ（０．２３５ｍｏｌ）を添加した。攪拌したスラリーに、トリエチルシラン（８．６４ｍｌ、０．０５４１ｍｏｌ）を３０分間かけて滴加した。反応物を室温で終夜攪拌した後、氷１５０ｇ中に注いだ。混合物を１４分間攪拌し、６−（２−ブロモエチル）−ベンゾイミダゾロンの淡紅色の固体をろ別して５．０ｇを得た（２段階で収率４２％）。融点２２６〜２２０℃。
【００３９】
Ｂ．マグネチックスターラ、冷却器、および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ−（１−ナフチル）−ピペラジン２．６４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）、６−（２−ブロモエチル）−ベンゾイミダゾロン３．０ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１．３１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）、メチルイソブチルケトン５０ｍｌ、および触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。反応物を３日間還流し、冷却し、留去して褐色のガム状物質とした。このガム状物質を水５０ｍｌと酢酸エチル７５ｍｌとに分配し、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する分画を合わせて留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解し、塩酸ガスで処理し、得られた生成物の塩酸塩をろ別し、白色の固体を得た。融点２６０〜２６２℃。７１６ｍｇ（収率１４％）。
【００４０】
（実施例３）
６−（２−（４−（８−キノリル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた３５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、８−ピペラジニルキノリン０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム５０ｍｇ、およびエタノール５ｍｌを添加した。反応物を２０時間還流し、冷却し、水で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを４に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。
【００４１】
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して黄色の油状物質０．３ｇを得た。この油状物質を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮乾固した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、黄色の塩０．１８ｇ（３２％）を得た。融点２００℃。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、６Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、６．７６〜７．４２（ｍ、７Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、１Ｈ）。
【００４２】
（実施例４）
６−（２−（４−（６−キノリル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた３５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン０．３６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、８−ピペラジニルキナゾリン０．３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．８５ｇ（８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、およびエタノール３５ｍｌを添加した。反応物を３日間還流し、冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調節した。水層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して黄色の油状物質１．３ｇを得た。この油状物質をクロロホルムから結晶化し（１．１ｇ）、酢酸エチルに溶解し、塩酸ガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮乾固した。残渣として黄色の塩０．９ｇ（５８％）を得た。融点２００℃。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｍ、４Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ、７Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
【００４３】
（実施例５）
６−（２−（４−（４−フタラジニル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた３５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン１．１３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、４−ピペラジニルフタラジン１．０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．６４ｇ（６．０ｍｍｏｌ）、およびエタノール３０ｍｌを添加した。反応物を２０時間還流し、冷却し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを４に調節した。水層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを７に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して赤色の油状物質０．５ｇを得た。得られた油状物質について、シリカゲル上でクロロホルム／メタノールを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、淡紅色の油状物質０．２ｇを得た。この油状物質を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮し、黄色の塩０．３７ｇ（１１％）を得た。融点２００℃。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、６Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、７．０〜８．１（ｍ、７Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）。
【００４４】
（実施例６）
６−（２−（４−（４−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた３５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−１−ピペラジニルナフタレン０．２４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．１３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、およびエタノール２５ｍｌを添加した。反応物を３６時間還流し、冷却し、水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して黄色の油状物質０．４９ｇを得た。得られた油状物質について、シリカゲル上でクロロホルムを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、黄色の結晶０．３６ｇを得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮乾固し、白色の塩の結晶０．２６ｇ（５５％）を得た。融点２００℃。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：２．８〜３．２（ｍ、１２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、６．７〜７．６（ｍ、７Ｈ）、８．２６（ｍ、２Ｈ）。
【００４５】
（実施例７）
６−（２−（４−（５−テトラリニル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた３５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン１．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）、５−ピペラジニルテトラリン０．８５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、およびイソプロパノール３０ｍｌを添加した。反応物を１８時間還流し、冷却し、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを２．０に調節し、生成された沈殿をろ別した。この沈殿を酢酸エチル／水中に懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調節し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して固体０．７ｇを得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮乾固し、黄色の塩０．７０ｇ（４０％）を得た。融点２００℃。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：１．９（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１６Ｈ）、６．８〜７．２（ｍ、６Ｈ）。
【００４６】
（実施例８）
６−（２−（４−（６−ヒドロキシ−８−キノリル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた３５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−ブロモエチルベンゾオキサゾロン０．８４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−８−ピペラジニルキノリン０．８０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．３７ｇ（３．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、およびイソプロパノール３０ｍｌを添加した。反応物を１８時間還流し、冷却し、留去し、残渣を酢酸エチル／水中に溶解した。１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを２．０に調節し、相を分離した。水相のｐＨを８．５に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して黄色の固体０．３３ｇを得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、塩酸ガス飽和酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮乾固した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、黄色の塩０．３２ｇ（２０％）を得た。融点２００℃。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：２．８（ｍ、８Ｈ）、３．４（ｍ、４Ｈ）、６．７〜７．３（ｍ、７Ｈ）、７．７〜７．９（ｍ、１Ｈ）。
【００４７】
（実施例９）
６−（２−（４−（１−（６−フルオロ）ナフチル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
Ａ．冷却器および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、フルオロベンゼン３４５ｍｌ（３．６８ｍｏｌ）およびフロ酸４８ｇ（０．４２８ｍｏｌ）を添加した。攪拌した懸濁液に塩化アルミニウム１２０ｇ（０．８９９ｍｏｌ）を分割して添加した。次いで反応物を９５℃で１６時間攪拌した後、氷／水／１Ｎ  ＨＣｌの添加によりクエンチングした。１時間攪拌した後、水層を傾瀉して除き、ベンゼンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。１時間攪拌した後、液層を分離し、水層をベンゼンで洗浄し、酸性とし、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して固体とした。この固体をイソプロピルエーテルとともに粉砕し、６−フルオロ−１−ナフトエ酸の白色固体５．０ｇ（６．１％）を得た。ＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０〜８．０（ｍ、５Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）。
【００４８】
Ｂ．冷却器、添加用漏斗および窒素注入口を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−フルオロ−１−ナフトエ酸５．０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）およびアセトン５０ｍｌを添加した。攪拌した懸濁液にジフェニルホスホリルアジド６．２５ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４ｍｌ（２８．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１時間還流し、水／酢酸エチル中に注ぎ、ろ過した。ろ液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣を更に塩酸で処理して塩酸塩を生成させ、水酸化ナトリウムを用いて遊離させ、遊離塩基６−フルオロ−１−アミノ−ナフタレン１．０ｇ（２４％）を油状物質として得た。
【００４９】
Ｃ．冷却器および窒素注入口を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−フルオロ−１−アミノナフタレン１．０ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩１．８ｇ（７．７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）、およびイソプロパノール５０ｍｌを添加した。反応物を２４時間還流し、冷却し、留去して油状物質とした。この油状物質を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して油状物質とした。得られた油状物質について、シリカゲル上で塩化メチレンを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、１−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジンの油状物質１．５ｇ（７５．５％）を得た。
【００５０】
Ｄ．窒素注入口を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、１−ベンジル−４−（６−フルオロナフチル）−ピペラジン１．５ｇ（４．６９ｍｍｏｌ）、ギ酸１．２ｍｌ（３１．３ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン３．０ｇ、およびエタノール５０ｍｌを添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、Ｎ２下で触媒をろ過し、溶媒を留去した。得られたＮ−（１−（６−フルオロ）ナフチル）−ピペラジンの油状物質（０．４２０ｇ、３９％）を直接次の段階に使用した。
【００５１】
Ｅ．マグネチックスターラ、冷却器、および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ−（１−ナフチル）−ピペラジン０．４２０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）、６−（２−ブロモエチル）−ベンゾオキサゾロン０．４４０ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１９４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）、メチルイソブチルケトン５０ｍｌ、および触媒量のヨウ化ナトリウムを添加した。反応物を３日間還流し、冷却し、留去して褐色のガム状物質とした。このガム状物質を水５０ｍｌと酢酸エチル７５ｍｌとに分配し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを調節し、液層を分離し、酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥して留去した後、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。生成物を含有する分画を合わせて留去し、残渣をエーテル／塩化メチレンに溶解し、塩酸ガスで処理し、得られた生成物の塩酸塩をろ別し、白色の固体を得た。融点２９５〜３００℃。２１４ｍｇ（収率２２％）。
【００５２】
（実施例１０）
６−（４−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）ブチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．機械的攪拌装置および窒素注入口を備えた５００ｍｌ容量の三つ口丸底フラスコに、ポリリン酸２００ｇ、４−ブロモ酪酸１６．７ｇ（０．１ｍｏｌ）、ベンゾオキサゾロン１３．５１ｇ（０．１ｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃で１時間、６０℃で１．５時間加熱した。これを氷上に注ぎ、４５分間攪拌し、固体をろ別して水で洗浄した。この固体をアセトン中に懸濁し、２０分間攪拌し、ろ過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥して６−（４−ブロモブチリル）−ベンゾオキサゾロンの白色固体１２．３ｇ（４３％）を得た。ＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７７（ｑｕｉｎ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、７．０〜７．８（ｍ、３Ｈ）。
【００５３】
Ｂ．滴下漏斗、温度計、および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の三つ口丸底フラスコに、６−（４−ブロモブチリル−ベンゾオキサゾロン１０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸２６．０８ｍｌ（０．３５ｍｏｌ）を添加した。攪拌した懸濁液にトリエチルシラン１２．９３ｍｌ（０．０８０ｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応物を水中に注ぎ、得られた白色固体をろ別して水で洗浄した。この固体をイソプロピルエーテル中に懸濁し、攪拌し、ろ過して６−（４−トリフルオロアセトキシブチル）−ベンゾオキサゾロンの白色固体を得た。融点１００〜１０３℃。１０．４７ｇ（９８．７％）。
【００５４】
Ｃ．窒素注入口を備えた２５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−（トリフルオロアセトキシブチル）−ベンゾオキサゾロン５．０ｇ（０．０１６４ｍｏｌ）、メタノール１００ｍｌ、および炭酸ナトリウム１ｇを添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、留去し、残渣を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して６−（４−クロロブチル）−ベンゾオキサゾロンの白色固体を得た。融点１３０〜１３３℃。２．５７ｇ（７５．７％）。
【００５５】
Ｅ．冷却器および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−（４−クロロブチル）−ベンゾオキサゾロン０．６５８ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン０．７ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．３２８ｇ、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、およびイソプロパノール５０ｍｌを添加した。反応物を３日間還流し、留去し、塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣について、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、生成物をアセトンに溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液を用いて沈殿を生成させ、白色の固体をろ別し、アセトンで洗浄し、乾燥して白色固体６．７６ｇ（４６．０％）を得た。融点２３１〜２３３℃。
【００５６】
（実施例１１）
６−（２−（４−（３−（Ｎ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）インダゾリル）−ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）インダゾリル）ピペラジン１．０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、６−（２−ブロモエチル）ベンゾオキサゾロン０．７０ｇ（２．８９ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．３１ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、およびメチルイソブチルケトン５０ｍｌを添加し、混合物を１８時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を単離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して油状物質とした。この油状物質について、シリカゲル上で酢酸エチル／塩化メチレンを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、生成物の分画を集めてエーテルに溶解し、塩化水素ガスを用いて沈殿を生成させ、固体を集めて標記化合物の塩酸塩を得た。融点２８０〜２８２℃。０．７５ｇ（４７％）。
【００５７】
（実施例１２）
５−（２−（４−（１−ナフチル）ピペラジニル）エチル）オキシインドール
Ａ．冷却器および窒素注入口を備えた２５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、塩化アルミニウム３０．７ｇ（２３０ｍｍｏｌ）、二硫化炭素１５０ｍｌ、およびクロロ酢酸クロライド３．８ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した混合物にオキシインドール５．０ｇ（３７ｍｍｏｌ）を分割して１５分間かけて添加した。反応物を更に１０分間攪拌した後、２時間還流した。反応物を冷却し、氷中に添加し、完全に攪拌し、ベージュ色の沈殿をろ別し、水で洗浄し、５−クロロアセチルオキシインドール７．６７ｇ（９７％）を得た。ＮＭＲ（ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４０（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．９（ｍ、３Ｈ）。
【００５８】
Ｂ．冷却器および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、５−クロロアセチルオキシインドール５．０ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１８．５ｍｌを添加した。攪拌した溶液に、発熱を防止するため冷却しながらトリエチルシラン８．７７ｍｌ（５４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで反応物を氷水中に注ぎ、攪拌し、ベージュ色の固体をろ別し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して５−（２−クロロエチル）オキシインドールを得た。融点１６８〜１７０℃。３．０ｇ（６４％）。
【００５９】
Ｃ．冷却器および窒素注入口を備えた５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、５−（２−クロロエチル）オキシインドール３７０ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン塩酸塩４００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２００ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、メチルイソブチルケトン５０ｍｌを添加した。反応物を２４時間還流し、冷却し、留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。この残渣について、シリカゲル上で酢酸エチルを用いクロマトグラフィー処理し、生成物の分画を集め、留去して泡状物質とした。この泡状物質をエーテルに溶解し、塩酸ガスで処理し、沈殿物を収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して白色の固体を得た。融点３０３〜３０５℃。６０３ｍｇ（８４％）。
【００６０】
（実施例１３）
６−（２−（４−（４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）ピペラジニル）エチル）−ベンゾオキサゾロン
Ａ．冷却器および窒素注入口を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、４−アミノ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール２．０ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、塩酸メクロレタミン２．５４ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４．１９ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、およびエタノール５０ｍｌを添加した。反応物を２日間還流し、冷却し、留去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。この残渣について、シリカゲル上で酢酸エチル／メタノールを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、生成物の分画を集め、留去して４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルピペラジンの油状物質とした。６２８ｍｇ（２０％）。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：２．５（ｓ、３Ｈ）、２．８（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、６．８（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）。
【００６１】
Ｂ．冷却器および窒素注入口を備えた２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−メチルピペラジン６２０ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ビニル０．２２４ｍｌ（２．６４ｍｍｏｌ）、およびジクロロエタン１５ｍｌを添加した。反応物を１６時間還流し、冷却し、留去した。この残渣について、シリカゲル上で塩化メチレン／酢酸エチルを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、生成物の分画を集め、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシカルボニルピペラジンの黄色の固体を得た。５３０ｍｇ（６９％）。ＮＭＲ（ｄ、ＣＤＣｌ３）：３．６（ｍ、４Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、４．４〜５．０（ｍ、２Ｈ）、６．６〜７．６（ｍ、４Ｈ）。
【００６２】
Ｃ．冷却器および窒素注入口を備えた５０ｍｌ容量の丸底フラスコに、４−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−Ｎ−ビニルオキシカルボニルピペラジン５３０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）およびエタノール２５ｍｌを添加し、懸濁液として塩酸ガスで飽和させた。反応物を２．７５時間還流し、冷却し、留去した。残渣をアセトンとともに粉砕し、Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）ピペラジンの黄色の固体を得た。融点２４０〜２４４℃。３６５ｍｇ（６２％）。
【００６３】
Ｄ．冷却器および窒素注入口を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ−（２，１，３−ベンゾチアジアゾリル）−ピペラジン３６５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、６−（２−ブロモエチル）ベンゾオキサゾロン２７５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム３５９ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇおよびエタノール４０ｍｌを添加した。反応物を２日間加熱還流し、冷却し、留去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。残渣について、シリカゲル上で酢酸エチル／メタノールを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、生成物の分画を集め、塩化メチレン／メタノールに溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液の添加により沈殿を生成させ、得られた固体をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥して２２８ｍｇ（４５％）を得た。融点１６６〜１７０℃。
【００６４】
（実施例１４）
６−（２−（４−（１−ナフチル）−ピペラジニル）エチル）ベンゾチアゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−（２−ブロモエチル）ベンゾチアゾロン１．０ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン８２２ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム４１０ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）、およびメチルイソブチルケトン５０ｍｌを添加した。反応物を２４時間還流し、冷却し、留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去した。得られた固体を熱酢酸エチルで処理し、白色の固体を得た。融点１９８〜２２０℃。５４０ｍｇ（３６％）。
【００６５】
（実施例１５）
６−（２−（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジニル）エチル）ベンゾオキサゾロン
冷却器を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｎ−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジン（米国特許第４，４１１，９０１号に従い調製）４．８２ｇ（０．０２２ｍｏｌ）、６−（２−ブロモ）エチルベンゾオキサゾロン５．３２ｇ（０．０２２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２．３３ｇ（０．０２２ｍｏｌ）、およびメチルイソブチルケトン５０ｍｌを添加した。混合物を１８時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を単離し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、留去して油状物質とした。この油状物質について、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離液としてクロマトグラフィー処理し、生成物の分画を集め、塩化メチレン／イソプロピルエーテルとともに粉砕し、白色の固体を得た。１融点１８５〜１８７℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７（ｂｓ、１Ｈ）、２．８（ｍ、８Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、６．９〜８．０（ｍ、７Ｈ）。
【００６６】
（実施例１６）
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジニル）エチル）オキシインドール
窒素注入口および冷却器を備えた１２５ｍｌ容量の丸底フラスコに、５−（２−クロロエチル）オキシインドール０．６２ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．７０ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、メチルイソブチルケトン３０ｍｌを添加した。反応物を４０時間還流し、冷却し、ろ過し、留去した。この残渣について、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理を実施し、酢酸エチル（１  １）で副生成物を溶離し、４％メタノール含有酢酸エチル（１．５  １）で生成物を溶離した。生成物の分画（５％メタノール含有酢酸エチルにおいてＲ．ｆ値＝０．２）を留去し、塩化メチレンに溶解し、ＨＣｌ飽和エーテルの添加により沈殿を生成させた。固体をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥し、アセトンで洗浄した。アセトン洗浄の操作は、固体とアセトンをスラリーとし、ろ過することにより実施した。標記化合物が高融点の、非吸湿性の固体生成物として得られた。融点２８８〜２８８．５℃。０．７８（５９％）。
【００６７】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−オキシインドールの調製と類似の方式で、下記の化合物を作成した。
【００６８】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−エチルオキシインドール塩酸塩、２５％、融点２７８〜２７９℃；
【００６９】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−メチルオキシインドール塩酸塩半水和物、４２％、融点２８３〜２８５℃；ＭＳ（％）：３９２（１）、２３２（１００）、１７７（３１）；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６０．３３、Ｈ５．９８、Ｎ１２．７９。実測値：Ｃ６０．３７、Ｈ５．８４、Ｎ１２．７７；
【００７０】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１−（３−クロロフェニル）オキシインドール塩酸塩水和物、８％、融点２２１〜２２３℃；ＭＳ（％）：４８８（１）、２５６（４）、２３２（１００）、１７７（１５）；Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ４ＯＳ．ＨＣｌ.Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５９．６７、Ｈ５．１９、Ｎ１０．３１。実測値：Ｃ５９．９５、Ｈ５．０１、Ｎ１０．１４；
【００７１】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−３，３−ジメチルオキシインドール塩酸塩半水和物、４０％、融点２８９〜２９１℃；ＭＳ（％）：４０６（１）、２３２（１００）、１７７（４２）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６１．１１、Ｈ６．２４、Ｎ１２．３９。実測値：Ｃ６１．４４、Ｈ６．２２、Ｎ１２．０１；
【００７２】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，３−ジメチルオキシインドール、７６％、融点２５６℃；
【００７３】
５'−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−スピロ［シクロペンタン−１，３'−インドリン−］−２'−オン塩酸塩半水和物、５０％、融点２９１〜２９３℃（分解）；ＭＳ（％）：４３２（１）、２３２（１００）、２００（１１）、１７７（３６）；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６２．８１、Ｈ６．３３、Ｎ１１．７２。実測値：Ｃ６３．０１、Ｈ６．３２、Ｎ１１．３４；
【００７４】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−１，３，３−トリメチルオキシインドール塩酸塩半水和物、６３％、融点２２５〜２５７℃；ＭＳ（％）：４２０（１）、２３２（１００）、１７７（３７）；Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ．ＨＣｌ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６１．８５、Ｈ６．４９、Ｎ１２．０２。実測値：Ｃ６１．９７、Ｈ６．３４、Ｎ１１．９３；
【００７５】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロオキシインドール塩酸塩水和物、１８％、融点２９１〜２９３℃；ＭＳ（％）：３９６（１）、２３２（１００）、１７７（５３）；Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４ＦＯＳ．ＨＣｌ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５５．９３、Ｈ５．３６、Ｎ１２．４２。実測値：Ｃ５６．３９、Ｈ５．３０、Ｎ１２．１９；
【００７６】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシインドール塩酸塩、９％、融点２５３℃；
【００７７】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−クロロオキシインドール塩酸塩、２０％、融点＞３００℃；ＭＳ（％）：４８８（１）、２５６（４）、２３２（１００）、１７７（１５）；Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４ＯＳ．ＨＣｌ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５２．５０、Ｈ４．７１、Ｎ１１．３９。実測値：Ｃ５２．８３、Ｈ４．９３、Ｎ１１．４２；
【００７８】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロ−３，３−ジメチルオキシインドール塩酸塩、３５％、融点２８４〜２８６℃；Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４ＯＳ．ＨＣｌ.Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５７．６７、Ｈ５．８９、Ｎ１１．７０。実測値：Ｃ５８．０３、Ｈ５．７９、Ｎ１１．７７；
【００７９】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）オキシインドール半水和物、２６％、融点１３１〜１３５℃；ＭＳ（％）：４０６（２）、２７０（８）、２４３（６５）、２３２（２３）、１７７（４５）、１６３（１００）；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＳ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６６．４８、Ｈ６．５５、Ｎ１３．４８。実測値：Ｃ６６．８３、Ｈ６．３０、Ｎ１３．０８；
【００８０】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−７−フルオロオキシインドール水和物、７％、融点１２６〜１２９℃；ＭＳ（％）：４２４（３）；Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４ＯＳ.Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ５７．６７、Ｈ５．８９、Ｎ１１．７０。実測値：Ｃ５７．９６、Ｈ５．６２、Ｎ１１．４７；
【００８１】
５−（２−（４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジニル）ブチル）−１−エチルオキシインドール半水和物、２５％、融点１２６〜１２８℃；ＭＳ（％）：４３４（２）、２９８（１０）、２７１（５５）、２３２（３４）、１７７（５３）、１６３（１００）；Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４ＯＳ.１／２Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６７．６９、Ｈ７．０４、Ｎ１２．６３。実測値：Ｃ６７．９４、Ｈ６．７３、Ｎ１２．２１；
【００８２】
５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−１−エチルオキシインドール塩酸塩水和物、２１％、融点＞３００℃；ＭＳ（％）：３９９（１）、２２５（９６）、１８２（３０）、７０（１００）；Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ．ＨＣｌ.Ｈ２Ｏの理論値：Ｃ６８．７８、Ｈ７．１０、Ｎ９．２６。実測値：Ｃ６９．０９、Ｈ６．７２、Ｎ９．２０；
【００８３】
５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−６−フルオロオキシインドール塩酸塩、２３％、融点２８９〜２９１℃；ＭＳ（％）：３８９（１）、２３２（３）、２２５（１００）、１８２（３２）、７０（８４）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ．ＨＣｌ.１／２ＣＨ２Ｃｌ２の理論値：Ｃ６２．８２、Ｈ５．６０、Ｎ８．９７。実測値：Ｃ６２．４２、Ｈ５．８２、Ｎ８．７７；
【００８４】
５−（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジニル）エチル）−７−フルオロオキシインドール塩酸塩、２２％、融点３０８℃（分解）；ＭＳ（％）：３８９（１）、２２５（１００）；Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ．ＨＣｌ.ＣＨ２Ｃｌ２の理論値：Ｃ５８．７８、Ｈ５．９３、Ｎ８．２３。実測値：Ｃ５８．８２、Ｈ５．８０、Ｎ８．２７；
【００８５】
（実施例１７）
６−（４−（２−（３−ベンゾイソチアゾリル）ピペラジニル）エチル）フェニル）ベンゾオキサゾロン
冷却器および窒素注入口を備えた１００ｍｌ容量の丸底フラスコに、６−（２−ブロモエチル）−ベンゾチアゾロン１．０３ｇ（４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンゾイソチアゾリルピペラジン０．８８ｇ（４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム０．８４ｇ（８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム２ｍｇ、メチルイソブチルケトン４０ｍｌを添加した。反応物を３６時間還流し、冷却し、ろ過し、ろ液を留去した。残渣について、シリカゲル上で酢酸エチルを溶離液としてクロマトグラフィー処理して油状物質とし、これを塩化メチレンに溶解し、ＨＣｌ飽和エーテルの添加により沈殿を生成させた。固体をろ別し、エーテルで洗浄し、簡単に乾燥し、ごく少量のアセトンで洗浄し、乾燥して白色の固体を得た。融点２８８〜２９０℃。１．４４ｇ（７６．７％）。
【００８６】
（実施例Ａ）
Ａ．実施例１２Ａの５−（クロロアセチル）オキシインドール調製の一般的方法に従い、適切なオキシインドール類から下記の中間体を調製した。
【００８７】
５−（クロロアセチル）−１−エチル−オキシインドール（８１％、融点１５７〜１５９℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｔ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｑ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、６．８５〜８．１５（ｍ、２Ｈ）；
【００８８】
５−（クロロアセチル）−１−メチルオキシインドール（Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮＯ２、９２％、融点２０１〜２０２℃；
【００８９】
１−（３−クロロフェニル）−５−（クロロアセチル）オキシインドール、９８％、融点１４３〜１４５℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ、４Ｈ）、７．９（ｓ＋ｄ、２Ｈ）、ＭＳ（％）：３１９（１７、２７０（１００）、１７９（４６）、１７８（３８）；
【００９０】
１，３−ジメチル−５−（クロロアセチル）オキシインドール、９７％、融点２０６〜２０７℃
【００９１】
５−（クロロアセチル）−スピロシクロペンタン［１，３'］−インドール−２'−オン、９９％、融点２０３〜２０４℃（分解）；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０（ｂｒｓ、８Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ＋ｓ、２Ｈ）、１０．６（ｂｒｓ、１Ｈ）；
【００９２】
５−（クロロアセチル）−１，３，３−トリメチルオキシインドール、８２％、融点１８２〜１８５℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）；
【００９３】
６−フルオロ−５−（クロロアセチル）オキシインドール、９６％、融点１７８〜１８０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．５（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｄ、２Ｈ）、６．７〜７．２（ｍ、２Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）；
【００９４】
７−フルオロ−５−（クロロアセチル）オキシインドール、９１％、融点１９４〜１９６℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６８（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、７．６５〜７．９（ｄｄ、２Ｈ）；
【００９５】
６−クロロ−５−（クロロアセチル）オキシインドール、９９％、融点２０６〜２０７℃；
【００９６】
５−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−６−フルオロオキシインドール、８９％、融点１８５〜１８８℃；
【００９７】
５−（ｙ−クロロブチリル）オキシインドール、８４％、油状物質、ＭＳ（％）：２３９、２３７（５５）；
【００９８】
１−エチル−５−（ｙ−クロロブチリル）オキシインドール、９９％、油状物質、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２（ｔ、３Ｈ）、１．５〜２．７（ｍ、５Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ、２Ｈ）、３．５〜４．０（ｍ、３Ｈ）、６．８〜７．０（ｄ、１Ｈ）、７．９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）および、
【００９９】
５−（ｙ−クロロブチリル）−７−フルオロオキシインドール、５３％、融点１５６〜１６０℃。
【０１００】
（実施例Ｂ）
実施例１２Ｂの５−（２−クロロエチル）オキシインドール調製に使用する方法と同じ方法により、下記を調製した。
【０１０１】
５−（２−クロロエチル）−１−エチルオキシインドール、９３％、融点１２０〜１２２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６５〜４．０（ｍ、４Ｈ）、６．８〜７．３（ｍ、３Ｈ）；
【０１０２】
５−（２−クロロエチル）−１−メチルオキシインドール、９９％、融点１２７〜１３０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．１（ｔ、２Ｈ）、３．２（ｓ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、６．８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄ、１Ｈ）；
【０１０３】
５−（２−クロロエチル）−１−（３−クロロフェニル）オキシインドール、８３％、融点７５〜７６℃；
【０１０４】
５−（２−クロロエチル）−１，３−ジメチルオキシインドール、５８％、融点７３〜７５℃、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４５〜１．５５（ｄ、３Ｈ）、３．０３〜３．２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．３０〜３．６０（ｑ、１Ｈ）、３．６５〜３．９０（ｔ、２Ｈ）、６．８５〜６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｄ、１Ｈ）；
【０１０５】
５'−（２−クロロエチル）−スピロ［シクロペンタン−１，３'−インドール］−２'−オン、９２％、融点１４０〜１４２℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、６．６〜７．１（ｍ、３Ｈ）、１０．２（ｂｒｓ、１Ｈ）；
【０１０６】
５−（２−クロロエチル）−，３，３−トリメチルオキシインドール、８３％、油状物質；
【０１０７】
５−（２−クロロエチル）−６−フルオロオキシインドール、６２％、融点１８８〜１９０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．５（２、２Ｈ）、３．８５（ｔ、２Ｈ）、６．６〜７．３（ｍ、２Ｈ）；
【０１０８】
５−（２−クロロエチル）−７−フルオロオキシインドール、７９％、融点１７６〜１７９℃；ＭＳ（％）：２１３（５０）、１８０（２０）、１６４（１００）、１３６（７６）；
【０１０９】
５−（２−クロロエチル）−６−クロロオキシインドール、９４％、融点２１０〜２１１℃；
【０１１０】
５−（２−クロロエチル）−３，３−ジメチル−６−フルオロオキシインドール（Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＮＯ、８４％、融点１９５〜１９６℃、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３（ｓ、６Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．７（ｔ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、７．１（ｄ、１Ｈ）、１０．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；
【０１１１】
５−（４−クロロブチル）オキシインドール、４０％、油状物質、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、６．８〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、９．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；
【０１１２】
５−（４−クロロブチル）−エチルオキシインドール、４８％、油状物質、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．５〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．７５（ｑ、２Ｈ）、６．７〜７．２（ｍ、３Ｈ）；
【０１１３】
５−（４−クロロブチル）−７−フルオロオキシインドール、７１％、融点１６８〜１７３℃。
【国際調査報告】
2006528236.tif 000017
2006528236.tif 000018
2006528236.tif 000019
2006528236.tif 000020