(57)【要約】本発明は、新規の、動脈内（ｉ．ａ．）注射に有用な注射用粒子の製剤（例えばマイクロスフェア）を提供する。本製剤は、生分解してＮＳＡＩＤを生じ、炎症を起こした関節を治療するのに有用である生体適合性ポリマーから製造され、従って、安全で長期にわたる関節の痛みおよび膨張の軽減が与えられる。一実施形態において、本発明は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、麻酔性および麻薬性鎮痛剤からなる群より選択される物質を含む生分解性ポリマーを含む注射用粒子を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）生分解性ポリマー；および、２）ＮＳＡＩＤ、局所麻酔剤または麻薬性鎮痛剤を含む注射用粒子。
【請求項２】
１）生分解性ポリマー；２）ＮＳＡＩＤ；および、３）局所麻酔剤を含む注射用粒子。
【請求項３】
１）生分解性ポリマー；２）ＮＳＡＩＤ；および、３）麻薬性鎮痛剤を含む注射用粒子。
【請求項４】
１）生分解性ポリマー；２）ＮＳＡＩＤ；３）局所麻酔剤；および、４）麻薬性鎮痛剤を含む注射用粒子。
【請求項５】
１）生分解性ポリマー；および、２）ＮＳＡＩＤを含む注射用粒子。
【請求項６】
１）ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じる１またはそれ以上の基を含む主鎖を有するポリマーを含み；および、所望により、２）局所麻酔剤または麻薬性鎮痛剤を含んでいてよい注射用粒子。
【請求項７】
前記主鎖は、エステル、チオエステル、アミド、無水、炭酸またはカルバメート結合を含む、請求項６に記載の注射用粒子。
【請求項８】
前記ポリマーは、主鎖中に、式（Ｉ）：
−Ｒ１−Ａ−Ｌ−Ａ−（Ｉ）
［式中、Ｒ１は、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じる基であり；各Ａは、独立して、エステル結合、チオエステル結合、または、アミド結合であり；および、Ｌは、連結基である］
で示されるユニットの１またはそれ以上を含む、請求項６に記載の注射用粒子。
【請求項９】
前記ポリマーは、主鎖中に、式（ＩＩ）：
−Ｒ２−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｒ３−Ａ−Ｌ−Ａ−（ＩＩ）
［式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じる基であり；各Ａは、独立して、アミドまたはエステル結合であり；および、各Ｌは、独立して、連結基である］
で示されるユニットの１またはそれ以上を含む、請求項６に記載の注射用粒子。
【請求項１０】
前記ポリマー主鎖は、１またはそれ以上の無水結合を含む、請求項６に記載の注射用粒子。
【請求項１１】
前記ポリマーは、主鎖中に、式（ＩＩＩ）：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＩＩＩ）
［式中、各Ｒ４は、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤを提供する基であり；Ｘは、それぞれ独立して、アミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；および、Ｌは、連結基である］
で示されるユニットの１またはそれ以上を含む、請求項１に記載の注射用粒子。
【請求項１２】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、所望により、炭素において、１またはそれ以上の（例えば１、２、３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてよい、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１３】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖は、所望により、炭素において、１またはそれ以上の（例えば１、２、３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてよい、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１４】
Ｌはペプチドである、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１５】
Ｌはアミノ酸である、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１６】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられていてよい、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１７】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、所望により、炭素において、１またはそれ以上の（例えば１、２、３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてよい、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１８】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられていてよい、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項１９】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項２０】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項２１】
Ｌは、２価の、分岐または非分岐の、６、７または８個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項２２】
Ｌは、２価の、８、９または１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である、請求項８、９または１１に記載の注射用粒子。
【請求項２３】
前記ＮＳＡＩＤは、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、ブマジゾン、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、エンフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）、フルフェナム酸、ゲンチシン酸、グルカメタシン（ｇｌｕｃａｍｅｔｈａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、Ｓ−アデノシルメチオニン、サリチル酸、サルサレート、スルファサラジン、または、トルフェナム酸である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項２４】
前記ＮＳＡＩＤは、ジフルニサルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項２５】
前記ＮＳＡＩＤは、サリチル酸である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項２６】
局所麻酔剤を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項２７】
麻薬性鎮痛剤を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項２８】
麻薬性鎮痛剤を含む、請求項２６のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項２９】
前記局所麻酔剤は、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカン（ｂｕｔａｎｉｌｉｃａｎｅ）、カルチカイン（ｃａｒｔｉｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジペロカイン（ｄｉｐｅｒｏｃａｉｎｅ）、エチドカイン、フォモカイン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、イソブカイン（ｉｓｏｂｕｃａｉｎｅ）、ケタミン、ロイシノカイン、リドカイン、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、フェナカイン（ｐｈｅｎａｃａｉｎｅ）、ピペロカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ）、ロピバカイン、テトラカイン、または、トリカインである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３０】
前記麻薬性鎮痛剤は、アルフェンタニル、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ＣＴＯＰ、［ｄ−Ａｌａ２］デルトルフィンＩ、［ｄ−Ａｌａ２，Ｇｌｕ４］デルトルフィン（デルトルフィンＩＩ）、ＤＡＤＬ、ＤＡＬＣＥ、ＤＡＭＧＯ、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシラート、ＤＰＤＰＥ、ＤＳＬＥＴ、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、Ｐｈ−エンドルフィン、ＦＫ−３３８２４、［Ｌｅｕ５］エンケファリン、［Ｍｅｔ５］エンケファリン、エチルケトシクラゾシン、エトルフィン、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒセプチン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、α−ネオエンドルフィン、β−ネオエンドルフィン、オルフィナン（ｏｒｐｈｉｎａｎ）ＦＱ／ノシセプチン、ＰＬ−０１７、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スピラドリン、スフェンタニル、トラマドール、Ｕ５０，４８８、または、Ｕ６９，５９３である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３１】
前記局所麻酔剤は、濃度０．１％〜約１０重量％が達成されるように前記ポリマーに混合される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３２】
前記局所麻酔剤は、遊離塩基または適切な医薬用の塩（例えば、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、塩酸塩など）として存在する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３３】
前記麻薬性鎮痛剤は、濃度１％〜約３０重量％が達成されるように前記ポリマーに混合される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３４】
前記麻薬性鎮痛剤は、遊離塩基または適切な医薬用の塩（例えば、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、塩酸塩など）として存在する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３５】
前記局所麻酔剤は、濃度０．１％〜約１０重量％が達成されるように前記ポリマーに混合され、前記麻薬性鎮痛剤は、濃度１％〜約２０重量％が達成されるように前記ポリマーに混合される、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３６】
前記局所麻酔剤および麻薬性鎮痛剤は、遊離塩基または適切な医薬用の塩（例えば、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、塩酸塩など）として存在する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３７】
最大寸法が、約０．００１ミクロン（マイクロメーター）〜約１００ミクロンである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項３８】
前記最大寸法は、動的光散乱法によって決定される、請求項３７に記載の注射用粒子。
【請求項３９】
マイクロスフェアである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項４０】
直径が、約０．００１ミクロン（マイクロメーター）〜約１００ミクロンである、請求項３９に記載のマイクロスフェア。
【請求項４１】
前記直径は、動的光散乱法によって決定される、請求項４０に記載のマイクロスフェア。
【請求項４２】
前記局所麻酔剤はリドカインである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項４３】
前記麻薬性鎮痛剤はモルヒネである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項４４】
１）ポリマーの加水分解によってサリチル酸またはジフルニサルを生じる１またはそれ以上の基を含む主鎖を有するポリマーを含み；および、所望により、２）リドカインまたはモルヒネを含んでいてよいマイクロスフェア。
【請求項４５】
１）ポリマーの加水分解によってサリチル酸またはジフルニサルを生じる１またはそれ以上の基を含む主鎖を有するポリマー；および、２）リドカインを含むマイクロスフェア。
【請求項４６】
１）ポリマーの加水分解によってサリチル酸またはジフルニサルを生じる１またはそれ以上の基を含む主鎖を有するポリマー；および、２）モルヒネを含むマイクロスフェア。
【請求項４７】
１）ポリマーの加水分解によってサリチル酸またはジフルニサルを生じる１またはそれ以上の基を含む主鎖を有するポリマー；２）リドカイン；および、３）モルヒネを含むマイクロスフェア。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか一項に記載の複数の注射用粒子、および、製薬上許容できるキャリアーを含む医薬組成物。
【請求項４９】
動脈内注射用に製剤化される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
哺乳動物に、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の有効量を投与することを含む、哺乳動物のＲＡを治療する方法。
【請求項５１】
哺乳動物に、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、哺乳動物のＲＡを治療する方法。
【請求項５２】
前記組成物は、ＲＡ部位に動脈内投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
薬物療法に用いるための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子。
【請求項５４】
哺乳動物に、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の有効量を投与することを含む、哺乳動物における、脊柱管狭窄症、粘液嚢炎、腱の炎症、外上顆炎、線維筋痛症、慢性の足部の痛み、踵骨棘症候群、神経痛、中足骨痛、中足指節関節または変形性関節症を治療する方法。
【請求項５５】
哺乳動物に、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における、脊柱管狭窄症、粘液嚢炎、腱の炎症、外上顆炎、線維筋痛症、慢性の足部の痛み、踵骨棘症候群、神経痛、中足骨痛、中足指節関節または変形性関節症を治療する方法。
【請求項５６】
哺乳動物に、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の有効量を投与することを含む、哺乳動物における中枢神経系組織の膨張を予防または減少させる方法。
【請求項５７】
哺乳動物に、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における中枢神経系組織の膨張を予防または減少させる方法。
【請求項５８】
哺乳動物に、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の有効量を投与することを含む、哺乳動物における傷害後の神経系または周辺組織の炎症性反応を阻害する方法。
【請求項５９】
哺乳動物に、請求項４８〜４９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における傷害後の神経系または周辺組織の炎症性反応を阻害する方法。
【請求項６０】
薬物療法に用いるための、請求項４８または４９に記載の組成物。
【請求項６１】
哺乳動物におけるＲＡの治療に有用な医薬品を製造するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の使用。
【請求項６２】
哺乳動物における、脊柱管狭窄症、粘液嚢炎、腱の炎症、外上顆炎、線維筋痛症、慢性の足部の痛み、踵骨棘症候群、神経痛、中足骨痛、中足指節関節または変形性関節症の治療に有用な医薬品を製造するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の使用。
【請求項６３】
哺乳動物における中枢神経系組織の膨張を予防または減少させるのに有用な医薬品を製造するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の使用。
【請求項６４】
哺乳動物における傷害後の神経系または周辺組織の炎症性反応を阻害するのに有用な医薬品を製造するための、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の注射用粒子の使用。
【請求項６５】
全身投与用の製剤化される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項６６】
哺乳動物における痛みまたは炎症部位への局所注射用に製剤化される、請求項４８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
リウマチ様関節炎（ＲＡ）は、衰弱性疾患であり、約２１０万人の２０〜５０歳のアメリカ人が罹っている。最悪の厄介な症状は、手首、手、足首および足の関節のひどい痛みと膨張であり、このような症状は、体の免疫系が関節を連結させている滑膜細胞を誤って攻撃する際に生じ、激しい炎症を引き起こす（Ｇｏｒｏｎｚｙ，Ｊ．Ｊ．およびＷｅｙａｎｄ，Ｃ．Ｍ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１２版，Ｋｌｉｐｐｅｌ，．Ｊ．Ｈ．，Ｃｒｏｆｆｏｒｄ，Ｌ．Ｊ．，Ｓｔｏｎｅ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｅｙａｎｄ，Ｃ．Ｍ．編，Ａｔｌａｎｔａ：Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２００１年）。
【０００２】
ＲＡ治療の頼みの綱は、経口非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、ジフルニサルなどがある。これらの薬物は、それらの抗炎症性作用は、大部分は（ただし全てではない）、プロスタグランジンの生産に関与するシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害によって生じる（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｍｏｒｒｏｗ，Ｊ．Ｄ．Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｂｎａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｌｉｍｂｉｄ，Ｌ．Ｅ，，Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．編，ニューヨーク：マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ），２００１年）。近年、ロフェコキシブやセレコキシブのようなＣＯＸ−２特異的ＮＳＡＩＤが流行であるが、それでもなお多くのリウマチ学者は、アスピリンを、ほとんどの患者に最適なＮＳＡＩＤとみなしている（Ｓｉｍｏｎ，Ｌ．Ｓ．Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ，Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１２版，Ｋｌｉｐｐｅｌ，．Ｊ．Ｈ．，Ｃｒｏｆｆｏｒｄ，Ｌ．Ｊ．，Ｓｔｏｎｅ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｅｙａｎｄ，Ｃ．Ｍ．編．Ａｔｌａｎｔａ：Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２００１年）。病気の重症度が進行するにつれて、ＮＳＡＩＤ療法に経口コルチコステロイドが加えられるが、それらの慢性的な使用は、骨の疾患，白内障ｓ，体重の増加，糖尿病および高血圧を引き起こす可能性がある。最も衰弱性のケースにおいては、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が深刻な副作用があるにもかかわらず用いられている。さらに近年、腫瘍壊死因子の作用（エタネルセプトおよびインフリキシマブ）または  インターロイキン−１（アナキンラ）をブロックする注射用タンパク質が紹介されている（Ｌｅｗｉｓ，Ｃ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：Ｔｉｍｅｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｎ  Ａｇｅｌｅｓｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤＡ  Ｃｏｎｓｕｍｅｒ  Ｍａｇａｚｉｎｅ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ：Ｕ．Ｓ．Ｐｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，２０００年）。
【０００３】
これらの治療の有効性にもかかわらず、ＲＡは慢性疾患のままであり、その重症度は時間と共に変動する。痛みと膨張が突発した場合、標準的な治療は、罹患した関節に直接、場合によっては局所麻酔剤と組み合わせてコルチコステロイドを注射することである。このような動脈内（ｉ．ａ．）注射により痛みおよび膨張の迅速で長期にわたる軽減を与えることができるがが、常に安全に投与することができるステロイド注射はほんのわずかであり、さらに、同じ関節に注射を繰り返すことにより軟骨を破壊する（Ｓｔｅｆａｎｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｏｒｔｈｏｐｅｄ．Ｒｅｖ．１９８６年，３２：６５〜７１）；Ｋ−ｏｎｇｔａｗｅｌｅｒｔ，Ｐ．，Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐ．，Ｇｈｏｓｈ，Ｐ．Ｐｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ（Ｃａｒｔｒｏｐｈｅｎ）ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆｈｙａｌｕｒｏｍｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ  ｆｒｏｍ  ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｒａｂｂｉｔ  ｊｏｉｎｔｓ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ  ｔｈｅ  ｋｅｒａｔａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅｉｒ  ｓｅｒｕｍ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９８９年，１６：１４５４〜１４５９）。
【０００４】
これらの欠点が、発症した関節のための「ステロイド減量」治療の開発を駆り立ててきた。このような試みの一つに、組織のダメージを減少させるためにベタメタゾンの運搬を遅延させることをを目的とした、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）マイクロスフェアを用いて動脈内注射用に製剤化されたステロイドのベタメタゾンがある（Ｈｏｒｉｓａｗａ，Ｅ．，Ｈｉｒｏｔａ，Ｔ．，Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．等，Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＬ−ｌａｃｔｉｄｅ／ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｆｏｒ  ａｎ  ｉｎｔｒａａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｒａｂｂｉｔ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００２年，１９：４０３〜４１０）。その他の試みとしては、麻薬性鎮痛剤がある。中枢神経系においてのみ局所的なオピオイド受容体の活性化によって無痛が生じると長く考えられていたが、より最新の証拠によれば、モルヒネのような麻薬性鎮痛剤も、慢性的に炎症を起こした組織に注射すると有効な局所的な鎮痛効果を生じることが示されている（Ｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｙａｓｓｏｕｒｉｄｉｓ，Ａ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ無痛．Ｐａｉｎ  １９９７年，７１：１１９〜１２１）；Ｄｉｏｎｎｅ，Ｒ．Ａ，Ｌｅｐｉｎｓｋｉ，Ａ．Ｍ．，Ｇｏｒｄｏｎ，Ｓ．Ｍ．等，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｏｐｉｏｉｄｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００１年，７０：６６〜７３）；Ｌｉｋａｒ，Ｒ．，Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．，Ｂｌａｔｎｉｇ，Ｈ．等，Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｅｄ，ｎｏｎ−ｉｎｆｌａｍｅｄ  ａｎｄｐｅｒｉｎｅｕｒａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ｄｅｎｔａｌ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ，２００１年，２１：３３０〜３３７）。臨床研究によれば、１回の少量のモルヒネ動脈内注射（例えば３ｍｇ）は、デキサメタゾン４ｍｇと同様の痛みの軽減をＲＡ患者に与えることが示されている（Ｓｔｅｉｎ，Ａ．，Ｙａｓｓｏｕｒｉｄｉｓ，Ａ．，Ｓｚｏｐｋｏ，Ｃ．等，Ｉｎｔｒａ−ａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｐａｉｎ，１９９９年，８３：５２５〜５３２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の報告にもかかわらず、ＲＡに適したステロイドが減量された動脈内注射による治療の必要性が依然として存在する。また、現行の治療に比べて関節の軟骨の破壊とその他の副作用を少なくした、炎症を起こした関節において長期にわたる痛みおよび膨張の軽減を、好ましくは１回または頻繁でない注射により提供する、この状態に適したステロイド減量治療も必要である。
【０００６】
また、現在、ステロイド注射を用いて治療されているその他の苦痛を与える状態に適した、局所化した非ステロイド性治療も必要であり、このような状態としては、脊柱管狭窄症、粘液嚢炎、腱の炎症、外上顆炎、線維筋痛症，ある種の慢性の足部の痛み、踵骨棘症候群、ある種の神経痛、中足骨痛、中足指節関節、変形性関節症などが挙げられる。加えて、ステロイドは、脳の傷害後の、または、ウイルス感染およびその他の感染に反応した中枢神経系組織の膨張を、予防または減少させるのにたびたび用いられる。傷害の際の神経系および周辺組織の炎症性反応はまた、正常な機能的な神経系の連結を回復させるのに必要な神経の成長を阻害または妨害することが示されている。注射してこれらの状態を治療することができる非ステロイド性組成物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
上記の必要性の１またはそれ以上は、本発明によって満たされる。本発明は、動脈内（ｉ．ａ．）注射に有用な、新規の製剤である注射用粒子（例えばマイクロスフェア）を提供する。本製剤は、生分解してＮＳＡＩＤを生じ、炎症を起こした関節を治療するのに有用な生体適合性ポリマーから製造されており、従って、安全で長期にわたる関節  痛みおよび膨張の軽減が与えられる。一実施形態において、本発明は、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、麻酔性および麻薬性鎮痛剤からなる群より選択される物質を含む生分解性ポリマーを含む注射用粒子を提供する。
【０００８】
本発明はまた、薬理学的に有用な量の局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤が加えられた、上記のポリマーで製造された粒子の製剤を提供し、これにより、さらなる治療上の利点を提供することができる。
【０００９】
従って、本発明はまた、１）ポリマー主鎖にＮＳＡＩＤを含む生分解性ポリマー；および、組み合わせて、２）１またはそれ以上のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、局所麻酔剤または麻薬性鎮痛剤を含む注射用粒子を提供する。
【００１０】
本発明はまた、１）ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じる１またはそれ以上の基を含む主鎖を有するポリマーを含み；および、所望により、２）局所麻酔剤または麻薬性鎮痛剤を含むマイクロスフェアを含んでいてよい、本発明の注射用粒子を提供する。
【００１１】
本発明はまた、複数の本発明のマイクロスフェア、および、製薬上許容できるキャリアーを含む医薬組成物である、本発明の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物に、有効量の本発明のマイクロスフェアを投与することを含む、哺乳動物におけるＲＡを治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物に、有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物のＲＡを治療する方法を提供する。
本発明はまた、薬物療法に用いるための本発明のマイクロスフェアを提供する。
【００１３】
本発明はまた、薬物療法に用いるための本発明の組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるＲＡを治療するのに有用な医薬品を製造するための本発明のマイクロスフェアの使用を提供する。
【００１４】
本発明はまた、本発明で開示された、本発明の注射用粒子を製造するのに有用な合成プロセスを提供する。
一実施形態において、本発明は、さらなる治療上の利点は、上記ポリマーに局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤を追加することによって提供されるという発見を包含する。本発明はまた、生体適合性の生分解性ポリマーで製造された適切なマイクロスフェア製剤の動脈内注射（単独で、または、局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤を含む）により、コルチコステロイドの動脈内注射に比べて、関節の軟骨の破壊とその他の副作用が少なくなるという発見も包含する。本発明はまた、多くのその他の麻薬性鎮痛剤の注射用、吸入用または経口製剤とは異なり、麻薬性鎮痛剤を含む生体適合性の生分解性ポリマーで製造された注射用粒子製剤は、乱用の可能性を最小にし得るという発見も包含する。
【００１５】
発明の詳細な説明
特に他の説明がない限り、以下の定義を用いる：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は、直鎖状および分岐状の基の両方を意味し；ただし、「プロピル」のような個々のラジカルを言う場合は、単に直鎖のラジカルのみを包含し、「イソプロピル」のような分岐鎖の異性体は、特別に表現される。アリールは、フェニルラジカル、または、約９〜１０個の環原子を有するオルソ位で融合した二環式の炭素環ラジカル（少なくとも１つの環は芳香族である）を意味する。ヘテロアリールは、５または６個の環原子からなる単環式芳香環の環の炭素を介して結合したラジカル［前記単環式芳香環は、炭素、および、１〜４個のヘテロ原子からなり、前記ヘテロ原子は、それぞれ過酸化物ではない酸素、硫黄およびＮ（Ｘ）からなる群より選択され、式中Ｘは、非存在であるか、または、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルである］、同様に、それらから誘導された約８〜１０個の環原子のオルソ位で融合した二環式複素環のラジカル、特にベンズ誘導体またはプロピレン、トリメチレンまたはテトラメチレンジラジカルをそれらに融合させることによって誘導されたものを包含する。
【００１６】
用語「エステル結合」は、−ＯＣ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を意味し；用語「チオエステル結合」は、−ＳＣ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−を意味し；および、用語「アミド結合」は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−を意味し、式中、Ｒはそれぞれ、適切な有機ラジカルであり、例えば、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが挙げられる。
【００１７】
用語「アミノ酸」は、以下の残基を含む：ＤまたはＬ型の天然アミノ酸（例えばＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｉｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）、同様に、非天然アミノ酸（例えばホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、および、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）。この用語はまた、従来のアミノ保護基（例えばアセチルまたはベンジルオキシカルボニル）を有する天然および非天然アミノ酸、同様に、カルボキシ末端が保護された天然および非天然アミノ酸（例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステル、または、アミド；または、α−メチルベンジルアミドとして）も含む。その他の適切なアミノおよびカルボキシ保護基は、当業者既知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第２版，１９９１年，ニューヨーク，ジョン・ワイリー＆サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）およびここで引用された文献を参照）。
【００１８】
用語「ペプチド」は、２〜３５個のアミノ酸からなる配列（例えば上記で定義された）、または、ペプチジル残基を意味する。その配列は、直線状でもよいし、環状でもよい。例えば、環状ペプチドは、製造してもよいし、または、配列中の２つのシステイン残基間でジスルフィド架橋を形成することにより得てもよい。好ましくは、ペプチドは、３〜２０、または、５〜１５個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；４，８５３，３７１号；および、４，６８４，６２０号で開示されたように、または、以下に記載の実施例で説明されているように製造可能である。本発明において特に列挙されたペプチド配列は、アミノ末端を左に、カルボキシ末端を右にして記載される。
【００１９】
「麻薬性鎮痛剤」は、麻酔作用を生じるあらゆる鎮痛剤である。用語「麻薬性鎮痛剤」としてはまた、あらゆる依存性薬物が挙げられ、例えば、モルヒネおよびヘロインのようなアヘン剤；オピオイド、例えば、メペリジン（デメロール）のような合成薬物である。
【００２０】
ポリマー
本発明での使用に適した生体適合性の生分解性ポリマーとしては、哺乳動物への投与に適しており、例えばＮＳＡＩＤ、麻薬性鎮痛剤または局所麻酔剤のような医薬活性物質のためのキャリアーとして作用することができる、あらゆる生分解性ポリマーが挙げられる。例えば、Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｌ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０００年，２１：１９４１〜１９４６を参照。適切なポリマーはまた、以下でも説明されている：例えば、米国特許第６，３２８，９８８号；６，３６５，１４６号；６，４６８，５１９号；６，４８６，２１４号；６，４９７，８９５号；６，６０２，９１５号；６，６１３，８０７号；米国公開特許出願２００２／００７１８２２Ａ１；２００２／０１０６３４５Ａ１；２００３／００３５７８７Ａ１；２００３／００５９４６９Ａ１；２００３／０１０４６１４Ａ１；２００３／０１７０２０２Ａ１；米国特許出願番号０９／５０８，２１７；１０／３６８，２８８；１０／６２２，０７２；１０／６４６，３３６；１０／６４７，７０１；および、国際特許出願ＷＯ９９／１２９９０；ＷＯ０１／２８４９２；ＷＯ０１／４１７５３；ＷＯ０１／５８５０２；ＷＯ０２／０９７６７；ＷＯ０２／０９７６８；ＷＯ０２／０９７６９；ＷＯ０３／００５９５９；ＷＯ０３／０４６０３４；ＷＯ０３／０６５９２８；および、ＷＯ０３／０７２０２０。
【００２１】
本発明での使用に適した生体適合性の生分解性の抗炎症性ポリマーとしては、これらに限定されないが、Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｌ．，Ｕｈｒｉｃｈ，Ｋ．Ｅ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０００年，２１：１９４１〜１９４６で説明されているポリマーが挙げられる。
【００２２】
また、本発明での使用に適した生体適合性の生分解性の抗炎症性ポリマーとしては、これらに限定されないが、国際特許出願公報番号ＷＯ０２／０９７６８Ａ２に説明されているポリマーも挙げられる。例えば、適切なポリマーは、ポリマー主鎖中、式（Ｉ）：
−Ｒ１−Ａ−Ｌ−Ａ−（Ｉ）
で示されるユニットを１またはそれ以上含むポリマーであり、式中、Ｒ１は、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤを提供する基であり；各Ａは、独立して、アミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；および、Ｌは、連結基である。その他の適切なポリマーは、主鎖中に、式（ＩＩ）：
−Ｒ２−Ａ−Ｌ−Ａ−Ｒ３−Ａ−Ｌ−Ａ−（ＩＩ）
で示されるユニットの１またはそれ以上を含むポリマーであり、式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じる基であり；各Ａは、独立して、アミド、チオエステル、または、エステル結合であり；および、各Ｌは、独立して、連結基である。
【００２３】
また、本発明での使用に適した生体適合性の生分解性の抗炎症性ポリマーとしては、これらに限定されないが、国際特許出願公報番号ＷＯ０２／０９７６７Ａ２に説明されているポリマーも挙げられる。例えば、適切なポリマーは、主鎖中に、１またはそれ以上の無水結合を含むポリマー、および、主鎖中に、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じる基の１またはそれ以上を含むポリマーである。その他の適切なポリマーは、主鎖中に、式（ＩＩＩ）：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＩＩＩ）
で示されるユニットの１またはそれ以上を含むポリマーであり、式中、各Ｒ４は、ポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤを提供する基であり；Ｘは、それぞれ独立して、アミド結合、チオエステル結合またはエステル結合であり；および、Ｌは、連結基である。
【００２４】
また、本発明での使用に適した生体適合性の生分解性の抗炎症性ポリマーとしては、これらに限定されないが、国際特許出願公報番号ＷＯ９９／１２９９０に説明されているポリマーも挙げられる。例えば、適切なポリマーは、そこで説明されているポリマーの加水分解によってＮＳＡＩＤが生じるポリマーである。
【００２５】
連結基「Ｌ」
上記ポリマーが、選択された治療用途において許容できる機械的特性および解離の動力学を有していれば、ポリマーにおける連結基「Ｌ」の性質は、重要ではない。連結基Ｌは、典型的には、分子量が約２５ダルトン〜約４００ダルトンの２価の有機ラジカルである。より好ましくは、Ｌの分子量は、約４０ダルトン〜約２００ダルトンである。
【００２６】
連結基Ｌは、典型的には、標準的な結合距離および角度で、長さが約５Å〜約１００Åである。より好ましくは、連結基Ｌは、長さが約１０Å〜約５０Åである。
連結基は、生物学的に不活性でもよいし、または、それ自体が生物学的活性を有していてもよい。連結基はまた、上記ポリマーの特性を改変する（例えば、分岐、架橋、上記ポリマーへのその他の分子（例えばその他の生物学的に活性な化合物）の付加、上記ポリマーの溶解性の変更、または、上記ポリマーの生体内分布への作用に関して改変する）のに用いることができるその他の官能基（例えば、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸など）も含み得る。
【００２７】
特定の値、および、好ましい値
ラジカル、置換基、基および範囲に関してに関して本発明で列挙される特定の値、および、好ましい値は、単に説明するための値であって、その他の定義された値、または、ラジカルおよび置換基について定義された範囲内のその他の値を除外するものではない。
【００２８】
特に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、または、ヘキシルが挙げられる；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または、シクロヘキシルが挙げられる；（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または、２−シクロヘキシルエチルが挙げられる；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、または、ヘキシルオキシが挙げられる；（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルとしては、アセチル、プロパノイル、または、ブタノイルが挙げられる；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、または、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、または、ヘキシルチオが挙げられる；（Ｃ２〜Ｃ６）アルカノイルオキシとしては、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、または、ヘキサノイルオキシが挙げられる；アリールとしては、フェニル、インデニル、または、ナフチルが挙げられる；および、ヘテロアリールとしては、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ酸化物）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ酸化物）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ酸化物）、または、キノリル（またはそのＮ酸化物）が挙げられる。
【００２９】
特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、ここで、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、所望により、炭素において、１またはそれ以上の（例えば１、２、３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ，アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてよい。
【００３０】
その他の特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖は、所望により、炭素において、１またはそれ以上の（例えば１、２、３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてよい。
【００３１】
その他の特定のＬの値は、アミノ酸である。
その他の特定のＬの値は、ペプチドである。
その他の特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の１〜２５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により、（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えらていてよい。
【００３２】
より特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、前記炭素原子の１個またはそれ以上（例えば１、２、３または４個）は、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられ、前記炭化水素鎖は、所望により、炭素において、１またはそれ以上の（例えば１、２、３または４）個の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、および、ヘテロアリールオキシからなる群より選択される置換基で置換されていてよい。
【００３３】
その他のより特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖であり、１またはそれ以上の（例えば１，２，３または４）個の炭素原子が、所望により（−Ｏ−）または（−ＮＲ−）で置き換えられていてよい。
【００３４】
その他のより特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
その他のより特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、３〜１５個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
【００３５】
その他のより特定のＬの値は、２価の、分岐または非分岐の、６、７または８個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
その他のより特定のＬの値は、２価の、８、９または１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
【００３６】
その他のより特定のＬの値は、２価の、８個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
ＮＳＡＩＤ
本発明のマイクロスフェアへの取り込みには、本発明で説明されたポリマー主鎖に取り込ませるのに必要な機能性を有するあらゆるＮＳＡＩＤが適している。特定のＮＳＡＩＤとしては、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ブロムフェナク、ブロモサリゲニン、ブマジゾン、カルプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジタゾール（ｄｉｔａｚｏｌ）、エンフェナム酸、エトドラク、エトフェナメート、フェンドサール（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェプラジノール（ｆｅｐｒａｄｉｎｏｌ）、フルフェナム酸、ゲンチシン酸、グルカメタシン（ｇｌｕｃａｍｅｔｈａｃｉｎ）、サリチル酸グリコール、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、メサラミン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサセプロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、Ｓ−アデノシルメチオニン、サリチル酸、サルサレート、スルファサラジン、または、トルフェナム酸が挙げられる。好ましいＮＳＡＩＤとしては、サリチル酸、および、ジフルニサルが挙げられる。ＮＳＡＩＤとしては、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、オンコノキシブ（ｏｎｃｏｎｏｘｉｂ）、パレコキシブ、ロフェコキシブ、チルマコキシブ、バルデコキシブ、その他のあらゆるＣＯＸ−２阻害剤、または、それらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【００３７】
局所麻酔剤
上記ポリマーと混合するのに適した局所麻酔剤としては、これらに限定されないが、ベンゾカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカン（ｂｕｔａｎｉｌｉｃａｎｅ）、カルチカイン（ｃａｒｔｉｃａｉｎｅ）、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジペロカイン（ｄｉｐｅｒｏｃａｉｎｅ）、エチドカイン、フォモカイン（ｆｏｍｏｃａｉｎｅ）、イソブカイン（ｉｓｏｂｕｃａｉｎｅ）、ケタミン、ロイシノカイン、Ｕｄｏｃａｉｎｅ、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、フェナカイン（ｐｈｅｎａｃａｉｎｅ）、ピペロカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ピロカイン（ｐｙｒｒｏｃａｉｎｅ）、ロピバカイン、テトラカイン、トリカインなどが挙げられる（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．，Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｏｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｌｉｍｂｉｄ，Ｌ．Ｅ．，Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．編，ニューヨーク：マグローヒル，２００１年）。
【００３８】
麻薬性鎮痛剤
上記ポリマーと混合するのに適した麻薬性鎮痛剤としては、これらに限定されないが、アルフェンタニル、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ＣＴＯＰ、［ｄ−Ａｌａ２］デルトルフィンＩ、［ｄ−Ａｌａ２，Ｇｌｕ４］デルトルフィン（デルトルフィンＩＩ）、ＤＡＤＬ、ＤＡＬＣＥ、ＤＡＭＧＯ、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシラート、ＤＰＤＰＥ、ＤＳＬＥＴ、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、βｈ−エンドルフィン、ＦＫ−３３８２４、［Ｌｅｕ５］エンケファリン、［Ｍｅｔ５］エンケファリン、エチルケトシクラゾシン、エトルフィン、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒセプチン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、α−ネオエンドルフィン、β−ネオエンドルフィン、オルフィナン（ｏｒｐｈｉｎａｎ）ＦＱ／ノシセプチン、ＰＬ−０１７、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スピラドリン、スフェンタニル、トラマドール、Ｕ５０，４８８、Ｕ６９，５９３、それらの代謝産物などが挙げられる（Ｇｕｔｓｔｅｉｎ，Ｈ．Ｂ．Ａｋｉｌ，Ｈ．Ｏｐｉｏｉｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｏｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，Ｌｉｍｂｉｄ，Ｌ．Ｅ．，Ｇｉｌｍａｎ，Ａ．Ｇ．編，ニューヨーク：マグローヒル，２００１年）。
【００３９】
注射用粒子
典型的には、投与後の不快感またはその他の不要な作用を引き起こすほど粒子が大きくないのであれば、本粒子のサイズまたは形状は重要ではない。典型的には、本発明の粒子は、最大寸法が約１ｍｍ未満、および、最小寸法が約１ｎｍ超であり得る。好ましくは、本発明の粒子は、最大寸法が約１００μｍ未満、および、最小寸法が５００ｎｍ超であり得る。好ましい注射用粒子は、マイクロスフェアである。
【００４０】
マイクロスフェアの製造
局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤を上記ポリマーとを混合するために、上記ポリマーを、適切な有機溶媒に溶解させる（有機溶媒としては、これらに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、およびその他の水不混和性媒体が挙げられる）。局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤は、遊離塩基または塩のいずれかで、上記ポリマー溶液と混合するのに適した有機溶媒に溶解させる。あるいは、局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤は、遊離塩基または塩のいずれかで、上記ポリマー溶液に直接溶解させる。あるいは、上記ポリマーは適切な有機溶媒に溶解させ、一方で、局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤は、水のような異なる不混和性媒体に溶解させる。
【００４１】
上記のポリマー溶液を、単独で、または、局所麻酔剤および／または麻薬性鎮痛剤を含ませて用いて、典型的には直径０．００１μｍ〜約１００μｍのマイクロスフェアを、あらゆる多数の公開された方法によって製造することができる（例えば、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｐ．Ｂ．，ＭｃＧｉｎｔｙ，Ｊ．Ｗ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９７年，２８：２５〜４２；Ｏ’Ｈａｒａ，Ｐ．，Ｈｉｃｋｅｙ，Ａ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ  ＰＬＧＡ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｈａｎｎ．Ｒｅｓ．２０００年，１７：９５５〜９６１；および、Ｌｉｇｇｉｎｓ，Ｒ．Ｔ．，Ｂｕｒｔ，Ｈ．Ｍ．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｌｏａｄｅｄ  ｐｏｌｙ（Ｌ−ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｍａｄｅ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２００１年，２２２：１９〜３３を参照）。
【００４２】
注射用の製造
注射に適した製剤を製造するために、測定された量（例えば１００ｍｇ）の注射用粒子は、測定された容量（例えば１ｍｌ）の適切な製薬用媒体に加えられ、このような製剤の内容物としては、これらに限定されないが、注射用の水、塩化ナトリウム注射液．リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース、および、塩化ナトリウム注射液、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、硝酸フェニル水銀、チオメルサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、クロロブタノール安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、ヘキシルレソルシノール、安息香酸フェニル水銀、ポリソルベート８０、ＳＤＳ、ＳＬＳ、ＴＷＥＥＮ−８０、マンニトール、ソルビトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。注射用粒子および液状媒体をあらゆる標準的な方法を用いて混合することによって、注射に適した製剤を形成することができる。注射の前に、本製剤は、あらゆる標準的な方法を用いて滅菌される。
【００４３】
投与
例えば、適切なサイズの注射針に合わせた滅菌シリンジに滅菌製剤を引き入れ、ヒト被検体へ注射することによって、製剤を投与することができる。注射針を刺す皮膚のエリアをアルコールで拭き、炎症を起こした関節の関節内領域に、または必要に応じて治療される状態に基づき、測定された容量（例えば１ｍｌ）の本製剤を注射する。
【００４４】
治療での使用に必要な組成物の量は、治療される状態、年齢および患者の状態の性質に応じて様々であり、最終的には担当の医師または臨床医の裁量である。
リウマチ様関節炎またはその他の状態を治療する本発明の組成物の能力は、当業界周知の薬理学的モデルを用いて決定することができ、または、以下に記載の実施例に説明されているモデルを用いて決定することができる。
【００４５】
以下の非限定的な実施例で本発明を説明する。
【実施例】
【００４６】
実施例１：ＮＳＡＩＤポリマーマイクロスフェアの製造、製剤およびインビボでの作用
ＮＳＡＩＤ（例えばサリチル酸、サリチレート誘導体またはジフルニサル）をポリマー主鎖に取り込んだ生体適合性の生分解性ポリマーを製造する（例えば、Ｅｒｄｍａｎｎ，Ｌ．等，，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２０００年，２１：１９４１〜１９４６で説明されているもの；または、例えば、国際特許出願公報番号ＷＯ０２／０９７６７Ａ２，ＷＯ０９７６８Ａ２、および、ＷＯ９９／１２９９０で説明されているもの）。
【００４７】
本ポリマーを無水塩化メチレンに溶解させ、この溶液を用いて、平均直径５０μｍのマイクロスフェアを製造する。本マイクロスフェアは、あらゆる適切な技術を用いて製造可能であり、例えば、本マイクロスフェアは、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｐ．Ｂ．等，，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９７年，２８：２５〜４２によって説明されたように製造可能である。
【００４８】
乾燥マイクロスフェアのアリコート（例えば１００ｍｇ）を、ディスポーザブルの３ウェイストップコックを備えたディスポーザブルの３ｍｌシリンジに移し、アセンブリを、ガンマ照射で滅菌する。所定容量（例えば１ｍｌ）の注射用塩類溶液（さらにマンニトール、ヒドロキシメチルセルロース、および、ＴＷＥＥＮ−８０を含む）を、その他のディスポーザブルの３ｍｌシリンジに引き込み、そこにディスポーザブルのフィルター（孔径０．２２μｍ）を貼り付ける。この液体充填シリンジを、滅菌したシリンジ／ストップコックアセンブリに取り付け、液体をフィルターを通過させてマイクロスフェア充填シリンジに移す。ディスポーザブルのフィルターを取り除き、シリンジをストップコックを介して再び連結させ、内容物を前後に徹底的に移動させ、注射用製剤を作製する。
【００４９】
関節炎の標準実験モデルを、オバルブミン水溶液をウサギのひざに注射することによって作製する（例えば、Ｈｏｒｉｓａｗａ，Ｅ．等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００２年，１９：４０３〜４１０を参照）。慢性滑膜炎が確立されたら、４匹のウサギの群に、以下の０．１ｍｌの動脈内注射を１回投与する：１）サリチレートポリマーマイクロスフェア製剤、２）ポリマーマイクロスフェアを含まない注射用媒体；または、３）ベタメタゾンリン酸ナトリウムを含む注射用媒体（２％遊離塩基）。３週間にわたり３日のインターバルで、関節の膨張（円周）を評価し、滑液サンプル（２５μｌ）を、サリチレートおよびベタメタゾン濃度の分析のために回収し、静脈血液サンプル（０．５ｍｌ）を、サリチレートおよびベタメタゾン血清濃度、ならびに、オバルブミン抗体タイターの分析のために回収する。３週間目に関節のダメージを組織学的に評価するために動物を殺す。
【００５０】
上記の手順の後、サリチレートポリマーマイクロスフェア注射を投与された動物は、典型的には、注射後３週間にわたり、高く持続的なサリチレートの滑液レベルと、低いサリチレート血清レベルを有することが予想される。ベタメタゾン注射を投与された動物は、典型的には、初期に、滑液と血清の両方においてベタメタゾンレベルが低く、その後、ベタメタゾンレベルは検出されない。サリチレートポリマーマイクロスフェア処理動物、および、ベタメタゾン処理動物の両方において、典型的には、３週間にわたり、媒体コントロールに比べて、関節の膨張、および、血清のオバルブミン抗体タイターが顕著に減少する。サリチレートポリマーマイクロスフェア処理動物において、典型的には、注射されたひざ関節のダメージは、ベタメタゾンを投与された動物よりも顕著に少ない。
【００５１】
実施例２：局所麻酔剤を含むＮＳＡＩＤポリマーマイクロスフェアの製造、製剤およびインビボでの作用
ＮＳＡＩＤをポリマー主鎖に取り込んだ生体適合性の生分解性ポリマーが、実施例１に説明されているように製造可能である。
【００５２】
本ポリマーを無水塩化メチレンに溶解させ、この溶液を塩酸リドカイン水溶液と共に用いて、１重量％リドカイン（遊離塩基）を含み、平均直径５０μｍのマイクロスフェアを製造する；このマイクロスフェアは、例えば、実施例１で説明されているように製造可能である。
【００５３】
乾燥マイクロスフェアのアリコート（例えば１００ｍｇ）を、ディスポーザブルの３ウェイストップコックを備えたディスポーザブルの３ｍｌシリンジに移し、アセンブリを、ガンマ照射で滅菌する。所定容量（例えば１ｍｌ）の注射用塩類溶液（さらにマンニトール、ヒドロキシメチルセルロース、および、ＴＷＥＥＮ−８０を含む）を、その他のディスポーザブルの３ｍｌシリンジに引き込み、そこにディスポーザブルのフィルター（孔径０．２２μｍ）を貼り付ける。この液体充填シリンジを、滅菌したシリンジ／ストップコックアセンブリに取り付け、液体をフィルターを通過させてマイクロスフェア充填シリンジに移す。ディスポーザブルのフィルターを取り除き、シリンジをストップコックを介して再び連結させ、内容物を前後に徹底的に移動させ、注射用製剤を作製する。
【００５４】
関節炎の標準実験モデルを、オバルブミン水溶液をウサギのひざに注射することによって作製する（例えば、Ｈｏｒｉｓａｗａ，Ｅ．等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００２年，１９：４０３〜４１０を参照）。慢性滑膜炎が確立されたら、４匹のウサギの群に、以下の０．１ｍｌの動脈内注射を１回投与する：１）サリチレートポリマー／リドカインマイクロスフェア製剤；２）サリチレートポリマー／リドカインマイクロスフェアを含まない注射用媒体；または、３）塩酸リドカインを含む注射用媒体（１％遊離塩基）。３週間にわたり３日のインターバルで、関節の膨張（円周）を評価し、滑液サンプル（２５μｌ）を、サリチレートおよびリドカイン濃度の分析のために回収し、静脈血液サンプル（０．５ｍｌ）を、サリチレートおよびリドカイン血清濃度、ならびに、オバルブミン抗体タイターの分析のために回収した。３週間目に、関節のダメージを組織学的に評価するために動物を殺した。
【００５５】
上記の手順の後、サリチレートポリマー／リドカインマイクロスフェア注射を投与された動物は、典型的には、注射後３週間にわたり、高く持続的なサリチレートの滑液レベルと、低いサリチレート血清レベルを有することが予想される。どの動物のどの時点の滑液または血清中においても、リドカインは典型的には検出されない。サリチレートポリマー／リドカインマイクロスフェア処理動物において、典型的には、３週間にわたり、関節の膨張、および、血清のオバルブミン抗体タイターは、リドカインおよび媒体コントロールの両方に比べて、顕著に減少する。
【００５６】
実施例３：麻薬性鎮痛剤を含むＮＳＡＩＤポリマーマイクロスフェアの製造、製剤およびインビボでの作用
ＮＳＡＩＤをポリマー主鎖に取り込んだ生体適合性の生分解性ポリマーは、実施例１に説明されているように製造可能である。
【００５７】
本ポリマーを無水塩化メチレンに溶解させ、この溶液を硫酸モルヒネ水溶液と共に用いて、２重量％モルヒネ（遊離塩基）を含み、平均直径５０μmのマイクロスフェアを製造する；このマイクロスフェアは、例えば、実施例１で説明されているように製造可能である。
【００５８】
乾燥マイクロスフェアのアリコート（例えば１００ｍｇ）を、ディスポーザブルの３ウェイストップコックを備えたディスポーザブルの３ｍｌシリンジに移し、アセンブリを、ガンマ照射で滅菌する。所定容量（例えば１ｍｌ）の注射用塩類溶液（さらにマンニトール、ヒドロキシメチルセルロース、および、ＴＷＥＥＮ−８０を含む）を、その他のディスポーザブルの３ｍｌシリンジに引き込み、そこにディスポーザブルのフィルター（孔径０．２２μｍ）を貼り付けた。この液体充填シリンジを、滅菌したシリンジ／ストップコックアセンブリに取り付け、液体をフィルターを通過させてマイクロスフェア充填シリンジに移す。ディスポーザブルのフィルターを取り除き、シリンジをストップコックを介して再び連結させ、内容物を前後に徹底的に移動させ、注射用製剤を作製する。
【００５９】
関節炎の標準実験モデルを、オバルブミン水溶液をウサギのひざに注射することによって作製する（例えば、Ｈｏｒｉｓａｗａ，Ｅ．等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００２年，１９：４０３〜４１０を参照）。慢性滑膜炎が確立されたら、４匹のウサギの群に、以下の０．１ｍｌの動脈内注射を１回投与する：１）サリチレートポリマー／モルヒネマイクロスフェア製剤；２）サリチレートポリマー／モルヒネマイクロスフェアを含まない注射用媒体；または、３）硫酸モルヒネ（２％遊離塩基）を含む注射用媒体。３週間にわたり３日のインターバルで、関節の膨張（円周）を評価し、滑液サンプル（２５μｌ）を、サリチレートおよびモルヒネ濃度の分析のために回収し、静脈血液サンプル（０．５ｍｌ）を、サリチレートおよびモルヒネ血清濃度、ならびに、オバルブミン抗体タイターの分析のために回収する。３週間目に、関節のダメージを組織学的に評価するために動物を殺す。
【００６０】
上記の手順の後、サリチレートポリマー／モルヒネマイクロスフェア注射を投与された動物は、典型的には、注射後３週間にわたり、高く持続的なサリチレートおよびモルヒネ滑液レベルと、低いサリチレートおよびモルヒネ血清レベルを有することが予想される。モルヒネ注射を投与された動物において、典型的には、モルヒネレベルは、滑液と血清において、どの時点でも検出されない。サリチレートポリマー／モルヒネマイクロスフェア処理動物は、典型的には、３週間にわたり、媒体およびモルヒネコントロールに比べて、関節の膨張、および、血清のオバルブミン抗体タイターを顕著にを減少させる。
【００６１】
実施例４：局所麻酔剤と麻薬性鎮痛剤を含むＮＳＡＩＤポリマーマイクロスフェアの製造、製剤およびインビボでの作用
ＮＳＡＩＤをポリマー主鎖に取り込んだ生体適合性の生分解性ポリマーは、実施例１に説明されているように製造可能である。
【００６２】
本ポリマーを無水塩化メチレンに溶解させ、この溶液を塩酸リドカインと硫酸モルヒネの水溶液と共に用いて、１重量％リドカイン、および、２重量％モルヒネ（遊離塩基）を含み、平均直径５０μｍのマイクロスフェアを製造する；このマイクロスフェアは、例えば、実施例１で説明されているように製造可能である。
【００６３】
乾燥マイクロスフェアのアリコート（例えば１００ｍｇ）を、ディスポーザブルの３ウェイストップコックを備えたディスポーザブルの３ｍｌシリンジに移し、アセンブリを、例えばガンマ照射によって滅菌する。所定容量（例えば１ｍｌ）の注射用塩類溶液（さらにマンニトール、ヒドロキシメチルセルロース、および、ＴＷＥＥＮ−８０を含む）を、その他のディスポーザブルの３ｍｌシリンジに引き込み、そこにディスポーザブルのフィルター（孔径０．２２μｍ）を貼り付ける。この液体充填シリンジを、滅菌したシリンジ／ストップコックアセンブリに取り付け、液体をフィルターを通過させてマイクロスフェア充填シリンジに移す。ディスポーザブルのフィルターを取り除き、シリンジをストップコックを介して再び連結させ、内容物を前後に徹底的に移動させ、注射用製剤を作製する。
【００６４】
関節炎の標準実験モデルを、オバルブミン水溶液をウサギのひざに注射することによって作製する（例えば、Ｈｏｒｉｓａｗａ，Ｅ．等，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２００２年，１９：４０３〜４１０を参照）。慢性滑膜炎が確立されたら、４匹のウサギの群に、以下の０．１ｍｌの動脈内注射を１回投与した：１）サリチレートポリマー／リドカイン／モルヒネマイクロスフェア製剤；２）サリチレートポリマー／リドカイン／モルヒネマイクロスフェアを含まない注射用媒体；３）塩酸リドカインを含む注射用媒体（１％遊離塩基）；または、４）硫酸モルヒネを含む注射用媒体（２％遊離塩基）。３週間にわたり３日のインターバルで、関節の膨張（円周）を評価し、滑液サンプル（２５μｌ）を、サリチレート、リドカインおよびモルヒネ濃度の分析のために回収し、静脈血液サンプル（０．５ｍｌ）を、サリチレート、リドカインおよびモルヒネ血清濃度、ならびに、オバルブミン抗体タイターの分析のために回収する。３週間目に、関節のダメージを組織学的に評価するために動物を殺す。
【００６５】
上記の手順の後、サリチレートポリマー／リドカイン／モルヒネマイクロスフェア注射を投与された動物は、典型的には、３週間の治療期間にわたり、高く持続的なサリチレートおよびモルヒネ滑液レベル、および、極めて低いサリチレートおよびモルヒネ血液レベルを有することが予想される。リドカインは、典型的には、これらの動物の滑液と血清において、どの時点でも検出されない。リドカインまたはモルヒネ注射を投与された動物において、典型的には、薬物は、滑液と血清いずれにおいても、どの時点でも検出されないレベルである。サリチレートポリマー／リドカイン／モルヒネマイクロスフェア処理動物は、典型的には、３週間の治療期間にわたり、媒体、リドカインおよびモルヒネコントロールに比べて、関節の膨張と血清のオバルブミン抗体タイターを顕著に減少させる。
【００６６】
実施例５．ヒトの治療用途のための本発明の注射用粒子（「注射用粒子」）を含む代表的な注射用製剤
【００６７】
【表１】
2006508941.tif 000002
【００６８】
【表２】
2006508941.tif 000003
【００６９】
上記の製剤は、製薬技術で周知の従来の手順によって得ることができる。
全ての出版物、特許および特許関係文書は、この参照により本発明の開示に含まれ、個々に参照により含まれているものとする。本発明は、様々な特定の、好ましい実施形態および技術を参照して説明されている。しかしながら、本発明の本質と範囲内である限り、多くの変更および改変が可能であることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2006508941.tif 000004
2006508941.tif 000005