(57)【要約】本発明は、式(I)［式中、M、R1、R2、XおよびAは請求項に定義の通りである］で示される、6位が尿素またはチオ尿素部分で誘導体化された新たなクラスのキノリン-2-オンおよびクロメン-2-オン化合物、ならびにアンドロゲンアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
2006517578.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2006517578.tif 000028
［式中、
a. MはNZまたはOであり；
b. ZはHまたはC1-C4アルキルを表し；
c. R1は、水素、所望により1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい（C1-C2)アルキル、または所望により1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい（C1-C2)アルコキシを表し；
d. R2は、存在しないか、または、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から選ばれる2個までの置換基を表していてよく；
e. XはOまたはSを表し；
f. Aは、水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-[CH2]mC(O)OR4、-[CH2]mC(O)R4、-[CH2]mC(O)NR4R5、-[CH2]m-D-[CH2]nCH3、または(CH2)n-R3-R6を表し；
g. DはOまたはSであり；
h. mは1ないし6から選ばれる整数であり；
i. nは0ないし6の整数であり；
j. R3は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいナフチル、C3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロ環を表し；
k. R4およびR5は各々個別に水素、(C1-C4)アルキル、所望により置換されていてもよいベンジルまたは所望により置換されていてもよいフェニルを表し；そして、
l. R6は、存在しないか、または、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいナフチル、所望により置換されていてもよいフェノキシ、C3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロ環、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより成る群から選ばれる置換基を表す］
で示される化合物。
【請求項２】
MがNZ［式中、Zは水素である］を示し、R1がトリフルオロメチルであり、R2が存在せず、XがOであり、そしてAが式Iに定義の通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
MがNZ［式中、Zは水素である］を示し、R1がトリフルオロメチルであり、R2が存在せず、XがSであり、そしてAが式Iに定義の通りである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Aがペニル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは-(C1-C8)アルキル-所望により置換されていてもよいフェニル、である、請求項1、2、または3に記載の化合物。
【請求項５】
a) 1-ナフタレン-1-イル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
b) 1-シクロプロピルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
c) 1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
d) 1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
e) 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
f) 1-フラン-2-イルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
g) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-p-トリルチオ尿素；
h) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオ尿素；
i) 1-(2-シクロヘキサ-1-エニルエチル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
j) 1-(2-イソプロピルフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
k) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素；
l) 1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
m) 1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
n) 1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
o) 1-(2-メトキシエチル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
p) 1-アリル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
q) 1-(3-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
r) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(2-p-トリルエチル)チオ尿素；
s) 1-メチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
t) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
u) 1-イソプロピル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
v) 1-(4-シアノフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
w) 1-(4-メチルベンジル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
x) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)3-o-トリルチオ尿素；
y) 1-ナフタレン-1-イル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
z) 1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
aa) 1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
bb) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素；
cc) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素；
dd) 1-フラン-2-イルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ee) 1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ff) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-p-トリルチオ尿素；
gg) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオ尿素；
hh) 1-(3-イソプロピルフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ii) 1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
jj) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素；
kk) 1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ll) 1-(2-シクロヘキサ-1-エニルエチル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
mm) 1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
nn) 1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
oo) 1-(4-エトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
pp) 1-(3-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
qq) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(2-p-トリルエチル)チオ尿素；
rr) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-フェネチルチオ尿素；
ss) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
tt) 1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
uu) 1-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
vv) 1-ヘキシル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
ww) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-o-トリルチオ尿素；
xx) 1-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
yy) 1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素、
より成る群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1、2、3、4、または5に記載の化合物の、医薬としての使用。
【請求項７】
請求項1、2、3、4、または5に記載の化合物の、アンドロゲンレセプターの活性化を阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項８】
請求項1、2、3、4、または5に記載の化合物の、脱毛症、ざ瘡、脂性肌、前立腺癌、多毛症、および良性前立腺過形成のための医薬の製造における使用。
【請求項９】
1またはそれ以上の薬学上許容し得る賦形剤と混合した、請求項1、2、3、4、または5に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
皮膚への適用に好適な1またはそれ以上の薬学上許容し得る賦形剤と混合した、請求項1、2、3、4、または5に記載の化合物を含む局所用医薬製剤。
【請求項１１】
ざ瘡、脱毛症および脂性肌より成る群から選ばれる状態を緩和するために該化合物を如何にして使用するかを消費者に助言する、小売り販売用に包装された、請求項1、2、3、4、または5に記載の化合物を含む製造物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新しいクラスのキノリン-2-オン類およびクロメン-2-オン類（以後「キノリン類およびクロメン類」と称する）、アンドロゲンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用、それらの化合物を含有する薬剤、およびアンドロゲンレセプターの不適当な活性化に随伴する状態を緩和するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アンドロゲンレセプター（AR）は、アンドロゲンが運搬するシグナル伝達情報を変換する転写調節蛋白のステロイドレセプター（SR）ファミリーの一員である（Chang et al., 1995およびWilson et al., 1991）。アンドロゲンが結合すると、このアンドロゲンレセプターは、Hsp90型調節複合体の抑制効果から解放され、このレセプターが標的遺伝子の転写をホルモン依存的に活性化または阻害するようにさせる（Suina et al., 1996；Fang et al., 1996；Fang et al., 1998；Picard et al., 1990；Segnitz et al., 1997；Jenster et al., 1991；およびJenster et al., 1992）。この役割に加えて、アンドロゲンレセプターは男性性の決定において作用し、その活性化は、良性前立腺過形成、前立腺癌、脂漏症、ざ瘡、月経前症候群、肺癌、多嚢胞性卵巣症候群、多毛症、および脱毛症の発症と進行に重要な役割を果たす。したがってアンドロゲンレセプターは、薬物発見の数多くの領域において重要な標的である。
【０００３】
米国特許第6017924号は、非ステロイド性化合物の一クラスである、アンドロゲンレセプターに親和性を有するピリジノキノリン類を開示している。この'924特許は、これらの化合物が、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、および部分アンタゴニスト等であると記載している。'924特許は特定の生物学的効果を如何にして達成するのか（即ちアゴニスト対アンタゴニスト）についての指針を提供している訳ではない。アゴニストは雌を雄性化する能力を持ち、一方アンタゴニストは雄を雌性化する。このような副作用はアンドロゲン療法の適用可能性を限定する。
【０００４】
PCT出願WO01/16133およびWO01/16139もまた、アンドロゲンレセプターに親和性を有する非ステロイド化合物を開示している。係る構造の例は、ピラジノキノリン類、オキサジノキノリン類、およびピリジノキノリン類を包含する。このPCT出願は、6-チオ尿素-キノリン-2-オン類、6-尿素-キノリン-2-オン類、6-チオ尿素-クロメン-2-オン類または6-尿素-クロメン-2-オン類を何ら開示していない。
【０００５】
PCT出願WO01/16108は、アンドロゲンレセプターに親和性を有する非ステロイド化合物を開示している。上記の'924特許と同様、これらの化合物はアゴニスト作用とアンタゴニスト作用の両方を持つと記載されている。該PCT出願に記載の化合物の幾つかはキノリン-2-オン誘導体である。このPCT出願は、6-チオ尿素-キノリン-2-オン類、6-尿素-キノリン-2-オン類、6-チオ尿素-クロメン-2-オン類または6-尿素-クロメン-2-オン類を何ら開示していない。
【０００６】
先行文献はアンドロゲンレセプターに親和性を有する化合物を記載してはいるが、この親和性に関して選択性を如何にして達成するのかを記載してはいない（即ち、アゴニストまたはアンタゴニスト）。この親和性の生理的影響は、患者の性によっては、しばしば望ましくない副作用である。したがって、当分野においてアンドロゲンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明によれば、新しいクラスのアンドロゲンレセプターアンタゴニストが発見された。これらの化合物は以下の式：
【化１】
2006517578.tif 000003
［式中、
a. MはNZまたはOであり；
b. ZはHまたはC1-C4アルキルを表し；
c. R1は、水素、所望により1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい（C1-C2)アルキル、または所望により1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい（C1-C2)アルコキシを表し；
d. R2は、存在しないか、または、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(C1-C4)アルコキシ、1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から選ばれる2個までの置換基を表していてよく；
e. XはOまたはSを表し；
f. Aは、水素、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、-[CH2]mC(O)OR4、-[CH2]mC(O)R4、-[CH2]mC(O)NR4R5、-[CH2]m-D-[CH2]nCH3、または(CH2)n-R3-R6を表し；
g. DはOまたはSであり；
h. mは1ないし6から選ばれる整数であり；
i. nは0ないし6の整数であり；
j. R3は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいナフチル、C3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、または所望により置換されていてもよいヘテロ環を表し；
k. R4およびR5は各々個別に水素、(C1-C4)アルキル、所望により置換されていてもよいベンジルまたは所望により置換されていてもよいフェニルを表し；そして、
l. R6は、存在しないか、または、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいナフチル、所望により置換されていてもよいフェノキシ、C3-C8シクロアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロ環、および所望により置換されていてもよいヘテロアリールより成る群から選ばれる置換基を表す］
で表すことができる。
【０００８】
式Iの化合物はアンドロゲンレセプターアンタゴニストである。この化合物は、アンドロゲンによるアンドロゲンレセプターの活性化を阻害しまたは減少させる。この化合物は、アンドロゲンレセプターの不適当な活性化に随伴する状態を処置または緩和するために使用できる。係る状態の例は、ざ瘡、過剰の皮脂分泌、脱毛症、前立腺癌、多毛症等を包含するがこれらに限定される訳ではない。
【０００９】
本発明はさらに、アンドロゲンレセプターの活性化の減少に有効な量の、式Iの化合物のうち少なくとも一つを含有する薬用組成物を目的とする。さらなる態様では、本発明は、アンドロゲンレセプターの不適当な活性化に随伴する状態を緩和するために該化合物を如何にして使用するかを消費者に助言する説明書と共に、小売り販売用に包装された、式Iの化合物を含有する製造品を目的とするものである。さらなる態様は、アンドロゲンレセプターの不適当な活性化を検出する診断薬としての、式Iの化合物の用途を目的とする。
【００１０】
さらなる態様では、式Iの化合物を、毛の成長を誘発および/または刺激するために、そして/または脱毛を減速するために局所使用する。この化合物はさらに、脂漏過多および/またはざ瘡の処置に局所使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
この文書内の標題は、読者による検討の便宜にのみ利用される。これらは決して本発明または請求項を限定するものと解してはならない。
【００１２】
定義および例示
請求項を含む本出願全編にわたって使用する以下の用語は、具体的に別途指摘の無い限り、下に定義する意義を有する。複数および単数は、数を指す場合以外は互換的に扱う。
a. 「C1-C4アルキル」とは、1ないし4個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル等を指す。
b. 「C1-C8アルキル」とは、1ないし8個の炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、n-ペンタン、ネオペンタン、イソペンタン、n-ヘキシル、n-オクチル等を指す。
【００１３】
c. 「C1-C4アルコキシ」とは、1ないし4個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ等を指す。
d. 「ハロゲン」とは、塩素、弗素または臭素原子を指す。
e. 「1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたC1-C2アルキル」とは、少なくとも1個の水素原子がハロゲンに置き換わっている、1または2個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、即ちメチルまたはエチルを指す。例にはクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル等がある。
【００１４】
f. 「1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されたC1-C2アルコキシ」とは、少なくとも1個の水素原子がハロゲンに置き換わっている、1または2個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、即ちメトキシまたはエトキシを指す。
g. 「C2-C4アルケニル」とは、2ないし4個の炭素原子および1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、1,4-ブタジエニル等を包含する。
h. 「C2-C8アルケニル」とは、2ないし8個の炭素原子および1またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、1,4-ブタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、1,4-ヘキサジエニル等を包含する。
【００１５】
i. 「C2-C4アルキニル」とは、2ないし4個の炭素原子を含み1またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を包含する。
j. 「C2-C8アルキニル」とは、2ないし8個の炭素原子を含み1またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、4-オクチニル等を包含する。
k. 「所望により置換されていてもよいフェニル」とは、2個までの置換基で置換されていてもよいフェニル（C6H5）を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から個別に選ばれる。これらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、そしてオルト、メタ、またはパラ位のいずれに位置してもよい。
【００１６】
l. 「所望により置換されていてもよいフェノキシ」とは、2個までの置換基で置換されていてもよいフェノキシ、O-(C6H5）を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から個別に選ばれる。これらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、そしてオルト、メタ、またはパラ位のいずれに位置してもよい。
m. 「所望により置換されていてもよいベンジル」とは、2個までの置換基で置換されていてもよいベンジル、-CH2-(C6H5）を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から個別に選ばれる。これらの置換基は同じであっても異なっていてもよく、そしてオルト、メタ、またはパラ位のいずれに位置してもよい。
【００１７】
n. 「所望により置換されていてもよいナフチル」とは、2個までの置換基で置換されていてもよいナフタレン環系を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から個別に選ばれる。これらの置換基は、ナフタレン環上の2ないし8位のいずれに位置してもよい（ナフタレン環の1位は、この化合物の残部との結合点である）。
o. 「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素および硫黄から選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を有する芳香環を指す。より具体的には、これは、1、2または3個の窒素原子；1個の酸素原子；1個の硫黄原子；1個の窒素および1個の硫黄原子；1個の窒素および1個の酸素原子；2個の窒素原子および1個の酸素原子；または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含む五または六員環を指す。五員環は2個の二重結合を有し、六員環は3個の二重結合を有する。ヘテロアリールという語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、ヘテロ環式環、シクロアルキル環、またはその他のヘテロアリール環と融合している二環式基をも包含する。このようなヘテロアリール環系の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキノリニルを包含するがこれらに限定されない。
【００１８】
p. 「所望により置換されていてもよいヘテロアリール」とは、ヘテロアリール部分の2個までの炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前の定義によるヘテロアリール部分を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から個別に選ばれる。
【００１９】
q. 「ヘテロ環」または「ヘテロ環式環」とは、酸素、窒素および硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む三または四員環；または、1、2もしくは3個の窒素原子；1個の酸素原子；1個の硫黄原子；1個の窒素および1個の硫黄原子；1個の窒素および1個の酸素原子；非隣接位にある2個の酸素原子；非隣接位にある1個の酸素および1個の硫黄原子；もしくは、非隣接位にある2個の硫黄原子、を含む五、六、七、八、九、もしくは十員環を指す。五員環は0ないし1個の二重結合を有し、六および七員環は0ないし2個の二重結合を有し、そして八、九、または十員環は0、1、2、もしくは3個の二重結合を有し得る。「ヘテロ環式環」という語はさらに、上記ヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、またはその他のヘテロ環式環と融合している二環式基をも包含する（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）。ヘテロ環は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、およびキノリニルを包含する。
【００２０】
r. 「所望により置換されていてもよいヘテロ環」とは、該ヘテロ環部分の2個までの炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前の定義によるヘテロ環部分を指し、各置換基は、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルキル、1またはそれ以上のハロゲンで置換されている(C1-C2)アルコキシ、SR4、およびNR4R5より成る群から個別に選ばれる。
s. 「C3-C8シクロアルキル」とは、各環状部分が約3ないし約8個の炭素原子を有している、飽和または部分飽和単環、二環または三環式アルキル基を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへキセニル等を包含する。
【００２１】
t. 「アンドロゲン」とは、テストステロンおよびその前駆体および代謝産物、ならびに5-α還元アンドロゲン類を指し、ジヒドロテストステロンを包含するがこれに限定されない。アンドロゲンとは、精巣、副腎、および卵巣由来のアンドロゲン、ならびにあらゆる形態の天然、合成および置換または修飾アンドロゲン類を指す。
u. 「薬学上許容し得る塩」とは、当該化合物の実際の構造に応じて、薬学上許容し得る酸付加塩」または「薬学上許容し得る塩基付加塩」のいずれかを指すことを意図している。
【００２２】
v. 「薬学上許容し得る酸付加塩」は、式Iで示される塩基化合物またはその中間体の、非毒性有機または無機酸付加塩に対する適用を意図している。好適な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、および燐酸、ならびに酸性金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを包含する。好適な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ、およびトリカルボン酸を包含する。このような酸の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、p-トルエンスルホン酸、ならびに、メタンスルホン酸および2-ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸類である。このような塩類は、水和形態または実質上無水形態のいずれかで存在できる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶性であり、それらの遊離塩基形態に比較すると概して高い融点を示す。
w. 「薬学上許容し得る塩基付加塩」とは、式Iで示される化合物またはその中間体の、非毒性有機または無機塩基付加塩に対する適用を意図している。好適な塩を形成する塩基の例は、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはバリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、および脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリンを包含する。
【００２３】
x. 「プロドラッグ」とは、例えば血中での加水分解により、インビボで速やかに変換されて、上記式で示される親化合物を生成する化合物を指す。詳細な説明が、A.C.S. Symposium SeriesのT.Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、これらはいずれも引用により本明細書の一部とする。
y. 「式Iの化合物」、「本発明化合物」および「化合物」は、本出願全編を通じて互換的に使用し、同義語として扱う。
【００２４】
z. 「患者」とは、温血動物、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトを指す。
aa. 「処置する」とは、患者の疾病（または状態）または該疾病に随伴する組織損傷の進行を軽減、緩和、または減速する、該化合物の能力を指す。
【００２５】
式Iの化合物の幾つかは光学異性体として存在する。式Iで示される化合物の一つに対する本出願中での言及は、特定の光学異性体または光学異性体混合物のいずれかを包含することを意図している（除外する旨の記載が無い限り）。特定の光学異性体は、当分野で既知の技術、例えばキラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラル塩の生成による分割とその後の選択的結晶化による分離によって分離回収できる。或いは、特定の光学異性体を出発物質に利用すると、対応異性体が最終生成物として製造できる。
【００２６】
さらに、本発明化合物は非溶媒和型としても、そして薬学上許容し得る溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和型としても存在できる。一般に溶媒和型は、本発明の目的に関しては非溶媒和型と等価であると考えられる。
【００２７】
式Iの幾つかの化合物は6-尿素/チオ尿素-キノリン-2-オン核を基本としている。本発明をさらに例示するため、この環をその番号系と共に下に示す：
【化２】
2006517578.tif 000004
キノリン核の1位は窒素原子を含む。この窒素原子は上記のような低級アルキル基で置換されていてもよい。キノリン環の6位は、図1に示すように、尿素またはチオ尿素部分で常に置換されている。キノリン核の3、5、7、または8位は、いずれも所望により、R2として記載したリスト由来の置換基で置換されていてもよい。これらの位置のうち最大2個が置換されていてよい。キノリン核の4位は所望により、R1として上に記載したハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分のうちの一つで置換されていてもよい。典型的には、4位はトリフルオロメチル官能基で置換されている。
【００２８】
Aで示される置換基は尿素またはチオ尿素に隣接している。Aで示される可能な置換基の一つはヘテロ環またはヘテロアリール環である。これらのヘテロ環は炭素原子を介して尿素またはチオ尿素に結合している。これらはヘテロ原子を介して尿素またはチオ尿素部分に結合してはいない。
【００２９】
式Iの残りの化合物は6-尿素/チオ尿素-2-オキソ-クロメン核を基本としている。本発明をさらに例示するため、この環をその番号系と共に下に示す：
【化３】
2006517578.tif 000005
クロメン核の1位は酸素原子を含んでいる。クロメン環の6位は、図1に示すように、尿素またはチオ尿素部分で常に置換されている。クロメン核の3、5、7、または8位は、いずれも所望により、R2として記載したリスト由来の置換基で置換されていてもよい。これらの位置のうち最大2個が置換されていてよい。クロメン核の4位は所望により、R1として上に記載したハロゲン化低級アルキルまたはアルコキシ部分のうちの一つで置換されていてもよい。典型的には、4位はトリフルオロメチル官能基で置換されている。
【００３０】
Aで示される置換基は尿素またはチオ尿素に隣接している。Aで示される可能な置換基の一つはヘテロ環またはヘテロアリール環である。これらのヘテロ環は炭素原子を介して尿素またはチオ尿素に結合している。これらはヘテロ原子を介して尿素またはチオ尿素部分に結合してはいない。
【００３１】
本発明の、より具体的な態様は、式I：
［式中、
a) MはNZ［式中、Zは水素である］を表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはOであり、そしてAは式Iに記載の通りである；
b) MはNZ［式中、Zは水素である］を表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはSであり、そしてAは式Iに記載の通りである；
c) MはOを表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはOであり、そしてAは式Iに記載の通りである；
d) MはOを表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはSであり、そしてAは式Iに記載の通りである；
e) MはOを表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはOまたはSであり、そしてAは所望により置換されていてもよいフェニルである；
f) MはNZ［式中、Zは水素である］を表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはSまたはOであり、そしてAは所望により置換されていてもよいフェニルである；
g) MはOを表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはOまたはSであり、そしてAは-(C1-C8)アルキル-所望により置換されていてもよいフェニル、である；
h) MはNZ［式中、Zは水素である］を表し、R1はトリフルオロメチルであり、R2は存在せず、XはSまたはAであり、そしてAは-(C1-C8)アルキル-所望により置換されていてもよいフェニル、である］
で示される化合物を目的としている。
【００３２】
本発明の包含する、より具体的な化合物例は、
a) 1-ナフタレン-1-イル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
b) 1-シクロプロピルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
c) 1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
d) 1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
e) 1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
f) 1-フラン-2-イルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
g) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-p-トリルチオ尿素；
h) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオ尿素；
【００３３】
i) 1-(2-シクロヘキサ-1-エニルエチル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
j) 1-(2-イソプロピルフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
k) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素；
l) 1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
m) 1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
n) 1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
o) 1-(2-メトキシエチル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
p) 1-アリル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
【００３４】
q) 1-(3-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
r) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(2-p-トリルエチル)チオ尿素；
s) 1-メチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
t) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
u) 1-イソプロピル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
v) 1-(4-シアノフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
w) 1-(4-メチルベンジル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素；
x) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-o-トリルチオ尿素；
y) 1-ナフタレン-1-イル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
z) 1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
【００３５】
aa) 1-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
bb) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)尿素；
cc) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)尿素；
dd) 1-フラン-2-イルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ee) 1-(4-メトキシベンジル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ff) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-p-トリルチオ尿素；
gg) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオ尿素；
hh) 1-(3-イソプロピルフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ii) 1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
jj) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)チオ尿素；
【００３６】
kk) 1-(4-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
ll) 1-(2-シクロヘキサ-1-エニルエチル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
mm) 1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
nn) 1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
oo) 1-(4-エトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
pp) 1-(3-メトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
qq) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-(2-p-トリルエチル)チオ尿素；
rr) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-フェネチルチオ尿素；
【００３７】
ss) 1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
tt) 1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
uu) 1-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
vv) 1-ヘキシル-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素；
ww) 1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-o-トリルチオ尿素；
xx) 1-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素；
yy) 1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素、
を包含する。
【００３８】
合成
式Iの化合物は、尿素およびチオ尿素の製造のための当分野で既知の方法と同様の方法を用いて製造できる。このような反応の再検討には、J.March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, pages 802-803, John Wiley & Sons(1985) に注意を向けられたい。下の図式Iに、一つの合成経路の全体像を示す：
【化４】
2006517578.tif 000006
上に示すように、出発物質の一つは、6位をアミンで官能基化した、適当に置換したキノリン-2-オンまたは2-オキソ-クロメン（即ち、R1、R2、およびMが最終生成物と同じ）である（式2）。もう一つの出発物質は、式3で示される、適当に置換したイソシアナートまたはイソチオシアナート（即ち、Aが最終生成物と同じ）である。
【００３９】
式2のアミンを、テトラヒドロフラン、ピロリドン、ジメチルホルムアミド等のような無水溶媒中、式3で示される、約1当量のイソシアナート/イソチオシアナートと接触させる。この反応は、典型的にはピリジンのような触媒の存在下に室温で実施する。反応を、完結するまで進行させるが、これは5分間ないし20時間で達成できる。反応が完結したならば、典型的には抽出、沈殿化等のような当分野で既知の技術を用いて化合物を単離および回収する。所望によりこの化合物をフラッシュクロマトグラフィーまたはその他の当業者に既知の技術によって精製することができる。
【００４０】
式3で示されるイソシアナートおよびイソチオシアナートは当分野で既知である。これらは文献の教示に従って製造でき、または、Aldrich（St.Louis, Mo. USAに会社がある）のような業者から購入するのがより簡便である。さらなる情報はAldrich（www.sigmaaldrich.com.）から入手できる。
【００４１】
式2で示されるアミンは当分野で既知の方法により製造できる。一つの好適な方法はKnorr環化であるが、これは、適当なフェノールまたはアニリンを、75℃前後の高温で、適当な酸触媒、例えばメタンスルホン酸を用いてβ-ケトエステルと縮合させて、それぞれ式2のクマリンおよびキノリノンを生成させることを含む。別法として、対応する6-ニトロ-キノリン/クマリン誘導体を、対応する6-アミノ誘導体に還元することもできる。これは、当分野で知られるようにパラジウム触媒で達成できる。このような反応は実施例に例示するが、さらなる詳細については製造例1に注意を向けられたい。
【００４２】
医学的および化粧品用途
式Iの化合物はアンドロゲンレセプターアンタゴニストである。これらはアンドロゲンレセプターの不適当な活性化に随伴する状態を緩和するために使用できる。そのような状態の例は、前立腺癌腫、良性前立腺過形成、ざ瘡、多毛症、脂漏症、脱毛症、月経前症候群、肺癌、および性的早熟症を包含する。
【００４３】
上記の治療的性質を発現させるために、本化合物をアンドロゲンレセプターの活性化阻害に充分な量で投与する必要がある。この拮抗量は、処置しようとする個々の疾病/状態、患者の疾病/状態の重篤度、患者、投与する個々の化合物、投与経路、および患者が持っている他の基礎疾患の存在等に依存して変わり得る。全身投与する場合、この化合物は典型的には約0.1mg/kg/日ないし約100mg/kg/日の用量範囲で上に列挙した任意の疾病/状態に効果を現す。毎日の反復投与が望ましく、それは上に概説した状態に従って変わるであろう。
【００４４】
本発明化合物は様々な経路で投与できる。これらは経口投与で有効である。本化合物は非経口的（即ち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、または髄腔内）、直腸内、または局所に投与することもできる。
【００４５】
典型的な態様では、本化合物を局所投与する。局所投与は、多毛症、脱毛症、ざ瘡および脂漏過多に対して特に好適である。用量は様々であるが、一般的指針として、本化合物を皮膚科学上許容し得る担体中に0.1ないし10w/w%の量で存在させ、この皮膚科用製剤を罹患領域に、1日に1ないし4回適用する。「皮膚科学上許容し得る」とは、皮膚または毛に適用でき、その薬物を作用部位に拡散させる担体を指す。より具体的には、これは、アンドロゲンレセプターの活性化阻害を望む部位を指す。
【００４６】
さらなる態様では、脱毛症、特に男性ホルモン性脱毛症を軽減するために本化合物を局所使用する。アンドロゲンは、毛成長および脱毛の両方に重大な影響を及ぼす。殆どの身体部位、例えばあごひげおよび恥部の皮膚では、毛周期の成長相（成長期）を延長し毛包のサイズを大きくすることによってアンドロゲンが毛成長を刺激する。頭皮の毛成長はアンドロゲンを必要としないが、逆説的に言えば、成長期の期間と毛包サイズの漸進的縮小をきたす、遺伝的素因のある個体における禿頭（男性ホルモン性脱毛症）にアンドロゲンが必要とされる。思春期前に去勢された男性は、あごひげが生えず、禿げることがない。その後テストステロンで処置したならば、去勢男性の約三分の一は禿頭となる。男性ホルモン性脱毛症は女性にも一般的であり、その場合、この脱毛症は男性に見られるパターンを示すのではなく、通常びまん性の脱毛として存在する。
【００４７】
本出願で使用する「脱毛症」とは、頭皮上の部分的または完全な脱毛を指す。本化合物は典型的には男性ホルモン型脱毛症を緩和するために使用する。この状態は男性および女性の両方を冒す。男性においては、脱毛は前側方領域または頭頂部に始まる。女性では、これは典型的には前部および頭頂部の薄毛化を伴う。女性における完全な脱毛は稀である。
【００４８】
本化合物は男性ホルモン型脱毛症の緩和に使用するのが最も典型的であるが、本発明はこの状態に限定される訳ではない。本化合物は、いかなる種類の脱毛症の緩和にも使用できる。非男性ホルモン型脱毛症の例は、円形脱毛症、放射線療法または化学療法に起因する脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症等を包含する。
【００４９】
したがって、本化合物を頭皮および毛に局所適用して、禿を防止または緩和することができる。さらに本化合物は、頭皮上の毛の成長を誘発または促進するために局所適用できる。
【００５０】
本発明のさらなる態様では、毛成長が望まれない領域における毛の成長を防止するために式Iの化合物を局所適用する。係る用途の一つは、多毛症の緩和のためのものである。多毛症は、典型的には毛の生えない領域（即ち、女性の顔）における過度の毛成長である。このような不適当な毛成長は、最も一般的には女性に起こり、閉経期に見られるのがしばしばである。本化合物の局所投与はこの状態を緩和して、この不適当または望ましくない毛成長を縮小または排除する。
【００５１】
さらに本化合物を局所使用して、脂漏を減少させ、より具体的には脂漏過多（脂性肌）を緩和することができる。同様に、本化合物を局所使用してざ瘡を緩和できる。
【００５２】
製剤
所望により本化合物を担体無しで直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするために、典型的にはこれらを薬用担体中に調合する。同様に、これらは最も典型的には皮膚科用または化粧品用担体中に調合する。本出願において「皮膚科用担体」および「化粧品用」担体は互換的に使用する。これらは皮膚または毛に直接投与するために設計された製剤を指す。
【００５３】
薬用および化粧品用組成物は当分野で既知の技術を利用して製造できる。典型的には本化合物の拮抗量を薬学的/化粧品学的に許容し得る担体と混合する。
経口投与のためには、本化合物をカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融解物、散剤、懸濁剤、または乳剤のような固体または液体調製品に調合できる。固体単位投与型は、例えば界面活性剤、潤滑剤および不活性増量剤、例えば乳糖、スクロース、およびコーンスターチを含有する常套的ゼラチン型のカプセル剤であってよく、またはこれらは持続放出製剤であってよい。
【００５４】
別の態様では、式Iの化合物を、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤、馬鈴薯澱粉またはアルギン酸のような崩壊剤、ならびにステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合わせた、乳糖、スクロース、およびコーンスターチのような常套的錠剤基剤を用いて打錠することができる。液体調製品は、活性成分を、水性または非水性の薬学上許容し得る溶媒に溶解することにより製造し、これには当分野で知られるように、懸濁化剤、甘味料、香料、および保存料を含有させてもよい。
【００５５】
非経口投与のためには、本化合物を生理学的に許容し得る薬用担体に溶解し、溶液または懸濁液のいずれかとして投与する。好適な薬用担体の例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物性、植物性、または合成起源の油である。薬用担体は、当分野で知られるように、保存料、緩衝剤等を含有することもできる。本化合物を髄腔内投与する場合には、当分野で知られるように、これらを脳脊髄液に溶解することもできる。
【００５６】
本発明化合物は、局所投与が典型的である。本明細書中使用する、局所とは、本化合物（および所望により担体）を皮膚または毛に直接適用することを指す。本発明に係る局所用組成物は、溶液、ローション、軟膏（salve）、クリーム、軟膏（ointment）、リポソーム、スプレー、ゲル、ローラースティックの形態で、またはミセルおよび薬学上許容し得る透過促進剤を用いるその他の方法であってよい。
【００５７】
したがって、さらなる態様は、上の式Iに対応する化合物のうち少なくとも一つを含む、化粧品用または薬用組成物、特に皮膚科用組成物に関するものである。このような皮膚科用組成物は、皮膚科学的に許容し得る担体と混合した、0.001%ないし10%w/w%の本化合物、より典型的には0.1ないし5w/w%の本化合物を含有する。このような組成物は典型的には一日に1ないし4回適用する。
【００５８】
本発明に係る組成物は、クレンジングソープまたはバーである固体調製品を構成することもできる。これらの組成物は常法に従って製造する。
本化合物はさらに、水性、アルコール性もしくは水性-アルコール性溶液の形態で、またはクリーム、ゲル、エマルジョンもしくはムースの形態で、或いは加圧下に推進剤を含むエアロゾル組成物の形態で、毛に使用することもできる。本発明に係る組成物は、毛髪ケア組成物であってもよく、特にシャンプー、セットローション、トリートメントローション、スタイリングクリームまたはゲル、所望により毛染めシャンプーの形態であってもよい毛染め組成物（特に酸化色素組成物）、リストラクチャリングヘアローション、パーマ用組成物（特にパーマ施術の第一段階のための組成物）、脱毛防止のためのローションまたはゲル等であってもよい。本発明に係る皮膚科用組成物中の様々な構成成分の量は、当該分野で常套的に使用される量である。
【００５９】
本発明化合物を含有する医薬および化粧品は、典型的には小売り販売用に包装されている（即ち製造品）。係る物品は、患者に当該製品の使用方法を教示するようなやり方でラベルが貼付され包装されている。このような教示は、処置できる状態、処置の期間、投薬スケジュール等を包含する。
【００６０】
式Iの化合物を不活性担体と混合し、当分野で知られるように、患者の血清、尿等の中の本化合物の濃度を決定するための実験的検定に利用することもできる。本化合物は研究用手段として使用することもできる。
本発明を具体的態様に関連して説明してきたが、さらなる修飾もまた可能であり、そして本出願は、一般的に本発明の原理に従い、本発明が属する分野内の既知の実務または慣行内にある、本開示からの逸脱を包含する、本発明の変法、用途、または適応を包含することを意図している。以下の実施例および生物学的データは本発明をさらに説明するために供するものである。この内容は決して本発明を限定するものと解してはならない。
【実施例】
【００６１】
実施例
材料および方法
カラムクロマトグラフィーはSiO2（40-63メッシュ）で実施した。LCMSデータは、0.1%HCO2Hを含有するH2O-MeCN溶液中5%MeCN（4:1ないし1:4）で2.55分間溶離するPhenomenex Mercury Luna 3μC18カラム（2x10mm、流速=1.5mL min-1）およびダイオードアレイ検出を用いて取得した。質量スペクトルは、陽（ES+）および陰（ES-）イオンモードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて取得した。分取用mass-directed液体クロマトグラフィー精製は、0.1%HCO2Hを含有するH2O-MeCN溶液中5%MeCN（4:1ないし1:4）で7分間溶離するWaters Xterra 5μC18カラム（19x50mm、流速=20mL min-1）およびダイオードアレイ検出を用いて実施した。1H NMRスペクトルは400MHzのVarian Mercury分光計で27℃で記録した。重水素化溶媒をロックとして使用し、残りの溶媒ピークを内部レファランスに利用した。略語：DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン；HATU = O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート；NMP = 1-メチル-2-ピロリジノン；PE = 石油エーテル（B.p. = 60-80℃）；RT = 保持時間。
【００６２】
出発物質
製造例1：6-アミノ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン
【化５】
2006517578.tif 000007
6-ニトロ-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（2.50g、9.7mmol）をKOH（5.46g、97.3mmol）およびMeI（6.1mL、97.3mmol）でメチル化し、1-メチル-6-ニトロ-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（1.52g、57%）を得た：
【化６】
2006517578.tif 000008
この化合物（1.26g、4.6mmol）のEtOAc（50mL）溶液を、i-PrOH（2mL）中のPdスラリー（炭素上10%、95mg、0.09mmol）で処理した。混合物をH2雰囲気下で80分間攪拌し、次いでさらなるPd（炭素上10%、24mg、0.02mmol）を加えた。H2雰囲気下で20分後、この混合物をセライトで濾過し溶媒を除去すると、標題化合物が得られた（1.06g、95%）：
【化７】
2006517578.tif 000009
【００６３】
式Iの化合物
実施例1：1-(1-メチル-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-フェニル尿素
【化８】
2006517578.tif 000010
6-アミノ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（製造例1、48mg、200μmol）の無水DMF（2mL）溶液を、PhNCO（33μL、300μmol）およびピリジン（16μL、20μmol）で処理した。混合物を16時間攪拌し、次いでEtOAc（30mL）およびH2O（20mL）に分配した。有機層をH2O（20mL）とブライン（20mL）で洗浄し、その後乾燥した（MgSO4）。濾過後、この溶液を濃縮すると沈殿が生成した。この沈殿を濾取し、冷EtOAcで洗浄すると標題化合物が得られた（58mg、80%）：
【化９】
2006517578.tif 000011
【００６４】
実施例2：1-(1-メチル-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-フェニルチオ尿素
【化１０】
2006517578.tif 000012
実施例1に概説した方法により6-アミノ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（製造例1、48mg、200μmol）をPhNCS（36μL、300μmol）と反応させると標題化合物が得られた（76mg、定量的）：
【化１１】
2006517578.tif 000013
【００６５】
実施例3：1-(1-メチル-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-(2-p-トリルエチル)チオ尿素
【化１２】
2006517578.tif 000014
6-アミノ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（製造例1、0.2M NMP溶液200μL、40μmol）を、ピリジン（0.2M NMP溶液20μL、4μmol）および4-メチルフェネチルイソチオシアナート（0.2M NMP溶液240μL、48μmol）で処理した。7日後、混合物を濃縮し、次いで残留物をMeCN（2x150μL）で洗浄すると標題化合物が得られた（3.3mg、20%）：RT=1.87分；m/z(ES+)=420.2[M+H]+。
【００６６】
実施例4：1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-3-(1-メチル-2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素
【化１３】
2006517578.tif 000015
実施例492に概説した方法により、6-アミノ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（製造例1、0.2M NMP溶液200μL、40μmol）を、2-(4-クロロフェニル)エチルイソチオシアナート（0.2M NMP溶液240μL、48μmol）と反応させて標題化合物を得た（7.1mg、40%）：RT=1.95分；m/z(ES+)=440.1[M+H]+。
【００６７】
実施例５：1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-3-フェニル-チオ尿素
【化１４】
2006517578.tif 000016
実施例1に概説した方法により、6-アミノ-4-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン（76mg、333μmol）を、PhNCS（200μL、1670μmol）と反応させ、カラムクロマトグラフィー（PE-EtOAc、7:3ないし1:3）後に標題化合物を得た（100mg、96%）：
【化１５】
2006517578.tif 000017
【００６８】
実施例6：1-(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)-3-フェニルチオ尿素
【化１６】
2006517578.tif 000018
実施例1に概説した方法により、6-アミノ-4-トリフルオロメチルクロメン-2-オン（37mg、160μmol）を、PhNCS（29μL、240μmol）と反応させ、標題化合物を得た（44mg、76%）：
【化１７】
2006517578.tif 000019
【００６９】
実施例7-56：(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)尿素類、(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)チオ尿素類、(2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)尿素類、および（2-オキソ-4-トリフルオロメチル-2H-クロメン-6-イル)チオ尿素類（表3）
【化１８】
2006517578.tif 000020
これらの化合物は液相並行合成により製造した。適当なアニリン（0.2M NMP溶液200μL、40μmol）を、96ウェルプレートの1ウェル中で、自動液体取り扱い器を用いてピリジン（0.2M NMP溶液20μL、4μmol）および適当なイソシアナート/イソチオシアナート（0.2M NMP溶液240μL、48μmol）と混合した。6日間攪拌した後、溶媒を減圧で蒸発させ、DMSO（450μL）を加えた。混合物を8時間攪拌して溶解し、その後分取用mass-directed液体クロマトグラフィー精製に付すと、表1に示す化合物が得られた。
【化１９】
2006517578.tif 000021
【００７０】
【化２０】
2006517578.tif 000022
【００７１】
【化２１】
2006517578.tif 000023
【００７２】
【化２２】
2006517578.tif 000024
【００７３】
【化２３】
2006517578.tif 000025
【００７４】
【化２４】
2006517578.tif 000026
【００７５】
【化２５】
2006517578.tif 000027
【国際調査報告】
2006517578.tif 000029
2006517578.tif 000030
2006517578.tif 000031
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