(57)【要約】肥満症、体重過多状態、及び強迫的過食症を治療するための医薬組成物を開示する。この医薬組成物は、ニコチン受容体部分的作動薬と、ＣＢ−１受容体拮抗薬と、製薬的に許容される担体とを含有する。これら化合物の使用方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満症、強迫的過食症の治療、又は体重減少の助長若しくは促進のための医薬組成物であって、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩、及び
（ｃ）  製薬的に許容される担体
を含有し、上記活性薬剤（ａ）及び（ｂ）は、該組成物を肥満症、強迫的過食症の治療、又は体重減少の助長若しくは促進を有効にする量で存在する医薬組成物。
【請求項２】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、１−[９−（４−クロロ-フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−｛１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン、｛３−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−（１α，５α，６α）−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサ−６−イル｝−ジメチルアミン、６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン、９−（４−クロロフェニル）−６−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン、６−tert−ブトキシ−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン、９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、９−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−２−オン、８−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル���−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−フェニルピペリジン−４−オール、４−ベンジル−１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−オール、４−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン、及び９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、４−アミノ−１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、４−アミノ−１−[９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、及び１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−[（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−２−イル]−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、及び７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−[４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−ピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、３−アミノ−１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、及び１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−｛１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン、３−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサ−６−イルアミン、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾ��[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール、４−ベンジル−１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−ピペリジン−４−オール、２−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ[３．４]オクタン−８−オン、２−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−２，５，７−トリアザスピロ[３．４]オクタン−８−オン、８−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、２−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−６，６−ジメチル−２，５，７−トリアザスピロ[３．４]オクタン−８−オン、４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１．３．５]トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、及び４−tert−ブトキシ−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、ブチル−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−アミン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル−ピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−[２−（４−フルオロフェニル）−エチル]−アミン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン、及び[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[７−（２−クロロフェニル）−���−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、３−アミノ−１−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、及び８−[７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ][１，３，５]トリアジン−４−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン、３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−[（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタ−２−イル]−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン、及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−[４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、３−アミノ−１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−｛１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン、３−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−（１ａ，５ａ，６ａ）−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサ−６−イルアミン、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール、４−ベンジル−１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−ピペリジン−４−オール、８−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、２−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−２，５，７−トリアザスピロ[３．４]オクタン−８−オン、８−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、２−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ[３．４]オクタン−８−オン、７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン、及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−クロロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、及び１−[３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン−７−イル]−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−[１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−[１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−３−[１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−[１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、５−｛２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン、及び１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−[１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピペリジン−１−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−モルホリン−４−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−[４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル]−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−[４−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル]−エタノン、Ｎ−（１−｛２−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−モルホリン−４−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピペリジン−１−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−（４−トリフルオロアセチルピペラジン−１−イル）−エタノン、１−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタノン、１−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−[１，４]オキサゼパン−４−イル−エタノン、及び１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカ−８−イル）−エタノン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−エタノール、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール、１−｛２−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピペリジン−１−イル−エタノール、及び１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−モルホリン−４−イル−エタノール、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、２−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−シクロヘキシル−モルホリン、２−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−（プロパン−２−スルホニル）−モルホリン、２−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン、１−｛２−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、及び２−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＢ−１受容体拮抗薬は、１−[１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−２−ピペリジン−１−イル−エタノン及び１−[１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−２−モルホリン−４−イル−エタノン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は上記化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ニコチン受容体部分的作動薬は、
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
６−オキソ−５，７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド、
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール、
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン、
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−エタノン、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−プロパノン、
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール、
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、及びこれらの製薬的に許容される塩、並びにそれらの光学異性体から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ニコチン受容体部分的作動薬は、
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド、
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン、
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−エタノン、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−プロパノン、
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、及びこれらの製薬的に許容される塩、並びにそれらの光学異性体から選択される請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の各々に、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、及び
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩、
を含有する医薬組成物の抗肥満の軽減有効量を投与することを含む、哺乳動物の肥満症、過食症の治療、及び／又は体重減少の助長若しくは促進方法であって、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は、肥満症、強迫的過食症、又は体重超過状態の治療において該組成物が有効となる量で存在する上記の方法。
【請求項１３】
ニコチン受容体部分的作動薬と、ＣＢ−１受容体拮抗薬とは、実質的に同時に投与される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物の２型糖尿病、高血圧症、異常脂質血症、及び増大した死亡率を含む、肥満症又は体重超過状態が主である疾患及び状態からなる群より選択された疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩、及び
（ｃ）  製薬的に許容される担体
を含有し、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）が、これら疾患又は状態の治療において該組成物が有効となる量で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
２型糖尿病、高血圧症、異常脂質血症、及び増大した死亡率を含む、哺乳動物の肥満症又は体重超過状態が主である疾患及び状態からなる群より選択された疾患又は状態の治療方法であって、同方法は、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、及び
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩
を投与する工程を含み、上記活性成分（ａ）及び（ｂ）は、これら疾患又は状態の治療において該組成物が有効となる量で存在する、請求項１２に記載の疾患又は状態の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物（例、ヒト）の肥満症、強迫的過食症の治療、又は体重減少の助長若しくは促進のための、ニコチン受容体部分的作動薬（ＮＲＰＡ）及びＣＢ−１受容体拮抗薬を含有する医薬組成物に関する。用語「ＮＲＰＡ」とは、哺乳動物組織の神経のニコチン性アセチルコリン受容体部位と結合して、部分的な作動薬応答を誘発する全ての化合物を意味する。本明細書中、部分的作動薬応答とは、所定の機能的アッセイにおける部分的な、あるいは不完全な機能的効果を意味するものと定義する。また部分的作動薬は、完全作動薬の働きを阻害する能力によって、ある程度の拮抗薬活性も示す（Feldman，R.S.,
Meyer, J.S. & Quenzer, L.F. Principles of Neuropsychopharmacology, 1997; Sinauer Assoc. Inc.）。本明細書に使用されるように、用語「ＣＢ−１拮抗薬」は、完全拮抗薬と部分的拮抗薬の双方と、１型カナビノイド受容体と結合したＧ−タンパク質の逆作動薬とを意味する。カナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体モジュレータを概観する再考には、Pertwee, R.G., “Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacological Considerations, Relevant to Future Drug Discovery and Development," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571(2000)を参照されたい。本発明は哺乳動物（例、ヒト）の肥満症、体重超過状態、又は強迫的過食症の治療に用いることができ、吐き気及び／又は胃の不調等の望ましくない副作用の重症度は軽減される。
【０００２】
肥満症は、死亡率を上昇させ、２型糖尿病、高血圧症、及び異常脂質血症を発症させる健康上の主なリスクとなっている。米国において肥満症は予防可能な死因の２位となっており、年間で３００,０００を超える人が肥満症によって死亡している。肥満症に関連する直接年間医療費の見積額は７００億ドルである一方、米国経済に対する総費用は１４００億ドル以上であると推定されている。米国では、成人人口の５０％越が体重超過の状態にあり、同人口のほぼ１／４が肥満（ＢＭＩが３０以上）であると考えられている。更に、米国内で肥満症の罹患率は、過去１０年で約５０％上昇している。肥満症は、その大半が先進工業国、特に米国及び欧州内で発症しているが、肥満症の罹患率は日本でも上昇している。殆どの西ヨーロッパの国で、成人の肥満症の罹患率は１０〜２５％である。肥満症の発症率の上昇により、ＷＨＯは肥満症を重大な疾患と認めるに至った。中程度の肥満症の患者の体脂肪を選択的に損失させることにより、当初の体重を１０〜１５％低下させ、その体重を維持する経口活性な薬剤が必要とされている。これら経口活性な薬剤は、エネルギー消費を増大させ、食物摂取を低下させ、脂肪組織からエネルギーを分離する必要がある。この程度の持続した体重減少により、全て肥満症により悪化する高血糖症、高血圧症、及び高脂血症を含む共存症が改善されることになる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、体重減少薬剤が肥満症の治療に有用であるにも関わらず、体重を減少させる化合物を使用する際には重大な不都合が存在する。特に、ヒトで試験されてきたこれらの化合物の多くは、潜在的に悪心、嘔吐、潰瘍、便秘、鼓腸、下痢等の消化管の合併症、高血圧症、呼吸障害、及び精神的、身体的依存性等の重大な副作用の原因となり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、肥満症、強迫的過食症の治療、及び／又は体重減少の助長若しくは促進のための医薬組成物に関する。この組成物は、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩、及び
（ｃ）  製薬的に許容される担体、
を含有し、上記の活性薬物「ａ」及び「ｂ」は、該組成物を肥満症、強迫的過食症の治療、及び／又は体重減少の助長若しくは促進に有効にする量で存在する。
【０００５】
本発明の更なる特定の実施態様において、適切なＣＢ−１受容体拮抗薬には、（１）参照により本明細書に加入される２００２年１０月２８日出願の米国特許仮出願第６０／４２１８７４号に開示されているようなプリン化合物、（２）参照により本明細書に加入される２００３年２月６日出願の米国特許仮出願第６０／４４５７２８号に開示されているようなピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン化合物、（３）参照により本明細書に加入される２００３年２月１０日出願の米国特許仮出願第６０／４４６４５０号に開示されているようなピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物、（４）参照により本明細書に加入される２００２年１０月１８日出願の米国特許仮出願第６０／４１９６２１号に開示されているような１，４−及び２，４−二置換イミダゾール、（５）参照により本明細書に加入される２００２年１２月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４３２９１１号に開示されているような１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物、（６）参照により本明細書に加入される２００２年１２月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４３２９１１号に開示されているような１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物、（７）参照により本明細書に加入される２００２年１２月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４３２９１１号に開示されているような２−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン化合物、及び（８）参照により本明細書に加入される２００２年１２月１２日出願の米国特許仮出願第６０／４３２９１１号に開示されているような１−（１，２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物が含まれる。
【０００６】
ＣＢ−１受容体拮抗薬プリン化合物は、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−エチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−｛１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−フェニルピペリジン−４−イル｝エタノン、｛３−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−３−（１α，５α，６α）−アザビシクロ[３．１．０]ヘキサ−６−イル｝−ジメチルアミン、６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン、９−（４−クロロフェニル）−６−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン、６−tert−ブトキシ−９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン、９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−プロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、４−アミノ−１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、９−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１��メチル−４−オキサ−１，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−２−オン、８−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−フェニルピペリジン−４−オール、４−ベンジル−１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−オール、４−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペラジン−２−カルボン酸メチルアミド、９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン、及び９−（４−クロロフェニル）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、４−アミノ−１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−エチルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、８−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、４−アミノ−１−[９−（４−クロロ−フェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、及び１−[９−（４−クロロフェニル）−８−（２−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル]−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【０００７】
ＣＢ−１受容体拮抗薬ピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン化合物は、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、及び７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−メチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−フルオロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、及び１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−ジメチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−｛１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝エタノン、３−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−���ザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミン、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール、４−ベンジル−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ピペリジン−４−オール、２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン、２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン、８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、２−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−６，６−ジメチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン、４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−４−イソプロポキシ−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、及び４−tert−ブトキシ−７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、ブチル−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−ピペリジン−１−イル）−ピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン、７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチル−４−モルホリン−４−イル−ピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン、及び［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１���［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、３−アミノ−１−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ[１，５−ａ]［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、及び８−［７−（２−クロロフェニル）−８−（４−クロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【０００８】
ＣＢ−１受容体拮抗薬ピラゾロ[１，５−ａ]ピリミジン化合物は、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルホニル−２，５−ジアザビジクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、３−アミノ−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−イソプロピルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−フェニルピペリジン−４−イル｝−エタノン、３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（１ａ，５ａ，６ａ）−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミン、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−４−オール、４−ベンジル−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル���−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−４−オール、８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン、８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン、７−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及び３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアゼチジン−３−イルオキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−エチルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリジン−４−カルボン酸アミド、及び１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチジン−３−カルボン酸アミド、８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【０００９】
ＣＢ−１受容体拮抗薬１，４−及び２，４−二置換イミダゾールは、５−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−シクロヘキシル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−３−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール、５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−３−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、５−｛２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチル−５−［１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メトキシ−ピリジン、及び１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−３−[１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【００１０】
ＣＢ−１受容体拮抗薬１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物は、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピペリジン−１−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−モルホリン−４−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、Ｎ−（１−｛２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−モルホリン−４−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピペリジン−１−イル−エタノン、１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−（４−トリフルオロアセチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、１−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−ピロリジン−１−イル−エタノン、１−[１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エタノン、及び１−[５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−２−（１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エタノン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【００１１】
ＣＢ−１受容体拮抗薬１−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（置換アミノ）−エタノール化合物は、２−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−１−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノール、１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール、１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−４−イソプロピルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノール、１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノール、及び１−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノール、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【００１２】
ＣＢ−１受容体拮抗薬２−（１，５−ジアリール−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン化合物は、２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−シクロヘキシル−モルホリン、２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（プロパン−２−スルホニル）−モルホリン、２−［５−（４−クロロ−フェニル）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（トルエン−４−スルホニル）−モルホリン、１−｛２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−モルホリン−４−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン、及び２−［１−（２−クロロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−モルホリン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【００１３】
ＣＢ−１受容体拮抗薬１−（１，２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物は、１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ピペリジン−１−イル−エタノン及び１−［１−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−エタノンを含む１−（１，２−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（置換アミノ）−エタノン化合物、及びそれらの製薬的に許容される塩、又は該化合物若しくは塩の溶媒和物若しくは水和物から選択される。
【００１４】
本発明の別の更なる特定の実施態様にて、ニコチン受容体部分的作動薬は、
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
【００１５】
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
【００１６】
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
６−オキソ−５，７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
【００１７】
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペ
ンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド、
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン、
【００１８】
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール、
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン、
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−エタノン、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−プロパノン、
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
【００１９】
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］
ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−（トリフルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4,9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
【００２０】
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール、
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、並びにそれらの光学異性体から選択される。
【００２１】
ニコチン受容体部分的作動薬は、
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
【００２２】
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド、
１−（１０−アザトリシクロ［６．４．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン、
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−エタノン、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−プロパノン、
【００２３】
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、並びに
これらの製薬的に許容される塩、並びにそれらの光学異性体から選択されることが好ましい。
【００２４】
本発明はまた、哺乳動物の肥満症、過食症の治療、及び／又は体重減少の助長若しくは促進方法にも関する。この方法は、哺乳動物の各々に、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩を含有する医薬組成物の抗肥満の軽減有効量を投与することを含み、活性成分（ａ）及び（ｂ）は、該組成物を肥満症、強迫的過食症、又は体重超過状態の治療に有効にする量で存在する。
【００２５】
本発明の別の更なる特定の実施態様にて、ニコチン受容体部分的作動薬は、
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ブロモ−３−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
【００２６】
９−エチニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
【００２７】
６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
５−オキソ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
【００２８】
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
１４−メチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4.9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
４−クロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド、
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール、
【００２９】
７−メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4.8］ペンタデカ−２，４（８），６，９−テトラエン、
４，５−ジクロロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−エタノン、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−プロパノン、
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
【００３０】
６−トリフルオロメチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７．９−ペンタエン、
７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
６，７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０2,11．０4.9］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4.8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
７−メチル−５−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
４，５−ジフルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−クロロ−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−クロロ−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
【００３１】
４−（１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−オール、
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、
４−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−ニトロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
５−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、及び
６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、並びにこれらの製薬的に許容される塩、並びにそれらの光学異性体から選択される。
【００３２】
ニコチン受容体部分的作動薬は、
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フルオロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン、
６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン、
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン、
５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０2,10．０4,8］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルシアニド、
１−（１０−アザトリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノン、
１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−エタノン、
１−[１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−イル]−１−プロパノン、
４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル、
５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル、
６−メチル−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン、
６−メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,10．０4,8］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン、
５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン、
６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、
６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、及び
１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−オール、
並びにこれらの製薬的に許容される塩、並びにそれらの光学異性体から選択されることが好ましい。
【００３３】
別の更なる特定の実施態様において、抗肥満薬、及び／又は体重減少助長剤若しくは促進剤は、本明細書にて上述したものであり、またそれらの製薬的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を含む。
【００３４】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の２型糖尿病、高血圧症、異常脂質血症、及び増大した死亡率を含む、肥満症又は体重超過状態が主である疾患及び状態からなる群より選択される疾患又は状態を治療するための医薬組成物にも関する。これは前記哺乳動物に、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩、
（ｃ）  製薬的に許容される担体
を投与することを含み、上記の活性成分「ａ」及び「ｂ」は、該組成物をヒトを含む哺乳動物の２型糖尿病、高血圧症、高脂血症、及び増大した死亡率を含む肥満症又は体重超過状態が主であるものの治療に有効にする量で存在する。
【００３５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の２型糖尿病、高血圧症、異常脂質血症、及び増大した死亡率を含む、肥満症又は体重超過状態が主である疾患及び状態からなる群より選択される疾患又は状態の治療方法にも関する。同方法は哺乳動物に、
（ａ）  ニコチン受容体部分的作動薬、又はその製薬的に許容される塩、及び
（ｂ）  ＣＢ−１受容体拮抗薬、又はその製薬的に許容される塩、
を投与することを含み、上記の活性成分（ａ）及び（ｂ）は、この二種の活性薬物の組合せをこれら疾患又は状態の治療に有効にする量で存在する。
【００３６】
ニコチン受容体部分的作動薬とＣＢ−１受容体拮抗薬とは、実質的に同時に投与することが可能である。
【００３７】
本明細書で使用される用語「治療する」とは、この用語が適用される疾患若しくは状態、又は該疾患若しくは状態の一つまたはそれ以上の徴候を防止するか、又はそれらの進行を逆転、緩和、抑制若しくは遅くすることを意味する。本明細書で使用される用語「治療」とは、「治療する」について直前に定義されたような治療することの行為を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明には、ＮＲＰＡと組み合わせたＣＢ−１受容体拮抗薬が含まれる。
【００３９】
ＣＢ−１受容体拮抗薬と組み合わせたニコチン部分的作動薬は、体重減少を促進する一方、望ましくない副作用の発生率を低下させる。ニコチンは長い間、食欲抑制特性を有するものとして認められてきたが、活性範囲の乏しさ、副作用、及び抗肥満薬と比較して有効性が小さいため、その使用が限られていた。これは神経筋、神経節及び中枢神経系の受容体に対するニコチンの特異性の不足によるものと想定される。特定の受容体サブタイプに親和性を有するニコチン部分的作動薬を開発することは、副作用を低下させ、また有効性を増大させる潜在的アプローチである(Li, Ming D. et al., “Nicotine, Body Weight and Potential Implications in the Treatment of Obesity", Current Topics in Medicinal Chemistry, 2003, 3, 899-919参照)。
【００４０】
過去数年の間、肥満症は重要な遺伝的要素を有することが明らかになってきた。単一遺伝子の肥満齧歯類モデルの科学的研究により、レプチン又はレプチン受容体を含む、体重の恒常性の調節に重要な新規なメカニズムが解明されている。これら遺伝子の数個は現在、薬物発見のための努力目標となっている。しかしながら、ヒト肥満症で単一遺伝子を原因とするものは殆ど存在せず、多遺伝子と環境との複合的な相互作用を原因とする。遺伝子はヒト肥満症の素因として重要な役割を果たしているが、肥満の表現型は、過剰なエネルギー摂取又は不十分なエネルギー消費を原因とする正のエネルギーバランスが長引いた後のみ発生する。逆に言えば、長期間に亘りエネルギー消費がエネルギー摂取を上回る場合のみ、体重が減少し得る。体重減少は、エネルギー消費の刺激、カロリー摂取の低下、エネルギー吸収の低下、及び／又は、エネルギーが貯蔵される脂肪組織ではなく筋肉量へ転換される、骨格筋への好都合なエネルギー分配により達成することができる。目標は体重を５〜１５％又はそれ以上減少させ、その体重を維持することにより糖尿病患者の血糖コントロールをＨｂＡ１ｃにおいて２％減少まで改善し、高血圧患者の最低血圧を９０ｍｍＨｇに低下させ、及び／又は高脂血症患者のＬＤＬコレステロールを１５％以上減少させることにある。ヒト臨床試験において、ＣＢ−１受容体作動薬は、体重減少を誘発することにより肥満症を治療することが実証されている。
【００４１】
本発明の方法及び医薬組成物に使用可能な上記に列挙した特定のＮＲＰＡ化合物は、化学技術で公知の方法、例えばＷＯ９８１８７９８Ａ１号（米国特許第６,２３５,７３４号）、ＷＯ９９３５１３１−Ａ１号（米国特許第６,４１０,５５０号）及びＷＯ９９５５６８０−Ａ１号（米国特許第６,４６２,０３５号）に開示されている方法により製造することができる。本発明の化合物の製造に有用な製法のいくつかは、遠隔官能基（即ち、第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得る。遠隔官能基保護の必要性は、該官能基の性質と、製法の条件とに応じて変化すると想定される。遠隔官能基保護の必要性は当業者により容易に決定され、また上述した引用出願中に注意深く説明された実施例に開示されている。本発明で使用されるＮＲＰＡ化合物の出発物質及び試薬もまた容易に入手可能であり、又は有機合成の慣用の方法を用いて容易に合成することができる。本発明で使用されるいくつかの化合物は、天然に存在する化合物に関係するか、又は天然に存在する化合物から誘導される。従ってこのような化合物の多数は、市販されているか、又は文献に報告されているか、又は文献に報告されている方法により他の通常入手可能な物質から容易に製造される。
【００４２】
本発明で使用されるいくつかのＮＲＰＡ化合物は、生理的な条件下でイオン化することが可能である。従って、例えば本発明のいくつかの化合物は酸性であり、医薬的に許容される陽イオンと共に塩を形成する。これら塩全部の使用は本発明の医薬組成物及び方法の範囲内に含まれる。またこれらの塩は慣用の方法で製造することができる。例えば、これらの塩は単に酸性及び塩基性の化学種を、通常、化学量論的な比率にて適宜、水性、非水性、又は一部水性の媒体中で接触させることにより製造され得る。塩は適宜、濾過、非溶媒による析出及びそれに続く濾過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合は必要に応じて凍結乾燥によって回収される。
【００４３】
また、本発明で使用されるいくつかのＮＲＰＡ化合物は塩基性であり、製薬的に許容される酸と共に塩を形成する。これら塩全部は本発明の範囲内に含まれる。また、これらの塩は慣用の方法で製造することができる。例えば、これらの塩は単に塩基性及び酸性の化学種を、通常、化学量論的な比率にて適宜、水性、非水性、又は一部水性の媒体中で接触させることにより製造され得る。塩は適宜、濾過、非溶媒による析出及びそれに続く濾過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合は必要に応じて凍結乾燥によって回収される。
【００４４】
哺乳動物（例、ヒト）の肥満症、強迫的過食症、及び体重超過状態の治療における、本発明で使用されるＮＲＰＡ化合物の医薬としての有用性は、慣用のアッセイ、特に以下に説明するアッセイにおける化合物の活性で示される。これらアッセイはまた、本発明の化合物の活性を、互いに、及び他の公知化合物の活性と比較し得る手段も提供する。これら比較結果は、このような疾患を治療する際、ヒトを含む哺乳動物への投与量の水準を決定するのに有用である。
【００４５】
手順
受容体結合アッセイ：特定受容体部位に対するニコチン結合を抑制する活性化合物の有効性を、Lippiello, P.M.及びFernandes, K.G.(The Binding of L-[3H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986))並びにAnderson, D.J.及びArneric, S.P.(Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67(1994))の方法の変法である以下の手順によって決定した。Charles Riverから入手した雄性のSprague−Dawleyラット（２００〜３００ｇ）をグループに分けて、ステンレス鋼製の垂下籠内に収容し、１２時間の明／暗サイクル（午前７時〜午後７時は明期間）に維持した。マウスは標準的な餌（Purina Rat Chow）と水とを無制限に与えられた。これらマウスを断頭により絶命させた。断頭後、直ちに脳を除去した。Lippiello及びFernandez(Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986)の方法に少々変更を加えて従って、脳組織から膜を調製した。全脳を取り出して氷冷緩衝液で濯ぎ、Brinkmann Polytron（商標）を用いて６に設定して、０℃で１０容の緩衝液（ｗ／ｖ）で３０秒間ホモジナイズした。緩衝液は室温でｐＨ７．５のTrisＨＣｌ５０ｍｌからなる。ホモジネートを遠心分離により沈殿させた（１０分、５００００×ｇ、０〜４℃）。上澄み注ぎ出し、膜をPolytronにより穏やかに再懸濁させ、再度遠心分離した（１０分、５０，０００×ｇ、０〜４℃）。二回目の遠心分離後、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度にて膜をアッセイ緩衝液中に再懸濁させた。標準のアッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭTrisＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2で、室温にてｐＨ７．４であった。
【００４６】
ホウケイ酸塩ガラス製の試験管内で、ルーチンアッセイを実施した。アッセイ混合物は通常、最終的なインキュベート容積１．０ｍＬ中の膜タンパク質０．９ｍｇからなる。３組の試験管が準備され、各組の試験管は各々、ビヒクル、ブランク、又は試験化合物溶液５０μｌを収容した。各試験管にアッセイ緩衝液中の［3Ｈ］−ニコチン２００μｌを加え、次いで膜懸濁液７５０μｌを加えた。各試験管内のニコチンの最終濃度は０．９ｎＭであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は、１μＭであった。ビヒクルは、水５０ｍＬにつき１Ｎ酢酸を３０μＬ含む脱イオン水からなる。試験化合物とシチシンをビヒクル中に溶解した。試験管に膜懸濁液を加えた後、渦攪拌することによってアッセイを開始した。これらのサンプルを、氷冷された振盪水浴中にて０〜４℃でインキュベートした。Brandel（商標）のマルチ・マニホールド組織ハーベスターを用いてWhatman GF/B（商標）グラスファイバーフィルタを介して真空下で迅速濾過することによって、インキュベートを終了した。アッセイ混合物の最初の濾過後、フィルタを氷冷したアッセイ緩衝液（各５ｍ）で２回洗浄した。その後、フィルタを計数バイアル内に配置して、放射能を定量する前に、Ready Safe（商標）（Beckman)２０ｍｌと共に激しく混合した。サンプルをLKB Wallach Rackbeta（商標）液体シンチレーションカウンターで、４０〜５０％の効率にて計数した。全ての測定は３重に実施した。
【００４７】
計算：膜に対する特異的結合（Ｃ）は、ビヒクルのみと膜を含有するサンプル中の全結合（Ａ）から、膜とシチシンを含有するサンプル中の非特異的結合（Ｂ）を引いたものである。即ち、
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）
試験化合物存在下での特異的結合（Ｅ）は、試験化合物存在下での全結合（Ｄ）から非特異的結合（Ｂ）を引いたものである。即ち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）。
％抑制＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００
上述したアッセイで試験された本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ50値を示した。
【００４８】
ドーパミン代謝回転：
ラットに皮下注射又は経口（強制経口）投与した後、１又は２時間後に断頭した。側坐核を迅速に切り裂き（２ｍｍ薄片、４℃、０．３２Ｍショ糖中）、０．１Ｎ過塩素酸中に配置した後、ホモジナイズした。遠心分離後、上澄み１０μＬをＨＰＬＣ−ＥＣＤでアッセイした。ドーパミン（ＤＡ）の代謝回転／利用を、ＤＡに対する代謝産物の組織濃度（［ＤＯＰＡＣ］＋［ＨＶＡ］）の比として計算して、コントロールの百分率として表した。
【００４９】
ＣＢ−１受容体拮抗薬の薬理学的試験
本発明の実施における本発明の化合物の有用性は、以下に説明するプロトコルの少なくとも一つにおける活性によって実証され得る。
【００５０】
以下に説明するプロトコル中で、以下の頭字語が使用される。
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝生理食塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＧＤＰ−グアノシン二リン酸
ｓｃ−皮下
ｐｏ−経口
ｉｐ−腹腔内
ｉｃｖ−脳室内
ｉｖ−静脈内
［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−Amersham Biosciences（Piscataway, NJ所在）から入手可能な、放射性同位元素で標識されたＮ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド塩酸塩、
［3Ｈ］ＣＰ−５５９４０−NEN Life Science Products（Boston, MA所在）から入手可能な、放射性同位元素で標識された５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール
ＡＭ２５１−Tocris(商標)（Ellisville, MO所在）から入手可能なＮ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
【００５１】
インビトロ生物学的アッセイ
ＣＢ−１及びＣＢ−２結合特性と、カンナビノイド受容体リガンドの薬理活性を測定するバイオアッセイシステムは、Roger G. Pertwee in “Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands" Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999)、及び国際特許出願公開ＷＯ９２／０２６４０（参照により本明細書に加入される１９９０年８月８日出願の米国特許出願番号第０７／５６４,０７５号）に説明されている。
以下のアッセイは、［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（放射性同位元素で標識された選択的なＣＢ−１リガンド）及び［3Ｈ］５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（［3Ｈ］ＣＰ−５５９４０、放射性同位元素で標識されたＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド）の、その対応する受容体に対する結合を阻害する化合物を検出するように構成された。
【００５２】
ラットＣＢ−１受容体結合プロトコル
PelFreeze脳（PelFreeze Biologicals,（Rogers, Arkansas所在）から入手可能）を切り刻み、組織調製緩衝液（５ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７．４、及び２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に配置して、Polytroneにより高速でホモジナイズし、１５分間氷上で保持した。次いでホモジネートを１,０００×ｇで、４℃にて５分間回転させた。上澄みを回収して、１００,０００×ｇで、４℃にて１時間遠心分離した。次いでペレットを、使用した脳１つにつき、ＴＭＥ（２５ｎＭＴｒｉｓ、ｐＨ＝７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）２５ｍｌ中に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施し、合計２０μｇの組織２００μｌをアッセイに加えた。
試験化合物を薬剤緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌをポリプロピレン製の深底プレートに入れた。［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ及びＴＭＥ）で希釈して、２５μｌをプレートに加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイにより適切な組織濃度を決定した後、適切な濃度のラット脳組織２００μｌをプレートに加えた。プレートを覆って、２０℃で６０分間、インキュベータ内に配置した。インキュベート期間の終了時に、反応プレートに停止緩衝液（５％ＢＳＡ及びＴＭＥ）２５０μｌを加えた。その後、このプレートをＳｋａｔｒｏｎにより、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）及びＴＭＥ中に予め浸漬されたＧＦ／Ｂフィルタマット上に採取した。各フィルタを２回洗浄して、一夜乾燥した。翌朝、フィルタをWallac Betaplate（商標）カウンター（PerkinElmer Life Sciences（商標)，(Boston, ＭＡ所在)）で計数した。
【００５３】
ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡを導入されたヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞（University of Connecticut、Dr.Debra Kendallより入手）を、ホモジナイズ緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ炭酸水素ナトリウム、プロテアーゼ阻害剤、ｐＨ＝７．４）中に採取して、Dounce Homogenizerでホモジナイズした。次いでホモジネートを１,０００×ｇで、４℃にて５分間回転させた。上澄みを回収し、２５,０００×Ｇで４℃にて２０分間遠心分離した。次いで、ペレットをホモジナイズ緩衝液１０ｍｌ中に再懸濁させ、２５,０００×Ｇで４℃にて２０分間再回転させた。最終的なペレットを、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＴＭＥ（２５ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））１ｍｌ中に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施し、合計２０μｇの組織２００μｌをアッセイに加えた。
【００５４】
試験化合物を薬剤緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌをポリプロピレン製の深底プレートに入れた。［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ及びＴＭＥ）で希釈して、２５μｌをプレートに加えた。プレートを覆って、３０℃で６０分間インキュベータ内に配置した。インキュベート期間の終了時、反応プレートに停止緩衝液（５％ＢＳＡ及びＴＭＥ）２５０μｌを加えた。その後、プレートをＳｋａｔｒｏｎにより、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）及びＴＭＥ中に予め浸漬されたＧＦ／Ｂフィルタマット上に採取した。各フィルタを２回洗浄して、一夜乾燥した。翌朝、フィルタをWallac Betaplate（商標）カウンター（PerkinElmer Life Sciences（商標)，(Boston, ＭＡ所在)）上で計数した。
【００５５】
ＣＢ−２受容体結合プロトコル
ＣＢ−２受容体ｃＤＮＡを導入されたチャイニーズハムスターの卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞（University of Connecticut、Dr.Debra Kendallより入手）を、組織調製緩衝液（２ｍＭ  ＥＭＴＡを含有する５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４））中に採取して、Ｐｏｌｙｔｒｏｎｅにより高速でホモジナイズし、氷上で１５分間保持した。次いでホモジネートを１,０００×ｇで、４℃にて５分間回転させた。上澄みを回収して、１００,０００×Ｇで４℃にて１時間遠心分離した。次いでペレットを、使用した脳１つにつきＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する２５ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））２５ｍｌ中に再懸濁させた。タンパク質アッセイを実施し、合計１０μｇの組織２００μｌをアッセイに加えた。
【００５６】
試験化合物を薬剤緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、及び８０．５％ＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌをポリプロピレン製の深底プレートに入れた。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０をリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ及び９９．５％ＴＭＥ）で希釈した後、２５μｌを濃度１ｎＭにて各プレートに加えた。ＢＣＡタンパク質アッセイで適切な組織濃度を決定し、適切な濃度の組織２００μｌをプレートに加えた。プレートを覆って、３０℃で６０分間インキュベータ内に配置した。インキュベート期間の終了時、反応プレートに停止緩衝液（５％ＢＳＡ及びＴＭＥ）２５０μｌを加えた。その後、プレートをＳｋａｔｒｏｎフォーマットにより、ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）及びＴＭＥ中に予め浸漬されたＧＦ／Ｂフィルタマット上に採取した。各フィルタを２回洗浄して、一夜乾燥した。その後、フィルタをWallac Betaplate（商標）カウンターで計数した。
【００５７】
ＣＢ−１ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイ
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡを安定に導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞から、膜を調製した。膜は、Bass等の“Indentification and characterization of novel somatostatin antagonists" Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996)に説明されているように細胞から調製した。ＧＴＰγ［35Ｓ］結合アッセイを９６ウエルのFlashPlate（商標）フォーマット内にて、５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μＭ  ＧＤＰ、０．１％ウシ血清アルブミン及び以下のプロテアーゼ阻害剤からなるアッセイ緩衝液中で、ウエル１個につき１００ｐＭ  ＧＴＰγ［35Ｓ］と１０μｇ膜とを使用して、二重に実施した：１００μｇ／ｍｌバシトラシン、１００μｇ／ｍｌベンズアミジン、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン。その後、アッセイ混合物を拮抗薬の濃度を上昇させながら（１０-10Ｍから１０-5Ｍ）１０分間インキュベートして、カンナビノイド作動薬ＣＰ−５５９４０（１０μＭ）でチャレンジした。アッセイは３０℃で１時間行った。その後、FlashPlates（商標）を２０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、Wallac Microbetaを使用してＧＴＰγ［35Ｓ］結合の刺激を定量化した。GraphpadによるPrism（商標）を使用して、ＥＣ50を計算した。
作動薬が存在しない状態で、逆作動を測定した。
【００５８】
ＣＢ−１  ＦＬＩＰＲベースの機能アッセイプロトコル
このアッセイでは、ヒトＣＢ−１受容体（コネチカット大学、Dr. Debra Kendallから入手）ｃＤＮＡと、プロミスキュアス（promiscuous）Ｇ−タンパク質Ｇ１６とを共に導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞を使用した。細胞をコラーゲンで被覆された３８４ウエル黒色透明アッセイプレートに、ウエル毎１２５００個で予め４８時間プレーティングした。細胞を、２．５ｍＭプロベニシドとプルロニック酸（pluronic acid）とを含有するＤＭＥＭ（Gibco）（０．０４％）中で、４μＭＦｌｕｏ−４ＡＭ（Molecular Probes）と共に１時間インキュベートした。その後、プレートをＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（プロベニシドを含む、２．５ｍＭ）で３回洗浄して、過剰の染料を除去した。２０分後、プレートを個別にてＦＬＩＰＲに加え、蛍光レベルを８０秒間に亘って連続的に監視した。ベースラインから２０秒後、３８４個の全ウエルに対して化合物を同時に添加した。アッセイは三重に実行され、６点の濃度−応答曲線を生成した。次いで、拮抗薬化合物を３μＭＷＩＮ５５，２１２−２（作動薬）でチャレンジした。Graph Pad Prismを用いてデータを分析した。
【００５９】
逆作動薬の検出
逆作動活性の測定には、インタクト細胞を用いる以下のサイクリックＡＭＰアッセイプロトコルを使用した。
細胞を９６−ウエルプレート内に、ウエル毎１０,０００〜１４,０００細胞のプレーティング密度及び濃度１００μｌでプレーティングした。プレートを３７℃のインキュベータ内で２４時間インキュベートした。培地を除去して、無血清培地（１００μｌ）を添加した。その後、プレートを３７℃で１８時間インキュベートした。
【００６０】
各ウエルに、１ｍＭ  ＩＢＭＸを含有する無血清培地を加えた後、０．１％ＢＳＡと共に、ＰＢＳ中で１０倍に希釈された試験化合物（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ内に１：１０のストック溶液（ＤＭＳＯ中で化合物２５ｍＭ））１０μｌを添加した。３７℃で２０分間インキュベートした後、２μＭホルスコリンを添加して、３７℃で更に２０分間インキュベートした。培地を除去して０．０１Ｎ  ＨＣｌを添加した後、室温で２０分間インキュベートした。細胞溶解物（７５μｌ）とアッセイ緩衝液２５μｌ（NEN Life Science Products（ボストン、マサチューセッツ州所在）から入手可能なFlashPlate（商標）cAMPアッセイキット中にて供給）とを、Flashplate内へ加えた。ｃＡＭＰスタンダードとｃＡＭＰトレーサとをキットプロトコルに従って添加した。その後、flashplateを４℃で１８時間インキュベートした。ウエルの内容物を吸引して、シンチレーションカウンターで計数した。
【００６１】
インビボ生物学的アッセイ
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）等のカンナビノイド作動薬とＣＰ−５５９４０とは、マウス内で一括してテトラド（Tetrad）として知られている４種の特徴的な挙動に影響を与えることが実証されている。これら挙動の説明にはSmith, P.B.,等の“The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid,
in mice" J.Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994)、及びWiley, J.,等の“Discriminative stimulus effects of anandamide in rats," Eur.J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54(1995)を参照されたい。以下に説明する自発運動、強硬症、低体温症、及びホットプレートのアッセイにおけるこれら活性の逆転により、ＣＢ−１拮抗薬のインビボ活性のスクリーニングが提供される。
【００６２】
全データは、以下の方程式を用いて、作動薬単独からの逆転％として表す：（ＣＰ／作動薬−ビヒクル／作動薬）／（ビヒクル／ビヒクル−ビヒクル／作動薬）。負の数字は作動薬活性又は非拮抗薬活性の増強作用を示す。正の数字はその特定の試験における活性の逆転を示す。
【００６３】
自発運動
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６）（１７〜１９ｇ、Charles River Laboratories社、（Wilmington, MA所在））を試験化合物で前処理（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ、又はｉｃｖ）した。１５分後、マウスをＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。作動薬注入から２５分後、清浄なかんな屑を収容した透明なアクリル製の籠（４３１．８ｃｍ×２０．９ｃｍ×２０．３ｃｍ）内にマウスを配置した。対象を計５分間、環境内を探索させて、その活動を籠頂部に配置した赤外線動作検出器（Coulbourn Instruments（商標）、（Allentown, PA所在）から入手可能）で記録した。データをコンピュータ収集して、「動作ユニット」として表現した。
【００６４】
強硬症
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝６）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）。１５分後、マウスをＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。注入から９０分後、高さ約３０．４８ｃｍ（１２インチ）にてリングスタンドに取り付けられた６．５ｃｍのスチール製リング上にマウスを配置した。リングは水平方向に設置され、マウスを前脚と後脚とが縁部を把握するようにリング間隙内に吊るした。マウスが完全に静止した（呼吸動作を除く）持続時間を、３分間に亘り記録した。
【００６５】
データを不動状態評価の百分率として表現した。評価は、マウスが静止している秒数を観察期間の合計時間で割り、その値に１００を掛けて計算した。次いで、作動薬からの逆転百分率（percent reversal）を計算した。
【００６６】
低体温症
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝５）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）。１５分後、マウスをカンナビノイド作動薬ＣＰ−５５９４０（ｓｃ）で試験した。作動薬注入から６５分後、直腸体温を測定した。これは直腸内に小サーモスタットプローブを約２〜２．５ｃｍ挿入して行った。温度を、少数第二位で四捨五入して記録した。
【００６７】
ホットプレート
雄性ＩＣＲマウス（ｎ＝７）（到着時１７〜１９ｇ）を試験化合物で前処理した（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｖ）。１５分後、マウスをカナビノイド作動薬ＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。４５分後、標準ホットプレートメータ（Columbus Instrument）を使用して各マウスの無痛覚症の逆転について試験した。ホットプレートは１０''×１０''×０．７５''で、透明アクリル製壁で包囲されていた。蹴り、舐め、後脚の振り動かし、又はプラットホームからのジャンプの潜時を、少数第二位で四捨五入した秒間で記録した。実験者によりタイマーが作動されて、各試験は４０秒で中止した。データを作動薬誘導無痛覚症の逆転百分率として表現した。
【００６８】
食物摂取
以下のスクリーニングにより、一夜絶食後のSprague-Dawleyラットの食物摂取抑制について、試験化合物の有効性を評価した。
Charles River Laboratories社（Wilmington，MA所在）より雄性Sprague-Dawleyラットを得た。ラットを個別に収容して、粉末化した餌を与えた。ラットは１２時間の明／暗サイクルに保持され、食物及び水を無制限に与えられた。試験を実行するに先立ちラットを１週間、この生態環境（vivarium）に順応させた。試験はサイクルの明時間中に完了した。
【００６９】
食物摂取の有効性スクリーニング実行の際、ラットを試験前の午後、食物が存在しない個別の試験籠へ移動して一夜絶食させた。一夜絶食の翌朝、ラットにビヒクル又は試験化合物を投与した。正のコントロールとして公知の拮抗薬が投与され（３ｍｇ／ｋｇ）、コントロール群はビヒクルのみ（化合物を含有しない）を受容した。試験化合物は、その化合物に応じて０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与された。標準ビヒクルは、水中０．５％（ｗ／ｖ）のメチルセルロースであり、標準投与経路は経口であった。しかしながら、所望の際には多様な化合物を適合させるために異なるビヒクル及び投与経路も使用した。投与の３０分後、ラットに食物を与えて、Ｏｘｙｍａｘ自動化食物摂取システム（Columbus Instruments, （Columbus, Ohio所在））を始動した。個々のラットの食物摂取を１０分間隔で２時間連続して記録した。所望の際には、電子スケールを用いて、食物摂取を手動で記録した。この場合、食物付与の４時間後まで、食物付与後の３０分毎に食物の重量を測定した。化合物処理されたラットの食物摂取パターンを、ビヒクル及び標準正コントロールの場合と比較して、化合物の有効性を決定した。
【００７０】
アルコール摂取
以下のプロトコルは、豊富な飲酒歴を有するアルコール嗜好性（Ｐ）雌性ラット（Indiana大学にて養育）のアルコール摂取効果を評価する。以下の参照文献は、Ｐラットに関する詳細な説明を提供する：Li, T.-K.,等“Indiana selection studies on alcohol related behaviors" in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools(eds McClearn C.E., Deitrich R.A.and Erwin V.G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L,等“New strains of rats with alcohol preference and nonpreference" Alcohol And Aldehyde Metabolizing Systems, 3, Academic Press, New York, 537-544 (1977);及びLumeng,L,等“Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -nonpreferring rats," Pharmacol, Biochem Behav., 16, 125-130(1982).
雌性ラットを、一日につき２時間、暗サイクル開始時にアルコール（１０％ｖ／ｖ及び水、２瓶を選択）に接近させた。ラットは実験者の交流を容易にするため逆サイクルに保持された。最初にラットはアルコール摂取量を同一にした４個のグループに割り当てた：グループ１−ビヒクル（ｎ＝８）、グループ２−正のコントロール（例、５．６ｍｇ／ｋｇＡＭ２５１、ｎ＝８）、グループ３−低投与量の試験化合物（ｎ＝８）、グループ４−高投与量の試験化合物（ｎ＝８）。一般に、試験化合物は、蒸留水中３０％（ｗ／ｖ）のβ−シクロデキストリンのビヒクル中に１〜２ｍｌ／ｋｇで混合された。実験の最初の２日間、全グループにビヒクルを注射した。次いで（適切なグループに）２日間薬物を注入し、最終日にビヒクルを注射した。薬物注射日には２時間のアルコール摂取期間の３０分前に、薬物をｓｃにて付与した。試験期間中、全ラットのアルコール摂取量を測定して、薬物処理ラットとビヒクル処理ラットとを比較し、アルコール摂取挙動に対する化合物の効果を決定した。
【００７１】
雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Charles River）を用いて更なる飲酒試験を行った。この種のマウスは、操作を殆ど、又は全く要さずアルコールを容易に消費することが、数個の研究で明らかになっている（Middaugh等、“Ethanol consumption by C57BL/6 Mice:Influence of Gender and Procedural Variables" Alcohol, 17(3), 175-183, 1999; Le等、“Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm" Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375-378, 1994）。
【００７２】
本発明の目的により、到着時（１７〜１９ｇ）のマウスを個別に収容して、粉末化した餌、水、及び１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液に無制限に接近させた。その２〜３週間後、水を２０時間制限して、アルコールを１日２時間のみの接近に制限した。これは、接近時間が明サイクルの暗部分の最後の２時間であるように行った。
【００７３】
飲酒挙動が安定化した後に試験を開始した。３日間の各日についての平均アルコール摂取量が、３日全ての平均アルコール摂取量の±２０％であった場合、マウスは安定したものと考慮された。１日目、全マウスにビヒクルを注射した（ｓｃ又はｉｐ）。注射後３０〜１２０分後、アルコール及び水に接近させた。その日のアルコール消費量を計算して（ｇ／ｋｇ）、全グループのアルコール接種量がほぼ同一となるようにグループに割り当てた（ｎ＝７〜１０）。２日目及び３日目、マウスにビヒクル又は試験化合物を注射して、前日と同一のプロトコルを実行した。４日目は浄化期間で、注射をしなかった。反復測定分散分析を用いてデータを分析した。各試験日について水又はアルコールの消費量の変化を、第一日目のビヒクルの場合と比較した。結果が正ならば、化合物はアルコール消費量をかなり減少させるが、水に対しては影響を及ぼさないものと解釈され得る。
【００７４】
酸素消費
方法：
間接カロリーメータ（Columbus Instruments社(Columbus, OH所在)から入手可能なOxymax）を用いて、雄性Sprague Dawleyラット（別のラット種、又は雌性ラットを使用した場合には特定される）の全身酸素消費量を測定した。ラット（体重３００〜３８０ｇ）をカロリーメータチャンバ内に配置して、チャンバを活動監視装置内に配置した。この試験は明サイクル中に行った。酸素消費量の測定に先立ち、ラットに標準的な餌を無制限に供給した。酸素消費量測定中、食物摂取は不可能であった。基礎的な投与前の酸素消費と歩行活動とを、１０分毎に２．５〜３時間測定した。基礎的な投与前期間の終了時にチャンバを開放して、強制経口投与（又は、特定した他の投与経路、即ち、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｖ．）によりラットに化合物の一回量を投与した（通常の投与量範囲は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）。薬物をメチルセルロース、水又は他の特定のビヒクル（実施例ではＰＥＧ４００、３０％ベータ−シクロデキストラン及びプロピレングリコールを含有する）で調製した。投与後、更なる１〜６時間、１０分毎に酸素消費量及び歩行活動を測定した。
【００７５】
Oxymaxカロリーメータソフトウエアは、チャンバを通しての空気流速度と、吸入口と排出口での酸素含有量の差異に基づいて、酸素消費量（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を計算する。活動監視装置は各軸上で約２．５４ｃｍ（１インチ）の間隔で１５本の赤外光線を有し、連続した２本のビームが切断された際に歩行活動が記録されて、結果は計数値として記録される。
【００７６】
投与前、及び投与後の静止時酸素消費量は、高歩行活動（歩行活動計数値が１００超え）期間と、投与前期間の最初の５値及び投与後期間の最初の値とを除いて、１０分間のＯ2消費量の値を平均化することにより計算される。酸素消費量の変化は百分率で報告され、これは投与後の静止時酸素消費量を投与前の酸素消費量で割り、１００を掛けて計算される。一般に、実験はｎ＝４〜６のラットで実施され、報告結果は平均＋／−ＳＥＭである。
【００７７】
解釈
酸素消費量の増加が＞１０％である場合、正の結果として考慮される。歴史的に、ビヒクル処理ラットは、投与前ベースから酸素消費量が変化しない。
【００７８】
本発明の組成物は、本発明化合物を全身に及び／又は局所的に送達する任意の方法を用いて投与することが可能である。これらの方法には、経口、及び経皮等が含まれる。一般に本発明の化合物は経口で投与されるが、非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、又は髄内）にも投与され得る。本発明の２種の異なる化合物は同時に、若しくは任意の順序で連続的に投与されてもよく、又は上述したようなＮＲＰＡとＣＢ−１受容体拮抗薬とが製薬的に許容されるキャリア中に含有される単一の医薬組成物で投与されてもよい。
【００７９】
勿論、化合物の投与量と投与タイミングは、処方する医師の判断に基づくものとなる。従って、投与量は患者により変化するため、以下に挙げる投与量はガイドラインであり、医師は個別の患者に適切であると認められる活性を得るように薬剤の投与量を漸増してもよい。医師は、所望の活性の程度を考慮する際には、認知機能、患者の年齢、先在疾病の存在、及び他の疾病の存在（例、心臓血管の）等の様々な要素をバランスをとる必要がある。以下の段落にて、本発明の様々な成分の好ましい投与量の範囲を掲げる（ヒト平均体重７０ｋｇに基づく）。
【００８０】
一般に、ＮＲＰＡの有効投与量は０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、０．００５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。
【００８１】
一般に、ＣＢ−１受容体作動薬の有効投与量は、本発明の組合せ組成物と方法とを使用する場合、０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、０．０５〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい。
【００８２】
本発明の組成物は、一般に、本発明の化合物の少なくとも一種を、製薬的に許容されるビヒクル又は賦形剤と一緒に含有する医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物は、慣用の経口、非経口、又は経皮投与形態のいずれかにより単独で、又は一緒に投与されることが可能である。
【００８３】
経口投与用には、医薬組成物は液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤及び同様の製剤の形態に形成され得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム等の多様な賦形剤を含む錠剤は、澱粉、好ましくはバレイショ澱粉又はタピオカ澱粉、及び複合ケイ酸塩等の多様な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と共に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク等の滑沢剤が、多くの場合、錠剤製造の目的において非常に利便性が高い。類似した種類の固体組成物がゼラチン軟及び硬カプセル内の充填剤として使用され得る。これに関連する好ましい材料には、ラクトース即ち乳糖と、高分子量ポリエチレングリコールとが含まれる。経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が所望される場合、本発明の化合物を様々な甘味料、着香料、着色剤、乳化剤、及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤及びこれらの様々な組合せと一緒にしてもよい。
【００８４】
非経口投与用には、ゴマ油若しくはピーナッツ油の液剤、又は水性プロピレングリコールの液剤、及び対応する水溶性塩の無菌水性液剤を使用し得る。そのような水性液剤は必要であれば適切に中和されてもよく、その場合液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水、又はグルコースにより等張にされる。この水性液剤は静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内注射目的に特に適している。これと関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者周知の標準的技術により容易に獲得することができる。
【００８５】
経皮的（例、局所的）投与用には、希釈無菌水性又は一部水性液剤（通常、濃度約０．１％〜５％）、その他上述した非経口投与用液剤と同様の液剤を調製する。
【００８６】
一定量の活性成分を含有する様々な医薬組成物の製造方法は、公知であるか又は本明細書の開示に照して当業者には明らかとなるであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Schiences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)を参照されたい。
【００８７】
本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の一種又は複数種を０．１〜９５％含有してもよく、１〜７０％含有することが好ましい。いずれの場合でも、投与すべき組成物又は製剤は、治療対象者の肥満症又は強迫的過食症の治療に有効な量の本発明の化合物を含有する。
【国際調査報告】
2006525988.tif 000002
2006525988.tif 000003
2006525988.tif 000004
2006525988.tif 000005
2006525988.tif 000006
2006525988.tif 000007
2006525988.tif 000008