(57)【要約】本開示は、容易に入手可能な3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから出発しての商業的に重要なシンセトンECHBの改良された合成に関する。その反応は、中間体の単離または精製を行わないで単一ポット手順を使用する。この手順は、望ましくない副反応を最小限にし且つ商業的規模で容易に使用することのできる試薬および条件を使用するという当該技術において従来使用された手順を上回る利点を有する。生成物は、高收率で生成し容易に精製されて、L−カルニチンのような商業的に重要な生成物およびLipitoreのようなHMG-coAレダクターゼインヒビター製品において使用する製薬上重要な活性物質の更なる合成用の優れた中間体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を組合せて含むことを特徴とする低級アルキル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ACHB)の製造方法：
a) 3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを低級アルカノール溶媒中でアシル化剤の存在下にハロゲン化試薬を使用して反応させて、低級アルキル-4-ハロ-3-ヒドロキシブチレート(ハロは、ブロモおよびイオドから選ばれる)を含む反応生成物を調製する工程；および、
b) 工程(a)からの反応生成物を、単離または精製することなく、シアン化物イオン源と7〜11範囲のpHを有する反応混合物中で反応させて、最小限の副反応生成物を含む低級アルキル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ACHB)を調製する工程。
【請求項２】
工程(a)における前記ハロゲン化試薬が、溶液中または気体状の臭化水素、ヨウ化水素、ハロゲン化アシル、トリメチルシリルハライドおよびアルカリ金属ハライドからなる群から選ばれ、そのようなハロゲン化物が臭化物およびヨウ化物から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化試薬が液体臭化水素である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程(a)における前記アシル化剤が、ハロゲン化低級アルカノイル類、無水低級アルカン酸類、アルカン酸低級アルキルおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記アシル化剤が塩化アセチルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記アシル化剤が無水酢酸である、請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記アシル化剤が酢酸エチルまたはギ酸エチルである、請求項４記載の方法。
【請求項８】
臭化アセチルが前記ハロゲン化試薬および前記アシル化剤として作用する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
工程(b)における前記シアン化物イオン源がシアン化アルカリ金属である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記シアン化アルカリ金属がシアン化ナトリウムである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記工程(a)および前記工程(b)を１つの反応容器内で順次実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、ラセミ反応物を使用しラセミ生成物を生成させる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記方法が、光学活性反応物を使用し光学活性生成物を生成させる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、(S)配位を有する反応物を使用する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
工程(a)の前記反応生成物がエチル4-ブロモ-3-ヒドロキシブチレート(EBHB)であり、生成した最終生成物がエチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ECHB)である、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
工程(b)を8〜9.5範囲のpHで実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
工程(b)を水性エタノール中で実施する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
(1) 発明の分野
本発明は、商業的に重要なシンセトン(syntheton)である低級アルキル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ACHB)の未単離中間体アルキル4-ハロ-3-ヒドロキシブチレート(好ましくは、4-イオド(AIHB)または4-ブロモ(ABHB)化合物のいずれかであり得る)による新規なワンポット合成に関する。好ましい実施態様においては、エチルエステル類EIHBまたはEBHBを使用する。該合成は、光学活性またはラセミ生成物に応用可能である。該合成は、所望の最終生成物を高収率、高純度で提供し、環境問題をもたらさず且つ望ましくない副反応を最小限にする試薬を使用して、商業的な規模の操作に容易に拡大可能である。
【０００２】
(2) 関連技術の説明
エチルエステルECHB並びに中間体EIHBおよびEBHBは、以前に報告された多くの合成法によって製造されている既知の化合物である。即ち、例えば、Hollingsworth等に付与された米国特許第6,114,566号においては、(R)-ECHB (化合物４)を、(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(３)から出発し(S)-EBHB (５)および相応する未単離光学活性3,4-エポキシド(６)を経る３工程において製造している。第１工程においては、上記ラクトン(３)を酢酸中の30％臭化水素と60℃で4時間反応させている。エタノールを添加し、反応混合物を一定温度に4〜6時間放置させている。化合物を濃縮し、次いでトルエン中に取込み、中和後、濃縮して(S)-EBHBを90％の粗収率で調製している。蒸留後、黄色油状生成物を95％以上の純度で試験している。
上記(S)-EBHB中間体(５)は、水性エタノール中のNaCNにより50℃で処理している。溶媒の回転蒸発および酢酸エチル中での抽出による操作によって、(R)-ECHB(４)を95％の粗収率で黄色油状物として得、これを蒸留によりさらに精製している。上記粗収率はこの方法においては高いものの、その商業的規模への応用性に関する欠如がそのまま残っている。即ち、酢酸中30％HBr溶液の入手性は工業的規模においては制限され、且つ操作が酢酸の使用により複雑である。Hollingsworth等が使用した条件を再現させた本発明者等の結果は、望ましくない副生成物のエチル4-ヒドロキシクロトネートが3〜10％の収率で生成することを示していた。上記シアン化工程におけるエステル生成物の相応する酸への加水分解は、本発明者等が観察したもう１つの問題である。さらにまた、本発明者等は、エチル4-ヒドロキシクロトネートの低めの収率が判明した場合、相応する加水分解量の増大が存在することも観察した。
さらに、TMSCl/NaI/CH2Cl2の開環試薬としての使用を記載している文献が存在する；Tetrahedron Letters, 28(16), 1781-1782 (1987) (Larcheveque, M. and Henrot, S.)、Tetrahedron, 46(12), 4277-4282 (1990) (Larcheveque, M. and Henrot, S.)、およびWO 9306826号。LarchevequeとHenrotが報告しているように、(S)-3-ヒドロキシブチロラクトンの開環は、イオドヒドリン生成物の(S)-エチル3-ヒドロキシ-4-イオドブチレートを得るための種々の条件で実施されている。トリメチルシリルイオジドの多能性を利用して、彼等は、イオドヒドリンを適度の収率で得ることに成功している。しかしながら、この方法の使用に当っての幾つかの問題は、大規模製造においては予測されていたことである。TMSIは、かなり高価であり、極めて反応性で取扱いにおいて困難を生ずる。G. Olahのような他者によって公表されているように(Tetrahedron, 1982, 38, 2225-2227)、これらのタイプの反応は、通常、種々の副反応を引起し、精製過程を複雑にしている。
【０００３】
発明の概要
本発明は、容易に入手可能な3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンから出発する商業的に重要なシンセトンACHBの改良された合成に関する。その反応は、中間体の単離または精製を行わないで単一ポット手順を使用する。この手順は、望ましくない副反応を最小限にし且つ商業的規模で容易に使用することのできる試薬および条件を使用するという当該技術において従来使用された手順を上回る利点を有する。生成物は、高収率で生成し容易に精製されて、L−カルニチンのような商業的に重要な生成物並びにLipitorR (アトルバスタチン、Pfizer社)のようなHMG-coAレダクターゼインヒビター製品において使用する製薬上重要な活性物質の更なる合成のための優れた中間体を提供する。
本発明方法の第１工程においては、ラセミ形または光学活性形いずれかの出発3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンを、ハロゲン化剤を使用する開環に供する。この反応は、アシル化剤および低級アルカノールの存在下で実施する場合、より迅速に、より清潔に且つ定量的収率で進行する。適切なハロゲン化剤としては、臭化物またはヨウ化物のいずれかを与える試薬があり、これらの試薬としては、例えば、溶液中または気体状の臭化水素、ヨウ化水素、トリメチルシリルブロマイドもしくはイオジド、または塩酸、硫酸等のような鉱酸の存在下の好ましくは臭化ナトリウムのような臭化もしくはヨウ化アルカリ金属がある。適切なアシル化剤としては、塩化アセチルもしくは臭化アセチルのような低級アルカノイルハライド類、無水酢酸のような無水アルカン酸、低級脂肪族カルボン酸のエチルエステルのようなアルカン酸低級アルキル、最も好ましくは酢酸エチルもしくはギ酸エチル、およびこれらの混合物がある。本明細書において使用するとき、用語“低級”とは、1〜4個の炭素原子を有する成分を含む。本発明の実施において有用な別の試薬は、双方の官能性を奏する低級アルカノイルブロマイドを含む。好ましい低級アルカノイルブロマイドは、臭化アセチルである。この反応においては酢酸の存在下での臭化水素の使用を回避して望ましくない副反応を回避することが大いに望ましい。
【０００４】
上記第１工程は、そのような条件が偏狭に臨界的ではないので、任意の好都合な反応条件で実施し得る。適切な反応温度は、0〜100℃の範囲内であり得る。好ましい温度は、50〜60℃の範囲内である。開環後、生成したカルボン酸を低級アルカノールのようなアルキル化剤、最も好ましくはエタノールの存在下にエステル化して、所望の中間体生成物AIHBまたはABHBを調製する。上記アシル化剤および低級アルキルは、他方の反応物に対して等モル量よりも多く存在し得、それによって反応用の溶媒として作用し得る。
上記第１工程反応は、塩化水素、塩化ナトリウム/塩化水素またはトリメチルシリルクロライドのような塩素化剤によっては成功裏に実施されなかったことに留意すべきである。
所望の開環反応は、本発明の手順に従って達成され、AIHBまたはABHBのいずれかを定量的な粗収率で且つこれらの中間体を単離および精製する必要なしに次の工程において直接使用可能にする純度で生成させる。
本発明の第２工程においては、上記第１工程において得られた粗未単離AIHBまたはABHB生成物をシアン化物イオン源と反応させて所望生成物ACHBを最も好ましくはエチルエステル(ECHB)として得る。この反応工程における適切なシアン化物イオン源は、シアン化アルカリ金属、最も好ましくはシアン化ナトリウムまたはカリウムである。該シアン化反応は、第１工程において使用したのと同じ溶媒、即ち、水性混合物中に存在し得るエタノール(1：10〜10：1のエタノール対水比)のような低級アルカノールを使用して好都合に実施する。当該方法の第１工程におけるように、使用する温度条件は、偏狭に臨界的ではない。しかしながら、シアン化物試薬のAIHBまたはABHB中間体への添加によって生ずる発熱反応故に、反応を約25℃の温度で開始し、温度を冷却によっておよそこのレベルまたはそれ以下に維持することが望ましい。シアン化物イオン試薬の添加終了後、反応混合物を約35℃の温度に1〜24時間、最も好ましくは約6時間加熱し得る。
【０００５】
反応混合物のpHは、確実に、7〜11、好ましくは7.5〜10.5、最も好ましくは8〜9.5の範囲内にすることが重要である。必要であれば、ヨウ化水素または臭化水素のようなハロゲン化水素を添加してpH調整を実施してもよい。予期に反して、この方法で上記反応を実施することにより、シアン化物イオンとの反応を水または水/アルコール混合物中のEBHBにより強塩基条件下に実施する場合に起ることが知られている副反応(エチル4-ヒドロキシクロトネート生成およびエステルの加水分解)が実質的に低減され或いは完全に排除されさえすることを見出した。従来技術の水性条件を使用する場合に観察される3〜10％の副生成物エチル4-ヒドロキシクロトネートとは対照的に、総計で < 2%のGCピークによるエチル4-ヒドロキシクロトネートが、本発明の条件を使用するときは通常観察されている。さらにまた、検出し得るレベルの加水分解生成物は観察されていない。
その後、上記反応混合物は、適切な有機溶媒または溶媒混合物による抽出および反応溶媒の濃縮により通常の方法で処理し得る。最終生成物は、真空分留によりバッチまたは連続方式によって精製して、所望のCHBを高收率且つ医療上重要な最終製品の商業規模での製薬製造においての使用に適する純度で調製し得る。
本発明の実施を、以下の非限定的な実施例によってさらに具体的に説明する。
【０００６】
実施例１
(A) 開環試薬としての臭化水素/塩化アセチル/酢酸エチル/エタノールによる
10gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンと50mlの酢酸エチルの混合物を0℃に冷却した。攪拌しながら、7.7gの塩化アセチルをゆっくり添加した。その後、総計で50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加し、混合物を50℃まで温め、この温度で3時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られた。しかしながら、これを、次の工程で、さらに単離または精製することなく直接使用する。
(B) 開環試薬としての臭化水素/酢酸エチル/エタノールによる
10gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンと50mlの酢酸エチルの混合物に、50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加した。混合物を50℃まで温め、この温度で5時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50 mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られたが、これは、次の工程で、さらに単離または精製することなく直接使用し得る。
(C) 開環試薬としての無水酢酸/酢酸エチル/エタノール/臭化水素による
10 gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン、9.2mlの無水酢酸および50mlの酢酸エチルの混合物に、50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加し、混合物を、50℃まで温めこの温度で3時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られたが、これは、次の工程で、さらに単離または精製することなく直接使用し得る。
【０００７】
(D) 開環試薬としての塩化アセチル/酢酸エチル/エタノール/臭化ナトリウムによる
10gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトンと50mlの酢酸エチルの混合物を0℃に冷却した。攪拌しながら、7.7gの塩化アセチルをゆっくり添加した。50mlのエタノール中6N HBr (50mlのEtOHと24g (3当量)のHBr)を添加し、混合物を50℃まで温め、この温度で3時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチルの殆どを除去した。エタノール50mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で48時間攪拌した。混合物を濃縮して溶媒の殆どを除去した。生じた生成物は、通常、定量的収率で僅かに黄色気味の油状物として得られたが、これは、さらに単離または精製することなく直接使用し得る。
(E) 開環試薬としての臭化アセチル/エタノールによる
100gの(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン、136 gのエタノールおよび400mlの酢酸エチルの混合物を0℃に冷却した。攪拌しながら、241gの臭化アセチルをゆっくり添加した。混合物を50℃に温め、この温度で5時間維持した。混合物を濃縮して上記酢酸エチル溶媒の殆どを除去した。エタノール400 mlを残留物に加え、得られた溶液を50℃で5時間攪拌した。該溶液は、通常僅かに黄色気味であり、濃縮して、実施例２に示すように、単離または更なる精製なしで、次の工程において直接使用し得た。収率は、およそ定量的であった。
【０００８】
実施例２
(A) エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレート(ECHB)製造におけるワンポット手順
実施例１から得られた溶液(20gの(S)-3−ヒドロキシGBLから出発した)に、NaCN溶液を添加した(必要であれば、HBrまたはHClのような更なる鉱酸を添加してpHを8〜9.5に調整し得る)。
上記からの溶液を25℃に冷却した。40mlの水中22.6gのNaCNの溶液を20分間に亘って添加した。反応温度を添加の間25℃より低く保った。添加後、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。反応を35℃に6時間温めた。溶液を25℃に冷却し、100mlの塩化メチレンで2回抽出した。濃縮後、33gの粗エチル4-シアノ-3-ヒドロキシブチレートを得た。定量GCによる分析収率は、平均で > 80%の生成物収率であった。
R配位の上記ECHB生成物を、真空分留によりバッチまたは連続方式でさらに精製した。蒸留における回収は、> 95%である。
b.p. 270℃ (116℃/106.7 Pa (0.8 mmHg))
1H-NMR (CDCl3、250 MHz)、δppm：4.36(m、1H)；4.21(q、J=7.0、2H)；3.49(s、1H)；2.64(m、4H)および1.30(t、J=7.0、1H)。[文献(米国特許第5,155,251号)；1H-NMR (CDCl3、200 MHz)、δppm：4.36(m、1H)；4.18(q、2H)；3.84(s、1H)；2.64(m、4H)および1.29(t、1H)]。
13C-NMR (CDCl3、250 MHz)、δppm：171.96、117.34、64.54、61.68、40.40、25.44および14.49。[文献(米国特許第6,114,566A号)；13C-NMR (CDCl3、75 MHz)、δppm：171.3、117.2、63.8、61.0、40.1、24.9および13.9]。
[α]D25 = −32.7°(C = 1、CHCl3)。[文献(米国特許第5,155,251号)；[α]D25 = −33.1°(C = 1.08、CHCl3)]。
%e.e. >98% (GCによる、ラクトン出発物質の光学純度維持)。
【０００９】
本明細書において引用した文献は、全て参考として本明細書に合体させる。本発明は、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱することなしに他の特定の態様で具現化し得、従って、本発明の範囲の指標としては、上述の明細よりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきである。
【国際調査報告】
2006502201.tif 000002