(57)【要約】式（Ｉ）：2006519826.tif 000021［式中、Ｐ、Ｐ’、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは明細書で定義されたものである］の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含む医薬組成物、およびそれらの治療上の使用。
2006519826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006519826.tif 000018
［式中：
Ｐはイソ−キノリニルであり；
Ｐ’はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチアゾリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、Ｈまたはアルキルであるか、もしくはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環、またはヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは整数１または２であり；
ｎは整数０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して、整数０、１、２、３または４であり；
ｒは整数１、２または３であり；
ｓは整数０、１または２であり；
ここで、ｒ＋ｓ＝２、３または４であり；また
ｘは整数０、１、２、３、４、５または６である］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｐ’がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｐ’がチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｐがイソキノリン−５−イルである、請求項１ないし３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である、請求項１ないし４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが１または２である、請求項１ないし６いずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｐ−（Ｒ１）ｐが１−メチル−５−イソキノリニル、または１，３−ジメチル−５−イソキノリニルである、請求項１ないし７いずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１ないし８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｓが１または２である、請求項１ないし９いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒが１である、請求項１ないし１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である、請求項１ないし１１いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｑが１または２である、請求項１ないし１２いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
実施例１ないし３６のいずれか１つで定義される請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
実施例３７ないし６０のいずれか１つで定義される請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１６】
実施例６１ないし６９のいずれか１つで定義される請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１７】
実施例１、２または１８のいずれか１つで定義される請求項１に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１８】
請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2006519826.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006519826.tif 000020
［式中、Ｐ’、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ＡおよびＢは、一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含む］
の化合物とカップリングさせ、
その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除き；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法。
【請求項１９】
有効な治療物質として使用するための、請求項１ないし１７いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１ないし１７いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患の治療または予防のための薬剤製造における、請求項１ないし１７いずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
【請求項２２】
バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である、哺乳類での疾患の治療または予防法であって、請求項１ないし１７に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、それらの必要のある哺乳類へ、治療上許容される量で投与することを含む方法。
【請求項２３】
疾患が疼痛である、請求２１に記載の使用、または請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規化合物、特に薬理活性を有する尿素誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬上、特に様々な疾患の治療上での使用に関連している。
【０００２】
（従来技術）
バニロイドは、バニリル（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）基、または機能的に等価な基の存在により特徴づけられる、一連の天然および合成化合物である。その機能がかかる化合物により調節されるバニロイド受容体（ＶＲ１）は広く研究されており、またＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇにより詳細に論じられている（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９９，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．２．）。
【０００３】
異なる構造の多種多様なバニロイド化合物はこの分野、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ  ０  ３４７  ０００およびＥＰ  ０  ４０１  ９０３、ＵＫ特許出願番号ＧＢ  ２２２６３１３および国際特許出願の公開番号ＷＯ  ９２／０９２８５において開示されている分野にて知られている。バニロイド化合物、またはバニロイド受容体修飾因子の特に注目すべき例は、コショウ科植物から単離されるカプサイシンまたはトランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１９９７，４７９１）、およびオルバニルまたは−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレイン酸アミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３，２５９５）である。
【０００４】
米国特許第３，４２４，７６０号および米国特許第３，４２４，７６１号はともに、鎮痛活性、中枢神経系の活性、および精神薬理学的活性を示すと言われている一連の３−ウレイドピロリジンについて説明している。これらの特許は具体的に、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素、および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素をそれぞれ開示している。
【０００５】
国際特許出願の公開番号ＷＯ  ０２／０８２２１、ＷＯ  ０２／１６３１７、ＷＯ  ０２／１６３１８、およびＷＯ  ０２／１６３１９は、それぞれ特定のバニロイド受容体拮抗剤、およびバニロイド受容体活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００６】
国際特許出願の公開番号ＷＯ  ０２／０７２５３６、ＷＯ  ０２／０９０３２６、および国際特許出願の公開番号ＷＯ  ０３／０２２８０９（本出願の優先日後に公開）は、一連の尿素誘導体、およびＶＲ１活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００７】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2006519826.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｐはイソ−キノリニルであり；
Ｐ’はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチアゾリルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルであり；
【０００９】
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、Ｈまたはアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環、またはヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは整数１または２であり；
ｎは整数０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して、整数０、１、２、３または４であり；
ｒは整数１、２または３であり；
ｓは整数０、１または２であり；
ここで、ｒ＋ｓ＝２、３または４であり；また
ｘは整数０、１、２、３、４、５または６である］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００１０】
Ｒ４およびＲ５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ４およびＲ５が独立して表すことのできるＣ３−６アザシクロアルカン環の例は、ピロリジンおよびピペリジンを含む。
Ｒ４およびＲ５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ４およびＲ５が独立して表すことのできるＣ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の例は、ピロリジノンおよびピペリジノンを含む。
Ｒ４およびＲ５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ４およびＲ５が独立して表すことが可能で、さらにヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖の例は、Ｏまたは−ＮＲ７のようなヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を含む。具体例はモルホリンおよびピペラジンを含む。
【００１１】
ｐまたはｑが２、３または４である場合、Ｒ１またはＲ２基は同一か、または異なってよい。
好ましくは、Ｐは５−イソキノリニルである。
【００１２】
一連の目的とする化合物において、Ｐ’はフェニル、ピリジル（例えば２−ピリジル）、またはピリミジニル（例えば２−ピリミジニル）である。別の一連の目的とする化合物において、Ｐ’はチアゾリル（例えば２−チアゾリル）である。好ましくは、Ｐ’はフェニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、または２−チアゾリルである。より好ましくは、Ｐ’は２−ピリジル、または２−ピリミジニル、特に２−ピリジルである。Ｐ’の他の例は、４−ピリミジニル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含む。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１はハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。好ましくは、Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−プロポキシ、−ＣＮまたは−ＯＣＦ３である。もっとも好ましくは、Ｒ１はメチルである。
好ましくは、ｐは１または２である。
好ましくは、ｎは０または１、より好ましくは０である。
好ましくは、Ｒ２はハロ、アルキル、アルコキシ、−ＣＮまたはＣＦ３、より好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。Ｒ２がハロフェニル（例えばフルオロフェニル、特にｐ−フルオロフェニル）である化合物も目的とする。Ｒ２基の別の例は−ＣＨ２−Ｎ−モルホリニルである。
【００１４】
好ましくは、ｑは１または２である。
好ましくは、ｒ＋ｓは２または３、もっとも好ましくは、３である。
好ましくは、ｒは１である。好ましくは、ｓは１または２、より好ましくは２である。
【００１５】
好ましくは、ｘは１、２または３である。
好ましくは、Ｒ４はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ５はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ６はメチルである。
好ましくは、Ｒ７はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｚは結合である。
【００１６】
好ましくは、Ｐ−（Ｒ１）ｐ部分は、１−メチル−５−イソキノリニル、または１，３−ジメチル−５−イソキノリニルである。
Ｐ’−（Ｒ２）q部分の好ましい具体例は、３−Ｃｌ−５−トリフルオロメチル−ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチル−６−メトキシ−ピリド−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリド−２−イルである。
【００１７】
本発明による特に目的とする式（Ｉ）の化合物は、実施例１ないし６９、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１８】
式（Ｉ）の特定の炭素原子は、「＊」でマークした炭素原子のようなキラル炭素原子であり、よって式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してよい。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体のようなその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体のようなすべての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は慣用法により各々分離、または分割されてよく、もしくは特定の異性体は、慣用的な立体特異的、または不斉合成により得られてよい。
【００１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−配置のＣ＊炭素を有する。
本明細書中の特定化合物は、様々な互変異性の形態で存在することができ、また本発明はかかるすべての互変体を包含するということが理解されるべきである。
【００２０】
上記したように、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容される塩は、この分野で慣用的に使用されているものであり、また酸付加塩のような、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で説明されているものを含む。
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、または硫酸のような無機酸の、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、またはアセチルサリチル酸のような有機酸の塩を含む。
【００２１】
医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩および／または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物そのものの調製における中間体として有用であってよく、またそのこと自体、本発明のもう１つの態様を形成する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は結晶、または非結晶の形態で調製されてよく、また結晶ならば、所望により水和または溶媒和されてよい。本発明はその範囲内に、可変量の水を含む化合物に加えて、化学量論的な水和物を包含する。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的な溶媒和物、および非化学量論的な溶媒和物を含む。
【００２３】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルキル」なる語は、１ないし１２の炭素原子、適当には１ないし６の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。かかるアルキル基は特に、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「Ｐｒｎ」）、イソ−プロピル（「Ｐｒｉ」）、ｎ−ブチル（「Ｂｕｎ」）、ｓｅｃ−ブチル（「Ｂｕｓ」）、ｔｅｒｔ−ブチル（「Ｂｕｔ」）、ペンチルおよびヘキシルを含む。基の一部としての「シクロアルキル」なる語は、３ないし１２の炭素原子、適当には３ないし６の炭素原子を含む、脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。適当には、かかるアルキル基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される１つ、またはそれ以上の基により置換されてよい。好ましくは、アルキルは置換されていない。
【００２４】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルラジカルを言い、該「アルキル」なる語は上の定義である。特にかかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。適当には、かかるアルコキシ基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリール、およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される１つ、またはそれ以上の基で置換されてよい。好ましくは、アルコキシは置換されていない。
【００２５】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アリール」なる語は、芳香族炭素環ラジカル（「Ａｒ」）を言う。適当には、かかるアリール基は、６員環単環式の基、または８ないし１０員環縮合二環式の基（非芳香環系と縮合した芳香環系を含む）、特にフェニル（「Ｐｈ」）、ビフェニル、インデンおよびナフチル、とりわけフェニルである。
【００２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６またはＲ７部分に含まれるアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、カルボニル、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ５、および−ＳＯ２Ｒ６から成るリストから選択される１つ、またはそれ以上の置換基で置換されてよい（また二環式の基の場合には、非芳香環系と縮合した芳香環系を含み、所望により芳香および非芳香部分のどちらか、または両方が置換されてよい）。
【００２７】
本明細書で用いる「ハロ」なる語は、特記しない限り、フッ素（「フルオロ」）、塩素（「クロロ」）、臭素（「ブロモ」）、またはヨウ素（「ヨード」）から選択される基を言う。
【００２８】
本明細書で用いる「ナフチル」なる語は、特記しない限り、ナフト−１−イル、およびナフト−２−イル基の両方を言う。
「ピリジル」なる語は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含むが、好ましくは、２−ピリジルを意味する。「ピリミジニル」なる語は、２−ピリミジニルを含む。
【００２９】
本発明は式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2006519826.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化３】
2006519826.tif 000005
［式中、Ｐ’、Ｒ２、ｎ、ｑ、ｒおよびｓは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ＡおよびＢは、一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含む］
の化合物とカップリングさせ、
【００３１】
その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法も提供する。
【００３２】
適切なＡおよびＢ基の適当な例は：
（ａ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、ＢがＮＨ２であるか；またはＡがＮＨ２であって、ＢはＮ＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいは
（ｂ）ＡがＮＨ２であって、ＢがＮＨ２であり、適当な尿素形成剤を含むもの
を含む。
【００３３】
（ａ）の方法では、反応は典型的にＤＣＭまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中で行われる。
（ｂ）の方法では、尿素形成剤は、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、またはトリホスゲンであってよく、またジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはＤＣＭのような不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、外界温度または高温で行うことができる。
【００３４】
式（Ｉ）の非対称な尿素化合物の別の合成法は、炭酸ジアリールから、対応するカルバメートを経るものである。かかる方法はＦｒｅｅｒらにより（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（２），３３１−３４９，１９９６）で説明されている。かかる方法が式（Ｉ）の化合物の調製に容易に適用できるということは当業者によって理解されよう。
【００３５】
さらなる合成方法としては、Ｂ．Ｒ．Ｂａｋｅｒらにより（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，６７２−６）で説明されているように、クロロギ酸フェニルを用いる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化４】
2006519826.tif 000006
［式中、Ｐ’、ｑおよびＲ２は上で定義されたものであり、またＬ１は脱離基である］
の化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2006519826.tif 000007
［式中、Ｂ、ｎ、ｒおよびｓは上で定義されたものか、またはその保護された誘導体である。Ｂがアミン基である場合、好ましくは、保護された誘導体として用いられる；アミン保護基の例は下で述べる］
の化合物と反応することにより調製されてよい。
【００３７】
好ましくは、Ｌ１は塩素のようなハロゲンである。
適当には、式（Ｖ）の化合物は、例えばイオン型のような活性型である。かかる活性型は、慣用的なカップリング反応法を用いて調製され、例えば化合物（ＩＶ）および（Ｖ）を、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で、選択した特定の方法に適当な反応条件、例えば１００℃のような高温を用いて反応することにより調製される。
【００３８】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は市販されており、もしくは式（ＩＶ）の化合物については：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８４，２２（１），１１７およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９８８，４，．９２１で、式（Ｖ）の化合物については：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（１０），１７６４で説明されているような既知法により、またはこれらの開示されている方法に類似の方法により調製される。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または既知法または本明細書で説明している方法に類似の方法により調製されるかのいずれかである。
【００４０】
上記した方法のいくつかにおいて、特定の反応性置換基を保護する必要がありうるということは、当業者によって理解されよう。Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）で説明されているような、標準的な保護および脱保護技法を用いることが可能である。例えば、一級アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはトリチル誘導体として保護されることができる。カルボン酸基はエステルとして保護されうる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタール、またはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、この分野でよく知られている慣用法を用いて達成される。
【００４１】
特に式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応において、好ましくは、Ｂ基は−ＮＨ（ｔ−ＢＯＣ）−である。
【００４２】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製されてよい。
新規中間体は本発明の一の態様としてクレームされている。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩または溶媒和物は、バニロイド受容体拮抗（ＶＲ１）活性を有し、特定の疾患の治療または予防、もしくはそれらに関連する疼痛の治療のために使用されうると信じられており、該疼痛は例えば：疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器系疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性疾患、食道炎、胸やけ、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐（以後、「本発明の疾患」と言う）などである。
【００４４】
よって本発明は、特に本発明の疾患の治療および/または予防において、有効な治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物も提供する。
【００４５】
特に、本発明は疼痛の治療または予防において用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００４６】
さらに本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患、特にヒトを含む哺乳類での本発明の疾患の治療または予防方法であって、それらを必要とする哺乳類へ、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、治療効果のある量で投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患、特に本発明の疾患の治療または予防のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】
治療に本発明の化合物を用いるために、通常は、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方されるだろう。よって本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧の下で混合することにより調製されてよく、通常は経口、非経口、直腸投与、または膀胱への小胞内投与に適合し、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射または注入用溶液、懸濁剤、または坐剤の形態であってよい。概して経口投与が可能な組成物が好ましい。
【００５０】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってよく、また結合剤、充填剤、錠剤の潤滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含んでよい。錠剤は通常の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。
【００５１】
経口用液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤のような形態であってよく、もしくは使用前に水または他の適当な媒体で復元するための乾燥製品の形態であってよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水溶性の媒体（食用油を含んでよい）、防腐剤、また所望により慣用的な香料または色素のような慣用的な添加剤を含んでよい。
【００５２】
非経口投与のために、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および滅菌媒体を利用して、流体単位剤形が調製される。化合物は、媒体および用いる濃度に応じて、媒体中に懸濁、または溶解させることができる。溶液の調製にあたって、注射のために化合物を溶かし、適当なバイアルまたはアンプルへ充填し密封する前に、フィルターを滅菌することができる。
【００５３】
有利には、局所麻酔薬、防腐剤、およびバッファー剤のような補助剤を媒体に溶かす。安定性を高めるために、組成物をバイアルへ充填後凍結し、次いで真空で水を除去することが可能である。非経口的懸濁液は、化合物を媒体に溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理が濾過により達成され得ないことを除き、実質的には同じ様式で調製される。化合物は無菌媒体に懸濁させる前に、エチレンオキシドにさらすことにより滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一分布を促進する。
【００５４】
組成物は投与方法に応じて活性物質を０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％含んでよい。
【００５５】
上記した疾患の治療で用いる化合物の投与量は、一般に、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子で異なるだろう。全身投与の場合、体重１キログラムあたり０．０１ｍｇないし１００ｍｇの投与量レベルが、疼痛治療において有用である。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２０、２０ないし２５０、または０．１ないし５００．０ｍｇ、例えば０．２ないし５、および０．１ないし２５０ｍｇであってよく；またかかる単位用量は、一日につき１回以上、例えば一日につき２または３回投与されてよく、結果として一日の全投与量は、約０．５ないし１０００ｍｇの範囲内であり；またかかる治療は数週間、または数ヶ月に及んでよい。
【００５６】
本発明に従い投与される場合に、本発明の化合物は許容できない毒性影響を示す。
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
下記説明および実施例で本発明の化合物の調製を説明する。
【００５７】
省略記号
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｔ−ＢＯＣ  −  ｔ−ブチルカルボニル
【００５８】
説明１
［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１）
乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（７．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）および３Ｒ−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（７．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（粉末）（６．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で７時間加熱し、冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を分けて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチルおよびＤＣＭ（勾配溶出、最大２０％）で溶出させることで、白色固体の表題化合物を得た。
【００５９】
説明２
（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ２）
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中のＤ１（１１．５ｇ、０．０４ｍｏｌ）溶液を氷浴で冷却し、ＴＦＡ（過剰量、５０ｍｌ）を添加した。反応物を外界温度に加温し、３時間攪拌し、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウムで分配した。有機層を分けて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、未精製の黄色のオイルを得た。減圧下でバルブツーバルブ（Ｂｕｌｂ  ｔｏ  ｂｕｌｂ）蒸留に付してまずオイルとしての生成物を得、それを放置して結晶化させた。
【００６０】
説明３
１，３−ジメチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ３）
濃硫酸（１５ｍｌ）中の１，３−ジメチルイソキノリン［（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９８３，ｐ．７９１）、２．３９ｇ、１５．２０ｍＭ］を４℃以下に冷却した。濃硫酸中、硝酸カリウム（１．６９ｇ、１６．７２ｍＭ）溶液を滴下し添加し、温度を４℃以下に保った。完全に添加した後、溶液をこの温度でさらに２時間攪拌し、その後１時間室温に加温した。反応混合物を氷水へ注ぎ、溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶固体の表題化合物を得た。
【００６１】
説明４
５−アミノ−１，３−ジメチルイソキノリン（Ｄ４）
メタノール中のＤ３（２．０１ｇ、９．９４ｍＭ）および木炭（１ｇ）上の１０％パラジウムの溶液を大気圧で１時間水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、クリーム色固体の生成物を得た。
【００６２】
説明５
５−アミノ−１−メチルイソキノリン（Ｄ５）
表題化合物を、（Ｋ．Ｃ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｂ．Ａ．Ｂｏｏｔｈ，Ａ．Ｃ．Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８  １１  ７００）と同様の方法で調製した。
【００６３】
説明６
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ６）
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−アミノピペリジン（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｅｑ．、３７．９ｇ）の溶液を、２時間にわたって滴下して添加した。反応物を外界温度で１８時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、白色固体の生成物を得た。
【００６４】
説明７
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ７）
メタノール（１５０ｍｌ）中のＤ６（１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素触媒（８００ｍｇ）上の１０％パラジウムを用いて、パール水添装置中５０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の生成物を得た。
【００６５】
説明８
１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ８）
表題化合物を、Ｄ１およびＤ２について説明した方法を用いて、Ｄ７および２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
【００６６】
説明９
（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ９）
表題化合物を、Ｄ１およびＤ２について説明した方法を用いて、２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン、および３Ｒ−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンから調製した。
【００６７】
説明１０
（Ｒ）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ１０）
表題化合物を、Ｄ１およびＤ２について説明した方法を用いて、２，３−ジクロロピリジン、および３Ｒ−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンから調製した。
【００６８】
説明１１
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１１）
乾燥Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＤ７（５．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（３．８３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）（合成についてはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，４０５７を参照）、および炭酸カリウム（１１．４ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を攪拌した懸濁液を２４時間１２０℃で加熱した。外界温度へ冷却後、混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、１時間攪拌し、濾過した。残渣を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、表題化合物（９．８ｇ）を得た。
【００６９】
説明１２
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ１２）
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を外界温度で、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＤ１１（９．８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）攪拌溶液へゆっくりと添加した。５時間攪拌後、１Ｍ  ＫＯＨ溶液をゆっくりと添加することにより、溶液をｐＨ１４に調整した。異種混合物を分配し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、さらにＤＣＭ（５×７５ｍＬ）で抽出した。合わした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮してオイルにした。このオイルをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で０．５時間攪拌し、白色固体の表題化合物（７．３ｇ）を得た。
質量スペクトル：Ｃ１１Ｈ１３３５ＣｌＦ３Ｎ３  計算値２７９；測定値２８０（ＭＨ＋）
【００７０】
説明１３
１−（６−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ１３）
１，４−ジオクサン（７５ｍＬ）中のＤ７（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２．２２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴン下で６４時間、加熱し、灌流した。混合物を外界温度へ冷却し、水（２５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）を添加し、震盪し、層を分配した。水層をさらにＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、また合わした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発させてオイルにした。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出し精製することで、表題化合物（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ２１３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２  計算値３７９；測定値３８０（ＭＨ＋）
【００７１】
説明１４
１−（６−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ１４）
ナトリウムメトキシド溶液（２５％ｗｔ／ｖｏｌ、２．７９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中のＤ１３（１．５５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）攪拌溶液へ添加した。混合物をアルゴン下で２８時間灌流した。外界温度へ冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、また合わした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空蒸発させてオイルにした。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル／ヘキサン勾配、ついでＤＣＭ／メタノールで溶出させることにより精製し、表題化合物（０．３４ｇ）を得た。
質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ  計算値２７５；測定値２７６（ＭＨ＋）
【００７２】
説明１５
１−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ１５）
表題化合物を、Ｄ１１およびＤ１２について説明した方法を用いて、Ｄ７および２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
【００７３】
説明１６
１−（６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ１６）
表題化合物を、Ｄ１１およびＤ１２について説明した方法を用いて、Ｄ７および２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
【００７４】
説明１７
１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ１７）
表題化合物を、Ｄ１１およびＤ１２について説明した方法を用いて、Ｄ７および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
【００７５】
説明１８
１−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ１８）
表題化合物を、Ｄ１１およびＤ１２について説明した方法を用いて、Ｄ７および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジンから調製した。
【００７６】
下記アミンを上記説明と同様の方法を用いて調製した：
【００７７】
（Ｒ）−１−（６−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ１９）
（Ｒ）−１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ２０）
（Ｒ）−１−（６−メチル−３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ２１）
（Ｒ）−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ２２）
【００７８】
（Ｒ）−１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ２３）
１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２４）
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２５）
１−（６−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２６）
【００７９】
１−（６−メチル−４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２７）
１−（３−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２８）
１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ２９）
１−（３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ３０）
【００８０】
１−（５−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ３１）
１−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ３２）
１−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ３３）
１−（３−［４−フルオロフェニル］−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ３４）
【００８１】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ３５）
この化合物を、ＷＯ  ０２／０９０３２６およびＤ２で説明される方法を用いて調製した。
【００８２】
（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３６）
この化合物を、Ｄ１およびＤ２で説明したものと類似の方法により調製した。
【００８３】
（Ｒ）−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３７）
（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３８）
（Ｒ）−１−（５−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ３９）
（Ｒ）−１−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ４０）
（Ｒ）−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ４１）
１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４２）
【００８４】
（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イルアミン（Ｄ４３）
Ｄ１およびＤ２で説明したものと同様の方法で、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルチアゾール（Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，２２５２０７０，１９７３）から調製した。
【００８５】
１−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４４）
Ｄ１およびＤ２で説明したものと同様の方法で、Ｄ８および２−ブロモ−４−トリフルオロメチルチアゾール（Ｊ．Ａ．Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，２２５２０７０，１９７３）から調製した。
【００８６】
上記した方法およびＤ１８と同様の方法を用いて、下記の化合物を調製した：
１−（２−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４５）
１−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４６）
１−（２−トリフルオロメチルピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４６）
１−（６−メチル−４−Ｎ−モルホリニルメチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ４７）
【００８７】
実施例１
１−（［３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジニル−２−イル］ピペリジン−４−イル）−３−（１−メチル−イソキノリン−５−イル）−尿素塩酸塩（Ｅ１）
【化６】
2006519826.tif 000008
【００８８】
クロロギ酸フェニル（０．８７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤ５（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ滴下して添加した。２時間後、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。さらに１０分後、室温で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤ１２（１．７７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を１８時間攪拌した。沈殿固体を収集し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）、水（３×５ｍＬ）で連続して洗浄し、ついで、メタノール（１００ｍＬ）中の固体懸濁液へ、ジエチルエーテル（８．５ｍＬ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加することにより、対応する塩酸塩へ変換した。生じた液体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し氷冷した後、生じた黄色固体を収集し、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
【００８９】
δＨ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５６−１．６５（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０３（２Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、３．１６−３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．８５−３．９３（３Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｍ）、８．１６−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．５６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ，ｓ）
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２１３５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ  計算値４６３；測定値４６４（ＭＨ＋）
【００９０】
実施例２
１−（［６−メトキシ−５−トリフルオロメチルピリジニル−２−イル］ピペリジン−４−イル）−３−（１−メチル−イソキノリン−５−イル）−尿素塩酸塩（Ｅ２）
【化７】
2006519826.tif 000009
【００９１】
表題化合物を、Ｅ１の方法を用いて、Ｄ１４（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤ５（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。
δＨ：（４００Ｍｚ，ＣＤ３ＯＤ）１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．１３−３．２６（２Ｈ，ｍ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．９１−３．９８（４Ｈ，ｍ）、４．３６−４．３９（２Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．３３−８．４３（４Ｈ，ｍ）
質量スペクトル：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２  計算値４５９；測定値４６０（ＭＨ＋）
【００９２】
表１に記載する下記実施例は、上記した方法と同様の方法を用いて調製した。ｎはすべての場合で値０をとる。
表１
【化８】
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【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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Ｓ’Ｃｈｅｍ＝立体化学
【００９３】
薬理学的データ
（ａ）インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗剤であり、またそれ故に有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性は、慣用方法、例えばＤ．Ｌｅ  Ｂａｒｓ、Ｍ．ＧｏｚａｒｉｎおよびＳ．Ｗ．Ｃａｄｄｅｎの［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，５３（４），５９７−６５２］などの標準的な参考文献、または本明細書で記載した他の文献中で開示されている方法を用いて、個々の化合物について確認し、立証をすることができる。
【００９４】
本発明の化合物のために用いるスクリーンは、Ｓｍａｒｔらにより説明されたアッセイ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２２７−２３０）と同様の、ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウムアッセイを基礎とした。ヒトＶＲ１を安定に発現する、形質移入された星状細胞腫１３２１Ｎ１細胞を、ＦＬＩＰＲプレートへ２５，０００セル／ウェル（９６−ウェルプレート）で蒔き、一晩培養した。
【００９５】
その後、細胞を４μＭ  フルオ−３ＡＭ（モレキュラープローブ社）を含む培地に、２時間、暗所、室温でローディングさせた。ついでプレートを１．５ｍＭ  カルシウムを含む、プロベネシド不含のタイロードで４回洗浄した。細胞を化合物、またはバッファー対照と、室温で３０分間前培養した。ついでカプサイシン（シグマ社）を細胞に添加した。
【００９６】
カプサイシン添加後に蛍光を測定し、化合物不含のバッファー対照と比べて、その相違を検出することにより、ヒトＶＲ１に対して拮抗活性を有する化合物を同定した。それ故に、例えば、バッファー対照では、カプサイシン添加により、細胞内のカルシウム濃度が増大し、結果として蛍光を生じる。拮抗活性を有する化合物はカプサイシンが受容体に結合するのを遮断し、情報伝達はなく、それ故に細胞内のカルシウムレベルは増大せず、結果として蛍光はより低い。ｐＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、ＩＣ５０値から算出した。
【００９７】
上記した方法により試験したすべての化合物（実施例１ないし６９）はｐＫｂ＞６を有し、好ましい化合物（実施例１、２、５、１２、１８、１９、２３、２４、２７、２８、３１、３４、３６、５２、および５８、特に実施例１、２、および１８）はｐＫｂ＞７．０を有した。
【００９８】
（ｂ）モルモット中のＦＣＡ−誘発痛覚過敏
１００μｌの１ｍｇ／ｍｌ  ＦＣＡを、１群８匹、４群の、オスのダンキンハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（バッチ：６２８２４３４、平均体重３４０ｇ）の左足の足底内へ注入した。２４時間後、化合物を１％メチルセルロースの媒体とともに、０（媒体）、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与量は２ｍｌ／ｋｇであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを徐々に化合物へ添加し、乳棒乳鉢で一緒に粉砕した。
【００９９】
機械誘発性痛覚過敏の行動リードアウト（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｒｅａｄｏｕｔｓ）を、ＦＣＡ投与前（未処理リーディング）、ＦＣＡ投与後で薬物投与前（投与前リーディング）および薬物投与後１時間で得た。用いたリードアウトは足圧（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ）であり、評価項目は足の引っ込みであった。足圧機器はまた、マーキングを２倍増加させるために、１枚の銀盤をその点に配置した。
【０１００】
インビトロでｐＫｂ＞７．０を有する化合物を、上のモデル（ａ）に従って、このモデルにおいても試験し、有効であることがわかった。
【国際調査報告】
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