(57)【要約】【化１】2006519845.tif 000008  本発明は、必要のある患者に式（Ｉ）の化合物の有効な量を投与することを含んでなる高−増殖障害の処置方法に関する。
2006519845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006519845.tif 000007
［式中、
ＸはＮ原子又は式Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦもしくはＣ−Ｃｌの基を示し；
Ａはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニルを示し、それらのそれぞれは場合によりＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アシル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ２はＨ又はハロを示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ８）アシルを示すか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに場合によりＮ、Ｓ又はＯから選ばれるさらなるヘテロ原子を含有していることができる６−員飽和複素環を形成する］
の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの有効な量を必要のある患者に投与することを含んでなる哺乳類高−増殖障害の処置方法。
【請求項２】
Ｘが式Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ又はＣ−Ｃｌの基を示し、
Ａがそれぞれ場合によりＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるフェニル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニルを示し；
Ｒ１がＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ２がＨ又はハロを示し；
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨ、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ８）アシルを示す
式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含んでなる請求項１に従う方法。
【請求項３】
Ａがそれぞれ場合により１個もしくは２個のハロ原子で置換されていることができるピリジル又はフェニルを示し；
ＸがＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ又はＣ−Ｃｌを示し、
Ｒ１がＨを示し；
Ｒ２がＨ又はハロを示し；そして
Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ８）アシルを示す
式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを投与することを含んでなる請求項１に従う方法。
【請求項４】
哺乳類高−増殖障害が充実性腫瘍、リンパ腫、肉腫及び白血病から選ばれる請求項１に従う方法。
【請求項５】
障害が充実性腫瘍から選ばれる請求項４に従う方法。
【請求項６】
腫瘍が乳房、生殖器、気道、脳、頭部、頚部、造血組織、消化管及び尿路のガンから選ばれる請求項５に従う方法。
【請求項７】
障害が乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸、頭部、頚部及び造血組織のガンから選ばれる請求項６に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、高−増殖障害（ｈｙｐｅｒ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の予防又は処置のためのある種のキノロンカルボン酸誘導体の使用方法に関する。
【発明の開示】
【０００２】
発明の記述
本発明は、哺乳類高−増殖障害の処置もしくは予防のため、あるいはそれらの処置もしくは予防のための薬剤の製造における本明細書に記載される化合物及び／又は組成物の使用方法に関する。
【０００３】
従って、本発明の１つの態様は、式Ｉ
【０００４】
【化１】
2006519845.tif 000003
【０００５】
［式中、
ＸはＮ原子又は式Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＦもしくはＣ−Ｃｌの基を示し；
Ａはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニルを示し、それらのそれぞれは場合によりＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アシル及び（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを示し；
Ｒ２はＨ又はハロを示し；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ８）アシルから選ばれ、そして
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに場合によりＮ、Ｓ又はＯから選ばれるさらなるヘテロ原子を含有していることができる６−員飽和複素環を形成する］
の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの有効な量を必要のある患者に投与することを含んでなる哺乳類高−増殖障害の処置方法である。
【０００６】
本発明の他の態様は、本明細書に記載される哺乳類高−増殖障害の予防のための予防薬又は化学予防薬としての式Ｉの化合物の使用方法である。この方法は、ヒトを含む必要のある患者に、本明細書にさらに記載される式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの、障害の開始を遅らせるかもしくは減じるのに有効な量を投与することを含んでなる。
【０００７】
上記で同定された（ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ）用語は、全体を通じて以下の意味を有する：
「場合により置換されていることができる」という用語は、そのように修飾される部分がゼロから示されている大体最高数までの置換基を有し得ることを意味する。いずれかの部分の上に２個もしくはそれより多い置換基がある場合、各置換基は他の置換基と無関係に定義され、従って、同じであるか又は異なることができる。
【０００８】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」という用語は、それぞれ約１〜約６もしくは８個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味する。そのような基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが含まれるがこれらに限られない。
【０００９】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ」という用語は、約１〜約８個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味し、該炭素基はＯ原子に結合している。Ｏ原子はアルコキシ置換基の結合の点である。そのような基にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるがこれらに限られない。
【００１０】
「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩから選ばれる原子を意味し、ここでＣｌ及びＦが好ましく、Ｆが最も好ましい。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ８）アルキルチオ」という用語は、、約１〜約８個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味し、該炭素基はＳ原子に結合している。Ｓ原子はアルキルチオ置換基の結合の点である。そのような基にはメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが含まれるがこれらに限られない。
【００１２】
「（Ｃ１−Ｃ８）アシル」という用語は、、約１〜約８個のＣ原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭素基を意味し、該炭素基はＣ＝Ｏ基のＣ原子を介してコア分子に結合している。そのような基にはアセチル、プロパノイル、ヘプタノイル、ヘキサノイル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイルなどが含まれるがこれらに限られない。
【００１３】
「さらにＮ、Ｓ又はＯから選ばれるさらなるヘテロ原子を含有することができる６−員飽和複素環」という用語は、１個のＮ原子及び５個の他の原子を含有する飽和環を意味し、５個の他の原子の１個は場合により別のＮ、Ｓ又はＯ原子であることができ、残りは炭素である。「別のＮ」又はＳ又はＯ原子は、環上のいずれの利用できる位置にあることもできる。そのような基にはピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが含まれる。好ましい環は、１個のＮ原子のみがあるか、又はＮと他のヘテロ原子を隔てる２個のＣ原子があるものである。
【００１４】
本発明における使用に好ましい式Ｉの化合物は、Ａが場合により置換されていることができるフェニル、ピリジル、ピリミジル又はピラジニルである、ならびにＲ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ８）アシルである、ならびにＲ３及びＲ４がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン、モルホリンを形成する化合物である。最も好ましいのは、Ａが場合により置換されていることができるフェニル又はピリジルである、Ｒ２がＨ、Ｃｌ又はＦである、ならびにＲ３及びＲ４がそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物である。
【００１５】
本明細書に記載される処置又は予防方法において用いることができる式Ｉの化合物の代表的な例には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる１９９５年７月１９日に申請された南アフリカ特許出願公開第９５６０１３号明細書に記載されている化合物が含まれる。下記の表１の化合物も本発明において用いることができる化合物の例である。
【００１６】
【表１】
2006519845.tif 000004
【００１７】
表１の化合物は、ＡＣＤ／Ｌａｂ  Ｗｅｂサービスを用いて確かめられた下記に挙げる化学名に対応する。
【００１８】
【表２】
2006519845.tif 000005
【００１９】
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩の使用も本発明の範囲内である。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、意図される治療的使用のために許容され得る性質を有する本発明の化合物の無機もしくは有機塩を指す。例えば：Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ
ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１９７７年，１−１９を参照されたい。
【００２０】
本発明の化合物の代表的な塩には、当該技術分野において周知の手段により例えば無機もしくは有機酸もしくは塩基から生成する、通常の無毒性塩及び第４級アンモニウム塩も含まれる。例えばそのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート及びウンデカン酸塩が含まれる。酸付加塩という用語は、本発明の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００２１】
塩基塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩ならびにジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基とのアンモニウム塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基をメチル、エチル、プロピル及びブチルクロリド、ブロミド及びヨーダイドのような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチルを含む硫酸ジアルキル；ならびに硫酸ジアミル、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及び
ヨーダイドのような長鎖ハライド、ベンジル及びフェネチルブロミドを含むアラルキルハライドならびに他のような薬剤を用いて第４級化することができる。
【００２２】
本発明の化合物のエステルは、無毒性の製薬学的に許容され得るエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステルを含むアルキルエステルである。フェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキルのようなさらに別のエステルを用いることができるが、メチルエステルが好ましい。
【００２３】
本発明において用いられる化合物は、所望の種々の置換基の位置及び性質に依存して１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で存在することができるか、あるいは（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体配置を有する化合物の混合物であることができる。ある場合には、与えられる結合、例えば特定の化合物の２個の置換された芳香環を連結する中心結合の回りの制限された回転のためにも不斉が存在し得る。すべてのそのような立体配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生む本発明の化合物の絶対立体配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体又はラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物の製造方法
一般に、本発明の方法の化合物は、当該技術分野において既知の標準的な方法により及びそれに類似した既知の方法により製造することができる。式Ｉの化合物は一般に、例えばその記載事項が本明細書の内容となる１９９５年７月１９日に申請された南アフリカ特許出願公開第９５６０１３号明細書に記載されている合成経路に従って合成することができる。当該技術分野における熟練者は、先の情報を用い、本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。そうではあるが、以下は本発明の方法の化合物の製造において用いられ得る例である。それらは例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明を制限するとみなされるべきではない。
略語及び頭字語
本開示を通じて以下の略語が用いられる場合、それらは以下の意味を有する：
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
Ｅｔ          エチル
ｈ            時間
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ    エレクトロスプレー質量分析
Ｍｅ          メチル
ＮＭＲ        核磁気分光分析
ＲＴ          保持時間
【実施例】
【００２４】
高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＬＣ−ＭＳ）は：
（Ａ）クォーターナリーポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、ＹＭＣ  ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Å）及びエレクトロスプレーイオン化を用いるＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計が備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを用いて得た。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｏｎ  ｔｉｍｅ）を用い、１２０から１２００ａｍｕまでスペクトルを走査した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．０ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９５％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９５％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は６．５分であった
。
あるいは
（Ｂ）２個のＧｉｌｓｏｎ  ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎダイオードアレー検出器、ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ−１８カラム（２ｘ２３ｍｍ，１２０Ａ）及びｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化を用いるＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＺシングル四重極質量分析器（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）が備えられたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ系を用いて得た。１．５秒間かけて１２０から８００ａｍｕまでスペクトルを走査した。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ））データもアナログチャンネルとして取得した。溶離剤はＡ：０．０２％ＴＦＡを含む水中の２％アセトニトリル及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを含むアセトニトリル中の２％水であった。１．５ｍＬ／分の流量で３．５分に及ぶ１０％Ｂから９０％までの勾配溶離を、０．５分の初期保持及び９０％Ｂにおける０．５分の最終的保持とともに用いた。合計実験時間は４．８分であった。カラムのスイッチング及び再生のために、余分のスイッチングバルブを用いた。
【００２５】
【化２】
2006519845.tif 000006
【００２６】
出発材料１（３０．０ｇ，８９．０ミリモル）をエタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、−１０℃で攪拌した。エタノール（１００ｍＬ）中のアニリン２（１４．７ｇ，９７．８ミリモル）を反応溶液にゆっくり加えた。反応物が室温まで温まるのを許し、３時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタン中に溶解した。ヘキサン中の５０％酢酸エチル及び１００％酢酸エチルを用いる短シリカゲルカラムの通過及び真空中における溶媒の除去の後、粗中間体３（４４．０ｇ）を集めた。
【００２７】
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の３（４４．０ｇ，９９．８ミリモル）、炭酸カリウム（２７．６ｇ，１９９．６ミリモル）及び１８−クラウン−６（７．９ｇ，２９．９ミリモル）の溶液を２時間還流させ、次いで室温に冷却し、濾過し、濃縮した。中間体４を、短シリカゲルカラムにそれを通過させ、ジクロロメタン中のメタノール（１％から５％
）を用いてそれを溶離させることにより精製した。純粋な中間体４をエタノール（２００ｍＬ）及び２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで１００℃で終夜加熱した。溶媒の除去の後、黄色の残留物を冷イソプロパノールで洗浄し、残る白色固体の中間体５（１８ｇ，４５％全体的収率）を得た。ＬＣＭＳ：３９３［Ｍ＋１］＋；ＲＴ＝１．９７秒。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍにおいて）：８．６４（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｔ），７．８２−７．７６（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），２．７５（６Ｈ，ｓ）。
【００２８】
アセトニトリル中の５（８ｇ，２０．４ミリモル）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（６．６ｇ，４０．７ミリモル）、ＤＡＢＣＯ（４．６ｇ，４０．７ミリモル）の溶液を１００℃で３日間加熱した。出発材料５が消費されるまで、ＬＣＭＳにより反応を監視した。反応物を室温に冷まし、所望の生成物が黄色の固体として沈殿した。濾過により固体を取り出し、エタノール／エーテル（１／９）で洗浄し、短シリカゲルカラムに通過させ、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶離させることにより精製した。真空ポンプを用いる溶媒の除去の後、明黄色の固体（実施例１）を集めた（４．３ｇ，３９％収率）。ＬＣＭＳ：５３６［Ｍ＋１］＋；ＲＴ＝１．７５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，ｐｐｍにおいて）：８．７５（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．１５（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｔ），３．６５−３．５９（６Ｈ，ｂｒ），３．４２（４Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ）。
【００２９】
表１中のものを含む本発明の他の化合物は、当該技術分野における熟練者により容易に認識される通り、１９９５年７月１９日に申請された南アフリカ特許出願公開第９５６０１３号明細書に記載されている方法に類似の方法により、あるいは上記の実施例１に関して記載された方法に類似の方法により、適した出発材料及び／又は他の試薬を置き換えることによって製造することができる。
【００３０】
一般に本発明の化合物の所望の塩は、当該技術分野において周知の手段により、化合物の最終的単離及び精製の間にその場で製造することができる。あるいは、精製された化合物をその遊離の塩基の形態で適した有機もしくは無機酸と別に反応させ、かくして生成する塩を単離することにより、所望の塩を製造することができる。例えば遊離の塩基をＴＨＦのような適した溶媒中において無水ＨＣｌで処理することにより製造される塩酸塩として化合物を単離することにより、本明細書で同定される化合物の塩を製造することができる。他の化合物をＨＰＬＣ精製の間に形成されるトリフルオロ酢酸塩として単離することができる。これらの方法は一般的であり、当該技術分野における熟練者に容易に明らかとなるであろう。
【００３１】
適した無水物、カルボン酸又は酸クロリドを本発明の化合物のアルコール基と反応させることを含む多様な通常の方法により、本発明の方法の化合物をエステル化することができる。適した無水物を、アシル化を助長する塩基、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下でアルコールと反応させる。適したカルボン酸を、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド又は水の除去により反応を駆動するために用いられる他の水溶性脱水剤ならびに場合によりアシル化触媒の存在下で、アルコールと反応させることができる。トリフルオロ酢酸無水物及び場合によりピリジンの存在下で、あるいはピリジンと一緒のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適したカルボン酸を用いてエステル化を行なうこともできる。アルコールとの酸クロリドの反応は、４−ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル化触媒を用いて行なうことができる。
【００３２】
当該技術分野における熟練者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法をいかにして行なって成功するかを容易に知るであろう。
【００３３】
さらに、本発明の化合物上の敏感なもしくは反応性の基は、上記の方法の間に保護及び脱保護される必要があり得る。一般に保護基は当該技術分野において周知の通常の方法により加えられ、且つ除去されることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９年を参照されたい）。
本発明の方法のために有用な組成物
式Ｉの化合物は、それが製薬学的に許容され得る組成物として調製されると、本明細書でさらに記載される状態の予防もしくは処置のための本方法において有用である。製薬学的に許容され得る組成物は、製薬学的に許容され得る担体と混合された式Ｉの化合物である。製薬学的に許容され得る担体は、比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわないいずれかの担体である。
【００３４】
組成物をその意図される投与の経路のために適宜調製するのに用いられ得る通常用いられる製薬学的成分には：
酸性化剤（例には、これらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）；
アルカリ性化剤（例には、これらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる）；
吸着剤（例には、これらに限られないが粉末セルロース及び活性炭が含まれる）；
エアゾールプロペラント（例には、これらに限られないが二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２及びＣＣｌＦ３が含まれる）；
空気置換剤（例には、これらに限られないが窒素及びアルゴンが含まれる）；
抗菌・カビ性防腐剤（例には、これらに限られないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる）；
抗微生物性防腐剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）が含まれる）；
酸化防止剤（例には、これらに限られないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる）；
結合材料（例には、これらに限られないがブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）；
緩衝剤（例には、これらに限られないがメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）；
保有剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水が含まれる）；
キレート化剤（例には、これらに限られないがエデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる）；
着色剤（例には、これらに限られないがＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ
Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒｅｎｇｅ  Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．８、カラメル及び酸化第二鉄赤が含まれる）；
透明化剤（例には、これに限られないがベントナイトが含まれる）；
乳化剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴール（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリエチレン５０ステアレートが含まれる）；
カプセル封入剤（例には、これらに限られないがゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる）；
風味剤（例には、これらに限られないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる）；
保湿剤（例には、これらに限られないがグリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる）；
研和剤（例には、これらに限られないが鉱油及びグリセリンが含まれる）；
油（例には、これらに限られないがアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油が含まれる）；
軟膏基剤（例には、これらに限られないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏（ｗｈｉｔｅ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、黄色軟膏（ｙｅｌｌｏｗ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ）及びバラ水軟膏が含まれる）；
浸透増進剤（経皮送達）（例には、これらに限られないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアが含まれる）；
可塑剤（例には、これらに限られないがフタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれる）；
溶媒（例には、これらに限られないがエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水が含まれる）；
硬化剤（例には、これらに限られないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれる）；
座薬基剤（例には、これらに限られないがココアバター及びポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）；
界面活性剤（例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール１０、オクストキシノール９（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ  ９）、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートが含まれる）；
懸濁化剤（例には、これらに限られないが寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴムが含まれる）；
甘味剤（例には、これらに限られないがアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれる）；
錠剤抗−接着剤（例には、これらに限られないがステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる）；
錠剤結合剤（例には、これらに限られないがアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非−架橋ポリビニルピロリドン及び予備ゼラチン化デンプンが含まれる）；
錠剤及びカプセル希釈剤（例には、これらに限られないが二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる）；
錠剤コーティング剤（例には、これらに限られないが液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが含まれる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例には、これに限られないが二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）；
錠剤崩壊剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる）；
錠剤滑り剤（例には、これらに限られないがコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる）；
錠剤滑択剤（例には、これらに限られないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる）；
錠剤／カプセル不透明化剤（例には、これに限られないが二酸化チタンが含まれる）；
錠剤研磨剤（例には、これらに限られないがカルナバ蝋及び白蝋が含まれる）；
増粘剤（例には、これらに限られないが密蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる）；
等張剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）（例には、これらに限られないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる）；
粘度向上剤（例には、これらに限られないがアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる）；ならびに
湿潤剤（例には、これらに限られないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレート）
が含まれる。
【００３５】
例えば以下を含む即時、遅延又は時間調節（ｔｉｍｅｄ）放出調製物として調製される有効な通常の投薬単位形態物を用い、当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本発明の化合物を投与することができる。
【００３６】
経口的投与のために、化合物を固体又は液体調製物、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解剤（ｍｅｌｔｓ）、粉剤、溶液、懸濁剤又は乳剤に調製することができ、製薬学的組成物の製造に関する技術分野に既知の方法に従って調製することができる。固体単位投薬形態物はカプセルであることができ、それは例えば界面活性剤、滑択剤、及び不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
【００３７】
アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、投与に続く錠剤の破壊及び溶解を助けることを目的とする崩壊剤、例えばポテトデンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアゴム、トラガカントゴム、アラビアゴム、錠剤顆粒化の流れを向上させ、錠剤ダイ及びパンチの表面への錠剤材料の接着を妨げることを目的とする滑択剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、色素、着色剤ならびに錠剤の美的質を強化し、錠剤を患者により許容され得るものとすることを目的とする風味剤、例えばペパーミント、冬緑油又はチェリー風味料と組み合わせてラクトース、スクロース及びコーンスターチのような通常の錠剤基剤を用い、本発明で用いられる化合物を錠剤化することができる。経口用液体投薬形態物において用いるのに適した賦形剤には、製薬学的に許容され得る界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されているか又は添加されていないリン酸二カルシウム及び希釈剤、例えば水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールが含まれる。種々の他
の材料がコーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を他に改変するために存在することができる。例えば錠剤、丸薬又はカプセルをシェラック、糖又は両方でコーティングすることができる。
【００３８】
分散可能な粉末及び顆粒は水性懸濁剤の調製に適している。それらは分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種もしくはそれより多い防腐剤と混合された活性成分を与える。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で挙げたものにより代表される。追加の賦形剤、例えば上記のもののような甘味剤、風味剤及び着色剤も存在することができる。
【００３９】
本発明の製薬学的組成物は、水中油型乳剤の形態にあることもできる。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は植物油の混合物であることができる。適した乳化剤は（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド類、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレート、（４）該部分的エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる。乳剤は甘味剤及び風味剤を含有することもできる。
【００４０】
植物油、例えばアラキス油、オリーブ油、ごま油又はココナツ油あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に活性成分を懸濁させることにより、油性懸濁剤を調製することができる。油性懸濁剤は増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。懸濁剤は１種もしくはそれより多い防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種もしくはそれより多い着色剤；１種もしくはそれより多い風味剤；ならびに１種もしくはそれより多い甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有することもできる。
【００４１】
甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いてシロップ及びエリキサーを調製することができる。そのような調剤は粘滑薬及び防腐剤、例えばメチル及びプロピルパラベンならびに風味剤及び着色剤を含有することもできる。
【００４２】
本発明の化合物を非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内又は腹腔内に、製薬学的担体と一緒の生理学的に許容され得る希釈剤中の化合物の注入可能な投薬として投与することもでき、担体は水、食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
【００４３】
本発明の非経口用調剤において用いられ得る油の例は石油、動物、植物もしくは合成起源のもの、例えばピーナツ油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油である。適した脂肪酸にはオレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が含まれる。適した脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適したせっけんには脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適した洗剤にはカチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド及びアルキルアミンア
セテート；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）又はエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート及び２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。
【００４４】
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含有するであろう。防腐剤及び緩衝剤も有利に用いられ得る。注入の部位における刺激を最小にするか又は取り除くために、そのような組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非−イオン性界面活性剤を含有することができる。そのような調剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一の成分であることができるか、あるいは所望のＨＬＢを有する２種もしくはそれより多い成分の混合物であることができる。
【００４５】
非経口用調剤中で用いられる界面活性剤の例はポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの種類、例えばソルビタンモノオレート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により生成するエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物である。
【００４６】
製薬学的組成物は無菌の注入可能な水性懸濁剤の形態にあることができる。そのような懸濁剤は既知の方法に従い、適した分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレートあるいはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートであることができる分散剤又は湿潤剤を用いて調製され得る。
【００４７】
無菌の注入可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁剤であることもできる。用いられ得る希釈剤及び溶媒は、例えば水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液である。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁媒体として通常用いられる。この目的のために、合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいずれの無刺激の固定油を用いることもできる。さらにオレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
【００４８】
本発明の組成物を、薬剤の直腸的投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸で融解して薬剤を放出する適した無−刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料は、例えばココアバター及びポリエチレングリコールである。
【００４９】
本発明の方法において用いられる他の調剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。制御された量で本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入するために、そのような経皮パッチを用いることができる。製薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構成及び使用は当該技術分野において周知である（例えば引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２号明細書を参照されたい）。そのようなパッチを製薬学的薬剤の連続的、パルス的あるいはオンデマンド送達用に構成することができる。
【００５０】
非経口的投与のための放出制御調剤にはリポソーム、ポリマー微小球及びポリマーゲル調剤が含まれ、それらは当該技術分野において既知である。
【００５１】
機械的送達装置を介して製薬学的組成物を患者に導入するのが望ましいか、又は必要であり得る。製薬学的薬剤の送達のための機械的送達装置の構成及び使用は当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は通常、血液−脳関門を迂回するために患者の脳室系内に薬剤送達カテーテルを置くことを含む。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられる１つのそのような移植可能な送達システムは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号明細書に記載されている。
【００５２】
本発明の組成物は、一般に担体又は希釈剤と呼ばれる他の通常の製薬学的に許容され得る配合成分も必要通りもしくは所望通りに含有することができる。適した投薬形態におけるそのような組成物の調製のための通常の方法を用いることができる。そのような成分及び方法には、それぞれ引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる以下の参照文献に記載されているものが含まれる：Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５２（５），１９９８年，２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ，Ｒ．Ｇ著，“Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｕｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｍａｒｋｅｔｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ（１９９９）−Ｐａｒｔ−１” ＰＤＡ
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ５３（６），１９９９年，３２４−３４９；ならびにＮｅｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ著，“Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ” ＰＤＡ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ    ５１（４），１９９７年，１６６−１７１。
【００５３】
当該技術分野における熟練者は、先の情報を用い、本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。そうではあるが、以下は本発明の方法において用いられ得る製薬学的調剤の例である。それらは例示の目的のみのためであり、いかようにも本発明を制限するとみなされるべきではない。
【００５４】
本発明に従う製薬学的組成物をさらに以下の通りに例示することができる：
無菌静脈内（ＩＶ）溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液を無菌の注入可能な水を用いて作り、必要ならｐＨを調節する。無菌の５％デキストロースを用い、投与のために溶液を１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈し、６０分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
静脈内投与のための凍結乾燥粉剤：（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン  ４０を用いて無菌調製物を調製することができる。無菌の注入可能な食塩水又はデキストロース５％を用い、調剤を１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、それをさらに食塩水又はデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、静脈内ボーラス又は１５〜６０分に及ぶ静脈内輸液により投与する。
筋肉内懸濁剤：筋肉内注入のために以下の溶液又は懸濁剤を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の水−不溶性の本発明の化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ  ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
硬質殻カプセル：標準的なツーピース硬質ガランチンカプセルにそれぞれ１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位カプセルを調製する。
軟質ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油又はオリーブ油のような消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容量形ポンプにより溶融ゼラチン中に注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解し、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
錠剤：投薬単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクトースであるように、通常の方法により多数の錠剤を調製する。適した水性及び非−水性コーティングを適用し、より口に合うようにするか、優雅さ及び安定性を向上させるか、あるいは吸収を遅らせることができる。
即時放出錠剤／カプセル：これらは通常の方法及び新規な方法により作られる固体の経口用投薬形態物である。これらの単位は薬物の即時の溶解及び送達のために、水なしで経口的に摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤のような成分を含有する液体中に混合される。これらの液体を凍結乾燥及び固体状態抽出法により固体の錠剤又はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
ガンの処置方法
本明細書に記載される化合物及び組成物を高−増殖障害の処置又は予防のために用いることができる。所望の薬理学的効果の達成のために、本発明の化合物又は組成物の有効量を必要のある患者に投与することができる。本発明の目的の場合、患者は、本明細書でさらに記載される特定の障害のための処置（予防的処置を含む）の必要な人間を含む哺乳類である。化合物又は組成物の製薬学的に有効な量は、処置されている特定の高−増殖障害に所望の結果を生むか、又は影響を及ぼす量である。
【００５５】
高−増殖障害には充実性腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるがこれらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
【００５６】
乳ガンの例には浸潤性腺管ガン、浸潤性小葉ガン、管内上皮ガン（ｄｕｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）及び小葉上皮ガン（ｌｏｂｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）が含まれるが、これらに限られない。
【００５７】
気道のガンの例には、小−細胞及び非−小−細胞肺ガンならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が含まれるが、これらに限られない。
【００５８】
脳のガンの例には脳幹及び眼下神経膠腫（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ  ｇｌｉｏｍａ）、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、脳室上衣細胞腫ならびに神経外胚葉及び松果腫瘍が含まれるが、これらに限られない。
【００５９】
男性生殖器の腫瘍には前立腺及び精巣ガンが含まれるが、これらに限られない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜、子宮頚、卵巣、膣及び外陰ガンならびに子宮の肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【００６０】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾
液腺ガンが含まれるが、これらに限られない。
【００６１】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盤、尿管及び尿道ガンが含まれるが、これらに限られない。
【００６２】
眼のガンには眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫が含まれるが、これらに限られない。
【００６３】
肝臓ガンの例には、肝細胞ガン（線維層板変異体（ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ  ｖａｒｉａｎｔ）を有するかもしくは有していない肝細胞ガン）、胆管ガン（肝臓内胆管ガン）及び混合肝細胞胆管ガンが含まれるが、これらに限られない。
【００６４】
皮膚ガンには、扁平上皮細胞ガン、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚ガン及び非−黒色腫皮膚ガンが含まれるが、これらに限られない。
【００６５】
頭部−及び−頚部ガンには、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭ガンならびに唇及び口腔ガンが含まれるが、これらに限られない。
【００６６】
リンパ腫には、ＡＩＤＳ−関連リンパ腫、非−ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。
【００６７】
肉腫には、軟組織（ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ）の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が含まれるが、これらに限られない。
【００６８】
白血病には、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及びヘアリー・セル白血病が含まれるが、これらに限られない。
【００６９】
上記の障害は人間において十分に特性化されているが、他の哺乳類においても類似の病因を以って存在する。従って本発明の方法を、脈管形成及び／又は増殖依存性障害の処置のために、必要のある人間を含む哺乳類に施すことができる。
【００７０】
本発明の方法の化合物の抗−増殖活性を、例えば下記の試験管内腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらの試験管内活性により示すことができる。試験管内における腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床的設定における抗−腫瘍活性の間の関連は当該技術分野において十分に確立されている。例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ
ｅｔ  ａｌ．著，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，１１（６），１９９３年，５２８−３５）、タキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ）（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．著，Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ，６（３），１９９５年，３３９）及びトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３７（５），１９９６年，３８５−９３）の治療的利用性は、試験管内腫瘍増殖アッセイを用いて示された。
【００７１】
本明細書に記載される化合物及び組成物は、それらの塩及びエステルを含んで、抗−増殖活性を示し、かくして高−増殖に関連する障害の予防もしくは処置に有用である。以下のアッセイは、本明細書で同定される障害の処置に関連する化合物の活性を決定することができる方法の１つである。
試験管内腫瘍細胞増殖アッセイ
付着Ｈ４６０ヒト非−小細胞肺ガン及びＣｏｌｏ２０５ヒト結腸ガン細胞系をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、１０％熱不活化胎児ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）が補足されたＲＰＭＩ−１
６４０生育培地中で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃において保持した。
【００７２】
試験管内における腫瘍細胞系の増殖の測定のために、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６Ｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎキット，ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いた。この方法は、細胞生存力の尺度としてテトラゾリウム色素の生物還元を監視する。０日に、指数的に増殖する細胞をトリプシン処理し、１０％ＦＣＳ、１００ｕ／ｍｌのペニシリンＧ及び１００ｕｇ／ｍｌのストレプトマイシンサルフェートが補足されたＲＰＭＩ−１６４０生育培地中に再懸濁させ、９６ウェルミクロタイタープレート中にウェル当たり２０００個の細胞において播種した。細胞を３７℃において５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で終夜インキュベーションした。１日に、２Ｘ最終的アッセイ濃度において、化合物の系列希釈を調製した。１００マイクロリットルの２Ｘ溶液を試験ウェルに二重に加え、標準ウェルには試験化合物を加えなかった。最終的な薬剤濃度は、５点用量−応答曲線において０から１０〜２０ｕｍの範囲であった。細胞を３７℃において５％ＣＯ２の加湿雰囲気中で、試験化合物の存在下で７２時間インキュベーションした。７２時間の化合物暴露の後、各ウェルに４０ｕｌのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６Ｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎを加え、４９０ｎＭにおける吸収をマルチ−ウェルプレートリーダー（ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）を用いて測定した。以下の式を用いて増殖のパーセント阻止を計算した：
１００Ｘ（１−Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｔｒｅａｔｅｄ−Ｂａｃｌｇｒｏｕｎｄ／
（Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｃｏｎｔｒｏｌ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）
式中：
Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｔｒｅａｔｅｄ＝細胞と試験化合物の試験ウェルにおける４９０ｎＭでの吸収
Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅｃｏｎｔｒｏｌ＝試験化合物なしの細胞の標準ウェルにおける４９０ｎＭでの吸収
Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＝培地を含有し、細胞なしのウェルにおける４９０ｎＭでの吸収である。
【００７３】
細胞の５０％の増殖を阻止するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を線形回帰分析により決定した。本発明における使用のために記載された代表的な化合物は、これらのアッセイにおいて抗−増殖活性を示すことが見出された。
【００７４】
上記の方法に基づき、且つ標準的毒性試験により、及び哺乳類における上記で同定した状態の予防もしくは処置の決定のための標準的薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果を、これらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより上記の疾患もしくは障害の予防もしくは処置に関して有用な化合物を評価するために既知の他の標準的な実験室法に基づき、本発明の化合物の有効投薬量をそれぞれの所望の適応症の予防もしくは処置のために容易に決定することができる。これらの状態の１つの予防及び／又は処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与の様式、処置の持続期間（予防的処置を含む）、処置される患者の年令及び性別ならびに予防及び／又は処置されるべき状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
【００７５】
投与されるべき活性成分の合計量は、一般に１日に体重のｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ、そして好ましくは体重のｋｇ当たり約０．１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲であろう。単位投薬量は約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有することができ、１日当たり１回もしくはそれより多数回投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口的注入ならびに輸液法の使用を含む注入による投与のための１日の投薬量は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の直腸的投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の膣的投
薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇであろう。１日の局所的投薬量管理は、好ましくは１日に１〜４回投与される０．１〜２００ｍｇであろう。経皮的濃度は、好ましくはｋｇ当たり０．０１〜２００ｍｇの１日の投薬量を保持するのに必要な濃度であろう。１日の吸入投薬量管理は、好ましくは合計体重のｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇであろう。
【００７６】
もちろん、各患者に関する特定の初期及び継続投薬量管理は、診療する診断医により決定される状態の性質及び重度、用いられる特定の化合物の活性、患者の年令及び全身的状態、投与の時間、投与の経路、薬剤の排出の速度、薬剤の組み合わせなどに従って変わるであろう。本発明の化合物もしくは組成物又はその製薬学的に許容され得る塩もしくはエステルの望ましい投与の様式及び投薬の回数は、通常の予防及び／又は処置試験を用いて当該技術分野における熟練者が突き止めることができる。
【００７７】
本発明の化合物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは１種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない悪影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を他の抗−高−増殖薬又は他の適応薬（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔｓ）などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【００７８】
例えば組成物に加えられ得る場合による抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，（１９９６）の第１１版においてガン化学療法薬管理に関して挙げられている化合物、例えばアスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、コラスパセ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎｅ））、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ミトマイシン  Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、チオグアニン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）及びビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。
【００７９】
本発明の組成物と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版），Ｍｏｌｉｎｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ出版，１９９６年，１２２５−１２８７頁で、腫瘍疾患の処置及び／又は予防において用いられるべく認められている化合物、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン（５−ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ジエチルスチルベストロール、２’，
２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、フルダラビンホスフエート（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、セムスチン（ｓｅｍｕｓｔｉｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、テストステロンプロピオネート（ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）が含まれるが、これらに限られない。
【００８０】
本発明の組成物と一緒に用いるのに適した他の抗−高−増殖薬には、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）及びトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）のような他の抗−ガン剤が含まれるが、これらに限られない。
【００８１】
先の情報及び当該技術分野において利用可能な情報を用い、当該技術分野における熟練者は本発明をその最大限の程度まで利用できると思われる。本明細書に示されている通りの本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に変更及び修正を行ない得ることは、当該技術分野における通常の熟練者に明らかでなくてはならない。
【国際調査報告】
2006519845.tif 000009
2006519845.tif 000010
2006519845.tif 000011