(57)【要約】本発明は、C型肝炎の治療において有用である所定のヒドロキサメート誘導体に関する。これらの化合物は、ヒストンデアセラーゼの阻害物質であり、それ故ヒストンデアセラーゼ活性に関連した疾患の治療において有用である。これらの化合物を調製するための医薬組成物及び方法が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は式(I) :
【化１】
2006522157.tif 000041
（式中:
R1は水素又はアルキルであり;
Xは-O-、-NR2-、又は-S(O)n-であり、ここでnは0〜2でありそしてR2は水素又はアルキルであり;
Yはシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は任意に置換されたフェノキシにより任意に置換されたアルキレンであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、ここで前記Ar1はアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2個の基で任意に置換されており;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり;そして
Ar2はアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである）
の化合物;又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Xが-O-でありそしてR1及びR3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Xが-S(O)n-でありそしてR1及びR3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Yがアルキレンである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
Yがシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は任意に置換されたフェノキシにより置換されたアルキレンである、請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ar1がフェニレンであり、Xが-O-であり、R1及びR3が水素であり、そして-CONHOR1及びX基がフェニレン環の1及び4位における、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ar1がヘテロアリーレンである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ar1がフェニレンである、請求項２〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ar2がアリール又はアラルケニルである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ar2がヘテロアリールである、請求項２〜５、７及び８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ar2がヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ar2が1又は2個の置換基により任意に置換されているへテロアリールであり、当該置換基は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra(ここで、nは0〜2でありそしてRaはヒドロキシアルキル又は任意に置換されたフェニルである)、-アルキレン-NRe-アルキレンCONRCRd(ここで、RcはヒドロキシルでありそしてRd及びReは独立して水素又はアルキルである)、又はカルボキシアルキルアミノアルキルから選択されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ar2が1又は2個の置換基により任意に置換されているへテロアリールであり、当該置換基は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra(ここで、nは0〜2でありそしてRaはヒドロキシアルキル又は任意に置換されたフェニルである)、-アルキレン-NRe-アルキレンCONRCRd(ここで、RcはヒドロキシルでありそしてRd及びReは独立して水素又はアルキルである)、又はカルボキシアルキルアミノアルキルから選択されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ar2がベンゾフラン-2-イルであり、そして当該ベンゾフラン2-イル環の3-位において一置換されており、当該置換基は、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、2-フルオロフェノキシメチル、3-フルオロフェノキシメチル、4-フルオロフェノキシメチル、ヒドロキシル-4-イルオキシメチル、2,4,6-トリフルオロフェノキシ-メチル、2-オキソピリジン-1-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ-メチル、4-イミダゾール-1-イルフェノキシ-メチル、4-[1.2.4]-トリアジン-1-イル-フェノキシメチル、2-フェニルエチル、3-ヒドロキシプロピルオキシメチル、2-メトキシエチルオキシメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル、4-フルオロフェニルチオメチル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-フルオロフェニルスルホニルメチル、2-(3-トリフルオロメトキシフェニルエチル)、N-メチル-N-ベンジル-アミノメチル、N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル、3-ヒドロキシプロピル-チオメチル、3-ヒドロキシプロピルスルフィニル-メチル、3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル、N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、N-ヒドロキシアミノカルボニル-メチルアミノメチル、又は2-カルボキシエチルアミノ-メチルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ar2が任意に1又は2個の置換基により任意に置換されたへテロアリールであり、当該置換基は独立してアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra(ここで、nは0〜2でありそしてRaはヒドロキシアルキル又は任意に置換されたフェニルである)、-アルキレン-NRe-アルキレンCONRCRd(ここで、RcはヒドロキシルでありそしてRd及びReは独立して水素又はアルキルである)、又はカルボキシアルキルアミノアルキルから選択されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ar2がベンゾフラン-2-イルであり、そして当該ベンゾフラン2-イル環の3-位において一置換されており、当該置換基は、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、2-フルオロフェノキシメチル、3-フルオロフェノキシメチル、4-フルオロフェノキシメチル、ヒドロキシル-4-イルオキシメチル、2,4,6-トリフルオロフェノキシ-メチル、2-オキソピリジン-1-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ-メチル、4-イミダゾール-1-イルフェノキシ-メチル、4-[1.2.4]-トリアジン-1-イル-フェノキシメチル、2-フェニルエチル、3-ヒドロキシプロピルオキシメチル、2-メトキシエチルオキシメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イル-メチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル、4-フルオロフェニルチオメチル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-フルオロフェニルスルフォニメチル、2-(3-トリフルオロメトキシフェニルエチル)、N-メチル-N-ベンジルアミノメチル、N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル、3-ヒドロキシプロピルチオ-メチル、3-ヒドロキシプロピルスルフィニル-メチル、3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル、N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、N-ヒドロキシアミノカルボニル-メチルアミノメチル、又は2-カルボキシエチルアミノメチルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ar2がベンゾフラン-2-イルであり、そして当該ベンゾフラン-2-イル環の5-位において一置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ar2がベンゾフラン-2-イルであり、そして当該ベンゾフラン-2-イル環の5-位において一置換されており、ここで当該置換基は、シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ、又は1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
Yがエチレンである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ar2がアラルケニルである、請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Xが-O-であり、R1及びR3が水素であり、Ar1がフェニレンであり、Ar2がアラルケニルであり、Yが枝分かれしたアルキレンであり、そして当該-CONHOH及びXが当該フェニレン環の1及び4位における、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ar2がトランスフェニルCH＝CH-であり、ここで当該フェニルは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はヒドロキシルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンカルボニルアミノ-エトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-トランス-シンナモイルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-トランス-2-フェニルシクロプロピルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-トランス-4-メトキシシンナモイルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-3-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェン-2-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-ピリジン-3-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-ビフェン-4-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-ビフェン-3-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フェニルチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ] ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-6-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-tert-ブチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-ピリジン-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ] ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピロール-1-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-シクロヘキセン-3-オキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾオキサゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(オクタヒドロイソキノリン-2-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-3-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-2-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-ピロール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ベンゾイルアミノフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(アドマンタン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-トランス-3,4-メレンジオキシフェニルアクリロイルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,5-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,3-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,3-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-エトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ] ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-チオフェン-2-イルメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-チオフェン-2-イルメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ビフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-5-イルカルボニルアミノ)エトキシ] ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ] ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-8-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インダゾール-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イオカルボニルアミノ)エトキシ] ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(イソキノリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(イソキノリン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノキサリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-ピロール-1-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フルオロナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(H-ベンゾイミダゾール-5-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1-メチルインドール-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-メトキシナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-メトキシナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-メチルシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-5-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-インドリン-1-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[トランス-3-(5-ヒドロキシベンゾフラン-2-イル)ブト-2-エノイルアミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[トランス-3-(5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイル-アミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-4-フェニルブトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニル-アミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-3-ベンジルスルホニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-3-ベンジルチオプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)ブト-2-エノイルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(イソインドリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3(R)-ヒドロキシピロリジン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-メチルインドリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(イソインドリン-1-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(トランス-4-メトキシシンナモイルアミノ) プロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルペントキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-シクロヘキシルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-メチルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-フェニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-フェニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルペントキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-メチルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2RS-(トランス-シンナモイルアミノ)ヘキシルオキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2RS-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルチオブトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルチオブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-2-フェニルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-2-フェニルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-ベンジルスルホニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(チオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-ベンジルチオプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゼンカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンジルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-ヒドロキシプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-4-メトキシシンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(2-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-5-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-シンナモイルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-シンナモイルアミノ)-1S-メチルエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ] ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)-1S-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-4-メトキシシンナモイルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-ピリジン-2-イルチアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-クロロ-4-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-ピリジン-4-イルアミノチアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-モルホリン-4-イルメチルチアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-フルオロ-4-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ヒドロキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-フルオロ-4-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-5-イル)フェニルカルボニル-アミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-ヒドロキシピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-ヒドロキシピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-N,N-ジメチルアミノエトキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-ブロモピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-ブロモピリジン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1-メトキシナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フェニルピリジン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-ベンジルオキシピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-メチルプロピルオキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-フェニルエチルオキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[4- (3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチル-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-ヒドロキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-4-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[2'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-4-イルカルボニルアミン]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-ベンゾフラン-2-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[2'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド ;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(4-アセチルアミノフェノキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(4-アミノフェノキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-メトキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-メトキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリジン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)アクリロイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-フラン-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-チオフェン-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-チオフェン-2-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-メチルシンナモイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-4-メチルシンナモイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-(ベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[シス-3-(ベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-4-ジメチルアミノシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-([2-(トランス-3-インドール-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-2-メチルシンナモイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-ヒドロキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2- [トランス-3- (7-メトキシベンゾフラン-2-イル)アクリロイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2R-[トランス-3-(7-メトキシベンゾフラン-2-イル)アクリロイルアミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[トランス-3-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイルアミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-フラン-2-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-(2-モルホリン-4-イルエチル)チアゾール-2-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-ヒドロキシエチルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-フェニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-メチルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-ベンゾチオフェン-2-イル-N-イソプロピルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-イソプロピルアミノエトキシ)ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-(3-N-トランス-シンナモイル-N-メチルアミノプロポキシ)ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1-メチルインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ) プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3- (ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-3-メチルブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-1S-メチルエトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-クロロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-トリフルオロメチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メトキシベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ)-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-メチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-N, N-ジメチルアミノエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-メトキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-エチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フルオロインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(メトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(フェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5,6-ジメトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N, N-ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(i-プロポキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(フェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(メトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(N,N-ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(メチル)ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[6-(メトキシ)ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[7-(メトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ)-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[7-(フェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ｝-ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ｝ベンズアミド; 
N-ヒドロキシ-4-(2R-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ-3-メチルチオプロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2R-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ-3-メチルスルホニルプロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-フェニルエチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-メチル-N-ベンジルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)エチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-カルボキシエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-1RS-フェノキシメチルエトキシ｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロポキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ)-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-オキソピリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-イミダゾール-1-イルフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-[1.2.4]-トリアジン-1-イルフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニル-アミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(ピロリジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(ピペリジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-メチルピペラジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェニルチオメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェニルスルフィニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェニルスルホニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ヒドロキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-3-イルメチルオキシメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-3-イルメチルオキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N,N-ジエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチル-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-｛5-(2-ピロリドン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-4-メチルチオブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-4-メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(トランス-シンナモイルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-(2-エトキシフェニル) フェニルカルボニルアミノ) プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(3-メチルビフェン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-[2'-エトキシルビフェン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(3-メチルビフェン-4-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-｛3-[2-(2-フェニルエチル)フェニルカルボニルアミノ]プロポキシ｝イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-｛2-[2-(2-フェニルエチル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ビフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;及び
N-ヒドロキシ-3-[2-(3-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イル-カルボキサミド；
からなる群から選択された化合物又は医薬的に許用できるその塩。
【請求項２４】
構造：
【化２】
2006522157.tif 000042
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項２５】
構造：
【化３】
2006522157.tif 000043
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項２６】
構造：
【化４】
2006522157.tif 000044
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項２７】
構造：
【化５】
2006522157.tif 000045
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項２８】
構造：
【化６】
2006522157.tif 000046
を有する化合物又はその医薬的に許容できる塩。
【請求項２９】
治療上有効な量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項２４に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項３１】
治療上有効な量の請求項２５に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項３２】
治療上有効な量の請求項２６に記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項３３】
動物においてHDACが介在した疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
前記疾患ががんであり、そして動物がヒトである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記がんがAML又はMMLである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
エストロゲンレセプター調節物質、アンドロゲンレセプター調節物質、レチノイドレセプター調節物質、細胞傷害剤、他の抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質、HIVプロテアーゼ阻害物質、リバーストランスクリプターゼ阻害物質、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質、又は血管形成阻害物質から独立して選択された１又は複数の化合物との組み合わせにおいて動物におけるがんを治療するための医薬の調製における請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
放射線療法及び任意にエストロゲンレセプター調節物質、アンドロゲンレセプター調節物質、レチノイドレセプター調節物質、細胞傷害剤、他の抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質、HIVプロテアーゼ阻害物質、リバーストランスクリプターゼ阻害物質、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質、又は血管形成阻害物質から独立して選択された１又は複数の化合物との組み合わせにおいて動物におけるがんを治療するための医薬の調製における請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
式(II):
【化７】
2006522157.tif 000047
（式中:
R50は水素又はアルキルであり;
Xは-O-、-NR2-、又は-S(O)nであり、ここでnは0〜2でありそしてR2は水素又はアルキルであり; 
Yはシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシル、又は任意に置換されたフェノキシにより任意に置換されたアルキレンであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、ここで前記Ar1はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2個の基で任意に置換されており;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり;そして
Ar2はアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである）
の中間体;又はその塩。
【請求項３９】
動物におけるC型肝炎を治療するための医薬を調製することにおける請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
動物におけるC型肝炎を治療するための医薬を調製することにおける請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
式(I)の化合物を調製する方法であって：
(i)式(III) :
【化８】
2006522157.tif 000048
(式中、R51はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はスクシンイミドエステルである)
の化合物と式NH2OR"(式中、R"は水素、アルキル、又は酸素保護基である)のヒドロキシルアミンを反応させる；又は
(ii)式(IV):
【化９】
2006522157.tif 000049
(式中、M+はアルカリ金属である)
の化合物を酸で処理し;しかる後にNH2OR"(式中、R"は水素、アルキル、又は酸素保護基である）による処理をし;式(V):
【化１０】
2006522157.tif 000050
の化合物を与え、
(iii)任意に化合物(V)中のR"基を除去し式(I)(式中、R1は水素である）の化合物を与え;
(iv)任意に上記段階(i)、(ii)、又は(iii)において形成された産物の酸付加塩を形成させ; 
(v)任意に上記段階(i)、(ii)、(iii)、又は(iv)において形成された産物の遊離塩基を形成させる;又は
(vi)任意に上記段階(i)、(ii)、(iii)、(iv)又は(v)において形成された産物中のX、Y、R1、R2、R3、Ar1及びAr2基のいずれかを修飾すること、
を含んで成る、式(I)の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、C型肝炎の治療において有用である所定のヒドロキサメート誘導体に関する。これらの化合物は、ヒストンデアセチラーゼの阻害物質でもあり、従ってヒストンデアセチラーゼ活性に関連した疾患の治療において有用である。これらの化合物を調製するための医薬組成物及び方法が開示されている。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
C型肝炎：
慢性C型肝炎は、疾病率及び死亡率に対して有意な影響を有する序々に進行する疾患である。C型肝炎にかかる患者の多くは、サブクリニカル（sub clinical）又は穏和な疾患を有する一方で、HCVにかかる個体の80％以上が慢性感染症を発症する。これらの20〜50％は最終的に肝硬変へと進みそして1〜2％が肝がんを発症する (Hoofnagle, J. H.; 1997 ; Hepatology 26: 15S-20S)。世界中で1億7000万人のHCVキャリアがおり、そしてHCVに関連した最終段階の肝臓疾病は今や肝臓移植につながる原因の１つである。米国単独で、C型肝炎は年間8,000〜10,000の死亡原因である。
【０００３】
現在、インターフェロン-α2b/リバビリン併用療法のみが有効な治療である。IFN-α2b-リバビリン併用療法に対する持続性ウィルス学的著効が治療患者の約40〜45%において生じる。インターフェロン-α2b/リバビリン併用療法に失敗した患者について、肝臓疾患の進行を予防する代替方法はない。従って、慢性HCV感染症を治療するための代替療法に対する要請がある。本発明は、この要請を満たすものである。
【０００４】
ヒストンデアセチラーゼ:
医薬開発のためのターゲットとしてのヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)における注目が、細胞周期進行及び進展及びガンの進行に関連した遺伝子を調節することにおいて、HDACの役割の中心をなしている(Kramerらのレビュー. 2001.Trends Endocrinol. Metab. vol.12:pp.294〜300)。複数の研究により、様々な細胞系統をHDAC阻害物質で処理することによりヒストンタンパク質の超アセチル化がもたらされそして細胞周期をG1晩期において又はG2M転移期でとめることが示されている。この細胞周期に関わりHDAC阻害物質によってアップレギュレーションされることが示されている遺伝子としては、p21、p27、p53 及びサイクリンEが挙げられる。サイクリンA及びサイクリンDは、HDAC阻害物質によってダウンレギュレーションされることが報じられている。いくつかの研究により、腫瘍細胞系統において、HDAC阻害物質により処理することで増殖阻害、増殖停止、最終分化及び/又はアポトーシスにつながりうることが示されてきた。In vivo研究により、HDAC阻害物質による処理の結果として、腫瘍の増殖阻害及び腫瘍転移の減少が証明されている。
【０００５】
異常なHDAC活性とがんの間の最も明らかな結合は、急性前骨髄球性白血病において生じる。この症状において、染色体転座は、レチノイン酸レセプターRARαと前骨髄球性白血病(PML)又は前骨髄球性白血病ジンクフィンガー(PLZF)タンパク質の融合をもたらす。PML-RARα及びPLZF-RARαはどちらも、SMRT-mSin3-HDAC複合体の異常な取り込みを介してレチノイン酸調節遺伝子を抑制することによって白血病の進行を促す(Linら, 1998, Nature vol.391: pp.811〜814; Grignaniら, 1998, Nature vol.391: pp.815〜818)。他方、当該疾患のPML-RARα形態はレチノイン酸により治療可能であり、PLZF-RARα形態はこの治療に対して耐性がある。当該疾患のレチノイン酸耐性形態を有する患者ついて、HDAC阻害物質酪酸ナトリウムを投与計画に加えることは、完全な臨床的且つ細胞発生回復につながる(Warrellら, 1998, J. Natl. Cancer. Inst. vol.90:pp.1621〜1625)。HDACはハンチントン病にも関連する(Steffan,ら, Nature 413: pp.739〜744, "Histone deacetylase inhibitor arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila").
【０００６】
まとめれば、HDAC活性の増加は、多くの疾患の病理学及び/又は症候学に寄与する。従って、HDACの活性を阻害する分子はかかる疾患の治療における治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
最初の観点において、本発明は式(I) :
【化１】
2006522157.tif 000002
（式中:
R1は水素又はアルキルであり;
Xは-O-、-NR2-、又は-S(O)n-であり、ここでnは0〜2でありそしてR2は水素又はアルキルであり;
Yは、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシ、又は任意に置換されたフェノキシにより任意に置換されたアルキレンであり;
Ar1はフェニレン又はヘテロアリーレンであり、ここで前記Ar1はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はハロアルキルから独立して選択された1又は2個の基で任意に置換されており;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり;そして
Ar2はアリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである）
の化合物;又は
医薬的に許容できるその塩を含んで成る。
【０００８】
第2の観点において、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び賦形剤を含んで成る医薬組成物に関連する。
【０００９】
第3の観点において、本発明は、HDACが介在した動物における疾患を治療するための方法に関連し、当該方法は、当該動物に対して治療上有効な量の式(Ｉ)の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できるその賦形剤を含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。好適に、この疾患は増殖性疾患の例えばがん及び双極性障害であり、そして動物はヒトである。好適に、がんは前立腺がん、乳がん、肺がん、胃がん、神経芽細胞腫、結腸がん、すい臓がん、卵巣がん、T-細胞リンパ腫、又は白血病の例えば、骨髄性白血病(MM)及び急性骨髄性白血病(AML)が挙げられる。
【００１０】
第4の観点において、本発明は、動物におけるがんを治療するための方法に関連し、当該方法は、当該動物に対して治療上有効な量の式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できる賦形剤を放射線療法との組み合わせにおいてそして任意にエストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害性剤、他の抗増殖性剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質、HIVプロテアーゼ阻害物質、逆転写酵素阻害物質、血管新生阻害物質、又はDNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質からなる群から独立して選択された１又は複数の化合物との組み合わせにおいて含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。
【００１１】
出願人は、本発明の化合物がC型肝炎の治療において有効であることをも開示している。従って、第5の観点において、本発明は、動物においてC型肝炎を治療する方法であって、当該動物に対して、治療上有効な量の式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩及び医薬的に許容できるその賦形剤を任意に１又は複数の他のC型肝炎剤との組み合わせにおいて含んで成る医薬組成物を投与することを含んで成る。好適に、C型肝炎剤はインターフェロン-α2b、リバビリン、及びhcvポリメラーゼ阻害物質である。
【００１２】
第６の観点において、本発明は、式(II):
【化２】
2006522157.tif 000003
(式中、R50は水素又はアルキルでありそしてAr1、Ar2、R3、X及びY は上の式(1)に記載のとおりである）の中間体;又はその塩に関連する。好適に、Ar1、Ar2、R3、X及びYは下の好適な実施態様にて規定されている。
【００１３】
第７の観点において、本発明は、式(I)の化合物を調製するための方法であって:
(i)式(III):
【化３】
2006522157.tif 000004
(式中、R51はヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、又はスクシンイミドエステルである)
と式NH2OR"(式中、R"は水素、アルキル、又は酸素保護基である)を有するヒドロキシルアミンを反応させる；又は
(ii)式(IV):
【化４】
2006522157.tif 000005
(式中、M+はアルカリ金属である)
の化合物を酸と反応させ;しかる後にNH2OR"(式中、R"は水素、アルキル、又は酸素保護基である）により処理し;式(V):
【化５】
2006522157.tif 000006
の化合物を与え、
(iii)任意に化合物(V)中のR"基を除去し式(I)(式中、R1は水素である）を与え;
(iv)任意に上記段階(i)、(ii)、又は(iii)において形成された産物の酸付加塩を形成させ;
(v)任意に上記段階(i)、(ii)、(iii)、又は(iv)において形成された産物の遊離塩基を形成させる;又は
(vi)任意に上記段階(i)、(ii)、(iii)、(iv)又は(v)において形成された産物中のX、Y、R1、R2、R3、Ar1及びAr2基のいずれかを修飾すること、
を含んで成る。
【００１４】
第8の観点において、本発明は、式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩の、がんを治療するための医薬の製造における使用に関連する。
【００１５】
第9の観点において、本発明は、式(I)もしくは(II)の化合物もしくは医薬的に許容できるその塩の、C型肝炎を治療するための医薬の製造おける使用に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
定義：
他に規定されない限り、本明細書中及び特許請求の範囲において使用されている下の用語は、本願の目的を規定しており、次のような意味を有する。
【００１７】
「アルキル」とは、炭素原子が1〜6個の直鎖状不飽和一価炭化水素基又は炭素原子が3〜6個の枝分かれした飽和一価炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピルプロピル、2-プロピル、ブチル(全ての異性体形態を含む)、ペンチル(全ての異性体形態を含む)などが挙げられる。
【００１８】
「アルキレン」とは特に断らない限り、炭素原子が1〜6個の直鎖状飽和二価炭化水素基又は炭素原子が3〜6個の枝分かれした飽和二価炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、フェニレンなどである。
【００１９】
「アルケニレン」とは炭素原子が2〜6個の直鎖状二価炭化水素基又は1又は2個の二重結合を有する枝分かれ3〜6個の炭素原子を意味し、例えば、エテニレン、プロペニレン、2-プロピレン、ブチレン(全異性体形態を含む)などである。
【００２０】
「アルキルチオ」とは、-SR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアルキルの例えば、メチルチ、エチルチオ、プロピルチオ(全ての異性体形態を含む)、ブチルチオ(全ての異性体形態を含む)などである。
【００２１】
「アルキルスルフィニル」とは、-S(O)R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアルキルであり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル(全異性体形態を含む)などである。
【００２２】
「アルキルスルホニル」とは、-SO2R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアルキルであり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどである。
【００２３】
「アミノ」とは-NH2;又はN-酸化物誘導体もしくはその保護された誘導体を意味し、例えば-NH→O、-NHBoc,-NHCbzなどである。好適には、-NH2である。
【００２４】
「アルキルアミノ」とは、-NHR基(ここでRは上に規定したアルキルである);又はN-酸化物誘導体、又はそれらの保護された誘導体を意味し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-, イソ-プロピルアミノ、n-, イソ-,tert-ブチルアミノ、メチルアミノ-N-酸化物、-N(Boc)CH3などである。
【００２５】
「アルコキシ」とは、-OR基(ここでRは上に規定したとおりアルキルである)を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は2-プロポキシ、n-, イソ-,又はtert-ブトキシなどである。
【００２６】
「アルコキシカルボニル」とは、-C(O)OR基(ここでRは上に規定したとおりアルキルである)を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどである。
【００２７】
「アルコキシアルキル」とは、1個以上のアルコキシ基により、好適には1又は2個アルコキシ基により置換されている1〜6個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は3〜6個の炭素の枝分かれした一価炭化水素基を意味し、例えば、2-メトキシエチル、1-,2-,又は3-メエトキシプロピル、2-エトキシエチルなどである。
【００２８】
「アルコキシアルキルオキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアルコキシアルキルを意味し、例えば、メトキシエトキシ、2-エトキシエトキシなどである。
【００２９】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」とは、a-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアルコキシアルキルであり、例えばメトキシエトキシメチル、2-エトキシエトキシメチルなどである。
【００３０】
「アミノアルキル」とは、1〜6個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子の枝分かれした一価炭素原子を意味し、1箇所以上、好適には1又は2箇所以上で-NRR'(ここでRは水素、アルキル、又は-CORa (式中Raはアルキルである）であり、そしてR'は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラル、又はハロアルキルである)で置換されている; 又はそれらのN-酸化物誘導体もしくそれらの保護された誘導体である。好適に、R及びR'は独立して、水素、アルキル、又は-CORa(Raはアルキルである)から選択されており、又はN-酸化物誘導体、又は保護された誘導体であり、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、アミノメチル-N-酸化物などである。
【００３１】
「アミノアルコキシ」とは、-OR基を意味し、Rは上に規定したとおりアミノアルキルであり、例えば、2-アミノエトキシ、2-ジメチルアミノプロポキシなどである。
【００３２】
「アミノカルボニル」とは、-CONRR基を意味し、ここで各Rは独立して上に規定したとおり、水素又はアルキルであり、例えば、-CONH2、メチルアミノカルボニル、2-ジメチルアミノカルボニルなどである。
【００３３】
「アシルアミノ」とは、-NHCOR基を意味し、ここでR基は上に規定したとおりアルキルであり、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどである。
【００３４】
「アリール」とは、6〜12個の原子の一価単環式又は二環式芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、又はアントラセニルが挙げられる。特に断らない限り、アリール環は任意に1、2、又は3個の置換基により置換されており、当該置換基は独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra (式中、nは0〜2でありそしてRaはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである)、-アルキレン-NHSO2-Rb(式中、Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、-アルキレン-NHCO-RC (ここでRcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、又は-(アルキレン)n1-CONRdRe (式中、n１は0又は1であり, Rd及びReは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである;又はRd及びReは窒素原子に結合して一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する)であり、ここでハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又はアミノアルキル中のアルキル鎖は1又は2個のフルオロで任意に置換されている。好適に、当該置換基は独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)-エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モ��ホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、i-プロポキシメチル、又はフェノキシメチルである。
【００３５】
「アラアルキル」とは、-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアリールである。
【００３６】
「アラルケニル」とは、-(アルケニレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアリールである。
【００３７】
「シクロアルキル」とは、3〜10個の炭素原子の環状飽和一価炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はアダマンチルを意味する。シクロアルキルは、任意に置換されたフェニルで任意に置換されている。
【００３８】
「シクロアルケニル」とは、3〜6個の炭素原子の環状不飽和一価炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘセニルなどが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりシクロアルキルであり;例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、又はシクロヘキシルメチルなどである。
【００４０】
「シクロアルキルオキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりアルキルであり、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルなどである。
【００４１】
「シクロアルケニルオキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりであり、例えば、シクロプロペニルオキシ、シクロへキセニルオキシなどである。
【００４２】
「ジアルキルアミノ」とは、-NRR'基を意味し、ここでR及びR'は独立して、上に規定したとおりアルキルであり、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、n-, iso-,又はtert-ブチルアミノなどである。
【００４３】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、好適には、フルオロ又はクロロである。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、1又は複数のハロゲン原子、好適には1〜5個のハロゲン原子、好適にはフッ素又は塩素により置換されたアルキルを意味し、例えば様々なハロゲンにより置換されたものには、-CH2CI、-CF3、-CHF2、-CF2CF3、-CF(CH3)3などが挙げられる。
【００４５】
「ハロアルコキシ」とは、-OR基が挙げられ、ここでRは上に規定した通りハロアルキルであり、例えば、-OCF3、-OCHF2などである。
【００４６】
「ハロアルコキシアルキル」とは、-(アルキレン)-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりハロアルキルを意味し、例えば、トリフルオロメチルオキシメチル、2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル、2-トリフルオロメトキシエチルなどである。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」とは、1又は2個のヒドロキシ基により置換された1〜6個の炭素原子直鎖状一価炭化水素基又は3〜6個の枝分かれした一価炭化水素基を意味し、但しもし2個のヒドロキシ基が存在すれば、どちらも同じ炭素原子上にはない。代表的な例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好適に2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４８】
「ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシアルキルオキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりヒドロキシアルキルである。
【００４９】
「ヒドロキシアルコキシアルキル」又は「ヒドロキシアルキルオキシアルキル」とは-(アルキレン)-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりヒドロキシアルキルであり、例えば、ヒドロキシメチルオキシメチル、ヒドロキシエチルオキシメチルなどが挙げられる。
【００５０】
「ヘテロシクロアルキル」とは、3〜8環原子の飽和又は不飽和一価環基を意味し、ここで１又は複数の環原子は、N、O、又はS(O)n(式中、nは0〜2の整数である)から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。1又は2個の環状炭素原子は任意に、-CO基によって置換されて良い。一層詳細に、用語ヘテロシクロアルキルには、限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル及びチオモルホリノ、及びその誘導体(へテロシクロアルキル環が以下に列挙した置換基で置換された場合に形成される);及びそれらのN-酸化物又は保護誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、任意にアリールに対して融合されている。特に断らない限り、ヘテロシクロアルキル環は任意に1、2、又は3個の置換基により置換されており、当該置換基は独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra(ここでnは0〜2でありそしてRaはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである)、-アルキレ-NHS02-Rb(式中Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルである)、-アルキレン-NHCO-RC(ここでRcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、又は-(アルキレン) nl-CONRdRe (式中、n1は0又は1であり、Rd及びReは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり;又はRd及びReは窒素原子に結合して一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する)であり、ここでハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は中のアルキル鎖はアミノアルキルは1又は2個のフルオロで任意に置換されている。好適に、当該置換基は独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)-エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、i-プロポキシメチル、又はフェノキシメチルである。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりヘテロシクロアルキルであり、例えば、フラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」とは、5〜10個の環原子の一価単環又は二環式芳香族基を意味し、ここで1又は複数、好適には、1、2、3個の環原子が、N、O、又はSから選択されたヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である。一層詳細に、用語ヘテロアリールには、限定されないが、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリル、並びにそれらの誘導体(下に列挙した置換基によりヘテロシクロアルキル環が置換された場合に形成される)である;又はN-酸化物又はその保護された形態が挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリール環は任意に1、2、又は3個の置換基により置換されており、当該置換基は独立してアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシ、任意に置換されたフェニルアルキルオキシ、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレンS(O)n-Ra(式中、nは0〜2でありそしてRaはアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである)、-アルキレン-NHSO2-Rb(式中、Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、-アルキレン-NHCO-RC(式中、Rcはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、-(アルキレン)n1-CONRdRf(式中、n1は0又は1であり、Rdは水素又はアルキルであり、そしてRfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルア���キルであり;又はRd及びRfは窒素原子に対して結合して一緒になって任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する)、アルキレン-NRe-アルキレンCONRcRd(式中、Rcは上で規定したとおりであり、そしてRdとReは、独立して水素又はアルキルである)、又はカルボキシアルキルアミノアルキルであり、ここでハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキルである、又はアミノアルキル中のアルキル鎖は1又は2個のフルオロで任意に置換されている。好適に、当該置換基は独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノ-メチル、i-プロポキシメチル、又はフェノキシメチルである。
【００５３】
ヘテロアリール環が二価である場合、それは本願においてはヘテロアリーレンとよばれている。
【００５４】
「ヘテロアリールアミノ」とは、NHR基を意味し、ここでRは上に規定したとおりヘテロアリールである。
【００５５】
「ヘテロアラルキル」とは、-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりである。
【００５６】
「ヘテロアラルケニル」とは、-(アルケニレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおりである。
【００５７】
「メチレンジオキシ」とは-O-CH2-O-を意味する。
【００５８】
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグをも含む。用語プロドラッグとは、共有結合した担体を示すことを意味し、それは式(I)の活性成分を、当該プロドラッグが哺乳動物に対して投与された場合に、放出することができる。活性成分の放出はin vivoで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製されて良い。これらの技術は、ある化合物中で適当な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は通常の操作又はin vivoでの操作によって通常の官能基を再生させる。式(I)の化合物のプロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、又は類似の基が修飾されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、エステル(酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルの誘導体など)、式(I)の化合物中のヒドロキシ又はアミノ官能基のカルバメート(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル))、アミド(例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど)などが挙げられる。式(I)の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００５９】
本発明は、式(I)の化合物のN-酸化物誘導体及び保護された誘導体をも含む。例えば、式(I)の化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、窒素原子は、当業者に周知の方法によって転換させられて良い。式(I)の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は1又は複数の窒素原子を含有する任意の基を含む場合、これらの基は、適切な保護基で保護されて良い。適切な保護基の包括的な例は、本明細書中にその全体が参照によって組み込まれている、T. W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981,に開示されている。式(I)の化合物の保護された誘導体は、当業者に周知の方法によって調製されて良い。
【００６０】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味する。
【００６１】
ある化合物の「医薬的に許容できる塩」とは、医薬的に許容でき且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００６２】
かかる塩としては:無機酸の例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成された酸付加塩;又は有機酸の例えば、酢酸、オプロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデルエート酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプタン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。
【００６３】
又は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオンの例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンによって置換された場合に形成された塩;又は有機塩基の例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどと組み合わされてた場合に形成される塩である。医薬的に許容できる塩は、無毒性であることが考えられている。適当な医薬的に許容できる塩に対する更なる情報は、本明細書中参照によって組み込まれているRemington's Pharmaceutical Sciences, 第17版、Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985に記載されている。
【００６４】
本発明の化合物は、不斉中心を有しうる。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態又はラセミ形態において単離されて良い。光学活性形態を調製する方法の、例えば物質の光学分割は、当業者に周知である。全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、特異的な立体化学又は異性体形態が詳細に示されていない限り本発明の範囲内である。
【００６５】
式(I)の所定の化合物は互変異性体として及び/又は幾何異性体として存在できる。全ての可能な互変異性体並びにシス及びトランス異性体、それらの各々及び混合物は本発明の範囲内である。更に、本明細書中で使用されている場合、用語アルキルには、前記アルキル基の全ての考えられる異性体形態が、本明細書中での開示がほんの僅かであっても、含まれる。更に、環状基の例えば、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、本明細書中に開示がほんの僅かであっても全ての考えられる異性体形態が含まれる。更に、式(I)の化合物の全ての多形形態及び水和物は、本発明の範囲内である。
【００６６】
「任意に置換されたフェニル」とは、独立してアルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている)、ヘテロシクロアルキル(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換により任意に置換されている)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、アミノカルボニル、アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、もしくはカルボキシから選択された1、2、又は3個の置換基により任意に置換されているフェニル環又は5つのフッ素原子で任意に置換されているフェニル環を意味する。
【００６７】
「任意に置換されたフェニルオキシ又はフェノキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたフェニルを意味し、例えば、フェノキシ、クロロフェノキシなどである。
【００６８】
「任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ」とは、-NHCOR基を意味し、ここでRは任意に上に規定したとおり置換されたフェニルを意味し、例えば、ベンゾイルアミノなどである。
【００６９】
「任意に置換されたフェニルアルキル」とは基-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたフェニルを意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチルなどである。
【００７０】
「任意に置換されたフェニルアルキルオキシ」とは-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたフェニルアルキルを意味し、例えばベンジルオキシ、フェニルエチルオキシなどである。
【００７１】
「任意に置換されたフェニルアルキチオ」とは、-S-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたフェニルを意味し、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオなどである。
【００７２】
「任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル」とは、-SO2-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたフェニルであり、例えば、ベンジルスルホニル、フェニルエチルスルホニルなどである。
【００７３】
「任意に置換されたフェニアルキレン」とは、-(アルケニレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたフェニルであり、例えば、フェニルエテニル、フェニルプロペニルなどである。
【００７４】
「任意に置換されたフェノキシアルキル」とは、-(アルキレン)-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおり、任意に置換されたフェニルの例えば、フェノキシメチル、フェノキシエチルなどである。
【００７５】
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、5〜10個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族基を意味し、ここで1又は複数、好適には、1、2、又は3個の環原子は、N、O、又はSから選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素(アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェノキシ、カルボキシから独立して選択された1、2又は3個の置換基により任意に置換されている)である、又はヘテロアリール(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ）、ヘテロシクロアルキル(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換基で任意に置換されている）、ヘテロシクロアルキルアルキル(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている）、又はヘテロアリールアミノ(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている）により任意に置換されている）である。一層詳細に、用語、任意に置換されたヘテロアリールとしては、限定ではないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリル、並びにそれらの誘導体(ヘテロアリール環が上記の置換基により置換された場合に生じる);もしくはN酸化物もしくはそれらの保護された誘導体が挙げられる。
【００７６】
「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおり置換されたヘテロアリールであり、例えば、フラニルオキシ、ピリジニルオキシなどである。
【００７７】
「任意に置換されたヘテロアルキルオキシ」とは、-OR基を意味し、ここでRは下に規定するように任意に置換されたヘテロアラルキルである。
【００７８】
「任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたヘテロアリール環である。
【００７９】
「任意に置換されたヘテロアラルキル」とは、-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたヘテロアリール環である。
【００８０】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」とは、3〜8環原子の飽和又は不飽和一価環状基を意味し、ここで1又は2個の環原子はN、O、又はS(O)n (式中、nは0〜2である)から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。1又は2個の環原子は、任意にCO-基によって置換されていて良い。一層詳細に、用語ヘテロシクロアルキルとしては、限定ではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリノ及びそれらの誘導体(ヘテロシクロアルキル環が下に挙げた置換基により置換された場合に形成される);もしくはN-酸化物もしくはその保護された形態である。ヘテロシクロアルキルは任意にアリール環に対して融合されておりそして任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ, 任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、又はカルボキシから独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されている。
【００８１】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ」とは-OR基を意味し、ここでRは、上に規定したとおり、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環である。
【００８２】
任意に置換された「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは-(アルキレン)-R基を意味し、ここでRは上に規定したとおり、任意に置換されたヘテロシクロアルキル環である。
【００８３】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」とは-OR 基を意味し、ここでRは上に規定したとおり、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル環である。
【００８４】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル」とは、-(アルキレン)-OR基を意味し、ここでRは上に規定したとおり任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、例えば、ピペリジニルオキシメチル、ピロリジニルオキシエチルなどが挙げられる。
【００８５】
「任意」又は「任意に」とは、それに続いて記載されている事象又は状況が生じうるが、生じる必要は無いことを意味し、そしてこの記載は事象又は状況が生じること及びそれらが生じない状況を含む。例えば、「ヘテロシクロアルキル基は任意に、アルキル基で一又は二置換されている」とは、アルキルが存在しうるが、存在している必要も無く、そして当該記載は、ヘテロシクロアルキル基が、アルキル基により一又は二置換されている状況及びヘテロシクロアルキル基がアルキル基により置換されていない状況をいう。
【００８６】
「医薬的に許容できる担体又は賦形剤」とは、一般に安全であり、無毒性であり且つ本来そして生物学的でも不都合でもない、医薬組成物を調製することにおいて有用である担体又は賦形剤を意味し、そして獣医学的使用並びにヒト医薬使用のために許容できる担体もしくは賦形剤を含む。「医薬的に許容できる担体/賦形剤」とは、本明細書及び特許請求の範囲中で使用されている場合、１種及び１種超のかかる賦形剤を含む。
【００８７】
疾患の「治療(treating)」又は「治療(treatment)」とは:
(1)疾患を予防すること、即ち、当該疾患の臨床症状を、当該疾患に曝された又はかかりやすい哺乳動物において生じさせないことだけならず当該疾患の症状を受けない又は示さないようにすること;
(2)疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症状の進行を止める又は抑制することを；又は
(3)疾患を軽減すること、即ち、疾患又はその臨床症状を衰退させることを意味する。
【００８８】
用語「がんを治療すること」又は「がんの治療」とは、がん症状に侵された哺乳動物に対して投与することを意味し、そしてがん細胞を殺すことによってがんの症状を軽減することのみならず、がんの増殖及び/又は転移の阻害をもたらす効果によってがんの症状を軽減することをも意味する。
【００８９】
「治療上有効な量」とは、式(I)の化合物が、疾患を治療するために哺乳動物に対して投与される場合、疾患のかかる治療を起こすために十分であることを意味する。「治療上有効な量」は、化合物に依存して変化するだろうし、そして疾患及びその症度及び治療される哺乳動物の年齢、体重に依存するだろう。
【００９０】
代表的な式(I)の化合物を下の表I-IVに記載している。
【００９１】
式(I)(式中、R1及びR3は水素であり、Ar1はフェニルでありそしてAr2及びYは下の表Ｉに規定したとおりである)化合物は次のとおりである。
【００９２】
【化６】
2006522157.tif 000007
【００９３】
【表１】
2006522157.tif 000008
【００９４】
【表２】
2006522157.tif 000009
【００９５】
【表３】
2006522157.tif 000010
【００９６】
【表４】
2006522157.tif 000011
【００９７】
【表５】
2006522157.tif 000012
【００９８】
【表６】
2006522157.tif 000013
【００９９】
【表７】
2006522157.tif 000014
【０１００】
【表８】
2006522157.tif 000015
【０１０１】
そして次のように命名されている。
N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンカルボニルアミノ-エトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-トランス-シンナモイルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-トランス-2-フェニルシクロプロピルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-トランス-4-メトキシシンナモイルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-3-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-チオフェン-2-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-ピリジン-3-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-ビフェン-4-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-ビフェン-3-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フェニルチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(チオフェン-2-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-6-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-tert-ブチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-ピリジン-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピロール-1-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-シクロヘキセン-3-オキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾオキサゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(オクタヒドロイソキノリン-2-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-4-イルピペラジン-1-イルメチルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(フラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-3-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-2-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾイミダゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
【０１０２】
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-ピロール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ベンゾイルアミノフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-4-イルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(アドマンチル-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-トランス-3,4-メレンジオキシフェニルアクリロイルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,4-メチレンジオキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,4-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,5-ジメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3,4-ジフルオロフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,5-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,3-ジクロロフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2,3-ジメチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-クロロ-2-メトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-エトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-チオフェン-2-イルメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-チオフェン-2-イルメトキシフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ビフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-5-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-8-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インダゾール-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イオカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(イソキノリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(イソキノリン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノキサリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-ピロール-1-イルフェニルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フルオロナフチル-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(H-ベンゾイミダゾール-5-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1-メチルインドール-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
【０１０３】
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-メトキシナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-メトキシナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(キノリン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-メチルシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-5-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-インドリン-1-イルカルボニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[トランス-3-(5-ヒドロキシベンゾフラン-2-イル)ブト-2-エノイルアミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[トランス-3-(5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイル-アミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-4-フェニルブトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニル-アミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-3-ベンジルスルホニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-3-ベンジルチオプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)ブト-2-エノイルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(イソインドリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(モルホリン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3(R)-ヒドロキシピロリドン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ピペリジン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(2-メチルインドリン-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
【０１０４】
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(イソインドリン-1-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(トランス-4-メトキシシンナモイルアミノ)プロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルペントキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-シクロヘキシルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-メチルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-フェニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-フェニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルペントキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-メチルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2RS-(トランス-シンナモイルアミノ)ヘキシルオキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2RS-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-(4-クロロフェニル)プロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルチオブトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルチオブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-2-フェニルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-2-フェニルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-4-メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-ベンジルスルホニルプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(チオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-ベンジルチオプロポキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゼンカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンジルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(2-フェニルエチルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)-3-ヒドロキシプロポキシ]ベンズアミド;
【０１０５】
N-ヒドロキシ-4-[2S-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-4-メトキシシンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(2-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-5-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-シンナモイルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-シンナモイルアミノ)-1S-メチルエトキシル)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-4-メキシシンナモイルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-ピリジン-2-イルチアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-クロロ-4-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-ピリジン-4-イルアミノチアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-モルホリン-4-イルメチルチアゾール-5-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-フルオロ-4-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-2-[7-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ヒドロキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-フルオロ-4-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-2-[4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-5-イル)フェニルカルボニル-アミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-ヒドロキシピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-ヒドロキシピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
【０１０６】
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-N,N-ジメチルアミノエトキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-ブロモピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-ブロモピリジン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1-メトキシナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシキノリン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フェニルピリジン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-ベンジルオキシピリジン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-メチルプロピルオキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-フェニルエチルオキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチル-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-ヒドロキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-4-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[2'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-4-イルカルボニルアミン]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-ベンゾフラン-2-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[2'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(チオフェン-3-イル)ピリジン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(4-アセチルアミノフェノキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(4-アミノフェノキシ)ピリジン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-メトキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-メトキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリジン-3-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-(5-ブロモチオフェン-2-イル)アクリロイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-フラン-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-チオフェン-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-チオフェン-2-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-メチルシンナモイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
【０１０７】
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-4-メチルシンナモイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-(ベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[シス-3-(ベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-4-ジメチルアミノシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-([2-(トランス-3-インドール-3-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-2-メチルシンナモイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-2-ヒドロキシシンナモイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[トランス-3-(7-メトキシベンゾフラン-2-イル)アクリロイルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2R-[トランス-3-(7-メトキシベンゾフラン-2-イル)アクリロイルアミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[トランス-3-(5-メトキシベンゾフラン-2-イル)ブタ-2-エノイルアミノ]ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(トランス-3-フラン-2-イルアクリロイルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(4-(2-モルホリン-4-イルエチル)チアゾール-2-イル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド。
【０１０８】
式(1)(式中、R1は水素であり、Ar1はフェニルであり、そしてR3、Ar2及びYは下の表IIに規定したとおりである）の化合物は以下のとおりである。
【０１０９】
【化７】
2006522157.tif 000016
【０１１０】
【表９】
2006522157.tif 000017
【０１１１】
そして次のように命名されている。
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-ヒドロキシエチルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-フェニルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-メチルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-ベンゾチオフェン-2-イル-N-イソプロピルアミノエトキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2-N-トランス-シンナモイル-N-イソプロピルアミノエトキシ)ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-(3-N-トランス-シンナモイル-N-メチルアミノプロポキシ)ベンズアミド。
【０１１２】
式(I)(式中、R1及びR3は水素であり、Ar1はフェニルであり、Ar2及びYは下の表IIIに規定したとおりである)は次の通りである。
【０１１３】
【化８】
2006522157.tif 000018
【０１１４】
【表１０】
2006522157.tif 000019
【０１１５】
【表１１】
2006522157.tif 000020
【０１１６】
【表１２】
2006522157.tif 000021
【０１１７】
【表１３】
2006522157.tif 000022
【０１１８】
そして次の通り命名されている。
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1H-インドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(1-メチルインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-3-メチルブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2R-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-プロポキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)-1S-メチルエトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-クロロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(6-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-トリフルオロメチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フルオロベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メトキシベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(7-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ)-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-メチルベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
【０１１９】
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-N,N-ジメチルアミノエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-メトキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[6-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-エチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-フルオロインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(メトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(フェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5,6-ジメトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N,N-ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(i-プロポキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(フェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(メトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(モルホリン-4-イルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[7-(N,N-ジメチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[5-(メチル)ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[6-(メトキシ)ベンゾチオフェン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[7-(メトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ)-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛3-[7-(フェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]プロポキシ｝-ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-メトキシエトキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2R-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ-3-メチルチオプロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-(2R-ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ-3-メチルスルホニルプロポキシ)ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-フェニルエチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
【０１２０】
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-メチル-N-ベンジルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロピルチオメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノl-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)エチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N-ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-カルボキシエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-1RS-フェノキシメチルエトキシ｝-ベンズアミド；
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-ヒドロキシプロポキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3-フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ)-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
【０１２１】
Nヒドロキシ-4-｛2-[3-(2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-オキソピリジン-1-イルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-イミダゾール-1-イルフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-[1.2.4]-トリアジン-1-イルフェノキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニル-アミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(ピロリジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(ピペリジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-トリフルオロメチルピペリジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-メチルピペラジン-1-メチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェニルチオメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェニルスルフィニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(4-フルオロフェニルスルホニルメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ヒドロキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(5-クロロベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチルエトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-3-イルメチルオキシメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[4-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ｝-ベンズアミド;
【０１２２】
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-ピリジン-3-イルメチルオキシベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2-(4-メトキシインドール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-ブトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(2-メトキシエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチル-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[3-(N,N-ジエチルアミノメチル)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(2-メトキシエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチル-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-｛5-(2-ピロリドン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2S-[5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]ブトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]-1R-メチル-エトキシ｝ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(ピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝-ベンズアミド;
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-4-メチルチオブトキシ]ベンズアミド;及び
N-ヒドロキシ-4-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-4-メチルスルホニルブトキシ]ベンズアミド
【０１２３】
(I)(式中、R1及びR3は水素であり、Ar1はイソオキサゾール-5-イルでありそしてAr2及びYは、下の表IVに規定したとおりである）の化合物は次の通りである。
【０１２４】
【化９】
2006522157.tif 000023
【０１２５】
【表１４】
2006522157.tif 000024
【０１２６】
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(トランス-シンナモイルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-(2-エトキシフェニル)フェニルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-いるカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(3-メチルビフェン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-[2'-エトキシルビフェン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(3-メチルビフェン-4-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-｛3-[2-(2-フェニルエチル)フェニルカルボニルアミノ]プロポキシ｝イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-3-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-4-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(4-フェニルチアゾール-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-｛2-[2-(2-フェニルエチル)フェニルカルボニルアミノ]エトキシ｝イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ビフェン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ビフェン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2S-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)ブトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-2-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[2-(ナフタ-1-イルカルボニルアミノ)-1R-メチルエトキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;
N-ヒドロキシ-3-[3-(トランス-シンナモイルアミノ)プロポキシ]イソオキサゾール-5-イルカルボキサミド;及び
N-ヒドロキシ-3-[2-(3-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]イソオキサゾール-5-イル-カルボキサミド。
【０１２７】
好適な実施態様
本発明の最も広い定義は発明の概要の中に開示されているが、式(I)の所定の化合物が好適である。例えば:
I.式(I)の化合物の好適な基はここで：
R1は水素又はアルキルであり;
Xは-O-、-NR2-、又は-S(O)n（式中、nは0〜2であり且つR2は水素又はアルキルである)であり;
Yは、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、又はヒドロキシで任意に置換されたアルキレンであり;
Ar1は、フェニルレン又はヘテロアリーレンであり、ここで当該Ar1は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロアルキルから成る群から独立して選択された1又は2個の基により任意に置換されており;
R3は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル又は任意に置換されたフェニルであり;そして
Ar2は、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり;
ここで用語、上の好適な集団Iの範囲内に含まれた用語アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、及び単独で又は他の用語の一部としてアミノアルキル(例えば、アラルキル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、アミノアルコキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリールなど)は、下の意味を有する。
【０１２８】
アリールとは、6〜12個の環原子の一価単環式又は二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチル又はアントラセニルであり、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra(式中、nは0〜2でありそしてRaはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである）、-アルキレン-NHSO2-Rb(式中、Rbはアルキル、ハロアルキル, 任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、又はアルキレン-NHCO-RC(式中、Rcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル)から選択された1、2又は3個の基により置換されており、ここでハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又はアミノアルキル中のアルキル鎖は、1又は2個のフルオロで置換されている。一層好適に、前記アリール環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル, ヒドロキシアルキルオキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択された1、2又は3個の置換基により任意に置換されている。好適に、置換基は独立してメトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、i-プロポキシメチル、又はフェノキシメチルである。
【０１２９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、3〜8個の環原子の飽和一価環状基を意味し、ここで、１又は複数の環原子は、N, O又はS(O)n（式中、nは0〜2の整数である）から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は、Cである。一層詳細に、用語ヘテロシクロアルキルには、限定ではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリノ、並びにそれらの誘導体(ヘテロシクロアルキル環が下に列挙した置換基で置換された場合に形成される);もしくはN-酸化物もしくはその誘導体である。ヘテロシクロアルキルは任意にアリールに対して融合されており、そしてアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチレンジオキシ、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシから選択された1、2又は3個の置換基により置換されている。好適に、置換基は、独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、i-プロポキシメチル、又はフェノキシメチルである。
【０１３０】
「ヘテロアリール」とは、N、OはSから選択された1以上、好適には、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、炭素5〜10個の環原子の一価単環又は二環式芳香族環を意味する。一層詳細に、用語「ヘテロアリール」としては、限定されないが、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリル並びに誘導体(ヘテロアリール環が、下に列挙した置換基で置換された場合に形成される)、又はN酸化物もしくはその保護された形態を含む。ヘテロアリール環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチルエチレンジオキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)n-Ra (式中、nは0〜2でありそしてRaはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルである)、-アルキレン-NHSO2-Rb(式中、Rbはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)、又は-アルキレン-NHCO-RC(式中、Rcはアルキル、ハロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである)から独立して選択された1、2又は3個の置換基により置換されており、ここでハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又はアミノアルキル中のアルキル鎖は、1、2又は3個のフルオロで任意に置換されている。一層好適に、置換基は独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、任意に置換されたフェニルカル��ニルアミノ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、メチルレンジオキシ、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシから選択されている。好適に、置換基は独立して、メトキシ、メチル、エチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-(モルホリン-4-イル)エトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ、メトキシメチル、フェノキシメチル、2-モルホリノ-4-イルエチル、モルホリノ-4-イルメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、i-プロポキシメチル、又はフェノキシメチルから選択されている。
【０１３１】
「任意に置換されたフェニル」とは、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている)、ヘテロシクロアルキル(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、又はカルボキシにより置換されている又は5つのフッ素原子により任意に置換されている置換基から独立して選択された1、2又は3個の置換基フェニル環を意味する。一層好適に、置換基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチレンジオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、もしくはカルボキシから独立して選択されている又は任意に5つのフッ素原子により置換されているものから選択されている。
【０１３２】
「任意に置換されたヘテロアリールとは」、5〜10個の環原子の、N、O又はSから選択された1個以上、好適には1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、それはアルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェノキシ、カルボキシから独立して選択された1、2、又は3個の置換基により任意に置換されている、一価単環式又は二環式芳香族基を、又はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより任意に置換されているヘテロアリールを意味する。一層詳細に、用語、任意に置換されたヘテロアリールとは、限定ではないが、ピリジル, ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、及びチアゾリル及びその誘導体(ヘテロアリール環が下に列挙された置換基により置換されている場合に形成される)、又はN-酸化物もしくはその保護された誘導体を含む。
【０１３３】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」とは、3〜8個の環原子の飽和一価環状基を意味し、ここで1又は2個の環原子は、N、O又はS(O)n(式中、nは0〜2の整数である)から選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子はCである。ヘテロシクロアルキルは、任意にアリールに対して融合されておりそしてそれは、アルキル、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、又はカルボキシから独立して選択された1、2又は3個の置換基により任意に置換されている。一層詳細に、用語ヘテロシクロアルキルには、限定ではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリノ、及びそれらの誘導体(ヘテロシクロアルキル環が下に列挙された置換基で置換された場合に形成される);又はN-酸化物又はその保護された誘導体が含まれる。
【０１３４】
「アミノアルキル」とは、1以上、好適には1又は2箇所以上で-NRR'(式中、R及びR'は独立して、水素、アルキル、又は-CORa(式中、Raはアルキルである）から選択されている)により置換された、2〜6個の炭素原子の直鎖状一価炭化水素又は3〜6個の枝分かれした一価炭化水素、もしくはN-酸化物誘導体、もしくは保護された誘導体を意味し、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、2-エチルアミノ-2-メチルエチル、1,3-ジアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、アセチルアミノプロピルなどである。そして好適な集団Ｉの範囲内に含まれる他の用語は本願の定義の節において規定されている。
【０１３５】
この集団Iにおいて:(A)化合物の好適な集団は、R1及びR3が水素であり、Xは-O-でありそしてYはエチレン又はn-プロピレンであり、好適にはエチレンであるものである。
【０１３６】
(B)化合物の他の好適な集団は、R1及びR3が水素であり、Xが-O-であり、そしてYが-CH(C2H5)CH2、-CH(i-C3H7)CH2-である、又は-CH(CH3)CH2でありそしてキラル炭素における立体化学は(S)である。一層好適に、Yは-CH(C2H5)CH2-である。
【０１３７】
(C)化合物の更に好適な集団は、R1及びR3が水素であり、Xが-O-であり、そしてYが-CH2CH(CH3)-であり、キラル炭素での立体化学が(R)である。
【０１３８】
(i)集団(A)〜(C)において、一層好適な化合物の集団は、Ar1がフェニレンであり、ここでヒドロキサメート及び基Xが互いにパラであり、そしてAr2がアリールである。好適に、Ar2はフェニルであり、そしてメトキシ、エトキシ、フェニル、メチル、tert-ブチル、ピロール-1-イル、シクロヘキサン-3-オキシ、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ベンゾイルアミノ、フルオロ、クロロ、又はチオフェン-2-メトキシから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている。一層好適に、Ar2はフェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-ピロール-1-イルフェニル、4-(シクロヘキセン-3-オキシ)フェニル、4-(ピリジン-2-イル)フェニル、4-(ピリジン-3-イル)-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、4-クロロ-2-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-メトキシ2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-チオフェン-2-イルメトキシフェニル、3-チオフェン-2-イルメトキシフェニル、2-ビフェニル、又は2-ピロール-1-イルフェニルである。
【０１３９】
(ii)集団(A)〜(C)において、化合物の他の一層好適な集団は、Ar1がフェニレンであり、ここでヒドロキサメート及びX基は好適に互いにパラであり、そしてAr2はトランスアリール-CH=CH-である。好適に、Ar2はトランスフェニル-CH=CH-でありそしてアルコキシ、好適にはメトキシで置換されている。好適に、Ar2はトランスフェニル-CH=CH-である。
【０１４０】
(iii)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団はAr1がフェニレンであり、ここでヒドロキサメート及びX基は互いにパラであり、そしてAr1はヘテロアリール-CH=CH-である。好適にAr2はピリジニル-CH=CH-である。好適に、Ar2はトランス5-ブロモチオフェン-2-イル-CH=CH-又はトランスインドール-3-イル-CH=CH-である。
【０１４１】
(iv)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団はAr1がフェニレンであり、ここでヒドロキサメート及びX基は互いにパラであり、そしてAr2はヘテロアリールである。好適にAr2はピリジン-3-イル、チオフェン-2-イル、キノリン-6-イル、チアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フラニル、ピロール-2-イル、インドール-5-イル、インドール-3-イル、インダゾール-3-イル、キノリン-3-イル、キノリン-1-イル、キノリン-8-イル、ベンゾトリアゾール-4-イル、ベンゾフラン-5-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、キノリン-2-イル, 又はベンゾイミダゾール-5-イルであり、ここで前記環は、フェニル、ピリジン-4-イル、メチル、メトキシ、又はジメチルアミノメチルで任意に置換されている。
【０１４２】
(v)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団はAr1がフェニレンであり、ここでヒドロキサメート及びX基は互いにパラであり、そしてAr2はインドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル又はベンゾチオフェン-2-イルであり、それらはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルにより任意に置換されている。好適に、Ar2はベンゾフラン-2-イル又はベンゾチオフェン-2-イルであり、ここでベンゾフラン-2-イル又はベンゾチオフェン-2-イルは任意にメトキシ、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、エチル、メトキシメチル、2-プロピルオキシメチル、フェノキシメチル、モルホリン-4-イルメチル、又はN,N-ジメチルアミノメチルで置換されており、それらは、ベンゾチオフェン-2-イル又はベンゾフラン-2-イル環の3位又は5位、好適には3位に位置する。一層好適に、Ar2はベンゾフラン-2-イル、3-N,N-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-イル、又は3-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルである。
【０１４３】
(vi)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団はAr1がフェニレンであり、ここでヒドロキサメート及びX基は互いにパラであり、そしてAr2はインドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル又はベンゾチオフェン-2-イルであり、フェニルオキシアルキル、置換されたヘテロアリールオキシアルキル、置換されたヘテロシクロアルキルオキシアルキル、又はハロアルコキシアルキルにより置換されており、それらは、ベンゾチオフェン-2-イル及びベンゾフラン-2-イル環の3位に位置する。更に好適に、Ar2は3-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イルである。
【０１４４】
(vii)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団はAr1がヘテロアリーレンであり、そしてAr2がアリールである。好適に、Ar1は5員ヘテロアリーレン環であり、N、O又はSから独立して選択された1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、そして一層好適にはAr1はイソオキサゾリルであり、ここで当該ヒドロキサメート及びX基は、当該イソオキサゾリル環の5及び3位に位置し、酸素原子は当該環において1位に位置しそしてAr2はアリールである。一層好適に、Ar2はフェニルであり、メトキシ、エトキシ、又はフェニル（エトキシもしくはメチルにより置換されている）、メチル、tert-ブチル、ピロール-1-イル、シクロヘキサン-3-オキシ、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ベンゾイルアミノ、フルオロ、クロロ、又はチオフェン-2-イルメトキシから選択された１又は2個の置換基により任意に置換されているフェニルである。一層好適に、Ar2はフェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、2-(2-エトキシフェニル)フェニル、3-メチルビフェン-4-イル、4-tert-ブチルフェニル、4-ピロール-1-イルフェニル、4-(シクロヘキセン-3-オキシ)フェニル、4-(ピリジン-2-イル)フェニル、4-(ピリジン-3-イル)-フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、4-クロロ-2-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、又は2-チオフェン-2-イルメトキシフェニル、3-チオフェン-2-イルメトキシフェニル、2-ビフェニル、又は2-ピロール-1-イルフェニルである。
【０１４５】
(viii)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団はAr1がヘテロアリーレンでありそしてAr2がアリール-CH=CH-である。好適に、Ar1は5員のヘテロアリーレン環であり、N、O又はSから独立して選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含み、一層好適にAr1はイソオキサゾリルであり、ここで当該ヒドロキサメート及びX基はイソオキサゾリル環の5及び3位に位置し、当該環中で酸素原子は1位にあり、そしてAr2はフェニル-CH=CH-であり、任意にアルコキシにより置換されている。
【０１４６】
(ix)集団(A)〜(C)において、化合物の他の一層好適な集団は、Ar1がヘテロアリーレンでありそしてAr2がヘテロアリール-CH=CH-である。好適にAr1は、N、O又はSから独立して選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含む5員へテロアリーレン環であり、一層好適にAr1はイソオキサゾリルであり、ここでヒドロキサメート及びX基は、イソオキサゾリル環の5及び3位に位置しており、環中の酸素原子は1位にあり、そしてAr2はピリジニルCH=CH-である。
【０１４７】
(x)集団(A)〜(C)において、化合物の他の好適な集団は、Ar1がヘテロアリーレンでありそしてAr2がヘテロアリールである。好適なAr1は、N、O又はSから独立して選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含む5員へテロアリーレン環であり、一層好適にAr1はイソオキサゾリルであり、ここでヒドロキサメート及びX基は、イソオキサゾリル環の5及び3位に位置しており、環中の酸素原子は1位に位置しており、そしてAr2は、ピリジン-3-イル、チオフェン-2-イル、キノリン-6-イル、チアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フラニル、ピロリル-2-イル、インドール-5-イル、インドール-3-イル、インダゾール-3-イル、キノリン-3-イル、キノリン-8-イル、ベンゾトリアゾール-4-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、キノリン-2-イル、又はベンゾイミダゾール-5-イルであり、ここで、前記環はフェニル、ピリジン-4-イル、メチル、メトキシ、又はジメチルアミノメチルで任意に置換されている。
【０１４８】
(xi)集団(A)〜(C)において、他の好適な化合物の集団は、Ar1がヘテロアリーレンでありそしてAr2がインドール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル又はベンゾチオフェン-2-イルであり、それらは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアラルアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルにより置換されている。好適に、Ar1は、N、O又はSから独立して選択された1、2又は3個のヘテロ原子を含む5員へテロアリーレン環であり、一層好適に、Ar1はイソオキサゾリルであり、ここでヒドロキサメート及びX基は、イソオキサゾリル環の5及び3位に位置しており、環中の酸素原子は1位にあり、そしてAr2は、ベンゾフラン-2-イル及びベンゾチオフェン-2-イルでありそれらは、メトキシ、メチル、クロロ、トリフルオロメチル、フルオロ、2-メトキシエトキシ、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、エチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、モルホリン-4-イルメチル、又はジメチルアミノメチルにより置換されており、そしてベンゾチオフェン-2-イル及びベンゾフラン-2-イル環の3位に位置している。一層更に好適に、Ar2はベンゾフラン-2-イル又は3-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルである。
【０１４９】
(xii)集団(A)及び(B)のうちで、他の一層好適な化合物の集団は、Ar2がアルコキシアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルにより置換されている。この集団において、一層好適な化合物の集団は、Ar1及びAr2が上記好適な実施態様中に記載されたものである。
【０１５０】
II.式(I)の化合物他の好適な集団は、Xが-0-でありそしてR1及びR3が水素である。
【０１５１】
III.更に好適な式(I)の化合物の集団は、Xが-S(O)n-でありそしてR1及びR3が水素である。
【０１５２】
上記好適な集団II及びIIIにおいて、化合物の一層好適な集団は、Yがアルキレンである。
【０１５３】
上記好適な集団II及びIIIのうちで、他の一層好適な化合物の集団は、Yが、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシル、又は任意に置換されたフェノキシにより任意に置換されているアルキレンである。
【０１５４】
上記好適な集団II及びIII及びそれに含まれている一層好適な集団のうちで、化合物の一層好適な集団は、Ar1がフェニルレンである。
【０１５５】
上記好適な集団II及びIll並びに一層好適なそこに含まれている集団のうちで、化合物の他の一層好適な集団は、Ar1がヘテロアリーレンである。
【０１５６】
上記好適な集団II及びIII並びに一層好適な、及び更にそこに含まれた一層好適な集団の中で、Ar1がフェニレンである場合、化合物の特に好適な集団は、-CONHOH及びX基がフェニレン環の1及び4位に位置している。
【０１５７】
IV.式(I)の化合物の更に好適な集団は、Ar1がフェニレンであり、Xが-0-であり、R1及びR3が水素であり、そして-CONHOH及びX基がフェニレン環の1及び4位に位置している。
【０１５８】
上記好適な集団のうちでIV、化合物の一層好適な集団はYがアルキレンである。
【０１５９】
上記好適な集団IVのうちで、化合物の他の一層好適な集団は、Yが、シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキルスルホニル、ヒドロキシル、又は任意に置換されたフェノキシで任意に置換されたアルキレンである。
【０１６０】
(i)上記好適な集団II、III及びIV、及び一層好適な、更に一層好適なそこに含まれる集団の中で、化合物の一層特好適な集団は、アラルケニルである。好適に、Ar2はアリール(C2~3)アルケニルである。一層好適なAr2は式：
【化１０】
2006522157.tif 000025
（ここで、フェニルは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ジアルキルアミノ、又はヒドロキシ、一層好適にはアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はヒドロキシから選択された1又は複数の置換基により任意に置換されている）
で示されている。
【０１６１】
一層好適に、Ar2は、トランスフェニル-CH=CH-、トランス4-MeO-フェニル-CH=CH-、トランス3,4-メチレンジオキシフェニルCH=CH-、トランス3-ヒドロキシフェニル-CH=CH-、トランス4-ヒドロキシフェニル-CH=CH-、トランス2-メトキシフェニル-CH=CH-、トランス3-メトキシフェニル-CH=CH-、トランス3-トリル-CH=CH-、トランス4-トリル-CH=CH-、トランス4-ジメチルアミノフェニル-CH=CH-、トランス2-トリル-CH=CH-、又はトランス2-ヒドロキシフェニル-CH=CH-である。
【０１６２】
(ii)一層好適な上記集団II、III及びIVのうちで、そして一層好適に、そこに含まれる更に一層好適且つ特に好適な集団のうちで、化合物の他の一層好適な集団は、Arがヘテロアリール(C2~3)アルケニルである。好適に、Ar2は、トランスヘテロアリール-CH=CH-又はトランスヘテロアリール-C(CH3)=CH-であり、好適にヘテロアリール環は、ピリジニル、ベンゾフラニル、チエニル(チオフェン)、フラニル、又はヒドロキシル、アルコキシ、ハロから選択された1又は2個の置換基により任意に置換されたインドリル又は任意に置換されたヘテロシクロアルコキシで任意に置換されている。
【０１６３】
一層好適に、Ar2は、トランスピリジン-3-イル-CH=CH-、トランス5-ヒドロキシベンゾフラン-2-イル-C(CH3)=CH-、トランス5-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ)ベンゾフラン-2-イル-C(CH3)=CH-、トランス5-メトキシベンゾフラン-2-イル-C(CH3)=CH-、トランスベンゾフラン-2-イル-CH=CH-、トランス5-ブロモチオフェン-2-イル-CH=CH-、トランスフラン-3-イル-CH=CH-、トランスチオフェン-3-イル-CH=CH-、トランスチオフェン-2-イル-CH=CH-、トランスベンゾフラン-2-イル-C(CH3)=CH-、シスベンゾフラン-2-イル-C(CH3)=CH-、トランスインドール-3-イル-CH=CH-、トランス7-メトキシベンゾフラン-2-イル-CH=CH-、トランス5-メトキシベンゾフラン-2-イル-C(CH3)=CH-、又はトランスフラン-2-イル-CH=CHである。
【０１６４】
(iii)上記好適な集団II、III及びIVにおいて、そして一層好適に、そこに含まれる一層好適且つ特に好適な集団は、更に他の一層特に好適な化合物の集団は、Ar2がアリールである。好適に、アリール環上の置換基は、任意に置換されたフェニル、アルキル、アルコキシ、ハロ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニルカルボニルアミノ、又はメチレンジオキシから選択されている。一層好適に、Ar2はフェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-ピロール-1-イルフェニル、4-(ピリジン-3-イル)フェニル、4-(ピリジン-2-イル)フェニル、4-(ベンゾイルアミノ)フェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,3-ジメチルフェニル、4-クロロ-2-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-メトキシ-2-メチルフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-(チオフェン-2-イルメトキシ)フェニル、3-(チオフェン-2-イルメトキシ)-フェニル、2-ビフェニル、ナフタ-1-イル、2-ピロール-1-イル-フェニル、4-フルオロナフタ-1-イル、3-MeO-ナフタ-2-イル、2-MeO-ナフタ-1-イル、ナフタ-2-イル、4-(2-ピリジン-4-イルチアゾール-5-イル)フェニル、4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル]-フェニル、4-(2-ピリジン-4-イルアミノチアゾール-5-イル)フェニル、4-(4-メチピペラジン-1-イル)フェニル、4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)フェニル、4-(4-モルホリン-4-イルメチルチアゾール-2-イル)フェニル、4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)チアゾール-5-イル]フェニル、1-メトキシナフタ-2-イル、3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-4-イル、3'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-3-イル、2'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-4-イル、2'-(2-ヒドロキシエチル)ビフェン-3-イル又は4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)チアゾール-2-イル]フェニルである。
【０１６５】
(iv)上記II、III及びIVの好適な集団、及び一層好適な集団において、そしてそこに含まれる一層好適且つ特に好適な化合物において、化合物の更に一層好適な集団はAr2がヘテロアリールである。好適に、Ar2はヘロアリールであり、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)nRa (式中、nは0〜2でありそしてRaはヒドロキシアルキル又は任意に置換されたフェニルである)、-アルキレン-NRe-アルキレンCONRCRd(式中、R1はヒドロキシル及びRd及びReは独立して水素又はアルキルである)、又はカルボキシアルキルアミノアルキルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されているヘテロアリールである。
【０１６６】
一層好適に、Ar2はチオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、キノリン-6-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾチエン-2-イル、フラン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1H-ピロール-2-イル、チアゾール-2-イル、1H-インドール-2-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-3-イル、キノリン-3-イル、キノリン-8-イル、1H-インダゾール-3-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、キノリン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、キノリン-1-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、又はチオフェン-3-イルであり、一層好適にはベンゾフラン-2-イル、又はすぐ上の段落に記載の置換基1又は2個により任意に置換されているベンゾチエン-2-イルである。
【０１６７】
更に好適に、Ar2は、ベンゾフラン-2-イルであり且つ3-,4-又は5-位で一置換されている又は4及び7位で二置換されており、好適にはベンゾフラン-2-イルは3又は5位ですぐ上の段落において記載された置換基により一置換されている。一層好適に、置換基は、独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、2-メトキシエトキシメチル、フェノキシメチル、2-メトキシエトキシ、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、メトキシメチル、3-i-プロポキシメチル、モルホリン-4-イルメチル、3-ヒドロキシプロピルオキシメチル、2-フルオロフェノキシメチル、3-フルオロフェノキシメチル、4-フルオロフェノキシ-メチル、3-メトキシプロピルオキシメチル、ピリジン-4-イルオキシメチル、2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル、2-オキソピリジン-1-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、4-イミダゾール-1-イルフェノキシメチル、4-[1.2.4]-トリアジン-1-イル-フェノキシメチル、2-フェニルエチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、4-トリフルオロメチルピペリジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル、4-フルオロフェニルチオメチル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-フルオロフェニルスルフォニルメチル、ピリジン-3-イルメチルオキシメチル、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチル-N-ベンジルアミノメチル、N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル、3-ヒドロキシプロピルチオメチル、3-ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル、3-ヒドロキシプロピルスルホニル-メチル、N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)エチル、N-ヒドロキシアミノカルボニル-メチルアミノメチル、又は3-(2-カルボキシエチルアミノ-メチル)から選択されている。
【０１６８】
更に好適に、Ar2がベンゾフラン-2-イルであり、それは3-位において、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、2-フルオロフェノキシメチル、3-フルオロフェノキシメチル、4-フルオロフェノキシメチル、ピリジン-4-イルオキシメチル、2,4,6-トリフルオロフェノキシ-メチル、2-オキソピリジン-1-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ-メチル、4-イミダゾール-1-イルフェノキシ-メチル、4-[1.2.4]-トリアジン-1-イル-フェノキシメチル、2-フェニルエチル、3-ヒドロキシプロピルオキシメチル、2-メトキシエチルオキシメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル、4-フルオロフェニルチオメチル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-フルオロフェニルスルホニルメチル、2-(3-トリフルオロメトキシフェニルエチル)-、N-メチル-N-ベンジル-アミノメチル、N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル、3-ヒドロキシプロピルチオメチル、3-ヒドロキシプロピルスルフィニル-メチル、3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル、N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、N-ヒドロキシアミノカルボニル-メチルアミノメチル、又は2-カルボキシエチルアミノ-メチルにより置換されている。
【０１６９】
一層好適に、Ar2はベンゾフラン-2-イルであり、それは、5位において1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ、又は1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシにより置換されている。
【０１７０】
一層更に好適に、Ar2は、7-クロロ-4-メチルベンゾフラン-2-イル、4-メチル-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-4-メチルベンゾフラン-2-イル、又は7-フルオロ-4-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルである。
【０１７１】
更に好適に、Ar2はチオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、5-フェニルチオフェン-2-イル、キノリン-6-イル、4-フェニルチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フラン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1H-ピロール-2-イル、4-(ピリジン-4-イル)-チアゾール-2-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-3-イル、キノリン-3-イル、キノリン-8-イル、1H-インダゾール-3-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、キノリン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、1-メチル-インドール-3-イル、4-MeO-キノリン-2-イル、キノリン-4-イル、4-ヒドロキシキノリン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-ヒドロキシピリジン-2-イル、6-ヒドロキシピリジン-2-イル、6-(4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエトキシ)キノリン-2-イル、6-ブロモピリジン-2-イル、5-ブロモピリジン-3-イル、4-メトキシキノリン-2-イル、5-フェニルピリジン-3-イル、6-ベンジルオキシピリジン-2-イル、6-(2-メチルプロピルオキシ)-ピリジン-2-イル、6-(2-フェニルエチルオキシ)ピリジン-2-イル、4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イル、5-チオフェン-3-イルピリジン-3-イル、6-(4-アセチルアミノフェノキシ)-ピリジン-2-イル、6-(4-アミノフェノキシ)-ピリジン-2-イル、又は5-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリジン-3-イルである。
【０１７２】
V.式(1)の化合物の他の好適な集団は、Ar2がヘテロアリールである。好適に、Ar2は任意に置換されたヘテロアリールであり、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、任意に置換されたフェニルアルキル、任意に置換されたフェニルオキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキルオキシ、任意に置換されたヘテロアリールオキシアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、-アルキレン-S(O)nRa(式中、nは、0〜2でありそしてRaはヒドロキシアルキル又は任意に置換されたフェニルである)、-アルレン-NRe-アルキレンCONRCRd(式中、Rcは、ヒドロキシでありそしてRd及びReは独立して水素又はアルキルである)、又はカルボキシアルキルアミノアルキルから独立して選択された1又は2個の置換基により任意に置換されている。
【０１７３】
一層好適に、Ar2はチオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、キノリン-6-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾフラン-2-イル、ベンゾフラン-5-イル、ベンゾチエン-2-イル、フラン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1H-ピロール-2-イル、チアゾール-2-イル、1H-インドール-2-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-3-イル、キノリン-3-イル、キノリン-8-イル、1H-インダゾール-3-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、キノリン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、キノリン-1-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、又はチオフェン-3-イル、一層好適にベンゾフラン-2-イル、又はすぐ上の段落において記載された1又は2個の置換基により置換されているベンゾチエン-2-イルである。
【０１７４】
更に一層好適に、Ar2は、ベンゾフラン-2-イルであり、そして3-,4-又は5-位で一置換されている又は4及び7位で、二置換されており、好適には、当該ベンゾフラン-2-イルは3位又は5位で、すぐ上の段落に記載した置換基により置換されている。一層好適に、当該置換基は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、2-メトキシエトキシメチル、フェノキシメチル、2-メトキシエトキシ、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ピリジン-3-イルメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-N,N-ジメチルアミノエトキシ、メトキシメチル、3-i-プロポキシメチル、モルホリン-4-イルメチル、3-ヒドロキシプロピルオキシメチル、2-フルオロフェノキシメチル、3-フルオロフェノキシメチル、4-フルオロフェノキシ-メチル、3-メトキシプロピルオキシメチル、ピリジン-4-イルオキシメチル、2,4,6-トリフルオロフェノキシメチル、2-オキソピリジン-1-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、4-イミダゾール-1-イルフェノキシメチル、4-[1.2.4-トリアジン-1-イル-フェノキシメチル、2-フェニルエチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、4-トリフルオロメチルピペリジン-1-メチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル、4-フルオロフェニルチオメチル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-フルオロフェニルスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメチルオキシメチル、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2,2,2-トリフルオロエチルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、N-メチル-N-ベンジルアミノメチル、N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル、3-ヒドロキシプロピルチオメチル、3-ヒドロキシプロピルスルフィニルメチル、3-ヒドロキシプロピルスルホニル-メチル、N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、2-(3-トリフルオロメトキシフェニル)エチル、N-ヒドロキシアミノカルボニル-メチルアミノメチル、又は3-(2-カルボキシエチルアミノ-メチル)から独立して選択されている。
【０１７５】
一層更に好適に、Ar2はベンゾフラン-2-イルであり、それは、3-位において、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、2-フルオロフェノキシメチル、3-フルオロフェノキシメチル、4-フルオロフェノキシメチル、ピリジン-4-イルオキシメチル、2,4,6-トリフルオロフェノキシ-メチル、2-オキソピリジン-1-イルメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ-メチル、4-イミダゾール-1-イルフェノキシ-メチル、4-[1.2.4]-トリアジン-1-イル-フェノキシメチル、2-フェニルエチル、3-ヒドロキシプロピルオキシメチル、2-メトキシエチルオキシメチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルメチル、3,3,3-トリフルオロプロピルオキシメチル、4-フルオロフェニルチオメチル、4-フルオロフェニルスルフィニルメチル、4-フルオロフェニルスルホニルメチル、2-(3-トリフルオロメトキシフェニルエチル)-、N-メチル-N-ベンジル-アミノメチル、N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノメチル、3-ヒドロキシプロピルチオメチル、3-ヒドロキシプロピルスルフィニル-メチル、3-ヒドロキシプロピルスルホニルメチル、N-メチル-N-2-インドール-3-イルエチルアミノメチル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル、N-ヒドロキシアミノカルボニル-メチルアミノメチル、又は2-カルボキシエチルアミノ-メチルにより置換されている。
【０１７６】
一層好適に、Ar2はベンゾフラン-2-イルであり、それは、5-位において、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ、又は1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシにより置換されている。
【０１７７】
一層更に好適に、Ar2は7-クロロ-4-メチルベンゾフラン-2-イル、4-メチル-ベンゾフラン-2-イル、7-フルオロ-4-メチルベンゾフラン-2-イル、又は7-フルオロ-4-フェノキシメチルベンゾフラン-2-イルである。
【０１７８】
一層更に好適に、Ar2は、チオフェン-2-イル、ピリジン-3-イル、5-フェニルチオフェン-2-イル、キノリン-6-イル、4-フェニルチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フラン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-2-イル、1H-ピロール-2-イル、4-(ピリジン-4-イル)-チアゾール-2-イル、1H-インドール-5-イル、1H-インドール-3-イル、キノリン-3-イル、キノリン-8-イル、1H-インダゾール-3-イル、1H-ベンゾチアゾール-5-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、キノキサリン-2-イル、キノリン-2-イル、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、1-メチル-インドール-3-イル、4-MeO-キノリン-2-イル、キノリン-4-イル、4-ヒドロキシキノリン-2-イル、ピリジン-2-イル、3-ヒドロキシピリジン-2-イル、6-ヒドロキシピリジン-2-イル、6-(4-ニトロフェノキシ)ピリジン-2-イル、4-(2-メトキシエトキシ)キノリン-2-イル、4-(2-ジメチルアミノエトキシ)キノリン-2-イル、6-ブロモピリジン-2-イル、5-ブロモピリジン-3-イル、4-メトキシキノリン-2-イル、5-フェニルピリジン-3-イル、6-ベンジルオキシピリジン-2-イル、6-(2-メチルプロピルオキシ)-ピリジン-2-イル、6-(2-フェニルエチルオキシ)ピリジン-2-イル、4-(3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ)キノリン-2-イル、5-チオフェン-3-イルピリジン-3-イル、6-(4-アセチルアミノフェノキシ)-ピリジン-2-イル、6-(4-アミノフェノキシ)-ピリジン-2-イル、又は5-(4-ジメチルアミノフェニル)ピリジン-3-イルである。
【０１７９】
上記好適な集団II、III、IV及びV並びにそこに含まれる一層好適、更に好適、そして特に好適な集団において、最も好適な化合物の集団は、Yが直鎖状アルキレン、好適には、エチレン又はn-プロピレン、好適にはエチレンである。
【０１８０】
上記好適な集団II、III、IV及びV並びにそこに含まれる一層好適、更に好適、そして特に好適な集団において、更に最も好適な化合物の集団は、Yが枝分かれしたアルキレン、好適には-CH(C2H5)CH2-、-CH(i-C3H7)CH2、又は-CH(CH3)CH2-であり、そしてキラル炭素における立体化学は(S)である。一層好適に、Yは-CH(C2H5)CH2-である。
【０１８１】
上記好適な集団II、III、IV及びV並びにそこに含まれる一層好適、更に好適、そして特に好適な集団において、最も好適な化合物の集団は、Yが-CH2CH(CH3)-でありそしてキラル炭素における立体化学は(R)である。
【０１８２】
上記好適な集団II、III、IV及びV並びにそこに含まれる一層好適、更に好適、そして特に好適な集団において、最も好適な化合物の集団は、Yは-CH(CH2R')CH2-又は-CH(CH2CH2R')CH2-(式中、R'はアルキルチオ、アルキルスルホニル、任意に置換されたフェニルアルキルチオ、任意に置換されたフェニルアルキスルホニル、ヒドロキシ、又は任意に置換されたフェノキシ、好適にはフェニル、フェノキシ、4-クロロフェニル、シクロヘキシル、ベンジルチオ、ベンジルスルホニル、メチルチオ、メチルスルホニル、又はヒドロキシである)である。
【０１８３】
VI.式(1)の化合物の更に好適な集団はXが-0-であり、R1及びR3が水素であり、Ar1がフェニレンであり、Ar2がアラルケニルであり、Yが枝分かれしたアルキレンであり、そして-CONHOH及びXは、フェニレン環の1及び4位にある。好適に、Ar2はトランスフェニルCH=CH-であり、ここで当該フェニルは、アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、又はヒドロキシルから独立して選択された1又は2個の置換基により置換されている。
【０１８４】
上記集団において含まれる用語の範囲は、本願の定義の節において規定されている。
【０１８５】
上記開示された好適な実施態様に関する参照は、特に断りがない限り、特定及び好適な集団の組み合わせを含むことを意味する。
【０１８６】
一般合成
本発明の化合物は、下に示す反応スキームに描かれた方法によって行われて良い。
【０１８７】
これらの化合物を調製することにおいて使用された出発物質及び試薬は例えば、Aldrich Chemical. , (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), or Sigma (St. Louis, Mo.)の化学サプライヤーから入手可能であるかあるいは、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1〜17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1〜5及びSupplementals(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1〜40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons,第4版) 及びLarock's Comprehensive Organic transformationS(VCH Publishers Inc.,1989)など参考文献中に開示された当業者に公知の方法を使用することで調製されて良い。これらのスキームは、本発明の化合物が合成されて良い方法の単なる例であり、これらのキームの様々な変更がなされて良く、これらの開示を参照にする当業者に対して提示されるだろう。反応の出発物質及び中間体は、もし所望されれば、例えば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの常用の技術を使用することで単離されて精製されて良い。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータなどの常用の手段を使用することで特性決定されて良い。
【０１８８】
特に指定がない場合、本明細書中で記載された反応を、大気圧において約-78℃〜約150℃の範囲の温度、一層好適には、約0℃〜約125℃の温度でそして、最も好適には、約室温(又は周囲)温度の例えば約20℃で行う。
【０１８９】
式(I)の化合物(式中、Xは-O-又は-S(0)n-であり、ここでnが0〜2である）及び発明の概要に記載されたとおりである他の集団は、下のスキームAに例示及び記載した手順によって調製されて良い。
【０１９０】
【化１１】
2006522157.tif 000026
【０１９１】
式Iの化合物(式中、Rはアルキルであり、Xは-O-又は-S-であり、そしてAr1は本発明の概要に規定したとおりである)と式2のアミノアルコール(式中、PGは適切なアミノ保護基である)との反応は、式3の化合物を提供する。この反応は、適切な有機溶媒の例えば、テトラヒドロフラン中で、トリフェニルフォスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどの存在下で行われている。
【０１９２】
式1の化合物の例えば、メチル4-ヒドロキシベンゾエート、メチル4-メルカプトベンゾエート、及びメチル3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-カルボキシレートは商業上入手可能である。式2の化合物は、当業者に周知の反応条件の下で、アミンと適切なアミノ保護基の例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどを反応させることによって商業上入手可能なアミノアルコールから調製されて良い。それらを調製するための適切なアミノ保護基及び反応条件の詳細な記載は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981に見出され、その開示は全体をもって本明細書中に組み込まれている。
【０１９３】
アミノアルコールの例えば、2-エタノールアミン、2-アミノ-1-プロパノール、2-メチルアミノエタノール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、2-アミノ-1-プロパノール、4-アミノ-2-ブタノール、及び1-アミノ-2-ブタノールは市販されていて入手可能である。代わりに、式2の化合物は、アミノ基と適切な保護基を反応させ、しかる後に、当業者に周知の条件下で適切な還元剤により酸基をヒドロキシル基へと還元することによって、商業上入手可能なアミノ酸から調製されて良い。もし式(I)(式中、Xは-S02-である)の化合物が所望されれば、式3(式中、Xは-S-である)の対応する化合物は、酸化剤の例えば、OXONE(登録商標)、m-クロロ過安息香酸などにより処理されて良い。
【０１９４】
式3の化合物におけるアミノ保護基の除去により、式4の化合物が提供される。アミノ保護基を除去するために使用された反応条件は、当該保護基の性質に依存する。例えば、もし保護基がtert-ブトキシカルボニルであれば、それは酸性条件下で除去される。適切な酸は、適切な有機溶媒の例えば、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン中のトリフルオロ酢酸、塩化水素酸である。もし、保護基がベンジル又はベンジルオキシカルボニルであれば、それは触媒水素化作用の下で除去される。適切な触媒は、パラジウムベースの触媒及び当業界で公知の他の触媒である。それらを除去するための他の適切な反応条件はT.W, Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. において発見されて良い。この反応は、不活性有機溶媒の例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの中で行われて良い。
【０１９５】
式4の化合物と式Ar2-COZ(式中、Zはヒドロキシ又はハロである)の酸又は酸誘導体(例えば、酸ハロゲン化物)との反応は、式5の化合物を提供する。再度、使用された反応条件は、Z基の性質に依存する。もし、Zがヒドロキシであれば、この反応は、典型的に適切なカップリング剤の例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェート(PyBOP(登録商標))、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC.HCI)、又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下、任意に1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT.H20)の存在下及び塩基の例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの存在下で行われている。反応は、典型的に、20〜30℃、好適に約25℃で行われ、そして完了まで2〜24時間を要する。適切な反応溶媒は、不活性な有機溶媒の例えば、ハロゲン化された有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル溶媒の例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどである。
【０１９６】
好適に、この反応は、ジクロロメタン又はN,Nジメチルホルムアミド中、HOBt.H20、EDC.HCIにより行われている。
【０１９７】
Ar2COZが酸ハロゲン化物である場合、この反応は、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど)の存在下で行われている。適切な反応溶媒は、極性溶媒の例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、又は任意の適切なその混合物である。酸ハロゲン化物の例えば、酸塩化物は、対応する酸とハロゲン化剤の例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、リンオキシクロリドなどを反応させることによって調製されて良い。式Ar2COZの酸は、商業的に入手可能である又は当業者公知の方法によって商業的に入手可能な出発物質から調製できうる。例えば、安息香酸、桂皮酸、フェニル酢酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸、及びベンゾフラン-2-カルボン酸は商業上入手可能である。他の例えば、3-フェノキシメチルベンゾフラン-2-カルボン酸は、商業上入手可能な3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸から、それを最初に2-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボン酸(当業者に周知の条件下でそれをN-ブロモスクシンイミドでブロモ化する)に転換し、しかる後にフェノールと反応させることによって容易に調製できうる。化合物5(式中、R3は水素である)は、それを当業者に周知の反応条件下でアルキル化剤と反応させることによって、対応する式5(式中、R3は水素以外である）の化合物へと任意に転換されて良い。
【０１９８】
次いで、化合物5は、式(I)の化合物へと、それを塩基の例えば、水酸化ナトリウム並びに有機溶媒の例えば、テトラヒドロフランとメタノールの混合物の存在下で反応させることによって転換される。代わりに、5中の酸基は、最初に適切なカップリング剤の例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDC.HCI)、又は1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)により、任意に1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(HOBT.H20)の存在下、適切な有機溶媒の例えば、ジメチルホルムアミド中で活性化され、そして例えば、ヒドロキシルアミンヒドロクロリドと、塩基の例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの存在下で反応させられている。式(I)の化合物は米国特許5,998,412に開示された方法によって化合物5から調製されて良く、その開示は、その全体をもって本明細書中に組み込まれている。
【０１９９】
式(1)の化合物は、式(I)の他の化合物へと変換されて良い。例えば、式(I)(式中、Ar1はフェニレンであり、Xは-0-であり、Yはエチレンであり、Ar2は3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-イルであり、R1及びR3は水素である）の化合物は、式4(式中、Ar1はフェニレンであり、Xは-O-であり、Yはエチレンであり、そしてRはアルキルである)を3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸と上記のように反応させ、式5(式中、Ar2は3-メチルベンゾフラン-2-イルである)化合物を生じさせることによって調製されて良い。メチル基を、適当な臭素化剤の例えば、N-ブロモスクシンイミドによって臭素化し、しかる後にジメチルアミンとの反応をさせることにより、対応する3-ジメチルアミノベンゾフラン-2-イル化合物を提供する。その化合物は、次いで上記反応条件の下で所望の化合物に転換れる。
【０２００】
実用性
本発明の化合物の実用性は、ヒストンデアセチラーゼ酵素の阻害物質であり従って、増殖性疾患の例えば、がんの例えば、肺がん、結腸癌、AML、MML、皮膚がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肝がん、脳の及び皮膚のがん、乾癬、繊維性増殖疾患の例えば、肝繊症、平滑筋増殖性疾患の例えば、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄、炎症性疾患の例えば、関節炎、脈管形成を伴う疾患の例えば、がん、糖尿病性レチノパチー、造血疾患の例えば、貧血、真菌、寄生生物及び細菌感染症、ウィルス感染症、自己免疫疾患の例えば、関節炎、多発性硬化症、ループス、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、及び器官移植、並びに双極性障害の治療において有効である。更に、本発明の化合物は、C型肝炎感染症の治療において有用である。
【０２０１】
試験
ヒストンデアセチラーゼを阻害する本発明の化合物の性能は、下の例1及び2に記載のin vivo及びin vitro生物学的アッセイにおいて試験されて良い。本発明の化合物のhcv活性をGeorgetown Universityにおいてhcvレプリコンアッセイにおいて試験した。化合物は、Korner, V. L.ら, Science 1999 Jul.2: vol.285 (No.5424): pp.110〜3に記載のレプリコンアッセイを使用することでhcv活性に関しても試験されて良い。
【０２０２】
投与及び医薬組成物
一般に本発明の化合物は、類似する有効性を担う薬剤のための許容されている任意の投与方法によって治療上有効な量において投与されて良い。本発明の化合物、即ち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の症度、対象者の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の能力、投与の経路及び形態、並びに他の因子に依存する。
【０２０３】
式(I)の化合物の治療上有効な量は、約0.1〜50mg/kg受容者の体重/日;好適には、約0.5〜20mg/kg/日の範囲であって良い。従って、70kgのヒトに対する投与のために、投与量範囲は、最も好適に約35mg〜1.4g/日で変化するだろう。
【０２０４】
一般に、本発明の化合物は、以下のいずれか1つの経路によって医薬組成物として投与されるだろう:経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内又は座薬)、又は非経口的に(例えば、筋内、静脈内又は皮下)投与である。投与の好適な態様は、苦痛の程度に従って調整されて良い、都合良い日常投与計画を使用することで経口的にまたは非経口的に投与されて良い。経口組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁、エリキシル、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとって良い。
【０２０５】
製剤の選択は様々な因子の例えば、薬物投与の態様(例えば、錠剤、ピル、又はカプセルの形態の製剤の経口投与が好適である)及び薬物物質の生体利用効率に依存する。最近、医薬製剤は、表面積を高めること、即ち、粒度を下げることによって生体利用効率が高まりうる原則に基づいて生体利用効率が乏しい薬物のために開発がなされている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質がマクロ分子の架橋したマトリクス上に支持されている10〜1,000nmの粒度を有する医薬製剤を記載している。米国特許第5,145,684号は、表層修飾剤(surface modifier)の存在下で薬物物質をナノ粒子(平均粒度400nm)に粉砕し、次いで液体媒体中で分散させて、非常に高い生体利用効率を示す医薬製剤を供する、医薬製剤の生産を記載する。
【０２０６】
前記組成物は、一般に、1種類以上の医薬的に許容できる塩との組み合わせにおける式(1)の化合物からなる。許容できる賦形剤は、無毒性であり、投与を助け、そして式(I)の化合物の治療上の利点に対して悪影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体のいずれかであって良く、エアロゾル組成物の場合、当業者が一般に使用可能であるガス状賦形剤であって良い。
【０２０７】
固体状医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、ライス、コムギコ、粉乳(chalk)、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピルレングリコール、水、エタノール及び様々な油の例えば、石油、動物油、植物油、又は合成起源の油などが挙げられ、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などが挙げられる。好適な液体担体、特に注射溶液のために好適な液体担体は、水、塩類溶液、水性デキストロース、及びグリコールである。
【０２０８】
圧縮ガスも、本発明の化合物をエアロゾル形態において分散させるために使用されて良い。この目的のための不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２０９】
他の適切な医薬賦形剤及びそれらの製剤はE. W. Martinによって記されたRemington's Pharmaceutical ScienceS(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)に記載されている。
【０２１０】
製剤中の化合物の量は、当業者によって使用される全範囲で変わりうる。典型的に、製剤は、重量％(wt%)ベースで、製剤全体に基づいて約0.01〜99.99wt%の式(1)の化合物を1又は複数の適切な医薬賦形剤であるバランスを伴い含むだろう。好適に、化合物は、約1〜80wt%の量で存在している。式(I)の化合物を含有する代表的な医薬製剤が下に記載されている。先に記載したように、本発明の化合物は、公知の抗がん剤との組み合わせにおいて投与されて良い。かかる公知の抗がん剤としては次の:エストロゲンレセプターモジュレーター、アンドロゲンレセプターモジュレーター、レチノイドレセプターモジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質、HIVプロテアーゼ阻害物質、リバーストランスクリプターゼ阻害物質、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質、及び他の血管新生阻害物質である。本発明の化合物は、放射線療法との組み合わせにおいて投与された場合に特に有用である。好適な血管新生阻害物質は、チロシンキナーゼ阻害物質、上皮誘導成長因子の阻害物質、繊維芽細胞誘導成長因子の阻害物質、血小板誘導成長因子の阻害物質、MMP(マトリクスメタロプロテアーゼ)阻害物質、インテグリンブロッカー、インターフェロン-α、インターロイキン-12、ペント酸トリスルフェート、シクロオキシ下ナーゼ阻害物質、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-0-クロロアセチル-カルボニル)-フマジロール(fumagillol)、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、及びVEGFに対する抗体である。
【０２１１】
好適なエストロゲンレセプターモジュレーターは、タモキシフェン及びラロキシフェンである。
【０２１２】
「エストロゲンレセプターモジュレーター」とは、メカニズムに関わらずエストロゲンがレセプターに対して結合することを干渉又は阻害する化合物である。エストロゲンレセプターモジュレーターの例としては、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、インドキシフェン、LY353381、LYl17081、トレミフェン、フルベストラント、4-[7-(2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ-4-メチル-2-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-2H-1-ベンゾピラン-3-イル]-フェニル-2,2-ジメチルプロパノエート、4,4'-ジヒドロキシベンゾフェノン-2,4-ジニトロフェニル-ヒドラゾン、及びSH646が挙げられる。
【０２１３】
「アンドロゲンレセプターモジュレーター」とは、メカニズムに関わらずアンドロゲンがレセプターに対して結合することを干渉又は阻害する化合物である。アンドロゲンレセプターモジュレーターの例としては、フィナステリド及び他の5α-レダクターゼ阻害物質、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアラゾール、及び酢酸アビラテロン(abiraterone acetate）が挙げられる。
【０２１４】
「レチノイドレセプターモジュレーター」とは、メカニズムに関わらずレチノイドがレセプターに対して結合することを干渉又は阻害する化合物である。かかるレチノイドレセプターモジュレーターの例としては、ベキサロテン(bexarotene)、トレチノイン、13-シス-レチノイン酸、9-シス-レチノイン酸、α-ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス-N-(4'-ヒドロキシフェニル)レチナミド、N-4-カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０２１５】
「細胞傷害剤」とは、細胞の機能に直接的に干渉することによって又は細胞分裂を阻害もしくは干渉することによって細胞死を主として生じる化合物を意味し、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害物質、及びトポイソメラーゼ阻害物質が挙げられる。
【０２１６】
細胞傷害剤の例としては、限定ではないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イソスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレラミン、プラドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス-アミンジクロロ(2-メチル-ピリジン)プラチナ、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)-ビス-mu-(ヘキサン-1,6-ジアミン)-mu-[ジアミン-プラチナ(II)]ビス[ジアミン(クロロ)プラチナ(Il)]-テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、1-(11-ドデシルアミノ-10-ヒドロキシウンデシル)-3,7-ジメチルキサンチン、ゾルブシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3'-デアミノ-3'-モルホリノ-13-デオキソ-10-ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755、及び4-デメトキシ3-デアミノ-3-アジリジニル-4-メチルスルフォニル-ダウノルビシン(WO00/50032を参照のこと)が挙げられる。
【０２１７】
マイクロチュブリン阻害物質の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビンカルーコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMSl84476、ビンフルニン、クリプトフィシン(cryptophycin)、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン(anhydrovinblastine)、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-ピロリル-L-プロリル-t-ブチルアミド、TDX258、及びBMS188797が挙げられる。
【０２１８】
トポイソメラーゼ阻害物質の例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6-エトキシプロピニル-3',4'-O-エキソ-ベンジリデン-カルトレウスチン(Chartreusin)、9-メトキシN,N-ジメチル-5-ニトロピラゾロ[3,4,5-kl]アクリジンン-2-(6H)プロパンアミン、1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-1H,12H-ベンゾ[デ]ピラノ[3',4':b,7]-インドリジノ[1,2b]キノリン-10,13(9H,15H)ジオン、ルロテカン(lurtotecan)、7-[2-(N-イソプロピルアミノ)-エチル]-(20S)カンプトテンシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、エトポシドフォスフェート、テニポシド、スブゾキサン、2'-ジメチルアミノ-2'-デオキシ-エトポシド、GL331、N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-9-ヒドロキシ-5,6-ジメチル-6H-ピリド[4,3-b]カルバゾール-1-カルボキサミド、アスラクリン、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-メチルアミノ]エチル]-5-[4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル]-5,5a,6,8,8a,9-へキソヒドロフロ(3',4':6,7)コルヒチン(colchic)(2,3-d)-1,3-ジオキソール-6-オン、2,3-(メチレンジオキシ)-5-メチル-7-ヒドロキシ-8-メトキシベンゾ[c]-フェントリニジウム、6,9-ビス[(2-アミノエチル)-アミノ]ベンゾ[g]イソグイノリン-5,10-ジオン、5-(3-アミノプロピルアミノ)-7,10-ジヒドロキシ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノメチル)-6H-ピラゾロ[4,5,1-デ]アクリジン-6-オン、N-[1-[2(ジエチルアミノ)エチルアミノ]-7-メトキシ-9-オキソ-9H-チオキサンテン-4-イルメチル]ホルムアミド、N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン-4-カルボキサミド、6-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]-3-ヒドロキシ-7H-インデノ[2,1-c]キノリン-7-オン、及びジメスナである。
【０２１９】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスRNA及びDNAオリゴヌクレオチドの例えば、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、及びINX3001、並びに抗代謝物質の例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート(cytarabine ocfosfate)、フォステアビンナトリウムハイドレート(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルゼラビン、2'-デオキシ-2'-メチルイデンシチジン、2'-フルオロメチレン-2'-デオキシシチジン、N-[5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフリル)スルホニル]-N'-(3,4-ジクロロフェニル)ウレア、N6-[4-デオキシ-4-[N2-[2(E),4(E)-テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]-L-グリセロ-B-L-マンノ-ヘプトピラノシル]-アデニン、アプリジン、エクテイナジジン(ecteinascidin)、トロキサシタビン、4-[2-アミノ-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリミジノ[5,4-b][1,4]チアジン-6-イル-(S)-エチル]-2,5-チエノイル-L-グルタミン酸、アミノプテリン(aminopterin)、5-フルオロウラシル、アラノシン、11-アセチル-8-(カルバモイルオキシメチル)-4-ホルミル-6-メトキシ-14-オキサ-1,11-ジアザテトラシクロ(7.4.1.0.0)-テトラデカ-2,4,6-トリエン-9-イル酢酸エステル、スワインソニン(swainsonine)、ロメトレキソール(lometrexol)、デキスラゾキサン(dexrazoxane)、メチオニナーゼ(methioninase)、2'-シアノ-2'-デオキシ-N4-パルミトイル-1-B-D-アラビノフラノシルシトシン、及び3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンである。「抗増殖剤」とは、「血管新生阻害物質」の下に列挙したもの以外に、増殖因子に対するモノクローナル抗体をも含み、例えば、トラスツズマブ、及び腫瘍抑制因子の例えば、組換えウィルス介在遺伝子輸送を介してデリバリーされて良いp53が挙げられる(例えば、U. S.特許第6,069,134号を参照のこと)。
【０２２０】
「HMG-CoAレダクターゼ阻害物質」とは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼの阻害物質を意味する。HMG-CoAレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当業者に周知の方法を使用することによって容易に同定されて良い。例えば、米国特許第4,231,938号の欄6、及びWO84/02131のpp.30〜33に記載されて引用されているアッセイを参照のこと。用語「HMG-CoAレダクターゼ阻害物質」及び「HMG-CoAレダクターゼの阻害物質」は、本明細書中に記載されている場合同じ意味を有する。マウスにおけるLewis肺がんモデルにおいてロバスタチン、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質、及びブチラート、アポトーシス誘導物質は、有効な効果を示したことが報じられている(Int. J. Cancer, 20;vol.97 (No.6):pp.746〜50,2002)。
【０２２１】
使用されて良いHMG-CoAレダクターゼ阻害物質は、限定ではないが、ロバスタチン(MEVACOR(登録商標);例えば米国特許第4,231,938;4,294,926;4,319,039号を参照のこと)、シムバスタチン(ZOCOR;例えば、米国特許第4,444,784;4,820,850;4,916,239号を参照のこと)、プラバスタチン(PRAVACHOL(登録商標);例えば米国特許第4,346,227;4,537,859;4,410,629;5,030,447及び5,180,589号を参照のこと)、フルバスタチン(LESCOL;例えば米国特許第5,354,772;4,911,165;4,929,437;5,189,164;5,118,853;5,290,946;5,356,896号を参照のこと)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標);例えば米国特許第5,273,995;4,681,893;5,489,691;5,342,952号)及びセリバスタチン(リバスタチン及びBAYCHOL(登録商標)としても知られている;例えば、米国特許第5,177,080号を参照のこと)が挙げられる。本発明の方法において使用されて良いこれら及び更なるHMG-CoAレダクターゼ阻害物質の構造式は、M. Yalpaniのp87, "Cholesterol Lowering Drugs",のChemistry & Industry, pp. 85-89 (Feb. 5, 1996)及び米国特許第s.4,782,084及び4,885,314に開示されている。本明細書中で使用された場合、用語HMG-CoAレダクターゼ阻害物質には全ての医薬的に許容できるラクトン及び開酸(open-acid)形態(即ち、ラクトン環が開いて遊離酸を形成している)並びにHMG-CoAレダクターゼ阻害物質活性を有する化合物及びコルヒチンの塩及びエステル形態が含まれ、そしてかかる塩、エステル、開酸及びラクトン形態は、本発明の範囲内である。
【０２２２】
開酸形態が存在しうるHMG-CoAレダクターゼ阻害物質において、塩及びエステル形態は好適に、開いた酸から形成され、そしてその全ての形態は、本明細書中、「HMG-CoAレダクターゼ阻害物質」の意味に含まれている。好適に、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択されており、そして最も好適にはシンバスタチンである。
【０２２３】
本明細書中、HMG-CoAレダクターゼ阻害物質に関する用語「医薬的に許容できる塩」は、本発明において使用される化合物の無毒塩を意味し、それは一般に、遊離酸と適切な有機又は無機塩基であって特に、陽イオンのナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムから形成されたもの、並びに塩であってアミンの例えば、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-p-クロロベンジル-2-ピロリドン-1'-イル-メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンから形成されたものを反応させることによって一般に調製されて良い。HMG-CoAレダクターゼ阻害物質の塩形態の更なる例は、限定ではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、水酸化カルシウム(Calcium hydroxyl)、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、ヒドロキシル、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエ酸、ナフトエート、ヨージド、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩(malate)、マレエート(maleat)、マンデル酸塩、メシラート、メチルスルフェート、ムケート(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート(pamaote)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロンサン塩、シアル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性塩酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシレート、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【０２２４】
HMG-CoAレダクターゼ阻害物質化合物のエステル誘導体は、プロドラッグとして働き、それは、温血動物の血流中に吸収された場合、薬物形態を放出させるような態様で解裂し、そして薬物の治療効果を向上させる。
【０２２５】
「プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害物質」とは、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の任意の1つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を意味し、それはフェネシル-タンパク質トランスフェラーゼ(FPTase)、ゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼI型(GGPTase-I)、及びゲラニルゲラニル-タンパク質トランスフェラーゼII型(GGPTase-II、Rab GGPTaseともよばれている)である。プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、(±)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(lH)-キノリノン、(−)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(1H)-キノリノン、(+)-6-[アミノ(4-クロロフェニル)(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチル-2(lH)-キノリノン、5(S)-n-ブチル-1-(2,3-ジメチルフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル1]-2-ピペラジノン、(S)-1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-5-[2-(エタンスルホニル)-メチル)-2-ピペラジノン、5(S)-n-ブチル-1-(2-メチルフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-(3-クロロフェニル)-4-[1-(4-シアノベンジル)-2-メチル-5-イミダゾリルメチル]-2-ピペラジノン、1-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[N(1-(4-シアノベンジル)-1H-イミダゾール-5-イルエチル)カルバモイル]ピペリジン、4-｛5-[4-ヒドロキシメチル-4-(4-クロロピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾール-1-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛5-[4-ヒドロキシメチル-4-(3-クロロベンジル)-ピペリジン-1-イルメチル]-2-メチルイミダゾール-1-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛3-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)ベンジル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛3-[4-(5-クロロ-2-オキソ-2H[1,2']ビピリジン-5'-イルメチル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-｛3-[4-(2-オキソ-2H[1,2']ビピリジン-5'-イルメチル]-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、4-[3-(2-オキソ-1-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イルメチル｝ベンゾニトリル、18,19-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-6,10:12,16-ジメテノ-1H-イミダゾ[4,3-c][1,11,4]ジオキサ-アザシクロノナデシン-9-カルボニトリル、(±)-19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]-オキサトリアザ-シクロオクタデシン-9-カルボニトリル、19,20-ジヒドロ-19-オキソ-5H,17H-18,21-エタノ-6,10:12,16-ジメテノ-22H-イミダゾ[3,4-h][1,8,11,14]オキサトリアザシクロ-エイコシン-9-カルボニトリル、及び(±)-19,20-ジヒドロ-3-メチル-19-オキソ-5H-18,21-エタノ-12,14-エテノ-6,10-メテノ-22H-ベンゾ[d]イミダゾ[4,3-k][1,6,9,12]オキサ-トリアザシクロオクタデシン-9-カルボニトリルが挙げられる。
【０２２６】
他のプレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質の例は以下の刊行物及び特許中で発見される。WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098号、欧州特許刊行物0618221、欧州特許刊行物0675112、欧州特許刊行物0604181、欧州特許刊行物0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、及び米国特許第5,532,359。例えば、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質の血管新生に対する役割は、J.Of Cancer, Vol. 35, No.9, pp.1394〜1401(1999)を参照のこと。
【０２２７】
HIVプロテアーゼ阻害物質の例としては、アンプレナビル、アバカビル、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ABT-378、AG1776、及びBMS-232,632が挙げられる。逆転写酵素阻害物質の例としては、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ(efavirenz)、GS-840、HB Y097、ラミブジン(lamivudine)、ネビラピン、AZT、3TC、ddC、及びddIが挙げられる。HIVプロテアーゼ阻害物質の例えば、インジナビル又はサキナビルは有力な抗血管新生活性を有し且つカポジ肉腫の減衰を促すこと報じられている(Nat. Med.; vol.8 (No.3): pp.225〜32,2002)。
【０２２８】
「血管形成阻害物質」とは、メカニズムに関わらず血管の新たな形成を阻害する化合物をいう。血管形成阻害物質の例としては、限定されないが、チロシンキナーゼ阻害物質の例えば、チロシンキナーゼレセプターFit-1(VEGFR1)及びFlk-1/KDR(VEGFR20)の阻害物質、上皮が誘導した、繊維芽細胞が誘導した、又は血小板が誘導した増殖因子の阻害物質、MMP(マトリクスメタロプロテアーゼ)阻害物質、インテグリンブロッカー、インターフェロン-∝、インターロイキン-12、ペント酸ポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害物質の例えば、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)など及びアスピリン及びイブプロフェン並びに選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害物質のセレコキシブ、バレコキシブ、及びロフェコキシブなど(PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p. 68 (1994); FEBSLetters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin., Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998) ; Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999) )、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンA-4、スクアラミン、6-O-クロロアセチル-カルボニル)-フマガジロール(fumagillol)、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン-1、アンジオスタチンIIアンタゴニスト(Fernandezら, J. Lab. Clin. Med. vol.105:pp.141-145 (1985))及びVEGFに対する抗体(Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (October 1999);Kimら, Nature,vol.362,841-844 (1993); WO 00/44777;及びWO 00/61186)が挙げられる。
【０２２９】
上記のように、NSAIDとの組み合わせは、有力なCOX-2阻害剤であるNSAIDの使用に向けられている。この明細書の目的に関して、NSAIDは、もしもそれが、当業者に公知の細胞又はミクロソームアッセイによって測定され場合に1M未満のCOX-2を阻害するためのIC50を有するなら有力である。
【０２３０】
本発明は、選択的COX-2阻害物質であるNSAIDとの組み合わせをも包含する。本明細書の目的に関して、COX-2の選択的阻害物質であるNSAIDとは、本明細書中下に開示した細胞又はミクロソームアッセイによって評価したCOX-1に関するIC50をCOX-2に関するIC50で割った比で測定した場合に、COX-2を阻害する比活性が、COX-1の100倍以上であると測定されているものとして規定されている。かかる化合物としては、限定ではないが、1995年12月12日に刊行された米国特許第5,474,995号、1999年6月19日に刊行された米国特許第5,861,419号、1999年12月14日に刊行された米国特許第6,001,843号、2000年2月1日に刊行された米国特許第6,020,343号、1995年4月25日に刊行された米国特許第5,409,944号、1995年6月25日に刊行された米国特許第5,436,265号、1996年7月16日に刊行された米国特許第5,536,752号、1996年8月27日に刊行された米国特許第5,550,142号、1997年2月18日に刊行された米国特許第5,604,260号、1997年12月16日に刊行された米国特許第5,698,584号、1998年6月20日に刊行された米国特許第5,710,140号、1994年7月21日に刊行されたWO94/15932、1994年6月6日に刊行された米国特許第5,344,991号、1992年7月28日に刊行された米国特許第5,134,142号、1995年6月10日に刊行された米国特許第5,380,738号、1995年2月20日に刊行された米国特許第5,393,790号、1995年11月14日に刊行された米国特許第5,466,823号、1997年5月27日に刊行された米国特許第5,633,272号、及び1999年8月3日に刊行された米国特許第5,932,598号(それらは本明細書中参照によって組み込まれている)に開示されている。COX-2の特異的阻害物質の他の例は、全体が本明細書中参照によって組み込まれている米国特許第6,313,138号に開示されている。
【０２３１】
上記COX-2阻害物質化合物を調製するための一般的且つ特異的な合成手順は、全体を本明細書中に参照によって組み込まれている1995年12月12日に刊行された米国特許第5,474,995号、1999年6月19日に刊行された米国特許第5,861,419号、及び1999年12月14日に刊行された米国特許第6,001,843号に開示されている。
【０２３２】
COX-2の特異的阻害物質としての化合物は本発明中で有用であり、限定ではないが、以下の：
【化１２】
2006522157.tif 000027
又は医薬的に許容できるそれらの塩が挙げられる。
【０２３３】
COX-2の特異的阻害物質として記載されており、それ故本発明において有用である化合物、及びその合成の方法は、以下の特許、係属中の出願及び刊行物中で見られ、それらは本明細書中参照によって組み込まれている。1994年1月21日に刊行されたWO94/15932、1994年6月21日に刊行された米国特許第5,344,991号、1992年7月28日に刊行された米国特許第5,134,142号、1995年1月10日に刊行された米国特許第5,380,738号、1995年2月20日に刊行された米国特許第5,393,790号、1995年11月14日に刊行された米国特許第5,466,823号、1997年5月27日に刊行された米国特許第5,633,272号及び1999年8月3日に刊行された米国特許第5,932,598号。
【０２３４】
COX-2の特異的阻害物質であり、それ故本発明において有用である化合物、及びその合成の方法は、以下の特許、係属中の出願及び刊行物中で見られ、それらは本明細書中参照によって組み込まれている。1995年12月12日に刊行された米国特許第5,474,995号、1999年1月19日に刊行された米国特許第5,861,419号、1999年12月14日に刊行された米国特許第6,001,843号、2000年1月1日に刊行された米国特許第6,020,343号、1995年4月25日に刊行された米国特許第5,409,944号、1995年6月25日に刊行された米国特許第5,436,265号、1996年7月16日に刊行された米国特許第5,536,752号、1996年8月27日に刊行された米国特許第5,550,142号、1997年2月18日に刊行された米国特許第5,604,260号、1997年12月16日に刊行された米国特許第5,698,584号及び1998年6月20日に刊行された米国特許5,710,140号。
【０２３５】
脈管形成阻害物質の他の例としては、限定されないが、エンドスタチン、ウクライン(ukrain)、ランピルナーゼ、IM862、5-メトキシ4-[2-メチル-3-(3-メチル-2-ブテニル)オキシラニル]-1-オキサスピロ[2,5]オクト-6-イル(クロロアセチル)カルバメート、アセチルジナナリン、5-アミノ-l-[[3,5-ジクロロ-4-(4-クロロベンゾイル)フェニル]-メチル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド、CM101、スクアラミン、コンブレスタチン、RPI4610、NX31838、スルホン化マンノペントースフォスフェート、7,7-(カルボニル-ビス[イミノ-N-メチル-4,2-ピロロカルボニル-イミノ[N-メチル-4,2-ピロール]-カルボニルイミノ]-ビス-(1,3-ナフタレンジスルホネート)、及び3-[(2,4-ジメチルピロール-5-イル)メチレン]-2-インドリノン(SU5416)が挙げられる。
【０２３６】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドがαvβ3インテグリンに対して結合するのを拮抗、阻害又は妨げる化合物、生理的リガンドがαvβ5インテグリンに対して結合するのを拮抗、阻害又は妨げる化合物、生理的リガンドがαvβ3インテグリン及びαvβ5インテグリンの両方に対して結合するのを拮抗、阻害又は妨げる化合物、及び毛細血管内皮細胞上で発現している特定の１又は複数のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は妨げる化合物を意味する。この用語は、αvβ6、αvβ8、及びα1β1、α2β1、α5β1、α6β1、及びα6β4インテグリンのアンタゴニストをも意味する。この用語はαvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β、α5β1、α6β1及びα6β4インテグリンの任意の組みあわせのアンタゴニストをも意味する。
【０２３７】
いくつかの特異的なトリプシンキナーゼ阻害物質としては、N-(トリフルオロメチルフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、3-[(2,4-ジメチルピロール-5-イル)メチリデニル)インドリン-2-オン、17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン、4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシ6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]キナゾリン、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-(ヒドロキシメチル)-10-ヒドロキシ-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン、SH268、ゲニステイン、ST1571、CEP2563、4-(3-クロロフェニルアミノ)-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンメタンスルホネート、4-(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、4-(4'-ヒドロキシフェニル)アミノ-6,7-ジメトキシキナゾリン、SU6668、SU11248、STI571A、N-4-クロロフェニル-4-(4-ピリジルメチル)-1-フタラジンアミン、及びEMD121974が挙げられる。
【０２３８】
本発明の化合物は、単独で、又は血小板フィブリノゲンレセプター(GP Iib/IIIa)アンタゴニストの例えばチロフィバンとの組み合わせにおいて、がん細胞の転移を阻害するために有用である。腫瘍細胞は、主にトロンビン発生を介して血しょう板を活性化することができる。この活性化は、VEGFの放出に関連している。VEGFの放出は、血管内皮細胞に対して結合する点において管外遊出を増やすことによって転移を増強する(Amirkhosravi, Platelets 10,285-292,1999)。従って、本発明の化合物は、転移を、単独で又はIib/IIIaとの組み合わせにおいて阻害する働きができる。他のフィブリノゲンレセプター阻害物質例としては、アブシキシマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)、シブラフィバン(sibrafiban）、ラミフィバン(lamifiban)、ロトラフィバン(lotrafiban)、クロモフィバン(cromofiban)、及びCT50352である。
【０２３９】
「DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質」とは、DNAメチルトランスフェラーゼ酵素による塩基のC-5位置におけるDNA塩基シトシンのメチル化作用を阻害する化合物を意味する。DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質の例はとしては、米国特許第6,329,412号及び6,268,137号に開示された化合物が挙げられる。特異的DNAメチルトランスフェラーゼ阻害物質としては5-アザシトシン及びゼブラリン(登録商標)が挙げられる。
【０２４０】
もし、固定投与量として処方されれば、かかる組合せ製品は、本発明の化合物を上記投与量範囲内で含み且つ他の医薬活性剤をその承認されている投与量範囲内で含む。本発明の化合物は、製剤の組合せが不適当である場合には、代わって、医薬的に公知の許容できる剤と共に順次使用されて良い。
【０２４１】
本発明の化合物について用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）とは、化合物又は当該化合物のプロドラッグを、それを必要としている動物の系中へと導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが１又は複数の他の活性剤（例えば、細胞復号剤など）との組合わせにおいて提供されている場合、「投与」及びその変形は、各々、化合物又はそのプロドラッグ及び他の剤の同時及び連続的導入を含むと解される。
【０２４２】
本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」とは、特定の成分を特定の量で含んで成る産物を、並びに特定の量での特定の成分の組合わせから直接的又は間接的にもたらされる産物を網羅することを意味する。
【０２４３】
本発明の化合物は、治療されている症状に対する特定の有用性により選択されている他の周知の治療剤と共に投与されても良い。例えば、本発明の化合物は、治療されている症状に対する特定の有用性により選択されている他の周知のがん治療剤と共に投与されて良い。かかる治療剤の組合せには、米国特許第6,313,138号に開示されたフェナシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害物質と抗腫瘍剤との組合せが挙げられる。かかるフェナシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害物質と抗腫瘍製剤の組合せは、がん及び／又は腫瘍を治療する他の方法例えば、放射線療法及び外科手術との組合せにおいて使用されて良いと解される。
【０２４４】
抗腫瘍剤の例としては、一般に、マイクロチューブ安定化剤（例えばパクリタキセル（タキソール(登録商標)としても知られる）、ドセタキセル（タキソテレ(Taxotere) (登録商標)、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デスオキシエポチロンＡ(desoxyepothilone A)、デソキシエポチロンＢ又はその誘導体として知られている）；マイクロチューブル(microtuble)崩壊剤；アルキル化剤、抗代謝物質；エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害物質；プロカルバジン；マイトキサントロン；白金配位錯体；生物学的反応修飾剤及び増殖阻害物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤及びヘマトポエチン増殖因子(Haematopoietic growth factors）が挙げられる。
【０２４５】
抗腫瘍剤の種類の例としては、例えば、アントラサイクリンファミリーの薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオチド、タキサン、エポチロン、ジスコデルモリド(discodermolids)、プテリジンファミリーの薬物、ジネン及びポドフィロトキシンが挙げられる。このクラスの特に有用なメンバーは、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、ヘルセプチン(登録商標)、リツキサン(Rituxan) (登録商標)、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシュアラビノシド、ポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体の例えば、コルヒチン、エトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド、メルファラン、ビングラスチン、ビンクリスチン、レウロシジン、ビンデシン、ラウロシン(leurosine)、パクリタキセルなどである。他の有用な抗腫瘍剤としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロフォスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォサミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、L-アスパラキナーゼ、カンプトテンシン、CPT-11、トポテカン、アラ-Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾール誘導体、インターフェロン及びインターロイキンが挙げられる。好適な抗腫瘍剤のクラスは、タキサンであり、他の好適な抗腫剤はパクリタキセルである。
【０２４６】
放射線療法の例えば、外的に適用されたビーム又はわずかな放射線源の移植のいずれかによって誘導されるＸ-線又はＹ-線中、がんを治療するために、単独の本発明の化合物との組合せにおいて使用されて良い。
【実施例】
【０２４７】
実施例
以下の調製及び例は、当業者が一層容易に本発明を理解し且つ行うことができるように与えてある。それらは本発明の範囲を限定するものと解されるべきではないが、例示及び代表例にすぎない。
【０２４８】
合成の例
実施例１
N-ヒドロキシ-4-(2-ベンゼンカルボニルアミノ-エトキシ)ベンズアミドの合成
【化１３】
2006522157.tif 000028
段階1
THF(10ml)中の2-アミノエタノール(3.1g、50mmol)の溶液に対してtert-THF(150ml)中無水ブトキシカルボニル(10.9g、50mmol)を加えた。この反応混合物を3時間に渡り撹拌して、次いで酢酸エチルで希釈し、0.5Mの水性HCl、及び塩水で希釈した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過しin vacuoで濃縮し2-N-Boc-アミノエタノールを得て、それを次の段階で直接使用した。
【０２４９】
段階2
無水THF(135ml)中のトリフェニルフォスフィン(17.7g、67.5mmol)の溶液に対してDIAD(13.6g、67.5mmol)を加えた。この溶液を白色沈殿が形成されるまで撹拌した(2〜10分)。更に60分後、THF(25ml)中の2-N-Bocアミノ-エタノール(7.2g、45mmol)の溶液及びメチル4-ヒドロキシベンゾエート(6.8g、45mmol)を加えて5時間に渡り連続して撹拌した。この反応混合物をin vacuoで濃縮してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル4-(2-N-Bocアミノエトキシ)ベンゾエートを獲得した。代替的に、粗製の物質が次の段階で直接使用されて良い。
【０２５０】
段階3
メタノール（20ml）中、粗製のメチル4-(2-N-Bocアミノエトキシ)ベンゾエートの溶液に対して4MのHCI/ジオキサン(180ml)を加えた。3時間に渡り撹拌した後、ジエチルエーテル(300ml)を加え、白色の沈殿を提供した。この固体を回収し、酢酸エチル中に懸濁させ、そして15〜20分に渡り撹拌した。この固体を再度回収し、そして高vacuo下で乾燥させてメチル4-(2-アミノエトキシ)ベンゾエートヒドロクロリド6.3g(段階2の60%超)を獲得した。
【０２５１】
段階4
THF(6ml)中のメチル4-(2-アミノ-エトキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(0.232g,1mmol)の懸濁に対して塩化ベンゾイル(0.140g、1mmol)を加え、しかる後にトリエチルアミン(0.121g、1.2mmol)を加えた。反応混合物を1時間に渡り撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を0.5M水性HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。この有機層をin vacuoで濃縮してメチル4-(2-ベンゼンカルボニルアミノ-エトキシ)ベンゾエートを加え、それを次の段階で直接使用した。
【０２５２】
段階5
THF/メタノールの1:1混合物(20ml)中の粗製のメチル4-(2-ベンゼンカルボニルアミノ-エトキシ)ベンゾエート(0.5mmol)の溶液に対して50重量%の水性ヒドロキシルアミン(3ml)を、しかる後に1Mの水性NaOH(1ml)を加え、pHを10〜11に調節した。この反応混合を14時間に渡り撹拌し、pH=7〜8へと6Mの水性HCIで中和し、そしてin vacuoで濃縮した。沈殿物を回収しそしてHPLCによって精製し、表題の化合物を白色固体として獲得した。
1H NMR(DMSO-d6):δ8.69(t,J=5.8Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.69(d,J=9.1Hz,2H),7.46(m,3H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),4.16(t,J=5.8Hz,2H),3.63(q,J=5.8Hz,2H). EM(計算値):300.1;MS(ESI) m/e:301.1(M-1)+,299.0(M+1)-.
【０２５３】
例１に記載の、上記段階1-4のとおりに進めるが、2-アミノエタノールを(S)-(+)-2-アミノ-1-ブタノールで置換することでメチル4-(2S-アミノブトキシ)ベンゾエートヒドロクロリドを提供した。
【０２５４】
実施例2
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンズアミドの合成
【０２５５】
【化１４】
2006522157.tif 000029
【０２５６】
段階1
ベンゾフラン-2-カルボン酸(0.162g、1mmol)、EDC・HCI(0.268g、1.4mmol)及びHOBT(0.203g、1.5mmol)のDMF(6ml)中での混合物を2時間に渡り撹拌した。メチル4-(2-アミノエトキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(0.232g、1mmol)を加え、しかる後にトリエチルアミン(0.121g、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を2時間に渡り撹拌し、そして酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで、そして塩水で洗浄した。有機層をin vacuoで濃縮して粗製の4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エトキシ]ベンゾエートを、上の例1、段階に記載のように、表題の化合物に転換した。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H),8.88(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(t,J=6.8Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.67(m,2H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:341.0,(M-1H)-:339.1。
【０２５７】
実施例3
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イル-カルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンズアミドの合成
【化１５】
2006522157.tif 000030
THF(6ml)中のメチル4-(2-アミノエトキシ)ベンゾエートヒドロクロリド(0.232g、1mmol)の懸濁に対して、ベンゾチオフェン-2-カルボニルクロリド(0.150g、1mmol)を、しかる後にトリエチルアミン(0.121g、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を1時間に渡り撹拌し、そして酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を0.5M水性HCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄した。この有機層をin vacuoで濃縮して粗製のメチル4-[2-(ベンゾチオフェン-2-イル-カルボニルアミノ)エトキシ]ベンゾエートを上記例1、段階5に記載のように表題の化合物に転換した。
【０２５８】
上記例3に記載のとおりに進めるが、メチル4-(2-アミノエトキシ)ベンゾエートヒドロクロリドをメチル4-(2S-アミノブトキシ)ベンゾエートヒドロクロリドで置換しそしてベンゾチオフェン2-カルボニルクロリドを塩化シンナモイルで置換することでN-ヒドロキシ-4-[2S-(トランス-シンナモイルアミノ)ブトキシ]ベンズアミドを提供した。
【０２５９】
実施例4
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-ジメチルアミノベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンズアミドの合成
【化１６】
2006522157.tif 000031
段階1
THF(25ml)中3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボン酸(0.98g、5.6mmol)及び5滴のDMFの溶液に対して塩化オキサリル(0.53ml、6.1mmol)を加えた。この溶液を1時間に渡り室温で撹拌した後、メタノール(20ml)及びTEA(7ml)を加えた。スラリーを室温で一晩乾燥させ、次いで濃縮して酢酸エチル(100ml)に溶かし、そして中性NaHC03(100ml)により洗浄した。有機層を乾燥(MgS04)させ、ろ過して濃縮し3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(1g)を褐色の固体として獲得した。粗製のメチルエステルを更なる精製を伴わずに使用した。
【０２６０】
段階2
3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.3mmol)、NBS(0.95g、5.3mmol)及びAIBN(87mg、0.53mmol)の溶液を加熱してCCl4(40ml)中で3時間に渡り還流し、次いで室温へと冷却して濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶かして水(100ml)で洗浄した。有機層を乾燥(MgS04)させ、ろ過して濃縮して3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(1.55g)の褐色/黄色固体を回収し、それを次の段階で更なる精製を伴わずに使用した。
【０２６１】
段階3
3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(269mg、1mmol)を無水DMF中に溶かして2Mのジメチルアミン/THF溶液(1.5ml、3mmol)を加えた。1〜2時間後、この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NaHC03(水性)及び塩水で2回洗浄した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、次いでin vacuoで濃縮した。この粗製物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン中5%MeOH)上で精製し、3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(131mg)を獲得した。
【０２６２】
段階4
MeOH中の3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(131mg、0.56mmol)の溶液に対して1NのNaOH(水性)を、溶液のpHが13になるまで加えた。この反応混合物を60〜90分に渡り撹拌した。終了後、反応混合物をHCl(水性)により酸性化してpH3にして濃縮し、乾燥させ3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボン酸をHCl塩として獲得し、それを更なる生成をせずに次の段階で使用した。
【０２６３】
段階5
3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボン酸(140mg、0.56mmol)に対して無水DMF中EDC.HCI(150mg、0.784mmol)及びHOBt.H2O(114mg、0.84mmol)を加えた。この反応混合物を30〜60分に渡り撹拌し、その後メチル-(4-(2-エトキシアミン))ベンゾエート塩化水素塩(130mg、0.56mmol)及びトリエチルアミン(94μL、0.672mmol)を加え、そしてこの反応混合を一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈しそして飽和NaHCO3(水性)及び塩水で2回洗浄した。有機抽出物をin vacuoで濃縮し、メチル4-[2-(3-ジメチルアミノベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)エトキシ]ベンゾエートを獲得し、それを次いで更なる精製をせずに使用した。
【０２６４】
段階6
MeOH及びTHF中の粗製のメチル4-[2-(3-ジメチルアミノベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンゾエートの溶液に対して過剰の水性ヒドロキシルアミン溶液及びNaOH(水性)を加え、pH10〜11にした。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで水性塩化水素酸によりpH7〜8にし、そしてin vacuoで濃縮した。残留物をアセトニトリル及び水中に溶かし、そしてプレHPLCにより精製し表題の化合物(107mg)を獲得した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(m,1H),9.31(t,J=6.0Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.70(m,3H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.76(d,J=4.8Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.71(m,2H),2.84(s,3H),2.83(s,3H).EM(計算値):397.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:398.1,(M-1H)-:396.2.
【０２６５】
実施例5
N-ヒドロキシ-4-｛12-[3-(2,2,2-トリフルオロエチルオキシメチル)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミドの合成
【化１７】
2006522157.tif 000032
【０２６６】
段階1
水素化ナトリウム(15mg、0.56mmol)を無水DMF中に溶かしてN2(ガス)の下で撹拌した。2,2,2-トリフルオロエタノール(270μL、3.7mmol)を加え、そしてこの反応混合物を15〜20分に渡り撹拌した後、3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステルを加えた。8時間後、1NのNaOH(水性)を加え、そしてこの反応混合物を10〜15分に渡り撹拌した。この反応混合物を水性塩化水素酸により酸性化してpH3にし、そして産物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させin vacuoで濃縮し3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸(38mg)を加え、次いでそれを更なる精製を伴わずに使用した。
【０２６７】
段階2
無水DMF中の3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-カルボン酸(38mg、0.139mmol)の溶液に対してEDC.HCl(37mg、0.195mmol)及びHOBt.H20(26mg、0.195mmol)を加えた。60〜90分後、メチル-(4-(2-エトキシアミン))ベンゾエート塩化水素酸塩(32mg、0.139mmol)及びトリエチルアミン(23μL、0.167mmol)を加え、そして反応混合物を1〜2時間に渡り撹拌した。この反応混合物をEtOAc希釈し、そして飽和NaHCO3(水性)で2回洗浄し、そして有機抽出物を濃縮しメチル4-｛2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]エトキシ｝ベンゾエートを獲得し、それを次いで更なる精製を伴わずに使用した。
【０２６８】
段階3
4-｛2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)ベンゾフラン-2-イル-カルボニルアミノ]-エトキシ｝-ベンゾエートをMeOH中に溶かし、そして過剰のヒドロキシルアミン溶液及びNaOH(水性)を加えてpHを10〜11にした。この反応混合物を、一晩撹拌した後、水性塩化水素酸で中和しpH7〜8にした。この反応混合物をin vacuoで濃縮して固体を獲得し、それを回収し、そして水で洗浄し、次いでアセトニトリルと水の中に溶かし、そしてプレHPLCにより精製し表題の化合物(35mg)を獲得した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.95(t,J=5.6Hz,1H),8.89(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.50(t,J=8.8Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),5.25(s,2H),4.18(m,4H),3.67(m,2H)EM(計算):452.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:453.0,(M-1H)-:451.0。
【０２６９】
実施例6
N-ヒドロキシ-4-｛2-[5-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシ)ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ]エトキシ｝ベンズアミドの合成
【０２７０】
【化１８】
2006522157.tif 000033
【０２７１】
段階1
5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸(5.04g、26mmol)を、撹拌棒、セプタム及び窒素ガス導入部を備えた200mlの丸底フラスコに秤量した。無水MeOH(50ml)を窒素雰囲気下で加えた。この溶液を氷浴で冷却し、そして塩化チオニル(2.3ml、32mmol)を激しく撹拌しながら滴下して加えた。室温で72時間に渡り撹拌した後、この反応混合物を水中(150ml)に注ぎ、そして白色固体を回収した。この固体をトルエン中に溶かし(100ml)、そしてこの溶液を1MのNaHCO3及び塩水で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。有機層を除去し5-メトキシべノフラン-2-カルボン酸メチルエステルを白色固体(5.15g)として獲得した。
【０２７２】
段階2
無水塩化メチレン(15ml)中5-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(5.15g、25mmol)を窒素雰囲気下で−40℃に冷却した。CH2Cl2(27ml、1.0M)中の三臭化ホウ素を1時間に渡りシリンジポンプを使用することで加えた。この反応混合物を室温に暖めた。16時間後、この反応混合物を氷浴中で冷却し、MeOH(15ml)で冷却した。この反応混合物を塩水中に溶かし(100ml)そしてEtOAcで抽出した。この有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残留物をヘキサンで粉砕し、そして黄色の固体をろ過して無水MeOH(30ml)中に溶かした。この溶液を氷浴中で冷却し、そして塩化チオニル(1.9ml、26mmol)を滴下して加えた。72時間後、水(100ml)を加えて固体を回収した。5×15cmで詰め込んだ300cm3シリカゲル上でのEtOAcを使用する粗製の産物の精製により5-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(4.53g)を獲得した。
【０２７３】
段階3
無水テトラヒドロフラン(15ml)を5-ヒドロキシベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(1.10g.5.7mmol)、トリフェニルフォスフィン(1.50g、5.7mmol)、及び1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジンの混合物(0.66g、5.7mmol)に対して窒素雰囲気の下で加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.15ml、5.8mmol)をこの溶液に対して室温で序々に加えた。2日後、溶媒を除去しそして残留物をEt2O:EtOAcの2：1混合物(150ml)に溶かした。この溶液を1.0Mの水性NaOHで洗浄した。産物を1.0Mの塩化水素酸中へと抽出し、そして組み合わさった酸抽出物をEt2Oで洗浄した。この抽出物を冷却し、そして抽出物のpHを50%の水性NaOHにより12に調整した。この塩基性溶液をCH2Cl2で抽出し、そして有機層を無水MgSO4上で乾燥させて5-(2-ピロリドン-1-イル-エトキシ)ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(0.96g)を琥珀色の固体として獲得した。
【０２７４】
段階4
5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボン酸メチルエステル(960mg、3.3mmol)無水エチレングリコールジメチルエーテル(10ml)の氷冷溶液に対して脱気した水性水酸化リチウム溶液(2.0ml、2.0M)を滴下して加えた。室温で4時間に渡る撹拌後、この溶液を冷却してpHをジオキサン中4.0MのHClにより2に調整した。粘着性の褐色の沈殿が形成された。この溶媒を除去し、そして粘着性の残留物を凍らせて凍結乾燥させた。この褐色の固体を沸騰2-プロパノール(90ml)に溶かし、この溶液を熱いままろ過し、次いで5-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-ベンゾフラン-2-カルボン酸をベージュ色の針状晶(528mg)として獲得した。更に153mgを母液から獲得した。
【０２７５】
段階5
20mlバイアルにおいて、DMF(4.5ml)中の5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボン酸(156mg、0.50mmol)及び4-(2-アミノエトキシ)安息香酸メチルエステルヒドロクロリド(129mg、0.56mmol)の溶液に対してジイソロピルエチルアミン(0.88ml、5.1mmol)を加えた。DMF中、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(740μL,0.82M、0.61mmol)を加えて、明黄色の溶液を獲得した。このバイアルを窒素でパージしそして室温で18時間に渡り撹拌した。この溶液を除去し、そして残留物をEtOAc(25ml)中に溶かし、そしてH2O、1.0Mの水性K2CO3及び塩水で洗浄した。この有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターにより溶媒を除去した。93:5:2のCH2Cl2:MeOH:TEA溶離液を使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、4-｛2-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ]-エトキシ｝-安息香酸メチルエステルをベージュ色の固体(174mg)として獲得した。
【０２７６】
段階6
メタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)中の4-｛2-[5-(2-ピロリドン-1-イルエトキシ)ベンゾフラン-2-カルボニルアミノ]-エトキシ｝-安息香酸メチルエステル(169mg、0.37mmol)の溶液に対して水中ヒドロキルアミン(2.9mlの50wt.%溶液)及び水酸化ナトリウムの4.0M水性溶液(0.65ml)を加えた。18時間に渡り撹拌した後、この有機物を除去し、そして水性溶液を氷/水浴中で冷却し、そしてpHを4.4mlの1.0M塩化水素酸により約8に調整して沈殿を生じさせた。この均一な溶液を室温に温めそしてアセトニトリルを沈殿が溶解するまで加えた。この溶液をC-18逆相HPLCによるクロマトグラフィーに委ねた。214nmにおける吸光度を伴う画分を回収し、凍結させ、そして凍結乾燥させ表題の化合物(31mg)を獲得した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(s,1H),10.4(s,1H),8.91(s,2H),7.70(d,2H,J=7.4),7.59(dd,1H,J=3.7,9.1Hz),7.51(d,1H,J=3.7Hz),7.35(s,1H),7.13(d,1H),J=9.0Hz),7.00(d,2H,J=7.4Hz),4.37(m,2H),4.18(m,2H),3.62(m,6H),3.12(m,2H),2.02(m,2H),1.89(m,2H).EM(計算値):453.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:454.1,(M-1H)-:452.2.
【０２７７】
実施例7
N-ヒドロキシ-4-[2-(3-ジメチルアミノベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エトキシ]-ベンズアミドヒドロクロリドの合成
【化１９】
2006522157.tif 000034
段階1
(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(152.0g、0.942mol)及び4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル(174.0g、1.12mol)をテトラヒドロフラン(2000ml)中に溶かし、そして0〜5℃に冷却した。トリフェニルフォスフィン(292.8g、1.116mol)をこの冷却した混合物に対して加えた。テトラヒドロフラン(400ml)中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(246.0g、1.218mol)の溶液を、10℃未満の反応温度を維持しながら1〜2時間に渡り滴下して加えた。添加後、この反応を序々に周囲温度にして一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸留して生じる油をエタノール(500ml)及び酢酸エチル(2000ml)中に溶かした。塩化アセチル(222.0g、2.826mol)を15分に渡り温度を40℃へと高めながら滴下して加えた。生じる懸濁を反応が完了するまで40℃で撹拌した。反応が完了した後、生じる結晶を粗いフリット(coarse frit)によりろ過し、そして酢酸エチル(300mL)で洗浄した。物質をin vacuoで乾燥させ、4-(2-アミノエトキシ)安息香酸メチルエステルヒドロクロリド(204.1g)を白色結晶質固体として獲得した。
【０２７８】
段階2
4-(2-アミノエトキシ)安息香酸メチルエステルヒドロクロリド(78.90g、0.340mol)及び3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸(60.0g、0.340mol)をアセトニトリル(360ml)中で懸濁させて0〜5℃に冷却させた。ピリジン(137.6mL、1.702mol)を迅速に加えた。アセトニトリル(60ml)中のオキシ塩化リン(52.2g、0.340mol)を30〜45分に渡り温度を20℃未満に維持しながら滴下して加えた。この反応混合物を1時間に渡り撹拌し、そして序々に周囲温度へと加温した。反応が終了した後、この溶液を、迅速に撹拌したクロロベンゼン(1000ml)と1N塩化水素酸(1000ml)の0.5℃混合物に加えた。この反応混合物を迅速に撹拌し、そして室温へと加温した。この有機層を水、3%水酸化カルシウムで洗浄し、そして再度水で洗浄した。クロロベンゼン(100ml)をこの洗浄した有機層加えた。次いで、溶媒(100ml)を大気圧下で、容器温度が132℃に到達するまで蒸留した。周囲温度に冷却した後、4-｛2-[(3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸メチルエステルを次の段階において使用するために溶液中で保存した。
【０２７９】
段階3
クロロベンゼン(1000ml)中の4-｛2-[(3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸メチルエステル(0.340mol)の溶液を2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(5.60g、0.017mol)及びN-ブロモスクシンイミド(75.76g、0.426mol)で処理した。生じる混合物を80℃に加熱し、そして1時間に渡り撹拌した。反応終了後、この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして水、3%亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、そして再度水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして周囲温度に冷却した後、ジクロロメタンを加え、そして4-｛2-[(3-ブロモ-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸メチルエステルを獲得し、それを次の段階で使用した。
【０２８０】
段階4
クロロベンゼン(200ml)及びジクロロメタン(800ml)中の4-｛2-[(3-ブロモメチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸メチルエステル(0.340mol)の溶液を、テトラヒドロフラン中0〜5℃の2Mジメチルアミン(510ml、1.022mol)の溶液に、温度を20℃未満に維持しながら30分に渡り加えた。生じる混合物を1時間に渡り撹拌し、そして周囲温度に加温した。反応が終了した後、この反応混合物を5%炭酸カリウム及び水で洗浄した。溶媒を容器温度が100℃に到達するまで周囲温度で蒸留した。約50℃に冷却した後、アセトニトリル(400ml)及び酢酸エチル(400ml)をこの容器に加えた。この反応混合物を、全固体が溶解する迄還流させた。この反応混合物を冷却し4-｛2-[(3-ジメチルアミノメチル-ベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸メチルエステル(76.6g)をオフホワイトの粉末として獲得した。
【０２８１】
段階5
4-｛2-[(3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸メチルエステル(70.0g、0.177mol)をメタノール中で懸濁させた(350ml)。50%水酸化カリウム(139.8g、1.062mol)を加え、そしてこの反応混合物を反応が完了するまで60℃に加熱した。室温に冷却した後、生じる結晶を粗いフリットでろ過し、そしてメタノールで洗浄した。結晶をin vacuoで乾燥し4-｛2-[(3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸カリウム塩(72.0g)を白色固体として獲得した。
【０２８２】
段階6
4-｛2-[(3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボニル)アミノ]エトキシ｝安息香酸カリウム塩(20.0g、0.0476mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)中で懸濁させた。ジオキサン中4Mの塩化水素酸(11.9ml、0.0476mol)をこの懸濁に対して加えた。周囲温度で30分に渡り撹拌した後、この反応混合物を中程度のフリットを通じてろ過した。1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(10.94g、0.0571mol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.71g、0.0571mol)をこの溶液に対して加え、そしてこの反応混合物を1時間に渡り周囲温度で撹拌した。別な容器において、塩酸ヒドロキシルアミン(13.2g、1.904mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)中に懸濁させ、そしてトリエチルアミン(33.1ml、2.380mol)で処理した。この反応混合物を1時間に渡り撹拌した後、塩をろ過して除去し、そして生じる溶液を上記活性化された酸溶液に加え、そして周囲温度で反応が完了するまで撹拌した。産物が結晶化し始めた後、メタノール(150ml)を30分に渡り序々に加えた。この反応混合物を1時間に渡り室温で撹拌し、次いで0〜5℃に冷却し、そして更なる時間に渡り撹拌した。結晶をろ過して、in vacuoで乾燥させる前にメタノール(40ml)で洗浄し、3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボン酸[2-(4-ヒドロキシ-カルバモイルフェノキシ)エチル]アミド(11.88g)を白色固体として獲得した。粗製の物質(13.25g、0.033mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)中に溶かし、そして100℃に加熱して溶液を獲得した。冷却後、エタノール(80ml)を30分に渡り滴下して加え、そして生じる懸濁を1時間に渡り冷却した。結晶をろ過してエタノール(40ml)で洗浄して乾燥させ、そして純粋な産物(9.82g)を白色固体として獲得した。
【０２８３】
段階7
3-ジメチルアミノメチルベンゾフラン-2-カルボン酸[2-(4-ヒドロキシ-カルバモイルフェノキシ)エチル]アミド(22.7g、0.057mol)を2-プロパノール(220ml)中で懸濁させた。12MのHCl(5.2ml、0.063mol)を小分けにして加えて生じる混合物を還流温度に加熱した。水(44ml)を均一な溶液を獲得する迄加えた。反応混合物を冷却して一晩結晶化させた。1時間に渡り5℃未満に冷却した後、この結晶をろ過して、in vacuoで乾燥させる前に2-プロパノールにより処理し、表題の化合物(22.0g)を白色固体として獲得した。
【０２８４】
実施例8
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)-エチルスルファニル]ベンズアミドの合成
【化２０】
2006522157.tif 000035
段階1
THF(100ml)中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、4.04g、20mmol)の溶液に対して0℃でトリフェニルフォスフィン(5.25g、20mmol)を加えた。1時間後、THF(10ml)中のBoc-エタノールアミン(3.22g、20mmol)の溶液を加えた。20分後、THF(10ml)中のメチル4-ベルカプトベンゾエート(3.86g、20mmol)の溶液を加え、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮しそして酢酸エチル(150ml)を加えた。この溶液を1MのHCl、飽和水性NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて乾燥させた。油状の黄色残留物を、シリカゲル(ヘキサン中0〜20％酢酸エチルを移動層とする)の詰物を通じて溶出させ、そしてこの産物をエーテル及びヘキサンから再結晶化してメチル4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)ベンゾエート(4.00g)を獲得した。
【０２８５】
段階2
ジクロロメタン(8ml)中のメチル4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)ベンゾエート(1.00g、3.21mmol)をジオキサン中のHCl(4M、8ml、10当量)の溶液で3時間に渡り室温で処理した。エーテル(100ml)を加え、そしてこの混合物をろ過し、エーテルで洗浄し、そしてポンプ乾燥してメチル4-(2-アミノエチルスルファニル)ベンゾエートヒドロクロリドを獲得した。
【０２８６】
段階3
メチル4-(2-アミノエチルスルファニル)ベンゾエートヒドロクロリド(0.248g、1.00mmol)をDMF(5ml)中ベンゾフラン-2-カルボン酸(0.162g、1.00mmol)及びHBTU(0.379g、1.00mmol)と室温で組み合わせた。トリエチルアミン(0.307ml、2.2mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性NaHCO3(15ml)を加えて沈殿させ、それを、水(20ml)を加えることによって破壊した。固体をろ過してケーキを酢酸エチル中で溶解させた。残った水をピペットによって除去し、そしてヘキサンを加えてメチル4-｛2-[(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-アミノ]エチルスルファニル｝ベンゾエート(0.138g)をガムとして獲得し、それを更なる精製を伴わずに次の段階で使用した。
【０２８７】
段階4
THF(2ml)中のメチル4-｛2-[(ベンゾフラン-2-イル-カルボニル)アミノ]エチルスルファニル｝-ベンゾエートの溶液に対して水中(4ml)の50%ヒドロキシルアミンの溶液を加えた。メタノール(2ml)及び0.1MのNaOH(0.1ml)を加えた。この反応混合物を3日に渡り室温で撹拌した。この溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン/酢酸エチルから結晶化し、表題の化合物(46mg)を獲得した。
1HNMR(DMSO-d6):3.12(2H,m);3.5(2H,m);7.33(1H,t);7.42(2H,d);7.45(1H,m*);7.53(1H,s);7.62(1H,d);7.7(2H,d);7.78(1H,d);8.96(1H,t);8.99(1H,br.s).MS(M+1):357.
【０２８８】
実施例9
N-ヒドロキシ-4-[2-(ベンゾフラン-2-イルカルボニルアミノ)エチルスルホル]ベンズアミドの合成
【化２１】
2006522157.tif 000036
段階1
メタノール/水(1:1、100ml)中のメチル4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル)-ベンゾエート(3.00g、9.63mmol)の溶液に対してオキソン(登録商標) (13.03g、21.19mmol)を加えた。48時間後、メタノールを減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル(150ml)と飽和水性NaHCO3(150ml)の間で分離させた。この有機層を塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、in vacuoで濃縮し、そして残留物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、メチル4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルスルホニル)ベンゾエート(2.86g)の産物を獲得した。
【０２８９】
段階2
ジクロロメタン(20ml)中のメチル4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルスルホニル)ベンゾエート(2.86g、8.33mmol)の溶液をジオキサン(20ml)中4MのHClで2時間に渡り処理した。エーテル(200ml)を加え、そして懸濁をろ過し、エーテル(2×50ml)、ヘキサン(50ml)で洗浄し、そしてポンプ乾燥しメチル4-(2-アミノエチルスルホニル)ベンゾエートヒドロクロリド(2.23g)を獲得し、それを上記のようにベンゾフラン2-カルボン酸と組み合わせ、表題の化合物を獲得した。MS(M+1):388.
【０２９０】
上記例1〜3のように進めるが、適切な商業上入手可能な出発物質を使用することで下の表I〜IVの化合物を調製した。
【０２９１】
表1:
化合物.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(t,J=5.8Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.69(d,J=9.1Hz,2H),7.46(m,3H),6.99(d,J=9.1Hz,2H),4.16(t,J=5.8Hz,2H),3.63(q,J=5.8Hz,2H).EM(計算値):300.1;MS(ESI)m/e:301.1(M-1)+,299.0(M+1)-.
【０２９２】
化合物.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.92(s,1H),8.41(t,J=6Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=6.8Hz,2H),7.46(d,J=15.6Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.03(d,J=8.8Hz,2H0,6.72(d,J=15.6Hz,1H),4.13(t,J=5.2Hz,2H),3.60(q,J=5.6Hz,2H).EM(計算値):326.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:327.1,(M-1H)-:325.2.
【０２９３】
化合物.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.42(t,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.27(t,J=7.2Hz,2.0Hz),7.18(t,J=7.2Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),3.49(dq,J1=5.6Hz,J2=1.6Hz,2H),2.28(ddd,J1=4.0Hz,J2=5.6Hz,J3=9.6Hz,1H),1.95(ddd,J1=4.1Hz,J2=5.2Hz,J3=8.4Hz,1H),1.39(ddd,J1=4.0Hz,J2=5.2Hz,J3=9.2Hz,1H),1.24(ddd,J1=4.0Hz,J2=6.4Hz,J3=10.4Hz,1H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.2,(M-1H)-:339.2.
【０２９４】
化合物.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.92(s,1H),8.31(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,2H),7.52(d,J=9.2Hz,2H),7.41(d,J=15.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.55(d,J=15.6Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.58(q,J=5.6Hz,2H).EM(計算値):356.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:357.2,(M-1H)-:355.2.
【０２９５】
化合物.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.80(s,1H),8.01(t,J=4.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.14-7.02(m,5H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),3.32(q,J=5.6Hz,2H),2.71(t,J=7.2,2H),2.30(t,J=7.6Hz,2H).EM(計算値):328.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:329.2,(M-1H)-:327.0.
【０２９６】
化合物.6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),10.89(s,1H),8.95(brs,1H),8.22(t,J=5.6Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),6.93(t,J=8.4Hz,1H),4.09(疑t,J=6.0Hz,2H),3.58(s,2H),3.50(疑q,J=5.6Hz,2H).EM(計算値):353.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:353.9,(M-1H)-:252.0.
【０２９７】
化合物.7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.80(t,J=5.6Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.19(t,J1=5.2Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.21(疑t,J=6.0Hz,2H),3.67(疑q,J=5.6Hz,2H).EM(計算値):306.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:307.0,(M-1H)-:304.9.
【０２９８】
化合物.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.9(t,J=5.4Hz,1H),8.67(d,J=4.6Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,2H),7.48(m,1H),6.99(d,J=8.9Hz,2H),4.17(t,J=5.4Hz,2H),3.65(m,2H).EM(計算値):301.11;MS(ESI)m/e(M-1H)-:300.0.
【０２９９】
化合物.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(1H,s),8.87(1H,bs),8.74(1H,t,J=5.6Hz),7.93(2H,d,J=8.0Hz),7.75(2H,d,J=8.0Hz),7.69(3H,m),7.47(1H,t,J=8.0Hz),7.39(2H,m),6.99(2H,d,J=8.9Hz),4.18(2H,t,J=5.6Hz),3.66(2H,m).EM(計算値):376.41;MS(ESI)m/e(M+1H)+:377.1,(M-1H)-:375.0.
【０３００】
化合物.10
EM(計算値):376.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:376.9,(M-1)-:375.1.
【０３０１】
化合物.11
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1HO,8.95(s,1H),8.84(t,J=6.0Hz,1H),7.83(d,J=4.0Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,2H),7.75(d,J=7.2Hz,2H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.49(疑t,J=7.2Hz,2H),7.41(疑t,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),4.22(疑t,J=5.6Hz,2H),3.69(疑q,J=5.2Hz,2H).EM(計算値):382.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:383.1,(M-1H)-:381.0.
【０３０２】
化合物.12
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.15(s,1H),8.36(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.32(m,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),6.92(m,1H),6.88(m,1H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),3.66(s,2H),3.45(m,2H).EM(計算値):320.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:320.9,(M-1H)-:319.0.
【０３０３】
化合物.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.87(m,2H),8.45(s,1H),7.97(m,4H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.59(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.71(m,2H).EM(計算値):350.1;MS(EST)m/e(M+1H)+:350.9,(M-1H)-:349.1.
【０３０４】
化合物14
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.98(m,2H),8.52(m,2H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.62(m,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.72(m,2H).EM(計算値):351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:351.8,(M-1H)-:349.9.
【０３０５】
化合物.15
EM(計算値):383.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:383.9,(M-1)-:382.2.
【０３０６】
化合物.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.61(t,J=4.8Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),4.15(t,J=5.6Hz,2H),3.62(m,2H),1.29(s,9H).EM(計算値):356.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:357.0,(M-1H)-:355.1.
【０３０７】
化合物.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.95(s,1H),8.72(d,J=5.2Hz,1H),8.56(t,J=4.8Hz,1H),8.40(d,J=7.6Hz,1H),7.80(m,1H),7.71(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=16.0Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.90(d,J=16.0Hz,1H),4.12(t,J=5.6Hz,2H),3.59(m,2H).EM(計算値):327.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:328.1,(M-1H)-:326.1.
【０３０８】
化合物.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.73(t,J=5.6Hz,1H),7.93(d,J=9.2Hz,2H),7.69(m,4H),7.47(t,J=2.4Hz,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),6.29(t,J=2.4Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.66(m,2H).EM(計算値):365.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:366.0,(M-1H)-:364.2.
【０３０９】
化合物.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),6.99(m,4H),5.95(m,1H),5.80(m,1H),4.96(s,1H),4.14(t,J=5.6Hz,2H),3.60(m,2H),2.00(m,3H),1.72(m,3H).EM(計算値):396.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:397.1,(M-1H)-:395.2.
【０３１０】
化合物.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.35(t,J=5.6Hz,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.58(m,2H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),4.23(疑t,J=6.4Hz,2H),3.74(疑q,J=6.0Hz,2H).EM(計算値):357.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:358.1,(M-1H)-:356.0.
【０３１１】
化合物.21
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.47(t,J=5.6Ha,1H),7.90(疑t,J=9.2Hz,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),4.59(td,J1=7.6Hz,J2=0.8Hz,1H),7.52(td,J2=8.0Hz,J2=1.2Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),3.72(疑q,J=6.0Hz,2H).EM(計算値):341.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:342.1,(M-1H)-:340.2.
【０３１２】
化合物.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.70(s,1H),8.91,(t,J=5.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.10(m,2H),3.93(m,2H),3.54(m,2H),3.27(m,2H),3.08(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,1H),1.51(m,10H).EM(計算値):375.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:376.1,(M-1H)-:374.1.
【０３１３】
化合物.23
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.35(d,J=6.8Hz,2H),7.72(d,J=9.2Hz,2H),7.25(d,J=6.8Hz,2H),6.98(d,J=9.2Hz,2H),4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.97(m,2H),3.54(m,10H).EM(計算値):399.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:400.1,(M-1H)-:398.1.
【０３１４】
化合物.24
EM(計算値):290.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:291.1,(M-1)-:289.2.
【０３１５】
化合物.25
EM(計算値):377.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:377.9,(M-1)-:376.0.
【０３１６】
化合物.26
EM(計算値):377.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:378.0,(M-1)-:375.9.
【０３１７】
化合物.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.11(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.62(m,2H),7.29(m,2H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.71(m,2H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.0,(M-1H)-:339.1.
【０３１８】
化合物.28
EM(計算値):289.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:290.0,(M-1H)-:287.8.
【０３１９】
化合物.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s1H),10.43(s,1H),8.62(t,J=6.0Hz,1H),7.94(d,J=6.4Hz,2H),7.853(m,4H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.60(m,1H),7.52(m,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.63(dt,J1=5.6Hz,J2=6.0Hz,2H).EM(計算値):419.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:420.2,(M-1H)-:418.3.
【０３２０】
化合物.30
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.23(t,J=6.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.89(d,J=6.8Hz,2H),8.38(d,J=6.4Hz,2H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.71(m,2H).EM(計算値):384.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:384.9,(M-1H)-:382.9.
【０３２１】
化合物.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.56(t,J=5.6Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.01(t,J=5.6Hz,2H),3.40(m,2H),1.95(m,3H),1.69(m,12H).EM(計算値):358.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:358.9,(M-1H)-:357.2.
【０３２２】
化合物.32
EM(計算値):336.09;MS(ESI)m/e(M-1H)-:335.3.
【０３２３】
化合物.33
EM(計算値):370.12;MS(ESI)m/e(M-1H)-:369.0.
【０３２４】
化合物.34
EM(計算値):344.10;MS(ESI)m/e(M+1H)+:345.0,(M-1H)-:343.1.
【０３２５】
化合物.35
EM(計算値):360.13;MS(ESI)m/e(M-1H)-:359.1.
【０３２６】
化合物.36
EM(計算値):344.10;MS(ESI)m/e(M-1H)-:358.8.
【０３２７】
化合物.37
EM(計算値):336.09;MS(ESI)m/e(M+1H)+:337.2,(M-1H)-:335.0.
【０３２８】
化合物.38
EM(計算値):328.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:329.2,(M-1H)-:327.2.
【０３２９】
化合物.39
EM(計算値):368.03;MS(ESI)m/e(M-1H)+:367.0.
【０３３０】
化合物.40
EM(計算値):328.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:328.8,(M-1H)-:327.2.
【０３３１】
化合物.41
EM(計算値):364.08;MS(ESI)m/e(M+1H)+:365.1,(M-1H)-:363.2.
【０３３２】
化合物.42
EM(計算値):344.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:345.1,(M-1H)-:343.1.
【０３３３】
化合物.43
EM(計算値):344.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:345.0,(M-1H)-:343.2.
【０３３４】
化合物.44
EM(計算値):348.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+:348.8,(M-1H)-:346.9.
【０３３５】
化合物.45
EM(計算値):412.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+:413.3,(M-1H)-:411.0.
【０３３６】
化合物.46
EM(計算値):412.11;MS(ESI)m/e(M+1H)+:413.2,(M-1H)-:411.1.
【０３３７】
化合物.47
EM(計算値):376.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:377.0,(M-1H)-:375.2.
【０３３８】
化合物.48
EM(計算値):339.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:340.1,(M-1H)-:338.3.
【０３３９】
化合物.49
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),11.04(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,2H),8.01(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.40(d,J=8.0,Hz,1H),7.10(m,2H),7.017(d,J=8.8Hz,2H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.64(m,2H).EM(計算値):339.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:340.0,(M-1H)-:338.1.
【０３４０】
化合物.50
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),9.21(t,J=5.2Hz,1H),9.02(s,1H),8.15(t,J=9.2Hz,2H),7.94(m,1H),7.74(m,3H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=5.6Hz,2H),3.75(m,2H).EM(計算値):351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:352.0,(M-1H)-:349.9.
【０３４１】
化合物.51
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H)9.09(d,J=4.4Hz,1H),8.70(d,J=7.6Hz,1H),8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.29(d,J=8.0Hz,1H),7.79(m,4H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),4.30(t,J=5.6Hz,2H),3.89(m,2H).EM(計算値):351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:352.0,(M-1H)-:349.9.
【０３４２】
化合物.52
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),3.68(m,2H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.1,(M-1H)-:339.2.
【０３４３】
化合物.53
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.89(m,2H),8.45(s,1H),7.93(s,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.20(t,J=5.6Hz,2H),3.69(m,2H).EM(計算値):341.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.8,(M-1H)-:340.0.
【０３４４】
化合物.54
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),9.24(d,J=8.0Hz,1H),8.53(m1H),8.03(m,2H),7.82(t,J=6.8Hz,1H),7.71(m,3H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.24(t,J=4.8Hz,2H),3.76(m,2H).EM(計算値):351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:351.9,(M-1H)-:350.1.
【０３４５】
化合物.55
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.25(m,1H),7.87(m,2H),7.70(m,2H),7.02(m,2H),4.23(s,2H),3.76(s,2H).EM(計算値):351.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:3518,(M-1H)-:349.9.
【０３４６】
化合物.56
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.47(m,1H),9.23(m,1H),8.19(m,2H),7.98(m,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),4.25(t,J=5.2Hz,2H),3.78(m,2H).EM(計算値):352.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:352.8,(M-1H)-:350.9.
【０３４７】
化合物.57
EM(計算値):350.11;MS(ESI)m/e(M+1H)++:351.1,(M-1H)-:349.1.
【０３４８】
化合物.58
EM(計算値):351.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:352.2,(M-1H)-:350.0.
【０３４９】
化合物.59
EM(計算値):365.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:366.0,(M-1H)-:364.2.
【０３５０】
化合物.60
EM(計算値):368.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:369.0,(M-1H)-:367.1.
【０３５１】
化合物.61
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.68(t,J=5.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),3.66(m,2H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.0,(M-1H)-:339.2.
【０３５２】
化合物.62
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.11(m,2H),7.98(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=8.4Hz,1H),7.13(t,J=6.8Hz,1H),7.01(d,J=9.2Hz,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.62(m,2H).EM(計算値):353.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:354.0,(M-1H)-:351.9.
【０３５３】
化合物.63
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.14(t,J=5.6Hz,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.85(t,J=8.4Hz,1H),7.69(m,4H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=6.0Hz,2H),4.15(s,3H),3.78(m,2H).EM(計算値):381.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:381.9,(M-1H)-:380.1.
【０３５４】
化合物.64
EM(計算値):380.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:381.0,(M-1H)-:379.0.
【０３５５】
化合物.65
EM(計算値):380.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:381.2,(M-1H)-:378.9.
【０３５６】
化合物.66
EM(計算値):351.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:352.0,(M-1H)-:350.0.
【０３５７】
化合物.67
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.26(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.41-7.35(m,4H),7.29(m,1H),7.21(s,1H),7.00(d,J=9.2,2H),4.12(t,J=6.0Hz,2H),3.54(疑q,J=6.0Hz,2H),2.01(s,3H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:340.9,(M-1H)-:339.2.
【０３５８】
化合物.68
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.72(brs,1H),8.81(t,J=5.2Hz,1H),7.94(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),4.60(s,2H),4.13(疑t,J=5.6Hz,2H),3.70(疑q,J=5.2Hz,2H),2.83(s,6H).EM(計算値):397.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:398.1,(M-1H)-:396.0.
【０３５９】
化合物.71
1H NMR(DMSO-d6):0.92(3H,t,7Hz);1.53(1H,m);1.72(1H,m);2.48(3H,s);3.94(1H,m);4.03(2H,m);6.62(1H,s);6.78(1H,dd);6.92(1H,d);7.01(2H,d);7.08(1H,s);7.31(1H,d);7.7(2H,d);8.27(2H,d,7Hz);9.25(1H,s).MS(M+1):425.
【０３６０】
化合物.72
1H NMR(DMSO-d6):0.90(2H,dd);0.91(3H,t,7Hz);1.1(2H,br.S);1.52(1H,m);1.68(1H,m);1.92(1H,m);2.0-2.1(3H,m*);2.25(1H,m);2.48(3H,s);3.24(1H,m);3.37(4H,m);3.54(1H,m);3.95(1H,m);4.03(2H,m);6.66(1H,s);6.97(1H,m);6.99(2H,d,9Hz);7.07(1H,dd,9,2Hz);7.12(1H,d,6Hz):7.28(1H,dd,20,2Hz);7.45(1H,t,9Hz),7.7(2H,d,9Hz);8.29(1H,d,8Hz).MS(M+1):548.
【０３６１】
化合物.73
1H NMR(DMSO-d6):2.00(2H,m);2.64(1H,m);2.75(1H,m);4.1(1H,m);4.18(1H,m);4.39(1H,m);6.98(2H,d,9Hz);7.14(1H,m);7.19-7.28(5H,m);7.32(1H,t,8Hz);7.45(1H,m);7.58(1H,s);7.65(1H,d,7Hz);7.68(2H,d,9Hz);7.76(1H,d,J=7Hz)8.74(1H,d,7Hz).MS(M-1):443.
【０３６２】
化合物.78
１H NMR(DMSO-d6):3.56(2H,m);4.15(1H,m);4.23(1H,m);4.57(2H,s);4.94(1H,m);6.99(2H,d,9Hz);7.33(1H,t,7Hz);7.38(5H,s);7.47(1H,t,7Hz)7.58(1H,s);7.65(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.90(1H,s);9.0(1H,d,8Hz).MS(M+1):509.
【０３６３】
化合物.79
1H NMR(DMSO-d6):2.7-2.81(2H,m);3.78(2H,s);4.12(1H,dd,10.5Hz);4.22(1H,dd,10.7Hz);4.51(1H,m);6.97(2H,d,9Hz);7.22(1H,m);7.28(2H,m);7.29(2H,s);7.33(1H,t,7Hz);7.46(1H,td,7.1Hz);7.58(1H,s);7.65(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(2H,d,8Hz);8.79(1H,d,8Hz).MS(M+1):475.
【０３６４】
化合物.80
1H NMR(DMSO-d6):2.47(3H,d,1Hz);3.57-3.62(3H,m);3.77(3H,s);4.08(1H,t,6Hz);6.64(1H,s);6.92(1H,dd,9,3Hz);6.99(2H,d,9Hz);7.12-7.15(2H,s+d);7.42(1H,d,9Hz);7.7(2H,d,9Hz);8.49(1H,t,6Hz);8.88(1H,s).MS(M+1):411.
【０３６５】
化合物.91
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.24(t,J=5.6Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,2H),7.57(d,J=6.8Hz,2H),7.44(d,J=16.0Hz,1H,7.41においてmの下に埋もれた),7.41(m,3H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),6.63(d,J=16.0Hz,1H),4.10(疑t,J=6.0Hz,2H),3.37(疑q,J=6.4Hz,2H),1.96(疑p,J=6.4Hz,2H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.2,(M-1H)-:339.3.
【０３６６】
化合物.92
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.15(s,1H),7.73(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),6.99(m,4H),6.48(d,J=15.6Hz,1H),4.09(疑t,J=6.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.35(疑q,J=5.2Hz,2H),1.94(疑q,J=6.0Hz,2H).EM(計算値):370.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.0,(M-1H)-:368.9.
【０３６７】
化合物.93
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.90(t,J=5.6Hz,1H),8.31(s,1H),7.98(dd,J1=7.2Hz,J2=1.6Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.40(疑t,J=7.2Hz,2H),7.31(疑tt,J1=7.2Hz,J2=2.0Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz,2H),4.03(t,J=5.6Hz,2H),3.42(疑q,J=6.0Hz,2H),1.98(疑p,J=6.0Hz,2H).EM(計算値):397.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:397.9,(M-1H)-:396.0.
【０３６８】
化合物.94
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.44(m,4H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=16.4Hz,1H),4.27(m,1H),4.07(m,1H),3.96(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.1,(M-1H)-:339.1.
【０３６９】
化合物.95
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=7.2Hz,2H),7.46(d,J=16.0Hz,1H),7.42(m,3H),7.04(d,J=9.2Hz,2H),6.68(d,J=16.4Hz,1H),4.27(疑p,J=6.8Hz,1H),4.07(dd,J1=5.6Hz,J2=10.0Hz,1H),3.96(dd,J1=5.6Hz,J2=9.6Hz,1H),1.25(d,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.1,(M-1H)-:339.1.
【０３７０】
化合物.96
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d J=8.0Hz,1H),7.67(dt,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),7.54(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.99(dt J1=9.2Hz,J2=2Hz,2H),6.65(d,J=15.6Hz,1H),4.26(m,1H),4.01(dd,J1=9.6Hz,J2=4.8Hz,1H),3.94(dd J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),1.66(m,1H),1.49(m,2H),0.91(d J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H).EM(計算値):382.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:383.0,(M-1H)-:381.1.
【０３７１】
化合物.97
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.81(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.47(d,J=6.8Hz,2H),7.37-7.28(m,4H),6.92(dt,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,2H),6.61(d,J=16Hz,1H),4.21(m,1H),3.94(m,1H),3.86(m,1H),1.69(d.J=12.4Hz,1H),1.59-1.52(m,4H),1.42(t,J=7.2Hz,2H),1.28(m,1H),1.15-1.05(m,3H),090(m,1H),0.77(m,1H).EM(計算値):422.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:423.2,(M-1H)-:421.2.
【０３７２】
化合物.98
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),7.432-7.32(連続(series)m,4H),6.99(dt,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,2H),6.73(d,J=15.6Hz,1H),4.05(s,3H),1.98(m,1H),0.95(d,J=2.4Hz,3H),0.93(d,J=2.4Hz,3H).EM(計算値):368.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:368.7,(M-1H)-:367.1.
【０３７３】
化合物.99
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,2H),7.53(m,2H),7.43-7.34(m,4H),7.28-7.22(m,3H),7.18(m,2H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.63(d,J=16Hz,1H),4.38(m,1H),4.02(d,J=6.4Hz,2H),2.99(m,1H),2.88(m,1H).OH又はNHを失う.EM(計算値):416.2;MS(ESI)m/e(M+1H):417.3,(M-1H):415.2.
【０３７４】
化合物.100
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.78(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.52(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.41-7.34(m,4H),7.28-7.23(m,4H),7.19-7.15(m,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.63(d,J=15.6Hz,1H),4.38(m,1H),4.01(d,J=4.4Hz,2H),2.99(dd,J1=13.6Hz,J2=6Hz,1H),2.88(dd,J1=14Hz,J2=8Hz,1H).EM(計算値):416.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:417.2,(M-1H)-:415.2.
【０３７５】
化合物.101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.87(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=7.2Hz,2H),7.43-7.33(m,4H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.65(d,J=15.6Hz,1H),4.25(m,1H),4.01(dd,J=9.6Hz,4.8Hz,1H),3.94(dd J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),1.66(m,1H),11.48(m,2H),0.91(d J=6.8Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H).EM(計算値):382.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:383.2,(M-1H):381.2.
【０３７６】
化合物.102
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.87(s,1H),8.08(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.55(d,J=1.2Hz,2H),7.43-7.32(m,4H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.73(d,J=16Hz,1H)4.05(s,3H),1.98(m,1H),0.946(d,J=2Hz,3H),0.93(d,J=2.4Hz,3H).EM(計算値):368.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:369.1,(M-1H)-:367.1.
【０３７７】
化合物.103
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.69(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),7:54(dd,J1=6.8,J2=1.2Hz,2H),7.43-7.32(m,4H),6.99(dt,J1=8.8Hz,J2=3.2Hz,2H),6.66(d,J=15.6Hz,1H),4.16(m,1H),4.03(dd,J1=10Hz,J2=5.6Hz,1H),3.96(dd,J1=10Hz,J2=5.2Hz,1H),1.67(m,1H),1.53(m,1H),1.36-1.27(m,4H),0.87(t,J=6.4Hz,3H).1H,NH又はOHを失う.EM(計算値):382.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:383.1,(M-1H)-:381.1.
【０３７８】
化合物.104
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.64(dt,J1=8.8Hz,J2=2Hz,2H),7.46(dd,J1=7.6Hz,J2=2Hz,2H),7.34-7.18(連続m,6H),6.93(dt,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,2H),6.54(d,J=15.6Hz,1H),4.31(m,1H),3.95(d,J=4.8Hz,2H),2.93(dd,J1=13.6Hz,J2=5.6Hz,1H),2.79(dd,J1=13.6Hz,J2=8.4Hz,1H).EM(計算値):450.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:451.2;(M-1H):449.2.
【０３７９】
化合物.105
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.62(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),7.47(dd,Je=8.8Hz,J2=1.6Hz,2H),7.34-7.26(連続m,4H),6.93(dt,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,2H),6.61(d,J=15.6Hz,1H),4.04(m,1H),3.98(dd,J1=15.6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.90(dd,J1=9.2,J2=5.6Hz,1H),1.64(m,1H),1.46(m,1H),0.85(t,J=6.8Hz,3H).EM(計算値):354.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:354.6,(M-1H)-:353.2.
【０３８０】
化合物.106
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.07(d,J=8Hz,1H),7.62(d J=8.8Hz,2H),7.47(dd,J1=6.8Hz,J2=1.6Hz,2H),7.35-7.62(連続m,4H),6.93(dt,J1=9.2,J2=2Hz,2H),6.61(d,J=15.6Hz,1H),3.98(dd,J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.90(dd,J1=9.6,J2=4.8Hz,1H),1.65(m,1H),1.49(m,1H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):354.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:354.8,(M-1H)+:353.1.
【０３８１】
化合物.107
EM(計算値):400.49;MS(ESI)m/e(M+1):401.0,(M-1):399.0.
【０３８２】
化合物.108
EM(計算値):400.49;MS(ESI)m/e(M+1):401.1,(M-1):399.2.
【０３８３】
化合物.109
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.80(brs,1H),8.73(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,2H),7.48(d,J=6.8Hz,2H),7.38-7.27(連続m,8H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),6.93(d,J=8.8,2H),6.69(d,J=15.6Hz,1H),5.30(dd,J1=13.6Hz,J2=7.6Hz,1H),4.19(d,J=6.4Hz,2H).EM(計算値):402.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:403.2,(M-1H)-:400.9.
【０３８４】
化合物.110
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.80(brs,1H),8.74(d,J=8Hz,1H),7.62(dt,J1=8.8Hz,J2=2Hz,2H),7.48(dd,J1=6.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.39-7.27(連続m,8H),7.21(tt,J1=7.6Hz,J2=1.2Hz,1H),6.93(dt,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,2H),6.69(d,J=15.6,1H),5.29(dd,J1=8Hz,J2=6.4Hz,1H),4.18(d,J=6.4Hz,2H).EM(計算値):402.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:402.9,(M-1H)+:401.2.
【０３８５】
化合物.111
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=6.4Hz,2H),7.39-7.27(連続m,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=16.4Hz,1H),4.25(m,1H),4.03(m,2H),3.73(s,3H),3.12(m,2H),2.06(m,1H),1.93(m,1H).EM(計算値):432.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:433.2,(M-1H)-:430.0.
【０３８６】
化合物.112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.84-7.29(連続m,4H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),6.58(d,J=16.4Hz,1H),4.35(m,1H),4.03(m,2H),3.70(s,3H),3.13(m,2H),2.06(m,1H),1.93(m1H).EM(計算値):432.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:432.2,(M-1H)-:430.2.
【０３８７】
化合物.113
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J=8.0Hz,1H),7.83(dt,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,2H),7.48(dd,J1=6Hz,J2=1.6Hz,2H),7.39(d,J=16Hz,1H),7.31(m,9H),6.97(dt,J1=9.2Hz,J2=2.4Hz,2H),6.57(d,J=16Hz,1H),4.72(m,1H),4.50(s,1H),4.16(dd,J1=9.6Hz,J2=5.2Hz),1H,4.08(dd,J1=10Hz,J2=4.8Hz,1H),3.45(dd,J1=14.4Hz,J2=5.6Hz,1H),3.36(dd,J1=14.4Hz,J2=6.8Hz,1H).EM(計算値):492.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:494.3,(M-1H)-:492.2.
【０３８８】
化合物.114
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.07(brs,1H),8.38(d,J=7.6Hz,2H),7.84(dd,J1=3.6Hz,J2=1.2Hz,1H),7.77(dd,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.16(dd,J1=3.6Hz,J2=5.2Hz,1H),7.02(d,J1=8.4Hz,2H),4.20(m,1H),4.13(dd,J1=6.4Hz,J2=9.6Hz,1H),4.04(dd,J1=5.2Hz,J2=9.2Hz,2H)1.77(m1H),1.63(m,1H),1.21(d,J=6.4Hz,1H),0.96(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):334.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:335.0,(M-1H)-:333.0.
【０３８９】
化合物.115
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.72(m,6H),7.48(m,2H),7.39(m,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.24(m,1H),4.06(m,2H),1.74(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):404.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:405.2,(M-1H)-:403.2.
【０３９０】
化合物.116
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.87(s,1H),8.50(d,J=8.4Hz,1H),8.44(s,1H),7.97(m,4H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(m,2H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.29(m,1H),4.14(m,2H),1.68(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):378.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:378.9,(M-1H)-:377.0.
【０３９１】
化合物.117
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.82(s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,2H),7.48(dd,J1=6.4Hz,J2=1.6Hz,2H),7.38(d,J=15.6Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.23-7.19(m,4H),7.14(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),6.61(d,J=15.6Hz,1H),4.29(m,1H),4.08(dd,J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),3.98(dd,J1=9.6Hz,J2=4.4Hz,1H),3.70(d,J=2.4Hz,2H),2.67(dd,J1=6.8Hz,J2=13.6Hz,1H),2.58(dd,J1=13.2Hz,J2=7.2Hz,1H).EM(計算値):460.2;MS(ES1)m/e(M-1H)-:460.8.
【０３９２】
化合物.118
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,2H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.42(m,3H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),4.22(m,1H),4.11(dd,J1=6.4Hz,J2=10.0Hz,1H),4.01(dd,J1=6.0Hz,J2=9.6Hz,1H),1.73(m1HO,1.62(m,1H),0.93(t,J=7.6Hz,3H).EM(計算値):328.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:329.1.(M-1H)-:327.0.
【０３９３】
化合物.119
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.24(m,5H),6.96(d,J=9.2Hz,2H),3.94(m3H),3.43(s,2H),1.64(m,1H),1.47(m,1H),0.86(t,7.2Hz,3H).EM(計算値):342.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:343.0,(M-1H)-:341.1.
【０３９４】
化合物.120
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,2H),7.23-7.10(m,5H),6.94(d,J=9.2Hz,2H),3.94(m,2H),3.84(m,1H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.40(t,J=7.6Hz,2H),1.61(ddd,J1=4.4Hz,J2=7.6Hz,J3=18.4Hz,1H),1.41(m,1H),0.81(t,J=6.8Hz,3H).EM(計算値):356.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:357.1,(M-1H)-:355.1.
【０３９５】
化合物.121
EM(計算値):356.38;MS(ESI)m/e(M+1):357.0,(M-1):355.1.
【０３９６】
化合物.122
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.65(d,J=8.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.39(疑t,J=7.2Hz,2H),7.30(疑t,J=7.6Hz,1H),6.93(d,J=9.2Hz,2H),4.20(m,1H),4.23(dd4.20において部分的に埋もれている)J1=9.2Hz,J2=16.8Hz,1H),4.05(dd,J1=10.0Hz,J2=4.8Hz,1H),1.69(m1H),1.62(m,1H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):411.1;MS(ESI)m/e(M-1H)-:410.1.
【０３９７】
化合物.123
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=9.2Hz,2H),7.36(d,J=15.6Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.52(d,J=15.6Hz,1H),4.09(m,1H),4.04(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,1H),3.95(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,1H),3.77(s,3H),1.71(m,1H),1.52(m,1H),0.91(t,J=6.8Hz,3H).EM(計算値):384.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:385.0,(M-1H)-:383.2.
【０３９８】
化合物.124
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.62(brs,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),7.94(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.28(m,1H),4.17(dd1,J1=10.0Hz,J2=6.8Hz,1H),4.08(dd,J1=10.4Hz,J2=6.0Hz,1H),2.84(s,6H),1.80(m,1H),1.65(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H).EM(計算値):425.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:426.2,(M-1H)-:424.1.
【０３９９】
化合物.125
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.80(s,1H),8.27(t,J=5.2Hz,1H),7.62(J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=6.8Hz,2H),7.36(d,J=12.8Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),6.95(d,J=8.4Hz,2H0,6.60(d,J=12.8Hz,1H),4.53(ddd,J=5.6Hz,1H),3.40(m,1H),3.29(m,1H,水のピークの下に埋もれた),1.19(d,J=6.4Hz,3H).EM(計算値):340.1.
【０４００】
化合物.126
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.87(s,1H),8.34(t,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=13.2Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.67(d,J=16Hz,1H),4.60(ddd,J1=6.0Hz,J2=11.6Hz,J3=17.6Hz,1H),3.47(m,1H),3.36(m,1H,水のピークの下に埋もれた),1.26(d,J=6.0Hz,3H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.0,(M-1H)-:339.2.
【０４０１】
化合物.127
EM(計算値):397.1;MS(ESI)m/e(M-1H)-:396.1.
【０４０２】
化合物.128
EM(計算値):397.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:398.2,(M-1H)-:396.2.
【０４０３】
化合物.129
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.69(t,J=5.6Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.63(m,4H),7.40(t,J=7.6Hz,2H),7.32(m,1H),6.98(d,J=12.0Hz,2H),4.62(ddd,J1=6.0Hz,J2=12.0Hz,J3=18.0Hz,1H),3.52(ddd,J1=6.4Hz,J2=13.6Hz,J3=19.6Hz,1H),3.31(m,1H,水のピークの下で埋もれた),1.23(d,J=6.0Hz,3H).EM(計算値):390.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:391.3,(M-1H)-:389.0.
【０４０４】
化合物.130
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.24(t,J=5.2Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.48(d,J=8.8Hz,2H),7.37(d,J=15.6Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.51(d,J=15.6Hz,1H0),4.58(疑q,J=5.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.46(ddd,J1=4.8Hz,J2=13.2Hz,J3=19.2Hz,1H),3.32(ddd,J1=5.2Hz,J2=10.8Hz,J3=13.2Hz,1H),1.25(d,J=6.0Hz,3H).EM(計算値):370.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.0,(M-1H)-:369.1.
【０４０５】
化合物.131
1H NMR(DMSO-d6):3.67(q,2H),4.18(t,2H),7.01(d,2H),7.7(d,2H),7.98(d,2H),8.12(d,2H),8.17(d,2H),8.55(s,1H),8.79(m,3H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1461.2,(M-1)-1459.0.
【０４０６】
化合物.132
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),8.94(m,2H),7.75(m,3H),7.47(d,1H,J=8.1Hz),7.16(d,1H,J=8.1Hz),7.04(d,2H,J=9.6Hz),4.22(t,2H,J=5.5Hz),3.71(t,2H,J=5.5Hz),3.36(s,3H).EM(計算値):388.08;MS(ESI)m/e(M+1H)+:388.9,(M-1H)-:387.1.
【０４０７】
化合物.133
1H NMR(DMSO-d6):2.85(s,3H),3.4(s,8H),3.65(q,2H),4.17(t,2H),7.00(d,2H),7.54(s,1H),7.7(d,2H),7.9(dd,4H),8.74(t,1H),8.9(s,1H),10.2(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1482.0,(M-1)-1480.2.
【０４０８】
化合物.134
1H NMR(DMSO-d6):3.66(q,2H),4.18(t,2H),7.01(d,2H),7.69(m,4H),7.91(d,2H),8.02(d,3H),8.33(dd,2H),8.75(t,1H),9.16(s,1H),10.99(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1476.1,(M-1)-1474.2.
【０４０９】
化合物.135
1H NMR(DMSO-d6):2.85(s,3H),3.01(m,4H),3.51(d,2H),3.60(q,2H),4.00(d,2H),4.13(t,2H),6.98(dd,4H),7.74(dd,4H),8.48(t,1H),9.97(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1399.3,(M-1)-1397.2.
【０４１０】
化合物.136
1H NMR(DMSO-d6):1.4(m,2H),1.8(m,2H),2.95(m,2H),3.6(m,5H),4.12(t,2H),4.69(s,1H),6.91(d,2H),6.99(d,2H),7.7(dd,4H),8.36(t,1H),8.87(s,1H),11.03(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1400.2,(M-1)-1398.3.
【０４１１】
化合物.138
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.02(t,2H,J=5.3Hz),7.77-7.72(m,3H),7.27(m,1H),7.11(m,1H),7.03(d,2H,J=8.8Hz),4.22(t,2H,J=5.3Hz),3.70(t,2H,J=5.3Hz),2.51(s,3H).EM(計算値):372;MS(ESI)m/e(M+1H)+:373.0,(M-1H)-:371.0.
【０４１２】
化合物.139
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),10.04(s,1H),9.02(t,1H,J=5.7Hz),7.74(d,1H,J=2.7Hz),7.70(d,2H,J=8.5Hz),7.32(m,1H),7.25(m,1H),7.00(d,2H,J=8.5Hz),4.72(s,2H),4.19(t,2H,J=5.7Hz),3.67(m,2H),3.59(m,2H),3.48(m,2H),3.24(s,3H).EM(計算値):446.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+:447.4,(M-1H)-:445.3.
【０４１３】
化合物.140
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(brs,1H),9.25(t,1H,J=5.9Hz),8.07(d,1H,J=8.6Hz),7.96(d,1H,J=8.6Hz),7.70(m,3H),7.39(t,1H,J=7.6Hz),7.01(d,2H,J=9.1Hz),6.88(brs,1H),4.21(t,2H,J=5.9Hz),3.70(q,2H,J=5.9Hz).EM(計算値):367;MS(ESI)m/e(M+1H)+:368.0,(M-1H)-:366.2.
【０４１４】
化合物.141
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(brs,1H),9.04(t,1H,J=5.9Hz),7.80(d,1H,J=2.6Hz),7.70(d,1H,J=8.7Hz),7.40(m,2H),7.28(t,1H,J=8.1Hz),7.05-6.92(m,5H),5.35(s,2H),4.18(t,2H,J=5.9Hz),3.66(q,2H,J=5.9Hz).EM(計算値):464;MS(ESI)m/e(M+1H)+:465.3,(M-1H)-:463.1.
【０４１５】
化合物.143
1H NMR(DMSO-d6):2.55(t,3H),2.80(s,3H),3.07(d,3H),3.4(d,2H),3.65(q,2H),4.02(s,2H),4.17(t,2H),6.99(d,2H),7.69(d,2H),7.91(d,2H),8.01(d,2H),8.23(s,1H),8.75(t,1H),9.6(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1496.3,(M-1)-1494.4
【０４１６】
化合物.144
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:302.0,(M-1H)-:300.2.
【０４１７】
化合物.145
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:318.1,(M-1H)-:316.1.
【０４１８】
化合物.146
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:318.1,(M-1H)-:316.2.
【０４１９】
化合物.147
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.28(m,2H),8.15(m,1H),7.94(m,2H),7.66(m,2H),7.41(m,3H),6.89(m,2H),4.10(m,2H),3.63(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:439.2,(M-1H)-:437.2.
【０４２０】
化合物.148
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.10(t,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.67(m,4H),7.04(d,J=8.0Hz,2H),4.45(m,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.84(m,2H),3.76(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:426.3,(M-1H)-:424.2.
【０４２１】
化合物.149
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.31(s,1H),9.10(t,J=8.0Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.86(t,J=8.0Hz,1H),7.69(m,4H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),4.74(m,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.77(m,2H),3.70(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:439.3,(M-1H)-:437.3.
【０４２２】
化合物.150
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:379.9,(M-1H)-:379.9.
【０４２３】
化合物.151
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:379.9,(M-1H)-:379.9.
【０４２４】
化合物.152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)5:11.04(brs,1H),8.85(d,1H,J=9.0Hz),8.20(d,1H,J=1.2Hz),8.18(d,1H,J=1.2Hz),7.85(m,1H),7.70-7.65(m,4H),7.01(t,2H,J=8.7Hz),4.32(m,1H),4.25(m,1H),4.15(s,3H),4.13(m,1H),1.77(m,2H),0.95(t,3H,J=7.0).EM(計算値):409;MS(ESI)m/e(M+1H)+:410.2,(M-1H)-:408.2.
【０４２５】
化合物.153
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(s,1H),10.17(s,1H),8.65(m,1H),8.14(m,1H),7.95(m,1H),7.88(d,1H,J=8.2Hz),7.73-7.66(m,3H),7.62-7.59(m,2H),7.05(m,2H),4.24(m,2H),3.89(s,3H),3.73(m,2H).EM(計算値):380;MS(ESI)m/e(M+1H)+:381.0,(M-1H)-:379.1.
【０４２６】
化合物.154
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.14(t,1H,J=6.0Hz),8.18(d,1H,J=7.7Hz),8.07(d,1H,J=8.2Hz),7.85(t,1H,J=7.7Hz),7.72-7.64(m,4H),7.08(d,2H,J=9.1Hz),4.78(m,1H),4.14(s,3H),3.66(m,1H),3.55(m,1H),1.31(d,3H,J=6.1Hz).EM(計算値):395;MS(ESI)m/e(M+1H)+:396.1,(M-1H)-:394.2.
【０４２７】
化合物.155
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:377.9,(M-1H)-:376.1.
【０４２８】
化合物.156
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:408.3,(M-1H)-:406.2.
【０４２９】
化合物.157
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:373.9,(M-1H)-:372.1.
【０４３０】
化合物.158
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:422.3,(M-1H)-:420.3.
【０４３１】
化合物.159
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.10(t,1H,J=5.9Hz),8.16(d,1H,J=8.4Hz),8.07(d,1H,J=8.4Hz),7.85(t,1H,J=7.9Hz),7.71-7.65(m,4H),7.03(d,2H,J=8.9Hz),4.60(t,2H,J=5.9Hz),4.23(t,2H,J=5.1Hz),3.75(q,2H,J=5.9Hz),3.00(m,2H).EM(計算値):463;MS(ESI)m/e(M+1H)+:464.3,(M-1H)-:462.2.
【０４３２】
化合物.160
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.78(d,1H,J=9.0Hz),8.15(d,1H,J=8.3Hz),8.09(d,1H,J=8.5Hz),7.85(t,1H,J=6.7Hz),7.68(m,4H),7.00(d,2H,J=9.0Hz),4.61(t,2H,J=5.9Hz),4.32(m,1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.00(m,2H),1.76(m,2H),0.95(t,3H,J=7.0Hz).EM(計算値):491;MS(ESI)m/e(M+1H)+:492.1,(M-1H)-:490.1.
【０４３３】
化合物.161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.13(t,1H,J=6.1Hz),8.15(d,1H,J=8.1Hz),8.07(d,1H,J=8.3Hz),7.86(t,1H,J=6.7Hz),7.71-7.67(m,4H),7.08(d,2H,J=8.7Hz),4.78(m,1H),4.61(t,1H,J=5.5Hz),3.65(m,1H),3.55(m,1H),3.00(m,2H),1.31(d,3H,J=6.0Hz).EM(計算値):477;MS(ESI)m/e(M+1H)+:477.9,(M-1H)-:476.1.
【０４３４】
化合物.162
1H NMR(DMSO-d6):3.56(s,2H),4.09(t,2H),6.57(d,1H),6.77(d,1H),6.95(m,3H),7.18(t,1H),7.32(d,2H),7.69(d,2H),8.38(t,1H),9.6(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1343.2,(M-1)-1341.3.
【０４３５】
化合物.163
1H NMR(DMSO-d6):3.55(s,2H),4.08(t,2H),6.4(d,1H),6.8(d,2H),7.0(d,2H),7.35(d,1H),7.4(d,2H),7.69(d,2H),8.25(t,1H),9.85(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1343.1,(M-1)-1341.1.
【０４３６】
化合物.164
EM(計算値):420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+:421.2,(M-1H)-:419.5.
【０４３７】
化合物.165
EM(計算値):420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+:421.3,(M-1H)-:419.3.
【０４３８】
化合物.166
EM(計算値):420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+:421.3,(M-1H)-:419.3.
【０４３９】
化合物.167
1H NMR(DMSO-d6)δ8.89(1H,s),8.58(1H,m),7.71(2H,m),7.65(1H,d),7.56(1H,d),7.41(1H,d),7.36(1H,t),7.25(1H,t),7.21(1H,s),7.00(2H,d),6.74(1H,dd),4.11(2H,t),3.58(2H,q).
【０４４０】
化合物.168
EM(計算値):420.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+:421.2,(M-1H)-:419.3.
【０４４１】
化合物.169
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.14(s,1H),9.11(t,J=8.0Hz,1H),8.93(s,1H),8.63(t,J=4.0Hz,1H),8.17(m,1H),7.72(m,4H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:384.1,(M-1H)-:382.0.
【０４４２】
化合物.170
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:451.0,(M-1H)-:449.2.
【０４４３】
化合物.171
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:409.3,(M-1H)-:407.2.
【０４４４】
化合物.172
1H NMR(DMSO-d6):3.54(q,2H),3.84(s,3H),4.08(t,2H),6.6(d,1H),6.98(m,4H),7.35(t,1H),7.5(d,1H),7.65(d,1H),7.69(d,2H),8.36(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1356.9,(M-1)-1355.2.
【０４４５】
化合物.173
1H NMR(DMSO-d6):3.56(q,2H),3.77(s,3H),4.09(t,2H),6.66(d,1H),6.93(m,2H),6.99(d,2H),7.1(d,2H),7.29(t,1H),7.39(d,1H),7.70(d,2H),7.87(d,1H),8.36(t,1H),8.9(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1357.1,(M-1)-1355.1.
【０４４６】
化合物.174
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.21(t,J=8.0Hz,1H),9.07(s,1H),8.92(s,1H),8.67(s,1H),7.70(m,4H),7.01(d,J=8.0Hz,2H),6.92(m,1H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:421.2,(M-1H)-:419.4.
【０４４７】
化合物.175
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H,s),8.44(1H,t),7.73(2H,d),7.72(1H,s),7.57(1H,d),7.44(1H,d),7.02(2H,d),6.50(1H,d),4.11(2H,t),3.58(2H,q).LC＼MS,M+1:413.1.
【０４４８】
化合物.176
1H NMR(DMSO-d6):3.54(q,2H),4.07(t,2H),6.36(d,1H),6.68(s,1H),6.98(d,2H),7.32(d,1H),7.69(m,3H),7.98(s,1H),8.27(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1316.9,(M-1)-1315.3.
【０４４９】
化合物.177
1H NMR(DMSO-d6):3.55(q,2H),4.08(t,2H),6.47(d,1H),6.98(d,2H),7.31(d,1H),7.42(d,1H),7.58(m,1H),7.69(d,2H),7.78(s,1H),8.30(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1333.0,(M-1)-1331.0.
【０４５０】
化合物.178
1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(1H,s),8.40(1H,t),7.73(2H,d),7.61(2H,m),7.38(1H,d),7.11(1H,dd),7.01(2H,d),6.43(1H,d),4.11(2H,t),3.57(2H,q).LC＼MS,M+1:333.0.
【０４５１】
化合物.179
1H NMR(DMSO-d6):2.31(s,3H),3.55(q,2H),4.09(t,2H),6.6(d,1H),6.99(d,2H),7.2-7.4(m,6H),7.70(d,2H),8.33(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1341.1,(M-1)-1339.1.
【０４５２】
化合物.180
1H NMR(DMSO-d6):2.31(s,3H),3.55(q,2H),4.09(t,2H),6.6(d,1H),6.99(d,2H),7.2(d,2H),7.38(d,1H),7.42(d,2H),7.69(d,2H),8.33(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1341.2,(M-1)-1339.2.
【０４５３】
化合物.181
1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H,s),8.52(1H,t),7.70(2H,d),7.64(1H,d),7.52(1H,d),7.34(1H,m),7.24(1H,t),7.22(1H,s),6.99(2H,d),6.67(1H,m),4.09(2H,t),3.52(2H,q),2.48(3H,m).LC＼MS,M+1:381.0.
【０４５４】
化合物.182
1H NMR(DMSO-d6)δ8.88(1H,s),8.33(1H,t),7.68(2H,d),7.54(1H,m),7.41(1H,d),7.28(1H,s),7.24(1H,m),7.19(1H,m),6.95(2H,d),6.07(1H,m),4.11(2H,t),3.52(2H,q),2.15(3H,m).LC＼MS,M+1:381.1.
【０４５５】
化合物.183
1H NMR(DMSO-d6):2.94(s,6H),3.54(q,2H),4.07(t,2H),6.38(d,1H),6.69(d,2H),6.98(d,2H),7.29(d,1H),7.35(d,2H),7.69(d,2H),8.15(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1370.1,(M-1)-1368.3.
【０４５６】
化合物.184
1H NMR(DMSO-d6):3.57(q,2H),4.10(t,2H),6.65(d,1H),7.0(d,2H),7.14(m,2H),7.42(m,1H),7.6(d,1H),7.72(m,3H),7.87(d,1H),8.149(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H),11.52(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1366.2,(M-1)-1364.4.
【０４５７】
化合物.185
1H NMR(DMSO-d6):2.36(s,3H),3.56(q,2H),4.10(t,2H),6.56(d,1H),7.00(d,2H),7.23(m,3H),7.5(d,1H),7.65(d,1H),7.7(d,2H),8.4(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1341.2,(M-1)-1339.3.
【０４５８】
化合物.186
1H NMR(DMSO-d6):3.55(q,2H),3.93(s,3H),4.08(t,2H),6.66(d,1H),6.79(t,1H),6.86(d,1H),6.98(d,2H),7.15(m,1H),7.4(d,1H),7.65(d,1H),7.7(d,2H),8.31(t,1H),10.0(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1343.1,(M-1)-1340.9.
【０４５９】
化合物.187
1H NMR(DMSO-d6):3.57(q,2H),3.93(s,3H),4.09(t,2H),6.75(d,1H),6.98(m,3H),7.18(m,3H),7.38(d,1H),7.7(d,2H),8.5(t,1H),8.87(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1396.7,(M-1)-1395.0.
【０４６０】
化合物.188
1H NMR(DMSO-d6):0.922(t,3H),1.5-1.8(m,2H),3.93(s,3H),3.95-4.07(m,3H),6.8(d,1H),6.98(m,3H),7.19(m,3H),7.36(d,1H),7.69(d,2H),8.3(d,1H),11.03(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1425.2,(M-1)-1423.2.
【０４６１】
化合物.189
1H NMR(DMSO-d6):0.95(3H,t,7Hz);1.53(1H,m);1.72(1H,m);2.52(3H,s);3.79(3H,s);3.94(1H,m);4.06(2H,m);6.66(1H,s);6.93(1H,dd);7.02(2H,d);7.15(2H,m);7.42(1H,d);7.7(2H,d);8.27(2H,d,7Hz);8.87(1H,d,2Hz).MS(M+1):439.
【０４６２】
化合物.190
1H NMR(DMSO-d6):3.54(q,2H),4.08(t,2H),6.44(d,1H),6.56(s,1H),6.75(s,1H),6.98(d,2H),7.23(d,1H),7.70(d,2H),7.75(s,1H),8.41(t,1H),8.9(s,1H),11.04(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1317.0,(M-1)-1315.2.
【０４６３】
化合物.191
1H NMR(DMSO-d6):3.5-4.05(m,14H),4.18(t,2H),6.99(d,2H),7.69(d,2H),7.93(d,2H),8.02(d,2H),8.2(s,1H),8.76(t,1H),8.97(s,1H),11.05(s,1H).LC＼MS:(M+1)+1497.4,(M-1)-1495.4.
【０４６４】
表2:
化合物.1
EM(計算値):370.2;MS(ESI)m/e(M+1)+:371.1,(M-1)-:369.2.
【０４６５】
化合物.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,2H),7.51(m,3H),7.36(m,8H),6.92(d,J=9.2Hz,2H),6.27(d,J=15.2Hz,1H),4.16(m,4H).EM(計算値):402.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:403.1,(M-1H)-:401.1.
【０４６６】
化合物.3
EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:341.0,(M-1H)-:339.4.
【０４６７】
化合物.4
EM(計算値):398.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+:399.0,(M-1H)-:397.1.
【０４６８】
化合物.5
EM(計算値):368.17;MS(ESI)m/e(M+1H)+:368.8,(M-1H)-:367.2.
【０４６９】
化合物.6
EM(計算値):354.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:354.8,(M-1H)-:353.2.
【０４７０】
表3:
化合物.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.07(t,J=5.2Hz,1H),8.94(s,1H),8.16(s,1H),8.07(dd,J1=2.4Hz,J2=8.4Hz,1H),7.99(dd,J1=2.4Hz,J2=6.8Hz,1H),7.77(d,J=9.2Hz,2H),7.50(m.2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),4.25(疑t,J=5.6Hz,2H),3.73(疑q,J=5.2Hz,2H).EM(計算値):358.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:357.0,(M-1H)-:355.1.
【０４７１】
化合物.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H),8.88(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(t,J=6.8Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.67(m,2H).EM(計算値):340.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:341.0,(M-1H)-:339.1.
【０４７２】
化合物.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.57(s,1H),11.04(s,1H),8.71(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=8.4Hz,1H),7.12(m,1H),7.00(m,3H),4.18(t,J=5.6Hz,2H),3.68(m,2H).EM(計算値):339.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:340.1,(M-1H)-:338.3.
【０４７３】
化合物.4
EM(計算値):353.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:354.1,(M-1)-:352.2.
【０４７４】
化合物.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(t,J=5.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(dd,J1=6.0Hz,J2=2.0Hz,1H),7.91(dd,J1=6.4Hz,J2=2.0Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.42(m,2H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),4.06(t,J=6.0Hz,2H),3.43(疑q,J=5.6Hz,2H),2.00(疑p,J=6.0Hz,2H).EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.1,(M-1H)-:369.0.
【０４７５】
化合物.6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.74(t,J=6.0Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.44(s,1H),7.55(dd,J1=8.4Hz,J2=0.8Hz,1H),7.43(d,J=0.8Hz,1H),7.37(td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H),7.241(td,J1=8.0HZ,J2=0.8Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.37(疑q,J=6.0Hz,2H),1.94(疑p,J=6.0Hz,2H).EM(計算値):354.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:355.2,(M-1H)-:353.1.
【０４７６】
化合物.7
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.65(brd,J=7.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(m,1H),7.95(m,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.46(m,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.20(m,3H),2.08(m,1H),1.02(d,J=6.8Hz,6H).EM(計算値):398.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:399.0,(M-1H)-:397.1.
【０４７７】
化合物.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(dd,J1=2.0Hz,J2=6.4Hz,1H),7.96(dd,J1=4.0Hz,J2=6.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.46(m,4H),7.04(d,J=9.2Hz,2H),4.24(m,1H),4.18(dd,J1=6.8Hz,J2=10.0Hz,1H),4.09(dd,J1=5.2Hz,J2=9.6Hz,),1.81(m,1H),1.67(m,1H),0.99(t,J=7.6Hz,3H).EM(計算値):384.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:385.0,(M-1H)-:383.1.
【０４７８】
化合物.9
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.95(brs,1H),8.80(d,J=8.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J1=5.6Hz,J2=1.6Hz,1H),7.98(dd,J1=6.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.49(m,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),4.42(p,J=6.4Hz,1H),4.20(dd,J1=9.6Hz,J2=6.4Hz,1H),4.07(dd,J1=9.6Hz,J2=5.6Hz,1H),1.36(d,J=6.8Hz,3H).EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.0,(M-1H)-:368.9.
【０４７９】
化合物.10
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H0,8.65(d,J=7.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.83(d,J=6.4Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.34(m,2H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.27(p.J=6.4Hz,1H),4.05(dd,J1=6.8Hz,J2=10.0Hz,1H),3.92(dd,J1=10.0Hz,J2=6.0Hz,1H),1.21(d,J=5.2Hz,3H).EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:370.9,(M-1H)-:369.0.
【０４８０】
化合物.11
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=0.8Hz,1H),7.38(td,J1=8.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.25(td,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,2H),4.19(m,1H),4.07(dd,J1=10.4Hz,J2=6.4Hz,1H),3.99(dd,J1=10.0Hz,J2=5.6Hz,1H),1.68(m,1H),1.55(m,1H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):368.1;MS(ESI)m/e(M-1H)-:367.1.
【０４８１】
化合物.12
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.03(t,J=6.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J=7.2Hz,1H),7.94(d,J=6.4Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),7.46(m,2H),7.07(d,J=9.2Hz,2H),4.72(疑q,J=5.6Hz,1H),3.62(m,1H),3.42(m,1H),1.34(d,J=6.4Hz,3H).EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.0,(M-1H)-:369.1.
【０４８２】
化合物.13
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.03,(t,J=5.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.46(疑p,J=5.6Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),4.74(疑q,J=5.6Hz,1H),3.63(m,1H),3.42(m,1H),1.34(d,J6.0Hz,3H).EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.0,(M-1H)-:369.1.
【０４８３】
化合物.14
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.92(t,J=6.0Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),7.44(td,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz,1H),7.31(td,J=7.6Hz,J2=0.8Hz,1H),7.03(d,J=9.2Hz,2H),4.69(疑q,J=6.4Hz,1H),3.59(ddd,J1=6.4Hz,J2=13.6Hz,J3=19.6Hz,1H),3.39(ddd,J1=6.0Hz,J2=12.4Hz,J3=19.6Hz,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H).EM(計算値):354.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:354.7,(M-1H)-:353.1.
【０４８４】
化合物.15
EM(計算値):386.09;MS(ESI)m/e(M-1H)-:384.7.
【０４８５】
化合物.16
EM(計算値):370.10;MS(ESI)m/e(M-1H)-:369.0.
【０４８６】
化合物.17
EM(計算値):390.0;MS(ESI)m/e(M+1H)+:391.2.
【０４８７】
化合物.18
EM(計算値):354.12;MS(ESI)m/e(M-1H)-:353.2.
【０４８８】
化合物.19
EM(計算値):354.12;MS(ESI)m/e(M-1H)-:353.1.
【０４８９】
化合物.20
EM(計算値):424.07;MS(ESI)m/e(M-1H)-:423.9.
【０４９０】
化合物.21
EM(計算値):374.0;MS(ESI)m/e(M+1)+:375.0,(M-1)-:373.0.
【０４９１】
化合物.22
EM(計算値):386.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:387.1,(M-1)-:384.7.
【０４９２】
化合物.23
EM(計算値):374.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:374.9,(M-1)-:372.9.
【０４９３】
化合物.24
EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:370.8,(M-1)-:369.0.
【０４９４】
化合物.25
EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:371.0,(M-1)-:369.1.
【０４９５】
化合物.26
EM(計算値):414.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:415.2,(M-1H)-:413.2.
【０４９６】
化合物.27
EM(計算値):469.18;MS(ESI)m/e(M+1H)+:470.1,(M-1H)-:468.4.
【０４９７】
化合物.28
EM(計算値):447.14;MS(ESI)m/e(M+1H)+:448.1,(M-1H)-:446.2.
【０４９８】
化合物.29
EM(計算値):354.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:355.1,(M-1)-:353.1.
【０４９９】
化合物.30
EM(計算値):370.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:371.0,(M-1)-:368.9.
【０５００】
化合物.31
EM(計算値):400.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:401.0,(M-1H)-:399.2.
【０５０１】
化合物.32
EM(計算値):427.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:428.2,(M-1H)-:426.2.
【０５０２】
化合物.33
EM(計算値):414.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:415.4,(M-1)-:413.2.
【０５０３】
化合物.34
EM(計算値):469.2;MS(ESI)m/e(M+1)+:470.1,(M-1)-:468.3.
【０５０４】
化合物.35
EM(計算値):447.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:448.2,(M-1)-:446.5.
【０５０５】
化合物.36
EM(計算値):368.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:369.0,(M-1)-:367.2.
【０５０６】
化合物.37
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),11.04(s,1H),8.77(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.39(m,2H),7.11(s,1H),7.05(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.18(t,J=6.0Hz,2H),3.67(m,2H).EM(計算値):357.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:357.8,(M-1H)-:356.2.
【０５０７】
化合物.38
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)S11.42(s,1H),11.05(s,1H),8.66,(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.03(m,4H),6.81(m,1H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),3.75(s,3H),3.66(m,2H).EM(計算値):369.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:369.9,(M-1H)-:368.2.
【０５０８】
化合物.39
EM(計算値):384.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+:384.9,(M-1H)-:383.2.
【０５０９】
化合物.40
EM(計算値):446.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+:447.2,(M-1H)-:445.4.
【０５１０】
化合物.41
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),11.04(s,1H),8.53(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=9.2Hz,2H),7.02(m,4H),6.86(s,1H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),3.63(m,2H).EM(計算値):399.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:400.0,(M-1H)-:398.1.
【０５１１】
化合物.42
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(bs,1H),10.60(bs,1H),9.29(t,J=6.0Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz;1H),7.70(m,3H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.45(t,J=7.2Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),4.83(m,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.94(m,2H),3.73(m,4H),3.44(m,2H),3.27(m,2H).EM(計算値):439.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:439.8,(M-1H)-:438.2.
【０５１２】
化合物.44
EM(計算値):412.16;MS(ESI)m/e(M+1H)+:413.1,(M-1H)-:411.3.
【０５１３】
化合物.45
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.92(t,J=5.2Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.55(d,J=6.8HZ,1H),7.32(m,3H),7.06(d,J=7.6Hz,2H),7.00(d,J=9.2Hz,2H),6.95(t,J=7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),3.69(m,2H).EM(計算値):446.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:447.2,(M-1H)-:445.3.
【０５１４】
化合物.46
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.91(t,J=5.6Hz,1H),7.71(m,3H),7.58(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.78(s,2H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),3.69(m,2H),3.36(s,3H).EM(計算値):384.1;MS(ESI)m/e(M+1H)+:385.9,(M-1H)-:383.2.
【０５１５】
化合物.47
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),11.09(s,1H),9.32(t,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.71(m,3H),7.61(s,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.23(t,J=5.6Hz,2H),3.83(m,6H),3.37(m,2H),3.20(m,2H).EM(計算値):439.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:440.2,(M-1H)-:438.4.
【０５１６】
化合物.48
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H)10.74(s,1H),9.31(t,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),4.63(d,J=5.2Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),3.70(m,2H),2.78(s,3H),2.770(s,3H).EM(計算値):397.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:398.0,(M-1H)-:396.1.
【０５１７】
化合物.49
EM(計算値):384.1;MS(ESI)m/e(M-1)-:382.9.
【０５１８】
化合物.50
EM(計算値):400.1;MS(ESI)m/e(M-1)-:398.7.
【０５１９】
化合物.51
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.78(t,J=6.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.54(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,2H),4.77(s,2H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),3.47(m,2H),3.36(s,3H),2.02(m,2H).EM(計算値):398.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:399.1,(M-1H)-:397.1.
【０５２０】
化合物.52
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(t,J=5.6Hz,1H),7.71(m,3H),7.54(m,2H),7.31(m,3H),7.06(d,J=8.0Hz,2H),6.95(m,3H),5.43(s,2H),4.09(t,J=6.0Hz,2H),3.47(m,2H),2.02(m,2H).EM(計算値):460.2;MS(ESI)m/e(M+1H)+:461.0,(M-1H)-:459.1.
【０５２１】
化合物.53
EM(計算値):428.16;MS(ESI)m/e(M+1H)+:428.9,(M-1H)-:427.1.
【０５２２】
化合物.54
1H NMR(DMSO-d6):2.11(3H,s);2.78(1H,dd,14,8Hz);2.86(1H,dd,14,5Hz);4.17(1H,dd,10,4Hz);4.23(1H,dd,10,6Hz);4.49(1H,m);7.00(2H,d,9Hz);7.32(1H,t,7Hz);7.46(1H,td,8,1Hz);7.56(1H,s);7.64(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.77(1H,d,8Hz);8.88(1H,s).MS(M+1):401.
【０５２３】
化合物.55
1H NMR(DMSO-d6):3.31(3H,s);3.53(1H,dd,13,3.5Hz);3.66(1H,dd,13,8Hz);4.16(1H,dd,9,6Hz);4.24(1H,dd,9,8Hz);4.87(1H,m);7.00(2H,d,9Hz);7.33(1H,t,7Hz);7.47(1H,t,8Hz);7.57(1H,s);7.65(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.89(1H,s);9.0(1H,d,8Hz).MS(M-1):431.
【０５２４】
化合物.56
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(brs,1H),8.76(t,1H,J=5.9Hz),7.75(m,3H),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.48(t,1H,J=8.0Hz),7.32(t,1H,J=8.0Hz),7.27(m,5H),7.17(m,1H),7.04(m,2H),4.21(t,2H,J=5.9Hz),3.69(m,2H)3.39(m,2H),2.96(t,2H,J=8.3Hz).EM(計算値):444;MS(ESI)m/e(M+1H)+:445.3,(M-1H)-:443.3.
【０５２５】
化合物.57
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.38(s,1H),8.90(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,10H),6.97(d,J=8.0Hz,2H),4.80(m,2H),4.20(s,2H),3.70(m,2H),3.31(m,3H),2.66(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:474.4,(M-1H)-:472.1.
【０５２６】
化合物.58
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.73(m,1H),8.89(s,1H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.70(t,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0HZ,1H),7.43(t,8.0Hz,1H),7.18(m,6H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),4.13(t,J=8.0Hz,2H),3.95(m,2H),3.58(m,2H),2.78(m,2H),2.65(m,2H),1.24(s,3H).MS(ES1)m/e:(M+1H)+:487.9,(M-1H)-:486.1.
【０５２７】
化合物.59
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(s,1H),8.84(t,J=8.0Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.31(s,2H),4.18(t,J=8.0Hz,2H),3.66(m,2H),3.38(m,2H),2.45(t,J=8.0Hz,2H),1.65(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:445.2,(M-1H)-:443.1.
【０５２８】
化合物.60
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.04(t,J=8.0Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.57(m,2H),4.18(t,J=8.0Hz,2H),3.65(m,2H),3.46(t,J=8.0Hz,2H),2.77(m,2H),1.80(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:461.0,(M-1H)-:459.1.
【０５２９】
化合物.61
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.05(t,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.11(s,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.68(m,2H),3.44(t,J=8.0Hz,2H),3.13(m,2H),1.83(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:477.0,(M-1H)-:475.0.
【０５３０】
化合物.62
MS(ESI)m/e:(M+1H)+:527.6,(M-1H)-:525.5.
【０５３１】
化合物.63
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.88(brs,1H),8.73(t,1H,J=5.9Hz),7.75-7.69(m,3H),7.57-7.42(m,6H),7.28(t,1H,J=7.7Hz),7.00(d,2H,J=8.7Hz),4.17(t,2H,J=5.9Hz),3.65(q,2H,J=5.9Hz)3.40(t,2H,J=6.9Hz),3.04(t,2H,J=6.9Hz).EM(計算値):512;MS(ESI)m/e(M+1H)+:513.3,(M-1H)-:511.2.
【０５３２】
化合物.64
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.87(brs,1H),8.83(t,1H,J=5.9Hz),7.70(m,3H),7.55(d,1H,J=8.3Hz),7.43(t,1H,J=7.4Hz),7.34(t,1H,J=8.0Hz),7.28-7.20(m,3H),7.11(d,1H,8.0Hz),7.00(d,2H,J=8.6Hz),4.17(t,2H,J=5.9Hz),3.65(q,2H,J=5.9Hz)3.38(t,2H,J=8.3Hz),3.00(t,2H,J=8.3Hz).EM(計算値):528;MS(ESI)m/e(M+1H)+:529.4,(M-1H)-:527.5.
【０５３３】
化合物.65
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.93(s,1H),9.32(m,2H),9.23(s,1H),8.89(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.70(m,3H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,.J=8.0Hz,2H),4.64(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,4H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:443.4,(M-1H)-:441.4.
【０５３４】
化合物.66
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1),9.33(t,J=8.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.56(t,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,3H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.71(m,2H),3.20(t,J=8.0Hz,2H),2.72(t,J=8.0Hz,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:442.3,(M-1H)-:440.1.
【０５３５】
化合物.67
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:,9.11(t,1H,J=6.0Hz),7.82(d,,1H,J=7.7Hz),7.76(d,2H,J=8.5Hz),7.69(d,1H,J=8.5Hz),7.62(s,1H),7.51(t,1H,J=8.5Hz),7.40-7.30(m,3H),7.21(d,2H,J=8.5Hz),7.00-6.97(m,3H),4.99(m,1H),4.35(m,1H),4.27(m,1H),3.78(m,1H),3.70(m,1H).EM(計算値):446.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+:447.4,(M-1H)-:445.3.
【０５３６】
化合物.68
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.86(t,J=4.0Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0HZ,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=4.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.02(s,2H),4.18(t,J=8.0Hz,2H),3.65(m,2H),3.52(t,J=8.0Hz,2H),3.44(t,J=8.0Hz,2H),1.68(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:429.1,(M-1H):426.9.
【０５３７】
化合物.69
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.03(t,1H,J=5.9Hz),7.86(d,1H,J=9.2Hz),7.70(d,2H,J=8.3Hz),7.63(d,1H,J=8.3Hz),7.49(t,1H,J=8.8Hz),7.36(t,1H,J=7.0Hz),7.29(t,1H,J=8.8Hz),7.18(m,1H),7.07(t,1H,J=7.0Hz),7.00(d,1H,J=8.3Hz),6.91(m,1H),5.78(s,2H),4.20(t,2H,J=5.9Hz),3.68(q,2H,J=5.9Hz).EM(計算値):464;MS(ESI)m/e(M+1H)+:465.1,(M-1H)-:463.1.
【０５３８】
化合物.70
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.04(t,1H,J=5.9Hz),9.00(brs,1H),7.84(d,1H,J=7.3Hz),7.70(d,2H,J=9.2Hz),7.63(d,1H,J=8.1Hz),7.49(t,1H,J=8.6Hz),7.35(t,1H,J=7.7Hz),7.27(m,1H),7.18(m,1H),7.00(d,1H,J=9.2Hz),6.95(m,1H),6.87(m,1H),6.74(m,1H),5.71(s,2H),4.21(t,2H,J=5.9Hz),3.69(q,2H,J=5.9Hz).EM(計算値):464;MS(ESI)m/e(M+1H)+:465.0,(M-1H)-:463.1.
【０５３９】
化合物.71
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),9.00(t,1H,J=5.9Hz),7.84(d,1H,J=8.4Hz),7.70(d,2H,J=9.2Hz),7.62(d,1H,J=8.8Hz),7.48(t,1H,J=8.4Hz),7.34(t,1H,J=7.3Hz),7.10-7.00(m,6H),5.67(s,2H),4.20(t,2H,J=5.9Hz),3.68(q,2H,J=5.9Hz).EM(計算値):464;MS(ESI)m/e(M+1H)+:464.9,(M-1H)-:463.0.
【０５４０】
化合物.72
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.88(m,2H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0HZ,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=4.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.05(s,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.65(m,2H),3.59(m,2H),3.47(m,2H),3.23(s,3H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:428.9,(M-1H)-:426.9.
【０５４１】
化合物.73
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.20(t,J=4.0Hz,1H),8.83(d,J=8.0Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),6.07(s,2H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:448.0,(M-1H)-:446.4.
【０５４２】
化合物.74
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.86(m,1H),8.81(brs,1H),7.80(d,1H,J=8.2Hz),7.63(d,2H,J=9.4Hz),7.57(d,1H,J=8.2Hz),7.44(t,1H,J=7.8Hz),7.32(t,1H,J=7.0Hz),7.12(t,1H,J=9.0Hz),6.91(t,1H,J=8.6Hz),5.64(s,2H),4.06(t,2H,J=6.0Hz),3.54(t,2H,J=6.0Hz).EM(計算値):500.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+:501.5,(M-1H)-:499.3.
【０５４３】
化合物.75
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.14(t,J=4.0Hz,1H),7.89(m,1H),7.70(m,3H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.46(m,1H),7.40(m,ITI),7.29(t,J=4.0Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,2H),6.43(d,J=8.0Hz,1H),6.23(t,J=4.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.23(t,J=4.0Hz,2H),3.72(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:448.2,(M-1H)-:446.4.
【０５４４】
化合物.76
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.96(t,J=4.0Hz,1H),8.88(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.24(s,2H),4.18(m,4H),3.66(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:453.3,(M-1H)-:451.1.
【０５４５】
化合物.77
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.04(t,J=4.0Hz,1H),8.89(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.89(m,1H),7.50(m,3H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.03(m,3H),5.77(s,2H),4.22(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:513.1,(M-1H)-:511.1.
【０５４６】
化合物.78
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.97(t,1H,J=5.9Hz),8.81(s,1H),8.08(s,1H),7.80(d,1H,J=7.6Hz),7.66-7.62(m,4H),7.56(d,1H,J=8.6Hz),7.42(t,1H,J=8.1Hz),7.28(t,1H,J=7.6Hz),7.15(m,2H),6.94(d,2H,J=8.6Hz),5.70(s,2H),4.15(t,2H,J=5.9Hz),3.64(t,2H,J=5.9Hz).EM(計算値):513.16;MS(ESI)m/e(M+1H)+:514.2,(M-1H)-:512.2.
【０５４７】
化合物.79
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.33(s,1H),9.25(t,J=4.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.70(m,3H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=8.OHz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.84(d,J=4.0Hz,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H),3.48(m,2H),3.23(m,2H),2.04(m,2H),1.90(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:424.1,(M-1H):422.3.
【０５４８】
化合物.80
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.87(s,1H),9.29(t,J=4.0Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.71(m,3H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,2H),3.48(m,2H),3.04(m,2H),1.73(m,SH),1.38(m,1H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:438.0,(M-1H)-:436.3.
【０５４９】
化合物.81
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.55(t,J=4.0Hz,1H),8.89(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.33(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.68(m,2H),2.95(m,2H),2.28(m,1H),2.09(m,2H),1.78(m,2H),1.44(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:506.1,(M-1H)-:504.2.
【０５５０】
化合物.82
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.18(s,1H),8.04(s,1H),7.70(m,3H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.70(m,12H),2.76(s,3H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:453.0,(M-1H)-:451.1.
【０５５１】
化合物.83
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.90(m,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.08(s,2H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),3.68(m,4H),2.58(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:467.0,(M-1H)-:465.1.
【０５５２】
化合物.84
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.07(s,1H),8.91(m,2H),7.73(d,2H,J=9.0Hz),7.66(s,1H),7.47(d,1H,J=8.7Hz),7.37(t,1H,J=8.4Hz),7.15(d,1H,J=7.4Hz),7.04(d,2H,J=9.0Hz),4.21(t,1H,J=5.7Hz),3.69(t,2H,J=5.7Hz),3.36(s,3H).EM(計算値):354.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:354.7,(M-1H)-:353.1.
【０５５３】
化合物.85
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.88(s,1H),8.80(t,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.32(m,3H),7.03(m,4H),4.76(s,2H),4.15(t,J=8.0Hz,2H),3.62(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:481.1,(M-1H)-:479.0.
【０５５４】
化合物.86
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.88(m,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.55(m,4H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.28(m,3H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.77(s,2H),4.15(t,J=8.0Hz,2H),3.60(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:497.3,(M-1H)-:495.1.
【０５５５】
化合物.87
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.89(s,1H),8.82(t,J=8.0Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.63(m,3H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.34(m,3H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),5.32(s,2H),4.06(t,J=8.0Hz,2H),3.49(m,2H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:513.2,(M-1H)-:511.2.
【０５５６】
化合物.88
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.88(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=8.0Hz,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),5.25(s,2H),4.18(m,SH),1.72(m,2H),0.94(t,J=8.0Hz,3H).MS(ESI)m/e:(M+1H)+:481.2,(M-1H)-:479.2.
【０５５７】
化合物.89
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.94(s,1H),11.04(m,1H),9.36(m,1H),8.88(brs,1H),8.63(s,1H),7.71(d,2H,J=8.5Hz),7.22(t,1H,J=8.1Hz),7.07(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.02(d,2H,J=8.5Hz),6.65(dd,1H,J=7.6,1.6Hz),4.21(t,2H,J=5.6Hz),3.73(2H,q,J=5.2Hz).EM(計算値):356;MS(ESI)m/e(M+1H)+:357.2,(M-1H):354.9.
【０５５８】
化合物.90
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.03(s,1H),8.69(d,1H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,J=2.1Hz),7.69(m,3H),7.54(s,1H),7.47(dd,1H,J=8.5Hz,2.5Hz),6.98(d,2H,J=8.6Hz),4.24(m,1H),4.13(m,1H),4.06(m,1H),1.75(m,1H),1.62(m,1H),0.93(t,3H,J=7.3Hz).EM(計算値):402;MS(ES1)m/e(M+1H)+:403.0,(M-1H)-:400.9.
【０５５９】
化合物.91
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.02(s,1H),9.00(t,1H,J=5.8Hz),7.85(d,1H,J=1.9Hz),7.68(m,3H),7.52(s,1H),7.46(dd,1H,J=8.5Hz,1.9Hz),7.03(d,2H,J=8.5Hz),4.69(m,1H),3.57(m,1H),3.40(m,1H),1.32(d,3H,J=5.9Hz).EM(計算値):388;MS(ESI)m/e(M+1H)+:389.1,(M-1H)-:387.0.
【０５６０】
化合物.92
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(brs,1H),8.96(t,1H,J=5.6Hz),8.80(d,1H,J=2.0Hz),8.75(dd,1H,J=5.6,0.8Hz),8.35,(d,1H,J=8.0Hz),7.87(dd,1H,J=7.6,5.6Hz),7.71(m,3H),7.61(d,1H,J=8.0Hz),7.45(t,1H,J=6.8Hz),7.34(d,1H,J=7.2Hz),7.00(m,2H),4.91(s,2H),4.75(s,2H),4.18(t,2H,J=5.6Hz),3.66(q,2H,J=6.0Hz).EM(計算値):461;MS(ESI)m/e(M+1H)+:462.2,(M-1H)-:460.3.
【０５６１】
化合物.93
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.00(s,1H),8.82(m,1H),8.37(s,1H),7.67(dd,2H,J=6.8,1.6Hz),7.32-7.24(m,2H),7.01(d,2H,J=9.6Hz),6.90(d,1H,J=8.0Hz),4.17(t,2H,J=5.2Hz),3.89(s,3H),3.69(m,2H).EM(計算値):370;MS(ESI)m/e(M+1H)+:371.2,(M-1H)-:369.1.
【０５６２】
化合物.94
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(s,1H),8.96(t,1H,J=5.6Hz),8.45(s,1H),7.70(d,2H,J=8.4Hz),7.37-7.30(m,2H),7.02(d,2H,J=8.4Hz),6.98(dd,1H,J=7.6,0.8Hz),4.37(m,2H),4.17(t,2H,J=5.6Hz),3.82(m,2H),3.69(q,2H,J=6.0Hz),3.34(s,3H).EM(計算値):414;MS(ESI)m/e(M+1H)+:415.2,(M-1H)-:413.3.
【０５６３】
化合物.95
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.04(brs,1H),8.86(m,1H),8.65(t,1H,5.6Hz),8.61(dd,1H,J=4.8,1.6Hz),8.37(s,1H),8.13(m,1H),7.67(m,2H),7.54(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.07(dd,1H,J=7.6,0.8Hz),6.88(m,2H),5.40(s,2H),3.91(t,2H,J=6.0Hz),3.40(m,2H).EM(計算値):447;MS(ESI)m/e(M+1H)+:448.2,(M-1H)-:446.1.
【０５６４】
化合物.96
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.57(s,1H),8.65(t,1H,J=4.5Hz),7.69(d,2H,J=8.5Hz),7.20(s,1H),7.09-6.98(m,4H),6.48(d,1H,J=7.9Hz),4.17(m,2H),3.85(s,3H),3.65(m,2H).EM(計算値):369;MS(ESI)m/e(M+1H)+:370.1,(M-1H)-:368.2.
【０５６５】
化合物.97
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.62(d,1H,J=8.7Hz),7.88(d,1H,J=7.6Hz),7.72(d,2H,J=8.5Hz),7.65(d,1H,J=8.5Hz),7.50(t,1H,J=8.5Hz),7.36(t,1H,J=8.5Hz),7.02(d,2H,J=8.5Hz),5.08(s,2H),4.29(m,1H),4.18(m,1H),4.10(m,1H),3.62(m,2H),3.51(m,2H),3.26(s,3H),1.77(m,1H),1.67(m,1H),0.97(t,3H,J=7.3Hz).EM(計算値):456;MS(ESI)m/e(M+1H)+:457.1,(M-1H)-:455.2.
【０５６６】
化合物.98
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(s,1H),8.91(t,1H,J=6.1Hz),7.88(d,1H,J=7.5Hz),7.72(d,2H,J=8.4Hz),7.63(d,1H,J=8.4Hz),7.50(t,1H,J=8.5Hz),7.36(t,1H,J=8.5Hz),7.07(d,2H,J=8.4Hz),5.07(s,2H),4.74(q,1H,J=6.0Hz),3.60(m,2H),3.50(m,2H),3.45(m,2H),3.26(s,3H),1.32(d,3H,J=6.1Hz).EM(計算値):442;MS(ESI)m/e(M+1H)+:443.1,(M-1H)-:441.5.
【０５６７】
化合物.99
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.09(s,1H),9.54(s,1H),9.40(t,1H,J=5.6Hz),8.04(d,1H,J=7.8Hz),7.74(d,2H,J=8.3Hz),7.61(t,1H,J=7.3Hz),7.49(t,1H,J=7.3Hz),7.03(d,2H,J=8.5Hz),4.82(s,2H),4.26(t,2H,J=5.6Hz),3.75(q,2H,J=5.6Hz),3.50(m,2H),3.25(m,4H),1.32(t,6H,J=7.4Hz).EM(計算値):425;MS(ESI)m/e(M+1H)+:426.1,(M-1H)-:424.2.
【０５６８】
化合物.109
1H NMR(DMSO-d6):1.95(2H,m);2.05(3H,s);2.48-2.62(2H,m);4.08(1H,dd,11,6Hz);4.16(1h,dd,11,7Hz);4.45(1H,m);6.99(2H,d,9Hz);7.32(1H,t,7Hz);7.45(1H,td,8,1Hz);7.55(1H,d,1Hz);7.64(1H,d,8Hz);7.69(2H,d,9Hz);7.76(1H,d,8Hz);8.7(1H,d,8Hz);8.87(1H,s).MS(M+1):415.
【０５６９】
化合物.110
1H NMR(DMSO-d6):2.03-2.21(2H,m);2.99(1H,s,3H);3.22(2H,t,7Hz);4.12(1H,dd,11,6Hz);4.19(1h,dd,11,7Hz);4.46(1H,m);7.00(2H,d,9Hz);7.33(1H,t,7Hz);7.46(1H,td,8,1Hz);7.57(1H,d,1Hz);7.64(1H,d,8Hz);7.70(2H,d,9Hz);7.77(1H,d,8Hz);8.79(1H,d,8Hz);8.88(1H,s).MS(M+1):447.
【０５７０】
表4:
化合物.1
EM(計算値):381.13;MS(ESI)m/e(M+1H)+:382.3,(M-1H)-:380.2.
【０５７１】
化合物.2
EM(計算値):395.15;MS(ESI)m/e(M+1H)+:396.1,(M-1H)-:394.2.
【０５７２】
化合物.3
EM(計算値):331.08;MS(ESI)m/e(M+1H)+:331.7,(M-1H)-:330.1.
【０５７３】
化合物.4
EM(計算値):317.10;MS(ESI)m/e(M+1H)+:318.10,(M-1H)-:315.9.
【０５７４】
化合物.5
EM(計算値):425.2;MS(ESI)m/e(M+1)+:426.1,(M-1)-:424.1.
【０５７５】
化合物.6
EM(計算値):381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:382.0,(M-1)-:380.1.
【０５７６】
化合物.7
EM(計算値):381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:382.0,(M-1)-:380.2.
【０５７７】
化合物.8
EM(計算値):341.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:341.9,(M-1)-:340.1.
【０５７８】
化合物.9
EM(計算値):381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:381.8,(M-1)-:380.0.
【０５７９】
化合物.10
EM(計算値):411.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:412.0,(M-1)-:410.3.
【０５８０】
化合物.11
EM(計算値):395.2;MS(ESI)m/e(M+1)+:396.0,(M-1)-:394.2.
【０５８１】
化合物.12
EM(計算値):388.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:389.1,(M-1)-:387.0.
【０５８２】
化合物.13
EM(計算値):355.12;MS(ESI)m/e(M+1)+:355.9,(M-1)-:354.1.
【０５８３】
化合物.14
EM(計算値):355.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:355.9,(M-1)-:353.8.
【０５８４】
化合物.15
EM(計算値):409.2;MS(ESI)m/e(M+1)+:410.2,(M-1)-:408.3.
【０５８５】
化合物.16
EM(計算値):341.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:341.8,(M-1)-:340.2.
【０５８６】
化合物.17
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.66(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(t,J=8.4Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),6.72(s,1H),4.30(m,3H),1.67(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):359.1;MS(ESI)m/e:(M+1H):359.8,(M-1H):358.1.
【０５８７】
化合物.18
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.48(s,1H),8.47(d,J=8.0Hz,1H),8.09(m,1H),7.82(m,2H),7.71(m,2H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),4.30(m,3H),1.69(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):395.2;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:395.8,(M-1H)-:394.0.
【０５８８】
化合物.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.93(t,J=5.6Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.90(m,1H),3.56(m,2H),0.35(d,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):345.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:345.8,(M-1H)-:344.0.
【０５８９】
化合物.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),9.480(s,1H),8.83(t,J=5.6Hz,1H),7.07(m,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.39(m,1H),6.72(s,1H),4.91(m,1H),3.58(m,2H),1.36(d,J=7.0Hz,3H).EM(計算値):381.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:382.0,(M-1H)-:380.0.
【０５９０】
化合物.21
EM(計算値):367.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:367.8,(M-1)-:366.2.
【０５９１】
化合物.22
EM(計算値):367.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:368.0,(M-1H)-:366.1.
【０５９２】
化合物.23
EM(計算値):374.0;MS(ESI)m/e(M+1)+:374.7,(M-1)-:372.9.
【０５９３】
化合物.24
EM(計算値):395.2;MS(ESI)m/e(M+1)+:396.1.(M-1)-:394.1
【０５９４】
化合物.25
EM(計算値):367.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:368.1,(M-1)-:366.2.
【０５９５】
化合物.26
EM(計算値):381.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:382.0,(M-1)-:380.1.
【０５９６】
化合物.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.45(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H),8.43(s,1H),7.97(m,4H),7.60(m,2H),6.73(s,1H),4.33(m,3H),1.70(m,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H).EM(計算値):369.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:369.9,(M-1H)-:368.0.
【０５９７】
化合物.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),9.50(s,1H),8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.11(m,1H),7.96(m,2H),7.55(m,4H),6.78(s,1H),4.33(m,3H),1.68(m,2H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).EM(計算値):369.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:370.0,(M-1H)-:368.2.
【０５９８】
化合物.29
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.86(t,J=5.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.90(m,4H),7.59(m,2H),6.73(s,1H),4.94(m,1H),3.60(m,2H),1.38(d,J=6.0Hz,3H).EM(計算値):355.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:355.9,(M-1H)-:353.9.
【０５９９】
化合物.30
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.78(t,J=5.6Hz,1H),8.09(d,J=7.6Hz,1H),7.96(m,2H),7.50(m,4H),6.74(s,1H),4.97(m,1H),3.61(m,2H),1.41(d,J=6.4Hz,3H).EM(計算値):355.1;MS(ESI)m/e:(M+1H)+:356.1,(M-1H)-:353.9.
【０６００】
化合物.31
EM(計算値):345.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:345.8,(M-1)-:344.0.
【０６０１】
化合物.32
EM(計算値):331.1;MS(ESI)m/e(M+1)+:331.9,(M-1)-:330.2.
【０６０２】
化合物.33
EM(計算値):437.12;MS(ESI)m/e(M+1H)+:438.0,(M-1H)-:436.2.
【０６０３】
実施例4
アセチル-Gly-Ala-(N-アセチル-Lys)-AMCの合成
tert-Boc(N-アセチル-Lys)-AMC(445mg、1mmol、Bachemから購入した)をジオキサン中4MのHCLに溶かし、H-(N-アセチル-Lys)-AMCを白色固体として獲得した。DMF(5ml)中のH-(N-アセチル-Lys)-AMCの溶液に対して、PyBOP(520mg、1mmol)、HOBt(135mg、1mmol)、及びNMM(0.296ml、2mmol)を使用することでAc-Gly-Ala-OH(188mg、1mmol)を加えた。この反応混合物を1時間に渡り撹拌し、そしてH-(N-アセチル-Lys)-AMCの存在についてMS/LCによってモニタリングした。更なる量のPyBOP(260mg、0.5mmol)、HOBt(70mg、0.5mmol)、及びNMM(0.146ml、1mmol)を加え、撹拌をさらに4時間に渡り続けた。その後、産物を定量できる収量において単離した。
【０６０４】
生物学的実施例
実施例1
invitroでのHDACの阻害
本発明の化合物のinvitroでのHDAC阻害活性を次のように特定した。
【０６０５】
測定を、96ウェルアッセイプレートを使用することで反応体積100μLにおいて行った。反応バッファー(50mMのHEPES、100mMのKCI、0.001%Tween-20.5%DMSO、pH7.4)中、HDAC-1(最終濃度200pM)を様々な濃度における阻害物質と混合して30分に渡りインキュベートした。その後、トリプシン及びアセチル-Gly-Ala-(N-アセチル-Lys)-AMCを加えて、最終濃度をそれぞれ50nM及び25μMにし、反応を開始させた。ネガティブコントロール反応を阻害物質の不在下で８回繰り返して行った。
【０６０６】
この反応を蛍光プレートリーダーにおいて測定した。30分のラグタイムの後、蛍光を、励起波長355nm及び検出波長460nmを使用することで30分の時間枠において測定した。時間と共に増加する蛍光を、反応速度の基準として使用した。阻害定数をBatchKi(Kuzmicら、Anal. Biochem. 2000,vol.286, pp.45〜50)のプログラムを使用することで獲得した。本発明の化合物は、Ki＜40nmを有した。
【０６０７】
実施例2
invitro細胞増殖アッセイ
式(I)の化合物がin vitroで細胞の増殖を阻害する能力を以下のようにして測定した。
【０６０８】
HCT116結腸がん細胞系統のストック培養物を10%(v/v)ウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、50ユニット/mlペニシリン、及び50μg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI培地1640中、37℃、5%CO2湿雰囲気下で維持した。細胞を75-cm2培養フラスコ中で培養し、そして細胞が90％以上コンフルエントにならないように継代培養を3〜4日ごとに確立した。
【０６０９】
HCT116細胞をトリプシン処理(0.05%トリプシン/0.53mM EDTA)による増殖アッセイのために収穫し、培養培地で２度洗浄し、適切な体積の培地中で再懸濁させ、次いで、血球計算機を使用することで計測した。細胞を平底96ウェルプレートに細胞5,000個/ウェル100μlの密度で播いた。細胞を1.5〜2時間に渡り37℃で接着せしめた。
【０６１０】
化合物をDMSO中、10mMのストック溶液から希釈した。連続する3-倍希釈を、60μM溶液から出発して、96ウェルU底プレートのウェルにおいて0.6％DMSOを含有する培地において行った(3重に)。希釈が完了した後、100μlの各化合物の希釈(3重)物を100μlの培地中、細胞を含む96ウェルプレートの特定の３つそろいのウェルに移した。アッセイプレート中の化合物に関する投与量反応性の最終濃度は、0.12〜30μMに及ぶ。コントロールのウェル(処理していない細胞)に、培養培地中100μlの0.6%DMSOを与えた。細胞を含培地が入っているウェルは、バックグランドウェルとして働いた。細胞を化合物と共に48時間及び72時間に渡り37℃、湿CO2環境下インキュベーター中で培養した。
【０６１１】
細胞の増殖を、蛍光還元指示物質Alamar Blue(登録商標) (BioSource International)の添加後、蛍光を測定することによって評価した。10μlのAlamarBlueを、インキュベーション時間が終了する3〜4時間前に96ウェルプレートの各ウェルに対して加えた。アッセイプレートを蛍光プレートリーダー(励起、530nM;放射、620nM)において読み込んだ。化合物に関するGI50値(腫瘍細胞の増殖が50％阻害される濃度)を当該化合物濃度の対数に対する％コントロール蛍光として測定した。本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害した。
【０６１２】
医薬組成物の例
以下は式(I)の化合物を含む代表的な医薬組成物である。
【０６１３】
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合しそして単一核の錠剤へと圧縮している。
【０６１４】
【表１５】
2006522157.tif 000037
【０６１５】
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合しそして硬殻ゼラチンカプセルへと圧縮している。
【０６１６】
【表１６】
2006522157.tif 000038
【０６１７】
懸濁製剤
以下の成分を十分に混合しそして経口投与のための懸濁を形成した
【０６１８】
【表１７】
2006522157.tif 000039
【０６１９】
注射可能製剤
以下の成分を十分に混合しそして注射可能製剤を形成した。
【０６２０】
【表１８】
2006522157.tif 000040
【０６２１】
化合物(1.2g)を0.1Mの乳酸バッファー(10ml)と組み合わせて、そして穏やかに撹拌した。もし溶液を達成するために必要があるなら数分に渡る超音波処理が適用されて良い。適量の酸又は塩基を適切なpH(好適にはpH4)にするために加えている。次いで、十分な量の水を加え、20mlにしている。
【０６２２】
座薬製剤
総重量2.5gの座薬製剤を、本発明の化合物とWitepsol H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson, Inc., New York)を混合することによって調製した。以下の組成を有する。
本発明の化合物500mg
Witepsol(登録商標)H-15のこり
【０６２３】
前記の発明は、例えば、明確化及び理解するために説明及び例示することによっていくつかを詳細に記載している。当業者には変更及び変形は本発明の範囲内で行われて良いことが理解されるだろう。従って、上記の記載及び例示の目的であり限定の意味ではないことが理解される。本発明の目的は、上記内容を参照することなく特定されて良いが、代わりに、特許請求の範囲と等しい発明の全範囲を以下に添付した特許請求の範囲を参照することにより特定されよい。本願において引用されている全ての特許、特許出願は、それらの各々があたかもある程度明示されているように全体を参考文献として組み込まれている。
【国際調査報告】
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