(57)【要約】アムロジピンの新規有機酸塩、その製造方法、およびこれを治療学的活性成分として含有する薬剤学的組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アムロジピンのエタンスルホン酸塩。
【請求項２】
前記エタンスルホン酸塩は結晶形であることを特徴とする、請求項１に記載のアムロジピンのエタンスルホン酸塩。
【請求項３】
不活性溶媒内でアムロジピンをエタンスルホン酸と反応させることを含む、アムロジピンエタンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項４】
治療学的に有効量の請求項１または２に記載のアムロジピンのエタンスルホン酸塩、および薬剤学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、虚血性心臓疾患又は高血圧治療用の薬剤学的組成物。
【請求項５】
前記組成物は錠剤またはカプセル剤の剤形であることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
前記組成物は液剤または注射剤の剤形であることを特徴とする、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は下記化学式１で表現されるアムロジピン（２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチルエステル）の新規有機酸塩及びその製造方法と、これを有効成分として含有する薬剤組成物に関するものである。
【０００２】
【化１】
2006500334.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
背景技術
体内のカルシウムチャネルを遮断する働きによって、アムロジピンは高血圧の治療に用いられている。このカルシウムチャネル遮断剤は多くの先行技術で見つけられる。
【０００４】
ヨーロッパ特許公開公報第８９，１６７号は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩などの薬剤学的に許されるアニオンを有する非毒性の酸付加塩を形成し得る酸から形成できるアムロジピンの酸塩を開示す。
【０００５】
米国特許第６，２９１，４９０号は、アムロジピンのラセミ混合物の投与に関連した副作用なしで、高血圧の治療に強力な働きを有する活性成分Ｓ−（−）−アムロジピンとして含有する薬剤組成物を紹介している。
【０００６】
米国特許第４，８７９，３０３号及び大韓民国特許公開公報第１９８９−３３７５号はアムロジピンベシレート（amlodipine besylate）を開示しているが、このアムロジピンベシレートは、（１）溶解性、（２）安定性、（３）非吸湿性、及び（４）錠剤剤形への加工性のような物理化学的特性で塩酸塩、酢酸塩及びメシレート（mesylate）などのアムロジピンの塩より優れていると開示している。
【０００７】
しかし、現在使用されているアムロジピンベシレートはｐＨ１〜７．４での溶解度が比較的低いため、アムロジピンの生体利用率を向上させ注射剤形に容易に製剤するためには、十分な溶解度を有する新規の塩が必要である。さらに、アムロジピンベシレートは光に感じ易いことが見つかった。したがって、その塩が光に露出されるとき、熔解物が発生する。
【０００８】
また、アムロジピンベシレートは、その製造工程で用いられるベンゼンスルホン酸のため不利である。すなわち、ベンゼンスルホン酸は、腐食性及び毒性を有するため、産業的に処理し難い。そのうえに、吸湿性が高いため、輸送、運搬、及び使用中に特別な管理が要求される。ほかの欠点は、ベンゼンスルホン酸の水分含量がおよそ１０％とあまり高いというのである。これらの問題点を解決するため、代替物としてアンモニウムベンゼンスルホン酸塩を用いたが、アンモニアガスの発生が随伴する。この方法は、アンモニアガスを吸収して不活性化させるための別途の工程が必要である（ＰＣＴ公報第ＷＯ１９９９／５２８７３号）。
【発明の開示】
【０００９】
発明の開示
本発明者らは前記従来技術の問題点を解決するために治療に効果的なアムロジピンの有機酸塩を徹底に研究した結果、アムロジピンのエタンスルホン酸塩（ethanesulfonate）が溶解度、非吸湿性、化学及び光安定性、及び薬剤剤形への加工性などに優れた物理化学的特性を有するので、アムロジピンエタンスルホン酸塩が工業的にかつ医学的に有用であることを発見した。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、アムロジピンのエタンスルホン酸塩を提供することにある。
【００１１】
本発明のほかの目的は、アムロジピンのエタンスルホン酸塩の製造方法を提供することにある。
【００１２】
本発明のさらにほかの目的は、医学的活性成分としてアムロジピンのエタンスルホン酸塩を含有する薬剤組成物を提供することにある。
【００１３】
本発明の一特徴によると、アムロジピンのエタンスルホン酸塩、好ましくは結晶形のアムロジピンのエタンスルホン酸塩が提供されている。
【００１４】
本発明のほかの特徴によると、不活性溶媒中でアムロジピンをエタンスルホン酸と反応させることからなる、アムロジピンのエタンスルホン酸塩の製造方法が提供されている。
【００１５】
本発明のさらにほかの特徴によると、治療面で効果的な量のアムロジピンエタンスルホン酸塩及び薬剤学的に許容可能な希釈剤又は担体からなり、虚血性心臓疾患又は高血圧の治療に効果的な、錠剤、カプセル剤、液剤又は注射剤のような剤形の薬剤組成物が提供されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明を実施するための最良の形態
本発明は下記の化学式２で表現されるアムロジピンエタンスルホン酸塩を含む。
【００１７】
【化２】
2006500334.tif 000003
【００１８】
市販されている形態のアムロジピンベシレートに比べて、アムロジピンエタンスルホン酸塩は、同等以上の非吸湿性、剤形への加工度及び化学的安定度を示し、特に、蒸留水または多様なｐＨ条件で少なくとも２００倍以上の溶解度を有する。したがって、本発明のアムロジピンカムファースルホン酸塩は、液剤および注射剤などの剤形化に有利であるだけでなく血液中で沈殿が防止されるので、生体利用率が増加する。
【００１９】
本発明によるアムロジピンのエタンスルホン酸塩は結晶形又は非晶形であり得るが、好ましくは結晶形である。
【００２０】
また、本発明はアムロジピンのエタンスルホン酸塩の製造方法を含む。このアムロジピンのエタンスルホン酸塩は、下記の反応式１で示すように、不活性溶媒中でアムロジピンをエタンスルホン酸と反応させることで製造することができる。
【００２１】
【化３】
2006500334.tif 000004
【００２２】
医薬品に使用し得るようにＦＤＡで許容した安定な無色のエタンスルホン酸は室温で液体状態であり、吸湿性および腐食性がない。このような特性により、エタンスルホン酸は取り扱い易く、アムロジピンエタンスルホン酸塩を安全に大量生産することができる。
【００２３】
本発明の製造方法に適切な不活性溶媒の例としては、エチルアセテート、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、イソプロピルエーテルなどがあるが、好ましくはメタノールである。
【００２４】
前記不活性溶媒のうち、エタンスルホン酸はアムロジピン１当量当たり１〜２当量、好ましくは１．０２〜１．２当量で使用する。反応は、−５〜３０℃、好ましくは０〜１５℃で０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間実施する。
【００２５】
本発明の方法によると、アムロジピンエタンスルホン酸塩を９０％以上の収率で製造することができる。
【００２６】
また、本発明は、治療面で有効量のアムロジピンエタンスルホン酸塩と薬剤学的に許容可能な希釈剤又は担体からなる、虚血性心臓疾患又は高血圧の治療に有用な薬剤組成物を含む。
【００２７】
本発明の組成物は、顆粒剤、粉末剤、液剤、錠剤、カプセル剤、乾燥シロップ剤などの経口投与剤形、又は注射剤などの非経口投与剤形に製剤できるが、これらに限られるものではない。好ましくは、本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、液剤または注射剤の剤形である。
【００２８】
治療面で有効にするためには、アムロジピンの重量に基づき、アムロジピンエタンスルホン酸塩を１日当たり２〜１０ｍｇの量で投与する。単位投与形態においては、アムロジピンエタンスルホン酸塩を２．５〜１２．８ｍｇの量で含有する。
【００２９】
実際の使用において、アムロジピンエタンスルホン酸塩は、混合物内の活性成分として賦形剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤とこれらの混合物から選択される、薬剤学的に許容できる希釈剤又は担体と結合できる。担体は所望の投与製剤形態によって多様な形態を取ることができる。組成物を錠剤又は硬質カプセル剤などの固体剤形に製造する場合、賦形剤として微結晶セルロース、ラクトース、低置換ヒドロキシセルロースなどを用い、崩壊剤として澱粉グリコール酸ナトリウム、無水燐酸一水素カルシウムなどを用い、結合剤としてポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどを用い、潤滑剤としてステア燐酸マグネシウム、シリカ、タルクなどを用いることができる。
【００３０】
錠剤に光沢を与えるため、製剤は無水第二燐酸カルシウムなどの添加剤を含むことができる。錠剤に大気中の水分が浸透することを防止するため、水不溶性コートを有することもできる。このコート基剤は緻密な分子構造を有しなければならなく、好ましくは水に対する溶解度が低くなければならない。この基剤に適したものは、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナエート、ポリビニルアルコール及びこれらの組合物である。また、このコートは可塑剤、防腐剤、着色剤、遮光剤などの従来の添加剤を含むことができる。
【００３１】
本発明の組成物は殺菌水溶液などの液剤、又は注射剤などの液剤であり得る。好ましくは、このような液剤は、必要に応じて、１０〜４０％のプロピレングリコールと、溶血反応を防止するのに十分な量（例えば、およそ１％）の塩化ナトリウムを含有することができる。
【００３２】
本発明は、本発明の限定でなくて例示のために示す下記の実施例からより明らかに理解できる。
【実施例】
【００３３】
実施例
本発明により製造されたアムロジピンエタンスルホン酸塩の多様な物理的特性を試験した。まず、剤形への加工性を試験するため、アムロジピンエタンスルホン酸塩を錠剤、カプセル及び水溶液に製剤した。また、アムロジピンエタンスルホン酸塩を吸湿性、溶解度、安定性、及び光安定性に関して公知のアムロジピンの塩と比較した。
【００３４】
下記の参考実施例において、出発材料および従来のアムロジピンの塩は公知の方法で製造した。
【００３５】
参考実施例１：アムロジピンベシレートの製造
大韓民国特許公報第８７−８０９号に開示されたようにアムロジピンを製造した。また、大韓民国特許公報第９５−７２２８号に説明された方法を採用してアムロジピンベシレートを製造した。
【００３６】
実施例１：アムロジピンエタンスルホン酸塩の製造
１Ｌの３口フラスコ内に、エタンスルホン酸（１１．５６ｇ、１．０５当量）およびメタノール（２００ｍｌ）を注入した。このフラスコに、アムロジピン（４０．８ｇ、０．１モル）およびメタノール（３００ｍｌ）の溶液を滴加した。その結果の溶液を２３℃で２時間撹拌し、７℃で冷却し、１時間撹拌することで、沈殿物を生成させた。この沈殿物を５℃でメタノール（１００ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、濾過した後、３５℃で真空乾燥して、白色結晶固体として４６．４ｇのアムロジピンエタンスルホン酸塩を得た（収率９０％）。
【００３７】
前記製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩の元素分析及び融点決定を行った。
【００３８】
【表１】
2006500334.tif 000005
【００３９】
実施例２：アムロジピンエタンスルホン酸塩を含有する錠剤の製造
表２に示す成分を製剤してアムロジピンエタンスルホン酸塩を含有する錠剤を製造した。
【００４０】
【表２】
2006500334.tif 000006
【００４１】
前記成分を混合し、混合物をゾウン機械社（Jowoon Machinery）製のローラー圧縮機で圧縮し、圧縮物をＥｒｗｅｋａ社製の打錠機で錠剤に製造した。
【００４２】
実施例３：アムロジピンエタンスルホン酸塩を含有する錠剤の製造
表３に示す成分を製剤してアムロジピンエタンスルホン酸塩を含有する錠剤を製造した。
【００４３】
【表３】
2006500334.tif 000007
【００４４】
ラクトース、クロスポビドン及びポリビニルピロリドンＫ９０を予備混合した。この予備混合物を流動層組立法（ＳＰＩＲＡ ＦＬＯＷ）によって顆粒化させ、この顆粒を残りの成分と混合し、Ｅｒｗｅｋａ社製の打錠機で錠剤に製造した。
【００４５】
実施例４：アムロジピンエタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤の製造
表４に示す成分から、アムロジピンエタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤を製造した。
【００４６】
【表４】
2006500334.tif 000008
【００４７】
前記成分を混合し、混合物をゾウン機械社（Jowoon Machinery）製のローラー圧縮機で圧縮し、圧縮物をＢｏｓｈｅ社製のカプセル充填器で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００４８】
実施例５：アムロジピンエタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤の製造
表５に示す成分を製剤してアムロジピンエタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤を製造した。
【００４９】
【表５】
2006500334.tif 000009
【００５０】
ラクトース、クロスポビドン及びポリビニルピロリドンＫ９０を予備混合した。この予備混合物を流動層組立法（ＳＰＩＲＡ ＦＬＯＷ）によって顆粒化させ、この顆粒を残りの成分と混合し、Ｂｏｓｈｅ社製のカプセル充填器で硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００５１】
実施例６：アムロジピンエタンスルホン酸塩の吸湿性試験
実施例１で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩と参考実施例１で製造したアムロジピンベシレートを、２５℃の多様な湿度で測定することにより含水量（Ｋ．Ｆ．水％）を試験した。その結果は下記の表６に示す。
【００５２】
【表６】
2006500334.tif 000010
【００５３】
表６に示すように、アムロジピンエタンスルホン酸塩の非吸湿性は、アムロジピンベシレートの非吸湿性以上である。相対湿度９５％で０．５％以下の吸湿性を有するので、このアムロジピンエタンスルホン酸塩は、錠剤、カプセル剤、注射剤などの製剤に適切である。
【００５４】
実施例７：アムロジピンエタンスルホン酸塩の溶解度試験
実施例１で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩及び参考実施例１で製造したアムロジピンベシレートの溶解度を３７℃で多様な溶媒中で測定した。その結果は下記の表７に示す。表７の溶解度（ｍｇ／ｍｌ）は塩から換算したアムロジピンの重量に基づいた値である。
【００５５】
【表７】
2006500334.tif 000011
【００５６】
表７に示すように、蒸留水と多様なｐＨの緩衝剤でのアムロジピンエタンスルホン酸塩の溶解度はアムロジピンベシレートの溶解度の少なくとも２００倍高い。すなわち、アムロジピンエタンスルホン酸塩がアムロジピンベシレートに比べて優れた溶解度を有する。
【００５７】
実施例８：アムロジピンエタンスルホン酸塩の安定性試験
１．実施例１で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩及び参考実施例１で製造したアムロジピンベシレートを６０℃で加速試験し、その結果を下記の表８に要約する。
【００５８】
【表８】
2006500334.tif 000012
【００５９】
表８に示すように、６０℃で加速試験で測定したところ、アムロジピンエタンスルホン酸塩の含量は、アムロジピンベシレートの如く、ほとんど変化がなかった。表８のデータは、アムロジピンエタンスルホン酸塩の化学的安定性がアムロジピンベシレートのそれに匹敵するほどに優れていることを示す。
【００６０】
２．水溶液状態でのアムロジピンエタンスルホン酸塩の化学的安定性
水溶液状態での安定性を調べるため、実施例１で製造したアムロジピンエタンスルホン酸塩及び参考実施例１で製造したアムロジピンベシレートを別々に蒸留水に溶解させた。この水溶液を完全遮光状態の２５℃で４週間保管した後、前記固体状態と同一条件でＨＰＬＣによって塩の含量を測定した。
【００６１】
この遮光安定性試験の結果によると、アムロジピンエタンスルホン酸塩及びアムロジピンベシレートの両方で分解生成物も含量の変化も見つからなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
産業上の利用可能性
総合すれば、前記実施例で示したデータは、本発明のアムロジピンエタンスルホン酸塩が非吸湿性、化学及び光安定性、溶解度、及び剤形への加工性などに優れた物理化学的特性を有し、患者の体内に伝達し易く、長期間保管が可能であることを示す。また、腐食性及び毒性がないので、エタンスルホン酸は工業的に有用である。
【国際調査報告】
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