(57)【要約】２−ＮＨ−ヘテロアリールイミダゾール類が、細菌のメチオニルｔＲＮＡシンセターゼの阻害剤であり、そして、細菌感染を治療することにおいて使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006514639.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノからパーフルオロ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより任意に置換された）、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルフォニル、スルファモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１から３の置換基により任意に置換された５又は６員環のヘテロアリール環の残基であり；
Ｘは、ＣＨ２又はＣＨＲ３であるが、式中、Ｒ３はＣ（１−６）アルキルであるか又はＲ１のアリール又はヘテロアリール環のオルトの位置に結合することにより環の原子として酸素又は窒素を任意に含む５から７員環を形成し；
Ｙは、Ｃ（１−３）アルキレン又はＣ（４−６）シクロアルキレンであり；
イミダゾール環のトートメリック形態を含む）の化合物；及び
その塩、好ましくは薬学上受容可能なその塩を提供し、そして
８−［２−（ベンジルアミノ）エチルアミノ］テオフィリンを除く、上記化合物。
【請求項２】
上記化合物が、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジ；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６−クロロ−８−ヨードクロマン−４−イル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
及びＮ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
抗菌上有効な量の請求項１記載の物質又は化合物を、薬学上受容可能な担体又は賦形剤と共に含む、薬学組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物が、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６−クロロ−８−ヨードクロマン−４−イル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
及びＮ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
からなる群から選択される、請求項３記載の薬学組成物。
【請求項５】
治療における使用のための、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物が、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６−クロロ−８−ヨードクロマン−４−イル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
及びＮ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
からなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
細菌感染の治療における使用のための、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
請求項１記載の化合物が、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６−クロロ−８−ヨードクロマン−４−イル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
及びＮ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
からなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
細菌感染の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物が、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（６−クロロ−８−ヨードクロマン−４−イル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン；
及びＮ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
からなる群から選択される、請求項９記載の化合物の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩ）：
【化２】
2006514639.tif 000012
（式中、Ｒ２は本明細書においてまで定義されたとおりであり；そしてＲ４は脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、又はＣ（１−６）アルキルチオである）のイミダゾール化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＸＮＨＹＣＨ２ＮＨ２    (III)
（式中、Ｒ１，Ｘ及びＹは本明細書においてまで定義されたとおりである）；又はその活性化誘導体と、求核性置換条件下で反応させるか；又は
（ｉｉ）式（ＩＶ）：
【化３】
2006514639.tif 000013
（式中、Ｒ２及びＹは本明細書において前で定義された通りである）の化合物を、
（ａ）ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ    （Ｖ）
のアルデヒドと、還元アルキル化条件下で反応させることによるか；
（ｂ）ＸがＣＨＲ３である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（ＶＩ）：
Ｒ１Ｒ３ＣＯ    （ＶＩ）
のケトンと、還元アルキル化条件下で反応させることによるか；
（ｃ）ＹがＣ（１−３）アルキレンである式（Ｉ）の化合物に関しては、式（ＶＩＩ）：
【化４】
2006514639.tif 000014
（式中、Ｒ２は本明細書において前で定義されたとおりであり、そして
Ｙ１はＣ（０−２）アルキレンである）
の化合物を、
式（ＶＩＩＩ）
Ｒ１ＸＮＨ２    (VIII)
（式中、Ｒ１及びＸは本明細書において前で定義されたとおりである）のアミンと、還元性アルキル化条件下で反応させることを含む。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
発明の分野
本発明は、細菌のメチオニルｔ−ＲＮＡシンセターゼ（ＭＲＳ）の阻害剤である新規な２−ＮＨ−ヘテロアリールイミダゾール類、それらの製造のためのプロセス及び抗菌剤としての治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ｔ−ＲＮＡシンセターゼは蛋白質の生合成に関与し、その阻害は細胞の成長の停止を導くと予測してよい。即ち、例えば、生物シュードモナスフルオレセンスにおいて生産される化合物ムピロシン（Ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）は、抗菌剤であり、そしてグラクソスミスクラインにより売買されている製品であるバクトロバン（Ｂａｃｔｒｏｂａｎ）の中の活性成分として使用されている。ムピロシンはイソロイシルｔ−ＲＮＡシンセターゼの阻害剤であることが示された。各ｔ−ＲＮＡシンセターゼは薬剤の発見のための異なる標的を代表する。細菌細胞から哺乳類細胞にわたり選択的なｔ−ＲＮＡシンセターゼ阻害剤は、それらが抗菌剤として使用される可能性を有するものとして、相当な治療上の関心がある。
【０００３】
グラム陽性生物スタフィロコッカスアウレウス中のｔ−ＲＮＡシンセターゼ遺伝子の配列が最近決定され（例えば、スタフィロコッカスアウレウスのＭＲＳに関しては欧州特許出願番号９７３００３１７．１，スミスクラインビーチャムを参照）、それにより阻害剤を同定するプロセスを助ける。さらに、例えば、グラム陰性生物ヘモフィルスインフルエンザも公開された（Ｒ．Ｄ．Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９，４９６−５１２，１９９５）。
【０００４】
Ｌｅｓｐａｇｎｏｌらは、８−置換されたテオフィリン誘導体類のグループ、特に、降圧活性を有する８−［２−（ベンジルアミノ）エチルアミノ］テオフィリンを記載した（Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｆｒ，１９６８，２６（３），２０７−１４）。
【０００５】
発明の詳細な説明
我々は、細菌のメチオニルｔ−ＲＮＡシンセターゼの有力な阻害剤である、新規なクラスの２−ＮＨ−置換されたヘテロアリールイミダゾール類を、今、発見した。従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2006514639.tif 000002
【０００７】
（式中、
Ｒ１は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル（ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノからパーフルオロ（Ｃ１−３）アルキル、カルボキシ又は（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルにより任意に置換された）、（Ｃ３−７）シクロアルキル、Ｃ（１−６）アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルフォニル、スルファモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、及びヘテロシクリルからなる群から選択される１から３の置換基により任意に置換された５又は６員環のヘテロアリール環の残基であり；
Ｘは、ＣＨ２又はＣＨＲ３であるが、式中、Ｒ３はＣ（１−６）アルキルであるか又はＲ１のアリール又はヘテロアリール環のオルトの位置に結合することにより環の原子として酸素又は窒素を任意に含む５から７員環を形成し；
Ｙは、Ｃ（１−３）アルキレン又はＣ（４−６）シクロアルキレンであり；
イミダゾール環のトートメリック形態を含む）の化合物；及び
その塩、好ましくは薬学上受容可能なその塩を提供し、そして
８−［２−（ベンジルアミノ）エチルアミノ］テオフィリンを除く。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は細菌のｔＲＮＡシンセターゼの阻害剤である。
アリールがフェニル及びナフチル、特にフェニルを含む場合、Ｒ１の代表例は、各々が任意に３つまでの置換基により置換されてよい。そのような置換基の例は、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルケニル、Ｃ（１−６）アルキニル、Ｃ（１−６）アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、スルファモイル、フェニルカルボニル、アリール、及びベンジルオキシを含む。好ましくは、フェニル又はナフチルが２つまたは３つの置換基、例えば、ハロ、Ｃ（１−６）アルキル、Ｃ（１−６）アルケニル、Ｃ（１−６）アルキニル、Ｃ（１−６）アルコキシ又はＣ（１−６）アルキルチオにより置換される。
【０００９】
ヘテロアリールがピロリル、チエニル、フラニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾフラニル及びインドリル、好ましくはチエニル又はインドリルを含む場合、Ｒ１の代表例は、各々が任意に３つまでの置換基により置換されてよい。好ましくは、ヘテロアリール環が２つ又はの置換基、例えばハロ、任意に置換されたＣ（１−６）アルキル、任意に置換されたＣ（１−６）アルケニル、任意に置換されたＣ（１−６）アルキニル、又は任意に置換されたＣ（１−６）アルコキシにより置換される。そのような置換基の代表例は、ハロ、モノからパーフルオロＣ（１−６）アルキル及びモノからパーフルオロＣ（１−６）アルケニルを含む。
【００１０】
Ｒ１のためのアリール及びヘテロアリール基の好ましい例は、フェニル、インドリル、及びチエニルを含む。
Ｒ２により形成される代表的なヘテロアリール環は、６つの環原子を有し且つ１つ又は２つの窒素原子を含む窒素含有ヘテロアリール環であり、例えば、ｂ−又はｃ−ピリド、ｄ−ピリジモ又はｃ−ピリダジノ；又は５つの環原子を含む硫黄含有ヘテロアリール環、例えば、ｃ−チエノである。好ましくは、ヘテロアリール環は置換されていない。好ましくは、環がｃ−ピリダジノである。
【００１１】
Ｘの代表例は、ＣＨ２を含み、又はＲ１と共にアリールあるいはヘテロアリール環に融合した５−７員環を形成し、好ましくは環原子として酸素又は窒素を含み、例えば、テトラヒドロキノリニル及びクロマニルである。
【００１２】
Ｙの代表例は、Ｃ２アルキレン鎖又は１，２−シクロペンチレン基を含む。
無機酸及び有機酸から塩を形成させてよい。薬学上受容可能な式（Ｉ）の化合物の塩が形成されてよい、適当な無機酸及び有機酸の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、琥珀酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルフォン酸、エタンジスルフォン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルフォン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、燐酸、及び硝酸を含む。
【００１３】
本明細書において使用される用語「アルキル」及び類似の用語「アルコキシ」は、全ての直鎖及び分枝アイソマーを含む。それらの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを含む。
【００１４】
本明細書において使用される用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、全ての直鎖及び分枝アイソマーを含む。それらの代表例は、ビニル、エチニル及び１−プロピニルを含む。
【００１５】
アルキル及びアルケニル基のための好ましい置換基は、例えば、他に定義しない限り、ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、スルフォ、スルファモイル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ウレジド、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノ、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、アシクロキシ、オキソ、アシル、２−チエノイル、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルフォニル、ヒドロキイミノ、（Ｃ１−６）アルコキシイミノ、ヒドラジノ、ヒドラゾノ、ベンゾヒドロキシモイル、グアニジノ、アミジノ及びイミノアルキルアミノを含む。
【００１６】
本明細書において使用される用語「アリール」は、他に定義しない限り、５まで、好ましくは３つまでの置換基により任意に置換されたフェニル又はナフチルを含む。
置換された場合、アリール基は、３つまでの置換基を有してよい。アリール基のための好ましい置換基は、例えば、他に定義しない限り、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルキル、モノからパーフルオロ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケノキシ、アリールＣ（１−６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ（Ｃ１−６）アルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−６）アルキルスルフォニル、スルファモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルスルファモイル、カルバモイル、モノ−及びジ−（Ｃ１−６）アルキルカルバモイル、及びヘテロシクリルを含む。
【００１７】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、環中の４つまでのヘテロ原子を含む、単環又は融合環を含む。好ましくは、ヘテロアリール環は、４から７、好ましくは５から６の環原子を含む。融合した複素環システムは、炭素環式環を含んでよく、そして複素環式環を含むことのみを要求する。
【００１８】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、環中の４つまでのヘテロ原子を含む、芳香族及び非芳香族の単環又は融合環を含む。適切には、複素環式環は、４から７、好ましくは５から６の環原子を含む。融合した複素環システムは、炭素環式環を含んでよく、そして複素環式環を含むことのみを要求する。
【００１９】
置換される場合、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基は、３つまでの置換基を有してよい。好ましいそのような置換基は、アリール並びにオキソに関して以前に言及されたものを含む。
【００２０】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素及びフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをそれぞれ含む。
発明による化合物は、適切には、実質上純粋な形態、例えば少なくとも５０％の純度、適切には少なくとも６０％の純度、有利には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％の純度、より好ましくは少なくとも９５％の純度、特別には少なくとも９８％の純度にて提供され、全てのパーセンテージは重量／重量にて計算される。発明による化合物の不純形態又は純度の劣る形態は、例えば、同じ化合物の、又は薬学用途に適した関連化合物（例えば対応する誘導体）の、より純粋な形態の調製において使用してよい。
【００２１】
本発明の特定の化合物は一つ又は複数のキラル中心を含んでよく、それにより、化合物は、ジアステレオアイソマー及びエナンチオマーを含むステレオアイソマーとして存在してよい。本発明は、全てのそのようなステレオアイソマー、及びそれらの混合物をカバーし、ラセミを包含する。
【００２２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例２、３、６、９、１１、１２、１５、１７、２２、３０、３２、３４−３７、３９−４１及び４３−４４の化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２】
2006514639.tif 000003
【００２４】
（式中、Ｒ２は本明細書においてまで定義されたとおりであり；そしてＲ４は脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、又はＣ（１−６）アルキルチオである）のイミダゾール化合物を、式（ＩＩＩ）：
Ｒ１ＸＮＨＹＣＨ２ＮＨ２    (III)
（式中、Ｒ１，Ｘ及びＹは本明細書において前で定義されたとおりである）；又はその活性化誘導体と、求核性置換条件下で反応させることにより製造してよい。
【００２５】
適切な条件は、当業界においてよく知られており、反応を完了して６０−１３０℃の温度における加熱を推進するための、大過剰の式（ＩＩＩ）の化合物の使用を含む。塩基の追加はいくつかの場合に有利であり、例えば第三塩、例えばＮ，Ｎ−ジ（シクロヘキシル）エチルアミンである。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【００２７】
【化３】
2006514639.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｒ２及びＹは本明細書において前で定義された通りである）の化合物を、
（ａ）ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（Ｖ）：
Ｒ１ＣＨＯ    （Ｖ）
のアルデヒドと、還元アルキル化条件下で反応させることによるか；又は
（ｂ）ＸがＣＨＲ３である式（Ｉ）の化合物に関しては、式（ＶＩ）：
Ｒ１Ｒ３ＣＯ    （ＶＩ）
のケトンと、還元アルキル化条件下で反応させることにより、製造してもよい。
【００２９】
適切な還元性アルキル化条件は、当業界においてよく知られており、例えば、ＤＭＦ／酢酸のような溶剤系の中でのソディウムトリアセトキシボロヒドリドの使用、又はメタノール／酢酸中でのソディウムシアノボロヒドリドの使用を含む。アルデヒドによる還元性アルキル化は、典型的には、室温において１−１６時間の間実施される。ケトンによる還元性アルキル化は、典型的には、還流メタノール中で１６−４０時間の間実施される。
【００３０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、Ｒ１Ｘが水素である式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより、製造してよい。即ち、さらなる側面において、本発明は、ＹがＣ（１−３）アルキレンである式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供し、当該プロセスは、式（ＶＩＩ）：
【００３１】
【化４】
2006514639.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｒ２は本明細書において前で定義されたとおりであり、そして
Ｙ１はＣ（０−２）アルキレンである）
の化合物を、
式（ＶＩＩＩ）
Ｒ１ＸＮＨ２    (VIII)
（式中、Ｒ１及びＸは本明細書において前で定義されたとおりである）のアミンと、
還元性アルキル化条件下で、本明細書において前に記載されたとおりに、反応させることを含む。
【００３３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｃ（１−６）アルコキシ）２ＣＨＹ１ＣＨ２ＮＨ２のアミンを用いて、酸加水分解によりアセタルからアルデヒドを放出することにより、式（ＩＶ）の化合物と類似の様式にて製造してよい。
【００３４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、アミンであり、そして市販のものを利用するか、あるいはアミンに関して当業界においてよく知られている方法を用いて利用可能な出発物質から、例えば官能基相互交換により、製造してよい。
【００３５】
この発明の化合物類は、ある範囲の重要な病原性細菌に対して活性であり、グラム陽性細菌、例えばブドウ球菌、例えばスタフィロコッカスアウレウスオックスフォード及びブドウ球菌のコアグラーゼ陰性株、例えばスタフィロコッカスエピダミディス；連鎖球菌、例えばストレプトコッカスピオゲネスＣＮ１０及びストレプトコッカスニューモニエＲ６；及び腸球菌、例えばエンテロコッカスファエカリスＩを含む。好ましくは、この発明の化合物類は、グラム陰性生物にも活性であり、例えば、ヘモフィルス、例えばヘモフィルスインフルエンザＱ１；モラキセラカタラーリス１５０２；及びエシェリヒア、例えばエシェリヒアコリＤＣ０である。本発明の最も好ましい化合物類は、生物、スタフィロコッカスアウレウス；ストレプトコッカスニューモニエ；エンテロコッカスファエカリス；ヘモフィルスインフルエンザ及びモラキセラカタラーリスに対して活性になる。
【００３６】
さらに、この発明の化合物類は、ブドウ球菌生物、例えばスタフィロコッカスアウレウス及びブドウ球菌、例えば他の抗生物質、例えばβ−ラクタム抗生物質、例えば、メチシリン；マクロリド類；アミノグリコシド類；及びリンコサミド類に耐性な（多剤耐性を含む）スタフィロコッカスエピダミディスのコアグラーゼ陰性株である。本発明の化合物類は、よって、ＭＲＳＡ及びＭＲＣＮＳの治療において有用である。
【００３７】
本発明の化合物類は、バンコマイシン耐性株を含むエンテロコッカスファエカリスの株に対しても活性であり、よって、ＶＲＥ生物に付随する感染を治療するのに使用される。さらに、本発明の化合物類は、ムピロシンに耐性なブドウ球菌生物の治療に有用である。
【００３８】
治療してよい細菌感染は、呼吸系感染、中耳炎、髄膜炎、心内膜炎、男性の皮膚及び柔組織の感染、畜牛の乳房炎、及びブタ及び畜牛のような家畜動物における呼吸器感染を含む。従って、さらなる側面において、本発明は、ヒト及び非ヒト動物において細菌感染を治療する方法を提供し、当該方法は、前で定義された式（Ｉ）の化合物を治療上有効な量、そのような治療を必要とするヒト又は非ヒト動物に投与することを含む。グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌の両方に対する活性を含む広いスペクトルの抗菌活性を有する本発明の化合物は、共同体後天性感染の経験主義的治療のために、共同体において一般的に使用される。対照的に、より限定されたスペクトル、例えばグラム陽性細菌に対する活性を有する本発明の化合物は、病原性病理生物が同定された環境においておそらくは使用される。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、薬学上受容可能な担体又は賦形剤と共に含む薬学組成物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は本発明による組成物を、その必要のある患者に投与することを含む、動物、特にヒト及び家庭内動物において細菌感染を治療する方法も提供する。
【００４０】
発明は、さらに、細菌感染の治療における使用のための医薬組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の用途を提供する。
発明による化合物及び組成物は、他の抗生物質との類推により、ヒトの医薬又は獣医学上の医薬における使用のためのあらゆる便利な様式における投与のために製剤化してよい。
【００４１】
発明による化合物類及び組成物類は、あらゆる経路、例えば経口、局所又は非経口による投与のために製剤化してよい。組成物類は、例えば、タブレット、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、クリーム、シロップ又は液体製造物、例えば溶液又は懸濁液の形態で作成してよく、経口使用のため、又は注射又は点滴による非経口投与のための滅菌形態にて、製剤化してよい。
【００４２】
経口投与のためのタブレット及びカプセルは、ユニット投薬形態であってよく、そして慣用の賦形剤を含んでよく、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、又はポリビニルピロリドン；フィルター、例えばラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；タブレット化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；錠剤分解物質、例えばポテト澱粉；及び薬学上受容可能な湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。タブレットは、通常の薬学の実務においてよく知られた方法に従い、コートしてよい。
【００４３】
経口液体の調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ又はエリキシルの形態であるか、又は使用前に水又は他の適切な媒体で戻すための乾燥製品として提示してよい。そのような液体調製物は、慣用の添加物を含み、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化された食用油；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアカシア；非水性媒体（食用油を含んでよい）、例えばアーモンド油、油性エステル（例えばグリセリン）、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；保存剤、例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；及び必要なら、慣用の香味剤及び着色剤を含む。
【００４４】
局所投与のために意図された組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ローション、眼科用軟膏、眼科用ドロップ、耳用ドロップ、含浸包帯、及びエアロゾルの形態であってよく、そして適切な慣用の添加物を含んでよく、例えば、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶剤、及び軟膏及びクリーム中の皮膚軟化薬を含む。そのような局所製剤は、適合可能な慣用の担体、例えばクリーム又は軟膏の基剤、及びローションのためのエタノール又はオレイルアルコールを含んでもよい。そのような担体は、製剤の重量の約１％から約９８％を構成してよく、より通常には、それらは製剤の重量の約８０％までを構成する。
【００４５】
発明による組成物類は座剤として製剤化してよく、慣用の座剤用の基剤、例えばココアバター又は他のグルセリド類を含んでよい。
非経口投与のために意図された発明による組成物類は、液体ユニット投薬形態にて便利にしてよく、化合物と滅菌媒体、好ましくは水を利用して製造してよい。使用された媒体及び濃度に依存して、上記化合物は、媒体中に懸濁されるか又は溶解してよい。溶液を調製する場合、上記化合物は注射のために水に溶解し、そして適切なバイアル又はアンプルに充填される前にフィルター滅菌され、次に密封される。有利なことに、例えば局所麻酔剤、保存剤、及び緩衝剤を含む慣用の添加物を媒体中に溶解することができる。溶液の安定性を増強するため、上記組成物は、バイアルに充填された後に凍結してよく、真空下で水を除去してよい；その結果の乾燥粉末は、次に、バイアル中で密封されて注射のための水の同封バイアルを供給することにより使用前に液体を戻してよい。非経口懸濁液は実質上発明によるのと同じ様式にて製造してよいが、化合物を溶解する代わりに媒体中に懸濁して滅菌が濾過により実施できない点を除く。化合物は代わりに滅菌媒体中への懸濁前にエチレンオキシドへの暴露により滅菌される。有利なことに、界面活性剤又は湿潤剤そのような懸濁液中に含ませることにより、化合物の均一な分配を促進する。
【００４６】
発明による化合物又は組成物は、抗菌に有効な量にて患者へ適切に投与してよい。
発明による組成物は、投与の方法に依存して、発明の化合物の重量の（組成物の全重量に基づき）０．１重量％、好ましくは１０から６０重量％を適切に含んでよい。
【００４７】
発明による化合物は、体重のｋｇあたり１．０から１００ｍｇの毎日の投薬量にて患者に適切に投与してよい。成人（約７０ｋｇの体重の）には、５０から３０００ｍｇ、例えば約１５００ｍｇの発明による化合物を毎日投与してよい。適切には、成人の投薬量は、１日あたりｋｇあたり５から２０ｍｇである。投薬量を高くするか又は低くするかは、しかしながら、通常の臨床実務に従って用いてよい。
【００４８】
発明による組成物をユニット投薬形態で提示する場合、各ユニット投薬量は、発明の化合物の２５から１０００ｍｇ、好ましくは５０から５００ｍｇを適切に含んでよい。
以下の例は本発明を例示する。
【００４９】
【表１】
2006514639.tif 000006
【００５０】
【表２】
2006514639.tif 000007
【００５１】
【表３】
2006514639.tif 000008
【００５２】
【表４】
2006514639.tif 000009
【００５３】
【表５】
2006514639.tif 000010
【００５４】
還元性アミン化の一般法  メタノール（２ｍｌ）中のアミン（０．２ｍｍｏｌ）（アミンがジヒドロクロリドとして存在したなら、０．５ｍｍｏｌの酢酸ナトリウムを含む）の懸濁液に対して、メタノール（２ｍｌ）中のアルデヒド（０．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３３ｍｌ）を加えた。アルゴン下で１０分間撹拌した後に、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中のＮａＣＮＢＨ３（２４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（８ｍｌ）でフラッシュされた２ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ  ＳＣＸカートリッジに適用した。当該カートリッジを、次に、ＭｅＯＨ中の８ｍｌの０．２Ｍ  ＮＨ３で溶出し、そしてこの溶出物を乾燥するまで蒸発させた。残余物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中の２−１０％の（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍ  ＮＨ３）により溶出して精製した。生成物を含むフラクションを化合して、減圧下で蒸発させることにより、生成物を白色の固形物として得た。これを対応するジヒドロクロリドに変換するため、当該固形物をメタノール（０．４ｍｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして溶液を乾燥するまで蒸発させた。
【００５５】
実施例１  Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン
ａ）１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオン  ピリジン（４０ｍｌ）中の２，３−ジアミノピリジン（４．３６ｇ．４０ｍｍｏｌ）に、二硫化炭素（３．６ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、５０℃において６時間加熱して、次に、減圧下で蒸発により低容量に濃縮し、そして残渣をテトラヒドロフランと共に粉砕した。青白い褐色の固形物が濾過により回収され、乾燥したところ、３．６ｇの第１の収穫物を得た。第２の収穫物（２．４４ｇ）は、濾過物から、再蒸発により得て、テトラヒドロフランと共に粉砕した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１５２（ＭＨ＋，１００％）。
ｂ）２−メタンスルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン  乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の化合物１ａ（５．５５ｇ，３６．７５ｍｍｏｌ）に対して、アルゴン下で、トリエチルアミン（５．６６ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２．５ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間２０℃において撹拌後に、上記固形物を濾過により取り出して、ＴＨＦで洗浄した。混合された濾過物を蒸発させて乾燥し、そしてジクロロメタンと共に粉砕した。固形物を濾過により回収した、（４．５５ｇ，７５％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１６６（ＮＨ＋，１００％）。
ｃ）Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン  化合物１ｂ（０．０２ｇ）を、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）プロパン−１，３−ジアミン（０．０８ｇ）により１２５℃においてアルゴン下で２４時間処理した。粗生成物をメタノールと共に粉砕することにより、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．０２３ｇ，５０％）ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）４３８（ＮＨ＋，１００％）。
【００５６】
実施例２  Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン
ａ）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
１ｂからの生成物（４．５５ｇ）を１，３−ジアミノプロパン（４０ｍｌ）により還流にてアルゴン下で５０時間処理した。溶剤を蒸発により減圧下で除去し、そして残渣をジエチルエーテルと共に粉砕することにより、褐色の固形物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の５−２５％（９：１メタノール／．８８０アンモニア水）にて溶出したところ、求められた生成物を得た（２．６ｇ，５０％）。
ｂ）Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン  化合物２ａと４，６−ジクロロインドール−２−カルバルデヒドを還元アミン化のための一般的な方法を用いて０．１８ｍｍｏｌスケールにて反応させ、表題の化合物を黄色の泡として得た（０．０１７ｇ，２４％）。δＨ（ＣＤ３ＯＤ）７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｓ），７．０（１Ｈ，ｂｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｂｓ），３．９（２Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９（２６％，ＭＨ＋），１９２（１００％）。
【００５７】
実施例３  Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
メタノール（２ｍｌ）及び酢酸（０．０６ｇ）中のＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（０．０５５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び６，８−ジブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロキノリン−４−オン（０．０８８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に、ソディウムシアノボロヒドリド（０．０１９ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応を２０時間還流した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）によりフラッシュされた２ｇのＳＣＸカートリッジに適用した。カートリッジを、次に、１５ｍｌの０．２Ｍ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）により溶出し、そしてこの溶出物を蒸発させて乾燥した。さらに、シリカゲル上で精製し、ジクロロメタン中の０−１０％（９：１メタノール／．８８０アンモニア水）で溶出することにより表題の化合物を得て、メタノール（０．４ｍｌ）中の１．０Ｍ  ＨＣｌへの溶解によりそのジヒドロクロリドに変換して、溶液を蒸発させることにより乾燥して白色の固形物を得た（０．０６０ｇ，３７％）；δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．３Ｈｚ），４．５（１Ｈ，ｂｓ），３．７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６５−３．１（４Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），２．２−１．９５（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７９（６％，ＭＨ＋），１９２（１００％）。
【００５８】
実施例４    Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
０．２ｍｍｏｌスケールの還元アミン化のための一般方法を用いて、４，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを、化合物２ａと反応させることにより、表題の化合物を遊離塩基として得た、０．０３７ｇ，４０％。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４／４４６／４４８（２８／５３／３０％，ＭＨ＋），１９２（１００％）。
【００５９】
実施例５  Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン
ａ）１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−チオン  ピリジン（４０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロピリジン（４．６６ｇ，４２．７５ｍｍｏｌ）に、二硫化ナトリウム（４ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、次に、６０℃において２４時間加熱し、次に、減圧下で蒸発により低容量に濃縮し、そして残渣をテトラヒドロフランと共に粉砕した。オフホワイトの固形物が濾過により回収され、乾燥したところ、３．８７ｇの第１の収穫物を得た。第２の収穫物（０．４８ｇ）が濾過物から得られた（全部で４．３５ｇ，６７％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１５２（ＭＨ＋，１００％）。
ｂ）２−メタンスルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン  乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物５ａ（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）に対して、アルゴン下で、トリエチルアミン（０．３８ｍｌ）及びヨードメタン（０．１６３ｍｌ）を加えた。１時間２０℃において撹拌後に、溶液を減圧下で蒸発により濃縮し、そして残渣をジエチルエーテルと共に粉砕した。シリカゲル上での精製は、ジクロロメタン中の０−１２％（９：１メタノール／．８８０アンモニア水）で溶出し、表題の化合物を白色の固形物として得た、０．１６ｇ，３９％。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１６６（ＮＨ＋，１００％）。
ｃ）Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン  化合物５ｂ（０．０３５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）プロパン−１，３−ジアミン（０．１４ｇ）により１４０℃においてアルゴン下で２４時間処理した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製したが、ジクロロメタン中の０−１２％（９：１メタノール／．８８０アンモニア水）で溶出し、表題の化合物を得た（０．０５５ｇ，６０％）ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）４３８（ＮＨ＋，１００％）。
【００６０】
実施例６    Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
ａ）２−メタンスルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン。ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，６ｍｌ）中の１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−チオン（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，３５，２２９９−２３０６，０．８６ｇ）に、ヨウ化メチル（０．３５ｍｌ）を加えた。結果の褐色の溶液を２０分間アルゴン下で周囲温度において撹拌した。反応混合物を、次に、さらにＮａＯＨ（２Ｍ，５ｍｌ）により希釈して、少量のＣＨＣｌ３により抽出した。水性層を蒸発させ、最少量のＮａＯＨ（２Ｍ）に溶解し、そしてＨＣｌ（濃）により酸性化した。当該溶液を、次に、ＮａＣｌにより中和し、そして放置することにより１８時間で結晶化させた。そうして得られた結晶を濾過により回収して、真空下で乾燥することにより、表題の化合物を褐色の結晶として得た（０．５０ｇ）；δＨ［（ＣＤ３）２ＳＯ］２．７５（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），８．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１３．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１６７（ＭＨ＋，１００％）。
ｂ）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン。２−メタンスルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（０．４９ｇ）及び１，３−ジアミノプロパン（２．５ｍｌ）を還流下で１８時間加熱することにより、緑色の溶液を得て、冷却したところ、褐色の油を生じた。過剰のジアミノプロパンを蒸発させ、そして残渣をシリカゲルのカラムに適用して、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％−１５％−２０％（ＭｅＯＨ：ＮＨ３，１０：１）により溶出することにより、表題の化合物（０．２３ｇ）を白色の固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ／ＤＣｌ）２．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），３．１２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），３．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨＣＨ２），８．１１（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１９３（ＭＨ＋，１００％）。
ｃ）Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン及び４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを、０．２ｍｍｏｌスケールにおける還元アミン化のための一般方法を用いて反応させ、そして塩化水素塩形成により、表題の化合物（０．０１７ｇ）を白色の固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ／ＤＣｌ）２．２１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），３．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＮＨＣＨ２），３．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨＣＨ２），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），６．８０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３９０（ＭＨ＋，１５％），１７６（１００％）。
【００６１】
実施例７  Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
ａ）７，９−ジヒドロプリン−８−チオン。４，５−ジアミノピリミジン（２．０ｇ）を、ＮａＯＨ（１．１ｇ）を含むピリジン（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に対して、二硫化炭素（２．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃において１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、そしてＨＣｌ（濃）により酸性化した。酸性混合物を水浴中で加温して、沈殿が観察されるまでＮａＯＨ（濃）を加えた。この沈殿物を濾過により取り出した。室温において放置すると、黄色の結晶が水性母液（aqueous mother liquor）中に形成され、濾過により取り出して真空下で乾燥することにより、表題の化合物を得た（１．２０ｇ）；δＨ［（ＣＤ３）２ＳＯ］８．４５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），１３．０２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
ｂ）８−メタンスルファニル−９Ｈ−プリン：ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，８ｍｌ）中の７，９−ジヒドロプリン−８−チオン（１．２ｇ）に、ヨウ化メタン（０．５ｍｌ）を加えた。結果の褐色の溶液を９０分間アルゴン下で室温において撹拌した。反応混合物を、次に、さらにＮａＯＨ（２Ｍ，５ｍｌ）により希釈して、ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）により抽出した。水性層を分離して、ＨＣｌ（濃）によりｐＨ６．０に酸性化した。そうして得られた白色沈殿物を濾過により回収して、真空下で乾燥することにより、表題の化合物を白色固形物として得た（０．６５ｇ）；δＨ［（ＣＤ３）２ＳＯ］２．７４（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ３），８．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．８５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），１３．４８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１６７（ＭＨ＋，１００％）。
ｃ）Ｎ−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン：８−メタンスルファニル−９Ｈ−プリン（０．６５ｇ）及び１，３−ジアミノプロパン（３．５ｍｌ）を共に還流下で６時間加熱した。過剰のジアミノプロパンを次に蒸発させ、そして残渣を繰り返しシリカゲル上でクロマトグラフし、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＭｅＯＨ：ＮＨ３１０：１）により溶出したところ、表題の化合物（０．２４ｇ）を白色の固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．７８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），３．４３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨＣＨ２），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）１９３（ＭＨ＋，１００％）。
ｄ）Ｎ−（４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド：Ｎ１−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン及び４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを、０．２ｍｍｏｌスケールの還元アミン化のための一般的方法を用いて反応させ、次に、塩化水素塩形成により、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．０１４ｇ）；対応の遊離塩基のδＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＮＨＣＨ２），３．４４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨＣＨ２），３．８９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）６．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．９１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）３９０（ＭＨ＋，１５％），１７６（１００％）。
【００６２】
実施例８  Ｎ−（４，５−ジブロモチエン−２−イルメチル）−Ｎ’−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
Ｎ−（９Ｈ−プリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン及び４，５−ジブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを、０．２ｍｍｏｌスケールの還元アミン化のための一般的方法を用いて反応させ、次に、塩化水素塩形成により、表題の化合物（０．０１４ｇ）を白色の固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ）２．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），３．２３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２ＮＨＣＨ２），３．７２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＮＨＣＨ２），４．４５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）７．３５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．５６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）４４５（ＭＨ＋，１００％）。
【００６３】
実施例９  Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン
ａ）５−メトキシインドリン−７−カルバルデヒド。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシインドリン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９２，３４，１０３１；１．７５ｇ  ７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、ＴＭＥＤＡ（１．４ｍｌ）で処理し、そしてアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．３Ｍ，５．１８ｍｌ）の溶液を滴下した。−７８℃において１時間撹拌後に、当該溶液を乾燥ＤＭＦ（１．０８ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）により処理して、さらに０．５時間撹拌した。冷却浴槽を次に取り出して、溶液を１時間かけて室温に戻した。反応混合物は１０％水性ＮＨ４Ｃｌによりクエンチして、生成物を酢酸エチルにより抽出した。抽出物を混合し、水及びブラインで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルにより溶出した。生成物を含有するフラクションを混合し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を産出した（５１０ｍｇ）；３５％（重量）の対応のＮ−Ｂｏｃ類似体が混在した；δＨ（ＣＤＣｌ３，とりわけ）３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ２），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ２ＮＨ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ  Ａｒ−Ｈ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．７９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ｂ）５−メトキシインドール−７−カルバルデヒド。９ａからの生成物（８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌの５−メトキシインドリン−７−カルバルデヒドを含む）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＭｎＯ２（３４４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温において１６時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過して、溶剤を真空により除去した。残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルにより溶出した。生成物を含有するフラクションを混合し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を青白い黄色の固形物として産出した（２３ｍｇ，４４％）；δＨ（ＣＤＣｌ３）３．９１（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，３．２Ｈｚ，３−Ｈ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２−Ｈ），７．４６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），９．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．，ＮＨ），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ｃ）３−ブロモ−５−メトキシインドール−７−カルバルデヒド。９ｂからの生成物（４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモサクシニミド（４０ｍｇ）で処理して、そして混合物を室温において１６時間撹拌した。当該溶液を、次にジクロロメタンで希釈して、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルにより溶出した。生成物を含有するフラクションを混合し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を青白いピンク色の固形物として産出した（５３ｍｇ，９５％）；δＨ（ＣＤＣｌ３）３．９４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），７．３４（３Ｈ，ｓ，２−Ｈ，４−Ｈ，６−Ｈ），９．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．ＮＨ），１０．０６（１Ｈ，ＣＨＯ）。
ｄ）Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン。９ｃからの生成物を化合物２ａと２ｍｍｏｌスケールにて還元アミン化のための方法を用いてカップリングすることにより、表題の化合物を白色固形物として得た（１１ｍｇ，１３％）；δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．８９（２Ｈ，，Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＣＨ２），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ２），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ２），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），４．０１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ２），６．８４（２Ｈ，ｓ，２ｘ インドール−Ｈ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ，ｐｙｒ−Ｈ），７．２１（１Ｈ，ｓ，インドール−Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ｐｙｒ−Ｈ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ｐｙｒ−Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）４２９（ＭＨ＋，１００％）。
【００６４】
実施例１０  Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
（ａ）３−（４−エチレンフェニルアミノ）プロピオン酸。還流下のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−エチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）に、２−オキセタノン（１０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加えた。３時間後に、当該混合物を冷却し、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残渣をトルエンから再結晶化することにより、表題の化合物を白色の固形物として得た；ＭＳ（ＥＳ−）３８５（１００％）［２Ｍ−Ｈ］−，１９２（７６％）［Ｍ−Ｈ］−。
（ｂ）６−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン。五酸化リン（１５ｇ）に、８５％オルトリン酸（６ｍＬ）を加え、そして結果の混合物を１００℃にて０．５時間加熱した。３−（４−エチルフェニルアミノ）プロピオン酸（１．８ｍｍｏｌ）を次に加えた。当該混合物をアンモニア水溶液（ｐＨ９．０）により処理して、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を得た；δＨ（ＣＤ３Ｃｌ）７７．６８（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ ｘ ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ），２．６８（２Ｈ，ｔ），２．５５（２Ｈ，ｑ），１．１９（３Ｈ，ｔ）；ＭＳ（ＥＳ−）１７４（３０％）［Ｍ−Ｈ］−。
（ｃ）Ｎ−（６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。６−エチル−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−４−オン（１４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＮ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジヒドロクロリド（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を実施例３と同一の様式にて反応させて、精製してジヒドロクロリドに変換後に、表題の化合物を白色固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．１８（３Ｈ，ｔ），２．０７−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）４７７（ＭＨ＋，１８％）。
【００６５】
実施例１１  Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド−エナンチオマーＢ。
（ａ）６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オンＯ−メチルオキシム。６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−オン（２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を、Ｏ−メチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に加えた。結果の混合物を還流下で１８時間加熱し、冷却し、溶剤を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離して、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を青白い黄色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（１００％）［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ］Ｈ＋，３３３（８０％）ＭＨ＋。
（ｂ）４−アミノ−６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。アルゴン雰囲気下の５℃においてＴＨＡ（２０ｍＬ）中の化合物１１ａの溶液に、ジルコニウムテトラクロリド（２．６ｍｍｏｌ）を迅速に撹拌しながら部分様式にて（portionwise）加えた。５分後に、ＴＨＦ中のリチウムボロヒドリド（２．６ｍＬ）の２Ｍ溶液を滴下して、結果の溶液を室温において４８時間撹拌した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）により滴下で処理して、溶剤を蒸発させた。残渣を２Ｍ塩化水素酸とジエチルエーテルの間に分配した。水層を分離し、濃い水酸化アンモニウムの添加により塩基性にし、そしてジクロロメタンにより抽出した。結果の有機層を乾燥し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０５（２％）ＭＨ＋，２８８（１００％）［Ｍ−ＮＨ３］Ｈ＋。
（ｃ）（２Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミド−ジアステレオアイソマーＢ。化合物１１ｂ（０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メトキシフェニル酢酸（０．７ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中の溶液に対して、Ｎ−メチルモルフォリン（０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、溶剤を蒸発させ、そして残渣を１０％クエン酸溶液と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、偏左右異性体アミドの混合物を青白い黄色の固形物として得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーを酢酸エチルを含む（３０％）石油エーテルにより溶出し、そしてゆっくり移動する偏左右異性体を回収したところ、表題の化合物をオイルとし得て、放置することにより発色固形物を形成した。δＨ（ＣＤＣｌ３）２．０１−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｓ），５．０８−５．１３（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．４３（６Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５３（１００％）ＭＨ＋。
（ｄ）４−アミノ−６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−エナンチオマーＢ。化合物１１ｃ（０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び８Ｍ塩化水素酸に溶解した。還流下で５時間加熱後に、上記混合物を冷却し、そして溶剤を蒸発させた。残渣を水／酢酸エチルの間に分配し、そして水層を分離し、濃い水酸化アンモニウムの添加により塩基性にし、そしてジクロロメタンにより抽出した。乾燥と蒸発により、表題の化合物を油として得た。ｍ／ｚ．（ＥＳ＋）３０５（２％）ＭＨ＋，２８８（１００％）［Ｍ−ＮＨ３］Ｈ＋。
（ｅ）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（３，３−ジエトキシプロプ−１−イル）アミン−  ３−アミノ−１，１−ジエトキシプロパン（１８ｍｍｏｌ）及び化合物１ｂ（３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃においてアルゴン下で加熱した。１５時間後に、混合物を冷却し、そして冷ジエチルエーテルと共に粉砕して、結果の固形物を濾過により取り出して乾燥することにより、表題の化合物をクリーム固形物として得た。ｍ／ｚ（ＣＩ＋）５２９（５％）［２Ｍ］Ｈ＋，２６５（１００％）ＭＨ＋
（ｆ）３−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）プロピオンアルデヒド−  化合物１１ｅ（２ｍｍｏｌ）を１Ｍ塩化水素酸に溶解し、１００℃において１５分間乾燥し、冷却し、そして溶剤を蒸発させることにより、表題の化合物を白色の固形物として得た。
（ｇ）Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド−エナンチオマーＢ。化合物１１ｆ（０．１３ｍｍｏｌ）、化合物１１ｄ（０．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３ｍＬ）中の１％酢酸に２時間室温において溶解した。シアンホウ化水素ナトリウム（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして２０時間後に、溶剤を蒸発させ、そして混合物をシリカゲル上でクロマトグラフし、１：９水酸化アンモニウム／メタノール混合物を８％含むジクロロメタンにより溶出した。結果の遊離の塩基を表題の化合物に変換し白色固形物とした；δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．２Ｈｚ），７．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．３Ｈｚ），４．５（１Ｈ，ｂｓ），３．７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６５−３．１（４Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），２．２−１．９５（３Ｈ，ｍ），ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４７９（６％，ＭＨ＋），ｅｅ＝９９％（キャピラリーゾーン電気泳動）。エナンチオマーＢはゆっくりと移動するエナンチオマーである（融合したシリカゲル５０ｃｍ  ｘ  ５０ｃｍミクロン内径（ｉｄ）上のＣＺＥ、電圧２０ＫＶ，バッファー１００ｎＭリン酸ナトリウムで４０ｎＭシクロデキストリンを含む）。
（ｈ）Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド−エナンチオマーＡ。（２Ｓ）−Ｎ−（６，８−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミドを工程（ｅ）においてクロマトグラフィーにより回収して、工程（ｄ）−（ｇ）に類似の手法によりエナンチオマーＡＴＣＣを製造するのに使用した。
（ｉ）工程（ｃ）の異性体の実際の構成の評価。無色の針晶、０．３８  ｘ  ０．０５  ｘ  ０．０４ｍｍ，斜方晶系、スペースグループＰ２１２１２１（＃１９），Ｔ＝１５０Ｋ，α＝４．８８８０（４）Å，ｂ＝１３．７２９５（１２）Å，ｃ＝２６．４４１（２）Å，Ｖ＝１７７４．４（３）Å，Ｚ＝４，Ｄｃａｌｃ＝１．７００Ｍｇｍ−３，Ｆ（０００）＝９０４，μ（Ｃｕ  Ｋα，λ＝１．５４１７８Å）＝５．９０２ｍｍ−１，Ｂｒｕｌｅｒ  ＳＭＡＲＴ  ６０００回折計、１１９８９回収された屈折（６．６８°≦２θ≦１４５．５２°），３４３０唯一の屈折（Ｒｉｎｔ＝０．０５３０）、２２６の変数のガウス吸収補正（透過＝０．３７５１４−０．８０２８４），フル−マトリックス最小二乗法のリファインメント（Ｆ２上）、Ｉ≧２σ（Ｉ）により観察された３２８４のデータに関してＲ１＝０．０３１６（ｗＲ２＝０．０７８９）、全てのデータに関して０．０３２７（ｗＲ２＝０．０８０５），Ｓ＝１．０３７，ｗ＝１／［σ２Ｆｏ２）＋（０．０６０４Ｐ）２］、但し、Ｐ＝［最大（Ｆｏ２，０）＋２Ｆｃ２］／３，−０．４７１ｅÅ−３と０．９４２ｅÅ−３の間の残余の電子密度、実際の構成パラメーター＝−０．０４６（１９）。
（ｊ）．最終生成物のエナンチオマーの過剰率（ｅｅ）の測定。最終生成物のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）をキラルキャピラリーゾーン電気泳動（ｃｚｅ）により測定したところ、（Ｒ）−異性体に関しては９８．４％であり、そして（Ｓ）−異性体に関しては９９．０％であった。（融合シリカ５０ｃｍ  ｘ  ５０ミクロン内径、２０ｋＶ，１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファーｐＨ２．５で４０ｍＭのα−シクロデキストリンを含む）。
【００６６】
実施例１２  Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン
ａ）３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド。５−メトキシ−７−カルバルデヒド９ｂ（４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロサクシニミド（４０ｍｇ）で処理し、そして混合物を室温において１６時間撹拌した溶液を、次に、ジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させることにより、青白い褐色の固形物を得た。
ｂ）Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン。生成物１２ａを、還元アミン化のための一般法を用いて０．２ｍｍｏｌスケールにて化合物２ａとカップリングさせることにより、表題の化合物を白色の固形物として得た（７ｍｇ，９％）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）３８６（ＭＨ＋，７０％）。
【００６７】
実施例１３  Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
ａ）Ｎ−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。化合物５ｂ（１．９７ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１，３−ジアミノプロパンの混合物を、１２５℃において２４時間加熱した、結果の混合物を冷却して、過剰の試薬を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフを行い、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウムで溶出することにより、表題の化合物を得た。δＨ（ＣＤ３ＯＤ）８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．０４（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；３．４８（２Ｈ，ｔ）；２．９９（２Ｈ，）；１．９７（２Ｈ，ｍ）。
Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
Ｎ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン（０．０３７ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．０５４ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物の還元性アミン化の一般法を用いて、表題の化合物を白色固形物として得た（０．０３４ｇ，４９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（１００％Ｍ＋）。
【００６８】
実施例１４  Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
ａ）［３−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．３４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において、アルゴンの雰囲気下で、１５分間かけて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．８７ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温において３時間撹拌後に、混合物を蒸発させ、そして乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、そして３，４−ジアミノピリダジンで処理した。結果の混合物をアルゴン下で１００℃において加熱した。４８時間後に、混合物を冷却し、そしてＤＭＦを蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィーをシリカゲル上で行い、１０％水酸化アンモニウム／メタノールを濃度を増加させて含む（０−１２％）ジクロロメタンにより溶出して、表題の化合物をクリーム色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３（５１％，ＭＨ＋）。
ｂ）Ｎ−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩。［３−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で室温において処理した。２時間後に、混合物を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、再度蒸発させ、そして真空乾燥することにより、青白い黄色の泡を得た。
ｃ）Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元アミン化の一般方法を用いて、４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．０７７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミントリフルオロ酢酸塩（０．０８２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を得て、１Ｍ塩化水素メタノールによりジヒドロクロリドに変換した。０．０２７ｇ。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４５９／４６１／４６３（５０／１００／５０％，ＭＨ＋）。
【００６９】
実施例１５  Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドを化合物２ａに対して０．２ｍｍｏｌスケールにて還元アミン化の一般法を用いてカップリングさせることにより、表題の化合物を白色の固形物として得た（０．０３４ｇ，４９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９（１００％Ｍ＋）。
【００７０】
実施例１６  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
ａ）４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−カルバルデヒド。４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．１４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィニル）パラジウム（０．０６２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）とトリ−ｎ−ブチルビニルスタンナン（０．１９ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を１００℃に加熱した。４時間後に、混合物を冷却し、そして溶剤を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサン／ジクロロメタンにより溶出（９５：５）することにより、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＣＩ＋）２３１／２３３（ＭＨ＋，１００：１００％）。
ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）−プロパン−１，３−ジアミン。還元アミン化の一般方法を用いて、化合物１４ｂ（０．０３０ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．０２２ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）により表題の化合物を白色固形物として得た（０．０１０ｇ，２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（１００％Ｍ＋）。
【００７１】
実施例１７  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン  ４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２，１６ａを、化合物１３ｂと、０．２ｍｍｏｌスケールにて、還元アミン化の一般法を用いてカップリングさせることにより、表題の化合物を白色固形物として得た（０．０１０ｇ，２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６（１００％，Ｍ＋）。
【００７２】
実施例１８  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン  アルデヒド１６ａを化合物１３と、０．２ｍｍｏｌスケールにて、還元アミン化の一般法を用いてカップリングさせることにより、表題の化合物を白色固形物として得た（０．０１０ｇ，２６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６（１００％，Ｍ＋）。
【００７３】
実施例１９  Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド
ａ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨード安息香酸メチルエステル。３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（０．３２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びヨードエタンのＤＭＦ中の混合物を６５℃に加熱した。４８時間後に、当該混合物を冷却し、蒸発させて乾燥し、そして残渣をジエチルエーテルと水の間に分画した。有機層を分離して、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５／３８７（ＭＨ＋，１００：１００％）。
ｂ）（３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨードフェニル）メタノール。乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（０．３４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてアルゴン下で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（５．３ｍＬ）の１Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。６時間後に、混合物を蒸発させて、酢酸エチルと１Ｍ塩化水素酸の間に分画した。有機層を分離して、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９／３８１（ＭＮａ＋，１００：１００％）。
ｃ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨードベンズアルデヒド。（３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨードフェニル）メタノール（０．３６ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、二酸化マンガン（０．０６８ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３時間撹拌後に、混合物を濾過し、そして溶剤を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフし、ヘキサン／ジクロロメタン（１：１）により溶出したところ、表題の化合物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）１０．２６（１Ｈ，ｓ）；８．１０（１Ｈ，ｄ）；８．０７（１Ｈ，ｄ）；４．１５（２Ｈ，ｑ）；１．４９（３Ｈ，ｔ）。
ｄ）２−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨードフェニル）−１，３−ジオキソレン。３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（０．５８ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロキシエタン（０．１１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸一水化物（０．０１ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液を、還流しながら加熱して水を分離させた。１４時間後に、混合物を冷却し、そして溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分画した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９８／４００（Ｍ＋，１００：１００％）。
ｅ）２−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−１，３−ジオキソレン。２−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−ヨードフェニル）−１，３−ジオキサレン（０．４３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（０．０９５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（０．０９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に加熱した。４８時間後に、混合物を冷却し、濾過し、そして溶剤を蒸発させた。残渣を水／ジエチルエーテルの間に分画し、有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ（ＣＩ＋）３１９／３２１（ＭＨ＋，１００：１００％）。
ｆ）３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニルベンズアルデヒド。２−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニルフェニル）−１，３−ジオキサレン（０．０９７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）とトルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３８ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の、水を含む（１滴）アセトン（１０ｍＬ）中の溶液を、還流しながら加熱した。２０時間後に、混合物を冷却し、蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテル／水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分画した。有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、表題の化合物を得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）１０．３０（１Ｈ，ｓ）；７．６７（１Ｈ，ｓ）；７．４４（１Ｈ，ｄ）；４．１５（２Ｈ，ｑ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；１．４８（３Ｈ，ｔ）。
ｇ）Ｎ−（３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニルベンジル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元アミン化のための一般法を用いて、３−ブロモ−２−エトキシ−５−メチルスルファニルベンズアルデヒド（０．０５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｂ（０．０５５ｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素によりジヒドロクロリドに変換した後に表題の化合物を得た。０．０３５ｇ。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４５１／４５３（１００／１００％  ＭＨ＋）。
【００７４】
実施例２０  Ｎ−（６−クロロ−８−ヨードクロマン−４−イル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
実施例３に記載された方法を用いて、６−クロロ−８−ヨードクロマノン（０．０５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｂ（０．０３５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、表題の化合物を得た。０．００７ｇ。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４８０／４８２（１００／３５％，ＭＨ＋）。
【００７５】
実施例２１  Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、アルデヒド１２ａ（０．０１８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｂ（０．０２８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素によりジヒドロクロリドに変換した後で、表題の化合物を得た。０．０１５ｇ。ｍ／ｚ（ＡＰ＋）３８６／３８８（１００／３５０％  ＭＨ＋）。
【００７６】
実施例２２  Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
ａ）３，４−ジアミノチオフェン。濃ＨＣｌ（２９４ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３，４−ジニトロチオフェン（１０ｇ，３０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、スズ（２１．２ｇ，１７８ｍｍｏｌ）を滴下して、温度を３０℃未満に維持した。混合物を、４時間、室温において撹拌して、のちに、２日間冷蔵庫の中で保存した。固形物を濾過により回収して、ジエチルエーテル及びアセトンにより洗浄して、次に水（６０ｍＬ）及びジエチルエーテル（６０ｍＬ）に懸濁した。混合物を氷浴中で冷却し、次に４Ｍ  ＮａＯＨを用いてアルカリにした。水相を分離して、続けてジエチルエーテルにより抽出した。有機相を化合して、次に濃縮することにより、２．３ｇの表題の化合物をベージュの固形物として得た；δＨ（ＣＤＣｌ３）６．１（２Ｈ，ｓ）３．３（４Ｈ，ｂｓ）。
ｂ）｛３−［３−（４−アミノチオフェン−３−イル）チオウレイド］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。２２ａからの生成物（０．４２１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（８９２ｕＬ，５．１４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２５ｇ，１ｍｍｏｌ）及び（３−イソチオシアナート−プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温において１６時間撹拌し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０に負荷し、ジクロロメタン中の０−２％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍ  ＮＨ３）により溶出してクロマトグラフを行った。表題の化合物を含むフラクションを化合して、濃縮し、そして残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０の上で再度クロマトグラフィーを行い、ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルにより溶出した。カートリッジを次にメタノール中の０．２Ｍ  ＮＨ３により溶出し、そしてこの溶出物を蒸発させることにより、表題の化合物を青白い黄色のオイルとして提供した（０．２６ｇ，２１％），ｍ／ｚ（ＣＩ＋）３３１（ＭＨ＋，１０％）。
ｃ）［３−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。２２ｂからの生成物（０．１８０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（７６ｕＬ）及び塩化水銀（０．１４９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を次に室温において１６時間撹拌し、次に酢酸エチルにより希釈して、セライトにより濾過した。濾過物を濃縮し、そして残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ＣＨ２Ｃｌ２中の０−１０％（９：１  ＭｅＯＨ／２０Ｍ  ＮＨ３）により溶出することにより、表題の化合物を褐色のオイルとして提供した（０．０５０ｇ，３１％），ｍ／ｚ（ＣＩ＋）２９７（ＭＨ＋，１０％）。
ｄ）Ｎ−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンビストリフルオロ酢酸塩。２２ｃからの生成物（０．０４５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温において０．５時間撹拌し、次に、濃縮することにより、表題の化合物を褐色のオイルとして提供した（０．０５６ｇ，８８％），ｍ／ｚ（ＣＩ＋）１９７（ＭＨ＋，８０％），３９３（２ＭＨ＋，１００％）。
ｅ）Ｎ−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。２２ｄからの生成物を、４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドに、０．０９ｍｍｏｌスケールにて、還元性アミン化のための一般方法を用いてカップリングさせることにより、表題の化合物を、ピンクの固形物として得た（０．０１５ｇ，３６％），ｍ／ｚ（ＣＩ＋）４６５（ＭＨ＋，１００％）。
【００７７】
実施例２３  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−ビニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。２２ｄからの生成物をアルデヒド１６ａに、０．０９ｍｍｏｌスケールにて、還元性アミン化のための一般方法を用いてカップリングさせることにより、表題の化合物を、ピンクの固形物として得た（０．０１５ｇ，３６％），ｍ／ｚ（ＣＩ＋）４１１（ＭＨ＋，１００％）。
【００７８】
実施例２４  Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
１９ｄからの生成物を化合物１２ａに、０．１３ｍｍｏｌスケールにて、還元性アミン化のための一般方法を用いてカップリングさせることにより、表題の化合物を、ベージュの固形物として得た（０．０３８ｇ，７３％），ｍ／ｚ（ＣＩ＋）３９０（ＭＨ＋，７０％）。
【００７９】
実施例２５  Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
ａ）２−（４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソレン。４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（２．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１，２−ジヒドロキシエタン（１．３６ｇ，２２ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸によりサポートされた樹脂のトルエン（１００ｍＬ）中の溶液を、還流しながら加熱して水と分離した。３時間後に、混合物を冷却し、濾過して、溶剤を蒸発させることにより、表題の化合物（３．２８ｇ）を得た；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）３２９（ＭＨ＋，１００％）。
ｂ）３−ブロモ−５−（１，３−ジオキサレン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド。化合物２５ａ（３．２８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にアルゴン雰囲気し下で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２．５Ｍ、４ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。−７８℃において０．３時間撹拌後に、溶液を乾燥ＤＭＦ（０．７７５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）により処理し、そして室温においてさらに０．６時間撹拌した。冷却用の浴槽を次に除去し、溶液を３時間かけて室温にした。反応混合物を２Ｎの水性ＨＣｌによりクエンチして、生成物をジクロロメタンの中に抽出した。抽出物を化合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させることにより、表題の化合物（２．４ｇ）を得た；δＨ（ＣＤＣｌ３）２．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．０７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），９．９８（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ｃ）２−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イル）−１，３−ジオキソレン。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物２５ｂ（０．２７７ｇ，１ｍｍｏｌ）及びデオキソフルオル（deoxofluor）（０．３７８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら加熱した。１４時間後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウムと１Ｎ水性ジクロロメタンにより連続して洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させることにより、表題の化合物（０．２８ｇ）を得た；δＨ（ＣＤＣｌ３）２．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．０６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２），６．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，ＣＨＦ２）。
ｄ）４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド。水（１ｍＬ）を含むアセトン（２０ｍＬ）中の化合物２５ｃ（０．５９８ｇ，２ｍｍｏｌ）と４−トルエンスルホン酸によりサポートされた樹脂の溶液を室温において撹拌した。１４時間後に、混合物を濾過し、そして溶剤を蒸発させることにより、表題の化合物（０．３６５ｇ）を得た；δＨ（ＣＤＣｌ３）２．５６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，ＣＨＦ２），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ｅ）Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２５ｄ（０．０７４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物２ａ（０．０５６ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素酸によるジヒドロクロリドへの変換の後に、表題の化合物を得た（０．０４３ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４３０（ＭＨ＋，１００％）。
【００８０】
実施例２６  Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２５ｄ（０．０７４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｂ（０．２９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素酸によるジヒドロクロリドへの変換の後に、表題の化合物を得た（０．０３７ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４３１（ＭＨ＋，１００％）。
【００８１】
実施例２７  Ｎ−（４−ブロモ−５−ジフルオロメチル−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２５ｄ（０．０６１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物１９ｄ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素酸によるジヒドロクロリドへの変換の後に、表題の化合物を得た（０．０４４ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４３５（ＭＨ＋，１００％）。
【００８２】
実施例２８  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
ａ）４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−カルバルデヒド。４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（２５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）とヨウ化銅（Ｉ）（２００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルフォニル酢酸メチルエステル（８７１ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。７０℃において激しく撹拌しながら７時間の加熱後に、混合物を冷却し、そして残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム溶液の間に分画した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、粗生成物を得た。シリカゲルを通してヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）により溶出することにより、表題の化合物を青白い黄色の固形物として得た（１５５ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ−）２７２（Ｍ−，２５％）。
ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２８ａを、化合物１４ｂと反応させることにより、表題の化合物を得た（２３ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４４９（ＭＨ＋，１００％）。
【００８３】
実施例２９  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２８ａ（０．０６６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物１９ｄ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素酸によるジヒドロクロリドへの変換の後に、表題の化合物を得た（０．０１０ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４５３（ＭＨ＋，１００％）。
【００８４】
実施例３０  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２８ａ（０．０６６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物２ａ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素酸によるジヒドロクロリドへの変換の後に、表題の化合物を得た（０．０１２ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４４８（ＭＨ＋，１００％）。
【００８５】
実施例３１  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物２８ａ（０．０６６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物１３ａ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍメタノール塩化水素酸によるジヒドロクロリドへの変換の後に、表題の化合物を得た（０．０１０ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４４８（ＭＨ＋，１００％）。
【００８６】
実施例３２  Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
ａ）４−ブロモ−３−メチル−５−ビニル−チオフェン−２−カルバルデヒド。４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１．４２ｇ，５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．６２２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びトリブチルビニルスズ（１．７５ｇ，６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を、１００℃に加熱した。１４時間後に、反応混合物を濃縮し、そして残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ヘキサン中の０−５０％ジクロロメタンにより溶出することにより、表題の化合物を得た（０．６２３ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）２３１（ＭＨ＋，１００％）。
ｂ）４−ブロモ−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド。化合物３２ａ（０．４２ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシド（２．１ｍＬ）中の溶液を、連続して水（０．０６７ｍＬ，３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモサクシニミド（０．６４７ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間後に、水性重炭酸ナトリウムを加え、そして酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。抽出物を化合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ジクロロメタン中の０−４％酢酸エチルにより溶出して、表題の化合物を提供した（０．３７５ｇ）；δＨ（ＣＤＣｌ３）２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＯＨ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｂｒ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．６Ｈｚ，ＣＨ２Ｂｒ）；５．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），１０．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ｃ）４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド。
方法Ａ。ジフェニル（１−フルオロビニル）メチルシラン。無水雰囲気下で火炎乾燥した１Ｌの３首丸底中にて、６５ｍＬ（３０９ｍｍｏｌ）のジフェニルメチルクロロシランを、６５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のリチウムワイヤー４．３ｇ（６１８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を周囲温度にて２０時間撹拌した。混合物を、次に、−７８℃に冷却し、そして反応混合物の温度が−５５℃未満に保たれるように雰囲気を１，１−ジフルオロエチレン（過剰）に代えた。ジフルオロエチレンの添加は反応温度が−７０℃又はそれ未満のままになった時に停止した。クリアーな明るい黄色（約２時間）になるまで反応物を＜−７０℃において撹拌し、そして周囲温度に暖めた。残りのリチウムワイヤーを除去し、そして添加に際してガスが放出されなくなるまで、混合物をＮａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏの一部で処理した。混合物を次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカパッド上で乾燥し、そしてパッドをエーテルで洗浄した。化合した濾過物を真空下で乾燥し、そして結果の残渣をヘキサン中に懸濁／溶解し、そして別のシリカパッドを通して濾過した。パッドをヘキサンで洗浄し、濾過物を化合し、そして溶剤を減圧下で除去することにより、明るい黄色様の流体を得たがいくつかの白色の結晶物質が存在した。生成物を真空蒸発により精製することにより（１１３−１１７℃、約２Ｔｏｒｒにて）、４４ｇ（５９％）の表題の化合物をクリアーな無色の流体として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）：０．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，６１．２Ｈｚ，ＣＨ２），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，３３．３，ＣＨ２），７．３９（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＡｒＨ）；δＦ（ＣＤＣｌ３）：−１０３．１６（ｑ，ｄｄ，Ｊ＝３３．３，６１．２Ｈｚ）。
ｂ）４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド。不活性雰囲気下において２５ｍＬの丸底フラスコ中で、１６６ｍｇのジフェニル（１−フルオロビニル）メチルシラン（０．６８５ｍｍｏｌ）、１３０ｍｇの４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（０．４５９ｍｍｏｌ）、２０９ｍｇのＣｓＦ（１．３８ｍｍｏｌ），８８ｍｇのＣｕＩ（０．４５９ｍｍｏｌ）、１０．５ｍｇのＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１１５ｍｍｏｌ）及び１４．１ｍｇのＡｓＰｈ３（０．０４５９ｍｍｏｌ）を化合した。上記固形物を含むフラスコを氷浴上で約０℃に冷却して、２ｍＬを脱気して、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加した。反応混合物を０から５℃において２時間撹拌し、そして次に２ｍＬの水を加えた。当該混合物を次に５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、そして２５％のジエチルエーテル／ヘキサン（４ｘ２０ｍＬ）により抽出した。化合した抽出物をブライン（１ｘ５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして溶剤を真空下で除去した。残りの残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）により精製することにより、５０％の収量の表題の化合物を白色の固形物として得た。δＨ（ＣＤＣｌ３）２．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１８．５Ｈｚ，ＣＨ２），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，４９．６Ｈｚ，ＣＨ２），１０．０６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）；δＦ（ＣＤＣｌ３）：−９２．２０（ｑ，ｄｄ，Ｊ＝１８．４，５０．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（ＭＨ＋，２４９）。
方法Ｂ。化合物３２ｂ（０．３８４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却した。デオキソフルオル（deoxofluor）（０．２８２ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を加えた。３時間後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をベンゼン（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＤＢＵ（０．１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）により処理した。２時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈して、１Ｍの水性ＨＣｌにより洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、表題の化合物（０．１３３ｇ）を得た；δＨ（ＣＤＣｌ３）２．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１８．５Ｈｚ，ＣＨ２），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，４９．９Ｈｚ，ＣＨ２），１０．０４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ｄ）Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物３２ｃ（０．０７５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、化合物２ａ（０．０５７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、１Ｍのメタノール塩化水素によるジヒドロクロリドへの変換後に、表題の化合物を得た（０．０２６ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４２４（ＭＨ＋，１００％）。
【００８７】
実施例３３  Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物３２ｃ（０．０７５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、化合物１３ａ（０．０５７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（０．０２５ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４２４（ＭＨ＋，１００％）。
【００８８】
実施例３４  Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物３２ｃ（０．０６６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｂ（０．２７ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（０．０２２ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４２５（ＭＨ＋，１００％）。
【００８９】
実施例３５  Ｎ−（４−ブロモ−５−（１−フルオロビニル）−３−メチルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物３２ｃ（０．０５９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物１９ｄ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（０．０２５ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４２９（ＭＨ＋，１００％）。
【００９０】
実施例３６  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン。
ａ）４−ブロモ−５−エチニル−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド。トリメチルシリルアセチレン（３．７ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）、４，５−ジブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（１．５０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８０ｍｇ）のトリエチルアミン（３５ｍＬ）中の溶液を室温において撹拌した。２時間後に、混合物を濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフし、ジクロロメタンを５０％まで濃度増加させて含む石油エーテル４０−６０により溶出した。結果のトリメチルシリル保護されたアセチレンを、１０％の濃縮水酸化アンモニウムを含むメタノールで処理した。２０℃において１５分間撹拌することにより、溶剤を蒸発させたところ、表題の化合物を明るい褐色の泡として得た（０．７３ｇ）；δＨ（ＣＤＣｌ３）９．９９（１Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）。
ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン。還元性アミン化及び精製のための一般方法を用いて、化合物３６ａを化合物１４ｂ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（２１ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４０５（ＭＨ＋，１００％）。
【００９１】
実施例３７  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。還元性アミン化及び精製のための一般方法を用いて、化合物３６ａを化合物２ａ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（１９ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４０４（ＭＨ＋，１００％）。
【００９２】
実施例３８  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。還元性アミン化及び精製のための一般方法を用いて、化合物３６ａを化合物１３ａ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（２３ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４０４（ＭＨ＋，１００％）。
【００９３】
実施例３９  Ｎ−（４−ブロモ−３−メチル−５−エチニルチオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。還元性アミン化及び精製のための一般方法を用いて、化合物３６ａを化合物１９ｄ（０．２４ｍｍｏｌ）と反応させることにより、表題の化合物を得た（２３ｍｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４０９（ＭＨ＋，１００％）。
【００９４】
実施例４０  Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。
ａ）３，４−ジブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルバルデヒド。２，３，４−トリブロモ−５−エチルチオフェン（１．４ｇ，４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍのシクロヘキサン中、２．５６ｍＬ）を滴下により添加した。−７８℃において０．５時間撹拌後に、溶液を乾燥ＤＭＦ（０．３２ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）により処理して、さらに０．６時間撹拌した。冷却浴槽を次に除去し、そして溶液を３時間かけて室温に到達させた。反応混合物を２Ｍ水性ＨＣｌによりクエンチし、そして生成物をジクロロメタン中に抽出した。抽出物を化合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させた。残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ヘキサン中の０−５０％ジクロロメタンにより溶出することにより、表題の化合物を得た（０．６ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）２９９（ＭＨ＋，１００％）。
ｂ）４−ブロモ−３−（１−プロピニル）−５−エチルチオフェン−２−カルバルデヒド。メチルアセチレンをトリエチルアミン（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を含む溶液中に泡立たせた。１０分後に、当該溶液を迅速に、化合物４０ａ（０．２２７ｇ，０．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５．８ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１５ｍｇ，０．０００８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの反応容器に加えた。反応機をシールし、そして反応混合物を室温において撹拌した。６０時間後に、反応混合物をセライトを通して濾過して、濃縮した。残渣をＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０上でクロマトグラフして、ヘキサン中の０−５０％ジクロロメタンで溶出したところ、表題の化合物を得た（０．１２６ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）２５７（ＭＨ＋，１００％）。
ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミンジヒドロクロリド。還元性アミン化のための一般方法を用いて、化合物４０ｂ（０．０５１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、化合物１４ｂ（０．２ｍｍｏｌ）と反応させ、１Ｍのメタノール塩化水素によるジヒドロクロリドへの変換後に、表題の化合物を得た（０．０２４ｇ）；ｍ／ｚ（ＡＰ＋）４３３／４３５（ＭＨ＋，１００％）。
【００９５】
実施例４１  Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。実施例４０の一般方法を用いた。
【００９６】
実施例４２  Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。実施例４０の一般方法を用いた。
【００９７】
実施例４３Ｎ−（４−ブロモ−５−エチル−３−（１−プロピニル）チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン。実施例４０の一般方法を用いた。
【００９８】
生物学データ
１．酵素阻害（スタフィロコッカスアウレウスＭＲＳ）−アミノアシル化アッセイ
本発明の化合物を、酵素メチオニルｔＲＮＡシンセターゼ（ＭＲＳ）をそれらが阻害する能力に関して、組換えスタフィロコッカスアウレウスＭＲＳを以下のとおりに使用してアッセイしてよい：
反応混合物（１ｍｌあたり）
ストック                                    容量（μｌ）      最終濃度
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．９      ６００          ３０ｍＭ
２５０ｍＭ  ＫＣｌ                                            ７５ｍＭ
１２５ｍＭ  ＡＴＰ                              ４０          ２．５ｍＭ
２５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２                          ８０          １０ｍＭ
５０ｍＭ  ＤＴＴ                                ８０            ２ｍＭ
１ｍＭ  Ｍｅｔ（Ｈ−３ホット及びコールド）      ４０          １０ｕＭ
固形ｔＲＮＡ                                ４ｍｇ／ｍｌ    ２ｍｇ／ｍｌ
（混合されたエシェリヒアコリのＭＲＥ  ６００）
Ｈ２Ｏ                                          １６０
１０ｘ  阻害剤（０−１０μＭ）    ウエルあたり５μｌ    ０−１μＭ
２０μｌの適切に希釈された純粋酵素（阻害剤と共に予めインキュベートされた）を２５μｌの反応混合物に１０分間室温において添加することにより、反応を開始する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＳＰＡビーズ（０．８３３ｍｇ／ｍｌ）を含む、１５０μｌの１６７ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ２．１５の添加により、反応を停止する。放射性標識された産物のビーズへの結合は、アイソトープを十分近位にもたらすことにより、トリチウムからの放射を可能にさせ、ビーズ内で閃光を引き起こす。未結合の放射性標識は閃光に対して十分近接していないので、このエネルギー転移を可能にさせ、そしてシグナルが生じない。反応の停止後に、プレートを２５００ｒｐｍにて５分間Ｍｉｓｔｒａｌ  ３０００Ｅプレート中での遠心分離にて回転させる（か又は１時間放置する）。当該アッセイは９６ウエルのＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（パッカード）内で実施される。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数する（パッカード９６ウエルカウンター）。
【００９９】
試薬
混合されたエシェリヒアコリのＭＲＥ  ６００のｔＲＮＡ及びＡＴＰをベーリンガー−マンハイムから購入し、Ｌ−［メチル−３Ｈ］メチオニン及びホスホジエステラーゼシンチレーション近接（ＳＰＡ）ビーズをアマシャムファルマシアバイオテックから購入し、そして他の試薬をシグマから購入した。
純粋な組換えスタフィロコッカスアウレウスＭＲＳ（ＥＰ出願番号９７３００３１７．１，スミスクラインビーチャム）を標準精製手法を用いて得た。当該酵素を、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｃｌ，２ｍＭ  ＤＴＴ，ｐＨ７．９からなる希釈バッファーの中で希釈した。
【０１００】
結果
実施例１から７，９，１１，１２，１５，１７，２２−３０，３２，３４−３７，３９−４１，及び４３−４４は、スタフィロコッカスアウレウスＭＲＳに対して＜３から２００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。全てが哺乳類の酵素に関して選択性が高い（１μＭまでラットＭＲＳの阻害はない）。
【０１０１】
２．酵素阻害（ヘモフィルスインフルエンザＭＲＳ）−アミノアシル化アッセイ
本発明の化合物を、酵素メチオニルｔＲＮＡシンセターゼ（ＭＲＳ）をそれらが阻害する能力に関して、組換えヘモフィルスインフルエンザＭＲＳを以下のとおりに使用してアッセイしてよい：
反応混合物（１ｍｌあたり）
ストック                                    容量（μｌ）      最終濃度
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．９      ６００          ３０ｍＭ
２５０ｍＭ  ＫＣｌ                                            ７５ｍＭ
１２５ｍＭ  ＡＴＰ                              ４０          ２．５ｍＭ
２５０ｍＭ  ＭｇＣｌ２                           ８０          １０ｍＭ
５０ｍＭ  ＤＴＴ                                ８０            ２ｍＭ
１ｍＭ  Ｍｅｔ（Ｈ−３ホット及びコールド）      ２０          １０ｕＭ
固形ｔＲＮＡ                                ４ｍｇ／ｍｌ    ２ｍｇ／ｍｌ
（混合されたエシェリヒアコリのＭＲＥ  ６００）
Ｈ２Ｏ                                          １８０
１０ｘ  阻害剤（０−１０μＭ）    ウエルあたり５μｌ    ０−１μＭ
２０μｌの適切に希釈された純粋酵素（阻害剤と共に予めインキュベートされた）を２５μｌの反応混合物に１０分間室温において添加することにより、反応を開始する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＳＰＡビーズ（０．８３３ｍｇ／ｍｌ）を含む、１５０μｌの１６７ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ２．１５の添加により、反応を停止する。放射性標識された産物のビーズへの結合は、アイソトープを十分近位にもたらすことにより、トリチウムからの放射を可能にさせ、ビーズ内で閃光を引き起こす。未結合の放射性標識は閃光に対して十分近接していないので、このエネルギー転移を可能にさせ、そしてシグナルが生じない。反応の停止後に、プレートを２５００ｒｐｍにて５分間Ｍｉｓｔｒａｌ  ３０００Ｅプレート中での遠心分離にて回転させる（か又は１時間放置する）。当該アッセイは９６ウエルのＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（パッカード）内で実施される。プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数する（パッカード９６ウエルカウンター）。
【０１０２】
試薬
混合されたエシェリヒアコリのＭＲＥ  ６００のｔＲＮＡ及びＡＴＰをベーリンガー−ンハナイムから購入し、Ｌ−［メチル−３Ｈ］メチオニン及びホスホジエステラーゼシンチレーション近接（ＳＰＡ）ビーズをアマシャムファルマシアバイオテックから購入し、そして他の試薬をシグマから購入した。
純粋な組換えスタフィロコッカスアウレウスＭＲＳ（ＥＰ出願番号９７３００３１７．１，スミスクラインビーチャム）を標準精製手法を用いて得た。当該酵素を、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｃｌ，２ｍＭ  ＤＴＴ，ｐＨ７．９からなる希釈バッファーの中で希釈した。
【０１０３】
結果
実施例５，８，１３−４，及び２８−４４は、ヘモフィルスインフルエンザＭＲＳに対して＜３から２２００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。全てが哺乳類の酵素に関して選択性が高い（１μＭまでラットＭＲＳの阻害はない）。
【０１０４】
３．抗菌活性
本発明の化合物を、あるレンジの病原性生物（スタフィロコッカスアウレウス、ストレプトコッカスニューモニエ、エンテロコッカスファエカリス、ヘモフィルスインフルエンザ及びモラキセラカタラーリスの株）に対して、可溶性を助けるためのシクロデキストリンの包含により修飾された標準ＭＩＣアッセイにおいて、抗菌活性をアッセイした。
【０１０５】
実施例１−４、６、９、１１、１２、１５、１７、２２−３０、３２、３４−３７、３９−４１、及び４３−４４は、スタフィロコッカスアウレウス、ストレプトコッカスニューモニエ、及びエンテロコッカスファエカリスの株に対して＜１μｇ／ｍｌのＭＩＣ’ｓ値を有した。実施例２、１３−２４、及び２８−４４は、モラキセラカタラーリス、及びヘモフィルスインフルエンザの株に対して＜８μｇ／ｍｌのＭＩＣ’ｓ値を有した。
【０１０６】
化合物３を、スタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエピダミディス、エンテロコッカスファエカリス及びエンテロコッカスファエシウムの広いレンジの臨床単離物に対して試験することにより、ＭＩＣ９０値（生物の９０％の阻害に必要な濃度）を測定した。単離物のパネルは、様々な臨床抗体に耐性の大きな割合の生物を含んだ（Ｊａｒｃｅｓｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１９５９を参照）。極めて良好な活性が全ての生物に対して観察され、全てのＭＩＣ９０値が≦１μｇ／ｍｌであた（ＭＩＣ９０’ｓ：スタフィロコッカスアウレウス、１μｇ／ｍｌ；スタフィロコッカスエピダミディス、０．５μｇ／ｍｌ；エンテロコッカスファエカリス、０．０６μｇ／ｍｌ；及びエンテロコッカスファエシウム０．０３μｇ／ｍｌ）。
【０１０７】
３のエナンチオマー（１１（ｇ）及び１１（ｈ））を通常の様式にてアッセイした。（Ｒ）−エナンチオマーが、低いＩＣ５０値を有し、そして有力な抗菌活性を有する、より活性なアイソマーであることがわかった。アッセイにおける酵素濃度の限界ゆえに（３ｎＭ）、＜１０ｎＭのＩＣ５０値の圧縮は、エナンチオマーノ阻害比を計算することを困難にさせる。しかしながら、２つのアイソマーの抗菌活性の比率は高度の対称選択性（enantioselectivity）を示唆しており、少なくとも２桁の規模である。
【０１０８】
結論として、最近のＭＲＳの阻害のための鍵となる右手側のファーマコフォアがＮＨ−Ｃ−ＮＨユニットとして二環型の複素環式芳香族システムのコンテクストにおいて定義されてきた。有力な非キノロン類似体が、抗生物質耐性単離物を含むブドウ球菌及び腸球菌に対して優秀な抗菌活性をもって得られている。さらに、テトラヒドロキノリンシリーズの生物活性の構成が（Ｒ）立体化学を有するものとして同定された。
【国際調査報告】
2006514639.tif 000015
2006514639.tif 000016
2006514639.tif 000017