(57)【要約】【化１】2006528947.tif 000127  本発明は、式（Ｉ）の４”位置換１４員環又は１５員環マクロライド及びその薬学的に許容される誘導体、その製造方法ならびに人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防におけるその使用に関する。
2006528947.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006528947.tif 000113
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−及び−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、又はＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、介在する原子と一緒になって下記の構造を有する環状基を形成し：
【化２】
2006528947.tif 000114
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−及び−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
Ｒ６は、水素又はフッ素であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５又は＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記の構造を有する複素環基であり：
【化３】
2006528947.tif 000115
又は
【化４】
2006528947.tif 000116
Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素又は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール及び置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲン及び−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル又は５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル及び複素環基は、独立して、置換されていてもよい５又は６員複素環基、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲン及びシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール又は−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリール又は−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール又は−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリール又は−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、独立してハロゲン、シアノ、フェニルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３及びニトロもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｗＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｗヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｗヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｗアリール、Ｃ３−６アルケニル、又はＣ３−６アルキニルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチル又はベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素又はＲ２０であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素又はフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３２及びＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含む５又は６員複素環基を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であり；
Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚであるか、あるいは
Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−又は窒素原子であり；
ｄは０又は１〜５の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎ及びｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２又は３であり；
ｖは１〜８の整数である］
又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｄが２である、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｖが２である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１１が下記式の複素環基である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物：
【化５】
2006528947.tif 000117
又は
【化６】
2006528947.tif 000118
［式中、複素環基は、６位又は７位で結合しており、ｊ、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項１に記載のものであるか、あるいは、下記式の複素環基である：
【化７】
2006528947.tif 000119
（式中、複素環基は、（ｉｉ）位又は（ｉｉｉ）位で結合しており、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１及びＲ１９は結合して請求項１に記載の二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、そしてｊ、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項１に記載のものである）］。
【請求項６】
実施例１〜８７のいずれか１つに記載の、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項７】
下記から選択される化合物：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン；及び
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン；
又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項８】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化８】
2006528947.tif 000120
と酸（ＩＩＩ）（式中、Ｘａ及びＲ１１ａは、請求項１記載のＸ及びＲ１１であるかあるいはＸ及びＲ１１に変換可能な基である）の適切な活性化誘導体とを反応させて、ｄが１〜５の整数である式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｂ）４”ヒドロキシが適切に活性化された式（ＩＩ）の化合物と、式ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１１ａは請求項１記載のＲ１１であるかあるいはＲ１１に変換可能な基であり、Ｘａは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であるか又は−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−に変換可能な基であり、ここでＵは−Ｎ（Ｒ３０）−及び−Ｏ−から選択される基である）とを反応させて、ｄが０であり、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−及び−Ｏ−から選択される基である式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｃ）式（Ｖ）の化合物
【化９】
2006528947.tif 000121
と式ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１１ａは請求項１に記載のＲ１１であるかあるいはＲ１１に変換可能な基であり、Ｘａは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であるか又は−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−に変換可能な基であり、ここでＵは−Ｎ（Ｒ３０）−でありＬは適切な脱離基である）とを反応させて、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−である式（Ｉ）の化合物を得ること；
ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化１０】
2006528947.tif 000122
と式ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１１ａは請求項１に記載のＲ１１であるかあるいはＲ１１に変換可能な基であり、Ｘａは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であるか又は−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−に変換可能な基であり、ここでＵはＮ（Ｒ３０）−である）とを反応させてｄが２であり、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−である式（Ｉ）の化合物を得ること；あるいは
ｅ）１つの式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
そしてしかる後、所望に応じて、得られた化合物を１以上の以下の操作：
ｉ）保護基Ｒ２の除去
ｉｉ）ＸａＲ１１ａのＸＲ１１への変換
ｉｉｉ）ＢａＲ１１ａのＢＲ１１への変換、及び
ｉｖ）得られた式（Ｉ）の化合物のその薬学的に許容される誘導体への変換
にかけることを含んでなる該方法。
【請求項９】
治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
微生物感染を阻止するための、人体又はヒト以外の動物体の治療方法であって、このような治療を必用とする人体又はヒト以外の動物体に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる該方法。
【請求項１３】
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つを含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
式（ＩＡ）の化合物
【化１１】
2006528947.tif 000123
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−及び−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、又はＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、介在する原子と一緒になって下記の構造を有する環状基を形成し：
【化１２】
2006528947.tif 000124
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−及び−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
Ｒ６は、水素又はフッ素であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５又は＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、独立してＲ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立して、Ｒ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記の構造を有する複素環基であり：
【化１３】
2006528947.tif 000125
又は
【化１４】
2006528947.tif 000126
Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、又は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール及び置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲン及び−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル又は５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル及び複素環基は、独立して、置換されていてもよい５又は６員複素環基、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲン及びシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール又は−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリール又は−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール又は−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリール又は−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、又は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチル又はベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素又はＲ２０であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であり；
Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚであるか、あるいは
Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−又は窒素原子であり；
ｄは０又は１〜５の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎ及びｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２又は３であり；
ｖは２〜８の整数である］
又はその薬学的に許容される誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗微生物（antimicrobial）活性、特には抗菌（antibacterial）活性を有する新規な半合成マクロライドに関する。より詳細には、本発明は４”位が置換された１４−又は１５−員環マクロライド、その製造方法、、それを含む組成物、及び医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライド抗菌剤は細菌感染の治療又は予防において有用であることが知られている。しかしながら、マクロライド耐性菌の出現のために新規なマクロライド化合物を開発する必要がある。例えば、ＥＰ ０ ８９５ ９９９は抗菌活性を有するマクロライド環の４”位を修飾した誘導体を記載している。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、本発明者らは同様に抗菌活性を有する４”位が置換された新規な１４−又は１５−員環マクロライドを今回見出した。
【０００４】
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006528947.tif 000003
【０００５】
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−及び−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、又はＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、介在する原子と一緒になって下記の構造を有する環状基を形成し：
【化２】
2006528947.tif 000004
【０００６】
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−及び−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
Ｒ６は、水素又はフッ素であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５又は＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立してＲ１６からから選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記の構造を有する複素環基であり：
【化３】
2006528947.tif 000005
【０００７】
又は
【化４】
2006528947.tif 000006
Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素又は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール及び置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲン及び−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル又は５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル及び複素環基は、独立して、置換されていてもよい５又は６員複素環基、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲン及びシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｒ７であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール又は−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリール又は−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール又は−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリール又は−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、独立してハロゲン、シアノ、フェニルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３及びニトロもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいフェニルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｗＣ３−７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｗヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｗヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｗアリール、Ｃ３−６アルケニル、又はＣ３−６アルキニルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチル又はベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素又はＲ２０であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素又はフェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいは
Ｒ３２及びＲ３３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素及び硫黄から選択される１つのさらなるヘテロ原子を所望により含む５又は６員複素環基を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であり；
Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚであるか、あるいは
Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−又は窒素原子であり；
ｄは０又は１〜５の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎ及びｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２又は３であり；
ｖは１〜８の整数である］
又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【０００８】
別の態様によれば、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
【化５】
2006528947.tif 000007
【０００９】
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−及び−Ｃ（＝ＮＲ１０）−から選択される二価の基であり；
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＸＲ１１であり；
Ｒ２は、水素又はヒドロキシル保護基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−４アルキル、又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルオキシ、又はＣ１−６アルコキシもしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｅＮＲ７Ｒ１２により置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ５はヒドロキシであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、介在する原子と一緒になって下記の構造を有する環状基を形成し：
【化６】
2006528947.tif 000008
【００１０】
（式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）−及び−ＣＨ（ＳＲ１３）−から選択される二価の基である）
Ｒ６は、水素又はフッ素であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１４Ｒ１５又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であるか、あるいは
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆアリール、＝ＣＨ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｆヘテロシクリル、＝ＣＲ１４Ｒ１５又は＝Ｃ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４を形成し、ここでアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、独立してＲ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１０は、−ＯＲ１７、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｇアリール、−（ＣＨ２）ｇヘテロシクリル又は−（ＣＨ２）ｈＯ（ＣＨ２）ｉＯＲ７であり、ここで各Ｒ１０基は、独立して、Ｒ１６から選択される３つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、下記の構造を有する複素環基であり：
【化７】
2006528947.tif 000009
【００１１】
又は
【化８】
2006528947.tif 000010
【００１２】
Ｒ１２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素、又は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール及び置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｒ２３、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍアリール又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここでアルコキシ基は、独立して、−ＮＲ１４Ｒ１５、ハロゲン及び−ＯＲ１４から選択される３つまでの基により置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５Ｒ２６、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシから選択される５つまでの基により置換されていてもよく；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル又は５もしくは６員複素環基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、アルケニル及び複素環基は、独立して、置換されていてもよい５又は６員複素環基、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール、−ＯＲ２７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ２７、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８、ハロゲン及びシアノから選択される３つまでの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２であり；
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルもしくはベンジルであり；
Ｒ２０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４チオアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｐアリール又は−（ＣＨ２）ｐヘテロアリールであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｑアリール又は−（ＣＨ２）ｑヘテロシクリルであり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｒアリール又は−（ＣＨ２）ｒヘテロアリールであり；
Ｒ２５及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素、−ＯＲ１４、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｓアリール又は−（ＣＨ２）ｓヘテロシクリルであり；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２９は、水素、又は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル、アセチル又はベンゾイルであり；
Ｒ３１は水素又はＲ２０であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｘは−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であり；
Ｕは−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｂは−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｚであるか、あるいは
Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｏ−であり；
Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−又は窒素原子であり；
ｄは０又は１〜５の整数であり；
ｅは２〜４の整数であり；
ｆ、ｇ、ｈ、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０〜４の整数であり；
ｉは１〜６の整数であり；
ｊ、ｋ、ｎ及びｚは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり；
ｔは２又は３であり；
ｖは２〜８の整数である］
又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００１３】
本明細書においては、”薬学的に許容される”という用語は、医薬用途に適する化合物を意味する。医薬における使用に適した本発明の化合物の塩及び溶媒和物は、対イオン又は会合溶媒が薬学的に許容されるものをいう。しかしながら、薬学的に許容されない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は本発明の範囲内であり、例えば、他の本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用される。
【００１４】
本明細書においては、”薬学的に許容される誘導体”という用語は、薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ（例えば本発明の化合物のエステル）であって、受容者に投与することにより、本発明の化合物、又はその活性代謝物もしくは残基を（直接又は間接に）提供できるいずれの誘導体をも意味する。かかる誘導体は、不必要な実験をせずに当業者には認識できる。このような次第ではあるが、Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice の手引きを引用しておく（かかる誘導体の教示の範囲で、本願に引用して援用する）。薬学的に許容される好ましい誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステル及びリン酸エステルである。薬学的に許容される特に好ましい誘導体は、塩、溶媒和物及びエステルである。薬学的に許容される最も好ましい誘導体は、塩及びエステルであり、特に塩である。
【００１５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形であることができ、かつ／又は薬学的に許容される塩として投与できる。適切な塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 を参照のこと。
【００１６】
一般的に、薬学的に許容される塩は、必要に応じて、所望される酸又は塩を用いて容易に製造できる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過することにより回収でき、あるいは溶媒を留去することにより回収できる。例えば、塩酸などの酸の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加え、得られる混合物を溶媒がなくなるまで留去（凍結乾燥）して、酸付加塩を固体として得ることができる。あるいはまた、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、イソプロパノールなどのアルコール）に溶解し、酸を同一溶媒又は他の適切な溶媒に溶解して加えることもできる。ついで、得られる酸付加塩を直接に、あるいはジイソプロピルエーテル又はヘキサンなどのより低い極性の溶媒を添加することにより沈殿させ、濾過することにより単離できる。
【００１７】
適切な付加塩は、無毒の塩を形成する無機酸又は有機酸から形成され、例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルもしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）及びイセチオン酸塩がある。代表例は、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩（例えば、ビス又はトリストリフルオロ酢酸塩及び一また二ギ酸塩）を含み、特に、トリス又はビストリフルオロ酢酸塩及び一ギ酸塩を含む。
【００１８】
薬学的に許容される塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびにイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの一級、二級及び三級アミン塩を含む有機塩基との塩を含む。
【００１９】
本発明の化合物は、塩基中心及び酸中心の両方を有することができ、したがって両性イオンの形であることができる。
【００２０】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、反応溶媒又は沈殿もしくは結晶化溶媒と錯体を形成することができることを理解するであろう。これらの錯体は、”溶媒和物”として知られている。例えば、水との錯体は”水和物”として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成することができ、本発明もまた、すべてのかかる溶媒和物を含む。
【００２１】
本明細書においては、”プロドラッグ”という用語は、体内で（例えば血中での加水分解により）医療効果を有する活性体に変換される化合物を言う。薬学的に許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, ”Prodrugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., ”Bioreversible Carriers in Drug Design”, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra ”Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs , Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, に記載されており、それぞれを本願に引用して援用する。
【００２２】
プロドラッグは、患者に投与されるときインビボで式（Ｉ）の化合物を放出する、共役結合した担体のいずれをもいう。プロドラッグは、一般的に、通常の操作又はインビボのいずれかで修飾が分解されて親化合物を生成するように官能基を修飾することにより製造される。例えば、患者に投与されたとき、プロドラッグが分解してヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基を生成する、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表例は、限定するものではないが、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリル及びアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル及び安息香酸エステルを含む。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを使用できる。エステルは、それ自身で活性であるか、あるいはまた人体内のインビボ条件で加水分解可能であることができる。薬学的に許容される、インビボで加水分解可能な適切なエステル基は、人体内で容易に分解して元の酸又はその塩を放出するものを含む。
【００２３】
以後、本発明に記載の化合物というときは、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される誘導体の両方を含む。
【００２４】
立体異性体に関しては、構造（Ｉ）の化合物は２以上の不斉炭素原子を有している。記載されている一般式（Ｉ）において、実線のくさび形の結合は、結合が紙の面より上であることを示す。破線の結合は、結合が紙の面より下であることを示す。
【００２５】
マクロライドの置換基もまた、１以上の不斉炭素原子を有することができることもまた理解されるであろう。従って、構造（Ｉ）の化合物は、それぞれのエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在できる。すべてのかかる異性体は、その混合物を含めて、本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
本発明の化合物がアルケニルを含む場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性もまた存在できる。本発明は、本発明の化合物の各立体異性体を含み、適切な場合には、その混合物と共に、その各互変異性体を含む。
【００２７】
ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は、例えば分別結晶、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃなどの慣用法により達成できる。薬剤の立体異性体混合物はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造されるか、あるいは必要に応じて適切な光学活性酸又は塩基と対応する混合物との反応により生成されるジアステレオ異性体塩の適切なキラル担体を用いる、対応する混合物のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．又は分別結晶により製造できる。
【００２８】
構造（Ｉ）の化合物は、結晶形であってもよく、無定形であってもよい。さらに、構造（Ｉ）の化合物の一部の結晶形は、多型体として存在でき、本発明はこれを含む。
【００２９】
Ｒ２がヒドロキシル保護基を表す化合物は、一般に他の式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体である。
【００３０】
基ＯＲ２が保護化ヒドロキシルの場合、該基は、好都合にはエーテル又はアシルオキシ基である。特に適切なエーテル基の例は、Ｒ２がトリアルキルシリル（すなわちトリメチルシリル）であるものを含む。基Ｒ２がアシルオキシ基を表す場合、適切な基Ｒ２の例は、アセチル又はベンゾイルを含む。Ｒ６は、水素又はフッ素である。しかしながら、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−である場合、Ｒ６は水素であることが理解されるであろう。
【００３１】
Ｒ１１が下記式：
【化９】
2006528947.tif 000011
【００３２】
を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように６位又は７位でＸ基に結合している。存在する場合、Ｒ２０基（単数又は複数）は、環のいずれの位置に結合することもできる。１つの実施形態において、Ｒ２０基は６位又は７位で結合している。
【００３３】
Ｒ１１が下記の構造：
【化１０】
2006528947.tif 000012
【００３４】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、ここでＲ３１はＲ２０であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）ｔ−を形成する）
を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように（ｉｉ）位又は（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している。
【００３５】
Ｒ１１が下記の構造：
【化１１】
2006528947.tif 000013
【００３６】
を有する複素環基である場合、該複素環基は、６位又は７位で上記で定義したＸ基に結合している。
【００３７】
Ｒ１１が下記の構造：
【化１２】
2006528947.tif 000014
【００３８】
を有する複素環基である場合、該複素環基は前記のように７位又は８位でＸ基に結合している。
【００３９】
Ｒ１１が下記の構造：
【化１３】
2006528947.tif 000015
【００４０】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、ここでＲ３１はＲ２０であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−Ｏ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）ｔ−を形成する）
を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように（ｉｉ）位又は（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している。
【００４１】
Ｒ１１が下記の構造：
【化１４】
2006528947.tif 000016
【００４２】
を有する複素環基である場合、該複素環基は、前記のように２位又は３位でＸ基に結合している。
【００４３】
本明細書においては、基又は基の一部としての”アルキル”という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１かつ多くとも１０の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。本明細書においては、”アルキル”の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含む。Ｃ１−４アルキル基が好ましく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチルが好ましい。
【００４４】
本明細書においては、”Ｃ３−７シクロアルキル”という用語は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの３〜７炭素原子の非芳香族単環式炭化水素環を指す。
【００４５】
本明細書においては、”アルコキシ”という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を指す。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、少なくとも１かつ多くとも６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコキシを意味する。本明細書においては、”アルコキシ”の例は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシを含む。Ｃ１−４アルコキシが好ましく、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ又は２−メチルプロプ−２−オキシが好ましい。
【００４６】
本明細書においては、基又は基の一部としての”アルケニル”という用語は、指定された数の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖を指す。例えば、”Ｃ２−６アルケニル”という用語は、少なくとも２かつ多くとも６の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖アルケニルを意味する。同様に、”Ｃ３−６アルケニル”という用語は、少なくとも３かつ多くとも６の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分枝鎖アルケニルを意味する。本明細書においては、”アルケニル”の例は、限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、３−ヘキセニル及び１，１−ジメチルブト−２−エニルを含む。式−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルの基においては、二重結合は、好ましくは、酸素に隣接しないことは理解されるであろう。
【００４７】
本明細書においては、基又は基の一部としての”アルキニル”という用語は、指定された数の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、”Ｃ３−６アルケニル”という用語は、少なくとも３かつ多くとも６の炭素原子を含み、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖又は分枝鎖アルキニルを意味する。本明細書においては、”アルキニル”の例は、限定するものではないが、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル及び３−メチル−１−ブチニルを含む。
【００４８】
本明細書においては、”アリール”という用語は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの芳香族炭素環式部分を指す。
【００４９】
本明細書においては、”ヘテロアリール”という用語は、特記しない限り、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、少なくとも１の炭素原子を含む、５〜１０員芳香属複素環（単環系及び二環系の両方を含む）を指す。ヘテロアリール環の例は、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジル及びベンゾチオフェニルを含む。
【００５０】
本明細書においては、基又は基の一部としての”５又は６員ヘテロアリール”という用語は、独立して、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式５又は６員芳香属複素環のことをいう。例は、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアジニルを含む。
【００５１】
本明細書においては、基又は基の一部としての”９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール”という用語は、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキサゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、フリルピリジン、オキサゾロピリジル又はベンゾチオフェニルを指す。
【００５２】
本明細書においては、”ヘテロシクリル”という用語は、特記しない限り、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、単環式又は二環式の３〜１０員飽和又は非芳香族不飽和炭化水素環を指す。好ましくは、ヘテロシクリル環は、５又は６環原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリノを含む。
【００５３】
本明細書においては、基又は基の一部としての”５又は６員複素環基”という用語は、独立して、酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式５又は６員飽和炭化水素環を指す。かかるヘテロシクリル基の例は、限定するものではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリノを含む。
【００５４】
”ハロゲン”という用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【００５５】
本明細書においては、”置換されていてもよいフェニル”、”置換されていてもよいフェニルもしくはベンジル”、”置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール”、”置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリール”又は”置換されていてもよい５又は６員複素環基”という用語は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノもしくはジＣ１−４アルキルアミノ、フェニル及び５もしくは６員ヘテロアリールから選択される１〜３の基により置換されている基を指す。
【００５６】
１つの実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−又は−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。他の実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−又は−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である。他の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＮＲ７−又は−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−である。他の実施形態において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−又は−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である。Ａの代表例は、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−である。さらなる代表例は、−Ｃ（＝ＮＲ１０）−である。
【００５７】
１つの実施形態において、Ｒ２は水素又はプロピオニルである。Ｒ２の代表例は、水素である。Ｒ２のさらなる代表例は、プロピオニルである。
【００５８】
Ｒ３の代表例は、水素及びＣ１−４アルキルを含み、特に水素及びメチルを含む。
【００５９】
１つの実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり、特にヒドロキシ又はメトキシである。好ましくは、Ｒ４はヒドロキシである。他の実施形態において、Ｒ５はヒドロキシである。あるいはまた、Ｒ４及びＲ５は、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化１５】
2006528947.tif 000017
【００６０】
（式中、Ｙは、−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ１３）−から選択される二価の基である）
を有する環状基を形成する。
【００６１】
Ｒ６の代表例は水素である。
【００６２】
Ｒ７の代表例はＣ１−６アルキルであり、例えばＣ１−４アルキルであり、特にメチルである。
【００６３】
Ｒ１０の代表例は、−ＯＲ１７である。
【００６４】
Ｒ１１の代表例は、下記の構造：
【化１６】
2006528947.tif 000018
【００６５】
及び
【化１７】
2006528947.tif 000019
【００６６】
［式中、複素環基は前記のように６位又は７位でＸ基に結合しており、該複素環基は下記の構造：
【化１８】
2006528947.tif 000020
【００６７】
（式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、複素環基は前記のように（ｉｉ）位又は（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している）を有する］
を有する複素環基を含む。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ１３は、水素、又は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５又は６員ヘテロアリール及び置換されていてもよい９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールから選択される基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。Ｒ１３の代表例は水素である。
【００６９】
Ｒ１７の代表例は、Ｃ１−４アルキルであり、特にエチル及びイソプロピルである。
【００７０】
１つの実施形態において、Ｒ１８は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。他の実施形態において、Ｒ１８は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＯ２である。Ｒ１８の代表例は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９である。
【００７１】
Ｒ１９の代表例は、Ｃ１−４アルキルを含み、特にエチル及び、Ｃ３−７シクロアルキル（特にシクロプロピル）を含む。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ２０はハロゲン又はＣ１−４アルコキシである。Ｒ２０の代表例はハロゲンであり、特に塩素又はフッ素である。Ｒ２０のさらなる代表例は、Ｃ１−４アルコキシであり、特にメトキシである。
【００７３】
１つの実施形態において、Ｒ２９は、水素、又は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル及び−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択される３つまでの基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２９は、水素；独立して、シアノ、フェニルもしくはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｒ３３及びニトロもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいフェニルから選択される３つまでの基（例えば１つの基）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｗＣ３−７シクロアルキル；又はＣ３−６アルケニルである。Ｒ２９の代表例は、水素又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルを含み、特に水素又は−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルを含み、例えば水素、−ＯＣ（Ｏ）ｔ−ブチルにより置換されていてもよいメチル、又はｉ−プロピルを含む。特に、Ｒ２９は、水素である。
【００７４】
Ｒ３０の代表例は水素である。
【００７５】
Ｒ３１の代表例は水素であるか、あるいはＲ３１及びＲ１９は結合して、二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成する。
【００７６】
１つの実施形態において、Ｕは−Ｏ−であり、Ｂは−Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｏ−である。
【００７７】
Ｙの代表例は、二価の基である−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ１３）−を含む。
【００７８】
ｄの代表例は１〜３であり、例えば２である。
【００７９】
１つの実施形態において、ｖは、２〜８の整数である。ｖの代表例は、２〜４であり、例えば２である。
【００８０】
ｊの代表例は、０及び１を含む。ｊのさらなる代表例は２である。
【００８１】
ｔの代表例は３である。
【００８２】
ｗの代表例は、１及び２を含む。
【００８３】
ｚの代表例は０である。
【００８４】
上記の具体的かつ好ましい基のすべての組み合わせを本発明が含むことが理解されなければならない。Ｒ７、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｚなどの特定の基又はパラメーターが１回以上現れる式（Ｉ）の化合物を本発明が含むこともまた理解されなければならない。かかる化合物において、各基又はパラメーターは、独立して、記載されたものから選択されることが理解されるであろう。
【００８５】
特に好ましい本発明の化合物は：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン；
及びその薬学的に許容される誘導体である。
【００８６】
さらに特に好ましい本発明の化合物は：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン；
及びその薬学的に許容される誘導体である。
【００８７】
本発明に記載の化合物はまた、広範囲の臨床病原微生物に対して、広域スペクトルの抗微生物活性（特に抗菌活性）を示す。標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、広範囲の病原微生物に対して本発明の化合物が有用レベルの活性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、モラクセラ・カタラーリス、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、エンテロコッカス・フェカリス、クラミジア・ニューモニエ、マイコプラズマ・ニューモニエ及びレジオネラ・ニューモフィラの菌種に対して活性であることができる。本発明の化合物は、耐性株（例えば、エリスロマイシン耐性株）に対しても活性であることができる。特に、本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌及び黄色ブドウ球菌のエリスロマイシン耐性株に対して活性であることができる。
【００８８】
従って、本発明の化合物は、病原微生物（特に細菌）により引き起こされる、ヒト及び動物の種々の疾患の治療のために使用できる。治療というとき、既往症状の緩和と共に、急性期治療又は予防を含むことは理解されるであろう。
【００８９】
従って、本発明の他の側面によれば、我々は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００９０】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、ヒト又は動物被験者の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００９１】
本発明のさらなる側面によれば、我々は、人体又は動物体の全身又は局所微生物感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００９２】
本発明のよりさらなる側面によれば、我々は、微生物感染を阻止するための、人体又はヒト以外の動物体の治療方法であって、このような治療を必用とする人体又はヒト以外の動物体に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる該方法を提供する。
【００９３】
治療における使用のために、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与することは可能であるが、例えば、対象とする投与経路及び標準的製薬技法の観点から選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と薬剤とを混合した医薬製剤として活性成分が提供されることが好ましい。
【００９４】
従って、１つの側面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含んでなる医薬組成物又は製剤を提供する。賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、製剤の他の成分と適合し、受容者自身に有害でないという意味で”許容される”ものでなければならない。
【００９５】
他の側面において、本発明は、治療における使用のための、そして特に、抗菌化合物により改善を受けやすい疾患を患うヒト又は動物被験者の治療における使用のための、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体と混合した少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を活性成分として含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９６】
他の側面において、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体（それらの組み合わせを含む）を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００９７】
さらに、本発明により、医薬組成物の製造方法であって、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤及び／又は担体とともに少なくとも１つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体を混合することを含む該方法が提供される。
【００９８】
本発明の化合物は、医学又は獣医学における使用のための、いずれの便利な投与のためにも製剤化でき、従って本発明は、医学又は獣医学における使用のために適合させた本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、その範囲内に含む。かかる組成物は、１以上の適切な賦形剤、希釈剤及び／又は担体を用いて、通常の使用のために提供できる。治療上の使用のための許容される賦形剤、希釈剤及び担体は医薬品業界に公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985) に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤及び／又は担体は、対象とする投与経路及び標準的製薬技法を考慮して選択できる。医薬組成物は、賦形剤、希釈剤及び／又は担体として、あるいはこれらに加えて、いずれの適切な結合剤（単数又は複数）、滑沢剤（単数又は複数）、縣濁化剤（単数又は複数）、コーティング剤（単数又は複数）、可溶化剤（単数又は複数）を含むことができる。
【００９９】
防腐剤、安定化剤及び色素、さらに風味剤であっても医薬組成物に使用することができる。防腐剤の例は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルを含む。酸化防止剤及び縣濁化剤もまた使用できる。
【０１００】
本発明の薬剤はまた、一部の実施形態のために、シクロデキストリンと組み合わせて使用できる。シクロデキストリンは、薬物分子と包摂及び非包接錯体を形成することが知られている。薬剤−シクロデキストリン錯体の形成により、薬剤分子の溶解性、溶出速度、生物学的利用率及び／又は安定性を調節することができる。薬剤−シクロデキストリン錯体は、一般的に、大部分の製剤及び投与経路に有用である。薬剤との直接の錯体形成の代わりに、シクロデキストリンは、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤などの補助添加剤として使用できる。α、β及びγシクロデキストリンが最もよく用いられ、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１０１】
湿式粉砕などの公知の粉砕工程を用いて本発明の化合物を粉砕し、錠剤又は他の製剤タイプに適した粒子径を得ることができる。微細に粉砕した（ナノ粒子）本発明の化合物の調整品は、当該技術分野に公知の方法で調整できる（例えば、国際特許出願番号ＷＯ０２／００１９６(SmithKline Beecham)を参照のこと)。
【０１０２】
投与経路（送達経路）は、限定するものではないが、以下：経口（例えば錠剤、カプセル、又は摂取用溶液として）、局所、経粘膜（例えば点鼻スプレー又は吸入用エアゾールとして）、経鼻、非経口（例えば注射剤で）、消化管内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、脳内、皮下、眼内（水晶体内又は前房内を含む）、経皮、直腸、頬、硬膜外及び舌下の１以上を含む。
【０１０３】
それぞれのデリバリーシステムに応じて、異なる組成物／製剤の必要条件が存在する。例として、本発明の医薬組成物は、例えば、点鼻スプレーもしくは吸入用エアゾール又は摂取用溶液としてミニポンプ又は経粘膜経路を用いて、あるいは例えば静脈内、筋肉内又は皮下経路の送達のための注射剤として組成物が製剤化されている非経口で送達するために製剤化できる。あるいはまた、両方の経路で送達されるように製剤を設計することもできる。
【０１０４】
胃腸粘膜を介して経粘膜で薬剤が送達される場合、消化管を通過する間、薬剤が安定でなければならず；例えば薬剤は、タンパク質分解に抵抗性を示し、酸のｐＨで安定であり、胆汁の界面活性効果に抵抗力を有さなければならない。
【０１０５】
適切な場合には、吸入で、座剤又はペッサリ−の形で、ローション、溶液、クリーム、軟膏又は粉末の形の局所で、皮膚パッチの使用で、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形の経口で、単独あるいは賦形剤との混合物のいずれかのカプセルもしくは膣座剤の形で、又は風味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、溶液もしくは懸濁液の形で医薬組成物を投与でき、あるいは静脈内、筋肉内又は皮下などの非経口で医薬組成物を注射できる。非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又は単糖類などの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で組成物を使用するのが最も良い。頬又は舌下投与のためには、通常の方法で製剤化できる錠剤又はロゼンジの形で組成物を投与することができる。
【０１０６】
必ずしもすべての物質が同一経路で投与される必要は無いことが理解されるべきである。同様に、組成物が２以上の活性成分を含む場合、これらの成分は異なる経路で投与できる。
【０１０７】
本発明の組成物は、非経口、経口、頬、経直腸、局所、インプラント、点眼、経鼻ま非尿生殖器の用途のために特別に製剤化したものを含む。一部の適用のために、本発明の薬剤は、全身的に送達され（経口、頬、舌下など）、さらに好ましくは経口で送達される。従って、好ましくは、本薬剤は経口送達のために適切な形である。
【０１０８】
本発明の化合物が非経口で投与される場合、かかる投与の例は、以下：静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下への薬剤投与；及び／又は輸液技術を用いる薬剤投与の１以上を含む。
【０１０９】
非経口投与のためには、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースなどの他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で本化合物を使用するのが最も良い。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化（好ましくはｐＨ３〜９に）しなければならない。滅菌条件下での適切な非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準的製薬技法により容易に達成できる。
【０１１０】
本発明に記載の化合物は、注射（例えば静脈内ボーラス注射もしくは輸液又は筋肉内、皮下もしくは鞘内経路）の、医学又は獣医学における使用のために製剤化でき、必要に応じて防腐剤を加えて、単位服用量形、アンプルもしくは他の投薬単位容器、又は複数回投与容器に入れて提供できる。注射のための組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形であることができ、懸濁化剤、安定化剤、可溶化剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。あるいはまた、活性成分は、例えば滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルを用いて使用前に再構成するための滅菌粉末であることができる。
【０１１１】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス放出又は放出制御適用のために、風味剤又は着色剤を含むことができる、錠剤、カプセル、座剤、エリキシル剤、溶液又は懸濁液の形で投与(例えば、経口又は局所)できる。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、例えば、所望により風味剤及び着色剤を加えた、溶液、ゲル、シロップ、口内洗浄剤もしくは懸濁液、又は使用前に水又は他の適切なビヒクルを用いて再構成するための乾燥粉末の形で、経口又はバッカル投与に適切な形で医学又は獣医学用途のために提供することもできる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒剤、ブレット、又はプレミックス調整物などの固体組成物もまた使用できる。経口投与のための固体又は液体組成物は、当業界に公知の方法によって製造できる。かかる組成物はまた、固体又は液体形であることができる、１以上の薬学的に許容される担体及び賦形剤を含むこともできる。
【０１１３】
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはコーン、ポテト又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合ケイ酸塩、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムなどの造粒用結合剤を含むことができる。
【０１１４】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクなどの滑沢剤を含むことができる。
【０１１５】
同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。この点で好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤のためには、種々の甘味剤もしくは風味剤、着色剤もしくは色素、乳化剤及び／又は縣濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、ならびにそれらの組み合わせなどの希釈剤と薬剤を組み合わせることができる。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される担体又は賦形剤とともに、活性成分の溶液、懸濁液又は分散剤などの水薬の形で獣医学において経口で投与することもできる。
【０１１７】
本発明の化合物はまた、例えば、医学又は獣医学における使用のための通常の座剤基剤を含む座剤、あるいは例えば通常のペッサリー基材を含むペッサリーとして製剤化することもできる。
【０１１８】
本発明に記載の化合物は、軟膏、クリーム剤、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、粉末剤（スプレーもしくは撒布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、侵液、エアゾール、滴剤（例えば目、耳又は鼻の滴剤）又はプアオンの形で、医学又は獣医学における使用のための局所投与のために製剤化できる。
【０１１９】
皮膚への局所適用のために、本発明の薬剤は、例えば以下：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として製剤化できる。
【０１２０】
あるいはまた、本発明の化合物は、例えば以下：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１以上の混合物に懸濁又は溶解した適切なローション又はクリームとして製剤化できる。
【０１２１】
本化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚又は経皮投与することもできる。
【０１２２】
眼科用のために、本化合物は、所望により塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と組み合わせて、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中のマイクロ懸濁液として、又は好ましくは、等張でｐＨ調節した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化できる。あるいはまた、本化合物はペトロラタムなどの軟膏中に製剤化できる。
【０１２３】
前述のとおり、本発明の化合物は鼻内投与又は吸入投与でき、好都合には、乾燥粉末吸入器又は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ””）もしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤の使用を用いる加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーからのエアゾールスプレー噴射の形で送達される。加圧エアゾールの場合、投与単位は、所定量を送達するバルブを供与することにより測定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えばエタノール及び噴射剤の混合物を溶媒として用いる、活性化合物の溶液又は懸濁液（さらに例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの滑沢剤を含むことができる）を含むことができる。
【０１２４】
吸入器又は吹き入れ器における使用のための、カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本化合物及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化できる。
【０１２５】
吸入による局所投与のために、本発明に記載の化合物は、医学又は獣医学における使用のために、ネブライザーにより送達できる。
【０１２６】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて使用できる。従ってさらなる側面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体とともに、さらなる治療剤を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１２７】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される誘導体が同一の病状に対して有効な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物が単独で用いられる場合と異なることができる。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるであろう。治療における使用のための本発明の化合物の量は、治療される疾患の性質及び患者の年齢及び状態によって変わり、最終的には担当医師又は獣医の判断によって決まることは認識されるであろう。本発明の化合物は、必要に応じて、例えばコルチコステロイド又は抗真菌剤などの他の活性成分とともに局所投与に使用できる。
【０１２８】
上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用のために好都合に提供でき、従って上記で定義した組み合わせとともに薬学的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を構成する。かかる組み合わせの各成分は、任意の便利な経路を用いて、分離又は混合された医薬製剤で順次又は同時のいずれかで投与できる。
【０１２９】
順次投与される場合、本発明の化合物又は第二の治療剤のいずれかが最初に投与される。同時投与される場合、組み合わせは、同一又は異なる医薬組成物のいずれかで投与できる。
【０１３０】
同一製剤に組み合わせる場合、２つの化合物は安定でかつそれぞれの化合物に対して、及び製剤の他の成分に対して適合するものでなければならない。個別に製剤化される場合、２つの化合物はいずれの好都合な製剤で提供されることもでき、好都合には、かかる化合物に対して公知の製剤で提供されることができる。
【０１３１】
本組成物は、０．０１〜９９％の活性物質を含むことができる。例えば、局所投与のためには、本組成物は一般的に０．０１〜１０％の活性物質を含み、さらに好ましくは０．０１〜１％の活性物質を含む。
【０１３２】
一般的に、医師は、各被験者にもっとも適切と考えられる実際の投与量を決定する。特定の個人に対する特定の投与レベル及び投与頻度は多様であり、特定の使用化合物の活性、該化合物の代謝的安定性及び作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与法及び投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患の重篤度、ならびに治療受容者によって決まる。
【０１３３】
ヒトへの経口及び非経口投与のためには、本薬剤の１日量は、１回量又は分割量であることができる。
【０１３４】
全身投与のためには、成人のヒトの治療に用いる１日量は、２〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）であり、好ましくは５〜６０ｍｇ／体重（ｋｇ）であるが、例えば投与経路及び患者に疾患に応じて、１日に１〜４回で１日量を投与することができる。組成物が投与単位を含む場合、各ユニットは、好ましくは、２００ｍｇ〜１ｇの活性成分を含む。治療期間は、任意の日数よりもむしろ反応速度によりきまる。
【０１３５】
一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は、下記で概説する一般法により製造でき、該方法は本発明のさらなる側面を構成する。以下の記述において、基Ｒ１〜Ｒ３３、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｕ、Ｗ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｖ、ｗ及びｚは、特記しない限り、式（Ｉ）の化合物に関して定義した意味を有する。
【０１３６】
ＸａＲ１１ａ基は、式（Ｉ）に記載のＸＲ１１であるかあるいはＸＲ１１に変換可能な基である。ＸａＲ１１ａ基のＸＲ１１基への変換は、一般的に、下記の反応中に保護基が必要とされる場合に行われる。かかる基の保護法及び得られた保護化誘導体の切断法の総合的な説明は、例えば、T.W. Greene and P.G.M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed., John Wiley & Son, Inc 1991 and by P.J. Kocienski in Protrective Groups, Georg Thieme Verlag 1994 になされている（これらを本願に引用して援用する）。適切なアミノ保護基の例は、アシル型保護基（例えばホルミル、トリフルオロアセチル及びアセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び置換Ｃｂｚ、ならびに９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））、脂肪族ウレタン保護基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル及びシクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキル型保護基（例えばベンジル、トリチル及びクロロトリチル）を含む。適切な酸素保護基の例は、例えば、トリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルエーテル；又は酢酸エステルなどのエステルを含むことができる。ヒドロキシ基は、例えば非プロトン性溶媒中、無水酢酸、安息香酸無水物又は塩化トリアルキルシリルと反応させることにより保護できる。非プロトン性溶媒の例には、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどがある。
【０１３７】
ｄが１〜５の整数である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の４”ヒドロキシ化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）の適切な活性及び保護誘導体とを反応させ、それに続いて、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸａＲ１１ａ基をＸＲ１１に変換することにより製造できる。
【化１９】
2006528947.tif 000021
【０１３８】
カルボキシル基の適切な活性化誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合無水物又はチオエステルなどの活性エステルを含む。反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な非プロトン性溶媒中、所望によりジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミンなどの三級有機塩基の存在下、あるいは無機塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行われる。式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミドの存在下で反応させることができる。
【０１３９】
ｄが０であり、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−及び−Ｏ−から選択される基である式（Ｉ）の化合物は、４”ヒドロキシが適切に活性化された式（ＩＩ）の化合物と式ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）の化合物とを反応させ、ついで必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸａＲ１１ａ基をＸＲ１１に変換することにより製造できる。４”ヒドロキシ基ｄの適切な活性化誘導体は、例えばカルボニルイミダゾリドを含む。反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な非プロトン性溶媒中、所望により１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジンもしくはトリエチルアミンなどの三級塩基の存在下、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行う。
【０１４０】
本発明の他の実施形態において、ｄが１〜５の整数であり、Ｕが−Ｎ（Ｒ３０）−である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物
【化２０】
2006528947.tif 000022
【０１４１】
（式中、ｄは１〜５の整数であり、Ｌは適切な脱離基である）とＵが−Ｎ（Ｒ３０）−であるＸａＲ１１ａ（ＩＶ）とを反応させることにより製造できる。反応は、好ましくは、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン）、アセトニトリルもしくは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−ピロリドンなどの溶媒中、塩基の存在下で行い、ついで、必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸａＲ１１ａ基をＸＲ１１に変換することにより行う。使用できる塩基の例は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの有機塩基及び水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基を含む。この反応のための適切な脱離基は、ハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物もしくはヨウ化物）又はスルホニルオキシ基（例えばトシルオキシもしくはメタンスルホニルオキシ）を含む。
【０１４２】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２はヒドロキシル保護基である）とカルボン酸ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＶＩ）の適切な活性化誘導体（式中、Ｌは上記の適切な脱離基である）とを反応させることにより製造できる。カルボキシル基の適切な活性化誘導体は、カルボン酸（ＩＩＩ）に関して上記で定義されたものである。反応は、式（ＩＩ）の化合物とカルボン酸（ＩＩＩ）との反応に関して前述した条件を用いて行う。
【０１４３】
本発明の好ましい実施形態において、ｄが２でありＵが−Ｎ（Ｒ３０）−である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が所望によりヒドロキシ保護基である式（ＶＩＩ）の化合物
【化２１】
2006528947.tif 000023
【０１４４】
と式ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）の化合物とのマイケル反応により製造できる。反応は、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリドン、ハロハイドロカーボン（例えばジクロロメタン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランもしくはジメトキシエタン）、アセトニトリル又はアルコール（例えば、メタノールもしくはイソプロパノール）などの溶媒中、塩基の存在下で適切に行い、ついで必要に応じて、ヒドロキシル保護基Ｒ２を除去し、ＸａＲ１１ａ基からＸＲ１１に変換させる。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に変換できる。従って、Ｂが−Ｓ（Ｏ）ｚ−であり、ｚが１又は２である式（Ｉ）の化合物は、ｚが０である対応する式（Ｉ）の化合物の酸化により製造できる。酸化は、好ましくは、過酸（例えば過安息香酸）を用い、ついでトリフェニルホスフィンなどのホスフィンで処理することにより行われる。反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中で適切に行われる。Ｕ又はＢが−Ｎ（Ｒ３０）−であり、Ｒ３０がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３０が水素である化合物から還元的アルキル化により製造できる。
【０１４６】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４又はＲ５がヒドロキシであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ５０７５９５及びＥＰ５０３９３２に記載の方法で製造できる。
【０１４７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ４又はＲ５はヒドロキシであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＷＯ９９５１６１６及びＷＯ００６３２２３ｄに記載の方法に従って製造できる。
【０１４８】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ４及びＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化２２】
2006528947.tif 000024
【０１４９】
を有する環状基を形成し、Ｒ３がＣ１−４アルキル又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルであり、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＵＳ６２６２０３０に記載の方法に従って製造できる。
【０１５０】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−又は−ＣＨ（ＮＲ８Ｒ９）−であり、Ｒ４又はＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４及びＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化２３】
2006528947.tif 000025
【０１５１】
（式中、Ｙは−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ１３）−から選択される二価の基である）を有する環状基を形成し、そしてＲ３がＣ１−４アルキル、又は９〜１０員縮合二環式ヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−６アルケニルである式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ３０７１７７、ＥＰ２４８２７９、ＷＯ００７８７７３、ＷＯ９７４２２０４に記載の方法に従って製造できる。
【０１５２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｒ４又はＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４及びＲ５は、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化２４】
2006528947.tif 000026
【０１５３】
を有する環状基を形成し、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法と類似の方法で製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ５０８６９９及びChem. Res.Synop (1988 pages 152-153)、ＵＳ６２６２０３０に記載の方法に従って製造できる。
【０１５４】
Ａが−Ｃ（＝ＮＲ１０）−であり、Ｒ４又はＲ５がヒドロキシであるか、あるいはＲ４及びＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化２５】
2006528947.tif 000027
【０１５５】
を有する環状基を形成し、そしてＲ６が水素である式（ＩＩ）の化合物は、既知化合物であるか、あるいは当該技術分野で公知の方法に従って製造できる。例えば、これらの化合物は、ＥＰ２８４２０３に記載の方法に従って製造できる。
【０１５６】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４及びＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化２６】
2006528947.tif 000028
【０１５７】
を有する環状基を形成し、Ｒ６が水素であり、そしてＲ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３４がヒドロキシ保護基である式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱炭酸し、ついで必要に応じて、保護基Ｒ２又はＲ３４を除去することにより製造できる。
【化２７】
2006528947.tif 000029
【０１５８】
脱炭酸は、塩化リチウムなどのリチウム塩の存在下、好ましくは、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中で行うことができる。
【０１５９】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４及びＲ５が、介在する原子と一緒になって下記の構造：
【化２８】
2006528947.tif 000030
【０１６０】
を有する環状基を形成し、そしてＲ３がＣ１−４アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ０２／５００９１及びＷＯ０２／５００９２に記載の方法に従って製造できる。
【０１６１】
Ｘが−Ｕ（ＣＨ２）ｖＮ（Ｒ３０）−であり、ここでＵが−Ｏ−である式（ＩＩＩ）の化合物は、ＸａＲ１１ａ（ＩＶ）（式中、Ｘは上記で定義された意味を有する）とＲ３５ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｄＬ（ＩＸ）（式中、Ｒ３５はカルボキシル保護基であり、Ｌは適切な脱離基である）とを反応させ、ついでＲ３５を除去することにより製造できる。適切なＲ３５カルボキシル保護基は、ｔ−ブチル、アリル又はベンジルである。
【０１６２】
Ｘが−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ−であり、ここでＢが−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−又は−Ｓ−である式（ＩＶ）の化合物は、式Ｒ１１ａＬ（Ｘ）の化合物（式中、Ｌは塩素、フッ素又は臭素などの適切な脱離基である）と式−Ｕ（ＣＨ２）ｖＢ（ＸＩ）の化合物（式中、Ｂは−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−又は−Ｓ−である）、又はピペラジンもしくは１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（オクタヒドロ）とを反応させることにより製造できる。
【実施例】
【０１６３】
本発明がさらに十分に理解されるために、単に例として以下の実施例を提供する。
【０１６４】
以下の略語をテキスト中に用いる：ｔ−ブトキシカルボニルの代わりにＢＯＣ、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの代わりにＢＴＥＡＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの代わりにＤＢＵ、ジクロロメタンの代わりにＤＣＭ、４−ジメチルアミノピリジンの代わりにＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにＤＭＦ、ジメチルスルホキシドの代わりにＤＭＳＯ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の代わりにＥＤＣ．ＨＣｌ酢酸エチルの代わりにＥｔＯＡｃ、エタノールの代わりにＥｔＯＨ、９−フルオレニルメトキシカルボニルの代わりにＦｍｏｃ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の代わりにＨＯＢｔ、イソプロパノールの代わりにｉ−ＰｒＯＨ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの代わりにＫＯｔＢｕ、塩化メトキシエトキシメチルの代わりに塩化ＭＥＭ、メタノールの代わりにＭｅＯＨ、トリエチルアミンの代わりにＴＥＡ、そしてテトラヒドロフランの代わりにＴＨＦ。
【０１６５】
（実施例）
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（２’−Ｏ−アセチル−クラリスロマイシン）は、W. R. Baker et al. in J. Org. Chem. 1988, 53, 2340 に記載の方法により製造でき、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン及び２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステルは、S. Djokic et al. in J. Chem. Res. (S) 1988, 152 に記載の方法により製造でき、１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシンは、G.Kobrehel et al. in J. Antibiotics, 45, 1992, 527-532 に記載の方法により製造でき、そして９（Ｅ）−Ｏ−（２−プロピル）オキシイミノエリスロマイシンＡは、ＥＰ１１６７３７５に記載の方法により製造できる。
【０１６６】
中間体１：
７−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）２−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）酢酸ベンジル
マロン酸モノベンジル（９．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中でマグネシウムエトキシド（２．８５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。均一で黄色の懸濁液が生成するまで、混合物を超音波処理した。溶媒を減圧下で留去し、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０．９５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（８．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１時間、さらに５０℃で１時間処理して製造した１−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）イミダゾールの溶液を残渣に加えた。２０℃で２０時間撹拌した後、褐色混合物を酢酸エチルで希釈し、水、２Ｍ ＨＣｌ及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジクロロメタン／石油エーテル（１００ｍＬ，１：１）を加え、混合物を濾過し、可溶性物質を０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物（９．８５ｇ，５６％）を得た。ESMS m/z 351, 353 ［M+H］+ (100％)。
【０１６７】
ｂ）７−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジル
中間体１ａ（９．８２ｇ，２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．９ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。エチルアミンのＴＨＦ（２Ｍ，１４ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で撹拌した。４５分後、混合物を留去し、残渣をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（５．２８ｇ，３８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下で混合物を１００℃で加熱撹拌した。４５分後、混合物を冷却し、氷水で希釈すると黄色固体が沈殿した。固体を乾燥し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で還流し、ついで混合物を濾過した。さらに酢酸エチル（１００，５０ｍＬ）を用いて、これを繰り返し、合わせた濾液をヘキサンで希釈して、表題化合物を得た。母液及び酢酸エチル不可溶性物質を、０〜２０％／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより、この物質をさらに得、あわせて表題化合物（２．６５ｇ，２４％）を得た。1H NMR δ (CDCl3/MeOD) 1.54 (3H, t), 4.35 (2H, q), 5.36 (2H, s), 7.3-7.5 (5H, m), 7.63 (1H, dd), 7.9 (1H, d), 8.33 (1H,d), 8.70 (1H, s)。
【０１６８】
ｃ）７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ベンジル
中間体１ｂ（０．３８６ｇ，１ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｂｏｃ−システインアミン（０．３５４ｇ，２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（０．２７８ｇ，２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。粗生成物を０〜２０％酢酸エチル／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン溶液にヘキサンを加えて、生成物を含む分画から沈殿させて表題化合物（０．３４６ｇ，７２％）を得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.52 (3H, t), 3.18 (2H, t), 3.39 (2H,m), 4.35 (2H, q), 4.95 (1H, bt), 5.4 (2H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 7.52 (3H, m), 8.42 (1H,d), 8.47 (1H, s)。
【０１６９】
ｄ）７−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体１ｃ（０．２ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．２５ｍＬ）を加えた。アルゴン雰囲気下で、反応物を６５℃に加熱した。３時間後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，０．２５ｍＬ）をさらに加え、さらに３０分後にメタノール（１滴）を加えた。総反応時間が４．５時間になった後、反応物を２０℃に冷却した。有機溶媒を除去し、固体二酸化炭素の小片を加えた。水性混合物を減圧下で留去し、エタノールで粉末化した。不溶性物質（０．１２ｇ）を、アニソール（０．５ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で１時間処理した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、溶液を低容量まで留去した。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて表題化合物（０．１２ｇ）の沈殿を得、これをさらに精製せずに用いた。ESMS m/z 293 ［M+H］+ (100％)。
【０１７０】
中間体２：
６−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
７−クロロ−１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２４５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）中、１気圧、２０℃で５％パラジウム／カーボン（２００ｍｇ）を用いて１６時間水素化した。濾過し、減圧下で溶媒を留去した後、残渣を、２５〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．１６ｇ，７５％）を得た。ESMS m/z 265 ［M+H］+ (100％)。
【０１７１】
ｂ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体２ａ（０．１５８ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を、５０℃、アルゴン雰囲気下で、Ｎ−Ｂｏｃ−システインアミン（０．１０６ｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１６６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。１７時間後に、Ｎ−Ｂｏｃ−システインアミンをさらに加え（０．０２７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２４時間後、再度加えた（０．０５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）。４０時間反応させた後、混合物を冷却し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出して粗生成物を得、これを、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．２３４ｇ，９３％）を得た。ESMS m/z 422 ［M+H］+ (85％), 366 (100％)。
【０１７２】
ｃ）６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
中間体２ｂ（０．２３４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、ＮａＯＨ（２Ｍ，０．２８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）と共に、２０℃で１６時間撹拌し、ついで８０℃で２８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、クエン酸（５％）を加え、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを酢酸エチル及び水で粉末化した。得られた白色の物質を濾過で除き、減圧下で乾燥して、表題化合物をクリーム色固体（０．１３４ｇ，６１％）として得た。ESMS m/z 392 (M-H-, 100％)。
【０１７３】
ｄ）６−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体２ｃ（０．１３４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。２５分後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にメタノールを加え、得られた沈殿物を濾過により除き、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色固体（０．０６０ｇ，４３％）として得た。ESMS m/z 294 ［M+H］+ (100％)。
【０１７４】
中間体３：
９−（２−アミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
ａ）９−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸２−ジベンジルアミノ−エチルエステル
９−ヒドロキシ−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸（ＧＢ１４１７１２９）（０．９０５ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁した。これに炭酸カリウム（３．０６ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２．３７ｇ，８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１６時間加熱し、ついで炭酸カリウム（０．５５ｇ）及びジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（１．１８ｇ，４ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに７５℃で２５時間加熱した後、混合物を留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物（４．０ｇ）を、０〜４％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）により精製し、表題化合物（２．２５ｇ，８９％）を得た。ESMS m/z 692 ［M+H］+ (100％)。
【０１７５】
ｂ）９−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
中間体３ａ（２．２２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（０．４Ｎ，８．０３ｍＬ，３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃で８８時間撹拌した。ついで固体二酸化炭素を加え、混合物を減圧下で留去した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物を白色粉末（１．６ｇ，１００％）として得た。ESMS m/z 469 ［M+H］+ (遊離酸，100％)。
【０１７６】
ｃ）９−（２−アミノ−エトキシ）−１−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボン酸塩酸塩
中間体３ｂ（０．８ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及び塩酸（２Ｎ，１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．４ｇ）により、５０ｐｓｉで４２時間水素化した。混合物を水で希釈し、ケイソウ土で濾過し、水でよく洗浄した。ついで濾液を減圧下で留去し、表題化合物をオフホワイト固体（０．５４ｇ，８７％）として得た（１当量の塩化ナトリウムを含む）。ESMS m/z 289 ［M+H］+ （遊離酸，100％)。
【０１７７】
中間体４：
６−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
ａ）６−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２−ジベンジルアミノ−エチルエステル
１−エチル−６−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（ＧＢ１４３３７７４）（１．４ｇ，６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。これに炭酸カリウム（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）及びジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（４．３７ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら、６５℃で７２時間加熱し、ついで終夜放冷した。混合物を少量になるまで留去し、水で希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去して、暗色粘性オイル（４．９ｇ）を得た。この残渣を、０．２〜３．８％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ）で精製し、表題化合物を褐色固体（２．４６ｇ，６０％）として得た。ESMS m/z 680 ［M+H］+ (100％)。
【０１７８】
ｂ）６−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体４ａ（２．４４ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、ついで水酸化ナトリウム水溶液（０．４Ｎ，８．７５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０時間撹拌し、ついで水酸化ナトリウムをさらに少し加え、さらに７２時間撹拌を続けた。ついで過剰の固体二酸化炭素を加え、混合物を減圧下で留去した。ジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物を淡褐色粉末（１．３８２ｇ，８４％）として得た。ESMS m/z 457 ［M+H］+（遊離酸，100％)。
【０１７９】
ｃ）６−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体４ｂ（１．３８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）及び塩酸（２Ｎ，２．９ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液を、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．６ｇ）により、５０ｐｓｉで１８時間水素化した。混合物をケイソウ土で濾過し、水でよく洗浄した。ついで濾液を減圧下で留去し、表題化合物を黄白色固体（１ｇ，９４％）として得た（１当量の塩化ナトリウムを含む）。ESMS m/z 277 ［M+H］+ （遊離酸，100％)。
【０１８０】
中間体５：
７−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
ａ）７−ベンジルオキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
７−ベンジルオキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（０．９７ｇ，３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５６ｇ，４ｍｍｏｌ）とＤＭＦとの混合物を、５０℃、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、ついでヨードエタン（０．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１４時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＤＭＦを留去した。残渣を水で処理し、氷で冷却した。得られた結晶性生成物を濾過し、減圧下で終夜乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.0 & 2.2 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 8.42( 1H, s), 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz)。 
ｂ）１−エチル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５ａ（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム／カーボン（５０ｍｇ）の存在下、１気圧、室温で水素化した。１４時間後、５０ｍｇの触媒をさらに加えた。さらに２４時間後、混合物を濾過し、メタノールを留去して、表題化合物を黄白色固体として得た。1H NMR δ ［(CD3)2SO］ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.8 & 2.1 Hz), 6.97 (1H, d, J  = 2.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.57 (1H, s); 10.52 (1H, br. s)。
【０１８１】
ｃ）７−（２−ジベンジルアミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５ｂ（０．３７１ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（０．５８８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）及びジベンジル−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（０．４６２ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で５時間加熱し、少量になるまで留去し、水で希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去して、黄色オイル（０．７６ｇ）を得た。この残渣を、０〜４％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）で精製し、表題化合物をクリーム色固体（０．７０９ｇ，１００％）として得た。ESMS m/z 485 ［M+H］+ (100％)。
【０１８２】
ｄ）７−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
中間体５ｃ（０．７ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．２６ｇ）により、５０ｐｓｉで３１時間水素化した。ついで触媒（０．２ｇ）をさらに加え、水素化をさらに２２時間続けた。ついで混合物をケイソウ土で濾過し、エタノールでよく洗浄し濾液を減圧下で留去した。残渣を０〜８％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ）で精製し、表題化合物をオフホワイト固体（０．２３９ｇ，５５％）として得た。ESMS m/z 305 ［M+H］+ (100％)。
【０１８３】
ｅ）７−（２−アミノ−エトキシ）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体５ｄ（０．２２５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ついで水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｎ，３．７ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。ついで固体二酸化炭素を加え、溶液を減圧下で留去して、表題化合物を黄白色固体（０．２１２ｇ，９６％）として得た。ESMS m/z 277 ［M+H］+ （遊離酸，100％)。
【０１８４】
中間体６：
６−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ａ）６−ブロモ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
炭酸カリウム（２．９５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）及び６−ブロモキノロン−３−カルボン酸とジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物を、４０℃、アルゴン雰囲気下で１０分間加熱し、ヨードエタン（３．４ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、混合物を冷却し、ＤＭＦを留去した。残渣を水（４０ｍＬ）で処理し、５℃に冷却し、減圧下で濾過した。得られたクリーム色の固体を減圧下で乾燥し、表題化合物を得た。1H NMR δ ［(CD3)2SO］ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.4 & 9 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, s)。
【０１８５】
ｂ）６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−システインアミン（０．３５ｇ，２ｍｍｏｌ）、中間体６ａ（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、９０℃で１６時間加熱した。メタノール／水酸化アンモニウムの含有濃度を漸増させたジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 421 ［M+H］+ (100％)。
【０１８６】
ｃ）６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸ナトリウム塩
中間体６ｂ（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．１３ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、混合物を二酸化炭素で飽和し、溶媒を留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で処理し、濾過し、溶媒を留去して、表題化合物を黄白色固体として得た。ESMS m/z 393 ［M+H］+ (25％)。
【０１８７】
ｄ）６−（２−アミノ−エチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
中間体６ｃ（０．０６８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１時間後、溶媒を留去して緑色粘性物質を得た。1H NMR δ ［(CD3)2SO］ 1.54 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.98-7.90 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.94 (1H, s)。 
中間体７：
６−（２−アミノエチル−スルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
ａ）６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体６ｃ（０．４１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦとの混合物を８０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを加えた。得られた２層混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、留去して粗化合物を得た。水酸化アンモニウム含有濃度を漸増させたジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR δ (CDCl3) 1.39 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.13 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.0 (1H, br. s), 5.2-5.3 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9 & 2.3 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (1H, s)。 
ｂ）６−（２−アミノエチル−スルファニル）−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
中間体６ｄの製造について記載した方法と同じ方法を用い、中間体７ａ（０．１４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸を用いて、メタノール／水酸化アンモニウムの含有濃度を漸増させたジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に表題化合物を得た。1H NMR δ (CDCl3+ D2O) 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.54 (3H, t,  J = 7.2 Hz), 2.94 (2H, t,  J = 7.2 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9 & 2.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.43 (1H, s)。 
中間体８：
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル（１０．９ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を、室温、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この溶液に、１０分間で、２回に分けて、ＴＥＡ（１２．６６ｍＬ）及び塩化３−クロロプロピオニル（１．９４ｍＬ）を加えた。２０分後、溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、トルエン（４ｘ８０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．０ｇ）を得た。MS; m/z (ES): 872 ［MH］+。
【０１８８】
中間体９：
４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
中間体８（１１．０ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（９．８１ｇ）を得た。MS; m/z (ES): 829.1 ［MH］+;  1H-NMR (500 MHz,) δ: 6.45 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.88 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.47-4.40 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (dd, 1H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 170-1.56 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (dd, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.18 (d, 6H), 1.12 (s, 3H), 108-1.06 (2d, 6H), 0.93 (m, 6H)。
【０１８９】
中間体１０：
４”−Ｏ−プロペノイル−アジスロマイシン
中間体９（１．３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に飽和炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を７０℃で８時間加熱した。ついで混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出した。回収した有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９０／９／０．５）で精製し、表題化合物（５３０ｍｇ）を得た。MS; m/z (ES): 804 ［MH］+。
【０１９０】
中間体１１：
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１．１ｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（１．７ｍＬ）及び塩化アクリロイル（１．１ｍＬ）を加えた。２時間後、ピリジン（１．７ｍＬ）及び塩化アクリロイル（１．１ｍＬ）をさらに加えた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ５／５／０．５）で精製し、表題化合物（４７０ｍｇ）を得た。ESMS m/z 844 ［M+H］+。
【０１９１】
中間体１２：
４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
中間体１１（１．８２ｇ，ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で４時間撹拌し、ついで室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ ５／９０／０）で精製して表題化合物（１．４ｇ）を得た。MS; m/z (ES): 802 ［MH］+;  1H-NMR (500 MHz) δ: 6.44 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.04 (s, 3 H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.31 (s, 6H);  13C-NMR (75 MHz) δ: 221.0; 175.7; 165.8; 131.5; 128.0; 102.1; 96.0; 80.5, 78.8, 78.3; 78.0; 76.6; 74.3, 72.7; 71.1; 69.1; 67.8; 65.3; 63.2: 50.7; 49.5; 45.3; 44.9; 40.3; 39.2; 38.8; 37.2; 35.2; 28.9; 21.7, 21.1; 19.7, 18.3, 18.0, 15.9; 12.3; 10.6; 9.1。
【０１９２】
中間体１３：
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル
６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル(W. R. Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53(10), 2340-5)のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨＣＯ３（４７８ｍｇ）を加えた。この溶液にＡｃ２Ｏ（０．１５３ｍＬ）を加え、終夜撹拌した。この混合物に飽和食塩水（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１．２ｇ）を得た。MS; m/z (ES): 816.2 ［MH］+。
【０１９３】
中間体 14:
２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−プロペノイル−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル
中間体１３をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、溶媒を留去した。これを２度行った。その後、残渣を再度トルエン（４５ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この溶液に、ＴＥＡ（１．８ｍＬ）及び塩化３−クロロプロピオニル（０．４０ｍＬ）（２０分間で３度に分けて）を加えた。２０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水溶液をトルエン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（１．０４ｇ）を得た。MS; m/z (ES): 870.1 ［MH］+。
【０１９４】
中間体１５：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
及び
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
エタノールアミン（５５．５ｍＬ）のＮ−メチルピロリジノン（５００ｍＬ）溶液に、９５℃で、激しく撹拌しながら、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（５０．０ｇ）をゆっくり加えた。温度を１０５℃に上げ、この温度で反応混合物を２２時間撹拌した。反応混合物を約６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に注いだ。この混合物を氷浴中で撹拌し、沈殿物を濾過し、乾燥して、中間体１５Ａ及び中間体１５Ｂの混合物（４９ｇ）を１：１の比率で得た。中間体１５Ａ: MS; m/z (ES): 322.99 ［MH］+。中間体１５Ｂ: MS; m/z (ES): 307.02 ［MH］+。
【０１９５】
中間体１６：
７−クロロ−６−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
及び
７−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
中間体１５Ａ及び中間体１５Ｂの混合物（１４ｇ）のアクリロニトリル（１４０ｍＬ）溶液ならびにＤＢＵ（１４ｍＬ）を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨ値を４に調節した。沈殿物を濾過し、ついでメタノールで粉末化した。濾過後、５．３５ｇの純粋な中間体１６Ａを得た。母液を終夜４℃で放置すると、４．４ｇの中間体１６Ｂが沈殿した。  
中間体１６Ａ: 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.93 (t, NH), 3.83 (qv, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.18 (q, 2H). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.52, 166.09, 145.72, 142.72, 132.17, 126.37, 125.38, 119.15, 118.99, 106.14, 102.76, 67.93, 65.05, 42.40, 35.77, 18.01, 7.32. MS; m/z (ES): 376.02 ［MH］+.
中間体１６Ｂ:  1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.74 (t, 2H+1H), 3.67 (t, 2H), 3.52 (q, 2H), 2.78 (t, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.18 (m, 2H).  13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 175.80, 166.20, 148.12, 146.89, 142.55, 140.30, 119.22, 108.79, 106.10, 96.68, 68.29, 65.17, 42.06, 35.70, 17.99, 7.48.  MS; m/z (ES): 360.04 ［MH］+。
【０１９６】
中間体１７
６−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１６Ａ（４．７ｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液を、７５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ値を２に調節した。得られた沈殿物を濾過し、純粋な中間体１７（３．０７ｇ）を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (q, 2H+2H), 3.42 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.30 (q, 2H), 1.17 (m, 2H);  13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 178.70, 174.73, 168.28, 147.89, 144.93, 134.34, 128.55, 127.56, 121.15, 118.99, 108.32, 104.90, 69.98, 68.16, 44.59, 37.95, 36.74, 9.50;  MS; m/z (ES): 395.05 ［MH］+。
【０１９７】
中間体１８：
７−クロロ−１−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ａ）
及び
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（Ｂ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）及びエチレングリコール（６ｍＬ）の混合物に、１０分間でＫＯｔＢｕ（１．６ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）を少量づつ加え、ついで９０℃に加熱した。混合物に、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ）を２０分で少量づつ加え、温度を１０５℃に上げ、混合物を６時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、溶液のｐＨをｐＨ＝５に調節した。得られた溶液を冷蔵庫中に終夜放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、中間体１８Ａ及び中間体１８Ｂの２：１混合物（１．０ｇ）を得た。  
粗生成物の一部（７００ｍｇ）を、加熱還流してＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を３０℃に冷却すると、最初の沈殿が析出した。沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥した。中間体１８Ａ（２０４ｍｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 15.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.61, 165.67, 152.47, 147.54, 135.34, 129.48, 124.95, 120.02, 106.90, 106.66, 71.22, 59.15, 35.99, 7.46;  MS; m/z (ES): ［MH］+。
【０１９８】
中間体１９：
７−クロロ−６−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エトキシ］−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１８Ａ（２ｇ）のアクリロニトリル（４０ｍＬ）懸濁液にＤＢＵ（２．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で留去した。残渣にイソプロパノール（３０ｍＬ）を加え、２Ｍ ＨＣｌを加えて、溶液のｐＨをｐＨ＝５に調節し、この間に生成物が沈殿した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、中間体１９（１．７ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.20 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176.63, 165.65〜152.18, 147.61, 135.50, 129.44, 124.97, 120.04, 119.11, 106.96, 106.80, 69.02, 68.30, 65.49, 35.99, 18.06, 7.46;  MS; m/z (ES): 377.03 ［MH］+。
【０１９９】
中間体２０：
６−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エトキシ］−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１９（１．１０ｇ）と濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物との溶液を７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物のｐＨを４０％ＮａＯＨを用いて０．２に調節し、その間に生成物が沈殿した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、中間体２０（０．８ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 15.0 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 3H), 3.74 (dt, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.19 (m, 2H);  MS; m/z (ES): 396.02 ［MH］+。
【０２００】
中間体２１：
７−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体１６Ｂ（４．５ｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７４ｍｌ）の溶液を１８時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、ｐＨ値を３に調節した。濾過により、表題化合物（２．３ｇ）を白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.67 (q, 2H+2H), 3.47 (q, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.31 (q, 2H), 1.16 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 175.83, 172.57, 166.22, 148.11, 146.91, 142.58, 140.30, 113.71, 108.63, 106.10, 96.72, 68.27, 66.13, 42.13, 35.69, 34.58, 7.48. MS; m/z (ES): 379.00 ［MH］+。
【０２０１】
中間体２２：
２’−Ｏ−アセチル−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン（０．５１７ｇ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、室温で無水酢酸（１００μＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、留去して、粗生成物（０．４６０ｇ）を得た。
【０２０２】
中間体２３：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−８−メトキシ−４−オキソ−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（１０ｇ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）懸濁液にエタノールアミン（２０．６８ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。ついで混合物のｐＨを４．５に調節し、生成物が沈殿した。沈殿物を濾去し、１０．４５ｇの表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳにより、化合物の純度は１００％）。MS (ES+)M/Z: ［MH］+= 337.32。
【０２０３】
中間体２４
７−［２−（２−シアノ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２３（４ｇ）のアクリロニトリル（５０ｍＬ）懸濁液にＤＢＵ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。アクリロニトリルを減圧下で留去した。残渣をアセトンに溶解し、ｐＨをｐＨ＝２に調節し、ついで溶液を冷蔵庫で冷却した。生成物が沈殿し、これを濾過して、３．４５ｇの粗表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳにより、化合物の純度は９４．４％）。MS (ES+)m/z: ［MH］+= 390.38。
【０２０４】
中間体２５：
７−［２−（２−カルボキシ−エトキシ）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
中間体２４（１．５ｇ）のＨ２Ｏ：Ｈ２ＳＯ４（１：１）（３ｍＬ）の懸濁液を、７５℃で２４時間撹拌した。混合物のｐＨを４．５に調節し、混合物を３ｘ２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ＤＣＭを減圧下で留去して、１．４ｇの生成物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、１．１ｇの表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH］+=408。
【０２０５】
中間体２６：
９Ｅ−メトキシイミノエリスロマイシンＡ
酢酸ナトリウム（５００ｍｇ，６．０９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）懸濁液を５０℃に加熱し、これにエリスロマイシンＡ（４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ，５．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで溶液を室温で撹拌した。４時間後、混合物に５００ｍｇのメトキシルアミン塩酸塩をもう一回加え、さらに１４時間後、５００ｍｇのメトキシルアミン塩酸塩をもう一回加えた。反応物をＴＬＣ（Ｅ：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３／９０−９−１．５）でモニターした。溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ＤＣＭを留去した。残渣をアセトンに溶解し、終夜冷蔵庫中で冷却した。２４時間後、無色の結晶が生成した。結晶を濾過し、７３０ｍｇの表題化合物を得た。ESMS m/z 763 ［MH+］。
【０２０６】
中間体２７：
２’−Ｏ−アセチル−（９Ｅ）−Ｏ−メトキシイミノエリスロマイシンＡ
中間体２６（７００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に無水酢酸（１３０μＬ，１．５当量）及びＮａＨＣＯ３（２６９ｍｇ，３．５当量）を加えた。室温で２時間撹拌後、１５ｍＬの水を加え、２層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して、表題化合物（７１０ｍｇ）を白色固体として得た。ESMS m/z 805 ［MH+］。
【０２０７】
中間体２８：
２’−Ｏ−アセチル−（９Ｅ）−Ｏ−（２−プロピル）オキシイミノエリスロマイシンＡ
９（Ｅ）−Ｏ−（２−プロピル）オキシイミノエリスロマイシンＡ（８００ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１４３μＬ，１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２９７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、１５ｍＬの水を加え、２層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去して、表題化合物（７５８ｍｇ）を白色固体として得た。ESMS m/z 834 ［MH+］。
【０２０８】
中間体２９：
４”−Ｏ−グリシル−２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−環状炭酸エステル
方法Ａ（ＥＤＣ仲介カップリング）
２５℃で、Ｎ−ｔ−Ｆｍｏｃグリシン（８７．５ｍｇ，０．５ｍｍｏＬ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２７．８ｍｇ，０．６７ｍｍｏＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２０．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏＬ）の６００μＬの塩化メチレン溶液を、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル（９１．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３日間撹拌した。ついでこれを濾過し、濾液を減圧下で留去して、粗生成物を得た。出発物質が５０％変換された粗反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析により、未反応の出発物質と共に、主生成物が示された。室温で、粗生成物にメタノリシスを行い、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離，２％ＭｅＯＨ−０．２５％ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレン〜４％ＭｅＯＨ−０．５ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレン）を行って、１６．６ｍｇ（２０％）の脱保護生成物を得た。MS (m/z) 832 (M++1)。
【０２０９】
方法Ｂ（ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド法）
Ｎ−ｔ−Ｆｍｏｃグリシン（８７．５ｍｇ，０．５ｍｍｏＬ）の無水塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６１ｍｇ，０．５３ｍｍｏＬ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１０９ｍｇ，０．５３ｍｍｏＬ）で処理し、混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル（９１．２ｍｇ，０．１ｍｍｏＬ）を加え、反応混合物をさらに１２時間撹拌した。反応混合物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥ１系を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２５ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。
【０２１０】
方法Ｃ（ＨＯＡｔ−ＥＤＣカップリング）
Ｎ−Ｆｍｏｃグリシン（８７．５ｍｇ，０．５ｍｍｏＬ）及び２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル（９１．２ｍｇ，０．１ｍｍｏＬ）の混合物を、ベンゼン（３ｘ３ｍＬ）で共沸留去し、反応前に２時間減圧乾燥した。混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却し、無水塩化メチレンを加えた。ついで１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１ｍｍｏＬ）を加え、次にＥＤＣ（０．９５ｍｍｏＬ）を加えた。混合物を０℃で５時間撹拌し、室温で１２時間撹拌し、ついでこれをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）及び飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅ１系）で精製して、表題化合物（２０．８ｍｇ，２５％）を白色固体として得た。
【０２１１】
方法Ｄ（ＨＯＢｔ−ＥＤＣカップリング）
Ｎ−Ｆｍｏｃグリシン（５５３．６ｍｇ，３．１６ｍｍｏＬ）を、室温で塩化メチレンに溶解した。ＨＯＢｔ（５１３．０ｍｇ，３．８ｍｍｏＬ）を一度に加え、ついでＥＤＣ（７２９．２ｍｇ，３．８０ｍｍｏＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、すべての酸が活性エステル／アミド混合物に変換されるまで、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。ついで、得られた混合物を、温度を０〜１０℃に維持しながら、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル（９７０ｍｇ，１．５８ｍｍｏＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。反応は、通常は終夜撹拌することにより完結した。水（２０ｍＬ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ついで有機層を炭酸塩で洗浄し、ＨＯＢｔを除去した。減圧下で溶媒を除去し、粗反応混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｅ１系）で精製して、表題化合物（２３．３ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
【０２１２】
中間体３０：
６−Ｏ−メチル−（９Ｅ）−Ｏ−エチルオキシイミノエリスロマイシンＡ
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９（Ｅ）−オキシム（５ｇ，１当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１２５ｇ，０．０５当量）、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ，０．１５当量）及び１．５当量の１−ブロモエタン（０．７５ｍＬ）と５０ｍＬのＴＨＦとの混合物に、室温で粉末水酸化カリウム（０．５ｇ，１当量）を加え、７時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を回収し、水及び飽和飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、留去して、３．６６６ｇの表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z  791.47 ［MH+］。
【０２１３】
中間体３１：
２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−９（Ｅ）−Ｏ−エチルオキシイミノエリスロマイシンＡ
中間体３０（３．１１ｇ；３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．５８３ｍＬ，１．５当量）及びＮａＨＣＯ３（１．１７ｇ，３．５当量）を加えた。室温で５時間撹拌後、９０ｍＬの水を反応混合物に加え、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを９に調節し、２層を分離した。有機層を飽和食塩水及びＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、留去して、表題化合物を白色固体（２．７ｇ）として得た。ESMS m/z 833 .6 ［MH+］。
【０２１４】
実施例１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化２９】
2006528947.tif 000031
【０２１５】
中間体１（０．０３１ｇ）及び中間体１０（０．０６３ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、密閉し、８０℃で２４時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。５〜１５％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（０．５ｇ）により生成物を脱塩して、表題化合物を白色固体（０．０４５ｇ，５５％）として得た。 ESMS m/z 1093 ［M-H］- (100％)。
【０２１６】
実施例２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル
【化３０】
2006528947.tif 000032
【０２１７】
中間体１（０．０３１ｇ）及び中間体９（０．０６５ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、密閉し、８０℃で２４時間、撹拌しながら加熱した。トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）をさらに加え、８０℃でさらに２８時間、反応物を加熱した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。５〜１５％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（０．５ｇ）により生成物を脱塩して、表題化合物を白色固体（０．０１２ｇ，１４％）として得た。 ESMS m/z 1119 ［M-H］- (80％), 1165 ［M+HCO2］- (100％)。
【０２１８】
実施例３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３１】
2006528947.tif 000033
【０２１９】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
中間体１（０．０３１ｇ）及び中間体１１（０．０６３ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、密閉し、８０℃で２４時間、撹拌しながら加熱した。トリエチルアミン（０．０１ｍＬ）をさらに加え、８０℃でさらに２８時間、反応物を加熱した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。５〜１５％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（０．５ｇ）により生成物を脱塩して、白色固体（０．０３０ｇ，３６％）として得た。ESMS m/z 1134 ［M-H］- (60％), 1180 ［M+HCO2］- (100％)。
【０２２０】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例３ａ（０．０３ｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、５０℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物を白色固体（０．０１７ｇ，５９％）として得た。ESMS m/z 1092 ［M-H］- (50％), 1138 ［M+HCO2］- (100％)。 
実施例４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−６−イルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシントリストリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2006528947.tif 000034
【０２２１】
中間体２（０．０４１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で８７時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。生成物を白色固体（０．０４５ｇ，３１％）として得た。ESMS m/z 1096 ［M+H］+ (10％), 548 ［M+2H］2+ (100％)。
【０２２２】
実施例５：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−６−イルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ一ギ酸塩
【化３３】
2006528947.tif 000035
【０２２３】
中間体２（０．０４１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び中間体１２（０．０７３ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０３８ｍＬ，０．２７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で、撹拌しながら加熱した。３日後及び５日後に、トリエチルアミン（２ｘ０．０３８ｍＬ）と共に、中間体２（２ｘ０．０１ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。１７日後、反応混合物を濾過し、アセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈し、ついで分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。生成物をオフホワイト固体（０．００９５ｇ，９％）として得た。ESMS m/z 1095 ［M+H］+ (100％)。
【０２２４】
実施例６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化３４】
2006528947.tif 000036
【０２２５】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例３ａの方法を用いて、中間体１１及び中間体６（０．０７８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。ESMS m/z 1135 ［M-H］- (100％)。
【０２２６】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
実施例６ａで得られた化合物をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、５０℃で７時間加熱し、ついで２５℃で終夜撹拌し、ついで５０℃でさらに５時間撹拌した。混合物を留去して所望の化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1093 ［M-H］- (100％)。
【０２２７】
実施例７：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡメチルエステル
【化３５】
2006528947.tif 000037
【０２２８】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡメチルエステル
実施例６ａ（０．０７８ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で、トリメチルシリルジアゾメタンの０．５Ｍヘキサン（０．３ｍＬ）溶液を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、溶媒を留去した。残渣を、メタノール／水酸化アンモニウムの含有濃度を漸増させたジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た。ESMS m/z 1150 ［M+H］+ (80％)。
【０２２９】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡメチルエステル
実施例７ａ（０．０１３ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を５０℃で加熱した。１２時間後、混合物を冷却し、溶媒を留去して、表題化合物を白色固体として得た。ESMS m/z 1108 ［M+H］+ (100％)。
【０２３０】
実施例８：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡイソプロピルエステル
【化３６】
2006528947.tif 000038
【０２３１】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡイソプロピルエステル
実施例３ａに記載の方法を用いて、中間体１１（０．２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体７（０．０８４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。ESMS m/z 1179 ［M+H］+ (100％)。
【０２３２】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡイソプロピルエステル
実施例８ａで得られた化合物（０．１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、５０℃で７時間加熱し、ついで２５℃で終夜撹拌し、次に５０℃で７時間さらに加熱した。混合物を留去して、所望の化合物を黄色粉末として得た。ESMS m/z 1137 ［M+H］+ (100％)。
【０２３３】
実施例９：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2006528947.tif 000039
【０２３４】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
中間体１４（０．０６３ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）及び中間体６（０．０４４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を水（５滴）及びトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）と混合し、アルゴン雰囲気下、８０℃で撹拌しながら９６時間加熱した。減圧下で３分の２の溶媒を除去した後、メタノール（１ｍＬ）を加え、この溶液を分取用逆相ＨＰＬＣに注入して、表題化合物（０．０５３ｇ，５３％）を得た。ESMS m/z 1161 ［M+H］+.
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステルビストリフルオロ酢酸塩
実施例９ａ（０．０５３ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２０℃で７０時間、４０℃で２４時間、５０℃で１７時間、６０℃で２５時間そして７０℃で９６時間放置した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣を分取用逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を黄色固体（０．０２８ｇ，５５％）として得た。ESMS m/z 1119 ［M+H］+.
実施例１０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化３８】
2006528947.tif 000040
【０２３５】
実施例２に記載の方法を用いて、中間体１０（０．０７ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）及び中間体６（０．１４ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）から、クロマトグラフィー後に、表題化合物を得た。ESMS m/z 1093 ［M-H］- (50％)。
【０２３６】
実施例１１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルスルファニル）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
【化３９】
2006528947.tif 000041
【０２３７】
実施例２に記載の方法を用いて、中間体９（０．０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び中間体６（０．１０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）から、クロマトグラフィー後に表題化合物を得た。ESMS m/z 1119 ［M-H］- (100％)。
【０２３８】
実施例１２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシントリストリフルオロ酢酸塩
【化４０】
2006528947.tif 000042
【０２３９】
中間体３（０．０４９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．０９６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合し、容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で１６時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。生成物をオフホワイト固体（０．０７６ｇ，４４％）として得た。ESMS m/z 1091 ［M+H］+ (10％), 546 ［M+2H］2+ (100％)。
【０２４０】
実施例１３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡビストリフルオロ酢酸塩
【化４１】
2006528947.tif 000043
【０２４１】
ａ）２’−Ｏ−アセチル−４”−Ｏ−｛３−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
中間体３（０．０４９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体１１（０．１０１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で４６時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。不純物を含んだ生成物を黄色固体（０．０７０ｇ）として得た。この物質を、０〜２４％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー（１ｇ）でさらに精製し、表題化合物を白色固体（０．０５７ｇ，４２％）として得た。ESMS m/z 1132 ［M+H］+ (100％)。
【０２４２】
ｂ）４”−Ｏ−｛３−［２−（６−カルボキシ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−９−イルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡビストリフルオロ酢酸塩
実施例１３ａ（０．０５７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下、６０℃で２時間、３０℃で１５時間、６０℃で１０時間、そして４０℃で１５時間加熱した。ついで溶液を留去し、粗生成物を０〜３０％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカカラムクロマトグラフィー（０．８ｇ）で精製して、不純物を含む生成物を白色固体（０．０４８ｇ）として得た。これを分取用逆相ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物を白色固体（０．０２３ｇ，３５％）として得た。ESMS m/z 1090 ［M+H］+ (100％)。
【０２４３】
実施例１４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシントリストリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2006528947.tif 000044
【０２４４】
中間体４（０．０４５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．０９６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合し、容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で２２時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。生成物を、オフホワイト粉末（０．１１６ｇ，６８％）として得た。ESMS m/z 1079 ［M+H］+ (30％), 540 ［M+2H］2+ (100％)。
【０２４５】
実施例１５：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ一ギ酸塩
【化４３】
2006528947.tif 000045
【０２４６】
中間体４（０．０４５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体１２（０．０９６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合した。容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で２７時間、撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。不順物を含む生成物を、オフホワイトフォーム（０．１０１ｇ）として得た。これをさらに分取用ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）で精製して、生成物をオフホワイト粉末（０．０２４ｇ，１８％）として得た。ESMS m/z 1078 ［M+H］+ (100％)。
【０２４７】
実施例１６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化４４】
2006528947.tif 000046
【０２４８】
中間体５（０．０３０ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び中間体１０（０．０８ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、水（１滴）及びトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）と混合し、容器をアルゴンでフラッシングし、８０℃で６５時間撹拌しながら加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取用逆相ＨＰＬＣに注入した。不順物を含む生成物をオフホワイト粉末（０．０３９ｇ）として得た。この物質を、５〜２５％メタノール性アンモニア（２Ｍ）／ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．６ｇ）でさらに精製して、純粋な生成物を白色固体（０．０１４ｇ，１３％）として得た。ESMS m/z 1079 ［M+H］+ (10％), 540 ［M+2H］2+ (100％)。
【０２４９】
実施例１７：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−７−キノリニルオキシ）エチルアミノ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化４５】
2006528947.tif 000047
【０２５０】
実施例３に記載の方法を用いて、中間体１１（０．１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．０３６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。1H NMR δ (CD3OD)（特に） 5.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.4 & 2.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.71 (1H, s)。
【０２５１】
実施例１８：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化４６】
2006528947.tif 000048
【０２５２】
ａ）中間体１７（０．９ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（０．５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で２０時間撹拌した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１６ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の追加量を加え、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。ＤＣＭを留去した。残渣に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、粗製の２’−保護生成物を、出発化合物との混合物（不十分な変換）で得た。得られた生成物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を、室温で１６時間、そして６０℃で８時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和食塩水（５ｘ）で洗浄した。有機層を留去して生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから２度沈殿させて、表題化合物（０．１７ｇ）を得た。
【０２５３】
ｂ）中間体１７（０．５０ｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３１２ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。この混合物に塩化ピバロイル（０．２７６ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（０．５ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４６４ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ついで減圧下で留去した。メタノール（７０ｍＬ）を残渣に加え、６５℃で１８時間、反応混合物を撹拌した。メタノールを留去して、６６０ｍｇの粗製実施例１８を得、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから２度沈殿させて、４００ｍｇの純粋な表題化合物を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.03 (t, 1NH), 4.72 (d, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.56 ( d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.68 (d, 1H), 3,59 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.64 (dd, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 0.91 (m, 3H), 0.90 (t, 3H);  13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 178.87, 177.55, 171.18, 167.32, 145.93, 142.95, 132.72, 127.65, 126.28, 118.14, 107.66, 104.52, 102.19, 94.68, 83.22, 79.02, 77.72, 77.49, 74.28, 73.67, 73.61, 72.96, 70.97, 70.06, 68.75, 67.74, 66.32, 65.61, 62.98, 62.54, 49.48, 45.17, 43.30, 42.22, 42.08, 40.43, 36.30, 35.38, 35.99, 27.50, 26.78, 21.99, 21.79, 21.31, 21.24, 17.77, 16.21, 14.59, 11.29, 9.15, 8.14, 8.10, 7.45; MS; m/z (ES): 1125.40 ［MH］+。
【０２５４】
実施例１９：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化４７】
2006528947.tif 000049
【０２５５】
実施例１８（２ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）装置を用い、５バールで２１時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、１．３５ｇの粗表題化合物を得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．３を溶離液として用いるカラムにより精製して、純粋な表題化合物（８００ｍｇ）を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.56 ( d, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.68 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (m, 1H+1H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (d, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (m, 3H), 1.20 (m, 3H), 1.19 (m, 2H), 1.16 (d, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.90 (m, 3H), 0.89 (t, 3H);  13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 178.77, 177.93, 171.67, 167.73, 145.93, 145.17, 133.40, 127.62, 122.54, 118.44, 107.43, 104.05, 102.22, 94.85, 83.28, 79.17, 77.99, 77.52, 74.33, 74.04, 73.59, 72.93, 71.00, 70.07, 68.89, 67.78, 66.16, 65.56, 62.95, 62.37, 49.50, 45.08, 43.24, 42.26, 41.72, 40.39, 36.41, 35.40, 35.09, 35.00, 27.43, 26.77, 21.98, 21.80, 21.26, 21.24, 17.90, 16.20, 14.82, 11.27, 9.24, 8.10, 8.08, 7.58;  MS; m/z (ES): 1092.15 ［MH］+。
【０２５６】
実施例２０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
【化４８】
2006528947.tif 000050
【０２５７】
中間体１７（０．６４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（０．２１０ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却した。この混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル（０．６２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１８５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で２３時間撹拌した。反応が完結しなかったので、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．６ｇ，３．１３ｍｍｏｌ），ＤＭＡＰ（０．１８５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２１０ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）の追加量を加え、室温で１９時間混合物を撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出した合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、留去した。得られた生成物をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、溶液を６０℃で２１時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、０．３９ｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：４：０．５）で精製して、２つの生成物を得た。両方の生成物をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、６０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.86 (dd, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.49 ( d, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.36 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.64 (dd, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 0.91 (t, 3H), 0.90 (m, 3H);  13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 177.56, 177.20, 171.25, 167.40, 153.34, 145.92, 142.98, 132.71, 127.68, 126.24, 118.18, 107.60, 104.48, 102.49, 95.23, 85.95, 85.07, 78.93, 77.79, 76.44, 73.33, 73.08, 70.74, 68.72, 68.03, 67.58, 66.35, 65.41, 62.98, 61.30, 49.59, 45.21, 43.29, 43.11, 41.92, 40.51, 35.41, 35.19, 35.02, 34.35, 30.00, 26.81, 26.25, 22.15, 22.03, 21.49, 21.20, 17.68, 14.77, 14.15, 10.90, 10.46, 8.11, 5.54;  MS; m/z (ES): 1150.7 ［MH］+。
【０２５８】
実施例２１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−環状炭酸エステル
【化４９】
2006528947.tif 000051
【０２５９】
実施例２０（０．０４４ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）を加え、５バールで２２時間、反応混合物を振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、３０ｍｇの粗表題化合物を得た。ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。MS; m/z (ES): 1117.5 ［MH］+。
【０２６０】
実施例２２：
４”−Ｏ−（３−｛２−（３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシカルボニル）−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ］エトキシ｝プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５０】
2006528947.tif 000052
【０２６１】
実施例１８（０．０９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．０１３７ｇ，０．０９９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。塩化ピバロイルオキシメチル（０．０１５ｍＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で２３時間撹拌した。反応が完結していなかったので、塩化ピバロイルオキシメチル（０．００５ｍＬ，０．０３５ｍｍｏｌ）の追加量を加えた。反応混合物を室温で２４時間さらに撹拌したが、やはり変換は完結していなかった。そこで、Ｋ２ＣＯ３（０．０１１ｇ，０．０７９７ｍｍｏｌ）を加え、そして１時間後に、塩化ピバロイルメチル（０．０１ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに２４時間室温で撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、減圧下で留去して、１００ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製し、８０ｍｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、４９ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1240.20 ［MH］+。
【０２６２】
実施例２３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化５１】
2006528947.tif 000053
【０２６３】
中間体１７（０．９８ｇ，２，４８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．５ｍＬ，４，９６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。この混合物に塩化ピバロイル（０．６ｍＬ，４，９６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで中間体２２（１．０ｇ，１．２４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９１ｇ，７．４５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で４８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、中間体１７（０．４９ｇ）、ＴＥＡ（０．３５ｍＬ）及び塩化ピバロイル（０．３１ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。残渣にメタノール（７０ｍＬ）を加え、６０℃で１８時間、反応混合物を撹拌した。メタノールを留去して、粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから２度沈殿させて、０．３５８ｇの純粋な表題化合物を得た。MS: m/z (ES): 1140.8 ［MH］+。
【０２６４】
実施例２４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化５２】
2006528947.tif 000054
【０２６５】
実施例２３（１．１ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、５バールで２４時間、反応混合物を振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、０．８６１ｇの表題化合物を得た。MS: m/z (ES): 1106.4 ［MH］+。
【０２６６】
実施例２５：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
【化５３】
2006528947.tif 000055
【０２６７】
中間体２０（０．１８ｇ）のＤＭＣ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．０６ｍＬ）及び２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル（０．３７２ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。この混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１７５ｇ）及びＤＭＡＰ（０．０５６ｇ）を加え、室温で４８時間、反応混合物を撹拌した。ついでＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１７５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をさらに加え、混合物を４０℃でさらに４８時間撹拌した。反応溶液に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、粗２’−保護生成物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、溶液を室温で２４時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：１．５）により精製して、０．０５ｇの表題化合物を得た。MS m/z = 1151.18 (MH+)。
【０２６８】
実施例２６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
【化５４】
2006528947.tif 000056
【０２６９】
実施例２５（２５ｍｇ）にメタノール（１０ｍＬ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。４ｘ１０５Ｐａで４時間、水素化分解を行った。反応混合物を濾過し、濾液を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：１．５：１．５）により精製して、０．０１ｇの表題化合物を得た。MS m/z = 1118.55 (MH+)。
【０２７０】
実施例２７：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化５５】
2006528947.tif 000057
【０２７１】
中間体２０（０．５０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３６ｇ））を加え、ついで２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン及びＤＭＡＰ（０．１５０ｇ）を加えた。反応混合物を０℃〜室温で３０時間撹拌した。反応溶液に水及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２度抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、粗２’−保護生成物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、溶液を５０℃で２４時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製し、表題化合物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンで沈殿させ、表題化合物（０．３５ｇ）を白色固体として得た。13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 178.7, 177.5, 171.3, 166.8, 153.1, 147.3, 135.6, 131.3, 125.8, 119.2, 108.4, 107.6, 102.0, 94.7, 83.3, 78.9, 77.7, 74.3, 73.6, 72.9, 70.9, 70.0, 69.4, 69.1, 67.6, 67.1, 63.0, 49.4, 45.1, 41.9, 36.3, 35.5, 35.2, 35.0, 27.4, 26.7, 22.0, 21.7, 21.3, 21.2, 17.7, 16.2, 14.7, 11.3, 9.2, 8.3, 7.5;  MS; m/z (ES):  ［MH］+。
【０２７２】
実施例２８：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化５６】
2006528947.tif 000058
【０２７３】
実施例２７（０．１２５ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に室温でＫ２ＣＯ３（１８ｍｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。ピバリン酸クロロメチル（２５μＬ）を反応混合物に加え、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、ついでこれをＨ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、留去した。残渣をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させ、表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。MS; m/z (ES): 1240.2 ［MH］+。
【０２７４】
実施例２９：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化５７】
2006528947.tif 000059
【０２７５】
実施例２７（１．０３ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０，５ｇ）を加え、反応混合物を４．６バールで終夜振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）で精製し、表題化合物を得、これをＥｔ−Ａｃ／ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、０．１ｇの表題化合物を得た。MS; m/z: 1094,04 ［MH］+;  13C-NMR(75 Hz, CDCl3) δ: 178.70, 177.96,171.35, 167.22, 157.27, 146.67, 135.75, 127.54, 124.94, 118.99, 108.02, 106.52, 101.88, 94.72, 84.21, 78.89, 77.69, 74.26, 73.57, 72.99, 70.94, 69.93, 69.34, 68.34, 68.01, 67.55, 66.89, 65.59, 63.01, 62.70, 49.43, 45〜15, 42.19, 41.96, 40.81, 36.34, 35.55, 35.20, 34.96, 27.37, 26.71, 22.86, 22.01, 21.66, 21.18, 16.23, 14.65, 11.27, 9.29, 8.27, 7.54。
【０２７６】
実施例３０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル
【化５８】
2006528947.tif 000060
【０２７７】
中間体１７（０．７２７ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．５１２ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下、０℃に冷却した。この混合物に塩化ピバロイル（０．４５３ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（０．７５ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６６５ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。メタノール（７０ｍＬ）を残渣に加え、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。メタノールを留去して１．０５２ｇの粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから２度沈殿させて８５３ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1151.6 ［MH］+。
【０２７８】
実施例３１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−６−キノリニルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル
【化５９】
2006528947.tif 000061
【０２７９】
実施例３０（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、反応混合物を５バールのＨ２で１２時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。ＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、３５６ｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1114.9 ［MH］+。
【０２８０】
実施例３２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル
【化６０】
2006528947.tif 000062
【０２８１】
中間体２０（０．７２８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．５１２ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下０℃に冷却した。この混合物に塩化ピバロイル（０．４５３ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（０．７５ｇ，０．９２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．６６５ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。メタノール（７０ｍＬ）を残渣に加え、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。メタノールを留去して１．０３０ｇの粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから２度沈殿させ、８５％の純度の生成物を４５０ｍｇ得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．３の溶離液を用いるカラムにより精製し、１２５ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1152.7 ［MH］+。
【０２８２】
実施例３３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−１１−デスオキシ−１１−（Ｒ）−アミノ−エリスロマイシンＡ１１，１２−カルバミン酸エステル
【化６１】
2006528947.tif 000063
【０２８３】
実施例３２（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、反応混合物を５バールのＨ２で１２時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、４３ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1116.2 ［MH］+。
【０２８４】
実施例３４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化６２】
2006528947.tif 000064
【０２８５】
中間体２０（１．０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．７１０ｍＬ，５．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下０℃に冷却した。この混合物に塩化ピバロイル（０．６３ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで中間体２２（２．０６ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９４ｇ，７．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。残渣にメタノール（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。メタノールを留去して１．３ｇの粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから２度沈殿させて、８４０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 571.0 ［MH2］2+。
【０２８６】
実施例３５：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチル−アジスロマイシン
【化６３】
2006528947.tif 000065
【０２８７】
実施例３４（４１０ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を５バールで５時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、２１６ｍｇの粗表題化合物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿させて、１７８ｍｇの純粋な表題化合物を得た。13C NMR (MHz, CDCl3) δ: 178.0, 171.3, 167.2, 157.3, 146.7, 135.7, 127.4, 124.9, 118.9, 108.1, 106.6, 102.3, 94.8, 85.1, 83.6, 79.2, 78.1, 77.9, 74.4, 73.2, 73.1, 71.1, 71.0, 69.3, 68.0, 67.8, 66.9, 65.5, 65.1, 63.0, 62.8, 62.7, 62.2, 49.5, 45.5, 42.8, 42.6, 40.5, 35.9, 35.5, 35.2, 35.1, 33.8, 27.7, 26.9 26.7, 22.2, 21.8, 21.7, 21.3, 17.7, 17.1, 14.7, 13.1, 14.7, 11.3, 9.3, 8.3, 7.2;  MS; m/z (ES): 554.0 ［MH2］2+。
【０２８８】
実施例３６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６４】
2006528947.tif 000066
【０２８９】
中間体１７（１ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（６２４μＬ，４．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化ピバロイル（５５２μＬ，４．４８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２８ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。メタノール（２０ｍＬ）を残渣に加え、反応混合物を６５℃で２０時間撹拌した。メタノールを留去して７８０ｍｇの生成物を得、これをカラムで精製して４４０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.06 (d, 3H), 5.00 (m, 3H), 4.99 (q, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.82 (m, 7H), 3.81 (m, 7H), 3.75 (m, 7H), 3.64 (d, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.30 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.02 (t, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.91 (m,1H), 2.64 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.44 (m, 7H), 2.30 (m, 6H), 1.95 (m, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.71 (m, 3H), 1.66 (m, 3H), 1.63 (m, 3H), 1.48 (m, 6H), 1.40 (m, 6H), 1.36 (s, 4H), 1.21 (q, 6H), 1.18 (m, 28H), 1.19 (m, 28H), 1.14 (m, 28H), 1.13 (m, 28H), 1.12 (m, 28H), 1.10 (m, 28H), 0.84 (t, 3H);  13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ : 221.03, 177.56, 175.75, 171.11, 167.24, 146.01, 142.91, 132.74, 127.58, 126.33, 118.11, 107.73, 104.60, 102.08, 96.00, 80.43, 78.92, 78.31, 78.05, 76.67, 74.31, 72.70, 71.13, 59.13, 67.81, 65.32, 63.03, 50.69, 49.54, 45.36, 44.89, 43.30, 40.35, 39.23, 38.84, 37.24, 36.03, 36.02, 35.38, 35.24, 29.14, 21.85, 21.09, 21.07, 19.72, 18.37, 18.05〜15.99, 12.38, 10.62, 9.16, 8.15。
【０２９０】
実施例３７：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６５】
2006528947.tif 000067
【０２９１】
中間体２０（０．５０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．３１２ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。塩化ピバロイル（０．２７６ｍＬ）をこの混合物に加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（０．４６４ｇ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。メタノール（７０ｍＬ）を残渣に加え、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。メタノールを留去して、５８０ｍｇの粗生成物を得、これをＳＰＥ−カラムで精製して、１００ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1126.7 ［MH］+。
【０２９２】
実施例３８：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６６】
2006528947.tif 000068
【０２９３】
実施例３７（１５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を５バールで２４時間振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、９５ｍｇの粗表題化合物を得た。ＳＰＥカラムで精製して、５０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1091.71 ［MH］+。
【０２９４】
実施例３９：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ
【化６７】
2006528947.tif 000069
【０２９５】
実施例３６（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、５バールで２４時間振盪した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にＤＣＭ及び水を加え、ｐＨ値を９．５に調節した。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、７５ｍｇの粗表題化合物を得た。ＳＰＥカラムで精製して、４５ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1089.73 ［MH］+。
【０２９６】
実施例４０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化６８】
2006528947.tif 000070
【０２９７】
粗中間体２１（０．４２０ｇ，１．１０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。この混合物にＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０ｇ，５．２１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で１時間撹拌した。ついで２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（１．０ｇ，１．２６６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２７ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃〜室温で４４時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、留去して、１．２５ｇの粗２’−保護生成物を出発化合物との混合物（不十分な変換）で得た。この生成物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、溶液を６５℃で２４時間、そして室温で３日撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣（１．１５ｇ）をＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させ、０．６ｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：４：０．５）で精製し、さらにＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、９．８２ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1109.00 ［MH］+。
【０２９８】
実施例４１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）エトキシ］プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化６９】
2006528947.tif 000071
【０２９９】
中間体２５（０．３３６ｇ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）懸濁液にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４８３ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン（０．５ｇ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、ＤＭＡＰ（０．１３５ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で終夜、０℃〜室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。９０：９：１．５（ＤＣＭ，ＭｅＯＨ：ＮＨ３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより、１３５ｍｇの表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH］+=1139。
【０３００】
実施例４２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン１１，１２−炭酸エステル
【化７０】
2006528947.tif 000072
【０３０１】
中間体２５（０．６４９ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５１４ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。２’−Ｏ−アセチル−アジスロマイシン−１１，１２−炭酸エステル（１ｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、ＤＭＡＰ（０．２６９ｇ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で終夜、０℃〜室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で出留去し、表題化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ｓｐｅカラム；溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：１５：１５）により精製し、０．６５０ｇの純粋な表題化合物を得た。MS(ES+)m/z : ［MH］+=1165.39。
【０３０２】
実施例４３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
【化７１】
2006528947.tif 000073
【０３０３】
中間体２５（０．９８ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．７８３ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。中間体２２（１．５ｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、ＤＭＡＰ（０．３８９ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で終夜、０℃〜室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、表題化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ｓｐｅカラム；溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：１５：１５）により精製し、０．２８０ｇの純粋な表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH］+=1153.39。
【０３０４】
実施例４４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−６−フルオロ−８−メトキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−クラリスロマイシン
【化７２】
2006528947.tif 000074
【０３０５】
中間体２５（０．６７２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液にＥＤＣ．ＨＣｌ（０．４８３ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。２’−Ｏ−アセチル−クラリスロマイシン（１ｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を混合物に滴下し、ＤＭＡＰ（０．２３１ｇ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で終夜、０℃〜室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、表題化合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ｓｐｅカラム；溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：１５：１５）で精製して０．１８１ｇの純粋な表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH］+=1138.6。
【０３０６】
実施例４５：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−２’−Ｏ−プロピオニル−アジスロマイシン
【化７３】
2006528947.tif 000075
【０３０７】
実施例１８（２００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（６８．７ｍｇ）及びプロピオン酸無水物（２８．４μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、２００ｍｇの表題化合物を得た。MS (ES) m/z : ［MH］+ 1126.8。
【０３０８】
実施例４６：
４”−Ｏ−｛３−［２−（３−カルボキシ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−２’−Ｏ−プロピオニル−アジスロマイシン
【化７４】
2006528947.tif 000076
【０３０９】
実施例１９（２００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ）及びプロピオン酸無水物（２８．３μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を水（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、１９０ｍｇの表題化合物を得た。MS (ES) m/z : ［MH］+ 1148.42。
【０３１０】
実施例４７：
４”−Ｏ−［３−［２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）−アミノ］エトキシ］プロピオニル］−６−Ｏ−メチル−９（Ｅ）−Ｏ−エチルオキシイミノエリスロマイシンＡ
【化７５】
2006528947.tif 000077
【０３１１】
中間体１７（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中、窒素雰囲気下で冷却した。ＥＤＣ．ＨＣｌ（９７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。中間体３１（４２２ｍｇ，０．５当量）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を加え、ついでＤＭＡＰ（９３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで混合物を室温で４８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、水層をさらに５ｍＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、留去した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で４８時間撹拌した。ついでＭｅＯＨを留去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を水（５ｍＬ）でさらに１回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ａｑ．ＮＨ３＝９０：９：１．５）で精製した。クロマトグラフ的に均一な分画を合わせ、留去した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで沈殿させて、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。MS m/z 1168.3(M+H)+。
【０３１２】
実施例４８：
４”−Ｏ−［３−［２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）−アミノ］エトキシ］プロピオニル］−９（Ｅ）−Ｏ−メトキシイミノエリスロマイシンＡ
【化７６】
2006528947.tif 000078
【０３１３】
中間体１７（６９０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／無水（３ｍＬ）溶液にＥＤＣ．ＨＣｌ（５００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で冷却し、反応混合物を窒素気流下、０℃で〜３０分間撹拌した。ついで中間体２７（７００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌを加えた。得られた混合物を２４時間撹拌し、その間、反応混合物を暖め周囲温度にした。ついで水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を混合物に加え、２層を分離した。水層をＤＣＭで２度抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、有機溶媒を留去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を油浴上、６０℃で終夜撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、フォーム状の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：５：０．５）で精製した。生成物を酢酸エチル−ヘキサンから沈殿させ、１１５ｍｇの表題化合物を得た。ESMS m/z 1140 ［MH+］。
【０３１４】
実施例４９：
４”−Ｏ−［３−［２−［（３−カルボキシ−７−クロロ−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−６−キノリニル）−アミノ］エトキシ］プロピオニル］−９（Ｅ）−Ｏ−（２−プロピル）オキシイミノエリスロマイシンＡ
【化７７】
2006528947.tif 000079
【０３１５】
実施例４８の方法と類似の方法で、中間体２８から表題化合物（１０１ｍｇ）を黄色固体として得た。ESMS m/z 1168 ［MH+］。
【０３１６】
実施例５０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（１−シクロプロピル−３−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化７８】
2006528947.tif 000080
【０３１７】
実施例２９（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．０８４ｇ）及び２−プロパノール（０．０７３ｍＬ）を加え、反応を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、４２０ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製し、２７０ｍｇの表題化合物を得、ついでＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて２００ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1135.81 ［MH］+。
【０３１８】
実施例５１：
４”−Ｏ−｛３−［２−（７−クロロ−１−シクロプロピル−３−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化７９】
2006528947.tif 000081
【０３１９】
実施例１８（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．０８１ｇ）及び２−プロパノール（０．０７１ｍＬ）を加え、反応物を室温で２３時間（約５０％変換）撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、４２０ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して、１００ｍｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて８０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1169.08 ［MH］+。
【０３２０】
実施例５２：
４”−Ｏ−｛３−［２−（１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化８０】
2006528947.tif 000082
【０３２１】
実施例１９（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．０８４ｇ）及びヨードエタン（０．０６０ｍＬ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、３９０ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製し、２２０ｍｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、１６０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1119.80 ［MH］+。
【０３２２】
実施例５３：
４”−Ｏ−｛３−［２−（１−シクロプロピル−３−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化８１】
2006528947.tif 000083
【０３２３】
実施例１９（０．３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．０６３ｇ）及び２−プロパノール（０．０５５ｍＬ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、４１０ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して１８０ｍｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させ、１３０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1133.40 ［MH］+。
【０３２４】
実施例５４：
４”−Ｏ−｛３−［２−（１−シクロプロピル−３−プロポキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化８２】
2006528947.tif 000084
【０３２５】
実施例１９（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．０８４ｇ）及び２−プロパノール（０．０７２ｍＬ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、４００ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム，勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製し、１９０ｍｇの生成物を得、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、１５０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1133.96 ［MH］+。
【０３２６】
実施例５５：
４”−Ｏ−｛３−［２−（７−クロロ−１−シクロプロピル−３−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化８３】
2006528947.tif 000085
【０３２７】
実施例２７（３．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（９．５５ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．６１ｇ）及び２−プロパノール（０．８ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ついで２−プロパノール（０．２ｍＬ）を追加して加え、反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、２．７ｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：５：０．５）により精製して２．０ｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンで沈殿させて、１．７１の純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1168.81 ［MH］+。
【０３２８】
実施例５６：
４”−Ｏ−（３−｛２−［３−（３−ベンジルオキシ−プロポキシカルボニル）−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化８４】
2006528947.tif 000086
【０３２９】
実施例１９（０．２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．０５ｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物にベンジル−３−ブロモプロピルエーテル（０．０６４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温でさらに８時間撹拌した。５０％しか変換が記録されなかったので、ＢＴＥＡＣ（０．０４２ｇ）を加え、反応物を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去して、０．２１ｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：５：０．５）により精製し、０．１４ｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、８０ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1240.2 ［MH］+。
【０３３０】
実施例５７：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（１−エトキシカルボニルオキシ−エトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化８５】
2006528947.tif 000087
【０３３１】
実施例１９（０．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．８２ｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に１−クロロ−エチル−エチル炭酸エステル（０．６２ｍＬ）及びＢＴＥＡＣ（０．３２ｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を留去し、ついでＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、０．３３ｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）により精製して、１１０ｍｇの生成物を得、これをＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、１００ｍｇの純粋な表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1208.73 ［MH］+。
【０３３２】
実施例５８：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−オキソ−プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−１１−Ｏ−メチルアジスロマイシン
【化８６】
2006528947.tif 000088
【０３３３】
実施例３４（２００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１−クロロ−プロパン−２−オン（０．０２７８７ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７２ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．０３９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、０．１００ｇの表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH］+=1196.90。
【０３３４】
実施例５９：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化８７】
2006528947.tif 000089
【０３３５】
実施例１８（４００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６４０ｍｇ）を加えた。２時間後、１−ブロモ−２−シクロヘキシルエタンを加え、反応混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。ついで６０ｍＬのＨ２Ｏを加え、混合物を３ｘ３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＳＰＥ−クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて２７０．５１ｍｇの表題化合物を得た。MH+ = 1237.4。
【０３３６】
実施例６０：
４”−Ｏ−｛３−［２−（１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニルメトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化８８】
2006528947.tif 000090
【０３３７】
実施例１９（４００ｍｇ）をＤＭＦ／４Å（１０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ）及びＢＴＥＡＣ（８４ｍｇ）を溶液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ついでブロモ酢酸エチル（１２３μＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２００ｍｇの生成物を得た。９０：３：０．５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより、１００ｍｇの表題化合物を得た。MS (ES) m/z : ［MH］+ 1178.45。
【０３３８】
実施例６１：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化８９】
2006528947.tif 000091
【０３３９】
実施例１９（４００ｍｇ）をＤＭＦ／４Å（１０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１５４ｍｇ）及びＢＴＥＡＣ（８４ｍｇ）を溶液に加え、得られた混合物を１時間撹拌した。ついで塩化３−ジメチルアミノプロピル（１１７ｍｇ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２５０ｍｇの生成物を得た。９０：３：０．５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーにより、１１０ｍｇの表題化合物を得た。MS (ES) m/z : ［MH］+ 1177.52。
【０３４０】
実施例６２：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−メトキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９０】
2006528947.tif 000092
【０３４１】
実施例１９（１ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が存在しないことが確認され、１．０３ｇの粗生成物が得られた。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析により、表題化合物の質量(m/z=1106.4 (MH+))が確認された。生成物はカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０３４２】
実施例６３：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９１】
2006528947.tif 000093
【０３４３】
実施例１９（２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３，２ｇ，２３，０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分撹拌した。ついでＮ−（２−クロロエチル）−ジベンジル−アミン塩酸塩（１．５８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及びＢＴＥＡＣ（０．４０５ｇ）を加え、４０℃で２４時間撹拌を続けた。Ｋ２ＣＯ３（５当量）、Ｎ−（２−クロロエチル）−ジベンジル−アミン塩酸塩（３当量）及びＢＴＥＡＣ（１当量）をもう一回加え、反応混合物を４０℃でさらに２４時間撹拌し、ついで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（フラクション，溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、０．４４５ｇの１００％純粋な表題化合物及び０．３８５ｇの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1348.5 ［MH］+。
【０３４４】
実施例６４：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（２−ジベンジルアミノ−エトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９２】
2006528947.tif 000094
【０３４５】
実施例１９（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０，６６ｇ，１３当量）を加えた。９０分後、０．０８４ｇのＢＴＥＡＣ（１当量）及びＮ−（２−クロロエチル）ジベンジル−アミン塩酸塩（３当量）を加え、反応混合物を４０℃で撹拌した。４時間後、５当量のＫ２ＣＯ３、１当量のＢＴＥＡＣ及び３当量のアミン塩酸塩を加え、反応混合物を４０℃でさらに１８時間撹拌し、ついで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２ｘ２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥し、留去した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから、最初に粗生成物が沈殿し、ついでカラムクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製して、０．１１４ｇの粗表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1091.3 ［MH］+ (1314.6 − 224.2)。
【０３４６】
実施例６５：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−［（エトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−メトキシカルボニル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９３】
2006528947.tif 000095
【０３４７】
実施例１９（０．３ｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．５ｇ，１３当量）を加えた。９０分後、０．０６３ｇ（１当量）のＢＴＥＡＣ及び０．１５ｇ（３当量）のＮ−（クロロアセチル）グリシンエチルエステルを加え、反応混合物を４０℃で２０時間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２ｘ２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、ついで減圧下で留去した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから粗生成物が最初に沈殿し、ついでカラムクロマトグラフィー（ＳＰＥカラム，溶離液ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：５：０．５）で精製し、０．１３４ｇの白色の表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1234.5 ［MH］+。
【０３４８】
実施例６６：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−３−（２−ジベンジルアミノ−エトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９４】
2006528947.tif 000096
【０３４９】
実施例１８（２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（３，２ｇ，２３，０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。ついでＮ−（２−クロロエチル）−ジベンジル−アミン塩酸塩（１．５８ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及びＢＴＥＡＣ（０．４０５ｇ）を加え、４０℃で撹拌を２４時間続けた。ついでＫ２ＣＯ３（５当量）、Ｎ−（２−クロロエチル）−ジベンジル−アミン塩酸塩（３当量）及びＢＴＥＡＣ（１当量）をもう一回加え、反応混合物を４０℃でさらに２４時間撹拌し、ついで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で留去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（フラクション，溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、０．４４５ｇの１００％純粋な表題化合物及び０．３８５ｇの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1348.5 ［MH］+。
【０３５０】
実施例６７：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９５】
2006528947.tif 000097
【０３５１】
実施例１８（０．４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．６４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で９０分間撹拌後、１−（２−クロロエチル）ピロリドン塩酸塩（０．１８４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）及びＢＴＥＡＣ（０．０８２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間撹拌を続けた。４時間後、５当量のＫ２ＣＯ３、３当量の１−（２−クロロエチル）ピロリドン塩酸塩及び１当量のＢＴＥＡＣを加えた。２４時間後、反応がまだ完結していなかったので、５当量のＫ２ＣＯ３、３当量の１−（２−クロロエチル）ピロリドン塩酸塩及び１当量のＢＴＥＡＣをもう一回加え、そして２４時間後さらにもう一回加え、反応混合物をさらに４０℃で２４時間（全部で７２時間）撹拌した。ついで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、留去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ｓｐ（１０ｇ），溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製し、０．０９６ｇの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1222.6 ［MH］+。
【０３５２】
実施例６８：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−３−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９６】
2006528947.tif 000098
【０３５３】
実施例４５（０．２５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物にＫ２ＣＯ３（０．１４６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、ピバリン酸クロロメチル（０．０４５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃で２４時間撹拌し、ついで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で留去した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて、０．１９７ｇの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ｓｐ：溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３＝９０／３／０．５）（１０ｇ）で精製した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンで再度沈殿させ、０．０７５ｇの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1295.6 ［MH］+。
【０３５４】
実施例６９：
４”−Ｏ−（３−｛２−［３−（４−アセトキシ−ブトキシカルボニル）−７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９７】
2006528947.tif 000099
【０３５５】
実施例１８（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０，６４ｇ）を加えた。２時間後、酢酸４−ブロモブチル（０．１５６ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を４０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、留去した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ｓｐ（１０ｇ），溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９０：５：０．５）で精製した。ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させ、０．１７６ｇの表題化合物を得た。MS; m/z (ES): 1238.3 ［MH］+。
【０３５６】
実施例７０：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−３−（１−エトキシカルボニルオキシ−エトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−２’−プロピオニルアジスロマイシン
【化９８】
2006528947.tif 000100
【０３５７】
実施例４５（０．３６０ｇ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に１−クロロエチルエチル炭酸エステル（０．１４０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２１１ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．０７０ｇ）を加えた。混合物を３５℃で４８時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物（０．３１０ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：５：０．５）で精製し、粗生成物（０．１４２ｇ）を得た。この粗生成物（０．１４２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製し、表題化合物（０．１１０ｇ）を得た。MS (ES+) m/z: ［MH2］2+=649.5。
【０３５８】
実施例７１：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（１−エトキシカルボニルオキシ−エトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化９９】
2006528947.tif 000101
【０３５９】
実施例２９（０．２９７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．１８８ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついでクロロエチルエチル炭酸エステル（０．０４７５ｍＬ）を加え、混合物を３５℃で２４時間撹拌した。ついでクロロエチルエチル炭酸エステル（０．０４７５ｍＬ）をもう一回加え、反応混合物を３５℃でさらに２４時間撹拌した。溶液に水を加え、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳＰＥ−カラム勾配極性：１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）で精製し、４４ｍｇの表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH2］2+=605.31。
【０３６０】
実施例７２：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化１００】
2006528947.tif 000102
【０３６１】
実施例２９（０．３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に塩化ＭＥＭ（０．０６２８ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１１４ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．０６３ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、０．０４８ｇの表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH］+=1180.47。
【０３６２】
実施例７３：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−オキソ−プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルオキシ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化１０１】
2006528947.tif 000103
【０３６３】
実施例２９（０．１８８ｇ）のＤＭＦ（６．３ｍＬ）溶液に１−クロロ−プロパン−２−オン（０．０２７３９ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７１ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．０３９ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、０．１１５ｇの表題化合物を得た。MS(ES+)m/z : ［MH］+=1148.42。
【０３６４】
実施例７４：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化１０２】
2006528947.tif 000104
【０３６５】
実施例１９（０．２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．０５０ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．０６７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．０６７ｇ）、ＢＴＥＡＣ（０．０４２ｇ）及びＫ２ＣＯ３（０．２５３ｇ）を加え、反応混合物を終夜室温で撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）及びＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、０．０９０ｇの表題化合物を得た。MS (ES+)m/z : ［MH2］2+=547.83。
【０３６６】
実施例７５：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−オキソ−プロポキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化１０３】
2006528947.tif 000105
【０３６７】
実施例１９（０．３０ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−クロロ−プロパン−２−オン（０．０４３７９ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７６ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．０６３ｇ）を加えた。混合物を終夜室温で撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、粗生成物（０．３０ｇ）を得た。粗生成物（０．２０ｇ）の一部をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製して、０．１２０ｇの表題化合物を得た。MS(ES+)m/z : ［MH2］2+=574.99。
【０３６８】
実施例７６：
４”−Ｏ−（３−｛２−［１−シクロプロピル−３−（２−メトキシ−エトキシメトキシカルボニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−２’−Ｏ−プロピオニルアジスロマイシン
【化１０４】
2006528947.tif 000106
【０３６９】
実施例４５（０．１５０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に塩化ＭＥＭ（０．０２９ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．０２９ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物（０．１２３ｇ）をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、粗製表題化合物（０．０６６ｇ）を得た。MS (ES+) m/z: ［MH2］2+=634.05。
【０３７０】
実施例７７：
４”−Ｏ−｛３−［２−（７−クロロ−１−シクロプロピル−３−イソプロポキシカルボニル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−２’−Ｏ−プロピオニルアジスロマイシン
【化１０５】
2006528947.tif 000107
【０３７１】
実施例４５（０．４ｇ）のＤＭＦ（１２．５ｍＬ）溶液に２−ヨード−プロパン（０．１０１２２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２１６ｇ）及びＢＴＥＡＣ（０．１５４４ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物（０．４０１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：３：０．５）で精製し、表題化合物（０．１３２ｇ）を得た。MS (ES+) m/z: ［MH2］2+=612.4。
【０３７２】
実施例７８：
４”−Ｏ−（３−｛２−［７−クロロ−１−シクロプロピル−４−オキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ］−エトキシ｝−プロピオニル）−アジスロマイシン
【化１０６】
2006528947.tif 000108
【０３７３】
実施例１８（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．５９０ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（０．２６２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）及びＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。生成物をＥｔＯＡｃ：ジイソプロピル−エーテルから沈殿させ、表題化合物（０．３５２ｇ）を得た。MS (ES+) m/z: ［MH2］2+=619.0。
【０３７４】
実施例７９：
４”−Ｏ−｛３−［２−（７−クロロ−３−シクロブチルメトキシカルボニル−１−シクロプロピル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イルアミノ）−エトキシ］−プロピオニル｝−アジスロマイシン
【化１０７】
2006528947.tif 000109
【０３７５】
実施例１８（０．４ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０．６３８ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌し、ついで８０℃で６時間加熱し、ついで５０℃で４８時間加熱した。ついで反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、減圧下で留去した。粗生成物（０．２７３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：５：０．５）で精製し、表題化合物（０．０７ｇ）を得た。MS (ES+) m/z: ［MH2］+=1194.8。
【０３７６】
実施例８０〜８７の一般的製造方法
以下の方法を用いて、パラレル合成により実施例８０〜８７を製造した：
ＰＳ−ＴＢＤ樹脂（４．５当量，８８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ／ｇ）を実施例１８（１．１当量）のＴＨＦ溶液（１．７ｍＬ）と１時間インキュベートした。反応容器にハロゲン化物（１５．０当量）を加え、６０℃で２４時間反応を行った。濾液をＳＰＥカラム（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ３（１０：１）；１００−８４．５）で精製して、所望の生成物を得た。
【化１０８】
2006528947.tif 000110
【表１】
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【０３７７】
生物学的データ
標準的なマイクロタイター培養液連続希釈試験を用いて、化合物の抗菌活性を試験した。上記の実施例中の化合物は、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae)及び化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)のエリスロマイシン感受性株及びエリスロマイシン耐性株に対して１μｇ／ｍｌ未満の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示した。
【０３７８】
さらに、種々の細菌（黄色ブドウ球菌(S. aureus Smith ATCC 13709株）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae SP030株）、化膿連鎖球菌（S. pyogenes 3565株）、E．フェカリス（E. faecalis ATCC 29212株)、インフルエンザ菌（H. influenzae ATCC 49247株）、モラクセラ・カタラーリス( M. catarrhalis ATCC 23246株）を含む)に対して試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を測定した。
【０３７９】
実施例１、２、４〜７、９〜１４、１７〜１９、２２、２３、２５〜２９、３１〜３７及び４０は、S. aureus Smith ATCC 13709株、 S. pneumoniae SP030株、 S. pyogenes 3565 株及びE．faecalis ATCC 29212株に対して１μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する。
【０３８０】
実施例１〜４、６、９、１１、１３、１７〜１９、２２、２３、２６、２７、２９、３１、３３〜３５及び４０は、H. influenzae ATCC 49247株 及び M. catarrhalis ATCC 23246株に対して２μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する。
【０３８１】
実施例５〜７、９、１１、１３、１５、１７〜１９、２３、２７〜２９及び３２は、肺炎連鎖球菌及び化膿連鎖球菌のエリスロマイシン耐性株に対して０．２５μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する。
【０３８２】
本明細書及び特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれの後願に関しても優先権の基礎として使用しうるものである。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴又は特徴の組み合わせに関するものであることができる。かかる特許請求の範囲は、生成物、組成物、プロセス、又は用途の特許請求の範囲の形であることができ、例として、限定するものではないが、本特許請求の範囲を含む。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成18年1月11日(2006.1.11)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項５】
Ｒ１１が下記式の複素環基：
【化５】
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又は
【化６】
2006528947.tif 000129
［式中、複素環基は、６位又は７位で結合しており、ｊ、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項１に記載のものである］であるか、あるいは、下記式の複素環基：
【化７】
2006528947.tif 000130
［式中、複素環基は、（ｉｉ）位又は（ｉｉｉ）位で結合しており、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１及びＲ１９は結合して請求項１に記載の二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、そしてｊ、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は請求項１に記載のものである］
である、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６６】
［式中、複素環基は前記のように６位又は７位でＸ基に結合している。］
を有する複素環基、並びに下記の構造：
【化１８】
2006528947.tif 000131
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００６７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００６７】
［式中、Ｗは−Ｃ（Ｒ３１）−であり、Ｒ３１及びＲ１９は結合して二価の基である−（ＣＨ２）ｔ−を形成し、複素環基は前記のように（ｉｉ）位又は（ｉｉｉ）位でＸ基に結合している。］
を有する複素環基を含む。
【国際調査報告】
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