(57)【要約】β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）、およびアンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を含む医薬組成物を開示する。心血管疾患、腎疾患、アルカローシス、または糖尿病性腎症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、およびここに開示する医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記β遮断薬が塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロール、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項1の組成物。
【請求項３】
アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物。
【請求項４】
アンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物。
【請求項５】
アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤と、アンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）と、アデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物。
【請求項６】
前記ACE阻害剤が、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリル、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択される、請求項3の組成物。
【請求項７】
前記ARBが、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン（eposartan）、およびバルサルタンからなる群より選択される、請求項4の組成物。
【請求項８】
前記AA1RAが、式I：
【化１】
2006518765.tif 000009
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
【化２】
2006518765.tif 000010
（式中、Yは単結合または炭素原子数1〜4のアルキレンを表し、nは0または1である）
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
【化３】
2006518765.tif 000011
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］
のキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるか、あるいは前記AA1RAが、式IIもしくは式III：
【化４】
2006518765.tif 000012
［式中、R6およびR7は同じまたは異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素または(CH2)1-4であり、n＝0〜4である］
のキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項1、3、または4のいずれか一項の組成物。
【請求項９】
前記AA1RAが、8-(ノルアダマンタン-3-イル)-1,3-ジプロピルキサンチン、1,3-ジアリル-8-(3-ノルアダマンチル)キサンチン、3-アリル-8-(3-ノルアダマンチル)-1-プロパルギルキサンチン、8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1,3-ジプロピルキサンチン、8-(cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1,3-ジプロピルキサンチン、8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1-(2-オキソプロピル)-3-プロピルキサンチン、1-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-3-プロピルキサンチン、
【化５】
2006518765.tif 000013
および、
【化６】
2006518765.tif 000014
またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される、請求項8の組成物。
【請求項１０】
心血管疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、および請求項1の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記心血管疾患がうっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または冠動脈疾患である、請求項10の方法。
【請求項１２】
前記患者が後負荷減少を必要としている、請求項10の方法。
【請求項１３】
前記患者が追加の利尿剤治療を必要とするか、利尿剤治療に対して不応性である、請求項10の方法。
【請求項１４】
心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、および請求項3〜5のいずれか一項の医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記患者がうっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、もしくは急性心筋梗塞から選択される心血管疾患を患っているか、または前記患者が後負荷減少を必要としているか、または前記患者が利尿剤治療に不応性である、請求項14の方法。
【請求項１６】
前記腎疾患が、腎肥大、腎過形成、ミクロタンパク尿、タンパク尿、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素による腎損傷、または酸素フリーラジカルによる腎症である、請求項14の方法。
【請求項１７】
アルカローシスを処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記アルカローシスが代謝性アルカローシスまたは呼吸性アルカローシスである、請求項17の方法。
【請求項１９】
前記患者が浮腫を持つか、利尿剤治療を受けているか、または患者の上部消化管を介した酸喪失を起こしている、請求項17の方法。
【請求項２０】
前記AA1RAが、式I：
【化７】
2006518765.tif 000015
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
【化８】
2006518765.tif 000016
（式中、Yは単結合または炭素原子数1〜4のアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
【化９】
2006518765.tif 000017
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］
のキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるか、あるいは前記AA1RAが、式IIもしくは式III：
【化１０】
2006518765.tif 000018
［式中、R6およびR7は同じまたは異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素または(CH2)1-4であり、n＝0〜4である］
のキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項17の方法。
【請求項２１】
糖尿病性腎症を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記患者が前糖尿病または初期糖尿病である、請求項21の方法。
【請求項２３】
前記AA1RAが、式I：
【化１１】
2006518765.tif 000019
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
【化１２】
2006518765.tif 000020
（式中、Yは単結合または炭素原子数1〜4のアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
【化１３】
2006518765.tif 000021
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］
のキサンチン誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩であるか、あるいは前記AA1RAが、式IIもしくは式III：
【化１４】
2006518765.tif 000022
［式中、R6およびR7は同じまたは異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素または(CH2)1-4であり、n＝0〜4である］
のキサンチンエポキシド誘導体化合物、またはその医薬的に許容できる塩である、請求項21の方法。
【請求項２４】
プロテインキナーゼC阻害剤、組織増殖の阻害剤、抗酸化剤、糖鎖付加の阻害剤、およびエンドセリンB受容体阻害剤からなる群より選択される化合物を投与することをさらに含む、請求項21の方法。
【請求項２５】
前記処置が、腎肥大、腎過形成、ミクロタンパク尿、およびタンパク尿からなる群より選択される疾患を予防すること、反転させること、または改善することを含む、請求項21の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2003年2月24日にDittrichらによって出願された「METHOD OF TREATMENT OF DISEASE USING AN ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITAOR OR AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER AND AN ADENOSHINE A1 RECEPTOR ANTAGONIST AND A BETA-BLOCKER（アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬およびアデノシンA1受容体アンタゴニストおよびβ遮断薬を使って疾患を処置する方法）」と題する米国仮特許出願第60/449,953号、2003年2月25日にDittrichらによって出願された「METHOD OF TREATMENT OF DISEASE USING AN ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONIST AND A BETA-BLOCKER（アデノシンA1受容体アンタゴニストおよびβ遮断薬を使って疾患を処置する方法）」と題する米国仮特許出願第60/450,499号、2003年2月25日にDittrichらによって出願された「USE OF ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS IN PRE-DIABETIC PATIENTS AND EARLY DIABETES MELLITUS FOR THE PREVENTION OF DIABETIC NEPHORPATHY （糖尿病性腎症の予防を目的とする前糖尿病患者および初期真性糖尿病におけるアデノシンA1受容体アンタゴニストの使用）」と題する米国仮特許出願第60/450,500号、2003年2月28日にDittrichらによって出願された「METHOD OF TREATING ALKALOSIS USING ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS（アデノシンA1受容体アンタゴニストを使ってアルカローシスを処置する方法）」と題する米国仮特許出願第 60/451,326号、2003年4月21日にDittrichらによって出願された「METHOD OF TREATING ALKALOSIS USING ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS（A1受容体アンタゴニストを使ってアルカローシスを処置する方法）」と題する米国仮特許出願第60/464,811号、2003年4月21日にDittrichらによって出願された「METHOD OF TREATMENT OF DISEASE USING AN ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITOR OR AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR BLOCKER AND AN ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONIST AND A BETA-BLOCKER（アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬およびアデノシンA1受容体アンタゴニストおよびβ遮断薬を使って疾患を処置する方法）」と題する米国仮特許出願第60/464,812号、2003年4月21日にDittrichらによって出願された「USE OF ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONISTS IN PRE-DIABETIC PATIENTS AND EARLY DIABETES MELLITUS FOR THE PREVENTION OF DIABETIC NEPHORPATHY（糖尿病性腎症の予防を目的とする前糖尿病患者および初期真性糖尿病におけるアデノシンA1受容体アンタゴニストの使用）」と題する米国仮特許出願第60/464,813号、および2003年4月21日にDittrichらによって出願された「METHOD OF TREATMENT OF DISEASE USING AN ADENOSINE A1 RECEPTOR ANTAGONIST AND A BETA-BLOCKER（アデノシンA1受容体アンタゴニストおよびβ遮断薬を使って疾患を処置する方法）」と題する米国仮特許出願第60/464,815号に基づく優先権を主張し、これらの出願はすべて参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、アデノシンA1受容体アンタゴニストを単独でまたは他の医薬と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに心疾患および/または腎不全を患っている患者を前記組成物で処置する方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物を開示する。
【０００４】
また、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物も開示する。
【０００５】
さらに、アンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物を開示する。
【０００６】
心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、およびここに開示する医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法も開示する。
【０００７】
本明細書では、アルカローシスを処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を前記患者に投与することを含む方法を開示する。AA1RAを含む医薬組成物も開示する。
【０００８】
本明細書では、糖尿病性腎症を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を前記患者に投与することを含む方法を開示する。AA1RAを含む医薬組成物も開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
AA1RA
本開示の諸態様は、AA1RAを単独でまたは1以上の他の医薬と組み合わせて使用することにより、種々の疾患を処置する方法に関する。当技術分野ではいくつかのAA1RAが知られているが、今のところ治療薬として市販されているものはない。AA1RAはアデノシンのA1受容体を選択的に拮抗する。既知AA1RAの大半はキサンチンの誘導体であり、これには1,3-ジプロピル-8-{3-オキサトリシクロ[3.1.2.02,4]オクタ-6(7)-イル}キサンチン（1,3-ジプロピル-8-[5,6-exo-エポキシ-2(S)ノルボルニル]キサンチン、ENX、CVT-124およびBG9719としても知られる）、8-(3-ノルアダマンチル)-1,3-ジプロピルキサンチン（KW-3902としても知られる）、テオフィリンおよびカフェインなどの化合物が含まれる。他のAA1RAは、米国特許第5,446,046号、同第5,631,260号および同第5,668,139号に開示されており、これらの特許の明細書はいずれも、参照により、図面を含めてそのまま本明細書に組み込まれる。本発明の範囲には、現在知られているAA1RAの全てと、将来発見されるAA1RAの全てが包含される。
【００１０】
ここに開示する医薬組成物または方法で使用されるAA1RAはキサンチン誘導体化合物であることができる。このキサンチン誘導体化合物は式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩であることができる：
【化１５】
2006518765.tif 000002
［式中、
X1およびX2はそれぞれ独立して酸素または硫黄を表し、
Qは、
【化１６】
2006518765.tif 000003
（式中、Yは単結合または炭素原子数1〜4のアルキレンを表し、nは0または1を表す）
を表し、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、アリル、プロパルギル、またはヒドロキシ置換、オキソ置換もしくは無置換低級アルキルを表し、R3は水素または低級アルキルを表すか、
R4およびR5は同じまたは異なって、それぞれ水素またはヒドロキシを表し、R4およびR5がどちらも水素である場合、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシ置換またはオキソ置換低級アルキルである。
ただし、Qが
【化１７】
2006518765.tif 000004
である場合、R1、R2およびR3は同時にはメチルでないものとする］。
【００１１】
一部の実施形態では、式Iの化合物のR1およびR2がどちらも低級アルキルであり、R3が水素であり、X1およびX2はどちらも酸素である。別の実施形態では、R1、R2およびR3が独立して水素または低級アルキルを表す。さらに別の実施形態では、R1およびR2がそれぞれ独立してアリルまたはプロパルギルを表し、R3が水素または低級アルキルを表す。ある実施形態では、X1およびX2がどちらも酸素であり、nが0である。
【００１２】
一部の実施形態では、R1はヒドロキシ置換、オキソ置換または無置換プロピルであり、R2はヒドロキシ置換または無置換プロピルであり、Yは単結合である。別の実施形態では、R1はプロピル、2-ヒドロキシプロピル、2-オキソプロピルまたは3-オキソプロピルであり、R2はプロピル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピルである。
【００１３】
一部の実施形態では、Qが
【化１８】
2006518765.tif 000005
であり、別の実施形態では、Qが
【化１９】
2006518765.tif 000006
である。別の実施形態では、Qが、9-ヒドロキシ、9-オキソまたは6-ヒドロキシ置換3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル、または3-ヒドロキシ-1-トリシクロ[3.3.1.13,7]デシルである。
【００１４】
ある実施形態では、AA1RAが、8-(ノルアダマンタン-3-イル)-1,3-ジプロピルキサンチン、1,3-ジアリル-8-(3-ノルアダマンチル)キサンチン、3-アリル-8-(3-ノルアダマンチル)-1-プロパルギルキサンチン、8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1,3-ジプロピルキサンチン、8-(cis-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1,3-ジプロピルキサンチン、8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-1-(2-オキソプロピル)-3-プロピルキサンチンおよび1-(2-ヒドロキシプロピル)-8-(trans-9-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニル)-3-プロピルキサンチン、またはその医薬的に許容できる塩からなる群より選択される。
【００１５】
別の実施形態では、AA1RAが、式IIもしくは式IIIのキサンチンエポキシド誘導体化合物またはその医薬的に許容できる塩である：
【化２０】
2006518765.tif 000007
［式中、R6およびR7は同じまたは異なって、水素または炭素数1〜4のアルキル基であることができ、R8は酸素または(CH2)1-4であり、n＝0〜4である］。
【００１６】
このキサンチンエポキシド誘導体化合物は、
【化２１】
2006518765.tif 000008
であることができる。
【００１７】
β遮断薬との組合せ
本発明の諸態様は、β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト、すなわちAA1RAとの組合せを使った心血管疾患の処置に関する。これらの化合物は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害または冠動脈疾患などの心血管疾患の処置にある程度有効であることが、それぞれ個別に示されている。
【００１８】
いくつかのβ遮断薬が市販されている。これらの化合物には、例えば塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロールなどがあるが、これらに限るわけではない。β遮断薬は、一般に、β-アドレナリン受容体アゴニストによって引き起こされる陽性変時応答、陽性イオンチャンネル型応答、気管支拡張応答および血管拡張応答を減少させるβ1および/またはβ2アドレナリン受容体遮断剤である。本発明の範囲には、現在知られているβ遮断薬の全てと、将来発見されるβ遮断薬の全てが包含される。
【００１９】
ある状態を個別的投薬によって処置する際に直面する重大な問題は、治療クール後に、患者がその処置に対して不応性になること、すなわち患者がその投薬に対して次第に応答しなくなり、ついには全く応答しなくなってしまうことである。この問題は、例えばうっ血性心不全などを患っていて、利尿剤による処置を受けている患者には、極めてよく見られる。
【００２０】
個々の利尿剤はネフロン（nephron）の特定区間、例えば近位尿細管、ヘンレループ、または遠位尿細管に作用する。利尿剤が尿量を増加させる機序の1つは、それらがネフロンを通過するナトリウムとそれに伴う水の再吸収を阻害することである。したがって例えばループ利尿剤はヘンレループにおける再吸収を阻害する。その結果、下流の遠位尿細管には、より高濃度のナトリウムが流れる。これは最初のうちは尿量の増加をもたらし、したがって利尿作用を持つ。しかし尿細管の遠位部分がナトリウム濃度の増加を認識すると、腎臓は2つの方法で反応する。1つは、ネフロンのどこかでナトリウム再吸収を増加させることであり、もう1つは、アデノシンA1受容体を介して輸入細動脈にフィードバックして、そこで血管収縮を起こすことである。このフィードバック機序は尿細管糸球体フィードバック（TGF）として知られている。この血管収縮は腎血流量の減少および糸球体濾過量（GFR）の減少をもたらす。時間と共にこれら2つの機序は、利尿作用を低下させ、腎機能を悪化させる。この一連の事象が疾患進行の一因になる。
【００２１】
本発明者は、AA1RAとβ遮断薬との組合せが、うっ血性心不全（CHF）もしくは高血圧またはここに記載する他の適応症のいずれにも有益であることを発見した。β遮断薬は抗高血圧作用を持つことが知られている。それらの正確な作用機序はわかっていないが、例えば心拍出量の低下、血漿レニン活性の低下、および中枢神経系交感神経遮断作用などの考えうる機序が提案されている。様々な臨床試験から、高血圧を持つ患者へのβ遮断薬の投与が、最初のうちは、心拍出量の低下、ごくわずかな血圧の即時変化、および末梢抵抗計算値の増加をもたらすことは明らかである。投与を続けると、血圧は数日以内に低下し、心拍出量は低下した状態を保ち、末梢抵抗は処置前のレベルに向かって低下する。高血圧を持つ患者では血漿レニン活性も著しく低下し、これはレニン-アンギオテンシン系に対して阻害作用を持つので、後負荷を減少させ、心臓の送出機能の効率を向上させる。これらの化合物の使用は、CHFまたは高血圧を患っている患者の生存率を増加させることが示されている。これらの化合物は現在、CHFおよび高血圧に対する標準治療の一部になっている。
【００２２】
AA1RAは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張を引き起こし、それにより、CHF患者における腎血流を改善する。またAA1RAは、アデノシンが（A1受容体を介して）媒介する上述のTGF機序を遮断する。これは最終的にはGFRの増加および腎機能の改善を可能にする。またAA1RAは、近位尿細管におけるナトリウム（そしてそれゆえに水）の再吸収を阻害し、それが利尿をもたらす。
【００２３】
ここに記載する本発明の組合せは、相乗的に作用して、高血圧またはCHFを持つ患者の状態をさらに改善する。AA1RAの利尿作用は、塩分感受性高血圧患者では特に、βアドレナリン受容体の遮断と共に、互いに依存しあう作用を持つ2つの異なる機序によって、血圧を低下させる。また、大半のCHF患者は他の利尿剤も常用する。この組合せは、腎血流および腎機能を改善することにより、さらに遠位で作用する他の利尿剤の効力を高めることができる。
【００２４】
β遮断薬は高血圧の処置では定評がある。AA1RAの追加は、近位尿細管によるナトリウム再吸収を阻害することからくるその利尿作用により、高血圧をさらに処置することになる。また、多くの高血圧患者はナトリウム感受性であるので、β遮断薬へのAA1RAの追加は、さらなる血圧低下をもたらすだろう。尿細管糸球体フィードバックに対するAA1RAの作用は腎機能をさらに改善して、利尿の増加および血圧の低下をもたらす。
【００２５】
したがって一態様として、本開示は、β遮断薬とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物に関する。β遮断薬は、塩酸アセブトロール、アテノロール、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、塩酸エスモロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、スクシネート、およびマレイン酸チモロール、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択することができる。ただし、他のβ遮断薬の包含も本発明の範囲に含まれる。
【００２６】
もう一つの態様として、本開示は、心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、およびここに開示する医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者は哺乳動物であることができる。この哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００２７】
一部の実施形態では、上記投与ステップが、前記β遮断薬と前記AA1RAとをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、AA1RAとβ遮断薬とが同一の投与可能な組成物に入っている実施形態、すなわち単一の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能な溶液剤、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物が別個の投与可能な組成物に入っているが、患者はそれら別個の組成物をほぼ同時にとるように指示される実施形態、すなわち一方の丸剤を服用した直後に他方を服用する実施形態や、一方の化合物を注射した直後に他方の化合物を注射する実施形態なども含まれる。
【００２８】
別の実施形態では、上記投与ステップは、β遮断薬およびAA1RAの一方をまず投与し、次にβ遮断薬およびAA1RAの他方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に上記化合物の一方を含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分後または数時間後に、他方の化合物を含むもう1つの組成物を投与することができる。これらの実施形態には、患者に上記化合物の一方を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与する実施形態も含まれる。
【００２９】
本発明の方法は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、心房細動、他のモダリティーに不応性の不整脈、反復性心室頻脈、反復性心室細動、冠動脈疾患、または急性心筋梗塞を含みうる心血管疾患の処置を施そうとするものである。一部の例では、心血管疾患を患っている患者は、後負荷を減少させる必要がある。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも適している。
【００３０】
もう1つの態様として、本発明は、上述したAA1RAとβ遮断薬との組合せと、生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの組合せとを含む医薬組成物に関する。
【００３１】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬との組合せ
本発明の諸態様は、アデノシンA1受容体アンタゴニスト、すなわちAA1RAと、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤またはアンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）との組合せを用いる腎疾患および/または心疾患の処置に関する。これらの化合物は、うっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、もしくは急性心筋梗塞などの心疾患の処置、または糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素による腎損傷、もしくは酸素フリーラジカルによる腎症などの腎疾患の処置に、ある程度有効であることが、それぞれ個別に示されている。
【００３２】
いくつかのACE阻害剤が市販されている。ある程度類似した化学構造を持つこれらの化合物には、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリルが含まれる。ACE阻害剤は、一般に、アンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに変換するアンギオテンシン変換酵素の作用を阻害する化合物である。本発明の範囲には、現在知られているACE阻害剤の全てと、将来発見されるACE阻害剤の全てが包含される。
【００３３】
いくつかのARBも市販されているか、または当技術分野で知られている。これらの化合物には、ロサルタン、イルベサルタン、カルデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン（eposartan）、およびバルサルタンが含まれる。ARBは血管を弛緩させることによって血圧を下げる。これはより良い血流を可能にする。ARBの機能は、通常なら血管を収縮させるであろうアンギオテンシンIIの結合を遮断できるARBの能力に由来している。本発明の範囲には、現在知られているARBの全てと、将来発見されるARBの全てが包含される。
【００３４】
本発明者は、AA1RAとACE阻害剤またはARBとの組合せが、うっ血性心不全（CHF）または高血圧に有益であることを発見した。CHFにおけるACE阻害剤およびARBの使用は、レニン-アンギオテンシン系の阻害に依拠している。これらの化合物は後負荷を減少させることにより、心臓の送出機能の効率を向上させる。また、腎機能が「正常化」または改善されて、患者は過剰な体液をより効果的に除去するようになる。これらの化合物の使用は、CHFまたは高血圧を患っている患者の生存率を増加させることが示されている。これらの化合物は現在、CHFおよび高血圧に対する標準治療の一部になっている。
【００３５】
ここに記載する本発明の組合せは、相乗的に作用して、持続的利尿のために腎機能をさらに改善させる。また大半のCHF患者は他の利尿剤も常用する。この組合せは、腎血流および腎機能を改善することにより、さらに遠位で作用する他の利尿剤の効力を高めることができる。
【００３６】
ACE阻害剤とARBはどちらも、レニン-アンギオテンシン系を介したその作用による高血圧の処置では定評がある。AA1RAの追加は、近位尿細管によるナトリウム再吸収を阻害することからくるその利尿作用により、高血圧をさらに処置することになる。また、多くの高血圧患者はナトリウム感受性であるので、ACE阻害剤またはARBへのAA1RAの追加は、さらなる血圧低下をもたらすだろう。尿細管糸球体フィードバックに対するAA1RAの作用は、腎機能をさらに改善して、利尿の増加および血圧の低下をもたらす。
【００３７】
ACE阻害剤およびARBは、免疫抑制剤シクロスポリンAによって誘発される腎損傷の一部を防止することも知られている。しかし、それらの使用にもかかわらず、腎損傷作用がある。本発明者は、ACE阻害剤およびARBとAA1RAとの組合せが、薬物誘発性腎毒性の防止、例えばシクロスポリンA、造影剤（ヨウ素化物）、およびアミノグリコシド系抗生物質が誘発する腎毒性の防止に、より有効であるだろうことを発見した。この場合は、腎血管収縮を、両化合物によって最小限に抑えることができる。また、シクロスポリンが尿細管上皮に及ぼす直接的な負の作用も、アデノシンA1受容体拮抗作用の下では、A1受容体の遮断が能動的プロセスを減少させるので、あまり目立たない。さらにまた、尿細管上皮にとって有害な酸化副生成物も少なくなる。また、尿細管糸球体フィードバック機序に対するAA1RA遮断の阻害作用も、腎毒性薬物の下で機能を維持するのに役立つ。
【００３８】
ACE阻害剤およびARBは、アルブミン尿（タンパク尿）によって測定されるような糖尿病における腎機能障害の悪化を防止するのに有益である。糖尿病が始まると、糖尿が発生し、腎臓は、とりわけ近位曲尿細管によって、グルコースを能動的に再吸収しはじめる。この能動的プロセスは酸化ストレスをもたらし、糖尿病性腎症の疾患プロセスを開始する。このプロセスの初期兆候は腎臓の肥大および過形成である。最終的に腎臓は他の徴候、例えばミクロアルブミン尿および機能低下などを発現し始める。グルコースの能動的再吸収は一つにはアデノシンA1受容体によって媒介されると考えられる。AA1RAによってこのプロセスを遮断すると、糖尿病で現われる初期損傷が制限または防止される。
【００３９】
ここに開示するAA1RAとACE阻害剤またはARBとの組合せは、糖尿病における初期およびそれ以後の腎損傷をどちらも制限するように働く。ここに開示する組合せは、糖尿病の診断時に投与されるか、危険な状態にある患者（代謝症候群）に糖尿が検出されたら直ぐに投与される。本発明の組合せを使った長期処置には、ここに記載する医薬組成物を毎日投与することが含まれる。
【００４０】
したがって本発明は、第1の態様として、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物に関する。ACE阻害剤は、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、フォシノプリル、モエキシプリル、トランドラプリル、およびペリンドプリル、または医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択することができる。ただし、他のACE阻害剤の包含も本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
もう一つの態様として、本発明は、アンギオテンシンII受容体遮断薬（ARB）とアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物に関する。ARBは、ロサルタン、イルベサルタン、カルデサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、およびバルサルタン、またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグ、エステル、もしくはアミドからなる群より選択することができる。ただし、他のARBの包含も本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
さらにもう一つの態様として、本発明は、ACE阻害剤とARBとアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）とを含む医薬組成物に関する。
【００４３】
もう一つの態様として本発明は、心血管疾患または腎疾患を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者を同定すること、およびここに記載する医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者は哺乳動物であることができる。この哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、および類人猿、ならびにヒトからなる群より選択することができる。一部の実施形態では、患者はヒトである。
【００４４】
一部の実施形態では、上記投与ステップが、前記ACE阻害剤または前記ARBと前記AA1RAとをほぼ同時に投与することを含む。これらの実施形態には、AA1RAとACE阻害剤またはARBとが同一の投与可能な組成物に入っている実施形態、すなわち単一の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤、または単一の静脈内注射用溶液剤、または単一の飲用可能な溶液剤、または単一の糖衣剤もしくは貼付剤が両方の化合物を含有する実施形態が含まれる。これらの実施形態には、各化合物が別個の投与可能な組成物に入っているが、患者はそれら別個の組成物をほぼ同時にとるように指示される実施形態、すなわち一方の丸剤を服用した直後に他方を服用する実施形態や、一方の化合物を注射した直後に他方の化合物を注射する実施形態なども含まれる。
【００４５】
別の実施形態では、上記投与ステップは、ACE阻害剤またはARBおよびAA1RAの一方をまず投与し、次にACE阻害剤またはARBおよびAA1RAの他方を投与することを含む。これらの実施形態では、患者に上記化合物の一方を含む組成物を投与した後、しばらくしてから、数分後または数時間後に、他方の化合物を含むもう1つの組成物を投与することができる。これらの実施形態には、患者に上記化合物の一方を含む組成物を日常的または継続的に投与しつつ、他方の化合物を含む組成物を時折投与する実施形態も含まれる。
【００４６】
本発明の方法は心血管疾患の処置を施そうとするものであり、その心血管疾患にはうっ血性心不全、高血圧、無症候性左心室機能障害、または急性心筋梗塞が含まれうる。一部の例では、心血管疾患を患っている患者は、後負荷を減少させる必要がある。本発明の方法は、これらの患者に処置を施すのにも適している。
【００４７】
また、本発明の方法は腎疾患の処置を施そうとするものでもあり、その腎疾患には腎肥大、腎過形成、ミクロタンパク尿、タンパク尿、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素による腎損傷、または酸素フリーラジカルによる腎症、高血圧性腎症、糖尿病性腎症、造影剤腎症、毒素による腎損傷、または酸素フリーラジカルによる腎症が含まれうる。
【００４８】
もう一つの態様として、本発明は、上述したAA1RAとACE阻害剤またはARBとの組合せと、生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの組合せとを含む医薬組成物に関する。
【００４９】
アルカローシスの処置
アルカローシスは血漿重炭酸イオン（HCO3-）濃度の上昇によって起こる酸塩基平衡異常である。これは、重炭酸イオンの獲得または細胞外液からの不揮発性酸の喪失を特徴とする一次性の病態生理学的事象である。腎臓は正常な酸塩基平衡を、2つの機序、すなわち主に近位尿細管で行われる重炭酸イオン再利用（bicarbonate reclamation）と、主として遠位ネフロンで行われる重炭酸イオン生成（bicarbonate generation）とによって維持している。重炭酸イオン再利用は主としてNa+-H+アンチポーターによって媒介され、H+-ATPase（アデノシントリホスファターゼ）によっても少しは媒介される。HCO3-再吸収を左右する主要因子には、有効動脈血量、糸球体濾過量、カリウム、および二酸化炭素の分圧が含まれる。重炭酸イオン再生は、主に、遠位Na+送達および再吸収、アルドステロン、全身pH、アンモニウム排泄、ならびに滴定酸の排泄による影響を受ける。
【００５０】
アルカローシスには、例えば代謝性アルカローシスや呼吸性アルカローシスなど、異なるタイプがいくつかある。呼吸性アルカローシスは高々度で登山者に影響を及ぼす状態である。
【００５１】
代謝性アルカローシスの発生には、塩基の獲得または酸の喪失が起こらなければならない。酸の喪失は上部消化管または腎臓で起こりうる。過剰な塩基は、HCO3-の経口投与もしくは非経口投与、または乳酸、酢酸もしくはクエン酸の投与によって獲得されうる。
【００５２】
代謝性アルカローシスを維持するのに役立つ因子には、低下した糸球体濾過量、液量減少（volume contraction）、低カリウム血症、およびアルドステロン過剰が含まれる。代謝性アルカローシスに関係する臨床状態は、嘔吐、鉱質コルチコイド過剰、副腎性器症候群、甘草摂取、利尿剤投与、ならびにバーター症候群およびギテルマン症候群である。
【００５３】
2タイプの代謝性アルカローシス（すなわち塩化物応答型、塩化物抵抗型）は、尿中の塩化物量に基づいて分類される。塩化物応答型代謝性アルカローシスは10mEq/L未満の尿塩化物レベルを伴い、嘔吐と共に起こるような細胞外液（ECF）量の減少および血清塩化物の低下を特徴とする。このタイプは塩化物塩の投与に応答する。塩化物抵抗型代謝性アルカローシスは20mEq/Lを超える尿塩化物レベルを伴い、ECF量の増加を特徴とする。このタイプは、その名前からわかるように、塩化物塩の投与に抵抗する。過剰な経口アルカリ（通常は乳汁＋炭酸カルシウム）の摂取および原発性高アルドステロン症に合併するアルカローシスは、塩化物抵抗型アルカローシスの例である。
【００５４】
浮腫状態を持つ多くの患者が利尿剤による処置を受ける。残念ながら、治療を継続すると、患者の重炭酸イオンレベルが増加し、結果として進行性のアルカローシスが起こりうる。利尿剤は、（1）細胞外液（ECF）量の急激な減少（HCO3-を伴わないNaCl排泄）によるECF中のHCO3-濃度の増加、（2）利尿剤が誘発するカリウムおよび塩化物枯渇、ならびに（3）続発性アルドステロン症を含むいくつかの機序によって、代謝性アルカローシスを引き起こす。利尿剤の継続的使用または後者2つの要因のいずれかはアルカローシスを維持するだろう。
【００５５】
AA1RAの追加は、アルカローシスを悪化させずに利尿を継続し、腎機能を維持することを可能にする。AA1RAは腎臓の近位尿細管を横切って起こるHCO3-の能動的再吸収を阻害する。
【００５６】
したがって本発明は、一態様として、代謝性アルカローシスを処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者は高山病を患っている。一部の実施形態では、患者は浮腫を持っている。これらの実施形態の一部では、患者は利尿剤治療を受けていてもよい。利尿剤はループ利尿剤、近位型利尿剤、または遠位型利尿剤であることができる。別の実施形態では、患者は、患者の上部消化管からの酸喪失、例えば過剰な嘔吐による酸喪失を起こしている。さらに別の実施形態では、患者は、過剰な経口アルカリを摂取してしまっている。本発明の方法は、アデノシンA1受容体を拮抗する任意の化合物を使って実施することができる。
【００５７】
もう一つの態様として、本発明は、上述したAA1RAと、生理学的に許容できる担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはその組合せとの組合せを含む医薬組成物に関する。
【００５８】
糖尿病性腎症の処置
管理されていない糖尿病は身体の多くの組織に損傷を与える。糖尿病が引き起こす腎損傷は、ほとんどの場合、腎内部構造、特に糸球体（腎膜）の肥厚および硬変（硬化）を伴う。キンメルスチール-ウィルソン病は、糸球体の硬化に付随してヒアリンの結節状沈着が起こる糖尿病性腎症に特有な顕微鏡的特徴である。
【００５９】
糸球体は血液が濾過され、尿が形成される部位である。糸球体は選択膜として作用し、一部の物質を尿中に排泄し、他の物質は体内に留める。糖尿病性腎症が進行すると、破壊される糸球体の数が増え、腎機能障害が起こる。濾過は遅くなり、通常なら体内に保たれるタンパク質、すなわちアルブミンの尿への漏出が起こりうる。アルブミンは他の症状が発生する5〜10年前に尿中に現われうる。高血圧はしばしば糖尿病性腎症を伴う。
【００６０】
糖尿病性腎症は、最終的には、ネフローゼ症候群（尿中にタンパク質を過剰に喪失することを特徴とする症候群）および慢性腎不全につながりうる。この障害は進行し続け、通常、タンパク尿を伴う腎不全の出現から2〜6年以内に、末期腎疾患を発症する。
【００６１】
糖尿病性腎症を引き起こす機序はわかっていない。これは糸球体基底膜および糸球体組織の構造物への不適切なグルコース分子の取り込みによって起こりうる。高血糖値に付随する過剰ろ過（尿産生量の増加）は、疾患発生のもう一つの機序になりうる。
【００６２】
糖尿病性腎症は、米国における慢性腎不全および末期腎疾患の最も一般的な原因である。インスリン依存性糖尿病を持つ人々の約40％は、最終的には末期腎疾患を発症する。インスリン依存性糖尿病（IDDM）の結果として糖尿病性腎症になった人々の80％は、この糖尿病に罹ってから18年以上経過している。非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）を持つ患者のうち少なくとも20％は糖尿病性腎症を発症するが、この障害の発症の時間経過は、IDDMよりもはるかにばらつきが大きい。リスクは血糖値の管理に関係する。グルコースの管理が不十分な場合は、グルコースレベルが十分に管理されている場合よりも、リスクが高くなる。
【００６３】
糖尿病性腎症は、一般に、他の糖尿病合併症、例えば高血圧、網膜症、および脈管（血管）変化などを伴うが、それらは腎症の初期段階では明白でない場合もある。ネフローゼ症候群または慢性腎不全が発症する前に長年にわたって腎症が存在する場合がある。腎症は定期尿検査で尿中にタンパク質が見つかった時に診断されることが多い。
【００６４】
糖尿病性腎症に対する現在の処置には、この疾患がかなり進行した段階でのアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）の投与が含まれる。現在、この疾患の初期段階では、処置は行われない。なぜならACE阻害剤は、この疾患が無症状である時（すなわち患者がタンパク尿しか示さない時）には有効でないだろうからである。
【００６５】
糖尿病における初期腎疾患に関わる機序は高血糖症の機序であるが、潜在的機序は近位尿細管におけるグルコースの能動的再吸収に関係しうる。この再吸収は、一つには、アデノシンA1受容体に依存している。
【００６６】
AA1RAは腎臓の輸入細動脈に作用して血管拡張をもたらし、それによって糖尿病患者における腎血流を改善する。これは究極的にはGFRの増加および腎機能の改善を可能にする。またAA1RAは、新たに真性糖尿病と診断された患者またはその状態に陥る危険がある患者（代謝症候群）において、近位尿細管でのグルコースの再吸収を阻害する。
【００６７】
したがって本発明は、一態様として、糖尿病性腎症を処置する方法であって、その必要がある患者を同定すること、およびアデノシンA1受容体アンタゴニスト（AA1RA）を前記患者に投与することを含む方法に関する。ある実施形態では、患者が前糖尿病状態であり、別の実施形態では、患者が初期糖尿病状態である。一部の実施形態では、患者がインスリン依存性糖尿病（IDDM）を患っており、別の実施形態では、患者が非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）を患っている。
【００６８】
ある実施形態では、腎肥大を予防するためまたは逆転させるために、本発明の方法が用いられる。別の実施形態では、腎過形成を予防するためまたは逆転させるために、本発明の方法が用いられる。さらに別の実施形態では、ミクロタンパク尿またはタンパク尿を改善するために、本発明の方法が用いられる。
【００６９】
II型糖尿病、すなわちNIDDMを発症する前に、ほとんどの人は「前糖尿病」を持つ。前糖尿病患者は血糖値が正常より高いが、まだ糖尿病と診断されるほどには高くない。例えば前糖尿病患者の血糖値は、空腹時血漿血糖値試験（FPG）を使った場合で110〜126mg/dL、経口グルコース負荷試験（OGTT）を使った場合で140〜200mg/dLである。FPGまたはOGTTでそれぞれ110未満および140未満の血糖値は正常であると見なされるが、FPGまたはOGTTでそれぞれ126または200を超える血糖値を持つ個体は糖尿病であると見なされる。本発明の方法は、アデノシンA1受容体を拮抗する任意の化合物を使って実施することができる。
【００７０】
ある態様として、本発明の方法は、併用療法（すなわち本発明のAA1RA化合物を第2の化合物と組み合わせて患者に投与する治療法）を使って実施することができる。ある実施形態として、第2の化合物は、プロテインキナーゼC阻害剤、組織増殖の阻害剤、抗酸化剤、糖鎖付加の阻害剤、およびエンドセリンB受容体阻害剤から選択することができる。
【００７１】
医薬組成物
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば希釈剤または担体などとの混合物を指す。医薬組成物は生物への化合物の投与を容易にする。当技術分野には、例えば経口投与、注射、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与を含む（ただしこれらに限らない）多種多様な化合物投与技術が存在する。医薬組成物は、化合物を例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの無機酸または有機酸と反応させることによって得ることもできる。
【００７２】
「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする化学化合物を意味する。例えばジメチルスルホキシド（DMSO）は、多くの有機化合物を生物の細胞または組織に取り込まれやすくするので、よく利用される担体である。
【００７３】
「希釈剤」という用語は、問題の化合物を溶解すると共にその化合物の生物活性型を安定化する、水に希釈された化学化合物を意味する。緩衝溶液に溶解した塩類は、当技術分野では希釈剤として利用されている。よく用いられる緩衝溶液の1つはリン酸緩衝食塩水である。なぜならリン酸緩衝食塩水はヒト血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝塩類は溶液のpHを低濃度で制御することができるので、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変化させることはほとんどない。
【００７４】
「生理学的に許容できる」という用語は、当該化合物の生物活性および生物学的特性を妨げない担体または希釈剤を意味する。
【００７５】
ここに記載する医薬組成物は、それ自体をヒト患者に投与するか、例えば併用療法の場合、それらが他の活性成分または適切な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物として投与することができる。本願の化合物を製剤化し投与するための技術は「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Co.、ペンシルバニア州イーストン、第18版、1990）に見いだすことができる。
【００７６】
適切な投与経路としては、例えば経口投与、直腸投与、経粘膜投与、または腸投与、そして筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射を含む非経口送達、ならびに髄腔内注射、直接心室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射などを挙げることができる。
【００７７】
あるいは、化合物を全身的にではなく局所的に、例えば、多くの場合、デポー製剤または徐放性製剤として、腎臓領域または心臓領域への直接的な化合物の注射などによって投与することもできる。さらにまた、標的薬物送達系を使って、例えば組織特異抗体で覆われたリポソームなどを使って、薬物を投与することもできる。リポソームは当該器官に誘導され、その器官によって選択的に取り込まれるだろう。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば通常の混合、溶解、造粒、糖衣形成、研和、乳化、カプセル化、捕捉または錠剤化プロセスなどを使って製造することができる。
【００７９】
したがって、本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用することができる調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理学的に許容できる担体を使って、通常の方法で製剤化することができる。適正な製剤化は選択した投与経路に依存する。周知の技術、担体および賦形剤はいずれも適宜、当技術分野、例えば前掲の「Remington's Pharmaceutical Sicences」などで理解されているとおりに、使用することができる。
【００８０】
注射の場合、本発明の薬剤は、水性溶液または脂質エマルションとして、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中に製剤化することができる。経粘膜投与の場合は、透過させる障壁に適した浸透剤を製剤中に使用する。そのような浸透剤は当技術分野では広く知られている。
【００８１】
経口投与の場合は、活性化合物を当技術分野で周知の医薬的に許容できる担体と混合することにより、化合物を容易に製剤化することができる。そのような担体は、本発明の化合物を、処置すべき患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などに製剤化することを可能にする。経口使用用の医薬調製物は、1以上の固形賦形剤を本発明の医薬的組合せと混合し、要すれば、得られた混合物を摩砕し、所望により適切な補助剤を添加してから、その顆粒混合物を錠剤または糖衣剤の芯部分に加工することによって、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの充填剤、セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バイレショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン（PVP）である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
【００８２】
糖衣剤の芯には適切なコーティングが施される。この目的には、濃縮糖溶液を使用することができ、この濃縮糖溶液は、要すれば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。識別のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣剤の外被に添加してもよい。
【００８３】
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み式（push-fit）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび、例えばグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作られた密封軟カプセル剤が含まれる。押込み式カプセル剤は、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、そして要すれば安定剤と混合された活性成分を含有することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁することができる。安定剤も添加することができる。さらにまた、本発明の製剤は腸溶性ポリマーでコーティングすることができる。経口投与用の製剤はいずれも、そのような投与に適した投与量を持つべきである。
【００８４】
口腔粘膜投与の場合、本組成物は通常の方法で製剤化された錠剤または口中錠の形態をとりうる。
【００８５】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使って、加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー噴射の形で送達すると便利である。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。吸入器用または吹送器用に、化合物と例えば乳糖またはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する、例えばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジを製剤することができる。
【００８６】
本化合物は、例えばボーラス注射または持続注入のような注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプルなどに、1回量剤形として、または多用量剤形として、提供することができる。本組成物は、油性ビヒクル中もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤用薬剤を含有しうる。
【００８７】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性型活性成分の水溶液剤が含まれる。また、活性化合物の懸濁液も、適切な油性注射懸濁剤として製造することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含有しうる。要すれば懸濁剤は、適切な安定剤、または高濃度溶液の調製が可能なように化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有することができる。
【００８８】
もう一つの選択肢として、活性成分は、使用前には、滅菌パイロジェンフリー（pyrogen-free）水などの適切なビヒクルで構成される粉末の形態であってもよい。
【００８９】
本化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。
【００９０】
上述の製剤に加えて、本化合物はデポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用製剤は、植込によって（例えば皮下もしくは筋肉内に）、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって例えば本化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料を使って（例えば許容できる油中のエマルションとして）、またはイオン交換樹脂を使って、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化することができる。
【００９１】
本発明の疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系である。よく使用される共溶媒系はVPD共溶媒系であり、これは、無水エタノールで体積を調節した3％w/vベンジルアルコール、8％w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80（商標）、および65％w/vポリエチレングリコール300の溶液である。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性の特徴を破壊することなく、かなり変化させることができる。さらにまた、共溶媒成分の素性も変えることができる。例えば、ポリソルベート80（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画サイズを変えることができ、ポリエチレングリコールの代わりに他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンを使用することができ、そしてデキストロースに代えて他の糖類または多糖を使用することができる。
【００９２】
もう一つの選択肢として、疎水性医薬化合物に他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたは送達担体の周知の例である。ジメチルスルホキシドなど、ある種の有機溶媒も使用できるが、通常は毒性が高くなるという代償を伴う。また、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの徐放系を使って、化合物を送達することもできる。様々な徐放性材料が確立され、当業者にはよく知られている。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から100日を超える期間にわたって、化合物を放出しうる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための戦略を追加使用することができる。
【００９３】
米国特許第6,210,687号では、上記キサンチン誘導体を可溶化し送達するのに用いられるいくつかのエマルションが議論されており、この特許は参照により、図面を含めてそのまま本明細書に組み込まれる。
【００９４】
本発明の医薬組成物に使用される化合物の多くは、医薬的に適合する対イオンを持つ塩として提供されうる。医薬的に適合する塩は、例えばこれらに限らないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を使って形成させることができる。塩は対応する遊離酸型または遊離塩基型よりも水性溶媒または他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向がある。
【００９５】
本発明での使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。具体的に述べると、治療有効量とは、処置対象の症状を予防または改善するか、生存期間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特にここに提供する詳細な開示に照らせば、当業者の能力で十分に可能である。
【００９６】
本発明の医薬組成物に関する詳細な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択されうる。（例えば「The Pharmacological Basis of Therapeutics」（1975）の第1章1頁（Finglら）を参照されたい）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重1kgあたり約0.5〜1000mgでありうる。投薬は、患者の必要に応じて、1回の投薬、または1日以上にわたる2回以上の一連の投薬であることができる。
【００９７】
成人患者の1日投与量は、例えば、本発明の医薬組成物または医薬的に許容できるその塩を遊離塩基に換算して、0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜250mg、例えば5〜200mgの経口用量、または0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜60mg、例えば1〜40mgの静脈内、皮下もしくは筋肉内用量であることができ、組成物を1日に1〜4回投与する。もう一つの選択肢として、本発明の組成物は、静脈内持続注入によって、好ましくは1日あたり400mgまでの用量で、投与することができる。したがって、経口投与による総1日量は1〜2000mgの範囲になり、非経口投与による総1日量は0.01〜400mgの範囲になるだろう。好適には、本化合物は、例えば1週間以上、または数ヶ月もしくは数年以上の継続的治療期間にわたって、投与されるだろう。
【００９８】
投与量と投与間隔は、活性部分の血漿レベルが調整作用または最小有効濃度（MEC）を維持するのに十分なレベルになるように、個別に調節することができる。MECは化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推定することができる。MECを達成するのに必要な投与量は個々の特徴および投与経路に依存するだろう。しかしHPLCアッセイまたはバイオアッセイをつかって血漿濃度を決定することができる。
【００９９】
投与間隔もMEC値を使って決定することができる。組成物は、10〜90％、好ましくは30〜90％、最も好ましくは50〜90％の時間は、MECを上回る血漿レベルが維持されるような用量用法を使って、投与されるべきである。
【０１００】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは無関係でありうる。
【０１０１】
投与される組成物の量は、もちろん、処置対象、対象の体重、病気の重症度、投与方法および処方医の判断に依存するだろう。
【０１０２】
本組成物は、所望であれば、活性成分を含有する1以上の1回量剤形を含有しうる容器または分配装置に入れて提供することができる。容器は、例えばブリスター包装など、金属箔またはプラスチック箔を含みうる。容器または分配装置には投与に関する説明書を添付することができる。容器または分配器には、ヒトまたは家畜への投与に関する当局によるその薬物形態の承認を反映した注意書きを、医薬品の製造、使用または販売を規制する行政機関が規定する形で容器に結びつけて、添付することができる。そのような注意書きは、例えば処方薬について米国食品医薬品局に承認されたラベリング、または承認された添付文書などであることができる。適合する医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含む組成物を製造し、適切な容器に入れ、適応症を表示することもできる。
【国際調査報告】
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