(57)【要約】本発明は、ＤＨＥＡそのものからのＤＨＥＡ誘導体（例えば、７−オキソ−ＤＨＥＡおよび７−ヒドロキシ−ＤＨＥＡ）の製造方法に関する。
2006522078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2006522078.tif 000023
［式中：
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
−  Ｚ１、Ｚ２は、＝Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、Ｒ５ＣＯ２−）を示し、Ｒ５は、式Ｒ４Ｐｈに対応する化合物から選択され、Ｒ４は、Ｈ−、ＮＯ２−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され、そしてＲ５はまた、場合によっては、ＣＨ３−、ＣｌＣＨ２−、Ｃｌ２ＣＨ−、Ｃｌ３Ｃ−およびＣＨ３ＣＨ２−からなる群から選択され；
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示し、ｎ＝１そしてＺ１、Ｚ２が（Ｈ、Ｈ）を示す場合、Ｘは−（ＣＨ２）２および−（ＣＨ２）６−とは異なり、そしてｎ＝２およびＺ１、Ｚ２が（Ｈ、Ｈ）を示す場合、Ｘは、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）４−とは異なることが理解される］
に対応することを特徴とする、化合物。
【請求項２】
出発プロダクトとしてＤＨＥＡを使用する、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡから選択されるＤＨＥＡ誘導体の合成方法であって、以下：
（１）第一工程において、ＤＨＥＡの１７位におけるケトン官能基を、必要に応じて、保護基で保護する；
（２）第二工程において、工程（１）において得られる化合物の３位におけるアルコールと、式（ＩＩ）：
ＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯＯＨ
（ＩＩ）
に対応するものから選択されるジカルボン酸との間で、ヘミエステル（ｎ＝１）またはジエステル（ｎ＝２）を製造して、式（ＩＩＩ）：
【化２】
2006522078.tif 000024
［式中：
−  ｎは、１および２から選択される整数を示し；
−  Ｒ１、Ｒ２は、基＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応する、請求項１に記載される化合物を得ることを特徴とする、方法。
【請求項３】
前記ＤＨＥＡを、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を使用して、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエンの還流で、エチレングリコールと処理することによって、環状アセタールの形態で、１７位において保護することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ジカルボン酸が、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、スベリン酸、マレイン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、１，２−フェニレン二酢酸、１，３−フェニレン二酢酸および１，４−フェニレン二酢酸から選択されることを特徴とする、請求項２および３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006522078.tif 000025
［式中：
ｎは、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ１、Ｒ２は、基＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示し、ｎ＝１の場合、Ｘは−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）６−とは異なり、そしてｎ＝２の場合、Ｘは、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）４−とは異なることが理解される］
に対応することを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１つに記載の方法によって得られ得る、請求項１に記載のプロダクト。
【請求項６】
式（ＩＶ）のケトン：
【化４】
2006522078.tif 000026
［式中：
ｎは、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ１、Ｒ２は、基＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
を得るために、前記式（ＩＩＩ）に対応する化合物の７位の炭素におけるアリル酸化工程をさらに包含することを特徴とする、請求項２〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、ローズベンガルの存在下酸素または圧縮空気でのスパージングを行いながらランプによる光酸化、続いてピリジン中の無水酢酸での処理によって、処理されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、酸素または圧縮空気でのスパージングを行いながらＮ−ヒドロキシフタルイミドで処理されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＶ）の化合物が、３位のアルコールから、そして必要に応じて１７位のケトンから、保護基が除去されるように処理される工程をさらに包含することを特徴とする、７−オキソ−ＤＨＥＡを製造するための、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＶ）：
【化５】
2006522078.tif 000027
［式中：
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応することを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法によって得られ得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式（ＩＶ）の化合物が、ジアステレオ選択的に還元されて、式（Ｖ）：
【化６】
2006522078.tif 000028
［式中：
ｎは、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ１、Ｒ２は、基＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応する７β−ＯＨ誘導体を得る工程をさらに包含することを特徴とする、ＤＨＥＡ誘導体を製造するための、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記還元が、塩化セリウムの存在下ＮａＢＨ４での処理によって行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｖ）の化合物の１７位のアセタールおよび３位のエステルが脱保護される工程をさらに包含することを特徴とする、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡを製造するための、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）：
【化７】
2006522078.tif 000029
［式中：
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応することを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか１つに記載の方法によって得られ得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式（Ｖ）の化合物が、Ｗａｌｄｅｎ法またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ法に従って処理されて、式（ＶＩ）：
【化８】
2006522078.tif 000030
［式中：
ｎは、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ１、Ｒ２は、基＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応する７α−ＯＨ化合物を得る工程をさらに包含することを特徴とする、ＤＨＥＡ誘導体を製造するための、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＩＶ）の化合物が、ジアステレオ選択的に還元されて、式（ＶＩ）：
【化９】
2006522078.tif 000031
［式中：
ｎは、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ１、Ｒ２は、基＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応する７α−ＯＨ誘導体を得る工程を包含することを特徴とする、ＤＨＥＡ誘導体を製造するための、請求項６〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７】
前記還元が、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドを使用して行われることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＩＶ）の化合物の１７位のアセタールおよび３位のエステルが脱保護される工程をさらに包含することを特徴とする、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを製造するための、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＶＩ）：
【化１０】
2006522078.tif 000032
［式中：
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応することを特徴とする、請求項１６または請求項１７に記載の方法によって得られ得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2006522078.tif 000033
［式中：
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩｂ）の基
ＨＯ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩｂ）
を示し、
式中、Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示し、
−  Ｚ１、Ｚ２は、＝Ｏ、（Ｈ、−ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）を示す］
に対応する化合物が、そのカルボン酸官能基を介して、少なくとも１つのアルコール官能基または１つのアミン官能基を含む美容的にまたは皮膚科学的に活性な分子と反応されて、エステル官能基またはアミド官能基のいずれかが形成される工程を包含することを特徴とする、ＤＨＥＡの製造方法。
【請求項２１】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2006522078.tif 000034
［式中：
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
−  Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示し、
−  Ｚ１、Ｚ２は、＝Ｏ、（Ｈ、−ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）を示し、
−  ＭＡは、レチノール、α−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、α−ビサボロール、またはトランス−ファルネソール、α−トコフェロールおよび天然アミノ酸から選択される、美容的に活性な分子を意味する］
に対応することを特徴とする、請求項２０に記載の方法によって得られ得る化合物。
【請求項２２】
美容的および／または皮膚科学的に許容される担体中、請求項２１に記載の式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む、化粧用および／または皮膚科用組成物。
【請求項２３】
皮膚老化の兆候の出現を予防および／または遅延および／または処置するように意図される化粧用または皮膚科用組成物を製造するための、請求項２１に記載の式（ＶＩＩＩ）に対応する化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＨＥＡそのものからＤＨＥＡ誘導体の新規の製造方法に関する。
【０００２】
本発明は、特に、７α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ）、７β−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン（７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ）、および７−オキソ−デヒドロエピアンドロステロン（７−オキソ−ＤＨＥＡ）の新規の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＤＨＥＡは、本質的に副腎皮質腺によって産生される天然ステロイドである。局所的または経口的に投与されたＤＨＥＡが、表皮角質化を促進するその能力について公知である（JP-07 196 467）。
【０００４】
更に、皮膚の乾燥した外観を治療するその役割（FR 00/00349）、皮膚および髪の着色を調節するその能力（FR99/12773）、ならびに表皮の萎縮に対するその作用（FR 00/06154）が実証されている。これらの特性はそれを美容的または皮膚科学的に活性な薬剤としての選択候補にするが、ＤＨＥＡの治療的使用は、男性ホルモンの潜在的な前駆体として、特に女性において、有害な副作用を示した。
【０００５】
ＤＨＥＡ代謝物質の中でも、７（αおよびβ）−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡが、近年、特に注目されている。これは、これらの代謝物質がＤＨＥＡのホルモン効果を欠いており、そして有利な薬理学的および美容的作用を示すことが実証されたためである。７−ヒドロキシル化誘導体は、繊維芽細胞増殖およびケラチノサイトバイアベリティーを増加させ、そしてフリーラジカルスカベンジャー活性を有している（WO 98/40074）。
【０００６】
いくつかの文献は、化学プロセスによる７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの製造ならびにアルツハイマー病の治療における（WO 94/03176）、免疫を刺激するための薬剤としての（WO 93/20696、WO 94/031765、WO 94/08588、WO 96/35428）、アンチ−グルココルチコイド剤としての（WO 94/08588）、肥満の治療のための（WO 92/03925）、ならびに糖尿病および特定の癌の治療のための（US-4,898,694）その使用を記載している。
【０００７】
７−オキソ−ＤＨＥＡそれ自体はまた、薬理学的および美容的特性を有しているが、ＤＨＥＡのホルモン効果を有していない。それは、免疫系の調節（US-5,292,730; US-5,585,371; US-5,641,766）、アルツハイマー病の治療（US-5,707,983）およびＨＩＶ症候群の治療（US-5,885,977）において、ならびに減量を促進するために（US-5,296,481およびUS-5,807,848）有効であると記載されている。
【０００８】
更に、文献WO 99/25333は、紅斑性狼瘡の予防的および治療的処置のための７−オキソ−ＤＨＥＡの局所使用を記載している。
【０００９】
その上、皮膚科学および／または化粧品におけるこれらの化合物の薬理学的特性は、多くのチームに、化粧品において使用される生物活性分子（例えば、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、α−ケト酸、β−ケト酸およびレチノイド）と組み合わせてそれらを使用させた（FR 2 799 649-A1およびFR 2 818 133-A1）。
【００１０】
これらの種々のデータは、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡを得るための新規の方法を提供することが有利であることを明確に示している。
【００１１】
７−ＯＨ−ＤＨＥＡの合成方法に関する文献の中でも、次のものが言及され得る：FR 2 771 105-A1、FR 2 793 491-A1、WO-A1 94/03176、WO-A1-92/03925およびFR 2 820 745-A1。
【００１２】
文献FR 2 771 105-A1は、Fusarium moniliformeを使用しての生物学的変換による７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの製造方法を記載している。しかし、後者によって分泌される毒素は、人間に非常に危険であると証明され得る。
【００１３】
文献FR 2 793 491-A1の主題は、２工程による７α−ＯＨ−ＤＨＥＡの製造である。銅触媒およびペルエステル（perester）（ｔｅｒｔ−ブチルペルベンゾエート）を使用しての３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡのアリル酸化は、立体特異的に純粋なα−異性体の形態の、ジエステル（３β−アセテート，７α−ベンゾエートデヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７オン）を与える。後者は、ソディウムメタノラートでの処理後、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを与える。
【００１４】
文献WO-A1-94/03176およびWO-A1-92/03925は、ＤＨＥＡの３β−アセテートを使用しての４工程方法を記載している。この方法は、７α−および７β−ブロモ異性体の不安的な混合物を与えるアリル臭素化（allylic bromination）からなる。該臭素化に、７α−ブロモＤＨＥＡ異性体に有利な選択的異性化が続き、これは、引き続いて酢酸および酢酸銀を使用して加水分解されて、３位の脱保護後、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡが与えられる。
【００１５】
文献FR 2 820 745-A1は、３工程および５工程の合成方法を提供する。３工程合成は、３−Ｏ−アセチル−ＤＨＥＡのアリル位において酸化を行って、７−オキソ−ＤＨＥＡの３−アセチル化誘導体を得ることを含む。
【００１６】
文献WO 03/02124は、ビス（５−アンドロステン−１７−オン−３β−ヒドロキシ）酸ジエステルタイプのＤＨＥＡ誘導体、ならびに心筋虚血、不整脈、大脳虚血、低免疫（hypoimmunity）、骨粗鬆症などの治療のためのそれらの使用を記載している。しかし、その文献は、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡの合成のためのそれらのジエステルの使用を全く予想していない。
【００１７】
先行技術の方法と比較してより高い収率を有する７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡを得るための方法についての要求が存在している。
【００１８】
精製するのが容易である生成物を与える、工業規模を容易に推定し得る単純な合成プロセスによってそれらの生成物を得ることが求められている。更に、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡの場合、望ましいのは、満足できるジアステレオ選択性を有するが、少数のジアステレオ異性体を排除する工程を必要としない、一方または他方のプロダクトを得ることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
これは、本発明の目的であり、その主題は、ＤＨＥＡ誘導体の新規の合成方法であり、これらの方法は、出発生成物としてＤＨＥＡを使用する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
図１は、ＤＨＥＡから４工程で７−オキソ−ＤＨＥＡを得ることを可能にする方法を例示している：
（１）第一の任意の工程において、ＤＨＥＡの１７位におけるケトン官能基を、必要に応じて、好適な保護基で保護する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物：
【００２２】
【化１】
2006522078.tif 000003
【００２３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２は、一緒になって、基＝Ｏを示すか（ケトン官能基が保護されていない場合）、または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示す］
が得られ；
（２）第二工程において、化合物（Ｉ）の３位におけるアルコールと、式（ＩＩ）：
ＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯＯＨ
（ＩＩ）
［式中、Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応するものから選択される二酸との間で、ヘミエステル（ｎ＝１）またはジエステル（ｎ＝２）を製造する。
【００２４】
この（ヘミ−またはジ−）エステルは、式（ＩＩＩ）：
【００２５】
【化２】
2006522078.tif 000004
【００２６】
［式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記と同じ意味を有し、そしてＲは、−ＯＣ−Ｘ−ＣＯ−を示すか（ｎ＝２の場合）、または、Ｒは、ＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯを示す（ｎ＝１の場合）］
に対応し；
（３）第三工程において、７位の炭素においてアリル酸化が行われて、式（ＩＶ）のケトン：
【００２７】
【化３】
2006522078.tif 000005
【００２８】
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２およびＲは、上記と同じ意味を有する］
が得られ；
（４）第四工程において、保護基が、１７位のケトンから（必要に応じて）、および３位のアルコールから除去されて、７−オキソ−ＤＨＥＡ（２）が得られる。
【００２９】
７−オキソ−ＤＨＥＡを単に得ることが望ましい場合、１７位におけるケトンの保護（工程１）およびその引き続いての脱保護（工程４）は、必ずしも必要ではない。
【００３０】
本発明の方法は、特に、ＤＨＥＡと式（ＩＩ）の二酸とのヘミエステルまたはジエステル（ＩＩＩ）を使用して７−オキソ−ＤＨＥＡ、７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡおよび７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを製造する点で、先行技術の方法と異なっている。
【００３１】
これらのエステル（ＩＩＩ）の使用は、先行技術の化合物と比較して、いくつかの利点を有している：
−  より高い酸化収率；
−  精製がより簡単である中間生成物（これらの生成物は、一般的に、再結晶によって得られる）；
−  ３位における鎖の延長はβ−フェイス（β-face）を隠し、そして塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）を必ずしも添加せずに、ＮａＢＨ４を用いての７−オキソおよび７β−ヒドロキシ誘導体の還元のジアステレオ選択性を増加させることを可能にする；
−  ＲがＨＯＯＣ−Ｘ−ＣＯを示す場合、支持される合成ストラテジーの文脈において、この基は、固相支持体に容易に結合され得る。この方法論は、過剰の試薬の省略を促進し、そして従って、精製工程を促進するという利点を有する。
【００３２】
本発明によれば、ＤＨＥＡ（１）は、先ず、好ましくは環状アセタールの形態で、１７位において必要に応じて保護される。
【００３３】
例えば、Ｒ１、Ｒ２  ＝  −Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００３４】
有利なことに、ＤＨＥＡ（１）は、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置を使用して、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、トルエンの還流で、エチレングリコールで処理される。保護された生成物は、アルコール性溶液（例えば、メタノールまたはエタノール）からの再結晶によって得られる。
【００３５】
本発明の別の変形によれば、１７位におけるＤＨＥＡのアセタール化は、省略され得る。この場合、Ｒ１、Ｒ２は、一緒になって、＝Ｏを示す。これは、特に、合成がＤＨＥＡの７位における酸化で停止する場合である。
【００３６】
一般的に、図１によって示される方法の第二工程は、ｎ＝１の場合、酸の形態または活性化形態（例えば、酸クロリドまたは酸無水物）の、１モル当量のジカルボン酸での式（Ｉ）の化合物の処理によって行われる。
【００３７】
本発明において使用され得るジカルボン酸の中でも、例えば、以下が言及され得る：
コハク酸、グルタル酸、スベリン酸、マレイン酸およびフタル酸（これらは、有利には、酸無水物の形態で使用される）；シュウ酸（これは、有利には、塩化物の形態で使用される）；
イソフタル酸、テレフタル酸、１，２−フェニレン二酢酸、１，３−フェニレン二酢酸および１，４−フェニレン二酢酸（これらは、有利には、モノ酸クロリド（mono acid chloride）形態で使用される）。
【００３８】
ｎ＝２の場合、該プロセスは、二酸（ＩＩ）１モル当たり、２モル当量のＤＨＥＡ誘導体（Ｉ）を使用して、同様に行われる。
【００３９】
いずれの場合においても、生成物（ＩＩＩ）は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製される。
【００４０】
式（ＩＩＩ）
［式中、
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏを示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示し、ｎ＝１の場合、Ｘは−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）６−とは異なり、そしてｎ＝２の場合、Ｘは、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−および−（ＣＨ２）４−とは異なることが理解される］
に対応するプロダクトは、新規のプロダクトであり、そして本発明の別の主題を構成する。これらのプロダクトは、良好な収率かつ容易に工業化可能な方法でＤＨＥＡ誘導体を得ることを可能にする中間体である。
【００４１】
図１によって例示される方法の第三工程は、ＤＨＥＡ環の７位における酸化（アリル酸化）でる。
【００４２】
アリル酸化（Allylic oxidation）は、有機化学において周知である反応である。使用される方法のいくつかは、低収率、扱い難い作動条件（反応条件、ｔ０、処理など）、高価および／またはエコロジー的および生理学的に望ましくない反応物（例えば、クロム）の欠点がある。
【００４３】
従って、本発明は、酸素、光子および光化学増感剤（photochemical sensitizing agent）を使用する、有機溶媒中での酸化方法を提供する。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ローズベンガルの存在下酸素（または圧縮空気）でのスパージングを行いながらのランプによる光酸化によるアリル酸化を受ける。
【００４５】
ナトリウムランプが好ましくは使用される。以下のスキーム１に示されるように、対応の５−ヒドロペルオキシドが得られ、これは、ピリジン中のＣｕＣｌ２での、または、有利には、ピリジン中の無水酢酸での処理によって、容易に７−ヒドロペルオキシドそして次いで７−オキソへ変換される。
【００４６】
【化４】
2006522078.tif 000006
【００４７】
更に、本発明の変形によれば、式（ＩＩＩ）の化合物のアリル位における酸化反応の実行の第二形態は、文献US 5,030,739および”Steroids”, 1998, 63(3), pp 158-165に記載されるように、酸素または圧縮空気でのスパージングを行いながらＮ−ヒドロキシフタルイミドを使用して行われ得る。
【００４８】
式（ＩＶ）
［式中、
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応するプロダクトは、新規のプロダクトであり、そして本発明の別の主題を構成する。
【００４９】
化合物（ＩＶ）は、引き続いて、メタノール中のソディウムメタノラートでの処理（３位のアルコールの保護基Ｒの脱保護）、および、必要に応じて、過塩素酸溶液での処理（ケトンが保護されている場合の、１７位のケトンの脱保護）による、従来の様式で脱保護され得る。
【００５０】
７−オキソ−ＤＨＥＡ（２）は、このようにして得られる。
【００５１】
図２によって例示される本発明の変形によれば、式（ＩＶ）のケトンは、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ（４）および７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ（３）を製造するために使用され得る。
【００５２】
１７位がアセタールで保護されている式（ＩＶ）の化合物（Ｒ１、Ｒ２は、−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示す）は、低温で、商品名Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）で公知のリチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（lithium tri-sec-butylborohydride）を用いて、ジアステレオ選択的に還元されて、式（ＶＩ）に対応する対応の７α−ＯＨ誘導体が得られ得る（工程６）。１７位は、引き続いて、公知の様式で脱保護され得る。
【００５３】
式（ＶＩ）：
【００５４】
【化５】
2006522078.tif 000007
【００５５】
［式中：
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］
に対応する生成物は、新規の生成物であり、そして本発明の別の主題を構成する。
【００５６】
式（ＶＩ）の化合物は、メタノール中のソディウムメタノラートでの処理によるトランス−エステル化によって、３位で脱保護される。
【００５７】
１７位でのアセタールの脱保護は、過塩素酸溶液での処理によって行われ、そして、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ（４）を得ることを可能にする。
【００５８】
別の変形によれば、１７官能基が保護されている（Ｒ１、Ｒ２は、−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示す）式（ＩＶ）の化合物は、塩化セリウムの存在下ＮａＢＨ４での処理によってジアステレオ選択的に還元されて、式（Ｖ）の７β−ヒドロキシル化誘導体が得られ得る（工程５）。１７位は、引き続いて公知の様式で脱保護され得る。
【００５９】
式（Ｖ）：
【００６０】
【化６】
2006522078.tif 000008
【００６１】
［式中、
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す］に対応するプロダクトは、新規のプロダクトであり、そして本発明の別の主題を構成する。
【００６２】
１７位のアセタールおよび３位のエステルの脱保護は、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ（３）を与える。
【００６３】
本発明のなお別の変形によれば、式（Ｖ）の化合物は、立体配置の反転を受けて、式（ＶＩ）の７α−ヒドロキシまたはエステル誘導体を与え得る（逆も同じ）。これを行うために、本発明は２つの経路を提供する：
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の適用に従う第一経路は、ｐ−メトキシ安息香酸の存在下Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドおよびトリブチルホスフィンの系、あるいはジエチルアゾジカルボキシレート／トリ−フェニルホスフィン系およびカルボン酸（そして、より具体的には、ｐ−ニトロ安息香酸）を使用しての、７β−ヒドロキシルから７α−ヒドロキシルの立体配置の反転を行う（逆も同様）。
【００６４】
これらの系は、反転反応を促進するように選択される。最後に、メタノレート媒体および次いで過塩素酸における引き続いての脱保護は、３−および１７−位を脱保護することを可能にする。
【００６５】
より一般的には、ｐ−メトキシ安息好酸は、式Ｒ５ＣＯ２Ｈに対応するものから選択されるカルボン酸で置換され得、ここで、Ｒ５は、式Ｒ４Ｐｈに対応する化合物から選択され得（Ｒ４は、Ｈ−、ＮＯ２−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され）、そしてＲ５はまた、ＣＨ３−、ＣｌＣＨ２−、Ｃｌ２ＣＨ−、Ｃｌ３Ｃ−およびＣＨ３ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００６６】
７β誘導体の反転によって７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを製造するための別の経路が、本発明の方法において使用され得る。それは、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）またはトリフルオロメタンスルホニルクロリド（ＴｆＣｌ）を使用して、７β−ＯＨの７位に良好な脱離基を導入すること、そして次いで、塩基性媒体（ＯＨ−）中、ＳＮ２タイプの求核置換によって、Ｗａｌｄｅｎ反転を行うことを包含する（工程７）。
【００６７】
あるいは、脱離基は、カルボン酸のアルカリ金属塩（セシウム、ナトリウムまたはカリウム）で置換されて、対応のジエステルを与え得る。カルボン酸は、式Ｒ５ＣＯ２Ｈに対応する化合物から選択され、ここで、Ｒ５は、式Ｒ４Ｐｈに対応する化合物から選択され得（式中、Ｒ４は、Ｈ−、ＮＯ２−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され得る）、そしてＲ５はまた、ＣＨ３−、ＣｌＣＨ２−、Ｃｌ２ＣＨ−、Ｃｌ３Ｃ−およびＣＨ３ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００６８】
これらの条件下で、反応は、従来通りに行われてもよく、または超音波活性化（ultrasonic activation）によって促進してもよい。
【００６９】
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応における中間化合物は、以下の式ＶａおよびＶＩａによって示され得る：
【００７０】
【化７】
2006522078.tif 000009
【００７１】
式中、基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５ならびに整数ｎは、上記と同じ意味を有する。それらはまた、本発明の別の主題を構成する新規の化合物である。
【００７２】
式（ＶＩ）の化合物は、メタノール中のソディウムメタノラートでの処理によるトランス−エステル化によって脱保護される（工程８）。
【００７３】
アセタールで保護されている、１７位のカルボニルの脱保護は、過塩素酸溶液（perchloric solution）での処理によって行われ、そして従って７α−ＯＨ−ＤＨＥＡを得ることを可能にする。
【００７４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）および（ＶＩａ）、ならびにまた、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ、７β−ＯＨ−ＤＨＥＡおよび７−オキソ−ＤＨＥＡの全ての化合物は、単一の式（Ａ）に含まれ得る：
【００７５】
【化８】
2006522078.tif 000010
【００７６】
式中：
−  ｎ＝１、２、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、
−  Ｚ１、Ｚ２は、＝Ｏ、（Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）、（Ｈ、Ｒ５ＣＯ２−）を示し、Ｒ５は、式Ｒ４Ｐｈに対応する化合物から選択され、Ｒ４は、Ｈ−、ＮＯ２−、ＣＨ３Ｏ−、ＣＮ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−およびＦ−から選択され、そしてＲ５はまた、場合によっては、ＣＨ３−、ＣｌＣＨ２−、Ｃｌ２ＣＨ−、Ｃｌ３Ｃ−およびＣＨ３ＣＨ２−からなる群から選択され；
−  Ｒは、水素原子または式（ＩＩａ）の基
（ＨＯ）ｍ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩａ）
を示し、
式中：
ｎ＝２の場合、ｍは０を示し、そしてｎ＝１の場合、ｍは１を示し、
Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示す。
【００７７】
本発明の主題は、下記を除く、上記で規定される式（Ａ）の化合物である：
−  Ｒ＝Ｈであるもの、
−  ｎ＝１、Ｚ１、Ｚ２が（Ｈ、Ｈ）を示し、そしてＸが、
−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）６−
を示すもの、
および
−  ｎ＝２、Ｚ１、Ｚ２が（Ｈ、Ｈ）を示し、そしてＸが、
−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−  −（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−
を示すもの。
【００７８】
本発明によれば、式（ＶＩＩ）： 
【００７９】
【化９】
2006522078.tif 000011
【００８０】
［式中、
−  Ｒ１、Ｒ２は、＝Ｏまたは基−Ｏ−Ｗ−Ｏ−を示し、式中、Ｗは、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ８アルキル基を示し；好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を示し、
−  Ｒは、式（ＩＩｂ）の基
ＨＯ−ＯＣ−（Ｘ）−ＣＯ−
（ＩＩｂ）
を示し、
式中、Ｘは、単結合、あるいは、−（ＣＨ２）−、飽和または不飽和の、直鎖、分枝鎖または環式の、Ｃ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールおよびＣ８〜Ｃ２０アラルキルから選択される基を示し、
−  Ｚ１、Ｚ２は、＝Ｏ、（Ｈ、−ＯＨ）または（Ｈ、Ｈ）を示す］
に対応する化合物（そして、ｎ＝１である場合の式（Ａ）に対応する）は、特に化粧品に使用され得る他の活性化合物の製造のために使用され得る。
【００８１】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のヘミエステル（ｎ＝１の場合）に対応する。
【００８２】
式（ＶＩＩ）の化合物は、カルボン酸官能基と共有結合を形成し得る少なくとも１つの官能基を含む美容的有効成分から特に選択され得る別の分子へのカップリングを行うために使用され得る、カルボン酸官能基を含む。これは、例えば、レチノール、α−ヒドロキシ酸およびα−ケト酸の場合である。
【００８３】
一般的に、少なくとも１つのアルコール官能基またはアミン官能基を含む美容的にまたは皮膚科学的に活性な分子が、そのカルボン酸官能基によって、分子（ＶＩＩ）へグラフトされて、エステル官能基またはアミド官能基のいずれかが形成される。該活性分子が、分子（ＶＩＩ）とのカップリングの間に反応し得る他の官能基を含む場合、それらは、有利には、当業者に周知の方法に従って、好適な保護基を使用して保護される（例えば、α−ヒドロキシ酸の場合）。
【００８４】
分子（ＶＩＩ）がまた、このカップリング反応を妨害し得る官能基を含む場合、該官能基は、有利には、好適な保護基を使用して保護される（（Ｚ１、Ｚ２）＝（Ｈ、ＯＨ）の場合）。
【００８５】
この反応は、有利には、式（ＶＩＩＩ）の分子を与える：
【００８６】
【化１０】
2006522078.tif 000012
【００８７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＸは、上記と同じ意味を有し、そしてＭＡは、美容的に活性な分子、例えば、レチノール［その美容的特性（抗しわ（anti-wrinkle）、老化防止特性）のため］、α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸（それらの皮膚剥離（exfoliant）特性のため）、α−ビサボロール（α-bisabolol）（その抗炎症性のため）、あるいはトランス−ファルネソール（その静菌性のため）、α−トコフェロール（その抗酸化特性のため）、ならびにアミノ酸（例えば、特に、天然アミノ酸）を意味する。
【００８８】
本発明の主題はまた、美容的および／または皮膚科的に許容される担体中、式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物を含む、化粧用および／または皮膚科用組成物である。
【００８９】
このような組成物は、特に、皮膚老化の兆候の出現を予防および／または遅延および／または処置するように意図される。
【実施例】
【００９０】
実験セクション
３β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシＤＨＥＡの製造
【００９１】
【化１１】
2006522078.tif 000013
【００９２】
ｐ−トルエンスルホン酸（０．２９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（６５ｍｌ、１．１７ｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置および冷却器を搭載した３口フラスコ中に配置された、トルエン（１７０ｍｌ）中のＤＨＥＡ（５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、そして全混合物を還流させる。反応混合物を、撹拌しながら４時間放置し、そして周囲温度へ戻し、そして次いで炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加する。残りのエチレングリコールを、沈殿（settling out）による単純な分離によって除去し、そして有機相を濃縮する。得られるオイルを、酢酸エチル（３００ｍｌ）で溶解させる。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、そして水で２回洗浄する。ＭｇＳＯ４での乾燥後、それを濃縮し、そして得られる沈殿物を、最少量のエタノール中で再結晶させる。
Rf 0.19 (8:2 ヘキサン/酢酸エチル)
融点: 164-166°C
IR: 3500-3300 cm-1, n OH （遊離および結合）; 2900 cm-1, n CH2; 1660 cm-1, n C=C
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.35 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.95 ppm (dd, 4H, H（ジオキソランから）), 3.55 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.4 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【００９３】
Ａ−  無水物（コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、スベリン酸および無水フタル酸）を使用してのＤＨＥＡのヘミ−エステル化
【００９４】
【化１２】
2006522078.tif 000014
【００９５】
無水スベリン酸とＤＨＥＡとのカップリングは、文献：
J. Org Chem, 1987, 52(16), 3573-3578
に記載されている。
無水コハク酸とＤＨＥＡとのカップリングは、文献：
Steroids, 1998, 63(3), 158-165
に記載されている。
【００９６】
１−  第一方法：
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１２．７ｇ  −  ３ｅｑ  −  １０４．０９ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１０．４１ｇ／９．６３ｍｌ  −  ３ｅｑ  −  １０４．０９ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのジクロロメタン中のＤＨＥＡ（１０ｇ  −  １ｅｑ  −  ３４．６９  ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。反応混合物を、１２時間、周囲温度で撹拌し、そして次いで水に注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。
【００９７】
有機相を、５％ＨＣｌ溶液およびナトリウム塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。
【００９８】
得られる粗製物（crude）を、メタノール／アセトン混合液からの再結晶によって精製して、６８％の収率で対応のヘミエステルを得る。
Rf: 0.36 6:4:0.1 ヘキサン/AcOEt/Ac 酢酸
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.4 ppm (d, 1H, H at C-6), 4.6 ppm (m, 1H, H at C-3), 2.65 ppm (dd, 4H, H （スクシネートから）), 1.15 to 2.6 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【００９９】
グルタル酸ヘミエステルは、５４％の収率で、同様の様式で得られる。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.4 ppm (d, 1H, H at C-6), 4.6 ppm (m, 1H, H at C-3), 2.65 ppm (dd, 4H), 1.67 ppm (m, 4H), 1.15 to 2.6 ppm (m, 19H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１００】
マレイン酸ヘミエステルは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：４：０．１  −ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）による精製後に得られる。収率８５％。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 6.45 ppm (d, 1H, H （無水マレイン酸から）), 6.35 ppm (d, 1H, H （無水マレイン酸から）), 5.45 ppm (d, 1H, H at C-6, J67 = 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.6 ppm (m, 21H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16)。
【０１０１】
１，２−安息香酸ヘミエステルは、４７％の収率で、同様の様式で得られる。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 8.25 ppm (dd, 1H,), 8.20 ppm (dd, 1H,), 7.71 ppm (m, 2H), 5.45 ppm (d, 1H, H at C-6, J67 = 4.8 Hz), 4.8 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.6 ppm (m, 21H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16)。
【０１０２】
２−  第二方法：
無水コハク酸（１７．３５ｇ／１６．０６ｍｌ  −  ５ｅｑ  −  １７３．４８ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのピリジン（新たに蒸留した）中のＤＨＥＡ（１０ｇ  −  １ｅｑ  −  ３４．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。反応混合物を、１２時間、周囲温度で撹拌し、そして次いで水へ注ぎ、そしてジクロロメタンで３回抽出する。
【０１０３】
有機相を、５％ＨＣｌ溶液およびナトリウム塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、メタノール／アセトン混合液からの再結晶によって精製して、収率７２％で対応のヘミエステルを得る。
【０１０４】
スベリン酸ヘミエステルは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル）後、同様の様式で得られ、そして次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン系から再結晶される。収率＝３９％。
【０１０５】
Ｂ−  二酸を使用してのＤＨＥＡのヘミ−エステル化：
【０１０６】
【化１３】
2006522078.tif 000015
【０１０７】
５０ｍｌのピリジン中の溶液状態のアジピン酸（５ｇ  −  １ｅｑ  −  ３４．２１ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．９１ｇ−  ０．９ｅｑ  −  ３１．２ｍｍｏｌ）で処理する。全混合物を、撹拌しながら、３０分間０℃で放置する。６０ｍｌのピリジン中の溶液状態のＤＨＥＡ（２．８１ｇ  −  ０．２８ｅｑ  −  ９．７７ｍｍｏｌ）を、得られた反応混合物へ滴下する。周囲温度で４時間撹拌後、２５０ｍｌの水を該反応混合物へ添加し、そして全混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を５％ＨＣｌ溶液およびナトリウム塩の飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：４：０．１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ）によって精製して、９２％の収率で対応のヘミエステルを得る。
【０１０８】
他の二酸は、同様の様式で処理されて、実質的に定量的に、対応のヘミエステルを得る。
【０１０９】
Ｃ−  ＤＨＥＡのジエステルの製造：
１−  第一方法：塩化オキサリルを使用する
【０１１０】
【化１４】
2006522078.tif 000016
【０１１１】
塩化オキサリル（１．０９ｇ  −  ０．５ｅｑ  −  ８．６７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのピリジン中ＤＨＥＡ（５ｇ  −  １ｅｑ  −  １７．３４ｍｍｏｌ））の溶液へ、０℃で滴下する。反応混合物を、２時間周囲温度で撹拌し、そして次いで、水へ注ぐ。沈殿物を水、次いでヘプタンで洗浄する。
【０１１２】
得られる粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８：２  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製する。収率５４％。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.4 5 ppm (d, 2H, H at C-6 and at C-6’), 4.75 ppm (m, 2H, H at C-3 and at C-3’), 1.15 to 2.6 ppm (m, 38H, H at C-1, C-1’, C-2, C-2’, C-4, C-4’, C-7, C-7’, C-8, C-8’, C-9, C-9’, C-11, C-11’, C-12, C-12’, C-14, C-14’, C-15, C-15’, C-16 and C-16’), 1.05 ppm (s, 6H, H at C-19 and C-19’), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18 and C-18’).
質量スペクトル: FAB+ [M+H]+ = 631 and [M+Na]+= 653。
【０１１３】
２−  第二方法：§ＡおよびＢにおいて製造されるヘミエステルを使用する：
この方法論は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下、ＤＨＥＡヘミエステルでの、ＤＨＥＡの３位のエステル化に基づく。
例
【０１１４】
【化１５】
2006522078.tif 000017
【０１１５】
ＤＨＥＡへミスクシネート（１ｇ  −  １ｅｑ  −  ２．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．８３ｇ  −  ２ｅｑ  −  ５．１４ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、そして全混合物を、撹拌しながら、１２時間周囲温度で放置する。次いで、ＤＨＥＡ（３．７ｇ  −  ５ｅｑ  −  １２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして全混合物を８時間還流させる。
【０１１６】
引き続いて、反応混合物を冷却し、２００ｍｌの水で希釈し、そして次いでクロロホルムで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮させる。得られる粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７．５／２．５  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製し、そして次いでメタノールから再結晶させて、２４％の収率で対応のジエステルを得る。
Rf: 0.32 9/1:ヘキサン/酢酸エチル.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.4 ppm (dd, 2H, H at C-6 and at C-6’), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3 and at C-3’), 2.55 ppm (dd, 4H, H （スクシネートから）), 1.1 to 2.45 ppm (m, 38H, H at C-1, C-1’, C-2, C-2’, C-4, C-4’, C-7, C-7’, C-8, C-8’, C-9, C-9’, C-11, C-11’, C-12, C-12’, C-14, C-14’, C-15, C-15’, C-16 and C-16’), 1.05 ppm (s, 6H, H at C-19 and C-19’), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18 and C-18’)。
【０１１７】
この技術の代替法として、該ダイマーが、塩化チオニルおよびＤＨＥＡでのＤＨＥＡヘミエステルの処理によって得られ得る。
【０１１８】
塩化チオニル（０．９ｇ  −  ３ｅｑ  −  ７．７１ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌの四塩化炭素中のＤＨＥＡヘミスクシネート（１ｇ  −  １ｅｑ  −  ２．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。全混合物を、２〜３時間還流させる。冷却後、媒体を真空下で濃縮する。得られる粗製物を、５０ｍｌのジクロロメタン中の溶液状態のＤＨＥＡ（１．１１ｇ  −  １．５ｅｑ  −  ３．８５５ｍｍｏｌ）で処理し、そして次いで、撹拌しながら周囲温度で一晩放置する。
【０１１９】
該反応媒体を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液へ注ぐ。２相が分離され、そして水相を、１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９７．５／２．５  ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製し、そして次いでメタノールから再結晶させて、３２％の収率で対応のジエステルを与える。
【０１２０】
Ｄ−  アリル酸化
１）光酸化による：
３β，３β’−Ｏ−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレン−ジオキシＤＨＥＡ）の製造
【０１２１】
【化１６】
2006522078.tif 000018
【０１２２】
３β，３β’−Ｏ−オキサリルビス（１７，１７−エチレンジオキシ）−ＤＨＥＡ（５ｇ  −  ６．９５ｍｍｏｌ）を、ローズベンガル（３０ｍｇ）の存在下、５０ｍｌのピリジンに溶解させる。反応混合物を、撹拌しながら、そして１０℃で調節された冷却システムを用いて、圧縮空気の連続流下ナトリウムランプ（４００ｗ）で照射する。９６時間後、反応混合物を冷却し、そして無水酢酸（7.5 ml - 0.166 mol）を添加する。反応を、撹拌しながら、一晩周囲温度で放置する。反応の終わりに、ピリジンを真空下で濃縮する。得られる粗製物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、そして次いで、水および次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。最小量のエタノールからの再結晶により、４３％の収率で、３β，３β’−Ｏ−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ）−ＤＨＥＡを得ることが可能となる。
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 2H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 8H, H （ジオキソランから）), 1.3 to 2.5 ppm (m, 34H, H at C-1, C-2, C-4, C-7, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18).
質量スペクトル: FAB+ [M+H]+ = 747 and [M-Na]+= 769.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.7 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.3 to 2.9 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１２３】
２）Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを使用しての酸化：
酢酸エチル／アセトン混合液（250/250 ml）中の溶液状態の３β−Ｏ−アセチル−１７，１７’−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ（50 g - 134 mmol）を、冷却器を備えたリアクターに配置する。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（21.8 g, 9.38 mmol）の添加および溶解後、反応媒体を添加して、そして圧縮空気の連続流下、５日間、還流させる。反応の終わりに、溶媒を濃縮し、そして媒体を冷トルエン中に溶解させる。Ｎ−ヒドロキシフタルイミド沈殿物を濾別し、そして濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム溶液、そして次いで最後に水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで、真空下で濃縮する。得られる粗製物をピリジン（１５０ｍｌ）で溶解させ、そして次いで酢酸無水物（７５ｍｌ）へ滴下する。反応物を、撹拌しながら、１５時間周囲温度で放置する。反応の終わりに、ピリジンを真空下で濃縮し、得られる粗製物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解させ、そして有機相を水で２回そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮する。最小量のメタノールからの再結晶により、４４％の収率で所望の生成物を得ることが可能となる。
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 1H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 4H, H （ジオキソランから）), 2.1 ppm (s, 3H, -O-CO-CH3), 1.3 to 2.5 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１２４】
Ｅ−  脱保護
１−  ７−オキソ誘導体の脱保護：
式（ＩＶ）の化合物を、先ず、メタノール中のソディウムメタノラートでの処置により脱保護して、３β−ヒドロキシ−７−オキソ−１７−ジオキソランＤＨＥＡ誘導体を得る。
【０１２５】
【化１７】
2006522078.tif 000019
【０１２６】
２−  ３，３’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）ジエステルの脱保護
３β，３β’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）（５ｇ  −  ６．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）で溶解し、全混合物を４℃へ冷却し、そしてソディウムメタノラート（ＭｅＯＮａ）（０．７６ｇ  −  ２０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、水を添加し、そして抽出を酢酸エチル（１００ｍｌ）で行う。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして次いで真空下で濃縮して、最小量のエタノールからの再結晶後に期待されるプロダクトが得られる。
Rf = 0.68 (酢酸エチル)
収率 34%.
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): d 5.7 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.9 ppm (m, 4H, H （ジオキソラン官能基から）), 3.7 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.3 to 2.8 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-14, C-15, C-16), 1.2 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１２７】
第二工程において、１７位を脱保護して、３β−ヒドロキシ−７−オキソ−ＤＨＥＡが得られる。
【０１２８】
３β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ誘導体（１．５ｇ  −  ０．４３ｍｍｏｌ）を、３８ｍｌのアセトンに溶解させ、そして次いで６７．５ｍｌの水および０．１％の過塩素酸を含有する２１．５ｍｌの水溶液を添加する。反応混合物を、撹拌しながら、２０時間周囲温度で放置する。反応の終わりに、５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加する（１００ｍｌ）。アセトンを真空下で除去し（driven off）、そして水相をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を真空下で濃縮し、そして得られる粗製物をメタノールから再結晶して、６５％の収率で所望のプロダクトが得られる。
【０１２９】
Ｆ−  ジアステレオ選択的還元
１−  ７α−ヒドロキシル化誘導体を得る
３β，３β’−オキサリルビス（７α−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）の製造
【０１３０】
【化１８】
2006522078.tif 000020
【０１３１】
１４．７４ｍｌのＬ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃へ冷却した６０ｍｌＴＨＦ中の３β，３β’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７’−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）（５ｇ  −  ６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、不活性雰囲気下で滴下する。２時間の反応後、反応混合物を０℃にし、そして水を撹拌しながら徐々に添加する。媒体をエーテルで希釈する。水相および有機相を分離し、そして次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。得られる粗製物は、ソディウムメタノラートでの鹸化の工程のためにそのままで使用され得、あるいは、シリカゲルクロマトグラフィー（７／３：ヘキサン／酢酸エチル）によって精製され得る。
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): d 5.65 ppm (d, 2H, H at C-6), 3.75 ppm (m, 2H, H at C-3), 3.9 ppm (s, 10H, H ジオキソラン + H-7), 1.3 to 2.5 ppm (m, 34H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.25 ppm (s, 6H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 6H, H at C-18)。
【０１３２】
３位および１７位の脱保護
【０１３３】
【化１９】
2006522078.tif 000021
【０１３４】
３β，３β’−オキサリルビス（７α−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）を、既に記載のソディウムメタノラート処理に従って、脱アセチル化して、３β−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ誘導体が得られ、これを、処理後、過塩素酸での最終脱保護において使用して、５４％の収率で（７−オキソ誘導体から）３β−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡが得られる。
Rf: 0.17 (7:3 ヘキサン/酢酸エチル)
融点: 187-189°C
HPLC: 9 分 (勾配: 15/20/65 アセトニトリル/メタノール/水から100アセトニトリルへ)
1H NMR (CDCl3, 250 MHz): d 5.6 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.9 ppm (t, 1H, H at C-7a), 3.5 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.1 to 2.6 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.05 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１３５】
２−  ７β−ヒドロキシル化誘導体を得る
３β，３β’−オキサリルビス（７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）の製造
メタノール（３２．５ｍｌ）中ＣｅＣｌ３  ７Ｈ２Ｏ  （２．４９ｇ  −  ６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃へ冷却した、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の３β，３β’−オキサリルビス（７−オキソ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）（５ｇ  −  ６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下する。約５分間の撹拌後、ＮａＢＨ４（０．５ｇ  −  １３．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加する。−５℃で１５分間反応後、アセトン（１５ｍｌ）を徐々に添加する。反応媒体を周囲温度に戻し、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物は、ソディウムメタノラートでの鹸化の工程のために、そのままで使用され得、あるいは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７／３：ヘキサン／酢酸エチル）によって精製され得る。
【０１３６】
３位および１７位の脱保護
【０１３７】
【化２０】
2006522078.tif 000022
【０１３８】
３β，３β’−オキサリルビス（７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ）を、既に記載のソディウムメタノラート処理に従って、脱アセチル化して、３β−ヒドロキシ−７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ誘導体が得られ、これは、過塩素酸での最終脱保護後、５８％の収率（７−オキソ誘導体から）で３β−ヒドロキシ−７β−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを得る。
Rf: 0.27 (7:3 ヘキサン/酢酸エチル).
HPLC: 7.7分 (勾配: 15/20/65 アセトニトリル/メタノール/水から100アセトニトリルへ).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 5.3 ppm (d, 1H, H at C-6), 3.95 ppm (dd, 1H, H at C-7β), 3.55 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.55 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１３９】
Ｇ−  ７αへの７βの立体配置の反転
１−  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ  ３β−Ｏ−ヘミスクシネート  ７β−Ｏ−（ｐ−ニトロ）ベンゾエートの製造
ジエチルアゾジカルボキシレートの溶液（３．７１ｍｌ  −  ２３．７５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５０ｍｌ）中のｐ−ニトロ安息香酸（３．９５ｇ  −  ２３．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．３ｇ  −  ２３．７５ｍｍｏｌ）、７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ  ３β−Ｏ−ヘミスクシネート（２ｇ  −  ４．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、周囲温度で滴下する。媒体を撹拌しながら１８時間放置する。次いで、溶媒を真空下で濃縮し、そして得られる粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：２：０．１  ヘキサン／酢酸エチル／酢酸）によって精製する。収率３４％。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 8.35 ppm (dd, 2H, H （芳香族環から）), 8.24 ppm (dd, 3H, H（芳香族環から）), 5.75 ppm (d, 1H, H at C-6), 5.35 ppm (dd, 1H, H at C-7), 4.65 ppm (m, 1H, H at C-3), 1.15 to 2.5 ppm (m, 17H, H at C-1, C-2, C-4, C-8, C-9, C-11, C-12, C-14, C-15, C-16), 1.1 ppm (s, 3H, H at C-19), 0.9 ppm (s, 3H, H at C-18)。
【０１４０】
メタノール性媒体中での３−および７−位の脱保護、続いての１７位の脱保護によって、７２％の収率で3β-ヒドロキシ-7a-ヒドロキシ-DHEAが得られる。
【０１４１】
２−  Ｗａｌｄｅｎ反転
１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ  ３β−Ｏ−ヘミスクシネート  ７β−Ｏ−メシルの製造
塩化メタンスルホニル（１１．０６ｇ  −  ９６．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）、トリエチルアミン（１３．５ｍｌ  −  ９６．５８ｍｍｏｌ）中の１７β−ヒドロキシ−１７，１７−エチレンジオキシ−ＤＨＥＡ  ３β−Ｏ−ヘミスクシネート（２ｇ  −  ４．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。媒体を、撹拌しながら、５日間４℃で放置する。溶媒を真空下で濃縮し、そして次いで、メタノール／水／ＴＨＦ混合液（３／１０／１０  −  ５０ｍｌ）で溶解させ、これにＫＯＨ（５ｇ  −  １００ｍｍｏｌ）を添加する。全混合物を、２４時間還流させる。周囲温度へ戻した後、媒体を真空下で濃縮して揮発性溶媒を除去し、水で再希釈し、そして次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を、水、５％酢酸水溶液そして次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして次いで真空下で濃縮する。得られる粗製物を、１７位の脱保護からなる工程に直接使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：９  次いで  ０：１０  ヘキサン／酢酸エチル）後に３β−ヒドロキシ−７α−ヒドロキシ−ＤＨＥＡを得る。収率２３％。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、ＤＨＥＡから４工程で７−オキソ−ＤＨＥＡを得ることを可能にする方法を例示している。
【図２】図２によって例示される本発明の変形によれば、式（ＩＶ）のケトンは、７α−ＯＨ−ＤＨＥＡ（４）および７β−ＯＨ−ＤＨＥＡ（３）を製造するために使用され得る。
【図１】
2006522078.tif 000035
【図２】
2006522078.tif 000036
【国際調査報告】
2006522078.tif 000037
2006522078.tif 000038
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