(57)【要約】モダフィニルの組成物およびモダフィニルの投与を用いる神経学的に関連する状態を処置する方法。さらに、モダフィニルおよび１種またはそれ以上の賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含む組成物。
2006522006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる薬剤単位投薬物。
【請求項２】
約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる薬剤単位投薬物。
【請求項３】
約２７５〜約３２５ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項４】
約３２５〜約４５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項５】
２７５〜３２５ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項６】
３２５〜４５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項７】
２５５ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項８】
３００ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項９】
３４０ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項１０】
４２５ｍｇのモダフィニルから本質的になる、請求項１の単位投薬物。
【請求項１１】
ヒト患者に２４時間以内に約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルの単回投薬を投与する段階を含んでなる、ヒト患者のＡＤＨＤを処置する方法。
【請求項１２】
ヒト患者に２４時間以内に約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルの単回投薬を投与する段階を含んでなる、ヒト患者のＡＤＨＤを処置する方法。
【請求項１３】
患者が小児科患者である、請求項１１の方法。
【請求項１４】
約４２５ｍｇのモダフィニルを患者に投与する、請求項１１の方法。
【請求項１５】
約３４０ｍｇのモダフィニルを患者に投与する、請求項１１の方法。
【請求項１６】
約３００ｍｇのモダフィニルを患者に投与する、請求項１１の方法。
【請求項１７】
約２５５ｍｇのモダフィニルを患者に投与する、請求項１１の方法。
【請求項１８】
ヒトへの経口投与の後、本質的に図３に示されるようなモダフィニルの血中プロフィールがもたらされる、モダフィニルの薬剤単位投薬物。
【請求項１９】
本質的に図３に示されるようなモダフィニルの血中プロフィールを誘導するために十分なモダフィニルの単回投薬を２４時間の期間内に患者に投与する段階を含んでなる、モダフィニルを用いるヒト患者内のＡＤＨＤを処置する方法。
【請求項２０】
単位投薬物中のモダフィニルの量が、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５および３５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる群から選択される、請求項１の単位投薬物。
【請求項２１】
単位投薬物中のモダフィニルの量が、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、および４５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる群から選択される、請求項１の単位投薬物。
【請求項２２】
薬剤単位投薬物中のモダフィニルの量が、２５５、３００、３４０、および４２５ｍｇのモダフィニルからなる群から選択される、請求項１の単位投薬物。
【請求項２３】
全錠剤重量の約７０〜７５％がモダフィニルである、請求項１の単位投薬物。
【請求項２４】
全錠剤重量の約８０％がモダフィニルである、請求項１の単位投薬物。
【請求項２５】
約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、薬剤組成物。
【請求項２６】
約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、薬剤組成物。
【請求項２７】
約２７５〜約３２５ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項２８】
約３２５〜約４５０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項２９】
２７５〜３２５ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項３０】
３２５〜４５０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項３１】
２５５ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項３２】
３００ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項３３】
３４０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項３４】
４５０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、請求項２５の組成物。
【請求項３５】
ケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まず、約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルを含んでなる、薬剤組成物。
【請求項３６】
デンプン、ラクトース一水和物または微晶質セルロースからそれぞれ独立して選択された１種またはそれ以上の希釈剤、アルファ化デンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムからそれぞれ独立して選択された１種またはそれ以上の崩壊剤、結合剤、および滑沢剤を含んでなる、請求項３５の組成物。
【請求項３７】
結合剤がポリビニルピロリドンであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３６の組成物。
【請求項３８】
組成物が錠剤である。請求項３５の組成物。
【請求項３９】
錠剤重量の約９０％がモダフィニルである、請求項３５の組成物。
【請求項４０】
錠剤重量の約８０％がモダフィニルである、請求項３５の組成物。
【請求項４１】
モダフィニルがＲ−（−）２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドである、請求項１の単位投薬物。
【請求項４２】
モダフィニルがＲ−（−）２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドである、請求項２５の組成物。
【請求項４３】
モダフィニルがＲ−（−）２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドである、請求項１の単位投薬物。
【請求項４４】
モダフィニルがＲ−（−）２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドである、請求項２５の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）の組成物およびモダフィニルの投与を用いる神経学に関連する状態を処置する方法に関する。本発明は、モダフィニルよび１種またはそれ以上の賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含む組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
モダフィニルＣ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓは、２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド、または２−〔（ジフェニルメチル）スルフィニル〕アセトアミドとしても知られ、覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、その構造は特許文献１および特許文献２に記載されており、そしてそれは睡眠発作と関連する過剰な昼間の眠気の処置に使用するために、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により認可されている。モダフィニルは、引用する特許内に記載のように、アポモルヒネ（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、アンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、レセルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）、オキソトレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ）、催眠薬（ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）、ヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ），５−ヒドロキシトリプトファン、およびモノアミンオキシダーゼ阻害薬を含む種々の薬剤と組み合わせて数種の行動状態の処置のために試験されている。ラセミ混合物の調製方法は特許文献２中に記載されておりそして左旋性異性体の調製方法は特許文献３に記載されている（両者ともに引用することにより本明細書中に編入される）。左旋性異性体は、睡眠過剰症、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用でありそして特に高年齢者の痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。モダフィニルは、疲労、そして殊には多発性硬化症と関連する疲労の処置、ならびに眠気、パーキンソン病、脳虚血、卒中、睡眠時無呼吸、摂食障害、注意欠陥多動障害（以下にさらに詳細に説明する）の処置において、食欲または体重増加の促進のため、覚醒性の促進のため、または認知不良の改善のために適用されることも発見されている。
【０００３】
モダフィニルの主要医薬活性は、覚醒を促進することである。モダフィニルは、ラット（非特許文献１、非特許文献２）、ネコ（非特許文献３）、イヌ（非特許文献４）およびヒト以外の霊長類（非特許文献５）ならびに臨床状態を模擬するモデル、例えば睡眠時無呼吸（イングリシュブルドッグ睡眠障害呼吸モデル）（非特許文献６）および睡眠発作（睡眠発作イヌ）（非特許文献４）で覚醒を促進する。
【０００４】
モダフィニルは、中枢神経系内に活性を有する薬品として、およびパーキンソン病の処置（特許文献４）、虚血からの脳組織の保護（特許文献５）、尿および大便失禁の処置（特許文献６）、および中枢由来の睡眠時無呼吸および睡眠障害の処置（特許文献７）に有用な薬剤としても記載されている。特許文献８は、約２００μｍ以下の一定粒径のモダフィニル製剤を記載している。さらに、モダフィニルは、ヒトまたは動物内の摂食障害の処置、または体重増加を促進または食欲を増進するため（特許文献９、引用することにより本明細書中に編入される）、または特許文献１０に記載のような注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、または疲労、特には多発性硬化症に関連する疲労（特許文献１１、引用することにより本明細書中に編入される）の処置に使用してもよい。ＡＤＨＤは、発育的に不適切な多動性、衝動性、および不注意を特徴とする小児における慢性神経精神医学的障害である。ＡＤＨＤは、学齢小児の約３％〜５％が罹患していると推定される。成人における中心的なＡＤＨＤ症状は、不注意／転導性および／または多動性−衝動性の頻繁かつ持続的なパターンを含む。ＡＤＨＤ成人で示される最も一般的な症状は、著しい不注意、低い集中力、容易な転導、白昼夢、忘却、および頻繁な活動の移動である。ＡＤＨＤ成人は、著しい衝動性、でしゃばり、低い欲求不満／ストレスの我慢、かんしゃく、興奮性、および極端な短気も報告されている。一般性は低いが成人で報告されている症状には、落ちつきなさに限定されてもよい多動性、または神経過敏または落ちつかない内向性が含まれる。中心的ＡＤＨＤ症状に加えて、ＡＤＨＤを患う成人は、関連の臨床特性、例えば退屈、社会不適合、および社交の機会に慢性的な衝突をしばしば示す。
【０００５】
モダフィニルは、プロビジル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）（Ｒ）の名称で市販されている治療パッケージの形で当該技術分野では知られている。プロビジル（Ｒ）は、セファロン社（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）により製造される医薬製品である。プロビジル（Ｒ）は、モダフィニル１００ｍｇまたは２００ｍｇとケイ酸マグネシウムおよびタルクを含む数種の賦形剤とを含む錠剤として供給されている。商業的使用では、従来技術のモダフィニル含有治療薬パッケージは、睡眠発作と関連する過剰な昼間眠気の処置に使用するためのラベルを貼付されている。
【特許文献１】フランス特許第７８  ０５  ５１０号
【特許文献２】米国特許第４，１７７，２９０号（’２９０）
【特許文献３】米国特許第４，９２７，８５５号
【特許文献４】米国特許第５，１８０，７４５号
【特許文献５】米国特許第５，３９１，５７６号
【特許文献６】米国特許第５，４０１，７７６号
【特許文献７】米国特許第５，６１２，３７９号
【特許文献８】米国特許第５，６１８，８４５号
【特許文献９】米国仮特許出願６０／１５０，０７１号
【特許文献１０】米国特許第６，３４６，５４８号
【特許文献１１】米国仮特許出願６０／１４９，６１２号
【非特許文献１】Ｔｏｕｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献２】Ｅｄｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｅｉｄｅｌ，１９９７
【非特許文献３】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２
【非特許文献４】Ｓｈｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５
【非特許文献５】Ｈｅｒｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１
【非特許文献６】Ｐａｎｃｋｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルを含む薬剤組成物に関する。
【０００７】
本発明は、約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルを含む薬剤組成物にも関する。
【０００８】
本発明は、患者に約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルを投与することによる注意欠陥多動障害および注意欠陥障害を処置する方法にも関する。
【０００９】
本発明は、患者に約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルを投与することによる注意欠陥多動障害および注意欠陥障害を処置する方法にも関する。
【００１０】
本発明は、小さい全単位投薬物サイズおよび／または全容積を有し、一方同時にモダフィニルの高い重量％を有するモダフィニルの単位投薬物にも関する。単位投薬物は、ケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まなくてもよく、そして約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルを含むことができ、ここで単位投薬物の全重量の約７０〜９０％がモダフィニルである。
【００１１】
本発明は、小さい全単位投薬物サイズおよび／または全容積を有し、一方同時にモダフィニルの高い重量％を有するモダフィニルの単位投薬物にも関する。単位投薬物は、ケイ酸マグネシウムまたはタルクを含まなくてもよく、そして約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルを含むことができ、ここで単位投薬物の全重量の約７０〜９０％がモダフィニルである。
【発明の詳細な記述】
【００１２】
本明細書中に使用される場合に、「約」とは、指定の値の±１０％の値の範囲を指す。例えば、「約２０％」は、２０の±１０％、すなわち１８〜２２を含む。
【００１３】
本明細書中に使用される場合に、「モダフィニル」とは、モダフィニル、そのラセミ混合物、個々の異性体（例えば、モダフィニルの（−）異性体または”Ｒ”異性体）、酸付加塩、例えばモダフィニルの代謝酸、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸、およびそのスルホン形、ヒドロキシル化形、多型形、類似体、誘導体、同種物およびそれらのプロドラッグを指す。プロドラッグは、患者の身体内で活性薬剤（モダフィニル）に変換される化合物として当該技術分野では公知である。
【００１４】
本明細書中に使用される場合に、「製薬学的に許容できる」の用語とは、健全な医学的判断の範囲内で、例えば合理的な利益／リスク比率で判断して、受容できない毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症を伴わないでヒトへの投与に適する化合物、物質、組成物、および／または単位投薬物を指す。
【００１５】
本明細書中に使用される場合に、「薬剤組成物」とは、哺乳類、例えばヒトの処置に使用されるモダフィニルを含んでなる薬剤を意味する。本発明による薬剤組成物は、１種またはそれ以上の無毒性の製薬学的に許容できるキャリヤを含んでもよいが、必要ということではない。
【００１６】
本明細書中に使用される場合に、「治療有効量」とは、本明細書中に記載の疾患および状態の症状の軽減、排除、処置、防止または制御に有効な量を指す。
【００１７】
同様に「処置の方法」とは、本明細書内に記載の疾患および状態の症状を軽減、排除、処置、防止または制御する方法である。薬剤の効果は、患者の大きい集団の間で変化するであろうと理解される。
【００１８】
本明細書中に使用される場合に、「薬剤単位投薬物（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）」、「単位投薬物」または「単位投薬物剤型」とは、患者に投与でき、そしてそれは容易に取り扱いおよび包装が可能であり、モダフィニルか、またはモダフィニルを含んでなる製薬学的に許容できる組成物のいずれかを含んでなり物理的および化学的に安全な単位投薬物として存続することができる単一投薬物を意味する。
【００１９】
本明細書中に使用される場合に、薬剤活性剤の特定量から「本質的になる」とは、該当薬剤の追加量がないことを意味する。他の成分、例えば賦形剤および／または滑沢剤などの存在は除外されない。追加の他の薬剤活性剤の存在も除外されない。
【００２０】
本明細書中に使用される場合に、「本質的に」とは、大きい範囲または程度に近いことを意味する。
１．本発明のモダフィニルの量
一つの態様では、本発明の組成物はモダフィニルの薬剤組成物を含む。薬剤組成物は、さらに、モダフィニルの少なくとも１つの薬剤単位投薬物（以後「単位投薬物」とする）、典型的には固体単位投薬物剤型、例えば錠剤またはカプセルを含むことができる。以下に記載する理由により、本発明の組成物は、約２５０〜約３５０ｍｇの間のモダフィニルまたは約２５０〜約４５０ｍｇの間のモダフィニルを含むことができる。別の態様では、組成物は、約２７５〜約３２５ｍｇの間のモダフィニルまたは約３２５〜約４２５ｍｇの間のモダフィニルを含むことができる。別の態様では、組成物は、約２５５ｍｇのモダフィニル、約３００ｍｇのモダフィニル、約３４０ｍｇのモダフィニルまたは約４２５ｍｇのモダフィニルを含むことができる。さらに別の態様では、本発明の組成物は約２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、または３５０ｍｇ、または約３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、または４５０ｍｇのモダフィニルを含むことができる。好ましくは、単位投薬物は約２５５、３００、３４０または４２５ｍｇのモダフィニルを含むことができる。最も好ましくは、単位投薬物は３５５、３００、３４０または４２５ｍｇのモダフィニルを含むことができる。
【００２１】
さらに別の態様では、本発明の組成物は約２５０〜約３５０ｍｇのモダフィニルまたは約２５０〜約４５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる。別の態様では、本発明の薬剤組成物は、約２７５〜約３２５ｍｇのモダフィニルまたは約３２５〜約４２５ｍｇのモダフィニルから本質的になる。さらに別の態様では、本発明の組成物は、約２５５ｍｇのモダフィニル、約３００ｍｇのモダフィニル、約３４０ｍｇのモダフィニルまたは約４２５ｍｇのモダフィニルから本質的になり、すなわちそれはそれを越えるかまたはこれに達しないモダフィニルを含まないが、しかし他の成分、例えば賦形剤またはその他の活性薬剤を含むことができる。さらに別の態様では、本発明の組成物は約２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、または３５０ｍｇ、またはモダフィニルの約３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、または４５０ｍｇのモダフィニルから本質的になる。好ましくは、単位投薬物は約２５５、３００、３４０または４２５ｍｇのモダフィニルから本質的になる。最も好ましくは、単位投薬物は約２５５、３００、３４０または４２５ｍｇのモダフィニルから本質的になる。
【００２２】
本発明の薬剤組成物は、本明細書に記載のように、それからモダフィニルの所要量を送達するように分配できる液体、ソフトゲル、懸濁液、エマルション、ミクロエマルション、錯体、ならびに固溶液であることもできる。本発明の薬剤組成物は、変更された放出剤型、例えば、これらに限定はされないが、二モード型または徐放剤型であることもできる。
【００２３】
モダフィニルの慣用の投与は、モダフィニルの別々の有効量、典型的には、単回の１００ｍｇまたは２００ｍｇ単位投薬物のいずれかを含む。臨床試験でそれらの慣用の単位投薬物を用いてＡＤＨＤを処置するために、モダフィニルは、１００ｍｇ投薬に続く４〜６時間後の２００ｍｇ投薬として、あるいは２００ｍｇ投薬に続く４〜６時間後の１００ｍｇ投薬として投与された。かかる投薬方式は「スプリット投薬」と呼ばれ、ＡＤＨＤの処置のために特に有効でありそしてモダフィニルの血中レベルが望ましくないレベルへの到達を防ぐために必要と考えられた。
【００２４】
図４に一般的に要約した以前の１００ｍｇ試験から、単回の３００ｍｇ投薬からのＡＤＨＤ処置は、３００ｍｇ投薬が望ましくないモダフィニルの血中レベルを発生するために、副作用の望ましくない発生を生むことも予測された。従って、上記の様式で投与される１００ｍｇおよび２００ｍｇのモダフィニルの投薬のスプリット投薬の使用は、最も望ましい結果を、特に午後にもたらすと期待された。
【００２５】
しかし、約２５０〜約３５０ｍｇの間または約２５０〜約４５０ｍｇの間のモダフィニル、そして特には約２５５、３００、３４０または４２５ｍｇのモダフィニルを含むモダフィニルの単回単位投薬物は、ＡＤＨＤの処置に関して有利な神経学的反応を誘発することが意外にも発見された。特には、約２５０〜約３５０ｍｇの間または約２５０〜約４５０ｍｇの間のモダフィニル、または約２７５〜約３２５ｍｇの間、または約３２５〜約４２５ｍｇの間、または約２５５、３００、３４０または４２５ｍｇを含む単回単位投薬物は、２回の投薬が上記のスプリット投薬方式に従って投与される２００ｍｇ投薬に続く１００ｍｇ投薬もしくは２００ｍｇ投薬、または１００ｍｇ投薬に続く２００ｍｇ投薬と同様に有効であり得て、以前に予測された望ましくない副作用を発生しない。
【００２６】
本発明のモダフィニルの組成物が、著しく改善された注意および著しく改善されたＡＤＨＤ症状をもたらすことが意外にも発見された。注意およびＡＤＨＤ症状の改善は、ａ）モダフィニル１００ｍｇに続く４〜６時間後の２００ｍｇのモダフィニル、およびｂ）モダフィニル２００ｍｇに続く４〜６時間後の１００ｍｇのモダフィニルの両者と同様の期間にわたって本質的に同様でかつ連続した。従って、本発明の単回投薬は、上記の２回投薬方式と同程度の改善された注意およびＡＤＨＤ症状を意外にも達成する。
【００２７】
図１および２に示すように、モダフィニルの血漿濃度は、モダフィニルの投与の約２時間後から低下を開始する。殊に、図１および２は、上記の方式および上記の図１および２の簡単な説明のようにして２００ｍｇ投薬の投与の前（図１）または後（図２）に１００ｍｇ投薬が投与された場合のモダフィニルの血漿濃度を示す。図１および２は、モダフィニルの血中濃度が低下を始めた後に、モダフィニルの第二の投薬が、第一の投薬で到達したよりも高い最高血中レベルであり得る濃度までモダフィニル血中レベルを増加することを示す。
【００２８】
図３は、本発明による単回投薬、すなわち３００ｍｇのモダフィニルの投与の後のモダフィニルの血漿濃度を示す。図３は、モダフィニルの血中レベルが投薬の投与の約２時間後には同様に低下を始めることを示す。図３から、改善された注意および改善されたＡＤＨＤ症状が、１００ｍｇ単位投薬物データの外挿に基づいて予測されるよりも約２０〜３０％低いモダフィニルの血中濃度でもたらされ、従って、望ましくない副作用の予測された発生を避けることができることが意外にも発見された。さらに、図３に示す血中プロフィールが、モダフィニルにより処置が可能でそして本明細書中に記載されたある種の神経学的状態、例えば、ＡＤＨＤの処置のためにモダフィニル血中濃度の望ましい血中プロフィールを与えることが結論された。従って、本発明は、ヒトへの単位投薬物の経口投与が図３に本質的に示すようなモダフィニルの血中プロフィールをもたらすような単位投薬物も含む。
【００２９】
図５に示すように、顕著でそして意外なＡＤＨＤの改善が３４０ｍｇおよび４２５ｍｇのモダフィニルの単回投薬でも得られた。
【００３０】
従って、本発明の組成物および単位投薬物は、１００ｍｇおよび２００ｍｇのモダフィニルを含む慣用の単位投薬物と比較してモダフィニルを必要とする患者に有利であり得る。殊に、本発明は、患者が必要とする投薬の間の時間を延長でき、そして／または与えられた期間（例えば２４時間内または一日あたり）に患者により必要とされるモダフィニルの投薬の全回数を低下でき、すなわちスプリット投薬方式の必要が低下する。
２．本発明のモダフィニルの組成物
上記のように、本発明は約２５０〜約３５０ｍｇの間のモダフィニルまたは約２５０〜約４５０ｍｇの間のモダフィニルを含む薬剤組成物ならびに約２７５〜約３２５ｍｇの間のモダフィニル、約３２５〜４２５ｍｇの間のモダフィニルまたは約２５５、３００、３４０または４２５ｍｇのモダフィニルを含む組成物を提供する。本発明の薬剤組成物はモダフィニルの単位投薬物、そして本発明の好ましい態様では、２５０〜３５０ｍｇのモダフィニル、２５０〜４５０ｍｇのモダフィニル、２７５〜３２５ｍｇのモダフィニル、３２５〜４２５ｍｇのモダフィニル、２５５ｍｇのモダフィニル、３００ｍｇのモダフィニル、３４０ｍｇのモダフィニルまたは４２５ｍｇのモダフィニルを含む錠剤またはカプセル剤型であるモダフィニルの単位投薬物であることができる。
【００３１】
ある態様では、本発明の単位投薬物は、慣用の１００ｍｇおよび２００ｍｇのモダフィニルの単位投薬物と比較してモダフィニルおよびその他の薬剤組成物成分（例えば滑沢剤および充填剤）の相対比率を維持するようにして、慣用の様式で調製できる。それらの態様は、典型的には、慣用の１００ｍｇおよび２００ｍｇ単位投薬物よりも大きい（寸法および／または容積）。本発明のかかる単位投薬物は、１種またはそれ以上のケイ酸マグネシウムまたはタルクを用いるかまたは用いないでも調製できる。
【００３２】
本発明の別の態様では、単位投薬物中のモダフィニルの比率は、慣用の１００ｍｇおよび２００ｍｇモダフィニル単位投薬物のものよりも著しく高くできる。他の成分の重量百分率を同時に低下しながらモダフィニルの重量百分率を増加することは、より小さい（寸法および／または容積）単位投薬物の製造を容易とするが、それでもまだ同量のモダフィニルすなわち２５０ｍｇ〜４５０ｍｇを患者に供給する。本発明のかかる単位投薬物は、１種またはそれ以上のケイ酸マグネシウムまたはタルクを用いるかまたは用いないでも調製できる。
【００３３】
典型的な態様では、希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含みそれらに限定はされない１種またはそれ以上の製薬学的に許容できる賦形剤を含むモダフィニルの組成物を含む。好ましくは、賦形剤は、国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（”ＮＦ”）または米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）（”ＵＳＰ”）の標準に合致する。特定の態様では、１種またはそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含むモダフィニルよりなる組成物が提供される。
【００３４】
ある好ましい態様では、組成物は、モダフィニル；デンプン、ラクトース一水和物または微晶質セルロースからそれぞれ独立して選択される１種またはそれ以上の希釈剤；アルファ化デンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムからそれぞれ独立して選択される１種またはそれ以上の崩壊剤；結合剤；および滑沢剤を含んでなる。別の好ましい態様では、結合剤はポリビニルピロリドンであり、そして滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。あるさらに好ましい態様では、希釈剤がファストフロー（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ）（Ｒ）＃３１６であり、第二の希釈剤がアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）（Ｒ）ＰＨ１０２であり、崩壊剤がスターチ（Ｓｔａｒｃｈ）１５００（Ｒ）であり、第二の崩壊剤がアクディソル（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）（Ｒ）であり、そして結合剤がポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−２９／３２である。別の好ましい態様では、希釈剤がラクトース一水和物、ＮＦであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）、ＮＦまたはアクディソル（Ｒ）であり、そして結合剤がポビドンＫ９０Ｄ、ＵＳＰである。別の態様では、単位投薬物は、１種またはそれ以上の微晶質セルロースおよびアルファ化デンプンを含まないことができる。
【００３５】
あるさらに好ましい態様では、ラクトース一水和物がファストフロー（Ｒ）＃３１６であり、微晶質セルロースがアビセル（Ｒ）ＰＨ１０２であり、アルファ化デンプンがスターチ１５００（Ｒ）であり、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムがアクディソル（Ｒ）であり，そしてポリビニルピロリドンがポビドンＫ−２９／３２である。
【００３６】
一つの態様では、モダフィルが重量基準で組成物の主要部分である。別の態様では、ファストフロー（Ｒ）＃３１６が約２８．７％であることができ、アビセル（Ｒ）ＰＨ１０２が約１０．４％であることができ、スターチ１５００（Ｒ）が約１０．９％であることができ、アクディソル（Ｒ）が約４．０％であることができ，ポビドンＫ−２９／３２が約５．２％であることができ、そしてステアリン酸マグネシウムが約が約０．８％であることができる。
【００３７】
ある態様では、単位投薬物内に存在するモダフィニルの全量は全単位投薬物重量の約４５〜約９０％であることができる。好ましくは、単位投薬物内に存在するモダフィニルの全量は全単位投薬物重量の約６０％〜８０％、８５％〜９０％、好ましくは７０％〜９０％、７０〜７５％、最も好ましくは７０％〜８０％であることができる。
【００３８】
他の態様では、モダフィニルは組成物の約８０〜９０重量％を構成する。組成物は、好ましくは組成物の約３〜１５重量％の希釈剤、例えばラクトース一水和物、好ましくは組成物の約２〜１０重量％の崩壊剤、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、好ましくは組成物の約２〜１０重量％の結合剤、例えばポリビニルピロリドン、および好ましくは組成物の約０．２〜２．０％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムをさらに含むことができる。あるさらに好ましい態様では、希釈剤がラクトース一水和物、ＮＦであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、ＮＦであり、結合剤がポビドンＫ９０Ｄ、ＵＳＰであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ＮＦである。
【００３９】
一つの態様では、モダフィニルが組成物の約７０重量％である。組成物中で、ラクトース一水和物が約２０％、クロスカルメロースナトリウム、ＮＦが約４％、ポビドン、ＵＳＰが約５．２％、そしてステアリン酸マグネシウム、ＮＦが約０．８％である。
【００４０】
一つの態様では、モダフィニルが組成物の約７５重量％である。組成物中で、ラクトース一水和物、ＮＦが約１５％であり、クロスカルメロースナトリウム、ＮＦが約４％であり、ポビドン、ＵＳＰが約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウム、ＮＦが約０．８％である。
【００４１】
別の態様では、本発明の組成物中にモダフィニルが組成物の約８０重量％で含まれ、ラクトース一水和物、ＮＦが約１０％であり、クロスカルメロースナトリウム、ＮＦが約４％であり、ポビドンＫ９０Ｄ、ＵＳＰが約５．２％であり、そしてステアリン酸マグネシウム、ＮＦが約０．８％である。さらなる態様では、ステアリン酸マグネシウム、ＮＦが約１％である。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明の組成物は組成物の約９０重量％のモダフィニルを含み、ラクトース一水和物、ＮＦが約３．５％であり、クロスカルメロースナトリウム、ＮＦが約３％であり、ポビドンＫ９０Ｄ、ＵＳＰが約３％であり、そしてステアリン酸マグネシウム、ＮＦが約１％である。
【００４３】
モダフィニルが単位投薬物例えば錠剤中に含まれる態様では、錠剤は、３７５ｍｇ錠剤中に３００ｍｇのモダフィニルを含むことができる（全錠剤重量の約８０％がモダフィニルに帰属する）。別の態様では、錠剤は、３３６ｍｇ錠剤中に３００ｍｇのモダフィニルを含むことができる（全錠剤重量の約９０％がモダフィニルに帰属する）。同様の計算が約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇの間のモダフィニルを含む錠剤について行える。
【００４４】
同様に、カプセルは、３７５ｍｇカプセル中に３００ｍｇのモダフィニルを含むことができる。カプセルは３３６ｍｇカプセル中に３００ｍｇのモダフィニルを含むことができる。同様の計算が約２５０ｍｇ〜４５０ｍｇの間のモダフィニルを含むカプセルについて行える。
【００４５】
約２５０〜４５０ｍｇのモダフィニルを含む本発明のさらに大きいくそしてさらに小さい（モダフィニルのより高い重量％）寸法の単位投薬物の双方は、上記の慣用の単位投薬物に対して、例えばＡＤＨＤの増強された処置および患者により一日あたりに必要なモダフィニルの投薬の全数の低下において利益を示すことができ、これにより患者の適応性を上昇できる。しかし、モダフィニルのさらに高い重量割合を含む単位投薬物は、下記のような追加の利益も示すことができる。
【００４６】
第一に、本発明の単位投薬物、特に固体単位投薬物剤型、例えば錠剤が患者により容易に嚥下できるので、患者の適応性が上昇できる。さらに、本発明の単位投薬物のあるものは、単位投薬物がモダフィニルのさらに高い重量割合を含むことができ、従って２５０〜４５０ｍｇのモダフィニルを含む慣用の方法で調製された単位投薬物と比較して全体寸法および／または容積をさらに小さくできるので、小児科患者へのモダフィニルの投与を容易にできる。
【００４７】
固体剤型でモダフィニルが投与される場合には、モダフィニルの粒径は、好ましくは、粒子の少なくとも約９５％が直径約２００μｍ以下である。Ｕ．Ｓ．ＲＥ  ３７，５１６参照。その内容は、引用することにより全体を記載したと同様に本明細書に編入される。
【００４８】
本発明に従って、モダフィニルは液体剤型にも製剤できそして多数の方法、例えばスプーン、食品または飲料との混合、カプセルなどにより投与される。モダフィニルの液体単位投薬物はＵ．Ｓ．ＲＥ  ３７，５１６に記載され、そして他の代替投薬剤型は、米国特許公開番号０２−００９９０９７号および０２−００９８２４０号およびＰＣＴ公開番号０２／０５６９１５号に記載されており、その内容は、引用することにより全体を記載したと同様に本明細書に編入される。
３．実施例
【実施例１】
【００４９】
小児２４８人の群（平均年齢：９才、平均体重：３５．５ｋｇ）をＡＤＨＤへのモダフィニルの効果を決定するために試験した。
【００５０】
１週間のウオッシュアウト期間の後に、中等ないし重症のＡＤＨＤを患う小児が、１００／２００ｍｇ、２００／１００ｍｇのスプリット朝／正午投薬、単回３００ｍｇ投薬および２００／２００ｍｇ（全量４００ｍｇ）で偽薬またはモダフィニルを用いる処置を４週間受けた。ランダム化のために体重による小児の均等な分布が要求され、しかし２００／２００ｍｇ投薬群を除き、それは３０ｋｇまたはそれ以上の体重を有する小児にのみを含んでいた。一次効力測定は教師が評価した（ｔｅａｃｈｅｒ  ｒａｔｅｄ）ＡＤＨＤ評価スケールＩＶであった。
【００５１】
結果は、２００／１００ｍｇおよび３００ｍｇの一日一回投薬に対する一次結果測定において、モダフィニルがＡＤＨＤ症状を著しく改善することを示した。研究の結果は、モダフィニルが安全でそして一般に良く耐えられていることも示したが、しかし４００ｍｇのモダフィニルは他の投薬よりもさらに高い有害な事象プロファイルを有することも研究は明らかにした。
【実施例２】
【００５２】
３４０ｍｇおよび４２５ｍｇの固定投薬の安全性および効力を２週間の投薬期間の後に評価した（１週間の滴下そして１週間の不変状態）。３４０ｍｇ投薬を体重３０ｋｇ未満の小児に投与し、そして４２５ｍｇ投薬を体重３０ｋｇ以上の小児に投与した。
【００５３】
本試験に参加した小児２４人は主として男性であり（男１７人：女７人）そして主として白人（白人１３人：黒人９人：その他２人）であった。平均年齢（９．０才）、体重（３２．９ｋｇ）および身長（１３３．７ｃｍ）は、小児における従来のＡＤＨＤ試験に見られるものと同様であった。３０ｋｇ未満および３０ｋｇ以上の小児をほぼ均等に分割した。基線における平均注意欠陥多動障害評価スケール（ＡＤＨＤ−ＲＳ）全評価点は４６．３であった。
【００５４】
３４０ｍｇまたは４２５ｍｇモダフィニルのいずれかで一日一回投薬での２週間の処置の後、基線ＡＤＨＤ−ＲＳ全評価点（４６．３）は著しく低下し、基線から約７０％の改善を示した。このデータを図５に示す。
【実施例３】
【００５５】
【表１】
2006522006.tif 000003
【００５６】
本発明をかなりの詳しさで記載したが、当該技術分野の専門家は、本発明の態様および好ましい態様に多数の変化および変更を加えることができそしてかかる変化および変更は本発明の範囲内であることを認めるであろう。さらに本明細書中に引用されたそれぞれの引用文献は、引用することにより本明細書に編入される。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】１００ｍｇのモダフィニルの初回投薬に続く４時間後の２００ｍｇのモダフィニルの投薬後のモダフィニルのヒト血漿濃度曲線を示す。
【図２】２００ｍｇのモダフィニルの初回投薬に続く４時間後のモダフィニルの１００ｍｇ投薬の後のモダフィニルのヒト血漿濃度曲線を示す。
【図３】３００ｍｇのモダフィニルの単回投薬の後のモダフィニルのヒト血漿濃度曲線を示す。
【図４】１００ｍｇのモダフィニルの単回投薬の後のモダフィニルのヒト血漿濃度曲線を示す。
【図５】ＡＤＨＤ患者における３４０ｍｇおよび４２５ｍｇのモダフィニル投薬の効力を示す臨床試験の結果を描いたグラフを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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