(57)【要約】式Ｉの化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドによって予防または改善される疾患または状態を治療する上で有用である。ヒスタミン−３受容体リガンド組成物およびヒスタミン−３受容体に拮抗または作働する方法も開示されている。    【化１】2006500314.tif 000148
2006500314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006500314.tif 000140
［式中、
Ｚは、共有結合およびＣＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４および
【化２】
2006500314.tif 000141
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノおよびホスホノからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ７が一体となって、（＝Ｏ）を形成しており；
Ｒ８は、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリールおよび複素環カルボニル複素環からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素および低級アルキルからなる群から選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択され；ただし、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤのうちの少なくとも一つは水素以外であり；
前記アリール、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルカルボニルアリール、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニルアリール、複素環オキシアリールカルボニルおよび複素環オキシアリールスルホニルの各場合において、前記アリール部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
前記アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリール、複素環カルボニル複素環、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルの各場合において、前記複素環部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、アルコキシカルボニルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルおよび４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルからなる群から選択され；
Ｒ９が水素であり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが共有結合であり；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、アルコキシカルボニルおよびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルおよび４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルからなる群から選択され；
Ｒ９が水素であり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記式ＩＩの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2006500314.tif 000142
［式中、
Ｒ１０は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環および複素環オキシアリールからなる群から選択される。］
【請求項５】
下記式ＩＩＩの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化４】
2006500314.tif 000143
［式中、
Ｒ１１は、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環、複素環オキシアルキル、複素環オキシアリールおよび複素環チオアルキルからなる群から選択される。］
【請求項６】
下記式ＩＶの請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化５】
2006500314.tif 000144
［式中、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環および複素環アルキルからなる群から選択される。］
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールおよび複素環カルボニル複素環からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルおよび４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルからなる群から選択され；
Ｒ９が水素であり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；および
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；
Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルおよび４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルからなる群から選択され；
Ｒ９が水素であり；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；
Ｒ８が４−シアノフェニルであり；
Ｒ９、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが水素であり；
ＲＡが、アルコキシ、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−ヨード−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；および
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；
Ｒ８が４−シアノフェニルであり；
Ｒ９、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤが水素であり；
ＲＢがアルキルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＣＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；
Ｒ８が４−シアノフェニルであり；
Ｒ９、ＲＢおよびＲＣが水素であり；
ＲＡおよびＲＤが独立にハロゲンである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′，５′−ジフルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル；および
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−５′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
からなる群から選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記式Ｖの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化６】
2006500314.tif 000145
【請求項１８】
下記式ＶＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化７】
2006500314.tif 000146
【請求項１９】
下記式ＶＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化８】
2006500314.tif 000147
【請求項２０】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の効果を調節する方法。
【請求項２２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を含む、処置を必要とする哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体を調節することで改善される障害の治療方法。
【請求項２３】
前記障害が、急性心筋梗塞、喘息、双極性障害、認識亢進、精神障害での認識欠陥、皮膚癌、薬物乱用、抑鬱、消化管障害、炎症、時差ボケ、髄様甲状腺癌、黒色腫、メニエール病、片頭痛、気分および注意力変容、乗り物酔い、神経変性性炎症、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、発作、敗血性ショック、トゥーレット症状群、眩暈および不眠からなる群から選択される請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミン−３受容体活性によって生じるまたは増悪する疾患または状態を治療する上で有用であり得る式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物および式Ｉの化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、ヒスタミンの拮抗薬または「抗ヒスタミン薬」で一般的に治療される、過敏反応（例えば、アレルギー、花粉症および喘息）に於ける公知のメディエイタである。また、ヒスタミン受容体は、Ｈ１およびＨ２受容体と呼ばれている、少なくとも二つの別個の種類で存在することが確立されている。
【０００３】
第三のヒスタミン受容体（Ｈ３受容体）は、中枢神経系に於ける神経伝達で役割を演じると信じられ、この場合、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性神経終末にシナプス前部的に配置されていると考えられる（Nature, 302,832-837 (1983)）。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作働薬および拮抗薬の発達によって確認され（Nature, 327,117-123 (1987)）、続いて、中枢神経系並びに末梢器官、特に、肺、心臓血管系および消化管の両方において他の神経伝達物質の放出を調節することが示された。
【０００４】
多数の疾患または状態を、ヒスタミン−３受容体リガンド（ここで、Ｈ３リガンドは、拮抗薬、作働薬または部分的に作働薬であってよい）で治療することができる。下記の文献参照：(Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481); (Imamura et. al., Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., Brain Res. (1990) 523,325-330); (Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15,31-35); (Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al., Neuroscience (1998) 44,465- 481); (Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); (Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482); (Schwartz et al., Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397); (Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77); (Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69); (Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604); (Tedford et al. , Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22); (Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 129); (Yokoyama and IINUMA, CNS Drugs (1996) 5, 321); (Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127); (The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); (Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183); (Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145); (Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag, ″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro″, Med. Sci. Monit., 4 (5): 747-755, (1998)); (Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera, ″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations″, Inflammation Res., 47 (Suppl 1): S50-S51, (1998)); (R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmerman, ″The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor″, Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995)); (R. Levi and N. C. E. Smith, ″Histamine H3 receptors: A new frontier in myocardial ischemia″, J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000)); (Hatta, E., K Yasuda and R. Levi, ″Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia″, J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997); (H. Yokoyama and K. Iinuma, ″Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy″, CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma and T. Watanabe, AQ-0145,″A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of eletrically induced convulsions in mice″, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17 (C): 70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., and Ansay M., ″Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs″, European Journal of Pharmacology 277 (2-3): 243-50, (1995));および(Dimitriadou, et al., ″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen″, Clinical Science. 87 (2): 151-63, (1994)）。このような疾患または状態には、急性心筋梗塞のような心血管障害；アルツハイマー病および注意不足活動亢進症のような記憶過程、痴呆および認識障害；パーキンソン病、精神分裂、鬱病、てんかんおよび発作または痙攣のような神経障害；皮膚癌、髄様甲状腺癌および黒色腫のような癌；喘息のような呼吸障害；睡眠発作のような睡眠障害；メニエール病のような前庭機能不全；消化管障害、炎症、片頭痛、乗り物酔い、肥満、疼痛ならびに敗血症ショックなどがある。
【０００５】
ＷＯ  ００／０６２５４号には、ヒスタミン−３受容体リガンドとして非イミダゾールアルキルアミンが記載されている。ＥＰ  ０９７８５１２Ａ１号には、ヒスタミン−３受容体リガンドとして非イミダゾールアリールオキシアルキルアミンが記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
基本的実施形態において本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を開示する。
【０００７】
【化１】
2006500314.tif 000003
式中、
Ｚは、共有結合またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４または
【０００８】
【化２】
2006500314.tif 000004
から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノまたはホスホノから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルまたは複素環チオアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ７は、水素またはアルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ７が一体となって、（＝Ｏ）を形成しており；
Ｒ８は、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；
Ｒ９は、水素または低級アルキルから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択され；ただし、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤのうちの少なくとも一つは水素以外である。
【０００９】
本明細書中に引用した全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００１０】
前記の詳細な説明および添付の実施例は、単に例示であって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は専ら、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義されることは明らかである。開示された実施形態に対する種々の変更および修正は、当業者に明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関するもの（それらに限定されるものではない）などのそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて行うことができる。
【００１１】
基本的実施形態において本発明は、下記式Ｉの化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を開示する。
【００１２】
【化３】
2006500314.tif 000005
式中、
Ｚは、共有結合またはＣＨ２から選択され；
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４または
【００１３】
【化４】
2006500314.tif 000006
から選択され；
Ｒ２は、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、スルホノおよびホスホノから選択され；Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、ホルミル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルまたは複素環チオアルキルカルボニルから選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素またはアルキルから選択され；
Ｒ７は、水素またはアルキルから選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ７が一体となって、（＝Ｏ）を形成しており；
Ｒ８は、アルキルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルアリール、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；
Ｒ９は、水素または低級アルキルから選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択され；ただし、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤのうちの少なくとも一つは水素以外であり；
前記アリール、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールカルボニルアリール、アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキルカルボニルアリール、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニルアリール、複素環オキシアリールカルボニルおよび複素環オキシアリールスルホニルの各場合において、前記アリール部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良く；
前記アリールカルボニル複素環、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、シクロアルキルカルボニル複素環、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアリール、複素環カルボニル複素環、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルの各場合において、前記複素環部分は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトまたはニトロから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。
【００１４】
好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アルキニルカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキニルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアリールカルボニル、アリールアリールスルホニル、アリールカルボニル、アリール複素環カルボニル、アリール複素環スルホニル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールスルホニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環アルキルスルホニル、複素環アリールカルボニル、複素環アリールスルホニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアルキルカルボニル、複素環オキシアリールカルボニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルまたは複素環チオアルキルカルボニルから選択され；Ｒ７が水素であり；Ｒ８がアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｚ、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式Ｉの構造を有する。
【００１５】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環複素環カルボニル、複素環複素環スルホニル、複素環オキシアリールスルホニル、複素環スルホニルおよび複素環チオアルキルカルボニルから選択され；Ｒ７が水素であり；Ｒ８がアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｚ、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式Ｉの構造を有する。
【００１６】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、アルコキシカルボニルまたはアルキルから選択され；Ｒ７が水素であり；Ｒ８がアセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に水素またはハロゲンから選択される式Ｉの構造を有する。
【００１７】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｚが共有結合であり；R１がＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３およびＲ４が独立に、水素、アルコキシカルボニルまたはアルキルから選択され；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に水素またはハロゲンから選択される式Ｉの構造を有する。
【００１８】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、下記式ＩＩの構造を有するか、あるいはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００１９】
【化５】
2006500314.tif 000007
式中、
Ｒ１０は、アルケニル、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環または複素環オキシアリールから選択され；Ｚ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで定義の通りである。
【００２０】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ３が水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｒ１０が、アルキル、アミノ、アリール、アリールアルケニル、複素環、複素環複素環または複素環オキシアリールから選択され；Ｚ、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式ＩＩの構造を有する。
【００２１】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１０がアルキルまたはアミノから選択される式ＩＩの構造を有する。
【００２２】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１０がアリールであり；前記アリールがアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニルである式ＩＩの構造を有する。
【００２３】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１０がアリールアルケニルであり；前記アリールアルケニルのアリール部分がフェニルである式ＩＩの構造を有する。
【００２４】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（Ｉ−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１０が複素環であり；前記複素環が、ベンゾチエニル、イミダゾリル、イソキノリニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルまたはチエニルから選択され；前記ベンゾチエニル、イミダゾリル、イソキノリニル、ピリジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルまたはチエニルが、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロアルキルまたはハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い式ＩＩの構造を有する。
【００２５】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に水素または水素から選択され；Ｒ１０が複素環複素環であり；前記複素環複素環が、（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルである式ＩＩの構造を有する。
【００２６】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１０が複素環オキシアリールであり；前記複素環オキシアリールが（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル）オキシ）フェニル）である式ＩＩの構造を有する。
【００２７】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、下記式ＩＩＩの構造を有するか、あるいはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００２８】
【化６】
2006500314.tif 000008
式中、
Ｒ１１は、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環、複素環オキシアルキル、複素環オキシアリールまたは複素環チオアルキルから選択され；Ｚ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで定義の通りである。
【００２９】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ３が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニルおよび複素環カルボニルから選択され；Ｒ８が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールおよび複素環カルボニル複素環から選択され；Ｒ１１が、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、複素環、複素環複素環または複素環チオアルキルから選択され；Ｚ、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式ＩＩＩの構造を有する。
【００３０】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびアミノカルボニルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１１が、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルキル、アミノまたはシクロアルキルから選択される式ＩＩＩの構造を有する。
【００３１】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素、アルキルまたはアリールカルボニルから選択され；前記アリールカルボニルのアリール部分が、シアノまたはハロゲンから選択される１個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１１がアリールであり；前記アリールが、シアノまたはハロゲンから選択される１個の置換基で置換されていても良いフェニルである式ＩＩＩの構造を有する。
【００３２】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素、アルキルまたは複素環カルボニルから選択され；前記複素環カルボニルの複素環部分が、４−モルホリニルまたは１−ピロリジニルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１１が複素環であり；前記複素環が、フリル、４−モルホリニル、ピリジニルまたはピロリジニルから選択される式ＩＩＩの構造を有する。
【００３３】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１１が複素環複素環であり；前記複素環複素環が２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−イルである式ＩＩＩの構造を有する。
【００３４】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３が、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１１が複素環チオアルキルであり；前記複素環チオアルキルが［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］メチルである式ＩＩＩの構造を有する。
【００３５】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、下記式ＩＶの構造を有するか、それの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００３６】
【化７】
2006500314.tif 000009
式中、
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環または複素環アルキルから選択され；Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで定義の通りである。
【００３７】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ３およびＲ４が独立に、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｚ、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式ＩＶの構造を有する。
【００３８】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンから選択される式ＩＶの構造を有する。
【００３９】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３およびＲ４が独立に、水素またはアルキルから選択され；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択される式ＩＶの構造を有する。
【００４０】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；Ｒ８が４−シアノフェニルであり；Ｒ９、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが水素であり；ＲＡが、アルコキシ、アルキルまたはハロゲンから選択される式ＩＶの構造を有する。
【００４１】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；Ｒ８が４−シアノフェニルであり；Ｒ９、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤが水素であり；ＲＢがアルキルである式ＩＶの構造を有する。
【００４２】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ３およびＲ４が独立にアルキルであり；Ｒ８が４−シアノフェニルであり；Ｒ９、ＲＢおよびＲＣが水素であり；ＲＡおよびＲＤが独立にハロゲンである式ＩＶの構造を有する。
【００４３】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、下記式Ｖの構造を有するか、あるいはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００４４】
【化８】
2006500314.tif 000010
式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで定義の通りである。
【００４５】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ８が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｚ、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式Ｖの構造を有する。
【００４６】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ８が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ２およびＲ７が式Ｉで定義の通りである式Ｖの構造を有する。
【００４７】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、下記式ＶＩの構造を有するか、あるいはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００４８】
【化９】
2006500314.tif 000011
式中、Ｚ、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで定義の通りである。
【００４９】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ８がアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｚ、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式ＶＩの構造を有する。
【００５０】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に水素またはハロゲンから選択される式ＶＩの構造を有する。
【００５１】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、下記式ＶＩＩの構造を有するか、あるいはそれの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグである。
【００５２】
【化１０】
2006500314.tif 000012
式中、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで定義の通りである。
【００５３】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、Ｒ８がアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、複素環、複素環カルボニルアリールまたは複素環カルボニル複素環から選択され；Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの構造を有する。
【００５４】
別の好ましい実施形態において本発明の化合物は、ＺがＣＨ２であり；Ｒ８が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、４−シアノフェニル、４−シアノ−３−メチルフェニル、４−シアノ−２−メチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−ピリジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルまたは４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルから選択され；Ｒ９が水素であり；ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが独立に、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ５およびＲ６が式Ｉで定義の通りである式ＶＩＩの構造を有する。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の作働作用によるヒスタミン−３受容体の効果を調節する方法に関する。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を含む、哺乳動物におけるヒスタミン−３受容体の作働作用によるヒスタミン−３受容体の効果を調節する方法に関する。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、急性心筋梗塞、喘息、双極性障害、認識亢進、精神障害での認識欠陥、皮膚癌、薬物乱用、抑鬱、消化管障害、炎症、時差ボケ、髄様甲状腺癌、黒色腫、メニエール病、片頭痛、気分および注意力変容、乗り物酔い、神経変性性炎症、強迫性障害、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、発作、敗血性ショック、トゥーレット症状群、眩暈または不眠の治療方法において、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法に関する。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、軽度の認識障害、記憶障害、学習障害および痴呆の治療方法において、製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法に関する。
【００６０】
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は下記の意味を有する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を含有し、２個の水素の除去によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「アルケニルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルケニル基を指す。アルケニルカルボニルの代表例には、３−ブテノイル、３−ペンテノイルおよび４−ペンテノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルケニル基を指す。アルケニルオキシの代表例には、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「アルケニルオキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルケニルオキシ基を指す。アルケニルオキシカルボニルの代表例には、アリルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニルおよび３−ブテニルオキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「アルケニルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルケニル基を指す。アルケニルスルホニルの代表例には、アリルスルホニル、２−ブテニルスルホニルおよび３−ブテニルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の他のアルコキシ基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で定義のスルフィニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表例には、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびメチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のチオ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキル基を指す。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「アルキニルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキニル基を指す。アルキニルカルボニルの代表例には、３−ブチノイル、３−ペンチノイルおよび４−ペンチノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「アルキニルオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキニル基を指す。アルキニルオキシの代表例には、２−ブチニルオキシおよび３−ブチニルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「アルキニルオキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキニルオキシ基を指す。アルキニルオキシカルボニルの代表例には、２−ブチニルオキシカルボニルおよび３−ブチニルオキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「アルキニルスルホニルという用語」は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアルキニル基を指す。アルキニルスルホニルの代表例には、２−ブチニルスルホニルおよび３−ブチニルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＲＡＲＢ基（式中、ＲＡおよびＲＢは独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニルおよびベンジルから選択される）を指す。アミノの代表例には、アセチルアミノ、アミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノアルキルの代表例には、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、２−（ベンジルアミノ）エチルおよび（エチルアミノ）メチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アミノカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノカルボニルの代表例には、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアミノ基を指す。アミノスルホニルの代表例には、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式環系または二環式もしくは三環式縮合環系（但し、縮合環の１個または２個以上は芳香族である）を指す。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
本発明のアリール基は独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから選択される１、２または３個の置換基によって置換されていても良い。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「アリールアルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルケニルの代表例には、３−フェニル−１−プロペニルおよび２−（２−ナフチル）エテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「アリールアルケニルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールアルケニル基を指す。アリールアルケニルカルボニルの代表例には、４−フェニル−３−ブテノイルおよび３−フェニル−２−プロペノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「アリールアルケニルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールアルケニル基を指す。アリールアルケニルスルホニルの代表例には、２−フェニルエテニルスルホニルおよび４−フェニル−３−ブテニルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールアルキル基を指す。アリールアルキルカルボニルの代表例には、フェニルアセチル、４−フェニルブタノイルおよび３−フェニルプロパノイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールアルキル基を指す。アリールアルキルスルホニルの代表例には、（２−フェニルエチル）スルホニルおよび（３−フェニルプロピル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「アリールアリール」という用語は、本明細書で定義の他のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールアリールの代表例には、（１，１′−ビフェニル）および（２′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−３−イル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「アリールアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールアリール基を指す。アリールアリールカルボニルの代表例には、（１，１′−ビフェニル）カルボニルおよび（２′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−３−イル）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
本明細書で使用される場合、「アリールアリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールアリール基を指す。アリールアリールスルホニルの代表例には、（１，１′−ビフェニル）スルホニルおよび（２′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−３−イル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイル、４−シアノベンゾイルおよびナフトイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「アリールカルボニルアリール」という用語は、本明細書で定義のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールカルボニル基を指す。アリールカルボニルアリールの代表例には、４−（ベンゾイル）フェニルおよび４−（ベンゾイル）ナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「アリールカルボニル複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールカルボニル基を指す。アリールカルボニル複素環の代表例には、４−ベンゾイル−１−ピペラジニルおよび１−ベンゾイル−４−ピペリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
本明細書で使用される場合、「アリール複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリール複素環の代表例には、５−フェニルピリジン−２−イルおよび５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「アリール複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール複素環基を指す。アリール複素環カルボニルの代表例には、５−フェニルピリジン−２−イルカルボニルおよび５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「アリール複素環スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール複素環基を指す。アリール複素環スルホニルの代表例には、５−フェニルピリジン−２−イルスルホニルおよび５−（３−クロロフェニル）ピリジン−２−イルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシアリール」という用語は、本明細書で定義のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールオキシ基を指す。アリールオキシアリールの代表例には、３−（３−メチルフェノキシ）フェニルおよび３−（３−ブロモフェノキシ）フェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールオキシアリール基を指す。アリールオキシアリールカルボニルの代表例には、３−（３−メチルフェノキシ）ベンゾイルおよび３−（３−ブロモフェノキシ）ベンゾイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシアリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリールオキシアリール基を指す。アリールオキシアリールスルホニルの代表例には、３−（３−メチルフェノキシ）フェニルスルホニルおよび３−（３−ブロモフェノキシ）フェニルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールスルホニルの代表例には、フェニルスルホニル、（４−アセチルアミノフェニル）スルホニル、（４−クロロフェニル）スルホニル、（４−シアノフェニル）スルホニル、（４−メトキシフェニル）スルホニル、（４−メチルフェニル）スルホニルおよび（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「アリールチオ」という用語は、本明細書で定義のチオ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のアリール基を指す。アリールチオの代表例には、フェニルスルファニル、ナフト−２−イルスルファニルおよび５−フェニルヘキシルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシアノ基を指す。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキルアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルメチルカルボニル、２−シクロブチルエチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニルおよび４−シクロヘプチルブチルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキルアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルスルホニルの代表例には、シクロプロピルメチルスルホニル、２−シクロブチルエチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニルおよび４−シクロヘプチルブチルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルカルボニルアリール」という用語は、本明細書で定義のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキルカルボニル基を指す。シクロアルキルカルボニルアリールの代表例には、４−（シクロプロピルカルボニル）フェニル、４−（シクロペンチルカルボニル）フェニルおよび４−（シクロヘキシルカルボニル）フェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルカルボニル複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキルカルボニル基を指す。シクロアルキルカルボニル複素環の代表例には、４−（シクロプロピルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（シクロペンチルカルボニル）−１−ピペラジニルおよび４−（シクロヘキシルカルボニル）−１−ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルスルホニルの代表例には、シクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニルおよびシクロヘキシルスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを指す。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の少なくとも１種のハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の少なくとも１種のハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を指す。単環式環系としては、酸素、窒素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子を含有する全ての３員もしくは４員環または１、２または３個のヘテロ原子（但し、ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される）を含有する５員、６員もしくは７員環が例として挙げられる。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員および７員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例には、アゼチジニル、アゼピニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキオサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式環系としては、本明細書で定義のアリール基、本明細書で定義のシクロアルキル基または他の単環式環系に縮合された、上記の単環式環系の全てが例として挙げられる。二環式環系の代表例には、例えばベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチオピラノピリジルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
本発明の複素環は独立に、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから選択される１、２または３個の置換基によって置換されていても良い。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環を指す。複素環アルキルの代表例には、ピリジン−３−イルメチルおよび２−ピリミジン−２−イルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「複素環アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環アルキルを指す。複素環アルキルカルボニルの代表例には、（ピリジン−３−イルメチル）カルボニルおよび（２−（ピリミジン−２−イル）プロピル）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「複素環アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環アルキルを指す。複素環アルキルスルホニルの代表例には、（ピリジン−３−イルメチル）スルホニルおよび（２−（ピリミジン−２−イル）プロピル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「複素環アリール」という用語は、本明細書で定義のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環を指す。複素環アリールの代表例には、４−（ピリジン−３−イル）フェニルおよび４−（ピリミジン−２−イル）フェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「複素環アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環アリールを指す。複素環アリールカルボニルの代表例には、４−（ピリジン−３−イル）ベンゾイルおよび４−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「複素環アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環アリールを指す。複素環アリールスルホニルの代表例には、（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）スルホニルおよび（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
本明細書で使用される場合、「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環を指す。複素環カルボニルの代表例には、２−フロイル、モルホリン−１−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルおよびキノリン−３−イルカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「複素環カルボニルアリール」という用語は、本明細書で定義のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環カルボニルを指す。複素環カルボニルアリールの代表例には、４−（２−フロイル）フェニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）フェニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニルおよび４−（３−ピリジニルカルボニル）フェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「複素環カルボニル複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環カルボニルを指す。複素環カルボニル複素環の代表例には、４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−アゼチジニルカルボニル）−１−ピペラジニル、４−（１−ピペラジニルカルボニル）−１−ピペラジニルおよび４−（３−ピリジニルカルボニル）−１−ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「複素環複素環」という用語は、本明細書で定義の複素環基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環基を指す。複素環複素環の代表例には、２−（ピリジン−３−イル）チアゾ−４−イルおよび２−（ピリミジン−２−イル）チアゾ−４−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「複素環複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環複素環基を指す。複素環複素環カルボニルの代表例には、（２−（ピリジン−３−イル）チアゾ−４−イル）カルボニルおよび（２−（ピリミジン−２−イル）チアゾ−４−イル）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、「複素環複素環スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環複素環基を指す。複素環複素環スルホニルの代表例には、（２−（ピリジン−３−イル）チアゾ−４−イル）スルホニルおよび（２−（ピリミジン−２−イル）チアゾ−４−イル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「複素環オキシ」という用語は、本明細書で定義のオキシ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環基を指す。複素環オキシの代表例には、ピリド−３−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環オキシ基を指す。複素環オキシアルキルの代表例には、ピリド−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「複素環オキシアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環オキシアルキル基を指す。複素環オキシアルキルカルボニルの代表例には、（ピリジン−３−イルオキシメチル）カルボニルおよび（２−（キノリン−３−イルオキシ）エチル）カルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「複素環オキシアリール」という用語は、本明細書で定義のアリール基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環オキシ基を指す。複素環オキシアリールの代表例には、４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニルおよび４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「複素環オキシアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環オキシアリール基を指す。複素環オキシアリールカルボニルの代表例には、４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾイルおよび４−（キノリン−３−イルオキシ）ベンゾイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「複素環オキシアリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環オキシアリール基を指す。複素環オキシアリールスルホニルの代表例には、（４−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）スルホニルおよび（４−（キノリン−３−イルオキシ）フェニル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「複素環スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環を指す。複素環スルホニルの代表例には、（ピリジン−３−イル）スルホニルおよび（キノリン−８−イル）スルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「複素環チオ」という用語は、本明細書で定義のチオ単位を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環基を指す。複素環チオの代表例には、ピリド−３−イルスルファニルおよびキノリン−３−イルスルファニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「複素環チオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環チオ基を指す。複素環チオアルキルの代表例には、ピリド−３−イルスルファニルメチル、（４−メチルピリミジン−２−イル）スルファニルメチルおよび２−（キノリン−３−イルスルファニル）エチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「複素環チオアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の複素環チオアルキル基を指す。複素環チオアルキルカルボニルの代表例には、（ピリド−３−イルスルファニル）アセチル、（（４−メチルピリミジン−２−イル）スルファニル）アセチルおよび（キノリン−３−イルスルファニル）アセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子単位に付加された、本明細書で定義の１個または２個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキルの部分集合であり、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【０１５２】
本明細書で使用される場合、「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を指す。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ単位を指す。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「オキシ」という用語は、−Ｏ−単位を指す。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「ホスホノ」という用語は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＤ）２基（式中、ＲＤは、水素および本明細書で定義されるようなアルキルから選択される）を指す。ホスホノの代表例には、ジメトキシホスホリルおよびジエトキシホスホリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「スルホノ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＥ）基（式中、ＲＥは、本明細書で定義のアルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される）を指す。スルホノの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、（ベンジルオキシ）スルホニルおよびフェノキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「チオ」という用語は、−Ｓ−単位を指す。
【０１６１】
式Ｉの好ましい化合物には、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）−１−プロパノン、
（５Ｒ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
（５Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン、
（５Ｒ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−イソプロピル−２，４−イミダゾリジンジオン、
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−シアノベンズアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド、
４−ブトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−７−イソキノリンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−イソキノリンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝アミノ）スルホニル］−２−クロロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド、
４−ブトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−８−イソキノリンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカーバメート、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−１−｛２−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］エチル｝ピロリジニルカーバメート、
４−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
１−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル（メチル）カーバメート、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド、
メチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル（メチル）カーバメート、
ｔｅｒｔ−ペンチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル（メチル）カーバメート、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルウレア、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルウレア、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−４−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンズアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−２−フラミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル］ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−スルファミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）ベンズアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アセトアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
アリル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルカーバメート、
メチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルカーバメート、
ｔｅｒｔ−ペンチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルカーバメート、
Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ウレア、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フラミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ′−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピロリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−４−モルホリンカルボキサミド、
シクロプロピル｛４−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝メタノン、
シクロプロピル（４−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）メタノン、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
４′−［３−（３−オキソ−１−ピロリジニル）プロポキシ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
４′−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
４′−［３−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ピロリジニル）プロポキシ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−｛［４′−（１−ピロリジニルカルボニル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−｛［４′−（１−ピロリジニルカルボニル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン、
（３Ｒ）−１−（３−｛［４′−（１−ピロリジニルカルボニル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝プロピル）−３−ピロリジノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−｛４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−｛４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−ヨード−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′，５′−ジフルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−５′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
ならびにこれらの製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６２】
略称
下記の図式および実施例の記載に使用した略称は、下記の通りである。ＡｃＯＨ：酢酸、ＢＦ３ＯＥｔ２：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＩＰＡ：イソプロパノール、ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、ＭｅＯＨ：メタノール、Ｐｈ：フェニル、ｐｙｒ：ピリジン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１６３】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物および方法についての理解は、本発明の化合物を製造することができる手段を示す下記の合成図式および方法との関連で深まるであろう。
【０１６４】
本発明の化合物は、種々の合成経路によって製造することができる。代表的な方法を図式１〜７に示す。
【０１６５】
【化１１】
2006500314.tif 000013
【０１６６】
Ｒ３、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１０が、アルケニル、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、複素環アリール、複素環複素環、複素環オキシアリールまたは複素環から選択される一般式（６）のスルホンアミドは、図式１に記載の方法に従って製造することができる。代表的には、一般式（１）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの遷移金属触媒および炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、当業者には公知の標準的なスズキ、シュティルまたはヘックのカップリング条件下でのカップリング反応を行うことで製造することができる。市販されているか、当業者には公知の標準的な方法を用いて製造される一般式（１）のフェノールを、２−ブタノンのような溶媒中で加熱しながら、１−ブロモ−３−クロロプロパン（またはエチル類縁体を得る場合には、１−ブロモ−２−クロロエタン）および炭酸カリウムなどの塩基で処理して、一般式（２）の塩化物を得ることができる。一般式（２）の塩化物を、２−ブタノンなどの溶媒中で加熱しながら、ｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジニルカーバメート（またはｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−ピロリジニルカーバメートまたはｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−ピロリジニルカーバメート）、ヨウ化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基で処理して、Ｎ−ｂｏｃアミノピロリジンを得ることができ、これを１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌまたはＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸などの酸で脱保護して、一般式（３）のアミノピロリジンを得ることができる。一般式（３）のアミノピロリジンを、塩化メチレンまたはＤＭＦなどの溶媒中で、一般式（４）の塩化スルホニル、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはトリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン樹脂等のポリマー担持塩基などの塩基および触媒ＤＭＡＰで処理して、一般式（５）のスルホンアミドを得ることができる。一般式（５）のスルホンアミドを、水素化ナトリウムなどの塩基および例えばヨウ化メチル、臭化アリルまたは臭化プロパギルなどの求電子剤で処理して、一般式（６）のスルホンアミドを得ることができる。
【０１６７】
【化１２】
2006500314.tif 000014
【０１６８】
Ｒ３、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りであり、Ｒ１１が、水素、アルケニル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアリール、アリール、アリール複素環、アリールオキシアリール、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、複素環アリール、複素環、複素環複素環、複素環オキシアルキル、複素環オキシアリールおよび複素環チオアルキルから選択される一般式（９）のアミドは、図式２に記載の方法に従って製造することができる。図式１からの一般式（３）のアミノピロリジンを、一般式（７）の酸、ＤＣＣ、ＥＤＣＩまたはポリマー担持カップリング剤（Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ′−メチルポリスチレン樹脂）などのカップリング剤、触媒ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはポリマー担持塩基（トリス（２−アミノエチル）アミン−ポリスチレン樹脂）などの塩基および適宜にＨＯＢＴで処理して、一般式（８）のアミドを得ることができる。また、一般式（３）のアミノピロリジンを、酸塩化物および塩基で処理して、一般式（８）のアミドを得ることができる。一般式（８）のアミドを、水素化ナトリウムなどの塩基および例えばヨウ化メチル、臭化アリル、臭化プロパギルまたは酸塩化物などの求電子剤で処理して、一般式（９）のアミドを得ることができる。
【０１６９】
【化１３】
2006500314.tif 000015
【０１７０】
Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りであり、Ｒ３およびＲ４が独立に、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環および複素環アルキルから選択される一般式（１０）および（１１）のアミドは、図式３に記載の方法に従って製造することができる。図式１からの一般式（３）のアミノピロリジンを、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中で、例えばヨウ化メチル、臭化アリル、臭化プロパギル、臭化ベンジル、ブロモシクロヘキサンまたは３，６−ジクロロピリダジンなどの求電子剤およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基で処理して、一般式（１０）のモノ置換アミンを得ることができる。一般式（１０）のモノ置換アミンを、求電子剤および塩基で処理して、一般式（１１）の二置換アミンを得ることができる。
【０１７１】
【化１４】
2006500314.tif 000016
【０１７２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りである一般式（１５）および（１６）の２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンは、図式４に記載の方法に従って製造することができる。図式１からの一般式（３）のアミノピロリジンを、ＤＭＦまたは塩化メチレンなどの溶媒中で、一般式（１３）のＮ保護（Ｌ）α−アミノ酸またはＮ保護（Ｄ）α−アミノ酸、ＤＣＣまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）で処理して、一般式（１４）のアミドを得ることができる。一般式（１４）のアミドを、１，４−ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌまたは塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸などの酸で脱保護し、次いでアセトニトリルなどの溶媒中、１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基で処理して、一般式（１５）の２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンを得ることができる。一般式（１５）の２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンを、水素化ナトリウムなどの塩基およびハロゲン化アルキルで処理して、一般式（１６）の２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジンを得ることができる。
【０１７３】
【化１５】
2006500314.tif 000017
【０１７４】
Ｒ２、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りである一般式（２１）のアルコキシピロリジンは、図式５に記載の方法に従って製造することができる。図式１からの一般式（２）の塩化物を、２−ブタノンなどの溶媒中で加熱しながら、３−ヒドロキシピロリジン（または（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジンもしくは（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン）、炭酸カリウムなどの塩基およびヨウ化カリウムで処理して、一般式（２０）のヒドロキシピロリジンを得ることができる。一般式（２０）のヒドロキシピロリジンを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基およびハロゲン化アルキル、酸塩化物、カルバミルクロリド、スルホニルクロリドまたはクロロリン酸塩で処理して、一般式（２１）のアルコキシピロリジンを得ることができる。
【０１７５】
【化１６】
2006500314.tif 000018
【０１７６】
Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りである一般式（２６）のアルコキシピロリジンは、図式６に記載の方法に従って製造することができる。図式１からの一般式（２）の塩化物を、２−ブタノンなどの溶媒中で加熱しながら、３−ピロリジン、炭酸カリウムなどの塩基およびヨウ化カリウムで処理して、一般式（２４）のケトンを得ることができる。一般式（２４）のケトンを、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどの溶媒中で、ハロゲン化アルキル、マグネシウム金属および１，２−ジブロモエタンで処理して（または一般式（２４）のケトンをアルキルリチウム試薬で処理して）、一般式（２５）の３級アルコールを得ることができる。一般式（２５）の３級アルコールを、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中で、水素化ナトリウムなどの塩基およびハロゲン化アルキルで処理して、一般式（２６）のアルコキシピロリジンを得ることができる。
【０１７７】
【化１７】
2006500314.tif 000019
【０１７８】
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤが式Ｉで定義された通りである一般式（３３）の３−置換ピロリジンは、図式７に記載の方法に従って製造することができる。図式１からの一般式（１）のフェノールを、２−ブタノンなどの溶媒中で加熱しながら、一般式（３０）のハロケトン、炭酸カリウムなどの塩基およびヨウ化カリウムで処理して、一般式（３１）のケトンを得ることができる。一般式（３１）のケトンを、酸性条件（または他の標準的還元的アミノ化条件）下で水素化シアノホウ素ナトリウムで処理して、一般式（３３）の３−置換ピロリジンを得ることができる。
【０１７９】
図式１〜７は、式Ｉで定義のＺがＣＨ２である本発明の化合物の製造を例示するものである。式Ｉで定義のＺが共有結合である本発明の化合物は、図式１〜７に記載の方法を用い、１−ブロモ−３−クロロプロパンに代えて１−ブロモ−２−クロロエタンを用いることによって製造することができる。
【０１８０】
本発明の化合物および方法について理解は、本発明を例示するものであって、その範囲を限定するものではない下記の実施例を参照することでさらに深まるであろう。さらに、本明細書中の引例は全て、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝シクロプロパンカルボキサミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中の１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンジカルボン酸（０．０２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いてＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ′−メチルポリスチレン樹脂（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２ｍｍｏｌ／ｇ含有）および触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理した。環境温度で１４時間振盪した後、この混合物をトリス−（２−アミノエチル）−アミン−ポリスチレン（０．０６３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ含有）樹脂で処理し、この反応混合物を更に２時間振盪した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、標題化合物０．０４ｇ（６３％）を得た。
【０１８２】
【化１８】
2006500314.tif 000020
【０１８３】
（実施例２）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アセトアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび［（４−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］酢酸を、実施例１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１８４】
【化１９】
2006500314.tif 000021
【０１８５】
（実施例３）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝ニコチンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよびニコチン酸を、実施例１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１８６】
【化２０】
2006500314.tif 000022
【０１８７】
（実施例４）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１８８】
【化２１】
2006500314.tif 000023
【０１８９】
（実施例５）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−シアノベンゼンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１９０】
（実施例６）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび２−プロパンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１９１】
（実施例７）
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）−１−プロパノン
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノンを、実施例９ＡからＣに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１９２】
【化２２】
2006500314.tif 000024
【０１９３】
（実施例８）
（５Ｒ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸を、実施例９Ｄ〜Ｆに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０１９４】
【化２３】
2006500314.tif 000025
【０１９５】
（実施例９）
（５Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
実施例９Ａ
１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］エタノン
１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン、１−ブロモ−３−クロロプロパンおよび炭酸カリウムを、実施例６７Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１９６】
実施例９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニルカーバメート
アセトン（３５ｍＬ）中の１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］エタノン（１．００ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−ピロリジニルカーバメート（０．８８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．７８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２４時間加熱還流した後、アセトンを留去し、塩化メチレン５０ｍＬを添加した。有機層を水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、次いで減圧下で濃縮して標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０１９７】
実施例９Ｃ
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノン
塩化メチレン（２５ｍＬ）中の実施例９Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニルカーバメートを、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。２時間攪拌した後、この混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで処理した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油状物（１．２ｇ）として得た。
【０１９８】
【化２４】
2006500314.tif 000026
【０１９９】
実施例９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメート
脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノン（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．１１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。環境温度で１２時間攪拌した後、この混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、２相を分離した。水層を塩化メチレンで抽出した（１５ｍＬで３回）。全ての有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２００】
実施例９Ｅ
（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−アミノプロパンアミド
実施例９Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソエチルカーバメートを、ＴＦＡの１０％塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液で処理した。２時間攪拌した後、この混合物を水で処理し、水性部分を、２Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ＝８に調節した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）た。全有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。
【０２０１】
実施例９Ｆ
（５Ｓ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−メチル−２，４−イミダゾリジンジオン
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（２Ｓ）−Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２−アミノプロパンアミドを、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。４０℃で１６時間加熱した後、この混合物を環境温度まで冷却し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｃ１８カラムを使用する逆相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物０．０７ｇ（４９％）を得た。
【０２０２】
【化２５】
2006500314.tif 000027
【０２０３】
（実施例１０）
（５Ｒ）−３−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−イソプロピル−２，４−イミダゾリジンジオン
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタン酸を、実施例９Ｄ〜Ｆに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２０４】
（実施例１１）
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２０５】
（実施例１２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−プロパンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２０６】
（実施例１３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を、実施例１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２０７】
（実施例１４）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−シアノベンズアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび４−シアノ安息香酸を、実施例１に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２０８】
【化２６】
2006500314.tif 000028
【０２０９】
（実施例１５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよびベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１０】
（実施例１６）
４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１１】
（実施例１７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１２】
（実施例１８）
４−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１３】
（実施例１９）
Ｎ−（４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１４】
（実施例２０）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン（２ｍＬ）中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ポリマー担持Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ含有）、触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよび４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０３４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。環境温度で１４時間振盪した後、この混合物を、トリス−（２−アミノエチル）−アミン−ポリスチレン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３ｍｍｏｌ／ｇ含有）樹脂で処理し、この混合物をさらに２時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、０．０５３ｇ（７９％）の標題化合物を得た。
【０２１５】
【化２７】
2006500314.tif 000029
【０２１６】
（実施例２１）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１７】
（実施例２２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１８】
（実施例２３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２１９】
（実施例２４）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２０】
（実施例２５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２１】
【化２８】
2006500314.tif 000030
【０２２２】
（実施例２６）
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２３】
（実施例２７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−エチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２４】
（実施例２８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−（２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２５】
（実施例２９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２６】
（実施例３０）
２−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２７】
（実施例３１）
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２８】
（実施例３２）
３，５−ジクロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２２９】
（実施例３３）
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３０】
（実施例３４）
３−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３１】
【化２９】
2006500314.tif 000031
【０２３２】
（実施例３５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３３】
（実施例３６）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−チオフェンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３４】
（実施例３７）
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３５】
（実施例３８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３６】
（実施例３９）
Ｎ−（５−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アセトアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３７】
（実施例４０）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび８−キノリンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３８】
（実施例４１）
４−ブトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−ブトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２３９】
（実施例４２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４０】
（実施例４３）
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４１】
（実施例４４）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−フェニルエテンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４２】
（実施例４５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４３】
（実施例４６）
２−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４４】
（実施例４７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４５】
（実施例４８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４６】
（実施例４９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４７】
（実施例５０）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４８】
（実施例５１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２４９】
（実施例５２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−７−イソキノリンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび７−イソキノリンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５０】
（実施例５３）
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび４−（アセチルアミノ）−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５１】
（実施例５４）
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよび３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５２】
（実施例５５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよびベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５３】
（実施例５６）
４−ブロモ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５４】
（実施例５７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５５】
（実施例５８）
４−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５６】
（実施例５９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５７】
（実施例６０）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５８】
（実施例６１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２５９】
（実施例６２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６０】
（実施例６３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６１】
（実施例６４）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６２】
（実施例６５）
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６３】
（実施例６６）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−エチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６４】
（実施例６７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
実施例６７Ａ
シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％、４０．４ｍＬ）を、１５分間かけてパラ−ヒドロキシ−４−クロロブチロフェノン（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて追加の水酸化ナトリウム水溶液（２５重量％、１７７ｍＬ）で処理した。追加のパラ−ヒドロキシ−４−クロロブチロフェノン（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に少量ずつ加え、続いて固体水酸化ナトリウム（４０．４ｇ）を添加すると、黄色沈殿が生成した。６０分間還流させた後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに６０分間還流させ、冷却して環境温度とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾し、４０℃でクロロホルム（１．５Ｌ）で磨砕した。このクロロホルム溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させて、２６．６５ｇ（９５％）の標題化合物を得た。
【０２６５】
【化３０】
2006500314.tif 000032
【０２６６】
実施例６７Ｂ
（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン
２−ブタノン（１００ｍＬ）中のシクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０．７４ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を２４時間還流させ、続いて冷却して環境温度とし、濾過し、濃縮した。残留物を４０℃で減圧下で３時間加熱して、それ以上精製せずに続いて使用するだけの純度の標題化合物（１３．２５ｇ、９０％）を得た。
【０２６７】
実施例６７Ｃ
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノン
（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノンを、実施例９Ｂおよび９Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６８】
実施例６７Ｄ
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−（２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２６９】
【化３１】
2006500314.tif 000033
【０２７０】
（実施例６８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７１】
（実施例６９）
２−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７２】
（実施例７０）
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７３】
（実施例７１）
３−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７４】
（実施例７２）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７５】
（実施例７３）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７６】
【化３２】
2006500314.tif 000034
【０２７７】
（実施例７４）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７８】
（実施例７５）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−５−イソキノリンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび５−イソキノリンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２７９】
（実施例７６）
Ｎ−｛４−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝アミノ）スルホニル］−２−クロロフェニル｝アセトアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび４−（アセチルアミノ）−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８０】
（実施例７７）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８１】
（実施例７８）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８２】
（実施例７９）
Ｎ−｛（３Ｒ）−１−［３−（４−アセチルフェノキシ）プロピル］ピロリジニル｝−４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
１−（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）エタノンおよび４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８３】
（実施例８０）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８４】
（実施例８１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−チオフェンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−チオフェンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８５】
（実施例８２）
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８６】
（実施例８３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８７】
（実施例８４）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−８−キノリンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび８−キノリンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８８】
（実施例８５）
４−ブトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−ブトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２８９】
【化３３】
2006500314.tif 000035
【０２９０】
（実施例８６）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９１】
（実施例８７）
３−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９２】
（実施例８８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フェニルエテンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−フェニルエテンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９３】
（実施例８９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９４】
（実施例９０）
２−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９５】
（実施例９１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９６】
（実施例９２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９７】
（実施例９３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９８】
（実施例９４）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０２９９】
（実施例９５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−８−イソキノリンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび８−イソキノリンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３００】
（実施例９６）
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび４−（アセチルアミノ）−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０１】
（実施例９７）
３，４−ジクロロ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（シクロプロピルカルボニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（４−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）（シクロプロピル）メタノンおよび３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０２】
（実施例９８）
ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカーバメート
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル  ピロリジニルカーバメートを、実施例９Ａから９Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０３】
（実施例９９）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
４′−ヒドロキシ［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリルを、実施例９ＡからＣに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０４】
【化３４】
2006500314.tif 000036
【０３０５】
（実施例１００）
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−１−｛２−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］エチル｝ピロリジニルカーバメート
４′−ヒドロキシ［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル、１−ブロモ−２−クロロエタンおよびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−ピロリジニルカーバメートを、実施例９Ａおよび９Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０６】
（実施例１０１）
４−メトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０７】
（実施例１０２）
４−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
実施例１０２Ａ
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミン
４−（２−ピリジニル）フェノールを、実施例９Ａから９Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３０８】
【化３５】
2006500314.tif 000037
【０３０９】
実施例１０２Ｂ
４−イソプロピル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび４−（２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３１０】
【化３６】
2006500314.tif 000038
【０３１１】
（実施例１０３）
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３１２】
（実施例１０４）
３−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３１３】
【化３７】
2006500314.tif 000039
【０３１４】
（実施例１０５）
１−メチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３１５】
（実施例１０６）
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンゼンスルホンアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３１６】
（実施例１０７）
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
（３Ｒ）−１−｛３−［４−（２−ピリジニル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジニルアミンおよび４−（アセトアミノ）−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを、実施例２０に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０３１７】
（実施例１０８）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
２−ブタノン２０ｍＬ中の、４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］アミン（８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇの炭酸カリウムおよび３００ｍｇのヨウ化カリウムを、１１０℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３１８】
【化３８】
2006500314.tif 000040
【０３１９】
（実施例１０９）
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル（メチル）カーバメート
２−ブタノン７５ｍＬ中の、４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（２．３１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  メチル［（３Ｒ）−ピロリジニル］カーバメート（１．７１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．５４ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）を、１１５℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下で溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率８９％）を得た。
【０３２０】
【化３９】
2006500314.tif 000041
【０３２１】
（実施例１１０）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の実施例１０９からの生成物（３．３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、０℃でトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）で処理した。環境温度で１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下に溶媒留去した。残留物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）と塩化メチレン（１５０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率９５％）を得た。
【０３２２】
【化４０】
2006500314.tif 000042
【０３２３】
（実施例１１１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
塩化メチレン中２ｍＬの実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０２１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６０％）を得た。
【０３２４】
【化４１】
2006500314.tif 000043
【０３２５】
（実施例１１２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３２６】
【化４２】
2006500314.tif 000044
【０３２７】
（実施例１１３）
メチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル（メチル）カーバメート
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸二メチル（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６０％）を得た。
【０３２８】
【化４３】
2006500314.tif 000045
【０３２９】
（実施例１１４）
ｔｅｒｔ−ペンチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル（メチル）カーバメート
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、二炭酸二（ｔｅｒｔ−ペンチル）（０．０５５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６０％）を得た。
【０３３０】
【化４４】
2006500314.tif 000046
【０３３１】
（実施例１１５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチルウレア
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３３２】
【化４５】
2006500314.tif 000047
【０３３３】
（実施例１１６）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−１−ピロリジンカルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３３４】
【化４６】
2006500314.tif 000048
【０３３５】
（実施例１１７）
Ｎ′−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルウレア
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３３６】
【化４７】
2006500314.tif 000049
【０３３７】
（実施例１１８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−４−モルホリンカルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−モルホリンカルボニルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３３８】
【化４８】
2006500314.tif 000050
【０３３９】
（実施例１１９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０２６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３４０】
【化４９】
2006500314.tif 000051
【０３４１】
（実施例１２０）
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゾイルクロリド（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３４２】
【化５０】
2006500314.tif 000052
【０３４３】
（実施例１２１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルニコチンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイル（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３４４】
【化５１】
2006500314.tif 000053
【０３４５】
（実施例１２２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−２−フラミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化２−フロイル（０．０２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３４６】
【化５２】
2006500314.tif 000054
【０３４７】
（実施例１２３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３４８】
【化５３】
2006500314.tif 000055
【０３４９】
（実施例１２４）
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル］ピロリジニル］−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−トリメチル−スルファミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３５０】
【化５４】
2006500314.tif 000056
【０３５１】
（実施例１２５）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３５２】
【化５５】
2006500314.tif 000057
【０３５３】
（実施例１２６）
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３５４】
【化５６】
2006500314.tif 000058
【０３５５】
（実施例１２７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−イソプロピル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（２−プロピル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．０４４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３５６】
【化５７】
2006500314.tif 000059
【０３５７】
（実施例１２８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の実施例１１０からの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６８％）を得た。
【０３５８】
【化５８】
2006500314.tif 000060
【０３５９】
（実施例１２９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）ベンズアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０２８ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率２０％）を得た。
【０３６０】
【化５９】
2006500314.tif 000061
【０３６１】
（実施例１３０）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）アセトアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２２．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７０％）を得た。
【０３６２】
【化６０】
2006500314.tif 000062
【０３６３】
（実施例１３１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−３，３−ジメチルブタンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率５２％）を得た。
【０３６４】
【化６１】
2006500314.tif 000063
【０３６５】
（実施例１３２）
アリル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルカーバメート
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸アリル（０．０３９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率５１％）を得た。
【０３６６】
【化６２】
2006500314.tif 000064
【０３６７】
（実施例１３３）
メチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルカーバメート
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率５１％）を得た。
【０３６８】
【化６３】
2006500314.tif 000065
【０３６９】
（実施例１３４）
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルカーバメート
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸１，１−ジメチルプロピル（５７．１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７２％）を得た。
【０３７０】
【化６４】
2006500314.tif 000066
【０３７１】
（実施例１３５）
Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６５％）を得た。
【０３７２】
【化６５】
2006500314.tif 000067
【０３７３】
（実施例１３６）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６８％）を得た。
【０３７４】
【化６６】
2006500314.tif 000068
【０３７５】
（実施例１３７）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ウレア
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバミルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６５％）を得た。
【０３７６】
【化６７】
2006500314.tif 000069
【０３７７】
（実施例１３８）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−モルホリンカルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−モルホリンカルボニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率５２％）を得た。
【０３７８】
【化６８】
2006500314.tif 000070
【０３７９】
（実施例１３９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−フルオロベンズアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率５８％）を得た。
【０３８０】
【化６９】
2006500314.tif 000071
【０３８１】
（実施例１４０）
４−シアノ−Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ベンズアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゾイルクロリド（３８．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０３８２】
【化７０】
2006500314.tif 000072
【０３８３】
（実施例１４１）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）ニコチンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化ニコチノイル（４１．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６５％）を得た。
【０３８４】
【化７１】
2006500314.tif 000073
【０３８５】
（実施例１４２）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−フラミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６８％）を得た。
【０３８６】
【化７２】
2006500314.tif 000074
【０３８７】
（実施例１４３）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（３−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボニルクロリド（４８．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７２％）を得た。
【０３８８】
【化７３】
2006500314.tif 000075
【０３８９】
（実施例１４４）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−プロパンスルホニルクロリド（２６．２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７０％）を得た。
【０３９０】
【化７４】
2006500314.tif 000076
【０３９１】
（実施例１４５）
Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６５％）を得た。
【０３９２】
【化７５】
2006500314.tif 000077
【０３９３】
（実施例１４６）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（５９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７５％）を得た。
【０３９４】
【化７６】
2006500314.tif 000078
【０３９５】
（実施例１４７）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタノイル）−３，３−ジメチルブタンアミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率２５％）を得た。
【０３９６】
【化７７】
2006500314.tif 000079
【０３９７】
（実施例１４８）
Ｎ′−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ′−（ジメチルアミノカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率３０％）を得た。
【０３９８】
【化７８】
2006500314.tif 000080
【０３９９】
（実施例１４９）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピロリジンカルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ピロリジンカルボニルクロリド（０．０３１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率２５％）を得た。
【０４００】
【化７９】
2006500314.tif 000081
【０４０１】
（実施例１５０）
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニル）−Ｎ−（４−モルホリニルカルボニル）−４−モルホリンカルボキサミド
塩化メチレン２ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−モルホリンカルボニルクロリド（０．０２７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０℃で１８時間攪拌した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７５％）を得た。
【０４０２】
【化８０】
2006500314.tif 000082
【０４０３】
（実施例１５１）
シクロプロピル｛４−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝メタノン
実施例１５１Ａ
シクロプロピル（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％、４０．４ｍＬ）を、１５分間かけてパラ−ヒドロキシ−４−クロロブチロフェノン（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて追加の水酸化ナトリウム水溶液（２５重量％、１７７ｍＬ）で処理した。追加のパラ−ヒドロキシ−４−クロロブチロフェノン（２５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に少量ずつ加え、続いて固体水酸化ナトリウム（４０．４ｇ）を添加した。黄色沈殿が生成した。６０分間還流させた後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をさらに６０分間還流させ、冷却して環境温度とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸で中和した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾し、４０℃でクロロホルム（１．５Ｌ）で磨砕した。このクロロホルム溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させて、２６．６５ｇ（９５％）の所望の化合物を得た。
【０４０４】
【化８１】
2006500314.tif 000083
【０４０５】
実施例１５１Ｂ
（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン
２−ブタノン（１００ｍＬ）中の、実施例１５１Ａからの生成物（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２．７ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０．７４ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を２４時間還流させ、続いて冷却して環境温度とし、濾過し、濃縮した。濾液を、４０℃で減圧下で３時間加熱して、それ以上精製せずに続いて使用できるだけの純度の標題化合物（１３．２５６ｇ、収率９０％）を得た。
【０４０６】
実施例１５１Ｃ
シクロプロピル｛４−［３−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝メタノン
２−ブタノン中１０ｍＬの実施例１５１Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシピロリジン（７２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１４６ｍｇ）を、１１０℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６８％）を得た。
【０４０７】
【化８２】
2006500314.tif 000084
【０４０８】
（実施例１５２）
シクロプロピル（４−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］プロポキシ｝フェニル）メタノン
２−ブタノン２５ｍＬ中の（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン（５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１８３ｍｇ）を、１１０℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６２％）を得た。
【０４０９】
【化８３】
2006500314.tif 000085
【０４１０】
（実施例１５３）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
２−ブタノン中２５ｍＬの４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−ピロリジノール（７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１８３ｍｇ）を、１１０℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６９％）を得た。
【０４１１】
【化８４】
2006500314.tif 000086
【０４１２】
（実施例１５４）
４′−［３−（３−オキソ−１−ピロリジニル）プロポキシ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で−７８℃にて、ＤＭＳＯ（０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間攪拌した後、実施例１５３からの生成物を添加し、この混合物をさらに１５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を徐々に昇温させて０℃とした。この溶液を、水（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６０％）を得た。
【０４１３】
【化８５】
2006500314.tif 000087
【０４１４】
（実施例１５５）
４′−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
２−ブタノン中２０ｍＬの４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−ピロリジノール（５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１８０ｍｇ）を、１１０℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率６１％）を得た。
【０４１５】
【化８６】
2006500314.tif 000088
【０４１６】
（実施例１５６）
４′−［３−（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−ピロリジニル）プロポキシ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例１５４からの生成物（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にて、臭化メチルマグネシウム（０．８２ｍｍｏｌ）の３．０Ｍ溶液で処理した。昇温させて環境温度とし、２時間攪拌した後、この混合物を、３ｍＬの塩化アンモニウム冷飽和溶液で反応停止し、次いでこの溶液を、水（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率５５％）を得た。
【０４１７】
【化８７】
2006500314.tif 000089
【０４１８】
（実施例１５７）
４′−［３−（３−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１−ピロリジニル）プロポキシ］［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の実施例１５４からの生成物（１４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にて、塩化イソプロピルマグネシウム（０．９２ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液で処理した。昇温させて環境温度とし、１時間攪拌した後、この混合物を、５ｍＬの塩化アンモニウム冷飽和溶液で反応停止し、次いでこの溶液を、水（５０ｍＬ）と塩化メチレン（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率７５％）を得た。
【０４１９】
【化８８】
2006500314.tif 000090
【０４２０】
（実施例１５８）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル
ＤＭＦ１０ｍＬ中の４′−｛３−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジニル］プロポキシ｝［１，１′−ビフェニル］−４−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−メチル−３−ピロリジノール（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５３ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１８４ｍｇ）を、１１０℃で１０時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、標題化合物（収率４０％）を得た。
【０４２１】
【化８９】
2006500314.tif 000091
【０４２２】
（実施例１５９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−｛［４′−（１−ピロリジニルカルボニル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン
２−ブタノン２５ｍＬ中の１−｛［４′−（３−クロロプロポキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝ピロリジン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］アミン（７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ）およびヨウ化カリウム（１８３ｍｇ）を、１１０℃で７２時間加熱した。この混合物を減圧下に溶媒留去し、残留物をＨＰＬＣクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡ含有０％から９５％ＣＨ３ＣＮ／水、１０分間の直線勾配）によって精製して、標題化合物を収率７９％で得た。
【０４２３】
【化９０】
2006500314.tif 000092
【０４２４】
（実施例１６０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−｛［４′−（１−ピロリジニルカルボニル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン
１−｛［４′−（３−クロロプロポキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝ピロリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル］アミンを、実施例１５９に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４２５】
【化９１】
2006500314.tif 000093
【０４２６】
（実施例１６１）
（３Ｒ）−１−（３−｛［４′−（１−ピロリジニルカルボニル）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］オキシ｝プロピル）−３−ピロリジノール
１−｛［４′−（３−クロロプロポキシ）［１，１′−ビフェニル］−４−イル］カルボニル｝ピロリジンおよび（３Ｒ）−３−ピロリジノールを、実施例１５９に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４２７】
【化９２】
2006500314.tif 000094
【０４２８】
（実施例１６２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−｛４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン
１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４−（１−ピロリジニルカルボニル）ピペラジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジニル］アミンを、実施例１５９に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４２９】
【化９３】
2006500314.tif 000095
【０４３０】
（実施例１６３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（３−｛４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル］フェノキシ｝プロピル）ピロリジニル］アミン
１−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−４−（１−ピロリジニルカルボニル）ピペラジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジニル］アミンを、実施例１５９に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。
【０４３１】
【化９４】
2006500314.tif 000096
【０４３２】
（実施例１６４）
４′−｛３−（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６４Ａ
４′−メトキシ−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（４．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７８ｍｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液および２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、４−メトキシフェニルボロン酸（４．５６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液で処理し、７５℃で１７時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、相を分液した。水相をジエチルエーテルで抽出した（４０ｍＬで３回）。最初のベンゼン層とジエチルエーテル抽出液を混合し、セライト濾過し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１）の混合液を用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色粉末として得た（５．７３ｇ、収率８５％）。
【０４３３】
【化９５】
2006500314.tif 000097
【０４３４】
実施例１６４Ｂ
４′−ヒドロキシ−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６４Ａからの生成物（５．６０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）溶液に７８℃で、１．０Ｍ  ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２溶液７６ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。室温で１４時間撹拌後、混合物を昇温させて０℃とし（氷浴）、水（０．５ｍＬ）で処理した。１０分後、追加の水を加え（２．０ｍＬ）、氷浴を外し、水５．０ｍＬを加えた。次に、混合物を水２０ｍＬで処理し、４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物をオフホワイト粉末として得た（５．０４ｇ、収率９４％）。
【０４３５】
【化９６】
2006500314.tif 000098
【０４３６】
実施例１６４Ｃ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６４Ｂからの生成物（０．５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２．８７ｍｍｏｌ、４５１ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．６ｍｍｏｌ、４９５ｍｇ）を２−ブタノン（２５ｍＬ）中で混合し、１１０℃で加熱した。１６時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（収率９９％）。
【０４３７】
【化９７】
2006500314.tif 000099
【０４３８】
実施例１６４Ｄ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６４Ｃからの生成物（０．３１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン（１．３０ｍｍｏｌ、１４９ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６２ｍｍｏｌ、２２４ｍｇ）およびＫＩ（１．６２ｍｍｏｌ、２６８ｍｇ）を２−ブタノン（２０ｍＬ）中で混合し、１１０℃で加熱した。４日後、溶液を放冷して室温とし、濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１）を用いて精製して、白色固体を得た（収率６５％）。
【０４３９】
【化９８】
2006500314.tif 000100
【０４４０】
（実施例１６５）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６５Ａ
４′−メトキシ−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルおよび４−メトキシフェニルボロン酸を、実施例１６４Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率８０％）。
【０４４１】
【化９９】
2006500314.tif 000101
【０４４２】
実施例１６５Ｂ
４′−ヒドロキシ−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６５Ａからの生成物および１．０Ｍ  ＢＢｒ３を、実施例１６４Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９８％）。
【０４４３】
【化１００】
2006500314.tif 000102
【０４４４】
実施例１６５Ｃ
４′−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６５Ｂからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９７％）。
【０４４５】
【化１０１】
2006500314.tif 000103
【０４４６】
実施例１６５Ｄ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ−２−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６５Ｃからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率５５％）。
【０４４７】
【化１０２】
2006500314.tif 000104
【０４４８】
（実施例１６６）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６６Ａ
３−フルオロ−４′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルおよび４−メトキシフェニルボロン酸を、実施例１６４Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率８２％）。
【０４４９】
【化１０３】
2006500314.tif 000105
【０４５０】
実施例１６６Ｂ
３−フルオロ−４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６６Ａからの生成物および１．０Ｍ  ＢＢｒ３を、実施例１６４Ｂに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９５％）。
【０４５１】
【化１０４】
2006500314.tif 000106
【０４５２】
実施例１６６Ｃ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６６Ｂからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９８％）。
【０４５３】
【化１０５】
2006500314.tif 000107
【０４５４】
実施例１６６Ｄ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６６Ｃからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６３％）。
【０４５５】
【化１０６】
2006500314.tif 000108
【０４５６】
（実施例１６７）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６７Ａ
３′−フルオロ−４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸（０．９２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム・１水和物（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（７３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、３：１）の混合液中で混合し、７０℃で加熱した。２時間後、混合物を放冷して室温とし、セライト濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍＬで希釈し、水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、標題化合物を白色粉末として得た（０．６１ｇ、収率５５％）。
【０４５７】
【化１０７】
2006500314.tif 000109
【０４５８】
実施例１６７Ｂ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６７Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９９％）。
【０４５９】
【化１０８】
2006500314.tif 000110
【０４６０】
実施例１６７Ｃ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６７Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６０％）。
【０４６１】
【化１０９】
2006500314.tif 000111
【０４６２】
（実施例１６８）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６８Ａ
４′−ヒドロキシ−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−２−メチルフェノールを、実施例１６７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率５０％）。
【０４６３】
【化１１０】
2006500314.tif 000112
【０４６４】
実施例１６８Ｂ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６８Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９０％）。
【０４６５】
【化１１１】
2006500314.tif 000113
【０４６６】
実施例１６８Ｃ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６８Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率５８％）。
【０４６７】
【化１１２】
2006500314.tif 000114
【０４６８】
実施例１６９
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−ヨード−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６９Ａ
４′−ヒドロキシ−３′−ヨード−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
市販の４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル（２５．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１９．１９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５．１２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍＬ）中で０℃で混合し、さらし粉（５．２５％、１８１．０ｇ）を１時間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌後、混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ６．８に調節し、混合物を濾過した。フィルターケーキを熱ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た（収率４０％）。
【０４６９】
【化１１３】
2006500314.tif 000115
【０４７０】
実施例１６９Ｂ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３′−ヨード−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６９Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率１００％）。
【０４７１】
【化１１４】
2006500314.tif 000116
【０４７２】
実施例１６９Ｃ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−ヨード−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１６９Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６５％）。
【０４７３】
【化１１５】
2006500314.tif 000117
【０４７４】
（実施例１７０）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７０Ａ
４′−ヒドロキシ−２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−３−メチルフェノールを、実施例１６７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６０％）。
【０４７５】
【化１１６】
2006500314.tif 000118
【０４７６】
実施例１７０Ｂ
４′−（３−クロロプロポキシ）−２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７０Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９０％）。
【０４７７】
【化１１７】
2006500314.tif 000119
【０４７８】
実施例１７０Ｃ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−２′−メチル−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７０Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９０％）。
【０４７９】
【化１１８】
2006500314.tif 000120
【０４８０】
（実施例１７１）
３′−クロロ−４′−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７１Ａ
３′−クロロ−４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−２−クロロフェノールを、実施例１６７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６２％）。
【０４８１】
【化１１９】
2006500314.tif 000121
【０４８２】
実施例１７１Ｂ
３′−クロロ−４′−（３−クロロプロポキシ）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７１Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９２％）。
【０４８３】
【化１２０】
2006500314.tif 000122
【０４８４】
実施例１７１Ｃ
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７１Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４２％）。
【０４８５】
【化１２１】
2006500314.tif 000123
【０４８６】
（実施例１７２）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′，５′−ジフルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７２Ａ
３′，５′−ジフルオロ−４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールを、実施例１６７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４８％）。
【０４８７】
【化１２２】
2006500314.tif 000124
【０４８８】
実施例１７２Ｂ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３′，５′−ジフルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７２Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率１００％）。
【０４８９】
【化１２３】
2006500314.tif 000125
【０４９０】
実施例１７２Ｃ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′，５′−ジフルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７２Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６６％）。
【０４９１】
【化１２４】
2006500314.tif 000126
【０４９２】
（実施例１７３）
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７３Ａ
４′−ヒドロキシ−３′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−２−メトキシフェノールを、実施例１６７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６３％）。
【０４９３】
【化１２５】
2006500314.tif 000127
【０４９４】
実施例１７３Ｂ
４′−（３−クロロプロポキシ）−３′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７３Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率９７％）。
【０４９５】
【化１２６】
2006500314.tif 000128
【０４９６】
実施例１７３Ｃ
４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−３′−メトキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７３Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６０％）。
【０４９７】
【化１２７】
2006500314.tif 000129
【０４９８】
（実施例１７４）
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−５′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７４Ａ
３′−クロロ−５′−フルオロ−４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
４−シアノフェニルボロン酸および４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロフェノールを、実施例１６７Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率４８％）。
【０４９９】
【化１２８】
2006500314.tif 000130
【０５００】
実施例１７４Ｂ
３′−クロロ−４′−（３−クロロプロポキシ）−５′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７４Ａからの生成物および１−ブロモ−３−クロロプロパンを、実施例１６４Ｃに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率１００％）。
【０５０１】
【化１２９】
2006500314.tif 000131
【０５０２】
実施例１７４Ｃ
３′−クロロ−４′−｛３−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］プロポキシ｝−５′−フルオロ−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１７４Ｂからの生成物および（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンを、実施例１６４Ｄに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た（収率６６％）。
【０５０３】
【化１３０】
2006500314.tif 000132
【０５０４】
生理活性の測定
ヒスタミン−３受容体結合
ヒスタミン−３受容体リガンド（Ｈ３受容体リガンド）としての本発明の代表的化合物の有効性を決定するために、既報の方法に従って実施した（European Journal of Pharmacology, 188: 219-227 (1990); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 275: 598-604 (1995); Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 1009-1015 (1996); and Biochemical Pharmacology, 22: 3099-3108 (1973)）。
【０５０５】
すなわち、雄スプレーグ−ドーリーラット脳皮質を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（キャルバイオケム社（Calbiochem））を含有する、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で、ポリトロンセット（polytron set）を使用して２０５００ｒｐｍで均質化した（組織１ｇ／緩衝液１０ｍＬ）。ホモジェネートを４００００×ｇで２０分間遠心した。上清を傾斜法によって除去し、ペレットを秤量した。このペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ４０ｍＬ中に、ポリトロン均質化によって再懸濁させ、４００００×ｇで２０分間遠心した。この膜ペレットを、６．２５体積（ペレットの湿潤重量１グラム当たり）のプロテアーゼ阻害剤を含有する５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中に再懸濁させ、アリコートを液体Ｎ２中でフラッシュ凍結させ、アッセイで使用するまで−７０℃で貯蔵した。Ｈ３受容体拮抗薬を加えた場合と加えない場合について、ラット皮質膜（１２ｍｇ湿潤重量／チューブ）を、（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約０．６ｎＭ）と共に、総インキュベーション体積０．５ｍＬの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．７）中でインキュベートした。被験化合物をＤＭＳＯに溶かして２０ｍＭ溶液を得て、一連の希釈を行い、次いでインキュベーション混合物に添加し、その後、膜を添加することによってインキュベーションアッセイを開始した。チオペラミド（thioperamide）（３μＭ）を用いて非特異的結合を求めた。結合インキュベーションは２５℃で３０分間実施し、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）２ｍＬを添加し、０．３％ポリエチレンイミン浸漬ユニフィルター（Unifilter）プレート（パッカード社（Packard））で濾過することにより停止した。これらのフィルターを、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ２ｍＬでさらに４回洗浄し、１時間乾燥させた。放射能を、液体シンチレーションカウンティング法を用いて測定した。結果をヒル（Hill）変換によって解析し、Ｋｉ値をチェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式を使用して求めた。
【０５０６】
【表１】
2006500314.tif 000133
2006500314.tif 000134
2006500314.tif 000135
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【０５０７】
表１におけるデータによって示されるように、本発明の化合物はヒスタミン−３受容体に結合することから、ヒスタミン−３受容体リガンドで改善される疾患または状態の治療で有用性を有する。
【０５０８】
本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体リガンドであり、その受容体の活性に拮抗することでヒスタミン−３受容体の機能を調節する。その化合物は、受容体の基本的活性を阻害する逆作働薬である場合があり、あるいは受容体活性化作働薬の作用を完全に遮断する拮抗薬である場合がある。その化合物は、ヒスタミン受容体を部分的に遮断または部分的に活性化する部分作働薬である場合もあり、あるいは受容体を活性化する作働薬である場合もある。
【０５０９】
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用されるとき、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨法（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. , 1976,45 : 13-30）に定義の立体配置である。特に、式Ｉ〜ＶＩＩに示されるような、Ｒ６およびＲ９の結合位置での立体化学は、別段の具体的な記載がない限り、独立に（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。さらに、式Ｉ〜ＶＩＩのピロリジン環の３位は、別段の具体的な記載がない限り、独立に（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。本発明の化合物について、ピロリジン環の３位での好ましい立体化学は、（Ｒ）立体配置である。しかしながら、本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を想到するものであり、それらは具体的に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的にまたはラセミ混合物の製造およびそれに続く当業者に公知の分割により製造することができる。これらの分割方法には、（１）キラル補助物質へのエナンチオマーの混合物の結合、得られたジアステレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離、および補助物質からの光学的に純粋な生成物の単離または（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離などがある。
【０５１０】
本明細書で使用される場合、「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性の固体、半固体または液体のあるゆる種類の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤助剤を意味する。製薬上許容される担体として機能し得る材料をいくつか挙げると、乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ろうなどの賦形剤；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸塩緩衝液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤滑剤であり、同様に着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、製剤業界の当業者の判断に従って組成物に存在させることができる。
【０５１１】
本発明は、１種類以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、固体または液体での経口投与、非経口注射または直腸投与向けに製剤することができる。
【０５１２】
本発明の範囲内には、さらに、１種類以上の無毒性の製薬上許容される組成物と組み合わせて製造および製剤された１種類以上の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を含有する医薬組成物が包含される。この医薬組成物は、固体または液体での経口投与、非経口注射または直腸投与向けに製剤することができる。
【０５１３】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与または口もしくは鼻噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与形態を指す。
【０５１４】
非経口注射用の本発明の医薬組成物には、製薬上許容される滅菌された水系もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳濁液ならびに再生して滅菌注射液または分散液とするための無菌粉末などがある。適切な水系および非水系の担体、希釈剤、溶剤または媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング剤を使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【０５１５】
これらの組成物にはまた、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有させることができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含有させることも望ましいと考えられる。注射用製剤長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらされる。
【０５１６】
場合によっては、医薬の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉注射からの医薬の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成できる。次に、医薬の吸収速度はその溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶径および結晶形によって決まる。あるいは、非経口投与される薬剤の遅延吸収は、その薬剤を油系媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０５１７】
懸濁剤には、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントならびにこれらの混合物などの懸濁剤が含有されていても良い。
【０５１８】
所望に応じて、さらには分配をより効果的に行うために、本発明の化合物をポリマーマトリクス、リポソームおよびミクロスフェアなどの徐放またはターゲティング投与系に組み込むことができる。これらは、例えば細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に無菌水もしくはある種の他の無菌注射媒体に溶解させることができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を含有させることによって滅菌することができる。
【０５１９】
活性化合物は適切であれば、上記のものなどの１種類以上の賦形剤と共にミクロカプセルの形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング、徐放コーティングおよび製薬分野で公知の他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤と共に製造することができる。このような固体製剤において、活性化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。そのような製剤はまた、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の別の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの打錠潤滑剤および他の打錠助剤を含有していても良い。カプセル、錠剤および丸薬の場合には製剤は、緩衝剤を含有していても良い。これらは不透明化剤を含有していても良く、それらが腸管の所定部位でのみまたはそこで優先的に、遅延的に有効成分を放出するような組成のものであっても良い。使用可能な埋込組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０５２０】
注射デポー剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中で医薬のミクロカプセルマトリクスを形成することによって製造される。医薬のポリマーに対する比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、医薬放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたは微乳濁液中に医薬を取り込むことによっても製造される。
【０５２１】
注射製剤は、例えば細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含有させることによって滅菌することができる。
【０５２２】
注射製剤、例えば水系または油系の滅菌注射用懸濁剤を、適切な分散剤または湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として便利に使用される。それに関しては、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる商品名の（bland）固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
【０５２３】
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。このような固体製剤において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性で製薬上許容される賦形剤もしくは担体および／またはａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの湿展剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合に、製剤はまた緩衝剤を含有していても良い。
【０５２４】
類似の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等々などの賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤の充填物として使用することができる。
【０５２５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で公知の他のコーティングなどのコーティング剤およびシェル剤と共に製造することができる。これらは不透明化剤を含有していても良く、またそれらが、腸管の所定部位でのみまたはそこで優先的に遅延的に有効成分を放出する組成であっても良い。使用可能な埋込埋没組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０５２６】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０５２７】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０５２８】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０５２９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。活性成分は、必要に応じて、無菌条件下で製薬上許容される担体および必要な保存剤または緩衝剤と混合する。点眼製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含される。
【０５３０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性の脂肪、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物などの賦形剤が含有されていても良い。
【０５３１】
粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤が含有されていても良い。噴霧剤にはさらに、クロロフルオロハイドロカーボンなどのある種の通常の推進剤が含有されていても良い。
【０５３２】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当該分野で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水系媒体中に分散された単ラメラまたは多ラメラの水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる全ての無毒性で生理的に許容される代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などが含有されていても良い。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）があり、それらは別個にまたは一緒に使用される。
【０５３３】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.., (1976), p.33 et seq）。
【０５３４】
本明細書で使用される場合に、「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不都合な毒性、刺激、アレルギー性応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で適しており、妥当な利点／危険比を示し、それらの所期の用途において有効である式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、両性イオン、エステルおよびアミドを指す。
【０５３５】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される製薬上許容される塩の形で使用することができる。「製薬上許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、不都合な毒性、刺激、アレルギー性応答を起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で適しており、妥当な利点／危険比を示すこれらの塩を意味される。製薬上許容される塩は当該分野で公知である。例えば、バージらの報告（S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq）には、製薬上許容される塩について詳細に記載されている。この塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の際にin situで製造することができるか、または別個に遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなどの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸エステルなどのジアルキル硫酸エステル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなどの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのアリールアルキルハライドならびにその他のものなどの薬剤で４級化することができる。それによって、水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。製薬上許容される酸付加塩を生成する上で使用可能な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０５３６】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製の際にin situで、カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基とまたはアンモニアもしくは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることによって製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づく陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性４級アンモニアおよびアミン陽イオンのものなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩を形成する上で有用な他の代表的有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどがある。本発明の化合物の好ましい塩には、リン酸塩、トリスおよび酢酸塩などがある。
【０５３７】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容されるエステル」という用語は、in vivoで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、これにはヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩を残すものが含まれる。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のエステルは、一般的な方法に従って製造することができる。
【０５３８】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導された本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合にアミンは、１個の窒素原子を含有する５員または６員の複素環の形であってもよい。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミドから誘導されたアミドが好ましい。式Ｉ〜ＶＩＩの化合物のアミドは、一般的な方法に従って製造することができる。
【０５３９】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不都合な毒性、刺激、アレルギー性応答などを起こすことなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用する上で適しており、妥当な利点／危険比を有し、それらの所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によってin vivoで急速に変換されて式Ｉ〜ＶＩＩの親化合物となり得る。詳細な議論が、ヒグチらの著作（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium Series）およびロッシェの編著（Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）（これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる）にある。本発明のプロドラッグの代表例には、（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルメチルスルファート、（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルジエチルホスファート、（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルアセタート、（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルジメチルカーバメートおよび（３Ｒ）−１−｛３−［（４′−シアノ［１，１′−ビフェニル］−４−イル）オキシ］プロピル｝ピロリジニルメチルカルボナートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０５４０】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要に応じて要求される保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０５４１】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０５４２】
本発明は、化学的に合成されるかまたは式Ｉ〜ＶＩＩの化合物へのin vivoでの生体変換により生成される医薬活性化合物を想到するものである。
【０５４３】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物は、ヒスタミン−３受容体に対する親和性を有する。ヒスタミン−３受容体リガンドとして、本発明の化合物は、急性心筋梗塞、アルツハイマー病、注意不足活動亢進症、双極性障害、認識亢進、精神障害における認識欠陥、薬物乱用、記憶および学習の欠陥、時差ボケ、パーキンソン病、癲癇、精神分裂、痴呆、抑鬱、皮膚癌、軽度認識障害、髄様甲状腺癌、黒色腫、喘息、睡眠発作、気分および注意の変容、メニエール病、消化管障害、炎症、片頭痛、乗り物酔い、肥満、疼痛、発作、敗血症ショック、眩暈および不眠などの疾患および状態の治療および予防に有用となり得る。
【０５４４】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が敗血症性ショックおよび心血管障害、特に急性心筋梗塞を治療する能力は、文献で明らかにすることができる（Imamura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481; Imanura et. al., Circ. Res. , (1996) 78, 863-869 ; R. Levi and N. C. E. Smith, ″Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia″, J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000); and Hatta, E. , K Yasuda and R. Levi, ″Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocradial ischemia″, J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500, (1997)）。
【０５４５】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が睡眠障害、特に睡眠発作を治療する能力は、文献で明らかにすることができる（Lin et al., Brain Res. (1990) 523, 325-330; Monti et al., Neuropsychopharmacology (1996) 15, 31-35; Sakai, et al., Life Sci. (1991) 48, 2397-2404; Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; Panula, P. et al. , Neuroscience (1998) 44, 465-481); Wada et al., Trends in Neuroscience (1991) 14, 415); and Monti et al., Eur. J. Pharmacol. (1991) 205, 283）。
【０５４６】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が認識および記憶過程障害を治療する能力は、文献で示すことができる（Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah, Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78; Panula, P. et al., Neuroscience (1997) vol. 82, 993-997; Haas et al., Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44; De Almeida and Izquierdo, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198; Kamei et al., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318; and Kamei and Sakata, Jpn. J. Pharmacol. (1991) 57, 437-482); Schwartz et al., Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress. Bloom and Kupfer (eds). Raven Press, New York, (1995) 397; and Wada et al., Trends in Neurosci., (1991) 14, 415）。
【０５４７】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が注意欠陥活動亢進障害（ＡＤＨＤ）を治療する能力は、文献で示すことができる（Shaywitz et al., Psychopharmacology (1984) 82, 73-77; Dumery and Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69; Tedford et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604; and Tedford et al., Soc. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22）。
【０５４８】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が発作、特に癲癇を治療する能力は、文献で示すことができる（Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234, 29; Yokoyama and Iinuma, CNS Drugs (1996) 5, 321; Onodera et al., Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmerman, “The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor”, Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127; The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); H. Yokoyama and K. Iinuma, “Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy”, CNS Drugs, 5 (5); 321-330, (1995); and K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. Iinuma and T. Watanabe, AQ-0145, “A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of eletrically induced convulsions in mice”, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17 (C): 70-73, (1995)）。
【０５４９】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が乗り物酔い、アルツハイマー病およびパーキンソン病を治療する能力は、文献によって示すことができる（Onodera et al. , Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685; Leurs and Timmerman, Prog. Drug Res. (1992) 39, 127; and The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998)）。
【０５５０】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が不眠、認識亢進、気分および注意変容、眩暈および乗り物酔いを治療し、精神障害における認識欠陥を治療する能力は、文献によって示すことができる（Schwartz, Physiol. Review (1991) 71, p.1-51）。
【０５５１】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が軽度認識障害、記憶欠陥、学習欠陥および痴呆を治療する能力は、文献によって示すことができる（C. E. Tedford, in “The Histamine H3 Receptor: a target for new drugs”, the Pharmacochemistry Library, vol. 30 (1998) edited by R. Leurs and H. Timmerman, Elsevier (New York). p. 269およびそこに記載の参考文献）。
【０５５２】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が睡眠発作、精神分裂、抑鬱および痴呆を治療する能力は、文献によって示すことができる（R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmerman, “The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor”, Progress in Drug Research 45 : 170-165, (1995); The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (eds), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands (1998); and Perez-Garcia C, et. al., Laboratory of Pharmacology, University of San Pablo CEU, Madrid, Spain, Psychopharmacology (Berl) (1999) Feb. , 142 (2): 215-20）。
【０５５３】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が肥満を治療する能力は、文献によって示すことができる（Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. (1998) 19, 177-183; Anti-Obesity: Biological Psychiatry Table of Contents Volume 45/Number 4/February 15, (1999) page 475, Thioperamide, a Histamine H3 Receptor Antagonist, Powerfully Suppresses Peptide YY-Induced Food Intake in Rats, Etsuro Itoh, Mineko Fujimiya and Akio Inui; Sakata, Obesity Research (1995) 3, S 541-548; E. Schlicker and M. Kathmann, in ″The Histamine H3 Receptor: a target for new drugs″, the Pharmacochemistry Library, vol. 30 (1998) edited by R. Leurs and H. Timmerman, Elsevier (New York). p. 13およびそれに記載の参考文献; and Schwartz, Physiol. Review (1991) 71, p.1-51）。
【０５５４】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が炎症および疼痛を治療する能力は、文献によって示すことができる（Phillips et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1998) 33, 31-40）。
【０５５５】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が片頭痛を治療する能力は、文献によって示すことができる（R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmennan, “The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor”, Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995); and Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol. (1992) 224, 145; and Rouleau et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 281, 1085）。
【０５５６】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が癌、特に黒色腫、皮膚癌および髄様甲状腺癌を治療する能力は、文献によって示すことができる（Polish Med. Sci. Mon., (1998) vol. 4, issue 5, 747; Adam Szelag, “Role of histamine H3-Receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro”, Med. Sci. Monit., 4 (5): 747-755, (1998); and Fitzsimons, C., H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera, “Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations”, Inflammation Res., 47 (Suppl 1) : S50-S51, (1998)）。
【０５５７】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が前庭機能不全、特にメニエール病を治療する能力は、文献によって示すことができる（R. Leurs, R. C. Vollinga and H. Timmerman, “The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor”, Progress in Drug Research 45: 170-165, (1995)）。
【０５５８】
実施例で具体的に記載されたものなどの（それに限定されるものではないが）本発明の化合物が喘息を治療する能力は、文献によって示すことができる（Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., and Ansay M., “Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs”, European Journal of Pharmacology 277 (2-3): 243-50, (1995); and Dimitriadou, et al., “Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen”, Clinical Science. 87 (2): 151-63, (1994)）。
【０５５９】
本発明の水系液体組成物は、喘息、癲癇、レイノー症候群、男性性機能障害、女性性機能障害、片頭痛、疼痛、摂食障害、尿失禁、機能性腸障害、神経変性および発作の治療および予防に特に有用である。
【０５６０】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度ならびに治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０５６１】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて当該化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまでその用量を徐々に上昇させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０５６２】
ヒトまたはそれより下等な動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．００３〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。経口投与に関しては、より好ましい用量は約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。従って、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【国際調査報告】
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