(57)【要約】【解決手段】式2006514641.tif 000021式Ｉおよび式ＩＩの化合物であって、式中Ｘは、アルカリ金属または塩基性アミン部分であり、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、−ＣＨ２シクロアルキル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、これらの基の環は、任意に置換されていてもよく；Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、Ｃ２シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；Ｒ３は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、任意に置換されていてもよい前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものを提供する。さらに、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として、および深静脈血栓症、および冠動脈心疾患、ならびに肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するそのような化合物を含有する治療組成物としてこれらの化合物を用いる製薬組成物およびその方法を提供する。
2006514641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉおよび式ＩＩ：
【化１】
2006514641.tif 000015
の化合物であって、
式中：
Ｘは、水素、アルカリ金属または塩基性アミン部分であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つの基から３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい前記化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、請求項１に定義されている式（ＩＶ）
【化２】
2006514641.tif 000016
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項３】
Ｒ３が、ヒドロキシ、フェニルまたはベンジルオキシであり、前記フェニル基およびベンジルオキシ基の環が、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に独立して置換されていてもよい請求項１または２に記載の化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項４】
Ｒ２が水素である請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項５】
Ｒ１が、水素またはベンジルであり、前記ベンジル基の環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化３】
2006514641.tif 000017
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つの基から３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項７】
式（ＩＶ）：
【化４】
2006514641.tif 000018
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項８】
式（Ｖ）：
【化５】
2006514641.tif 000019
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルであり、前記シクロアルキル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２である化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のもの。
【請求項９】
式（ＶＩ）：
【化６】
2006514641.tif 000020
の化合物であって、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルであり、前記シクロアルキル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、好ましくは−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態である化合物。
【請求項１０】
９−（４−メチルベンジル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
９−ベンジル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
９−（４−メチルベンジル）−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，３−ジオン、
９−（４−ｔ−ブチルベンジル）−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
６−（ベンジルオキシ）−９−（４−メチルベンジル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
６−（ベンジルオキシ）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
６−（ベンジルオキシ）−９−（４−ｔブチルベンジル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
９−（４−ｔブチルベンジル）−６−ヒドロキシ−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
９−ベンジル−６−（４−クロロフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
［１−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］（オキソ）酢酸、
９−ベンジル−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、
９−ベンジル−６−（１，１−ビフェニル−４−イル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン、または
［１−ベンジル−５−（１，１−ビフェニル−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、
または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のいずれか１つである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
哺乳動物においてプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子を阻害する方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物および製薬担体を含んでなる製薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における血栓症または線維素溶解性障害の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
血栓症または線維素溶解性障害が、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術の血栓塞栓性合併症または末梢動脈閉塞に関連している請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
哺乳動物における末梢動脈疾患の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
哺乳動物における心房細動に関連するか、または心房細動から生じる発作の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
哺乳動物における深静脈血栓症の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
哺乳動物における心筋虚血の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病により引き起される心血管疾患の治療方法であって、請求項１の化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるアテローム硬化性プラーク形成の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
哺乳動物における腎線維症の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
哺乳動物における多嚢胞性卵巣症候群の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
哺乳動物における癌の治療方法であって、請求項１から１０のいずれか一項に請求されている化合物の薬学的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として有用な置換ジヒドロピラノインドール−３，４−ジオン誘導体および深静脈血栓症、および冠動脈心疾患、ならびに肺線維症などの線維素溶解性疾患から生じる病態を治療するそのような化合物を含有する治療組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノーゲン−プラスミンシステムの主要成分である。ＰＡＩ−１は、組織タイプのプラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびウロキナーゼタイプのプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）双方の重要な生理的阻害因子である。ＰＡＩ−１の高血漿中濃度は、動物実験（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ、Ｂｌｏｏｄ、６９、ｐ．７９８（１９８７）；Ｒｅｉｌｌｙ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、１１、ｐ．１２７６（１９９１）；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、９２、ｐ．２７５６（１９９３））および臨床試験（Ｒｏｃｈａ、Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ、８、ｐ．２９４、１９９４年；Ａｚｎａｒ、Ｈａｅｍｏｓｓｔａｓｉｓ２４、ｐ．２４３（１９９４））により示された血栓事象と関連していた。ＰＡＩ−１活性の抗体中和により、内因性血栓溶解および再灌流が促進された（Ｂｉｅｍｏｎｄ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９１、ｐ．１１７５（１９９５）；Ｌｅｖｉ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８５、ｐ．３０５（１９９２））。ＰＡＩ−１の高濃度はまた、多嚢胞性卵巣症候群（Ｎｏｒｄｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、８５、４、ｐ．１５６３（２０００））およびエストロゲン欠損により誘導された骨喪失（Ｄａｃｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１５、８、ｐ．１５１０（２０００））などの女性疾患に関係していた。したがって、ＰＡＩ−１を阻害する薬剤は、深静脈血栓症、冠動脈心疾患、肺線維症、アルツハイマー病、多嚢胞性卵巣症候群などの線維素溶解性疾患から由来する病態の治療において有用性があると思われる。
【０００３】
国際公開第９９／４３６５４号および国際公開第９９／４３６５１号は、炎症病態を予防するのに有用なホスホリパーゼ酵素の阻害剤として以下の式のインドール誘導体を開示している。
【０００４】
【化１】
2006514641.tif 000003
【０００５】
米国特許第４，８５１，４０６号は、以下の式：
【０００６】
【化２】
2006514641.tif 000004
の強心性化合物を開示しており、
式中：Ａは、５員環または６員環の複素環であり；Ｘは、結合、アルキレン基、またはビニレン基であり；Ｒ１は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアリール基であり；Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、トリハロゲノメチル基、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、シアノ基、カルボキシル基、シクロアルケニル基、カルボキシル基、シアノ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基またはアリール基であり；Ｒ３は、水素原子である。
【０００７】
国際公開第９６／３２３７９号は、以下の式：
【０００８】
【化３】
2006514641.tif 000005
のＰＤＥ阻害剤化合物を教示しており、
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、保護カルボキシ、低級アルケニル、またはアシルであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルケニル、またはアシルであり；Ｒ３は、低級アルケニル、または低級アルケニルであり、双方は任意に置換されており；Ｒ４は、カルボキシ、保護カルボキシ、またはアシルである。
【０００９】
国際公開第９９２８２９７号は、トロンビン阻害作用およびフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト作用を有する以下の式の置換インドール類に関する。
【００１０】
【化４】
2006514641.tif 000006
式中：Ｒａは、ハロゲン、カルボキシ、Ｒ３Ｒ４Ｎ−ＣＯ−、Ｒ３Ｒ４ＳＯ２−、またはＲ４Ｒ５Ｎ−であり；ＲｂおよびＲｄはアルキル、またはＲ２が任意に置換されたフェニルであり、Ａがアルキレンもしくは置換アルキレンであるＲ２−Ａのいずれかであり；Ｒｃが水素、またはアルキルである。
【００１１】
欧州特許第０  ６５５  ４３９号は、血小板凝集阻害剤として以下の式
【００１２】
【化５】
2006514641.tif 000007
に相当するインドール類、ベンゾフラン類、およびベンゾチオフェン類を含めた５員環、６員環の縮合環二環式化合物を教示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式ＩおよびＩＩ
【００１４】
【化６】
2006514641.tif 000008
の化合物に関するものであり、
式中：
Ｘは、水素、アルカリ金属または塩基性アミン部分であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の化合物の好ましい形態は、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）：
【００１６】
【化７】
2006514641.tif 000009
のものであり、
式中
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、上記に定義されたとおりのもの、または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。
【００１７】
本発明の化合物の好ましい形態は、式（Ｖ）および式（ＶＩ）：
【００１８】
【化８】
2006514641.tif 000010
のものであり、
式中：
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはベンジルであり、前記シクロアルキル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から独立して選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して水素、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、好ましくは−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２のもの；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態のものである。
【００１９】
本発明の使用に好適なアルカリ金属としては：ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。塩基性アミン部分としては、アモニア、第一級アミン類、第二級アミン類、第三級アミン類、ピリジン、芳香族アミン類、ベンジルアミン類などが挙げられる。用語の「アルキル」は、線状状炭素鎖および分枝状炭素鎖を含む。好ましいＣ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、−ＣＦ３であり、また、好ましいＯ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル置換基は、−ＯＣＦ３である。
【００２０】
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩ：
【００２１】
【化９】
2006514641.tif 000011
の化合物であって、
式中：
Ｘは、上記に定義されたアルカリ金属または塩基性アミン部分であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、前記シクロアルキル基、ピリジニル基、フェニル基およびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、ピリジニル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、これら基の環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２から選択される１つから３つの基によって任意に置換されていてもよい化合物；または製薬的に許容できるその塩形態もしくはエステル形態であるものの治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動物におけるプラスミノーゲン活性化因子タイプ１（ＰＡＩ−１）を阻害する方法をさらに含んでなる。
【００２２】
本明細書の化合物の好ましい塩形態としては、限定はしないが、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。これら化合物の他の有用な塩形態としては、当業界に公知の製薬的に許容できる無機塩基および有機塩基により形成されたものが挙げられる。無機塩基を用いて調製された塩形態としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの治療的に許容できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩類または重炭酸塩類が挙げられる。許容できる有機塩基類としては、ベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン類などのアミン類、好ましくは１個から６個の炭素原子のアルキル基を有するもの、より好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミンなどの１個から３個の炭素原子のアルキル基を有するものが挙げられる。ヘキサメチレンジアミンなどの６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン類；ピロリジン、ペペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン、などのそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体またはピリジンなど、６個まで炭素原子を含有する環式の飽和または不飽和塩基類もまた有用である。テトラメチル形態などのテトラアルキル形態、メチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノール形態などのアルキルアルカノール形態、Ｎ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチル−モルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、またはＮ，Ｎ−ジ−メチル−ピペリジニウム塩形態などの環式アンモニウム塩形態などの第四級塩類もまた形成し得る。これらの塩形態は、式Ｉの酸性化合物（類）および当業界に公知の操作を用いて調製し得る。
【００２３】
本発明の化合物のエステル形態としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルエステル類など、１個から６個の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル類または３個または６個の炭素原子を含有する分枝鎖アルキル基が挙げられる。本発明に有用な他のエステル類としては、Ｒ７が、式：
【００２４】
【化１０】
2006514641.tif 000012
から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、水素、１個から１０個の炭素原子のアルキル、６個から１２個の炭素原子のアリール、６個から１２個の炭素原子のアリールアルキルから独立して選択され；ヘテロアリール環が、１個から６個の炭素原子のアルキル鎖により結合されているヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリールである、式−ＣＯＯＲ７のものが挙げられる。
【００２５】
本明細書の化合物の好ましいエステル形態の中では、限定はしないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル類、Ｃ３〜Ｃ６分枝状アルキルエステル類、ベンジルエステル類などが挙げられる。
【００２６】
本明細書に用いられる「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多縮合（融合）環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６個から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言う。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環式環系（単環式または二環式）を言い、前記ヘテロアリール部分は、Ｓ、Ｎ、およびＯよりなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子を含有する５員環または６員環である。このようなヘテロアリール基は、ピリジル基、ピロリル基またはフリル基などの単環、またはインドリル基、インドリジニル基、ベンゾフラニル基またはベンゾチエニル基などの多縮合環を有することができる。好ましいヘテロアリール類としては、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
【００２７】
本明細書でアリール基またはヘテロアリール基に関する定義により他に限定されない限り、このような基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、２個から６個の炭素原子のアルケニル、２個から６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、１個から６個の炭素原子の１つまたは２つのアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１個から６個の炭素原子のチオアルコキシ、１個から６個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から選択される１つから５つの置換基により任意に置換できる。上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、チオアルコキシ基およびアルコキシ基上の置換基としては、ハロゲン類、ＣＮ基、ＯＨ基、およびアミノ基が挙げられる。本明細書のアリール基上の好ましい置換基としては、１個から６個の炭素原子のアルキル、１個から６個の炭素原子のアルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１の阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関するこれらの過程の、治療、阻害、防止または予防に有用である。したがって、本発明の化合物は、非インスリン依存糖尿病の治療または防止、および冠動脈疾患ならびに脳血管疾患に関連する血栓事象の防止に有用である。これらの化合物はまた、限定はしないが、アテローム硬化性プラーク形成、静脈性および動脈性血栓症、心筋虚血、心房細動、深静脈血栓症、凝血症候群、肺線維症、脳血栓症、外科手術（関節置換術など）の血栓塞栓性合併症および末梢動脈閉塞などの血栓状態および前血栓状態に関与する疾患過程の抑制に有用となるであろう。
【００２９】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患および臓器移植拒絶反応などの細胞外マトリックス蓄積と関連する疾患の治療に有用となり得る。
【００３０】
本発明の化合物はまた、悪性疾患、および新血管形成（糖尿病性網膜症など）に関連する疾患の治療に有用となり得る。
【００３１】
本発明の化合物はまた、血管手術、人工血管およびステント開存性などの血管開存性、臓器、組織および細胞の埋め込みおよび移植を維持することに関与する方法または操作に関連して、またその後において使用され得る。
【００３２】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病の治療に使用し得る。この方法は、アルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物、特にヒトにおいてＰＡＩ−１によるプラスミノーゲン活性化因子の阻害として特徴付けることができる。この方法はまた、哺乳動物、時にアルツハイマー病を体験している、またはそれを患っている哺乳動物のプラスミン濃度のレベルを上昇させる、または正常化する方法として特徴付けることができる。
【００３３】
本発明の化合物はまた、血液治療および透析に使用される血液製品、液相における血液保存、特に生体外血小板凝集に有用である。本発明化合物はまた、その線維素溶解力を決定するために、院内設定における血液化学の分析時にヒト血漿に添加し得る。
【００３４】
本発明の化合物はまた、前血栓溶解剤、血栓溶解剤および抗血液凝固剤と組合わせて使用し得る。
【００３５】
本発明の化合物はまた、限定はしないが、乳癌、卵巣癌などの癌を治療するために、また、転移癌を確認するための画像剤として使用され得る。
【００３６】
本発明の化合物はまた、間質細胞過形成および細胞外マトリックス蛋白質の増加を制御することにより骨髄化生による骨髄線維症の治療に有用となり得る。
【００３７】
本発明の化合物はまた、線維素溶解性障害により、またこのような治療を受けるＨＩＶ−１感染患者の凝固性亢進により生じる疾患の治療のために高活性レトロウィルス療法（ＨＡＡＲＴ）を含むプロテアーゼ阻害剤と合わせて使用し得る。
【００３８】
本発明の化合物は、糖尿病性神経障害の治療および神経障害関連の腎透析に使用し得る。
【００３９】
本発明の化合物は、癌、敗血症、肥満、インスリン抵抗性、乾癬などの増殖性疾患の治療、凝固ホメオスタシス、脳血管疾患、微小血管疾患、高血圧、認知症、骨粗しょう症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、アンギナの改善ホルモン代替剤として、アテローム硬化症、アルツハイマー病、骨減少症、炎症性マーカの減少、Ｃ−反応性蛋白質減少の治療、防止または進行反転、低グレード血管炎症、脳卒中、冠動脈心疾患の防止または治療、心筋梗塞、安定および不安定アンギナの一次的または二次的防止、心血管事象の一次的防止、心血管事象、末梢血管疾患、急性血管症候群の二次的防止、心筋血管再生手技を受ける危険性の減少、腎障害、神経障害、網膜症、ネフローゼ症候群、タイプＩおよびタイプ２糖尿病および関連疾患などの微小筋疾患、高インスリン血症、悪性病変部、前悪性病変部、消化管悪性、脂肪肉腫および上皮腫瘍、乾癬などの増殖性疾患の危険性の減少、凝固、ホメオスタシスの改善および／または内皮機能および全形態の脳血管疾患改善のために使用し得る。
【００４０】
本発明の化合物はまた、瘢痕防止のための創傷治癒における局所適用に使用され得る。
【００４１】
本明細書に掲げられた各病態または各疾病の哺乳動物における治療、阻害、防止または予防のための方法は、本発明の一部である。各方法は、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態またはエステル形態の薬学的または治療的有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００４２】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成法を用いて、スキームＩに記載された方法またはその修飾に従って調製できる。また、これらの工程ステップの変法を使用することは可能であり、それら自体は公知であり、医薬化学者の調製技術内で周知である。以下の反応スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義された群から選択される。
【００４３】
スキームＩにおいて、ブロモ−インドール−２−カルボキシレート類（ＩＩ）を、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、水素化ナトリウムなどの塩基を用いてハロゲン化アルキル類またはハロゲン化アリールアルキル類と反応させて、Ｎ−置換ブロモ−インドールカルボキシレート類（ＩＩＩ）を得た。次いで前記Ｎ−置換ブロモ−インドールカルボキシレート類（ＩＩＩ）は、種々の置換ハロゲン化アリール類とのパラジウム触媒架橋結合反応に供してＮ−置換アリール−インドールカルボキシレート類（Ｖ）を得た。この代わりに、パラジウム触媒架橋結合反応条件下で、ブロモ−インドール−２−カルボキシレート類（ＩＩ）を、種々の置換アリールボロン酸類と反応させて、アリール−インドールカルボキシレート（ＩＶ）を得た。上記の塩基性条件下で、（ＩＶ）をハロゲン化アルキル類またはハロゲン化アリール−アルキル類いよりアルキル化して、Ｎ−置換アリール−インドールカルボキシレート類（Ｖ）を得た。Ｖの対応するアルコール（ＶＩ）への還元は、エーテルまたはＴＨＦ中、Ｖを水素化リチウムアルミニウムで処理することにより達成した。メチレンクロリドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、アルコール（ＶＩ）を塩化アセチルと反応させてアセテートＶＩＩを得た。ＴＨＦまたはジクロロメタン中、ＶＩＩを塩化オキサリルと反応させ引き続き、水によりクエンチングして、ケト酸ＶＩＩＩを得た。ＴＨＦなどの溶媒中、アセテート（ＶＩＩＩ）をＫＯＨまたはＮａＯＨなどの水性塩基により処理してカルボキシレート塩（ＩＸ）を得た。（ＩＸ）の対応するピラノインドール誘導体（Ｉ）へのラクトン化は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、ＩＸを塩化水素などの水性酸により処理することによって達成した。
【００４４】
【化１１】
2006514641.tif 000013
【００４５】
本発明はまた、本発明の化合物、または製薬的に許容できるその塩形態またはエステル形態の薬学的または治療的有効量を含んでなる製薬組成物を単独で、または１種以上の製薬的に許容できる担体または賦形剤（すなわち、薬理作用の無い製薬的に許容できる物質）と組合わせて提供する。本明細書の化合物の薬学的または治療的有効量とは、問題となる病態における望ましい改善を提供するために、または問題となる疾病または病態に関する生理学的根拠の発生を防止し、阻害しまたは限定するのにセリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１の十分な阻害を提供するために、それを必要とする哺乳動物において十分な範囲でセリンプロテアーゼ阻害因子ＰＡＩ−１を十分に阻害する問題となる化合物量を言うことが解されるであろう。
【００４６】
使用される正確な用量は、獣医学もしくはヒト医学のいずれにおいても、宿主を含む幾つかの因子、すなわち治療を受ける病態の性質および重症度、投与様式および使用される具体的な有効物質に依存する。前記化合物は、任意の従来の経路、特に経腸的に、好ましくは錠剤またはカプセルの形態で経口的に投与し得る。投与化合物は、医薬品としての使用、特にアテローム硬化症および続発症（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、脳卒中、末梢動脈閉塞、および関連疾患状態）の予防処置または治療処置における使用のために遊離の形態で、または適切な場合は製薬的に許容できる塩の形態であり得る。これらの手段は、疾患状態の進行速度を遅らせ、身体が自然様式で経過方向を反転させることを援助する。
【００４７】
当業界に公知の任意の好適な担体は、製薬組成物を調製するために使用できる。このような組成物において、前記担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってもよい。固体組成物としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、溶解剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても働くことができる１種以上の物質であり得る。散剤において、担体は、微粉砕有効成分と混合している微粉砕固体である。錠剤において、有効成分は、好適な割合で所望の形状およびサイズに圧縮された必要な結合性を有する担体と混合する。好適な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。封入材料はまた、本発明の化合物と共に使用でき、用語の「組成物」は、他の担体と共に、または無しで、封入剤と組合わせた製剤としての有効成分を含むことが意図されている。カシェ剤はまた、本発明の抗アテローム硬化型薬物の送達に使用できる。
【００４８】
滅菌液体組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。本発明の化合物は、滅菌水、滅菌有機溶媒または双方の混液などの製薬的に許容できる担体中に溶解または懸濁できる。好ましくは、前記液体担体は、パレンタル注射剤に好適なものである。前記化合物が、十分に溶解性である場合、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの好適な有機溶媒を使用して、または使用せずに標準的生理食塩水に直接溶解できる。所望ならば、微粉砕化合物の分散液は、水性澱粉またはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液、または落花生油などの好適な油中で作製できる。滅菌溶液または懸濁液である液体製薬組成物は、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により利用できる。多くの場合、液体組成物形態は、好ましい固体経口投与法の変わりに使用できる。
【００４９】
標準的投与法のために前記化合物の単位剤形を調製することが好ましい。この方法で、前記組成物は、医師の指示でより小用量に容易に細分できる。例えば、単位服用量は、小包散剤、バイアルまたはアンプル、好ましくはカプセル形態または錠剤形態で作製できる。前記組成物のこれらの単位剤形に存在する有効化合物は、患者の具体的な必要性に従って毎日の単回投与または複数回投与に関して、約１グラムから約１５グラムまたはそれ以上の量で存在し得る。有効化合物の毎日の用量は、投与経路、患者のサイズ、年令および性別、疾患状態の重症度、血液分析により追跡された療法に対する応答および患者の回復率に依って変わり得る。約１グラムの毎日の最少用量による治療法を開始することにより、ＰＡＩ−１の血中濃度および患者の症候性リリーフ分析が、大用量が必要であるかどうかを決定するために使用できる。下記に示されたデータに基づくと、ヒトおよび獣医学の双方への使用に計画された毎日の用量は、１日当たり約２５ミリグラム／キログラムから約２００ミリグラム／キログラム、より通常には、１日当たり約５０ミリグラム／キログラムから約１００ミリグラム／キログラムとなる。
【００５０】
プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害する本発明の化合物の能力は、以下の実験法により確立された：
【００５１】
ＰＡＩ−１阻害に係る一次スクリーン
試験化合物を、１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、次に生理緩衝液に１００×希釈した。阻害アッセイは、１４０ｎＭ組み換えヒトプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ミシガン州ロイヤルオーク所在）を含有するｐＨ６．６緩衝液中に試験化合物（１〜１００μＭ最終濃度、０．２％の最大ＤＭＳＯ濃度）を添加することにより開始した。室温で１時間温置後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）を加え、試験化合物、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの組合せをさらに３０分間温置した。２回目の温置後、スペクトロザイム（Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ）−ｔＰＡ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、コネチカット州グリーンウィッチ所在）、ｔＰＡに関する色素産生基質を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０分および６０分にて読み取った。相対的ＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下で残存ｔＰＡ活性と等しかった。対照処理は、使用されたモル比（２：１）でＰＡＩ−１によるｔＰＡの完全阻害を含んだが、試験化合物のｔＰＡ単独に対する効果は何も無かった。
【００５２】
ＰＡＩ−１阻害のＩＣ５０を決定するためのアッセイ
このアッセイは、ｔＰＡと活性ＰＡＩ−１との間の非ＳＤＳ解離性相互作用に基づく。アッセイプレートを、先ずヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）によりコーティングした。試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、次に生理緩衝液（ｐＨ７．５）により１〜５０μＭの最終濃度に希釈した。試験化合物を、室温で１５分間ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と共に温置した。ｔＰＡコーティングプレートを、０．０５％ツウィーン２０および０．１％ＢＳＡの溶液で洗浄し、次いでプレートを３％ＢＳＡの溶液でブロックした。次に試験化合物／ＰＡＩ−１溶液の一定分割量を、ｔＰＡコーティングプレートに加え、室温で１時間温置し、洗浄した。ヒトＰＡＩ−１に対する３３Ｂ８モノクローナル抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ミシガン州ロイヤルオーク所在）の１：１０００希釈の一定分割量を加え、このプレートを室温で１時間温置することにより前記プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を評価した。このプレートを再度洗浄し、ヒツジ抗マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼ共役体溶液を、ヒツジ血清中１：５０，０００希釈で加える。このプレートを、室温で３０分間温置し、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質溶液を加える。プレートを、室温で４５分温置し、カラーの展開をＯＤ４０５ｎｍで測定した。試験化合物の各種濃度でｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量化を用いて、ＩＣ５０を決定するために使用された。結果は、対数最良適合式を用いて解析した。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌの範囲の検量線から決定されたヒトＰＡＩ−１の５ｎｇ／ｍｌであった。
【００５３】
本発明の化合物は、表Ｉに要約されたプラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１を阻害した。
【００５４】
【表１】
2006514641.tif 000014
【実施例】
【００５５】
実施例１
９−（４−メチルベンジル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
エチル５−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（６０％、３．８８ｇ、９６．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中、エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２０．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分かけて少量づつ加えた。次いでこの混合物を室温に温めた。この反応混合物を、室温で１時間攪拌後、臭化４−メチルベンジル（１４．２ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。前記反応液を水性塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈した。この水性混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を、濃縮して０．８ｍｏｌｅ当量のＤＭＦを含んだ半固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３７２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５および１．９８Ｈｚ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、および１．２８ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
【００５６】
ステップ２
エチル１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
ジオキサン−水（１０：１、１５４ｍＬ）中、エチル５−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５．８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（８．２ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．４ｇ、３８．８５ｍｍｏｌ）、メチレンとの［１’１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４．４１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２日間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄してから、油に濃縮した。この残渣を、エチルエーテルから結晶化して灰白色固体として標題化合物を得た、ｍ．ｐ．７７〜７８℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０および１．６８Ｈｚ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、および１．３０ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，４．８９；Ｎ，３．０９。
実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，４．６６；Ｎ，３．０６。
【００５７】
ステップ３
｛１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール
窒素雰囲気下、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２４４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、エチルエーテル（１７ｍＬ）中、エチル１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分かけて少量づつ加えた。次いでこの混合物を室温に温めた。反応混合物を、室温で５時間攪拌後、反応液を水で注意深くクエンチし、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物を白色固体（１．５６ｇ、８６％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４１２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ）、７．４５〜７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、および２．２３ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２の元素分析値：
計算値：Ｃ，７０．０７；Ｈ，４．９０；Ｎ，３．４０。
実測値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，４．７５；Ｎ，３．３４。
【００５８】
ステップ４
｛１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルアセテート
窒素雰囲気下、０℃で塩化アセチル（０．２２２ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（８ｍＬ）中、｛１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（０．５０７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４７ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分かけて少量づつ加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌後、反応液を水で注意深くクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物を固体（０．５５７ｇ、９９．６％）として得た、ｍｐ：１２５〜１２６℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ）、７．４８〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）および１．８５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，６８．３２；Ｈ，４．９４；Ｎ，３．０７。
実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，４．５７；Ｎ，２．９６。
【００５９】
ステップ５
｛２−［（アセチルオキシ）メチル］１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸
窒素雰囲気下、室温で塩化オキサリル（１．０５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、｛１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルアセテート（０．５１５ｇ）の攪拌溶液に５分かけて少量づつ加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌後、反応液を水で注意深くクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を淡褐色固体として得た、ｍｐ：７９〜８０℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ５２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ）、７．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．８８Ｈｚ）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）および１．８３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２２Ｆ３ＮＯ６の元素分析値：
計算値：Ｃ，６４．００；Ｈ，２．６７；Ｎ，２．６７。
実測値：Ｃ，６３．７７；Ｈ，３．９９；Ｎ，２．６５。
【００６０】
ステップ６
｛２−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸、カリウム塩
｛２−［（アセチルオキシ）メチル］１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水性水酸化カリウム（１．０Ｎ、２．３８ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１、１６ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。残渣の固体を、水：ヘキサン（８：９２、１００ｍＬ）中で攪拌し、ろ過して標題化合物を白色固体（０．４ｇ）として得た、ｍｐ：２４８〜２４９．５℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４８２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、５．７４（ｔ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、および２．２３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５・１．０Ｋ・０．８Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，３．８７；Ｎ，２．６１。
実測値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，３．８２；Ｎ，２．５９。
【００６１】
ステップ７
９−（４−メチルベンジル）−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
｛２−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メチルベンジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸、カリウム塩（０．３５５ｇ）を、攪拌しながらメチレンクロリド（４００ｍＬ）と１５％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水洗し、蒸発させて標題化合物を灰白色固体（０．３０４ｇ）として得た、ｍｐ：２４３〜２４４℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４６４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．１６（ｓ、４Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、および２．２５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４の元素分析値：
計算値：Ｃ，６７．１０；Ｈ，３．９０；Ｎ，３．０１。
実測値：Ｃ，６６．８２；Ｈ，３．７１；Ｎ，２．９１。
【００６２】
実施例２
９−ベンジル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
エチル５−ブロモ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１のステップ１に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび臭化ベンジルから調製された。生成物は淡黄色固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３５８。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、および１．２８ｐｐｍ（ｔ、３Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮＯ２の元素分析値：
計算値：Ｃ，６０．３５；Ｈ，４．５０；Ｎ，３．９１。
実測値：Ｃ，６９．１９；Ｈ，４．５１；Ｎ，３．７５。
【００６３】
ステップ２
エチル１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル５−ブロモ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から調製された。生成物は油として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４４０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０および１．６８Ｈｚ）、７．４４〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【００６４】
ステップ３
｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール
標題化合物は、実施例２１のステップ１に記載されたものと実質的に同じ様式でエチル１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（実施例１のステップ３）およびリチウムアルミニウムから調製された。生成物は白色固体として得られた、ｍｐ：１０８〜１０９℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３９８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．４２〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．２３〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｔ、１Ｈ）、および４．６６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２の元素分析値：
計算値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．５２。
実測値：Ｃ，６９．２１；Ｈ，４．３８；Ｎ，３．４０。
【００６５】
ステップ４
｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルアセテート
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールおよび塩化アセチルから調製された。生成物は油として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４４０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８７Ｈｚ）、７．４８〜７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、および１．８０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．１９。
実測値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，４．７０；Ｎ，３．０６。
【００６６】
ステップ５
｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載されたものと実質的に同じ様式で、｛１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチルアセテートおよび塩化オキサリルから調製された。生成物は褐色固体として得られた、ｍｐ：８５〜８６℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ５１０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、７．３４〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、および１．７８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３ＮＯ６の元素分析値：
計算値：Ｃ，６３．４１；Ｈ，３．９４；Ｎ，２．７４。
実測値：Ｃ，６３．０２；Ｈ，３．９７；Ｎ，２．６４。
【００６７】
ステップ６
｛２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸、カリウム塩
標題化合物は、実施例１のステップ６に記載されたものと実質的に同じ様式で、｛２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸および水性水酸化カリウムから調製された。生成物は白色固体として得られた、ｍｐ：２８０〜２８２℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４６８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．４７〜７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．３１〜２８（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、５．７５（ｔ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、および４．８１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ）。
Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ５・１．０Ｋ・１．０Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．６４；Ｎ，２．６７。
実測値：Ｃ，５７．０５；Ｈ，３．４２；Ｎ，２．５５。
【００６８】
ステップ７
９−ベンジル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例１のステップ７に記載されたものと実質的に同じ様式で、２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンジル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝（オキソ）酢酸、カリウム塩および水性ＨＣｌから調製された。生成物は、灰白色固体として得た；ｍｐ：２３９〜２４０℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４５２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６および２．１４Ｈｚ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５４および１．８３Ｈｚ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．３７〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、および５．５６ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４の元素分析値：
計算値：Ｃ，６６．５２；Ｈ，３．５７；Ｎ，３．１０。
実測値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，３．５０；Ｎ，３．０４。
【００６９】
実施例３
９−（４−メチルベンジル）−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
エチル１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１のステップ２に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル５−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（実施例１のステップ１）および３−メチルフェニルボロン酸から調製された。生成物は固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３８４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、および１．３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）。
【００７０】
ステップ２
［１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよびリチウムアルミニウムから調製された。生成物は白色固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３４２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、７．１０〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、および２．２３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，８２．２５；Ｈ，６．９０；Ｎ，４．００。
実測値：Ｃ，８２．０５；Ｈ，６．９８；Ｎ，３．８８。
【００７１】
ステップ３
［１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび塩化アセチルから調製された。生成物は褐色油として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３８４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．１３〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）および１．８５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ２の元素分析値：
計算値：Ｃ，８１．４３；Ｈ，６．５７；Ｎ，３．６５。
実測値：Ｃ，８１．７５；Ｈ，６．６７；Ｎ，３．２６。
【００７２】
ステップ４
［２−［（アセトキシ）メチル］１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートおよび塩化オキサリルから調製された。生成物は褐色固体として得られた、ｍｐ：８９〜９０℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１７および１．５３Ｈｚ）、７．４４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、および１．８３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７２．４０；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．０２。
実測値：Ｃ，７２．４１；Ｈ，５．４４；Ｎ，２．９６。
【００７３】
ステップ５
９−（４−メチルベンジル）−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例１のステップ６に記載されたものと実質的に同じ様式で、［２−［（アセトキシ）メチル］１−（４−メチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸および水性水酸化カリウムに次いで、実施例１のステップ７に記載されたものと実質的に同じ様式で、水性ＨＣｌによる処理から調製された。生成物は、白色固体として得た；ｍｐ：２１６〜２１７℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７５および１．２８Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．１９〜７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、および５．４９（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２６ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２１ＮＯ３・０．４Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７７．５６；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．４８。
実測値：Ｃ，７７．４１；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．４９。
【００７４】
実施例４
９−（４−ｔ−ブチルベンジル）−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよびリチウムアルミニウムから調製された。生成物は、固体として得た；ｍｐ：１１１〜１１２℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ２２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５０Ｈｚ）、４．５９ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ）。
Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯの元素分析値：
計算値：Ｃ，４７．８２；Ｈ，３．５７；Ｎ，６．２０。
実測値：Ｃ，４７．９４；Ｈ，３．４２；Ｎ，６．２０。
【００７５】
ステップ２
［５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
水中１０％ジオキサン（脱気、０．３８Ｌ）中、（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、３−メチルベンゼンボロン酸（６．１４ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．７５ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４５ｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１２．８４ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で攪拌した。この反応をＴＬＣによりモニターした。追加の３−メチルベンゼンボロン酸（５．６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。５−ブロモ−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドールが、ＴＬＣにより検出されなくなったら、反応液を室温に冷却し、溶媒をデカントした。残渣の粘性油をヘキサンと共に攪拌した。ヘキサンをデカントし、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水で洗浄、ろ過して濃縮した。残渣を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（５５：４５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、［５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを褐色固体（６．０ｇ）として得た。実施例１のステップ４に記載された操作に従って、［５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールと塩化アセチルとの反応により、標題化合物を油（３．９４ｇ）として得た；質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ２７８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、および２．０７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【００７６】
ステップ３
［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
窒素雰囲気下、室温で炭酸カリウム（０．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、［５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。臭化４−ｔ−ブチルベンジル（０．３５６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。追加量の臭化４−ｔ−ブチルベンジル（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３日間攪拌を続けた。反応を水性塩化アンモニウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を淡褐色油（０．２８４ｇ）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４２６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）および１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ２・０．３Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，８０．８２；Ｈ，７．３９；Ｎ，３．２５。
実測値：Ｃ，８０．９０；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．１７。
【００７７】
ステップ４
［２−［（アセチルオキシ）メチル］１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−［３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートおよび塩化オキサリルから調製された。生成物は淡褐色固体として得られた；ｍｐ：９１〜９２℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０および１．３８Ｈｚ）、７．４５〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．００（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、および１．２２ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ５・０．５Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７３．５０；Ｈ，６．３７；Ｎ，２．７７。
実測値：Ｃ，７３．４３；Ｈ，６．５７；Ｎ，２．６４。
【００７８】
ステップ５
９−（４−ｔ−ブチルベンジル）−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
［２−［（アセチルオキシ）メチル］１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−［３−メチルフェニル］−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸（０．２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および水性水酸化カリウム（１．０  Ｎ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、６．６ｍＬ）溶液を、室温で４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固した。残渣を、水とヘキサンで洗浄し、油を得た。この油をメチレンクロリド（８０ｍＬ）と１５％水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）とに攪拌しながら分配した。有機層を分離し、水洗、蒸発させて標題化合物を灰白色固体として得た、ｍｐ：１９６〜１９７℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４３８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０および１．５２Ｈｚ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．３８〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ、３Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、および２．３９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ３・０．５Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７８．６４；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．１６。
実測値：Ｃ，７８．５４；Ｈ，６．４６；Ｎ，３．０４。
【００７９】
実施例５
６−（ベンジルオキシ）−９−（４−メチルベンジル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載された操作に従って、エチル５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび水素化リチウムアルミニウムから調製された。生成物は白色固体として得られた、ｍｐ：１０６〜１０７℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ２５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０および１．４６Ｈｚ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．５５ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５０Ｈｚ）。
Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２の元素分析値：
計算値：Ｃ，７５．８７；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．５３。
実測値：Ｃ，７５．９６；Ｈ，６．１１；Ｎ，５．４１。
【００８０】
ステップ２
［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールおよび塩化アセチルから調製された。生成物は灰色固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ２９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０および１．４５Ｈｚ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、２．０４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７２．３２；Ｈ，５．８７；Ｎ，４．６９。
実測値：Ｃ，７２．２１；Ｈ，５．７５；Ｎ，４．６６。
【００８１】
ステップ３
［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
標題化合物は、実施例４のステップ３に記載されたものと実質的に同じ様式で、［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートおよび臭化４−メチルベンジルから調製された。生成物は白色固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４００。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，７８．１７；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．５１。
実測値：Ｃ，７８．０１；Ｈ，６．３５；Ｎ，３．４６。
【００８２】
ステップ４
［２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載されたものと実質的に同じ様式で、［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートおよび塩化オキサリルから調製された。生成物は灰白色固体として得られた；ｍｐ：９１〜９２℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４７０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９９Ｈｚ）、６．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．８２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２８Ｈ２５ＮＯ６・０．６Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，６９．７３；Ｈ，５．４８；Ｎ，２．９０。
実測値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，５．３０；Ｎ，２．８０。
【００８３】
ステップ５
６−（ベンジルオキシ）−９−（４−メチルベンジル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例１のステップ６に記載された操作により、［［２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸および水性水酸化カリウムから調製し、次いで実施例１のステップ７に記載されたものと実質的に同じ様式で、水性ＨＣｌにより処理された。生成物は、灰白色固体として得た；ｍｐ：２０６〜２０７℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４１２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ）、７．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、７．１５〜７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．４４および２．４４Ｈｚ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、２．２５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２６Ｈ２１ＮＯ４・０．８Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７３．３３；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．２９。
実測値：Ｃ，７３．１６；Ｈ，４．９５；Ｎ，３．２０。
【００８４】
実施例６
６−（ベンジルオキシ）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
［２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載された操作に従って［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート（実施例５のステップ２）および塩化オキサリルから調製された。生成物は、褐色固体として得られた；ｍｐ：＞１６５℃（分解）。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３６６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、２．１３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ６の元素分析値：
計算値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，４．６６；Ｎ，３．８１。
実測値：Ｃ，６５．３７；Ｈ，４．６８；Ｎ，３．８３。
【００８５】
ステップ２
６−（ベンジルオキシ）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例１のステップ６に記載されたものと実質的に同じ様式で、［２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸および水性水酸化カリウムから調製され、次いで実施例１のステップ７に記載されたとおり水性ＨＣＬで処理した。生成物は、黄色固体として得られた；ｍｐ：＞２９１℃（分解）。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３０６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７１および２．５９Ｈｚ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、および５．１６ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ１３ＮＯ４の元素分析値：
計算値：Ｃ，７０．３５；Ｈ，４．２６；Ｎ，４．５６。
実測値：Ｃ，７０．０７；Ｈ，４．１７；Ｎ，４．４９。
【００８６】
実施例７
６−（ベンジルオキシ）−９−（４−ｔブチルベンジル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
標題化合物は、実施例４のステップ３に記載されたものと実質的に同じ様式で、［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートおよび臭化４−ｔ−ブチルベンジルから調製された。生成物は白色固体として得られた、ｍｐ：１３２〜１３３℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４４２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３２〜７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３０Ｈｚ）、６．８８〜６．８４（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、および１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，７８．８８；Ｈ，７．０８；Ｎ，３．１７。
実測値：Ｃ，７８．７９；Ｈ，７．０７；Ｎ，３．０４。
【００８７】
ステップ２
［２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ｔブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載されたものと実質的に同じ様式で、［５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートおよび塩化オキサリルから調製された。生成物は、灰白色固体として得られた；ｍｐ：１４５〜１４６℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ５１２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３３〜７．３１（ｍ、４Ｈ）７．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０１および２．４５Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、２Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、および１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ３１Ｈ３１ＮＯ６・０．７Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７０．７６；Ｈ，６．２１；Ｎ，２．６６。
実測値：Ｃ，７０．７６；Ｈ，６．３９；Ｎ，２．６４。
【００８８】
ステップ３
６−（ベンジルオキシ）−９−（４−ｔブチルベンジル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例１のステップ６に記載されたものと実質的に同じ様式で、［２−［（アセチルオキシ）メチル］−５−（ベンジルオキシ）−１−（４−ｔブチルベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸および水性水酸化カリウムから調製され、次いで実施例１のステップ７に記載されたとおり水性ＨＣＬで処理した。生成物は、灰白色固体として得られた；ｍｐ：２３３〜２３４℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４５４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９〜７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３５〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０５および２．４５Ｈｚ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、および１．２２ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２９Ｈ２７ＮＯ４の元素分析値：
計算値：Ｃ，７６．８０；Ｈ，６．００；Ｎ，３．０９。
実測値：Ｃ，７６．５５；Ｈ，６．０７；Ｎ，２．９８。
【００８９】
実施例８
９−（４−ｔブチルベンジル）−６−ヒドロキシ−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
エチル１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１のステップ１に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび臭化４−（ｔ−ブチル）ベンジルから調製された。生成物は固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３６４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２０Ｈｚ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ）、６．９６〜６．９２（ｍ、３Ｈ）、５．７７（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、および１．２０ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，７５．５９；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８３。
実測値：Ｃ，７５．９４；Ｈ，７．６７；Ｎ，３．６６。
【００９０】
ステップ２
［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび水素化リチウムアルミニウムから調製された。生成物は油として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５および２．４４Ｈｚ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｔ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．４３Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、および１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
【００９１】
ステップ３
［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテート
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールと塩化アセチルとから調製された。生成物は白色固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３６６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８６および２．２９Ｈｚ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、および１．２０ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ３の元素分析値：
計算値：Ｃ，７５．５９；Ｈ，７．４５；Ｎ，３．８３。
実測値：Ｃ，７５．３７；Ｈ，７．６５；Ｎ，３．７０。
【００９２】
ステップ４
［２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸
標題化合物は、実施例１のステップ５に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］メチルアセテートと塩化オキサリルとから調製された。生成物は、褐色固体として得られた；ｍｐ：＞１０５℃（分解）。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４３６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６８Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、６．９７〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、および１．２１ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ６・０．１２Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，６８．３；Ｈ，６．２５；Ｎ，３．１９。
実測値：Ｃ，６９．００；Ｈ，６．６６；Ｎ，２．９９。
【００９３】
ステップ５
９−（４−ｔブチルベンジル）−６−メトキシ−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例１のステップ６に記載されたものと実質的に同じ様式で、［２−［（アセチルオキシ）メチル］−１−（４−ｔ−ブチルベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸および水性水酸化カリウムから調製され、次いで実施例１のステップ７に記載されたものと実質的に同じ様式で水性ＨＣＬにより処理した。生成物は、灰白色固体として得られた；ｍｐ：２３８〜２３９℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３７６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０１Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４５Ｈｚ）、７．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．１４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、６．９８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８６および２．４４Ｈｚ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、および１．２２ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４の元素分析値：
計算値：Ｃ，７３．１９；Ｈ，６．１４；Ｎ，３．７１。
実測値：Ｃ，７３．２３；Ｈ，６．１１；Ｎ，３．６０。
【００９４】
ステップ６
９−（４−ｔブチルベンジル）−６−ヒドロキシ−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ６
窒素雰囲気下、−７８℃で三臭化ホウ素（２．２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（２５ｍＬ）中、９−（４−ｔブチルベンジル）−６−メトキシ−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン（４．９２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に２０分間かけて滴下しながら加えた。次いでこの混合物を室温に温めた。室温で６．５時間攪拌後、反応混合物を注意深く少量の水でクエンチし、蒸発乾固した。残渣をエーテル中で攪拌して、ろ過し、褐色固体を得た。水性メタノールからの結晶化により、標題化合物を褐色固体（１．７２ｇ）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３６２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８６および２．２９Ｈｚ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、１．２２ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）。
Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ４・０．７Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，６．００；Ｎ，３．７３。
実測値：Ｃ，７０．０１；Ｈ，５．６２；Ｎ，３．８１。
【００９５】
実施例９
９−ベンジル−６−（４−クロロフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
標題化合物は、実施例１のステップ３に記載されたものと実質的に同じ様式で、エチル５−ブロモ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび水素化リチウムアルミニウムから調製された。生成物は半固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６９および１．９７Ｈｚ）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５７Ｈｚ）、および４．５４ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ）。
【００９６】
ステップ２
（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアセテート
標題化合物は、実施例１のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールと塩化アセチルとから調製された。生成物は半固体として得られた。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３５６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１３Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８６Ｈｚ）、７．２９〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、および１．７９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
【００９７】
ステップ３
［１−ベンジル−５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩
窒素雰囲気下、室温で塩化オキサリル（３０．２ｍＬ）を、ＴＨＦ（８９０ｍＬ）中、（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチルアセテート（３１．５ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３０分かけて滴下しながら加えた。反応は、ＴＬＣによりモニターした。必要な場合、さらに塩化オキサリルを加えた。反応終了後、反応混合物を水で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水とブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて固体を得た。この固体を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、８００ｍＬ）中、室温で２時間攪拌しながら、水性水酸化カリウム（２．０Ｎ、９６．８ｍＬ、１９３．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を濃縮して半固体を得た。水との粉砕およびろ過による固体の採取により標題化合物を淡褐色固体（３２．２ｇ）として得た、ｍｐ：＞１６０℃（分解）。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ３８６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９９Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．２９〜７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ）、５．７２（ｂ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、および４．８１ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮＯ４・１．０Ｋ・１．０Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，４８．６６；Ｈ，３．４０；Ｎ，３．１５。
実測値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，３．３６；Ｎ，２．８９。
【００９８】
ステップ４
９−ベンジル−６−（４−クロロフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
水中１５％ジオキサン（４５ｍＬ）中、［１−ベンジル−５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩（３．１５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．７４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で攪拌した。この反応をＴＬＣによりモニターした。［１−ベンジル−５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸が、ＴＬＣにより検出されなくなったら、反応液をさまし、溶媒をデカントした。暗色ガム様油を、酢酸エチルと１０％水性ＨＣｌの間で分配した。上部有機層を分離し、水で洗浄、ろ過した。このろ液を蒸発して固体を得た。この固体を、攪拌しながらエチルエーテルと共に粉砕し、６０℃で８時間減圧乾燥し、標題化合物を灰白色固体（０．７７ｇ）として得た、ｍ．ｐ．２６３〜２６４℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４０２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６６および１．８３Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５４および１．９５Ｈｚ）、７．３４〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、および５．５２ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＮＯ３・０．４Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７０．４７；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．４２。
実測値：Ｃ，７０．５７；Ｈ，４．１９；Ｎ，３．１２。
【００９９】
実施例１０
［１−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩
ステップ１
［１−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩
９−ベンジル−６−（４−クロロフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン（０．６１３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および（１．０Ｎ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１４ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。この反応をＮＭＲにより追跡した。必要ならさらに水性水酸化カリウムを加えた。出発化合物が検出されなくなったら、反応混合物を蒸発乾固した。残渣の固体をエチルエーテルと共に粉砕し、標題化合物を淡灰色固体として得た、ｍｐ：２２５〜２２６℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．５２〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、７．３１〜７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ）、７．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ）、５．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、および４．８１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ）。
Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＮＯ４・１．０Ｋ・１．６Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，５９．２２；Ｈ，４．１８；Ｎ，２．８８。
実測値：Ｃ，５９．０２；Ｈ，３．９０；Ｎ，２．７０。
【０１００】
実施例１１
９−ベンジル−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
９−ベンジル−６−（３−メチルフェニル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例９のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−ベンジル−５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩およびｍ−トリルボロン酸から調製された。生成物は、灰色固体として得た、ｍｐ：２２５〜２２６℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ３８２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４５および１．８３Ｈｚ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４７〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、および２．３９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ２５Ｈ１９ＮＯ３・０．４Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，７７．２６；Ｈ，５．１４；Ｎ，３．６０。
実測値：Ｃ，７７．４５；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．５１。
【０１０１】
実施例１２
９−ベンジル−６−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
ステップ１
９−ベンジル−６−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオン
標題化合物は、実施例９のステップ４に記載されたものと実質的に同じ様式で、［１−ベンジル−５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩および４−ビフェニルボロン酸から調製された。生成物は、白色固体として得た、ｍｐ：２５４〜２５５℃。質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ４４４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．７５〜７．６８（ｍ、８Ｈ）、７．４５〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、５．５３ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ３０Ｈ２１ＮＯ３・０．２Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，８０．５９；Ｈ，４．８２；Ｎ，３．１３。
実測値：Ｃ，８０．７０；Ｈ，４．６０；Ｎ，２．８２。
【０１０２】
実施例１３
［１−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩
ステップ１
［１−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸、カリウム塩
標題化合物は、実施例１０のステップ１に記載されたものと実質的に同じ様式で、９−ベンジル−６−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−１，９−ジヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−３，４−ジオンおよび水性水酸化カリウムから調製された。生成物は、淡黄色固体として得た、ｍｐ：２６６〜２６８℃；質量スペクトル（ＥＳＩ、［Ｍ−Ｈ］−）ｍ／ｚ４６０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７２（ｍ、６Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、７．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．３２〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、
７．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ）、５．７６（ｔ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、および４．８３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３４Ｈｚ）。
Ｃ３０Ｈ２３ＮＯ４・１．０Ｋ・１．５０Ｈ２Ｏの元素分析値：
計算値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，４．７９；Ｎ，２．６６。
実測値：Ｃ，６８．２４；Ｈ，４．８５；Ｎ，２．４６
【国際調査報告】
2006514641.tif 000022
2006514641.tif 000023
2006514641.tif 000024