(57)【要約】少なくとも１種の水溶性ポリマー、味隠蔽有効量の甘味料、及び甘味料により望ましく隠蔽される十分不快な味を有する医薬活性物質を含む、ヒトを包含する温血動物の口腔への付着及び口腔内での溶解に適合した消耗フィルム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の水溶性ポリマー、味隠蔽有効量のスクラロース、及び医薬活性物質を含む、ヒトを包含する温血動物の口腔への付着及び口腔内での溶解に適合した消耗フィルム。
【請求項２】
サッカリン、アスパルテーム、キシリトール、アセスルファームナトリウム及びそれらの混合物からなる群から選択される第二の甘味料をさらに含む、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項３】
甘味料が、消耗フィルムの全重量に対して約0.1〜10質量％の量で存在する、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項４】
医薬活性物質が、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、フルルビプロフェンナトリウム、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項５】
医薬活性物質が、バルデコキシブである、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項６】
医薬活性物質が、ベンゾナテート、エジシル酸カラミフェン、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノール及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項７】
医薬活性物質が、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフェリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項８】
医薬活性物質が、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロフェニラミン、フェキソフェナジン、セチリジン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項９】
医薬活性物質が、ファモチジン、ラニチジン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項１０】
少なくとも１種の水溶性ポリマーが、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、トラガカントガム、グアガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロース澱粉、ヒドロキシプロピル化高アミロース澱粉、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、分離ダイズタンパク質、分離ホエータンパク質、カゼイン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項１１】
少なくとも１種の水溶性ポリマーがプルランである、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項１２】
医薬活性物質が、チモール、メントール、サリチル酸メチル（ウィンターグリーン油）、ユウカリプトール、カルバクロール、カンファー、アネトール、カルボン、オイゲノール、イソオイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネル、ａ−サルピネオール、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナラオール、サフローラバニリン、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、シナモン油、ピメント油、ローレル油、ニオイヒバ油、ゲリアノール、バーベノン、アニス油、ベイ油、ベンズアルデヒド、ベルガモット油、苦扁桃、クロロチモール、桂皮アルデヒド、シトロネラ油、クローブ油、コールタール、ユーカリ油、グアヤコール、ラベンダー油、カラシ油、フェノール、サリチル酸フェニル、松根油、松葉油、サッサフラス油、スパイクラベンダー油、エゴノキ、タイム油、トルーバルサム、テルペンチン油、丁子油及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の精油である、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項１３】
少なくとも１種の精油が、チモール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、メントール及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の消耗フィルム。
【請求項１４】
フィルムが単一層の形態にある、請求項１に記載の消耗フィルム。
【請求項１５】
請求項１に記載の消耗フィルムを口腔に投与することを含む、ヒトを包含する温血動物の口腔内で医薬活性物質を送達する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国暫定出願 60／101,798号の優先権を主張した米国出願 09／395,104号の一部継続出願である米国出願 10／423,398号の優先権を主張している。
本発明は、一般的に、１種又はそれ以上の医薬活性物質を送達するための経口消耗（orally consumable）急速溶解性フィルムに関し、より具体的には、フィルムの味を改善するための甘味料を含有する経口消耗急速溶解性フィルムに関する。
【背景技術】
【０００２】
パーソナルケア製品は、錠剤、カプセル、トローチ、又は食用の薄いフィルム組成物のストリップを包含する種々の投与形態に製剤化することができる。口腔に適用される食用の薄いフィルム組成物は、治療剤を口腔粘膜に送達するように設計することができる。このような一例は、ニューヨークのPfizer Inc.が製造したLISTERINE POCKETPAKSTM ブランドの口腔ケアストリップ製品であり、これらは精油の組み合わせの形態にある治療剤、特に抗菌剤の送達に有効な食用フィルム組成物の成功例である。
【０００３】
従来の経口消耗急速溶解性フィルムには、フィルム及び／又はそれに含有される成分（例えば、医薬活性物質）の味を改善するために香味料及び／又は甘味料が混和されていることがある。このようなフィルムに用いられる香味料及び／又は甘味料は、特に苦味成分を含有するフィルムに対して限られた味の改善を与える。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、この技術には、フィルム及びその成分の味を少なくとも実質的に改善する甘味料を含有する消耗の薄いフィルムを開発する必要性が依然として残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一つの実施形態は、少なくとも１種の水溶性ポリマー、味隠蔽有効量の甘味料、及び甘味料により望ましく隠蔽される十分不快な味を有する医薬活性物質を含む、ヒトを包含する温血動物の口腔への付着及び口腔内での溶解に適合した消耗フィルムを提供する。本発明の別の実施形態において、少なくとも１種の水溶性ポリマー、味隠蔽有効量のスクラロース、及び医薬活性物質を含む、ヒトを包含する温血動物の口腔への付着及び口腔内での溶解に適合した消耗フィルムが提供される。
【０００６】
本発明はまた、少なくとも１種の水溶性ポリマーを含むフィルム形成混合物を調製し；甘味料及び医薬活性物質を含む水性相を調製し；水性相及びフィルム形成混合物を組み合わせて水和ポリマーゲルを形成し；水和ポリマーゲルを基板上に流延してキャストゲルを形成し；そしてキャストゲルを乾燥して消耗フィルムを形成することを含む、医薬活性物質の口腔送出に特に適する柔軟な非自己接着性（べた付かない）フィルムの製造方法に向けられる。
【０００７】
本発明の実施形態は、疾患、症状又は状態に苦しむヒトを包含する温血動物の口腔内での溶解に、かつ口腔粘膜への付着によく適合した生理的に許容されるフィルムに向けられる。このようなフィルムは、罹患した温血動物の治療に有用な医薬活性物質の送達に適している。
【０００８】
本発明の一つの実施形態において、少なくとも１種の水溶性ポリマー、味隠蔽有効量の甘味料、及び甘味料により望ましく隠蔽される十分不快な味を有する医薬活性物質を含む
、ヒトを包含する温血動物の口腔への付着及び口腔内での溶解に適合した消耗フィルムが提供される。
【０００９】
消耗フィルムは、1999年9月14日にLeung et al.により出願された同時係属中の米国特許出願09／395,104号（これは全体として参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたような次の成分：水、抗菌剤、追加のフィルム形成剤又は水溶性ポリマー、可塑剤、香味料、硫黄沈殿剤、唾液分泌促進剤、冷却剤、界面活性剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、結合剤、着色剤、トリグリセリド、ポリエチレンオキシド、プロピレングリコール、甘味料、香料、保存剤などを包含する成分（ただし、これらに限定されるものではない）の１種又はそれ以上を含むことができる。
【００１０】
本発明の一つの実施形態において、消耗フィルムは単一層の形態にある。
本明細書で用いられる「消耗」という用語は、消費者に投与したときに過度の負の効果を生じることなく十分許容される食用化合物を包含する物質を網羅することを意図している。消耗フィルムは、ヒトを包含する温血動物の口腔内に投与するための形状及び大きさを有する。フィルムは温血動物の口内で急速に溶解するように特によく適合している。溶解したフィルムは口の表面、典型的には口蓋又は舌に付着し、そして医薬活性物質の急速送出系を与えることができる。
【００１１】
別に特定しない限り、最終生成物（すなわち、フィルムの製造に用いられる処方物とは対照的に、フィルム）に関して本明細書で用いられる「質量％」という用語は、問題の成分が寄与する全乾燥質量のパーセントを意味する。この理論値は実験値とは異なることがある。なぜならば、実際には、フィルムは最終生成物の製造に使用されることのある水及び／又はアルコール（例えば、エタノール）のような他の物質の若干量を典型的に保持しているからである。
【００１２】
一つの実施形態において、本発明の消耗フィルムは、医薬活性物質、並びに生成物の性能及び消費者承認を向上するために医薬活性物質の味を有意に改善する甘味料を含む。医薬活性物質を含有するフィルムの味を本発明により改善することによって、このようなフィルムを伴う治療のコンプライアンス及び遵守が有意に高められる。好適な甘味料は、天然及び人工甘味料を包含する。
【００１３】
有用な甘味料は、Ａ）水溶性甘味料、例えば単糖、二糖及び多糖など、Ｂ）水溶性人工甘味料、例えば可溶性サッカリン塩など、Ｃ）ジペプチドに基づく甘味料、例えばＬ−アスパラギン酸由来の甘味料など、Ｄ）タンパク質に基づく甘味料、例えばタウマトカス・ダニエリ (thaumatoccous danielli)（タウマチンＩ及びII）、並びにそれらの混合物を包含する。追加の好適な甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルフェーム、ネオテーム、サッカリン、キシリトール及びそれらの混合物を包含する。
【００１４】
甘味料は有効量で用いられ、この量は一部は選択した特定の甘味料に応じて変化するだろう。「味隠蔽有効量」は、本発明のフィルムに含有される医薬活性物質の不快な味（例えば、苦味）を少なくとも軽減、隠蔽又は除去するのに十分である甘味料の量を意味する。特別な甘味料に加えて、味隠蔽有効量は、隠蔽する味の種類及び／又は程度、並びにフィルムに含有される特別の担体及び成分により変化することができる。一つの実施形態において、甘味料は本発明の乾燥フィルム中に、フィルムの約0.1％〜10質量％、好ましくは１％〜６質量％、より好ましくは約２％〜４質量％の範囲の味隠蔽有効量で存在することができる。
【００１５】
一つの実施形態は、甘味料としてスクラロースを含む。スクラロースは、強い甘味を有する塩素化ショ糖誘導体である。スクラロースは、多くの食品添加物及び医薬活性物質、特に味が苦いものの不快な味の特性を効果的に隠蔽又は無にすることを見出した。本発明
のフィルムにスクラロースを混和することにより、強化された甘味、並びにフィルムに含有されることのある食品添加物及び医薬活性物質（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファン、ファモチジン）に取って代わられた不快な味を望ましく隠蔽することが有利に実現されるだろう。
【００１６】
本発明の水溶性ポリマーは、本発明のフィルムの製造に有用なフィルム形成特性を有する。本発明のフィルムに用いられる水溶性ポリマーは、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、トラガカントガム、グアガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、アミロース、高アミロース澱粉、ヒドロキシプロピル化高アミロース澱粉、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、分離ダイズタンパク質、分離ホエータンパク質、カゼイン及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。本発明の一つの実施形態において、水溶性ポリマーはプルランであり、これは、フィルムの約0.01％〜99質量％、別の実施形態ではフィルムの約10％〜80質量％、別の実施形態ではフィルムの約20％〜70質量％、さらに別の実施形態では約30％〜50質量％の範囲の量で存在することができる。
【００１７】
本明細書で用いられる「医薬活性物質」という用語は、それらが投与される体内で及び／又は体において構造的及び／又は機能的変化を促進する、食品添加物以外の物質を網羅することを意図している。しかしながら、これらの物質は特に限定されず、それらは生理的に許容性であり、かつフィルムと適合性であるべきである。味が不快でありうる好適な医薬活性物質は、下記のものを包含するが、これらに限定されるものではない：
【００１８】
(ａ) 抗菌剤、例えばトリクロサン、塩化セチルピリジウム、臭化ドミフェン、第四級アンモニウム塩、亜鉛化合物、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡなど；
(ｂ) 非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェンナトリウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、セレコキシブ、ロフェコキシブなど；
(ｃ) 鎮咳剤、例えばベンゾナテート、エジシル酸カラミフェン、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノールなど；
(ｄ) 充血除去剤、例えば塩酸プソイドエフェドリン、フェニルエフェリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリンなど；
(ｅ) 抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスタチン、ブロムフェニラミン、デクスブロレニラミン、フェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジンなど；
(ｆ) 去痰剤、例えばグアイフェネシン、イペカク、ヨウ化カリウム、テルピン水和物など；
(ｇ) 下痢止め剤、例えばロペラミドなど；
(ｈ) ヒスタミンII受容体拮抗剤、例えばファモチジン、ラニチジンなど；
(ｉ) プロトンポンプ阻害剤、例えばオメルプラゾール、ランソプラゾールなど；
(ｊ) 全身性非選択的ＣＮＳ抑制剤、例えば脂肪族アルコール、バルビツール酸塩など；
(ｋ) 全身性非選択的ＣＮＳ覚醒剤、例えばカフェイン、ニコチン、ストリキニン、ピクロトキシン、ペンチレンテトラゾールなど；
(ｌ) ＣＮＳ機能を選択的に調節する薬剤、例えばフェニヒダントイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスキシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネトゥリド、アセタゾラミド、臭化スルチアム、ガバペンチン、フェニトインなど；
(ｍ) 抗パーキンソン病剤、例えばレボドーパ、アマンタジンなど；
(ｎ) 麻薬性鎮痛剤、例えばモルフィン、ヘロイン、ヒドロモルフォン、メトポン、オキシモルフォン、レボルファノール、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソンなど；
(ｏ) 鎮痛性解熱剤、例えばサリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチンなど；並びに
(ｐ) 精神薬理学的薬剤、例えばクロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウムなど。
【００１９】
医薬活性物質は有効量で用いられ、この量は一部は選択した医薬活性物質に応じて変化するだろう。「有効量」は、治療される状態、症状又は疾患を少なくとも軽減又は緩和するのに十分であるが、有害な副作用を避けるのに十分少ない医薬活性物質の量を意味する。特別な医薬活性物質に加えて、医薬活性物質の有効量は、疾患、症状又は状態の種類及び／又は重症度、治療される患者の年齢及び体調、治療期間、併用療法の性質、用いる医薬活性物質の特定の形態（すなわち塩）、及び医薬活性物質が適用される特別な担体により変化することができる。
【００２０】
処方物中の医薬活性物質の量は、医薬活性物質の予定した用量を予定した期間にわたって送出するように調節することができ、これは典型的には４〜24時間で変化することができる。例えば、本発明の一つに実施形態において、デキストロメトルファンのような医薬活性物質の予定した有効量を例えば１２時間にわたって送出するように、フィルムを１２時間ごとに１用量で投与することができる。本発明のフィルムの典型的な成人用量は、約0.1〜130mg、好ましくは約0.1〜65mgの医薬活性物質（例えば、臭化水素酸デキストロメトルファン）を含有することができる。
急速溶解性経口フィルムの１片当たり送達できる特定の医薬活性物質の用量に関する例を、表Ａに概観する。
【００２１】
〔表Ａ〕
表Ａ
医薬的に活性な薬物                             用量              
マレイン酸クロルフェニラミン                    ４−１２ｍｇ
マレイン酸ブロムフェニラミン                    ４ｍｇ
デキシクロルフェニラミン                        ２ｍｇ
デキシブロフェニラミン                          ２ｍｇ
塩酸トリプロリジン                              ２.５ｍｇ
セチリジン                                      ５−１０ｍｇ
アクリバスチン                                  ８ｍｇ
マレイン酸アザタジン                            １ｍｇ
ロラタジン                                      ５−１０ｍｇ
塩酸フェニルエフリン                            ５−１０ｍｇ
デキストロメトルファンヒドロブロミド            １０−３０ｍｇ
シルデナフィル                                  ２５−１００ｍｇ
ケトプロフェン                                  １２.５−２５ｍｇ
コハク酸スマトリプタン                          ３５−７０ｍｇ
ゾルミトリプタン                                ２.５ｍｇ
ロペラミド                                      ２ｍｇ
ファモチジン                                    ５−１０ｍｇ
ニコチン                                        １−１５ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                          １２.５−２５ｍｇ
塩酸プソイドエフェドリン                        １５−６０ｍｇ
アトルバスタチン                                ５−８０ｍｇ
バルデコキシブ                                  ５−２０ｍｇ
ベシル酸アムロジピン                            ２.５−１０ｍｇ
ロフェコキシブ                                  ５−２５ｍｇ
塩酸セトラリン                                  １０−１００ｍｇ
ジプラシドン                                    ２０−８０ｍｇ
エレトリプタン                                  １０−４０ｍｇ
ニトログリセリン                                ０.３−０.６ｍｇ    
【００２２】
別に述べない限り、本発明に係るフィルム中の活性物質の量は、フィルム処方物を乾燥してフィルムに形成した後の質量％として示される。一般的に、フィルムに用いられる活性物質の量は、約0.01％〜約80質量％、好ましくは約2.5％〜約40質量％、より好ましくは約５％〜約30質量％であってよい。
【００２３】
本発明のフィルム組成物は、栄養的に許容される成分、例えばビタミン、ミネラル、微量元素及び繊維（好ましくは可溶性繊維）の供給のためにも使用することができる。
【００２４】
本発明の組成物中に混和するのに適するビタミンの例は、医薬形態又は栄養的に許容される形態のビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、葉酸、チアミン、リボフラビン、ビタミンＢ(6)、ビタミンＢ(12)、ナイアシン、ビオチン及びパントテン酸を包含する。本発明の組成物中に混和するのに適する無機養素及び微量元素の例は、医薬形態又は栄養的に許容される形態のカルシウム、ナトリウム、カリウム、リン、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、鉄、セレン、クロム及びモリブデンを包含する。
【００２５】
本明細書で用いられる可溶性繊維という用語は、腸内発酵を実質的に受けて短鎖脂肪酸を生成できる繊維を指す。好適な可溶性繊維の例は、カルビン、ペクチン、トラガカント、穀物ベータグルカンなどを包含する。これらは加水分解されていてもされていなくてもよい。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、消耗フィルムは、1999年9月14日にLeung et al.により出願された同時係属中の米国特許出願09／395,104号（これは全体として参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたような精油（ただし、これらに限定されるものではない）を包含する抗菌剤をさらに含むことができる。これらの精油は、例えば、カルバクロール、チモール、ユウカリプトール、メントール、サリチル酸メチル、オイゲノール、ゲリアノール、バーベノンなど及びそれらの組み合わせから選択することができる。精油の好ましい組み合わせの一つは、LISTERINE(R)ブランドのうがい薬及び口腔ケア用ストリップに利用されており、これらは多分、歯垢、歯肉炎及び口臭の原因である口腔内微生物の殺滅に有効であることが証明されている口腔殺菌組成物の最もよく知られた例である。LISTERINE(R)ブランドのうがい薬及び口腔ケア用ストリップは、それらの抗菌効果を精油の組み合わせによって達成する。これらの精油は、望ましくない微生物の殺滅に有効な精密にバランスのとれた量のチモール、サリチル酸メチル、メントール及びユウカリプトール（以下、「好ましい精油」という）を含む。
【００２７】
フィルム組成物に用いられる好ましい精油の量は、それらが抗菌効力を与えるのに十分な量である限り、変化することができる。一般的に、精油の量は、フィルムの約30質量％まで、好ましくは約0.05％〜約18質量％である。一つの好ましい実施形態において、チモール、サリチル酸メチル及びユウカリプトールの量は、それぞれフィルムの約0.01％〜約４質量％、好ましくは約0.05％〜約3.0質量％、より好ましくは約0.07％〜約2.0質量％である。メントールは組成物の約0.01％〜約15質量％、好ましくはフィルムの約2.0％〜約9.0質量％、より好ましくは約３％〜約９質量％の量で存在することができる。好ましい精油を包含する精油の望ましい有用な量は、当業者により容易に決定することができ、精油の全含有量が粘着のような加工上の問題を生じない限り、好ましい量を超えてもよい。一定の実施形態において、精油は、歯垢、歯肉炎及び口臭を引き起こす歯垢生成細菌の殺滅に相乗効果を有する量で組み合わせられる。
【００２８】
精油を混和する実施形態のためには、消耗フィルム中の油の含有量が比較的高いので、過度に湿った粘着性（べた付く）フィルムの生成を避けるように、保湿剤は避けられる。一つに実施形態において、消耗フィルムは、グリセリン（これは保湿剤でもある）以外の可塑剤及びソルビトール（これは穏やかな保湿剤である）以外の甘味料を含む。
唾液分泌促進剤を本発明の消耗フィルムに加えることもできる。有用な唾液分泌促進剤は、米国特許第4,820,506号（これは全体として参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００２９】
本発明の消耗フィルムは保存剤を含むこともできる。保存剤はフィルムの約５質量％まで、好ましくは約0.01％〜１質量％の量で添加される。好ましい保存剤は、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン及びソルビン酸カリウムを包含する。他の好適な保存剤は、エデト酸の塩（エチレンジアミン四酢酸、すなわちＥＤＴＡの塩、例えばＥＤＴＡナトリウムとしても知られている）を包含する（ただし、これらに限定されるものではない）。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、本発明の消耗フィルムの製造方法に向けられる。一般的に、少なくとも１種の鎮咳剤及び粘膜被覆有効量の粘膜被覆剤を水に溶解して水性相を形成する。この水性相は甘味料、染料などをさらに含むことができる。少なくとも１種の水溶性ポリマー（例えば、プルラン）を含むフィルム形成混合物を調製する。水性相及びフィルム形成混合物を組み合わせ、よく混合して水和ポリマーゲルを形成する。場合により、有機成分、例えば精油及び他の油（例えば、グリセリン、オリーブ油）、香味料、界面活性剤（例えば、Polysorbate 80、Atmos 300、Atsurf 596K）；その他を、水性相、フィルム
形成混合物又は水和ポリマーゲルと組み合わせることができる。得られた水和ポリマーゲルを好適な基板上に流延してキャストゲルを形成する。次いで、このキャストゲルを乾燥して消耗フィルムを形成する。
【００３１】
別の実施形態において、水溶性ポリマーを最初に水で水和することによりフィルム形成混合物を最初に形成することが望ましいことのある、消耗フィルムの製造方法が提供される。次いで、他の水溶性成分、例えば鎮咳剤、粘膜被覆剤（例えば、ペクチン）、甘味料、染料などを水に溶解することにより、水性相を調製する。別に、有機成分、例えば精油及び他の油（例えば、グリセリン、オリーブ油）、香味料、界面活性剤（例えば、Polysorbate 80、Atmos 300、Atsurf 596K）；その他を一緒に混合する。次いで、フィルム形成ポリマー相を水性相と混合した後、有機相を加えることにより、最終処方物を調製する。この組み合わせた混合物は、エマルジョン又は水和ポリマーゲルに形成される。
次いで、得られた水和ポリマーゲルを好適な基板上に流延し、乾燥してフィルムを形成する。消耗フィルムを好ましくは風乾し、温風下で乾燥し、所望の寸法に切断し、包装して貯蔵する。包装したフィルムは、約0.1％〜約10質量％、より好ましくは約４％〜約７質量％の量の水分を含むことができる。
【００３２】
フィルム形成混合物は、安定剤、例えばキサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナンなど及びそれらの組み合わせをさらに含むことができる。これらの成分を混合し、次いで温水、好ましくは脱イオン水でゲルが形成されるまで水和する（これには約30〜約48時間かけてよい）。水和を促進するために、水を約20℃〜約40℃の温度に加熱することが好ましい。水の量は、典型的にはゲルの約40％〜約80質量％である。次いで、得られた水和ゲルを約20℃〜約30℃の温度に約１時間〜約48時間冷却する。
【００３３】
水性相は、鎮咳剤及び粘膜被覆有効量の粘膜被覆剤、例えばペクチンに加えて、添加物、例えば着色剤、グルコン酸銅及び甘味料を含むことができる。典型的には、水性相は、最終ゲル混合物の全重量に対して約５％〜約80質量％を含有する。
選択した甘味料としてサッカリンナトリウム及び選択した硫黄沈殿剤としてグルコン酸銅を処方物に用いる場合には、沈殿を避けるためにそれらを別々に溶解して溶液にすることが好ましい。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、水溶性ポリマーは粉末の形態にあり、これを水性相に加えて水和ポリマーゲルを形成する。得られた水和ポリマーゲルをほぼ室温で約30分〜約48時間よく攪拌し、次いで少なくとも実質的に全ての気泡を除去するために脱気する。次いで、この均一ゲルを好適な基板上に流延した後、乾燥して所望のフィルムを形成する。
【００３５】
精油を含有する消耗フィルムのためには、精油を有機相にさらに加え、有機相を水和ポリマーゲルと混合する。特に、精油、例えばメントール及びチモールを場合により油と組み合わせて混合して油混合物を形成することもできる。次いで、他の精油、例えばサリチル酸メチル及びユウカリプトール、並びに界面活性剤を油混合物に加える。次いで、この油混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一なゲルが形成されるまで混合する。次いで、この均一ゲルを好適な基板上に流延した後、乾燥して消耗フィルムを形成する。
【００３６】
消耗フィルムを製造する一つの実施形態において、製造工程のエネルギー費を削減するために、水を加熱することなく水溶性ポリマーを水和することができる。さらに、加熱は揮発性成分の蒸発による望ましくない損失を招くことがあるので、水和工程中の加熱を避けることが好ましい。精油含有フィルムについては、熱は精油の損失のために組成物の細菌殺滅活性に影響を与えることもある。
【００３７】
何らかの理論によって制約されるつもりはないが、フィルム形成成分、例えば水溶性ポリマーは、ドナン平衡として知られているイオン効果により、加熱することなく水和及び混合できると信じられる。溶液に電解質を存在させて水溶性ポリマーを水和すると、形成されるポリマーゲルの粘度を有効に低下させ、従って水和工程の効率を上昇させる。処方
物の水溶性成分は電解質を与え、これらの成分は水溶性ポリマーを加える前の水和溶液に溶解される。高剪断混合も水和を促進し、これは粉末の塊をなくし、水と接触するための大きな表面積を与える。加えて、剪断領域で生じる局部加熱は、塊の温度を実質的に上昇させることなく水和のためのエネルギーを与える。
【実施例】
【００３８】
実施例１
表１に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP69を水性相に加え、約70℃〜80℃で約４〜５時間攪拌した。水性相を約50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いでソルビン酸カリウム及び染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）香味料、グリセリン、メントール、polysorbate 80及びAtmos 300を別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）マンニトール及びスクラロースを別の容器で残りの10％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｆ）段階Ｄ）及びＥ）の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００３９】
【表１】
2006524675.tif 000002
【００４０】
実施例２
表２に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP64を水性相に加え、約70℃〜80℃で約４〜５時間攪拌した。ペクチンをグリセリンと混合し、この混合物を水性相に極めて徐々に加え、次いで高速でよく混合した。水性相を約50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いでソルビン酸カリウム及び染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ)の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）香味料及びメントールを組み合わせ、そして別の容器で混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）マンニトール及びスクラロースを別の容器で残りの10％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｆ）段階Ｄ）及びＥ）の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００４１】
【表２】
2006524675.tif 000003
【００４２】
実施例３
表３に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP69を水性相に加え、約70℃〜80℃で約４〜５時間攪拌した。ペクチンを水性相に極めて徐々に加え、高速で混合した。水性相を約50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いでソルビン酸カリウム、甘味料及び染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ)の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）香味料、グリセリン、メントール及び界面活性剤を別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）マンニトールを別の容器で残りの10％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｆ）段階Ｄ）及びＥ）の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００４３】
【表３】
2006524675.tif 000004
【００４４】
実施例４
表４に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP64を水性相に加え、約70℃〜80℃で約４〜５時間攪拌した。ペクチンを水性相に極めて徐々に加え、高い混合速度で混合した。水性相を約50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いでソルビン酸カリウム及び染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな混合速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）香味料、グリセリン、メントール及び界面活性剤を別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）マンニトール及びスクラロースを別の容器で残りの10％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｆ）段階Ｄ)及びＥ)の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００４５】
【表４】
2006524675.tif 000005
【００４６】
実施例５
表５に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP69を水性相に加え、約70℃〜80℃で約４〜５時間攪拌した。ペクチンを水性相に極めて徐々に加え、高い混合速度で混合した。水性相を約50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いでソルビン酸カリウム及び染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びPURE-COTE B793を別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ)の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな混合速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）香味料、グリセリン、オリーブ油、メントール及び界面活性剤を別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）マンニトール及びスクラロースを別の容器で残りの10％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｆ）段階Ｄ)及びＥ)の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００４７】
【表５】
2006524675.tif 000006
【００４８】
実施例６
表６に挙げた成分を組み合わせて、実施例５の手順によりAmberlite IRP64を Amberlite IRP69で置き換えて、本発明の消耗フィルムを得た。
【００４９】
【表６】
2006524675.tif 000007
【００５０】
実施例７
表７に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP69を水性相に加え、約70℃〜80℃で約４〜５時間攪拌した。グリセリンに分散したペクチンを水性相に極めて徐々に加え、高い混合速度で混合した。水性相を約50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いで染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな混合速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）香味料、メントール及び界面活性剤を別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）マンニトール及びスクラロースを別の容器で残りの10％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｆ）段階Ｄ）及びＥ）の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００５１】
【表７】
2006524675.tif 000008
【００５２】
実施例８
表８に挙げた成分を組み合わせて、実施例７に記載した手順により本発明の消耗フィルムを得た。
【００５３】
【表８】
2006524675.tif 000009
【００５４】
実施例９
表９に挙げた成分を組み合わせて、樹脂を存在させずに、実施例７に記載した手順によ
り本発明の消耗フィルムを得た。
【００５５】
【表９】
2006524675.tif 000010
【００５６】
実施例１０
表１０に挙げた成分を組み合わせて、実施例７に記載した手順により本発明の消耗フィルムを得た。
【００５７】
【表１０】
2006524675.tif 000011
【００５８】
実施例１１
表１１に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た。
Ａ）ソルビン酸カリウム及び染料を80％の水に混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びPure-Cote B793を別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ)の混合物に徐々に加え、次いで穏やかな混合速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）マンニトール及びスクラロースを別の容器で残りの20％の水に一緒に混合した。次いで得られた混合物にスクレンスを加えて溶解した。
Ｅ）粉砕したファモチジンHClを水和ポリマーゲルに加えてよく混合した。
Ｆ）香味料、グリセリン、オリーブ油及び界面活性剤を別の容器で組み合わせてよく混合した。
Ｇ）得られた段階Ｆ）の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００５９】
【表１１】
2006524675.tif 000012
【００６０】
実施例１２
表１２に挙げた成分を組み合わせて、実施例１１に記載した手順により PURE-COTE B793をTapioca Starch J474で置き換えて、本発明の消耗フィルムを得た。
【００６１】
【表１２】
2006524675.tif 000013
【００６２】
実施例１３
表１３に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た。
Ａ）染料、グルコン酸銅、アセスルファームカリウム塩及びアスパルテームを水に溶解し、約30分間混合して水性相を得た。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな混合速度で一夜攪拌し、水和ポリマーエマルジョンを得た。
Ｄ）ミント香味料、フィスコール、チモール、サリチル酸メチル、オイカリプトール及びメントールを別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｅ）有機相を水和ポリマーエマルジョンに加え、均一に混合し、最終ポリマーエマルジョン混合物を得た。最終ポリマーエマルジョン混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００６３】
【表１３】
2006524675.tif 000014
【００６４】
実施例１４
表１４に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを90％の水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。重炭酸ナトリウムを加えて約１時間混合した。Amberlite IRP69を水性相に加え、約70℃〜80℃で約２時間攪拌した。得られた水性相を50℃に冷却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いで染料を水性相に加えてよく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器に加え、一緒に急速混合し、フィルム形成混合物を形成した。この混合物を穏やかな速度で一夜混合した。グリセリンに分散したペクチンをフィルム形成混合物に極めて徐々に加え、高い混合速度で混合した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）別の容器で残りの10％の水をマンニトール及びスクラロースに加えて溶解した。次いでスクレンスを加え、混合して溶解した。得られた混合物を水和ポリマーゲルに加えた。
Ｅ）香味料、メントール及び界面活性剤を別の容器で組み合わせ、混合して溶解し、有機相を得た。
Ｆ）段階Ｄ）及びＥ）の混合物を一緒に加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００６５】
【表１４】
2006524675.tif 000015
【００６６】
実施例１５
表１５に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを水に50℃で混合して溶解し、水性相を得た。ソルビン酸カリウム及び甘味料を水性相に加えて攪拌した。次いで二酸化チタンを加え、この混合物をさらに攪拌した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器で一緒に混合し、フィルム形成混合物を形成した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に急速に混合しながら徐々に加えた。得られた混合物を穏やかな速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）グリセリン及びオリーブ油を別の容器で混合した。メントール及びグリチルリチン酸モノアンモニウムをグリセリン／オリーブ油混合物に加え、45℃で加熱して溶解した。次いでフィスコール、polysorbate 80及びAtmos 300を得られた混合物に加え、さらに混合して有機相を得た。
Ｅ）段階Ｄ）の混合物を水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。次いでチェリー香味料をポリマーゲル混合物に加えた。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００６７】
【表１５】
2006524675.tif 000016
【００６８】
実施例１６
表１６に挙げた成分を組み合わせて、下記の手順により本発明の消耗フィルムを得た：
Ａ）デキストロメトルファンHBrを水に75℃で混合して溶解し、水性相を得た。Amberlite IRP69を水性相に加え、約70℃〜80℃で約２時間攪拌した。得られた混合物を50℃に冷
却し、適量の水で蒸発による損失を置き換えた。次いで甘味料及びソルビン酸カリウムを水性相に加え、よく混合した。
Ｂ）フィルム形成成分、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン及びプルランを別の容器に徐々に加え、一緒に急速混合し、フィルム形成混合物を形成した。この混合物を穏やかな速度で一夜混合した。
Ｃ）フィルム形成混合物をＡ）の水性相に徐々に加え、次いで穏やかな速度で一夜攪拌し、水和ポリマーゲルを得た。
Ｄ）別の容器でアルコールをメントールと混合した。次いでフィスコールを得られた混合物に加え、混合した。この混合物にグリチルリチン酸モノアンモニウム、polysorbate 80、Atmos 300及び香味料を加え、さらに混合して均一にした。この混合物にグリセリン及びマンニトールを加えて混合した。
Ｅ）段階Ｄ）の混合物を段階Ｃ）の水和ポリマーゲルに加え、均一に混合し、最終ポリマーゲル混合物を得た。最終ポリマーゲル混合物を型上に注ぎ、流延し、所望の厚さのフィルムを室温で形成した。フィルムを温風下で乾燥し、所望の寸法（例えば、用量及び口内感触により定められる）に切断した。
【００６９】
【表１６】
2006524675.tif 000017
【００７０】
上述の論議は本発明の単なる例示的な実施態様を開示し、記載しているものである。当業者は、かかる論議および添付の特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定められた精神および範囲を逸脱することなく、本発明において様々の変更、変形および変化をなし得ることを容易に理解するであろう。
【国際調査報告】
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2006524675.tif 000019
2006524675.tif 000020
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