(57)【要約】本発明は、シクロアルキルメトキシ置換された酢酸誘導体、さらにその生理学上適合しうる塩および生理学上機能性の誘導体に関する。本発明は、式(Ｉ)【化１】2006519194.tif 000218(式中、基は明細書に記載された通り定義される)の化合物、さらにその生理学上適合しうる塩およびその製造方法に関する。その化合物は、例えば脂肪酸代謝の障害、グルコース利用の障害、さらにインスリン耐性が役割を果たす障害の治療および／または予防に適している。
2006519194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006519194.tif 000217
の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
式中、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ2であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル、ピリジン、１Ｈ−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した部分的にまたは完全に不飽和の二環式(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールを形成し；
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ｏが０ならば、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｙ1は、(ＣＲ13Ｒ14)pであり；
ｐは、１または２であり；
Ｙ2は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ9であり；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはＹ2がＯ、ＮＲ9でないならば、Ｆであり;
Ｒ5は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはＹ2がＯ、ＮＲ9でないならば、Ｆであり;
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはｎが０でないならば、Ｆであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ(ｎが０でないならば)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており、そしてフェニルは非置換またはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＦおよびＣＦ3からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており；但し、Ｒ6がＦならば、Ｒ7はＮＲ11Ｒ12または(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシではなく；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＣＯ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは、非置換または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニルであり；
Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニルであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【請求項２】
式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてＣ1またはＣ2炭素原子(環Ａに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい；
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
環Ａは、シス−シクロヘキサン−１,３−ジイルであり、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであるか； または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；
Ｗは、ｏが０ならば、ＯまたはＳであり；
Ｘは、ＣＨ2Ｏ、またはＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｙ1は、ＣＨ2であり；
Ｙ2は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ9であり
ｎは、０であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈであり；
Ｒ9は、Ｈ；非置換または(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、ＣＯ−フェニル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＳＯ2−トリルであり、ここでその一部であるフェニルは、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルによって置換されていてもよい；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および代謝障害またはそれに関連する疾患に望ましい効果を有する１つまたはそれ以上の活性化合物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および１つまたはそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
【請求項８】
脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
真性糖尿病およびその続発症の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
異常脂質血症およびその続発症の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
代謝症候群に伴う状態の治療および／または予防のための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療および／または予防のための少なくとも１つのさらなる活性化合物と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
活性化合物を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロアルキルメトキシ置換された酢酸誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用、およびその生理学上許容しうる塩および生理学上機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
同様の構造の化合物は、先行技術において高脂血症および糖尿病の治療についてすでに記載されている(ＷＯ ２０００／６４８７６)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、脂質および／または炭水化物代謝の治療上利用可能な調節ができるようになり、従って２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症およびそれらのさまざまな続発症といった障害の予防および／または治療に適した化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、ＰＰＡＲ受容体の活性を調節する多くの化合物を見いだした。それらの化合物は、ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性化に特に適しており、その際、相対活性化の程度は化合物に応じて変化しうる。
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006519194.tif 000003
の化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
式中、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＣＦ3、ＳＦ5、ＯＣＦ2−ＣＨＦ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールオキシ、ＯＨ、ＮＯ2であるか；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル、ピリジン、１Ｈ−ピロール、チオフェンまたはフラン環と一緒になって、縮合した部分的にまたは不飽和の二環式(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールを形成し；
【０００６】
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)アルキル−フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールまたは完全にもしくは部分的にＦによって置換された(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨまたはＮであり；
Ｗは、ｏならば０ならば、Ｏ、ＳまたはＮＲ10であり；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基において１個またはそれ以上の炭素原子は、酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｙ1は、(ＣＲ13Ｒ14)pであり；
ｐは、１または２であり；
Ｙ2は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ9であり；
ｎは、０〜２であり；
【０００７】
Ｒ4は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはＹ2がＯ、ＮＲ9でないならば、Ｆであり; 
Ｒ5は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはＹ2がＯ、ＮＲ9でないならば、Ｆであり;
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；またはｎが０でないならば、Ｆであり；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ(ｎが０でないならば)、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており、そしてフェニルは非置換またはヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＦおよびＣＦ3からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており；但し、Ｒ6がＦならば、Ｒ7はＮＲ11Ｒ12または(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシではなく；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキルであり；
【０００８】
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ9は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＣＯ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ＳＯ2−(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリールであり、ここでアリールおよびヘテロアリールは、非置換または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ10は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニルであり；
Ｒ12は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニルであり；
Ｒ13は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである。
【０００９】
式Ｉにおいて、
環Ａは、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイルまたは(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルケンジイルであり、ここでシクロアルカンジイルまたはシクロアルケンジイル環において１個の炭素原子は酸素原子によって置き換えられていてもよく；
Ｘは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり、ここでアルカンジイル基においてＣ1またはＣ2炭素原子(環Ａに対して)は、酸素原子によって置き換えられていてもよい、式Ｉの化合物は好ましい。
【００１０】
式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基は以下に定義された通りであり：
環Ａは、シクロヘキサン−１,３−ジイルであり；または
Ｒ1は、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであり；または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；または
Ｒ1は、メタまたはパラ位にあり；または
Ｒ2は、水素であり；または
Ｒ3は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−フェニルであり；または
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；または
Ｘは、ＣＨ2−ＯまたはＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；または
ｎは、０であり；または
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；または
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、特にシクロペンチルであり；または
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここでアルキルは非置換またはヒドロキシル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ11)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシおよびＮＲ11Ｒ12からなる群より選ばれる１個またはそれ以上の基によって置換されており、ここで
Ｒ11およびＲ12は、Ｈまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；または
Ｒ13およびＲ14は、水素である；
式Ｉの化合物は特に好ましい。
【００１１】
式Ｉにおいて、
Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはベンジルである；式Ｉの化合物は、特に好ましく；
きわめて好ましくは、Ｒ7は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはベンジルである。
【００１２】
さらに、
環Ａは、シス−シクロヘキサン−１,３−ジイルであり、
Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立してＨ、Ｆ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、フェニルであるか； または
Ｒ1およびＲ2は、フェニル環と一緒になってナフチルであり；
Ｒ3は、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルであり；
Ｗは、ｏが１ならば、ＣＨであり；
Ｗは、ｏが０ならば、Ｏであり；
Ｘは、ＣＨ2−Ｏ、ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2であり；
Ｙ1は、ＣＨ2であり；
Ｙ2は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ9であり
ｎは、０であり；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈであり；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ6およびＲ7は、それらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルであり；
Ｒ8は、Ｈであり；
Ｒ9は、Ｈ；非置換または(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ5−Ｃ6)−ヘテロアリールによって置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル；ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−フェニル、ＣＯ−フェニル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−ＮＨ−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＳＯ2−トリルであり、ここでその一部であるフェニルは、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルによって置換されていてもよい；
式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩はきわめて好ましい。
【００１３】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14中のアルキル基は、直鎖または分枝であることができる。
【００１４】
アリールは、環または複数の環中に６〜１０個の原子を含む芳香族炭素環式単環式または二環式環系を意味する。
【００１５】
ヘテロアリールは、４〜１１個の環員を有し、環系中の少なくとも１個の原子が一連のＮ、ＯおよびＳからのヘテロ原子である単環式または二環式芳香族環系である。
【００１６】
式Ｉの化合物は、少なくとも２つの非対称中心を含み、そしてさらに多く含むことができる。従って、式Ｉの化合物は、そのラセミ体、ラセミ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。 本発明は、式Ｉの化合物のこれらの異性体形態を全て包含する。これらの異性体形態は、いくつかの場合、具体的に記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
【００１７】
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初のすなわち基礎となる化合物のものより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、およびトロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００１８】
例えばトリフルオロアセテートといったような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、有用な中間体として医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばin vitro用途に使用するため同様に本発明の構成に属する。
【００１９】
本明細書に使用される「生理学上機能性の誘導体」なる用語は、本発明の式Ｉの化合物の全ての生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは哺乳動物、例えばヒトに投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができる。
【００２０】
また、生理学上機能性の誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグが含まれ、これは、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されている。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよい。
【００２１】
また、本発明の化合物は、種々の多様な形態、例えばアモルファスおよび結晶性の多様な形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多様な形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００２２】
以下、式Ｉの化合物(複数可)に対する全ての引用は、本明細書に記載された前記の式Ｉの化合物(複数可)、およびその塩、溶媒和物および生理学上機能性の誘導体のことである。
【００２３】
使用
さらに、本発明は、式Ｉの化合物およびＰＰＡＲリガンドとしてのその医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲリガンドは、ＰＰＡＲ活性のモジュレーターとして適切である。
【００２４】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核ホルモン受容体の種類に属する。３つのＰＰＡＲアイソフォーム、ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマおよびＰＰＡＲデルタがあり、これらは異なる遺伝子をコードしている(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18(5): 267-77)。
【００２５】
ＰＰＡＲガンマの２つの変異形は、ＰＰＡＲガンマ1およびガンマ2であり、これらはプロモーターの代替使用および異なるｍＲＮＡのスプライシングの結果である (Vidal-Puig et al. J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。ＰＰＡＲが違えば、異なる組織分布を有し、異なる生理機能を調節する。ＰＰＡＲは、多くの遺伝子を制御する種々の面において鍵となる役割を果たし、その遺伝子産物は、重大なことに脂質および炭水化物の代謝に直接または間接的に含まれる。従って、例えば、ＰＰＡＲアルファ受容体は、脂肪酸異化作用または肝臓中のリポタンパク代謝の制御において重要な役割を果たし、一方、ＰＰＡＲガンマは重要なことに、例えば脂肪細胞分化の制御に含まれる。しかし、さらにＰＰＡＲは、炭水化物または脂質の代謝と直接関係ないものを含めた多くの他の生理学的プロセスの制御に含まれる。異なるＰＰＡＲの活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体および合成化合物によって程度を変えて調節することができる。機能、生理作用および病態生理学の関連する概説については、 Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63参照。
【００２６】
本発明は、ＰＰＡＲの活性、特にＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマの活性を調節するのに適した式Ｉの化合物に関する。調節プロファイルに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載された適応症の治療、抑制および予防、およびそれに関連する多くの他の医薬用途に適している(例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med. 2002, 53, 409-435;Timothy Wilson et al. J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res. 2001; 56: 239-63;Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez:PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 2001;Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli:Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000;Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels:Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
【００２７】
このタイプの化合物は、以下の治療および／または予防に特に適している。
１．・脂肪酸代謝の障害およびグルコース利用障害
・インスリン抵抗性が関与する障害
２．真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに伴う続発症の予防を含む。これに関する特定の態様は、以下の通りである。
・高血糖
・インスリン抵抗性の改善
・耐糖能における改善
・膵臓のβ細胞の保護
・大血管および微小血管の障害の予防
【００２８】
３．異常脂質血症およびその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に以下の因子の１つまたはそれ以上を特徴とするもの(しかし、これらに限定されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度
・低いＨＤＬコレステロール濃度
・低いＡｐｏＡリポタンパク濃度
・高いＬＤＬコレステロール濃度
・低密度のＬＤＬコレステロール粒子
・高いＡｐｏＢリポタンパク濃度
４．代謝症候群と関連しうるさまざまな他の状態、例えば：
・中心性肥満を含めた肥満(過体重)
・血栓症、凝固能亢進性およびプロトロンビン状態(動脈および静脈) 
・高血圧
・心不全、例えば心筋梗塞の後、高血圧性心疾患または心筋症(しかし、これらに限定されない)
【００２９】
５．炎症反応または細胞分化が含まれうる他の障害または状態、例えば：
・アテローム性動脈硬化症、例えば狭心症または心筋梗塞を含めた冠状動脈硬化症、卒中(しかし、これらに限定されない)
・血管再狭窄または再閉塞
・慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎
・膵臓炎
・他の炎症状態
・網膜症
・脂肪細胞腫瘍
・脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫
・固形腫瘍および新生物、例えば消化管、肝臓、胆管および膵臓の癌腫、内分泌腫瘍、肺、腎臓および尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌など(しかし、これらに限定されない)
・急性および慢性骨髄増殖性疾患およびリンパ腫
・血管新生
・神経変性障害
・アルツハイマー病
・多発性硬化症
・パーキンソン病
・紅斑鱗屑性皮膚、例えば乾癬
・尋常性座瘡
・ＰＰＡＲによって調節される他の皮膚障害および皮膚科学的状態
・湿疹および神経皮膚炎
・皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線皮膚炎
・角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老年性角化症、光線角化症、光誘導性角化症または毛包性角化症
・ケロイドおよびケロイド予防
・コンジロームまたは尖圭コンジローマを含めたいぼ
・ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)感染、例えば性病の乳頭腫、ウイルス性のいぼ、例えば伝染性軟属腫、白斑症
・丘疹状皮膚症、例えば扁平苔癬
・皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫
・局所的な良性の表皮性腫瘍、例えば角皮、表皮母斑
・凍瘡
・高血圧
・Ｘ症候群
・多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)
・喘息
・骨関節炎
・エリテマトーデス(ＬＥ)または炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチ
・血管炎
・衰弱(悪液質)
・痛風
・虚血／再灌流症候群
・急性呼吸不全症候群(ＡＲＤＳ)
【００３０】
製剤
望ましい生物学的効果を得るために必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり、そして体重１キログラム当たり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲(典型的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ)、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、１キログラム当たり、そして１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有することができる。一用量は、例えば１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有することができ、そして例えばカプセル剤または錠剤のような経口投与できる一用量製剤は、例えば０.０５〜１０００ｍｇ、典型的には０.５〜６００ｍｇを含有することができる。前記状態の治療の際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、しかし、許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという点において許容されなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物と共に一用量として、例えば錠剤として処方するのが好ましく、それは活性成分０.０５％〜９５重量％を含有することができる。他の医薬上活性物質は、式Ｉの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている医薬方法の１つによって製造することができ、それは本質的に成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、口、直腸、局所、経口(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合、治療する状態の性質およびひどさ、そして各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤およびコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸および胃液耐性の製剤は好ましい。胃液に耐性の適切なコーティングは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性ポリマーからなる。
【００３２】
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、所定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位の
形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、吸入錠剤または錠剤；散剤または粒剤、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；または水中油または油中水型エマルションであることができる。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分および担体(これは１つ
またはそれ以上のさらなる成分からなることができる)を接触させる工程を含むなんらかの適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体および／または微粉砕された固体担体と共に均一および均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。従って、例えば、錠剤は化合物の粉末または粒子を、必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、例えば粉末または粒子といったような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１つ(またはそれ以上)の表面活性／分散剤(複数可)と混合して錠剤にすることによって製造することができる。成形された剤は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体の希釈剤で湿らせて成形することによって製造することができる。
【００３３】
経口(舌下)投与に適した医薬組成物は、式Ｉの化合物を香料、通常シュクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に含んでなる吸入錠剤、および化合物を不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に含んでなる香錠が含まれる。
【００３４】
非経口投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物の好ましくは滅菌水性製剤が含まれ、これは投薬される受容者の血液と等張性であることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し、そして血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般に活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００３５】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは一用量の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３６】
皮膚の局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾル剤またはオイルの形態である。使用できる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３７】
また、経皮的投与が可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した一体型のプラスター剤の形態をとることができる。このようなプラスター剤は、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を適切に含有する。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特に、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたように活性成分をエレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって放出することができる。
【００３８】
式Ｉの化合物は、代謝障害における望ましい効果を特徴としている。それは脂質および糖代謝に有益な影響を及ぼし、特にトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病および動脈硬化症およびそれらの多様な続発症の予防および治療に適している。
【００３９】
別の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独でまたは例えば代謝障害またはしばしばそれに関連する障害に
おいて望ましい効果を有する１つまたはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は、下記の通りである。
１．血中グルコースを低下させる医薬、抗糖尿病薬
２．異常脂質血症の治療のための活性成分
３．抗アテローム硬化薬
４．抗肥満剤
５．抗炎症活性成分
６．悪性腫瘍の治療のための活性成分
７．抗血栓活性成分
８．高血圧の治療のための活性成分
９．心不全の治療のための活性成分および
１０．糖尿病によって生じるまたは糖尿病に伴う合併症の治療および／または予防のための活性成分
【００４０】
それらは、特に効果における相乗的改善のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、患者に活性成分を別々に投与することによってまたは複数の活性成分が１つの医薬製剤に存在する組み合わせ生成物の形態で行うことができる。
【００４１】
記載することができる例は、下記の通りである：
抗糖尿病薬
適切な抗糖尿病薬は、例えばRote Liste 2001, chapter 12 またはthe USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003に開示されている。抗糖尿病薬には、全てのインスリンおよびインスリン誘導体、例えばLantus(登録商標)(www.lantus.com参照)またはApidra(登録商標)、および他の速効性のインスリン(ＵＳ ６，２２１，６３３参照)、ＷＯ ０１／０４１４６に記載されたＧＬＰ−１受容体モジュレーターまたは他に、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたものが含まれる。
【００４２】
経口的に有効な血糖低下活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャネル開放剤、例えばＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変えて血液脂質組成に変化にもたらす化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲモジュレーターおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を肝臓のグルコース産生に影響を及ぼす物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する(ＷＯ ０１／９４３００、ＷＯ ０２／０９６８６４、ＷＯ ０３／０８４９２３、ＷＯ ０３／０８４９２２、ＷＯ ０３／１０４１８８参照)。
【００４４】
一実施態様では、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性のカリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与
する。
【００４５】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００４６】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ９８／１９９９８、ＷＯ ９９／６１４３１、ＷＯ ９９／６７２７８、ＷＯ ９９／６７２７９、ＷＯ ０１／７２２９０、ＷＯ ０２／３８５４１、ＷＯ ０３／０４０１７４に記載されたようなDPPIV阻害剤、特にＰ ９３／０１(１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド)、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７(１−[２−[３−ヒドロキシアダマンタ−１−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−２−(Ｓ)−カルボニトリル)、ＴＳ０２１((２Ｓ，４Ｓ)−４−フルオロ−１−[[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]−アセチル]ピロリジン−２−カルボニトリル−１−ベンゼンスルホネート)と組み合わせて投与する。
【００４７】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＰＣＴ／ＥＰ ０３／０６８４１、ＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５４およびＰＣＴ／ＥＰ ０３／１３４５５に直接または間接的に開示されたようなＳＧＬＴ−１および／または２における阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
【００４８】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００４９】
脂質モジュレーター
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
【００５０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を胆汁酸再吸収阻害剤(ＵＳ ６，２４５，７４４、ＵＳ ６，２２１，８９７、ＵＳ ６，２７７，８３１、ＥＰ ０６８３ ７７３、ＥＰ ０６８３ ７７４参照)と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
【００５１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＷＯ ０２５００２７に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、またはエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体誘発物質(ＵＳ ６,３４２,５１２参照)と組み合わせて投与する。
【００５２】
一実施態様では、式Ｉの化合物の化合物を増量剤、好ましくは不溶性の増量剤(例えば、カロブ／Caromax(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である))と組み合わせて投与する。Caromax(登録商標)との組み合わせは、１つの製剤でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(登録商標)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(登録商標)は、食品形態、例えばベーカリー製品またはムースリバーで投与することができる。
【００５３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＡＺ ２４２(Tesaglitazar、(Ｓ)−３−(４−[２−(４−メタンスルホニル−オキシフェニル)エトキシ]フェニル)−２−エトキシプロピオン酸)、ＢＭＳ ２９８５８５(Ｎ−[(４−メトキシフェノキシ)カルボニル]−Ｎ−[[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)またはＷＯ ９９／６２８７２、ＷＯ ９９／６２８７１、ＷＯ ０１／４０１７１、ＷＯ ０１／４０１６９、ＷＯ ９６／３８４２８、ＷＯ ０１／８１３２７、ＷＯ ０１／２１６０２、ＷＯ ０３／０２０２６９、ＷＯ ００／６４８８８またはＷＯ ００／６４８７６に記載されたものと組み合わせて投与する。
【００５４】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をニコチン酸またはナイアシンと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＣＰ−５２９，４１４(トルセトラピブ)と組み合わせて投与する。
【００５５】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピドと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を抗酸化剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリポタンパク(ａ)アンタゴニストと組み合わせて投与する。
【００５６】
抗肥満剤
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
一実施態様では、さらなる活性成分はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様では、さらなる活性成分はシブトラミンである。
【００５７】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝−アミド塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ))、ＭＣ４アゴニスト(例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシンアンタゴニスト(例えば１−(２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７−Ａ))、Ｈ３アゴニスト(３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩(ＷＯ ００／６３２０８))；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば[２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５))、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト(例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(ＷＯ ０１／８３４５１))、ＭＳＨ(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト(例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１))、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出因子化合物(６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル(ＷＯ ０１／８５６９５))、ＴＲＨアゴニスト(ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照)、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト(例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００５８】
本発明の一実施態様では、さらなる活性成分はレプチンである。
一実施態様では、さらなる活性成分はデキスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドールまたはフェンテルミンである。
一実施態様では、式Ｉの化合物を冠循環および血管系に作用を有する医薬、例えばＡＣＥ阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン−レニン系に作用する 医薬、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬等と組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物は、抗炎症作用を有する医薬と組み合わせて投与する。
【００５９】
一実施態様では、式Ｉの化合物を癌治療および癌予防に使用する医薬と組み合わせて投与する。
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の保護範囲内に帰属するものとしてみなされることは明白である。
【００６０】
化合物の活性は、以下の通りに試験した。
細胞のＰＰＡＲアルファアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
ヒトＰＰＡＲαに結合し、アゴニストのようにして活性化する物質の効力を、安定にトランスフェクションされたＨＥＫ細胞系(ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓)を使用して分析し、ここではこれをＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する。これは２つの遺伝因子、ルシフェラーゼレポーター因子(pdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ)とＰＰＡＲアルファリガンドに依存してルシフェラーゼレポーター因子の発現に介在するＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲαＬＢＤ)とを有する。安定かつ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中でＧＡＬ４タンパク質部分を経て、細胞系のゲノム中に組み込まれたルシフェラーゼレポーター因子のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合モチーフ５'−上流に結合する。脂肪酸を減少させるウシ胎児血清(ｃｓ−ＦＣＳ)をアッセイで使用する場合、ＰＰＡＲアルファリガンドを添加しなければルシフェラーゼレポーター遺伝子は僅かしか発現しない。ＰＰＡＲαリガンドが結合し、ＰＰＡＲα融合タンパク質を活性化し、それによってルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されたルシフェラーゼは、適当な基質を介して化学発光によって検出することができる。
【００６１】
細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼレポーター因子を構成し、そしてＨＥＫ細胞中に安定にトランスフェクションした。このために、イースト転写因子ＧＡＬ４の５結合部位(各部位において５'−ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧ−３')を６８塩基対の長さの最小限のＭＭＴＶプロモーター(Genbank Accession # V 01175)の５'−上流にクローニングした。最小限のＭＭＴＶプロモーター部分には、ＲＮＡポリメラーゼIIによる効果的な転写を可能にするため、ＣＣＡＡＴボックスおよびＴＡＴＡ因子が含まれる。ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構造のクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。次いで、完全Photinus pyralis遺伝子(Genbank Accession # M 15077)をＧＡＬ４−ＭＭＴＶ因子の３'−下流にクローニングした。シークエンシング後、５つのＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーターおよびルシフェラーゼ遺伝子からなるルセリフェラーゼレポーター因子を、ゼオシン耐性を与えたプラスミドに再クローニングしてプラスミドpdeltaＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得た。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1−3, John Wiley & Sons, Inc., 1995)中の記載に従ってＨＥＫ細胞中にトランスフェクションした。次いで、ゼオシン含有培地(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いて、ルセリフェラーゼ遺伝子の非常に低い基底発現を示す適切な安定した細胞クローンを選択した。
【００６２】
第２の工程では、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を、記載した安定な細胞クローンに導入した。このために、最初にグルココルチコイド受容体(Genbank Accession # P04150)のＮ末端の７６アミノ酸についてのｃＤＮＡコーディングを、イースト転写因子ＧＡＬ４(Genbank Accession # P04386)のアミノ酸１−１４７のｃＤＮＡ部分のコーディングに結合した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体(アミノ酸Ｓ167−Ｙ468；Genbank Accession # S74349)のリガンド結合領域のｃＤＮＡを、このＧＲ−ＧＡＬ構造の３'−末端にクローニングした。このような方法で作製した(ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)融合構造を、サイトメガロウイルスプロモーターによるそこでの構成的発現を可能にするため、プラスミドｐｃＤＮＡ３(インビトロゲンから)に再クローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状にし、そしてルシフェラーゼレポーター因子を含有する前述の細胞クローン中に安定にトランスフェクションした。ルシフェラーゼレポーター因子を有し、構成的にＰＰＡＲアルファ融合タンパク質(ＧＲ−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ)を発現する完成したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン(０.５ｍｇ／ｍｌ)およびＧ４１８(０.５ｍｇ／ｍｌ)を用いた選別によって単離した。
【００６３】
アッセイ手法
ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を後述する３日間のアッセイで測定した：
日１
ＰＰＡＲαレポーター細胞系を、以下：１０％ｃｓ−ＦＣＳ(ウシ胎児血清；#SH-30068.03, Hyclone)、０.５ｍｇ／ｍｌゼオシン(#R250-01, Invitrogen)、０.５ｍｇ／ｍｌＧ４１８(#10131-027, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を添加して混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中で８０％集密まで培養した。５％ＣＯ2の存在下、３７℃で細胞培養インキュベーター中の標準細胞培養ビン(#353112, Becton Dickinson)中で培養を行った。８０％集密の細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで１回洗浄し、３７℃で２分間トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌで処理し、記載したＤＭＥＭ５ｍｌ中に取り、そして細胞カウンターで計数した。５００.０００細胞／ｍｌに希釈した後、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴に３５，０００細胞を播種した。プレートを細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００６４】
日２
試験するＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に溶解した。この保存液を、５％ｃｓ−ＦＣＳ(#SH-30068.03, Hyclone)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)および前述の抗生剤(ゼオシン、Ｇ４１８、ペニシリンおよびストレプトマイシン)と混合したＤＭＥＭ (#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。 試験物質は、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭ〜１０ｐＭまたは１００ｎＭ〜１ｐＭの濃度範囲で試験した。日１に播種したＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地中に希釈した試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)で実施した。培地中に希釈する試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。アッセイ中のＤＭＳＯ濃度は、溶媒の細胞毒性効果を回避するため、０.１％v/v未満であった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲアルファアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００６５】
日３
試験物質で処理したＰＰＡＲαλπηαレポーター細胞をインキュベーターから除去して培地を吸い出した。Bright Glo試薬(Promegaから)５０μｌを９６穴マイクロタイタープレートの各穴にピペットで移すことによって細胞を溶解した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、マイクロタイタープレートをルミノメータ(Trilux from Wallac)で測定した。マイクロタイタープレートの各穴についての測定時間は１秒であった。
【００６６】
評価
ルミノメータからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに転送した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムを使用して用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を算出した。
このアッセイにおける実施例１〜の化合物についてのＰＰＡＲアルファのＥＣ50値は、０.０７ｎｍから＞１０μＭまでの範囲であった。
【００６７】
本発明の式Ｉのいくつかの化合物の活性についての結果を下記の表Ｉに示した：
【表１】
2006519194.tif 000004
【００６８】
表Ｉから、本発明の式Ｉの化合物はＰＰＡＲアルファ受容体を活性化し、このため、例えば臨床用途においてフィブレートと同様に身体中にトリグリセリドの低下をもたらすことが明らかである(例えば、J.-Ch. Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000 421-4; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254参照)。
【００６９】
細胞のＰＰＡＲガンマアッセイにおけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値の測定
原理
トランジエントトランスフェクション系を使用してＰＰＡＲアゴニストの細胞のＰＰＡＲガンマ活性を測定した。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド(ｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ)およびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド(ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ)の使用に基づく。両プラスミドを、ヒト胎児性腎臓細胞(ＨＥＫ細胞)に一過的にトランスフェクションする。次いで、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの細胞中で発現が起こる。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘発し、ルシフェラーゼ基質を添加した後、化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定にトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のＰＰＡＲγアッセイでは、２つの成分(ルシフェラーゼレポータープラスミドおよびＰＰＡＲガンマ発現プラスミド)をＨＥＫ細胞に一過的にトランスフェクションしたが、これはＰＰＡＲガンマ融合タンパク質の安定かつ永続的な発現が細胞毒性であるためである。
【００７０】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、PromegaからのベクターｐＧＬ３basicをベースにした。レポータープラスミドは、イースト転写因子ＧＡＬ４の５結合部位(各結合部位は配列５'−ＣＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣＧ−３'を有する)を１６０塩基対の長さのチミジンキナーゼプロモーター部分(Genbank Accession # AF027128)と共にｐＧＬ３basic中に５'−上流にクローニングすることによって作製した。チミジンキナーゼプロモーターの３'−下流は、Photinus pyralisからの完全ルシフェラーゼ遺伝子(Genbank Accession # M15077)であり、これはすでに使用されたプラスミドｐＧＬ３basicの成分である。レポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニングおよびシークエンシングは、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。
【００７１】
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤは、最初にイースト転写因子ＧＡＬ４ (Genbank Accession # P04386)のアミノ酸１−１４７についてのｃＤＮＡコーディングをサイトメガロウイルスプロモーターのプラスミドの３'−下流ｐｃＤＮＡ３(Invitrogenから)にクローニングし、続いてヒトＰＰＡＲγ受容体(アミノ酸I152-Y475; Accession # g1480099)のリガンド結合領域(ＬＢＤ)のｃＤＮＡをＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインの３'−下流にクローニングすることによって作製した。ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニングおよびシークエンシングは、再びSambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)の記載と同様にして行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫおよびＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの他に、細胞のＰＰＡＲガンマアッセイでは、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ(Promegaから)およびStratageneからのプラスミドpBluescript SK(+)も使用した。Qiagenからのプラスミド作製キットを使用して全４つのプラスミドを作製し、ＨＥＫ細胞へトランスフェクションする前にプラスミドの品質が確実に最小限のエンドトキシン含量となるようにした。
【００７２】
アッセイ手法
ＰＰＡＲガンマアゴニストの活性を、後述する４日間のアッセイで測定した。トランスフェクションの前に、ＨＥＫ細胞を、以下：１０％ＦＣＳ (#16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)を添加して混合したＤＭＥＭ(# 41965-039, Invitrogen)中で培養した。
【００７３】
日１
最初に、ＤＭＥＭに加えて前述の全４つのプラスミドを含有するトランスフェクション混合物、溶液Ａを調製した。アッセイの各９６穴マイクロタイタープレート用に３ｍｌの溶液Ａにするために以下：抗生剤も血清も含まないＤＭＥＭ (# 41965-039, Invitrogen)
２６２２μｌ、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ １００μｌ(１ｎｇ／μｌ)、ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３basic−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ １００μｌ(１０ｎｇ／μｌ)、ＰＰＡＲγ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲγＬＢＤ １００μｌ(１００ｎｇ／μｌ)およびプラスミドpBluescript SK(+)７８μｌ(５００ｎｇ／μｌ)の量を用いた。次いで、各９６穴マイクロタイタープレート用にＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)１.９ｍｌをPolyFectトランスフェクション試薬(Qiagenから)１００μｌと混合することによって２ｍｌの溶液Ｂを調製した。続いて、３ｍｌの溶液Ａを２ｍｌの溶液Ｂと混合して５ｍｌの溶液Ｃを得、これを数回のピペット操作によって完全に混合し、室温で１０分間インキュベートした。１７５ｃｍ2のキャパシティの細胞培養ビンから８０％集密のＨＥＫ細胞をＰＢＳ (#14190-094, Invitrogen)１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液(#25300-054, Invitrogen)３ｍｌを用いて３７℃で２分間処理した。次いで、細胞を１０％ＦＣＳ (# 16000-044, Invitrogen)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ (# 41965-039, Invitrogen)１５ｍｌ中に取った。細胞懸濁液を細胞カウンターで計数した後、懸濁液を２５０，０００細胞／ｍｌに希釈した。 １つのマイクロタイタープレートについてこの細胞懸濁液１５ｍｌを、５ｍｌの溶液Ｃと混合した。懸濁液２００μｌを、透明なプラスチック底部を有する９６穴マイクロタイタープレート(#3610, Corning Costar)の各穴中に播種した。 プレートを、細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００７４】
日２
試験するＰＰＡＲアゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で溶解した。この保存液を２％Ultroser (#12039-012, Biosepra)、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液(#15140-122, Invitrogen)および２ｍＭ Ｌ−グルタミン(#25030-024, Invitrogen)と混合したＤＭＥＭ(#41965-039, Invitrogen)中に希釈した。試験物質を１０μＭから１００ｐＭの範囲の合計１１種の異なる濃度で試験した。より強力な化合物は、１μＭから１０ｐＭの濃度範囲で試験した。日１にトランスフェクションして播種したＨＥＫ細胞の培地を吸引によって完全に除去し、培地中に希釈された試験物質を直ちに細胞に添加した。物質の希釈および添加は、ロボット(Beckman FX)によって実施した。培地中に希釈された試験物質の最終的な体積は、９６穴マイクロタイタープレートの穴当たり１００μｌであった。それぞれ個々のプレートにおけるアッセイの機能化を示すため、各プレートに標準ＰＰＡＲγアゴニストを入れ、これを１１種の異なる濃度で同様に希釈した。アッセイプレートをインキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ2でインキュベートした。
【００７５】
日４
吸引により培地を除去した後、製造者の使用法に従って各穴にDual-GloTM試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを添加して細胞を溶解し、細胞中に形成されたホタルルシフェラーゼ(Photinus pyralis)の基質を供給した。暗所中、室温で１０分間インキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼを媒介とする化学発光を、測定機器で測定した(測定時間／穴 １秒；Trilux from Wallac)。 次いで、Dual-GloTM Stop & Glo試薬(Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega)５０μｌを各穴に添加してホタルルシフェラーゼの活性を停止し、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現したウミシイタケルシフェラーゼの基質を提供した。暗所中、室温でさらに１０分間インキュベーションした後、ウミシイタケルシフェラーゼを媒介とする化学発光を再び測定機器にて１秒／穴で測定した。
【００７６】
評価
ルミノメータからの粗データをマイクロソフトエクセルファイルに転送した。ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性比率をマイクロタイタープレートの１つの穴から誘導された各測定について決定した。製造者(ＩＤＢＳ)によって指示されたＸＬ.Ｆｉｔプログラムによって用量−効果プロットおよびＰＰＡＲアゴニストのＥＣ50値を比率から算出した。
【００７７】
本明細書に記載されたＰＰＡＲアゴニストについては、０.０８ｎＭから＞１０μＭの範囲のＰＰＡＲガンマＥＣ50値が測定された。
下記の例は、本発明を説明するのに役立つが、本発明を限定するものではない。
【００７８】
【表２】
2006519194.tif 000005
【００７９】
【表３】
2006519194.tif 000006
【００８０】
【表４】
2006519194.tif 000007
【００８１】
【表５】
2006519194.tif 000008
【００８２】
【表６】
2006519194.tif 000009
【００８３】
【表７】
2006519194.tif 000010
【００８４】
【表８】
2006519194.tif 000011
【００８５】
【表９】
2006519194.tif 000012
【００８６】
工程
本発明の式Ｉの化合物は、下記の反応スキームにより得ることができる：
工程Ａ：
【化２】
2006519194.tif 000013
【００８７】
化合物Ａ−１をアルコールＲ8−ＯＨと反応させる。生成した生成物を第二級ヒドロキシル基で保護(例えば、室温、ＤＭＦ中でＴＢＤＰＳＣｌおよびイミダゾールと共に撹拌することによって)して、化合物Ａ−２(ここで、Ｒ8は上記の意味を有する)を得る。Ａ−２を、エーテル性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元して化合物Ａ−３を得る。トルエンおよび５０％濃度水酸化ナトリウム溶液の２相系中、１０℃で化合物Ａ−３をtert−ブチルブロモアセテートおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムと反応させて化合物Ａ−４を得る。
【００８８】
化合物Ａ−４を、テトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドおよび式Ｒ6−Ｉ(ここで、Ｒ6は上記の意味を有する)のヨウ化アルキルと反応させる。いくつかの実施例では、このようにして得た化合物をテトラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミド、そしてさらに式Ｒ7−Ｉ(ここで、Ｒ7は上記の意味を有する)のヨウ化アルキルと反応させる。保護基を除去して式Ａ−５の化合物を得る。
【００８９】
化合物Ａ−５をメチルtert−ブチルエーテルまたはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムおよび化合物Ａ−６(工程Ａを参照)(ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＷは、上記の意味を有する)を用いて化合物Ａ−７に転化する。
【００９０】
生成物Ａ−７をトリフルオロ酢酸またはＨＣｌ／ジオキサン中で数時間撹拌する。これにより式Ａ−８の化合物を得る。
この工程により実施例３１〜５１を合成することができる。
【００９１】
工程Ｂ：
【化３】
2006519194.tif 000014
【００９２】
化合物Ａ−２(ここで、ＳＧ＝tert−ブチルジメチルシリル)をアセトニトリル中、室温でビスマス三臭化物、トリエチルシランおよび式Ｂ−１(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記の意味を有する)の化合物を用いて化合物Ｂ−２に転化する。
【００９３】
ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムを用いて化合物Ｂ−２を還元して化合物Ｂ−３を得る。化合物Ｂ−３を室温でトルエン中のトリフェニルホスフィンおよびヨウ素と反応させて化合物Ｂ−４を得る。
【００９４】
式Ｂ−５(ここで、Ｒ6およびＲ7は、上記の意味を有する)の化合物を用いて化合物Ｂ−４を化合物Ｂ−６に転化する。メタノールおよび濃水酸化カリウム水溶液の混合物またはＴＨＦ／メタノール／水中の水酸化リチウム中で化合物Ｂ−６を数時間撹拌することによってエステルを加水分解する。
【００９５】
これにより化合物Ｂ−７を得る。いくつかの実施例では、トリフルオロ酢酸中で１当量の過酸化水素を用いて室温で化合物Ｂ−７を酸化して式Ｂ−８(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＷおよびＲ7は、上記の意味を有する)の化合物を得る。
【００９６】
いくつかの実施例では、室温でトリフルオロ酢酸中で３当量の過酸化水素を用いて化合物Ｂ−７を酸化して式Ｂ−９(式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＷおよびＲ7は、上記の意味を有する)の化合物を得る。
この工程により、実施例５２〜７１を合成することができる。
【００９７】
工程Ｃ：
【化４】
2006519194.tif 000015
【００９８】
−７８℃で、ジクロロメタン中、塩化オキサリル、トリエチルアミンおよびジメチルスルホキシドを用いて化合物Ｂ−３(工程Ｂ参照)を酸化してアルデヒドＣ−１を得る。この化合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび式Ｃ−２(ここで、Ｒ6およびＲ7は上記の意味を有する)の化合物を用いて化合物Ｃ−３に転化する。
【００９９】
化合物Ｃ−３を、トリフルオロ酢酸中で数時間撹拌することによって化合物Ｃ−４に転化する。
【０１００】
いくつかの実施例では、化合物Ｃ−３を、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下で塩化アシル、塩化スルホニルまたは、式Ｒ9−Ｃｌ(ここで、Ｒ9は上記の意味を有する)のクロロギ酸エステルと反応させて化合物Ｃ−５を得る。
【０１０１】
トリフルオロ酢酸中で数時間撹拌することによって化合物Ｃ−５を化合物Ｃ−６に転化する。
この工程により実施例７２〜７８を合成することができる。
【０１０２】
工程Ｄ：
【化５】
2006519194.tif 000016
【０１０３】
化合物Ｄ−１を、ヒドロキシル基において適切な保護基、例えばメトキシメチル保護基で保護する。次いで、カルボキシル基を、ジエチルエーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いて化合物Ｄ−２に転化する。この化合物を、トルエン／５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液の２−相系中でtert−ブチルブロモアセテートおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムと反応させて化合物Ｄ−３を得る。
【０１０４】
化合物Ｄ−３を脱保護し(例えば、メトキシメチル保護基の場合、テトラヒドロフラン中の濃塩酸を用いて)、次いで、ジメチルホルムアミド中のtert−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールを用いて化合物Ｄ−４に転化する。
【０１０５】
テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドを用いて０℃で化合物Ｄ−４を脱プロトン化し、式Ｒ6−Ｉ(ここで、Ｒ6は上記の意味を有する)のヨウ化アルキルと反応させる。次いで、生成した化合物をテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドを用いて０℃で脱プロトン化し、式Ｒ7−Ｉ(ここで、Ｒ7は上記の意味を有する)のヨウ化アルキルと反応させて化合物Ｄ−５を得る。
【０１０６】
化合物Ｄ−５を、室温でアセトニトリル中、三臭化ビスマス、トリエチルシランおよび化合物Ｂ−１(工程Ｂ参照)と反応させる、またはＴＨＦ中のＴＢＡＦを用いてシリル保護基を除去した後、カリウムtert−ブトキシドおよび化合物Ａ−６(工程Ａ参照)と反応させて化合物Ｄ−６を得る。
【０１０７】
トリフルオロ酢酸中で撹拌することによって、化合物Ｄ−６を化合物Ｄ−７に転化する。
この工程を用いて実施例７９および８０を合成することができる。
【０１０８】
工程Ｅ：
【化６】
2006519194.tif 000017
【０１０９】
ジエチルエーテル中のジイソブチルアルミニウムヒドリドおよびイソプロパノールを用いて、化合物Ｅ−１を還元して化合物Ｅ−２を得る。これをジメチルホルムアミド中で式Ａ−６の化合物および水素化ナトリウムと反応させて化合物Ｅ−３を得る。
【０１１０】
ジエチルエーテル中の四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、化合物Ｅ−３をアルデヒドＥ−４に転化する。Horner-Emmons-Wadsworth反応では、式Ｅ−５(式中、Ｒ6は上記定義された通りである)のトリエチルホスホノアセテートを用いてこの化合物を化合物Ｅ−６に転化する。
【０１１１】
水素を用いて化合物Ｅ−６をパラジウム／炭素上で水素化して化合物Ｅ−７を得、次いで水酸化リチウムを用いてエステルを加水分解して 酸Ｅ−８を得る。この工程により実施例８１〜８４を合成することができる。
【０１１２】
工程Ｆ：
【化７】
2006519194.tif 000018
【０１１３】
ジメチルホルムアミド中のtert−ブチルジフェニルシリルクロリドおよび塩基としてイミダゾールを用いて、化合物Ｅ−２を反応させて処理し、次いでジエチルエーテル中で四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる。生成した化合物をWittig反応においてtert−ブチルトリフェニルホスホラニリデン−アセテートおよびｎ−ブチルリチウムと反応させてからパラジウム／炭素上で水素により水素化して化合物Ｆ−１を得る。
【０１１４】
０℃でテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドを用いて化合物Ｆ−１を脱プロトン化し、式Ｒ6−Ｉ(ここで、Ｒ6は上記定義された通りである)のヨウ化アルキルと反応させる。次いで、生成した化合物を、０℃でテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドを用いて脱プロトン化し、式Ｒ7−Ｉ(ここで、Ｒ7は上記定義された通りである)のヨウ化アルキルと反応させて化合物Ｆ−２を得る。
【０１１５】
脱保護では、化合物Ｆ−２をテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させる。次いで、生成したアルコールをジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムおよび化合物Ａ−６と反応させて化合物Ｆ−３を得る。
【０１１６】
トリフルオロ酢酸中で数時間化合物Ｆ−３を撹拌することによってtert−ブチルエステルを切断して化合物Ｆ−４を得る。
実施例８５〜９２は、この工程により合成した。
【０１１７】
工程Ｇ：
【化８】
2006519194.tif 000019
【０１１８】
ボロヒドリド試薬(例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド)の存在下で、式Ｇ−１のアミノ酸エステル(式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、上記定義された通りである)を用いて化合物Ｅ−４を化合物Ｇ−２に転化する。
【０１１９】
クロリドＲ12−Ｃｌ(式中、Ｒ12は上記定義された通りである)を用いて、化合物Ｇ−２を化合物Ｇ−３(Ｒ12は、イソシアネートまたはイソチオシアネートであってもよい)に転化する。次いで、ＬｉＯＨを用いて化合物Ｇ−３を加水分解して化合物Ｇ−４を得る。
【０１２０】
工程Ｈ：
この工程を、構成ブロックＡ−６およびＢ−２(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)の合成に用いる。
【化９】
2006519194.tif 000020
【０１２１】
亜硝酸ナトリウムおよび塩酸を用いて、エステルＨ−１(式中、Ｒ3は上記定義された通りである)をオキシムＨ−２に転化し、これを、パラジウム／炭素上で水素により水素化することによって還元してアミンＨ−３を得る。
【０１２２】
式Ｈ−４(式中、Ｒ1、ＷおよびＲ2は、上記定義された通りである)の酸塩化物および塩基(例えばトリエチルアミン)を用いて化合物Ｈ−３を化合物Ｈ−５に転化する。
塩化ホスホリル中で加熱することによって、化合物Ｈ−５を化合物Ｈ−６に転化する。
【０１２３】
エステルＨ−６をジエチルエーテル中で水素化アルミニウムリチウムにより還元してアルコールＨ−７を得る。これを、ヨウ素、イミダゾール(ＩｍＨ)およびトリフェニルホスフィンを用いてヨージドＡ−６に転化する。
別法として、−７８℃でジクロロメタン中で塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンを用いて化合物Ｈ−７を酸化してアルデヒドＢ−１を得る。
【０１２４】
工程Ｊ：
この工程は、構成ブロックＡ−６(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)を合成するために用いる。
【化１０】
2006519194.tif 000021
【０１２５】
エタノール中で塩化水素を用いて化合物Ｊ−１をアルデヒドＪ−２(式中、Ｒ1、Ｒ2、ＷおよびＲ3は、上記定義された通りである)と反応させて化合物Ｊ−３を得る。
【０１２６】
化合物Ｊ−３を塩化ホスホリル中で加熱沸騰させて化合物Ｊ−４を得る。これをアセトン中でヨウ化ナトリウムと共に加熱沸騰させる。 これにより化合物Ａ−６を得る。
【０１２７】
使用する略語を表す：
Ａｃ                アセチル
Ｂｎ                ベンジル
ｉＢｕ              イソブチル
ｔＢｕ              tert−ブチル
ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
Ｂｚ                ベンゾイル
Ｃｙ                シクロヘキシル
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィ
ＤＣＩ              直接化学イオン化(ＭＳ中)
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＣ              Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド
×ＨＣｌ
ＥＩ                電子衝撃イオン化(ＭＳにおいて)
ｅｑ                当量
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化(ＭＳにおいて)
Ｅｔ                エチル
ｓａｔ.             飽和した
ｈ                  時間
ＨＡＴＵ            Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールｘＨ2Ｏ
ＨＰＬＣ            高圧高速液体クロマトグラフィ
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィと接続された質量分析
Ｍｅ                メチル
ＭＳ                質量分析
ＭｓＣｌ            メタンスルホニルクロリド
ＮＭＲ              核磁気共鳴スペクトル測定法
Ｐｄ／Ｃ            炭素上のパラジウム
ｉＰｒ              イソプロピル
ｎＰｒ              ｎ−プロピル
Ｒｆ                保持時間(ＴＬＣにおいて)
ＲＴ                室温
ＴＢＡＦ            テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＩ            ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳＣｌ      tert−ブチルジフェニルシリルクロリド
ＴＢＤＭＳＣｌ      tert−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｔｒ                トリチル
【０１２８】
他の化合物は、上記工程によって製造することができる。
【０１２９】
工程Ｈによる構成ブロックの合成
【化１１】
2006519194.tif 000022
【０１３０】
エチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート
【化１２】
2006519194.tif 000023
エチル４−メチル−３−オキソペンタノエート４２.４ｇを氷酢酸１００ｍｌ中に溶解し、水１００ｍｌ中に溶解した亜硝酸ナトリウム２１ｇを５℃で添加した。１時間かけて、混合物を室温に加温させ、水１００ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物をメチルtert−ブチルエーテル１５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相に水２００ｍｌを添加し、固形炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和した。有機相を除去し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート４６ｇを得た。Ｃ8Ｈ13ＮＯ4(１８７.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝１８８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３１】
エチル２−アミノ４−メチル３−オキソペンタノエート塩酸塩
【化１３】
2006519194.tif 000024
ＨＣｌ１０ｇをエタノール２００ｍｌに入れた。エチル２−ヒドロキシイミノ−４−メチル３−オキソペンタノエート４６ｇをこの混合物中に溶解し、Ｐｄ(炭素上１０％)５ｇを添加し、混合物を水素(５bar)雰囲気下で８時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。これにより白色固形物としてエチル２−アミノ−４−メチル３−オキソペンタノエート塩酸塩４５ｇを得た。Ｃ8Ｈ15ＮＯ3*ＨＣｌ(２０９.５)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝１８８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３２】
エチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート
【化１４】
2006519194.tif 000025
エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩１０ｇおよび４−メチルベンゾイルクロリド７.４ｇをジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解し、そしてトリエチルアミン１３.３ｍｌを０℃でゆっくりと滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから減圧下で溶媒を除去した。これにより油としてエチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート１３ｇを得た。
Ｃ16Ｈ21ＮＯ4(２９１.３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２９２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３３】
エチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート
【化１５】
2006519194.tif 000026
オキシ塩化リン８０ｍｌ中のエチル４−メチル−２−(４−メチルベンゾイルアミノ)−３−オキソペンタノエート１３ｇを還流下で２時間加熱沸騰させた。オキシ塩化リンを減圧下で除去し、生成した残留物をジクロロメタン２００ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより褐色がかった固形物としてエチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート１１ｇを得た。Ｃ16Ｈ19ＮＯ3(２７３.３３)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２９２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.４３.
【０１３４】
(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール
【化１６】
2006519194.tif 000027
エチル５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート１１ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１モル溶液４０ｍｌを０℃で添加した。３０分後、１Ｎ ＨＣｌを反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで５回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝６:１→１:１を用いて精製した。これにより淡黄色固形物として(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール４.３ｇを得た。Ｃ14Ｈ17ＮＯ2(２３１.３０)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２３２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.１７.
【０１３５】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化１７】
2006519194.tif 000028
(５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル)メタノール５００ｍｇを、トリフェニルホスフィン６９０ｍｇおよびイミダゾール６００ｍｇと共にトルエン２０ｍｌ中に溶解した。ヨウ素７１５ｍｇを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌ、次いでヨウ素５００ｍｇを添加した。１０分後、有機相を分離し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。 残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１を用いて精製した。これにより白色固形物として４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾール４００ｍｇを得た。Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.７５.
【０１３６】
工程Ｃの構成ブロックの合成と同様にして、エチル２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩および３−メトキシベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−イソプロピルオキサゾールを得た。
【化１８】
2006519194.tif 000029
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ2(３５７.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５８(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.６０.
【０１３７】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび３−メトキシベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−トリフルオロメチルオキサゾールを得た。
【化１９】
2006519194.tif 000030
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ2(３８３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３８】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−トリフルオロ−メチルオキサゾールを得た。
【化２０】
2006519194.tif 000031
Ｃ12Ｈ6Ｆ6ＩＮＯ(４２１.０８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１３９】
４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、エチル４,４,４−トリフルオロ−３−オキソブチレートおよび４−メチルベンゾイルクロリドから４−ヨードメチル−５−トリフルオロメチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化２１】
2006519194.tif 000032
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４０】
工程Ｊによる構成ブロックの合成：
【化２２】
2006519194.tif 000033
【０１４１】
４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−３−オキシド
【化２３】
2006519194.tif 000034
【０１４２】
１−フェニル−１,２−プロパンジオン−２−オキシム１２.５ｇおよびｐ−トルアルデヒド１０ｍｌを氷酢酸５０ｍｌに添加し、氷冷しながら、ＨＣｌガスを３０分間導入した。メチルtert−ブチルエーテルを添加して生成物を塩酸塩として沈殿させ、吸引濾過し、沈殿をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。沈殿を水に懸濁し、アンモニアを用いてｐＨをアルカリ性にした。混合物を、各回につきジクロロメタン２００ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより白色固形物として４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド６.４ｇを得た。
Ｃ17Ｈ15ＮＯ2(２６５.３１)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２６６(Ｍ＋Ｈ+)．
【０１４３】
４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化２４】
2006519194.tif 000035
４−メチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール３−オキシド６.４ｇをクロロホルム５０ｍｌ中に溶解し、オキシ塩化リン２.４ｍｌを添加し、混合物を還流下で３０分間加熱沸騰させた。反応混合物を０℃に冷却し、アンモニアを用いてｐＨを弱アルカリ性にし、混合物を、各回につき酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色固形物として４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール５.４ｇを得た。
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ(２８３.７６)，ＭＳ(ＥＳＩ)＝２８４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７:１)＝０.４１
【０１４４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール
【化２５】
2006519194.tif 000036
ヨウ化ナトリウム３ｇと共に４−クロロメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール１.８ｇを、アセトン１５０ｍｌ中、還流下で２時間加熱沸騰させた。反応混合物を冷却した後、メチルtert−ブチルエーテル３００ｍｌを添加し、混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色固形物として４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール２.７ｇを得た。Ｃ17Ｈ14ＩＮＯ(３７５.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７６(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、１−フェニル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−フェニルオキサゾールを得た。
【化２６】
2006519194.tif 000037
Ｃ17Ｈ14ＩＮＯ2(３９１.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化２７】
2006519194.tif 000038
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ2(３４３.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、１−エチル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−エチル−２−ｐ−トリルアゾールを得た。
【化２８】
2006519194.tif 000039
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ(３２７.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４８】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、１−シクロヘキシル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−５−シクロヘキシル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化２９】
2006519194.tif 000040
Ｃ17Ｈ20ＩＮＯ2(３９７.２６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１４９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、１−シクロヘキシル−１,２−プロパンジオン−２−オキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化３０】
2006519194.tif 000041
Ｃ17Ｈ20ＩＮＯ(３８１.２６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｐ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールを得た。
【化３１】
2006519194.tif 000042
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３１３.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｍ−アニスアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３２】
2006519194.tif 000043
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ2(３２９.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−ブロモベンズアルデヒドから２−(３−ブロモフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３３】
2006519194.tif 000044
Ｃ11Ｈ9ＢｒＩＮＯ(３７７.０１／３７９.０１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７８／３８０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化３４】
2006519194.tif 000045
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−フルオロベンズアルデヒドから２−(４−フルオロフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３５】
2006519194.tif 000046
ＣＨ11Ｈ9ＦＩＮＯ(３１７.１０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１８(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４‐メトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化３６】
2006519194.tif 000047
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ2(３２９.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０１５６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールを得た。
【化３７】
2006519194.tif 000048
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ(３６７.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６８(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１５７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｍ−トルアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾールを得た。
【化３８】
2006519194.tif 000049
Ｃ12Ｈ12ＩＮＯ(３１３.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３１４(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１５８】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびベンズアルデヒドから４−クロロ−メチル−５−メチル−２−フェニルオキサゾールを得た。
【化３９】
2006519194.tif 000050
Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ(２９９.１５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３００(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１５９】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびｐ−フェニルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾールを得た。
【化４０】
2006519194.tif 000051
Ｃ18Ｈ13ＩＮＯ(３７５.２１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７６(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６０】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化４１】
2006519194.tif 000052
Ｃ12Ｈ9Ｆ3ＩＮＯ2(３８３.１１)ＭＳ(ＥＳＩ)：３８４(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６１】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび５−メチルフラン−２−カルボキシアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(５−メチルフラン−２−イル)オキサゾールを得た。
【化４２】
2006519194.tif 000053
Ｃ10Ｈ10ＩＮＯ2(３０３.１１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０４(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６２】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよびチオフェン−２−カルボキシアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾールを得た。
【化４３】
2006519194.tif 000054
Ｃ9Ｈ8ＩＮＯＳ(３０５.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６３】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび４−イソプロピルベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−５−メチルオキサゾールを得た。
【化４４】
2006519194.tif 000055
Ｃ14Ｈ16ＩＮＯ(３４１.１９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６４】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから５−エチル−４−ヨードメチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールを得た。
【化４５】
2006519194.tif 000056
Ｃ13Ｈ11Ｆ3ＩＮＯ(３８１.１４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８２(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６５】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよびナフタレン−２−カルボキシアルデヒドから５−エチル−４−ヨードメチル−２−ナフタレン−２−イルオキサゾールを得た。
【化４６】
2006519194.tif 000057
Ｃ16Ｈ14ＩＮＯ(３６３.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６４(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６６】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ブタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよびナフタレン−２−カルボキシアルデヒドから５−メチル−４−ヨードメチル−２−ナフタレン−２−イルオキサゾールを得た。
【化４７】
2006519194.tif 000058
Ｃ15Ｈ12ＩＮＯ(３４９.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５０(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６７】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ペンタン−２,３−ジオン−２−オキシムおよび４−イソプロピルベンズアルデヒドから５−エチル−４−ヨードメチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾールを得た。
【化４８】
2006519194.tif 000059
Ｃ15Ｈ18ＩＮＯ(３５５.２２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３５６(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６８】
４−ヨードメチル−５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾールの構成ブロックの合成と同様にして、ジアセチルモノオキシムおよび３,４−ジメトキシベンズアルデヒドから４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３,４−ジメトキシフェニル)オキサゾールを得た。
【化４９】
2006519194.tif 000060
Ｃ13Ｈ14ＩＮＯ3(３５９.１７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３６０(Ｍ＋Ｈ＋).
【０１６９】
後述する全ての物質は、シクロヘキサ−１,３−イレンにおいてシス配置を有する。
【０１７０】
実施例１：
２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−ペンタン酸：
【化５０】
2006519194.tif 000061
【０１７１】
メチルシス−３−(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボキシレート：
【化５１】
2006519194.tif 000062
６−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−７−オン１５ｇをメタノール１５０ｍｌ中に溶解し、ナトリウムメトキシド１３ｇを添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。次いで氷酢酸１３.７ｍｌを添加し、そしてほとんどの溶媒を減圧下で留去した。残留物を水中に取り、そして各回につき酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから減圧下で濃縮した。これにより無色の油としてメチルエステル１８.８ｇを得た。これをジクロロメタン１５０ｍｌ中に溶解し、メトキシメチルクロリド１９.２ｇおよびジイソプロピルエチルアミン２３.２ｇを添加し、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液２５０ｍｌおよび水２００ｍｌを溶液に添加し、そして有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。これにより黄色の油としてメチルシス−３−(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボキシレート２２.２ｇを得た。Ｃ10Ｈ18Ｏ4(２０２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２０３(ＭＨ+).
【０１７２】
シス−(３−メトキシメトキシシクロヘキシル)メタノール：
【化５２】
2006519194.tif 000063
メチルシス−３−メトキシメトキシシクロヘキサンカルボキシレート９.０ｇをジエチルエーテル２８０ｍｌ中に溶解し、ＬｉＡｌＨ4２.２ｇを添加し、混合物を室温で撹拌した。４時間後、０℃で酢酸エチル１０ｍｌ、次いで１０Ｎ ＮａＯＨ１５ｍｌを滴加した。懸濁液を１時間撹拌し、ＭｇＳＯ4を添加し、セライトを通して混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して無色の油として(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシル)メタノール７.０ｇを得た。Ｃ9Ｈ18Ｏ3(１７４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：１７５(ＭＨ+).
【０１７３】
tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート：
【化５３】
2006519194.tif 000064
(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシル)メタノール１.０ｇおよびtert−ブチルブロモアセテート３.３ｇをトルエン３０ｍｌ中に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０.５０ｇを添加した。懸濁液を１０℃に冷却した。５０％濃度のＮａＯＨ１０ｍｌを懸濁液に添加した。混合物を室温に加温させ、３時間後、水性相を除去し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル１０／１→２／１)により無色の油としてtert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート１.１０ｇを得た。Ｃ15Ｈ28Ｏ5(２８８)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：３０６(Ｍ+＋Ｈ2Ｏ).
【０１７４】
tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ペンタノエート：
【化５４】
2006519194.tif 000065
tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート２００ｍｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)で冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液０.７ｍｌを滴加した。最初に−７８℃で溶液を撹拌し、次いで０℃(氷浴)に加温させ、この温度で２０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン２ｍｌ中のヨウ化プロピル６００ｍｇを添加し、溶液を０℃でさらに２.５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液１５ｍｌを添加し、相を分離した。水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。 合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した(粗生成物の収率：２４０ｍｇ)。残留物をテトラヒドロフラン２ｍｌ中に取り、濃ＨＣｌ０.５ｍｌを添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およびメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。これにより黄色の油としてtert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−ペンタノエート１３０ｍｇを得た。ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)ジアステレオマー混合物：3.55-3.67 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 1.91-2.13 (m, 2H), 1.11-1.82 (m, 14H), 1.48 (s, 9H).
【０１７５】
tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]ペンタノエート
【化５５】
2006519194.tif 000066
tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)ペンタノエート１３０ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ中に溶解し、ＮａＨ２０ｍｇ(９５％)を添加した。６０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メチルヨージド３５０ｍｇを０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル１０ｍｌ、水５ｍｌ、次いで飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌを添加した。相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテル１回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル９９／１→１０／１)した。これにより黄色の油として粗tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]ペンタノエート２０ｍｇを得た。
Ｃ28Ｈ41ＮＯ5(４７１)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４７２(ＭＨ+).
【０１７６】
２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−ペンタン酸：
【化５６】
2006519194.tif 000067
tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]ペンタノエート２０ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌ中で一夜撹拌した。溶液を完全に濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−メトキシ)シクロヘキシル−メトキシ]ペンタン酸７を１５ｍｇ得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ5(４１５)，ＭＳ(ＥＳ＋)，４１６(ＭＨ+).
【０１７７】
実施例２
実施例１と同様にして、tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート、ヨウ化メチルおよび５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。Ｃ22Ｈ29ＮＯ5(３８７)，ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)３８８(ＭＨ+).
【化５７】
2006519194.tif 000068
【０１７８】
実施例３
実施例１と同様にして、tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート、ヨウ化エチルおよび５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−[３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]酪酸を得た。
Ｃ23Ｈ31ＮＯ5(４０１)，ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)４０２(ＭＨ+).
【化５８】
2006519194.tif 000069
【０１７９】
実施例４
実施例１と同様にして、tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート、臭化ベンジルおよび５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メトキシ]−３−フェニルプロピオン酸を得た。Ｃ28Ｈ33ＮＯ5(４６３)，ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)４６４(ＭＨ+).
【化５９】
2006519194.tif 000070
【０１８０】
実施例５
実施例１と同様にして、tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート、ヨウ化メチルおよび５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−[シス−３−(５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。Ｃ22Ｈ29ＮＯ6(４０３)，ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)４０４(ＭＨ+).
【化６０】
2006519194.tif 000071
【０１８１】
実施例６
実施例１と同様にして、tert−ブチルシス−(３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート、ヨウ化メチルおよび５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メトキシ]プロピオン酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ5(４０１)，ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)４０２(ＭＨ+).
【化６１】
2006519194.tif 000072
【０１８２】
実施例７
実施例１と同様にして、tert−ブチルシス−(３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート、ヨウ化メチルおよび５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−[シス−３−(５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾール−４−イルメチル)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。
Ｃ22Ｈ26Ｆ3ＮＯ5(４４１)，ＬＣＭＳ(ＥＳ＋)４４２(ＭＨ+)。
【化６２】
2006519194.tif 000073
【０１８３】
実施例８
２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸：
【化６３】
2006519194.tif 000074
【０１８４】
tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネート：
【化６４】
2006519194.tif 000075
tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート３００ｍｇを無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１.５ｍｌを滴加した。溶液を最初に−７８℃で９０分間撹拌し、次いで０℃(氷浴)に加温させ、ヨウ化メチル１.４１ｇおよびテトラヒドロフラン１.５ｍｌを添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ(conc.)１ｍｌを添加し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した(収率： 粗生成物３２０ｍｇ)。粗生成物を無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１.５ｍｌを滴加した。溶液を最初に−７８℃で９０分間撹拌し、次いで０℃(氷浴)に加温させ、ヨウ化メチル１.４１ｇおよびテトラヒドロフラン１.５ｍｌを添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ＨＣｌ(濃)１ｍｌを添加し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した(収率：粗生成物３５０ｍｇ)。残留物をテトラヒドロフラン１ｍｌ中に取り、濃ＨＣｌ１ｍｌを添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、相を分離して水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル２／１)して黄色の油としてtert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネート２００ｍｇを得た。Ｃ15Ｈ28Ｏ4(２７２.２０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２７３.４(ＭＨ+).
【０１８５】
tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート：
【化６５】
2006519194.tif 000076
tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシメチルプロピオネート２００ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、ＮａＨ(９５％)２０ｍｇを添加した。室温で６０分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド１.５ｍｌ中の５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージド４６０ｍｇを０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル１０ｍｌ、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１０ｍｌを添加した。相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテルで１回抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル５／１→１／１)した。粗tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート２００ｍｇを黄色の油として得た。Ｃ27Ｈ39ＮＯ5(４５７)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４５８(ＭＨ+).
【０１８６】
tert−ブチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネートの改善された合成：
【化６６】
2006519194.tif 000077
tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネート５０ｍｇをジメチルホルムアミド０.５ｍｌ中に溶解し、ＮａＨ(６０％)２２ｍｇを添加した。３０分間撹拌した後、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メチルヨージド１１２ｍｇを室温で添加した。混合物を超音波浴中に１０分間置いてから室温で３時間撹拌した。 メチルtert−ブチルエーテル１０ｍｌ、次いで水１０ｍｌを添加した。相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテルで１回抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル５／１→１／１)した。粗tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート６０ｍｇを黄色の油として得た。Ｃ27Ｈ39ＮＯ5(４５７)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４５８(ＭＨ+).
【０１８７】
２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸：
【化６７】
2006519194.tif 000078
tert−ブチル２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート２００ｍｇをトリフルオロ酢酸２ｍｌ中で１時間撹拌した。溶液を完全に濃縮してフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル５／１)によって精製し、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸６６ｍｇを得た。
Ｃ23Ｈ31ＮＯ5(４０１.５１)，ＭＳ(ＥＳ＋)４０２.２９(ＭＨ+).
【０１８８】
実施例８ａ：
２−[(１Ｒ,３Ｓ)−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸
【化６８】
2006519194.tif 000079
鏡像的に純粋なtert−ブチル２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネートを用いて出発し、２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。
Ｃ23Ｈ31ＮＯ5(４０１.５１)，ＭＳ(ＥＳ＋)４０２.２９(ＭＨ+).
【０１８９】
実施例９：
１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]シクロペンタンカルボン酸：
【化６９】
2006519194.tif 000080
【０１９０】
tert−ブチル２−アリル−２−(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)ペンタ−４−エノエート：
【化７０】
2006519194.tif 000081
tert−ブチル(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)アセテート２００ｍｇを無水テトラヒドロフラン６ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１.０５ｍｌを滴加した。溶液を、最初に−７８℃、次いで０℃で各場合２０分間撹拌し、そしてテトラヒドロフラン１.５ｍｌ中の臭化アリル０.８５ｇを０℃で添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍｌおよび酢酸エチル５ｍｌを添加して相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル１０／１)してモノアリル化生成物１６０ｍｇを得た。これを無水テトラヒドロフラン６ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１.０５ｍｌを滴加した。溶液を、最初に−７８℃、次いで０℃で各場合２０分間撹拌し、そしてテトラヒドロフラン１.５ｍｌ中の臭化アリル０.８５ｇを０℃で添加した。溶液を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍｌおよび酢酸エチル５ｍｌを添加して相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル５／１)して黄色の油としてtert−ブチル２−アリル−２−(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)ペンタ−４−エノエート１４０ｍｇを得た。Ｃ21Ｈ36Ｏ5(３６８.５２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２９６.２５(ＭＨ+−Ｃ4Ｈ9Ｏ).
【０１９１】
tert−ブチル(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)シクロペンタンカルボキシレート：
【化７１】
2006519194.tif 000082
tert−ブチル２−アリル−２−(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)ペンタ−４−エノエート１４０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌ中に溶解し、Grubbs触媒(Ｃｌ2(Ｃｙ3Ｐ)2Ｒｕ＝ＣＨＰｈ)１０ｍｇをＡｒ雰囲気下で添加し、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。ヘプタン／酢酸エチル(３／１)１０ｍｌを添加し、シリカゲルを通して溶液を濾過した。これにより褐色の油としてtert−ブチル１−(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)シクロペンタ−３−エンカルボキシレート１００ｍｇを得た。これをＭｅＯＨ２ｍｌ中に溶解し、脱気し、そしてＡｒで飽和させた。次いで、Ｐｄ／Ｃ(１０％)３０ｍｇを添加して混合物を再び脱気した。溶液を水素で飽和させて室温で一夜撹拌した。酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、セライトを通して濾過し、粗tert−ブチル１−(シス−３−メトキシメトキシシクロヘキシルメトキシ)シクロペンタンカルボキシレート１００ｍｇを得た。これをテトラヒドロフラン２ｍｌ中に取り、ＨＣｌ(濃)０.５ｍｌを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル１０／１→１／１)にかけ、黄色の油としてtert−ブチル１−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)シクロペンタンカルボキシレート５７ｍｇを得た。
次の工程では、これを粗形態で用いた。
【０１９２】
tert−ブチル１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]シクロペンタンカルボキシレート：
【化７２】
2006519194.tif 000083
tert−ブチル１−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)シクロペンタンカルボキシレート５７ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌ中に溶解し、そしてＮａＨ１０ｍｇを添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌してから０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド１ｍｌ中のメチル２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージド１５０ｍｇを滴加した。懸濁液を室温で２時間撹拌してメチルtert−ブチルエーテルおよび飽和ＮａＣｌ溶液で希釈した。水性相を除去し、そしてメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル９９／→１０／１)にかけ、ＬＣＭＳにより所望のtert−ブチル１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]シクロペンタンカルボキシレートを含む生成物混合物２０ｍｇを得た。この混合物を、さらに精製することなく次の工程に用いた。Ｃ29Ｈ41ＮＯ5(４８３.６５)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４８４.２(ＭＨ+).
【０１９３】
１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]シクロ−ペンタンカルボン酸
【化７３】
2006519194.tif 000084
純粋でないtert−ブチル１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルメトキシ]シクロペンタンカルボキシレート２０ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌ中、室温で一夜撹拌した。溶液を完全に濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル１０／１→１／１→メチルtert−ブチルエーテル)して、１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]シクロペンタンカルボン酸７.５ｍｇを得た。Ｃ25Ｈ33ＮＯ5(４２７.５５)；ＬＣＭＳ  ４２８.２(ＭＨ+).
【０１９４】
実施例１０：
【化７４】
2006519194.tif 000085
【０１９５】
tert−ブチルシス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]アセテート
【化７５】
2006519194.tif 000086
[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]メタノール２５ｇを、tert−ブチルブロモ酢酸４０ｇおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム６.９ｇと共にトルエン３００ｍｌ中に溶解し、次いでＮａＯＨ(５０％濃度)２００ｍｌを０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌してから室温に加温させた。溶媒を除去し、混合物をメチルtert−ブチルエーテル３×１００ｍｌで抽出した。三回目の抽出の後、水性相を酸性化し、メチルtert−ブチルエーテル２００ｍｌでさらに１回抽出した。合わせた有機相は飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより黄色の油としてtert−ブチルシス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−シクロヘキシルメトキシ]アセテート２７.８ｇを得た。
Ｃ29Ｈ42Ｏ4Ｓｉ(４８２.７４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８３(Ｍ＋Ｈ+)
【０１９６】
tert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート
【化７６】
2006519194.tif 000087
加熱して乾燥させた１ｌ三口フラスコ中に、最初にtert−ブチルシス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]−アセテート２０.０ｇを投入し、乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解し、−７８℃に冷却し、内部温度が−６５℃を超えないようにリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中２Ｎ)８３ｍｌをゆっくりと滴加した。次いで、混合物を０℃に加温させて１時間撹拌し、この間に溶液の色が黄色に変わった。混合物を再び−７０℃に冷却してからヨウ化メチル３５.２７ｇを滴加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応をチェック(ＴＬＣおよびＬＣＭＳ)したところ、新しい生成物(モノメチル化合物)の形成が示された。飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を水／メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。これにより黒ずんだ赤色の油として粗生成物を得、これを精製することなく、同様の反応順序で対となるジメチル体に転化した。粗生成物をシリカゲル上で精製(ヘプタン／酢酸エチル５０:１→１０:１)した。これにより明るい黄色の油としてtert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート１６ｇを得た。
Ｃ31Ｈ46Ｏ4Ｓｉ(５１０.８０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５１１(Ｍ＋Ｈ+).
【０１９７】
tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネート
【化７７】
2006519194.tif 000088
tert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート１６ｇをアセトニトリル１００ｍｌ中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中の１Ｎ溶液)６２ｍｌを添加した。６０℃で２時間撹拌した後、反応が終了し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水／酢酸エチルから抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上で精製(ヘプタン／酢酸エチル１５:１→１:１)した。これにより無色の油として生成物tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネート１６ｇを得た。
Ｃ15Ｈ28Ｏ4(２７２.３９)ＭＳ(ＥＳＩ)：２７３(Ｍ＋Ｈ+)
【０１９８】
tert−ブチル２−｛シス−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロ−ヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオネート
【化７８】
2006519194.tif 000089
アルコールtert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネート０.０５ｇをメチルtert−ブチルエーテル中に溶解し、水素化ナトリウム１５ｍｇを添加した。室温で１５分間撹拌した後、２−(４−フルオロフェニル)−４−ヨードメチル−５−メチルオキサゾール０.１２ｇを添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ２ｍｌを添加した後、生成物を酢酸エチル(２ｘ５ｍｌ)で抽出し、溶媒を減圧下で除去してから粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油として化合物tert−ブチル２−｛シス−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオネート０.０８ｇを得た。Ｃ26Ｈ36ＦＮＯ5(４６１.５８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６２(Ｍ＋Ｈ+)
【０１９９】
２−｛シス−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオン酸
【化７９】
2006519194.tif 000090
tert−ブチル２−｛シス−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオネート０.０７ｇをジクロロメタン１ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを添加して混合物を室温で撹拌した。反応をモニター(ＬＣＭＳ)したところ、３０分後に完全な転化を示した。反応混合物を水／ジクロロメタンで抽出し、減圧下で溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油としてカルボン酸２−｛シス−３−[２−(４−フルオロフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオン酸０.０６ｇを得た。Ｃ22Ｈ28ＦＮＯ5(４０５.４７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４０６(Ｍ＋Ｈ+)
【０２００】
実施例１１：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−｛(１Ｓ,３Ｒ)−シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオン酸を得た。
【化８０】
2006519194.tif 000091
Ｃ23Ｈ31ＮＯ6(４１７.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１８(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０１】
実施例１２：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イル−メチルヨージドから２−｛(１Ｓ,３Ｒ)−３−[２−(シス−３−トリフルオロメチルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオン酸を得た。
【化８１】
2006519194.tif 000092
Ｃ23Ｈ28Ｆ3ＮＯ5(４５５.４７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５６(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０２】
実施例１３：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−(５−メチルフラン−２−イル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メチル−２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−[５−メチル−２−(５−メチルフラン−２−イル)−オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝プロピオン酸を得た。
【化８２】
2006519194.tif 000093
Ｃ21Ｈ29ＮＯ6(３９１.４６)ＭＳ(ＥＳＩ)：３９２(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０３】
実施例１４：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イル−メチルヨージドから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオン酸を得た。
【化８３】
2006519194.tif 000094
Ｃ24Ｈ33ＮＯ7(４４７.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４８(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０４】
実施例１５：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メチル−２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−(５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。
【化８４】
2006519194.tif 000095
Ｃ28Ｈ33ＮＯ5(４６３.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６４(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０５】
実施例１６：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イル−メチルヨージドから２−メチル−２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−[５−メチル−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝プロピオン酸を得た。
【化８５】
2006519194.tif 000096
Ｃ23Ｈ28Ｆ3ＮＯ5(４５５.４７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５６(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０６】
実施例１７：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−｛(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−[２−(４−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イル−メトキシ]シクロヘキシルメトキシ｝−２−メチルプロピオン酸を得た。
【化８６】
2006519194.tif 000097
Ｃ23Ｈ31ＮＯ6(４１７.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１８(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０７】
実施例１８：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾール−４−メチルヨージドから２−メチル−２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−(５−メチル−２−チオフェン−２−イルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。
【化８７】
2006519194.tif 000098
Ｃ20Ｈ27ＮＯ5Ｓ(３９３.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３９４(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０８】
実施例１９：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メチル−２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。
【化８８】
2006519194.tif 000099
Ｃ23Ｈ28Ｆ3ＮＯ6(４７１.４７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７２(Ｍ＋Ｈ+)
【０２０９】
実施例２０：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)オキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メチル−２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−(５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。
【化８９】
2006519194.tif 000100
Ｃ25Ｈ35ＮＯ5(４２９.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４３０(Ｍ＋Ｈ+)
【０２１０】
実施例２１：
実施例１０と同様にして、tert−ブチル２−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシルメトキシ)−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨージドから２−メチル−２−[(１Ｒ,３Ｓ)−シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]プロピオン酸を得た。
【化９０】
2006519194.tif 000101
Ｃ25Ｈ31ＮＯ5(４０１.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４０２(Ｍ＋Ｈ+)
【０２１１】
実施例２２：
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]酢酸：
【化９１】
2006519194.tif 000102
【０２１２】
５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド：
【化９２】
2006519194.tif 000103
撹拌モーター、内部温度計、均圧器付きの滴下漏斗およびアルゴン引入口付き還流冷却器(タップ付きのアスピレータ)を具備した乾燥４つ口フラスコ中でＬｉＡｌＨ4 ９.３ｇをジエチルエーテル６００ｍｌに浸した。 懸濁液を０℃に冷却し、エチル５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシレート３０ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解し、懸濁液に滴加した。室温で１時間撹拌した後、反応は終了した(ＴＬＣ(ヘプタン／酢酸エチル１:１)：Ｒｆ，出発物質＝０.６６，Ｒｆ，生成物＝０.１８)。ＭｇＳＯ4 ８０ｇ、メチルtert−ブチルエーテル３００ｍｌおよび酢酸エチル３０ｍｌを連続的に添加し、懸濁液を室温で撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ ＫＯＨ９０ｍｌを滴加し、混合物をさらに６０分間撹拌した。固形物を濾過し、残留物を酢酸エチルで３回洗浄し、そして濾液を濃縮し、黄色固形物として５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−メタノール２４ｇを得た。Ｃ12Ｈ13ＮＯ2(２０３.２４)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：２０４.１(ＭＨ+).
【０２１３】
ジクロロメタン３０ｍｌ中のＤＭＳＯ２２.２ｍｌを、−７８℃で温度が−７０℃を超えないように、ジクロロメタン１５０ｍｌ中の塩化オキサリル１２ｍｌの溶液に滴加した。次いで、溶液を、この温度で３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン／クロロホルム(２／１)１２０ｍｌ中の５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−メタノール２４ｇを、−７０℃未満の温度で滴加した。溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、温度が−７０℃を超えないようにＮＥｔ3８０ｍｌを滴加した。添加が終了した後、冷浴を除去し、溶液を撹拌しながら０℃に加温させた。この温度で水１００ｍｌを添加し、混合物を室温で激しく撹拌した。水性相を分離し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色固形物として５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド２３.８ｇを得た。Ｃ12Ｈ11ＮＯ2(２０１.２３)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：２０２.１(ＭＨ+).
【０２１４】
メチル[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキシル]カルボキシレート：
【化９３】
2006519194.tif 000104
６−オキサビシクロ[３.２.１]オクタン−７−オン４７ｇをＭｅＯＨ５００ｍｌ中に溶解し、ＮａＯＭｅ４０.５ｇを添加した。室温で２.５時間撹拌した後、酢酸１３５ｍｌを添加し、ほとんどのメタノールを留去した。残留物を酢酸エチル／水中に取り、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、残留物は定量的収率でメチルエステルであった。残留物１０.７ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド１１.２ｇを添加した。０℃でイミダゾール１１.５ｇを添加し、溶液を室温で一夜撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液２００ｍｌを添加し、溶液をメチルtert−ブチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。これにより無色の油としてメチル[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキシル]カルボキシレート１６.４ｇを得た。Ｃ14Ｈ28Ｏ3Ｓｉ(２７２.４６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２７３.１３(ＭＨ+).
【０２１５】
メチルシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサン−カルボキシレート：
【化９４】
2006519194.tif 000105
室温でメチル[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−シクロヘキシル]アセテート１.３５ｇをアセトニトリル２０ｍｌ中のＨＳｉＥｔ3 ４.０ｍｌおよびＢｉＢｒ3 １.５０ｇの混合物に滴加した。次いで、アセトニトリル５ｍｌ中の５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド１.５１ｇを添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。懸濁液を濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ジクロロ−メタン／メタノール１００／１)して、明るい黄色の油としてメチルシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキシレート１.２０ｇを得た。Ｃ20Ｈ25ＮＯ4(３４３.４３)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：３４４.１(ＭＨ+).
【０２１６】
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノール：
【化９５】
2006519194.tif 000106
０℃でテトラヒドロフラン５ｍｌ中のメチルシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキシレート１.７０ｇをジエチルエーテル５０ｍｌ中のＬｉＡｌＨ4 ３８０ｍｇの懸濁液に滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＭｇＳＯ4３ｇ、メチルtert−ブチルエーテル３０ｍｌおよび酢酸エチル３ｍｌを連続的に添加し、懸濁液を室温で撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、１０Ｎ ＫＯＨ１ｍｌを滴加し、そして混合物をさらに６０分間撹拌した。固形物を濾過し、残留物を酢酸エチルで３回洗浄し、濾液を濃縮して、黄色の油としてシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノール１.５５ｇを得た。
Ｃ19Ｈ25ＮＯ3(３１５.４２)，ＭＳ(ＥＩ)：３１５.４(Ｍ+).
【０２１７】
４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール：
【化９６】
2006519194.tif 000107
ＰＰｈ3 １.５６ｇ、イミダゾール０.８７ｇおよびヨウ素１.６４ｇをトルエン２０ｍｌ中のシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノール１.５５ｇに添加し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。 次いで、ジクロロメタン１０ｍｌを添加し、混合物をさらに６０分間撹拌した。溶液を水５０ｍｌおよびメチルtert−ブチルエーテル５０ｍｌで希釈し、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲルを通してジクロロメタンを用いて残留物を濾過して黄色の固形物として４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール１.１２ｇを得た。Ｃ19Ｈ24ＩＮＯ2(４２５.３１)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４２６.０(ＭＨ＋).
【０２１８】
エチルシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル−スルファニル]アセテート：
【化９７】
2006519194.tif 000108
ＫＯｔＢｕ５０ｍｇを、ジメチルホルムアミド１.５ｍｌ中のエチルメルカプトアセテート６８ｍｇに添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリル−オキサゾール１２０ｍｇを添加し、溶液を室温で撹拌した。１時間後、メチルtert−ブチルエーテル２０ｍｌ、飽和ＮａＣｌ溶液１５ｍｌおよび水１５ｍｌを添加し、相を分離した。水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、エチルシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]アセテート１１７ｍｇを得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ4Ｓ(４１７.５７)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４１８.１(ＭＨ＋).
【０２１９】
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]酢酸：
【化９８】
2006519194.tif 000109
エチルシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メチルスルファニル]アセテート１１７ｍｇをメタノール３ｍｌ中に溶解し、２Ｎ ＫＯＨ１ｍｌを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ２ｍｌ、飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌ、水５ｍｌおよびジクロロメタン２０ｍｌを添加し、相を分離した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]酢酸１００ｍｇを得た。
Ｃ21Ｈ27ＮＯ4Ｓ(３８９.５２)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：３９０.１(ＭＨ+).
【０２２０】
実施例２３：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプトプロピオネートからジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]プロピオン酸を得た。Ｃ22Ｈ29ＮＯ4Ｓ(４０３.５４)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４０４.１(ＭＨ+).
【化９９】
2006519194.tif 000110
【０２２１】
実施例２４：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびメチル２−メルカプトブチレートからジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]酪酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ4Ｓ(４１７.５７)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４１８.１(ＭＨ+).
【化１００】
2006519194.tif 000111
【０２２２】
実施例２５：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプトヘプタノエートからジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−ヘプタン酸を得た。Ｃ26Ｈ37ＮＯ4Ｓ(４５９.６５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６０.４１(ＭＨ+).
【化１０１】
2006519194.tif 000112
【０２２３】
実施例２６：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプト−３−メチルブチレート酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−３−メチル酪酸を得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ4Ｓ(４３１.６０)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４３２.２(ＭＨ+).
【化１０２】
2006519194.tif 000113
【０２２４】
実施例２７：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプト−２−メチルプロピオネートから２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ45(４１７.５７)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４１８.１(ＭＨ+).
【化１０３】
2006519194.tif 000114
【０２２５】
実施例２８：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプト−２−フェニルアセテートからジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−２−フェニル酢酸を得た。Ｃ27Ｈ31ＮＯ4Ｓ(４６５.６２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６６.３９(ＭＨ＋).
【化１０４】
2006519194.tif 000115
【０２２６】
実施例２９：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプト−２−シクロヘキシルアセテートからジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−２−シクロヘキシル酢酸を得た。
Ｃ27Ｈ37ＮＯ4Ｓ(４７１.６６)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４７２.２(ＭＨ+).
【化１０５】
2006519194.tif 000116
【０２２７】
実施例３０：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル２−メルカプトバレレートからジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]吉草酸を得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ4Ｓ(４３１.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４３２.３９(ＭＨ+).
【化１０６】
2006519194.tif 000117
【０２２８】
実施例３１：
実施例２２と同様にして、４−(シス−３−ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)−５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾールおよびエチル１−メルカプトシクロブタンカルボキシレートから１−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−シクロブタンカルボン酸を得た。Ｃ24Ｈ31ＮＯ4Ｓ(４２９.５８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４３０.３５(ＭＨ+).
【化１０７】
2006519194.tif 000118
【０２２９】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロック合成
メチル２−メルカプトブチレート
【化１０８】
2006519194.tif 000119
ＫＳＡｃ１.４３ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ中のメチル２−ブロモブチレート１.８１ｇに添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、メチルtert−ブチルエーテル２５ｍｌ、水１０ｍｌおよび飽和ＮａＣｌ溶液１５ｍｌを添加し、そして相を分離した。水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、黄色の油としてメチル２−アセチルスルファニルブチレートを得た。これをメタノール１０ｍｌ中に取り、メタノール中の１Ｍ ＮａＳＭｅ溶液１１ｍｌを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で完全に留去し、残留物をメチルtert−ブチルエーテル１５ｍｌおよび水２０ｍｌ中に取り、相を分離し、そして有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油としてメチル２−メルカプトブチレート１.３０ｇを得た。
【０２３０】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、エチル２−ブロモヘプタノエートからエチル２−メルカプトヘプタノエートを得た。
【化１０９】
2006519194.tif 000120
【０２３１】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、エチル２−ブロモ−３−メチルブチレート酸からエチル２−メルカプト−３−メチルブチレート酸を得た。
【化１１０】
2006519194.tif 000121
【０２３２】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、エチル２−ブロモ−２−メチルプロピオネート酸からエチル２メルカプト−２−メチルプロピオネート酸を得た。
【化１１１】
2006519194.tif 000122
【０２３３】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、エチル２−ブロモ−２−フェニルアセテートからエチル２メルカプト−２−フェニルアセテートを得た。
【化１１２】
2006519194.tif 000123
【０２３４】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、メチル２−ブロモ−２−シクロヘキシルアセテートからメチル２メルカプト−２−シクロヘキシルアセテートを得た。
【化１１３】
2006519194.tif 000124
【０２３５】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、エチル２−ブロモバレレートからエチル２−メルカプトバレレートを得た。
【化１１４】
2006519194.tif 000125
【０２３６】
メチル２−メルカプトブチレートの構成ブロックの合成と同様にして、エチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレートからエチル１−メルカプトシクロブタンカルボキシレートを得た。
【化１１５】
2006519194.tif 000126
【０２３７】
実施例３２：
【化１１６】
2006519194.tif 000127
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルフィニル]酢酸：
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル−スルファニル]酢酸６５ｍｇをトリフルオロ酢酸１.５ｍｌ中に溶解し、３５％過酸化水素６.３μｌを０℃で添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液およびメチルtert−ブチルエーテルを添加し、相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、これにより無色の固形物６.６ｍｇを得た。
Ｃ21Ｈ27ＮＯ5Ｓ(４０５.５２)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４０６.１(ＭＨ+).
【０２３８】
実施例３３：
実施例３２と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]ヘプタン酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルフィニル]ヘプタン酸を得た。Ｃ26Ｈ37ＮＯ5Ｓ(４７５.６５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７６.１８(ＭＨ+).
【化１１７】
2006519194.tif 000128
【０２３９】
実施例３４：
実施例３２と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−２−メチルプロピオン酸から２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルフィニル]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ5Ｓ(４３３.５７)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４３４.１(ＭＨ+).
【化１１８】
2006519194.tif 000129
【０２４０】
実施例３５：
実施例３２と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−３−メチル酪酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルフィニル]−３−メチル酪酸を得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ5Ｓ(４４７.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４８.４３(ＭＨ+).
【化１１９】
2006519194.tif 000130
【０２４１】
実施例３６：
実施例３２と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]吉草酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルフィニル]吉草酸を得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ5Ｓ(４４７.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４８.１４(ＭＨ+).
【化１２０】
2006519194.tif 000131
【０２４２】
実施例３７：
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルホニル]酢酸：
【化１２１】
2006519194.tif 000132
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル−スルファニル]酢酸６５ｍｇをトリフルオロ酢酸１.５ｍｌ中に溶解し、３５％過酸化水素２１.５μｌを０℃で添加し、そして混合物を室温で一夜撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液およびメチルtert−ブチルエーテルを添加し、相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、これにより無色の固形物６.６ｍｇを得た。Ｃ21Ｈ27ＮＯ6Ｓ(４２１.５２)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４２２.１(ＭＨ+).
【０２４３】
実施例３８：
実施例３７と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]ヘプタン酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルホニル]ヘプタン酸を得た。Ｃ26Ｈ37ＮＯ6Ｓ(４９１.６５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４９２.４２(ＭＨ+).
【化１２２】
2006519194.tif 000133
【０２４４】
実施例３９：
実施例３７と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−２−メチル酪酸から２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルホニル]−２−メチル酪酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ6Ｓ(４４９.５７)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４５０.１(ＭＨ+).
【化１２３】
2006519194.tif 000134
【０２４５】
実施例４０：
実施例３７と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]−３−メチル酪酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルホニル]−３−メチル酪酸を得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ6Ｓ(４６３.６０)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４６４.１(ＭＨ+).
【化１２４】
2006519194.tif 000135
【０２４６】
実施例４１：
実施例３７と同様にして、２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシルメチルスルファニル]吉草酸からジアステレオマーの混合物として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチルスルホニル]吉草酸を得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ6Ｓ(４６３.６０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６４.１４(ＭＨ+).
【化１２５】
2006519194.tif 000136
【０２４７】
実施例４２：
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メチル]アミノ｝酪酸
【化１２６】
2006519194.tif 000137
【０２４８】
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキシアルデヒド
【化１２７】
2006519194.tif 000138
ジクロロメタン１ｍｌ中のＤＭＳＯ０８９ｍｌを、−７８℃で、温度が−７０℃を超えないようにジクロロメタン１５ｍｌ中の塩化オキサリル０.４８ｍｌに滴加した。添加が終了した後、溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、温度が−７８℃より下になるようにして、ジクロロメタン２ｍｌ中のシス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノール１.５ｇを滴加した。溶液をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、ＮＥｔ3 ３.２ｍｌを滴加し、冷浴をはずし、溶液を０℃まで加温させた。この温度で、水１０ｍｌを添加し、混合物を室温で激しく撹拌した。水性相を除去し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボキシアルデヒド１.５０ｇを得た。Ｃ19Ｈ23ＮＯ3(３１３.４０)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：３１４.１(ＭＨ+).
【０２４９】
tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレート
【化１２８】
2006519194.tif 000139
シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキサンカルボキシアルデヒド５１１ｍｇ、ＨＯＡｃ０.９ｍｌおよびtert−ブチル(Ｓ)−バリネート３１０ｍｇを無水ジクロロメタン５ｍｌ中に溶解した。次いで４Åモレキュラーシーブ５００ｍｇを添加し、懸濁液を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４１４ｍｇを一度に少しずつ添加した。この懸濁液を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液３ｍｌを添加してから、懸濁液をさらに１０分間撹拌した。水およびジクロロメタンをそれぞれ１０ｍｌ添加し、相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮し、tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]−アミノ｝ブチレート７６０ｍｇを得た。Ｃ28Ｈ42Ｎ2Ｏ4(４７０.６６)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４７１.５０(ＭＨ+).
【０２５０】
(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メチル]アミノ｝酪酸
【化１２９】
2006519194.tif 000140
tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレート４０ｍｇをギ酸１ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸０.５ｍｌを添加した。溶液を室温で１８時間撹拌してから完全に濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製し、これにより無色の固形物として(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝酪酸トリフルオロ酢酸塩２８.２ｍｇを得た。
Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ2.Ｃ2ＨＦ3Ｏ2(４１４.５５)；ＭＳ(ＥＳ−)：４１３.２８(Ｍ+−Ｈ).
【０２５１】
実施例４３：
(Ｓ)−２−｛アセチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メチル]アミノ｝−３−メチル酪酸
【化１３０】
2006519194.tif 000141
【０２５２】
(Ｓ)−２−｛アセチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル−メチル]アミノ｝−３−メチル酪酸
【化１３１】
2006519194.tif 000142
アセチルクロリド１２μｌおよびピリジン２２μｌをジクロロメタン０.５ｍｌ中のtert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレート４０ｍｇに添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、溶液を水およびジクロロメタンで希釈し、水性相を除去し、ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸０.５ｍｌ中に取り室温で一夜放置した。溶媒を完全に留去し、残留物はＨＰＬＣによって精製し、(Ｓ)−２−｛アセチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸１７ｍｇを得た。Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ5(４５６.５９)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４５７.３６(ＭＨ+).
【０２５３】
実施例４４：
実施例４３と同様にして、tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレートおよびベンゾイルクロリドから(Ｓ)−２−｛ベンゾイル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5(５１８.２９)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：５１９.５４(ＭＨ+).
【化１３２】
2006519194.tif 000143
【０２５４】
実施例４５：
実施例４３と同様にして、tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレートおよびメチルスルホニルクロリドから(Ｓ)−２−｛メチルスルホニル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。
Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ6Ｓ(４９２.２３)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４９３.２６(ＭＨ+).
【化１３３】
2006519194.tif 000144
【０２５５】
実施例４６：
実施例４３と同様にして、トリエチルアミン中のtert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレートおよびメチルスルホニルクロリドから(Ｓ)−２−｛メチルスルホニルメチルスルホニル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ8Ｓ2(５７０.２１)；ＬＣＭＳ(ＥＳ−)：５６９.２３(Ｍ+−Ｈ).
【化１３４】
2006519194.tif 000145
【０２５６】
実施例４７：
実施例４３と同様にして、tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレートおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドから(Ｓ)−２−｛ｐ−トルエンスルホニル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ6Ｓ(５６８.２６)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：５６９.３５(ＭＨ+).
【化１３５】
2006519194.tif 000146
【０２５７】
実施例４８：
実施例４３と同様にして、tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレートおよびクロロギ酸メチルから(Ｓ)−２−｛メトキシカルボニル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸を得た。
Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ6(４７２.２６)，ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：４７３.３７(ＭＨ+).
【化１３６】
2006519194.tif 000147
【０２５８】
実施例４９：
４２と同様にして、シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキサンカルボキシアルデヒドおよびイソプロピルグリシネート塩酸塩から２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−酢酸トリフルオロ酢酸塩を得た。Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ4(４８６.４９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８７(ＭＨ+).
【化１３７】
2006519194.tif 000148
【０２５９】
実施例５０：
(Ｓ)−２−｛メチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2006519194.tif 000149
ヨウ化メチル６０ｍｇおよび炭酸カリウム１２ｍｇをＤＭＦ０.５ｍｌ中のtert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレート(実施例４２参照)４０ｍｇに添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応溶液にＴＦＡ１ｍｌを添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。溶液を分取ＨＰＬＣによって精製し、(Ｓ)−２−｛メチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸トリフルオロ酢酸塩６.４ｍｇを得た。Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ4(５４２.６０)；ＭＳ(ＥＳＩ)：５４３(ＭＨ＋).
【０２６０】
実施例５１：
実施例５０と同様にして、tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝ブチレートおよび臭化ベンジルから(Ｓ)−２−｛ベンジル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルメチル]アミノ｝−３−メチル酪酸トリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ4(６１８.７０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：６１９(ＭＨ＋).
【化１３９】
2006519194.tif 000150
【０２６１】
実施例５２：
２−｛ベンジル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]−アミノ｝酢酸
【化１４０】
2006519194.tif 000151
イソプロピル２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシルメチル]アミノ｝アセテート１２０ｍｇをジクロロメタン１.５ｍｌ中に溶解し、そしてベンズアルデヒド６２ｍｇ、スパーテル先端量のＭｇＳＯ4およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド６８ｍｇを連続的に添加した。懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで水を添加した。有機相を分離し、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をメタノール０.７ｍｌおよび水０.２３ｍｌ中に溶解し、ＬｉＯＨ２０ｍｇを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して２−｛ベンジル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝酢酸１５ｍｇを得た。Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4(４６２.５９)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４６３(ＭＨ＋).
【０２６２】
実施例５３：
実施例５２と同様にして、ｍｇイソプロピル２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝アセテートおよびチオフェン−２−カルボキシアルデヒドから２−｛２−チエニルメチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]ア
ミノ｝酢酸トリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ4(４６８.６２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６９(ＭＨ＋).
【化１４１】
2006519194.tif 000152
【０２６３】
実施例５４：
実施例５２と同様にして、ｍｇイソプロピル２−｛[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝アセテートおよびシクロヘキサンカルボキシアルデヒドから２−｛シクロヘキシルメチル−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]アミノ｝酢酸トリフルオロ酢酸塩を得た。
Ｃ28Ｈ40Ｎ2Ｏ4(４６８.６４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６９(ＭＨ＋).
【化１４２】
2006519194.tif 000153
【０２６４】
実施例５５：
２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸：
【化１４３】
2006519194.tif 000154
【０２６５】
(シス−３−メトキシメトキシメチルシクロヘキシルメチル)メタノール：
【化１４４】
2006519194.tif 000155
メチルシス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボキシレート１.７０ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、メトキシメチルクロリド１.６０ｇおよびジイソプロピルアミン２.６０ｇを添加し、そして混合物を室温で１５時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液５０ｍｌおよび水５０ｍｌを溶液に添加し、有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。これにより黄色の油としてメチルシス−３−メトキシメトキシメチルシクロヘキサンカルボキシレート２.０ｇを得た。これをジエチルエーテル５０ｍｌ中に溶解し、ＬｉＡｌＨ4 ３５０ｍｇを添加し、混合物を室温で撹拌した。０℃で２時間後、酢酸エチル５ｍｌ、メチルtert−ブチルエーテル４０ｍｌおよびＭｇＳＯ4 ３ｇを添加した。次いで、１０Ｎ ＫＯＨ１５ｍｌを滴加した。懸濁液を３時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮して無色の油として(シス−３−メトキシメトキシメチルシクロヘキシル)メタノール１.６５ｇを得た。Ｃ10Ｈ20Ｏ3(１８８.２７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：１８９.２(ＭＨ+).
【０２６６】
tert−ブチル[シス−３−(メトキシメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]アセテート：
【化１４５】
2006519194.tif 000156
(シス−３−メトキシメトキシメチルシクロヘキシル)メタノール１.６５ｇおよびtert−ブチルブロモ酢酸５.１ｇをトルエン２０ｍｌ中に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.５０ｇを添加した。懸濁液を１０℃に冷却した。５０％ＮａＯＨ２０ｍｌを懸濁液に添加した。混合物を１０℃で６時間撹拌し、次いで水性相を除去し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル１０／１→２／１)により無色の油としてtert−ブチル[シス−３−(メトキシメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]アセテート２.２３ｇを得た。Ｃ16Ｈ30Ｏ5(３０２.４１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３２０.３０(Ｍ＋ＮＨ4+).
【０２６７】
tert−ブチル[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−アセテート：
【化１４６】
2006519194.tif 000157
tert−ブチル[シス−３−(メトキシメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−アセテート１.９ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、濃ＨＣｌ５ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液１０ｍｌ、水１０ｍｌおよびメチルtert−ブチルエーテル３０ｍｌを添加し、相を分離し、水性相をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン／酢酸エチル３／１)により無色の油としてtert−ブチル(シス−３−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメトキシ)アセテート６００ｍｇを得た(ＴＬＣ(ヘプタン／酢酸エチル２／１)：Ｒｆ，出発物質＝０.６８，Ｒｆ，生成物＝０.１８)。このうちの２６０ｍｇをジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド１７０ｍｇを添加した。次いで、溶液を０℃に冷却し、イミダゾール１６０ｍｇを添加した。溶液を室温で１５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌ、水１０ｍｌおよびメチルtert−ブチルエーテル３０ｍｌを添加した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。これにより無色の油としてtert−ブチル[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]アセテート３５０ｍｇを得た。
Ｃ20Ｈ40Ｏ4Ｓｉ(３７２.３６)；ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)：３９０.３(Ｍ＋ＮＨ4+).
【０２６８】
tert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート：
【化１４７】
2006519194.tif 000158
tert−ブチル[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]アセテート２５０ｍｇを無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１.７０ｍｌを滴加した。溶液を最初に−７８℃で２０分間撹拌し、次いで０℃(氷浴)に加温させ、そしてヨウ化メチル９５０ｍｇを添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍｌおよび水１０ｍｌを添加し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。粗生成物を無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)に冷却した。次いで、テトラヒドロフラン／ヘキサン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１.７０ｍｌを滴加した。溶液を最初に−７８℃で２０分間撹拌し、次いで０℃(氷浴)に加温させ、そしてヨウ化メチル９５０ｍｇを添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。 飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液１ｍｌおよび水１０ｍｌを添加し、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。これにより明るい黄色の油としてtert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート２２０ｍｇを得た。ＴＬＣ(ヘプタン／酢酸エチル４／１)：Ｒｆ，出発物質＝０.６６，Ｒｆ，生成物＝０.８０.
【０２６９】
２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸：
【化１４８】
2006519194.tif 000159
tert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート５０ｍｇをアセトニトリル０.５ｍｌ中のＢｉＢｒ3 ２０ｍｇおよびＨＳｉＥｔ3３０ｍｇの混合物に添加した。アセトニトリル０.２ｍｌ中の５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒド３８ｍｇを滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。生成した黒色固形物を濾過し、濾液を濃縮してトリフルオロ酢酸１ｍｌに取った。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をＨＰＬＣによって精製した。これにより無色の油として２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸３.４ｍｇを得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ5(４１５.２４)；ＭＳ(ＥＳ)：４１４.２５(Ｍ−Ｈ+).
【０２７０】
実施例５６：
実施例５５と同様にして、tert−ブチル[シス−３−(メトキシメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ)アセテート、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよび５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−カルボキシアルデヒドから２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−３−メチル酪酸を得た。Ｃ25Ｈ35ＮＯ5(４２９.２５)；ＭＳ(ＥＳ−)：４２８.２２(Ｍ−Ｈ+).
【化１４９】
2006519194.tif 000160
【０２７１】
実施例５７：
【化１５０】
2006519194.tif 000161
【０２７２】
tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート
【化１５１】
2006519194.tif 000162
tert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート(実施例５５のtert−ブチル２−[シス−３−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネートと同様に合成)４.５ｇをＴＨＦ８５ｍｌ中に溶解し、ＴＢＡＦ三水和物２.２４ｇを添加し、混合物を６０℃で９０分間撹拌した。水およびＭＴＢＥを添加し、相を分離し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理(ヘプタン／酢酸エチル１:１)し、これによりtert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート１.４５ｇを得た。Ｃ16Ｈ30Ｏ4(２８６.４２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２８７(ＭＨ+).
【０２７３】
２−[シス−３−(５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸
【化１５２】
2006519194.tif 000163
tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネート５０ｍｇおよび５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチルヨージド２００ｍｇをクロロベンゼン２ｍｌ中に溶解し、カリウムtert−ブトキシド５９ｍｇを添加した。懸濁液を室温で２４時間撹拌し、次いでＴＦＡ２.５ｍｌを添加し、溶液を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、２−[シス−３−(５−メチル−２−(４−ビフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸２０ｍｇを得た。Ｃ29Ｈ35ＮＯ5(４７７.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７８(ＭＨ+).
【０２７４】
実施例５８：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)−シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ23Ｈ31ＮＯ5(４０１.５１)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４０２(ＭＨ＋).
【化１５３】
2006519194.tif 000164
【０２７５】
実施例５９：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−ナフチルオキサゾール−４−イルメトキシ−メチルクロリドから２−[シス−３−(５−メチル−２−ナフチルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ27Ｈ33ＮＯ5(４５１.５７)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４５８(ＭＨ+).
【化１５４】
2006519194.tif 000165
【０２７６】
実施例６０：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−メトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イル−メトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。
Ｃ25Ｈ35ＮＯ5(４４５.５６)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４４６(ＭＨ+).
【化１５５】
2006519194.tif 000166
【０２７７】
実施例６１：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−メトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−メチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−(４−イソプロピルフェニル)−オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ26Ｈ37ＮＯ5(４４３.５９)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４４４(ＭＨ+).
【化１５６】
2006519194.tif 000167
【０２７８】
実施例６２：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−メトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。
Ｃ29Ｈ41ＮＯ5(４８３.６５)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４８４(ＭＨ+).
【化１５７】
2006519194.tif 000168
【０２７９】
実施例６３：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−メトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−エチル−２−ｐ−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−ｐ−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。
Ｃ27Ｈ39ＮＯ5(４５７.６２)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４５８(ＭＨ+).
【化１５８】
2006519194.tif 000169
【０２８０】
実施例６４：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−エチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イル−メトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−(２−ナフチル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ28Ｈ35ＮＯ5(４６５.５９)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４６６(ＭＨ+).
【化１５９】
2006519194.tif 000170
【０２８１】
実施例６５：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−メトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。Ｃ25Ｈ35ＮＯ5(４２９.５６)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４３０(ＭＨ+).
【化１６０】
2006519194.tif 000171
【０２８２】
実施例６６：
実施例５７と同様にして、tert−ブチル２−[シス−３−ヒドロキシメチルシクロヘキシル−メトキシ]−２−メチルプロピオネートおよび５−エチル−２−(３−トリフルオロメチル)オキサゾール−４−イルメトキシメチルクロリドから２−[シス−３−(５−エチル−２−(３−トリフルオロメチル)オキサゾール−４−イルメトキシメチル)シクロヘキシルメトキシ]−２−メチルプロピオン酸を得た。
Ｃ26Ｈ34Ｆ3ＮＯ5(４９７.５６)；ＭＳ(ＥＳＩ)：４９８(ＭＨ+).
【化１６１】
2006519194.tif 000172
【０２８３】
実施例６７
４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝−酪酸
【化１６２】
2006519194.tif 000173
【０２８４】
シス−３−アリルシクロヘキサノール
【化１６３】
2006519194.tif 000174
ｎ−ヘキサン中のリチウムジイソブチルアルミニウムヒドリドの１モル溶液８７ｍｌをジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解し、イソプロパノール７ｍｌを０℃で添加した。ガスの発生が終了した後、ジエチルエーテル５０ｍｌ中に溶解したシス−３−アリルシクロヘキサノン１２.４ｇを添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌの添加によってクエンチし、水性相を塩化ナトリウムで飽和させて各回につき酢酸エチル２００ｍｌで５回抽出した。合わせた有機相を２Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１５:１→５:１を用いて精製した。これにより油としてシス−３−アリルシクロヘキサノール６.８ｇを得た。Ｃ9Ｈ16Ｏ(１４０.２３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：１４１(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.２２.
【０２８５】
４−(シス−３−アリルシクロヘキシルオキシメチル)−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール
【化１６４】
2006519194.tif 000175
シス−３−アリルシクロヘキサノール１.８ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム(パラフィン油中６０％濃度の懸濁液)７７０ｍｇを添加した。３０分後、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解した４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−メトキシフェニル)オキサゾール４ｇを滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、メチルtert−ブチルエーテル２００ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１を用いて精製した。これにより、油として４−(シス−３−アリルシクロヘキシルオキシメチル)−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール７５０ｍｇを得た。Ｃ21Ｈ27ＮＯ3(３４１.４５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４２(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.２６.
【０２８６】
｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド
【化１６５】
2006519194.tif 000176
４−(シス−３−アリルシクロヘキシルオキシメチル)−２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール７５０ｍｇをジエチルエーテル２０ｍｌ中に溶解し、水２０ｍｌ中に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム１.４ｇを添加した。０℃で四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中の２.５重量％)１ｍｌを添加し、混合物を室温で撹拌した。８時間後、メチルtert−ブチルエーテル１００ｍｌを添加し、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄褐色の油として｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシル｝アセトアルデヒド７４０ｍｇを得た。Ｃ20Ｈ25ＮＯ4(３４３.４３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３４４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.１０.
【０２８７】
エチル４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブタ−２−エノエート
【化１６６】
2006519194.tif 000177
｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒド２８０ｍｇをジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解し、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート３７０ｍｇを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１を用いて精製した。これにより油としてエチル４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブタ−２−エノエート１９０ｍｇを得た。Ｃ24Ｈ31ＮＯ5(４１３.５２)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１４(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.３０.
【０２８８】
エチル４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブチレート
【化１６７】
2006519194.tif 000178
エチル４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブタ−２−エノエート１９０ｍｇをメタノール２５ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ(活性炭上１０％)２０ｍｇを添加した。混合物を室温および水素雰囲気下で７時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより油としてエチル４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブチレート１１０ｍｇを得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ5(４１５.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１６(Ｍ＋Ｈ+).
【０２８９】
４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝−酪酸
【化１６８】
2006519194.tif 000179
エチル４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブチレート１１０ｍｇをテトラヒドロフランおよび水の２：１の比率の混合物５ｍｌ中に溶解し、水酸化リチウム２０ｍｇを添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により凍結乾燥物として４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝酪酸２４ｍｇを得た。Ｃ22Ｈ29ＮＯ5(３８７.４８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８８(Ｍ＋Ｈ+).
【０２９０】
実施例６８：
実施例６７と同様にして、｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒドおよびエチル２−(トリフェニルホスホラニリデン)プロピオネートから４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝−２−メチル酪酸を得た。
【化１６９】
2006519194.tif 000180
Ｃ23Ｈ31ＮＯ5(４０１.５１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４０２(Ｍ＋Ｈ+).
【０２９１】
実施例６９
２−エチル−４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝酪酸
エチル２−エチル−４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシル｝ブタ−２−エノエート
【化１７０】
2006519194.tif 000181
トリエチルホスホノブチレート０.４ｍｌをテトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解し、ｎ−ヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液０.５ｍｌを−２０℃で添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン４ｍｌ中に溶解した｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒド３８６ｍｇを添加した。３０分後、反応混合物をゆっくりと室温に加温させ、水０.５ｍｌを添加し、残留物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより油としてエチル２−エチル−４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]−シクロヘキシル｝ブタ−２−エノエート７５０ｍｇを得た。Ｃ26Ｈ35ＮＯ5(４４１.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４４２(Ｍ＋Ｈ+).
【０２９２】
実施例６７と同様にして、エチル２−エチル−４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝ブタ−２−エノエートから２−エチル−４−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝酪酸を得た。
【化１７１】
2006519194.tif 000182
Ｃ24Ｈ33ＮＯ5(４１５.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１６(Ｍ＋Ｈ＋).
【０２９３】
実施例７０：
実施例６９と同様にして、｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝アセトアルデヒドおよびトリエチルホ
スホノペンタノエートから２−(２−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)ペンタン酸を得た。
【化１７２】
2006519194.tif 000183
Ｃ25Ｈ35ＮＯ5(４２９.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０２９４】
実施例７１：
２,２−ジメチル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]−酪酸
【化１７３】
2006519194.tif 000184
【０２９５】
(シス−３−アリルシクロヘキシルオキシ)−tert−ブチルジフェニルシラン
【化１７４】
2006519194.tif 000185
シス−３−アリルシクロヘキサノール６.８ｇを、tert−ブチル−ジフェニルシリルクロリド１５ｍｌ、イミダゾール５ｇおよびジメチル−アミノピリジン２００ｍｇと共に、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中に溶解し、混合物を室温で１２時間撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル４００ｍｌを反応混合物に添加し、混合物を水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより油として(シス−３−アリルシクロヘキシルオキシ)−tert−ブチル−ジフェニル−シラン２０.５ｇを得た。Ｃ25Ｈ34ＯＳｉ(３７８.６４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３７９(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１)＝０.９３.
【０２９６】
[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]アセトアルデヒド
【化１７５】
2006519194.tif 000186
(シス−３−アリルシクロヘキシルオキシ)−tert−ブチル−ジフェニル−シラン５.５ｇをジエチルエーテル１００ｍｌ中に溶解し、水１００ｍｌ中に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム９.４ｇを添加した。０℃で四酸化オスミウム溶液(tert−ブタノール中２.５重量％)１５ｍｌを添加し、混合物を室温で激しく撹拌した。５時間後、過ヨウ素酸ナトリウムをさらに５ｇ添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。次いで、メチルtert−ブチルエーテル３００ｍｌを添加して反応混合物を希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。これにより黄褐色の油として[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒド６ｇを得た。Ｃ24Ｈ32Ｏ2Ｓｉ(３８０.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：３８１(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１)＝０.４４.
【０２９７】
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタ−２−エノエート
【化１７６】
2006519194.tif 000187
[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]アセトアルデヒド３.４ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解し、tert−ブチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート５ｇを添加した。還流下で混合物を１時間加熱沸騰させた。混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２０:１を用いて精製した。これにより油としてtert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタ−２−エノエート２.４ｇを得た。 Ｃ30Ｈ42Ｏ3Ｓｉ(４７８.７５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４７９(Ｍ＋Ｈ+)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１)＝０.５６.
【０２９８】
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタノエート
【化１７７】
2006519194.tif 000188
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタ−２−エノエート２.４ｇをメタノール３５ｍｌ中に溶解し、Ｐｄ(活性炭上１０％)２００ｍｇを添加した。混合物を室温で水素雰囲気下で７時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより油としてtert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−ブタノエート２.３ｇを得た。Ｃ30Ｈ44Ｏ3Ｓｉ(４８０.７５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８１(Ｍ＋Ｈ+).
【０２９９】
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２,２−ジメチル−ブチレート
【化１７８】
2006519194.tif 000189
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタノエート２ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液３.１ｍｌを−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから−３０℃に加温させてヨウ化メチル１.６ｍｌを添加した。混合物を１２時間かけて室温に加温させた。次いでメチルtert−ブチルエーテル１５０ｍｌを添加して反応混合物を希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１を用いて精製した。これによりモノメチル化生成物２.１ｇを得た。この生成物をテトラヒドロフラン２０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液６ｍｌを−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌してから０℃に加温させ、０℃で１０分後、ヨウ化メチル２.５ｍｌを添加した。１２時間かけて混合物を室温に加温させた。次いで、メチルtert−ブチルエーテル１５０ｍｌを添加して反応混合物を希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１を用いて精製した。これにより油としてtert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２,２−ジメチルブチレート１.８ｇを得た。Ｃ32Ｈ48Ｏ3Ｓｉ(５０８.８２)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１)＝０.４９.
【０３００】
tert−ブチル４−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル)−２,２−ジメチルブチレート
【化１７９】
2006519194.tif 000190
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２,２−ジメチルブチレート２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液８ｍｌを添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２０:１→１:１を用いて精製した。これにより油としてtert−ブチル４−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル)−２,２−ジメチルブチレート７３０ｍｇを得た。
Ｃ16Ｈ30Ｏ3(２７０.４２)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１)＝０.２２.
【０３０１】
tert−ブチル２,２−ジメチル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロ−ヘキシル]ブチレート
【化１８０】
2006519194.tif 000191
tert−ブチル４−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル)−２,２−ジメチルブチレート３６５ｍｇを４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４メチルフェニル)オキサゾール８５０ｍｇと共に、ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム(パラフィン中６０％濃度)１１０ｍｇを添加した。室温で１時間撹拌した後、メチルtert−ブチルエーテル１００ｍｌを添加し、反応混合物を水で３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより白色固形物としてtert−ブチル２,２−ジメチル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]ブチレート３３０ｍｇを得た。
Ｃ28Ｈ41ＮＯ4(４５５.６４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５６(Ｍ＋Ｈ+).
【０３０２】
２,２−ジメチル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]−酪酸
【化１８１】
2006519194.tif 000192
tert−ブチル２,２−ジメチル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]ブチレート３００ｍｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン２００ｍｌを添加してから溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより油として２,２−ジメチル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]酪酸１８０ｍｇを得た。Ｃ24Ｈ33ＮＯ4(３９９.５３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４００(Ｍ＋Ｈ+).
【０３０３】
実施例７２：
実施例７１と同様にして、tert−ブチル４−(シス−３−ヒドロキシシクロヘキシル)−２,２−ジメチルブチレートおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)−オキサゾールから２,２−ジメチル−４−｛３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝酪酸を得た。
【化１８２】
2006519194.tif 000193
Ｃ24Ｈ30Ｆ3ＮＯ4(４５３.５０)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４５４(Ｍ＋Ｈ+).
【０３０４】
実施例７３：
３−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]−エチル｝酪酸
tert−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)−３−メチルブチレート
【化１８３】
2006519194.tif 000194
tert−ブチルジエチルホスホノアセテート５.５ｍｌをジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム(パラフィン油中６０％濃度)８２０ｍｇを０℃で一度に少しずつ添加した。懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨウ化イソプロピル２.４ｍｌを添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、酢酸エチル２５０ｍｌを添加し、反応混合物を各回につき水１５０ｍｌで３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１を用いて精製した。これにより油としてtert−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)−３−メチルブチレート４.２ｇを得た。Ｃ13Ｈ27Ｏ5Ｐ(２９４.３３)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２３９(Ｍ−Ｃ4Ｈ8＋Ｈ+)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.３４.
【０３０５】
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピルブチル−２−エノエート
【化１８４】
2006519194.tif 000195
tert−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)−３−メチルブチレート７７０ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に溶解し、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２.７Ｍ溶液０.７３ｍｌを−２０℃で添加した。−２０℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン５ｍｌ中に溶解した[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]アセトアルデヒド５００ｍｇを滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと加温させた。次いで、水２０ｍｌを添加し、混合物を各回につき酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させてから溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３０:１を用いて精製した。これにより油としてtert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピルブチル−２−エノエート３４０ｍｇを得た。
Ｃ33Ｈ48Ｏ3Ｓｉ(５２０.８３)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５:１)＝０.７０.
【０３０６】
４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピル酪酸
【化１８５】
2006519194.tif 000196
tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピルブチル−２−エノエート１.５ｇを酢酸エチル３０ｍｌ中に溶解し、パールマン触媒２００ｍｇを添加した。混合物を水素(５bar)雰囲気下で５時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解し、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液３ｍｌを添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４０:１→１０:１を用いて精製した。これにより油として４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピル酪酸４００ｍｇを得た。
Ｃ17Ｈ32Ｏ3(２８４.４４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：２１１(Ｍ−Ｃ4Ｈ9Ｏ-)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０:１)＝０.１５.
【０３０７】
実施例７３と同様にして、４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４メチルフェニル)−オキサゾールおよび４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピル酪酸から３−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシル]エチル｝酪酸を得た。
【化１８６】
2006519194.tif 000197
Ｃ25Ｈ35ＮＯ4(４１３.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４１４(Ｍ＋Ｈ+).
【０３０８】
実施例７４：
実施例７３と同様にして、４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３メトキシフェニル)−オキサゾールおよび４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−２−イソプロピル酪酸から２−(２−｛シス−３−[２−(３−メトキシフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)−３−メチル酪酸を得た。
【化１８７】
2006519194.tif 000198
Ｃ25Ｈ35ＮＯ5(４２９.５６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４３０(Ｍ＋Ｈ+).
【０３０９】
実施例７５：
２−ベンジル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]酪酸
実施例７３と同様にして、tert−ブチルジエチルホスホノアセテートおよび臭化ベンジルからtert−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)−３−フェニルプロピオネートを得た。
【化１８８】
2006519194.tif 000199
Ｃ17Ｈ27Ｏ5Ｐ(３４２.３８)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１:１)＝０.５３.
【０３１０】
実施例７３と同様にして、tert−ブチル２−(ジエトキシホスホリル)−３−フェニルプロピオネート、[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−アセトアルデヒドおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４メチルフェニル)オキサゾールから２−ベンジル−４−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]酪酸を得た。
【化１８９】
2006519194.tif 000200
Ｃ29Ｈ35ＮＯ4(４６１.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４６２(Ｍ＋Ｈ+).
【０３１１】
実施例７６：
４−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]−エチル｝ペンタン酸
実施例７３と同様にして、tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタノエート、３−ブロモ−２−メチルプロペンおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４メチルフェニル)オキサゾールからtert−ブチル４−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝ペンタ−４−エノエートを得た。
【化１９０】
2006519194.tif 000201
Ｃ30Ｈ43ＮＯ4(４８１.６８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８２(Ｍ＋Ｈ+).
【０３１２】
４−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝ペンタン酸
【化１９１】
2006519194.tif 000202
tert−ブチル４−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝ペンタ−４−エノエート５００ｍｇを酢酸エチル２０ｍｌ中に溶解し、パラジウム(活性炭上１０％)５０ｍｇを添加した。混合物を、水素(５bar)雰囲気下で５時間撹拌した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン１００ｍｌを添加してから溶媒を減圧下で除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。これにより油として４−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝ペンタン酸１００ｍｇを得た。Ｃ26Ｈ37ＮＯ4(４２７.５９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２８(Ｍ＋Ｈ+).
【０３１３】
実施例７７：
２−(２−｛シス−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)−２−プロピルペンタン酸
実施例７１と同様にして、tert−ブチル４−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]ブタノエートおよび臭化アリルからtert−ブチル２−アリル−２−｛２−[３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]エチル｝ペンタ−４−エノエートを得た。
【化１９２】
2006519194.tif 000203
Ｃ36Ｈ52Ｏ3Ｓｉ(５６０.９０)，Ｒｆ(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２０:１)＝０.６０.
【０３１４】
実施例７１および実施例７６と同様にして、tert−ブチル２−アリル−２−｛２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]エチル｝ペンタ−４−エノエートおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾールから２−(２−｛シス−３−[５−メチル−２−(３−トリフルオロメチルフェニル)オキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝エチル)−２−プロピルペンタン酸を得た。
【化１９３】
2006519194.tif 000204
Ｃ28Ｈ38Ｆ3ＮＯ4(５０９.６１)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５１０(Ｍ＋Ｈ+).
【０３１５】
実施例７８：
１−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝シクロペンタンカルボン酸
tert−ブチル１−｛２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]エチル｝シクロペンタ−３−エンカルボキシレート
【化１９４】
2006519194.tif 000205
tert−ブチル２−アリル−２−｛２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]−エチル｝ペンタ−４−エノエート２ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解した。溶液にアルゴンを５分間通過させた。次いで、グラブス触媒１００ｍｇを添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上で移動相ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４０:１を用いて精製した。これにより油としてtert−ブチル１−｛２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロ−ヘキシル]エチル｝シクロペンタ−３−エンカルボキシレート１.４ｇを得た。Ｃ34Ｈ48Ｏ3Ｓｉ(５３２.８５)，Ｒf(ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２０:１)＝０.５６.
【０３１６】
実施例７７と同様にして、tert−ブチル１−｛２−[シス−３−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)シクロヘキシル]エチル｝シクロペンタ−３−エンカルボキシレートおよび４−ヨードメチル−５−メチル−２−(４−メチルフェニル)オキサゾールから１−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化１８５】
2006519194.tif 000206
Ｃ26Ｈ35ＮＯ4(４２５.５７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４２６(Ｍ＋Ｈ+).
【０３１７】
実施例７９：
２−(４−メトキシフェノキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−３−メチル酪酸
【化１９６】
2006519194.tif 000207
【０３１８】
tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]エチルアミノ｝ブチレート
【化１９７】
2006519194.tif 000208
｛シス−３−[２−(３−メチルフェニル)−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ]シクロヘキシル｝−アセトアルデヒド(工程Ｅ4により製造)０.１ｇを最初に塩化メチレン中に投入し、硫酸マグネシウムのスパチュラ先端量を添加した。次いで、アミン６４ｍｇを添加し、混合物を０℃に冷却し、酢酸ナトリウム３０ｍｇを添加し、混合物を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド８４ｍｇを添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水８ｍｌを反応物に添加し、珪藻土カートリッジを通して混合物を濾過し、カートリッジを塩化メチレン５０ｍｌで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。これによりtert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシル]エチルアミノ｝ブチレート０.１３ｇを得た。Ｃ29Ｈ44Ｎ2Ｏ4(４８４)，ＭＳ(ＥＳＩ)：４８５(Ｍ＋Ｈ).
【０３１９】
tert−ブチル(Ｓ)−２−((４−メトキシフェノキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−３−メチルブチレート
【化１９８】
2006519194.tif 000209
tert−ブチル(Ｓ)−３−メチル−２−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチルアミノ｝ブチレート１３０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌ中に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液２ｍｌを添加し、混合物を０℃に冷却し、次いで過剰の酸塩化物を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液全体を珪藻土カートリッジに適用し、カートリッジを塩化メチレン２０ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。これによりtert−ブチル(Ｓ)−２−((４−メトキシフェノキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−３−メチルブチレート０.１ｇを得た。
Ｃ37Ｈ50Ｎ2Ｏ7(６３５)，ＭＳ(ＥＳＩ)：６３６(Ｍ＋Ｈ)
【０３２０】
(Ｓ)−２−((４−メトキシフェノキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−３−メチル酪酸
【化１９９】
2006519194.tif 000210
tert−ブチル(Ｓ)−２−((４−メトキシフェノキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−３−メチルブチレート０.１０ｇをジクロロメタン２ｍｌ中に溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸１ｍｌと共に室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を完全に除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより(Ｓ)−２−((４−メトキシフェノキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−３−メチル酪酸１５.６ｍｇを得た。Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ7(５７９)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５８０(Ｍ＋Ｈ)
【０３２１】
実施例８０：
実施例７９と同様にして、[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒドおよびメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレートから１−(ベンジルオキシカルボニル−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]エチル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化２００】
2006519194.tif 000211
Ｃ34Ｈ42Ｎ2Ｏ6(５７４.７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５７５(Ｍ＋Ｈ)
【０３２２】
実施例８１：
実施例７９と同様にして、シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒドおよびメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレートから１−((４−メトキシベンジルオキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イル−メトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た。
【化２０１】
2006519194.tif 000212
Ｃ35Ｈ44Ｎ2Ｏ7(６０４.７)，ＭＳ(ＥＳＩ)：６０５(Ｍ＋Ｈ)
【０３２３】
実施例８２：
実施例７９と同様にして、シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒドおよびメチル(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオネートから(Ｒ)−２−((４−メトキシベンジルオキシカルボニル)−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸を得た。
【化２０２】
2006519194.tif 000213
Ｃ39Ｈ46Ｎ2Ｏ7(６５４.８)，ＭＳ(ＥＳＩ)：６５６(Ｍ＋Ｈ)
【０３２４】
実施例８３：
実施例７９と同様にして、シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒドおよびメチル(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオネートから(ベンジルオキシカルボニル−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリル−オキサゾール−４−イルメトキシ)シクロヘキシル]エチル｝アミノ)酢酸を得た。
【化２０３】
2006519194.tif 000214
Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ7(５２０.６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５２１(Ｍ＋Ｈ)
【０３２５】
実施例８４：
実施例７９と同様にして、シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒドおよびメチル(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオネートから(｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]エチル｝フェニルアセチルアミノ)酢酸を得た。
【化２０４】
2006519194.tif 000215
Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5(５０４.６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５０５(Ｍ＋Ｈ)
【０３２６】
実施例８５：
実施例７９と同様にして、シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]アセトアルデヒドおよびメチル(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオネートから(１−｛２−[シス−３−(５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ)−シクロヘキシル]エチル｝−３−フェニルウレイド)酢酸を得た。
【化２０５】
2006519194.tif 000216
Ｃ29Ｈ35Ｎ2Ｏ5(５０５.６)，ＭＳ(ＥＳＩ)：５０６(Ｍ＋Ｈ)
【国際調査報告】
2006519194.tif 000219
2006519194.tif 000220
2006519194.tif 000221
2006519194.tif 000222
2006519194.tif 000223
2006519194.tif 000224