(57)【要約】本発明は、複素環化合物を合成する方法に関する。本発明は、式（Ｉ）（式中、−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基を示し（ｐはＢｏｃまたはＴｒｏｃ等の保護基である）；−Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳを示し；−Ｚは、ＮＨ２またはＮＨ−ｐを示し；−Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ（フェニルオキシ等）またはピロリル基を示し、該基は、置換されてもよい）を有する化合物またはその塩および前記化合物の異性体を開環する工程からなることを特徴とする。さらに、上記開環工程は、式（ＩＩ）（式中、−Ｘ、ＹおよびＺは上記と同義であり；−Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＲ１または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ基を示し；Ｒ３は、１、２または３つの位置を占め、かつハロゲンを示す）を有する複素環を生成する条件下に行われる。本発明は、天然物を合成するために用いられ得る。【化１】2006528671.tif 000080
2006528671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複素環化合物の合成方法であって、
式I：
【化１】
2006528671.tif 000069
（式中、
−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基を示し、ここでｐはＢｏｃまたはＴｒｏｃ等の保護基であり、
−Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳを示し、
−Ｚは、ＮＨ２またはＮＨ−ｐを示し、
−Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基（特には、フェニルオキシ基）、またはピロリル基を示し、これらの基は置換されてもよい）
で表される化合物またはそれらの塩またはこれらの化合物の異性体
を開環する工程を包含し、
該開環工程は、式II：
【化２】
2006528671.tif 000070
（式中、
−Ｘ、ＹおよびＺは、上記と同義であり、
−Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＲ１または
【化３】
2006528671.tif 000071
の基を示し、
−Ｒ３は、１、２または３つの位置を占め、かつハロゲンを示す）
の複素環を生じる条件下に行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
二環物(bicycle)を開環する工程は、アルカリ媒質中またはＤＭＳＯ等の溶媒中で、加熱還流することにより行われることを特徴とする請求項１に記載の方法
【請求項３】
Ｒ１がピロリル基を示す場合に、適切に置換されていれば、二環物は、ジクロロメタン等の溶媒の溶液中、室温でトリフルオロ酢酸と反応することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
開環工程は式Iの位置異性体(regioisomer)の混合物について行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
式Iの化合物の塩が使用されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物がヒドロイミダゾピリジンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
化合物が式III：
【化４】
2006528671.tif 000072
または式IV：
【化５】
2006528671.tif 000073
のヒドロイミダゾピリジンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
開環工程は、式VまたはVI：
【化６】
2006528671.tif 000074
のヒドロイミダゾピリジンの塩について行われることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
開環工程に付される式Ｉの化合物がヒドロオキサゾピリジンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
ヒドロオキサゾピリジンは、式VII：
【化７】
2006528671.tif 000075
であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＤＭＦ等の溶媒中で前記化合物溶液を還流状態にすることにより、式VIII：
【化８】
2006528671.tif 000076
の二環物が得られることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物がヒドロチアゾピリジンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
得られる式IIの化合物が、フリーのアリルアミン鎖またはカルバマート(carbamate)の形態で保護されたアリルアミン鎖、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２Ｒ１、アリルアミド−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＲ１または
【化９】
2006528671.tif 000077
（Ｒ３は、１、２または３つの位置を占め、かつ、ハロゲンを示す）
によって置換されていることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの二環物は、式IX：
【化１０】
2006528671.tif 000078
のジヒドロピリジンを、式X：
【化１１】
2006528671.tif 000079
（式中、
−Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＨを示し、
−Ｙ１およびＺ１はＮＨ２を示す）
の誘導体と反応させることによって得られることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５】
IXおよびXの化合物間の反応は、有機溶媒中、例えばＤＭＦおよび／またはＣＨ３ＣＮ中、臭素の存在下、室温およびアルゴン下に行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
新規生成物として式IIの化合物。
【請求項１７】
中間体としての、上記に定義された式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された複素環化合物の合成に関する。より詳細には、本発明は、構造式Ｈの５員環複素環の合成方法に目標が定められる。
【化１】
2006528671.tif 000003
【０００２】
式中、ＡおよびＢはヘテロ原子であり、Ａは、該ヘテロ原子の種類に応じて置換されてよく、Ｒは、置換基である。
【背景技術】
【０００３】
このような化合物が、特に医薬分野において非常に興味深い特性を有する多数の天然物の前駆体の合成のため、特に、海洋起源のアルカロイド、アザ糖誘導体およびこれら化合物の類似体の合成のために用いられ得ることが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このため、多数の研究が、このような化合物の合成を可能にするルート探索に向けられた。しかしながら、今日までに提供された方法は複雑であり、このために高価であり、かつ、その収率はあまり満足のいくものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、構造式Ｂ−Ｈの二環複素環を開環することによってこれらの課題が解決され得ることを見出した。
【化２】
2006528671.tif 000004
【０００６】
式中、ＡおよびＢは、上記と同義であり、Ｒ’は置換基である。
【０００７】
このため、本発明の目的は、置換された２個のヘテロ原子を含む５員環複素環の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明はまた、ジヒドロピリジンからのこれらの二環物の製造に目標が定められる。
【０００９】
さらに、本発明は、得られる新規な複素環および中間体二環物に関する。
【００１０】
本発明は、さらに、この方法および天然物の合成で得られる化合物またはこのような化合物の類似体の適用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の複素環化合物を合成するための方法は、式I： 
【化３】
2006528671.tif 000005
【００１２】
（式中、
−Ｘは、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＮ−ｐ基（ｐは保護基、例えば、ＢｏｃまたはＴｒｏｃ）を示し、
−Ｙは、Ｎ、ＯまたはＳを示し、
−Ｚは、ＮＨ２またはＮＨ−ｐを示し、
−Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アリールオキシ基（特には、フェニルオキシ基）またはピロリル基を示し、これらの基は置換されてもよい）
で表される化合物またはそれらの塩またはこれらの化合物の異性体
を開環する工程を包含し、
）
く、それらの塩またはこれらの化合物の異性体であってもよい）
の化合物を開環する工程であって；
開環工程は、式II： 
【化４】
2006528671.tif 000006
【００１３】
（式中、
−Ｘ、ＹおよびＺは、上記と同義であり、
−Ｒ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＲ１または
【化５】
2006528671.tif 000007
【００１４】
の基を示し、
−Ｒ３は、１、２または３つの位置を占め、かつ、ハロゲンを示す）
の複素環を生じる条件下に行われる、工程を包含することを特徴とする。
【００１５】
二環物を開環する工程は、有利には、アルカリ性媒質または溶媒、例えばＤＭＳＯ中で、加熱還流することによって行われる。
【００１６】
別の形態では、特に、Ｒ１がピロリル基を示す場合には、適切に置換されていれば、二環物は、溶媒、例えばジクロロメタンの溶液中、トリフルオロ酢酸と室温で反応する。
【００１７】
開環工程は、特に、式Iの位置異性体の混合物について行われる。
【００１８】
好ましくは、式Iの化合物の塩が使用される。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、ＸおよびＹがヘテロ原子としてＮを含むヒドロイミダゾピリジンである。
【００２０】
それらは、式III：
【化６】
2006528671.tif 000008
【００２１】
または、式IV：
【化７】
2006528671.tif 000009
【００２２】
のヒドロイミダゾピリジンである。
【００２３】
有利には、本発明による開環工程は、これらのヒドロイミダゾピリジンの塩について行われる。この塩は、式VまたはVI： 
【化８】
2006528671.tif 000010
【００２４】
を示す。
【００２５】
適切な塩の中で、単なる例として、塩酸塩、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施形態では、開環工程に付される式Iの化合物は、Ｘがヘテロ原子Ｏを示すヒドロオキサゾピリジンである。
【００２７】
好ましい化合物は、式VII： 
【化９】
2006528671.tif 000011
【００２８】
である。
【００２９】
ＤＭＦ等の溶媒中でこれらの化合物の溶液を還流し続けると、式VIIIの二環物が得られる。
【化１０】
2006528671.tif 000012
【００３０】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｘがヘテロ原子Ｓを示すヒドロチアゾピリジンである。
【００３１】
上記に定義された式Iの化合物を開環することにより得られた式IIの化合物は、R2としての、フリーなアリルアミン鎖またはカルバマートの形態で保護されたアリルアミン鎖、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ２Ｒ１、アリルアミド−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＲ１または
【化１１】
2006528671.tif 000013
【００３２】
（式中、Ｒ３は、１、２または３個の位置を占め、ハロゲンを示す）によって置換されている。
【００３３】
本発明の別のさらなる供給によると、式IIの化合物を塩の形態で得ることが望まれる場合には、化合物IIは、上記に挙げられた適切な酸と反応させられる。
【００３４】
式Iの二環物は、有利には、式IX： 
【化１２】
2006528671.tif 000014
【００３５】
のジヒドロピリジンを式X： 
【化１３】
2006528671.tif 000015
【００３６】
の誘導体と反応させることより得られる。
【００３７】
式中、
−Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＨを示し、
−Ｙ１およびＺ１は、ＮＨ２を示す。
【００３８】
式IXおよびXの化合物間のこの反応は、有利には、有機溶媒、例えばＤＭＦおよび／またはＣＨ３ＣＮ中、臭素の存在下、室温で、アルゴン下に行われる。
【００３９】
得られた生成物は回収され、所望の場合には、例えば、クロマトグラフィーにより精製され、所望であれば異性体が分離される。
【００４０】
本発明はまた、上記に定義されたような、新規生成物としての式IIの化合物および中間体としての式Iの化合物に目標が定められる。
【００４１】
本発明の化合物は、有利には、天然の前駆体、例えば海洋起源のアルカロイド（ヒメニジン（hymenidin）、クラトロジン（chlathrodin）、オロイジン（oroidin）等）の迅速な合成、海洋起源のアルカロイドに類似の化合物（ギロリン（girolline）等）の合成、または適切に置換されかつ官能基化されるのであればアザ糖誘導体(azasugar)の合成のために用いられ得る。
【００４２】
このように、本発明は、合成ルートによって、非常に興味のある治療特性を有する、特に、免疫抑制、抗腫瘍、抗菌および抗ウイルス活性さらには抗欲求（anticraving）活性を示す、生物起源の前駆体化合物を得るための手段を提供する。
【００４３】
本発明の他の特徴および利点は、下記の実施例において与えられる。
【００４４】
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−メチルエステル（２）および（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（３）
中間体、上記に定義された式Iの化合物
本発明の化合物は、有利には、天然の前駆体、例えば、海洋起源のアルカロイド（ヒメニジン、クラトロジンおよびオロイヂン）の迅速な合成、海洋起源のアルカロイドに類似の化合物（ギロリン等）の合成、または適切に置換され、かつ官能基化されるのであればアザ糖誘導体の合成のために用いられ得る。
【００４５】
このように本発明は、合成ルートによって、非常に興味深い治療特性を有する、特に、免疫抑制、抗腫瘍、抗菌および抗ウイルス活性さらには抗欲求活性を示す生物起源前駆体化合物を得るための手段を提供する。
【００４６】
実施例１
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−メチルエステル（２）および（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（３）
【化１４】
2006528671.tif 000016
【００４７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ２の溶液（０．４９ｍｌ，９．５７ｍｍｏｌ，１当量）が１５分にわたって、ＤＭＦ（１５ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）の混合液中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（１．３３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（６．１ｇ，３８．３ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に、室温でアルゴン下に加えられる。反応は臭素の添加が終了した時点で終了し、溶媒が５０℃で留去され、粗生成物（１１ｇ）が、シリカゲルを用いアンモニアで飽和されたジクロロメタンによるクロマトグラフィーに付される。位置異性体（２）および（３）が混合物として、吸湿性黄色固体の形態で得られる（１．９ｇ，６７％）。２つの生成物は、厚いシリカ層（thick silica layer）を用いるクロマトグラフィーによって容易に分離され、別々に分析され得る。
【化１５】
2006528671.tif 000017
【００４８】
位置異性体（２）：黄色固体；融点＝７５．５℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），３．６３（ｍ，４Ｈ，９−Ｈａ），３．７５（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８および２Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｂ），４．６３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），５．８２（ｍ，Ｊ＝２および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０７（ｂｒｏａｄ  ｍ，２Ｈ，２−Ｈおよび８−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２８．３  （ＣＨ３）３，３９．６  （Ｃ−９），５３．５  （Ｃ−３’），５５．０  （Ｃ−６），７０．０  （Ｃ−２），８４．４  （Ｃ−８”），１２２．０  （Ｃ−７），１２９．０  （Ｃ−８），１５３．０，１５６．０，１５８．０  （Ｃ−４，ＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１９６．８  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋；ＨＲＭＳ，計算値  Ｃ１３Ｈ２０Ｏ４Ｎ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１５６２８，実測値：２９７．１５６０５．
【化１６】
2006528671.tif 000018
【００４９】
位置異性体（３）：黄色固体；融点＝１１７℃（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４７（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），３．４７（ｄ，１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），４．３１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ，９−Ｈｂ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝２および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），６．４６（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２８．４  （ＣＣＨ３），３９．１  （Ｃ−９），５３．６  （ＯＣＨ３），５５．９  （Ｃ−６），７０．２  （Ｃ−２），８４．８  Ｃ（ｔＢｕ），１２４．３  （Ｃ−８），１２７．５  （Ｃ−７）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９６．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１９６．８  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋；ＨＲＭＳ，計算値  Ｃ１３Ｈ２０Ｏ４Ｎ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１５６２８，実測値：２９７．１５７６９．
【化１７】
2006528671.tif 000019
【００５０】
実施例２
（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４）
２Ｍ  ＨＣｌ（９ｍｌ）中の生成物（２）および（３）の混合物（１２４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液が、室温で１７時間にわたり攪拌放置され、次いで、乾固するまで濃縮される。生成物（４）が茶色半固体塩酸塩の形態で得られる（９９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，定量）。
【００５１】
実施例３
（ジヒドロピリジンからの脱保護された、かつ位置異性体の精製なしの生成物（４）の合成）
【化１８】
2006528671.tif 000020
【００５２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ２（０．７３ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１５分にわたりＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）の混合液中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（９．１５ｇ，５７．５ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に冷却条件（０〜５℃）下およびアルゴン下に加えられる。反応は、臭素添加の終了時点で終了し、反応混合物は、氷冷水（６００ｍｌ）上に注がれる。続いて、水相がジクロロメタン（ＤＣＭ）により抽出される（３×２００ｍｌ）。得られた粗生成物（３．５ｇ）が最小量のメタノールに溶解させられ、続いて、２Ｎ  塩酸溶液（１０ｍｌ）が加えられる。溶液は、５分間にわたり還流状態とされる。冷却後、反応混合物は、エーテルにより洗浄され、次いで、乾固されるまで溶媒留去され、脱保護された化合物（４）（２．４ｇ）を２工程で７１％の収率で得る。
【化１９】
2006528671.tif 000021
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６９（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｂ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．２５（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１９および４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），４．４７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），５．７４（ｑｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０８（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１０および４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３９．７  （Ｃ−９），５２．０  （Ｃ−６），５４．０  （ＯＣＨ３），６６．０  （Ｃ−２），１２３．０  （Ｃ−７），１２８．０  （Ｃ−８），１５７．０，１６０．０  （ＣＯカルバマート，Ｃ−４）；  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９６．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ，計算値  Ｃ８Ｈ１２Ｏ２Ｎ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．１０３８５，実測値：１９７．１０３１４．
【化２０】
2006528671.tif 000022
【００５４】
実施例４
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ２（１ｍｌ，１９．３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が２０分間にわたって、ＤＭＦ（１９ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）の混合液中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（２．６８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ，１当量）および尿素（２．３ｇ，３８．６ｍｍｏｌ，３当量）の溶液に室温およびアルゴン下に加えられる。反応は、臭素の添加の終了時点で終了し、反応混合物は、乾固されるまで濃縮される。残渣は、メタノール（３０ｍｌ）に溶解させられ、氷冷水（１５０ｍｌ）上に注がれ、次いで、ブフナーロートによりろ過される。ろ液は、１０より大きいｐＨが得られるまで５％Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化される。ジクロロメタンにより抽出した後（４×１００ｍｌ）、水相は、ＮａＣｌにより飽和され、次いで、ジクロロメタンにより再抽出される（４×１００ｍｌ）。ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去した後、得られた固体（５．９４ｇ）は、シリカゲルを用いアンモニアにより飽和されたジクロロメタン（ＤＣＭ）、次いで、ＮＨ３により飽和されたＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２によるクロマトグラフィーに付される。生成物は、ベージュ色の固体の形態で得られた（１．９ｇ，５０％）。
【化２１】
2006528671.tif 000023
【００５５】
ベージュ色固体，融点＝１７６°（分解）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），３．７５（ｓ，３Ｈ，３’−Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８および４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｂ），５．０（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），５．７（ｍ，Ｊ＝４および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．１（ｄｄ，Ｊ＝１１および４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．２７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．５０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．０４（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝１８および４Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｂ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８および４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），５．６５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．１（ｍ，４Ｈ，２−Ｈ，８−Ｈ，ＮＨ２）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３８．３  （Ｃ−９），５２．５  （ＯＣＨ３），７０．７  （Ｃ−６），７２．６  （Ｃ−２），１２２．３  （Ｃ−７），１２９．０  （Ｃ−８），１５５．４  （ＣＯカルバマート），１６０．６  （Ｃ−４）；ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  １９７．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ，Ｃ８Ｈ１１Ｏ３Ｎ３に対する計算値  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．０８７８７，実測値：１９８．０８７７１；Ｃ８Ｈ１１Ｏ３Ｎ３に対する元素分析：計算値  Ｃ（４８．７３％），Ｈ（５．５８％），Ｎ（２１．３２％），Ｏ（２４．３７％）；実測値  Ｃ（４８．４９％），Ｈ（５．６７％），Ｎ（２１．３２％），Ｏ（２４．２７％）．
【化２２】
2006528671.tif 000024
【００５６】
実施例５
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（６）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ２（０．７１ｍｌ，１３．９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１０分間にわたりＤＭＦ（１５ｍｌ）／ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−メトキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１）（１．９２ｇ，１３ｍｍｏｌ，１当量）およびチオ尿素（３．９５ｇ，５２ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に室温、アルゴン下に加えられる。反応は臭素添加の終了時点で終了し、反応混合物は、約２倍に濃縮され、氷冷水（２００ｍｌ）上に注がれ、次いで、ブフナーロートによりろ過される。ろ液は、１０より大きいｐＨが得られるまで塩基性化され（５％Ｎａ２ＣＯ３）、次いで、ＮａＣｌにより飽和される。ＤＣＭにより抽出した後、ＭｇＳＯ４により乾燥させ、溶媒を留去し、得られた液体（１０．８ｇ）が、シリカゲルを用いＤＣＭ（飽和ＮＨ３）次いでＤＣＭ（飽和ＮＨ３）／ＭｅＯＨ（２％）によるクロマトグラフィーに付される。生成物（６）（Ｒｆ＝０．３９、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）＝９８／２）が白色固体の形態で得られる（０．３２ｇ，１１％）。
【化２３】
2006528671.tif 000025
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ＝３．６４（ｂｒｏａｄ  ｍ，９−Ｈａ），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｂ），４．３０（ｍ，６−Ｈ），５．５０（ｍ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ）；５．７６（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ，２−Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３８．６  （Ｃ−９），４７．５  （Ｃ−６），５２．６  （ＯＣＨ３），７９．０  （Ｃ−２），１２３．５  （Ｃ−７），１２５．７  （Ｃ−８），１５５．２  （Ｃ−４），１５６．９  （ＣＯカルバマート）．  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ］＋．
【化２４】
2006528671.tif 000026
【００５８】
実施例６
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−フェニルエステル（８）および（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニスエステル  （９）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ２（０．３６ｍｌ，７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１５分間にわたりＤＭＦ（１５ｍｌ）／ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−フェニルオキシカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（７）（１．４２ｇ，７ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（４．５ｇ，２８ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に室温でアルゴン下に加えられる。反応は臭素添加の終了時点で終了し、溶媒が減圧下に留去され、粗生成物（２ｇ）がシリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付される（ＤＣＭ飽和ＮＨ３）。２つの位置異性体（Ｒｆ＝０．４０，ＣＤＭ（ＮＨ３））が白色固体の形態で得られる（１．９ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，２０％）。２つの生成物（８）および（９）は、厚層（thick layer）クロマトグラフィーによって容易に精製される。
【化２５】
2006528671.tif 000027
【００５９】
（ｃｉｓ）−２−アミノ−５，７ａ−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−フェニルエステル  （８）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，９−Ｈａ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈｂ），４．７３（ｍ，１Ｈ，６−Ｈ），５．８８（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ，７−Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ，Ｈ−フェニル）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２８．７  （Ｃ（ＣＨ３）３），４０．１  （Ｃ−９），５５．６  （Ｃ−６），７０．５  （Ｃ−２），８４．８  （ＣｔＢｕ），１２２．８  （Ｃ−８），１２７．１  （Ｃ−７），１２３．３，１３０．７  （Ｃ−Ｐｈ），１５３．０  （Ｃ−４）；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ］＋，２５７  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋．
【化２６】
2006528671.tif 000028
【００６０】
（ｃｉｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルエステル  （９）：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），４．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｈ，９−Ｈｂ），５．６８（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−フェニル）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝２８．９  （（ＣＨ３）３），４０．１  （Ｃ−９），５６．５  （Ｃ−６），７０．５  （Ｃ−２），８５．８  （ＣｔＢｕ），１２２．８  （Ｃ−Ｐｈ），１２４．８  （Ｃ−８），１２７．１  （Ｃ−７），１２８．３，１３０．７  （Ｃ−Ｐｈ）；  ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ３５８  ［Ｍ］＋，２５７  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋．
【化２７】
2006528671.tif 000029
【００６１】
実施例７
（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸フェニルエステル塩酸塩  （１０）
ＨＣｌ（２Ｍ，５ｍｌ）中の生成物（８）および（９）の混合物（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液が室温で１７時間にわたり攪拌され、次いで、乾固まで濃縮される。生成物（１０）（Ｒｆ≒０．５、アセトン／ＡｃＯＥｔ／水／ＨＣＯＯＨ＝３０／５０／５／５）が茶黄色固体の形態で得られる（３７ｍｇ，８４％）。
【化２８】
2006528671.tif 000030
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，Ｈ，９−Ｈｂ），４．５３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，６−Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ，および５Ｈｚ，７−Ｈ＝１０），６．１３（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．５０（ｂｒｏａｄ  ｍ，１Ｈ，２−Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ，Ｈ−フェニル）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４０．２  （Ｃ−９），５２．１  （Ｃ−６），６６．６  （Ｃ−２），１２３．２  （Ｃ−８），１２７．４  （Ｃ−７），１３０．８，１３０．９  （Ｃ−Ｐｈ），１５２．７  （Ｃ−４），１６０．５  （カルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２９】
2006528671.tif 000031
【００６３】
実施例８
（ｃｉｓ）−２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチルエステル塩酸塩
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＢｒ２（０．７９ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液が１５分にわたりＤＭＦ（１０ｍｌ）／ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中のＮ−トリクロロエチルカルボニル−１，２−ジヒドロピリジン（１１）（４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，１当量）およびＢｏｃ−グアニジン（１０ｇ，６２．０ｍｍｏｌ，４当量）の溶液に冷却条件（０〜５℃）下およびアルゴン下に加えられる。反応は臭素添加の終了時点で終了し、反応混合物は、氷冷水（６００ｍｌ）上に注がれる。続いて、水相がＤＣＭにより抽出される（３×２００ｍｌ）。有機相が合わされ、次いで、水により洗浄され、乾固するまで溶媒留去される。得られる粗生成物（３．５ｇ）は、最小量のメタノール中に溶解させられ、次いで、２Ｎ塩酸水溶液１０ｍｌ中で１０分間にわたり還流状態とされる。冷却の後、反応混合物は、エーテルにより洗浄され、次いで、乾固するまで溶媒留去され、１．４ｇの脱保護された生成物（１４）を２工程で２６％の収率で与える。
【化３０】
2006528671.tif 000032
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ，９−Ｈａ），４．１８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｈ，９−Ｈｂ），４．５０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），４．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−Ｔｒｏｃ），５．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ２−６＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４０．１  （Ｃ−９），５１．８  （Ｃ−６），６６．３  （Ｃ−２），７６．６  （ＣＨ２−Ｔｒｏｃ），１２２．９  （Ｃ−８），１２７．０  （Ｃ−７），１５６．０  （Ｃ−４），１６０．０  （カルバマート）；  ＭＳ（ＥＳ）：  ｍ／ｚ  ３１３．０，３１５．０，３１７．０  ［Ｍ］＋．
【化３１】
2006528671.tif 000033
【００６５】
実施例９
Ｎ−（１Ｈ−ピロール−２−イル）グアニジンギ酸塩（１５）
１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中の異性体（２）および（３）の混合物（１３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液が加熱されて２０分間にわたり還流される。室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液を用いて中和した後、反応混合物は、乾固するまで濃縮される。固体残渣はメタノールにより粉砕され、次いで、ろ過される。ろ液は、乾固するまで濃縮され（３３３ｍｇ）、次いで、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーに付され（アセトン／ＡｃＯＥｔ／水／ＨＣＯ２Ｈ＝３６０／６００／１２／１２続いて３００／５００／５０／５０）、５４ｍｇの化合物（１５）（Ｒｆ＝０．４４、アセトン／ＡｃＯＥｔ／水／ＨＣＯ２Ｈ＝３０／５０／５／５）を６７％の収率で与える。
【化３２】
2006528671.tif 000034
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．３４（ｓ，２Ｈ，２’−Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），６．０９（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），６．７３（ａｐｐ  ｓ，１Ｈ，５−Ｈ），８．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，ＨＣＯ２Ｄ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３９．６（Ｃ−２’），１０８．４，１０８．９  （Ｃ−３，Ｃ−４），１１９．５  （Ｃ−５），１２６．６  （Ｃ−２），１５８．４  （Ｃ−４’）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １３９．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ，計算値  Ｃ６Ｈ１０Ｎ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  １３９．０９８３７；実測値：１３９．０９８４３．
【化３３】
2006528671.tif 000035
【００６７】
実施例１０
［３−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル（１６）
２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸のメチルエステル（４）（０．１１１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）が、ＮａＯＨ溶液の４ｍｌに加えられる（１ｍｌ）。反応混合物が攪拌しながら５分間にわたり還流状態にされる（反応はＴＬＣによってモニタリングされる）。冷却の後、リン酸塩バッファー溶液（ｐＨ＝７）（２０ｍｌ）が加えられ、混合物は、抽出され尽くされるまでＢｕＯＨにより抽出される。有機相が合わされ、乾固するまで溶媒留去させられ、０．０７９ｇのアリルアミン（１６）を茶色固体の形態で８５％の収率で与える。
【化３４】
2006528671.tif 000036
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ１−ＴＦＡ）：δ＝３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝７および２Ｈｚ，２Ｈ，８−Ｈ），５．８７（ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝７および１Ｈｚ，２Ｈ，８−Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝７および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４１．０  （Ｃ−８），５２．５  （ＯＭｅ），１１８．０  （Ｃ−５），１２１．０  （Ｃ−６），１２５．０  （Ｃ−７），１３０．０  （Ｃ−４），１５１．０，１６０．０  （Ｃ−２およびＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＲＭＳ，計算値  Ｃ８Ｈ１２Ｏ２Ｎ４  ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．１０３８５，実測値：１９７．１０３９５．
【化３５】
2006528671.tif 000037
【００６９】
実施例１１
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルアミン（１７）
ｃｉｓ−アリルアミン（１６）２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）が１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）中に溶解させられる。混合物が室温で４８時間にわたり放置される。この溶液はＢｕＯＨにより抽出される（３×２０ｍｌ）。ブタノール相が合わされ、乾固するまで溶媒留去される。残渣が最小量のメタノールに溶解させられ、次いで、分取用（preparativeプレパラティブ）シリカゲルプレート上でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）＝８／２混合液を溶離液として用いて精製される。化合物（１７）（４ｍｇ）が収率３１％で得られる。
【化３６】
2006528671.tif 000038
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７および７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１１７．３  （Ｃ−７），１１９．４  （Ｃ−６），１４１．０  （Ｃ−８），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １３５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化３７】
2006528671.tif 000039
【００７１】
実施例１２
［３−（２−アミノオキアゾール−５−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル（１８）
ＤＭＳＯ（７５．５ｍｌ）中の生成物（５）（１．２ｇ，６．１ｍｍｏｌ，０．８Ｍ）の溶液が１時間３０分にわたり１７５℃に加熱される。室温に冷却した後、反応混合物は、水（２００ｍｌ）上に注がれ、１０より大きいｐＨまで塩基性化され（５％Ｎａ２ＣＯ３）、次いで、ＤＣＭにより抽出される（４×１５０ｍｌ）。次いで、水相がＮａＣｌにより飽和され、次いで、ＤＣＭにより抽出される（４×１５０ｍｌ）。有機相が合わされ、乾燥させられ（ＭｇＳＯ４）、次いで、溶媒留去される。次いで、得られる粗生成物（６．６ｇ）は、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製される（ＤＣＭ（飽和ＮＨ３）次いでＤＣＭ（飽和ＮＨ３）／ＭｅＯＨ＝９８／２）。生成物（１８）（Ｒｆ＝０．３６，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）＝９８／２）が茶色の半固体の形態で得られ（２６５ｍｇ，２２％）るが、これは、Ｚ／Ｅ（１４／８６）異性体の分離不能な混合物である。
【化３８】
2006528671.tif 000040
【００７２】
（Ｅ）−１８：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，８−Ｈ），５．８５（ｄｔ，Ｊ＝６および１６Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６および１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４３．３  （Ｃ−８），５２．６  （ＯＭｅ），１１７．４  （Ｃ−６），１２３．８  （Ｃ−７），１２４．４  （Ｃ−４），１４４．７  （ＣＯカルバマート），１５９．５，１６３．１  （Ｃ−２，Ｃ−５）．
（Ｚ）−１８：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，１２−Ｈ），４．０６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝６および１２Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２および１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝４０．９  （Ｃ−８），５２．５  （ＯＭｅ），１１５．８  （Ｃ−６），１２５．６  （Ｃ−７），１２６．７  （Ｃ−４），１４４．５  （ＣＯカルバマート）  （Ｃ−２，Ｃ−５，未検出）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９７．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２ａ
［３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル
【化３９】
2006528671.tif 000041
【００７３】
化合物（６）（０．０７０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）がＤＭＳＯ（５ｍｌ）中で２時間にわたり１７５℃に加熱される。室温に冷却した後、反応混合物は、氷冷水（１００ｍｌ）上に注がれ、１０より大きいｐＨに塩基性化され（５％Ｎａ２ＣＯ３）、次いで、ＤＣＭにより抽出される（３×１５０ｍｌ）。有機相が合わされ、飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄され、乾燥させられ（ＭｇＳＯ４）、次いで、乾固するまで溶媒留去させられる。次いで、得られる粗生成物（０．０６ｇ）は、シリカゲルの厚層を用いるクロマトグラフィーによって精製される（ＤＣＭ（飽和ＮＨ３）／ＭｅＯＨ＝９５／５）。生成物（Ｒｆ＝０．４９，ＤＣＭ（ＮＨ３）／ＭｅＯＨ＝９５／５）が茶色半固体の形態で得られる（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，２８％）が、これは、１Ｈ  ＮＭＲによるとＥ／Ｚ（９：１）異性体の分離不可能な混合物である。
【化４０】
2006528671.tif 000042
【００７４】
［３−（２−イミノ−２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル）アリル］カルバミン酸メチルエステル：
（Ｅ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝３．６４（ｓ，３Ｈ，Ｈ−１２），３．８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８），５．５７（ｄｔ，Ｊ＝６および１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝４２．４  （Ｃ−８），５１．９  （Ｃ−１２），１２２．０  （Ｃ−６），１２４．１  （Ｃ−７），１２５．８  （Ｃ−４），１３６．４  （Ｃ−５），１５７．４  （Ｃ−１０），１６８．１  （Ｃ−２）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＳ（ＨＲ）  （ＥＳ）：計算値  Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ，実測値  ２１４．０６５０．  ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＩＲ，（ＣＨＣ１３，ｃｍ−１）：１６９９，１６３６，１５３６，１５０３，１０２３，９４９．
（Ｚ異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ＝３．６４（Ｓ，３Ｈ，Ｈ−１２），３．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８），５．３６（ｄｔ，Ｊ＝６および１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．３７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．９３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）．
（単離されていないＺ異性体の値は、Ｅ異性体の実際のスペクトルから取り出されたものである。）
実施例１３
（ｃｉｓ）−２−オキソ−１，２，３，３ａ，５，７ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（１９）
【化４１】
2006528671.tif 000043
【００７５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物（５）（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液が１時間にわたり還流状態にされる。溶媒を留去した後、粗生成物（２８０ｍｇ）がシリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製される（Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝９３／７）。生成物（１９）（Ｒｆ＝０．３６，Ｅｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝９２／８）が黄色固体の形態で得られる（８１ｍｇ，４０％）。
【化４２】
2006528671.tif 000044
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝３．５５（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ，９−Ｈａ），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．０６（ｍ，２Ｈ，９−Ｈｂ，６−Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．８６（ｍ，２Ｈ，８−Ｈ，２−Ｈ），６．５２（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＮＨ），６．７６（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＮＨ）．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．６７（ｂｒｏａｄ  ｄ，１Ｈ，９−Ｈａ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．１７（ｍ，２Ｈ，９−Ｈｂ，６−Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ，７−Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ，８−Ｈ），６．１４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ＝３８．２  （Ｃ９），４８．０  （Ｃ６），５２．７  （ＯＣＨ３），６１．７  （Ｃ２），１２３．９  （Ｃ８），１２４．３  （Ｃ７），１５５．３  （ＣＯカルバマート），１６０．９８  （Ｃ４）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１９．９  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【化４３】
2006528671.tif 000045
【００７７】
実施例１４
（２Ｈ−ピリジン−１−イル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（２０）
ピロール酸（１．１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１当量）が、アルゴン下トルエン（２０ｍｌ）中に懸濁させられる。塩化オキサリル（２ｍｌ，２３．０ｍｍｏｌ，２．３当量）が迅速に滴下され、次いで、１滴のＤＭＦが加えられ、これは、ガスの放出および生成物の溶解を引き起こす。室温で終夜放置した後、反応媒質は減圧下に濃縮され、真空ポンプ（vacuum pump）を用いて２時間にわたり乾燥させられる。こうして得られた酸塩化物は、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に加えられ、アルゴン下に二頚フラスコに導入される。ピリジン（０．８ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ，１当量）がこの溶液に加えられる。室温で１時間後に、形成された沈殿物が乾燥させられる。それはメタノール（１０ｍｌ）中に加えられ、−７８℃に冷却され、ＮａＢＨ４（０．１９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，０．５当量）が加えられる。反応媒質は、同温で３０分にわたり攪拌され、次いで、それは、氷冷水（５０ｍｌ）上に注がれ、ジエチルエーテルにより抽出される（２×５０ｍｌ）。有機相が硫酸マグネシウムで乾燥させられ、次いで、減圧下に濃縮される。残渣は、アルミナゲルのカラムを用いジクロロメタンにより溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。ジヒドロピリジン（２０）が３９％の収率で得られる（０．６８ｇ）。
【化４４】
2006528671.tif 000046
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），６．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），５．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４），５．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．６および７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：１４９．９  （Ｃ７），１２７．５  （Ｃ２），１２４．３  （Ｃ２’），１２２．６  （Ｃ５’），１２２．４  （Ｃ３），１２０．４  （Ｃ５），１１４．６  （Ｃ４），１１０．１  （Ｃ４’），１０７．３  （Ｃ５），４４．８  （Ｃ６）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７５．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］；１９７．０  ［Ｍ＋Ｎａ］；２１５．０  ［Ｍ＋Ｋ］．
【化４５】
2006528671.tif 000047
【００７９】
実施例１５
［４−（１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ、４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）
ジヒドロピリジン（２０）（０．５０ｇ，２．８ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（１．３６ｇ，８．４ｍｍｏｌ，３当量）がＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ＝３／１（８ｍｌ）の混合液中に懸濁させられる。ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液中の臭素（０．１４ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ，１当量）が１５分にわたってこの懸濁液に滴下される。添加の終了時点で、反応混合物は減圧下に濃縮され、次いで、真空ポンプを用いて乾燥させられる。残渣は、シリカゲルのカラムを用いアンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１混合液により溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。カップリング生成物（２１）が２８％の収率で得られる（０．２６ｇ）。
【化４６】
2006528671.tif 000048
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４および３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７０（ｂｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ９），４．５９（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ９）；ＭＳ（ＥＳ）：３５４．１５  ［Ｍ＋Ｎａ＋］；１９７．０  ［Ｍ＋Ｎａ＋］；３３２．１５  ［Ｍ＋Ｈ＋］；２３２．０８  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋．
実施例１６
［４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）
化合物（２１）に対するのと同一の手順であるが、ただし、２当量のＢｒ２を用いた（最適化された収率が１９％である）。
【化４７】
2006528671.tif 000049
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３’），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），５．７２（ｂｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），４．２７および４．０３（２ｍ，２Ｈ，Ｈ９）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：２８．１  （（ＣＨ３）３），４０．０  （Ｃ９），５２．６  （Ｃ６），７９．４  （ＣｔＢｕ），８．６  （Ｃ２），９７．５  （Ｃ４’），１１５．６  （Ｃ８），１２３．６  （Ｃ３’），１２４．８  （Ｃ７），１２６．５  （Ｃ７），１２７．７  （Ｃ５’），１４６．３および１６７．０  （Ｃ１０およびＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：４１２．１−４１０．１  ［Ｍ＋Ｈ＋］，３３２．２  ［Ｍ−ＨＢｒ］＋，３１２．０−３１０．０  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋，２３２．１  ［Ｍ−２ＨＢｒ］＋．
【化４８】
2006528671.tif 000050
【００８２】
実施例１７
［４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）
化合物（２０）（０．２４ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１当量）およびＮ−Ｂｏｃ−グアニジン（０．６５ｇ，４．１ｍｍｏｌ，４当量）がＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ＝３／１混合液（８ｍｌ）中に懸濁させられる。ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液中の臭素（０．２１ｍｌ，４．２ｍｍｏｌ，３当量）が１５分間にわたって滴下される。添加終了時点で、反応混合物は減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて乾燥させられる。残渣は、シリカゲルのカラムを用いアンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９／１混合液により溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。生成物（２３）が４７％の収率で得られる（０．３１ｇ）。
【化４９】
2006528671.tif 000051
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．１７（ｔｄ，Ｊ＝２．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６および１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ６），４．５３および４．０３（２ｍ，２Ｈ，Ｈ９）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：２７．８  （（ＣＨ３）３），４１．７  （Ｃ９），５３．１  （Ｃ６），７６．１  （ＣｔＢｕ），８４．７  （Ｃ２），９５．８  （Ｃ４’），９７．２  （Ｃ３’），１０３．８  （Ｃ５’），１１４．９  （Ｃ８），１２４．４  （Ｃ２’），１２６．５  （Ｃ７），１５２．２および１６１．８  （Ｃ１０およびＣＯカルバマート）；ＭＳ（ＥＳ）：４９０．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］，４１０．１  ［Ｍ−ＨＢｒ］＋，３８９．９  ［Ｍ−Ｂｏｃ］＋，３３２．１  ［Ｍ−２ＨＢｒ］＋，３１０．０  ［Ｍ−ＨＢｒ−Ｂｏｃ］＋，２３２．１  ［Ｍ−２ＨＢｒ−Ｂｏｃ］＋
【化５０】
2006528671.tif 000052
【００８４】
実施例１８
［４−（１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸（２４）
化合物（２１）（０．１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１当量）がジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させられ、次いで、同一容積のトリフルオロ酢酸が加えられる。反応混合物は、室温で出発物質が完全に消費されるまで攪拌される。次いで、混合物は、減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて２時間にわたり乾燥させられる。残渣は、シリカゲルのカラムを用いアンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられるクロマトグラフィーによって精製される。生成物（２４）が６８％の収率で得られる（０．１１ｇ）。
【化５１】
2006528671.tif 000053
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．９９（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２および３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），６．５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０および１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：３９．４  （Ｃ９），５０．１  （Ｃ６），６４．９  （Ｃ２），１０８．７  （Ｃ４’），１１３．３  （Ｃ３’），１２１．５  （Ｃ８），１２２．２  （Ｃ５’），１２２．７  （Ｃ２’），１２６．５  （Ｃ７），１５８．７  （Ｃ１０），１６３．５  （Ｃ４）．
【化５２】
2006528671.tif 000054
【００８６】
実施例１９
［４−（１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸（２５）およびその開環生成物（２６）
二環物（２２）（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１当量）がジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させられる。同等容積のトリフルオロ酢酸がそれに加えられ、媒質が室温で出発物質が完全に消費されるまで攪拌される。次いで、反応混合物は、減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて２時間にわたり乾燥させられる。残渣は、プレパラティヴ薄層クロマトグラフィーによって、アンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられて精製される。生成物（２５）および（２６）（ｃｉｓ−ヒメニジン（cis-hymenidin））がそれぞれ５２％および１５％の収率で得られる。
【化５３】
2006528671.tif 000055
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：４０．９  （Ｃ９），５１．８  （Ｃ６），６６．５  （Ｃ２），９７．６  （Ｃ４’），１１６．２  （Ｃ３’），１２３．１  （Ｃ８），１２３．８  （Ｃ５’），１２５．１  （Ｃ２’），１２８．０  （Ｃ７），１６０．３  （Ｃ１０），１６３．１  （Ｃ４）；ＭＳ（ＥＳ）：３１２．０−３１０．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］，２３２．１  ［Ｍ−ＨＢｒ］＋．
【化５４】
2006528671.tif 000056
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．９０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．５９（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．７および１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３および６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：３９．５  （Ｃ３），９７．６５  （Ｃ４’），１１３．５  （Ｃ３’），１１８．１  （Ｃ７），１２１．４  （Ｃ５），１２３．０  （Ｃ４），１２５．５  （Ｃ５’），１２５．９  （Ｃ２’）．
【化５５】
2006528671.tif 000057
【００８９】
実施例１９
［４−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロリル−２−カルボニル）−３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］カルバミン酸（２７）
化合物（２３）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１当量）がジクロロメタン（２ｍｌ）中に溶解させられる。同等容積のトリフルオロ酢酸が加えられ、媒質が室温で出発物質が完全に消費されるまで攪拌される。次いで、混合物は、減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて２時間にわたり乾燥させられる。残渣は、プレパラティヴプレートを用いアンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられて精製される。脱保護された生成物（２７）が５３％の収率で得られる（１６ｍｇ）。
【化５６】
2006528671.tif 000058
【００９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），６．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，５．０および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ９）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２．０−３９０．０−３８８．０  ［Ｍ＋Ｈ＋］；３１２．０−３１０．０  ［Ｍ−ＨＢｒ］＋；２３２．１  ［Ｍ−２ＨＢｒ］＋．
【化５７】
2006528671.tif 000059
【００９１】
実施例２０
ｃｉｓ−クラトロジン（clathrodin）（２８）
二環物（２４）（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１当量）が１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）中に懸濁させられ、５分間にわたり１００℃に加熱される。室温に戻した後、反応媒質は、酢酸エチルにより抽出される（４×５ｍｌ）。有機相は硫酸マグネシウムにより乾燥させられ、減圧下に濃縮される。クラトロジン（２８）が２５％の非最適化の収率で得られる（１７ｍｇ）。
【化５８】
2006528671.tif 000060
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．９０（ｍ，１Ｈ，５’Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ４’），５．５６（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．７および６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ）：１６３．８  （Ｃ８），１５１．３  （Ｃ１），１２９．９  （Ｃ６），１２６．８  （Ｃ２’），１２５．０  （Ｃ５’），１２２．９  （Ｃ４），１２１．３  （Ｃ５），１１８．６  （Ｃ７），１１１．８  （Ｃ３’），１１０．２  （Ｃ４’），３９．３  （Ｃ３）．
【化５９】
2006528671.tif 000061
【００９３】
実施例２１
ｃｉｓ−オロイジン（oroidin）（２９）の合成
二環物（２７）（１６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１当量）が１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）中に懸濁させられ、１０分間にわたり１００℃に加熱される。室温に戻した後、媒質は、酢酸エチルにより抽出される（５×５ｍｌ）。有機相は硫酸マグネシウムにより乾燥させられ、減圧下に濃縮され、残渣は、数滴のメタノールおよび１滴の酢酸中に再溶解させられ、次いで、乾燥が行われる。生成物（２９）の塩が８５％の収率で得られる（１３ｍｇ）。
【化６０】
2006528671.tif 000062
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．１および１１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＡｃＯＨ）；ＭＳ（ＥＳ）：３９１．９６−３８９．９７−３８７．９７  （Ｍ＋Ｈ）＋；３１０．０４  （Ｍ−ＨＢｒ）＋；２３２．１０  （Ｍ−２ＨＢｒ）＋．
【化６１】
2006528671.tif 000063
【００９５】
実施例２２
クラトロジン（３０）
ｃｉｓ−クラトロジン・ＡｃＯＨ（２８）（２４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１当量）が、メタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させられ、次いで、６Ｎ  ＨＣｌ溶液（０．６ｍｌ）が加えられる。反応媒質は、２４時間にわたり６０℃に加熱される。室温に戻し、混合物を減圧下に乾固するまで濃縮した後、残渣は、アンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられるプレパラティヴプレートにより処理される。生成物（３０）が２４％の収率で得られる（５ｍｇ）。物理的特徴は、文献中のものと同一である。
【化６２】
2006528671.tif 000064
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：６．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４および３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３’），６．４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．３２−６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４および３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），５．９０（ｄｔ，Ｊ＝６．１および１５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）．
【化６３】
2006528671.tif 000065
【００９７】
実施例２３
オロイジン（３１）の合成
ｃｉｓ−オロイジン・ＡｃＯＨ（２９）（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１当量）がメタノール（０．４ｍｌ）中に溶解させられ、次いで、０．６ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌ溶液が加えられ、媒質は、２４時間にわたり６０℃に加熱される。室温に戻した後、媒質は減圧下に濃縮され、真空ポンプを用いて乾燥させられる。残渣は、プレパラティブプレートにより、アンモニアで飽和されたＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１混合液により溶離させられて精製される。オロイジン（３１）が４４％の収率で得られる（５ｍｇ）。物理的特徴は文献中のものと同一である。
【化６４】
2006528671.tif 000066
【００９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：６．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈ３’），６．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），６．３１−６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），４．０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３）．
実施例２４
２−イミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，５−トリアザアズレン−４−オン
【化６５】
2006528671.tif 000067
【００９９】
化合物（１０）（０．１３４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３ａ，５，７ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル塩酸塩が、４ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨ溶液に加えられる。反応混合物は、５分間にわたり攪拌しながらの還流状態にされる（反応はＴＬＣによりモニタリングされる）。冷却の後、水（２０ｍｌ）が加えられ、混合物は、抽出されつくすまでＢｕＯＨにより抽出される。有機相が合わされ、乾固するまで溶媒留去され、０．４６７ｇの粗生成物を与える。これは、シリカプレートにより、ＡＣＵＥ／アセトン／ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ＝５／３／０．５／０．５の混合液を用いて分離した後、４０ｍｇの化合物（３２）を与える（０．２４ｍｍｏｌ）。すなわち、収率は２８％である。
【化６６】
2006528671.tif 000068
【０１００】
２−イミノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３，５−トリアザアズレン−４−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝３．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ−８），５．８８（ｄｔ，Ｊ＝６および１１Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３８．４  （Ｃ−８），１２４．６  （Ｃ−７），１２６．５  （Ｃ−６），１５９．７  （Ｃ−２），１６２．９  （Ｃ−１０）．ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，１８７．０５２６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏに対する計算値：１６５．０７７６；実測値  １６５．０７８５；ＩＲ（ｃｍ−１）  ＣＨＣｌ３：２９２８，１６６９，１６３０，１６４５，１０７９，７８６．
【国際調査報告】
2006528671.tif 000081
2006528671.tif 000082
2006528671.tif 000083
2006528671.tif 000084