(57)【要約】ＴＧＦβのシグナル伝達経路の機能亢進は、多くのヒト障害（例えば、細胞外マトリクスの過剰蓄積、異常に高いレベルの炎症性応答、繊維性障害、および進行性の癌）の原因である。本発明は、式Ｉの化合物がＡｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対して予想外に高い親和性を有し、多数の疾患（線維性障害を含めて）を予防および／または治療するためのアンタゴニストとして有用であり得るという発見に基づいている。１実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物に特徴がある。【化１１０】2006517592.tif 000112
2006517592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらのＮ−オキシドまたは薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2006517592.tif 000093
ここで、
各Ｒａは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；
Ｒ１は、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＨ２）ｒ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−であり、ここで、ｒ１およびｒ２の各々は、別個に、２または３である；
Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ−（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｑ−または結合である；ここで、ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ｐは、１または２である；そしてｑは、１〜４である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；
Ｒ５は、水素、非置換アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルフィニルである；
Ｒ６は、以下の（１）または（２）である：（１）５員〜６員ヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；該ヘテロシクリルは、Ｒｅで置換され、そして必要に応じて、１個〜２個のＲｆで置換されている；ここで、Ｒｅは、オキソ、チオキソ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換アルキル）または−Ｎ（非置換アルキル）２であり、そしてＲｆは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；または
（２）縮合環ヘテロアリールであって、該縮合環ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2006517592.tif 000094
ここで、環Ａは、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂは、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａおよび環Ｂの少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する；環Ａ’は、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂ’は、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａ‘および環Ｂ’の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する；各ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝または−ＮＲｇ−である；各Ｘ１は、別個に、ＮまたはＣである；各Ｘ２は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲｇまたは−ＣＨＲｈである；ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ＲｈおよびＲｉの各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；そしてｎは、０〜２である；そして
ｍは、０〜３である；但し、ｍが２のとき、２個の隣接したＲａ基は、一緒に結合して、４員〜８員の必要に応じて置換した環状部分を形成できる；但し、もしＲ６が２−ナフチリジニル、４−キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたはベンゾイミダゾリルなら、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４は、Ｈ、非置換アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２またはベンジルではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ６が、５員〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄが、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ環原子を含有し、ここで、各ヘテロ環原子が、−Ｎ＝または−ＮＲｄ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、以下である、請求項３に記載の化合物：
【化３】
2006517592.tif 000095
【請求項５】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2006517592.tif 000096
【化５】
2006517592.tif 000097
【請求項６】
環Ｂが、５員〜６員の芳香環または非芳香環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、少なくとも２個のヘテロ環原子を含有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、少なくとも３個のヘテロ環原子を含有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａのパラ位置が、前記ヘテロ環原子で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊが、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、以下である、請求項６に記載の化合物：
【化６】
2006517592.tif 000098
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、そしてＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、以下である、請求項１０に記載の化合物：
【化７】
2006517592.tif 000099
【請求項１２】
Ｒ６が、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化８】
2006517592.tif 000100
【化９】
2006517592.tif 000101
【請求項１３】
Ｒ６が、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化１０】
2006517592.tif 000102
【化１１】
2006517592.tif 000103
【請求項１４】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2006517592.tif 000104
【化１３】
2006517592.tif 000105
【請求項１５】
Ｂ’が、５員〜６員の非芳香環または芳香環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、少なくとも２個のヘテロ環原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、少なくとも３個のヘテロ環原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、以下である、請求項１５に記載の化合物：
【化１４】
2006517592.tif 000106
【化１５】
2006517592.tif 000107
ここで、Ｘ３は、別個に、ＮまたはＣである；そして各Ｒ６は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、結合またはアルキレンである；Ｒ２が、結合である；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である；Ｒ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３が、結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、結合である；Ｒ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、結合である；そしてＲ４が、水素またはアルキルであり、該アルキルが、シアノで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、６位置で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒａが、別個に、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2006517592.tif 000108
ここで、環Ｂは、５員〜６員の芳香環または非芳香環である；Ｒ５は、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである；Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２は、結合である；Ｒ１は、結合またはアルキレンである；そしてＲａは、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルである；但し、もしｍが０ではないなら、少なくとも１個のＲａは、６位置で置換されている、
化合物。
【請求項３２】
環Ａのパラ位置が、ヘテロ環原子で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊが、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が、以下である、請求項３１に記載の化合物：
【化１７】
2006517592.tif 000109
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、以下である、請求項３３に記載の化合物：
【化１８】
2006517592.tif 000110
【化１９】
2006517592.tif 000111
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、水素またはアルキルである；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２が、シクロアルキルまたは結合である；Ｒ１が、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、水素、非置換メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アセトアミド、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド、ジメチル−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アミン、４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−キノリン、４−［３−ピリジン−２−イル−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン、２，４−ジメトキシ−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン、３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド、２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミン、Ｎ−［２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、２−メチル−４−メチルスルファニル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン、［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、Ｎ−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、１−［５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン、３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、５−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、４−メチル−７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、２，３−ジメチル−６−（３−ピリジン−２’−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−メトキシ−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン、２−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロペニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン、１−［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール、４−メトキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イルアミン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン、７−メトキシ−３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、４−イソプロポキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−４−イルアミン、｛４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミン、Ｎ−｛４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾオキサゾール、４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール、３−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−エチル−フェニル）−５−（３
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、（４−メトキシ−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−メタノン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド、モルホリン−４−イル−［５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−メタノン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジルアミドおよび５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロペンチルアミン。
【請求項４０】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、４−メトキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イルアミン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−［４−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロピル−ピリジン、Ｎ−［２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド、３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸、［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、Ｎ−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド、４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロペニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン、１−［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン、５−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、４−イソプロポキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−４−イルアミン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール、４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、３−（４−エチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールおよび５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４４】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害する方法であって、該被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害する方法であって、該被験体に、請求項３９に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害する方法であって、該被験体に、請求項４０に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害する方法であって、該細胞を、請求項１に記載の化合物の有効量を接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４８】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害する方法であって、該細胞を、請求項３９に記載の化合物の有効量を接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４９】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害する方法であって、該細胞を、請求項４０に記載の化合物の有効量を接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５０】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らす方法であって、該被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らす方法であって、該被験体に、請求項３９に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らす方法であって、該被験体に、請求項４０に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
被験体における線維性の病気を治療または予防する方法であって、該被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
被験体における線維性の病気を治療または予防する方法であって、該被験体に、請求項３９に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
被験体における線維性の病気を治療または予防する方法であって、該被験体に、請求項４０に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記線維性の病気が、強皮症、ループス腎炎、結合織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊椎損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、急性肺傷害、薬物性肺傷害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症誘発腎症、肝臓または胆汁線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼球の瘢痕、線維肉腫、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植片動脈症およびケロイドからなる群から選択される、請求項５３、５４または５５に記載の方法。
【請求項５７】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止する方法であって、該被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５８】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止する方法であって、該被験体に、請求項３９に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５９】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止する方法であって、該被験体に、請求項４０に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６０】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療が必要な被験体に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６１】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療が必要な被験体に、請求項３９に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療が必要な被験体に、請求項４０に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６３】
前記疾患または障害が、多発性硬化症における神経の脱髄、アルツハイマー病、大脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、白血病、および肺、乳房、卵巣、子宮、肝臓、胆管、胃腸管、膵臓、前立腺、頭および頸の癌腫からなる群から選択される、請求項６０、６１または６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＴＧＦβ（トランスホーミング成長因子β）は、２量体ポリペプチド成長因子（アクチビン、インヒビン、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長・分化因子（ＧＤＦ）およびミューラー阻害物質（ＭＩＳ）が挙げられる）の大きなファミリーのメンバーである。ＴＧＦβは、３つのアイソフォーム（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２およびＴＧＦβ３）で存在し、レセプタと共に大部分の細胞に存在している。各アイソフォームは、組織特異的様式および発生的に制御された様式の両方で、発現する。各ＴＧＦβアイソフォームは、細胞内で切断されて、Ｃ末端領域（潜伏性結合ペプチド（ＬＡＰ））および、成熟または活性ＴＧＦβとして知られるＮ末端領域にされる、前駆体タンパク質として合成される。ＬＡＰは、代表的には、細胞から分泌される前は、成熟ＴＧＦβと非共有結合的に結合する。ＬＡＰ−ＴＧＦβ複合体は、ＴＧＦβレセプタとは結合し得ず、生物学的に活性ではない。ＴＧＦβは、一般的に、種々の機構（トロンボスポンジン−１またはプラスミンとの相互作用が挙げられる）によって、この複合体から放出され（そして活性化され）る。
【０００２】
活性化の後で、ＴＧＦβは、高い親和性でＩＩ型レセプタ（ＴＧＦβＲＩＩ）、構成的に活性なセリン／スレオニンキナーゼに結合する。このリガンドが結合したＩＩ型レセプタは、ＴＧＦβ  Ｉ型レセプタ（Ａｌｋ５）をグリシン／セリン豊富ドメインでリン酸化し、これによって、Ｉ型レセプタが、下流のシグナル伝達分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリクルートし、リン酸化することが可能となる。例えば、Ｈｕｓｅ，Ｍら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：６７１−６８２（２００１）を参照のこと。次いで、リン酸化されたＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３は、Ｓｍａｄ４と複合体を形成し得、その完全へテロＳｍａｄ複合体が、核内へと移動し、種々のＴＧＦβ応答性遺伝子の転写を調節する。例えば、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．Ａｎｎ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．６７：７７３（１９９８）を参照のこと。
【０００３】
アクチビンもまた、ＴＧＦβスーパーファミリーのメンバーであり、それらはアクチビンβａまたはβｂのホモ二量体またはヘテロ二量体であるという点で、ＴＧＦβと異なる。アクチビンは、ＴＧＦβと類似の様式で、つまり、構成的なセリン−スレオニンレセプタキナーゼであるアクチビンＩＩ型レセプタ（ＡｃｔＲＩＩＢ）と結合し、そして、Ｉ型セリン−スレオニンレセプタであるＡｌｋ４を活性化して、Ｓｍａｄ２またはＳｍａｄ３をリン酸化することによって、シグナルを伝達する。Ｓｍａｄ４を有するヘテロ−Ｓｍａｄ複合体の結果としての形成もまた、遺伝子転写のアクチビン誘導性の調節を起こす。
【０００４】
実際、ＴＧＦβおよび関連因子（例えば、アクチビン）は、広範囲の細胞内プロセス（例えば、上皮細胞および造血細胞における細胞周期の停止、間葉細胞の増殖および分化の制御、炎症細胞のリクルート、免疫抑制、創傷治癒、および細胞外マトリクスの生産）を調節する。例えば、Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：５９４−６４１（１９９０）；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．とＳｐｏｒｎ  Ｍ．Ｂ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，９５：４１９−４７２  Ｂｅｒｌｉｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（１９９０）；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ａ．Ｂ．とＳｐｏｒｎ  Ｍ．Ｂ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ８：１−９（１９９３）；およびＡｌｅｘａｎｄｒｏｗ，Ｍ．Ｇ．，Ｍｏｓｅｓ，Ｈ．Ｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１４５２−１４５７（１９９５）を参照のこと。ＴＧＦβのシグナル伝達経路の機能亢進は、多くのヒト障害（例えば、細胞外マトリクスの過剰蓄積、異常に高いレベルの炎症性応答、繊維性障害、および進行性の癌）の原因である。同様に、アクチビンのシグナル伝達およびアクチビンの過剰発現も、以下を含む病理学的障害に関与している；細胞外マトリクスの蓄積および繊維症（例えば、Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：１７−２４（１９９５）；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：４４１−４４８（１９９４）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：７０７−７１３（１９９６）；Ｄｅ  Ｂｌｅｓｅｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２６：９０５−９１２（１９９７）；Ｐａｗｌｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：６３９−６４８（１９９７）；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４：５５０−５５８（１９９８）；Ｍｕｎｚ，Ｂ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１８：５２０５−５２１５（１９９９）を参照のこと）、炎症性応答（例えば、Ｒｏｓｅｎｄａｈｌ，Ａら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２５：６０−６８（２００１）を参照のこと）、悪液質または、るいそう（Ｍａｔｚｕｋ，Ｍ．Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：８８１７−８８２１（１９９４）；Ｃｏｅｒｖｅｒ，Ｋ．Ａ．ら，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１０：５３４−５４３（１９９６）；Ｃｉｐｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｃ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４１：２３１９−２７（２０００）を参照のこと）、中枢神経系の疾患または病理学的応答（Ｌｏｇａｎ，Ａ．ら  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１：２３６７−２３７４（１９９９）；Ｌｏｇａｎ，Ａ．ら  Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５９：５０４−５１０（１９９９）；Ｍａｓｌｉａｈ，Ｅ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．３９：３９３−４００（２００１）；Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，Ｃ．Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５８：１７４−１８７（１９９９），Ｊｏｈｎ，Ｇ．Ｒ．ら，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．８：１１１５−２１（２００２）を参照のこと）、および高血圧（Ｄａｈｌｙ，Ａ．Ｊ．ら���ＡＭ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８３：Ｒ７５７−６７（２００２）を参照のこと）。研究によって、また、ＴＧＦβおよびアクチビンは、相乗的に作用し得、細胞外マトリクス生産を誘導することが示されている（例えば、Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４：５５０−５５８，（１９９８）を参照のこと）。そのために、このシグナル伝達経路の異常に関連した障害を予防および／または処置するために、ＴＧＦβファミリーのシグナル伝達経路成分を開発することが所望される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物がＴＧＦβ系統Ｉ型レセプタであるＡｌｋ５および／またはＡｌｋ４の予想外に強力なアンタゴニストであるという発見に基づいている。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、線維症（例えば、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症）、進行性癌のような疾患、またはＴＧＦβ系統の情報伝達活性の低下が望ましい他の疾患の予防および／または治療で使用できる。
【０００６】
１局面では、本発明は、式Ｉの化合物に特徴がある：
【０００７】
【化２０】
2006517592.tif 000003
各Ｒａは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである。Ｒ１は、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＨ２）ｒ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−であり、ここで、ｒ１およびｒ２の各々は、別個に、２または３である。Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である。Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ−（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｑ−または結合である。ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。ｐは、１または２である；そしてｑは、１〜４である。Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。Ｒ５は、水素、非置換アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルフィニルである。Ｒ６は、以下の（１）または（２）である：（１）５員〜６員ヘテロシクリル（例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリール）であって、該ヘテロシクリルは、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。この５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒｅで置換され、そして必要に応じて、１個〜２個のＲｆで置換されなければならない。Ｒｅは、オキソ、チオキソ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換アルキル）または−Ｎ（非置換アルキル）２であり、そしてＲｆは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである。あるいは、Ｒ６は、（２）縮合環ヘテロアリールであって、該縮合環ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される：
【０００８】
【化２１】
2006517592.tif 000004
環Ａは、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂは、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａおよび環Ｂの少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する。環Ａ’は、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂ’は、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａ‘および環Ｂ’の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する。各ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝または−ＮＲｇ−である。具体的には、各Ｘ１は、別個に、ＮまたはＣである；各Ｘ２は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲｇまたは−ＣＨＲｈである。Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ＲｈおよびＲｉの各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；そしてｎは、０〜２である；そしてｍは、０〜３である；但し、ｍが２のとき、２個の隣接したＲａ基は、一緒に結合して、４員〜８員の必要に応じて置換した環状部分を形成できる。すなわち、この２−ピリジル環は、４員〜８員の環状部分と縮合して、７Ｈ−［１］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｂ］ピリジニルまたは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピリジニルのような部分を形成できる。さらに、もしＲ６が２−ナフチリジニル、４−キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたはベンゾイミダゾリルなら、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４は、Ｈ、非置換アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２またはベンジルではない。
【０００９】
１実施態様では、Ｒ６は、５員〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄは、水素またはアルキルである。例えば、Ｒ６は、６員ヘテロアリールであり得、該ヘテロアリールは、１個または２個のヘテロ環原子を含有し、ここで、各ヘテロ環原子は、−Ｎ＝または−ＮＲｄ−である。以下では、６員ヘテロアリールとしてのＲ６の２つの例を示す：
【００１０】
【化２２】
2006517592.tif 000005
他の実施態様では、Ｒ６が、以下である：
【００１１】
【化２３】
2006517592.tif 000006
ここで、環Ｂは、５員〜６員の芳香環または非芳香環であり得る。このような基のいくつかの例には、以下がある：
【００１２】
【化２４】
2006517592.tif 000007
【００１３】
【化２５】
2006517592.tif 000008
これらの基は、非置換であり得るか、または（一方または両方の環にて）、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換でき、そしてＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。Ｒ６の一部の好ましい例には、以下がある：
【００１４】
【化２６】
2006517592.tif 000009
１実施態様では、Ｒ６は、２個または３個のヘテロ原子（例えば、酸素、イオウまたは窒素）を含有できる。環Ａのパラ位置は、該ヘテロ原子の１個で占められているか置換できる。その環Ａのパラ位置がヘテロ原子で占められているＲ６の一部の例には、以下がある：
【００１５】
【化２７】
2006517592.tif 000010
【００１６】
【化２８】
2006517592.tif 000011
その環Ａのパラ位置がヘテロ原子で置換されているＲ６の一部の例には、以下がある：
【００１７】
【化２９】
2006517592.tif 000012
【００１８】
【化３０】
2006517592.tif 000013
１実施態様では、環Ａのパラ位置は、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊは、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。このようなＲ６の一部の例には、以下が挙げられる：
【００１９】
【化３１】
2006517592.tif 000014
他の実施態様では、Ｒ６は、以下である：
【００２０】
【化３２】
2006517592.tif 000015
ここで、環Ｂは、５員〜６員の芳香環または非芳香環であり得る。このような基の一部の例には、以下がある：
【００２１】
【化３３】
2006517592.tif 000016
ここで、Ｘ３は、別個に、ＮまたはＣである（すなわち、環Ｂは、０個〜２個の窒素環原子を含有できる）。各Ｒ６は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されていることに注目せよ。このようなＲ６基の特定の例は、以下で示す：
【００２２】
【化３４】
2006517592.tif 000017
１実施態様では、Ｒ１は、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である。
【００２３】
１実施態様では、Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である。
【００２４】
１実施態様では、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である。
【００２５】
１実施態様では、Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２６】
１実施態様では、Ｒ１は、結合またはアルキレンである；Ｒ２は、結合である；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。他の実施態様では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である；Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３は、結合である；そしてＲ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。さらに他の実施態様では、Ｒ１は、結合である；Ｒ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。さらに他の実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、結合である；そしてＲ４は、水素またはアルキルであり、該アルキルが、シアノで置換されている。
【００２７】
１実施態様では、Ｒ５は、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである。
【００２８】
１実施態様では、ｍは、０、１または２である。１実施態様では、ｍは、０または１である。
【００２９】
１実施態様では、各Ｒａは、別個に、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。１実施態様では、Ｒａは、６位置で置換されている。
【００３０】
１実施態様では、Ｒ６は、以下である：
【００３１】
【化３５】
2006517592.tif 000018
ここで、環Ｂは、５員〜６員の芳香環または非芳香環である；Ｒ５は、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである；Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２は、結合である；Ｒ１は、結合またはアルキレンである；そしてＲａは、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルである；但し、もしｍが０ではないなら、少なくとも１個のＲａは、６位置で置換されている。
【００３２】
１実施態様では、環Ａのパラ位置は、ヘテロ環原子（例えば、Ｏ、ＳまたはＮ）で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置は、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊは、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。
【００３３】
１実施態様では、Ｒ６は、以下である：
【００３４】
【化３６】
2006517592.tif 000019
これらの基の各々は、非置換であるか、または（一方または両方の環にて）、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている。Ｒ５は、水素、非置換メチルまたはトリフルオロメチルである。Ｒ４は、水素またはアルキルである。Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である。Ｒ２は、シクロアルキルまたは結合である。Ｒ１は、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である。Ｒ５は、水素であり、そしてＲ４−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−は、水素である。
【００３５】
本発明は、本明細書中で記述された基の任意の組合せを有する化合物を包含することに注目すべきである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の各々のＮ−オキシド誘導体または薬学的に受容可能な塩はまた、本発明の範囲内である。例えば、そのピラゾール核環または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は、適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸またはＨ２Ｏ２）の存在下で、オキシドを形成できる。
【００３７】
事実上酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する）式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩または金塩）を形成できる。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミンおよびＮ−メチルグルカミン）で形成された塩もまた、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、酸で処理され、酸付加塩を形成できる。このような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、および当業者に周知の無機酸および有機酸が挙げられる。これらの酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、その遊離塩基形状にて、酸付加塩（例えば、塩酸塩）を生じるのに十分な量の酸（例えば、塩酸）で処理することにより、調製できる。この酸付加塩は、その塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたはアンモニア）で処理することにより、その遊離塩基形状に戻して変換できる。式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、キラル化合物、ラセミ混合物、光学活性化合物、純粋ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物の形状であり得る。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに、ＴＧＦβ系統Ｉ型レセプタであるＡｌｋ５および／またはＡｌｋ４に高い親和性を示し、例えば、実施例１１６および１１８にて以下で記述した条件下にて、それぞれ、１．０μＭ未満のＩＣ５０値およびＫｉ値を有する。式（Ｉ）の一部の化合物は、１．０μＭ未満（例えば、０．１μＭ未満）のＩＣ５０値およびＫｉ値を示す。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物はまた、適当な官能基を付加して選択的な生体特性を高めることにより、変性できる。このような変性は、当該技術分野で公知であり、所定生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口バイオアベイラビリティーを高めるもの、注射により投与できるように溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および／または排泄速度を変えるものが挙げられる。これらの変性の例には、ポリエチレングリコールによるエステル化、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅｓ）または脂肪酸置換基での誘導体化、カーバメートへの変換、芳香環の水酸化、および芳香環でのヘテロ原子置換が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
他の局面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物（または式（Ｉ）の２種またはそれ以上の化合物の組合せ）と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体との医薬組成物に特徴がある。また、本発明では、式（Ｉ）の化合物を単独でまたは適当な賦形剤と共に含有する医薬組成物も含まれる。
【００４１】
さらに他の局面では、本発明は、細胞において、ＴＧＦβ系統Ｉ型レセプタであるＡｌｋ５および／またはＡｌｋ４（例えば、１０μＭ未満；好ましくは、１．０μＭ未満；さらに好ましくは、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する）を阻害する方法に特徴があり、該方法は、該細胞に、式（Ｉ）の化合物の有効量を接触させる工程を包含する。また、本発明の範囲内には、被験体（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））における細胞のＴＧＦβおよび／またはアクチビン情報伝達経路を阻害する方法が含まれ、該方法は、該被験体に、式（Ｉ）の化合物の有効量を接触させるか投与する工程を包含する。
【００４２】
また、本発明の範囲内には、高いＴＧＦβレベルおよび／またはアクチビン活性に特徴があるかそれが原因となっている病気に罹った被験体を治療または予防する方法が含まれる。この方法は、該被験体に、式（Ｉ）の１種またはそれ以上の化合物の有効量を投与する工程を包含する。これらの病気には、過剰な細胞外マトリックスの蓄積；線維性の病気（例えば、強皮症、ループス腎炎、結合織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊椎損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、急性肺傷害、薬物性肺傷害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症誘発腎症、肝臓または胆汁線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼球の瘢痕、線維肉腫、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植片動脈症およびケロイド）；腫瘍細胞のＴＧＦβ誘発転移；癌（例えば、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、黒色腫、グリア芽細胞腫、白血病、および肺、乳房、卵巣、子宮、肝臓、胆管、胃腸管、膵臓、前立腺、頭および頸の癌腫）；および他の病気（例えば、悪液質、高血圧症、強直性脊椎炎、多発性硬化症における神経の脱髄、大脳血管障害およびアルツハイマー病）が挙げられる。
【００４３】
本明細書中で使用する「アルキル」とは、１個〜８個（例えば、１個〜６個または１個〜４個）の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルおよび２−エチルヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ）で置換できる。「アルキレン」とは、上で定義したように、二価アルキル基である。
【００４４】
本明細書中で使用する「アルケニル」とは、２個〜８個（例えば、２個〜６個または２個〜４個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含有する脂肪族炭素基を意味する。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖または分枝であり得る。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ）で置換できる。「アルケニレン」とは、上で定義したように、二価アルケニル基である。
【００４５】
本明細書中で使用する「アルキニル」とは、２個〜８個（例えば、２個〜６個または２個〜４個）の炭素原子を含有しかつ少なくとも１個の三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。アルキニル基は、直鎖または分枝であり得る。アルキニル基の例には、プロパルギルおよびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル−アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシ）で置換できる。「アルキニレン」とは、上で定義したように、二価アルキニル基である。
【００４６】
本明細書中で使用する「アミノ」基とは、−ＮＲｘＲｙを意味し、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。「アミノ」との用語は、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないとき、−ＮＲｘ−で表わされる。Ｒｘは、上で定義した意味と同じ意味を有する。
【００４７】
本明細書中で使用する「アリール」基とは、フェニル、ナフチルまたはベンゾ縮合基（これは、２個〜３個の環を有する）を意味する。例えば、ベンゾ縮合基には、１個または２個のＣ４〜８炭素環部分で縮合したフェニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニルまたはフルオレニル）が挙げられる。アリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル））、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で置換されている。
【００４８】
本明細書中で使用する「アラルキル」基とは、アリール基で置換したアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を意味する。「アルキル」および「アリール」の両方は、上で定義した。アラルキル基の一例には、ベンジルがある。
【００４９】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」基とは、３個〜１０個（例えば、４個〜８個）の炭素原子を有する脂肪族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびビシクロ［３．２．３］ノニルが挙げられる。本明細書中で使用する「シクロアルケニル」基とは、３個〜１０個（例えば、４個〜８個）の炭素原子および１個またはそれ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルおよびビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含めて）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で置換できる。
【００５０】
本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルキル」基とは、３員〜１０員（例えば、４員〜８員）の飽和環構造であり、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフリル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリジニル、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。本明細書中で使用する「ヘテロシクロアルケニル」基とは、二重結合を有する３員〜１０員（例えば、４員〜８員）の非芳香環構造であり、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である。ヘテロシクロアルキル基またはヘテロシクロアルケニル基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含めて）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で置換できる。
【００５１】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」基とは、５個〜１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式の環構造を意味し、ここで、それらの環原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）であり、ここで、この二環式または三環式の環構造の１個またはそれ以上の環は、芳香族である。ヘテロアリールの一部の例には、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドールおよびベンゾ［１，３］ジオキソールがある。ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、アルキル（カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含めて）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、（シクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）カルボニルアミノ、（ヘテロシクロアルキル）アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソまたはカルバモイル）で置換されている。本明細書中で使用する「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換したアルキル基（例えば、Ｃ１〜４アルキル基）を意味する。「アルキル」および「ヘテロアリール」の両方は、上で定義した。
【００５２】
本明細書中で使用する「環状部分」には、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールが挙げられ、これらの各々は、上で定義した。
【００５３】
本明細書中で使用する「ヘテロ環原子」とは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロアリールの非炭素環原子であり、そして酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される。
【００５４】
本明細書中で使用する「アシル」基とは、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、「アルキル」は、先に定義した。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００５５】
本明細書中で使用する「カルバモイル」基とは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｘＲｙまたは−ＮＲｘ−ＣＯ−Ｏ−Ｒｚの構造を有する基を意味し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、先に定義しており、そしてＲｚは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである。
【００５６】
本明細書中で使用する「カルボキシ」基および「スルホ」基とは、それぞれ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ３Ｈを意味する。
【００５７】
本明細書中で使用する「アルコキシ」基とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、「アルキル」は、上で定義した。
【００５８】
本明細書中で使用する「スルホキシ」基とは、−Ｏ−ＳＯ−Ｒｘまたは−ＳＯ−Ｏ−Ｒｘを意味し、ここで、Ｒｘは、上で定義した。
【００５９】
本明細書中で使用する「ハロゲン」基または「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００６０】
本明細書中で使用する「スルファモイル」基とは、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｘＲｙまたは−ＮＲｘ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｚの構造を意味し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、上で定義した。
【００６１】
本明細書中で使用する「スルファミド」基とは、−ＮＲｘ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｙＲｚの構造を意味し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、上で定義した。
【００６２】
本明細書中で使用する「尿素」基とは、−ＮＲｘ−ＣＯ−ＮＲｙＲｚを意味し、そして「チオ尿素」基とは、−ＮＲｘ−ＣＳ−ＮＲｙＲｚの構造を意味する。Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、上で定義した。
【００６３】
本明細書中で使用する有効量は、治療した患者に対して治療効果を与えるのに必要な量として定義され、典型的には、患者の年齢、体表面積、体重および健康状態に基づいて、決定される。動物およびヒトへの投薬量の相互関係は、（体表面積１平方メートルあたりのミリグラム数に基づいて）、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）により、記述されている。体表面積は、大体、患者の身長および体重から決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照。本明細書中で使用する「患者」とは、哺乳動物（ヒトを含めて）を意味する。
【００６４】
アンタゴニストは、レセプタを活性化することなくレセプタに結合する分子である。それは、レセプタ上の部位に結合するために、内生配位子または基質と競争し、それゆえ、レセプタが内生配位子結合に応答して細胞内信号を変換する性能を阻害する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβレセプタＩ型（Ａｌｋ５）および／またはアクチビンレセプタＩ型（Ａｌｋ４）のアンタゴニストであり、それらの化合物は、ＴＧＦβおよび／またはアクチビン信号変換の結果（例えば、細胞外マトリックス（例えば、コラーゲンおよびフィブロネクチン）の産生、間質細胞の筋線維芽細胞への分化、および炎症細胞の刺激および移動）を阻害する際に有用である。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は、炎症応答および線維応答を刺激し、そしてＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性の低下が望ましい障害または疾患（例えば、種々の線維性癌または進行癌）を治療および／または予防するという有用性を有する。それに加えて、式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβ  Ｉ型（Ａｌｋ５）および／またはアクチビンレセプタＩ型（Ａｌｋ４）の役割（例えば、それらの細胞プロセスでの役割（例えば、信号変換、細胞外マトリックスの産生、間質細胞の筋線維芽細胞への分化、および炎症細胞の刺激および移動））を調査し研究するのに有用である。
【００６６】
他に定義されていなければ、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書中で引用した全ての特許および出版物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。それに加えて、物質、方法および実施例は、例示にすぎず、限定するつもりはない。
【００６７】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求の範囲から、明らかとなる。
【００６８】
（発明の詳細な説明）
一般に、本発明は、式（Ｉ）の化合物に特徴があり、これは、驚くべきことに、ＴＧＦβ系統Ｉ型レセプタであるＡｌｋ５および／またはＡｌｋ４に対して、高い親和性を示す。
【００６９】
（式（Ｉ）の化合物の合成）
式（Ｉ）の化合物は、市販の出発物質または公知の出発物質から、多数の方法により、調製され得る。１方法では、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って、調製される。具体的には、式（ＩＩ）のピリジン（これは、２−（α，β−不飽和カルボニル）置換基を含む）は、ヒドラジンで環化でき、ピラゾール核環を形成し、２−（ピラゾール−３−イル）−ピリジン中間体（ＩＩＩ）を生成する。式（ＩＩ）のピリジンは、市販されているか（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，カタログ番号５１，１６７−６）または公知方法により合成できることを述べておく（例えば、Ｊａｍｅｓｏｎ，Ｄ．ａｎｄ  Ｇｕｉｓｅ，Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２（１８）：１９９９−２００２を参照）。中間体（ＩＩＩ）は、ヨウ素化試薬（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）と反応させて２−（４−ヨード−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（ＩＶ）を形成することにより、そのピラゾール核環の４位置で、良好な脱離基（例えば、ヨード）でさらに置換できる。このヨード置換基は、Ｒ６置換基の理想的なプラットフォームである。例えば、このヨード置換基は、ボロン酸置換基（以下の化合物（Ｖ）を参照）に変換でき、これは、スズキカップリング反応によって、Ｒ６−ハロゲン化物（ＶＩ）（例えば、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリール）と反応でき、式（Ｉ）の化合物を形成する。例えば、以下の実施例１を参照。他の置換反応もまた使用でき、広範囲の式（Ｉ）の化合物が生成する（例えば、保護しヨウ素化した化合物（ＩＶａ）と無水フタル酸との間の反応によって、ジ−ケト中間体（ＶＩＩ）を形成し、これは、Ｒｇ−置換ヒドラジンとの環化反応を受けて、化合物（１）を形成できる；参考文献として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６）：２５１１−２５２２（２００１）を参照；また、以下の実施例３および４を参照）。このピラゾール環は、望ましくない副反応をなくすために、正しく保護すべき（例えば、化合物（ＩＶａ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル基）であることに注目すべきである。
【００７０】
（スキーム１）
【００７１】
【化３７】
2006517592.tif 000020
式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、または公知方法により調製できる。式（ＶＩ）の化合物を調製する一部の代表的な反応は、スキーム２にて、以下で示す。また、以下の実施例Ａ〜Ｉを参照。
【００７２】
（スキーム２）
【００７３】
【化３８】
2006517592.tif 000021
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３で示されるように、フェニルアセチルピリジン化合物（ＩＸ）を経由して、調製できる。具体的には、ピリジン−カルボキシアルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）は、アニリンおよび亜リン酸ジフェニルで、そのＮ，Ｐ−アセタール中間体に変換される。このアセタール中間体は、次いで、塩基性条件下（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）にて、Ｒ６で置換されたアルデヒドにカップリングされて、エナミン中間体が得られ、これは、式（ＩＸ）のケトン中間体に加水分解される。例えば、Ｊｏｕｒｎｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｖ．３９，ｐ．１７１７−１７２０（１９９８）を参照。ケトン中間体（ＩＸ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）およびヒドラジンで環化すると、式（Ｉ）の所望化合物のピラゾール環が得られる。例えば、以下の実施例５を参照。式（Ｉ）の化合物のピラゾール環はまた、ケトン中間体（ＩＸ）をＲ５−置換カルボン酸で環化することにより、形成できる。参考文献として、例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ３５（１１）：１３１９−１３２４（２０００）を参照。
【００７４】
（スキーム３）
【００７５】
【化３９】
2006517592.tif 000022
中間体（ＩＸ）を調製する他の方法は、以下のスキーム４で描写している。参考文献として、例えば、ＷＯ０２／０６６４６２、ＷＯ０２／０６２７９２およびＷＯ０２／０６２７８７を参照。
【００７６】
（スキーム４）
【００７７】
【化４０】
2006517592.tif 000023
式（Ｉ）の化合物（ここで、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４は、水素ではない）を調製する一部の方法は、以下のスキーム１で示す。以下の反応（Ａ）では、式（Ｉ）の化合物（ここで、そのピラゾール核環の１−位置は、非置換である）は、Ｘ−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４（ここで、Ｘは、脱離基（例えば、スルホン酸句トリフルオロメチル、トシレートおよびハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である）で置換反応を受ける（例えば、実施例６〜９を参照）。あるいは、式（Ｉ）の化合物（ここで、そのピラゾール核環の１−位置は、置換されていない）は、以下の反応（Ｂ）で示されるように、共役付加反応を受けることができる。当業者に周知であるように、この付加反応における求電子試薬またはアクセプタは、一般に、電子吸引基に連結している二重結合またはカルボニル、シアノまたはニトロのような基に共役している二重結合を含有する。例えば、以下の実施例１０を参照。
【００７８】
（スキーム５）
【００７９】
【化４１】
2006517592.tif 000024
この−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４基は、さらに、以下のスキーム６で示す他の官能基に変換できる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、その−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４基は、シアノアルキルである）は、アミノアルキルに還元され、これは、他の官能基（例えば、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびカルボン酸）にさらに変換できる。例えば、以下の実施例１１〜１８を参照。
【００８０】
（スキーム６）
【００８１】
【化４２】
2006517592.tif 000025
２−ピリジン環にある置換基（すなわち、Ｒａ）はまた、他の官能基に変換できる。例えば、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒａは、ブロモであり、これは、式（ＶＩＩＩ）のブロモ置換化合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用することにより、得ることができる）は、実施例１９〜２２で記述するように、官能基（例えば、アルキル、アルケニル、シクロアルキルなど）に変換できる。
【００８２】
同様に、Ｒ６部分の置換基は、同じ官能基にさらに変換できる。例えば、実施例２３を参照。
【００８３】
当業者に明らかなように、一部の出発物質および中間体は、記述のような合成工程を受ける前に、保護する必要があり得る。適当な保護基については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）を参照。
【００８４】
（式（Ｉ）の化合物の用途）
上述のようにＴＧＦβファミリーシグナル伝達経路の機能亢進は、細胞外マトリクスの過剰な蓄積および炎症応答の増加を引き起こし得、次いで、これらは、組織および器官（例えば、肺、腎臓、および肝臓）において線維症を誘導し得、そして最終的には器官の機能不全を引き起こす。例えば、Ｂｏｒｄｅｒ，Ｗ．Ａ．およびＲｕｏｓｌａｈｔｉ  Ｅ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：１−７（１９９２）、ならびにＢｏｒｄｅｒ，Ｗ．Ａ．およびＮｏｂｌｅ，Ｎ．Ａ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：１２８６−１２９２（１９９４）を参照のこと。ＴＧＦβおよび／またはアクチビンｍＲＮＡの発現ならびにＴＧＦβおよび／またはアクチビンのレベルは、種々の線維形成障害（例えば、線維形成性腎臓疾患、アルコール誘導性および自己免疫性肝線維症、骨髄線維症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、ならびに特発性肺線維症）に罹患した患者において上昇することが研究により示されている。上昇したＴＧＦβおよび／またはアクチビンはまた、悪液質、多発性硬化症における神経の脱髄、アルツハイマー病、大脳血管障害および高血圧症で立証されている。
【００８５】
従って、ＴＧＦβファミリーＩ型レセプタＡｌｋ５および／またはＡｌｋ４のアンタゴニストであり、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性の上昇したレベルにより媒介される障害または疾患を処置および／または予防するのに有用である。本明細書中で使用されるように、化合物は、ＴＧＦβファミリーシグナル伝達経路のレセプタ（例えば、Ａｌｋ５および／またはＡｌｋ４）に結合（例えば、１０μＭ未満のＩＣ５０値（例えば、１μＭ未満；さらに好ましくは、０．１μＭ未満）で）し、それによってそのレセプタにおける結合部位について内因性リガンドまたは基質と競合しそのレセプタが内因性リガンドまたは基質結合に応答して細胞内シグナルを形質導入する能力を減少させる場合、その経路を阻害する。上述の障害または疾患としては、（ａ）異常に高いレベルのＴＧＦβ；ならびに／またはアクチビン；ならびに／または（ｂ）細胞外マトリクスの過剰な蓄積；ならびに／または（ｃ）筋線維芽細胞の増加した数および上昇した合成活性の存在により特徴付けられる任意の状態が挙げられる。これらの障害または疾患としては、強皮症、特発性肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ループス腎炎、高血圧誘導性腎症、眼球または角膜の瘢痕、肝線維症または胆管線維症、急性肺損傷、肺線維症、梗塞後心臓線維症、線維性硬化症、線維形成癌、類線維、線維腫、線維腺腫、および線維肉腫のような線維性状態が挙げられるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物による予防処置が治療上有用であり得る他の線維性状態としては、放射線療法誘導性線維症、化学療法誘導性瘢痕、外科手術誘導性線強皮（外科的接着、椎弓切除術、および冠動脈再狭窄を含む）が挙げられる。
【００８６】
増加したＴＧＦβ活性はまた、進行性の癌を有する患者において生じることが見出されている。一般的に、種々の癌の後期段階において、腫瘍細胞および腫瘍内の間質性細胞の両方が、ＴＧＦβを過剰発現することが研究により示されている。これにより脈管形成および細胞移動が刺激され、免疫系が抑制され、そして腫瘍細胞と細胞外マトリクスの相互作用が増加する。例えば、Ｈｏｊｏ，Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９７：５３０−５３４（１９９９）を参照のこと。結果として、腫瘍細胞はより侵襲的になり、異なる器官に転移する。例えば、Ｍａｅｈａｒａ，Ｙら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７：６０７−６１４（１９９９）およびＰｉｃｏｎ，Ａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．７：４９７−５０４（１９９８）を参照のこと。従って、ＴＧＦβＩ型レセプタのアンタゴニストであり、ＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害する式（Ｉ）の化合物はまた、ＴＧＦβを過剰発現する種々の後期段階の癌を処置および／または予防するのに有用である。このような後期段階の癌としては、肺、乳房、肝臓、胆管、胃腸管、頭頚部、膵臓、前立腺、子宮頸管、ならびに多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、および膠芽細胞腫が挙げられる。
【００８７】
重要なことだが、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの過剰発現によって媒介される障害または疾患（例えば、線維症または癌）の慢性的性質（いくつかの場合は、局在的な性質）から、低分子処置（例えば、本発明において開示される処置）が長期間の処置に向いていることが注目されるべきである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、高レベルのＴＧＦβおよび／またはアクチビン活性により媒介される障害または疾患の処置に有用なだけでなく、これらの化合物はまた、同じ障害または疾患を予防するのに使用され得る。ＴＧＦβおよび／またはアクチビン産生を増加させる多形が、線維症および高血圧と関連することが知られている。実際、高い血清ＴＧＦβレベルは、放射線療法を受けた乳癌患者における線維症、慢性対宿主性移植片病、特発性間質性肺炎、移植レシピエントの静脈閉塞疾患、および連続的な歩行式腹膜透析を受けた患者の腹膜線維症の発達と相関している。従って、血清におけるＴＧＦβおよび／またはアクチビンのレベルならびに組織におけるＴＧＦβおよび／またはアクチビンｍＲＮＡのレベルが測定され得、ＴＧＦβおよび／またはアクチビンの過剰発現により媒介される障害または疾患についての診断マーカーまたは予後マーカーとして使用され得、そしてＴＧＦβおよび／またはアクチビンの産生を決定するＴＧＦβ遺伝子における多形はまた、障害または疾患に対する感受性を予測するのに使用され得る。例えば、Ｂｌｏｂｅ，Ｇ．Ｃ．ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２（１８）：１３５０−１３５８（２０００）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３：１７−２４（１９９５）；Ｉｎｏｕｅ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２０５：４４１−４４８（１９９４）；Ｍａｔｓｕｓｅ，Ｔら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：７０７−７１３（１９９６）；Ｄｅ  Ｂｌｅｓｅｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２６：９０５−９１２（１９９７）；Ｐａｗｌｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：６３９−６４８（１９９７）；およびＳｕｇｉｙａｍａ，Ｍ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１４：５５０−５５８（１９９８）を参照のこと。
【００８９】
（式（Ｉ）の化合物の投与）
上記の通り、有効量は、処置される患者に対して治療効果を与えるのに必要な量である。式（Ｉ）の化合物について、有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。有効用量はまた、当業者に認識されているように、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療処置の同時使用（他の治療剤および／または放射線療法の使用を含む）の可能性に依存して変化する。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的化合物の投与に適した任意の様式（ピル、錠剤、カプセル、エアロゾル、坐剤、摂食もしくは注射のためまたは点眼もしくは点耳として使用するための液体処方物、栄養補助食品、および局所用調製物を含むがこれらに限定されない）で投与され得る。薬学的に受容可能な組成物としては、等張性生理食塩水、５％グルコース、または他の周知の薬学的に受容可能な賦形剤中の活性剤の水溶液が挙げられる。可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）または当業者に周知の他の可溶化剤が、治療化合物の送達のために薬学的賦形剤として使用され得る。投与経路に関して、この組成物は、経口的に、鼻内に、経皮的に、皮内に、膣内に、耳内に、眼内に、頬内に、直腸に、経粘膜的に、または吸入、移植（例えば、外科的に）、もしくは静脈内投与を通じて投与され得る。この組成物は、動物（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ハムスター、アレチネズミ、フェレット、トカゲ、爬虫類、または鳥類）に投与され得る。
【００９１】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物は、ＴＧＦβシグナル伝達経路を阻害するかまたは異なる作用機構により対応する病理学的障害（例えば、線維症または進行性癌）を処置する１つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。これらの薬剤の例としては、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、非ステロイドおよびステロイド抗炎症剤、および化学療法剤または放射線、ならびにＴＧＦβレセプタのリガンド結合または活性化をアンタゴナイズする薬剤（例えば、抗ＴＧＦβ、抗ＴＧＦβレセプタ抗体、またはＴＧＦβ  ＩＩ型レセプタのアンタゴニスト）が挙げられる。
【００９２】
本発明は、以下の実施例にさらに記載されており、これらの実施例は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定しない。
【００９３】
式（ＶＩ）の化合物の合成は、以下の実施例Ａ−１に記載されている。また、上記スキーム２を参照のこと。
【実施例】
【００９４】
（実施例Ａ）
（６−ヨード−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）
２−アミノ−５−ヨード安息香酸５．０グラム（１９．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール４．６ｇ（２８．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えて、褐色混合物を得た。この混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして室温まで冷却した。次いで、この混合物に、メチルアミンの２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１９ｍＬ（３８ｍｍｏｌ、２当量）を加えると、気体が発生した。得られた混合物を還流状態まで加熱し、２時間攪拌し、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮して、紫色／褐色オイルを得た。このオイルを酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄し、５％クエン酸溶液で２回洗浄し、次いで、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、紫色固形物を得た。この固形物を熱ＥｔＯＨに溶解し、そこに、濁るまで、水を加えた。次いで、その反応混合物を、０℃で、一晩冷却して、沈殿物を得た。この沈殿物を真空濾過により単離し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−メチル−ベンズアミドを得た。その濾液に水を加えると、さらに沈殿物が得られ、これを、同様に単離した。２つの産出物の全収量は、淡紫色固形物として、４．５５グラム（１６．５ｍｍｏｌ、８７％）の２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−メチル−ベンズアミドであった。
【００９５】
【化４３】
2006517592.tif 000026
２−アミノ−５−ヨード−Ｎ−メチル−ベンズアミド２．０グラム（７．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、オルトギ酸トリメチル６ｍＬ（過剰）を加えて、淡褐色溶液を得た。この溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液１．０ｍＬ（触媒）を加えて、添加のすぐ後に、淡色沈殿物を得た。この混合物を、攪拌しつつ、一晩にわたって、１１０℃まで加熱し、その間、その反応混合物は、透明になった。次いで、その反応溶液を冷却し、そして氷水２５０ｍＬに注いで、中間沈殿物を生成した。その上澄み液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（約５ｍＬ）で中和した。真空濾過により固形物を単離し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、淡灰色固形物として、１．４０ｇ（４．９ｍｍｏｌ、６８％）の生成物である６−ヨード−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。
【００９６】
【化４４】
2006517592.tif 000027
（実施例Ｂ）
（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）
２−アミノ−５−ヨードピリジン１．０グラム（４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ２下にて、ＤＭＦ−ジメチルアセタール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；５×１ｍＬアンプル）５ｍＬ（過剰）を加え、得られた淡黄色溶液を、攪拌しつつ、２時間にわたって、８０℃まで加熱した。次いで、この溶液を冷却し、そして真空中で乾燥状態まで濃縮した。得られた黄色結晶ホルムアミジンであるＮ’−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【００９７】
【化４５】
2006517592.tif 000028
Ｎ’−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンのエタノール８ｍＬ溶液に、ピリジン０．８４ｍＬ（１０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、窒素ガス下にて、攪拌しつつ、０℃まで冷却した。この溶液に、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸０．６６グラム（５．９ｍｍｏｌ）を加えて、淡黄色懸濁液を生成した。この懸濁液を室温まで温め、次いで、還流状態まで加熱して、黄色溶液を得た。１６時間後、この溶液を室温まで冷却し、その間、結晶が形成し始めた。その混合物を、２時間にわたって、０℃（氷浴）まで冷却し、これらの結晶を濾過により除いた。水で広範囲に洗浄した後、これらの結晶を空気乾燥して、非常に細かい灰白色針状物として、０．７４ｇ（３．０ｍｍｏｌ、６７％）の表題化合物を得た；
【００９８】
【化４６】
2006517592.tif 000029
（実施例Ｃ）
（６−ヨード−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）
ＤＭＦ中のＤＭＦ−ジメチルアセタールに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール５ｍＬを使用して、実施例Ｂで記述したようにして、表題化合物を調製した。生成物の収量は、非常に細かい黄褐色結晶として、０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ、２２％）であった。
【００９９】
【化４７】
2006517592.tif 000030
（実施例Ｄ）
（６−ブロモ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン）
同様に、２−アミノ−５−ヨードピリジンに代えて、６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を使用して、上記のようにして、表題化合物を調製した。生成物の収量は、細かい白色結晶として、０．４４ｇ（２．０ｍｍｏｌ、３９％）であった。
【０１００】
【化４８】
2006517592.tif 000031
（実施例Ｅ）
（７−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン）
２−アミノ−５−ヨード安息香酸１．０ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、攪拌しつつ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール  ０．９２５ｇ（５．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その淡黄色溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．７ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）およびサルコシンエチルエステル塩酸塩０．８７５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流状態まで加熱し、そして一晩攪拌した。冷却し真空中で濃縮した後、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで、５％クエン酸溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。この中間体である［（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステルを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。３６３［Ｍ＋Ｈ］＋、３１８［Ｍ−ＯＥｔ］＋、３１７［Ｍ（環化生成物）＋Ｈ］＋。
【０１０１】
［（２−アミノ−５−ヨード−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−酢酸エチルエステルのエタノール５０ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、攪拌しつつ、１時間にわたって、８５℃まで加熱した。その橙色混合物を冷却し、真空中で濃縮し、その残留物を１Ｎ  ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体固形物を得た。この固形物を少量（＜５ｍＬ）のメタノールでスラリー化し、得られた固形物を濾過し、最小の氷冷メタノールで洗浄し、次いで、水で洗浄し、最後に、空気乾燥して、灰白色固形物として、０．５２ｇ（１．６ｍｍｏｌ、４３％）の表題化合物を得た。
【０１０２】
【化４９】
2006517592.tif 000032
（実施例Ｆ）
（６−ヨード−４−メトキシキナゾリン）
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（Ｄａｖｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ）０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の０．５Ｍナトリウムメトキシド（メタノール中）５ｍＬの懸濁液を、封管中にて、攪拌しつつ、２時間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、冷却して、結晶の形成を開始した。その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を水に懸濁し、濾過し、追加の水で洗浄し、そして空気乾燥して、細かい白色針状物として、０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ、８２％）の表題化合物を得た。
【０１０３】
【化５０】
2006517592.tif 000033
（実施例Ｇ）
（６−ヨード−４−アミノキナゾリン）
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（Ｄａｖｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ）０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア（メタノール中）１０ｍＬ懸濁液を、封管中にて、攪拌しつつ、９０分間にわたって、７０℃まで加熱し、次いで、冷却して、結晶の形成を開始した。その混合物を０℃まで冷却し、濾過し、冷メタノールで洗浄し、次いで、石油エーテルで洗浄し、そして空気乾燥して、白色固形物として、０．３９ｇ（１．４ｍｍｏｌ、８２％）の表題化合物を得た。
【０１０４】
【化５１】
2006517592.tif 000034
（実施例Ｈ）
（７−ヨードピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）
２−アミノ−５−ヨードピリジン２．０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸環状イソプロピリデンエステル１．４４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液に、オルトギ酸トリメチル１．０ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、攪拌しつつ、１００℃まで加熱した。得られた淡黄色溶液を乾留し始め、そして溶媒を留去して、山吹色固形物を得た。溶媒の蒸留が終わるまで、加熱を１５分間継続し、その固形物を冷却し、そして熱アセトニトリルに溶解して、橙色溶液を得た。冷却すると、暗ピンク色結晶が形成した。これらの結晶を濾過により除き、そしてアセトニトリルから再結晶して、ピンク色針状物および白色フィラメントの混合物として、２．２ｇ（５．９ｍｍｏｌ、６４％）の５−［（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４、６−ジオンを得た。
【０１０５】
【化５２】
2006517592.tif 000035
１００ｍＬフラスコにて、攪拌しつつ、（サンドバスを使用して）、フェニルエーテル１０ｍＬを還流状態まで加熱した。このフェニルエーテルに、５−［（５−ヨード−ピリジン−２−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４、６−ジオン１．０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えて、橙色溶液を生成した。この溶液を、還流状態で、１５分間攪拌した（この期間、色は暗くなった）。この溶液を室温まで冷却し、そしてヘキサン約１００ｍＬで希釈して、黄色／褐色結晶を得た。これらの結晶を濾過により除き、そして熱９５％エタノールに溶解し、濾過し、そして０℃まで冷却した。得られた黄色結晶を濾過により除き、そして空気乾燥して、９０ｍｇの表題化合物を得た。その濾液を濃縮して、黄色固形物を得、これは、ＨＰＬＣにより、＞９５％の表題化合物であった。表題化合物の合わせた収量は、黄色固形物として、３２０ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ、４４％）であった。
【０１０６】
【化５３】
2006517592.tif 000036
参考文献として、例えば、米国特許第３，９０７，７９８号を参照。
【０１０７】
（実施例Ｉ）
（４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン）
４−ブロモ−１−キノリンイソキノリン０．５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の０．５Ｍナトリウムメトキシド（メタノール中）１０ｍＬ（５ｍｍｏｌ）溶液を、一晩にわたって、攪拌しつつ、７０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水３０ｍＬで希釈して、大量の白色沈殿物を生成した。その混合物を、６０分間にわたって、０℃まで冷却し、次いで、濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、白色ワックス状固形物として、０．４４ｇ（１．８ｍｍｏｌ、８８％）の表題化合物を得た。
【０１０８】
【化５４】
2006517592.tif 000037
下記の表題化合物の調製では、上記スキーム１、３、５および６で図示した合成手順を使用した。
【０１０９】
（実施例１）
（３−ピリジン−２−イル−４−キノキサリン−６−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
表題化合物の合成は、下記の（ａ）〜（ｅ）部分で記述する。
【０１１０】
（（ａ）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン）
３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロペノン１０ｇ（５６．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール１００ｍＬ溶液に、攪拌しつつ、無水ヒドラジン１．９６ｍＬ（６２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて、淡黄色溶液を得た。この溶液を還流状態まで加熱し、そして一晩攪拌し、次いで、濃縮して、黄褐色固形物を得た。次いで、この固形物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、黄褐色結晶として、８．０６ｇ（５５．５ｍｍｏｌ、９８％）の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンを得た。
【０１１１】
【化５５】
2006517592.tif 000038
（（ｂ）２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン）
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン３．０ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）氷冷攪拌溶液に、１０分間にわたって、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ジオキサン／エーテルから新たに再結晶した）４．６６ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた橙色溶液を室温まで温め、次いで、攪拌しつつ、一晩にわたって、９０℃まで加熱し、その後、この溶液は、暗橙色に変わった。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３飽和溶液との間で分配した。その橙色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、水で１回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その濾液を濃縮し、その残留物をエタノール／水から２回再結晶して、細かいベージュ色結晶として、３．７７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ、６７％）の２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジンを得た。
【０１１２】
【化５６】
2006517592.tif 000039
（（ｃ）４−ヨード−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
２−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン２．４６ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、トリエチルアミン７．０ｍＬ（５０ｍｍｏｌ、５．５当量）を加えて、淡黄色溶液を得た。これを０℃まで冷却し、１０分間にわたって、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル４．９ｍＬ（４５．４ｍｍｏｌ、５当量）をゆっくりと加えた。この黄色溶液を室温まで温め、次いで、攪拌しつつ、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。得られた溶液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を１：１の酢酸エチル／ヘキサン約５０ｍＬに溶解し、１．５インチシリカゲルプラグに通した。このシリカゲルプラグを、さらに２００ｍＬの１：１  ＥＡ／ヘキサンで洗浄して、淡橙色濾液を得た。この濾液を濃縮し、その橙色残留物をエタノール／水から再結晶して、細かい淡橙色結晶として、１．６７ｇ（４．４ｍｍｏｌ、４９％）の４−ヨード−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。
【０１１３】
【化５７】
2006517592.tif 000040
（（ｄ）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸）
オーブン乾燥した１００ｍＬフラスコ（これは、４−ヨード−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド０．５０ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）を含有する）を隔壁で密封し、そして乾燥窒素でフラッシュした。その固形物を、攪拌しつつ、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して、淡橙色溶液を得、これを、０℃まで冷却した。この溶液に、注射器を経由して、臭化イソプロピルマグネシウムの０．１Ｍ  ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えて、橙色溶液を得た。この溶液を室温まで温め、そして２時間攪拌し、次いで、無水ホウ酸トリメチル０．３０ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ、２当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）氷冷溶液にカニューレ挿入して、濁った黄色混合物を得た。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液５ｍＬでクエンチして、二層を得た。これに、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加えて、その水層のｐＨを約１０まで高めた。層分離し、その有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで１回抽出した。合わせた有機溶液を、氷酢酸で、約ｐＨ５〜６まで酸性化すると、半透明の結晶性沈殿物が生成した。この結晶性沈殿物を含有する混合物を、３０分間にわたって、０℃まで冷却し、その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして空気乾燥して、白色固形物として、０．２７ｇ（０．９ｍｍｏｌ、６８％）の１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸を得た。
【０１１４】
【化５８】
2006517592.tif 000041
（（ｅ）３−ピリジン−２−イル−４−キノキサリン−６−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
圧力管にて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸４２５ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、６−ブロモキノキサリン２００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）６６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）を混ぜ合わせ、これらを、攪拌しつつ、エチレングリコールジメチルエーテル６ｍＬに懸濁した。この反応混合物に、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液３ｍＬを加えた後、この圧力管に蓋をし、そして８５℃まで加熱した。この反応混合物は、所望温度に達したとき、黄色溶液に変わり、これを一晩攪拌し、冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、淡黄色固形物を得た。この固形物をエタノールから再結晶して、細かい淡橙色針状物として、２６０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、７２％）の３−ピリジン−２−イル−４−キノキサリン−６−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。
【０１１５】
【化５９】
2006517592.tif 000042
（実施例２）
（６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン）
圧力管にて、３−ピリジン−２−イル−４−キノキサリン−６−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（上記実施例１を参照）１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中）４ｍＬ（過剰）に溶解した。次いで、この管に蓋をし、そして攪拌しつつ、一晩にわたって、８５℃まで加熱した。得られた黄色溶液を室温まで冷却し、氷ＡｃＯＨで中和し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮで１０分間）を使用して精製して、凍結乾燥に続いて、白色綿毛状固形物として、１８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２５％）の６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリンを得た。
【０１１６】
【化６０】
2006517592.tif 000043
（実施例３）
（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
表題化合物の合成は、以下の（ａ）部および（ｂ）部で記述する。
【０１１７】
（（ａ）２−（１−ジメチルスルファモイル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−安息香酸）
４−ヨード−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（上記実施例１、（ｃ）部を参照）２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、無水Ｎ２下にて、攪拌しつつ、０℃まで冷却し、そして臭化イソプロピルマグネシウムの１．０ＭＴＨＦ溶液０．９ｍＬ（０．９ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を生成した。この溶液を室温まで温め、そして２時間攪拌した。この黄色溶液を０℃まで冷却した後、無水フタル酸１３０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の他のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして９０分間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチルで１回洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで約ｐＨ５まで酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ、５７％）の２−（１−ジメチルスルファモイル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−安息香酸を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１１８】
【化６１】
2006517592.tif 000044
（（ｂ）４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
２−（１−ジメチルスルファモイル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−安息香酸１２０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のエタノール１０ｍＬ懸濁液に、攪拌しつつ、ヒドラジン水和物１ｍＬ（過剰）を加えた。得られた溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱し、冷却し、次いで、真空中で濃縮して、ピンク／白色固形物を生成し、これを、熱エタノールに懸濁し、そして濾過した。その濾液を、濁るまで、水で希釈した。４℃で一晩冷却すると、結晶性沈殿物が得られた。これらの結晶を濾過により除き、水で洗浄し、そして空気乾燥して、細かい淡ピンク色結晶として、７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、５９％）の４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。
【０１１９】
【化６２】
2006517592.tif 000045
（実施例４）
（４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン）
上記実施例２で記述した手順と同じ手順を使用して、４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（上記実施例３を参照）をＭｅＯＨ中の過剰のＮａＯＭｅで処理して、白色固形物として、表題化合物を生成した。
【０１２０】
【化６３】
2006517592.tif 000046
（実施例５）
（２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン）
表題化合物の合成は、以下の（ａ）部および（ｂ）部で記述する。
【０１２１】
（（ａ）２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン）
６−ブロモ−２−ピリジン−カルボキシルアルデヒド（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液にアニリン（６ｍＬ、６４．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、亜リン酸ジフェニル（１６．５ｍＬ、８６．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この溶液で形成された沈殿物を集め、そして冷２−プロパノールで３回洗浄し、そして乾燥して、白色固形物（１９．１５ｇ、７２％）として、［（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）フェニルアミノ−メチル］−ホスホン酸ジフェニルエステル（Ｎ，Ｐ−アセタール）を得た。このＮ，Ｐ−アセタール（３７ｇ、７４．６０ｍｍｏｌ）およびピペロナール（１１．２ｇ、７４．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および２−プロパノール（２００ｍＬ）の混合物溶液に、炭酸セシウム（２９ｇ、８９．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この反応混合物に、３Ｍ  ＨＣｌの溶液を加え、そして３時間攪拌した。得られた混合物の溶媒を蒸発して除いた。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物を２−プロパノールで再結晶して、白色固形物（２０ｇ、８４％）として、表題化合物を得た。
【０１２２】
（（ｂ）２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン）
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン（２１．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）（２３．２ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０℃で、３時間攪拌した。溶媒を除去した後、得られた残留物をエタノール（４００ｍＬ）に溶解し、そしてヒドラジン（８．９ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、３時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２２．５ｇ、９６％）を得た。
【０１２３】
【化６４】
2006517592.tif 000047
（実施例６）
（［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリジン（これは、（ａ）部にて出発物質として６−ブロモ−２−ピリジン−カルボキシルアルデヒドに代えて６−メチル−２−ピリジン−カルボキシルアルデヒドを使用して、上記実施例５で記述した様式と同じ様式で調製した）１５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ（２．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を加えて、反応混合物を生成した。ブロモアセトニトリル０．０７ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えて溶液を生成するまで、この混合物を攪拌し、その溶液を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を濃縮して残留物を形成し、これを、最小の１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルに装填し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨで溶出して、無色固形物として、１３５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、８８％）の［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリルを生成した。
【０１２４】
【化６５】
2006517592.tif 000048
（実施例７）
（４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
表題化合物の合成は、以下の（ａ）〜（ｃ）部で記述する。
【０１２５】
（（ａ）４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（０．１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン（２．０Ｍ、１ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、溶媒を除去して、黄色固形物（０．１０５ｇ、９９％）として、４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１２６】
【化６６】
2006517592.tif 000049
（（ｂ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
４−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして３時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。このジクロロメタン溶液を冷ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、続いて、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、赤色オイル（０．１１ｇ、６１％）として、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０１２７】
（（ｃ）４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（２０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２３μＬ、１．２８ｍｍｏｌ））のトリフルオロトルエン（１０ｍＬ）溶液に、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリジン（２６８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ；上記実施例６を参照）を加えた。この混合物を、２９時間にわたって、１００℃まで加熱し、室温まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。次いで、この混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（１０ｍｇ、４％）：
【０１２８】
【化６７】
2006517592.tif 000050
ならびに表題化合物の異性体を得た。
【０１２９】
（実施例８）
（４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル）
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ；上記実施例７、（ａ）部および（ｂ）部を参照）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリジン（０．１４６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ；上記実施例６を参照）を加えた。その反応混合物を、攪拌しつつ、３０時間にわたって、１００℃まで加熱した。次いで、溶媒を除去した。その残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮により得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物である４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．０５ｇ、２７％）：
【０１３０】
【化６８】
2006517592.tif 000051
ならびに表題化合物の異性体を得た。
【０１３１】
（実施例９）
（４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸）
４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（０．０２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ；上記実施例８を参照）の濃塩酸（３ｍＬ）溶液を、室温で、１８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を濃水酸化アンモニアでクエンチした。真空下にて水を除去して、白色固形物を得、これを、塩化メチレンで洗浄し、その塩化メチレン洗浄物を濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製すると、黄色固形物（０．００２ｇ、１１％）として、表題化合物が得られた。
【０１３２】
【化６９】
2006517592.tif 000052
（実施例１０）
（３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチル−ピリジン（上記実施例６を参照）２５０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、攪拌しつつ、５０％  ＫＯＨ水溶液０．２５ｍＬを加えて、ピンク色沈殿物を得た。この沈殿物に、アクリロニトリル０．１２ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩攪拌し、次いで、濾過した。その濾液を濃縮して、残留物を形成し、これを、最小の１：１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカに装填し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨで溶出して、無色固形物として、１６０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ、５４％）の３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリルを得た。
【０１３３】
【化７０】
2006517592.tif 000053
（実施例１１）
（３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピルアミン）
３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル（上記実施例１０を参照）１３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、アンモニアの２Ｍ  ＥｔＯＨ溶液２ｍＬ（過剰）を加えた。この得られた溶液に、触媒量のラネーニッケル（これは、ＥｔＯＨで予め洗浄した）を加えた。この混合物を、激しく攪拌しつつ、２時間にわたって、４０ｐｓｉの水素ガスに晒し、その後、それをセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮して、無色オイルとして、１３５ｍｇ（定量）の表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、以下の変換で使用した；ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
（実施例１２）
（３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン）
３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオニトリル（これは、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリンをアクリロニトリルと反応させることにより、調製した）１３０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、アンモニアの２Ｍ  ＥｔＯＨ溶液２ｍＬ（過剰）を加えた。この得られた溶液に、触媒量のラネーニッケル（これは、ＥｔＯＨで予め洗浄した）を加えた。この混合物を、激しく攪拌しつつ、２時間にわたって、４０ｐｓｉの水素ガスに晒し、その後、それをセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮して、無色オイルとして、１３５ｍｇ（定量）の表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、以下の変換で使用した。３０ｍｇ部分をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加えて、沈殿物を得、この沈殿物を濾過により単離し、そして空気乾燥して、塩酸塩として、表題化合物を得た。
【０１３５】
【化７１】
2006517592.tif 000054
（実施例１３）
（Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド）
３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピルアミン（上記実施例１１を参照）１３５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、攪拌しつつ、トリエチルアミン０．１４ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル０．０６ｍＬ（０．８ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。この黄色溶液を、室温で、２時間攪拌し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間にわたって、５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物２１ｍｇを得た。
【０１３６】
【化７２】
2006517592.tif 000055
（実施例１４）
（ジメチル−３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アミン）
３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン（遊離塩基、上記実施例１２を参照）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール３ｍＬ溶液に、攪拌しつつ、ホルムアルデヒドの３７％水溶液０．０２５ｍＬを加え、続いて、触媒量の炭素上１０％パラジウムを加えて、黒色混合物を得た。この混合物を５０ｐｓｉの水素ガスに入れ、そして室温で、一晩攪拌し、次いで、パージし、そしてセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間にわたって、５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）で精製して、無色固形物として、表題化合物を得た。
【０１３７】
【化７３】
2006517592.tif 000056
（実施例１５）
（４−［３−ピリジン−２−イル−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリンＨＣｌ塩）
３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン（遊離塩、上記実施例１２を参照）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１，４−ジブロモブタン０．０４ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）を加えた、無色混合物を得た。還流状態で一晩加熱した後、得られた反応混合物を濾過し、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間にわたって、５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）で精製して、無色固形物を生成して、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し１．２当量の１Ｍ  ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、得られた溶液を濃縮して、淡黄色固形物として、１１ｍｇの表題化合物を得た。
【０１３８】
【化７４】
2006517592.tif 000057
（実施例１６）
（４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−キノリン）
３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオニトリル（上記実施例１２を参照）７０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム３０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム２４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、高圧チューブにて、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を１００℃まで加熱し、そして一晩攪拌し、次いで、冷却し、そして濃縮した。その残留物を１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液５ｍＭに溶解し、ＣＨ２Ｃｌで２回洗浄し、次いで、その容量を真空中で半分に減らし、そして氷ＡｃＯＨで中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間にわたって、５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）で精製して、綿毛状白色固形物として、２６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、３５％）の表題化合物を得た。
【０１３９】
【化７５】
2006517592.tif 000058
（実施例１７）
（３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸）
３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオニトリル（上記実施例１２を参照）１１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍＬ溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬを加えて、濁った混合物を得た。この反応混合物を、攪拌しつつ、一晩にわたって、１０５℃まで加熱して、無色溶液を得た。得られた反応混合物を室温まで冷却し、そして氷酢酸で中和して、白色沈殿物を得た。この沈殿物を分離し、その濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。この固形物を沈殿物と合わせ、そして分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間にわたって、５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）で精製して、白色固形物として、２５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、２１％）の表題化合物を得た。
【０１４０】
【化７６】
2006517592.tif 000059
（実施例１８）
（Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド）
３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸（上記実施例１７を参照）３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）４６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジイソプロピルエチルアミン０．０９ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。これを、室温で、２時間攪拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル、緩衝液なし；１０分間にわたって、５％ＡｃＣＮ〜８０％ＡｃＣＮ）で精製して、白色固形物として、２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ、６％）の表題化合物を得た。
【０１４１】
【化７７】
2006517592.tif 000060
（実施例１９）
（２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン）
表題化合物の合成は、以下の（ａ）部および（ｂ）部で記述する。
【０１４２】
（（ａ）４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン（１１．８ｇ、３４ｍｍｏｌ；上記実施例５を参照）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、塩化ジメチルスルファモイル（１４．７ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．８ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０ｇ）を加えた。この混合物を、６０℃で、３日間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させて除いた。その残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、不溶な固形物を濾過して除いた。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物（１２．１ｇ、７８％）を得た。
【０１４３】
（（ｂ）２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（２１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（２９５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そしてＣＨＯＣｌ２および飽和炭酸ナトリウムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（これは、０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−ビニル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１８３ｍｇ、９９％）を得た。次いで、このスルホン酸ジメチルアミド１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物に溶解し、そしてＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（２３％、１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物を短シリカゲルカラムで濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてＤＭＳＯに再溶解した。得られた溶液を半分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３０ｍｇ、４１％）を得た。
【０１４４】
【化７８】
2006517592.tif 000061
（実施例２０）
（２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の混合物中の２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ；上記実施例１９を参照）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）の懸濁液を、室温で、１気圧の水素ガス下にて、１時間攪拌した。その残留物をセライトケークで濾過して除き、そしてＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして半分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１０ｍｇ、５０％）を生成した。
【０１４５】
【化７９】
2006517592.tif 000062
（実施例２１）
（２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン）
臭化シクロプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、０．５ｍＬ）を、−７８℃で、攪拌しつつ、ＺｎＣｌ２のＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、０．５ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を室温まで温め、そして攪拌をさらに１．５時間継続した。次いで、この懸濁液を、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；上記実施例１９、（ａ）部を参照）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と共に、封管に移した。その混合物を、２時間にわたって、１２０℃まで加熱し、そして攪拌しつつ、一晩にわたって、室温まで冷却した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルかラム（これは、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製して、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（５１ｍｇ、５６％）を生成した。次いで、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物に溶解し、そしてＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（２３％、１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、得られた溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を短シリカゲルケークで濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮し、そして半分取ＨＰＬＣで精製するためにＤＭＳＯに再溶解して、表題化合物（１０ｍｇ、２７％）を生成した。ＭＳ（ＥＳＰ＋）ｍ／ｚ３０６．３（Ｍ＋１）．
【０１４６】
【化８０】
2006517592.tif 000063
（実施例２２）
（２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン）
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；上記実施例１９、（ａ）部を参照）およびジフルオロ酢酸メチルフルオロスルホニル（３６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を窒素ガスで３回フラッシュした。次いで、その反応混合物に銅粉（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、これを、４時間にわたって、８０℃まで加熱した。それを室温まで冷却し、そしてジエチルエーテルおよび水で抽出した。このエーテル抽出物をＥＤＴＡ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）で２回洗浄し、そして水で１回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、山吹色発泡体として、粗４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１６０ｍｇ）を得た。次いで、この粗生成物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＥｔのＥｔＯＨ（２３％、１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その反応混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を短シリカゲルケークで濾過し、そしてＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、そして半分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６５ｍｇ、２段階で５２％）を生成した。
【０１４７】
【化８１】
2006517592.tif 000064
（実施例２３）
（４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド）
４−（１−メトキシ−イソキノリン−４−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（これは、上記実施例１（ｅ）で記述した様式と同じ様式で、４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン（上記実施例Ｉの表題化合物）を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸（上記実施例１（ｄ）の表題化合物）とカップリングすることにより、調製される）５５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル５ｍＬ溶液に、ヨードトリメチルシラン０．３７ｍＬ（２．６ｍｍｏｌ、２０当量）を加えて、橙色溶液を得た。その反応混合物を、攪拌しつつ、一晩にわたって、７０℃まで加熱し、これを、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。次いで、得られた溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、さらに生成することなく、黄色固形物として、表題化合物を得た；ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
（実施例２４）
（２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン）
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エタノン（０．３５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、室温で、水素化ナトリウム（０．７２５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）スラリーに加えた。５分後、Ｎ−トリフルオロアセチルイミダゾール（０．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに３０分後、ヒドラジン（１．５ｍＬ）を加えた。さらに３０分後、氷酢酸（１０ｍＬ）を加え、その反応物を、１時間にわたって、１００℃まで温めた。次いで、その反応物を真空中で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水の勾配）で精製して、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジンとして同定される固形物を得た：ＭＳ（ＥＳＰ＋）４１１．９（Ｍ＋１）。
【０１４９】
（実施例２５）
（１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素）
オーブン乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（これは、上記実施例１（ｅ）で記述した様式と同じ様式で、６−ヨード−４−アミノキナゾリン（上記実施例Ｇの表題化合物）を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸（上記実施例１（ｅ）の表題化合物）とカップリングすることにより、調製される）５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコに、ゴム製隔壁を付け、そしてアルゴンでフラッシュした。これに、攪拌しつつ、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えて、無色溶液を得、次いで、ＮａＨ（鉱油中で６０％ｗ／ｗ）６０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えると、大量の気体が発生し、そして黄色混合物が生成した。これを、室温で、３０分間攪拌し、次いで、イソシアン酸第三級ブチル１４５μＬ（１．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。この黄色反応物を氷ＡｃＯＨ（約０．５ｍＬ）でクエンチし、その無色溶液を濃縮した。その残留物をＨ２Ｏで処理して、淡褐色固形物を得た。これを濾過により除き、水で洗浄し、そして空気乾燥し、次いで、エタノール／水から再結晶して、黄褐色固形物として、５８５ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ、９４％）の４−［４−（３−第三級ブチル−ウレイド）−キナゾリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。クロロホルム／ヘキサンからＸ線回折の品質の結晶が得られた。
【０１５０】
【化８２】
2006517592.tif 000065
次いで、実施例２で記述した様式と同じ様式で、４−［４−（３−第三級ブチル−ウレイド）−キナゾリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを脱保護して、表題化合物を生成した。
【０１５１】
【化８３】
2006517592.tif 000066
（実施例２６）
（４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン）
４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（これは、上記実施例１（ｅ）で記述した様式と同じ様式で、４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（Ｄａｖｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ）を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸（上記実施例１（ｄ）の表題化合物）とカップリングすることにより、調製される）０．２グラム（０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル４ｍＬ溶液に、高圧チューブにて、モルホリン０．１３ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加えて、無色溶液を得た。このチューブに蓋を付け、その溶液を、攪拌しつつ、３時間にわたって、８５℃まで加熱した。得られた溶液を冷却し、濃縮し、その残留物を酢酸エチルに入れた。これを、５％クエン酸溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４−（４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．１４グラム、０．３９ｍｍｏｌ、７０％）を形成し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した；ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
次いで、実施例２で記述した様式と同じ様式で、４−（４−モルホリン−４−イル−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを脱保護して、表題化合物を生成した。
【０１５３】
【化８４】
2006517592.tif 000067
（実施例２７）
（４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン）
４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（これは、上記実施例１（ｅ）で記述した様式と同じ様式で、４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（Ｄａｖｏｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｕｐｐｅｒ  Ｓａｄｄｌｅ  Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ）を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸（上記実施例１（ｄ）の表題化合物）とカップリングすることにより、調製される）１８０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍＬ溶液に、高圧チューブにて、４−メトキシベンゼンボロン酸９９ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）、固形Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）２５ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えて、黄色溶液を得た。このチューブをアルゴンでフラッシュし、蓋を付け、その溶液を、攪拌しつつ、一晩にわたって、１００℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、５％クエン酸溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、７７％）を形成し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した；ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）＋。
【０１５４】
次いで、実施例２で記述した様式と同じ様式で、４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを脱保護して、表題化合物を生成した。
【０１５５】
【化８５】
2006517592.tif 000068
（実施例２８）
（５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド）
４−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（これは、上記実施例１（ｅ）で記述した様式と同じ様式で、６−ヨード−４−アミノキナゾリン（上記実施例Ｇの表題化合物）を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸（上記実施例１（ｄ）の表題化合物）とカップリングすることにより、調製される）２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、攪拌しつつ、トリエチルアミン０．２８ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、５−メチルチオフェン−２−カルボニルクロライド（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）９７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。これを、一晩にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、次いで、５％クエン酸溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（１−ジメチルスルファモイル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド（黄色固形物）を形成し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した；ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
次いで、実施例２で記述した様式と同じ様式で、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（１−ジメチルスルファモイル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミドを脱保護して、表題化合物を生成した。
【０１５７】
【化８６】
2006517592.tif 000069
（実施例２９）
（（４−メトキシ−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−メタノン）
４−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（これは、上記実施例１（ｅ）で記述した様式と同じ様式で、６−ヨード−４−アミノキナゾリン（上記実施例Ｇの表題化合物）を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−スルファモイル−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−４−ボロン酸（上記実施例１（ｄ）の表題化合物）とカップリングすることにより、調製される）５００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド０．１６ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）および１、３−ジメチルイミダゾリウムメタンスルホネート（Ｆｌｕｋａ）５３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のジオキサン攪拌溶液に、アルゴン下にて、水素化ナトリウムの６０％オイル分散液５３ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えて、黄色混合物を得た。この混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、冷却し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、５％クエン酸溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し蒸発させると、黄色残留物が得られ、これを、エタノール／水から再結晶して、細かい淡黄色結晶として、２７６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、４５％）の４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−キナゾリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た；ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
次いで、実施例２で記述した様式と同じ様式で、４−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−キナゾリン−６−イル］−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを脱保護して、表題化合物を生成した。
【０１５９】
【化８７】
2006517592.tif 000070
以下の表で列挙した化合物は、上記方法および実施例で記述した様式と類似の様式で、調製した。これらの化合物のＮＭＲおよび質量分析データは、この表に含める（「ｎ／ａ」とは、ＮＭＲデータがその化合物から入手できないことを示す）。
【０１６０】
【化８８】
2006517592.tif 000071
【０１６１】
【化８９】
2006517592.tif 000072
【０１６２】
【化９０】
2006517592.tif 000073
【０１６３】
【化９１】
2006517592.tif 000074
【０１６４】
【化９２】
2006517592.tif 000075
【０１６５】
【化９３】
2006517592.tif 000076
【０１６６】
【化９４】
2006517592.tif 000077
【０１６７】
【化９５】
2006517592.tif 000078
【０１６８】
【化９６】
2006517592.tif 000079
【０１６９】
【化９７】
2006517592.tif 000080
【０１７０】
【化９８】
2006517592.tif 000081
【０１７１】
【化９９】
2006517592.tif 000082
【０１７２】
【化１００】
2006517592.tif 000083
【０１７３】
【化１０１】
2006517592.tif 000084
【０１７４】
【化１０２】
2006517592.tif 000085
【０１７５】
【化１０３】
2006517592.tif 000086
【０１７６】
【化１０４】
2006517592.tif 000087
【０１７７】
【化１０５】
2006517592.tif 000088
【０１７８】
【化１０６】
2006517592.tif 000089
【０１７９】
【化１０７】
2006517592.tif 000090
【０１８０】
【化１０８】
2006517592.tif 000091
【０１８１】
【化１０９】
2006517592.tif 000092
式（Ｉ）の化合物のＴＧＦβ阻害活性は、以下の実施例で記述した方法により、評価できる。
【０１８２】
（実施例１１６）
（ＴＧＦβＩ型レセプタの自己リン酸化の阻害を評価するための無細胞アッセイ）
ＴＧＦβＩ型レセプタのセリン−スレオニンキナーゼ活性を、Ｎ末端ポリヒスチジン、ＴＥＶ切断部位タグ（例えば、Ｈｉｓ−ＴＧＦβＲＩ）を含むレセプタの細胞質ドメインの自己リン酸化活性として測定した。このＨｉｓタグ化されたレセプタ細胞質キナーゼドメインを、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ  ＦａｓｔＢａｃ  ＨＴｂバキュロウイルス発現系を使用して、感染した昆虫細胞培養物から精製した。
【０１８３】
９６ウェルのＮｉｃｋｅｌ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２％グリセロール、および０．０１５％  Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）中の２０μｌの１．２５μＣｉ３３Ｐ−ＡＴＰ／２５μＭ  ＡＴＰを添加した。５％ＤＭＳＯ溶液中で調製した１０μｌの、式（Ｉ）の各試験化合物を、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅに添加した。次いで、このアッセイを、１２．５ｐｍｏｌのＨｉｓ−ＴＧＦβＲＩを含む２０μｌのアッセイ緩衝液を各ウェルに添加することによって開始した。プレートを、室温で３０分間インキュベートし、次いで、この反応を、ＴＢＳでの１回のリンスによって終結させた。このプレートの各ウェルからの放射線を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）を使用して、測定した。全結合（阻害なし）を、試験化合物を含まないＤＭＳＯ溶液の存在において測定した計数として規定し、そして非特異的結合を、ＥＤＴＡまたは非キナーゼコントロールの存在下で測定した計数として規定した。
【０１８４】
あるいは、上記試薬およびインキュベーション条件を使用するが微小遠心管中で実施される反応を、４〜２０％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルでの分離によって分析し、そして４０ｋＤａ  Ｈｉｓ−ＴＧＦβＲＩ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥバンドへの放射性標識の組み込みを、Ｓｔｏｒｍ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で定量した。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物は、代表的に、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し；いくつかは、１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、そしていくつかはなお、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１８６】
（実施例１１７）
（アクチビンＩ型レセプタキナーゼ活性の阻害を評価するための無細胞アッセイ）
アクチビンＩ型レセプタ（Ａｌｋ４）キナーゼの、式（Ｉ）の試験化合物による自己リン酸化活性の阻害は、Ｈｉｓ−ＴＧＦβＲＩの代わりにＨｉｓタグ化形態のＡｌｋ４（Ｈｉｓ−Ａｌｋ４）を同様に使用することを除いて、上記実施例１１６においてに記載された様式と類似の様式で決定され得る。
【０１８７】
（実施例１１８）
（ＴＧＦβＩ型レセプタリガンド置換ＦｌａｓｈＰｌａｔｅアッセイ）
アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、６０ｍＭ  ＮａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  １，４−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、２％  Ｂｒｉｊ（登録商標）３５；ｐＨ７．５）中の５０ｎＭのトリチウム化４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡからあつらえ注文した）を、１％  ＤＭＳＯ溶液中の式（Ｉ）の試験化合物と、Ｖ底プレート中で予め混合した。いずれの試験化合物も含まないＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ中のコントロール化合物のいずれかを含むコントロールウェルを使用した。このアッセイを開始するために、同じアッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＮａＣｌ２、ＭｇＣｌ２，ＭｎＣｌ２、ＤＴＴ、および新たに添加された３０％  Ｂｒｉｊ（登録商標））中のＨｉｓ−ＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを、ニッケルでコーティングしたＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰＥ，ＮＥＮカタログ番号ＳＭＰ１０７）に添加し、一方で、コントロールウェルは、緩衝液のみを含んだ（すなわち、Ｈｉｓ−ＴＧＦβ  Ｉ型レセプタなし）。次いで、トリチウム化４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリンおよび式（Ｉ）の試験化合物の予め混合された溶液を、これらのウェルに添加した。これらのウェルを、室温で１時間後に吸引し、そしてウェル内の放射能（トリチウム化化合物から放出される）を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ）を使用して測定した。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物は、代表的に、１０μＭ未満のＫｉ値を示し；いくつかは、１．０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、そしていくつかはなお、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１８９】
（実施例１１９）
（ＴＧＦβのシグナル伝達および細胞傷害性の細胞性阻害を評価するためのアッセイ）
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を、これらがＨｅｐＧ２細胞においてＴＧＦβにより誘導されるＰＡＩ−ルシフェラーゼレポーター活性を阻害する能力を測定することによって、決定した。
【０１９０】
ＨｅｐＧ２細胞を、１０％  ＦＢＳ、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）、および非必須アミノ酸（１×）を含有するＤＭＥＭ倍地中で増殖させたＰＡＩ−ルシフェラーゼレポーターで適切にトランスフェクトした。次いで、トランスフェクトした細胞を、２．５×１０４細胞／ウェルの濃度で、９６ウェルプレートにプレートし、そして０．５％  ＦＢＳを含有する培地中で、３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中で、３〜６時間飢餓させた。次いで、これらの細胞を、１％  ＤＭＳＯを含有する飢餓培地中で、式（Ｉ）の試験化合物の存在下または非存在下のいずれかで、２．５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβリガンドで刺激し、そして上記のように２４時間インキュベートした。この培地を翌日に洗浄し、そしてルシフェラーゼレポーター活性を、ＬｕｃＬｉｔｅ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙキット（Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６０１６９１１）を推奨されるように使用して、検出した。プレートを、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで読取り、この読み取りを使用して、ＨｅｐＧ２細胞中での、式（Ｉ）の化合物の、ＴＧＦβ誘導ＰＡＩ−ルシフェラーゼレポーター活性を阻害するＩＣ５０値を決定した。式（Ｉ）の化合物は、代表的に、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１９１】
細胞傷害性を、上記と同じ細胞培養条件を使用して決定した。具体的には、細胞の生存度を、ＣｙｔｏＬｉｆｅ細胞生存度キット（Ｐａｃｋａｒｄ，カタログ番号６０１６９０１）とともに一晩インキュベートした後に、決定した。式（Ｉ）の化合物は、代表的に、１０μＭより大きいＬＤ２５値を示した。
【０１９２】
（実施例１２０）
（ＴＧＦβシグナル伝達の細胞阻害を評価するためのアッセイ）
アクチビンのシグナル伝達活性の、式（Ｉ）の試験化合物による細胞性阻害を、１００ｎｇ／ｍｌのアクチビンを、２．５ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβの代わりに血清飢餓細胞に添加することを除いて、上記実施例１１９に記載されるものと類似の様式で決定する。
【０１９３】
（実施例１２１）
（ＴＧＦβ誘導コラーゲン発現のアッセイ）
（不死化コラーゲンプロモーターの調製−緑色蛍光タンパク質細胞）
線維芽細胞を、コラーゲン１Ａ１プロモーターの制御下で緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する成体トランスジェニックマウスの皮膚から得る（Ｋｒｅｍｐｅｎ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐ．８：１５１−１６３（１９９９）を参照のこと）。細胞を、温度感受性ラージＴ抗原（これは、３３℃で活性状態である）を用いて不死化する。細胞を３３℃で増殖させ、次いで、３７℃に移し、この温度において、ラージＴ抗原は不活性になる（Ｘｕ，Ｓ．ら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２２０：４０７−４１４（１９９５）を参照のこと）。約４日間および１回の分裂の経過にわたって、細胞は増殖をやめる。次いで、これらの細胞を、単一の９６ウェルプレートに十分なアリコートで凍結させる。
【０１９４】
（ＴＧＦβ誘導コラーゲンのアッセイ−ＧＦＰ発現）
細胞を解凍し、１０％ウシ胎仔血清を含む完全ＤＭＥＭ（非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含有する）に入れ、次いで、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。翌日、これらの細胞を、翌日トリプシン処理し、そして２％ウシ胎仔血清を含むがフェノールレッドを含まない５０μｌの完全ＤＭＥＭ中で、１ウェルあたり３０，０００細胞で、９６ウェル形式に移す。これらの細胞を、３７℃で３〜４時間インキュベートして、これらをプレートに接着させ、次いで、式（Ｉ）の試験化合物を含有する溶液を、ＴＧＦβなしで（三連で）ウェルに添加し、そしてウェルに１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦβを（三連で）添加する。ＤＭＳＯはまた、０．１％の最終濃度で全てのウェルに添加される。４８５ｎｍでの励起に続いて、５３０ｎｍにおけるＧＦＰ蛍光発光が、試験化合物を含有する溶液の添加の４８時間後に、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒマイクロプレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で測定される。次いで、これらのデータを、ＴＧＦβ誘導対非誘導の比として、各試験サンプルについて表す。
【０１９５】
（他の実施態様）
本発明は、それらの詳細な説明に関連して記述したものの、前述の記述は、本発明の範囲（これは、添付の請求の範囲で規定される）を限定するのではなく、例示すると解釈されることが分かる。他の局面、利点および改良は、上記請求の範囲の範囲内である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月12日(2005.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらのＮ−オキシドまたは薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2006517592.tif 000113
ここで、
各Ｒａは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；
Ｒ１は、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＨ２）ｒ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−であり、ここで、ｒ１およびｒ２の各々は、別個に、２または３である；
Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ−（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｑ−または結合である；ここで、ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ｐは、１または２である；そしてｑは、１〜４である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；
Ｒ５は、水素、非置換アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルフィニルである；
Ｒ６は、以下の（１）または（２）である：（１）５員〜６員ヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；該ヘテロシクリルは、Ｒｅで置換され、そして必要に応じて、１個〜２個のＲｆで置換されている；ここで、Ｒｅは、オキソ、チオキソ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換アルキル）または−Ｎ（非置換アルキル）２であり、そしてＲｆは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；または
（２）縮合環ヘテロアリールであって、該縮合環ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2006517592.tif 000114
ここで、環Ａは、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂは、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａおよび環Ｂの少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する；環Ａ’は、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂ’は、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａ‘および環Ｂ’の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する；各ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝または−ＮＲｇ−である；各Ｘ１は、別個に、ＮまたはＣである；各Ｘ２は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲｇまたは−ＣＨＲｈである；ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ＲｈおよびＲｉの各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；そしてｎは、０〜２である；そして
ｍは、０〜３である；但し、ｍが２のとき、２個の隣接したＲａ基は、一緒に結合して、４員〜８員の必要に応じて置換した環状部分を形成できる；但し、もしＲ６が２−ナフチリジニル、４−キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたはベンゾイミダゾリルなら、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４は、Ｈ、非置換アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２またはベンジルではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ６が、５員〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄが、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ環原子を含有し、ここで、各ヘテロ環原子が、−Ｎ＝または−ＮＲｄ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、以下である、請求項３に記載の化合物：
【化３】
2006517592.tif 000115
【請求項５】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2006517592.tif 000116
【化５】
2006517592.tif 000117
【請求項６】
環Ｂが、５員〜６員の芳香環または非芳香環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、少なくとも２個のヘテロ環原子を含有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、少なくとも３個のヘテロ環原子を含有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａのパラ位置が、前記ヘテロ環原子で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊが、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、以下である、請求項６に記載の化合物：
【化６】
2006517592.tif 000118
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、そしてＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、以下である、請求項１０に記載の化合物：
【化７】
2006517592.tif 000119
【請求項１２】
Ｒ６が、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化８】
2006517592.tif 000120
【化９】
2006517592.tif 000121
【請求項１３】
Ｒ６が、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化１０】
2006517592.tif 000122
【化１１】
2006517592.tif 000123
【請求項１４】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2006517592.tif 000124
【化１３】
2006517592.tif 000125
【請求項１５】
Ｂ’が、５員〜６員の非芳香環または芳香環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、少なくとも２個のヘテロ環原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、少なくとも３個のヘテロ環原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、以下である、請求項１５に記載の化合物：
【化１４】
2006517592.tif 000126
【化１５】
2006517592.tif 000127
ここで、Ｘ３は、別個に、ＮまたはＣである；そして各Ｒ６は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、結合またはアルキレンである；Ｒ２が、結合である；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である；Ｒ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３が、結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、結合である；Ｒ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、結合である；そしてＲ４が、水素またはアルキルであり、該アルキルが、シアノで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、６位置で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒａが、別個に、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2006517592.tif 000128
ここで、環Ｂは、５員〜６員の芳香環または非芳香環である；Ｒ５は、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである；Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２は、結合である；Ｒ１は、結合またはアルキレンである；そしてＲａは、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルである；但し、もしｍが０ではないなら、少なくとも１個のＲａは、６位置で置換されている、
化合物。
【請求項３２】
環Ａのパラ位置が、ヘテロ環原子で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊが、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が、以下である、請求項３１に記載の化合物：
【化１７】
2006517592.tif 000129
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、以下である、請求項３３に記載の化合物：
【化１８】
2006517592.tif 000130
【化１９】
2006517592.tif 000131
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、水素またはアルキルである；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２が、シクロアルキルまたは結合である；Ｒ１が、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、水素、非置換メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アセトアミド、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド、ジメチル−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アミン、４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−キノリン、４−［３−ピリジン−２−イル−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン、２，４−ジメトキシ−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン、３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド、２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミン、Ｎ−［２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、２−メチル−４−メチルスルファニル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン、［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、Ｎ−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、１−［５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン、３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、５−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、４−メチル−７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、２，３−ジメチル−６−（３−ピリジン−２’−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−メトキシ−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン、２−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロペニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン、１−［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール、４−メトキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イルアミン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン、７−メトキシ−３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、４−イソプロポキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−４−イルアミン、｛４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミン、Ｎ−｛４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾオキサゾール、４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール、３−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−エチル−フェニル）−５−（３
−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、（４−メトキシ−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−メタノン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド、モルホリン−４−イル−［５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−メタノン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジルアミドおよび５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロペンチルアミン。
【請求項４０】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、４−メトキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イルアミン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−［４−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロピル−ピリジン、Ｎ−［２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド、３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸、［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、Ｎ−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド、４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロペニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン、１−［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン、５−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、４−イソプロポキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−４−イルアミン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール、４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、３−（４−エチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールおよび５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４４】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らすための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らすための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らすための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
被験体における線維性の病気を治療または予防するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
被験体における線維性の病気を治療または予防するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
被験体における線維性の病気を治療または予防するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
前記線維性の病気が、強皮症、ループス腎炎、結合織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊椎損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、急性肺傷害、薬物性肺傷害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症誘発腎症、肝臓または胆汁線維症、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼球の瘢痕、線維肉腫、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植片動脈症およびケロイドからなる群から選択される、請求項５３、５４または５５に記載の使用。
【請求項５７】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
前記疾患または障害が、多発性硬化症における神経の脱髄、アルツハイマー病、大脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、白血病、および肺、乳房、卵巣、子宮、肝臓、胆管、胃腸管、膵臓、前立腺、頭および頸の癌腫からなる群から選択される、請求項６０、６１または６２に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月17日(2006.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらのＮ−オキシドまたは薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2006517592.tif 000132
ここで、
各Ｒａは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；
Ｒ１は、結合、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンまたは−（ＣＨ２）ｒ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ２−であり、ここで、ｒ１およびｒ２の各々は、別個に、２または３である；
Ｒ２は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ−（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−（Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ））ｑ−または結合である；ここで、ＲｂおよびＲｃの各々は、別個に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ｐは、１または２である；そしてｑは、１〜４である；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、ヘテロシクロアルケニル、（ヘテロシクロアルケニル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；
Ｒ５は、水素、非置換アルキル、ハロ置換アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールスルフィニルである；
Ｒ６は、以下の（１）または（２）である：（１）５員〜６員ヘテロシクリルであって、該ヘテロシクリルは、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；該ヘテロシクリルは、Ｒｅで置換され、そして必要に応じて、１個〜２個のＲｆで置換されている；ここで、Ｒｅは、オキソ、チオキソ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換アルキル）または−Ｎ（非置換アルキル）２であり、そしてＲｆは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；または
（２）縮合環ヘテロアリールであって、該縮合環ヘテロアリールは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2006517592.tif 000133
ここで、環Ａは、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂは、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａおよび環Ｂの少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する；環Ａ’は、芳香環であり、該芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有し、そして環Ｂ’は、５員〜７員の芳香環または非芳香環であり、該芳香環または非芳香環は、０個〜４個のヘテロ環原子を含有する；但し、環Ａ‘および環Ｂ’の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のヘテロ環原子を含有する；各ヘテロ環原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝または−ＮＲｇ−である；各Ｘ１は、別個に、ＮまたはＣである；各Ｘ２は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＮＲｇまたは−ＣＨＲｈである；ここで、Ｒｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；ＲｈおよびＲｉの各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、グアナジノ、アミジノ、カルボキシ、スルホ、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、カルバモイル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルスルファニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルスルファニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルファニルまたはヘテロアロイルである；そしてｎは、０〜２である；そして
ｍは、０〜３である；但し、ｍが２のとき、２個の隣接したＲａ基は、一緒に結合して、４員〜８員の必要に応じて置換した環状部分を形成できる；但し、もしＲ６が２−ナフチリジニル、４−キノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジルまたはベンゾイミダゾリルなら、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４は、Ｈ、非置換アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２またはベンジルではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ６が、５員〜６員ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、１個〜３個のヘテロ環原子を含有し、該ヘテロ環原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝および−ＮＲｄ−からなる群から選択され、ここで、Ｒｄが、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、６員ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、１個または２個のヘテロ環原子を含有し、ここで、各ヘテロ環原子が、−Ｎ＝または−ＮＲｄ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、以下である、請求項３に記載の化合物：
【化３】
2006517592.tif 000134
【請求項５】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2006517592.tif 000135
【化５】
2006517592.tif 000136
【請求項６】
環Ｂが、５員〜６員の芳香環または非芳香環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、少なくとも２個のヘテロ環原子を含有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、少なくとも３個のヘテロ環原子を含有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａのパラ位置が、前記ヘテロ環原子で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊが、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、以下である、請求項６に記載の化合物：
【化６】
2006517592.tif 000137
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、そしてＲｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、
化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、以下である、請求項１０に記載の化合物：
【化７】
2006517592.tif 000138
【請求項１２】
Ｒ６が、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化８】
2006517592.tif 000139
【化９】
2006517592.tif 000140
【請求項１３】
Ｒ６が、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化１０】
2006517592.tif 000141
【化１１】
2006517592.tif 000142
【請求項１４】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１２】
2006517592.tif 000143
【化１３】
2006517592.tif 000144
【請求項１５】
Ｂ’が、５員〜６員の非芳香環または芳香環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、少なくとも２個のヘテロ環原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、少なくとも３個のヘテロ環原子を含有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、以下である、請求項１５に記載の化合物：
【化１４】
2006517592.tif 000145
【化１５】
2006517592.tif 000146
ここで、Ｘ３は、別個に、ＮまたはＣである；そして各Ｒ６は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、オキソ、チオキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、結合またはアルキレンである；Ｒ２が、結合である；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である；Ｒ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３が、結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、結合である；Ｒ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、クバニルまたは１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンである；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；そしてＲ４が、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、結合である；そしてＲ４が、水素またはアルキルであり、該アルキルが、シアノで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａが、６位置で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒａが、別個に、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2006517592.tif 000147
ここで、環Ｂは、５員〜６員の芳香環または非芳香環である；Ｒ５は、水素、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルである；Ｒ４は、水素、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；Ｒ３は、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２は、結合である；Ｒ１は、結合またはアルキレンである；そしてＲａは、アルキル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロ、アミノ、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルである；但し、もしｍが０ではないなら、少なくとも１個のＲａは、６位置で置換されている、
化合物。
【請求項３２】
環Ａのパラ位置が、ヘテロ環原子で占められているか置換されているか、または環Ａのパラ位置が、−ＯＲｊ、−ＳＲｊ、−Ｏ−ＣＯ−Ｒｊ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）２、−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｒｊ、−ＮＲｊ−ＳＯ２−Ｒｊまたは−ＮＲｊ−ＣＯ−Ｎ（Ｒｊ）２で置換されており、ここで、各Ｒｊが、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ６が、以下である、請求項３１に記載の化合物：
【化１７】
2006517592.tif 000148
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、以下である、請求項３３に記載の化合物：
【化１８】
2006517592.tif 000149
【化１９】
2006517592.tif 000150
これらの各々は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、アルキルスルフィニル、シアノ、カルボキシ、アリールまたはヘテロアリールで置換されている、
化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が、水素またはアルキルである；Ｒ３が、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒｂ）−または結合である；Ｒ２が、シクロアルキルまたは結合である；Ｒ１が、結合、アルキレンまたは−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４−Ｒ３−Ｒ２−Ｒ１−が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、水素、非置換メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５が、水素である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピルアミン、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アセトアミド、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド、ジメチル−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−アミン、４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−キノリン、４−［３−ピリジン−２−イル−１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン、２，４−ジメトキシ−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン、３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオンアミド、２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチルアミン、Ｎ−［２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、２−メチル−４−メチルスルファニル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン、［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、Ｎ−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、１−［５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン、３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、５−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、４−メチル−７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン、２，３−ジメチル−６−（３−ピリジン−２’−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−メトキシ−４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン、２−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロペニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン、１−［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール、４−メトキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イルアミン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン、７−メトキシ−３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、４−イソプロポキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−４−イルアミン、｛４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジルエステル、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミン、Ｎ−｛４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾオキサゾール、４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール、３−（３−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−クロロ−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、３−（４−エチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、（４−メトキシ−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−メタノン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸フェニルアミド、モルホリン−４−イル−［５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−メタノン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸ベンジルアミドおよび５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸シクロペンチルアミン。
【請求項４０】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、４−メトキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イルアミン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−メチル−６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、３−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−［４−（２、３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−メチル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−エチル−ピリジン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ビニル−ピリジン、４−（２−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エトキシ｝−エトキシ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピオニトリル、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−シクロプロピル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロピル−ピリジン、Ｎ−［２−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］−メタンスルホンアミド、Ｎ−｛３−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−メタンスルホンアミド、３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピオン酸、［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−アセトニトリル、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチルスルファニル−ピリミジン、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、Ｎ−｛２−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリジン、Ｎ−［３−（３−ピリジン−２−イル−４−キノリン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド、４−｛３−ピリジン−２−イル−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン、４−［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル、４−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン、３−（４−ニトロ−ベンジル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−プロペニル−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−イソプロピル−ピリジン、１−［６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−エタノール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノキサリン、５−メチル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン、２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリジン、２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−ブロモ−ピリジン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、６−［３−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、６−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノリン、６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−メチル−ピリジン、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、４−イソプロポキシ−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キノリン−４−イルアミン、６−［３−（５−フルオロ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、７−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、１−第三級ブチル−３−［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−尿素、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾオキサゾール、４−モルホリン−４−イル−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、６−［３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−キノキサリン、４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾチアゾール、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［６−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミド、５−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−フェニル−ベンゾ［ｃ］イソキサゾール、３−（４−エチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［
ｃ］イソオキサゾール、５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−チオフェン−３−イル−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾールおよび５−（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３９に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４３】
請求項４０に記載の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
【請求項４４】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
被験体におけるＴＧＦβ情報伝達経路を阻害するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
細胞におけるＴＧＦβ  Ｉ型レセプタを阻害するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らすための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らすための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
被験体においてＴＧＦβにより誘発された過剰な細胞外マトリックスの蓄積を減らすための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
被験体における線維性の病気を治療または予防するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
被験体における線維性の病気を治療または予防するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
被験体における線維性の病気を治療または予防するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
前記線維性の病気が、強皮症、ループス腎炎、結合織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕、脊椎損傷、ＣＮＳ瘢痕、急性肺傷害、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸困難症候群、急性肺傷害、薬物性肺傷害、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、高血圧症誘発腎症、肝臓または胆汁線維症、肝硬変、腎臓線維症、原発性胆汁性肝硬変、脂肪肝、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症、眼球の瘢痕、線維肉腫、線維性癌、子宮筋腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植片動脈症、放射線療法誘導性線維症、化学療法誘導性線維症およびケロイドからなる群から選択される、請求項５３、５４または５５に記載の使用。
【請求項５７】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
被験体における腫瘍細胞の転移を阻止するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項３９に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
ＴＧＦβの過剰発現により媒介される疾患または障害を治療するための医薬の製造における請求項４０に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
前記疾患または障害が、多発性硬化症における神経の脱髄、アルツハイマー病、大脳血管障害、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、グリア芽細胞腫、白血病、および肺、乳房、卵巣、子宮、肝臓、胆管、胃腸管、膵臓、前立腺、頭および頸の癌腫からなる群から選択される、請求項６０、６１または６２に記載の使用。
【国際調査報告】
2006517592.tif 000151