(57)【要約】本発明は、複素環で置換されたベンゾイル尿素、さらにその生理学上適合しうる塩および生理学的に機能性誘導体に関する。本発明は、特に式(Ｉ)  【化１】2006502247.tif 000022 (式中、基は、明細書に定義されたとおりである)、さらにその生理学上適合しうる塩および前記化合物の製造方法に関する。化合物は、例えば２型糖尿病の治療に適している。
2006502247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006502247.tif 000016
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2によって置換されてもよい）であるか、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ(Ｏ)1-2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＮＨＣＯＲ6であり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＨ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロアリールまたはＣＯ−ヘテロアリールであり、そしてアルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)またはＮ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2によって多置換されてもよく、そしてア
リールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、Ｓ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｈｅｔは、環員としてＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を４個まで含むことができる複素環式４〜７員環 (ピロールを除く）であり、そして複素環式環は、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9によって置換されてもよく；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアリールは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよく；
そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9基のうちの２つは、一緒になってＨｅｔ上への縮合環を形成してもよい〕の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ(Ｏ)1-2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＮＨＣＯＲ6であり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＨ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロアリールまたはＣＯ−ヘテロアリールであり、そしてアルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)またはＮ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2によって多置換されてもよく、そしてア
リールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、Ｓ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１であり；
ｏは、０または１であり；
Ｈｅｔは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、フリル、トリアジニルまたは
【化２】
2006502247.tif 000017
であり、そして複素環式環は、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9によって置換されてもよく；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアリールは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよく；
そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9基のうちの２つは、一緒になってＨｅｔ上への縮合環を形成してもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１であり；
ｏは、０または１であり；
Ｈｅｔは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、トリアジニルまたは
【化３】
2006502247.tif 000018
であり、そして複素環式環は、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9によって置換されてもよく；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2であり；その際、アルキルは、ＣＯＯＨによって置換されてもよい、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
式Ｉａ
【化４】
2006502247.tif 000019
〔式中、Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによって一置換または多置換されてもよく；
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｘであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2であり；
ｍは、１、２であり；
ｎは、１、２である〕
を有する化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
式Ｉａａ
【化５】
2006502247.tif 000020
〔式中、Ｒ5は、Ｈ、Ｆであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、フェニルであり；
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｘであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2である〕
を有する化合物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物および少なくとも一つの他の活性成分を含む医薬。
【請求項８】
さらなる活性成分として、抗糖尿病薬、血糖低下活性化合物、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘発物質、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取阻害剤、混合されたセロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレータ、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンの一つまたはそれ以上を含有する請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
血糖を低下させる医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
２型糖尿病を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
脂質および炭水化物の代謝障害を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化症を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン耐性を治療する医薬を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
式２の尿素または式３のアニリン誘導体を、式４
【化６】
2006502247.tif 000021
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、ＡおよびＸは、それぞれ上記定義されたとおりである)の、アロイルイソシアネート、反応性酸誘導体、酸塩化物または無水物と反応させることからなる、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１５】
活性成分を医薬上許容しうる担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の一つまたはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環で置換されたベンゾイル尿素、そしてまたその生理学上許容しうる塩および生理学的に機能性の誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
農薬作用を有する複素環で置換されたベンゾイル尿素は、先行技術（ＥＰ ０ ２４２ ３２２）にすでに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、治療上利用できる血糖低下作用を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉ
【化１】
2006502247.tif 000003
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはＮ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2によって置換されてもよい）であるか、またはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
【０００５】
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
【０００６】
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ
Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ(Ｏ)1-2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＮＨＣＯＲ6であり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
【０００７】
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＨ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロアリールまたはＣＯ−ヘテロアリールであり、そしてアルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)またはＮ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2によって多置換されてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、Ｓ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｏは、０、１、２または３であり；
Ｈｅｔは、環員としてＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を４個まで含むことができる複素環式４〜７員環 (ピロールを除く）であり、そして複素環式環は、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9によって置換されてもよく；
【０００８】
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアリールは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよく；
そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9基のうちの２つは、一緒になってＨｅｔ上への縮合環を形成してもよい〕の化合物、そしてまたその生理学上許容しうる塩に関する。
【０００９】
Ｒ1、Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ(Ｏ)1-2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＮＨＣＯＲ6であり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2またはＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
【００１０】
Ｒ6は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＨ2、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロアリールまたはＣＯ−ヘテロアリールであり、そしてアルキル、シクロアルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)またはＮ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2によって多置換されてもよく、そしてアリールおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、Ｓ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ4−アルキル)、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)2または(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって多置換されてもよく；
【００１１】
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１であり；
ｏは、０または１であり；
Ｈｅｔは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、フリル、トリアジニルまたは
【化２】
2006502247.tif 000004
であり、そして複素環式環は、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9によって置換されてもよく；
【００１２】
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＣＯＯＨ、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；その際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアリールは、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＯＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルによって置換されてもよく；
そしてＲ7、Ｒ8およびＲ9基のうちの２つは、一緒になってＨｅｔ上への縮合環を形成してもよい；式Ｉの化合物、そしてまたその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【００１３】
さらに、Ｒ1、Ｒ2が、Ｈであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立してＦ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれＦ、ＣｌまたはＢｒによって多置換されてもよく；
【００１４】
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、１であり；
ｏは、０または１であり；
【００１５】
Ｈｅｔは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、フリル、トリアジニルまたは
【化３】
2006502247.tif 000005
であり、そして複素環式環は、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9によって置換されてもよく；
【００１６】
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＨ、オキソ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＣＯＮ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2であり；その際、アルキルは、ＣＯＯＨによって置換されてもよい；式Ｉの化合物、そしてまたその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【００１７】
式Ｉａ
【化４】
2006502247.tif 000006
（式中、Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、 (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＨ、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ0−Ｃ6)−アルキレン−アリール、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、Ｏ−(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルであり、そしてアルキル、アリール、アルケニルおよびアルキニル基は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒによって一置換または多置換されてもよく；
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｘであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2であり；
ｍは、１、２であり；
ｎは、１、２である）の式Ｉａの化合物、そしてまたその生理学上許容しうる塩は、きわめて好ましい。
【００１８】
式Ｉａａ
【化５】
2006502247.tif 000007
（式中、Ｒ5は、Ｈ、Ｆであり；
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＯＨ、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、フェニルであり；
Ｒ8は、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｘであり、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2である）の式Ｉａａの化合物、そしてまたその生理学上許容しうる塩は、きわめて好ましい。
【００１９】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物および純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物ならびにそのジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
【００２０】
置換基Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9中のアルキル基は、直鎖または分枝鎖のいずれかであることができる。
【００２１】
基または置換基が、式Ｉの化合物中で複数回現れる場合、それらは、それぞれ独立して所定の定義された意味を有し、同じかまたは異なっていてもよい。
【００２２】
医薬上許容しうる塩は、出発すなわち塩基性化合物と比べて水中での溶解度が高いため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、そしてまた有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）、トロメタモール(trometamol)(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンである。
【００２３】
同様に、医薬上許容されないアニオンを有する塩、例えばトリフルオロ酢酸は、医薬上許容しうる塩を製造または精製するためおよび／または非治療の、例えばインビトロ用途で使用するために有用な中間体として本発明の範囲に包含される。
【００２４】
本明細書に使用する用語「生理学的に機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物の任意の生理学上許容しうる誘導体、例えば哺乳動物、例えばヒトに投与すると、式Ｉの化合物または活性代謝物質を（直接または間接的に）形成するエステルのことである。
【００２５】
また、生理学的に機能性の誘導体としては、例えばH. Okada 等, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されたような本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、または活性でなくてもよい。
【００２６】
また、本発明の化合物は、さまざまな多形性形態、例えばアモルファスおよび結晶質の多形性形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形性形態は、本発明の範囲に包含され、本発明のさらなる態様となる。
【００２７】
「式(Ｉ)の化合物」に対する全ての引用は、本明細書に記載された上記の式(Ｉ)の化合物、そしてまたその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体のことである。
【００２８】
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファ−もしくはベータ−テトラロン、インダニルまたはインダン−１−オニル基のことである。
【００２９】
また、式(Ｉ)の化合物は、さらなる活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００３０】
所望の生物学的効果を得るために必要な式(Ｉ)の化合物の量は、一連の因子、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。一般に、日用量は、１日当たり体重１キログラムにつき０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、これは都合よくは１分当たり１キログラムにつき１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇ含むことができる。個々の用量は、例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、経口的に投与することができる一用量処方物、例えばカプセル剤または錠剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含むことができる。上記状態を治療する際、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することもできるが、医薬上許容しうる担体を伴った医薬組成物の形態であることが好ましい。もちろん、担体は、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康を損なわないという点で許容されなければならない。支持体は、固体または液体または両方であることができ、化合物を用いて一用量として、例えば活性成分０.０５％〜９５重量％を含むことができる錠剤として処方することが好ましい。式Ｉの別の化合物を含めた他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の一つによって製造することができ、これは本質的に成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）投与および非経口（例えば皮下、筋内、皮内または静脈内）投与に適したものであるが、最も適切な投与の仕方は、それぞれ個々の場合において、治療する状態の性質およびひどさならびに各場合に用いる式Ｉの化合物のタイプに左右される。また、コーティングされた処方物およびコーティングされた遅延放出処方物も、本発明の範囲に包含される。酸および胃液に耐性のある処方物が好ましい。胃液に対して耐性の適切なコーテングとしては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸とメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００３２】
経口投与に適した医薬化合物は、独立した単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤であることができ、それらは、いずれも散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性溶液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型乳剤として所定の量の式(Ｉ)の化合物を含んでなる。すでに記載したように、これらの組成物は、活性化合物と担体（一つまたはそれ以上のさらなる成分を含むことができる）とを接触させる工程を含んでなるいずれかの適切な製薬方法に従って製造することができる。一般に、組成物は、活性化合物を液体および／または微粉砕された固形担体と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造する。例えば錠剤は、化合物の粉末または顆粒を場合により一つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒のような自由に流動する形態の化合物を、適切な装置中で、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または一つまたはそれ以上の界面活性剤／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な装置中で、不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末状の化合物を成形することによって製造することができる。
【００３３】
口内（舌下）投与に適した医薬組成物としては、式(Ｉ)の化合物を香料、慣用的にはスクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと含んでなるロゼンジ、ならびに化合物を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴム中に含んでなるトローチがある。
【００３４】
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となる受容者の血液と好ましくは等張性である式Ｉの化合物の滅菌水性製剤からなることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、注射液として皮下、筋内または皮内に投与することもできる。好ましくは、これらの製剤は、化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌し血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に活性化合物０.１〜５重量％を含む。
【００３５】
直腸投与に適した医薬組成物は、一用量の坐剤形態であることが好ましい。これは、式Ｉの化合物を、一つ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００３６】
皮膚上の局所使用に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤の形態であることが好ましい。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２つ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物０.１〜１５重量％の濃度、好ましくは０.５〜２％である。
【００３７】
また、経皮的な投与も可能である。経皮的な用途に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した一体型の硬膏剤の形態であることができる。このような硬膏剤は、場合により緩衝化され、接着剤中に溶解および／または分散されるかまたはポリマー中に分散された水溶液中に活性成分を含むことが都合がよい。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。活性成分の特定の放出手段としては、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたようなエレクトロトランスポートまたはイオン泳動によるものがある。
【００３８】
配合剤に適したさらなる有用な活性成分は、次の通り；Rote Liste 2001, 第12章に記載された全ての抗糖尿病薬である。それらは、特に作用を相乗的に向上させるために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、患者に対して活性成分を別々に投与するかまたは複数の活性成分が一つの医薬製剤中にある配合剤の形態で投与することができる。下に列記したほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001中に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリンおよびインスリン誘導体、例えばランタス(Lantus)(R)（www.lantus.com参照）またはＨＭＲ１９６４、速効性インスリン（米国特許第６,２２１,６３３号参照）、ＧＬＰ−１誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９８／０８８７１に開示されたもの、および経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。経口的に有効な血糖低下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレータ、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、食物吸収を低下させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００３９】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンといったようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ（ezetimibe）、チクエチド（tiqueside）、パマクエシド（pamaqueside）と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７といったようなＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与する。
【００４０】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、混合されたＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７またはＰＣＴ／ＵＳ００／１１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ００／１１４９０、ＤＥ１０１４２７３４.４に記載されたものと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、フィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、例えばＨＭＲ １４５３といったような胆汁酸吸収阻害剤（例えば米国特許第６,２４５,７４４号または米国特許第６,２２１,８９
７号参照）と組み合わせて投与する。
【００４１】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ＬＤＬ受容体誘発物質（米国特許第６,３４２,５１２号）、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブ(avasimibe)と組み合わせて投与する。
【００４２】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、スクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
【００４３】
本発明の一実施態様では、式Ｉの化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
さらに別の実施態様では、式Ｉの化合物を、メグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４４】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ ９７／４１０９７中に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００４５】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
一実施態様では、式Ｉの化合物を、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４６】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、複数の上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。
【００４７】
さらなる実施態様では、式Ｉの化合物を、ＣＡＲＴモジュレータ（“Cocaine-amphetam
ine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa, A, 等 : Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩（ＣＧＰ ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−エチル]−アミド；（ＷＯ ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば１−（２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル）−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル尿素塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば[２−メチル−９−（２,４,６−トリ−メチルフェニル）−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル]ジプロピルアミン（ＷＯ ００／６６５８５））、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト（例えばウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−[ ２−（２,３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−６−イルオキシ）エチルアミノ]−エタノール塩酸塩（ＷＯ ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラノサイト−刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば｛２−[４−（４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシル−エチル）チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ ９９／１５５２５））、セロトニン再摂取阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合されたセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えばＷＯ ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸第三級ブチルエステル（ＷＯ ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えばＥＰ ０ ４６２ ８８４参照）、脱共役タンパク質２または３のモジュレータ、レプチンアゴニスト（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばＷＯ ００／４０５６９）、ＰＰＡＲモジュレータ（例えばＷＯ ００／７８３１２）、ＲＸＲモジュレータまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与する。
【００４８】
本発明の一実施態様において、別の活性成分は、レプチンである；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
一実施態様において、別の活性成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
一実施態様において、別の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
別の実施態様において、別の活性成分は、シブトラミンである。
一実施態様において、別の活性成分は、オーリスタットである。
一実施態様において、別の活性成分は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
【００４９】
一実施態様では、式Ｉの化合物を、食物繊維物質、好ましくは不溶性の食物繊維物質と
組み合わせて投与する（例えば、カロブ／Caromax(R) (Zunft H J; 等, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.）参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main）からのカロブ含有製品である）。Caromax(R)との組み合わせは、一つの製剤中でまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関して、Caromax(R)は、例えばパン菓子製品またはムースリバーのような食品形態で投与することができる。
【００５０】
本発明の化合物と一つ以上の前記化合物および場合により一つ以上のさらなる薬理学的に活性な物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明に記載された保護範囲によって包含されることは明白である。
【００５１】
【化６】
2006502247.tif 000008
【００５２】
以下に記載した実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明するのに役立つ。測定した融点および分解点（Ｍ.Ｐ.）は補正しておらず、一般に加熱速度に左右される。
【００５３】
実施例１：
ａ) １−(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
３−フルオロ−４−ニトロフェニルヒドラジン２.５ｇ、[１,２,３]トリアジン１.２ｇおよびエタノール５０ｍｌからなる混合物を撹拌しながら還流に６時間加熱した。減圧下で反応混合物を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィ（溶媒：９９：１ジクロロメタン：メタノール；シリカゲル）によって処理した。
収量：０.８ｇ  融点：９９.９℃
【００５４】
ｂ）１−(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
１−(３−フルオロ−４−ニトロフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール２６０ｍｇ、Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌからなる混合物中に、理論量が取り込まれるまで水素を大気圧下で導入した。触媒を吸引濾過し、減圧下で混合物を濃縮した後、残った油性残留物をカラムクロマトグラフィ（溶媒：ジクロロメタン：メタノール９８：２；シリカゲル）によって精製した。収量：１００ｍｇ  融点：９３.６℃
【００５５】
ｃ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−フルオロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルフェニル)尿素
アセトニトリル４ｍｌ中の１−(４−アミノ−３−フルオロフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール７５ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネート溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：８４ｍｇ  融点：１９５.０℃
【００５６】
実施例２：
ａ) ３−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸ヒドラジド５９０ｍｇ、ピリジン６ｍｌおよびチオアセトアミド２１０ｍｇからなる混合物を９５℃に２時間加熱した。冷ました後、揮発性画分を減圧下、４０℃で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ精製（シリカゲル，溶媒：ジクロロメタン：メタノール９５：５）にかけた。収量：１００ｍｇ  融点：１７６.０℃
【００５７】
ｂ) ２−メトキシ−４−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニルアミンは、ＴＨＦ中、Ｐｄ／Ｃの存在下で３−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール１００ｍｇを水素化することによって製造し、さらに精製することなく用いた。収量：１１０ｍｇ（粗製)  融点：７６.９℃
【００５８】
ｃ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−メトキシ−４−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニル]尿素
アセトニトリル３ｍｌ中の２−メトキシ−４−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニルアミン３５ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、固形物を吸引濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルと共に撹拌し、吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：３３ｍｇ  融点：２６９.１℃
【００５９】
実施例３：
１−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−メトキシ−４−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)−フェニル]尿素
アセトニトリル３ｍｌ中の２−メトキシ−４−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニルアミン３０ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで
、固形物を吸引濾過し、イソプロパノールと共に撹拌し減圧下で乾燥した。収量：５０ｍｇ  融点：２２７.５℃
【００６０】
実施例４：
ａ) エチル[５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]アセテート
マロン酸エチルエステルイミド酸エチルエステル塩酸塩４７７ｍｇをＮ−メチルピロリドン２ｍｌ中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸ヒドラジド６３３ｍｇの溶液に加え、混合物を１４０℃に３時間加熱した。冷ました後、混合物を水５０ｍｌと混合し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した後、これをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，溶媒：ジクロロメタン：メタノール９５：５）によって精製した。収量：２２０ｍｇ  融点：油
【００６１】
ｂ) エチル[５−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]アセテート
Ｐｄ／Ｃ５０ｍｇを、エタノール１００ｍｌ中のエチル[５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]アセテート２００ｍｇの溶液に加え、理論量が取り込まれるまで水素を室温で混合物に導入した。次いで、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。収量：１４０ｍｇ  融点：油
【００６２】
ｃ) [５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]酢酸
エチル[５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]アセテート１４０ｍｇ、メタノール５ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌した。その後、揮発性画分をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を水１０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ５に調節した。撹拌した後、固形物を吸引濾過した。収量：９９ｍｇ  融点：１３５.５℃
【００６３】
ｄ) (５−(４−(３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド)−３−メトキシフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)酢酸
アセトニトリル５ｍｌ中の[５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル]アセテート８９ｍｇの溶液にアセトニトリル中の当量の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、形成された固形物を、吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：７０ｍｇ  融点：＞３００℃(分解)
【００６４】
実施例５：
ａ) ２−[３−メチル−５−(２−ニトロフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]安息香酸
２−ニトロ安息香酸ヒドラジド１.８ｇ、２−メチルベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−４−オン１.６ｇおよびＮ−メチルピロリドン５ｍｌからなる混合物を撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。冷ました後に、混合物を水で混合すると僅かに濁り、そしてさらに１時間撹拌した。その間に固形物が沈殿し、これを吸引濾過し、エタノールから再結晶し、減圧下で乾燥した。収量：０.８９ｇ  融点：２２８.７℃
【００６５】
ｂ) ２−[３−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]安息香酸は、４−ニトロ安息香酸ヒドラジドから同様に製造し、そしてイソプロパノールから再結晶させた。収量：０.６ｇ  融点：２７５.４℃
【００６６】
ｃ) ２−[３−(２−アミノフェニル)−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]
安息香酸は、テトラヒドロフラン中、Ｐｄ／Ｃの存在下で２−[３−メチル−５−(２−ニトロフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]安息香酸４００ｍｇを水素させることによって製造し、ジクロロメタンと共に撹拌することによって精製した。収量：２４０ｍｇ  融点：１７９.４℃
【００６７】
ｄ) ２−[３−(４−アミノフェニル)−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]安息香酸は、テトラヒドロフラン中、Ｐｄ／Ｃの存在下で２−[３−メチル−５−(４−ニトロフェニル)−[１,２,４]トリアゾール−４−イル]安息香酸２７０ｍｇを水素化することによって製造し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル，溶媒：ジクロロメタン：メタノール９５：５）によって精製した。収量：７５ｍｇ  融点：２０７.８℃
【００６８】
ｅ) ２−(３−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]フェニル｝−５−メチル−[１,２,４]トリアゾール−４−イル)安息香酸
２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの相当量の溶液をアセトニトリル３ｍｌ中の２−[３−(２−アミノフェニル)−５−メチル[１,２,４]トリアゾール−４−イル]安息香酸８８ｍｇの溶液に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：１２０ｍｇ  融点：１９４.７℃
【００６９】
実施例６：
ａ) ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸アミドラゾン塩酸塩
エチル４−クロロ−３−ニトロベンズイミデート塩酸塩６.８ｇ、イソプロパノール１００ｍｌおよびヒドラジン水化物３.７５ｍｌからなる混合物を室温で６０分間撹拌した。沈殿を吸引濾過し、イソプロパノール５０ｍｌと共に簡単に撹拌し、吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：３.９５ｇ  融点：１５０.２℃
【００７０】
ｂ) ３−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸アミドラゾン塩酸塩３２２ｍｇ、トルエン１２ｍｌおよびトリメチルオルトアセテート０.２１ｍｌからなる混合物を１１０℃に６０分間加熱した。溶媒を減圧下、４０℃で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル；ジクロロメタン：メタノール９８：２）によって精製した。収量：６５ｍｇ  融点：１６７.９℃
【００７１】
ｃ) ３−(３−アミノ−４−クロロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
３−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール１２０ｍｇ、酢酸エチル３０ｍｌおよび塩化スズ６４４ｍｇからなる混合物を還流に６時間加熱した。冷ました後、混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、４０℃で濃縮した。収量：９０ｍｇ  融点：樹脂
【００７２】
ｄ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−５−(５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニル]尿素
アセトニトリル８ｍｌ中の３−(３−アミノ−４−クロロフェニル)−５−メチル−４Ｈ−[１,２,４]−トリアゾール８５ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、形成された固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：６５ｍｇ  融点：２２７.４℃
【００７３】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
ｅ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−５−(４Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニル] 尿素)  融点：２９４.５℃
【００７４】
ｆ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−トリフルオロメトキシ−４−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−イル)フェニル]尿素  融点：＞３５０℃
【００７５】
実施例７：
ａ) ２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルアミン
４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル１.０７ｇ、キシレン３０ｍｌおよびトリメチルチンアジド１.７ｇからなる混合物を１３５℃で８時間撹拌した。冷ました後、メタノール２５ｍｌを加え、混合物を室温で３０分撹拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。撹拌すると、このような方法で得られた混合物から固形物が沈殿し、吸引濾過し、減圧下で簡単に乾燥した。この固形物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に溶解し、濾過し、そして生成物を２Ｎ塩酸で酸性化することによって沈殿させ、吸引濾過して減圧下で乾燥した。収量：１.２４ｇ  融点：１８３.８℃
【００７６】
ｂ) ４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニルアミンは、同様の方法で４−アミノ−３−トリフルオロメトキシベンゾニトリル５０５ｍｇから得た。収量：３６０ｍｇ  融点：１８３.０℃
【００７７】
ｃ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]尿素
２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの相当量の溶液をアセトニトリル３ｍｌ中の２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルアミン１００ｍｇの溶液に滴加し、混合物を４０℃で６０分間撹拌した。形成された固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：１１５ｍｇ  融点：２２７.６℃
【００７８】
ｄ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル)尿素
２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの相当量の溶液をアセトニトリル３ｍｌ中の２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニルアミン１００ｍｇの溶液に滴加し、混合物を４０℃で６０分間撹拌した。形成された固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：８６ｍｇ  融点：＞３００℃
【００７９】
ｅ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]−尿素は、同様の方法で５−(４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル)テトラゾール１００ｍｇから得た。収量：５６ｍｇ
融点：２７６℃
【００８０】
ｆ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−トリフルオロメトキシ−フェニル]尿素は、同様の方法で４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニルアミン１００ｍｇおよび２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートから得た。収量：９８ｍｇ  融点：２１５.０℃
【００８１】
実施例８：
ａ) ５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン
トルエン中２０％ホスゲン溶液１.２当量をジオキサン２５ｍｌ中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸ヒドラジド（融点：１５８.２℃、８０℃でイソプロパノール中のメチル３−メトキシ−４−ニトロベンゾエートおよびヒドラジン水化物より製造した）８５０
ｍｇの溶液に滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮した後、残留物をイソプロパノールから再結晶させ、吸引濾過して減圧下で乾燥した。収量：６２０ｍｇ  融点：２２３.１℃
【００８２】
ｂ) [５−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−３Ｈ [１,３,４]オキサジアゾール−２−オン
５−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン５５０ｍｇ、Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇおよびＴＨＦ５０ｍｌの混合物に、理論的な取込みまで水素を大気圧下で導入した。その後、触媒を吸引濾過し、混合物を減圧下で濃縮して乾燥状態にした。収量：５００ｍｇ  融点：２０６.３℃
【００８３】
ｃ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[４−(５−ヒドロキシ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−メトキシフェニル]尿素
アセトニトリル５ｍｌ中の２５−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン１０３ｍｇの溶液にアセトニトリル中の当量の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。形成された固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：１５５ｍｇ  融点：２８０.７℃
【００８４】
同様の方法で以下の化合物を製造した：
ｄ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−(５−ヒドロキシ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)フェニル]尿素  融点：２２９.７℃
【００８５】
ｅ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[４−(５−ヒドロキシ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−２−メトキシフェニル]尿素  融点：２９３.１℃
【００８６】
ｆ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−(５−ヒドロキシ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)フェニル]尿素  融点：２２２.９℃
【００８７】
ｇ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−(２−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルフェニル)尿素  融点：２０４.０℃
【００８８】
ｈ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−(２−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルフェニル)尿素  融点：１９９.６℃
【００８９】
実施例９：
ａ) ３−メトキシ−４−ニトロフェニルヒドラジン
ヒドラジン水和物４.５ｍｌをＮ−メチルピロリドン１５ｍｌ中の４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン３.２ｇの溶液に滴加し、混合物を２時間撹拌し、最初に穏やかな発熱が生じた。次いで、混合物を水５０ｍｌで希釈して撹拌し、そして形成された沈殿を吸引濾過し減圧下で乾燥した。収量：３.２５ｇ  融点：１６２.５℃
【００９０】
ｂ) メチルＮ'−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)ヒドラジノホルメート
メチルクロロホルメート１.５ｍｌをジクロロメタン２５ｍｌおよびピリジン６.６ｍｌ中の３−メトキシ−４−ニトロフェニルヒドラジン３.０ｇの溶液に室温でゆっくりと滴加した。２時間後、揮発性画分をロータリーエバポレーターにより減圧下で除去し、残留物を水中に取り、２Ｎ塩酸で弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を乾燥し、濃縮した後、固形残留物が残り、これをイソプロパノールから再結晶させた。収量：３.０７ｇ  融点：１４３.７℃
【００９１】
ｃ) ５−メトキシ−３−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン
メチルＮ'−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)ヒドラジノホルメート３.０５ｇ、ジクロロメタン３０ｍｌ、ピリジン５.２ｍｌおよび２０％トルエン酸ホスゲン溶液１６.５ｍｌからなる混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、半固形残留物を、２Ｎ塩酸３ｍｌを添加して水５０ｍｌと共に撹拌し、固形物を吸引濾過し、減圧下、室温で乾燥した。収量：２.８ｇ  融点：１４５.１℃
【００９２】
ｄ) ３−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−５−メトキシ−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン塩酸塩
５−メトキシ−３−(３−メトキシ−４−ニトロフェニル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン２.８ｇ、メタノール２５０ｍｌおよびＰｄ／Ｃ０.３ｇからなる混合物に、理論量が取り込まれるまで水素を室温で導入した。次いで、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、メタノール性塩酸を用いて生成物を沈殿させ、吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：２.０ｇ  融点：２４５.９℃
【００９３】
ｅ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−(２−メトキシ−４−(５−メトキシ−２−オキソ−３Ｈ−[１,３,４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)尿素
アセトニトリル５ｍｌ中の５−メトキシ−３−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)−３Ｈ−[１,３,４]オキサジアゾール−２−オン塩酸塩０.３９ｇおよびトリエチルアミン０.２ｍｌの溶液にアセトニトリル中の当量の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。形成された固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：０.１６ｇ  融点：２１１.１℃
【００９４】
同様の方法で、以下の化合物を製造した：
ｆ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−(２−メチル−４−(５−メチルアミノ−２−オキソ−３Ｈ−[１,３,４]−オキサジアゾール−３−イル)フェニル)尿素  融点：１９８.０℃
【００９５】
ｇ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−４−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)フェニル]尿素
１−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]尿素１３８ｍｇ、無水酢酸１８０ｍｇ、ピリジン２６０ｍｇおよびジオキサン３ｍｌの混合物を８０℃に８時間加熱した。ロータリーエバポレーターにより減圧下で濃縮した後、残留物を水／氷酢酸と共に撹拌し、形成された固形物を吸引濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１：１）中に溶解し、濾過によって溶液を不溶性画分から分離した。減圧下で濃縮した後、残留物をエタノールと共に撹拌し、固形物を吸引濾過した。収量：１１ｍｇ  融点：１９８.２℃
【００９６】
実施例１０：
ａ) ５−(２−ニトロフェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルアミン
アセトニトリル中の５Ｍ臭化シアン溶液４ｍｌをアセトニトリル２０ｍｌ中の２−ニトロ安息香酸ヒドラジド３.６ｇの溶液に滴加した。これにより最初は透明な溶液を得、次いで固形物が沈殿し、短時間撹拌を続けた後、これを吸引濾過し、アセトニトリルで再び洗浄し、減圧下で乾燥した。収量：４.３ｇ  融点：２１１.２℃
【００９７】
ｂ) ５−(２−アミノフェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルアミン
５−(２−ニトロフェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルアミン３５０ｍｇの溶液中へ、理論量が取り込まれるまで水素を大気圧で導入した。触媒を吸引濾過し、混合物を減圧下で濃縮した後、残った油性残留物をカラムクロマトグラフィ（溶媒：ジクロ
ロメタン／メタノール  ９５：５；シリカゲル）によって精製した。収量：２００ｍｇ  融点：１９９.０℃
【００９８】
ｃ) １−[２−(５−アミノ[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)フェニル]−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)尿素
アセトニトリル２ｍｌ中の５−(２−アミノフェニル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルアミン７０ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、固形物を吸引濾過し減圧下で乾燥した。収量：９５ｍｇ  融点：２０５.８℃
【００９９】
実施例１１：
ａ) Ｎ−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]アセトアミド
Ｎ−(４−シアノ−２−トリフルオロメトキシフェニル)−アセトアミド６１０ｍｇ、イソプロパノール１５ｍｌ、塩酸ヒドロキシルアミン２５５ｍｇおよび酢酸ナトリウム４１０ｍｇからなる混合物を還流に５時間加熱した。冷ました後、不溶性画分を濾過し、濾液を濃縮し、少量のイソプロパノール中に取り、生成物が沈殿し、吸引濾過し、最初に濁るまで水を加え、続いて撹拌することによって乾燥した。収量：２８０ｍｇ  融点：１７８.２℃
【０１００】
ｂ) Ｎ−[４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]−アセトアミド
Ｎ−[４−(Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]アセトアミド１３０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリドン２ｍｌ、ピリジン０.５５ｍｌおよびエチルクロロホルメート０.０４９ｍｌからなる混合物を８０℃で５時間撹拌した。冷ました後、混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、４０℃で蒸発させた。収量：２００ｍｇ  融点：樹脂
【０１０１】
ｃ) ３−(４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−オン塩酸塩
Ｎ−[４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]アセトアミド２００ｍｇ、メタノール１０ｍｌおよびジオキサン中の塩酸の４Ｍ溶液０.５ｍｌからなる混合物を室温で１５時間撹拌した。
ロータリーエバポレーターで揮発性画分を濃縮した後、黄色がかった油が残った。収量：１９０ｍｇ  融点：油
【０１０２】
ｄ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]尿素
２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの相当量の溶液をアセトニトリル４ｍｌ中の３−(４−アミノ−３−トリフルオロメトキシフェニル)−４Ｈ−[１,２,４]−オキサジアゾール−５−オン塩酸塩９５ｍｇおよびHunig塩基０.０５４ｍｌの溶液に滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：５５ｍｇ  融点：２２４.５℃
【０１０３】
同様の方法で、以下の実施例を製造した：
ｅ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)−２−トリフルオロメトキシフェニル]尿素  融点２３０.１℃
【０１０４】
ｆ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−４−(５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル)フェニル]尿素  融点２４３.６℃
【０１０５】
実施例１２：
ａ) ５−メチル−２−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン
３−メチル−４−ニトロフェニルヒドラジン５００ｍｇ、メチルアセトアセテート０.３２ｍｌおよびトルエン２０ｍｌの混合物を１００℃に８時間加熱した。冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌した。固形物を吸引濾過し減圧下で乾燥した。収量：３８０ｍｇ  融点：１７９.０℃
【０１０６】
ｂ) ２−(４−アミノ−３−メチルフェニル)−５−メチル−１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン
５−メチル−２−(３−メチル−４−ニトロフェニル)−１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン３５０ｍｇ、Ｐｄ／Ｃ７０ｍｇおよびテトラヒドロフラン５０ｍｌの混合物中に理論的な取込みまで水素を大気圧下で導入した。その後、触媒を吸引濾過し、混合物を減圧下で濃縮して乾燥状態にし、残留物をｔ−ブチルメチルエーテル中で撹拌した。固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：２８０ｍｇ  融点：５９.３℃
【０１０７】
ｃ) １−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−３−[２−メチル−４−(３−メチル−５−オキソ−２,５−ジヒドロピラゾール−１−イル)フェニル]尿素
アセトニトリル６ｍｌ中の２−(４−アミノ−３−メチルフェニル)−５−メチル−１,２−ジヒドロピラゾール−３−オン７１ｍｇ溶液にアセトニトリル中の当量の２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌した。形成された固形物を吸引濾過し減圧下で乾燥した。収量：７０ｍｇ  融点：２２５.５℃
【０１０８】
実施例１３：
ａ) １−[２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)フェニル]−３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)尿素
アセトニトリル８ｍｌ中の２−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)フェニルアミン１４２ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの
溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：２５０ｍｇ  融点：２６８℃（分解)
【０１０９】
同様の方法で以下の化合物を製造した：
ｂ) ５−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]フェニル｝フラン−２−カルボン酸  融点２３９.３℃
【０１１０】
ｃ) ５−｛２−[３−(２−クロロ−４−フルオロベンゾイル)ウレイド]フェニル｝フラン−２−カルボン酸  融点２３６.３℃
【０１１１】
実施例１４：
ａ) ３−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−６−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアジン−５−オン
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸アミドラゾン塩酸塩３２２ｍｇ、エタノール１２ｍｌおよびピルビン酸エチル０.１８ｍｌからなる混合物を８０℃に６０分間加熱した。冷ました後、沈殿を吸引濾過し、少量のエタノールで洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥した。収量：１１５ｍｇ  融点：２４７.１℃
【０１１２】
ｂ) ３−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジン
この化合物は、２,３−ブタンジオンから出発して上記の実施例と同様の方法で得た。融点：１６７.７℃
【０１１３】
ｃ) ３−(３−アミノ−４−クロロフェニル)−６−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアジン−５−オン
この化合物は、３−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−６−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアジン−５−オンを塩化スズで還元することによって得た。融点：２５８.１℃
【０１１４】
ｄ) ２−クロロ−５−(５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジン−３−イル)フェニルアミン
この化合物は、３−(４−クロロ−３−ニトロフェニル)−５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジンを塩化スズで還元することによって得た。融点：２１１.８℃
【０１１５】
ｅ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−５−(６−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−[１,２,４]トリアジン−３−イル)フェニル]尿素
アセトニトリル８ｍｌ中の３−(３−アミノ−４−クロロフェニル)−６−メチル−４Ｈ−[１,２,４]トリアジン−５−オン６０ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：７５ｍｇ  融点：２３６.６℃
【０１１６】
ｆ) １−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)−３−[２−クロロ−５−(５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジン−３−イル)フェニル]尿素
アセトニトリル８ｍｌ中の２−クロロ−５−(５,６−ジメチル−[１,２,４]トリアジン−３−イル)フェニルアミン７５ｍｇの溶液に当量の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：１０５ｍｇ  融点：２２９.２℃
【０１１７】
実施例１５：
ａ) １−(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
２,５−ジフルオロニトロベンゼン１.６２ｇ、ニペコトアミド１.９ｇおよびＮＭＰ１０ｍｌからなる混合物を、撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。混合物を冷ました後、水３０ｍｌを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿した固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：２.８ｇ  融点：１４２.５℃
【０１１８】
ｂ) １−(２−アミノ−４−フルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
ＴＨＦ１００ｍｌ中の１−(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド２.６７ｇの溶液をＰｄ／Ｃ２６０ｍｇと混合した。水素の理論量が取り込まれるまでこの混合物を振盪容器中、大気圧で水素化した。次いで混合物を、酢酸エチル中に溶解した塩化水素で酸性化し、固形物を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで磨砕し、固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：２.４５ｇ  融点１５９.２℃
【０１１９】
ｃ) １−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−フルオロフェニル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
アセトニトリル中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液をアセトニトリル５ｍｌ中の１−(２−アミノ−４−フルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド塩酸塩１０９ｍｇの溶液に撹拌しながら滴加した。混合物を室温で６時間撹拌し、沈殿を吸引濾過し、減圧下、室温で乾燥した。収量：１５０ｍｇ  融点：
２１６.０℃
【０１２０】
実施例１６：
ａ) １−(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)ピペリジン−４−カルボン酸
２,５−ジフルオロニトロベンゼン１.６２ｇ、ピペリジン−４−カルボン酸１.９ｇおよびＮＭＰ１０ｍｌからなる混合物を撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。冷ました後、水３０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸を用いて混合物を弱酸性にし、室温で撹拌した。沈殿した固形物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：３.４ｇ  融点：１４３.７℃
【０１２１】
ｂ) １−(２−アミノ−４−フルオロフェニル)ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
酢酸エチル４０ｍｌ中の１−(４−フルオロ−２−ニトロフェニル)ピペリジン−４−カルボン酸８０４ｍｇの溶液を塩化スズ(II)３.８ｇと混合し、室温で２時間撹拌した。次いで、水５０ｍｌを加え、浄化層を通して混合物を濾過した。酢酸エチル相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して半固形残留物が残り、これをさらなる反応に直接かけた。収量：３９５ｍｇ  融点：粗生成物
【０１２２】
ｃ) １−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−フルオロフェニル)ピペリジン−４−カルボン酸
アセトニトリル中の２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイルイソシアネートの等モル溶液をアセトニトリル３ｍｌ中の１−(２−アミノ−４−フルオロフェニル)ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩５３ｍｇの溶液に撹拌しながら滴加した。混合物を室温で６時間撹拌し、沈殿を吸引濾過し、減圧下、室温で乾燥した。収量：７５ｍｇ  融点：２１５.９℃
【０１２３】
実施例３９：
ｃ) １−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−フルオロフェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム塩
イソプロパノール８ｍｌ中の１−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−フルオロ−フェニル)ピペリジン−４−カルボン酸１００ｍｇの溶液を６０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の等モル量と混合し、水２０ｍｌを添加した後、撹拌しながらゆっくりと冷ました。沈殿した生成物を吸引濾過し、イソプロパノールおよび水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量：８５ｍｇ  融点１６０℃（分解）
【０１２４】
実施例４１：
ｃ) １−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロベンゾイル)ウレイド]−４−クロロフェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸
メチル１−｛２−[３−(２−クロロ−４,５−ジフルオロ−ベンゾイル)ウレイド]−４−クロロフェニル｝ピペリジン−４−カルボキシレート（実施例１５）９０ｍｇ、水酸化リチウム９.６ｍｇ、水３ｍｌ、メタノール３ｍｌおよびＴＨＦ３ｍｌからなる混合物を室温で３６時間放置した。揮発性画分を減圧下、室温で除去し、２Ｎ塩酸を用いて残留物をｐＨ＝４に調節した。形成された沈殿を吸引濾過し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル，溶媒：塩化メチレン：メタノール＝９：１）によって精製した。収量：３０ｍｇ  融点：樹脂
【０１２５】
式Ｉの化合物は、式２の尿素または式３のアニリン誘導体を、式４のアロイルイソシアネート、反応性酸誘導体、酸塩化物または無水物と反応させることによって製造することができる。
【０１２６】
【化７】
2006502247.tif 000009
(式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、ＡおよびＸは、それぞれ上記定義された通りである)。
【０１２７】
【表１】
2006502247.tif 000010
【０１２８】
【表２】
2006502247.tif 000011
【０１２９】
【表３】
2006502247.tif 000012
【０１３０】
【表４】
2006502247.tif 000013
【０１３１】
式Ｉの化合物は、脂質および炭水化物代謝における望ましい効果が顕著であり、特にそれは血糖レベルを低下させ、２型糖尿病、インスリン耐性、脂質代謝異常および代謝症候群「エックス症候群」の治療に適している。また、化合物は、動脈硬化症の症状の予防および治療に適している。化合物は、単独でまたはさらなる血糖低下活性成分と組み合わせて使用することができる。
化合物の活性は、次のように検定した。
【０１３２】
グリコーゲンホスホリラーゼａ活性試験
グリコーゲンホスホリラーゼａ（ＧＰａ）の活性型の活性における化合物の効果は、グルコース１−リン酸からのグリコーゲンの合成をモニターすることにより無機リン酸の放出を測定することによって逆方向で測定した。全ての反応は、９６穴マイクロタイタープレート（Half Area Plates, Costar No. 3696）で２回測定して行い、Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland）中で以下に明記した波長で反応生成物の形成による吸収の変化を測定した。
【０１３３】
逆方向のＧＰａ酵素活性を測定するため、グルコース１−リン酸のグリコーゲンおよび無機リン酸への転化を、Engers等（Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem
1970 Jul; 48(7): 746-754）の一般方法を用いて、以下の改変：ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（例えばタンパク質０.７６ｍｇ／ｍｌ (Aventis Pharma Deutschland GmbH)を緩衝溶液Ｅ（２５ｍＭ β−グリセロリン酸，ｐＨ７.０，１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール）中に溶解し、緩衝液Ｔ（５０ｍＭ Hepes，ｐＨ７.０，１００ｍＭ ＫＣｌ、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ，２.５ｍＭ ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ）で希釈してタンパク質１０μｇ／ｍｌの濃度にし、そしてグリコーゲン５ｍｇ／ｍｌを添加した：を伴って測定した。試験物質はＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製し、緩衝溶液Ｔで希釈して５０μＭにした。この溶液１０μｌに緩衝溶液Ｔ中に溶解した３７.５ｍＭグルコース１０μｌおよびグリコーゲン５ｍｇ／ｍｌ、そしてさらにヒトグリコーゲンホスホリラーゼａの溶液１０μｌ（タンパク質１０μｇ／ｍｌ）および２.５ｍＭグルコース１−リン酸２０μｌを加えた。試験物質が存在しないグリコーゲンホスホリラーゼａ活性の基準値は、１０μｌの緩衝溶液Ｔ（０.１％ＤＭＳＯ）を加えて測定した。混合物を室温で４０分間インキューベートし、放出された無機リン酸をDrueckes 等（Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1; 230(1): 173-177）の一般方法によって以下を改変：７.３ｍＭモリブデン酸アンモニウムの停止液５０μｌ、１０.９ｍＭ酢酸亜鉛、３.６％アスコルビン酸、０.９％ＳＩＤを酵素混合物５０μｌに加えた：を伴って測定した。４５℃で６０分間インキュベーションした後、８２０ｎｍでの吸収を測定した。バックグラウンド吸収を測定するため、別の混合物においてグルコース１−リン酸溶液の添加直後に停止液を加えた。試験物質によるin vitroグリコーゲンホスホリラーゼａのそれぞれの阻害を測定するため、この試験は、試験物質１０μＭの濃度で実施した。
【０１３４】
【表５】
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【０１３５】
【表６】
2006502247.tif 000015
【０１３６】
表から、式Ｉの化合物はグリコーゲンホスホリラーゼａの活性を阻害し、このため血糖レベルを低下させることがわかる。
【国際調査報告】
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