(57)【要約】本発明は、新規β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストの塩の結晶性溶媒和形態を提供する。本発明はまた、上記溶媒和形態を含む薬学的組成物、上記薬学的組成物を含む処方物、上記溶媒和形態を使用して、β２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期分娩、神経学的障害、心臓疾患または炎症）を処置する方法、およびこのような溶媒和形態を調製するのに有用なプロセスを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒和形態の結晶性Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩。
【請求項２】
前記溶媒和形態が、水およびイソプロパノールの溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１３．１２±０．２、１３．６６±０．２、１５．５６±０．２、１５．６８±０．２、１７．３９±０．２、１８．３９±０．２、１９．３２±０．２、１９．６１±０．２、２０．４２±０．２、２１．３８±０．２、２１．７２±０．２、２２．９５±０．２、２３．５０±０．２、２３．９９±０．２および２４．６０±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
１９．６１±０．２、２０．４２±０．２、２１．３８±０．２、２１．７２±０．２および２４．６０±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ピーク位置が、図１に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
６２６±１ｃｍ−１、６３８±１ｃｍ−１、６４３±１ｃｍ−１、６５６±１ｃｍ−１、６９８±１ｃｍ−１、８２９±１ｃｍ−１、１０４８±１ｃｍ−１、１２３３±１ｃｍ−１、１３０１±１ｃｍ−１、１３９９±１ｃｍ−１、１４９０±１ｃｍ−１、１５０８±１ｃｍ−１、１５９８±１ｃｍ−１、１６４０±１ｃｍ−１および３３６０〜３４８０ｃｍ−１の範囲において有意な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
図２に示されるトレースと実質的に一致する差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、約２重量％と約４重量％との間の水、そして約２重量％と約４重量％との間のイソプロパノールを含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記溶媒和形態が、水の水和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１３．２６±０．２、１３．７２±０．２、１５．６６±０．２、１５．８７±０．２、１７．４３±０．２、１８．５４±０．２、１９．４４±０．２、１９．７０±０．２、２０．５４±０．２、２１．５４±０．２、２１．８２±０．２、２３．０８±０．２、２４．１２±０．２および２４．６９±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
２０．５４±０．２、２１．８２±０．２、２３．０８±０．２、２４．１２±０．２および２４．６９±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ピーク位置が、図３に示されるパターンのピーク位置と実質的に一致するＸ線粉末回析パターンにより特徴付けられる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
６５３±１ｃｍ−１、６９８±１ｃｍ−１、８２９±１ｃｍ−１、１２３２±１ｃｍ−１、１２６２±１ｃｍ−１、１３８３±１ｃｍ−１、１４４５±１、１４８８±１ｃｍ−１、１５０８±１ｃｍ−１、１５４８±１ｃｍ−１、１５９８±１ｃｍ−１、１６４０±１ｃｍ−１、２８３１±１ｃｍ−１、３０３３±１ｃｍ−１および３３８８±１ｃｍ−１の範囲において有意な吸収帯を有する赤外吸収スペクトルを有する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
図４に示されるトレースと実質的に一致する差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
約２重量％と約７重量％との間の水を含む、請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、１種以上の他の治療剤の治療有効量をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、吸入による投与のために処方される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、および１種以上の他の治療剤を含む、組合せ。
【請求項２０】
前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用薬またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項１９に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、ならびに６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、または６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルを含む、組合せ。
【請求項２２】
医学療法における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
哺乳動物におけるβ２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項２に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩を、イソプロパノールおよび水を含む極性溶媒中に懸濁する工程；
（ｂ）該懸濁物を、約４０℃と約６０℃との間に加熱する工程；ならびに
（ｃ）該懸濁物を室温まで冷却して、請求項２に記載の化合物を形成させる、工程
を包含する、プロセス。
【請求項２７】
請求項２に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩を、イソプロパノール、水およびモル過剰の塩酸を含む極性溶媒中に懸濁する工程；
（ｂ）該懸濁物を約４０℃と約６０℃との間に加熱する工程；ならびに
（ｃ）該懸濁物を室温まで冷却して、請求項２に記載の化合物を形成させる、工程
を包含する、プロセス。
【請求項２８】
請求項９に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）結晶性Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩の水およびイソプロパノールの溶媒和物の第１の水スラリーを形成する工程；
（ｂ）該第１の水スラリーから固形物質を単離する工程；ならびに
（ｃ）該単離した固形物質から第２の水スラリーを形成し、ここから、請求項９に記載の化合物を得る、工程
を包含する、プロセス。
【請求項２９】
ジアリールアミン化合物であるＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよびパラジウムを含む組成物におけるパラジウムの量を減少する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該ジアリールアミン化合物を含む溶液を、官能化した固体支持体に接触させる工程であって、該ジアリールアミン化合物の各窒素原子は、酸、パラジウムおよび溶媒でプロトン化されており、そして、該官能化した固体支持体は、（１−チオウレイド）アルキル基または（メルカプト）アルキル基を含む、工程；ならびに
（ｂ）該固体支持体から得られた溶液を分離して、パラジウムの量が減少した組成物を提供する工程、を包含し、
該溶媒は、該官能化した固体支持体と適合性である、方法。
【請求項３０】
前記酸が塩酸であり、前記溶媒が、ジクロロメタンおよびメタノールを含み、そして、前記官能化した固体支持体が、３−（１−チオウレイド）プロピル基または３−（メルカプト）プロピル基を含む官能化したシリカゲルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物においてβ２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記疾患または状態が、肺疾患である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記肺疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、１種以上の他の治療剤の治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作用薬またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストの塩の結晶性溶媒和形態に関する。本発明はまた、溶媒和形態を含む薬学的組成物、この薬学的組成物を含む処方物、β２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患を処置するためのこの溶媒和形態の使用方法、およびこのような溶媒和形態を調製するために有用なプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患の処置に有効な薬物として考えられている。
β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストはまた、早期分娩に有用であり、そして、神経学的障害および心臓障害を処置するのに有用である可能性がある。共有に係る米国特許第６，６５３，３２３  Ｂ２号および同第６，６７０，３７６  Ｂ１号は、新規化合物であるＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン
【０００３】
【化１】
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を、強力なβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして開示する。化合物１は、あるいは、化学名：８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］エチルアミノ｝エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンによっても参照される。
【０００４】
治療剤として使用するための医薬化合物を精製および処方するために、化合物を結晶性形態で提供することが有利である。化合物１またはその薬学的に受容可能な塩の結晶性形態は、これまでに報告されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、溶媒和形態の結晶性Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩を提供する。１つの局面において、この溶媒和形態は、結晶性の水およびイソプロパノールの溶媒和物（以後、形態Ａ）である。第２の局面において、この溶媒和形態は、結晶性の水（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｗａｔｅｒ）の水和物（以後、形態Ｂ）である。化合物１の一塩酸塩の形態ＡおよびＢは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、差次的走査測熱（ＤＳＣ）、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）および元素分析によって特徴付けられている。
【０００６】
本発明はまた、化合物１の一塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂまたはその組み合わせ、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、化合物１の一塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂまたはその組み合わせ、および１種以上の他の治療剤を含む組み合わせ、ならびにこのような組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
別の局面において、本発明は、哺乳動物において、β２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早期分娩、神経学的障害、心臓障害または炎症）を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に、化合物１の一塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂまたはその組み合わせの治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、１種以上の他の治療剤と共に、化合物１の一塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂおよびその組み合わせの治療有効量の組み合わせを投与する工程を包含する、処置方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、医学療法における使用のための結晶性溶媒和形態の化合物１の一塩酸塩、ならびに哺乳動物においてβ２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患もしくは状態を処置するための医薬の製造における、結晶性溶媒和形態の化合物１の一塩酸塩の使用、および結晶性溶媒和形態の化合物１の一塩酸塩を含む薬学的組成物の使用を提供する。
【０００９】
第１の合成方法の局面において、本発明は、形態Ａを調製する方法を提供し、この方法は、イソプロパノールおよび水を含む極性溶媒中に形態の化合物１の塩酸塩を懸濁する工程、この懸濁物を約４０℃と約６０℃との間に加熱する工程、ならびに、この懸濁物を、室温まで冷却して、形態Ａを形成させる工程を包含する。第２の方法の局面において、本発明は、化合物１の遊離塩から形態Ａを調製する方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、形態Ｂを調製する方法を提供し、この方法は、形態Ａ物質の第１の水スラリーを形成する工程、この第１の水スラリーから固形物質を単離する工程、およびこの単離した固形物質から第２の水スラリーを形成し、ここから、水和物である形態Ｂを得る工程を包含する。
【００１１】
なお別の方法の局面において、本発明は、ジアリールアミン化合物であるＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン、化合物１の合成における中間体、およびパラジウムを含む組成物におけるパラジウムの量を減少する方法を提供する。この方法は、（ａ）ジアリールアミン化合物を含む溶液（各窒素原子は、酸、パラジウムおよび溶媒でプロトン化されている）を、官能化した固体支持体（（１−チオウレイド）アルキル基または（メルカプト）アルキル基を含む）に接触させる工程；および（ｂ）この固体支持体から得られた溶液を分離して、パラジウムの量が減少した組成物を提供する工程を包含し、ここで溶媒は、官能化した固体支持体と適合性である。
【００１２】
本発明は、添付の図面を参照して例示される。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物および方法を記載する場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００１４】
用語「治療有効量」は、処置を必要とする患者に投与される場合に、処置を達成するのに十分な量をいう。
【００１５】
用語「処置」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物（特にヒト）のような患者における、疾患または病状の処置をいい、これらとしては、以下が挙げられる：
（ａ）疾患もしくは病状が起こるのを防ぐこと、すなわち、患者の予防処置；
（ｂ）疾患もしくは病状を寛解させること、すなわち、患者における疾患もしくは病状を排除すること、またはその退行を生じること;
（ｃ）疾患もしくは病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患もしくは病状の発症を遅延または停止すること；または
（ｄ）患者における疾患もしくは病状の症状を緩和すること。
【００１６】
句「β２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態」は、β２アドレナリン作動性レセプター活性に関連することが現在広く認められているか、または、将来的に見出される、あらゆる疾患状態および／または状態を含む。このような疾患状態としては、気管支収縮性疾患または肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む））ならびに神経性障害および心臓障害が挙げられるがこれらに限定されない。β２アドレナリン作動性レセプター活性はまた、早期分娩（米国特許第５，８７２，１２６号を参照のこと）およびいくつかの型の炎症（ＷＯ  ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照のこと）にも関連することが公知である。
【００１７】
本発明は、溶媒和形態の結晶性Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩を提供する。第１の局面において、この溶媒和物は、結晶性の水およびイソプロパノールの溶媒和物（形態Ａ）である。形態Ａは、以下からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる：１３．１２±０．２、１３．６６±０．２、１５．５６±０．２、１５．６８±０．２、１７．３９±０．２、１８．３９±０．２、１９．３２±０．２、１９．６１±０．２、２０．４２±０．２、２１．３８±０．２、２１．７２±０．２、２２．９５±０．２、２３．５０±０．２、２３．９９±０．２および２４．６０±０．２。特に、本発明の形態Ａは、１９．６１±０．２、２０．４２±０．２、２１．３８±０．２、２１．７２±０．２および２４．６０±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００１８】
Ｘ線粉末回折の分野において周知であるように、ＸＲＰＤスペクトルの相対ピーク高さは、サンプルの調製および機器の幾何学に関係する多数の因子に依存するが、ピークの位置は、実験の細部に比較的非感応性である。従って、化合物１の結晶性の形態Ａはまた、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられ、このパターンにおいて、ピークの位置は、図１に示されるものと実質的に一致する。
【００１９】
形態Ａはさらに、６２６±１ｃｍ−１、６３８±１ｃｍ−１、６４３±１ｃｍ−１、６５６±１ｃｍ−１、６９８±１ｃｍ−１、８２９±１ｃｍ−１、１０４８±１ｃｍ−１、１２３３±１ｃｍ−１、１３０１±１ｃｍ−１、１３９９±１ｃｍ−１、１４９０±１ｃｍ−１、１５０８±１ｃｍ−１、１５９８±１ｃｍ−１、１６４０±１ｃｍ−１および３３６０〜３４８０ｃｍ−１の範囲において有意な吸収帯を示す、その赤外吸収スペクトルにより特徴付けられる。
【００２０】
本発明の形態Ａは、なおさらに、図２に示されるような、約７５℃と１１５℃の間のブロードな吸熱フィーチャー、および約１４５℃と約１６５℃との間の鋭い吸熱フィーチャーを示す、その差次的走査測熱トレースによって特徴付けられる。作用の任意の理論に束縛されないが、熱重量分析データを有するＤＳＣトレースの比較は、低い方の温度のフィーチャーが、イソプロパノールおよび水の損失に関連するという推論を支持する。この比較はまた、ＤＳＣトレースの高い方の温度フィーチャーが、かなりの分解が２２０℃を上回って開始するので、分解の開始および／または水またはＨＣｌの損失に関連し得るという説明を支持する。
【００２１】
形態Ａは、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の結果における分解物に関連するピークの増加がないこと、そしてＤＳＣ、ＴＧＡおよびＸＲＰＤのトレースにおける変化が些細であることにより証明されるように、密閉容器内で、２５℃と湿度６０％にて、４週間の保存に安定であることが実証されている。
【００２２】
溶媒和形態Ａは、約２％（重量）と約４％（重量）との間の水、そして約２％（重量）と約４％（重量）との間のイソプロパノールを含み、これは、化合物１の塩酸塩１モルあたり、約０．７当量と約１．３当量との間の水、そして約０．２当量と約０．４当量との間のイソプロパノールに対応する。
【００２３】
第２の局面において、溶媒和形態は、結晶性の水の水和物（形態Ｂ）である。形態Ｂは、以下からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる：１３．２６±０．２、１３．７２±０．２、１５．６６±０．２、１５．８７±０．２、１７．４３±０．２、１８．５４±０．２、１９．４４±０．２、１９．７０±０．２、２０．５４±０．２、２１．５４±０．２、２１．８２±０．２、２３．０８±０．２、２４．１２±０．２および２４．６９±０．２。特に、本発明の形態Ｂは、２０．５４±０．２、２１．８２±０．２、２３．０８±０．２、２４．１２±０．２および２４．６９±０．２からなる群より選択される２θの値において、２つ以上の回折ピークを有するＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００２４】
化合物１の結晶性の形態Ｂはまた、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴付けられ、このパターンにおいて、ピークの位置は、図３に示されるものと実質的に一致する。形態Ａおよび形態ＢのＸ線粉末回折パターンの比較は、形態Ｂのピークが、平均約０．１２°高い２θ値にシフトしていることを示す。
【００２５】
形態Ｂはさらに、６５３±１ｃｍ−１、６９８±１ｃｍ−１、８２９±１ｃｍ−１、１２３２±１ｃｍ−１、１２６２±１ｃｍ−１、１３８３±１ｃｍ−１、１４４５±１、１４８８±１ｃｍ−１、１５０８±１ｃｍ−１、１５４８±１ｃｍ−１、１５９８±１ｃｍ−１、１６４０±１ｃｍ−１、２８３１±１ｃｍ−１、３０３３±１ｃｍ−１および３３８８±１ｃｍ−１の範囲において有意な吸収帯を示す、その赤外吸収スペクトルにより特徴付けられる。
【００２６】
本発明の形態Ｂは、なおさらに、図４に示されるその差次的走査測熱トレースにより特徴付けられる。形態ＢのＤＳＣトレースは、約１５０℃と１７０℃の間の鋭い吸熱フィーチャーを示す。形態Ａおよび形態ＢのＤＳＣトレースの比較は、形態Ｂの高い方の温度の吸熱フィーチャーが、形態Ａの匹敵するフィーチャーよりもいくらか高い温度で観察されることを示す。
【００２７】
形態Ｂは、約２％（重量）と約７％（重量）との間の水を含み、これは、化合物１の塩酸塩１モルあたり、約０．７当量と約２．５当量との間の水に対応する。
【００２８】
活性薬剤である、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）は、ベンジル保護中間体である、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）から調製され得、ＰＰは、以下のスキームに示され、以下の実施例でさらに記載されるような、容易に入手可能な出発物質から合成され得る。特定のプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されるが、他に示されない限り、他のプロセス条件もまた、使用され得ることが理解される。
【００２９】
【化２】
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中間体Ｒである５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノンは、ＥＰ  １４７  ７９１  Ｂに記載されるように調製され得、そして以下の実施例１に与えられるように、対応するクロロケトンについてＷＯ  ９５／２５１０４に記載されるプロセスに類似し得る。中間体ＦＦである５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノンは、Ｍａｔｈｒｅら  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、５６、７５１−７６２に記載される手順に続いて、インサイチュで調製されるオキサザボロリジン触媒を用いて、中間体Ｒのキラル還元により形成され得る。保護された中間体ＨＨである５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノンは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶解された中間体ＦＦへの、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＳＯＴＦ）およびルチジンの添加により形成され得る。
【００３０】
中間体ＪＪであるＮ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンは、ＨＨと４−ブロモフェネチルアミンとの反応により、固体塩酸塩として得られる。中間体ＪＪは、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含む触媒の存在下で、４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩と結合されて、保護されたジアリールアミン中間体ＮＮであるＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンを生じる。ＴＢＳ保護基は、トリエチルアミントリヒドロフルオライド（ＴＲＥＡＴ  ＨＦ）の添加により、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解されたＮＮから除去され、中間体ＰＰであるＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンを生じる。
【００３１】
上記ベンジル保護基は、触媒的加水素分解により、活性化された炭素担持パラジウムを用いて、濃塩酸の添加によって中間体ＰＰから除去され、活性化合物Ｉの非晶質塩酸塩を生じ、これは、さらに脱色炭によって精製され得る。
【００３２】
上記に記載されるように、パラジウムベースの触媒が、カップリング反応において使用されて中間体ＰＰを生成した。結果として、生成物である化合物１またはその中間体は、受容できないレベルのパラジウム夾雑物を混合し得る。現在、このようなパラジウム夾雑物が、（１−チオウレイド）アルキル基または（メルカプト）アルキル基を含む官能化した固体支持体を用いて、このような中間体（特に、中間体ＰＰ）から除去されることが発見されている。
【００３３】
中間体ＰＰは、固体支持体に適合性の溶媒に溶解され、ここで、適合性溶媒は、官能化した固体支持体の性能に作用しないものである。上記中間体の塩基性窒素をプロトン化形態に変換するために十分な量の酸（好ましくは、塩酸）が、添加される。塩基性窒素当たり約１．０５当量と約１．２当量との間のＨＣｌが、十分な量である。生じた溶液は、さらに溶媒により希釈され、そして（１−チオウレイド）アルキル基または３−（メルカプト）アルキル基を含む官能化した固体支持体が添加される。好ましくは、上記官能化した固体支持体は、３−（１−チオウレイド）プロピル基または（メルカプト）プロピル基を含むシリカゲルである。好ましくは、約５％と約１５％（重量による）との間の官能化したシリカゲルが、添加される。官能化したシリカゲルに適合性の好ましい溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である。
【００３４】
生じた溶液を、上記固体支持体から分離し、そしてその生成物を単離する。例えば、上記溶液は、室温で数時間攪拌され、次いで、濾紙を通して濾過される。残ったシリカは、さらなる溶媒により洗浄される。合わせた濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインにより洗浄する。その有機溶液を、無水硫酸ナトリウムにより処理し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、上記生成物を生じる。
【００３５】
従って、方法の局面において、本発明は、ジアリールアミン化合物Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよびパラジウムを含む組成物中のパラジウムの量を減らす方法を提供し、この方法は、（ａ）各窒素原子が酸によりプロトン化されているジアリールアミン化合物、パラジウムおよび溶媒を含有する溶液と、（１−チオウレイド）アルキル基または（メルカプト）アルキル基を含む官能化した固体支持体と接触させる工程；および（ｂ）生じた溶液を、その固体支持体から分離して、減らされた量のパラジウムを有する組成物を提供する工程を包含し、ここで、上記溶媒は、上記官能化した固体支持体に適合性である。好ましくは、上記方法において、上記酸は、塩酸であり；上記溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物を含有し、そして上記官能化した固体支持体は、３−（１−チオウレイド）プロピル基または３−（メルカプト）プロピル基を含むシリカゲルである。
【００３６】
本発明の結晶性水およびイソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）は、イソプロパノールおよび水を含有する極性溶媒中に、化合物１の非晶質塩酸塩を懸濁する工程、約４０℃と約６０℃との間の温度で、攪拌しながらその懸濁物を加熱する工程およびその懸濁物を室温にまで冷却する工程によって形成され得、結晶性の生成物が生じる。好ましくは、上記極性溶媒は、約４０％イソプロパノールと約６０％イソプロパノールの間である。
【００３７】
例えば、形態Ａは、５０％水／イソプロパノール混合物において化合物１の非晶質塩酸塩を懸濁する工程、１時間にわたって攪拌しながら、約５０℃の温度で加熱する工程および少なくとも一晩かけて、その懸濁物を室温にまで冷却する工程により形成され得る。結晶性の生成物は、濾過により単離され得、そして真空下で乾燥され得る。
【００３８】
あるいは、上記結晶性水およびイソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）は、イソプロパノールおよび水、ならびに過剰モルの塩酸を含有する極性水性溶媒中に化合物１を懸濁する工程によって、遊離塩基から形成され得る。好ましくは、上記溶媒は、約１．５当量と約２．５当量の間のＨＣｌを含有する。好ましい溶媒は、約５０％イソプロパノール／水媒体である。上記懸濁液は、約４０℃と約６０℃の間の温度で攪拌しながら加熱され、そして室温にまで冷却され、結晶性の生成物が生じる。この生成物は、濾過により単離され得、そして真空下で乾燥され得る。上記生成物は、極性溶媒（好ましくは、イソプロパノールおよび水）中に懸濁する工程、約４５℃と約５５℃の間の温度で攪拌しながら加熱する工程および室温にまで冷却する工程によって再結晶化され得、溶媒和物形態Ａが生じる。この溶媒和物形態Ａは、上記のように単離および乾燥され得る。
【００３９】
結晶性水和物形態Ｂは、溶媒和物形態Ａ材料の水スラリーを形成する工程、長時間（例えば、約１日）攪拌する工程、濾過工程およびその濾過された物質を水中に再懸濁する工程、ならびにさらに長時間攪拌する工程により、溶媒和物形態Ａから調製され得る。上記スラリーは、濾過され、そして真空下で乾燥されて、水和物形態Ｂを生成する。実施例８および１２に報告されるように、残りの溶媒の分析により、３．４％のイソプロパノールを含有した形態Ａのサンプルと比べて、形態Ｂのサンプルは、０．２重量％のイソプロパノールを含有していたことが示された。
【００４０】
（薬学的組成物）
本発明の溶媒和物である形態Ａおよび形態Ｂは、吸入による投与のために処方される薬学的組成物を調製するために、都合よく使用される。吸入は、薬剤を気道に直接送達するために有効な手段である。３つの薬学的吸入デバイスの一般的な型が存在する：噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）。従来の噴霧器デバイスは、高速気流を生成し、これは、治療剤が霧として噴霧するようにする。この霧は、患者の気道へと運ばれる。上記治療剤は、液体形態（例えば、溶液または呼吸に適した大きさの微粉粒子の懸濁液）で処方され、微小化は、代表的に、約９０％以上の粒子が約１０μｍ未満の直径を有するように規定される。適切な噴霧器デバイスは、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって市販されている。他の噴霧器デバイスは、例えば、米国特許６，１２３，０６８号に開示されている。この溶媒和物は、約０．０５μｇ／ｍＬと約１ｍｇ／ｍＬの間の濃度の遊離塩基活性剤である化合物１の水溶液として、従来の噴霧器デバイスにおける使用のために処方され得る。
【００４１】
ＤＰＩは、代表的に、吸気の間に、患者の気流中に分散され得る自由流動性粉末形態の治療剤を投与する。外部エネルギー源を使用する代替的なＤＰＩデバイスもまた、開発されている。自由流動性粉末を得るために、上記治療剤は、適切な賦形剤（例えば、ラクトース）とともに処方され得る。乾燥粉末処方物は、例えば、約１μｍと約１００μｍの間の粒子サイズを有する乾燥ラクトースと、形態Ａ、形態Ｂまたはその組み合わせの微粉粒子を組み合わせ、乾燥混合することにより作製され得る。あるいは、上記薬剤は、賦形剤なしで処方されてもよい。上記処方物は、乾燥粉末ディスペンサー中に充填されるか、乾燥粉末送達デバイスとの使用のために、吸入カートリッジまたはカプセル中に充填される。
【００４２】
市販されるＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照のこと）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第６，３７８，５１９号を参照のこと）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許第４，５２４，７６９号を参照のこと）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許第４，３５３，３６５号を参照のこと）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号およびその参考文献に記載されている。
【００４３】
ＭＤＩは、代表的に、圧縮プロペラントガスを用いて、測定量の治療剤を放出する。ＭＤＩ投与のための処方物としては、液状プロペラント中の活性成分の溶液または懸濁液が挙げられる。クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）は、従来、プロペラントとして使用されているが、このような物質のオゾン層に対する有害な作用に関する考慮に起因して、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７））を使用する処方物が、開発されている。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ処方物の添加成分としては、共溶媒（例えば、エタノール、ペンタンまたは少量の水）；および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる（例えば、米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２およびＷＯ  ９２／２２２８６を参照のこと）。
【００４４】
従って、ＭＤＩ投与のために適切な処方物は、約０．００１重量％〜約２重量％の形態Ａ、形態Ｂまたはそれらの組み合わせ、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を含有し得、残りは、ＨＦＡプロペラントである。１つのアプローチにおいて、処方物を調製するために、冷凍または加圧されたヒドロフルオロアルカンが、本発明の結晶性形態、エタノール（存在する場合）および上記界面活性剤（存在する場合）を含有するバイアルに添加される。懸濁液を調製するために、薬学的な塩が、微粉粒子として提供される。上記処方物は、ＭＤＩデバイスの一部分を形成するエアロゾルキャニスター中に充填される。ＨＦＡプロペラント使用のために特に開発されるＭＤＩデバイスの例は、米国特許第６，００６，７４５号および同第６，１４３，２２７号に提供される。
【００４５】
代替的な調製において、懸濁処方物は、本発明の結晶性材料の微粉粒子上の界面活性剤のコーティングを、噴霧乾燥することによって調製される（例えば、ＷＯ  ９９／５３９０１およびＷＯ  ００／６１１０８を参照のこと）。呼吸に適した粒子を調製するプロセスのさらなる例、ならびに吸入投与のために適切な処方物およびデバイスは、米国特許第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号および同第６，２２１，３９８号、ならびにＷＯ  ９９／５５３１９およびＷＯ  ００／３０６１４を参照のこと。
【００４６】
本発明の活性化合物（化合物１）は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして有用であり、そのため、哺乳動物において、β２アドレナリン作動性レセプターにより介されるかまたはβ２アドレナリン作動性レセプターと関連する、医学的な疾患または状態（すなわち、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストを用いる処置によって軽減される、医学的状態）を処置するために有用である。このような医学的状態としては、肺疾患（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患）、早期分娩、神経学的障害、心臓障害または炎症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本発明の活性剤（化合物１）は、広い範囲にわたって有効であり、そして一般的に、治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、関連環境（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、年齢、体重、ならびに個々の患者の応答、患者の症状の重篤度などを含む）に鑑みて、医師により決定されることが理解される。
【００４８】
吸入投与のための治療剤の適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日、好ましくは、約０．１μｇ／日〜約５００μｇ／日の一般的な範囲である。
【００４９】
化合物は、周期的用量で投与され得る：毎週、１週あたり複数回、毎日または１日あたり複数回。上記処置レジメンは、長時間（例えば、数週間または数ヶ月間）にわたる投与を必要とし得るか、あるいは上記処置レジメンは、慢性的な投与を必要とし得る。経口投与のための適切な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００μｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的な範囲である。
【００５０】
従って、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患または状態を有する哺乳動物の処置方法を提供し、この方法は、その哺乳動物に、結晶性溶媒和形態の化合物１の一塩酸塩、または結晶性溶媒和形態の化合物１の一塩酸塩を含有する薬学的組成物の、治療有効量を投与する工程を包含する。
【００５１】
本発明の活性薬剤はまた、一種以上の他の治療剤とともに同時投与され得る。例えば、本発明の薬剤は、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ））、抗コリン作動性薬剤（特に、ムスカリンレセプターアンタゴニスト）、他のβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス薬）または抗ヒスタミン薬から選択される一種以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。従って、本発明は、さらなる局面において、一種以上の治療剤（例えば、抗炎症剤、抗コリン作動性薬剤、別のβ２アドレナリンレセプターアゴニスト、抗感染剤または抗ヒスタミン薬）と、形態Ａ、形態Ｂまたはそれらの組み合わせを含む組み合わせを提供する。
【００５２】
他の治療剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。必要に応じて、他の治療剤が、光学的に純粋な立体異性体として使用され得る。
【００５３】
適切な抗炎症剤としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切なコルチコステロイドは、経口コルチコステロイドおよび吸入コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロエートエステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シクレソニド、ブチクソコートプロピオネート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルおよび６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられ、より好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。
【００５４】
適切なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたはＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；プロテアーゼインヒビター（例えば、トリプターゼインヒビターおよびエラスターゼインヒビター）；β−２インテグリンアンタゴニストならびにアデノシンレセプターアゴニストまたはアデノシンレセプターアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、具体的には、αＩＬ−４治療、αＩＬ−１３治療もしくはこれらの組合せ））；またはサイトカイン合成のインヒビターが挙げられる。適切な他のβ２−アドレナリンレセプターアゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キシナホエートとして）、サルブタモール（例えば、硫酸塩または遊離塩基として）、ホルモテロール（例えば、フマル酸塩として）、フェノテロールまたはテルブタリンおよびこれらの塩が挙げられる。
【００５５】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合したＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターと組み合わせた本発明の活性薬剤の使用もまた重要である。本発明のこの局面において有用であるＰＤＥ４特異的インヒビターは、ＰＤＥ４酵素を阻害することが既知であるか、またはＰＤＥ４インヒビターとして作用することが発見されている任意の化合物、およびＰＤＥ４のみのインヒビターである任意の化合物である。好ましい化合物は、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。
【００５６】
目的の他の化合物は、以下を含む：
１９９６年９月３日に発行された米国特許第５，５５２，４３８号に示された化合物；この特許およびその特許が開示する化合物は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。特定の目的の化合物は、米国特許第５，５５２，４３８号に開示されるｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（ｃｉｌｏｍａｌａｓｔ）としても公知である）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態である；
ｅｌｂｉｏｎのＡＷＤ−１２−２８１（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら、第１５回ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（９月６〜１０日、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８、要旨Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）と名付けられた９−ベンジルアデニン誘導体；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として同定されたＰｆｉｚｅｒに帰するベンゾジアゼピンＰＤＥ４インヒビター；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏによりＷＯ９９／１６７６６に開示されたベンゾジオキソール誘導体；Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏのＫ−３４；ＮａｐｐのＶ−１１２９４Ａ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ（９月１９〜２３日、Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８、１２（補遺２８）：要旨Ｐ．２３９３］；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎのフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）（ＷＯ９９／４７５０５、その開示は、本明細書中に参考として援用される）；プマフェントリン、混合されたＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターである（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、これは、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在は、Ａｌｔａｎａ）により調製され、公開される；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発されたアロフィリン；ＶｅｒｎａｌｉｓのＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、１９９８、２８４（１）：１６２）およびＴ２５８５。
【００５７】
他の可能なＰＤＥ−４インヒビターおよび混合されたＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターとしては、ＷＯ０１／１３９５３に列挙されたものが挙げられ、その開示は、本明細書により参考として援用される。
【００５８】
適した抗コリン作用薬は、ムスカリン性レセプターでアンタゴニストとして作用する化合物、特にＭ１、Ｍ２またはＭ３レセプターあるいはこれらの組合せのアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどによって例示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ、これらの化合物は、通常第三級アミンである塩として投与される。これらの薬物、特にその塩形態は、多数の市販供給源から容易に利用可能であるか、または以下の文献データから製造または調製され得る、すなわち：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；酸化アトロピン−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１および硝酸メチルアトロピン−ＣＡＳ−５２−８８−０；
ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、臭化メチル塩−ＣＡＳ−８０−４９−９；
ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１；
スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、臭化メチル塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。
【００５９】
好ましい抗コリン作用薬としては、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されているイプラトロピウム（例えば、臭化物として）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。以下もまた目的のものである：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、臭化アニソトロピンメチル、すなわちＶａｌｐｉｎ  ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ、ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ、ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびメチル硫酸ヘキソシクリウム（Ｔｒａｌ、ＣＡＳ−１１５−６３−９）が挙げられる。また以下も参照のこと：塩酸シクロペントレート（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、塩酸トリヘキシフェニジル（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ  １１６、すなわちメトクトラミン、およびＷＯ０１／０４１１８に開示される化合物（その開示は、本明細書により参考として援用される）。
【００６０】
適した抗ヒスタミン剤（またＨ１レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）としては、Ｈ１レセプターを阻害し、ヒト使用に対して安全であるとして公知の多数のアンタゴニストの任意の一つ以上が挙げられる。全てヒスタミンとＨ１レセプターとの相互作用の可逆性の競合的インヒビターである。これらのインヒビターの多数（多くは、第一生成アンタゴニストである）は、それらのコア構造（エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミン）に基づいて特徴づけられる。さらに、他の第一生成抗ヒスタミン剤は、ピペラジンおよびフェノチアジンに基づくと特徴付けられ得る。第二生成アンタゴニスト（これらは、鎮静剤ではない）は、それらが、コアエチレン基（アルキルアミン）を保持するか、または第三級アミン基を模倣するという点で、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）もしくはピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）と類似した構造−活性関係を有する。例示的なアンタゴニストは、以下のとおりである：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート；
エチレンジアミン：マレイン酸ピリラミン、トリペレナミンＨＣｌ、およびクエン酸トリペレナミン；
アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびその塩（例えば、マレイン酸塩）、およびアクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）；
ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、乳酸シクリジン、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ；
ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙ  ａｎａｌｏｇｕｅ）、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の薬学的に受容可能な塩。
【００６１】
塩酸アゼラスチンは、本発明の結晶性溶媒和物と組み合わせて使用され得るなお別のＨ１レセプターアンタゴニストである。
【００６２】
好ましい抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
【００６３】
従って、本発明は、さらなる局面において、本発明の結晶性溶媒和物およびコルチコステロイドを含む組合せを提供する。本明細書中で使用される場合、本発明の結晶性溶媒和物は、溶媒形態Ａ、溶媒形態Ｂ、または形態Ａと形態Ｂとの組合せ中の化合物１の一塩酸塩を意味する。特定の局面において、本発明は、本発明の結晶性溶媒和物およびプロピオン酸フルチカゾン；本発明の結晶性溶媒和物および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル；ならびに本発明の結晶性溶媒和物および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルを含む組合せを提供する。
【００６４】
従って、本発明は、さらなる局面において、本発明の結晶性溶媒和物およびＰＤＥ４インヒビターを含む組合せを提供する。
【００６５】
従って、本発明は、さらなる局面において、本発明の結晶性溶媒和物および抗コリン作用薬を含む組合せを提供する。
【００６６】
従って、本発明は、さらなる局面において、本発明の結晶性溶媒和物および抗ヒスタミン薬を含む組合せを提供する。
【００６７】
従って、本発明は、さらなる局面において、ＰＤＥ４インヒビターおよびコルチコステロイドと一緒に、本発明の結晶性溶媒和物を含む組合せを提供する。
【００６８】
従って、本発明は、さらなる局面において、抗コリン作用薬およびコルチコステロイドと一緒に、本発明の結晶性溶媒和物を含む組合せを提供する。
【００６９】
従って、本発明の薬学的組成物は必要に応じて、本発明の結晶性溶媒和物と上記の一種以上の他の治療剤との組合せを含み得る。
【００７０】
このような組合せの個々の化合物は、別々の薬学的処方物または合わせた薬学的処方物中で、連続してか、または同時に、投与され得る。既知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に理解される。
【００７１】
さらなる局面に従って、本発明は、哺乳動物におけるβ２アドレナリンレセプター活性と関係する疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療的に有効量の、本発明の結晶性溶媒和物と一種以上の他の治療剤との組合せを投与する工程を包含する。
【００７２】
さらに、本発明の溶媒和物は、潜在的に投与の他の形態（例えば、経口投与または非経口投与）で処方され得る。この溶媒和物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と混合され得、散剤、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用される。このような薬学的組成物は、約０．０５〜約９０重量％、そしてより一般的には約０．１〜３０重量％の活性化合物を含有する。本発明の結晶性溶媒和物の処方に適したさらなる薬学的キャリアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、２０００に見出され得る。
【００７３】
以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証し、活性成分は、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン、結晶性溶媒和物形態Ａ、結晶性溶媒和物形態Ｂ、または形態Ａと形態Ｂとの組み合わせにおける化合物１と規定される。
【実施例】
【００７４】
（処方実施例Ａ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００７５】
【表１】
2006528242.tif 000005
上記成分を、混合し、硬質シェルゼラチンカプセルに導入する。
【００７６】
（処方実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩の経口投与のための別の代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００７７】
【表２】
2006528242.tif 000006
上記成分を、密に混合し、単一の分割錠に圧縮する。
【００７８】
（処方実施例Ｃ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００７９】
以下の組成を有する経口懸濁液を、調製する。
【００８０】
【表３】
2006528242.tif 000007
（処方実施例Ｄ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００８１】
以下の組成を有するｐＨ４に緩衝化した注入用調製物を調製する。
【００８２】
【表４】
2006528242.tif 000008
（処方実施例Ｅ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を使用する注入のための代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００８３】
再構成した溶液を、１ｍｇの本発明の化合物に２０ｍＬの滅菌水を添加することによって調製する。次いで、使用前に、この溶液を２００ｍＬの、活性化合物と適合性の静脈内輸液で希釈する。そのような液体を、５％デキストロース溶液、０．９％塩化ナトリウムまたは５％デキストロースと０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択する。他の例は、乳酸加リンガー溶液、５％デキストロースを添加した乳酸加リンガー溶液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍと５％デキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ  Ｅ、およびアシル化リンガー溶液である。
【００８４】
（処方実施例Ｆ）
本実施例は、本発明の結晶性モノＨＣｌの局所適用のための代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００８５】
【表５】
2006528242.tif 000009
水を除く全ての上記成分を合わせ、攪拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、激しく攪拌しながら６０℃で十分な量の水を添加し、成分を乳化し、次いで、適量１００ｇの水を添加する。
【００８６】
（処方実施例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例証する。
【００８７】
噴霧器中で使用するための水性エアロゾル処方物を、０．１ｍｇの本発明のモノＨＣｌ塩をクエン酸で酸性化した１ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解することにより調製する。この混合物を、活性塩が溶解するまで、攪拌し、超音波処理する。この溶液のｐＨを、ＮａＯＨをゆっくり添加することによって３〜８の範囲の値に調整する。
【００８８】
（処方実施例Ｈ）
本実施例は、吸入カートリッジに使用するための、本発明のモノＨＣｌ塩を含有する乾燥粉末処方物の調製を例証する。
【００８９】
吸入カートリッジに、以下の成分を有する薬学的組成物を充填する。
【００９０】
【表６】
2006528242.tif 000010
活性成分を、乳糖とブレンドする前に、微粉化する。粉末吸入器を使用してカートリッジの内容物を投与する。
【００９１】
（処方実施例Ｉ）
本実施例は、乾燥粉末吸入デバイスに使用するための本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する乾燥粉末処方物の調製を例証する。
【００９２】
乳糖に対して１：２００の比の微粉活性成分のバルク処方物を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を、用量あたり１０μｇと１００μｇとの間で活性薬物成分を送達し得る乾燥粉末吸入デバイスに封入する。
【００９３】
（処方実施例Ｊ）
本実施例は、定量吸入器に使用するための本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する処方物の調製を例証する。
【００９４】
５％の活性成分、０．５％のレシチン、および０．５％のトレハロースを含有する懸濁液を、１００ｍＬの脱塩水に溶解した０．５ｇのトレハロースおよび０．５ｇのレシチンから形成したコロイド溶液中に、平均サイズ１０μｍ未満で微粉化した粒子として５ｇの活性化合物を分散することにより調製する。この懸濁液を、噴霧乾燥して、生じた物質を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、圧縮した１，１，２，２−テトラフルオロエタンとともに缶に装填する。
【００９５】
（処方実施例Ｋ）
本実施例は、定量吸入器に使用するための本発明の結晶性モノＨＣｌ塩を含有する処方物の調製を例証する。
【００９６】
５％の活性成分および０．１％のレシチンを含有する懸濁液を、２００ｍＬの脱塩水に溶解した０．２ｇのレシチンから形成した溶液中に、平均サイズ１０μｍ未満で微粉化した粒子として１０ｇの活性化合物を分散することにより調製する。この懸濁液を、噴霧乾燥して、生じた物質を、１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子に微粉化する。この粒子を、圧縮した１，１，１，２，３，３，３−ヘプトフルオロ−ｎ−プロパンとともに缶に装填する。
【００９７】
以下に、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン、化合物１の調製、ならびに本発明の結晶性形態Ａおよび結晶性形態Ｂの調製および特徴づけを例証する。
【００９８】
（実施例１：５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１H)−キノリノン（Ｒ）の合成）
（ａ．８−アセトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＣＣ）の合成）
８−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシド（１６０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）および無水酢酸（８００ｍＬ、８．４ｍｏｌ）を、３時間１００℃にて加熱し、次いで氷中で冷却した。この生成物を、ブーフナー漏斗で回収し、無水酢酸（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、８−アセトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＣＣ）（１４４ｇ）を黄褐色の固体として得た。
【００９９】
（ｂ．５−アセチル−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）キノリノン（ＤＤ）の合成）
１，２−ジクロロエタン（２８０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（８５．７ｇ、６４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷中で冷却し、そして化合物ＣＣ（５６．８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、次いで８５℃に加熱した。３０分後、塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに６０分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３Ｌ）に攪拌しながら０℃にて添加した。２時間攪拌した後、この固形物をブーフナー漏斗で回収し、水（３×２５０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥した。いくつかのバッチより単離された粗生成物（１３５ｇ）を合わせ、ジクロロメタン（４Ｌ）で６時間粉砕した。この生成物を、ブーフナー漏斗で回収し、減圧下で乾燥して、５−アセチル−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＤＤ）（１２１ｇ）を得た。
【０１００】
（ｃ．５−アセチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＥＥ）の合成）
５−アセチル−８−ヒドロキシ−２−キノリノン（３７．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および、炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、次にベンジルブロミド（３１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で２．２５時間攪拌し、次いで飽和塩化ナトリウム（３．５Ｌ）に０℃にて注ぎ、１時間十分に攪拌した。生成物をブーフナー漏斗で回収し、１時間乾燥させ、得られた固形物をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解して硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を、セライトの充填物をとおして濾過し、ジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を、乾燥するまで濃縮して、得られた固形物をエーテル（５００ｍＬ）で２時間粉砕した。この生成物を、ブーフナー漏斗で回収し、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−アセチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＥＥ）（４４ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。
【０１０１】
（ｄ．５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）の合成）
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＥＥ）（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ボロントリフルオリドジメチルエーテル（１０．４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加し、この混合物を室温まで温めて、濁った懸濁液を得た。この懸濁液を４５℃（油浴）で加熱し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のブロミン（１１．５ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分間にわたって添加した。この混合物を、さらに１５分間４５℃に維持し、次いで室温に冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で1時間、粉砕した。この固形物を、ブーフナー漏斗で回収し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥した。２回の実施から得られた生成物を、精製のために合わせた。粗生成物（５２ｇ）を、クロロホルム（５００ｍL）中で、５０％エタノールを使用して１時間粉砕した。この生成物をブーフナー漏斗で回収し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）およびメタノール（２×５０ｍＬ）中で、５０％メタノールで洗浄した。この固形物を、減圧下で乾燥して、５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）（３４．１ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。
【０１０２】
（実施例２：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の合成）
（ａ．５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＦＦ）の合成）
（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニルプロリノール（３０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｏｒｏｘｉｎｅ）（１１．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を、トルエン（３００ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分攪拌した。この混合物を、１５０℃の油浴中に配置し、液体を蒸留した。トルエンを２０ｍＬのアリコート中に添加し、蒸留を４時間持続した。全体量３００ｍＬのトルエンを添加した。この混合物を、最終的に室温に冷却した。５００μＬのアリコートを、乾燥するまでエバポレートし、秤量して（２４６ｍｇ）、その触媒の濃度が、１．８Ｍであると決定した。
【０１０３】
５−（２−ブロモ−１−オキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（Ｒ）（９０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を窒素下に配置し、テトラヒドロフラン（９００ｍＬ）を添加し、次に上の触媒（トルエン中１．８Ｍ、１５ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、氷／イソプロパノール浴中で−１０±５℃に冷却した。ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２９４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を４時間にわたって添加した。この反応を、−１０℃でさらに４５分間攪拌し、次いでメタノール（２５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、沸騰したアセトニトリル（１．３Ｌ）に溶解し、濾過する間、室温に加熱および冷却した。結晶を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ヒドロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＦＦ）（７２．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ、収率８１％、エナンチオマー過剰率９５％、ＨＰＬＣ面積比より、９５％純度）を得た。
【０１０４】
（ｂ．５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＨＨ）の合成）
化合物ＦＦ（７０．２ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍＬ）で処理し、窒素下で、氷浴中にて冷却した。温度を２０℃未満に維持しながら、２，６−ルチジン（４０．３ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって添加し、次にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９９．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を、室温に４５分間温めた。メタノール（４５ｍＬ）を、この混合物に１０分間にわたって滴下し、この混合物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１、５００ｍＬ）と水／ブライン（１：１、５００ｍＬ）との間で分配した。この有機物を、水／ブライン（１：１、各々５００ｍＬ）で２回よりも多く洗浄した。合わせた有機物を減圧下でエバポレートして、淡黄色の油状物を得た。シクロヘキサン（４００ｍＬ）の２つの分離した部分を、この油状物に添加し、濃い白色の懸濁物が形成されるまで、蒸留を続けた。シクロヘキサン（３００ｍＬ）を懸濁物に添加し、得られた白色結晶を濾過し、シクロヘキサン（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−（２−ブロモ−（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル−８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＨＨ）（７５．４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、収率８０％、エナンチオマー過剰率９８．６％）を得た。
【０１０５】
（ｃ．Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＪＪ）の合成）
化合物ＨＨ（１３６．５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェンエチルアミン（１２３ｇ、６１５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１８０ｍＬ）を、窒素下で室温にて混合した。さらに４０ｍＬのジメチルスルホキシドを添加した。この混合物を８５℃まで５時間加熱した。反応物を、酢酸エチル（１Ｌ）と１０％酢酸水溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。この有機物を、１０％酢酸水溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム（３×５００ｍＬ）で洗浄した。最終洗浄物を、セライト（１００ｇ）を通して濾過した。有機層を、３００ｍＬに濃縮し、シクロヘキサン（２×５００ｍＬ）を添加し、この溶液を３００ｍＬに濃縮した。十分なシクロヘキサンを、セライト（５０ｇ）をとおして濾過した。１．８Ｌの最終容量を形成するように添加した。イソプロパノール中のＨＣｌ溶液（イソプロパノール（１８０ｍＬ）に１０℃（内部）にて濃ＨＣｌ（２３．５ｍＬ）をゆっくりと添加することにより調製した）を、粗生成物に添加し、この反応混合物を、５時間攪拌し、シクロへキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で２４時間乾燥してＮ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＪＪ）塩化物（１４５ｇ、８０モル％、１０６重量％、ＨＰＬＣ９７．９％純度）を得た。
【０１０６】
（ｄ．Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＮＮ）の合成）
化合物ＪＪの塩酸塩（７３．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−フェニルアニリン塩酸塩（３２．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、トルエン（３８０ｍＬ）を、５分間の間、ゆっくりとかき混ぜながら添加し、次に一部のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９．３ｇ、５１３ｍｍｏｌ）を１分間にわたって添加し、最後に、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１０．６５ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を攪拌し、８５〜８９℃（内部）に２．５時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、水（４００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌し、セライト（８０ｇ）をとおして濾過し、そしてトルエン（１００ｍＬ）で分配した。有機層を回収し、減圧下で４０℃の浴中にて濃縮して、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＮＮ）を黒色の粘着性の油状物として得た。
【０１０７】
（ｅ．Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の合成）
前工程よりの化合物ＮＮを、２８０ｍｌのＴＨＦに溶解した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（２７．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、さらに２０ｍＬのＴＨＦを、残留試薬をリンスするのに使用し、反応を窒素下で１６時間２５℃にて攪拌した。この反応混合物を減圧下で２５℃の浴中にて濃縮し、黒色の粘着性の油状物を得て、この油状物にジクロロメタン（４００ｍＬ）を添加し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、５時間攪拌した。この上部の層を捨て、そして有機層を、粘着性の油状物まで濃縮した。
【０１０８】
この油状物を、ジクロロメタンに溶解し、全体量６３０ｍＬを得た。６０ｍＬのアリコートを取り出し、３０ｍＬに濃縮した。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、次に濃塩酸（２．７ｍＬ）およびメタノール（４．５ｍＬ）の混合物を添加して、自由に流動する液体で覆われた濃いペーストを得た。この液体を注意深く取り除き、このペーストをトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。このゴムを、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）との間で分配し、有機溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノール勾配を使用したシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）（ＨＰＬＣ面積比により、９８．６％純度）を得た。
【０１０９】
（実施例３：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の精製）
実施例１および実施例２のパラジウムのプロセスにより生成される物質を遊離することにより、中間体ＰＰ（０．５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、ＩＣＰによりＰｄレベル  約８５０ｐｐｍ）を１：１のジクロロメタン：メタノール溶液（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．４４５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  塩酸を添加した。得られた黒褐色溶液を、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）でさらに希釈し、３−（１−チオウレイド）プロピル基化されたシリカゲル（０．０５ｇ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。この懸濁液を、室温で２０時間攪拌し、次に濾紙を通して濾過した。残った黄色のシリカを、５ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのジクロロメタンの混合物で洗浄した。合わせた有機溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウムで３０分間処理し、濾過し、減圧下でエバポレートして、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）（収率約９０％、ＩＣＰによるＰｄレベル  ３０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ面積比により９７％純度）を得た。
【０１１０】
（実施例４：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）塩酸塩の合成）
以前の工程からの化合物ＰＰ（２．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）に、窒素下で、炭素担持１０％パラジウム（４２０ｍｇ）を添加し、次に、エチレングリコール（１６ｍＬ）および濃塩酸（０．５７ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、水素１気圧下で５時間強く攪拌した。固形物を濾過し、エチレングリコール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を５０℃に温め、水（２１ｍＬ）を５分間にわたって攪拌しながら添加した。褐色のゴムが形成され、これを５０℃で４０分間攪拌を継続してオフホワイトの固形物に分散した。この固形物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、化合物１の無水塩酸塩（２．５ｇ、４４．３％の水を含有、収率７４％）を得た。
【０１１１】
表題の化合物の純度を改善するために、この化合物（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を４０℃でメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。濃い青色の溶液を室温に冷却し、脱色炭（Ｄｒａｒｃｏ−ＫＢ，２．５ｇ）を添加して、懸濁液を室温で一晩攪拌した。固形物を、セライト（２．０ｇ）で濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去するために、減圧下でエバポレートし、そしてＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）の無水塩酸塩を淡灰色の固形物（１．５ｇ）として得た。
【０１１２】
（実施例５：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水／イソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）の結晶化）
実施例４の生成物（１．０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を５０％イソプロパノール／水（１０ｍＬ）に懸濁し、攪拌しながら５０℃に加熱した。オフホワイトの結晶が現れる前に、非品質の物質は、完全には溶解しない。９０分後、加熱浴のスイッチをオフにし、懸濁液を、１６時間にわたって室温に冷却した。結晶性の固形物を、濾過により回収し、５０％イソプロパノール／水（１０ｍＬ）そしてイソプロパノール（３ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを１時間風乾し、次いで、乾燥による損失が７％未満になるまで減圧下で乾燥した。乾燥による損失を、高温で少量のアリコートを完全に乾燥し、揮発性の溶媒に起因する固体サンプルの画分を決定することにより決定した。結晶化により、ＨＰＬＣ面積比で９７．８％純度の物質を８０３ｍｇ得た。この物質は３．２％の水（カールフィッシャー法による分析）および３．６％のイソプロパノール（１Ｈ  ＮＭＲによる分析）を含んだ。
【０１１３】
（実施例６：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）塩酸塩の合成）
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中で、実施例１および２のプロセスにおいて調製されたＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）の溶液（４．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に、炭素担持１０％パラジウム（８００ｍｇ）を添加した。反応液を、水素１気圧下で６．５時間強く攪拌した。固形物を濾過し、テトラヒドロフラン（４×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで５０％メタノール／テトラヒドロフラン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥するまでエバポレートし、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。数回の実施からの生成物を合わせて、４．６８ｇを得て、これをアセトニトリル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎ  ＨＣｌ（１８．７ｍＬ）を添加し、溶液を凍結乾燥した。残渣を、アセトニトリル（１２５ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）に再溶解した。１．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、この溶液を凍結乾燥して、化合物１の非品質の塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１０．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．９２−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、６Ｈ）；ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値５２２．２４；検出値５２２．４。
【０１１４】
（実施例７：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水／イソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）の結晶化）
実施例６の生成物を、１０ｍＬ／ｇの５０％イソプロパノール／水に溶解し、攪拌しながら５０℃に温めた。２時間後、浴を取り除き、懸濁液を数時間にわたって室温に冷却した。さらに１０ｍＬ／ｇの５０％イソプロパノール／水を添加し、加熱サイクルを繰り返した。２時間後、懸濁液を、加熱浴のスイッチをオフにすることにより、一晩ゆっくりと冷却した。固体生成物を濾過により単離し、実施例５に記載されるとおりに乾燥した。
【０１１５】
（実施例８：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水／イソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）の特徴づけ）
実施例７のプロセスにより生成された多量の形態Ａの物質の、Ｘ線粉末回折パターン、および差次的走査測熱、および熱重量分析トレースを、それぞれ図１および図２に示す。この物質を以下のようにさらに特徴付けした：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１０．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ、５Ｈ）、６．９２−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８０−３．１５（ｍ、６Ｈ）；ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値５２２．２４；検出値５２２．４。ＩＲ：６２６、６３８、６４３、６９８、８２９、１０４８、１２３３、１２６１、１３０１、１３９９、１４９０、１５０８、１５９８、１６４０、および３３６０〜３４８０ｃｍ−１の範囲。水含有：３．４４％、ヘッドスペースＧＣによる残留溶媒：３．４２％イソプロパノール。３．４％（１．１５ｍｏｌ）Ｈ２Ｏおよび３．４％（０．３３ｍｏｌ）イソプロパノールを含むＣ３２Ｈ３２Ｎ３Ｏ４Ｃｌについて計算した要素分析（重量％）：Ｃ、６６．１４；Ｈ、６．２２；Ｎ，７．０１；Ｃｌ、５．９２。検出値Ｃ，６６．５７；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．９９；Ｃｌ，６．１６。
【０１１６】
（実施例９：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）の調製）
化合物１の遊離塩基形態を、保護された中間体ＰＰから調製した。５０％ジクロロメタン／メタノール（２００ｍＬ）中で、実施例１および２のプロセスにより調製されたＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（ＰＰ）（４３．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持２０％パラジウム（８．６ｇ）を添加した。反応液を、水素１気圧下で１８時間強く攪拌した。固形物をセライトで濾過し、５０％ジクロロメタン／メタノール（４×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥するまでエバポレートし、化合物１（３８ｇ、ＨＰＬＣ比により９２％純度）を灰色固形物として得た。
【０１１７】
（実施例１０：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水／イソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）の結晶化）
化合物１（０．５ｇ）を２．５ｍＬのイソプロパノール、０．５ｍＬの水および２．０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（２．０当量）の混合物（１０ｍＬ／ｇの濃度の５ｍＬの５０％イソプロパノール／水性媒質の混合物に相当する）中で懸濁した。この懸濁液を攪拌しながら５０℃に温めた。出発物質の約７０％が溶解した後、オフホワイトの結晶が沈澱し始めた。攪拌および加熱を２時間続けながら、出発物質の溶解およびさらなる結晶性物質の形成を維持した。加熱浴を取り除き、懸濁液を２時間で室温に冷却して、濾過により固形物を取り出し、乾燥した（４６５ｍｇ）。少量のサンプルを分析のために確保し、残りの物質を以下のとおりに再結晶化した。
【０１１８】
上記残りの固体物質を、４．５ｍＬの５０％イソプロパノール／水中で懸濁した。懸濁液を攪拌し、５０℃に２時間温めた。一晩室温に冷却した後、上記のとおりに懸濁液を濾過した。濾過ケークを５０％イソプロパノール／水（２ｍＬ）で洗浄し、そしてイソプロパノール（２ｍＬ）で洗浄した。１時間の吸引乾燥後、濾過ケークを減圧下で乾燥し、形態Ａ（３２２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。ＸＲＰＤ分析は、結晶固形物を示した。
【０１１９】
（実施例１１：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水和物（形態Ｂ）の調製）
実施例５（形態Ａ）の結晶性生成物（８．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ，１Ｈ  ＮＭＲによると３．８％イソプロパノールを含有）を、オーバーヘッドスターラーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに移した。脱イオン水（２５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を中程度の攪拌速度で室温にて攪拌した。分析のためのサンプルを濾過し、水で洗浄し、３０分間乾燥して、ＮＭＲスペクトルに供した。１８時間スラリーとした後、この物質は１．１％のイソプロパノールを含有した。２４時間の攪拌後、懸濁液を、濾紙に中程度の速度で通して濾過し、湿性濾過ケークを２５０ｍＬの水に再懸濁した。さらに１８時間攪拌した後（全攪拌時間は４２時間）、ＩＰＡレベルは、０．４％に低下し、全部で４８時間後、１Ｈ  ＮＭＲは０．３％のＩＰＡレベルを示した。スラリーを、濾紙に中程度の速度で通して濾過し、３０分間風乾した。さらに湿性濾過ケークを、結晶化皿に移し、薄く伸ばして減圧オーブン中で、全体を減圧にして室温にて乾燥した。２４時間の乾燥後、水レベルは６．５％であると決定され（カールフィッシャー法による分析）、２９時間後、水レベルは４．３％であると決定された。このプロセスにより、ＸＲＰＤによると結晶である７．６ｇのＮ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水和物（形態Ｂ）を得た。
【０１２０】
（実施例１２：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩の水和物（形態Ｂ）の特徴づけ）
実施例１１のプロセスにより生成された多量の形態Ｂの物質の、Ｘ線粉末回折パターン、および差次的走査測熱、および熱重量分析トレースを、図３および図４にそれぞれ示す。この物質を以下のようにさらに特徴付けした：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ１０．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．４６−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．９２−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、６．１７（ｂｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９０−３．１５（ｍ、６Ｈ）；ｍ／ｚ：Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての［Ｍ＋Ｈ＋］  計算値５２２．２４；検出値５２２．３。ＩＲ：６５３、６９８、８２９、１２３２、１２６２、１３８３、１４４５、１４８８、１５０８、１５４８、１５９８、１６４０、２３８１、３０３３、３３８８。水含有：５．４％、ヘッドスペースＧＣによる残りの溶媒：０．２％イソプロパノール。
【０１２１】
（実施例１３：Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン（１）一塩酸塩／イソプロパノール溶媒（形態Ａ）の固形物状態の安定性の試験）
実施例７のプロセスにより生成された形態Ａ物質のサンプル（各々２０および８０ｍｇ）を、開いた容器および閉じた容器中で２５℃および６０％の相対湿度ならびに４０℃および７５％の相対湿度で貯蔵した。４週間後、密閉した容器中で２５℃および６０％の相対湿度で貯蔵した物質についてのＤＳＣおよびＴＧＡによる分析は、検出可能な差異を示さず、そしてＨＰＬＣによる分析は、検出可能な化学分解を示さなかった。開いたコンテナで貯蔵した物質は、４週間経過時に、イソプロパノールの損失を示した。
【０１２２】
（分析方法）
Ｘ線粉末回折パターンを、Ｃｕ  Ｋα（４０．０ｋＶ、３５．０ｍＡ）放射線を使用して、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ６０００回折計測器により得た。分析を、４〜４５°の範囲にわたって、０．０２°のステップサイズで２°／分の継続的なスキャンモードで測角器を作動することで実行した。サンプルを、ガラスの試料保持器上で薄層の粉末化された物質として調製した。この機器を、ケイ素金属標準で較正した。
【０１２３】
差次的走査測熱トレースを、ＴＡ機器のＤＳＣＱ１０型より得た。サンプルを、分析のために密閉したアルミニウム皿上に、基準として使用する空の皿とともに置いた。サンプルを、３０℃で平衡化し、１分毎に５℃の速度で３００℃まで加熱した。この機器を、インジウム標準で較正した。
【０１２４】
熱重量分析を、ＴＡ機器のＱ５０型を使用して行った。サンプルを、アルミニウム皿中で秤量し、３０℃より１分毎に５℃の速度で、３００℃まで加熱した。
【０１２５】
ＩＲスペクトルを、４０００〜６７５ｃｍ−１の範囲の波数（υ）で、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｏｍｎｉｓサンプルの減衰全反射（ＡＴＲ）サンプル保持器を備えたＡｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ分光器を使用して行った。
【０１２６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計を周囲温度で使用して、得た。サンプルをＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、化学シフトを、残ったＤＭＳＯプロトン（２．４９ｐｐｍ）を基準として使用して、ＴＭＳスケールで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、ＪＥＯＬ  Ｅｃｌｉｐｓｅ＋  ４００ＭＨｚ分光計より得た。
【０１２７】
ＨＰＬＣ分析を、逆相条件および６分間にわたる２％〜９０％のアセトニトリル勾配を使用して、実行した。溶媒は、０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ２．１×５０ｍｍ，流速０．５ｍＬ／分、観察波長２１４ｎｍで観測した。
【０１２８】
質量分析同定を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ）を使用したエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）により実行した。
【０１２９】
炭素、水素、窒素の元素％を、燃焼分析により行った。塩素の％を滴定により決定した。
【０１３０】
水含量を、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ８３１電量計を使用した電量カールフィッシャー滴定により、決定した。
【０１３１】
残った溶媒を、ヘッドスペースサンプリングを使用したＡｇｌｉｅｎｔ  ６８９０  ＧＣ、Ａｇｌｉｅｎｔ  ７６９４  ヘッドスペースサンプラーおよび３０ｃｍ×０．５３ｍｍ×３μｍのＪ＆ＷＤＢ−６２４  キャピラリーカラムを使用して、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）および水素炎イオン化検出（ＦＩＤ）により決定した。
【０１３２】
パラジウムレベルを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｔｉｍａ  ３１００  ＤＶ機器を使用して、高周波誘導結合プラズマにより発生される原子線放出スペクトルの計測に基づいて、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分光技術により決定した。
【０１３３】
キラル純度を、キラルＨＰＬＣにより決定した：サンプルを各々０．５％の酢酸およびトリエチルアミンで緩衝された１００％メタノールの移動相を用いた定組織条件を使用して分析した。カラム：Ａｓｔｅｃ  Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ  ４．６×２５０ｍｍ、流速０．４ｍＬ／分、観察した波長：２２０ｎｍ。
【０１３４】
本発明は、その特定の実施形態を参照して記載されているが、種々の改変がなされ得、等価物が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく置き換えられ得ることが、当業者により理解されるはずである。さらに、多くの改変が、本発明の目的の精神および範囲に対して、物体、プロセス、プロセス工程、またはプロセスの複数の工程の特定の状況、材料、組成物に適応され得る。このような全ての改変は、本明細書に添付した特許請求の範囲の範囲内であると解釈される。さらに、本明細書上記で引用される全ての刊行物、特許、および特許明細書は、参考として個別に援用されるかのように、本明細書中でその全体が参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】図１は、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩の水／イソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩の水／イソプロパノール溶媒和物（形態Ａ）の差次的走査測熱トレース（上のトレース、右側目盛）および熱重量トレース（下のトレース、左側目盛）を示す。
【図３】図３は、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩の水和物（形態Ｂ）のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン一塩酸塩の水和物（形態Ｂ）の差次的走査測熱トレース（上のトレース、右側目盛）および熱重量トレース（下のトレース、左側目盛）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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