(57)【要約】CAMとロイコインテグリンの相互作用に良好な抑制作用を示し、こうして炎症性疾患の治療に有益である6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸アミドの誘導体。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006508106.tif 000097
の化合物又はその医薬上許される塩。
〔式中、
R1及びR2は夫々独立に
(A) 水素（但し、R1及びR2が両方とも水素原子であることはないことを条件とする）、
(B) R100（これは１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そのアルキル基又はシクロアルキル基は
(i) オキソ、
(ii)シアノ、
(iii) ハロゲン、
(iv)式-COOR6の部分（式中、R6は水素原子、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
(v) 式-OR7の部分（式中、R7は水素原子、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基又は式-COR8のアシル基（式中、R8は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基である）である）、
(vi)式-NR9R10の部分（式中、R9及びR10は夫々独立に
(a) 水素、
(b) １〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、
(c) 式-COR11のアシル（式中、R11は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基である）、及び
(d) 式-COOR12の基（式中、R12は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基である）
からなる群から選ばれ、又はR9及びR10は3-5個のメチレン基又は2-4個のメチレン基と１個の酸素原子からなるブリッジを構成し、その結果、基R9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する）、
(vii) ３〜５個のメチレン基と１個の酸素原子からなる、飽和複素環基（前記複素環基は必要により
(a) オキソ及び
(b) １〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
からなる群から独立に選ばれる部分で一置換又は二置換されていてもよい）、及び
(viii)
(a) フリル、
(b) テトラゾリル及び
(c) チオフェニル
からなる群から選ばれたアリール
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は多置換されている）、
(C) 
(i) ビフェニル、
(ii)-NH2及びN-モルホリノからなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されているフェニル、及び
(iii) キノリニル
からなる群から選ばれたアリール、及び
(D) ２〜３個の炭素原子、１〜２個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子及び０〜１個の酸素原子からなる不飽和又は部分飽和複素環基（前記複素環基は必要により
(i) オキソ及び
(ii)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
からなる群から独立に選ばれた一つ以上の部分で一置換又は多置換されていてもよい）
からなる群から選ばれ、又は
R1及びR2はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する飽和３〜５メチレン基ブリッジを構成し、前記複素環は
(A) OH、
(B) COOH及び
(C) CONH2
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されており、
R3は
(A) ピリジル及びピリミジルからなる群から選ばれたアリール（前記アリール基の１個以上の水素原子は必要により
(i) シアノ、
(ii)ハロゲン及び
(iii) 式-NR13R14の基（式中、R13及びR14は夫々独立に水素又は１〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）
からなる群から選ばれた部分で置換されていてもよい）、
(B) トリフルオロメトキシ、又は
(C) シアノ
であり、
R4は１〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルであり、
R5aはCl又はCF3であり、
R5bはCl又はCF3であり、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、かつ
Ｙは酸素原子又は硫黄原子である〕
【請求項２】
R1及びR2が夫々独立に
(A) 水素（但し、R1及びR2が両方とも水素原子であることはないことを条件とする）、
(B) R100（これは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルであり、そのアルキル基は
(i) オキソ、
(ii)OH、
(iii) 式-NR9R10の部分（式中、R9及びR10は夫々独立に
(a) 水素及び
(b) メチル
からなる群から選ばれる）、
(iv)テトラゾール
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されている）
からなる群から選ばれ、又は
R1及びR2がそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する飽和５メチレン基ブリッジを構成し、前記複素環がCOOHで一置換されており、
R3が
(A) 3-ピリジル及び5-ピリミジルからなる群から選ばれたアリール（前記アリール基は
(i) シアノ又は
(ii)NH2
で一置換されている）、
(B) トリフルオロメトキシ又は
(C) シアノ
であり、
R4がメチル基であり、
R5aがClであり、
R5bがClであり、
Ｘが酸素原子であり、かつ
Ｙが酸素原子である、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項３】
R1及びR2が夫々独立に
(A) 水素（但し、R1及びR2が両方とも水素原子であることはないことを条件とする）又は
(B) R100（これは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルであり、そのアルキル基は
(i) オキソ、
(ii)OH及び
(iii) NH2
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されている）
からなる群から選ばれ、
R3がトリフルオロメトキシ又はシアノであり、
R4がメチル基であり、
R5aがClであり、
R5bがClであり、
Ｘが酸素原子であり、かつ
Ｙが酸素原子である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項４】
以下に式I*：
【化２】
2006508106.tif 000098
により示される絶対立体化学を有する、請求項１、２又は３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
(a) (｛(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-酢酸、
(b) (｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-酢酸、
(c) (S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
(d) (S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
(e) (S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
(f) (S)-1-〔(R)-5-〔4-(2-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
(g) (S)-1-〔(R)-5-〔4-(2-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
(h) (S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド、
(i) (S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、及び
(j) (S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド
から選ばれた、請求項１、２、３又は４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１、２、３、４又は５記載の化合物及び少なくとも一種の医薬上許される担体、希釈剤又は賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
薬物としての使用のための請求項１、２、３、４又は５記載の化合物。
【請求項８】
患者の炎症又は炎症性症状の治療のための医薬組成物の調製のための請求項１、２、３、４又は５記載の化合物の使用。
【請求項９】
治療すべき症状が成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に二次的な多発性臓器障害症候群、トラウマに二次的な多発性臓器障害症候群、心肺バイパス、心筋梗塞もしくは血栓崩壊薬との使用による組織の再潅流損傷、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚炎、卒中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎又は顆粒球移入関連症候群である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
治療すべき症状が乾癬、臓器／組織移植拒絶、移植片対宿主反応、もしくは自己免疫疾患、例えば、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性膀胱疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎又は全身性エリテマトーデスである、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
治療すべき症状が喘息である、請求項８記載の使用。
【請求項１２】
治療すべき症状がサイトカイン療法の毒性作用である、請求項８記載の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、その方法が式IX
【化３】
2006508106.tif 000099
（式中、R3、R4、R5a及びR5b並びにＹは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物を式Ｘ
【化４】
2006508106.tif 000100
（式中、R1、R2及びＸは請求項１に定義されたとおりである）
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１４】
式II
【化５】
2006508106.tif 000101
（式中、R3、R4、R5a及びR5b並びにＹは請求項２２に定義されたとおりである）
の化合物をグリニヤール試薬と反応させ、続いてSO2及びN-クロロスクシンイミドで処理して式IXの化合物を得ることを含む方法により式IXの化合物を得る、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に〔6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸アミドの一連の新規誘導体、これらの化合物の合成及び炎症性疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去10年にわたる研究は生体中の細胞間の相互作用に付随する分子イベント、特に免疫系中の細胞の移動及び活性化に関係するこれらのイベントを解明することを助けていた。一般に、Springer, T. Nature, 1990, 346, 425-434を参照のこと。従って、細胞表面タンパク質、特に細胞付着分子（“CAM”）及び“ロイコインテグリン”、例えば、LFA-1、MAC-1及びgp150.95（WHO命名法では夫々CD18/CD11a、CD18/CD11b、及びCD18/CD11cと称される）がその目標として損傷の部位への白血球の血管外遊出及び特有の標的への白血球移動のプロセスにおける介入を有する医薬研究及び開発の主題であった。例えば、白血球の血管外遊出（これは炎症反応の必須の成分である）の前に、白血球で構成的に発現されたインテグリンの活性化が起こり、続いてインテグリン（例えば、LFA-1）とICAM-1、ICAM-2、ICAM-3又はICAM-4と称される一種又は数種の特有の細胞間付着分子(ICAM)（これらは血管内皮細胞表面及びその他の白血球で発現される）との間のタイトなリガンド／受容体相互作用があると現在考えられている。CAMとロイコインテグリンの相互作用は免疫系の通常の機能における重要な工程である。免疫プロセス、例えば、抗原提示、Ｔ細胞媒介細胞障害及び白血球の血管外遊出の全てがロイコインテグリンと相互作用するICAMにより媒介される細胞付着を必要とする。一般に、Kishimoto, T.K.; Rothlein, R.R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138及びDiamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532を参照のこと。
ロイコインテグリンの適当な発現を欠如する個体のグループが“白血球付着欠陥”（Anderson, D.C.ら, Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677及びAnderson, D.C.ら, J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689）と称される症状と同定されていた。これらの個体はそれらの細胞が細胞基質に付着することができないことのために正常な炎症反応及び／又は免疫応答を増大することができない。これらのデータは白血球がCD18ファミリーの機能性付着分子の欠如のために正常な様式で付着することができない場合に免疫反応が軽減されることを示す。CD18を欠いているLAD患者が炎症反応を増大することができないという事実のために、CD18、CD11/ICAM相互作用の拮抗作用がまた炎症反応を抑制するであろうと考えられている。
【０００３】
CAMとロイコインテグリンの間の相互作用の拮抗作用は両方の成分に対し誘導される薬剤により実現し得ることが実証されていた。詳しくは、これらの分子のいずれか又は両方に対し誘導された抗体による、CAM、例えば、ICAM-1、又はロイコインテグリン、例えば、LFA-1のブロッキングが炎症反応を有効に抑制する。CAM又はロイコインテグリンの抗体により抑制される炎症反応及び免疫応答のin vitroモデルとして、抗原又はマイトジェン誘導リンパ球増殖、リンパ球のホモタイプ凝集、Ｔ細胞媒介細胞溶解及び抗原特異性誘導トレランスが挙げられる。in vitro研究の妥当性はICAM-1又はLFA-1に対し誘導された抗体を用いるin vivo研究により支持される。例えば、LFA-1に対し誘導された抗体はマウスで甲状腺移植拒絶及び長期の心臓同種移植生存を阻止し得る（Gorski, A.; Immunology Today, 1994, 15, 251-255）。一層重要なことに、ICAM-1に対し誘導された抗体はヒト疾患、例えば、腎臓同種移植拒絶及び慢性関節リウマチにおける坑炎症薬としてin vivoの効力を示し（Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L.著Adhesion Molecules; Wegner, C.D.編集; 1994, 1-38, Cosimi, C.B.ら, J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612及びKavanaugh, A.ら, Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004）、LFA-1に対し誘導された抗体は骨髄移植及び腎臓同種移植の早期拒絶の阻止において免疫抑制作用を示していた（Fischer, A.ら, Lancet, 1989, 2, 1058-1060及びLe Mauff, B.ら, Transplantation, 1991, 52, 291-295）。
【０００４】
また、ICAM-1の組換え可溶性形態がLFA-1とのICAM相互作用のインヒビターとして作用し得ることが実証されていた。可溶性ICAM-1は細胞に関するCD18、CD11/ICAM-1相互作用の直接アンタゴニストとして作用し、免疫応答、例えば、ヒト混合リンパ球応答、細胞障害Ｔ細胞応答及び膵島細胞に応答する糖尿病患者からのＴ細胞増殖のin vitroモデルで抑制活性を示す（Becker, J.C.ら, J. Immunol. 1993, 151, 7224及びRoep, B.O.ら, Lancet, 1994, 343, 1590）。
こうして、従来技術はロイコインテグリンへのCAMの結合に拮抗作用する大タンパク質分子が多くの自己免疫疾患又は炎症性疾患の病因としばしば関連する炎症反応及び免疫学的応答を軽減するのに治療潜在性を有することを実証していた。しかしながら、タンパク質は治療薬としての重大な欠陥、例えば、経口送出し得ないこと及び慢性投与についてこれらの分子の実用性を制限する潜在的な免疫反応性を有する。更に、タンパク質をベースとする治療薬は一般に製造するのに高価である。
従って、ロイコインテグリンへのCAMの結合を直接かつ選択的に拮抗作用するのに大タンパク質分子と同じ能力を有する小分子が好ましい治療薬をつくるであろう。
CAMとロイコインテグリンの相互作用に影響する幾つかの小分子が文献に記載されていた。例えば、米国特許第6,355,664号及び相当するWO 98/39303はLFA-1とICAM-1の相互作用のインヒビターである、ヒダントインコアーを有する、小分子のクラスを開示している。WO 01/07440 A1はそれに代えて6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルコアーを有するこの同じ活性を有する化合物を開示している。WO 01/07440 A1により記載されている化合物は米国特許第6,355,664号及び相当するWO 9839303のヒダントインよりもCAMとロイコインテグリンの相互作用に対する一層強力な抑制作用を有するが、それにもかかわらず、それらは理想的な治療薬ではない。何とならば、それらが代謝される速度が望ましくない程高いからである。
こうして、本発明により解決される問題はCAMとロイコインテグリンの相互作用に対する良好な抑制作用を有するだけでなく、過度に迅速ではない速度で代謝される小分子を見出すことである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は〔6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸アミドの誘導体のクラス及びその製造方法を含む。これらの化合物はそれらがCAMとロイコインテグリンの相互作用に良好な抑制作用を有し、かなり遅く代謝される点で炎症性症状の治療に有益である。こうして、本発明は炎症性症状の治療のためのこれらの化合物の使用及びそれを活性成分として含む医薬組成物を更に含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
最も広い一般的局面において、本発明は式Ｉ
【０００７】
【化１】
2006508106.tif 000002
【０００８】
の化合物を含む。
式中、
R1及びR2は夫々独立に
(A) 水素（但し、R1及びR2が両方とも水素原子であることはないことを条件とする）、
(B) R100（これは１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そのアルキル基又はシクロアルキル基は
(i) オキソ、
(ii)シアノ、
(iii) ハロゲン、
(iv)式-COOR6の部分（式中、R6は水素原子、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロアルキルである）、
(v) 式-OR7の部分（式中、R7は水素原子、１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基又は式-COR8のアシル基（式中、R8は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基である）である）、
【０００９】
(vi)式-NR9R10の部分（式中、R9及びR10は夫々独立に
(a) 水素、
(b) １〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル、
(c) 式-COR11のアシル（式中、R11は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基である）、及び
(d) 式-COOR12の基（式中、R12は１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル基である）
からなる群から選ばれ、又はR9及びR10は3-5個のメチレン基又は2-4個のメチレン基と１個の酸素原子からなるブリッジを構成し、その結果、基R9及びR10はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する）、
(vii) ３〜５個のメチレン基と１個の酸素原子からなる、飽和複素環基（前記複素環基は必要により
(a) オキソ及び
(b) １〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
からなる群から独立に選ばれる部分で一置換又は二置換されていてもよい）、及び
(viii)
(a) フリル、
(b) テトラゾリル、及び
(c) チオフェニル
からなるクラスから選ばれたアリール
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は多置換されている）、
(C) 
(i) ビフェニル、
(ii)-NH2及びN-モルホリノからなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されているフェニル、及び
(iii) キノリニル
からなる群から選ばれたアリール、及び
(D) ２〜３個の炭素原子、１〜２個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子及び０〜１個の酸素原子からなる不飽和又は部分飽和複素環基（前記複素環基は必要により
(i) オキソ及び
(ii)１〜７個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキル
からなる群から選ばれた一つ以上の部分で一置換又は多置換されていてもよい）
からなる群から選ばれ、又は
【００１０】
R1及びR2はそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する飽和３〜５メチレン基ブリッジを構成し、前記複素環は
(A) OH、
(B) COOH及び
(C) CONH2
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されており、
R3は
(A) ピリジル及びピリミジルからなる群から選ばれたアリール（前記アリール基の１個以上の水素原子は必要により独立に
(i) シアノ、
(ii)ハロゲン及び
(iii) 式-NR13R14の基（式中、R13及びR14は夫々独立に水素又は１〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルである）
からなる群から選ばれた部分で置換されていてもよい）、
(B) トリフルオロメトキシ、又は
(C) シアノ
であり、
R4は１〜３個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルであり、
R5aはCl又はCF3であり、
R5bはCl又はCF3であり、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、かつ
Ｙは酸素原子又は硫黄原子である。
【００１１】
好ましい一般的局面において、本発明は
R1及びR2が夫々独立に
(A) 水素（但し、R1及びR2が両方とも水素原子であることはないことを条件とする）、
(B) R100（これは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルであり、そのアルキル基は
(i) オキソ、
(ii)OH、
(iii) 式-NR9R10の部分（式中、R9及びR10は夫々独立に
(a) 水素及び
(b) メチル
からなる群から選ばれる）、
(iv)テトラゾール
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されている）
からなる群から選ばれ、又は
R1及びR2がそれらの間の窒素原子と一緒になって複素環を形成する飽和５メチレン基ブリッジを構成し、前記複素環がCOOHで一置換されており、
R3が
(A) 3-ピリジル及び5-ピリミジルからなる群から選ばれたアリール（前記アリール基は
(i) シアノ又は
(ii)NH2
で一置換されている）、
(B) トリフルオロメトキシ又は
(C) シアノ
であり、
【００１２】
R4がメチル基であり、
R5aがClであり、
R5bがClであり、
Ｘが酸素原子であり、かつ
Ｙが酸素原子である、式Ｉの化合物を含む。
最後から２番目に好ましい一般的局面において、本発明は
R1及びR2が夫々独立に
(A) 水素（但し、R1及びR2が両方とも水素原子であることはないことを条件とする）、又は
(B) R100（これは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐アルキルであり、そのアルキル基は
(i) オキソ、
(ii)OH及び
(iii) NH2
からなる群から独立に選ばれた部分で一置換又は二置換されている）
からなる群から選ばれ、
R3がトリフルオロメトキシ又はシアノであり、
R4がメチル基であり、
R5aがClであり、
R5bがClであり、
Ｘが酸素原子であり、かつ
Ｙが酸素原子である、式Ｉの化合物を含む。
式Ｉの化合物は少なくとも二つのキラル中心を有することが認められるであろう。
究極に好ましい一般的局面において、本発明は
以下に式I*：
【００１３】
【化２】
2006508106.tif 000003
【００１４】
により示される絶対立体化学を有する式Ｉの化合物を含む。
本発明の式Ｉの特別に好ましい化合物は
(｛(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-酢酸、
(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-酢酸、
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
(S)-1-〔(R)-5-〔4-(2-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、
(S)-1-〔(R)-5-〔4-(2-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド、
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド、
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド、及び
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド
からなる群から選ばれた化合物である。
また、本発明は式Ｉの化合物の医薬上許される塩を含む。
また、本発明は式Ｉの化合物及び少なくとも一種の医薬上許される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。
また、本発明は薬物としての使用のための式Ｉの化合物、及び患者の炎症又は炎症性症状の治療のための医薬組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を含む。治療し得る炎症性症状の特別な例は本明細書に記載されたとおりである。
【００１５】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に記載される一般方法により調製し得る。典型的には、反応の進行が所望により薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視し得る。所望により、中間体及び生成物がシリカゲルによるクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製されてもよく、下記の技術：NMR、質量分光分析法及び融点の一つ以上により特性決定されてもよい。出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。
式Ｉの化合物は中間体IIから調製し得る。中間体IIの合成がWuらの米国非仮特許出願第09/604,312号及びFrutosらの米国特許第6,441,183号（両方とも参考として本明細書に含まれる）により報告されている。
【００１６】
【化３】
2006508106.tif 000004
【００１７】
中間体IIはスキームＩに示された操作により調製し得る。
スキームＩ
【００１８】
【化４】
2006508106.tif 000005
【００１９】
先に示されたように、中間体IIIを約-20℃〜-30℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの如き好適な塩基で脱プロトン化し、次いで置換ベンジルハライド、好ましくは臭化ベンジル(IV)でアルキル化してＶを生成する。Ｖのトリフルオロアセトアミド基を、例えば、ジオキサン／50％NaOH中の40％の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム水溶液による処理により加水分解し、続いてHClの如き酸により処理してVIを得る。VIを4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)の如き塩基の存在下でチオカルボニルジイミダゾールで処理してVIIを得る。
VIIをアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール及びt-ブチルヒドロペルオキシド溶液で処理し、続いて中間体アセタールをp-トルエンスルホン酸の如き酸で処理してVIIIを得る。VIIIをN-ヨードスクシンアミドの如きヨウ素化剤による処理によりヨウ素化してIIを得る。
中間体IIIの調製に使用される方法、即ち、Boc基を除去するためのトリフルオロ酢酸によるN-Boc-D-アラニン及び3,5-ジクロロアニリンから生成されたアミドの処理、続いてピバルアルデヒドによる処理、及び無水トリフルオロ酢酸による得られるイミダゾロドンのアシル化が先に引用された米国特許第6,414,161号及び化学文献（N. Yee, Org Lett., 2000, 2, 2781）に記載されている。
中間体IIからの式Ｉの化合物の合成がスキームIIに示される。
スキームII
【００２０】
【化５】
2006508106.tif 000006
【００２１】
先に示されたように、IIをシクロペンチルマグネシウムブロミド又はクロリドの如きグリニヤール試薬で処理し、続いて得られるマグネシウム塩をSO2次いでN-クロロスクシンイミドで処理してスルホニルクロリドIXを得る。IXをトリエチルアミンの如き好適な塩基の存在下で所望のアミン(X)で処理して式(I)の所望の生成物を得る。中間体Ｘは市販されており、又は当業界で知られている方法により市販の出発物質から容易に調製される。式Ｉの初期生成物は本発明の付加的な化合物を得るために当業界で知られている方法により更に修飾されてもよい。幾つかの例が合成実施例部分に示される。
式Ｉの化合物の所望のR3はスキームＩ中の適当に置換されたIVの選択により得られてもよい。また、BrであるR3を有する中間体VIII（VIIIa）はスキームIIIに示されるようにCN又は必要により置換されていてもよい5-ピリミジル基であるR3を有する中間体に変換されてもよい。
スキームIII
【００２２】
【化６】
2006508106.tif 000007
【００２３】
先に示されたように、臭化アリールVIIIaをDMFの如き好適な溶媒中でシアン化物塩、好ましくはCuCNで処理し、加熱してシアノ-中間体VIIIbを得る。VIIIaを好適な溶媒、例えば、ジメトキシエタン中でパラジウム触媒、例えば、〔1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジクロロパラジウム(II)・CH2Cl2（PdCl2(dppf)・CH2Cl2）及び炭酸カリウムの如き塩基の存在下でピリミジンボロネートエステル、例えば、5-(4,4,5,5-テトラメチル-〔1,3,2〕ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジンで処理してピリミジン中間体VIIIcを得る（スズキ反応）。次いで中間体VIIIb及びVIIIcをスキームＩ及びIIに記載された操作により式Ｉの所望の化合物に変換し得る。また、R3=BrをR3=必要により置換されていてもよいピリミジンに変換するためのスズキ反応は式Ｉの化合物について行なわれてもよい。
本発明が下記の合成実施例により更に記載される。
【００２４】
合成実施例
実施例１：(R)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オンの合成
【００２５】
【化７】
2006508106.tif 000008
【００２６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LiHMDS）（38.0ml、THF中1M）を-20℃のTHF60ml中の(2S,5R)-2-tert-ブチル-3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-オン（10.0g、25.17ミリモル）の溶液に25分間にわたって徐々に滴下して添加した。-20℃で20分間撹拌した後、THF30ml中の4-トリフルオロメトキシベンジルブロミド（6.04ml、37.76ミリモル）の溶液を20分間にわたって滴下して添加した。その混合物を-20℃で45分間撹拌し、１時間にわたって-5℃に温め、次いで氷冷飽和NH4Cl溶液50mlに注いだ。得られる混合物をEtOAc（200、100ml）で２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンですり砕いて(2R,5R)-2-tert-ブチル-3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-イミダゾリジン-4-オン12.5g（87％）をオフホワイトの固体として得た。
ジオキサン40ml中の上記イミダゾリジノン（6.0g、10.5ミリモル）の溶液に、40％の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム水溶液（6.59g、15.75ミリモル）を室温で添加した。混合物を40℃に温めた際に、50％の水酸化ナトリウム水溶液（1.68g、21.0ミリモル）を５分間にわたって徐々に滴下して添加した。その混合物を40℃で18時間撹拌し、次いで水3.3ml中の濃HCl 6.4gの溶液を10分間にわたって徐々に滴下して添加した。その混合物を50℃に温め、更に５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。トルエン50mlを残渣に添加し、２相混合物を激しく撹拌し、その際に50％の水酸化ナトリウム水溶液（3.0g）を徐々に滴下して添加した（水相のpH>10）。水層をトルエンで２回抽出し、合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)-2-アミノ-N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオンアミド4.24gを明褐色の油として得た。
【００２７】
THF30ml中の上記プロピオンアミド（4.24g、10.41ミリモル）の溶液に、チオカルボニルジイミダゾール（2.81g、15.77ミリモル）及びDMAP（0.127g、1.04ミリモル）を添加した。その混合物を17時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し、濃縮した。オレンジ色の油状残渣をトルエン50mlに溶解し、５％のHCl水溶液20mlで徐々に滴下して処理した。その混合物を10分間撹拌した後、水層を分離し、トルエン30mlで抽出した。合わせた有機相を水20mlづつで４回そして食塩水20mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)-3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-2-チオキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-イミダゾリジン-4-オン4.48gをオレンジ色のフォームとして得た。
MeOH20ml中の上記チオヒダントイン（4.47g、9.95ミリモル）及びアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（6.50ml、59.7ミリモル）の溶液に、t-ブチルヒドロペルオキシド溶液7.69ml（59.7ミリモル、水中70％）を25分間にわたって滴下して添加した。その添加中そして約１時間後にわたって、混合物の内部温度を氷水浴で20℃以下に保った。その混合物を室温で86時間撹拌し、内部温度を氷水浴で20℃以下に維持して、飽和NaHSO3溶液25mlを徐々に滴下して添加した。得られる曇った白色の混合物を濃縮した。残渣に、EtOAcを添加し、この混合物を再度濃縮した。油状残渣をEtOAc30mlと水20mlの間に分配し、水相を分離し、EtOAc20mlで抽出した。合わせた有機層を水25ml及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して(R)-3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-〔(E)-2,2-ジメトキシ-エチルイミノ〕-5-メチル-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-イミダゾリジン-4-オン5.21gを濃い黄色の油として得た。
アセトン30ml中の上記粗アセタール（5.20g、9.95ミリモル）の溶液をp-トルエンスルホン酸（1.89g、9.96ミリモル）で処理した。その混合物を２時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却し、濃縮した。得られる暗オレンジ色の油をEtOAc40mlに溶解し、水23ml中のNaHCO3 2.3gの溶液で慎重に処理した。ガス発生が停止した後、水相を分離し、EtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、水２回、そして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.58gを濃厚な無色の油（456.2、M+1）として得た。
実施例２：(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリドの合成
【００２８】
【化８】
2006508106.tif 000009
【００２９】
THF30ml中の(R)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オン（実施例１）（1.54g、3.38ミリモル）の溶液をN-ヨードスクシンイミド（0.846g、3.76ミリモル）及びピリジニウムp-トルエンスルホネート（0.086g、0.37ミリモル）で処理した。その混合物を室温で17時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、10％のNa2S2O3溶液及び水で洗浄した。合わせた水層をEtOAc10mlで抽出した。合わせた有機相を食塩水25mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。そのオレンジ色の粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(R)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-ヨード-3-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オン1.27g（65％）をオフホワイトの油（582.0、M+1）として得た。
THF16ml中の上記ヨージド（1.24g、2.13ミリモル）の溶液を-40℃に冷却し、その際にシクロペンチルマグネシウムクロリド（1.17ml、ジエチルエーテル中2M）を10分間にわたって滴下して添加した。-40℃で１時間撹拌した後、入口ニードルを反応混合物の表面の丁度上に置くことにより、SO2(g)を1.5分間にわたって添加した。その明黄色の混合物を１時間にわたって-20℃に温め、次いで室温で１時間撹拌した。N2(g)を20分間にわたってその混合物中に吹き込み、続いて濃縮し、高真空下で12時間にわたってポンプ操作した。得られる黄色のフォームをTHF16mlに溶解し、-20℃で冷却し、その際にTHF8ml中のN-クロロスクシンイミド（0.341g、2.56ミリモル）の溶液を５分間にわたって滴下して添加した。-20℃で１時間撹拌した後、その混合物を氷に注ぎ、EtOAcで２回抽出した。合わせた有機層を氷冷食塩水20mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.975g（83％）を濃厚な油（554.2、M+1）として得た。
実施例３：(S)-1-〔(R)-7-(3.5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミドの合成
【００３０】
【化９】
2006508106.tif 000010
【００３１】
ジオキサン1ml中の(S)-2-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（実施例11を参照のこと）（0.190g、0.663ミリモル）の懸濁液に、HCl（2.0ml、ジオキサン中4M）を添加し、得られる曇った混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、続いてCH2Cl2を添加し、このプロセスを２回繰り返した。最後に高真空下で12時間にわたってポンプ操作して脱保護アミンHCl塩を淡黄色の油として得た。この粗アミンHCl塩をCH2Cl2 3mlに溶解し、トリエチルアミン（0.200ml、1.44ミリモル）で処理した。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2 3ml中の(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリド（実施例２）（0.199g、0.359ミリモル）の溶液をカニューレにより迅速に滴下して添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでCH2Cl230mlと水10mlの間に分配した。有機相を食塩水10mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.228g（90％）を白色のフォーム（704.0、M+1）として得た。
実施例４：(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドの合成
【００３２】
【化１０】
2006508106.tif 000011
【００３３】
ジオキサン1ml中の(S)-2-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.200g、0.774ミリモル）の懸濁液に、HCl（2.0ml、ジオキサン中4M）を添加し、得られる曇った混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、続いてCH2Cl2を添加した。このプロセスを２回繰り返し、最後に高真空下で12時間にわたってポンプ操作して脱保護アミンHCl塩を白色の油として得た。この粗アミンHCl塩をDMF3mlに溶解し、トリエチルアミン（0.212ml、1.52ミリモル）で処理した。室温で10分間撹拌した後、CH2Cl2 4ml中の(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリド（実施例２）（0.211g、0.380ミリモル）の溶液をカニューレにより迅速に滴下して添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。EtOAc75mlの添加後に、有機層を水で３回、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取TLCにより精製して標題化合物0.218g（85％）を白色のフォーム（676.1、M+1）として得た。
実施例４に上記された操作と同様の操作により、下記の化合物を調製した。
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド（689.3、M+1）
【００３４】
【化１１】
2006508106.tif 000012
【００３５】
実施例５：(R)-2-(｛(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-プロピオン酸の合成
【００３６】
【化１２】
2006508106.tif 000013
【００３７】
(R)-3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-イミダゾ〔1,2-α〕-イミダゾール-2-オン（13.5g、29.9ミリモル）を無水DMF（70ml）に溶解し、CuCN（3.22g、35.9ミリモル）を添加した。その反応混合物をアルゴン雰囲気下で40時間にわたって140℃に加熱した。反応が完結した時、溶媒を減圧で除去し、残渣をCH2Cl2で希釈した。有機溶液を５％のピリジン水溶液次いで水で交互に４回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ケイソウ土パッドで濾過した。濾液を濃縮し、CH2Cl2-ヘキサン(10:1)の混合物を溶離剤として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-イミダゾ〔1,2-α〕-イミダゾール-2-オン9.19gを得た。
乾燥CH2Cl2（50ml）中の上記生成物（5g、12.6ミリモル）の溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホネート（PPTS、0.32g、1.26ミリモル）を添加し、次いでN-ヨードスクシンイミド（NIS、3.39g、15.1ミリモル）を-20℃で30分の期間にわたって少しづつ添加した。その反応混合物をアルミニウム箔で覆って室温で一夜撹拌した。その反応混合物を10％の重亜硫酸ナトリウム水溶液次いで水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン-EtOAc(4:1)の混合物を使用して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-ヨード-3-メチル-1-H-イミダゾ〔1,2-α〕-イミダゾール-2-オン5.2gを得た。
-40℃の無水THF（50ml）中の上記ヨージド（5.3g、10.1ミリモル）の溶液に、シクロペンチルマグネシウムブロミド（エーテル中2M、6.1ml、12.2ミリモル）を徐々に添加した。その混合物を-40℃で30分間撹拌し、SO2を１分間にわたってその溶液に吹き込んだ。その反応混合物を-40℃で30分間撹拌し、次いで室温で更に30分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、得られる残渣を真空で２時間にわたって乾燥させた。得られるスルホン酸マグネシウムを無水THFに溶解し、-30℃に冷却した。N-クロロスクシンイミド（NCS、2.0g、15.2ミリモル）をその溶液に添加し、その反応液を-20℃で１時間撹拌した。その反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン-EtOAc(5:1)の混合物を溶離剤として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてスルホニルクロリド3.0gを得た。
【００３８】
上記スルホニルクロリド（1.0g、2.02ミリモル）をCH2Cl2（10ml）に溶解し、L-プロリンt-ブチルエステル（1.03g、6.06ミリモル）をその溶液に添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、CH2Cl2（5ml）で希釈した。有機溶液を１％のHCl、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン-EtOAc(1:1)の混合物を溶離剤として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて所望の生成物0.56gを得た。次いでこの生成物を室温で２時間にわたってCH2Cl2中50％のトリフルオロ酢酸(TFA)で処理した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水洗した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して所望のカルボン酸0.45gを得た。
上記カルボン酸（0.15g、0.26ミリモル）をCH2Cl2-DMF（0.5ml-0.1ml）の混合物に溶解した。この溶液に、D-アラニンt-ブチルエステル（0.07g、0.39ミリモル）及びO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU、0.13g、0.39ミリモル）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA、0.11ml、0.65ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、CH2Cl2で希釈した。その溶液を1NのHCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。次いで有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。EtOAcを溶離剤として使用して粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。次いで得られる化合物を室温で２時間にわたってCH2Cl2中50％のTFAで処理した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水洗した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2-MeOH(95:5)を溶離剤として使用して得られる化合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.119gを白色のフォーム（M+1、645.2）として得た。
上記実施例に記載された操作と同様の操作により、下記の化合物をつくった。
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-酢酸
【００３９】
【化１３】
2006508106.tif 000014
【００４０】
実施例６：1-｛(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-ピペリジン-4-カルボン酸の合成
【００４１】
【化１４】
2006508106.tif 000015
【００４２】
無水CH2Cl2及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)（1.5当量）中の(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例５を参照のこと）（１当量）の撹拌溶液に、DIPEA（３当量）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で室温で10分間撹拌した。
メチルイソニペコテート（1.5当量）をその反応混合物に添加し、窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。その物質をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中10-25％のEtOAc）により精製してメチルエステルを得た。得られるエステル（0.140g、0.2ミリモル）を酢酸中の臭化水素酸（1.0M）に溶解し、反応液を４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、トルエンを添加し、その混合物を再度濃縮した。得られる残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（塩化メチレン中10％のMeOH）にかけて標題化合物12mgを白色の固体（M+1、685）として得た。
実施例７：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド
【００４３】
【化１５】
2006508106.tif 000016
【００４４】
無水塩化メチレン（1ml）及びHATU（82mg、0.21ミリモル）中の(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例５を参照のこと）（82mg、0.14ミリモル）の撹拌溶液に、DIPEA（73μL、0.42ミリモル）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で室温で10分間撹拌した。(S)-1-アミノ-プロパン-2-オール（0.21ミリモル）を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。その物質をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物62mgを白色の固体（M+1、631.2）として得た。
上記実施例に記載された操作と同様の操作により下記の化合物をつくった。
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
【００４５】
【化１６】
2006508106.tif 000017
【００４６】
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(フラン-2-イルメチル)-アミド
【００４７】
【化１７】
2006508106.tif 000018
【００４８】
実施例８：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(4-ヒドロキシ-フェニル)-アミドの合成
【００４９】
【化１８】
2006508106.tif 000019
【００５０】
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例５を参照のこと）（122mg、0.2ミリモル）を窒素雰囲気下で塩化メチレン(2ml)に溶解した。HATU（121mg、0.3ミリモル）及びDIPEA（111μL、0.64ミリモル）を添加した。t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)保護アニリン（71mg、0.3ミリモル）を添加し、その反応液を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られる残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（勾配：EtOAc/ヘキサン）にかけて白色の固体を得た。その白色の固体を塩化メチレン(2ml)に溶解し、THF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)の1.0M溶液(1ml)を添加し、反応液を３時間撹拌した。水及び二三滴の1NのHClを添加し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られる残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（塩化メチレン中25％のEtOAc）にかけて標題化合物83mgを白色の固体（M+1、665.2）として得た。
上記実施例に記載された操作と同様の操作により、下記の化合物をつくった。
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(3-ヒドロキシ-フェニル)-アミド
【００５１】
【化１９】
2006508106.tif 000020
【００５２】
実施例９：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸アセチル-アミドの合成
【００５３】
【化２０】
2006508106.tif 000021
【００５４】
無水塩化メチレン(1ml)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリド（実施例５を参照のこと）（50mg、0.10ミリモル）の撹拌溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)（37mg、0.30ミリモル）を添加した。L-プロリンアミド塩酸塩（69mg、0.30ミリモル）をその混合物に添加し、反応液を窒素雰囲気下で室温で18時間撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中35-50％のEtOAcによる勾配溶離）により精製して(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸アミド141mgを白色の固体として得た。
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸アミド（98mg、0.17ミリモル）を無水酢酸（3ml、0.05M）に溶解した。その反応液を18時間にわたって100℃に加熱した。その混合物を濃縮し、トルエンを添加し、混合物を再度濃縮した。残渣を塩化メチレン中10％のMeOHの溶媒系でシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけて標題化合物19mgを白色の固体（M+1、615）として得た。
実施例10：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((R)-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミドの合成
【００５５】
【化２１】
2006508106.tif 000022
【００５６】
(R)-(-)-ジヒドロ-5-(ヒドロキシメチル)-2(3H)-フラノン（2.0g、0.017モル）をCHCl3（20ml）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（4.77g、0.060モル）をその溶液に添加し、15分間撹拌した。この反応溶液に、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Nos-Cl）（4.6g、0.021モル）を添加し、その反応混合物を更に３時間にわたって０℃で撹拌した。次いでその反応混合物を1NのHCl、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してNos保護中間体を得た。この中間体を1H-NMRにより特性決定し、次いで次の反応に直接使用した。それをMeOH(20ml)に溶解し、NaN3（5.6g、0.086モル）をその溶液に添加した。この不均一な反応混合物を62℃に加熱し、一夜撹拌した。TLCはその反応が完結していないことを示し、その結果、反応混合物を更に３日にわたって50℃で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、得られる残渣をCH2Cl2で希釈し、次いで水洗して残存NaN3を除去した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2を溶離剤として使用して所望の(R)-(-)-ジヒドロ-5-(アジドメチル)-2(3H)-フラノンをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離した。
上記中間体(0.43g)をMeOHに溶解し、Pd/Cをその溶液に添加した。その反応混合物をH2で飽和し、ジオキサン中の4NのHClをその混合物に添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでケイソウ土パッドで濾過した。濾液を減圧で濃縮して２種の生成物（フラノン及びヒドロキシ-エステル）の混合物0.4gを塩酸塩形態で得た。
無水DMF中の(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例５を参照のこと）（0.1g、0.174ミリモル）の溶液に、アミンの上記混合物（0.030g）、続いてTBTU（0.084g、0.261ミリモル）、続いてDIPEA（0.075ml、0.435ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、水(x3)、1NのHCl、及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られる残渣をCH2Cl2に溶解し、トリフルオロ酢酸（１当量）をその溶液に添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和NaHCO3及び水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2-MeOH(95:5)を溶離剤として使用して得られる残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.063gを白色のフォーム（M+1、671.1）として得た。
実施例11：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミドの合成
【００５７】
【化２２】
2006508106.tif 000023
【００５８】
500mlの３口丸底フラスコにオーバーヘッド撹拌機、熱プローブ、並びに計量添加ロート及びN2入口を上部に取り付けたクライゼンヘッドをフィットした。水素化リチウムアルミニウム(8.4g)をフラスコに入れ、フラスコを氷浴中で冷却した。THF(150ml)をN2流のもとにフラスコに添加した。ガスを発生させ、内部温度が約50℃に上昇した。添加ロートにTHF50ml中のアセトンシアノヒドリン10mlを仕込んだ。内部温度を約５℃に冷却した後、アセトンシアノヒドリンを添加した。添加の速度を温度を10℃以下に維持するようにセットした。その反応混合物を室温に徐々に温め、一夜撹拌した。次いでその反応混合物を約５℃に冷却し、Na2SO4・10H2Oを少しづつ添加してその温度を約10℃に維持した。ガス発生及び温度上昇が停止した後、残りの量を添加し、氷浴中で30分間撹拌した。氷浴を除去し、撹拌を一夜続けた。その反応混合物を濾過し、塩を温かいTHF（約50℃）200mlで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1-アミン5.6gを得た。
【００５９】
無水アセトニトリル(35ml)中のL-Boc-プロリン（1.5g、７ミリモル）、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1-アミン（1.24g、13.9ミリモル）及びHOBt（0.96g、7.1ミリモル）の溶液混合物を０℃に冷却し、EDC（1.6g、8.4ミリモル）をその反応混合物に一度に添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2(30ml)で希釈し、５％のクエン酸（4x5ml）、飽和NaHCO3（4x5ml）及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮してアミド1.5gを得た。
先からのBoc保護アルコール（0.31g、1.082ミリモル）をCH2Cl2（5ml）に溶解し、ジオキサン（5ml）中の4NのHClをその反応溶液に添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧で濃縮してピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド塩酸塩0.24gを得た。
ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド塩酸塩（0.241g、1.082ミリモル）をCH2Cl2に溶解し、トリエチルアミン（0.206ml、1.513ミリモル）をその溶液に添加した。その反応混合物を室温で10分間撹拌した。CH2Cl2中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリド（実施例５を参照のこと）（0.3g、0.605ミリモル）をその反応混合物に添加し、１時間撹拌した。次いでDMF(0.5ml)を反応混合物に添加し、更に30分間撹拌した。その反応溶液を1NのHCl及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2-MeOH(10:1)を溶離剤として使用して粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（M+1、644.98）0.28gを得た。
実施例12：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミドの合成
【００６０】
【化２３】
2006508106.tif 000024
【００６１】
(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例５を参照のこと）（0.25g、0.435ミリモル）をCH2Cl2（10ml）とDMF（0.2ml）の混合物に溶解した。この溶液に、グリシンアミド塩酸塩（0.072g、0.653ミリモル）、TBTU（0.21g、0.653ミリモル）、及びDIPEA（0.19ml、1.087ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのHCl続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2-MeOH(95:5)を溶離剤として使用して粗生成物をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.155gを白色のフォーム（M+1、630）として得た。
実施例13：(S)-1-〔(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドの合成
【００６２】
【化２４】
2006508106.tif 000025
【００６３】
CH3CN中のL-Boc-プロリン（2.5g、11.6ミリモル）、HOBt（1.6g、11.8ミリモル）及びエタノールアミン（0.85g、13.9ミリモル）の混合物を０℃に冷却した。この不均一な反応混合物に、EDC（2.67g、13.9ミリモル）を一度に添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)で処理した。この有機溶液を５％のクエン酸で洗浄した。水層をNaClで飽和させ、EtOAc（4x50ml）で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3（10ml）、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その溶液を濃縮し、CH2Cl2(100ml)に再度溶解し、飽和NaHCO3(10ml)で洗浄して残留HOBtを除去した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してエタノールアミンとカップリングされたプロリン誘導体2.53gを白色の固体として得た。
上記中間体(2.53g)をCH2Cl2(30ml)に溶解し、ジオキサン(7.3ml)中の4NのHClをその溶液に添加した。その反応溶液を室温で２時間撹拌した。その反応溶液に40分間にわたってN2の強い流れを吹き込み、次いで真空で濃縮して脱保護プロリンアミンHCl塩を固化したガム状の残渣として得た。
上記アミンHCl塩(0.93g)を室温で30分間にわたって激しく撹拌することにより無水DMF（9ml）に溶解した。全てのアミン塩を溶解した時、トリエチルアミン(1ml)をその溶液に添加した。次いで無水DMF(1ml)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリド（実施例５を参照のこと）（1.18g）をその反応混合物に添加し、室温で30分間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAcで希釈し、水(x2)、1NのHCl、飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄した。次いで有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。CH2Cl2及びMeOH（勾配0-5％のMeOH）を溶離剤として使用して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.18gを白色のフォーム（M+1、617.2）として得た。
実施例14：(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸の合成
【００６４】
【化２５】
2006508106.tif 000026
【００６５】
シクロペンチルマグネシウムブロミド（5.2ml、Et2O中2Mの溶液）を-40℃のEt2O(30ml)中の(R)-3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-ヨード-3-メチル-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オン(5.0g)の溶液に添加し、15分間撹拌した。SO2を１分間にわたってその反応溶液に吹き込み、その反応混合物を更に20分間撹拌し、次いで室温に温めた。沈殿を濾過により単離し、Et2Oで洗浄し、溶媒の残りを真空で除去した。得られる塩をTHF(10ml)に溶解し、-25℃のTHF(20ml)中のN-クロロスクシンイミド(0.86g)の溶液に滴下して添加した。その反応液を室温に徐々に温め、１時間撹拌した。L-プロリン-tert-ブチルエステル(2.2g)をその反応溶液に添加し、２時間撹拌した。揮発物を除去し、得られる残渣をEtOAcに再度溶解し、1NのHCl、続いて飽和NaHCO3及びH2Oで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(S)-1-〔(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
脱気したジメトキシエタン(30ml)中の上記tert-ブチルエステル(2.0g)に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-〔1,3,2〕ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン(1.2g)、K2CO3(1.61g)、及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.24g)を添加した。その反応液を24時間にわたって95℃に加熱し、次いで室温に冷却し、揮発物を除去した。残渣をCH2Cl2中で希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.5g)を得た。
上記中間体を０℃の50％のトリフルオロ酢酸-CH2Cl2(30ml)に溶解し、室温に徐々に温めた。その反応液を１時間撹拌し、次いで濃縮して標題化合物1.2gを得た。
実施例15：(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミドの合成
【００６６】
【化２６】
2006508106.tif 000027
【００６７】
TBTU(0.077g)、DIPEA(0.090ml)及び(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例14）（0.10g）を室温の５％のDMF-CH2Cl2（4.2ml）中で合わせた。次いで2-メトキシエチルアミン(0.036g)を添加し、その反応溶液を一夜撹拌した。その反応液をCH2Cl2で希釈し、1NのHClに注ぎ、CH2Cl2で希釈した。続いて有機層を飽和NaHCO3続いて食塩水からCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（684.2、M+1）0.045gをフォームとして得た。
同様の操作を使用して下記の化合物を調製し、通常のカップリング試薬、例えば、TBTU、カルボニルジイミダゾール(CDI)、又はN-シクロヘキシルカルボジイミド；三級アミン、例えば、Et3N又はDIPEA；及びアミン又はアミン塩酸塩を利用した。
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド（711.2、M+1）：
【００６８】
【化２７】
2006508106.tif 000028
【００６９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド（697.3、M+1）：
【００７０】
【化２８】
2006508106.tif 000029
【００７１】
酢酸2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-エチルエステル（712.2、M+1）：
【００７２】
【化２９】
2006508106.tif 000030
【００７３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド（698.2、M+1）：
【００７４】
【化３０】
2006508106.tif 000031
【００７５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
【００７６】
【化３１】
2006508106.tif 000032
【００７７】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミド（739.3、M+1）：
【００７８】
【化３２】
2006508106.tif 000033
【００７９】
(R)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-〔(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-スルホニル〕-3-メチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オン（710.3、M+1）：
【００８０】
【化３３】
2006508106.tif 000034
【００８１】
〔2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-エチル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル（769.3、M+1）：
【００８２】
【化３４】
2006508106.tif 000035
【００８３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミド（669.3、M+1）：
【００８４】
【化３５】
2006508106.tif 000036
【００８５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド（684.3、M+1）：
【００８６】
【化３６】
2006508106.tif 000037
【００８７】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（フラン-2-イルメチル）-アミド（706.2、M+1）：
【００８８】
【化３７】
2006508106.tif 000038
【００８９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-アミド（700.2、M+1）：
【００９０】
【化３８】
2006508106.tif 000039
【００９１】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド（684.2、M+1）：
【００９２】
【化３９】
2006508106.tif 000040
【００９３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸シアノメチル-アミド（665.2、M+1）：
【００９４】
【化４０】
2006508106.tif 000041
【００９５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド（684.3、M+1）：
【００９６】
【化４１】
2006508106.tif 000042
【００９７】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド（726.2、M+1）：
【００９８】
【化４２】
2006508106.tif 000043
【００９９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド（726.2、M+1）：
【０１００】
【化４３】
2006508106.tif 000044
【０１０１】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド（700.2、M+1）：
【０１０２】
【化４４】
2006508106.tif 000045
【０１０３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-アミノ-フェニル)-アミド（717.2、M+1）：
【０１０４】
【化４５】
2006508106.tif 000046
【０１０５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(3-アミノ-フェニル)-アミド（717.2、M+1）：
【０１０６】
【化４６】
2006508106.tif 000047
【０１０７】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(4-アミノ-フェニル)-アミド（717.2、M+1）：
【０１０８】
【化４７】
2006508106.tif 000048
【０１０９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸ビフェニル-4-イルアミド（778.2、M+1）：
【０１１０】
【化４８】
2006508106.tif 000049
【０１１１】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸キノリン-6-イルアミド（753.2、M+1）：
【０１１２】
【化４９】
2006508106.tif 000050
【０１１３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド（787.2、M+1）：
【０１１４】
【化５０】
2006508106.tif 000051
【０１１５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-アミド（722.2、M+1）：
【０１１６】
【化５１】
2006508106.tif 000052
【０１１７】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アミド（734.3、M+1）：
【０１１８】
【化５２】
2006508106.tif 000053
【０１１９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-アミド（725.2、M+1）：
【０１２０】
【化５３】
2006508106.tif 000054
【０１２１】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸〔1,3,4〕チアジアゾール-2-イルアミド（710.1、M+1）：
【０１２２】
【化５４】
2006508106.tif 000055
【０１２３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド（720.3、M+1）：
【０１２４】
【化５５】
2006508106.tif 000056
【０１２５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド（698.1、M+1）：
【０１２６】
【化５６】
2006508106.tif 000057
【０１２７】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド（684.0、M+1）：
【０１２８】
【化５７】
2006508106.tif 000058
【０１２９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド（684.0、M+1）：
【０１３０】
【化５８】
2006508106.tif 000059
【０１３１】
(R)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-〔(S)-2-((R)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-スルホニル〕-3-メチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オン（696.2、M+1）：
【０１３２】
【化５９】
2006508106.tif 000060
【０１３３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸メチルカルバモイルメチル-アミド（697.2、M+1）：
【０１３４】
【化６０】
2006508106.tif 000061
【０１３５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((S)-1-メチルカルバモイル-エチル)-アミド（711.2、M+1）：
【０１３６】
【化６１】
2006508106.tif 000062
【０１３７】
1-｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（737.3、M+1）：
【０１３８】
【化６２】
2006508106.tif 000063
【０１３９】
(R)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-〔(S)-2-((S)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピロリジン-1-スルホニル〕-3-メチル-3-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-1H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-2-オン（696.2、M+1）：
【０１４０】
【化６３】
2006508106.tif 000064
【０１４１】
1-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（724.2、M+1）：
【０１４２】
【化６４】
2006508106.tif 000065
【０１４３】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-アミド（695.0、M+1）：
【０１４４】
【化６５】
2006508106.tif 000066
【０１４５】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド（708.0、M+1）：
【０１４６】
【化６６】
2006508106.tif 000067
【０１４７】
実施例16：(R)-2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-プロピオン酸
【０１４８】
【化６７】
2006508106.tif 000068
【０１４９】
TBTU（0.078g）及び(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例14）（0.10g）を室温の７％のDMF-CH2Cl2（3.2ml）中で合わせた。次いでD-アラニン-tert-ブチルエステル塩酸塩(0.044g)、続いてDIPEA(0.07ml)を添加し、その反応溶液を16時間撹拌した。その反応液をCH2Cl2で希釈し、1NのHClに注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液続いてH2Oで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。得られる残渣を50％のトリフルオロ酢酸-CH2Cl2又は4NのHCl-ジオキサン(5ml)に再度溶解し、室温で２時間撹拌した。水性処理後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.045g)をフォーム（698.9、M+1）として得た。
同様の操作を使用して下記の化合物を調製し、通常のカップリング試薬、例えば、TBTU、CDI、又はN-シクロヘキシルカルボジイミド、及び三級アミン、例えば、Et3N又はDIPEAを利用した。
(S)-2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-プロピオン酸（698.3、M+1）：
【０１５０】
【化６８】
2006508106.tif 000069
【０１５１】
（｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ）-酢酸（683.9、M+1）：
【０１５２】
【化６９】
2006508106.tif 000070
【０１５３】
（｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-メチル-アミノ）-酢酸（698.1、M+1）：
【０１５４】
【化７０】
2006508106.tif 000071
【０１５５】
2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸（712.1、M+1）：
【０１５６】
【化７１】
2006508106.tif 000072
【０１５７】
3-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-プロピオン酸（698.0、M+1）：
【０１５８】
【化７２】
2006508106.tif 000073
【０１５９】
実施例17：1-｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-ピペリジン-4-カルボン酸の合成
【０１６０】
【化７３】
2006508106.tif 000074
【０１６１】
TBTU(0.12g)、(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例14）（0.15g）及びメチルイソニペコテート(0.041g)、続いてDIPEA(0.10ml)を室温の１％のDMF-CH2Cl2(10.1ml)中で合わせ、その溶液を１時間撹拌した。その反応液をCH2Cl2で希釈し、1NのHClに注ぎ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液続いてH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。得られる残渣を30％のHBr-AcOHに再度溶解し、３時間にわたって95℃に加熱した。水性処理後に、有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.099g）（738.2、M+1）を得た。
同様の操作を使用して下記の化合物を調製し、通常のカップリング試薬、例えば、TBTU、CDI、又はN-シクロヘキシルカルボジイミド；三級アミン、例えば、Et3N又はDIPEA；及びメチルエステル又はエチルエステルとしてのアミノ酸を利用した。
3-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-4,4,4-トリフルオロ-酪酸（766.3、M+1）：
【０１６２】
【化７４】
2006508106.tif 000075
【０１６３】
(S)-2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-メチル-アミノ)-3-メチル-酪酸（740.3、M+1）：
【０１６４】
【化７５】
2006508106.tif 000076
【０１６５】
(1S,2S)-2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-シクロヘキサンカルボン酸（752.2、M+1）：
【０１６６】
【化７６】
2006508106.tif 000077
【０１６７】
3-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-酪酸（712.1、M+1）：
【０１６８】
【化７７】
2006508106.tif 000078
【０１６９】
3-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-2-メチル-プロピオン酸（712.0、M+1）：
【０１７０】
【化７８】
2006508106.tif 000079
【０１７１】
1-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸（710.1、M+1）：
【０１７２】
【化７９】
2006508106.tif 000080
【０１７３】
実施例18：(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-カルバモイル-エチル)-アミドの合成
【０１７４】
【化８０】
2006508106.tif 000081
【０１７５】
TBTU(0.15g)、(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例14）（0.20g）、β-アラニンメチルエステル(0.067g)及びDIPEA（0.14ml）を室温の１％のDMF-CH2Cl2（10.1ml）中で合わせ、その溶液を１時間撹拌した。その反応液をCH2Cl2で希釈し、1NのHClに注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3水溶液続いてH2Oで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、濃縮した。得られる残渣を2NのNH3-CH3OH（10ml）に再度溶解し、48時間にわたって40-60℃に加熱した。揮発物を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.021g)をフォーム（697.2、M+1）として得た。
実施例19：(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸((R)-1-カルバモイル-エチル)-アミドの合成
【０１７６】
【化８１】
2006508106.tif 000082
【０１７７】
N-ヒドロキシスクシンイミド(0.035g)、続いて1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC、0.064g）をCH2Cl2（20ml）中の(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例14）（0.16g）の溶液に添加した。その反応液を室温で１時間撹拌し、次いでケイソウ土のパッドで濾過し、濃縮し、2NのNH3-CH3OH（10ml）に再度溶解した。その溶液を室温で１時間撹拌した。次いで揮発物を除去し、得られる残渣をCH2Cl2に再度溶解し、H2Oで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.128g)をフォーム（697.2、M+1）として得た。
上記実施例に記載された操作と同様の操作により、下記の化合物を調製した。
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-メチル-アミド（697.3、M+1）：
【０１７８】
【化８２】
2006508106.tif 000083
【０１７９】
(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-アミド（711.2、M+1）：
【０１８０】
【化８３】
2006508106.tif 000084
【０１８１】
実施例20：(S)-2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸の合成
【０１８２】
【化８４】
2006508106.tif 000085
【０１８３】
TBTU(0.077g)、DIPEA(0.1ml)、(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸（実施例14）（0.075g）及びO-tert-ブチル-L-セリンtert-ブチルエステル(0.061g)を室温の1:4のDMF-CH2Cl2（1.2ml）中で合わせ、２時間撹拌した。その反応液をCH2Cl2で希釈し、1NのHCl、続いて飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望のエステル(0.099g)を得た。
上記エステル(0.099g)を50％のトリフルオロ酢酸-CH2Cl2（2ml）に溶解し、室温で24時間撹拌した。揮発物を除去し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.064g)をフォーム（714.2、M+1）として得た。
上記実施例について記載された操作と同様の操作により、下記の化合物を調製した。
(R)-2-(｛(S)-1-〔(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-ピリミジン-5-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボニル｝-アミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸（714.6、M+1）：
【０１８４】
【化８５】
2006508106.tif 000086
【０１８５】
実施例21：(S)-1-〔(R)-5-〔4-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミドの合成
【０１８６】
【化８６】
2006508106.tif 000087
【０１８７】
CH2Cl2（25ml）と無水DMF(5ml)の混合物中の(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニルクロリド（実施例14を参照のこと）（1.5g）の撹拌溶液に、L-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド(0.84g)続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5ml)を添加した。その反応液を室温で２時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1NのHCl、H2O及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物(1.58g)を得た。
DMF(80ml)中の上記アミド(1.2g)の撹拌溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン(0.871g)続いて酢酸カリウム(0.674g)を添加した。その混合物を10分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)・CH2Cl2（0.140g）を添加し、その反応混合物を80℃で加熱した。36時間後に、その混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望のボロネート(0.586g)を得た。
上記ボロネート(0.2g)をDME:H2O（5ml:1ml）に溶解した。2-アミノ-3-ブロモ-ピリミジン(0.070g)及び炭酸カリウム(0.092g)を添加し、フラスコをN2でフラッシした。その混合物を20分間撹拌し、次いでPdCl2(dppf)・CH2Cl2（0.020g）を添加した。その混合物を２時間にわたって80℃に加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。その混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.080g)をフォーム（713.3、M+1）として得た。
上記実施例について記載された操作と同様の操作により、下記の化合物を調製した。
(S)-1-｛(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-〔4-(2-フルオロ-ピリミジン-5-イル)-ベンジル〕-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド（716.3、M+1）：
【０１８８】
【化８７】
2006508106.tif 000088
【０１８９】
(S)-1-〔(R)-5-〔4-(4-アミノ-ピリミジン-5-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド（685.1、M+1）：
【０１９０】
【化８８】
2006508106.tif 000089
【０１９１】
(S)-1-｛(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-〔4-(2-フルオロ-ピリミジン-5-イル)-ベンジル〕-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル｝-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド（688.0、M+1）：
【０１９２】
【化８９】
2006508106.tif 000090
【０１９３】
(S)-1-〔(R)-5-〔4-(2-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-アミド（722.1、M+1）：
【０１９４】
【化９０】
2006508106.tif 000091
【０１９５】
(S)-1-〔(R)-5-〔4-(2-シアノ-ピリジン-3-イル)-ベンジル〕-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ〔1,2-α〕イミダゾール-3-スルホニル〕-ピロリジン-2-カルボン酸カルバモイルメチル-アミド（707.1、M+1）：
【０１９６】
【化９１】
2006508106.tif 000092
【０１９７】
生物学的性質の記載
式Ｉの代表的な化合物の生物学的性質を下記の実験プロトコルにより調べた。
ICAM-1へのLFA-1結合の抑制を測定するためのアッセイ
アッセイの目的：
このアッセイプロトコルはロイコインテグリンCD18/CD11a（LFA-1）とのCAM、ICAM-1の相互作用の、試験化合物による、直接拮抗作用を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの記載：
既に記載されたプロトコル（Dustin, M.J.ら, J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660）を利用して、ヒトJY細胞又はSKW3細胞のペレット20gからのTS2/4抗体を使用してLFA-1を免疫精製する。LFA-1をTS2/4 LFA-1 mAbセファロースによるイムノアフィニティークロマトグラフィーによりSKW3溶解産物から精製し、2mM MgCl2及び１％のオクチルグルコシドの存在下でpH 11.5で溶離する。TS2/4カラムからのフラクションの回収及び中和後に、サンプルをプールし、プロテインＧアガロースで前浄化する。
ICAM-1の可溶性形態を既に記載されたようにして構築し、発現し、精製し、特性決定する（Marlin, S.ら, Nature, 1990, 344, 70-72そしてArruda, A.ら, Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192を参照のこと）。簡単に言えば、エクトドメインのドメイン５と膜貫通ドメインの間の推定境界に位置されるイソロイシン454を、通常のオリゴヌクレオチド誘導突然変異誘発を使用して停止コドンに変化する。この構築は膜結合ICAM-1の最初の453アミノ酸と同じ分子を生じる。発現ベクターをハムスタージヒドロ葉酸レダクターゼ遺伝子、ネオマイシン耐性マーカー、及び上記sICAM-1構築物のコーディング領域とともに、プロモーター、スプライスシグナル、及びSV40早期領域のポリアデニル化シグナルでつくる。通常のリン酸カルシウム方法を使用して、組換えプラスミドをCHO DUX細胞にトランスフェクトする。細胞を選択培地(G418)中で継代培養し、メトトレキセートを使用してsICAM-1を分泌するコロニーを増幅する。イオン交換及びサイズ排除クロマトグラフィーを含む、従来の非アフィニティークロマトグラフィー技術を使用してsICAM-1を無血清培地から精製する。
【０１９８】
最初にsICAM-1を96ウェルプレート中で室温で30分間にわたってカルシウム及びマグネシウム、付加的な2mM MgCl2及び0.1mM PMSF（希釈緩衝液）を含むダルベッコ食塩加リン酸緩衝液中で40μg/mlでインキュベートすることにより、ICAM-1へのLFA-1結合を監視する。次いでプレートを37℃で１時間にわたって希釈緩衝液中の２％(w/v)のウシ血清アルブミンの添加によりブロックする。ブロッキング溶液をウェルから除去し、試験化合物を希釈し、次いで添加し、続いてイムノアフィニティー精製LFA-1約25ngを添加する。LFA-1を試験化合物及びICAM-1の存在下で37℃で１時間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で３回洗浄する。結合LFA-1を希釈緩衝液による1:100希釈液及び１％のBSA中のCD18細胞質テールに相当するペプチドに対し誘導されるポリクローナル抗体の添加により検出し、37℃で45分間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で３回洗浄し、結合ポリクローナル抗体をウサギ免疫グロブリンに対し誘導されるヤギ免疫グロブリンに結合されたホースラディッシュペルオキシダーゼの1:4000希釈液の添加により検出する。この試薬を37℃で20分間インキュベートし、ウェルを上記のように洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼの基質を夫々のウェルに添加してsICAM-1に結合されたLFA-1の量に比例する定量的比色分析シグナルを発生する。可溶性ICAM-1（60μg/ml）をLFA-1/ICAM-1相互作用の抑制の陽性対照として使用する。結合アッセイへのLFA-1の添加の欠如を全てのサンプルについてのバックグラウンド対照として使用する。用量-応答曲線を全ての試験化合物について得る。
上記実施例でつくった全ての化合物をこのアッセイで試験して、夫々がKd<10μMを有することがわかった。
【０１９９】
ヒト肝臓ミクロソーム酵素による代謝を測定するためのアッセイ
アッセイの目的：
このアッセイプロトコルはヒト肝臓ミクロソーム酵素による試験化合物のin vitro代謝を測定するために設計される。集められたデータを分析して試験化合物に関する半減期（t1/2、分）を計算する。
アッセイプロトコルの記載：
アッセイを50mMリン酸カリウム緩衝液、pH 7.4及び2.5mM NADPH中で行なう。試験サンプルを1-10μMの最終アッセイ濃度のためにアセトニトリルに溶解する。ヒト肝臓ミクロソームをアッセイ緩衝液中で1mgのタンパク質/mlの最終アッセイ濃度に希釈する。25μLの容積の化合物溶液及び50μLのミクロソーム懸濁液をアッセイ緩衝液825μLに添加する。その製剤を37℃の水浴中で５分間インキュベートする。反応を100μLのNADPHの添加により開始する。80μLの容積を反応の開始後０分、３分、６分、10分、15分、20分、40分、及び60分でインキュベーション混合物から除去し、アセトニトリル160μLに添加する。サンプルを20秒振とうし、次いで３分間にわたって3000rpmで遠心分離する。200μLの容積の上澄みを0.25mmのガラス繊維フィルタープレートに移し、５分間にわたって3000rpmで遠心分離する。典型的には、10μLの注入容積を水又はアセトニトリル中のギ酸とともに1.5ml/分の流量でゾルバックスSB C8 HPLCカラムに添加する。親化合物の損失％を夫々の時点で面積から計算して半減期を測定する。
上記実施例でつくられた化合物をこのアッセイで試験し、一般にt1/2>40分を有することがわかった。
【０２００】
治療上の使用の記載
本発明により提供された式Ｉの新規小分子はヒトリンパ球のICAM-1/LFA-1依存性ホモタイプ凝集及びICAM-1へのヒトリンパ球付着を抑制する。これらの化合物は免疫細胞活性化／増殖の変調に、例えば、CAM及びロイコインテグリンを伴う細胞間リガンド／受容体結合反応の競合インヒビターとして治療上の実用性を有する。更に詳しくは、本発明の化合物は或る種の炎症性症状、例えば、哺乳類の非特異性免疫系の応答から生じる症状（例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に二次的な多発性臓器障害症候群、トラウマに二次的な多発性臓器障害症候群、心肺バイパス、心筋梗塞もしくは血栓崩壊薬との使用による組織の再潅流損傷、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚炎、卒中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全腸炎及び顆粒球移入関連症候群）並びに哺乳類の特異性免疫系の応答から生じる症状（例えば、乾癬、臓器／組織移植拒絶、移植片対宿主反応及び自己免疫疾患、例えば、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性膀胱疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、並びに全身性エリテマトーデス）を治療するのに使用し得る。本発明の化合物はまた喘息を治療するのに使用されてもよく、又は癌の治療におけるサイトカイン療法による毒性を最小にする佐剤として使用されてもよい。一般に、これらの化合物はステロイド治療薬により現在治療し得る疾患の治療に使用されてもよい。
こうして、本発明の別の局面は治療又は予防量の式Ｉの一種以上の化合物の投与による上記症状の治療又は予防方法の提供である。
【０２０１】
本発明により提供された方法によれば、式Ｉの新規化合物は単独で、又はその他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤とともに予防又は治療目的のために投与し得る。予防上提供される場合、一種以上の免疫抑制化合物が炎症反応又は症候の前に（例えば、臓器又は組織移植の時点の前、その時、又は直後であるが臓器拒絶の症候の前に）提供される。式Ｉの化合物の予防投与はその後の炎症反応（例えば、移植された臓器又は組織の拒絶等）を予防又は軽減するのに利用できる。式Ｉの化合物の治療投与は実際の炎症（例えば、移植された臓器又は組織の拒絶）を軽減するのに利用できる。こうして、本発明によれば、式Ｉの化合物は炎症の開始の前（予想される炎症を抑制するように）又は炎症の開始の後に投与し得る。
式Ｉの新規化合物は、本発明によれば、経口経路、非経口経路又は局所経路により単一用量又は分けられた用量で投与し得る。式Ｉの化合物に適した経口用量は毎日約0.1mgから10gまでの範囲であろう。非経口製剤では、好適な投薬単位は前記化合物0.1〜250mgを含んでもよく、一方、局所投与について、0.01〜１％の活性成分を含む製剤が好ましい。しかしながら、投与用量は患者によって変化し、特別な患者についての用量は医師の判断に依存し、医師は適当な用量を固定するための基準として患者のサイズ及び症状だけでなく、その薬物に対する患者の応答を使用することが理解されるべきである。
本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは適合性医薬担体物質と混在してそれらを含む医薬製剤の形態の薬物として投与されてもよい。このような担体物質は経口投与に適した不活性有機又は無機担体物質であってもよい。このような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
医薬製剤は通常の様式で調製でき、完成投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等、又は液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルション等であってもよい。医薬製剤は通常の製薬操作、例えば、滅菌にかけられてもよい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等を含んでもよい。使用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
【０２０２】
非経口使用について、式Ｉの化合物は水溶液又は医薬上許される油もしくは液体の混合物（これらは静菌薬、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶液を血液と等張にするためのその他の溶質、増粘剤、懸濁剤又はその他の医薬上許される添加剤を含んでもよい）中の非水性溶液、懸濁液もしくはエマルション中で投与し得る。この型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩及び酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤（例えば、EDTA）、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸）、粘度調節用の高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイド）及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ベンザルコニウムクロリド及びその他の四級アンモニウム化合物がまた必要により添加されてもよい。
本発明の化合物はまた鼻内適用のための溶液として投与されてもよく、本発明の化合物に加えて、水性ビヒクル中に好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤、酸化防止剤及び増粘剤を含んでもよい。粘度を増大するのに使用される薬剤の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、ベンザルコニウムクロリド、チメロサール、クロロ-ブタノール又はフェニルエチルアルコールが挙げられる。
更に、本発明により提供された化合物は局所投与でき、又は座薬により投与し得る。
製剤
式Ｉの化合物は幾つかの方法で治療投与のために製剤化し得る。幾つかの例示の製剤の記載が以下に示される。
実施例Ａ
カプセル又は錠剤
【０２０３】
【表１】
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【０２０４】
式Ｉの化合物を滑剤以外の先に同定された予備混合された賦形剤物質と粉末混合物にブレンドする。次いで滑剤をブレンドし、得られるブレンドを錠剤に圧縮し、又は硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ
非経口溶液
【０２０５】
【表２】
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【０２０６】
賦形剤物質を混合し、次いで溶解に必要であるような容積で式Ｉの化合物の一種に添加する。溶液が透明になるまで混合を続ける。次いでその溶液を適当なバイアル又はアンプルに濾過して入れ、オートクレーブ処理により滅菌する。
実施例Ｃ
懸濁液
【０２０７】
【表３】
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【０２０８】
賦形剤物質を水と混合し、その後に式Ｉの化合物の一種を添加し、懸濁液が均一になるまで混合を続ける。次いで懸濁液を適当なバイアル又はアンプルに移す。
実施例Ｄ
局所製剤
【０２０９】
【表４】
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【０２１０】
適当な量のテフォース63、ラブラフィルM1944CS、パラフィンオイル及び水を混合し、全ての成分が融解するまで75℃で加熱する。次いでその混合物を連続撹拌しながら50℃に冷却する。メチルパラベン及びプロピルパラベンを混合しながら添加し、その混合物を周囲温度に冷却する。式Ｉの化合物をその混合物に添加し、良くブレンドする。
【国際調査報告】
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