(57)【要約】本発明は、アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンによる先の治療の失敗を示した患者における局所的に進行した又は転移性の乳癌の治療方法であって、治療的有効量のイリノテカンの投与を含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンによる先の治療の失敗を示した患者における局所的に進行した又は転移性の乳癌の治療方法であって、治療的有効量のイリノテカンの投与を含む、前記方法。
【請求項２】
イリノテカンがその塩酸塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンスラサイクリンがドキソルビシン又はエピルビシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
フルオロピリミジンが５−フルオロウラシル又はカペシタビンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
イリノテカンが経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
イリノテカンが、成人患者に対して３週間ごとに５日間毎日、（体表面積に基づいて）３０〜９０mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
イリノテカンが、３週間ごとに１４日間毎日、（体表面積に基づいて）１５〜４５mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
イリノテカンが、３週間ごとに５日間毎日、（体表面積に基づいて）５０〜７０mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
イリノテカンが、３週間ごとに１４日間毎日、（体表面積に基づいて）２５〜３５mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
イリノテカンが、（体表面積に基づいて）６０mg/m2の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
イリノテカンが、（体表面積に基づいて）７０mg/m2の用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
イリノテカンが、（体表面積に基づいて）３０mg/m2の用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンによる先の治療の失敗を示した患者における局所的に進行した又は転移性の乳癌の治療のための医薬の製造のためのイリノテカンの使用。
【請求項１５】
イリノテカンがその塩酸塩の形態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
アンスラサイクリンがドキソルビシン又はエピルビシンである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
タキサンがパクリタキセル又はドセタキセルである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
フルオロピリミジンが５−フルオロウラシル又はカペシタビンである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
イリノテカンが経口投与される、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
イリノテカンが、成人患者に対して３週間ごとに５日間毎日、（体表面積に基づいて）３０〜９０mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
イリノテカンが、３週間ごとに１４日間毎日、（体表面積に基づいて）１５〜４５mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
イリノテカンが、３週間ごとに５日間毎日、（体表面積に基づいて）５０〜７０mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
イリノテカンが、３週間ごとに１４日間毎日、（体表面積に基づいて）２５〜３５mg/m2の範囲の用量で投与される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
イリノテカンが、（体表面積に基づいて）６０mg/m2の用量で投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
イリノテカンが、（体表面積に基づいて）７０mg/m2の用量で投与される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
イリノテカンが、（体表面積に基づいて）３０mg/m2の用量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の治療のためのイリノテカンの使用、特にアンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンを含む先の化学療法に失敗した後の乳癌患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いかなる時においても、米国におけるおよそ１６，４００人の女性は、乳癌の治療に一般に使用される３つのコア化学療法剤、すなわち、アンスラサイクリン（ドキソルビシン又はエピルビシンなど）、タキサン（パクリタキセル又はドセタキセルなど）及びフルオロピリミジン（５−フルオロウラシル又は、カペシタビンなど）、のすべてが失敗した後の再発した又は難治性の転移性乳癌とともに生きている。できるだけ長く腫瘍の成長の制御を維持するために、複数の化学療法剤を次々に受容することは、転移性乳癌患者にとっては、臨床的な慣行である。タキサン及びアンスラサイクリンの失敗後の転移性乳癌の「３次ライン」療法として登録されている唯一の薬物はカペシタビンであり、これは、タキサン及びアンスラサイクリンを含む治療計画、又はパクリタキセル単独に対して耐性を示す患者並びにアンスラサイクリンのさらなる使用が禁忌である患者における使用を認可されている。耐性は、アンスラサイクリンを含む補助療法計画による治療の完了後６ヶ月以内の最初の応答又は再発を伴うか又は伴わない、治療後の病気の進行と定義される。アンスラサイクリンに基づく治療計画の失敗後に、カペシタビン単独療法又はドセタキセルとの併用療法を受容した後に患者に再発がおこると、患者の選択肢は制限される。この状況において治療を要求又は必要とする患者は、一般に「オフラベル」単剤療法又は対症療法としての薬剤併用を提案される。これらの剤のうちのいかなるものもこの患者群における対照試験において評価されていない。さらに、医師は多様な用量及びスケジュールを用いてかれらに処方し、それは一般に局所又は領域を優先すること及び局所又は領域への処方の習慣を反映している。
【０００３】
したがって、アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンで失敗した局所的に進行した又は転移性の乳癌を有し、そしてなおさらなる治療を必要とする患者の亜群は、米国における使用について登録された現在利用可能な薬物のない独特のコホートを代表する。したがって、この独特の患者亜群を特に標的とした新しい剤に対する、未だ対処されていない医学的要求がある。
【０００４】
Schoemaker N.らは、ＣＲＴ−１１の経口製剤（散剤を充填したカプセル）による第１相臨床試験の結果を報告した。この試験は、結腸直腸癌（２８）、他の胃腸管の癌（４）、非小細胞肺癌（NSCLC）（１）及び卵巣がん（１）を有する３４人の患者において実施された（Abstract 295, Proc. ASCO 2001）。
【０００５】
Dumez H.らは、ＣＲＴ−１１の経口製剤（散剤を充填したカプセル）による第１相臨床試験の結果を報告した。この試験は、メラノーマ（１０）、結腸直腸癌（５）、尿生殖器管癌（６）、肺癌（１）、甲状腺癌（３）、肝臓がん（３）、すい臓がん（２）、乳癌（２）及び他の種類の癌（１１）を有する４６人の患者において実施された（Abstract 408, Proc. ASCO 2001）。
【０００６】
Pitot H.C.らは、３週間ごとに５日間毎日、進行した固形癌患者に投与された、CRT-11の経口製剤（散剤を充填したカプセル）による第１相試験の結果を報告した（Abstract 401, Proc. ASCO 2001）。
【０００７】
Sharma S.らは、３週間ごとに１４日間毎日、進行した固形癌患者に投与されたCPT-11の経口製剤（散剤を充填したカプセル）による第１相試験の結果を報告した（Abstract 407, Proc. ASCO 2001）。上記試験は、経口CPT-11の散剤充填カプセル製剤のMTD、DLT、安全性プロフィール、及びPKを評価した。
【０００８】
Drengler R.らは、クラングレープジュース中で経口投与されたCPT-11静脈内溶液による第１相試験を記載した。上記試験は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、及び腎臓癌を有する２８人の患者における最大耐用量（MTD）、用量規定毒性（DLT）、薬物動態プロフィール、及び抗腫瘍効果を評価した（Journal of Clinical Oncology, Vol. 17, No.2, 199: pp 685-696）。
【０００９】
Taguchi T.らは、進行した乳癌患者における静脈内CPT-11の早期第２相試験の結果を報告した。この試験の結果は、静脈内点滴により投与されたCPT-11が進行した又は再発した乳癌に対して有効であることを示唆した（癌と化学療法、Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 21(1): 83-90, 1994 Jan., 英文抄録）。Taguchi T. らが進行した乳癌の化学療法を先に受けた患者における静脈内CPT-11の有効性を評価した、第２相試験の結果は、CPT-11が先の内分泌療法及びアドリアマイシン又は他のアンスラサイクリンを含む先の化学療法を受けた患者において、有望な薬物であることを確認した（癌と化学療法、Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 21(7): 1017-24, 1994 Jun., 英文抄録）。
【００１０】
Doihara H.らは、静脈内CPT-11によって有効に治療された再発した乳癌の４つのケースを記載した。これらのケースは、ドキソルビシンを含む先の化学療法を経験していた。結果は、CPT-11が進行した又は再発した乳癌に対して有効な剤であり、特に先の治療に対して耐性を生じた患者に対して有用であることを示唆した（癌と化学療法、Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 21(8): 1263-6, 1994 Jul., 英文抄録）。
【００１１】
Ikeda H.らは、転移性乳癌のためのサルベージ療法としての静脈内CPT-11のパイロット試験の結果を報告した。この試験において、１２人の転移性乳癌患者がCPT-11で治療された。すべての患者は、アンスラサイクリンを含む先の化学療法を受けていた。強力な先の化学療法にもかかわらず、CPT-11による治療結果は、アンスラサイクリン耐性の転移性乳癌のために満足のいくものであった（癌と化学療法、Japanese Journal of Cancer & Chemotherapy, 27(5): 723-7, 2000 May, 英文抄録）。
【００１２】
総説において、Shigeoka Y.らは、先にドキソルビシン及びドセタキセルを含む治療計画で治療された進行した及び転移性の乳癌患者における静脈内CPT-11の臨床的有効性に対する否定的な見解をあらわした。日本における先の第２相試験が、アンスラサイクリンで先に治療された進行した又は転移性の乳癌に対してCPT-11が有望な剤であることを示唆したとしても、彼らは、サルベージ設定において評価されたCPT-11が、ドキソルビシン及びドセタキセルで先に治療された進行した及び転移性の乳癌に対して不活性であったことに注目した（Japanese Journal of Clinical Oncology, 31(8): 370-4, 2001 Aug., abstruct）。
【００１３】
North Central Cancer Treatment Group(NCCTG)は、アンスラサイクリン、タキサン又は両方の薬物による先の化学療法に失敗した、１０３人の難治性の進行した乳癌患者におけるIV CPT-11の2つのスケジュールを比較した、ランダム化第２相試験（NCCTG 96-32-55）の予備的な結果を報告した。著者らは、これらの予備的データが、CPT-11がこの進行した患者群において許容可能な毒性プロフィールを有する活性な剤であることを示していると結論した（Abstract 206, Proc. ASCO 2002）。
【００１４】
上述のことから、CPT-11がアンスラサイクリン及びタキサンで先に治療された乳癌患者において一致しない結果を達成したことが明らかとなるであろう。さらに、患者がアンスラサイクリン及びタキサンのみでなく、フルオロピリミジンによる先の治療にも失敗した場合のCPT-11の有効性については、報告も示唆もなされていない。
【００１５】
アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンによる先の治療に失敗し、そしてさらなる治療をまだ所望又は必要としている進行した乳癌患者は、イリノテカンを利用することによる顕著な臨床的利益を認識できたことが今や見出され、そしてこれは本発明の主題を形成する。
【発明の開示】
【００１６】
発明の説明
したがって、アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンによる先の治療の失敗を示した患者における局所的に進行した又は転移性の乳癌の治療方法であって、治療的有効量のイリノテカンの投与を含む方法は、本発明の第一の主題である。
【００１７】
さらに、本発明は、アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンによる先の治療の失敗を示した患者における局所的に進行した又は転移性の乳癌の治療のための医薬の製造のためのイリノテカンの使用に関する。
【００１８】
イリノテカン［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシリックアシッド（４S）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１H−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イルエステルは、中国の樹木、カンプトテカ・アクミナータ（Camptotheca acuminata）中に天然に生じる化合物に由来するカンプトテシンアナログ及びトポイソメラーゼI阻害剤である。イリノテカンは、米国特許第４，６０４，４６３号、ヨーロッパ特許第８３５，２５７号又はS. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39, 1446 (1991)中に開示された方法に従って合成されることができる。臨床でCPT-11として研究されているイリノテカン塩酸塩は、商業的に入手可能な化合物である（CAMPTOSAR（商標）、Pharmacia Corp.）。
【００１９】
本明細書において使用されるとおり、「イリノテカン」という用語は、薬剤として許容可能なイリノテカンのすべての塩、特に塩酸塩を包含する。
【００２０】
本明細書においては、「アンスラサイクリン」は、特記されない限り、ドキソルビシン又はエピルビシンを意味する。
【００２１】
本明細書においては、「タキサン」は、特記されない限り、パクリタキセル又はドセタキセルを意味する。
【００２２】
本明細書においては、「フルオロピリミジン」は、特記されない限り、５−フルオロウラシル（５−FU）又はカペシタビンを意味する。
【００２３】
好ましくは、イリノテカンは、より便利にかつ患者に有利に、細胞周期回転の活発な悪性の細胞への遅延性の薬物露出手段を提供することのできる、経口投与用の薬剤として許容可能な製剤の形態で経口投与されることができる。一般に、本発明による経口投与用の薬剤として許容可能な製剤は、治療的有効量のイリノテカンを薬剤として許容可能な担体又は希釈剤とともに含むことができる。経口製剤の例は、慣用の文献又は当業者に周知の一般的技術にしたがって製造可能な、錠剤、カプセル、散剤及び顆粒剤などの固体経口製剤、並びに溶液及び懸濁液のような液体経口製剤を含む。
【００２４】
本発明による好適な経口剤型は、例えば、Pharmacia & Upjohn S.p.A.の２０００年７月１１日に出願されたPCT国際特許出願公開第WO01/10443号、２００１年１２月２０日に出願されたTeva Pharm. Ind. LTD の米国特許出願第２００２０１４７２０８号、及び２０００年１０月２日に出願されたPharmacia Italia S.p.A.のPCT国際特許出願公開第WO01/30351号に記載のとおりに製造可能である。
【００２５】
投与計画は、好ましくは、いかなる治療にも慣用的なやり方で、患者の状態及び応答に適合されるべきであり、そして状態の変化に応じて調節される必要があるかもしれない。
【００２６】
たとえば、本発明により、イリノテカンの経口製剤が、成人患者に（体表面積に基づいて）３０〜９０mg/m2の範囲の用量で３週間ごとに５日間毎日、又は（体表面積に基づいて）１５〜４５mg/m2の範囲の用量で３週間ごとに１４日間毎日投与されることができる。好ましくは、本発明により、イリノテカンの経口製剤は、成人患者に（体表面積に基づいて）５０〜７０mg/m2の範囲の用量で３週間ごとに５日間毎日、又は（体表面積に基づいて）２５〜３５mg/m2の範囲の用量で３週間ごとに１４日間毎日投与されることができる。より好ましくは、本発明により、イリノテカンの経口製剤は、成人患者に（体表面積に基づいて）６０mg/m2又は７０mg/m2の用量で３週間ごとに５日間毎日、又は（体表面積に基づいて）３０mg/m2の用量で３週間ごとに１４日間毎日投与されることができる。
【００２７】
本明細書において、「治療の失敗」という用語は、いかなる一過性の改善も経験することなく化学療法計画を受容する間に病気が悪化すること、化学療法計画の１回以上のサイクルを受容した後に客観的な応答がないこと、化学療法を受容している間に限定的な応答の後に悪化すること、又はさらなる治療を妨げるであろう、治療又は最大累積用量の達成後の顕著な毒性を含む。
【００２８】
本明細書において、「治療的有効量」は、特記されない限り、所望の治療効果を達成するために投与されることの必要な薬物の量を意味する。
【００２９】
本明細書において、「補助療法」は、特記されない限り、治癒のチャンスを高めるために、一次的な治療後に与えられる治療を意味する。補助療法は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法又は生物学的治療を含むことができる。
【００３０】
本明細書において、「応答率」は、特記されない限り、治療後にその癌が縮小又は消失した患者のパーセンテージを意味する。
【００３１】
本明細書において、「完全な応答」は、特記されない限り、治療に応答してすべての癌の徴候が消失することを意味する。これは、必ずしも癌が治癒したことを意味するものではない。
【００３２】
本明細書において、「部分的な応答」は、特記されない限り、治療に応答して腫瘍サイズ又は体内の癌の広がりが減少することを意味する。
【００３３】
本明細書において、「難治性の癌」は、特記されない限り、治療に対して応答していない癌を意味する。
【００３４】
本明細書において、「治療計画」は、特記されない限り、用量、スケジュール、及び治療の持続期間を特定する治療計画を意味する。
【００３５】
本明細書において、「再発」は、特記されない限り、ある期間の改善の後に癌の徴候及び症状が復帰することを意味する。
【００３６】
本明細書において、「対症療法」は、特記されない限り、進行した癌によって生じた症状を軽減するために与えられる治療を意味する。対症療法は、病気の経過を変更しないが、生活の質を改善することができる。
【００３７】
本発明による経口CPT-11の有効性及び安全性が以下の実施例によって例解されることができる。
【実施例】
【００３８】
２つの異なるスケジュールの経口CPT-11の有効性及び安全性が、アンスラサイクリン、タキサン及びフルオロピリミジンを含む先の化学療法の失敗（ATF失敗）後の転移性乳癌患者において、評価される。試験の主要目的は、２つの異なるスケジュールのCPT-11投与の確認された客観的腫瘍応答率を決定することである。二次的な目的は、腫瘍制御及び５年累積生存率の評価、治療計画の各スケジュールの全体的安全性プロフィールの決定を含む。
【００３９】
患者は、以下の治療計画のうちのひとつにおけるCPT-11を受容する。
【表１】
2006524678.tif 000002
【国際調査報告】
2006524678.tif 000003
2006524678.tif 000004
2006524678.tif 000005
2006524678.tif 000006