(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物が提供される：2006522126.tif 000051ここで、ＴはＣＨＯ、ＣＯＲ8またはＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり；Ｒ1およびＲ2は水素、置換されていてもよい低級アルキル、ＣＦ3、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルであり；Ｒ3は水素または置換されていてもよい低級アルキルであり；Ｒ4は(ＣＦ3)nアルキル、(ＣＦ3)n(置換アルキル)、(ＣＦ3)nアルキルフェニル、(ＣＦ3)nアルキル(置換フェニル)、または(Ｆ)nシクロアルキルであり；ｎ＝１〜３；Ｒ5は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＹがＣである場合にＹと縮合されるジエン、またはＹがＣである場合にＹと縮合される置換ジエンであり；Ｗ、ＹおよびＺはＣ、ＣＲ6またはＮであり、ここで、Ｗ、ＹまたはＺのうち少なくとも１つはＣであり；Ｒ6は水素、ハロゲン、または置換されていてもよい低級アルキルであり；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ2、またはＮＲ7であり；Ｒ7は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいベンジル、または置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ8は低級アルキル、ＣＦ3、または置換されていてもよいフェニルである。βアミロイド生産を阻害するためのならびにアルツハイマー病およびダウン症候群の治療のためのこれらの化合物の製造方法および使用方法も開示されている。
2006522126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006522126.tif 000050
［式中、
Ｔは、ＣＨＯ、ＣＯＲ8およびＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2からなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ3は、水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は、(ＣＦ3)nアルキル、(ＣＦ3)n(置換アルキル)、(ＣＦ3)nアルキルフェニル、(ＣＦ3)nアルキル(置換フェニル)および(Ｆ)nシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎは１〜３であり；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＹがＣである場合にＹと縮合するジエン、およびＹがＣである場合にＹと縮合する置換ジエンからなる群から選択され；
Ｗ、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ、ＣＲ6およびＮからなる群から選択され、ただし、ＷまたはＹまたはＺの少なくとも１つはＣでなければならない；
Ｒ6は水素、ハロゲン、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2およびＮＲ7からなる群から選択され；
Ｒ7は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され；
Ｒ8は、低級アルキル、ＣＦ3、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ5がハロゲンである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が塩素、臭素またはフッ素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が各々水素である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣであり、ＺがＣＲ6である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＳであり、Ｗ、ＹおよびＺが独立してＣまたはＣＲ6から選択され、ただし、Ｗ、ＹまたはＺのうち１つがＣである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＳ−立体化学の、(ＣＦ3)n低級アルキル、(ＣＦ3)n(置換低級アルキル)、(ＣＦ3)n低級アルキルフェニルおよび(ＣＦ3)n低級アルキル(置換フェニル)からなる群から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＳであり、ＷがＣであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、Ｒ5が塩素であり、Ｒ4がＣＦ3ＣＨ2ＣＨＣＨ3であり、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2が各々水素であり、１Ｓ,２Ｒ−立体化学を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＸがＳであり、ＷがＣであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、Ｒ5が塩素であり、Ｒ4がＣＦ3ＣＨＣＦ3であり、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2が各々水素であり、１Ｓ−立体化学を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＷがＮであり、ＸがＮＲ7である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
(２Ｓ,３Ｓ)−２−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−エチル−ペンタン−１−オール；
(２Ｓ,３Ｒ)−２−(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−フェニル−ペンタン−１−オール；
５−クロロ−Ｎ−[１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[１−(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−ホルミル−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アセチル−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−フルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド；
４,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド；
２,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド；
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
チオフェン−３−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
２,５−ジクロロ−チオフェン−３−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド；
４,５−ジブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−ブロモ−２,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド；
ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル)−アミド；
５−クロロ−(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−２−スルホンアミド；および
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
またはその医薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグ。
【請求項１２】
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド；またはその医薬上許容される塩、水和物またはプロドラッグである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ＸがＯであり、Ｗ、ＹおよびＺが独立してＣおよびＣＲ6から選択され、ただし、Ｗ、ＹまたはＺのうち１つがＣである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がハロゲンであり、Ｒ4がＳ−立体化学の、(ＣＦ3)n低級アルキル、(ＣＦ3)n(置換低級アルキル)、(ＣＦ3)n低級アルキルフェニル、(ＣＦ3)n低級アルキル(置換フェニル)からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ1およびＲ2が全てＨである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4が(Ｆ)nシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4が(ＣＦ3)nアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が(ＣＦ3)nアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
ＴがＣＨＯであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が(ＣＦ3)nアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学の(ＣＦ3)2ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
ＴがＣＨＯであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
ＴがＣ(Ｏ)Ｒ8であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ8がＣＨ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ2ＣＦ3)2である、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＳ−立体化学のＣＨ(ＣＦ3)2である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
ＴがＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4が(Ｆ)nシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
医薬上許容される塩が有機酸の塩、無機酸の塩、塩基の塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
有機酸および無機酸の塩が酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
塩基の塩が水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウム、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物および生理学的に適合する担体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物のプロドラッグおよび生理学的に適合する担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の医薬組成物を送達する工程を含む、対象体におけるβアミロイド生産を阻害する方法。
【請求項３２】
化合物が経口によって、注射によって、または吸入によって送達される、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
対象体におけるアルツハイマー病、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイド症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）およびダウン症候群からなる群から選択される疾患の治療方法であって、請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物を該疾患の症状または進行を軽減するのに十分な量で該対象体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
請求項２９または３０記載の医薬組成物を含む容器を含む医薬キット。
【請求項３５】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）アミノエステルのジアステレオマー混合物を濾過すること、ここで、該アミノエステルは少なくとも１つのキラル中心、およびアルキル基を介して少なくとも１つのキラル中心と結合した少なくとも１つのトリフルオロメチルまたはフルオロ基を有する；
（ｂ）該アミノエステルをトルエン中にてＤＩＢＡＬ−Ｈで処理してＮ−ベンジルアミノアルコールを得ること；
（ｃ）触媒を用いて該Ｎ−ベンジルアミノアルコールを水素添加してアミノアルコールを得ること；
（ｄ）（ｃ）のアミノアルコールを複素環スルホニルクロリドでスルホニル化すること；および
（ｅ）（ｄ）のスルホニル化生成物を結晶化してキラル純粋なトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物を得ること
を含む、方法。
【請求項３６】
トリフルオロメチル化複素環スルホンアミド化合物が請求項１記載の化合物である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
結晶化工程が酢酸エチルおよびヘキサンを用いて行われる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）トリフルオロメチル化またはフッ素化アルデヒドを脱水剤およびキラルスルフィンアミドで処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンアミドを形成すること；
（ｂ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンイミドをシアン化剤で処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルを形成すること；
（ｃ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルをトリフルオロメチル化α−アミノ酸に加水分解すること；
（ｄ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化α−アミノ酸をトリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールへと還元すること；および
（ｅ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールと複素環スルホニルクロリドとを反応させてトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを形成すること
を含む、方法。
【請求項３９】
さらに、
（ｆ）トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを抽出すること
を含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
さらに、トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを精製することを含む、請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４１】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドがクロマトグラフィーを用いて精製される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
脱水剤がチタニウムエトキシド、マグネシウム、スルフェート、または４Åモレキュラーシーブである、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
キラルスルフィンアミドがＳ−(＋)−トルエンスルフィンアミドまたはｔ−ブタンスルフィンアミドである、請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
シアン化剤がエチルイソプロポキシアルミニウムシアニドである、請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
脱水剤がチタニウムエトキシドであり、キラルスルホンアミドがＳ−(＋)−トルエンスルフィンアミドであり、シアン化剤がエチルイソプロポキシアルミニウムシアニドである、請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
医薬品の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物またはその許容される塩の使用。
【請求項４７】
βアミロイド生産を阻害するために哺乳動物対象体に投与するのに有用な医薬品の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物の使用。
【請求項４８】
化合物が経口によって、注射によって、または吸入によって投与される、請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
アルツハイマー病、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイド症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、封入体筋炎、軽度認知障害（ＭＣＩ）およびダウン症候群からなる群から選択される疾患を治療するための医薬品の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物または請求項２９もしくは３０記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、βアミロイド生産のフルオロ含有およびトリフルオロアルキル含有複素環スルホンアミド阻害物質およびその誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、ならびにそれらを用いる治療方法に関する。特に、これらの阻害物質はアルツハイマー病の治療において有用性を有する。
【０００２】
（発明の背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者における最も一般的な形態の認知症（記憶の喪失）である。脳においてみられるＡＤの主要な病変は、斑の形態のβアミロイドタンパク質の細胞外沈着および血管障害および凝集した過剰リン酸化タウタンパク質の細胞内神経原線維変化からなる。最近、高い脳中βアミロイドレベルがタウ病変の前に起こるだけではなく、認知の低下と相互関係にあることが証明された。また、ＡＤにおけるβアミロイドに関する原因的役割を示唆している最近の研究は、凝集したβアミロイドが細胞培養物においてニューロンに対して毒性があることを示唆している。
【０００３】
βアミロイドタンパク質は、主に、３９〜４２アミノ酸ペプチドで構成されており、プロテアーゼβおよびγセクレターゼの逐次作用によってアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）と称される大きな前駆タンパク質から生産される。めったにないが、早期発症型ＡＤのケースは、全βアミロイドタンパク質またはその凝集−プロン４２アミノ酸アイソフォームのいずれかの過剰生産を導くＡＰＰにおける遺伝子変異によるものであった。さらにまた、ダウン症候群に罹っている人々は、ＡＰＰをコードする遺伝子を含む余分な染色体を持っており、かくして、高いβアミロイドレベルを有し、例外なく晩年にＡＤを発症する。
【０００４】
βアミロイド生産の阻害およびβアミロイド生産に付随する症状の影響の治療において有用な組成物が必要とされ続けている。
【０００５】
（発明の概要）
これらの化合物は、βアミロイドレベルが上昇する症状（例えば、ＡＤ、ダウン症候群）の治療のために有用である。これらの疾患になる危険性があるかまたはこれらの疾患に罹患している対象体へのこれらの化合物の全身投与はβアミロイドタンパク質レベルを低下させ、続いて、これらの患者の脳中の毒性βアミロイド凝集体を減少させる。
【０００６】
有利には、式（Ｉ）の範囲内のトリフルオロアルキル含有およびフルオロ含有複素環スルホンアミド化合物は、予想外に良好なβアミロイド阻害活性を有することが見出された。式（Ｉ）で示される化合物は、トリフルオロアルキルまたはフルオロ基を有しない対応する化合物と比べて増大した酸化に対する安定性（Ｉ相代謝安定性）によって特徴付けられる。また、本明細書で同定される式（Ｉ）の範囲内の化合物は、トリフルオロアルキルまたはフルオロ基を有しない対応する化合物と比べて、増大した代謝安定性および循環半減期を有すること、かくして、増強された生物活性を有することが見出された。
【０００７】
さらに、式（Ｉ）の範囲内のトリフルオロアルキル含有およびフルオロ含有化合物は、対応する非フッ素化化合物と比べて増大した効力を有することが見出された。かくして、本発明の化合物は、従来の化合物よりも低い投与量で有用であることが予想される。
【０００８】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の発明の詳細な説明を読むことにより当業者には明らかであろう。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、それらの医薬製剤、ならびにＡＤまたは高い脳中βアミロイドタンパク質レベルによって引き起こされる他の疾患になる危険性があるかまたは該疾患に罹患している対象体におけるβアミロイド生産を調節することにおけるそれらの使用を記載する。したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006522126.tif 000003
［式中、
ＴはＣＨＯ、ＣＯＲ8、およびＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2からなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ3は水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ4は(ＣＦ3)nアルキル、(ＣＦ3)n(置換アルキル)、(ＣＦ3)nアルキルフェニル、(ＣＦ3)nアルキル(置換フェニル)、および(Ｆ)nシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎは１〜３であり；
Ｒ5は水素、ハロゲン、ＣＦ3、ＹがＣである場合にＹと縮合するジエン、およびＹがＣである場合にＹと縮合する置換ジエンからなる群から選択され；
Ｗ、ＹおよびＺは独立してＣ、ＣＲ6およびＮからなる群から選択され、ただし、ＷまたはＹまたはＺのうち少なくとも１つはＣでなければならない；
Ｒ6は水素、ハロゲン、低級アルキル、および置換低級アルキルからなる群から選択され；
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ2、およびＮＲ7からなる群から選択され；
Ｒ7は水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、および置換フェニルからなる群から選択され；
Ｒ8は低級アルキル、ＣＦ3、フェニル、および置換フェニルからなる群から選択される］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および／または水和物またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
これらの化合物のうち、好ましいメンバーは、Ｒ4がＣＦ3、ＣＦ3ＣＨ2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ(ＣＨ2ＣＦ3)2またはＣＨ(ＣＦ3)2のような(ＣＦ3)nアルキルであるものである。他の好ましいメンバーとしては、Ｒ4が(Ｆ)nシクロアルキル、好ましくは、(Ｆ)2シクロアルキル、より好ましくは、(Ｆ)2シクロヘキサンおよびビシクロ[３.１.０]ヘキサン、最も好ましくは、４,４−ジフルオロ−シクロヘキサンおよび４,４−ジフルオロビシクロ[３.１.０]−３−ヘキサンである化合物が挙げられる。
【００１１】
一の実施態様において、ＴはＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は(ＣＦ3)2ＣＨであり、好ましくは、Ｒ4はＳ−立体化学のものであり、Ｒ5はハロゲンであり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１２】
別の実施態様において、ＴはＣＨＯであり、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ5はハロゲンであり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１３】
別の実施態様において、ＴはＣ(Ｏ)Ｒ8であり、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣＦ3ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨであり、Ｒ5はハロゲンであり、Ｒ8はＣＨ3であり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１４】
別の実施態様において、ＴはＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は(ＣＨ2ＣＦ3)2ＣＨであり、Ｒ5はハロゲンであり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１５】
別の実施態様において、ＴはＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2はＣＨ3であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4はＣＦ3ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨであり、Ｒ5はハロゲンであり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１６】
別の実施態様において、ＴはＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1はＣＨ3であり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は(ＣＦ3)2ＣＨであり、Ｒ5はハロゲンであり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１７】
別の実施態様において、ＴはＣ(ＯＨ)Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1およびＲ2は水素であり、Ｒ3は水素であり、Ｒ4は(Ｆ)2シクロアルキルであり、Ｒ5はハロゲンであり、ＷはＣであり、ＸはＳであり、ＹはＣＨであり、ＺはＣＨであり、スルホンアミドはチオフェン環のＣ−２と結合している。
【００１８】
このＷ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｃ複素環のＳＯ2基との結合位置は本発明の限定事項ではない。しかしながら、一の好ましい実施態様において、該環は、炭素原子を介してＳＯ2基と結合する。しかしながら、該環はＮヘテロ原子を介して結合してもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、該化合物ののうちいくつかは、１個またはそれ以上の不斉（キラル）中心を含有してもよく、光学異性体およびジアステレオマーを生じることがある。式（Ｉ）では立体化学に関係なく示されているが、式（Ｉ）で示される化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を含有する場合、少なくともβ−アミノアルコールのキラル中心はＳ−立体化学のものである。最も好ましくは、Ｎ、Ｒ3およびＲ4と結合している炭素原子はＳ−立体化学のものである。かくして、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；およびラセミおよび分割された鏡像異性的に純粋な立体異性体；およびＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、およびその医薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグを包含する。
【００２０】
「アルキル」なる用語は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子、最も好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を表すために本明細書において用いられる；本明細書で用いられる場合、「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を表す；「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、および２〜８個の炭素原子、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖状および分枝鎖状のどちらのアルキル基も含むことが意図される；「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、および２〜８個の炭素原子、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する、直鎖状および分枝鎖状のどちらのアルキル基も含むことが意図される。
【００２１】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」なる用語は、好ましくは独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、複素環、置換アリール、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオからなる群から選択される１〜３個の置換基を有する、上記アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を表す。これらの置換基は、結合が安定な化学的部分を構成することを条件としてアルキル、アルケニルまたはアルキニル基のいずれもの炭素と結合することができる。
【００２２】
「シクロアルキル」なる用語は、４個以上の炭素原子を有する、安定な環を形成する炭素をベースとする飽和環を記載するために本明細書において用いられる。シクロアルキルなる用語は、２個またはそれ以上のシクロアルキル基が縮合して安定な多環式環を形成した基を含むことができる。好ましくは、シクロアルキルは、約４〜約９個の炭素原子、より好ましくは、約６個の炭素原子を有する環を表す。
【００２３】
「置換シクロアルキル」なる用語は、好ましくは独立して水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、複素環、置換複素環、アミノアルキル、および置換アミノアルキルからなる群から選択される１〜５個の置換基を有する上記シクロアルキル基を表すために本明細書において用いられる。
【００２４】
「アリール」なる用語は、単一の環、または縮合または連結された環の少なくとも一部分が共役芳香族系を形成するように一緒に縮合もしくは連結された複数の芳香環であり得る芳香族炭素環系を表すために本明細書において用いられる。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、およびインダンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
「置換アリール」なる用語は、好ましくは独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオからなる群から選択される１〜４個の置換基を有する上記アリールを表す。
【００２６】
「ジエン」なる用語は、２つの二重結合を有する不飽和炭化水素またはジオレフィンを表す。「置換ジエン」なる用語は、好ましくは独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、または置換アリールチオからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているジエンを表す。
【００２７】
「ジエン」および「置換ジエン」がＲ5に関連して用いられる場合、一の実施態様としては、置換ジエンは、Ｒ5およびＹの位置でチオフェン環と縮合してベンゾチオフェンを形成する３−クロロ−１,３−ブタジエンである。他の適当なジエンとしては、１,３−ブタジエニル−および２−トリフルオロメチル−１,３−ブタジエニルが挙げられる。しかしながら、本明細書において定義される化合物の中から他の適当な置換および非置換ジエンを容易に選択することができる。
【００２８】
「置換ベンジル」なる用語は、ベンゼン環上で、好ましくは独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されているベンジルを表す。
【００２９】
「複素環」なる用語は、炭素原子、ならびに好ましくは独立してＮ、ＯおよびＳ原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和の、安定な４員〜７員単環式または安定な多環式複素環を表すために本明細書において用いられる。ＮおよびＳ原子は、酸化されていてもよい。複素環はまた、上記にて定義した複素環がアリール環と縮合している多環式環を含む。複素環は、得られる構造が化学的に安定であることを条件としていずれものヘテロ原子または炭素原子の位置で結合していてよい。かかる複素環基としては、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニル、およびテトラヒドロチオピランが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「置換複素環」なる用語は、好ましくは独立してハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、または置換アリールチオからなる群から選択される１〜４個の置換基を有する上記複素環を記載するために本明細書において用いられる。
【００３１】
「置換アルキル」または「置換アルキルフェニル」なる用語が引用される場合、置換は、アルキル基の位置で、または対応するベース化合物上で生じることができる。
「アルコキシ」なる用語は、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである場合のＯＲ基を表す。
「アリールオキシ」なる用語は、Ｒがアリールまたは置換アリールである場合のＯＲ基を表すために本明細書において用いられる。
「アリールチオ」なる用語は、Ｒがアリールまたは置換アリールである場合のＳＲ基を表すために本明細書において用いられる。
「アルキルカルボニル」なる用語は、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである場合のＲＣＯ基を表すために本明細書において用いられる。
「アルキルカルボキシ」なる用語は、Ｒがアルキルまたは置換アルキルである場合のＣＯＯＲ基を表すために本明細書において用いられる。
【００３２】
「アミノアルキル」なる用語は、該アルキルまたは置換アルキル基が１〜８個の炭素原子を含有しており、同一であっても異なっていてもよく、結合位置が窒素原子上である、第二級アミンおよび第三級アミンのどちらも表す。
【００３３】
「ハロゲン」なる用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを表す。
「環」構造なる用語は、環構造のタイプが他に特記されない限り、単環構造、架橋シクロ構造および縮合シクロ構造を包含する。
【００３４】
本発明の化合物は、医薬上または生理学上許容される酸または塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。これらの塩としては、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および類似の公知の許容される酸のような有機酸および無機酸との塩ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の塩としては、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ならびにナトリウム（例えば、水酸化ナトリウム）、カリウム（例えば、水酸化カリウム）、カルシウム（例えば、水酸化カルシウム）またはマグネシウム（例えば、水酸化マグネシウム）のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩が挙げられる。
【００３５】
これらの塩、および本発明の他の化合物は、投与されるとインビボで活性部分に変わる、エステルおよびカルバマートの形態ならびに他の慣用「プロドラッグ」形態であり得る。好ましい実施態様において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell,“Prodrugs Revisited:  The“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ｌigand Design”, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons(1996)を参照。
【００３６】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、第一級アルコールの側鎖においてβ枝をもつ、チオフェンスルホンアミド類、より望ましくは、５−ハロチオフェンスルホンアミド類、最も望ましくは、５−ハロチオフェンスルホンアミド類である。かくして、式（Ｉ）に関して、本発明の化合物は、望ましくは、Ｒ1およびＲ2が水素であり；Ｒ3が水素であり、Ｒ4がＳ−立体化学の(ＣＦ3)2ＣＨであり、Ｒ5がハロゲンであり、ＷがＣであり、ＸがＳであり、ＹがＣＨであり、ＺがＣＨであり、スルホンアミドがチオフェン環のＣ−２と結合している構造を有する。
【００３７】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、フランスルホンアミド類である。かくして、式（Ｉ）に関して、本発明の化合物は、ＸがＯである構造を有する。一の望ましい実施態様において、フランスルホンアミド類は、第一級アルコールの側鎖におけるβ枝によって特徴付けられる。
【００３８】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、ピラゾールスルホンアミド類である。かくして、式（Ｉ）に関して、当該化合物は、ＸがＮＲ7であり、ＷがＮであり、ＺおよびＹがＣまたはＣＲ6であり、ただし、ＹまたはＺのうち少なくとも１つがＣでなければならない構造を有する。
【００３９】
これらの化合物、および本発明の他の化合物は、以下に示すスキームに従って製造することができる。
【００４０】
合成
本発明の化合物は、有機合成の技術分野における当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、当業者によって該有機合成技術分野において知られている合成方法またはこれらの方法の変法と一緒に下記の方法を用いて製造することができる。（一般的に、Comprehensive Organic Synthesis,“Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”, ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry,“The Synthesis and Reactions of Organic Compounds”, ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York(1979)を参照）。好ましい方法としては、以下に概略記載する方法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
第一の製造方法は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基の存在下、適当な溶媒中にて１,２−アミノアルコールＩＩと適当なハロゲン化スルホニルとを反応させて式ＩＩＩで示される化合物を得ることからなる。Ｒ2およびＲ1が水素である化合物について、Ｎ−スルホニル第一級アルコールをクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）もしくはデス−マーチン・ペルヨージナン試薬［D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem., 48: 4155 (1983)］で、またはSwern条件［Omura et al, J. Org. Chem., 41: 957 (1976)］下で酸化して、対応するアルデヒドＩＶを得、これをグリニャール試薬（ＲＭｇＸ、ここで、Ｒは有機ラジカルであり、Ｘはハロゲンである）と反応させて、ジアステレオマーの混合物として第二級アルコールＶを得ることができ、これを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる（スキーム１）。
【００４２】
【化２】
2006522126.tif 000004
【００４３】
第二の製造方法は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、適当な溶媒中にてα−アミノ酸またはエステルＩＸと適当なハロゲン化スルホニルとを反応させて、式Ｘで示される化合物を得ることを含む（スキーム２）。水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、Ｂ2Ｈ6または塩化シアヌル／ＮａＢＨ4のような標準的な方法を用いて、中間体Ｎ−スルホニル酸Ｘ（Ｒｘ＝Ｈ）を対応する第一級アルコールＶＩＩＩ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）に変えることができる。また、ＬｉＡｌＨ4のような標準的な方法を用いて、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）を対応する第一級アルコールＶＩＩＩ（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）へと還元することができる。別法として、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）をＤＩＢＡＬでアルデヒドＩＶに変えることができる。最後に、中間体Ｎ−スルホニルエステルＸ（Ｒｘ＝アルキル、Ｂｎ）と２当量のグリニャール試薬とを反応させて、Ｒ1＝Ｒ2の第三級アルコールＩＩＩを得ることができる。別法として、Ｒ1とＲ2とが同じではない第三級アルコールＩＩＩについて、Ｎ−スルホニル酸の対応するワインレブ（Weinreb）アミドを製造し、逐次的にＲ1ＭｇＸおよびＲ2ＭｇＸと反応させることができる。
【００４４】
【化３】
2006522126.tif 000005
【００４５】
第一級アルコールを製造するための第２の方法の変法において、（先のパラグラフにて概略記載した方法を用いて）α−アミノ酸またはエステル（またはそのＮ−保護誘導体）ＶＩをまず対応する第一級１,２−アミノアルコールＶＩＩに変え、その後、（必要であれば）脱保護の後、適当なハロゲン化スルホニルと反応させて（スキーム３）、式ＶＩＩＩで示される化合物を得る。
【００４６】
【化４】
2006522126.tif 000006
【００４７】
アミノ酸側鎖にβ枝を含む非天然α−アミノ酸から誘導される化合物の製造について、Hruby（Tet. Ｌett. 38: 5135-5138 (1997)）の研究に基づく製造方法をスキーム４に概略記載する。この経路は、ホルナー−エモンス反応シーケンスを介してアシルブロミドＸＩからエバンズ・キラル助剤のα,β−不飽和アミドＸＩＶを形成し、次いで、有機銅塩を共役付加し、得られたエノレート陰イオンＸＶをＮ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）で捕捉し、該臭化物ＸＶＩをアジド陰イオン（テトラメチルグアニジウムアジド（ＴＭＧＡ）またはアジ化ナトリウムにより得られる）で置換してＸＶＩＩを得、次いで、１,２−アミノアルコールに還元し、次いで、スルホニル化して目的化合物ＸＶＩＩＩを得ることを必要とする。
【００４８】
【化５】
2006522126.tif 000007
【００４９】
上記アルコールにおいてスルホンアミドと結合する複素環がチオフェンである場合、対応するスルホン誘導体ＸＸは、チオフェン化合物ＸＩＸを３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化することにより得ることができる（スキーム５）。
【００５０】
【化６】
2006522126.tif 000008
【００５１】
非天然１,２−アミノアルコールから誘導されるスルホンアミドの別の製造方法は、ストレッカーのα−アミノ酸合成法のブヒャラー変法を用いる（スキーム６）。この経路において、アルデヒドＸＸＩとシアニド陰イオンおよび炭酸アンモニウムとを反応させて、ヒダントインＸＸＩＩを得、これをα−アミノ酸ＸＸＩＩＩに加水分解する。次いで、この化合物をＸＸＩＶに還元し、スルホニル化して、式ＸＸＶで示される所望の化合物を得る。別法として、中間体アミノ酸ＸＸＩＩＩをまずスルホニル化してＸＸＶＩを得ることができ、次いで、これをＸＸＶに還元する。当業者は、標準的な方法を用いてラセミ生成物ＸＸＩＩＩ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを所望のＳエナンチオマーに分割することができる。
【００５２】
【化７】
2006522126.tif 000009
【００５３】
Ｒ1＝ＨおよびＲ2＝ＣＦ3の第二級アルコールシリーズ（化合物ＸＸＶＩＩ）における１,２−アミノアルコールから誘導されるスルホンアミドについて、（スキーム１におけると同様に製造される）アルデヒドＩＶから出発するスキーム７において概略記載される製造方法が考案された。
【００５４】
【化８】
2006522126.tif 000010
【００５５】
上記アルコールにおけるスルホンアミドと結合する複素環がチオフェンである場合、対応する５−ヨードおよび５−フルオロ−チオフェン誘導体は、（スキーム１におけると同様に得られる）５−ブロモ−チオフェン誘導体ＸＸＶＩＩＩを５−トリアルキルスズ−チオフェン中間体ＸＸＩＸに変え、これをヨウ化ナトリウムおよびクロラミンＴで処理することにより５−ヨード−チオフェン（ＸＸＸＩ）に変えるか、またはＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）試薬（Aldrich Chem Co.）で処理することにより５−フルオロ−チオフェンアナログ（ＸＸＸ）に変えることにより得ることができる（スキーム８）。
【００５６】
【化９】
2006522126.tif 000011
【００５７】
α−アミノ酸から誘導されるキラル純粋なＮ−スルホニル−１,２−アミノアルコールの別の製造方法をスキーム９に概略記載する。この方法は、最初に、ホルナー−エモンス反応シーケンスを介してブロモアセチルブロミドＸＩからエバンズ・キラル助剤のα,β−不飽和アミドＸＸＸＩＶを形成させることを含む。有機銅塩の共役付加、および得られたエノレート陰イオンのプロトン付加によりＸＸＸＶが得られ、次いで、これを対応するエノレートに変え、トリシルアジドで求電子的にアミノ化して重要な中間体ＸＸＸＶＩを得る（J. Am. Chem. Soc. 109: 6881-6883(1987)）。次いで、アジド中間体ＸＸＸＶＩをα−アジド酸ＸＸＸＶＩＩに加水分解し、キラル純粋なα−アミノ酸ＸＸＸＶＩＩＩに還元し、上記した方法（例えば、スキーム２または３）によってこれを対応するＮ−スルホニル−１,２−アミノアルコールに変えることができる。
【００５８】
【化１０】
2006522126.tif 000012
【００５９】
最後に、キラルＮ−スルホニル−２−アミノアルコールＸＬＩＩＩの起こり得る合成前駆体の１つであるキラル純粋なα−アミノ酸ＸＬＩはまた、スキーム１０（J. Org. Chem. 61:440-441(1996)）およびスキーム１１（J. Org. Chem. 54:1055-1062(1989)）に概略記載されているようなストレッカーのα−アミノ酸合成法の不斉変種を用いて製造することができる。
【００６０】
【化１１】
2006522126.tif 000013
【００６１】
【化１２】
2006522126.tif 000014
【００６２】
式（Ｉ）で示されるキラル純粋なトリフルオロアルキル含有またはフルオロ含有複素環スルホンアミド化合物の製造方法をスキーム１２および１３に概略記載する。スキーム１２は、適当なアミノエステルＸＬＶＩＩの形成についての文献に記載されている方法［W.H. Vine, et al, J Med Chem. 1981, 24: 1043-1047およびR. Keese, et al, Synthesis, 1996、695-696］を概略記載する。該文献および本明細書における教示に基づいて、当業者は、所望のアミノエステルに依存して、Ｒ4'およびＲ3'について選択された置換基に依存して工程３において別のトリフルオロメチルアルデヒドを、または工程４において別のキラル助剤を容易に選択することができるか、または、概略記載されたいずれもの工程において他の試薬、置換基、または他の反応条件を用いることができる。しかしながら、Ｒ3'がＲ4'と同一ではない場合、スキーム１２の工程３においてオレフィン異性体の混合物が得られ、工程４の前に分離することを必要とする。
【００６３】
【化１３】
2006522126.tif 000015
【００６４】
スキーム１３において、アミノエステルＸＬＶＩＩＩを濾過する；文献には必須であると記載されているこの工程での再結晶は必要ではないことが判明した。中間体アミノエステルＸＬＶＩＩＩをＤＩＢＡＬ−ＨでＮ−ベンジルアミノアルコールに変える。適当な触媒の存在下にてＮ−ベンジルアミノアルコールＸＬＩＸを水素添加してアミノアルコールＬを得る。触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して固体にする。アミノアルコールＬをＢＳＡ／トリエチルアミン／ＤＭＡＰ（または他の適当な薬剤、例えば、ＴＭＳＣｌ／アミン塩基）および所望の複素環スルホニルクロリドでスルホニル化する。反応をクエンチしてシリルエーテル基を（例えば、ＨＣｌ水溶液／ＴＨＦを用いて）除去し、本発明の式（Ｉ）で示されるキラル純粋なトリフルオロメチル含有複素環スルホンアミドの結晶化を可能にする比率の酢酸エチル／ヘキサンで（例えば、ＳｉＯ2プラグを用いて）濾過する。
【００６５】
【化１４】
2006522126.tif 000016
【００６６】
本発明の化合物の製造に有用であることに加えて、スキーム１３の方法は、トリフルオロメチル含有化合物を含むトリフルオロアルキル含有化合物、およびフルオロ含有化合物の製造に容易に使用することができる。より詳しくは、この方法は、少なくとも１個のキラル中心、およびアルキル基を介して少なくとも１個のキラル中心と結合した少なくとも１個のトリフルオロアルキルもしくはフルオロ基、またはシクロアルキル基と結合した少なくとも１個のフルオロ基を有するアミノエステルのジアステレオマー混合物から他のトリフルオロアルキル含有、トリフルオロメチル含有、またはフルオロ含有スルホンアミドを製造するために有用であり得る。本明細書で定義されるように、該アルキル基は１個またはそれ以上のトリフルオロアルキルとキラル中心とを直接結合する。別法として、トリフルオロアルキルは、置換アルキル基の置換基上に位置することができる。
【００６７】
本発明の化合物はまた、第二級アルコールＶとクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはデス−マーチン・ペルヨージナン試薬［D.B. Dess, J.C. Martin, J. Org. Chem., 48:4155(1983)］とを反応させて対応するアルデヒドＬＩを得ることにより製造することができる（スキーム１４）。
【００６８】
【化１５】
2006522126.tif 000017
【００６９】
トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の別の製造方法は、トリフルオロメチル化またはフッ素化アルデヒドを脱水剤およびキラルスルフィンアミドで処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンアミドを形成することを含む。当業者は、チタニウムエトキシド、硫酸マグネシウム、または４Åモレキュラーシーブのようなモレキュラーシーブを包含するがこれらに限定されるものではない、本方法において使用するための適当な脱水剤を容易に決定できるであろう。次いで、トリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンアミドをシアン化剤で処理して、それぞれ、トリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルを形成することができる。本発明において使用するためのシアン化剤の選択は、当該技術分野において熟練されたものの範囲内であり、とりわけ、エチルイソプロポキシアルミニウムシアニドを包含することができる。次いで、トリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルを単離することができ、当業者に公知の技術を使用して精製してもよい。別法として、当業者に公知の技術および薬剤を用いて、トリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルをそれぞれトリフルオロメチル化またはフッ素化α−アミノ酸に加水分解することができる。次いで、当業者に公知の技術および薬剤を用いて、トリフルオロメチル化またはフッ素化α−アミノ酸をそれぞれトリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールに還元することができる。トリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールと複素環スルホニルクロリドとを反応させて本発明の対応するトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを形成することができる。
【００７０】
一の実施態様において、本発明は、トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）アミノエステルのジアステレオマー混合物を濾過すること、ここで、該アミノエステルは少なくとも１個のキラル中心、およびアルキル基を介して少なくとも１個のキラル中心と結合した少なくとも１個のトリフルオロメチルまたはフルオロ基を有する；
（ｂ）該アミノエステルをトルエン中にてＤＩＢＡＬ−Ｈで処理してＮ−ベンジルアミノアルコールを得ること；
（ｃ）該Ｎ−ベンジルアミノアルコールを触媒で水素添加して、アミノアルコールを得ること；
（ｄ）（ｃ）のアミノアルコールを複素環スルホニルクロリドでスルホニル化すること；および
（ｅ）（ｄ）のスルホニル化生成物を結晶化してキラル純粋なトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物を得ること
を含む方法に関する。
【００７１】
さらなる実施態様において、本発明は、トリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミド化合物の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）トリフルオロメチル化またはフッ素化アルデヒドを脱水剤およびキラルスルフィンアミドで処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンアミドを形成すること；
（ｂ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化キラルスルフィンイミドをシアン化剤で処理してトリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルを形成すること；
（ｃ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化ジアステレオマーα−アミノニトリルをトリフルオロメチル化α−アミノ酸に加水分解すること；
（ｄ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化α−アミノ酸をトリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールに還元すること；および
（ｅ）該トリフルオロメチル化またはフッ素化β−アミノアルコールと複素環スルホニルクロリドとを反応させてトリフルオロメチル化またはフッ素化複素環スルホンアミドを形成すること
を含む方法に関する。
【００７２】
使用の方法
式（Ｉ）で示される化合物は、βアミロイド生産の阻害物質である。プロテアーゼ特異的アッセイを用いる予備研究において、式（Ｉ）で示される代表的な化合物は、プロテアーゼ活性に関して特異的な阻害を示すことを示した。かくして、本発明の化合物は、βアミロイドレベルの調節が治療利益をもたらす種々の症状の治療および予防に有用である。かかる症状としては、例えば、とりわけ、アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、全身性アミロイド症、アルツハイマー病（ＡＤ）、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳溢血、封入体筋炎、ダウン症候群、軽度認知障害（ＭＣＩ）が挙げられる。
【００７３】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、異常なレベルのβアミロイドに付随する症状の診断において有用な試薬を生成するのに用いることができる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、種々の診断アッセイにおいて有用な抗体を生成するために使用することができる。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体および合成抗体またはそのフラグメントを生成する方法は、当業者に周知である。（例えば、E. Mark and Padlin、"Humanization of Monoclonal Antibodies", Chapter 4, The Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 113, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Springer-Verlag (June, 1994)；Kohler and Milsteinおよびその多数の公知の変法;PCT特許出願番号PCT/GB85/00392；英国特許出願公開番号GB2188638A；Amit et al., Science, 233:747-753 (1986)；Queen et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033(1989)；国際公開番号WO90/07861；およびRiechmann et al., Nature, 332:323-327(1988)；Huse et al, Science, 246:1275-1281(1988)を参照）。別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、それ自体、かかる診断アッセイにおいて使用することができる。選択される試薬（例えば、抗体または式（Ｉ）で示される化合物）に関係なく、例えば、ラジオイムノアッセイおよび酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を包含する適当な診断フォーマットは当業者に周知であり、本発明のこの実施態様の制限事項ではない。
【００７４】
本発明の化合物の多くのもののβアミロイド阻害活性がリプレッサー放出アッセイ（ＲＲＡ）を用いて測定された。下記表５を参照。化合物は、２０μｇ／ｍＬでルシフェラーゼ活性の少なくとも１.５倍増を引き起こし、非毒性である場合にＲＲＡにおいて活性であると見なされる。
【００７５】
さらに、βアミロイド生産の阻害物質を検出するための細胞、無細胞およびインビボスクリーニング法は当該技術分野において公知である。かかるアッセイは、とりわけ、ラジオイムノアッセイおよび酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を含み得る。例えば、P.D. Mehta, et al., Techniques in Diagnostic Pathology, vol. 2, eds., Bullock et al, Academic Press、Boston, pages 99-112(1991)、国際公開番号WO 98/22493、欧州特許番号0652009、および米国特許番号5,703,129および5,593,846を参照。適当なインビトロまたはインビボスクリーニングアッセイの選択は本発明の限定事項ではない。
【００７６】
医薬製剤
本発明の化合物は、選択された特定の症状を考慮して、いずれもの望ましい経路によって対象体に投与され得る。対象体とは、βアミロイドレベルの調節が望ましい１種類またはそれ以上の症状を有するかまたは該症状を有する危険性があると認められた、ヒト、飼い慣らされた動物（例えば、イヌおよびネコ）および家畜を含むいずれもの適当な哺乳動物を意味する。かくして、本発明の化合物は、多くのヒトおよび獣医学的症状の治療および／または予防に有用である。本明細書で用いられる場合、「予防」は、該症状を引き起こす危険性があると同定されたがまだ該症状にかかっていると診断されていないかおよび／またはまだそのいずれもの症状を呈していない対象体における症状の予防を包含する。
【００７７】
これらの化合物は、いずれもの適当な送達経路によって、例えば、とりわけ、経口、注射、吸入（経口、鼻腔内および気管内を含む）、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、直腸、膣経路によって送達または投与され得る。最も望ましくは、当該化合物は、経口的に、吸入によって、または、適当な非経口経路によって送達される。当該化合物は、生理学的に適合する慣用の医薬担体と組み合わせて処方され得る。任意には、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を他の活性薬剤と混合することができる。
【００７８】
適当な生理学的に適合する担体は、当業者によって容易に選択され得る。例えば、適当な固体担体としては、とりわけ、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１種類またはそれ以上の物質を含む。散剤においては、該担体は微粉固体であり、微粉活性成分と混合させる。錠剤においては、該活性成分と必要な圧縮性をもつ担体とを適当な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を９９％まで含有する。適当な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウムもしくはリン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、デンプン、糖（例えば、ラクトースおよびシュークロースを含む）、セルロース（例えば、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナリトウムを含む）、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂、およびカオリンが挙げられる。
【００７９】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の調製において使用することができる。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、水および有機溶媒の混合物、または医薬上許容される油もしくは脂肪のような医薬上許容される担体に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、粘度調調整剤、安定剤または浸透調整剤のような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液体担体の適当な例としては、水（特に、上記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油、落花生油（arachis oil）、コーン油、落花生油（peanut oil）、およびゴマ油）が挙げられる。経口投与については、該担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであってもよい。無菌液体担体は非経口投与用無菌液体形態組成物において使用される。
【００８０】
任意には、医薬組成物の調製において慣用的に用いられる添加剤を本発明の組成物に含んでもよい。かかる成分としては、例えば、甘味料または他のフレーバー剤、着色料、保存剤、および抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡが挙げられる。
【００８１】
無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射によって用いることができる。無菌溶液はまた静脈内投与することができる。経口投与は液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであり得る。
【００８２】
適当には、吸入薬として使用するために調製する場合、当該医薬組成物は、本発明の化合物およびアトマイジングスプレーポンプによる送達またはガス注入のための乾燥粉末による送達のための適当な医薬ビヒクル使用して液体単位投薬として調製される。エアゾール剤として使用するためには、本発明の化合物は、ガス状または液状噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素およびプロパンなどと一緒に加圧エアゾール容器用に処方されて該加圧エアゾール容器中に充填される。例えば、本発明は、１回、２回またはそれ以上の作動における経口または鼻腔内吸入のための定量投与量の送達をもたらす。適当には、投与量は１回または２回の作動において送達される。しかしながら、容易に他の適当な送達方法を決定し得る。
【００８３】
好ましくは、医薬組成物は、単位投与剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤としてである。かかる剤形において、該組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量で微分割されている；該単位投与剤形は、充填された組成物、例えば、パケット散剤、バイアル剤、アンプル剤、予め充填された注射器または液体を含有するサシェ剤であり得る。該単位投与剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であり得るか、またはパッケージ剤形の適当な数のいずれものかかる組成物であり得る。
【００８４】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物の治療上または予防上有用な量は、疾患、例えば、ＡＤの症状を軽減するかまたは症状の発症もしくはより重篤な症状の発症を予防する化合物の量である。化合物の有用な量は、処方および送達の経路に依存して異なる。例えば、生物学的に等価な量の薬物を送達するためには、該化合物を注射または吸入のために処方した場合よりも高い量が経口送達され得る。適当には、本発明の化合物の個々の投与量（すなわち、ユニット当たり）は、約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇの範囲である。しかしながら、本発明の化合物は、本発明のトリフルオロアルキル置換基またはフルオロ置換基が欠いている類似の化合物と比較して改善された生物活性を有するので、これらの投与量は、適当には、低い範囲から、例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは、約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇから選択され得る。望ましくは、これらの量が毎日投与される。しかしながら、特定の認知障害または他の症状の治療または予防において使用されるべき投与量は担当医が主観的に判断することができる。関与する変数としては、特定の認知障害、ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンが挙げられる。例えば、本発明の化合物の活性プロフィールおよび効力に基づいて、約３７５〜５００ｍｇ／日の投与量から初めて約１０００ｍｇ／日まで日用量を漸増することによってヒトにおける望ましい投与レベルがもたらされる。
【００８５】
別法として、患者が毎日薬剤投与を受ける必要性を回避するためには、持続性送達デバイスの使用が望ましい。「持続性送達」は、送達環境におかれた後、後に薬剤が持続放出されるまで、活性成分、すなわち、本発明の化合物の放出を遅延することであると定義される。適当な持続性送達デバイスは当業者に公知である。適当な持続性送達デバイスの例としては、例えば、ヒドロゲル（例えば、米国特許番号5,266,325；4,959,217；および5,292,515を参照）、とりわけ、Alza（米国特許番号4,295,987および5,273,752）またはMerck（欧州特許番号314,206）によって記載されているような浸透圧ポンプ；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のような疎水性膜材料；生体内吸収性（bioresorbable）ポリマー系（例えば、国際公開番号WO 98/44964、Bioxid and Cellomeda；米国特許番号5,756,127および5,854,388を参照）を包含する；他の生体内吸収性インプラントデバイスは、例えば、ポリエステル、ポリアンヒドライド、または乳酸／グリコール酸コポリマーからなることが記載されている（例えば、米国特許番号5,817,343 (Alkermes Inc.）を参照）。かかる持続性送達デバイスにおける使用のために、本発明の化合物は本明細書に記載されるように処方され得る。
【００８６】
別の態様において、本発明は、生成物の送達のための医薬キットを提供する。適当には、該キットは、所望の送達経路のために処方された化合物を含むパッケージングまたは容器を含む。例えば、キットが吸入による投与のために設計される場合、該キットは、吸入による所定の投与量のエアゾールまたはスプレー送達のために処方された本発明の化合物を含有する懸濁液を含有し得る。適当には、該キットは、投与量についての説明書および活性薬剤に関する掲載物を含む。任意には、該キットは、さらに、生成物の循環レベルをモニターリングするための説明書、ならびに、例えば、試薬、ウェルプレート、容器およびマーカーまたは標識などを包含するかかるアッセイを行うための材料を含んでもよい。かかるキットは、所望の適応症の治療に適当な方法で容易に包装される。例えば、該キットはまた、スプレーポンプまたは他の送達デバイスの使用のための説明書を含んでもよい。
【００８７】
かかるキットの他の適当な成分は、所望の適応症および送達経路を考慮して、当業者に容易に明らかであろう。該投与量は、所定の時間長または上記のとおり、毎日、毎週、または毎月、繰り返すことができる。
【００８８】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造および活性を説明するため、およびスクリーニングアッセイにおけるそれらの性能を説明するために提供される。以下の実施例には特定の試薬および条件が概略記載されているが、これらの試薬および条件が本発明の限定事項ではないことは当業者には理解されるであろう。
【００８９】
実施例１
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．方法１
１．２−メチル−４,４,４−トリフルオロブタナール
０℃の塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１２５ｍＬ）中の２−メチル−４,４,４−トリフルオロ−１−ブタノール（７.５ｇ、５３ｍｍｏｌ）にデス−マーチン・ペルヨージナン（２６.５ｇ、６３.３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を２５℃に加温し、２０分間撹拌した。この混合物にジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ − ２００ｍＬ）を添加し、次いで、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２９.０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）飽和水溶液（２００ｍＬ）および水１００ｍＬ中溶液を添加した。乳白色の混合物を両方の層が均一になるまで撹拌した。相を分取し、有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍＬ）および１Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）を用いて乾燥させた。大気圧下で蒸留することによって溶媒を除去して２−メチル−４,４,４−トリフルオロブタナール（６.５ｇ、８８％）を得た。1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは文献に報告されているものと一致した（J. Fluorine Chem. 36: 163-170(1987)）。
【００９０】
２．５−(３,３,３−トリフルオロ−１−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
Ｈ2Ｏ（４５０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１８.４ｇ、３７５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（３９.０ｇ、５００ｍｍｏｌ）にエタノール（４５０ｍＬ）中の２−メチル−４,４,４−トリフルオロブタナール（１７.５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を９０℃に１７時間加熱した。２５℃に冷却した後、溶媒約５００ｍＬを真空除去した。濃ＨＣｌを添加して該混合物を約１〜約２のｐＨに酸性化し、沈殿物を形成させた。該混合物を濾過し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄して、白色固体として５−(３,３,３−トリフルオロ−１−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオンを得た（１５.５ｇ、５９％）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３０９ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ7Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ2についての計算値：Ｃ，４０.０１；Ｈ，４.３２；Ｎ，１３.３３。
測定値：Ｃ，３９.９１；Ｈ，４.１０；Ｎ，１３.２０。
【００９１】
３．Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロイソロイシン
５−(３,３,３−トリフルオロ−１−メチルプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン（１５.５４ｇ、７３.９５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ − １１.８３ｇ、２９５.８ｍｍｏｌ）の水溶液１５０ｍＬに溶解した。該溶液を密封容器中にてマイクロ波によって１時間加熱した。（マイクロ波条件：約１００％パワー、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分、次いで、０％パワーで５分間、次いで、約１００％パワー、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分間、次いで、リピートシーケンス）。該反応混合物から水および水酸化アンモニウムを真空除去し、得られた粗製アミノ酸およびＮａＯＨ混合物をそれ以上精製せずに次反応において使用した。
【００９２】
該粗製アミノ酸およびＮａＯＨ混合物を水３００ｍＬに溶解した。該混合物を氷浴中にて約０℃に冷却した。５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１７.６ｇ、８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍＬに溶解し、０.５時間にわたって反応混合物に滴下した。１時間後、該反応混合物を２５℃に徐々に加温し、１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、次いで、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約１のｐＨに酸性化した。約１５分後、乳白色の混合物から沈澱物が出始めた。１時間後、該混合物を０℃に１時間冷却し、次いで、濾過した。沈澱物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄して、白色固体としてＮ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロイソロイシンを得た（１５.２ｇ、５６％）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ10Ｈ11Ｆ3ＮＯ4Ｓ2についての計算値：Ｃ，３２.８４；Ｈ，３.０３；Ｎ，３.８３。
測定値：Ｃ，３２.４５；Ｈ，２.９４；Ｎ，３.７９。
【００９３】
４．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロイソロイシン（１５.２ｇ、４１.６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中１Ｍボランテトラヒドロフラン複合体溶液（２０８ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、該反応混合物を２５℃に加温し、１８時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ中１０％ＡｃＯＨ溶液（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。揮発物質を真空除去した。次いで、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）を使用して乾燥させ、白色固体に濃縮した（１３.３ｇ、収率９１％）。ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａシリカゲルカラム、ＭＴＢＥ−ヘキサン（３：７）、１０.９分でジアステレオマー１を溶出、１５.３分でジアステレオマー２を溶出）によってジアステレオマーを分取する。分取キラルＳＦＣ［ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、イソプロパノール−二酸化炭素（３：７）、４.５分でエナンチオマー１を溶出、５.６分でエナンチオマー２を溶出］によってジアステレオマー２を純粋なエナンチオマーに分割した。次いで、エンチオマー１をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：４）で再結晶して、５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミドを得た（融点１３６〜１３７℃）。
[α]D25＝＋４５.６２°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５０ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ10Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３４.１４；Ｈ，３.７２；Ｎ，３.９８。
測定値：Ｃ，３４.１２；Ｈ，３.４５；Ｎ，３.８８。
【００９４】
Ｂ．方法２
１．(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃での４,４,４−トリフルオロ酪酸（１０.００ｇ、７０.３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（１０.３ｍＬ、７３.９ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（９.１ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃に加温し、１.５時間撹拌した。セパレートフラスコ中にて、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（３１ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ、７７ｍｍｏｌ）を(Ｒ)−(＋)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１３.７ｇ、７７.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中−７８℃溶液に１０分間にわたって添加し、該混合物を１時間撹拌した。
【００９５】
該混酸無水物の濃いスラリーを−７８℃に冷却し、滴下漏斗を用いてリチオ化オキサゾリジノン溶液に注いだ。該混合物を一夜、徐々に２５℃に加温した。次いで、該混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５００ｍＬ）、およびＮａＣｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により無色油状物として(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１８.２９ｇ、８６％）を得た。
[α]D25＝−８９.１０°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３００ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ14Ｈ14Ｆ3ＮＯ3についての計算値：Ｃ，５５.８２；Ｈ，４.６８；Ｎ，４.６５。
測定値：Ｃ，５６.０３；Ｈ，４.６７；Ｎ，４.６２。
【００９６】
２．(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
−４０℃でのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（５７ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液にＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(４,４,４−トリフルオロブタノイル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１５.６０ｇ、５１.７８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。１時間後、ヨードメタン（４.２ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、該反応混合物を−２０℃に約２０分間加温した。該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（ＮＨ4Ｃｌ）（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９））により無色油状物として(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１２.０４ｇ、７４％）を得た。[α]D25＝−９８.６８°（ｃ＝１％溶液、ＤＭＳＯ）。
マススペクトル（＋ＥＩ）：３１５ (Ｍ＋Ｈ)+。
分析：Ｃ15Ｈ16Ｆ3ＮＯ3についての計算値：Ｃ，５７.１４；Ｈ，５.１１；Ｎ，４.４４。
測定値：Ｃ，５７.１８；Ｈ，５.２４；Ｎ，４.３８。
【００９７】
３．(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−オール
０℃での(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１２.９ｇ、４０.９ｍｍｏｌ）および水（８１０μＬ、４５.０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素リチウムの溶液（２３ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｍ、４５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を２５℃に加温し、１時間後、０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１２４ｍＬ）でクエンチした。該混合物を２５℃に加温し、両方の層が均一になるまで撹拌した。層を分取し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：エーテル−石油エーテル（３：７））により無色油状物として(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−オール（５.０５ｇ、８７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは、文献（J. Med. Chem. 37: 1282-1297(1994)）において見られるものと同一であった。
【００９８】
４．(Ｓ)−Ｎ−[(３Ｒ)−メチル−４,４,４−トリフルオロ−ブチリデン]−ｐ−トルエンスルフィンアミド
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタン−１−オール（２.９０ｇ、２０.４ｍｍｏｌ）にデス−マーチン・ペルヨージナン（１０.２４ｇ、２４.４９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、該反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。次いで、この混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解したＮａ2Ｓ2Ｏ3（１１.２９ｇ、７１.４４ｍｍｏｌ）に添加した。乳白色の混合物を両方の層が均一になるまで撹拌した。相を分取し、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して、(２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタナールの溶液を得、これを、溶媒を除去せずに次工程において使用した。
【００９９】
該粗製アルデヒド溶液にチタニウム(ＩＶ)エトキシド（１５ｍＬ、２０％Ｔi、８２ｍｍｏｌ）、次いで、(Ｓ)−(＋)−トルエンスルフィンアミド（３.４８ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を３時間加熱還流させた。次いで、該混合物を０℃に冷却し、水（７５ｍＬ）を添加してチタニウム塩を沈殿させた。該懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬で濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液の層を分取し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９））により黄色油状物として(Ｓ)−Ｎ−[(３Ｒ)−メチル−４,４,４−トリフルオロ−ブチリデン]−ｐ−トルエンスルフィンアミド（３.０３ｇ、５４％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：２７６ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１００】
５．Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−シアノ−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−４−メチルベンゼンスルフィンアミド
０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジエチルアルミニウムシアニド（１６ｍＬ、トルエン中１.０Ｍ、１６ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）（８４０μＬ、１１.０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この溶液を(Ｓ)−Ｎ−[(３Ｒ)−メチル−４,４,４−トリフルオロ−ブチリデン]−ｐ−トルエンスルフィンアミド（３.０３ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中−７８℃溶液に添加した。１５分後、該反応混合物を２５℃に加温した。１時間後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ − ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９））により出発物質の消費が判明した。該混合物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬で濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濃縮した。1Ｈ ＮＭＲによるとジアステレオマーの１：３混合物であった粗製混合物をジエチルエーテル／ヘキサンを用いて沈殿させ、生成物を回収した。濃縮した濾液について沈殿手法を繰り返すことにより生成物をさらに２回得た。単一のジアステレオマーとしてＮ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−シアノ−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（２.３４ｇ、７０％）を得た。[α]D25＝＋３５.４６°（ｃ＝１％溶液、ＣＨＣｌ3）。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３０５ (Ｍ＋Ｈ)+。
分析：Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2ＯＳについての計算値：Ｃ，５１.３１；Ｈ，４.９７；Ｎ，９.２０。
測定値：Ｃ，５１.１６；Ｈ，４.９６；Ｎ，９.０８。
【０１０１】
６．５,５,５−トリフルオロ−Ｌ−アロイソロイシン・塩酸塩
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−シアノ−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（２.３４ｇ、７.６９ｍｍｏｌ）の濃塩酸（７５ｍＬ）中懸濁液を１８.５時間加熱還流した。２５℃に冷却した後、該反応混合物をジエチルエーテルで数回洗浄した。水性層を濃縮して５,５,５−トリフルオロ−Ｌ−アロイソロイシン、ＮＨ4Ｃｌ、およびトルエンスルホン酸の混合物（２.３５ｇ）を得た。該粗製アミノ酸をそれ以上精製せずに次工程において使用した。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３０９ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１０２】
７．(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール
水素化ホウ素リチウム（７.７ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｎ、１５ｍｍｏｌ）の０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にクロロトリメチルシラン（３.９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を２５℃に加温し、３０分後、粗製アミノ酸・塩酸塩（７.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中０℃懸濁液に滴下した。該混合物を２５℃に加温し、２１時間後、メタノール（ＭｅＯＨ）でクエンチした。揮発物質を真空除去して残留物を得、これを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液約５０ｍＬに溶解し、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）（４×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物として(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール（１.０７ｇ、８１％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：１７２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０３】
８．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール（１.０７ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.８７ｍＬ、６.２ｍｍｏｌ）に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１.３４ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中溶液を滴下した。該反応混合物を２５℃に加温し、２４時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））により白色固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（１.６６ｇ、７５％）を得た。再結晶（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン、１：４）により白色の針状結晶を得た（１.３９ｇ、回収率８４％）。融点１３６〜１３７℃。
分析：Ｃ10Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３４.１４；Ｈ，３.７２；Ｎ，３.９８。
測定値：Ｃ，３４.２４；Ｈ，３.９７；Ｎ，３.８７。
【０１０４】
Ｃ．方法３
１．(４Ｓ)−４−ベンジル−３−(ブロモアセチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
Ｓ−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２０.０ｇ、１１２.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、４７.４ｍＬ、１１８.５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。該溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ブロモアセチルブロミド（２５.０ｇ、１０.８１ｍＬ、１２４.１５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により該反応が完了していたことが判明した。次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の茶色の油状物（３４ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物として(４Ｓ)−４−ベンジル−３−(ブロモアセチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オンを得た（３３.２ｇ、９８.６％）。マススペクトル（−ＥＳＩ）：２９７ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１０５】
２．２−[(４Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２−オキソエチルホスホン酸ジメチル
(４Ｓ)−４−ベンジル−３−(ブロモアセチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン（３３.０ｇ、１１０.６８ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（３９.２ｍＬ、３３.２ｍｍｏｌ）を１２０℃で１８時間加熱した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により該反応が完了していたことが判明した。該反応を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製黄色油状物として２−[(４Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２−オキソエチルホスホン酸ジメチル（３６ｇ、９９.３％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３２６ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１０６】
３．(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]１,３−オキサゾリジン−２−オン
２−[(４Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２−オキソエチルホスホン酸ジメチル（３６ｇ、１０９.９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（０.５Ｍ、２４２ｍＬ、１２０.９７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。該溶液を３０分間にわたって２５℃に加温し、−２０℃の３,３,３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（１３.５５ｇ、１２０.９７ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加により該反応をクエンチした。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色油状物（３２.１ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））により精製して、無色油状物として(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]１,３−オキサゾリジン−２−オン（１７.７ｇ、５５.１％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３１２ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ15Ｈ14ＮＦ3Ｏ3についての計算値：Ｃ，５７.５１；Ｈ，４.５０；Ｎ，４.４７
測定値：Ｃ，５７.０５；Ｈ，４.７５；Ｎ，４.５２。
【０１０７】
４．(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(３Ｓ)−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２００ｍＬ）および補助溶剤としてのジメチルスルフィド（１００ｍＬ）中の臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体（９.４５ｇ、４５.９６ｍｍｏｌ）のスラリーを−４０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３０.６４ｍＬ、９１.９３ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。該スラリーを−１５℃に加温しながら４０分間撹拌した。緑がかったスラリーを−４０℃に冷却し、(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]１,３−オキサゾリジン−２−オン（１２ｇ、３８.３０ｍｍｏｌ）を−４０℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液として滴下した。該反応を一夜（１８時間）２５℃に加温した。該反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。沈澱物が形成した。それを濾過し、母液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（ＮａＣｌ − １００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製半固体を得た。該粗製半固体はＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、およびＥｔＯＡｃに溶解せず、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に一部溶解する。粗製生成物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物（１２.１ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物として(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(３Ｓ)−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（８.２ｇ、６７.８％）を得た。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３３０ (Ｍ＋Ｈ)+。
分析：Ｃ16Ｈ18ＮＦ3Ｏ3についての計算値：Ｃ，５８.３６；Ｈ，５.５１；Ｎ，４.２５。
測定値：Ｃ，５８.３６；Ｈ，５.７０；Ｎ，４.１９。
【０１０８】
５．(Ｓ)−３−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタノイル]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン
(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(３Ｓ)−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（８.２ｇ、２４.９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンカリウム − ５９.７ｍＬ、２９.８８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１０.１ｇ、３２.３７ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液（−７８℃、５０分）を、カニューレを介して１０分間にわたって添加した。さらに−７８℃で１０分後、氷酢酸（６.７ｍＬ、１１２.０５ｍｍｏｌ）を、漏斗を用いて一度に全部添加した。−７８℃で５分後、無水酢酸カリウム（９.７７ｇ、９９.６ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃の浴を下げ、反応混合物を一夜（１９時間）２５℃に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機相をリン酸二水素カリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物（９.５ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によって精製して、無色油状物として(Ｓ)−３−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタノール]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（７.２ｇ、７３.７％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３４２ (Ｍ−Ｎ2)-。
【０１０９】
６．(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン酸
Ｎ2雰囲気下の(Ｓ)−３−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタノール]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（７.２ｇ、１９.４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（３：１、１２０ｍＬ）中溶液に０℃の水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）・一水和物（１.６３ｇ、３８.８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））によってモニターした。３時間後、固体ＮａＨＣＯ3（６.０ｇ）を添加した。該スラリーをＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃはキラル助剤を含有しており、取っておいた。合わせたＮａＨＣＯ3層を２未満のｐＨに酸性化した。酸性化した水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン酸（３.２ｇ、９８％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：１８３ (Ｍ−Ｎ2)-。
【０１１０】
７．５,５,５−トリフルオロ−Ｌ−アロイソロイシン
(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン酸（３.２ｇ、１７.２７ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭（０.７９ｇ）、氷酢酸（３７ｍＬ）および水（９０ｍＬ）を水素雰囲気下（４０ ｐｓｉ）におき、Ｐａｒｒ水素添加装置にて振盪した。２０時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬のパッドで濾過し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で十分にすすいだ。濾液を減圧濃縮して、白色固体を得た。該固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、濾過し、もう一度ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、風乾させて白色固体として５,５,５−トリフルオロ−Ｌ−アロイソロイシン（２.７ｇ、９６％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：１８４ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ6Ｈ10ＮＦ3Ｏ2＋０.１２ＨＣｌについての計算値：Ｃ，３８.１３；Ｈ，５.５０；Ｎ，６.９４。
測定値：Ｃ，３８.０３；Ｈ，５.３８；Ｎ，７.３９。
【０１１１】
８．(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール
０℃の水素化ホウ素リチウムの撹拌溶液（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１４.５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）にクロロトリメチルシラン（７.３８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下した。氷浴を外し、得られたスラリーを２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５,５,５−トリフルオロ−Ｌ−アロイソロイシン（２.７ｇ、１６.９８ｍｍｏｌ）を固体としていくつかに分けて１５分間にわたって添加した。反応混合物をゆっくりと２５℃に加温し、氷浴を溶かした。２５℃で３日後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（２２ｍＬ）を３０分間にわたって注意深く添加した。該溶液を２５℃でさらに４０分間撹拌し、次いで、６０℃の水浴中にて減圧濃縮した。得られたスラリーを２０％水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で塩基性にした。水（１０ｍＬ）を添加し、水性層全体を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機相を濾過し、蒸発させて、粗製油状物として(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール（２.６ｇ、８９.６％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：１７０ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１１２】
９．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール（２.６ｇ、１５.１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４.２ｍＬ、３０.３８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の０℃に冷却した撹拌溶液に５−クロロチオフェン−２− スルホニルクロリド（４.８ｇ、１８.２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液として滴下した。１５分後、氷浴を外し、反応を一夜で２５℃にした。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２５ｍＬ）およびさらなる塩化メチレン（１５０ｍＬ）中に注ぐことによって反応をクエンチした。有機相を分取し、逐次的に１Ｎ ＨＣｌ溶液、Ｈ2Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機相を濾過し、蒸発させて、粗製油状物（６.１ｇ）を得、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１−６）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより白色非晶質固体として標記化合物５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（５.１５ｇ、９６.４％）を得た。該生成物は不純物を含有していた。白色非晶質固体をＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：４）からの再結晶によりさらに精製した。溶媒の混合液を５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミドに添加し、加熱して溶液を得、２５℃に３時間冷却し、次いで、０℃で１９時間貯蔵した。結晶質白色固体が沈殿し、これを濾過し、氷冷ヘプタンで洗浄して、白色結晶質固体（２.７ｇ、４０.９％）を得た。再結晶した物質はなおも不純物を含有していた。白色固体（２.７ｇ）をｐｒｅｐ−キラルＨＰＬＣ［ＳＦＣ；ＡＤ、２５×０.４６ｃｍ；移動相、ヘキサン−Ｉ−ＰｒＯＨ（８：２）（１ｍＬ／分)］によってさらに精製して、白色結晶質固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミドを得た（融点１３２〜１３３℃）（０.９３ｇ、１４.１％、キラル純度１００％、分析的純度１００％）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５０ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ10Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３４.１４；Ｈ，３.７２；Ｎ，３.９８。
測定値：Ｃ，３４.４４；Ｈ，３.７０；Ｎ，３.７４。
【０１１３】
この実施例の化合物と、トリフルオロメチル基を欠いており、Ｃ−２中心の立体化学が異なるがその他は同一である類似の化合物との比較実験において、この実施例の化合物は、フェーズＩラット肝臓ミクロソーム代謝のアッセイにおいて有意に長い代謝安定性（半減期：約１９３分対１２.７分）を示した。
この実施例の化合物と、トリフルオロメチル基を欠いている対応するアナログとの比較実験において、この実施例の化合物は、フェーズ１および２ラット（半減期：１４分対２分）、マウス（半減期：１０分対２分）、ヒト（半減期：２２分対１３分）、およびイヌ（３１分対４分）肝臓ミクロソーム代謝のアッセイにおいて有意に長い代謝安定性を示した。
かくして、本発明の化合物は、その対応する非ＣＦ3アナログよりも長い期間循環中にとどまり、その生物学的利用能を増大させる。
【０１１４】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．方法１
１．(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(３Ｓ)−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体（１.２６ｇ、６.１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および補助溶媒としてのジメチルスルフィド（１０ｍＬ）中スラリーを−４０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、４.０８ｍＬ、１２.２６ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。該スラリーを−１５℃に加温しながら４０分間撹拌した。緑がかったスラリーを−４０℃に冷却し、(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]１,３−オキサゾリジン−２−オン（実施例１：方法３、パートＣに従って製造した）（１.６ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）を−４０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液として滴下した。該反応を一夜（１８時間）２５℃に加温した。該反応をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。沈澱物が形成し、これを濾過した。母液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、有機抽出物をＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製半固体を得た。粗製半固体は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＡｃに溶解しないが、ＤＭＳＯには一部溶解する。粗製生成物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物（１.４１ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物として(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(３Ｓ)−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（０.９６ｇ、５５％）を得た。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３４４ (Ｍ＋Ｈ)+。
分析：Ｃ17Ｈ20ＮＦ3Ｏ3についての計算値：Ｃ，５９.４７；Ｈ，５.８７；Ｎ，４.０８。
測定値：Ｃ，５９.５８；Ｈ，５.９１；Ｎ，４.０３。
【０１１５】
２．(Ｓ)−３−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノール]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃に冷却した(４Ｓ)−４−ベンジル−３−[(３Ｓ)−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（０.９ｇ、２.６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍ、６.３ｍＬ、３.１４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ ２０ｍＬ中の２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１.０４ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）の予め冷却した（−７８℃、５０分）溶液を、カニューレを介して１０分間にわたって添加した。−７８℃でさらに１０分後、氷酢酸（０.７ｍＬ、１１.７９ｍｍｏｌ）を、漏斗を介して一度に全部添加した。−７８℃で５分後、無水酢酸カリウム（１.０７ｇ、１０.４８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃浴を下げ、反応混合物を一夜（１９時間）２５℃に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、リン酸二水素カリウム飽和水溶液（２×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物（１.０９ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物として(Ｓ)−３−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノール]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（０.５８７ｇ、５９％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５７ (Ｍ−Ｎ2)-。
【０１１６】
３．(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン酸
Ｎ2雰囲気下での(Ｓ)−３−[(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノール]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（２８７ｍｇ、０.７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（３：１、４ｍＬ）中溶液に０℃でＬｉＯＨ・一水和物（６２.６６ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））によってモニターし、３時間後、固体ＮａＨＣＯ3（１.０ｇ）を添加した。スラリーをＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃはキラル助剤を含有しており、取っておいた。合わせた水性抽出物を２未満のｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物として(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン酸（１３０ｍｇ、９４％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：１９７ (Ｍ−Ｎ2)-。
【０１１７】
４．(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン−１−オール
０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ − １１０.６ｍｇ、２.９１ｍｍｏｌ）の灰色のスラリーに(２Ｓ,３Ｒ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン酸（１３０ｍｇ、５８３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。得られたスラリーを１９時間２５℃に加温した。該反応を０℃でのＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）の逐次添加によってクエンチした。５時間後に形成した白色沈澱物を濾過し、有機溶媒をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物として(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン−１−オール（１２０ｍｇ、９６％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：１８６ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１８】
５．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
０℃に冷却した(２Ｓ,３Ｒ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン−１−オール（１２０ｍｇ、０.７０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２２０ｍｇ、０.８４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液として滴下した。１５分後、氷浴を外し、反応を一夜で２５℃にした。さらなる塩化メチレン（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）中に注いだ。有機相を分取し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、Ｈ2Ｏ、食塩水で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機相を濾過し、蒸発させて粗製油状物（０.３６ｇ）を得、溶離液として酢酸エチル−ヘキサン（１−４）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより油状物として標記化合物５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（１２５ｍｇ、５３％）を得た。該油状物（１２５ｍｇ）をｐｒｅｐ−キラルＨＰＬＣ［ＳＦＣ；ＡＤ、２５×０.４６ｃｍ；移動相、ヘキサン：ｉｐａ（８：２）（１ｍＬ／分）］によりさらに精製して、白色結晶質固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.１５ｍｇ、６.４％、キラル純度１００％、分析的純度１００％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ11Ｈ15ＮＣｌＦ3Ｏ3Ｓ2＋０.２４Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての計算値：Ｃ，３７.５０；Ｈ，４.０８；Ｎ，３.７３。
測定値：Ｃ，３７.１２；Ｈ，４.４１；Ｎ，３.６２。
【０１１９】
Ｂ．方法２
１．２−エチル−４,４,４−トリフルオロ酪酸
ジイソプロピルアミン（１７.１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ − ６７.６ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ）を１５分間にわたって滴下し、得られた溶液を０℃で０.５時間撹拌した。この時間の後、該反応を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４,４,４−トリフルオロ酪酸（１０.０ｇ、７０.４ｍｍｏｌ）を０.５時間にわたって滴下した。得られた溶液を−７８℃でさらに０.５時間撹拌した。この時間の後、ヨウ化エチル（６.１９ｍＬ、７７.４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、２５℃に２４時間加熱した。この時間の後、Ｈ2Ｏ（約２０ｍＬ）をゆっくりと添加して反応混合物をクエンチした。濃縮後、残留物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（４００ｍＬ）で抽出した。次いで、ＭｇＳＯ4を使用して有機層を乾燥させた。濃縮後、得られた残留物をそれ以上精製せずに直接、次反応において使用した。
【０１２０】
２．２−エチル−４,４,４−トリフルオロブタノール
ＬＡＨ（２.７４ｇ、７２.３ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（２３０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中の２−エチル−４,４,４−トリフルオロ酪酸（１２.３ｇ、７２.３ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、２５℃で２時間撹拌した。この時間の後、効率的に撹拌しながらＨ2Ｏ（２.７４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２.７４ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（８.２２ｍＬ）の滴下によって該溶液をクエンチした。固体Ｎａ2ＳＯ4を添加して溶媒を乾燥させ、得られた混合物を１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキを過剰のＥｔ2Ｏで洗浄した。濃縮後、粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィー装置（溶離液： Ｅｔ2Ｏ：ＰＥ（２０：８０〜３０：７０））によって精製して、油状物として２−エチル−４,４,４−トリフルオロブタノール（６.１８ｇ、２つの工程についての収率５５％）を得た。
【０１２１】
３．２−エチル−４,４,４−トリフルオロブチルアルデヒド
２−エチル−４,４,４−トリフルオロブタノール（６.１８ｇ、３９.６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。デス−マーチン・ペルヨージナン試薬（２０.１６ｇ、４７.５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該溶液を０℃で１時間撹拌した。２５℃でさらに５時間後、ＮＭＲによると反応は完了していた。該溶液をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（５５ｇ）を添加した。得られた混合物を０.５時間撹拌した。液体層を分取し、有機層をさらなるＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させた。Ｖｉｇｒｅｕｘカラム（約５０〜約５５℃で加熱したフラスコおよび約３８℃に等しい頭部温度）を使用して蒸留によって溶媒のほとんどを除去した。該反応フラスコ中の得られた残留物をそれ以上精製せずに直接次反応に使用した（アルデヒドは非常に揮発性）。
【０１２２】
４．５−(１−エチル−３,３,３−トリフルオロプロピル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン
粗製２−エチル−４,４,４−トリフルオロブチルアルデヒド（６.１０ｇ、３９.６ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌した。この溶液にシアン化ナトリウム（５.８２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、炭酸アンモニウム（１５.２ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃に３日間加熱した。２５℃に冷却し、濃縮した後、得られた残留物を濃ＨＣｌで約１〜約２のｐＨに酸性化した。形成された固体を濾過し、２Ｎ ＨＣｌおよび過剰のＨ2Ｏで洗浄し、次いで、真空ポンプにて一夜乾燥させて、５−(１−エチル−３,３,３−トリフルオロプロピル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン（２.７４ｇ、２つの工程についての収率３１％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：２２５ (Ｍ＋Ｈ)+ および（−ＥＳＩ)：２２３ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１２３】
５．２−[(５'−クロロ−２'−チエニル)スルホニルアミノ]−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン酸
５−(１−エチル−３,３,３−トリフルオロプロピル)−イミダゾリジン−２,４−ジオン（１.７６ｇ、７.８５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ水溶液２０ｍＬ（１.２６ｇ、３１.４ｍｍｏｌ）中溶液を密封容器中にて０.５時間マイクロ波によって加熱した（マイクロ波条件：約１００％パワー、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分；次いで、０％パワーで５分；次いで、約１００％パワー、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分）。２５℃に冷却した後、反応混合物から水およびアンモニアを真空除去し、得られた粗製アミノ酸ナトリウム塩混合物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した。０℃でこの溶液にＴＨＦ（２５ｍＬ）、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１.８７ｇ、８.６４ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で１８時間後、反応を濃縮し、残留物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。この水性層をＥｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を使用して乾燥させた。濃縮後、粗製残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶させて、副生成物を除去した。濾液を濃縮して固体として生成物を得た（１.３１ｇ、４４％）。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３８０ (Ｍ＋Ｈ)+および（−ＥＳＩ)：３７８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１２４】
６．５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド
２−[(５'−クロロ−２'−チエニル)スルホニルアミノ]−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン酸（２.１９ｇ、５.７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。ボラン・ＴＨＦ複合体（２３.１ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3（１０：９０））によると反応は完了していた。ＭｅＯＨ中１０％酢酸（ＨＯＡｃ）（８０ｍＬ）をゆつくりと添加することよって反応混合物をクエンチした。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させた。濃縮後、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２０：８０〜３０：７０））によって粗製生成物（２.２０ｇ）を精製して、２組のラセミ混合物のうちの１組を得た（０.６２３ｇ）。次いで、キラルＨＰＬＣ条件（ＣｈｉｒａｌｃｅｌTM ＡＤカラム；２５×２.２ｃｍ、２５４ｎｍ、０.５ｍＬ注入；移動相：ヘキサン中１２％ＭｅＣＮ ２５ｍＬ／分；生成物はピーク１である、Ｒf＝６.７、純度＞９９.９％）を使用してこの化合物をさらに精製して、白色固体としてエナンチオマー的に純粋な５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミドを得た（融点１２８〜１２９℃）（０.２３８ｇ、特定のエナンチオマーに関して収率４５％）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ11Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３６.１２；Ｈ，４.１３；Ｎ，３.８３。
測定値：Ｃ，３６.２２；Ｈ，４.２０；Ｎ，３.７８。
【０１２５】
実施例３
５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド
Ａ．５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ホルミル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド
５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド（実施例２におけると同様に製造した、０.１００ｇ、０.２７３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。デス−マーチン・ペルヨージナン試薬（０.１５１ｇ、０.３５５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該溶液を０℃で１時間撹拌した。２５℃でさらに１時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によると反応は完了していた。該溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、この溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（０.３６３ｇ）を添加した。得られた混合物を０.５時間撹拌した。液体層を分取し、有機層をさらなるＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮後、粗製生成物を分取プレートクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によって精製して、固体として５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ホルミル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド（０.０３６ｇ、３６％）を得た。
【０１２６】
Ｂ．５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド
５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ホルミル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド（０.０３５ｇ、０.０９６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（０.２０６ｍＬ、トルエン：ＴＨＦ中１.４Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によると反応は完了していた。該溶液をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させた。濃縮後、粗製生成物を分取プレートクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によって精製して、オフホワイト色の固体として５'−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−２'−スルホンアミド（０.０２７ｇ、７３％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３７８ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ12Ｈ17ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３７.９４；Ｈ，４.５１；Ｎ，３.６９。
測定値：Ｃ，３８.３５；Ｈ，４.３２；Ｎ，３.２９。
【０１２７】
実施例４
５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド
Ａ．３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン
４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ＤＬ−バリン（０.５００ｇ、２.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。ボラン・ＴＨＦ複合体（６.６６ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ（１０：２：１））によると反応は完了していた。ＭｅＯＨ中１０％ＨＯＡｃ（２３ｍＬ）をゆっくりと添加することにより反応混合物をクエンチした。濃縮後、残留物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３×２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4を使用して乾燥させた。濃縮後、得られた残留物をそれ以上精製せずに直接次反応に使用した。
【０１２８】
Ｂ．５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド
３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン（０.４００ｇ、１.８９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ − ０.３６９ｍＬ、２.６５ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（０.４９２ｇ、２.２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によると反応は完了していた。ＭｅＯＨでのクエンチおよび濃縮の後、残留物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮後、粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１０：９０〜３０：７０））によって精製して、オフホワイト色の固体として５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド（０.１０８ｇ、２つの工程についての収率１４％、ラセミ混合物）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３９０ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ9Ｈ8ＣｌＦ6ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，２７.５９；Ｈ，２.０６；Ｎ，３.５８；
測定値：Ｃ，２８.２４；Ｈ，１.９０；Ｎ，３.４８。
【０１２９】
実施例５
５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド
Ａ．２−アミノ−３−(トリフルオロメチル)−４,４,４−トリフルオロブタン酸メチル
４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ＤＬ−バリン（２.００ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（４：１、５０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）ジアゾメタン（５.３３ｍＬ、ヘキサン中２.０Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：クロロホルム）によると反応は完了していた。濃縮後、得られた残留物（１.３４ｇ、６３％）をそれ以上精製せずに直接次反応にて使用した。
【０１３０】
Ｂ．２−[(５'−クロロ−２'−チエニル)スルホニルアミノ]−３−トリフルオロメチル−４,４,４−トリフルオロブタン酸メチル
２−アミノ−３−(トリフルオロメチル)−４,４,４−トリフルオロブタン酸メチル（１.３４ｇ、５.６０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１.８２ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を２５℃で７２時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２０：８０））によると反応は完了していた。Ｈ2Ｏでクエンチした後、該混合物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）、および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。濃縮後、粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液： ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（５：９５〜２５：７５））により精製して、固体として２−[(５'−クロロ−２'−チエニル)スルホニルアミノ]−３−トリフルオロメチル−４,４,４−トリフルオロブタン酸メチル（１.６１ｇ、６９％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４１８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１３１】
Ｃ．５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド
ＬＡＨ（０.１４６ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１７ｍＬ）中スラリーを窒素下にて０℃で撹拌した。この混合物にＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）中の２−[(５'−クロロ−２'−チエニル)スルホニルアミノ]−３−トリフルオロメチル−４,４,４−トリフルオロブタン酸メチル（１.６１ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で０.２５時間撹拌した後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によると反応は完了していた。この混合物を（効率的に撹拌しながら）Ｈ2Ｏ（０.１４６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０.１４６ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（０.４３８ｍＬ）の滴下によりクエンチし、次いで、２５℃でさらに２時間撹拌した。得られたスラリーを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで、濾過した。濃縮後、粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（５：９５〜４０：６０））によって精製して、固体として５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピル]−チオフェン−２'−スルホンアミド（０.５９０ｇ、３９％、ラセミ混合物）を得た。次いで、キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳカラム；２×２５ｃｍ、２５４ｎｍ、０.５ｍＬ注入；移動相：ヘキサン／０.１％ＴＦＡ（プレミックス）中８％ＩＰＡ １５ｍＬ／分；生成物はピーク２である、Ｒf＝１２.３、純度９８.５％］を使用して、活性なエナンチオマーである５'−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２'−スルホンアミド（０.１８５ｇ）をオフホワイト色の固体として単離した（融点１４８〜１５０℃）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３８９.９ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ9Ｈ8ＣｌＦ6ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，２７.５９；Ｈ，２.０６；Ｎ，３.５８；
測定値：Ｃ，２７.７６；Ｈ，１.９６；Ｎ，３.４７。
【０１３２】
この実施例の化合物と、トリフルオロメチル基を欠いているがその他は同一である類似の化合物との比較実件において、この実施例の化合物は、細胞アッセイにおいて有意に高い（約７２〜約１３３倍）効力を示し、有意に長い代謝安定性（トランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６）肝臓ミクロソーム代謝のアッセイにおける半減期：４６分対１０分）を示した。かくして、本発明の化合物は、トリフルオロメチル基を欠いている対応する化合物よりも低い投与量で使用することができる。
【０１３３】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(ブロモアセチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン
Ｒ−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１５.０ｇ、８４.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５Ｍ、３４ｍＬ、８４.６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。該溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ブロモアセチルブロミド（１８.６５ｇ、７.８ｍＬ、１２４.１５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製茶色油状物（２４.６ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によって精製して、無色油状物として(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(ブロモアセチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１９.９ｇ、７９.６％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３００、２９９ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３４】
Ｂ．２−[(４Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２−オキソエチルホスホン酸ジエチル
(４Ｒ)−４−ベンジル−３−(ブロモアセチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１９.７ｇ、６６.０７ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（３３.９９ｍＬ、１９８.２ｍｍｏｌ）を１２０℃で１８時間加熱した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。該反応を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製黄色油状物として２−[(４Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２−オキソエチルホスホン酸ジエチル（１４.２７ｇ、６０.７７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３２６ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１３５】
Ｃ．(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]１,３−オキサゾリジン−２−オン
２−[(４Ｒ)−４−ベンジル−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル]−２−オキソエチルホスホン酸ジエチル（１４.２７ｇ、４０.１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液にＫＨＭＤＳ（０.５Ｍ、８８ｍＬ、４４.６３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。該溶液を３０分間にわたって２５℃に加温し、３,３,３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（５.０ｇ、４４.６３ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。該溶液を一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡褐色油状物（３２.１ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、無色油状物として(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（３.７ｇ、２９.４％）を得た。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３１４ (Ｍ＋Ｈ)+。
分析：Ｃ15Ｈ14ＮＦ3Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，５６.７０；Ｈ，４.６０；Ｎ，４.４１。
測定値：Ｃ，５６.４４；Ｈ，４.４９；Ｎ，４.４１。
【０１３６】
Ｄ．(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ,３Ｓ)−２−ブロモ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および補助溶媒としてのジメチルスルフィド（１０ｍＬ）中の臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド複合体（１.５７ｇ、７.６６ｍｍｏｌ）のスラリーを−４０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（５ｍＬ、１５.３ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。該スラリーを−１５℃に加温しながら４０分間撹拌した。緑がかったスラリーを−４０℃に冷却し、(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｅ)−５,５,５−トリフルオロペンタ−２−エノイル]１,３−オキサゾリジン−２−オン（２ｇ、６.３８ｍｍｏｌ）を−４０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液として滴下した。反応を一夜（２０時間）２５℃に加温した。黒色スラリーを−７８℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.３ｇ、１２.７６ｍｍｏｌ）を滴下した。−４０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。この時間の後、黒色スラリーが緑がかった青色になった。沈澱物が形成し、これを濾過した。母液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、緑色の半固体として(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ,３Ｓ)−２−ブロモ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１.６ｇ、５９.５％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４２１、４２０ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１３７】
Ｅ．(４Ｒ)−３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン
(４Ｒ)−４−ベンジル−３−[(２Ｒ,３Ｓ)−２−ブロモ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１.６ｇ、３.７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（０.４６８ｇ、７.１９９ｍｍｏｌ）を添加した。該スラリーを２５℃で２０時間撹拌し、溶媒を真空除去した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、有機相をＨ2Ｏ（３×２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物（１.４ｇ）を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によって精製して、無色油状物として(４Ｒ)−３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（１.２１ｇ、８３.２％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５７ (Ｍ−Ｎ2)-、３８０、３８１。
【０１３８】
Ｆ．(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン−１−オール
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＬＡＨ（１００ｍｇ、２.６５ｍｍｏｌ）の灰色スラリーに(４Ｒ)−３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタノイル]−４−ベンジル−１,３−オキサゾリジン−２−オン（３００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液として５分間にわたって滴下した。得られたスラリーを２５℃に１９時間加温した。０℃でのＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０.９ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.３ｍＬ）の逐次添加によって反応をクエンチした。５時間後、形成された沈澱物を濾過した。母液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油状物として(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン−１−オール（１４５ｍｇ、９８％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：１８４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１３９】
Ｇ．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロペンタン−１−オール（１４５ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.２２ｍＬ、１.５６ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）の０℃に冷却した撹拌溶液に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２２５ｍｇ、０.８６１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中溶液として滴下した。１５分後、氷浴を外し、反応混合物を一夜で２５℃にした。さらなる塩化メチレン（１５ｍＬ）を添加し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）中に注ぐことによって反応をクエンチした。有機相を分取し、１Ｎ ＨＣｌ溶液、Ｈ2Ｏ、食塩水で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機相を濾過し、蒸発させて粗製油状物（０.２５０ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（１：６））によって精製した。これにより油状物として標記化合物５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（１４０ｍｇ、５３.８％）が得られた。粗製油状物をＥｔＯＡｃ−ヘプタン（１：４）からの再結晶によってさらに精製した。混合した溶媒系を５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミドに添加し、加熱して溶液を得、これを２５℃に３時間冷却し、次いで、０℃で１９時間貯蔵した。結晶質白色固体が沈殿し、これを濾過し、氷冷ヘプタンで洗浄して、白色結晶質固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−エチル−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（５０ｍｇ、１９.２％、キラル純度９１％、分析的純度１００％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ11Ｈ15ＮＣｌＦ3Ｏ3Ｓ2＋０.１０Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての計算値：Ｃ，３６.５５；Ｈ，４.２５；Ｎ，３.７４。
測定値：Ｃ，３６.９４；Ｈ，４.１５；Ｎ，３.５７。
【０１４０】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．４,４,４−トリフルオロブタナール
Ｎ2雰囲気下にて−７０℃で４,４,４−トリフルオロブタン酸エチル（５ｇ、２９.３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液にジイソブチルアルミニムヒドリド（３５ｍＬ、３５.２６ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）を添加し、−６０℃に加温した後、反応混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の非粘性油として４,４,４−トリフルオロブタナール（３.７ｇ、１００％）を得た。
【０１４１】
Ｂ．５−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
Ｈ2Ｏ（６０ｍＬ）中の炭酸アンモニウム（９.１ｇ、１１７.４ｍｍｏｌ）にシアン化ナトリウム（４.３１ｇ、８８.０４ｍｍｏｌ）および４,４,４−トリフルオロブタナール（３.７ｇ、２９.３４ｍｍｏｌ）を添加した。黒色反応混合物を９０℃に加熱した。１時間後、該混合物は均一になり、それを９０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、溶媒約６０ｍＬを真空除去した。濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加して該混合物を約２のｐＨに酸性化し、沈殿物が形成した。それを濾過した。母液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物として５−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン（３.９５ｇ、６９.７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：１９５ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１４２】
Ｃ．５,５,５−トリフルオロノルバリン
５−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン（０.９ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）をＮａＯＨの１０ｍＬ水溶液（Ｈ2Ｏ １０ｍＬ中０.７３４ｇ、１８.３５ｍｍｏｌ）に溶解した。該溶液を２つのマイクロ波技術用容器に分けた。該溶液を密封容器中にてマイクロ波によって１時間加熱した。マイクロ波条件：約１００％パワー、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分、次いで、０％パワーで５分静止。２回または反応するまでシーケンスを繰り返した。反応混合物から水およびアンモニアを真空除去し、得られた粗製５,５,５−トリフルオロノルバリン（１.１ｇ、１４０％）およびＮａＯＨ混合物をそれ以上精製せずに次反応にて使用した。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：１７２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４３】
Ｄ．Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロノルバリン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した粗製５,５,５−トリフルオロノルバリン（０.７８５ｇ、４.５９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ混合物の溶液に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１.３２ｇ、５.０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(１０ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。６０分後、反応混合物を徐々に２５℃に加温し、１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、該混合物を１Ｎ ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した。１５分後、乳白色溶液から沈澱し始めた。６０分後、該混合物を０℃に４５分間冷却し、次いで、濾過した。沈澱物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。白色固体はガム状になった。それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒ずんだ赤色の油状物としてＮ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロノルバリン（１.１ｇ、６８.３％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５０ (Ｍ−Ｈ）。
【０１４４】
Ｅ．５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロノルバリン（１.０ｇ、２.８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、１５ｍＬ、１４.２１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴下した。反応を２５℃に１８時間加温し、次いで、メタノール中１０％酢酸５０ｍＬの添加によりクエンチした。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（０.８３ｇ）を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン（１：６））によって精製した。これにより無色油状物として標記化合物５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.４６ｇ、４８％）が得られた。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３３７ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ11Ｈ15ＮＣｌＦ3Ｏ3Ｓ2＋０.３０ Ｃ4Ｈ8Ｏ2についての計算値：Ｃ，３３.６４；Ｈ，３.７１；Ｎ，３.８５。
測定値：Ｃ，３４.０１；Ｈ，３.６５；Ｎ，３.６７。
【０１４５】
実施例８および９
５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミドおよび５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１におけると同様に製造した、２９０ｍｇ、０.８２４ｍｍｏｌ）にデス−マーチン・ペルヨージナン（４１０ｍｇ、０.９８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温した。１０分後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））により出発物質の存在が判明した。さらにデス−マーチン・ペルヨージナン（４１０ｍｇ、０.９８９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後、ＴＬＣにより出発物質の消費が判明した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を添加し、次いで、１Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加した。乳白色の溶液を両方の相が均一になるまで強く撹拌した。層を分取し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））により白色固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ホルミル−２−メチルブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、３５％）を得た。
【０１４６】
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ホルミル−２−メチルブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド（１００ｍｇ、０.２８６ｍｍｏｌ）に臭化メチルマグネシウムの溶液（０.６１ｍＬ、ＴＨＦ／トルエン中１.４Ｍ、０.８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。次いで、それを塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））により、ジアステレオマーの３：１混合物として５−クロロ−Ｎ−｛(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−[１−ヒドロキシエチル]−２−メチルブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド（７５ｍｇ、７４％）を得た。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）シリカゲルカラム、２５×５ｃｍ、溶離液：メチルtert−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）−ヘキサン（３：２）、ジアステレオマー１は１１.４分で溶出、ジアステレオマー２は１４.１分で溶出）によってジアステレオマーを分取した。
ジアステレオマー１：マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
ジアステレオマー２：マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１４７】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ．５,５,５−トリフルオロ−Ｌ−イソロイシン・塩酸塩
ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）２０ｍＬ中の(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン・塩酸塩（０.３４０ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）にシアン化カリウム（０.１３９ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）および(２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブタナール（０.３００ｇ、２.１４ｍｍｏｌ、キラル助剤として(Ｓ)−(−)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを使用する以外は実施例１の方法２において記載した方法によって製造した）を添加し、反応混合物を１７時間撹拌した。メタノールを真空除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９））により黄色油状物としてα−アミノニトリル（０.２２４ｇ、３９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲにより、生成物がジアステレオマーの３：１混合物であることが判明した。
【０１４８】
このジアステレオマー混合物（０.２２４ｇ、０.８２９ｍｍｏｌ）に硫酸（３ｍＬ）を添加し、該溶液を２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を砕氷（約１０ｇ）上に注いだ。濃水酸化アンモニウム水溶液を添加して酸を中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、生じたアミド（０.２２４ｇ、９４％）を得、それをそれ以上精製せずに次工程において使用した。
【０１４９】
アミド（０.２２４ｇ、０.７７７ｍｍｏｌ）および５％パラジウム／Ｃ（Ｐｄ／Ｃ − ４０ｍｇ）の混合物を３気圧の水素（Ｈ2）下でＰａｒｒ装置にて２日間振盪した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬のプラグで濾過し、溶媒を真空除去して、白色固体として生じたアミン（１２８ｍｇ、９０％）を得、それをそれ以上精製せずに次反応において使用した。
【０１５０】
濃塩酸（３ｍＬ）中のアミン（１２８ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ）を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、白色固体としてアミノ酸・塩酸塩（ジアステレオマー比３：１）および１当量の塩化アンモニウムの混合物（１８３ｍｇ、９５％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：１８６ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５１】
Ｂ．(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−メチルペンタン−１−オール
０℃の水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液（１.０ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｎ、２.０ｍｍｏｌ）にクロロトリメチルシラン（０.５１ｍＬ、４.０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、３０分後、粗製アミノ酸・塩酸塩（１８４ｍｇ、０.６６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中０℃懸濁液に滴下した。該混合物を２５℃に加温し、２１時間後、ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物質を真空除去し、得られた残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に溶解し、ＣＨＣｌ3（４×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、1Ｈ ＮＭＲスペクトルによるとジアステレオマーの３：１混合物である黄色油状物としてアミノアルコール（９２ｍｇ、８１％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：１７２ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１５２】
Ｃ．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の該アミノアルコール（１６８ｍｇ、０.９８１ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１７０μＬ、１.２０ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（２５６ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２１時間撹拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。不純物およびマイナーなジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））によって注意深く除去して白色固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（９７ｍｇ、２８％）を得た。融点９９〜１００℃。ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）シリカゲルカラム、溶離液：ＭＴＢＥ−ヘキサン（３：２））により、ジアステレオマーの９７：３混合物であることが判明した。キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、溶離液：イソプロパノール−ヘキサン（１：９））により、＞９９％のエナンチオマー純度が判明した。
[α]D25＝＋８.９５°（ｃ＝１％溶液、ＭｅＯＨ）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５０ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ10Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３４.１４；Ｈ，３.７２；Ｎ，３.９８。
測定値：Ｃ，３４.４３；Ｈ，３.７０；Ｎ，３.９１。
【０１５３】
実施例１１
(２Ｓ,３Ｓ)−２−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−エチル−ペンタン−１−オール
Ａ．(Ｒ)−４−ベンジル−３−(２−Ｒ−ブロモ−３−Ｓ−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタノイル)−オキサゾリジン−２−オン
−４０℃に冷却したＴＨＦ／ＤＭＳ（２：１、６０ｍＬ）中の臭化銅(Ｉ)・ジメチルスルフィド複合体（３２８ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）に臭化エチルマグネシウム（１.０６ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液、３.２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を−１５℃に加温しながら１０分間撹拌した。該混合物を−４０℃に再度冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の(Ｒ)−４−ベンジル−３−(５,５,５−トリフルオロ−ペンタ−２−エノイル)−オキサゾリジン−２−オン（実施例６のパートＣに従って製造した、４１６ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を２５℃で１６時間撹拌した。該溶液を−７８℃に再度冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（４７３ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を０℃に加温し、０℃で３時間振盪した。飽和炭酸アンモニウムおよび０.５Ｎ硫酸水素カリウムの１：１溶液（１５ｍＬ）で反応をクエンチした。有機相をデカントし、濃縮して、液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリ（ＬＣＭＳ）によって同定した(Ｒ)−４−ベンジル−３−(２−Ｒ−ブロモ−３−Ｓ−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタノイル)−オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０１５４】
Ｂ．３−(２−Ｓ−アジド−３−Ｓ−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタノイル)−４Ｒ−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ − １０ｍＬ）に溶解した(Ｒ)−４−ベンジル−３−(２Ｒ−ブロモ−３Ｓ−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタノイル)−オキサゾリジン−２−オンにアジ化ナトリウム（１７２ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を７２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）中に抽出し、濃縮して、ＬＣＭＳによって同定した３−(２−Ｓ−アジド−３−Ｓ−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタノイル)−４Ｒ−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０１５５】
Ｃ．(２Ｓ,３Ｓ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタン酸
３−(２−Ｓ−アジド−３−Ｓ−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタノイル)−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを０℃でＴＨＦおよび水の２：１混合液（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（１.４ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）を添加した。該溶液を０℃で１時間振盪し、次いで、飽和炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）を添加した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水性相を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出して、ＬＣＭＳによって同定した(２Ｓ,３Ｓ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタン酸を得た。
【０１５６】
Ｄ．(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタン−１−オール
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アジド−３−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタン酸を０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。添加毎に強く撹拌しながら水（６０μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（６０μＬ）、および水（１５０μＬ）を逐次添加することにより反応をクエンチした。次いで、混合物を濾過し、濃縮して、(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタン−１−オールを得た。
【０１５７】
Ｅ．(２Ｓ,３Ｓ)−２−(５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−エチル−ペンタン−１−オール
(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−エチル−５,５,５−トリフルオロ−ペンタン−１−オール（０.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（８３.７μＬ、０.６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−３−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニルクロリド（２８ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）に溶解し、以下の条件を用いる半分取逆相（ＲＰ）−ＨＰＬＣによって精製した。
半分取ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ Ｌｕｎａ（登録商標）２１.６ｍｍ×６０ｍｍカラム、５μＭ
溶媒Ａ：水（０.０２％ＴＦＡバッファー）
溶媒Ｂ：アセトニトリル（０.０２％ＴＦＡバッファー）
溶媒勾配：時間０：１０％Ｂ；２.５分：１０％Ｂ；１４分：９０％Ｂ。
流速：２２.５ｍＬ／分
ＵＶ吸収に基づいて生成物ピークを回収し、濃縮して標記化合物１.７ｍｇを得た（ＨＰＬＣ保持時間２.９７分、観察されたイオン４２８（Ｍ−Ｈ））。
【０１５８】
実施例１２
(２Ｓ,３Ｒ)−２−(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−フェニル−ペンタン−１−オール
臭化フェニルマグネシウムおよび５−クロロ−１,３−ジメチルピラゾール−４−スルホニルクロリドを用いた以外は実施例１１と実質的に同様の方法に従って、(２Ｓ,３Ｒ)−２−(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル)−アミド−５,５,５−トリフルオロ−３−フェニル−ペンタン−１−オールを製造した（７.１ｍｇ、ＨＰＬＣ保持時間 ２.２５分、観察されたイオン４２４（Ｍ−Ｈ））。
【０１５９】
実施例１３
トリフルオロメチル含有複素環スルホンアミドの合成
一の実施態様において、以下の代表的な試薬および条件を用いてスキーム１３に概略記載した方法を行う。しかしながら、特定の反応条件、例えば、時間、温度、触媒および特定の試薬を変更することができることは当業者には容易に理解されるであろう。
【０１６０】
スキーム１３について、アミノエステルＸＬＶＩＩＩ（２５０ｇ、０.６４ｍｏｌ）をトルエン（４Ｌ）に懸濁させ、０.４Ｎ ＮａＯＨ（１.６Ｌ）でｐＨ７〜８に中和した。層を分取し、有機相を水（１.６Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4（２５０ｇ）で乾燥させた。トルエン溶液を−６８℃〜−６２℃に冷却し、温度を−６０℃以下に維持しながらトルエン中２５％ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）（１２７８ｍＬ、１.９ｍｏｌ、３当量）で処理した。該混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。該反応を１０％ＮａＯＨ水溶液（１２８ｍＬ）でクエンチし、次いで、クエン酸ナトリウム・二水和物（５００ｇ）および無水硫酸ナトリウム（３８５ｇ）でクエンチした。１時間撹拌した後、固体を濾去し、溶液を濃縮して油状物にした。これをジエチルエーテル（２.６Ｌ）に溶解し、５℃に冷却し、エーテル中１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌した後、固体を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させて白色固体としてベンジルアミン１８９ｇ（８５％）を得た。メタノール（１５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１５０ｇ、０.４３ｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒４０ｇの存在下にて４０ｐｓｉで水素添加した。１.５時間後、触媒を濾去し、溶液を濃縮して固体にした。該固体をエーテル／ヘキサンと一緒にトリチュレートし、濾取し、乾燥させて、固体としてアミノアルコール９４.８ｇ（９０％）を得た。
【０１６１】
ＣＨ2Ｃｌ2（１１５０ｍＬ）中の該アミノアルコール（１００.２ｇ、０.４１ｍｏｌ）をＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（ＢＳＡ − １１０ｍＬ、０.４５ｍｏｌ）で処理し、次いで、トリエチルアミン（１５２.４ｍＬ、１.０９ｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ − １３ｇ）で処理した。１５分後、スルホニルクロリド（１０５.５ｇ、０.４９ｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１８６ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を室温で１９時間（一夜）撹拌した。ＴＨＦ（４５０ｍＬ）および５％ＨＣｌ水溶液（８００ｍＬ）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。層を分取し、有機層を５％ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いで、水で洗浄した。該溶液を濃縮して油状物を得、シリカゲルプラグに通して３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離した。生成物を含有するフラクションを真空濃縮し、結晶化が促進された。ヘキサンを添加し、固体を濾取して、白色固体として目的化合物８７.１ｇ（５５％）を得た。母液を濃縮して、目的化合物１２.６ｇ（収率８％）をさらに得た。
【０１６２】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−[１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化１６】
2006522126.tif 000018
【０１６３】
Ａ．｛[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸
アミノ(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸（２.６８ｇ、１０.９７３ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。該溶液を０℃に冷却し、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（３.２５ｇ、１２.４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液として滴下した（５分間）。該溶液を一夜２５℃まで加温した。１９時間後、ＴＨＦを真空除去し、該混合物を２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で約１〜約２のｐＨに酸性化した。。水性層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物として｛[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸（３.８ｇ、９８.２％）を製造した。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３７２ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１６４】
Ｂ．５−クロロ−Ｎ−[１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド
ＬＡＨ（０.４０６ｇ、１０.７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中スラリーに｛[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)酢酸（２.０ｇ、５.３５ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間にわたって滴下した。
反応を７０℃に１８時間加熱した。反応スラリー（淡褐色）を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１.５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（４.５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１.５ｍＬ）で反応をクエンチした。反応を４時間撹拌して白色スラリーを得た。該スラリーを濾過し、母液をＭｇＳＯ4でさらに乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製黄色油状物（１.６８ｇ）を得た。該粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））によって精製して、白色非晶質固体として５−クロロ−Ｎ−[１−(４,４−ジフルオロシクロヘキシル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.１５ｇ、７.８％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５８ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ12Ｈ16ＣｌＮＦ2Ｏ3Ｓ2・０.１７ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，４１.０２；Ｈ，４.４９；Ｎ，３.７６。
測定値：Ｃ，４０.６３；Ｈ，４.６７；Ｎ，３.７４。
【０１６５】
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−[１−(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化１７】
2006522126.tif 000019
【０１６６】
Ａ．アミノ(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸メチル
アミノ(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸（１.０ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（４：１）中溶液にＴＭＳＣＨＮ2（１０.５ｍＬ）を、ネオンイエロー色が持続するまで０℃で１０分間にわたって滴下した。反応混合物を２５℃に１９時間にわたって加温した。溶媒を真空除去して、淡黄色油状物としてアミノ(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸メチル（０.９ｇ、８４.１１％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：２０６ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６７】
Ｂ．｛[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸メチル
アミノ(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸メチル（０.９ｇ、４.３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１.２２ｍＬ、８.７７ｍｍｏｌ）中０℃溶液に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１.２６ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液として滴下した（５分間）。該溶液を一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により反応が完了していたことが判明した。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製オフ・イエロー色固体（１.６９ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィー装置（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により精製して、無色油状物として｛[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸メチル（０.２３０ｇ、１２.２３％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３８４ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０１６８】
Ｃ．５−クロロ−Ｎ−[１−(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド
ＬＡＨ（０.０３０ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中スラリーに｛[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)酢酸メチル（０.１５４ｇ、０.３８ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間にわたって滴下した。該スラリー（灰色）を１９時間にわたって２５℃に加温した。該反応スラリーを０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（０.５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１.５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.５ｍＬ）で反応をクエンチした。該反応を４時間撹拌して白色スラリーを得た。該スラリーを濾過し、母液をＭｇＳＯ4でさらに乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製黄色油状物（０.１６２ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によって精製して、無色の油状物として５−クロロ−Ｎ−[１−(６,６−ジフルオロビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−ヒドロキシエチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.１０５ｇ、７７.７７％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３５６ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ13Ｈ14ＣｌＮＦ2Ｏ4Ｓ2・０.２０ＥｔＯＡｃについての計算値：Ｃ，４１.４１；Ｈ，３.８４；Ｎ，３.５６。
測定値：Ｃ，４１.０８；Ｈ，３.９０；Ｎ，３.４７。
【０１６９】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−ホルミル−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化１８】
2006522126.tif 000020
【０１７０】
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１におけると同様に製造した、３.０ｇ、８.５３ｍｍｏｌ）の水で飽和したＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。デス−マーチン・ペルヨージナン試薬（７.５９ｇ、１７.９０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を２５℃で撹拌し、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））によって反応の進行をモニターした。出発物質の変換速度が遅くなったので、水で飽和したＣＨ2Ｃｌ2をさらに２ｍＬずつ（１５分間にわたって３回）添加した。２５℃で１９時間後、ＴＬＣによると反応は完了していた。該溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、８０％炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（９３.８３ｍｍｏｌ、１４.８ｇ、１１当量）の溶液を添加した。該混合物を両方の相が透明になるまで１０分間急速撹拌した。層を分取し、水性相をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（２.６７ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ６０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、無色油状物として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−ホルミル−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（２.６５ｇ、８８.９３％）を得た。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：３５０ (Ｍ＋Ｈ)+。
分析：Ｃ10Ｈ11ＣｌＮＦ3Ｏ3Ｓ2・０.３５Ｈ2Ｏについての計算値：Ｃ，３３.３４；Ｈ，２.８３；Ｎ，３.８７。
測定値：Ｃ，３３.７４；Ｈ，３.３１；Ｎ，３.９３。
【０１７１】
実施例１７
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アセチル−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
【化１９】
2006522126.tif 000021
【０１７２】
Ａ．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−ホルミル−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１６におけると同様に製造した、１.０ｇ、２.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中３.０Ｍ、１.９ｍＬ、５.７１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））によると反応は完了していた。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、エーテル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させて粗製油状物（０.８６７ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ６０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、無色油状物として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.４９５ｇ、４９.５％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１７３】
Ｂ．Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アセチル−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシエチル)−２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.３９０ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の水で飽和したＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。デス−マーチン・ペルヨージナン試薬（０.９５ｇ、２.２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を２５℃で撹拌し、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））によって反応の進行をモニターした。出発物質の変換速度が遅くなったので、水で飽和したＣＨ2Ｃｌ2をさらに１ｍＬずつ（１５分間にわたって３回）添加した。２５℃で１９時間後、ＴＬＣによると反応は完了していた。該溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、８０％炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１１.８３ｍｍｏｌ、４.８ｇ、１１当量）の溶液を添加した。該混合物を両方の相が透明になるまで１０分間急速撹拌した。層を分取し、水性相をエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（０.３８ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体としてＮ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アセチル−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（０.２６５ｇ、７３.１０％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３６２ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ11Ｈ13ＣｌＮＦ3Ｏ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３６.３２；Ｈ，３.６；Ｎ，３.８５。
測定値：Ｃ，３６.０８；Ｈ，３.２；Ｎ，３.７４。
【０１７４】
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２０】
2006522126.tif 000022
Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−１−アセチル−４,４,４−トリフルオロ−２−メチルブチル]−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド（実施例１７におけると同様に製造した、０.１００ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中３.０Ｍ、０.２６６ｍＬ、０.８２４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で１９時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））によると反応は完了していた。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で該溶液をクエンチし、エーテル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させて粗製油状物（０.１１０ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によって精製して、白色固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−４,４,４−トリフルオロ−１−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)２−メチルブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０４９ｇ、４６.６％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３７８ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ12Ｈ17ＣｌＮＦ3Ｏ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３７.９４；Ｈ，４.５１；Ｎ，３.６９。
測定値：Ｃ，３７.４５；Ｈ，４.０３；Ｎ，３.６８。
【０１７５】
実施例１９
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２１】
2006522126.tif 000023
【０１７６】
Ａ．４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンメチルエステル
４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリン（１.１ｇ、４.８８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（４：１、２５ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中２.０Ｍ、２０ｍＬ、１９.５５ｍＬ）を滴下し、得られたネオングリーンがかった溶液を２５℃で１９時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（クロロホルム中１０％ＭｅＯＨ）によると反応は完了していた。濃縮後、得られた４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンメチルエステル残留物（１.１ｇ）をそれ以上精製せずに次工程において使用した。マススペクトル（−ＥＳＩ）：２３８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１７７】
Ｂ．Ｎ−[(４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンメチルエステル
４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロバリンメチルエステル（１.０ｇ、４.１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液をＮ2雰囲気下にて２５℃で撹拌した。ピリジン（０.８１ｍＬ、１０.０４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１.４８６ｇ、５.０５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を２５℃で１９時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によると反応は完了していた。水（１.０ｍＬ）でクエンチした後、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（２.１ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体としてＮ−[(４−ブロモ−５−クロロ−チエン−２−イル)スルホニル]−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンメチルエステル（１.６２ｇ、８３.０７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４９７ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１７８】
Ｃ．４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−[(４−ブロモ−５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロバリンメチルエステル（１.４５ｇ、２.９０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）（５.８２ｍＬ、１１.６４ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて０℃で添加した。反応を２５℃に１９時間加温した。該反応を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（ゆっくりとした添加）でクエンチし、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（１.３ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体として４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（１.１３ｇ、８４.３２％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：４６９ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ9Ｈ7ＣｌＢｒＮＦ6Ｏ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，２２.９７；Ｈ，１.５０；Ｎ，２.９８。
測定値：Ｃ，２３.１１；Ｈ，１.１６；Ｎ，２.７８。
【０１７９】
実施例２０
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２２】
2006522126.tif 000024
４−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.１９３ｇ、０.６５４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中溶液として(２Ｓ)−２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−３−(トリフルオロメチル)ブタン−１−オール（実施例１３の方法に従って製造した、０.１１５ｇ、０.５４８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびピリジン（０.９ｍＬ、１.０９ｍｍｏｌ）中０℃溶液に滴下した（５分間）。該溶液を２５℃に一夜（１９時間）加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により反応が完了していたことが判明した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製オフホワイト色固体（０.２７０ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体として４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（３９ｍｇ、１５.１１％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４６９ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１８０】
実施例２１
５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２３】
2006522126.tif 000025
【０１８１】
Ａ．５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−４−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド
ビス(トリブチルスズ)（０.９３９ｇ、２.８７ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.２２１ｇ、０.１９１ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１９におけると同様に製造した、０.９ｇ、１.９１ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４２ｍＬ）中溶液に添加した。茶色の溶液を一夜（１９時間）加熱還流した。アリコートを取り、ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により反応が完了していたことが判明した。次いで、スラリーを濾過し、溶媒を真空除去して黄色油状物（１.３１ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体として５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−４−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド（０.２２０ｇ、１８.８６％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：５５４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１８２】
Ｂ．５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−４−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド（０.２２０ｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（０.１４７ｇ、０.４１６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該溶液を２５℃で１９時間撹拌した。３時間後、白色沈殿物が出現し始めた。１９時間後、アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していなかったことが判明した。主に、出発物質が存在していた。該反応を８０℃に６時間加熱した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。次いで、スラリーを濾過し、溶媒を真空除去して、黄色油状物（０.１１ｇ）を得た。粗製生成物をｐｒｅｐ ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＰｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅTM ２×２５ｃｍカラム、溶離液：０.０１％トリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）中５５％ＭｅＣＮ、流速＝２５ｍＬ／分、Ｒｔ、４.４０１分）によって精製して、非晶質白色固体として５−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.００４ｇ、２４.６９％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４０８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１８３】
実施例２２
５−ブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２４】
2006522126.tif 000026
【０１８４】
Ａ．Ｎ−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンエチルエステル
４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンエチルエステル（１.６４ｇ、６.４８ｍｍｏｌ）（J. Med Chem. 1981, 24, 1043-1047に記載されているように製造した）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液をＮ2雰囲気下にて２５℃で撹拌した。ピリジン（０.８１ｍＬ、１０.０４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（２.０３４ｇ、７.７７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を２５℃で１９時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によると反応は完了していた。水（２.０ｍＬ）でクエンチした後、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（３.３ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体としてＮ−[(５−ブロモチエン−２−イル)スルホニル]−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロ−ｄｌ−バリンエチルエステル（２.４０ｇ、８０.０％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４７７ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１８５】
Ｂ．５−ブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−[(５−ブロモ−チエン−２−イル)スルホニル]−４,４,４,４',４',４'−ヘキサフルオロバリンエチルエステル（２.４ｇ、５.０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＬｉＢＨ4（２０ｍＬ、２０.０７ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて０℃で添加した。反応を２５℃に１９時間加温した。反応を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（ゆっくりとした添加）でクエンチし、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（２.３１ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体として５−ブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（１.３ｇ、５９.６３％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：４３５ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ9Ｈ8ＢｒＮＦ6Ｏ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，２４.７８；Ｈ，１.８５；Ｎ，３.２１。
測定値：Ｃ，２４.７４；Ｈ，１.３２；Ｎ，３.１１。
【０１８６】
実施例２３
５−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２５】
2006522126.tif 000027
【０１８７】
Ａ．Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−５−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド
ビス(トリブチルスズ）（１.３６ｇ、４.１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.３２ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例２２におけると同様に製造した、１.２ｇ、２.７５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に添加した。茶色の溶液を一夜（１９時間）加熱還流した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。次いで、スラリーを濾過し、溶媒を真空除去して、黄色油状物（１.４ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体としてＮ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−５−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド（０.４００ｇ、２７.９７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：５２０ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１８８】
Ｂ．５−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−５−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド（０.４００ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（０.２８５ｇ、０.８０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該溶液を２５℃で１９時間撹拌した。３時間後、白色沈澱物が出現し始めた。１９時間後、アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していなかったことが判明した。主に、出発物質が存在していた。反応を８０℃に６時間加熱した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。次いで、スラリーを濾過し、溶媒を真空除去して黄色油状物（０.１９１ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、非晶質白色固体として５−フルオロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０１０ｇ、３４.７２％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３７４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１８９】
実施例２４
５−ブロモ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２６】
2006522126.tif 000028
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.１４９ｇ、０.５６８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中溶液として(２Ｓ)−２−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−３−(トリフルオロメチル)ブタン−１−オール（０.１００ｇ、０.４７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびピリジン（０.１ｍＬ、０.９５ｍｍｏｌ）中０℃溶液に滴下した（５分間）。該溶液を一夜（１９時間）２５℃に加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製オフホワイト色固体（０.１２０ｇ）を得た。粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン（１：７）から再結晶して、白色のふわふわした固体として５−ブロモ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０５４１ｇ、２７.０５％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４３５ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１９０】
実施例２５
５−フルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２７】
2006522126.tif 000029
【０１９１】
Ａ．Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−５−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド
ビス(トリブチルスズ）（１.３６ｇ、４.１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.３２ｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例２４におけると同様に製造した、１.１ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に添加した。茶色の溶液を一夜（１９時間）加熱還流した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。次いで、該スラリーを濾過し、溶媒を真空除去して、黄色油状物（１.０５ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、白色固体としてＮ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−５−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド（０.３５０ｇ、２６.７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：５２０ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１９２】
Ｂ．５−フルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−５−(トリブチルスタンニル)−２−スルホンアミド（０.４００ｇ、０.７６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）試薬（０.２８５ｇ、０.８０６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液を２５℃で１９時間撹拌した。３時間後、白色沈澱物が出現し始めた。１９時間後、アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していなかったことが判明した。主に、出発物質が存在していた。反応を８０℃に６時間加熱した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））により反応が完了していたことが判明した。次いで、スラリーを濾過し、溶媒を真空除去して、黄色油状物（０.０７８ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））により精製して、非晶質白色固体として５−フルオロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.００６１ｇ、２.８％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）：３７４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０１９３】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２８】
2006522126.tif 000030
【０１９４】
Ａ．(３,３,３−トリフルオロプロピル)−トリフェニルホスホニウムヨージド
２３℃での１−ヨード−３,３,３−トリフルオロプロパン（１９.３ｇ、８６.１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液にトリフェニルホスフィン（２５.８ｇ、９８.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流させ、２８時間撹拌した。得られた混合物を氷浴中にて０℃に冷却し、濾過して白色固体生成物を回収した。該生成物をトルエン（３×）で洗浄し、風乾させて、白色固体として純粋な生成物（３３.４ｇ、８０％）を得た。
【０１９５】
Ｂ．４,４,４−トリフルオロ−２−(トリフェニル−l5−ホスファニリデン)−酪酸エチルエステル
−７８℃での(３,３,３−トリフルオロプロピル)−トリフェニルホスホニウムヨージド（２３.５ｇ、４８.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液（トルエン中０.５Ｍ、１７５ｍＬ）を窒素下にて滴下漏斗によってゆっくりと添加した。得られた混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル（ニート、５.０ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合物を撹拌しながら３時間にわたって−２０℃に加温した。次いで、該反応を食塩水（１００ｍＬ）中に注ぐことによってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（１２０ｇ）を介して酢酸エチル−ヘキサン（０〜１００％）を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理して淡黄色固体として生成物を得た。この物質をＥｔ2Ｏで再結晶して白色固体として純粋な生成物（６.７ｇ、３２％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：４３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
【０１９６】
Ｃ．４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ブタ−２−エン酸エチルエステル
４,４,４−トリフルオロ−２−(トリフェニル−λ5−ホスファニレデン)−酪酸エチルエステル（２.０ｇ、４.６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロアセトアルデヒド・水和物（tech.）１ｍＬを添加した。該混合物を圧力管中に密閉し、１００℃で３.５時間加熱した。２３℃に冷却した後、反応混合物をシリカゲル（１００ｇ）およびＮａ2ＳＯ4のパッドを介してＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で溶離して、副生成物トリフェニルホスフィンオキシドおよび水を除去した。溶出液を蒸留してＥｔ2Ｏを除去し、無色の液体として生成物（１.０ｇ、８６％）を得た。
【０１９７】
Ｄ．４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−酪酸エチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ブタ−２−エン酸エチルエステル（５.０ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（２.５ｇ、５％）およびＨ2（１気圧）で２５℃にて１７時間処理した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬のパッドで濾過し、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を蒸留してＥｔ2ＯおよびＴＨＦを除去して、無色液体として生成物（５.０ｇ、９９％）を得た。
【０１９８】
Ｅ．４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ブタン−１−オール
２５℃でのＬＡＨ（１.０ｇ）のＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）中懸濁液に４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)−酪酸エチルエステル（５.０ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を還流させながら４時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１.０ｍＬ）、水中１５％ＮａＯＨ（１.０ｍＬ）および水（３.０ｍＬ）で逐次クエンチした。得られた混合物を２５℃で１７時間撹拌した後、Ｎａ2ＳＯ4（２０ｇ）を添加し、２５℃での撹拌を１時間続けた。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬およびＮａ2ＳＯ4のパッドで濾過した。濾液を蒸留して全ての溶媒を除去して、無色の液体として所望の生成物（１.７ｇ、４１％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：２６９ [Ｍ＋ＯＡｃ]-。
【０１９９】
Ｆ．４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ブチルアルデヒド
４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブタン−１−オール（１.５ｇ、７.１４ｍｍｏｌ）の水で飽和したＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。デス−マーチン・ペルヨージナン試薬（６.３５ｇ、１４.９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を２５℃で撹拌し、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２））により反応の進行をモニターした。出発物質の変換速度が遅くなったので、水で飽和したＣＨ2Ｃｌ2をさらに２ｍＬずつ（１５分間にわたって３回）添加した。２５℃で１９時間後、ＴＬＣによると反応が完了していた。該溶液をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、８０％炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（７３.３３ｍｍｏｌ、１１.６ｇ、１１当量）の溶液を添加した。該混合物を両方の相が透明になるまで１０分間急速撹拌した。層を分取し、水性相をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、最初の体積の５０％に濃縮して、溶液として４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−ブチルアルデヒド（２０ｍＬ）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２００】
Ｇ．５−(３,３,３−トリフルオロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（０.４２５ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（０.９ｇ、１１.５４ｍｍｏｌ）にエタノール（３０ｍＬ）中の４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチルアルデヒド（０.６ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）を添加した。黒色反応混合物を９０℃に加熱した。１時間後、該混合物は均一になり、これを９０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、溶媒約４０ｍＬを真空除去した。濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加して該混合物をｐＨ１〜２に酸性化し、沈澱物が形成した。それを濾過した。母液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物として５−(３,３,３−トリフルオロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロピル）イミダゾリジン−２,４−ジオン（１.０１ｇ、１００％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：２７９、２８０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０１】
Ｈ．５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリン
５−(３,３,３−トリフルオロ−１−(２,２,２−トリフルオロエチル)プロピル)イミダゾリジン−２,４−ジオン（１.０ｇ、３.５９ｍｍｏｌ）をＮａＯＨの１０ｍＬ水溶液（Ｈ2Ｏ １０ｍＬ中０.５７５ｇ、１４.３８ｍｍｏｌ）に溶解した。該溶液を２つのマイクロ波技術用容器に分けた。該溶液を密封容器中にてマイクロ波によって１時間加熱した。マイクロ波条件：約１００％パワー、１５０℃、５０ｐｓｉで１５分、次いで、０％パワーで５分間静止。反応するまでシーケンスを繰り返した。反応混合物から水およびアンモニアを真空除去し、得られた粗製 ５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリン（０.９２ｇ、１００％）およびＮａＯＨ混合物をそれ以上精製せずに次反応にて使用した。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：２５４ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０２】
Ｉ．Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリン
粗製５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリン（０.９２ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ混合物を水（１０ｍｌ）に溶解した。該混合物を氷浴中にて０℃に冷却した。５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.８５２ｇ、３.９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に１０分間にわたって滴下した。６０分後、反応混合物を徐々に２５℃に加温し、１６時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去し、該混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。１５分後、乳白色混合物から沈殿し始めた。６０分後、該混合物を冷蔵庫にて４５分間冷却し、次いで、濾過した。沈澱物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄して白色固体を得た。それはガム状になった。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状物としてＮ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリン（１.３ｇ、８６.３％）を得た。
マススペクトル（＋ＥＳＩ）：４３４ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０３】
Ｊ．Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリンメチルエステル
Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリン（１.３ｇ、５.２３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（４：１）中溶液にＴＭＳＣＨＮ2（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、ネオンイエロー色が持続するまで０℃で１０分間にわたって滴下した。滴下が完了した後、反応混合物を１９時間にわたって２５℃に加温した。溶媒を真空除去して、Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリンメチルエステル（０.５ｇ、３７.３１％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４４５ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２０４】
Ｋ．５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−[(５−クロロチエン−２−イル)スルホニル]−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−ｄｌ−ノルバリンメチルエステル（０.５ｇ、１.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＬｉＢＨ4（２.２８ｍＬ、４.４６ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下にて０℃で添加した。反応を１９時間２５℃に加温した。反応を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（ゆっくりと添加）でクエンチし、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で逐次洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（０.３６２ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM １２ クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、無色油状物として５−クロロ−Ｎ−[４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.００１ｇ、２.３６％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：４１８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２０５】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド
【化２９】
2006522126.tif 000031
【０２０６】
Ａ．４−メチル−Ｎ−[(１Ｚ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチリデン]ベンゼンスルフィンアミド
エーテル（５ｍＬ）中における４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチルアルデヒド（実施例２６のパートＦにおけると同様に製造した、０.６ｇ、２.８８ｍｍｏｌ）の粗製有機抽出物にチタニウム(ＩＶ)エトキシド（２.６３ｇ、１１.５４ｍｍｏｌ）、次いで、(Ｓ)−(＋)−トルエンスルフィンアミド（０.５３７ｇ、３.４６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を５時間加熱還流した。次いで、該混合物を０℃に冷却し、水（３５ｍＬ）を添加してチタニウム塩を沈殿させた。該懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液の層を分取し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製黄色油状物（１.０５ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０ クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９））によって精製して、黄色油状物として４−メチル−Ｎ−[(１Ｚ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチリデン]ベンゼンスルフィンアミド（０.４１ｇ、４１.２％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３４４ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２０７】
Ｂ．４−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−イソシアノ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]ベンゼンスルフィンイミド
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチルアルミニウムシアニド（０.２２３ｍＬ、１.７３ｍｍｏｌ）にイソプロピルアルコール（７６ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この溶液を４−メチル−Ｎ−[(１Ｚ)−４,４,４−トリフルオロ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチリデン]ベンゼンスルホンアミド（０.４ｇ、１.１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中−７８℃溶液に添加した。１５分後、反応混合物を２５℃に加温した。５時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））により、出発物質の消費が判明した。該混合物を−７８℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬のパッドで濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の層を分取し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製油状物（０.３６０ｇ）を得た。
粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM ４０ クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：６））によって精製して、無色の油状物として４−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−イソシアノ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]ベンゼンスルフィンイミド（０.０６５ｇ、１５.１８％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）：３７１ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２０８】
Ｃ．５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−Ｌ−ノルバリン
４−メチル−Ｎ−[(１Ｓ)−４,４,４−トリフルオロ−１−イソシアノ−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル]ベンゼンスルフィンイミド（０.０６５ｇ、０.１７０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中溶液を１００℃に１９時間加熱した。該混合物を２５℃に冷却した後、ジエチルエーテルで数回洗浄した。水性層を真空濃縮して、５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−Ｌ−ノルバリン、ＮＨ4Ｃｌ、および４−メチルベンゼンスルフィン酸の混合物（０.０４５ｇ、１００％）を得た。該粗製アミノ酸をそれ以上精製せずに次工程において使用した。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：２５５ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０９】
Ｄ．(２Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)ペンタン−１−オール
ＬｉＢＨ4（０.３５ｍＬ、０.７１ｍｍｏｌ）の０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にクロロトリメチルシラン（０.１１２ｍＬ、０.８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、３０分後、粗製５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−Ｌ−ノルバリン・塩酸塩（０.０４５ｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中０℃懸濁液に添加した。該混合物を２５℃に加温し、２１時間後、ＭｅＯＨでクエンチした。揮発物質を真空除去して残留物を得、それを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の淡黄色油状物として(２Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)ペンタン−１−オール（０.０４６ｇ、１００％）を得た。該粗製アミノアルコールをそれ以上精製せずに次工程において使用した。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：２４０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１０】
Ｅ．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド
(２Ｓ)−２−アミノ−５,５,５−トリフルオロ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)ペンタン−１−オール（０.０４２ｇ、０.１７５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）およびピリジン（０.１ｍＬ、１.０９ｍｍｏｌ）中０℃溶液に５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.１９３ｇ、０.６５４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１.０ｍＬ）中溶液として滴下した（５分間）。該溶液を２５℃に一夜（１９時間）加温した。アリコートを取り、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２））によって反応が完了していたことが判明した。次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製オフホワイト色固体（０.０１４ｇ）を得た。粗製生成物をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM １２ クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４））によって精製して、白色固体として５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−(４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(２,２,２−トリフルオロエチル)ブチル)]チオフェン−２−スルホンアミド（０.００３ｇ、４.１％）を得た。マススペクトル（＋ＥＳＩ）：４２０ (Ｍ＋Ｈ)+。
【０２１１】
実施例２８
４,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化３０】
2006522126.tif 000032
【０２１２】
Ａ．３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン
２−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−３−トリフルオロメチル−酪酸 エチルエステル（５ｇ、１９.８ｍｍｏｌ）（J. Med Chem. 1981, 24, 1043-1047に記載されたように製造した）の２５℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素リチウムの溶液（２Ｍ ＴＨＦ、１９.８ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。該反応混合物に２Ｍ ＨＣｌをｐＨが２未満になるまで非常に注意して添加した。有機溶媒を真空除去し、水性層を、ｐＨが７になるまで飽和ＮａＨＣＯ3で中和した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン（３.２ｇ、収率７７％）を得た。粗製油状物は次反応に使用するのに十分な純度のものであった。
【０２１３】
Ｂ．４,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン（０.１９２ｇ、０.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。ピリジン（０.１４７ｍＬ、１.８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４,５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.２２６ｇ、０.３９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮後、粗製生成物を分取ＴＬＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０））によって精製して、白色固体として４,５−ジクロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０３７ｇ、収率９％、ラセミ混合物）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）： ４２３.９ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２１４】
実施例２９
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド
【化３１】
2006522126.tif 000033
(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン（実施例１３の方法に従って製造した、０.１００ｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液を窒素下にて２５℃で撹拌した。ピリジン（０.０９７ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（０.５ｍＬ）中の３−チオフェンスルホニルクロリド（０.０７２ｇ、０.４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。粗製反応混合物をＴｓＯＨ ＳｙｎｔａｇｅTM ｓａｍｐｌｅｔに負荷し、濃縮した後、Ｂｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM １２ クロマトグラフィーシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０））によって精製して、白色固体としてＮ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド（０.０５３ｇ、収率３５％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３５５.９ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ9Ｈ8ＣｌＦ6ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，３０.２５；Ｈ，２.５４；Ｎ，３.９２；
測定値：Ｃ，３０.５５；Ｈ，２.２７；Ｎ，３.７７。
【０２１５】
実施例３０
２,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド
【化３２】
2006522126.tif 000034
２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用する以外は実施例２９に記載されている方法に従って白色固体として２,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−３−スルホンアミド（０.０２６ｇ、収率１７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）： ４２３.８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２１６】
実施例３１
Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化３３】
2006522126.tif 000035
２−チオフェンスルホニルクロリドを使用した以外は実施例２９に記載の方法に従って白色固体としてＮ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０２４ｇ、収率１７％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３５５.９ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２１７】
実施例３２
４,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化３４】
2006522126.tif 000036
４,５−ジクロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用した以外は実施例２９に記載の方法に従って白色固体として４,５−ジクロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０５０ｇ、収率２９％）を得た。マススペクトル（−ＥＳＩ）： ４２３.８ (Ｍ−Ｈ)-。
【０２１８】
実施例３３
チオフェン−２−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド
【化３５】
2006522126.tif 000037
３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン（実施例２８のパートＡの方法に従って製造した、１０５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液にピリジン（１００μＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の２−チオフェンスルホニルクロリド（９０.５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を２５℃で約８〜約１６時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、該溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）、食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製固体をＢｉｏｔａｇｅ ＦｌａｓｈTM １２ クロマトグラフィーシステム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：３）で溶離）によって精製して、白色固体としてチオフェン−２−スルホン酸(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−プロピル)−アミド（２６.５ｍｇ）を得た。
【０２１９】
２−チオフェンスルホニルクロリド、３−チオフェンスルホニルクロリドおよび２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドを使用し、実施例３３において概略記載した方法を用いて以下の化合物（実施例３３〜３５、表１）を製造した。
【０２２０】
【化３６】
2006522126.tif 000038
【０２２１】
【表１】
2006522126.tif 000039
*Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２×３０ｍｍカラム、溶離勾配：流速０.６ｍＬ／分で３分間にわたって４０％アセトニトリル／水（０.１％ＨＣＯＯＨ）〜１００％アセトニトリル（０.１％ＨＣＣＯＨ）。
【０２２２】
実施例３６
ジブロモ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−１−(ヒドロキシメチル)−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化３７】
2006522126.tif 000040
３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−(ヒドロキシメチル)プロピルアミン（実施例２８のパートＡの方法に従って製造した、１０５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中溶液にＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のピリジン（１００μＬ）および４,５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（１７０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を２５℃で約８〜約１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、該溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）、食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製固体をＤＭＳＯ（０.５ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ装置、Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８ １００×３０ｍｍカラム、溶離勾配：流速２０ｍＬ／分で１５分間にわたって４０％アセトニトリル／水（０.０７５％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル（０.０７５％ＴＦＡ））によって精製して白色固体として標記化合物（１３.８ｍｇ）を得た。
【０２２３】
４,５−ジブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド、２−ブロモ−５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド、３−ブロモ−２,５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロリドおよびベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用し、実施例３６において概略記載した方法を用いて、以下の化合物（実施例３６〜３９、表２）を製造した。
【０２２４】
【化３８】
2006522126.tif 000041
【０２２５】
【表２】
2006522126.tif 000042
*Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＨＰＬＣ／ＭＳ、Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２×３０ｍｍカラム、溶離勾配：流速０.６ｍＬ／分で３分間にわたって４０％アセトニトリル／水（０.１％ＨＣＯＯＨ）〜１００％アセトニトリル（０.１％ＨＣＣＯＨ）。
【０２２６】
実施例４０
クロロ−(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−２−スルホンアミド
【化３９】
2006522126.tif 000043
【０２２７】
Ａ．２−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−ブタン−１−オール
２５℃で水素化ホウ素リチウムの溶液（３.２ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｍ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）にトリメチルシリルクロリド（１.３８ｇ、１２.７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５分間撹拌した後、２−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−酪酸（０.５０ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。反応を４８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を慎重に滴下することによって反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液（２０％、６ｍＬ）で処理した。ジクロロメタン（１０ｍＬずつ）を使用して３回水性相を抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、油状物として２−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−ブタン−１−オール（０.１７４ｇ、３８％）を得た。この油状物をそれ以上精製せずに次工程において直接使用した。
【０２２８】
Ｂ．５−クロロ−(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−２−スルホンアミド
窒素下にて２５℃での２−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−ブタン−１−オール（０.１６１ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中溶液にＥｔ3Ｎ（０.１７ｍＬ、１.２３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０.２４３ｇ、１.１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液として滴下した。該反応を２５℃で１８時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ3飽和溶液が入っている分液漏斗中に注ぐことによって反応をクエンチした。さらにＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）を添加した。抽出後、有機層を１Ｎ ＨＣｌ溶液、蒸留水および食塩水で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、粗製固体に濃縮した。濃縮後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１〜２：１）によって精製して、透明の油状物として５−クロロ−(３,３,３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル)−チオフェン−２−スルホンアミドを得、真空下にて結晶化した（０.１９１ｇ、５３％）。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ３２１.９ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｈ8Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，２９.６８；Ｈ，２.８０；Ｎ，４.３３；
測定値：Ｃ，２９.７５；Ｈ，２.７２；Ｎ，４.１０。
【０２２９】
実施例４１
５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
【化４０】
2006522126.tif 000044
【０２３０】
Ａ．５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ホルミル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ヒドロキシメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（実施例５に従って製造した、０.２００ｇ、０.５１１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。デス−マーチン・ペルヨージナン試薬（０.３２５ｇ、０.７６７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該溶液を０℃で１時間撹拌した。２５℃でさらに１時間後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によると反応が完了していた。該溶液をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液にＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）中のＮａ2Ｓ2Ｏ3（１.１０ｇ）を添加した。得られた混合物を０.５時間撹拌した。液体層を分取し、有機層をさらにＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮後、得られた残留物（０.１９０ｇ、９５％）をそれ以上精製せずに次反応において直接使用した。
【０２３１】
Ｂ．５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(トリフルオロメチル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−[３,３,３−トリフルオロ−２−(トリフルオロメチル)−１−Ｓ−(ホルミル)プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.１８８ｇ、０.４８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を窒素下にて０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（０.４８２ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ中３.０Ｍ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））によると反応が完了していた。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でこの溶液をクエンチし、次いで、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮後、粗製生成物を分取プレートクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０：７０））、次いで、キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪカラム；２×２５ｃｍ、２５４ｎｍ、０.６ｍＬ注入；移動相：７２００中１０％ＥｔＯＨ １０ｍＬ／分；生成物はピーク１である、Ｒf＝６.１０６、純度９９.９％］によって精製して、オフホワイト色固体として主要なジアステレオマー、５−クロロ−Ｎ−[(１Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−１−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−２−(トリフルオロメチル)−プロピル]チオフェン−２−スルホンアミド（０.０４３ｇ、２２％）を得た。
マススペクトル（−ＥＳＩ）： ４０４ (Ｍ−Ｈ)-。
分析：Ｃ10Ｈ10ＣｌＦ6ＮＯ3Ｓ2についての計算値：Ｃ，２９.６０；Ｈ，２.４８；Ｎ，３.４５。
測定値：Ｃ，２９.５９；Ｈ，２.４０；Ｎ，３.４１。
【０２３２】
実施例４２
Ａβ４０／４２ ＥＬＩＳＡ アッセイ
Ａ．アッセイの簡単な説明：
細胞培養培地でＤＭＳＯ貯蔵液から化合物を２μＭおよびそれ以下に希釈する。次いで、化合物をＡＰＰ−ＲＥＰ−ＮＬプラスミドを担持するＣＨＯ細胞［Sudhir et. al, J. Biolog.Chem. 267: 25602-25608 (1992)］に２２時間加える。条件づけ期間後、培地を回収し、タンパク質を含有するアッセイバッファーで希釈し、試料、対照、および合成ペプチド標準を調製したＥＬＩＳＡプレート上でインキュベートする。βアミロイド４０または４２のカルボキシル末端に対して特異的に作られた抗体と一緒にサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して［アンカーとしてヤギ抗マウスＩｇＧ１（供給元：Southern Biotech）、捕獲抗体として６Ｅ１０（供給元：SENETEK）、検出抗体としてウサギ抗Ａβ４０および抗Ａβ４２（供給元：QCB）およびＡＰＬ−ロバ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ、供給元：Southern Biotech）を使用する以外はHaugabook et al., J. Neurosci. Methods 108: 171-179 (2001)によって報告された方法に類似］、細胞外βアミロイドの細胞産生に対する化合物処理の効果を定量化する。その後、化合物で処理した細胞をＭＴＳ−ホルマザンを含有する細胞培養培地中にてインキュベートする。短いインキュベーション時間の後、ＭＴＳ／培地含有プレートを分光光度計で読んで、細胞の代謝に影響を及ぼす化合物毒性の程度およびβアミロイドを合成する能力を測定する。
【０２３３】
Ｂ．アッセイのための材料：
（ｉ）試験試料：化合物試料を１００％ＤＭＳＯ溶液中２０ｍＭ貯蔵液として供給する。
（ｉｉ）ＡＰＰ−ＲＥＰ−ＮＬ細胞：認定（qualified）細胞系が１：１００希釈を使用して毎週担持され、１Ｘ抗生物質／抗真菌薬、２００ｕｇ／ｍｌのＧ４１８抗生物質、および１０％認証（certified）ウシ胎仔血清を加えたＤＭＥＭ中にて培養される。細胞はまた液体窒素中にて保存される。定期的にβアミロイド生産を評価し、細胞は、培養物中に維持されているか、または完全な発現状態の前駆細胞と置換される。
（ｉｉｉ）抗体：このアッセイにおいて既に認定された認証（certified）ロットからのものである。抗体を−８０℃にて少量の凍結アリコートで貯蔵し、解凍して使用する。
（ｉｖ）試薬：入手可能な最高級のものである。一部の試薬は「ロット特異的」であり、特定の製造者およびロットからの試薬だけを使用することができる。
（ｖ）プラスチック製品：入手可能な最高品質のものである。
【０２３４】
Ｃ．活性の判定基準
＜１００μＭのＡβ４０減少についてのＥＣ50を有し、ＥＣ50付近での投与量で毒性がない場合、化合物は活性であるとみなされる。
【０２３５】
Ｄ．標準的なβアミロイド阻害物質
参照γセクレターゼ阻害物質ＤＡＰＴ（ＬＹ３７４９７３、ＡＮ３７１２４：Dovey, H.F. et al., J. Neurochem. 76: 173-181 (2001)）はWO 98/22494に概略記載されるようにして製造され、Ａｂ４０／４２ ＥＬＩＳＡにて試験され、Ａβ４０ＥＣ50＝１７１ｎＭおよびＡβ４２ＥＣ50＝１２８ｎＭが得られた。
【０２３６】
実施例４３
リプレッサー放出アッセイ（ＲＲＡ）
上記実施例における記載に従って得た化合物を公開されている技術［Shuey, D.J., Sheiffele, P., Jones, D., Cockett, M.I., and Quinet, E.M. (1999),“Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein(APP)proteolysis in mammalian cells”, Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 25, 29th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, October 23-28, 1999]に従ってＲＲＡにて試験する。簡単に言えば、このアッセイは以下のとおり行われる：
【０２３７】
Ａ．細胞培養
５％ＣＯ2下にて３７℃で完全ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ − 高グルコースならびに１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、および１％ペニシリン−ストレプトマイシン）中にてＣＨＯ−Ｋ１細胞を培養する。２００万個の細胞をトランスフェクションの２４時間前に１０ｃｍディッシュにプレーティングする。
Gibco BRLのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）システムを使用してGibco BRLによって推奨されるように一過性トランスフェクションを完了させる。まず、ｐＲＳＶＯ−ｌｕｃ ６μｇおよびＡＰＰ−ｌａｃＩ構築物ＤＮＡ ６μｇをＯｐｔｉ−Ｍｅｍトランスフェクション培地４６０μＬに添加し、Ｐｌｕｓ（登録商標）試薬３０μＬと一緒に１５分間インキュベートする。次いで、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ Ｐｌｕｓ（登録商標）試薬４０μＬおよびＯｐｔｉ−Ｍｅｍトランスフェクション培地４６０μＬの脂質混合物をＤＮＡ−Ｐｌｕｓ試薬混合物と一緒に１５分間インキュベートする。ＤＮＡ−脂質インキュベーションの間、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ペニシリン−ストレプトマイシンを含まないＤＭＥＭ培地５.０ｍＬで１回洗浄し、覆う。次いで、ＤＮＡ−脂質調製物をこれらの細胞上に積層し、３７℃で一夜インキュベートする。
ウェル（全容量１００μＬ）当たり１５０万個のトランスフェクト細胞を、透明なＤＭＥＭ完全培地（ＤＭＥＭ − フェノールレッドを含まない）中にて無菌の不透明なＰａｃｋａｒｄ９６ウェルＣｕｌｔｕｒｅ−ＰｌａｔｅTM中にプレーティングし、５％ＣＯ2下にて３７℃で３〜５時間インキュベートする。
【０２３８】
Ｂ．化合物希釈
化合物を２種類の異なるプロトコールを使用して希釈する；一方のプロトコールは、ストレートで供給される化合物のために使用され（バイアル中の秤量された粉末）、他方のプロトコールは、溶液中で供給される化合物のために使用される（９６ウェルプレート中のＤＭＳＯ中２０ｍＭ）。両方のプロトコールのために、希釈液として使用する２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１％ＤＭＳＯを新しく調製する。Ｈｅｐｅｓ／ＤＭＳＯを全ての実験プレートに対する希釈対照として使用する。
【０２３９】
化合物希釈についての工程を下記表に示す（最終工程は組織培養プレート中の細胞／培地への化合物の添加であることに注目すること）：
【０２４０】
【表３】
2006522126.tif 000045
【０２４１】
いくつかの化合物は９６ウェルフォーマット中にて２０ｍＭに達するので、それらの希釈についてのプロトコールを以下に示す（これらの化合物の平均分子量を使用してこれらの希釈を算出し、上記のように、最終工程は組織培養プレート中の細胞／培地への化合物の添加であることに注目すること）：
【０２４２】
【表４】
2006522126.tif 000046
【０２４３】
化合物を希釈するとすぐに、それらを組織培養プレート（上記にて調製）中の細胞に対して二重に加える。５％ＣＯ2下にて３７℃で細胞を化合物と一緒にさらに３６〜４８時間インキュベートする。
【０２４４】
Ｃ．アッセイ測定
ルシフェラーゼアッセイ（ＬｕｃＬｉｔｅ（登録商標）試薬、Packard）を行い、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置にて読み取る。各９６ウェルプレートから培地を取り除き、ウェル（Ｍｇ2+およびＣａ2+を含む）当たり１００μＬのＰＢＳで置換する。各ウェルに同量（１００μＬ）のＬｕｃＬｉｔｅ（登録商標）溶解／基質バッファーを添加し、プレートを密閉し、暗所にて回転式振盪器にて室温で約１５〜約３０分間混合する。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置にてルシフェラーゼ読み取りを行う。測定値は、相対的な光単位（ＲＬＵ）として表され、以下のとおり、ＭＳ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）プログラムにて算出され分析される。
【０２４５】
Ｄ．データの分析
本明細書において例示した化合物に関するアッセイの結果を下記表に示す。化合物が２０μｇ／ｍＬでルシフェラーゼ活性の少なくとも１.５倍増を引き起こし、シグナルの減少（≦０.７５倍増）によって測定されるように非毒性である場合、該化合物は活性であるとみなされる。倍増は、希釈対照を超えるルシフェラーゼ活性（相対的な光単位で測定）の量である。ＳＥＭは倍増についての平均値の標準誤差を表す（示されない）。試験した全ての化合物は非毒性であることが判明した。
【０２４６】
Ｅ．標準的なβアミロイド阻害物質
参照γセクレターゼ阻害物質ＤＡＰＴ（ＬＹ３７４９７３、ＡＮ３７１２４： Dovey, H.F. et al., J. Neurochem. 76: 173-181 (2001)）は国際公開番号WO 98/22494に概略記載されるようにして調製され、ＲＲＡにおいて試験され、２０μｇ／ｍＬでルシフェラーゼ活性の１８.５〜２８.１倍増が示された。
【０２４７】
【表５−１】
2006522126.tif 000047
【０２４８】
【表５−２】
2006522126.tif 000048
【０２４９】
【表５−３】
2006522126.tif 000049
*ＡＰＰＩの倍増、全ての化合物は２０μｇ／ｍＬで試験した。
【０２５０】
本明細書において引用された全ての刊行物は出典明示により本明細書の記載とする。本発明は特に好ましい実施態様に関して記載されているが、本発明の趣旨から逸脱せずに変更を行うことができることが理解されるであろう。かかる変更は、特許請求の範囲の範囲内となるものである。
【国際調査報告】
2006522126.tif 000052
2006522126.tif 000053