(57)【要約】患者への局所投与用の第１及び第２の活性成分含有製剤を含む医薬及び／又は化粧料製品であり、前記製品が、前記製剤を分配する前に別々に維持する貯蔵手段と、前記貯蔵手段から製剤を分配するディスペンス手段とを含む製品であって、（ｉ）前記の製剤少なくとも１つにおける活性を、重合体デリバリーシステム（例えば、マイクロスポンジデリバリーシステム）中に含み、そして（ｉｉ）両方の前記製剤が、実質的に同じ親油性を有する水系（例えば水性）担体ベースを含む、ことを特徴とする医薬及び／又は化粧料製品を提供する。前記製剤の分配に適し、取り外し可能なクロージャー、例えば、キャップが提供されている２重又は多重室ディスペンスシステムも提供される。前記クロージャーは、製剤が誤ってディスペンスオリフィスから分配されることを防ぎ、そしてこれらのオリフィスの外気への露出を減少することができる。本発明の製品は、例えば、アクネの皮膚科学的状態の治療用の製剤を分配することに特に適しており、特に、前記製剤は、例えば、酸化抗菌剤（過酸化ベンゾイル）及び抗生物質を含む、組み合わされた場合に活性成分が安定性の制限を有する製剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者への局所投与用の第１及び第２の活性成分含有製剤を含む医薬及び／又は化粧料製品であり、
前記製品が、前記製剤を分配前に別々に維持する貯蔵手段と、前記貯蔵手段から製剤を分配することが可能なディスペンス手段とを含む製品であって、
（ｉ）前記製剤の少なくとも１つにおける活性成分が、重合体デリバリーシステム中に含まれ、そして
（ｉｉ）両方の前記製剤が、実質的に同じ親油性を有する水系担体ベースを含む、
ことを特徴とする医薬及び／又は化粧料製品。
【請求項２】
各々の前記製剤が、水性担体ベースを含む、請求項１に記載の製品。
【請求項３】
前記製剤の少なくとも１つにおける活性成分が、マイクロスポンジデリバリーシステム中に含まれる、請求項１又は２に記載の製品。
【請求項４】
ディスペンス手段が、調節可能な相対量での前記製剤の分配を可能にするものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製品。
【請求項５】
貯蔵手段が、分配バルブを各々備えている並設の部屋を含み、前記のバルブが、隣接して配置されたアクチュエータによって操作可能である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項６】
貯蔵手段が、各々の製剤用の別部分を有する単位投与ポーチを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項７】
ディスペンス手段が、前記製剤を別々に分配するように適合されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製品。
【請求項８】
第１の製剤が、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステムに組み込まれる抗菌及び／又は角質溶解剤を含む水性局所クリーム又はゲル担体ベースであり、そして
第２の製剤が、実質的に同じ親油性を有し、そして局所抗生物質を含む水性担体ベースである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項９】
前記の角質溶解剤が、レチノイドである、請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
前記のレチノイドが、レチン酸である、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
前記の抗菌剤が、サリチル酸又は有機過酸化物である、請求項８に記載の製品。
【請求項１２】
前記有機過酸化物が、過酸化ベンゾイルである、請求項１１に記載の製品。
【請求項１３】
前記抗生物質が、エリスロマイシン、クリンダマイシン又はテトラサイクリンである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１４】
前記抗菌剤が過酸化ベンゾイルであり、そして前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】
前記局所抗生物質が、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステム中に含まれる、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１６】
活性成分として抗真菌剤及びレチノイドを含み、それらの少なくとも１つが、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステム中に組み込まれている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１７】
抗真菌剤がウンデシレン酸、ミコナゾール（塩基又はニトレート）、ケトコナゾール、イコナゾール、及びクロトリマゾールであり、そして、レチノイドがレチノール又はレチン酸である、請求項１６に記載の製品。
【請求項１８】
活性成分として色素脱失剤（例えば、ヒドロキノン）及び角質溶解剤（例えば、サリチル酸）を含み、それらの少なくとも１つが、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステム中に組み込まれている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項１９】
活性成分として色素脱失剤及びレチノイドを含み、それらの少なくとも１つが、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステム中に組み込まれている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２０】
コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾンを更に含む、請求項１９に記載の製品。
【請求項２１】
活性成分として、コルチコステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン）及びレチノイド（例えばレチノール）を含み、それらの少なくとも１つが、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステム中に組み込まれている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２２】
活性成分として、育毛促進剤（例えば、ミノキシジル）及びレチノイド（例えば、レチノール）又はその他の角質溶解剤を含み、それらの少なくとも１つが、重合体（例えば、マイクロスポンジ）デリバリーシステム中に組み込まれている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２３】
前記第１及び第２の製剤が、実質的に同じ含水量を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２４】
前記第１及び第２の製剤が、実質的に同じ粘度を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２５】
患者への局所投与用の２つより多い活性成分含有製剤（第１製剤、第２製剤、第３製剤など）と、各々の前記製剤を分配前に別々に維持する貯蔵手段とを含む製品であって、
（ｉ）前記製剤の少なくとも１つにおける活性成分が、重合体デリバリーシステム中に含まれ、そして
（ｉｉ）全ての前記製剤が、実質的に同じ親油性を有する水系担体ベースを含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２６】
１つ又はそれ以上（好ましくは、複数、例えば、２つ）のオリフィスからの前記製剤の分配を引き起こすアクチュエータを備えている２重又は多重室ディスペンスシステムを含む製品であって、前記アクチュエータの押圧を防ぐクロージャーを、前記システムが備えていることを特徴とする、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製品。
【請求項２７】
前記クロージャーが、ディスペンサーのオリフィスをカバー又はシールするように適合されている、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
前記オリフィスの形状に相補的な突起を、１つ又はそれ以上、好ましくは２つ又はそれ以上、例えば、２つ、前記クロージャーが備えていることを特徴とする、請求項２７に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、アクネ、しゅさ、黒皮病（褐色斑）、脱毛症、真菌感染、細菌感染、ウィルス感染、乾癬、及び湿疹などの、皮膚科学的状態を治療するための医薬製剤、並びに、例えば、皮膚の早期老化（例えば、皺）の状態を治療するための化粧料製剤、の局所医薬及び／又は化粧料製剤の分配用のシステムに関する。前記のシステムは、粘膜、例えば生殖器部の膜（例えば、外陰炎、亀頭炎など）に影響を及ぼす状態、並びに、痔状態の治療用の製剤分配のために使用することもできる。
【０００２】
通常、局所投与用に好ましいクリーム又はゲルの形態である医薬製剤は、皮膚腺及び／又は皮膚の小胞の炎症によって引き起こされ、そして、例えばアクネ及びしゅさの状態の原因となる肌荒れに使用されてきた。アクネは最も一般的な皮膚疾患の１つであり、特に思春期に一般的であるが長期にわたり継続する皮膚疾患である。アクネの病因となる主な要因は、面皰形成、皮脂生産、皮脂腺の炎症及びバクテリア（アクネプロピオンバクテリウム：Ｐ．ａｃｎｅｓ）の存在である。
【０００３】
前記皮膚疾患の多くの従来の治療は、文献において見いだすことができ、そして、多くの場合は局所投与可能である有機過酸化物、ノチノイド及び／又は抗生物質を含む。従って、例えば、過酸化ベンゾイルを含む皮膚疾患の治療用の製剤は、ＵＳ−Ａ−３５３５４２２、ＵＳ−Ａ−４０５６６１１、ＵＳ−Ａ−４３１８９０７、ＵＳ−Ａ−４９２３９００、ＵＳ−Ａ−４３８７１０７、及びＵＳ−Ａ−４２２８１６３に記載されている。
【０００４】
その他の特許は、例えば、アクネ及びしゅさの皮膚疾患を治療するための抗生物質を含む製剤を記載している。例えば、ＵＳ−Ａ−３９６９５１６はアクネを治療するための局部的抗生物質クリンダマイシンの使用を記載している。皮膚疾患の治療に使用されているその他の抗生物質は、エリスロマイシン及びテトラサイクリンを含む。
【０００５】
更に、その他の特許は、補完的であるが異なる作用のメカニズムを有する活性物を含む組合せ調製物、例えば、有機過酸化物と抗生物質との組合せを含む皮膚疾患治療用の製剤の使用を開示している。例えば、ＧＢ−Ａ−２０８８７１７、ＵＳ−Ａ−４４１１８９３、ＵＳ−Ａ−４６９２３２９、及びＧＢ−Ａ−１５９４３１４は、アクネ又はその他の皮膚疾患の治療用製剤として、抗生物質エリスロマイシンと様々な有機過酸化物との組合せを記載している。ＵＳ−Ａ−４６０７１０１は、局所抗生物質との組合せの過酸化カルバミドを含む、尋常性座瘡の治療用の製剤を開示している。
【０００６】
抗生物質と有機過酸化物との組合せが、抗生物質又は過酸化物単独よりも、皮膚疾患の治療に効果的であることが分かった（例えば、ＵＳ−Ａ−４４９７７９４参照）。
【０００７】
過酸化ベンゾインは、抗菌剤、角質溶解剤、及び落屑剤である。その他の有機過酸化物と同様に、過酸化ベンゾインはその強い酸化性を介して抗菌効果を及ぼす。しかしながら、過酸化物の化学的性質は、前記の過酸化物含有２成分製剤の安定性を低下させることがある。それは、第２（例えば、抗菌性の）成分との酸化相互作用が、両方の活性成分の作用効力を損なうおそれがあるからである。
【０００８】
Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（商標）（Ｄｅｒｍｉｋ  Ｌａｂ．）は、局所抗生物質としての３％のエリスロマイシンと、抗菌剤、角質溶解剤、及び落屑剤としての５％の過酸化ベンゾイルとの組合せを含む、アクネの治療用の局所ゲルである。しかしながら、この組合せは前記の理由により室温では不安定であるので、Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（商標）は、常温で保存される場合にはすぐにその医薬効果を失う。
【０００９】
Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（商標）の医薬効果を引き延ばすためには、必要な場合に薬剤師によって配合され、その後冷蔵下で保存されなければならない。しかしながら、これにより薬局で販売される製品が制限され、最終組成における変動を引き起こすこともある。従って、薬剤師は、初めにエリスロマイシンをアルコール中に溶解し、次に、過酸化ベンゾイルを含むゲルに得られた溶液を加え、その後、外観が均質になるまで混合液を撹拌することが必要である。従って、前記の目的で使用されるアルコールでの変動は製品のばらつきを引き起こすことがあり；混合が完全ではなかった場合には、部分的に溶解したか又は溶解していない薬物凝集物が残り、これによって、製品の使用においてざらつきを感じたり、そして、より重要なのは、効能を部分的に損なう原因となる。更に、患者がＢｅｎｚａｍｙｃｉｎ（商標）を冷蔵室で保存することは非実用的である（例えば、患者が旅行中であったり、又は、冷蔵室を利用することがない場合）；冷たい局所製剤の使用が不快に感じることもあるため、冷蔵の必要性は患者の薬物服用順守を減少させる。
【００１０】
例えばＢｅｎｚａｍｙｃｉｎ（商標）の製剤の不安定性を克服するために、数多くの試みが行われてきた。例えば、ＵＳ−Ａ−５４４６０２８、ＵＳ−Ａ−５７６７０９８、及びＵＳ−Ａ−６０１３６３７は、安定剤としてスルホコハク酸ジオクチルナトリウムを更に含む製剤を記載している。ＵＳ−Ａ−５４６６４４６は、各々の活性成分の比率を調節することによって、クリンダマイシンと過酸化ベンゾイルとを含み、安定しているとされる製剤を調製するための方法を開示している。前記特許の所有者は、Ｃｌｉｎｄｏｘｙｌ（商標）ゲルの名称で販売している。前記Ｃｌｉｎｄｏｘｙｌ（商標）は、過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンとを５：１の比率で含み、そして、室温で６０日間の保存寿命を有する。しかしながら、前記製品は、分配前に冷蔵されることを必要とするため、不便であると同時に非実用的である。
【００１１】
ＵＳ−Ａ−６１１７８４３は、抗生物質に対する有機過酸化物の比率が最終組成における安定度を達成する要因であるという組成物を記載している。前記特許によると、過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンとを含む組成物は、薬剤師により、通常５〜６．５のｐＨ値を有するクリンダマイシン水溶液と、通常４〜５のｐＨ値を有する過酸化ベンゾイルの水性懸濁液とを混合することによって調製される。過酸化ベンゾイル懸濁液もｐＨ依存的粘度を有するゲル化剤を含むため、２つの成分が混合される場合には製品の粘度が増加する。これにより、室温で約３ヶ月間安定であるとされるゲル組成物が得られる。
【００１２】
Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（商標）は、米国食品医薬局（ＦＤＡ）が唯一承認した、１％のリン酸クリンダマイシンと５％の過酸化ベンゾイルゲルとの組合せである。ベンザクリンは室温（最大２５℃まで）で保存することができるが、約２ヶ月間しか安定ではない。
【００１３】
組み合わされた局所抗菌剤／抗生物質の製剤の安定性の問題を克服するためのその他の試みは、必要に応じて、例えば皮膚への使用の直前、使用中、又は使用後に、調節された比率で混合することができる、別々の製剤としての成分の提供を含む。例えば、ＵＳ−Ａ−６４６２０２５は、別々の抗生物質と過酸化ベンゾイル製剤を、共通のディスペンサー、例えば、２重室保存装置（ｄｕａｌ  ｃｈａｍｂｅｒ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｄｅｖｉｃｅ）内に一緒に包装することができ、そして、そこから分配することができること開示している。この方法において、活性成分は貯蔵の間では別々に保たれ、皮膚へ使用する直前に必要に応じて分配され、そして混合されるので；それにより長期の保存寿命を達成することができる。
【００１４】
しかしながら、ＵＳ−Ａ−６４６２０２５は、極性溶剤、例えば、ポリオール及び増粘剤［これは、（メタ）アクリル酸重合体又はポリ（メタ）アクリルアミドである］を含む「実質的に無水の」組成物中に、少なくとも抗生物質を配合すべきことを要求する。前記組成物の配合に使用される数多くの成分中に存在することができる水和の水の他には、前記組成物には自由水を加えず、従って、水分含有量は５重量％未満になる。これは、過酸化ベンゾインも、「実質的に無水」の極性溶剤及び増粘剤含有組成物中に存在することができることを示唆しているので；「コスメティックエレガンス（ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｅｌｅｇａｎｃｅ）」の理由から、抗生物質組成物の粘度から２５％以下だけ異なる粘度を有することが好ましい。
【００１５】
しかしながら、前記の増粘された実質的に無水のゲル及び同様の組成物は、皮膚疾患の治療用の理想的な薬剤ではない。なぜなら、これらを使用することにより患者の皮膚の毛穴及び／又は毛胞底部が閉塞され、それによって、アクネのような病状を悪化させる可能性があるからである。
【００１６】
本発明は、各々の活性成分に別々の水系（例えば、本質的に「非無水の」）製剤を使用することによって、皮膚科病学の病状、例えば、アクネの治療において有意に改良された効果を有する２重（又は多重）配合の局所医薬製品を得ることができるという発見に基づいている。前記改良は、活性成分の少なくとも１つを、活性成分の遅延型の放出が可能な重合体デリバリーシステム、例えば、多孔質重合体粒子を含む重合体システムに組み込むこと、及び、各々の製剤において実質的に同じ親油性を有する水系（特に、水性の）担体ベースを使用することによって達成することができる。
【００１７】
従って、デリバリーシステムの親油性環境中からの活性成分の緩速継続放出（ｓｌｏｗ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｒｅｌｅａｓｅ）を保証すること、及び、皮膚からの過剰な油分及び皮脂を吸収するための重合体デリバリーシステムの能力を高めることの両方によって、水系又は水性担体を使用することが重合体デリバリーシステムの性能を最適化することが分かった。後者の性質は、皮膚の過剰皮脂分が毛穴や毛胞の閉塞を引き起こし、皮膚の炎症及びアクネの進行を引き起こす場合に、大いに有益である。
【００１８】
実質的に同じ親油性を有する担体ベースを含むという製剤に対する要件も、本発明の重要な特徴であり、前記特徴は、特に、容易で、均一な、そして熱力学的に有利な製剤の混合を促進することができる。より重要なことに、前記特徴は、単独又は複数の重合体デリバリーシステムからの活性成分の不変の放出を保証する。前記システムの放出性質は、ｐＨ値及び粘度を含む、分散される担体の物理的性質によって左右されるので；親油性の程度は、デリバリーシステムの重合体粒子と担体との間の活性成分の分配係数に影響し、そして、従って、粒子から担体中へ、そして皮膚への活性成分の放出の速度を調節するため、特に重要である。実質的に同一の親油性を有する担体を使用することによって、製品を設計し、製剤を混合し、そして、皮膚へ適用した後に、重合体デリバリーシステムからの所望の放出速度を不変に達成することを確実にする。
【００１９】
優れた貯蔵寿命（例えば、６ヶ月又はそれ以上、好ましくは１２、１８又は２４ヶ月さえも超える）は、患者の皮膚への適用直前、適用中、適用後に混合することができる別々の製剤中に活性成分を存在させることによって達成することができる。システムが酸化抗菌剤（例えば、過酸化ベンゾイル）及び抗生物質（例えば、クリンダマイシン）に関わる場合、周囲温度で２年を超える貯蔵寿命を有する極めて有効な製剤を前記方法によって調製することができる。本発明の基本原理は、例えば、化学的相互作用の結果として、潜在的に相互に不適合であることのある成分に関わるその他の局所医薬及び／又は化粧料用製剤にも適用することができる。このことは、少なくとも１つの製剤が、重合体デリバリーシステムに関わっている２重及び多重配合の局所医薬組成物及び化粧料に対しても適用することができる。
【００２０】
従って、本発明の或る観点によると、患者への局所投与用の第１及び第２活性成分含有の製剤を含み、そして、前記製剤が分配前に別々に保持される貯蔵手段と、前記製剤が前記貯蔵手段から分配されることを可能にするディスペンス手段とを含む医薬及び／又は化粧料製品であって、
（ｉ）前記製剤の少なくとも１つにおける活性成分が、重合体デリバリーシステム中に含まれており、そして
（ｉｉ）前記製剤の両方が、実質的に同じ親油性を有する水系（例えば、水性）担体ベースを含む、
ことを特徴とする医薬及び／又は化粧料製品が提供される。
【００２１】
各々の製剤が分配前に別々に適当な貯蔵手段中に保持され、それら全てが実質的に同じ親油性を有する水系（例えば、水性）担体ベースを含み、そして、少なくとも１つの活性成分が重合体デリバリーシステム中に含まれるという場合には、本発明は、定義された前記製剤を２つより多く含む製品も包括するものであことを理解されたい。
【００２２】
本発明の製品における貯蔵手段は、例えば、２重もしくは多重室又は区画分配装置の別々の室又は区画（例えば、並設の折りたたみ可能なチューブ、シリンジバレル又は適当な分配バルブ、ピストン、プランジャーなどを有する容器のその他の形態）を含むことができる。単一のキャップ中に２つ（又はそれ以上）の固定した投薬単位を備え、別々の２つ（又はそれ以上）の室（例えば、ポリプロピレン製）を含む製品が、特に適している。あるいは、貯蔵手段は、各々の製剤の単一単位投与量を含むポーチの形態をとることができ；前記単位投与量ポーチは、例えば、プラスチック材料（例えば、ポリエチレン又はポリ塩化ビニル）の内張りを有する金属（例えば、アルミニウム）ホイルの複合材料から形成されていることができ、そして、前記ポーチは、各々の製剤用に別々の部分を有している。製剤を分配することのできる適当なポーチの例は、ＵＳ−Ａ−６００７２６４及びＷＯ０１／９１７２６に記載されており、その全ての内容は本明細書中に参照として組み込まれている。
【００２３】
調節可能な（例えば、予め定めた）比率、例えば、混合後に組み合わされた製剤の効能を最大限にするため決定される相互に同じ量、又は、その他の相対的な量で、前記製剤を分配可能であるような、ディスペンス手段が好ましい。この方法において、混合された製品の組成における変動を、実質的に減少し、そして、排除することができる。従って、例えば、並設チューブ容器を、それらの末端部に咬合され、そして巻き上げるように適合された共通の巻取キーを回転させることによって、徐々に空にすることができ、又は、並設したシリンジのプランジャーを、相互にリンクさせることができる。前記容器のそれぞれの断面積を選択して、リンクされた分配アクチュエータの所定の動作のために所望の比率で製剤を分配すること確実にすることができることを理解されたい。
【００２４】
単位投与量ポーチの場合には、製剤の比率が充填段階において予め定められているので、ディスペンス手段は、製剤の絞り出しを可能にするために切断されるか又は引きはがされことのできる単なる角部又は先端部を含む必要がある。
【００２５】
一般的には、本発明の製品の各製剤を同じ量、例えば、各々を１〜５ｍＬ、有利には１．５〜３．５ｍＬ、好ましくは２〜３ｍＬの範囲の容量で分配することが好都合である。
【００２６】
本発明の好ましい製品において、第１及び第２製剤は、ＥＰ−Ａ−０６４４１２９及びＵＳ−Ａ−５３５６０４０（内容は本明細書に参照として組み込まれている）に記載のタイプの２重室ディスペンスシステムの室中にそれぞれ存在する。前記のシステムは２つの並設した室（各々には分配バルブを備えている）を有しており；製剤を要望どおり同時又は別々に分配するために、これらの室は隣接したアクチュエータによって作動される。適当なディスペンスシステムは、例えば、室（例えば、製剤約１５ｍＬを各々含むことができる）有し、そして、前記ディスペンスシステムは、Ｍａｐｌａｓｔ  Ｓ．ｒ．ｌ．，Ｖｉａ  Ｐａｓｕｂｌｏ  ３，Ｔｒａｄａｔｅ  ２１０４９  ＶＡ，Ｉｔａｌｙから入手することができる。ディスペンス手段のそれぞれの寸法を選択して、予め定められた比率でそれぞれの製剤の分配を提供することができる。
【００２７】
本発明の製品は、分配の間に製剤が混合されるような混合手段を含む。従って、例えば、各々の貯蔵手段用の分配のポイントは、単一のダクト及び／又はノズル出口へ連結することができ；これは、例えば、混合の効率を向上させるために内側の表面へ螺旋状に溝を設けることができる。
【００２８】
あるいは、製剤を、患者が別々に分配及び混合することができる。従って、例えば、前記ＥＰ−Ａ−０６４４１２９に記載のタイプのディスペンスシステムは、各々の製剤の分配用の別々のダクト／ノズル出口を取り付けることができる。各々のアクチュエータの別々の操作は、製剤の適当な相対量を、例えば、手又は皮膚の患部へ直接送り出し；次に、患者が（例えば、こすることによって）製剤を、混合することができる。活性成分が、残りの混合された製剤が連続ディスペンス操作間の共通のダクト及び/又はノズル中にある間に、毒性又はその他の望ましくない副産物を生産するような範囲で相互に作用する場合に、混合手段を含む製品にとって前記実施態様が好ましいものであることを理解されたい。
【００２９】
本発明の使用のためのディスペンス手段は、除去可能なクロージャー（例えば、キャップ）を備えている前記の２重又は多重室ディスペンスシステムを含むことができる。好ましくは、使用の際に、クロージャーは製剤が誤って分配されることを防止する。例えば、製品を送り出すために押圧することが必要なアクチュエータ（例えば、プランジャー）を含むシステムの場合には、クロージャーはアクチュエータに嵌め込むことができ、それによって、ディスペンスシステムが使用されていない場合（例えば、ハンドバックで持ち運ぶ場合）にアクチュエータが物理的に押圧されることを防止する。
【００３０】
クロージャーは、製品が使用されていない場合に、ディスペンサーのオリフィスが外気に露出されることを防止する機能を有することもできる。例えば、これは、製品の個々の成分が分配されるオリフィスの一時的なカバー／シールとして作用することができ、これらが外気に露出することを防止（又は、少なくとも減少）する。クロージャーの前記機能は、外気に露出されると蒸発及び乾燥しがちである前記記載の水系又は水性製剤の場合には特に重要である。このことはディスペンサー中に残るクリーム及びローションの表面の固形層又は外皮の形成を引き起こすので、製品を使用しない場合は外気への露出を最小限にすることが好ましい。ディスペンサーのダクト及び／又は外側オリフィス中での、クリーム又はローションの乾燥は、ダクト及び／又はオリフィスのサイズも減少させることができる。同様に、このことは、所定の作動で分配される製品の量に影響を与える。場合によっては、製品を外気へ露出することで、ダクト及び／又はディスペンスオリフィスの完全な閉塞を引き起こすことができる。
【００３１】
本発明において使用するクロージャーは、例えば、１つ又はそれ以上（好ましくは複数の）の突起を備えていることができる。通常、これらの数はディスペンサー中に備えているオリフィスの数と一致している。一般的に、クロージャーには、１、２、又は３つ、好ましくは２つの突起を備えていることができる。クロージャーがディスペンサーの上に位置している場合、これらの突起はディスペンサーのオリフィスにはめ込まれている。一時的なシールを提供するためには、通常、これらの突起は各々のオリフィスへ密接に嵌め込まれ、そして、一般的に、それらを補完するように成形される。従って、例えば、オリフィスが円形である場合は、突起は円形断面（例えば、通常は円筒型）を有している。ディスペンサー上への配置及び最終取り付けのために、１つ又はそれ以上の下向きのフランジ（例えば、歯）をクロージャーの側面に提供することができる。
【００３２】
クロージャーは、製品を分配する前に、ディスペンサーから完全に又は（例えば、ピボットすることによって）部分的に離れることができ、そして、製品が分配された場合に元の場所へ素早く嵌合（スナップ）する。
クロージャーは、任意の適当な材料から形成することができるが、通常、プラスチック材料（例えば、ポリプロピレン又はポリエチレン）を含む。
【００３３】
更なる観点から見てみると、本発明は、別々に貯蔵された製剤を分配することができる１つ又はそれ以上の、好ましくは複数（例えば、２つ）のオリフィスを有する２重又は多重室ディスペンスシステム用のクロージャー（例えば、キャップ）を提供する。前記クロージャーは、前記オリフィスと形状に関して相補的である１つ又はそれ以上、好ましくは複数（例えば、２つ）の突起を含む。好ましくは、クロージャーが、使用の際に製剤が分配されるのを防ぐように更に適合される。例えば、クロージャーは、アクチュエータ又はプランジャーの押圧を防ぐように適合することができる。より好ましくは、ディスペンサーの単数又は複数のオリフィスを、これらを使用していない場合にカバー（例えば、シール）するために、クロージャーを適合させる。
【００３４】
その他の観点において、本発明は、１つ又はそれ以上（好ましくは複数、例えば、２つ）のオリフィスから製剤を分配するアクチュエータを含むディスペンスシステムであって、別々に保存された製剤を分配するための２重又は多重室ディスペンスシステムを提供する。前記システムは、前記アクチュエータの押圧を防ぐクロージャーが更に提供されている。使用する際に、クロージャーは、ディスペンサーのオリフィスのカバー又はシールとしても作用することが好ましい。
【００３５】
本発明によるディスペンスシステム及び／又はキャップは、１つ又はそれ以上の有利な前記の特性を有していることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
本発明の前記観点の好ましい実施態様を、添付図面を参照して説明する：
【図１Ａ】従来の多重室ディスペンサーを示す説明図である；
【図１Ｂ】本発明によるキャップを備えている従来の多重室ディスペンサーを示す説明図である；
【図２】本発明によるキャップを示す説明図である；
【図３】一部を切り欠いて示す、本発明によるキャップを備えている従来の多重室ディスペンサーを示す説明図である。
【００３７】
図１Ａに関して、多成分製品用の容器１は本体２を有しており、前記本体２中には、第１及び第２製剤の貯蔵に適している第１及び第２の室（図示せず）が設置されている。各々の室は、オリフィス３ａ及び３ｂへ連結しているダクト（図示せず）が設けられている。従来設計のポンプ機構へ連結しているアクチュエータ４（本明細書中では更に言及されない）を含む分配メカニズムが更に提供されている。アクチュエータ４を押圧することにより、第１及び第２製剤の適当な量が、オリフィス３ａ及び３ｂを介して皮膚の患部へ輸送される。
【００３８】
本発明の製品は当業界において公知のものと似ているが、付加的にキャップ５が設けられている。図２に示すように、キャップ５は、通常、従属リム７を有する円形スカートを含む。前記スカート６の前方に、そして、前方部分に従属して、新規のカバーが存在し、そのカバーは内側表面上に２つのピップ９ａ及び９ｂを備えている。前記ピップ９ａ及び９ｂは、容器のオリフィス３ａ及び３ｂに相補的な形状である。キャップには、リム７によって左右される四つの咬合部材又は歯１０を追加的に備えている。スカート６の後部部分には、ノッチ１１を備えている。
【００３９】
使用する際に、キャップ５は容器１の上端と咬合し、そして、通常、アクチュエータと嵌合している。歯１０は、容器１の本体２とアクチュエータ４との間の締り嵌めを形成し、それによって、キャップ５を正しい位置に固定している。２つのピップ９ａ及び９ｂは、オリフィス３ａ及び３ｂ中で嵌合し、アクチュエータ４の押圧を防止するだけではなく、オリフィス３ａ及び３ｂを空気からシールする機能を果たす。操作する際には、キャップ５の後部のノッチ１１を親指で押し上げることによって、キャップ５を容易に取り外す。アクチュエータが押圧され、そして製品が分配される。次に、キャップ５は、簡単に容器の元の位置にもどされる。
【００４０】
本発明による好ましい製品の１つの分類として、第１の製剤は、重合体デリバリーシステム中に組み込まれている抗菌及び／又は角質溶解剤を含む水系（例えば、水性）局所クリーム又はゲル担体ベースであり、そして、第２の製剤は、実質的に同じ親油性を有し、そして局所抗生物質を含む水系（例えば、水性）局所クリーム又はゲル担体ベースである；必要な場合は、抗生物質を重合体デリバリーシステム中に含ませることができる。
【００４１】
好ましい抗菌剤は、サリチル酸及び有機過酸化物、特に、過酸化ベンゾイルを含む。抗菌剤の組合せ、例えば、サリチル酸と有機過酸化物との組合せ（例えば、サリチル酸と過酸化ベンゾイルの組合せ）も使用することができる。サリチル酸は、アクネの治療、例えば、尋常性アクネの治療に特に適している。なぜなら、サリチル酸は、抗菌剤及び角質溶解剤の両方であって、例えば、前記第１の製剤中に、０．２〜４０％ｗ／ｗ、有利には１〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは２〜１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。尋常性アクネの治療用では、サリチル酸の適当な濃度は、例えば、０．５％ｗ／ｗ又は２％ｗ／ｗであることができる。有機過酸化物は、０．２〜４０％ｗ／ｗ、有利には２〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは２．５〜２０％ｗ／ｗの量で存在することができる。サリチル酸と過酸化ベンゾイルとの組合せは、２％ｗ／ｗのサリチル酸と２．５％又は５％ｗ／ｗの過酸化ベンゾイルとを有利に含むことができる。
【００４２】
使用することができるその他の角質溶解剤は、レチノイド、例えば、レチノール又はレチン酸並びにそれらの塩及びエステルを含み、例えば、０．０１〜２％ｗ／ｗ、有利には０．０２５〜１％ｗ／ｗ、好ましくは０．０２〜０．２％ｗ／ｗの量を含む。好ましいレチノイドは、レチン酸、イソトレチノイン、トレチノイン、レチノール、レチニルパルチミン酸塩、アダパレン（ａｄａｐａｌｅｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）及びアゼライン酸を含む。局所的に適用される場合、アゼライン酸は、角質生成の正常化及びアクネプロピオンバクテリウム（Ｐ．ａｃｎｅｓ）の増殖の減少に役立ち、そして非炎症性及び炎症性の両方のアクネ外傷に効果的である。過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、トレチノイン又はエリスロマイシン／過酸化ベンゾイルを組み合わせて使用する場合、効能を高めることができる。
【００４３】
第１製剤中に存在することができる抗菌剤及び角質溶解剤の好ましい組合せは、過酸化ベンゾイルと、レチン酸又はレチノールとの組合せである。
【００４４】
抗菌及び／又は角質溶解剤（及びその他全ての活性成分）の量は、製剤を混合する場合に行われる各々の成分の全体の希釈の後に、所望の最終生成物濃度を得るために選択されることが好ましいことを理解されたい。
【００４５】
通常、本発明の製品において有用である重合体デリバリーシステムは、遅延放出のための任意の所望の活性分を閉じこめることが可能で、粒子の形態である単数又は複数の重合体（例えば、マイクロ粒子）、粒子の凝結体（例えば、マイクロ粒子の凝結体）又は粒子の凝結体（凝集物）のクラスター（例えば、マイクロ粒子の凝集物）を含む。通常、重合体粒子は多孔質（すなわち、これらは開放構造を有している）であり、一般的に、架橋（例えば、多孔質重合体マトリックスを含む）される。本発明での使用に適する重合体デリバリーシステムの例には、Ｐｏｌｙ−Ｔｒａｐ（商標）（Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｉｎｃ．）及びＰｏｌｙ−Ｐｏｒｅ（商標）（Ａｍｃｏｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）システム、並びに、特にＭｉｃｒｏｓｐｏｎｇｅ（商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）システムを含む。
【００４６】
Ｐｏｌｙ−Ｐｏｒｅは、アリルメタクリレートクロスポリマーを含むマイクロ粒子デリバリーシステムであり、例えば、ＵＳ−Ａ−５８３０９６０、ＵＳ−Ａ−５８３４５７７及びＵＳ−Ａ−６２４８８４９に記載されている。これは、約３０μｍの中央粒子サイズを有する球状の粒子を含む。Ｐｏｌｙ−Ｐｏｒｅ球の内部は、共に凝集し、多孔質外部表面及び中空の内部を形成する小さな球のクラスターを含む。Ｐｏｌｙ−Ｐｏｒｅは、疎水系液体及び親水系液体の両方を吸収する独自の能力を有する。
【００４７】
Ｐｏｌｙ−Ｔｒａｐファミリーの化合物は、触媒として過酸化物を使用するラウリルメタクリレート及びエチレングリコールジメタクリレートの懸濁液重合化に関するプロセスにより形成される。重合条件は、非晶質のマイクロ凝結体又は重合体粒子の形成を引き起こす。これらの凝結体のサイズは直径約２５μｍであり、そして、その構造中では架橋の度合いが高い。Ｐｏｌｙ−Ｔｒａｐ重合体は、極端に親油性及び疎水系である。結果として、これらは、親油性活性分の理想的な担体であって、そして、皮膚の水分を奪うことなく皮膚の油分を調節することも可能である。本明細書に記載の製品の使用に適しているＰｏｌｙ−Ｔｒａｐ重合体は、ＵＳ−Ａ−４９６２１３３及びＵＳ−Ａ−４９６２１７０に記載されている。
【００４８】
例えば、出発材料として、スチレン及びジビニルベンゼン、又は、メチルメタクリルレート及びエチレングリコールジメタクリレートを使用し、マイクロスポンジデリバリーシステムを形成することができる。モノマー及び架橋剤を選択することによって、調製されるべき化合物のファミリーを変えることができる。これらの両方が多孔質微小球を含むのに対し、これらの物理化学性質は大きく異なる。更に、マイクロスポンジ製品を製造するために使用する製造プロセスによって、粒子サイズ、多孔率（気孔率）、気孔の直径（表面の開口部）及び表面積の範囲が広い製品を製造することが可能である。これによって、ほとんど変形物の数が無制限で、閉じ込まれるべき活性成分に対する重合体を特注生産することができる。特に、これによって、皮膚への所要の放出割合及び薬効の最大化を設計及び調節することができる。
【００４９】
本発明の製品において有用であるマイクロスポンジシステムは、例えば、ＷＯ−Ａ−８８／１０１３２、ＵＳ−Ａ−４８７３０９１、ＵＳ−Ａ−４６９０８２５及びＥＰ−Ａ−０３０６２３６に記載されているものであることができる。従って、例えば、抗菌剤（例えば、過酸化ベンゾイル）をＥｘａｃｔ（商標）として米国で市販されている製品、及び、本出願人によってＡｋｓｉｌ（商標）としてトルコ共和国で市販されている製品と同様の方法で配合することができ；過酸化ベンソイル含有マイクロスポンジシステムは、例えば、ＵＳ−Ａ−５８７９７１６に記載されている。レチン酸を含む同様のマイクロスポンジはＵＳ−Ａ−５９５５１０９に記載されている。活性成分の添加は、１段階又は２段階のプロセス（例えばそれぞれＵＳ−Ａ−４６９０８２５及びＵＳ−Ａ−５１４５６７５に記載の）を介して行うことができ、そして、その後、得られたマイクロスポンジを所望の担体ベース（例えば、水性担体ベース）によって希釈することができる。
【００５０】
本明細書に記載される重合体デリバリーシステムの利点は、皮膚で製剤をこすることにより分配及び／又は適用することによって開始するので、システム（例えば、マイクロスポンジ）からの抗菌及び／又は角質溶解剤の放出を、極めて遅く、便利に行うことができる。結果として、担体ベース中の薬剤濃度をいつでも低くすることができ、治療有効濃度を維持しながら、見込まれる刺激性の副作用を最小化することができる。局所抗生物質が前記重合デリバリーシステムに含まれている場合も、同様の利点を得ることができる。
【００５１】
重合体デリバリーシステムの粒子は、合成重合体及び自然物質（例えば、セルロース又はゼラチン）の両方を含む、幅広い範囲の材料を含むことができる。重合体デリバリーシステムを形成する材料を、閉じこめられた抗菌剤又はその他の薬剤が放出されることを目的とする方法によって選択することができる。前記の方法は、「Ｊ．  Ｍｉｃｏｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ（１９９６），１３（５），５７５−５８８」に記載され、そして、限定するものではないが、拡散、圧縮、溶解、又は融解を挙げることができる。
【００５２】
閉じこめられた抗菌及び／又は角質溶解剤を、重合体粒子の孔から担体へ拡散することによって、重合体デリバリーシステムから放出することが好ましい。拡散の割合は、重合体デリバリーシステムを形成する重合体と担体との間の抗菌及び／又は角質溶解剤（及び任意のその他閉じこめられた活性成分）の分配係数によって左右される。
【００５３】
通常、例えば過酸化ベンゾイル又はレチン酸の薬剤を含む多孔質粒子は、皮膚へ適用する製剤中の薬剤の治療有効初期濃度を提供するための、貯蔵、分配及び／又は適用の間に、十分な薬剤を担体ベースへ放出する。しかしながら、例えば、サリチル酸は、親油性が異なるために、重合体デリバリーシステムからの前記の素早い初期放出を行うことができない；従って、所要の初期治療有効濃度を提供し、そして、重合体粒子（例えばマイクロスポンジ）からの薬剤の放出を誘導するために、担体ベース中において、ある割合の「自由（ｆｒｅｅ）な」活性剤（例えば、薬剤の総量の２５％ｗ／ｗまで）を有意に含むことができる。
【００５４】
重合体デリバリーシステムを含む多孔質粒子の直径は、例えば、１〜１０００ミクロン、例えば４〜３００ミクロン（例えば、５〜１００ミクロン）の範囲内であることができる。しかしながら、３０ミクロンより大きい粒子は製剤に「ざらつく」感じを与え、患者の適用順守を減少させるため、粒子サイズは３０ミクロン未満、例えば、１０〜２５ミクロンであることが好ましい。
【００５５】
マイクロスポンジデリバリーシステムを含む多孔質粒子の表面積は、例えば、１〜５００ｍ２／ｇ、例えば２０〜２００ｍ２／ｇの範囲であることができ；孔の総容積は、例えば、０．３〜４．０ｃｍ３／ｇ、例えば、０．６〜２．０ｃｍ３／ｇの範囲内であることができ、そして、孔の直径（すなわち、粒子表面上の孔の開口部）は０．００１〜１ミクロン、例えば、０．０１〜０．１ミクロンの範囲であることができる。孔の容積、及び、より重要な孔の直径は、閉じこめられた抗菌及び／又は角質溶解剤の放出割合に重要な影響を有し、そして、重合体デリバリーシステムから重合体デリバリーシステムを分配する担体への、薬剤の移動に影響を及ぼすことができる。従って、孔の直径（及び容積）は、デリバリーシステム中に閉じこめることができる薬剤の量と同様に、薬剤の放出に直接影響する。
【００５６】
重合体デリバリーシステムは、懸濁重合によって成形することができ、好ましくは、架橋性重合体、例えば、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、及びポリジシクロペンタジエン）；ポリアクリル酸エステル（例えば、場合により、アルコシル化されたＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、ポリアクリル又はポリメタアクリル酸のアリール又はアラルキルエステル）；ポリビニルエステル（例えば、ポリ酢酸ビニル又はポリビニルラウレート）；ポリビニルケトン（例えば、ポリビニルメチルケトン）；及びポリビニルエーテル（例えば、ポリビニルプロピルエーテル）から成形することができる。最も一般に使用される架橋剤は、ポリスチレン重合体のジビニルベンゼン及びポリメタクリル酸のジメタクリル酸エチレングリコールである。
【００５７】
重合体デリバリーシステムの粒子の硬度の度合いは、重合体の組成、架橋の程度などの適当な選択によって大きく変えることができることを理解されたい。粒子が伸縮自在で圧縮可能であって、患部へ製剤を適用した後に、例えば、摩擦によって、やさしく押して適用することで、閉じこめられた抗菌及び／又は角質溶解剤を担体及び皮膚へと放出することができる。
【００５８】
抗菌及び／又は角質溶解剤に加えて、重合体デリバリーシステムの多孔質微小球は、幅広い範囲のその他の成分を閉じこめることができ、例えば、皮膚軟化剤、香料、酸化防止剤、精油、遮光剤、抗感染剤、抗真菌及び抗炎症剤、特には、香料及び酸化防止剤、例えば、ブチル化されたヒドロキシルアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、没食子酸アルキル（例えば、没食子酸プロピル）、又はトコフェロールを閉じこめることができる。
【００５９】
好ましい製品の前記クラスの第２製剤において有用である、好ましい局所抗生物質は、テトラサイクリン（例えば、０．２〜２０％ｗ／ｗ、有利には１〜１２％ｗ／ｗ、好ましくは２〜４％ｗ／ｗの濃度で配合される）、エリスロマイシン（例えば、２〜３０％ｗ／ｗ、有利には３〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは５〜１０％ｗ／ｗの濃度で配合される）、及びクリンダマイシン（例えば、０．０２〜２０％ｗ／ｗ、有利には０．２〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは１．６〜５．２％ｗ／ｗの濃度で配合される）を含む。更に、製剤が混合される場合に生じる個々の活性成分の全体の希釈のための許容量を定めることが好ましい。適当な（例えば、溶解度又は分配などの事項）場合には、相当する塩又はエステル、例えば、鉱酸追加塩（ｍｉｎｅｒａｌ  ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔｓ）（例えば、塩酸クリンダマイシン又はリン酸クリンダマイシン）、又は、カルボン酸エステル（例えば、プロピオン酸エリスロマイシン、ステアリン酸塩、又はエチルコハク酸塩）。特に、リン酸クリンダマイシンはアクネコントロール用に使用される製剤の使用に適している（Ｐ．ａｃｎｅはクリンダマイシンに極めて反応しやすく；クリンダマイシンはアクネ患者の面皰において活性であり；皮膚表面の遊離脂肪酸も減少させる）。
【００６０】
第２製剤での使用に適するテトラサイクリンは、特に、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びリメサイクリンを含む。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「水系担体」は、好ましくは、５％ｗ／ｗを超える（例えば、１０、２０、３０、又は４０％ｗ／ｗを超える）量の水が存在する任意の局所担体を示す。用語「水性担体ベース」は、例えば、５０、５５、６０、６５、又は７０％ｗ／ｗを超える量で水が存在する、主成分が水である任意の局所担体ベースを示す。本発明で使用を意図している担体ベースは、水中油型及び油中水型の皮膚軟化剤と同様に、水性クリーム、ゲル、ローション又は軟膏を含む。油中水皮膚軟化剤は、例えば、重合体デリバリーシステムからの親水系成分の輸送を可能にする。
【００６２】
担体は、例えば、
脂肪親和系材料、（例えば、飽和又は不飽和脂肪酸（例えば、Ｃ１０−３０）の脂肪酸（例えば、Ｃ１０−３０）アルコールエステル、例えば、リチノール酸セチル；ステロールの脂肪酸エステル、例えば、コレステロール又はラノステロール；軟化シリコーン油、例えば、ポリシロキサン、例えば、ジメチコーン又はシクロメチコーン；あるいはテルペン、例えば、α−ビサボロール）、親水系ベース材料（例えば、ポリエチレングリコール：以下、ＰＥＧと示す）、安定剤及び／又は界面活性剤（例えば、脂肪酸、例えばパルチミン酸又はステアリン酸；脂肪酸アルコール、例えば、セチル又はステアリルアルコール；両親媒性脂肪酸エステル、例えば、鉱酸の脂肪酸アルコールエステル、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオールの脂肪酸エステル、例えば、グリセリルジラウレート、又はカプリリック／カプリックトリグリセリド；ＰＥＧ化された脂肪酸アルコール、例えば、ＰＥＧラウリルエーテル、例えば、ラウレス４；脂肪酸を有するＰＥＧ化されたソルビタンエステル、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルチミン酸、又はステアリン酸、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）の界面活性剤にあるような；ＰＥＧ化されたステロール、例えば、ＰＥＧ−１０大豆ステロール；多糖類、例えば、キサンタンガム；有標製品、例えば、乳化ワックス；あるいは増粘重合安定剤、例えば、ポリアクリルアミドベースの製品、例えば、Ｓｅｐｉｇｅｌｓ（商標））、保湿剤（例えば、ジオール又はポリオール、例えば、プロピレングリコール又はグリセロール）、粘度調整剤（例えば、糖類、例えば、ソルビトール）、増粘剤（例えば、コロイド又はヒュームドシリカ又はケイ酸、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、防腐剤（例えば、抗菌剤又は抗真菌剤、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール又はジャーマベン（ｇｅｒｍａｂｅｎ）ＩＩ；あるいは酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミテート又はブチル化されたヒドロキシトルエン）、ｐＨ調節剤（例えば、緩衝剤、例えば、酸／塩の組合せ、例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム；あるいは塩基、例えば、トリエタノールアミン）、又は、凝固防止剤（例えば、エデト酸２ナトリウム）から選択される従来の配合成分を含む。
【００６３】
前記のように、製剤の親油性は、重合体粒子と担体との間の重合体デリバリーシステム中に含まれる活性成分の分配係数に影響を及ぼす。実質的に同じ親油性を有するための、本発明による特定の製品中の担体の要件は、従って、各々の担体ベースに関する分配係数を決定することによって、検査及び計量することができ；１０％以下、有利には５％以下、好ましくは２．５％以下で分配係数が変化する場合に、必要用件が満たされる。粒子製品中の製剤の個々の含水量及び粘度も前記の制限値以下で変化することが好ましい。なぜなら、このことによって、分配中又は分配後で、製剤を容易に、そして単一に混合することができるからである。本発明の好ましい態様によると、個々の製剤は、例えば、１０％以下、好ましくは５％以下、より好ましくは２．５％以下で変化する実質的に同等な粘度を有している。
【００６４】
一般的に、製剤の粘度は２００，０００ｃｐｓ、好ましくは１００，０００ｃｐｓ、より好ましくは５，０００〜５０，０００ｃｐｓの範囲、更により好ましくは５，０００〜１５，０００ｃｐｓ（例えば、約１０，０００ｃｐｓ）の範囲、であることができる。外部圧力手段を適用することによって製品が分配される並設室又は区画を有するシステムから製剤を分配する場合、低い粘度を有する製剤（例えば、約１０，０００ｃｐｓ）を使用することが特に好ましい。特に、前記システムを使用する場合、各々の製剤（例えば、クリーム、ゲル又はローション）が、吸込チューブのオリフィスが設置されている容器の底にとどまる程度に易流動性であるのを確認することが重要であることが分かった。前記のオリフィスは、システム内に空気が入り分配されるクリームの量が不正確になってしまうため、各々の製剤の内側で保持されなければならない。他方では、粘度の低すぎる液体は皮膚にくっつかないので、各々の製剤の粘度を低すぎないようにすることが重要である。低粘度製剤の使用は、これらを分配するために非圧力化されたシステムを使用できるという別の利点も有する。前記のシステムは、不活性ガスを利用してゲルをポンプの吸い込みチューブに吸込させるシステムよりも、環境保全性がある。前記のシステムは製造の費用効率もより優れている。
【００６５】
特定製品中の担体は、親油性などの所望の度合いを確認するのに適当な量で、同一成分又は近い類似体、相同体、あるいはその等価体を本質的に有利に含むことができる。製品中の製剤の粘度を実質的に合わせることが必要である場合、製剤中の重合体粒子（例えば、マイクロスポンジ）の存在は、特に重合体粒子の含有が比較的高い場合に（例えば、重合体粒子中で閉じ込まれている活性成分の度合いが比較的低いことを必要としている場合）、重大な粘度増加効果を有することができる。従って、粘度を補うために、粘度増強剤（例えば、多糖類：例えばキサンタンガム、あるいは増粘剤：例えばシリカ又はケイ酸塩）の相対量を増加すること、及び／又は、非重合体分子（例えば非マイクロスポンジ）に相当する製剤中における比較的粘度の低い成分、例えば、グリセリン又はソルビトールの量を減少させることが望ましい。あるいは、粘度の度合を合わせるために、両方の製剤が重合体分子（例えば、マイクロスポンジ）を含むことができる。
【００６６】
本明細書中に最初に記載されている発明が酸化抗菌剤（例えば、過酸化ベンゾイル）及び抗生物質を含むシステムであるのに対し、本発明は、２つ又はそれ以上の製剤を含み、そして、少なくとも１つが重合体デリバリーシステムを含む任意の医薬及び／又は化粧料調製を、より一般的に適用することができる。前記の製剤は、組み合わせる場合に、安定性の制限を有する成分を含む必要がない。例えば、本明細書中に記載の製品は、任意の従来の皮膚科学調製物（例えば、任意の局所抗アクネ組成物）での使用に適している。前記組成物は、例えば、１つ又はそれ以上の以下の活性成分を含むことができる：
有機過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル）、レチノイド（例えば、０．００１〜１％ｗ／ｗ、好ましくは０．０２５〜１％ｗ／ｗ、より好ましくは０．０５〜１％ｗ／ｗの濃度での、例えば、レチン酸、レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）及びタラゾテン（ｔａｒａｚｏｔｅｎｅ））、その他のコメドリテック剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、アゼライン酸及びサリチル酸）、硫黄、レソルシノール、亜鉛、抗炎症ステロイド（０．２５〜２．５％ｗ／ｗの範囲の濃度で存在することができる、例えばコルチコステロイド、：例えばヒドロコルチゾン）、抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、リメサイクリン）、抗真菌剤（例えば、ウンデシレン酸、ミコナゾール（塩基及びニトレート）、ケトコナゾール、イコナゾール、クロトリマゾール、メトロニダゾール）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、コウジ酸）、ビタミンＫ、育毛促進剤（例えば、１〜５％ｗ／ｗの濃度で存在する、例えば、ミノキシジル）、色素脱失剤（例えば、１〜１０％ｗ／ｗの濃度での、例えば、ヒドロキノン）、抗ウィルス剤（例えば、アシクロビル、バラシクロビルなど、又はその組合せ）、麻酔剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、プリロカイン、プラモキシン、ベンジルアルコール、ジブカイン）、反対刺激剤（例えば、メントール、ショウノウ、フェノールなど、又はこれらの組合せ）、防腐／殺菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、レソルシノール、クロロキセノール（ｃｈｌｏｒｏｘｙｅｎｏｌ）など）、抗菌及び／又は抗トリコモナス剤（例えば、メトロニダゾール、チニダゾール、オルニダゾールなど）、収れん薬（例えば、次没食子酸ビスマス、酸化亜鉛、ウィッチヘーゼルなど）、創傷治癒薬（例えば、タラ肝油、サメ肝油、スクラルファートなど）、保護剤（ジメチコーン、水酸化アルミニウムゲル、酢酸アルミニウム、鉱油、ココアバター、グリセリン、カオリン、ワセリン、ラノリン油、キナ皮バルサム（ｐｅｒｕｖｉａｎ  ｂａｌｓａｍ）、カラミン、二酸化チタン、など）、ホルモン（例えば、抱合卵胞ホルモン、エストリオールなど）、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＣなど）、ヒアルロニダーゼ、局所鎮痛薬（例えば、カプサイシン、メチルサリチレートなど）、局所非ステロイド抗炎症剤（ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ジクロフェナク、イブプロフェン、ピロキシカム、ケトプロフェン、など）、局所抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、トリペレナミンなど）、防虫剤（例えば、ｎ，ｎ−ジエチル−メタ−トルアミド及びその他の異性体、オクチルメトキシシンナメート、オキシベンゾン）、殺シラミ薬（例えば、ピペロニルブトキシド、ピレトリン、フェノトリネブルン（ｐｈｅｎｏｔｒｉｎｅｂｕｒｎ）など）、日焼け止め、遮光剤、日焼け製品（例えば、オクチルメトキシシンナメート、オクトクレリン、サリチル酸オクチル、ベンゾフェノン、メラニンなど）。
【００６７】
当業者に理解されるように、本発明で使用される製剤中に存在する任意の活性又は複数の活性の量は、最終混合製品での所望の濃度を提供するように選択される（すなわち、別々の製剤を混合する場合に生じる活性の希釈を考慮して決定される）。
【００６８】
本発明の使用に適する非限定の皮膚科学及び／又は化粧料製剤は、以下を含む：
第１製剤             第２製剤
サリチル酸＊         クリンダマイシン
クリンダマイシン     サリチル酸＊
過酸化ベンゾイル＊   エリスロマイシン
過酸化ベンゾイル＊   リン酸クリンダマイシン
過酸化ベンゾイル＊   タザロテン
過酸化ベンゾイル＊   サリチル酸
トレチノイン＊       クリンダマイシン
アゼライン酸＊       クリンダマイシン
アゼライン酸＊       エリスロマイシン
過酸化ベンゾイル＊   アゼライン酸
過酸化ベンゾイル＊／
エリスロマイシン     アゼライン酸＊
アゼライン酸＊       ミノサイクリン
アゼライン酸         トレチノイン＊
タザロテン＊         クリンダマイシン
過酸化ベンゾイル＊   タザロテン＊
過酸化ベンゾイル／
エリスロマイシン     タザロテン＊
硫黄亜鉛             エリスロマイシン＊
硫黄亜鉛             クリンダマイシン＊
抗生物質             ヒドロコルチゾン＊
過酸化ベンゾイル＊   ヒドロコルチゾン／
抗生物質
ヒドロコルチゾン＊   メトロニダゾール
レソルシノール＊     硫黄
サリチル酸＊         ヒドロキノン＊
レチノイド＊         コルチコステロイド＊
（例えばレチノール） （例えば、ヒドロコルチゾン）
レチノイド＊         ヒドロキノン＊
レチノイド／コルチコステロイド＊   ヒドロキノン＊
レチノイド＊         抗真菌剤＊
レチン酸             抗生物質＊
レチン酸             過酸化ベンゾイル＊
レチン酸             サリチル酸＊
レチン酸＊           抗生物質＊
レチン酸＊           過酸化ベンゾイル＊
レチン酸＊           サリチル酸＊
＊は重合体デリバリーシステム、好ましくはマイクロスポンジシステム中に存在することを示す。
【００６９】
本発明の製品で使用する活性において、特に好ましい組合せは：サリチル酸及びクリンダマイシン（例えば、リン酸クリンダマイシン）；過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシン；過酸化ベンゾイル及びサリチル酸；並びにレチン酸（又は、その誘導体）及び抗生物質（例えば、クリンダマイシン）を含む。これらの特定の組合せにおいて、どちらの活性も「閉じこめられる（すなわち、重合体デリバリーシステム中、好ましくはマイクロスポンジシステム中に存在する）」ことができる。しかしながら、「閉じこめられる」のが、最初に表記された活性であることが好ましい。
【００７０】
「閉じこめられた」又は「自由な」形態のレチン酸（又は、その誘導体）及び、「閉じこめられた」形態の抗生物質、過酸化ベンゾイル又はサリチル酸の組合せも本発明の使用に好ましい。
【００７１】
本発明の製品における医薬製剤は、医薬クリーム又はゲルの製造において公知の従来の方法によって製造することができる。製造の１つの適当な方法は、水性の成分の水溶液を調製し、この溶液を疎水系の成分と混合し、得られた混合物を均一化し、そして、その後、活性成分（例えば抗菌剤又は抗生物質）を加える工程を含む。次に、得られた液を製品の適当な貯蔵手段に充填することができる。
【００７２】
本発明の製品を使用するために、患者は単純にディスペンス手段を作動（例えば、ポンプ又はプランジャーを押圧することによって）し、そして分配される製剤を、例えば手に、収集することができる。必要な場合に、患者は、治療すべき皮膚の領域へ適用される組合せ製品を得るために、製剤を混合することができる。本発明の製品から分配される製剤を、規則的な基準、例えば、日に１度又は２度適用することが好ましい。
【００７３】
アクネ状態の治療用に主に設計された製品に関する数多くの議論や実施例が本明細書中に記載されているが、同様の検討材料及び製剤方法を、その他の皮膚の状態の広範囲の治療に適用できることは、当業者に明白である。例えば、本発明の製品は、その他の皮膚科学の状態、例えば、真菌感染、各種の皮膚炎、（例えば、湿疹、乾癬など）、しゅさ、黒皮症（褐色斑）及び脱毛症の治療に使用することができる。前記の製品は、例えば、皺の治療又は予防、きめの粗い皮膚の治療、色素増強された斑（例えば、肝斑）、及びその他の皮膚の老化の発現、セルライト、ストレッチマークなど、並びに、育毛の促進又は抑制における、非医薬の、例えば、化粧料の適用においての使用にも見いだされる。
【００７４】
本明細書中に記載の製品を、皮膚科学の状態及び粘膜表面に影響を及ぼす状態（例えば、皮膚＆粘膜＆口咽頭膜）並びにその付属状態、例えば、偽毛性毛嚢炎（ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ  ｂａｒｂａｅ）、真菌感染、細菌感染、ウィルス感染、アレルギー及び／又はアトピー皮膚炎（湿疹）、例えば、脂漏性皮膚炎、おむつかぶれなど、創傷関連の状態、火傷、スポーツでのけが、虫さされ、日焼けなど、同様に、例えば生殖器部の膜及び皮膚（例えば、外陰炎、亀頭炎など）に影響を及ぼす感染及び非感染状態、並びに痔の状態の治療に使用することができる。
【００７５】
本明細書中に記載の公表刊行物、特許又はその他全ての内容が、本明細書中に参照として組み込まれている。
【００７６】
本発明を以下の非限定の実施例によって、より詳細に記載する：
【００７７】
《実施例１》２つの容器（標準濃度製剤）中の過酸化ベンゾイル／サリチル酸ローション
５％の過酸化ベンゾイルローション：
成分                                      重量％
１．脱イオン水                            ８．６２
２．ＥＤＴＡ２ナトリウム                  ０．０５
３．アロエベラゲル                        ２．５０
４．Ｃａｒｂｏ  ｗａｘＰＥＧ−１４５０    ６．００
５．パンテノール  ５０Ｐ                  ０．３０
６．アラントイン                          ０．１０
７．Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ                １．００
８．Ａｍｉｇｅｌ  ３％水溶液              ５０．０
９．プロピレングリコール                  ５．００
１０．Ｂｒｉｚ−３０                      ５．５０
１１．Ｔｗｅｅｎ  ８０                    ２．５０
１２．ジメチコーン                        ６．００
１３．過酸化ベンゾイルエントラップメント  １１．６３
１４．Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５              １．００
《調製》：
１．脱イオン水中で成分２を分散させ、そして成分３、４、５、６及び７を混合しながら加える。
２．成分８のプレミックスを調製し、そして混合しながら前記混合物に加える。
３．成分９〜１３を、ゆっくり混合しながら加える。
４．混合しながら成分１４を加える。
３％のサリチル酸ローション：
成分                                      重量％
１．脱イオン水                            ９．７１
２．ＥＤＴＡ２ナトリウム                  ０．０５
３．アロエベラゲル                        ２．５０
４．Ｃａｒｂｏ  ｗａｘＰＥＧ−１４５０    ６．００
５．パンテノール  ５０Ｐ                  ０．３０
６．アラントイン                          ０．１０
７．Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ                １．００
８．Ａｍｉｇｅｌ  ３％水溶液              ５０．０
９．プロピレングリコール                  ５．００
１０．Ｂｒｉｚ−３０                      ５．５０
１１．サリチル酸                          ０．５０
１２．Ｔｗｅｅｎ  ８０                    ２．５０
１３．ジメチコーン                        ６．００
１４．過酸化ベンゾイルエントラップメント  ９．５４
１５．Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５              １．３０
《調製》：
１．脱イオン水中で成分２を分散させ、そして成分３、４、５、６及び７を混合しながら加える。
２．成分８のプレミックスを調製し、そして混合しながら前記混合物に加える。
３．成分９〜１４を、ゆっくり混合しながら加える。
４．混合しながら成分１５を加える。
次に、前記過酸化ベンゾイル及びサリチル酸製剤は、本明細書中に記載されている適当なキャップが提供されているＥＰ−Ａ−０６４４１２９に記載の２重室ディスペンスシステムに輸送される。
【００７８】
《実施例２》２つの容器（高濃度製剤）中の過酸化ベンゾイル／サリチル酸ローション
７％過酸化ベンゾイルローション：
成分                                      重量％
１．脱イオン水                            ４．０５
２．ＥＤＴＡ２ナトリウム                  ０．０５
３．アロエベラゲル                        ２．５０
４．Ｃａｒｂｏ  ｗａｘＰＥＧ−１４５０    ６．００
５．パンテノール  ５０Ｐ                  ０．３０
６．アラントイン                          ０．１０
７．Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ                １．００
８．Ａｍｉｇｅｌ  ３％水溶液              ５０．０
９．プロピレングリコール                  ５．００
１０．Ｂｒｉｚ−３０                      ５．５０
１１．Ｔｗｅｅｎ  ８０                    ２．５０
１２．ジメチコーン                        ６．００
１３．過酸化ベンゾイルエントラップメント  １６．３０
１４．Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５              １．００
《調製》：
１．脱イオン水中で成分２を分散させ、そして成分３、４、５、６及び７を混合しながら加える。
２．成分８のプレミックスを調製し、そして混合しながら前記混合物に加える。
３．成分９〜１３を、ゆっくり混合しながら加える。
４．混合しながら成分１４を加える。
４％サリチル酸ローション：
成分                                      重量％
１．脱イオン水                            ５．６７５１
２．ＥＤＴＡ２ナトリウム                  ０．０５
３．アロエベラゲル                        ２．５０
４．Ｃａｒｂｏ  ｗａｘＰＥＧ−１４５０    ６．００
５．パンテノール  ５０Ｐ                  ０．３０
６．アラントイン                          ０．１０
７．Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ                １．００
８．Ａｍｉｇｅｌ  ３％水溶液              ５０．０
９．プロピレングリコール                  ５．００
１０．Ｂｒｉｚ−３０                      ５．５０
１１．サリチル酸                          ０．５０
１２．Ｔｗｅｅｎ  ８０                    ２．５０
１３．ジメチコーン                        ６．００
１４．過酸化ベンゾイルエントラップメント  １３．４０
１５．Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５              １．５０
《調製》：
１．脱イオン水中で成分２を分散させ、そして成分３、４、５、６及び７を混合しながら加える。
２．成分８のプレミックスを調製し、そして混合しながら前記混合物に加える。
３．成分９〜１４を、ゆっくり混合しながら加える。
４．混合しながら成分１５を加える。
次に、前記過酸化ベンゾイル及びサリチル酸製剤は、本明細書中に記載されている適当なキャップが提供されているＥＰ−Ａ−０６４４１２９に記載の２重室ディスペンスシステムに輸送される。
【００７９】
《実施例３》２つの容器中のクリンダマイシン＋過酸化ベンゾイル（あるいはサリチル酸又はレチン酸）ローション
２％クリンダマイシンローション（閉じこめられている）：
成分                                      重量％
１．脱イオン水                            １３．８９
２．ＥＤＴＡ２ナトリウム                  ０．０５
３．アロエベラゲル                        ２．５０
４．Ｃａｒｂｏ  ｗａｘＰＥＧ−１４５０    ６．００
５．パンテノール  ５０Ｐ                  ０．３０
６．アラントイン                          ０．１０
７．Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ                １．００
８．Ａｍｉｇｅｌ  ３％水溶液              ５０．０
９．プロピレングリコール                  ５．００
１０．Ｂｒｉｚ−３０                      ５．５０
１１．クリンダマイシン                    ０．３３
１２．Ｔｗｅｅｎ  ８０                    ２．５０
１３．ジメチコーン                        ６．００
１４．クリンダマイシンエントラップメント  ５．５３
１５．Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５              １．３０
《調製》：
１．脱イオン水中で成分２を分散させ、そして成分３、４、５、６及び７を混合しながら加える。
２．成分８のプレミックスを調製し、そして混合しながら前記混合物に加える。
３．成分９〜１４を、ゆっくり混合しながら加える。
４．混合しながら成分１５を加える。
前記クリンダマイシン製剤は、実施例１及び２又は０．０５ｗｔ％のレチン酸製剤を用いたものにより、任意の過酸化ベンゾイルとサリチル酸との組合せで使用することができる。前記成分は、本明細書中に記載されている適当なキャップが提供されているＥＰ−Ａ−０６４４１２９に記載の２重室ディスペンスシステム中に存在する。
【００８０】
《実施例４》２つの容器中のクリンダマイシン＋過酸化ベンゾイル（あるいはサリチル酸又はレチン酸）ローション
２％クリンダマイシンローション（フリー  クリンダマイシン）：
成分                                      重量％
１．脱イオン水                            １７．７５
２．ＥＤＴＡ２ナトリウム                  ０．０５
３．アロエベラゲル                        ２．５０
４．Ｃａｒｂｏ  ｗａｘＰＥＧ−１４５０    ６．００
５．パンテノール  ５０Ｐ                  ０．３０
６．アラントイン                          ０．１０
７．Ｇｅｒｍａｂｅｎ  ＩＩ                １．００
８．Ａｍｉｇｅｌ  ３％水溶液              ５０．０
９．プロピレングリコール                  ５．００
１０．Ｂｒｉｚ−３０                      ５．５０
１１．クリンダマイシン                    ２．００
１２．Ｔｗｅｅｎ  ８０                    ２．５０
１３．ジメチコーン                        ６．００
１４．Ｓｅｐｉｇｅｌ  ３０５              １．３０
《調製》：
１．脱イオン水中で成分２を分散させ、そして成分３、４、５、６及び７を混合しながら加える。
２．成分８のプレミックスを調製し、そして混合しながら前記混合物に加える。
３．成分９〜１３を、ゆっくり混合しながら加える。
４．混合しながら成分１４を加える。
前記クリンダマイシン製剤は、実施例１及び２又は０．０５ｗｔ％のレチン酸製剤を用いたものにより、任意の過酸化ベンゾイルとサリチル酸との組合せで使用することができる。前記成分は、本明細書中に記載されている適当なキャップが提供されているＥＰ−Ａ−０６４４１２９に記載の２重室ディスペンスシステム中に存在する。
【００８１】
適当なレチン酸ローション製剤は、レチン酸を実施例１の３％のサリチル酸ローション（以下、「リファレンス製剤」とする）中のサリチル酸で置き換えることにより調製することができる。次に、活性成分は、総濃度が０．２％であるレチン酸であることができ、そして、前記レチン酸は、分配及び混合している第２成分での混合の後に希釈され、所望の０．１％の最終濃度を得ることができる。前記濃度の１／５の量（すなわち、０．２／５＝０．０４％）を、リファレンス製剤中のサリチル酸の「自由な」形態で置き換えることができ、０．２％の残りの４／５（すなわち、０．１６％）を「閉じこめる」ことができる。エントラップメント３０％を得るために、０．１６／０．３＝０．５３％のレチン酸を、リファレンス製剤中の「閉じこめられた」サリチル酸成分で置き換える必要がある。配合の含水量の適当な調節は、成分の総量を１００％までにすることが必要である。閉じこめられていない、又は「自由な」のレチン酸製剤の変種用には、違いを生み出すために、合計０．２％が、サリチル酸ローション配合及び水分調節で直接置き換えられることが好ましい。
【００８２】
例えば、活性の総濃度が０．０７５％、０．０５％、及び０．０１％である、低濃度レチン酸が配合物に必要である場合、希釈、エントラップメント、及び「自由な」製品に対する「閉じこめられた」製品の割合を考慮し、前記と同じ計算を実行することが好ましい。
【００８３】
本発明は、その精神又は本質的な特性から外れることなく、その他特定の形態において具体化することができること、及び、本発明の範囲が開示された実施態様に限定されないことを理解されたい。当業者は、本明細書中に記載の分配システムの使用に適当である、その他の活性の組合せを簡単に製造することができる。
【図１】
2006519178.tif 000002
【図２】
2006519178.tif 000003
【図３】
2006519178.tif 000004
【国際調査報告】
2006519178.tif 000005
2006519178.tif 000006
2006519178.tif 000007
2006519178.tif 000008