(57)【要約】改良された構造的完全性及び薬物溶出特性を有するポリマーで被覆された医用デバイス、並びに関連する方法。下部被覆ポリマーを再流動させるためのポリマーの下部被覆層の処理は、改良された付着を伴う支持体／被覆中間面となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体表面；
支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層；
を含んでなる医用デバイス。
【請求項２】
上部被覆層の適用に先立って、下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項３】
ポリマーの下部被覆が、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、エーテル、エステル、スルホキシド、スルホン、尿素、アミド、ウレタン、チオール、炭酸塩、アセタール、カルボン酸、アルキルハロゲン化物及びこれらの組合せからなる群から選択される極性基を含んでなる、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項４】
下部被覆層の平均厚さが、約１ミクロンより小さい、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項５】
ポリマーの下部被覆層が、溶液法、粉末被覆、溶融押出、蒸着、又はラングミュアー−ブロジェット法からなる群から選択される技術を使用して支持体表面に適用される、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項６】
溶液法が、噴霧被覆、沈積被覆、又はスピン被覆である、請求項５に記載の医用デバイス。
【請求項７】
ポリマーの下部被覆層が、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリメタクリレート、ポリスルホン、ポリイミド、ポリアミド、直鎖エポキシ、ポリアセタール、ビニルポリマー、及びこれらのいずれもの配合物又はコポリマーからなる群から選択される少なくとも一つのポリマーを含んでなる、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項８】
ポリマーの下部被覆層が、ポリウレタンを含んでなる、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項９】
下部被覆層が、非共有結合的相互作用によって支持体表面に付着する、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項１０】
下部被覆層が、共有結合的相互作用によって支持体表面に付着する、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項１１】
下部被覆層が、ヒドロゲルを含まずになる、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項１２】
下部被覆層が、架橋されていない、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項１３】
下部被覆層が、支持体表面への適用に先立って重合される、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項１４】
下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、熱処理、赤外線処理、マイクロ波処理、ＲＦ処理、機械的処理及び溶媒処理からなる群から選択される技術を使用することを含んでなる、請求項２に記載の医用デバイス。
【請求項１５】
下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層を、少なくとも下部被覆ポリマーの概略溶融流動温度まで、ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することを含んでなる、請求項２に記載の医用デバイス。
【請求項１６】
上部被覆層が、活性薬剤を含んでなる、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項１７】
上部被覆層が、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のデバイスから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出する溶出可能な活性薬剤を含んでなる、請求項１６に記載の医用デバイス。
【請求項１８】
活性薬剤が、下部被覆層より高い濃度で上部被覆層に存在する、請求項１６に記載の医用デバイス。
【請求項１９】
活性薬剤が、抗血栓形成剤、抗凝血剤、抗微生物剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗血小板剤、抗代謝剤、及び抗炎症剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の医用デバイス。
【請求項２０】
支持体表面が、セラミック、ガラス、金属及びポリマーからなる群から選択される物質を含んでなる、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項２１】
金属が、鉄、ニッケル、金、コバルト、銅、クロム、モリブデン、チタン、タンタル、アルミニウム、銀、白金、炭素、及びこれらの合金からなる群から選択される、請求項２０に記載の医用デバイス。
【請求項２２】
合金が、ステンレス鋼、ニッケルチタン合金、又はコバルトクロム合金である、請求項２１に記載の医用デバイス。
【請求項２３】
支持体表面が、下部被覆層への適用に先立って活性化又は感応化されない、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項２４】
それが移植可能なデバイスである、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項２５】
それが体外デバイスである、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項２６】
ステント、ステント移植片、吻合連結子、リード線、針、ガイド線、カテーテル、センサー、手術用器具、血管形成バルーン、創傷排出管、短絡、管、尿道挿入子、ペレット、移植片、血液酸素供給器、ポンプ、血管移植片、弁、ペースメーカー、整形外科デバイス、髄核のための置換デバイス、及び眼内レンズからなる群から選択される、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項２７】
それがステントである、請求項１に記載の医用デバイス。
【請求項２８】
少なくとも一つの支持体表面；
支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層；
を含んでなるステントであって、前記下部被覆層はポリウレタンを含んでなり、そして前記上部被覆層は活性薬剤を含んでなる、前記ステント。
【請求項２９】
上部被覆層の適用に先立って、下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす、請求項２８に記載のステント。
【請求項３０】
上部被覆層が、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のステントから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間ステントから溶出する溶出可能な活性薬剤を含んでなる、請求項２８に記載のステント。
【請求項３１】
支持体表面、支持体表面に付着するポリマーの下部被覆層、及び下部被覆層に付着するポリマーの上部被覆層を有する放出デバイスにおいて、上部被覆層の適用に先立って、ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆層のポリマーを再流動することによって形成された下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面を含んでなる改良であって、ここにおいて前記上部被覆層は活性薬剤を含んでなる、前記改良。
【請求項３２】
支持体表面、支持体表面に付着するポリマーの下部被覆層、及び下部被覆層に付着するポリマーの上部被覆層を有するステントにおいて、上部被覆層の適用に先立って、ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆層のポリマーを再流動することによって形成される下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面を含んでなる改良であって、ここにおいて上部被覆層は活性薬剤を含んでなり、そして下部被覆層はポリウレタンを含んでなる、前記改良。
【請求項３３】
下部被覆ポリマーを支持体表面に適用して、ポリマーの下部被覆層を形成し；
ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動し；
上部被覆ポリマーを下部被覆層に適用して、ポリマーの上部被覆層を形成すること；
の方法によって調製された医用デバイス。
【請求項３４】
ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす、請求項３３に記載の医用デバイス。
【請求項３５】
ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、ポリマーの下部被覆層を、少なくとも下部被覆ポリマーの概略溶融流動温度まで、下部被覆ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することを含んでなる、請求項３３に記載の医用デバイス。
【請求項３６】
下部被覆層が、ポリウレタンを含んでなる、請求項３３に記載の医用デバイス。
【請求項３７】
上部被覆が、活性薬剤を含んでなる、請求項３３に記載の医用デバイス。
【請求項３８】
上部被覆層が、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のデバイスから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出する溶出可能な活性薬剤を含んでなる、請求項３３に記載の医用デバイス。
【請求項３９】
それがステントである、請求項３３に記載の医用デバイス。
【請求項４０】
支持体表面；
支持体表面に付着するポリマーの下部被覆層；
及び
下部被覆層に付着するポリマーの上部被覆層；
を含んでなる医用デバイスであって、前記上部被覆層は溶出可能な活性薬剤を含んでなり、ここにおいて活性薬剤は、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のステントから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間ステントから溶出する、前記医用デバイス。
【請求項４１】
それがステントである、請求項４０に記載の医用デバイス。
【請求項４２】
支持体表面；
ポリウレタンを含んでなるポリマーの下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層
を含んでなる医用デバイスであって、ここにおいてポリマーの下部被覆層は、支持体表面に付着し、そして約１ミクロンより小さい平均厚さを有する、前記医用デバイス。
【請求項４３】
上部被覆層が、活性薬剤を含んでなる、請求項４２に記載の医用デバイス。
【請求項４４】
支持体表面；
支持体表面に付着したポリウレタン下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層；
を含んでなるステントであって、ここにおいて下部被覆層の平均厚さが約１ミクロンより小さく、そして前記上部被覆層が活性薬剤を含んでなる、前記ステント。
【請求項４５】
支持体表面を含んでなる医用デバイスに適用された被覆であって：
支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層；
を含んでなる、前記被覆。
【請求項４６】
上部被覆層の適用に先立って、下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす、請求項４５に記載の被覆。
【請求項４７】
下部被覆層を処理することが、下部被覆層を加熱することを含んでなる、請求項４６に記載の被覆。
【請求項４８】
上部被覆層が、活性薬剤を含んでなる、請求項４５に記載の被覆。
【請求項４９】
下部被覆層が、ポリウレタンを含んでなる、請求項４５に記載の被覆。
【請求項５０】
下部被覆ポリマーを支持体表面に適用して、ポリマーの下部被覆層を形成し；
ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動し；
上部被覆ポリマーを下部被覆層に適用して、ポリマーの上部被覆層を形成すること；
を含んでなる医用デバイスを製造するための方法。
【請求項５１】
下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、熱処理、赤外線処理、マイクロ波処理、ＲＦ処理、機械的処理及び溶媒処理からなる群から選択される技術を使用することを含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
下部被覆ポリマーを再流動するために下部被覆層を処理することが、下部被覆層を、少なくとも下部被覆ポリマーの概略溶融流動温度まで、ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することを含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することが、下部被覆層を、少なくとも約２００℃まで、下部被覆ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することを含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
下部被覆ポリマーが、ポリウレタンを含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
支持体表面が、セラミック、ガラス、金属及びポリマーからなる群から選択される物質を含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
上部被覆層が、活性薬剤を含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
上部被覆層が、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のデバイスから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出する溶出可能な活性薬剤を含んでなる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５９】
デバイスが、ステントである、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
支持体表面；
支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層；
を含んでなる放出デバイスを用意し；そして
放出デバイスを患者の体液、器官又は組織に接触させること；
を含んでなる患者に活性薬剤を放出するための方法であって、ここにおいて上部被覆層は、活性薬物を含んでなる、前記方法。
【請求項６１】
放出デバイスが、体外デバイスである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
放出デバイスが、移植可能なデバイスである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
放出デバイスが、ステントである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
下部被覆層が、ポリウレタンを含んでなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
上部被覆層が、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のデバイスから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出する溶出可能な活性薬剤を含んでなる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
支持体表面；
支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層；及び
下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層；
を含んでなる放出デバイスを用意し；そして
放出デバイスを患者の体液、器官又は組織に接触させること；
を含んでなる患者に活性薬剤を放出するための方法であって、ここにおいて上部被覆層は、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のデバイスから活性薬剤が溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出する溶出可能な活性薬剤を含んでなる、前記方法。
【請求項６７】
放出デバイスが、体外デバイスである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
放出デバイスが、移植可能なデバイスである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
放出デバイスが、ステントである、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
下部被覆層が、ポリウレタンを含んでなる、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
支持体表面；及び
支持体表面に適合して付着するポリマー層；
を含んでなる医用デバイス。
【請求項７２】
支持体表面にポリマー層を適用し；そして
ポリマーを処理して、ポリマーを再流動して；
支持体表面及びそれに適合して付着したポリマー層を含んでなる医用デバイスを形成すること；
の方法によって調製された医用デバイス。
【請求項７３】
ポリマー層を処理して、ポリマーを再流動することが、熱処理、赤外線処理、マイクロ波処理、ＲＦ処理、機械的処理及び溶媒処理からなる群から選択される技術を使用することを含んでなる、請求項７２に記載の医用デバイス。
【請求項７４】
ポリマー層を処理して、ポリマーを再流動することが、ポリマー層を、少なくともポリマー層の概略溶融流動温度まで、ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することを含んでなる、請求項７２に記載の医用デバイス。
【請求項７５】
ポリマー層が、活性薬剤を含んでなる、請求項７２に記載の医用デバイス。
【請求項７６】
ポリマーを支持体表面に適用して、ポリマーの層を形成し；そして
ポリマーの層を処理して、ポリマーを再流動すること；
を含んでなる医用デバイスを製造するための方法。
【請求項７７】
ポリマーの層を処理して、ポリマーを再流動することが、ポリマーの層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ポリマーの層を処理して、ポリマーを再流動することが、熱処理、赤外線処理、マイクロ波処理、ＲＦ処理、機械的処理及び溶媒処理からなる群から選択される技術を使用することを含んでなる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ポリマーの層を処理して、ポリマーを再流動することが、ポリマーの層を、少なくともポリマーの概略溶融流動温度まで、ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することを含んでなる、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
支持体表面；及び
支持体表面に適合して付着したポリマーの層；
を含んでなる放出デバイスを用意し；そして
放出デバイスを患者の体液、器官又は組織に接触させること；
を含んでなる患者に活性薬剤を放出するための方法であって、ここにおいてポリマーの層は、活性薬剤を含んでなる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【関連する出願との相互参照】
【０００１】
本出願は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される、２００２年８月１３日に出願された米国特許仮出願第６０／４０３，４７９の優先権を主張するものである。
発明の分野
本発明は、改良された構造的完全性を有するポリマーで被覆された医用デバイス、及び関連する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
医用デバイスのポリマーの被覆は、いくつかの機能を提供する。カテーテル又はガイド線のような移植可能なデバイスの表面は、設置の間に遭遇する組織への損傷を起こさないでこのようなデバイスの導入を確実にするために、平滑で、そして一様でなければならない。ポリマーの被覆は、患者に対する活性薬剤の放出のための貯蔵所として働くことができる。多くの適用のために、ポリマーの被覆は、可能な限り薄くなければならない。
【０００３】
従来の技術の被覆は、亀裂及びデバイス表面からの離層のための構造的な破損を含む制約に悩まされている。ポリマーの被覆が溶液から適用される場合、溶媒の蒸発は、被覆層のその後の亀裂を伴う収縮を起こすことができる。水は、被覆及びデバイス表面間の中間面に侵入し、更なる構造的損傷を起こすことができる。この付着の破損は、被覆層が薄い場合に悪化する。被覆加工中に水又は溶媒分子も、更に被覆層及び支持体間の中間面に捕獲されることができ、そしてデバイスからの活性薬剤の早期の又は制御されない放出に導くことができる、被覆層中の空洞、ミクロ孔及び経路の形成の原因となることができる。“スキニング”効果は、被覆表面近辺の溶媒及び支持体表面近辺の溶媒間の蒸発速度の差のために時に観察される。これらの領域は異なった速度で収縮し、被覆及び支持体間の接触面の不完全性を起こし、そして被覆／支持体の中間面において応力を生じ、離層を起こす。
【０００４】
これらの問題は、少なくとも部分的には支持体表面への被覆の不良な付着の結果である。医用デバイスの表面への改良された付着を伴う薄いポリマーの被覆が必要とされる。
発明の概要
一つの態様において、本発明は、支持体表面、支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層、及び下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層を含む医用デバイスを提供する。下部被覆層の平均厚さは、好ましくは約１ミクロンより小さい。
【０００５】
上部被覆層の適用に先立って、好ましくは下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動させて、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こさせる。下部被覆ポリマーの再流動は、好ましくは下部被覆層を、少なくとも概略下部被覆ポリマーの溶融流動温度まで、ポリマーを再流動するために十分な時間加熱することによって達成される。所望により、上部被覆層は、溶出可能又は溶出不可能のいずれかであることができる活性薬剤を含んでなる。
【０００６】
好ましい態様において、上部被覆層は、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のステントから溶出する活性薬剤より遅い速度で、そしてより長い時間ステントから溶出する溶出可能な活性薬剤を含む。
【０００７】
上部被覆層は、医用デバイスの所望による構成要素である。従って、もう一つの態様において、ポリマーの上部被覆層は省略され、そしてデバイスは、支持体表面及び支持体表面に適合して付着する単一のポリマーの層を含む。二つ又はそれより多い層を含有するデバイスの態様における下部被覆層と類似的に、デバイスのこの態様の単一のポリマーの層は、好ましくは処理されて、ポリマーを再流動させて、ポリマー層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす。
【０００８】
医用デバイスは、ステント、又は体外デバイスのような移植可能なデバイスであることができる。特に好ましい態様において、医用デバイスは、ステントの支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層及び下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層を有するステントである。下部被覆層は、好ましくはポリウレタンを含み、そして上部被覆層は、好ましくは活性薬剤を含んでなる。
【０００９】
本発明は、更にデバイスの支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層、及び下部被覆層に付着したポリマーの上部被覆層を含む医用デバイスに適用された被覆を提供する。好ましくは、上部被覆層の適用に先立って、下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動して、下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす。所望により、上部被覆層は、活性薬剤を含む。
【００１０】
本発明は、更に支持体表面に下部被覆ポリマーを適用して、ポリマーの下部被覆層を形成し、ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動し、そして所望により、下部被覆層に上部被覆ポリマーを適用して、ポリマーの上部被覆層を形成することを含む、医用デバイスを製造するための方法を含む。単一のポリマー層のみを含有するデバイスの態様において、下部被覆ポリマー層と類似である単一のポリマー層を処理して、ポリマーを再流動させることは理解されるべきである。下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動させることは、好ましくは下部被覆層及び支持体表面間の適合性の中間面の形成を起こす。好ましい方法において、下部被覆層は、少なくとも概略下部被覆ポリマーの溶融流動温度まで、ポリマーを再流動するために十分な時間加熱される。
【００１１】
本発明は、更に患者に活性薬剤を放出するための方法を含む。この方法は、放出デバイスを患者の体液、器官又は組織と接触させて、活性薬剤を放出することを含み、ここにおいて放出デバイスは、支持体表面、支持体表面に適合して付着したポリマーの下部被覆層、及び下部被覆層に付着した所望によるポリマーの上部被覆層を含み、ここにおいて上部被覆層は活性薬剤を含んでなる。この方法は、放出デバイスが体外デバイスであるか、又は移植可能なデバイスであるかによって、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｅｘ  ｖｉｖｏで行うことができる。活性薬剤は、溶出可能又は溶出不可能であることができる。溶出可能な活性薬剤は、ポリマーの下部被覆層を伴わない同等のデバイスから溶出する活性薬剤より遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出することができる。
【００１２】
上記の本発明の概要は、本発明のそれぞれの開示された態様又はあらゆる実施を説明することを意図したものではない。以下の説明は、更に特定的に例示的な態様を例示する。本出願を通していくつかの場所で、例のリストによって指針が与えられ、これらの例は、各種の組合せで使用することができる。それぞれの場合、引用したリストは、代表的な群としてのみ提供され、そして全面的なリストとして解釈されるべきではない。
【００１３】
例示的態様の詳細な説明
本発明の医用デバイスは、ポリマーの層で上塗りされた支持体表面によって特徴付けられる。この支持体表面に強力に付着するポリマー層（一つより多いポリマー層を含有するデバイスにおいては“下部被覆”層と呼ばれる）は、多くの異なった機能として働くことができる。例えば、これは、デバイスの電気的絶縁又は熱的絶縁において役割を演ずることができ、耐引掻性又は耐磨耗性表面を与えることができ、及び／又はデバイス表面の化学的、物理的、光学的、及び／又は生物学的改質のためのベヒクルとして働くことができる。所望により、この層は、本明細書中で上部層又は上部被覆層とも呼ばれるもう一つのポリマーの層で上塗りすることができる。デバイスが使用される場合、最も外側の層（例えば、単一のポリマー層又は最も外側の外部被覆層）は、患者の体液、器官又は組織と接触する。新規な製造方法の結果として、ポリマーの層は、ポリマーの層の亀裂及び離層を減少又は排除するように、相互に、そして支持体表面に付着する。従ってデバイスは、従来の技術のデバイスと比較して改良された構造的完全性及び安全性を示す。溶出可能な活性薬剤を含有する上部被覆層を有するデバイスにおいて、新規な構造は、更に再現可能な溶出特性をも与える。
【００１４】
本発明は、医用デバイスの特質によって制約されない；むしろいずれもの医用デバイスは、本明細書中に記載されるとおりの下部被覆層及び／又は上部被覆層を含むことができる。従って、本明細書中で使用される場合、用語“医用デバイス”は、一般的にその使用及び操作の通常の経過において、体組織、器官又は血液のような流体と接触することができる表面を有するいずれものデバイスを指す。医用デバイスの例は、制約されるものではないが、ステント、ステント移植片、吻合連結子、リード線、針、ガイド線、カテーテル、センサー、手術用器具、血管形成バルーン、創傷排出管、短絡、管、尿道挿入子、ペレット、移植片、ポンプ、血管移植片、弁、ペースメーカー、等を含む。医用デバイスは、例えば次いで患者に戻される血液と接触する、血液酸素供給器、血液ポンプ、血液センサー、又は血液を運ぶために使用される管、等を含む手術中に使用されるデバイスのような体外デバイスであることができる。医用デバイスは、同様に血管移植片、ステント、電気的刺激リード線、心臓弁、整形外科デバイス、カテーテル、短絡、センサー、髄核のための置換デバイス、蝸牛又は中耳移植片、眼内レンズ、等のような移植可能なデバイスであることができる。移植可能なデバイスは、薬物注入孔等のような経皮的デバイスを含む。
【００１５】
一般的に、本発明の医用デバイスを製造するために使用される材料は、生体材料である。“生体材料”は、ヒトの身体中への移植及び／又は体液、組織、器官等との接触を意図し、そして意図する目的のために機能するために必要な、強度、弾力性、浸透性及び柔軟性のような物理的特性を有する材料である。特に移植可能なデバイスに対して、使用される材料は、好ましくは生体適合性の材料、即ち、細胞又は組織に対して過度に毒性でなく、そして身体に不当な害を起こさない材料である。
【００１６】
本発明は、ポリマーの下部被覆層と接触する支持体表面の特質によって制約されない。例えば、支持体表面は、セラミック、ガラス、金属、ポリマー、又はこれらのいずれもの組合せから構成されることができる。金属の支持体表面を有する態様において、金属は、典型的には鉄、ニッケル、金、コバルト、銅、クロム、モリブデン、チタン、タンタル、アルミニウム、銀、白金、炭素、及びこれらの合金である。好ましい金属は、ステンレス鋼、ＮＩＴＩＮＯＬのようなニッケルチタン合金、又はＮＰ３５Ｎのようなコバルトクロム合金である。
【００１７】
好ましくは、支持体表面は、下部被覆層の適用に先立って活性化又は感応化されないが、ある態様においては、支持体表面の前処理が、付着を促進するために好ましいことであることができる。典型的には、支持体表面は、表面の汚染を除去するために適当な溶媒で清浄にする。支持体表面は、更にプラズマ処理及び熱処理のような他の方法でも清浄にすることができる。
【００１８】
ポリマーの下部被覆層（又は一つのみのポリマー層を含有するデバイスの態様における単一層）は、共有結合的又は非共有結合的のいずれかの相互作用によって支持体表面に付着することができる。非共有結合的相互作用は、例えば、イオン性相互作用、水素結合、双極子相互作用、疎水性相互作用及びファンデルワールス相互作用を含む。下部被覆層は、架橋又は非架橋であることができる。
【００１９】
支持体表面に付着しているポリマー（一般的に本明細書中で言及の容易さのために下部被覆ポリマーと呼ばれるが、下部被覆層がデバイス上の唯一のポリマー層であることができることは理解されることである）は、好ましくは極性基を含有するポリマーであるが、然しながらスチレン又はオレフィンポリマーのような、このような基を欠くポリマーも更に使用することができる。極性基は、ヒドロキシル、アミン、カルボキシル、エーテル、エステル、スルホキシド、スルホン、尿素、アミド、ウレタン、チオール、炭酸塩、アセタール、カルボン酸、アルキルハロゲン化物及びこれらの組合せを含む。好ましいポリマーは、ポリウレタン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリメタクリレート、ポリスルホン、ポリイミド、ポリアミド、エポキシ、ポリアセタール、ビニルポリマー、及びこれらの配合物又はコポリマーを含む。これらの極性官能基は、支持体表面、並びに所望による上部被覆層との非共有結合的結合を容易にする。下部被覆層は、好ましくはヒドロゲルではない。
【００２０】
特に好ましい下部被覆層は、本質的にポリウレタンからなる。このような好ましい下部被覆層は、ポリウレタン以外のポリマーを含有するポリマー配合物を、これらが、下部被覆層のジュロメーター、耐久性、付着特性、構造的完全性及び弾性に、排他的にポリウレタンである下部被覆層と比較して、相当に影響しないような少ない量でのみ含む。特に好ましい下部被覆層は、約５０Ａないし９０Ｄの間、更に好ましくは約５５Ｄないし約８５、最も好ましくは約７５Ｄのショアジュロメーター硬度を有するポリウレタンを含む。硬度数はショアスケールから誘導され、Ａスケールはより軟らかい材料に使用され、そしてＤスケールはより硬い材料に使用される。
【００２１】
下部被覆層の形成に使用するために特に好ましいポリマーは、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ、ＴＥＣＯＰＬＡＳＴ、ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ、及びＴＥＣＯＦＬＥＸの商用名で市販されているポリマーを含むＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｂｕｍ，ＭＡから入手可能なポリウレタンを含む。他の好ましいポリマーは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩから入手可能なＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ及びＩＳＯＰＬＡＳＴ系列、特にＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ；Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡから入手可能なＥＬＡＳＴＨＡＮＥ、ＰＵＲＳＩＬ、ＣＡＲＢＯＳＩＬ、ＢＩＯＮＡＴＥ及びＢＩＯＳＰＡＮ；Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手可能なＥＳＴＡＮＥ；ＡｏｒＴｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｆｒｅｎｃｈｓ  Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａから入手可能なＥＬＡＳＴ−ＥＯＮ；Ｂａｙｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡから入手可能なＴＥＸＩＮ、並びにＨｕｎｔｓｍａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴから入手可能なもののような他の商業的に入手可能なポリマーを含む。
【００２２】
本発明は、下部被覆ポリマーの重合が、好ましくは支持体表面へのポリマーの適用に先立って全て又は部分的に行われることを除いて、支持体表面に下部被覆ポリマーを適用するために使用される方法によって制約されない。所望により、硬化又は架橋の完結は、ポリマーの適用後に起こる。典型的には、下部被覆ポリマーは、溶液法、粉末被覆、溶融押出、ラングミュアー−ブロジェット法、ガスプラズマ沈着、化学蒸着又は物理蒸着を使用して支持体表面に適用される。溶液法の例は、噴霧被覆、沈積被覆及びスピン被覆を含む。溶液法で使用する典型的な溶媒は、テトレヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、ギ酸、酢酸、及び／又はジクロロメタンを含む。下部被覆ポリマーの単層被覆又は多層薄層被覆を適用することができる。一つ又はそれより多い上部被覆層を含むデバイスの好ましい態様において、下部被覆層は、上部被覆層と少なくとも部分的に混和性である。
【００２３】
本発明によって支持体表面に適用された被覆又はフィルムは、好ましくは非常に薄い。下部被覆層の平均厚さは、好ましくは約２ミクロンより小さく、更に好ましくは約１ミクロンより小さく、なお更に好ましくは約０．５ミクロンより小さく、そして最も好ましくは約０．１ミクロン（１００ｎｍ）より小さい。スピン被覆は、約１０ｎｍないし約５００ｎｍの厚さを有する下部被覆層を形成するために使用することができ、約１００ｎｍより小さい平均厚さが容易に得られる；ラングミュアー−ブロジェット法が使用される場合、平均厚さは、約１０ｎｍより小さくまで更に減少することができる。
【００２４】
本発明は、下部被覆層に適用される所望によるポリマーの上部被覆層の特質、或いは上部被覆ポリマーを下部被覆層に適用するために使用される方法によって制約されない。上部被覆ポリマーは、意図する医学的適用によって、侵食可能な又は侵食不可能な（即ち生体安定）上部被覆層にするために選択することができる。上部被覆ポリマーの単層被覆又は多層薄層被覆を適用することができる。二つ又はそれより多い異なった上部被覆を適用することができる。例示的なポリマー及び適用の方法は、下部被覆層のために記載したとおりであるが、しかしこれによって制約されることを意図してはいない。上部被覆ポリマーは、デバイスに適用する前又はデバイスに適用した後のいずれかで、全体的に又は部分的に重合させることができる。所望により、硬化又は架橋の完結は、上部被覆層のデバイスへの適用後に起こる。
【００２５】
下部被覆及び／又は所望による上部被覆層を形成するために使用することができるポリマー及びポリマー配合物の例は、例えば２００２年８月１３日に出願された米国特許仮出願第６０／４０３，３５２、及び２００３年８月１３日に出願された米国特許出願第＿＿＿＿＿＿＿中に記載されている。
【００２６】
所望により、上部被覆層は、その中に組込まれた（例えば分散又は溶解された）活性薬剤、好ましくは治療剤を有する。多層の上部被覆層が使用される場合、活性薬剤は、一つ又はそれより多いこれらの層に組込むことができる。他の態様において、活性薬剤は、更に又は別に、下部被覆層（唯一のポリマー層を有するデバイスにおいては単一のポリマー層）に組込むことができる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、“活性薬剤”は、患者（例えば動物）に局所的又は全身的効果を生じるものである。典型的には、これは、薬理学的に活性な物質である。この用語は、疾病の診断、治癒、緩和、治療、又は予防、或いは患者の所望される物理的又は精神的現象及び症状の向上における使用を意図する、いずれもの物質を包含するために使用される。本明細書中で使用される用語“患者”は、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、トリ、爬虫類、魚、昆虫、クモ、原生生物（例えば、プロトゾア）、及び原核微生物を含むと理解される。好ましくは、患者はヒト又は他の哺乳動物である。
【００２８】
活性薬剤は、合成又は天然い存在するものであることができ、そして制約されるものではないが、有機及び無機の化学薬剤、ポリペプチド（これは、本明細書中で、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、酵素、ホルモン、等を含むいずれもの長さのＬ−又はＤ−アミノ酸のポリマーを包含するものとして使用される）、ポリヌクレオチド（これは、本明細書中で、オリゴヌクレオチド、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡキメラ、等を含むいずれもの長さの核酸のポリマーを包含するものとして使用される）、糖類（例えば、単糖、二糖、多糖、及びムコ多糖）、ビタミン、ウイルス薬剤、及び他の生体物質、放射性核種、等を含む。例は、ヘパリン、クマジン、クマリン、プロタミン、及びヒルジンのような抗血栓形成剤及び抗凝血剤；抗生物質のような抗微生物剤；エトポシド及びポドフィロトキシンのような抗腫瘍剤及び抗増殖剤；アスピリン及びジピリダモールを含む抗血小板剤；メトトレキセート、コルヒチン、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン、及びムタマイシン（ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）核酸のような有糸分裂阻害剤（細胞毒性剤）及び抗代謝剤；マレイン酸ロシグリタゾンのような抗糖尿病剤；並びに抗炎症剤を含む。本発明中で使用するための抗炎症剤は、グルココルチコイド、その塩、並びにコルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、アクロメタゾン（ａｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、アムシノニド、クレベタゾール（ｃｌｅｂｅｔｈａｓｏｌ）及びクロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）のようなその誘導体を含む。
【００２９】
ある態様において、活性薬剤は、上部被覆層から溶出可能である；他の態様において、活性薬剤は上部被覆層に付着又はその中に隔離されている。好ましい態様において、活性薬剤は、下部被覆層より上部被覆層中により高い濃度で存在する。
【００３０】
ステント又は他の血管用人工装具が患者に移植された場合、傷害の短時間後から始まる約４ないし６ヶ月後の期間中に、再狭窄がしばしば観察される；従ってステントを含む本発明の態様のために、企図される一般化された溶出速度は、薬物のような活性薬剤が、人工装具が内腔壁に固定された直後に、細胞の増殖を低めるために放出を開始することができるようなものである。活性薬剤は、所望により数日、数週間又は数ヶ月間放出を継続することができる。
【００３１】
被覆層は、特に流体に暴露された場合に、改良された構造的完全性を有するデバイスを与える新規な方法を使用して支持体表面に適用される。上部被覆層の適用に先立って、下部被覆層は処理されて、下部被覆ポリマーを再流動する。従ってデバイスの製造過程は、まず下部被覆ポリマーを支持体表面に適用して、ポリマーの下部被覆層を形成し、続いてポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動し、続いて、二つ又はそれより多いポリマー層を含有するデバイスの態様においては、上部被覆ポリマーを、再形成された下部被覆層に適用して、ポリマーの上部被覆層を形成することを含む。
【００３２】
ポリマーの下部被覆層を処理して、下部被覆ポリマーを再流動することは、下部被覆層及び支持体表面間に“適合性の中間面”の形成を起こし、そして更に上部被覆層がその後に適用される場合のために、より良好な接触面を与える。下部被覆ポリマーは、再流動して、支持体表面の空洞及び欠陥を満たし、これによって下部被覆ポリマー及び支持体表面間の接触面積及び相互作用を有効に増加する。ポリマーの再流動は、更に下部被覆ポリマーの適用中に中間面に捕獲されることができる溶媒及び／又は水分子を強制的に除去する。更に強固な付着特性を示す再流動過程から得られた下部被覆層及び支持体表面間の中間面は、本明細書中で“適合性の中間面”と呼ばれる。類似的に、再流動処理後、ポリマーの下部被覆層は、支持体表面に“適合して付着した”と呼ばれる。下部被覆層及び支持体表面間の中間面において、下部被覆ポリマーは、支持体表面の輪郭に整合して、水及び溶媒分子を排除し、そして中間面の接触を最大化する。
【００３３】
下部被覆ポリマーの再流動は、いずれもの好都合な様式によって行うことができる。例えば、再流動は、熱処理、赤外線処理、マイクロ波処理、ＲＦ処理、圧縮又は剪断のような機械的処理、或いは溶媒処理を使用することによって達成することができる。
【００３４】
好ましくは、下部被覆層は加熱されて、下部被覆ポリマーを再流動する。下部被覆ポリマーは、少なくとも下部被覆ポリマーの“溶融流動温度”ほど高い温度まで、ポリマーを再流動させるために選択された時間加熱される。
【００３５】
ポリマーは、Ｔｇ（ガラスに対する溶融温度）及びＴｍ（結晶の溶融温度）のいずれか又は両方を示すことができる。ポリマーが半結晶である場合、これはＴｍ及びＴｇの両方を有する。Ｔｍは、Ｔｇより大きい。ポリマーの溶融流動温度は、ポリマーのＴｇ及び／又はＴｍより上である。ポリマーが非晶質であり、そして結晶性を有しない場合、これは、Ｔｇのみを有する。非晶質ポリマーの溶融流動温度は、Ｔｇより上である。Ｔｇは、機械的特性、熱的特性、電気的特性、等を温度の関数として測定することによって決定することができる。
【００３６】
粘度のようなポリマーの物理的特性が温度に伴って変化することは、十分に確立されている。温度がポリマーのＴｇより低い場合、ポリマーはいわゆる“ガラス状の状態”である。ガラス状の状態において、ポリマーは、典型的にはＧＰａの範囲であるモジュールを伴う剛体である。ガラス状の状態のポリマーは、長期の時間枠（数年）内では有意に“流動”しない。温度がポリマーのＴｇより上に増加された場合、ポリマーは、いわゆるゴム状の状態である。ゴム状の状態のポリマーのモジュールは、典型的にはＭＰａの範囲内である。ゴム状の状態のポリマーは、短い時間枠（数時間ないし数日）では有意に流動しないが、しかしより長い（数年）のスケールでは流動することができる。温度が更に増加された場合、ポリマー鎖（即ち、マクロ分子）は、数分のスケールで動くことが可能となる。この時点で、ポリマーは、いわゆる“液体流動状態”である。ポリマー分子は、いまや流動すること、即ちゴムの状態のように可逆的に変形するのではなく、液体のように永久的に変形することが可能である。液体流動状態において、ポリマー分子は、その重心の必然的な移動により、分の桁で位置を変え始める。
【００３７】
熱処理のために選択されたいずれもの時間に対して、ポリマーが液体流動状態に入り、そしてその時間中再流動するものである温度（即ち、“溶融流動温度”）は、ポリマーを再流動するために使用される好ましい最低の温度である。上記の検討から、溶融流動温度及び時間は、逆比例することは明白であるはずであり；熱処理のために選択された温度が低ければ、ポリマーの再流動を起こすためにポリマーを加熱しなければならない時間は長くなる。
【００３８】
約５ないし１０分（即ち、分のスケールで）の時間でポリマーを再流動することが典型的には好都合である。この時間中にＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄのようなポリウレタンを再流動するために、約２１５℃ないし約２２０℃の温度を使用することができる。この時間スケールにおいて、下部被覆ポリマーとして有用なポリマーの殆んどの再流動が、約２００℃より上の溶融流動温度を使用して達成することができる；これらの多くに対して、約１８０℃より上の温度で十分である。溶融流動温度は、更に分子量の関数でもある；即ち、同一の種類のポリマー及び同一の再流動時間に対して、分子量が高ければ、溶融流動温度は高い。当業者は、いずれもの特定のポリマーに対する溶融流動温度及び再流動時間を、異なった温度で所望する時間間隔でいくつかの簡単な溶融実験を行うことによって、容易に決定することができる。
【００３９】
典型的には、１ないし１０分間が本発明による熱処理を使用してポリマーを再流動するために使用される時間である。ポリマーが分解し始めることができるために、高い温度における過度の時間を回避することに注意すべきである。
【００４０】
驚くべきことに、溶出可能な活性薬剤が上部被覆層に含まれた場合、本発明の医用デバイスは、改良された放出特性を示す。特に、活性薬剤は、これがポリマーの下部被覆層を欠く同等のデバイスから溶出するより遅い速度で、そしてより長い時間デバイスから溶出する。更に、溶出特性は、より再現性がある。理論によって束縛されるものではないが、溶出の動力学がプライマー被覆によって影響されていると信じられる。亀裂及び離層が減少し、活性薬物の早期の放出のための経路が排除される。薬剤が、離層のために下部被覆／支持体表面の中間面から、又は被覆表面の亀裂を通してではなく、意図したように、体液、器官又は組織（即ち、デバイス及び組織、器官又は流体間の中間面）と接触する上部被覆の表面からより均一に溶出すると信じられる。
【００４１】
実施例
本発明は、以下の実施例によって例示される。特定の例、材料、量、及び手順が、本明細書中に記載される本発明の範囲及び思想によって、広義に解釈されるべきであることは理解されるべきである。
【００４２】
実施例Ｉ。
金属表面に適用された処理されていないポリ（エーテルウレタン）被覆
ポリ（エーテルウレタン）（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ）７５Ｄ（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）を、１重量％のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液から、裸のステンレス鋼（３１６Ｌ）のシム表面にキャストした。具体的には、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄを、一晩減圧下の７０℃で乾燥し、次いで溶融し、そして２３０℃の二枚のホットプレート間で５−１０分間プレスした。フィルムを空気中で冷却した後、１重量％のＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄを伴うテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、フィルムを無水のＴＨＦ中に約２５℃で一晩磁気棒で撹拌しながら溶解することによって製造した。溶液を、ＴＨＦで洗浄することによって清浄にした裸のステンレス鋼（３１６Ｌ）のシムの表面に被覆した。被覆を、水分を含まない環境で、Ｎ２ガスで置換することによって乾燥した。
【００４３】
被覆したシムを、リン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ、一塩基性リン酸カリウム（ＮＦ試験済）、０．１４４ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム、（ＵＳＰ試験済）、９ｇ／Ｌ、及び二塩基性リン酸ナトリウム（ＵＳＰ試験済）、０．７９５ｇ／Ｌ、３７℃におけるｐＨ＝７．０ないし７．２、ＨｙＣｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴから購入）中に浸漬し、そして定期的に手で震盪した。約５分後、被覆はシムから離層した。これは、プライマーによる前処理がない場合、ポリマー被覆及びステンレス鋼間の付着は、ＰＢＳ中で不良であることを証明した。
【００４４】
実施例ＩＩ。
金属表面に適用されたポリ（エーテルウレタン）被覆の熱処理
実施例１において製造されたＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥで被覆された３１６Ｌのシムを、これを２１５℃ないし２２０℃で５ないし１０分間空気中で、又は好ましくは不活性ガス（即ち、Ｎ２）中で加熱することによって熱的に前処理した。次いで処理されたシムを室温に冷却し、そしてＰＢＳ中に１ヶ月より長く浸漬した。被覆は金属表面に強く付着し、そしてこの期間中離層しなかった。この熱的に処理されたＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ被覆は、以下の実施例中で、“ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー”と呼ばれ、そしてプライマー（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ又は他のプライマーにかかわらず）で被覆され、次いでこの実施例のように熱的に処理された表面を、“プライマーで処理された表面”と呼ぶ。熱的に処理されていない、プライマー処理された表面（実施例ＩＶのような）は、具体的に示されるものである。
【００４５】
実施例ＩＩＩ。
金属表面に適用されたポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）被覆
ＰＣＬを、１重量％のＴＨＦ溶液から裸のステンレス鋼（３１６Ｌ）のシムの表面に被覆した。被覆を、水分を含まない雰囲気中でＮ２ガスで置換することによって乾燥した。被覆されたシムをＰＢＳ溶液中に浸漬し、そして定期的に手で震盪した。ＰＣＬフィルムは、支持体から約２分で離層した。３１６Ｌのシム及びＰＣＬ間の付着は不良であった。
【００４６】
実施例ＩＶ。
プライマー処理され、しかし熱的に処理されていない金属表面に適用されたＰＣＬ被覆
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ（ＰＬ７５Ｄ）を、３１６Ｌのシムの表面に熱的処理を伴わずに被覆した。次いでＰＣＬを、１重量％のＴＨＦ溶液からプライマー処理された金属表面に被覆した。被覆を、水分を含まない雰囲気中で、Ｎ２ガスで置換することによって乾燥した。被覆されたシムをＰＢＳ溶液中に室温で浸漬し、そして定期的に手で震盪した。ＰＣＬフィルムは、支持体から約２分で離層した。熱的に処理されていないＰＬ７５Ｄ層は、ＰＣＬ及び３１６Ｌシム間の付着を助長しなかった。
【００４７】
実施例Ｖ。
プライマー処理された金属表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ）に適用されたＰＣＬ被覆
ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ（ＰＬ７５Ｄ）を、３１６Ｌシムの表面に被覆し、そして実施例ＩＩのように熱的に処理した（例えば、２１５−２２０℃で５ないし１０分間）。次いでＰＣＬを、１重量％のＴＨＦ溶液からプライマー処理された金属表面に被覆した。被覆を、水分を含まない雰囲気中でＮ２ガスで置換することによって乾燥した。被覆されたシムをＰＢＳ溶液中に浸漬し、そして定期的に約５分間手で震盪した。ＰＣＬフィルムは支持体から離層しなかった。次いで試料をＰＢＳ中で室温で１２日間放置した。離層は観察されなかった。従って熱的に処理されたプライマーは、ＰＣＬ及び３１６Ｌシム間の付着を助長した。
【００４８】
実施例ＶＩ。
プライマー処理された金属表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー）に適用された薬物添加ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡＣ）／酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）配合物
約１０重量％のデキサメタゾンを添加された各種のＰＶＡＣ／ＣＡＢ配合物を、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマーで処理（実施例ＩＩ）及び処理されていない３１６Ｌシムに被覆し、そして試料を乾燥した。ＣＡＢ部分を３０重量％より多く有する被覆は、３７℃におけるＰＢＳ中の最初の２時間の浸漬内に、処理されていないシムから離層した。然しながら、処理された表面からは、同じ温度におけるＰＢＳ中の１ヶ月の浸漬後でさえ、離層は観察されなかった。
【００４９】
実施例ＶＩＩ。
プライマー処理されたステント表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー）に適用されたＰＶＡＣ／ＣＡＢ配合物
ＰＶＡＣ／ＣＡＢ（５０／５０）配合物を、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマーで処理された（実施例ＩＩのように）及び処理されていない３１６Ｌステント（Ｓ７、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＡＶＥ，Ｓａｎｔａ  Ｒｏｓａ，ＣＡ）に被覆し、そして試料を乾燥した。引掻き試験は、プライマーで処理された場合の被覆が、処理されていないステントより強固に、処理されたステントに付着することを示した。ステント上のプライマーの平均厚さは、約０．４ないし１．０ミクロンであった。
【００５０】
実施例ＶＩＩＩ。
プライマー処理された金属表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー）に適用された薬物（デキサメタゾン）添加ポリ（カーボネートウレタン）／ポリカーボネート（ＰＣＵ／ＰＣ）配合物
約１０重量％のデキサメタゾンを添加された各種のＰＣＵ／ＰＣ配合物を、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマーで処理された（実施例ＩＩ）及び処理されていない３１６Ｌシムに被覆した。殆んどの被覆は、ＰＢＳ中の浸漬の最初の２日以内に処理されていないシムから離層し、そしてこれらの全ては更に６日後離層した。然しながら、処理されたシムからは、同一条件で少なくとも４週間後、本質的に離層はなかった。
【００５１】
実施例ＩＸ。
プライマー処理された金属ステント表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー）に適用されたＰＣＵ／ＰＣ配合物
ＰＣＵ／ＰＣ配合物（１００／０、９５／５、及び５０／５０）を、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー（厚さ０．７−１．２ミクロン）を伴う及び伴わない３１６Ｌのステント上に被覆した。引掻き試験は、プライマーで処理したステントの被覆が、処理されていないステントより強固に付着することを示した。
【００５２】
実施例Ｘ。
プライマー処理された金属ステント表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー）に適用された薬物付加ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄ（ＰＬ７５Ｄ）／ＴＥＣＯＰＬＡＳＴ配合物
低分子量の疎水性活性薬剤を添加されたＰＬ７５Ｄ／ＴＥＣＯＰＬＡＳＴ配合物を、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマーで処理されたステント（実施例ＩＩ）に、ＴＨＦ溶液から被覆した。被覆は耐久性があり、そして３７℃で１４日間のＰＢＳ中の浸漬中に離層は観察されなかった。
【００５３】
実施例ＸＩ。
プライマー処理された金属表面（ポリ（カーボネートウレタン）プライマー）に適用されたポリカーボネート（ＰＣ）被覆
３１６Ｌ金属のシムを、ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥ  ７５Ｄプライマーのために実施例ＩＩ中に記載した手順を使用して、ポリ（カーボネートウレタン）プライマー被覆で前処理した。ポリカーボネートを、プライマー処理された表面、及び更に前処理されていないシムにも被覆した。被覆は、前処理されたシムに非常によく付着し、そして室温での少なくとも４週間のＰＢＳ中の浸漬中に、離層は観察されなかった。シムが、ＰＣＵプライマー（又は他のプライマー）で前処理されなかった場合、ＰＣフィルムは、ＰＢＳ中への浸漬の５−１０分内に離層した。
【００５４】
実施例ＸＩＩ。
プライマー処理された金属ステント表面（ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣプライマー）に適用された薬物添加ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ／ポリ（酢酸ビニル−コ−ビニルピロリドン）（ＰＶＰ−ＶＡ）被覆
３１６Ｌのステントを、実施例ＩＩ中のＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマーのためのものと同じ手順を使用して、ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ（ポリエチレンオキシドウレタン）（ＴＣＰＬ）プライマーで前処理した。ＰＶＰ−ＶＡは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手した。ＴＣＰＬ／ＰＶＰ−ＶＡを、ＲＥＳＴＥＮ  ＮＧ（７，０００ｇ／モルの分子量で、そして水溶性のアンチセンスオリゴヌクレオチド。ＡＶＩ  Ｂｉｏｐｏｈａｒｍａ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅｇｏｎ）を添加されたＴＣＰＬ／ＰＶＰ−ＶＡを、プライマー処理された表面に被覆した。ステントを耐久試験にかけ、この間に、これらを、バルーンカテーテル（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＡＶＥ，Ｓａｎｔａ  Ｒｏｓａ，ＣＡ）に設置し、そしてＰＢＳで満たした２ｍｍ（内径）のＪ−型カテーテル（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＡＶＥ，Ｓａｎｔａ  Ｒｏｓａ，ＣＡ）を通過させ、次いでＰＢＳ中で半径方向に膨張させた。ステントを、光学顕微鏡を、そしてある場合には走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して調査した。離層は観察されなかった。
【００５５】
実施例ＸＩＩＩ。
プライマー処理された金属表面（ＴＥＣＯＰＬＡＳＴプライマー）に適用されたポリカービネート被覆
３１６Ｌシムを、実施例ＩＩ中のＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマーのためのものと同じ手順を使用して、ＴＥＣＯＰＬＡＳＴ（ポリエーテルウレタン）（ＴＣＰＴ）プライマーで前処理した。ポリカーボネート（ＰＣ）を、プライマー処理された表面に被覆した。ＰＣフィルムは、シムに非常によく付着し、そして被覆をＰＢＳ中に少なくとも１ヶ月浸漬した後に、離層は観察されなかった。
【００５６】
実施例ＸＩＶ。
プライマー処理された金属表面（ＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥプライマー）に適用されたポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡＣ）／酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）配合物の被覆からの改良された薬物放出特性
１００／０ないし５０／５０で変化する重量比のＰＶＡＣ及びＣＡＢの混合物に、それぞれ約１０重量％のデキサメタゾンを添加した。溶液は、裸のＳＳ１６Ｌシム（対照）及びＰＬ７５Ｄプライマーで処理したＳＳ１６Ｌシム（実施例ＩＩのように）の表面に溶液をキャストした。試料が窒素ガス下で完全に乾燥した後、デキサメタゾンの溶解試験を３７℃のＰＢＳ溶液（３ｍＬ）中で行った。試験中、ガラス瓶を毎分当り約１０回の速度で震盪した。それぞれの試料の溶解した溶液を、各種の時間で更新した。溶出したデキサメタゾンをＵＶ−粘度分光分析（ＨＰ４１５２Ａ）で測定した。試料の大きさの面積当たりの累積薬物放出を、時間の平方根の関数としてプロットした。理論的には、面積当りの累積放出は、放出の早期の段階で、時間の平方根の線形関数となるべきである。次いで放出速度は、対数的に減少し、無限に長い時間においてゼロに接近する。
【００５７】
裸のシムの試料に対して、放出曲線を図１に示す。それぞれの配合物（ＰＶＡＣ／ＣＡＢ  １００／０、７０／３０及び５０／５０）に対して、初期の溶出期間中に観察された溶出特性は、予測された線形の傾向（図１に点線として示す）とは異なっている。このずれは、被覆のシムからの離層に起因すると信じられる。離層は、薬物がデバイスから早期に放出されることを起こし、そして従って薬物放出の速度を増加する。
【００５８】
プライマーで処理されたシムの試料の放出曲線を図２に示す。それぞれの異なったＰＶＡＣ／ＣＡＢ配合物の観察された累積放出は、理論から予測したものであるように早期の段階で時間の平方根の線形関数であり、次いでゆっくりと低下した。従って、プライマーは、薄いポリマーのフィルムからの薬物の放出特性を改良した。
【００５９】
本明細書中に引用された全ての特許、特許仮出願を含む特許出願、及び刊行物、並びに電子的に入手可能な資料の完全な開示は、参考文献として援用される。前記の詳細な説明及び実施例は、理解を明確にするためにのみ提供される。これらから、不必要な制約を理解するべきではない。本発明は、示され、そして記載された正確な詳細に制約されず；多くの変更は当業者にとって明白なものであり、そして請求項によって定義される本発明の範囲に含まれることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、プライマー処理をしていない、ＳＳ１６Ｌシムの表面に被覆されたＰＶＡＣ／ＣＡＢ配合物からのデキサメタゾンの累積放出を示す。ＰＶＡＣ／ＣＡＢの比は、１００／０（四角）、７０／３０（菱形）、及び５０／５０（三角）である。
【図２】図２は、再流動処理にかけられたＰＬ７５Ｄプライマーで処理した、ＳＳ１６Ｌシムの表面に被覆されたＰＶＡＣ／ＣＡＢ配合物からのデキサメタゾンの累積放出を示す。ＰＶＡＣ／ＣＡＢの比は、１００／０（四角）、７０／３０（菱形）、及び５０／５０（三角）である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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