(57)【要約】ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニストであり、呼吸器疾患の治療に有用である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が記載されている。    【化１】2006517226.tif 000041
2006517226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006517226.tif 000037
［式中、
Ｒ1はＨ、または置換または非置換の(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ2は置換または非置換のアリール、(Ｃ3-7)シクロアルキルまたは複素環であり；
Ｒ3はＨ、または置換または非置換の(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
ＡはＮＲ8またはＯであり；
Ｒ8はＨ、または置換または非置換の(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ4は置換または非置換の複素環であり；
Ｒ5はＨ、またはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそれらのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される３個までの置換基であるか；またはＲ5は、２個の隣接環原子を架橋するように配置されている架橋部分を表し、ここで、該架橋部分はアルキルまたはジオキシアルキレンを含んでおり；
Ｒ6はＨまたはハロであり；
Ｒ7はオキソであり；
ｎは１〜４である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が置換または非置換のフェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がメチル、または置換または非置換のモルホリノ、ピペリジン、ピロール、ピペリジン、チオフェン、イミダゾールまたはピラゾールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ8がＨまたはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が置換または非置換の２−チエニルまたは３−チエニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5がＨまたはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ6がＨまたはフルオロである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物である請求項１記載の化合物：
３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−カルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−｛４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
６−フルオロ−３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
６−フルオロ−３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−｛４−[２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−｛[(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−｛[(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、および
３−｛４−[(メチル−チオフェン−２−イルメチル)−カルバモイル)−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、または
それらの医薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
2006517226.tif 000038
［式中、Ｒ'4、Ｒ'5、Ｒ'6およびＸ'は、それぞれ、式（Ｉ）に関して上記にて定義したＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸであるか、または、それぞれ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸに転換可能な基である］で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006517226.tif 000039
［式中、Ｒ'1およびＲ'2は、それぞれ、式（Ｉ）に関して定義したＲ1およびＲ2であるか、またはＲ1およびＲ2に転換可能な基または原子である］で示される化合物とを反応させて、式（Ｉｃ）：
【化４】
2006517226.tif 000040
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は上記定義と同じである］で示される化合物を形成すること、および、その後、以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6のいずれか１つをそれぞれ所望のＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6に転換して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
のうち１つまたはそれ以上を行うことを含む方法。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物における呼吸器疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規化合物、特に、新規キノリン誘導体、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物およびかかる化合物の医薬における使用に関する。
【０００２】
（発明の背景）
哺乳動物のペプチドであるニューロキニンＢ（ＮＫＢ）はタキキニン（ＴＫ）ペプチドファミリーに属しており、該ペプチドファミリーにはサブスタンスＰ（ＳＰ）およびニューロキニンＡ（ＮＫＡ）も含まれている。ＴＫ受容体には３つのサブタイプ（ＮＫ1、ＮＫ2およびＮＫ3）が存在し、ＮＫＢは低い親和性で残りの２つの受容体も認識するがＮＫ3受容体と優先的に結合することが薬理学的および分子生物学的に立証されている（Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93）。
【０００３】
選択的ペプチドＮＫ3受容体アンタゴニストは公知であり（Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125-135）、ペプチドＮＫ3受容体アゴニストについての知見は、ＮＫＢが、ＮＫ3受容体を活性化することにより、気道、皮膚、脊髄および黒質線条体経路における神経入力の調節において重要な役割をもつことを示唆している（Myers and Undem, 1993, J. Physiol., 470, 665-679；Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426-429；Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712-720；Arenas et al. 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8）。しかしながら、該公知アンタゴニストはそれらのペブチド様性質のために代謝の観点からあまりにも不安定であり、実用的な治療薬として供することができない。
【０００４】
国際公開番号WO 00／58307には、ナフチリジン誘導体のような一連のアリール縮合２,４−二置換ピリジンが記載されており、それらがＮＫ3受容体アンタゴニストとして生物学的活性を呈することが述べられている。
【０００５】
本発明の化合物はキノリン誘導体である。以前に別のキノリン誘導体が選択的ＮＫ3アンタゴニストとして記載されていた。例えば、国際公開番号WO 95／32948およびWO 96／02509には、一連の選択的かつ強力なＮＫ3受容体アンタゴニストが記載されている。
【０００６】
国際公開番号WO 00／64877には、一連の２−アミノキノリンカルボキサミドがニューロキニン受容体リガンドとして記載されている。
【０００７】
国際公開番号WO 00／58303には、一連の４−置換キノリン誘導体が記載されており、それらがＮＫ3および／またはＧＡＢＡ(Ａ)受容体リガンドであることが述べられている。かかる化合物は、キノリン環のＣ(４)位における窒素含有複素環部分の存在によって特徴付けられる。
【０００８】
国際公開番号WO 97/21680、WO 98/52942、WO 00/31037、WO 00/31038、WO 02/38547、WO 02/38548、WO 02/43734、WO 02/44154およびWO 02/44165には、合わせたＮＫ3およびＮＫ2受容体アンタゴニストとしての生物学的活性を有する化合物が記載されている。
【０００９】
本発明者らは、この度、公知のペプチドＮＫ3受容体アンタゴニストと比べて代謝の観点からかなり安定であり、かつ、治療的有用性を有する可能性のあるさらに新しいクラスの非ペプチドＮＫ3アンタゴニストの知見を得た。これらの化合物はまた、ＮＫ2アンタゴニスト活性を有しており、したがって、タキキニン受容体、特に、ＮＫ3およびＮＫ2の過剰刺激によって特徴付けられる広範囲に及ぶ様々な臨床的症状の予防および治療に使用できる可能性があると考えられる。
【００１０】
これらの症状としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進症、咳のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎および春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒、例えば、皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；移植組織の拒絶反応のような有害な免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のような免疫亢進または抑制に関連した障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のような内臓のニューロン制御に付随した障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害；妊娠における子癇前症に伴う血圧上昇、タンパク尿、凝固障害、末梢浮腫および脳浮腫が挙げられる（以下、「第一の症状」と称する）。
【００１１】
これらの化合物のうち特定のものはまたＣＮＳ活性も示し、故に、不安、うつ病、精神病および統合失調症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連認知症、アルツハイマー型の老年認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘発性神経障害および神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維形成性および膠原性疾患；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管攣縮性疾患、例えば、アンギナ、片頭痛およびレイノー病、ならびに、疼痛または侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するかまたはそれに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達（以下、「第二の症状」と称する）の治療に特に有用であると考えられる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として有用であると考えられる。
【００１３】
本発明の特定の化合物はまた、意外にも有利な薬化学的性質を示すことが見出された。
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明によると、下記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物が提供される：
【化１】
2006517226.tif 000003
式中、
Ｒ1はＨ、または置換または非置換の(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ2は置換または非置換のアリール、(Ｃ3-7)シクロアルキルまたは複素環であり；
Ｒ3はＨ、または置換または非置換の(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリールまたは複素環であり；
ＡはＮＲ8またはＯであり；
Ｒ8はＨ、または置換または非置換の(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ4は置換または非置換の複素環であり；
Ｒ5はＨ、またはアルキル、アルケニル、アリール、アルコキシまたはそれらのヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアルキル、ハロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジアルキルアミノからなる群から独立して選択される３個までの置換基であるか；またはＲ5は、２個の隣接環原子を架橋するように配置されている架橋部分を表し、ここで、該架橋部分はアルキルまたはジオキシアルキレンを含んでおり；
Ｒ6はＨまたはハロであり；
Ｒ7はオキソであり；
ｎは１〜４である。
【００１５】
好ましくは、Ｒ1はメチルである。
【００１６】
好適には、Ｒ2は置換または非置換のアリールまたは(Ｃ3-7)シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ2は置換または非置換のフェニルまたはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ2は非置換のフェニルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
好ましくは、Ｒ3は(Ｃ1-6)アルキルまたは複素環である。メチルが最も好ましいＲ3基である。他の最も好ましいＲ3基は置換および非置換のモルホリノ、ピペリジン、ピロール、ピペリジン、チオフェン、イミダゾールおよびピラゾールである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ8はＨまたはメチルである。
好ましくは、Ｒ4は置換または非置換の２−チエニルまたは３−チエニルである。最も好ましくは、Ｒ4は非置換の２−チエニルまたは３−チエニルである。
好ましくは、Ｒ5はＨまたはフルオロである。
好ましくは、Ｒ6はＨまたはフルオロである。
好ましくは、ｎは１である。
【００１９】
タキキニン受容体、特に、ＮＫ3およびＮＫ2の過剰刺激によって特徴付けられる症状の治療および／または予防に有用な薬剤として特に関心のある式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、
３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−カルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−｛４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
６−フルオロ−３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
６−フルオロ−３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−｛４−[２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−｛[(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、
３−(４−｛[(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、および
３−｛４−[(メチル−チオフェン−２−イルメチル)−カルバモイル)−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド、または
それらの医薬上許容される塩である。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心 − 例えば、式（Ｉ）で示される化合物においてアステリスク（＊）で標識された炭素原子 − を有することができ、したがって、２種類以上の立体異性体形態で存在することができる。本発明は、全てのこのような立体異性体形態、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。特に、本発明は、式（Ｉ）においてアステリスクを付した炭素原子が式（Ｉｂ）：
【化２】
2006517226.tif 000004
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｘは式
【化３】
2006517226.tif 000005
（式中、Ｒ7およびＲ3は式（Ｉ）に関する定義と同じである）
で示される部分を表す］
において示される立体化学を有する化合物を包含する。
【００２１】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬添加剤を除いて医薬上許容されるレベルの純度を有し、かつ、通常の投与量で毒性が考えられる物質を含まないことを意味する。
【００２２】
実質的に純粋な形態は、一般に、（通常の医薬添加剤を除いて）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を少なくとも５０％、好ましくは、７５％、より好ましくは、９０％、さらにより好ましくは、９５％含有する。
【００２３】
一の好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物におけるかかる形態を含む、結晶形である。塩および溶媒和物の場合、付加的なイオン部分および溶媒部分もまた非毒性でなければならない。
【００２４】
適当な塩は医薬上許容される塩である。
適当な医薬上許容される塩としては、慣用の医薬酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
【００２５】
適当な医薬上許容される塩としては、式（Ｉ）で示される化合物の酸性部分が存在する場合には該酸性部分の塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性ヒドロキシ基の塩が挙げられる。
【００２６】
適当な酸性部分の塩としては、例えば、アルミニウムのような金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(２−ヒドロキシエチル)−アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンのようなヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩が挙げられる。
【００２７】
適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。
適当な医薬上許容される溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００２８】
「アルキル」なる用語または(Ｃ1-6)アルキルは（別のことを特記しない限り）、単独で使用する場合または（「アルコキシ」基のような）他の基の一部をなす場合、炭素原子１〜６個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル基が挙げられる。
【００２９】
「アルケニル」なる用語または(Ｃ1-6)アルケニルは（別のことを特記しない限り）、単独で使用する場合または他の基の一部をなす場合、少なくとも１個の二重結合Ｃ＝Ｃを含み、かつ、炭素原子２〜６個を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭素鎖を包含する。
【００３０】
「炭素環」なる用語はシクロアルキルおよびアリール環を表す。
【００３１】
「シクロアルキル」なる用語は環炭素原子３〜７個を有する基を包含する。
【００３２】
(Ｃ1-6)アルキル、(Ｃ1-6)アルケニル、または(Ｃ3-7)シクロアルキル基についての好適な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、モノ−およびジ−(Ｃ1-6)アルキルアミノカルボキシアミド、スルホンアミド、(Ｃ1-6)アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アリール、複素環および(Ｃ3-7)シクロアルキルからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
【００３３】
「アリール」なる用語としては、フェニルおよびナフチルが挙げられ、好ましくは、フェニルであり、該フェニルは、別のことを特記しない限り、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシまたはアルキルカルボニル基から選択される置換基を５個まで、好ましくは、３個まで含んでいてもよい
【００３４】
「芳香族複素環基」なる用語としては、環原子５〜１２個、好適には、５または６個を含有し、かつ、環または各環中にＳ、ＯまたはＮから選択されるヘテロ原子４個までを含む芳香族複素環を含む基が挙げられる。
【００３５】
「アルキルカルボキシ」および「シクロアルキルアルキル」などのような複合語は、２つの連結した基を含む化合物の要素を表し、該用語において後方に命名された基が連結基であり、「アルキルカルボキシ」は(アルキル)−ＣＯＯ−を意味し、「シクロアルキルアルキル」は(シクロアルキル)−(アルキル)−を意味する。
【００３６】
別のことを特記しない限り、複素環基について好適な置換基は、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基を包含するか、または、隣接する炭素原子上の２個の置換基はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基、好ましくは、ベンゼン環を形成し得、ここで、これらの２個の置換基によって表されるアリール基の炭素原子自体は置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３７】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を表す。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「アシル」なる用語としては、酸の残基、特に、アルキル−またはアリール−カルボニル基のようなカルボン酸の残基が挙げられる。
【００３９】
ある種の試薬は本明細書において略して記載する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩をいう。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいい、ＴＨＦはテトラヒドロフランをいい、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンをいい、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルをいい、ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンをいい、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルをいい、ＤＭＥはジメトキシエタンをいい、ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいい、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドをいい、Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭触媒をいい、ＰＰＡはポリリン酸をいい、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドをいい、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートをいい、ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＥＡはトリエチルアミンをいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいい、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう。
【００４０】
本発明はまた、一の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化４】
2006517226.tif 000006
［式中、Ｒ'4、Ｒ'5、Ｒ'6およびＸ'は、それぞれ、式（Ｉ）または（Ｉｂ）に関して上記にて定義したＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸであるか、または、それぞれ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸに転換可能な基である］で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）：
【化５】
2006517226.tif 000007
［式中、Ｒ'1およびＲ'2は、それぞれ、式（Ｉ）についてて定義したＲ1およびＲ2であるか、またはＲ1およびＲ2に転換可能な基または原子である］で示される化合物とを反応させて、式（Ｉｃ）：
【化６】
2006517226.tif 000008
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は上記定義と同じである］で示される化合物を形成すること、および、その後、以下の任意の工程：
（ｉ）Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6のいずれか１つをそれぞれ所望のＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6に転換して、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
のうち１つまたはそれ以上を行うこと
を含む方法を提供する。
【００４１】
他の基へ転換可能な好適な基としては、かかる基の保護形態が挙げられる。
【００４２】
好適には、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6であるか、または、その保護形態である。
【００４３】
式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が好ましい。
【００４４】
式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合が望ましい。
式（ＩＩ）で示される化合物の好適な活性誘導体は、式（ＩＩ）で示される化合物の過渡活性形態、または式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基が異なる基または原子によって、例えば、アシルハライド、好ましくは、塩化物、またはアシルアジドまたはカルボン酸無水物によって置換された誘導体である。
【００４５】
他の好適な活性誘導体としては、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシル部分とクロロギ酸アルキルとの間で形成された混酸無水物；活性エステル、例えば、シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２,４,６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルが挙げられ；別に、式（ＩＩ）で示される化合物のカルボキシ基はカルボジイミドまたはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて活性化することができる。
【００４６】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は選ばれた個々の化合物に適当な慣用条件下にて行われる。一般に、式（ＩＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、該活性誘導体を製造するのに使用されると同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、該活性誘導体を製造した後、in situで式（Ｉｃ）で示される化合物を形成し、その後、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物を製造する。
【００４７】
例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、
（ａ）−７０〜５０℃の範囲（好ましくは、−１０〜２０℃の範囲）の温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような好適な非プロトン性溶媒中にて、無機または有機塩基の存在下で、まず、酸塩化物を製造し、次いで、該塩化物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とをカップリングさせること；または、
（ｂ）所望の生成物が好適な速度で形成される温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば、０℃の温度で、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合液、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の混合液のような非プロトン性溶媒中、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドのような適当な縮合剤の存在下にて、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避するためのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972を参照）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下にて、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理すること
により行われ得る。
【００４８】
好ましい反応を下記スキーム１に示す：
【００４９】
スキーム１
【化７】
2006517226.tif 000009
ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は上記定義と同じである。
【００５０】
式（ＩＩ）で示される化合物の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを用いる場合、スキーム１において式（Ｉｃ）で示される化合物への転換の前に式（ＩＩ）で示される化合物への加水分解が必要とされる。このような加水分解は、３０〜１００℃の範囲の温度で１０〜３６％塩酸のような酸性条件下にて行うことができる。
【００５１】
式（Ｉｃ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に転換し得るか、または、式（Ｉ）で示される一の化合物を適当な置換基の相互転換により式（Ｉ）で示される別の化合物に転換し得ることが理解されるであろう。かくして、式（Ｉ）および（Ｉｃ）で示される特定の化合物は、本発明の他の化合物を形成するのに有用な中間体である。
【００５２】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6のうちの少なくとも１個が、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6以外である上記にて定義した式（Ｉｃ）で示される化合物を転換させて式（Ｉ）で示される化合物を得ること；および、その後、所望により、以下の任意工程：
（ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法を提供する。
【００５３】
適当には、式（Ｉｃ）で示される化合物において、可変記号Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6であるか、または、それらはその保護形態である。
【００５４】
上記転換、保護および脱保護は、適当な慣用試薬および条件を用いて行われ、さらに以下に記載する。
【００５５】
Ｒ2がＣ5またはＣ7シクロアルキル基であり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ1がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、J. Org. Chem. (1996), 61(12), 4130-4135に記載されている。Ｒ2がフェニルであり、Ｒ3がイソプロピルであり、Ｒ1がＨである式（ＩＩＩ）で示されるキラル化合物は、例えば、Tetrahedron Lett. (1994), 35(22), 3745-6に記載されている公知化合物である。
【００５６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の商業的に入手可能な化合物であるか、または、それらは公知の方法、または公知化合物の製造に用いられる方法と類似の方法、例えば、Liebigs Ann. der Chemie, (1936), 523, 199に記載されている方法によって公知化合物から製造することができる。
【００５７】
本発明のいくつかの実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＩＶ）：
【化８】
2006517226.tif 000010
［式中、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は上記定義と同じであり、Ｌ1は臭素原子のようなハロゲン原子を表す］で示される化合物またはその対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを式（Ｖ）：
【化９】
2006517226.tif 000011
［式中、Ｒ3およびＲ7は式（Ｉ）に関する定義と同じであるか、またはその保護形態である］
で示される化合物と反応させることにより製造される。
【００５８】
好適には、式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルと式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、慣用のアミノ化条件下にて行われ、例えば、Ｌ1が臭素原子である場合には、該反応は、好都合には、所望の生成物が適当な速度で形成される温度で、通常、周囲温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中にて行われ；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＫ2ＣＯ3の存在下にて行われる。
【００５９】
式（Ｖ）で示される化合物は公知の商業的に入手可能な化合物であるか、または、それらは公知化合物を製造するのに使用される方法と類似の方法、例えば、Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559；Synthesis (1975), 135、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), ７, 555、または Protective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991)に記載されるている方法、または本明細書に記載する他の方法を用いて製造することができる。
【００６０】
式（ＩＶ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルは、式（ＶＩ）：
【化１０】
2006517226.tif 000012
［式中、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は式（ＩＩ）に関する上記定義と同じである］
で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルの適当なハロゲン化により製造され得る。
【００６１】
適当なハロゲン化試薬は、所望のハロゲン原子の性質に応じた慣用の試薬であり、例えば、Ｌ1が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００６２】
式（ＶＩ）で示される化合物または対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルのハロゲン化は、適当には、慣用条件下にて行われ、例えば、臭素化は、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のような高温で、例えば、８０℃で、四塩化炭素ＣＣｌ4、または１,２−ジクロロエタンまたはＣＨ3ＣＮのような不活性溶媒中にてＮＢＳで処理することにより行われる；好ましくは、該反応は、触媒量のベンゾイルペルオキシドの存在下にて行われる。
【００６３】
式（ＶＩ）で示される化合物は、好都合には、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2006517226.tif 000013
［式中、Ｒ'5およびＲ'6は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＩＩＩ）：
【化１２】
2006517226.tif 000014
［式中、Ｒ'4は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることにより製造される。
【００６４】
式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＸＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、Pfitzinger反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886)、J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888)、J. Chem. Soc. 106 (1948)およびChem. Rev. 35, 152 (1944)を参照）を用いて、例えば、エタノールのようなアルカノール溶媒中にて、所望の生成物が適当な速度で形成される温度であるが一般的には溶媒の還流温度のような高温で、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下にて行われる。Pfitzinger反応は、また、J. Med. Chem. 38, 906 (1995)に記載されているような、所望の生成物が適当な速度で形成される温度であるが一般的には高温で、酢酸または塩酸のような酸の存在下にて行うことができる。
【００６５】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは公知化合物を製造するのに用いられる方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955)；J. Org. Chem. 21, 169 (1955)に記載されている方法に従って製造される。
【００６６】
別法として、式（ＶＩ）で示される化合物は、好都合には、オキソ酪酸の存在下にて、式（ＸＩＶ）：
【化１３】
2006517226.tif 000015
［式中、Ｒ'5およびＲ'6は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＶ）：
【化１４】
2006517226.tif 000016
［式中、Ｒ'4は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００６７】
式（ＸＩＶ）で示される化合物と式（ＸＶ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、Doebner反応条件（例えば、Chem. Ber. 29, 352 (1894)；Chem. Revs. 35, 153, (1944)；J. Chem. Soc. B, 1969, 805を参照）を用いて、例えば、所望の生成物が適当な速度で形成される温度であるが一般的には溶媒の還流温度のような高温で、エタノールのようなアルコール系溶媒中にて行われる。
【００６８】
式（ＸＩＶ）で示される化合物および式（ＸＶ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、例えば、Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistryに記載されるような公知化合物の製造に用いられる方法に従って製造される。
【００６９】
本発明のいくつかの別の実施態様において、式（ＩＩ）で示される化合物は、上記にて定義した式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
2006517226.tif 000017
［式中、Ｒ'4は式（ＩＩ）に関する定義と同じであり、Ｔ5は基：
【化１６】
2006517226.tif 000018
であり、ここで、Ｙはベンジル基のような保護基、特に、tert−ブトキシカルボニル基のような塩基性条件下で安定な保護基である］
で示される化合物と反応させること；および、その後、所望により、保護基を例えば脱水素により除去すること、および／または基Ｔ5を式：
【化１７】
2006517226.tif 000019
で示される基に転換することにより製造される。
【００７０】
式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、好都合には、Pfitzinger反応条件（例えば、J. Prakt. Chem. 33, 100 (1886)、J. Prakt. Chem. 38, 582 (1888)、J. Chem. Soc. 106 (1948)およびChem. Rev. 35, 152 (1944)を参照）を用いて、例えば、所望の生成物が適当な速度で形成される温度であるが一般的には溶媒の還流温度のような高温で、エタノールのようなアルカノール系溶媒中にて、好ましくは、水酸化カリウムまたはカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在下にて行われる。
【００７１】
【化１８】
2006517226.tif 000020
の保護形態は、保護される基の特定の性質に従って異なるが、通常の化学慣習に従って選択される。
【００７２】
【化１９】
2006517226.tif 000021
へ転換可能な基としては、考慮中の基の特異的な性質に応じて、必要かつ適当な慣用の化学慣習によって指示される基が挙げられる。
【００７３】
【化２０】
2006517226.tif 000022
の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＴ5を
【化２１】
2006517226.tif 000023
に転換するための転換方法は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994およびChemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；またはAdvanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992のような標準テキストを参照して考慮中の個々の基に応じて当該技術分野において慣用的に用いられる方法である。
【００７４】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、まず、式（ＩＸ）：
【化２２】
2006517226.tif 000024
［式中、Ｒ'5は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物をハロゲン化、好ましくは、臭素化、またはメシル化すること、および、その後、このようにして得られたハロゲン化またはメシル化生成物と基Ｔ5を形成する能力を有する化合物とを反応させて式（ＶＩＩ）で示される所望の化合物を得ることにより、式（ＩＸ）で示される化合物から製造される。
【００７５】
Ｔ5が基
【化２３】
2006517226.tif 000025
である場合、基Ｔ5を形成する能力を有する化合物は、上記にて定義した式（Ｖ）で示される化合物である。
【００７６】
式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化は、適当には、慣用のハロゲン化試薬を用いて行われる。メシル化は、好都合には、０℃のような室温以下の温度でメチレンジクロリドのような不活性溶媒中、好ましくは、トリエチルアミンの存在下にて、メシルクロリドを用いて行われる。
【００７７】
式（ＩＸ）で示される化合物と基Ｔ5を形成する能力を有する化合物との間の反応条件は、反応体の特異的な性質によって指示される慣用条件であり、例えば、所望のＴ5が基
【化２４】
2006517226.tif 000026
であり、基Ｔ5を形成する能力を有する所望の化合物が上記にて定義した式（Ｖ）で示される化合物である場合、式（ＩＸ）で示される化合物のハロゲン化またはメシル化生成物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応は、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物との間の反応について記載した条件と類似の条件下にて行われる。
【００７８】
基Ｔ5を形成する能力を有する他の化合物はＴ5の特定の性質に依存するが、Chemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；およびAdvanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992のような標準テキストを参照して慣用的な化学慣習によって指示される適当な化合物である。
【００７９】
式（ＩＸ）で示される化合物は、式（Ｘ）：
【化２５】
2006517226.tif 000027
［式中、ａは式（ＶＩＩＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
【化２６】
2006517226.tif 000028
［式中、Ｒ'5は式（ＩＩ）に関する定義と同じである］
で示されるリチウム塩と反応させることにより製造され得る。
【００８０】
式（Ｘ）で示される化合物と式（ＸＩ）で示される化合物との間の反応は、所望の生成物が適当な速度で形成される温度で、通常、−１０℃〜−３０℃の反応のような低温で、例えば、−２０℃で、ジエチルエーテルのような非プロトン性溶媒中にて行われ得る。
【００８１】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するのに用いられる方法、例えば、J. Org. Chem. 21, 171 (1955)；J. Org. Chem. 21, 169 (1955)に記載されている方法に従って製造される。
【００８２】
式（Ｘ）で示される化合物および式（ＸＩ）で示される化合物は公知化合物であるか、または、それらは、公知化合物を製造するのに用いられる方法、例えば、Krow G. R. in Organic Reactions, Vol 43, page 251, John Wiley & Sons Inc. 1994（式（Ｘ）で示される化合物について）およびOrganometallics in Synthesis, Schlosser M.(Ed), John Wiley & Sons Inc. 1994（式（ＸＩ）で示される化合物について）によって記載されている方法に従って製造される。
【００８３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩および／またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＸＶＩ）：
【化２７】
2006517226.tif 000029
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6の各々は、それぞれ、上記にて定義したＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6であるか、または、それぞれ、上記にて定義したＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6に転換可能な基であり（ただし、Ｒ'2は、特性において芳香族以外である）、Ｌ1は、臭素原子のようなハロゲン原子を表す］
で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物またはその保護形態またはそれに転換可能な基と反応させること；および、その後、以下の任意工程：
（ｉ）Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6のうちいずれか１つを、それぞれ、所望のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6に転換して式（Ｉ）で示される化合物を得る工程；
（ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に転換する工程；および
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物の塩および／またはその溶媒和物を製造する工程
の１つまたはそれ以上を行うことを含む方法を提供する。
【００８４】
式（Ｖ）で示される化合物の保護形態は、保護される基の特定の性質に応じて様々であるが、通常の化学慣習に従って選択される。
【００８５】
Ｒ3に転換可能な基としては、考慮中のＲ3の特異的な性質に応じて、必要かつ適当な慣用の化学的慣習によって指示される基が挙げられる。
【００８６】
Ｒ3の保護形態を脱保護するための適当な脱保護方法およびＲ'3をＲ3に転換するための転換方法は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994およびChemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；またはAdvanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992のような標準テキストを参照して考慮中の個々の基に応じて当該技術分野において慣用的に用いられる方法である。
【００８７】
他の基に転換可能な適当な基としては、この基の保護形態が挙げられる。
【００８８】
適当には、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は、各々、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6を表すか、または、その保護形態を表す。
【００８９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の保護形態を脱保護するための好適な脱保護方法およびＲ'1、Ｒ'2、Ｒ'3、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6を、それぞれ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6に転換するための転換方法は、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994およびChemistry of the Amino Group, Patais (Ed.), Interscience, New York 1968；または Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992のような標準テキストを参照して考慮中の個々の基に応じて当該技術分野で慣用的に用いられる方法である。
【００９０】
適当には、式（ＸＶＩ）で示される化合物と式（ＸＶＩＩ）で示される化合物との間の反応は慣用のアミノ化条件下にて行われ、例えば、Ｌ1が臭素原子である場合には、該反応は、好都合には、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、通常、周囲温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような非プロトン性溶媒中にて行われる；好ましくは、該反応は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、水素化ナトリウムまたはＫ2ＣＯ3の存在下にて行われる。
【００９１】
式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は公知の商業的に入手可能な化合物であるか、または、それらは公知化合物を製造するのに用いられる方法と類似の方法；例えば、Chemistry of the Amino Group, Patais(Ed.), Interscience, New York 1968；Advanced Organic Chemistry, March J, John Wiley & Sons, New York, 1992；J. Heterocyclic Chem. (1990), 27, 1559；Synthesis (1975), 135, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997), 7, 555またはProtective Groups in Organic Synthesis (second edition), Wiley Interscience, (1991)に記載されている方法、または本明細書に記載される他の方法を用いて製造することができる。
【００９２】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２８】
2006517226.tif 000030
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は式（ＸＶＩ）に関する定義と同じである］
で示される化合物の適当なハロゲン化によって製造される。
【００９３】
適当なハロゲン化試薬は、所望のハロゲン原子の性質に応じた慣用の試薬であり、例えば、Ｌ1が臭素である場合、好ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００９４】
式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物のハロゲン化は慣用条件下にて行われ、例えば、臭素化は、所望の生成物が適当な速度で形成される温度で、適当には、６０℃〜１００℃の範囲の温度のような高温で、例えば、８０℃で、四塩化炭素ＣＣｌ4、または１,２−ジクロロエタンまたはＣＨ3ＣＮのような不活性溶媒中にてＮＢＳで処理することにより行われる；好ましくは、該反応は、触媒量のベンゾイルペルオキシドの存在下にて行われる。
【００９５】
適当には、式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、上記にて定義した式（ＶＩ）で示される化合物またはその活性誘導体を、Ｒ'2が特性において芳香族以外である上記にて定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００９６】
上記のとおり、式（ＶＩ）で示される化合物が活性誘導体として反応混合物中に存在する場合が望ましい。
【００９７】
式（ＶＩ）で示される化合物またはその活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、選ばれた個々の化合物について適当な慣用条件下にて行われる。一般に、式（ＶＩ）で示される化合物が活性誘導体として存在する場合、該反応は、該活性誘導体を製造するのに用いたものと同一の溶媒および条件を用いて行われ、好ましくは、活性誘導体が製造された後、in situで式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物が形成される。
【００９８】
例えば、式（ＶＩ）で示される化合物の活性誘導体と式（ＩＩＩ）で示される化合物との間の反応は、
（ａ）−７０〜５０℃の範囲の温度（好ましくは、２０℃〜還流温度の範囲）でメチレンジクロリドまたはテトラヒドロフランのような適当な非プロトン性溶媒中にて無機または有機塩基の存在下にて、まず、酸塩化物を製造し、次いで、該塩化物を式（ＩＩＩ）で示される化合物とカップリングさせること；または
（ｂ）Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドのような適当な縮合剤の存在下、好ましくは、収率を最大にし、ラセミ化工程を回避するためのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（Synthesis, 453, 1972を参照）、またはＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下にて、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合液、例えば、容量比１：９〜７：３（ＭｅＣＮ：ＴＨＦ）の混合液のような非プロトン性溶媒中、所望の生成物が適当な速度で形成される温度、例えば、−７０〜５０℃の範囲の温度、好ましくは、−１０〜２５℃の範囲の温度、例えば、０℃で、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物で処理すること
により行われる。
【００９９】
好ましい反応を下記スキーム２に示す：
【０１００】
スキーム２
【化２９】
2006517226.tif 000031
【０１０１】
式（ＶＩ）で示される化合物の対応するアルキル（例えば、メチルまたはエチル）エステルを用いる場合、スキーム２において式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物に転換する前に加水分解が必要とされる。かかる加水分解は、３０〜１００℃の間の範囲の温度で、１０〜３６％塩酸のような酸性条件下にて行うことができる。
【０１０２】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の立体異性体形態で存在し得、本発明のプロセスは、ラセミ化合物および鏡像異性的に純粋な形態を生成し得る。したがって、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、上記にて定義した式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ）：
【化３０】
2006517226.tif 000032
（ＩＩＩａ）                                （ＩＩＩｃ）
［式中、Ｒ'1およびＲ'2は上記定義と同じである］
で示される適当な鏡像異性的に純粋な第１アミンと反応させて、式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）：
【化３１】
2006517226.tif 000033
（Ｉ'ａ）                                （Ｉ'ｃ）
［式中、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6は上記定義と同じである］
で示される化合物を得ることにより得ることができる。
【０１０３】
次いで、式（Ｉ'ａ）または（Ｉ'ｃ）で示される化合物を上記転換方法によって式（Ｉａ）または（Ｉｃ）：
【化３２】
2006517226.tif 000034
（Ｉａ）                                      （Ｉｃ）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義と同じである］
で示される化合物に転換することができる。
【０１０４】
光学異性体を分離するための別法は、慣用の分別的分離法、特に、分別結晶法を使用することである。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の純粋なエナンチオマーは、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物をエタノールまたはメタノールのような適当なアルコール系溶媒またはアセトンのようなケトン系溶媒中にて、ショウノウスルホン酸、酒石酸、Ｏ,Ｏ'−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸またはマンデル酸のような光学活性な強酸分割剤と反応させることにより形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により得られる。塩形成プロセスは、２０℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは、５０℃で行われるべきである。
【０１０５】
式（Ｉ）で示される一の化合物の式（Ｉ）で示されるさらなる化合物への適当な転換は、例えば、
（ｉ）例えば、希塩酸を用いて、例えば、緩酸加水分解により、ケタールをケトンに転換すること；
（ｉｉ）水素化ホウ素還元剤の使用によりケトンをヒドロキシ基に還元すること；
（ｉｉｉ）塩基加水分解を用いてカルボン酸エステル基をカルボキシル基に転換すること；および／または
（ｉｖ）水素化ホウ素還元剤の使用により、カルボン酸エステルをヒドロキシメチル基に還元すること
により一の基Ｘを別の基Ｘに転換することを含む。
【０１０６】
上記のとおり、必要な場合には、上記のとおり、通常、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6の保護形態である基Ｒ'1、Ｒ'2、Ｘ'、Ｒ'4、Ｒ'5およびＲ'6のＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6への転換は、適当な脱保護手順のような適当な転換条件を用いて行われ得る。
【０１０７】
上記反応のいずれにおいても、基質分子における反応性基は、例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. New York, 1991 (Second Edt.)またはKocienski, P. J. Protecting groups. George Thieme Verlag, New York, 1994によって記載されるような、慣用の化学慣習に従って保護および脱保護され得る。
【０１０８】
いずれもの上記反応における適当な保護基は、当該技術分野において慣用的に用いられるものである。かくして、例えば、適当なヒドロキシ保護基としては、ベンジルまたはトリアルキルシリル基が挙げられる。
【０１０９】
かかる保護基の形成および除去の方法は保護される分子に適当な慣用方法である。かくして、例えば、適当な化合物を臭化ベンジルのようなハロゲン化ベンジルで処理することによりベンジルオキシ基を製造でき、その後、所望により、該ベンジル基を、好都合には、接触水素添加またはトリメチルシリルヨージドもしくは三臭化ホウ素のような穏やかなエーテル開裂試薬を用いて除去することができる。
【０１１０】
本発明の化合物はスキームＩＩＩおよびＩＶに示される方法によって製造された。
【０１１１】
スキームＩＩＩ
【化３３】
2006517226.tif 000035
【０１１２】
試薬および条件：ａ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ；ｂ）ｉ）塩化オキサリル、ＤＭＦ（触媒）ＣＨ2Ｃｌ2；ｉｉ）(Ｓ)−シクロヘキシルエチルアミン、トリエチルアミン、ＣＨ2Ｃｌ2；ｃ）ＮＢＳ、ジベンゾイルペルオキシド、ＣＣｌ4；ｄ）２−オキソ−ピペラジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ3ＣＮ；ｅ）ＮａＨ、ブロモ酢酸エチルエステル、ＤＭＦ、１８時間、次いで、ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／水；ｆ）ジメチルアミン、ＨＢＴＵ、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ。
【０１１３】
かくして、塩基性条件下での１−(２−チエニル)−１−プロパノンとイサチンとの反応により所望のカルボン酸ＩＩＩ−３が得られる。酸塩化物への転換、次いで、Ｒ−(−)−１−シクロヘキシルエチルアミンとの反応によりアミドＩＩＩ−４が得られる。次に、ラジカル臭素化、次いで、ピペラジン−２−オンとのＳN２置換からなる二段法により、これを３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（ＩＩＩ−６）（WO0244165）へ転換する。ＤＭＦ中での中間体ＩＩＩ−６と水素化ナトリウムとの反応、次いで、ブロモ酢酸エチルエステルとの反応によりエステル中間体を生成する。続いて、同ポット中にて、メタノール／水（１：１）中における水酸化リチウムでの処理によりこれを酸に加水分解して、酸ＩＩＩ−７を精製する。この酸とジメチルアミンとのカップリングはＤＭＦ中にてＨＢＴＵおよび４−メチルモルホリンを用いて行われ、所望のアミドＩＩＩ−８が得られる。
【０１１４】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物はスキームＩＶに記載したものと類似の様式で製造することができる。
【０１１５】
スキームＩＶ
【化３４】
2006517226.tif 000036
【０１１６】
ａ）ＮａＨ、３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（５／１）、０℃；ｂ）ＨＣｌ、ジオキサン；ｃ）Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ブロモ酢酸エチルエステル；ｄ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ、ｅ）モルホリン、ＨＢＴＵ、４−メチルモルホリン、ＤＭＦ。
【０１１７】
かくして、塩基性条件下におけるキノリニルブロミドの３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルでのＳN２置換によりＢＯＣカルバマートＩＶ−５が得られる。酸性条件下でのＢＯＣ保護基の除去、次いで、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でのアミン生成物とブロモ酢酸エチルエステルとの反応により、エステルＩＶ−７が得られる。該エステルを塩基性条件下で加水分解することができ、次いで、ＨＢＴＵおよび４−メチルモルホリンの存在下で該酸生成物とモルホリンとをカップリングさせることにより所望のアミドＩＶ−９を得ることができる。
【０１１８】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、有用な医薬特性を有する。
【０１１９】
したがって、本発明はまた、活性な治療物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２０】
特に、本発明はまた、「第一の症状」および「第二の症状」の治療または予防のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１２１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
本発明はまた、「第一の症状」および「第二の症状」の治療用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２３】
上記のとおり、「第一の症状」としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気道反応亢進症、咳のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎、関節リウマチおよび炎症性疼痛のような炎症性疾患；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；眼炎症、結膜炎および春季結膜炎などのような眼疾患；皮膚疾患、皮膚障害および掻痒、例えば、皮膚の膨疹および発赤、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；移植組織の拒絶反応のような有害な免疫反応および全身性紅斑性狼瘡のような免疫亢進または抑制に関連した障害；潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）のような内臓のニューロン制御に付随した障害のような胃腸（ＧＩ）障害およびＧＩ管の疾患；尿失禁および膀胱機能の障害；腎障害が挙げられる。
【０１２４】
上記のとおり、「第二の症状」としては、不安、うつ病、精神病および統合失調症のような中枢神経系の障害；ＡＩＤＳ関連認知症、アルツハイマー型の老年認知症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性障害（例えば、癲癇）のような神経変性障害；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄性疾患ならびに糖尿病性神経障害、ＡＩＤＳ関連神経障害、化学療法誘発性神経障害および神経痛のような他の神経病理学的障害；アルコール症のような嗜癖障害；ストレス関連体性障害；肩／手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；摂食障害（例えば、摂食行動疾患）；強皮症および好酸球性肝蛭症のような線維形成性および膠原性疾患；血管拡張により引き起こされる血流障害および血管攣縮性疾患、例えば、アンギナ、片頭痛およびレイノー病、ならびに、疼痛または侵害受容、例えば、上記症状のいずれかに起因するかまたはそれに付随するもの、特に、片頭痛における痛みの伝達が挙げられる。
【０１２５】
本発明のかかる薬物および組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することにより調製され得る。それは、慣用手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有し得る。
【０１２６】
これらの慣用の賦形剤は、例えば、該症状を治療するための公知薬剤の組成物の調製におけると同様に用いられる。
【０１２７】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、１回投与剤形、および医薬または獣医学の分野において使用するのに適した剤形である。例えば、かかる製剤は、該症状の治療における薬剤として使用するための説明書を添付したパック剤形であってもよい。
【０１２８】
本発明の化合物に適当な投与量範囲は、使用されるべき化合物および患者の症状に依存する。また、とりわけ、効力と吸収性との関係ならびに投与回数および投与経路にも依存する。
【０１２９】
本発明の化合物または組成物は、いずれもの経路による投与のために処方され得、好ましくは、１回投与剤形またはヒト患者が自分自身で１回投与量を投与することができる剤形のものである。有利には、当該組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与または筋肉内投与に適している。製剤は、活性成分をゆっくりと放出するように設計され得る。
【０１３０】
組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、または液体製剤、例えば、液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であり得る。
【０１３１】
当該組成物、例えば、経口投与に適当な組成物は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有し得る。
【０１３２】
固体組成物は、ブレンド、充填または錠剤化などを含む慣用の方法により得ることができる。反復ブレンド操作を用いて、大量の充填剤を用いるこれらの組成物の全体にわたって活性薬剤を分布させることができる。当該組成物が錠剤、散剤またはロゼンジ剤の剤形である場合、固体医薬組成物の処方に適当な担体を用いることができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉およびチョークである。錠剤は、通常の製薬慣習において周知の方法に従って、特に、腸溶剤皮で被覆され得る。当該組成物は、経口摂取用カプセル剤、例えば、当該化合物を、所望により、担体または他の賦形剤と一緒に含有するゼラチンの経口摂取用カプセル剤の剤形であってもよい。
【０１３３】
液体として経口投与するための組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体組成物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；食用油を含む水性もしくは非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、精製ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステルまたはプロピレングリコールまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩水；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸；および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の添加剤を含有してもよい。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、非経口経路によって投与することもできる。慣用の製薬手順に従って、当該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与のために処方され得る。それらは、また、医薬上許容される液体、例えば、滅菌無パイロジェン水または非経口的に許容される油または液体混合液中の水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルションにおいて注射用剤形で提供するために処方され得る。該液剤は、静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤、溶液を血液に対して等張性にする緩衝剤または溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含有し得る。かかる剤形は、アンプル剤もしくは使い捨て注射器のような１回投与剤形で、または、適当な投与量を取り出すことができるビンのような反復投与剤形で、または注射用処方物を調製するために使用することができる固体剤形もしくは濃縮液の剤形で提供される。
【０１３５】
本発明の化合物は、鼻経路または経口経路による吸入によって投与することもできる。かかる投与は、所望により、例えば、炭化水素噴射剤に懸濁させていてもよい、本発明の化合物および適当な担体を含むスプレー処方物を用いて行うことができる。
【０１３６】
好ましいスプレー処方物は、超微粉砕した化合物粒子を、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含む。好ましくは、化合物の粒度は約２〜１０ミクロンである。
【０１３７】
本発明の化合物のさらなる投与様式は、皮膚パッチ処方物を用いる経皮送達を含む。好ましい処方物は、皮膚に粘着する感圧型接着剤中に分散した本発明の化合物を含み、これにより、患者への送達のために化合物を接着剤から皮膚を介して拡散させる。一定速度の経皮吸収のために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該技術分野で知られている感圧型接着剤を用いることができる。
【０１３８】
上記のとおり、化合物の有効投与量は、用いられる特定化合物、患者の症状、ならびに投与回数および投与経路に依存する。１回投与量は、一般に、２０〜１０００ｍｇを含有し、好ましくは、３０〜５００ｍｇ、特に、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含有する。当該組成物は、１日１回またはそれ以上、例えば、１日２、３または４回投与することができ、７０ｋｇの成人についての総１日投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇの範囲である。別法として、１回投与量は活性成分２〜２０ｍｇを含有し、所望により、複数回投与して先の１日投与量を投与することができる。
【０１３９】
本発明の化合物は、本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。
【０１４０】
本発明はまた、哺乳動物、特に、ヒトにおける「第一の症状」および「第二の症状」の治療および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効な非毒性の医薬上許容される量を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
本発明の化合物のＮＫ3リガンドとしての活性は、放射能標識ＮＫ3リガンドである[125Ｉ]−[Ｍｅ−Ｐｈｅ7]−ＮＫＢまたは[3Ｈ]−ＳｅｎｋｔｉｄｅのモルモットおよびヒトＮＫ3受容体（Renzetti et al, 1991, Neuropeptide, 18, 104-114；Buell et al, 1992, FEBS, 299(1), 90-95；Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967-972）への結合を阻害するそれらの能力によって測定される。
【０１４２】
使用される該結合アッセイによって、平衡状態においてＮＫ3受容体への[125Ｉ]−[Ｍｅ−Ｐｈｅ7]−ＮＫＢおよび[3Ｈ]−Ｓｅｎｋｔｉｄｅ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ50）を測定することができる。
【０１４３】
結合アッセイにより、各試験化合物について、二重または三重に行われる２〜５つの個別実験の平均ＩＣ50値が得られる。最も強力な本発明の化合物は、１０〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ50値を示す。本発明の化合物のＮＫ3−アンタゴニスト活性は、モルモットの回腸（Maggi et al, 1990, Br. J. Pharmacol., 101, 996-1000）およびウサギの摘出した虹彩括約筋（Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol., 199, 9-14）のｓｅｎｋｔｉｄｅ誘発性収縮、ならびにヒトＮＫ3受容体媒介Ｃａ++動員（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）を阻害するそれらの能力によって測定される。モルモットおよびウサギインビトロ機能アッセイにより、各試験化合物について、３〜８つの個別実験の平均ＫB値が得られる。ここで、ＫBは、ｓｅｎｋｔｉｄｅの濃度応答曲線において２倍の右方シフトを生じるのに必要な個々の化合物の濃度である。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＢにより誘発されるＣａ++動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ50値）を測定することができる。このアッセイでは、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。
【０１４４】
本発明の化合物のＮＫ−２リガンドとしての活性は、放射能標識ＮＫ−２リガンドである[125Ｉ]−ＮＫＡまたは[3Ｈ]−ＮＫＡのヒトＮＫ−２受容体（Aharony et al, 1992, Neuropeptide, 23, 121-130）への結合を阻害する能力によって測定される。
【０１４５】
使用される該結合アッセイにより、平衡状態においてＮＫ−２受容体への[125Ｉ]−ＮＫＡおよび[3Ｈ]−ＮＫＡ特異的結合を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ50）を測定することができる。
【０１４６】
結合アッセイにより、各試験化合物について、二重または三重に行われる２〜５つの個別実験の平均ＩＣ50値が得られる。本発明の最も強力な化合物は、１〜１０００ｎＭ、例えば、１〜１００ｎＭの範囲のＩＣ50値を示す。本発明の化合物のＮＫ−２−アンタゴニスト活性は、ヒトＮＫ−２受容体媒介Ｃａ++動員を阻害するそれらの能力によって測定される（Mochizuki et al, 1994, J. Biol. Chem., 269, 9651-9658）。ヒト受容体機能アッセイにより、アゴニストＮＫＡにより誘発されるＣａ++動員を５０％減少させるのに必要な個々の化合物の濃度（ＩＣ50値）を測定することができる。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、アンタゴニストとして作用する。
【０１４７】
当該症状の治療における本発明の化合物の治療能は、齧歯類の疾患モデルを用いて評価することができる。
【０１４８】
上記のとおり、式（Ｉ）で示される化合物は、また、診断手段として有用であると考えられる。したがって、本発明は、患者の症状に関与するニューロキニン−３およびニューロキニン−２受容体活性の程度（正常、活性過剰または活性不足）を評価するための診断手段として使用するための式（Ｉ）で示される化合物を包含する。かかる使用は、例えば、患者から採取した細胞試料のタキキニンアゴニスト誘発性イノシトールホスフェート代謝回転または電気生理学的活性化を包含するがこれらに限定されない該活性を有するアンタゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の使用を含む。式（Ｉ）で示される化合物の存在下または不在下でのかかる活性の比較は、ＮＫ−２およびＮＫ−３受容体がこの組織におけるアゴニスト効果の媒介に関与する程度を明らかにする。
【０１４９】
記述および実施例
核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ４００分光計を用いて４００ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ3はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは内部標準テトラメチルシランからのダウンフィールドを百万分率（δ）で記録する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。連続波赤外（ＩＲ）スペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ６８３赤外分光計にて記録し、フーリエ転換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００ Ｄ赤外分光計にて記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルは透過モードで記録し、バンドの位置は逆波数（ｃｍ-1）で記録される。質量スペクトルは、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて、ＶＧ ７０ ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置のいずれかにて測定した。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素分析器を用いて得た。融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置にて測定し、補正されていない。全ての温度は摂氏で記録される。
【０１５０】
Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーのために用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーのどちらもＥ. Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。
【０１５１】
（実施例）
以下の合成の実施例において、温度は摂氏（℃）である。他に特記しない限り、全ての出発物質は商業的供給源から入手した。逆相ＨＰＬＣ（他に特記しない限り）について、Ｈ2Ｏ中１０％ＣＨ3ＣＮから９０％ＣＨ3ＣＮまでの１０分勾配を用いて２０ｍＬ／分での５０×２０ｍｍＩ. Ｄ. ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラムは、各操作の最後にＨ2Ｏ中９０％ＣＨ3ＣＮにて２分間保持して用いた。さらに詳細に説明せずとも、当業者であれば上記記載事項を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。これらの実施例は本発明を例示するものであって、その範囲を制限するものではない。発明者に保有されるものについては特許請求の範囲に言及する。
【０１５２】
実施例１
３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
１ａ）３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸(Ｓ)−(１−シクロヘキシルエチル)アミド
迅速に撹拌している四塩化炭素（３５０ｍＬ）にメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸(Ｓ)−(１−シクロヘキシル−エチル)アミド１０ｇ（０.０２６５ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド９.４ｇ（０.０５２８ｍｏｌ）を懸濁させた。該混合物を熱水浴中にて８０℃に加温した後、ジベンゾイルペルオキシド（１.２８ｇ、０.００５３ｍｏｌ）を一度に添加した。該混合物を還流下にて３０分間加熱し、次いで、氷浴中にて急速に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧除去して、粗製物質を得、これをそれ以上には精製せずに次工程で用いた。
【０１５３】
１ｂ）３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸(Ｓ)−(１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸(Ｓ)−(１−シクロヘキシルエチル)アミド（実施例１ｃ）、２−オキソ−ピペラジン（２.６４ｇ、２６.４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９.２ｍＬ、５２.８ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて一夜保持した。該溶液を蒸発乾固させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配液 − ８０ ＥｔＯＡｃ／２０ ヘキサン／２ ＴＥＡから１００ ＥｔＯＡｃ／２ ＴＥＡ）により精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、得られた固体をジクロロエタンから再結晶した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配液 − ７０ ＥｔＯＡｃ／３０ ヘキサン／２ ＴＥＡから１００ ＥｔＯＡｃ／２ ＴＥＡ）により、残存する不純物を除去して、純粋な生成物１.８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７ Ｍ＋。
【０１５４】
１ｃ）｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（１.５ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０.１９ｇ、７.８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ中混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチルエステル（０.３５ｍＬ、３.１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度でさらに１８時間攪拌した。次いで、該反応混合物に水酸化リチウム（１００ｍｇ）のメタノールおよび水（１：１）２ｍＬ中混合物を添加した。１８時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。逆相ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ（１０分間にわたって１０／９０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ））で溶離して、所望の生成物（１.５４ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３５.２（Ｍ+）、１.８４分。
【０１５５】
１ｄ）３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ、１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １.０ｍＬ中溶液にジメチルアミン（０.１４ｍＬ、０.２９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６３μｌ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、酢酸エチルと水との間で分配させた。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製してアセトニトリル／水（１０分間にわたって１０／９０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ））で溶離して、所望の生成物（６７ｍｇ、６３％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）５６２.０（Ｍ+）、１.９７分。
【０１５６】
実施例２
３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とモルホリンとをカップリングさせて標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０４.２（Ｍ+）、１.９７分。
【０１５７】
実施例３
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとをカップリングさせて４−(２−｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−エタノイル)−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。該粗製化合物をメタノール３ｍＬに溶解し、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）と一緒に１時間攪拌した。該混合物を濃縮して粗製生成物を得、逆相ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水（１０分間にわたって１０／９０（ｖ／ｖ）から９０／１０（ｖ／ｖ））で溶離して、所望の生成物（３５ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０３.６（Ｍ+）、１.６３分。
【０１５８】
実施例４
３−(４−カルバモイルメチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とアンモニアとをカップリングさせて標記化合物を得た（４９％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３４.２（Ｍ+）、１.７９分。
【０１５９】
実施例５
３−｛４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とＮ−メチルピペラジンとをカップリングさせて標記化合物を得た（１６％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１７.２（Ｍ+）、１.６２分。
【０１６０】
実施例６
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とピペリジンとをカップリングさせて標記化合物を得た（６３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０２.０（Ｍ+）、２.１９分。
【０１６１】
実施例７
３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とピロリジンとをカップリングさせて標記化合物を得た（４３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８７.６（Ｍ+）、２.０７分。
【０１６２】
実施例８
３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
８ａ）３−｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸
３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（実施例１ｃ）（１００ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ中溶液に水酸化カリウム（３５ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アクリル酸エチル（０.０３３ｍＬ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗製物質を得た。これをそれ以上には精製せずに次工程に直接使用した。
【０１６３】
８ｂ）３−[４−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、３−｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−プロピオン酸（実施例８ａ）とモルホリンとをカップリングさせて標記化合物を得た（８４％、二段階）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１８.４（Ｍ+）、１.９９分。
【０１６４】
実施例９
３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
ａ）４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３２０ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）の０℃でのＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合液中溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、１９２ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。該混合物を０℃に再冷却した後、３−ブロモメチル−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（WO0244165）（７３１ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、該反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、酢酸エチルと食塩水との間で分配させた。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、移動相として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより精製して、標記化合物６１６ｍｇを得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５７７.０（Ｍ+）。
【０１６５】
ｂ）３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド・ＨＣｌ塩
４−｛４−[((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルアミノ)−メチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１６ｍｇ）にジオキサン中ＨＣｌ（４.０Ｍ、６.７５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて標記化合物を得た（６２４ｍｇ）：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４７７.２（Ｍ+）。
【０１６６】
ｃ）｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル
３−(２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド・ＨＣｌ塩（６００ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５１ｍｇ、３.５１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチルエステル（２９３ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。該反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して標記化合物６００ｍｇを得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６３.２（Ｍ+）。
【０１６７】
ｄ）｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸
｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（６００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に水酸化リチウム（２２４ｍｇ、５.３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残留物に酢酸（１０％）をｐＨ＝４になるまで添加し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して標記化合物７００ｍｇを得た：ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３５.２（Ｍ+）。
【０１６８】
ｅ）３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｃ）に記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（２８２ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）とモルホリン（５５ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて標記化合物１４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ６０４.４（Ｍ+）。
【０１６９】
実施例１０
３−(４−ジメチルカルバモイルメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例９に記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（２８６ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.５３ｍｌ、１.０６ｍｍｏｌ）とをカップリングさせて標記化合物８４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６２.２（Ｍ+）。
【０１７０】
実施例１１
６−フルオロ−３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
１１ａ）｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−６−フルオロ−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸
６−フルオロ−３−(３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド（｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸 − 実施例１ｃと類似の方法にて製造した）（３５ｍｇ、０.０７３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液とＮａＨ（５.３ｍｇ、鉱油中６０％、０.２２ｍｍｏｌ）とを室温で混合した。得られた混合物を３分間撹拌し、ブロモ酢酸エチルエステル（８.１μＬ、０.０７３４ｍｍｏｌ）と混合した。１時間攪拌した後、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（３６.５ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５３（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７１】
１１ｂ）６−フルオロ−３−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−６−フルオロ−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（２３ｍｇ、０.０４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液をモルホリン（３.６μＬ、０.０４１６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５.８ｍｇ、０.０４１６ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリン（８.９μＬ、８.０９ｍｍｏｌ）と混合した。１時間攪拌した後、逆相ＨＰＬＣにより精製して標記化合物（２０ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６２２（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７２】
実施例１２
６−フルオロ−３−[３−オキソ−４−(２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル)−ピペラジン−１−イルメチル]−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１１ｂの方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−６−フルオロ−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸およびピロリジンから標記化合物を収率５８％で製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ６０６（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１７３】
実施例１３
３−｛４−[２−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル｝−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）と(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イル−メタノールとをカップリングさせて標記化合物を得た（５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１８.２（Ｍ+）、１.９５分。
【０１７４】
実施例１４
３−(４−｛[(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とＣ−(２,５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−メチルアミンとをカップリングさせて標記化合物を得た（５１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４２.４（Ｍ+）、２.２４分。
【０１７５】
実施例１５
３−(４−｛[(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−カルバモイル]−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とＣ−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチルアミンとをカップリングさせて標記化合物を得た（４３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２８.４（Ｍ+）、１.７０分。
【０１７６】
実施例１６
３−｛４−[(メチル−チオフェン−２−イルメチル)−カルバモイル)−メチル｝−３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチル)−アミド
実施例１ｄに記載した一般的な方法に従って、｛４−[４−((Ｓ)−１−シクロヘキシル−エチルカルバモイル)−２−チオフェン−２−イル−キノリン−３−イルメチル]−２−オキソ−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（実施例１ｃ）とメチル−チオフェン−２−イルメチル−アミンとをカップリングさせて標記化合物を得た（３１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４.２（Ｍ+）、２.６１分。
【国際調査報告】
2006517226.tif 000042