(57)【要約】本発明は、銅触媒、塩基及び水の存在下において求核性物質を芳香族化合物ＡｒＸと反応させることによる求核性物質のアリール化に関し、ここでＡｒはアリール、ヘテロアリール又はアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネート又はホスホネートであり、塩基はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物又はリン酸塩を含み、銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
求核性物質をアリール化する方法であって、銅触媒、塩基及び水の存在下において求核性物質を芳香族化合物ＡｒＸと反応させることを含み、上記式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリールもしくはアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネートもしくはホスホネートであり、前記塩基はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩を含み、前記銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む方法。
【請求項２】
前記求核性物質が式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2で表されるＨＮ含有化合物もしくはＨＮ含有複素環を含み、上記式中、Ｒ1はＨ、アルキルもしくはアリールであり、Ｒ2は式
【化１】
2006508046.tif 000012
で表される置換基であり、ここでＲ3はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、−ＯＲ5又は−ＯＲ62であり、このＲ5及びＲ6は各々独立に、アルキル、アリール、又は式
【化２】
2006508046.tif 000013
で表される置換基であり、このＲ7はアルキル又はアリールである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記求核性物質がトリアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、アザインドール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、及びカルバゾールより選ばれるＨＮ含有複素環であり、これらは置換していても未置換であってもよい、請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記求核性物質が下式
【化３】
2006508046.tif 000014
（上式中、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｒ10は置換したアルキル、置換したＮ、又はＯである）
で表される単環系を含むＨＮ含有複素環を含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記求核性物質がアミド、カルバメート、尿素、又はスルホンアミドを含む、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記求核性物質がベンズアミド、４−アミノベンズアミド、シクロヘキシルアミド、トランスシンナミド、Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ベンジルホルムアミド、Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド、Ｎ−フェニル−ｔ−ブチルカルバメート、Ｎ−メチルイミダゾリジノン、又はｐ−トルエンスルホンアミドを含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ａｒが、未置換であるか又はＸ置換基に加えて、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボニル、アミノ、アミドもしくはスルホニルより独立に選ばれる１以上の置換基により環の１以上の炭素原子において置換されたフェニル環を含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｘがハロである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
Ｘが下式
【化４】
2006508046.tif 000015
（上式中、Ｒ8はアルキル、アリール、フルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、パーフルオロアルキルである）
で表されるスルホネート基である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｘが下式
【化５】
2006508046.tif 000016
（上式中、各Ｒ9は独立にアルキル又はアリールである）
で表されるホスホネート基である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ＡｒＸが４−ブロモベンゾニトリル、４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルブロモアニリン、２−ブロモチオフェン、３−ブロモキノリン、１−ニトロ−２−ヨードベンゼン、４−クロロトルエン、４−ブロモフルオロベンゼン、２−ブロモアニソール、４−ヨードアニリン、３−ブロモアセトフェノン、又は４−ブロモチオアニソールを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記銅原子もしくはイオンが銅金属、Ｃｕ2Ｏ、又はＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ2及びＣｕＩより選ばれる銅塩由来である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記リガンドが１，２−ジアミン化合物を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記リガンドが１，２−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、又は１−プロピル−１，２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
前記銅触媒が、銅原子もしくはイオンとリガンドを含む錯体として反応混合物に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記銅触媒が、反応体の量を基準として約０．０１〜約１０モル％の量で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
求核性物質の量を基準として約０．８〜３当量のＡｒＸの存在下で反応を行う、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
反応混合物の総体積を基準として約１〜約８０体積％の水の存在下で反応を行う、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
ＨＮ含有複素環物質のアリール化方法であって、ＨＮ含有複素環物質を芳香族化合物ＡｒＸと下式
【化６】
2006508046.tif 000017
に従って反応させることを含み、上記式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリールもしくはアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネートもしくはホスホネートであり、前記塩基はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩を含み、前記銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む方法。
【請求項２０】
式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2で表されるＨＮ含有化合物をアリール化する方法であって、ＨＮ含有化合物を芳香族化合物ＡｒＸと下式
【化７】
2006508046.tif 000018
に従って反応させることを含み、上記式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリールもしくはアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネートもしくはホスホネートであり、Ｒ1はＨ、アルキルもしくはアリールであり、Ｒ2は式
【化８】
2006508046.tif 000019
で表される置換基であり、ここでＲ3はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、−ＯＲ5又は−ＯＲ62であり、このＲ5及びＲ6は各々独立に、アルキル、アリール、又は式
【化９】
2006508046.tif 000020
で表される置換基であり、このＲ7はアルキル又はアリールであり、前記塩基はアルカリ土類炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩を含み、前記銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族結合形成に関し、詳細に銅により触媒されたアリール及びヘテロアリール炭素−窒素結合の形成に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールの銅により触媒されたアリール化は公知である。例えばStephen L. Buchwald Org. Lett., 2, 1403-1406を参照されたい。最近、インドール及びアミドの銅により触媒されたアリール化が報告された。例えば、Klapars, A., Antilla, J.C., Huang, X., and Buchwald, S.L., J.AM.Chem.Soc.2001, 123, 7727-7729及びBuchwalds, S.L.Am.Chem.Soc.2002, 124, 7421を参照されたい。Buchwaldらは、溶媒（例えばトルエン及び１，４−ジオキサン）及び無機炭酸塩もしくはリン酸塩塩基（例えばＫ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3もしくはＫ3ＰＯ4）中で温和な温度において触媒量、すなわち０．１〜１０モル％の銅による、銅により触媒されたインドールのアリール化を開示している。非配位溶媒中においてさえも温和な条件における反応性の重要な点は、リガンド、例えばジアミン（例えば１，２−ジアミノシクロヘキサンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）の使用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アリールブロミドを用いる銅により触媒されるインドールアリール化の現在の方法は反応速度が遅く、多量の無機塩基、例えばＫ3ＰＯ4を用い、最小の溶媒体積で又は有機溶媒を用いずに反応器を攪拌する問題及び反応器の容量の問題がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、求核性物質をアリール化するためのクロスカップリング反応方法に関し、この方法は銅触媒、塩基及び水の存在下において求核性物質を芳香族化合物ＡｒＸと反応させることを含み、上記式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリールもしくはアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネートもしくはホスホネートであり、前記塩基はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩を含み、前記銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む方法である。
【０００５】
本発明の方法は、塩基の量を従来の方法よりも低下させ、反応器の攪拌及び容量の問題を最小にする。
【０００６】
本発明の方法は、ＨＮ含有複素環をアリール化する方法に関し、この方法は、ＨＮ含有複素環を芳香族化合物ＡｒＸと、下式
【化１】
2006508046.tif 000002
に従って反応させることを含み、上記式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリールもしくはアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネートもしくはホスホネートであり、前記塩基はアルカリ土類炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩を含み、前記銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む方法である。
【０００７】
第二の態様において、本発明は、式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2で表されるＨＮ含有化合物をアリール化する方法であって、この方法は、ＨＮ含有化合物を芳香族化合物ＡｒＸと下式
【化２】
2006508046.tif 000003
に従って反応させることを含み、上記式中、Ａｒはアリール、ヘテロアリールもしくはアルケニルであり、Ｘはハロ、スルホネートもしくはホスホネートであり、Ｒ1はＨ、アルキルもしくはアリールであり、Ｒ2は式
【化３】
2006508046.tif 000004
で表される置換基であり、ここでＲ3はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、−ＯＲ5又は−ＯＲ62であり、このＲ5及びＲ6は各々独立に、アルキル、アリール、又は式
【化４】
2006508046.tif 000005
で表される置換基であり、このＲ7はアルキル又はアリールであり、前記塩基はアルカリ土類炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物もしくはリン酸塩を含み、前記銅触媒は銅原子もしくはイオンとリガンドを含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ここで用語「置換した」とは、水素原子以外の置換基による有機部分の水素原子の置換を意味し、すべての置換基（非環式炭化水素基、脂環式炭化水素基、単環芳香族炭化水素基、多環芳香族炭化水素基、複素非環式基、複素環基、縮合環系及び架橋した環系を含む）を含む。
【０００９】
「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環式飽和炭化水素基、好ましくは、所望により１以上のヘテロ原子、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、デシル、ステアリル、エイコシル、メトキシ、トリアコンチル、2,5,7-トリオキサノナニル、2,5,8-トリアザデセニルを含み、所望により１以上の位置において他の部分、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ヒドロペルオキシ、カルボニル含有基（例えばカルボニル、ケトン、エステル及びアルデヒド基を含む）、アルキルオキシ、アルキルジオキシ、アミノ、アミド、イミノ、ヒドラジノ、ニトロ、シアナト、チオシアナト、メルカプト、チオカルボニル含有基（例えばチオケトン基、チオエステル基及びチオアルデヒド基を含む）、スルホニル含有基（例えばスルフェート、スルホネート及びスルファモイル基を含む）、シリル、シロキシ及びリン含有置換基（例えばホスホラニル、ホスフィニル、ホスフィノチオイル、ホスフィニミルを含む）により置換していてもよい(Ｃ1-Ｃ30)直鎖、分枝鎖もしくは環式飽和炭化水素基を意味する。そのような置換基はそれ自身、例えば上記基によってさらに置換し、アラルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ヘテロアシクリルアルキルのような化合物置換基を形成していてもよい。
【００１０】
用語「ヘテロ原子」は、例えば酸素、窒素及び硫黄のような、炭素以外の元素を意味する。
【００１１】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、「ヒドロキシ」は−ＯＨを意味し、「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味し、「ヒドロペルオキシ」は−ＯＯＨを意味し、「カルボニル」は−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「カルボキシ」は−ＣＯＯＨを意味し、ケトン基は２つの炭素原子に結合しているカルボニル部分を含む基であり、エステル基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ部分を含む基であり、アルデヒド基は−ＣＨＯ部分を含む基であり、「アルキルオキシ」は−ＯＲ’を意味し、「アルキルジオキシ」は−ＯＯＲ’を意味し、「アミノ」は１以上の水素原子が非アシル有機基により置換されたＮＨ3の誘導体であり、１級、２級及び３級アミンを含み、「アミド」は例えば−Ｃ（Ｏ）ＮＲ"2を含み、「イミノ」は＝ＮＨを意味し、「ヒドラジノ」は例えば−ＨＮＮＲ"2を含み、「ニトロ」は−ＮＯ2であり、「シアナト」は−ＯＣＮであり、「チオシアナト」は−ＳＣＮであり、「メルカプト」は−ＳＨであり、「チオカルボニル」は−Ｃ（Ｓ）−であり、「チオケトン基」は２つの炭素原子に結合しているチオカルボニル部分を含む基であり、「チオエステル基」は−Ｃ（Ｓ）ＯＲであり、「チオアルデヒド」基は−ＣＨＳ部分を含む基であり、「スルホニル」は−ＳＯ2−であり、「スルフェート」は例えば−ＯＳＯ2ＯＲ"を含み、「スルホネート」は例えば−Ｏ2ＳＯＲ"を含み、「スルファモイル」は例えば−Ｏ2ＳＮＲ"2を含み、「シリル」は−ＳｉＲ"3であり、「シロキシ」は−ＯＳｉＲ"3であり、「ホスフィノ」は−ＰＲ"2を含み、「ホスホラニル」は例えば−ＰＲ"4を含み、「ホスフィニル」は例えば−Ｐ（Ｏ）Ｒ"2を含み、「ホスフィノチオニル」は例えば−Ｐ（Ｓ）Ｒ"2を含み、「ホスフィニルニル」は例えば−Ｐ（ＮＨ）Ｒ"2を含み、「アラルキル」はアリール基によって置換したアルキル基、例えばベンジルを意味し、「アミノアルキル」はアミノ基によって置換したアルキル基、例えばジメチルアミノエチルを意味し、「ハロアルキル」はハロゲン原子によって置換したアルキル基、例えばクロロメチルを意味し、「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロシクリル基によって置換したアルキル基、例えばピロリジニルエチルを意味し、ここで上記においてＲは有機基を、Ｒ’はアルキル基を、そしてＲ”はＨ、アルキルまたはアリールである。
【００１２】
「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を含み、所望により１以上のヘテロ原子を含む、直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素基、好ましくは(Ｃ2-Ｃ20)直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、エテニリデニル、シクロペンチル、シクロヘキサジエニル、アザノネニルを意味し、これは所望により、アルキル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１３】
「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を含み、所望により１以上のヘテロ原子を含む、直鎖、分枝鎖もしくは環式炭化水素基、好ましくは(Ｃ2-Ｃ20)不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、チアノニルを意味し、これは所望により、アルキル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１４】
「アリール」とは、１以上の６員環を含む不飽和炭化水素基を意味し、この不飽和は３つの共約炭素−炭素二重結合により表され、単環及び多環を含み、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナンチリル、インデニル、フルオレニルであり、これは所望により、アルキル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１５】
「複素環」もしくは「ヘテロシクリル」は、環を構成する１以上の原子がヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄もしくは酸素ヘテロ原子である１以上の環を含む飽和もしくは不飽和有機基を意味し、例えばチアシクロペンタジエニル、チアインデニル、チアントレニル、オキサシクロペンタジエニル、オキサインデニル、イソベンジルフラニル、ピラニル、アザシクロペンタジエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、シンノリニル、アザフルオレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナルサジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、ピロリジニル、ピリマジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、オキサチアアントラセニル、イソキサゾリル、オキサアザアントラセニル、イソチアゾリル、モルホリニルであり、これは所望により、アルキル基について説明した置換基で１以上の部位において置換していてもよい。
【００１６】
本明細書において、「求核性物質」とは、反応性電子対を有する化学部分を意味し、「求電子物質」とは求核性物質から電子対を受け入れることのできる化学部分を意味する。
【００１７】
本発明の方法の芳香族化合物ＡｒＸとして適する化合物は、求核性物質との上記反応を受けやすい脱離基Ｘに結合した求電子原子を含む化合物である。
【００１８】
一態様において、Ａｒは、Ｘ置換基に加えて、環の１以上の炭素においてさらに、例えばアルキル基について説明した基で置換していてもよいフェニル環を含む。好ましい態様において、Ａｒは、Ｘ置換基に加えて、環の１以上の炭素においてさらに、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボニル、アミノ、アミドもしくはスルホニルより独立に選ばれる１以上の置換基で置換したフェニル環を含む。
【００１９】
一態様において、Ｘはハロ、スルホネート又はホスホネート基であり、より好ましくはハロである。
【００２０】
好適なスルホネート基は、例えば下式
【化５】
2006508046.tif 000006
（上式中、Ｒ8はアルキル、アリール、フルオロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、パーフルオロアルキルである）
で表されるものを含む。
【００２１】
好適なホスホネート基は、例えば下式
【化６】
2006508046.tif 000007
（上式中、Ｒ6は独立にアルキル又はアリールである）
で表されるものを含む。
【００２２】
芳香族化合物ＡｒＸとして好適な化合物は、例えば４−ブロモベンゾニトリル、４−Ｎ，Ｎ’−ジメチルブロモアニリン、２−ブロモチオフェン、１−ニトロ−２−ヨードベンゼン、４−クロロトルエン、４−ブロモフルオロベンゼン、２−ブロモアニソール、４−ヨードアニリン、３−ブロモアセトフェノン、及び４−ブロモチオアニソールを含む。さらに好ましい態様において、芳香族化合物は４−ブロモフルオロベンゼンである。
【００２３】
好適な芳香族化合物は、公知の合成方法により製造される。芳香族化合物上の置換基は所望の生成物の構造に基づいて選択される。
【００２４】
本発明の方法の求核性物質として好適な化合物は、ＨＮ含有複素環及び式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2（式中Ｒ1及びＲ2は上記と同じである）で表されるＨＮ含有化合物を含む。
【００２５】
本発明の方法の好ましい態様におけるＨＮ含有複素環として好適な化合物は、例えば置換されたもしくは未置換のトリアゾール、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、アザインドール、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、及びカルバゾール、例えば３−メチルピラゾール、２−フェニルインドール、５−メトキシインドール、５−アミノインドール、５−ニトロインドール、３−カルボメトキシインドール、ベンズイミダゾリルアセトニトリル、ピロール、７−アザインドール、１，２，４−トリアゾール、及びカルバゾールを含む。
【００２６】
一態様において、ＨＮ含有複素環は下式
【化７】
2006508046.tif 000008
（上式中、ｎは０又は１〜３の整数であり、Ｒ10は置換されたアルキル、置換されたＮもしくはＯである）
で表される単環系、例えば２−ピリミジノン、フタルアジノン、２−アゼチジノン、２−ピロリジノン、２−オキサゾリジノン、又はイミダゾリジノンを含む。
【００２７】
好ましい態様において、ＮＨ含有複素環は５−クロロインドール又は２−ピロリジノンである。
【００２８】
式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2で表されるＨＮ含有化合物として好適な化合物は、アミド、カルバメート、尿素、及びスルホンアミドを含む。
【００２９】
一態様において、式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2で表されるＨＮ含有化合物は、アミド、例えばベンズアミド、４−アミノベンズアミド、シクロヘキシルアミド、トランスシンナムアミド、Ｎ−フェニルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ベンジルホルムアミド、又はＮ−シクロヘキシルホルムアミドである。より好ましい態様において、ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2化合物はベンズアミド及びＮ−メチルホルムアミドより選ばれる。
【００３０】
他の態様において、式ＨＮ(Ｒ1)Ｒ2で表されるＨＮ含有化合物は、カルバメート、尿素又はスルホンアミド、例えばＮ−フェニル−ｔ−ブチルカルバメート、Ｎ−メチルイミダゾリジノン、又はｐ−トルエンスルホンアミドである。
【００３１】
本発明の方法の銅原子又はイオン成分はあらゆる銅含有物質からのものであってよい。好ましい態様において、銅原子又はイオンは銅金属、Ｃｕ2Ｏ、又は銅塩、例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ2もしくはＣｕＩ由来である。好ましい態様において、銅触媒はＣｕＩである。
【００３２】
好ましい態様において、銅触媒は金属−リガンド錯体として反応混合物中に存在し、銅触媒は担持リガンドに結合している。
【００３３】
本発明の方法のリガンド成分として好適な化合物は、反応混合物中の銅物質を溶解することができる化合物である。好ましい態様において、リガンドは１，２−ジアミン化合物、例えば１，２−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１−プロピル−１，２−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである。さらに好ましい態様において、リガンドは１，２−ジ（アミノメチル）シクロヘキサンである。
【００３４】
銅原子もしくはイオンとリガンド成分は別々の化合物として反応混合物に加えてもよい。又は、反応混合物に加える前に銅−リガンド触媒錯体を形成し、次いで銅−リガンド錯体として反応混合物に加えてもよい。
【００３５】
一般に、カップリング反応は触媒量の銅触媒の存在下で行われる。本明細書において触媒の「触媒量」とは、本発明の方法の反応速度を、同じ条件ではあるが触媒を用いないで行った同じ反応の速度と比較して増加させる触媒の量を意味する。通常、銅触媒の量は、反応体の量を基準として、約０．０１〜約１０モル％、より好ましくは約０．５〜約５モル％である。
【００３６】
好ましい態様において、反応混合物は、求核性物質の量を基準として約０．８〜３当量、より好ましくは約１．０〜約２．０当量のＡｒＸを含む。
【００３７】
本発明の方法の塩基成分として好適な化合物は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを含む。好ましい態様において、塩基は水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを１種以上含む。好ましい態様において、反応混合物は、求核性物質の量を基準として、約１〜約５当量、より好ましくは約１．２〜約４当量の塩基を含む。
【００３８】
塩基は通常固体又は水溶液として反応混合物に加えられる。反応に用いられる塩基の総量を１度に反応混合物に加えてもよく、又は時間をかけて加えてもよい。いずれの場合においても、銅−リガンド触媒錯体が形成された後に塩基を加えることが好ましい。
【００３９】
好ましい態様において、反応は反応混合物の総量を基準として、約１〜約８０体積％（vol％）、より好ましくは約１０〜約５０vol％の水の存在下で行われる。
【００４０】
一態様において、反応混合物は有機溶媒を含まず、好ましい態様において、反応混合物は反応体、銅触媒、塩基及び水から本質的になる。
【００４１】
他の態様において、反応混合物は、脂肪族もしくは芳香族炭化水素溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、キシレン及びトルエン、エーテル、例えばジエチルエーテル及びｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタンより選ばれる溶媒をさらに含む。
【００４２】
通常、カップリング反応は反応体、触媒もしくは生成物に悪影響を与えない温和な条件で行われる。好ましい態様において、カップリング反応は約２５℃〜約３００℃、より好ましくは約２５℃〜約１５０℃の温度で行われる。
【００４３】
好ましい態様において、カップリング反応は不活性雰囲気において、例えばアルゴンもしくは窒素雰囲気において行われる。
【実施例】
【００４４】
例１及び２、並びに比較例Ｃ１及びＣ２：５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）インドールの合成
【化８】
2006508046.tif 000009
【００４５】
例１の反応において、還流冷却器、オーバーヘッド機械攪拌器及びＡｒ入口を備えた２５０ｍＬの３口丸底フラスコからなる反応容器をＡｒで３０分間フラッシした。次いでこの反応容器に４−ブロモフルオロベンゼン３（６．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ、Ａｒを１時間パージした）を入れ、オーバーヘッド攪拌器を始動させた。１，２−ジ（アミノメチル）シクロヘキサン１（４２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び５−クロロインドール２（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。ＫＯＨ（５．０５ｇ、９０ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、反応フラスコを１２０℃の油浴に入れた。４時間後、ＥｔＯＡｃで希釈した試料のＧＣ分析により９５％の転化が示された。湯浴を取り除き、熱い反応混合物にＨ2Ｏ（４体積）を入れ、有機生成物がすばやく沈殿した。反応混合物を室温に冷却し、濾過により固体生成物を集め、真空中で一晩乾燥させた。収量：７．０３ｇ（９５％）。ＧＣ純度：９７．５％。
【００４６】
例２並びに比較例Ｃ１及びＣ２の反応は、表１に示すことを除き例１と同様の条件において行った。
【００４７】
【表１】
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【００４８】
各例について、時間に対する転化率を表２に示す。
【００４９】
【表２】
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【００５０】
水／ＫＯＨの使用は、２当量のＫ3ＰＯ4と共に溶媒として２当量のＡｒＢｒを用いる（水を用いる又は用いない）ものに匹敵する速度を示し、１）より安くかつ塩基の体積効率が高く、２）反応の攪拌が容易でスケールアップを容易にするという利点を与える。