(57)【要約】ある種のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物、例えばＮ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンは、細菌感染の処置に有用である。記載されているのは、このような式(Ｉ)【化１】2006522054.tif 000036〔式中、Ｍは１価または２価金属であり；ａは１／２または１である。〕の化合物の結晶塩である。
2006522054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006522054.tif 000024
〔式中、
Ｍは１価または２価金属であり；
ａは１／２または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２またはＲ３)と(Ｒ４またはＲ５)は、一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ａは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化２】
2006522054.tif 000025
(式中、
Ｒ１２は、天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ヘテロ環式またはヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、ここで、Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である)
である。〕
の結晶塩。
【請求項２】
Ａが式(Ｉｅ)である、請求項１記載の結晶塩。
【請求項３】
ａが１／２であり；そして
ＭがＣａ、ＺｎまたはＭｇである、
請求項３記載の結晶塩。
【請求項４】
Ａが式(Ｉｅ)であり；そして
Ｒ１が式(II.１)
【化３】
2006522054.tif 000026
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はメチルまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であり；そして
Ｒ９はフルオロであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はエチルまたはメトキシであるか；または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６はヒドロキシであるか；または
Ｒ７およびＲ８は水素であり；
Ｒ６はメトキシであり；そして
Ｒ９はメチルである。〕
のヘテロアリールである、
請求項２または３記載の結晶塩。
【請求項５】
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ７がエチルである、
請求項４記載の結晶塩。
【請求項６】
Ａが式(Ｉｅ)であり；そして
Ｒ１が式(III.１)
【化４】
2006522054.tif 000027
〔式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はフルオロまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はエチルである。〕
である、
請求項２または３記載の結晶塩。
【請求項７】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ８がフルオロである、
請求項６記載の結晶塩。
【請求項８】
ａが１／２であり；そして
ＭがＣａ、ＺｎまたはＭｇである、
請求項７記載の結晶塩。
【請求項９】
少なくとも２％水を含む、請求項１記載の結晶塩。
【請求項１０】
約８％水から約９％水を含む、請求項１記載の結晶塩。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折パターンが、下記の位置：
６.８±０.１、１３.７±０.１、１２.２±０.１、１４.５±０.１、１５.２±０.１、１８.１±０.１、２０.６±０.１、２２.０±０.１、２２.４±０.１、２４.５±０.１および３０.９±０.１
の少なくとも５個の２θ角(Ｃｕ−Ｋα照射)の結晶ピークを含む、請求項１記載の結晶塩。
【請求項１２】
１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの水和した結晶マグネシウム塩、特に対応する四水和物塩。
【請求項１３】
式(Ｉ)
【化５】
2006522054.tif 000028
〔式中、
Ｍは１価または２価金属であり；
ａは１／２または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２またはＲ３)と(Ｒ４またはＲ５)は、一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ａは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化６】
2006522054.tif 000029
(式中、
Ｒ１２は、天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ヘテロ環式またはヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、ここで、Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である)
である。〕
の結晶塩の製造法であり、式(Ｉ)の化合物の無定形、非塩形を、適当な溶媒に溶解し、溶解した化合物を、塩基および金属塩と、所望の式(Ｉ)の結晶塩を形成するのに適した条件下で接触させることを含む、方法。
【請求項１４】
対象における感染性疾患を処置および／または予防する方法であり、該対象に、有効量の式(Ｉ)：
【化７】
2006522054.tif 000030
〔式中、
Ｍは１価または２価金属であり；
ａは１／２または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２またはＲ３)と(Ｒ４またはＲ５)は、一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ａは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化８】
2006522054.tif 000031
(式中、
Ｒ１２は、天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ヘテロ環式またはヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、ここで、Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である)
である。〕
の結晶塩またはそのプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項１５】
治療的有効量の式(Ｉ)の結晶塩、またはそのプロドラッグと、第二の治療剤を併用投与することを含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
式(Ｉ)：
【化９】
2006522054.tif 000032
〔式中、
Ｍは１価または２価金属であり；
ａは１／２または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２またはＲ３)と(Ｒ４またはＲ５)は、一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ａは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化１０】
2006522054.tif 000033
(式中、
Ｒ１２は、天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ヘテロ環式またはヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、ここで、Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である)
である。〕
の結晶塩またはそのプロドラッグを、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１７】
さらに第二の治療剤を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
感染性疾患の処置および／または予防法用医薬の製造における、式(Ｉ)：
【化１１】
2006522054.tif 000034
〔式中、
Ｍは１価または２価金属であり；
ａは１／２または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２またはＲ３)と(Ｒ４またはＲ５)は、一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ａは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化１２】
2006522054.tif 000035
(式中、
Ｒ１２は、天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ヘテロ環式またはヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、ここで、Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である)
である。〕
の結晶塩またはそのプロドラッグの、所望により第二の治療剤と組み合わせた、使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、結晶性Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物、これらの化合物の、細菌感染の処置のようなペプチジルデホルミラーゼ(ＰＤＦ)阻害剤での処置により影響を受ける疾患の処置を含む、種々の薬学的適用における使用、および、これらの結晶性化合物を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】
ＰＤＦは、細菌のような原核生物に見られるメタロペプチダーゼである。原核細胞におけるタンパク合成は、Ｎ−ホルミルメチオニン(ｆＭｅｔ)で開始する。タンパク質合成開始後、ホルミル基は、酵素ＰＤＦにより除去される；この活性はタンパク質の成熟に必須である。ＰＤＦが細菌増殖に必要であることが示されている。Chang et al., J. Bacteriol., Vol. 171, pp. 4071-4072 (1989); Meinnel et al., J. Bacteriol., Vol. 176, No. 23, pp. 7387-7390 (1994);およびMazel et al., EMBO J., Vol. 13, No. 4, pp. 914 923 (1994)参照。真核生物におけるタンパク質合成が、ｆＭｅｔに開始を依存していないため、ＰＤＦを阻害する薬剤は新規抗微生物剤および抗細菌剤の開発の魅力的な候補である。
【０００３】
２００２年６月１４日出願の同時係属出願１０／１７１,７０６(その全体を引用により本明細書に包含する)、ＷＯ０２／１０２７９０Ａ１として公開されたＰＣＴの対応特許は、ＰＤＦを阻害し、したがって、抗菌剤として有用な、新規Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物を記載する。さらに、ＰＣＴ出願ＷＯ９９／３９７０４は、そのＰＤＦ阻害能力の観点から、抗菌剤である、他のＮ−ホルミルヒドロキシルアミン誘導体を記載する。これらの特許に記載の化合物は無定形であり、すなわち、それらは結晶ではない。
【０００４】
医薬組成物の製剤のために、医薬物質が、便利に取り扱いおよび加工ができる形であることが重要である。化学的安定性(貯蔵寿命)および純度もまた抗生物質のような医薬物質の重要な問題である。無定形物質は、この点に関して、大きな問題を発生し得る。例えば、無定形医薬物質は、典型的に製剤が困難であり、溶解度が不確かであり、しばしば、化学的に不安定でかつ不純である。当業者には明らかなように、このような医薬物質の結晶形が、このような問題を解決するか、軽減し得る。故に、ＷＯ０２／１０２７９０およびＷＯ９９／３９７０４に記載の抗生物質の結晶形を得ることが非常に望まれる。
【０００５】
ＷＯ０２／１０２７９０およびＷＯ９９／３９７０４に記載の方法および例は、そこに記載の化合物の無定形の形成を教示する。本発明により、このような化合物の結晶塩を得ることができることが判明した。故に、本発明は、ＷＯ０２／１０２７９０およびＷＯ９９／３９７０４に記載の化合物の結晶塩、例えば、式(Ｉ)：
【化１】
2006522054.tif 000003
〔式中、
Ｍは１価または２価金属であり；
ａは１／２または１であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水素または脂肪族基であるか、または(Ｒ２またはＲ３)と(Ｒ４またはＲ５)は、一体となって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルを形成し；
Ａは式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)または(Ｉｅ)
【化２】
2006522054.tif 000004
(式中、
Ｒ１２は、天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、または所望により置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキル、アリール、アリール(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ヘテロ環式またはヘテロ環式(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり；
Ｒ１５は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル基であり；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＨ(ＳＨ)−、−ＣＨ(ＳＲ)−、−ＣＦ２−、−Ｃ＝Ｎ(ＯＲ)−または−ＣＨ(Ｆ)−であり、ここで、Ｒはアルキルであり；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり；そして
ｎは０−３である。ただし、ｎが０であるとき、Ｘは−ＣＨ２−である)
である。〕
の結晶塩に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、固体結晶塩の形である。好ましくは、結晶塩は金属、好ましくは２価金属の塩であるが、いくつかの化合物に関しては、Ｎａのような１価対イオンを使用して、結晶性固体を形成することが可能である。対イオンは、好ましくはＭｇ、ＣａまたはＺｎである。
【０００７】
本発明の化合物は、典型的に、水和物または溶媒和物／水和物の混合物である。典型的には、本発明の結晶塩は、約２から８水和物水、より典型的には約２から６水和物水、およびよりさらに典型的には約２から４水和物水を含む。特に好ましい本発明の塩は、四水和物である。故に、本発明の結晶塩は、典型的に、２％水より多い、より典型的に約４から約１２％水およびさらにより典型的に約８から約９％水を含む。溶媒和物は、１個またはそれ以上の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールまたはこれらの混合物のような低級アルキルアルコールのものであり得る。
【０００８】
本発明はまた本発明の結晶塩の製造法にも関する。本発明の方法は、式(Ｉ)の化合物の無定形、非塩形を適当な溶媒に溶解し、溶解した化合物を、塩基および金属塩と、所望の式(Ｉ)の結晶塩を形成するのに適した条件下で接触させることを含む。塩基を最初に、金属塩を最初に、または両方を同時に添加できる。塩基は、好ましくは、ＫＯＨまたはＮａＯＨのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液の形である。塩基の量は、約８から約１１、好ましくは約８.５から約９.５のｐＨを達成するのに十分な量である。金属塩は無機または有機であり得る；しかしながら、それは、反応媒体に可溶性、すなわち、その中に解離しなければならない。金属塩は、好ましくは、２価カチオン、例えば、Ｍｇ、ＣａまたはＺｎの塩である。金属塩のアニオンは、例えば、クロライド、スルフェート、アセテート、２−エチルヘキサノエートなどであり得る。非塩形の式(Ｉ)の化合物と、アルカリ金属水酸化物を接触させることにより、式(Ｉ)の化合物の塩(第一塩)が形成し、対イオン(カチオン)は、アルカリ金属水酸化物由来の金属、例えば、ＮａまたはＫである。金属塩のカチオンで、次いで、第一塩の金属と置き換え、本発明の結晶塩(第二塩)を形成する。適当な溶媒は、好ましくは水であるが、１個またはそれ以上の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはこれらの混合物のような低級アルキルアルコールであってもよい。この工程の温度は重要ではないことが既知であり、約２０℃から約６０℃、好ましくは約３０℃から約５０℃の間で変化し得る。反応時間は、典型的に、約１時間から約６時間、好ましくは約３時間から約４時間である。典型的に本工程は、攪拌下に行う。結晶塩を、当分野で既知の方法、例えば、濾過、再結晶、真空下での乾燥により、単離し、乾燥し、および／または精製できる。
【０００９】
いくつかの式(Ｉ)の化合物の結晶性１価金属塩を製造することが可能である。１価金属塩、例えば、ナトリウム塩を製造するために、非塩形の式(Ｉ)の化合物を、適当な溶媒、好ましくは水または、所望により水を含むメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールに溶解し、溶解した化合物を、１価金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨと、１価金属塩、例えば、ナトリウム塩を形成するのに適した条件下で接触させる。このように形成した塩は溶液中にあり、それは、本発明の結晶塩を得るためにさらに操作しなければならず、例えば、溶媒を、例えば、減圧蒸留により除去し、または非溶媒を添加して、本発明の結晶塩を沈殿させることができる。このような非溶媒は、使用している溶媒と混和しなければならないが、本化合物は、非溶媒に実質的に不溶性である。非溶媒の例は、アセトンおよび低級アルキルアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどを含む。好ましくは、１価金属水酸化物は水溶液中にある。他の条件は、前段落で記載のものと同じまたは類似である。
【００１０】
本発明の結晶塩は、当分野で既知の標準的Ｘ線粉末回折法の使用により分析できる。いくつかの好ましい本発明の化合物は、Ｘ線粉末回折パターンが、下記の位置：６.８±０.１、１３.７±０.１、１２.２±０.１、１４.５±０.１、１５.２±０.１、１８.１±０.１、２０.６±０.１、２２.０±０.１、２２.４±０.１、２４.５±０.１および３０.９±０.１の少なくとも５個(好ましくは少なくとも６個、より好ましくは少なくとも７個、より好ましくは少なくとも８個、より好ましくは少なくとも９個、より好ましくは少なくとも１０個および最も好ましくは全１１個)の２θ角(Ｃｕ−Ｋα照射)の結晶ピークを含むものである。典型的に、分析は、５０％相対湿度で行う。
【００１１】
好ましくは、本発明は、Ｎ−[１−オキソ−２−アルキル−３−(Ｎ−ヒドロキシホルムアミド)−プロピル]−(カルボニルアミノ−アリールまたは−ヘテロアリール)−アザシクロ４−７アルカンまたはチアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンの結晶塩を提供する。一つの態様において、Ａは式(Ｉｅ)であり、そしてＲ１は、式(II)
【化３】
2006522054.tif 000005
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルまたはホルミルである。〕
のヘテロアリールである。
【００１２】
他の態様において、Ａは式(Ｉｅ)であり、そして、Ｒ１は好ましくは式(II.１)
【化４】
2006522054.tif 000006
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(II)に関して上記で定義の通り、例えば、
ａ)Ｒ６はニトロ、アルキル、置換アルキル、フェニル、ヒドロキシ、ホルミル、ヘテロアルキルアリール、アルコキシ、アシルまたはアシルオキシ、好ましくはアルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキル；ヒドロキシルまたはアルコキシ、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシであり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｂ)Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はアルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、アルコキシまたはシアノ、好ましくはアルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキル；置換アルキル、とりわけ、置換Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えば−ＣＦ３；またはアルコキシ、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルコキシであるか；または
【００１３】
ｃ)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９は水素であり；そして
Ｒ８はアルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオアルコキシ、アシルオキシ、フェニル、アルキルスルホニルまたはカルボキシアルキル、好ましくはアルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキル；置換アルキル、とりわけ、−ＣＦ３；ハロゲンまたはカルボキシアルキルであるか；または
ｄ)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は水素であり；そして
Ｒ９はアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであるか；または
ｅ)Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６およびＲ８の各々は、独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、フェニルまたはシアノであるか；または
ｆ)Ｒ７およびＲ９の各々はアルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ８は水素であるか；または
ｇ)Ｒ６およびＲ９は水素であり；
Ｒ７はアルキルまたは置換アルキルであり；そして
Ｒ８はニトロであるか；または
ｈ)Ｒ８およびＲ９は水素であり；
Ｒ６はシアノであり；そして
Ｒ７はアルコキシであるか；または
ｉ)Ｒ７およびＲ８は水素であり；
Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルコキシまたはＳＣＮであり；そして
Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｊ)Ｒ６およびＲ７は水素であり；
Ｒ８はニトロまたはハロゲンであり；そして
Ｒ９はアルキルまたは置換アルキルであるか；または
【００１４】
ｋ)Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｌ)Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、好ましくはヒドロキシルで置換された、フェニル基を形成し；そして
Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｍ)Ｒ６およびＲ７は水素であり；そして
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって、フェニル基を形成するか；または
ｎ)ｎは０であるか；または
ｏ)ｎは０であり；そして
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素、アルキルまたはハロゲン、およびより具体的に、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であるか；または
ｐ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ７はアルキルであるか；または
ｑ)ｎは０であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はアルキルまたはハロゲンである。〕
のヘテロアリールである。
【００１５】
他の態様において、Ａは式(Ｉｅ)であり、そしてＲ１は、式(II.２)
【化５】
2006522054.tif 000007
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(II)に関して上記で定義の通り、特に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一体となって、フェニル基を形成し、そしてＲ６およびＲ９は水素である。〕
である。
【００１６】
さらに別の態様において、Ａは式(Ｉｅ)であり、そしてＲ１は式(III)
【化６】
2006522054.tif 000008
〔式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ、例えば、
ａ)Ｒ６およびＲ８は水素であり；
Ｒ９は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ７はアルキル、置換アルキルまたはフェニルであるか；または
ｂ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ８はハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであるか；または
ｃ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は水素であり；そして
Ｒ６はヒドロキシである。〕
である。
【００１７】
特に有用な態様において、Ａは式(Ｉｅ)であり、そしてＲ１は式(III.１)
【化７】
2006522054.tif 000009
〔式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(III)に関して上記で定義の通りである。〕
である。
【００１８】
他の態様において、Ｒ１は非置換フェニルまたは、アルコキシ、例えば、メトキシもしくはアリールオキシ、例えば、フェノキシで置換されているフェニルである。
【００１９】
他の態様において、Ｒ１は、式(IV)
【化８】
2006522054.tif 000010
〔式中、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、水素またはハロゲンである。〕
である。特に、Ｒ１０およびＲ１１は両方とも水素または両方ともハロゲンのいずれかである。
【００２０】
特記しない限り、本明細書で使用する下記の用語は、下記の意味を有する。
【００２１】
“天然または非天然アルファアミノ酸の側鎖”なる用語は、式ＮＨ２−ＣＨ(Ｒｘ)−ＣＯＯＨのアミノ酸の基Ｒｘである。アルファアミノ酸の側鎖の例は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、ヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アルファアミノアジピン酸、アルファアミノ−ｎ−酪酸、３,４,−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモセリン、アルファメチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸およびチロキシンのものを含む。アルギニン、リジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、トリプトファン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシンおよびシステイン(systeine)における、例えば、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、イミダゾリル、またはインドリル基のような官能的な置換基を含むアルファアミノ酸側鎖において、このような官能的な置換基は所望により保護してよい。
【００２２】
“シクロアルカン”または“シクロアルキル”なる用語は、３−から７−環炭素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２３】
“アザシクロ４−７アルカン”なる用語は、窒素である１−環ヘテロ原子を含む。それは、同ヘテロ原子を入れて、４−７個、とりわけ、４−または５−環原子を含む。
【００２４】
“チアザシクロ４−７アルカン”なる用語は、窒素および硫黄である２−環ヘテロ原子を含む。それは、同ヘテロ原子を入れて、４−７、とりわけ、５−環原子を含む。
【００２５】
“イミダザシクロ４−７アルカン”なる用語は、両方とも窒素である２−環ヘテロ原子を含む。をれは、同ヘテロ原子を入れて、４−７、とりわけ、５−環原子を含む。
【００２６】
“脂肪族基”なる用語は、１−１０炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖および環状基を含む、アルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキルまたは置換アルキルのような飽和または不飽和脂肪族基を意味する。“アルキル”または“アルキ(alk)”なる用語は、どこにあっても、１−１０炭素原子の飽和直鎖または分枝脂肪族基、または３−１０炭素原子のシクロアルキルを意味し、より好ましくは、アルキル基は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。“アルキル”または“アルキ”の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチル、シクロプロピル、および、とりわけ、ｎ−ブチルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
“置換アルキル”なる用語は、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどを含むが、これらに限定されない置換基を含む、１個またはそれ以上の置換基、好ましくは、１−３置換基で置換されているアルキル基を意味する。置換アルキル基の例は、−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−または２−エトキシエチル、カルボキシメチル、１−または２−カルボキシエチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２８】
“アリール”または“アル(Ar)”なる用語は、フェニルのような基を含むが、これに限定されない単環、または、ナフチルまたはアントリルのような基を含むが、これらに限定されない多縮合環を有する、６−１４炭素原子の芳香族性炭素環基を意味する；それは、とりわけ、フェニルである。
【００２９】
“ヘテロアリール”または“ＨｅｔＡｒ”なる用語は、４−から７−員、単環式芳香族性ヘテロ環または、４−から７−員、単環式芳香族性ヘテロ環とそれに縮合したベンゼン環から成る二環を意味する。ヘテロアリールは、環内に、Ｎ、ＯおよびＳのようなヘテロ原子を含むが、これらに限定されない、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１個または２個のヘテロ原子を含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニルまたはベンズジオキソラニルである。
【００３０】
アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニルおよびホルミルを含むが、これらに限定されない１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００３１】
“ヘテロ環式”なる用語は、上記で定義の“ヘテロアリール”を含み、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、所望によりベンゼン環に縮合している、特に５−７員芳香族性または非−芳香族性ヘテロ環式環を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、マレイミド、スクシンイミド、フタルイミドおよび１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル基を含む。
【００３２】
本明細書で使用する“カルボニルアミン”なる用語は、該基のアミノ部分がアリール／ヘテロアリールに結合し、該基のカルボニル部分がアザシクロ４−７アルカン、チアザシクロ４−７アルカンまたはイミダザシクロ４−７アルカンに結合している、−ＮＨＣ(Ｏ)−基を意味する。
【００３３】
“ヘテロアルキル”なる用語は、基の主の、分枝または環状鎖の一部として、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、上記で定義の飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ１０アルキル、および、とりわけ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキルを意味する。ヘテロ原子は、−ＮＲ−(式中、Ｒは水素またはアルキルである)、−Ｓ−、−Ｏ−および−Ｐ−、好ましくは、−ＮＲ−(式中、Ｒは水素またはアルキルである)および／または−Ｏ−から成る群から、独立して選択してよい。ヘテロアルキル基は、分子の残りに、ヘテロ原子(結合価が利用可能であるとき)または炭素原子のいずれかで結合している。ヘテロアルキル基の例は、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｓ−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−のような基を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
ヘテロアルキル基は、または非置換であるか、または、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、および、とりわけ、フェニルを含むが、これらに限定されない置換基、好ましくは、１−３置換基で置換されていてよい。該基のヘテロ原子(複数もある)ならびに炭素原子は、置換されていてよい。ヘテロ原子(複数もある)はまた酸化形であってよい。
【００３５】
本明細書で使用する“アルコキシ”なる用語は、酸素原子に結合した、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味し、または、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびアリルオキシのような基を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で使用する“アシル”なる用語は、基−(Ｏ)ＣＲ(式中、Ｒはアルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチルである)を意味する。アシル基の例は、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で使用する“アシルオキシ”なる用語は、基−ＯＣ(Ｏ)Ｒ(式中、Ｒは水素、アルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチルまたはエチル、または上記で定義のフェニルもしくは置換アルキルである)を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する“アルコキシカルボニル”なる用語は、基−ＣＯＯＲ(式中、Ｒはアルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチルまたはエチルである)を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、および、とりわけ、フッ素を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する“チオアルコキシ”なる用語は、基−ＳＲ(式中、Ｒは上記で定義のアルキルである)、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどを意味する。
【００４１】
本明細書で使用する“ヘテロアルキルアリール”なる用語は、アリール基、とりわけ、フェニルで置換された、ヘテロアルキル基、例えば−Ｏ−ＣＨ２−を意味する。フェニル基それ自体も、ハロゲン、とりわけ、フルオロおよびクロロ、およびアルコキシ、例えばメトキシのような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【００４２】
本明細書で使用する“アルキルスルホニル”なる用語は、基−ＳＯ２Ｒ(式中、Ｒはアルキル、とりわけ、Ｃ１−Ｃ７アルキルである)、例えば、メチルスルホニルを意味する。
【００４３】
“保護基”は、下記の特徴を示す化学基を意味する：
１)選択的に所望の官能基と高い収率で反応し、保護を望む計画された反応に対して安定である保護された置換基(substrate)を提供する；
２)保護された置換基から選択的に除去でき、望む官能基を提供する；そして
３)既存のまたはこのような計画された反応中に産生する他の官能基と適合できる試薬により、高い収率で除去できる。
【００４４】
適当な保護基の例は、Greene et al., “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc., NY (1991)に見ることができる。好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)、ｔ−ブチル−オキシカルボニル(Ｂｏｃ)、ｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＤＭＳ)、９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)または適当な光解離性保護基、例えば６−ニトロベラトリルオキシカルボニル(Ｎｖｏｃ)、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、ジメチルジメトキシベンジル、５−ブロモ−７−ニトロインドリニルなどを含むが、これらに限定されない。好ましいヒドロキシ保護基は、Ｆｍｏｃ、ＴＢＤＭＳ、光解離性保護基、例えば、ニトロベラトリルオキシメチルエーテル(Ｎｖｏｍ)、メトキシメチルエーテル(Ｍｏｍ)、およびメトキシエトキシメチルエーテル(Ｍｅｍ)を含む。特に好ましい保護基は、４−ニトロフェネチルオキシカルボニル(ＮＰＥＯＣ)および４−ニトロフェネチルオキシ−メチルオキシカルボニル(ＮＰＥＯＭ)を含む。
【００４５】
式(Ｉ)の化合物が、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形で存在できることは、認識されよう。例えば、Ｒ２とＲ３が異なる残基であるか；またはＲ４とＲ５が異なる残基である式(Ｉ)の化合物は、非対称であり、Ｒ−またはＳ−立体配置を有し得る。本発明が、すべてのこのようなエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することは理解されるべきである。同様の解釈が、記載のような不斉炭素原子を有する出発物質に適合される。
【００４６】
式(Ｉ)の化合物において、下記の意味が、個々に、または任意のサブコンビネーションで、好ましい：
１. Ａが式(Ｉｅ)であり；
２. Ｒ１が式(II.１)のヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ８がメチルまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素であり；そして
Ｒ９がフルオロであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ７がエチルまたはメトキシであるか；または
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ６がヒドロキシであるか；または
Ｒ７およびＲ８が水素；
Ｒ６がメトキシであり；そして
Ｒ９がメチルであるか；または
Ｒ１が式(III.１)のヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ８がフルオロまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ７がエチルである；好ましくは、
Ｒ１が式(II.１)のヘテロアリールであり、
ここで
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ７がエチルまたは式(III.１)のヘテロアリールであり、
ここで、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が水素であり；そして
Ｒ８がフルオロであり；
３. Ｘが−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(ＯＲ)−、−ＣＦ２−または−ＣＨ(Ｆ)−、好ましくは、Ｘが−ＣＨ２−であり；
４. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素であり；
５. Ｒ５がアルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばｎ−ブチルであり；
６. ｎが１である。
【００４７】
本発明の結晶塩の製造に使用する、本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物は、ＷＯ０２／１０２７９０  Ａ１およびＷＯ９９／３９７０４に記載の方法で製造できる。
【００４８】
本発明の結晶塩化合物は、したがって、種々の細菌または原核生物により引き起こされる感染性疾患の処置に有用である。例は、ブドウ球菌、例えば、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌；腸球菌、例えば、大便連鎖球菌およびヘシウム菌；連鎖球菌、例えば、肺炎球菌；ヘモフィルス、例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ；モラクセラ、例えば、カタラリス菌；およびエシェリキア、例えば、大腸菌を含む、グラム陽性およびグラム陰性の、好気性および嫌気性細菌を含むが、これらに限定されない。他の例は、マイコバクテリア、例えば、結核菌；細胞間微生物、例えば、クラミジアおよびリケッチア；およびマイコプラズマ、例えば、マイコプラズマ肺炎菌；およびシュードモナス、例えば、緑膿菌；ピロリ菌；および寄生虫、例えば、熱帯熱マラリア原虫を含む。
【００４９】
本明細書で使用する“感染性疾患”は、微生物感染の存在、例えば、細菌の存在により特徴付けられる、すべての疾患を含む。このような感染性疾患は、例えば、中枢神経系感染症；外耳感染症；中耳の感染症、例えば、急性中耳炎；硬膜静脈洞の感染症；眼感染症；口腔の感染症、例えば、歯、歯肉および粘膜の感染症；上気道感染症；下部気道感染症；尿生殖器感染症；胃腸感染症；婦人科系感染症；敗血症；骨および関節の感染症；皮膚および皮膚構造の感染症；細菌性心内膜炎；熱傷；手術の抗生物質での予防；免疫抑制患者、例えば、癌化学療法を受けている患者、または、臓器移植患者の患者における抗生物質での予防および微生物感染が原因の慢性疾患、例えば、動脈硬化症を含む。
【００５０】
本発明の結晶塩化合物は、対象を、感染を処置、予防、および／または重症度を軽減するための処置に使用し得る。対象は、動物、植物、血液産物、培養および、医療器具または実験器具、例えば、ガラス、針、手術道具およびチューブの表面のような表面、および、一次的なまたは永久的な生物への移植が意図される物を含む。好ましい動物は、哺乳類、例えば、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、子ブタ(pig)、ウマ、ブタ(swine)、霊長類、例えば、アカゲザル、チンパンジー、ゴリラ、および、最も好ましくは、ヒトを含む。対象の処置は、対象が微生物に感染したことにより起こる臨床症状の予防、軽減および／または排除；対象の微生物感染の予防、軽減および／または排除；または、対象の微生物による汚染の予防、減少および／または排除を含むが、これらに限定されない。関連する微生物は、好ましくは、原核生物、より好ましくは、細菌である。
【００５１】
上記の使用のために、必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および、所望の効果に依存して変化する。組成物は、例えば、約０.１重量％から約９９重量％、例えば、約１０−６０重量％の活性物質を、投与法に依存して含み得る。組成物が投与単位を構成するとき、各単位は、例えば、約１−１０００mg、例えば、１−５００mgの活性成分を含む。成人の処置に使用する投与量は、例えば、投与経路および頻度に依存して、約１−３０００mg／日の範囲、例えば、１５００mg／日である。このような投与量は、約０.０１５−５０mg／kg／日に対応する。適当な投与量は、例えば、約５−２０mg／kg／日。経口投与用の適当な単位投与形は、約０.２５−１５００mg活性成分を含む。
【００５２】
“薬学的に許容される担体”は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の意味でも望ましくないものではない、医薬組成物の製造に有用な賦形剤を意味し、獣医使用ならびにヒト医薬使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲で使用する“薬学的に許容される担体”は、１個および１個以上の両方のこのような担体を意味する。
【００５３】
本発明の結晶塩化合物は、任意の慣用の経路で、例えば、局所的にまたは全身に、例えば、経口、局所、非経腸、皮下によりまたは吸入により投与してよく、動物、好ましくは哺乳類、および、より好ましくは、ヒトのような対象の細菌感染の処置に使用し得る。
【００５４】
本発明の結晶塩化合物は、他の抗生物質に準じて、ヒトまたは獣医用医薬の使用のために任意の簡便な方法で、投与用に製剤してよい。このような方法は当分野で既知であり(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA参照)、本明細書では詳細は記載しない。
【００５５】
本組成物は、当分野で既知のすべての形であってよく、錠剤、カプセル、ウエハー、速溶剤(fast melt)(ウエハーなし)、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経腸溶液または懸濁液を含むが、これらに限定されない。本化合物は、リポソーム、ミセルまたはマイクロエマルジョン製剤で投与してもよい。本化合物はまた、プロドラッグとして投与してもよく、プロドラッグが投与されたら、処置哺乳類中で生体内変化に付され、生物学的に活性である形になる。
【００５６】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、溶液、膏薬(slave)、エマルジョン、硬膏、眼用軟膏および点眼または点耳、浸漬包帯(impregnated dressing)、経皮パッチ、スプレーおよびエアロゾルとして存在してもよく、防腐剤、薬剤浸透を助けるための溶媒ならびに軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤のような適当な慣用の添加剤を含んでよい。
【００５７】
製剤はまた慣用の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤、およびローションに関してはエタノールまたはオレイルアルコールも含んでよい。このような担体は、例えば、製剤の約１％から約９９％まで存在し得る。例えば、それらは、製剤の約８０％までであってよい。
【００５８】
経口投与用錠剤およびカプセルは、単位投与製剤形であり得、慣用の賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ−澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉であるか；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでよい。錠剤は、標準の薬務において既知の方法にしたがって被覆し得る。
【００５９】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形であってよく、または使用前に水または他の適当な媒体で再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；食用脂、例えば、アーモンド油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールを含み得る非水性媒体；防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および、望むとき、慣用の香味剤または着色剤を含んでよい。
【００６０】
非経腸投与のために、液体単位投与形は、化合物と滅菌媒体(水が好ましい)を利用して製造する。媒体に分散し、使用する濃度である化合物は、媒体または他の適当な溶媒に懸濁しているか、溶解していてよい。溶液の製造において、化合物を、注射用水に溶解し、バイアルまたはアンプルに入れ、密封する前に濾過滅菌してよい。有利には、局所麻酔剤および緩衝剤のような薬剤も媒体に溶解していてよい。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填後に凍結し、水を真空下で除去してよい。乾燥した凍結乾燥粉末を、次いで、バイアルに密封し、使用前に液体を再構成するために注射用水のバイアルを、一緒に提供してよい。非経腸懸濁液を、組成物が、溶解している代わりに懸濁しており、滅菌濾過を行うことができない以外、実質的に同じ方法で製造する。化合物を、滅菌媒体に懸濁する前に、酸化エチレンに暴露して滅菌し得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均質な分散を促進するために、組成物中に包含させる。
【００６１】
前記によって、本発明は、さらに下記を提供する：
１.１. ヒトまたは他の動物対象のような対象における感染性疾患を処置および／または予防する方法であり、該対象に、有効量の本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩、またはそのプロドラッグを投与することを含む、方法。
１.２. 対象におけるＰＤＦを阻害する方法であり、該対象に、有効なＰＤＦ阻害量の本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩、またはそのプロドラッグを投与することを含む、方法。
１.３. 本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば、上記１.１または１.２のいずれかの方法において使用するための医薬組成物。
１.４. 上記１.１または１.２に記載のいずれかの方法において使用するための医薬として、または、医薬組成物の製造において使用するための、本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩、またはそのプロドラッグ。
【００６２】
疾患を“処置する”または疾患の“処置”は：
(１)疾患を予防する、すなわち、疾患を有しているか、または、素因を有するが、まだ疾患の症状を経験していないもしくは示していない、対象、例えば哺乳類において疾患の臨床症状を発症させないか；
(２)疾患を阻害する、すなわち、疾患またはその臨床症状の発生を止めるかまたは減少させるか；または
(３)疾患を軽減する、すなわち、疾患またはその臨床症状の緩解をさせる
ことを含む。
【００６３】
“有効なＰＤＦ阻害量”は、本化合物またはそのプロドラッグの量が、ＰＤＦの阻害に応答する感染性疾患を処置するか、ＰＤＦを阻害するために投与したとき、ＰＤＦを阻害するのに十分な量であることを意味する。“有効なＰＤＦ阻害量”は、用いる化合物、その塩またはそのプロドラッグ、対象において阻害する微生物、処置すべき対象の年齢、体重、性別、医学的状態、種、疾患およびその重症度、ならびに、投与形態に依存して変化するであろうが、それにもかかわらず当業者には容易に決定し得る。
【００６４】
本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩、またはそのプロドラッグは、単独で、または、他の治療剤と組み合わせて投与し得る。このような治療剤の例は、他の抗菌剤、例えばβ−ラクタム、例えば、ペニシリン；セファロスポリン；カルバペネム；ケトライド；キノロン、例えば、フルオロキノロン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、アジスロマイシンまたはバンコマイシン；リファンピシン；モノバクタム；イソニアジド；リコサミド；ムピロシン；スルホンアミド；フェニコール；ホスホマイシン；グリコペプチド；テトラサイクリン；ストレプトグラミン；クロラムフェニコール；およびオキサゾリジノン、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ、鎮痛剤、例えば、麻酔性または非オピオイド性(non-opioic)鎮痛剤を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
前記によって、本発明はさらに下記の局面を提供する：
１.５. 治療的有効量の本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩、またはそのプロドラッグと、第二の治療剤を、例えば、同時にまたは連続して、併用投与することを含む、上記の方法。
１.６.
ａ)本発明の、例えば、式(Ｉ)の化合物の結晶塩またはそのプロドラッグ；および
ｂ)少なくとも１個の第二の治療剤：
を含む、治療用組み合わせ、例えばキット。
【００６６】
成分ａ)および成分ｂ)は、同時にまたは連続して使用してよい。キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００６７】
下記は、式(Ｉ)の化合物を含む、代表的医薬製剤である。
【００６８】
錠剤
下記成分を完全に混合し、１割線(single scored)の錠剤に圧縮する：
【表１】
2006522054.tif 000011
【００６９】
カプセル剤
下記成分を完全に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに充填する：
【表２】
2006522054.tif 000012
【００７０】
懸濁液製剤
下記成分を混合し、経口投与用懸濁液を形成する：
【表３】
2006522054.tif 000013
【００７１】
注射用製剤
下記成分を混合し、注射用製剤を形成する：
【表４】
2006522054.tif 000014
【００７２】
坐薬製剤
総量２.５ｇの坐薬を、本発明の化合物とWitepsol(登録商標)Ｈ−５(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelson, Inc., NY)と混合することにより製造し、下記の組成を有する：
【表５】
2006522054.tif 000015
【００７３】
前記の発明は、説明および例示の方法で、明瞭化および理解のために、幾分詳細に記載している。当業者には、変化および修飾が、特許請求の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。したがって、上の記載は、説明を意図し、限定するものではないと理解すべきである。本発明の範囲は、したがって、上記を参照にしてではなく、その代わり、特許請求の範囲を参照にして、このような特許請求の範囲が与えられている完全な範囲と同等な範囲に沿って、決定されるべきである。
【００７４】
本明細書に記載のすべての特許、特許出願および文献は、引用により、その全体を、すべての目的で、各特許、特許出願または文献が個々にそのように示されたのと同程度に、本明細書に包含させる。
【００７５】
実施例１
１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミドのカルシウム結晶塩の製造
【化９】
2006522054.tif 000016
【００７６】
３０mgの無定形１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸−(４−エチル−ピリジン−２−イル)−アミドの０.３mLの無水エタノールおよび０.５mLの水中の混合物を、室温(“ＲＴ”)で攪拌する。これに、１２.６μLの６Ｍ水性水酸化ナトリウム、続いて１８.９μLの２Ｍ水性塩化カルシウム溶液を添加する。混合物を２４時間、ＲＴで攪拌し、得られた固体を濾過により単離し、２０℃で真空下乾燥させる。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【００７７】
実施例２
１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの結晶性マグネシウム塩の製造
【化１０】
2006522054.tif 000017
【００７８】
３０mgの無定形１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの０.６mLの水中の混合物を、１０分、２０℃で攪拌し、溶液とする。これに、１５.１μLの５Ｍ水性水酸化ナトリウムを添加し、溶液を５分攪拌した。続いて、１８.９μLの２Ｍ水性塩化マグネシウム溶液を添加する。混合物を１.５時間、ＲＴで攪拌し、得られた固体を濾過により単離し、４０℃で真空下乾燥させる。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【００７９】
実施例２の化合物の５０％相対湿度での典型的Ｘ線粉末回折パターン(Ｃｕ  Ｋα照射)は下記の通りである：
【表６】
2006522054.tif 000018
＊１オングストローム＝１０−１０ｍ
【００８０】
実施例３
１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの結晶性亜鉛塩の製造
【化１１】
2006522054.tif 000019
【００８１】
３０mgの無定形１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの０.６mLの水中の混合物を、１０分、２０℃で攪拌し、溶液とする。これに１５.１μLの５Ｍ水性水酸化ナトリウムを添加し、得られた溶液を５分攪拌した。続いて、９９.６μLの０.３８Ｍ水性硫酸亜鉛溶液を添加する。混合物を１０分、ＲＴで攪拌し、得られた固体を濾過により単離し、４０℃で、真空下、１５時間乾燥させる。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【００８２】
実施例４
１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの結晶性カルシウム塩の製造
【化１２】
2006522054.tif 000020
【００８３】
１２６.９mgの無定形１−｛２−Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサノイル｝−ピロリジン−２−Ｓ−カルボン酸(５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル)−アミドの２.５mLの水中の混合物を、１０分、２０℃で攪拌し、溶液とする。これに０.０６４mLの５Ｍ水性水酸化ナトリウムを添加し、溶液を５分攪拌した。続いて、０.６mL量を取り、０.０５６mLの塩化カルシウムの０.６８Ｍ水性溶液で処理する。混合物を一晩ＲＴで攪拌し、得られた固体を濾過により単離し、４０℃で５時間真空下および次いで３日間ＲＴで真空下で乾燥させる。乾燥した物質を空気と数時間接触させ、その後分析する。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【００８４】
実施例５
２Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２,２−ジメチル−プロピル)−アミドのカルシウム結晶塩の製造
【化１３】
2006522054.tif 000021
【００８５】
３０mgの無定形２Ｒ−[(ホルミル−ヒドロキシ−アミノ)−メチル]−ヘキサン酸(１Ｓ−ジメチルカルバモイル−２,２−ジメチル−プロピル)−アミドの０.６mLの水中の混合物をＲＴで攪拌する。これに１５.２μLの６Ｍ水性水酸化ナトリウム、続いて２２.８μLの２Ｍ水性塩化カルシウム溶液を添加する。混合物を４０℃に温め、続いて、２０℃で２４時間、ＲＴで攪拌する。得られた固体を濾過により単離し、２０℃で真空下乾燥させる。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【００８６】
実施例６
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−２−[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]−(２Ｒ)−ヘキサンアミドのカルシウム結晶塩の製造
【化１４】
2006522054.tif 000022
【００８７】
３０mgの無定形Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−２−[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]−(２Ｒ)−ヘキサンアミドの０.４mLの無水エタノールおよび０.６mLの水中の混合物を、ＲＴで攪拌する。これに１３.６μLの６Ｍ水性水酸化ナトリウム、続いて２０.４μLの２Ｍ水性塩化カルシウム溶液を添加する。混合物を２４時間、ＲＴで攪拌し、得られた固体を濾過により単離し、２０℃で真空下乾燥させる。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【００８８】
実施例７
Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−２−[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]−(２Ｒ)−ヘキサンアミドのナトリウム結晶塩の製造
【化１５】
2006522054.tif 000023
【００８９】
３０mgの無定形Ｎ−(２,２−ジフェニルエチル)−２−[(ホルミルヒドロキシアミノ)メチル]−(２Ｒ)−ヘキサンアミドの０.４mLの無水エタノールおよび０.６mLの水中の混合物をＲＴで攪拌する。これに１３.６μLの６Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液を添加する。混合物を４０℃で１時間、次いで２０℃で２４時間攪拌する。得られた固体を溶媒を２０℃で真空下蒸発させることにより単離し、１６時間乾燥させる。結晶性をＸ線粉末回折結晶学により決定する。
【国際調査報告】
2006522054.tif 000037
2006522054.tif 000038