(57)【要約】慢性の痛みと痙攣性筋肉との治療と、膀胱の感覚性調節と運動性調節とにその方法を使用する、体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経内の体性線維の神経伝達を選択的に抑制する方法とシステム。この方法とシステムは、交流位相の矩形電気パルスを使用する。電気パルス発生器が神経に結合される。最初に、交流位相で高周波数の低振幅パルスが、混合神経内に存在する体性神経を選択的に抑制するために最初に印加される。これに続けて、交流位相で低周波数の高振幅位相パルスが自律神経線維を刺激するために供給され、および、仙骨根の場合には、膀胱および腸の調節された排泄を可能にする。
2006508768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経内の体性線維の神経伝達を選択的に抑制する方法であって、前記混合神経内の自律神経を実質的に抑制することなしに体性線維の神経伝達を抑制するのに十分な量で、前記混合神経に対して交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加する方法。
【請求項２】
体性神経線維と自律神経線維との両方を抑制するために、前記神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対をさらに印加する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
膀胱または腸を調節する方法であって、
前記腸または膀胱を神経支配する神経に対して交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し、
前記交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し続ける一方で、前記膀胱または腸を空にするために前記神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を印加する、
方法。
【請求項４】
前記高周波数のパルス対は少なくとも５０パルス対／秒である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記高周波数のパルス対は約５０パルス対／秒から約２００パルス対／秒の範囲内にある請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記高周波数のパルス対は約８０パルス対／秒から約１２０パルス対／秒の範囲内にある請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記低周波数のパルス対は最高約４０パルス対／秒である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記低周波数の対は約１５パルス対／秒から約２５パルス対／秒の範囲内にある請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記高周波数のパルス対の振幅は約０．１ミリアンペアから約１．５ミリアンペアの範囲内である請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記高周波数のパルス対の前記振幅は約０．３ミリアンペアから約０．８ミリアンペアの範囲内である請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記低周波数のパルス対の前記振幅は約１ミリアンペアから約３ミリアンペアの範囲内である請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記低周波数のパルス対の前記振幅は約１．３ミリアンペアから約１．７ミリアンペアの範囲内である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記高周波数のパルスは約０．０１ミリ秒から約０．５ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
前記高周波数のパルスは約０．０８ミリ秒から約０．１２ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記低周波数のパルスは約０．１ミリ秒から約１．０ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記低周波数のパルスは約０．５ミリ秒のパルス対を有する請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
膀胱または腸を調節するシステムであって、
仙骨神経に対する交流位相で高周波数の低振幅パルスと交流位相で低周波数の高振幅パルスとを発生させるように構成されている電気パルス発生器と、
神経に結合されることが可能であり、かつ、前記電気パルス発生器から前記神経に電気信号を伝達することが可能な少なくとも１つの電極と、
を備えるシステム。
【請求項１８】
前記電極は前記仙骨神経に結合されており、かつ、前記電気パルス発生器と電気的に接続している請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記システムは、４つのワイヤによって前記電気パルス発生器に接続されている２つの電極を備える請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
前記電気パルス発生器に電磁的に結合されている外部電源をさらに備える請求項１７に記載のシステム。
【請求項２１】
前記電気パルス発生器に感圧スイッチをさらに備える請求項１７に記載のシステム。
【請求項２２】
神経に対して電気インパルスを印加することによって前記神経における神経伝達を抑制する方法であって、前記電気インパルスは、神経伝達を抑制するのに十分な振幅で交流位相且つ少なくとも６０パルス対／秒の周波数という特性を有する方法。
【請求項２３】
前記周波数は少なくとも６０パルス対／秒である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内にある請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記周波数は約６０パルス対／秒から約３００パルス対／秒の範囲内にある請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
神経伝達を抑制するのに十分な振幅で交流位相且つ少なくとも６０パルス対／秒の周波数という特性を有する電気インパルスを印加する、慢性の痛みを減少させる方法。
【請求項２７】
前記周波数は少なくとも６０パルス対／秒である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内にある請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記周波数は約６０パルス対／秒から約３００パルス対／秒の範囲内にある請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
神経によって神経支配されている筋肉における筋肉痙攣を減少させる方法であって、神経伝達を抑制するのに十分な振幅で交流位相且つ少なくとも６０パルス対／秒の周波数範囲という特性を有する電気インパルスを印加する方法。
【請求項３１】
前記周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内にある請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記周波数は約６０パルス対／秒から約３００パルス対／秒の範囲内にある請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
電気パルス発生器に接続されている電極に神経を接触させること、及び神経伝達を抑制するのに十分な振幅で交流位相且つ６０パルス対／秒の範囲内の周波数という特性を有する電気インパルスを印加することによって、前記神経における神経伝達を抑制する方法。
【請求項３４】
前記電極は導電金属のリボンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経は無処置の硬膜外根である請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記神経は人間の神経である請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
膀胱または腸を調節する方法であって、
電気パルス発生器を設け、
前記電気パルス発生器を少なくとも１つの神経に対して動作可能に結合し、
前記神経に対して交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し、
前記交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し続ける一方で、膀胱を空にするために前記神経に対して低周波数の高振幅パルス対を印加する、
方法。
【請求項３８】
前記高周波数パルス対は少なくとも５０パルス対／秒である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記高周波数パルス対は約５０パルス対／秒から約２００パルス対／秒の範囲内にある請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記高周波数パルス対は約８０パルス対／秒から約１２０パルス対／秒の範囲内にある請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記低周波数パルス対は最高約４０パルス対／秒である請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記低周波数の対は約１５パルス対／秒から約２５パルス対／秒の範囲内にある請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
高周波数のパルス対の前記振幅は約０．１ミリアンペアから約１．５ミリアンペアの範囲内にある請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
高周波数のパルス対の前記振幅は約０．３ミリアンペアから約０．８ミリアンペアの範囲内にある請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
低周波数のパルス対の前記振幅は約１ミリアンペアから約３ミリアンペアの範囲内にある請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
低周波数のパルス対の前記振幅は約１．３ミリアンペアから約１．７ミリアンペアの範囲内にある請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記高周波数パルスは約０．０１ミリ秒から約０．５ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記高周波数パルスは約０．０８ミリ秒から約０．１２ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記低周波数パルスは約０．１ミリ秒から約１．０ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する請求項３７に記載の方法。
【請求項５０】
前記低周波数パルスは約０．５ミリ秒のパルス幅を有する請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
交流位相パルス対を印加することによって神経線維を刺激する方法。
【請求項５２】
体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経内の自律神経線維の神経伝達を選択的に刺激しながら体性神経線維の神経伝達を選択的に抑制する方法であって、
自律神経線維の神経伝達を実質的に抑制することなしに体性神経線維の神経伝達を抑制するために、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し、
自律神経線維の神経伝達を刺激するのに十分な量で、前記神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を印加する、
方法。
【請求項５３】
膀胱または腸を調節する方法であって、
（ｉ）自律神経線維の神経伝達を実質的に抑制することなしに体性神経線維の神経伝達を抑制するために、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し、
（ｉｉ）自律神経線維の神経伝達を刺激するのに十分な量で、前記神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を印加する、
方法。
【請求項５４】
膀胱または腸を調節するシステムであって、少なくとも１つの電極を経由して、体性神経線維と自律神経線維との両方を含む少なくとも１つの混合神経と接続し、且つ交流位相で低周波数の高振幅パルス対、および／または、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を発生させるように構成されている少なくとも１つのパルス発生器を備えるシステム。
【請求項５５】
膀胱または腸を調節するシステムであって、電極アレイを経由して、体性神経線維と自律神経線維との両方を含む複数の混合神経と接続し、且つ交流位相で低周波数の高振幅パルス対と交流位相で高周波数の低振幅パルス対とを発生させるように構成されているパルス発生器を少なくとも備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経伝達を調整する方法とシステムに関する。体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経における体性神経伝達を選択的に抑制する方法が特に説明される。この方法は、慢性の痛みと痙攣性収縮との治療と、内蔵機能の調節とに適用される。この方法は、神経伝達を調整するために、または、筋収縮を調節するために、選択された神経束の上の１つまたは複数の電極を使用することと、この１つまたは複数の電極に対して交流位相の矩形電気パルスを印加することとに関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な医療患者が自分の膀胱および／または腸に対する随意調節の能力を失っている。膀胱造瘻術、拡大膀胱形成術（ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｃｙｓｔｏｐｌａｓｔｙ）、または、尿道の周りに埋め込まれた人工括約筋が、膀胱の排泄機能に対する部分的な調節を可能にするために、および、自制を調節するために、一般的に使用されているが、これらの解決策は、医業およびこれに関連した技術分野の専門家に公知の欠点を有する。自分の膀胱機能をわずかしか調節できない他の患者たちも、同様に、自分たちの神経および筋肉の機能障害を回復させるためのシステムを必要としている。同様の問題が不随意的な腸の調節に関しても生じる。
【０００３】
膀胱および腸の生理機能は、骨盤底（挙筋および筋肉）の尿道筋の生理機能と、これに関連した尿道括約筋および肛門括約筋とに密接に関係している。膀胱が尿を蓄えるための、および、腸が糞便の貯蔵器として働くための、２つの互いに反対であるが互いに相補的でもある挙動が発見されている。特に、貯蔵のためには、膀胱と直腸が弛緩しなければならず、かつ、尿道括約筋と肛門括約筋とが収縮した状態のままでなければならない。これとは逆の状態が、尿または糞便の排泄中に当てはまり、すなわち、尿道括約筋または肛門括約筋が骨盤底と共に弛緩し、および、その後で膀胱と直腸が収縮する。
【０００４】
排尿と排便とが完了した後に、このシーケンスが反転し、すなわち、尿道括約筋と肛門括約筋と骨盤底筋とがその緊張性閉鎖状態に復帰し、および、膀胱と直腸とがその貯蔵状態に復帰するだろう。この挙動が、膀胱の充満中と排尿中とにおけるこの膀胱／直腸の挙動と尿道／肛門の挙動との同時圧力測定（すなわちＥＭＧ／圧力）記録によって実証されている。この事象のシーケンスは公知であり、および、一般的に受け入れられている。
【０００５】
膀胱容積の減少と随意排尿の欠如とが脊髄損傷患者において生じる。仙骨根を電気的に刺激するために仙骨根に取り付けられている電極に接続されている現時点の最新技術の埋込型パルス発生装置が、患者によって調節された膀胱排尿を可能にする。これに加えて、脊髄後根切断術（ｄｏｒｓａｌ  ｒｈｉｚｏｔｏｍｙ）が、後根内の求心性線維の活性過剰によって減少させられている膀胱容積を改善するために使用される。
【０００６】
現在では、仙骨根の電気的刺激による排尿は、この仙骨根内の体性神経と副交感神経の両方を刺激することによって実現される。この方法は、横紋括約筋と排尿平滑筋の両方が同時に収縮することを引き起こす。この結果として、増大した括約筋圧が、膀胱圧の増大にもかかわらず、依然として尿の通過を遮断することが可能である。数秒間の刺激の後に、電気刺激パルスがＯＦＦにされ、および、横紋体性筋が弛緩して、より動きが遅い膀胱平滑筋が弛緩する前に括約筋圧を低下させ、こうして膀胱内により高い差圧を生じさせ、その結果として尿の瞬間的な通過が生じる。その次の尿の放出を得るために、電気刺激が再びＯＮにされ、その次にＯＦＦにされる。この手順が、膀胱が実質的に空にされるまで繰り返される。
【０００７】
大半の従来の神経刺激器では、使用される電流パルスまたは電圧パルスの典型的な形態は矩形かつ単相性であり、すなわち、この電流または電圧は一方向である。この電流（または電圧）は短い持続時間（典型的には０．０５ミリ秒から２ミリ秒）にわたって印加され、および、その次に、この電流（または電圧）供給がＯＦＦにされ、その次に、再び同一の方向においてＯＮにされる。このＯＮ−ＯＦＦシーケンスが継続され、および、神経線維を刺激するために、例えば２０パルス／秒の公称レートで継続されるパルス列を生じさせる。こうして、パルス発生器は、実質的に単相性で一方向性の電流パルス（または電圧パルス）を生じさせる。
【発明の開示】
【０００８】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００２年１２月６日付けで出願された米国出願番号１０／３１３，９６０号に対する優先権と利益とを請求し、この出願はその全体において全目的のために本明細書に引例として組み入れられている。
連邦政府によって援助された研究開発の下で行われた発明に対する権利に関する声明
［非該当］
本発明は、体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経内の体性線維の神経伝達を選択的に抑制する方法を提供する。本発明の一実施態様では、この方法は、自律神経を抑制することなしに体性線維の神経伝達を抑制するのに十分な量で、その混合神経に対して交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加する。この方法は、さらに、自律神経線維を刺激しながら体性線維の抑制を維持するために、その混合神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を追加的に印加することが可能である。好ましい周波数と振幅は本明細書で後述する通りである。
【０００９】
本発明の好ましい使用は、この方法がさらに電気パルス発生器を備えることを含む場合に、膀胱および腸の機能を調節することである。この電気パルス発生器は、膀胱および腸の機能を調節する役割を果たす少なくとも１つの神経に結合される。交流位相で高周波数の低振幅パルス対が、括約筋の収縮を阻止するためにその神経に印加される。交流位相で高周波数の低振幅パルス対が持続させられている間に、低周波数の高振幅パルス対が、膀胱または腸を空にするためにその神経に印加される。好ましい実施態様では、低周波数の高振幅パルス対は交流位相である。このパルス対はさらに単相性であってもよい。
【００１０】
したがって、一実施態様では、本発明は、体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経内の体性線維の神経伝達を選択的に抑制する方法を提供する。この方法は、上記混合神経中の自律線維を実質的に抑制することなしに体性線維の神経伝達を抑制するのに十分な量で、その混合神経に対して交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加する。この方法は、さらに、体性神経線維と自律神経線維の両方を抑制するために、その混合神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を追加的に印加することが可能である。
【００１１】
別の実施態様では、本発明は、膀胱または腸を調節する方法を提供する。この方法は、腸または膀胱を神経支配する神経に対して交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加することと、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加することを続けながら、膀胱または腸を空にするためにその神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を印加することを含む。特定の実施態様では、この高周波数パルス対は少なくとも５０パルス／秒である。特定の実施態様では、この高周波数パルス対は約５０パルス対／秒（ｐｐｐｓ）から約２００パルス対／秒であるか、または、約８０パルス対／秒から約１２０パルス対／秒である。特定の実施態様では、低周波数パルス対は最高約４０パルス対／秒である。特定の実施態様では、低周波数の対は約１５パルス対／秒から約２５パルス対／秒の範囲内である。高周波数パルス対の振幅は典型的には約０．１ミリアンペアから約１．５ミリアンペアの範囲内である。特定の実施態様では、高周波数パルス対の振幅は約０．３ミリアンペアから約０．８ミリアンペアの範囲内である。低周波数パルス対の振幅は、典型的には、約１ミリアンペアから約３ミリアンペアの範囲内である。特定の実施態様では、低周波数パルス対の振幅は、約１．３ミリアンペアから約１．７ミリアンペアの範囲内である。特定の実施態様では、高周波数パルスは、約０．０１ミリ秒から約０．５ミリ秒の範囲内のパルス幅を有し、より好ましくは約０．０８ミリ秒から約０．１２ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する。特定の実施態様では、低周波数パルスは、約０．１ミリ秒から約１．０ミリ秒の範囲内のパルス幅を有し、より好ましくは、約０．５ミリ秒のパルス幅を有する。
【００１２】
本発明は、さらに、膀胱または腸を調節するシステムを提供する。このシステムは、典型的には、仙骨神経に対する交流位相で高周波数の低振幅パルスと交流位相で低周波数の高振幅パルスとを発生させるように構成されている電気パルス発生器と、神経に結合されることが可能であり、かつ、電気パルス発生器からその神経へと電気信号を伝達することが可能である少なくとも１つの電極とを備える。特定の実施態様では、この電極は、仙骨神経に結合されており、かつ、電気パルス発生器に電気的に接続している。特定の実施態様では、このシステムは、４つのワイヤで電気パルス発生器に接続されている２つの電極を備える。このシステムは、さらに、電気パルス発生器に電磁的に結合されている外部電源を備えることが可能である。このシステムは、さらに、電気パルス発生器に感圧スイッチを備えることが可能である。
【００１３】
特定の実施態様では、本発明は、さらに、次の特性、すなわち、神経伝達を抑制するのに十分な振幅で、交流位相且つ少なくとも６０パルス対／秒の周波数という特性を有する電気インパルスを神経に対して印加することによって、その神経内での神経伝達を抑制する方法も提供する。特定の実施態様では、この周波数は少なくとも６０パルス対／秒である。特定の実施態様では、この周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内であり、より好ましくは約６０パルス対／秒から約３００パルス対／秒の範囲内である。
【００１４】
さらに、慢性の痛みを軽減する方法も提供される。この方法は、次の特性、すなわち、神経伝達を抑制するのに十分な振幅で、交流位相且つ少なくとも６０パルス対／秒の周波数という特性を有する電気インパルスを印加する。特定の実施態様では、この周波数は少なくとも６０パルス対／秒である。特定の実施態様では、この周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内であり、より好ましくは約６０パルス対／秒から約３００パルス対／秒の範囲内である。
【００１５】
本発明は、神経によって神経支配された筋肉における筋肉痙攣を減少させる方法を提供する。この方法は、次の特性、すなわち、神経伝達を抑制するのに十分な振幅で、交流位相且つ神経に対する少なくとも６０パルス対／秒の周波数範囲という特性を有する電気インパルスを印加する。特定の実施態様では、この周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内であり、より好ましくは約６０パルス対／秒から約３００パルス対／秒の範囲内である。
【００１６】
電気パルス発生器に接続されている電極に神経を接触させることと、次の特性、すなわち、神経伝達を抑制するのに十分な振幅で、交流位相且つ６０パルス対／秒の範囲内の周波数という特性を有する電気インパルスを印加することによって、その神経における神経伝達を抑制する方法が提供される。特定の実施態様では、この電極は導電金属のリボンである。その神経は、無処置の硬膜外神経根であることが可能である。この神経は人間の神経または人間以外の哺乳動物の神経であることが可能である。
【００１７】
さらに別の実施態様では、本発明は、膀胱または腸を調節する方法を提供する。この方法は、少なくとも１つの神経に対して動作可能に結合されている電気パルス発生器を備え、または、その電気パルス発生器を少なくとも１つの神経に対して動作可能に結合し、交流位相で高周波数の低振幅パルス対をその神経に印加し、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加し続けながら、膀胱を空にするためにその神経に対して低周波数の高振幅パルス対を印加する。特定の実施態様では、この高周波数パルス対は少なくとも５０パルス対／秒である。特定の実施態様では、その高周波数パルス対は約５０パルス対／秒から約２００パルス対／秒の範囲内であり、好ましくは約８０パルス対／秒から約１２０パルス対／秒の範囲内である。特定の実施態様では、その低周波数パルス対は最高約４０パルス対／秒であり、好ましくは約１５パルス対／秒から約２５パルス対／秒の範囲内である。特定の実施態様では、高周波数パルス対の振幅は約０．１ミリアンペアから約１．５ミリアンペアの範囲内であり、好ましくは約０．３ミリアンペアから約０．８ミリアンペアの範囲内である。特定の実施態様では、低周波数パルス対の振幅は約１ミリアンペアから約３ミリアンペアの範囲内であり、好ましくは約１．３ミリアンペアから約１．７ミリアンペアの範囲内である。高周波数パルスは、典型的には、約０．０１ミリ秒から約０．５ミリ秒の範囲内のパルス幅を有し、好ましくは約０．０８ミリ秒から約０．１２ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する。この低周波数パルスは、典型的には、約０．１ミリ秒から約１．０ミリ秒の範囲内のパルス幅を有する。特定の実施態様では、この低周波数パルスは約０．５ミリ秒のパルス幅を有する。
【００１８】
本発明は、さらに、交流位相パルス対を印加することによって神経線維を刺激する方法も提供する。
【００１９】
体性神経線維と自律神経線維との両方を含む混合神経内の自律神経線維の神経伝達を選択的に刺激しながら体性神経線維の神経伝達を選択的に抑制する方法も提供される。この方法は、自律神経線維の神経伝達を実質的に抑制することなしに体性神経線維の神経伝達を抑制するために、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加することと、自律神経線維の神経伝達を刺激するのに十分な量で、その神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を印加することとを含む。
【００２０】
さらに別の実施態様では、本発明は、膀胱または腸を調節する方法を提供する。この方法は、（ｉ）自律神経線維の神経伝達を実質的に抑制することなしに体性神経線維の神経伝達を抑制するために交流位相で高周波数の低振幅パルス対を印加することと、（ｉｉ）自律神経線維の神経伝達を刺激するのに十分な量で、その神経に対して交流位相で低周波数の高振幅パルス対を印加することとを含む。
【００２１】
特定の実施態様では、本発明は、膀胱または腸を調節するシステムを提供する。このシステムは、少なくとも１つの電極を経由して体性神経線維と自律神経線維との両方を含む少なくとも１つの混合神経に接続している、交流位相で低周波数の高振幅パルス対、および／または、交流位相で高周波数の低振幅パルス対を発生させるように構成されている少なくとも１つの電気パルス発生器を備える。
【００２２】
特定の実施態様では、本発明は膀胱または腸を調節するシステムを提供し、この方法は、少なくとも１つの電極を経由して体性神経線維と自律神経線維との両方を含む少なくとも１つの混合神経に接続している、交流位相で低周波数の高振幅パルス対と交流位相で高周波数の低振幅パルス対とを発生させるように構成されている少なくとも１つの電気パルス発生器を備える。
【００２３】
さらに別の実施態様では、本発明は膀胱または腸を調節するシステムを提供する。このシステムは、典型的には、電極アレイを経由して体性神経線維と自律神経線維との両方を含む複数の混合神経に接続している、交流位相で低周波数の高振幅パルス対と交流位相で高周波数の低振幅パルス対とを発生させるように構成されているパルス発生器を少なくとも備える。
【００２４】
定義
術語「交流位相」とは、パルス対に関して使用される場合に、電位（電圧パルスの場合）または電流（電流パルスの場合）が、パルス対を構成する第１のパルスと第２のパルスとの間の特定の測定可能な時間（図１Ａではｘ）にわたって共通の電位または無電流点（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｎｏ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｆｌｏｗ）のままである、互いに反対の符号の２つのパルスで構成されているパルス対を意味する。特定の実施態様では、パルス対の間の周期がλで与えられ、かつ、そのパルス対の第１のパルスの終端とそのパルス対の第２のパルスの始端との間の遅延がｘによって与えられる（図１Ａを参照されたい）場合に、ｘはλ／２０以上であることが好ましく、より好ましくはλ／１０以上であり、さらにより好ましくはλ／６以上、または、λ／５以上、または、λ／３以上である。
【００２５】
語句「互いに反対の符号の２つのパルスで構成されているパルス対」とは、第１のパルスが正の状態である場合に第２のパルスが負の状態であるか、または、第１のパルスが負の状態である場合に第２のパルスが正の状態である、パルス対を意味する。
【００２６】
「単純な二相パルス対」とは、第１のパルスが正の状態であり（接地に対する電流または電圧）であり、かつ、第２のパルスが負の状態である（接地に対する電流または電圧）か、または、第１のパルスが負の状態であり、その後に第２の正のパルスが続き、かつ、第１のパルスと第２のパルスとの間の遅延「ｘ」がλ／２０未満であり、より好ましくはλ／４０未満またはλ／８０未満であり、最も好ましくは約ゼロである（例えば、図１Ａと図１Ｂを参照されたい）、１対の（電子）パルスを意味する。
【００２７】
術語「神経」とは、仙骨根、脊髄根、神経根または神経の束、混合神経線維束、細い神経線維と太い神経線維、後根、腹根、体性神経束、および、自律神経束を非限定的に意味する。
【００２８】
術語「混合神経」または「混合神経線維」または「混合神経線維束」は、相互交換可能な形で使用され、および、神経軸索のグループすなわち束を意味する。
【００２９】
術語「細い線維」は、約２μｍ未満の直径を有する神経線維を意味する。
【００３０】
術語「太い線維」は、約２μｍより大きい直径を一般的に有する神経線維を意味する。
【００３１】
語句「動作可能に結合すること」とは、神経に対してパルス発生器を動作可能に結合すると述べる場合に、生成されたパルスを神経に対して印加することが可能な方法でパルス発生器が配置されていることを表す。こうした動作可能な結合は、様々な方法で実現されることが可能であり、例えば、神経、神経根等に対して付着された、配置された、隣接して並置された、または挿入された１つまたは複数の電極に対してパルス発生器を導線によって接続することによって、または、パルス発生器を患者の神経に対して直接的に並置することによって、または、神経と接触している１つまたは複数の電極に対するパルス発生器の無線結合、磁気結合、誘導結合、もしくは、他の電磁的結合等によって、幾つかの方法のどれかで実現されることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、混合神経線維内の体性線維または自律線維の選択的な調節のための新規性のある装置と方法とに関する。この混合神経線維は、腸と膀胱のような様々な器官を神経支配する。（例えば、神経障害によって）器官の調節が損なわれている場合に、自律線維と体性線維との活性を選択的に調節することによって、その器官の調節を行うことが可能である。したがって、例えば、膀胱および／または腸の貯留と排泄とが、特に随意調節が存在しないかまたは抑制されている患者において、より効果的に調節されることが可能である。
【００３３】
１．混合神経線維における細い線維と太い線維の選択的な調節
本発明は、混合周波数で交流位相の電流パルスまたは電圧パルスが、括約筋の弛緩性麻痺を実現するように体性線維におけるインパルスを選択的に遮断し、および、排尿筋の収縮を生じさせるように１つまたは複数の自律線維を選択的に刺激することが可能であるという発見に部分的に基づいている。脊髄損傷患者における膀胱の排尿を効果的に実現するために排尿筋を収縮させる低周波数で高振幅の電流パルスまたは電圧パルスに対して、高周波数で低振幅の電流パルスまたは電圧パルスが、括約筋を無反応性にする。
【００３４】
この細い線維と太い線維の差動的な活性化／抑制が、膀胱（または他の器官）の機能が損なわれている患者において、この機能の調節のために容易に利用されることが可能である。特に、例えば括約筋の活性を調節するために運動根に印加される高周波数で低振幅のパルス対を使用できることが、例えば仙骨体性神経ＳSの外科的分離、切開及び切除を不要にし、したがって想定可能な付随する合併症（例えば、失禁）を回避可能である。
【００３５】
より一般的には、混合神経線維の束の中の太い線維と細い線維との効果的且つ差動的な刺激を、交流位相パルス対の使用によって実現することが可能である。特に、交流位相で高周波数の電流パルス対または電圧パルス対の印加が、細い線維を実質的に無影響のままにしながら、ポストシナプス応答を遮断する上で効果的である。混合周波数で交流位相の電流パルスまたは電圧パルスが、体性におけるインパルスを選択的に遮断し、および、混合線維神経中の１つまたは複数の自律神経線維を選択的に刺激することが可能である。
【００３６】
さらに、高電流／電圧パルスが、例えば自律系の、より細い線維における遮断を生じさせることが可能であることも発見された。したがって、別の実施形態では、高電流／電圧パルスが、自律神経系の細い線維を遮断するために使用される。この遮断は、さらに、例えば自己受容性感覚と痛みと発熱において使用される線維のような遠心性線維および／または求心性線維に対しても適用可能である。
【００３７】
したがって、本発明は、混合神経線維中の細い線維と太い線維との差動的な活性化／抑制のための手段を提供する。細い線維と太い線維（自律線維と体性線維）のこの差動的な活性化／抑制は様々に使用可能である。この差動的な活性化／抑制を、膀胱機能の効果的な調節のために、および／または、腸や結腸やこれらに関連した括約筋（例えば、肛門）のような他の器官の効果的な調節を可能にするために、利用することが可能である。本発明の方法は、さらに、痙攣性の排尿筋活性、痙攣性の尿道および骨盤底の活性、および、痙攣性の肛門括約筋等を除去または抑制するための手段も提供することが可能である。
【００３８】
さらに、本明細書で説明されている通りに、交流位相パルス対が細い神経線維と太い神経線維との選択的な調節を可能にするのに特に効果的であるということも驚くべき発見だった。
【００３９】
特定の実施形態では、刺激が「交流位相」の電圧パルスまたは電流パルスとして与えられる（例えば、図１Ａを参照されたい）。このパルスは図１Ａでは「矩形波パルス」として示されているが、このパルスはこれに限定される必要はない。他の交流位相の波形（例えば、正弦波、三角波、ランプ波、階段波等）も使用可能である。
【００４０】
図１Ａに示されているように、交流位相パルス対とは、電位（電圧パルスの場合）または電流（電流パルスの場合）が、第１のパルスと第２のパルスとの間の特定の測定可能な時間にわたって接地電位（また無電流）のままであるパルス対を意味する。これは、パルス対の第１の位相と第２の位相との間の定常すなわち接地において実質的に遅延がない典型的な二相パルス対または二相パルス（図１Ｂに示されている）とは対照的である。これに加えて、第１のパルスが正の状態である時には第２のパルスは負の状態であり、および、第１のパルスが負の状態である時には第２のパルスは正の状態である。
【００４１】
パルス対は、図１Ａに示されている通りに、周波数ｆまたは周期λ（パルス対の間の時間）、振幅（電流または電圧）、パルス幅ω、パルス対の第１の位相／パルスの始端とパルス対の第２の位相の始端との間の時間Δ、パルス対の第１の位相の終端とパルス対の第２の位相の始端との間の時間ｘ、および／または、パルス対の持続時間ｔによって特徴付けられる。
【００４２】
本発明の一側面では、高周波数で低振幅のパルス対が、太い線維を無効化して骨格筋の活動を抑制するために（例えば、括約筋を麻痺させるために）使用される。特定の実施形態では、高周波数パルス対が、少なくとも約５０パルス対／秒であり、および、最高で約２００パルス対／秒から約３００パルス対／秒までの周波数ｆを有する。典型的な実施形態では、この周波数は約６０パルス対／秒から約５００パルス対／秒の範囲内であり、好ましくは約６０パルス対／秒から約２００パルス対／秒の範囲内であり、より好ましくは約８０パルス対／秒から約１５０パルス対／秒の範囲内であり、最も好ましくは約９０パルス対／秒から約１２０パルス対／秒の範囲内である。
【００４３】
本発明の一側面では、低周波数パルス対は、約１０パルス対／秒から最高約４０パルス対／秒までの範囲内である。特定の実施形態では、この低周波数パルス対の周波数は、約１５パルス対／秒から約２５パルス対／秒の範囲内である。
【００４４】
高周波数パルスは、典型的には、約０．０１ミリ秒から約０．５ミリ秒の範囲内のパルス幅ωを有し、好ましくは約０．０１ミリ秒から約０．２０ミリ秒の範囲内のパルス幅ωを有し、より好ましくは約０．０２ミリ秒から約０．１５ミリ秒の範囲内のパルス幅ωを有し、最も好ましくは約０．０８ミリ秒から約０．１２ミリ秒の範囲内のパルス幅ωを有する。
【００４５】
この低周波数パルスは、典型的には、約０．１ミリ秒から約１ミリ秒の範囲内のパルス幅を有し、好ましくは約０．２ミリ秒から約１．０ミリ秒の範囲内のパルス幅を有し、最も好ましくは約０．５ミリ秒のパルス幅ωを有する。
【００４６】
本発明の方法で使用されるパルス対は、振幅と、周波数ｆと、幅ωと、遅延Δまたはｘと同様に変えることが可能である。本明細書に示されているように、高周波数の低振幅パルス対は、太い線維の活性を無効化（抑制）するために使用される。この低振幅パルスは、約０．１ミリアンペアから約１．５ミリアンペアの範囲内であり、すなわち、約０．１ミリアンペアから約１．５ミリアンペアの電流を発生させるのに十分な電圧の範囲内である。特定の実施形態では、低振幅パルスは約０．３ミリアンペアから約１．０ミリアンペアの範囲内であり、好ましくは約０．４ミリアンペアから約０．９ミリアンペアの範囲内であり、より好ましくは約０．４ミリアンペアから約０．８ミリアンペアの範囲内である。
【００４７】
高振幅で低周波数のパルス対は、細い線維を活性化するために（例えば、腸または膀胱の排泄を生じさせるために）使用される。本発明では、高振幅パルス対は、振幅においては約１．０ミリアンペアから約３．０ミリアンペアの範囲内であり、または、約１．０ミリアンペアから約３．０ミリアンペアの電流を発生させるのに十分な電圧の範囲内である。特定の実施形態では、この高振幅パルス対は振幅において約１．３ミリアンペアから約１．７ミリアンペアの範囲内である。
【００４８】
交流位相パルス対が、膀胱機能および／または他の器官の機能の調節において改善された有効性を実現することは、驚くべき発見だった。図２に示されているように、括約筋圧に対する交流位相パルスの効果は、「二相」パルスによって生じさせられる効果と比較して異なっている。これらのパルスのパターンがその図の最下部に示されている。左側には２つの「交流位相」パルス対が示され、および、右側には２つの単純な「二相」パルス対が示されている。各パターンのパルスレートは１００パルス対／秒である。各パターンは、その図の最下部のトレースに示されているように、３つの異なる電流振幅、すなわち、０．５ミリアンペア、０．７ミリアンペア、および、１．０ミリアンペアにおいて、約２．５秒間にわたってＯＮにされた。この刺激の効果が最上部の２つのトレースに示されている。
【００４９】
膀胱圧は、これら２つの異なるパルスパターンに関して同様である。しかし、括約筋圧は異なっている。「交流位相」パルスは、非常に短い高圧のバーストを括約筋において生じさせ、その後に、括約筋区域内で反映される膀胱圧が続く。単純な「二相」パルスは、刺激期間中は膀胱圧よりも常に高い持続した括約筋圧を生じさせた。この「交流位相」パルスは、「二相」パルスによって可能となる場合よりも著しく速やかに排尿が開始されることが可能であるように、即時的に括約筋を弛緩させた。したがって、より低い括約筋圧によって、より多量の膀胱排尿が得られた。
【００５０】
パルス対を構成する２つのパルスの相互間の遅延ｘは、典型的には、（例えば、膀胱の排尿の）最大の効果を生じさせるように最適化される。典型的には、最も望ましい効果が、対称的な「交流位相」パルス対によって、すなわち、正位相と負位相と負位相と正位相との間の時間が等しい「交流位相」パルス対によって生じさせられる。「交流位相」パルス対が単純な「二相」パルス対により近づくにつれて、これに応じて、その効果（例えば、ｘがゼロに近づく）、増強された効果が変化する。
【００５１】
本発明の様々な実施形態では、「交流位相」パルス対は、位相間のタイミングが等しい（λ／ｘの比率が２：１）ものから約４：１、６：１、または、８：１の比率（λ／ｘ）の範囲内である。したがって、例えば、λが２つの正の位相の間の時間である場合に、対称の波形がｘ＝λ／２によって得られるだろう。λおよびｘが、パルスの立ち上がり点に関して示されている（例えば、図１Ａを参照されたい）が、これらを、パルスの中間点に関して、または、任意の他の都合の良い基準点に関して測定することも可能である。
【００５２】
パルスの振幅Ａと、周波数ｆと、遅延ｘ、Δと、幅ωとを、各々の患者における最大の有効性を得るように最適化することが可能である。典型的には、これは電極の外科的な配置の後に実現される。特定の実施形態では、プログラム可能な制御装置が、最大の有効性を得るために、多電極構成における電極の選択および／または活性化と同様にこれらのパラメータを変化させるために使用される。可能な場合には、最小の電力消費で最大の有効性を生じさせる構成が選択される。
【００５３】
交流位相パルス対が、両方のパルスが同一の幅ωと振幅Ａとを有するパルス対として図示されているが、これらのパラメータは各パルスに関して個別に変化させることが可能であるということに留意されたい。
【００５４】
簡単に要約すると、高周波数で低振幅のパルス対、好ましくは交流位相パルス対が、太い方の線維によって神経支配される器官の機能を無効化する働きをする。こうしたパルス対を、細い線維を活性化することなしに括約筋を弛緩性麻痺させるために使用することが可能である。低周波数で高振幅のパルス対、好ましくは交流位相パルス対は細い線維を活性化する。高周波数で高振幅のパルス対、好ましくは交流位相パルス対は、細い線維を選択的に遮断する働きをする。これらの効果を次の表１にまとめる。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
ＩＩ．膀胱機能の調節
特定の実施形態では、本発明は、膀胱（例えば、必要に応じた自制の維持および／または排泄の実施）を調節するためのシステムと方法とを提供する。本発明のパルス発生システムは、典型的には、１つまたは複数の仙骨根上の１つまたは複数の電極によって伝送されることが可能な交流位相で高周波数の低振幅パルスと交流位相で低周波数の高振幅パルスとを発生させるように構成されている電気パルス発生器を含む。したがって、このシステムは、仙骨根に結合することが可能でありかつ電気パルス発生器に電気的に接続されている少なくとも１つの電極を含む。
【００５７】
米国特許第４，６０７，６３９号に説明されているように、図３は、膀胱の排泄とこれに関連した機能とを調節するための神経系を含む人間の骨盤神経叢領域を概略的に示す。この神経系は、脊髄および仙骨の仙骨部分Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４を直接の起点とする、線維の体性神経系（または神経束）Ｓと、線維または神経束の自律神経系Ａとを含む。膀胱Ｂの排尿筋に対する主な神経分布は、主として仙骨部分Ｓ３から広がり、より少ない量で仙骨部分Ｓ２から広がり、および、さらにより少ない量で仙骨部分Ｓ４から広がる。
【００５８】
本発明の一側面が、膀胱Ｂの排泄を調節する方法に関する。この方法は、例えば膀胱の自制および／または収縮のような膀胱の少なくとも１つの機能を調節する少なくとも１つの神経または神経構成要素の解剖学的位置を識別することを含むことが可能である。その次に、１つまたは複数の電極が、少なくとも神経または神経根の付近に外科的にまたは経皮的に配置され、および、特定の線維を刺激するために上述したように選択的に通電される。
【００５９】
さらに、本発明は、神経を刺激するための上述の埋込み装置の、恒久的な外科的埋込みまたは一時的な経皮的埋込みを想定する。
【００６０】
図３にさらに示されているように、各仙骨部分Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４から広がる主な神経分布は、２つの構成部分すなわち根、すなわち、後根Ｄと前根Ｖとを含む。後根は、主として、脊髄に対して感覚を伝達する感覚性のものであり、一方、前根は、主として、脊髄から膀胱Ｂとこれに関連した括約筋とに運動性インパルスを伝達する運動性のものである。各神経に関する前根と後根は、分離された形で図示されているが、実際には、通常は互いに一体化しており、および、前根線維と後根線維は単一の幹として進行するように混合されている。
【００６１】
神経幹の線維は、随意筋に接続する体性線維Ｓと、膀胱Ｂのような内臓器官に接続する自律線維Ａとに分けられる。様々な実施形態では、本発明の方法は、神経系の様々なレベルにおけるこれらの神経線維の様々な構成要素の分離を含む。本明細書で説明されている装置には必要ではないが、後根Ｄを、特定の前根の運動性線維だけの刺激を容易にするために前根から分離してもよい。このようにして、痛みを誘発することなしに、かつ、感覚経路に沿ってインパルスを発生させることなしに、運動性線維を刺激することが可能である。
【００６２】
当然であるが、二重モードパルス対（例えば、高周波数で低振幅のパルス対と、これに続く、低周波数で高振幅のパルス対）の使用は、後根から前根を区分することを不要にすることが可能である。
【００６３】
従来の方法は、独立した刺激を実現するために、体性神経Ｓと自律神経Ａとが互いに分離されることを必要とした。実際には、括約筋の活性を排除し、かつ、膀胱の排泄を容易にするために、仙骨体性神経ＳSが両側的に切断されることが多い。
【００６４】
本明細書で説明されている装置と方法の大きな利点は、細い線維と太い線維との個別の抑制／活性化である。したがって、電気的手段のみを使用することによって、排尿筋を膀胱排尿を生じさせるために動かす一方で、括約筋を選択的に弛緩させることが可能である。したがって、本発明の方法は、体性神経を切断することを不要にし、および、自制がより容易に維持される。
【００６５】
これに加えて、特定のパルス列を、有効性を最大化するように特定の根に配送することが可能である。例えば、尿力学的に記録された刺激に対する反応の術前評価によって得られた反応が、Ｓ２仙骨神経が、外括約筋Ｅに対する主要な運動供給（ｍｏｔｏｒ  ｓｕｐｐｌｙ）を構成し、一方、Ｓ３仙骨神経が膀胱Ｂに対する主要な運動供給を構成するということを示すことが可能だった。したがって、Ｓ３仙骨神経は排尿筋としたがって膀胱の収縮機能とを調節するために使用され、および、本明細書で説明されているように、主に低周波数で高振幅の交流位相パルス対による刺激が、膀胱排泄を最適化することが可能である。逆に言えば、これに関連して、Ｓ２仙骨神経を、外括約筋Ｅの自制機能を調節する筋肉を調節するために使用することが可能であり、および、この根に対して主として高周波数で低振幅のパルス対を印加することが、括約筋の弛緩を生じさせることが可能である。調査研究によって、特定の患者では、仙骨の片側の神経だけが、特定の器官に対する主要な運動調節を提供し、すなわち、両側性の調節ではなく片側性の調節を提供するということが明らかになっている。特定の患者の術前検査が、どのバリエーションが後の手術手順のための最良の選択を提供するかを判定する。様々な神経または根の特定の構成要素を選択的に活性化または抑制する本発明の能力が、患者を術中に検査して反応を記録する組み合わされた能力と共に、必要とされる１つまたは複数の特定の機能に影響を与える特定の神経線維を外科医が分離して選択的に刺激することを可能にする。
【００６６】
図４は、感圧スイッチ１５によって起動される埋込型パルス発生器１０を示す。このパルス発生器の一例は、回路に電力を供給するための電池を含む。神経１２に取り付けられた電極１１が、例えばコネクタ１７（例えば、４線コネクタ）を介して、パルス発生器に接続されているその電極の導線１３と共に示されている。
【００６７】
図５は、患者の体内における電極とパルス発生器の配置の一例を示す。神経根毎に１つまたは複数の形で、幾つかの電極が存在することが好ましい。電極が適切な仙骨根１２の周囲に配置された後に、導線１３がパルス発生器の埋込み場所に配置される。この導線が、この導線とパルス発生器上の嵌合コネクタを介してパルス発生器に取り付けられることが好ましい。特定の実施形態では、この埋込型パルス発生器は、符号化された電磁パルスによってインプラント１０と通信する外部コントローラ２１を介してプログラムされる。この外部装置を、プログラミングを行うためにそのインプラントの場所の上方に保持してもよい。そのインプラントがプログラムされた後に、（例えば、電磁パルスによって、磁石によって、感圧スイッチの手動の操作によって等）そのインプラントを起動することが可能である。
【００６８】
電極を、仙骨根のような根と座骨神経のような末梢神経とを含む任意の神経に使用することが可能である。接触を、硬膜内での接触と硬膜外での接触とを含む、神経に沿った任意の位置で生じさせることが可能である。好ましい実施形態では、仙骨根において接触し、より好ましくは、例えば電極アレイを使用して、複数の仙骨根において接触される。
【００６９】
本発明によって、インプラントが起動させられると、このインプラントは、連続した高周波数で低振幅の「交流位相」パルス、すなわち、交流位相パルス対を発生させ、この交流位相パルス対は、体性線維における神経伝達を選択的に抑制するために、導線と電極とを経由して神経に印加される。
【００７０】
膀胱容積が適切でありかつ膀胱が過剰に痙攣性ではない場合には、膀胱の排尿筋の収縮を誘発するために続いて印加される低周波数でより高振幅のパルスに対して、括約筋を無反応にさせる高周波数で低振幅の交流位相パルスを使用して、膀胱の排尿が生じさせられる。このパルス対は、典型的には、１つまたは複数の後根に対して印加される。
【００７１】
膀胱の排泄を生じさせるための典型的なパルスパターンが図６Ａと図６Ｂとに示されている。約１秒間から約１０秒間、より典型的に約２秒間から約６秒間または約８秒間、最も典型的には約４秒間、最初の高周波数で低振幅の刺激（例えば、公称上は１００パルス対／秒）が、括約筋を神経支配する体性線維における伝達を無効化し、括約筋の弛緩を生じさせる。その次に、低周波数で高振幅のパルス対（例えば、公称上では２０パルス対／秒）を含む第２の電気信号の印加が、排泄を生じさせるように膀胱の収縮を刺激する。高周波数で低振幅の交流位相パルス対が存在している間は、括約筋は、低周波数でより高振幅のパルスに対しては反応せず、したがって、尿の流れを妨げることが無く、連続した流れの形で膀胱が尿を排出する。パルス発生器において事前設定された時間の経過後に、または、患者によって、高周波数で低振幅のパルスと低周波数でより高振幅のパルスとの両方がＯＦＦにされる。
【００７２】
この第２の電気信号を、低振幅で高周波数のパルス対を供給する電極とは異なる電極を経由して供給することが可能であり、および／または、この第２の電気信号を、同一の電極を通して供給することも可能である。この第２の電気信号を、第１の電気信号を発生するパルス発生器とは異なる別個の発生器から発生させることが可能であり、または、この両方の電気信号を同一のパルス発生器によって発生させることも可能である。すなわち、これらの信号は、別々であることが可能であり、または、単一の発生器からの複合信号の形で重畳されてもよい。この両方の信号が同一の電極または電極対から供給される場合には、特定の実施形態では、（低周波数で高振幅の信号を生じさせるために）より高い高周波数パルス列の低振幅パルスの１つが周期的に振幅を増大させられる。これらのより高振幅のパルスの周期性が所望の低周波数パルスの有効周波数の逆数であることが好ましい。
【００７３】
膀胱の痙攣、例えば、膀胱の活性過剰の場合には、本発明の交流位相パルス対発生器システムを、膀胱容積を増大させるために使用することが可能である。高周波数で高振幅の交流位相パルスの印加が、後根におけるインパルス伝達を遮断し、これによって膀胱が満杯になることを可能にするために膀胱痙攣を解放する。高周波数パルスの高振幅が、膀胱からの感覚線維に関連している細い方の線維におけるインパルスの伝達を遮断する。（この高振幅で高周波数のパルスは、さらに、太い方の体性線維におけるインパルス伝達も遮断する。）
【００７４】
低周波数で高振幅のパルス対が交流位相であることが好ましいが、このことは必ずしも必要であるというわけではない。低周波数で高振幅のパルス対は、単純な二相のパルス対であってもよく、さらには単相であってもよい。
【００７５】
膀胱を空にすることが必要である時には、高周波数で交流位相のパルスの振幅を低減させることが、細い方の線維が回復してそのインパルスを膀胱から脊髄へと伝達することを可能にし、こうして膀胱が痙攣状態になることを引き起こし、および、膀胱圧を増大させる。この結果として生じる膀胱圧の増大は、より低振幅で高周波数のパルスによる括約筋の連続的な遮断と共に、膀胱が空になることを可能にする。これに加えて、低周波数で高振幅のパルス対は、膀胱の排泄を生じさせる排尿筋を活性化する。膀胱が空になることが完了すると、再び痙攣を減少させるために患者（または、患者の付き添い人）によって、予め決められた時間の後に、高周波数の振幅を増大させることが可能である。
【００７６】
膀胱を空にすることを望む患者の例では、操作者（例えば、患者、付き添い人、医師等）が、例えば外部アクチュエータ（無線コントローラ、磁気コントローラ、誘導コントローラ等）を使用して、または、埋め込まれたパルス発生器の操作によって（例えば、埋め込まれたパルス発生器上に配置されている感圧スイッチの突起部を見つけることによって）、パルス発生器を起動させる。特定の実施形態では、操作者は、インプラントの偶発的な起動を防止するために、コード化した方法でパルス発生器上またはコントローラ上のスイッチを押すことが必要とされる。例えば、スイッチを１秒間押してから、このスイッチを１秒間だけ解除し、その次に２秒を越える時間にわたってそのスイッチを押すことで、排尿サイクルを起動させてもよい。
【００７７】
特定の実施形態では、このシステムは、括約筋が弛緩させられており、かつ、排尿筋の活性化の準備が整っているということを示すために、（例えば、コントローラに対する信号によって）操作者にフィードバックを提供することが可能である。その次に、排尿筋の活性化を（例えば、操作者による制御によって）手動であるか、または、自動式／時限式（ｔｉｍｅｄ）で行うことが可能である。
【００７８】
特定の実施形態では、この装置は、排尿サイクルが完了した時に操作者に信号を送ることが可能であり、事前設定された時間に、または、信号（例えば、圧力信号、自己受容感覚信号等）に反応して、排尿サイクルを終了させることが可能である。排尿期間の終了は自動的であっても手動であってもよい。インプラントは、一定の時間期間（例えば１５秒間）の後に高振幅で低周波数の「交流位相」パルスをＯＦＦにするようにプログラムされてもよい。あるいは、この代わりに、患者が、そのインプラント上にあるスイッチを押すことによって、より早急に排尿期間を終了させてもよい。例えば、単純な停止信号は、少なくとも３秒間のスイッチの連続押し下げであってもよい。
【００７９】
ＩＩＩ．本発明の方法と装置に関する他の用途
Ａ）他の器官の調節
腸と結腸も仙骨根によって調節されているので、膀胱の排泄を生じさせるための上述の方法は、腸また結腸の排泄を生じさせるためにも使用可能である。基本的に、結腸の排泄は、外括約筋（肛門）を弛緩させるために高周波数で低振幅の電流パルスまたは電圧パルスを適切な神経根に与えることによって生じさせられる。その次に、低周波数で高振幅の電流パルスまたは電圧パルスが、結腸の排泄を効果的に実現するように筋肉の収縮を生じさせるために、その第１の信号に重畳される。腸の排泄が同様に行われることが可能である。
【００８０】
膀胱、腸、または、結腸の排泄が、必要に応じて、同時に、または、互いに無関係に行われることが可能であり、特定の臨床的症状によって決定されることが可能である。
【００８１】
Ｂ）痛み、自己受容感覚、発熱、筋肉痙攣等の遮断
本明細書で説明されているように、（例えば、神経根の）高周波数で高振幅の電気刺激が、細い線維における遮断を生じさせることが可能である。これは、遠心性線維と求心性線維の両方において有効である。
【００８２】
遠心性線維の遮断を様々な状況で利用することが可能である。例えば、膀胱、腸、または、結腸が痙攣症状である場合には、この痙攣が患者のその器官の完全な充満を妨げる。適切な神経根に対する高周波数で高振幅の電気刺激の印加が、細い線維の活性を抑制し、および、それによって痙攣を抑制して、患者の器官の適正な充満を可能にすることができる。
【００８３】
求心性線維の遮断は、例えば自己受容感覚、痛み、発熱等のような感覚神経を抑制することが可能である。これは、慢性の痛み（例えば、重篤の関節炎、慢性の背痛、神経疾患等）を治療するために利用することが可能である。
【００８４】
典型的には、上述されているように、細い線維の遮断が、例えば本明細書に説明されているように、１つまたは複数の神経根に対して高周波数で高振幅の交流位相の電気刺激を印加することによって実現される。特定の実施形態では、そのインパルスが、神経伝達を抑制するのに十分なだけの振幅において少なくとも６０パルス対／秒の周波数を有する交流位相インパルスである。この神経は、場合によっては、体性神経線維と自律神経線維の両方を有する混合神経である。
【００８５】
ＩＶ．太い線維と細い線維の選択的調節のための装置と電極
本発明による交流位相パルス対を発生して印加するための装置と電極とが、様々な実施形態をとることが可能である。典型的には、こうした装置は、電流パルス対または電圧パルス対を発生するパルス発生器と、そのパルス対をパルス印加場所（一般的は、神経根）に伝導するための１つまたは複数の電極とを備える。
【００８６】
Ａ）パルス発生器
本発明の方法で使用される交流位相パルス対は、典型的には、パルス発生器によって発生させられる。特定の実施形態では、このパルス発生器は（患者の体内に）（例えば、皮下または内臓に）埋込み可能であり、一方、特定の実施形態では、このパルス発生器は外付けである。
【００８７】
図７が、埋込型パルス発生器１０のブロック図を示す。このパルス発生器は、本明細書に説明されている通りに、選択された神経または神経根に埋め込まれた電極に対して電流パルスを伝送するようになっている制御システムを備える。この制御システムは、外部制御−送信機システム２１と、電極に対して電流パルスを伝送するために患者に埋め込まれている受信機システム２０とを備える。図示されているシステムの目的は、太い線維を無効化するように高周波数で低振幅の交流位相パルス対を効率的に供給し、および、その後で、細い線維の活性に影響を与えるために低周波数で高振幅のパルス対を印加することである。
【００８８】
電磁検出器２０が、外部送信装置２１からの電磁放射を受け取る。この放射が、インプラントに送られる情報にしたがって符号化されている一連の電磁パルスであることが好ましい。ＦＭ検出器２２が、その電磁パルスを、送信機２１から送られる動作を行うためにマイクロコントローラ２３によって使用されることが可能な電圧に変換する。
【００８９】
プログラミングプロセス中は、高周波数振幅情報と低周波数振幅情報とが、それぞれのＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）データ記憶装置２４、２５内にディジタル情報として記憶されることが可能である。ディジタル−アナログ変換器３０、３１が、そのディジタルデータを、その変換器のそれぞれのアナログゲート３２、３３に送られる定電圧に変換する。この定電圧は高周波数／低周波数混合器４０の中にゲートされる。このゲート制御はそれぞれの高周波数パルス発生器４１と低周波数パルス発生器４２とから得られる。これらのパルス発生器は、所望の出力パルス対の周波数の２倍である周波数で動作することが好ましい。マイクロコントローラ２３が、これらのパルス発生器をオン／オフする信号を提供する。上述したように、高周波数パルスは、膀胱容積を増大させるために、および、尿道括約筋を弛緩させるために、オンにされる。低周波数パルスは、膀胱排尿が必要とされる時にオンにされる。電圧−電流変換器４３が、組み合わされた高周波数パルスと低周波数パルスとの電圧パルス列を定電流パルスに変換する。電圧−電流変換器から来るパルス列中の１つおきのパルスの方向が、パルス位相反転スイッチ４４によって反転させられる。このことが、インプラントに取り付けられている電極と導線とを経由して仙骨神経に送られる「交流位相」パルスを生じさせる。マイクロコントローラからの矩形波電圧がその反転スイッチを制御する。この結果として生じる波形が図８に示されている。高周波数で低振幅の交流位相が５０として示され、一方、低周波数で高振幅の交流位相が５１として示されている。
【００９０】
特定の実施形態では、電磁検出器２０は、コントローラ２１から伝送される「ｒｆ」信号を受け取るようになっている標準的な埋込型アンテナコイルを備えてもよい。こうした受信機は当業者に公知である。特定の例では、例えば、この受信機は、アベリィラボラトリイ（Ａｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）によってモデル番号Ｉ−１１０（バイポーラ）の名称で製造されているタイプと同様のものであってもよい。
【００９１】
この図示されているパルス発生器は、操作者（患者、付き添い人、医師等）によって自由に起動されることが可能な感圧スイッチを備える。典型的には、このスイッチは操作者による動悸によって起動される。様々な実施形態では、感圧スイッチに対する依存なしにコントローラ２１の使用によって起動／制御を行うことが可能である。
【００９２】
パルス発生器が電極に対する４本の導線を伴って図示されているが、より多くの導線（例えば、８本、１０本、１２本、１６本等の導線）またはより少ない導線を駆動することが可能なパルス発生器も想定されている。特定の実施形態では、このパルス発生器は、実質的にすべての信号パラメータの個別的な制御を可能にする。したがって、パルス対の周波数と、対を構成するパルスの間の遅延と、パルス対の各パルスの振幅と、パルス対を構成する各パルスのパルス幅とを、互いに無関係に調整することが可能である。これに加えて、異なる電極導線に対して異なる信号を配送するパルス発生器を、容易に製造することが可能である。
【００９３】
埋込型パルス発生器は、典型的には、生体適合性の材料（例えば、シラスチック（登録商標）、セラミック等）の中に入れられて封止される。
【００９４】
特定の実施形態では、図示されている埋込型パルス発生器によって実現される様々な機能を、外部パルス発生器によって実現することが可能である。実際には、特定の実施形態において、埋め込まれた構成部品が、適切な電極に接続されている１つまたは複数よりもわずかに多いアンテナコイルを備えることが可能であり、および、パルス発生機能のすべてを外部パルス発生器または経皮パルス発生器によって制御することが可能である。この点に関して、米国特許第６，３６６，８１５号が、神経束の周りに外科的に埋め込まれるようになっている、神経の刺激のための埋込型刺激器電極を説明していることに留意されたい。この刺激器は、神経束の周りに埋込みされる時にその神経束を完全にまたは部分的に取り囲む１つまたは複数の電極手段を備える。この電極とこの電極に関連した電子回路は１つまたは複数の受信コイルに接続されて給電される。この電極は、埋め込まれる時に、遠隔で給電される遠隔指定可能なメンテナンスフリーのユニットとして機能する。
【００９５】
特定の実施形態では、外部パルス発生器が、内部の埋込型パルス発生器を補助するために使用されることが可能である。この場合に、外部パルス発生器を、特定の電極構成および／または患者の生理機能に関して刺激信号を最適化するために使用することが可能である。最適の信号プログラムが決定されると、その次に、このプログラムを、埋め込まれたパルス発生器でダウンロードして記憶することが可能である。
【００９６】
特定の実施形態では、電磁結合によってインプラントに排尿コードを送る外部装置を使用するインプラントの使用が想定されている。さらに、インプラント内に電池を含まないインプラントも想定されている。こうしたインプラントを動作させるための電力は、そのインプラントの反対側の身体の外側に配置されている外部装置によって供給することが可能である。このインプラントは外部装置によってプログラムされ、排尿期間がその外部装置上のボタンを押すことによって開始されることが好ましい。本発明の装置で使用可能な、または、本明細書で例示されている方法で使用するように改変されることが可能な例示的な回路が、例えば図２２に図示されている。
【００９７】
パルス発生器は、典型的には、神経または神経根に電気パルスを伝送するための電極導線に接続されている。典型的には、埋込型パルス発生器を電極導線に接続するためにコネクタが使用される。このことは、電極を外科的に埋込み、その後でその電極をパルス発生器に接続することとを可能にする。適しているコネクタが当業者に公知である（例えば、米国特許第６，３６６，８２０号と同第６，３２７，５０２号とを参照されたい）。
【００９８】
Ｂ）電極
電極は、埋込型電極として一般的に使用されている様々な生体適合性で無毒性の導電材料のどれからも作ることが可能である。こうした材料は当業者に公知であり、および、非限定的にイリジウム、チタン、チタン合金（例えば、ＴｉＮ、二酸化チタン）、白金、白金合金、金、金合金等である（例えば、米国特許第５，１８１，５２６号、同第５，０７４，３１３号、同第４，３５２，３６０号、同第５，９３１，８６２号、同第５，７５５，７６２号、同第５，８２４，０１６号、同第３、７４９，１０１号、同第５，６２８，７７８号、および、同第４，５０２，４９２号を参照されたい）。
【００９９】
この電極の形状とサイズは様々であることが可能である。こうした形状には、非限定的に、例えば、リボン、ボタン、パッド、環（ｃｏｌｌａｒ）等を含む。この電極は柔軟であり、かつ、神経または神経束を部分的または完全に取り囲むように材料に対して形成されることが可能であり、または、この電極は針のようなテーパ形状を有することが可能である。
【０１００】
図５は、患者の体内の電極とパルス発生器との配置の一例を示す。各神経根毎に１つまたは複数の電極の形で複数の電極があることが好ましい。電極が適切な仙骨根１２の周りに配置された後に、導線１３がパルス発生器の埋込み場所に配置される。この導線が、この導線とパルス発生器上の嵌合コネクタを経由してパルス発生器に取り付けられることが好ましい。
【０１０１】
電極は、仙骨根のような根と座骨神経のような末梢神経とを含むあらゆる神経に付けることが可能である。硬膜内接触と硬膜外接触とを含む、これらの神経に沿った任意の箇所で接触可能である。
【０１０２】
様々な実施形態では、電極は単極、双極、三極、四極、または、これらの様々な組合せである。
【０１０３】
図９は、様々な神経束に対する電極の接続を図示する。この図は、複数の電極対６３、６４、６５、６６が別々の神経束に取り付けられていることを示す。様々な実施形態では、各々の電極対が、神経の効果的な刺激を保証するために、互いに独立に、または、すべて一括して起動させることが可能である。
【０１０４】
図１０は、複数のアクティブな電極接点が単一の電極上で使用される別の実施形態を示す。
【０１０５】
本発明の方法が、既知の神経刺激電極とは異なって、刺激信号に単純に基づいた細い線維または太い線維の差動的な活性化／抑制を実現するので、本発明で使用される電極は、異なる線維タイプに対して主に接触させられる必要はないということに留意されたい。むしろ、本発明の電極は、混合神経線維または神経根に対して都合良く接続される。
【０１０６】
上述の実施形態は例示的であり非限定的であることが意図されている。神経または神経根を電極と接触させる他の方法が当業者に公知であり、および、従来の通りに実施されることが可能である。
【０１０７】
Ｃ）一体型の調節システム
特定の実施形態では、本発明は膀胱または他の内臓器官の調節のための一体型の調節システムを意図している。こうした調節システムは、典型的には、仙骨神経または神経根に対する交流位相で高周波数の低振幅パルスと交流位相で低周波数の高振幅パルスとを生じさせるように構成されている電気パルス発生器と、少なくとも１つの電極、さらに典型的には、神経に結合され、且つ、パルス発生器から神経根に対して電気信号を伝送することが可能な複数の電極とを備える。
【０１０８】
このシステムは、さらに、パルスを駆動および／またはプログラムするための手段を備えることが可能である。こうした手段は、コントローラ（例えば、ｒｆコントローラ、磁気コントローラ、誘導コントローラ等）を含むことが可能である。特定の実施形態では、このシステムは、その装置の機械的な起動を可能にする、電気パルス発生器上の、若しくはこの電気パルス発生器に結合されている感圧スイッチを含む。
【０１０９】
様々な実施形態では、このシステムは、例えば電極コネクタを経由して、１つまたは複数のパルス発生器に接続することが可能な複数の電極（例えば、少なくとも２個の電極、好ましくは少なくとも４個の電極、特定の実施形態では少なくとも６個または８個の電極、および、特定の他の実施形態では少なくとも１０個または１６個の電極）を備える。
【０１１０】
このシステムは、パルス発生器の構成部品としての、または、例えば埋込型電池パックのようにパルス発生器とは別個の内部電源（例えば電池）、若しくは外部電源パックを備えることが可能である。特定の実施形態では、このシステムは、電力を内部パルス発生器および／または１つまたは複数の内部電極に伝送することが可能な外部電源を備える。
【０１１１】
Ｖ．膀胱の排泄を調節する装置を挿入するための手術手順
米国特許第４，６０７，６３９号は、膀胱機能および／または他の内臓器官の機能を調節するためのパルス発生器とこれに関連した電極との挿入のための様々な手術手順を説明している。本発明の装置は、同様の仕方で外科的に挿入されることが可能である。
【０１１２】
図３は、本発明による装置を使用することによって、四肢麻痺者のような特定の患者において膀胱Ｂの自制と排泄とが厳密に調節される手術手順を示す。米国特許第４，６０７，６３９号において説明されている手順の多くが、外括約筋の活性化を取り除くために上体性神経ＳSの切断を想定しているということに留意されたい。本発明の方法は、混合神経線維中の細い線維と太い線維との互いに独立に抑制するために、上体性神経を切断することを不要にするという点で、特に有利である。したがって、本明細書に説明されている方法では、こうした切断は任意であり、好ましくは省略される。
【０１１３】
同様に、本発明の方法を使用することによって、さらに、運動性根の選択的な切断を行うことも不要となる。本明細書に説明されている刺激パターンを使用することによって、神経根に対して電極を単純に取り付けることが、混合神経線維内の細い神経と太い神経との個別的な抑制／活性化を可能にする。したがって、必要に応じて、本明細書で説明されている神経根の切断を省略することが可能である。
【０１１４】
使用される特定の手術手順は、骨盤神経叢の領域内における特定の患者の神経系上の要所における電気刺激に反応するその患者の能力によって決まるだろう。例えば、手術手順において患者が自分の膀胱機能を自己調節できないことと、こうした要所が術前に評価されるということが、図３に示されている手術手順において想定されている。
【０１１５】
図３に示されているように、Ｓ３仙骨神経の解剖学的位置が識別された後に、例えば図１３に示されているように仙骨神経に少なくとも非常に近い位置に配置されている電極の経皮的な挿入と通電とによって、後根（感覚性根）Ｄと前根（運動性根）Ｖとが、仙骨部分Ｓ３の両側で両側的に外科的に分離させられることが可能であるが、こうした分離は不要である。その次に、電極２が本明細書で説明されている装置を用いた外部励起と刺激のために、各々の前根Ｖ上に埋め込まれ、例えば縫合によって、取り付けられることが可能である。
【０１１６】
従来の慣行では、腹側の構成要素すなわち前根Ｖ上の両側に電極２を埋込んだ後に、少なくとも部分的に外括約筋Ｅを取り囲む肛門挙筋によって通常生じさせられて上体性神経ＳSによって調節される抵抗のあらゆる増大を取り除くために、各々の上体性神経ＳSが、例えば３において、両側的に切断される場合が多い。しかし、本発明の装置を使用することによって、（上述の高周波数の低振幅パルス対を使用することによって）体性線維の選択的な抑制を実現することが可能であり、したがって、上体性神経ＳSの切断を回避することが可能である。
【０１１７】
上体性神経支配ＳSが、肛門挙筋に対する神経支配の一部分として解剖学書（例えば、ＣＩＢＡまたはＧｒａｙの文献）において一般的に説明されているが、下体性神経支配ＳＩは、一般的に恥骨管内の陰部神経として説明されている。膀胱が収縮する場合、通常は内括約筋Ｉが開き、したがって、人工的な調節が不要であるということが留意されなければならない。
【０１１８】
図３に示されている手術手順の前に、一般的に、Ｓ３仙骨神経の識別と、術中刺激と尿力学的記録との使用によって、Ｓ３仙骨神経が膀胱とこれに関連した機能とを調節するということの確認とが先行する。自制、すなわち、条件が導尿のために適切となるまで膀胱の内容物を保持する能力を犠牲にすることなしに膀胱排泄を生じさせる十分な条件が確認されることが前提とされる。
【０１１９】
術前の電気刺激を、様々な神経束を刺激するための単極または二極のプローブの使用によって行うことが可能である。神経刺激器を、刺激のためにＤＣ矩形波（または他の刺激）を供給するために使用することが可能である。適している神経刺激器が当業者に公知である。例えば、特定の実施形態では、この神経刺激器は、グラスメディカルインスツルメント（Ｇｒａｓｓ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｑｕｉｎｃｙ，Ｍａｓｓ．））によってＭｏｄｅｌ  Ｎｏ．Ｓ−４４の名称で製造されているタイプであることが可能である。
【０１２０】
適している電極および電極材料が当業者に公知であろう。例えば、電極は米国特許出願第５９７，５０２号明細書に開示されているタイプであることが可能である。特定の実施形態では、各々の電極が、概ね例えば３ｍｍから５ｍｍの内径を有し、且つ、例えば、腹神経根Ｖの周囲に互いに反対側に位置した３ｍｍの間隔を有する１ｍｍ×２ｍｍの白金接点を備えている、二極のカフ電極（ｃｕｆｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）を構成することが可能である。このタイプの電極は、アベリィラボラトリイ（Ａｖｅｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）によってＭｏｄｅｌ  Ｎｏ．３９０の名称で製造されている。
【０１２１】
Ａ）膀胱の排泄を調節するための別の手順（図１１）
図１１は、場合に応じて膀胱の排泄を強化することが可能な、図３に示されている手術手順に対するオプション的な変型を示す。膀胱排泄を調節するための様々な重要な神経が術中刺激と尿力学的記録とによって識別された後に、Ｓ２仙骨神経とＳ３仙骨神経とＳ４仙骨神経との各々が、そのそれぞれの前根と後根とを分離するために分けられる。その次に、外陰体性神経すなわち下体性神経Ｓ１が、片側の外括約筋Ｅを分離するために片側的に切断される。Ｓ３仙骨神経の後根Ｄが、その感覚機能を分離するために２ａにおいて切断されてもよい。この切断が片側的に行われる形で示されており、および、そのように上述されているが、特定の応用例では、こうした切断を両側的に行うことが望ましいことがある。
【０１２２】
電極３ａが、他の仙骨レベルにおける背側神経根切断を伴ってまたは伴わずに、Ｓ３仙骨神経全体の上に片側的に埋め込まれることが可能である。その次に、Ｓ３仙骨神経は、下体性神経ＳＩに対するこの神経の影響を分離するために、骨盤神経Ｐの下流において、４ａにおいて片側的に（または両側的に）切断されることが可能である。したがって、電極３ａが、骨盤神経Ｐを経由して膀胱Ｂの排尿筋を刺激するためにＳ３仙骨神経上に配置されるということに留意すべきである。
【０１２３】
Ｓ２仙骨神経の後根と前根の適切な分離の後に、この後根が５ａにおいて片側的に（または両側的に）切断され、電極６ａがＳ２仙骨神経の前根Ｖ上に適切に埋め込まれる。図３の手術手順を参照して上述されている通りに、排泄のために膀胱が収縮している時に肛門挙筋の収縮による抵抗のあらゆる追加の増大を取り除くように、上体性神経ＳSが両側的に切断されることが可能であるが、本発明の装置の使用が、典型的に、こうした切断の必要性を除去する。
【０１２４】
上述の選択肢は、さらに、刺激と同時に生じる膀胱の低抵抗の排尿を妨げる可能性がある骨盤底括約筋の反応を、除去または最小化する傾向がある。これらのオプション的な変型は、手術手順が試行され後に刺激によって過剰な残留括約筋活性が残る可能性に対処する。括約筋の反応は反射的に生じる可能性があり、このことは、図１１の２ａと５ａにおける背側の切断の必要性を示唆し、または、この括約筋の反応が直接的に生じる可能性があり、このことは下体性ＳＩの片側的または両側的な切断１ａを示唆する。当然のことながら、上述の諸段階は、膀胱または腸の自制または収縮を損なわないように、または、勃起プロセスを調節する神経を損なわないように、選択された手術手順の前に慎重に評価されなければならない。
【０１２５】
追加のオプション的な手順が、骨盤神経を経由して膀胱の収縮を補助するために、骨盤神経Ｐを形成する自律神経根が適切なそれぞれの仙骨神経から分かれる箇所の上流において、仙骨神経Ｓ３および／またはＳ４上に電極７ａ′を経皮的に埋め込むことを含んでよい。さらに別の選択肢が、膀胱排泄の調節を補助するために、図示されているように片側的に、または、両側的に、仙骨神経Ｓ４の周りにカフ電極８ａ′を埋め込むことを想定する。上述の切断段階２ａ、５ａとが、電極３ａ、６ａ、８ａ′の埋込みと同様に、椎板切除術、すなわち、椎骨の後弓の切開を必要とする可能性があるということが理解されるべきである。
【０１２６】
Ｂ）内臓器官を調節するための非椎板切除術的な手順（ｎｏｎ−ｌａｍｉｎｅｃｔｏｍｙ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）（図１２および図１３）
図１２が、椎骨の後弓を切開することなしに仙骨孔を通してＳ３仙骨神経上に電極１ｂが埋め込まれる手術手順を図示する。第２の電極２ｂを、電極１ｂに追加して、または、電極１ｂの代わりに、Ｓ４仙骨神経上に同様に埋め込むことが可能である。これらの電極インプラントは、術前検査の結果に応じて、図示されているように片側的に、または、両側的に行われることが可能である。本発明の装置の場合には必要ではないが、上体性神経ＳSは、任意に、図１２に図示されているように、片側的または両側的に３′において切断されることが可能である。
【０１２７】
この手術手順は、通常は、痙攣性の排尿筋の活性と、痙攣性の尿道および骨盤底の活性と、痙攣性の肛門括約筋とを選択的に除去または抑制するための手段を提供するだろう。このアプローチは、さらに、勃起を抑制または強化することが可能である。
【０１２８】
図１３は、Ｓ３仙骨神経を選択的に刺激するための、背中と仙骨部分Ｓ３の仙骨孔とを通しての電極１ｂの経皮的な埋込みを図示する。Ｓ３神経の適切な深さと位置とが電気刺激によって確認されて尿力学的に記録され終わった後に、電極１ｂが、より詳細に後述されるように、受信機（図示されていない）に対する取り付けのために、図示されているように、適切に所定の位置に縫合された電極に接続されたワイヤ導線を用いたこうした刺激のために使用される中空の脊髄針を通して、挿入されることが可能である。この経皮的な方法は、さらに、検査のために任意の１つまたは複数の仙骨神経に電極を一時的に埋め込むために、すなわち、どの１つまたは複数の仙骨神経が膀胱機能を調節しているかを判定する目的で、電極による１つまたは複数の仙骨神経の刺激に反応した膀胱の活性を記録するために、使用されることが可能である。この手順は片側的にまたは両側的に行われることが可能である。
【０１２９】
例えば、電極１ｂがＳ３仙骨神経上に経皮的に配置され、この電極に取り付けられたワイヤの外部先端が、この先端に接続された受信機と共に、皮膚にテープ止めされることが可能である。その次に、患者が自分の日常生活を再開することが可能であり、および、受信機に適合した送信機を経由して１つまたは複数の神経を人工的に刺激することが可能である。この反応が肯定的であり、かつ、完全な効果が得られる場合には、神経とこれに関連した筋肉とを「再訓練（ｒｅｔｒａｉｎｉｎｇ）」することによって機能不全を矯正するために、その１つまたは複数の電極を恒久的または一次的に埋め込むことが可能である。わずかな改善結果しか得られないか、または、改善結果が全く得られない場合には、どの１つまたは複数の神経が刺激を必要とするかを正確に確かめるために、これと同じ手順を続けて行うことが可能である。したがって、本発明は、内臓器官等の排泄を調節するために仙骨神経系内に１つまたは複数の電極を埋め込むことを想定しているだけでなく、さらには、筋肉挙動の神経調節によって筋肉の機能不全を回復させるためにこうした電極と手順を使用することも想定している。
【０１３０】
Ｃ）追加の採用任意の手術手順（図１４から図１８）
図１４に図示されている別の手順では、電極１ｄが下体性神経ＳＩの両側に埋め込まれ、電極２ｄが両側にＳ３仙骨神経上に経皮的に埋め込まれる。図１５に図示されているように、電極１ｅを上体性神経ＳSの両側に埋め込むことが可能であり、電極２ｅが下体性神経ＳＩの両側に埋め込まれる。
【０１３１】
図１６は、自制と膀胱収縮とを調節するための別の手術手順を図示する。この図示されている手術手順では、電極１ｆが下体性神経ＳＩの両側に埋め込まれる。上体性神経ＳSは、任意に、図示されているように両側で切断され、１対の第２の電極２ｆをＳ３仙骨神経の分かれた前根Ｖの両側に埋め込むことが可能である。
【０１３２】
図１７は、膀胱または腸の筋肉の弱さを原因とする自制を実現するように特に適合化されている手術手順を図示する。図示されているように、電極１ｇ、２ｇが下体性神経ＳＩ及びＳ３仙骨神経の両側に埋め込まれている。Ｓ３仙骨神経上に片側で電極を埋め込むことに対する選択肢として、電極２ｇ′をその前根上に埋め込むことが可能である。これに加えて、電極３ｇが経皮的にＳ３仙骨神経の片側に埋め込まれる。あるいは、この代わりに、電極３ｇ′を、同様に経皮的に、Ｓ４仙骨神経上に埋め込むことも可能である。
【０１３３】
別の選択肢としては、図１７に図示されているように、別の電極２ｇを、図示されているように、上体性神経ＳSの片側にまたは両側に埋め込むことが可能である。この図１７の手術手順は、インプラントの数とその位置とに関する括約筋収縮の２つの要素が、個々の患者における筋肉活性の回復可能性（ｒｅｃｒｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、および／または、適切な神経線維に電極を適正に結合させるための経皮的な技術の能力によって決まるということを示す。
【０１３４】
図１８は、自律神経反射異常と膀胱蓄尿とを調節するために特に適合化されている手術手順を図示する。電極２ｈが下体性神経の両側に埋め込まれている。本発明の装置の場合には必要ではないが、上体性神経ＳSを１ｈにおいて両側で切断することが可能である。あるいは、代案として、２ｈ′で切断された下体性神経の反対側で、電極２ｈを片側に埋め込むことが可能である。
【０１３５】
図３及び図１１から図１８に図示されている手術手順は、特定の患者に対して適用可能な特定の手順の例である。これらの例は、例示的であり非限定的であることが意図されている。１つの特定の手順に関連して上述した様々な段階を、特定の事例研究に適合するように、１つまたは複数の他の手順に含まれている諸段階と共に含むことが可能であり、または、これらの諸段階の代わりに含むことが可能である。例えば、上述の諸段階の多くは、「片側」で開示されている場合に、「両側」で行われることが可能であり、および、これと逆であることが可能である。
【０１３６】
これに加えて、電極および／またはパルス発生器の埋込みのための他の適した外科的手順が当業者に公知であろう。
【０１３７】
したがって、特定の神経に対する電極の「埋込み」または「取り付け」、または、特定の神経の「切断」等の方法段階が、片側的な手順と両側的な手順の両方を含むことを意図することになる。
【０１３８】
特定の症例研究（男性または女性）に関する所望の神経刺激を生じさせるための手術手順の様々な組合せが、本明細書で説明されている。例えば、脊髄を傷つける頸部損傷を負った四肢麻痺者が、膀胱Ｂと外括約筋Ｅとの調節が最も重要である手術手順を通常は必要とするだろう。これに加えて、この四肢麻痺者は、例えば、腸の排泄が調節できないことに苦しむが、この腸の排泄は、この手術手順によって膀胱の調節が行われる時に同時に調節される。これに加えて、複数の他の神経学的理由の中の１つまたは複数の理由の結果として生じる可能性がある他の排尿機能障害を調節することが望ましいことがあるだろう。
【０１３９】
本明細書に説明されている様々な選択肢の選択は、典型的には、尿力学的に記録される術前刺激から得られる反応の評価に基づいているだろう。経皮的に、外科的に、または、これらの組合せの形で特定の手順が行われることが可能であることが、本発明の用途をさらに拡大させる。本発明に関係する医療分野の専門家は、さらに、上述の手術手順が、膀胱機能だけでなく、結腸、腸、肛門括約筋等のような他の器官の機能を調節するためにも使用可能であるということを理解するであろう。
【０１４０】
したがって、本明細書で説明されている特定の手術手順が、本明細書で説明されている他の手術手順、または、例えば尿力学的に記録された刺激に対する反応の術前評価によって決定されるような、当業者に公知の他の手術手順の１つまたは複数と組み合わされることが可能であることが強調される。例えば、特定の手順（例えば、電極埋込み、神経分離、切断等）が両側的に行われると説明されている場合に、臨床検査が、特定の他の患者では片側的な手順が必要である（および、逆もまた同じ）ことを示すことがある。同様に、１つの手術手順において使用される特定の段階または手順（例えば、図３と、図１１から図１８）が、本発明に関係する技術分野の専門家によって理解されるように、他の手術手順で使用される１つまたは複数の段階と組み合わせて使用されてもよい。
【０１４１】
ＶＩ．キット
様々な実施形態では、本発明は、本明細書に説明されている方法の実施のためのキットを想定する。典型的なキットは、１つまたは複数の電極および／または１つまたは複数のパルス発生器とを収容する容器、および／または、本明細書に説明されている１つまたは複数のパルス発生器コントローラを備える。特定の実施形態では、１つまたは複数の電極および／またはパルス発生器は、無菌パッケージで包装されているか、または、殺菌する（例えば加圧滅菌する）ことが可能なパッケージで包装されている。
【０１４２】
これに加えて、このキットは、本明細書に説明されている電極および／または１つまたは複数のパルス発生器の外科的埋込みに関する指示、および／または、パルス発生器を起動またはプログラムするための指示、特定の反応を生じさせるように電気信号を最適化するための指示を与えるラベルおよび／または取扱説明資料を任意に含む。
【０１４３】
この取扱説明資料は典型的には記述資料または印刷資料を含むが、これらだけに限定されない。こうした指示を格納して、この指示をエンドユーザに伝達することが可能な任意の媒体が、本発明によって想定されている。こうした媒体は、非限定的に、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、磁気テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ−ＲＯＭ）等を含む。この媒体は、こうした取扱説明資料を提供するインターネットサイトのアドレスを含んでもよい。
【実施例】
【０１４４】
次の実施例が、特許請求されている本発明を非限定的に例示するために示される。
【０１４５】
実施例１
混合神経内の細い線維の選択的活性化のための手段と装置
この実験の目的は、太い方の線維を刺激することを除外して、小さい直径の線維を選択的に刺激するために電気刺激を使用することを調査することである。この一般的な着想は、太い方の線維を無効化して骨格括約筋の弛緩麻痺を生じさせるために、高周波数の正弦電流または正弦電圧を使用することである。その次に、低周波数の正弦電流または正弦電圧の印加が、排尿筋を収縮させる小さい直径の線維を励起させる。
【０１４６】
正弦波形は、神経線維におけるインパルスの発生を遮断する上で効果的であるが、効率的なエネルギーの形態ではなかった。埋込型刺激装置が電池によって給電される場合にエネルギー（電力）が節約されなければならないので、刺激エネルギーの最も効率的な形態が重要である。
【０１４７】
正弦波の効果を交流位相の矩形波と比較することを可能にする装置が設計し、作製した。この装置は、正弦波を交流位相の矩形パルスの形に段階的に変化させることが可能である。驚くべきことに、交流位相の矩形波は、インパルスの初期化と伝達とを遮断する上で効果的であることが実証された。
【０１４８】
仙骨根上に配置された１つの双極電極に高周波数の交流電流を印加することと、同じ仙骨根上に配置された別の双極電極に低周波数の交流位相電流を印加することとによって、膀胱排尿が生じさせられた。高周波数パルス発生器が括約筋の疲労を生じさせた後に、低周波数パルス発生器がＯＮにされた。この結果生じた膀胱圧が排尿を生じさせた。
【０１４９】
別の実験では、３つの接点を有する電極が使用された。一方の刺激発生器が一方の対の互いに隣接する接点に接続され、および、他方の刺激発生器が他方の対の互いに隣接する接点に接続され、および、中央の接点は両方の発生器に対する接地点である。この変更が、２つの別個の双極電極を使用する場合と同様に効果的だったが、しかし、その根に取り付けられている電極の全長はより短かった。神経の周りに配置されている電極が短ければ短いほど、神経に対する外傷または損傷の危険性が低い。
【０１５０】
高周波数と低周波数の二相刺激波形を組み合わせて単一の電極対に対してその混合パターンを印加する装置を作った（図１９を参照されたい）。各刺激について適正な振幅を神経に印加することが可能であるように、各々の波形は、別個に振幅制御される。開始信号を受信すると、この装置は高周波数の二相電流パルス列または電圧パルス列を発生する。例えば約１５秒までの時間の後に、括約筋が弛緩麻痺させられたことを確かめるために、低周波数の交流位相電流パルス列または電圧パルス列を、組み合わせられたパルスパターンを生じさせるように高周波数パルスに重畳した。この組み合わされたパルスパターンは、事前設定されたＯＮ期間の後に、手動によってまたは自動的に停止させられることが可能とした。単一の電極対が、可能な限り最短の電極が神経を取り囲むことを可能にし、したがって最小量の外傷しかその神経に与えなかった。この装置が試験され、および、急性イヌモデル（ａｃｕｔｅ  ｃａｎｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ）での排尿において有効であることが示された。
【０１５１】
この装置は、骨格筋の弛緩麻痺と混合神経中の細い方の線維の励起とを必要とするあらゆる状況において使用可能だった。
【０１５２】
上述の装置は、低周波数波形（１秒間当たり２０個の二相パルス、または、１秒間当たり２０個の交流位相パルス）、高周波数（１秒間当たり１００個の二相パルス）、または、高周波数パルスと低周波数パルスの組合せ（例えば、図２０と図２１を参照されたい）を発生させることが可能である。単純化された実施形態では、この埋込型刺激器は、高周波数波形と混合するために、１つの形態の低周波数波形だけを有することが可能だった。
【０１５３】
実施例２
選択的な神経遮断を生じさせる手段と装置
この例では、等振幅の交流位相パルスが神経線維におけるインパルスの発生と伝達とを遮断することが可能であるということが実証された。これらの高周波数で比較的低い振幅（電流または電圧）の交流位相パルスは、骨格筋を弛緩麻痺させるように太い線維に作用することが可能である。振幅の高い方のパルスが、例えば自律神経系の、細い線維における遮断を生じさせることが可能である。この遮断は、求心性線維と遠心性線維の両方に適用可能であり、且つ、例えば自己受容感覚と痛みと発熱とにおいて使用される線維を遮断するために、使用されることが可能である。
【０１５４】
イヌモデルを使った急性実験中に、仙骨根に対して印加された高周波数の交流位相パルスが骨格筋における弛緩麻痺を生じさせることが可能であることが実証された。この実験の目的は、特定の仙骨根に印加される低振幅で高周波数の正弦電流が、排尿が得られるように、膀胱の排尿筋に影響を与えることなしに尿道の外括約筋圧を低減させることが可能であることを実証することだった。骨格筋に至る線維と同じ神経内にある排尿筋に至る線維が、これらの線維の後続の電気的刺激が膀胱排尿を確実なものにするのに十分な膀胱圧を生じさせるように、機能可能なままでなければならない。
【０１５５】
正弦電流（１００Ｈｚ）による刺激の開始時には、括約筋圧の増大とイヌの尾の振れとによって示された骨格筋の初期収縮があった。数秒後には、電流がＯＮのままである間に、括約筋圧と尾の振れとが沈静化した。骨格筋が弛緩した後に、より高い振幅でより低い周波数の信号が同じ神経に印加され、排尿筋の収縮が、括約筋圧の増大なしに観察された。正弦電流を停止した後に、括約筋は低周波数の刺激パルスに対して依然として反応し、このことは麻痺が可逆的であることを示した。単相の（しかし、電荷平衡の）矩形パルスを使用する追加実験では、同一の結果を得ることが不可能だった。したがって、比較的高い周波数の正弦電流が可逆的な弛緩麻痺を生じさせることが可能であるということが明らかにされた。
【０１５６】
正弦電流が骨格筋の弛緩麻痺を生じさせるための最も効果的な波形であることが明らかにされているが、この正弦電流は臨床用途のための実用的な電流源ではない。正弦電流は、比較的長時間の間隔をあけた非常に短いパルス（例えば、５０ミリ秒毎に０．２ミリ秒のパルス）を生じさせる典型的な現在の埋込型パルス発生器と比較した場合に、大量のエネルギーを必要とする。
【０１５７】
交流パルス刺激が同様の効果を生じさせることが可能であるかどうかを試験するために、完全な正弦波を短い交流位相パルスの形にトリミングすることが可能な装置を作製した（例えば、図２１と図２２を参照されたい）。正弦波形が弛緩麻痺を生じさせなくなる前にどれだけ多くのトリミングをすることが可能であるかを判定するために、この変換を段階的に行うことを可能とした。
【０１５８】
このパルス発生器は急性イヌモデルで試験された。完全な正弦波と段階的にトリミングされた正弦波とによる仙骨根の刺激の有効性を比較した。驚くべきことに、骨格筋の弛緩麻痺を生じさせることにおいて、後者は前者と同様の有効性を有した。したがって、実用的な電池駆動の埋込型パルス発生器を、弛緩麻痺を得るために臨床的に使用することが可能だった。
【０１５９】
神経に対して１００パルス対／秒（ｐｐｐ）の割合で印加された交流位相パルスは、可逆的にインパルスの伝達を遮断することが可能である。図２１は、回路、波形、及び出力トランスなしで単一の電圧源を使用して交流位相パルスを生じさせることが可能な装置のブロック図を示す。
【０１６０】
交流位相矩形パルス発生器が試験に合格した。より高い周波数のパルスが同様に有効であるが、このより高い周波数はより多くのエネルギーを必要とし、特に埋込型の装置における臨床的な使用には実用的ではない。
【０１６１】
より低い周波数ではより少ないエネルギーしか必要としないが、約４０パルス対／秒または約６０パルス対／秒を下回る低周波数は、インパルス伝達の遮断を生じさせない。大きい方の直径の線維は、小さい方の直径の線維よりもインパルスの発生に対する低い閾値を有し、したがって、比較的小さい振幅の電流が大きい方の直径の線維に影響を与え、且つ小さい直径の線維だけを無影響状態のままに残すことが可能であり、および、より高振幅でより低周波数の電気的刺激に対して反応することが依然として可能である。
【０１６２】
細い線維におけるインパルスの伝達の遮断は、より高振幅の刺激電流を使用することによって実現することが可能である。この効果が遠心性神経線維において実証されたが、この効果は求心性神経線維に対しても適用可能である。例えば、細い方の求心性線維が、自然の刺激または誘発された刺激に反応し続けることが可能な一方で、自己受容感覚に反応する太い感覚線維を無効化することが可能だった。これに加えて、細い線維に印加されたより高振幅の交流位相刺激は、痛みと発熱とに関連した線維における伝達を遮断するであろう。
【０１６３】
本明細書で説明されている具体例と実施形態とが単に例示を目的とするものであるということと、これらの具体例と実施形態とを考慮して様々な変更と改変とが当業者に対して示唆され、および、この出願の範囲と添付されている特許請求項の範囲とに含まれるということとが理解される。本明細書に引用されているすべての公報と特許と特許出願が、すべての目的に関してその全体において引例として本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１Ａ】２つの交流位相パルス対（ＡとＢ）を示す図である。
【図１Ｂ】２つの単純な二相パルス対（ＡとＢ）を示す図である。
【図２】括約筋圧に対する２つの互いに異なるパルスパターンの効果を比較するグラフを示す図である。
【図３】膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための神経系を含む人間の骨盤神経叢領域を概略的に示し、さらに、こうした機能を調節するための手術手順を示す図である。
【図４】導線１３を経由して神経１２に対して動作可能に結合されている埋込型パルス発生器１０を示す図である。
【図５】本発明に係る膀胱の調節のためのシステムの概略図である。
【図６Ａ】本発明に係る膀胱を調節するためのパルスのパターンの例である。
【図６Ｂ】本発明に係る膀胱を調節するためのパルスのパターンの例である。
【図７】本発明に係る埋込型パルス発生器の一例を示すブロック図である。
【図８】本発明に係る膀胱を調節するための波形を示す図である。
【図９】様々な神経束に対する電極の接続を示す図である。複数の電極対６３、６５、６６が別々の神経束に取り付けられており、複数の電極６３、６４が同一の神経束に取り付けられている。
【図１０】単一の神経上で使用される複数の能動的電極接点を示す図である。
【図１１】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１２】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１３】Ｓ３仙骨根を選択的に刺激するために、Ｓ３仙骨根に隣接して電極を背側を通して経皮的に埋め込むことを概略的に示す図である。
【図１４】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１５】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１６】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１７】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１８】図３と同様の図であるが、膀胱排泄とこれに関連した機能とを調節するための追加の手術手順を示す図である。
【図１９】本発明に係る方法の実施に適しているパルス発生器の一実施形態を示す図である。
【図２０】本発明に係る方法の実施に適しているパルス発生器の一実施形態を示す図である。
【図２１】出力トランスなしに単一の電圧源を使用して交流位相パルスを生じさせることが可能な装置の回路図と波形とブロック図とを示す。
【図２２】本発明に係る方法の実施に適しているパルス発生器の一実施形態を示す図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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