(57)【要約】本発明は、酸性の、主としてヘテロ環式基を有する 1,3-置換シクロアルキル誘導体、並びにそれらの生理的に許容される塩及び生理的機能性誘導体に関する。本発明は、式（Ｉ）  【化１】2006519195.tif 000078（式中の基は本明細書に記載した意味を有する）の化合物、並びにそれらの生理的に許容される塩、及びそれらの製造方法に関する。本化合物は脂肪酸代謝障害、及びグルコース利用障害、並びにインスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防に適している。
2006519195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006519195.tif 000077
〔式中、
環Ａは、(Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルカンジイル、 (Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルケンジイルであり、ここで、シクロアルカンジイル又はシクロアルケンジイル環中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＦ5、Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、ＳＣＦ3、フェノキシ、ＯＣＦ2ＣＨＦ2、ＯＣＦ2ＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、ベンジルオキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルキル、フェニルであり；
Ｘは、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカンジイルであり、ここで、アルカンジイル基中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、結合であり；
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ又はＣＯ-ＮＨであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-ＯＨ、ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつベンゾ縮合していてもよい５〜１２員の単環式若しくは二環式の不飽和、部分不飽和若しくは飽和の環であり、ここで、５〜１２員環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-フェニル、フェノキシ、ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はＢ(ＯＨ)2のようなさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ2-ＣＦ3、ＳＯ2-フェニル−ＣＦ3、ＣＯ-ＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、又はＣＨ3及びＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それらを有する窒素原子と一緒になって、５員の芳香族ヘテロ環を形成し、この芳香族ヘテロ環はまた５〜７員環に縮合していてもよく、この５〜７員環は１〜４個の窒素原子を有していてもよく、かつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＮ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-フェニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-フェニル、フェノキシで置換されていてもよい〕
の化合物及びその生理的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、(Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルカンジイルであり、ここで、１個の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよく、そして
Ｘが、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカンジイルであり、ここで、１個の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり、そして
Ｘが、ＣＨ2-Ｏである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり；
Ｘが、ＣＨ2-Ｏであり；
Ｙが、Ｏである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
中央のシクロアルカン-1,3-ジイル環が cis 結合している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１／Ｒ２が、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシであり；
Ｒ３が、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、３であり；
ｎが、０である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、
請求項１、２、３、５及び６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏである、
請求項１、２、３、５及び６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、３であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、テトラゾール、ＮＨＳＯ2ＣＦ3である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、テトラゾール、ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はＮＲ４Ｒ５であり、ＮＲ４Ｒ５はインドール又は ６−アザインドールを意味し、かつＦ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、ＳＯ2-ＣＨ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ又はベンゾオキシで置換されていてもよい、
請求項１〜６及び８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｒが、フェニル又はチオフェンであり、これらの基はＦ、ＣＯＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、ＮＯ2、ＣＦ3、ベンジルオキシ又はＢ(ＯＨ)2のようなさらなる置換基を有していていてもよい、
請求項１〜６及び９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、フェニル-ＮＨＳＯ2ＣＦ3、フェニル-Ｂ(ＯＨ)2である、
請求項１〜６及び１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、ＮＲ４Ｒ５であり、これはピロール又はインドールを意味し、そしてＣＯＯＨで置換されている、
請求項１、２、３、５、６及び１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏであり、
Ｒが、チオフェン又はベンゾチオフェンであり、これらの基はＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＣＦ3で置換されていてもよい、
請求項１、２、３、５、６及び１２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び代謝障害又はそれらに関連する続発症に有利に作用する１種又はそれ以上の活性化合物を含む医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１種又はそれ以上の抗糖尿病剤を含む医薬。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の１種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１種又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む医薬。
【請求項２３】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２４】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
糖尿病及びそれらに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
異常脂質血症及びそれらに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
代謝症候群に関連する状態を治療及び／又は予防するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１種の他の活性化合物と組み合わせた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１種の他の活性化合物と組み合わせた、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
活性化合物を製薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態にすることを含む、請求項１〜１８のいずれか１に記載の化合物の１種又はそれ以上を含む医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸性の、主にヘテロ環式基を有する 1,3-置換シクロアルキル誘導体、並びにそれらの生理的に許容される塩及び生理的機能性誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似構造の化合物は、高脂血症及び糖尿病の治療に関する先行技術に既に記載されている（WO2000/64876）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、脂質及び／又は炭水化物代謝の治療上利用可能な調節を可能にし、従って２型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症のような疾患並びにその種々の続発症の予防及び／又は治療に適する化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、PPAR 受容体の活性を調節する一連の化合物を見いだした。特に、本化合物は PPAR アルファ及び PPAR ガンマの活性化に適しており、そして相対的な活性化の程度は化合物に応じて異なることがある。
【０００５】
従って、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2006519195.tif 000003
式中：
環Ａは、(Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルカンジイル、 (Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルケンジイルであり、ここで、シクロアルカンジイル又はシクロアルケンジイル環中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＦ5、Ｓ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、Ｏ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、ＳＣＦ3、フェノキシ、ＯＣＦ2ＣＨＦ2、ＯＣＦ2ＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、Ｏ(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、ベンジルオキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルキル、フェニルであり；
Ｘは、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカンジイルであり、ここで、アルカンジイル基中の１個又はそれ以上の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく；
Ｙは、Ｓ、Ｏ、結合であり；
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ又はＣＯ-ＮＨであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-ＯＨ、ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル、ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、又はＮ、Ｏ及びＳからなる群からの１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつベンゾ縮合していてもよい５〜１２員の単環式若しくは二環式の不飽和、部分不飽和若しくは飽和の環であり、ここで、５〜１２員環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、ＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-フェニル、フェノキシ、ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はＢ(ＯＨ)2のようなさらなる置換基を有していてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルであり、
Ｒ５は、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ2-ＣＦ3、ＳＯ2-フェニル−ＣＦ3、ＣＯ-ＣＦ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、又はＣＨ3及びＣＯＯＨで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それらを有する窒素原子と一緒になって、５員の芳香族ヘテロ環を形成し、この芳香族ヘテロ環はそれ自身が５〜７員環に縮合していてもよく、この５〜７員環は１〜４個の窒素原子を有していてもよく、かつＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＮ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-フェニル、(Ｃ1-Ｃ6)-アルキル-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-フェニル、フェノキシで置換されていてもよい；
及びその生理的に許容される塩に関する。
【０００６】
好ましいものは、
環Ａが、(Ｃ3-Ｃ8)-シクロアルカンジイルであり、ここで、１個の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよく、そして
Ｘが、(Ｃ1-Ｃ6)-アルカンジイルであり、ここで、１個の炭素原子は酸素原子で置換されていてもよい、式Ｉの化合物；
又は
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり、そして
Ｘが、ＣＨ2-Ｏである、式Ｉの化合物；
又は
環Ａが、シクロヘキサン-1,3-ジイルであり；
Ｘが、ＣＨ2-Ｏであり；
Ｘが、Ｏである、式Ｉの化合物である。
【０００７】
特別に好ましいものは、
中央のシクロアルカン-1,3-ジイル環が cis 結合している、式Ｉの化合物
又は
Ｒ１／Ｒ２が、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシであり；
Ｒ３が、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルである、式Ｉの化合物である。
【０００８】
さらに特別に好ましいものは、
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、３であり；
ｎが、０である、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０である、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏである、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０である、式Ｉの化合物；
【０００９】
又は
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏである、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、３であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、テトラゾール、ＮＨＳＯ2ＣＦ3である、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、テトラゾール、ＮＨＳＯ2ＣＦ3又はＮＲ４Ｒ５であり、ＮＲ４Ｒ５はインドール又は ６−アザインドールを意味し、かつＦ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、ＳＯ2-ＣＨ3、(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ6)-アルコキシ又はベンゾキシで置換されていてもよい、式Ｉの化合物；
【００１０】
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、２であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏであり；
Ｒが、フェニル又はチオフェンであり、これらの基はＦ、ＣＯＯＨ、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、ＮＯ2、ＣＦ3、ベンジルオキシ又はＢ(ＯＨ)2のようなさらなる置換基を有していていてもよい、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、Ｏであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、フェニル ＮＨＳＯ2ＣＦ3、フェニル-Ｂ(ＯＨ)2である、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０であり；
Ｒが、ＮＲ４Ｒ５であり、これはピロール又はインドールを意味し、そしてＣＯＯＨで置換されている、式Ｉの化合物；
又は
Ｙが、結合であり；
ｍが、１であり；
ｎが、１であり；
Ｚが、Ｏであり、
Ｒが、チオフェン又はベンゾチオフェンであり、これらの基はＣＯＯＨ、Ｃｌ、ＣＦ3で置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００１１】
本発明はまた、本明細書に記載する本発明の「好ましい実施形態」の全ての組み合わせを包含する。
【００１２】
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５におけるアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよい。
【００１３】
アリールは、芳香族の炭素環式の単環式又は二環式の環系であって、一個の環又は複数の環中に６〜１０個の原子を含むものを意味すると理解すべきである。
【００１４】
ヘテロアリールは、４〜１１個の環員を有する単環式又は二環式の芳香族環系であって、環系中の少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳの群からのヘテロ原子であるものである。
【００１５】
式Ｉの化合物は少なくとも２個の不斉中心を含み、そしてより多数を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、ラセミ混合物、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。本発明は、式Ｉの化合物のこれら全ての異性体形態を包含する。これらの異性体形態は、それらの幾つかが明確な言葉で記載されていない場合であっても、公知の方法により得ることができる。
【００１６】
製薬上許容される塩は、それらの水溶性が出発又は基礎化合物と比較して大きいので、医学的応用に特に適している。これらの塩は製薬上許容されるアニオン又はカチオンを有する必要がある。本発明の化合物の好適な製薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。好適な製薬上許容される塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩)、並びにトロメタモール（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００１７】
製薬上許容されないアニオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩などもまた、製薬上許容される塩を製造又は精製するための、そして／又は非治療的な、例えばインビトロでの応用に使用するための有用な中間体として、本発明の範囲内に属する。
【００１８】
本明細書で用いられる「生理的機能性誘導体」という用語は、本発明の式Ｉの化合物の全ての生理的に許容される誘導体、例えば哺乳類に、例えばヒトに投与したときに、式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接的又は間接的に）形成することができるエステルなどを指す。
【００１９】
生理的機能性誘導体はまた、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、インビボで代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグは、それら自体が活性を有しても有しなくてもよい。
【００２０】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態で、例えば非晶質又は結晶多形の形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に属し、そして本発明のもう一つの態様である。
【００２１】
以下、「式Ｉの化合物」への全ての言及は、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載するとおりの、その塩、溶媒和物及び生理的機能性誘導体を指す。
【００２２】
使用
本発明はさらに、PPAR受容体リガンドとしての、式Ｉの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。本発明の PPAR受容体リガンドは、PPAR受容体の活性のモジュレーターとして適している。
【００２３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンドで活性化することのできる転写因子であり、そして核内ホルモン受容体のクラスに属する。PPARには三つのアイソフォーム、すなわち PPARアルファ、PPARガンマ及び PPARデルタがあり、これらは異なる遺伝子によりコードされる(Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Motojima K, Cell Struct Funct., 1993 Oct; 18(5), 267-77)。
【００２４】
PPARガンマには二つの変異体、すなわち PPARガンマ１及びガンマ２があり、これらはプロモーター及びディファレンシャルmRNAスプライシングの選択的使用の結果である (Vidal-Puig et al., J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996)。種々の PPAR受容体は異なる組織分布を有し、そして異なる生理的機能を調節する。PPAR受容体は、その遺伝子産物が脂質及び炭水化物代謝に直接的又は間接的に決定的に関与する多数の遺伝子の制御の異なる局面で中心的な役割を果たす。従って、例えば、PPARアルファ受容体は、肝臓における脂肪酸異化又はリポタンパク質代謝の制御において重要な役割を果たす一方で、PPARガンマは、例えば脂肪細胞分化の制御に決定的に関与する。
【００２５】
加えて、PPAR受容体は、他の多くの生理的過程（炭水化物又は脂質代謝とは直接に関係がないものを包含する）の制御にも関連する。異なる PPAR受容体の活性は、種々の脂肪酸、脂肪酸誘導体、及び合成化合物によって様々な程度で調節することができる。機能、生理学的効果及び病態生理学に関する適切な概説につては、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, Vol. 43, No. 4, 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63 を参照されたい。
【００２６】
本発明は、PPAR受容体の活性、特に PPARアルファ及び PPARガンマ受容体の活性の調節に適する式Ｉの化合物に関する。調節のプロフィールに応じて、式Ｉの化合物は、以下に記載する適応症の治療、抑制及び予防に、そして一連の他の関連する薬物応用に適している (例えば、Joel Berger et al., Annu. Rev. Med., 2002, 53, 409-435; Timothy Wilson et al., J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Steven Kliewer et al., Recent Prog Horm Res., 2001, 56, 239-63; Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and Patrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and Arteriosclerosis, Pharmacological Research, Vol. 44, No. 5, 345-52, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & Walter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL. 405, 25 MAY 2000, 421-424; Ines Pineda Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles Fruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12:2001, 245-254 参照)。
【００２７】
この種類の化合物は、下記の治療及び／又は予防に特に適している：
１．-  脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害
-  インスリン抵抗性が関与する障害
２．糖尿病、特に２型糖尿病、関連する続発症の予防を包含する。
これに関して特別な態様は、次のものである。
-  高血糖、
-  インスリン抵抗性の改善、
-  耐糖能の改善、
-  膵臓のβ-細胞の保護
-  大血管及び微小血管障害の予防
【００２８】
３．異常脂質血症及びそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、脳血管障害など、特に下記の要因の１つ又はそれ以上を特徴とするもの（しかし、これらに限定されない）：
-  高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度、
-  低い HDLコレステロール濃度
-  低い AopAリポタンパク質濃度
-  高い LDLコレステロール濃度
-  スモールデンス（small dense）LDLコレステロール粒子
-  高い AopBリポタンパク質濃度
４．代謝症候群に関連することのある種々の他の状態は、例えば下記のものである：
-  肥満（過剰体重）、中心性肥満を包含する
-  血栓症、凝固性亢進及びプロ血栓症の段階（動脈及び静脈）
-  高血圧
-  心不全、例えば心筋梗塞、高血圧性心臓病又は心筋症の後の状態のものなど（しかし、これらに限定されない）
【００２９】
５．他の障害又は状態であって、例えば炎症過程又は細胞分化が関与する下記のもの：
-  アテローム性動脈硬化症、例えば、狭心症又は心筋梗塞を包含する冠状動脈硬化症、卒中など（しかし、これらに限定されない）
-  血管再狭窄又は再閉塞
-  慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎など
-  膵臓炎
-  他の炎症性状態
-  網膜症
-  脂肪細胞腫瘍
-  脂肪腫様癌、例えば脂肪肉腫など
-  充実性腫瘍及び新生物、例えば消化管の、肝臓の、胆管の及び膵臓の癌、内分泌腫瘍、肺の、腎臓の及び尿路の、生殖管の癌、前立腺癌など（しかし、これらに限定されない）
-  急性及び慢性の骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
-  血管新生
-  神経変性疾患
-  アルツハイマー病
-  多発性硬化症
-  パーキンソン病
-  紅班落屑性皮膚疾患、例えば乾癬
-  尋常性座瘡
-  PPARにより調節される他の皮膚疾患及び皮膚科学的状態
-  湿疹及び神経皮膚炎
-  皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎
-  角膜炎及び角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症又は毛包性角化症など
-  ケロイド及びケロイド予防
-  いぼ、コンジローム又は尖圭コンジロームを包含する
-  ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）感染、例えば性病乳頭種、ウイルス性いぼ、例えば伝染性軟属腫、白板症など
-  丘疹性皮膚疾患、例えば扁平苔癬など
-  皮膚癌、例えば基底細胞癌、黒色腫又は皮膚悪性リンパ腫など
-  限局性良性表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑など
-  凍瘡
-  高血圧
-  Ｘ症候群
-  多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）
-  喘息
-  骨関節炎
-  紅斑性狼瘡（LE）又は炎症性リウマチ障害、例えば関節リウマチなど
-  血管炎
-  消耗（悪液質）
-  通風
-  虚血／再灌流症候群
-  急性呼吸窮迫症候群（ARDS）（「ショック肺」）
【００３０】
製剤
所望の生物学的効果の達成に必要な式Ｉの化合物の量は、多数の要因、例えば選択した特定の化合物、意図する使用、投与方式及び患者の臨床状態に依存する。日用量は、一般的に１日当たり及び体重１kg 当たり 0.001 mg〜100 mg（典型的には 0.01 mg〜50 mg）の範囲、例えば 0.1〜10 mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば 0.001 mg〜1.0 mg/kg の範囲であってよく、これは１kg 当たり及び毎分 10 ng〜100 ng の注入として好適に投与することができる。これらの目的のための好適な注入溶液は、例えば１ミリリットル当たり 0.1 ng〜10 mg、典型的には １ng〜10 mg を含有することができる。単回用量は、例えば １mg〜10ｇの活性化合物を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば １mg〜100 mg を含有することができ、そして経口的投与できる単回投与製剤、例えばカプセル又は錠剤は、例えば 0.05〜1000 mg、典型的には 0.5〜600 mg を含有することができる。上記の状態を治療するために、式Ｉの化合物は化合物それ自体として使用できるが、それらは許容される担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。担体は、当然ながら、組成物の他の成分と適合し、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容されねばならない。担体は、固体若しくは液体又は両者であってよく、そして好ましくは本化合物を用いて単回投与形態として、例えば錠剤として製剤化され、これは0.05％〜95 重量％の活性化合物を含有することができる。他の製薬的に活性な物質（他の式Ｉの化合物を包含する）が同様に存在していてもよい。本発明の医薬組成物は、成分を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤と混合することから本質的になる公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最も適する投与方式は、それぞれの各場合に、治療すべき状態の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に用いられる式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆した製剤及び被覆した徐放性製剤もまた、本発明の範囲内に属する。好ましいものは、耐酸及び耐胃液性製剤である。好適な耐胃液性コーティング剤は、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオンポリマーを含む。
【００３２】
経口投与に適する医薬組成物は、個別単位の形態、例えばカプセル剤、ウェハー剤、サッカブル錠剤（suckable tablets）若しくは錠剤であって、それぞれが一定量の式Ｉの化合物を含有するもの；散剤若しくは顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤；又は水中油滴型若しくは油中水滴型エマルジョン剤などであってよい。これらの組成物は、上記のように、活性化合物及び担体（これは１種又はそれ以上の追加の成分からなっていてよい）を接触させる段階を含む全ての好適な製薬方法により製造することができる。組成物は、活性化合物を液体及び／又は微粉砕固体担体と一様かつ均質に混合し、その後に生成物を必要に応じて成形することによって一般的に製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、適切ならば１種又はそれ以上の追加成分と共に圧縮又は成型することにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態の化合物、例えば粉末又は顆粒を、適切ならば結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は界面活性剤／分散剤と混合して、好適な機械で打錠することにより製造することができる。湿製錠は、粉末形態であり不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を好適な機械で成型することにより製造することができる。
【００３３】
口腔（舌下）投与に適する医薬組成物は、式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、普通はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントと共に含むサッカブル錠剤、並びに化合物を不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に含むトローチを包含する。
【００３４】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは、式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含み、これらは好ましくは意図するレシピエントの血液と等張性である。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内又は皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは、化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、そして血液と等張にすることにより製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に 0.1〜５重量％の活性化合物を含有する。
【００３５】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤の形態である。これらは、式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造することができる。
【００３６】
皮膚上の局所使用に適する医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性化合物は、一般的に組成物の 0.1〜15 重量％、好ましくは 0.5〜２重量％の濃度で存在する。
【００３７】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の上皮との長期の密接な接触に適する単回プラスター剤の形態であってよい。このようなプラスター剤は、好適には、接着剤中に溶解及び／又は分散されたか又はポリマー中に分散された、適切ならば緩衝された水溶液中に活性化合物を含有する。好適な活性化合物濃度は、約１％〜35 ％、好ましくは約３％〜15 ％である。特別な可能性は、活性化合物を例えば Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォーレシス導入法により放出させることである。
【００３８】
式Ｉの化合物は代謝障害に有利に作用する。それらは脂質及び糖代謝に対してポジティブ効果を有し、特にトリグリセリドの濃度を低下させ、そして II型糖尿病及び動脈硬化症並びにそれらの種々の続発症の予防及び治療に適している。
【００３９】
他の医薬との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で、又は１種又はそれ以上の他の薬理的活性物質と組み合わせて投与することができ、後者は、例えば、代謝障害又はしばしばそれらに関連する疾患に有利に作用するものである。このような組み合わせは、例えば下記のとおりである：
１．血糖値を低下させる医薬、抗糖尿病剤、
２．異常脂質血症を治療するための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化症剤、
４．抗肥満剤、
５．抗炎症活性化合物、
６．悪性腫瘍を治療するための活性化合物、
７．抗血栓活性化合物、
８．高血圧を治療するための活性化合物、
９．心不全を治療するための活性化合物、及び
１０．糖尿病によるか又は糖尿病に関連して生じる合併症を治療及び／又は予防するための活性化合物。
【００４０】
それらは、本発明によれば、特に効果を相乗的に向上させるために式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性化合物の組み合わせの投与は、患者に活性化合物を個別に投与するか、又は複数の活性化合物が一つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で投与するかの何れかによって行うことができる。
【００４１】
一例として以下のものを挙げることができる：
抗糖尿病剤
好適な抗糖尿病剤は、例えば、the Rote Liste 2001 の第１２章、又は USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003 に開示されている。抗糖尿病剤は、全てのインスリン及びインスリン誘導体、例えば、Lantus(登録商標) (www.lantus.com 参照) 又は Apidra(登録商標)及び他の速効性インスリン（US6,221,633 参照）、WO 01/04146 記載されたような GLP-1 受容体モジュレーター、又はそのほかに例えば Novo Nordisk A/S の WO 98/08871 に開示されたものを包含する。経口活性血糖値低下活性化合物は、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、経口 GLP-1 作用剤、DPP-IV 阻害剤、カリウムチャンネル開口剤、例えば WO 97/26265 及び WO 99/03861 に開示されたものなど、インスリン増感剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、脂質代謝を変更して血液中の脂質組成の変化に導く化合物、食物摂取又は食物吸収を減少させる化合物、PPAR 及び PXR モジュレーター、並びにベータ細胞の ATP 依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を包含する。
【００４２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188 参照）などと組み合わせて投与される。一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドなどと組み合わせて投与される。
【００４４】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞の ATP 依存性カリウムチャンネルに作用する化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドなどと組み合わせて投与される。一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンなどと組み合わせて投与される。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドなどと組み合わせて投与される。
【００４６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又は Dr. Reddy's Research Foundationの WO 97/41097 に開示された化合物、特に 5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-４-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンなどと組み合わせて投与される。
【００４７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174 に記載された DPPIV 阻害剤、特に P 93/01（1-シクロペンチル-3-メチル-1-オキソ-2-ペンタンアンモニウムクロリド）、P-31/98、LAF237（1-[2-[3-ヒドロキシアダマント-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-(5)-カルボニトリル）、TS021（(2S, 4S)-4-フルオロ-1-[[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)アミノ]アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリルモノベンゼンスルホネート）などと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、PPARガンマ作用剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾンなどと組み合わせて投与される。
【００４９】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454 及び PCT/EP03/13455 に直接的又は間接的に開示された、SGLT-1 及び／又は 2 阻害効果を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００５０】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースなどと組み合わせて投与される。
【００５１】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記の化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミンとの、スルホニル尿素及びアカルボースとの、レパグリニド及びメトホルミンとの、インスリン及びスルホニル尿素との、インスリン及びメトホルミンとの、インスリン及びトログリタゾンとの、インスリン及びロバスタチンとの組み合わせなどとして投与される。
【００５２】
脂質モジュレーター
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、HMGCoA レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン、イタバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ポレイマー性胆汁酸吸着阻害剤（例えば、US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0,683,773、EP 0,683,774 参照）と組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムなどと組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO 02/50027 に開示され
たコレステロール吸収阻害剤、又はエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、LDL 受容体インデューサー（例えば、US 6,342,512 参照）と組み合わせて投与される。
【００５７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ダイエタリーファイバー物質、好ましくは不溶性ダイエタリーファイバー物質と組み合わせて投与される（例えば、カロブ/Caromax(登録商標)(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001SepOct), 18(5), 2306) 参照。Caromax は Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926Frankfurt/Main からのカロブ含有製品である）。Caromax(登録商標) との組み合わせは、一つの製剤中で、又は式Ｉの化合物及び Caromax(登録商標) の別個の投与により組み合わせることができる。さらに、Caromax (登録商標) は、食品の形態で、例えばベーカリー製品又はムースリバーなどの形態で投与することができる。
【００５８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、PPARアルファ作用剤と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、混合 PPAR アルファ／ガンマ作用剤、例えば AZ 242（テサグリタザル、(S)-3-(4-[2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)-2-エトキシプロピオン酸）、BMS 298585（N-[(4-メトキシフェノキシ)カルボニル]-N-[[4-[2-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン)、又は WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888 若しくは WO 00/64876 に記載されたものなどと組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブレート、例えばフェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレートなどと組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、CETP 阻害剤、例えばCP-529,414（トルセトラピブ）などと組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ACAT 阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、MTP 阻害剤、例えばインプリタピドなどと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ATP クエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクワレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（a）拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００６９】
抗肥満剤
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットなどと組み合わせて投与される。
【００７０】
一つの実施形態において、他方の活性化合物は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【００７１】
もう一つの実施形態において、他方の活性化合物は、シブトラミンである。
【００７２】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、CART モジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa,A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554558 参照）、NPY 拮抗剤、例えば N-｛4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝ナフタレン-1-スルホンアミド塩酸塩（CGP 71683A））、MC4 作用剤（例えば N-[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシアミド；（WO01/91752） 参照）、オレキシン拮抗剤（例えば 1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩（SB-334867-A））、H3 作用剤（例えば3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル）プロパン-1-オンのシュウ酸塩（WO00/63208））；TNF 作用剤、CRF 拮抗剤（例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン（WO00/66585））、CRFBP 拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作用剤、３β作用剤(例えば 1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩（WO01/83451））、MSH（メラノサイト刺激ホルモン）作用剤、CCK-A 作用剤（例えば ｛2-[4-(4-クロロ -2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸のトリフルオロ酢酸塩（WO99/15525））；セロトニン再吸収阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えばWO00/71549）、5HT 作用剤（例えば 1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル）ピペラジンのシュウ酸塩（WO01/09111）、ボンベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（6-ベンジルオキシ-1-（2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチル(WO01/85695））、TRH 作用剤（例えば、EP 0 462884参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作用剤（例えば、Lee, DanielW.;Leinung, MatthewC.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 参照）、DA 作用剤 (ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えばWO00/40569）、PPARモジュレーター（例えばWO00/78312）、RXR モジュレーター又はTR-β作用剤と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の一つの実施形態において、他方の活性化合物は、レプチンである。
【００７４】
一つの実施形態において、他方の活性化合物は、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００７５】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、冠循環及び血管系に対して効果を有する医薬、例えば、ACE 阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン-レニン系に作用する医薬、カルシウム拮抗剤、ベータ遮断剤などと組み合わせて投与される。
【００７６】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
【００７７】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、癌療法及び癌予防のために採用される医薬と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の化合物と、１種又はそれ以上の上記の化合物及び場合により１種又はそれ以上の他の薬学的活性物質との全ての好適な組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲内に属すると考えられることは、自明である。
【００７９】
化合物の活性は下記のようにして試験した：
PPARアルファ細胞試験における PPAR 作用剤の EC50 値の決定
原理
ヒト PPARアルファに結合し、ヒト PPARアルファを作動的な手段で活性化する物質の有効性を分析するために、「PPARアルファリポーター細胞系」と本明細書で表す安定的にトランスフェクトした HEK 細胞系 (HEK=human embryo kidney、ヒト胚性腎臓) が用いられる。それは二つの遺伝要素、すなわちルシフェラーゼリポーター要素 (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)、及び PPAR アルファリガンドに応じてルシフェラーゼリポーター要素の発現を仲介する PPAR アルファ融合タンパク質 (GRGAL4-humanPPARalpha-LBD) とを含有する。安定的かつ構成的に発現された融合タンパク質 GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD は、PPARアルファリポーター細胞系の細胞核中で GAL4タンパク質部分を介して、細胞系のゲノムに安定的に組み込まれるルシフェラーゼリポーター要素の GAL4 DNA結合モチーフ５'-上流に結合する。脂肪酸を除去したウシ胎児血清（cs-FCS）を試験に用いる場合に PPARアルファリガンドを加えないと、ルシフェラーゼリポーター遺伝子はほとんど発現されない。PPAR リガンドは PPAR融合タンパク質を結合して活性化し、これによってルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現をもたらす。形成されるルシフェラーゼは、適切な基質を介した化学発光により検出することができる。
【００８０】
細胞系の構築
PPARアルファリポーター細胞を２段階で作製した。最初に、ルシフェラーゼリポーター要素を構築して HEK 細胞に安定的にトランスフェクトした。この目的で、酵母転写因子 GAL4 の五つの結合部位(それぞれの場合に5'-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3')を、68 bp長の最小 MMTV プロモーター (Accession #V01175) の５'-上流にクローン化した。最小 MMTV プロモーター部分は、RNAポリメラーII による効率的な転写を可能にするために、CCAAT ボックス及び TATA 要素を含有する。GAL4-MMTV 構築物のクローン化及び配列決定を、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) の記載と同様に行った。次いで、完全なフォチヌス・ピラリス (Photinus pyralis) ルシフェラーゼ遺伝子 (Accession #M15077) を GAL4-MMTV 要素の３'-下流にクローン化した。配列決定した後、プラスミドpdeltaM-GAL4-Luc-Zeo を得るために、五つのGAL4結合部位、MMTV プロモーター及びルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼリポーター要素を、ゼオジン (zeozin) 耐性を与えるプラスミドに再クローン化した。このベクターを、Ausubel, F.M. et al. (Current protocols in molecular biology, Vol. 1-3, John Wiley & Sons, Inc., 1995) の記載に従ってHEK細胞にトランスフェクトした。次いで、ゼオジン含有培地 (0.5 mg/ml) を用いて、ルシフェラーゼ遺伝子の極めて低い基本的発現を示した好適な安定な細胞クローンを選択した。
【００８１】
第二段階において、PPARアルファ融合タンパク質(GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) を上記の安定な細胞クローンに導入した。この目的で、最初に、グルココルチコイド受容体のＮ末端 76 アミノ酸をコードする cDNA (Accession #P04150) を、酵母転写因子 GAL4のアミノ酸1〜147 をコードする cDNA部分 (Accession #P04386) に連結した。ヒト PPARアルファ受容体のリガンド結合ドメインの cDNA（アミノ酸Ｓ167〜Ｙ468; Accession #S74349）を、このGR- GAL4 構築物の 3'-末端にクローン化した。こうして作製した融合構築物 (GR-GAL4-humanPPARalpha-LBD) を、その中でのサイトメガロウイルスプロモーターによる構成的発現を可能にするために、プラスミド pcDNA3 (Invitrogen から) に再クローン化した。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで線状化し、そしてルシフェラーゼリポーター要素を含有する上記の細胞クローンに安定的にトランスフェクトした。ルシフェラーゼリポーター要素を含有し、かつ PPARアルファ融合タンパク質 (GR-GAL4-human PPARalpha-LBD) を構成的に発現する完成した PPARアルファリポーター細胞系を、ゼオジン (0.5mg/ml) 及びG418 (0.5mg/ml) で選択することにより単離した。
【００８２】
試験手順
PPARアルファ作用剤の活性は、以下に記載する３日間の試験で決定される：
１日目
PPARアルファリポーター細胞系を、DMEM 培地 (#41965-039, Invitrogen) 中で次の添加物： 10％のcs-FCS (ウシ胎児血清, #SH30068.03, Hyclone)、0.5mg/ml のゼオシン (#R250-01, Invitrogen)、0.5mg/ml の G418 (#10131-027, Invitrogen)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン溶液 (#15140-122, Invitrogen) 及び２mM のLグルタミン (#25030-024, Invitrogen) と共に 80％密集度まで培養する。培養は、細胞培養インキュベーターに入れた標準的細胞培養ボトル (# 353112, Becton Dickinson) 中で、５％の CO2 の存在下に 37℃で行われる。80％の密集細胞を、15 mlのPBS (#14190-094, Invitrogen) で１回洗浄し、３ml のトリプシン溶液 (#25300-054, Invitrogen) を用いて37℃で２分間処理し、５ml の上記 DMEM 培地に吸収させ、細胞カウンターでカウントする。500 000 細胞/ml に希釈した後、それぞれの場合に35 000 細胞を、透明プラスチック底を有する 96 ウェルマイクロタイタープレート (#3610, Corning Costar) の各ウェルに播種する。プレートを細胞培養インキュベーターで、37℃及び５％の CO2 で 24 時間インキュベートする。
【００８３】
２日目
試験すべき PPARアルファ作用剤を、DMSO に10mM の濃度に溶解する。このストック溶液を、５％のcs-FCS (#SH30068.03, Hyclone)、２mM の Lグルタミン (#25030-024, Invitrogen) 及び上記抗生物質（ゼオシン、G418、ペニシリン及びストレプトマイシン）を加えた DMEM 培地 (#41965-039, Invitrogen) で希釈する。
【００８４】
試験物質を、10μM〜100μMの範囲の 11 種の異なる濃度で試験する。より強力な化合物を、１μM〜10pM又は100nM〜１pM の濃度範囲で試験する。１日目に播種した PPARアルファリポーター細胞系の培地を吸引により完全に除去し、培地で希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。物質の希釈及び添加はロボット (Beckman FX) を用いて行われる。培地で希釈した試験物質の最終体積は、96 ウェルマイクロタイタープレートのウェル当たり 100μl である。試験における DMSO 濃度は、この溶媒の細胞毒効果を防止するために0.1％v/v 未満である。
【００８５】
この試験が個々の各プレートで機能することを実証するために、同様に11種の異なる濃度に希釈した標準 PPARアルファ作用剤を各プレートに加えた。試験プレートをインキュベーターで、37℃及び５％の CO2 で 24 時間インキュベートする。
【００８６】
３日目
試験物質で処理した PPARアルファリポーター細胞をインキュベーターから取り出し、培地を吸引除去する。細胞を、96 ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに50μl の Bright Glo 試薬 (Promega から) をピペット処理することにより溶解する。室温で 10 分間暗所でインキュベートした後、マイクロタイタープレートを照度計（Wallac からの Trilux）で測定する。マイクロタイタープレートの各ウェル当たりの測定時間は１秒間である。
【００８７】
評価
ルミネッセンス測定用装置の生データを Microsoft Excel ファイルにエクスポートする。PPAR 作用剤の用量-活性曲線及び EC50 値を、プログラム XL.Fit を用いて製造業者 (IDBS) の指示に従って計算する。
このアッセイにおいて、実施例１〜３１の化合物の PPARアルファ EC50 値は、0.1nM〜＞10μM の範囲である。
【００８８】
本発明に係る式Ｉの化合物の幾つかの活性に関する結果を下記表Ｉに示す：
【表１】
2006519195.tif 000004
【００８９】
表Ｉから、本発明に係る式Ｉの化合物が PPARアルファ受容体を活性化し、従って、例えば、臨床的に使用されるフィブレートと同様に、生体におけるトリグリセリド濃度を低下させることが明らかである（例えば、J.Ch.Fruchard et al,: PPARS, Metabolic Disease and Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol.44, No.5, 345-52, 2001; S.Kersten et al.: Roles of PPARs in health and disease, NATURE, VOL405, MAY 252000, 421-4; I.Pineda et al.: Peroxisome proliferator-activated receptors: from transcriptional control to clinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254 参照）。
【００９０】
細胞性 PPARガンマ試験における PPAR 作用剤の EC50 値の決定
原理
一時的なトランスフェクション系を採用して、PPAR 作用剤の細胞性PPARガンマ活性を決定する。これは、ルシフェラーゼリポータープラスミド (pGL3basic-5xGAL4-TK) 及び PPARガンマ発現プラスミド (pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD) の使用に基づく。両方のプラスミドをヒト胚性腎臓細胞（HEK細胞）に一時的にトランスフェクトする。そうすると、これらの細胞において、リポータープラスミドの GAL4結合部位に結合する融合タンパク質 GAL4-humanPPARgammaLBD が発現される。PPARガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質 GAL4-humanPPARgammaLBD はルシフェラーゼリポーター遺伝子の発現を誘発し、これはルシフェラーゼ基質の添加後に化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定的にトランスフェクトした PPARアルファリポーター細胞系との相違として、細胞性 PPARガンマ試験では二つの成分（ルシフェラーゼリポータープラスミド及び PPARガンマ発現プラスミド）を HEK 細胞に一時的にトランスフェクトする。なぜならば、PPARガンマ融合タンパク質の安定的かつ永続的な発現は細胞毒性だからである。
【００９１】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼリポータープラスミド pGL3basic-5xGAL4-TK は、Promega からのベクター pGL3basic を基礎とする。リポータープラスミドは、酵母転写因子 GAL4 の五つの結合部位 (それぞれ 5'-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3'を有する結合部位) を、160 bp 長のチミジンキナーゼプロモーター切片 (Genbank Accession # AF027128) と一緒に 5'-上流で pGL3basic にクローン化することにより作製される。チミジンキナーゼプロモーターの 3'-下流は、フォチヌス・ピラリスからの完全なルシフェラーゼ遺伝子 (Genbank Accession # M15077) であり、これは既に使用したプラスミドpGL3basic の構成要素である。リポータープラスミドpGL3basic-5xGAL4-TK のクローン化及び配列決定は、Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) の記載と同様に行われた。
【００９２】
PPARガンマ発現プラスミド pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD は、最初に、酵母転写因子 GAL4のアミノ酸１〜147 をコードする cDNA (Genbank Accession # P04386) をプラスミド pcDNA3 (Invitrogen から) にサイトメガロウイルスプロモーターの 3’-下流でクローン化することにより作製した。次いで、ヒト PPARガンマ受容体のリガンド結合ドメイン (LBD) の cDNAを、 GAL4 DNA結合ドメインの3’-下流にクローン化した（アミノ酸Ｉ152〜Ｙ475； Accession # g1480099）。PPARガンマ発現プラスミド pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD のクローン化及び配列決定を、再び Sambrook J. et. al. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) の記載と同様に行った。ルシフェラーゼリポータープラスミド pGL3basic-5xGAL4-TK及び PPARガンマ発現プラスミド pcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD のほかに、細胞性 PPARガンマ試験のために対照プラスミド pRL-CMV (Promega から) 及び Stratagene からのプラスミド pBluescript SK(+) も用いた。四つの全てのプラスミドは、Qiagen からのプラスミド作製用キットを用いて作製し、これらは HEK 細胞にトランスフェクトする前に最小エンドトキシン含有量によりプラスミド品質を確認した。
【００９３】
試験手順
PPARガンマ作用剤の活性は、以下に記載する４日間の試験で決定される。トランスフェクションの前に、HEK 細胞を、次の添加物：10％の FCS (#16000-044, Invitrogen)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン溶液 (#15140-122, Invitrogen) 及び２mM の L-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) と混合した DMEM (#41965-039, Invitrogen) 中で培養した。
【００９４】
１日目
最初に、溶液Ａ、すなわち DMEM に加えて上記の四つのプラスミド全てを含むトランスフェクション混合物を作製する。一つの試験につき各 96 ウェルマイクロタイタープレート当たり３ml の溶液Ａを作るために、次の量：2622μl の抗生物質及び血清を含まない DMEM (# 41965-039, Invitrogen)、100μl の対照プラスミドpRL-CMV (1 ng/μl)、100μl のルシフェラーゼリポータープラスミド pGL3basic-5xGAL4-TK (10 ng/μl)、100μl の PPARガンマ発現プラスミドpcDNA3-GAL4-humanPPARgammaLBD (100 ng/μl) 及び 78μl のプラスミドpBluescript SK(+) (500 ng/μl) を用いる。次いで、各 96 ウェルマイクロタイタープレート当たり、1.9  ml の DMEM (# 41965-039, Invitrogen) を100μl の PolyFect トランスフェクション試薬 (Qiagen から)と混合することにより、２ml の溶液Ｂを調製する。続いて、３ml の溶液Ａを２ml の溶液Ｂと混合して溶液Ｃを与え、これを数回のピペット処理でよく混合し、室温で 10 分間インキュベートする。
【００９５】
175 cm3 の容積を有する細胞培養ボトルからの 80％の密集 HEK 細胞を15 ml の PBS (#14190-094, Invitrogen) で１回洗浄し、３ml のトリプシン溶液  (#25300-054, Invitrogen) で 37℃で２分間処理する。次いで細胞を、10％の FCS (# 16000-044, Invitrogen)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン (#15140-122, Invitrogen) 及び２mM のL-グルタミン (#25030-024, Invitrogen) と混合した15 ml の DMEM (#41965-039, Invitrogen) に吸収させる。細胞懸濁液を細胞カウンターでカウントした後、この懸濁液を 250,000 細胞/ml に希釈する。一つのマイクロタイタープレート当たり、15 ml のこの細胞懸濁液を５ml の溶液Ｃと混合する。透明プラスチック底を有する 96 ウェルマイクロタイタープレート (#3610, Corning Costar) の各ウェルに 200μl の懸濁液を播種する。プレートを細胞培養インキュベーターで、37℃及び５％ CO2 で24時間インキュベートする。
【００９６】
２日目
試験すべき PPAR 作用剤を、DMSO に10mM の濃度に溶解する。このストック溶液を、２％の Ultroser (#12039-012, Biosepra)、１％のペニシリン-ストレプトマイシン溶液 (#15140-122, Invitrogen)  及び２mM の Lグルタミン (#25030-024, Invitrogen) と混合した DMEM (#41965-039, Invitrogen) で希釈する。試験物質を、10μM〜100pM の範囲の11 種の異なる濃度で試験する。より強力な化合物を、１μM〜10pM の濃度範囲で試験する。１日目にトランスフェクトして播種したHEK細胞の培地を吸引により完全に除去し、培地で希釈した試験物質を直ちに細胞に加える。物質の希釈及び添加はロボット (Beckman FX) により行われる。培地で希釈した試験物質の最終体積は、96 ウェルマイクロタイタープレートのウェル当たり 100μl である。この試験が個々の各プレートで機能することを実証するために、同様に11 種の異なる濃度に希釈した標準 PPARガンマ作用剤を各プレートに加える。試験プレートをインキュベーターで、37℃及び５％ CO2 で 48 時間インキュベートする。
【００９７】
４日目
培地を吸引除去した後、細胞を溶解し、そして細胞中で形成された蛍ルシフェラーゼ（フォチヌス・ピラリス）に対する基質を供給するために、50μl の Dual-GloTM Stop & Glo試薬 (Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega) を各ウェルに製造業者の指示に従って加える。室温で 10 分間暗所でインキュベートした後、蛍ルシフェラーゼで仲介された化学発光を、測定装置で測定する（測定時間/ウェル１秒； Wallac からの Trilux）。次いで、蛍ルシフェラーゼの活性を停止し、そして対照プラスミド pRL-CMV により発現されたレニラ (Renilla) ルシフェラーゼに対する基質を供給するために、50μl の Dual-GloTM 試薬 (Dual-GloTM Luciferase Assay System; Promega) を各ウェルに加える。室温でさらに 10 分間暗所でインキュベートした後、レニラルシフェラーゼで仲介された化学発光を、測定装置で１秒／ウェルで再び測定する。
【００９８】
評価
ルミネッセンス測定装置からの生データを Microsoft Excel ファイルにエクスポートする。蛍／レニラルシフェラーゼ活性比を、マイクロタイタープレートの一つのウェルから誘導された各測定値について決定する。PPAR 作用剤の用量-活性曲線及び ＥC50 値を、これらの比から XL.Fit プログラムを用いて製造業者 (IDBS) の指示に従って計算する。
本明細書に記載した PPAR 作用剤について、６nM〜＞10μM の範囲の PPARガンマ EC50 値が測定された。
【００９９】
以下の実施例は本発明の説明に役立つものであって、本発明を限定するものではない。
【表２】
2006519195.tif 000005
【０１００】
【表３】
2006519195.tif 000006
【０１０１】
【表４】
2006519195.tif 000007
【０１０２】
【表５】
2006519195.tif 000008
【０１０３】
【表６】
2006519195.tif 000009
【０１０４】
【表７】
2006519195.tif 000010
【０１０５】
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームにより得ることができる。
合成スキームＩ：中心的な中間６及び７の製造
【化２】
2006519195.tif 000011
【０１０６】
合成スキーム II：７におけるアリル基の官能化
【化３】
2006519195.tif 000012
【化４】
2006519195.tif 000013
【化５】
2006519195.tif 000014
【化６】
2006519195.tif 000015
【化７】
2006519195.tif 000016
【０１０７】
合成スキーム III：６と官能化臭化ベンジルとの反応
【化８】
2006519195.tif 000017
【０１０８】
合成スキームIV：
【化９】
2006519195.tif 000018
【化１０】
2006519195.tif 000019
【０１０９】
ここで、最初に、成分１をトルエン中のジブチル錫オキシドと共に水分離器上で数時間加熱し、次いで、ジメチルホルムアミド、フッ化セシウム、及びヨウ化物２を加えて、室温で数時間攪拌することにより、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式３の化合物に変換する。
【０１１０】
一般式３の化合物を、Chirazyme L2 及び酢酸ビニルを用いて反応させる；これは結果として化合物４及び５を生成し、そのうち５を、分離後にアルカリ金属水酸化物と反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式６の化合物を与える。
【０１１１】
一般式６の化合物を、非プロトン溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、そして不飽和臭化物、例えば臭化アリルと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式７の化合物を与える。
【０１１２】
一般式７の化合物を、ヒドロホウ素化試薬、例えば9-BBNなどを用い、続いてアルカリ
性過酸化水素で処理して一般式８の化合物に変換し、これをスルホニルクロリド、例えばクロロメチルスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式９の化合物を与える。
【０１１３】
別法として、一般式７の化合物は、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いて一般式１５のアルデヒドに変換することができ、これを水素化錯体、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させて一般式１６の化合物を与える。一般式１６の化合物を、スルホニルクロリド、例えばトルエンスルホニルクロリドでさらに変換すると、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式１７の化合物を与える。
【０１１４】
非プロトン溶媒、例えば NMP などの中のシアン化ナトリウムを用いて、一般式９の化合物を一般式１０の化合物に変換し、これを金属アジド、例えばトリブチル錫アジドと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式１１の化合物を与える。
【０１１５】
別法として、一般式９の化合物は、非プロトン溶媒、例えば NMP などの中のナトリウムアジドを用いて一般式１２の化合物に変換することができ、これを、例えば炭素上のパラジウムを用いる接触水素化により、一般式１３の化合物に変換する。一般式１３の化合物を、スルホニルクロリド、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物でさらに変換すると、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式１４の化合物を与える。
【０１１６】
一般式１７の化合物を、非プロトン溶媒、例えば NMP などの中のシアン化ナトリウムを用いて一般式１８の化合物に変換し、これを金属アジド、例えばトリブチル錫アジドと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式１９の化合物を与える。
【０１１７】
別法として、非プロトン溶媒、例えば NMP などの中のナトリウムアジドを用いて、一般式１７の化合物を一般式２０の化合物に変換することができ、これを、例えば炭素上のパラジウムを用いる接触水素化により、一般式２１の化合物に変換する。一般式２１の化合物を、スルホニルクロリド、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物でさらに変換すると、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式２２の化合物を与える。
【０１１８】
窒素含有芳香族ヘテロ環、例えばピロール、インドール、アザインドールを、極性の非プロトン溶媒、例えば DMF などの中で強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理することにより、相当するナトリウム塩に変換し、そして一般式１７の化合物と反応させて、一般式２３及び２４の化合物を与える。一般式２４の化合物を、アルカリ金属水酸化物を用いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式２３の化合物を与える。
【０１１９】
２８タイプのアザインドール-2-カルボン酸エステルは、アルコキシドによる 2-クロロニトロピリジン（２５）上の求核芳香族置換、続いてシュウ酸エステルとの縮合により製造される。水素雰囲気中での還元的環化は、２８タイプのアザインドール-2-カルボン酸エステルを与え、これを上記のように一般式１７の化合物と反応させて、一般式２９の化合物を与えることができる。その後のエステル化合物の加水分解で、一般式２２の化合物と同様の一般式３０の化合物が生じる。
【０１２０】
ヒドロキシルで置換された一般式３１の安息香酸エステル及びヘテロ環式カルボン酸エステル、例えばチオフェン及びフランを、極性の非プロトン溶媒、例えば DMF などの中で強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理することにより、相当するナトリウム塩に変換し、そして一般式１７の化合物と反応させて、一般式３２の化合物を与える。一般式３２の化合物を、アルカリ金属水酸化物を用いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式３３の化合物に変換する。
【０１２１】
一般式６の化合物を、非プロトン性溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、そして一般式３４の臭化ベンジルと反応させて一般式３５の化合物を与える。一般式３５の化合物を、非プロトン溶媒中の還元剤、例えば塩化錫(II) を用いて一般式３６の化合物に変換し、これをトリフルオロメタンスルホン酸無水物により、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式３７のスルホンアミドに変換する。
【０１２２】
一般式６の化合物を、非プロトン性溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、そして一般式３８の臭化ベンジルと反応させて一般式３９の化合物を与える。一般式３９の化合物を酸水溶液と反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式４０の化合物を与える。
【０１２３】
水素化リチウムアルミニウムを用いてラクトン４１をジオール４２に還元し、これを選択的なモノシリル化により保護することができる（４３）。一般式４３の化合物を、非プロトン性溶媒中で強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、そして一般式２のヨウ化フェニルオキサゾリルと反応させて一般式４４の化合物を与える。一般式４５の化合物を、フッ化物、例えば TBAF で脱シリル化して一般式４５の化合物を与え、これをスルホニルクロリド、例えばトルエンスルホニルクロリドと反応させて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式４６の化合物を与える。
【０１２４】
一般式４７の窒素含有芳香族ヘテロ環、例えばピロール、インドール、アザインドールは、極性の非プロトン溶媒、例えば DMF などの中で強塩基、例えば水素化ナトリウムで処理することにより、相当するナトリウム塩に変換され、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式４８の化合物と反応させられる。
【０１２５】
ヒドロキシルで置換されたヘテロ環式カルボン酸エステル、例えばチオフェン及びベンゾチオフェンを、極性の非プロトン溶媒、例えば DMF などの中で弱塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で脱プロトン化し、そして一般式４９の化合物と反応させて一般式５１の化合物を与える。一般式５１の化合物を、アルカリ金属水酸化物を用いて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記定義とおりである一般式５２の化合物に変換する。
【０１２６】
他の式Ｉの化合物は、上記に従うか又は公知方法により製造することができる。
【０１２７】
以下の実施例及び製造方法は本発明の説明に役立つものであって、本発明を限定するものではない。
【０１２８】
rac-3-(cis-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノール
【化１１】
2006519195.tif 000020
21.7ｇの 1,3-シクロヘキサンジオール及び 30.3ｇのジブチル錫オキシドを 450ml のトルエンに溶解し、水分離器上で還流下に沸騰加熱する。反応中に、反応物の容積は元の容積の半分に減少する。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、300ml の DMF、29ｇの 4-ヨードメチル-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール及び 23.5ｇのフッ化セシウムを加える。この混合物を室温で 18 時間攪拌する。酢酸エチル加えて反応混合物を希釈し、飽和 NaCl 溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 10:1 → 1:4) により精製する。これは 58ｇのcis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノールのラセミ体を帯黄色固体として与え、これをn-ヘプタン/酢酸エチルから再結晶する。C18H23NO3 (301.39), MS (ESI): 302 (M + H+)。
【０１２９】
3-((1R,3S)-cis-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノール
【化１２】
2006519195.tif 000021
25ｇのラセミ体 cis-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノールを 320ml の酢酸ビニルに溶解し、1.3ｇの Chirazyme L-2 Lyo (Boehringer Mannheim) を加える。室温で約3時間攪拌した後 (LC-MS により 40〜45％ の変化率についてチェックする)、酵素を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 3:1) により精製する。これは 8ｇの酢酸 (1R,3S)-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)-シクロヘキシルを無色油状物として与える。C20H25NO4 (343.43), MS (ESI): 344 (M + H+)。
酢酸(1R,3S)-3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルを 170 ml メタノールに吸収させ、27ml の 2N NaOH を加えた後、室温で１時間攪拌する。溶媒の大部分を減圧下で除去する。それぞれの場合に150ml の水及び酢酸エチルを加えた後、有機相を NaCl 溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは 6.7ｇの 3-((1R,3S)-5-メチル-2-m-オキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノールを帯黄色固体として与える。C18H23NO3 (301.39), MS (ESI): 302 (M+ H+)。
【０１３０】
4-(1R,3S)-3-アリルオキシシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール
【化１３】
2006519195.tif 000022
室温で、水素化ナトリウムの 60％ 濃度の懸濁液の 470 mg を、30ml のジメチルホルムアミド中の2.2ｇの3-((1R,3S)-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノールの溶液に加え、この混合物を室温で 20 分間攪拌する。次いで 1.36ml の臭化アリルを加え、この混合物を 40℃で変化率が完全になるまで攪拌し、必要に応じてさらに水素化ナトリウム及び臭化アリルを加える。変化率が完全になったとき（LC-MSにより監視する）、100ml の酢酸エチル及び 150ml の飽和 NaCl 溶液を加える。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 3:1) により精製する。これは 2.3ｇの 4-(1R,3S)-3-アリルオキシシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール５を無色油状物として与える。C21H27NO3 (341.45), MS (ESI): 342 (M + H+)。
【０１３１】
3-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン-1-オール
【化１４】
2006519195.tif 000023
3.3ｇの 4-(1R,3S)-3-アリルオキシシクロヘキシルオキシメチル)-5-メチル-2-m-トリルオキサゾールを 70ml の乾燥 THFに溶解し、室温で、THF中20mlの 9-BBN（0.5M）を加える。この混合物をこの温度で４時間攪拌し、10mlの水、10mlの 2N NaOH 及び５mlの30％濃度のH2O2 を順に加える。この混合物を室温で 18 時間攪拌し、次いで 40℃で１時間加熱する。冷却した後、50ml の水を加え、この混合物を 100ml のメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、一緒にした有機相を飽和 NaCl 溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:2) により精製する。これは 1.56ｇの 3-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン-1-オールを無色油状物として与える。C21H29NO4 (359.47), MS (ESI): 360 (M + H+)。
【０１３２】
4-クロロメタンスルホン酸 (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル
【化１５】
2006519195.tif 000024
1.56ｇの 3-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロパン-1-オールを 15ml のジクロロメタンに溶解し、０℃で 0.7ml のピリジン及び0.45ml のクロロメタンスルホニルクロリドを加える。この温度で５時間攪拌した後、この混合物を氷/1N HCl 上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:1) により精製する。これは 1.8ｇの 4-クロロメタンスルホン酸 (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピルを無色油状物として与える。C22H30CINO6S (472.00), MS (ESI): 473 (M + H+)。
【０１３３】
2-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エタノール
【化１６】
2006519195.tif 000025
2.3ｇの 4-(1R,3S)-3-アリルオキシシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-m-トリルオキサゾールを 65ml のメチルtert-ブチルエーテルに溶解し、０℃で 65ml の水、4.4ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウム及び tert-ブタノール中の四酸化オスミウムの 2.5% 濃度の溶液の 3.3 ml を加える。20 分後、この混合物を徐々に 40℃に温める。２時間後、さらに 700 mg のメタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を 45℃で２時間攪拌する。140ml の飽和チオ流酸ナトリウムを加え、この混合物をメチル tert-ブチルエーテルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは 2-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドを無色油状物として与える。C20H25NO4 (343.43), MS (ESI): 344 (M + H+)。2-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]アセトアルデヒドを粗生成物として、16ml の乾燥メタノールに吸収させ、300 mg の水素化ホウ素ナトリウムを加える。1.5 時間後、この混合物を ３ml のアセトンで停止し、濃縮する。残留物を 50ml の酢酸エチル/50ml の飽和重炭酸ナトリウム溶液に吸収させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、次いで残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:3) により精製する。これは 1.6ｇの2-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エタノールを無色油状物として与える。C20H27NO4 (345.44), MS (ESI): 346 (M+ H+)。
【０１３４】
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル
【化１７】
2006519195.tif 000026
1.6ｇの 2-(1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エタノールを、30ml のジクロロメタン及び 3.6ml のピリジンの混合物に溶解し、1.2ｇの 4-トシルクロリド及び 50 mg のジメチルアミノピリジンを加える。この混合物を室温で 18 時間攪拌し、次いで 2N HCl/氷中に注ぎ、水相を 50ml のジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 2:1) により精製する。これはトルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルを無色油状物として与える。C27H33NO6S (513.66), MS (ESI): 514 (M + H+)。
【０１３５】
実施例Ｉ
(1R,3S)-5-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル｝-2H-テトラゾール
(1R,3S)-4-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]ブチロニトリル
【化１８】
2006519195.tif 000027
472 mg の 4-クロロメタンスルホン酸 (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピルを３ml の N-メチルピロリドンに溶解し、200 mg のシアン化カリウム及び 30 mg のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。この混合物を 60℃で３時間攪拌し、冷却した後、20ml の酢酸エチル/20ml の飽和 NaCl 溶液に吸収させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:1) により精製する。これは (1R,3S)-4-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]ブチロニトリルを無色油状物として与える。C22H28N2O3 (368.48), MS (ESI): 369 (M + H+)。
【０１３６】
(1R,3S)-5-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル｝-2H-テトラゾール
【化１９】
2006519195.tif 000028
333 mg の (1R,3S)-4-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]ブチロニトリルを５ml のキシレンに溶解し、919 mg のトリブチル錫アジドを加える。この混合物を 120℃で 18 時間攪拌し、冷却した後、0.5ml の TFA と共に磨砕する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-5-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル｝-2H-テトラゾールを無色油状物として与える。C22H29N5O3 (411.51), MS (ESI): 412 (M + H+)。
【０１３７】
実施例 II
(1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル｝メタンスルホンアミド
(1R,3S)-[3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピルアミン
【化２０】
2006519195.tif 000029
472 mg の 4-クロロメタンスルホン酸 (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピルを３ml の N-メチルピロリドンに溶解し、200 mg のナトリウムアジドを加える。この混合物を 60℃で３時間攪拌し、冷却した後、20ml の酢酸エチル/20ml の飽和 NaCl 溶液に吸収させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは 4-(1R,3S)-[3-(3-アジドプロポキシ)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-m-トリルオキサゾールを無色油状物として与える。C21H28N4O3 (384.48), MS (ESI): 385 (M + H+)。この粗製アジドを 20ml のメタノールに吸収させ、50 mg の Pd/C 10％ を用いて１バールの水素雰囲気中で３時間水素化する。触媒を濾別して、(1R,3S)-[3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピルアミンを無色油状物として与える。C21H30N2O3 (358.48), MS (ESI): 359 (M + H+)。
【０１３８】
(1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル｝メタンスルホンアミド
【化２１】
2006519195.tif 000030
95 mg の (1R,3S)-[3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピルアミンを２ml のジクロロメタンに溶解し、0.1ml のトリエチルアミンを加え、この混合物を -78℃に冷却する。60μl のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、この混合物を徐々に室温に温まらせる。３時間後、全ての揮発分を減圧下で除去し、残留物を DMF に吸収させ、濾過する。化合物を RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピル｝メタンスルホンアミドを無色油状物として与える。C22H29F3N2O5S (490.55), MS (ESI): 491 (M + H+)。
【０１３９】
実施例 III
(1R,3S)-5-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-2H-テトラゾール
(1R,3S)-4-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオニトリル
【化２２】
2006519195.tif 000031
500 mg のトルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルを３ml の N-メチルピロリドンに溶解し、200 mg のシアン化カリウム及び 30 mg のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加える。この混合物を 50℃で８時間攪拌し、冷却した後、20ml の酢酸エチル/20ml の飽和 NaCl 溶液に吸収させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは (1R,3S)-4-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオニトリルを無色油状物として与える。C22H28N2O3 (368.48), MS (ESI): 369 (M + H+)。
【０１４０】
(1R,3S)-5-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-2H-テトラゾール
【化２３】
2006519195.tif 000032
100 mg の (1R,3S)-4-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]プロピオニトリルを５ml のキシレンに溶解し、82 mg のトリブチル錫アジドを加える。この混合物を 130℃で 24 時間攪拌し、冷却した後、0.5ml の TFA と共に磨砕する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-5-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-2H-テトラゾールを無色油状物として与える。C21H27N5O3 (397.48), MS (ESI): 398 (M + H+)。
【０１４１】
実施例 IV
(1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝メタンスルホンアミド
(1R,3S)-[3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルアミン
【化２４】
2006519195.tif 000033
500 mg の トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルを５ml の N-メチルピロリドンに溶解し、200 mg のナトリウムアジドを加える。この混合物を 40℃で５時間攪拌し、冷却した後、20ml の酢酸エチル/20ml の飽和 NaCl 溶液に吸収させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは (1R,3S)-4-[3-(2-アジドエトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-m-トリルオキサゾールを無色油状物として与える。C20H26N4O3 (370.46), MS (ESI): 371 (M + H+)。この粗製アジドを 20ml のメタノールに吸収させ、50 mg の Pd/C 10％ を用いて１バールの水素雰囲気中で３時間水素化する。触媒を濾別して、(1R,3S)-[3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルアミンを無色油状物として与える。C20H28N2O3 (244.46), MS (ESI): 345 (M + H+)。
【０１４２】
(1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝メタンスルホンアミド
【化２５】
2006519195.tif 000034
95 mg の (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルアミンを２ml のジクロロメタンに溶解し、0.1ml のトリエチルアミンを加え、この混合物を -78℃に冷却する。60μl のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、この混合物を徐々に室温に温まらせる。３時間後、全ての揮発分を減圧下で除去し、残留物を DMF に吸収させ、濾過する。化合物を RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝メタンスルホンアミドを無色油状物として与える。C21H27F3N2O5S (476.52), MS (ESI): 477 (M + H+)。
【０１４３】
実施例 V
(1R,3S)-5,7-ジフルオロ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化２６】
2006519195.tif 000035
79 mg の 5,7-ジフルオロインドールカルボン酸を２ml の乾燥 DMF に溶解し、34 mg の 60％ 濃度の水素化ナトリウム懸濁液を加える。室温で 30 分後、２ml の DMF に溶解した 100 mg のトルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルを加える。この混合物を 65℃で反応が完結するまで攪拌する（LC-MSにより監視する）。50μl の TFA を加え、この混合物を濾過し、残留物を RP-HPLC により精製する。これは 40 mg の (1R,3S)-5,7-ジフルオロ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を無色油状物として与える。C29H30F2N2O5 (524.56), MS (ESI): 525 (M + H+)。
【０１４４】
実施例 VI
(1R,3S)-5-ベンジルオキシ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化２７】
2006519195.tif 000036
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 5-ベンジルオキシ-1H-インドール-2-カルボン酸は、実施例 V と同様にして、分子量 594.71 (C36H38N2O6), MS (ESI): 595 (M + H+) の (1R,3S)-5-ベンジルオキシ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１４５】
実施例 VII
(1R,3S)-5-エチル-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化２８】
2006519195.tif 000037
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 5-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸は、実施例 V と同様にして、分子量 516.64 (C31H36N2O5), MS (ESI): 517 (M + H+) の (1R,3S)-5-エチル-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１４６】
実施例 VIII
(1R,3S)-5-ブロモ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化２９】
2006519195.tif 000038
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸は、実施例Ｉと同様にして、分子量 567.48 (C29H31BrN2O5), MS (ESI): 568 (M + H+) の (1R,3S)-5-ブロモ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１４７】
実施例 IX
(1R,3S)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-5-ニトロピリジン
【化３０】
2006519195.tif 000039
60％ 濃度の水素化ナトリウム懸濁液を 10ml のエチレングリコールモノメチルエーテルに導入し、この混合物を水素の発生が止むまで攪拌する。516 mg の 2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジンを加え、この混合物を室温で反応が完結するまで攪拌する。20ml の水を加え、この混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:3) により精製する。これは 2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-5-ニトロピリジンを無色油状物として与える。C9H12N2O4 (212.21), MS (ESI): 213 (M + H+)。
【０１４８】
3-[2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル]-2-オキソプロピオン酸エチルのカリウム塩
【化３１】
2006519195.tif 000040
1.86ｇのカリウムを最初に 120ml のジエチルエーテルに装入し、15ml の EtOH を徐々に加える。この混合物を０℃に冷却する。５ｇの 2-(2-メトキシエトキシ)-4-メチル-5-ニトロピリジンを 15ml の乾燥エーテルに溶解し、３ml の EtOH を加える。27.5ｇのシュウ酸ジエチルを 100ml のトルエンに溶解し、０℃で 45 分間にわたって滴下して加える。この混合物を室温で 24 時間攪拌する。沈殿を沈降させ、この混合物を濾過し、沈殿をエーテル/n-ヘプタン 1:1 で洗浄する。沈殿を高真空下で乾燥する。これは 3-[2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル]-2-オキソプロピオン酸エチルのカリウム塩を赤色固体として与える。(LC-MS プロトン化形態) C13H16N2O7 (312.28), MS (ESI): 313 (M + H+)。
【０１４９】
5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【化３２】
2006519195.tif 000041
3.5ｇの乾燥した 3-[2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル]-2-オキソプロピオン酸エチルのカリウム塩を50mlのMeOH に溶解し、２mlの酢酸を加える。500mgの水酸化パラジウム/C 20％ を加えた後、この混合物を１atmの水素下で攪拌する。５時間後、さらに 200mgの触媒及び0.75mlのトリフルオロエタノールを加える。さらに３時間後、全ての揮発分を減圧下で除去し、20mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:2) により精製する。これは 5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを帯黄色固体として与える。C13H16N2O4 (264.28), MS (ESI): 265 (M + H+)。
【０１５０】
5-(2-メトキシエトキシ)-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチル
【化３３】
2006519195.tif 000042
66 mg の 5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを２ml の乾燥 DMF に溶解し、12 mg の 60％ 濃度の水素化ナトリウム懸濁液を加える。室温で 30 分後、２ml の DMF 中の 100 mg のトルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルを加える。この混合物を 40℃で反応が完結するまで攪拌する（LC-MSにより監視する）。冷却した後、この混合物を飽和 NaCl 溶液及び酢酸エチルで希釈する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:2) により精製する。これは5-(2-メトキシエトキシ)-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを帯黄色固体として与える。C33H41N3O7 (591.71), MS (ESI): 592 (M + H+)。
【０１５１】
(1R,3S)- 5-(2-メトキシエトキシ)-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
【化３４】
2006519195.tif 000043
60mg の 5-(2-メトキシエトキシ)-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸エチルを２ml の THF/メタノール ３：１ に溶解し、0.15ml の 1N 水酸化リチウム溶液を加える。この混合物を室温で 24 時間攪拌する。全ての揮発分を減圧下で除去し、残留物を DMF/アセトニトリルに吸収させる。70μl の THF を加え、この混合物を濾過し、RP-HPLC により精製する。これは 14 mg の (1R,3S)-5-(2-メトキシエトキシ)-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸を無色油状物として与える。C31H37N3O7 (563.66), MS (ESI): 564 (M + H+)。
【０１５２】
実施例 X
(1R,3S)-5-シアノ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボン酸
【化３５】
2006519195.tif 000044
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 5-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルは、実施例 IX と同様にして、分子量 513.60 (C30H31N3O5), MS (ESI): 514 (M + H+) の (1R,3S)-5-シアノ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１５３】
実施例 XI
(1R,3S)-6-メトキシ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化３６】
2006519195.tif 000045
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸メチルは、実施例 IX と同様にして、分子量 518.62 (C30H34N2O6), MS (ESI): 519 (M + H+) の (1R,3S)-6-メトキシ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１５４】
実施例 XII
(1R,3S)-5,6-ジメトキシ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化３７】
2006519195.tif 000046
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 5,6-ジメトキシ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルは、実施例 IX と同様にして、分子量 548.64 (C31H36N2O7), MS (ESI): 549 (M + H+) の (1R,3S)-5,6-ジメトキシ-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１５５】
実施例 XIII
(1R,3S)-5-メタンスルホニル-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸
【化３８】
2006519195.tif 000047
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 6-メタンスルホニル-1H-インドール-2-カルボン酸メチルは、実施例 IX と同様にして、分子量 566.68 (C30H34N2O7S), MS (ESI): 567 (M + H+) の (1R,3S)-5-メタンスルホニル-1-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル｝-1H-インドール-2-カルボン酸を与える。
【０１５６】
実施例 XIV
(1R,3S)-2-メチル-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
(1R,3S)-2-メチル-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸エチル
【化３９】
2006519195.tif 000048
90 mg の 2-ヒドロキシ-6-メチル安息香酸エチルを２ml の乾燥 DMF に溶解し、23 mg の 60％ 濃度の水素化ナトリウム懸濁液を加える。室温で 30 分後、２ml の DMF 中の 100 mg のトルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチルを加える。この混合物を 40℃で反応が完結するまで攪拌する（LC-MSにより監視する）。冷却した後、この混合物を飽和 NaCl 溶液及び酢酸エチルで希釈する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これは(1R,3S)-2-メチル-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸エチルを帯黄色油状物として与える。C30H37NO6 (507.63), MS (ESI): 508 (M + H+)。
【０１５７】
(1R,3S)-2-メチル-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
【化４０】
2006519195.tif 000049
未精製の (1R,3S)-2-メチル-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸エチルを３ml のメタノールに溶解し、0.25ml の 5N 水酸化ナトリウム溶液を加える。この混合物を 60℃で８時間、そして 80℃で 12 時間攪拌する。冷却した後、この混合物を 2N HCl/酢酸エチルに吸収させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-2-メチル-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸を無色油状物として与える。C28H33NO6 (479.58), MS (ESI): 480 (M + H+)。
【０１５８】
実施例 XV
(1R,3S)-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
【化４１】
2006519195.tif 000050
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 2-ヒドロキシ安息香酸メチルは、実施例 XIV と同様にして、分子量 465.55 (C27H31NO6), MS (ESI): 466 (M + H+) の (1R,3S)-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸を与える。
【０１５９】
実施例 XVI
(1R,3S)-2-フルオロ-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
【化４２】
2006519195.tif 000051
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 2-フルオロ-6-ヒドロキシ安息香酸メチルは、実施例 XIV と同様にして、分子量 483.54 (C27H30FNO6), MS (ESI): 484 (M + H+) の (1R,3S)-2-フルオロ-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸を与える。
【０１６０】
実施例 XVII
(1R,3S)-2-フルオロ-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
【化４３】
2006519195.tif 000052
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 4-メトキシ-2-ヒドロキシ安息香酸メチルは、実施例 XIV と同様にして、分子量 495.58 (C28H33NO7), MS (ESI): 496 (M + H+) の (1R,3S)-2-フルオロ-6-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸を与える。
【０１６１】
実施例 XVIII
(1R,3S)-4-イソブトキシ-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
【化４４】
2006519195.tif 000053
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 4-イソプロポキシ-2-ヒドロキシ-6-メチル安息香酸エチルは、実施例 XIV と同様にして、分子量 551.69 (C32H41NO7), MS (ESI): 552 (M + H+) の (1R,3S)-4-イソブトキシ-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸を与える。
【０１６２】
実施例 XIX
(1R,3S)-4-ベンジルオキシ-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸
【化４５】
2006519195.tif 000054
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-6-メチル安息香酸エチルは、実施例 XIV と同様にして、分子量 585.70 (C35H39NO7), MS (ESI): 586 (M + H+) の (1R,3S)-4-ベンジルオキシ-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝安息香酸を与える。
【０１６３】
実施例 XX
(1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(2-ニトロフェノキシ)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾール
【化４６】
2006519195.tif 000055
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 6-ヒドロキシニトロベンゼンは、実施例 XIV と同様にして、分子量 466.54 (C26H30N2O6), MS (ESI): 467 (M + H+) の (1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(2-ニトロフェノキシ)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾールを与える。
【０１６４】
実施例 XXI
(1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(3-メチル-2-ニトロフェノキシ)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾール
【化４７】
2006519195.tif 000056
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 6-メチル-2-ヒドロキシニトロベンゼンは、実施例 XIV と同様にして、分子量 480.57 (C27H32N2O6), MS (ESI): 481 (M + H+) の (1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(3-メチル-2-ニトロフェノキシ)エトキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾールを与える。
【０１６５】
実施例 XXII
(1R,3S)-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝フェニルボロン酸
(1R,3S)-5-メチル-4-(3-｛2-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)-2-m-トリルオキサゾール
【化４８】
2006519195.tif 000057
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノールは、実施例 XIV と同様にして、分子量 547.51 (C32H42BNO6), MS (ESI): 548 (M + H+) の(1R,3S)-5-メチル-4-(3-｛2-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)-2-m-トリルオキサゾールを与える。
【０１６６】
(1R,3S)-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝フェニルボロン酸
【化４９】
2006519195.tif 000058
未精製の (1R,3S)-5-メチル-4-(3-｛2-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エトキシ｝シクロヘキシルオキシメチル)-2-m-トリルオキサゾールを ６ml の THF に吸収させ、0.75ml の 1N HCl を加える。室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を DMF に吸収させ、次いで RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-2-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝フェニルボロン酸を無色油状物として与える。465.36 (C26H32BNO6), MS (ESI): 466 (M + H+)。
【０１６７】
実施例 XXIII
(1R,3S)-3-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝-5-トリフルオロメチルチオフェン-2-カルボン酸
【化５０】
2006519195.tif 000059
トルエン-4-スルホン酸 (1R,3S)-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エチル及び 3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルは、実施例 XIV と同様にして、分子量 539.58 (C26H28F3NO6S), MS (ESI): 540 (M + H+) の (1R,3S)-3-｛2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシ]エトキシ｝-5-トリフルオロメチルチオフェン-2-カルボン酸を与える。
【０１６８】
実施例 XXIV
(1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]フェニル｝メタンスルホンアミド
(1R,3S)-5-メチル-4-[3-(3-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾール
【化５１】
2006519195.tif 000060
THF 中の 530μl の 1M NaHMDS を、３ml の THF 中の 150 mg の (1R,3S)-cis-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノールに加え、この混合物を室温で 10 分間攪拌する。121 mg の 3-ニトロベンジルブロミドを加え、この混合物を 60℃で５時間攪拌する。さらに 3-ニトロベンジルブロミドを加えた後、この混合物を一夜攪拌する。この混合物を飽和 NaCl 溶液/酢酸エチルに吸収させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。これは 分子量 436.51 (C25H28N2O5), MS (ESI): 437 (M + H+) の (1R,3S)-5-メチル-4-[3-(3-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾールを無色油状物として与える。
【０１６９】
(1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]フェニルアミン
【化５２】
2006519195.tif 000061
400 mg の塩化錫(II)二水和物を 24ml の酢酸エチル中の 150 mg の (1R,3S)-5-メチル-4-[3-(3-ニトロベンジルオキシ)シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾールに加え、この混合物を室温で攪拌する。毎８時間後に 400 mg の塩化錫(II)二水和物を反応が完結するまで加える。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残留物を精製することなく次の反応に用いる。これは分子量 406.53 (C25H30N2O3), MS (ESI): 407 (M + H+) の (1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]フェニルアミンを無色油状物として与える。
【０１７０】
(1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]フェニル｝メタンスルホンアミド
【化５３】
2006519195.tif 000062
55 mg の (1R,3S)-[3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]フェニルアミンを２ml のジクロロメタンに溶解し、-78℃に冷却する。100μl のトリエチルアミン、次いで 42μl のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加える。１時間後、200μl の水を加え、この混合物を徐々に室温に温まらせる。この混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl 及び飽和 NaCl 溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。残留物を RP-HPLC により精製する。これは分子量 538.59 (C26H29F3N2O5S), MS (ESI): 539 (M + H+) の (1R,3S)-C,C,C-トリフルオロ-N-｛3-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]フェニル｝メタンスルホンアミドを無色油状物として与える。
【０１７１】
実施例 XXV
(1R,3S)-2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゼンボロン酸
(1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルオキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾール
【化５４】
2006519195.tif 000063
60 mg (1.6mmol) の NaH を、５ml の DMF 中の 300mg の 3-((1R,3S)-cis-5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキサノールに加え、この混合物を室温で 10 分間攪拌する。335 mg の 2-(2-ブロモメチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランを加えた後、この混合物を最高の変化率に達するまで攪拌し、MeOH で停止する。この混合物を飽和 NaCl 溶液/酢酸エチルに吸収させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (n-ヘプタン/酢酸エチル = 1:1) により精製する。これは (1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルオキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾールを無色油状物として与える。C31H40BNO5 (517.48), MS (ESI): 518 (M + H+)。
【０１７２】
(1R,3S)-2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゼンボロン酸
【化５５】
2006519195.tif 000064
１ml の 1N HCl を、５ml の THF 中の 300 mg の (1R,3S)-5-メチル-4-｛3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルオキシ]シクロヘキシルオキシメチル｝-2-m-トリルオキサゾールに加え、この混合物を室温で反応が完結するまで攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、化合物を RP-HPLC により精製する。これは (1R,3S)-2-[3-(5-メチル-2-m-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルオキシメチル]ベンゼンボロン酸を無色油状物として与える。C25H30BNO5 (435.33), MS (ESI): 436 (M + H+)。
【０１７３】
実施例 XXVI
1-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
cis-3-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール
【化５６】
2006519195.tif 000065
10ｇの 6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オンを 300ml のテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの １M 溶液の 160 ml を氷冷して加える。室温で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、５％ 濃度のクエン酸溶液を加えてpH を中性に調整する。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物をそれぞれの場合に 150ml の酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を MgSO4上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。これは 10.5ｇの (1S,3R)/(1R,3S)-3-ヒドロキシメチルシクロヘキサノールを無色油状物として与える。C7H14O2 (130.13), Rf (酢酸エチル) = 0.14。
【０１７４】
(1S,3R)/(1R,3S)-3-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキサノール
【化５７】
2006519195.tif 000066
10.5ｇの (1S,3R)/(1R,3S)-3-ヒドロキシメチルシクロヘキサノールを 300ml のジメチルホルムアミドに溶解し、23ml のtert-ブチルジフェニルシラニルクロリド、8.0ｇのイミダゾール及び 200 mgのジメチルアミノピリジンを加える。この混合物を室温で 12 時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残留物を 300ml の酢酸エチルに溶解し、それぞれの場合に 100ml の水で５回洗浄する。有機相を MgSO4 上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。これは 27.0ｇの (1S,3R)/(1R,3S)-3-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキサノールを油状物として与える。C23H32O2Si (368.6), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.42。
【０１７５】
4-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルメチル]-5-メチル-2-p-トリルオキサゾール
【化５８】
2006519195.tif 000067
6.4ｇの (1S,3R)/(1R,3S)-3-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキサノール及び 6.5ｇの 4-ヨードメチル-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを 200ml のジメチルホルムアミドに溶解し、１ｇの水素化ナトリウム（鉱油中 60％ 濃度の懸濁液）を加える。室温で１時間攪拌した後、さらに２ｇの水素化ナトリウム及び５ｇの 4-ヨードメチル-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを加える。室温で４時間攪拌した後、400mlの酢酸エチルを加えて反応混合物を希釈し、それぞれの場合に 200ml の水で５回洗浄する。有機相を MgSO4 上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物をシリカゲル上で、移動相として n-ヘプタン：酢酸エチル= 10：１ を用いて精製する。これは 6.8 gの4-[(1S,3R)/(1R,3S)-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを油状物として与える。C35H43NO3Si (553.28), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 2:1) = 0.50。
【０１７６】
[(1S,3R)/(1R,3S)-cis-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノール
【化５９】
2006519195.tif 000068
6.8ｇの4-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキシルオキシメチル]-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールを 40ml のテトラヒドロフランに溶解し、40ml の １M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液を加える。この混合物を 50℃で１時間加熱し、次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカゲル上で、移動相として n-ヘプタン：酢酸エチル = 5：1 → 1：1を用いて精製する。これは 1.0ｇの[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノールを油状物として与える。C19H25NO3 (315.42), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.13。
【０１７７】
トルエン-4-スルホン酸 (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル
【化６０】
2006519195.tif 000069
１ｇの [(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシル]メタノールを、730 mg の p-トルエンスルホニルクロリド、0.7ml のトリエチルアミン及び  50 mg の ジメチルアミノピリジンと共に、20 mlのジクロロメタンに溶解し、室温で 24 時間攪拌する。この混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を MgSO4 上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。これは 1.5ｇのトルエン-4-スルホン酸 (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルを褐色油状物として与え、これを精製することなくさらに反応させる。C26H31NO5S (469.60), Rf (n-ヘプタン:酢酸エチル = 1:1) = 0.50。
【０１７８】
[1-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]-1H-インドール-2-カルボン酸
【化６１】
2006519195.tif 000070
120 mg の 1H-インドール-2-カルボン酸エチルを５ml のジメチルホルムアミドに溶解し、25 mg の水素化ナトリウム（鉱油中 60％ 濃度の懸濁液）を加える。30 分後、１ml のジメチルホルムアミドに溶解した100 mg のトルエン-4-スルホン酸 (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルを滴下して加える。さらに 25 mg の水素化ナトリウム（鉱油中 60％ 濃度の懸濁液）を加え、反応混合物を 60℃で３時間加熱する。この混合物を 50ml のメチル tert-ブチルエーテルを加えて希釈し、それぞれの場合に 20ml の水で３回洗浄する。有機相を MgSO4 上で乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去する。残留物をRP-HPLC により精製する。凍結乾燥は 36 mg のラセミ体の1-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]-1H-インドール-2-カルボン酸を凍結乾燥体として与える。
C28H30N2O4 (458.56), MS (ESI) = 459 (M + H+)。
【０１７９】
実施例 XXVII
1-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸
【化６２】
2006519195.tif 000071
実施例 XXVI と同様にして、トルエン-4-スルホン酸 (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル及び 1H-ピロール-2-カルボン酸エチルは、ラセミ体の 1-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチル]-1H-ピロール-2-カルボン酸を与えた、C24H28N2O4 (408.50), MS (ESI) = 409 (M + H+)。
【０１８０】
実施例 XXVIII
1-｛(1S,3R)/(1R,3S)-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルメチル｝-1H-ピロール-2-カルボン酸
【化６３】
2006519195.tif 000072
実施例 XXVI と同様にして、4-ヨードメチル-2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール、(1S,3R)/(1R,3S)-3-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロヘキサノール及び 1H-ピロール-2-カルボン酸エチルは、ラセミ体の 1-｛(1S,3R)/(1R,3S)-3-[2-(3-メトキシフェニル)-5-メチルオキサゾール-4-イルメトキシ]シクロヘキシルメチル｝-1H-ピロール-2-カルボン酸を与えた、C24H28N2O5 (424.50), MS (ESI) = 425 (M + H+)。
【０１８１】
実施例 XXIX
(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチル
【化６４】
2006519195.tif 000073
27 mg の 3-ヒドロキシチオフェン-2-カルボン酸メチル及び 67 mg の炭酸カリウムを、２ml の DMF 中の 50 mg の 4-(1S,3R)/(1R,3S)-3-ヨードメチルシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-p-トリルオキサゾールに加え、この混合物を 90℃で２時間攪拌する。水及び MTBE を加え、次いで相を分離する。有機相を MgSO4 上で乾燥し、濃縮する。シリカゲル上での残留物のクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチル 5/1) は 12 mg のラセミ体の (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチルを黄色油状物として与える。C25H29NO5S (455.58); LCMS (ESI): 456.1 (MH+)。
【０１８２】
(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸
【化６５】
2006519195.tif 000074
12 mg の (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸メチルを１ml のメタノールに溶解し、10 滴の 2N KOH を加え、この混合物を室温で１時間攪拌する。次いで２ml の飽和 NH4Cl 溶液及び MTBE を加え、相を分離する。有機相を MgSO4 上で乾燥し、濃縮すると、これは 9.4 mg の (1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメチルオキシ]チオフェン-2-カルボン酸をラセミ体として与える。C24H27NO5S (441.55); LCMS (ESI): 442.1 (MH+)。
【０１８３】
実施例 XXX
(1S,3R)/(1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルチオフェン-2-カルボン酸
【化６６】
2006519195.tif 000075
実施例 XXIX と同様にして、4-(1S,3R)/(1R,3S)-3-ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)-5-メチル-2-p-トリルオキサゾール及び 3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルチオフェン-3-カルボン酸メチルは、(1S,3R)/(1R,3S)-3-[3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]-5-トリフルオロメチルチオフェン-2-カルボン酸をラセミ体として与える。C25H26F3NO5S (509.55), LCMS (ESI) = 510.1 (MH+)。
【０１８４】
実施例 XXX
6-クロロ-3-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
【化６７】
2006519195.tif 000076
実施例 XXIX と同様にして、4-(1S,3R)/(1R,3S)-3-ヨードメチルシクロヘキシルオキシメチル)-5-メチル-2-p-トリルオキサゾール及び 6-クロロ-3-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルは、6-クロロ-3-[(1S,3R)/(1R,3S)-3-(5-メチル-2-p-トリルオキサゾール-4-イルメトキシ)シクロヘキシルメトキシ]ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸をラセミ体として与える。C28H28ClNO5S (526.06), LCMS (ESI): 526.1 (MH+)。
【国際調査報告】
2006519195.tif 000079
2006519195.tif 000080
2006519195.tif 000081
2006519195.tif 000082
2006519195.tif 000083
2006519195.tif 000084