(57)【要約】本発明は、一連のＮ−アセチル化４−ヒドロキシフェニルアミン誘導体（これらは、アルキレン架橋を介して、１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド基の窒素原子に連結されている）に由来する鎮痛剤を含む十分に混合された混合物中のオピオイド鎮痛剤と非オピオイド鎮痛剤との薬学的組み合わせ、および哺乳動物における疼痛を軽減するためにそれらを使用するための方法に関する。鎮痛剤の組み合わせは、向上した鎮痛効力（この効力は、血液凝固を抑制しない）を示し、そして肝臓毒性効果をほとんど有さない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛性組成物であって、以下：
（ａ）オピオイド鎮痛剤；
（ｂ）以下の一般式の非麻酔性鎮痛剤であって、
【化１】
2006508137.tif 000003
ここで、ｎは、１〜５の数である、非麻酔性鎮痛剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア
の相乗作用性で、安全で、かつ薬学的に有効な量を含有する、鎮痛性組成物。
【請求項２】
前記オピオイド鎮痛剤が、アヘンのフェナントレンアルカロイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記オピオイド鎮痛剤が、モルヒネおよびコデインからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記オピオイド鎮痛剤が、モルヒネアナログである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記オピオイド鎮痛剤が、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルヒネ、オキシモルヒネ、メトポン、アポモルヒネ、ノルモルヒネ、およびＮ−（２−フェニルエチル）−ノルモルヒネからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記オピオイド鎮痛剤が、テバインの合成誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記オピオイド鎮痛剤が、エトルフィンおよびブプレノルフィンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記オピオイド鎮痛剤が、モルフィナン誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記オピオイド鎮痛剤が、デキストロメトルファン、ブトルファノール、レボルファノール、レバロルファン、シクロルファン、およびラセモルファンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記オピオイド鎮痛剤が、ベンゾモルファン誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記オピオイド鎮痛剤が、フェナゾシン、ペンタゾシン、およびシルカゾシンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記オピオイド鎮痛剤が、ピペリジン誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記オピオイド鎮痛剤が、メペリジン、アニレリジン、ピミノジン、エトヘプタジン、アルファプロジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、ロペラミド、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、およびレミフェンタニルからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記オピオイド鎮痛剤が、開鎖オピオイド鎮痛剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記オピオイド鎮痛剤が、メタドン、イソメタドン、およびプロポキシフェンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
鎮痛性組成物であって、以下：
（ａ）非オピオイド鎮痛剤；
（ｂ）以下の一般式の非麻酔性鎮痛剤であって、
【化２】
2006508137.tif 000004
ここで、ｎは、１〜５の数である、非麻酔性鎮痛剤；および
（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア
の相乗作用性で、安全で、かつ薬学的に有効な量を含有する、鎮痛性組成物。
【請求項１７】
前記非オピオイド鎮痛剤が、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記非オピオイド鎮痛剤が、デキストロメトルファンおよびケタミンからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記非オピオイド鎮痛剤が、α２アデノレセプターアゴニストである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記非オピオイド鎮痛剤が、クロニジン、メトミジン、デトミジン、デキスメトミジン、デキスメデトミジンおよびキシラジンからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記非オピオイド鎮痛剤が、モノアミン再取り込みインヒビターである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記非オピオイド鎮痛剤が、トラマドールである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
前記非オピオイド鎮痛剤が、混合アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記非オピオイド鎮痛剤が、ブプレノルフィン、デゾシンおよびナルブフィンからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２５】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項２に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項３に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項４に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項５に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項６に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項７に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項８に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項９に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１０に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１１に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１２に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１３に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１４に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１５に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１６に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４１】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１７に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１８に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４３】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項１９に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項２０に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項２１に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項２２に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項２３に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
哺乳動物における疼痛を軽減する方法であって、該方法は、疼痛を有する該哺乳動物に、請求項２４に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤の効果（ｅｆｆｉｃａｃｙ）および／または効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を向上させるための鎮痛性組成物に関し、これらは、血液凝固を抑制せず、肝臓毒性効果をほとんど有さない。より具体的には、本発明は、ＳＣＰ種（ＳＣＰ−１からＳＣＰ−５）と称される鎮痛剤を、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤と組み合わせて含む鎮痛性組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物の組み合わせ（例えば、コデインを含むアセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ  ＩＩＩ）またはオキシコドンを含むアセトアミノフェン（Ｌｏｒｔａｂ））は、付加的または相乗的な鎮痛剤を生み出す。このような組み合わせを使用することについて合理的なのは、各々の鎮痛剤の用量が減少し、従って、鎮痛効果が維持または増大する一方で副作用および毒性が低下することである。これらのアセトアミノフェンの組み合わせは、重篤な疼痛を和らげるためのより大きな効果を有する。
【０００３】
疼痛の多くの型（例えば、一般的な頭痛、骨関節炎）について、アセトアミノフェンは、アセチルサリチル酸（アスピリン）と同等の効力および効果を有する。しかし、アセトアミノフェンの安全性は、疑問視されている。毎年、アセトアミノフェンの過剰摂取に関する約１００，０００件の事例が存在し、そのうち約３０件が死に至っている。（Ｃｌｉｓｓｏｌｄ、１９８０；ＭｃＧｏｌｄｒｉｃｋら、１９９７）。アセトアミノフェンは、有毒代謝物である、Ｎ−アセチル−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を有し、これは、細胞保護性の内因性代謝物である肝臓および腎臓のグルタチオンを激減させる（ＭａｓｏｎおよびＦｉｓｃｈｅｒ、１９８６；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら、１９８３）。アセトアミノフェンによる肝臓および腎臓の毒性は、推奨される最大鎮痛用量のわずか４倍から８倍の用量で生じ得る（Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８０）。アセトアミノフェンおよび主として作用する鎮痛剤を含む薬学的な組み合わせは、アセトアミノフェン単独よりもより危険でさえあり得る。繰り返し使用すると共に、耐性の増加が原因で、これらの組み合わせは、同じ鎮痛効果を生むためにより多い用量を必要とする。組み合わせの用量が鎮痛耐性を補うために増加するにつれて、アセトアミノフェン成分のより多い用量が肝臓および腎臓毒性を増大させるので、その薬物の安全性が低下する。
【０００４】
米国特許第５，５５４，６３６号（Ｂａｚａｎら）および同第５，６２１，１１０号（Ｂａｚａｎら）では、本願における２人の発明者が、調製のためのプロセスとともに、アルキレン架橋を介して１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド基の窒素原子に連結した、一連のＮ−アセチル化４−ヒドロキシアミン誘導体、および疼痛を軽減するためのそれらの使用方法を開示した。これらの特許の開示は、本明細書中で参考として援用される。ＳＣＰシリーズは、構造的に以下の一般式：
【０００５】
【化３】
2006508137.tif 000002
によって示され、ここで、ｎは、１〜５の数である。これらの新規の非麻酔性鎮痛剤は、驚くべきことに、高い鎮痛活性を有し、血液凝固を抑制せず、そして肝臓毒性効果をほとんど示さない。本明細書中で用語「ＳＣＰシリーズ」が使用される場合、その任意の薬学的に適切な塩が、この用語に包含されることが理解される。
【０００６】
ＳＣＰシリーズの鎮痛性プロフィールは、少なくともアセトアミノフェンよりも良好である。予想通りに、薬物のいずれの型も、テイルフリック試験（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ  ｔｅｓｔ）およびホットプレート試験（ｈｏｔｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）において、コデインと比較した場合、ほとんど活性を示さないかまたは全く活性を示さなかった。ＳＣＰ−１は、鎮痛剤の腹部伸張（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｓｔｒｅｔｃｈ）アッセイ、ホルマリンアッセイ、およびフロイントのアジュバント誘導性炎症アッセイにおいて、アセトアミノフェンよりも強力である。ＳＣＰ−１は、毒性がより低く、さらに重要性が増大していることに、肝臓毒性がより低い（Ｐａｕｌら、１９９８）。これらの特性のすべては、ＳＣＰ−１および関連する誘導体を、潜在的に非常に有用な薬理剤とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤とともに、ＳＣＰシリーズに由来する鎮痛剤を含む薬学的な組み合わせを提供することが、本発明の主題であり、これらは、少なくともアセトアミノフェン／オピオイド鎮痛剤の組み合わせまたはアセトアミノフェン／非オピオイド鎮痛剤の組み合わせよりも良好な鎮痛性プロフィールを有する。
【０００８】
オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤とともに、ＳＣＰシリーズに由来する鎮痛剤を含む薬学的な組み合わせを提供することが、本発明の別の主題であり、これらは、アセトアミノフェン／オピオイド鎮痛剤の組み合わせまたはアセトアミノフェン／非オピオイド鎮痛剤の組み合わせよりも低い肝臓毒性を有する。
【０００９】
オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤とともに、ＳＣＰシリーズに由来する鎮痛剤を含む薬学的な組み合わせを提供することが本発明のさらに別の主題であり、これらは、血液凝固を抑制せず、従って、術後疼痛を生じると予想される手順のための予防鎮痛剤として使用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
疼痛を管理するために最も一般的に利用される方法は、鎮痛剤の全身投与である。定義によれば、鎮痛剤としては、神経系におけるそれらの作用を通して、意識喪失を生じることなく疼痛の知覚を軽減するかまたは減弱させる薬物が挙げられる。もともと、鎮痛剤は、２つの広範なカテゴリーに分類される：（１)単一で、非麻酔性の鎮痛剤（例えば、プロスタグランジンシンターゼの阻害によって作用すると思われるアスピリン)、および（２)中枢神経系のエンドルフィン／エンケファリンレセプター系との相互作用を通して作用すると思われる麻酔性鎮痛剤。用語「麻酔性」は、歴史的には強力なオピオイド鎮痛剤と関係しているが、この用語は、薬理学的な文脈にではとても有用である。より適切には、麻酔性鎮痛剤と称されるカテゴリーは、２つの群、オピオイドおよび非オピオイドにさらに分割され得る。用語「オピオイド」とは、モルヒネ様活性を有する薬物（アゴニストおよびアンタゴニスト)をいい、ｍｕ、δレセプターおよびκレセプターに作用する。擁護「非オピオイド」とは、異なる機構を介して作用する薬物をいう。
【００１１】
オピオイド鎮痛剤として公知の群を含む薬物は、特に、アヘン（モルヒネ、コデイン、およびテバイン）のフェナントレンアルカトイドを含む。テバインは鎮痛を生じないが、半合成のオピオイドの生成において重要な中間体である。モルヒネに関係する構造および機能を有する他の薬剤としては、以下が挙げられる：（１）モルヒネアナログ（例えば、ヒドロモルホン、オキシモルホン、ヒドロコドン、およびオキシコドン)；（２）Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ付加体（例えば、エトルフィンおよびブプレノルフィン)；（３）モルフィナン誘導体（例えば、デキシトロメトルファンおよびブトルファノール)；（４）ベンゾモルファン誘導体（例えば、フェナゾシン、ペンタゾシンおよびシクラゾシン)；（５)ピペリジン誘導体（例えば、メペリジンおよびアニレリジン）；ならびに（６)開鎖鎮痛剤（メタドン型化合物)（例えば、メタドンおよびプロポキシフェン)。非オピオイド鎮痛剤として公知の群を含む薬物としては、以下が挙げられる：（１）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト（例えば、デキストロメトルファンおよびケタミン、ならびにＮＭＤＡレセプターに関係する結合部位下位カテゴリー（例えば、グリシン結合部位、フェニルシクリジン（ＰＣＰ）結合部位など）のいずれかについて競合することによって中心的感作を抑制する他のアンタゴニスト、ならびにＮＭＤＡチャンネル)；（２）ノルエピネフリンの放出を減少させるα２アデノレセプターアゴニスト（例えば、クロニジン、メトミジン（ｍｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、デトミジン、デキスメトミジン（ｄｅｘｍｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、デトミジン、デキスメデトミジンおよびキシラジン)；（３）アゴニスト効果ではなくモノアミン再取り込みにおける阻害作用によって鎮痛を生じる他の薬剤（例えば、トラマドール（多くの場合、誤ってオピオイドと称される）；（４）非ステロイド系抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、およびシクロオキシゲナーゼ酵素を阻害する他の薬物）、ならびに（５）混合アゴニスト−アンタゴニスト鎮痛剤（例えば、ブプレノルフィン、デゾシン、ナルブフィン）。
【００１２】
オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤は、種々の副作用（鎮静、便秘、低血圧、吐き気、嘔吐、脳脊髄液圧の上昇、呼吸低下、物理的依存および耐性が挙げられる）を引き起こし得る。従って、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤を補完し、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤のより少ない用量での使用を可能にする薬物の組み合わせを開発することに対する重大な必要性が存在する。この結果を達成する１つの方法は、第２の非麻酔性鎮痛剤の添加によって、公知のオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤の鎮痛活性を増強することである。しかし、異なる機構を通して効果を生じる２つの薬学的組成物から相乗効果が得られる場合を予測することは困難である。
【００１３】
ＳＣＰシリーズは、肝臓毒性効果をほとんど有さない非麻酔性鎮痛剤である。このシリーズにおける化合物は、アセトアミノフェン毒性に関与する代謝物を生じない。結果として、これらは、慢性疼痛の処置において、アセトアミノフェンおよび他の非麻酔性沈痛剤よりも有用である。さらに、従来の非麻酔性鎮痛剤（例えば、アスピリンまたはイブプロフェン）とは異なり、ＳＣＰシリーズは、血液凝固を抑制しない。子供、初老の患者および肝臓を患った患者もまた、疼痛の処置について、ＳＣＰの投与から恩恵を受ける。オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤とともにＳＣＰシリーズを使用する薬学的組み合わせは、血液凝固を抑制することなく、そして従来の非麻酔性鎮痛剤に関係する毒性も有さずに、増強した鎮痛を提供することが見出された。
【００１４】
本発明の薬学的組み合わせは、従来の薬学的技術に従って調製された薬学的に受容可能なキャリアとともにＳＣＰシリーズに由来する鎮痛剤を含む十分に混合された混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅ  ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）中に、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤を含む。薬学的に受容可能なキャリアとしては、固体充填剤もしくは液体充填剤、希釈剤およびカプセル化物質が挙げられる。組み合わせとともに使用されるキャリアの量は、鎮痛剤の単位用量当たりの物質の実用的な量を提供するのに十分である。
【００１５】
経口投与のための薬学的に受容可能なキャリアとしては、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、滑石、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギニン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張食塩水、および発熱物質を含まない水が挙げられる。非経口投与のための薬学的に受容可能なキャリアとしては、等張食塩水、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、水性エタノール、ゴマ油、トウモロコシ油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００１６】
種々の経口投薬形態が、使用され得、固形形態（例えば、錠剤、カプセル、顆粒および原末（ｂｕｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ））が挙げられる。錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動誘導剤（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、および融解剤を含んで、圧縮されても、粉薬錠剤にされても、腸溶コーティングされても、糖衣されても、フィルムコーティングされても、多重コーティングされてもよい。液体経口投薬形態としては、水性溶液、乳濁液、懸濁液、および再生液（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および／または懸濁液が挙げられる。
【００１７】
薬学的に有効な組み合わせは、０．１〜１０００ｍｇの間のＳＣＰシリーズに由来する鎮痛剤を含み得る。好ましい薬学的に有効な組み合わせは、４００〜１０００ｍｇの間のＳＣＰシリーズに由来する鎮痛剤を含む。ＳＣＰシリーズの鎮痛剤との組み合わせにおけるオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤の薬学的有効量は、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤とアセトアミノフェンとの対応する組み合わせと類似している。以下の実施例は、本発明の薬学的に有効な組み合わせの例示である。
【実施例】
【００１８】
（実施例１：コデイン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）              ：  １００〜１０００
コデインの投薬量（ｍｇ）            ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（コデイン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）：  １５：４５０
３０：４５０
６０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（コデイン：ＳＣＰ）                ：  １：１０
：  １：５
（実施例２：モルヒネ）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）              ：  １００〜１０００
モルヒネの投薬量（ｍｇ）            ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（モルヒネ  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）：  １５：４５０
３０：４５０
６０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（モルヒネ：ＳＣＰ）                ：  １：６０
１：３０
（実施例３：ヒドロコドン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                  ：  １００〜１０００
ヒドロコドンの投薬量（ｍｇ）            ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（ヒドロコドン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）：  ２．５：４５０
５：４５０
７．５：４５０
１０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ヒドロコドン：ＳＣＰ）                ：  １：２００
１：１００
（実施例４：ジヒドロコドン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                    ：  １００〜１０００
ジヒドロコドンの投薬量（ｍｇ）            ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（ジヒドロコドン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）：  １０：４５０
３６：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ジヒドロコドン：ＳＣＰ）                ：  １：１００
１：５０
（実施例５：オキシコドン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                  ：  １００〜１０００
オキシコドンの投薬量（ｍｇ）            ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（オキシコドン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）：  ５：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（オキシコドン：ＳＣＰ）                ：  １：２００
（実施例６：徐放オキシコドン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                  ：  １００〜１０００
オキシコドンの投薬量（ｍｇ）            ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（オキシコドン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）：  １０：９００
２０：９００
４０：９００
６０：９００
（実施例７：メペリジン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                  ：  １００〜１０００
メペリジンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（メペリジン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ２５：４５０
５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（メペリジン：ＳＣＰ）                  ：  １：２０
１：１０
（実施例８：プロポキシフェン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                        ：  １００〜１０００
プロポキシフェンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（プロポキシフェン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ６５：４５０
１００：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（プロポキシフェン：ＳＣＰ）                  ：  １：１０
（実施例９：レボルファノール）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                        ：  １００〜１０００
レボルファノールの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（レボルファノール  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ４：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（レボルファノール：ＳＣＰ）                  ：  １：１００
（実施例１０：オキシモルホン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                      ：  １００〜１０００
オキシモルホンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜２００
経口投薬について好ましい比
（オキシモルホン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ５：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（オキシモルホン：ＳＣＰ）                  ：  １：１００
（実施例１１：ヒドロモルホン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                      ：  １００〜１０００
ヒドロモルホンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（ヒドロモルホン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １：４５０
３：４５０
５：４５０
８：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ヒドロモルホン：ＳＣＰ）                  ：  １：４５０
１：１５０
１：１００
１：５０
（実施例１２：フェンタニル）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                    ：  １００〜１０００
フェンタニルの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（フェンタニル  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １０：４５０
５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（フェンタニル：ＳＣＰ）                  ：  １：１０００
（実施例１３：アルフェンタニル）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                        ：  １００〜１０００
アルフェンタニルの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．０１〜５０
経口投薬について好ましい比
（アルフェンタニル  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １：４５０
５：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（アルフェンタニル：ＳＣＰ）                  ：  １：１００００
（実施例１４：スフェンタニル）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                      ：  １００〜１０００
スフェンタニルの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（スフェンタニル  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １０：４５０
５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（スフェンタニル：ＳＣＰ）                  ：  １：１００００
（実施例１５：レミフェンタニル）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                        ：  １００〜１０００
レミフェンタニルの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（レミフェンタニル  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １：４５０
５：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（レミフェンタニル：ＳＣＰ）                  ：  １：１０００００
（実施例１６：レボメタジル（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｙｌ））
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                    ：  １００〜１０００
レボメタジルの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜２００
経口投薬について好ましい比
（レボメタジル  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：    １０：４５０
１４０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（レボメタジル：ＳＣＰ）                  ：  １：１０
１：４
（実施例１７：メタドン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                ：  １００〜１０００
メタドンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜２００
経口投薬について好ましい比
（メタドン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：    ５：４５０
１０：４５０
４０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（メタドン：ＳＣＰ）                  ：  １：１００
１：５０
１：１０
（実施例１８：ブプレノルフィン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                        ：  １００〜１０００
ブプレノルフィンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．０１〜１００
経口投薬について好ましい比
（ブプレノルフィン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ブプレノルフィン：ＳＣＰ）                  ：  １：１００
（実施例１９：ブトルファノール）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                        ：  １００〜１０００
ブトルファノールの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜２００
経口投薬について好ましい比
（ブトルファノール  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ２０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ブトルファノール：ＳＣＰ）                  ：  １：２０
（実施例２０：デゾシン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                ：  １００〜１０００
デゾシンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜２００
経口投薬について好ましい比
（デゾシン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １５：４５０
３０：４５０
６０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（デゾシン：ＳＣＰ）                  ：  １：６０
１：３０
（実施例２１：ナルブフィン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                    ：  １００〜１０００
ナルブフィンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜２００
経口投薬について好ましい比
（ナルブフィン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ナルブフィン：ＳＣＰ）                  ：  １：６０
（実施例２２：ペンタゾシン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                    ：  １００〜１０００
ペンタゾシンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（ペンタゾシン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ２５：４５０
５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（ペンタゾシン：ＳＣＰ）                  ：  １：２０
１：１０
（実施例２３：トラマドール）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                    ：  １００〜１０００
トラマドールの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜５００
経口投薬について好ましい比
（トラマドール  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（トラマドール：ＳＣＰ）                  ：  １：１０
（実施例２４：クロニジン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                  ：  １００〜１０００
クロニジンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．０１〜１００
経口投薬について好ましい比
（クロニジン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  １：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（クロニジン：ＳＣＰ）                  ：  １：４５０
（実施例２５：アスピリン）
ＳＣＰの投薬量（ｍｇ）                  ：  １００〜１０００
アスピリンの投薬量（ｍｇ）              ：  ０．１〜１００
経口投薬について好ましい比
（アスピリン  ｍｇ  ：  ＳＣＰ  ｍｇ）  ：  ２５０：４５０
注射用送達について好ましい重量比
（アスピリン：ＳＣＰ）                  ：  １：２
図１に示されるように、ＳＣＰ−１の鎮痛効力は、腹部伸張アッセイにおけるアセトアミノフェンの鎮痛効力よりも大きい。この疼痛のアッセイでは、希酢酸（Ｋｏｓｔｅｒら、１９５９）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射後にマウスが示す伸張の数を数える。鎮痛性化合物（アセトアミノフェン、ＳＣＰ−１、またはコデイン）を経口投与し、５５分後に、マウス（８匹以上の群）に１０ｍｌ／ｋｇの０．４％酢酸を腹腔内注射した。腹部伸張の数を、１０分間の酢酸注射の後、最初の５分間数えた。試験した化合物の各々について、コントロール動物で得られた伸張の数のパーセンテージ（２９±２．１）を計算した。３つすべての化合物で、腹部伸張の数における用量依存性減少を生じ。しかし、ＳＣＰ−１の効力は、アセトアミノフェンよりも有意に大きかった。
【００１９】
図２に示されるように、アイソボログラム分析を実施して、ＳＣＰ−１／麻酔性鎮痛剤の薬学的組み合わせの相乗効果を実証した。このアイソボログラムは、用量−効果の関係が、共通の薬理学的終点に関連して等しく有効である用量対を結ぶ線による多次元アレイで示される場合に、薬物間の相互作用を測定するための定量的な方法である。最も重要なことには、このアイソボログラム分析は、第２の薬物に対する第１の薬物の比率が実際に０から無限大まで変化する場合に、全範囲の用量および用量の組み合わせが試験されること、そして対になった薬物の組み合わせのうちのいずれか１つ以上が、生成されたデータの全体と比較して独特の薬理学的特性を示すかどうかを、図示の長所により決定することを可能にする。
【００２０】
マウスの群（ｎ＝１０）に、ある用量のアセトアミノフェン、ＳＣＰ−１、またはコデインを投与して、腹部伸張アッセイにおける各薬物についての用量応答曲線を規定した。各薬物についてのＥＤ５０を、非線形回帰分析を使用して計算した。その後、アセトアミノフェンとコデインとの組み合わせ、またはＳＣＰ−１とコデインとの組み合わせを、同じアッセイを使用して試験した。コデインに対するアセトアミノフェンの比、またはコデインに対するＳＣＰ−１の比は、各薬物単独のＥＤ５０の比と等しかった。薬物の組み合わせ比についての用量応答曲線を生成し、ＥＤ５０を計算した。ＥＤ５０を、Ｔａｌｌａｒｉｄａらの方法（１９９７）に従って、グラフ化した。簡単に述べると、一方の薬物の用量を、均等目盛で０からそのＥＤ５０の範囲を有するＸ軸に記す。同様に、他方の薬物の用量をＹ軸に記す。ＥＤ５０からＥＤ５０まで対角線上に線を引く。この線は、この線上に位置するＸとＹとの任意の組み合わせが、５０％の鎮痛性を生じると予測されるような、加算性の線として公知である。実験的ＥＤ５０を、個々の薬物の用量、および開始点からデータポイントにわたる線に合わせられる標準誤差に従ってプロットする。従って、薬物の組み合わせのＥＤ５０をプロットする場合、加算性の線よりも開始点に近い任意の点（±標準誤差）は、相乗作用性である（単純な加算性に基づいて予測されるよりも強い鎮痛を生じる）と考えれられ、加算性の線よりも開始点に遠い任意の点は、拮抗性である（単純な加算性に基づいて予測されるよりも弱い鎮痛を生じる）と考えられる。アセトアミノフェンとコデインとの組み合わせは、相乗作用性の鎮痛を生じた（図２Ａを参照のこと）。ＳＣＰ−１とコデインとの組み合わせもまた、相乗作用性の鎮痛を生じた（図２Ｂを参照のこと）。
【００２１】
研究はまた、コデインと組み合わせたアセトアミノフェンの毒性と比較して、コデインと組み合わせたＳＣＰ−１の毒性を評価することを発明した。その結果は、図３に示されている。この研究は、体重２２〜２５ｇのＣ５７／ｂマウスで実施した。このマウスに、トウモロコシ油ビヒクル中のアセトアミノフェン、ＳＣＰ−１、コデイン、アセトアミノフェンとコデインとの組み合わせ、またはＳＣＰ−１とコデインとの組み合わせの用量を、食道カニューレを使用して投与した。投与したアセトアミノフェンおよびＳＣＰ−１の用量は、マウスにおけるアセトアミノフェンＬＤ５０（３．７ｍｍｏｌ／ｋｇ）に対して当量であり、投与したコデインの用量は、５５０ｍｇ／ｋｇであった。２４時間後、グルタミン酸／ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）およびグルタミン酸／オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）の血漿活性レベルを得て、薬物の肝毒性レベルを評価した。図３に示されるように、アセトアミノフェンは、血清中のＧＰＴにおいて大幅な増加を生じたが、ＳＣＰ−１もコデインも、それら両方の組み合わせでも生じず、活性において何らかの有意な増加を生じた。
【００２２】
本明細書から、種々の改変および変更が、当業者によってなされ得ることが明らかである。従って、特許請求の範囲が、本発明の真の精神および範囲内にあるすべての改変および変更を包含していると判断されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、コデインおよびアセトアミノフェンと比較した、ＳＣＰ−１の鎮痛効果を示す。
【図２】図２は、ＳＣＰ−１およびコデインについてのアイソボログラムと比較した、アセトアミノフェンおよびコデインについてのアイソボログラムを示す。
【図３】図３は、Ｃ５７／ｂ１６マウスにおける、アセトアミノフェン単独およびコデインと組み合わせたアセトアミノフェンと比較した、ＳＣＰ−１単独およびコデインと組み合わせたＳＣＰ−１の肝臓毒性を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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