(57)【要約】本発明は、インドロンアセトアミド誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物、並びにてんかん、てんかん発生、発作性障害及び痙攣の治療のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体
【化１】
2006522041.tif 000053
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化２】
2006522041.tif 000054
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化３】
2006522041.tif 000055
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項２】
式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体
【化４】
2006522041.tif 000056
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素；非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル若しくはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ５〜７シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ若しくはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル；非置換若しくはメトキシで置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４アルコキシ；又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜４アルキル又は次式の基であるか、
【化５】
2006522041.tif 000057
或いはＮＲ３Ｒ３ａは非置換若しくはヒドロキシで置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；又は次式の基であり、
【化６】
2006522041.tif 000058
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、メチル又はハロゲンであり、
Ｗは非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル若しくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキレン；−ＮＨ−；或いは−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は非置換又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル若しくはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル；非置換又はメチルで置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンズアゾシニル；非置換又はメチルで置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル或いはジヒドロイミダゾリルであり、
Ｒ１４はピリジニル；非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルで置換されたフェニル；或いは式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
Ｖは非置換のＣ１〜４アルキレンであり、
Ｒ１５はフェニル又はモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項３】
式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体
【化７】
2006522041.tif 000059
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ３は水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノであり、
Ｒ３ａは水素、メチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、又は
ＮＲ３Ｒ３ａは４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル又は４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ又はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、メチル又はＣｌであり、
Ｒ７は水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項４】
Ｒ２が水素又はメチルである請求項１から３までのいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａが水素である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がハロゲン又はトリフルオロメチルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が水素である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素、Ｂｒ又はＦである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１〜２０アルキルであり、Ｒ２が結合している炭素原子が「Ｓ」立体配置である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイルアセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；エチル｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝アセテート；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［｛５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド；メチル３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート；５−クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミドから選択される化合物。
【請求項１２】
２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド及び（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドから選択される化合物。
【請求項１３】
式ＩＩを有する化合物又はその立体異性体
【化８】
2006522041.tif 000060
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化９】
2006522041.tif 000061
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化１０】
2006522041.tif 000062
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項１４】
式ＩＩＩを有する化合物又はその立体異性体
【化１１】
2006522041.tif 000063
（式中、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項１５】
式ＶＩを有する化合物又はその立体異性体
【化１２】
2006522041.tif 000064
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化１３】
2006522041.tif 000065
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化１４】
2006522041.tif 000066
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ２〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項１６】
式ＩＸを有する化合物又はその立体異性体
【化１５】
2006522041.tif 000067
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【請求項１７】
２−（５’−メチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）イル）アセトアミド；
２−［２’−オキソ−５’−［（トリフルオロメチル）オキシ］スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−［５’−（１−メチルエチル）−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール１−１’（２’Ｈ）イル］アセトアミド；
２−（５’−エチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；
２−（５’，７’−ジメチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（２’−オキソ−５’−プロピルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；２−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド；
２−（５’，６’−ジメチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール）−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；
５’−メチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−［（トリフルオロメチル）オキシ］スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−（１−メチルエチル）スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−エチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール１−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−フルオロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’，７’−ジメチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−プロピルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
５’，６’−ジメチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；
２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；
２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
からなる群から選択される化合物。
【請求項１８】
請求項１から１２までのいずれかに記載の有効量の化合物を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と一緒に含む薬剤組成物。
【請求項１９】
てんかん、てんかん発生、発作性障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法によって誘発される運動障害、神経弛緩薬の投与によって誘発される遅発性運動障害、ハンチントン舞踏病及び双極性障害、躁病、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛を含む他の神経障害、慢性痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン中毒、脳卒中、筋クローヌス、震顫、本態性震顫、単一性又は多発性チック症、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮性及び変性疾患、気管支喘息、喘息状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過反応性及び気管支攣縮性症候群、並びにアレルギー性及び血管運動神経性の鼻炎及び鼻結膜炎を、そのような治療を必要とする哺乳動物において治療するための方法であって、請求項１から１２までのいずれかに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物を治療量投与することを含む方法。
【請求項２０】
医薬品として使用するための請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
てんかん、てんかん発生、発作性障害、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法によって誘発される運動障害、神経弛緩薬の投与によって誘発される遅発性運動障害、ハンチントン舞踏病、双極性障害、躁病、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛を含む神経障害、慢性痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン中毒、脳卒中、筋クローヌス、震顫、本態性震顫、単一性又は多発性チック症、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群及び運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮性及び変性疾患、気管支喘息、喘息状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過反応性及び気管支攣縮性症候群、並びにアレルギー性及び血管運動神経性の鼻炎及び鼻結膜炎の治療用の医薬品を製造するための請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物又は請求項１８に記載の薬剤組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドロンアセトアミド誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及び薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許第０１６２０３６Ｂ１号は、レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ）の国際的な一般名称で知られている化合物（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリドンアセトアミドを開示している。
【０００３】
レベチラセタムは、左旋性化合物であって、中枢神経系の低酸素型及び虚血型の侵襲の治療と予防のための保護剤として開示されている。この化合物はてんかんの治療にも有効である。その治療指示には、欧州特許第０１６５９１９Ｂ１号にも記載されているように、その右旋性の鏡像異性体（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリドンアセトアミドは、完全に活性が欠如していることが示されている（Ａ．Ｊ．ＧＯＷＥＲら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２２（１９９２年）、１９３〜２０３頁）。
【０００４】
ロシア特許出願ＳＵ８４１２６４は、２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドとその抗痙攣活性を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ここで、驚くべきことに、ある種のインドロンアセトアミド誘導体は著しく改善された治療特性を示すことが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、一の態様において本発明は、式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体を提供する。
【化１】
2006522041.tif 000002
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化２】
2006522041.tif 000003
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化３】
2006522041.tif 000004
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）
【０００７】
他の態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体を提供する。
【化４】
2006522041.tif 000005
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化５】
2006522041.tif 000006
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化６】
2006522041.tif 000007
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）
【０００８】
本明細書では、「アルキル」という用語は、直鎖、分枝又は環状の部分又はその組合せを有し、非環状アルキルについては１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含み、シクロアルキルについては３〜８個の炭素原子を含む飽和した一価の炭化水素基を含むものと定義する。アルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エステル又はアルキルアミノから独立に選択される１〜５個の置換基によって任意選択で置換されていてよい。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル及び３−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【０００９】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、これらに限定されないが、アルキル基について上記した基から選択される１つ又は複数の部分を含む任意の適切な基で置換されていてよい飽和の環式又は多環式炭化水素から誘導される、３〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子の一価の基を指す。好ましいシクロアルキル基はシクロヘプチルである。
【００１０】
本明細書では、「アルキレン」という用語は、直鎖又は分枝の部分を有し、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、かつ、これらに限定されないが、アルキル基について上記した基から選択される１つ又は複数の部分を含む任意の適切な基で任意選択で置換されている二価のアルキル基を表す。好ましいアルキレン基はメチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン又はプロピレンである。
【００１１】
本明細書では、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を有し、４〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含み、かつ、これらに限定されないが、アルキル基について上記した基から選択される１つ又は複数の部分を含む任意の適切な基で任意選択で置換されている環状不飽和炭化水素基と定義する。好ましいシクロアルケニル基は６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イルである。
【００１２】
本明細書では、「アリール」という用語は、１〜３個の環からなり６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去によって誘導される有機基、例えばフェニル及びナフチルを含むと定義し、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ又はピリジニルアルキルから独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されている。アリール基は好ましくはフェニル基である。好ましいアリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−クロロフェニル又は４−ブロモフェニルである。
【００１３】
本明細書では、「ハロゲン」という用語はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子を含む。
【００１４】
本明細書では、「ニトロ」という用語は式−ＮＯ２基を表す。
【００１５】
本明細書では、「ヒドロキシ」という用語は式−ＯＨ基を表す。
【００１６】
本明細書では、「アルコキシ」という用語は式−ＯＲｂの基（但し、Ｒｂは上記に定義のアルキル基である）を表す。
【００１７】
本明細書では、「エステル」という用語は式−ＣＯＯＲＣの基（但し、Ｒｃは上記に定義のアルキル基又はアリール基である）を表す。
【００１８】
本明細書では、「アルコキシカルボニル」という用語は式−ＣＯＯＲｄの基（但し、上記に定義のＲｄはアルキル基である）を表す。
【００１９】
本明細書では、「アミノ」という用語は式−ＮＨ２基を表す。
【００２０】
本明細書では、「アルキルアミノ」という用語は式−ＮＨＲｅ又は−ＮＲｅＲｆの基（但し、Ｒｅ及びＲｆは上記に定義のアルキル基である）を表す。
【００２１】
本明細書では、アルキルスルホニルという用語は式−ＳＯ２−Ｒｇの基（但し、ＲｇはＣ１〜４アルキルである）を表すと定義する。
【００２２】
本明細書では、「複素環」は、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ及び／又はＮ原子を有し、炭素環構造の炭素の１つが任意選択でカルボニルで置換されていてよい、上記に定義の芳香族若しくは非芳香族のシクロアルキル又はシクロアルケニル部分を含むものと定義する。
【００２３】
芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ホルミル又はエステルから独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されている、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル及びキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環はピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル及びピリジニルである。
【００２４】
非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ホルミル又はエステルから独立に選択される１〜５個の置換基で任意選択で置換されている、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンズアゾシニル、ジヒドロイソクロメニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、１−オキサスピロ（４．５）デク−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、アゼパニル及びアゾカニルである。より好ましい非芳香族複素環はテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル及びジオキソラニルである。「複素環」という用語は、二環、三環及び四環のスピロ基であって、上記複素環のいずれかが、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環又は他の単環式複素環から独立に選択される１つ又は２つの環と縮合しているか、或いは、単環式複素環基がキヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル及び８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなどのアルキレン基で橋かけされている基も含む。
【００２５】
本明細書では、「ピリジニルアルキル」という用語は式−Ｒｈ−ピリジニルの基（但し、ＲｈはＣ１〜４アルキレンである）を表す。
【００２６】
本明細書では、「アジド」という用語は式−Ｎ３基を表す。
【００２７】
本明細書では、「シアノ」という用語は式−ＣＮ基を表す。
【００２８】
一般に、Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２は水素、メチル又はエチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素又はメチルである。
【００３０】
一般に、Ｒ３は水素；非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル若しくはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ５〜７シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ若しくはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル；非置換若しくはメトキシで置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４アルコキシ；或いは式−Ｗ−Ｒ８の基
（但し、一般に、Ｗは非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル若しくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキレン；−ＮＨ−；又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−；であり、
Ｒ８は非置換又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル若しくはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル；非置換若しくはメチルで置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンズアゾシニル；非置換若しくはメチルで置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル又はジヒドロイミダゾリルである）である。
【００３１】
好ましくは、Ｒ３は水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００３２】
一般に、Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜４アルキル又は次式の基である。
【化７】
2006522041.tif 000008
但し、ｍは１〜４である。
【００３３】
好ましくは、Ｒ３ａは水素、メチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。より好ましくは、Ｒ３ａは水素である。
【００３４】
他の実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは非置換若しくはヒドロキシで置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；又は次式の基
【化８】
2006522041.tif 000009
（但し、Ｒ１４はピリジニル；非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルで置換されたフェニルである）；或いは式−Ｖ−Ｒ１５の基（但し、Ｖは非置換のＣ１〜４アルキレンであり、Ｒ１５はフェニル又はモルホリニルである）である。
【００３５】
好ましい実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル又は４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルである。
【００３６】
一般に、Ｒ５は水素、ニトロ、ハロゲン、非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜４アルコキシである。
【００３７】
好ましくは、Ｒ５は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、又はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ５はハロゲン又はトリフルオロメチルである。
【００３８】
一般に、Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲンである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ６は水素、メチル又はＣｌである。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【００４０】
一般に、Ｒ７は水素、メチル又はハロゲンである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ７は水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌである。より好ましくは、Ｒ７は水素、Ｂｒ又はＦである。
【００４２】
これらの好ましい化合物群の１つ又は複数の組合せが特に好ましい。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体を提供する。
【化９】
2006522041.tif 000010
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は水素；非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル若しくはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；Ｃ５〜７シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ若しくはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル；非置換若しくはメトキシで置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４アルコキシ；又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜４アルキル又は次式の基であるか、
【化１０】
2006522041.tif 000011
或いはＮＲ３Ｒ３ａは非置換若しくはヒドロキシで置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；又は次式の基であり、
【化１１】
2006522041.tif 000012
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜４アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、メチル又はハロゲンであり、
Ｗは非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル若しくはアルコキシで置換されたＣ１〜４アルキレン；−ＮＨ−；又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は非置換又はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル若しくはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基で置換されたフェニル；非置換若しくはメチルで置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンズアゾシニル；非置換若しくはメチルで置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル又はジヒドロイミダゾリルであり、
Ｒ１４はピリジニル；非置換又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルで置換されたフェニル；又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
Ｖは非置換のＣ１〜４アルキレンであり、
Ｒ１５はフェニル又はモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）
【００４４】
より好ましい実施形態では、本発明は、式Ｉを有する化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はその立体異性体を提供する。
【化１２】
2006522041.tif 000013
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、メチル又はエチルであり、
Ｒ３は水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ又は４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノであり、
Ｒ３ａは水素、メチル又はテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、或いはＮＲ３Ｒ３ａは４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル又は４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ又はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、メチル又はＣｌであり、
Ｒ７は水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）
【００４５】
より好ましくは、Ｒ２は水素又はメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ５はハロゲン又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素、Ｂｒ又はＦである。
【００４６】
Ｒ２がＣ１〜２０アルキルである場合、すべての上記範囲において、Ｒ２が結合している炭素原子は好ましくは「Ｓ」立体配置である。
【００４７】
好ましい化合物は、
２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキス−３−エン−１−イル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイルアセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；エチル｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝アセテート；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［｛５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド；メチル３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボキシレート；５−クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；及び２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミドである。
【００４８】
より好ましい化合物は、２−（５−インド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、２−（５，７−ジブロモ２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド及び２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドである。
【００４９】
最も好ましい実施形態では、本発明は、２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド及び（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミドから選択される化合物に関する。
【００５０】
本発明によれば、「薬剤として許容される塩」は、式Ｉ化合物がそれを形成可能である治療的に活性な無毒性の塩基塩の形態を含む。
【００５１】
酸性プロトンを含む式Ｉの化合物を、適切な有機及び無機塩基で処理することによって、治療的に活性な無毒性のその塩基付加塩の形態、例えば金属塩又はアミン塩に転換することができる。適切な塩基塩形態には、これらに限定されないが、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）、有機塩基との塩（例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩）及びアミノ酸との塩（例えばアルギニン、リジン等）が含まれる。
【００５２】
逆に、適切な酸で処理して、塩の形態をフリーの形態に転換することができる。
【００５３】
式Ｉの化合物及びその塩は溶媒和物の形態であってよく、これは本発明の範囲に含まれる。そのような溶媒和物には、例えば水和物、アルコラート等が含まれる。
【００５４】
式Ｉの化合物の多くとその中間体のいくつかは、その構造中に少なくとも１個の不斉中心を有している。この不斉中心は、Ｒ又はＳの立体配置で存在することができる。前記Ｒ及びＳ表示はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１〜３０頁に記載の規則にしたがって用いる。
【００５５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーなどのすべての立体異性体又はその混合物（可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。
【００５６】
式Ｉの化合物のいくつかは互変異性型で存在することもできる。そのような形態は、上記の式では明示されていないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５７】
本発明に関しては、１つ又は複数の化合物への言及は、特定の異性体形態に特に言及しない限り、それぞれの可能な異性体形態及びその混合物でその化合物を包含するものとする。
【００５８】
本発明による化合物は様々な多形相で存在することができる。そのような形態は、上記の式では明示されていないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００５９】
本発明による式Ｉの化合物は、当有機合成化学分野の技術者に理解されている従来の方法と同様にして調製することができる。
【００６０】
Ａ．一実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、以下の反応式による式ＩＩの化合物の脱硫によって調製することができる。
【化１３】
2006522041.tif 000014
【００６１】
この反応は、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、ラネーニッケルを用いて０℃〜４０℃の温度で実施するか、或いは、Ｍｅｈｔａ  Ｌ．、Ｐａｒｒｉｃｋ  Ｊ．、Ｐａｙｎｅ  Ｆ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）（１９９８年）、１９０〜１９１頁に記載のようにして実施することができる。
【００６２】
式ＩＩの化合物は、次式のように、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物でアルキル化して調製することができる。
【化１４】
2006522041.tif 000015
式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはＢｒ又はＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は上記定義と同様である。
【００６３】
この反応は、強塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて、０〜４０℃の温度で、不活性雰囲気下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で実施するか、或いは、英国特許第ＧＢ１３０９６９２（ＵＣＢ）号に記載のようにして実施することができる。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物は、次式のように、式Ｖの化合物を１，２−エタンジチオールと反応させて調製することができる。
【化１５】
2006522041.tif 000016
式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は上記定義と同様である。
【００６５】
この反応は、不活性溶媒中又は酢酸中、不活性雰囲気下で、ルイス酸好ましくはＢＦ３・Ｅｔ２Ｏの存在下、２５〜１００℃の温度で実施することができる。
【００６６】
式Ｖの化合物は市販品を入手するか、又はＳｍｉｔｈ  Ｋ．、Ｅｌ−Ｈｉｔｉ  Ｇ．Ａ．、Ｈａｗｅｓ  Ａ．Ｃ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９年）、９４５〜９４７頁；Ｌａｃｋｅｙ  Ｋ．、Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ  Ｄ．Ｄ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９３年）、１０、９９３；又はＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｉｌｍａｎ  Ｈ．＆Ｂｌａｔｔ  Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、３２７〜３３０頁に記載の方法によって調製することができる。
【００６７】
Ｂ．他の実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、次式によって、式（ＶＩ）の対応するインドールを酸化的臭素化し、続いて化合物（ＶＩＩ）を還元して調製することができる。
【化１６】
2006522041.tif 000017
【００６８】
この反応はＭａｒｆａｔ  Ａ．、Ｃａｒｔａ  Ｍ．Ｐ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９８７年）、２８、４０２７〜４０３１頁に記載のようにして実施することができる。
【００６９】
式ＶＩの化合物は、次式のように、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物でアルキル化して調製することができる。
【化１７】
2006522041.tif 000018
式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくはＢｒ又はＣｌである。
【００７０】
この反応は、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、０〜４０℃の温度で、不活性雰囲気下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で実施するか、或いは、英国特許第ＧＢ１３０９６９２（ＵＣＢ）号に記載のようにして実施することができる。
【００７１】
Ｃ．他の実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、Ｃａｓｔａｎｅｔ  Ａ．−Ｓ．、Ｃｏｌｏｂｅｒｔ  Ｆ．、Ｂｒｏｕｔｉｎ  Ｐ．−Ｅ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（２００２年）、４３、５０４７〜５０４８頁に記載の手順によって、Ｎ−ハロスクシンイミドを用いて、式Ｉ（式中、Ｒ５は水素である）の対応する化合物をハロゲン化することによって調製することができる。
【００７２】
他の実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は同様に、２当量のＮ−ハロスクシンイミドを用いて、式Ｉ（式中、Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈである）の対応する化合物から調製することができる。
【００７３】
Ｄ．他の実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、ＳｕｎＬ．、Ｒｕｂｉｎ  Ｊ．Ｒ．、Ｋｒａｋｅｒ  Ａ．Ｊ．、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒ  Ｈ．Ｄ．、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．（１９９７年）、３４、１３９９〜１４０５頁に記載の手順によって、式Ｉ（式中、Ｒ５は水素である）の対応する化合物のニトロ化によって調製することができる。
【００７４】
Ｅ．他の実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で、ジクロロメタン又はＴＨＦ中で、式ＮＨＲ３Ｒ３ａのアミンと式ＩＸのカルボン酸誘導体をカップリングさせることによって調製することができる。
【００７５】
【化１８】
2006522041.tif 000019
【００７６】
一実施形態では、本発明は式ＩＩの合成中間体又はその立体異性体にも関する。
【化１９】
2006522041.tif 000020
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化２０】
2006522041.tif 000021
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化２１】
2006522041.tif 000022
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）
【００７７】
他の実施形態では、本発明は式ＩＩの合成中間体又はその立体異性体にも関する。
【化２２】
2006522041.tif 000023
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化２３】
2006522041.tif 000024
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化２４】
2006522041.tif 000025
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）
【００７８】
式ＩＩの合成中間体は、
２−（５’−メチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；２−［２’−オキソ−５’−［（トリフルオロメチル）オキシ］スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド；２−［５’−（１−メチルエチル）−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド；２−（５’−エチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）イル）アセトアミド；２−（５’−フルオロ−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（５’，７’−ジメチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）イル）アセトアミド；２−（２’−オキソ−５’−プロピルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド；２−［２’−オキソ−５’−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド；及び２−（５’，６’−ジメチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）アセトアミド。
からなる群から選択されることが好ましい。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩＩの合成中間体又はその立体異性体にも関する：
【化２５】
2006522041.tif 000026
（式中、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；アジド；シアノ、−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【００８０】
他の実施形態では、本発明は式ＩＩＩの合成中間体又はその立体異性体にも関する：
【化２６】
2006522041.tif 000027
（式中、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【００８１】
式ＩＩＩの合成中間体は、５’−メチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−［（トリフルオロメチル）オキシ］スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−（１−メチルエチル）スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−エチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−フルオロスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’，７’−ジメチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−プロピルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、５’−（トリフルオロメチル）スピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン、及び５’，６’−ジメチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンからなる群から選択されることが好ましい。
【００８２】
一実施形態では、本発明は式ＶＩの合成中間体又はその立体異性体にも関する：
【化２７】
2006522041.tif 000028
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化２８】
2006522041.tif 000029
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化２９】
2006522041.tif 000030
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【００８３】
他の実施形態では、本発明は式ＶＩの合成中間体又はその立体異性体に関する：
【化３０】
2006522041.tif 000031
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ３は水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ４〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルケニル、アリール、芳香族若しくは非芳香族複素環、Ｃ１〜２０アルコキシ又は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは水素、Ｃ１〜２０アルキル又は次式の基であるか、
【化３１】
2006522041.tif 000032
或いはＮＲ３Ｒ３ａは次式の基であり、
【化３２】
2006522041.tif 000033
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ハロゲン；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
ＷはＣ１〜１２アルキレン、−ＮＨ−又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり、
ＹはＯ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、ＮＲ１４又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８はアリール又は複素環であり、
Ｒ９、ＲＩ０、Ｒ１０ａ及びＲ１１は独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はメトキシカルボニルから選択されるか、
或いはＲ１０とＲ１０ａは一緒になってＣ３〜６アルキレンを形成し、
Ｒ１２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン又はヒドロキシであり、
Ｒ１３は水素であるか、
或いはＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４はアリール、複素環又は式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１５はアリール又は複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０又は１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【００８４】
式ＶＩの合成中間体は、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド、２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド、及び２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドからなる群から選択されることが好ましい。
【００８５】
一実施形態では、本発明は式ＩＸの合成中間体又はその立体異性体にも関する。
【化３３】
2006522041.tif 000034
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【００８６】
他の実施形態では、本発明は式ＩＸの合成中間体又はその立体異性体に関する。
【化３４】
2006522041.tif 000035
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素又はＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素；ニトロ；ハロゲン；非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルキル；又は非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１〜２０アルコキシであり、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１〜２０アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨ又は２，６−ジイソプロピルフェニルであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７の少なくとも１つは水素とは異なる）。
【００８７】
式ＩＸの合成中間体は（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸であることが好ましい。
【００８８】
本発明は、合成中間体、２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド及びエチル（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテートにも関する。
【００８９】
式Ｉの化合物及びその薬剤として許容される塩が様々な薬剤の指示において有用であることをここに見出した。
【００９０】
例えば、本発明による化合物はてんかん、てんかん発生、発作性障害及び痙攣の治療に有用である。
【００９１】
これらの化合物はパーキンソン病の治療にも使用することができる。
【００９２】
これらの化合物はドーパミン補充療法によって誘発される運動障害、神経弛緩薬の投与によって誘発される遅発性運動障害又はハンチントン舞踏病の治療にも使用することができる。
【００９３】
さらに、本発明の化合物は、双極性障害、躁病、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経痛及び他の神経痛を含む他の神経障害、慢性痛、神経障害性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン中毒、脳卒中、筋クローヌス、震顫、本態性震顫、単一性又は多発性チック症、トゥレット症候群、下肢静止不能症候群及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮性及び変性疾患、気管支喘息、喘息状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過反応性及び気管支攣縮性症候群、並びにアレルギー性及び血管運動神経性鼻炎及び鼻結膜炎を治療するためにも使用することができる。
【００９４】
したがって、本発明は、医薬品として使用するための、上記に定義した式Ｉを有する化合物又は薬剤として許容されるその塩或いはその立体異性体にも関する。
【００９５】
他の態様では、本発明は、神経障害及び上記したような他の障害の治療用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用にも関する。
【００９６】
具体的には、本発明は、てんかん、パーキンソン病、運動障害、片頭痛、双極性障害、慢性痛、神経障害性疼痛又は気管支喘息性若しくはアレルギー性の症状の治療用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。
【００９７】
本発明の方法は、上記症状又は障害に罹患した哺乳動物（好ましくはヒト）に、障害又は症状を軽減するか又は予防するのに十分な量で本発明の化合物を投与することを含む。
【００９８】
その化合物は、これらに限定されないが、単位剤形当たりの３〜３０００ｍｇ、好ましくは２５〜５００ｍｇの有効成分を含む任意の単位剤形で好都合に投与される。
【００９９】
本明細書では、「治療」という用語は治療的処置及び予防的治療を含む。
【０１００】
「治療的（ｃｕｒａｔｉｖｅ）」とは、障害又は症状の現在の状態を治療する際の効能を意味する。
【０１０１】
「予防的」とは、障害又は症状の発現又は再発の防止を意味する。
【０１０２】
本明細書では、「てんかん」という用語は、非誘発性、反復性てんかん性発作を特徴とする慢性的神経状態を指す。てんかん性発作は、一連の脳神経細胞の異常かつ過剰な同時発現の症状である。その臨床症状は突発性でかつ一過性である。本明細書では、「てんかん」という用語は、発作の周期的発現を特徴とする脳機能の障害も指すことができる。発作は、高熱又は毒素への曝露などの状態によって正常な脳に惹起される場合「非てんかん性」とし、また明らかな誘発なしで惹起される場合「てんかん性」とすることができる。
【０１０３】
本明細書では、「発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）」という用語は、脳神経細胞の集団の障害された、同調的で律動的な発動（ｆｉｒｉｎｇ）に起因する行動の一時的変化を指す。
【０１０４】
「パーキンソン症候群」という用語は、運動の遅さ（運動緩徐）、硬直性及び／又は震顫を特徴とする症候群に関する。パーキンソン症候群は様々な症状で見られるが、特発性パーキンソニズム（すなわちパーキンソン病）で最も一般的であり、また統合失調症の治療の後、毒素／薬物への曝露及び頭部損傷でも見られる。パーキンソン病に見られる主な病状は、脳内における黒質から線条体へのドーパミン作動性投射（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）の変性であることが広く認識されている。このことから、ドーパミン補充剤（例えばＬ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）及びドーパミン作用薬）が、パーキンソン病のための対症治療として広範囲に用いられるようになり、そのような治療は、パーキンソン病に罹患した患者の生活の質を向上させるのに成功している。しかし、ドーパミン−補充療法には、特に長期治療後に、限界がある。問題としては、抗パーキンソン病の治療効能の低下及び運動障害などの異常不随意運動を顕在化させる一連の副作用の出現がある。
【０１０５】
「運動障害（ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）」という用語は、対象における異常不随意運動の発生と定義される。これは、ハンチントン病を有する患者、慢性的ドーパミン補充療法を施されたパーキンソン病患者及び神経遮断薬で慢性的治療を施された統合失調症患者において発生する。運動障害は、全体として、対象における異常不随意運動の発生を特徴とする。運動障害が起こりうる１つは、パーキンソニズム又は他の大脳基底核関連運動障害のためのドーパミン補充療法の副作用としてである。
【０１０６】
本明細書では、「片頭痛」という用語は、強度、頻度及び期間で様々に変わる頭痛の反復的発作（ａｔｔａｃｋ）を特徴とする障害を意味する。その発作は一般に、一側性であり、通常食欲不振、悪心、嘔吐、音声恐怖及び／又は羞明を伴う。場合によっては、神経性障害及び気分障害が先行するか又はこれらを随伴する。片頭痛性頭痛は４時間〜約７２時間持続することがある。国際頭痛協会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ、１９８８年））は片頭痛の主な種類として、前兆を伴う片頭痛（古典的片頭痛）と前兆を伴わない片頭痛（通常型片頭痛）に分類している。前兆を伴う片頭痛は、特徴的な視覚、知覚、言語又は運動症状が先行する頭痛段階からなる。そのような症状がない場合、その頭痛は前兆を伴わない片頭痛と呼ばれる。
【０１０７】
本明細書では、「双極性障害」という用語は、「精神的障害の診断及び統計マニュアル第４版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（「精神的障害の診断及び統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（ＤＳＭ−ＩＶ  ＴＭ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ、１９９４年）によって気分障害と分類される障害を指す。双極性障害は一般に、自然発生的に引き起こされる反復性（すなわち、少なくとも２回）の発症（ｅｐｉｓｏｄｅ）を特徴としており、この発症（ｅｐｉｓｏｄｅ）においては、患者の過剰興奮性、活動性及び気分は著しく攪乱され、この攪乱はある場合は気分の上昇並びに活力及び活動性の増大（躁病又は軽躁）からなり、他の場合は気分の下降並びに活力及び活動性の低下（うつ病）からなる。双極性障害はＤＳＭ−ＩＶの４つの主要カテゴリに区分される（双極性Ｉ型障害、双極性型ＩＩ障害、循環気質及び特に指定されない双極性障害）。
【０１０８】
本明細書では、「躁病の発症（ｍａｎｉｃ  ｅｐｉｓｏｄｅ）」という用語は、その間、談話心迫及び精神運動性激越の徴候を伴う異常かつ執拗に上昇した明るい又は過敏な気分にある特徴的な期間を指す。
【０１０９】
本明細書では、「軽躁」という用語は重症度の低い、過激でない躁病の発症を指す。
【０１１０】
本明細書では、「大うつ病性の発症（ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｐｉｓｏｄｅ）」という用語は、その間すべての活動において、集中障害及び精神運動遅延の徴候を有する抑うつ気分か又は関心若しくは喜びの喪失がある少なくとも２週間の期間を指す。
【０１１１】
本明細書では、「混合性の発症」という用語は、その間、ほぼ毎日、躁病の発症及び大うつ病性の発症の両方の基準に適合している期間（少なくとも１週間持続する）を指す。
【０１１２】
本明細書では、「慢性痛」という用語は、急性疼痛とは異なって、疾病過程と徐々に認識される状態を指す。正常な治癒の期間を超えて持続する痛みを通常疼痛と定義するが、疼痛が、予測し得る未来の生活のある持続した部分であると各人に認識された時点で、慢性的と考えることもできる。大部分の慢性痛症候群は、急性体細胞性疼痛より通常治療が困難である神経障害性の要素を伴うようである。
【０１１３】
本明細書では、「神経障害性疼痛」という用語は、機能障害性神経系に起因する疼痛を指す。これらは時には中枢神経系（中心性疼痛）への損傷に続いて起こるが、より多くは末梢神経（有痛性末梢神経障害）への損傷によって引き起こされる。神経障害性疼痛は、たいがい、部分的に損傷された神経での神経過剰興奮によって引き起こされる。いくつかの種類の有痛性末梢神経障害に区分されている（これらは、ある潜在する発病のメカニズムを共有することもある）。例えば、（１）外傷後有痛性末梢神経障害；（２）幻肢疼痛；（３）顔面（三叉）疼痛；（４）ヘルペス後神経痛；（５）有痛性の糖尿病性神経障害；（６）癌腫瘍に起因する神経障害；（７）抗腫瘍剤を用いた治療に起因する神経障害及び（８）多発性硬化症などの脱髄疾患に伴う神経損傷である。神経障害性疼痛においては、有痛性反応は、正常な中性刺激（異痛症）に応答して現れるか、又は有痛性刺激（痛覚過敏）への誇張された反応として現れる。外的刺激に誘発されたものではない自発性疼痛は、神経障害性疼痛の場合も起こり、判定し治療するのに最も困難な形態の疼痛である。
【０１１４】
「チック症」という用語は、一般的でありかつしばしば身体に障害を引き起こす神経障害を指す。これらは、強迫性障害、注意欠陥多動性障害及び衝動調節障害を含む行動困難に関連することが多い。チック症は不随意性、突発性、急速性、反復性で非律動的な常同性の運動又は発声である。チック症は様々な形で、かつ様々な期間と複雑さで発現する。単純型運動チック症は、しばしば１つの筋肉群だけが関わる短くて早い運動である。複合型運動チック症は、単純型運動の集りか又はより協調的な一連の運動を伴う急激な運動である。単純音声チック症にはぶつぶつ声、吼え声、甲高い声及び咳払い（ｔｈｏａｔ  ｃｌｅａｒｉｎｇ）などの音が含まれる。複合型音声チック症には、他人の言葉の音節、語句を反復すること及び自分の言葉を反復することが含まれる。
【０１１５】
「震顫」という用語は、身体部分の不随意性で律動的な振動性運動を指す。震顫は、現象学的には静止時における又は動作に伴う震顫と定義することができる。そのような動作は体位性（四肢位置の維持）、運動性（運動関連）又は意図的（目的運動の最後で）であってよい。病原学的には、震顫は、パーキンソン病（パーキンソン静止時震顫）と、遺伝性及び加齢に関連した形態からなる本態性震顫（体位性震顫及び運動性震顫）において最もよく起こる。震顫は緊張異常や多発性硬化症においても起こることがある。様々な原因から起こる可能性のある他の震顫は、小脳（意図的震顫）及びホームズ型中脳震顫（体位性震顫）である。震顫は、正常な生理的震顫の誇張された形態であることもある。震顫が起こる行動の点からそれるが、震顫の頻度は、震顫の様々な形態間を識別する重要な基準である。本態性震顫はすべての震顫のうちで最も高い出現率を有している。それは加齢に関連しているので、高齢者において増大することが予想される。動物モデル及び臨床データによれば、本態性震顫は主に脳幹（下オリーブ核）−小脳能障害に基づいており、他方、パーキンソン病様震顫は（大脳）基底核内の異常な活動から起こる可能性があることが示されている。神経回路における過剰な同期化及び／又は過剰興奮が、震顫活動の根底にあることがある。
【０１１６】
式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩の抗痙攣剤としての活性は、聴覚原性発作モデルで測定することができる。この試験の目的は、反射性発作を用いた遺伝的動物モデルである、音感受性マウスにおいて誘発された聴覚原性発作によって、化合物の抗痙攣剤としての可能性を評価することである。原発性全身性てんかんのこのモデルでは、発作は、電気的又は化学的刺激なしで惹起され、発作のタイプは、少なくとも部分的には、その臨床現象はヒトにおいて起こる発作と類似している（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．＆Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９９８年）、２、１４５〜１８１頁；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ  Ｊ．Ｒ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３年）、３４、Ｓ３１〜Ｓ４１）。式Ｉの化合物を用いて得られた結果は強力な薬理効果を示している。
【０１１７】
抗痙攣活性の可能性を示す他のアッセイは、以下に説明するレベチラセタム結合部位（ＬＢＳ）との結合である。
【０１１８】
もちろん、上記指示のいずれにおける活性も、特定の指示のための、かつ／又は一般的な臨床試験の設計における、当分野の技術者に周知の方法で適切な臨床試験を実施することによって一般に測定することができる。
【０１１９】
疾病を治療するために、式Ｉの化合物又はその薬剤として許容される塩を有効な１日投与量で用いることができ、また薬剤組成物の形態で投与することができる。
【０１２０】
したがって、本発明の他の実施形態は、有効量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と一緒に含む薬剤組成物に関する。
【０１２１】
本発明による薬剤組成物を調製するために、当分野の専門家に知られている通常の薬剤配合技術によって、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩の１つ又は複数を薬剤用の希釈剤又は担体と密に混合する。
【０１２２】
適切な希釈剤及び担体は経口、直腸、非経口又は経鼻などの所望の投与の経路に応じて様々な形態をとることができる。
【０１２３】
本発明の化合物を含む薬剤組成物は、例えば、経口又は非経口、すなわち経静脈、筋肉内若しくは皮下、髄腔内、吸入又は経鼻で投与することができる。
【０１２４】
経口投与に適した薬剤組成物は固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル、液剤、シロップ剤、チューインガム剤等の形態であってよい。
【０１２５】
この目的のため、有効成分を、不活性希釈剤又は無毒性の薬剤として許容される担体、例えばデンプン又は乳糖と混合することができる。これらの薬剤組成物は、微晶質セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味剤、或いは着色剤又はペパーミント若しくはサルチル酸メチルなどの香味剤を任意選択で含むこともできる。
【０１２６】
本発明は、活性物質を制御した形で放出できる組成物も意図する。非経口投与用に使用できる薬剤組成物は、一般に、アンプル、使い捨てシリンジ、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は輸液用容器に収納される水性若しくはオイル状液剤又は懸濁剤などの通常の形態である。
【０１２７】
有効成分に加えて、これらの液剤又は懸濁剤は、注射用の水、生理的食塩水、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの無菌希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調節用の薬剤も任意選択で含むことができる。
【０１２８】
これらの薬剤形態は、薬剤技術者が日常的に用いる方法によって調製される。
【０１２９】
薬剤組成物中の有効成分の量は広い範囲の濃度でよく、患者の性別、年齢、体重及び病状などの様々な要素並びに投与方法によって変わる。したがって、経口投与のための組成物中の式Ｉの化合物の量は、全組成物重量に対して少なくとも０．５重量％、最大で８０重量％であってよい。
【０１３０】
本発明によれば、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩は、単独ででも、また他の薬剤として有効な成分と組み合わせても投与できることが見出されている。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに挙げられるそのような追加の化合物の非限定的な例は、抗ウイルス薬、鎮痙剤（例えばバクロフェン）、制吐薬、抗躁気分安定剤、鎮痛剤（例えばアスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔剤、オピオイド鎮痛薬、リチウム塩、抗うつ剤（例えばミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環系抗うつ剤（例えばイミプラミン、デシプラミン）、抗痙攣剤（例えばバルプロ酸、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗精神病薬（例えばリスペリドン、ハロペリドール）、神経遮断薬、ベンゾジアゼピン（例えばジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えばクロルプロマジン）、カルシウムチャンネルブロッカー、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セレトニン拮抗薬、β−ブロッカー、不整脈治療剤、トリプタン、麦角誘導体及びアマンタジンである。
【０１３１】
本発明によるもので特に興味のあるものは、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩と、ＧＡＢＡＡ受容体が介在する神経阻害を誘発する少なくとも１つの化合物との組合せである。式Ｉの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体が介在する神経阻害を誘発する化合物に対して増強効果を示し、多くの場合、副作用リスクが少ない形での症状及び障害の効果的な治療を可能にする。
【０１３２】
ＧＡＢＡＡ受容体が介在する神経阻害を誘発する化合物の例には、以下のもの、すなわちベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、ステロイド及び抗痙攣剤、例えばバルプロエート、バイアガバトリン（ｖｉａｇａｂａｔｒｉｎｅ）、チアガビン、或いは薬剤として許容されるその塩が含まれる。
【０１３３】
ベンゾジアゼピンには、ジアゼパム及びクロナゼパムなどの１，４−ベンゾジアゼピン、並びにクロバザムなどの１，５−ベンゾジアゼピンが含まれる。好ましい化合物はクロナゼパムである。
【０１３４】
バルビツール酸塩にはフェノバルビタール及びペントバルビタールが含まれる。好ましい化合物はフェノバルビタールである。
【０１３５】
ステロイドには酢酸テトラコサクチドなどの腎皮質刺激ホルモンが含まれる。
【０１３６】
抗痙攣剤には、ヒダントイン（フェニトイン、エトトイン等）、オキサゾリジン（トリメタジオン等）、スクシンイミド（エトスクシミド等）、フェナセミド類（フェナセミド、アセチルフェネツリド等）、スルホンアミド（スルチアム、アセトアゾラミド等）、アミノ酪酸（例えば、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸等）、バルプロ酸ナトリウム及び誘導体、カルバマゼピン等々が含まれる。
【０１３７】
好ましい化合物にはバルプロ酸、バルプロミド、バルプロエートピボキシル、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸セミナトリウム、ジバルプロックス、クロナゼパム、フェノバルビタール、ビガバトリン、チアガビン及びアマンタジンが含まれる。
【０１３８】
本発明によるもので特に興味のあるものは、少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩と、グルタミン酸受容体が介在する神経伝達を調節する少なくとも１つの化合物との組合せである。式Ｉの化合物は、グルタミン酸受容体が介在する神経伝達を調節する化合物に対して増強効果を示し、多くの場合、副作用リスクが少ない形での症状及び障害の効果的な治療を可能にする。
【０１３９】
グルタミン酸受容体が介在する神経伝達を調節する化合物の例にはＮＢＱＸ及びＭＫ−８０１又は薬剤として許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１４０】
好ましい経口組成物では、１日投与量は式Ｉの化合物で３〜３０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。
【０１４１】
非経口投与のための組成物では、存在する式Ｉの化合物の量は全組成物重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大で３３重量％であってよい。好ましい非経口組成物のでは、投与単位は式Ｉの化合物で３ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲である。
【０１４２】
１日投与量は広い範囲の式Ｉの化合物の投与単位であってよく、一般に３〜３０００ｍｇの範囲である。しかし、具体的な用量は、個々の要件に応じて、医師の判断で個別のケースに合わせることができることを理解すべきである。
【０１４３】
本発明によって提供されるＬＢＳ結合化合物及びその標識誘導体は、試験化合物（例えば薬剤として可能性のあるもの）がＬＢＳ受容体に結合する能力を判断するための標準品及び試薬として有用である。
【０１４４】
本発明によって提供されるＬＢＳリガンドの標識誘導体は、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）画像化用又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサとしても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４５】
以下の実施例を例示的な目的で提供する。
【０１４６】
別段の指定のない限り、実施例においては、化合物の特性評価は以下の方法によって実施される。
【０１４７】
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ３０００コンピュータと５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ２５０フーリエ変換型ＮＭＲ分光計、又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータと５ｍｍ逆構造型１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッドを備えたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ４００ＦＴ  ＮＭＲで記録する。化合物は、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度でＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中、２０ｍｇ／ｍｌの濃度で試験する。計器はＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水素信号にロックする。化学シフトは内部標準としてのＴＭＳから、低磁場側でのｐｐｍとして得られる。
【０１４８】
ＨＰＬＣ分析は以下の装置のうちの１つを用いて実施する。
【０１４９】
ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３  Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣ装置。勾配は１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１容積／容積／容積））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１容積／容積／容積））へ６分で変動し、１００％Ｂで４分保持する。流量は２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィー分析は３５℃で実施する。
【０１５０】
ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｅｔｒｙＣ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣ装置。勾配は１００％溶媒Ａ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１Ｍ容積／容積／質量））から１００％溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１Ｍ容積／容積／質量））へ１０分で変動し、１００％Ｂで１０分保持する。流量は１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィー分析は４０℃で実施する。
【０１５１】
ＬＣ／ＭＳモードでの質量分析測定を以下の通り実施する。
【０１５２】
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣ装置を用いて実施する。
【０１５３】
勾配は１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１容積／容積／容積））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１容積／容積／容積））へ７分で変動し、１００％Ｂで４分保持する。流量は２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩソースのすぐ前で１／２５のスプリットを用いる。
【０１５４】
ＭＳ条件
サンプルを、約２５０μｇ／ｍｌの濃度でアセトニトリル／水、７０／３０容積／容積中に溶解する。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いてＡＰＩスペクトル分析（＋又は−）を実施する。ＡＰＣＩソースを４５０℃で、キャピラリーヒータを１６０℃で動作する。ＥＳＩソースを３．５ｋＶで、キャピラリーヒータを２１０℃で動作する。
【０１５５】
ＤＩＰ／ＥＩモードでの質量分析測定を以下の通り実施する。５０℃から２５０℃へ５分間でプローブを加熱させて、サンプルを蒸発させる。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計を用いて記録する。ソース温度は１５０℃に設定する。
【０１５６】
ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）での質量分析測定をＧＣ／ＭＳモードで、スプリット／スプリットレスの注入器とＪ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｏｌｓｏｍ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ内径、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｗａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）を担体ガスとして使用する。注入器（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）とトランスファーラインはそれぞれ２９０と２５０℃で動作する。サンプル（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を次の通りプログラム設定する：５０℃で５分間、２８０℃（２３℃／分）に昇温して１０分間保持する。ＴＳＱ７００分光計を電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）モード（質量範囲３３〜８００、スキャン時間１．００秒）で動作する。ソース温度は１５０℃に設定する。
【０１５７】
比旋光度をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で記録する。旋光度は２５℃でＭｅＯＨ中、１％溶液で記録する。溶解性の問題があるため、分子によっては溶媒はＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯとする。
【０１５８】
融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５又は５４５Ｔｏｔｔｏｌｉ型融点測定器（ｆｕｓｉｏｎｏｍｅｔｒｅ）で測定するか（修正せずに）、又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７での開始温度で測定する。
【０１５９】
分取クロマトグラフ分離は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ、粒子径１５〜４０μｍ、参照番号１．１５１１１．９０２５で、Ｎｏｖａｓｅｐ軸方向圧縮カラム（８０ｍｍ内径）を用いて、７０〜１５０ｍｌ／分の流速で実施する。シリカゲルと溶媒混合物の量は個々の手順に記した通りである。
【０１６０】
分取キラルクロマトグラフ分離は、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで、低級アルコールとＣ５〜Ｃ８直鎖、分枝又は環状アルカンの種々の混合物を用い、自製の装置を用いて、±３５０ｍｌ／分で実施する。溶媒混合物は個々の手順に記した通りである。
【０１６１】
実施例では以下の略語を用いる：
ＡｃＯＥｔ            酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ            アセトニトリル
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ                Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
【０１６２】
表においては、立体化学的情報は、「立体配置」と表記した２つの欄に含まれる。２番目の欄は、化合物が不斉中心を有していないか（ａｃｈｉｒａｌ）、純粋な鏡像異性体（ｐｕｒｅ）、ラセミ化合物（ｒａｃ）であるか、或いは、２つの立体異性体の混合物（場合によって、等しくない割合で（ＭＩＸＴ）で）であるかどうかを示す。最初の欄は、「ＩＵＰＡＣ名称」欄で用いられているＩＵＰＡＣの番号付けにしたがって、認識されている中心についての立体化学配置を含む。数字だけの場合、その中心に両方の立体配置が存在することを示す。「Ｒ」又は「Ｓ」が後に続く数字は、その中心での既知の絶対立体配置を示す。「§」が後続する数字は、その中心において、１つだけでかつ未知である絶対立体配置で存在することを示す。その前にある文字（Ａ、Ｂ）は、同一構造の種々の鏡像異性体を識別するためである。
【実施例１】
【０１６３】
２−（５−インド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド２の合成
【化３５】
2006522041.tif 000036
【０１６４】
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド１を、Ｖａｌｅｎｔａら（Ｖａｌｅｎｔａ，Ｖ．；Ｈｏｌｕｂｅｃｋ，Ｊ．；Ｓｖａｔｅｋ，Ｅ．；Ｖａｌｃｈａｒ，Ｍ．；Ｋｒｅｊｃｉ，Ｉ．；Ｐｒｏｔｉｖａ，Ｍ．；Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９０年）、５５、２７５６〜２７６４頁）に記載の方法によって合成する。
【０１６５】
オキシインドール１（１ｇ、５．２５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中に溶解した。ＮＩＳ（１．３ｇ、５．７８ミリモル）を加えた後、ＴＦＡ（２１７μｌ、１．５７ミリモル）を加え、室温で１６時間反応させた。溶媒を蒸発させた後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液中で粉砕した。生成したベージュ色の固形物をろ過し、水及びエーテルで洗浄した。９０％ＥｔＯＨ水溶液から結晶化させた後、アセトニトリルから再結晶化させ、２−（５−インド−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド２を白色固形物として得た。
収率：１６６ｍｇ（１０％）。
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ、Ｍ＋）：３１６。
【実施例２】
【０１６６】
２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド３の合成
【化３６】
2006522041.tif 000037
【０１６７】
オキシインドール１（１．７７ｇ、９．３ミリモル）を９０％Ｈ２ＳＯ４（６ｍｌ）中に室温で溶解させ、攪拌しながらＮＣＳ（１．２４ｇ、９．３ミリモル）を徐々に加えた。２時間後、その混合物を冷水中に注加した。沈殿物を集め、水で数回洗浄し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。ＥｔＯＨから結晶化させた後、２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド３を白色固形物として得た。
収率：４７９ｍｇ（２３％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２２５／２２７。
ＭＰ：２２６℃。
【実施例３】
【０１６８】
２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド４の合成
【化３７】
2006522041.tif 000038
【０１６９】
実施例１に記載のようにして、２当量のＮＢＳを用いて２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド４を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収率：１２９ｍｇ（１０％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２５９／２６１。
【実施例４】
【０１７０】
２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド５の合成
【化３８】
2006522041.tif 000039
【０１７１】
ＴＦＡ（２０ｍｌ）中の２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド１（４００ｍｇ、２．１ミリモル）の攪拌溶液に発煙硝酸（１７０μｌ、２．７ミリモル）を１０分にわたって加えた。添加に続いて、氷浴を取り外し、混合物を室温で５分間攪拌し、次いで注意深く氷水中に注加した。沈殿物を集め、水でｐＨ７になるまで洗浄し、乾燥して粗固形物を得た。アセトニトリル／ＭｅＯＨの混合液中で結晶化させて２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド５を灰緑色の固形物として得た。
収率：１５０ｍｇ（３０％）。
ＭＳ（ＤＩＰ、Ｍ＋）：２３５。
【実施例５】
【０１７２】
２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド２４の合成
【化３９】
2006522041.tif 000040
【０１７３】
５．１  ５’−メチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン６の合成
５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（６ｇ、３７ミリモル）を１００ｍｌのＡｃＯＨ中に懸濁させた。その不均一な混合物を６０℃に加熱した。完全に可溶化させた後、１，２−エタンジチオール（３．１５ｍｌ、３７ミリモル）を加え、次いで純粋なＢＦ３・ＯＥｔ２（９．５ｍｌ、７５ミリモル）を滴下した。反応物を２５分攪拌し、その間に反応混合物は均一になった。室温で２０分後、水を加えて反応液をクエンチし、固形物を大量の水で数回洗浄し、空気乾燥して５’−メチルスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン６を茶色の固形物として得た。
収率：８．６５ｇ（９８％）。
ＭＳ（ＤＩＰ、Ｍ＋）：２３７。
【０１７４】
表１にまとめた化合物は同じ方法で合成することができる。
【０１７５】
【表１】
2006522041.tif 000041
【０１７６】
５．２  ２−［５’−メチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド１５の合成
化合物６（８ｇ、３３．７ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（８０ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃で冷却し、ＮａＨ（１．６２ｇ、３７．１３ミリモル、６０％分散液）を注意深く分割添加した。窒素の発生が停止したら、ブロモアセトアミド（５．６ｇ、３７．１３ミリモル）を加えた。３０分後、混合物を冷水に注加し、固形物をろ別し、水とヘキサンで洗浄した。粗生成物をアセトニトリル中で直接結晶化させて２−［５’−メチル−２’−オキソスピロ［１，３−ジチオラン−２，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル］アセトアミド１５を白色固形物として得た。
収率：４．８６ｇ（４９％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２９５。
【０１７７】
表２にまとめた化合物は同じ方法で合成することができる。
【０１７８】
【表２】
2006522041.tif 000042
【０１７９】
５．３  ２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド２４の合成
市販の溶液から水の４／５を除去した後、ラネーニッケルを、水性スラリーとして調製した。水性ラネーニッケル（１０ｍｌ）を、４０ｍｌの蒸留したＴＨＦ中の化合物１５（４．０６ｇ、１３．８ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温で強力にさらに攪拌した。薄層クロマトグラフィーで出発原料が検出されなくなったら、混合物をＴＨＦで希釈し、セライト充填層（Ｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄ）を通してろ過した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５、次いで９０／１０）で精製し、溶媒を蒸発させて２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド２４を白色固形物として得た。
収率：６９７ｍｇ（２１％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２０５。
【実施例６】
【０１８０】
２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド３２、３３及び３４の合成
【化４０】
2006522041.tif 000043
【０１８１】
６．１  ２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド２５の合成
６０％ＮａＨ（６．８５ｇ、０．１７モル）の分散液を、乾燥ＤＭＦ中の５−クロロインドール（２０ｇ、０．１３モル）の２５０ｍｌ氷冷溶液に加えた。室温で２０分間攪拌を続け、混合物を再び氷浴で冷却した。固体の２−ブロモプロパンアミド（２４．１ｇ、０．１５モル）を分割して加えた後、反応混合物を室温１時間３０分攪拌し、次いで冷水中に注加し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン５０／５０）で精製し、高純度の２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド２５を白色固形物として得た。
収率：１３．４５ｇ（４６％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２２３／２２５。
【０１８２】
表３にまとめた化合物は同じ方法で合成することができる。
【０１８３】
【表３】
2006522041.tif 000044
【０１８４】
６．２  ２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド３２の合成
ピリジニウムブロミドペルブロミド（３８．８ｇ、１１７ミリモル）を、室温で攪拌しているｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍｌ）中の２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド２５（１３ｇ、５８．４ミリモル）溶液に、分割して３０分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間混合し、次いで水に注加し、ＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を除いた後、水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。２−（３，３−ジブロモ−５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド３１が粗オイルとして得られ、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０１８５】
亜鉛粉末（２３．７１ｇ、０．５８モル）を、０℃で攪拌しているＡｃＯＨ（１１０ｍｌ）中の化合物３１（理論量：５８．４ミリモル）に加えた。１時間後、反応混合物をセライト充填層に通してろ過した。ろ液をＡｃＯＥｔと冷水で希釈した。ｐＨを７に調節して層分離を行った。水相をＡｃＯＥｔで再度抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮した。ベージュ色の固形物をＡｃＯＥｔ中で結晶化させて２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド３２を白色固形物として得た。
収率：２．５ｇ（１８％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２３９／２４１。
【０１８６】
化合物３２（２．５ｇ、１０．５ミリモル）を、キラルクロマトグラフィー（ＤＡＩＣＥＬ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ相、溶出液：５０／５０エタノール／ヘキサン）で、その鏡像異性体に分割させて鏡像異性体３３（最初に溶出）と３４（２番目に溶出）を白色固形物として得た。
化合物３３：
収率：９７７ｍｇ（３９％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２３９／２４１。
ＭＰ：１７１〜１７２℃。
化合物３４：
収率：９４１ｍｇ（３７％）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：２３９／２４１。
ＭＰ：１７１〜１７２℃。
【実施例７】
【０１８７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−アセトアミド８５の合成
【化４１】
2006522041.tif 000045
【０１８８】
７．１  エチル（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート５８の合成
エステル５８を、実施例６で述べた方法を用いて５−クロロインドールとブロモ酢酸エチル（ブロモ−アセトアミドの代わりに）から得た。
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ、Ｍ＋）：２５３／２５５。
【０１８９】
７．２  （５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸５９の合成
２口フラスコ中で、エチル（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート５８（０．１ｇ、０．３９ミリモル）を室温でＨＣｌ水溶液（６Ｍ、２ｍｌ）中で終夜攪拌し、ＴＬＣによって出発原料が消失するまで８０℃で加温した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を冷水で洗浄して（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸５９（７４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：２２５／２２７（ＭＨ＋）。
【０１９０】
７．３  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−アセトアミド８５の合成
１ｍｌのポリプロピレンバイアル中で、１／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ混合物中の（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸５９の３００μｌの０．１５Ｍストック溶液を、Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ’−メチルポリスチレン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから、ローディング：１．９ミリモル／ｇ、３５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−メチル−ポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔから、ローディング：３．４９ミリモル／ｇ、２５．４ｍｇ）に加え、次いで４−ｔｅｒｔブチル−アニリン（０．０４４ミリモル、６．６ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０時間渦巻攪拌させ、ＤＭＦ（４００μｌ）でクエンチさせた。懸濁液を沈降させ、液体を真空下で濃縮してＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−アセトアミド８５（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ、ＭＨ＋）：３５７／３５９。
【０１９１】
表４に示した化合物は上記方法の１つによって調製することができる。
【０１９２】
合成中間体２−（７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドも上記方法の１つによって調製することができる。
【０１９３】
【表４−１】
2006522041.tif 000046
【表４−２】
2006522041.tif 000047
【表４−３】
2006522041.tif 000048
【表４−４】
2006522041.tif 000049
【表４−５】
2006522041.tif 000050
【表４−６】
2006522041.tif 000051
【表４−７】
2006522041.tif 000052
【実施例８】
【０１９４】
ＬＢＳ結合アッセイ。
［ＬＢＳはレベチラセタム結合部位（Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ）を表す。ｃｆ．Ｍ．Ｎｏｙｅｒら．、Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５年）、２８６、１３７〜１４６頁］
【０１９５】
平衡にある、単一濃度の放射性リガンドと、種々の濃度の標識化していない試験物質との結合を測定して、化合物の阻害定数（Ｋｉ）を競争的結合実験で測定する。放射性リガンドの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度をＩＣ５０と称する。平衡解離定数ＫｉはＩＣ５０に比例し、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式を用いて計算する（ＣｈｅｎｇＹ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７２年）、２２、３０９９〜３１０８頁）。
【０１９６】
濃度範囲は、通常異なるステップ（０．３〜０．５ｌｏｇ）で６ｌｏｇ単位を含む。アッセイは１回又は２回実施し、各Ｋｉの測定は試験物質の２つの異なるサンプルについて行う。
【０１９７】
２００〜２５０ｇのオスのＳＤラットの大脳皮質を、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓホモゲナイザー（１，０００ｒｐｍで１０ストローク；Ｂｒａｕｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、２０ミリモル／ｌ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２５０ミリモル／１スクロース（緩衝液Ａ）中でホモゲナイズする。すべての操作は４℃で実施する。ホモジネートを３０，０００×ｇで１５分間遠心分離する。得られた粗膜ペレットを５０ミリモル／ｌ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（緩衝液Ｂ）中で再懸濁し、３７℃で１５分間インキュベートし、３０，０００×ｇで１５分間遠心分離して同じ緩衝液で２回洗浄する。最終ペレットを、１５〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲のタンパク質濃度で緩衝液Ａ中で再懸濁し、液体窒素中に保存する。
【０１９８】
膜（１５０〜２００μｇのタンパク質／アッセイ）を、２ミリモル／ｌのＭｇＣｌ２、１０−９〜２．１０−９モル／ｌの［３Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド及び濃度を増大させて変えた試験物質を含む０．５ｍｌの５０ミリモル／ｌ  トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で４℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）は、本質的に受容体すべてに結合するある濃度の標準物質（例えば１０−３モル／１レベチラセタム）の存在下で観察される残留結合と定義する。膜結合した放射性リガンドとフリーの放射性リガンドとを、非特異的結合を減少させるために０．１％ポリエチレンイミンと１０−３モル／１レベチラセタム中に事前浸漬させたガラス繊維フィルター（ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｃ又はＧＦ／Ｂ；ＶＥＬ、Ｂｅｌｇｉｕｍと同等）を通して迅速ろ過して分離する。サンプルとフィルターを、少なくとも６ｍｌの５０ミリモル／ｌ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で濯ぐ。ろ過手順は全体でサンプル当たり１０秒間を超えない。フィルター上に捕捉された放射性活性を、β−カウンタ（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ１９００若しくはＴｏｐＣｏｕｎｔ９２０６、Ｃａｍｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ、Ｂｅｌｇｉｕｍ、又は他の任意の同等なカウンタ）での液体シンチレーションでカウントする。データ分析を、コンピュータ化された非線形カーブフィッティング法で、質量の法則に従う、非依存性で非相互作用性の受容体の集合を仮定した、複数の結合モデルを説明する一連の方程式を用いて実施する。
【実施例９】
【０１９９】
音感受性マウスの動物モデル。
この試験の目的は、音感受性マウスで、反射性発作を有する遺伝性動物モデルでの化合物の抗痙攣性効力を評価することである。原発性全身てんかんのこのモデルにおいては、発作は電気的刺激又は化学的刺激なしで惹起され、その発作のタイプは少なくとも部分的には臨床的現象がヒトで起こる発作と類似している（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．＆Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９９８年）、２、１４５〜１８１頁；ＢｕｃｈｈａｌｔｅｒＪ．Ｒ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３年）、３４、Ｓ３１〜Ｓ４１）。
【０２００】
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ）のＤｒ．Ｌｅｈｍａｎｎによって最初に選択され、１９７８年以来ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｃｔｏｒ畜産ユニットで育成されたＤＢＡ系統に由来するオス又はメスの遺伝的に音声に敏感なマウス（１４〜２８ｇ；Ｎ＝１０）を使用する。実験設計は複数のグループ、すなわち、媒体コントロールを受ける１つのグループと、試験化合物の種々の投与量のその他のグループとからなる。化合物を、聴覚原性発作の誘発の６０分前に腹腔内に投与する。投与する用量は、一般に１．０×１０−５モル／ｋｇ〜１．０×１０−３モル／ｋｇの範囲で対数的な順序を有している。しかし必要なら、それより低いか高い用量も試験される。
【０２０１】
試験のために、動物を音声減衰チャンバー中の小さいケージに、ケージ当たりマウス１匹を入れる。３０秒間の順応期間の後、各ケージの上方に配置した拡声器で３０秒間音響刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）を与える。この区間の間、マウスを観察すると３つの発作活動のフェーズ、すなわち粗暴な走行、間代性及び強直性の痙攣の存在が認められる。粗暴な走行、間代性及び強直性の痙攣のそれぞれから、防御されたマウスの割合を計算する。
【０２０２】
活性化合物については、ＥＤ５０値、すなわち対照グループに対して５０％の防御をもたらす用量を９５％の信頼限界とあわせて、発作活動の３つの各フェーズについての、防御されたマウスの割合のＰｒｏｂｉｔ分析（ＳＡＳ／ＳＴＡＴ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ｖｅｒｓｉｏｎ６．０９、ＰＲＯＢＩＴ手順）を用いて計算した。
【国際調査報告】
2006522041.tif 000068
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2006522041.tif 000070
2006522041.tif 000071
2006522041.tif 000072