(57)【要約】本発明は、少なくとも１種類の活性物質を用いる経皮または経粘膜投与用の新規な医薬組成物であって、特に皮膚吸収促進剤としての脂肪酸、少なくとも１種類のアルコール系媒体および前記医薬組成物中の前記脂肪酸を安定化させることができる安定剤を含む組成物に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の活性物質の経皮または経粘膜投与用の医薬組成物であって、
皮膚吸収促進剤としての少なくとも１種類の脂肪酸、少なくとも１種類のアルコール系媒体、および当該医薬組成物中の前記脂肪酸を安定化させることができる少なくとも１種類の安定剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記脂肪酸が、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
脂肪酸の含有量が０．１％〜２０％、好ましくは０．２％〜１０％、さらに好ましくは０．５％〜５％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記安定剤が、緩衝剤および／または前記脂肪酸のエステルからなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｐＨが４〜１０、好ましくは５〜９、さらに好ましくは６〜８である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記緩衝剤が、
−リン酸緩衝剤（例えば、リン酸二または一ナトリウム）、クエン酸緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム）、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの塩基性化または塩基性緩衝剤（好ましくは炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの混合物）、あるいは
−トリス緩衝剤などの中性緩衝剤（好ましくはリン酸緩衝剤）
からなる群から選択される請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
緩衝剤の含有量が１％〜８０％、好ましくは５％〜７０％、さらに好ましくは１０％〜５０％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸エステルが、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸エチル、ドデカン酸エチル、リノール酸エチルおよびリノレン酸エチルからなる群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脂肪酸エステルの含有量が０．１％〜１０％、好ましくは０．２％〜５％、さらに好ましくは０．５％〜２．５％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アルコール系媒体が、エタノールおよび／またはイソプロパノールからなる群から選択され、好ましくはエタノールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アルコール系媒体の含有量が１０％〜９０％、好ましくは２０％〜８０％、さらに好ましくは４０％〜７０％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
好ましくはグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される共溶媒をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
共溶媒の含有量が０．５％〜２０％、好ましくは１％〜１０％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ゲル、液剤、クリーム、ローション、乳剤、軟膏剤、エーロゾル剤または貼付剤の形態、好ましくはゲルまたは液剤の形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ゲルの形態であり、
ゲル化剤の含有量が０．２％〜３０％、好ましくは０．５％〜１０％、さらに好ましくは０．３％〜５％であり、これらのパーセントが製剤１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ゲル化剤が、カルボマー類、非前中和アクリルポリマー類、セルロース誘導体、ポロキサマー類、ポロキサミン類、キトサン、デキストラン、ペクチン類、天然ゴム類およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはカルボマー類および／またはセルロース誘導体、さらに好ましくはカルボポール（登録商標）９８０および／またはヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに中和剤を含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記中和剤が、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノールおよびトロメタミン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはトリエタノールアミンおよび／またはトロメタミンである請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記中和剤／ゲル化剤の比が、１０／１〜０．１／１、好ましくは７／１〜０．５／１、さらに好ましくは４／１〜１／１である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記活性物質が、エストロゲン類、プロゲスチン類、アンドロゲン類、抗エストロゲン類および抗アンドロゲン類、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
活性物質の含有量が０．０１％〜５％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種類の活性物質の経皮または経粘膜投与用の新規な医薬組成物であって、特に皮膚吸収促進剤としての脂肪酸ならびにこの医薬組成物中で前記脂肪酸を安定化させることができる安定剤を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
特に肝臓での高レベルの代謝「初回通過効果」または高レベルの胃腸内の分解のいずれかに関連する様々な理由のために、ある種の活性物質が経口投与に適さないことがよく知られている。
【０００３】
そこで、これらの欠点を回避するために、経皮または経粘膜製剤が開発されてきた。
【０００４】
具体的には、経皮または経粘膜投与用の医薬組成物には、肝臓による活性物質の代謝の問題がないこと、活性物質の胃での分解がないこと、長期間にわたって活性成分が連続的に放出される貯蔵効果の可能性という経口製剤に勝る利点がいくつかある。しかしながら、その組成物は、活性物質の皮膚通過に関して問題を有する場合がある。
【０００５】
実際には、活性物質は全てが同様に皮膚障壁を通って拡散するとは限らない。この拡散は、分子の化学的および物理化学的特性に依存している。
【０００６】
活性物質のこの皮膚通過を促進するために、経皮または経粘膜製剤には「皮膚吸収促進剤」として知られる特定の分子を含有させることができる。この名称は、皮膚または粘膜を通過する活性成分の可逆的拡散を促進する全ての分子、ならびに媒体と表皮もしくは粘膜の角質層との間の活性成分の分配を促進する全ての可溶化剤に与えられるものである。経皮または経粘膜製剤で一般に使用される吸収促進剤の種類の一つが脂肪酸類である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、出願人は、これらの脂肪酸を含む含水アルコール組成物が化学的に安定ではないことを明らかにした。具体的には、脂肪酸自身の「酸性」官能基のため、そしてアルコールが存在することで、その脂肪酸は有機化学の法則に従ってエステル化反応を受ける。従って、例えば、オレイン酸はエタノールの存在下にオレイン酸エチルに変換される。
【０００８】
しかしながら、医薬品は、販売前にある程度の期間にわたって保管される場合が多いことから、患者の健康上の安全性が保証されるように、その組成が変化しないことが非常に重要である。従って、いかなる医薬品も、高い安定性を示さなければならない。すなわち、その組成が時間とともに変化するものであってはならない。医薬組成物の安定性は、活性薬剤の生物学的利用能、医薬組成物の効力ならびに患者における医薬品の許容性および無害性に関しての一貫性を保証するものである。
【０００９】
従って、ゲルまたは含水アルコール溶液では、活性物質の皮膚吸収促進剤として作用する脂肪酸の感知できるだけの分解がある場合、それによって、活性物質の生物学的利用能、従ってその効力がかなり変化する可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本願人は、アルコール系媒体中での脂肪酸の安定性というこの問題を解決するため、満足できる安定性を得るため、広範囲の試験および研究を行ってきた。
【００１１】
そうして本願人は、医薬組成物の製造時に、緩衝剤を加えること、および／または、少量の対応する酸のエステルを加えることによって、その医薬組成物中の脂肪酸を安定化させることが可能であることを見出した。
【００１２】
そこで、本発明は、少なくとも１種類の活性物質の経皮または経粘膜投与用の医薬組成物であって、皮膚吸収促進剤としての少なくとも１種類の脂肪酸、少なくとも１種類のアルコール系媒体、およびこの医薬組成物中で前記脂肪酸を安定化させることができる少なくとも１種類の安定剤を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の文脈において、「安定な」という用語は、定性的および定量的組成、ならびに物理的、化学的および生物学的特性が、所定の温度および湿度条件下で経時的に、すなわち２５℃／６０％ＲＨで３年間、３０℃／６５％ＲＨで１年間および／または４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間にわたって有意な変化を起こさない医薬組成物を意味する。
【００１４】
「有意な変化」という用語は、全ての定性的および／または定量的変化、また化学的、物理的または生物学的試験（数値的限界、間隔その他の関連する測定値）に関して用いられる分析法で定義される合格基準を外れる物理的、化学的および生物学的特性の全ての変化を意味する。
【００１５】
本発明による医薬組成物に含まれる皮膚吸収促進剤は、好ましくは、飽和および不飽和脂肪酸からなる群から選択される。
【００１６】
それは、好ましくは、炭素原子１０〜１８個を含む長鎖脂肪族脂肪酸である。この脂肪酸は、カプリン酸（１０：０）、ラウリン酸（１２：０）、ミリスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：０）、ステアリン酸（１８：０）、オレイン酸（１８：１）、パルミトレイン酸（１６：１）、リノール酸（１８：２）およびリノレン酸（１８：３）からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明による医薬組成物中の脂肪酸の含有量は、有利には０．１％〜２０％、好ましくは０．２％〜１０％、さらに好ましくは０．５％〜５％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００１８】
しかしながら、本明細書においては、本発明による医薬組成物が脂肪酸と組み合わせて他の皮膚吸収促進剤を含むことができることが明瞭に示されている。
【００１９】
安定剤は、緩衝剤および／または皮膚吸収促進剤として医薬組成物中に存在する脂肪酸に対応する脂肪酸エステルからなる群から選択される。
【００２０】
それらが本発明による医薬組成物中に存在する場合、緩衝剤によって、有利に、前記組成物のｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９、さらに好ましくは６〜８に維持することができる。
【００２１】
本発明による医薬組成物の緩衝剤の含有量は、有利には１％〜８０％、好ましくは５％〜７０％、さらに好ましくは１０％〜５０％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００２２】
本発明による医薬組成物の好ましい一実施形態によれば、緩衝剤は、
−リン酸緩衝剤（例えば、リン酸二または一ナトリウム）、クエン酸緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム）、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの塩基性化または塩基性緩衝剤（炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの混合物が好ましい）、または
−トリス緩衝剤などの中性緩衝剤（好ましくはリン酸緩衝剤）
からなる群から選択される。
【００２３】
本発明による医薬組成物の別の実施形態によれば、使用される飽和または不飽和脂肪酸エステルは、前記組成物中に含まれるものと同じ脂肪酸と前記組成物中に含まれるものと同じアルコールとの反応から生じるであろうものである。従って、その脂肪酸エステルは、好ましくはオレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸エチル、ドデカン酸エチル、リノール酸エチルおよびリノレン酸エチルからなる群から選択される。
【００２４】
本発明による医薬組成物中に安定剤として加えられる脂肪酸エステルの含有量は、有利には０．１％〜１０％、好ましくは０．２％〜５％、さらに好ましくは０．５％〜２．５％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００２５】
本発明による医薬組成物はまた、アルコール型の非水系媒体も含む。このアルコール系媒体は、製剤の全ての成分、特に脂肪酸およびそれの考えられるエステルを溶解することができるものでなければならない。好ましくは、アルコール系媒体は、エタノールおよび／またはイソプロパノールから選択することができる。しかしながら、皮膚と接触すると急速に蒸発することで、活性成分の経皮通過に有効に寄与することから、エタノールが本発明による好ましい媒体を代表するものである。
【００２６】
アルコールの含有量は、有利には１０％〜９０％、好ましくは２０％〜８０％、さらに好ましくは４０％〜７０％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００２７】
本発明による医薬組成物は、水系媒体も含むことができる。水系媒体は、製剤中に含まれる親水性分子を溶解させることを可能にし、また、角質層に向かう製剤の親油性分子の拡散を促進する。それは、非水系溶媒と二元媒体を形成する。
【００２８】
水系媒体は、好ましくは水である。その含有量は１％〜８０％、好ましくは１０％〜７０％、さらに好ましくは２０％〜６０％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００２９】
本発明による医薬組成物はまた、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの多価アルコール類またはポリグリコール類などの共溶媒を含むこともでき、その含有量は０．５％〜２０％、好ましくは１％〜１０％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。共溶媒によって、活性物質の溶解度を高めることができる。
【００３０】
本発明による医薬組成物は、ゲル、液剤、クリーム、ローション、乳剤、軟膏剤、エーロゾル剤または貼付剤の形態であることができる。
【００３１】
それは、好ましくは、ゲルまたは液剤の形態である。
【００３２】
本発明による医薬組成物がゲルの形態である場合、それはゲル化剤も含む。
【００３３】
有利には、そして使用されるゲル化剤の種類に応じて、ゲル化剤の含有量は０．２％〜３０％、好ましくは０．５％〜１０％、さらに好ましくは０．３％〜５％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００３４】
カルボポール（Carbopol）９８０または９４０ＮＦ、９８１または９４１ＮＦ、１３８２または１３８２ＮＦ、５９８４、２９８４または９３４ＮＦ、ペムレン（Pemulen）ＴＲ１ＮＦまたはＴＲ２ＮＦ、ウルトレッツ（Ultrez）、シンタレン（Synthalen）ＣＲ、非前中和アクリル系ポリマー類などのカルボマー類またはポリアクリル酸類；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）などのセルロース誘導体；ルトロール（Lutrol）Ｆグレード６８または１２７などのポロキサマー類またはポリエチレン・ポリプロピレン共重合体類、ポロキサミン類あるいはキトサン、デキストラン、ペクチン類および天然ゴム類などの他のゲル化剤を単独で、または組み合わせて、本発明による医薬組成物のゲル化剤として用いることができる。
【００３５】
これらのゲル化剤は、本発明による製剤の粘度を高めることを可能にし、また、可溶化剤としても作用し得る。
【００３６】
カルボポール（登録商標）９８０および／またはヒドロキシプロピルセルロースが、本発明の文脈では特に好ましい。
【００３７】
ゲル化剤の選択は、本発明によって定義される組成物のｐＨならびに所望の粘度に応じて行われる。
【００３８】
本発明による医薬組成物の別の有利な実施形態によれば、ある種のゲル化剤、特には非前中和アクリル系ポリマー類の存在下では、それは中和剤を含むことができる。そして、中和剤／ゲル化剤の比は、１０／１〜０．１／１、好ましくは７／１〜０．５／１、さらに好ましくは４／１〜１／１である。
【００３９】
中和剤は、ポリマーの存在下で、それが媒体に可溶な塩を形成するように選択される。
【００４０】
中和剤はまた、充填剤の中和およびポリマー塩の形成時におけるポリマー鎖の至適な膨張を得ることができるようにも選択される。
【００４１】
本発明によれば、トリエタノールアミンおよび／またはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）が、カルボポール（登録商標）９８０の存在下で中和剤として好ましく用いられる。それによって、本発明による医薬組成物の至適な粘度を得ることもできる。
【００４２】
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニンまたはアミノメチルプロパノールなどの他の中和剤を、本発明による医薬組成物で用いることができる。中和剤は、当業者には公知の方法で、使用されるゲル化剤の種類に応じて選択される。
【００４３】
本発明による医薬組成物中に存在する活性物質は、有利にはエストロゲン類、プロゲスチン類、アンドロゲン類、抗エストロゲン類および抗アンドロゲン類あるいはそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００４４】
活性物質の含有量は、有利には０．０１％〜５％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００４５】
抗エストロゲン類は、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、クエン酸タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェンおよびラロキシフェンからなる群から選択することができる。
【００４６】
アンドロゲン類は、天然アンドロゲン、テストステロン、およびメチルテストステロンなどのその半天然もしくは合成誘導体；デヒドロエピアンドロステロンまたはＤＨＥＡなどのテストステロンの生理的前駆体、あるいは硫酸ＤＨＥＡなどのプラステロンおよびその誘導体、Δ−４−アンドロステンジオンおよびその誘導体；５−α−レダクターゼ類の酵素作用後に得られるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などのテストステロン代謝物；あるいはチボロンなどのアンドロゲン型効果を有する物質からなる群から選択することができる。
【００４７】
抗アンドロゲン類は、酢酸シプロテロンおよびメドロキシプロゲステロンなどのステロイド系化合物、あるいはフルタミド、ニルタミドまたはビカルタミドなどの非ステロイド系化合物からなる群から選択することができる。本発明による医薬組成物中の活性物質は、好ましくはプロゲスチン、エストロゲンまたはそれら２つの組合せである。
【００４８】
有利には、本発明による医薬組成物で用いられるプロゲスチン（類）は、天然プロゲスチン類、プロゲステロンまたはそのエステル型誘導体、ならびに１型、２型もしくは３型の合成プロゲスチンからなる群から選択することができる。第１の群には、プロゲステロンまたは合成プロゲスチン１類（ＳＰ１）（プレグナン類）と同様の分子が含まれ、例えばプロゲステロン異性体（レトロプロゲステロン）、メドロゲステロンおよびノルプロゲステロン誘導体（デメゲストンまたはプロメゲストン）などがある。第２の群には、１７α−ヒドロキシ−プロゲステロン誘導体類または合成プロゲスチン２類（ＳＰ２）（プレグナン類）が含まれ、例えば酢酸シプロテロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンなどがある。第３の群には、ノルステロイド類または合成プロゲスチン３類（ＳＰ３）、（エストラン類またはノル−アンドロスタン類）が含まれる。それらは、１９-ノルテストステロン誘導体、例えばノルエチンドロンである。この群にはまた、これらのノル−アンドロスタン類またはエストラン類から誘導され、Ｃ１８位にメチル基を有し、Ｃ１３位にエチル基を有するゴナン型の分子も含まれる。言及できる例には、ノルゲスチメート、デソゲストレル（３−ケトデソゲストレル）またはゲストデンなどがある。
【００４９】
プロゲスチンとアンドロゲンの両方の活性を有するチボロンも、有利に、本発明による医薬組成物において選択することができる。
【００５０】
本発明による医薬組成物で使用されるエストロゲン（類）は、有利には天然エストロゲン類：１７β-エストラジオール、エストロン、ウマ抱合エストロゲン類、エストリオールおよび植物エストロゲン類；半天然エストロゲン類：吉草酸エストラジオール；または他の合成エストロゲン類：エチニル−エストラジオールからなる群から選択することができ、好ましくは１７β−エストラジオールである。
【００５１】
本発明による医薬組成物の有利な一実施形態によれば、プロゲスチン含有量は０．０１％〜５％、好ましくは０．０２％〜３％、さらに好ましくは０．０３％〜１％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【００５２】
本発明による医薬組成物の別の特定の実施形態によれば、エストロゲン含有量は０．０１％〜５％、好ましくは０．０２％〜３％、さらに好ましくは０．０３％〜２％であり、これらのパーセントは医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表したものである。
【実施例】
【００５３】
以下に記載の実施例を参照することで、本発明についての理解が深まるであろう。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５４】
実施例１：オレイン酸を含むゲルの不安定性
表Ｉに示した組成を有する第１群のゲルについて、安定性試験を行う。
【００５５】
本発明によるゲルの製造は、以下のように行う。
【００５６】
２つの活性成分、エストラジオール（Diosynth）およびプロゲステロン（Xianming）を含む処方Ｅ７６０によって製造されるゲル４０ｋｇの場合、
−９５°エタノール２６０００ｇを、８００ミリバールの減圧下に、コルマ（Koruma）ミキサー槽に導入する。
【００５７】
−次に、プロピレングリコール２０００ｇおよびオレイン酸１２００ｇを、攪拌せずに、槽の頂部から続けて投入する。ターボミキサー２０００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも５分間攪拌する。
【００５８】
−エストラジオール２４．８ｇを加える。その後、ターボミキサー２０００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を１５分間混和する。
【００５９】
−プロゲステロン８００ｇを加える。その後、ターボミキサー２０００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を１５分間混和する。
【００６０】
−ターボミキサー１５００ｒｐｍで、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦ  ４００ｇを８００ミリバールの減圧下に導入する。
【００６１】
−ターボミキサー１５００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも１０分間攪拌する。
【００６２】
−次に、ドクターブレード４０ｒｐｍとして、８００ミリバールの減圧下に、総量４００００ｇを得るのに十分な量の純水を加える。
【００６３】
−ターボミキサー１５００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも１０分間攪拌する。
【００６４】
−ターボミキサーのスイッチを切る。
【００６５】
−１００ミリバールの減圧を約２分間かける。
【００６６】
−ドクターブレード１０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも１０分間緩やかに攪拌する。
【００６７】
他の製剤は、各種成分の量を表Ｉに従って変えながら、同様にして調製する。
【００６８】
室温（２５℃）および相対湿度６０％で、０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月および１８ヶ月保管した後（プラシーボについては、０ヶ月、１ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１４ヶ月および２０ヶ月保管した後）に、ガスクロマトグラフィーまたは電位差測定法（および電位差測定法）によって、オレイン酸含有量およびオレイン酸エチル含有量をそれぞれ測定した。
【００６９】
結果を表ＩＩおよび表ＩＩＩに示す。
【００７０】
これらの表に示した規格あるいは標準は、最初の理論値に対して±５％である設定された合格基準に相当する。この許容範囲を外れた値はいずれも、不適合と見なされ、「有意な」変化に相当する。そのような値には、表中では下線を付けてある。
【００７１】
【表１】
2006518359.tif 000002
加速エージング試験も、温度４０℃および相対湿度７５％で、０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月および１８ヶ月保存した同じゲルで行った。そして、オレイン酸含有量およびオレイン酸エチル含有量を、同じ時点で前述の方法に従って測定した。結果を表ＩＶに示す。
【００７２】
エージング中、全てのゲルでオレイン酸の有意なエステル化が認められる。生成したオレイン酸エチルの含有量およびエステル化の速度は、開始時のオレイン酸のパーセントが高いほど、そして温度および湿度条件が高いほど（２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨとの差）、それに比例して高くなる。
【００７３】
このオレイン酸のエステル化から、特殊医薬品の完全性に関係する下記の２つの大きな懸念が生じる。
【００７４】
−オレイン酸エチルがアルコールにわずかに溶けるために、ゲル中で望ましくないエマルジョンが生じる可能性がある。
【００７５】
−オレイン酸は皮膚吸収促進剤としての役割があるという理由で選択したものであることから、その含有量が低下することで、活性物質の皮膚通過に対して有害な影響が生じる。
【００７６】
【表２】
2006518359.tif 000003
【００７７】
【表３】
2006518359.tif 000004
【００７８】
【表４】
2006518359.tif 000005
実施例２：オレイン酸を含むゲルの不安定性、および本発明によるそれの安定化
表Ｖに示した組成を有する第２群のゲルについて、安定性試験を行った。
【００７９】
本発明によるゲルの製造は、以下のように行う。
【００８０】
−具体的には、２つの活性成分、エストラジオール（Diosynth）およびプロゲステロン（Xianming）を含む処方Ｅ８４４によって製造されるゲル３０ｋｇの場合、
−９５°エタノール１９５００ｇを、８００ミリバールの減圧下に、コルマ（Koruma）ミキサー槽に入れる。
【００８１】
−次に、プロピレングリコール１５００ｇおよびオレイン酸１５００ｇを、攪拌せずに、槽の頂部から続けて投入する。ターボミキサー２０００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも５分間攪拌する。
【００８２】
−エストラジオール１８．６ｇを加える。次に、ターボミキサー２０００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を１５分間攪拌する。
【００８３】
−プロゲステロン６００ｇを加える。その後、ターボミキサー２０００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を１５分間攪拌する。
【００８４】
−ターボミキサー１５００ｒｐｍで、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＦ  ３００ｇを８００ミリバールの減圧下に導入する。
【００８５】
−ターボミキサー１５００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも１０分間攪拌する。
【００８６】
−次に、ドクターブレード４０ｒｐｍとして、８００ミリバールの減圧下に、３００００ｇとするのに十分な量の純水を加える。
【００８７】
−ターボミキサー１５００ｒｐｍおよびドクターブレード４０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも１０分間攪拌する。
【００８８】
−ターボミキサーのスイッチを切る。
【００８９】
−１００ミリバールの減圧を約２分間かける。
【００９０】
−ドクターブレード１０ｒｐｍとして、混合物を少なくとも１０分間緩やかに攪拌する。
【００９１】
他の製剤Ｅ８４５〜Ｅ８５４は、導入した化合物の量を表Ｖに従って変えながら、同様にして調製した。
【００９２】
サンプルＥ８５８〜Ｅ８６５は、ｐＨ１０．７の炭酸／重炭酸緩衝剤を含む。この緩衝剤は、本発明によるゲルの製造時に純水に代えて加えるものである。それは、以下の方法で調製した。
【００９３】
−０．２Ｍの無水Ｎａ２ＣＯ３の純水溶液、すなわち２１．２ｇ／Ｌ（溶液Ａ）を調製した。
【００９４】
−０．２ＭのＮａＨＣＯ３の純水溶液、すなわち１６．８ｇ／Ｌ（溶液Ｂ）を調製した。
【００９５】
−そして、溶液Ａ  ２１．３ｍＬを溶液Ｂ  ３．８ｍＬに加え、水を加えて１００ｍＬとした。得られた溶液は、試験Ｅ８５８〜Ｅ８６５で用いた緩衝液に相当する。この緩衝液のｐＨは１０．７である。
【００９６】
これらの表に示した規格あるいは標準は、最初の理論値に対して±５％である設定された合格基準に相当する。この許容範囲を外れた値はいずれも、不適合と見なされ、「有意な」変化に相当する。そのような値には、表中では下線を付けてある。
【００９７】
ゲルを、２５℃および相対湿度６０％、ならびに４０℃および相対湿度７５％（加速エージング）で保存した。０ヶ月、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月で、前述の方法に従って、オレイン酸含有量およびオレイン酸エチル含有量を測定した。結果を表ＶＩ（２５℃／６０％ＲＨ）および表ＶＩＩ（４０℃／７５％ＲＨ）に示す。
【００９８】
これらの分析から、ｐＨ１０．７の炭酸／重炭酸緩衝剤を用いることによって、オレイン酸のオレイン酸エチルへのエステル化が有意に減少することがわかる。
【００９９】
【表５】
2006518359.tif 000006
【０１００】
【表６】
2006518359.tif 000007
【０１０１】
【表７】
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【０１０２】
【表８】
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【０１０３】
【表９】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年12月6日(2004.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の活性物質の経皮または経粘膜投与用の医薬組成物であって、
活性物質の含有量が０．０１％〜５％であり、このパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものであり、
皮膚吸収促進剤としての少なくとも１種類の脂肪酸、少なくとも１種類のアルコール系媒体、および当該医薬組成物中の前記脂肪酸を安定化させることができる少なくとも１種類の安定剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記脂肪酸が、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
脂肪酸の含有量が０．１％〜２０％、好ましくは０．２％〜１０％、さらに好ましくは０．５％〜５％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記安定剤が、緩衝剤および／または前記脂肪酸のエステルからなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｐＨが４〜１０、好ましくは５〜９、さらに好ましくは６〜８である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記緩衝剤が、
−リン酸緩衝剤（例えば、リン酸二または一ナトリウム）、クエン酸緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム）、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどの塩基性化または塩基性緩衝剤（好ましくは炭酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの混合物）、あるいは
−トリス緩衝剤などの中性緩衝剤（好ましくはリン酸緩衝剤）
からなる群から選択される請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
緩衝剤の含有量が１％〜８０％、好ましくは５％〜７０％、さらに好ましくは１０％〜５０％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記脂肪酸エステルが、オレイン酸エチル、オレイン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸エチル、ドデカン酸エチル、リノール酸エチルおよびリノレン酸エチルからなる群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脂肪酸エステルの含有量が０．１％〜１０％、好ましくは０．２％〜５％、さらに好ましくは０．５％〜２．５％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アルコール系媒体が、エタノールおよび／またはイソプロパノールからなる群から選択され、好ましくはエタノールである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アルコール系媒体の含有量が１０％〜９０％、好ましくは２０％〜８０％、さらに好ましくは４０％〜７０％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
好ましくはグリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される共溶媒をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
共溶媒の含有量が０．５％〜２０％、好ましくは１％〜１０％であり、これらのパーセントが医薬組成物１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ゲル、液剤、クリーム、ローション、乳剤、軟膏剤、エーロゾル剤または貼付剤の形態、好ましくはゲルまたは液剤の形態である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ゲルの形態であり、
ゲル化剤の含有量が０．２％〜３０％、好ましくは０．５％〜１０％、さらに好ましくは０．３％〜５％であり、これらのパーセントが製剤１００ｇに対して重量基準で表されたものである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ゲル化剤が、カルボマー類、非前中和アクリルポリマー類、セルロース誘導体、ポロキサマー類、ポロキサミン類、キトサン、デキストラン、ペクチン類、天然ゴム類およびそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはカルボマー類および／またはセルロース誘導体、さらに好ましくはカルボポール（登録商標）９８０および／またはヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
さらに中和剤を含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記中和剤が、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、アルギニン、アミノメチルプロパノールおよびトロメタミン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはトリエタノールアミンおよび／またはトロメタミンである請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記中和剤／ゲル化剤の比が、１０／１〜０．１／１、好ましくは７／１〜０．５／１、さらに好ましくは４／１〜１／１である請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記活性物質が、エストロゲン類、プロゲスチン類、アンドロゲン類、抗エストロゲン類および抗アンドロゲン類、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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