(57)【要約】本発明は、薬理活性を有する新規ベンジルオキシ誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに神経および精神疾患の治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006512404.tif 000084
［式中：
Ｒ１は式（Ａ）の基：
【化２】
2006512404.tif 000085
（式中、Ｒ４ａはＣ１−６アルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ５ａは水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリルを表し、
ここでＲ５ａは同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキルまたは基ＮＲ１５ａＲ１６ａ、−ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ、−ＮＲ１５ａＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１５ａＳＯ２Ｒ１６ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ａＲ１６ａ（ここで、Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表すか、あるいはそれらが結合している窒素と共に窒素含有ヘテロシクリル基を形成してもよい）からなるグループから選択され；；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、２または３であり、あるいはここでｐが２を表す場合、前記Ｒ４ａ基はかわりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよい）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｂ）の基：
【化３】
2006512404.tif 000086
（式中、ＮＲ４ｂＲ５ｂはＮ−結合ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘｂ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘｂ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘｂ−ヘテロシクリル基を表し；
ここで前記のＮＲ４ｂＲ５ｂのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基−ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、−ＣＯＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、−ＮＲ１５ｂＣＯＲ１６ｂ、−ＮＲ１５ｂＳＯ２Ｒ１６ｂもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ（ここでＲ１５ｂおよびＲ１６ｂは独立して水素または１−６アルキルを表す）からなるグループから選択され；
Ｘｂは結合、ＣＯ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表す）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｃ）の基：
【化４】
2006512404.tif 000087
（式中、Ｒ４ｃはＣ１−６アルキル、ＯＨ、アリールまたはヘテロシクリルを表し、ここで前記アリールおよびヘテロシクリル基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、トリフルオロメチルまたはアリール基により置換されていてもよく；
ｒは０、１または２である）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｄ）の基：
【化５】
2006512404.tif 000088
（式中、Ｒ４ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルからなるグループから選択され；
Ｘｄは結合またはＮＨＣＯを表し、ここでＸｄがＮＨＣＯを表す場合、基Ｒ４ｄ−Ｘｄはピロリジニル環の３位に結合している）を表し、
あるいはＲ１は式−ＣＯ−Ｅの基（ここでＥは式Ｅａ、ＥｂまたはＥｃの基を表す）：
【化６】
2006512404.tif 000089
（式中、ＸｅはＯまたはＮ−Ｒ８ｅを表し；
Ｙｅは−Ｃ（ＨＲ９ｅ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ８ｅおよびＲ９ｅは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールを表し；
Ｒ６ｅおよびＲ７ｅは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールを表し、あるいはＲ６ｅおよびＲ７ｅはそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく；
【化７】
2006512404.tif 000090
は単結合または二重結合であり；
ここで前記のＲ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、Ｒ８ｅおよびＲ９ｅのアリールまたはヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はＣ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホンアミドまたはＣ１−６アルキルスルホニルからなるグループから選択される）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｆ）の基：
【化８】
2006512404.tif 000091
（式中、ｔは０、１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ４ｆはＣ１−６アルキルを表し、あるいはここでｔが２を表す場合、前記Ｒ４ｆ基は代わりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよく；
Ｒ５ｆは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを表し；
ここでＲ５ｆは同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ１５ｆＲ１６ｆ、−ＣＯＮＲ１５ｆＲ１６ｆ、−ＮＲ１５ｆＣＯＲ１６ｆ、−ＮＲ１５ｆＳＯ２Ｒ１６ｆもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ｆＲ１６ｆ（ここでＲ１５ｆおよびＲ１６ｆは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すかあるいは一緒になって複素環を形成する）からなるグループから選択され；
ＺｆはＣＯまたはＳＯ２を表す）を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）の基：
【化９】
2006512404.tif 000092
（式中、ｑは２、３または４であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキルを表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、１または２のＲ１７基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンから選択されるＮ−結合複素環基を表す）を表し、
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１４およびＲ１７は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシを表し；
ｆおよびｋは独立して０、１または２を表し；
ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３であり、ただしｇおよびｈは共に０であることはできない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ１７２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１による化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
治療における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
神経疾患の治療における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
神経疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、神経疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、神経疾患の治療方法。
【請求項８】
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、神経疾患の治療における使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規フェノキシ誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに神経および精神疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／７６９２５（Eli Lilly）、ＷＯ００／０６２５４（Societe Civile Bioprojet）、ＷＯ０１／６６５３４（Abbott Laboratories）および（ＷＯ０３／００４４８０（Novo Nordisk)は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストであると主張される一連の化合物を記載している。ＷＯ０２／４０４６６（Ortho McNeill Pharmaceutical）は、種々の神経系疾患の治療に有用であると主張される一連のアミド−アルキルピペリジンおよびアミド−アルキルピペラジン誘導体を開示している。
【０００３】
ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、一部の交感神経を除いて、末梢組織においてはほとんど発現されない（Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミンニューロンおよびコリン作動性ニューロンを含む種々の異なる神経集団からの神経伝達物質の放出の抑制をもたらす（Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137）。さらに、インビトロおよびインビボでの研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識に関連する大脳皮質および海馬などの脳部位における神経伝達物質の放出を促進しうることが示された（Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.）。その上、文献における多くの報告により、５選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの習得および受動的回避を含む、げっ歯類モデルにおけるＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認知機能改善作用が明らかにされた（Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155）。これらのデータは、本シリーズなどの新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニストが、アルツハイマー病および関連神経変性疾患などの神経疾患における認知機能障害の治療に有用な可能性があることを示唆している。
【発明の開示】
【０００４】
第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006512404.tif 000002
【０００５】
［式中：
Ｒ１は式（Ａ）の基：
【化２】
2006512404.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ４ａはＣ１−６アルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ５ａは水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリルを表し、
ここでＲ５ａは同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキルまたは基ＮＲ１５ａＲ１６ａ、−ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ、−ＮＲ１５ａＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１５ａＳＯ２Ｒ１６ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ａＲ１６ａ（ここで、Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表すか、あるいはそれらが結合している窒素と共に窒素含有ヘテロシクリル基を形成してもよい）からなるグループから選択され；；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、２または３であり、あるいはここでｐが２を表す場合、前記Ｒ４ａ基はかわりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよい）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｂ）の基：
【化３】
2006512404.tif 000004
【０００７】
（式中、ＮＲ４ｂＲ５ｂはＮ−結合ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘｂ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘｂ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘｂ−ヘテロシクリル基を表し；
ここで前記のＮＲ４ｂＲ５ｂのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基−ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、−ＣＯＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、−ＮＲ１５ｂＣＯＲ１６ｂ、−ＮＲ１５ｂＳＯ２Ｒ１６ｂもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ（ここでＲ１５ｂおよびＲ１６ｂは独立して水素または１−６アルキルを表す）からなるグループから選択され；
Ｘｂは結合、ＣＯ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表す）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｃ）の基：
【化４】
2006512404.tif 000005
【０００８】
（式中、Ｒ４ｃはＣ１−６アルキル、ＯＨ、アリールまたはヘテロシクリルを表し、ここで前記アリールおよびヘテロシクリル基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、トリフルオロメチルまたはアリール基により置換されていてもよく；
ｒは０、１または２である）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｄ）の基：
【化５】
2006512404.tif 000006
【０００９】
（式中、Ｒ４ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルからなるグループから選択され；
Ｘｄは結合またはＮＨＣＯを表し、ここでＸｄがＮＨＣＯを表す場合、基Ｒ４ｄ−Ｘｄはピロリジニル環の３位に結合している）を表し、
あるいはＲ１は式−ＣＯ−Ｅの基（ここでＥは式Ｅａ、ＥｂまたはＥｃの基を表す）：
【化６】
2006512404.tif 000007
【００１０】
（式中、ＸｅはＯまたはＮ−Ｒ８ｅを表し；
Ｙｅは−Ｃ（ＨＲ９ｅ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ８ｅおよびＲ９ｅは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールを表し；
Ｒ６ｅおよびＲ７ｅは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールを表し、あるいはＲ６ｅおよびＲ７ｅはそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく；
【化７】
2006512404.tif 000008
【００１１】
は単結合または二重結合であり；
ここで前記のＲ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、Ｒ８ｅおよびＲ９ｅのアリールまたはヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はＣ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホンアミドまたはＣ１−６アルキルスルホニルからなるグループから選択される）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｆ）の基：
【化８】
2006512404.tif 000009
【００１２】
（式中、ｔは０、１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ４ｆはＣ１−６アルキルを表し、あるいはここでｔが２を表す場合、前記Ｒ４ｆ基は代わりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよく；
Ｒ５ｆは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを表し；
ここでＲ５ｆは同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ１５ｆＲ１６ｆ、−ＣＯＮＲ１５ｆＲ１６ｆ、−ＮＲ１５ｆＣＯＲ１６ｆ、−ＮＲ１５ｆＳＯ２Ｒ１６ｆもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ｆＲ１６ｆ（ここでＲ１５ｆおよびＲ１６ｆは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すかあるいは一緒になって複素環を形成する）からなるグループから選択され；
ＺｆはＣＯまたはＳＯ２を表す）を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）の基：
【化９】
2006512404.tif 000010
【００１３】
（式中、ｑは２、３または４であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキルを表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、１または２のＲ１７基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンから選択されるＮ−結合複素環基を表す）を表し、
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１４およびＲ１７は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシを表し；
ｆおよびｋは独立して０、１または２を表し；
ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３であり、ただしｇおよびｈは共に０であることはできない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明の１つの特定の側面において、Ｒ１が式（Ｆ）の基を表す場合、Ｒ５ｆは炭素原子を介してＺｆに結合し、ｕは１を表し、ＺｆはＣＯを表す。
【００１５】
アルキル基は、単独であれ、他の基の部分としてであれ、直鎖または分枝鎖であることができ、アルコキシ基およびアルカノイル基もまた同様に解釈されるものとする。アルキル部分は、さらに好ましくは、メチルまたはエチルなどのＣ１−４アルキルである。本明細書においては、“ハロゲン”という用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基のことを言う。
【００１６】
“アリール”という用語は、少なくとも１つの環が例えばフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルなどの芳香族である単環または縮合環を含む。
【００１７】
”ヘテロシクリル”という用語は、酸素または窒素から選択される１〜３ヘテロ原子を含む、４〜７員単環式飽和もしくは部分不飽和脂肪族環またはベンゼン環に縮合した４〜７員単環式飽和もしくは部分不飽和脂肪族環を意味する。かかる単環式環の適切な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。ベンゾ縮合複素環の適切な例は、インドリニル、イソインドリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。
【００１８】
”窒素含有ヘテロシクリル”という用語は、窒素原子を含む上記で定義した任意のヘテロシクリル基を表すことを意味する。
【００１９】
”ヘテロアリール”という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３ヘテロ原子を含む、５〜７員単環式芳香族または縮合８〜１１員２環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の適切な例はチエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを含む。かかる縮合芳香環の適切な例はキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルなどのベンゾ縮合芳香環を含む。
【００２０】
好ましくは、ｎは０を表す。
【００２１】
好ましくは、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す。
【００２２】
好ましくは、ｑは３である。
【００２３】
好ましくは、ＮＲ１１Ｒ１２はＮ−結合複素環基を表し、さらに好ましくは非置換ピペリジンを表す。
【００２４】
Ｒ１が式（Ａ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、Ｒ５ａは：
水素；
−ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ（例えばＣＯＮＭｅ２、ＣＯＮＭｅ−フェニル、ＣＯ−Ｎ−ピペリジンまたはＣＯ−Ｎ−ピロリジン）により置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例えばメチルまたはｉ−プロピル）；
Ｃ１−６アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；
１以上（例えば１、２または３）のシアノ、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、ポリハロＣ１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル）またはＣ１−６アルカノイル（例えばＣＯＣＨ３）基により置換されていてもよい−アリール（例えばフェニル）；
１以上（例えば１、２または３）のオキソ、シアノ、ハロゲン（例えば塩素）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）またはポリハロＣ１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル）基により置換されていてもよいヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはベンゾチアゾリル）；
−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル（例えば−ＣＨ２−テトラヒドロフラニル）；
−Ｃ３−８シクロアルキル（例えばシクロヘプチル）；
−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール（例えば−ＣＨ２−ピリジル）；
−ヘテロアリール−アリール（例えば−チアジアゾリル−フェニル）；または
−ＣＨ（アリール）（アリール）（例えば−ＣＨ（フェニル）（フェニル））を表す。
【００２５】
好ましくは、ｍは１を表す。
【００２６】
ｎが１を表す場合、Ｒ２は好ましくはハロゲン（例えばフッ素）またはトリフルオロメチルである。ｎが２を表す場合、Ｒ２は好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。
【００２７】
好ましくは、ｐは０、１または２を表し、さらに好ましくは０を表す。
【００２８】
ｐが１を表す場合、好ましくはＲ４ａはオキソまたはＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表す。
【００２９】
ｐが２を表す場合、好ましくはＲ４ａはＣ１−６アルキル（例えばメチル）を表すかまたはメチレン架橋基を形成する。
【００３０】
Ｒ１が式（Ｂ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、ＮＲ４ｂＲ５ｂは、Ｎ−結合ヘテロシクリル（例えばモルホリニル、ピペリジニル、インドリニル、イソインドリニルまたはピペラジニル）またはポリハロＣ１−６アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）基により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−アリール基（例えば−ピペリジニル−フェニル、−ピペラジニル−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−フェニルまたは−ピペラジニル−ＣＯ−ナフチル）を表す。
【００３１】
Ｒ１が式（Ｃ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
存在する場合、Ｒ４ｃは好ましくはアリール（例えばフェニル）、Ｃ１−６アルキル（例えばメチル）、ＯＨまたは置換されていてもよいヘテロアリール基（例えばフェニルにより置換されたジヒドロイミダゾール−２−オン）を表し、さらに好ましくはＲ４ｃはメチルを表す。
【００３２】
ｎが１を表す場合、Ｒ２は好ましくはハロゲン（例えばフッ素）またはトリフルオロメチルである。ｎが２を表す場合、Ｒ２は好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。
【００３３】
ｒが２を表す場合、好ましくはＲ４ｃはメチルを表す。
【００３４】
Ｒ１が式（Ｄ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、Ｒ４ｄはフェニルまたはナフチルを表し、さらに好ましくは非置換フェニルまたはナフチルを表す。
【００３５】
Ｒ１が式（Ｅａ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
Ｘｅは好ましくはＯまたはＮＨであり、Ｒ４ｅは好ましくはアリール（例えばフェニル）または−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えばベンジル）であり、Ｙｅは好ましくは−ＣＨ２−である。
【００３６】
Ｒ１が式（Ｅｂ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
Ｒ５ｅは好ましくはアリール（例えばフェニル）である。
【００３７】
Ｒ１が式（Ｅｃ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
Ｒ６ｅおよびＲ７ｅはそれらが結合している炭素原子と共に、好ましくはベンゼン環を形成し、
【化１０】
2006512404.tif 000011
【００３８】
は好ましくは二重結合である。
【００３９】
Ｒ１が式（Ｆ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、Ｒ５ｆは：
−Ｃ１−６アルキル（例えばｉ−プロピル）；
−Ｃ３−８シクロアルキル（例えばシクロヘキシルまたはシクロヘプチル）；
ハロゲン原子（例えば塩素）、シアノ、Ｎ−プロピル２ＳＯ２−またはポリハロＣ１−６アルキル基（例えばトリフルオロメチル）により置換されていてもよいアリール（例えばフェニルまたはテトラヒドロナフタレン）；
ハロゲン原子（例えば塩素）、ポリハロＣ１−６アルキル基（例えばトリフルオロメチル）もしくはＣ１−６アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）により置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えばフリル、チエニル、ピリジル、キノキサリン、ピラジン、１，２，３−ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラニル、イソオキサゾールまたはピラゾール）；
−ヘテロシクリル（例えばモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン）；または
−Ｃ１−６アルキル−アリール（例えばα−メチルベンジルまたはα，α−ジメチルベンジル）を表す。
【００４０】
好ましくは、Ｒ５ｆは、１以上（例えば１、２または３）のハロゲン（例えば塩素）、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）、ＭｅＳＯ２−またはＮ−プロピル２ＳＯ２−基により置換されていてもよい。
【００４１】
さらに好ましくは、Ｒ５ｆはシアノ基により置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロアリール（例えばフリル）またはアリール（例えばフェニルまたはテトラヒドロナフタレン）を表す。
【００４２】
好ましくは、ＺｆはＣＯを表す。
【００４３】
ｎが１を表す場合、Ｒ２は好ましくはトリフルオロメチルである。
【００４４】
好ましくは、ｔは０または２を表し、さらに好ましくは０を表す。
【００４５】
ｔが２を表す場合、両方のＲ４ｆ基は好ましくはメチルであるかあるいはメチレン架橋基を形成する。
【００４６】
好ましくは、ｕは１を表す。
【００４７】
Ｒ３が式（ｉ）の基を表す場合、好ましくはｆは０を表し、ｈは１を表し、ｇは２を表し、ｋは０を表しＲ１３はＣ１−６アルキル（例えばイソプロピル）またはＣ３−６シクロアルキル（例えばシクロブチルまたはシクロペンチル）を表す。
【００４８】
本発明による好ましい化合物は、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ１７２、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、通常用いられる薬学的に許容される酸（例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸）などとの酸付加塩を形成することが出来る。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの塩、溶媒和物および水和物は本発明の１つの側面を形成する。
【００５０】
特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体で存在することができる。本発明がこれらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むことは理解されるであろう。互変異性体もまた本発明の１つの側面を形成する。
【００５１】
本発明はまた、以下を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化１１】
2006512404.tif 000012
【００５２】
と式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2006512404.tif 000013
【００５３】
またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ１が式（Ａ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義したものであり、ＬはＯＨまたは適切な脱離基（例えば塩素などのハロゲン原子）である）；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物
【化１３】
2006512404.tif 000014
【００５４】
（式中、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記で定義したものであり、Ｌ１はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ１が式（Ａ）の基を表し、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｃ）式（Ｖ）の化合物
【化１４】
2006512404.tif 000015
【００５５】
と式Ｒ４ｂＲ５ｂＮＨの化合物との反応を含む、Ｒ１が式（Ｂ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂおよびｎは上記で定義したものでありＬ２はＯＨまたは適切な脱離基（例えば塩素などのハロゲン原子）である）；あるいは
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物
【化１５】
2006512404.tif 000016
【００５６】
（式中、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、ｎおよびｑは上記で定義したものであり、Ｌ３はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ１が式（Ｂ）の基を表し、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物
【化１６】
2006512404.tif 000017
【００５７】
（式中、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂおよびｎは上記で定義したものである）
と式Ｒ３−Ｌ４の化合物（式中、Ｒ３は上記で定義したものでありＬ４はハロゲン原子またはＯＨ基などの適切な脱離基を表す）との反応を含む、Ｒ１が式（Ｂ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｆ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化１７】
2006512404.tif 000018
【００５８】
またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ１が式（Ｃ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ４ｃおよびｒは上記で定義したものである）；あるいは
（ｇ）式（ＩＸ）の化合物
【化１８】
2006512404.tif 000019
【００５９】
（式中、Ｒ２、ｎ、Ｒ４ｃ、ｒ、およびｑは上記で定義したものであり、はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ１が式（Ｃ）の基を表し、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｈ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物
【化１９】
2006512404.tif 000020
【００６０】
またその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ１が式（Ｄ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ４ｄおよびＸｄは上記で定義したものである）；あるいは
（ｉ）式（ＸＩ）の化合物
【化２０】
2006512404.tif 000021
【００６１】
（式中、Ｒ４ｄ、Ｘｄ、Ｒ２、ｎ、およびｑは上記で定義したものであり、Ｌ６はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ１が式（Ｄ）の基を表し、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物；あるいは
（ｊ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式Ｈ−Ｅａ、Ｈ−ＥｂまたはＨ−Ｅｃの化合物またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ１が式−ＣＯ−Ｅａ、−ＣＯ−Ｅｂまたは−ＣＯ−Ｅｃの基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｅａ、ＥｂおよびＥｃは上記で定義したものである）；あるいは
（ｋ）式（ＸＩＩ）の化合物
【化２１】
2006512404.tif 000022
【００６２】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｑおよびＥは上記で定義したものであり、Ｌ７はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ１１Ｒ１２の化合物（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ１が式−ＣＯ−Ｅの基を表し、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｌ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２２】
2006512404.tif 000023
【００６３】
またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ１が式（Ｆ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ５ｆ、Ｚｆ、Ｒ４ｆ、ｕおよびｔは上記で定義したものである）；あるいは
（ｍ）式（ＸＩＶ）の化合物
【化２３】
2006512404.tif 000024
【００６４】
（式中、Ｒ５ｆ、Ｚｆ、Ｒ２、Ｒ４ｆ、ｎ、ｔ、ｕおよびｑは上記で定義したものであり、Ｌ８はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ１１ａＲ１２ａの化合物（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１２ａはＲ１１およびＲ１２に関して上記で定義したものであるかまたはそれらに変換可能な基を表す）との反応を含む、Ｒ１が式（Ｆ）の基を表し、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｎ）式（ＸＶ）の化合物
【化２４】
2006512404.tif 000025
【００６５】
またはその保護化誘導体（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｆ、ｎ、ｔおよびｕは上記で定義したものである）と式Ｒ５ｆａ−Ｚｆ−Ｌ９の化合物（式中、Ｒ５ｆａはＲ５ｆに関して上記で定義したものであるかあるいはそれに変換可能なものであり、Ｚｆは上記で定義したものであり、Ｌ９はハロゲン原子（例えば塩素）または適切な脱離基に変換することができるヒドロキシ基などの適切な脱離基を表す）との反応を含む、Ｒ１が式（Ｆ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造；
および所望によりしかる後に、
（ｏ）保護化されている式（Ｉ）の化合物の脱保護；
および所望によるしかる後に、
（ｐ）他の式（Ｉ）の化合物への相互変換。
【００６６】
プロセス（ａ）は、一般的に、適切なハロゲン化試薬（例えば塩化チオニル）を用いる式（ＩＩ）の化合物のハロゲン化とそれに続くジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのトリエチルアミンまたは固体固定化アミンなどの適切な塩基の存在下での式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含む。プロセス（ａ）はまた、一般的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でのジシクロヘキシルカルボジイミドまたは固体固定化カルボジイミドなどのカップリング試薬を用いる式（ＩＩ）の化合物活性化とそれに続く式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含むことができる。
【００６７】
プロセス（ｂ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｋ）および（ｍ）は、一般的に、適切な溶媒の存在下（１−ブタノールなど）高温で実施される。
【００６８】
プロセス（ｃ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の、所望によりトリエチルアミンまたは固体固定化アミンなどの適切な塩基の存在下での、式Ｒ４ｂＲ５ｂＮＨの化合物との反応を含む。Ｌ２がＯＨを表す場合、プロセス（ｃ）は、一般的に、前記の式Ｒ４ｂＲ５ｂＮＨの化合物との反応の前の、適切なハロゲン化試薬（例えば塩化チオニル）を用いる式（Ｖ）の化合物の最初のハロゲン化反応を含む。
【００６９】
プロセス（ｅ）は、一般的に、Mitsunobuの条件下でのアルキル化反応を含む。
【００７０】
プロセス（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、所望によりトリエチルアミンまたは固体固定化アミンなどの適切な塩基の存在下での、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、Ｈ−Ｅａ、Ｈ−Ｅｂ、Ｈ−Ｅｃまたは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含む。ＬがＯＨを表す場合、プロセス（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）は、一般的に、前記の式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、Ｈ−Ｅａ、Ｈ−Ｅｂ、Ｈ−Ｅｃまたは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応の前の、適切なハロゲン化試薬（例えば塩化チオニル）を用いる式（ＩＩ）の化合物の最初のハロゲン化反応を含む。
【００７１】
ＬがＯＨを表す場合、プロセス（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）はまた、一般的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは固体固定化カルボジイミドなどのカップリング試薬を用いる式（ＩＩ）の化合物の活性化とそれに続く式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、Ｈ−Ｅａ、Ｈ−Ｅｂ、Ｈ−Ｅｃまたは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含むこともできる。
【００７２】
プロセス（ｎ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジエチルアミノメチルポリスチレンなどの固体固定化塩基などの適切な塩基の使用を含む。プロセス（ｎ）はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤を用いるカルボン酸の活性化とそれに続く式（ＸＶ）の化合物との反応も含むことができる。
【００７３】
プロセス（ｏ）において、保護基の例およびその除去法は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (J. Wiley and Sons、1991). において見出すことができる。適切なアミン保護基はスルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）を含み、これらは、必要に応じて、加水分解により（例えば、塩酸などの酸を用いる）または還元的に（例えばベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去することができる。他の適切なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去できるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）またはトリフルオロ酢酸などの酸触媒加水分解により除去できるMerrifield樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellman linker）などの固相樹脂結合ベンジル基を含む。
【００７４】
プロセス（ｐ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合生成などの通常の相互変換法を用いて実施できる。
【００７５】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（ＩＩ）の化合物は、以下の方法に基づき製造できる：
【化２５】
2006512404.tif 000026
【００７６】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｑ、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものであり、Ｐ１はメチル、エチルまたはｔ−ブチルなどの保護基を表し、Ｌ１０およびＬ１１は独立してハロゲンなどの脱離基（例えばＬ１０は塩素を表しＬ１１は臭素を表す）を表す）。式（ＩＩ）ａの化合物の−ＣＯ２Ｈ基は、例えば塩化チオニルを用いるハロゲン化により、Ｌが脱離基を表す−ＣＯＬに変換できる。
【００７７】
工程（ｉ）は、一般的に、炭酸カリウムの存在下、アセトンなどの適切な溶媒中の、１−ブロモ−３−クロロプロパンなどの適切なアルキル化剤を用いる式（ＸＶＩ）の化合物の反応を含む。
【００７８】
工程（ｉｉ）は、一般的に、式ＨＮＲ１１Ｒ１２のアミンで式（ＸＶＩＩ）の化合物を処理することを含む。
【００７９】
工程（ｉｉｉ）は、例えば塩酸を用いる酸性条件下で実施することができる脱保護反応を含む。
【００８０】
式（ＩＶ）または（ＸＩＶ）の化合物は、適切な条件下で（例えば、ＨＣｌを用いる酸性条件下で）上記で定義した式（ＸＶＩＩ）の化合物を加水分解し、適切に活性化し（例えば、塩化チオニルを用いる酸塩化物への変換により）、ついでそれぞれ上記で定義した式（ＩＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物で処理することにより製造できる。
【００８１】
Ｒ３が−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２を表す式（ＩＩ）の化合物はまた、以下の方法に基づき製造することもできる：
【化２６】
2006512404.tif 000027
【００８２】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｑ、Ｒ１１およびＲ１２は上記で定義したものである）。
【００８３】
工程（ｉ）は、一般的に、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での、式（ＸＩＸ）の化合物の反応を含む。
【００８４】
工程（ｉｉ）は、一般的に、例えば塩酸を用いる酸性条件下での加水分解反応を含む。
【００８５】
式（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、ＨＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｌ１２を用いる類似な手順を用いて製造できるが、ここでｑは上記で定義したものであり、Ｌ１２はＯＨ基または脱離基へ変換可能な基を表す。
【００８６】
Ｒ３が式（ｉ）の基を表す式（ＩＩ）の化合物は、上記の手順と同様な方法で製造できる。
【００８７】
Ｌ２が塩素を表す式（Ｖ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：
【化２７】
2006512404.tif 000028
【００８８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは上記で定義したものである）。
【００８９】
工程（ｉ）は、一般的に、クロロホルムなどの適切な溶媒中、クロロスルホン酸などの適切な試薬との式（ＸＸＩ）の化合物の反応を含む。
【００９０】
式（ＶＩ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：
【化２８】
2006512404.tif 000029
【００９１】
（式中、Ｒ２、ｎ、ｑ、Ｌ３、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは上記で定義したものである）。
【００９２】
工程（ｉ）は、クロロホルムなどの適切な溶媒中、クロロスルホン酸などの適切な試薬と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることにより実施できる。
【００９３】
工程（ｉｉ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で実施される。
【００９４】
式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：
【化２９】
2006512404.tif 000030
【００９５】
（式中、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ２およびｎは上記で定義したものであり、Ｌ１３はハロゲン原子（例えば塩素）などの適切な脱離基を表す）。
【００９６】
工程（ｉ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂが上記で定義したものである式Ｒ４ｂＲ５ｂＮＨの化合物と式（ＸＸＩＶ）の化合物の反応を含む。
【００９７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているかあるいは標準的な経路により製造でき、例えば、イミダゾロン（例えばピペリジン−４−イル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン）は、Carling et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2706. に記載の手順を用いて製造できる。
【００９８】
式（ＸＶ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：
【化３０】
2006512404.tif 000031
【００９９】
（式中、Ｌ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４ｆ、ｔおよびｕは上記で定義したものであり、Ｐ２はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）またはｔ−ブチルなどの適切な保護基を表す）。
【０１００】
式Ｈ−Ｅａ、Ｈ−ＥｂおよびＨ−Ｅｃの化合物は、市販されているかまたは標準的な経路で製造でき、例えば、スピロイミダゾロン（例えば３−ベンジル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン）は、Smith et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3772 に記載されているように製造でき、スピロモルホリノン（例えば１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン）は、Clark et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 855 に記載されているように製造でき、スピロオキサゾリジノン（例えば３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）は、Caroon et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1320 に記載されているように製造できる。
【０１０１】
式Ｒ４ｂＲ５ｂＮＨ、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の化合物は文献公知であるかあるいは類似の方法で製造できる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に親和性を有し、かつそのアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、年齢と関連する記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠陥、てんかん、神経障害性の痛み、炎症性疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含む神経疾患；精神分裂病（特に精神分裂病の認知欠陥）、注意欠陥多動性障害、うつ病および常用を含む精神疾患；ならびに肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、慢性閉塞性肺疾患および消化管障害を含む他の疾患の治療に有用な可能性があると考えられる。
【０１０３】
従って、本発明はまた、上記疾患、特にアルツハイマー病および関連神経変性疾患における認知機能障害の治療または予防における治療物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における、上記疾患の治療または予防方法を提供する。
【０１０５】
他の側面において、本発明は、上記疾患の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０６】
治療において用いられる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に製剤化される。かかる組成物は、標準手順を用いて製造できる。
【０１０７】
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、上記疾患の治療における使用ための医薬組成物を提供する。
【０１０８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の疾患修飾療法もしくは対症療法のいずれかに有用であるとされている医薬などの他の医薬と組み合わせて用いることができる。かかる他の治療剤の適切な例は、５−ＨＴ６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などのコリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤であることができる。本化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、本化合物は任意の投与経路により順次投与または同時投与することができる。
【０１１０】
従って、さらなる側面において、本発明は、さらなる単数または複数の治療剤と共に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１１１】
上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用のために好都合に提供することができ、従って、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に上記で定義した組み合わせを含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、分離または組み合わせ医薬製剤で、順次または同時に投与できる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、同一の病状に対して作用のある第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は化合物が単独で用いられる場合と異なる場合がある。当業者は、適切な投与量を容易に察するであろう。適切には周囲温度および大気圧で混合することにより製造できる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合し、そのようなものとして、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用もしくは輸液用の溶液もしくはサスペンジョンまたは座剤の形であることができる。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
【０１１３】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は単位服用量形であることができ、かつ結合剤、充填剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの、通常の賦形剤を含むことができる。標準的製薬技法においてよく知られている方法に従って、錠剤をコーティングすることができる。
【０１１４】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性のサスペンジョン、溶液、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤であることができ、使用前に水または適切なビヒクルで再構成する乾燥製品の形であることができる。かかる液体製剤は、縣濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）および防腐剤などの通常の添加剤を含むことができ、そして所望であれば、通常の風味剤または着色剤を含むことができる。
【０１１５】
非経口投与のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて液体単位製剤が製造される。本化合物は、使用するビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に縣濁されるかあるいは溶解されるかのいずれかであることができる。溶液の製造において、本化合物を、注射剤のために溶解し濾過滅菌し、ついで適切なバイアルまたはアンプルに充填し密封することができる。好都合には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を増加させるために、バイアルに充填後に組成物を凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解されている代わりに縣濁化されているという以外は実質的に同様な方法で製造され、濾過によっては滅菌することができない。滅菌ビヒクルに縣濁化する前にエチレンオキシドに暴露することにより、本化合物を滅菌することができる。好都合には、本化合物を均一に分布させることを容易にするために、本組成物は界面活性剤または湿潤剤を含む。
【０１１６】
本組成物は、投与方法に応じて、０．１％〜９９重量％、好ましくは１〜６０重量％の活性物質を含むことができる。前述の疾患の治療に用いる化合物の投与量は、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様の要素に伴って通常変化する。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位服用量は０．０５〜１０００ｍｇ、さらに適切には１．０〜２００ｍｇであることができ、かかる単位服用量は、１日２回以上、例えば１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間続けることができる。
【実施例】
【０１１７】
以下の説明および実施例により、本発明の化合物の製造を例示する。
【０１１８】
説明１
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）
１−ブタノール（５０ｍｌ）中の４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸エチル（４．７３ｇ）（D.A.Walsh et al J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105）、ピペリジン（２．９ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１６２ｍｇ）の混合物を撹拌しながら、１０５℃で１６ｈ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物（Ｄ１）（６．８８ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン) 292 (MH+)。 1H NMR δ (CDCl3): 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 4.34 (2H, q , J=7.5Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3Hz), 2.46 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.50 (6H, m), 1.38 (3H, t, J=7.5Hz)。
【０１１９】
説明２
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）（１．４ｇ）の濃塩酸（１５ｍｌ）溶液を１ｈ加熱還流し、冷却し、溜去して表題化合物（Ｄ２）（１．０２ｇ）を得た。
【０１２０】
ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 264 (MH+)。 1H NMR δ (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 10.25 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 3.05-3.52 (4H, m), 2.91 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.25-1.91 (6H, m)。
説明３
塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）
塩化チオニル（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（０．２３ｇ）を、１ｈ加熱還流した。ついで、反応混合物を最小量まで溜去し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で共沸除去して、表題化合物（Ｄ３）を白色粉末（０．２４ｇ）で得た。
【０１２１】
説明４
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ４）
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５．６５ｇ）に、トリエチルアミン（１６．２ｍｌ）を加え、ついでＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１０．６０ｇ）をゆっくり加えた。反応物をｒｔで３ｈ撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して褐色固体を得、これをクロマトグラフィー［シリカゲル；０〜６％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］で精製し、表題化合物（Ｄ４）を淡褐色固体（１２．０５ｇ）で得た。
【０１２２】
説明５
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ４）（１２．０５ｇ）に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍｌ）を加えると白色沈殿物が生成した。反応物を２．５時間撹拌し、ついで溜去した。白色の粗製固体をＤＣＭを用いて粉末化し終夜５０℃で乾燥して表題化合物（Ｄ５）（８．２６ｇ）を得た。
【０１２３】
説明６
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ６）
実施例１７２に関して記載した手順に基づき説明６を製造した。
【０１２４】
説明７
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ホモピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ６）（１．５０ｇ）に４ＮＨＣｌ（４ｍｌ）を加え、終夜ｒｔで混合物の撹拌を続けた。溶媒を溜去し、高真空下で乾燥して表題化合物（Ｄ７）を白色固体（１．５ｇ）で得た。
【０１２５】
説明８
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ８）
実施例１０３に関して記載した手順に基づき説明８を製造した。
【０１２６】
説明９
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｄ９）
実施例１０４に関して記載した手順に基づき説明９を製造した。
【０１２７】
説明１０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１０）
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（０．４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶解し、アルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，４．８２ｍｌ）を用いて処理した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ついでＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１．０ｇ）を滴下した。反応物を１ｈ撹拌し、ついで最少量まで溜去し、この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した］で精製し、表題化合物（Ｄ１０）を黄色オイル（０．６５ｇ）で得た。
【０１２８】
説明１１
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−アミノピロリジン二塩酸塩（Ｄ１１）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（５１５ｍｇ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ）に再溶解し、（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（３０４ｍｇ）の氷冷溶液に加えた。溶液を放置してｒｔにし、１ｈ撹拌し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で２ｈ処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｄ１１）（６５０ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 332 (MH+)。 1H NMR δ (DMSO-d6), 10.38 (1H, s), 8.40 (3H, s), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 4.11 (2H, t, 6Hz), 2.75-3.92 (11H, m), 2.85 (2H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 1.38-1.88 (6H, m)。
【０１２９】
説明１２
１−ブロモ−３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）プロパン（Ｄ１２）
３−ブロモ−１−フェノキシプロパン（４．３ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を−５℃で撹拌しながら、温度を０℃以下に維持してクロロスルホン酸（２．６６ｍｌ）のクロロホルム溶液を滴下した。反応物を５分間撹拌し、ついでｒｔにして４日間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、放置して室温にした。有機層を回収し、水（３ｘ２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物（Ｄ１２）（１．９ｇ）を得た。 1H NMR δ (CDCl3): 7.98  (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 4.24 (2H, t, J=5.8Hz), 3.61 (2H, t, J=5.8Hz), 2.37 (2H, m)。
【０１３０】
説明１３
４−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンスルホニル］モルホリン（Ｄ１３）
１−ブロモ−３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）プロパン（Ｄ１２）（２００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液をモルホリン（０．１４ｍｌ）で処理し、１ｈ攪拌した。溶液をクロマトグラフィー（シリカ，ステップ勾配１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／軽質石油４０°〜６０°）にかけ、表題化合物（Ｄ１３）（９９ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 365 (MH+)。 1H NMR δ (CDCl3): 7.69  (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.19 (2H, t, J=5.8Hz), 3.74 (4H, m),  3.61 (2H, t, J=5.8Hz), 2.99 (4H, m), 2.36 (2H, m)。
【０１３１】
説明１４
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｄ１４）
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．２０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（０．９１ｍｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液；１２．７２ｍｌ）を滴下した。反応物をｒｔで終夜撹拌し、ついで酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物（Ｄ１４）を透明オイルで得、これを放置すると結晶化した（０．８０ｇ）。
【０１３２】
説明１５
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩（Ｄ１５）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｄ１４）（０．８０ｇ）を濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、１３５℃で２４ｈ加熱した。濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を１３５℃で３６ｈ加熱した。ついで反応混合物を最小量まで溜去し、１２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理してｐＨ１２にした。混合物を濾過し、濾液を最小量まで溜去した。ついで濃塩酸を加えてｐＨ１にした。混合物を溜去し、固体残渣をメタノールで数回抽出した。合わせた抽出物を溜去し表題化合物（Ｄ１５）を白色固体（０．９０ｇ）で得た。
【０１３３】
説明１６
塩化４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１６）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩（Ｄ１５）（０．９ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）中還流条件下で２ｈ加熱した。反応混合物を最小量まで溜去し、ついでＤＣＭ（３ｘ）で共沸除去して表題化合物（Ｄ１６）を白色固体（１．０ｇ）で得た。
【０１３４】
説明１７
２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１７）
説明１４の方法を用いて２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルから表題化合物を製造した。
【０１３５】
説明１８
２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ１８）
２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１７）（１．１ｇ）を濃塩酸に溶解し、還流下で２４ｈ加熱した。ついで反応混合物を５℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、５０℃高真空下で乾燥して表題化合物（Ｄ１８）（０．５６ｇ）を得た。
【０１３６】
説明１９
塩化２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１９）
説明１６の方法を用いて２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ１８）から表題化合物を製造した。
【０１３７】
説明２０
２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ２０）
説明１４の方法を用いて２，４−ジフルオロベンゾニトリルから表題化合物を製造した。
【０１３８】
説明２１
２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２１）
２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ２０）（１．４ｇ）を濃塩酸に溶解し、還流下で２４ｈ加熱した。ついで反応混合物を５℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し５０℃高真空下で乾燥し表題化合物（Ｄ２１）（１．５ｇ）を得た。
【０１３９】
説明２２
塩化２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ２２）
説明１６の方法を用いて、２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２１）から表題化合物を製造した。
【０１４０】
説明２３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２３）
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に溶解し、還流条件下で２ｈ加熱した。反応物を冷却し、溜去（ＤＣＭｘ３で共沸除去）し、ついでＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジン（１．６２ｇ）、およびＴＥＡ（２．５４ｍｌ）にゆっくり加えた。ついで反応物をｒｔで２ｈ撹拌し、ついで１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物（Ｄ２３）（３．０９ｇ）を得た。
【０１４１】
説明２４
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２４）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２３）（２．０５ｇ）および３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノール（１．１７ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶解し、ＫＨＭＤＳ（１２．２ｍｌ，ＴＨＦ中に２０％）をゆっくり加え、反応物を３０分間撹拌した。ついで反応混合物を溜去し、酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ８０ｍｌ）および食塩水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル；０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで勾配溶離］で精製した。純粋な生成物フラクションを溜去し、高真空下で乾燥して表題化合物（Ｄ２４）を白色固体（２．１５ｇ）で得た。
【０１４２】
説明２５
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２４）（２．１５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）溶液を加え、反応物を終夜ｒｔで撹拌した。ついで反応混合物を溜去［トルエン（３ｘ）、ついでアセトン（３ｘ）で共沸除去］し、表題化合物（Ｄ２５）を白色フォーム（１．８２ｇ）で得た。
【０１４３】
説明２６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２６）
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中で撹拌し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）（６．９ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついでＴＭＳＣｌ（１．１ｍｌ）を加えた。反応物をさらに３０分間撹拌し、ついでＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化４−フルオロベンゾイル（１．０ｇ）を滴下し、反応物をさらに３０分間撹拌した。ついでメタノール（１０ｍｌ）を加え、反応物を溶媒がなくなるまで溜去した。粗製アミン中間体をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１．２３ｍｌ）を加え、ついでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７ｇ）を加え、反応物を終夜ｒｔアルゴン雰囲気下で撹拌した。ついで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し溜去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；勾配溶離；０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン］で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを溜去し、表題化合物（Ｄ２６）（０．６７ｇ）を得た。
【０１４４】
説明２７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２７）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２６）（０．５６ｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノール（０．２４ｇ）を加え、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液）（３．３ｍｌ）を滴下し、反応物をアルゴン雰囲気下でｒｔで２ｈ撹拌した。ついで反応混合物を溜去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついで溜去した。粗生成物をクロマトグラフィー［シリカゲル，勾配溶離，０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］にかけた。純粋な生成物のフラクションを溜去し、表題化合物（Ｄ２７）を透明オイル（０．２ｇ）で得た。
【０１４５】
説明２８
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２８）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２７）（０．２ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を加え、反応物を１６ｈ撹拌した。ついで反応混合物を溜去（トルエン（３ｘ）で共沸除去）し、表題化合物（Ｄ２８）を白色粉末（０．１８ｇ）で得た。
【０１４６】
説明２９
４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）
４−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ついでＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−４−ピペリジノール（４．９８ｇ）を加えた。ついでカリウムヘキサメチルジシラジド（２０重量％ＴＨＦ溶液，２４．６２ｇ）を滴下し、反応物をｒｔで２ｈ撹拌した。ついで反応混合物を最小量まで溜去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再溶解し、１ＮＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ついでクロマトグラフィー［シリカゲル，ステップ勾配０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］で精製した。所望の生成物を含むフラクションを溜去し、表題化合物（Ｄ２９）を透明オイルで得、これを放置すると結晶化した（６．８３ｇ）。 1H NMR δ (CDCl3): 7.59 (2H, d, J=7.50Hz), 6.95 (2H, d, J=7.50Hz), 4.44 (1H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.47 (9H, s)。
【０１４７】
説明３０
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｄ３０）
４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）（６．８３ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。反応物をｒｔで１ｈ撹拌し、ついで溜去して表題化合物（Ｄ３０）を黄色オイル（７．１５ｇ−ＴＦＡ塩プラス１．３当量のＴＦＡ）で得た。
【０１４８】
説明３１
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３１）
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｄ３０）（２．２ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．９２ｍｌ）を加え、ついでシクロブタノン（０．６４ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９４ｇ）を加え、反応物をｒｔで終夜アルゴン雰囲気下で撹拌した。ついで反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（３ｘ３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物を（Ｄ３１）を白色固体（１．９１ｇ）で得た。1H NMR δ (CDCl3): 7.56 (2H, d, J=6.84Hz), 6.93 (2H, d, J=6.80Hz), 4.41 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.30 (2H, m, 2.06 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1.66 (2H, m)。
【０１４９】
説明３２
４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３２）
説明３１と同様な方法で、シクロブタノンの代わりにアセトンを用いて表題化合物を製造した。
【０１５０】
説明３３
４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３３）
説明３１と同様な方法で、シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを用いて表題化合物を製造した。
【０１５１】
説明３４
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３４）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３１）（１．９１ｇ）を濃塩酸（３０ｍｌ）の溶解し、１２０℃に２ｈ加熱した。ついで反応混合物を放置してｒｔに冷却し、ついでさらに５℃に冷却した。得られた白色沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄した。ついで固体を真空下５０℃で終夜乾燥し、表題化合物（Ｄ３４）を白色粉末（０．９５ｇ）で得た。1H NMR δ (DMSO-d6): 12.60 (1H, s), 10.96 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.70Hz), 7.09 (2H, d, J=8.60Hz), 4.09-4.64 (1H, m), 3.66-3.15 (3H, m), 2.99-2.77 (2H, m), 2.48-1.60 (10H, m)。
【０１５２】
説明３５
塩化４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３５）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３４）（０．２０ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に溶解し、還流下１．５ｈ加熱した。塩化チオニルを溜去し、残渣をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で溜去して表題化合物（Ｄ３５）（０．２１ｇ）を得た。
【０１５３】
説明３６
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ３６）
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．６２ｇ）に、トリエチルアミン（１．３ｍｌ）を加え、ついでＤＣＭ（５０ｍｌ）中の塩化４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３５）（１．１６ｇ）をゆっくり加えた。反応物をｒｔで１６ｈ撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して褐色固体を得、これをクロマトグラフィー［シリカゲル；ステップ勾配０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］で精製して表題化合物（Ｄ３６）を淡褐色固体（１．０ｇ）で得た。
【０１５４】
説明３７
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３７）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ３６）（１．０ｇ）に１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、白色沈殿物を生成させた。反応物を１６ｈ撹拌し、ついで溜去した。白色の粗製固体を終夜５０℃で乾燥し、表題化合物（Ｄ３７）（０．８７ｇ）を得た。
【０１５５】
説明３８
４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３８）
説明３４−３７の手順に従って、４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３２）から表題化合物を製造した。
【０１５６】
説明３９
４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３９）
説明３４−３７の手順に従って、４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３３）から表題化合物を製造した。
【０１５７】
実施例１
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン二塩酸塩（Ｅ１）
【化３１】
2006512404.tif 000032
【０１５８】
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（５００ｍｇ）の塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）に再溶解し、撹拌されている４−フェニルピペラジン（２７０ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、濃縮して表題化合物（Ｅ１）（６３０ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 408 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.39 (1H, s), 6.90-7.47 (9H, m), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 2.66-3.89 (12H, m), 2.24 (2H, m), 1.22-1.83 (6H, m)。
【０１５９】
実施例２
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｅ２）
【化３２】
2006512404.tif 000033
【０１６０】
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）を、溜去の前に２ｈ過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）による処理を続けるという条件下で、実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（９３ｍｇ）と反応させることにより表題化合物（Ｅ２）に変換した（収量＝１２５ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 332 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6), 10.51 (1H, s), 9.50 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 3.71 (4H, m), 3.35 (8H, m), 2.87 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.30-1.90 (6H, m)。
【０１６１】
実施例１（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例３〜５を合成した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化３３】
2006512404.tif 000034
【０１６２】
実施例６〜１３（Ｅ６〜１３）
高分子固定化塩基を用いたことを除いて、実施例１（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例６〜１３を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化３４】
2006512404.tif 000035
【０１６３】
実施例１４〜５１（Ｅ１４〜５１）
塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は、実施例１（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例１４〜５１を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化３５】
2006512404.tif 000036
2006512404.tif 000037
2006512404.tif 000038
【０１６４】
実施例５２〜５４（Ｅ５２〜Ｅ５４）
塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は、実施例１に記載の方法に従って、塩化４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル（Ｄ１６）および適切なアリールピペラジンから実施例５２〜５４（Ｅ５２〜Ｅ５４）を製造した。最終生成物をクロマトグラフィーにより精製し、１ＭＨＣｌ／ジエチルエーテルで対応するＨＣｌ塩に変換した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化３６】
2006512404.tif 000039
【０１６５】
実施例５５
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン二塩酸塩（Ｅ５５）
【化３７】
2006512404.tif 000040
【０１６６】
塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は実施例１に記載の方法に従って、塩化２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１９）および４−フェニルピペラジンから表題化合物を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 444 (MH+)。
【０１６７】
実施例５６
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン二塩酸塩（Ｅ５６）
【化３８】
2006512404.tif 000041
【０１６８】
塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は、実施例１に記載の方法に従って、塩化２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ２２）および４−フェニルピペラジンから表題化合物を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 426 (MH+)。
【０１６９】
実施例５７
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（１−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ５７）
【化３９】
2006512404.tif 000042
【０１７０】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（０．２４ｇ）に、１−（シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン（０．１５５ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．６９ｇ）を加えた。混合物を１６ｈ撹拌した。ついで反応混合物をシリカカラムに直接添加し、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した。単離した遊離塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら１０分間４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６ｈ乾燥し、表題化合物（Ｅ５７）を青白い固体（０．１６５ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 442 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J=6.84Hz), 7.00 (d, 2H, J=6.84Hz), 4.10 (m, 2H), 3.47-3.25 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 10H), 1.40-1.16 (m, 6H)。
【０１７１】
実施例５８
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（２−フロイル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ５８）
【化４０】
2006512404.tif 000043
【０１７２】
実施例１に記載の手順を用いて、塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（０．２４ｇ）および１−（２−フロイル）ピペラジン（０．１２ｇ）から表題化合物を製造し、黄白色固体（０．１６ｇ）で単離した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 426 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=6.80Hz), 7.03 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J=6.80Hz), 6.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 6H)。
【０１７３】
実施例５９
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ５９）
【化４１】
2006512404.tif 000044
【０１７４】
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）（０．１５ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中のジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．３５ｇ）と撹拌し、塩化チオフェン−２−カルボニル（０．０５７ｇ）を加えた。反応物を１６ｈ撹拌し、ついでシリカカラムに直接添加し、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した。ついで単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンと共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６乾燥し、表題化合物（Ｅ５９）を黄白色固体（０．１４ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 442 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.85 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, 8.72Hz), 4.10 (m, 2H), 3.70-3.34 (m, 10H), 3.17 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.79-1.37 (m, 6H)。
【０１７５】
実施例６０〜７４（Ｅ６０〜Ｅ７４）
実施例５９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切な酸塩化物から実施例６０〜７４を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化４２】
2006512404.tif 000045
【０１７６】
実施例７５〜７７（Ｅ７５〜Ｅ７７）
実施例５９に記載の手順に従って、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ホモピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）および適切なカルボン酸塩化物または塩化カルバモイルから実施例７５〜７７を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化４３】
2006512404.tif 000046
【０１７７】
実施例７８および７９（Ｅ７８〜Ｅ７９）
実施例５９に記載の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｄ９）および適切な酸塩化物から実施例７８および７９を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化４４】
2006512404.tif 000047
【０１７８】
実施例８０および８１（Ｅ８０〜Ｅ８１）
実施例５９に記載の手順に従い、（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｄ９）および適切な塩化カルバモイルから実施例８０および８１を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化４５】
2006512404.tif 000048
【０１７９】
実施例８２〜８７（Ｅ８２〜Ｅ８７）
実施例５９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切なカルボン酸塩化物から実施例８２〜８７を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化４６】
2006512404.tif 000049
【０１８０】
実施例８８
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ８８）
【化４７】
2006512404.tif 000050
【０１８１】
実施例５９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩）（Ｄ５）（０．１５ｇ）および塩化ピロリジン−１−カルボニル（０．０５４ｇ）から表題化合物（Ｅ８８）を製造し、これを白色固体（０．１０ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 429 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.10 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.47 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.74-1.39 (m, 10H)。
【０１８２】
実施例８９
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（シクロヘプタンカルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ８９）
【化４８】
2006512404.tif 000051
【０１８３】
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）（０．１５ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．４６５ｇ）を加え、ついでシクロヘプタンカルボン酸（０．０６３ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０６５ｇ）、およびＥＤＣ（０．０９２ｇ）を加えた。反応物を終夜ｒｔで撹拌し、ついで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溜去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離］で精製した。ついで単離された遊離塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６ｈ乾燥して表題化合物（Ｅ８９）を青白色固体（０．０５１ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 456 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8.76 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.76Hz), 4.10 (t, 2H, J=9.93 Hz), 3.51 (m, 10H), 3.17 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 9H), 1.44 (m, 9H)。
【０１８４】
実施例９０〜９９（Ｅ９０〜Ｅ９９）
実施例８９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切なカルボン酸から実施例９０〜９９を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化４９】
2006512404.tif 000052
【０１８５】
実施例１００
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチル−４−ベンゾイル−ピペラジン］塩酸塩（Ｅ１００）
【化５０】
2006512404.tif 000053
【０１８６】
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１０）（０．１５ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．６０ｇ）で処理し、ついで塩化ベンゾイル（０．０５３ｇ）で処理した。反応物をｒｔで１６ｈ撹拌し、ついで直接シリカカラムに直接添加し、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した。ついで単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６ｈ乾燥し、表題化合物（Ｅ１００）を白色固体（０．１０ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 464 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.74 (1H, s), 7.39 (7H, m), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 4.40-4.09 (4H, m) 3.47-3.15 (6H, m), 2.92 (2H, m), 2.20-1.28 (10H, m), 1.15 (6H, m)。
【０１８７】
実施例１０１〜１０２（Ｅ１０１〜Ｅ１０２）
実施例１００に記載の手順を用いて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１０）および適切なカルボン酸塩化物から実施例１０１〜１０２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５１】
2006512404.tif 000054
【０１８８】
実施例１０３
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｅ１０３）
【化５２】
2006512404.tif 000055
【０１８９】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ）にトリエチルアミン（１．７７ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却し、ついでＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１．８ｇ）をゆっくり加えた。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、ついで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物（Ｅ１０３）をクリーム色固体（２．５２ｇ）で得た。マススペクトル 444 [M+H]+。
【０１９０】
実施例１０４
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｅ１０４）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ１０３）（２．５２ｇ）に４ＮＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物の撹拌を終夜続けた。溶媒を溜去し、ついで高真空下で乾燥して表題化合物（Ｅ１０４）をフォーム（１．２ｇ）で得た。
【０１９１】
実施例１０５〜１１４（Ｅ１０５〜Ｅ１１４）
ＤＣＭまたはＤＭＦのいずれかを溶媒として用い、実施例８９に記載の手順と同様な手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切な酸から実施例１０５〜１１４を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５３】
2006512404.tif 000056
【０１９２】
実施例１１５〜１２２（Ｅ１１５〜Ｅ１２２）
表にしたがって、方法ＡまたはＢのいずれかを用いて実施例１１５〜１２２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【０１９３】
方法Ａ
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）を適切な酸塩化物と反応させ、ついで実施例１００（Ｅ１００）の方法で反応させた。単離した遊離塩基を塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化させた。
【０１９４】
方法Ｂ
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）を適切なカルボン酸と反応させ、ついでＤＭＦを溶媒として用いるという条件下、実施例８９（Ｅ８９）の方法で反応させた。単離した遊離塩基を塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化させた。
【化５４】
2006512404.tif 000057
【０１９５】
実施例１２３および１２４（Ｅ１２３〜Ｅ１２４）
実施例５９の方法を用いて、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２８）および適切な酸塩化物から実施例１２３および１２４を製造した。これらの実施例は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５５】
2006512404.tif 000058
【０１９６】
実施例１２５〜１２７（Ｅ１２５〜Ｅ１２７）
実施例５９の方法を用い、４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３８）および適切な酸塩化物から実施例１２５〜１２７を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５６】
2006512404.tif 000059
【０１９７】
実施例１２８〜１３１（Ｅ１２８〜Ｅ１３１）
実施例８９の方法を用い、４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３８）および適切な酸から実施例１２８〜１３１を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５７】
2006512404.tif 000060
【０１９８】
実施例１３２〜１３４（Ｅ１３２〜Ｅ１３４）
実施例５９の方法を用い、４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３７）および適切な酸塩化物から実施例１３２〜１３４を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５８】
2006512404.tif 000061
【０１９９】
実施例１３５〜１３８（Ｅ１３５〜Ｅ１３８）
ＤＭＦを溶媒として用いるという条件下で、実施例８９の方法を用いて、４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３７）および適切な酸から実施例１３５〜１３８を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化５９】
2006512404.tif 000062
【０２００】
実施例１３９〜１４２（Ｅ１３９〜Ｅ１４２）
実施例５９の方法を用い、４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３９）および適切な酸塩化物から実施例１３９〜１４２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化６０】
2006512404.tif 000063
【０２０１】
実施例１４３〜１４６（Ｅ１４３〜１４６）
ＤＭＦを溶媒として用いるという条件下で、実施例８９の方法を用いて、４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３９）および適切な酸から実施例１４３〜１４６を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化６１】
2006512404.tif 000064
【０２０２】
実施例１４７
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペリジン塩酸塩（Ｅ１４７）
【化６２】
2006512404.tif 000065
【０２０３】
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）の塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却して溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ３ｍｌ）で再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびにトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）に再溶解し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−フェニルピペリジン（８１ｍｇ）の撹拌溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配４〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１４７）（１７３ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 407 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6):  10.29 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.5Hz), 7.28 (5H, m), 6.99 (2H, d, J=8.5Hz), 4.10 (2H, t, J=6.5Hz), 2.70-3.53 (11H, m), 2.24 (2H, m), 1.30-1.85 (10H, m)。
【０２０４】
実施例１４８
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル）ピペリジン塩酸塩（Ｅ１４８）
【化６３】
2006512404.tif 000066
【０２０５】
実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン−１−イルピペリジン（Carling et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2706）（４０ｍｇ）との反応により４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（４９ｍｇ）を表題化合物（Ｅ１４８）に変換した（収量＝７３ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 490 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.73 (1H, s), 9.58 (1H, s), 6.96-7.55 (10H, m), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 3.25-3.77 (9H, m), 2.90 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.13-1.89 (10H, m)。
【０２０６】
実施例１４９
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１４９）
【化６４】
2006512404.tif 000067
【０２０７】
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２２７ｍｇ）のＤＭＦ溶液を、ｒｔで、Argonaut PS Carbodiimide樹脂(７７８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、５分間撹拌した。ピペリジン（０．０５ｍｌ）を加え、混合物を終夜撹拌し、濾過し溜去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）の間で分配した。有機層を回収し、水（３ｘ）および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、過剰量の塩化水素（４Ｍ／ジオキサン）で処理し、溜去して表題化合物（Ｅ１４９）（７２ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 331 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6):  10.30 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 4.10 (2H, t, J=6Hz), 2.75-3.70 (10H, m), 2.20 (2H, m), 1.25-1.91 (12H, m)。
実施例１５０〜１５１（Ｅ１５０〜１５１）
実施例１４７（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例１５０〜１５１を製造した。これらの実施例は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化６５】
2006512404.tif 000068
【０２０８】
実施例１５２（Ｅ１５２）
高分子固定化塩基を用いたこと以外は、実施例１４７（Ｅ１４７）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンから実施例１５２を製造した。１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータは構造と一致した。
【化６６】
2006512404.tif 000069
【０２０９】
実施例１５３
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１５３）
【化６７】
2006512404.tif 000070
【０２１０】
実施例５９に記載の方法をも用いて、塩化２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ２２）およびピペリジンから表題化合物（Ｅ１５３）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 349 (MH+)
【０２１１】
実施例１５４
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１５４）
【化６８】
2006512404.tif 000071
【０２１２】
実施例５９に記載の方法を用いて、塩化２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１９）およびピペリジンから表題化合物（Ｅ１５４）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 367 (MH+)
【０２１３】
実施例１５５
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１５５）
【化６９】
2006512404.tif 000072
【０２１４】
実施例５９に記載の方法を用いて、塩化４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１６）およびピペリジンから表題化合物（Ｅ１５５）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 399 (MH+)。
【０２１５】
実施例１５６
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−ベンズアミドピロリジン二塩酸塩（Ｅ１５６）
【化７０】
2006512404.tif 000073
【０２１６】
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−アミノピロリジン二塩酸塩（Ｄ１１）（１３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のＤＣＭ溶液をｒｔで撹拌しながら塩化ベンゾイル（０．０４６ｍｌ）で処理した。２ｈ後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１５６）（５６ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 436 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6)(353°K): 10.15 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5.5Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 7.45 (5H, m), 6.97 (2H, d, J=8Hz), 4.45 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 3.68 (2H, s), 2.80-3.90 (11H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.38-2.35 (6H, m)。
【０２１７】
実施例１５７
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩（Ｅ１５７）
【化７１】
2006512404.tif 000074
【０２１８】
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２９９ｍｇ）の塩化チオニル（８ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し、溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で再溜去した。残渣を（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍｌ）に再溶解し、撹拌されている（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルピロリジン（１４７ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配２〜７％ＭｅＯＨ（．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ）にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１５７）（３３２ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 393 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6):(353°K)10.20 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25 (5H, m), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 5.11 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5Hz), 2.80-3.83 (6H, m), 2.05-2.55 (6H, m), 1.31-1.93 (8H, m)。
【０２１９】
実施例１５８
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−（ナフタレン−１−カルボキサミドピロリジン二塩酸塩（Ｅ１５８）
【化７２】
2006512404.tif 000075
【０２２０】
実施例１５６で概説した方法を用いて、（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−アミノピロリジン二塩酸塩（Ｄ１１）および塩化１−ナフトイルから表題化合物（Ｅ１５８）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 486 (MH+)。1H NMRデータは構造と一致した。
【０２２１】
実施例１５９
４−フェニル−９−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ−［５，５］−ウンデカン−３−オン塩酸塩（Ｅ１５９）
【化７３】
2006512404.tif 000076
【０２２２】
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（９７ｍｇ）の塩化チオニル（２．６ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し、溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ３ｍｌ）を再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）に再溶解し、撹拌されている４−フェニル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ−［５，５］−ウンデカン−３−オン（８０ｍｇ）（Caroon et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1320）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル，ステップ勾配０〜５％ＭｅＯＨ（．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮し、表題化合物（Ｅ１５９）（７９ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 492 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6):  9.77 (1H, s), 6.98-7.44 (9H, m), 4.25 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=6Hz), 3.68 (2H, s), 3.05-3.78 (8H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.28-2.05 (10H, m)。
【０２２３】
実施例１６０
３−ベンジル−８−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−２−オン（Ｅ１６０）
【化７４】
2006512404.tif 000077
【０２２４】
生成物が遊離塩基で単離されるということを除いては、実施例１５９（Ｅ１５９）に記載の方法を用いて、３−ベンジル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（Smith et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3772）（４０ｍｇ）と反応させて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（４９ｍｇ）を表題化合物（Ｅ１６０）に変換した（収量＝４７ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 491 (MH+)。1H NMR δ (CDCl3): 6.86-7.42 (9H, m), 4.88 (1H, s), 4.39 (2H, s), 4.00 (2H, t, J=6.4Hz), 3.65 (4H, m), 3.14 (2H, s), 2.45 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.37-1.82 (10H, m)。
【０２２５】
実施例１６１〜１６２（Ｅ１６１〜１６２）
実施例１５９（Ｅ１５９）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例１６１〜１６２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化７５】
2006512404.tif 000078
【０２２６】
実施例１６３
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼンスルホニル］モルホリン塩酸塩（Ｅ１６３）
【化７６】
2006512404.tif 000079
【０２２７】
４−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンスルホニル］モルホリン（Ｄ１３）（９６ｍｇ）の１−ブタノール（５ｍｌ）およびピペリジン（０．２２ｍｌ）溶液を１００℃で１６ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、溜去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１６３）（７５ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 369 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6):  10.21 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 3.62 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.84 (6H, m), 1.30-1.85 (6H, m)。
【０２２８】
実施例１６４〜１６８（Ｅ１６４〜１６８）
説明１３（Ｄ１３）とそれに続く実施例１６３（Ｅ１６３）に記載の方法と類似の方法を用い、適切なアミンから実施例１６４〜１６８を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。
【化７７】
2006512404.tif 000080
【０２２９】
実施例１６９
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼンスルホニル］ピペラジン二塩酸塩（Ｅ１６９）
【化７８】
2006512404.tif 000081
【０２３０】
Ｎ−Ｂｏｃピペラジンを１−ブロモ−３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）プロパンで処理し、ついでピペリジンと反応させることにより、説明１３（Ｄ１３）とそれに続く実施例１６３（Ｅ１６３）に記載の方法と類似の方法を用いて表題化合物（Ｅ１６９）を製造した。続いてＨＣｌで脱保護して二塩酸塩を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 368 (MH+)。
【０２３１】
実施例１７０〜１７１（Ｅ１７０〜１７１）
ＤＣＭを溶媒として用い、トリエチルアミンの存在下、適切な酸塩化物で処理することにより、実施例１６９（Ｅ１６９）から実施例１７０〜１７１を製造した。
【化７９】
2006512404.tif 000082
【０２３２】
実施例１７２
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｅ１７２）
【化８０】
2006512404.tif 000083
【０２３３】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．７６ｇ）にトリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、ついでＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１．２ｇ）をゆっくり加えた。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、ついで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去して表題化合物（Ｅ１７２）をクリーム色固体（１．６９ｇ）で得た。マススペクトル 446 [M+H]+
略語
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ｈ  時間
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ｒｔ  室温
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
本明細書に記載の特許および特許出願を非限定的に含む全ての出版物を、各開示が個別かつ具体的に全部説明されていると同様に本願に引用して援用すると説明されているとして、本明細書に参照として取り入れられる。
【０２３４】
生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜標品は、以下の手順に基づき調整できる：
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の作製
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Huvar、A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6)、1101-1107)を、クローニングベクターであるpCDNA3.1 TOPO (InVitrogen)にクローニングし、そのｃＤＮＡを、酵素のＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限酵素処理によりこのベクターから単離し、同一の酵素による消化を受けた誘導発現ベクター（InVitrogen）にライゲーションした。GeneSwitch（登録商標）システム（誘導物質の非存在下で導入遺伝子発現のスイッチが切られ、誘導物質の存在下で導入遺伝子発現のスイッチが入れられるシステム）を、米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号、および第５，９３５，９３４号に記載されているようにして用いた。ライゲーションしたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α大腸菌宿主細菌細胞にトランスフォームし、ゼオシン（登録商標）（pGeneおよびpSwitch上に存在するsh ble遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質)を50μg ml-1含むLuria Broth (LB)寒天上にプレーティングした。再ライゲーションしたプラスミドを含むコロニーを制限酵素分析を用いて特定した。哺乳動物細胞へのトランスフェクションのためのＤＮＡは、pGeneH3プラスミドを含む宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調整し、製造業者(Qiagen)による指針にしたがって、DNA調整キット(Qiagen Midi-Prep)を用いて単離した。
【０２３５】
pSwitch調節プラスミド(InVitrogen)で事前にトランスフェクトしたCHO K1細胞を、使用の２４時間前に、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（100μg ml-1）を加えたHams F12 (GIBCOBRL、Life Technologies）培地を含む完全培地中に、Ｔ７５フラスコ一本あたり２ｘ１０ｅ６細胞を播種した。製造業者（InVitrogen）の指針に従って、リポフェクタミンプラス（Lipofectamine plus）を用いてプラスミドＤＮＡを細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後４８時間で、500μg ml-1のゼオシン（登録商標）を加えた完全培地中に細胞を入れた。選択後１０〜１４日で、受容体の発現を誘導するために培地に１０ｎＭのMifepristone(InVitrogen)を加えた。誘導後１８時間で、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA; 1:5000; InVitrogen）を用いて、細胞をフラスコから分離し、ついでリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、フェノールレッドを含まず、アール塩（Earles salts)および3％ Foetal Clone ll (Hyclone)を加えた最小必須培地(MEM)を含む分取培地(Sorting Medium)中に再縣濁した。ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して作られたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、氷上で６０分間インキュベートし、ついで分取培地中で２回洗浄して、おおよそ１ｘ１０ｅ７個の細胞の受容体発現を試験した。Alexa４８８蛍光標識（Molecular Probes）を結合させたヤギ抗ウサギ抗体で、氷上で６０分間細胞をインキュベーションすることにより、受容体結合抗体を検出した。分取培地でさらに２回洗浄した後、50μm Filcon(登録商標)(BD Biosciences）で細胞を濾過し、ついでAutomatic Cell Deposition Unitを取り付けたFACS Vantage SE Flow Cytometerで分析した。対照細胞には、同様な方法で処理した非誘導細胞を用いた。500μg ml-1のゼオシン（登録商標）を含む完全培地を含む９６−ウェルプレートに、陽性に染色された細胞を単一細胞で分取し、増殖させ、抗体とリガンドの結合を検査することにより受容体発現を再分析した。１つのクローン（３Ｈ３）を膜標品のために選別した。
【０２３６】
（ｉｉ）培養細胞からの膜標品
プロトコルの全ての工程は、４℃で、予冷した試薬を用いて行う。１０ｅ−４Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギニナール；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Sigma B0125）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６ＭペプスタチンＡ（Sigma）を加えた、50mM Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含む、１０倍量の緩衝液Ａ２に細胞ペレットを再縣濁する。ついで細胞を、１リットルガラスワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）ブレンダー中、２ｘ１５秒のバーストによりホモジナイズし、次に５００ｇで２０分間遠心分離する。ついで上澄みを４８，０００ｇで３０分間遠心分離する。５秒間渦流を作らせることにより４倍量の緩衝液Ａ２中にペレットを再縣濁し、ついでDounceホモジナイザー中でホモジナイズする（１０〜１５ストローク）。この時点で標品をポリプロピレンチューブに分注し−７０℃で貯蔵する。
【０２３７】
本発明の化合物は、以下のアッセイに基づきインビトロ生物活性を試験できる：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイする各化合物に関して、白壁透明底９６ウェルプレート中に以下を加える：
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中に所望濃度に希釈した、１０μｌの試験化合物（または１０ｍＭの最終濃度の、１０μｌのヨードフェンプロピット（iodophenproit）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト））；
（ｂ）２０ｐＭの最終濃度を得るための、１０μｌの、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）ｐＨ７．４，０．５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ））中に２００ｐＭに希釈した１２５Ｉ ４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン（iodoproxyfan））（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；および
（ｃ）１ウェルあたり７．５μｇのタンパク質および０．２５ｍｇのビードを含む、８０μｌの最終容量を得るための、アッセイ緩衝液中に１００ｍｇ／ｍｌでシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビードタイプＷＧＡ−ＰＶＴを縣濁し、ついで膜（前述の手順に基づき調整）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈することにより得る、８０μｌのビード／膜混合物（混合物をローラー上、室温で６０分間プレミックスした）。
【０２３８】
プレートを５分間振盪し、ついで室温で３−４時間放置し、次に１分間正規化トリチウム計測プロトコルにしたがってWallac Microbeta計測器で読み取る。４−パラメーターロジスティック方程式を用いてデータを解析した。
【０２３９】
（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各化合物に関して、白壁透明底９６ウェルプレート中に以下を加える：
（ａ）アッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭ ＮａＣｌ＋１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４ ＮａＯＨ）中に所望濃度に希釈した、１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照として、１０μｌのグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）（Sigma））；
（ｂ）アッセイ緩衝液中に１００ｍｇ／ｍｌで小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビードを縣濁し、ついで膜（前述の手順に基づき調整する）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈して、１ウェルあたり１０μｇのタンパク質および０．５ｍｇのビードを含む６０μｌの最終容量にすることにより調整する、６０μｌのビード／膜／ＧＤＰ混合物（混合物をローラー上で３０分間４０℃でプレミックスし、プレートに加える直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイ緩衝液中に希釈）を加える）；
プレートを室温でインキュベートし、３０分間振盪することにより、アンタゴニストと受容体／ビードを平衡化させ、ついで以下を加える：
（ｃ）０．３μＭの最終濃度の１０μｌのヒスタミン（Tocris）；および
（ｄ）０．３８ｎＭの最終濃度を得るための、アッセイ緩衝液中に１．９ｎＭに希釈した、２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸トリエチルアミン塩（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性 １１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。
【０２４０】
ついで、プレートを室温で３０分間シェーカー上でインキュベートし、次に５分間１５００ｒｐｍで遠心分離する。１分間正規化トリチウム計測プロトコルに従って、遠心分離操作終了後３〜６時間でプレートを読み取る。４−パラメーターロジスティック方程式に従ってデータを分析する。基礎活性（即ちヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いる。
【０２４１】
結果
実施例Ｅ１〜Ｅ１０３およびＥ１０５〜Ｅ１７２の化合物にヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイを行ったところ、ｐＫｂ値＞７．５を示した。より具体的には、実施例Ｅ１−３、Ｅ５−７、Ｅ９、Ｅ１１、Ｅ１３〜１６、Ｅ１８〜１９、Ｅ２１〜２５、Ｅ２８、Ｅ３０、Ｅ３３、Ｅ３５、Ｅ３７〜４１、Ｅ４７、Ｅ４９、Ｅ５１〜５３、Ｅ５７、Ｅ５９〜６１、Ｅ６３〜６５、Ｅ６７〜６８、Ｅ７２、Ｅ７５、Ｅ７８、Ｅ８０、Ｅ８４〜８６、Ｅ８８〜８９、Ｅ９３〜９４、Ｅ９６、Ｅ９８、Ｅ９９〜Ｅ１０１、Ｅ１０７〜１０８、Ｅ１１０〜１１１、Ｅ１１５〜１１９、Ｅ１２１〜１２２、Ｅ１２３、Ｅ１２５、Ｅ１２８〜１３１、Ｅ１３２〜１３８、Ｅ１３９〜１４６、Ｅ１４９〜１５１、Ｅ１５５〜１６０、Ｅ１６２、Ｅ１６４〜１６５、Ｅ１７０の化合物はｐＫｂ値＞８．５を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月21日(2005.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006512404.tif 000093
［式中：
Ｒ１は式（Ａ）の基：
【化２】
2006512404.tif 000094
（式中、Ｒ４ａはＣ１−６アルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ５ａは水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、−Ｃ１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリルを表し、
ここでＲ５ａは同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキルまたは基ＮＲ１５ａＲ１６ａ、−ＣＯＮＲ１５ａＲ１６ａ、−ＮＲ１５ａＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１５ａＳＯ２Ｒ１６ａもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ａＲ１６ａ（ここで、Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールを表すか、あるいはそれらが結合している窒素と共に窒素含有ヘテロシクリル基を形成してもよい）からなるグループから選択され；；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、２または３であり、あるいはここでｐが２を表す場合、前記Ｒ４ａ基はかわりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよい）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｂ）の基：
【化３】
2006512404.tif 000095
（式中、ＮＲ４ｂＲ５ｂはＮ−結合ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｘｂ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘｂ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘｂ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘｂ−ヘテロシクリル基を表し；
ここで前記のＮＲ４ｂＲ５ｂのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ１−６アルキル、アロイルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルカノイル、または基−ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、−ＣＯＮＲ１５ｂＲ１６ｂ、−ＮＲ１５ｂＣＯＲ１６ｂ、−ＮＲ１５ｂＳＯ２Ｒ１６ｂもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ｂＲ１６ｂ（ここでＲ１５ｂおよびＲ１６ｂは独立して水素または１−６アルキルを表す）からなるグループから選択され；
Ｘｂは結合、ＣＯ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表す）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｃ）の基：
【化４】
2006512404.tif 000096
（式中、Ｒ４ｃはＣ１−６アルキル、ＯＨ、アリールまたはヘテロシクリルを表し、ここで前記アリールおよびヘテロシクリル基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、トリフルオロメチルまたはアリール基により置換されていてもよく；
ｒは０、１または２である）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｄ）の基：
【化５】
2006512404.tif 000097
（式中、Ｒ４ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルからなるグループから選択され；
Ｘｄは結合またはＮＨＣＯを表し、ここでＸｄがＮＨＣＯを表す場合、基Ｒ４ｄ−Ｘｄはピロリジニル環の３位に結合している）を表し、
あるいはＲ１は式−ＣＯ−Ｅの基（ここでＥは式Ｅａ、ＥｂまたはＥｃの基を表す）：
【化６】
2006512404.tif 000098
（式中、ＸｅはＯまたはＮ−Ｒ８ｅを表し；
Ｙｅは−Ｃ（ＨＲ９ｅ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ８ｅおよびＲ９ｅは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールを表し；
Ｒ６ｅおよびＲ７ｅは独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールを表し、あるいはＲ６ｅおよびＲ７ｅはそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく；
【化７】
2006512404.tif 000099
は単結合または二重結合であり；
ここで前記のＲ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、Ｒ８ｅおよびＲ９ｅのアリールまたはヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はＣ１−６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホンアミドまたはＣ１−６アルキルスルホニルからなるグループから選択される）を表し、
あるいはＲ１は式（Ｆ）の基：
【化８】
2006512404.tif 000100
（式中、ｔは０、１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ４ｆはＣ１−６アルキルを表し、あるいはここでｔが２を表す場合、前記Ｒ４ｆ基は代わりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよく；
Ｒ５ｆは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルコキシ、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−アリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを表し；
ここでＲ５ｆは同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミドＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ１５ｆＲ１６ｆ、−ＣＯＮＲ１５ｆＲ１６ｆ、−ＮＲ１５ｆＣＯＲ１６ｆ、−ＮＲ１５ｆＳＯ２Ｒ１６ｆもしくは−ＳＯ２ＮＲ１５ｆＲ１６ｆ（ここでＲ１５ｆおよびＲ１６ｆは独立して水素またはＣ１−６アルキルを表すかあるいは一緒になって複素環を形成する）からなるグループから選択され；
ＺｆはＣＯまたはＳＯ２を表す）を表し、
Ｒ２はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１１Ｒ１２または式（ｉ）の基：
【化９】
2006512404.tif 000101
（式中、ｑは２、３または４であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＣ１−６アルキルを表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、１または２のＲ１７基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンから選択されるＮ−結合複素環基を表す）を表し、
Ｒ１３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ１４およびＲ１７は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシを表し；
ｆおよびｋは独立して０、１または２を表し；
ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３であり、ただしｇおよびｈは共に０であることはできない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式Ｅ１〜Ｅ１７２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１による化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む、神経疾患の治療における使用のための医薬組成物。
【国際調査報告】
2006512404.tif 000102
2006512404.tif 000103
2006512404.tif 000104
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