(57)【要約】以下の式(I):【化１】2006518341.tif 000102［式中、Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有複素環であり、Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、Ｒ３は、水素または適切な置換基であり、Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、ここで、１つ以上のメチレンは、適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつＬ２は、低級アルケニレンである］を有する化合物またはその塩。本化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として有用である。
2006518341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006518341.tif 000093
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有複素環であり、
Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３は、水素または適切な置換基であり、
Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、ここで、１つ以上のメチレンは、適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２は、低級アルケニレンである］
を有する化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、以下の式：
【化２】
2006518341.tif 000094
［式中、
Ｒ４は、水素または
（１）ジ（低級）アルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
（４）低級アルカノイル、
（５）低級アルコキシ−カルボニル、
（６）アリールカルボニル、
（７）アリール（低級）アルコキシ、
（８）低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で１置換または２置換されていてもよいアミノ、
（９）ハロ（低級）アルキル、
（１０）アリールオキシ、
（１１）ヒドロキシで置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、
（１２）カルボキシル、
（１３）ニトロ、
（１４）シアノ、
（１５）ハロゲン、
（１６）ヘテロアリール、
（１７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環、
（１８）ヒドロキシ、
（１９）（低級）アルキルスルホニルカルバモイル、および
（２０）非芳香族複素環カルボニル、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素または低級アルキルであり、
Ｒ９は、水素または
（１）ジ（低級）アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、
（２）低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、
（３）（低級）アルコキシ−カルボニル、
（４）シアノ、
（５）（低級）アルキルで１置換または２置換されていてもよいカルバモイル、
（６）ハロゲン、
（７）（低級）アルキル−カルボニル、
（８）アリールカルボニル、および
（９）シクロ（低級）アルキル、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ１０は、水素または
（１）（低級）アルキルカルバモイル、
（２）ジ（低級）アルキルカルバモイル、
（３）ハロゲンで置換されていてもよいアリール、
（４）（低級）アルコキシ−カルボニル、
（５）カルボキシ、
（６）非芳香族複素環カルボニル、
（７）ハロゲン、
（８）ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、非芳香族複素環、アリール、ジ（低級）アルキルアミノまたはハロゲンで置換されていてもよい（低級）アルキル、および
（９）アダマンチル、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ１１は、水素またはアリール部分が低級アルコキシで置換されたアリール（低級）アルキルであり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、
Ｒ１３は、水素または低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、Ｒ１４は、水素または低級アルキルである］
で表されるＮ含有複素環であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素または低級アルコキシであり、
Ｌ１が、低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５）であり、ここで、１つのメチレンは酸素原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、以下の式：
【化３】
2006518341.tif 000095
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項２で定義した通りである）
で表されるＮ含有縮合複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｌ１が、−ＣＨ２−であり、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、以下の式：
【化４】
2006518341.tif 000096
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ請求項２で定義した通りである）
で表されるＮ含有複素環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が、水素または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１０が、水素またはハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｌ１が、−ＣＨ２−であり、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
以下の式
【化５】
2006518341.tif 000097
の化合物またはその塩。
【請求項８】
以下の式（Ｉ’）：
【化６】
2006518341.tif 000098
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３は、水素または適切な置換基であり、
Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、ここで、１つ以上のメチレンは適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２は、低級アルケニレンである］
を有する化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、以下の式：
【化７】
2006518341.tif 000099
［式中、
Ｒ４は、水素または
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
（４）低級アルカノイル、
（５）低級アルコキシ−カルボニル、
（６）アリールカルボニル、
（７）アリール（低級）アルコキシ、
（８）低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で１置換または２置換されていてもよいアミノ、
（９）ハロ（低級）アルキル、
（１０）アリールオキシ、
（１１）ヒドロキシで置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、
（１２）カルボキシル、
（１３）ニトロ、
（１４）シアノ、
（１５）ハロゲン、
（１６）ヘテロアリール、および
（１７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素または低級アルキルである］
で表されるＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素または低級アルコキシであり、
Ｌ１が、低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２）であり、ここで、１つのメチレンは酸素原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下の式（Ｉ’’）：
【化８】
2006518341.tif 000100
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、
Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、かつ
Ｌ２は、低級アルケニレンである］
を有する化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、以下の式：
【化９】
2006518341.tif 000101
（式中、
Ｒ４は、水素または低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基である）で表されるＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｌ１が、アリール（低級）アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２）であり、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物を含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤。
【請求項１３】
請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項１４】
活性成分としての請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物を、医薬上許容し得る実質的に非毒性の担体または賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物を使用することを含む、ヒストンデアセチラーゼの阻害方法。
【請求項１７】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
有効量の請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線
維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍の治療または予防方法。
【請求項１９】
炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１、７、８および１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
請求項１３に記載の医薬組成物およびそれに関する記載物を含む商業用パッケージであって、当該記載物が、当該医薬組成物を炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍の治療または予防用に使用し得るまたは使用すべきであることを記載している、商業用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、医薬として有用な化合物および当該化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
ヒストンデアセチラーゼ（以下、ＨＤＡＣともいう）は、転写機構において遺伝子発現を調節するための重要な役割を担うこと、ヒストン過アセチル化を誘発すること、および遺伝子発現に影響を与えることが知られている。従って、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などのような、異常遺伝子発現により起こる疾患の治療薬または予防薬として有用である。
【０００３】
ＷＯ０１／３８３２２は、以下の式
Ｃｙ−Ｌ１−Ａｒ−Ｙ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ
［式中、
Ｃｙは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−（式中、ｍは０〜４の整数であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−などからなる群から選択される）；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール環などに縮合していてもよい、置換されていてもよいアリーレンであり；
Ｙ１は、化学結合または直鎖もしくは分岐鎖の飽和アルキレンであり、ここで、当該アルキレンは置換されていてもよく；かつ
Ｚは、アニリニル、ピリジル、チアジアゾリルおよび−Ｏ−Ｍ（式中、Ｍは、Ｈまたは医薬として許容できるカチオンである）からなる群から選択される］
で表されるヒストンデアセチラーゼ阻害剤を開示する。
【０００４】
ＷＯ０２／２２５７７は、デアセチラーゼ阻害剤として以下のヒドロキサメート化合物：
【０００５】
【化１】
2006518341.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたは直鎖Ｃｌ−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールなどからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アシルまたはアシルアミノであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する炭素と共にＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓなどを表すか、あるいはＲ２およびそれが結合する窒素ならびにＲ３およびそれ
が結合する炭素は、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ポリヘテロアリール、非芳香族ポリ複素環、または混合アリールおよび非アリールポリ複素環を形成し；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルなどからなる群から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって、独立に０〜６からなる群から選択され、ｎ１が１〜６のとき、各々の炭素原子は、独立にＲ３および／またはＲ４で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは、同一または異なって、独立にＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルなどから選択される］
または医薬上許容し得るその塩を開示する。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、医薬として有用な新規化合物および当該化合物を含む医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性に対して強力な阻害効果を有する化合物に関する。
本発明の発明者らは、式（Ｉ）の化合物（以下、化合物［Ｉ］）のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤が強力な免疫抑制作用および強力な抗腫瘍作用を有することもまた見出した。従って、化合物［Ｉ］のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、免疫抑制剤および抗腫瘍剤の活性成分として、および炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染、腫瘍などの疾患の治療薬または予防薬の活性成分としても有用である。
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、上述の疾患の治療または予防の生物学的活性を有する化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、化合物［Ｉ］を活性成分として含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらにさらなる目的は、上述の疾患を治療または予防するための化合物［Ｉ］のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の使用を提供することである。
本発明のさらにさらなる目的は、化合物［Ｉ］を含む医薬組成物を、当該医薬組成物を上述の疾患の治療または予防に使用し得ることまたは使用すべきであることを記載した記載物と共に含む商業的パッケージを提供することである。
【０００９】
従って、本発明は以下を提供する。
［１］以下の式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
2006518341.tif 000004
【００１１】
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有複素環であり、
Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３は、水素または適切な置換基であり、
Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、ここで、１つ以上のメチレンは、適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２は、低級アルケニレンである］
を有する化合物またはその塩。
【００１２】
［２］Ｒ１が、以下の式：
【００１３】
【化３】
2006518341.tif 000005
【００１４】
［式中、
Ｒ４は、水素または
（１）ジ（低級）アルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
（４）低級アルカノイル、
（５）低級アルコキシ−カルボニル、
（６）アリールカルボニル、
（７）アリール（低級）アルコキシ、
（８）低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で１置換または２置換されていてもよいアミノ、
（９）ハロ（低級）アルキル、
（１０）アリールオキシ、
（１１）ヒドロキシで置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、
（１２）カルボキシル、
（１３）ニトロ、
（１４）シアノ、
（１５）ハロゲン、
（１６）ヘテロアリール、
（１７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環、
（１８）ヒドロキシ、
（１９）（低級）アルキルスルホニルカルバモイル、および
（２０）非芳香族複素環カルボニル、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素または低級アルキルであり、
Ｒ９は、水素または
（１）ジ（低級）アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル、
（２）低級アルコキシで置換されていてもよいアリール、
（３）（低級）アルコキシ−カルボニル、
（４）シアノ、
（５）（低級）アルキルで１置換または２置換されていてもよいカルバモイル、
（６）ハロゲン、
（７）（低級）アルキル−カルボニル、
（８）アリールカルボニル、および
（９）シクロ（低級）アルキル、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ１０は、水素または
（１）（低級）アルキルカルバモイル、
（２）ジ（低級）アルキルカルバモイル、
（３）ハロゲンで置換されていてもよいアリール、
（４）（低級）アルコキシ−カルボニル、
（５）カルボキシ、
（６）非芳香族複素環カルボニル、
（７）ハロゲン、
（８）ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、非芳香族複素環、アリール、ジ（低級）アルキルアミノまたはハロゲンで置換されていてもよい（低級）アルキル、および
（９）アダマンチル、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ１１は、水素またはアリール部分が低級アルコキシで置換されたアリール（低級）アルキルであり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、
Ｒ１３は、水素または低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、Ｒ１４は、水素または低級アルキルである］
で表されるＮ含有複素環であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素または低級アルコキシであり、
Ｌ１が、低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜５）であり、ここで、１つのメチレンは酸素原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、上記［１］に記載の化合物またはその塩。
【００１５】
［３］Ｒ１が、以下の式：
【００１６】
【化４】
2006518341.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記［２］で定義した通りである）
で表されるＮ含有縮合複素環である、上記［２］に記載の化合物。
【００１８】
［４］Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｌ１が、−ＣＨ２−であり、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、上記［３］に記載の化合物またはその塩。
【００１９】
［５］Ｒ１が、以下の式：
【００２０】
【化５】
2006518341.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ上記［２］で定義した通りである）
で表されるＮ含有複素環である、上記［２］に記載の化合物。
【００２２】
［６］Ｒ９が、水素または低級アルコキシで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１０が、水素またはハロゲンで置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ１１が、水素であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｌ１が、−ＣＨ２−であり、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、上記［５］に記載の化合物またはその塩。
【００２３】
［７］以下の式
【００２４】
【化６】
2006518341.tif 000008
【００２５】
の化合物またはその塩。
【００２６】
［８］以下の式（Ｉ’）：
【００２７】
【化７】
2006518341.tif 000009
【００２８】
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３は、水素または適切な置換基であり、
Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、ここで、１つ以上のメチレンは適切なヘテロ原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２は、低級アルケニレンである］
を有する化合物またはその塩。
【００２９】
［９］Ｒ１が、以下の式：
【００３０】
【化８】
2006518341.tif 000010
【００３１】
［式中、
Ｒ４は、水素または
（１）低級アルキル、
（２）低級アルコキシ、
（３）ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール、
（４）低級アルカノイル、
（５）低級アルコキシ−カルボニル、
（６）アリールカルボニル、
（７）アリール（低級）アルコキシ、
（８）低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で１置換または２置換されていてもよいアミノ、
（９）ハロ（低級）アルキル、
（１０）アリールオキシ、
（１１）ヒドロキシで置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、
（１２）カルボキシル、
（１３）ニトロ、
（１４）シアノ、
（１５）ハロゲン、
（１６）ヘテロアリール、および
（１７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環、
からなる群から選択される基であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基であり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ水素または低級アルキルである］
で表されるＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｒ３が、水素または低級アルコキシであり、
Ｌ１が、低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２）であり、ここで、１つのメチレンは酸素原子で置き換えられていてもよく、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、上記［８］に記載の化合物またはその塩。
【００３２】
［１０］以下の式（Ｉ’’）：
【００３３】
【化９】
2006518341.tif 000011
【００３４】
［式中、
Ｒ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２は、ヒドロキシアミノであり、
Ｌ１は、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい-（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０〜６の整数である）であり、かつ
Ｌ２は、低級アルケニレンである］
を有する化合物またはその塩。
【００３５】
［１１］Ｒ１が、以下の式：
【００３６】
【化１０】
2006518341.tif 000012
【００３７】
（式中、
Ｒ４は、水素または低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される基であり、
Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基である）で表されるＮ含有縮合複素環であり、
Ｒ２が、ヒドロキシアミノであり、
Ｌ１が、アリール（低級）アルキルで置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２）であり、かつ
Ｌ２が、ビニレンである、上記［１０］に記載の化合物またはその塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
上記化合物のうち、一般式（Ｉ’）（化合物［Ｉ’］）および（Ｉ’’）（化合物［Ｉ’’］）で表される化合物も、一般式（Ｉ）で表される化合物の範囲に包含される。以下、「化合物［Ｉ］」は、「化合物［Ｉ’］」および「化合物［Ｉ’’］」も包含する。
【００３９】
上記化合物およびその塩は、以下の反応スキームで示した製法、または製造例および実施例で開示した方法によって製造できる。
本明細書の上記および以下の説明で、本発明がその範囲内に含めようとする種々の定義の適切な例および説明は、以下のように詳細に説明される。
【００４０】
以下の製法において、化合物［Ｉ−１］および［Ｉ−２］は化合物［Ｉ］の範囲に包含され、化合物［ＩＩ−Ａ］、［ＩＩ−Ｂ］、［ＩＩ−Ｃ］、［ＩＩ−Ｃ’］、［ＩＩ−Ｄ］、［ＩＩ−Ｅ］、［ＩＩ−Ｆ］、［ＩＩ−Ｇ］、［ＩＩ−Ｈ］、［ＩＩ−Ｉ］、［ＩＩ−Ｊ］、［ＩＩ−Ｋ］、［ＩＩ−Ｌ］、［ＩＩ−Ｍ］および［ＩＩ−Ｎ］は化合物［ＩＩ
］の範囲に包含される。
【００４１】
【化１１】
2006518341.tif 000013
【００４２】
【化１２】
2006518341.tif 000014
【００４３】
【化１３】
2006518341.tif 000015
【００４４】
【化１４】
2006518341.tif 000016
【００４５】
【化１５】
2006518341.tif 000017
【００４６】
【化１６】
2006518341.tif 000018
【００４７】
【化１７】
2006518341.tif 000019
【００４８】
【化１８】
2006518341.tif 000020
【００４９】
【化１９】
2006518341.tif 000021
【００５０】
【化２０】
2006518341.tif 000022
【００５１】
【化２１】
2006518341.tif 000023
【００５２】
【化２２】
2006518341.tif 000024
【００５３】
【化２３】
2006518341.tif 000025
【００５４】
【化２４】
2006518341.tif 000026
【００５５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＬ１は上記で定義した通りであり、
ＨａｌおよびＨａｌ’はそれぞれハロゲンであり、
Ｌ１’は、炭素原子の１つがＲ５（ここで、Ｒ５は上記定義の通りである）で置換されたＬ１であり、
Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有するアルキル）であるか、またはＲ１５、Ｒ１６およびそれらが結合する窒素原子は一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく、ここで、当該複素環の１つ以上の炭素は、酸素、窒素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子で置き換えられていてもよく（例えば、ピペリジノ、モルホリノなど）、かつ
Ｒａは、ヒドロキシ保護基である。］
【００５６】
上記製法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＮで、出発化合物は、例えば、本明細書の製造例で示した方法に従って、またはそれと同様の方法で製造できる。
例えば、化合物（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）および（Ａ−４）は、それぞれ製造例１、２、３および４で示した製法で得ることができ；化合物（Ｂ−１）、（Ｂ−２）および（Ｂ−３）は、それぞれ製造例６、７および８で示した製法で得ることができ；化合物（Ｃ−１）および（Ｃ−１’）は、製造例１０で示した製法で得ることができ；化合物（Ｃ−２）および（Ｃ−３）は、それぞれ製造例１１および１２で示した製法で得ることができ；化合物（Ｃ−２’）および（Ｃ−３’）は、それぞれ製造例２３および２４で示した製法で得ることができ；化合物（Ｄ−１）および（Ｄ−２）は、それぞれ製造例２０および２１で示した製法で得ることができ；化合物（Ｅ−１）は、製造例３５で示した製法で得ることができ；化合物（Ｆ−１）、（Ｆ−２）、（Ｆ−３）、（Ｆ−４）および（Ｆ−５）は、それぞれ製造例１２７、１２８、１２９、１３０および１３１で示した製法で得ることができ；化合物（Ｇ−１）および（Ｇ−２）は、それぞれ製造例１９５および１９６で示した製法で得ることができ；化合物（Ｈ−１）、（Ｈ−２）および（Ｈ−３）は、それぞれ製造例２０４、２０６および２０１で示した製法で得ることができ；化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−２）は、それぞれ製造例２１２および２１９で示した製法で得ることができ；化合物（Ｊ−１）は、製造例２２６で示した製法で得ることができ；化合物（Ｋ−１）は、製造例２９３で示した製法で得ることができ；化合物（Ｌ−１）は、製造例２９４で示した製法で得ることができ；化合物（Ｍ−１）および（Ｍ−２）は、それぞれ製造例１０１および１０２で示した製法で得ることができ；ならびに化合物（Ｎ−１）および（Ｎ−２）は、それぞれ製造例２３３および２４９で示した製法で得ることができる。化合物［ＩＩ−Ａ］、［ＩＩ−Ｂ］、［ＩＩ−Ｃ］、［ＩＩ−Ｃ’］、［ＩＩ−Ｄ］、［ＩＩ−Ｅ］、［ＩＩ−Ｆ］、［ＩＩ−Ｇ］、［ＩＩ−Ｈ］、［ＩＩ−Ｉ］、［ＩＩ−Ｊ］、［ＩＩ−Ｋ］、［ＩＩ−Ｌ］、［ＩＩ−Ｍ］および［ＩＩ−Ｎ］は、例えば、それぞれ製造例５、９、１３、２５、２２、３９、１３２、１９７、２０８、２２２、１９１、２８２、２８４、１０３および１８９で示した製法で得ることができる。
【００５７】
本発明の化合物［Ｉ］は、例えば、以下の製法または実施例で開示された方法に従って、化合物［ＩＩ］から得られる。
【００５８】
【化２５】
2006518341.tif 000027
【００５９】
【化２６】
2006518341.tif 000028
【００６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２およびＲａは、上記で定義した通りである。）
【００６１】
製法１
化合物［Ｉ−１］は、酸の存在下、化合物［ＩＩ］のヒドロキシ基の脱保護によって酸付加塩として得られる。
酸としては、塩化水素溶液（例えば、メタノール、ジオキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどの溶媒中の塩化水素）、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸などが挙げられる。
必要に応じて、脱保護用の１つ以上の適切な溶媒が使用される。このような溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などが挙げられる。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却ないし加熱下で行われる。
この製法は、実施例１、５８などによって例示される。
【００６２】
製法２
化合物［Ｉ−２］は、酸付加塩である上記化合物［Ｉ−１］を塩基と反応させることによってフリー体として得られる。
適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液などが挙げられる。
必要に応じて、脱保護用の１つ以上の適切な溶媒をこの反応のために使用する。このような溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸などが挙げられる。
反応温度は重要ではなく、反応は通常、冷却ないし加熱下で行う。
この製法は、実施例１１６などによって例示される。
【００６３】
さらに、化合物［Ｉ−２］は、通常の方法または本明細書で説明される方法（例えば、実施例１１３、１１８、１１９、１２０、１２３など）によって適切な塩に変換でき、当該塩もまた本発明の範囲に包含される。
【００６４】
化合物［Ｉ］は、塩であってもよく、当該塩もまた本発明の範囲に包含される。例えば
、アミノ基などの塩基性基が分子中に存在するときは、当該塩は、酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸（例えば、［（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸またはそのエナンチオマーなど）、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、サリチル酸、マロン酸、グルタル酸、コハク酸などの有機酸との塩など）によって例示され、カルボキシル基などの酸性基が存在するときは、当該塩は、塩基性塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属との塩、リジンなどのアミノ酸との塩など）によって例示される。
さらに、水和物、エタノレートなどの化合物［１］の溶媒和物もまた本発明の範囲に包含される。
化合物［１］が立体異性体を有するとき、このような異性体もまた本発明の範囲に包含される。
本発明の上記および以下の説明で、本発明がその範囲に包含することを意図する種々の定義の適切な例および説明を、以下で詳細に説明する。
【００６５】
用語「ハロゲン」、「ハロ」および「Ｈａｌ」は、それぞれ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子を包含する。
説明で使用される用語「低級」は、他に示さない限り、１〜６個の炭素原子を意味することを意図する。
【００６６】
適切な「１つ以上」は、１〜６の数、好ましくは１〜３の数を包含する。
適切な「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルを包含する。
適切な「シクロ（低級）アルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを包含する。
【００６７】
適切な「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシを包含する。
適切な「低級アルカノイル」は、ホルミル、およびアセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアルカノイルを包含する。
【００６８】
適切な「低級アルコキシ−カルボニル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニルなどのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルであるアルコキシカルボニルを包含する。
適切な「ハロ（低級）アルキル」は、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、モノクロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどの１〜３個のハロゲン原子で置換された低級アルキルを包含する。
【００６９】
適切な「低級アルケニレン」は、ビニレン、１−メチルビニレン、２−メチルビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレンなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキレンを包含する。Ｌ２の適切な低級アルケニレンは、例えば、ビニレン、１−メチルビニレン、２−メチルビニレンなどである。
【００７０】
適切な「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントリル、ピレニル、フェナントリル、アズレニルなどのＣ６−Ｃ１６アリールを包含する。
適切な「アリールオキシ」は、フェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、ピレニルオキシ、フェナントリルオキシ、アズレニルオキシなどのＣ６−Ｃ１６アリールオキシを包含する。
適切な「アリール（低級）アルキル」は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシルなどのフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシルなどのナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを包含する。
適切な「アリールカルボニル」は、フェニルカルボニル（ベンゾイル）、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、ピレニルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アズレニルカルボニルなどのアリール部分がＣ６−Ｃ１６アリールであるアリールカルボニルを包含する。
適切な「アリール（低級）アルコキシ」は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、フェニルブチルオキシ、フェニルヘキシルオキシなどのフェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ、ナフチルプロピルオキシ、ナフチルブチルオキシ、ナフチルペンチルオキシ、ナフチルヘキシルオキシなどのナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシを包含する。
【００７１】
適切な「アミノ」は、非置換アミノならびにＮ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ、Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−（ｔ−ブチル）アミノなど）、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルカノイル）アミノ（例えば、Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチルカルボニルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニルアミノ、Ｎ−（ｎ−ブチルカルボニル）アミノ、Ｎ−イソブチルカルボニルアミノ、Ｎ−（ｔ−ブチルカルボニル）アミノなど）、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）アミノ（例えば、Ｎ−シクロプロピルアミノ、Ｎ−シクロブチルアミノ、Ｎ−シクロペンチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルアミノなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノなど）などの低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルから選択される置換基で１置換または２置換されたアミノを包含する。
【００７２】
適切な「低級アルキルで１置換または２置換されていてもよいカルバモイル」は、カルバモイル；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ネオペンチルカルバモイル、Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有するアルキルであるＮ−（低級）アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジネオペンチルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジイソペンチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソブチルカルバモイルなどのアルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキルであるＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイルを包含する。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子および環状配置に共有されたπ電子を有し、炭素原子の他に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む基を包含する。適切な「ヘテロアリール」は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリルなどを包含する。
「ヘテロアリール（低級）アルキル」の「ヘテロアリール」および「（低級）アルキル」は、それぞれ「ヘテロアリール」および「（低級）アルキル」について例示したものと同様である。適切な「ヘテロアリール（低級）アルキル」は、ピリジルメチル、ピリジルエチル、キノリルメチルなどを包含する。
「（低級）アルキル−カルボニル（低級）アルキル」の２つの「（低級）アルキル」の各々は、「（低級）アルキル」のために例示されたものと同様である。適切な「（低級）アルキル−カルボニル（低級）アルキル」は、アセチルメチル、エチルカルボニルメチルなどを包含する。
【００７４】
「非芳香族複素環」は、５〜１４個の環原子を有し、炭素原子の他に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む基を包含する。適切な「非芳香族複素環」は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル（例えば、ピペリジノなど）、ピペラジニル、モルホリニル（例えば、モルホリノなど）、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリノなど）などを包含する。
「１つ以上の置換基で置換されていてもよいＮ含有複素環」のための適切な「Ｎ含有複素環」は、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリニル、イミダゾピリジル（例えば、イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジルなど）、テトラヒドロイミダゾピリジル（例えば、４、５、６、７−テトラヒドロ［４、５−ｃ］ピリジルなど）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナニル、ピリドイミダゾリル（例えば、ピリド［３、２−ｄ］イミダゾリル、ピリド［４、３−ｄ］イミダゾリルなど）、アザベンズイミダゾリルなどのＮ含有縮合複素環、およびイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルなどのＮ含有ヘテロアリール環を包含する。
【００７５】
具体的には、Ｒ１で表される、１つ以上の置換基で置換されていてもよい好適なＮ含有複素環には、例えば、以下の式
【００７６】
【化２７】
2006518341.tif 000029
【００７７】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、上記で定義した通りである）で表される基が挙げられる。
【００７８】
上記式において、適切なＲ４は、水素または（１）低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）；（２）低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）；（３）ハロゲン、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよびジ（低級）アルキルアミノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−アセチルフェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルスルホニルフェニルなど）；（４）低級アルカノイル（例えば、アセチルなど）；（５）低級アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニルなど）；（６）アリールカルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）；（７）アリール（低級）アルコキシ（例えば、ベンジルオキシなど）；（８）低級アルキル、低級アルカノイルおよびシクロアルキルからなる群から選択される置換基で１置換または２置換されていてもよいアミノ（例えば、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−プロピルカルボニルアミノ、Ｎ−シクロペンチルアミノなど）；（９）ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）；（１０）アリールオキシ（例えば、フェノキシなど）；（１１）ヒドロキシで置換されていてもよいアリール（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシフェニルメチルなど）；（１２）カルボキシル；（１３）ニトロ；（１４）シアノ；（１５）ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素など）；（１６）ヘテロアリール（例えば、チエニル、テトラゾリル、ピリジルなど）；（１７）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族複素環（例えば、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、ピペリジノなど）；（１８）ヒドロキシ、（１９）（低級）アルキルスルホニルカルバモイル（例えば、メチルスルホニルカルバモイルなど）、（２０）非芳香族複素環カルボニル（例えば、ピロリジン−１−イルカルボニルなど）などの基である。さらに、ヘテロアリール（低級）アルキル（例えば、ピリジルメチルなどのピリジル（低級）アルキル）、低級アルキル−カルボニル（低級）アルキル（例えば、アセチルメチルなど）などもまたＲ４に使用できる。
【００７９】
上記式において、適切なＲ５は、水素または低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、アリール（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチルなど）、ヘテロアリール（低級）アルキル（例えば、ピリジルメチルなどのピリジル（低級）アルキル）および低級アルキル−カルボニル（低級）アルキル（例えば、アセチルメチルなど）からなる群から選択される基である。好ましくは、Ｒ５は、水素または低級アルキルおよびアリール（低級）アルキルからなる群から選択される基である。
上記式において、適切なＲ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素または低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）である。
【００８０】
上記式において、適切なＲ９は、水素または（１）ジ（低級）アルキルアミノで置換されていてもよい低級アルキル（例えば、ジメチルアミノエチルなど）；（２）低級アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニルなど）；（３）（低級）アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニルなど）；（４）シアノ；（５）（低級）アルキルで１置換または２置換されていてもよいカルバモイル（例えば、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルなど）；（６）ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモなど）；（７）（低級）アルキル−カルボニル（例えば、アセチルなど）；（８）アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）；（９）シクロ（低級）アルキル（例えば、シクロヘキシルなど）などの基である。
【００８１】
上記式において、Ｒ１０で表される適切な置換基は、水素または（１）（低級）アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルなど）；（２）ジ（低級）アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルなど）；（３）ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニルなど）；（４）（低級）アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；（５）カルボキシ；（６）非芳香族複素環カルボニル（例えば、ピペリジニルカルボニルなど）；（７）ハロゲン（例えば、クロロなど）；（８）ヒドロキシもしくは（低級）アルコキシ、非芳香族複素環、アリール、ジ（低級）アルキルアミノまたはハロゲンで置換されていてもよい（低級）アルキル（例えば、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピペリジノメチル、モルホリノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、トリフルオロメチルなど）；および（９）アダマンチルなどの基である。
上記式において、Ｒ１１で表される適切な置換基は、水素またはアリール部分が低級アルコキシで置換されたアリール（低級）アルキル（例えば、ｐ−メトキシフェニルメチルなど）などである。
上記式において、Ｒ１２で表される適切な置換基は、水素、または低級アルキル（例えば、メチルなど）、ハロゲンで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、ｐ−クロロフェニルなど）などから選択される基である。
上記式において、Ｒ１３で表される適切な置換基は、水素、または低級アルキル（例えば、メチルなど）、アリール（例えば、フェニルなど）などから選択される基である。
上記式において、Ｒ１４で表される適切な置換基は、水素または低級アルキル（例えば、メチルなど）などである。
【００８２】
Ｌ１に適切な「−（ＣＨ２）ｎ−」の「ｎ」は、０〜６の整数、好ましくは１または２である。当該「−（ＣＨ２）ｎ−」は、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、アリール（低級）アルキル（例えば、ベンジルなど）などの１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。さらに、１つ以上のメチレン（例えば、１つのメチレンなど）は、適切なヘテロ原子（例えば、酸素原子など）で置き換えられていてもよい。
本発明のＬ１の適切な「−（ＣＨ２）ｎ−」としては、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−（ＣＨ２）４−Ｏ−、
【００８３】
【化２８】
2006518341.tif 000030
【００８４】
が挙げられる。
【００８５】
適切な「ヒドロキシ保護基」は以下のとおりである：
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、好ましくはメチル；
低級アルコキシ（低級）アルキル（例えば、メトキシメチルなど）；
低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば、２−メトキシエトキシメチルなど）；
アリール部分が１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルキル（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、ｍ，ｐ−ジメトキシベンジルなど）、好ましくはベンジル；
アリール部分が１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルコキシ（低級）アルキル（例えば、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルなど）；
（低級）アルキルチオ（低級）アルキル（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチルなど）など、好ましくはメチルチオメチル；
トリ（低級）アルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなど）、低級アルキルジアリールシリル（例えば、メチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）など）などの３置換シリル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
複素環基（例えば、テトラヒドロピラニルなど）；
下記のようなアシル［例えば、低級アルカノイルなどの脂肪族アシル（例えば、アセチル、プロパノイル、ピバロイルなど）；芳香族アシル（例えば、ベンゾイル（Ｂｚ）、トルオイル、ナフトイル、フルオレニルカルボニルなど）；
低級アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）など；
アリール部分が１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよいアル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニルなど）；
低級アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）；
低級アルコキシスルホニル（例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）；アル（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニ
ルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル、ナフチルイソブタノイル、ナフチルペンタノイル、ナフチルヘキサノイルなど）；
アル（Ｃ３−Ｃ６）アルケノイルなどのアル（低級）アルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルメタクリロイル、ナフチルペンテノイル、ナフチルヘキセノイルなど）など；
低級アルケニル（例えば、ビニル、アリルなど）；など。
本発明の好適なヒドロキシ保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどである。
【００８６】
以下の略語もまた本明細書で使用される：
Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；ＷＳＣＤ（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ａｑ．（水溶液）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｔＢｕ（ｔ−ブチル）；ＴｓＣｌ（ｐ−トルエンスルホニルクロリド）；Ａｃ（アセチル）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）；ＡｃＯＮＨ４（酢酸アンモニウム）；Ｐｈ（フェニル）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびＴＦＡまたはＴＦＡＯＨ（トリフルオロ酢酸）。
【００８７】
試験方法
本発明の化合物［Ｉ］の有用性を示すため、本発明の代表的な化合物の薬理試験の結果を以下に示す。
【００８８】
試験１：ヒストンデアセチラーゼ阻害剤活性の決定
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的精製、［３Ｈ］アセチル化ヒストンの調製およびヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイは、基本的に、吉田ら（Yoshida et al.）により提案された方法に従って、以下のように行った。
【００８９】
ヒトヒストンデアセチラーゼの部分的精製
ヒトヒストンデアセチラーゼを、ヒトＴ細胞白血病ジャーカット（Jurkat）細胞から部分的に精製した。ジャーカット細胞（５×１０８細胞）を、１５ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．５）、５％グリセロールおよび０．２ｍＭ  ＥＤＴＡからなるＨＤＡ緩衝液（４０ｍＬ）中に懸濁させた。ホモジネーション後、核を遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により回収し、１Ｍ（ＮＨ４）２ＳＯ４を加えた同緩衝液（２０ｍＬ）中でホモジナイズした。粘稠なホモジネートを超音波処理し、遠心分離（３５，０００×ｇ、１０分）により清澄化し、（ＮＨ４）２ＳＯ４の濃度を３．５Ｍまで上昇させてデアセチラーゼを沈殿させた。沈殿したタンパク質をＨＤＡ緩衝液（１０ｍＬ）に溶解し、同緩衝液４リットルに対して透析した。次いで、透析物を、同緩衝液で平衡化したＤＥＡＥ−セルロース（ワットマン（Whatman）ＤＥ５２）カラム（２５×８５ｍｍ）に充填し、直線勾配（０〜０．６Ｍ）のＮａＣｌ（３００ｍＬ）で溶出した。ヒストンデアセチラーゼ活性の単一ピークは、０．３〜０．４Ｍ  ＮａＣｌの間に現れた。
【００９０】
［３Ｈ］アセチルヒストンの調製
ヒストンデアセチラーゼアッセイの基質としての［３Ｈ］アセチル標識化ヒストンを得るため、ＲＰＭＩ−１６４０培地（１０％ＦＢＳ、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を補充）（２０ｍＬ）中のジャーカット細胞（１×１０８細胞）を、５ｍＭ酪酸ナトリウムの存在下、３０分にわたり、５％ＣＯ２−９５
％空気雰囲気下、３７℃で、７５ｃｍ２フラスコ中で、３００ＭＢｑ［３Ｈ］酢酸ナトリウムとともにインキュベートし、遠心チューブ（５０ｍＬ）中に移し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより採集し、リン酸緩衝化生理食塩水で１回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷したリシスバッファー（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ亜硫酸ナトリウム、１％トリトン（Triton）Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、８．６％ショ糖、ｐＨ６．５）（１５ｍＬ）中に懸濁させた。Dounce homogenizerによるホモジネーション（３０ストローク）後、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより核を回収し、リシスバッファー（１５ｍＬ）で３回、氷冷した洗浄緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）（１５ｍＬ）で１回、連続的に洗浄した。ペレットを、ミキサーを用いて氷冷した水（６ｍＬ）に懸濁し、当該懸濁物にＨ２ＳＯ４（６８μｌ）を加えて濃度を０．４Ｎにした。４℃で１時間インキュベーションした後、懸濁物を１５，０００ｒｐｍで５分遠心分離し、上清を取り、アセトン（６０ｍＬ）と混合した。−２０℃で一晩インキュベーションした後、凝集した物質をミクロ遠心分離により回収し、風乾し、−８０℃で保存した。
【００９１】
ヒストンデアセチラーゼ活性のアッセイ
標準アッセイとして、［３Ｈ］アセチル−標識化ヒストン（１０μｌ）を酵素画分（９０μｌ）に添加し、この混合物を２５℃で３０分インキュベートした。ＨＣｌ（１０μｌ）を付加することにより、反応を停止した。放出された［３Ｈ］酢酸を、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出し、放射活性を決定するために、溶媒層（０．９ｍＬ）をトルエンシンチレーション溶液（１０ｍＬ）に添加した。
【００９２】
試験２：Ｔ細胞増殖阻害剤活性の決定
１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２−メルカプトエタノール（５０ｍＭ）、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（０．１ｍＬ）中のルイス（Lewis）ラット脾臓細胞（１．５×１０５個）を各ウェルに含むマイクロタイタープレート中でＴリンパ球幼若化試験を行い、ここにコンカナバリンＡ（１μｇ／ｍＬ）を追加した。細胞を、３７℃、５％湿ＣＯ２雰囲気下で、７２時間インキュベートした。培養期間後、Ｔリンパ球幼若化反応における試験化合物の抑制効果をアラマーブルー（AlamarBlue、登録商標）アッセイにより定量した。試験サンプルをＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＭＩ−１６４０培地でさらに希釈し、培地に添加した。試験化合物の活性を、ＩＣ５０で表した。
これらの試験結果を、表１に示す。
【００９３】
【表１】
2006518341.tif 000031
【００９４】
化合物［Ｉ］のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、原生動物感染などのような異常遺伝子発現により起こる疾患の治
療薬または予防薬として有用である。さらに、本発明の医薬組成物は、抗腫瘍剤または下記に例示する臓器移植拒絶および自己免疫疾患を予防する免疫抑制剤としても有用である：
臓器または組織（例えば、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、肢、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨など）の移植による拒絶反応；
骨髄移植後の移植片対宿主反応；
自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺腫、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病など）；および
病原性微生物（例えば、アスペルギルス・フミガーツス、フザリウム  オキシスポルム、トリコフィトン  アステロイデスなど）により引き起こされる感染。
【００９５】
さらに、式［Ｉ］の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬製剤は、以下の疾患の治療および予防に有用である。
【００９６】
炎症性または増殖亢進性皮膚炎または免疫仲介型皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎（vasculitides）、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症など）；
眼の自己免疫疾患（例えば、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に付随するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜表皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレイヴス眼障害、フォーグト−小柳−原田症候群、乾燥角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害など）；
可逆的閉塞性気道疾患［喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息など）、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発性喘息、気道反応性亢進など）、気管支炎など］；
粘膜または血管の炎症（例えば、胃潰瘍、虚血性または血栓性の血管障害、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、熱による火傷に関連する消化管の損傷、ロイコトリエンＢ４仲介型疾患など）；
消化管の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎など）；
胃腸管から離れた症候の発現を伴う食物関連アレルギー性疾患（例えば、偏頭痛、鼻炎、湿疹など）；
腎臓疾患（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害など）；
神経疾患（例えば、多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、神経根障害など）；
脳虚血性疾患（例えば、頭部損傷、脳内における出血（例えば、くも膜下出血、脳内出血など）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳障害など）；
内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症、バセドウ病など）；
血液疾患（例えば、赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨大赤芽球貧血、赤血球形成不全など）；
骨疾患（例えば、骨粗鬆症など）；
呼吸器疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間隙性肺炎など）；
皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫など）；
循環器疾患（例えば、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発性
動脈炎、心筋症など）；
膠原疾患（例えば、強皮症、ウェーゲナー肉芽腫、シューグレン症候群など）；
脂肪過多症；
好酸性筋膜炎；
歯周病（例えば、歯肉、歯周、歯槽骨またはセメント質への損傷など）；
ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎など）；
男性型脱毛症、老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；
膿皮症およびセザリー症候群；
染色体異常関連疾患（例えば、ダウン症候群など）；
アジソン病；
活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（例えば、保存、移植または虚血疾患（塞栓症、心筋梗塞など）などに関連する、臓器（例えば、心臓、肝臓、腎臓、消化管など）の虚血性循環障害）など］：
腸疾患（例えば、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線により誘発される大腸炎など）：
腎臓疾患（例えば、虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全など）：
肺疾患（例えば、肺中酸素または薬物（例えば、パラコート、ブレオマイシンなど）により引き起こされる中毒、肺癌、肺気腫など）：
眼の疾患（例えば、白内障、鉄沈着疾患（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素変性症、老人性斑点変質、硝子体瘢痕、角膜のアルカリ火傷など）：
皮膚炎（例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ性皮膚炎、セメント皮膚炎など）；他の疾患（例えば、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例えば、大気汚染など）、加齢、発癌物質、癌転移、高山病により引き起こされる疾患など）；
ヒスタミン遊離またはロイコトリエンＣ４遊離により引き起こされる疾患；
脈管形成後の冠状動脈再狭窄および外科手術後の癒着の防止；
自己免疫疾患および炎症性症状（例えば、原発性粘膜水腫、自己免疫萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊、若年性糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感神経性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、活性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状エリテマトーデス、自己免疫精巣炎、関節炎（例えば、変形性関節症など）、多発性軟骨炎など）；
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、ＡＩＤＳ；
アレルギー性結膜炎；
外傷、火傷または外科手術による、肥大性瘢痕およびケロイドなど。
【００９７】
従って、本発明の医薬組成物は、肝臓疾患［例えば、免疫原性疾患（例えば、慢性自己免疫肝臓疾患（例えば、自己免疫肝臓疾患、原発性胆管性肝硬変、または硬化性胆管炎など）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸素欠乏症による壊死など）、Ｂ型肝炎、非Ａ型非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝不全（例えば、劇症肝炎、遅発型肝炎および慢性から急性に移行した肝不全（慢性肝臓疾患における急性肝不全など）など）など］の治療および予防のために有用である。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、式［Ｉ］の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、活性成分として、外用、内用または経口で投与するために適切な有機または無機の担体または賦形剤との混合物中に含む医薬製剤の形態（例えば、固体、半固体または液体の形態）で使用され得る。この活性成分は、例えば、通常非毒性の医薬上許容され得る担体（錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、乳濁液、懸濁液、注射液、軟膏、塗布薬、点眼液、ローション、ゲル、クリームおよび使用に適切な任意の他の形態用）とともに配合され得る。
【００９９】
使用され得る担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、
マンニトール、デンプンペースト、マグネシウムトリシリケート、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、バレイショデンプン、尿素および製剤を固体、半固体または液体の形態で製造するのに使用するために適切な他の担体が挙げられる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、可溶化剤、着色剤および香料が使用され得る。
【０１００】
この組成物をヒトに適用するためには、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与または経口投与により、あるいは化合物［Ｉ］を含浸させた血管ステントにより適用することが好ましい。式［Ｉ］の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤の治療有効量の用量は、治療すべき各個別の患者の年齢および症状により変動しかつこれらに依存するが、１人の個別の患者を治療すべきである場合、静脈内投与では、ヒトの体重１ｋｇ当たり、式［Ｉ］の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤０．０１ｍｇ〜１０ｍｇの１日用量、筋肉内投与の場合、ヒトの体重１ｋｇ当たり、式［Ｉ］の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤０．１ｍｇ〜１０ｍｇの１日用量、および経口投与の場合、ヒトの体重１ｋｇ当たり、式［Ｉ］の化合物のようなヒストンデアセチラーゼ阻害剤０．５ｍｇ〜５０ｍｇの１日用量が、一般に治療のために与えられる。
【０１０１】
上記医薬的投与形態の製造の際、化合物［Ｉ］またはその塩は、レパマイシン、マイコフェノール酸、シクロスポリンＡ、タクロリムスまたはブレキナールナトリウムのような他の免疫抑制物質と組み合わせることもできる。
【実施例】
【０１０２】
以下、本発明の化合物の製造の各製造例および実施例における反応をより詳細に説明する。本発明は、以下の製造例および実施例に決して限定されるべきではない。
【０１０３】
製造例1
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の4-ヨードフェニル酢酸(1346mg)の溶液に、tert-ブチル  2-アミノフェニルカルバメート(1.07g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(764mg)、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(1.08g)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル(4:1〜2:1)の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物(1)を淡黄色アモルファス(2.03g)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.50 (3x3H, s), 3.66 (2H, s), 6.62 (1H, brs), 7.07-7.20 (4H, m), 7.33 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.69 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (1H, brs);
MASS (ES+): m/e 453.
【０１０４】
製造例2
エタノール (300 mL)中の化合物(1) (25.6 g)の撹拌溶液に、濃塩酸 (30 mL)を加え、混合物を1 時間還流した。溶媒をトルエンで共沸的に減圧留去した。残渣の固体をエタノールおよび酢酸エチル (1:10)の混液で集め、化合物(2)をオレンジ色固体 (20.0 g)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.52 (2H, s), 7.30 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.73-7.82 (4H, m);
MASS (ES+): m/e 335.
【０１０５】
製造例3
ジオキサン (3 mL) および1N-水酸化ナトリウム (0.8 mL)中の化合物(2) (114 mg)の撹拌溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド (70 mg)を0℃で加えた。混合物を室温まで昇
温させ、30 分撹拌した。追加のp-トルエンスルホニルクロリド (70 mg)を加え、次いで、1N-水酸化ナトリウム (0.5 mL)を加えて最終pHを9にした。混合物を室温で2 時間撹拌した。溶媒を減圧留去させ、生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル=2:1)で精製して、化合物(3)を淡黄色アモルファス(130 mg)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.35 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.05 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.32-7.44 (4H, m), 7.63-7.70 (3H, m), 7.78 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J=6.5 Hz);
MASS (ES+): m/e 489.
【０１０６】
製造例4
N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)中の化合物(3) (1,137 mg)の撹拌溶液に、アクリル酸 (0.8 mL)、酢酸パラジウム (26 mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン (142 mg)
およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.25 mL)を加えた。混合物を120℃で90 分撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、クロロホルムおよびメタノール (20:1)の混液で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(4)を淡黄色アモルファス(455 mg)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.32 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=16 Hz), 7.26-7.44 (6H, m), 7.54-7.69 (4H, m), 7.79 (2x1H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (1H, m);
MASS (ES+): m/e 433.
【０１０７】
製造例5
N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)中の化合物(4) (70 mg)の撹拌溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) (26 mg)、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (37 mg)およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (23 mg)を加え、生じた混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物に、追加の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (13 mg)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (19 mg)およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (12 mg)を加え、混合物を6 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製して、化合物(5)を白色アモルファス(503 mg)として得た。化合物(5)は実施例1で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.44-1.76 (6H, m), 3.52 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.09-7.19 (2H, m), 7.34-7.58 (7H, m), 11.23 (1H, s), 12.30 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 378.
【０１０８】
製造例6
N,N-ジメチルホルムアミド (640 mL)中の(4-ブロモフェニル)酢酸 (80.0 g, 372 mmol)の撹拌溶液に、アクリル酸t-ブチルエステル (95.4 g)、酢酸パラジウム (1.67 g)、トリフェニルホスフィン (3.91 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (162 mL)を加えた。混合物を100℃で7 時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、1N-塩酸に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムで３回抽出した。合わせた水層を濃塩酸でpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物(6)を淡黄色固体 (78.1 g)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 3.67 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=16 Hz), 
7.29 (2H, d, J=8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, d, J=16 Hz).
【０１０９】
製造例7
N,N-ジメチルホルムアミド (777 mL)中の化合物(6) (77.7 g)、tert-ブチル 2-アミノフェニルカルバメート (61.7 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) (44.0 g)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (62.5 g)を4℃で加えた。混合物を室温まで戻し、2 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (777 mL)および水 (3.1 L)を加え、酢酸エチル (1.5 L)で抽出した。有機層を5%硫酸水素カリウム水溶液 (500 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL)およびブライン (500 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、化合物(7) (135 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.49 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.74 (2H, s), 6.36 (1H,
d, J=16 Hz), 6.66 (1H, brs), 7.10-7.20 (2H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.44-7.54 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=16 Hz), 7.98 (1H, brs).
【０１１０】
製造例8
1N-塩化水素／酢酸 (60 mL)中の化合物(7) (47.6 g)の溶液を、120℃で1時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。生じた沈殿物を濾過し、 残渣を酢酸エチルで洗浄して、化合物(8) (28.9 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.56 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.48-7.55 (4H, m), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.72-7.80 (4H, m).
【０１１１】
製造例9
N,N-ジメチルホルムアミド (795 mL)中の化合物(8) (50.0 g)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン (29.8 g)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (34.3
g)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (39.5 g)を9℃で加えた。混合物を室温まで昇温させ、2 時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (795 mL)および水 (3.2 L)を加えた。生じた沈殿物を濾過で集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (250 × 2 mL)および水 (250 × 2 mL)で洗浄して、化合物(9) (57.2 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48-1.75 (6H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.34-7.57 (7H, m), 11.2 (1H, brs), 12.3 (1H, brs).
【０１１２】
製造例10
ジメチルホルムアミド (5 ml)中の2-(4-ヨードベンジル)-1H-ベンズイミダゾール (451
mg)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム (81 mg, 60% 油分散)を0℃で分けて加えた。30 分後、ベンジルブロミド (0.19 mL)を混合物に滴下し、混合物を30 分撹拌した。生じた混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製して、化合物(10)を淡黄色オイル (225 mg)として得た。本製造では、副生成物 (1-ベンジル-2-[1-(4-ヨードフェニル)-2-フェニルエチル]-1H-ベンズイミダゾール) (306 mg)も得られ、これは下記の製造例23で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.18 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.86-6.97 (4H, m), 7.19-7.32 (6H, m), 7.56 (2x1H, J=8.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.5 Hz);
MASS (ES+): m/e 425.
【０１１３】
製造例11
化合物(11)は、製造例4と同様の方法に従って、化合物(10)から淡黄色オイルとして得た(142 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 4.26 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=16 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.18-7.32 (8H, m), 7.41 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.62 (1H, d, J=16 Hz), 7.81 (1H, d, J=8 Hz);
MASS (ES+): m/e 397.
【０１１４】
製造例12
メタノール (6 mL)中の化合物(11) (140 mg)の撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液 (0.71 mL)を加えた。混合物を室温で7 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩酸でpH 3に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物(12)を淡黄色粉末 (111 mg)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.29 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.88-6.96 (2H, m), 7.16-7.34 (8H, m), 7.41 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.62 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.81 (1H, d, J=7.5 Hz);
MASS (ES+): m/e 368.
【０１１５】
製造例13
化合物(13)は、製造例9 と同様の方法に従って、化合物(12)から白色アモルファスとして得た(111 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.52-1.95 (6H, m), 3.61 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.25
(2H, s), 5.02 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.12-7.41 (11H, m), 7.66 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.82 (1H, d, J=8 Hz);
MASS (ES+): m/e 468.
【０１１６】
製造例14
酢酸 (70 mL)中の3-フェニルプロパン酸 (7.51 g)の撹拌溶液に、過ヨウ素酸 (2.39 g)、ヨウ素 (5.08 g)、濃硫酸 (1.5 mL)および水 (10 mL)を加え、混合物を70℃で7 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、10%チオ硫酸ナトリウム溶液で２回、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。沈殿物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化して、化合物(14) (5.80 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.66 (2H, t, J=7 Hz), 2.90 (2H, t, J=7 Hz), 6.97 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.61 (2x1H, d, J=8.5 Hz);
MASS (ES-): m/e 275.
【０１１７】
製造例15
化合物(15)は、製造例1と同様の方法に従って、化合物(14)から得た(9.50 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.51 (3x3H, s), 2.64 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.69 (1H, s), 7.00 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.62 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.97 (1H, brs);
MASS (ES+): m/e 467.
【０１１８】
製造例16
化合物(16)は、製造例2と同様の方法に従って、化合物(15)から得た(1.55 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.20 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.41 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.10 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.66 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.74-7.82 (2H, m);
MASS (ES+): m/e 349.
【０１１９】
製造例17
化合物(17)は、製造例3と同様の方法に従って、化合物(16)から得た(7.10 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.38 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=7 Hz), 3.43 (2H, t, J=7 Hz), 7.05 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.61 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, m), 7.71 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 8.03 (1H, m);
MASS (ES+): m/e 503.
【０１２０】
製造例18
化合物(18)は、製造例4と同様の方法に従って、化合物(17)から得た(3.59 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.38 (3H, s), 3.27 (2H, t, J=7 Hz), 3.47 (2H, t, J=7 Hz), 6.44 (1H, d, J=16 Hz), 7.25 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.31-7.40 (4H, m), 7.50 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.66-7.81 (4H, m), 8.04 (1H, m);
MASS (ES+): m/e 447.
【０１２１】
製造例19
化合物(19)は、製造例5と同様の方法に従って、化合物(18)から得た(2.20 g)。化合物(19)は実施例3で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.76 (6H, m), 3.08-3.18 (4H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.90 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.31 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.40-7.54 (5H, m), 11.21 (1H, s), 12.28 (1H, br);
MASS (ES+): m/e 392.
【０１２２】
製造例20
N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)中の1H-ベンズイミダゾール (500 mg)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム (186 mg, 60% 油分散)を0℃で加えた。90 分後、4-ヨードベンジルブロミドを混合物に加え、混合物を、室温で1 時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化して、化合物(20)を白色固体として得た(1.20 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.31 (2H, s), 6.92 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.67 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.84 (1H, m), 7.95 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 335.
【０１２３】
製造例21
化合物(21)は、製造例4と同様の方法に従って、化合物(20)から得た(614 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.53 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.32 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.51 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=16 Hz), 7.61-7.70 (3H, m), 8.43 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 279.
【０１２４】
製造例22
化合物(22)は、製造例5と同様の方法に従って、化合物(21)から得た(536 mg)。得られた化合物(22)は実施例4で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.76 (6H, m), 3.52 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.89 (1H, m), 5.53 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.16-7.25 (2H, m), 7.33 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J=16 Hz), 7.51 (1H, m), 7.54 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, m), 8.42 (1H, s), 11.24 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 378.
【０１２５】
製造例23
化合物(23)は、製造例4と同様の方法に従って、製造例10で得られた副生成物から得た(
150 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.32 (3H, t, J=7 Hz), 3.35 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3.85 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 4.28 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 5.05 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.11 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.35 (1H, d, J=16 Hz), 6.75 (2x1H, dd, J=7.5, 1 Hz), 6.93-7.00 (2H, m), 7.09-7.38 (13H, m), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.91 (1H, d, J=8 Hz);
MASS (ES+): m/e 487.
【０１２６】
製造例24
化合物(24)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(23)から得た(135 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.37 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3.86 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 4.31 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 5.06 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.11 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.39 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.74 (2x1H, d, J=7 Hz), 6.93-7.02 (2H, m), 7.08-7.33 (11H, m), 7.36 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.94 (2x1H, d, J=7.5 Hz);
MASS (ES+): m/e 459.
【０１２７】
製造例25
化合物(25)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(24)から得た(140 mg)。得られた化合物(25)は実施例5で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.55-1.92 (6H, m), 3.35 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3.64 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.5, 7.5 Hz), 3.95 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 5.00 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=17 Hz), 5.11 (1H, d, J=17 Hz), 6.75 (2x1H, d, J=7 Hz), 6.92-7.00 (2H, m), 7.08-7.37 (14H, m), 7.64 (1H, d, J=15 Hz), 7.90 (1H, d, J=8 Hz);
MASS (ES+): m/e 558.
【０１２８】
製造例26
化合物(26)は、製造例6と同様の方法に従って、(3-ブロモフェニル)酢酸から得た(6.20
g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (3x3H, s), 3.06 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.25-7.46 (4H, m), 7.56 (1H, d, J=15.8 Hz);
MASS (ES-): m/e 261.
【０１２９】
製造例27
化合物(27)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(26)から得た(6.96 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (3x3H, s), 1.53 (3x3H, s), 3.74 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.70 (1H, brs), 7.09-7.20 (2H, m), 7.32-7.52 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=15.8 Hz), 8.04 (1H, brs):
MASS (ES+): m/e 453.
【０１３０】
製造例28
化合物(28)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(27)から得た(4.19 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=16 Hz), 7.42-7.58 (5H, m), 7.58 (1H, d, J=16 Hz), 7.66 (1H, m), 7.74-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, brs);
MASS (ES+): m/e 279.
【０１３１】
製造例29
化合物(29)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(28)から得た(3.34 g)。得られた化合物(29)は実施例6で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.44-1.76 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.32-7.60 (7H, m), 11.25 (1H, s), 12.31 (1H, brs);
MASS (ES+): m/e 378.
【０１３２】
製造例30
化合物(30)は、製造例1と同様の方法に従って、{4-[(1E)-3-tert-ブトキシ-3-オキソ-1-プロペニル]フェニル}酢酸から得た(324 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48 (3x3H, s), 3.176 (1H, s), 3.723 (1H, s), 5.00 (1H, s), 5.01 (1H, s), 6.51 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.82 (1H, m), 7.19-7.60 (10H, m), 7.66 (2x1H, d, J=8 Hz), 9.45 (0.5H, s), 9.47 (0.5H, s);
MASS (ES+): m/e 429.
【０１３３】
製造例31
化合物(31)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(30)から得た(216 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=16 Hz), 7.42 (1H, m), 7.51 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 7.53 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=16 Hz), 7.69-7.88 (6H, m), 7.96 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 355.
【０１３４】
製造例32
化合物(32)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(31)から得た(231 mg)。得られた化合物(32)は実施例7で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.78 (6H, m), 3.52 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=15 Hz), 7.30-7.81 (13H, m), 11.23 (1H, s), 12.38 (1/2H, s), 12.41 (1/2H, s);
MASS (ES+): m/e 454.
【０１３５】
製造例33
化合物(33)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(5.48 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.47 (2H, d,
J=8 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.56-7.75 (4H, m), 7.97 (1H, s).
MASS (ESI): m/z 357 (M+1).
【０１３６】
製造例34
化合物(34)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(33)から得た(557 mg)。得られた化合物(34)は実施例8で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48-1.74 (6H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.26 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 7.68 (1H, brs).
MASS (ESI): m/z 456 (M+1).
【０１３７】
製造例35
ジオキサン (10 mL)中の化合物(34) (200 mg)、4-アセチルフェニルボロン酸 (167 mg)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (10.7 mg)の混合物に、2M
炭酸ナトリウム (2.5 mL)を加え、混合物を90℃で5 時間加熱した。冷却後、反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。無機層を分離し、1N 塩酸で酸性化した。生じた沈殿物を濾過で集め、水および酢酸エチルで洗浄して、化合物(35) (193 mg)を得た。化合物(35)は実施例9で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.63 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz)
, 7.52 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.74 (2H, d, J=8 Hz), 7.85-7.92 (4H, m), 8.03-8.10 (3H, m); 
MASS (ESI): m/z 397 (M+1).
【０１３８】
製造例36
化合物(36)は、製造例35と同様の方法に従って、化合物(34)から得た(163 mg)。化合物(36)は実施例10で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.37 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.12-7.16 (1H, m), 7.45-7.71 (9H, m), 7.81 (1H, s); 
MASS (ESI): m/z 361 (M+1).
【０１３９】
製造例37
化合物(37)は、製造例35と同様の方法に従って、化合物(34)から得た(183 mg)。化合物(37)は実施例11で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.55 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.40-8.01 (11H, m); 
MASS (ESI): m/z 361 (M+1).
【０１４０】
製造例38
化合物(38)は、製造例7および 8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(2.07 g)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (2H, d,
J=8 Hz), 7.58 (1H, d, J=16 Hz), 7.70 (2H, d, J=8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8 Hz), 8.26 (1H, s); 
MASS (ESI): m/z 304 (M+1).
【０１４１】
製造例39
化合物(39)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(38)から得た(2.14 g)。化合物(39)は実施例12および18で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.72 (6H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.91 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.51-7.57 (3H, m), 7.65 (1H, d, J=8 Hz), 8.32 (1H, brs); 
MASS (ESI): m/z 401 (M-1).
【０１４２】
製造例40
化合物(40)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(955 mg)。化合物(40)は実施例13で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.32-7.39 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8 Hz), 7.74-7.79 (1H, m);
MASS (ESI): m/z 297 (M+1).
【０１４３】
製造例41
化合物(41)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(1.02 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.52 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.48 (2H, d,
J=8 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.72 (2H, d, J=8 Hz),
7.75 (1H, d, J=8 Hz), 7.85 (1H, J=2 Hz); 
MASS (ESI): m/z 313 (M+1).
【０１４４】
製造例42
化合物(42)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(41)から得た(839 mg)。化合物(42)は実施例14で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.71 (6H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.88-4.02 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.88-4.93 (1H, m), 6.43-6.52 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.53 (2H, d, J=8 Hz), 7.53-7.60 (1H,
m), 7.64 (1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ESI): m/z 412 (M+1).
【０１４５】
製造例43
化合物(43)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(411 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.78-2.84 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.16-7.76 (8H, m); 
MASS (ESI): m/z 377 (M+1).
【０１４６】
製造例44
化合物(44)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(43)から得た(23 mg)。化合物(44)は実施例15で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54-1.87 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.12-3.20 (4H, m), 3.58-3.66 (1H, m), 3.92-4.04 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.02-5.10 (1H, m), 6.92-7.60 (9H, m); 
MASS (ESI): m/z 476 (M+1).
【０１４７】
製造例45
化合物(45)は、製造例7および 8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(358 mg)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.16-3.22 (4H, m), 3.76-3.83 (4H, m), 4.53 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.34-7.76 (8H, m); 
MASS (ESI): m/z 364 (M+1).
【０１４８】
製造例46
化合物(46)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(45)から得た(59 mg)。化合物(46)は実施例16で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.87 (6H, m), 3.05-3.13 (4H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.83-3.91 (4H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.15 (2H, s), 5.04-5.13 (1H, m), 6.91-7.61 (9H, m); 
MASS (ESI): m/z 463 (M+1).
【０１４９】
製造例47
化合物(47)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(517 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.57-1.69 (2H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 3.37-3.50 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.48-6.58 (1H, m), 7.40-7.74 (8H, m); 
MASS (ESI): m/z 362 (M+1).
【０１５０】
製造例48
化合物(48)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(47)から得た(47 mg)。化合物(48)は実施例17で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.87 (12H, m), 3.05-3.11 (4H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.14 (2H, s), 5.02-5.12 (1H, m), 6.94-7.48 (9H, m); 
MASS (ESI): m/z 461 (M+1).
【０１５１】
製造例49
化合物(49)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た (1.17 g)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.90 (3H, s), 4.49 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16 Hz), 7.47 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.72 (2H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, d, J=8 Hz), 8.00 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8.24 (1H, brs); 
MASS (ESI): m/z 337 (M+1). 
【０１５２】
製造例50
化合物(50)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(49)から得た(1.30 g)。化合物(50)は実施例19で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48-1.74 (6H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.87-4.00 (1H, m), 4.25 (2H, brs), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.35-7.65 (6H, m), 7.74-8.16 (2H, m);
MASS (ESI): m/z 436 (M+1).
【０１５３】
製造例51
ジオキサン (7 mL)中の化合物(50) (299 mg)の溶液に、1N水酸化ナトリウム (2.1 mL)を加えた。80℃で1 時間撹拌後、反応混合物に水(25 mL)を加え、1N塩酸で酸性化した（pH 3-4に）。生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄して、化合物(51) (255 mg)を得た。化合物(51)は実施例20で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-1.74 (6H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.87-4.01 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz), 7.43-7.62 (4H, m), 7.73-8.14 (2H, m);
MASS (ESI): m/z 422 (M+1).
【０１５４】
製造例52
化合物(52)は、製造例7および 8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(384 mg)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.68 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.73 (2H, d, J=8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8 Hz), 8.04 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8.27 (1H, s); 
MASS (ESI): m/z 321 (M+1).
【０１５５】
製造例53
化合物(53)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(52)から得た(394 mg)。化合物(53)は実施例21で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47-1.73 (6H, m), 2.61 (3H, s), 3.48-3.57 (1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.25 (2H, brs), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.36-8.23 (8H, m);
MASS (ESI): m/z 418 (M-1).
【０１５６】
製造例54
化合物(54)は、製造例7および 8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(335 mg)。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8 Hz), 7.54-7.73 (5H, m);
MASS (ESI): m/z 357 (M+1).
【０１５７】
製造例55
化合物(55)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(54)から得た(364 mg)。化合物(55)は実施例22で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48-1.74 (6H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.89-4.02 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 
7.33-7.58 (7H, m);
MASS (ESI): m/z 456 (M+1).
【０１５８】
製造例56
化合物(56)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(805 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24 (3H, s), 1.27 (3H, s), 3.02-3.15 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.33-7.75 (8H, m);
MASS (ESI): m/z 321 (M+1).
【０１５９】
製造例57
化合物(57)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(56)から得た(70 mg)。化合物(57)は実施例23で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.48-1.73 (6H, m), 2.89-3.03 (1H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.20-7.57 (7H, m);
MASS (ESI): m/z 420 (M+1).
【０１６０】
製造例58
化合物(58)は、製造例7および8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(925 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.50 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16 Hz), 7.13-7.75 (13H, m);
MASS (ESI): m/z 385 (M+1).
【０１６１】
製造例59
化合物(59)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(58)から得た。化合物(59)は実施例24で用いた。
【０１６２】
製造例60
化合物(60)は、製造例20と同様の方法に従って得た(1.25 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.56 (3H, s), 5.27 (2H, s),6 .79 (2x1H, d, J=8.4 Hz), 7.15-7.29 (3H, m), 7.63 (2x1H, d, J=8.4 Hz), 7.73 (1H, m); 
MASS (ES+): m/e 349.
【０１６３】
製造例61
化合物(61)は、製造例4と同様の方法に従って、化合物(60)から得た(625 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.57 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.07 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.20-7.29 (3H, m), 7.48 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.71 (1H, m); 
MASS (ES+): m/e 293.
【０１６４】
製造例62
化合物(62)は、製造例9と同様の方法に従って、 化合物(61)から得た(556 mg)。化合物(62)は実施例25で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.75 (6H, m), 2.52 (3H, s), 3.52 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.89 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.11-7.20 (4H, m), 7.38-7.62 (5H, m); 
MASS (ES+): m/e 392.
【０１６５】
製造例63
酢酸 (30 mL)中の1-フェニルシクロプロパンカルボン酸 (3.25 g)の撹拌溶液に、過ヨ
ウ素酸 (959 mg)、ヨウ素 (2.03 g)、濃H2SO4 (0.6 mL)および水 (4 mL)を加え、混合物を70℃で12 時間撹拌した。水(100 mL)を混合物に加え、沈殿した固体を濾過で集め、水で洗浄して、化合物(63) (4.31 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.23 (2H, ddd, J=7, 4, 4 Hz), 1.67 (2H, ddd, J=7, 4, 4 Hz), 7.09 (2x1H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (2x1H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES-): m/e 287.
【０１６６】
製造例64
化合物(64)は、製造例6と同様の方法に従って、化合物(63)から得た(432 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.16 (2H, ddd, J=7, 4, 4 Hz), 1.45 (2H, ddd, J=7,
4, 4 Hz), 1.48 (3x3H, s), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.35 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.53
(1H, d, J=15.7 Hz), 7.61 (2x1H, d, J=8 Hz);
MASS (ES-): m/e  測定せず.
【０１６７】
製造例65
化合物(65)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(64)から得た(1.67 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.20 (2H, m), 1.45 (3x3H, s), 1.51 (3x3H, s), 1.74 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.63 (1H, br-s), 6.98-7.62 (10H, m); 
MASS (ES+): m/e 479.
【０１６８】
製造例66
化合物(66)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(65)から得た(710 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.71 (2H, m), 1.95 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.40-7.55 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.64-7.72 (2H, m), 7.76 (2x1H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 305.
【０１６９】
製造例67
化合物(67)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(66)から得た(647 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.39 (2H, m), 1.48-1.76 (8H, m), 3.34 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.91 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=16 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.31-7.43 (3H, m), 7.46-7.63 (4H, m);
MASS (ES+): m/e 404.  
【０１７０】
製造例68
ジオキサン (20 mL)中の4-ブロモ-2-ニトロアニリン (1.37 g)の撹拌溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸 (1.06 g)、PdCl2(PPh3)2 (133 mg)、および2M 炭酸ナトリウム溶液 (12.7 ml)を加え、混合物を100℃で2 時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。生じた固体をトルエンから再結晶して、化合物(68) (1.13 g)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.18 (2H, br-s), 6.89 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (2x1H, dd, J=8.7, 8.7 Hz), 7.51 (2x1H, dd, J=8.7, 5 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.7, 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MASS (ES-) m/e 231.
【０１７１】
製造例69
EtOH (15 mL)中の化合物(68) (1.08 g)の撹拌溶液に、塩化スズ (II) (1.32 g)を加えた。混合物を100℃で6 時間撹拌した。溶媒を半分の体積まで留去し、残渣を1N-NaOHでpH
9まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化して、化合物(69) (800 mg)をオレンジ色粉
末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.45 (2x2H, br-s), 6.76 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.06 (2x1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.46 (2x1H, dd, J=8.8, 5.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 203.
【０１７２】
製造例70
化合物(70)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(69)から得た(552 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (3x3H, s), 3.81 (2H, s), 6.39 (1H, sd, J=16 Hz), 6.80-7.62 (15H, m); 
MASS (ES+): m/e 446.
【０１７３】
製造例71
化合物(71)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(70)から得た(375 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.23-7.86 (11H, m), 7.94 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 373.
【０１７４】
製造例72
化合物(72)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(71)から得た(321 mg)。化合物(71)は実施例26で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.75 (6H, m), 3.52 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.22-7.80 (12H, m), 11.23 (1H, br-s), 12.40 (H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 472.
【０１７５】
製造例73
化合物(73)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(228 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3x3H, s), 3.75-3.87 (4H, br), 6.41 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.81-7.54 (13H, m), 7.58 (1H, d, J=15.7 Hz); 
MASS (ES+): m/e 429.
【０１７６】
製造例74
化合物(74)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(73)から得た(165 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.59 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.38-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, d, J=16 Hz), 7.67 (1H, m), 7.73 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 7.87 (1H, br), 7.96 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 355.
【０１７７】
製造例75
化合物(75)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(74)から得た(185 mg)。化合物(75)は実施例27で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.76 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.28-7.52 (10H, m), 7.57 (1H, m), 7.66 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 11.25 (1H, br), 12.38 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 454.
【０１７８】
製造例76
化合物(76)は、製造例35と同様の方法に従って得た(320 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.24 (3H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.68 (2H, s
), 7.85-8.07 (5H, m), 8.34 (1H, d, J=2.5 Hz); 
MASS (ES-): m/e 291.
【０１７９】
製造例77
EtOH (15 mL)中の4’-(メチルスルホニル)-3-ニトロ-1,1’-ビフェニル-4-イルアミン (305 g)の撹拌溶液に、鉄粉 (583 mg)、NH4Cl (56 mg)および水 (1 mL)を加えた。混合物を5 時間還流した。鉄粉を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCHCl3および飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、 Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して化合物(77) (150 mg)をオレンジ色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.44 (3H, s), 4.45-5.20 (4H, m), 6.65 (1H, br), 6.82-7.22 (2H, m), 7.62-8.22 (4H, m); 
MASS (ES+): m/e 263.
【０１８０】
製造例78
化合物(78)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(77)から得た(200 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (3x3H, s), 3.07 (3x1/2H, s), 3.08 (3x1/2H, s),
3.83 (2H, br-s), 6.39 (1H, d, J=16 Hz), 6.84-7.10 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.53-7.73 (5H, m), 7.95 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 507.
【０１８１】
製造例79
化合物(79)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(78)から得た(162 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.28 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.52 (2x1H, d, J=8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.74 (2x1H, d, J=8.2 Hz),
7.86-7.90 (2H, m), 7.95-8.10 (5H, m); 
MASS (ES+): m/e 432.
【０１８２】
製造例80
化合物(80)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(79)から得た(190 mg)。化合物(80)は実施例28で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.76 (6H, m), 3.25 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.24 (2H, m), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.39 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.42-8.02 (10H, m), 11.23 (0.5H, br), 12.50 (0.5H, br); 
MASS (ES+): m/e 532.
【０１８３】
製造例81
化合物(81)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(137 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.33 (3H, t, J=7.5 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.38 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8, 4.5 Hz), 7.38 (2x1H, d, J=8
Hz), 7.51 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.99-8.10 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 308.
【０１８４】
製造例82
化合物(82)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(81)から得た(362 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.23 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8, 5 Hz), 7.38 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.65 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.91 (1H, br), 8.25 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 280.
【０１８５】
製造例83
化合物(83)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(82)から得た(312 mg)。化合物(83)は実施例29で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.76 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.21 (2H, br-s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8, 4.5 Hz), 7.39 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.54 (2x1H, br-d, J=8 Hz), 7.88 (1H, m), 8.27 (1H, m), 11.24 (1H, br-s), 12.58 (0.5H, br), 13.00 (0.5H, br); MASS (ES+): m/e 379.
【０１８６】
製造例84
化合物(84)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(9.77 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 6.54 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=16 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.70 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.5 Hz), 9.46 (1H, s); 
MASS (ES+)::m/e 370.
【０１８７】
製造例85
化合物(85)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(84)から得た(6.83 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.44 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.64 (1H, d, J=16 Hz), 7.73 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, d, J=9 Hz), 8.20 (1H, dd, J=9, 2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MASS (ES+): m/e 352.
【０１８８】
製造例86
化合物(86)は、製造例77と同様の方法に従って、化合物(85)から得た(872 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.31 (3H, br-t, J=7 Hz), 4.15-4.36 (4H, m), 6.26 (1H, br-d, J=16 Hz), 6.64 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.49 (1H, br-d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e 322.
【０１８９】
製造例87
ジオキサン (10 mL)中の化合物(86) (303 mg)の撹拌懸濁液に、ジオキサン (3 mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート (618 mg)、次いで1N-NaOH (2.8 mL)を加え、混合物を室温で12 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル = 1: 1)で精製して、化合物(87) (379 mg)を淡茶色アモルファス(379 mg)として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 1.52 (4.5H, s), 1.53 (4.5H, s), 1.58 (4.5H, s), 1.60 (4.5H, s), 4.25 (2H, q, J=7 Hz), 4.61 (2H, s), 6.39 (1H,
d, J=16 Hz), 6.58 (1H, br-d, J=6 Hz), 7.09 (0.5H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.23-7.30
(2H, m), 7.42-7.48 (2.5H, m), 7.567.68 (2H, m), 7.77 (0.5H, d, J=8.8 Hz), 8.24 (0.5H, br); 
MASS (ES+): m/e 522.
【０１９０】
製造例88
メタノール (5 mL)中の化合物(87) (360 mg)の撹拌溶液に、1N-NaOH溶液 (1.4 mL)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を1N-HCl溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム :メタノール 
= 10: 1)で精製し、化合物(88) (57 mg)をオレンジ色粉末として、化合物(88)のメチルエステルを副生成物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48 (3x3H, s), 4.16 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.12 (1H, br), 7.31-7.42 (3H, m), 7.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.60-7.72 (3H, m), 9.25 (1H, br), 12.12 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 394.
【０１９１】
製造例89
化合物(89)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(88)のメチルエステルから得た(245 mg)。[化合物(89)は化合物(88)と同じである。]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48 (3x3H, s), 4.22 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.19 (1H, br-d, J=8.5 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.65 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, br-s), 9.30 (1H, br-s), 12.38 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 394.
【０１９２】
製造例90
化合物(90)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(88)から得た(230 mg)。化合物(90)は実施例30で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48 (3x3H, s), 1.48-1.75 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.47 (1H, br-d, J=16 Hz), 7.06-7.414 (4H, m), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.53 (2x1H, br-d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, m), 9.15 (1/3H, br-s), 9.26 (2/3H, br-s), 11.22 (1H, br-s), 12.10 (2/3H, br-s), 12.13 (1/3H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 493.
【０１９３】
製造例91
DMF(2 mL)中の化合物(86)(150 mg)の撹拌溶液に、酪酸(49 mg)、HOBT(76 mg)およびEDCI塩酸塩(107 mg)を加え、生じた混合物を、室温で12 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(91) (30 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.98 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J=7 Hz), 1.73 (2H, tq, J=7.3, 7.3 Hz), 2.33 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.09 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 6.31 (1H, d, J=16 Hz), 7.05 (1H, br-d, J=8 Hz), 7.15 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.32 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 392.
【０１９４】
製造例92
化合物(92)は、製造例11と同様の方法に従って、化合物(91)から得た(28 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz),1.73 (2H, tq, J=7.3, 7.3 Hz), 2.42 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.58 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=16 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 7.64-7.74 (4H, m), 8.29 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 364.
【０１９５】
製造例93
化合物(93)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(92)から得た。化合物(93)は実施例31で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-CDCl3, δ): 1.00 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52-1.96 (8H, m), 2.35 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.65 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.11 (2H, s), 5.03 (1H, m), 6.24 (1H, m), 7.06-7.29 (4H, m), 7.38 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (1H, m), 7.82 (1H,
s); 
MASS (ES+): m/e 463.
【０１９６】
製造例94
化合物(94)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 3.76 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 6.62 (1H, d, J=16 Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.5, 8.5 Hz), 7.12 (2H, s), 7.40
(2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.5, 1 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.69 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J=8.5, 1 Hz), 9.57 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 370.
【０１９７】
製造例95
化合物(95)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(94)から得た(512 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.45 (2H, s), 6.62 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.63 (1H, d, J=16 Hz), 7.71 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J=8 Hz), 8.20 (1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 352.
【０１９８】
製造例96
化合物(96)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(95)から得た(119 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.34 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.36 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.41 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.64 (2x1H, d, J=8 Hz), 8.04 (1H, d, J=8 Hz), 8.09 (1H, d, J=8 Hz), 13.26 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 324.
【０１９９】
製造例97
化合物(97)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(96)から得た（70 mg）。化合物(97)は実施例32で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.77 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.42 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.53 (2x1H, d, J=8 Hz), 8.05 (1H, d, J=8 Hz), 8.10 (1H, d, J=8 Hz);
MASS (ES+): m/e 423.
【０２００】
製造例98
化合物(98)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(160 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 3.75 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 6.47 (2H, br-s), 6.62 (1H, d, J=16 Hz), 6.70 (1H, d, J=6 Hz), 7.40 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.69 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.91 (1H, d, J=6 Hz), 8.18 (1H, s), 9.61 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 326.
【０２０１】
製造例99
化合物(99)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(91 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.26 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.38 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.48 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.65 (2x1H, d, J=8 Hz), 8.25 (1H, d, J=3 Hz), 8.81 (1H, s), 12.75 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 280.
【０２０２】
製造例100
化合物(100)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(99)から得た(33 mg)。化合物(100)は実施例33で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40-1.80 (6H, m), 3.52 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.91 (1H, m), 6.50 (1H, br-d, J=15.5 Hz), 7.35-7.60 (6H, m), 8.22 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.81 (1H, s); 
MASS (ES+) m/e 379.
【０２０３】
製造例101
化合物(101)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(520 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 3.11 (3H, s), 3.31 (3H, s),
3.62 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 6.54-6.68 (3H, m), 7.41 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.58-7.70 (3H, m), 8.66 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 387.
【０２０４】
製造例102
化合物(102)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(101)から得た(416 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.22 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.33 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.64 (2x1H, d, J=8.3 Hz), 12.39 (1H, s), 13.48 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 341.
【０２０５】
製造例103
化合物(103)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(102)から得た(254 mg)。化合物(103)は実施例34で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.76 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.33 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.53 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 11.23 (1H, br-s), 13.47 (1H, br-s);
MASS (ES-): m/e 438.
【０２０６】
製造例104
化合物(104)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(85)から得た(1.54 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.38 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.42 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.68 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MASS (ES+): m/e 324.
【０２０７】
製造例105
化合物(105)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(104)から得た(1.42 g)。化合物(105)は実施例35で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.76 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.39 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.55 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.25 (1H, br), 13.02 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 423.
【０２０８】
製造例106
塩化チオニル(1.75 mL)を、0℃、撹拌下でメタノールに滴下した。30 分後、4-ヒドロキシケイ皮酸(3.29 g)を加え、混合物を1.5時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をジ
イソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化して、化合物(106) (2.41 g)を白色結晶として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (3H, s), 5.44 (1H, s), 6.31 (1H, d, J=16 Hz), 6.85 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.43 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES-): m/e 177.
【０２０９】
製造例107
ジメチルホルムアミド (15 mL)中の化合物(106) (609 mg)の撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム (164 mg, 60%油分散)を加えた。30 分後、ブロモ酢酸tert-ブチル (733 mg)を滴下し、混合物を室温で2 時間撹拌した。生じた混合物を、10%クエン酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(ヘキサン: 酢酸エチル = 4:
1)で精製して、化合物(107) (962 mg)を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.49 (3x3H, s), 3.80 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.90 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=15.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e  検出せず.
【０２１０】
製造例108
0.5 N-塩化水素／酢酸 (10 mL)中の化合物(107) (906 mg)の溶液を、60℃で2 時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、化合物(108) (645 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=16 Hz), 6.96 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=16 Hz), 7.67 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 13.07 (1H, br-s); 
MASS (ES-): m/e 235.
【０２１１】
製造例109
化合物(109)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(108)から得た(950 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45 (3x3H, s), 3.71 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.07 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=16 Hz), 7.72 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 8.73 (1H, br-s), 9.55 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 427.
【０２１２】
製造例110
化合物(110)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(109)から得た(800 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 5.69 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.20 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.73-7.85 (4H, m);MASS (ES+): m/e 309.
【０２１３】
製造例111
化合物(111)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(110)から得た(580 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.45 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 7.14 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.68 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 12.28 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 295.
【０２１４】
製造例112
化合物(112)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(111)から得た(503 mg)。化合
物(112)は実施例36で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47-1.76 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.89 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=16 Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 7.39-7.67 (5H, m), 11.16 (1H, s), 12.68 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 394.
【０２１５】
製造例113
メタノール (3 mL)中の化合物(86) (165 mg)の撹拌溶液に、シクロペンタノン(52 mg)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(39 mg)を加えた。混合物に酢酸を加え、最終pHを5に設定した。混合物を室温で2 時間撹拌した。生じた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(113) (140 mg)を茶色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.40-1.77 (6H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.76 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.41 (1H, d, J=16
Hz), 6.56 (1H, dd, J=7, 2.2 Hz), 6.64 (1H, s), 7.31 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.48 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e 390.
【０２１６】
製造例114
化合物(114)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(113)から得た(91 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36-1.76 (6H, m), 1.89 (2H, m), 4.08 (2H, s), 6.44-6.56 (3H, m), 7.17 (1H, m), 7.34 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.62 (2x1H, d, J=8 Hz), 11.72 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 362.
【０２１７】
製造例115
化合物(115)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(114)から得た(40 mg)。化合物(115)は実施例37で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.38-2.08 (14H, m), 3.62 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.11 (2H, s), 5.08 (1H, m), 6.20 (1H, br), 6.56 (1H, d, J=8 Hz), 6.68
(1H, s), 6.94-7.55 (6H, m); 
MASS (ES+): m/e 461.
【０２１８】
製造例116
化合物(116)は、製造例106と同様の方法に従って得た(1.77 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.72 (3H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 6.84 (1H, br-dd, J=8, 2 Hz), 7.04 (1H, br-d, J=2 Hz), 7.14 (1H, br-d, J=8 Hz), 7.22 (1H, dd,
J=8, 8 Hz), 7.57 (1H, d, J=16 Hz), 9.63 (1H, s); 
MASS (ES-): m/e 177.
【０２１９】
製造例117
化合物(117)は、製造例107と同様の方法に従って、化合物(116)から得た(1.61 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.49 (3x3H, s), 3.81 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8, 2.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 2.5 Hz), 7.15 (1H, br-d, J=8 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.64 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e  検出せず.
【０２２０】
製造例118
化合物(118)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(117)から得た(1.25 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.82 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=16 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8, 2.5 Hz), 7.07 (1H, br-s), 7.20 (1H, br-d, J=8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES-): m/e 235.
【０２２１】
製造例119
化合物(119)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(118)から得た(1.92 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.49 (3x3H, s), 3.82 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=16 Hz), 6.69 (1H, br-s), 7.03 (1H, dd, J=8, 2.5 Hz), 7.15-7.26 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=16 Hz), 9.00 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 427.
【０２２２】
製造例120
化合物(120)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(119)から得た(1.67 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.74 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 7.21 (1H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.49-7.59 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=16 Hz), 7.77-7.85 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 309.
【０２２３】
製造例121
化合物(121)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(120)から得た(1.24 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.37 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=16 Hz), 7.11-7.26 (3H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, br-s), 7.50 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=16 Hz), 7.63 (1H, m), 12.69 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 295.
【０２２４】
製造例122
化合物(122)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(120)から得た(1662 mg)。化合物(122)は実施例38で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.78 (6H, m), 3.54 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.91 (1H, m), 5.36 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8, 2.5 Hz), 7.15-7.26 (3H, m), 7.32 (1H, br-s), 7.36 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.46-7.68 (2H, m), 7.47 (1H, d, J=16 Hz), 11.27 (1H, br-s), 12.69 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 394.
【０２２５】
製造例123
化合物(123) は、製造例113と同様の方法に従って、化合物(86)から得た(415 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.12 (2x3H, t, J=7 Hz), 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 3.34 (2x2H, q, J=7 Hz), 4.23 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 6.39 (1H, d, J=16 Hz), 6.79 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 6.91 (1H, d, J=2 Hz), 7.30 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.44 (1H, d, J=9 Hz), 7.45 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.63 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e 378.
【０２２６】
製造例124
化合物(124)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(123)から得た(227 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05 (2x3H, t, J=7 Hz), 3.28 (2x2H, q, J=7 Hz), 4.12 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 6.61-6.72 (2H, m), 7.28 (1H, br-d, J=8 Hz), 7.35 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, d, J=16 Hz), 7.63 (2x1H, d, J=8 Hz), 11.82 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 350.
【０２２７】
製造例125
化合物(125)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(124)から得た(132 mg)。化合物(125)は実施例39で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.12 (2x3H, t, J=7 Hz), 1.50-1.92 (6H, m), 3.32 (2x3H, q, J=7 Hz), 3.62 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.15 (2H, br-s), 5.07 (1H, m), 6.22 (1H, br), 6.71-6.83 (2H, m), 6.96-7.28 (3H, m), 7.38-7.54 (3H, m); 
MASS (ES+): m/e 449.
【０２２８】
製造例126
化合物(126)は、製造例106と同様の方法に従って得た(4.19 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.85 (1H, br-s), 6.30 (1H, d, J=16 Hz), 6.92 (1H, d, J=8 Hz), 7.03 (1H, d, J=2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.63 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+)： m/e  検出せず.
【０２２９】
製造例127
化合物(127)は、製造例107と同様の方法に従って、化合物(126)から得た(5.16 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.47 (3x3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=16 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e  検出せず.
【０２３０】
製造例128
化合物(128)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(127)から得た(4.28 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.35 (1H,
d, J=16 Hz), 6.89 (1H, d, J=9 Hz), 7.07-7.12 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES-): m/e 265.
【０２３１】
製造例129
化合物(129)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(128)から得た(5.43 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.42 (3x3H, s), 3.72 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=16 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.08-7.19 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2 Hz), 7.40-7.48 (2H, m), 7.57-7.66 (2H, m), 8.71 (1H, s), 9.46 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 457.
【０２３２】
製造例130
化合物(130)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(129)から得た(4.35 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.72 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.65 (1H, d, J=16 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.54-7.62 (2H, m), 7.63 (1H, d,
J=16 Hz), 7.80-7.88 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 339.
【０２３３】
製造例131
化合物(131)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(130)から得た(1.63 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.83 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=16 Hz), 7.63 (1H, m), 12.70 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 325.
【０２３４】
製造例132
化合物(132)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(131)から得た(1.93 g)。化合物(132)は実施例40で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.77 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 7.10-7.28 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (1H, m), 7.62 (1H, m), 11.13 (1H, s), 12.69 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 424.
【０２３５】
製造例133
化合物(133)は、製造例113と同様の方法に従って、化合物(86)から得た(437 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 2.92 (2x3H, s), 4.21 (2H, s),
4.26 (2H, q, J=7 Hz), 6.39 (1H, d, J=16 Hz),6.75-6.84 (2H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.63 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e 350.
【０２３６】
製造例134
化合物(133)のエチルカルボニル基を、製造例12と同様の方法に従って脱保護した。得られた化合物(300 mg)をジオキサン(10 mL)に懸濁した。懸濁液に1N-NaOH (3 mL)およびジオキサン (4mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート (407 mg)を加え、混合物を室温で12 時間撹拌した。追加のジ-tert-ブチルジカーボネート(407 mg)および1N-NaOH (3 mL)を加え、混合物を室温で6 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルと水の間で分配した。水層を塩酸でpH 5に酸性化し、沈殿物を集め、水で洗浄して、化合物(134) (326 mg)を淡褐色粉末として得た。得られた化合物(134)は実施例41で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.45-1.95 (15H, m), 2.94-3.03 (6H, m), 3.65 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.54-4.64 (2H, m), 5.00 (1H, m), 6.30-7.80 (9H, m); 
MASS (ES+) m/e 521.
【０２３７】
製造例135
化合物(135)は、製造例106と同様の方法に従って得た(2.11 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.79 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.30 (1H, d, J=16 Hz), 6.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.14 (1H, d, J=2 Hz), 7.60 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e 209.
【０２３８】
製造例136
化合物(136)は、製造例107と同様の方法に従って、化合物(135)から得た(3.12 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (3x3H, s), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.61 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=16 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.97 (1H, d, J=2 Hz), 7.14
(1H, dd, J=8.3, 2 Hz), 7.60 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/e 323.
【０２３９】
製造例137
化合物(137)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(136)から得た(2.03 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16 Hz), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.31 (1H, d, J=2
Hz), 7.57 (1H, d, J=16 Hz), 12.87 (1H, br);
MASS (ES+): m/e 267.
製造例138
化合物(138)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(137) から得た(2.97 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.47 (3x3H, s), 3.80 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1H, d, J=8 Hz), 6.96 (1H, br), 7.12-7.29 (4H, m), 7.47 (1H, br-d, J=7.5 Hz), 7.62 (1H, d, J=16 Hz), 7.64 (1H, br-d, J=7.5 Hz), 9.02 (1H, s); 
MASS (ES+) m/e 457.
【０２４０】
製造例139
化合物(139)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(138)から得た(2.29 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.61 (1H, d, J=16 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 2 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=16 Hz), 7.65 (1H, d, J=2 Hz), 7.78-7.96 (2H, m); 
MASS (ES+) m/e 339.
【０２４１】
製造例140
化合物(140)は、製造例12と同様の方法に従って、化合物(139)から得た(1.84 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.81 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.28 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=8.8, 2 Hz), 7.52 (1H, d, J=16 Hz), 7.55-7.64 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=2 Hz), 12.26 (1H, br-s); 
MASS (ES+) m/e 325.
【０２４２】
製造例141
化合物(141)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(140)から得た(609 mg)。化合物(141)は実施例42で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.42-1.78 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.40 (1H, br-d, J=16 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16-7.26 (3H, m), 7.36-7.47 (2H, m), 7.50-7.66 (2H, m), 11.18 (1H, br), 12.69 (1H, br); 
MASS (ES+) m/e 424.
【０２４３】
製造例142
化合物(142)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(400 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.76 (2H, s), 5.86 (2H, s), 6.33 (1H,
s), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.77 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.5 Hz); 
MASS (ES+): m/e 397 (M+1).
【０２４４】
製造例143
化合物(143)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(142)から得た(305 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.44 (2H, s), 6.15 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.29 (2H, s), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 323 (M+1).
【０２４５】
製造例144
化合物(144)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(143)から得た(196 mg)。化合物(144)は実施例43で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.53 (1H, m), 3.95 
(1H, m), 4.11 (2H, s), 4.90 (1H, s), 5.95 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.96
(1H, s), 7.03 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 422 (M+1).
【０２４６】
製造例145
化合物(145)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(460 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): (1:1 混合物) 1.54 (9H, s), 3.71 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.41 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.98 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=15.7 Hz), 1.54 (9H, s), 3.77 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz),
6.65-6.74 (sH, m), 6.80 (1H, dd, J=7.7,1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=17.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 383 (M+1).
【０２４７】
製造例146
化合物(146)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(145)から得た(326 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.00 (3H, s), 4.44 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.44
(2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 309 (M+1).
【０２４８】
製造例147
化合物(147)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(146)から得た(308 mg)。化合物(147)は実施例44で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.52 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.15 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.2 Hz), 6.68 (1H, br), 7.04 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 408 (M+1).
【０２４９】
製造例148
化合物(148)は、製造例6と同様の方法に従って得た(929 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.50 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.53 (9H, s), 3.75 (1H, q, J=7.1 Hz), 6.33 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+):  検出せず.
【０２５０】
製造例149
化合物(149)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(148)から得た(1.09 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 1.60 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.79 (1H, q, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.70-6.78 (2H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.0
Hz);
MASS (ES+): m/e 367 (M+1).
【０２５１】
製造例150
化合物(150)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(149)から得た(567 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.86 (3H, d, J=7.0 Hz), 4.83 (1H, q, J=7.0 Hz), 6.55 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, d, 
J=16.4 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.76-7.79 (2H, m);
MASS (ES+): m/e 293 (M+1).
【０２５２】
製造例151
化合物(151)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(150)から得た(598 mg)。化合物(151)は実施例45で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.68 (3H, br), 1.70 (3H, d, J=7.3 Hz), 3.52 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.41 (1H, q, J=7.0 Hz), 4.89 (1H, s), 6.47 (1H,
d, J=16.5 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 392 (M+1).
【０２５３】
製造例152
化合物(152)は、製造例6と同様の方法に従って得た(1.2 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.51 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.53 (9H, s), 3.76 (1H, q, J=7.1 Hz), 6.34 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J=81 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.0 Hz); 
MASS (ES+):  検出せず.
【０２５４】
製造例153
化合物(153)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(152)から得た(1.298 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 1.61 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.79 (1H, q, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.70-6.75 (2H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.2
Hz);
MASS (ES+): m/e 367 (M+1).
【０２５５】
製造例154
化合物(154)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(153)から得た(611 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.86 (3H, d, J=7.4 Hz), 4.83 (1H, q, J=7.1 Hz), 6.55 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76-7.79 (2H, m);
MASS (ES+): m/e 293 (M+1).
【０２５６】
製造例155
化合物(155)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(154)から得た(700 mg)。 化合物(155)は実施例46で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52 (3H, br), 1.68 (3H, br), 1.70 (3H, d, J=6.9 Hz), 3.50 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.41 (1H, q, J=7.1 Hz), 4.89 (1H, s), 6.48 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J=16.1 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.9 Hz);
MASS (ES+): m/e 392 (M+1).
【０２５７】
製造例156
化合物(156)は、製造例7と同様の方法に従って得た(536 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 1.48 (9H, s),
4.05 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.3 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 573 (M+1).
【０２５８】
製造例157
化合物(157)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(156)から得た(345 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.55 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4
Hz), 7.60 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.65 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (2H, m), 7.88 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 399 (M+1).
【０２５９】
製造例158
化合物(158)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(157)から得た(370 mg)。化合物(158)は実施例47で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54 (3H, br), 1.68 (3H, br), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.06 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (2H, s), 4.90 (1H,
s), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.00 (2H, dd, J=8.8,2.2 Hz), 7.38 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.53-7.60 (5H, m), 7.72 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 498 (M+1).
【０２６０】
製造例159
化合物(159)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(652 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.77 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.50 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.00 (1H, m), 8.51 (1H, m), 8.55 (1H, m), 8.83 (1H, m), 9.76 (1H, d, J=7.7 Hz); 
MASS (ES+): m/e 530 (M+1).
【０２６１】
製造例160
化合物(160)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(159)から得た(458 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, s), 8.14 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.76 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.15 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 356 (M+1).
製造例161
化合物(161)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(160)から得た(316 mg)。化合物(161)は実施例48で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1
Hz), 7.44-7.52 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (1H, br), 8.08 (1H, m), 8.53 (1H, m), 8.90 (1H, m);
MASS (ES+): m/e 455 (M+1).
【０２６２】
製造例162
化合物(162)は、製造例7と同様の方法に従って得た(748 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.80 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (sH, ), 7.38 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.52-7.60 (5H, m), 7.71 (2H, d, J=7.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 457 (M+1).
【０２６３】
製造例163
化合物(163)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(162)から得た(521 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.49 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 7.81 (2H, s), 7.98 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 383 (M+1).
【０２６４】
製造例164
化合物(164)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(163)から得た(185 mg)。化合物(164)は実施例49で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0
Hz), 7.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.56 (5H, m), 7.62 (2H, s), 7.67 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.86 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 482 (M+1).
【０２６５】
製造例165
EtOH (3 mL)中の化合物(60)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(28 mg)を5℃で加え、混合物を室温まで昇温させた。0.5時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム(14 mg)を混合物に加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム(14 mg)を混合物にさらに３回加えて化合物(60)を消失させた。混合物を水に注ぎ、エーテルで洗浄した。水層を1N 塩酸でpH 4に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去して、化合物(165) (120 mg)を無色形態として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.44 (2H, s), 5.86 (1H, s), 6.06 (1H, br), 6.53 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.29 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.38 (3H, d, J=7.0 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz);
MASS (ES+): m/e 385 (M+1).
【０２６６】
製造例166
化合物(166)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(165)から得た(104 mg)。化合物(166)は実施例50で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.68 (3H, br), 3.50 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.16 (2H, s), 4.90 (1H, s), 5.77 (1H, s), 5.82 (1H, br), 6.45 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.12 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.42 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 484 (M+1).
【０２６７】
製造例167
化合物(167)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(234 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.96 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.80 (2H, s), 6.38 (1H,
d, J=16.8 Hz), 6.75 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.95 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J=15.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 472 (M+1).
【０２６８】
製造例168
化合物(168)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(167)から得た(263 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.04 (6H, s), 4.60 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.61-7.72 (2H, m), 7.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.80 (2H, s), 7.90 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 398 (M+1).
【０２６９】
製造例169
化合物(169)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(168)から得た(116 mg)。化合物(169)は実施例51で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br), 1.69 (3H, br), 2.93 (6H, s), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.81
(2H, d, J=9.1 Hz), 7.38 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 497 (M+1).
【０２７０】
製造例170
化合物(170)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(334 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.81 (2H, s), 4.02 (2H, br), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.03 (1H, br), 7.29 (1H, br), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (1H,
br), 7.55 (2H, dd, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 421 (M+1).
【０２７１】
製造例171
化合物(171)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(170)から得た(247 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.39 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.97 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 347 (M+1).
【０２７２】
製造例172
化合物(172)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(171)から得た(308 mg)。化合物(172)は実施例52で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.76 (3H, br), 3.52 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5
Hz), 7.46 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.85 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 346 (M+1).
【０２７３】
製造例173
化合物(173)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(617 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 3.69 (2H, s), 5.25 (2H, br), 6.50 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz);
MASS (ES+): m/e 389 (M+1).
【０２７４】
製造例174
化合物(174)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(173)から得た(466 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.36 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1 Hz);
MASS (ES+): m/e 315 (M+1).
【０２７５】
製造例175
化合物(175)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(174)から得た(542 mg)。化合物(175)は実施例53で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.52 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.13-7.22 (2H, m),
7.37 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 414 (M+1).
【０２７６】
製造例176
化合物(176)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(555 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.93 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.54 (9H, s), 1.62 (2H, dt,
J=7.0,7.0 Hz), 1.79 (1H, 七重線, J=6.8 Hz), 3.76 (2H, s), 3.90 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.30 (2H, m), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.6 Hz);
MASS (ES+): m/e 439 (M+1).
【０２７７】
製造例177
化合物(177)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(176)から得た(398 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.64 (2H, dt, J=6.7,6.7 Hz), 1.79 (1H, 七重線, J=6.7 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.4,2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz);
MASS (ES+): m/e 365 (M+1).
【０２７８】
製造例178
化合物(178)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(177)から得た(176 mg)。化合物(178)は実施例54で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 0.92 (6H, d, J=6.7 Hz), 1.42-1.87 (6H, m), 1.64 (2H, dt, J=6.7 Hz), 1.80 (1H, 七重線, J=6.7 Hz), 3.52 (1H, m), 3.94 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.11 (2H, s), 5.13 (1H, s), 6.18 (1H, br.s), 6.84 (1H, dd, J=8.8,2.5 Hz), 6.90 (4H, br.s), 7.04 (1H, br.s), 7.29 (1H, br.d), 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz);
MASS (ES+): m/e 464 (M+1).
【０２７９】
製造例179
化合物(179)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(414 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.28 (6H, d, J=6.3 Hz), 3.76 (2H, s), 4.44 (1H, 七重線, J=6.3 Hz), 6.28 (2H, m), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=15.7 Hz);
MASS (ES+): m/e 411 (M+1).
【０２８０】
製造例180
化合物(180)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(179)から得た(330 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29 (6H, d, J=6.1 Hz), 4.69 (1H, 七重線, J=6.1 Hz), 6.55 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.6,9.2 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.62 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 337 (M+1).
【０２８１】
製造例181
化合物(181)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(180)から得た(281 mg)。得られた化合物(181)は実施例55で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br
), 3.64 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.47 (1H, 七重線, J=6.0 Hz), 5.05 (1H, m), 6.30 (1H, br), 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.00 (1H, s), 707-7.20 (2H, br), 7.26-7.35 (1H, br), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz);
MASS (ES+): m/e 436 (M+1).
【０２８２】
製造例182
化合物(182)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(546 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.78 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.40 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.00 (2H, m), 7.09 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.31 (2H, dd, J=8.7,7.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 445 (M+1).
【０２８３】
製造例183
化合物(183)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(182)から得た(417 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.52 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J=9.1,2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=16.3 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=9.1 Hz);
MASS (ES+): m/e 371 (M+1).
【０２８４】
製造例184
化合物(184)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(183)から得た(442 mg)。化合物(184)は実施例56で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.52 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.19 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=16.5 Hz), 6.88 (1H, m), 6.94
(2H, m), 7.06 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.54 (2H, m);
MASS (ES+): m/e 470 (M+1).
【０２８５】
製造例185
化合物(185)は、製造例7と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(163 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.74 (3H, s), 3.78 (2H, s), 6.31 (2H, m), 6.38 (1H,
d, J=16.1 Hz), 6.93 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 383 (M+1).
【０２８６】
製造例186
化合物(186)は、製造例8と同様の方法に従って、化合物(185)から得た(127 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.84 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.8,2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz),
7.59 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz);
MASS (ES+): m/e 309 (M+1).
【０２８７】
製造例187
化合物(187)は、製造例9と同様の方法に従って、化合物(186)から得た(127 mg)。化合物(187)は実施例57で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br), 1.69 (3H, br), 3.53 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J=8.8,2.6 Hz), 6.98 (1H, s), 7.35 (3H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 408 (M+1). 
【０２８８】
製造例188
ジクロロメタン(20 mL)中の化合物(247)（下記の製造例247に記載、1.75 g)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸 (20 mL)を加え、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。 混合物を減圧濃縮し、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL)に溶解した。この溶液に、氷浴中で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (731 mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (588 mg)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド (840 mg)を順次加え、生じた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、追加の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (157 mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (136 mg)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド (180 mg)を混合物に加え、混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (300 mL)で抽出し、5% 硫酸水素カリウム水溶液 (100 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)およびブライン (100 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物(188) (1.82 g)を無色アモルファス固体として得た。化合物(188)は実施例60で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.91 (6H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.82 (3H, s),
3.88-4.21 (1H, m), 4.87-5.09 (3H, m), 6.17-6.40 (1H, m), 7.03-7.61 (5H, m), 7.74-7.87 (4H, m); 
MASS (ES+): m/z 496 (M+1). 
【０２８９】
製造例189
化合物(189)は、製造例188と同様の方法に従って、下記の化合物(249)から得た(142 mg)。化合物(189)は実施例64で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.46-1.92 (6H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.89-4.18 (2H, m), 4.96-5.12 (2H, m), 6.11-6.37 (1H, m), 7.00-7.36 (7H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/z 438 (M+1). 
【０２９０】
製造例190
化合物(190)は、製造例188と同様の方法に従って、下記の化合物(250)から得た(110 mg)。化合物(190)は実施例68で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.43-1.90 (6H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.91-4.12 (3H, m), 5.03 (1H, br.s), 5.95-6.21 (1H, m), 7.00-7.42 (9H, m), 7.67-7.76 (2H, m); MASS (ES+): m/z 404 (M+1).
【０２９１】
製造例191
化合物(191)は、製造例188と同様の方法に従って、下記の化合物(226)から得た(78 mg)。化合物(191)は実施例69で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.41-2.05 (6H, m), 3.54-3.69 (1H, m), 3.89-4.05 (3H, m), 4.93 (1H, br.s), 6.04-6.28 (1H, m), 6.95-7.53 (8H, m), 7.73 (2H, d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/z 438 (M+1).
【０２９２】
製造例192
化合物(192)は、製造例188と同様の方法に従って、後述の化合物(242)から得た(638 mg)。化合物(192)は実施例86で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H,
br.), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.36 (5H, m), 7.52 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=7.3 H
z);  
MASS (ES+): m/e 476 (M+1). 
【０２９３】
製造例193
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の化合物(326) (200 mg、製造例326で後述する）の撹拌溶液に、室温で1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド (90 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (79 mg)を加え、生じた混合物を同温度で２時間撹拌した。この混合物に、28%水酸化アンモニウム水溶液(0.08 mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、メタノール-クロロホルム (10:90 v/v)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物(193) (141 mg)を無色アモルファス固体として得た。化合物(193)は実施例61で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD (9:1 v/v), δ): 1.51-1.94 (6H, m), 3.59-3.72 (3H, m), 3.95-4.12 (1H, m), 4.99 (2H, br.s), 6.23-6.47 (1H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.32-7.47 (4H, m), 7.55-7.69 (4H, m); 
MASS (ES+): m/z 447 (M+1). 
【０２９４】
製造例194
ピリジン(2 mL)中の化合物(193) (138 mg)の撹拌溶液に、氷浴中で無水トリフルオロ酢酸(84 mg)を加えた。生じた混合物を、同温で2 時間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。2時間後、追加の無水トリフルオロ酢酸(84 mg)を、室温で反応混合物に加え、混合物を同温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム (50 mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物(194) (55 mg)を無色アモルファス固体として得た。化合物(194)は実施例62で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.32-2.01 (6H, m), 3.48-4.10 (3H, m), 4.16 (2H, br.s), 4.86-5.06 (1H, m), 6.97-7.52 (8H, m), 7.81-7.92 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 429 (M+1). 
【０２９５】
製造例195
N,N-ジメチルホルムアミド (8 mL)中の化合物(6) (500 mg)の撹拌溶液に、氷浴中で2,2-ジエトキシエタンアミン (305 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (439 mg)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (309 mg)を順次加え、生じた溶液を同温で15 分撹拌した。次いで、混合物を室温まで昇温させ、同温度で16 時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、5%硫酸カリウム水溶液 (25 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製化合物(195) (861 mg)を無色オイルとして得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.13 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.54 (9H, s), 3.36 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.40-3.52 (1H, m), 3.58 (2H, s), 3.59-3.70 (1H, m), 4.42 (1H, t, J=5.5 Hz), 5.62 (1H, br.s), 6.36 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 378 (M+1). 
【０２９６】
製造例196
キシレン(12 mL)中の化合物(195) (603 mg)、酢酸アンモニウム (616 mg)および酢酸 (1.9 g)の混合物を、170℃で５日加熱し、その間、追加の同量の酢酸アンモニウムおよび酢酸を12時間毎に混合物に加えた。混合物を減圧濃縮し、クロロホルム (100 mL)で抽出
した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリルで粉末化して、化合物(196) (200 mg)を淡褐色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.47 (9H, s), 3.98 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.78 (1H, br.s), 7.00 (1H, br.s), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 285 (M+1).
【０２９７】
製造例197
化合物(197)は、製造例188と同様の方法に従って得た(51 mg)。得られた化合物(197)は実施例112で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.18-2.23 (6H, m), 3.48-4.20 (5H, m), 5.02-5.12 (1H, m), 6.90-7.53 (7H, m); 
MASS (ES+): m/z 328 (M+1). 
【０２９８】
製造例198
化合物(198)は、製造例188と同様の方法に従って、後述の化合物(242)から得た(638 mg)。得られた化合物(198)は実施例86で用いた。（化合物(198)は化合物(192)と同一化合物である。）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H,
br.), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.36 (5H, m), 7.52 (3H, m), 7.85 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/e 476 (M+1). 
【０２９９】
製造例199
1N-塩化水素／酢酸 (10 mL)中の化合物(248)(427 mg、製造例248で後述する）の溶液を、60℃で2 時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび酢酸 (10: 1 (v/v))の混合物で粉末化して、化合物(199) (353 mg)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.41 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.39 (2x1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.47 (2x1H, d, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J=16 Hz), 7.71 (2x1H,
d, J=8.2 Hz), 7.91 (2x1H, dd, J=8.8, 5 Hz), 8.05 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 323. 
【０３００】
製造例200
化合物(200)は、製造例199と同様の方法に従って、後述の化合物(207)から得た(361 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.51 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.28 (2H, s); 
MASS (ES+): m/z 285. 
【０３０１】
製造例201
化合物(201)は、製造例199と同様の方法に従って、後述の化合物(206)から得た(433 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.25 (3H, s), 4.31 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 7.45 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.54-7.63 (3H, m), 7.67-7.75 (3H, m), 7.86 (2x1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 347.
【０３０２】
製造例202
化合物(202)は、製造例199と同様の方法に従って、後述の化合物(256)から得た(181 mg
)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65-1.79 (6H, m), 1.85-1.91 (6H, m),  2.00-2.07 (3H, m), 4.32 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16 Hz), 7.25 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, d, J=16 Hz), 7.70 (2H, d, J=8 Hz).
MASS (ES+): m/z 363 (M+1).
【０３０３】
製造例203
N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の化合物(199) (316 mg)の撹拌溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (206 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (238 mg)および 1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (338 mg)を加え、生じた混合物を室温で 5 時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(203) (341 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.45-1.75 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.03 (2H, m), 4.90 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.14 (2x1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz),
7.32 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.42-7.57 (4H, m), 7.76 (2x1H, dd, J=8.8, 6.0 Hz), 11.22 (1H, s), 11.98 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/z 422. 
【０３０４】
製造例204
n-BuOH (15 mL)中のp-ヨードフェニルアラニン (1.20 g)の懸濁液に、1-フェニル-1,2,3-ブタントリオン-2-オキシム(788 mg)を加えた。生じた混合物を２日間還流し、冷却し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化して、化合物(204) (870 mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.48 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.08 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.44-7.60 (3H, m), 7.67 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 8.18 (2x1H, d, J=8 Hz), 12.44 (1H, s);
MASS (ES+): m/z 403.
【０３０５】
製造例205
化合物(205)は、製造例204と同様の方法に従って、p-ヨードフェニルアラニンから得た(402 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.91 (2H, s), 7.07 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.67 (2x1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 341. 
【０３０６】
製造例206
DMF (10 mL)の化合物(204) (661 mg)の撹拌溶液に、アクリル酸tert-ブチル (0.72 mL)、酢酸パラジウム (18 mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン (100 mg)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.86 mL)を加えた。混合物を90℃で4 時間撹拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1 v/v)の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(206) (707 mg)を淡黄色泡状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47 (3x3H, s), 2.48 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.30 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.44-7.58 (4H, m), 7.64 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 8.19 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 12.49 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 403.
【０３０７】
製造例207
化合物(207)は、製造例206と同様の方法に従って、化合物(205)から得た(370 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (3x3H, s), 2.45 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=16 Hz), 7.25 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.48 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.56 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/z 341.
【０３０８】
製造例208
化合物(208)は、製造例188と同様の方法に従って、化合物(201)から得た(461 mg)。化合物(208)は実施例66で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.76 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.31 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.42-7.68 (6H, m), 8.19 (2x1H, d, J=7 Hz), 11.22 (1H, s), 11.48 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 446. 
【０３０９】
製造例209
化合物(209)は、製造例188と同様の方法に従って、化合物(200)から得た(268 mg)。化合物(209)は実施例65で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.46-1.78 (6H, m), 2.36 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.29 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.53 (2x1H, d, J=8 Hz), 11.22 (1H, s), 12.31 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/z 384. 
【０３１０】
製造例210
化合物(210)は、製造例188と同様の方法に従って、化合物(340)から得た(107 mg)。化合物(210)は実施例96で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48-1.73 (6H, m), 1.92-2.00 (4H, m), 3.18-3.24 (4H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.87-4.93 (1H, m), 6.42-6.52 (3H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.52 (2H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 447 (M+1). 
【０３１１】
製造例211
ジクロロメタン (10 mL)中のメチル  (2E)-3-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アクリレート (1.0 g)およびトリエチルアミン (1.26 g)の混合物に、氷浴中でジクロロメタン (5 mL)中のメタンスルホニルクロリド (715 mg)を滴下した。生じた混合物を同温で１時間撹拌し、室温まで昇温させた。室温で3 時間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL)で抽出し、10%クエン酸水溶液 (25 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物(211) (655 mg)を無色アモルファス固体として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.82 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=15.8 Hz). 
【０３１２】
製造例212
N,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL)中の4-フェニル-1H-イミダゾール (115 mg)の撹拌溶液に、氷浴中で水素化ナトリウム (60% 油分散、31 mg)を加えた。混合物を同温で15 分撹拌し、室温まで昇温させた。室温で15 分撹拌後、混合物を氷浴で冷却した。この混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の化合物(211) (180 mg)を滴下添加し、混合物を同温で2 時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサン(3:1 v/v)の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物(212) (135 mg)を無色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.81 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.17-7.29 (4H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/z 319 (M+1). 
【０３１３】
製造例213
化合物(213)は、製造例212と同様の方法に従って、化合物(211)から得た(457 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.40 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.43 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.13 (2H, d, J=6.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.22 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.36 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.74 (2H,
d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 333 (M+1). 
【０３１４】
製造例214
化合物(214)は、製造例212と同様の方法に従って、化合物(211)から得た(723 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.25 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 367 (M+1). 
【０３１５】
製造例215
化合物(215)は、製造例212と同様の方法に従って、tert-ブチル  (2E)-3-[3-クロロメチルフェニル]アクリレートから得た(308 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 5.16 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.20 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.34-7.41 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.76
(2H, dd, J=8.4, 1.5 Hz); 
MASS (ES+): m/z 361 (M+1). 
【０３１６】
製造例216
化合物(216)は、製造例212と同様の方法に従って、tert-ブチル  (2E)-3-[3-クロロメチルフェニル]アクリレートから得た(418 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 2.27 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.34 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.08 (1H, br.d, J=7.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (2H, d, J=8.38 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 409 (M+1). 
【０３１７】
製造例217
化合物(217)は、製造例212と同様の方法に従って、化合物(211)から得た(354 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.81 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.98 (1H, s), 7.06-7.14 (3H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.47-7.57 (3H, m), 7.67 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 319 (M+1). 
【０３１８】
製造例218
化合物(218)は、製造例212と同様の方法に従って、化合物(211)から、２つの位置異性体の混合物として得た(291 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): (２つの位置異性体の混合物について) 2.09 (1.2H, s), 2.22 (1.8H, s), 3.81 (3H, s), 5.06 (1.2H, s), 5.08 (0.8H, s), 6.43 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.60 (0.6H, s), 6.85 (0.4H, s), 7.05 (0.8H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (1.2H, d, J=8.1 Hz), 7.44-7.55 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): (２つの位置異性体の混合物について) m/z 257 (M+1). 
【０３１９】
製造例219
メタノール (1 mL)および1,4-ジオキサン (1 mL)の混合物中の化合物(212) (185 mg)の撹拌溶液に、1N 水酸化ナトリウム (0.87 mL)を室温で加えた。生じた溶液を同温で2 時間撹拌した。混合物を、氷浴中で冷却し、この混合物に濃塩酸を加え、混合物を酸性化した。沈殿物を濾過し、50%水性メタノール (1 mL)で洗浄して、化合物(219) (130 mg)を白色アモルファス固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.47 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.38-7.55 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.25 (1H, s), 9.35 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 305 (M+1). 
【０３２０】
製造例220
化合物(220)は、製造例219と同様の方法に従って、化合物(213)から得た(357 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.68 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.60
(1H, d, J=16.1 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.14 (1H, s); 
MASS (EI+) 319 (M+1). 
【０３２１】
製造例221
化合物(221)は、製造例219と同様の方法に従って、化合物(214)から得た(564 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.25 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 353 (M+1). 
製造例222
N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の化合物(219) (105 mg)の撹拌溶液に、氷浴中で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (61 mg)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (49 mg)および 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (86 mg)を順次加え、生じた混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、メタノールおよびクロロホルム(10: 90 v/v)の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物(222) (120 mg)を無色粘性オイルとして得た。化合物(222)は実施例67で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.50-1.97 (6H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.02 (1H, br.s), 5.17 (2H, s), 7.14-7.30 (6H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.44-7.56 (2H, m), 7.62-7.82 (3H, m); 
MASS (ES+): m/z 404 (M+1). 
【０３２２】
製造例223
化合物(223)は、製造例203と同様の方法に従って、化合物(220)から得た(431 mg)。化
合物(223)は実施例78で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 2.29 (3H, s), 3.52 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.90 (1H, s), 5.21 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, t, J=7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=16.8 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1H, s), 7.71 (2H, d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 418 (M+1). 
【０３２３】
製造例224
化合物(224)は、製造例203と同様の方法に従って、化合物(221)から得た(569 mg)。化合物(224)は実施例79で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 2.25 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.90 (1H, s), 5.27 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.58 (2H,
d, J=8.1 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 452 (M+1). 
【０３２４】
製造例225
化合物(225)は、製造例203と同様の方法に従って、(2E)-3-[4-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]アクリル酸から得た(388 mg)。化合物(225)は実施例95で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.42-1.78 (6H, m), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.90 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 6.93 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.27 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.56 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, s), 11.25 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 328. 
【０３２５】
製造例226
アセトニトリル (2 mL)中の化合物(250)（125 mg、製造例250で後述する）の撹拌溶液に、氷浴中でN-クロロスクシンイミド (70 mg)を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を、メタノールおよびクロロホルム(4:96 v/v)の混合物で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、化合物(226) (100 mg)を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.52 (9H, s), 4.09 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.21-7.44 (7H, m), 7.51 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.59 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/z 395 (M+1). 
【０３２６】
製造例227
化合物(227)は、製造例226と同様の方法に従って、後述の化合物(245)から得た(230 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 4.09 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.29 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 395 (M+1). 
【０３２７】
製造例228
化合物(228)は、製造例226と同様の方法に従って、後述の化合物(251)から得た(157 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 425 (M+1). 
【０３２８】
製造例229
DMF (41 mL)中の化合物(6) (4.1 g)の溶液に、5℃でHOBt (2.75 g)および1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド (EDCI, 3.15 g)を加えた。混合物に、2-アミノ-1-フェニルエタノン塩酸塩 (2.82 g)を5℃でゆっくりと加えた。混合物を室温まで昇温させ、同温で2 時間撹拌した。生じた混合物を水 (100 mL)に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を、 NH4Cl、NaHCO3およびブラインで順次洗浄し、NaSO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をCHCl3: MeOH = 95: 5で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体を得た。生じた固体をイソプロピルエーテルで粉末化して、化合物(229) (5.425 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (9H, s), 3.69 (2H, s), 4.75 (2H, d, J=4.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47-7.56 (1+1+2+2H, m), 7.61 (1H, m), 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 380 (M+1). 
【０３２９】
製造例230
化合物(230)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(26)から得た(1.73 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 6.19 (1H,
d, J=7.3 Hz), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.85 (1H, br.d, J=7.3 Hz), 7.25-7.59 (7H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 8.06-8.13 (2H, m); 
MASS (ES-): m/z 436(M-1).
【０３３０】
製造例231
化合物(231)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(5.69 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.67 (2H, s), 3.70 (3H, s), 6.12 (1H,
d, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.82 (1H, br.d, J=7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44-7.53 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 472 (M+1). 
【０３３１】
製造例232
化合物(232)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(3.22 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48 (3x3H, s), 3.57 (2H, s), 4.61 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.30-7.42 (4H, m), 7.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.63 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 8.02-8.11 (2H, m), 8.48 (1H, t, J=5.5 Hz); 
MASS (ES-): m/z 442 (M+HCO2H-1). 
【０３３２】
製造例233
化合物(233)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(1.74 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.68 (2H, s), 4.71 (2H, d, J=5.5 Hz),
6.37 (2H, d, J=16.1 Hz), 6.50 (1H, br.s), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/z 414 (M+1). 
【０３３３】
製造例234
化合物(234)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(26)から得た(1.95 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 3.68 (2H, s), 4.75 (2H, d, J=4.4 Hz),
6.40 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.56 (1H, br.s), 7.25-7.70 (8H, m), 7.91-8.02 (2H, m);
MASS (ES+): m/z 380 (M+1).
【０３３４】
製造例235
化合物(235)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(2.74 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.68 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.68 (2H,
d, J=4.4 Hz), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz);
MASS (ES+): m/e 410 (M+1). 
【０３３５】
製造例236
化合物(236)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(2.86 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.69 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.73 (2H,
d, J=4.4 Hz), 6.73 (2H, d, J=15.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.45 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58
(1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 410 (M+1). 
【０３３６】
製造例237
化合物(237)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(1.82 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.66 (2H, s), 3.93 (3H, s), 4.69 (2H,
d, J=4.4 Hz), 6.37 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.63 (1H, br), 7.00 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J=7.7, 1.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 410 (M+1). 
【０３３７】
製造例238
化合物(238)は、製造例229と同様の方法に従って、4-ヨードフェニル酢酸から得た(4.20 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.61 (2H, s), 4.74 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J=7.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 380 (M+1). 
【０３３８】
製造例239
化合物(239)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(600 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (9H, s), 1.58-1.84 (12H, m), 1.99-2.10 (3H, m), 3.61 (2H, s), 4.21 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.35 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 438 (M+1). 
【０３３９】
製造例240
化合物(240)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(231 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.68 (2H, s), 3.69 (3H, s), 6.18 (1H,
d, J=7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (4H, m), 7.62 (2H, m), 8.08 (2H, d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 438 (M+1). 
【０３４０】
製造例241
化合物(241)は、製造例229と同様の方法に従って得た(1.33 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.17 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.62 (2H, s), 4.25 (2H,
d, J=4.4 Hz), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 360 (M+1). 
【０３４１】
製造例242
化合物(242)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(1.58 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 3.67 (2H, s),
4.13 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.86 (1H, br.d, J=6.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.48 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.4 Hz), 8.08 (2H, d, J=8.1
Hz); 
MASS (ES+): m/z 452 (M+1). 
【０３４２】
製造例243
化合物(243)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(200 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.30 (4H, m), 1.53 (9H, s), 1.64 (2H, m), 1.80 (4H,
m), 2.36 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.17 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.35 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=15.8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 386 (M+1). 
【０３４３】
製造例244
化合物(244)は、製造例229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(866 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, s), 4.16 (2H, d, J=5 Hz), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 6.42 (1H, d, J=16 Hz), 7.16-7.37 (7H,
m), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.66 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/z 366 (M+1). 
【０３４４】
製造例245
キシレン (50 mL)中の化合物(229) (5.42 g)の懸濁液にAcONH4およびAcOHを加え、混合物を、水を共沸除去しながら3 時間還流した。生じた溶液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液 (100 mL)に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣の固体をイソプロピルエーテルで粉末化して、化合物(245) (4.56 g)を淡黄色粉末として得た。 
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 4.19 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.25 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.69 (2H, br.d); 
MASS (ES+): m/e 361 (M+1). 
【０３４５】
製造例246
化合物(246)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(230)から得た(1.10 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.36 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.22-7.48 (9H, m), 7.54 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.74-7.87 (1H, m); 
MASS (ES+): m/z 419 (M+1). 
【０３４６】
製造例247
化合物(247)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(231)から得た(3.8 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.36 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.78-7.90 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 453 (M+1).
【０３４７】
製造例248
化合物(248)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(232)から得た(2.08 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (3x3H, s), 4.16 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.06 (2x1H, dd, J=8.8, 8.7 Hz), 7.14 (1H, s), 7.27 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.46 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.54 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.73 (2H, m), 8.84 (1H, br); 
MASS (ES+): m/z 379. 
【０３４８】
製造例249
化合物(249)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(233)から得た(1.12 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 4.17 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J=16.1 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/z 395 (M+1). 
【０３４９】
製造例250
化合物(250)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(234)から得た(1.28 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.52 (9H, s), 4.16 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.17-7.44 (8H, m), 7.52 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.64-7.73 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 361 (M+1). 
【０３５０】
製造例251
化合物(251)を、 製造例245と同様の方法に従って、化合物(235)から得た(2.00 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.34 (1H,
d, J=15.8 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.60 (2H, br.d); 
MASS (ES+): m/z 391 (M+1). 
【０３５１】
製造例252
化合物(252)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(236)から得た(2.72 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.28 (1H,
d, J=16.1 Hz), 6.78 (1H, m), 7.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.18 (1H, s), 7.247 (2H, d, J=5.17 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=15.7 Hz); 
MASS (ES+): m/e 391 (M+1). 
【０３５２】
製造例253
化合物(253)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(237)から得た(1.56 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.85 (3H, s), 4.19 (2H, s, J=16.1 Hz), 6.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.76 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.00 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.22 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.30 (2H, d), 7.41 (1H, s, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=16.1 Hz),
7.72 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, br.d); 
MASS (ES+): m/e 391 (M+1). 
【０３５３】
製造例254
化合物(254)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(238)から得た(4.00 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.08 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.37 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.65 (2+2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 361 (M+1). 
【０３５４】
製造例255
化合物(255)は、製造例245と同様の方法に従って、N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)アセトアミドから得た(803 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.48 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.23 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1 Hz). 
【０３５５】
製造例256
化合物(256)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(239)から得た(460 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 1.69-1.81 (6H, m), 1.83-1.91 (6H, m),
1.99-2.08 (3H, m), 4.09 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.57 (1H, s), 7.23 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 419 (M+1). 
【０３５６】
製造例257
化合物(257)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(240)から得た(58 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.82 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.35 (1H,
d, J=16.1 Hz), 7.28 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.39 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.87 (2H, br.);  
MASS (ES+): m/e 419 (M+1). 
【０３５７】
製造例258
化合物(258)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(241)から得た(1.06 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.28 (9H, s), 1.53 (9H, s), 4.07 (2H, s), 6.31 (1H,
d, J=16.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.21 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J=15.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 341 (M+1). 
【０３５８】
製造例259
化合物(259)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(243)から得た(80 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.32 (4H, m), 1.53 (9H, s), 1.73 (4H, m), 1.98 (2H,
m), 2.50 (1H, m), 4.04 (2H, s), 6.31 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.58 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (1H, d, J=16.1 Hz);  
MASS (ES+): m/z 367 (M+1). 
【０３５９】
製造例260
化合物(260)は、製造例245と同様の方法に従って、化合物(244)から得た(232 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.39 (3H, t, J=7 Hz), 3.92 (2H, s), 4.09 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 7.21-7.33 (7H, m), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/z 347 (M+1). 
【０３６０】
製造例261
ジクロロメタン中の化合物(297) (2.56 g、製造例297で後述する）の溶液(17 mL)にトリフルオロ酢酸 (2.74 mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をイソプロピルエーテルで粉末化して、化合物(261) (2.83 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.37 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.53 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 305 (M+1). 
【０３６１】
製造例262
化合物(262)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(246)から得た(1.55 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD (10:1), δ): 3.87 (3H, s), 4.35 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.10-7.76 (10H, m); 
MASS (ES+): m/z 369 (M+1, フリー). 
【０３６２】
製造例263
化合物(263)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(251)から得た(2.32 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.81 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.95 (1H, s);  
MASS (ES+): m/z 335 (M+1). 
【０３６３】
製造例264
化合物(264)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(252)から得た(1.27 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.83 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (1H, s); 
MASS:  検出せず.
【０３６４】
製造例265
化合物(265)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(253)から得た(1.24 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.93 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46
(1H, t, J=7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 335 (M+1). 
【０３６５】
製造例266
化合物(266)は、製造例261と同様の方法に従って、後述の化合物(293)から得た(208 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.08 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 383 (M+1). 
【０３６６】
製造例267
化合物(267)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(227)から得た(234 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.03 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/e 339 (M+1). 
【０３６７】
製造例268
化合物(268)は、製造例261と同様の方法に従って、後述の化合物(294)から得た(1.32 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.72 (6H, s), 4.21 (2H, s), 4.39 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, m), 7.54 (4H, m), 7.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 362 (M+1). 
【０３６８】
製造例269
化合物(269)は、製造例261と同様の方法に従って、後述の化合物(295)から得た(412 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48 (2H, br.), 1.69 (4H, br.), 2.91 (2H, br.), 3.27 (2H, br.), 4.24 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.38 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.47-7.61 (6H, m), 7.69 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 402 (M+1). 
【０３６９】
製造例270
化合物(270) は、製造例261と同様の方法に従って、後述の化合物(296)から得た(407 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.07 (4H, br.), 3.75 (4H, br.), 4.22 (2H, s), 4.29 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.53 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.59 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 404 (M+1).
【０３７０】
製造例271
化合物(271)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(228)から得た(171 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.79 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 369 (M+1). 
【０３７１】
製造例272
化合物(272)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(215)から得た(339 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.46 (2H, s), 6.60 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.46-7.54 (4H, m), 7.61 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.72 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.29 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 305 (M+1). 
【０３７２】
製造例273
化合物(273)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(218)から得た(491 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.30 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.34-7.52 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.60 (4H, s), 7.71 (1H, s), 9.26
(1H, s); 
MASS (ES+): m/e 353 (M+1). 
【０３７３】
製造例274
化合物(274)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(257)から得た(65 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.78 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.38 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.47 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 363 (M+1). 
【０３７４】
製造例275
化合物(275)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(258)から得た(454 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.21 (9H, s), 4.32 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 285 (M+1). 
【０３７５】
製造例276
化合物(276)は、製造例261と同様の方法に従って、化合物(259)から得た(98.5 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32 (4H, m), 1.72 (4H, m), 1.94 (2H, m), 2.47 (1H, m), 4.28 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 311 (M+1). 
【０３７６】
製造例277
DMF (30 mL)中の化合物(261) (2.46 g)の溶液に、 O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (1.66 g)、HOBt (2.74 g)およびEDCI (3.15 g)を室温で加え、混合物を3時間撹拌した。生じた混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、沈殿物を濾過で集めた。得られた粉末を水で洗浄し、乾燥して、化合物(277) (2.46 g)を淡黄色粉末として得た。得られた化合物(277)は実施例58で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.70 (3H, br.), 3.51 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.16 (1H, m), 7.31 (4H, m), 7.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.51 (3H, m), 7.73 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/e 304 (M+1). 
【０３７７】
製造例278
化合物(278)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(262)から得た(896 mg)。得られた化合物(278)は実施例59で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.48-1.86 (6H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 3.81 (3H, s),
3.91-4.09 (3H, m), 4.95 (1H, br.s), 6.09-6.30 (1H, m), 7.17-7.31 (6H, m), 7.33-7.43 (4H, m), 7.74-7.84 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 462 (M+1).  
【０３７８】
製造例279
化合物(279)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(263)から得た(1.67 g)。得られた化合物(278)は実施例70で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.53 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.94 (1H, m), 4.08 (2H, s), 4.91 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 434 (M+1). 
【０３７９】
製造例280
化合物(280)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(264)から得た(758 mg)。得られた化合物(280)は実施例71で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.52 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.74 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20-7.33 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 434 (M+1). 
【０３８０】
製造例281
化合物(281)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(265)から得た(729 mg)。得られた化合物(281)は実施例72で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.s), 1.69 (3H, br.s), 3.53 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.3 Hz), 
6.96 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (1H, br.s), 7.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz);
MASS (ES+): m/z 434 (M+1). 
【０３８１】
製造例282
化合物(282)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(266)から得た(148 mg)。得られた化合物(282)は実施例73で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.55 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.91 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.4 Hz),
7.54 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/e 482 (M+1). 
【０３８２】
製造例283
化合物(283)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(267)から得た(166 mg)。得られた化合物(283)は実施例74で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.53 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.32 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (2H, t, J=15.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.1 Hz),
7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 438 (M+1). 
【０３８３】
製造例284
化合物(284)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(268)から得た(811 mg)。得られた化合物(283)は実施例90および111で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.51-1.67 (6H, br), 2.28 (6H, s), 3.60 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.71 (1H, s), 7.39 (3H, m), 7.59 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=16.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 461 (M+1). 
【０３８４】
製造例285
化合物(285)は、 製造例277と同様の方法に従って、化合物(269)から得た(105 mg)。得られた化合物(285)は実施例75で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.45 (3H, br.), 1.59 (3+4H, br.), 1.84 (2H, br.), 2.48 (4H, br.), 3.64 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.97 (1H, m), 4.12 (2H, s), 5.01 (1H,
s), 6.32 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.26 (1+2H, m), 7.39 (2+2H, m), 7.49 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.59 (2H, d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 501 (M+1). 
【０３８５】
製造例286
化合物(286)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(270)から得た(129 mg)。得られた化合物(286)は実施例76で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 2.40 (4H, br.), 3.52 (1H, m), 3.57 (4H, br.), 3.95 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H,
d, J=15.8 Hz), 7.23 (1H, br.), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (2H, br.), 7.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (2H, br.);  
MASS (ES+): m/e 503 (M+1). 
【０３８６】
製造例287
化合物(287)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(271)から得た(108 mg)。得られた化合物(285)は実施例77で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.54 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.94 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.53 (2H,
d, J=7.7 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 468 (M+1). 
【０３８７】
製造例288
化合物(288)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(272)から得た(215 mg)。得られた化合物(288)は実施例80で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.90 (1H, s), 5.25 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.32 (3H, m), 7.38 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.52 (1H,
s), 7.56 (1H, s), 7.73 (3H, m), 7.86 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 404 (M+1). 
【０３８８】
製造例289
化合物(289)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(273)から得た(419 mg)。得られた化合物(289)は実施例81で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.52 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.91 (1H, s), 5.26 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.43 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.65 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 452 (M+1). 
【０３８９】
製造例290
化合物(290)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(274)から得た(43 mg)。得られた化合物(290)は実施例84で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.60 (3H, br.), 1.81 (3H, br.), 6.64 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.03 (2H, s), 5.00 (1H, br.), 6.28 (1H, br.), 7.12 (2H, br.), 7.32 (2H, br.), 7.39 (3H, m), 7.54 (1H, br.), 7.79 (2H, br.); 
MASS (ES+): m/e 462 (M+1). 
【０３９０】
製造例291
化合物(291)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(275)から得た(85 mg)。得られた化合物(291)は実施例85で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.53 (1H, m), 3.94 (2H, s), 3.97 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=15.3 Hz), 6.56 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 384 (M+1). 
【０３９１】
製造例292
化合物(292)は、製造例277と同様の方法に従って、化合物(276)から得た(42 mg)。得られた化合物(292)は実施例110で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.30 (6H, m), 1.62-2.00 (10H, m), 2.51 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 5.01 (1H, s), 6.37 (1H, br.), 6.58 (1H, s, J=8.0 Hz), 7.23 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.43 (2H, d, J=16.1 Hz), 7.62 (1H, d); 
MASS (ES+): m/z 410 (M+1). 
【０３９２】
製造例293
MeCN (20 mL)中の化合物(245) (2.0 g)の懸濁液に、5℃でN-ブロモスクシンイミド(988
mg)を加え、混合物を5℃で0.5時間撹拌した。混合物を5%NaHSO3水溶液 (100 mL)に注ぎ、混合物をAcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残存する褐色オイルを、ヘキサン: AcOEt = 1:1で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(293) (1.68 g)をオレンジ色形態として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 4.13 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 439 (M+1). 
【０３９３】
製造例294
化合物(245) (1.0 g)の溶液に、N,N-ジメチルアミン塩酸塩 (339 mg)およびパラホルムアルデヒド (125 mg)を加え、混合物を90℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去して、化合物(294) (742 mg)を黄色形態として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 2.23 (6H, s), 3.58 (2H, s), 4.16 (2H,
s), 6.35 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.48 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.58 (1H,
br.); 
MASS (ES+): m/e 418 (M+1). 
【０３９４】
製造例295
化合物(295)は、製造例294と同様の方法に従って、化合物(245)から得た(243 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.44 (2H, br.), 1.53 (9+4H, br.), 2.42 (4H, br.), 3.63 (2H, s), 4.11 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.27 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.28
(2H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d,
J=15.7 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 458 (M+1). 
【０３９５】
製造例296
化合物(296)は、製造例294と同様の方法に従って、化合物(245)から得た(297 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 2.48 (4H, br.), 3.64 (2H, s), 3.68 (4H, br.), 4.15 (2H, s), 6.35 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.28 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, br.), 7.56 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 460 (M+1). 
【０３９６】
製造例297
DMF (40 mL)中の化合物(254) (4.0 g)の撹拌溶液に、アクリル酸t-ブチルエステル (8.13 mL)、酢酸パラジウム (125 mg)、トリフェニルホスフィン (583 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.2 mL)を加えた。混合物を100℃で１時間撹拌した。生じた混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、AcOEtで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(297) (2.56 g)を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 4.18 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.21 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 361 (M+1). 
【０３９７】
製造例298
DMF (10 mL)中の4-ヨードフェノール (1.0 g)の溶液に、K2CO3(粉末325メッシュ、Aldrich社製、691 mg)を加え、混合物を15分撹拌した。混合物に4-ブロモブタン酸エチル(0.722 mL)を加え、混合物を室温で65時間撹拌した。生じた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣の無色オイルをAcOEtおよびヘキサン (1:4)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(298) (1.32 g)を無色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.10 (2H, 五重線, J=6.7 Hz), 2.50 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.2 Hz); 
MASS:  検出せず.
【０３９８】
製造例299
化合物(299)は、製造例298と同様の方法に従って、4-ヨードフェノールから得た(1.70 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.81 (4H, m), 2.38 (2H, m),
3.94 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.66 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J=9.2 Hz); 
MASS:  検出せず.
【０３９９】
製造例300
ジオキサン (13 mL)中の化合物(298) (1.32 g)の溶液に、1N NaOH水溶液 (11.9 mL)を加え、混合物を15 時間撹拌した。有機溶媒を減圧留去し、残りの水層のpH値を1N HClで３に調整した。沈殿物を濾過で集め、減圧乾燥して、化合物(300) (1.047 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.91 (2H, 五重線, J=6.8 Hz), 2.36 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.58 (2H, d, J=9.2 Hz); 
MASS (ES+):  検出せず.
【０４００】
製造例301
化合物(301)は、製造例300と同様の方法に従って、化合物(299)から得た(883 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.56-1.76 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS:  検出せず.
【０４０１】
製造例302
化合物(302)は、製造例297と同様の方法に従って、化合物(300)から得た(1.026 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 2.13 (2H, 五重線, J=6.6 Hz), 2.58 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.05 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.24 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=16.1 Hz); 
MASS  検出せず.
【０４０２】
製造例303
化合物(303)は、製造例297と同様の方法に従って、化合物(301)から得た(635 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 1.85 (4H, m), 2.45 (2H, t, J=5.9 Hz),
4.00 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.24 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=15.8 Hz); 
MASS:  検出せず.
【０４０３】
製造例304
化合物(304)は、製造例297と同様の方法に従って、4-(4-ヨードフェニル)ブタン酸から得た(1.68 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.53 (9H, s), 1.97 (2H, 五重線, J=7.5 Hz), 2.38 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.33 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J=15.8 Hz); 
MASS:  検出せず.
【０４０４】
製造例305
化合物(305)は、製造例297と同様の方法に従って、後述の化合物(318)から得た(2.45 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.43 (1H, s), 1.53 (9H, s), 1.69 (1H, s), 1.93 (1H,
s), 2.59 (1H, s), 6.33 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d,
J=8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=15.8 Hz); 
MASS (ES-): m/e 287 (M-1). 
【０４０５】
製造例306
DMF(3 mL)中の化合物(302)の溶液に、tert-ブチル  2-アミノフェニルカルバメート (224 mg)、HOBt (172 mg)およびN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDCI・HCl, 224 mg)を加え、混合物を室温で2 時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和 NH4Cl 溶液、飽和 NaHCO3 溶液およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(306) (379
mg)を淡黄色形態として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.50 (9H, s), 1.53 (9H, s), 2.23 (2H, 五重線, J=6.6
Hz), 2.60 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.24 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=15.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 497 (M+1). 
【０４０６】
製造例307
化合物(307)は、製造例306と同様の方法に従って、化合物(303)から得た(395 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.50 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.92 (4H, m), 2.47 (2H,
m), 4.03 (2H, m), 6.24 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 511 (M+1). 
【０４０７】
製造例308
化合物(308)は、製造例306と同様の方法に従って、化合物(304)から得た(294 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 1.53 (9H, s), 2.07 (2H, 五重線, J=7.7
Hz), 2.40 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.9 Hz), 6.33 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.18 (2H, m, J=16.1 Hz), 7.21 (2H, d), 7.35 (1H, m, J=8.1 Hz), 7.44 (2H, d), 7.50 (1H, m, J=8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 481 (M+1). 
【０４０８】
製造例309
AcOH (4 mL)中の化合物(306) (379 mg)の撹拌溶液に、AcOH (3.82 mL)中の1N HClを加え、混合物を120℃で2 時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで希釈した。沈殿物を濾過で集め、化合物(309) (199 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.36 (2H, 五重線, J=6.5 Hz), 3.30 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.37 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.55 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 323 (M+1). 
【０４０９】
製造例310
化合物(310)は、製造例309と同様の方法に従って、化合物(307)から得た(205 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.08 (2H, t, J=5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53
(2H, m), 7.54 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.63 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.78 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 337 (M+1). 
【０４１０】
製造例311
化合物(311)は、製造例309と同様の方法に従って、化合物(308)から得た(174 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.19 (2H, 五重線, J=7.1 Hz), 2.75 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.12 (2H, t, J=7.5 Hz), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.30 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.52 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 307 (M+1). 
【０４１１】
製造例312
DMF (2 mL)中の化合物(309) (234 mg)の撹拌溶液に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (71.5 mg)、HOBt (97.4 mg)およびEDCI (112 mg)を加え、生じた混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。得られた粉末を減圧乾燥して、化合物(312) (161 mg)を無色粉末として得た。得られた化合物(312)は実施例103で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.62 (3H, br.), 1.84 (3H, br.), 2.38 (2H, 五重線, J=7.1 Hz), 3.13 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.65 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.05 (2H, t, J=6.0
Hz), 5.02 (1H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (2H, br.), 7.63 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 422 (M+1). 
【０４１２】
製造例313
化合物(313)は、製造例312と同様の方法に従って、化合物(310)から得た(197 mg)。得られた化合物(313)は実施例104で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.64 (3H, br.), 1.84 (3H, br.), 1.91 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.65 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.99 (2H, t, J=6.3 Hz), 5.02 (1H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz),
7.53 (2H, br.m), 7.67 (2H, d, J=15.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 436 (M+1). 
【０４１３】
製造例314
化合物(314)は、製造例312と同様の方法に従って、化合物(311)から得た(177 mg)。得られた化合物(314)は実施例105で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 2.09 (2H, 五重線,
J=7.7 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.81 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.55 (1H, m), 3.96 (1H, m), 4.91 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.10 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.47 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=7.7 Hz); 
MASS (ES+): m/e 406 (M+1). 
【０４１４】
製造例315
化合物(315)は、製造例312と同様の方法に従って、後述の化合物(320)から得た(287 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52 (3H, br.), 1.66 (1H, m), 1.69 (3H, br.), 1.82 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.56 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.90 (1H, s),
6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.44 (2H, m), 7.50 (2H, d, J=8.8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 404 (M+1). 
【０４１５】
製造例316
化合物(316)は、製造例312と同様の方法に従って、後述の化合物(335)から得た(55 mg)。得られた化合物(316)は実施例100で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.60-1.90 (6H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s),
3.94-4.04 (1H, m), 4.13 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.97-5.07 (1H, m), 6.81-7.31 (8H, m), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.71 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/z 516 (M+1).
【０４１６】
製造例317
化合物(317)は、製造例312と同様の方法に従って、化合物(202)から得た(177 mg)。得られた化合物(317)は実施例101で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.49-2.02 (21H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.87-4.93 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.18 (1H, d, J=8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8 Hz), 7.41-7.53 (3H, m). 
MASS (ES+): m/z 462 (M+1). 
【０４１７】
製造例318
酢酸 (30 mL)中のtrans-2-フェニルシクロプロパンカルボン酸 (5.0 g)の撹拌溶液に、過ヨウ素酸 (3.13 g)、ヨウ素 (3.13 g)および濃硫酸 (3.62 mL)を加え、混合物を75℃で5 時間撹拌した。生じた混合物を5%NaHSO3水溶液 (100 mL)に注ぎ、沈殿物を濾過で集めた。濾液をAcOEtで抽出し、有機層を5%NaHSO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣の固体を、濾過で得られた粉末と合わせて、AcOEtに溶解させた。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン (20 mL: 40 mL)から結晶化して、化合物(318) (3.88 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.36 (1H, m), 1.66 (1H, m), 1.87 (1H, m), 2.53 (1H,
m), 6.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz); 
MASS (ES-): m/e 287 (M-1). 
【０４１８】
製造例319
DMF (5 mL)中の化合物(305) (500 mg)の溶液に、1,2-ベンゼンジアミン (206 mg)、HOBt (305 mg)およびEDCI・HCl (432 mg)を加え、混合物を室温で2 時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製した。得られたアモルファス固体をイソプロピルエーテルで粉末化して、化合物(319) (341 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.40 (1H, m), 1.53 (9H, s), 1.77 (1H, m), 1.84 (1H,
m), 2.62 (1H, m), 3.85 (1H, br.), 6.34 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.80 (2H, m), 7.07 (2H, m), 7.13 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J=16.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 379 (M+1). 
【０４１９】
製造例320
AcOH (3.5 mL)中の化合物(319)の溶液に、AcOH (3.6 mL)中の1N-塩化水素を加え、110℃で2時間加熱した。生じた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過で集め、乾燥して、化合物(320) (242 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.03 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.92 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 305 (M+1). 
【０４２０】
製造例321
メタノール (3 mL)中の化合物(217) (350 mg)の撹拌溶液に、氷浴中で1N 水酸化ナトリウム (1.65 mL)を加えた。１時間後、混合物を室温まで昇温させ、同温で16 時間撹拌した。この混合物に濃塩酸を加え、混合物を酸性化し、生じた混合物を減圧濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)に溶解し、この溶液に室温で O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン (167 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド (222 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (193 mg)を順次加えた。生じた混合物を同温で２日間撹拌し、酢酸エチル (100 mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、メタノールおよび酢酸エチル (5:95 v/v)の混合物で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物(321) (387
mg)を無色アモルファス固体として得た。得られた化合物(321)は実施例82で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.43-1.82 (6H, m), 3.43-3.59 (1H, m), 3.84-4.07 (1H, m), 4.89 (1H, br.s), 5.36 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.00-7.09 (3H, m),
7.33-7.59 (10H, m); 
MASS (ES+): m/z 404 (M+1).
【０４２１】
製造例322
化合物(322)は、製造例321と同様の方法に従って、化合物(218)から、２つの位置異性体の混合物として得た（全部で316 mg）。得られた化合物(322)は実施例115で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): (２つの位置異性体の混合物について) 1.34-1.78 (6H,
m), 2.03 (1.2H, s), 2.06 (1.8H, s), 3.47-3.59 (1H, m), 3.85-4.04 (1H, m), 4.83-4.95 (1H, m), 5.13 (1.2H, s), 5.19 (0.8H, s), 6.49 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.67 (0.4H, s), 6.85 (0.6H, s), 7.13 (0.8H, d, J=8.1 Hz), 7.26 (1.2H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.72 (4H, m); 
MASS (ES+): (２つの位置異性体の混合物について) m/z 342 (M+1). 
【０４２２】
製造例323
N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)中の化合物(326)（100 mg、製造例326で後述する）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩 (23 mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド (56 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (48 mg)を室温で加え、生じた混合物を同温で20 時間撹拌した。混合物を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)およびブライン (25 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製化合物(324) (86 mg)を無色アモルファス固体として得た。化合物(324)は実施例83で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.42-1.97 (6H, m), 2.85 (3H, br.d, J=4.4 Hz), 3.54-3.68 (1H, m), 3.89-4.07 (2H, m), 4.98 (2H, br.s), 6.05-6.34 (1H, m), 6.95-7.73 (10H, m);
MASS (ES+): m/z 461 (M+1). 
【０４２３】
製造例324
DMF (1 mL)中の化合物(326)（60 mg、製造例326で後述する）の溶液に、ピペリジン(0.
015 mL)、HOBt (23.6 mg)およびEDCI HCl (33.4 mg)を加え、混合物を室温で2 時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出し、有機層を、飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(324) (44 mg)を無色アモルファス固体として得た。得られた化合物(324)は実施例88で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (2H, br.), 1.53 (7H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.25 (4H, br.), 3.53 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H,
d, J=15.4 Hz), 7.26 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.36 (4H, m), 7.43 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.53 (4H, m);
MASS (ES+): m/e 515 (M+1). 
【０４２４】
製造例325
化合物(325)は、製造例325と同様の方法に従って、後述の化合物(326)から得た(57 g)。 得られた化合物(325)は実施例89で用いた。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.18 (6H, br.), 1.60 (3H, br.), 1.84 (3H, br.), 3.65 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.18 (1H, m), 5.00 (1H, s), 7.22 (1H, m),
7.39 (6H, m), 7.67 (3H, m);  
MASS (ES+): m/e 489 (M+1). 
【０４２５】
製造例326
ジオキサン (2 mL)中の化合物(290) (200 mg)の溶液に1N NaOH 水溶液 (1.3 mL)を加え、混合物を70℃で6 時間加熱した。有機溶媒を減圧除去し、塩基水溶液のpH値を、1N HClで３に調整した。沈殿物を濾過で集め、乾燥し、化合物(326) (145 mg)を淡黄色粉末として得た。得られた化合物(326)は実施例91で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.53 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.32-7.40 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.53 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.86 (2H, br); 
MASS (ES+): m/e 448 (M+1). 
【０４２６】
製造例327
THF (5 mL)中の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に、THF (5 mL)中の化合物(290) (500 mg)の溶液を加え、混合物を6時間還流した。得られた溶液に、室温で水 (50 mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過で集め、得られた粉末をクロロホルムおよびメタノール (10: 1)の混合物で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(327) (110 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.54 (9H, s), 3.68 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.69 (2H,
d, J=4.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.60 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.91 (2H, d, J=9.2 Hz); 
MASS (ES+): m/e 434 (M+1). 
【０４２７】
製造例328
化合物(328)は、製造例327と同様の方法に従って、化合物(50)から得た(493 mg)。得られた化合物(328)は実施例97で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.48-1.72 (6H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.51-4.58 (2H, m), 4.87-4.92 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.33-7.57 (8H, m); 
MASS (ES+): m/z 408 (M+1). 
【０４２８】
製造例329
ジクロロメタン (3 mL)中の化合物(327) (400 mg)の懸濁液に、5℃でトリエチルアミン
(0.154 mL)およびメタンスルホニルクロリド (0.079 mL)を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られたベンジルクロリドをMeOHに溶解した。溶液に、MeOH中のナトリウムメトキシド（５当量）を室温で加え、混合物を0.5時間撹拌した。得られた混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(329) (110 mg)を得た。得られた化合物(329)は実施例93で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.29 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.25-7.61 (10H, m); 
MASS (ES+): m/e 448 (M+1). 
【０４２９】
製造例330
DMF (5 mL)中の化合物(323) (1 g)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (240 mg)およびHOBt (393 mg)およびEDCI (451 mg)を加え、混合物を室温で撹拌した。生じた混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、沈殿物を濾過で集めた。得られた粉末を水およびEt2Oで洗浄して、化合物(330) (817 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.53 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 3.21 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.95 (1H, m), 4.05 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.30-7.60 (10H, m); 
MASS (ES+): m/z 491 (M+1). 
【０４３０】
製造例331
THF (5 mL)中の化合物(330) (300 mg)の溶液に、Et2O中のメチルマグネシウムヨージド(3.64 mL、0.84 mol/L、関東化学（株）)を加え、混合物を70℃で3 時間加熱した。次いで、これに、Et2O中のメチルマグネシウムヨージド(0.84 mol/L、3.64 mL)を加え、 混合物を70℃で2 時間さらに加熱した。混合物を冷却後水に注ぎ、AcOEtで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム: メタノール = 10: 1)で精製して、化合物(331) (67 mg)をオレンジ色形態として得た。得られた化合物(331)は実施例94で用いた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.54 (3H, br.), 1.69 (3H, br.), 2.36 (3H, s), 3.55 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.90 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.31-7.57 (10H, m); 
MASS (ES+): m/z 446 (M+1). 
【０４３１】
製造例332
化合物(332)は、製造例330と同様の方法に従って、化合物(326)から得た(124 mg)。得られた化合物(332)は実施例87で用いた。
【０４３２】
製造例333
N,N-ジメチルホルムアミド (2.6 mL)中の化合物(51) (120 mg)、ピロリジン (0.029 mL)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (46.2 mg)の溶液に、4℃で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (65.5 mg)を加えた。混合物を室温まで昇温させ、8 時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3 (3 mL)および水 (12 mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄して、化合物(333) (95 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.47-1.93 (10H, m), 3.39-3.57 (5H, m), 3.87-4.01 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.88-4.93 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.28-7.70 (8H, m); 
MASS (ES+): m/z 475 (M+1). 
【０４３３】
製造例334
化合物(328) (170 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.16 mL)およびTHF (8.4 mL)の混合物に、メタンスルホニルクロリド (0.068 mL)を4℃で加えた。反応混合物を3 時間撹拌し、これにジエチルアミン (0.432 mL)を加えた。室温で15 時間撹拌後、得られた混合物を酢酸エチルおよびH2Oの間で分配した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、化合物(334) (38 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.03-1.22 (6H, m), 1.48-1.72 (6H, m), 3.31-3.44 (4H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 4.10-4.41 (4H, m), 4.87-4.95 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.22-7.87 (8H, m). 
MASS (ES+): m/z 463 (M+1). 
【０４３４】
製造例335
化合物(335)は、製造例199および229と同様の方法に従って、化合物(6)から得た(2.89 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 3.64-4.08 (7H, m), 4.27 (2H, q, J=7 Hz), 4.53-4.64 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=16 Hz), 6.81-6.92 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.27-7.35 (3H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES-): m/z 410 (M-1). 
【０４３５】
製造例336
クロロホルム (12 mL)中の化合物(335) (1.44 g)の混合物に、4℃で無水トリフルオロ酢酸 (1.48 mL)を加えた。室温で3時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。N,N-ジメチルホルムアミド (18 mL)中の上記生成物の混合物に、4℃で酢酸アンモニウム (405 mg)を加えた。70℃で2 時間撹拌後、得られた混合物を酢酸エチルおよびH2Oの間で分配した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ピリジン(1 mL)中の上記生成物の混合物に、4℃でオキシ塩化リン(0.3 mL)を加えた。90℃で2時間撹拌後、生じた混合物を酢酸エチルおよびH2Oの間で分配した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーで精製して、化合物(336) (313 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.34 (3H, t, J=7 Hz), 3.79 (3H, s), 4.12 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 4.81 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 6.81-6.90 (4H, m), 7.11-7.19 (3H, m), 7.45 (2H, d, J=8 Hz), 7.65 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES+): m/z 445 (M+1). 
【０４３６】
製造例337
ジオキサン (4 mL)中の化合物(336) (175 mg)の混合物に、1N水酸化ナトリウム (1.18 mL)を加えた。80℃で１時間撹拌後、反応混合物にH2O (20 mL)を加え、1N塩酸で酸性化した（pH 3-4に）。生じた沈殿物を濾過で集め、H2Oで洗浄して、化合物(337) (153 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.42 (1H,
d, J=16 Hz), 6.81-6.91 (4H, m), 7.11-7.21 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=16 Hz); 
MASS (ES-): m/z 415 (M-1). 
【０４３７】
製造例338
EtOH (40 mL)中の(1Z)-2-(4-ヨードフェニル)-N’-ヒドロキシエタンイミドアミド (2.17 g)の混合物に、プロピオン酸エチル (0.803 mL)を加え、混合物を還流下で6時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣にジフェニルエーテル (20 mL)を加え、200℃で2
時間撹拌した。冷却後、生じた混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(CHCl3: MeOH = 50: 1で溶出する)で精製して、化合物(338) (845 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.30-1.43 (3H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.26-4.43 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.65-7.72 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 357 (M+1). 
【０４３８】
製造例339
DMF (11 mL)中の化合物(338) (400 mg)、酢酸パラジウム (12.6 mg)およびトリフェニルホスフィン (29.5 mg)の溶液に、アクリル酸 (0.154 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.49 mL)を加え、混合物を70℃で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびH2Oの間で分配し、無機層を減圧濃縮した。N,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)中の得られた反応生成物、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン (1.5当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.5当量)の混合物に、4℃で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (1.5当量)を加えた。混合物を室温まで昇温させ、6時間撹拌した。反応混合物に飽和 NaHCO3 (6 mL)および水 (24 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(339) (98 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 1.44-1.75 (6H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 3.88-4.01 (1H, m) 4.01 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.87-4.93 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.24-7.78 (5H, m), 8.32 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 400 (M+1). 
【０４３９】
製造例340
化合物(340)は、製造例319および320と同様の方法に従って得た(184 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.95-2.08 (4H, m), 3.22-3.34 (4H, m), 4.50 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=16 Hz), 6.62 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.48-7.75 (6H,
m); 
MASS (ES+): m/z 348 (M+1). 
【０４４０】
実施例1
メタノール (5 mL)中の化合物(5) (125 mg)の撹拌溶液に、塩化水素メタノール試薬 10
(0.5 mL、東京化成工業（株）製)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノールおよび酢酸エチル (1:2)の混合物で粉末化して、化合物E1を白色固体 (81 mg)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.57 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.41-7.56 (5H, m), 7.60 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.73-7.81 (2H, m), 10.84 (1H, br);
MASS (ES+): m/e 294.
【０４４１】
実施例2
化合物E2は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(13)から得た(79 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.76 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.38-7.62 (7H, m), 7.73 (1H, dd, J=7, 1.5 Hz), 7.83 (1H, dd, J=7, 1.5 Hz);
MASS (ES+): m/e 384.
【０４４２】
実施例3
化合物E3は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(19)から得た(1.74 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.28 (2x1H, t, J=7.5 Hz), 3.47 (2x1H, t, J=7.5 Hz), 6.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.32 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=16 Hz), 7.46-7.
60 (4H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 10.80 (1H, s), 15.10 (1H, br);
MASS (ES+): m/e 308.
【０４４３】
実施例4
化合物E4は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(22)から得た(377 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.79 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.43 (1H, d,
J=16 Hz), 7.48-7.64 (6H, m), 7.86-7.94 (2H, m), 9.84 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 294.
【０４４４】
実施例5
化合物E5は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(25)から得た(102 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.31 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J=13, 8 Hz), 4.74 (1H, br-t, J=8 Hz), 5.34 (1H, d, J=17 Hz), 5.41 (1H, d, J=17 Hz), 6.37 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.73 (2x1H, d, J=6.5 Hz), 7.07-7.45 (16H, m), 7.71 (1H, d, J=7.5 Hz), 9.02 (1H, brs), 10.73 (1H, brs);
MASS (ES+): m/e 474.
【０４４５】
実施例6
化合物E6は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(29)から得た(1.88 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.57 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=16 Hz), 7.40-7.56 (6H, m), 7.68 (1H, s), 7.73-7.81 (2H, m), 10.88 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 294.
【０４４６】
実施例7
化合物E7は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(32)から得た(162 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.38-7.56 (6H, m), 7.61 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.73 (2x1H, d, J=7 Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 7.96
(1H, s), 10.84 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 370.
【０４４７】
実施例8
化合物E8は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(34)から得た(75 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.50 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.56-7.71 (4H, m), 7.97 (1H, d, J=2 Hz);
MASS (ESI): m/z 372 (M+1).
【０４４８】
実施例9
化合物E9は、製造例9および実施例1と同様の方法に従って、化合物(35)から得た(152 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.63 (3H, s), 4.58 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.85-7.93 (4H, m), 8.04-8.10 (3H, m);
MASS (ESI): m/z 412 (M+1).
【０４４９】
実施例10
化合物E10は、製造例9および実施例1と同様の方法に従って、化合物(36)から得た(138 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.17-7.21 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 7.59-7.65 (4H, m), 7.80-7.83
(2H, m), 7.95 (1H, s);
MASS (ESI): m/z 376 (M+1).
【０４５０】
実施例11
化合物E11は、製造例9および実施例1と同様の方法に従って、化合物(37)から得た(120 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (1H, d,
J=16 Hz), 7.51 (2H, d, J=8 Hz), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.64-7.73 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8.00-8.05 (2H, m);
MASS (ESI): m/z 376 (M+1).
【０４５１】
実施例12
化合物E12は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(39)から得た(142 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.42 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.41-7.47 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, d, J=8 Hz), 8.22 (1H, s);
MASS (ESI): m/z 317 (M-1).
【０４５２】
実施例13
化合物E13は、製造例9および実施例1と同様の方法に従って、化合物(40)から得た(710 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.55 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.66 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.77-7.83 (1H, m);
MASS (ESI): m/z 312 (M+1).
【０４５３】
実施例14
化合物E14は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(42)から得た(504 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.51 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.45 (1H, d,
J=16 Hz), 7.47 (2H, d, J=8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz),
7.76 (1H, d, J=8 Hz), 7.86 (1H, J=2 Hz);
MASS (ESI): m/z 328 (M+1).
【０４５４】
実施例15
化合物E15は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(44)から得た(14 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.79-2.85 (4H, m), 3.11-3.22 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.15-7.67 (8H, m);
MASS (ESI): m/z 392 (M+1).
【０４５５】
実施例16
化合物E16は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(46)から得た(45 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.15-3.21 (4H, m), 3.75-3.81 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.10 (1H, d, J=2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.42-7.50 (3H, m), 7.57-7.64 (3H, m);
MASS (ESI): m/z 379 (M+1).
【０４５６】
実施例17
化合物E17は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(48)から得た(27 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.70 (2H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 3.39-3.54 (4H, m), 4.54 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.40-7.86 (8H, m);
MASS (ESI): m/z 377 (M+1).
【０４５７】
実施例18
N,N-ジメチルホルムアミド (7.5 mL)中の化合物(39)、ナトリウムアジド (485 mg)およびトリエチルアミン塩酸塩 (1.54 g)の混合物を、130℃で6 時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル (20 mL)および水 (40 mL)の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を酢酸エチル-水で粉末化した。生成物を実施例1と同様の方法に従って処理して、化合物E18 (18 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.30 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=16 Hz), 7.40 (2H, d,
J=8 Hz), 7.44 (1H, d, J=16 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 7.90 (1H, d, J=8 Hz), 8.21 (1H, s);
MASS (ESI): m/z 362 (M+1).
【０４５８】
実施例19
化合物E19は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(50)から得た(101 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.91 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8 Hz), 8.05 (1H, d, J=8 Hz), 8.27 (1H, s); 
MASS (ESI): m/z 352 (M+1).
【０４５９】
実施例20
化合物E20は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(51)から得た(72 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.55 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.45 (1H, d,
J=16 Hz), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8 Hz), 8.04 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8.25 (1H, s);
MASS (ESI): m/z 338 (M+1).
【０４６０】
実施例21
化合物E21は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(53)から得た(55 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.68 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.83 (1H, d, J=8 Hz), 8.06 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 8.28 (1H, s);
MASS (ESI): m/z 336 (M+1).
【０４６１】
実施例22
化合物E22は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(55)から得た(279 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.48 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.33-7.49 (4H, m), 7.57 (2H, d, J=8 Hz), 7.65-7.72 (4H, m);
MASS (ESI): m/z 372 (M+1).
【０４６２】
実施例23
化合物E23は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(57)から得た(50 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (3H, s), 1.27 (3H, s), 3.04-3.16 (1H, m), 4.55 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.42-7.52 (4H, m), 7.56-7.62 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=8 Hz);
MASS (ESI): m/z 336 (M+1).
【０４６３】
実施例24
化合物E24は、製造例9および実施例1と同様の方法に従って、化合物(59)から得た(249 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.42 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=16 Hz)
, 7.10-7.61 (13H, m);
MASS (ESI): m/z 400 (M+1).
【０４６４】
実施例25
化合物E25は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(62)から得た(417 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.38-7.56 (6H, m), 7.61 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.73 (2x1H, d, J=7 Hz), 7.78-7.88 (2H, m), 7.96
(1H, s), 10.84 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 370.
【０４６５】
実施例26
化合物E26は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(72)から得た(207 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.57 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.35 (2x1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.50 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.61 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.74-7.86 (4H, m), 7.94 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 388.
【０４６６】
実施例27
化合物E27は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(75)から得た(123 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.58 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.38-7.59 (7H, m), 7.65-7.87 (5H, m), 7.96 (1H, s), 10.86 (1H, br);
MASS (ES+): m/e 370.
【０４６７】
実施例28
化合物E28は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(80)から得た(103 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.28 (3H, s), 4.59 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.42-7.65 (5H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 7.98-8.10 (5H, m); 
MASS (ES+): m/e 447.
【０４６８】
実施例29
化合物E29は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(83)から得た(200 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.49 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.44 (1H, d,
J=16 Hz), 7.47 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.57 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8, 5 Hz), 8.34 (1H, d, J=8 Hz), 8.58 (1H, d, J=5 Hz); 
MASS (ES+): m/e 295.
【０４６９】
実施例30
化合物E30は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(90)から得た(175 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.52 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.23 (1H, br-d, J=8.5 Hz), 7.41-7.53 (4H, m), 7.59 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.5 Hz); 
MASS (ES+): m/e 309.
【０４７０】
実施例31
化合物E31は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(93)から得た(14 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.92 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.63 (2H, tq, J=7.5, 7.5 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.41-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7.60 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=9 Hz),
8.31 (1H, d, J=2 Hz); 
MASS (ES+): m/e 379.
【０４７１】
実施例32
化合物E32は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(97)から得た(73 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.45 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.43 (1H, d,
J=16 Hz), 7.45 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.50 (2x1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.54 (2x1H, d, J=8 Hz), 8.11 (1H, d, J=8 Hz), 8.21 (1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 339.
【０４７２】
実施例33
化合物E33は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(100)から得た(15 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.43 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.39-7.60 (5H, m), 8.08 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=6.5 Hz), 9.35 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 295.
【０４７３】
実施例34
化合物E34は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(103)から得た(240 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.22 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.32 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.42 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.51 (2x1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/e 356.
【０４７４】
実施例35
化合物E35は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(105)から得た(160 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.42 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.44 (1H, d,
J=16 Hz), 7.44 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.56 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.80 (1H, d, J=9 Hz),
8.19 (1H, dd, J=9, 2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J=2.2 Hz); 
MASS (ES+): m/e 339.
【０４７５】
実施例36
化合物E36は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(112)から得た(375 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.66 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.19 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.48-7.56 (2H, m), 7.58 (2x1H, d, J=8.8 Hz), 7.76-7.84 (2H, m), 10.75 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 310.
【０４７６】
実施例37
化合物E37は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(115) から得た(40 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.40-1.94 (8H, m), 3.85 (1H, m), 4.54 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.28-7.80 (8H, m); 
MASS (ES+): m/e 377.
【０４７７】
実施例38
化合物E38は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(122)から得た(1.19 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.67 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.14 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=8, 8 Hz), 7.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.47-7.79 (2H, m), 7.77-7.87 (2H, m),10.90 (1H, br); 
MASS (ES+): m/e 310.
【０４７８】
実施例39
化合物E39は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(125)から得た(110 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05 (2x3H, t, J=7 Hz), 3.52 (4H, m), 4.51 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.41-7.53 (5H, m), 7.56-7.64 (3H, m); 
MASS (ES+): m/e 365.
【０４７９】
実施例40
化合物E40は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(132)から得た (1472 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.84 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=8 Hz), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 340.
【０４８０】
実施例41
化合物E41は、製造例9および実施例1と同様の方法に従って、化合物(134)から得た(115
mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.02 (2x3H, s), 4.52 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 6.90-7.70 (8H, m); 
MASS (ES+) m/e 337.
【０４８１】
実施例42
化合物E42は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(141)から得た(450 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.82 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.8, 1.7 Hz), 7.40 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.78-7.86 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 340
【０４８２】
実施例43
化合物E43は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(144)から得た(160.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.45 (2H, s), 6.16 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.1 Hz);
MASS (ES+): m/e 338 (M+1).
【０４８３】
実施例44
化合物E44は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(147)から得た(160.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.00 (3H, s), 4.42 (2H, s),6.44 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.04 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 324 (M+1).
【０４８４】
実施例45
化合物E45は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(151)から得た(481.2 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.87 (3H, d, J=7.4 Hz), 4.85 (1H, q, J=7.4 Hz), 6.49 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.51 (2H, d,
J=8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.74-7.77 (2H, m);
MASS (ES+): m/e 308 (M+1).
【０４８５】
実施例46
化合物E46は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(155)から得た(576.3 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.88 (3H, d, J=7.3 Hz), 4.83 (1H, q, J=7.4 Hz), 6.50 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.48-7.51 (2H, m), 7.53 (2H, d,
J=8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74-7.77 (2H, m);
MASS (ES+): m/e 308 (M+1).
【０４８６】
実施例47
化合物E47は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(158)から得た(274.9 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.08 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.58 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=17.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.8,1.5 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 414 (M+1).
【０４８７】
実施例48
化合物E48は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(161)から得た(231.1 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.60 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (2H, s), 8.19 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.81 (1H, dd, J=5.5,1.5 Hz), 9.21 (1H, d, J=1.8 Hz);
MASS (ES+): m/e 371 (M+1).
【０４８８】
実施例49
化合物E49は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(164)から得た(130.9 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.54 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.76 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J=8.8,1.5 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 398 (M+1).
【０４８９】
実施例50
化合物E50は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(166)から得た(69.3 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.51 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=45.8 Hz), 7.20 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.30 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.46
(4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 398 (M+1).
【０４９０】
実施例51
化合物E51は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(169)から得た(103.9 mg) 。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.00 (6H, s), 4.57 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.79 (2H, s), 7.87 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 413 (M+1).
【０４９１】
実施例52
化合物E52は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(172)から得た(203.9 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.46 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1H, s);
MASS (ES+): m/e 361 (M+1).
【０４９２】
実施例53
化合物E53は、実施例1 と同様の方法に従って、 化合物(175)から得た(419.6 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.35 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.31-7.40 
(2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 330 (M+1).
【０４９３】
実施例54
化合物E54は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(178)から得た(90.7 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.64 (2H, dt, J=6.6,6.6 Hz), 1.80 (1H, 七重線, J=6.6 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.51 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.1,9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J=9.0 Hz);
MASS (ES+): m/e 380 (M+1).
【０４９４】
実施例55
化合物E55は、 実施例1 と同様の方法に従って、化合物(181)から得た(215.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29 (6H, d, J=6.1 Hz), 4.51 (2H, s), 4.70 (1H, 七重線, J=6.1 Hz), 6.48 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.9 Hz);
MASS (ES+): m/e 352 (M+1).
【０４９５】
実施例56
化合物E56は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(184)から得た(387.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.52 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.04 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8,2.2 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.41 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.77 (1H, d, J=9.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 386 (M+1).
【０４９６】
実施例57
化合物E57は、実施例1と同様の方法に従って、化合物(187)から得た(78.2 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.85 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=9.2 Hz);
MASS (ES+): m/e 324 (M+1). 
【０４９７】
実施例58
MeOH (12 mL)中の化合物(277) (2.46 g)の溶液に、塩化水素メタノール試薬10 (15 mL、東京化成工業（株）)を加え、混合物を室温で2 時間撹拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル (50 mL)で希釈し、沈殿物を濾過で集めた。得られた淡黄色粉末を混合溶媒
(EtOH: H2O = 6: 4、100 mL)で結晶化して、化合物E58 (1.23 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.39 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.43 (3H, m), 7.50 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.52 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.82
(2H, d, J=7.4 Hz), 8.06 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 320 (M+1). 
【０４９８】
実施例59
化合物E59は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(278)から得た(274 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.81 (3H, s), 4.33 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16.1 H
z), 7.36-7.65 (8H, m), 7.74-7.85 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 378 (M+1, フリー). 
【０４９９】
実施例60
化合物E60は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(188)から得た(1.36 g)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.80 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.38-7.48 (3H, m), 7.52-7.61 (4H, m), 7.82 (2H, d); 
MASS (ES+): m/z 412 (M+1, フリー). 
【０５００】
実施例61
化合物E61は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(193)から得た(68 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.32 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.39-7.61 (6H, m), 7.62-7.89 (4H, m); 
MASS (ES+): m/z 363 (M+1, フリー).
【０５０１】
実施例62
化合物E61は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(194)から得た(40 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.10 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.31-7.64 (8H, m), 7.76-7.86 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 345 (M+1, フリー). 
【０５０２】
実施例63
化合物E63は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(203)から得た(212 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.40 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.34-7.50 (5H, m), 7.58 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.05 (1H, s), 10.81 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 338. 
【０５０３】
実施例64
化合物E64は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(189)から得た(81 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.40 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.66 (4H, m, J=8.4 Hz), 7.89 (2H, d,
J=8.8 Hz), 8.11 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 354 (M+1, フリー).
【０５０４】
実施例65
化合物E65は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(209)から得た(145 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.52 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.27 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.41 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.44 (1H, d, J=16 Hz), 7.56 (2x1H, d, J=8 Hz), 10.82 (1H, br-s); 
MASS:  検出せず.
【０５０５】
実施例66
化合物E66は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(208)から得た(364 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.25 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz), 7.39-7.50 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m), 7.71 (1H, m), 7.87 (2x1H, d, J=7.5 Hz), 10.81 (1H, br-s); MASS (ES+): m/z 362.
【０５０６】
実施例67
化合物E67は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(222)から得た(90 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 6.52 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.40-7.57 (6H, m), 7.63 
(2H, d, J=8.1 Hz), 7.86 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.29 (1H, s), 9.47 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 320 (M+1, フリー). 
【０５０７】
実施例68
化合物E68は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(190)から得た(80 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.43 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.38-7.57 (7H, m), 7.64 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.09 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 320 (M+1, フリー).
【０５０８】
実施例69
化合物E69は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(191)から得た(47 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.09 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.29-7.59 (8H, m), 7.70-7.77 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 354 (M+1, フリー). 
【０５０９】
実施例70
化合物E70は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(279)から得た(1.34 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.81 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=15.1 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 350 (M+1). 
【０５１０】
実施例71
化合物E71は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(280)から得た(482 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.83 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.39-7.47 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 350 (M+1). 
【０５１１】
実施例72
化合物E72は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(281)から得た(498 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.93 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.11 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2+1+1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.1, 1.6 Hz), 7.88 (1H, s);  
MASS (ES+): m/z 350 (M+1). 
【０５１２】
実施例73
化合物E73は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(282)から得た(94.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.13 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.38 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.50 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 398 (M+1). 
【０５１３】
実施例74
化合物E74は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(283)から得た(76 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.03 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.47 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 354 (M+1). 
【０５１４】
実施例75
化合物E75は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(285)から得た(74.3 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.64 (2H, br.), 1.72 (4H, br.), 2.88 (2H, br.), 3.27 (2H, br.), 4.35 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.45 (1H, d,
J=15.7 Hz), 7.49 (2+1H, m), 7.56 (2+2H, m), 7.67 (2H, d, J=7.4 Hz); 
MASS (ES+): m/e 417 (M+1). 
【０５１５】
実施例76
化合物E76は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(286)から得た(76.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.15 (4H, br.), 3.81 (4H, br.), 4.36 (2H, s), 4.46 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.45 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.49 (2+1H, m), 7.55 (2+2H, m), 7.71 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/e 419 (M+1). 
【０５１６】
実施例77
化合物E77は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(287)から得た(76 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.79 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 384 (M+1). 
【０５１７】
実施例78
化合物E78は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(223)から得た(280 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.69 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.44 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.53 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.16 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 334 (M+1). 
【０５１８】
実施例79
化合物E79は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(224)から得た(432.4 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.31 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (4H, s), 9.36 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 368 (M+1). 
【０５１９】
実施例80
化合物E80は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(288)から得た(176 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.47 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.41-7.53 (6H, m), 7.60 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=7.0 Hz), 8.26 (1H,
s), 9.34 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 319 (M+1). 
【０５２０】
実施例81
化合物E81は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(289)から得た(268 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.33 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.369-7.54 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.4
Hz), 9.42 (1H, s); 
MASS (ES+): m/e 368 (M+1). 
【０５２１】
実施例82
化合物E82は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(321)から得た(220 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.50 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.59-7.78 (5H, m), 7.88-7.97 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 320 (M+1, フリー). 
【０５２２】
実施例83
化合物E83は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(323)から得た(60 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.73 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.28 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.35-7.61 (7H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.24-8.37 (1H, m); 
MASS (ES+): m/z 377 (M+1, フリー). 
【０５２３】
実施例84
化合物E84は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(290)から得た(22.2 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.78 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.48 (3H, m), 7.54 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 378 (M+1).
【０５２４】
実施例85
化合物E85は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(291)から得た(13.5 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29 (9H, s), 4.32 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.29 (1H, s), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/z 300 (M+1). 
【０５２５】
実施例86
化合物E86は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(198)から得た(491 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.24 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.48 (3H, m), 7.55 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.75 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 392 (M+1). 
【０５２６】
実施例87
化合物E87は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(332)から得た(86.7 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.71 (3H, s), 2.98 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.41-7.60 (10H, m); 
MASS:  検出せず.
【０５２７】
実施例88
化合物E88は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(325)から得た(35.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.09 (2H, br.), 1.49 (4H, br.), 3.12 (4H, br.), 4.34 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.42-7.60 (10H, m); 
MASS (ES+): m/e 431 (M+1). 
【０５２８】
実施例89
化合物E89は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(326)から得た(40.5 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.11 (6H, d, J=6.6 Hz), 4.02 (1H, m), 4.23 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.48 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1 Hz); 
MASS (ES+): m/e 405 (M+1). 
【０５２９】
実施例90
化合物E90は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(284)から得た(11.1 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.71 (6H, s), 4.21 (2H, s), 4.38 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.40 (3H, m), 7.48 (2H, m), 7.55 (5H, m); 
MASS (ES+): m/e 377 (M+1). 
【０５３０】
実施例91
化合物E91は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(323)から得た(40.1 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.27 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.41-7.58 (8H, m), 7.78 (2H, m); 
MASS:  検出せず.
【０５３１】
実施例92
化合物E92は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(327)から得た(14.8 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.37 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.42-7.60 (8H, m), 7.67 (2H, d, J=7.0 Hz); 
MASS (ES+): m/e 350 (M+1). 
【０５３２】
実施例93
化合物E93は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(329)から得た(145 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.34 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.51 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.43-7.65 (10H, m); 
MASS (ES+): m/e 364 (M+1). 
【０５３３】
実施例94
化合物E94は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(330)から得た(42.4 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.17 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.37-7.44 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.52-7.60 (6H, m), 7.71 (1H, m);
MASS (ES+): m/z 362 (M+1). 
【０５３４】
実施例95
化合物E95は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(225)から得た(176 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.47 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=16 Hz), 7.44 (1H, d,
J=16 Hz), 7.45 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (2x1H, d, J=8.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.7, 1.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J=1.7, 1.3 Hz), 9.34 (1H, dd, J=1.5, 1.3 Hz), 10.89 (1H, br-s), 14.73 (1H, br-s); 
MASS (ES+): m/e 244. 
【０５３５】
実施例96
化合物E96は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(210)から得た(21 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.96-2.03 (4H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 4.49 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 6.60 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.42-7.62 (6H,
m); 
MASS (ES+): m/z 363 (M+1). 
【０５３６】
実施例97
化合物E97は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(328)から得た(7.9 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.55 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16 Hz)
, 7.43-7.51 (4H, m), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 324 (M+1). 
【０５３７】
実施例98
化合物E98は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(333)から得た(72 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.77-1.92 (4H, m), 3.33-3.54 (4H, m), 4.57 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=16 Hz), 7.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.50 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H,
d, J=8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.80 (1H, d, J=8 Hz), 7.88 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 391 (M+1). 
【０５３８】
実施例99
化合物E99は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(334)から得た(12 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24 (6H, t, J=7 Hz), 2.93-3.09 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.32-4.39 (2H, m), 6.78 (1H, d, J=16 Hz), 7.38-7.65 (7H, m), 7.82 (1H, s);
MASS (ES+): m/z 379 (M+1). 
【０５３９】
実施例100
化合物E100は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(316)から得た(40 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.71 (3H, s), 4.10 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 6.86 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.36-7.52 (3H, m), 7.80 (1H, s); 
MASS (ES-): m/z 430 (M-1). 
【０５４０】
実施例101
化合物E101は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(317)から得た(164 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65-1.79 (6H, m), 1.84-1.93 (6H, m),  2.00-2.07 (3H, m), 4.32 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38-7.48 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 378 (M+1). 
【０５４１】
実施例102
化合物E102は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(338)から得た(35 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31 (3H, t, J=7 Hz), 4.28 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7 Hz), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.43 (1H, d, J=16 Hz), 7.55 (2H, d, J=8 Hz), 8.23 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 316 (M+1). 
【０５４２】
実施例103
化合物E103は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(312)から得た(138 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.36 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.30 (1H, d, J=16.1 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (2H, m), 7.78 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 338 (M+1). 
【０５４３】
実施例104
化合物E104は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(313)から得た(174 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 3.21 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.07 (2H, t, J=6.4 Hz), 6.31 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.40
(1H, d, J=15.8 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.53 (2H, m), 7.78 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 352 (M+1). 
【０５４４】
実施例105
化合物E105は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(314)から得た(153 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.21 (2H, 五重線, J=7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.14 (2H, t, J=7.7 Hz), 6.42 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.52 (2H, m), 7.76 (2H, m); 
MASS (ES+): m/e 322 (M+1). 
【０５４５】
実施例106
80% 水性エタノール (20 mL)中の化合物E116 (1.23 g、実施例116で後述する）およびベンゼンスルホン酸 (732 mg)の懸濁液を90℃で溶解した。不溶性物質を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して、粗製固体を得た。この固体を80%水性エタノールから再結晶化して、化合物E106を淡黄色結晶(820 mg)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.53 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.41-7.56 (5H, m), 7.57-7.66 (4H, m), 7.72-7.81 (2H, m), 10.78 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 294. 
【０５４６】
実施例107
80% 水性エタノール (20 mL)中の化合物E116 (1.80 g、実施例116で後述する)および(1R)-(-)-10-カンファースルホン酸 (855 mg)の懸濁液を90℃で溶解した。不溶性物質を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮して、粗固体を得た。この固体を80%水性エタノールから再結晶化して、化合物E107を白色結晶(1.30 g)として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.74 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.20-1.35 (2H, m), 1.74-1.96 (3H, m), 2.24 (1H, m), 2.39 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.69 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=14.7 Hz), 4.55 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.42-7.58 (5H, m), 7.61 (2x1H, d, J=8 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 10.79 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 294. 
【０５４７】
実施例108
エタノール (20 mL)中の化合物E116 (1.0 g、実施例116で後述する）の撹拌懸濁液に、室温で4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物 (713 mg)を加えた。生じた懸濁液を70℃で１時間撹拌したが、この間、少量の不溶性物質を溶解するために混合物に水 (0.1 mL)を加えた。混合物を室温に冷却し、撹拌をさらに１時間続けた。沈殿物を濾過し、エタノール (5 mL、２回）で洗浄し、乾燥して、粗製化合物E108 (1.58 g)を淡褐色固体として得た。化合物E110は、さらに精製することなく用いた。
【０５４８】
実施例109
80%水性アセトニトリル (20 mL)中の粗製化合物E108 (塩、710 mg)の懸濁液を、90℃で15 分加熱した。不溶性物質を濾過で除去し、生じた濾液を室温まで冷却した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで氷浴中で0.5時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、アセトニトリル (5 mL、２回）で洗浄し、乾燥して、化合物E111 (370 mg)を淡褐色固体として得た。
m.p. 228.5-230.5℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.42-7.57 (7H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72-7.82
(2H, m); 
MASS (ES+): m/z 294 (M+1, フリー). 
【０５４９】
実施例110
MeOH (1 mL)中の化合物(292) (42 mg)の溶液に、塩化水素メタノール試薬10 (0.8 mL、東京化成工業（株）製)を加え、混合物を室温で2 時間撹拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで順次洗浄し、溶媒を減圧除去した。得られた無色固体をMeCNで粉末化して、化合物E110 (4.8 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28 (4H, m), 1.69 (4H, m), 1.90 (2H, m), 2.37 (1H, m), 3.91 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.62 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.7 Hz); 
MASS (ES+): m/z 326 (M+1). 
【０５５０】
実施例111
化合物E111は、実施例110と同様の方法に従って、化合物(284)から得た(289 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.16 (6H, s), 3.44 (2H, s), 4.00 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16.5 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.33 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.50 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.70 (2H, d, J=7.3 Hz); 
MASS (ES+): m/z 377 (M+1). 
【０５５１】
実施例112
化合物E112は、実施例58と同様の方法に従って、化合物(197)から得た(22.5 mg)。
m.p. 235-239℃ 
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.34 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (2H, s); 
MASS (ES+) m/z 243 (M+1, フリー). 
【０５５２】
実施例113
エタノール (10 mL)中の[(1S,4R)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 (832 mg、実施例116で後述する）の撹拌溶液に、室温で化合物E116
(1.0 g、実施例118で後述する）を加えた。生じた懸濁液を60℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。懸濁液を室温でさらに１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール (2 mL、３回）で洗浄し、乾燥して、化合物E113 (1.73 g)を淡褐色固体として得た。化合物E113は、さらに精製することなく、次の実施例114で用いた。
【０５５３】
実施例114
90% 水性アセトニトリル (20 mL)中の粗製化合物E113 (塩、700 mg)の懸濁液を90℃で5
分加熱した。不溶性物質を濾過で除去し、生じた濾液を再び90℃で加熱した。溶液を室温に冷却し、同温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトニトリル (2 mL、２回）で洗浄し、乾燥して、化合物E114 (522 mg)を淡褐色固体として得た。
m.p. 185.5-194.5℃ 
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 0.74 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.20-1.35 (2H, m), 1.79 (1H, d, J=18.0 Hz), 1.80-1.90 (1H, m), 1.93 (1H, t, J=4.2 Hz), 2.23 (1H, dt, J=18.0, 4.2 Hz), 2.39 (1H, d, J=14.7 Hz), 2.61-2.76 (1H, m), 2.89 (1H, d, J=14.7
Hz), 4.54 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.41-7.57 (5H, m), 7.61 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73-7.82 (2H, m), 10.79 (1H, br.s); 
MASS (ES+): m/z 294 (M+1, フリー). 
【０５５４】
実施例115
メタノール (1 mL)中の化合物(322) (２つの位置異性体の混合物として合計310 mg）の混合物に、室温で20 分間、メタノール (3 mL)中の10% 塩化水素を加えた。混合物を減圧濃縮し、残渣を、水中のアセトニトリル（アセトニトリル10:水90 v/v〜50: 50 v/v）の
グラジエント溶媒系で溶出する分取高速液体クロマトグラフィー(カラム; Mightysil RP-18 GP 250-20関東化学（株）)で精製した。残渣を凍結乾燥し、２つの位置異性体の混合物（合計85 mg）としての化合物E115の混合物を淡赤色粘性オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): (２つの位置異性体の混合物について) 2.17 (1.2H, s), 2.25 (1.8H, s), 5.39 (1.2H, s), 5.47 (0.8H, s), 6.52 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.18-7.37 (1.2H, m), 7.39-7.54 (2.8H, m), 7.60 (1.2H, d, J=8.1 Hz), 7.75 (0.8H, d, J=8.1 Hz), 9.20 (0.6H, s), 9.25 (0.4H, s); 
MASS (ES+): (２つの位置異性体の混合物について) m/z 258 (M+1). 
【０５５５】
実施例116
エタノール (10 mL)中の化合物E1 (990 mg)の懸濁液に1N 水酸化ナトリウム溶液 (3.0 mL)を加え、混合物を70℃で2 時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過で集め、エタノールおよびH2Oで洗浄して、化合物E116 (810 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.19 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=16 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.33-7.55 (7H, m). 
【０５５６】
実施例117
エタノール (5 mL)中の化合物E116 (147 mg)の懸濁液に1N水酸化ナトリウム溶液(0.501
mL)を加え、混合物を室温で1 時間撹拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルで粉末化して、化合物E117 (162 mg)を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.13 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=16 Hz), 6.89 (1H, d,
J=16 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.36 (2H, d, J=8 Hz), 7.43-7.50 (2H, m). 
【０５５７】
実施例118
エタノール (5 mL)中の化合物E116 (147 mg)の懸濁液に1Nメタンスルホン酸溶液 (0.501 mL)を加え、混合物を室温で2 時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄して、化合物E118 (91 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.32 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.46 (2H, d, J=8 Hz), 7.48-7.56 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=8 Hz), 7.74-7.81 (2H, m). 
【０５５８】
実施例119
エタノール (5 mL)中の化合物E116 (147 mg)の懸濁液に1N硫酸 (1.0 mL)を加え、混合物を70℃で2 時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄して、化合物E119 (177 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.44 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 7.39-7.49 (5H, m), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.67-7.71 (2H, m). 
【０５５９】
実施例120
N,N-ジメチルホルムアミド (19 mL)中の化合物(6) (1.0 g)、3-(ベンジルオキシ)-1,2-ベンゼンジアミン (817 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (567 mg)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (804 mg)を加えた。6 時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)および水 (80 mL)を反応混合物に加えた。生じた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。酢酸 (7 mL)中のこの生成物の混合物に、酢酸 (13 mL)中の塩化水素溶液を加えた。100℃で1 時間撹拌後、生じた混合物を4℃に冷却し、酢酸エチル (40 mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過で集め、酢酸エチルで洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド (11 mL)中のこの生成物、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン (1.5当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.5当量)の溶液に、4℃で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (1.5当量)を加えた。混合
物を室温まで昇温させ、8 時間撹拌した。反応混合物に飽和 NaHCO3 (11 mL)および水 (44 mL)を加えた。生じた沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をトリフルオロ酢酸で処理して、化合物E120 (52 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.43 (2H, s), 6.46 (1H, d, J=16 Hz), 6.86 (1H, d,
J=8 Hz), 7.12(1H, d, J=8 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.39-7.62 (5H, m); 
MASS (ES+): m/z 310 (M+1). 
【０５６０】
実施例121
N,N-ジメチルホルムアミド (19 mL)中の化合物(6) (1.0 g)、4-(ベンジルオキシ)-1,2-ベンゼンジアミン (817 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (567 mg)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (804 mg)を加えた。6 時間撹拌後、反応混合物に飽和NaHCO3 (20 mL)および水 (80 mL)を加えた。生じた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。酢酸 (7 mL)中のこの生成物の溶液に、酢酸 (13 mL)中の塩化水素を加えた。100℃で1 時間撹拌後、生じた混合物を4℃に冷却し、酢酸エチル (40
mL)で希釈した。生じた沈殿物を濾過で集め、酢酸エチルで洗浄した。この生成物、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン (1.5当量)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.5当量)をN,N-ジメチルホルムアミド (9 mL)に溶解し、そこに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (1.5当量)を4℃で加えた。混合物を室温まで昇温させ、8時間撹拌した。反応混合物に飽和 NaHCO3 (10 mL)および水 (40 mL)を加えた。生じた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。粗生成物をメタノール中塩化水素で処理して、化合物E121 (35 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.52 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=16 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.30(1H, d, J=2 Hz), 7.34-7.50 (8H, m), 7.59 (2H, d,
J=8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8 Hz); 
MASS (ES+): m/z 400 (M+1). 
【０５６１】
実施例122
N,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL)中の化合物(51) (70 mg)の溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール (40 mg)を加えた。混合物を30 分撹拌し、メタンスルホンアミド (24 mg)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン (0.037 mL)をそれに加えた。反応混合物を80℃で8 時間撹拌した。生じた混合物を、0℃にて1N塩酸で酸性化し、これに水 (7.5 mL)を加えた。生じた沈殿物を濾過で集め、水で洗浄した。粗生成物をメタノール中の塩化水素で処理して、化合物E122 (7.9 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.40 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=16 Hz), 7.41-7.49 (3H, m), 7.58 (2H, d, J=8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.29 (1H, s); 
MASS (ES+): m/z 415 (M+1). 
【０５６２】
実施例123
エタノール (5 mL)中の化合物E116 (500 mg)の懸濁液にマレイン酸 (198 mg)を加え、混合物を70℃で2 時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過で集め、エタノールおよび水で洗浄した。固体を50%水性EtOHから再結晶化して、化合物E123 (374 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 4.33 (2H, s), 6.17 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=16 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 7.53-7.62 (4H, m). 
【０５６３】
実施例124
化合物E124は、製造例337および208ならびに実施例58と同様の方法に従って、化合物(260)から得た(7 mg)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.93 (2H, s), 4.18 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=16 Hz), 7.13 (1H, s), 7.23-7.38 (7H, m), 7.43 (1H, d, J=16 Hz), 7.54 (2H, d, J=8 Hz); MASS (ES+): m/z 334 (M+1). 
【０５６４】
上記製造例で得られた化合物を、以下の表２（表２−１〜２−４４を含む）に、および上記実施例を以下の表３（表３−１〜３−１７を含む）に示す。
【０５６５】
【表２−１】
2006518341.tif 000032
【０５６６】
【表２−２】
2006518341.tif 000033
【０５６７】
【表２−３】
2006518341.tif 000034
【０５６８】
【表２−４】
2006518341.tif 000035
【０５６９】
【表２−５】
2006518341.tif 000036
【０５７０】
【表２−６】
2006518341.tif 000037
【０５７１】
【表２−７】
2006518341.tif 000038
【０５７２】
【表２−８】
2006518341.tif 000039
【０５７３】
【表２−９】
2006518341.tif 000040
【０５７４】
【表２−１０】
2006518341.tif 000041
【０５７５】
【表２−１１】
2006518341.tif 000042
【０５７６】
【表２−１２】
2006518341.tif 000043
【０５７７】
【表２−１３】
2006518341.tif 000044
【０５７８】
【表２−１４】
2006518341.tif 000045
【０５７９】
【表２−１５】
2006518341.tif 000046
【０５８０】
【表２−１６】
2006518341.tif 000047
【０５８１】
【表２−１７】
2006518341.tif 000048
【０５８２】
【表２−１８】
2006518341.tif 000049
【０５８３】
【表２−１９】
2006518341.tif 000050
【０５８４】
【表２−２０】
2006518341.tif 000051
【０５８５】
【表２−２１】
2006518341.tif 000052
【０５８６】
【表２−２２】
2006518341.tif 000053
【０５８７】
【表２−２３】
2006518341.tif 000054
【０５８８】
【表２−２４】
2006518341.tif 000055
【０５８９】
【表２−２５】
2006518341.tif 000056
【０５９０】
【表２−２６】
2006518341.tif 000057
【０５９１】
【表２−２７】
2006518341.tif 000058
【０５９２】
【表２−２８】
2006518341.tif 000059
【０５９３】
【表２−２９】
2006518341.tif 000060
【０５９４】
【表２−３０】
2006518341.tif 000061
【０５９５】
【表２−３１】
2006518341.tif 000062
【０５９６】
【表２−３２】
2006518341.tif 000063
【０５９７】
【表２−３３】
2006518341.tif 000064
【０５９８】
【表２−３４】
2006518341.tif 000065
【０５９９】
【表２−３５】
2006518341.tif 000066
【０６００】
【表２−３６】
2006518341.tif 000067
【０６０１】
【表２−３７】
2006518341.tif 000068
【０６０２】
【表２−３８】
2006518341.tif 000069
【０６０３】
【表２−３９】
2006518341.tif 000070
【０６０４】
【表２−４０】
2006518341.tif 000071
【０６０５】
【表２−４１】
2006518341.tif 000072
【０６０６】
【表２−４２】
2006518341.tif 000073
【０６０７】
【表２−４３】
2006518341.tif 000074
【０６０８】
【表２−４４】
2006518341.tif 000075
【０６０９】
【表３−１】
2006518341.tif 000076
【０６１０】
【表３−２】
2006518341.tif 000077
【０６１１】
【表３−３】
2006518341.tif 000078
【０６１２】
【表３−４】
2006518341.tif 000079
【０６１３】
【表３−５】
2006518341.tif 000080
【０６１４】
【表３−６】
2006518341.tif 000081
【０６１５】
【表３−７】
2006518341.tif 000082
【０６１６】
【表３−８】
2006518341.tif 000083
【０６１７】
【表３−９】
2006518341.tif 000084
【０６１８】
【表３−１０】
2006518341.tif 000085
【０６１９】
【表３−１１】
2006518341.tif 000086
【０６２０】
【表３−１２】
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【０６２１】
【表３−１３】
2006518341.tif 000088
【０６２２】
【表３−１４】
2006518341.tif 000089
【０６２３】
【表３−１５】
2006518341.tif 000090
【０６２４】
【表３−１６】
2006518341.tif 000091
【０６２５】
【表３−１７】
2006518341.tif 000092
【産業上の利用可能性】
【０６２６】
（産業上の利用可能性）
上記のように、本発明は、ヒストンデアセチラーゼ活性に強力な阻害効果を有する新規化合物、および当該化合物を含む医薬組成物を提供できる。当該化合物は、免疫抑制剤や抗腫瘍剤の活性成分として、および炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合型サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、臓器移植拒絶、自己免疫疾患、原生動物感染または腫瘍などの疾患の治療薬または予防薬の活性成分として有用である。
【０６２７】
本出願は、いずれもオーストラリア国に出願された特許出願No.2003900116およびNo.2003905406に基づくものであり、当該特許出願の内容は、引用することにより本明細書に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月14日(2005.7.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
Ｒ１が、以下の式：
【化３】
2006518341.tif 000103
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項２で定義した通りである）
で表されるＮ含有縮合複素環である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
Ｒ１が、以下の式：
【化４】
2006518341.tif 000104
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ請求項２で定義した通りである）
で表されるＮ含有複素環である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記［２］で定義した通りである）
で表されるＮ含有縮合複素環である、上記［２］に記載の化合物またはその塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
（式中、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ上記［２］で定義した通りである）
で表されるＮ含有複素環である、上記［２］に記載の化合物またはその塩。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
適切な「低級アルケニレン」は、ビニレン、１−メチルビニレン、２−メチルビニレン、１−プロペニレン、２−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、５−ヘキセニレンなどの２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニレンを包含する。Ｌ２の適切な低級アルケニレンは、例えば、ビニレン、１−メチルビニレン、２−メチルビニレンなどである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４７】
実施例108
エタノール (20 mL)中の化合物E116 (1.0 g、実施例116で後述する）の撹拌懸濁液に、室温で4-メチルベンゼンスルホン酸一水和物 (713 mg)を加えた。生じた懸濁液を70℃で１時間撹拌したが、この間、少量の不溶性物質を溶解するために混合物に水 (0.1 mL)を加えた。混合物を室温に冷却し、撹拌をさらに１時間続けた。沈殿物を濾過し、エタノール (5 mL、２回）で洗浄し、乾燥して、粗製化合物E108 (1.58 g)を淡褐色固体として得た。化合物E108は、さらに精製することなく用いた。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４８】
実施例109
80%水性アセトニトリル (20 mL)中の粗製化合物E108 (塩、710 mg)の懸濁液を、90℃で15 分加熱した。不溶性物質を濾過で除去し、生じた濾液を室温まで冷却した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで氷浴中で0.5時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、アセトニトリル (5 mL、２回）で洗浄し、乾燥して、化合物E109 (370 mg)を淡褐色固体として得た。
m.p. 228.5-230.5℃
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.29 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.11 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.42-7.57 (7H, m), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72-7.82 (2H, m); 
MASS (ES+): m/z 294 (M+1, フリー). 
【国際調査報告】
2006518341.tif 000105
2006518341.tif 000106
2006518341.tif 000107