(57)【要約】電場印加によって心筋細胞（１１０）内の遺伝子発現を調節する方法及び装置（１２０）。
2006519663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞の心臓機能を改善するように、心臓組織内の筋肉細胞の遺伝子発現を調節する非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性信号を心臓組織に送出するように構成されたことを特徴とする装置。
【請求項２】
心不全の治療のために、心臓組織内のＢＮＰ及びＡＮＰの発現を調節する非興奮性収縮能変調成分を含む心収縮能変調信号を心臓組織に送出するように構成されたことを特徴とする装置。
【請求項３】
心不全の治療のために、心臓組織内のαミオシン重鎖ａＭＨＣの発現を正常化する非興奮性収縮能変調成分を含む心収縮能変調信号を心臓組織に送出するように構成されたことを特徴とする装置。
【請求項４】
心不全の治療のために、心臓組織内の塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の発現を調節する非興奮性収縮能変調成分を含む心収縮能変調信号を送出するように構成されたことを特徴とする装置。
【請求項５】
発現を調節するのみならず心臓機能を正確に調節する電場を使用して、心臓血管系機能に作用する遺伝子の心臓組織内での発現を電気的に調節することにより、心臓機能を改善する方法。
【請求項６】
発現を調節するのみならず心臓機能を正確に調節する電場を使用して、心臓血管系機能に作用する遺伝子の心臓組織内での発現を電気的に調節することにより、心不全を治療する方法。
【請求項７】
前記心不全は鬱血性心不全であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記電場が興奮性の成分を含む、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記信号がＢＮＰ、ＡＮＰ、又は、ＢＮＰ及びＡＮＰ双方のｍＲＮＡ遺伝子発現を低減することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記信号がｂＦＧＦのｍＲＮＡ遺伝子発現を正常レベル以上に調節することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記信号がａＭＨＣのｎＲＮＡ遺伝子発現を正常化することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
心臓組織における所望の目標遺伝子発現プロファイルを決定すること、及び、
所望の目標遺伝子発現プロファイルに従って遺伝子発現を調節するために、心臓組織に非興奮性信号を印加すること、
を含む、心臓関連疾患をもつ患者の治療方法。
【請求項１３】
前記目標に達したときに、前記印加を停止することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記印加が、少なくとも４時間印加することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記心臓の機能に強く作用する方法で非興奮性場を心臓に印加するように適合された装置であって、その機能において遺伝子発現への影響を考慮するように適合されたことを特徴とする装置。
【請求項１６】
前記装置が植込み型であることを特徴とする、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記装置が、前回の非興奮性場の印加による遺伝子発現効果の指標に応じて、非興奮性場の印加を調節する、フィードバック制御ループを備えることを特徴とする、請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
電気信号の心臓への印加が心臓における遺伝子発現に及ぼす効果に応答して、そのような心臓への電気信号印加の調節を停止、又は、調節する監視装置を備えた、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
長期間にわたり発現を調節するのみならず、前記心臓の細胞機能の急速な改善をも行う電場を用いて、心臓血管系機能に作用する遺伝子の心臓組織内での発現を電気的に調節することにより、心不全を改善する方法。  
【請求項２０】
心臓組織内の所望の目標遺伝子発現プロファイルを決定すること、及び、
所望の目標遺伝子発現プロファイルに一致するように遺伝子発現を調節するために、非興奮性信号を心臓組織に印加すること、
を含む、心臓関連疾患をもつ患者の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、2003年3月10日になされた米国仮特許出願第60/453、349号、及び、2003年9月10日になされた米国仮特許出願第60/503,075号を基礎としており、また、米国特許法第119条(e)に基づき、これらの出願の利益を主張するものである。これら出願の開示内容は、これらの全てを参照することにより、本出願に取り込まれるものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、心筋制御の分野に関する。一部の実施の態様においては、本発明は、遺伝子発現の調節によって心不全及び／又はその他の疾患を治療するための電気信号の利用に関する。
【背景技術】
【０００３】
心不全は、心臓機能に関与する幾つかの機序に影響を与える（及び／又は、その機序に起因する場合もある）。これらの機序において、一部の遺伝子の発現は、発現を抑制する条件や過剰発現させる条件に影響を受け、このことが細胞ならびに筋肉全体としての正常な機能に影響を与える。幾つかの遺伝子の発現は、疾患進行の臨床的指標としても使用されている。
【０００４】
心不全に関与する遺伝子発現や蛋白の変化を扱う文献の中で、脳性及び心房性ナトリウム利尿ペプチド（BNP、ANP）及び塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）のmRNA遺伝子発現の変化、αミオシン重鎖（aMHC）及びギャップ結合蛋白コネキシン４３の遺伝子発現を見ることができる。脳性（B型）及び心房性（A型）ナトリウム利尿ペプチドの血漿濃度は、心不全（HF）において増加し、予後不良を予測する。塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）の体液濃度上昇は、血管形成の増加、毛細管密度の増加、左室（LV）駆出率の改善と関連している（心不全をもつイヌでも立証されたように）。ミオシン重鎖（MHC）は心収縮機構の主要な構成要素である。心不全の患者において、aMHCからイソ型βMHCへの転換が起こることが、最近の研究で明らかになった。この転換は、心不全の左室機能の進行性増悪に部分的に寄与する。
【０００５】
ギャップ結合の消失と細胞内輸送障害は心不全におけるリモデリングの特徴であり、また、ギャップ結合蛋白コネキシン４３の急速な消失に由来する。コネキシン４３の消失は、心不全患者に悪性の心室性不整脈をもたらすとも報告されている。
【０００６】
絶対不応期において非興奮性の心収縮能変調（cardiac contractility modulation; CCM）電気信号を左室心筋に送出すると、左室機能及びリモデリングに長期的な改善をもたらすことが、既に心不全をもつイヌで明らかにされている。心不全をもつ患者とイヌにおいて、長期CCM治療は心室性不整脈の抑制にも関与していた。
【０００７】
興奮性組織調節（excitable tissue control; ETC）装置は、組織に接触させた適当な電極を介して非興奮性心収縮能変調（CCM）電場信号を興奮性組織に印加することにより、興奮性組織の活性を調節する装置である。例えば、ETC装置は、とりわけin vitro、 in vivo及びin situで心筋の収縮能を増減させるために使用することができる。これについては、PCT出願PCT/IL97/00012（国際公開番号第WO 97/25098号），Ben-Haim他，表題「電気的筋肉調節器」、及び、米国特許第6,317,631号で詳細が開示されており、両者の開示内容は、これらの全てを参照することにより、本出願に取り込まれるものである。
【発明の目的】
【０００８】
心筋制御ための方法及び装置を提供することが、本発明の一部の実施態様の目的である。
【０００９】
不整脈を治療するように心臓に作用する、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号を提供することが、本発明の一部の実施態様の目的である。
【００１０】
心筋の調節能を改善するように心臓に作用する、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号を提供することが、本発明の一部の実施態様の目的である。
【００１１】
心臓機能を改善するために、心臓の機能に関与する遺伝子の発現レベル及び蛋白レベルを調節する、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号を送出する方法及び装置を提供することが、本発明の一部の実施態様の目的である。
【００１２】
興奮性心臓組織に関係する遺伝子の発現を調節することにより、心不全を治療する方法及び装置を提供することが、本発明の一部の実施態様の目的である。
【００１３】
本発明の実施態様の、これら及びその他の目的は、後述の議論の中でより明らかになる。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の一部の実施の態様によれば、心収縮能変調信号のような非興奮性の信号、あるいは、非興奮性及び興奮性の信号は、心不全の心臓組織に数時間ほど送出すると、心臓血管系機能に作用する幾つかの遺伝子の発現を変化させる。この発現の変化は、心臓機能を改善し、心不全疾患の進行を逆転させる、即ち、より正常な機能を心臓に戻すことでさえ可能である。
【００１５】
以下に論じる実験的証拠に示されている通り、CCM信号の送出は、mRNA発現からも明らかなように、細胞及び筋肉内の活性を改善する。より具体的には、CCM信号は脳性及び心房性ナトリウム利尿ペプチド（BNP、ANP）のmRNA遺伝子発現を低減し、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）の体液濃度を増加させ、αミオシン重鎖（aMHC）のmRNA遺伝子発現を正常化させる。
【００１６】
脳性（B型）及び心房性（A型）ナトリウム利尿ペプチドの血漿濃度は、心不全（HF）において上昇し、予後不良を予測する。本発明の一部の実施の態様に従って、CCM治療はB型及びA型ナトリウム利尿ペプチドのmRNA遺伝子発現を低減する。
【００１７】
塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）の体液濃度の上昇は、血管形成の増加に関係する。
bFGFのmRNA遺伝子発現の増加が、慢性心不全をもつイヌの毛細管密度の増加に関係することが、既に知られている。更に、心不全をもつイヌ等で、毛細管密度の増加が左室駆出率の改善に関係することが知られている。本発明の一部の実施の態様に従って、CCM治療はbFGFのmRNA遺伝子発現を正常レベル以上、即ち、病的レベル以上に回復させる。CCM治療はbFGFの発現を増進すると思われるので、そのようなものとして、慢性心不全あるいは狭心症の治療において恐らく重要な条件である血管形成を増進する治療方法になるかもしれない。
【００１８】
ミオシン重鎖（MHC）は心臓収縮機構の主要な構成要素である。最近の研究によって、心不全患者において、aMHCからイソ型βMHCへの転換が起こることが明らかにされた。この転換は、心不全のLV機能の進行性増悪に部分的に寄与する可能性がある。本発明の一部の実施の態様に従って、CCM治療はaMHCのmRNA遺伝子発現を改善し、ほぼ正常とみなされるレベルにする。aMHCは、低速収縮のβMHCと比べて、より速い速度の心筋短縮に関与するため、この正常化はCCM治療後に観察されるLVEFの改善の一因である可能性があり、患者の心不全治療に利用できる。
【００１９】
CCM信号が、B型及びA型ナトリウム利尿ペプチドのmRNA遺伝子発現を低減し、bFGFのmRNA遺伝子発現を正常レベル以上に回復させ、及び／又は、aMHCのmRNA遺伝子発現を正常化するので、この治療は心臓機能を改善するために使用でき、また、慢性心不全あるいは狭心症の治療において恐らく重要な条件である、血管形成を増進する治療方法として使用できる。
【００２０】
更に、aMHCは、低速収縮のβMHCと比べてより高速度の心筋短縮に関与するため、
ANP及びBNPレベルを改善、若しくは、正常化することを目標としたCCM送出による心不全の治療は、より良い収縮能を実現するために使用でき、また、CCM治療後に観察されるLVEFの改善の一助となる可能性がある。
【００２１】
本発明の一部の実施の態様によれば、非興奮性心収縮信号を不整脈の治療、及び／又は、関連する遺伝子、特に細胞間のギャップ結合の生成に寄与するコネキシン４３蛋白の発現を促進することにより、心臓内での細胞間結合の改善に使用することができる。このことは、心室の収縮及び／又は同期の改善実現に利用できる。左室の収縮改善は、収縮同期を改善し、また、心不全による患者の苦痛を緩和する。
【００２２】
遺伝子の一部の特定の標本で発現の調節が見られる場合、他の遺伝子も同様に発現調節を受けていることが予想される。本発明の例示的な実施の態様において、CCM信号印加の作用は、一部の心臓細胞の発現プロファイルをより健全に、及び／又は、その機能により適したものに改善するものである。
【００２３】
本発明の一部の実施の態様では、非興奮性場が印加されるが、これには臨床的に重要な心収縮能調節作用はない。
【００２４】
本発明の例示的な実施の態様では、CCMその他の非興奮性信号の印加を調節できるように、CCM信号を印加してその遺伝子発現への作用をモニタする装置が使用される。任意選択で、所望の遺伝子発現作用が達成されるとCCM印加は停止される。任意選択で、CCMパラメータは、個々の患者や病状に応じて最適化される。任意選択で、装置はCCM信号の遺伝子発現への作用を感知し、それに応じてCCM信号を調節する閉回路を備える。
【００２５】
本発明の例示的な実施の態様によれば、心臓機能を改善するように心臓組織内の細胞の遺伝子発現を調節する、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性信号を心臓組織に送出可能な装置が提供される。
【００２６】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、心不全治療のために、心臓組織内のBNP及びANPの発現を調節する、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号を心臓組織に送出可能な装置も提供される。
【００２７】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、心不全治療のために、心臓組織内のαミオシン重鎖aMHCの発現を正常化あるいは向上させる、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号を心臓組織に送出可能な装置も提供される。
【００２８】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、心不全治療のために、心臓組織内の塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）の発現を調節する、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号を送出可能な装置も提供される。
【００２９】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、心臓血管系機能に作用する遺伝子の心臓組織内での発現を調節することにより、心臓機能を改善する方法も提供される。
【００３０】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、心臓血管系機能に作用する遺伝子の心臓組織内での発現を調節することにより、心不全を治療する方法も提供される。任意選択で、当該心不全は鬱血性心不全である。あるいはまた、心臓組織内の遺伝子発現を調節するために、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性心収縮能変調信号が心臓組織に送出される。任意選択で、当該信号は、BNP、ANP、又はBNP及びANP両方のmRNA遺伝子発現を低減する。任意選択で、当該信号はbFGFのmRNA遺伝子発現を回復させる。任意選択で、本発明の例示的な実施の態様に従って、当該信号はaMHCのnRNA遺伝子発現を正常化あるいは向上させる。
【００３１】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、
心臓組織内の望ましい遺伝子発現プロファイルを決定する過程と、
当該望ましい遺伝子発現プロファイルを実現するために、その心臓組織に非興奮性信号を印加する過程と、
を含む、心臓関連疾患の患者を治療する方法も提供される。
【００３２】
また、本発明の例示的な実施の態様によれば、非興奮性電場を心臓に印加するように適合された装置であって、その機能を果たす上で遺伝子発現の作用が考慮されるように適合されていることを特徴とする装置も提供される。任意選択で、当該装置は植込み型である。あるいはまた、当該装置は、以前に印加した非興奮性場による遺伝子発現作用の指標に応じて、非興奮性電場の印加を調節するフィードバック制御閉回路を備える。任意選択で、当該装置は、心臓への電気信号の印加による心臓内の遺伝子発現への作用に応答して、このような信号印加を停止または調節する監視機構を備える。
【発明の詳細な説明】
【００３３】
本発明の一部の実施の態様によれば、非興奮性、又は、非興奮性及び興奮性CCM信号が患者の心臓組織に印加される。印加される信号は、完全に非興奮性であるか、または非興奮性と興奮性の信号を混合したものである。当該信号は、例えば、それぞれの電圧に基づいて、例えば、約２０:１〜約１０：１の比率、又は、約１０：１〜約１：１の比率で、重ね合わされ、あるいは、断続的に印加される。当該信号は、例えば約０．１Ｈｚ〜約１０００Ｈｚの周波数を各々有する。もう一つの例では、約１０〜約８０Ｈｚの範囲の信号周波数を使用する。当該信号は、約１０ｍＶ〜約５０Ｖの電圧をそれぞれ有する。もう一つの例では、電圧は約１〜約１５Ｖに制限され、あるいは更に約３〜約１０Ｖの範囲に使用電圧が制限される。もう一つの例では、信号は、局所的な筋活動からの設定可能な遅延時間と継続時間で、心臓活動に同期して送出される。例えば、局所的な電気活動の検知から１５０ｍｓまで遅延させて信号を印加することができる。遅延を更に１００ｍｓにまで制限することもできる。他の例では、１５０ｍｓまでの継続時間で信号を印加することができる。継続時間を更に５０ｍｓまでの範囲に、例えば約１０ｍｓ、約２０ｍｓ、約３０ｍｓあるいは約４０ｍｓに制限することもできる。もう一つの例では、クロナキシーの３倍以上の、すなわち５ｍｓ以上も長い継続時間を使用できる。もう一つの例では、８ｍｓ以上、例えば２０ｍｓあるいは４０ｍｓの信号継続時間を使用することができる。
【００３４】
任意選択で、当該信号は、例えば２相パルスという形をとり、均整の取れた波形を有する。
【００３５】
CCM治療の継続時間は大幅に変えることができる。例えば、１０分、１時間、２時間、６時間、１日、１週間、あるいは１ヶ月になることがある。１回以上の中断期間、及び／又は、信号の長期的な作用を検査するための、例えばCCM使用無しに１週間経った後でも遺伝子発現の変化が残っているかどうか検査するための、休止時間が与えられる。また、遺伝子発現レベルが何倍も変化する可能性があることも十分に認識されるべきである。例えば、コネキシン４３が欠損した細胞は、CCM信号に応答してコネキシン４３mRNA断片が顕著に発現するが、一度生理的要求が満たされると、かかる発現は低減する。細胞機能の改善は、即効性であったり、あるいは遅延性であったり、及び／又は緩やかであったり、及び／又は他の要因に依存したりする。いずれの場合でも、このような生理的要求の欠乏によって起こる遺伝子発現の変化は、CCM信号の効能を評価する際に随意考慮される。任意選択で、所望の分泌物及び／又は蛋白をより多く生成して送出されるように、細胞は定期的に休息する。
【００３６】
本発明の例示的な実施の態様では、CCM信号は、３〜７．５ボルトの電圧、１回の拍動あたりに送出される２相パルス列を１〜５パルス、１０〜８０ｍｓの持続時間、局所的電気活動からの遅延時間は１００ｍｓ以下に設定される。これ以外のパラメータでも、所望の遺伝子発現作用が実現できると予想される。
【００３７】
望ましい実施の態様では、信号を送出する局所組織において所望の遺伝子発現作用を実現するようにパラメータが調整され、当該組織の絶対不応期に信号が送出される。更にもう１つの実施態様では、信号は、所望の遺伝子発現作用を与える条件の非興奮性信号を後に伴うペーシングを含む。更にもう１つの実施態様では、信号は、第１の興奮性端（the First excitatory edge）を有する長いペーシング信号であり、５ｍｓより長い信号を後に伴い、所望の遺伝子発現作を実現するようにパラメータが調整されている。
【００３８】
本発明の例示的な実施の態様では、非興奮性及び／又は興奮性信号が、植込み型あるいは体外式の信号ジェネレータ・ユニットによって発生される。この装置は、心臓活動のセンサを一つ備え、また増設センサと、及び／又は、関連のある遺伝子発現のレベルと直接的又は間接的に関与するその他のセンサからの入力とを備え、測定したパラメータが所望の変化を実現するように、信号送信を調節可能にする。
【実施例】
【００３９】
図１は本発明の例示的な実施の態様を示すものである。CCM信号ジェネレータ・ユニット１２０は、リード線１３０及び１つ以上の電極１４２〜１４８で心臓１１０に接続されている。電極１４２、１４４、１４６、１４８は、心膜内、心外膜、あるいは静脈内アプローチを経由しようとしまいと、例えば、それぞれ右心室１１２、左心室１１４、心房１１６、隔壁１１８等のさまざまな位置に配置される。電極とリード線は、一箇所以上から心臓活動を感知するために任意選択で使用され、また、一箇所以上にCCM信号を送出するために使用される。CCM信号ジェネレータ・ユニット１２０は、各種センサで測定された入力を受信する。例えば、１つ以上のセンサ１５０が心臓（内側あるいは外側）に取り付けられる。さらなる実施例では、一つ以上のセンサ１５４が、血管内又はその他の体器官内に配置される。当該センサは、計測した信号を伝達するため、コネクタ１５２によって直接CCM信号ジェネレータ・ユニット１２０に接続される。さらなる実施例では、ユニット１２０に直接接続されていないセンサ１５８によって測定された入力をユニット１２０が受信する。例えば、外部センサによって測定し、例えば、無線で入力を受信する。前記センサは、例えばmRNA・蛋白・ペプチドその他の体液濃度など、さまざまな生体化合物の体液濃度測定に用いられる。これらのセンサは、生体学的試料の化合物分析用に使用されている市販のバイオチップ（例えば、Affymetrix, Inc.のDNA分析用バイオチップ）から作られる。CCM信号ジェネレータは、前記センサからの信号を受信し、あるいは、その測定値に従って調整され、また、パラメータを決定するために心臓活動に関連する信号を受信し、関係する遺伝子発現および関係する蛋白のレベルに作用するようにCCM信号を送出する。任意選択で、ジェネレータ（装置１２０）は有限個の生化学検査セルを備える。当該セルの各々は、遺伝子発現の状態を決定すべき時に選択的に活性化される。このような小型化されたゲノム及び生化学のシステムは当該技術領域において既知である。例えば、血液検査のために１０個のセルを備えた血液注入口が提供される。もう一つの実施例では、組織検体を除去し、それを装置内の検査チャンバーに搬送するため内部スクリュー要素を備える。あるいは、外部制御ユニットを備え、例えば、このユニットに検査結果や生検組織が供給される。この外部制御ユニットは、変更を決定するか、及び／又は人間のユーザから入力を受け取る。
【００４０】
図２は、蛋白及び遺伝子発現のレベルを制御するためのCCM信号発生に用いられるシステムの実施例を示したものである。このシステムは、センサ２２２を備え、また、リモート・センサ２２０から情報を受け取る。このシステムはまた、入力信号を処理するセンサ分析ユニット２３０を備える。このシステムは、更に、心臓に取り付けられた一つ以上の電極２７０から受信した情報の処理に使用される、心臓活動分析ユニット２５０を備える。このシステムは、目的とする治療に従って、また、センサ及び心臓活動からの分析された情報（それぞれ、ユニット２３０、２５０）を考慮して、送出すべきCCM信号のパラメータを決定する制御ユニット２４０を備える。このシステムは、所望のCCM信号の生成に必要な電気回路を組み込んだCCM送出ユニット２６０を備える。これらの信号は、関係する遺伝子発現及び関係する蛋白のレベルに作用するため、一つ以上の電極２７０及び２８０に送出される。
【００４１】
一つの例示的な使い方では、遺伝子発現によって評価される最高の作用を達成するために、装置１２０は植え込まれている間（あるいは治療を継続している期間）に調整される。もう一つの例示的な使い方では、装置１２０は、測定された遺伝子発現の変化に応じてCCM信号の発生を調節することができる。前述のセンサのいくつかは、装置１２０の閉ループ制御に使用される点に留意されたい。任意選択で、ヒューマンインタラクションが受け入れられ、あるいは要求される。例えば、標準タイプのテレメトリー・ユニットが使用される。このテレメトリーは、例えば、データ・ロギング、プログラミング、及び／又は、リアルタイム若しくはオフラインでのパラメータ制御のために使用される。最適なCCM信号パラメータを得ることは、常に可能ではなく、又は現実的ではなく、あるいは必要でないと認識されている。例えば、安全上、パワー制限上、生理学的な制限上、電極配列上、最適化に要する時間等々の理由から、次善のパラメータのパルスでも有用な治療信号を得るのに十分である。
【００４２】
本発明の例示的な実施の態様では、装置１２０は、例えば１週間以上、１ヶ月以上、数ヶ月あるいは永久的、といった比較的長期の治療に使用される植込み型装置である。本発明のもう代替の実施例では、デバイス１２０は、例えば植込み型リード線と一緒に使用する体外式装置である。あるいは、CCMのための電場が体外から印加される。体外式装置は、例えば、短い処置（例えば、１日に１時間程度）の後に遺伝子発現応答がみられる患者、又は緊急の使用（例えば、一過性の心不全）に有用である。望ましい、あるいは適当な遺伝子発現の調節は、患者によって様々な周期、例えば１分毎・１時間毎・１日毎・１週間毎など、のCCM印加で実現される。上述のように、その作用に対応した要求に応じてCCMを提供することもできる。例えば、遺伝子発現プロファイルが一定の閾値を超えた場合など。ある場合には、例えば手術中に、あるいは単独に行われる処置として、カテーテルを使用するなどしてCCMが強く印加される場合がある。
【００４３】
その作用機序は未だ調査されるべきであり、実用を限定するに至ってはいないが、電流が細胞小器官へのイオン供給力を調節し、その供給力調節が生化学反応に作用し、及び／又は、遺伝子転写に直接作用することが理論づけられるであろう。もう一つの可能な説明は、信号が組織の機械的及び電気的機能を誘発し、これが細胞に加わるストレスを緩和して、異常な遺伝子のトリガーを取り除くというものである。あるいは、そのような誘発された機能は、それ自身が、一部の遺伝子転写の原因になり、これを誘発し、調節する。恐らく、細胞の機能を改善し、及び／又は、細胞へのストレスを緩和し、及び／又は、安定期の継続時間を増やす（又は、減らす）任意の信号、及び／又は、細胞又は細胞小器官内のカルシウム供給力は、利用可能な遺伝子転写及び／又は発現作用を有する。
【００４４】
更に、装置内に組み込まれ、又は装置に接続されて、所望の検体の体液濃度を報告する生化学センサからの入力を装置内に備えることも、もう一つの本発明の望ましい実施例となる。更に、もう一つの望ましい実施例では、検体の活動（例えば、不整脈変化や収縮力）に関係する電気的あるいは機械的センサなどの間接的な計測によって、発現レベルの変化が間接的に推定される。任意選択で、収縮能の長期的な変化は、例えば、遺伝子発現の変化と関係がある。従って、様々な遺伝子の遺伝子発現の変化は、心臓その他の身体系の電気的又は機械的な挙動（例えば体液貯留測定）の変化から（一人の患者、又は１つの患者群において）推定される。一部の実施において、ここで述べた遺伝子の一つが、他の遺伝子が発現の調節を受けたことを示す標識（marker）であること、及び／又は、特定の遺伝子発現プロファイルの指標（indicator）であることが発見された。また、別の遺伝子が、ここで述べた遺伝子の、又はその他の遺伝子の、標識若しくは指標として使われる可能性もある。
【００４５】
CCM信号印加の停止、開始、あるいは調節、及びパラメータへは、様々な設計手法を適用することができる。一例として、装置１２０は、測定した体液濃度に基づき、予めプログラムされた決定規則に従って、CCM送出を変化させる。あるいはまた、検体レベルが閾値を超えたときはすぐに、装置１２０はCCM信号または信号列を印加する。あるいはまた、複数のパラメータを複合した計算が閾値を超えたときに、装置１２０は信号を印加する。あるいはまた、信号パラメータ（遅延時間、継続時間、周波数、電圧、極性、パルス列、信号形状）は、パラメータの測定値が所望のレベルに到達するように変化する。あるいはまた、例えば、遺伝子発現に負の作用をもつ興奮性又は非興奮性信号は印加しないといった、消極的な規定も適用される。
【００４６】
実際の信号送出、及び／又は、信号送出のためのワイヤーの植込みの手順については、前述のＰＣＴ国際公開第WO97/25098号及び、米国特許第6,317,631号で説明している。両者の開示内容は、その全てを参照することにより、本出願に取り込まれるものである。
以下は、本願発明に関連して有用な装置及び方法を記載した特許及び特許出願のリストである。これら全ての開示内容は、以下を参照することにより、本出願に取り込まれるものである。
【００４７】
心拍出量強化ペースメーカー、米国特許第6,463,324号、筋収縮能調節のための装置及び方法、米国特許第6,233,484号、非興奮性電場を使用した心臓機能調節、米国特許第6, 317, 631号、筋収縮補助装置、米国特許第6,285,906号、組織への非興奮性電気信号印加による細胞内カルシウム濃度調節、PCT第WO01/24871号及びPCT第WO00/12525号、電気式筋肉調節器、米国特許第6,363,279号、非興奮性場を使用した電気式筋肉調節器、米国特許第6,330,476号、心拍出量調節器、米国特許第6,298,268号、心拍出量強化ペースメーカー、米国特許第6,463,324号、センサーに基づく心臓の興奮性組織調節の規範、PCT第WO00/27475号、生理学的入力に基づく心臓の興奮性組織調節の規範、PCT第WO00/27476号、トリガーに基づく心臓の興奮性組織調節の規範、米国特許第6,587,721号、血行動態強化ペーシング、PCT第IL99/00392号、RV隔壁を経由したTEC搬送、PCT第WO0182771A3号、心臓収縮能調節可能な抗不整脈装置、PCT第WO01/30445号、及び、抗不整脈装置及び抗不整脈心臓治療の実施方法、PCT第WO01/30139号。
【００４８】
＜例示的な治療方法＞
図３は、患者を治療する方法を示す例示的なフローチャートである。遺伝子発現及び／又は蛋白のレベルを測定する各種のセンサからデータが集められる（３００）。入力データは、信号処理、統計的手段、分類、又はその他の有益な計算結果を与える数学的手法によって更に分析される（３１０）。集められたデータ及び／又は分析結果は、更に、第１のパラメータ・セットに従ってCCMが印加される（３２２）べきか否か決定するために、第１の閾値セットと比較される（３２０）。もし、基準に合致しなければ、更に、第２のパラメータ・セットに従ってCCMが印加される（３３２）べきか否か決定するために第２の閾値セットと比較される（３３０）。更に、追加の閾値及びパラメータのセットが使用される場合もある。どの基準にも合致しなければ、初期設定のCCMパラメータ・セットが用いられるか、あるいは全くCCMは送出されない。異なるCCMセットとは、例えば、異なるパワーレベルや、心臓への異なるストレス・レベルを意味する。（そのため、これらの使用の制限が望まれる）
【００４９】
＜治療＞
以下の例から分かるように、遺伝子発現調節の作用は、短期間のものにも長期間のものにもなり得る。例えば、コネキシン蛋白は細胞内に残留し、細胞の振る舞いを調節する。BFGFは、細胞から抜け出る物質の例である。しかし、血管形成を促進することで、長期の作用を有する。  
【００５０】
本発明の例示的な実施の態様では、特定の有益な作用を得るためにCCM信号が印加される。当該効果は、任意選択で、装置１２０によって監視及び／又は管理される。
【００５１】
血管形成促進の例では、任意選択で、装置１２０は血管形成が必要な領域の上流にある心臓細胞に電流を流すのに適当な位置に置かれる。
【００５２】
本発明の例示的な実施の態様では、血管形成のために、十分な量の血管形成促進物質が分泌されるまでCCMが印加される。任意選択で、例えば運動や投薬治療など、血管形成促進が期待される追加の処置も同時に行われる。
【００５３】
任意選択で、治療の継続期間（例えば、数分、数時間、数日、数ヶ月）は、関連する遺伝子発現レベル及び／又は既知の生理学的若しくは生化学的指標で示される疾患の重篤度によって決定される。あるいはまた、強度等その他のパラメータが、疾患パラメータによって決定される。
【００５４】
不整脈の治療又は補助の例では、伝導速度に所望の改善を得るまで、CCM信号が任意選択で（連続的に、又は定期的に）心筋部に印加される。例えば、心房細動においては、CCM信号が心房の全体又は一部に印加される。任意選択で、伝導速度は、例えば、一部の筋肉切片の活性を低下させ、場合によっては、CCM信号の作用を阻害することによってモデル化される。あるいはまた、一部の信号は遺伝子発現に負の作用を持つことが分かるかも知れない。しかし、そのような負の作用は、心臓の筋肉量及び／又は伝導速度のモデル化に利用できる。心房性細動以外の典型的な不整脈には、PVC、VT、心臓ブロック、心室脱周期などがある。これら疾患のうち一部又は全部は、心臓部の遺伝子発現を選択的又は非選択的に促進することによって改善すると信じられている。
【００５５】
他の疾患も治療できる可能性がある。心臓の遺伝子発現の結果が、例えば、体液貯留（例えば、腎臓における分泌物の直接作用による）の抑制のように直接的に、又は間接的に（例えば、CHFの症状を後退させる、すなわち狭心症の疼痛を緩和する）、心臓の外部で確認される可能性がある点を指摘しておく。
【００５６】
ある種の薬剤とCCMが遺伝子発現に与える作用の間に、相互作用が確認される可能性がある。本発明の例示的な実施の態様では、遺伝子発現へのCCM作用の結果として、薬剤投与が変更され及び／又は中止される。あるいはまた、例えば、心臓組織へのCCMの作用を阻害する（多分、カルシウムチャネル遮断薬など）ことが確認された場合、あるいは、その併用に不整脈誘発作用がある場合、一部の薬剤の投与が中止される。他の薬剤にも相乗作用が見つかる可能性がある。任意選択で、CCMの作用を選択的に抑制し又は強化するため、通常そのような薬剤が心臓の局所に投与される。任意選択で、薬剤の活性を増強するため、又は、負の作用（例えば、抗不整脈薬による伝導速度低減）を克服するために、CCM遺伝子調節が使用される。
【００５７】
＜治療のバリエーション＞
次に、遺伝子発現を実現するためのCCM信号印加のバリエーションの一部について説明する。１つのバリエーションにおいては、CCM信号は遺伝子発現の改善が安定するまで印加される（例えば、連続して、又は、定期的に）。この場合、恐らく定期的な継続管理検査及び／又はCCM印加が必要となる。
【００５８】
本発明の例示的な実施の態様では、特定の患者の遺伝子発現調節のためのパラメータを決定するために装置１２０が使用される。例えば、所望の遺伝子発現作用をもつ一連のCCM信号印加の最小の又は最適な長さを決定するために、装置１２０が使用される。これは、所要電力を低減するのに有用である。このように決定されるその他の典型的なパラメータには、CCMの繰り返し周波数やCCMのパワーレベルがある。CCM信号には、
たとえ心拍毎のCCM印加によって直接観察される急性の臨床的伸縮能改善がほとんど又は全く見られなくても、CCM信号が遺伝子発現作用を持ちうることに留意すべきである。
【００５９】
任意選択で、患者に最適なパラメータを決定するめ、その患者に行う検査に装置１２０が使用される。あるいはまた、遺伝子発現に悪影響を与えるパラメータも見つけられる。
【００６０】
望ましい／正常な／許容される複合的な遺伝子発現プロファイルも存在しえることに留意すべきである。例えば、このようなプロファイルの一つを目的とし、及び／又は、一つ以上の既知の不良な発現プロファイル、及び／又は、特定の遺伝子に対する若干の低い若しくは高い遺伝子発現量を回避する目的で、装置１２０が使用される。任意選択で、大きな母集団の標本抽出により、及び／又は、同一の患者の健全な細胞の標本抽出により、標的遺伝子発現プロファイル、あるいは各種遺伝子の閾値が見つけられる。最適な遺伝子発現プロファイルは、年齢、人種、遺伝子プロファイル、疾患、細胞の機能活性（例えば、仕事量など）及び心臓の部位によって異なる。
【００６１】
ある場合には、遺伝子発現量は自然に変動する。任意選択で、装置１２０（又は、人間等の他のフィードバック手段）は、平均を取るなどして、このような変動を考慮に入れる。あるいはまた、遺伝子発現プロファイルがむしろ正常な細胞のように変動するように、細胞を刺激したり刺激しなかったりを周期的に繰り返すことにより、このような変動が意図的に企てられる。
【００６２】
本発明の例示的な実施の態様では、装置１２０は、様々なCCMシークエンス、及び／又は、他のパラメータへの患者の遺伝子発現の応答を解読する（あるいは、患者群を調査する）ために使用される。
【００６３】
本発明の例示的な実施の態様では、装置１２０又は利用者は、特定のペーシング・シークエンスやプロトコル、及び／又は、「フェンシング」シークエンス（“fencing”sequence）等の特定の非興奮性シークエンスによる遺伝子発現への負の作用を監視する。これは、そのようなシークエンスの適用を制限するため、及び／又は、遺伝子発現を誘発する信号によるこのような影響を弱めるために行われる。恐らく、ペーシング・レジームは、特定の患者、病状、患者群、において有益な効果をもつように見つけ出され、このことは望ましいと思われる。
【００６４】
任意選択で、標準タイプのペースメーカーでは、安全機能として、心臓に負の作用が生じているか否かを示す遺伝子発現観察が行われる。任意選択で、遺伝子発現作用がCCM信号に対する心臓組織の感受性を定期的に計測することにより、遺伝子発現作用が測定される。感受性の変化は、一部の患者及び、遺伝子発現が変化する一部の症例との相関が予想される。例えば、伝導速度に異常のない組織において、際立って伝導速度が変化することがある。もう一つの例では、体液貯留は改善されるか、あるいは組織が追加で適度に分泌できるかどうかに基づかないかのどちらかである。患者がそのような使用をする前に、基準は任意選択で集められる。
【００６５】
もう一つの任意選択の安全機構は、異常なＥＣＧ信号、あるいはＳＴ変化のような様々な危険な信号の増加を調べるために、心臓を追跡するものである。このような変化は、遺伝子発現の変化が有益なものではなく、停止され、減速され、及び／又は心臓を保護し、そのような負の作用を弱める興奮性または非興奮性の信号が与えられるべきであることを示す。
【００６６】
あるいはまた、CCM印加を停止または調節するため、使用者、医師または介護者に警報を出す。
【００６７】
本発明の例示的な実施の態様では、CCM信号による急性の作用及び遺伝子発現の変化によって起こる長期的な作用の組み合わせを考慮に入れて、標準的なCCM又はその他の非興奮性信号が調節される。例えば、収縮能増大の程度及び／又はタイミングは、伝導を考慮して変えられる。任意選択で、期待される作用、及び／又は、遺伝子発現へのCCM信号の作用の過程、及びCCM印加の結果としての変化が蓄積されるデータベースが生成される。
【００６８】
本発明の例示的な実施の態様では、植え込み、又は植込み型装置のプログラミングの前に、患者は、特定の既知のCCMシーケンスが所望の作用を有するかどうかを、及び／又は、その作用の程度を調べるための検査を受ける。作用が小さいか負である場合、患者は植え込まないよう指示される。あるいは、そのテストの検査の結果は、CCM信号に対するゲノムの、又はその他の既知の（例えば、事前に収集された）応答を有する既知の患者類型グループへの患者の分類に用いられる。任意選択で、収縮能修飾などの非ゲノム指標が、遺伝子発現作用に関連する。このように、一つの作用が、一つ以上の性質の予測に使用できる。
【００６９】
本発明の例示的な実施の態様では、遺伝子発現の統計に数的変化が現れるようにCCMが印加される。例えば、遺伝子発現の１０％、３０％、７０％、１００％、３００％、又はそれ以下、その中間、あるいはそれ以上の割合の増加が望ましい。任意選択で、遺伝子発現の減少が、例えば２０％、５０％、８０％、９０％、又はその中間、又はそれ以上の割合で望まれる。ある場合には、前述の割合で、一つの経路に関与する任意の遺伝子セットの低減（又は増加）が望まれる。一部の実施の態様では、長期に渡る分泌体積、あるいは絶対分泌量、分泌速度が増加することが望まれる。例えば、２０％、５０％、２００％、１０００％、又はそれ以下、その中間、あるいはそれ以上の量が目標となる。一部の実施の態様では、例えば現在の発現レベルとの間に相違がある標準値に近づけることが目標となる。一部の実施の態様では、１個、３個、５個、１０個、その他の数の遺伝子あるいはmRNA断片のセットについて、例えば発現プロファイル基準との差異が５０％、３０％、２０％未満になるよう、発現プロファイルを基準に近づけることが望まれる。
【００７０】
「遺伝子」という用語が、一般的な意味で使われていることを十分に認識されたい。しかし、目標は、mRNA断片、ペプチド、血清検体など測定可能な量の上述の数字によって表現される。
【００７１】
[例]
３つの異なるタイプの遺伝子の発現レベルを変化させ、これによって心不全の治療方法を提供する非興奮性信号の使用の原理を、限定されない方法で明示するために、以下に３つの研究の結果を示す。
【００７２】
[例１]
ある研究において、我々は、OPTIMIZER-II ETC装置（Impulse Dynamics社より入手可能）からの心収縮能調節（CCM）信号を用いた４時間の連続治療が、冠状動脈微小塞栓により誘発されたHFを持つイヌのLV心筋におけるA型及びB型ナトリウム利尿ペプチドの遺伝子発現を正常化するか否か調査した。CCMリード線は、開胸前処理においてLV前面に植え込まれた。
【００７３】
使用した信号パラメータは、：CCM電圧３〜７．５ボルト、拍動毎に２相パルス２〜４列を送出、継続時間２０〜３５ｍｓ、局所的電気活動からの遅延が１００ｍｓ以下である。他のパルスパラメータでも、所望の作用を生じさせるのに十分なものであれば、同様の結果が得られたであろうと予想する。
【００７４】
合計３頭のイヌが調査された。３頭の正常（NL）犬と、３匹の未治療NL犬からのLV組織が比較のために用いられた。sacrifice時に採取されたLV組織は、全てのRNAを抽出するために使用した。逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）において特定のプライマーを使用することにより、B型及びA型ナトリウム利尿ペプチドがアガロース−エチジウム・ゲル上で同定され、対応する蛍光バンドがデンシトメトリー・ユニットにより定量化された。結果を下表に示す。
【表１】
2006519663.tif 000003
【００７５】
B型及びA型ナトリウム利尿ペプチドの両遺伝子発現が、NLと比べて未治療HF犬において増加している。CCM処置は、B型及びA型ナトリウム利尿ペプチドの両mRNA発現を、未治療HF犬と比べて抑制した。
【００７６】
結論：所見により、HFをもつイヌにおいて、４時間の連続CCM治療がB型及びA型ナトリウム利尿ペプチドの双方のmRNA遺伝子発現を抑制することが示された。これらの所見は、CCM治療したイヌで観察された心房及び心室のサイズ縮小と一致する。
【００７７】
[例２]
もう一つの例では、我々は、OPTIMIZER-II ETC装置からの心収縮能調節（CCM）信号を用いた４時間の連続治療が、冠状動脈微小塞栓により誘発されたHFを持つイヌにおいて、bFGFの遺伝子発現を回復させるか否か調査した。CCM治療は、HFをもつイヌのLV駆出率（EF）改善において既述のものである。CCMリード線は、開胸前処理においてLV前面に植え込まれた。CCM信号パラメータは、前述の[例１]と同じ値に設定した。合計３頭のイヌが調査された。３頭の正常（NL）犬と、３匹の未治療NL犬からのLV組織が比較のために用いられた。sacrifice時に採取されたLV組織は、全てのRNAを抽出するために使用した。逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）において特定のプライマーを使用し、かつRT-PCR生成物を制限酵素分析することによりbFGFが判定され、バンドがデンシトメトリー・ユニットにより定量化された。結果を下表に示す。
【表２】
2006519663.tif 000004
【００７８】
bFGFのmRNA発現は、正常犬と比較して未治療HF犬で著しく減少していた。CCM治療は、bFGFのmRNA発現が前述の正常レベルまで回復することに関与した。
【００７９】
結論：HFをもつイヌにおいて、bFGFのLV  mRNA遺伝子発現はNL犬に比べて減少する。４時間の連続CCM治療は、bFGFのmRNA遺伝子発現を正常レベル以上に回復させえた。CCM治療は、bFGFの発現を促進し、as such、血管形成を促進する治療様式や、慢性心不全および恐らくは狭心症の治療において重要な調整になるものと思われる。
【００８０】
[例３]
さらにもう一つの実験において、我々は、OPTIMIZER-II ETC装置からの心収縮能調節（CCM）信号を用いた４時間の連続治療が、冠状動脈微小塞栓により誘発されたHFを持つイヌにおいて、aMHCの遺伝子発現を回復させるか否か調査した。CCM治療は、HFをもつイヌのLV駆出率（EF）改善において既述のものである。CCMリード線は、開胸前処理においてLV前面に植え込まれた。CCM信号パラメータは、前述の[例１]と同じ値に設定した。合計３頭のイヌが調査された。３頭の正常（NL）犬と、３匹の未治療NL犬からのLV組織が比較のために用いられた。sacrifice時に採取されたLV組織は、全てのRNAを抽出するために使用した。逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）において特定のプライマーを使用し、かつRT-PCR生成物を制限酵素分析することによりaMHCが判定され、バンドはデンシトメトリー・ユニットにより定量化された。結果を下表に示す。
【表３】
2006519663.tif 000005
【００８１】
aMHCのmRNA発現は、正常犬と比較して未治療HF犬で著しく減少していた。CCM治療は、aMHCのmRNA発現が正常レベル付近まで回復することに関与した。
【００８２】
結論：HFをもつイヌにおいて、aMHCのLV mRNA遺伝子発現はNL犬に比べて減少する。４時間の連続CCM治療は、低速収縮させるβMHCと対べてaMHCが高速な心筋短縮に関連するため、この正常化は、CCM治療後に観察されるLVEFの改善の原因の一部である可能性がある。
【００８３】
図４に記載する先に議論した結果は、アガロース−エチジウム・ゲル上での異なるバンドを示している。ゲルは、プロセスの精度を評価するために用いられたハウスキーピング遺伝子であるGAPDH及び、先に議論した４つの異なる遺伝子（ANP、BNP、aMHC、及びbFGF）の発現レベルを示している。  
【００８４】
各ストライプには３つのバンド群が存在する。
NL  −  正常組織における発現を示す。
HF  −  心不全組織における発現を示す。
HF＋COM  −  CCM信号で４時間処置したHF組織の発現を示す。
【００８５】
各グループは、３つの異なる組織に由来する３つの異なるバンドを含む。
【００８６】
[例４]
研究は、冠状動脈微小塞栓により誘発されたHFを持つ６頭のイヌにおいて行われた。CCM信号は、左開胸術によりLV前壁に取り付けられた心外膜リード線から４時間に渡って連続的に送出された。CCM信号パラメータは、前述の[例１]と同じ値に設定した。治療後、前壁から採取した組織標本は、RNAを抽出するために使用した。同様の組織標本を、６頭の正常（NL）犬と６頭の未治療HF犬から採取した。コネキシン４３の遺伝子発現が、逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）を用いて測定された。遺伝子配列解明技術により、RT-PCR生成物はコネキシン４３であることが確認された。バンドはデンシトメトリー・ユニットにより定量化され、ハウスキーピング遺伝子GAPDHに対して正規化された。
【００８７】
結果：GAPDHのmRNA発現は３試験群の全てにおいて同様であった。コネキシン４３のmRNA発現は、NLに比べて、未治療HF犬において著しく減少した。（0.62±0.03に対して0.05±0.002、p<0.001）。CCM治療はコネキシン４３のmRNA発現をある程度回復させた（0.13±0.01、p<0.001）。
【００８８】
結論：HFをもつイヌへのCCM治療は、コネキシン４３のmRNA発現を増加させた。これらの観察結果は、後述のHFにおける長期CCM治療で見られるLV機能の改善と電気機械的機能不全の安定化を、部分的に説明できる。
【００８９】
上述の装置はハードウェアに焦点を合わせたものであるが、本発明は、プログラム可能なハードウェア、プログラム可能な装置のソフトウェア、当該ハードウェアをプログラミングするソフトウェア、及び、装置をプログラミングするソフトウェアを含むコンピュータを包含することを理解されたい。例えば、任意選択で、テレメトリーを用いて植込み型装置と通信できる外部プログラミング局を備えることができる。テレメトリーでデータ収集することもできる。また、マイクロコードその他のプログラミング様式、例えば配線回路やＡＳＩＣｓ等も含まれる。これは具体例のリストであって、これに限定されるものではない。典型的なデバイス・ソフトウェアには、意思決定モジュール、タイミング・モジュール、パワーモジュール及び／又は信号分析モジュールがある。
【００９０】
上述の記載は、本発明の範囲を、記載された具体的な実施態様に限定するように解釈されるべきではない。これら実施態様は、単に実施例あるいは図解として提供されたものに過ぎない。本発明の範囲は、既知の、あるいは当業者に認識されるであろう置換可能な代用品を含む。他にも多くの変形形態が可能である。従って、本発明の範囲は、前掲の実施例のみによるのではなく、添付の請求の範囲及びその法上の均等物によって判断されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、本発明の例示的な実施の態様による、電気信号の送出に有用な装置の略図である。
【図２】図２は、本発明の例示的な実施の態様による、電気信号の送出に有用な装置のより詳細な略図である。
【図３】図３は、本発明の例示的な実施の態様による、患者の心不全を治療する方法を示すフローチャートである。
【図４】図４は、アガロース−エチジウムゲル上の異なる遺伝子の電気泳動バンドを示す。
【符号の説明】
【００９２】
１１０  心臓
１１２  右心室
１１４  左心室
１１６  心房
１１８  隔壁
１２０  CCM信号ジェネレータ・ユニット
１３０  リード線
１４２、１４４、１４６、１４８  電極  
１５０、１５４、１５８  センサ
１５２  コネクタ
２２０  遠隔センサ
２２２  センサ
２３０  センサ分析ユニット
２４０  制御ユニット
２５０  心臓活動分析ユニット
２６０  CCM送出ユニット
２７０，２８０  電極
３００  データ収集
３１０  入力データの分析
３２０、３３０  入力データ・分析結果と閾値との比較
３２２  第１のパラメータ・セットに従ってCCMを適用
３３２  第２のパラメータ・セットに従ってCCMを適用
【図１】
2006519663.tif 000006
【図２】
2006519663.tif 000007
【図３】
2006519663.tif 000008
【図４】
2006519663.tif 000009
【国際調査報告】
2006519663.tif 000010