(57)【要約】本発明は、セロトニン5−ＨＴ7レセプター及びムスカリンＭ４レセプターに選択的に結合できる薬剤の同定という概念に基く統合失調症の新規治療、及び統合失調症の治療でのこのような化合物の使用に関する。本発明はまた、統合失調症の治療用の新規アミジン化合物、このような化合物の製造方法、該化合物を含む医薬製剤、並びに、該化合物を用いる、医療用途及び治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神病治療に使用する、セロトニン５−ＨＴ７レセプターアンタゴニスト活性及びムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する医薬であって、以下の定義内の化学構造を有する化合物：即ち、
アゼピン環部分において４−メチルピペラジニルにより置換されているビスアリールアゼピンであって、アリール部はアゼピン環に縮合し、アリールは、フェニル、置換フェニル、チエニル、又は置換チエニルであり、アゼピン環炭素原子は窒素原子により置き換えられていてもよく、又は該環炭素原子の置換を含む該ビスアリールアゼピン
を含まない該医薬。
【請求項２】
精神病が統合失調症及び／又は双極性障害である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
少なくとも２つの化合物の混合物を含む医薬であって、該化合物の少なくとも１つは、セロトニン5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性を有し、該化合物の少なくとも１つは、ムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
セロトニン5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物を含む、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項５】
更に、ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティが低いか、又は該アフィニティを実質的に有しない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティは、ムスカリンＭ４及び／又はセロトニン５−ＨＴ７レセプターでのアフィニティの、最小で少なくとも５倍小さい、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティは、ムスカリンＭ４及び／又はセロトニン５−ＨＴ７レセプターでのアフィニティの少なくとも５０倍小さい、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
治療で使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
医薬として許容できるその担体と共に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬を含む医薬製剤。
【請求項１０】
統合失調症及び／又は双極性障害の治療用又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬の使用。
【請求項１１】
必要のある患者での精神病の治療方法であって、患者に、有効量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬を投与することを含む方法。
【請求項１２】
本発明の性質を有する薬剤の同定方法であって、
ａ）試験する薬剤を提供すること；
ｂ）該薬剤の5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を同定するための１つ以上の試験方法を該薬剤に行うこと；
の工程を含み、
該薬剤が、5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を提供するとき、所望の薬剤が同定されたと考えられる、該方法。
【請求項１３】
低いドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティを同定するための試験方法を薬剤に行う工程を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化１】
2006525980.tif 000075
（式中、Ｒ１とＲ２は独立に、水素原子、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル基もしくはＣ３−８シクロアルコキシ基、又はアラルキル基であるか、又はＲ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に環状アミンを形成する；ＷとＷ’は、それらが結合するベンゼン環と共に、縮合５員、６員又は７員の飽和炭素環であって、独立に、非置換の、又は基Ｘ−Ｒ１３（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ，又はＳＯ２であり、及びＲ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、又はアロイル基であるか、又は該−Ｘ−Ｒ１３基の２つは、それらの両方が結合する環の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｓ基又は以下の基： 
【化２】
2006525980.tif 000076
（式中、Ｘ’の両方は、Ｏ又はＳであり、及びＹはＣ１−３アルキレン基である）を形成する）によって、環の各炭素原子で置換、又は完全置換されている該飽和炭素環を形成する）によって表される化合物。
【請求項１５】
該環状アミンは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基によって置換されている、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
該環状アミンは、ベンゼン環と縮合している、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
該ベンゼン環は、１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基によって置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）：
【化３】
2006525980.tif 000077
【化４】
2006525980.tif 000078
【化５】
2006525980.tif 000079
（式中、Ｒ１とＲ２は独立に、水素原子、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基、置換もしくは非置換のＣ１−６シクロアルキル基もしくはＣ１−６シクロアルコキシ基、又はアラルキル基であるか、又はＲ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に環状アミンを形成する；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立に、水素原子又は基−Ｘ−Ｒ１３（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２、及びＲ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、又はアロイル基である）である）によって表される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、及び／又はＲ１１とＲ１２は、それら両方が結合する環の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｓ基又は以下の基：
【化６】
2006525980.tif 000080
（式中、Ｘ’の両方は、Ｏ又はＳであり、及びＹはＣ１−３アルキレン基である）
を形成する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、４員、５員、又は６員の環状アミンを形成する、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
該６員環状アミンは、ベンゼン環と縮合している、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１とＲ２は、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
セロトニン5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性及び／又はムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
更に、ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティが低いか、又は該アフィニティを実質的に有さない、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
治療に使用される、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
医薬として許容できる担体と混合して、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２７】
統合失調症及び／又は双極性障害の治療用又は予防用の医薬の製造のための請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
必要のある患者での精神病の治療方法であって、患者に、有効量の、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、セロトニン5−ＨＴ7レセプター及びムスカリンＭ４レセプターに選択的に結合できる薬剤の同定という概念に基く統合失調症の新規治療、及び統合失調症の治療でのこのような化合物の使用に関する。本発明はまた、統合失調症の治療用の新規アミジン化合物、このような化合物の製造方法、該化合物を含む医薬製剤、並びに、該化合物を用いる、医療用途及び治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
統合失調症の治療で現在使用される抗精神病薬（antipsychotic drugs，ＡＰＤｓ）は、多くの面でより最適ではなく、統合失調症の症状の幾つかに対し効力の欠如を示し、不快な副作用を生じるかなりの傾向を示す。全てのＡＰＤｓは、患者の大部分で統合失調症の陽性症状に対し有効であるが、それら全ては、疾患の陰性症状と認知障害に対しては完全に有効であるというわけではなく、多くのＡＰＤｓは、これらの症状に実際的に効果を示さない。陰性症状として、感情応答の喪失、モチベーションの欠如、社会的引きこもりが挙げられる。認知障害として、作業記憶、注意や高次機能の欠損が挙げられる。更に、患者のかなりの割合で、幻覚や妄想を含む陽性症状は、通常の抗精神病薬に応答しない。全ての現行のＡＰＤｓは、Ｄ２ドーパミンレセプターでのアフィニティとアンタゴニスト作用の共通の性質を共有する(Seeman,2001)。これは、陽性症状に対するそれらの活性の根底にあると考えられるが、不幸にも、パーキンソン運動欠損や過プロラクチン血症などの不快な副作用の原因でもある。
【０００３】
クロザピンは、統合失調症の治療で使用される現在の抗精神病薬の最も好ましい治療プロフィールを示すことが広く受け入れられている。クロザピンを含む全てのＡＰＤｓは、統合失調症の陽性症状にある程度有効であるが、クロザピンは、該疾患の陰性症状や認知障害に対し他のＡＰＤｓよりも有効であり、従来のＡＰＤｓに応答しない多くの患者で、また有効である。しかし、その高い臨床効果にもかかわらず、クロザピンは、Ｄ２ドーパミンレセプターの比較的低い占有を示す。多くのＡＰＤｓと共通して、クロザピンは、精神病に関係する多くの異なる神経伝達物質レセプターと結合する。
【０００４】
ムスカリンＭ４レセプター（Eglen,2001)は、前頭前野皮質を含む、精神病に関係した脳領域に存在し、統合失調症患者からの死後前頭前野皮質で傷つけられた特異的ニューロンに存在する。大部分のＡＰＤｓは、Ｍ４レセプターにアフィニティを有しないか、又はアンタゴニストとして作用するが、Ｍ４アゴニストは、幾つかの試験でＡＰＤ様活性を示し得るという何らかの証拠がある。これは、以下の証拠と一致している：Ｍ４レセプターのレベルは、正常対照と比較して、統合失調症患者からの前頭前野皮質で減少しているかもしれない（Crook et al.,2001）。更に、セロトニン５−ＨＴ７レセプター（Vanhoenacker etal.,2000）は、視床核に驚くほど局在している。より有効な非定型ＡＰＤｓの幾つかは、それらの複雑な薬理プロフィールの一部としてかなりの５−ＨＴ７アフィニティを有している。
【０００５】
有意なＤ２アフィニティ無くして、統合失調症の陽性と陰性の両方の症状及び認知障害、及び／又は双極性障害を改善できる有効なＡＰＤｓの必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明の開示
従って、本発明の第１の目的は、現行の抗精神病薬治療と関連した欠陥を除去及び／又は軽減することである。
本発明の第２の目的は、統合失調症及び／又は双極性障害の治療での使用のために、セロトニン５−ＨＴ７レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を一緒にした新規医薬を提供することである。
本発明の第３の目的は、統合失調症及び／又は双極性障害の治療で有用な抗精神病薬として有用である、比較的低い、又は無視できるドーパミン作動性Ｄ２アフィニティを更に有する上記医薬を提供することである。
本発明の第４の目的は、統合失調症及び／又は双極性障害の治療で有用な、新規クラスの抗精神病薬を代表する薬剤を提供することである。
【０００７】
本発明の第５の目的は、統合失調症及び／又は双極性障害の治療で有用な、新規クラスの抗精神病薬を代表する、比較的低い、又は無視できるドーパミン作動性Ｄ２アフィニティを更に有する第３の目的の薬剤を提供することである。
本発明の第６の目的は、セロトニン５−ＨＴ７レセプターアンタゴニスト活性及び／又はムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する少なくとも１つのアミジン化合物を提供することである。
本発明の第７の目的は、比較的低い、又は無視できるドーパミン作動性Ｄ２アフィニティを更に有する少なくとも１つのアミジン化合物を提供することである。
本発明の第８の目的は、統合失調症及び／又は双極性障害の治療のための該薬剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、上記の薬剤の同定方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、以下の仮説を立てた：クロザピンの好ましい治療プロフィールは、その５−ＨＴ７アンタゴニスト活性及びムスカリンＭ４アゴニスト活性、並びにＤ２ドーパミンレセプターの低占有に基づきうる。この仮説に従って、５−ＨＴ７アンタゴニスト活性及び相当のムスカリンＭ４アゴニスト活性を有するが、それなのに有意なＤ２ドーパミンアフィニティの無い薬剤は、陽性と陰性の両方の症状や認知障害に対する抗精神病薬効力を示すと仮定される。このような薬剤は、臨床効果の改善と副作用の減少の点で、現存のＡＰＤｓに対し治療プロフィールの改善を示し得る。
【０００９】
従って、我々は以下の仮説を立てた：これら２つの特異な性質−５−ＨＴ７アンタゴニスト活性及びムスカリンＭ４アゴニスト活性−の組み合わせは、統合失調症患者の脳で障害された機能を回復させるように作用しうる。更に、我々は以下の仮説を立てた：Ｄ２アンタゴニスト活性がない、５−ＨＴ７アンタゴニスト活性及びムスカリンＭ４アゴニスト活性は単独で、このような医薬に有効なＡＰＤ活性を与えるのに十分でありうる。この仮説に従って、５−ＨＴ７アンタゴニスト活性及び相当のムスカリンＭ４アゴニスト活性を有するが、それなのに有意なＤ２ドーパミンアンタゴニスト活性の無い化合物は、陽性と陰性の両方の症状に抗精神病薬効力を示すであろう。このような化合物は、臨床効果の改善と副作用の減少の点で、現存のＡＰＤｓに対し治療プロフィールの改善を示すことが予見されよう。
【００１０】
更に、統合失調症患者は、認知試験で顕著な欠陥（特に、前頭前野皮質依存性である欠陥）を示し、これは、比較的正常な生活を過ごすことができない原因になると考えられる。Ｍ４ムスカリンアゴニストは認知増進剤として作用するはずであるとうい証拠があるので（Jerusalinsky et al.,1998）、相当のＭ４アゴニスト活性を有する薬剤はまた、該疾患の特徴である認知障害に対し有効であるはずである。
【００１１】
従って本発明者は、他のレセプターに対する選択性と、セロトニン５−ＨＴ７アンタゴニスト活性とムスカリンＭ４アゴニスト活性とを併せ持った医薬（以後、「セロミニック(serominic）」化合物という）から潜在的可能性のある治療効果を実証することを追求した。
【００１２】
従って、本発明の第１局面で、統合失調症及び／又は双極性障害などの精神病治療で使用する、セロトニン５−ＨＴ７レセプターアンタゴニスト活性及びムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する医薬であって、以下の定義内の化学構造を有する化合物：即ち、アゼピン環部分において４−メチルピペラジニルにより置換されているビスアリールアゼピンであって、アリール部はアゼピン環に縮合し、アリールは、フェニル、置換フェニル、チエニル、又は置換チエニルであり、アゼピン環炭素原子は窒素原子により置き換えられていてもよく、又は該環炭素原子の置換を含む該ビスアリールアゼピンを含まない該医薬が提供される。
【００１３】
本発明によって包含されない化合物は、以下の一般式：
【００１４】
【化１】
2006525980.tif 000002
【００１５】
（式中、Rは、置換もしくは非置換のＣ又はＮ、及び各々のＲ’は、それが結合している炭素と共に、独立に、フェニル、置換フェニル、チエニル、又は置換チエニルを表す）
によって表される。
【００１６】
上記ディスクレーマー(disclaimer)は、特に、化合物クロザピン、フルペルリピン、テニラピン及びオランザピンによる不慮の包含を除外するように意図される。これらの化合物は、薬理作用の広範なスペクトルの一部として、Ｍ４アゴニズムと５−ＨＴ７アンタゴニズムを示す４つの公知の抗精神病薬である。従って、該化合物はまた、多数のレセプター、例えば、アドレナリン作動性α１、α２；ヒスタミン作動性Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３；ドーパミン作動性Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５；ムスカリン性コリン作動性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５；セロトニン作動性５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ，５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７；に対しアフィニティを示す。従って、Ｍ４及び５−ＨＴ７単独又は双方に対する活性は重要であるという示唆は当業界には無い。又は該化合物は作用で選択的である、即ち、多くの多様なレセプターに作用しないという事項の示唆は当業界には無い。更に、多数の非定型抗精神病薬のうち上記４つの化合物のみが、ムスカリンＭ４レセプターに非常に弱いアゴニスト活性を示す。動物モデルでの結果に基いて、Ｍ４アゴニスト又は５−ＨＴ７アンタゴニストは個別に、統合失調症の陽性症状に対し何らかの治療効果を有し得ることが提案されたが(Bymaster et al., 1998; Shannon et al., 1999a, b ; Pouzet et al. , 2002)、Ｍ４アゴニスト又は５−ＨＴ７アンタゴニストは個別では、統合失調症の陰性症状に対し効果を予測する動物モデルでの活性を示せなかった(Bymaster et al. , 1998; Pouzet et al. , 2002)。統合失調症の治療に潜在的に関連するレセプター（それは、Ｄ２レセプターに加えて、アドレナリン作動性α１、α２；ヒスタミン作動性Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３；ドーパミン作動性Ｄ１、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５；ムスカリン性コリン作動性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５；セロトニン作動性５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ，５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７レセプター；を含む）が非常に多いことを鑑みれば、単にＭ４と５−ＨＴ７レセプターに対するだけの活性の特定の組合せが、統合失調症の治療に重要であるという示唆は、当業界には無い。非常に臨床的に有用な非定型抗精神病薬は、Ｍ４アゴニスト活性を示さないので、当業者は、この性質は臨床的に重要であるとは一般的には考えないであろう。他の薬理活性が存在しない、Ｍ４アゴニズムと５−ＨＴ７アンタゴニズムの性質の組合せは、統合失調症の症状の全ての範囲に対し活性を与えようことは、以前には決して示唆されなかったし、又は実証されなかった。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「アゴニスト」は、レセプターとの結合で、化学シグナル伝達カスケードの活性化の引き金を引き、結果として、細胞の行動、又は細胞の生理的もしくは生物的状態の明確な変化を起こすリガンド（シグナル伝達カスケードの検出可能だが最大以下の活性化を引き起こす部分アゴニストも含む）を指し、用語「アンタゴニスト」は、レセプターとの結合によって、レセプターへのアゴニストの細胞活性化の影響を阻止できる分子を指し、それは、それ自体、細胞の実質的な活性化を引き起こさない。
【００１８】
医薬は、少なくとも２つの化合物の混合物を含み得、化合物の少なくとも１つは、セロトニン5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性を有し、化合物の少なくとも１つは、ムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する。
【００１９】
あるいは、医薬は、セロトニン5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性の両方を有する化合物（以下、セロミニック(serominic）化合物という)を含み得る。
好ましくは、医薬は更に、ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティが低いか、又は該アフィニティを実質的に有しない。
低いドーパミンＤ２レセプターアフィニティは、例えば、ムスカリンＭ４及び／又はセロトニン５−ＨＴ７レセプターでのアフィニティの、最小で少なくとも５倍小さい。
より好ましくは、ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティは、ムスカリンＭ４及び／又はセロトニン５−ＨＴ７レセプターでのアフィニティよりも少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍もしくは２０倍又は少なくとも５０倍小さい。
【００２０】
本発明の第２の局面で、式（Ｉ）：
【００２１】
【化２】
2006525980.tif 000003
【００２２】
（式中、Ｒ１とＲ２は独立に、水素原子、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基、置換もしくは非置換のＣ３−８シクロアルキル基もしくはＣ３−８シクロアルコキシ基、又はアラルキル基であるか、又はＲ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に環状アミンを形成する；ＷとＷ’は、それらが結合するベンゼン環と共に、縮合５員、６員又は７員の飽和炭素環であって、独立に、非置換の、又は基Ｘ−Ｒ１３（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ，又はＳＯ２であり、及びＲ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、又はアロイル基であるか、又は該−Ｘ−Ｒ１３基の２つは、それらが両方結合する環で炭素原子と共に、Ｃ＝Ｓ基又は以下の基：
【００２３】
【化３】
2006525980.tif 000004
【００２４】
（式中、Ｘ’の両方は、Ｏ又はＳであり、及びＹはＣ１−３アルキレン基である）を形成する）によって、環の各炭素原子で置換、又は完全置換されている該飽和炭素環を形成する）によって表される化合物が提供される。
【００２５】
環状アミンは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基によって置換されうる。あるいは、又は更に、環状アミンは、ベンゼン環と縮合しうる。ベンゼン環は、１つ又は２つのハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基によって置換されうる。
【００２６】
飽和炭素環に関して、本明細書で使用するとき、用語「置換された」は、環の炭素原子の１つの水素原子が置換基で置き換えられていることを指し、用語「完全置換された」は、環の炭素原子の水素原子の両方が置換基によって置き換えられていることを指す。
【００２７】
本発明者は以下の仮説を立てた：代表的化合物は以下の性質を含み得る：
・Ｎ＋又は潜在性Ｎ＋を含む枠組み。
・５−ＨＴ７反応性基、それは、典型的には、恐らくアルコキシ置換基をもった芳香族系であろう。
・Ｍ４反応性基。
【００２８】
本発明の第２局面の更なる化合物は、以下の一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）（それらは、一般式（Ｉ）の範囲内である）：
【００２９】
【化４】
2006525980.tif 000005
【００３０】
【化５】
2006525980.tif 000006
【００３１】
【化６】
2006525980.tif 000007
【００３２】
（一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中で、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、水素原子又は基−Ｘ−Ｒ１３（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ，又はＳＯ２であり、及びＲ１３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アシル基、又はアロイル基である）である）によって表される。
あるいは、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ９とＲ１０、及び／又はＲ１１とＲ１２は、それら両方が結合する環の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏ基、Ｃ＝Ｓ基又は以下の基：
【００３３】
【化７】
2006525980.tif 000008
【００３４】
（式中、Ｘ’の両方は、Ｏ又はＳであり、及びＹはＣ１−３アルキレン基である）
を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）での各出現で、C1-6アルキル 基の例は、メチル, エチル, プロピル, イソプロピル, ブチル, tert-ブチル, ペンチル及びヘキシルである。
アラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル,クロロベンジル、メチルベンジル、及びメトキシベンジルである。
ハロゲン 原子の例は、塩素, 臭素, フッ素及びヨウ素である。
Ｃ１−６アルコキシの例は、メトキシ, エトキシ, プロポキシ, ブトキシ, ペンチルオキシ及びヘキシルオキシである。
アシル基の例は、Ｃ２−６アルカノイル基、例えば、アセチル, プロピオニル, ブチリル, ペンタノイル 又は ヘキサノイルである。
アロイル 基の例は、ベンゾイル, フェニルアセチル, クロロベンゾイル, メチルベンゾイル, メトキシベンゾイル, ジクロロベンゾイル, ジメチルベンゾイル 又は ジメトキシベンゾイルである。
Cl-3 アルキレン 基の例は、メチレン, エチレン, プロピレン 又は トリメチレンである。
C3-8 シクロアルキル 基の例は、ハロゲン 原子, C1-6アルキル 基 及び C1-6 アルコキシ 基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル 又は シクロオクチルである。
C3-8 シクロアルコキシ 基の例は、ハロゲン 原子, C1-6アルキル 基 及び C1-6 アルコキシ 基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、シクロプロピルオキシ、 シクロブチルオキシ、 シクロペンチルオキシ, シクロヘキシルオキシ, シクロヘプチルオキシ又は シクロオクチルオキシである。
【００３６】
排他的ではないが、好適化合物は、Ｒ１とＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、４員、５員、又は６員環状アミンを形成するときに上記式によって表されるものである。
６員環状アミンは好ましくは、ベンゼン環と、典型的には（イソキノリン番号付け命名法に従って）炭素原子４ａと８ａで縮合している。
該ベンゼン環はまた、２つの隣接炭素原子において置換されていてもよい。
好ましくは、該置換は、Ｃ１−６アルコキシ基、好ましくはメトキシ基である。
あるいは、Ｒ１とＲ２は両方とも、Cl-6アルキル 基でありうる。
好ましくは、該アルキル 基はメチル 基である。
更なる実施態様で、Ｒ１はアラルキル基、好ましくはベンジル基であり得、Ｒ２は、C1-6 アルキル 基、好ましくはメチル 基でありうる。
５員、６員、又は７員飽和（環縮合でを除いて）炭素環は、ヒドロキシル基又はＯ−アシル基で典型的には置換されている。
好ましくは、Ｏ−アシル基のアシル部は、アセチル 基 又はプロピオニル 基などのC2-6 アルカノイル 基である。
典型的には、置換は、７員ベンゾシクロヘプチル環系の炭素番号５、及び５員インダニル及び６員テトラヒドロナフタレニル環系の炭素番号１においてである。
あるいは、５員、６員又は７員飽和炭素環は、Ｏ−アロイル（ここで、典型的には、アロイル部はベンゾイル基である）で置換されていてもよい。ベンゾイル基のベンゼン環は、塩素 原子などのハロゲン 原子で更に置換されていてもよい。典型的には、２つの塩素 原子が存在する。好ましくはベンゼン環の３と４位で存在する。
炭素環は、代わりに、チオール 基又はチオ 基（例えば、C1-6アルキルチオ 基）で置換されていてもよい。典型的基はブチルチオ 基である。
あるいは、炭素環は、基：
【００３７】
【化８】
2006525980.tif 000009
【００３８】
を形成するときの-X-R13基によって置換されていてもよい。
好ましくは、Ｘ１はＳであり、ＹはＣ２アルキレン基、即ち、エチレン基である。
【００３９】
本発明の好適化合物の例は、以下の式によって表され、その幾つかは命名され、環位置が番号付けされ、構造式内で本明細書で使用する置換基の個所が示される。
【００４０】
【化９】
2006525980.tif 000010
【００４１】
酢酸  7- [ (3, 4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イルメチレン)-アミノ]-1, 2,3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イルエステル
【００４２】
【化１０】
2006525980.tif 000011
2006525980.tif 000012
2006525980.tif 000013
2006525980.tif 000014
2006525980.tif 000015
【００４３】
6- [ (3, 4-ジヒドロ-lH-イソキノリン-2-イルメチレン)-アミノ]- インダン-1-オール
【００４４】
【化１１】
2006525980.tif 000016
2006525980.tif 000017
2006525980.tif 000018
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2006525980.tif 000020
2006525980.tif 000021
2006525980.tif 000022
2006525980.tif 000023
【００４５】
酢酸  6-[(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチレン)-アミノ]-インダン-1-イルエステル
【００４６】
【化１２】
2006525980.tif 000024
2006525980.tif 000025
2006525980.tif 000026
2006525980.tif 000027
2006525980.tif 000028
2006525980.tif 000029
【００４７】
好ましくは、式(I), (II), (III) 又は (IV)のいずれかの化合物は、セロトニン５−ＨＴ７レセプターアンタゴニスト活性及び／又はムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を有する。
好ましくは、該化合物は更に、ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティが低いか、又は該アフィニティを実質的に有しない。
【００４８】
低いドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティは、例えば、ムスカリンＭ４及び／又はセロトニン５−ＨＴ７レセプターに対するアフィニティの、最小で少なくとも５倍小さいＤ２レセプターアフィニティでありうる。
より好ましくは、ドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティは、ムスカリンＭ４及び／又はセロトニン５−ＨＴ７レセプターに対するアフィニティよりも少なくとも１０もしくは２０倍または少なくとも５０倍小さいＤ２レセプターアフィニティである。
【００４９】
疑いを避けるために、本発明の化合物は、医薬として許容できる塩、水和物を含む溶媒和物、又はエステルなどの誘導体として提供されうる。
本発明は、式(I), (II), (III) 及び (IV)の化合物の立体異性体並びにラセミ体の各々に及ぶことが理解される。
【００５０】
本発明の第３の局面によれば、式(I), (II), (III) 及び (IV)によって表されるアミジン化合物は、
（ｉ）芳香族アミン化合物の提供；
（ｉｉ）ホルムアミド化合物の提供；及び
（ｉｉｉ）芳香族アミン化合物をホルムアミドと結合させ、該アミジン化合物を得ること；
によって製造できる。
ホルムアミド化合物は、アミンを、ギ酸由来の無水物と縮合させて製造しうる。
芳香族アミン化合物は、芳香族ニトロ化合物（それは、アレンのニトロ化によって製造できる）の還元によって製造できる。
【００５１】
式(I), (II), (III) 及び (IV)の化合物及び医薬として許容できる塩及び／又は水和物は、アミンとホルムアミドの結合、エステルの加水分解、そして必要ならば、アミジンの塩及び／又は水和物の製造のための以下の方法に従って製造できる：
（１）室温で窒素下、乾燥ジクロロメタン（5mL/アミンmmol）中のホルムアミド（2. O当量）の溶液に、オキシ塩化リン（2. O当量）を滴下添加した。溶液を室温で３０分撹拌した。窒素下、カニューレにより、アミン(l. O当量）を含むフラスコに、得られる溶液を移し、反応を、室温で２〜３時間続けた。混合物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液(2M)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。適当な溶離液によるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、対応するアミジン（塩基型）を得た。収率は４０〜６０％の範囲であった。
（２）結合生成物（酢酸エステル）の幾つかの加水分解は、室温で触媒量の炭酸カリウムを含むメタノール中にサンプルを溶解することによって行った。反応はＴＬＣで追跡した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製でアルコールを得た。
（３）アミジンの塩形態は、ジクロロメタンにアミジン遊離塩基サンプルを溶解し、例えば、塩酸(2M)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥することによって製造した。濾過と濃縮により、アミジンの対応する塩形態を得た。
【００５２】
明らかとなった証拠は以下を示唆した：統合失調症は、脳の特定の神経回路の機能不全から起こる。統合失調症患者の前頭前野皮質の細胞の機能不全の病理的証拠とともに、前頭前野皮質は低機能であるという脳画像研究からの明確な徴候がある。前頭前野皮質は、コルチコリンボタラミック（corticolimbothalamic)回路の鍵部分であり、それを、正中視床核に直接的にも間接的にも両方で連結する。統合失調症でのこの回路の機能不全は、統合失調症の症状が正中視床機能の撹乱によるという概念と一致する。理論に縛られることを望まないが、従って、本発明者は以下の仮説を立てた：撹乱した視床と前頭前野皮質機能を回復できる薬剤は、統合失調症の症状を有効に治療できる。
【００５３】
ムスカリンM４レセプター(Eglen, 2001)は、前頭前野皮質を含む、精神病に関与する脳領域に局在し、統合失調症患者からの死後前頭前野皮質組織で傷つけられた特定のニューロンに存在する。大部分のＡＰＤｓはＭ４レセプターにアフィニティを有しないか、又はアンタゴニストとして作用するが、Ｍ４アゴニストは、幾つかの試験でＡＰＤ様活性を示し得るという証拠もある。これは、正常対照と比較して統合失調症患者からの前頭前野皮質でＭ４レセプターのレベルは減少しているかも知れないという証拠と一致する(Crook et al.,2001)。更に、セロトニン５−ＨＴ７レセプター(Vanhoenacker et al. , 2000)は、視床核に顕著に局在している。より有効な非定型ＡＰＤｓの幾つかは、複雑な薬理プロフィールの一部として相当な５−ＨＴ７アフィニティを有する。
【００５４】
従って本発明者は、２つの特異な性質−５−ＨＴ７アンタゴニスト活性とムスカリンＭ４アゴニスト活性―の組み合わせは、統合失調症患者の脳で機能撹乱を回復するように作用しうることは可能であると考えた。更に、本発明者は以下の仮説を立てる：Ｄ２アフィニティのない、５−ＨＴ７アンタゴニスト活性とムスカリンＭ４アゴニスト活性は、このような薬剤に有効なＡＰＤ活性を付与するのに十分でありうる。この仮説に従って、有意なＤ２ドーパミンアフィニティを有さないが、５−ＨＴ７アンタゴニスト活性と相当なムスカリンＭ４アゴニスト活性を有する薬剤は、陽性及び陰性症状並びに認知障害に対し抗精神病効果を示すと仮定される。このような薬剤は、臨床効果の改善や副作用プロフィールの減少の点で、既存のＡＰＤｓに対し治療プロフィールの改善を示し得る。
【００５５】
統合失調症の治療で使用される幾つかの既存の薬剤は、５−ＨＴ７レセプターとＭ４レセプター並びに多数の他のレセプターに対しアフィニティを有することを本発明者は観察した。しかし、薬剤の活性は、５−ＨＴ７レセプターとＭ４レセプターに対するそれらのアフィニティ及び／又は活性の組合せによるという示唆は当業界にはない。これらの薬剤は、ビスアリールアゼピンの一般的分類に分類されるが、これらの化合物が偶然含まれることを避けるために、このような化合物は本発明に包含されない。
【００５６】
更に、統合失調症患者は、認知試験で顕著な障害を示し、これが、比較的正常な生活をおくることができない原因であると考えられる。Ｍ４ムスカリンアゴニストは、認知増進剤として作用するはずであるという証拠があるので(Jerusalinsky et al., 1998)、相当のＭ４アゴニスト活性を有する薬剤はまた、該疾患の特徴である認知悪化に対しても有効でありうる。
【００５７】
従って本発明者は、他のレセプターに対する選択性と、セロトニン５−ＨＴ７アンタゴニスト活性及びムスカリンＭ４アゴニスト活性を併せ持った薬剤の潜在性治療効果を実証しようとした。
【００５８】
本発明の性質を有する化合物は、化合物が医薬として許容できる担体（例えば、結合剤、矯正剤、矯味剤、崩壊剤、乳化剤、賦形剤）、希釈剤、又は可溶化剤と混合され、通常の方法により医薬組成物を得、それを、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、シロップ、懸濁剤、溶液、注射剤、点滴剤、貯蔵剤、座薬に製剤化されるという医薬製剤として提供され得る。投与は、例えば、経口又は非経口でありうる。
【００５９】
錠剤が経口投与に使用されるとき、典型的に使用される担体として、スクロース、ラクトース、マンニトール、マルチトール、デキストラン、コーンスターチ、定型潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）、保存剤（例えば、パラベン、ソルビンなど）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなど）、崩壊剤又は結合剤が挙げられる。カプセルとして経口的に投与されるとき、有効な希釈剤として、ラクトースや乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用の液体として、シロップ、懸濁剤、溶液及びエマルションが挙げられ、それは、水などの、この分野で使用される典型的な不活性希釈剤を含み得る。更に、甘味剤やフレーバーも含まれ得る。
【００６０】
皮下注射、静脈注射、筋肉注射、腹腔内注射又は点滴などの非経口投与の場合、活性成分溶液のｐＨは、適当に十分に調整、緩衝化、又は滅菌されうる。使用できるベヒクル又は溶媒の例として、蒸留水、リンゲル液、等張性ブラインが挙げられる。静脈使用に関して、溶質の全濃度は、溶液を等張にするように調整される。
【００６１】
座薬は、本発明の化合物を、適切な非刺激性賦形剤（通常温度で固体であるが、腸の温度で液体になり、直腸で融けて、活性成分を放出するものなど、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール）と混合して製造できる。
【００６２】
投与量は、年齢、身体重量、投与時間、投与方法、薬剤の組合せ、患者が治療を受ける状態のレベル、およびその他の要因に従って決定できる。１日投与量は、患者の状態や体重、活性成分の種類、投与経路により変化しうるが、経口投与の場合、１日投与量は、約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ヒト／日、好ましくは０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ヒト／日である。非経口使用の場合、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、及び直腸内投与に関して、１日投与量は、望ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ／ヒト／日、好ましくは０．１ｍｇ〜３０ｍｇ／ヒト／日である。
【００６３】
従って、本発明の第１と第２の局面の薬剤及び化合物は、精神病、例えば、統合失調症（例えば、統合失調症の陽性及び／又は陰性症状、及び／又は統合失調症の認知障害）、及び／又は双極性障害の治療方法で使用しうる。
【００６４】
従って、本発明は、本発明の性質をもった薬剤、及び医療又は治療法で使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）によって表される化合物を提供する。
【００６５】
本発明の第４の局面により、精神病、例えば、統合失調症（例えば、統合失調症の陽性及び／又は陰性症状及び／又は統合失調症の認知障害）、及び／又は双極性障害の治療用医薬の製造のための、本発明の性質をもった薬剤、及び式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）によって表される化合物の使用が提供される。
【００６６】
本発明の第５の局面により、本発明の性質を有する薬剤の同定方法であって、
ａ）試験する薬剤を提供すること；
ｂ）該薬剤の5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を同定するための１つ以上の試験方法を該薬剤に行うこと；
の工程を含み、
該薬剤が、5−ＨＴ7レセプターアンタゴニスト活性とムスカリンＭ４レセプターアゴニスト活性を提供するとき、所望の薬剤が同定されたと考えられる、該方法が提供される。
望ましくは、方法は、低いドーパミン作動性Ｄ２レセプターアフィニティを同定するための試験方法を薬剤に行う工程を更に含む。
【００６７】
より好ましくは、薬剤は一般的に、現存の抗統合失調症薬及び／又は抗双極性障害薬よりも選択的である。即ち、現存の抗統合失調症薬及び／又は抗双極性障害薬よりも、他のレセプターに対しより小さいアフィニティしかもっていない。
従って、該方法は、他のレセプター、即ち、アドレナリン作動性α１、α２；ヒスタミン作動性Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３；ドーパミン作動性Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５；ムスカリン性コリン作動性Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５；セロトニン作動性５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ３、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７；のためのアフィニティを検出し、上記レセプターの７５％未満のアフィニティ、好ましくは上記レセプターの５０％未満のアフィニティを示す薬剤を選択する方法を薬剤に行う工程を更に含みうる。
【００６８】
本発明は、以下の実験項及び図面を参照して、実施例の方法によって今説明する。
【００６９】
実施例１は、統合失調症の治療で化合物効果のための試験の種々の方法及び結果を示す。
実施例２は、本発明の化合物の結合アフィニティのスクリーニングとインビボ試験の種々の方法と結果を示す。
実施例３は、本発明の化合物の製造のための幾つかの実施例を記載する。
【実施例１】
【００７０】
実施例１
インビボ活性
セロミニック化合物は、統合失調症の治療で効果を示すであろうという仮説を試験するために、統合失調症患者の脳での神経化学的及び代謝的な機能不全を擬似する統合失調症の動物モデルの我々の最近の発見を我々は開発した(Cochran et al. , 2003)。
統合失調症患者は、前頭前野皮質、聴覚系及び海馬での代謝活性の減少、並びに前頭前野皮質の抑制性ニューロン間内のパルブアルブミンの発現レベルの減少を示す。前頭前野皮質での低代謝は、定型ＡＰＤｓ、又はクロザピンなどの非定型ＡＰＤｓによって正常まで回復しないが、聴覚系での低代謝は、定型及び非定型ＡＰＤｓの両方によって改善されると考えられている(Schroeder et al. , 1994; Andreasen et al. , 1992及び Potkin et al., 1994)。統合失調症患者で観察されたこれらの欠陥は、フェンシクリジン（ＰＣＰ）−ヒトで慢性的に投与するとき、統合失調症症状を引き起こすことが知られている薬剤−によって慢性的に処置されたラットで再現されることを、我々は以前に報告した(Cochran et al., 2003)。臨床観察と並行して、ＰＣＰ処理ラットで前頭前野皮質低代謝は、代表的な定型及び非定型抗精神病薬である、クロザピン又はハロペリドールによって軽減されないことも我々は観察したが(Cochran et al. , 2003)、聴覚系での低代謝は、ハロペリドールとクロザピンの両方によって正常レベルの方へ回復することを我々は観察した。従って、セロミニック化合物は、正常レベルの方へ、ＰＣＰ処理ラットで前頭前野皮質低代謝を回復できうるという証拠は、セロミニック化合物は、統合失調症の治療のために、現在利用できる抗精神病薬よりも有効であることを示すであろう。
【００７１】
(5R, 6R) 6- (3-プロピルチオ-1, 2, 5-チアジアゾール-4-イル)-1- アザビシクロ (3.2. 1) オクタン。
Ｍ４ムスカリン部分アゴニスト（ＰＴＡＣ）(Calbiochem Biochemicals)を、5-HT7アンタゴニストSB258741と併用して、慢性的に投与したとき、薬剤併用は、前頭前野皮質の低代謝を軽減することが見出され、従って、ハロペリドールばかりではなく、クロザピンと較べて優れた効果を示す。前頭前野皮質と機能的に連結し、その活性の制御に関与する脳領域である網様視床で、同様の効果が観察された。更に、聴覚系での低代謝も、Ｍ４アゴニスト／５−ＨＴ７アンタゴニスト併用によって正常まで回復した。このように、Ｄ２アフィニティがない、Ｍ４アゴニスト／５−ＨＴ７アンタゴニスト併用は、これらのマーカーによって評価されたように、相当の抗精神病活性を発揮するように思われる。
【００７２】
実験方法
オスのhooded Long Evansラット(180-220g)を無作為に、以下の処理群に割り当てた：ベヒクル／ベヒクル、ＰＣＰ／ベヒクル、及びＰＣＰ／SB258741+PTAC。第１薬（ＰＣＰ又はベヒクル）は、腹腔内注射で投与され、第２薬併用(SB258741 + PTAC)は、浸透圧ミニポンプにより送達した（該ポンプは、YRING PCPモデルの日８にハロタン麻酔剤の下に移植した）。W001/75440参照。使用した薬剤の投与量は、2.58mg/kg PCP,ベヒクル（滅菌生理食塩水）、SB258741 20mg/kg/日と一緒にO.lmg/kg/日PTACであった。慢性ＰＣＰモデルの完全処置の実例は図１に示す。
【００７３】
2-DG処置の日に、動物を、Crane and Porrino, (1989)の方法に従って準備した。脳を切断し、Ｘ線フィルムに暴露し、MCID 5デンシトメトリーシステムを用いてLCGU測定を算出した。各別個の脳領域のために適切な１方向ANOVA、次いで、ＬＳＤポストホック試験を用いて、結果を解析した。統計的有意はｐ<0. 05と定義した。
Ｍ４アゴニスト／５−ＨＴ７アンタゴニスト併用で慢性的に処置したラットは、副作用の明白な証拠を示さなかった。
【００７４】
皮質領域内のLCGU
皮質領域内のLCGUに対するPTAC及びSB258741（セロミニック併用）の効果を表１．１に示す。ＰＣＰによって誘発される有意な代謝低機能を示す非聴覚系皮質脳のみが前頭前野皮質中にあった。前頭前野皮質の縁前方領域内で、対照と比較して、慢性ＰＣＰ処置後、ＬＣＧＵの有意な減少が、層Ｉ(19%)、層ＩＩ及び層ＩＩＩ(25%)で観察された。層Ｖ及びＶＩは、ちょうど統計的有意の外であった。ＰＣＰ投与と共に、SB258741+PTACが投与されたとき、対照レベルまで戻ってＰＣＰ誘発低機能を戻した（表１．１参照）。
内側眼窩皮質も、層Ｉ(16%),層ＩＩ及びＩＩＩ(19%)、層Ｖ及びＶＩ(16%)内で、対照動物と比較して、慢性ＰＣＰ処置後、ＬＣＧＵの有意な減少を示した。他の皮質脳領域は、薬剤処理の任意の組合せ後、ＬＣＧＵで有意な変化は示さなかった。
【００７５】
聴覚構造内のＬＣＧＵ
聴覚脳構造でのＬＣＧＵに対する、YRING PCP Modelと組合せて与えられるセロミニック併用の効果を表１．２は示す。ＰＣＰ処理は、聴覚系の２、３の構造内で代謝低機能を誘発した。腹部外側毛帯、腹部蝸牛核、及び１次聴覚皮質内で、ＰＣＰの慢性的処置は、有意にＬＣＧＵを減少させた（それぞれ、26%, 21%及び25%）。全てのこれらの３つの聴覚構造内で、セロミニック併用は、ＰＣＰ−誘発低機能を逆転させた。
【００７６】
視床核内のＬＣＧＵ
視床脳領域内でＬＣＧＵに対する、YRING PCP Modelと組合せて与えられるセロミニックの効果を表１．３に示す。ＰＣＰによって代謝低機能を示す唯一の視床核は網状視床であった。網状視床の背側領域内で、ＬＣＧＵは、２５％だけ有意に減少し、腹部網状視床でＰＣＰ誘発減少は21%であった。網状視床の両方の領域で、セロミニック併用は、ＰＣＰ誘発低機能を完全に逆転させた。
【００７７】
【表１】
2006525980.tif 000030
【００７８】
表１．１
ＰＣＰの慢性処置によって誘発された皮質領域内でのＬＣＧＵ変化に対するSB258741+PTACの慢性処置の効果。全てのデータは、平均ＬＣＧＵ(μmol/100g/min)±SEM (n=5-7)として表した。 * は、ベヒクル−ベヒクル処理動物と較べてｐ<0. 05を示す。#は、ＰＣＰ−ベヒクル処理動物と較べてｐ<0. 05を示す。表で使用した略語は、以後に列挙する。
【００７９】
【表２】
2006525980.tif 000031
【００８０】
表１．２
ＰＣＰの慢性処置によって誘発された聴覚領域内でのＬＣＧＵ変化に対するSB258741+PTACの慢性処置の効果。全てのデータは、平均ＬＣＧＵ(μmol/100g/min)±SEM (n=5-7)として表した。 * は、ベヒクル−ベヒクル処理動物と較べてｐ<0. 05を示す。#は、ＰＣＰ−ベヒクル処理動物と較べてｐ<0. 05を示す。表で使用した略語は、以後に列挙する。付属１は、表で使用する略語の詳細を記載する。
【００８１】
【表３】
2006525980.tif 000032
【００８２】
表１．３
ＰＣＰの慢性処置によって誘発された視床核でのＬＣＧＵ変化に対するSB258741+PTACの慢性処置の効果。全てのデータは、平均ＬＣＧＵ(μmol/100g/min)±SEM (n=5-7)として表した。 * は、ベヒクル−ベヒクル処理動物と較べてｐ<0. 05を示す。#は、ＰＣＰ−ベヒクル処理動物と較べてｐ<0. 05を示す。表で使用した略語は、以後に列挙する。付属１は、表で使用する略語の詳細を記載する。
【００８３】
慢性ＰＣＰとセロミニック併用を投与されたとき、前頭前野皮質の縁前方領域での慢性ＰＣＰ誘発代謝低機能は、対照レベルまで完全に戻ることを本研究は示した。クロザピンとハロペリドールの両方は、前頭前野皮質の縁前方領域での、このＰＣＰ誘発代謝低機能を逆転できないことを我々は以前に示したので(Cochran et al. , 2003)、これは、非常に興味深い。
ＰＣＰ単独又は抗精神病薬での慢性処置後、前頭前野皮質の縁前方領域で局所グルコース利用を測定した。ＰＣＰによって引き起こされた代謝活性の減少（*p<0.05、対  対照）は、セロミニック併用によって正常値まで回復したが（♯ｐ<0.05、対  ＰＣＰ単独）、ハロペリドール又はクロザピンではそうではないことに注意せよ。
【００８４】
従って、Ｄ２アンタゴニスト活性がない、Ｍ４アゴニスト／５−ＨＴ７アンタゴニストの組合せは、これらのマーカーによって評価されたように、顕著な抗精神病活性を発揮するように思われる。このことは、以下の劇的証拠を提供する：セロミニック性質をもった薬剤は、現在利用できる抗精神病薬のどんなものに対しても非常に優れているらしい。
【００８５】
この、ハロペリドールとクロザピンが、低フロンタリティを調節できないことは、同様の結果が投薬患者と未投薬患者で得られるという臨床研究からのデータと一致する(Schroeder et al., 1994; Andreasen et al., 1992及び Potkin et al. ,1994)。前頭前野皮質は、作業記憶、注意、認知柔軟性に関与し、統合失調症患者で観察される認知障害に関係してきた。また、この低機能は、統合失調症の陰性や認知障害の強度に連関してきた(Wolkin et al. , 1992: Schroder et al. , 1995)。クロザピン及び他の新規な非定型抗精神病薬は、該疾患のこれらの症状の治療に有効であるという矛盾する証拠があるが、統合失調症で見られる陰性症状や認知悪化は、現在まで治療するのが非常に困難であった(Goldberg et al. , 1993)。セロミニック併用は、前頭前野皮質でのＰＣＰ誘発低機能を逆転できることを、我々は本研究で示した。
【００８６】
セロミニック併用が投与されたとき、視床の網状核で、ＰＣＰ誘発代謝低機能は、対照レベルまで回復する（図３）。クロザピンとハロペリドールの両方は、視床の網状核で、ＰＣＰ誘発低機能を逆転できなかったことを我々は以前に示した(Cochran et al. , 2003)。
ＰＣＰ単独又は抗精神病薬による慢性処置後、腹部網状視床核で局所グルコース利用を測定した。ＰＣＰによって引き起こされた代謝活性の減少（*p<0.05、対  対照）は、セロミニック併用によって正常値まで回復したが（♯ｐ<0.05、対  ＰＣＰ単独）、ハロペリドール又はクロザピンではそうではないことに注意せよ。
【００８７】
セロミニックが、網状視床でＰＣＰ誘発代謝低機能を逆転する機構は、５−ＨＴ７レセプター媒介機構によると仮定される。５−ＨＴ７レセプターは視床部位で高濃度だからである。
セロミニック併用は、網状視床の背部と腹部でＰＣＰ誘発低機能を逆転できるという事実は、また非常に興味深い。それは以下を示唆するからである：セロミニックは、該疾患の陽性症状（無関係情報のフィルタリングの乏しさ）の治療に利点がありえ、また陰性症状や認知障害の治療に間接的に利点がありうる、何故ならば、網状視床は、前頭前野皮質への相互突起を有するからである。再びもう一度いうが、セロミニック併用は、現行のＡＰＤｓに対し優れた効果を示す。
【００８８】
選択された聴覚脳構造で（腹部外側レムニスカス、腹部蝸牛核、及び１次聴覚皮質で）、慢性ＰＣＰ処置は、有意な低機能を引き起こした。クロザピンとハロペリドールの両方は、これらの聴覚構造でＰＣＰ誘発低機能を逆転することを我々は以前に報告したが(Cochran et al. , 2003)、幻聴などの陽性症状に対するそれらの効果と一致する。セロミニックはまた、これらの聴覚構造内で、代謝低機能の逆転に有効であることを本研究は示す。
ＰＣＰ単独又は抗精神病薬での慢性処置後、腹部外側レムニスカスで局所グルコース利用を測定した。ＰＣＰによって引き起こされた代謝活性の減少（*p<0.05、対  対照）は、クロザピン又はセロミニック併用によって正常値まで回復したが（♯ｐ<0.05、対  ＰＣＰ単独）、ハロペリドールは、低機能を部分的にのみ回復させることに注意せよ。同様の効果は、聴覚皮質と他の聴覚構造でも観察された。
【００８９】
側頭葉（聴覚皮質と海馬）の代謝の減少は、該疾患の陽性症状と直接的に連関する(Buchsbaum et al, 1996; Klemm et al. , 1996)。従って、セロミニックは、幻聴（該疾患の陽性症状）と関連するこれらの聴覚構造内の代謝低機能の逆転に有効であることを本研究は示す。従って、セロミニック剤は、該疾患の陽性症状の改善に、クロザピンやハロペリドールと同様に振舞うように思われる。
【００９０】
セロミニックは、現在まで治療するのが非常に困難である陰性症状や認知悪化の両方の治療に利点がありえ、並びに、該疾患の陽性症状の治療に有効でありうることをこれらの結果は意味する。
【００９１】
強い聴覚刺激への驚愕反応は、弱い刺激の予提示によって減少する。プレパルスインヒビション（ＰＰＩ）というこの減少は、感覚運動ゲーティングの測定値として使用され、統合失調症患者で有意に減少する(Braff et al. , 1978)。ラットで、アポモルフィンによるＰＰＩの障害は、各薬剤の臨床有効投与量と良く相関する力価をもった抗精神病薬の投与によって逆転する。従って、アポモルフィンによるＰＰＩの障害は、統合失調症の幾つかの面の明白な動物モデルである(Swerdlow et al., 1994)。
【００９２】
方法
オスWistarラット（Japan SLC Inc. ,静岡、日本）を用いた。それらを、光、湿度、温度制御の環境（１２時間／１２時間  明／暗スケジュール（午前７時に明）に維持される。食物と水は随意にとらせる）で飼った。４つの驚愕チャンバー(SR-LAB, San Diego Instruments, San Diego, CA)を、遮音室に入れた。各チャンバーは、12.7 x 20.3 cm Plexiglasスタンドに載っている直径8.8 cmのPlexiglasシリンダーからなった。聴覚刺激及びバックグラウンドノイズは、Plexiglasシリンダーの上２４ｃｍに載ったSupertweeterにより提供された。驚愕の大きさは、Plexiglasスタンドの下に搭載された圧電デバイスを介し変換されたシリンダー運動として、ミクロコンピュータとインターフェースアッセンブリィ(San Diego Instruments)によって検出、記録された。
【００９３】
薬剤試験の１日前、全てのラットを、「マッチング」驚愕セッションに曝した。このセッションからのデータを用いて、驚愕応答によるバランスのとれた群にラットを割り振った。薬剤試験日に、アポモルフィン(0.5 mg/kg, s. c.)処理２５分前に皮下投与で、ラットをベヒクル（滅菌生理食塩水）又は薬剤（PTAC及び／又はSB258741）で処理した。アポモルフィン処理直後に、ラットを驚愕チャンバーに入れ、試験セッションを開始した。各セッションは約２０分であり、70-dBバックグラウンド５分、次いで５つのトライアルタイプ、パルス単独トライアル：120-dB  50 msノイズバースト、プレパルストライアル（70-dBバックグラウンドノイズを3,5,10 dB超える20 msノイズバースト、次いで100 ms後、120-dB 40 msノイズバーストからなる）、NOSTIMトライアルから成り：刺激の無い時間には、100 msの応答が記録された。合計６０トライアル（各１２トライアル）のために１５秒毎の擬無作為順序で、各トライアルを行った。パーセンテージＰＰＩは、１００−[（プレパルストライアルでの驚愕の大きさ／パルス単独トライアルでの驚愕の大きさ）×１００]として定義される。
【００９４】
結果
アポモルフィン(0.5 mg/kg, s. c. )は、PPIを有意に減少させた（図１、２、３）。PTACもSB25871も単独では、アポモルフィン誘発の障害に影響しなかった（図１及び２）。SB25871と併用したPTACは、ＰＰＩのアポモルフィン誘発障害を回復させた（図３）。
本発明の性質をもった薬剤は、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方に有効な新規タイプの抗精神病薬として有用で、それは、錐体外路運動障害という副作用をより小さくしか引き起こさないことがあり得、無顆粒白血球などの重篤な副作用をより小さくしか引き起こさないことがあり得る。
【実施例２】
【００９５】
実施例２
安定に発現されたヒトＭ４ムスカリンレセプター又はヒト５−ＨＴ７レセプターを含む膜を用いて、本発明の化合物を、結合アフィニティに関しスクリーニングした。
【００９６】
Ｍ４アッセイ：
合計容量２００μｌ／ウエル。膜濃度−ヒトＭ４膜(NEN) −８μｇ／ｍｌ；3H-NMS 0.25nM ; サンプル濃度lOnM-300μM；アトロピン置換曲線−0. 3nM-１μM。
光分解を避けるために、プレートを暗所で、20℃で60分インキュベートする。700mbar圧下、真空マニフォールドを用いて迅速濾過により膜を回収する。プレートは、ウエル当たり、氷冷洗浄緩衝液２００μｌで３回洗浄する。プレートを40℃で１時間乾燥し、１００μｌシンチレーション流体を各ウエルに加え、Microbetaシンチレーションカウンターを用いてcpmを測定する。
【００９７】
５−ＨＴ７アッセイ：
合計容量２００μｌ／ウエル。膜濃度−ヒト５−ＨＴ７膜(Euroscreenから購入) −６μｇ／ｍｌ；3H-５ＣＴ 0.5nM ; サンプル濃度lOnM-300μM；８ＯＨ−ＤＰＡＴ置換曲線−0. 3nM-３μM。
光分解を避けるために、プレートを暗所で、20℃で１２０分インキュベートする。700mbar圧下、真空マニフォールドを用いて迅速濾過により膜を回収する。プレートは、ウエル当たり、氷冷洗浄緩衝液２００μｌで３回洗浄する。プレートを40℃で１時間乾燥し（フィルターを乾燥するとき、より大きいＣＰＭが得られる）、１００μｌシンチレーション流体を各ウエルに加え、Microbetaシンチレーションカウンターを用いてcpmを測定する。
【００９８】
Ｄ２アッセイ：
合計容量２００μｌ／ウエル。膜濃度−ヒトＤ２膜(Euroscreenから購入) −１０μｇ／ｍｌ；3H-スピペロン 0.5nM ; サンプル濃度lOnM-300μM；ハロペリドール置換曲線−１nM-１０μM。
700mbar圧下、真空マニフォールドを用いて迅速濾過により膜を回収する。プレートは、ウエル当たり、氷冷洗浄緩衝液２００μｌで３回洗浄する。プレートを40℃で１時間乾燥し（フィルターを乾燥するとき、より大きいＣＰＭが得られる）、１００μｌシンチレーション流体を各ウエルに加え、Microbetaシンチレーションカウンターを用いてcpmを測定する。
【００９９】
以下は、化合物３２と３４のデータを示す例である。
【０１００】
【表４】
2006525980.tif 000033
【０１０１】
効能（ｃＡＭＰ）：ｃ−ＡＭＰ産生のホモジネートアッセイ
N1E-115細胞を擦り取りによって回収し、ドライアイス上のRibolyserチューブに入れた。50mM Tris HC1,0. 4 mM EDTA及び0.4 mM EGTA (pH 7.4)を含む氷冷緩衝液(0. 5ml)をチューブに加えた。次いで、チューブをRibolyserに置き、4gで２０秒間振盪した。次いで、ホモジネートをエッペンドルフチューブに移し、次いで4℃、19,700gで３０分間遠心した。ペレットを、濃度50mg組織湿重量／ｍｌで、氷冷50mM Tris HC1 (pH7.4)に再懸濁させた。ホモジネートを、-70℃でアリコートとして保存した。ホモジネートの蛋白質濃度を、Bio-Rad蛋白質測定キットを用いて測定した。アッセイは、50mM Tris HC1 (pH7.4), 5 mM MgCl2 50μM GTP,200 μM ATP,120 μMスクロース, 0.4 mM EDTA, 0.4 mM EGTA, 200 mMアスコルビン酸、20μMパパベリン、200 μMロリプラム、10μMビンポセチン、lOmMホスホクレアチニン、0.4mM DTT, lOOnM WAY 100635,１μMプロプラノロール、36μgバシトラシン、4.8Uクレアチンホスホキナーゼ、3.6 KIUアプロチニンを含む最終アッセイ容量２００μｌで行った。ホモジネート(lmgml−１）を、１０分間、氷冷アッセイ緩衝液中で試験化合物と前インキュベーションした。次いで、PACAP (O. lnM)をチューブに加えた。次いで、チューブを、30℃で２０分間インキュベートし、次いで99℃で５分インキュベートした。チューブ中のc-AMPのレベルを、Amersham Pharmacia Biotech Biotrak c-AMP酵素免疫アッセイキットを用いて測定した。
【０１０２】
結果：
マウスN1E-115細胞は、Ｍ４ムスカリンレセプターの純粋集団を発現する。Ｍ４ムスカリンレセプターは、c-AMPレベルと負に連関する。オキソトレモリンとアセチルコリンを含む、Ｍ４レセプターで活性を有する公知のムスカリンアゴニストは、c-AMPレベルの減少能力を示した。
このシリーズの化合物はまた、同様のアゴニスト活性を示した：例は、図１の３２に示す。
化合物３２は、c-AMPレベルを減少でき、効果は、ムスカリンアンタゴニストであるアトロピンによってブロックされた。
【０１０３】
インビボ活性：
これらの化合物は、統合失調症の治療に効能を示すであろうという仮説を試験するために、抗精神病活性のための標準試験（ラットでのアンフェタミン誘発過剰活性）でのそれらの阻害効果を我々は試験した。
【０１０４】
方法
５つの各群でオスLong Evansラット(190-280 g)を用いた。
アンフェタミン(l. Omg/kg i. p. )を生理食塩水に溶解し、試験化合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に溶解又は懸濁した。全ての試験化合物は、容量0.1 ml/100 gで腹腔内に注射し、対照ラットを、それぞれのベヒクルで処理した。
【０１０５】
プラスチック製の開放箱(40x40x40 (H) cm)を用いて、ラットの運動活性を測定した。運動活性は、２０ｃｍ平方の試験箱の床に印を付けた線横切りの数として表した。アンフェタミンの注射直後、個々のラットを試験箱に入れ、１０分間そこに慣らさせた。線横切りは、その後１５分計測した。行動観察は、２つの試験箱を使って同時に２匹のラットで行った。
試験化合物は、アンフェタミン注射３０分前に前処理した。
【０１０６】
結果
化合物３２は、投与量依存的に過剰活性を抑制し、そのED50値は、 8.1 (95%信頼限界; 4.4-15) mg/kg, i. p（表２）と見積られた。
【０１０７】
【表５】
2006525980.tif 000034
【０１０８】
本発明の式(I)の化合物は、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方に有効な新規タイプの抗精神病薬として有用で、それは、錐体外路運動障害という副作用をより小さくしか引き起こさず、無顆粒白血球などの重篤な副作用をより小さくしか引き起こさない。
【実施例３】
【０１０９】
実施例３
以下は、本発明の化合物の製造の幾つかの例である。
【０１１０】
【化１３】
2006525980.tif 000035
【０１１１】
トリメチル酢酸ギ酸無水物 (5.3g, 40. 77mmol) (E. J. Vlietstra et al., Journal of the Royal Netherlands Chemical Society, 101/12, 1982, 460-462)を、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却された、乾燥 ジクロロメタン (40mL)中の6, 7-ジメトキシ-1, 2,3, 4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 (9.36g, 40. 77mmol)の溶液に添加し、次いで乾燥 トリエチルアミン (4.95g, 58. 924mmol)を滴下添加した。混合物を室温で1時間 撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、希塩酸 (2M)、飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相をMgS04で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（純粋EtOAcからジクロロメタン/MeOH95/5）により、化合物 1 (8.29g, 92%)を白色固体として得、化合物1は、1HNMR スペクトルで２つの回転異性体(メジャー: マイナー 比 約 2: 1)からなっていた（全てのJ 値はヘルツで引用）。 1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.78-2. 85 (2H, m), 3.63 (メジャー) 及び 3.78 (マイナー) [2H, 2 x t, J 5.9 (メジャー) 及び 6.1 (マイナー)］， 3. 86 (6H, s), 4.48 (マイナー) 及び 4.61 (メジャー) (2H, 2 x s), 6.58-6. 63 (2H, m, ArH), 8.26 (マイナー) 及び 8.19 (メジャー) (1H, 2 x s)
【０１１２】
【化１４】
2006525980.tif 000036
【０１１３】
トリメチル酢酸ギ酸無水物 (3.12g, 23. 79mmol)を、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却された、クロロホルム (20mL)中の1,2, 3,4- テトラヒドロイソキノリン(2.9g, 21. 79mmol)の溶液へ滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、希塩酸 (2M), 飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相をMgS04で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（純粋EtOAcから ジクロロメタン/MeOH95/5)により、化合物 2 (2.98g, 85%)を淡黄色油として得、化合物2は、1H NMR スペクトルで２つの異性体(メジャー: マイナー 比, 約 1.5 : 1)からなっていた。(CDCl3, 400MHz)1H NMR: 2.86-2. 93 (2H, m, ArCH2), 3.65 (メジャー) 及び 3.79 (マイナー) [2H, 2 x t, J 5.9 (メジャー), 6.1 (マイナー) CH2N], 4.54 (マイナー) 及び 4.69 (メジャー) (2H, 2 x s, ArCH2N), 7.09-7. 23 (4H, m, ArH), 8.20 (メジャー) 及び 8.25 (マイナー) (1H, s, CHO).
【０１１４】
【化１５】
2006525980.tif 000037
【０１１５】
トリメチル酢酸ギ酸無水物 (3.55g, 27. 27mmol)を、窒素雰囲気下、氷水浴で冷却された、乾燥 ジクロロメタン (20mL)中のN-メチルベンジルアミン (3. 0g, 24. 79mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を室温でl時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、希塩酸 (2M), 飽和 重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（純粋EtOAcからジクロロメタン/MeOH, 95/5)で、化合物 3 (3. 1g, 84%)を淡黄色油として得、化合物3は、1H NMR スペクトルで２つの回転異性体(メジャー: マイナー 比 約 1.2/1)からなっていた。1HNMR (CDC13, 400MHz) : 2.84 (メジャー) 及び 2.90 (マイナー) (3H, 2 x s, NMe), 4. 45 (メジャー) 及び 4.85 (マイナー) (2H, 2 x s, NCH2), 7.25-7. 45 (5H, m, ArH), 8.22 (マイナー) 及び 8.34 (メジャー) (1H, 2 x s, CHO).
【０１１６】
化合物４の製造
H2SO4 (200mL)中の硝酸カリウム (50.5g, 0. 5mol)の溶液を、滴下漏斗を通し、氷水浴中で冷却された濃硫酸 (500mL)中の1-インダノン (60g, 0. 454mol)の溶液に、内部温度を15℃未満に維持する速度で添加した。
0℃で１時間撹拌後、反応 混合物を砕氷に注ぎ、３０分撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/EtOAc, 95/5)により、化合物 4 (43.5g, 54%)を淡黄色 固体として得た。
1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.81-2. 85 (2H, m, CH2), 3.28 (2H, t, J 6.1, CH2), 7.67 (1H, d, J 8.4, ArH), 8.45 (1H, d, J 8.4, ArH), 8.56 (1H, s, ArH).
【０１１７】
【化１６】
2006525980.tif 000038
【０１１８】
MeOH(50mL)中の4 (2.7g, 15. 254mmol)の溶液を氷水浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (580mg, 15. 254mmol)を３部で添加した。反応を室温で30分続け、塩酸 (2M, 30mL)の添加によってクエンチした。メタノールの大部分を回転エバポレーターで除去し、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相をMgS04で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗 アルコール5を茶色 固体として得た。生成物は、更なる精製無しに次反応で用いた。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.00-2. 08 (1H, m, CH2), 2.44 (1H, ブロード, OH), 2.56-2. 63 (1H, m, CH2), 2.85- 2.94 (1H, m, CH2), 3.08-3. 16 (1H, m, CH2), 5.30-5. 31 (1H, m, CHO), 7.36 (1H, d, J 8.3, ArH), 8.11 (1H, dd, J 8. 3, 2.0, ArH), 8.22 (1H, d, J 2. 0, ArH).
【０１１９】
【化１７】
2006525980.tif 000039
【０１２０】
窒素下、ピリジン (20mL)中の粗5の溶液に、0℃で無水酢酸 (6mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を塩酸 (2M)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油 エーテル/EtOAc, 75/25)により、化合物 6 (3.23g, ２工程で95%)を僅黄色油として得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.10 (3H, s, Ac), 2.14-2. 23 (1H, m, CH2), 2.57-2. 66 (1H, m, CH2), 2.93-3. 01 (1H, m, CH2), 3.14-3. 23 (1H, m, CH2), 6.19-6. 23 (1H, m, CHO), 7.41 (1H, d, J 8.3Hz, ArH), 8.18 (1H, d, J 8.3Hz, ArH), 8. 24 (1H, s, ArH).
【０１２１】
【化１８】
2006525980.tif 000040
【０１２２】
MeOH(lOmL)中の6 (1. Og, 4. 52mmol)の溶液に、触媒としてPd/Cを用いて大気圧で水素化を行った。反応はTLCで注意深く追跡し、出発物質の大部分が消費されたとき、反応は停止させた。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー (石油 エーテル/EtOAc, 60/40)で精製し、化合物 7 (460mg, 53%)を淡茶色 油として得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.01-2. 11 (4H, m, Ac + CH2), 2.41-2. 51 (1H, m, CH2), 2.72-2. 79 (1H, m, CH2), 2.95-3. 03 (1H, m, CH2), 3.71 (2H, ブロード, NH2), 6.11-6. 14 (1H, m, ArCH), 6.62 (1H, dd, J 8.4, 2.2, ArH), 5.75 (1H, d, J 2.2, ArH), 7.04 (1H, d, J 8.4, ArH).
【０１２３】
【化１９】
2006525980.tif 000041
【０１２４】
濃硫酸 (60 ml)を氷浴で0℃まで冷却し、α−テトラロン(8g, 54.7 mmol)を撹拌しながら添加し、次いで、濃硫酸 (18 ml)中に溶解された硝酸カリウム (6g, 59.3 mmol, 1.08当量)を、滴下漏斗を介して、溶液の温度が15℃超に上がらないこと確認しながら、滴下添加した。添加後、溶液を1 時間撹拌し、次いで砕氷に注いだ。沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄し、次いで風乾し、エタノール/水 (1: 1)から再結晶化し、8を僅黄色固体 (8.5 g, 81%)として得た。m. p. 104-106℃ ; I. R. (フィルム)/cm-１ 1675, 1500, 1340 ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 2.18-2. 25 (2H, m, CH2), 2.75 (2H, t, J 6.8, CH2), 3.10 (2H, t, J 6. 1, CH2), 7. 45 (1H, d, J 8.4, ArH), 8. 30 (1H, dd, J 2. 4, 8. 4, ArH), 8. 86 (1H, d, J 2. 4, ArH).
【０１２５】
【化２０】
2006525980.tif 000042
【０１２６】
水素化ホウ素ナトリウム (6.95g, 183.9 mmol)を、0℃でエタノール (240 ml)中の3, 4-ジヒドロ-7-ニトロ-1 (2H)-ナフタレノン (8g, 41.8 mmol)の溶液に加えた。激しい反応が収まった後、冷却浴を除去し、次いで溶液を更に１０分間、撹拌した。次いで塩酸 (2M)を添加し、次いで粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。石油 エーテル : 酢酸エチル 4: 1で溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより、9を淡緑色固体 (7.9 g, 98%)として得た。m. p. 107-109℃ ; I. R.(フィルム)/cm-13500; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.73-2. 26 (4H, m, 2 x CH2), 2.29 (1H, bs, OH), 2.78-2. 91 (2H, m, CH2), 4.78 (1H, m, CH), 7.17-7. 26 (1H, d, J 8.4, ArH), 7.92-8. 12 (1H, dd, J 2. 4,8. 4, ArH), 8.30 (1H, d, J 2. 4, ArH).
【０１２７】
【化２１】
2006525980.tif 000043
【０１２８】
過剰の無水酢酸 (2.4 ml)を、ピリジン (3.2 ml)中の7-ニトロ-1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-オール9 (0.45g, 2.33 mmol. )の溶液に添加した。反応混合物を室温で16 時間撹拌し、次いで後処理し、粗 アセテート10を得た。石油 エーテル: 酢酸エチル 5: 1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、純粋 アセテート10を僅黄色油 (0.46g, 84%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.84-2. 10 (4H, m, 2 x CH2), 2.13 (3H, s, CH3), 2.80-3. 00 (2H, m, CH2), 6.00 (1H, t, J 4. 8, CH), 7.28 (1H, d, J 8.4, ArH), 8.07 (1H, dd, J 2. 4, 8. 4, ArH), 8.16 (1H, d, J 2. 4, ArH).
【０１２９】
【化２２】
2006525980.tif 000044
【０１３０】
銅 (II) アセチルアセトネート (94 mg, 0.36 mmol)をエタノール (70 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (68 mg, 1.79 mmol)を窒素下添加した。反応混合物を1 時間、更に撹拌し、その時点で黒色沈殿が形成された。この時点で、エタノール (74 ml)とアセテート 10 (0.42 g, 1.79 mmol)、次いで水素化ホウ素ナトリウム (135 mg, 3.58 mmol)を添加した。反応物を更に２時間撹拌した。次いで、水を添加し、溶媒を真空除去した。この後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、エーテル 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。石油 エーテル: 酢酸エチル 2: 1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、アミン11を黄色油 (0.36g, 98%)として得た。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.74-1. 97 (4H, m, 2 x CH2), 2.09 (3H, s, CH3), 2.59-2. 78 (2H, m, CH2), 3.57 (2H, bs, NH2), 5. 91 (1H, t, J 4. 4, CH), 6. 60 (2H, m, ArH), 6. 93 (1H, d, J 7.7, ArH).
【０１３１】
【化２３】
2006525980.tif 000045
【０１３２】
濃硫酸 (55 ml)を、氷浴で0℃に冷却した。1-ベンゾスベロン (8 g, 49.9 mmol)を撹拌しながら添加し、次いで、濃硫酸 (15 ml)中に溶解した硝酸カリウム(5.55 g, 54.9 mmol)を滴下漏斗を介して、溶液の温度が15℃超に上がらないことを確認しながら、滴下添加した。添加後、溶液を1 時間撹拌し、次いで砕氷に注いだ。沈殿を濾過し、蒸留水で洗浄し、次いで風乾した。エタノール/水 1: 1からの再結晶化により、ニトロ誘導体12を淡黄色固体 (7.98 g, 78%)として得た。m. p. 91-93℃ (lit. m. p. 92-93℃) ; 13C NMR (100.61 MHz, CDC13) 25.1 (t), 31.5 (t), 32.1 (t), 38.9 (t), 123.6 (d), 127.9 (d), 129.1 (d), 138.2 (s), 145.6 (s), 146.1 (s), 197.6 (s).
【０１３３】
【化２４】
2006525980.tif 000046
【０１３４】
水素化ホウ素ナトリウム (4. 9g, 130.2 mmol)を、0℃でエタノール (160 ml)中のニトロ誘導体 12 (6.1g, 29.6 mmol)の溶液に添加した。激しい反応が収まった後、冷却浴を除去し、次いで、溶液を更に１０分撹拌した。次いで、塩酸 (2M)を添加し、次いで粗反応混合物を酢酸エチルで抽出した。石油 エーテル : 酢酸エチル 5: 1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりアルコール13を淡黄色固体 (6.0 g, 98%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.61-1. 93 (3H, m, CH2), 2. 05-2. 13 (3H, m, CH2), 2. 78 (1H, m, CH2), 3.04 (1H, m, CH2), 5.02 (1H, m, CH), 7.25 (1H, d, J 8.8, ArH), 8.03 (1H, dd, J 2. 3, 8. 8, ArH), 8.42 (1H, d, J 2.3, ArH).
【０１３５】
【化２５】
2006525980.tif 000047
【０１３６】
過剰の無水酢酸 (9 ml)を、ピリジン (15 ml)中のアルコール 13 (1.5g, 7.2 mmol)の溶液に添加した。反応混合物を、室温で16 時間撹拌し、次いで抽出し、蒸発させ、濾過し、乾燥し、粗 アセテートを得た。石油 エーテル: 酢酸エチル 6: 1で溶出するシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより、純粋アセテート14を無色油 (1.69g, 94%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.62-1. 80 (2H, m, CH2), 1.89-2. 09 (4H, m, 2 x CH2), 2.18 (3H, s, CH3), 2.73 (1H, m, CH2), 2. 97 (1H, m, CH2), 5. 96 (1H, t, J 7.7, CH), 7. 28 (1H, d, J 8.8, ArH), 8.09 (1H, dd, J 2.3, 8.8, ArH), 8.48 (1H, d, J 2. 3, ArH).
【０１３７】
【化２６】
2006525980.tif 000048
【０１３８】
銅 (II) アセチルアセトネート (440 mg, 1.68 mmol)を、エタノール (300 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (319.3 mg, 8. 4 mmol)を窒素下添加した。反応混合物を1時間更に撹拌し、その時点で黒色沈殿が形成された。エタノール (350 ml)とアセテート エステル14 (2.1 g, 8.4 mmol)、次いで水素化ホウ素ナトリウム (638.7 mg, 16.8 mmol)を添加した。反応物を更に２時間撹拌した。次いで、水を添加し、溶媒を真空除去した。この後、残渣をジエチルエーテルで溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。石油 エーテル: 酢酸エチル 2: 1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、アミン15を黄色固体 (1.77g, 96%)として得た。m. p. 84-86℃ ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.52- 1.65 (1H, m, CH2), 1.68-1. 79 (1H, m, CH2), 1.80-1. 99 (4H, m, 2 x CH2), 2.15 (3H, s, CH3), 2.62-2. 69 (1H, m, CH2), 2.82-2. 88 (1H, m, CH2), 5.84 (1H, t, J 7. 7, CH), 6.49 (1H, dd, J 2. 5, 7. 9, ArH), 6.68 (1H, d, J 2.5, ArH), 6.90 (1H, d, J 7. 9, ArH).
【０１３９】
【化２７】
2006525980.tif 000049
【０１４０】
3,4-ジクロロベンゾイル クロライド (3. 1g, 14. 8mmol)を、窒素下、0℃で、ピリジン (lOmL)中の粗 5 (2. 4g, 13. 4mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を塩酸 (2M)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油 エーテル/酢酸エチル, 85/15)により化合物 16 (3.78g, 80%)を白色固体として得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.31-2. 39 (1H, m, CH2), 2.70-2. 79 (1H, m, CH2), 3.02-3. 10 (1H, m, CH2), 3.24-3. 33 (1H, m, CH2), 6.45-6. 48 (1H, m, CHO), 7.47 (1H, d, J 8.3, ArH), 7.53 (1H, d, J 8.3, ArH), 7. 87 (1H, dd, J, 8.3, 2.0, ArH), 8.10 (1H, d, J, 2.0, ArH), 8.22 (1H, dd, J, 8.3, 2.0, ArH), 8. 33 (1H, d, J, 2.0, ArH).
【０１４１】
【化２８】
2006525980.tif 000050
【０１４２】
酢酸エチル (lOmL)中の16 (2. 0g, 5. 68mmol)の溶液に、触媒としてPd/Cを用いて大気圧で水素化を行った。反応を注意深くTLCで追跡し、反応は、出発物質の大部分が消費されたとき停止させた。混合物をケイソウ土で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(石油 エーテル/酢酸エチル, 70/30)でアミン 17 (823mg, 45%)を淡茶色固体として得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.17-2. 25 (1H, m, CH2), 2.55-2. 64 (1H, m, CH2), 2.81-2. 92 (1H, m, CH2), 2.05-3. 12 (1H, m, CH2), 3.66 (2H, ブロード, NH2), 6.34-6. 50 (1H, m, CHO), 6.69 (1H, dd, J 8.0, 2.0, ArH), 6.81 (1H, d, J 2. 0, ArH), 7.10 (1H, d, J 8. 0, ArH), 7.50 (1H, d, J, 8.4, ArH), 7.87 (1H, dd, J, 8.4, 1.9, ArH), 8.10 (1H, d, J, 1.9, ArH).
【０１４３】
【化２９】
2006525980.tif 000051
【０１４４】
窒素雰囲気下、乾燥 DCM (20mL)中の4 (2.40g, 13. 56mmol)の溶液に、1,2- エタンジチオール (1.915g, 20. 34mmol, 1. 71mL)とBF3.OEt2(1.92g, 13. 56mmol, 1.67mL)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、DCM (50mL)で希釈し、水性 NaOH(10%)で洗浄し、MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮し、18を黄色油 (3.26g, 95%)として得、それを、次反応で精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 2.76 (2H, t, J 6.75, CH2), 3. 05 (2H, t, J 6.75, CH2), 3.44-3. 51 (2H, m, CH2), 3.55-3. 62 (2H, m, CH2), 7.31 (1H, d, J 8.28, ArH), 8.08 (1H, dd, J 8. 28, 2.19, ArH), 8.35 (1H, d, J 2.19, ArH).
【０１４５】
【化３０】
2006525980.tif 000052
【０１４６】
MeOH(15mL)中の18 (500mg, 1. 976mmol)と SnCl2. 2H20 (2.23g, 9. 88mmol)の溶液を、４時間還流し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を飽和水性NaHCO3(30mL)を添加することにより、注意深くクエンチし、酢酸エチル (50mL)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー による精製(石油 エーテル/EtOAc 75/25)により、化合物19を黄色油 (315mg, 71%)として得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.64 (2H, t, J 6.55, CH2), 2.84 (2H, t, J 6. 55, CH2), 3.38-3. 41 (2H, m, CH2), 3. 46-3. 55 (2H, m, CH2), 3.65 (2H, ブロード, NH2), 6.54 (1H, dd, J 7.97, 2.07, ArH), 6.89 (1H, d, J 2.07, ArH), 6. 95 (1H, d, J 7. 97, ArH)
【０１４７】
【化３１】
2006525980.tif 000053
【０１４８】
乾燥 DCM (lOmL)中の8 (l. 0g, 5. 235mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、1,2-エタンジチオール (740mg, 7. 853mmol, 0. 66mL)と BF3. OEt2 (1.113g, 7. 853mmol, 0.96mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、DCM (50mL)で希釈し、2N NaOHで洗浄し、 MgS04で乾燥し、濾過し、濃縮した。化合物20を僅黄色固体 (1.4g, 100%)として得、それを、次反応で精製せずに用いた。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.02-2. 08 (2H, m, CH2), 2.40-2. 43 (2H, m, CH2), 2.87 (2H, t, J 6. 38, CH2), 3.47-3. 54 (2H, m, CH2), 3.62-3. 70 (2H, m, CH2), 7.14 (1H, d, J 8.49, ArH), 7.93 (1H, dd, J 8.49, 2.40, ArH), 8.80 (1H, d, J 2.40, ArH).
【０１４９】
【化３２】
2006525980.tif 000054
【０１５０】
MeOH(30mL)中の20 (1.4g, 5. 235mmol)とSnCl2. 2H2Oの懸濁液を、窒素雰囲気下、４時間還流した。混合物を室温に冷却し、飽和 NaHCO3  100mLに注ぎ、混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、化合物21を僅黄色油 (l. Og, 80%)として得た。1H NMR (CDC13, 400MHz) : 1.62-2. 00 (2H, m, CH2), 2.30-2. 39 (2H, m, CH2), 2.70 (2H, t, J 6. 41, CH2), 3.30-3. 34 (2H, m, CH2), 3. 38-3. 61 (4H, m, CH2+ NH2), 6.51 (1H, dd, J 8. 12, 2.28, ArH), 6.80 (1H, d, J 2.48, ArH), 7.29 (1H, d, J 8.12, ArH).
【０１５１】
【化３３】
2006525980.tif 000055
【０１５２】
窒素雰囲気下、室温で、クロロホルム (lOmL)中の4 (1. 0g, 5. 65mmol)の溶液に、n-ブタンチオール (1.27g, 14. 124mmol, 1.513mL)とクロロトリメチルシラン (1.534g, 14. 124mmol, 1.805mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、DCM (20mL)で希釈し、2N NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムによる精製(石油 エーテル/エーテル 95/5)で、化合物 22 (僅黄色油, 1.27g, 77%)と 23 (黄色固体, 290mg, 20%)を得た。
1HNMR（22に関し）: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 0.89 (6H, t, J 7. 28, CH3). 1. 32-1.43 (4H, m, CH2), 1.45-1. 61 (4H, m, CH2), 2.46-2. 53 (2H, m, CH2), 2.59-2. 67 (4H, m, CH2), 3.10 (2H, t, J 6. 92, CH2), 7.38 (1H, d, J 8.06, ArH), 8.11-8. 14 (2H, m, ArH). 1HNMR（23に関し）: 1H NMR (CDC13, 400MHz) : 0.97 (3H, t, J 7.35, CH3). 1. 46-1.57 (2H, m, CH2), 1.71-1. 78 (2H, m, CH2), 3.00 (2H, t, J 7.33, CH2), 3.56 (2H, d, J 2. 29, CH2), 6.35 (1H, t, J 2.29, CH), 7.56 (1H, d, J 8.14, ArH), 8.14 (1H, dd, J 8.14, 2.11, ArH), 8.22 (1H, d, J 2.11, ArH).
【０１５３】
【化３４】
2006525980.tif 000056
【０１５４】
EtOAc (lOmL)中の23 (40mg, 0. 16mmol)の溶液に、一晩、触媒としてPd/Cを用いて大気圧で水素化を行った。濾過後、溶媒を除去し、残渣 (20mg)を得、それを、更なる精製無しにカップリング反応で用いた。
【０１５５】
【化３５】
2006525980.tif 000057
【０１５６】
25  m. p. 160℃ [分解] ; (実測値: MH+ 423.2276, C25H3ON204は要求： MH 423. 2284) ; m/z (EI) 423 ([M+H]+, 5%), 362 (65), 192 (48), 177 (50), 115 (60), 44 (85), 43 (100).
【０１５７】
【化３６】
2006525980.tif 000058
【０１５８】
26  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 1.35-1. 43 (1H, m, CH2), 1.68-1. 80 (3H, m, CH2), 1.90-2. 05 (2H, m, CH2), 2. 24 (1H, ブロード OH), 2.61-2. 86 (4H, m, CH2), 3.68 (2H, ブロード, NCH2), 3.85 (3H, s, CH3), 3.86 (3H, s, CH3), 4.63 (2H, ブロード, NCH2), 4.85-4. 88 (1H, m, OCH), 6.63 (1H, s, ArH), 6.64 (1H, s, ArH), 6.76 (1H, dd, J 7.81, 1.83 ArH), 6.97 (1H, d, J 7.81, ArH), 7.07 (1H, d, J 1. 83, ArH), 7.70 (1H, s, N=CH). MS: C23H28N203, M+H, 計算値381.2178, 実測値381.2178.
【０１５９】
【化３７】
2006525980.tif 000059
【０１６０】
27  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2. 69 (2H, t, J 6. 58, CH2), 2.86 (2H, t, J 5. 69, CH2), 2.92 (2H, t, J 6.58, CH2), 3.40-3. 46 (2H, m, CH2), 3.50-3. 56 (2H, m, CH2), 3.68 (2H, ブロード, NCH2), 3.86 (3H, s, CH3), 3.87 (3H, s, CH3), 4.66 (2H, ブロード, NCH2), 6.64 (1H, s, ArH), 6.65 (1H, s, ArH), 6.87 (1H, dd, J 7.95, 1.89 ArH), 7.08 (1H, d, J 7. 95, ArH), 7.17 (1H, d, J 1. 89, ArH), 7.71 (1H, s, N=CH). MS: C23H26N202S2, M+H, 計算値427.1514, 実測値427.1514.
【０１６１】
【化３８】
2006525980.tif 000060
【０１６２】
28  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.69 (2H, t, J 6.58, CH2), 1.97-2. 02 (2H, m, CH2), 2.37-2. 40 (2H, m, CH2), 2.76 (2H, t, J 5.91, CH2), 2.85 (2H, t, J 5.66, CH2), 3.40-3. 48 (2H, m, CH2), 3.68 (2H, ブロード, NCH2), 3.85 (3H, s, CH3), 3.87 (3H, s, CH3), 4.65 (2H, ブロード, NCH2), 6.63 (1H, s, ArH), 6.64 (1H, s, ArH), 6.78 (1H, dd, J 8.09, 2.12 ArH), 6.90 (1H, d, J 8.09, ArH), 7.55 (1H, d, J 2.12, ArH), 7.67 (1H, s, N=CH). MS: C24H28N202S2, M+H, 計算値441.1670, 実測値441.1662.
【０１６３】
【化３９】
2006525980.tif 000061
【０１６４】
29  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 0.92 (3H, t, J 7.33, CH3), 1.38-1. 46 (2H, m, CH2), 1.56-1. 64 (2H, m, CH2), 2.11-2. 19 (1H, m, CH2), 2.49-2. 60 (3H, m, CH2), 2.78-2. 88 (3H, m, CH2), 2.98-3. 05 (1H, m, CH2), 3.68 (2H, ブロード, NCH2), 3.86 (3H, s, CH3), 3.87 (3H, s, CH3), 4.29 (1H, dd, J 7.35, 5.35, SCH), 4.65 (2H, ブロード, NCH2), 6.64 (1H, s, ArH), 6.65 (1H, s, ArH), 6.84 (1H, dd, J 7.92, 1.75 ArH), 6.97 (1H, d, J 1.75, ArH), 7.11 (1H, d, J 7. 92, ArH), 7.69 (1H, s, N=CH).
【０１６５】
【化４０】
2006525980.tif 000062
【０１６６】
30  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.03-2. 14 (4H, m, Ac + CH2), 2.44-2. 53 (1H, m, CH2), 2.76-2. 87 (1H, m, CH2), 2.94-3. 07 (7H, m, NMe2 + CH2), 6.12-6. 17 (1H, m, CHO), 6.90 (1H, dd, J, 7.9, 1. 7Hz, ArH), 6.97 (1H, d, J, 1. 7Hz, ArH). 7.13 (1H, 7.9Hz, ArH), 7.51 (1H, s, CH=N).
【０１６７】
【化４１】
2006525980.tif 000063
【０１６８】
31  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2. 01-2. 13 (4H, m, Ac + CH2), 2.46-2. 55 (1H, m, CH2), 2.79-2. 88 (3H, m, CH2), 3.02-3. 10 (1H, m, CH2), 3.67 (2H, ブロード, CH2), 3. 86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.66 (2H, ブロード, CH2), 6.17-6. 20 (1H, m, CHO), 6.64 (1H, s, ArH), 6.65 (1H, m, ArH), 6.95 (1H, d, J, 8. 0Hz, ArH), 7. 01 (1H, s, ArH), 7.16 (1H, d, J, 8. 0Hz, ArH), 7.69 (1H, s, CH=N). 
【０１６９】
【化４２】
2006525980.tif 000064
【０１７０】
32  1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.90-1. 98 (1H, m), 2.17 (1H, ブロード), 2.44-2. 52 (1H, m), 2.72-2. 77 (1H, m), 2.84- 2.87 (2H, m), 2.95-3. 02 (1H, m), 3.70 (2H, ブロード), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.65 (2H, ブロード), 5.19 (1H, t, J, 6.1, CHO), 6.63 (1H, s, ArH), 6.64 (1H, s, ArH), 6.90 (1H, d, J, 7.9, ArH), 7.02 (1H, s, ArH), 7.12 (1H, d, J, 7.9, ArH), 7.69 (1H, CH=N).
MS: C2lH24N203, M+H, 計算値353.1865, 実測値353.1859 
【０１７１】
【化４３】
2006525980.tif 000065
【０１７２】
33  1H NMR CDCI3, 400MHz) : 2.15-2. 23 (4H, m, Ac + CH2), 2.55-2. 64 (1H, m, CH2), 2.88-2.96 (1H, m, CH2), 3.01-3. 02 (2H, m, CH2), 3.10-3. 19 (1H, m, CH2), 3.79 (2H, ブロード, CH2), 4.82 (2H, ブロード, CH2), 6.26-6. 29 (1H, m, CHO), 7.05 (1H, d, J, 7.9, ArH), 7.12 (1H, s, ArH), 7.25- 7. 35 (5H, m, ArH), 7. 79 (1H, s, CH=N). 
【０１７３】
【化４４】
2006525980.tif 000066
【０１７４】
34  1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.91-2. 00 (1H, m), 2.44- 2.52 (1H, m), 2.72-2. 80 (2H, m), 2.93-3. 03 (3H, m), 3.69 (2H, ブロード), 4.70 (2H, ブロード), 5.20 (1H, t, J, 6.2, CHO), 6.92 (1H, d, J, 7.9Hz, ArH), 7.05 (1H, m, ArH), 7.13-7. 28 (5H, m, ArH), 7. 70 (1H, s, CH=N). 
MS: Cl9H20N2O, M+H, 計算値293.1654, 実測値293.1651 
【０１７５】
【化４５】
2006525980.tif 000067
【０１７６】
35  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.10-2. 22 (4H, m, Ac + CH2), 2.55-2. 64 (1H, m, CH2), 2. 88-2. 95 (1H, m, CH2), 3.03 (3H, s, NMe), 3.11-3. 18 (1H, m, CH2), 4.50 (2H, ブロード, CH2), 6.26-6. 29 (1H, m, CHO), 7.06 (1H, d, J, 7.9, ArH), 7.14 (1H, s, ArH), 7.26 (1H, d, J, 7. 9, ArH), 7.34-7. 46 (5H, m, ArH), 7.83 (1H, ブロード, CH=N). MS: C20H22N202, M+H, 計算値323.1759, 実測値323.1765.
【０１７７】
【化４６】
2006525980.tif 000068
【０１７８】
36  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 1.90-1. 99 (1H, m, CH2), 2.30 (1H, ブロード, OH), 2.44-2. 53 (1H, m, CH2), 2.72-2. 80 (1H, m, CH2), 2.95-3. 11 (4H, m, NMe + CH2), 4.50 (2H, ブロード, CH2), 5.13-5. 25 (1H, m, CHO), 6.92-6. 94 (1H, m, ArH), 7.05 (1H, s, ArH), 7.13-7. 16 (1H, m, ArH), 7.27- 7.39 (5H, m, ArH), 7.76 (1H, ブロード, CH=N). MS : C18H20N20, M+H, 計算値281.1654, 実測値281.1648.
【０１７９】
【化４７】
2006525980.tif 000069
【０１８０】
37  1H NMR (CDC13, 400MHz) : 2.19-2. 28 (1H, m, CH2), 2.58-2. 67 (1H, m, CH2), 2.84-2. 94 (3H, m, CH2), 3.10-3. 18 (1H, m, CH2), 3.64 (2H, ブロード, CH2), 3.85 (3H, s, OMe), 3.86 (3H, s, OMe), 4.68 (2H, ブロード, CH2), 6.40-6. 43 (1H, m, CHO), 6.62 (2H, s, ArH), 6.98 (1H, dd, J, 7.7, 1. 6Hz, ArH), 7.08 (1H, d, J, 1.6, ArH), 7.19 (1H, d, J, 7.7, ArH), 7.48 (1H, d, J, 8.3, ArH), 7.69 (1H, s, CH=N), 7.86 (1H, dd, J, 8.3, 1. 9Hz, ArH), 8.10 (1H, d, J, 1.9, ArH).
【０１８１】
【化４８】
2006525980.tif 000070
【０１８２】
38  1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 2.27-2. 34 (1H, m, CH2), 2.65-2. 74 (1H, m, CH2), 2.93-3. 00 (4H, m, NMe + CH2), 3.18-3. 25 (1H, m, CH2), 4.50 (2H, ブロード, CH2), 6.48-6. 51 (1H, m, CHO), 7. 06 (1H, dd, J, 8.0, 1.8, ArH), 7.17 (1H, d, J, 1.8, ArH), 7.27-7. 43 (6H, m, ArH), 7.54-7. 56 (1H, m, ArH), 7.81 (1H, ブロード, CH=N), 7.93 (1H, dd, J, 8.4, 1.9, ArH), 8.18 (1H, d, J, 1.9, ArH).
【０１８３】
【化４９】
2006525980.tif 000071
【０１８４】
39  1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 1.78-1. 95 (4H, m, CH2), 2.06 (3H, s, Ac), 2.65-2. 85 (4H, m, CH2), 3.61 (2H, ブロード, CH2), 3.83-3. 84 (6H, m, OMe), 4.66 (2H, ブロード, CH2), 5.96 (1H, m, CHO), 6.61 (2H, s, ArH), 6.87-6. 88 (2H, m, ArH), 7.00-7. 03 (1H, m, ArH), 7.65 (1H, s, CH=N).
【０１８５】
【化５０】
2006525980.tif 000072
【０１８６】
41  1HNMR (DMSO, 400MHz) : 1. 51 (9H, s, C (CH3) 3), 2.92-3. 08 (4H, m, ArCH2), 3. 75-3. 76 (6H, m, OMe), 3.93- 3.98 (4H, m, NCH2), 4. 86-4. 90 (2H, m, ArCH2N), 6.69 (1H, s, ArH), 6.81-6. 89 (2H, m, ArH), 7.01-7. 10 (1H, m, ArH), 7.25-7. 28 (1H, m, ArH), 8.32 (1H, s, NCH=N), 8.82 (1H, ブロード, NH).
【０１８７】
【化５１】
2006525980.tif 000073
【０１８８】
42  1HNMR (CDC13, 400MHz) : 2.26-2. 39 (2H, m, CH2), 2.65-2. 74 (1H, m, CH2), 2.94-3. 02 (2H, m, CH2), 3.17-3. 25 (1H, m, CH2), 4.70 (2H, ブロード, CH2N), 4.82 (2H, ブロード, ArCH2N), 6.44-6. 50 (1H, m, OCH), 7.04-7. 05 (1H, m, ArH), 7.06-7. 07 (1H, m, ArH), 7.14-7. 38 (5H, m, ArH), 7.55-7. 60 (1H, m, ArH), 7.76 (1H, s, NCH=N), 7.90-7. 94 (1H, m, ArH), 8.15-8. 17 (1H, m, ArH).
【０１８９】
【化５２】
2006525980.tif 000074
【０１９０】
44  1HNMR (CDC13, 400MHz) : 1.90-1. 98 (1H, m, CH2), 2.41-2. 52 (1H, m, CH2), 2.67-2. 79 (1H, m, CH2), 2.95-3. 01 (7H, m, NCH3 + CH2), 5.19 (1H, t, J 6.05Hz), 6.86-6. 88 (1H, m, ArH), 6.99-7. 00 (1H, m, ArH), 7.11-7. 13 (1H, m, ArH), 7.51-7. 52 (1H, s, NCH=N). 13CNMR (CDCl3, 100MHz) : 29.37 (CH2), 36.34 (CH2), 76.72 (CH), 116.44 (CH), 122.10 (CH), 125.39 (CH), 137.41 (C), 146.24 (C), 151.26 (C), 153.71 (CH).
【０１９１】
参考文献
以下の参考文献は、引用により本明細書に特別に含まれるものである。更に、当業者は、これらの参考文献の内容に頼って、本発明の実施態様を作り、使用することができる。
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【０１９４】
略語
本明細書で用いた略語は、Stereotaxic Coordinates (Paxinos and Watson, 1998)で論文である「脳」内で使われたものである。
１、皮質の層Ｉ
２、皮質の層ＩＩ及びＩＩＩ
３、皮質の層Ｖ及びＶＩ
ＡＭ、前内側視床
ＡｕＩ、１次聴覚皮質
Ｖ、前腹視床
Ｃｇ（Ｃｇ１、−Ｃｇ３）、前方帯状皮質
ＣＭ、視床中内側核
ＤＬＬ、外側レムニスカスの背部核
Ｅｎｔ、内側嗅皮質
Ｇｅ、視床ゲル状核
Ｉ、島状皮質
ＩＬ、縁下方皮質
ＩＭ、内側視床核
ＩＯ、外側眼窩皮質
Ｍ１及びＭ２、１次及び２次運動皮質
ＭＤ、中間背部視床核
ＭＧ、内側顔面神経膝
ｍＯ、内側眼窩皮質
Ｐ、頭頂皮質
Ｐｉｒ、梨状皮質
ＰｒＬ、内側前前野皮質縁前方領域
ＰＶ、傍室視床核、
Ｒｅ，視床結合核、
Ｒｈ、視床菱形核
ＲＳＧ、レトロスプレニアル皮質
Ｒｔ、視床網状核（ｄ＝背部；ｖ＝腹部）
Ｖ２、２次視覚皮質
ＶＣＰ、腹部蝸牛核、後方
ＶＬ、腹部外側視床核
ＶＬＬ、２次聴覚皮質の腹部核
ＶＭ、腹部内側視床核
ｖＯ、腹部眼窩皮質
【図面の簡単な説明】
【０１９５】
【図１】図１は、PTAC ( (5R, 6R) 6- (3- プロピルチオ-1, 2, 5-チアジアゾール-4-イル)-1 アザビシクロ (3.2. 1) オクタン)及びSB258741 (R- (+)-l- (トルエン- 3-スルホニル)-2- [2- (4-メチルピペラジン-l- イル) エチル] ピロリジン, CNS Drug Rev. , 2002 Spring; 8 (1) : 90-100)による、慢性ＰＣＰラットモデルの完全治療例の図である。
【図２】図２は、慢性ＰＣＰ誘発低フロンタリティに対する、ハロペリドール(Hal)、クロザピン(cloz)、又は実験セロミニック併用−PTAC + SB258741 (PTAC/SB)の効果を示す。
【図３】図３は、網状視床代謝活性に関し、慢性ＰＣＰ誘発低活性に対する、ハロペリドール(Hal)、クロザピン(cloz)、又は実験セロミニック併用−PTAC + SB258741 (PTAC/SB)の効果を示す。
【図４】図４は、聴覚構造代謝活性に関し、慢性ＰＣＰ誘発低活性に対する、ハロペリドール(Hal)、クロザピン(cloz)、又は実験セロミニック併用−PTAC + SB258741 (PTAC/SB)の効果を示す。
【図５】図５は、ラットでのアポモルフィン誘発ＰＰＩ障害に対するＰＴＡＣ単独の効果。値は、平均±ＳＥＭを表す。♯♯ｐ<０．０１  ベヒクル＋ＡＰＯ群及びＰＴＡＣ処理群と比較(Dunnett検定）。ｎ＝７。ＰＰＩ（平均）は、全ての３つのプレパルス強度(73,75及び 80dB)をまとめたＰＰＩを意味する。
【図６】図６は、ラットでのアポモルフィン誘発ＰＰＩ障害に対するSB258741単独の効果。値は、平均±ＳＥＭを表す。♯♯ｐ<０．０１  ベヒクル＋ベヒクル群と比較(ｔ検定）。ベヒクル＋ＡＰＯ群とSB258741処理群の間に有意な差は無い(Dunnett検定）。ｎ＝７。
【図７】図７は、ラットでのアポモルフィン誘発ＰＰＩ障害に対するＰＴＡＣ及びSB258741の相乗効果。値は、平均±ＳＥＭを表す。♯♯ｐ<０．０１  ベヒクル＋ベヒクル＋ベヒクル群と比較（ｔ検定）。 **ｐ<０．０１  ベヒクル＋ベヒクル＋ＡＰＯ群と比較（ｔ検定）。ｎ＝７。
【図８】化合物３２によるPACAP誘発ｃＡＭＰ刺激の変化を示す。
【図１】
2006525980.tif 000081
【図２】
2006525980.tif 000082
【図３】
2006525980.tif 000083
【図４】
2006525980.tif 000084
【図５】
2006525980.tif 000085
【図６】
2006525980.tif 000086
【図７】
2006525980.tif 000087
【図８】
2006525980.tif 000088
【国際調査報告】
2006525980.tif 000089
2006525980.tif 000090
2006525980.tif 000091
2006525980.tif 000092