(57)【要約】本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用である式（Ｉ）の化合物を対象とする。    【化８６】2006508948.tif 000094（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０及びｎは、本明細書に定義されている）。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体ＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
2006508948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマー。
【化１】
2006508948.tif 000092
[式中、
Ｒ１は、水素、
−Ｃ０〜６アルキル−Ｙ−（Ｃ１〜６アルキル）−、及び
−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択され
（Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ１０−から選択され、
前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、置換されておらず、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ｎは０又は１の整数である。]
【請求項２】
Ｒ１が、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される、請求項１に記載の化合物。
（前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
（２）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
（３）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、
（４）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され
（複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環から選択され、
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環から選択される
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が複素環である、請求項１に記載の化合物
（前記複素環は、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択され、前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【請求項１０】
Ｒ３が複素環である、請求項１に記載の化合物
（前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【請求項１１】
Ｒ３が、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
【化２】
2006508948.tif 000093
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５及びＲ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＨ３、及び
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及び個々のジアステレオマー。
【請求項１８】
不活性担体及び請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする哺乳動物においてケモカイン受容体活性を調節する方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記リスクの減少を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は免疫調節性障害又は疾患のリスクを減少させる方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量を下記治療、寛解又は制御を必要とする患者に投与することを含む、リウマチ様関節炎を治療し、寛解させ、又は制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ケモカインは、強力な走化活性を有する小さな（７０〜１２０アミノ酸）炎症誘発性サイトカインファミリーである。ケモカインは、多種多様の細胞によって遊離されて、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球などの様々な細胞を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、３、１６５〜１８３（１９９１）及びＭｕｒｐｈｙ、Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．、１２、５９３〜６３３（１９９４）に概説されている）。これらの分子は、最初に４個の保存的システインによって定義され、第１のシステイン対の配列に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２及びＩＰ−１０を含めたＣＸＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個のシステインは単一のアミノ酸によって分離され、一方、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β及びエオタキシンを含めたＣＣ−ケモカインファミリーにおいては、これらの２個の残基は隣接している。
【０００２】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）などのα−ケモカインは、主に好中球に対して走化性であるのに対して、β−ケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びエオタキシンなど）は、マクロファージ、単球、Ｔ細胞、好酸球及び好塩基球に対して走化性である（Ｄｅｎｇ等、Ｎａｔｕｒｅ、３８１、６６１〜６６６（１９９６））。
【０００３】
ケモカインは、多種多様の細胞タイプによって分泌され、白血球などの細胞上に存在する特定のＧ−タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１５、１５９〜１６５（１９９４）に概説されている）。これらのケモカイン受容体は、ＧＰＣＲサブファミリーを形成し、これは、現在、特徴の明らかな１５個のメンバーといくつかのオーファンからなる。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦ、ＬＴＢ４などの乱交雑の化学誘引物質に対する受容体とは異なり、ケモカイン受容体は、白血球のサブセット上でより選択的に発現される。したがって、特定のケモカインの発生は、特定の白血球サブセットを動員する機序を提供するものである。
【０００４】
ケモカイン受容体は、それらの同族リガンドに結合すると、会合した三量体Ｇタンパク質を通して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に上昇させる。β−ケモカインに結合又は応答する少なくとも７個のヒトケモカイン受容体があり、以下の特徴的パターンを有する。すなわち、ＣＣＲ−１（又は「ＣＫＲ−１」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７０、２２１２３〜２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅ等、Ｃｅｌｌ、７２、４１５〜４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２Ａ及びＣＣＲ−２Ｂ（又は「ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＫＲ−２Ａ」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（又は「ＣＫＲ−３」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（又は「ＣＫＲ−４」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓ等、Ｂｌｏｏｄ、９０、９０８〜９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（又は「ＣＫＲ−５」又は「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎ等、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３５、３３６２〜３３６７（１９９６））；及びダフィ式血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９，７８３５〜７８３８（１９９４））。β−ケモカインとしては、他のケモカインの中でとりわけ、エオタキシン、ＭＩＰ（「マクロファージ炎症性タンパク質」）、ＭＣＰ（「単球化学走化性タンパク質」）、ＲＡＮＴＥＳ（「活性化による調節、正常Ｔによって発現及び分泌される（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ−ｕｐｏｎ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）」）などがある。
【０００５】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４などのケモカイン受容体は、喘息、鼻炎及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の重要なメディエータとされてきた。ＣＣＲ−５遺伝子中の３２−塩基対欠失について同型接合的であるヒトは、リウマチ様関節炎に罹患しにくいと考えられる（Ｇｏｍｅｚ等、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ、４２、９８９〜９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割についての総説は、Ｋｉｔａ，Ｈ．等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３、２４２１〜２４２６（１９９６）にある。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割の一般的総説は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．、３３８（７）、４２６〜４４５（１９９８）にある。
【０００６】
ケモカインのサブセットは、単球及びマクロファージに対する強力な化学誘引物質である。これらのうち最も特性が明らかなのはＭＣＰ−１（単球化学走化性タンパク質−１）であり、その主な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、げっ歯類及びヒトを含めた様々な種における炎症性刺激に応答して様々なタイプの細胞において産生され、単球及びリンパ球のサブセットにおいて化学走性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１産生は、炎症部位における単球及びマクロファージの浸潤と相関がある。マウスにおける相同組換えによってＭＣＰ−１又はＣＣＲ２が欠失すると、チオグリコール酸注射及びリステリア  モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）感染に応答した単球の動員が著しく減少する（Ｌｕ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ  １８７：６０１〜６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａ等  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１７５７〜１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌ等  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１２０５３〜１２０５８（１９９７））。また、これらの動物では、住血吸虫抗原又はマイコバクテリア抗原の注射によって誘発される肉芽腫病変部への単球の浸潤が減少する（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：２５５２〜２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎ等  Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．１５４：１４０７〜１４１６（１９９９））。これらのデータによれば、ＭＣＰ−１によって誘導されるＣＣＲ２活性化が、炎症部位への単球動員に主要な役割を果たし、この活性の拮抗作用によって、免疫応答が十分抑制され、免疫炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療上の利点がもたらされる。
【０００７】
したがって、ＣＣＲ−２受容体などのケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患において有用なはずである。
【０００８】
また、血管壁中の炎症性病変部への単球の動員は、アテローム生成的なプラーク形成の主原因である。ＭＣＰ−１は、高コレステロール血症における血管壁への傷害後に内皮細胞及び内膜平滑筋細胞によって産生され分泌される。放出されたＭＣＰ−１に応答して傷害部位に動員された単球は血管壁に浸潤し、泡沫細胞へと分化する。高脂肪食で飼育したＡＰＯ−Ｅ  −／−、ＬＤＬ−Ｒ  −／−又はＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスと戻し交配されたＭＣＰ−１  −／−又はＣＣＲ２  −／−マウスにおいて、大動脈病変サイズ、マクロファージ含量及び壊死が減少することがいくつかのグループによって示された（Ｂｏｒｉｎｇ等  Ｎａｔｕｒｅ  ３９４：８９４〜８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇ等  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：７７３〜７７８（１９９９））。したがって、ＣＣＲ２拮抗物質は、動脈壁における単球動員及び分化を抑制することによって、アテローム硬化型病変形成及び病態の進行を阻害する可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、およびアレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含む、ある種の炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びに（リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症などの）自己免疫病の予防又は治療に有用である化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにケモカイン受容体が関与するこのような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用も対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーを対象とする。
【００１１】
【化３】
2006508948.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、水素、
−Ｃ０〜６アルキル−Ｙ−（Ｃ１〜６アルキル）−、及び
−（Ｃ０〜６アルキル）−Ｙ−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択され
（Ｙは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−ＮＲ１０−から選択され、
前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）複素環、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｋ）−ＮＲ９ＣＯＲ１０、
（ｌ）−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、及び
（ｍ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）、
Ｒ２は、（Ｃ０〜６アルキル）−フェニル及び（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、及び
（ｅ）−Ｃ１〜３アルキルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル及び前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｆ）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（ｉ）−ＳＣＦ３、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、
（ｋ）−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
（ｌ）フェニル、
（ｍ）複素環、
（ｎ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｏ）−ＣＮ、
（ｐ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｑ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｒ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｓ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ３は、（Ｃ０〜６アルキル）−複素環から選択され
（前記アルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、
前記複素環は、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）、
Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｈ）−ＣＮから選択され、
Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜６アルキル−ヒドロキシ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）オキソ、及び
（ｇ）ハロから独立に選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、フェニル及びＣ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、置換されておらず、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
ｎは０又は１の整数である。]
本発明においては、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−及び−（Ｃ０〜６アルキル）−（Ｃ３〜７シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択されることが好ましい
（前記アルキル及び前記シクロアルキルは、置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｄ）トリフルオロメチル、
（ｆ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、ベンジル又はフェニルから独立に選択され、置換されていないか、又はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
（ｉ）−ＣＮ、
（ｊ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｋ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている。）。
【００１２】
本発明においては、Ｒ１は、
（１）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ１〜６アルキル、
（２）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、
（３）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、及び
（ｂ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜６個の置換基で置換されている−Ｃ０〜６アルキル−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル−、
（４）置換されていないか、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されている−（Ｃ３〜５シクロアルキル）−（Ｃ０〜６アルキル）から選択されることがより好ましい。
【００１３】
本発明においては、Ｒ１は、
（１）−ＣＨ３、
（２）−ＣＨ２ＣＨ３、
（３）−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（４）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（５）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
（６）−シクロプロピル、
（７）−シクロブチル、
（８）−シクロペンチル、
（９）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（１０）−ＣＨ２−シクロブチル、
（１１）−ＣＨ２−シクロペンチル、
（１２）−ＣＨ２ＯＨ、
（１３）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）、
（１４）−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＨ３）２、
（１５）−（ＯＨ）シクロブチル、
（１６）−（ＯＨ）シクロペンチル、
（１７）−Ｃ（ＣＨ３）２（ＮＨＣＯＣＨ３）、
（１８）−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）（ＣＨ３）２、
（１９）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｏ−シクロペンチル、
（２１）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２２）−Ｓ−ＣＨ３、
（２３）−Ｓ−ＣＦ３、
（２４）−ＳＯ２−ＣＨ３、
（２５）−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、
（２６）−ＳＯ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、及び
（２７）−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３から選択されることがさらに好ましい。
【００１４】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環
（複素環は、フラニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｉ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＣＦ３、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｍ）−ＮＲ９−ＳＯ２−Ｒ１０、
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｏ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）
から選択されることが好ましい
【００１５】
本発明においては、Ｒ２は、−（Ｃ０〜４アルキル）−フェニル及び−（Ｃ０〜４アルキル）−複素環
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記アルキルは、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｄ）トリフルオロメチルから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されており、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
から選択されることがより好ましい。
【００１６】
本発明においては、Ｒ２は、−ＣＨ２−フェニル及び−ＣＨ２−複素環
（複素環は、ピリジル、ピリダジニル及びそれらのＮ−酸化物から選択され、
前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、或いは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）トリフルオロメトキシ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｉ）−Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｊ）−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、
（ｋ）−ＳＣＦ３、
（ｌ）−ＮＨ２、
（ｍ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｎ）−ＳＯ２−ＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
から選択されることがさらに好ましい。
【００１７】
本発明においては、Ｒ２は、
（１）−ＣＨ２−（フェニル）、
（２）−ＣＨ２−（４−ブロモフェニル）、
（３）−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、
（４）−ＣＨ２−（３，５−ジフルオロフェニル）、
（５）−ＣＨ２−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）、
（６）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）、
（７）−ＣＨ２−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）、
（８）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）、
（９）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメチルチオ）フェニル）、
（１０）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−チオメチル）フェニル）、
（１１）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メトキシ）フェニル）、
（１２）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−メタンスルホニル）フェニル）、
（１３）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノ）フェニル）、
（１４）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−アミノメタンスルホニル）フェニル）、
（１５）−ＣＨ２−（（３−トリフルオロメトキシ−５−スルホニルアミノ）フェニル）、
（１６）−ＣＨ２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１７）−ＣＨ２−（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１８）−ＣＨ（ＣＨ３）−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（１９）−Ｃ（ＣＨ３）２−（（３，５−ビス−トリフルオロメチル）フェニル）、
（２０）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２１）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル）、
（２２）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリダジニル）、
（２３）−ＣＨ２−（４−（２−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）、及び
（２４）−ＣＨ２−（５−（３−トリフルオロメチル）ピリジル−Ｎ−オキシド）から選択されることがさらに好ましい。
【００１８】
本発明においては、Ｒ３は複素環であることが好ましい
（前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００１９】
本発明においては、Ｒ３は複素環であることが好ましい
（式中、前記複素環は、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択され、前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）トリフルオロメチル、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されている。）。
【００２０】
本発明においては、Ｒ３は複素環であることがより好ましい
（前記複素環は、置換されておらず、又は、
（ａ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１〜３アルキル、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。）。
【００２１】
本発明においては、Ｒ３は、イミダゾール、ピリミジル、トリアゾール又はテトラゾールから選択されることがさらに好ましい。
【００２２】
本発明においては、Ｒ３は、
【００２３】
【化４】
2006508948.tif 000004
から選択されることが好ましい。
【００２４】
本発明においては、Ｒ４は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、
（ｅ）−ＣＮから選択されることが好ましい。
【００２５】
本発明においては、Ｒ４は水素であることが好ましい。
【００２６】
本発明においては、Ｒ５及びＲ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−ＣＨ３、
（ｄ）−Ｏ−ＣＨ３、及び
（ｅ）オキソから独立に選択されることが好ましい。
【００２７】
本発明においては、Ｒ５は、
（ａ）水素、
（ｂ）−ＣＨ３、及び
（ｃ）−Ｏ−ＣＨ３から独立に選択されることがより好ましい。
【００２８】
本発明の化合物は、シクロペンチル環の１−及び３−位に少なくとも２個の不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に応じてさらに不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心は、独立に２種類の光学異性体を生じ、混合物中の、純粋な化合物又はある程度精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあるものとする。本発明のより好ましい化合物の絶対配置は、ピペリジニル置換基とＸ置換基がシス、すなわち、
【００２９】
【化５】
2006508948.tif 000005
で示される配向のものである。本発明の最も好ましい化合物の絶対配置は、以下に示す配向のものである。
【００３０】
【化６】
2006508948.tif 000006
（式中、ピペリジニル置換基は「Ｒ」絶対配置であり、Ｘ置換基は「Ｓ」絶対配置である（ただし、Ｘ置換基は、その位置における基の割り当ての優先度が異なる場合には「Ｒ」になることもある。）。
【００３１】
ジアステレオマー及び鏡像異性体又はそれらのクロマトグラフィー分離物の個別の合成は、当分野で知られているように、本明細書に開示する方法を適切に変更することによって実施することができる。それらの絶対立体配置は、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて必要に応じて誘導体化される結晶生成物又は結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。
【００３２】
本明細書において使用するハロ又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むことを当業者は理解されたい。同様に、Ｃ１〜８アルキルにおけるようにＣ１〜８は、線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素を有する基であると定義される。具体的には、Ｃ１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。同様に、Ｃ０アルキルにおけるようにＣ０は、直接の共有結合が存在することを示している。本明細書において使用する「複素環」という用語は、以下の基、すなわち、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル（ｉｎｄｏｌａｚｉｎｙｌ）、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル（ｎａｐｈｔｈｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル（ｔｅｔｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｙｌ）、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそれらのＮ−酸化物を含むものとする。
【００３３】
「薬剤として許容される」という句は、本明細書では、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利点／リスク比で、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに健全な医学的判断の範囲内で適切である化合物、物質、組成物及び／又は剤形を意味するものとする。
【００３４】
本明細書において使用する「薬剤として許容される塩」とは、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生成することによって改変された誘導体を指す。薬剤として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などがあるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される塩としては、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒の塩又は四級アンモニウム塩などがある。例えば、このような従来の無毒の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩がある。
【００３５】
本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、遊離酸又は塩基の形のこれらの化合物を、適切な塩基又は酸の水溶液、有機溶液、又はこれら２つの混合溶液の化学量論的量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルなどの非水系媒体が好ましい。適切な塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、１４１８ページにある。
【００３６】
本発明の例示は、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。
【００３７】
本発明内の具体的な化合物としては、実施例の表題化合物からなる群から選択される化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びその個々のジアステレオマーなどがある。
【００３８】
本化合物は、本化合物の有効量を投与することを含む、ケモカイン受容体活性の調節を必要とする患者においてケモカイン受容体活性を調節する方法に有用である。
【００３９】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての上述の化合物の使用を対象とする。特に、これらの化合物は、ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００４０】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての本発明による化合物の有用性は、Ｖａｎ  Ｒｉｐｅｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７７、８５１〜８５６（１９９３）によって開示された、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に適合させることができるケモカイン結合に対するアッセイなどの当分野で既知の方法によって示すことができる。
【００４１】
ＣＣＲ−２結合アッセイにおける受容体親和性は、単球、ＴＨＰ−１細胞を含めて様々な細胞タイプ上の内在性ＣＣＲ−２受容体に対する１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の阻害を測定することによって、又は真核細胞における受容体クローンの異種発現後に求められた。これらの細胞を、結合緩衝剤（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．５０％ＢＳＡ）中で試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１とともに懸濁し、かつ試験化合物又はＤＭＳＯ及び１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に室温で添加して１時間結合させた。次いで、これらの細胞をＧＦＢフィルター上に回収し、５００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝剤で洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００４２】
化学走性アッセイは、化学走性を、静脈の全血液又は白血球除去血液から単離し、フィコール−ハイパック遠心分離によって精製し、ノイラミニダーゼで処理したヒツジ赤血球でロゼット形成させたＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて実施した。細胞を単離後、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで洗浄し、１ｘ１０７細胞／ｍｌで懸濁した。細胞を暗所で２μＭ  Ｃａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて３７℃で３０分間蛍光標識した。標識細胞を２回洗浄し、ＲＰＭＩ  １６４０中に０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＬ−グルタミン（フェノールレッドなし）とともに５ｘ１０６細胞／ｍｌで懸濁した。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、又は培地のみを底部ウェル（２７μｌ）に添加した。ＤＭＳＯ又は様々な濃度の試験化合物とともに１５分間プレインキュベーションした後に、単球（１５０，０００細胞）をフィルター上面に添加した（３０μｌ）。拡散による希釈を防止するために、等濃度の試験化合物又はＤＭＳＯを底部ウェルに添加した。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベーション後、フィルターを取り出し、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡを含むＨＢＳＳで上面を洗浄して、フィルター中に移動しなかった細胞を除去した。化学誘引物質の非存在下で自然遊走（ケモキネシス）を求めた。
【００４３】
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてＣＣＲ−２受容体に対する結合活性を有し、一般にＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして使用される本化合物の固有の活性を示している。
【００４４】
哺乳動物のケモカイン受容体は、ヒトなどの哺乳動物における好酸球及び／又はリンパ球機能を妨害又は促進する標的となる。ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、治療目的で好酸球及び／又はリンパ球機能を調節するのに特に有用である。すなわち、ケモカイン受容体機能を阻害又は促進する化合物は、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎及び喘息を含めた多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー疾患、アトピー性疾患、並びにリウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病の予防及び／又は治療に有用である。
【００４５】
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体（例えば、ヒトケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本化合物を投与して、炎症を阻害（すなわち、軽減又は防止）することができる。その結果、白血球遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミン）、炎症性メディエータ放出などの１つ以上の炎症性プロセスが阻害される。
【００４６】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法によって治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、或いは他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類又はネズミ種を含めて、ただしこれらだけに限定されない哺乳動物を治療することができる。この方法は、鳥類（例えば、ヒヨコ）などの他の種においても実施することができる。
【００４７】
本発明の化合物を用いて、炎症及び感染に伴う疾患及び病気を治療することができる。好ましい実施形態においては、疾患又は病気は、炎症反応を調節するためにリンパ球の作用を阻害又は促進すべきものである。
【００４８】
ケモカイン受容体機能の阻害剤によって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性間質性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、突発性肺線維症、リウマチ様関節炎に付随するＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）などの呼吸器アレルギー疾患；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの自己免疫疾患；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植片拒絶又は移植片対宿主病を含めた（例えば、移植における）移植片拒絶；クローン病、潰よう性大腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；（Ｔ細胞媒介乾せんを含めた）乾せん、及び皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹などの炎症性皮膚疾患；血管炎（例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤を伴う癌などを含めた炎症性又はアレルギー疾患及び病気があるが、これらだけに限定されない。再灌流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液悪性腫瘍、サイトカイン誘導毒性（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を含めて、ただしこれらだけに限定されない望ましくない炎症反応を阻害すべき他の疾患又は病気を治療することができる。
【００４９】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療することができるヒト又は他の種の疾患又は病気としては、ＡＩＤＳ、他のウイルス感染症などの免疫不全症患者、免疫抑制を起こす放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療又は薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）を受ける個体などにおける免疫抑制；受容体機能の先天性欠損又は他の原因による免疫抑制；及び線虫（回虫）、（べん虫症、ぎょう虫症、回虫症、鈎虫、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症）、吸虫（ｔｒｅｍａｔｏｄｅ）（吸虫（ｆｌｕｋｅ））（住血吸虫病、肝吸虫症）、条虫（サナダムシ）（エキノコックス症、無鉤条虫症、嚢虫症）、内臓の虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｗｏｒｍ）、臓器幼虫移行症（例えば、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ））、好酸球性胃腸炎（例えば、アニサキ（Ａｎｉｓａｋｉ）種、フォカネマ（Ｐｈｏｃａｎｅｍａ）種）、皮膚幼虫移行症（ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫）などのぜん虫感染症を含めて、ただしこれらだけに限定されない寄生虫症などの感染症などがあるが、これらだけに限定されない。また、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫疾患の治療は、ケモカイン受容体内部移行の誘導によって、又は間違った細胞遊走をもたらすような化合物の送達によって、細胞上での受容体発現を消失させるのに十分な化合物の送達が企図される場合には、ケモカイン受容体機能の促進として企図することもできる。
【００５０】
したがって、本発明の化合物は、多種多様な炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、アレルギー性疾患、アトピー性疾患、並びに自己免疫病の予防及び治療に有用である。特定の実施形態においては、本発明は、リウマチ様関節炎、乾せん性関節炎などの自己免疫疾患の予防又は治療に対する本化合物の使用を対象とする。
【００５１】
別の側面においては、本発明は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的作用物質又は拮抗物質を評価するために使用することができる。したがって、本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物の調製及びスクリーニングアッセイの実施におけるこれらの化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の化合物は、より強力な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するのに有用である。また、本発明の化合物は、例えば競合阻害によって、ケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確かめ、又は決定するのに有用である。本発明の化合物は、ＣＣＲ−２を含めたケモカイン受容体の想定される特異的モジュレーターの評価にも有用である。上記ケモカイン受容体の特異的作用物質及び拮抗物質の徹底した評価は、これらの受容体に対する結合親和性が高い非ペプチジル（代謝抵抗性）化合物が入手不能なために阻まれていることが当分野では知られている。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【００５２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と薬剤担体又は希釈剤とを組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてケモカイン受容体活性を調節する医薬品を製造する方法を対象とする。
【００５３】
本発明は、さらに、レトロウイルス、特に、ヘルペスウイルス又はヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）による感染症の予防又は治療、並びにその結果として起きるＡＩＤＳなどの病的症状の治療及び発症遅延における本発明の化合物の使用を対象とする。ＡＩＤＳの治療、又はＨＩＶ感染症の予防若しくは治療は、これらだけに限定されないが、ＨＩＶ感染症の多種多様な状態、すなわち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性と無症候性の両方、及びＨＩＶへの実際的若しくは潜在的暴露の治療を含むと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、輸血、器官移植、体液交換、かみ傷（ｂｉｔｅｓ）、偶発的針刺し、手術中の患者血液への暴露などによって過去にＨＩＶに暴露された恐れがあるＨＩＶ感染症の治療に有用である。
【００５４】
本発明の好ましい側面においては、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させることを含む、標的細胞のＣＣＲ−２などのケモカイン受容体にケモカインが結合するのを阻害する方法に本発明の化合物を使用することができる。
【００５５】
上記方法において治療を受ける被検者は、ケモカイン受容体活性を調節することが望ましいオス又はメスの哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書において使用する「調節」とは、拮抗作用、作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、部分的拮抗作用、逆作用及び／又は部分的作用（ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｍ）を包含するものとする。本発明の好ましい側面においては、調節とは、ケモカイン受容体活性の拮抗作用を指す。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的若しくは医学的応答を誘発する本化合物の量を意味する。
【００５６】
本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方の他の成分と親和性があり、かつそのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００５７】
化合物の「投与」、及び化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解すべきである。
【００５８】
本明細書において使用する「治療」という用語は、上記病気の治療と予防又は予防的治療との両方を指す。
【００５９】
ケモカイン受容体活性を調節し、それによって喘息及びアレルギー疾患を含めた炎症性及び免疫調節性障害及び疾患、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫病、並びに上記病態を予防し治療する併用療法は、本発明の化合物と、そのような有用性が知られている他の化合物との組合せによって例示される。
【００６０】
例えば、炎症の治療又は予防においては、本化合物は、オピエート作用物質などの抗炎症剤又は鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗物質、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルフィン、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどの化合物とともに使用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤；カフェイン、Ｈ２−拮抗物質、シメチコン、アルミニウム、水酸化マグネシウムなどの増強剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボ−デゾキシエフェドリンなどのうっ血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、デキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；及び鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。
【００６１】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患又は病気の治療／予防／抑制又は寛解に使用される他の薬物と併用することができる。そのような他の薬物を本発明の化合物と同時に又は連続して、そのために一般に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１個以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物に加えて１個以上の他の活性成分も含む薬剤組成物を含む。
【００６２】
本発明の化合物と組み合わせることができる他の活性成分の例は、別々に投与しても、又は同じ薬剤組成物として投与しても、（ａ）米国特許第５，５１０，３３２号、国際公開第９５／１５９７３号、国際公開第９６／０１６４４号、国際公開第９６／０６１０８号、国際公開第９６／２０２１６号、国際公開第９６／２２９６６号、国際公開第９６／３１２０６号、国際公開第９６／４０７８１号、国際公開第９７／０３０９４号、国際公開第９７／０２２８９号、国際公開第９８／４２６５６号、国際公開第９８／５３８１４号、国際公開第９８／５３８１７号、国際公開第９８／５３８１８号、国際公開第９８／５４２０７号及び国際公開第９８／５８９０２号に記載されたＶＬＡ−４拮抗物質；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどのステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制薬などの免疫抑制薬；（ｄ）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン  ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなどの抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗物質）；（ｅ）β２−作用物質（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗物質（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ−１００５）などの非ステロイド性抗喘息薬；（ｆ）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ））、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）及びゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸���、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル及びフルフェニザル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ））、オキシカム（イソキシカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）及びテノキシカム）、サリシレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン（ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；（ｈ）ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（ｉ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３及びＣＣＲ−５の他の拮抗物質；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチマイブ）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、プロブコールなどのコレステロール降下剤；（ｋ）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）及びグリタゾン（トログリタゾン及びピオグリタゾン）などの抗糖尿病薬；（１）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β；（ｍ）５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤、細胞障害性癌化学療法剤などの他の化合物などであるが、これらだけに限定されない。
【００６３】
本発明の化合物と第２の活性成分との重量比は変化し得、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせるときには、本発明の化合物とＮＳＡＩＤの重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せは、一般に上記範囲内にあるが、各場合において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
【００６４】
このような組合せにおいては、本発明の化合物と他の活性薬剤を別々に又は一緒に投与することができる。また、１個の成分を他の薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又は移植片）、吸入噴霧、経鼻、経膣、経直腸、舌下、又は局所的投与経路で投与することができ、単独で又は一緒に、各投与経路に適切な、薬剤として許容される従来の無毒の担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な単位用量製剤として処方することができる。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトにおける使用に有効である。
【００６６】
本発明の化合物を投与するための薬剤組成物は、好都合には単位用量の形とすることができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、１個以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、これらの薬剤組成物は、液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と活性成分を均一かつ完全に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。薬剤組成物においては、活性な目的化合物は、疾患プロセス又は状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書において使用する「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、並びに各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００６７】
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤に適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で既知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れた、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬剤として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用をもたらす既知の技術によって被覆することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
【００６８】
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、或いは活性成分が水又はオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤とすることができる。
【００６９】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１個以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１個以上の着色剤、１個以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリンなどの１個以上の甘味剤を含むこともできる。
【００７０】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含むことができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００７１】
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１個以上の防腐剤と混合された活性成分が得られる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上で例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も加えることができる。
【００７２】
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。乳剤は、甘味料及び矯味矯臭剤を含むこともできる。
【００７３】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに処方することができる。このような製剤は、粘滑薬、防腐剤及び矯味矯臭及び着色剤を含むこともできる。
【００７４】
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形とすることができる。この懸濁液剤は、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術によって処方することができる。無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオール溶液の無菌注射液又は懸濁液剤とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、従来、無菌不揮発性油が溶媒又は分散媒体として使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めて刺激のないあらゆる不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用される。
【００７５】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【００７６】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする）。
【００７７】
本発明の薬剤組成物及び方法は、さらに、上述の病的症状の治療に通常適用される、本明細書に記載する他の治療上活性な化合物を含むことができる。
【００７８】
ケモカイン受容体の調節を必要とする病気の治療又は予防においては、適切な投与量レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これを単回又は複数回投与することができる。投与量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、投与量は、０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合には、組成物は、治療すべき患者に対する投与量の症候性調節のために、活性成分の１．０〜１０００ミリグラム、特に活性成分の１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ミリグラムを含む錠剤の形で好ましくは提供される。本化合物は、毎日１〜４回、好ましくは毎日１回又は２回の投与計画で投与することができる。
【００７９】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変わることがあり、使用した特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与形式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特定の症状の重篤度、及び治療を受けるホストを含めて様々な要因によって決まることを理解されたい。
【００８０】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、既知の手順によって調製され、又は示したように調製される。
【００８１】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を、以下のスキーム及び実施例に示す。出発物質は、既知の手順によって調製され、又は示したように調製される。
【００８２】
【化７】
2006508948.tif 000007
本発明の範囲内にある、１，１，３−三置換シクロペンタン骨格を有する化合物の調製をスキーム１に詳細に示す。
【００８３】
不足当量の酢酸パラジウムとトリイソプロピルホスファイト（又は他のＰｄ０等価物）のＴＨＦ溶液の存在下で、既知の手順（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３、１０５、２３１５）に従い、１−１などのアクリレートを市販２−［（トリメチルシリル）−メチル］−２−プロペン−１−イルアセテート（１−２）によって処理して、１−置換−２−メチレンカルボキシレート１−３を得る。Ｒ１３は、保護基として働くメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル又はベンジルである（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ  １９９１）。エステル１−３からカルボン酸１−４への転化は、エステルの性質に応じていくつかの条件下で実施することができる。例えば、メチル又はエチルエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて容易にけん化することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡで処理して除去することができる。アミド１−６を生成する酸１−４とアミン１−５のカップリングは、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカップリング試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴなどの触媒を用いて標準アミド結合形成条件下で実施することができる。オレフィン１−６からケトン１−７への酸化は、オゾンを用い、続いてメチルスルフィド又はトリフェニルホスフィンを用い、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを用いるなど多数の条件下で実施することができる（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、４ｔｈ  ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１１６７〜１１７１ページ（１９９２））。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素の存在下で、環式アミン１−８を用いた還元的アミノ化によって、式Ｉａの化合物を得る。
【００８４】
或いは、式Ｉａの化合物は、オゾニドをケトンに転化せず還元的アミノ化してワンポットで調製することができる。シクロペンタン環上の位置１及び３における置換によって４種類の異性体が生成した。これらの異性体は、分離物の性質に応じて順相、逆相又は鏡像異性カラムを使用してクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００８５】
【化８】
2006508948.tif 000008
中間体としてのオレフィン−エステル１−３の調製も、スキーム１Ａに示すように、市販メチル３−メチレン−１−メチル−シクロペンタンカルボキシレートを介して実施することができる。メチルエステルは、必要に応じて、他のエステルに転化することができる。１−３ａから１−３ｂへの直接アルキル化は、臭化物１−８などのハロゲン化アルキル、及びナトリウム、リチウム又はカリウムヘキサメチルジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基によって実施することができる。１−３ａのエノラートとケトン又はアルデヒド１−９とのアルドール還元、並びにブロモクロトネート１−１０とのマイケル付加、続いて閉環によって、それぞれアルドール１−３ｃ及びシクロプロピル置換中間体１−３ｄが生成する。次いで、スキーム１に従って、これらの化合物を式１ａの化合物に転化することができる。
【００８６】
【化９】
2006508948.tif 000009
スキーム２に示すように、Ｃ１−置換アルキル３−メチレン−シクロペンタンカルボキシレート（中間体１−３）を、シクロペンタン環の３位のオレフィン基をオゾン分解し、続いて形成されたオゾニドを還元することによって、中間体１−７の場合と同様に、中間体ケトン２−１に転化することができる。ケトン２−１は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを含めて様々な条件下で、アミン１−５によって還元的にアミノ化してアミノエステル２−２を形成することができる。中間体オゾニドも、上述と同様にして、アミン１−５を用いた上記還元的アミノ化条件にかけて、エステル２−２を直接ワンポット操作で首尾よく形成することができる。
【００８７】
上述の転化において形成される中間体エステル２−２は、一般に１，３−シス−と１，３−トランス−ジアステレオ異性体の混合物であり、これらはカラムクロマトグラフィーを用いてそれぞれのジアステレオ異性体対に分離することができる。エステル２−２が加水分解によって切断されてそれぞれの酸２−３となった後に、類似のジアステレオ異性体分離を実施することもできる。この加水分解は、エステル基及び置換基Ｒ１の性質に応じて、周囲温度〜高温でリチウム、ナトリウム又は水酸化カリウムを含めて通常の条件下で容易に実施された。これらのジアステレオ異性体は、シス−ジアステレオ異性体の酸がそのトランス−エピマーよりも可溶性が低いという知見を利用して、様々な溶媒から結晶化によって分離することができる。
【００８８】
次いで、式Ｉａの化合物が、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのカルボジイミド試薬、及びＤＭＡＰ、ＨＯＡＴ、ＨＯＢＴなどの触媒を含めて、標準アミド結合形成反応条件下で酸２−３及びアミン１−５から形成される。
【００８９】
【化１０】
2006508948.tif 000010
或いは、本発明における化合物の合成において中間体として使用されるケトン１−７の調製をスキーム３に示すように実施することもできる。既知の３−オキソシクロペンタンカルボン酸３−１（Ｓｔｅｔｔｅｒ＆Ｋｕｈｌｍａｎｎ、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７９、９４４〜９４９）は、従来のエステル化条件下でエステル２−１ａに転化される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールから生成されるイソブチレンと適切な酸とのｉｎ  ｓｉｔｕ反応によって（Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．、Ｈａｇｅｍａｎ，Ｄ．Ｌ．、Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｓ．、ＭｃＣｌｕｒｅ，Ｌ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９７、３８、７３４５）、又は好都合な試薬としてＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−イソ−ウレア（Ｂｕｒｋ，Ｒ．Ｍ．、Ｂｅｒｇｅｒ，Ｇ．Ｄ．、Ｂｕｇｉａｎｅｓｉ，Ｒ．Ｌ．、Ｇｉｒｏｔｒａ，Ｎ．Ｎ．、Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｗ．Ｈ．、Ｐｏｎｐｉｐｏｍ，Ｍ．Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９３、３４、９７５）を用いて好都合には調製された。ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒の存在下で２−１ａをオルトギ酸トリメチルで処理すると、ジメチルアセタール３−２が生成する。３−２から３−３への転化は、スキーム１Ａに示すアルキル化又はアルドール縮合によって実施することができる。エステル３−３からカルボン酸３−４への転化は、エステルの性質に応じていくつかの条件下で実施することができる。例えば、メチル又はエチルエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて容易にけん化することができ、ベンジルエステルは、パラジウム触媒水素化分解によって切断することができる。これらのエステル除去条件は、中間体３−３が中間体３−２からアルキル化反応によって合成されるときに特に有利である。酸３−４とアミン１−５のカップリングによってアミド３−５を得ることは、上述したように、標準アミド結合形成条件下で実施することができる。３−５からのジメチルアセタール保護基の除去は、アセタール３−５をＴＦＡ、塩化水素などの酸で処理することによって実施することができる。次いで、スキーム１に示した還元的アミノ化段階において、中間体１−７ａを式１ａの化合物に容易に転化することができる。
【００９０】
【化１１】
2006508948.tif 000011
３−３のＲ１３がｔｅｒｔ−ブチル（スキーム３Ａの３−３ａ）である場合には、エステル基及びアセタール基の除去は、スキーム３Ａに示すように、試薬としてＴＦＡ、塩化水素などの酸をそのまま又は適切な溶媒中で使用してワンポット操作で都合良く実施することができる。中間体ケト酸３−６からそれぞれのケトアミド１−７ａへの転化は、上述したように、標準アミド結合形成条件下で実施することができる。本化合物の合成は上記条件に従う。
【００９１】
【化１２】
2006508948.tif 000012
スキーム４に中間体ケト酸３−６の調製の別法を示す。入手が容易な３−シクロペンテン−１−カルボキシレート４−１ａ（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）をスキーム１Ａからの手順に従ってアルキル化して化合物４−１を生成することができる。同じ中間体４−１を環化反応によって合成することができ、置換酢酸エステル４−３が、水素化ナトリウム、ナトリウム、リチウム又はカリウムヘキサメチル−ジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を用いてＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＤＭＥ又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン  ４−２によってジアルキル化される（Ｄｅｐｒｅｓ，Ｊ．−Ｐ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ａ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、９２８〜９３１）。
【００９２】
オレフィン４−１のヒドロホウ素化と、続くＰＣＣによる酸化によってケトン４−４が得られる。前のシーケンスにおけるＰＣＣをより温和な過酸化水素に代えて、中間体アルコール４−５を得ることができる。それらを、例えばＤＭＳＯ及び塩化オキサリル／トリエチルアミンによって酸化して（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．、Ｈｕａｎｇ，Ｓ−Ｌ．、Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４３、２４８０（１９７８））、上述のケト−エステル４−４を得た。これを、エステルの性質に応じたいくつかの条件下で、カルボン酸３−６に転化することができる。例えば、メチル又はエチルエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて容易にけん化することができ、ベンジルエステルは、パラジウム触媒による水素化分解によって切断することができ、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡを用いた処理によって除去することができる。酸３−６は、上述したようにアミン１−５と結合して中間体１−７ａを形成する。
【００９３】
或いは、標準酸塩化物形成反応条件（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）下で、中間体３−６をそれぞれの塩化アシル４−６に転化し、アミン１−５と反応させてケトアミド１−７ａを形成することができる。最後の反応には、形成塩化水素を中和するために、適切な塩基が必要であった。
【００９４】
【化１３】
2006508948.tif 000013
スキーム５に示すように、中間体アミノ酸２−３は、（スキーム２の合成シーケンスと同様に）ニトリル５−１から出発して調製することができる。スキーム４に示したシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（４−２）によるニトリル５−１のアルキル化によって、環式ニトリル５−３が生成する。ヒドロホウ素化、続いて酸化によってケトン５−３が生成する。上記条件下でのアミン１−８による還元的アミノ化によってアミノニトリル５−４が生成する。対応するカルボン酸２−３へのアミノニトリル５−４の転化は、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてエタノール、水などのプロトン性溶媒中で還流しながら撹拌して実施することができる。ここでも、加水分解段階において形成されるそれぞれのシス−及びトランスジアステレオ異性体酸は、水、アルコール、ケトン、様々な塩素化溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はそれらの混合物などの適切なプロトン性又は非プロトン性溶媒とともに粗製酸混合物を結晶化（又はすり潰し）して都合良く分離することができる。次いで、２−３から式１ａへの化合物への転化は、スキーム１に示した１−５によるアミド形成反応によって実施することができる。
【００９５】
【化１４】
2006508948.tif 000014
スキーム６に、光学的な純粋な（Ｓ）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸３−１ａからの光学的に純粋な化合物の調製について示す（Ｓｕｎｇ，Ｓ−Ｙ．、Ｆｒａｈｍ，Ａ．Ｗ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３２９、２９１〜３００）。酸６−１は、ラセミ物質の場合のスキーム３に示した条件下でそのエステル６−２として保護される。アミン１−８を用いた還元的アミノ化によって、シスとトランスジアステレオ異性体の混合物が得られる。これは、シクロペンタン環の炭素Ｃ１においてホモキラル（ｈｏｍｏｃｈｉｒａｌ）である。これらは、カラムクロマトグラフィーによって、ホモキラルシス−とホモキラルトランス−鏡像異性体に容易に分離することができる。この分離は、合成の後段で実施することができる。すなわち、還元的アミノ化段階の後に、エステル保護基を除去し、得られたアミノ酸を結晶化によって分離することができる。この場合には、所望のシス異性体が、そのトランスエピマーよりも様々な溶媒中で好ましく結晶化する。次いで、この酸を、上記エステル化条件下でエステル６−３に戻すことができる。スキーム１Ａに示す条件下でエステル６−３をアルキル化し、トランス異性体からクロマトグラフィーで分離してホモキラル物質６−４が得られる。ここでも、シス異性体とトランス異性体の分離は、上記と類似した条件下での簡単な結晶化によってエステル保護基を除去した後に実施することができる。
【００９６】
エステル６−４から酸６−５への転化は、エステルの性質に応じて適切な条件下で実施される。化合物Ｉ−ｇへの鏡像異性酸６−５の転化は、上記条件に従って実施される。
【００９７】
【化１５】
2006508948.tif 000015
アミン１−８は市販されているか、又は様々な文献公知の手法に従って調製することができる。本発明者らが使用した一手法をスキーム７に示す。これは、Ｗｕｓｔｒｏｗ及びＷｉｓｅの文献（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１、１１、９９３）に由来するものである。Ｒ１４をＢｏｃなどの様々な保護基の１つとすることができる４−ピペリドン７−１ａは、例えば、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを用いて、それらのエノールトリフレート７−２ａに転化することができる。遷移金属によって（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を用いて）媒介されるヘテロアリールボロン酸又は水素化スズと７−２ａのカップリングによって化合物７−３ａが生成する。このオレフィンの還元は、様々な手段、例えば、メタノール又は酢酸エチル中のＨ２ガス及びＰｄ／Ｃ触媒によって実施して、４−ヘテロアリールピペリジン７−４ａを生成することができる。保護基Ｒ１４の除去は保護基の性質に左右される。すなわち、ｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、ＴＦＡのＤＣＭ溶液又はＨＣｌのジオキサン溶液で処理してアミン１−８ａが得られる。中間体７−３ａは、グリニャール試薬又はヘテロアリールリチウム試薬を化合物７−１ａ（式中、Ｒ１４は、例えばベンジルである）に添加し、続いて酸を用いて脱水することによって、２段階で調製することもできる。
【００９８】
【化１６】
2006508948.tif 000016
別法では、７−４ａなどの中間体をピペリジノール７−５ａから調製することができる。７−５ａからヨウ化物７−６ａへの転化は、アセトニトリル中でのＩ２、ＰＰｈ３及びイミダゾールによる処理を含めて、いくつかの方法によって実施することができる。有機亜鉛試薬の調製、及び様々なハロゲン化ヘテロアリールへの遷移金属によるカップリングは、Ｂｉｌｌｏｔｔｅの手順に従って実施された（Ｂｉｌｌｏｔｔｅ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９８、３７９）。
【００９９】
【化１７】
2006508948.tif 000017
或いは、アミン１−８は、スキーム８に従って調製される。保護ヒドロキシアミン７−５は、標準条件を用いてそれらのメシレートに転化される。活性ＮＨ基を有する複素環による置換は、水素化ナトリウムを用いてＤＭＦ又は他の適切な溶媒中で実施されて、７−４が生成する。保護基Ｒ１４の除去は、保護基の性質に応じた標準条件を用いて実施される。すなわち、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルは、ＴＦＡ／ＤＣＭ又はＨＣｌのジオキサン溶液を用いて除去されて１−８が生成する。
【０１００】
他のアミン１−８は様々な方法で調製され、その一部は文献公知であり、一部は本明細書の実験の項に詳細に記載されている。
【０１０１】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１０２】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）  飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１０３】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１０４】
上述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、又は望ましくない反応生成物を回避するために変わることがある。以下の実施例は、さらなる説明のためにのみ提供されるものであって、開示する発明を限定するものではない。
【０１０５】
溶液の濃縮は、一般に、ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上で実施された。ＮＭＲスペクトルは、他に断らない限りＣＤＣｌ３溶液中で得られた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）である。略語：ジエチルエーテル（エーテル）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）  飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【０１０６】
以下は、以下の実施例に使用される化合物、又は以下の実施例において使用される化合物を置換することができる市販されていなくてもよい化合物を調製するための代表的な手順である。
【０１０７】
中間体１
【０１０８】
【化１８】
2006508948.tif 000018
【０１０９】
段階Ａ：メチル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボキシレート
【０１１０】
【化１９】
2006508948.tif 000019
ジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（１．５０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、２．５Ｍへキサン溶液）をシリンジで添加した。純粋なメチル３−メチレンシクロペンタンカルボキシレートをシリンジで１５分後に添加し、−７８℃でさらに３０分間撹拌を続けた。臭化イソプロピル（９２１μＬ、９．８１ｍｍｏｌ）を注入し、得られた溶液を＋５℃に終夜加温し、室温でさらに８時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。
【０１１１】
混合有機抽出物を水（２ｘ４０ｍＬ）、塩水（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧（８０ｔｏｒｒ（１０ｋＰａ））蒸発させて、十分な純度の生成物３４０ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．８６（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｄ、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、３．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、３．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１２】
段階Ｂ：３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
【０１１３】
【化２０】
2006508948.tif 000020
メチル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボキシレート（段階Ａ、１．２１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の、水酸化リチウム一水和物１．１１４ｇ（２６．５６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）の混合物の溶液をメタノールとともにホモジナイズし、８０℃で４８時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水に溶解し、非酸性成分をジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出し、水を逆流させて混合エーテルを洗った（１ｘ３０ｍＬ）。その混合水相を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、クロロホルム（６ｘ３０ｍＬ）で抽出した、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、蒸発乾固させて粗製酸１．２５ｇを得た。これをさらに精製せずに次の反応段階に使用した。
【０１１４】
段階Ｃ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド
【０１１５】
【化２１】
2006508948.tif 000021
前段階から得られた３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸（１．２５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（２．０８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１１１．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、溶媒を減圧蒸発させた。粗製生成物をｍｐｌｃ（Ｌｏｂａｒ  Ｆｅｒｔｉｇｓａｕｌｅ、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ、４０〜６３μｍ、酢酸エチル／へキサン（１：４））で精製して純粋な生成物９１０ｍｇ（３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．７０、６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５０、５．７０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｂｄ、Ｊ＝１６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０〜２．１０（ｂｍ、４Ｈ）、１．９６（ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１６】
段階Ｄ：３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド
【０１１７】
【化２２】
2006508948.tif 000022
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル３−メチレン−１−イソプロピルシクロペンタン−カルボキサミド（９１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、オレフィンの恒久的な青色が完全に消失するまでオゾン気流を通過させた。過剰のオゾンを窒素気流で追い出し、トリフェニルホスフィン（７２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：へキサン／１：２）によって精製して、所望の生成物７６０．７ｍｇ（８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｂｄ、Ｊ＝１８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．２０（ｂｍ、４Ｈ）、２．０８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１８】
中間体２
【０１１９】
【化２３】
2006508948.tif 000023
【０１２０】
段階Ａ
【０１２１】
【化２４】
2006508948.tif 000024
窒素雰囲気下にある３−シクロペンテン−１−カルボン酸（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．７５、１９５〜２００ページ、１９９８）（３１．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９７ｇ、７０３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３５ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１リットル）に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ４００ｍＬ）で抽出した。混合ジエチルエーテル層を水（３ｘ５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗製生成物３４ｇ（９６％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ  ５．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１１（五重項、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）。
【０１２２】
段階Ｂ
【０１２３】
【化２５】
2006508948.tif 000025
窒素雰囲気下にあるジイソプロピルアミン（３４．４ｍＬ、０．２５モル）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム（２．５Ｍへキサン溶液１００ｍＬ、０．２５モル）を徐々に添加し、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。この混合物にメチル−３−シクロペンテンカルボキシレート（２５．７５ｇ、０．２モル）を添加し、さらに１５分間撹拌した後に２−ヨードプロパン（４１ｍＬ、０．４０９モル）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し続け、次いで＋４℃に昇温し、この温度で７２時間静置した。反応混合物を５％クエン酸（７００ｍＬ）溶液に注ぎ、ジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。混合ジエチルエーテル層を水（２ｘ５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を５０℃、５ｍｍＨｇで減圧蒸留して精製して生成物２８．９ｇ（８６％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ５．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ  ２Ｈ）、２．０７（五重項、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２４】
段階Ｃ
【０１２５】
【化２６】
2006508948.tif 000026
窒素雰囲気下にあるボラン−メチルスルフィド（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、カニューレを用いて、段階Ｂにおいて調製されたシクロペンテンエステル（２８．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｎ溶液６０ｍＬ、１８１ｍｍｏｌ）、続いて３０％過酸化水素（６５ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を４０℃で１時間攪拌した。混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、混合ジエチルエーテル層を水（３ｘ５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、シリカ上で２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶出させて生成物１８．５ｇ（５８％）を得た。
【０１２６】
段階Ｄ
【０１２７】
【化２７】
2006508948.tif 000027
窒素雰囲気下にある塩化オキサリル（２Ｍジクロロメタン溶液５５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）（−７８℃）溶液に、ジメチルスルホキシド（１５．５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１０分間攪拌した。この混合物に、カニューレを用いて、段階Ｃから得られる生成物（１８．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（６９ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に２時間にわたって加温した。反応混合物を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して１８ｇを得た。これをさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０１２８】
段階Ｅ：３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボン酸
【０１２９】
【化２８】
2006508948.tif 000028
メチル３−オキソ−１−イソプロピルシクロペンタンカルボキシレート（２７ｇ、１４６．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液及び濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を終夜加熱還流させた。粗製生成物をジエチルエーテル（４ｘ２００ｍＬ）に抽出し、混合有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ、２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。混合水性抽出物を０℃に冷却し、濃ＨＣＬで酸性化した。生成物をエーテルで抽出し（３ｘ２００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧蒸発させた。生成物重量は２０ｇ（９８％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８１（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．８６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３０】
段階Ｆ：塩化１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタノイル
【０１３１】
【化２９】
2006508948.tif 000029
１−イソプロピル−３−オキソシクロペンチルカルボン酸（２０．１ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）溶液を塩化チオニル（２３．５ｍＬ、３２２．１ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、得られた溶液を４５℃で３時間攪拌した。溶媒及び揮発性成分を減圧蒸発させ（１００ｔｏｒｒ（１０ｋＰａ））、残渣を蒸留して、所望の生成物６．７２７ｇ（３０％）、沸点：５ｔｏｒｒ（１ｋＰａ）で１１０〜１１４℃を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２．８２（ｄｄ、Ｊ＝１８．３６、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１９０（ｂｍ、３Ｈ）、１．０３（ｂｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１３２】
段階Ｇ：３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル３−オキソ−１−イソプロピルペンタン−カルボキサミド
【０１３３】
【化３０】
2006508948.tif 000030
３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミン（３．０７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を塩化１−イソプロピル−３−オキソシクロペンタノイル（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、周囲温度で終夜攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液、２Ｎ  ＨＣｌ、水及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧蒸発させて粗製生成物６．０ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルへキサン（４０：６０％）でさらに精製して純粋な生成物４．１０ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０〜２．１８（ｂｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、６．６０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３４】
中間体３
【０１３５】
【化３１】
2006508948.tif 000031
【０１３６】
段階Ａ：
【０１３７】
【化３２】
2006508948.tif 000032
ＭｇＳＯ４（９２．１ｇ、０．７６５ｍｏｌ）の５７０ｍＬ  ＤＣＭ撹拌懸濁液を濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０．２ｍＬ、０．１９１ｍｏｌ）の１９５ｍＬ  ＤＣＭ混合物で処理した。５分後、３−オキソ−シクロペンタンカルボキシレート（２４．５ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を添加した。１５分後、ｔ−ブタノール（８７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物に栓をして密封し、室温で週末攪拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回、水で２回洗浄した。この有機層を、（カルボン酸３０．１ｍｍｏｌから出発して）同時に実施した第２の同一の反応の有機相と混合した。次いで、混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、少量のｔ−ブタノールが混入した所望のｔ−ブチルエステル生成物８２．８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１９，８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０１３８】
段階Ｂ：
【０１３９】
【化３３】
2006508948.tif 000033
上記段階Ａに示したように調製されたケトン（４１．０ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を、トリメチルオルトフォーメート（１４６ｍＬ、１．３４ｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１５ｇ）の１：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）と混合し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回洗浄した。水層をさらにＤＣＭで逆抽出した。混合有機層を水、次いで塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物６１．３ｇを得た。この物質を、同様に調製された他の２バッチの粗製生成物と混合して、全粗製生成物１６１．７ｇを得た。次いで、これを蒸留して（５ｍｍＨｇで１０７℃）ジメトキシアセタール生成物９０．９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３，９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３，９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５〜１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｃ：
【０１４１】
【化３４】
2006508948.tif 000034
２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのへキサン（２８．７ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）溶液を、ジイソプロピルアミン（１０．１ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ冷却（−７８℃）溶液に滴下した。混合物を３０分間攪拌した後、上記段階Ｂに示したように調製された純粋なエステル（１０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。−７８℃でさらに３時間撹拌した後、４°Ａシーブで脱水したアセトン（９．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をクエン酸溶液でクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。エーテル層を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物１４．７２ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製してヒドロキシイソプロピル生成物７．５ｇ（６０％）７．５ｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０１４２】
段階Ｄ：
【０１４３】
【化３５】
2006508948.tif 000035
段階Ｃに示したように調製されたヒドロキシイソプロピルエステル（１．４０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、繰り返し（１０回）クロロホルム／へキサンに再溶解し濃縮して、痕跡量のＴＦＡを除去した。得られた粗製生成物（１．０５ｇ）をさらに精製せずに使用した。
【０１４４】
段階Ｅ：
【０１４５】
【化３６】
2006508948.tif 000036
段階Ｄに示したように調製された酸（１．０５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩（１．５８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（７６８ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９８２ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の６０ｍＬ  ＤＣＭ溶液と混合した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣＬ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２回）、水（２回）、及び塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して粗製生成物１．８４ｇを得た。ＭＰＬＣ（シリカ、８０％酢酸エチル／へキサン）によって精製してケトアミド生成物８０９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５，６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０１４６】
中間体４
【０１４７】
【化３７】
2006508948.tif 000037
中間体４を中間体３と同じように調製した。ただし、最終アミドカップリング段階においてビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン塩酸塩の代わりに３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルアミンを使用した。
【０１４８】
中間体５
【０１４９】
【化３８】
2006508948.tif 000038
【０１５０】
段階Ａ
【０１５１】
【化３９】
2006508948.tif 000039
添加漏斗及び凝縮器を備え、亜鉛末（２．４５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含む３首丸底フラスコを火に当てて乾燥させた。冷却し、系を窒素ガスでパージした後、ＴＨＦ６ｍＬ、続いて１，２−ジブロモエタン（０．２９８ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。ヒートガンを用いて混合物を加温し激しく還流させ、還流させながら３０秒間攪拌し（ガスの発生が認められた）、次いで、室温に冷却した。加温及び冷却をさらに２回繰り返した。次いで、クロロトリメチルシラン（０．４０２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヨード−ピペリジン（公知：Ｂｉｌｌｏｔｔｅ，Ｓ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９８）、３７９、８．９７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＴＨＦ溶液を約１分かけて添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。一方、トリ−２−フリルホスフィン（２６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（２９８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下でＴＨＦ  ６ｍＬに溶解し、室温で１５分間攪拌し、有機亜鉛溶液に添加した。次いで、２−ブロモピリミジン（５．５０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５８ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２０ｍＬの混合物の溶液を添加した。反応混合物を８０℃に加温し、３．５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、３６時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を混合し、水で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、段階的勾配：２５％酢酸エチル／へキサン、４０％酢酸エチル／へキサン、６０％酢酸エチル／へキサン、８０％酢酸エチル／へキサン、１００％酢酸エチル）で精製して純粋な４−（２−ピリミジル）−ピペリジン生成物（６５％）４．９２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒＭ、２  Ｈ）、２．０１（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄｑ、Ｊ＝４．５、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０１５２】
段階Ｂ
【０１５３】
【化４０】
2006508948.tif 000040
段階Ａにおいて調製されたＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（４．６４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２．２５時間攪拌した。反応混合物を濃縮してピペリジン塩酸塩（１００％）４．１６ｇを得た。これは、さらに精製する必要がなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｔ、Ｊ＝１３、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔｔ、Ｊ＝４．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１〜２．２０（ｍ、２Ｈ）；Ｃ９Ｈ１３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：１６３；実測値：１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
中間体５の場合の手順と同じか、わずかに改変した手順を用いていくつかのヘテロアリールピペリジンを調製した。これらの一部を下表に示す。
【０１５５】
【表１】
2006508948.tif 000041
【０１５６】
中間体１０
【０１５７】
【化４１】
2006508948.tif 000042
【０１５８】
段階Ａ
【０１５９】
【化４２】
2006508948.tif 000043
市販４，５−ジブロモピリダジン−３−オン（５．０５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３５ｍＬ）に懸濁させ、９０℃に加温し、３時間攪拌した。オキシ塩化リンの大部分を９０℃で減圧蒸留除去した。残渣をＤＣＭに取り、氷中にあけた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて３Ｎ  ＮａＯＨ溶液をｐＨが約９になるまで添加した。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで塩水で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、生成物５．０３ｇを得た。Ｃ４ＨＢｒ２ＣｌＮ２：２７０；実測値：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
段階Ｂ
【０１６１】
【化４３】
2006508948.tif 000044
中間体３の場合のように、段階Ａに示したように調製された４，５−ジブロモ−３−クロロピリダジン（４．８８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をＮ−ｔ−ブトキシカルボニ−４−ヨードピペリジン（２．７９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）にカップリングして、少量の異性体が混入した所望の生成物４７５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９５（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒＭ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０１６２】
段階Ｃ
【０１６３】
【化４４】
2006508948.tif 000045
段階Ｂから得られた生成物（４７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％Ｐｄ、９０ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２（風船）下で１／２時間攪拌し、ろ過し、濃縮した。反応が不完全であったので、粗製物質を同じ反応条件にさらに３時間供した。反応混合物をろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、５％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、還元生成物３０７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ａｐ  ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｂｒＭ、２Ｈ）、２．８５（ｂｒＭ、２Ｈ）、２．７５（ｔｔ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｄ
【０１６５】
【化４５】
2006508948.tif 000046
段階Ｃから得られた生成物（３０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した。次いで、メタノール（３ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮してピペリジン塩酸塩２４４ｍｇ（８９％）を得た。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３のＥＳＩ−ＭＳ計算値：１６３；実測値：１６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
中間体１１
【０１６７】
【化４６】
2006508948.tif 000047
【０１６８】
段階Ａ
【０１６９】
【化４７】
2006508948.tif 000048
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（公知：Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、９９３．、２．５０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（１８４ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９５８ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１３８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の混合物の無水１−メチルピロリジン−２−オン（５０ｍＬ）溶液を５分間攪拌すると、反応物の色は褐色／紫色から黄色に変化した。次いで、市販３−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３．２７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を無水１−メチルピロリジン−２−オン（７ｍＬ）に添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、室温で３０分間、８０℃で２．５時間、６５℃で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｍ  ＫＦ溶液（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。さらに１Ｍ  ＫＦ溶液及び酢酸エチルをろ液に添加した。層分離させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水で６回、塩水で１回洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、３％メタノール／酢酸エチル）によって精製して結合生成物１．０９ｇ（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｏｂｓｃ  ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１７０】
段階Ｂ
【０１７１】
【化４８】
2006508948.tif 000049
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ピリジル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＨ）２（炭素担持２０％Ｐｄ、２２０ｍｇ）の混合物のエタノール（２０ｍＬ）溶液を水素雰囲気（風船）下で５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮したが、不完全であることが判明したので、反応に供した。今回は、Ｐｄ（ＯＨ）２  ３００ｍｇ、水素圧力５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）下７．５時間であった。反応混合物をろ過し、濃縮して所望のピペリジン生成物１．１２ｇを得た。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：２６２；実測値：２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｃ
【０１７３】
【化４９】
2006508948.tif 000050
段階Ｂから得られたＢｏｃ−ピペリジン（１．１１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（２０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに再溶解し、０．４５μｍ  ＰＴＦＥフィルターを通してろ過し、再度濃縮して、ピペリジン塩酸塩９５０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｔ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｏｂｓｃ  ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
中間体１２
【０１７５】
【化５０】
2006508948.tif 000051
【０１７６】
段階Ａ
【０１７７】
【化５１】
2006508948.tif 000052
文献（Ｗｕｓｔｒｏｗ，Ｄ．Ｊ．、Ｗｉｓｅ，Ｌ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、９９３２）の手順に従って、Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）を、３−チオフェンボロン酸（８６２ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６０６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメタンスルホネート−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．６０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５５５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１７ｍＬ）溶液と窒素雰囲気下で混合した。反応混合物を加温して還流させ、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、濃縮ＮＨ４ＯＨ溶液、及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１０％酢酸エチル／へキサン）で精製して結合生成物６９４ｍｇ（５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１７８】
段階Ｂ
【０１７９】
【化５２】
2006508948.tif 000053
中間体１１の合成段階Ｂに示したものと同様に、ピペリジンへの水素化を実施して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−チオフェン）−１，２，３，６テトラヒドロピリジン（６９４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物５４０ｍｇを得た。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：２６７；実測値：２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
段階Ｃ
【０１８１】
【化５３】
2006508948.tif 000054
中間体１１の合成の段階Ｃにおいて示したものと同様に、脱保護を実施し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−チオフェン）−ピペリジン（５４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物４０８ｍｇを得た。Ｃ９Ｈ１３ＮＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１６７；実測値：１６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
中間体１３
【０１８３】
【化５４】
2006508948.tif 000055
中間体１３は、中間体１２の場合と同様に調製された。Ｃ９Ｈ１３ＮＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１５１；実測値：１５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
中間体１４
【０１８５】
【化５５】
2006508948.tif 000056
【０１８６】
段階Ａ
【０１８７】
【化５６】
2006508948.tif 000057
Ｎ−Ｂｏｃ−イソニペコ酸（８．０４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．１ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液と混合した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をさらにＤＣＭで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製生成物８．４３ｇを得た。これをさらに精製せずに使用した。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２０４のＥＳＩ−ＭＳ計算値：２７２；実測値：２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
段階Ｂ
【０１８９】
【化５７】
2006508948.tif 000058
段階Ａに示したように調製されたアミド（８．３５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の１００ｍＬエーテル冷却（−７８℃）溶液を、３．０Ｍ塩化メチルマグネシウムのＴＨＦ（２０．４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）溶液で５分間滴下処理した。得られた濃いスラリーを０℃に加温し、０．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、さらなる精製を必要としない粗製生成物５．８１ｇを得た。
【０１９０】
段階Ｃ
【０１９１】
【化５８】
2006508948.tif 000059
２．０Ｍ  ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／ベンゼン溶液、１３．７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ冷却（−７８℃）溶液に、段階Ｂに示したように調製されたメチルケトン（５．１７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を４０分間滴下した。さらに２５分後、クロロトリメチルシラン（５．７９ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍＬに注ぎ、得られた混合物をエーテル２００ｍＬで２回抽出した。混合エーテル層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、ＴＭＳ−エノールエーテル７．３５ｇを得た。次いで、これをＴＨＦ  １２０ｍＬに再溶解し、０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム（２．８７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（４．０６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）で処理した。
【０１９２】
反応混合物を室温に加温し、１時間１０分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍＬに注いだ。得られた混合物をエーテル２００ｍＬで２回抽出し、混合エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製生成物７．６２ｇを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０１９３】
段階Ｄ
【０１９４】
【化５９】
2006508948.tif 000060
段階Ｃに示したように調製されたブロモメチルケトン（１．４８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、チオホルムアミド（２９５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液と混合した。反応混合物を６０℃に加温し、４日間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、６０％酢酸エチル／へキサン）によって精製してチアゾール生成物６２７ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒＭ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１９５】
段階Ｅ
【０１９６】
【化６０】
2006508948.tif 000061
段階Ｄに示したように調製されたチアゾール（５８８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１５ｍＬ）溶液で処理した。混合物は不均一であったので、水１ｍＬを添加して出発物質を可溶化し、混合物を１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮してピペリジン塩酸塩５２６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：１６８；実測値：１６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
中間体１５
【０１９８】
【化６１】
2006508948.tif 000062
【０１９９】
段階Ａ
【０２００】
【化６２】
2006508948.tif 000063
中間体１４の合成の段階Ａ〜Ｃに記載したように調製されたブロモメチルケトン（１．６８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、チオ尿素（６２５ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液と混合し、得られた混合物を６０℃で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配させた。水層を酢酸エチルで再度抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製アミノチアゾール生成物１．４２ｇを得た。
【０２０１】
段階Ｂ
【０２０２】
【化６３】
2006508948.tif 000064
段階Ａに示したように調製されたアミノチアゾール（１．４２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＣＭ冷却（０℃）溶液にクロロギ酸ベンジル（０．８５８ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応が不完全であることが示されたので、（上述のとおり）追加のトリエチルアミン及びクロロギ酸ベンジルを添加し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５５％酢酸エチル／へキサン）によって精製して生成物９３０ｍｇを得た。
【０２０３】
段階Ｃ
【０２０４】
【化６４】
2006508948.tif 000065
段階Ｂから得られた生成物（９２５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して表題化合物７４９ｍｇを得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２ＳのＥＳＩ−ＭＳ計算値：３１７；実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
中間体１６
【０２０６】
【化６５】
2006508948.tif 000066
ギ酸（５６８ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（１．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、得られた混合物を６０℃に加温し、２．７５時間攪拌し、室温に冷却した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、溶液を−１５℃に冷却し、２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イルアミノ）アニリン（２．００ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。０．５時間後、（４０℃で加温しながら）反応混合物を濃縮し、得られた粗製生成物をＭＰＬＣ（シリカ、９０％酢酸エチル／へキサン、次いで、１００％酢酸エチル、次いで、４％メタノール／酢酸エチル）によって精製してベンズイミダゾール１．２５ｇを得た。その中間体（１．２１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、この溶液にＨＣｌ（ｇ）を１０分間バブリングすることによって、ＢＯＣ基を除去した。溶媒を除去して粗製中間体１０  ９６２ｍｇをその塩酸塩として得た。ＢＯＣ中間体：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ２のＥＳＩ−ＭＳ計算値：３０１；実測値：３０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
中間体１７
【０２０８】
【化６６】
2006508948.tif 000067
【０２０９】
段階Ａ
【０２１０】
【化６７】
2006508948.tif 000068
ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ  ５０Ｍｌ中で混合した。懸濁液をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、ろ過ケーキをＴＨＦで洗浄した。ろ液を一部濃縮してＴＨＦを除去した。次いで、市販１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ溶液に添加し、得られた反応混合物を７５℃で３時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで逆抽出し、混合有機層を水で４回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、生成物３．５１ｇを得た。
【０２１１】
段階Ｂ
【０２１２】
【化６８】
2006508948.tif 000069
段階Ａから得られた中間体（１．０２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液をチオカルボニルジイミダゾール（８９７ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）で処理すると、ガスが発生し、発熱が見られた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、シリカゲル＃６０（２０ｇ）の１８０ｍＬ  ５：１  ＣＨＣｌ３／メタノール懸濁液に移した。反応混合物を室温で５日間攪拌し、次いで、ろ過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（シリカ、５０％酢酸エチル／へキサン）によって精製してチオジアゾロン（ｔｈｉｏｄｉａｚｏｌｏｎｅ）１４３ｍｇを得た。
【０２１３】
Ｂｏｃ中間体  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｔｔ、Ｊ＝４．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｄｑ、Ｊ＝４．５、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０２１４】
Ｂｏｃ中間体（１３９ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮してピペリジン塩酸塩９４．３ｍｇを得た。
【０２１５】
中間体１８
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
【０２１６】
【化６９】
2006508948.tif 000070
【０２１７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
【化７０】
2006508948.tif 000071
４−ヒドロキシピペリジン（６０．８ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒ−ブチルジカルボナート（１９．４４ｇ、０．５４７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を極めてゆっくりと添加した。１時間の添加後、得られた混合物を周囲温度で５時間攪拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、３Ｎ  ＨＣＬ、塩水で洗浄し、脱水し、蒸発させて、濃いオイルのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｇ）を得た。
【０２１９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２０】
【化７１】
2006508948.tif 000072
０℃のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２１．１ｇ、０．１０５ｍｏｌ）とトリエチルアミン（２２ｍＬ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（９ｍＬ、１．１当量）を徐々に添加した。得られた混合物をさらに１時間攪拌し、その間に白色固体が形成された。次いで、混合物を３Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発させて、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．９２〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｃ：４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
【０２２２】
周囲温度のｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）と１，２，４−トリアゾール（１．７５ｇ、１．２当量）のＤＭＦ攪拌溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油、１．０ｇ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で５日間攪拌した。ＴＬＣによって、出発メシレートが残留していないことが判明した。混合物を氷水中にあけ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層を脱水し、蒸発させ、シリカフラッシュカラムで精製し、０〜１０％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出させて、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。次いで、固体を塩化水素のジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）溶液で２時間処理した。次いで、混合物を蒸発させてジオキサンの大部分を蒸発させて白色固体を得た。これを、酢酸エチルで洗浄して、所望の４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（５．５５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、５．１０〜５．００（ｍ、１Ｈ）、３．６３〜３．５８（ｂｒ．ｄ、２Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｂｒ．ｄ、２Ｈ）、２．５０〜２．３０（ｍ、４Ｈ）。
【０２２３】
以下の中間体は、中間体１８と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート及び適切な複素環を用いて調製される。
【０２２４】
中間体１９：
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩
ピラゾールを用いて調製された
【０２２５】
中間体２０
４−（１Ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）ピペリジン塩酸塩
イミダゾールから調製された：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、４．９〜４．８（ＣＤ３ＯＤピークの下に隠れた、１Ｈ）、３．６１〜３．６１（ｂｒ．ｄ．、２Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．４５（ｂｒ．ｄ、２Ｈ）、２．３９〜２．２８（ｍ、２Ｈ）。
【０２２６】
中間体２１及び２２
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩及び４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩
１，２，３−トリアゾールから調製された。
４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、５．２６〜５．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．３９（ｍ、２Ｈ）。
４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７２（ｓ、２Ｈ）、４．９４〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ、４Ｈ）。
【０２２７】
中間体２３及び２４
４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、５．３０〜５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．５８〜２．２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、２Ｈ）。
４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：９．３２（ｓ、１Ｈ）、５．０８〜５．００（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２８】
中間体２５：４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン
ピロールを用いて同様に調製された。
【０２２９】
中間体２６
４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０２３０】
段階Ａ：エチル４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２３１】
エチル−４−アミノ−ピペリジンカルボキシレート（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（８．２ｇ）及び触媒作用量のｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を添加し、得られた混合物を終夜還流した。混合物を冷却し、水で洗浄し、水層を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をシリカフラッシュカラムで精製し、４％ＭｅＯＨ、０．５％ＮＨ４ＯＨのジクロロメタン溶液で溶出させて、所望のエチル４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ）を得た。
【０２３２】
段階Ｂ：４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン
【０２３３】
エチル４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１０ｇ、１０ｍＬ水溶液）溶液を添加し、得られた混合物を終夜還流した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理した。溶液をろ過し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ピペリジン（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、２  Ｈ）、４．１７〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝２、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝４，１２、１５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３４】
中間体２７
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン
【０２３５】
【化７２】
2006508948.tif 000073
段階Ａ：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
２−ピリジン−４−イルマロンアルデヒド（５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）懸濁液にヒドラジン（１．２６ｍＬ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をエーテル／へキサンですり潰して（ｔｒｉｔｒｉａｔｅｄ）固体の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（４．８ｇ）を得た。
【０２３６】
段階Ｂ：１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（４．８ｇ）の２−プロパノールの熱い（８０℃）溶液に臭化ベンジル（１０ｍＬ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を１０分間加熱還流した。氷浴で冷却後、沈殿物をろ過し、さらに２−プロパノールで洗浄し、風乾した。固体をエタノールに０℃で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（６．５ｇ）を３０分間分割添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。水を慎重に添加して反応をクエンチし、エタノールを蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて、１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７．５ｇ）を得た。
【０２３７】
段階Ｃ：４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン
１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７．５ｇ）溶液を炭素担持パラジウム（１０％、１ｇ）を用いて４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）で終夜水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。ＮＭＲによって、生成物が主に１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジンであることがわかった。
【０２３８】
１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピペリジン（２ｇ）とギ酸（１０ｍＬ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０％、０．５ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。生成物を、ジ−ｔｅｒ−ブチルジカルボナート（２当量）とトリエチルアミン（１．５当量）のジクロロメタン溶液を添加することによって精製して、ジ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、２０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出させて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。次いで、ジ−Ｂｏｃ中間体をメタノール性ＨＣｌで処理して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジン塩酸塩（１．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００（ｓ、２  Ｈ）、３．４２（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０２３９】
中間体２８
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
【０２４０】
段階Ａ：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
【０２４１】
４−アセチルピリジン（７５ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）とギ酸エチル（１０９ｍＬ）の混合物の無水ベンゼン（１Ｌ）溶液にナトリウムメトキシド（７３ｇ）を添加し、得られた混合物を１８時間還流した。混合物を冷却し、反応中に形成されたベンゼンを粘着性固体からデカントした。粗製生成物を水（７００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン二塩酸塩を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。５Ｎ  ＮａＯＨを添加して混合物を再溶解させた。沈殿物が形成され、それをろ過によって除去し、乾燥させて４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（３５ｇ）を得た。
【０２４２】
段階Ｂ：１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０２４３】
４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（９．６ｇ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）の熱い（８０℃）溶液に、臭化ベンジル（２０ｍＬ、２．５当量）を添加し、得られた混合物を１０分間加熱還流した。氷浴で冷却後、沈殿物をろ過し、さらに２−プロパノールで洗浄し、風乾した。固体をエタノールに０℃で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｇ）を３０分間分割添加し、混合物をさらに３０分間攪拌した。水を慎重に添加して反応をクエンチし、エタノールを蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタンと水に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させて、１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１６ｇ）を得た。
【０２４４】
段階Ｃ：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン
１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１６ｇ）溶液を炭素担持パラジウム（１０％、１ｇ）を用いて４０ｐｓｉ（３００ｋＰａ）で終夜水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。ＮＭＲによって、生成物が１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン（１６ｇ）であることがわかった。
【０２４５】
１−ベンジル−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン（１６ｇ）とギ酸（３０ｍＬ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０％、２ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。ろ過によって触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。生成物を、ジ−ｔｅｒ−ブチルジカルボナート（２当量）とトリエチルアミン（１．５当量）のジクロロメタン溶液を添加することによって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を得た。蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによってシリカ上で精製し、２０〜４０％酢酸エチルのへキサン溶液で溶出させて、純粋なｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。次いで、Ｂｏｃ中間体をメタノール性ＨＣｌで処理して、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（３．５ｇ）を得た。物質の損失は、回収されなかったジ−Ｂｏｃ生成物が形成されたためであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００（ｓ、２  Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ、１  Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｔ、Ｊ  ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝  １４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７〜１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４６】
中間体２９
４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩
【０２４７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
イミダゾール（２５．６ｇ、０．４ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２３６．８ｇ、１．６ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ）の混合物を１３０℃で終夜加熱した。凝縮器を設置しなかったのでエタノールを蒸発させることができた。過剰のオルトギ酸塩をロータリーエバポレーターで蒸発除去し、残渣を減圧蒸留によって精製して、１−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４６．７ｇ）を得た。Ｎ２下で−４０℃に冷却された、得られた保護イミダゾール（４６．７ｇ）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍへキサン溶液、１１０ｍＬ）を、温度が−３５℃よりも上昇しないような速度で添加した。添加終了後、Ｎ２下にあるｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１８．２５ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を、温度を−４０℃未満に保ちながら１０分間滴下した。反応物を−４０℃で２時間攪拌し、次いで０．１Ｎ  ＨＣｌ  ３５０ｍＬを添加して１５分間攪拌し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を添加して５分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、シリカ上で、０．５％水酸化アンモニアを含む１０％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ）を得た。
【０２４８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
０℃でＮ２下にあるｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ）とジイソプロピルアミン（１３．８ｍＬ、２．５当量）の無水ＤＭＦ溶液に、塩化メタンスルホニル（６．１９ｍＬ、２当量）を一括添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、さらに２当量の塩化メタンスルホニル及び２．５当量のジイソプロピルアミンを添加し、得られた混合物を終夜室温で攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、次いで、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。混合酢酸エチル層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、シリカ上で、０．５％水酸化アンモニウムを含む５％メタノールのジクロロメタン溶液によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．５ｇ）を得た。
【０２４９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（７．５ｇ）と炭素担持パラジウム（１０％、１ｇ）の混合物のエタノール（１５０ｍＬ）溶液を３０ｐｓｉ（２００ｋＰａ）で終夜水素化した。セライトを通してろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ）を得た。
【０２５０】
段階Ｄ：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．５ｇ）のメタノール溶液にＨＣｌを飽和させ、混合物を終夜静置した。蒸発させて生成物を定量収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２０）：７．２９（ｓ、２  Ｈ）、３．５１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ、１  Ｈ）、３．１２（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４〜１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０２５１】
中間体３０
４−（１，３−チアゾル−２−イル）ピペリジン塩酸塩
段階Ａにおいて１−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１，３−チアゾールを用いて４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩と同様に調製する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：８．２４（ｍ、１  Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１〜２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例】
【０２５２】
（実施例１）
【０２５３】
【化７３】
2006508948.tif 000074
ケトン中間体１（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を４−（５−ピリミジル）−ピペリジン塩酸塩（中間体５の場合に示したように調製された、９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５μＬ、０．７５９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４°Ａモレキュラーシーブ（粉体、１００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、セライトの詰め物を通してろ過した。ろ液を濃縮し、調製用ＴＬＣ（シリカ、５％  １：９  ＮＨ４ＯＨ／メタノールのＤＣＭ溶液、次いで、１０％メタノール／ＤＣＭを用いた第２のプレート）で精製して、シス（上部スポット）及びトランス異性体（底部スポット）に対応する２本のバンドを得た。遊離塩基をＤＣＭ約１ｍＬに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を添加し、濃縮することによって、シスとトランス異性体の両方をＨＣｌ塩に転化した。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏの上部スポット−ＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４２；実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏの底部スポット−ＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４２；実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
ＤｉａｃｅｌのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ半調製用カラムを用いた鏡像異性ＨＰＬＣによって、（遊離塩基を用いた）１０％エタノール／へキサンで溶出させて、単一のシス鏡像異性体を得た。それぞれのジアステレオ異性体の観測された保持時間はそれぞれ２５分及び３８分であった。
【０２５５】
（実施例２）
【０２５６】
【化７４】
2006508948.tif 000075
【０２５７】
段階Ａ
【０２５８】
【化７５】
2006508948.tif 000076
ケトン中間体１（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を４−（６−クロロ−４−ピリミジル）−ピペリジン塩酸塩（中間体５の場合に示したように調製された、８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び４°Ａモレキュラーシーブ（粉体、１００ｍｇ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液と混合した。２日間室温で撹拌した後に反応物をろ過し、実施例１に示したように処理した。調製用ＴＬＣ（シリカ、４％  １：９  ＮＨ４ＯＨ／メタノールのＤＣＭ溶液）によって精製して、シス（５４．２ｍｇ  上部スポット）及びトランス異性体（２５ｍｇ  底部スポット）に対応する２本のバンドを得た。遊離塩基をＤＣＭ約１ｍＬに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を添加し、濃縮することによって、シスとトランス異性体の両方をＨＣｌ塩に転化した。
Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦ６Ｎ４Ｏの上部スポット−ＥＳＩ−ＭＳ計算値：５７６；実測値：５７７（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦ６Ｎ４Ｏの底部スポット−ＥＳＩ−ＭＳ計算値：５７６；実測値：５７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｂ
【０２６０】
【化７６】
2006508948.tif 000077
段階Ａから得られるシス中間体混合物の遊離塩基（４７．７ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２ｍＬに溶解し、重炭酸ナトリウム（１０ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（風船）で１．５時間攪拌した。反応の進行が遅かったので、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮し、次いで、上記と同じ条件に再び供した。今回は、１０％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを直接使用した。５．５時間後、反応は依然として不完全であったので、メタノール２ｍＬを添加し、反応物を水素雰囲気下でさらに４５分間攪拌すると、反応の完結が認められた。反応混合物を０．４５μｍ  ＰＴＦＥフィルターを通してろ過し、次いで、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、８％  １：９  ＮＨ４ＯＨ／メタノールのＤＣＭ溶液）によって精製して、その遊離塩基として生成物４４．５ｍｇを得た。遊離塩基をＤＣＭ  １ｍＬに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を添加し、次いで、濃縮することによって、ＨＣｌ塩への転化を実施した。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ４ＯのＥＳＩ−ＭＳ計算値：５４２；実測値：５４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３）
【０２６２】
【化７７】
2006508948.tif 000078
ケトン中間体３（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を４−（５−ピリミジル）−ピペリジン塩酸塩（中間体５の場合に示したように調製された、１３１ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及び４°Ａモレキュラーシーブ（粉体、２００ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液と混合した。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、セライトの詰め物を通してろ過し、濃縮した。生成物が安定なホウ素錯体を形成したので、残渣を４：１  ＮａＨＣＯ３飽和水溶液／メタノール５０ｍＬに溶解し、５０℃で１〜２時間加温した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、その混合有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。調製用ＴＬＣ（シリカ、５％  １：９  ＮＨ４ＯＨ／メタノールのＤＣＭ溶液）によって精製して、シス（２５０ｍｇ  上部スポット）及びトランス異性体（３０ｍｇ  底部スポット）に対応する２本のバンドを得た。遊離塩基をＤＣＭ約１ｍＬに溶解し、過剰の１Ｎ  ＨＣｌのエーテル溶液を添加し、濃縮することによって、シスとトランス異性体の両方をＨＣｌ塩に転化した。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ２の上部スポット−ＥＳＩ−ＭＳ計算値：５５８；実測値：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ２７Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ２の底部スポット−ＥＳＩ−ＭＳ計算値：５５８；実測値：５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
ＤｉａｃｅｌのＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ半調製用カラムを用いた鏡像異性ＨＰＬＣによって、２５％イソプロピルアルコール／へキサンで溶出させて（遊離塩基が分離された）、単一のシス鏡像異性体を得た。低Ｒｆシス異性体６９．７ｍｇ及び高Ｒｆシス異性体７６．８ｍｇが得られた。
【０２６４】
中間体１〜４などの中間体ケトン及び中間体５〜３０などのアミン、並びに他の既知又は市販アミンから、実施例１〜３に記載したのと同じ手順によって様々なＣＣＲ−２拮抗物質が調製された。下表にこれらのアナログの一部を示す。ほとんどが２個のシス異性体と２個のトランス異性体のセットに分離され、一部は鏡像異性ＨＰＬＣによって単一のシス異性体にさらに分離された。
【０２６５】
【表２】
2006508948.tif 000079
2006508948.tif 000080
2006508948.tif 000081
2006508948.tif 000082
2006508948.tif 000083
【０２６６】
（実施例６３）
【０２６７】
【化７８】
2006508948.tif 000084
実施例６３は、中間体ケトン１及び対応するスピロピペリジンから、実施例１と同様に調製された。Ｃ２８Ｈ３４Ｆ６Ｎ４ＯのＭＷ計算値：５５６；ＥＳＩ−ＭＳ質量実測値：Ｍ＋Ｈ＝５５７。
【０２６８】
（実施例６４）
【０２６９】
【化７９】
2006508948.tif 000085
【０２７０】
段階Ａ：
【０２７１】
【化８０】
2006508948.tif 000086
Ｎ−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（２５ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。Ｈ２（５０ｐｓｉ（３００ｋＰａ））下Ｐａｒｒ装置でＨ２吸収がなくなるまで混合物を撹拌した。セライトを通したろ過によって触媒を除去し、ろ液を濃縮して粗製生成物１４ｇを得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０２７２】
段階Ｂ：
【０２７３】
【化８１】
2006508948.tif 000087
上記段階Ａから得られた粗製生成物（１４ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３２ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物を５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して所望の生成物２０．７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０２（ｄ、３Ｈ）。
【０２７４】
段階Ｃ：
【０２７５】
【化８２】
2006508948.tif 000088
氷浴で冷却された、段階Ｂに示したように調製されたピペリジン（２０．７ｇ、９７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．４１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を室温に加温し、３０時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、さらに１０分撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭと水に分配させ、ＤＣＭで３回抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮してアルコール生成物２１ｇを得た。回転異性体及び立体異性体の存在のためＨＮＭＲスペクトルは複雑であった。
【０２７６】
段階Ｄ：
【０２７７】
【化８３】
2006508948.tif 000089
段階Ｃから得られた４−ピペリジノール（６ｇ、２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．１ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、メシレート７．７３ｇを得た。これをそのまま段階Ｅに使用した。
【０２７８】
段階Ｅ：
【０２７９】
【化８４】
2006508948.tif 000090
窒素雰囲気下にあるピラゾール（５．４ｇ、７９ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＭＦ懸濁液に、水素化ナトリウム（６０％分散、３．１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を分割添加した。添加終了後、反応混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで、段階Ａ〜Ｄに示したように調製されたピペリジノールメシレート（７．７３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＭＦ溶液をカニューレで添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。混合有機層を水で３回、塩水で１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製生成物をメタノールに溶解し、ＨＣｌガスを飽和させ、終夜静置した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭに分配させた（ＤＣＭで３回抽出した）。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、５〜１０％メタノール／ＤＣＭ＋０．５％ＮＨ４ＯＨ溶液）によって精製して、異性体の３：２混合物として生成物１５２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、０．４Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｔ、Ｊｄ＝１２Ｈｚ、Ｊｔ＝５Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．８１（ｍ、０．４Ｈ）、３．３１（ｄｔ、Ｊｄ＝１２Ｈｚ、Ｊｔ＝４Ｈｚ、〜１Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ、〜０．７５Ｈ）、２．９７（ｍ、〜１．５Ｈ）、２．８１〜２．７１（ｍ、〜１．２５Ｈ）、２．３９（ｍ、〜１．２５Ｈｚ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１１，４Ｈｚ、〜０．３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１，４Ｈｚ、〜０．３Ｈ）、２．０５〜１．９１（ｍ、〜２Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、〜１．８Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、〜１．２Ｈ）。
【０２８０】
段階Ｆ：
【０２８１】
【化８５】
2006508948.tif 000091
実施例１に示した通常の方法で、中間体ケトン１（３６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び上記段階Ａ〜Ｅに示したように調製された４−ピラゾールピペリジン（１５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から出発して、還元的アミノ化を実施した。精製及びシス／トランス異性体の分離を、逐次の調製用ＴＬＣプレート溶出（０．５％ＮＨ４ＯＨ溶液／８％メタノール／ＤＣＭ、次いで０．５％ＮＨ４ＯＨ溶液／８％エタノール／酢酸エチル）によって実施した。ＭｅＯＨに溶解し、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加し、次いで、濃縮することによってＨＣｌ塩の調製を実施して、高バンド異性体５４ｍｇ（推定８種類の異性体混合物）及び低バンド異性体６４ｍｇ（推定８種類の異性体混合物）を得た。
【０２８２】
ある具体的な実施態様を参照して本発明を記述し説明したが、当業者は、手順及びプロトコルの様々な手直し、変更、改変、置換、削除又は追加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解されたい。例えば、本発明の上記化合物による適応症のいずれかについて治療を受ける哺乳動物の応答性にばらつきがあることから、本明細書に示す特定の投与量以外の有効な投与量を適用することができる。同様に、認められる特異的薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、或いは医薬担体が現在あるかどうか、並びに製剤タイプ及び使用する投与方法によって、また、それらに応じて変わることがあり、このような予想される結果の変動又は差異も、本発明の目的及び実施によって企図される。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲によって規定され、このような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2006508948.tif 000095