(57)【要約】  本発明は、置換ベンズイミダゾール、こうした化合物を含有する組成物、および治療方法に関する。本化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬であり、故に、２型糖尿病の治療、２型糖尿病の発症の予防または遅延に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006528687.tif 000099
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）、（ｅ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、（ｆ）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ、（ｇ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、（ｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ｛各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］；ならびに（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
この場合、前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）１から５個のハロ基；（４）１から２個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（７）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（８）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（９）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１０）−ＮＲｂＲｃ；（１１）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１２）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；および（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびにＲ１が窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１個のＯＨ基；（４）１個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ［各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）過ハロまでの１から５個のハロ基、（４）１個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１個のＣＯ２Ｒａから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル［各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基、１から２個のＮＲｃＲｄ基、および１から２個のアリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）；
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のアルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基、および１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｉｖ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）。］で場合により置換されている。｝；
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基またはフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基；１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基；または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、およびフェニル（フェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒ８は、Ｈ、または場合によりＯＨ基および過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、または場合により過ハロまでの１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルコキシを表すか、
Ｒ９が、ベンジル基に対してオルトであるとき、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−または−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を表すことができ；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方が、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルまたは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−４アルキル（これらは、場合により次のように置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。）から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基；（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル基（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）が、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化２】
2006528687.tif 000100
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表し；
一方のＲ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニルまたはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル［場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。］から成る群より選択され；
Ｒ４は、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ｛各々、場合により、次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈまたはハロを表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（各々、前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式Ｉ：
【化３】
2006528687.tif 000101
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表し；
一方のＲ２は、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル［場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで、場合により置換されている。）。］から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、および（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から３個のハロ基；（ｂ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）。］。｝；
（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに
（ｄ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は、組み合わさって、−（ＣＨ２）２−４−を表し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
下の表の中に入っている化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物：
【表１】
2006528687.tif 000102
2006528687.tif 000103
2006528687.tif 000104
2006528687.tif 000105
2006528687.tif 000106
2006528687.tif 000107
2006528687.tif 000108
2006528687.tif 000109
2006528687.tif 000110
2006528687.tif 000111
2006528687.tif 000112
2006528687.tif 000113
2006528687.tif 000114
【請求項９】
医薬適合性の担体との組み合わせでの請求項１に記載の化合物から成る医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を、２型糖尿病を治療するために有効な量で患者に投与することを含む、２型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンズイミダゾール誘導体、こうした化合物を含有する組成物、および２型糖尿病を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子から誘導される疾病プロセスを指し、絶食状態でのまたは経口ブドウ糖付加試験中のグルコース投与後の血漿グルコースレベル上昇（高血糖）を特徴とする。明らかな糖尿病（例えば、絶食状態でのグルコースレベルが１２６ｍｇ／ｄＬ以上）は、上昇した、時期尚早の心臓血管系罹患率および死亡率を随伴し、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化を含む様々な代謝性疾患に直接および間接的に関係する。
【０００３】
インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の患者は、糖尿病患者の約９５％であり、多くの場合、コレステロールおよびトリグリセリドなどの血清脂質のレベル上昇を示し、ならびにＬＤＬ−コレステロールレベルが高く、ＨＤＬ−コレステロールレベルが低い不良血液脂質プロフィールを有する。従って、２型糖尿病に罹患している者は、冠動脈性心疾患、卒中、抹消血管疾患、高血圧（例えば、静止状態での血圧が１３０／８０ｍｍＨｇ以上）、腎障害、神経障害および網膜障害を含む大血管および微笑血管合併症を発現する危険性が高い。
【０００４】
２型糖尿病の患者は、特徴として、糖尿病でない患者と比較して高い血漿インスリンレベルを示し、これらの患者は、主たるインスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）においてグルコースおよび脂質代謝のインスリン刺激に対する抵抗性を発現している。従って、２型糖尿病は、この疾病の自然な進行の少なくとも初期の段階での、インスリン生産の低下ではなくインスリン抵抗性を第一の特徴とし、これが、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蓄不全、脂肪組織における脂質分解抑制不全、ならびに肝臓によるグルコースの過剰生産および分泌をもたらす。インスリンに対する感受性低下の最終的な影響は、血漿グルコースが適切に低下しない高い血中循環インスリンレベルである（高血糖）。高インスリン血症は、高血圧の発現に関わる危険因子であり、血管疾患の一因にもなる。
【０００５】
グルカゴンは、インスリンの肝臓糖新生阻害作用を減弱させる主調節ホルモンとして働き、血糖値の低下に応じて膵臓島細胞により正常に分泌される。このホルモンは、肝細胞中の特異的受容体に結合し、これが糖原分解およびｃＡＭＰ媒介事象による糖原分解の増加を誘発する。これらの応答が、グルコースを生じさせて（例えば、肝臓グルコース生産）、血糖値の有意な低下を防ぐことにより正常血糖の維持を助長する。
【０００６】
循環インスリンレベルの上昇に加えて、ＩＩ型糖尿病では、血漿グルカゴンレベルが上昇し、膵臓グルコース生産速度が上昇する。グルカゴンの拮抗薬は、肝臓におけるインスリン応答性の改善、糖新生速度の低下および肝臓グルコース生産速度低下に有用であり、結果として血漿グルコースレベルを低下させる。
【発明の開示】
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化４】
2006528687.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基）、（ｅ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、（ｆ）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ、（ｇ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、（ｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ］で場合により置換されている｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ｛各々、場合により、下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］；ならびに（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
この場合、前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）１から５個のハロ基；（４）１から２個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（７）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（８）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（９）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１０）−ＮＲｂＲｃ；（１１）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１２）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；および（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびにＲ１が窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ［各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）過ハロまでの１から５個のハロ基、（４）１個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１個のＣＯ２Ｒａから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル［各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基、１から２個のＮＲｃＲｄ基、および１から２個のアリールＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）；
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニル｛前記の基は、（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のアルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基、および１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｉｖ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）。）。］で場合により置換されている｝；
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基またはフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基；１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基；または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、およびフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］、；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒ８は、Ｈ、または場合によりＯＨ基および過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、または場合により過ハロまでの１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルコキシを表すか、
Ｒ９が、ベンジル基に対してオルトであるとき、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−または−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を表すことができ；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で、場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合によりさらに置換されている。］；ならびに
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される。）
によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
特にこれ以外の指定がない限り、下で定義する用語を用いて、本発明を本明細書において詳細に説明する。
【００１０】
「アルキル」、ならびに接頭語「ａｌｋ（アルカ、アルキ、アルク、アルケ、アルコ）」を有する他の基、例えばアルコキシ、アルカノイルなどは、指示されている数の炭素原子を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよいし、環状であってもよいし、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。数が指定されていない場合、直鎖または分枝鎖アルキル基については、１から１０個の炭素原子と解釈する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。シクロアルキルは、アルキルの部分集合であり、原子数が指定されていない場合、融合している１から３個の炭素環を形成することができる３から１０個の炭素原子と解釈する。「シクロアルキル」は、アリール基に融合している単環式の環も包含し、この結合点は、この非芳香族部分上にある。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００１１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００１２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖であってもよいし、分枝鎖であってもよく、これらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００１３】
「アリール」（Ａｒ）は、６から１２個の炭素原子を含有する単環式および二環式芳香族環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。
【００１４】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式または二環式芳香族環または環構造を意味し、この場合、各環は、５から６個の原子を含有する。例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、非芳香族または不完全芳香族である複素環に融合している芳香族性複素環基、およびシクロアルキル環に融合している芳香族性複素環基も包含する。ヘテロアリールは、荷電形であるこうした基、例えばピリジニウムも包含する。
【００１５】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する単環式および二環式飽和環および環構造を意味し、この場合、前記環は、各々、３から１０個の原子を含有し、この結合点は、炭素であってもよいし、窒素であってもよい。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、芳香族でない不完全不飽和単環式環、例えば、窒素によって結合されている２−もしくは４−ピリドン、またはＮ置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ置換ウラシル）も包含する。ヘテロシクリルは、荷電形であるこうした部分、例えばピペリジニウムをさらに包含する。
【００１６】
「ハロゲン」（Ｈａｌｏ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはＦおよびＣｌ、さらに好ましくはＦを包含する。
【００１７】
一つの側面において、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化５】
2006528687.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により、次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）、（ｅ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、（ｆ）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ、（ｇ）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、（ｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、（ｊ）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（ｌ）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ｛各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ基で場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］；ならびに（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル（このフェニルは、１から３個のハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで場合により置換されており、前記アルキルおよびアルコキシ基は、１から３個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）１から５個のハロ基；（４）１から２個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（７）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（８）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（９）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１０）−ＮＲｂＲｃ；（１１）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１２）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；および（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびにＲ１が窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよく；
各Ｒ２は、Ｈを表すか、
ａ）ＯＨ、ハロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；
ｂ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ３−１０アルケニルおよびＯＣ３−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキル基までの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ａ）１から５個のハロ基、（ｂ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロおよび１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｄ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロで場合によりさらに置換されている。）、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基。）。］で場合により置換されている。｝；
ｃ）アリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ＨＡＲおよび−Ｏ−Ｈｅｔｃｙ［各々、場合により下に示すように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（これらは、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｃ）は、（３）過ハロまでの１から５個のハロ基、（４）１個のＯＨ基；（５）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（６）１個のＣＯ２Ｒａから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；
Ｒ３は、Ｈを表すか、
ａ）Ｃ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル［各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはハロＣ１−３アルコキシ基、１から２個のＮＲｃＲｄ基、および１から２個のアリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ（各々、１から３個のハロ基で、ならびにＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基から選択される１から２個の基で場合により置換されている。）
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
ａ）Ｃ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ２−１０アルキニル｛前記基は、（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１個のオキソ基；（３）１から２個のＯＨ基；（４）１から２個のアルコキシ基（各々、５個までのハロまたは過ハロアルコキシ、１個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（５）１個のＣＯ２ＲａまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ；（６）１から２個のアリール、ＨｅｔｃｙまたはＨＡＲ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）１個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ基、（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基、および１から２個のＯＨまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）、ならびに（ｉｖ）１から２個のフェニル環（各々、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（過ハロまでの１から５個のハロ、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）。］で場合により置換されている。｝；
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から３個のＣ１−１４アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基［各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ基、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮもしくはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基またはフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基；１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基；または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（２）１から３個のＣ１−１０アルコキシ基［このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、およびフェニル（このフェニルは、場合により次のように置換されている：過ハロまでの１から５個のハロ基、１から３個のＣ１−１０アルキルもしくはアルコキシ基（各々、過ハロまでの１から５個のハロ基、または１から２個のヒドロキシもしくはＣＯ２Ｒａ基で場合によりさらに置換されている。）。）で場合により置換されている。］；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル基（各々、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基、１から２個のＯＨ、フェニル、ＣＯ２Ｒａ、ＣＮまたはＳ（Ｏ）ｐＲｄ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１−２ＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒ８は、Ｈ、または場合によりＯＨ基および過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により過ハロまでの１から５個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、または場合により過ハロまでの１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルコキシを表すか、
Ｒ９が、ベンジル基に対してオルトであるとき、Ｒ８およびＲ９は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−４−または−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−基を表すことができ；
Ｒａは、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｂは、ＨまたはＣ１−１０アルキルを表し；
Ｒｃは、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）、ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］
から独立して選択され；
Ｒｄは、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０から６より選択される整数であり；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される）によって表される化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。
【００１９】
興味深い本発明の一つの側面は、Ｒ１がＨを表す式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２０】
興味深い本発明のもう一つの側面は、一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方が、Ｈ、ハロ、ＯＨ、場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル、場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルまたはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択される、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２１】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル（これらは、場合により次のように置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；ならびにｄ）アリール（場合により１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで置換されている。）。）から成る群より選択される、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２２】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ４が、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル｛（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基；（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロで場合により置換されている。）。］で場合により置換されている。｝、；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ｛各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル基（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基［各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。］。｝
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）が、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基によって炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で場合により置換されていてもよい、
式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２３】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ８がＨまたはＣ１−６アルキルを表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。さらに特定的には、Ｒ８は、Ｈまたはメチルを表す。本発明のこれらの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２４】
興味深い本発明のもう一つの側面は、Ｒ９がＨまたはハロを表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２５】
興味深い本発明のさらにもう一つの側面は、Ｒ８およびＲ９が組み合わさって、−（ＣＨ２）２−４−を表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。さらに特に、興味深い本発明の一つの側面は、Ｒ８およびＲ９が組み合わさって、エチレンを表す、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこれらの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２６】
さらに特に、興味深い本発明のもう一つの側面は、
Ｒ１が、Ｈを表し；
一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニルまたはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル（場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。）から成る群より選択され；
Ｒ４が、
（ａ）Ｃ１−１４アルキル［（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている１から２個のＣ１−１０アルコキシ基；（３）１から２個のアリール基（各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、（ｉｉｉ）各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基。）で場合により置換されている。］；ならびに
（ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ［各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から３個のハロ基；（ｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｉｖ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）は、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１から２個のＣＯ２Ｒａ；（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８が、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ９が、Ｈまたはハロを表し；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａが、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロで、ならびに各々、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合により置換されている。］
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍが、０、１および２から選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される；
式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２７】
興味深い本発明のもう一つのさらに特定的な側面は、
Ｒ１が、Ｈを表し；
一方のＲ２が、Ｈ、ハロまたはＣ１−６アルキルを表し、他方は、Ｈ；ハロ；ＯＨ；場合により１から３個のハロ基で置換されているＣ１−６アルキル；場合により１から３個のハロ基または１個のフェニルもしくは複素環で置換されているＣ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＯＣ２−４アルケニルから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ１−６アルキル（場合により次のとおり置換されている：ａ）３個までのハロ基；ｂ）ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、ＨまたはＣ１−４アルキルである。）；ｃ）ＯＨ；およびｄ）アリール（１から３個のハロ基、Ｃ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ハロＣ１−３アルキルまたはＯ−ハロＣ１−３アルキルで場合により置換されている。）。）から成る群より選択され；
Ｒ４が、
ａ）Ｃ１−１４アルキル［（１）過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール基（各々、場合により次のように置換されている：（ｉ）１から５個のハロ基、（ｉｉ）ＣＮまたはＮＯ２、および（ｉｉｉ）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはアルコキシ基（各々、過ハロアルキルまでの１から５個のハロ基で場合により置換されている。）。）で場合により置換されている。］；ならびに
ｂ）アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙｌ［各々、場合により次のように置換されている：（１）１から２個のＣ１−１０アルキルまたはＣ２−１０アルケニル（１から５個のハロ基、フェニルまたはＣＯ２Ｒａ基で場合により置換されている。）；（２）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から５個のハロ基で場合により置換されている。）；（３）１から２個のアリール、ＨＡＲ、Ｈｅｔｃｙ、Ｏアリール、ＯＨＡＲまたはＯＨｅｔｃｙ基（各々、場合により、次のように置換されている：（ａ）１から３個のハロ基；（ｂ）１から２個のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（各々、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；（ｃ）１から２個のＣ１−１０アルコキシ基（このアルキル部分は、１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；ならびに（ｄ）１から２個のＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ、ＣＮ、ＮＲｂＲｃ、ＮＯ２またはＯＨ基。）。］；
から成る群より独立して選択され；
前記アリール、ＨＡＲまたはＨｅｔｃｙ基ｂ）が、（４）１から５個のハロ基；（５）１から２個のＯＨ基；（６）１個のＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＯ２またはＣＮ基；（７）１−２ＣＯ２Ｒａ（８）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ；（９）−ＮＲａ−ＣＯ２Ｒｃ；（１０）−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；（１１）−ＮＲｂＲｃ；（１２）−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ；（１３）−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび（１５）−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃから成る群より選択される基により炭素上で場合によりさらに置換されており；ならびに
Ｒ４が、窒素原子を含有するＨｅｔｃｙを表すとき、前記窒素原子は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；（ｂ）−ＣＯ２Ｒｃ；（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；および（ｄ）−ＳＯ２Ｒｃから成る群より選択される構成員で、場合により置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９が、組み合わさって、−（ＣＨ２）２−４−を表し；
Ｒ５が、ＨまたはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルから成る群より選択され；
Ｒ７が、ＨまたはＦであるか、Ｒ６およびＲ７は、組み合わさって、オキソを表し；
Ｒａが、Ｈ、または場合によりフェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｂが、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈであるか、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル（ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルおよび１から３個のハロ基で場合により置換されている。）；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ１−６アルキル［各々、１から５個のハロで、ならびにＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から成る群より選択される１から３個の構成員で、場合により置換されている。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにオキソ、Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で場合によりさらに置換されている。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ１−６アルキル［１から５個のハロ基で、ならびにＣ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル（前記アルキルおよびアルコキシは、過ハロまでの１から５個のハロ基で場合によりさらに置換されている。）から選択される１から３個の基で、場合により置換されている。］；
から独立して選択され；
Ｒｄが、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルであり；
ｍが、０、１および２から選択される整数であり；
ｎが、０から６より選択される整数であり；
ｐが、０、１および２から選択される整数であり；ならびに
ｍおよびｎの少なくとも一方が、０以外であるとき、Ｚは、ＣＯ２Ｒａ、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択され、ｍとｎの両方が、０であるとき、Ｚは、５−テトラゾリルおよび５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）から選択される、
式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物に関する。本発明のこの側面の中の他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００２８】
興味深い本発明の選択化合物ならびにこれらの医薬適合性の塩および溶媒和物を下の表に示す。
【００２９】
【表２】
2006528687.tif 000004
2006528687.tif 000005
2006528687.tif 000006
2006528687.tif 000007
2006528687.tif 000008
2006528687.tif 000009
2006528687.tif 000010
2006528687.tif 000011
2006528687.tif 000012
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2006528687.tif 000015
2006528687.tif 000016
【００３０】
本発明は、医薬適合性の担体との組み合わせでの式Ｉの化合物から成る医薬組成物を含む。
【００３１】
２型糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、２型糖尿病を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００３２】
２型糖尿病の発症の予防または遅延をこの必要がある哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、２型糖尿病の発症を予防するまたは遅延させるために有効な量で前記患者に投与することを含む。
【００３３】
高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３４】
２型糖尿病に随伴する疾病または状態を治療する、２型糖尿病に随伴する疾病または状態の発症を予防するまたは遅延させる方法も包含する。例には、異常脂質血症（例えば、高脂血症）、例えば、コレステロールレベル上昇（高コレステロール血症）、トリグリセリドレベル上昇（高トリグリセリド血症）または低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）（高ＬＤＬレベル）、低い高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）レベル、ならびに微小血管または大血管の変化およびこうした状態の後遺症、例えば冠動脈性心疾患、卒中、抹消血管疾患、高血圧、腎性高血圧、腎障害、神経障害および網膜障害、から成る群より選択される疾病および状態が挙げられる。この方法は、２型糖尿病の患者、例えば人間の患者に、こうした疾病または状態を治療する、こうした疾病または状態の発症を予防するまたは遅延させるために有効な量の式Ｉの化合物を投与することを、必然的に伴う。
【００３５】
アテローム性硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で前記患者に投与することを含む。
【００３６】
（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、前記状態を治療するために有効な量で前記患者に投与することを含む。
【００３７】
（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患、から成る群より選択される状態の発症の遅延をこの必要がある哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、前記状態の発症を遅延させるために有効な量で前記患者に投与することを含む。
【００３８】
（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発現する危険性の低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法も包含し、この方法は、式Ｉの化合物を、前記状態を発現する危険性を低減するために有効な量で前記患者に投与することを含む。
【００３９】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物の多くは、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、故に、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生する。本発明は、純粋な形態ならびに混合物での、本化合物のこうした異性体形すべてを包含する。
【００４０】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特にこれ以外の指定がない限り、ＥとＺ、両方の幾何異性体を包含するものとする。
【００４１】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、これらを互変異性体と呼ぶ。こうしたもの例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびこのエノール形であり得る。式Ｉの化合物に関しては、個々の互変異性体ならびにこれらの混合物が包含される。
【００４２】
塩および溶媒和物
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で実質的に非毒性の塩基または酸から調製された塩、ならびに医薬適合性の塩に変換することができる塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性で非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一、第二および第三アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびにイオン交換樹脂、例えば、エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００４３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００４４】
ここで用いる溶媒和物は、水などの溶媒と会合している式Ｉの化合物またはこの塩を指す。代表例には、水和物、半水和物、三水和物などが挙げられる。
【００４５】
式Ｉの化合物についての言及には、この医薬適合性の塩および溶媒和物が包含されている。
【００４６】
本発明は、グルカゴンの生産もしくは活性に拮抗し、またはグルカゴンの生産もしくは活性を抑制し、これによって糖新生および糖原分解の速度ならびに血漿中のグルコース濃度を低下させる方法に関する。
【００４７】
式Ｉの化合物は、グルコースレベル上昇に起因する哺乳動物の糖尿病状態を予防的または治療的に治療するための薬物の製造に使用することができ、この製造は、式Ｉの化合物を担体材料と併せて、前記薬物を生じさせることから成る。
【００４８】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量は、勿論、治療すべき状態の性質、選択される特定の化合物およびこの投与経路で変わる。個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わる。一般に、この日用量は、一回量または分割量で、体重のｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１から１０ｍｇの範囲内に存する。場合によっては、これらの範囲以外の投薬量の使用が必要なこともある。使用することができる化合物の量に関する、本出願を通して出現する用語「有効量」、「抗糖尿病有効量」および他の用語は、熟練した医師によって決定される投薬量範囲を指すが、但し、これらの範囲外のあらゆる必要変量を考慮に入れている。
【００４９】
成体用の代表的な投薬量は、一回量または分割量で、１日につき約０．１ｍｇから約１．０ｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲である。
【００５０】
静脈内または経口投与を用いる場合、代表的な投薬量範囲は、１日につき体重のｋｇあたり式Ｉの化合物の約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇ）、さらに好ましくは１日につき体重のｋｇあたり式Ｉの化合物の約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。
【００５１】
医薬組成物
上述のように、本医薬組成物は、式Ｉの化合物またはこの医薬適合性の塩もしくは溶媒和物および医薬適合性の担体を含む。用語「組成物」は、活性および不活性成分（複数を含む）、担体を構成する（医薬適合性賦形剤）を含む製品、ならびに２つまたはそれ以上のいずれかの成分の併用、複合もしくは凝集から、または１つまたはそれ以上の成分の解離から、または成分間の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含する。好ましくは、本組成物は、医薬適合性担体との組み合わせでの、２型糖尿病の治療、２型糖尿病の発症の予防または遅延に有効な量の式Ｉの化合物から成る。
【００５２】
本発明の化合物の有効投薬量を哺乳動物、特に人間に与えるために適するあらゆる投与経路を用いることができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを用いることができる。剤形の例には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられるが、経口錠が好ましい。従って、興味深い本発明の一つの側面は、式Ｉの化合物と担体を併せることから成る、医薬組成物を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【００５３】
経口組成物を製造する際、経口用の液体、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤、または経口用の固体、例えば粉末、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈液、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体のような製薬用媒体を用いることができるが、固体経口製剤が好ましい。投与が簡単なため、錠剤およびカプセルが、最も有利な経口単位剤形の代表である。所望される場合には、錠剤を標準的な水性または非水性技法により被覆してもよい。
【００５４】
上に記載した一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第５，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第３，６３０，２００号および同第４，００８，７１９号に記載されているものなどの制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。
【００５５】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、各々が所定量の活性成分を含有する別個の単位、例えばカプセル、カシェ剤もしくは錠剤として、または粉末もしくは顆粒として、または水性液、非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳液として提供することができる。こうした組成物は、いずれの調剤法によって調製してもよいが、すべての方法が、１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微粉末固体担体またはこれら両方と活性成分を均一、および、均質に混合し、次いで、必要な場合には、この生成物を所望の体裁に成形することによって製造される。例えば、錠剤は、場合によっては１つまたはそれ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより、製造することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合された易流動性形態、例えば粉末または顆粒、の活性化合物を適する機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠は、不活性希釈液に湿潤した粉末化合物の混合物を適する機械で成形することにより製造することができる。望ましくは、各錠剤は、約１ｍｇから約１ｇの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは、約１から約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【００５６】
以下は、式Ｉの化合物のための医薬剤形の例である。
【００５７】
【表３】
2006528687.tif 000017
【００５８】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である、２型糖尿病ならびに２型糖尿病に随伴する疾病および状態の治療／２型糖尿病ならびに２型糖尿病に随伴する疾病および状態の発症の予防／遅延に使用される他の薬物と、併用することができる。他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物とともに使用する場合には、式Ｉの化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。別々に、または同じ医薬組成物で、式Ｉの化合物と併用することができる他の活性成分の例には、（ａ）ビス−グアニド（例えば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲ作動薬（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）□−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレータ、および（ｈ）インスリン分泌促進薬（例えば、アセトへキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニドおよびレパグリニド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、広範に変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するが、一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、式Ｉの化合物をＰＰＡＲ作動薬と併用する場合、式Ｉの化合物のＰＰＲ作動薬に対する重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分の併用も、一般には上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【００６０】
併用製品については、式Ｉの化合物をいずれかの他の活性成分と併せ、次いで、担体成分に添加してもよいし、または混合の順序を変えてもよい。
【００６１】
併用医薬組成物の例には、１）式Ｉの化合物、２）ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作薬；ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；ｅ）アルファグリコシダーゼ阻害剤；ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質ならびに（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下剤、ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；ｌ）抗肥満化合物；ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬ならびにｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物；ならびに３）医薬適合性担体が挙げられる。
【００６２】
特に興味深い方法は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療、糖尿病、特に２型糖尿病の発症の予防または遅延をこの必要がある哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に、１）式Ｉの化合物、ならびに２）ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作薬；ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；ｅ）アルファグリコシダーゼ阻害剤；ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質ならびに（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下剤、ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；ｌ）抗肥満化合物；ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬ならびにｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、から成る群より選択される化合物を投与することを含み、この場合、前記化合物は、２型糖尿病の治療、２型糖尿病の発症の予防または遅延に有効な量で投与される。
【００６３】
本明細書に記載の方法によると、興味深い一つの方法は、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質疾患、（６）異常脂質血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性硬化症および次いで遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜障害、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、ならびにインスリン抵抗性が成因である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物ならびに（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲ作動薬および（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作薬；（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進薬；（ｅ）アルファグリコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＰ−１模倣薬、およびＧＬＰ−１受容体作動薬；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、およびＧＩＰ受容体作動薬；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファ作動薬、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作動薬、（ｖｉ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化物質ならびに（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータから成る群より選択されるコレステロール低下剤、（ｋ）ＰＰＡＲデルタ作動薬；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症薬ならびに（ｏ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤から成る群より選択される化合物の有効量を投与することを含み、この場合、前記化合物は、前記状態の治療に有効な量で患者に投与される。
【００６４】
さらに特に、興味深い一つの方法は、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂質血症から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む。
【００６５】
なお、さらに特に、興味深い前記方法は、患者に式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを含むが、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンであり、さらにいっそう特に、このスタチンは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択される。
【００６６】
本発明の別の側面は、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂質血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の後遺症を発現する危険性を低減する方法に関し、この方法は、こうした治療が必要な哺乳動物患者に式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む。
【００６７】
本発明のもう一つの側面は、アテローム性硬化症の発症の遅延またはアテローム性硬化症を発現する危険性の低減をこうした治療が必要な人間患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを含む。さらに特に、前記方法は、式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を投与することを含むが、この場合のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。さらにいっそう特に、前記方法は、式Ｉの化合物、ならびにロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから成る群より選択されるスタチンを投与することを含む。さらにいっそう特に、前記方法は、式Ｉの化合物、およびシンバスタチンとして公知であるスタチンを投与することを含む。
【００６８】
本発明のもう一つの側面は、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異常脂質血症から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の後遺症を発現する危険性を低減する方法に関し、この方法は、こうした治療が必要な哺乳動物患者に式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の治療有効量を投与することを含む。特に、前記方法は、式Ｉの化合物、およびエゼチミブとして公知であるコレステロール吸収抑制剤の有効量を投与することを含む。
【００６９】
さらに特に、アテローム性硬化症の発症の遅延またはアテローム性硬化症を発現する可能性の低減をこうした治療が必要な人間患者において行う方法に関し、この方法は、前記患者に式Ｉの化合物およびコレステロール吸収抑制剤の有効量を投与することを含む。さらに特に、前記方法は、式Ｉの化合物およびアゼチミブとして公知であるコレステロール吸収抑制剤を投与することを含む。
【００７０】
本出願を通して、特にこれ以外の指示がない限り、次に略記は、次の意味で使用している。
【００７１】
【表４】
2006528687.tif 000018
【００７２】
本発明の化合物は、以下の一般合成図式に概略を示す方法論に従って調製することができる。
【００７３】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ３が水素である化合物（Ｉａ）は、エステルＩＩａから調製することができる（下記参照）：
【００７４】
【化６】
2006528687.tif 000019
（式有、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上で定義したとおりであり、Ｒ１０は、アルキルまたはアリール基を表す）。
【００７５】
化合物ＩＩａは、文献で知られており、すなわち、「総合有機化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら，第５巻に記載されているような当業者によく公知である様々な方法によって適便に調製することができる。こうした経路の一つを図式１で説明する。アミン１は、市販されており、または例えば、ジクロロエタンなどの溶媒中、周囲温度で、カルボメトキシベンズアルデヒド２（Ｒ８およびＲ９が水素の場合）およびアミン３をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤で処理することによる、還元アミノ化工程により容易に調製することができる。また、ベンジルアミン４を、置換基を有する適切なＲ４カルボニルと同条件下で反応させて、アミン１を与えることができる。次いで、アミン１を、ジクロロメタンなどの非極性溶媒中、０から２５℃の温度で、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下、チオホスゲンで処理し、次いで、１，２−ジアミノベンゼンと、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）またはヨウ化メチルのいずれかを直接添加する（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５，２８，１９２５およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７４，４１）。この反応混合物をさらに３０分から６時間攪拌した後、水性処理でベンズイミダゾール５を単離する。１，２−ジアミノベンゼン類似体は、市販されており、または対応する２−ニトロアニリンを例えば水素およびパラジウム触媒または塩化第一スズで還元することによって当業者により容易に調製される。いずれの反応も、メタノールまたはエタノールなどのアルコール系溶媒中で行われる。
【００７６】
【化７】
2006528687.tif 000020
【００７７】
ベンズイミダゾールＩＩａ合成への別アプローチは、図式２に示すような、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの非極性溶媒中、０から２５℃の温度でのアミン１とトリホスゲンの反応を含む。この反応で形成される塩化カルボニル６は、容易に単離することができ、１，２−ジアミノベンゼンで処理して、尿素を得、これを、高温で６から２４時間、脱水剤、通常はオキシ塩化リン、で直接処理し、続いて、水性処理して、ベンズイミダゾール５を得る。
【００７８】
【化８】
2006528687.tif 000021
【００７９】
次に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒または同様の溶媒の混合物中、水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液などの塩基を使用してエステル５を鹸化することにより、所望の化合物Ｉａ（Ｒ３がＨを表す式Ｉの化合物と定義する）の調製を遂行する。次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンなどの溶媒中、３から４８時間、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および塩基、一般にはジイソプロピルエチルアミンを使用して、酸とアミン、一般には５−アミノテトラゾール７またはベータアラニン誘導体８（２位が置換されていてもよい）、のカップリングを遂行して、化合物Ｉａ−７およびＩａ−８を得る。他のペプチドカップリング条件を用いてもよい。この生成物を、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）により記載されているようなシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって、望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は、同じようにして遂行する。当業者には理解されるだろうが、エナンチオマー的に純粋な化合物の調製には、エナンチオマー的に純粋な出発原料を使用しなければならない。
【００８０】
場合によっては、幾つかの異なる方法のうちの一つで、５などの中間体のさらなる変性に着手することができる。これらの操作には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、一般に、当業者に公知である。
【００８１】
【化９】
2006528687.tif 000022
【００８２】
本発明のもう一つの実施態様において、化合物（Ｉｂ）（Ｒ３が水素でない式Ｉの化合物と定義する）をエステルＩＩｂ（下記参照）から調製することができる：
【００８３】
【化１０】
2006528687.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、上で定義したとおりであり、Ｒ１０は、アルキルまたはアリール基を表す）。
【００８４】
化合物ＩＩｂは、当業者に公知である様々な方法により、適便に調製することができる。図式４に示す一つのこうした例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、０から２５℃で１５分から２時間、水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、次いで、ヨウ化アルキルなどの求電子試薬を付加させることによる、中間体５のアルキル化を含む。この反応混合物を、必要な場合には加熱しながら、さらに１から２４時間攪拌して、中間体９を得る。
【００８５】
【化１１】
2006528687.tif 000024
【００８６】
別経路は、Ｎ−アルキル化１，２−ジアミノベンゼン１０によって行う。これらは、市販されており、または当業者によって容易に調製される。一つのこうした方法は、２−ニトロアニリンのアルキル化を含む。これは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中、０から２５℃で１５分から２時間、水素化ナトリウムなどの塩基で脱プロトン化し、続いて、ヨウ化アルキルなどの求電子試薬を付加させることによって行われる（図式５）。この反応混合物をさらに１から２４時間攪拌して、中間体１１を得、これを、例えば水素およびパラジウム触媒、またはアルコール溶媒中の塩化第一スズで、還元することができる。このアルキル化２−ニトロアニリン１１は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４，３０６０に記載されているように、２−フルオロニトロベンゼン１２のフッ素をアミンで求核置換することにより調製することもできる。これは、塩化メチレンまたはＤＭＦなどの溶媒中、２５から８０℃で１から６時間、ＤＩＥＡなどの塩基を用いて達成される（図式５）。次に、上に記載したものならびに図式６および７で説明するものと同じ方式で、アミン１または塩化カルバモイル６を使用して、このジアミノベンゼン１０をベンズイミダゾール９に転化させることができる。
【００８７】
【化１２】
2006528687.tif 000025
【００８８】
【化１３】
2006528687.tif 000026
【００８９】
中間体ＩＩｂへの第三の経路は、図式８で説明するような、臭化ベンジル、例えば臭化カルボメトキシベンジル、での２−アミノベンズイミダゾール１３のアルキル化を含む。ジクロロメタンなどの非極性非プロトン性溶媒中、０から２５℃の温度で、ＤＩＥＡなどの存在下、チオホスゲンと反応させ、次いで、ジアミン１０を付加させて、ヨウ化メチルなどの薬剤で環化することにより、アミン３をイソチオシアネートに転化させる。この反応を２５から５０℃で１から２４時間行って、アミン１３を得る。ＤＭＦなどの非極性非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基で脱プロトン化を遂行して、所望の化合物９とこの異性体１４の混合物を得る。これらは、一般に、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＬＰＣによって分離することができる。
【００９０】
【化１４】
2006528687.tif 000027
【００９１】
エステル９の最終生成物への転化は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどの極性溶媒または同様の溶媒の混合物中、水酸化リチウムまたはナトリウム水溶液などの塩基を使用してこのエステルを鹸化することによって遂行する。次に、３から４８時間、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または塩化メチレン中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および塩基、一般にはジイソプロピルアミンを使用して、酸とアミン、一般には５−アミノテトラゾール７またはベータアラニン誘導体８（２位が置換されていてもよい）のカップリングを遂行して、化合物Ｉｂ−７およびＩｂ−８を得る。他の標準的なペプチドカップチング条件を用いてもよい。この生成物を、再結晶、研和、分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，（１９７８）により記載されているようなシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより、望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製した化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は、同じようにして遂行する。
【００９２】
【化１５】
2006528687.tif 000028
【００９３】
場合によっては、幾つかの異なる方法のうちの一つで、９などの中間体のさらなる変性に着手することができる。これらの操作には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、一般に、当業者に公知である。１５の場合にようにＲ１またはＲ２が保護アルコールであるときの、本明細書で説明するこうした変性の一つは、アルコールの解離および続くエーテル化を含む。このヒドロキシル基は、シリルエーテルとして保護することができ、この場合、この反応には、フッ素源、一般に、フッ化水素酸またはフッ化テトラブチルアンモニウムを使用する。メトキシエーテルの脱保護は、塩化メチレンなどの溶媒中、１から１６時間の期間、周囲温度で、三臭化ホウ素を用いて化合物を処理することにより、ごく一般的に行う。最後に、アルコールがアリルエーテルとして保護されている場合、これは、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、１５分間から２時間、ジメチルバルビツール酸およびパラジウム触媒、ごく一般的には１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの配位子を伴うトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）で処理することによって除去する。Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓによって出版されたＧｒｅｅｎｅの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」を参照のこと。
【００９４】
【化１６】
2006528687.tif 000029
【００９５】
次に、塩化メチレンなどの非極性溶媒中、０から４０℃の温度で、１から１６時間、アルコールおよびカップリング剤、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィン、を使用して、遊離ヒドロキシル基をさらに変性してエーテルを調製することができる（図式１０）。次いで、前に記載したように、中間体１６および１７を所望の生成物に転化させることができる（上記参照）。
【００９６】
１８（図式１１）の場合のようなＲ４が芳香族ハロゲン化物を含有するときの本明細書で説明するこうした変性の一つは、ボロン酸を用いてＳｕｚｕｋｉ型カップリングでカップリング反応させるか、またはビニルスタンナンを用いてカップリング反応させて、１９および２０などの生成物を得ることを含む。前のほうの反応については、酢酸パラジウムおよびパラジウムトリス−ｏ−トリルホスフィンなどのパラジウム触媒またはトリフェニルホスフィンを使用して、ハロゲン化物をボロン酸（ここでは、フェニルボロン酸を例示する）とカップリングさせる。溶媒は、一般に、ＤＭＦまたはエタノールであり、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム水溶液もこの反応混合物に添加し、これを高温で１２から２４時間、予備成形する（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９２，７５，８５５参照）。中間体２０の調製は、パラジウムトリス−ｏ−トリルホスフィンなどのパラジウム触媒の存在下、ビニルスタンナンと反応させることによって行う。溶媒は、一般に、ＤＭＦであり、この反応混合物を高温で１から８時間、予備成形する。次に、前に記載したように、中間体１９および２０を所望の生成物に転化させることができる（上記参照）。
【００９７】
【化１７】
2006528687.tif 000030
【００９８】
Ｒ８およびＲ９が、５員環を形成する場合、アミン中間体２１の合成には、別条件を用いた（図式１２）。例えば、周囲温度で６から２４時間、エタノール中のルイス酸、例えばチタンイソプロポキシドを使用し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤でさらに還元する還元アミノ化工程（Ｊ．Ｃ．Ｓ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１９９８，２５２７−２５３１）により、市販のケトン２２をアミン２３に転化させた。また、周囲温度でメタノール中のデカボランをこの還元アミノ化に使用することができる（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，２０００  １４５−１４６）。次に、ＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中、−７８℃で、ブチルリチウムなどの塩基を用いてこの臭化物を処理することにより、必要なエステル結合を導入し、次いで、固体に酸化炭素でこの反応を停止させて、この酸を得る。例えば、ＴＭＳジアゾメタンでのエステル化によって、アミン２１が得られる。次いで、前に記載したように、中間体２１を所望の生成物に転化させることができる（上記参照）。
【００９９】
【化１８】
2006528687.tif 000031
【０１００】
本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を提供する。これらは、いかなる点においても、本発明を制限するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０１０１】
一般実験：実施例１から２７４についての分析的ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ  Ａ）は、４ｍＬ／分の流量でＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａカラム（５０ｘ４．６ｍｍ（内径））を使用し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中１０から１００％のアセトニトリルの傾斜溶離を用いて行った。分取ＰＨＬＣは、１．３５分間、４ｍＬ／分の初期流量、続いて、１０．６分間、２０ｍＬ／分で、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０ｘ２０ｍｍ（内径））を使用して行った。ランのより速い部分では様々な濃度傾斜を使用し（下記参照）、また、すべてのランは、０．５分間、１００％有機物質で追跡した。
【０１０２】
条件Ａ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中１０から９０％のアセトニトリル。
条件Ｂ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中２０から６０％のアセトニトリル。
条件Ｃ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中２０から８０％のアセトニトリル。
条件Ｄ：水（各々０．１％トリフルオロ酢酸を含有）中２０から１００％のアセトニトリル。
【０１０３】
（実施例１）
【０１０４】
【化１９】
2006528687.tif 000032
【０１０５】
段階Ａ．１−イソチオシアナト−２−ニトロベンゼン
０℃で１０ｍＬのＤＣＭ中の２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）およびＤＩＥＡ（１５ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ）の溶液に、チオホスゲン（１５ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、４５分間、６５℃にした。１０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、このイソチオシアネートを金色の固体として得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．２４分。
【０１０６】
段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２００ｍＬのＭｅＯＨ中のメチル−４−ホルミルベンゾエート（７３ｍｍｏｌ、１２ｇ）の溶液に、注射器により、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（７４ｍｍｏｌ、１３．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を加熱して０．７５時間還流させ、次いで、氷浴で冷却した。得られた沈殿を濾過し、このフィルタケークを２ｘ２０ｍＬの冷ＭｅＯＨで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させ、次いで、２２４ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させた。ＨＯＡｃ（６５２ｍｍｏｌ、３７．４ｍＬ）をこの溶液に添加し、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（４２．７ｍｍｏｌ、２．６８ｇ）を数回で添加した。この反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、次いで、減圧下で初期量の約２５％に濃縮した。４００ｍＬのＥｔＯＡｃをこの溶液に添加し、この混合物を３ｘ２００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、このトランス異性体を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１５（オーバーラップ型ｍ，５Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】
段階Ｃ．４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｂの表題化合物（２．１３ｍｍｏｌ、７２１ｍｇ）に、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）を添加し、続いて実施例１、段階Ａの表題化合物（２．５ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。０．４ｍＬのＨ２Ｏを含有する５ｍＬのＤＭＦに残留物を吸収させ、ＳｎＣｌ２（２ｇ）を添加した（発熱）。この粗製チオ尿素を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬのＥｔＯＨに吸収させた。ＭｅＩ（４００μＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で１時間加熱して、減圧下で濃縮した。この生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、かすかにピンク色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９５（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．３０分。
【０１０８】
段階Ｄ．４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１、段階Ｃの表題化合物（０．２１ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）に、０．６ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２．１ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で３時間攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９８分。
【０１０９】
段階Ｅ．４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラ−アゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）およびＥＤＣ（０．４ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、９０μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させ、ＴＦＡで酸性化して、逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製した。凍結乾燥によって、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．８６分。
【０１１０】
（実施例２）
【０１１１】
【化２０】
2006528687.tif 000033
【０１１２】
Ｎ−（４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、β−アラニンｔ−ブチルエステルの塩酸塩（０．１５ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）およびＥＤＣ（０．４ｍｍｏｌ、７７ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５ｍｍｏｌ、９０μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。残留物を３ｍＬの２：３０：６８  Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、減圧下でこの溶液を濃縮した。逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）による精製、続く凍結乾燥によって、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．７０分。
【０１１３】
（実施例３）
【０１１４】
【化２１】
2006528687.tif 000034
【０１１５】
４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
０．４ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチルアミン（０．０６ｍｍｏｌ、８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この生成物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．５８分。
【０１１６】
（実施例４）
【０１１７】
【化２２】
2006528687.tif 000035
【０１１８】
（２Ｒ）−３−［（４−｛［１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）−アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸
０．４ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｄの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、２−ヒドロキシβ−アラニンメチルエステルの塩酸塩（０．０６ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２ｍｍｏｌ、３５μＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を１ｍＬのジオキサンに吸収させ、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌して、ＴＦＡで酸性化して、この生成物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．７３分。
【０１１９】
（実施例５）
【０１２０】
【化２３】
2006528687.tif 000036
【０１２１】
段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−安息香酸
５ｍＬのＴＨＦ中の実施例１、段階Ｃの表題化合物（０．７２ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）に、ＭｅＩ（１ｍｍｏｌ、６７μＬ）を添加し、続いてＮａＨ（１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物４０ｍｇ）を添加した（発熱、Ｈ２発生）。１時間後、出発ベンズイミダゾールがまだ存在したので、この反応混合物を追加のＭｅＩ（１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応は完了した（ＨＰＬＣ  Ａ：２．３８）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を６ｍＬのジオキサンに吸収させた。２ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（７ｍｍｏｌ、１７２ｍｇ）の溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注入し、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．０９分。
【０１２２】
段階Ｂ．Ｎ−（４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−ベンゾイル）−□−アラニン
０．８ｍＬのＤＣＭ中の実施例５、段階Ａの表題化合物（０．０６ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）、β−アラニンｔ−ブチルエステルの塩酸塩（０．０９ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１８ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間放置し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。残留物を３ｍＬの２：３０：６８  Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、減圧下でこの溶液を濃縮した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、続いて、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９２分。
【０１２３】
（実施例６）
【０１２４】
【化２４】
2006528687.tif 000037
【０１２５】
４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例５、段階Ａの生成物（０．１４ｍｍｏｌ、６４ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２８ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．３５ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．５６ｍｍｏｌ、１０８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７ｍｍｏｌ、１２２μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２１時間放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させ、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．６２（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５０（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９７分。
【０１２６】
（実施例７）
【０１２７】
【化２５】
2006528687.tif 000038
【０１２８】
（２Ｒ）−３−［（４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸メチル
２ｍＬのＤＭＦ中の実施例５、段階Ａの表題化合物（０．３２ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）、２−ヒドロキシβ−アラニンメチルエステルの塩酸塩（０．４８ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．８ｍｍｏｌ、１２１ｍｇ）およびＥＤＣ（０．９６ｍｍｏｌ、１８３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．６ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生成物を、１：２５：７４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．３７（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９４分。
【０１２９】
（実施例８）
【０１３０】
【化２６】
2006528687.tif 000039
【０１３１】
（２Ｒ）−３−［（４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−ベンゾイル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパン酸
２ｍＬのＭｅＯＨ中の実施例７の表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）の溶液にＬｉＯＨ（０．５ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加した。この反応混合物がわずかに濁るまで、Ｈ２Ｏを一滴ずつ添加し、この混合物を超音波処理して、ＬｉＯＨを溶解した。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残留物をジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化した。逆相ＨＰＬＣ（条件Ａ）による精製、続く凍結乾燥によって、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５２（オーバーラップ型ｍ，５Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．８４（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．８４分。
【０１３２】
（実施例９）
【０１３３】
【化２７】
2006528687.tif 000040
【０１３４】
４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例５、段階Ａの表題化合物（０．０６ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−イルメチルアミン（０．０９ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１８ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。反応を周囲温度で一晩進行させた。この混合物をＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ａ）によって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９４分。
【０１３５】
（実施例１０）
【０１３６】
【化２８】
2006528687.tif 000041
【０１３７】
段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１ｍＬのＴＨＦ中の実施例１、段階Ｃの表題化合物（０．５ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）に、１ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物４０ｍｇ）の溶液を添加した（発熱、Ｈ２発生）。数分間のガスの発生が治まった後、（２−ブロモエトキシ）（トリメチル）シランを注射器でこの溶液に添加した。この反応混合物を４０℃に加熱した。２．５時間後、飽和塩化アンモニウムの添加により反応を停止させた。この生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＨＰＬＣ  Ａ：３．１４分。
【０１３８】
段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−｛２−ヒドロキシエチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１０、段階Ａの表題化合物（０．１３ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１．２５ｍｍｏｌ、３０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させた。この混合物を、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体としてこの酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．０５分。
【０１３９】
段階Ｃ．４−（｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］アミノ｝−メチル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１０、段階Ｂの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．１３ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８５ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．１７ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１ｍｍｏｌ、３６μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．８１分。
【０１４０】
（実施例１１）
【０１４１】
【化２９】
2006528687.tif 000042
【０１４２】
段階Ａ．４−アリルオキシ−２−フルオロ−ニトロベンゼン
１０ｍＬのＤＭＦ中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１７．５ｍｍｏｌ、２．７５ｇ）および臭化アリル（１７．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｍｏｌ、２．９ｇ）を添加した。このスラリーを周囲温度で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）／ＤＣＭに分配した。減圧下で有機相を除去して、褐色の油としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．１９分。
【０１４３】
段階Ｂ．５−（アリルオキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
実施例１１、段階Ａの表題化合物（１５．２ｍｍｏｌ、３．０１ｇ）を、０℃で、ＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン１５ｍＬ中で攪拌した。反応が完了した後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ブラインに分配した。有機相を減圧下で濃縮して、明るい黄色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．３６（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．２０分。
【０１４４】
段階Ｃ．５−（アリルオキシ）−Ｎ−メチル−２−アミノアニリン
１４．６ｍＬの１０：１  ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ中の実施例１１、段階Ｂの表題化合物（７．２ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）の溶液に、ＳｎＣｌ２（無水）（５ｍｍｏｌ、８．１ｇ）を添加した。この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。ＤＣＭ、続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。生じた沈殿をセライトでの濾過によって除去した。このフィルタケークをＤＣＭで洗浄し、併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濾過した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：０．８９分。
【０１４５】
段階Ｄ．４−｛［［６−（アリルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１２ｍＬのＤＣＭ中の実施例１、段階Ａの生成物（３ｍｍｏｌ、９１０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３．６ｍｍｏｌ、６２６μＬ）に、チオホスゲン（３ｍｍｏｌ、２２９μＬ）を添加した。１時間後、追加のＤＩＥＡ（３．６ｍｍｏｌ）および実施例１１、段階Ｃの表題化合物（２．７５ｍｍｏｌ、４８９ｍｇ）を添加した。１．５時間後、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（３ｍｍｏｌ、１．２７ｇ）を添加し（発熱）、このスラリーを一晩放置した。ＨＰＬＣ分析は、環化が不完全であることを示したので、追加のＨｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（１．５ｍｍｏｌ、６５０ｍｇ）をこの反応混合物に添加した。２時間後、Ｎａ２Ｓを含有するＮａＨＣＯ３（水溶液）にこの溶液を注入し、このスラリーをセライトに通して濾過し、このフィルタケークをＤＣＭで洗浄した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、泡沫状の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．１２（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．５８分。
【０１４６】
段階Ｅ．４−｛［［６−（アリルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸
８００μＬのジオキサン中の実施例１１、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）に、４００μＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させた。この混合物を、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．３３分。
【０１４７】
段階Ｆ．４−｛［［６−（アリルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１１、段階Ｅの表題化合物（０．０４ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）およびＥＤＣ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍｍｏｌ、１４μＬ）を添加した。この反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｕｎｒｅｓ．ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｕｎｒｅｓ．ｍ，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。１つのプロトンは、水に隠れている。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．１９分。
【０１４８】
（実施例１２）
【０１４９】
【化３０】
2006528687.tif 000043
【０１５０】
段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
３ｍＬのＤＣＭ中の実施例１１、段階Ｄの表題化合物（０．６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）および１，３−ジメチルバルビツール酸（０．７２ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）の溶液に、Ｎ２下で１５分間インキュベートした０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０２５ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）および１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（０．０５ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）の溶液を、Ｎ２下で添加した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの段階的傾斜で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．２６分。
【０１５１】
段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
８００μＬのジオキサン中の実施例１２、段階Ａの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に、４００μＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．４ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝水溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得、これをさらに精製せずに使用した。（ＨＰＬＣ  Ａ：１．９７分）
【０１５２】
段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１２、段階Ｂの生成物（０．０４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．１２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）およびＥＤＣ（０．０８ｍｍｏｌ、１５ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８ｍｍｏｌ、１４μＬ）を添加した。この反応混合物を４０℃で２．５時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を直接凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｕｎｒｅｓ．ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。１つのプロトンは、Ｈ２Ｏに隠れている。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．８５分。
【０１５３】
（実施例１３）
【０１５４】
【化３１】
2006528687.tif 000044
【０１５５】
段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１ｍＬのＤＣＭ中の実施例１２、段階Ａの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）、ｎ−プロパノール（０．２５ｍｍｏｌ、１９μＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２ｍｍｏｌ、３７μＬ）の溶液に、固体Ｐｈ３Ｐを添加した（発熱）。２０分後、反応は完了した。この生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、透明な油としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．６８分。
【０１５６】
段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
０．８ｍＬのジオキサン中の実施例１３、段階Ａの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）に、０．４ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．３ｍｍｏｌ、７ｍｇ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で５時間攪拌した。この反応混合物をｐＨ７緩衝水溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得、これをさらに精製せずに使用した。（ＨＰＬＣ  Ａ：２．４２分）
【０１５７】
段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−６−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１３、段階Ｂの表題化合物（０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．０６ｍｍｏｌ、６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｍｍｏｌ、６ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍｍｏｌ、１０μＬ）の溶液に、ＥＤＣ（０．０４ｍｍｏｌ、８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７８（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０８（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．２８分。
【０１５８】
（実施例１４）
【０１５９】
【化３２】
2006528687.tif 000045
【０１６０】
段階Ａ．Ｎ−メチル−４−メトキシ−２−ニトロアニリン
２０ｍＬのＤＭＦ中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１０ｍｍｏｌ、１．６８ｇ）にＮａＨ（１２ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物４８０ｍｇ）を添加して（発熱、Ｈ２発生）、濃赤色のスラリーを得た。１５分後、ＭｅＩ（２０ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加した（発熱）。３０分後、この反応混合物をブラインとＮａＨＣＯ３の溶液に注入すると、明るい橙色の沈殿が形成した。このスラリーを濾過し、フィルタケークをＨ２Ｏで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させて、明るい橙色の固体を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：１．７７分。
【０１６１】
段階Ｂ．Ｎ−メチル−４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン。
【０１６２】
実施例１４、段階Ａの表題化合物（３ｍｍｏｌ、５４７ｍｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（約５０ｍｇ）を、Ｈ２（バルーン）下、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で攪拌した。３時間後、この溶液は、ほぼ無色であった。この反応混合物をセライトで濾過し、フィルタケークをＭｅＯＨで洗浄した。併せた濾液を減圧下で濃縮して、かすかに橙色の固体を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：０．４４分。
【０１６３】
段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１０ｍＬのＤＣＭ中の実施例１、段階Ｂの表題化合物（２．５ｍｍｏｌ、７５９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）の溶液に、チオホスゲン（２．５ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）を添加した（発熱）。１５分後、実施例１４、段階Ｂの表題化合物（３ｍｍｏｌ、４５６ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）をこの溶液に添加した。３０分後、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（２．５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を添加すると（発熱）、橙色の沈殿が形成した。３０分後、この溶液を、Ｎａ２Ｓを含有するＮａＨＣＯ３（水溶液）に注入し、このスラリーをセライトに通して濾過して、フィルタケークをＤＣＭで洗浄した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄褐色の固体を得た。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１５（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．４５分。
【０１６４】
段階Ｄ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１４、段階Ｃの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を希薄ｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．１７分。
【０１６５】
段階Ｅ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１４、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を３時間、４０℃に加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．５６（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．０３分。
【０１６６】
（実施例１５）
【０１６７】
【化３３】
2006528687.tif 000046
【０１６８】
段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
Ｎ２下、−７８℃で、５ｍＬのＤＣＭ中の実施例１４、段階Ｃの表題化合物（１ｍｍｏｌ、４６４ｍｇ）の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液５ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１５分後、反応混合物を攪拌ＮａＨＣＯ３に注入し（ガス発生）、この生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｕｎｒｅｓ．ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１４（オーバーラップ型ｍ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．３０分。
【０１６９】
段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
１ｍＬのジオキサン中の実施例１５、段階Ａの表題化合物（０．０９ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）の溶液に、０．５ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を希薄ｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体としてこの酸を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．０１分。
【０１７０】
段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
０．５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１５、段階Ｂの表題化合物（０．０２ｍｍｏｌ、１０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１５分間、４０℃に加熱し、次いで、周囲温度で一晩放置した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．８８分。
【０１７１】
（実施例１６）
【０１７２】
【化３４】
2006528687.tif 000047
【０１７３】
段階Ａ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
１ｍＬのＤＣＭ中の実施例１５、段階Ａの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）、ベンジルアルコール（０．５ｍｍｏｌ、５２μＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４ｍｍｏｌ、７８μＬ）の溶液に、固体Ｐｈ３Ｐ（０．４ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）を添加した（発熱）。１時間後、この生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、ろう様固体としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．７６分。
【０１７４】
段階Ｂ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例１６、段階Ａの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、１２３ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を希薄ｐＨ７緩衝溶液およびＥｔＯＡｃに吸収させ、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの酸を得た。（ＨＰＬＣ  Ａ：２．４９分）
【０１７５】
段階Ｃ．４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１６、段階Ｂの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、３７ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．４ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）の溶液に、ＥＤＣ（０．４ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１時間、４０℃に加熱し、次いで、周囲温度で一晩放置した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、約２：１のジオキサン／Ｈ２Ｏに吸収させて、ＴＦＡで酸性化し、次いで、逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｕｎｒｅｓｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ），７．３２（ｔｔ，１Ｈ），７．０−７．６（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．３８分。
【０１７６】
実施例１から１６について略述した手順に従って、表１から９に記載の化合物を調製した。
【０１７７】
【表５】
2006528687.tif 000048
2006528687.tif 000049
2006528687.tif 000050
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【０１７８】
【表６】
2006528687.tif 000056
2006528687.tif 000057
2006528687.tif 000058
【０１７９】
【表７】
2006528687.tif 000059
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【０１８０】
【表８】
2006528687.tif 000067
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【０１８１】
【表９】
2006528687.tif 000069
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【０１８２】
【表１０】
2006528687.tif 000071
2006528687.tif 000072
【０１８３】
【表１１】
2006528687.tif 000073
2006528687.tif 000074
【０１８４】
【表１２】
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【０１８５】
【表１３】
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【０１８６】
（実施例２２１）
【０１８７】
【化３５】
2006528687.tif 000079
【０１８８】
段階Ａ．（１Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−シクロペンチルトリアズ−１−エン
下に記載する４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニルアミンの合成は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，２１０４における手順に従った。
【０１８９】
０℃で１２ｍＬの濃ＨＣｌ中の４−ブロモアニリン（５８ｍｍｏｌ、１０ｇ）の懸濁液に５ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａ２ＮＯ２（５８ｍｍｏｌ、４ｇ）の氷冷溶液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、氷浴内の５０ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨ中のピロリジン（６４ｍｍｏｌ、５．３３ｍＬ）の溶液に注入し、この反応混合物を３０分間攪拌した。得られた褐色の沈殿を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、５０ｍＬのＥｔＯＨから再結晶させて、褐色の結晶質固体としてこの生成物を得た。
【０１９０】
ＨＰＬＣ  Ａ：２．４１分。
【０１９１】
段階Ｂ．１−｛４−［（１Ｅ）−３−シクロペンチルトリアズ−１−エニル］フェニル｝シクロヘキサノール
−７８℃に冷却した３０ｍＬのエーテル中の実施例２２１、段階Ａの表題化合物（３．９ｍｍｏｌ、１ｇ）の攪拌溶液にｓ−ブチルリチウム（７．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．３Ｍ溶液６．６ｍＬ）を一滴ずつ添加した。得られた濃赤色溶液を３０分間、−７８℃で攪拌した。シクロヘキサノン（７．９ｍｍｏｌ、８２０μＬ）を一滴ずつ添加し、この反応混合物を放置して、周囲温度に温めた。３０ｍＬのＨ２Ｏの添加によって反応を停止させ、反応混合物を３０ｍＬのエーテルで２回抽出した。併せた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油を得、これをさらに精製せずに段階Ｃで用いた。
【０１９２】
段階Ｃ．４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニルアミン
実施例２２１、段階Ｂからの表題化合物を１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび１５０ｍＬの１Ｎ  ＫＯＨの溶液に吸収させ、氷浴で冷却した。この攪拌溶液にＡｌ−Ｎｉ（１０ｇ）を少しずつ添加した（ガス発生）。この反応混合物を放置して周囲温度に温め、５時間攪拌し、次いで、灰色の沈殿が形成した。このスラリーをセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨの大部分を除去した。残った溶液を１００ｍＬのエーテルで２回抽出した。この有機相を減圧下で濃縮して、緑色の油を得た。この油を１００ｍＬのベンゼンに溶解し、５０ｍｇのＴｓＯＨ、続いて１ｍＬの濃ＨＣｌをこの溶液に添加した。得られた反応混合物を加熱して３０分間還流させ、次いで、放置して周囲温度に冷却した。この溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、次に１５％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡い琥珀色の油としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．３０分。
【０１９３】
段階Ｄ．Ｎ−（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２１、段階Ｃの表題化合物（０．５９ｍｍｏｌ、１０２ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６５ｍｍｏｌ、１１３□Ｌ）の溶液に、チオホスゲン（０．６２ｍｍｏｌ、４３μＬ）を添加した。３０分後、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（０．９ｍｍｏｌ、１００μＬ）を添加し、この反応混合物を一晩、周囲温度で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１ｍＬのＤＭＦに吸収させた。ＭｅＩ（５．９ｍｍｏｌ、３６０μＬ）を添加し、この溶液を３０分間、５０℃に温めた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この粗生成物を、０．５：１：９８のＥｔ３Ｎ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９０分。
【０１９４】
段階Ｅ．４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝安息香酸メチル
実施例２２１、段階Ｄの表題化合物（０．５３ｍｍｏｌ、１６１ｍｇ）およびＮａＨ（０．８０ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％の分散物３２ｍｇ）に、１ｍＬのＤＭＦを添加した（ガス発生）。この混合物を３０分間、周囲温度で攪拌し、次いで、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（０．８０ｍｍｏｌ、１８２ｍｇ）を添加した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／へキサン、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン、および２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンの段階的傾斜で溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ８．０２（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３６（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ）６．１６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．４２分。
【０１９５】
段階Ｆ．４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例２２１、段階Ｅの表題化合物（０．２６ｍｍｏｌ、１１７ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（２．６ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、残った水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化した。生じた沈殿を濾過して、Ｈ２Ｏを洗浄し、減圧下で乾燥さて、白色の固体としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．１１分。
【０１９６】
段階Ｇ．４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２１、段階Ｆの表題化合物（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２３ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２９ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）およびＥＤＣ（０．４６ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．５７ｍｍｏｌ、１００μｇ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、希薄ｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃの混合物に注入し、これを、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。この有機相を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製し、凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９９分。
【０１９７】
（実施例２２２）
【０１９８】
【化３６】
2006528687.tif 000080
【０１９９】
Ｎ−（４−｛［（４−シクロヘクス−１−エン−１−イルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−アミノ］メチル｝−ベンゾイル）−□−アラニン
０．１ｍＬのＤＭＦ中の実施例１、段階Ｆの表題化合物（０．０１ｍｍｏｌ、５ｍｇ）、β−アラニンｔ−ブチルエステルの塩酸塩（０．０２ｍｍｏｌ、４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｍｍｏｌ、４ｍｇ）およびＥＤＣ（０．０５ｍｍｏｌ、９ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６ｍｍｏｌ、１０μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間放置し、次いで、ＥｔＯＡｃ／ブラインの間で分配した。この有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を０．５ｍＬの２：３０：６８  Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ／ＤＣＭで３０分間処理し、減圧下でこの溶液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）により精製し、次いで、凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．６１（２Ｈ，ｔ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６３（２Ｈ，ｔ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．９２分。
【０２００】
（実施例２２３）
【０２０１】
【化３７】
2006528687.tif 000081
【０２０２】
段階Ａ．Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１０ｍＬのＤＣＭ中の３，５−ジクロロアニリン（６．２ｍｍｏｌ、１．０ｇ）およびＤＩＥＡ（６．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）の溶液にチオホスゲン（６．２ｍｍｏｌ、４７２μＬ）をゆっくりと添加した（発熱）。３０分後、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン（６．２ｍｍｏｌ、７０４μＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１時間放置した。次に、ＭｅＩ（６．２ｍｍｏｌ、３８６μＬ）添加し、続いてＤＩＥＡ（６．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加して、この反応混合物を周囲温度で一晩放置した。この粗製反応混合物をＤＣＭ／ブライン間で分配した。有機層を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．３８分。
【０２０３】
段階Ｂ．４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−メチル｝安息香酸メチル
実施例２２３、段階Ａからの表題化合物（０．２１ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）およびＮａＨ（０．２４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％のスラリー６ｍｇ）に０．５ｍＬのＤＭＦを添加した（ガス発生）。１５分後、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．２４ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で一晩放置した。この混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この生成物を逆相ＨＰＬＣ（条件Ｂ）によってさらに精製した。併せたＨＰＬＣ画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．２９（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：２．１６分。
【０２０４】
段階Ｃ．４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−メチル｝安息香酸
１．６ｍＬのジオキサン中の実施例２２３、段階Ｂの表題化合物（０．２ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）に０．８ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．８ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌させる。この粗製反応混合物をｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃに注入し、これを、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、白色の泡沫としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．７９分。
【０２０５】
段階Ｄ．４−｛［（３，５−ジクロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２３、段階Ｃの表題化合物（０．１６ｍｍｏｌ、６８ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．４８ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．３２ｍｍｏｌ、４９ｍｇ）およびＥＤＣ（０．３２ｍｍｏｌ、６１ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４８ｍｍｏｌ、８３μｇ）を添加した。この反応混合物を２時間、４０℃に温め、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｂ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３３（オーバーラップ型ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＰＬＣ  Ａ：１．６９分。
【０２０６】
（実施例２２４）
【０２０７】
【化３８】
2006528687.tif 000082
【０２０８】
段階Ａ．３−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル
２５ｍＬのジクロロメタン中の２．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−４−メチル安息香酸の溶液に、５．６ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルおよび１００μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌し、真空下で濃縮して、残留物をメタノールに懸濁させた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．０（３．６３分）。
【０２０９】
段階Ｂ．３−ブロモ−４−ブロモメチル安息香酸メチル
７ｍＬの四塩化炭素中の１．０９ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）の実施例２２４、段階Ａの生成物の溶液に、８４７ｍｇ（４．７６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび７８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビスイソブチロニトリルを添加した。得られた混合物を２５時間還流させながら加熱し、周囲温度に冷却して、四塩化炭素で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、１００％転化を仮定してさらに精製せずに続行した。ＨＰＬＣ／ＭＣ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３１０．９（３．６８分）。
【０２１０】
段階Ｃ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例２２４、段階Ｂからの生成物（４．７６ｍｍｏｌと仮定）の溶液に、１．０２ｍＬ（５．７１ｍｍｏｌ）の４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミンおよび１．７ｍＬ（９．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、有機層を３回分の水、１回分の塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｂｉｏｔａｇｅ）によって精製して、シス異性体と所望のトランス異性体の両方を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７９（ｓ，２Ｈ），１．１９−０．９９（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝３８４．２（２．４７分）。
【０２１１】
段階Ｄ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
２ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２４、段階Ｃの表題化合物（０．５ｍｍｏｌ、１９１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４μＬ）の溶液に、チオホスゲン（０．５ｍｍｏｌ、３８μＬ）を添加した（発熱）。１５分後、実施例１４段階Ｂからの表題化合物（０．６ｍｍｏｌ、９１ｍｇ）をこの反応混合物に添加し、次いで、ＤＩＥＡ（０．６ｍｍｏｌ、１０４μＬ）を添加た。この反応混合物を周囲温度で１時間放置し、次いで、Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（０．６ｍｍｏｌ、２５６ｍｇ）を添加して（発熱）、ピンク色がかった沈殿を得た。３０分後、この溶液を、Ｎａ２Ｓを含有する飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、このスラリーをセライトに通して濾過した。フィルタケークをＤＣＭで洗浄した。濾液および洗液の有機層を回収し、水性相をＤＣＭで２回抽出した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の残留物を得た。２０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によってかすかに緑色の泡沫としてこの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ），５４４．ＨＰＬＣ  Ａ：２．６７分。
【０２１２】
段階Ｅ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例２２４、段階Ｄの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌させた。この粗製反応混合物をｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃに注入し、これを、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで、２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、かすかに黄緑色の泡沫としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．３２分。
【０２１３】
段階Ｆ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２３、段階Ｅの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μｇ）を添加した。この反応混合物を２時間、４０℃に温め、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（条件Ｃ）によって精製した。この生成物を凍結乾燥させて、白色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋Ｈ），５９７．ＨＰＬＣ  Ａ：２．１７分。
【０２１４】
（実施例２２５）
【０２１５】
【化３９】
2006528687.tif 000083
【０２１６】
段階Ａ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
Ｎ２下、−７８℃に冷却した１ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２４、段階Ｄの表題化合物（０．１ｍｍｏｌ、５４ｍｇ）の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（０．３ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液０．３ｍＬ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、反応混合物を１０ｍＬのＭｅＯＨに吸収させ、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／へキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてこの生成物を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．５４分。
【０２１７】
段階Ｂ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸メチル
０．７ｍＬのＤＣＭ中の実施例２２５、段階Ａの表題化合物（０．０８ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）、シクロペンチルアルコール（０．２５ｍｍｏｌ、２３μＬ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２５ｍｍｏｌ、４９μＬ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．２５ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）を添加した（発熱）。２時間後、この生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、黄色のろう様固体を得た。ＨＰＬＣ  Ａ：２．９７分。
【０２１８】
段階Ｃ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝安息香酸
２ｍＬのジオキサン中の実施例２２５、段階Ｂの表題化合物（０．０７ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）の溶液に、１ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１ｍｍｏｌ、２４ｍｇ）の溶液を添加した。この反応混合物を４０℃で１０分間攪拌させ、次いで、周囲温度で一晩攪拌させた。この粗製反応混合物をｐＨ７緩衝溶液／ＥｔＯＡｃに注入し、次いで、攪拌後に２つの透明な層が形成するまで２ＮのＨＣｌで酸性化した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、油性残留物を得た。この残留物をヘキサン中で研和して、ベージュ色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋Ｈ），５８４。ＨＰＬＣ  Ａ：２．６６分。
【０２１９】
段階Ｄ．３−ブロモ−４−｛［（４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ベンズアミド
１ｍＬのＤＭＦ中の実施例２２５、段階Ｃの表題化合物（０．０６ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）、１Ｈ−テトラアゾール−５−アミン・一水和物（０．２ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（０．２ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）およびＥＤＣ（０．２ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。この反応混合物を１時間、４０℃に温め、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（条件Ｄ）によって精製した。凍結乾燥によって白色の固体としてこの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６４（オーバーラップ型ｍ，４Ｈ），１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４９（Ｍ＋Ｈ），６５１。ＨＰＬＣ  Ａ：２．５１分。
【０２２０】
実施例１から１６および２２１から２２５について略述した手順に従って、表１０から１２に記載の化合物を調製した。
【０２２１】
【表１４】
2006528687.tif 000084
2006528687.tif 000085
【０２２２】
【表１５】
2006528687.tif 000086
2006528687.tif 000087
2006528687.tif 000088
【０２２３】
【表１６】
2006528687.tif 000089
2006528687.tif 000090
【０２２４】
（実施例２７５／２７６）
【０２２５】
【化４０】
2006528687.tif 000091
【０２２６】
段階Ａ．４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル
無水エタノール（１００ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸エチル（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９．３０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（４．８５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１０時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに８時間、室温で攪拌した。アンモニア水（２Ｎ、２２５ｍＬ）の注入により、反応を停止させた。生じた無機沈殿を濾過して除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水性層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で１回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって、４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝安息香酸エチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．７４分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１８−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０９−０．８５（４Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｓ）。
【０２２７】
段階Ｂ．４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、チオホスゲン（０．１３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１０分間攪拌し、次いで、室温で４５分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．８０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９５−０．７５（４Ｈ，ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。
【０２２８】
段階Ｃ．４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド、異性体ＡおよびＢ。
【０２２９】
４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いてｎ−ヘプタン中５％のイソプロパノールで溶離した。移動が速い成分を異性体Ａとして、移動が遅い成分を異性体Ｂとして回収した。
【０２３０】
４−｛１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］エチル｝安息香酸エチル、異性体Ａ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を、沈殿が出現し始めるまで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、標準条件（ＤＭＦ中ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ）下での５−アミノテトラゾール、β−アラニンメチルエステルおよびβ−ヒドロキシルβ−アラニンメチルエステル、それぞれとのアミドカップリング反応のために、３つの部分に分けた。テトラゾールカップリングについては、反応混合物をＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム）に直接充填し、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて２０％から９５％）で溶離した。生成物をジオキサンから白色の粉末として凍結乾燥した。β−アラニンメチルエステルおよびβ−アラニンヒドロキシルβ−アラニンメチルエステルとのカップリング反応については、生成物をシリカゲルで精製した（ヘキサン中３５％から４５％のＥｔＯＡｃ）。次に、メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液で除去した。生じたカルボン酸をさらに精製せずに得た。
【０２３１】
異性体  Ａ．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．０６（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．７８（３Ｈ，ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
異性体  Ｂ．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０２分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４０（１Ｈ，ｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．０６（１Ｈ，ｍ），０．９６−０．７８（３Ｈ，ｍ），０．７３（９Ｈ，ｓ）。
【０２３３】
（実施例２７７／２７８）
【０２３４】
【化４１】
2006528687.tif 000092
【０２３５】
段階Ａ．（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミン
無水エタノール（２００ｍＬ）中の５−ブロモインダン−１−オン（６．３３ｇｍ３０．０ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１７．８ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルシクロヘキシルアミン（９．３２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１２時間攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに８時間、室温で攪拌した。アンモニア水（２Ｎ、３００ｍＬ）への注入により、反応を停止させた。生じた無機沈殿を濾過して除去し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、残った水性層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で１回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって、（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミンおよび対応するシス生成物（極性が低いほう）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０１分。
【０２３６】
段階Ｂ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル
（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミン（１．２０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をトルエン中の乾燥ＴＨＦから共沸乾燥させ（３回）、使用前に高真空下で２時間保持した。次に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、８．４０ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、過剰のドライアイスキューブを添加した。この反応混合物を放置してゆっくりと温め、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）を用いて−２０℃で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）での抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および溶媒の除去によって、粗製カルボン酸を得た。この粗製カルボン酸をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２、１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ガスの泡立ちが治まり、黄色が持続するまで（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中の２．０Ｍ溶液）を添加した。濃縮およびクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．８５分。
【０２３７】
段階Ｃ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル（０．４３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、チオホスゲン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１０分、次いで、室温で４５分攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．３８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．６１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．４６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５−７．１８（３Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．１０−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ）。
【０２３８】
段階Ｄ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド。
【０２３９】
１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル（０．４３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いてｎ−ヘプタン中５％のイソプロパノールで溶離した。移動が早い成分をＡ異性体として、移動が遅い成分をＢ異性体として回収した。
【０２４０】
１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸メチル、異性体Ａ（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。１６時間室温で攪拌した後、この反応混合物を、白色の沈殿が出現し始めるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、標準条件（ＤＭＦ中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ）下での５−アミノテトラゾール、β−アラニンメチルエステルおよびβ−ヒドロキシルβ−アラニンメチルエステル、それぞれとのアミドカップリング反応のために、３つの部分に分けた。テトラゾールカップリングについては、反応混合物をＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム）に直接充填し、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて５％から７０％）で溶離した。生成物をジオキサンから白色の粉末として凍結乾燥した。β−アラニンメチルエステルおよびβ−アラニンヒドロキシルβ−アラニンメチルエステルとのカップリング反応については、生成物をシリカゲルで精製した（ヘキサン中５０％から６０％のＥｔＯＡｃ）。次に、メチルエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ中、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液で除去した。生じたカルボン酸をさらに精製せずに得た。
【０２４１】
異性体  Ａ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．０９分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
異性体  Ｂ：ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．１０分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７８（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．３３（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
上に略述した手順に従って、表１３から１４に記載の化合物を調製した。
【０２４４】
【表１７】
2006528687.tif 000093
2006528687.tif 000094
【０２４５】
【表１８】
2006528687.tif 000095
2006528687.tif 000096
【０２４６】
（実施例２８７）
【０２４７】
【化４２】
2006528687.tif 000097
【０２４８】
段階Ａ．１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
３０ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の１−オキソインダン−５−カルボン酸ブチル（２．０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシルアミン（２．２８ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、室温で、デカボランＢＣ１０Ｈ１４（０．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６から４８時間攪拌した。生成物１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを濾過により白色の粉末として回収した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．３（Ｍ＋１），Ｒｔ＝４．９７分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．６０−１．３１（７Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２４９】
段階Ｂ．１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−［（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、チオホスゲン（０．１０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で１０分間、次いで、室温で１時間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させた。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、過剰のトリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）を添加した。この反応混合物を３０分間、室温攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。この有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中８から１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．５８分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２５０】
段階Ｃ．１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド、異性体Ｂ。
【０２５１】
１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ｎ−ヘプタン（１：１、４ｍＬ）に溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用いてｎ−ヘプタン中１０％のイソプロパノールで溶離した。移動が早い成分を異性体Ａとして、移動が遅い成分を異性体Ｂとして回収した。
【０２５２】
１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル、異性体Ｂ（４４．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を、白色の沈殿が出現し始めるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５−アミノテトラゾールとカップリングさせた。生成物を、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて５％から８０％）を用いてＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム）で精製して、１−［（４−シクロヘキシルフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド、異性体Ｂを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．０５分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．１８（１１Ｈ，ｍ）。
【０２５３】
（実施例２８８）
【０２５４】
【化４３】
2006528687.tif 000098
【０２５５】
段階Ａ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液にチオホスゲン（０．２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。０℃で３０分間攪拌した後、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．４６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を３０分間、室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）に注入した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固させた。クロマトグラフィーによって、２つのチオ尿素中間体の混合物０．９４ｇ（６６％）を得た。この二つのチオ尿素の混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）（０．７８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝３．９２分。
【０２５６】
段階Ｂ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
−７８℃で、２０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（０．４０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ溶液、３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、冷却浴を取り外した。２０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィーによって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．４（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．４５分。
【０２５７】
段階Ｃ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル
乾燥ジクロロメタン中の１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（４９．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−プロパノール（１８．０□Ｌ、０．２４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３７．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）によって、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチルを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．４３分。
【０２５８】
段階Ｄ．１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミド
１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］インダン−５−カルボン酸ブチル（３６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、この反応混合物を、白色の沈殿が出現し始めるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ、３．５ｍＬ）で中和した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、５−アミノテトラゾールとカップリングさせた（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ）。生成物を、０．１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ（１２分かけて２０％から９５％）を用いてＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓからのＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８カラム）で精製し、ジオキサンから凍結乾燥させて、１−［（トランス−４−ｔ−ブチルシクロヘキシル）（１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルインダン−５−カルボキサミドを得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．５（Ｍ＋１），Ｒｔ＝２．１６分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３４（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．０５（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８２（９Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
生物学的アッセイ
グルカゴンの結合を阻害する本発明の化合物の能力ならびに２型糖尿病および関連した状態の治療または予防におけるこれらの有用性は、以下のインビトロアッセイによって証明することができる。
【０２６０】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化ヒトグルカゴン受容体を発現している安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系統を記載されている（Ｃｈｉｃｃｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，７７６５−９（１９９７）；Ｃａｓｃｉｅｒｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４，８６９４−７（１９９９））とおり維持した。化合物の拮抗的結合親和性を判定するために、これらの細胞からの細胞膜０．００２ｍｇを、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＤＴＡ、１２％のグリセロールおよび０．２００ｍｇのＷＧＡ被覆ＰＢＴ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、＋／−化合物または０．００１ｍＭの非標識グルカゴンを含有するバッファ中で、１２５Ｉ−グルカゴン（マサチューセッツ州のＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）とともにインキュベーションした。室温で３時間インキュベーションした後、細胞膜に結合した放射能を放射能放射検出カウンタ（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）で検出した。ＧｒａｐｈＰａｄからのソフトウェアプログラムＰｒｉｓｍ（登録商標）を使用してデータを解析した。ＩＣ５０値は、シングルサイト競合を想定する非線形回帰分析を使用して計算した。
【０２６１】
グルカゴン誘発細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現している指数増殖性ＣＨＯ細胞を、酵素不含分離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ）を利用して回収し、低速でペレット化して、ｔｈｅ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ  ｃＡＭＰ  ｋｉｔ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれているｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒに再び浮遊させた。アデニル酸シクラーゼアッセイを製造業者のインストラクションどおりに準備した。簡単に言うと、ストックからの化合物をＤＭＳＯで希釈し、５％の最終ＤＭＳＯ濃度で細胞に添加した。上記のとおり準備した細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）で被覆したフラッシュプレート内で、化合物またはＤＭＳＯ対照の存在下、３０分間、プレインキュベートし、次いで、さらに３０分間、グルカゴン（２５０ｐＭ）で刺激した。溶解バッファならびに１２５Ｉ標識ｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含有する等量の検出バッファの添加により、この細胞刺激を停止させた。室温で３時間インキュベーションした後、液体シンチレーションカウンタ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で、結合した放射能を判定した。ＤＭＳＯ対照を使用して基礎活性（１００％阻害）を決定し、一方、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって生じるｐｍｏｌ  ｃＡＭＰの量で定義した。
【０２６２】
本発明の一定の実施態様を詳細に説明したが、非常の多数の他の実施態様が、本発明の範囲に入ると考えられる。従って、本特許請求の範囲は、本明細書で説明した特定の実施態様に限定されない。本明細書に引用されている特許、特許出願およびあらゆる種類の出版物のすべてが、これら全体として、本明細書に参考として援用されている。
【国際調査報告】
2006528687.tif 000115