(57)【要約】本発明はメントール中に薬剤、特に水に殆ど溶けない薬剤、の溶液を含んで成る組成物及びかかる組成物の作製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のメントール中に溶解した少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善するための組成物。
【請求項２】
前記生物学的に利用されにくい薬剤が低い水溶解性を有す薬剤、シトクロムP450により代謝される薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝される薬剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記低い水溶解性を有する薬剤がミリリットル当りの水に約20mg未満の水溶解性を有する薬剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記薬剤がシクロスポリン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、パクリタキセル、フェノフィブラート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール(oxfendazole)、プロクアゾン(proquazone)、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブリドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬剤がシクロスポリン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、又はパクリタキセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物がシンバスタチン、パクリタキセル、又はシクロスポリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
有効量のメントール中に溶解する薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善するための方法。
【請求項８】
有効量のメントール中に溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善するための方法。
【請求項９】
前記生物学的に利用されにくい薬剤が低い水溶解性を有す薬剤、シトクロムP450により代謝され得る薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出され得る薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝され得る薬剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物の哺乳動物への投与を更に含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記有効量のメントールが、平均血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）を、メントールを含まない製剤のAUCと比較した場合、約10％以上増加させることを意味する量により、前記薬剤の経口の生物学的利用能を十分に増加させる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記有効量のメントールが約60重量%から99重量%である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
有効量のメントール中で溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させるための方法。
【請求項１４】
前記生物学的に利用されにくい薬剤が低い水溶解性を有す薬剤、シトクロムP450により代謝され得る薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出され得る薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝され得る薬剤である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物の哺乳動物への投与を更に含んで成る、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記メントールの量が、血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）を、メントールを含まない製剤のAUCと比較した場合、約10％以上の相対標準偏差(CV%)にすることにより、前記薬物の生物学的利用能のばらつきを十分に減少させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
有効量のメントール中に溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤が血液又は血漿中に治療に有意な濃度を提供する時間範囲を増加させるための方法。
【請求項１８】
前記生物学的に利用されにくい薬剤が低い水溶解性を有す薬剤、シトクロムP450により代謝され得る薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出され得る薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝され得る薬剤である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記メントールの量が、血液又は血漿中へ治療に有意な濃度の薬剤を提供する時間を１時間以上まで拡張するために十分な量である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はメントール中の薬剤、特に水に溶けにくい薬剤、の溶液又は固溶体、を含んで成る組成物、及びかかる組成物を作製するための方法を包含する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの臨床的に重要な薬剤は、制限された経口生物学的利用能及び患者間での高いばらつきを有し、それらの薬剤を使用するための最適な治療投与計画を得ることの困難性をもたらす。かかる制限された経口生物学的利用能の理由は、水又は体液への低い溶解性、低い膜浸透性、MDR（多剤耐性）ポンプ効果、及び／又は腸もしくは肝での破壊的な代謝、が含まれるであろう。かかる代謝の破壊は、多くの薬剤（例えばCYP3A4）を酸化的に破壊するシトクロムP450酵素のファミリーによる、或いは尿中へ、又は糞便への胆汁の排泄により、薬剤のグルクロニド誘導体を排出するのを助けるグルクロン酸化酵素によるものであろう。患者間での高いばらつきは、しばしばヒトの代謝経路の遺伝的ばらつき、及びP-糖タンパク質MDRポンプの発現における遺伝的ばらつきに関連する。
【０００３】
制限された経口の生物学的利用能を有する薬剤は、シクロスポリンを含む。シクロスポリンは臓器移植後の臓器拒絶反応を回避するために用いられる非常に重要な薬剤ファミリーである。しかしながら、シクロスポリンでは、上記要因の大部分により引き起こされる吸収異常を被る。A. Lindholm, "Factors Influencing the Pharmacokinetics of Cyclosporine in Man," Therapeutic Drug Monitoring, 13 (6), 465-477 (1991) 参照。シクロスポリンは水に不溶性であり、P-糖タンパク質排出ポンプにより腸細胞から除去され、そしてシトクロムP-450酵素により腸及び肝の両方で激しく代謝される。Ducharme,等.,"Disposition of Intravenous and Oral Cyclosporine after Administration with Grapefruit Juice," Clinical Pharmacology and Therapeutics, 57 (5), 485-491 (1995);及びWu,等., "Differentiation of Absorption and First-Pass Gut and Hepatic Metabolism in Humans: studies with Cyclosporine, "Clinical Pharmacology and Therapeutics, 58(5), 449-497 (1995)。シクロスポリンの治療濃度域はさほど広範ではないため、伝統的に難しいとされてきたこの薬剤タイプを伴う投与は、過剰量の毒性作用が顕著である。例えば、PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp. 2310-2313 (57th Ed. 2003) 参照。
【０００４】
シクロスポリンは、薬剤が溶解するように、元来オイルを基礎とした製剤で製剤化された。オイル及び水は、さほど良好には混合されず、故に製品の生物学的利用能にばらつきが加わる。マイクロエマルション製剤中でのシクロスポリンの使用は、この状況をいくらか改善させた。しかしながら、排出ポンプ及び酸化的代謝の問題は、本質的に以前と同様の問題を残す。シクロスポリン及び他の薬剤の低い生物学的利用能を解決するために、Benet等は本質的なオイル又は本質的なオイル成分（特にメントール及びカルボン等）を薬剤と一緒に投与すること、或いは本質的なオイル又は本質的なオイル成分（特にメントール及びカルボン）を混合した薬剤を投与すること、を発表した。Benet,等.,米国特許Nos.：5,665,386；5,716,928；6,121,234；6,004,927；及び6,028,054参照。Benetはin vitro試験を用いて、シクロスポリン及び他の薬剤の代謝阻害、及び付随する生物学的利用能の改善を示した。水への薬剤の不溶性、及びヒト腸での水性環境とオイルベース製剤の不適合性は、なお存在している。
【０００５】
シクロスポリンの薬物動態は、古典的なオイルベース製剤、及び改良されたマイクロエマルション製剤を、ケトコナゾールのような代謝阻害剤と共に用いて研究された。Aklaghi,等.,"Pharmacokinetics of Cyclosporine in Heart Transplant Recipients Receiving Metabolic Inhibitors, "The Journal of Heart and Lung Transplantation, 20 (4), 431-438 (2001)。ケトコナゾールはCYP3代謝及びP-糖タンパク質排出ポンプを阻害する。マイクロエマルション製剤は、ケトコナゾールなしで試験した場合、改良した生物学的利用能及びばらつきの多少の改良を与えた。ケトコナゾールによる治療では、シクロスポリンの生物学的利用能を大きく改善させたが、ばらつきを改善させなかった。ケトコナゾールで前処置した場合、マイクロエマルション製剤は、オイルベース製剤と同様であった。一方、ケトコナゾールとの同時処置は、確かな医療施設で実施すればシクロスポリンの生物学的利用能を改善させる。一般に医学界では、その投与に医学的な需要がない場合に、他の薬剤のためのアジュバントとして、重篤な毒性副作用を有する可能性のある薬剤を投与することに反対である。ケトコナゾールは抗真菌作用を有し、副作用を示すことが公知である。シクロスポリンの上昇した生物学的利用能、及び患者間のより低いばらつきの両方を満たす安全な代替品の必要性が、尚存在する。
【０００６】
高コレステロールレベルを治療するために使用されるスタチン系薬剤は、世界中で最も広く使用される薬剤の一部になった。スタチン系薬剤のファミリーは、低い経口生物学的利用能の損害を受ける。この低い経口生物学的利用能は、大部分が高い初回通過代謝により引き起こされると信じられている。シンバスタチンはこの分類で最も広く使用される薬剤の一つであり、その活性代謝体のプロドラッグである。しかしながら、肝の初回通過代謝のために約5%の用量のみが血中で活性代謝体として利用され得る。MARTINDALE : THE COMPLETE DRUG REFERENCE, pp. 969-970(33rd Ed., 2002)。スタチン系は、筋疾患に関する重篤な毒性副作用を有し、横紋筋融解症(rhabdomyolisis)はより重篤な副作用の一つである。シクロスポリンによる患者間でのばらつきは、毒性の副作用なしで有効なコレステロールの減少となるように医者が患者へ適した投与をあつらえる、ということを困難にする。シンバスタチンは、グレープフルーツジュースと一緒に又はペパーミントオイルのカプセルと一緒に投与された。ペパーミントオイルはCYP3A4を阻害し、生物学的利用能を60％に上昇させることが知られており、一方グレープフルーツジュースはCYP3A4及びP-糖タンパク質排出ポンプの両方を阻害し、生物学的利用能を300%に上昇させることを知られている。Wacher,等., "Peppermint Oil Increases the Bioavailability of Felodipine and Simvastatin, "Clinical Pharmacology and Therapeutics, 71 (2), P67 Abstract TPII-95。
【０００７】
パクリタキセルは重要な抗がん剤であり、静脈注射により投与される。パクリタキセルは水への非常に低い溶解性が問題となっている。当該不溶性はi.v.投与の障害となり、ささいな毒性プロファイルを有しない特別な製剤の必要性をもたらす。PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, pp.1129-1138(56th Ed. 2002)。パクリタキセルの不溶性は、経口投与での使用の障害にもなる。しかしながらこの不溶性の問題は、腸内のP-糖タンパク質排出ポンプの効果と比較して重要でない。パクリタキセルはP-糖タンパク質ポンプの効果的な阻害剤、例えばシクロスポリン類と併用することにより経口で投与することに成功した。Malingre,等.,"The Effect of Different Doses of Cyclosporin A on the Systemic Exposure of Orally Administered Paclitaxel, "Anti-Cancer Drugs, 12,351-358 (2001); Malingre,等., "A Phase I and Pharmacokinetic Study of Bi-Daily Dosing of Oral Paclitaxel in Combination with Cyclosporin A, "Cancer Chemother Pharmacol., 47,347-354 (2001); 及びBroder,等.,米国特許Nos.: 5,968,972;及び6,395,770参照。シクロスポリンは非常に強力なタイプの薬剤であるが、パクリタキセルと同じように重要な薬剤でさえ、他の薬剤の利用能を増強させるためのアジュバントとして使用される。パクリタキセルを経口投与する他の方法は、明確に必要とされている。
【０００８】
多くの薬剤は、それらの排泄の主代謝経路として、グルクロン酸化を有す。GOODMAN AND GILMAN'S: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, p.13 (9th ed., 1996); 及びDe Wilt,等., "Glucuronidation in Humans. Pharmacogenetic and Developmental Aspects, "Clinical Pharmacokinetics, 36 (6), 439-452 (1999)。最近のエビデンスでは、この経路は上記メカニズムを有するシンバスタチン単独の代謝において重要になり得ることを示す。Prueksaritanont,等., "Glucuronidation of Statins in Animals and Humans: A Novel Mechanism of Statin Lactonization, "Drug Metabolism and Disposition, 30,505-512 (2002)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は新規製剤を提供することにより、従来技術に存在する多くの制限を克服する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明の１の態様は、有効量のメントールに溶解した少なくとも一つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の経口の生物学的利用能を増強させるための組成物を含んで成る。生物学的に利用されにくい薬剤とは、少なくとも１つの低い水溶解性の薬剤、シトクロムP450により代謝される薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、或いはグルクロン酸化により代謝される薬剤であってよい。低い水溶解性を有す薬剤とは、水ミリリットル当り、約20mg未満の水溶解性を有す薬剤である。
【００１１】
本発明の他の態様は、生物学的に利用されにくい薬剤を有する組成物を含んで成り、生物学的に利用されにくい薬剤は、シクロスポリン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、パクリタキセル、フェノフィブラート、イトラコナゾール、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼパム、パクリタキセル、エトポシド、カンプトテシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール(oxfendazole)、プロクアゾン(proquazone)、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブリドの中の少なくとも一つに制限されずに、それ以外も含む。好適には当該薬剤はシクロスポリン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、又はパクリタキセルを含む。より好適には、当該薬剤はシンバスタチンである。
【００１２】
更に本発明の他の態様は、有効量のメントール中に溶解する薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改良するための方法を含んで成る。本発明の他の方法では、有効量のメントール中に溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の経口の生物学的利用能を改善させる方法を含んで成る。当該方法は、哺乳動物への当該組成物を投与することを更に含んでよい。１の態様では、薬剤の生物学的利用能を増加させるに十分なメントールの量は、約20重量%から約99重量%であってよく、好適にはメントールは組成物の約60重量%から約95重量%存在してよい。或いは、平均血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）を、薬物組成物を含む非-メントールの平均AUCと比較した場合、約10％以上増加させるメントールの量は、薬剤の経口の生物学的利用能を十分に増加させることができる。
【００１３】
更に本発明の他の態様は、有効量のメントール中に溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させることを含んで成る。当該方法は哺乳動物へ当該組成物を投与することを更に含んで成る。当該方法の１つの態様では、血中又は血漿中濃度時間曲線下面積（AUC）を、薬物製剤を含む非-メントールのAUCと比較した場合、約10％以上の相対標準偏差(CV%)とするメントールの量は、薬物の生物学的利用能のばらつきを十分に減少させることができる。
【００１４】
本発明の他の態様は、有効量のメントールに溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤が治療的に有意な血中又は血漿中濃度を提供するための時間範囲を拡張するための方法を含む。１の態様では、メントールの量は、薬剤が1時間以上に渡り治療的に有意な血中又は血漿中濃度を提供するのに十分な時間拡張をすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は低い生物学的利用能を有する薬剤とメントールの製剤を含んで成る。本明細書中で使用される用語”低い生物学的利用能”又は”生物学的に利用されにくい”とは、投与剤であるか、もしくはそれらの活性代謝体であるかにかかわらず、薬剤がその活性形態において30％未満の経口生物学的利用能を有すことを言う。
【００１６】
本発明の組成物は、理論に制限されることなく、生物学的に利用されにくい薬剤を分解する生体分解経路において、当該生物学的に分解されにくい薬剤が溶解性を補助する化合物、及び／又は当該生物学的に利用されにくい薬剤と競合する化合物と組合されたような組成物を提供することにより、部分的に操作されると信じられている。生物学的に利用されにくい薬剤の運搬は、一般的に安全であると認められた材料を使用することにより、且つ生体分解経路での効率的な競合を確立するための強力な薬剤を使用しないことにより改善される。従って、非-活性化合物は活性薬剤の前に代謝されるであろう。特に我々の研究では、生物学的に利用されにくい薬剤をメントール中の溶液又は固溶体として製剤化することは、当該薬剤の単独投与、メントール投与後もしくはメントール含有物（例えばペパーミントオイル）の投与後での当該薬剤の投与、又はメントール投与と当該薬剤の同時投与と比較して、運搬を改善されることを見出した。本発明の組成物は、現に施されている投与（広範囲の前期全身性代謝及び分解が行われる）と同じ薬剤の全身性濃度を提供する薬剤のより低用量での使用を可能にする。また、本発明の当該組成物は、対象間の先天的に異なる代謝プロファイルにより引き起こされる患者間のばらつきを減少させる。
【００１７】
(lα,2β,5α)-5メチル-2-(l-メチルエチル)-シクロヘキサノールとして化学的に公知であるメントールは、水に部分的に溶解できる。メントールは低い融点、即ち約41℃から43℃を有すから、メントールとメントール中に溶解した薬剤の組成物は、体温に近い融点を有す。この特性は多くの薬剤のための有効な溶媒として働くメントールを可能にする。我々はメントールが、オイルベースの薬物製剤と比較して、水に溶けにくい薬剤のための優れた溶媒であることを見出した。なぜなら一つには、当該薬剤はオイルベースの製剤と比較して消化管の水性環境に対しより利用できるからである。メントールは皮膚吸収増強剤として作用することが知られているが、同様に消化管薬剤の吸収を改善し得るとも信じられている。
【００１８】
本発明は、動力学的に競合する環境中で、薬剤の生体内分解を妨げる生物学的に利用されにくい薬剤と近接近したメントールを都合よく使用する。言い換えれば、メントールは、活性薬剤を代謝する、及び／又は薬剤と動力学的に競合する生体内分解経路を生物学的活性分解部位で阻害するために使用してよい。例えばメントールはCYP3A4代謝及びP-糖タンパク質ポンプを阻害するので、生物学的に利用されにくい薬剤と近接近し、且つ緊密に接触したメントールは、分解が起こらない薬剤として、薬剤の生物学的利用能を大きく増強させる。更に、グルクロニド誘導体へ代謝されることを示すメントールを、犠牲的な分子として供給でき、ここでのメントールは薬剤に先立ち分解されるので、薬剤分解が遅延し、そして薬剤の生物学的利用能が拡張する。言い換えればメントールはグルクロン酸化のためのおとりとして潜在的に薬剤と競合させることができることにより、より少ない薬剤代謝をもたらし、全体的な薬剤の生物学的利用能の増加をもたらす。
【００１９】
本発明は、有効量のメントール中に溶解した少なくとも１つの薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善させるための医薬組成物を含んで成る。特に本発明は、有効量のメントール中に溶解した少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善させるための医薬組成物を含んで成る。本明細書中で使用される用語”生物学的利用能を改善する”とは、メントールが存在しない場合の薬剤の濃度と比較して薬剤の濃度が増加すること言う。言い換えれば、薬剤の生物学的利用能は、ヒト又は動物での薬物動態試験で測定した場合、血液又は血漿中で見出された薬剤の時間に対する濃度曲線下の総面積(AUC)に比例し、そして典型的にAUCにより測定される。AUCはAUCt、即ち最後の測定時点までの曲線下の面積、又はAUCI、即ち無限時間へ推定された曲線下の面積として表現できる。生物学的利用能の改善は、メントールに溶解した薬剤を投与する場合、標準薬を投与することにより得られた同一対象での平均AUCと比較し、当該試験における対象の平均AUCの増加したパーセントにより計測される。或いは対照薬のAUC(AUCr)に対する試験薬のAUC(AUCf)の比率は、個々の対象を基礎として算出し、その後平均値を算出してよい。１００％超の平均比率(AUCf/AUCr)のパーセントは、その時の生物学的利用能の改善である。典型的に、メントール中に溶解した薬剤を投与する場合、平均AUCの改善は、標準化された薬剤投与により得られた平均AUCと比較すると、生物学的利用能の有意な改善であると見なされる約5%であり、そして好適には当該改善は約10%以上である。
【００２０】
本発明は更に時間範囲（血液もしくは血漿中へ治療に有意な濃度の薬剤を提供する、及び／又は薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させる）の改善を導く医薬組成物を提供し、ここで当該薬剤はメントール中に溶解している。本明細書において使用される用語”時間範囲の改善”とは、血液又は血漿中へ治療に有意な濃度の薬剤を提供する時間の増加を言う。血中又は血漿中へ治療に有意な濃度の薬剤を提供する時間は、約１時間以上の範囲が好適である。本明細書において使用される用語”薬剤の生物学的利用能のばらつき”は、試験対象での薬剤のAUCの相対標準偏差（CV%として表現される）として定義される。高いばらつきの薬剤は50%を越えるCV%を有すものである。CV%の10％以上の改善は、有意であると見なされる。本発明は、特に有効量のメントール中で溶解した固体又は固溶体の薬剤を含む医薬組成物を導く。当該固溶体は、薬剤と共に分散を形成する化合物又はポリマーを含んでよい。
【００２１】
薬剤の低い生物学的利用能は、いくつかの要因によるであろう。かかる要因は、低い水溶解性、シトクロムP450による代謝、P-糖タンパク質ポンプによる細胞からの排出、又はグルクロン酸化経由の代謝に制限されず他も含む。従って本発明は、低い水溶解性の薬剤、シトクロムP450により代謝される薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、及び／又はグルクロン酸化を経由して代謝される薬剤、の生物学的利用能を増加させるための組成物を含んで成る。本明細書において使用される用語”低い水溶解性”とは、水に溶けにくい（即ち薬剤が水１ミリリットル当り、約20mgの水への溶解性を有す）と見なされる薬剤を言う。
【００２２】
任意の薬理学的に活性な物質又は薬剤は、本発明の実施に使用することができる。しかしながら好適な薬剤は、低い生物学的利用能を有する薬剤を含む。低い生物学的利用能を有す薬剤の例は、シクロスポリン、スタチン系、パクリタキセル、フェノフィブラート、イトラコナゾ−ル、ブロモクリプチン、カルバマゼピン、ジアゼピン、パクリタキセル、エトポシド、カンプトセシン、ダナゾール、プロゲステロン、ニトロフラントイン、エストラジオール、エストロン、オキシフェンダゾール(oxfendazole)、プロクアゾン(proquazone)、ケトプロフェン、ニフェジピン、ベラパミル、又はグリブライド(glyburide）に制限されずに他も含む。スタチン系はアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、又はシンバスタチンに制限されずに、他も含む。好適には、低い生物学的利用能を有する薬剤はシクロスポリン、スタチン系、又はパクリタキセルの内の少なくとも１つを含む。より好適なスタチンはシンバスタチンである。低い生物学的利用能を有する薬剤の他の例は、通常の当業者に容易に明白にされるであろう。
【００２３】
本発明の組成物中の薬剤の量は、投与条件での治療に十分に効果的であるべきである。通常の当業者は実験を殆ど、もしくは全くしないで、容易に薬剤の有効量を決定することができる。典型的に薬剤は、組成物の重量の約5%から約40%の量で存在し、好適には薬剤は約10％の量で存在する。
【００２４】
本発明の組成物中のメントールの量は、生物学的に利用されにくい薬剤の生物学的利用能を改善させるために十分であるべきである。典型的に、改善量はメントールを含まない製剤の平均AUCと比較して、平均AUCの少なくとも約5%であるべきであり、そして好適には、約15%の改善である。当業者は殆ど又は全く実験をしないでメントールの有効量を容易に決定することができる。典型的にメントールは組成物の重量の約20%から約99%の量で組成物中に存在し、そして好適にはメントールは約60%から約95%の量で存在する。より好適には、メントールは重量で約80%から約90%の量で組成物中に存在する。
【００２５】
本発明の組成物は、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、担体、及び希釈剤に制限されず、薬剤製造に通常使用される他の賦形剤も含んでよい。
【００２６】
本発明の他の態様は、メントールの有効量中に溶解する薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善するための方法を含む。特に、本発明はメントールの有効量中に溶解する、少なくとも１つの低い水溶解性薬剤、シトクロムP450により代謝され得る薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝される薬剤を含む薬剤の生物学的利用能を改善させるための方法を含んで成る。典型的に改善量は、上述の通り、メントールを含まない製剤の平均AUCと比較して、少なくとも平均AUCの約5%であるべきであり、そして好適には約15%である。
【００２７】
本発明は、有効量のメントール中で溶解する、少なくとも一つの低い水溶解性を有する薬剤、シトクロムP450により代謝される薬剤、P-糖タンパク質ポンプにより細胞から排出される薬剤、又はグルクロン酸化を経由して代謝される薬剤、を含む薬剤の生物学的利用能のばらつきを減少させるための方法を含んで成る。上記の通り、薬剤のばらつきは、試験対象での薬剤のAUCの相対標準偏差（CV%として表現される）として定義される。高いばらつきの薬剤は50%を越えるCV%を有すものである。典型的に、有意であるとみなされる減少は、メントールを含まない製剤の平均AUCと比較した場合、血中又は血漿中濃度時間曲線下面積(AUC)の相対標準偏差(CV％)の約5%であり、そして好適にはCV%の減少は約10%以上である。
【００２８】
本発明の他の態様は、時間範囲を増加させる方法を含んで成り、有効量のメントール中で溶解する少なくとも１つの生物学的に利用されにくい薬剤を含む薬剤が、血液又は血漿中へ治療に有意な濃度を提供する。典型的に、薬剤の生物学的利用能の範囲は、少なくとも１つの薬剤とメントールを含む組成物の投与により増加し、ここでメントールは、薬剤が治療的に有意な濃度を提供する時間を１時間以上拡張するに十分な量で存在する。
【００２９】
本発明は有効量のメントール中に溶解した薬剤の単位投与形態を含む医薬組成物の単位投与形態を含んで成る。本発明の組成物は哺乳動物へ投与できる。好適な哺乳動物はヒトである。
【００３０】
１つの態様では、固溶体の投与形態に調製される本発明の組成物を含んで成る。特に当該組成物は経口固形投与形態、例えばカプセル、錠剤、又はゲルカプセル、へ製剤化され得る。特に医薬組成物は単位投与形態へ作製され得る。
【００３１】
１つの態様では、固溶体は少なくとも１つの医薬担体粒子の表面上で形成される。例えば、薬剤とメントールの溶融した組合せは、１以上の医薬担体の粒子の表面に応用することができ、そして医薬担体又は担体の表面に固溶体を形成させるために冷却することができる。
【００３２】
いくつかの好適な態様に関連して本発明に記載した他の態様は、明細書の検討事項により当業者には明白であろう。本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する以下の実施例を参照することにより、本発明は更に特徴づけられる。材料及び方法の多くの改変は当業者にとって明白であり、本発明の範囲からはなれず実施され得る。
【実施例１】
【００３３】
シクロスポリン(20g)をメントール(80g)中でシクロスポリンが溶解して透明溶液を産するまで撹拌しながら56℃へ加熱した。微結晶性セルロール(Avicel（登録商標） pH 102,100 g)を透明溶液に付加し、室温へ冷却し微結晶性セルロース上のメントール中にシクロスポリンの固溶体を与えた。当該固体を連続する6350、1575及び813マイクロのスクリーンを有し、カプセル中への充填を容易にする粉体を産するために使用するQuadro Comil粉砕器具を用いて撹拌した。
【実施例２】
【００３４】
シンバスタチン(20g)をメントール(200g)中でジャケット反応器の中で150 rpm で撹拌しながら60℃へ加熱した。シンバスタチンをメントール中に溶解させ、透明溶液を与えた。当該溶液を室温に冷却し、メントール中のシンバスタチンの固溶体とした。当該固溶体を、1640マイクロスクリーンを有するQuadro Comil粉砕器具を用いて撹拌した。粉体(200mg)を#0カプセル中に充填した。アセトニトリル含有ｐH４リン酸緩衝液（１：１）中でカプセルを溶解させることにより、シンバスタチン含有量をアッセイした。シンバスタチン含有量はC-18カラム上でHPLCによりアッセイされ、カプセルごとに20 mgのシンバスタチンを含有することが見出された。シンバスタチンの放出は水中に0.5％ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含む、450mlのpH = 7のリン酸緩衝液中、37℃、USP器具II分解システム中で測定された。30分で75％を越える放出を見出した。
【実施例３】
【００３５】
塩酸ラロキシフェン(60 mg, Evista, ELI LILLYS（登録商標）)を12人の健常ボランティアに、投与期間の間に２週間のウォッシュアウトを経たクロスオーバーで単独又は180mgのメントール含有カプセルと共に投与した。血液サンプルを0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 72及び96時間で採取し、そしてラロキシフェンの含有量をアッセイした。メントールと共に投与されたラロキシフェンの平均Cmaxは対照薬よりも36%高く(320 pg/ml対235 pg/ml)、一方、平均曲線下面積(AUC)はメントールと共に投与された場合よりも8%高かった(3041対12090 pg*hr/ml)。ラロキシフェンは薬剤半減期が長く(試験薬のtl/2は26時間であり、対照薬のtl/2は28時間であった)、一方メントールは短い半減期を有す。作用の理論又は型にとらわれないとすれば、グルクロン酸化のための薬剤と効果的に競合できる場合、メントールの主作用は最初の数時間に見られると信じられる。Cmax結果をモニタリングする最初の６時間をかけたAUCの分析は、試験薬のAUCは対照薬より35%高いことを示す。作用の理論又は型にとらわれないとすれば、メントールと共に投与することは薬剤の代謝とうまく競合し、よりよい薬物動態プロファイルを産することができると信じられる。
【実施例４】
【００３６】
ランダム化された３通りのクロスオーバー薬物動態比較試験によるオープン試験を12人の絶食させた健常ボランティアで実施した。以下それぞれを単回投与した：対照薬-シンバスタチン(シンバスタチン-Teva（登録商標）,20 mg)単独；試験薬1-シンバスタチン(シンバスタチン-Teva（登録商標）,20 mg)＋メントール(180 mg カプセル)；又は試験薬2-シンバスタチン/メントール(メントール中に溶解した10%シンバスタチン、カプセルごとに20 mgのシンバスタチン)。それぞれの投与期間の間を少なくとも１週間のウォッシュアウト期間で区切った３つの投与機会において、一の投与がそれぞれの被験者になされた。全ての被験者に、３通りのクロスオーバーデザインの中で、両試験薬及び対照薬を投与した。
【００３７】
それぞれの被験者を最初の試験期間に、試験薬又は対照薬のいずれかにランダムに割り当て、そして引き続き少なくとも1週間後に他のいずれかの処置にクロスオーバーした。当該過程を３つの試験投与期間中(それぞれの被験者が以下の処置スキームの一つに曝されるような)に繰り返した：スキーム：T1→R→T2；T1→T2→R；R→T1→T2；R→T2→Tl；T2→R→T1；T2→Tl→R。処置の割り当てに関係なく、以下の時点で全ての被験者から血液サンプルを採取することにより薬物濃度を測定した：最初の投与後0時間(投与前)、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10及び12時間、試験ごとに合計１１のサンプル。それぞれのサンプルは、LC/MS/MS法を使用する分析により、シンバスタチンラクトン及びシンバスタチンヒドロキシ酸、その活性代謝体が検査された。
【００３８】
血漿中のシンバスタチン及び血漿中のシンバスタチンヒドロキシ酸のAUCt及びAUCI、Cmax、Tmax、及び半減期(t1/2)をそれぞれのボランティアで計算した。表1は血漿中のシンバスタチンの平均値及び対照薬から得られた平均値と２つの試験薬との比較値を示す。
【表１】
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表１は180mgのメントール中に溶解した20mgのシンバスタチンを有するサンプルは20mgのシンバスタチン錠と180mgのメントールカプセルとの併用よりもより良い結果を与えることを引用して、両試験薬がシンバスタチンの改善した生物学的利用能を示すことを説明する。試験薬1(独立した投与薬の併用)の生物学的利用能のAUCt平均改善は40%であった。一方、メントール中に溶解した薬剤の改善は81%であった。推定される無限AUCの対応値はそれぞれ59%及び102%であった。結果として、当該溶解産物は独立した投与薬よりもより大きな改善を与えた。
【００３９】
個々のボランティアのそれぞれの試験薬の対照薬に対するAUCtの比率を計算し(個々のボランティアは自己コントロールされた)、そしてその比率の平均値を算出した。それらの結果を表２で説明する。
【表２】
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表２はAUCt値の比率分析を説明する。両試験薬は対照薬と比較して100%を越える生物学的利用能の改善を示した。当該２つの試験薬は同様のより大きな改善を与えた。Tmaxの値を対照薬と比較したところ、試験薬２はいくらか遅延し、試験薬１はわずかに遅延した。t1/2の値はわずかに長くなり、それはメントールによる代謝経路（例えばグルクロン酸化及びCYP3A4経路でのtl/2を決定する）の競合を示した。
【００４０】
表３は血漿中のシンバスタチンヒドロキシ酸、活性代謝体の平均値を集めて、対照薬より得られた平均値と２つの試験薬の値を比較した。
【表３】
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【００４１】
表３はシンバスタチンの活性代謝体の数値を示す。両試験薬は、平均AUCtとして表される改良した生物学的利用能を示す。試験薬１(独立した投与薬の併用)は、対照薬と比較した場合、活性成分の平均生物学的利用能の15%の改良を示す。試験薬2(溶解させた投与薬の併用)は平均AUCtの45%改善を示し、故に平均生物学的利用能の45%改善を示す。
【００４２】
個々のボランティアの対照薬に対するそれぞれの試験薬のAUCtの比率を計算し(個々のボランティアは自己コントロールされた)、その比率の平均値を計算した。これらの結果を表４に示す。
【表４】
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表４は活性成分のAUCt値の比率分析を示す。両試験薬はAUCtの個々の比率の平均において明確な改善を示し、試験薬２は試験薬１より優れる。試験薬１は対照薬剤と比較して、32％改善率を示す。一方、試験薬２は77%改善を示す。また活性成分の薬剤吸収のばらつきは、メントールと共に投与した場合、明確に改善する。対照薬は74%のばらつきのパーセント率を有する。一方試験薬１は48%を示し、及び試験薬２は43%を示し、両方とも有意な改善であり、そして試験薬２のほうがより優れていることを示す。
【００４３】
故に、メントールと共にシンバスタチンを投与することは、もとの薬剤の生物学的利用能を有意に改善させることができ、そしてその活性代謝体及び当該薬剤の運搬を有意に改善させることができ、メントールに溶解させた場合、改善した生物学的利用能のより大きな改善、及びより低い活性成分のばらつきをもたらす。低下したばらつきに伴うシンバスタチン自体及びシンバスタチンヒドロキシ酸活性成分の生物学的利用能のおよそ80から100%の改善は、改善した投与を導くことができ、且つ重要な薬剤での治療を可能にするだろう。
【国際調査報告】
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