(57)【要約】KDR及びFGFRキナーゼの両者の選択的インヒビターである、式（I）の新規ピリミド化合物類が開示される。それらの化合物類及びそれらの医薬的に許容でき塩は、固形腫瘍、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用な抗−増殖剤である。それらの化合物を含む医薬組成物及び癌の処理のためへの使用がまた開示される。2006522756.tif 000144
2006522756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2006522756.tif 000139
［式中、R1は、-H、-(CH2)n-複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10及び-CNから選択された３個までの基により任意に置換されていてもよく；
R2及びR3は、-H、-OR9、-ハロゲン、-COR10、-CO2R10、-(CH2)n-複素環、-アルキル、-シクロアルキル、-アルケニル、及び-アルキニルから成る群から独立して選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -ハロゲン、-COR10及び-CO2R10から選択された３個までの基により任意に置換されていてもよく；
R4, R5, R6, R7及びR8は、-H、-ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、-OR12、-ハロゲン、-COR13、及び-CO2R13から成る群から個々に独立して選択され；
R9は、-H、-COR10、ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得るシクロアルキル、及びヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得る複素環、から成る群から選択され；
R10及びR11は、-H、ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得るシクロアルキル、及びヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得る複素環、から成る群から個々に独立して選択され；
R12は、-H、低級アルキル、及び-COR13から成る群から選択され；そして
R13は、-H及び低級アルキルから成る群から選択される］
で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が、シクロアルキル；-OHにより置換されたシクロアルキル；複素環；低級アルキル；及び-OHにより置換された低級アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2が、-H又は-OCH3である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R3が、-H, F, 又は-OCH3である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2及びR3が、両者とも-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R4、R5及びR7が、-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R6が、ハロゲン又は-OR12である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R6が、-OCH3である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
R8が、-H又は-Fである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R9が、-H、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換された低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R9が、-Hである請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R10が、-H、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換された低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
R10が、-Hである請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R11が、-H、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換された低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R11が、-Hである請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R12が、-H、又は低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R12が、-Hである請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R13が、-H、又は低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
R13が、-Hである請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
1-シクロヘキシル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-2-オン (例 le), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 2b), 
1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド［4 5-d］ピリミジン-2-オン (例 3c), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 4b),
1-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 5),
1-(l,l-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 6), 
3-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-l-カルバルデヒド (例 7), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l- (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 8),
(±)-l- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 9d), 及び
(±)-シス-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例l0e)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1- (テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例llb) ,
(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l-ピロリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 12), 
(±)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 13c),
(±)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-7-フェニルアミノ- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 14d), 
(S)-(+)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 15d), 
(S)-(+)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 16),
3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 17d), 
3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7-(3, 4-ジメトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 18),
3- (4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (3, 4-ジメトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例19c), 
3- (4-メトキシ-フェニル)-l- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 20b), 及び 
(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 21b)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-7-(4-メトキシ- フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 22), 
(R)- (-)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 23d), 
3- (4-メトキシ-フェニル)-l-メチル-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 24b), 
1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 25), 
3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロキシ-lH-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-プロピオニトリル (例 26),
(+)- (1R, 3R)-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 27f),
(R)-1- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 28d),
(-)-(lS, 3S)-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 29h), 
3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-l-イル]-プロピオンアミド (例 30), 及び
(S)- (+)-l- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例31d)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
1-(シス-3,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32f), 
1-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33c), 
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 34f), 
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ- 1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 35b),
l-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 36b),
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3- メトキシフェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 37b),
(R)-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例38g),
(±)-3-(4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 39d), 及び
1-シクロプロピルメチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4, 5-d]ピリミジン-2-オン (例 40)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
下記式II：
【化２】
2006522756.tif 000140
［式中、R1は、-H；-OH, COR10, -CN又は-CONH2により置換された低級アルキル；-(CH2)n-複素環；-COR10又は-CO2R10により置換された-(CH2)n-複素環；シクロアルキル；-OHにより置換されたシクロアルキルから選択され；
R2は、H又は-OCH3であり；
R3は、H, F又は-OCH3であり；
R4, R5及びR7は、Hであり；
R6は、-OCH3又は低級アルキルであり；
R8は、H又はFであり；
R10は、アルコキシにより置換された低級アルキルであり；そして
nは、0又は１である］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
治療的有効量の請求項1〜24のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が、癌を有する患者への投与のために適切である請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２７】
薬剤としての使用のための請求項１〜24のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
癌の処理及び制御のための薬剤の調製のための請求項１〜24のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の処理及び制御のための請求項28記載の使用。
【請求項３０】
前記癌が、乳癌又は結腸癌である請求項28記載の使用。
【請求項３１】
請求項１記載の式Iの化合物の調製方法であって、
下記式III ：
【化３】
2006522756.tif 000141
［式中、XはCl又はSO2CH3であり、そしてR1, R4, R5, R6, R7及びR8は、請求項１に定義される通りである］で表される化合物と、下記式IV：
【化４】
2006522756.tif 000142
［式中、R2及びR3は、請求項１に定義される通りである］で表されるアニリン誘導体とを反応せしめ、下記式I：
【化５】
2006522756.tif 000143
で表わされる化合物を得、そして所望には、前記化合物を医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項３２】
請求項31記載の方法により調製される請求項１〜24のいずれか１項記載の式Iの化合物。
【請求項３３】
4-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 2a),
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 3b), 
3- [3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 4a), 
(±)-3-シス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例10d),
(R)-2-メチルスルファニル-4- (テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例lla),
(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド (例 13a), 
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 13b), 
(±)-[3-トランス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛5-[ (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン (例 14b), 
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 14c),
(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例15c),
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 17c), 
1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 19a),
1- [トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (3, 4- ジメトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 19b), 
1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 20a), 
(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例2la), 
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 23c), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オン (例 24a), 
(+)-(1R, 3R) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例 27d),
(-)-(1R,3R)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル) -7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例27e), 
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 28c),
(-)-(1S, 3S) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例 29d), 
(-)-(lS, 3S)-4- [3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド (例29e),
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 29f), 
(-)- (1S, 3S)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 29g),
(S)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 31c),
1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32d),
1- [シス-3,5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32e), 
1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33a),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33b), 
1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 34e), 
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 35a),
1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル) -7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 36a),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 37a), 
(2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-イルメチル)- (4-エチル-フェニル)-アミン (例 38c), 
(R) -3- [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-1-(2,4-ジクロロピリミジン-5- イルメチル)-1-(4-エチル-フェニル)-ウレア (例 38d), 
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-エチル-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 38e),
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4- フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 38f),
(±)-[トランス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛2-クロロ-5- [ (4-エチル-フェニルアミノ)-メチル]-ピリミジン-4-イル｝-アミン (例 39a),
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-7-クロロ-3- (4-エチル- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 39b), 及び
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-オン (例 39c)から成る群から選択される中間体化合物。
【請求項３４】
前述に記載されるような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式I：
【化１】
2006522756.tif 000003
【０００２】
［式中、R1は、-H、-(CH2)n-複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10及び-CNから選択された３個までの基により任意に置換されていてもよく；
R2及びR3は、-H、-OR9、-ハロゲン、-COR10、-CO2R10、-(CH2)n-複素環、-アルキル、-シクロアルキル、-アルケニル、及び-アルキニルから成る群から独立して選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -ハロゲン、-COR10及び-CO2R10から選択された３個までの基により任意に置換されていてもよく；
【０００３】
R4, R5, R6, R7及びR8は、-H、-ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、-OR12、-ハロゲン、-COR13、及び-CO2R13から成る群から個々に独立して選択され；
R9は、-H、-COR10、ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得るシクロアルキル、及びヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得る複素環、から成る群から選択され；
【０００４】
R10及びR11は、-H、ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得るシクロアルキル、及びヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得る複素環、から成る群から個々に独立して選択され；
R12は、-H、低級アルキル、及び-COR13から成る群から選択され；そして
R13は、-H及び低級アルキルから成る群から選択される］
で表わされる新規ピリミド化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【背景技術】
【０００５】
式Iの化合物が、KDR（キナーゼ挿入ドメイン−含有受容体）（Kinase insert domain-Containing receptor）及びFGFR（線維芽細胞成長因子受容体）キナーゼを阻害することは見出されている。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。さらに、それらの化合物は、好都合な生物学的利用能プロフィールを有する。この発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌の処理又は制御方法にも向けられる。
【０００６】
タンパク質キナーゼは、種々の細胞機能を調節するある種のタンパク質（酵素）である。これは、タンパク質基質上の特定のアミノ酸のリン酸化により達成され、基質タンパク質のコンホメーション変更をもたらす。コンホメーション変化は、基質の活性、又は他の結合パートナーと相互作用するその能力を調節する。タンパク質キナーゼの酵素活性は、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度を言及する。それは、例えば時間の関数としての生成物に転換される基質の量を決定することにより測定される。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位で生じる。
【０００７】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸（ATP）の末端リン酸のタンパク質基質上のチロシン残基へのトランスファーを触媒するタンパク質キナーゼのサブセットである。それらのキナーゼは、細胞増殖、分化及び移動に導く成長因子シグナルトランスダクションの増強において重要な部分を演じる。
【０００８】
例えば、線維芽細胞成長因子（FGF）及び血管内皮成長因子（VEGF）は、腫瘍により促進される脈管形成の重要なメディエーターとして認識されて来た。VEGFは、２種の高い親和性受容体を通してのシグナル伝達により内皮細胞を活性化し、ここで前記受容体の１つはキナーゼ挿入ドメイン−含有受容体（KDR）である。Hennequin L. F.など., J. Med. Chem. 2002, 45 (6), pp1300を参照のこと。FGFは、FGF受容体（FGFR）を通してのシグナル伝達により内皮細胞を活性化する。固形腫瘍は、成長するために新規血管の形成（脈管形成）に依存する。従って、成長シグナルトランスダクションを妨げ、そして従って、脈管形成を遅延するか又は妨げる受容体FGFR及びKDRのインヒビターは、固形腫瘍の予防及び処理において有用な剤である。Klohs W. E. など., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p.544を参照のこと。
【０００９】
タンパク質キナーゼ触媒活性の小分子インヒビターのいくつかの例が存在する。特に、小分子インヒビターは典型的には、タンパク質キナーゼATP結合部位（又は“活性部位”）との強い相互作用により、基質のリン酸化を阻止する。WO 98/24432号及び Hennequin L. F. et. al. , J. Med. Chem. 2002, 45 (6), ppl300を参照のこと。それらの化合物のいくつかは、複数の標的物を阻害する。例えば、WO99/61444号（Warner-Lambert）は、サイクリン依存性キナーゼCdk1, Cdk2及びCdk4, 及び成長因子受容体チロシンキナーゼ酵素PDGFR及びFGFRを阻害することが示されている、下記式：
【００１０】
【化２】
2006522756.tif 000004
【００１１】
で表される、二環式ピリミジン及び二環式３，４−ジヒドロピリミジンを開示する。いくつかの化合物は、Cdk6を阻害することが示されている。
アメリカ特許第6,150,373号（Hoffmann-La Roche Inc.）は、T−細胞チロシンキナーゼp-56lckを阻害することが示されている、下記式；
【００１２】
【化３】
2006522756.tif 000005
で表される二環式窒素複素環を開示する。
【００１３】
WO 01/29041 Al号 及び WO 01/29042号 (F. Hoffmann-La Roche AG)は、p38介在性細胞機能を阻害することが示されており、そして従って、細胞増殖のインヒビターである、下記式：
【００１４】
【化４】
2006522756.tif 000006
で表されるアルキルアミノ置換された二環式窒素複素環を開示する。
【００１５】
WO01/64679A1号（SmithKline Beecham）は、CSBP/P38キナーゼ介在性疾病の処理において有用であることが示されている、下記式：
【００１６】
【化５】
2006522756.tif 000007
【００１７】
で表される１，５−二置換された−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−D］ピリミジン−２−オン化合物を開示する。
【００１８】
１又は複数のタイプの固形腫瘍の処理のためにタンパク質キナーゼ、特にFGFR及びKDRキナーゼの触媒活性の阻害において効果的な、容易に合成される小分子化合物についての連続した必要性が存在する。特に、FGFR及びKDRに対して選択的である小分子インヒビターを供給することが所望される。これは、複数標的物の阻害に続く可能性ある同時発生毒性、及び他の所望しない合併症のために所望される。好ましくは、そのような小分子インヒビターはまた、好都合な生物学的利用能プロフィールを有する。従って、そのような化合物、及びそれらの化合物を含む医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の開示】
【００１９】
本発明は、KDR及びFGFRの活性を選択的に阻害できる新規ピリミド化合物に関する。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。
特に、本発明は、下記式：
【００２０】
【化６】
2006522756.tif 000008
【００２１】
［式中、R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 及びR8はこの後に定義される通りである］で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
本発明はまた、治療的有効量の１又は複数の式Iの化合物、及び/又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
【００２２】
さらに、本発明は、固形腫瘍、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌、最も特定には、乳癌又は結腸癌の治療の必要なヒト患者に、効果量の式Iの化合物及び/又は治療に許容できるその塩を投与することによる、そのような疾病の処理方法に関する。
さらに、本発明は、式Iの化合物の調製方法、及び式Iの化合物の調製において有用な新規中間化合物にも向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有する。
“アルキル”とは、１〜10個、好ましくは１〜６個及びより好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を示す。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基はまた、本明細書において、“低級アルキル”として言及される。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。本明細書において使用される場合、C1-4アルキルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００２４】
“アルケニル”とは、２〜10個、好ましくは、２〜６個の炭素原子、及び少なくとも１組の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばビニル、２−ブテニル及び３−メチル−２−ブテニルを示す。
“アルキニル”とは、２〜10個、好ましくは、２〜６個の炭素原子、及び少なくとも１組の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族炭化水素、例えばエチニル及び２−ブチニルを示す。
“アルコキシ”とは、酸素により分子の残りに結合されるアルキル基（-OR）、例えばメトキシ又はエトキシを意味する。
【００２５】
“シクロアルキル”とは、３〜10個、好ましくは３〜６個の原子を含む、非芳香族、部分的又は完全な飽和の環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
“有効量”又は“治療的有効量”とは、腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害する、少なくとも１つの式Iの化合物又は医薬的に許容できるその塩の量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは塩素又は弗素を意味する。
【００２６】
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子、好ましくはNを意味する。ヘテロ原子がNである場合、それは−NH−又は−N−低級アルキル−として存在することができる。ヘテロ原子がSである場合、それはS, SO又はSO2として存在することができる。
“複素環”又はヘテロシクリル“とは、窒素、酸素又は硫黄又はその組合せから選択された１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜10員の飽和又は部分的不飽和の非芳香族一価の環状基を意味する。好ましい複素環の例は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びモルホリンである。複素環のヘテロ原子が硫黄である場合、それは、１又は２個の酸素原子により置換され得、従って基＞S=O又は＞S(=O)2を意味する。＞S(＝O)2基を含む好ましい複素環は、１，１-ジオキソ−テトラヒドロチオフェンである。
【００２７】
“ヒドロキシ”とは、一価のOH基の存在を示す接頭語である。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50％を阻害するために必要とされる本発明の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、例22に記載されるようにして、測定され得る。
【００２８】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸に由来するそれらの塩、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、修酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、及び同様のものに由来するそれらの塩を包含する。塩基付加塩は、カリウム、ナトリウム、アンモニウム及び第四アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチルアンモニウム水酸化物に由来するそれらの塩化を包含する。用語“医薬的に許容できる塩”とはまた、式［I］の多環式化合物又はその対応する塩のプロドラッグも含んで成る。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために当業者に良く知られている技法である。例えば、H. Ansel など., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００２９】
“医薬的に許容できる”例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等は、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき、且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
【００３０】
１つの態様においては、本発明は、下記式I：
【化７】
2006522756.tif 000009
［式中、R1は、-H、-(CH2)n-複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10及び-CNから選択された３個までの基により任意に置換され；
R2及びR3は、-H、-OR9、-ハロゲン、-COR10、-CO2R10、-(CH2)n-複素環、-アルキル、-シクロアルキル、-アルケニル、及び-アルキニルから成る群から独立して選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -ハロゲン、-COR10及び-CO2R10から選択された３個までの基により任意に置換され；
【００３１】
R4, R5, R6, R7及びR8は、-H、-ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、-OR12、-ハロゲン、-COR13、及び-CO2R13から成る群から個々に独立して選択され；
R9は、
-H,
-COR10,
ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、
ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得るシクロアルキル、及び
ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得る複素環から成る群から選択され；
【００３２】
R10及びR11は、-H、ヒドロキシにより又はアルコキシにより任意に置換され得る低級アルキル、ヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得るシクロアルキル、及びヒドロキシにより、アルコキシにより又は低級アルキルにより任意に置換され得る複素環、から成る群から個々に独立して選択され；
R12は、-H、低級アルキル、及び-COR13から成る群から選択され；そして
R13は、-H及び低級アルキルから成る群から選択される］で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩に関する。
【００３３】
本明細書に開示され、そして上記式Iにより包含される化合物は、互変異性又は構造変異性を示す。本発明は、それらの化合物の互変異形又は構造変異形、又はそのような形の混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含し、そして上記式Iに示される、いずれか１つの互変異形又は構造変異形に制限されない。
式Iの化合物の好ましい態様においては、R1は、シクロアルキル、-OHにより置換されたシクロアルキル、複素環、低級アルキル、及び-OHにより置換された低級アルキルから選択される。
【００３４】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2は-H又は-OCH3である。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3は、-H, F, 又は-OCH3である。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2及びR3は、両者とも-Hである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R4、R5及びR7は、-Hである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R6は、OR12、好ましくは-OCH3, 低級アルキル、好ましくはメチル、又はハロゲン、好ましくはFから選択される。
【００３５】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R8は、-H又は-Fである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R9、R10及びR11は、-H、低級アルキル、又はヒドロキシにより置換された低級アルキル、最も好ましくは-Hから独立して選択される。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R12及びR13は、-H及び低級アルキル、最も好ましくは-Hから独立して選択される。
【００３６】
特に好ましい態様においては、本発明は、
R1が、-H；-OH, COR10, -CN又は-CONH2により置換された低級アルキル；-(CH2)n-複素環；-COR10、-CO2R10、(=O)2により置換された-(CH2)n-複素環；シクロアルキル；及び-OHにより置換されたシクロアルキルから選択され；
R2は、H又は-OCH3であり；
R3は、H, F又は-OCH3であり；
R4, R5及びR7は、Hであり；
R6は、-OCH3又は低級アルキルであり；
R8は、H又はF、好ましくはHであり；
R10は、アルコキシにより置換された低級アルキルであり；そして
nは、0又は１、好ましくは0である、式Iの化合物に関する。
【００３７】
次の化合物が、本発明の好ましい態様である：
1-シクロヘキシル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-2-オン (例 le), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 2b), 
1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド［4 5-d］ピリミジン-2-オン (例 3c), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 4b),
1-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 5),
【００３８】
1-(l,l-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 6), 
3-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-l-カルバルデヒド (例 7), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l- (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 8),
(±)-l- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 9d), 
(±)-シス-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例l0e)、
【００３９】
(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1- (テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例llb) ,
(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l-ピロリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 12), 
(±)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 13c),
(±)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-7-フェニルアミノ- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 14d), 
(S)-(+)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 15d), 
(S)-(+)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 16),
【００４０】
3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 17d), 
3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7-(3, 4-ジメトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 18),
3- (4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (3, 4-ジメトキシ フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例19c), 
3- (4-メトキシ-フェニル)-l- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 20b), 
(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 21b)、
【００４１】
(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-7-(4-メトキシ- フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 22), 
(R)- (-)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 23d), 
3- (4-メトキシ-フェニル)-l-メチル-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2-オン (例 24b), 
1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 25), 
3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロキシ-lH-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-プロピオニトリル (例 26),
【００４２】
(+)- (1R, 3R)-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 27f),
(R)-1- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 28d),
(-)-(lS, 3S)-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 29h), 
3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-l-イル]-プロピオンアミド (例 30), 
(S)- (+)-l- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例31d)、
【００４３】
1-(シス-3,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32f), 
1-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33c), 
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 34f), 
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ- 1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 35b),
【００４４】
l-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 36b),
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3- メトキシフェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 37b),
(R)-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例38g),
(±)-3-(4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 39d), 及び
1-シクロプロピルメチル3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4, 5-d]  ピリミジン-2-オン (例 40)。
【００４５】
本発明の化合物は、FGF及びKDRキナーゼに対して選択的である。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍、特に乳癌、肺癌、結腸癌及び前立腺癌の処理又は制御において有用である。それらの化合物は、細胞膜に対して非常に透過性であり、そして従って、好都合な生物学的利用能、例えば改良された経口生物学的利用能を有する。
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。
医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、例えば坐剤の形で直腸的に、又は注射用溶液の形で非経口的に行われ得る。
【００４６】
式Iの化合物、及び/又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、封入、溶解、粒質化、乳化、閉じ込め、糖剤−製造、又は凍結乾燥工程により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合され得る。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び硬質ゼラチンカプセルのためのキャリヤーとして使用され得る。
【００４７】
軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、ワックス及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーが一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされる。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。注射剤のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グルセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然又は硬化油、ワックス、脂肪及び半−液体ポリオールである。
【００４８】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧の変動のための塩、緩衝液、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式Iのそれらの成分以外の追加の活性成分、特に他の腫瘍学的剤も含むことができる。
さらなる態様においては、本発明は、癌、特に乳癌、結腸癌、肺癌及び前立腺癌を有する、治療の必要なヒト患者に、有効量の式Iの化合物及び/又はその塩を投与することによる、そのような癌の処理のためへの式Iの化合物の使用にも、向けられる。
【００４９】
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式Iの化合物、及び/又は医薬的に許容できるその塩は、細胞増殖障害、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物、及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳、結腸、肺及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。従って、本発明はさらに、有効量の式Iの化合物及び/又は医薬的に許容できるその塩を、そのような治療の必要な患者に投与することにより、そのような固形腫瘍を処理するための方法にも向けられる。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【００５０】
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い限界内で変化し、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような用量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与の経路、処理される条件、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70〜75kgの体重のヒト成人への経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mg、最も好ましくは300mg〜600mgの毎日の用量が適切であり、但しその上限は、指摘される場合、限度をこえることができる。毎日の用量は、単一用量として又は分割された用量で投与され、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【００５１】
もう1つの態様においては、本発明は、
下記式III ：
【化８】
2006522756.tif 000010
【００５２】
［式中、XはCl又はSO2CH3であり、そしてR1, R4, R5, R6, R7及びR8は、請求項１に定義される通りである］で表される化合物と、下記式IV：
【化９】
2006522756.tif 000011
【００５３】
［式中、R2及びR3は、請求項１に定義される通りである］で表されるアニリン誘導体とを反応せしめ、下記式I：
【化１０】
2006522756.tif 000012
【００５４】
で表わされる化合物を得、そして所望には、前記化合物を医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、式Iの化合物の調製方法に関する。
【００５５】
本発明はまた、式Iの化合物の合成において有用な次の新規中間体にも関する：
4-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 2a),
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 3b), 
3- [3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 4a), 
(±)-3-シス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例10d),
(R)-2-メチルスルファニル-4- (テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例lla),
【００５６】
(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒド (例 13a), 
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 13b), 
(±)-[3-トランス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛5-[ (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン (例 14b), 
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 14c),
(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例15c),
【００５７】
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 17c), 
1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 19a),
1- [トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (3, 4- ジメトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 19b), 
1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 20a), 
(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例2la), 
【００５８】
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 23c), 
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オン (例 24a), 
(+)-(1R, 3R) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例 27d),
(-)-(1R,3R)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル) -7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例27e), 
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 28c),
【００５９】
(-)-(1S, 3S) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例 29d), 
(-)-(lS, 3S)-4- [3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒド (例29e),
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 29f), 
(-)- (1S, 3S)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 29g),
(S)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 31c),
【００６０】
1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32d),
1- [シス-3,5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32e), 
1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33a),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33b), 
1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 34e), 
【００６１】
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 35a),
1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル) -7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 36a),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 37a), 
(2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-イルメチル)- (4-エチル-フェニル)-アミン (例 38c), 
(R) -3- [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-1-(2,4-ジクロロピリミジン-5- イルメチル)-1-(4-エチル-フェニル)-ウレア (例 38d), 
【００６２】
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-エチル-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 38e),
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4- フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 38f),
(±)-[トランス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛2-クロロ-5- [ (4-エチル-フェニルアミノ)-メチル]-ピリミジン-4-イル｝-アミン (例 39a),
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-7-クロロ-3- (4-エチル- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 39b), 及び
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-オン (例 39c)。
【００６３】
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が、例に提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路に従って調製され得る：
【００６４】
【化１１】
2006522756.tif 000013
【００６５】
他方では、式Iの化合物は、次の通りにして得られる：
【化１２】
2006522756.tif 000014
【００６６】
他方では、式Iの化合物は、次の通りにして合成され得る。
【化１３】
2006522756.tif 000015
【００６７】
他方では、化合物６は、次の通りに化合物４から得られる：
【化１４】
2006522756.tif 000016
【００６８】
式Iの化合物はまた、次の通りに化合物４から得られる：
【化１５】
2006522756.tif 000017
【実施例】
【００６９】
次の例は、本発明の化合物及び配合物の合成のための好ましい方法を例示する。
例1a：５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
【化１６】
2006522756.tif 000018
【００７０】
機械攪拌機、温度計、冷却器及び窒素−入口噴水装置を備えた、2Lの三ツ首フラスコを、ウラシル（185.0g、1650mモル）（Aldrich）、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒドとして61.50g、2050mモル）（Aldrich）、及び水（1.445L）中、水酸化カリウム（86.9％、59.95％、928.5mモル）（Aldrich）の溶液により充填した。その混合物を、50〜52℃で68時間、攪拌した。TLC分析は、完全な反応を示した。60℃/14mmHgで約500mlの体積に濃縮した後、残渣をアセトン（500ml）により希釈した。得られる沈殿物を、濾過により集め、アセトンにより洗浄し、そして吸引により、次に50℃/25mmHgで乾燥し、白色固形物として、粗５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（250g）を得た。
【００７１】
一緒にされた母液及び洗浄物を、約100mlの体積に濃縮し、そして水（10ml）中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（27.52g、396.0mモル、Aldrich)の溶液を添加した。得られる沈殿物を濾過により集め、アセトンにより洗浄し、そして吸引により乾燥し、白色固形物として、粗５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（30g）の第２収穫物を得た。２つのロットを組合し（244g、４％の超過重量）、そして次の段階に直接使用した。
【００７２】
例1b：２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン
【化１７】
2006522756.tif 000019
【００７３】
機械攪拌機、追加の漏斗、温度計、及び窒素−入口噴水装置を備えた、１Lの三ツ首フラスコを、粗５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（50.25g、約350mモル）（上記例1aからの）、オキシ塩化リン（164.8ml、1768mモル）（Aldrich）、及びトルエン（100ml）により充填した。この混合物に、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（184.7ml、1060mモル）（Aldrich）を、水浴を用いて70℃以下に前記混合物の温度を維持しながら、10分間にわたって添加した。添加の完結の後、冷却浴を取り除き、そしてその混合物を、１時間、加熱還流した（113〜116℃）。いくらかのトルエン（約35ml）を蒸留により除去し、反応混合物の温度を120℃に高め、そしてその混合物を120〜123℃で５時間、攪拌した。
【００７４】
TLC分析は、反応が完結したことを示した。混合物を室温に一晩、冷却した後、混合物を、氷水浴を用いて17〜21℃の温度に維持しながら、水（200ml）及びイソプロピルアセテート（150ml）の攪拌された２相混合物に、67分間にわたって注意して添加した。時折の氷水冷却を伴って、18〜21℃での80分間の攪拌の後、混合物をトルエン（４人150ml）により抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、次に減圧下で濃縮乾燥し、極性不純物を含む粗２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）−ピリミジンを、白色固形物として得た。（収量56.1g、ウラシルからの83.6％の収率）。
【００７５】
粗２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（70.39g）を、ジクロロメタン（80ml）に溶解し、そして得られる溶液を、TLC品種シリカゲル（100g）のパッドを通して濾過した。次に、シリカゲルを、ジクロロメタン：ヘキサン（１L、７：３）により洗浄し、そして組合された濾液及び洗浄物を、減圧下で濃縮乾燥し、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジンを白色固形物として得た。（収量58.77g、ウラシルからの69.8％の全体的収率）。
【００７６】
例1c：２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン
【化１８】
2006522756.tif 000020
【００７７】
機械攪拌機、冷却器及び窒素−入口噴水装置を備えた、500mlの三ツ首フラスコを、ヨウ化ナトリウム（38.5g、256.9mモル）（Aldrich）及びアセトン（300ml）により充填した。透明な溶液を得た後、２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（50.0g、253.2mモル）（上記例1bからの）を少しずつ添加した。室温での20分間の攪拌の後、混合物を15分間、加熱還流した。NMR分析は、98％の転換率を示した。室温への冷却の後、得られる沈殿物（塩化ナトリウム）を、中位のガラス漏斗を通しての濾過により除去し、そしてアセトンにより洗浄した。組合された濾液及び洗浄物を、約75gの重量に濃縮した。アセトン中、得られる２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジンの濃縮溶液を、トルエン（20ml）により希釈した。残留アセトンを除去するために約85gの重量に濃縮した後、トルエン中、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジンのこの濃縮された溶液を、次の段階に直接使用した。
【００７８】
例１ｄ：［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン
【化１９】
2006522756.tif 000021
【００７９】
磁器攪拌器、温度計及び窒素−入口噴射装置を備えた、500mlの三つ首フラスコを、前記段階からのトルエン（13.7ml）中、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（85g、約253.2mモル）（上記例1cからの）及びトルエン（96.3ml、従って合計約110mlのトリエン）の溶液により充填した。氷水浴により冷却した後、p−アニシジン（31.18g、253.2mモル）（Aldrich）を添加した。30分の攪拌の後、水（50ml）中、水酸化ナトリウム（18.54g、331.7mモル）の溶液を、10−15℃で反応混合物の温度を維持しながら、８分にわたって滴下し、ヘキサン（55ml）を添加し、そしてその混合物を10−15℃で45分、次に室温で22時間、攪拌し、スラリーを得た。上清液のTLC分析は、完全な反応を示した。スラリーを水（100ml）により希釈し、そして固形物を濾過により集め、冷水及び冷（−50℃）メタノール（100ml）により洗浄し、そして吸入により乾燥し、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミンを、オフホワイト色の固形物として得た。HPLC分析によれば97％の純度。（収量59.87%、収率59.87g、83.2％）。
【００８０】
例1e：1-シクロヘキシル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-2-オン
【化２０】
2006522756.tif 000022
【００８１】
無水テトラヒドロフラン（24ml）中、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン（200ml、0.70mモル）（上記例1dからの）の溶液を、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、1.6Mの溶液、0.53ml、0.84mモル）（Aldrich）により-78℃で処理した。続いて、シクロヘキシルイソシアネート（90ml、88mg、0.70mモル）（Aldrich）を添加した。得られる混合物を攪拌し、そして2時間以内にゆっくりと室温に暖めた。次に、その反応混合物を、酢酸エチルとブラインとの間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、０−60％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。この精製から得られた中間体を、アニリン（2ml）（Aldrich）に溶解し、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（Aldrich）を添加し、そして次に、その混合物を100℃で加熱した。
【００８２】
一晩の攪拌の後、混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−60％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。この精製から得られた固形物を、テトラヒドロフランに溶解し、そして次に、過剰のペンタンにより沈殿せしめ、1-シクロヘキシル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-2-オンを、ベージュ色の固形物として得た（収量78％、26％）。
C25H27N502[M+]についての計算されたHRMS m/z : 429.2165. 実測値: 429.2165。
IC50 (KDR) = 0.025 pM, IC50 (FGFR) = 0.049 M。
【００８３】
例2a：4-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２１】
2006522756.tif 000023
【００８４】
無水ジクロロメタン（10ml）中、1−N−Boc−４−アミノピペリジン（300mg、1.49mモル）（Astatech）及びトリエチルアミン（840μl、606mg、5.99mモル）（Aldrich）の溶液を、トリエン中、ホスゲンの20％溶液（1.47ml、2.99mモル）（Fluka）により0℃で処理した。30分間の攪拌の後、その混合物を、0.5Mの水性塩酸とジクロロメタンとの間に分けた。次に、有機層を集め、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（約6ml）に溶解し、そして得られる溶液を濾過し、そして濃縮した。
【００８５】
次に、残渣を少体積の無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（20ml）中、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン（300mg、1.06mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、0.51ml、1.27mモル）の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして４時間、攪拌し、その後、酢酸エチルとブラインとの間に分けた。次に、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−60％酢酸エチルを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【００８６】
その精製からの生成物を、アニリン（2ml）（Aldrich）に溶解し、そして得られる溶液を80℃で12時間、加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、0−70％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。過剰のペンタンによるTHFからの沈殿の後、4-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、オフホワイトの色の固形物として単離した（収量74mg、13％）。
C29H34N604[M+]について計算されたHRMS m/z [M+] :530. 2641. 実測値: 530.2640。
【００８７】
例2b：3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化２２】
2006522756.tif 000024
【００８８】
4-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（70mg、0.13mモル）（上記例2aからの）を、水100μlを含む、ジクロロメタン（6ml）中、トリフルオロ酢酸の50％溶液に0℃で溶解した。1.5時間の攪拌の後、その混合物を、酢酸エチルと1Nの水性水酸化ナトリウムとの間に分け、水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。次に、有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、過剰のペンタンによりテトラヒドロフランから沈殿により精製し、3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量42mg、75％）。
C24H27N602について計算された[ (M+H)+] :431. 2190. 実測値: 431.2190。
【００８９】
例3a：トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン
【化２３】
2006522756.tif 000025
【００９０】
ジクロロメタン（100ml）中、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（5.0g、43.4mモル）（TCI US）の溶液に、イミダゾール（14.78g、0.22モル）（Aldrich）及びtert−ブチルメチルシリルクロリド（19.63g、0.13モル）（Avocardo Research Chemicals）を添加した。その混合物を、室温で１時間、攪拌し、そして次に、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（100ml）と水（100ml）との間に分けた。有機層を、1Nの水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミンを得た（収量7.62g、76.5％）。
【００９１】
例3b：1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化２４】
2006522756.tif 000026
【００９２】
ジクロロメタン（10ml）中、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン（350mg、1.53mモル）（上記例3aからの）の溶液を、トリエチルアミン（850μl、630mg、6.10mモル）（Aldrich）により、及び次に、0℃で、トルエン中、ホスゲンの溶液（20％、1.49ml、3.05mモル）（Fluka）により処理した。30分間の攪拌の後、その混合物を、0.5Mの水性塩酸とジクロロメタンとの間に分けた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルに溶解し、そして得られる溶液を濾過し、そして濃縮した。
【００９３】
次に、得られる残渣を少体積の無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（25ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）−アミン（340mg、1.19mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、0.61ml、1.52mモル）の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして２時間15分、攪拌した。その混合物を、酢酸エチルとブラインとの間に分けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−60％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【００９４】
その精製からの中間体を、アニリン（３ml）（Aldrich）に溶解し、そして得られる溶液を80℃で12時間、加熱した。次に、反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、0−50％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。過剰のペンタンによるヂエチルエーテルからの沈殿の後、1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイトの色の固形物として単離した（収量139mg、21％）。
C3lH42N503Si[(M+H) +]について計算されたHRMSm/z: 560.3052. 実測値: 560.3056。
【００９５】
例3c：1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド［4 5-d］ピリミジン-2-オン
【化２５】
2006522756.tif 000027
【００９６】
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（139mg、0.25mモル）（上記例3bからの）を、水330μlを含む、ジクロロメタン（５ml）中、トリフルオロ酢酸の50％溶液に0℃で溶解した。1.5時間の攪拌の後、その混合物を、酢酸エチルと1Nの水性水酸化ナトリウムとの間に分け、そして水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。次に、有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗材料を得た。ヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、つづく過剰のペンタンによるテトラヒドロフランからの沈殿により、1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド［4 5-d］ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量72mg、65％）。
C25H27N503[M+]についてのHRMS m/z: 445.2114.実測値: 445.2122。
【００９７】
例4a：3- [3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
【化２６】
2006522756.tif 000028
【００９８】
0℃でのジクロロメタン（10ml）中、１−N−Boc−３−アミノピペリジン（350mg、1.75mモル）（Astatech）及びトリエチルアミン（710mg、970μl、7.00mモル）の混合物を、トルエン中、20％ホスゲン溶液（1.7ml、3.47mモル）（Fluka）により処理した。30分の攪拌の後、反応混合物を濾過し、そして濾液を少体積に濃縮した。ベンゼン（5ml）を添加し、そして得られる混合物を再び濾過し、そして濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルに溶解し、そして得られる溶液を濾過し、そして濃縮した。
【００９９】
残渣を少体積の無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（20ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）−アミン（340mg、1.19mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、0.70ml、1.75mモル）(Aldrich)の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。その得られる混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして一晩攪拌した。次の朝、その反応混合物を、酢酸エチルとブラインとの間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−70％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
【０１００】
この精製からの生成物を、アニリン（３ml）に溶解し、そして混合物を80℃で12時間、加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。過剰のペンタンによるTHFからの沈殿の後、3- [3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを、オフホワイトの色の固形物として単離した（収量70mg、10％）。
C29H34N604 [(M+H) +]について計算されたHRMSm/z: 531.2715. 実測値: 531.2725。
【０１０１】
例4b：3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化２７】
2006522756.tif 000029
【０１０２】
3- [3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（70mg、0.13mモル）（上記例4aからの）を、水300μlを含む、ジクロロメタン（５ml）中、トリフルオロ酢酸の50％溶液に0℃で溶解した。1.5時間の攪拌の後、その反応混合物を、酢酸エチルと1Nの水性水酸化ナトリウムとの間に分け、そして水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。次に、有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗材料を得た。この材料をテトラヒドロフランに溶解し、そして過剰のペンタンにより沈殿し、3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量47mg、84％）。
C24H27N602 [M+]についてのHRMS m/z: 431.2190.実測値: 431.2193。
IC50 (KDR) = 0.107μM, IC50 (FGFR) = 0.158μM。 
【０１０３】
例５：1-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化２８】
2006522756.tif 000030
【０１０４】
無水テトラヒドロフラン（30ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）−アミン（350ml、1.23mモル）（上記例1dからの）の溶液を、n−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5Mの溶液、590μl、1.48mモル）（Aldrich）により-78℃で処理した。続いて、シクロペンチルイソシアネート（170μl、160mg、1.48mモル）（Aldrich）を添加し、そして得られる溶液をゆっくりと室温に暖め、そして５時間攪拌した。次に、その反応混合物を、酢酸エチルとブラインとの間に分け、そして有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、０−50％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０５】
この精製から得られた中間体を、アニリン（３ml）（Aldrich）に溶解し、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（Aldrich）を添加し、そして次に、得られる溶液を100℃で17時間、攪拌した。その反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−50％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。過剰のペンタンによりTHFから沈殿せしめ、1-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量49％、９％）。
C24H25N502 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 415.2008. 実測値: 415.2014。
【０１０６】
例６：1-(l,l-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化２９】
2006522756.tif 000031
【０１０７】
ジクロロメタン（９ml）中、1,1-ジオキシドテトラヒドロチエン-3-イルアミン（200mg、1.48mモル）（Salor）及びトリエチルアミン（590mg、820μl、5.9mモル）(Aldrich)の混合物を、トルエン中、20％ホスゲン溶液（1.80ml、3.70mモル）（Fluka）により処理した。30分の攪拌の後、混合物を濾過し、そして濾液を少体積に濃縮した。ベンゼン（5ml）を添加し、そして得られる混合物を再び濾過し、そして濾液を、ベンゼン（15ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）−アミン（230mg、1.43mモル）（上記例1dからの）の溶液に添加した。その得られる溶液を、一晩加熱還流した。
【０１０８】
次の朝、その溶媒を、減圧下で蒸発し、残渣を、ヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理した。この精製から単離された中間体を、無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、そして得られる溶液を−78℃で冷却し、そしてn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、330μl、0.82mモル）(Aldrich)により処理した。その反応混合物を室温にゆっくりと暖め、そして５．５時間、攪拌し、そして次に、酢酸エチルとブラインとの間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして得られる残渣をアニリン（3ml）(Aldrich)に溶解した。触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（Aldrich）を添加し、そして次に、その混合物を75℃で14時間攪拌した。
【０１０９】
次に、その混合物を冷却し、そしてヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。過剰のペンタンによる塩化メチレンからの沈殿の後、1-(l,l-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイトの色の固形物として単離した（収量152mg、23％）。
C23H23N5O4S [(M+H) +]について計算されたHRMSm/z: 465.1471. 実測値: 465.1477。
IC50 (KDR) = 0.075 μM, IC50 (FGPR) = 0. 226 μM。
【０１１０】
例７：3-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-l-カルバルデヒド
【化３０】
2006522756.tif 000032
【０１１１】
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5d] ピリミジン-2-オン（上記例4bからの）を、メチルホルメート（5ml）（Aldrich）に室温で溶解した。一晩の攪拌の後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を得、これを、ヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエント、及び次に、酢酸エチル中、0−20％テトラヒドロフラングラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。過剰のペンタンによるジクロロメタンからの沈殿の後、3-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-l-カルバルデヒドをオフホワイト色の固形物として単離した（収量90mg、89％）。
C25H26N603 [(M+H) +]について計算されたHRMSm/z: 458.2066. 実測値: 458.2062。
【０１１２】
例８：3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l- (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化３１】
2006522756.tif 000033
【０１１３】
ジクロロメタン（６ml）中、４−アミノテトラヒドロピラン（300mg、2.88mモル）（Combi-Blocks）及びトリエチルアミン（1.61ml、11.52mモル）(Aldrich)の混合物を、トルエン中、20％ホスゲン溶液（1.4ml、5.76mモル）（Fluka）により処理した。30分の攪拌の後、混合物を濾過し、そして濾液を少体積に濃縮した。ベンゼン（5ml）を添加し、そして得られる混合物を再び濾過し、そして濾液を、濃縮し、そして残渣を、無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（15ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）−アミン（300mg、1.44mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、460μl、1.44mモル）(Aldrich)の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、一晩攪拌し、そして、酢酸エチルとブラインとの間に分けた。
【０１１４】
酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−70％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製からの中間体を、アニリン（２ml）(Aldrich)に溶解した。触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加し、そして次に、得られる溶液を110℃で11時間、攪拌した。その反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−100％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。過剰のペンタンによるジクロロメタンからの沈殿の後、3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l- (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量15mg、２％）。
C24H25N503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 431.1957. 実測値: 431.1948。
【０１１５】
例9a：（±）−シス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【化３２】
2006522756.tif 000034
【０１１６】
（±）−シス−tert−ブチル−ジメチル−（６−オキサ−ビシクロ［3. 1. 0］ヘキサ−３−イルオキシ）−シラン（2.15g、9.99mモル）（Hendrie, S. K. , Leonard, J. Tetrahedron, 1987,43 (14), 3289-3294の方法に従って調製された）を、エタノール（70ml）に溶解した。この溶液に、10％Pd/C（500mg）（Aldrich）を添加し、その混合物を、１大気圧の水素下で24時間、及び50psiでさらに24時間、水素化した。もう１つの部分の10％Pd/C(500mg)を添加し、そしてその混合物を、55psiで24時間、再び水素化した。次に、その水素化混合物を濾過し、固形物をテトラヒドロフラン（約60ml）により洗浄し、そしてその混合された有機層を濃縮した。残渣を、ヘキサン中、0−100％ジエチルエーテルを用いてのシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、（±）−シス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールを、無色の粘性油状物として得た（収量1.81g、83％）。
CIlH2402Si [M+]についての計算されたHRMS m/z : 217.1618. 実測値: 217.1619。
【０１１７】
例9b：（±）−トランス−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【化３３】
2006522756.tif 000035
【０１１８】
無水テトラヒドロフラン（60ml）中、（±）−シス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（1.5g、6.93mモル）（上記例9aからの）及びトリフェニルホスフィン（1.99g、7.63mモル）（Aldrich）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（1.2ml、1.32、7.63mモル）（Aldrich）を、0℃で滴下した。次に、２分後、ジフェニルホスホリルアジド（1.6ml、2.09g、7.63mモル）（Aldrich）を添加し、そして得られる溶液を室温までゆっくりと暖めた。一晩の攪拌の後、反応混合物を、ジエチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム状で乾燥、濾過し、そして濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−20％ジエチルエーテルグラジエントを用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、（±）−トランス−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランを、無色の液体として得た（収量1.2ｇ、72％）。
【０１１９】
例9c：（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン
【化３４】
2006522756.tif 000036
【０１２０】
エタノール（6ml）中、（±）−トランス−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（400gm、1.66mモル）（上記例9bからの）及び酸化白金（38mg、0.17mモル）（Aldrich）の混合物を、１大気水圧下で２時間、攪拌した。次に、その反応混合物を濾過した。固形物を、テトラヒドロフラン（約40ml）により洗浄し、そして組合された有機層を、減圧下で蒸発し、（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミンを、無色の液体として得た（収量270mg、76％）。
CllH25NOSi [M+]についての計算されたHRMS m/z : 216.1778. 実測値: 217.1780。
【０１２１】
例9d：(±)-l- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化３５】
2006522756.tif 000037
【０１２２】
ジクロロメタン（５ml）中、（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（270mg、1.25mモル）（上記例9bからの）及びトリエチルアミン（1.15ml、840mg、8.30mモル）(Aldrich)の溶液を、トルエン中、20％ホスゲン溶液（２ml、4.15mモル）（Fluka）により処理した。30分の攪拌の後、混合物を濾過し、そして濾液を少体積に濃縮した。ベンゼン（5ml）を添加し、そして得られる混合物を再び濾過し、そして濾液を、濃縮し、そして残渣を、無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（15ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）アミン（180mg、0.63mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、250μl、0.63mモル）(Aldrich)の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。
【０１２３】
その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、5.5時間、攪拌し、そして、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−40％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製からの中間体を、アニリン（２ml）(Aldrich)に溶解し、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加し、そして得られる溶液を80℃で７時間、攪拌した。次に、その混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−40％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２４】
この精製からの生成物を、アセトニトリル（３ml）に溶解し、５％水性のフッ化水素酸（50μl）を添加し、そしてその混合物を21時間、攪拌した。次に、反応混合物を、少体積に濃縮し、そしてヘキサン中、0−100％テトラヒドロフラングラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。過剰のペンタンによるジクロロメタンからの沈殿の後、(±)-l- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色の固形物として得た（収量23mg、８％）。
C24H25N503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 480.1467. 実測値: 480.1471。
【０１２５】
例10a：（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【化３６】
2006522756.tif 000038
【０１２６】
0℃でのテトラヒドロフラン（100ml）中、１，３−シクロペンタンジオール（5.0g、48.9mモル）（シス/トランスの混合物、Aldrich）及びイミダゾール（3.3g、48.5mモル）の混合物に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（5.2g、34.3mモル）（Aldrich）を、少しずつ（15分ごとに250mg）添加した。すべての添加が完結した後、反応混合物をゆっくり室温に暖めた。一晩の攪拌の後、混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム状で乾燥、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン中、0−20％酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールを、無色の粘性油状物として得た（収量4.23ｇ、57％）。
Cl1H2402Si [M+]についての計算されたHRMS m/z : 217.1618. 実測値: 217.1621。
【０１２７】
例10b：(±)-シス-2- ［3-（tert−ブチル−ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル］−イソインドール−1,3−ジオン
【化３７】
2006522756.tif 000039
【０１２８】
無水テトラヒドロフラン（45ml）中、（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（1.1g、5.08mモル）（上記例10aからの）、トリフェニルホスフィン（3.2g、12.20mモル）（Aldrich）及びフタルイミド（1.8g、12.20mモル）（Aldrich）の溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（2.1ml、2.3g、12.20mモル）（Aldrich）を滴下し、そして得られる溶液を室温にゆっくりと暖めた。一晩の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム状で乾燥、濾過し、そして濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−３５％酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し、(±)-シス-2- ［3-（tert−ブチル−ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル］−イソインドール−1,3−ジオンを、白色固形物として得た（収量1.52ｇ、87％）。
C19H27NO3Si [M+]についての計算されたHRMS m/z : 330.1525. 実測値: 330.1523。
【０１２９】
例10c：(±)-シス-3-（tert−ブチル−ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミン
【化３８】
2006522756.tif 000040
【０１３０】
エタノール/テトラヒドロフラン（２：１、20ml）中、(±)-シス-2- ［3-（tert−ブチル−ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル］−イソインドール−1,3−ジオン（1.03g、2.98mモル）（上記例10bからの）の混合物に、無水ヒドラジン（1.2ml、38.90）（Aldrich）を添加した。一晩の攪拌の後、反応混合物を濾過し、固形物を、ジエチルエーテル（約30ml）により洗浄し、そして組合された濾液を濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（約30ml）により処理し、得られる混合物を、再び濾過し、そして濃縮し、(±)-シス-3-（tert−ブチル−ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミンを、無色の油状物として得た（収量570mg、88％）。
CllH25NOSi [M+]についての計算されたHRMS m/z : 216.1778. 実測値: 216.1780。
【０１３１】
例10d：(±)-3-シス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化３９】
2006522756.tif 000041
【０１３２】
ジクロロメタン（15ml）中、(±)-シス-3-（tert−ブチル−ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミン（500mg、2.32mモル）（上記例10cからの）及びトリエチルアミン（1.62ml、1.2g、11.64mモル）(Aldrich)の溶液を、トルエン中、20％ホスゲン溶液（2.8ml、5.80mモル）（Fluka）により処理した。30分の攪拌の後、混合物を濾過し、そして濾液を少体積に濃縮した。ベンゼン（5ml）を添加し、そして得られる混合物を再び濾過した。次に、その濾液を、濃縮し、そして残渣を、無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（25ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）アミン（330mg、1.16mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、460μl、1.16mモル）(Aldrich)の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。
【０１３３】
その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、48時間、攪拌し、そして、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−30％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製からの中間体を、アニリン（２ml）(Aldrich)に溶解した。触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピリジン(Aldrich)を添加し、そして得られる溶液を80℃で８時間、攪拌した。次に、その反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−100％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(±)-3-シス-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル3-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色の固形物として得た（収量100mg、16％）。
C30H39N503Si [M+]についての計算されたHRMS m/z : 546.2895. 実測値: 546.2901。
【０１３４】
例10e：(±)-シス-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化４０】
2006522756.tif 000042
【０１３５】
アセトニトリル（3ml）中、(±)-3-シス-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル3-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（100mg、0.18mモル）（上記例10dからの）の溶液に、5％フッ化水素水溶液（110μl、0.275mモル）を添加した。一晩の攪拌の後、反応混合物を少体積（約1ml）に濃縮し、そしてヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。過剰のペンタンによる塩化メチレンからの沈殿の後、生成物(±)-シス-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色固形物として単離した（収量60mg、77％）。
C24H25N503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 432.2030. 実測値: 432.2033。
【０１３６】
例11a：(R)-2-メチルスルファニル-4- (テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル
【化４１】
2006522756.tif 000043
【０１３７】
ジオキサン（20ml）中、エチル−４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレート（897mg、3.86mモル）（Aldrich）及びトリエチルアミン（1.2ml、870mg、8.49mモル）（Aldrich）の溶液を、（R）−３−アミノテトラヒドロフランｐ−トルエン−スルホン酸塩（1.0g、3.86mモル）（Flwka）により処理した。その混合物を１時間、還流下で攪拌し、次に冷却し、そしてブラインと酢酸エチルとの間に分けた。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−100％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(R)-2-メチルスルファニル-4- (テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステルを、無色の粘性油状物として得た（収量1.0g、92％）。
C12Hl7N303S [M+]についての計算されたHRMS m/z : 283.0991. 実測値: 283.0989。
【０１３８】
例11b：(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1- (テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化４２】
2006522756.tif 000044
【０１３９】
無水テトラヒドロフラン（60ml）中、0℃での(R)-2-メチルスルファニル-4- (テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル（1.0g、3.55mモル）（上記例11aからの）の溶液に、固体水素化リチウムアルミニウム（400mg、10.65mモル）（Aldrich）を少しずつ添加した。得られるスラリーを、室温にゆっくり暖めた。一晩の攪拌の後、スラリーを、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗還元生成物を得た。この粗中間体を、ジクロロメタン（30ml）に溶解し、そして二酸化マンガン（2.9g、34.27mモル）（Aldrich）により処理した。
【０１４０】
２時間の攪拌の後、固形物を濾過し、テトラヒドロフラン（約30ml）により洗浄し、組合された濾過を濃縮し、そして残渣をトルエン（40ml）に溶解した。次に、その溶液をp−アニシジン（470mg、3.77mモル）（Aldrich）により処理し、触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、Dean−Stark装置を用いて、3時間、加熱還流した。その混合物を冷却し、そして酢酸と飽和水性炭酸カリウムとの間に分けた。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（40ml）に溶解した。得られる溶液を、水素化リチウムアルミニウム（390mg、10.28mモル）（Aldrich）により0℃で処理した。
【０１４１】
スラリーを、室温にゆっくりと暖め、そして13.5時間の攪拌の後、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして得られる残渣を、ヘキサン中、0−70％酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製から単離された中間体を、テトラヒドロフラン（50ml）に溶解した。トリエチルアミン（1ml）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を0℃に冷却した。次に、トルエン中、20％ホスゲン溶液（1.3ml、2.71mモル）（Fluka）を滴下し、そして0℃で1.5時間、攪拌した。次に、その混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。
【０１４２】
有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−40％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製から単離された中間体を、テトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、そして得られる溶液に0℃で冷却し、そして３−クロロペルオキシ安息香酸（75％、1.13g、4.93mモル）（Aldrich）により処理した。その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして一晩の攪拌の後、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０１４３】
残渣を、アニリン（10ml）(Aldrich)に溶解し、触媒量のアニリン塩酸塩(Aldrich)を添加し、そして次に、得られる溶液を95℃で4.5時間、攪拌した。その混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−100％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。ペンタンによる粉砕により、(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1- (テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量740mg、50％）。
C23H23N503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 418.1874. 実測値: 418.1877。
IC50 (KDR) = 0.091 μM, IC50 (FGFR) = 0.257μM。
【０１４４】
例12：(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l-ピロリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化４３】
2006522756.tif 000045
【０１４５】
０℃でのジクロロメタン（６ml）中、(R)-1 -N-Boc−3−アミノピロリジン（350mg、1.88mモル）（AstaTech Inc.）及びトリエチルアミン（1.31ml、0.95g、9.4mモル）(Aldrich)の溶液を、トルエン中、20％ホスゲン溶液（1.84ml、3.76mモル）（Fluka）により処理した。30分の攪拌の後、混合物を濾過し、そして濾液を少体積に濃縮した。ベンゼン（5ml）を添加し、そして得られる混合物を再び濾過した。次に、その濾液を、濃縮し、そして残渣を、少体積の無水テトラヒドロフラン（約3ml）に溶解し、そして無水テトラヒドロフラン（12ml）中、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−（４−メトキシフェニル）アミン（270mg、0.94mモル）（上記例1dからの）及びn−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M溶液、380μl、0.94mモル）(Aldrich)の−78℃溶液に、カニューラを通して移した。
【０１４６】
その反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、一晩攪拌し、そして、次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−70％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製からの中間体を、アニリン（２ml）(Aldrich)に溶解し、触媒量のアニリン塩酸塩(Aldrich)を添加し、そして得られる溶液を85℃で８時間、攪拌した。次に、その反応混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−70％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。次に、その精製からの生成物を、水（300μl）を含む、ジクロロメタン中、50％トリフルオロ酢酸溶液（6ml）に0℃で溶解し、そして1.5時間、攪拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと0.5Nの水性水酸化ナトリウムとの間に分けた。
【０１４７】
水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。次に、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を、テトラヒドロフラン中、0−100％メタノールグラジエント〜メタノール中、0−20％トリエチルアミングラジエントを用いて、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、次に固形物をジクロロメタン（約5ml）に溶解した。その溶液を濾過し、そして過剰のペンタンにより処理し、(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l-ピロリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量14mg、2％）。
C23H24N602 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 417.2034. 実測値: 417.2038。
IC50 (KDR) = 0.190 μM, IC50 (FGFR) = 0.621μM。
【０１４８】
例13a：(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒド
【化４４】
2006522756.tif 000046
【０１４９】
ジオキサン（50ml）中、4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボキシレート（900mg、3.87mモル）(Aldrich)及びトリエチルアミン(1.1 ml, 870 mg, 7.74 mモル) (Aldrich)の溶液を、（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン(840 mg, 3.87 mモル)（上記例9cからの）により処理した。
その混合物を、還流下で１時間、攪拌し、次に冷却し、そしてブラインと酢酸エチルとの間に分けた。有機層を、集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−20％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製した。次に、この精製から単離された生成物を、無水テトラヒドロフラン（80ml）に溶解し、そして得られる溶液を0℃に冷却し、続いて水素化リチウムアルミニウム（440mg、11.61mモル）（Aldrich）を少しずつ添加し、そして得られる混合物を室温にゆっくりと暖めた。
【０１５０】
一晩の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、オフホワイト色の固形物を得た。この中間体を、ジクロロメタン（80ml）に溶解し、そしてその得られる溶液を、二酸化マンガン(3.36 g, 38.70 mモル) (Aldrich)により処理した。一晩の攪拌の後、固形物を、濾液し、テトラヒドロフラン（約30ml）により洗浄し、そして組み合わされた有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン中、０−50％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒドを、無色の油状物として得た（収量888mg、62％）。
C17H29N302SSi [M+]についての計算されたHRMS m/z : 368.1823. 実測値: 368.1826。
【０１５１】
例13ｂ：(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化４５】
2006522756.tif 000047
【０１５２】
ベンゼン中、(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒド（700mg、1.90mモル）（上記例13aからの）、p−アニシジン（230mg、1.90mモル）（Aldrich）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（50mg）（Aldrich）の混合物を、Dean−Stark装置を用いて６時間、還流した。次に、その混合物を冷却し、そして酢酸エチルと飽和炭酸カリウムとの間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。次に、残渣を無水テトラヒドロフラン（60ml）に溶解し、そして0℃でのこの溶液に、水素化リチウムアルミニウム（216mg、5.70mモル）（Aldrich）を少しずつ添加した。形成されるスラリーを室温にゆっくりと暖め、そして一晩の攪拌の後、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶離溶媒として、ヘキサン中、50％ジエンチルエーテルを用いて、HPLCにより精製した。
【０１５３】
この精製から得られる中間体を、ジクロロメタン（100ml）に溶解し、続いてトリエチルアミン（500μl、660mg、6.52mモル）（Aldrich）を添加し、そして0℃に冷却した。トルエン中、20％ホスゲン溶液（640μl、1.31mモル）（Fluka）を滴下し、そして得られる混合物を、0℃で30分間、及び室温で１時間、攪拌した。次に、その混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−60％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オンを、白色の固形物として得た（収量543mg、57％）。
C25H36N403SSi [M+]についての計算されたHRMS m/z : 501.2350. 実測値: 501.2353。
【０１５４】
例13c：(±)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化４６】
2006522756.tif 000048
【０１５５】
テトラヒドロフラン（6ml）中、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3, 4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン（40mg、0.08mモル）（上記例13bからの）の溶液を、室温で３−クロロペルオキシ安息香酸（75％、39mg、0.17mモル）（Aldrich）により処理した。３時間の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和水性炭酸カリウムとの間に分けた。３時間の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチルと飽和水性炭酸カリウムとの間に分けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、４−フルオロアニリン（3ml）（Aldrich）に溶解し、そしてその溶液を85℃で８時間、攪拌した。
【０１５６】
次に、その混合物を冷却し、そしてヘキサン中、0−70％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製から単離された生成物を、水（500μl）を含むジクロロメタン溶液（5ml）中、20％トリフルオロ酢酸に0℃で溶解した。30分間の攪拌の後、反応混合物を酢酸エチルと1Nの水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。水性層のpHを、固体水酸化ナトリウムの添加ににより12に調節した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上でのクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。過剰のペンタンによる塩化メチレンからの沈殿の後、(±)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色固形物として得た（収量25mg、69％）。
C24H24FN503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 450.1936. 実測値: 450.1940。
【０１５７】
例14a：２−フルオロ−４−メトキシアニリン
【化４７】
2006522756.tif 000049
【０１５８】
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（10.17g、64.7mモル）（Aldrich）を、ジメチルホルムアミド（210ml）に溶解した。炭酸カリウム（45g、323mモル）及びヨウ化メチル（5ml、77.64mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその反応混合物を室温で一晩、攪拌した。（薄層クロマトグラフィー：ヘキサン中、20％酢酸エチルが完全な転換を示した）。反応混合物を、セライトの層を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料をエーテルと共に粉砕し、そして不溶性材料を濾過により除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。この材料（11.43g）を、メタノール（150ml）に溶解し、そして炭素上10％パラジウム（1.5g）（Aldrich）の存在下で、50pisで、Parr装置により1.5時間、水素化した。（薄層クロマトグラフィー：ヘキサン中、20％酢酸エチルは完全な転換を示した）。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、次に減圧下で濃縮し、２−フルオロ−４−メトキシアニリンを固形物として得た。（収量3.81g、26.99mモル）。
【０１５９】
例14b：(±)-[3-トランス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛5-[ (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン
【化４８】
2006522756.tif 000050
【０１６０】
ベンゼン（30ml）中、(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒド（171mg、0.46mモル）（上記例13aからの）、p−トルエンスルホン酸一水和物（10mg）（Aldrich）及び２−フルオロ−４−トキシアニリン（79mg、0.56mモル）（上記例14aからの）の混合物を、Dean−Stark装置において８時間、還流した。次に、その混合物を、冷却し、そして酢酸エチルと飽和水性炭酸カリウムとの間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、無水テトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、そしてこの溶液に、水素化リチウムアルミニウム（53mg、1.40mモル）（Aldrich）を0℃で少しずつ添加した。
【０１６１】
スラリーを室温にゆっくり暖め、そして一晩の攪拌の後、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくり注いだ。  有機層を、集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−60％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(±)-[3-トランス-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛5-[ (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミンを、無色の粘性油状物として得た（収量187mg、83％）。
C24H37FN402SSi [M+]についての計算されたHRMS m/z : 493.2464. 実測値: 493.2472。
【０１６２】
例14c：(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化４９】
2006522756.tif 000051
【０１６３】
0℃に冷却されたジクロロメタン（30ml）中、(±)-[3-トランス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛5-[ (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン（179mg、0.36mモル）（上記例14bからの）、及びトリエチルアミン（152μl、110mg、1.08mモル）（Aldrich）の混合物に、トルエン中、20％ホスゲン溶液（265μl、0.54mモル）（Fluka）を滴下した。得られる混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして４．５時間、攪拌した。その混合物を酢酸エチルと水との間に分けた。
【０１６４】
有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、トルエン中、０−100％ジエチルエーテルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の発泡性固形物として得た（収量84mg、45％）。
C25H35FN403SSi [M+]についての計算されたHRMS m/z : 519.2256. 実測値: 519.2263。
【０１６５】
例14d：(±)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-7-フェニルアミノ- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化５０】
2006522756.tif 000052
【０１６６】
ジクロロメタン（15ml）中、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（80mg、0.15mモル）（上記例14cからの）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（75％、75mg、0.32mモル）（Aldrich）を添加した。その反応混合物を、5.5時間、攪拌し、そして次に、酢酸エチルと炭酸カリウムの飽和水溶液との間に分けた。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして得られる残渣をアニリン（2ml）（Aldrich）に溶解した。この溶液を、90℃で８時間、攪拌し、次に、冷却し、そしてヘキサン中、0−50％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１６７】
これを、水（300μl）を含む、ジクロロメタン中、20％トリフルオロ酢酸溶液（5ml）に0℃で溶解した。25分の攪拌の後、その混合物を、酢酸エチルと0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。次に、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中、0−100％酢酸エチルを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製、及び過剰のペンタンによる塩化メチレンからの沈殿の後、(±)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-7-フェニルアミノ- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色物として得た（収量45mg、65％）。
C24H24FN503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 450.1935. 実測値: 450.1941。
【０１６８】
例15a：（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化５１】
2006522756.tif 000053
【０１６９】
メチル（S）−（＋）−３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート（1.06g、8.99mモル）（Aldrich）を、ジクロロメタン（10ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。イミダゾール（0.85g、12.41mモル）（Aldrich）及びtert−ブチル−ジフェニルシリル塩化物（2.30ml、8.85mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で３時間、攪拌した。反応を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、メチル（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオネートを油状物として得た。（収量3.17g、98.8％）。
【０１７０】
このシリル−エーテル（3.15g、8.85mモル）を、３：１のテトラヒドロフラン−メタノール溶液（30ｍｌ）に溶解し、そして水性水酸化ナトリウム（1.0N；10.0ml、10.0mモル）により、周囲温度で一晩、鹸化した。濃縮の後、この残渣を、酢酸エチルと水との間に分け、そして0.5Nの塩酸により、約４−５のpHに酸性化した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。精製を、Biotageシステムを用いて複数のフラシュクロマトグラフィーにより行った。個々の実施からの純粋な画分を、組合し、そして濃縮し、（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸を、油状物として得、これを冷たいまま粘着性の白色固形物に固化した（収量2.10g、69.2％）。
【０１７１】
例15b：（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシラン
【化５２】
2006522756.tif 000054
【０１７２】
（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（0.44g、1.20mモル）（上記例15aからの）を、ジクロロメタン（3ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。トリエチルアミン（0.36ml、2.58mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を氷−水浴において冷却した。エチルクロロホルメート（0.16ml、1.63mモル）（Aldrich）を滴下し、そしてその混合物を冷却下で１時間、攪拌した。次に、その混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、混合された粗無水物を得た。
【０１７３】
アセトン（4ml）中、上記混合された粗無水物中間体の溶液に、水（4ml）中、アジ化ナトリウム（0.25g、3.85mモル）の溶液に添加した。この混合物を10分間、攪拌し、そして次に、ジクロロメタン及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオニルアジドを得た。
このアシドを、トルエン（2ml）に溶解し、そして油浴において120℃で加熱した。Curtius転移により、所望する（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシランを得た。
【０１７４】
例15c：(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化５３】
2006522756.tif 000055
【０１７５】
120℃での温トルエン（2.5ml）中、（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシ−ジフェニルシラン（0.55g、1.61mモルの（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸から現場生成された）（上記例15bからの）を、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（0.41g、1.45mモル）（上記例1dからの）により処理した。その溶液を、120℃で35分間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、そして濃縮し、中間体ウレアを得た。
【０１７６】
この中間体ウレアを、無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして氷−水浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.5ml、1.50mモル）を滴下し、そして攪拌を冷たいまま15分間、続けた。その混合物を、シリカゲルの層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40M, 25：75の酢酸エチル：ヘキサン）によるさらなる精製により、(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) −4−メチル−3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン、及び環化されていない中間体（S）−［２−tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ−１−メチル−エチル］−１−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル−メチル）−１−（４−メトキシフェニル）−ウレアを、約２：１の比で得た。
【０１７７】
この混合物（0.66g）を、無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして氷−水浴において冷却した。この溶液に、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.0ml、1.00mモル）を添加した。その混合物を、15分間、冷却下で攪拌し、そして次に、浴を除き、そして攪拌をさらに5分間、続けた。その混合物を、シリカゲル層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40M, 40：60の酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.38g、40.2％）。
【０１７８】
例15d：(S)-(+)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化５４】
2006522756.tif 000056
【０１７９】
(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.50g、0.85mモル）（上記例15cからの）を、アニリン（0.5ml、5.49mモル）（Aldrich）と組合し、そして85℃で３時間、油浴において加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［20−40％の酢酸エチル］）による精製により、(S)- 1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.44g、76.1％）。
【０１８０】
シリル−保護された生成物（0.43g、0.67mモル）を、無水テトラフラン（5ml）に溶解し、そして室温で５時間、テトラブチルアンモニウムクロリド（テトラヒドロフラン中、1.0MK、1.0M、2.70ml、2.70mモル）（Aldrich）により処理した。次に、その反応を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［75−90％の酢酸エチル］）による精製、続く酢酸エチル−ヘキサンからのにより、(S)-(+)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.209g、77.2％）。融点：140−147℃。
C22H23N503 [M+]についての計算されたHR-MS(ES+) m/z : 406.1874. 実測値: 406.1878。
IC50 (KDR) = 0.042 μM, IC50 (FGFR) = 0106マイクロM。
【０１８１】
例16：(S)-(+)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化５５】
2006522756.tif 000057
【０１８２】
(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.38g、0.64mモル）（上記例15cからの）を、４−フルオロアニリン（0.30ml、3.20mモル）（Aldrich）と組合し、そして95℃で4.5時間、油浴において加熱した。その混合物を室温に冷却し、そしてヘキサンと共に粉砕した。油状残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［35−45％の酢酸エチル］）による精製により、(S)- 7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.306g、72.3％）。
【０１８３】
(S)- 7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.30g、0.45mモル）を、無水テトラフラン（3.5ml）に溶解し、そして室温で６時間、テトラブチルアンモニウムクロリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.80ml、1.80mモル）（Aldrich）により処理した。次に、その反応を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［60−100％の酢酸エチル］）による精製、続く酢酸エチル−ヘキサンからのにより、(S)-(+)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.13g、66.2％）。融点：188−１９８℃。
C22H22FN5O [M+]についての計算されたHR-MS(ES+) m/z : 424.1780. 実測値: 424.1783。
【０１８４】
例17a：［（2,4-ジクロロピリミジン−5−イル）メチル］−（４−メトキシフェニル）−アミン
【化５６】
2006522756.tif 000058
【０１８５】
アセトン（100ml）中、２，４−ジクロロ−５−クロロメチル−ピリミジン（3.70g、18.7g、18.7mモル）（上記例1bからの）、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミン（2.40g、17.0mモル）（上記例14aからの）及び炭酸カリウム（4.70g、34.0モル）の混合物を、室温で18時間、攪拌した。沈殿物を濾過し、そして溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、［（2,4-ジクロロピリミジン−5−イル）メチル］−（４−メトキシフェニル）−アミンを得た（収量3.99g、78％）。
【０１８６】
例17b：tert−ブチル−（トランス−４−イソシアナト−シクロヘキシルオキシ）−ジメチル−シラン
【化５７】
2006522756.tif 000059
【０１８７】
0℃でのジクロロメタン（30ml）中、トランス−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミン（1.0g、4.36mモル）（上記例3aからの）及びトリエチルアミン（3.04ml、21.8mモル）（Burdick & Jackson）の溶液に、ホスゲン（トルエン中、約20％、6.4ml、13.1mモル）（Fluka）を少しずつ添加した。その反応混合物を、0℃で40分、攪拌し、続いて0.5Nの水性塩酸（50ml）を添加した。有機相をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、tert−ブチル−（トランス−４−イソシアナト−シクロヘキシルオキシ）−ジメチル−シランを得た（収量0.90g、81％）。
【０１８８】
例17c：1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化５８】
2006522756.tif 000060
【０１８９】
−78℃でのテトラヒドロフラン（50ml）中、（2,4-ジクロロピリミジン−5−イルメチル）−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミン（1.1g、3,64mモル）（上記例17aからの）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、1.75ml、4.37mモル）（Aldrich）を添加した。−78℃での40分の攪拌の後、tert−ブチル−（トランス−４−イソシアネート−シクロヘキシルオキシ）−ジメチル−シラン（1.12、4.37mモル）（上記例17bからの）を添加した。その混合物を−70℃で１時間、及び次に、室温で３時間、攪拌した。それを酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.60g、33％）。
【０１９０】
例17d：3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化５９】
2006522756.tif 000061
【０１９１】
２−プロパノール（4ml）中、1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.20g、0.38mモル）（上記例17cからの）、p−アニシジン（61.5mg、0.50 mモル）（Aldrich）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（95.1mg、0.50mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に配置した。その反応混合物を、160℃で15分間、加熱した。
【０１９２】
冷却の後、それを減圧下で濃縮し、そしてRP−HPLC（C−18、アセトニトリル−水により溶出される）により精製し、3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.12g、61％）。
C26H28FN504 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 494.2198. 実測値: 494.2206。
IC50 (KDR) = 0. 018 μM, IC50 (FGFR) = 0.050 μM.
【０１９３】
例18：3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7-(3, 4-ジメトキシ フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６０】
2006522756.tif 000062
【０１９４】
２−プロパノール（4ml）中、1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.20g、0.38mモル）（上記例17cからの）、４−アミノ−ベラトロール（76.6mg、0.50mモル）（Aldrich）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（95.1mg、0.50mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に配置した。その反応混合物を、160℃で15分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮し、そしてRP−HPLC（C−18、アセトニトリル−水により溶出される）により精製し、3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7-(3, 4-ジメトキシ フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.13g、63％）。
C27H30FN505 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 524.2304. 実測値: 524.2311。
【０１９５】
例19a：1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６１】
2006522756.tif 000063
【０１９６】
−78℃でのテトラヒドロフラン（50ml）中、［（2,4-ジクロロピリミジン−5−イル）メチル］−（４−メトキシ−フェニル）アミン（1.0g、3.52mモル）（上記例1dからの）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、2.5M、1.7ml、4.22mモル）（Aldrich）を添加した。−78℃での20分の攪拌の後、tert−ブチル−（トランス−４−イソシアネート−シクロヘキシルオキシ）−ジメチル−シラン（1.1、4.22mモル）（上記例17bからの）を添加した。その混合物を−70℃で１時間、及び次に、室温で３時間、攪拌した。その反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.61g、34％）。
【０１９７】
例19b：1- [トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (3, 4- ジメトキシフェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化６２】
2006522756.tif 000064
【０１９８】
２−プロパノール（4ml）中、1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.20g、0.40mモル）（上記例１９ａからの）、及び４−アミノ−ベラトレート（80.0mg、0.52mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、1- [トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (3, 4- ジメトキシフェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.09g、36％）。
【０１９９】
例19c：3- (4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (3, 4-ジメトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６３】
2006522756.tif 000065
【０２００】
ジクロロメタン（5ml）中、1- [トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (3, 4- ジメトキシフェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン（90mg、0.24mモル）（上記例19bからの）溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸（2.0ml）（Aldrich）を添加した。その混合物を0℃で２時間、攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（15ml）により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、粗生成物を得、これを、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、3- (4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (3, 4-ジメトキシ フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量41mg、59％）。
C27H31N505 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 506.2398. 実測値: 506.2404。
【０２０１】
例20a：1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６４】
2006522756.tif 000066
【０２０２】
２−プロパノール（4ml）中、1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.20g、0.40mモル）（上記例19ａからの）、及びｐ−アニシジン（63.6mg、0.52mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizer）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.14g、58％）。
【０２０３】
例20b：3- (4-メトキシ-フェニル)-l- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６５】
2006522756.tif 000067
【０２０４】
ジクロロメタン（5ml）中、1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.14g、0.15mモル）（上記例20ａからの）溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸（2.5ml）（Aldrich）を添加した。その混合物を0℃で２時間、攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（15ml）により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーより精製し、粗生成物を得、これを、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、3- (4-メトキシ-フェニル)-l- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量61mg、55％）。
C26H29N504 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 476.2293. 実測値: 476.2299。
IC50 (KDR) = 0.041 μM, IC50 (FGFR) = 0.023 μM。
【０２０５】
例21a：(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６６】
2006522756.tif 000068
【０２０６】
120℃での温トルエン（５ml）中、（S）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシ−ジフェニルシラン（0.55g、1.61mモルの（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸から現場生成された）（上記例15bからの）を、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イルメチル）（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（0.84g、2.77mモル）（上記例17ａからの）により処理した。その溶液を、120℃で40分間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、そして濃縮し、粗(S)-3- [2- tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ-1-メチル-エチル]-1- (2,4-ジクロロピリミジン-5- イル-メチル)-1-（2−フルオロ−4−メトキシフェニル）−ウレアを得た。
【０２０７】
この中間体ウレアを、無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして氷−水浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.5ml、1.50mモル）を滴下し、そして攪拌を冷たいまま15分間、続けた。その混合物を冷却したまま15分間、攪拌し、そして次に、浴を除去し、そして攪拌をさらに５分間、続けた。その混合物を、シリカゲルの層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。粗生成物のNMRは、約２：１の比の生成物：環化されていない中間体(S)-3- [2- tert-ブチル-ジフェニル−シラニルオキシ-1-メチル-エチル]-1- (2,4-ジクロロピリミジン-5- イル-メチル)-1-（2−フルオロ−4−メトキシフェニル）−ウレアを示した。
【０２０８】
この粗混合物（0.66g）を、無水テトラヒドロフラン（10ml）に再溶解し、そして氷−水浴において冷却した。この溶液に、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.5ml、1.50mモル）を添加し、そしてその混合物を、15分間、冷却下で攪拌した。冷却浴を除き、そして攪拌をさらに5分間、続けた。その混合物を、シリカゲル層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40M,酢酸エチル：ヘキサングラジエント［25−38％酢酸エチル］）による精製により、(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニル−シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ−4−メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.53g、31.7％）。
【０２０９】
(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニル−シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ−4−メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンの一部はまた、約20％の中間体尿素を含んだ。この材料を、カリウムtert -ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、0.65ml、0.65mモル）によるもう１つの処理を通して環化し、(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収容0.19g、11.2％）
【０２１０】
例21b：(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６７】
2006522756.tif 000069
【０２１１】
(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.40g、0.66mモル）（上記例21aからの）を、４−フルオロアニリン（0.50ml、5.28mモル）（Aldrich）と組合し、そして105℃で２時間、油浴において加熱した。その混合物を室温に冷却し、そしてヘキサンと共に粉砕した。次に、不溶性残渣を酢酸エチルに取り、そしてアニリン塩酸塩を濾過した。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S, 30：70の酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。不純物画分を、他のフラッシュクロマトグラフィーを通して再循環した。この精製された材料はまだ、少量の４−フルオロアニリンにより汚染されていた。これを、さらに、ヘキサンと共に粉砕することにより除去し、(S)- 3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.34g、71.8％）。
【０２１２】
(S)- 3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.33g、0.46mモル）を、無水テトラヒドロフラン（3.5ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.90ml、1.90mモル）（Aldrich）により処理した。反応を、25−35℃の範囲で維持される水浴において攪拌した。反応は、４時間後、完結し、そしてそれを濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。
【０２１３】
有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、75：25の酢酸エチル−ヘキサン）による精製、続く酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色固形物として得た（収量0.18g、83.5％）。融点：173−177℃
C22H21F2N503 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 442.1685. 実測値: 442.1691。
【０２１４】
例22：(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-7-(4-メトキシ- フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化６８】
2006522756.tif 000070
【０２１５】
(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.30g、0.50mモル）（上記例21aからの）を、トルエン（0.5ml）に溶解し、そして105℃で油浴においてp−アニシジン（0.15g、1.19mモル）により処理した。２時間後、有意な量の出発材料がまだ存在した。追加のp−アニシジン（0.11g、0.92mモル）を添加し、そして加熱をさらに２時間、続けた。
【０２１６】
次に、その混合物を室温に冷却し、そしてヘキサンと共に粉砕し、過剰のｐ−アニシジンを除去した。不溶性残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S, 25：40の酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。この精製された材料はまだ、少量のp−アニシジンにより汚染されていた。これを、さらに、ヘキサンと共に粉砕することにより除去し、(S)- 3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル) -1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1- メチル-エチル) -7-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.26g、72.2％）。
【０２１７】
(S)- 3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル) -1-(2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1- メチル-エチル) -7-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.25g、0.35mモル）を、無水テトラヒドロフラン（2.5ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.40ml、1.400mモル）により処理した。反応を、30−40℃の範囲で維持される水浴において攪拌した。反応は、４時間後、完結し、そしてそれを濃縮した。この残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。
【０２１８】
有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして次にフラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、75：25の酢酸エチル−ヘキサン）による精製し 、(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-7-(4-メトキシ- フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、淡黄色の発泡体として得た（収量0.14g、85.1％）。
C23H24FN504 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 454.1885. 実測値: 454.1890。
IC50 (KDR) = 0.045 μM, IC50 (FGFR) = 0.111 μM。
【０２１９】
例23a：（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸
【化６９】
2006522756.tif 000071
【０２２０】
メチル（R）−（−）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオネート（0.82g、6.92mモル）（Aldrich）を、ジクロロメタン（８ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。イミダゾール（0.67g、9.68mモル）（Aldrich）を添加した。すべてが溶解した後、tert−ブチルジフェニルシリル塩化物（1.80ml、6.92mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で３時間、攪拌した。反応を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、メチル（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオネートを油状物として得た。（収量2.42g、98％）。
【０２２１】
メチル（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオネート（2.42g、7.05％）を、テトラヒドロフラン−メタノール（３：１、245ml）に溶解し、そして水性水酸化ナトリウム（1.0N；7.9ml、7.9mモル）により40℃で３時間、次に周囲温度で一晩、鹸化した。その反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして次に、1.0Nの水性塩酸（約８ml）により酸性にした。有機相をブライン（３X）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、20：80の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し 、（R）−３−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸を、粘性の白色固形物に固化する油状物として得た。（収量1.60g、67.6％）。
【０２２２】
例23b：（R）−tert−ブチル−２−イソシアナト−プロポキシジフェニルシラン
【化７０】
2006522756.tif 000072
【０２２３】
（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸（0.51g、1.48mモル）（上記例23aからの）を、ジクロロメタン（４ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。トリエチルアミン（0.42ml、2.98mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を氷−水浴において冷却した。エチルクロロホルメート（0.17ml、1.78mモル）（Aldrich）を滴下し、そしてその混合物を冷却下で50分間、攪拌した。次に、その混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、混合された無水物を得た。
【０２２４】
アセトン（5ml）中、この混合された無水物の溶液に、水（5ml）中、アジ化ナトリウム（0.29g、4.41mモル）の溶液に添加した。この混合物を10分間、攪拌し、そして次に、ジクロロメタン及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオニルアジドを得た。
【０２２５】
（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオニルアジドを、トルエン（約5ml；４A分子篩上で乾燥された）に溶解し、そして油浴において120℃で加熱した。激しい窒素ガス発生がすばやく、もたらされ、Curtius転位により、所望する（R）−tert−ブチル−２−イソシアナト−プロポキシジフェニルシランを得た。この材料を、精製しないで使用した。
【０２２６】
例23c：(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化７１】
2006522756.tif 000073
【０２２７】
120℃での温トルエン（約５ml）中、（R）−tert−ブチル−２−イソシアネート−プロポキシジフェニルシラン（0.51g、1.48mモルの（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メチルプロピオン酸から現場生成された）（上記例23bからの）を、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（0.38g、1.34mモル）（上記例1dからの）により処理した。その溶液を、120℃で45分間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、そして濃縮し、中間体ウレアを得た。
【０２２８】
この粗中間体ウレアを、無水テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして氷−水浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、1.4ml、1.40mモル）を約５分間にわたって滴下した。その混合物を冷たいまま15分間、攪拌し、そして次に、浴を除き、そして攪拌をさらに３−４分間、続けた。その混合物を、シリカゲルプラグを通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotag 40M、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［30−40％酢酸エチル］）により精製し、(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、発泡体として得た（収量0.57g、62.4％）。
【０２２９】
例23d：(R)- (-)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化７２】
2006522756.tif 000074
【０２３０】
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.56g、0.92mモル）（上記例23ｃからの）を、アニリン（0.50ml、5.49mモル）（Aldrich）と組合し、そして110℃で1.5時間、油浴において加熱した。その混合物を室温に冷却し、そしてヘキサンと共に粉砕した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして濾過し、不溶性アニリン塩酸塩を除去した。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S, 40：60の酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。生成物はまだ、少量のアニリンにより汚染されていた。これを、さらに、ヘキサンと共に粉砕することにより除去し、(R)- 1- (2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.55g、89.1％）。
【０２３１】
(R)- 1- (2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.55g、0.80mモル）を、無水テトラヒドロフラン（６ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、3.2ml、3.2mモル）（Aldrich）により40℃で３時間、及び次に室温で２時間、処理した。
【０２３２】
残渣を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、75：85の酢酸エチル−ヘキサン）による精製、続く酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化により、(R)- (-)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色固形物として得た（収量0.26g、79.9％）。融点：156−163℃
C22H23N503 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 406.1874. 実測値: 406.1878。
【０２３３】
例24a：3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オン
【化７３】
2006522756.tif 000075
【０２３４】
Tert−ブチルメチルエーテル（30ml）中、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（2.84g、10.0mモル）（上記例1dからの）の懸濁液に、ベンゾイルイソシアネート（90％、1.80g、11.0mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその反応混合物物を還流下で一晩、加熱した。その反応混合物を、減圧下で濃縮し、粗ウレア誘導体を得、これを無水テトラヒドロフラン（20ml）に溶解し、そしてその溶液を0℃に冷却した。
【０２３５】
この溶液に、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、10ml、10.0mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその反応混合物を室温で４時間、攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル（150ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（50ml）、水（30ml）及びブライン（30ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムにより精製し、モノ−クロリドを白色固形物として得た（収量1.15g、29.1％、２段階）。
【０２３６】
このモノクロドリ（0.40g、1.0mモル）及びアニリン（0.28g、3.0mモル）（Aldrich）の混合物を、120で10分間、攪拌した。次に、その反応混合物を、酢酸エチル（50ml）及び水（30ml）により希釈した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、そして固形物を集め、そしてアセトン、酢酸エチル、及びエチルエーテルにより洗浄し、3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オンを、白色固形物として得た（収量201mg、57.9％）。濾液を減圧下で一部濃縮し、そして濾過し、１−ベンゾイル−3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オンを白色固形物として得た（収量86.0mg、19.0％）
【０２３７】
例24b：3- (4-メトキシ-フェニル)-l-メチル-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2-オン
【化７４】
2006522756.tif 000076
【０２３８】
方法A：
テトラヒドロフラン（5ml）中、3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オン（34.7mg、0.1mモル）（上記例24ａからの）懸濁液に、水素化ナトリウム（60％、10mg、0.25mモル）（Aldrich）、続いてヨウ化メチル（0.032ml、0.5mモル）（Aldrich）を少しづつ添加した。その反応混合物を、室温で一晩、攪拌し、そして次に、還流下で５時間、加熱した。次に、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液により停止し、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を濾過し、3- (4-メトキシ-フェニル)-l-メチル-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2-オンを、白色固形物として得た（収量20.9mg、57.9％）。
【０２３９】
方法B：
ｎ−ブタノール（5ml）中、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（198mg、0.7mモル）（上記例1dからの）の溶液に、メチルアミン（メタノール中、20％溶液、0.7ml、1.4mモル）（Aldrich）、続いてN, N−ジイソプロピルエチル（130mg）（Aldrich）を少しづつ添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、そして次に、水により停止し、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗モノクロリドを無色の油状物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０２４０】
ジクロロメタン（20ml）中、この粗モノクロリド（195mg、0.7mモル）の溶液に、トリエチルアミン（0.3ml、2.1mモル）（Aldrich）、続いてトルエン中、ホスゲン（20％溶液、0.5ml、0.98mモル）（Fluka）を滴下した。その反応混合物を、室温で15分間、攪拌した。次に、その反応混合物を、氷−冷却水（50ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体を得、これをジクロロメタン（5ml）に再び溶解し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体を得、これをジクロロメタン（5ml）に再び溶解し、そして４−（ジメチルアミノ）ピリジン（20ml）（Aldrich）の存在下で一晩、加熱還流した。反応混合物を水により停止し、そしてそして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。
【０２４１】
一緒にされた有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（収量79mg、37％、３段階）を得た。
【０２４２】
アニリン（1.0ml）（Aldrich）中、７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（65mg、0.21mモル）の混合物を、120℃に１時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、ヘキサン（100ml×４）により洗浄し、そしてその粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、3- (4-メトキシ-フェニル)-l-メチル-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量76.0mg、98.7％）。
【０２４３】
例25：1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化７５】
2006522756.tif 000077
【０２４４】
テトラヒドロフラン（10ml）中、3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オン（70mg、0.2mモル）（上記例24ａからの）懸濁液に、水素化ナトリウム（60％、20mg、0.5mモル）（Aldrich）、続いて２−メトキシエトキシメチルクロリド（0.032ml、2.4mモル）（Aldrich）を少しづつ添加した。その反応混合物を、還流下で５時間、加熱し、黄色の溶液を得た。次に、その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液により停止し、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、濾過し、出発材料を、白色固形物（33.1mg、47.1％）として得、そして濾液を水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体を得、これを分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色非晶性固形物（収量30.5mg、35.0％）として得た。
【０２４５】
例26：3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-プロピオニトリル
【化７６】
2006522756.tif 000078
【０２４６】
ｎ−ブタノール（5ml）中、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（198mg、0.7mモル）（上記例1dからの）の溶液に、３−アミノプロピオニトリル（98ml、1.4mモル）（Fluorochem Ltd.）、続いてN, N−ジイソプロピルエチル（0.13mg）（Aldrich）を少しづつ添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、そして次に、水により停止し、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗モノクロリドを無色の油状物として得（収量220mg）、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０２４７】
ジクロロメタン（20ml）中、この粗モノクロリド（212mg）の溶液に、トリエチルアミン（0.29ml、2.1mモル）（Aldrich）、続いてトルエン中、ホスゲン（20％溶液、1.44ml、2.94mモル）（Fluka）を滴下した。その反応混合物を、０℃で10分間、及び室温で1.5時間、攪拌した。次に、その反応混合物を、氷−冷却水（50ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体を得た。
【０２４８】
この中間体をジクロロメタン（5ml）に再び溶解し、そして４−（ジメチルアミノ）ピリジン（120ml、0.98mモル）（Aldrich）の存在下で1.5時間、加熱還流した。反応混合物を水により停止し、そしてそして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（収量104mg、43.2％、３段階）を得た。
【０２４９】
アニリン（2.0ml）（Aldrich）中、７−クロロ−１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（104mg、0.30mモル）の混合物を、120℃に1.5時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、ヘキサン（100ml×４）により洗浄し、そしてその粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化により精製し、3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-プロピオニトリルを、白色の固形物として得た（収量111mg、91.7％）。
【０２５０】
例27a：（−）−（1R，4S）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エノール
【化７７】
2006522756.tif 000079
【０２５１】
テトラヒドロフラン（35ml）中、（1R、3S）−（＋）−４−シクロペンテン−１，３−ジオール−１−アセテート（1.0g、7.03mモル）（Aldrich）及びイミダゾール（960mg、14.06mモル）（Aldrich）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（1.27g、8.44mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を、室温でゆっくりと暖め、一晩攪拌し、そして次に、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣をメタノール（45ml）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（1.17g、8.44mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。
【０２５２】
次の朝、反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−30％ジエチルエーテルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（−）−（1R、4S）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エノールを得た（収量1.29g、85％）。
CllH2202Si [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 237.1281. 実測値: 237.1284。
【０２５３】
例27b：（−）−（1S，3R）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【化７８】
2006522756.tif 000080
【０２５４】
トルエン（50ml）中、（−）−（1R、4S）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エノール（1.2g、5.7mモル）（上記例27aからの）及びWilkinson触媒（520mg、0.56mモル）の溶液を、大気圧下で16時間、水素化した。反応混合物を濾過し、そして酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン中、0−30％ジエチルエーテルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（−）−（1S、3R）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールを得た（収量790mg、６５％）。
CllH2402Si [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 239.1438. 実測値: 239.1441。
【０２５５】
例27c：（−）−（1R，3R）−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【化７９】
2006522756.tif 000081
【０２５６】
0℃で冷却された無水テトラヒドロフラン（60ml）中、（−）−（1S、3R）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（670mg、3.09mモル）（上記例27bからの）及びトリフェニルホスフィン（1.06g、4.02mモル）（Aldrich）の混合物、ジエチルアゾジカルボキシレート（640μl、0.70g、4.02mモル）（Aldrich）を滴下した。２〜３分後、ジフェニルホスホリルアジド（860μl、1.1g、4.02mモル）（Aldrich）を滴下した。その混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして一晩の攪拌の後、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン中、0−20％ジエチルエーテルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（−）−（1R、3R）−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランを得た（収量540mg、72％）。
【０２５７】
例27d：(+)-(1R, 3R) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル
【化８０】
2006522756.tif 000082
【０２５８】
エタノール（30ml）中、（−）−（1R、3R）−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（540mg、2.24mモル）（上記例27cからの）溶液に、酸化白金（51mg、0.22mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、１大気圧の水素下で一晩、水素化した。次に、その混合物を濾過し、固形物を、テトラヒドロフラン（約25ml）により洗浄し、そして組合された濾液を濃縮し、残渣をジオキサン（50ml）に溶解した。その溶液に、トリエチルアミン（620μl、450mg、4.48mモル）（Aldrich）及びエチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレート（520mg、2.24mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、還流下で１時間、攪拌した。
【０２５９】
次に、混合物を集め、そして酢酸エチルと水との間に分けた。酢酸エチル層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−20％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(+)-(1R, 3R) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステルを得た（収量710mg、77％）。
【０２６０】
例27e：(-)-(1R,3R)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル) -7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化８１】
2006522756.tif 000083
【０２６１】
0℃での無水テトラヒドロフラン（50ml）中、(+)-(1R, 3R) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル（710mg、1.73mモル）（上記例27ｄからの）の混合物に、水素化リチウムアルミニウム（196mg、5.19mモル）（Aldrich）を少しずつ添加した。得られるスラリーを、室温にゆっくり暖め、そして5.5時間の攪拌の後、スラリーを、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、個体残渣を、ジクロロメタン（50ml）に溶解た。
【０２６２】
この溶液に、二酸化マンガン（1.5g、17.30mモル）（Aldrich）を添加し、そして得られるスラリーを、3.5時間、攪拌し、そして濾過した。固形物を、テトラヒドロフラン（約30ml）により洗浄し、そして組合された濾液を濃縮し、そして残渣をトルエン（60ml）に溶解した。その溶液をp−アニシジン（180mg、1.49mモル）（Aldrich）及びp−トルエンスルホン酸一水和物（25mg）（Aldrich）により処理し、そしてDean−Stark装置を用いて、一晩還流した。次に、その混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分け、そして有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（50ml）に溶解し、得られる溶液を、0℃に冷却した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（150mg、4.08mモル）を少しずつ添加し、そして形成されるスラリーを、室温にゆっくりと暖めた。
【０２６３】
一晩の攪拌の後、スラリーを、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、そして得られる残渣を、ヘキサン中、0−30％酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。この精製から単離された中間体を、テトラヒドロフラン（80ml）に溶解し、そしてトリエチルアミン（490μl、0.35g、3.47mモル）（Aldrich）により処理し、そしてその溶液を0℃に冷却した。次に、トルエン中、20％ホスゲン溶液（570μl、1.16mモル）（Fluka）を滴下した。その混合物を0℃で20分間、及び室温で１時間、攪拌し、そして次に、その混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
【０２６４】
残渣を、ヘキサン中、0−30％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製から単離された中間体を、テトラヒドロフラン（50ml）に溶解した。この溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（75％、320mg、1.43mモル）（Aldrich）により処理し、一晩攪拌し、そして酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、固体残渣を得た。この残渣を、アニリン（３ml）(Aldrich)に溶解し、75℃で16.5時間、攪拌した。
【０２６５】
その混合物を冷却し、そしてヘキサン中、０−20％酢酸エチルのグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(-)-(1R,3R)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル) -7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量152mg、68％）。
C30H39N503Si [M+H]+についての計算されたHRMS m/z : 546.2895. 実測値: 546.2901。
【０２６６】
例27f：(+)- (1R, 3R)-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化８２】
2006522756.tif 000084
【０２６７】
(-)-(1R,3R)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル) -7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-IH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（148mg、0.27mモル）（上記例27eからの）を、水（300μl）を含む、ジクロロメタン中、25％トリフルオロ酢酸溶液（5ml）に0℃で溶解した。30分の攪拌の後、その反応混合物を、酢酸エチルと0.5Nの水酸化ナトリウム水溶液との間に分けた。水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。次に、有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。
【０２６８】
ヘキサン中、0−100％酢酸エチルを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製し、及び過剰のペンタンによる塩化メチレンからの沈殿の後、(+)- (1R, 3R)-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オンを、白色物として得た（収量92mg、86％）。
C24H25N503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 432.2030. 実測値: 432.2035。
IC50 (KDR) = 0.013μM, IC50 (FGFR) = 0.035μM。
【０２６９】
例28a：（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸
【化８３】
2006522756.tif 000085
【０２７０】
メチル（R）−（−）−３−ヒドロキシブチレート（0.31g、2.61mモル）（Aldrich）を、ジクロロメタン（3.5ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。イミダゾール（0.25g、3.66mモル）（Aldrich）を添加した。すべてが溶解した場合、tert−ブチルジフェニルシリル塩化物（0.69ml、2.63mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で4.5時間、攪拌した。反応を追加のジクロロメタンにより希釈し、水（２X）及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40M, ５：95の酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸メチルエステルを得た。（収量0.85g、91.2％）。
【０２７１】
保護されたエステル（0.84g、2.36％）を、テトラヒドロフラン−メタノール（３：１）に溶解し、そして水性水酸化ナトリウム（1.0N；3.0ml、3.00mモル）により約42℃で一晩処理した。その反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分け、そして1.0Nの水性塩酸により酸性にした。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、20：80の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し 、（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸を得た（収量0.63g、69.9％）。
【０２７２】
例28b：（R）−tert−ブチル−（２−イソシアナト−１−メチル−エトキシ）−ジフェニル−シラン
【化８４】
2006522756.tif 000086
【０２７３】
（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸（0.81g、2.25mモル）（上記例28aからの）を、ジクロロメタン（８ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。トリエチルアミン（0.63ml、4.52mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を氷−水浴において冷却した。エチルクロロホルメート（0.26ml、2.72mモル）（Aldrich）を滴下し、そしてその混合物を冷却下で50分間、攪拌した。次に、その反応混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、中間体の混合された無水物を得た。
【０２７４】
この中間体の混合された無水物を、アセトン（８ml）に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（0.44g、6.76mモル）（Aldrich）の溶液により処理した。室温での10分間の攪拌の後、その反応を、ジクロロメタン及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、（R）−3−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチリルアジドを得た。この粗アジドを、トルエン（6ml）に溶解し、そして油浴において120℃で加熱した。激しい窒素ガス発生がすばやく、もたらされ、Curtius転位により、所望する（R）−tert−ブチル−（２−イソシアナト−１−メチル−エトキシ）−ジフェニル−シランを得た。この材料を、精製しないで使用した。
【０２７５】
例28c：(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化８５】
2006522756.tif 000087
【０２７６】
温トルエン（約６ml）中、（R）−tert−ブチル−（２−イソシアネート−１−メチル−エトキシ）−ジフェニル−シラン（0.81g、2.25mモルの（R）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪産から現場生成された）（上記例28bからの）を、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（0.57g、2.02mモル）（上記例1dからの）により処理した。その溶液を、120℃で45分間、加熱し、そして次に、室温に冷却し、そして濃縮し、中間体ウレアを得た。
【０２７７】
このウレアを、無水テトラヒドロフラン（7.5ml）に溶解し、そして氷−水浴において冷却した。カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、2.15ml、2.15mモル）（Aldrich）を滴下した。その混合物を冷たいまま15分間、攪拌し、そして次に、浴を除き、そして攪拌をさらに５分間、続けた。その反応混合物を、シリカゲル層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotag 40M、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［20−40％酢酸エチル］）により精製し、環化されていないウレア中間体によりお産された、所望する中間体を得た。
【０２７８】
精製された混合物（1.02g）を、無水テトラヒドロフラン（6ml）に溶解し、そして上記のようにカリウムtert−ブトキシ（1.4ml、1.40mモル）により再び処理した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotag 40M、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［30−40％酢酸エチル］）により精製し、(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（収量0.78g、65.0％）を得た。
【０２７９】
例28d：(R)-1- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化８６】
2006522756.tif 000088
【０２８０】
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.71g、1.15mモル）（上記例28ｃからの）を、アニリン（1.00ml、10.97mモル）（Aldrich）と組合し、そして110℃で75分間、油浴において加熱した。その混合物を室温に冷却した後、残渣をヘキサンと共に粉砕した。上清液を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S, 20：40の酢酸エチル−ヘキサン）による精製により、中間体(R)- 1- (2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.73g、91.9％）。
【０２８１】
(R)- 1- (2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、無水テトラヒドロフラン（７ml）に溶解し、そしてテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、4.2ml、4.20mモル）（Aldrich）により45℃で一晩、処理した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、80：20の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、(R)-1- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.25g、58.9％）。融点：189−193℃
C22H23N503 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 406.1874. 実測値: 406.1878。
【０２８２】
例29a：（＋）−（1R，4R）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エノール
【化８７】
2006522756.tif 000089
【０２８３】
０℃でのテトラヒドロフラン（65ml）中、（1R、4S）−４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（1.0g、7.03mモル）（Fluka）及びイミダゾール（960mg、14.06mモル）（Aldrich）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（1.27g、8.44mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を、室温にゆっくりと暖め、一晩攪拌し、そして次に、酢酸エチルと水との間に分けた。有機相を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣をメタノール（45ml）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（1.17g、8.44mモル）を添加し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。次に、反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−30％ジエチルエーテルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（＋）−（1S、4R）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エノールを、無色の油状物として得た（収量1.43g、95％）。
【０２８４】
例29b：（＋）−（1R，3S）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
【化８８】
2006522756.tif 000090
【０２８５】
トルエン（55ml）中、（＋）−（1S、4R）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エノール（1.43g、6.67mモル）（上記例29aからの）及びWilkinson触媒（1.23g、1.33mモル）の溶液を、大気圧下で16.5時間、水素化した。反応混合物を濾過し、少体積に濃縮し、そして、ヘキサン中、0−25％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（＋）−（1R、3S）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールを得た（収量745mg、6１％）。
【０２８６】
例29c：（＋）−（1S，3S）−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン
【化８９】
2006522756.tif 000091
【０２８７】
無水テトラヒドロフラン（60ml）中、（＋）−（1S、3S）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（745mg、3.44mモル）（上記例29bからの）及びトリフェニルホスフィン（1.17g、4.47mモル）（Aldrich）の０℃溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（710μl、780mg、4.47mモル）（Aldrich）を滴下した。２〜３分後、ジフェニルホスホリルアジド（950μl、1.23g、4.47mモル）（Aldrich）を滴下した。その混合物を、室温にゆっくりと暖め、一晩、攪拌し、そして次に酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして得られる残渣を、ヘキサン中、0−20％ジエチルエーテルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（＋）−（1S、3S）−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランを、無色の液体として得た（収量589mg、70％）。
CllH23N30Si [M]+についての計算されたHRMS m/z : 241.1610. 実測値: 241.1613。
【０２８８】
例29d：(-)-(1S, 3S) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル
【化９０】
2006522756.tif 000092
【０２８９】
エタノール（30ml）中、（＋）−（1S、3S）−（３−アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（580mg、2.40mモル）（上記例29cからの）溶液に、酸化白金（55mg、0.24mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を、１大気圧の水素下で一晩、水素化した。次に、その反応混合物を濾過し、固形物を、テトラヒドロフラン（約30ml）により洗浄し、そして組合された濾液を濃縮し、残渣をジオキサン（50ml）に溶解した。
【０２９０】
その溶液に、トリエチルアミン（970μl、705mg、6.96mモル）（Aldrich）及びエチル４−クロロ−２−メチルチオ−５−ピリミジンカルボキシレート（594mg、2.55mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、還流下で４５分間、攪拌し、そして酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、0−20％酢酸エチルグラジエントを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(-)-(1S, 3S) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステルを、無色の粘性油状物として得た（収量910mg、９５％）。
Cl9H33N303SSi [M+H]+についての計算されたHRMS m/z : 412.2085. 実測値: 412.2088。
【０２９１】
例29e：(-)-(lS, 3S)-4- [3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド
【化９１】
2006522756.tif 000093
【０２９２】
0℃での無水テトラヒドロフラン（55ml）中、(-)-(1S, 3S) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル（910mg、2.21mモル）（上記例29ｄからの）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（250mg、6.63mモル）（Aldrich）を少しずつ添加した。その反応混合物を、室温にゆっくり暖めた。一晩の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチル及び飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液の激しく攪拌された混合物中にゆっくりと注いだ。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、個体物を、ジクロロメタン（55ml）に溶解した。
【０２９３】
この溶液に、二酸化マンガン（1.92g、22.11mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、一晩、攪拌した。スラリーを、濾過し、固形物を、テトラヒドロフラン（約25ml）により洗浄し、そして組合された有機相を蒸発し、残渣を、ヘキサン中、０−50％ジエチルエーテルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(-)-(lS, 3S)-4- [3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒドを、粘性の無色の油状物として得た（収量615mg、76％）。
C17H29N302SSi [M+H]+についての計算されたHRMS m/z : 368.1823. 実測値: 368.1825。
【０２９４】
例29f：(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化９２】
2006522756.tif 000094
【０２９５】
(-)-(lS, 3S)-4- [3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルバルデヒド（596mg、1.62mモル）（上記例29eからの）、p−アニシジン（210mg、1.70mモル）（Aldrich）及び触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物（25mg）（Aldrich）の混合物を、Dean Stark装置を用いて、還流下で16時間、加熱した。次に、その混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を無水テトラヒドロブラン（60ml）に溶解し、そして得られる溶液を0℃に冷却した。これに続いて、水素下リチウムアルミニウム（184mg、4.87ｍモル）を少しずつ添加し、そして形成されるスラリーを室温にゆっくり暖めた。
【０２９６】
一晩の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチル、及び飽和酒石酸カリウム水溶液の激しく攪拌された混合物に少しずつ添加した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残渣を、ヘキサン中、0−30％酢酸エチルグラジエントを用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより精製した。この精製からの生成物を、ジクロロメタン（50ml）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（910μｌ、0.66g、6.54mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を０℃に冷却した。続いて、トルエン中、20％ホスゲン溶液（670μl、1.37mモル）（Fluka）を滴下した。
【０２９７】
0℃での20分間、及び室温での１時間の攪拌の後、反応混合物を、酢酸エチルと水との間に分けた。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、ヘキサン中、０−30％酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィーにより精製し、(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の発泡性固形物として得た（収量620mg、76％）。
C25H36N403SSi [M+H]+についての計算されたHRMS m/z : 501.2350. 実測値: 501.2358。
【０２９８】
例29g：(-)- (1S, 3S)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化９３】
2006522756.tif 000095
【０２９９】
ジクロロメタン（50ml）中、(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（610mg、1.22mモル）（上記例29fからの）の溶液を、3−クロロペルオキシ安息香酸（75％、590mg、2.56mモル）（Aldrich）により処理した。一晩の攪拌の後、混合物を、酢酸エチルと飽和炭酸カリウム水溶液との間に分けた。
【０３００】
有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、固形物をアニリン（70ml）（Aldrich）に溶解した。この溶液を、95℃で６時間、攪拌し、次に冷却し、そしてトルエン中、0−20％ジエチルエーテルグラジエントを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、(-)- (1S, 3S)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オンを、白色固形物として得た（収量450mg、68％）。
C30H39N503Si [M+H]+についての計算されたHRMS m/z : 546.2895. 実測値: 546.2902。
【０３０１】
例29h：(-)-(lS, 3S)-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン
【化９４】
2006522756.tif 000096
【０３０２】
(-)- (1S, 3S)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン（445mg、0.82mモル）（上記例29gからの）を、ジクロロメタン中、25％トリフルオロ酢酸溶液（5ml）及び水（300μl）に0℃で溶解した。30分の攪拌の後、その混合物を、酢酸エチルと1Nの水酸化ナトリウム水溶液との間に分け、そして水性層のpHを、固形水酸化ナトリウムの添加により12に調節した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、残渣を、坂さんエチル中、0−100％テトラヒドロフランを用いてのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製し 、(-)-(lS, 3S)-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オンを、白色物として得た（収量307mg、86％）。
C24H25N503 [M+]についての計算されたHRMS m/z : 432.2030. 実測値: 432.2036。
【０３０３】
例30：3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-l-イル]-プロピオンアミド
【化９５】
2006522756.tif 000097
【０３０４】
0℃でのジメチルスルホキシド（2ml）中、3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロキシ-lH-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-プロピオニトリル（60mg、0.15mモル）（上記例26からの）の溶液に、1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液（0.42ml、0.42mモル）、続いて35％水性過酸化水素（0.35ml）（Fisher）を添加した。反応混合物を、0℃で２時間、及び次に室温で一晩、攪拌した。反応を酢酸エチル（50ml）により希釈し、そして水（３×20ml）により希釈した。有機層をブライン（10ml）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗固形物（71mg）を得、これを、ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶化により精製し、3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-l-イル]-プロピオンアミドを、灰色の固形物（収量28.3mg、45.1％）として得た。
【０３０５】
例31a：（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸
【化９６】
2006522756.tif 000098
【０３０６】
メチル（S）−（＋）−３−ヒドロキシブチレート（0.48g、4.04mモル）（Aldrich）を、ジクロロメタン（６ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。イミダゾール（0.39g、5.65mモル）（Aldrich）を添加した。すべてが溶解した場合、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド（1.05ml、4.04mモル）を滴下し、そしてその混合物を、周囲温度で4.5時間、攪拌した。反応混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水（２X）及びブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40M, ５：95の酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸メチルエステルを得た。（収量1.33g、92.4％）。
【０３０７】
メチルエステル（1.33g、3.37％）を、テトラヒドロフラン−メタノール（３：１）（12ml）に溶解し、そして水性水酸化ナトリウム（1.0N；4.3ml、4.30mモル）により約45℃で一晩処理した。その反応混合物を、17時間後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間に分け、そして1.0Nの水性塩酸により酸性にした。有機相をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、20：80の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し 、（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル。シラニルオキシ）−酪酸を得た（収量0.89g、62.2％）。
【０３０８】
例31b：（S）−tert−ブチル−（２−イソシアナト−１−メチル−エトキシ）−ジフェニル−シラン
【化９７】
2006522756.tif 000099
【０３０９】
（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪酸（0.88g、2.51mモル）（上記例31aからの）を、ジクロロメタン（８ml、分子篩上で乾燥された）に溶解した。トリエチルアミン（0.71ml、5.06mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその溶液を氷−水浴において冷却した。エチルクロロホルメート（0.29ml、3.03mモル）（Aldrich）を滴下し、そしてその混合物を冷却下で50分間、攪拌した。その反応混合物を追加のジクロロメタンにより希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、中間体の混合された無水物を得た。
【０３１０】
この中間体の混合された無水物を、アセトン（10ml）に溶解し、そしてアジ化ナトリウム（0.50g、7.53mモル）（Aldrich）の溶液により処理した。室温での15分間の攪拌の後、その反応を、ジクロロメタン及び水により希釈した。有機相を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして高い真空下で乾燥し、（S）−3−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ブチリルアジドを得た。
この粗アジドを、トルエン（7ml）に溶解し、そして油浴において115−120℃で70分間、加熱した。激しい窒素ガス発生がすばやく、もたらされ、Curtius転位により、所望する（S）−tert−ブチル−（２−イソシアナト−１−メチル−エトキシ）−ジフェニル−シランを得た。この材料を、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０３１１】
例31c：(S)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化９８】
2006522756.tif 000100
【０３１２】
温トルエン（約7ml）中、（S）−tert−ブチル−（２−イソシアネート−１−メチル−エトキシ）−ジフェニル−シラン（0.88g、2.51mモルの（S）−３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−酪産から現場生成された）（上記例31bからの）を、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシ−フェニル）アミン（0.63g、2.23mモル）（上記例1dからの）により処理した。その溶液を、120℃で50分間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotag 40M、30：70の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、ウレア中間体を得た。
【０３１３】
この精製されたウレア中間体（1.32ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（５ml）に溶解し、そして氷−水浴において冷却し、そしてカリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中、1.0M、2.1ml、2.1mモル）（Aldrich）により処理した。その混合物を冷たいまま15分間、攪拌し、そして次に、浴を除き、そして攪拌をさらに５分間、続けた。その混合物を、シリカゲル層を通して濾過し、そして酢酸エチルにより溶出した。フラッシュクロマトグラフィー（Biotag 40M、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［30−35％の酢酸エチル］）により精製し、(S)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（収量0.97g、59.4％）を得た。
【０３１４】
例31d：(S)- (+)-l- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化９９】
2006522756.tif 000101
【０３１５】
(S)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.97g、1.65mモル）（上記例31ｃからの）を、アニリン（1.00ml、10.97mモル）（Aldrich）と組合し、そして110℃で75分間、油浴において加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗材料を、もう1つの実験からの材料と組合した。組合されたロットを、フラッシュクロマトグラフィー（Biotag 40M、酢酸エチル−ヘキサングラジエント［20−35％の酢酸エチル］）により精製し、そして次に、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、中間体(S)- 1- (2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.70g、59.1％）。
【０３１６】
中間体(S)- 1- (2-tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.69g、1.08mモル）を、無水テトラヒドロフラン（７ml）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中、1.0M、4.3ml、4.30mモル）（Aldrich）を、添加し、そして反応混合物を、油浴において43−50℃で一晩、加熱した。室温への冷却の後、反応を濃縮した。次に、残渣を酢酸エチルに取り、そして水及びブラインにより洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。材料を、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S、80：20の酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、そして酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した。
【０３１７】
生成物はまだ、より極性の不純物により汚染されていた。この材料を、もう1つの反応からの適合され得る材料と組合し、そして酢酸エチルから結晶化し、(S)- (+)-l- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.19g、28.1％）。融点：188−193℃
C22H23N503 [(M+H)+]についての計算されたHRMS m/z : 406.1874. 実測値: 406. 1878。
IC50 (KDR) = 0.137 μM, IC50 (FGFR) = 0.612 μM。
【０３１８】
例32a：シス−3,5−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化１００】
2006522756.tif 000102
【０３１９】
ジメチルホルムアミド（5ml）中、シス−３，５−ジヒドロオキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（1.0g、5.74mモル）（J. C. Pascal など., アメリカ特許第6191292号, February 20, 2001に従って調製された）の溶液に、イミダゾール（1.02g、14.92mモル）（Aldrich）及びtert−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（3.58ml、13.8mモル）（Huls America）を添加した。その反応混合物を、室温で１日、攪拌し、次に酢酸エチル（20ml）及び水（20ml）により希釈した。水性相を酢酸エチル（３×10ml）により抽出した。組合された酢酸エチル層を、水、及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（５：95）により溶出するフラシュクロマトグラフィーにより精製し、シス−3,5−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得た（収量3.75g、100％）。
【０３２０】
例32b：シス−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１０１】
2006522756.tif 000103
【０３２１】
シス−3,5−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（2.65g、4.07mモル）（上記例32aからの）を、メタノール（13ml）、テトラヒドロフラン（13ml）及び（4ml）の混合物に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液（2.5N、1.8ml、4.5mモル）を添加した。その混合物を室温で３日間、攪拌した。次に、減圧下で濃縮した。残渣を、水及びジクロロメタンにより希釈した。水性相を、濃塩酸によりpH2に酸性化し、そしてジクロロメタン（２×20ml）により抽出した。組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、シス−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸を得た（収量2.54g、98％）
【０３２２】
例32c：シス−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−イソシアナト−シクロヘキサン
【化１０２】
2006522756.tif 000104
【０３２３】
0℃でのアセトン（10ml）、シス−３，５−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸（1.06g、1.66mモル）（上記例32bからの）溶液に、トリエチルアミン（0.28ml、2.0mモル）（Burdick & Jackson）及びエチルクロロホルメート（0.19ml、2.00mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を0℃で40分間、攪拌した後、水（５ml）中、アジ化ナトリウム（1.06g、1.66mモル）（Aldrich）の溶液を添加した。その混合物を、0℃で１時間、攪拌した。次に氷−水（50ml）中に注いだ。それを、酢酸エチル（３×30ml）により抽出し、そして組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をトルエンに溶解し、そして110℃で４時間、感熱し、そして減圧下で濃縮し、シス−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−イソシアナト−シクロヘキサンを得た（収量0.91g、87％）。
【０３２４】
例32d：1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１０３】
2006522756.tif 000105
【０３２５】
トルエン（10ml）中、［（2,4-ジクロロピリミジン−5−イル）メチル］−（４−メトキシフェニル）−アミン（0.24g、0.73mモル）（上記例17aからの）及び（シス−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−イソシアネート−シクロヘキサン）（0.46g、0.73mモル）（上記例32cからの）の混合物を、110℃に一晩、加熱した。それを、減圧下で濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして-30℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（0.9ml、テトラヒドロフラン中、1M、0.9mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を室温で一晩、攪拌した。それを、シリカゲルを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.21g、29％）。
【０３２６】
例32e：1- [シス-3,5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１０４】
2006522756.tif 000106
【０３２７】
２−プロパノール（4ml）中、1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.10g、0.11mモル）（上記例32dからの）及びp−アニシジン（17.7mg、0.14mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizerTM）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3,5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.09g、60％）。
【０３２８】
例32f：1-(シス-3,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１０５】
2006522756.tif 000107
【０３２９】
テトラヒドロフラン（5ml）中、1- [シス-3,5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.40g、0.041mモル）（上記例32eからの）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.12ml、テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.12mモル）の溶液を、還流下で３時間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-(シス-3,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量10.0g、48％）。
【０３３０】
例33a：1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１０６】
2006522756.tif 000108
【０３３１】
トルエン（10ml）中、［（2,4-ジクロロピリミジン−5−イル）メチル］−（４−メトキシフェニル）−アミン（0.24g、0.73mモル）（上記例１aからの）及びシス−１，３−ビス−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−５−イソシアネート−シクロヘキサン（0.45g、0.68mモル）（上記例32cからの）の混合物を、110℃に一晩、加熱した。それを、減圧下で濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（5ml）に溶解し、そして-30℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド（0.9ml、テトラヒドロフラン中、1M、0.9mモル）（Aldrich）を添加した。その混合物を室温で一晩、攪拌した。それを、シリカゲルを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（1：4）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.29g、44％）。
【０３３２】
例33b：1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１０７】
2006522756.tif 000109
【０３３３】
２−プロパノール（4ml）中、1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.15g、0.16mモル）（上記例33ａからの）及びp−アニシジン（25.9mg、0.21mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizerTM）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.09g、60％）。
【０３３４】
例33c：1-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１０８】
2006522756.tif 000110
【０３３５】
テトラヒドロフラン（5ml）中、1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.09g、0.09mモル）（上記例33ｂからの）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.28ml、テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.28mモル）の溶液を、還流下で３時間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量18.0g、39％）。
【０３３６】
例34a：４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
【化１０９】
2006522756.tif 000111
【０３３７】
４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（4.33g、27.7モル）（Aldrich）を、無水ジメチルホルムアミド（Aldrich）に溶解した。炭酸カリウム（38.3g、277mモル）及びヨウ化メチル（8.6ml、138.5mモル）（Alddich）を、室温で連続的に添加し、そしてその混合物を一晩、攪拌した。濾過の後、その溶液を、水により洗浄し、そして酢酸エチルにより抽出した。層を分離し、そして有機層を、水、1Nの水性水酸化ナトリウム、水及びブラインにより連続的に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸メチルエステルを、淡黄色の油状物として得、これは放置に基づいて固化した（収量4.72g、92％）。
【０３３８】
例34b：４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
【化１１０】
2006522756.tif 000112
【０３３９】
４−フルオロ−メトキシ安息香酸メチルエステル（2.55g、13.85mモル）（上記例34aからの）を、テトラヒドロフラン（140ml）及び水（70ml）の混合物に溶解した。水酸化リチウム一水和物（5.8g、138.5mモル）を添加し、そしてその混合物を還流下で3.5時間、加熱した。1Nの水性塩酸（150ml）により停止した後、その溶液をジクロロメタンにより抽出した。層を分離し、そして有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での濃縮により、４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸を、オフホワイト色の固形物として得た（収量2.26g、96％）。
【０３４０】
例34c：（tert−ブトキシ）−N−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルボキサミド
【化１１１】
2006522756.tif 000113
【０３４１】
４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（1.00g、5.87mモル）（上記例34bからの）を、トルエン（30ml）に溶解した。トリエチルアミン（3.2ml、23.48mモル）（Fisher）、ジフェニルホスホリルアジド（2.5ml、11.74mモル）（Aldrich）及びtert−ブタノール（6ml）（Fisher）を、室温で連続的に添加した。反応混合物を、還流下で２時間、加熱し、次に1Nの水性塩酸（20ml）により室温で停止した。その混合物を、酢酸エチルにより抽出し、そして層を分離した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインにより洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム乾燥し、そして濾過した。減圧下での濃縮により、黄色の油状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20％酢酸エチル）により精製し、（tert−ブトキシ）−N−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルボキサミドを白色固形物として得た（収量0.98g、70％）。
【０３４２】
例34d：４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミン塩酸塩
【化１１２】
2006522756.tif 000114
【０３４３】
（tert−ブトキシ）−N−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）カルボキサミド（0.98g、4.06mモル）（上記例34cからの）を、ジオキサン（20ml）（Aldrich）中、4Nの塩酸により、室温で一晩、処理した。得られる沈殿物を濾過により集め、そして無水エーテルにより洗浄し、４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミン塩酸塩を、白色結晶性固形物として得た（収量512mg、71％）。
【０３４４】
例34ｅ：1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化１１３】
2006522756.tif 000115
【０３４５】
２−プロパノール（4ml）中、1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.15g、0.16mモル）（上記例33ａからの）及び４−フルオロ−３−メトキシフェニルアミン塩酸塩（51mg、0.29mモル）（上記例34dからの）の溶液を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizerTM）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.08g、35％）。
【０３４６】
例34f：1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン
【化１１４】
2006522756.tif 000116
【０３４７】
テトラヒドロフラン（5ml）中、1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン（0.08g、0.08mモル）（上記例34ｅからの）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.24ml、テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.24mモル）の溶液を、還流下で３時間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オンを得た（収量18.0g、78％）。
【０３４８】
例35a：1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン
【化１１５】
2006522756.tif 000117
【０３４９】
２−プロパノール（4ml）中、1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.20g、0.23mモル）（上記例33ａからの）及びアニリン（0.03mg、0.29mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizerTM）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オンを得た（収量0.14g、64％）。
【０３５０】
例35ｂ：1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ- 1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１１６】
2006522756.tif 000118
【０３５１】
テトラヒドロフラン（5ml）中、1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン（0.14g、0.15mモル）（上記例35ａからの）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.44ml、テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.44mモル）の溶液を、還流下で３時間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ- 1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量42.0g、61％）。
IC50 (KDR) = 0.075 μM, IC50 (FGFR) = 0.263 μM。
【０３５２】
例36ａ：1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル) -7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１１７】
2006522756.tif 000119
【０３５３】
２−プロパノール（4ml）中、1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.21g、0.23mモル）（上記例32ｄからの）及びアニリン（0.03mg、0.30mモル）（Aldrich）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizerTM）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル) -7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.21g、35％）。
【０３５４】
例36ｂ：l-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１１８】
2006522756.tif 000120
【０３５５】
テトラヒドロフラン（5ml）中、1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル) -7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.21g、0.22mモル）（上記例36ａからの）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.66ml、テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.66mモル）の溶液を、還流下で３時間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、l-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量82.0g、78％）。
【０３５６】
例37ａ：1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１１９】
2006522756.tif 000121
【０３５７】
２−プロパノール（4ml）中、1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.22g、0.24mモル）（上記例32ｄからの）及び４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩（56.3mg、0.32mモル）（上記例34ｄからの）の混合物を、マイクロ波反応器（SmithSynthesizerTM）に配置した。その反応混合物を、160℃で10分間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（3：7次に2：3）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量0.15g、63％）。
【０３５８】
例37ｂ：1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3- メトキシフェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１２０】
2006522756.tif 000122
【０３５９】
テトラヒドロフラン（5ml）中、1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニルシラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（0.15g、0.15mモル）（上記例37ａからの）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.45ml、テトラヒドロフラン中、1.0M溶液、0.45mモル）の溶液を、還流下で３時間、加熱した。冷却の後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタン（５：95）により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3- メトキシフェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量35.0g、44％）。
【０３６０】
例38a：（R）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチルアミン
【化１２１】
2006522756.tif 000123
【０３６１】
D−アラニノール塩酸塩（500mg、6.66mモル）（Aldrich）を、無水ジメチルホルムアミド（10ml）（Aldrich）に溶解した。イミダゾール（544mg、8mモル）（Aldrich）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1.05g、7mモル）（Aldrich）を、室温で連続的に添加した。この混合物を、室温で２時間、攪拌し、水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の溶液（５：１、15ml）により停止し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、（R）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチルアミンを、無色の油状物として得た（収量852mg、68％）。
【０３６２】
例38b：（R）−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミド酸−４−ニトロ−フェニルエステル
【化１２２】
2006522756.tif 000124
【０３６３】
ジクロロメタン中、（R）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチルアミン（693mg、3.66mモル）（上記例38aからの）及びトリエチルアミン（0.77ml、5.5mモル）（Allied Signal）の混合物を、４−ニトロフェニルクロロホルメート（885mg、4.38mモル）（Aldrich）により室温で30分間、処理した。反応を、1Nの水性塩酸により停止し、そして次に、酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、15％酢酸エチル）により精製し、（R）−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミド酸−４−ニトロ−フェニルエステルを、無色の油状物として得、これを、放置後に固化した（収量0.49ｇ、38％）。
【０３６４】
例38c：（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−（４−エチル−フェニル）−アミン
【化１２３】
2006522756.tif 000125
【０３６５】
アセトン（535ml）中、２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（31.07g、107.3mモル）（上記例1cからの）及び炭酸カリウム（74g、536.5mモル）の不均質混合物を、４−エチルアニリン（13.3ml、107.3mモル）（Aldrich）により処理した。その混合物を、室温で一晩、攪拌し、次に水（500ml）により希釈し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、1Nの水性塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインにより連続的に洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20％の酢酸エチル）により精製し、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−（４−エチル−フェニル）−アミンを、ベージュ色の固形物として得た（収量21.4g、70％）。
【０３６６】
例38d：(R) -3- [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-1-(2,4-ジクロロピリミジン-5- イルメチル)-1-(4-エチル-フェニル)-ウレア
【化１２４】
2006522756.tif 000126
【０３６７】
トルエン（20ml）中、（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−（４−エチル−フェニル）−アミン（620mg、2.19mモル）（上記例38cからの）、（R）−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミド酸−４−ニトロ−フェニルエステル（778mg、2.19mモル）（上記例38bからの）及びトリエチルアミン（0.93ml、6.6mモル）（Allied Signal）の溶液を、48時間、加熱還流した。反応混合物を、1Nの水性塩酸により室温で停止し、次に、酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、1Nの水酸化ナトリウム水溶液及びブラインにより連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％の酢酸エチル）により精製し、(R) -3- [2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-1-(2,4-ジクロロピリミジン-5- イルメチル)-1-(4-エチル-フェニル)-ウレアを得た（収量383mg、36％）。
【０３６８】
例38e：(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-エチル-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化１２５】
2006522756.tif 000127
【０３６９】
テトラヒドロフラン（10ml）中、(R) -3- [2-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-1-(2,4-ジクロロピリミジン-5- イルメチル)-1-(4-エチル-フェニル)-ウレア（380mg、0.76mモル）（上記例38dからの）の溶液をカリウムtert−ブトキシ（160mg、1.14mモル）（Aldrich）により室温で処理した。その混合物を、室温で1.5時間、攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により停止し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣（395mg、黄色の油状物）を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-エチル-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オンを、無色の油状物として得た（収量102mg、30％）。
【０３７０】
例38f：(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4- フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化１２６】
2006522756.tif 000128
【０３７１】
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-エチル-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン（100mg、0.21mモル）（上記例38eからの）を、２−プロパノール（2ml）（Fisher）に懸濁した。４−フルオロアニリン（0.03ml、0.32mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、マイクロ波合成機（SmithSynthesizerTM）において30分間、160℃に加熱した。室温への冷却の後、不均質反応混合物を、ジクロロメタンにより希釈した。得られる溶液を、1Nの水性塩酸により洗浄した。層を分離し、そして有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして次に、減圧下で濃縮し、(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4- フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オンを、淡黄色の固形物として得た（収量107mg、91％）。
【０３７２】
例38g：(R)-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン
【化１２７】
2006522756.tif 000129
【０３７３】
ピリミジン（1.5ml）（Fisher）中、(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4- フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン（100mg、0.18mモル）（上記例38fからの）を、弗化水素−ピリミジン（0.6ml）（Aldrich）により室温で15分間、処理した。その反応混合物を、０℃で1Nの水性塩酸により停止し、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中、50％の酢酸エチル）し、(R)-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オンを、無色の粘性油状物として得た（収量45mg、61％）。
IC50 (KDR) = 0.208 μM, IC50 (FGFR) = 0.329 μM。
【０３７４】
例39a：(±)-[トランス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛2-クロロ-5- [ (4-エチル-フェニルアミノ)-メチル]-ピリミジン-4-イル｝-アミン
【化１２８】
2006522756.tif 000130
【０３７５】
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−（４−エチル−フェニル）−アミン（200mg、0.71mモル）（上記例38cからの）を、温ｎ−ブタノール（2ml）（Aldrich）に溶解した。室温に冷却した後、トリエチルアミン（0.20ml、0.92mモル）（Allied Signal）及び（±）−トランス−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（198mg、0.91mモル）（上記例9cからの）を連続的に添加し、そしてその混合物を、室温で18時間、攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中、20％の酢酸エチル）し、(±)-[トランス-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛2-クロロ-5- [ (4-エチル-フェニルアミノ)-メチル]-ピリミジン-4-イル｝-アミンを、粘性油状物として得た（収量272mg、84％）。
【０３７６】
例39b：(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-7-クロロ-3- (4-エチル- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１２９】
2006522756.tif 000131
【０３７７】
ジクロロメタン（6ml）中、(±)-[トランス-3-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛2-クロロ-5- [ (4-エチル-フェニルアミノ)-メチル]-ピリミジン-4-イル｝-アミン（270mg、0.58mモル）（上記例39aからの）及びトリエチルアミン（0.25ml、1.76mモル）（Allied Signal）の混合物を、0℃に冷却した。トルエン中、20％ホスゲン溶液（0.32ml、0.61mモル）（Fluka）を滴下し、そしてその混合物を0℃で１時間、攪拌した。その混合物を室温に暖め、そして４−（ジメチルアミノ）ピリジン（15mg、0.12mモル）（Aldrich）を添加した。反応を室温で一晩、攪拌し、還流下で４時間、加熱し、そして次に、濃縮乾燥した。黄色の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20％酢酸エチル）により精製し、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-7-クロロ-3- (4-エチル- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを得た（収量213mg、75％）。
【０３７８】
例39c：(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-オン
【化１３０】
2006522756.tif 000132
【０３７９】
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-7-クロロ-3- (4-エチル- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン（125mg、0.25mモル）（上記例39ｂからの）を、２−プロパノール（３ml）（Fisher）に懸濁した。４−フルオロアニリン（0.036ml、0.38mモル）（Aldrich）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（12.5mg、0.05mモル）（Aldrich）を添加し、そしてその混合物を、マイクロ波合成機（SmithSynthesizerTM）において30分間、160℃に加熱した。
【０３８０】
室温への冷却の後、不均質反応混合物を、ジクロロメタンにより希釈した。得られる溶液を、1Nの水性塩酸により洗浄した。層を分離し、そして有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして次に、減圧下で濃縮し、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-オンを、淡緑色の固形物として得た（収量123mg、85％）。
【０３８１】
例39d：(±)-3-(4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン
【化１３１】
2006522756.tif 000133
【０３８２】
ピリミジン（１ml）（Fisher）中、(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-オン（47mg、0.08mモル）の溶液を、弗化水素−ピリミジン（0.6ml）（Aldrich）により室温で20分間、処理した。その反応混合物を、０℃で1Nの水性塩酸により停止し、次に酢酸エチルにより抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中、50％の酢酸エチル）し、(±)-3-(4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オンを、白色の固形物として得た（収量32mg、87％）。
【０３８３】
例40：1-シクロプロピルメチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4, 5-d]ピリミジン-2-オン
【化１３２】
2006522756.tif 000134
【０３８４】
ｎ−ブタノール（5ml）中、［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（４−メトキシフェニル）アミン（198mg、0.7mモル）（上記例1cからの）の溶液に、シクロプロパンメチルアミン（0.12ml、1.4mモル）（Aldrich）及びN, N−ジイソプロピルエチルアミン（10.13ml）（Aldrich）を添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、そして次に、水により停止し、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗モノクロリドを、無色の油状物として得（収量220mg）、これを、さらに精製しないで、次の段階に使用した。
【０３８５】
０℃でのジクロロメタン（20ml）中、粗モノクロリド（220mg）の溶液に、トリエチルアミン（0.3ml、2.1mモル）（Aldrich）、続いてトルエン中、ホスゲン（20％溶液、0.5ml、0.98mモル）（Fluka）を滴下した。この混合物を、室温で15分間、攪拌した。次に、その反応混合物を、氷−冷却水（50ml）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体を得、これをジクロロメタン（5ml）に再び溶解し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗中間体を得、これをジクロロメタン（5ml）に再び溶解し、そして４−（ジメチルアミノ）ピリジン（20ml）（Aldrich）の存在下で一晩、加熱還流した。
【０３８６】
その反応混合物を水により停止し、そしてそして酢酸エチル（３×50ml）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（10ml）及びブライン（10ml）により連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これを分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（収量259mg、74.8％、３段階）を得た。
【０３８７】
アニリン（1.0ml）（Aldrich）中、７−クロロ−１−シクロプロピルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−1H−ピリミド［４，５−d］ピリミジン−２−オン（129mg、0.37mモル）の混合物を、120℃に5.5時間、加熱した。冷却の後、反応混合物を、ヘキサン（100ml×４）により洗浄し、そしてその粗生成物を、分離用薄層クロマトグラフィーにより精製し、1-シクロプロピルメチル3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4, 5-d]  ピリミジン-2-オンを、オフホワイト色の固形物として得た（収量20.6mg、13.7％）。
【０３８８】
抗増殖活性：
本発明の化合物の抗増殖活性を、下記例41及び42に示す。それらの活性は、本発明の化合物が癌、特に固形腫瘍、例えば乳癌、肺癌、前立腺癌及び結腸癌、より特定には乳癌及び結腸癌の処理において有用であることを示す。
【０３８９】
例41：キナーゼアッセイ：
KDR, FGFR, EGFR及びPDGFR活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、HTRF（Homogeneous Time Resolved Fluorescence）アッセイを用いて行った。このアッセイは、A. J. Kolbなど., Drug Discovery Today, 1988, 3(7),p333に記載されている。
キナーゼ反応の前、組換えEEE−標識されたKDRを、活性化緩衝液（50mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 10%グリセロール、150mMのNaCl, 0.1mMのEDTA, 26mMのMgCl2及び４mMのATP）の存在下で活性化された。酵素を、４℃で１時間インキュベートした。
【０３９０】
キナーゼ活性アッセイを、個々のウェルに合計体積90μlを有する96−ウェルポリプロピレンプレート（Falcon）において行った。個々のウェルは、1μMのKDR基質（ビオチン−EEEEYFELVAKKKK）、1μMの活性化されたKDR、及び100μM−128pMの範囲の８種のアッセイ濃度を有する試験化合物（１：５の連続希釈溶液）を含んだ。キナーゼ活性アッセイを、100mMのHEPES, pH7.4, 1mMのDTT, 0.1mMのNa2VO4、25mMのMgCl2、50mMのNaCl（KDR原液）, 1％DMSO(化合物からの)、0.3mMのATP（Km濃度で）及び0.02％BSAの存在下で行った。反応を、37℃で30分間インキュベートした。KDR反応を停止するために、72μlの反応混合物を、18μlの暴露緩衝液（20mMのEDTA、50mMのHEPES, pH7.4,0.02％のBSA, 10nMのEu-ラベルされた抗−pY抗体（最終濃度２nM）及び100nMのストレプタビジン（最終濃度20nM）を含むSTOPプレート中に移した。混合の後、35μlの溶液を、384−ウェルブラックプレート（Costar）の重複ウェル中に移し、そしてWallac Victor5リーダー上で615/665nmで読み取った。
【０３９１】
FGFR, EGFR及びPDGFR活性アッセイを、次の差異を伴って、KDR活性アッセイについて上記に記載のようにして行った。GST−標識されたFGFR酵素を、次の活性化緩衝液において室温で１時間、活性化した：100mMのHEPES、pH7.4、50mMの NaCl, 20mMの MgCl2, 及びATP。キナーゼ活性アッセイを、１μMの基質（ビオチン-EEEEYFELV）、1.5nMの活性化されたFGFR、及び試験化合物により、100nMのHEPES、1mMの DTT, 0.4mMの MgCl2, 0.4mM のMnCl2, 50mMの NaCl, 1% DMSO, 10μM のATP (Km= FGFRについて8.5μM), 0.1mMの Na2VO4, 及び0.02％ BSAの存在下で、合計体積90μlで行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
【０３９２】
EGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの基質 (ビオチン-EEEEYFELV), 1.5nMのEGFR, 試験化合物, 100mMの HEPES, pH7.4, 4.1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 0.5 μMのATP (EGFRのついてのKm), 0.1 mMの Na2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
【０３９３】
PDGFRキナーゼ活性アッセイを、1μMの 基質 (Biottin-EEEEYFELV), 1.0nMのPDGFR, 試験化合物, 100mMのHEPES, pH7.4, 1mMの DTT, 5mMの MgCl2, 2mMの MnCl2, 1% DMSO, 2.3μMのATP (PDGFRについてのKm), 0.1mM のNa2VO4, 及び 0.02% BSAにより行った。アッセイの残りを、KDRアッセイと同じ態様で行った。
化合物IC50値を、複数組のデータから決定し、そしてExcelを用いて、そしてデータを、等式Y＝［（a−b）/｛１＋(X/c)d］＋ｂ（式中、a及びbは、それぞれ試験インヒビター化合物の不在及び無限量のインヒビター試験化合物の存在下での酵素活性であり、cはIC50であり、そしてｄは化合物応答のヒル定数である）に当てはめることにより計算した。IC50値は、記載される試験条件下で酵素活性を50％低める試験化合物の濃度である。
【０３９４】
本発明の化合物についての上記酵素阻害アッセイにおけるIC50値は次の通りである：0.50μM以下のDKR；2μM以下のFGFR。
【０３９５】
例42：VEGF及びFGF−刺激されたHUVEC増殖アッセイ
細胞に基づくアッセイにおける本発明の試験化合物の抗増殖活性を、BrdU キット (Roche Biochemicals 1-647-229)を用いて、BrdUアッセイにより評価した。ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC、Clonetics CC−2519）を、EGM−2（Clonetics CC-3162）培地において培養し、そして96−ウェル平底プレート（Costar3595）において、200μlの体積のEGM-2（Clonetics CC-3162）培地においてウェル当たり10000個の細胞を接種した。37℃及び5％CO2での24時間の増殖の後、インキュベーション培地を吸入によりゆっくりと除き、そして個々のウェル中の内容物を、50μg/mlのゲンタマイシン及び50ng/mlのアンホテリシン−B（Clonetics CC-4083）を含む、前もって暖められたEBM-2（Clonetics CC-3156）により洗浄した。
【０３９６】
続いて、残る培地を再び吸引し、そして1%熱不活性化された FBS (Clonetics CC-4102), 50μg/mlのゲンタマイシン 及び 50ng/mL の アンホテリシン-B (Clonetics CC-4083), 10単位/ml の Wyeth-Ayerst ヘパリン (NDC0641-0391-25), 及び 2 mM のL-グルタミン (GIBCO 25030-081)により補充された血清飢餓培地（EBM−２）160μl（ウェル当たり）により置換した。細胞の24時間の血清飢餓の後、2.5％のDMSOを含む血清飢餓培地における10×試験濃度での試験化合物20μlを、適切なウェルに添加した。対照ウェルは、2.5％のDMSOを含む血清飢餓培地20μlを含んだ。プレートを、インキュベーターに2時間、戻した。
【０３９７】
試験化合物と共に細胞を２時間プレーインキュベートした後、血清飢餓培地に希釈された10×アッセイ濃度での成長因子20μl、50ng/mlでのFGF又は200ng/mlでのVEGF（R＆Dシステム293−VE）を添加した。アッセイにおけるFGFの最終濃度は、5ng/mlであり、そしてアッセイにおけるVEGFの最終濃度は20ng/mlであった。成長因子を有さない対照ウェルは、成長因子を有するウェルと同じ量のBSAを有する血清飢餓培地20μlをウェル当たり有した。プレートは、さらに22時間、インキュベーターに戻された。
【０３９８】
BrdU ELISA：
試験化合物への24時間の暴露の後、細胞を、血清飢餓培地に希釈された（1：100）、BrdUラベリング試薬20μlをウェル当たりに添加することにより、BrdU（Roche Biochemicals 1-647-229）によりラベルした。ラベリング培地を、培地を紙タオル上に排水することにより除いた。細胞を固定し、そしてDNAを、個々のウェルに20μlの固定/変性溶液を添加し、そして室温で45分間インキュベートすることにより変性した。固定/変性溶液を、紙タオル上に排水し、そして個々のウェルに、100μlの抗−BrdU−PODを添加し、そしてウェルを室温で２時間インキュベートした。抗体溶液を除き、そしてウェルを、300μlのPBSによりそれぞれ３〜４度、洗浄した。100μlのTMB基質溶液を個々のウェルに添加し、そしてウェルを室温で５〜８分間インキュベートした。
【０３９９】
次に、反応を、ウェル当たり100μlの1Mのリン酸を添加することにより停止した。プレートを、650nmの参照波長と共に450nmで読み取った。個々の試験化合物についての％阻害率を、すべてのウェルからブランク（細胞を有さない）ウェルの吸光度を控除し、次に対照の平均による個々の二重反復試験の平均吸光度の割り算値を１から控除することによって計算した。次に、最終生成物が100により掛け算された（％阻害率＝（１−二重反復試験の平均吸光度/対照の平均）×100）。IC50値は、BrdUラベリングにより50％阻害する試験化合物の濃度であり、そして細胞増殖の阻害の測定である。IC50を、濃度の対照−対−％阻害率のプロットの線状回帰から決定する。
【０４００】
本明細書に記載のようにして測定された本発明の化合物についてのVEGF及びFGF−刺激されたHUVEC増殖アッセイのIC50値は次の通りである：1.00μM以下のHUVEC/VEFG；1.00μM以下のHUVEC/bFGF。
【０４０１】
例43：
【表１】
2006522756.tif 000135
【０４０２】
製造方法：
品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
段階１からの粉末混合物を、20％Povidone K30溶液（品目４）と共に粒質化する。
段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。
段階３からの粒質物を、適切なミリング装置に通す。
段階４の微粉砕された粒質物に品目５を添加し、そして３分間、混合する。
段階５からの粒質物を、適切なプレス上で圧縮する。
【０４０３】
例44：
【表２】
2006522756.tif 000136
【０４０４】
製造方法：
品目１，２及び３を、適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
品目４＆５を添加し、そして３分間、混合する。
適切なカプセル中に充填する。
【０４０５】
例45：
【表３】
2006522756.tif 000137
【０４０６】
製造方法：
品目１を品目２に溶解する。
品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【０４０７】
例46：
【表４】
2006522756.tif 000138
【０４０８】
製造方法：
品目１を品目２に溶解する。
品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで、混合し、次に均質化する。
段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで、均質化する。
0.2μmのフィルターを通して滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月21日(2005.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式I：
【化１】
2006522756.tif 000145
［式中、R1は、-H、-(CH2)n-複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから成る群から選択され、ここでnは、０，１，２又は３であり、そして前記複素環、アルキル、シクロアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、個々に独立して、-OR9, -COR10, -CO2R10, -CONR10R11, -SO2NR10R11, -SO2R10及び-CNから選択された３個までの基により任意に置換されていてもよく；
R2は、-H又は-OCH3であり；
R3は、-H、-F又は-OCH3であり；
R4、R5及びR7は-Hであり；
R6は、(C1-C6)-アルキル又は-OR12であり；
R8は-H又は-Fであり；
R9は、-H、又は（C1-C6)アルコキシにより置換された(C1-C6)アルキルであり；
R10及びR11は、-H、及び（C1-C6)アルコキシにより置換された(C1-C6)アルキルから成る群から個々に独立して選択され；そして
R12は、-H又は(C1-C6)アルキルである］
で表わされる化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が、シクロアルキル；-OHにより置換されたシクロアルキル；複素環；(C1-C6)アルキル；及び-OHにより置換された(C1-C6)アルキルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2及びR3が、両者とも-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R6が、-OCH3である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R9が、-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R10が、-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R11が、-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R12が、-Hである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
1-シクロヘキシル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-2-オン (例 le),
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 2b),
1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド［4 5-d］ピリミジン-2-オン (例 3c),
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1-ピペリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 4b),
1-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 5),
1-(l,l-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 6),
3-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-l-カルバルデヒド (例 7),
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l- (テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 8),
(±)-l- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 9d), 及び
(±)-シス-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例l0e)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-1- (テトラヒドロ-フラン-3-イル)-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例llb) ,
(R)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-l-ピロリジン-3-イル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 12),
(±)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 13c),
(±)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-7-フェニルアミノ- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 14d),
(S)-(+)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 15d),
(S)-(+)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3-(4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 16),
3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 17d),
3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7-(3, 4-ジメトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 18),
3- (4-メトキシ-フェニル)-1- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (3, 4-ジメトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例19c),
3- (4-メトキシ-フェニル)-l- (トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 20b), 及び
(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-1-(2-ヒドロキシ-1- メチル-エチル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 21b)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
(S)-(+)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-1-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-7-(4-メトキシ- フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 22),
(R)- (-)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 23d),
3- (4-メトキシ-フェニル)-l-メチル-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 24b),
1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 25),
3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロキシ-lH-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-プロピオニトリル (例 26),
(+)- (1R, 3R)-1- (3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 27f),
(R)-1- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 28d),
(-)-(lS, 3S)-1-(3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 29h),
3-[-3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5- d] ピリミジン-l-イル]-プロピオンアミド (例 30), 及び
(S)- (+)-l- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH- ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例31d)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
1-(シス-3,5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシフェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32f),
1-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)- 3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33c),
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ- フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 34f),
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ- 1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 35b),
l-(シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4- ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 36b),
1- (シス-3, 5-ジヒドロキシ-シクロヘキシル)-3- (2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-フルオロ-3- メトキシフェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 37b),
(R)-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例38g),
(±)-3-(4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-1- (トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 39d), 及び
1-シクロプロピルメチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H- ピリミド [4, 5-d]ピリミジン-2-オン (例 40)、
から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
下記式II：
【化２】
2006522756.tif 000146
［式中、R1は、-H；-OH, COR10, -CN又は-CONH2により置換された(C1-C6)アルキル；-(CH2)n-複素環；-COR10又は-CO2R10により置換された-(CH2)n-複素環；シクロアルキル；-OHにより置換されたシクロアルキルから選択され；
R2は、H又は-OCH3であり；
R3は、H, F又は-OCH3であり；
R4, R5及びR7は、Hであり；
R6は、-OCH3又は(C1-C6)アルキルであり；
R8は、H又はFであり；
R10は、(C1-C6)アルコキシにより置換された(C1-C6)アルキルであり；そして
nは、0又は１である］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
治療的有効量の請求項1〜13のいずれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、癌を有する患者への投与のために適切である請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤としての使用のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
癌の処理及び制御のための薬剤の調製のための請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
乳癌、肺癌、結腸癌又は前立腺癌の処理及び制御のための請求項17記載の使用。
【請求項１９】
前記癌が、乳癌又は結腸癌である請求項17記載の使用。
【請求項２０】
請求項１記載の式Iの化合物の調製方法であって、
下記式III ：
【化３】
2006522756.tif 000147
［式中、XはCl又はSO2CH3であり、そしてR1, R4, R5, R6, R7及びR8は、請求項１に定義される通りである］で表される化合物と、下記式IV：
【化４】
2006522756.tif 000148
［式中、R2及びR3は、請求項１に定義される通りである］で表されるアニリン誘導体とを反応せしめ、下記式I：
【化５】
2006522756.tif 000149
で表わされる化合物を得、そして所望には、前記化合物を医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る方法。
【請求項２１】
請求項20記載の方法により調製される請求項１〜13のいずれか１項記載の式Iの化合物。
【請求項２２】
4-[3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4,5- d]ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 2a),
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 3b),
3- [3- (4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-2H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (例 4a),
(±)-3-シス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例10d),
(R)-2-メチルスルファニル-4- (テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)- ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例lla),
(±)-4- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド (例 13a),
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 13b),
(±)-[3-トランス-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛5-[ (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニルアミノ)-メチル]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル｝-アミン (例 14b),
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 14c),
(S)-1- [2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3-(4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例15c),
1- [トランス-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 17c),
1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 19a),
1- [トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (3, 4- ジメトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 19b),
1-[トランス-4- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 20a),
(S)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例2la),
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 23c),
3-(4-メトキシ-フェニル)-7-フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d]  ピリミジン-2- オン (例 24a),
(+)-(1R, 3R) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-  ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例 27d),
(-)-(1R,3R)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル) -7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例27e),
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 28c),
(-)-(1S, 3S) -4-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルボン酸 エチルエステル (例 29d),
(-)-(lS, 3S)-4- [3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチルアミノ]-2-メチルスルファニル-ピリミジン-5-カルバルデヒド (例29e),
(-)-(1S,3S)-1-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3-(4-メトキシ-フェニル)-7- メチルスルファニル-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 29f),
(-)- (1S, 3S)-1- [3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 29g),
(S)-1-[2- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-プロピル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ-フェニル)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 31c),
1- [シス-3, 5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3-(2-フルオロ-4- メトキシ-フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32d),
1- [シス-3,5-ビス-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3-(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-7- (4-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 32e),
1-[シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-7-クロロ-3- (4-メトキシ- フェニル) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33a),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- メトキシ-フェニルアミノ) -3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 33b),
1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- (4- フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 34e),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (4-メトキシ-フェニル)-7- フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド [4,5-d]ピリミジン-2-オン (例 35a),
1- [シス-3,5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル) -7-フェニルアミノ-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 36a),
1- [シス-3, 5-ビス- (tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-シクロヘキシル]-3- (2-フルオロ-4-メトキシ- フェニル)-7- (4-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 37a),
(2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-イルメチル)- (4-エチル-フェニル)-アミン (例 38c),
(R) -3- [2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-1-(2,4-ジクロロピリミジン-5- イルメチル)-1-(4-エチル-フェニル)-ウレア (例 38d),
(R)-1- [2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-7-クロロ-3- (4-エチル-フェニル)- 3, 4-ジヒドロ-1H-ピリミド[4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 38e),
(R)-1-[2- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4- フルオロ-フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4, 5-d] ピリミジン-2-オン (例 38f),
(±)-[トランス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-｛2-クロロ-5- [ (4-エチル-フェニルアミノ)-メチル]-ピリミジン-4-イル｝-アミン (例 39a),
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-7-クロロ-3- (4-エチル- フェニル) -3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド [4,5-d] ピリミジン-2-オン (例 39b), 及び
(±)-1- [トランス-3- (tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロペンチル]-3- (4-エチル-フェニル)-7- (4-フルオロ-フェニルアミノ)-3, 4-ジヒドロ-lH-ピリミド[4, 5-d]ピリミジン-2-オン (例 39c)から成る群から選択される中間体化合物。
【請求項２３】
前述に記載されるような新規化合物、医薬組成物、方法及び使用。
【国際調査報告】
2006522756.tif 000150
2006522756.tif 000151
2006522756.tif 000152
2006522756.tif 000153