(57)【要約】ある一定の新規なＮ−アシル化シピロピペリジン誘導体は、ヒトメラノコルチン受容体（単数または複数）のアゴニストであり、特にヒトメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストである。したがってこれらは、肥満症、糖尿病、勃起機能不全および雌の性的機能不全を含む性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患および障害の治療、制御または予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2006522132.tif 000088
（式中
ａ、ｂおよびｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；および
ｐは、０、１または２である。）
の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、フェニルは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されている請求項１に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されているフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されているフェニルである請求項３に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
ＸおよびＹが、Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ９）、およびＣ（Ｏ）からなる群から独立して選択されるか、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成している請求項４に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、アルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成している請求項５に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｚが、ＣＨである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、Ｎである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
図示されたトランス関連立体化学配置の構造式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化２】
2006522132.tif 000089
（式中
ａ、ｂ及びｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１〜４アルキルイミノイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１フェニル、−（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されるフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５；
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、  （２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、１、２、または３であり；および
ｐは、０、１または２である。）
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
図示されたトランス関連立体化学配置の構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化３】
2006522132.tif 000090
（式中
ａ、ｂ及びｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１ＮＲ５Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒ５、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）１〜３−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）１〜３−ＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；および
ｓは、１または２である。）
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
【化４】
2006522132.tif 000091
2006522132.tif 000092
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
【化５】
2006522132.tif 000093
2006522132.tif 000094
2006522132.tif 000095
2006522132.tif 000096
2006522132.tif 000097
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
【化６】
2006522132.tif 000098
2006522132.tif 000099
からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
【化７】
2006522132.tif 000100
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。  
【請求項１５】
【化８】
2006522132.tif 000101
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
【化９】
2006522132.tif 000102
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１７】
【化１０】
2006522132.tif 000103
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１８】
構造式ＶＩ：
【化１１】
2006522132.tif 000104
（式中
ａ、ｂ及びｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
Ｗは、
（１）Ｃ（Ｏ）、
（２）Ｎ（Ｒ１０）、および
（３）Ｃ（Ｒ１０）２；
からなる群から独立して選択され、
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成するか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）Ｓ（Ｏ）、および
（５）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）酸素、および
（４）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で炭素または窒素上で置換されており；
各Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
からなる群から独立して選択され、
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；および
ｐは、０、１または２である。）
の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、メラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満症の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、過食、多食、および多食症、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆嚢炎、胆石症、心疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損対象、正常転化短身長、ターナー症候群、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖的機能不全、不妊症、性機能不全症、多毛症、肥満症関連胃食道還流、ピックウィッキアン症候群、循環器病、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、低部背痛、胆嚢疾患、通風、および腎癌、心肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連障害の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、真性糖尿病の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、雄または雌の性的機能不全の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、勃起機能不全の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物。
【請求項２６】
インスリン増感剤、インスリン模擬剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、およびグレリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２５に記載の製薬組成物。
【請求項２７】
Ｖ型環式ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、およびドーパミン作動剤からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２５に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、勃起機能不全の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項２９】
Ｖ型環式ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはドーパミン作動剤と組み合わせて請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、勃起機能不全の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満症の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３２】
インスリン増感剤、インスリン模擬剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、またはグレリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病または肥満症の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３３】
製薬的に許容できるその塩が塩酸塩である請求項１２に記載の化合物。
【請求項３４】
製薬的に許容できるその塩がトリフルオロ酢酸塩である請求項１２に記載の化合物。
【請求項３５】
メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療または予防を必要とするヒト対象における、治療または予防に有用な医薬品製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
前記メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患が、肥満症、糖尿病、雄の性的機能不全および雌の性的機能不全からなる群から選択される請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
雄の性的機能不全が、雄の勃起機能不全である請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
過食、多食、および多食症、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆嚢炎、胆石症、心疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損対象、正常転化短身長、ターナー症候群、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖機能不全、不妊症、性機能不全症、多毛症、肥満症関連胃食道還流、ピックウィッキアン症候群、循環器病、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、低部背痛、胆嚢疾患、通風、および腎癌、心肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連障害の治療または予防に有用な医薬品製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニストとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体、それらの合成、およびそれらの使用に関する。より具体的には、本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストであり、それによって肥満症、糖尿病、雄の性的機能不全および雌の性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
理想的な体重を２０％以上超える体重として定義され得る肥満症は、西欧社会において健康上の主要な関心事の１つである。米国において約９千７百万人の成人が、体重超過または肥満であると推定されている。肥満症は、エネルギー消費に対するカロリー摂取の比率が増加する結果、エネルギーバランスが正になった結果である。疫学的調査では、体重超過および肥満症の増加度は、平均余命減少の重要な予測因子であることが示されている。肥満症は、独立して、また他の疾患を伴う多くの健康問題の原因となるか、またはそれを悪化させている。重大で生命を脅かすものとなり得る肥満症に伴う医療問題としては、高血圧；２型真性糖尿病；高血漿インスリン濃度；インスリン抵抗性；異脂肪血症；高脂血症；子宮体癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌；骨関節炎；閉塞性睡眠時無呼吸などの呼吸器合併症；胆嚢炎；胆石症；動脈硬化症；心疾患；異常心律動；および不整脈（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．、Ｎａｔｕｒｅ  ４０４、６３５〜６４３ページ（２０００））が挙げられる。肥満症はさらに、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、および突然死による早期死亡および死亡率と罹患率の著しい増加を伴う。
【０００３】
肥満集団個人の大多数において、脂肪過多症の原因は、直接的には明らかではない。現在受け入れられている仮説は、肥満症が、低消費／エネルギー高密度食品および座位を無制限に利用できることなどの環境的誘発に対する生来の代謝応答の適応不全の結果であるというものである（Ｈｉｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８；２８０：１３７１ページ）。自由生活人のエネルギー摂取研究の成果は、単に限られたものであり、また、多食症がヒト肥満症の大部分の形態を引き起すという決定的な実験的証拠を欠いている。レプチンの発見後、食物摂取の神経ホルモン調節における関心が勢いを取り戻した。しかしながら、げっ歯類および他の動物種においては食物摂取制御についての多くの知識が獲得されたが、ヒトにおける給食挙動の神経生理学の理解が、依然として極めて限られている。
【０００４】
プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）誘導ペプチド類は、食物摂取に影響を与えることが知られている。いくつかの系列での証拠により、いくつかは、脳に発現されるメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリーのＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）類は、食物摂取および代謝のコントロールに関与するＰＯＭＣ誘導ペプチドの標的であることを支持されている。ＭＣ−４Ｒシグナリングが、食挙動を媒介する上で重要である証拠が示されているが、肥満症コントロールの標的になり得る特異的単一ＭＣ−Ｒは、未だ確認されていない（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏら、「Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、８０：３０２−３０６ページ（１９９８））。
【０００５】
肥満症におけるＭＣ−Ｒの関与に対する証拠としては：ｉ）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒのアンタゴニストを異所的発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスは肥満であり、これら３つのＭＣ−Ｒ作用をブロックすることが、多食症および代謝障害に至り得ることを示すことがあること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ、８８：１３１〜１４１ページ（１９９７））は、アグーチマウス表現型を反復するが、これらのマウスは肥満であること；ｉｉｉ）げっ歯類の側脳室内（ＩＣＶ）に注入された環式ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、および−５Ｒアゴニスト）は、いくつかの動物給餌モデルにおいて食物摂取を減少させるが（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）、ＩＣＶ注入ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒアゴニスト）は、この作用を逆転し、多食症を誘導し得ること；ｉｖ）α−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）によるＺｕｃｋｅｒ脂肪ラットの慢性腹腔内処理は、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたり食物摂取および体重獲得を減少させることが報告されていること（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓら、「ＨＰ２２８  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４  ａｎｄ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙ  ｒａｔｓ」、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２３：６７３ページ（１９９７））、が挙げられる。
【０００６】
したがって５種の異なるＭＣ−Ｒが、既に同定されており、これらは、種々の組織に発現される。ＭＣ−１Ｒは、まず拡張座における機能変異の優性獲得を特徴とし、チロシナーゼのコントロールを介してフェオメラニンから真正メラニンへの変換をコントロールすることにより毛色に影響を与える。ＭＣ−１Ｒは、主として黒色素細胞に発現される。ＭＣ−２Ｒは、アドレナリン腺に発現され、ＡＣＴＨ受容体を表す。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤に発現され、食物摂取と熱発生のコントロールに関与し得る。ＭＣ−４Ｒは、脳に独特に発現され、その不活化が、肥満症を引き起すことが示された（Ａ．Ｋａｓｋら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４−ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＳ０１４）  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｆｏｏｄ  ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ  ｒａｔｓ」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２４５：９０〜９３ページ（１９９８））。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺など多くの組織に発現される。低いレベルの発現が、脳にも見られる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、皮脂腺脂質産生の減少を示している（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ、９１：７８９〜７９８ページ（１９９７））。
【０００７】
肥満症を治療するために現在使用されている体重減少剤は、有効性が制限されており、また有意な副作用がある。体重減少薬物であるｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｍ．Ｈ．ら、（１９９９）ＪＡＭＡ  ２８１：２３５〜４２ページ）、ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ（Ｇｕｙ  Ｇｒａｎｄ，Ｂ．ら、（１９８９）Ｌａｎｃｅｔ  ２：１１４２〜５ページ）、ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｂｒａｙ，Ｇ．Ａ．ら、（１９９９）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．＆：１８９〜９８ページ）およびｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ（Ｄｏｕｇｌａｓ，Ａ．ら、（１９８３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．７：５９１〜５ページ）の研究では、プラセボと比較して薬物により体重の約５％〜１０％の限られた体重減少があったことが立証されている。これら薬物および抗肥満症薬剤の副作用により、さらにそれらの使用が制限されている。ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅは、心臓弁障害の疑いがあるため市場から撤退しており；ｏｒｌｉｓｔａｔは、胃腸管の副作用により制限されており；ｔｏｐｉｒａｍａｔｅの使用は、中枢神経系作用により制限されており；ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅの使用は、イタリアにおける死亡報告ならびに市場撤退に至った心血管の副作用により制限されている。
【０００８】
有効性を増大させ、望ましくない副作用のより少ない体重減少治療に対する必要性が存在している。本発明は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）アゴニスト、および特に肥満症および糖尿病を含む肥満症関連障害の治療および予防に有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アゴニストを提供することにより、この問題を扱っている。
【０００９】
雄および雌の性的機能不全におけるメラノコルチン受容体の関与もまた報告されている。
【００１０】
勃起機能不全は、性交が好結果となるような十分な陰茎勃起を達成できない医学的状態を示している。用語の「性交不能」は、この一般的な状態を記載するためにしばしば用いられる。米国国立衛生研究所の調査によれば世界中で約１億４千万の男性が、また約３千万人の米国男性が、性交不能または勃起機能不全を患っている。後者の数は、２０００年までに４千７百万人に増加するであろうと推定されている。勃起機能不全は、器官が原因か、または心因性の原因で生じ得、このような症例の約２０％が元々純粋に心因性である。勃起機能不全は、４０才における４０％から７５才における６７％まで増加し、５０才以上では７５％超の男性に生じる。この状態が頻繁に発生しているにもかかわらず、注入療法、陰茎の人工器官移植、および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が、一様に不快であるため、小数の患者が、治療を受けているにすぎない［検討のために、「ＡＢＣ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ｈｅａｌｔｈ−ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．３１８：３８７〜３９０ページ（１９９９）を参照されたい］。ごく最近、より実行可能な治療様式、特にＶｉａｇｒａ（登録商標）の商品名でＰｆｉｚｅｒにより市販されているクエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）などの経口有効剤が利用できるようになった。（「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ９：１６８９〜１６９６（１９９９）を参照）。シルデナフィルは、Ｖ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）、環式−ＧＭＰ−特異的ホスホジエステラーゼイソザイムの選択的阻害剤である［Ｒ．Ｂ．Ｍｏｒｅｌａｎｄら、「Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ：Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｔｙｐｅ  ５  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｒｐｕｓ  Ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｃｅｌｌ」、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、６２：３０９〜３１８ページ（１９９８）を参照］。市場におけるＶｉａｇｒａの導入前には、勃起機能不全を患っている患者の１０％未満が治療を受けていた。シルデナフィルはまた、雌の性的機能不全の治療用に現在臨床評価されている。
【００１１】
勃起機能不全の経口治療用のＶｉａｇｒａ（登録商標）の規制当局の承認により、勃起機能不全を治療するためのより有効な方法を発見する努力が促された。さらにいくつかの選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害剤が、臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、Ｐｆｉｚｅｒからのシルデナフィルのバックアップであり性質が改善された思われる。ＴａｄａｌａｆｉｌまたはＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、ＰＤＥ−ＶＩよりもＰＤＥ−Ｖに関してシルデナフィルよりも大きな選択性を有することが主張されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害剤としては、Ｂａｙｅｒのｖａｒｄｅｎａｆｉｌ、Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社のＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、およびＥｉｓａｉ社のＥ−４０１０が挙げられる。
【００１２】
勃起機能不全の治療に対する他の薬理学的アプローチが記載されている［「Ｌａｔｅｓｔ  Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ、９：５７２〜５７５ページ（１９９６）；「Ｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、７：３４９〜３５３ページ（１９９７）を参照］。Ｚｏｎａｇｅｎによる臨床開発中の製品は、Ｖａｓｏｍａｘ（登録商標）の商品名でアルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストのメシル酸フェントラミンの経口用製剤である。Ｖａｓｏｍａｘ（登録商標）はまた、雌の性的機能不全の治療用に評価されている。
【００１３】
勃起機能不全を治療する薬物は、末梢的または中枢的に作用する。それらはまた、前刺激に対する性的反応を「開始する」のか、または性的反応を「促進する」のか、によって分類される［検討のために、「Ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ａｎ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｉｍｐｅｒａｔｉｖｅ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、９：１１５〜１２１ページ（１９９７）を参照されたい］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢に作用し、性欲刺激に対する性的反応の「賦活薬」または「促進薬」であると考えられており、シルデナフィルは、軽微な器官機能不全および心因性勃起機能不全の双方に有効であると思われる。シルデナフィルは、経口投与３０〜６０分後に作用が発現して、約４時間効果が持続するが、一方、フェントラミンは、発現に５〜３０分必要とし、２時間持続する。シルデナフィルは、多くの患者に有効であるが、化合物が所望の効果を示すまで比較的長い時間がかかる。より速い作用のフェントラミンは、シルデナフィルよりも効果がより低く、作用時間がより短いと思われる。経口用シルデナフィルは、それを服用する男性の約７０％に有効であるが、一方、フェノラミンに十分反応するのは、患者の３５〜４０％のみに見られる。両方の化合物とも、有効な性欲刺激を必要とする。シルデナフィルは、一酸化窒素の平滑筋弛緩作用を増強することにより、全身循環の血流を間接的に増加させるため、狭心症を治療するために、不安定な心臓状態の患者または心血管疾患を有する患者にとって特にニトログリセリンなどのナイトレート類を服用している患者禁忌である。シルデナフィル臨床使用に伴う他の副作用としては、頭痛、フラッシング、消化不良、および「異常視覚」が挙げられ、後者は、ＶＩ型ホスホジエステラーゼイソザイム（ＰＤＥ−ＶＩ）、網膜に濃縮される環式ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの阻害結果である。「異常視覚」は、視覚に対する軽い一過性の「青色」の色合いとして、また、光または視朦に対する感受性増加として定義される。
【００１４】
合成メラノコルチン受容体アゴニスト（黒色素胞刺激ホルモン産生細胞のペプチド類）は、心因性勃起機能不全男性の勃起を開始させることが分かっている［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ、Ｐｌａｃｅｂｏ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．、１６０：３８９〜３９３（１９９８）；第１５回アメリカペプチドシンポジウム、１９９７年６月１４〜１９日（テネシー州ナッシュビル）を参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激を引き起すと思われる。上記の研究において、中枢作用のα−メラノサイト−刺激ホルモン類縁体、メラノタン−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）は、心因性勃起機能不全男性に筋肉内または皮下注射した場合、アポモルフィンにより得られた結果と同様な７５％応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環式ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよびアドレノコルチコトロピンに共通した４〜１０のメラノコルチン受容体結合領域を含有するが、ラクタム架橋を有する。これは、非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ、および−５Ｒアゴニストである（Ｄｏｒｒら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、５８巻、１７７７〜１７８４ページ、１９９６年）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（Ｅｒｅｃｔｉｄｅ（登録商標））は、現在非陰茎皮下注射製剤としてＰａｌａｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社およびＴｈｅｒａＴｅｃｈ社により臨床開発中である。これは性的反応の「開始剤」であると考えられる。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２０分）、作用時間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩにより見られる副作用としては、吐き気、フラッシング、食欲低下、ストレッチング、およびあくびが挙げられ、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、および／またはＭＣ−５Ｒの活性結果であり得る。ＭＴ−ＩＩは、経口経路により服用された場合、全身循環に吸収されないため、皮下経路、静脈内経路、または筋肉内経路によるなど、非経口経路で投与しなければならない。
【００１５】
ＭＴ−ＩＩの勃起発生の性質は明らかに、種々の器官リスク因子を有する雄が、化合物の皮下注射時に陰茎勃起を発現する心因性勃起機能不全の場合に限定されない；さらに、性欲レベルは、プラセボ投与後よりもＭＴ−ＩＩ投与後の方が有意に高かった［Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎ  Ａｌｐｈａ−Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ａｎａｌｏｇ  ｏｎ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｅｓｉｒｅ  ｉｎ  Ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ．、５６：６４１〜６４６（２０００）を参照］。
【００１６】
黒色素胞刺激ホルモン産生細胞のペプチド類の組成物および心因性勃起機能不全の治療方法は、Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社に付与された米国特許第５，５７６，２９０号に開示されている。黒色素胞刺激ホルモン産生細胞のペプチド類を用いて雌における性的反応を刺激する方法は、米国特許第６，０５１，５５５号に開示されている。
【００１７】
スピロピペリジン、ピペリジンおよびピペリジン誘導体は、肥満症、糖尿病、および勃起機能不全症および雌の性的機能不全症を含む性的機能不全症などの疾患および障害の治療に有用であるメラノコルチン受容体（単数または複数）のアゴニストとして、特にＭＣ−４Ｒ受容体の選択的アゴニストとして、ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；ＷＯ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）；ＷＯ０２／０５９０９５（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１０７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１０８（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０５９１１７（２００２年８月１日）；ＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ０３／００７９４９（２００３年１月３０日）；およびＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記に検討された種々の薬理学的薬剤の未解決の欠陥のため、心因性および／または器官の性的機能不全を患っている個人を治療する改善された方法および組成物に対する必要性が医療分野に存続している。このような方法は、現在利用できる薬剤と比較して、より広い適用性、利便性および簡便なコンプライアンスの向上、作用の短時間での発現、適切な長さの作用時間、および禁忌が少なく副作用が最小である必要がある。
【００１９】
したがって、本発明の目的は、メラノコルチン受容体アゴニストであり、それによって肥満症、糖尿病、雄の性的機能不全および雌の性的機能不全の治療に有用なアシル化スピロピペリジン誘導体を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的アゴニストであるアシル化スピロピペリジン誘導体を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、製薬的に許容できる担体と共に本発明のメラノコルチン受容体アゴニストを含む製薬組成物を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、本発明の化合物および製薬組成物を投与することにより、メラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患、または状態の治療法または予防法を必要とする哺乳動物にそれらを提供することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、本発明の化合物および製薬組成物を、それらを必要とする哺乳動物に投与することにより、肥満、真性糖尿病、雄の性的機能不全、および雌の性的機能不全の治療法または予防法を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、本発明の化合物および製薬組成物を、それらを必要とする哺乳動物に投与することにより、勃起機能不全の治療法を提供することである。
【００２５】
これらおよび他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、構造式Ｉおよび式ＶＩ：
【００２７】
【化１２】
2006522132.tif 000002
の新規なＮ−アシル化スピロピペリジン類に関する。
【００２８】
これらのアシル化スピロピペリジン類は、メラノコルチン受容体アゴニストとして有効であり、特に選択的メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体アゴニストとして有効である。したがって、それらは、肥満症、糖尿病ならびに雄および雌の性的機能不全症、特に雄の勃起機能不全症など、ＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００２９】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物に関する。
【００３０】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬組成物を投与することによる、それらを必要とする哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患、または状態の治療法または予防法に関する。
【００３１】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬組成物を投与することによる、肥満症、真性糖尿病、雄の性的機能不全症および雌の性的機能不全症の治療法または予防法に関する。
【００３２】
本発明はまた、本発明の化合物および製薬組成物を投与することによる、勃起機能不全症の治療法に関する。
【００３３】
本発明はまた、状態を治療するために有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量と併用して本発明の化合物を投与することによる、勃起機能不全症の治療法に関する。
【００３４】
本発明はまた、状態を予防または治療するために有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量と併用して本発明の化合物を投与することによる、肥満症の治療法または予防法に関する。
【００３５】
本発明はまた、状態を予防または治療するために有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量と併用して本発明の化合物を投与することによる、糖尿病の治療法または予防法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、メラノコルチン受容体アゴニスト、特に選択的ＭＣ−４Ｒアゴニストとして有用なＮ−アシル化スピロピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００３７】
【化１３】
2006522132.tif 000003
または製薬的に許容できるその塩により記載され；式中
ａ、ｂ、ｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成するか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アミジノ、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、  （７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；および
ｐは、０、１または２である。
【００３８】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の一実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；フェニルは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されている。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ１は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、アルキルは、Ｒ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されている。この実施形態の他のクラスにおいて、Ｒ１は、−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８である。
【００３９】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第２の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されているフェニルまたはチエニルである。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されているフェニルである。
【００４０】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第３の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、ＮＯ２、およびＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成している。この実施形態のクラスにおいて、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびＯＲ５からなる群から選択され、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されている。
【００４１】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第４の実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、アルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成している。
【００４２】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第５の実施形態において、Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１１）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２３）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されている。
【００４３】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第６の実施形態において、ＸおよびＹは、酸素、Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ９）、およびＣ（Ｏ）からなる群から独立して選択されるか、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成する。この実施形態のクラスにおいて、ＸおよびＹは、Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ９）、およびＣ（Ｏ）からなる群から独立して選択されるか、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいて、Ｘは、Ｎ（Ｒ９）、Ｃ（Ｒ６）２、およびＣ（Ｏ）からなる群から選択され、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝（Ｒ６）−を形成する。このクラスの他のサブクラスにおいて、Ｙは、Ｃ（Ｒ６）２およびＮ（Ｒ９）からなる群から選択され、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝（Ｒ６）−を形成する。
【００４４】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第７の実施形態において、Ｚは、Ｎである。この実施形態のクラスにおいて、Ｚは、Ｎであり、Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１〜４アルキルイミノイル、Ｃ１〜１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４５】
構造式Ｉおよび構造式ＶＩの化合物の第８の実施形態において、ＺはＣＨである。この実施形態のクラスにおいて、Ｚは、ＣＨであり、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８である。
【００４６】
本発明の化合物のなおさらなる実施形態において、Ｒ２およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配向を有する図示の関連立体化学的配置の構造式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【００４７】
【化１４】
2006522132.tif 000004
の化合物または製薬的に許容できるその塩を提供し；
式中
ａ、ｂ、ｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１〜４アルキルイミノイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１フェニル、−（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリール、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されるフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成し、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成し、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、１、２、または３であり；および
ｐは、０、１または２である。
【００４８】
本発明の化合物のさらなる実施形態において、フェニルおよびピペリジンカルボニル置換基のトランス配向性を有する図示の関連する立体化学配置の構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【００４９】
【化１５】
2006522132.tif 000005
の化合物または製薬的に許容できるその塩を提供し；式中
ａ、ｂ、ｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＯ５Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒ５、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、  （２６）Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）１〜３−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）１〜３−ＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；および
ｓは、１または２である、
【００５０】
構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、構造式ＩＶａ：
【００５１】
【化１６】
2006522132.tif 000006
の化合物を提供する。
【００５２】
構造式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、構造式Ｖ：
【００５３】
【化１７】
2006522132.tif 000007
の化合物を提供する。
【００５４】
メラノコルチン−４受容体アゴニストとして有用である本発明の化合物の例証となるが非限定例として以下の化合物：
【００５５】
【化１８】
2006522132.tif 000008
2006522132.tif 000009
2006522132.tif 000010
2006522132.tif 000011
2006522132.tif 000012
または製薬的に許容できるその塩がある。
【００５６】
本発明のさらなる例証としては、
【００５７】
【化１９】
2006522132.tif 000013
からなる群から選択される化合物、または製薬的に許容できるその塩である。
本発明はまた、メラノコルチン受容体アゴニストとして、特に選択的ＭＣ−４Ｒアゴニストとして有用なＮ−アシル化スピロピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式ＶＩ：
【００５８】
【化２０】
2006522132.tif 000014
または製薬的に許容できるその塩により記載され；式中
ａ、ｂ、ｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
Ｗは、
（１）Ｃ（Ｏ）、
（２）Ｎ（Ｒ１０）、および
（３）Ｃ（Ｒ１０）２；
からなる群から独立して選択され、
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）Ｓ（Ｏ）、および
（５）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）酸素、および
（４）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（３）アミジノ、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３；
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
各Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
からなる群から独立して選択され、
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；および
ｐは、０、１または２である。
【００５９】
メラノコルチン−４受容体アゴニストとして有用な本発明の化合物の例証となるが、非限定例として以下の化合物：
【００６０】
【化２１】
2006522132.tif 000015
または製薬的に許容できるその塩がある。
【００６１】
構造式ＩおよびＶＩの化合物は、メラノコルチン受容体アゴニストとして有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的アゴニストとして特に有効である。したがって、それらは、肥満症、糖尿病ならびに雄および／または雌の性的機能不全症、特に勃起機能不全症、さらに特に雄の勃起機能不全症など、ＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００６２】
本発明の他の態様は、肥満または糖尿病の治療法または予防法を提供し、それを必要とする哺乳動物に構造式ＩまたはＶＩの化合物の治療または予防有効量を前記哺乳動物に投与することを含む。
【００６３】
本発明の他の態様は、勃起機能不全など雄または雌の性的機能不全の治療法または予防法を提供し、それには、構造式ＩまたはＶＩの化合物の治療または予防有効量を、このような治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００６４】
本発明の他の態様は、構造式ＩまたはＶＩの化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物を提供する。
【００６５】
本発明のさらなる他の態様は、勃起機能不全を含む雄または雌の性的機能不全の治療法または予防法を提供し、それには、これら状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量と併用して構造式ＩまたはＶＩの化合物の治療または予防有効量を、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００６６】
本発明のさらなる他の態様は、肥満の治療法または予防法を提供し、それには、これら状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量と併用して構造式ＩまたはＶＩの化合物の治療または予防有効量を、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００６７】
本発明のさらなる他の態様は、それを必要とする哺乳動物において、メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療もしくは予防、または抑制に有用な薬剤の製造のための式Ｉまたは式ＶＩの化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明のさらなる他の態様は、メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療もしくは予防、または抑制に有用な薬剤の製造のために式Ｉまたは式ＶＩの化合物の使用に関するものであり、前記疾患は、それを必要とする哺乳動物において肥満、糖尿病、雄性的機能不全および雌の性的機能不全からなる群から選択される。
【００６９】
本発明のさらなる他の態様は、雄の勃起機能不全の治療もしくは予防、または抑制を必要とする哺乳動物において、それらに有用な薬剤の製造のための式Ｉまたは式ＶＩの化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明のさらなる他の態様は、糖尿病または肥満症の治療を必要とする哺乳動物においてそれらの治療、制御、または予防に有用な薬剤の製造のための、式Ｉまたは式ＶＩの化合物または製薬的に許容できるその塩の治療有効量の使用、およびインスリン増感剤、インスリン擬態剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、およびグレリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される薬剤または製薬的に許容できるその塩の治療有効量の使用に関する。
【００７１】
本発明のさらなる他の態様は、式Ｉまたは式ＶＩの化合物の有効量および薬剤の有効量を一緒にまたは別々に含む糖尿病または肥満症の治療または予防のための薬剤製造に関して、式Ｉまたは式ＶＩの化合物および製薬的に許容できるその塩類ならびにエステル類の治療有効量の使用、およびインスリン増感剤、インスリン擬態剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ２アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン関連ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、およびグレリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される薬剤および製薬的に許容できるその塩類ならびにエステル類の治療有効量の使用に関する。
【００７２】
本発明のさらなる他の態様は、勃起機能不全の治療を必要とする哺乳動物における治療、制御または予防に有用な薬剤製造に関して、式Ｉまたは式ＶＩの化合物または製薬的に許容できるその塩の治療有効量の使用、およびＶ型環式ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、およびドーパミン作動剤、または製薬的に許容できるその塩からなる群から選択される薬剤の治療有効量の使用に関する。
【００７３】
本発明のさらなる他の態様は、式Ｉまたは式ＶＩの化合物の有効量および薬剤の有効量を一緒にまたは別々に含む勃起機能不全の治療または予防のための薬剤製造に関して、式Ｉまたは式ＶＩの化合物および製薬的に許容できるその塩類ならびにエステル類の治療有効量の使用、およびＶ型環式ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、およびドーパミン作動剤、または製薬的に許容できるその塩類およびエステル類からなる群から選択される薬剤の治療有効量の使用に関する。
【００７４】
メラノコルチン受容体アゴニスト化合物は、キット内に提供できる。このようなキットは典型的に、投与のための剤形で有効化合物を含有する。剤形は、１日以上の過程期間で１日につき１回から６回などの規則正しい間隔で患者に投与された場合に、有益な効果が得ることができるように有効化合物の十分な量を含有する。キットには、体重減少（例えば、肥満症または過体重を治療するために）または性的機能不全のための剤形の使用、および特定の期間に服用される剤形量を指示する使用説明書を含んでいることが好ましい。
【００７５】
本出願にわたって、以下の用語には指示された意味を有する：
用語の「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルなどの接頭語「アルコ（カ）」を有する他の基は、直鎖または分子状立体配置、またはそれらの組合せであり得る指定された長さの炭素鎖を意味する。用語のアルキルはまた、ここでは（ＣＨ２）として指定されるメチレン基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、などが挙げられる。
【００７６】
用語の「ハロゲン」は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことが意図されている。
【００７７】
用語の「Ｃ１〜４アルキルイミノイル」とは、Ｃ１〜３アルキルＣ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００７８】
用語の「アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００７９】
用語の「ヘテロアリール」としては、窒素、酸素およびイオウから選択された１個から４個のヘテロ原子を含有するモノ−および二環式芳香族環が挙げられる。それらの例としては、限定はしないが、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。本発明の一実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルからなる群から選択される。
【００８０】
二環性のヘテロ芳香族環としては、限定はしないが、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが挙げられる。
【００８１】
用語の「シクロアルキル」としては、炭素原子のみを含有するモノ−または二環性非芳香族環が挙げられる。シクロアルキルの例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
【００８２】
用語の「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素およびイオウから選択された１個から４個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環を含むことが意図されている。ヘテロシクロアルキル環上の置換としては、ヘテロシクロアルキル環の炭素原子および／または窒素原子上の置換が挙げられる。ヘテロシクロアルキル類の例としては、限定はしないが、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンが挙げられる。
【００８３】
上記定義のある用語は、上記式で一度以上出現し得、このような出現の際の各用語は、他のものと独立して定義され；したがって例えば、ＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００８４】
用語の「対象」とは、哺乳動物を意味する。用語の「哺乳動物」の一実施形態は、「ヒト」であり、前記ヒトは、雄または雌のいずれかである。本化合物はまた、ネコおよびイヌにおける肥満症および肥満症関連障害を治療または予防するのに有用である。このように、用語の「哺乳動物」は、ネコおよびイヌのようなコンパニオン動物を含む。
【００８５】
用語の「それを必要とする哺乳動物」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医により決定された治療または予防を必要とする哺乳類を称す。
【００８６】
製薬組成物として用語の「組成物」は、有効成分（単数または複数）および担体を作製する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに２種以上の成分の組合せ、複合化または凝集から、または１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分の反応もしくは相互作用の他のタイプから直接または間接的に生成する任意の製品を含むことが意図されている。したがって、本発明の製薬組成物は、本発明の化合物と製薬的に許容できる担体とを混合することにより作製された任意の組成物を含んでいる。
【００８７】
メラノコルチン受容体「アゴニスト」とは、メラノコルチン受容体と相互作用でき、メラノコルチン受容体の薬理学的応答特性を開始することができる内因性または薬物または化合物を意味する。メラノコルチン受容体「アンタゴニスト」とは、他の生物活性剤により正常に誘導されるメラノコルチン受容体関連応答に対向する薬物または化合物を意味する。本発明化合物の「アゴニスト」性は、下記の機能アッセイにおいて測定された。前記機能アッセイは、メラノコルチン受容体アゴニストとメラノコルチン受容体アンタゴニストとを区別する。
【００８８】
「結合親和性」とは、本例におけるその生物学的標的に結合する化合物／薬物の能力、メラノコルチン受容体に結合する構造式Ｉまたは式ＶＩの化合物の能力を意味する。本発明の化合物に関する結合親和性は、下記の結合アッセイにおいて測定され、ＩＣ５０値として表される。
【００８９】
「有効性」は、アゴニストが、同数の受容体を同じ親和性で占める場合であっても、アゴニストが生じる応答が変化する相対強度を記載する。有効性は、薬物が応答を生じることができる性質である。化合物／薬剤の性質は、２つのグループに分類でき、すなわち、受容体と会合（結合親和性）し得るもの、および刺激（有効性）を生じるものである。用語の「有効性」は、アゴニストにより誘導された最大応答レベルを特性化するために用いられる。受容体のアゴニストのすべてが、同一のレベルの最大応答を誘導できるとは限らない。最大応答は、薬物の受容体に対する結合により、所望の生物学的作用に導く事象のカスケードからの受容体カップリングの有効性に依存する。
【００９０】
ＥＣ５０値として表される機能活性および特定の濃度で本発明の化合物に関する「アゴニスト有効性」を、下記の機能アッセイにおいて測定した。
【００９１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉおよび式ＶＩの化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、構造式Ｉおよび式ＶＩの化合物のこのような異性体のすべてを含むことを意味する。
【００９２】
本明細書に記載された化合物のいくつかは、オレフィン様二重結合を含有し、他に特記しない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の双方を含むことを意味している。例えば、Ｒ６置換＝Ｎ−ＯＲ５は、以下の幾何異性体：
【００９３】
【化２２】
2006522132.tif 000016
の双方を含む。
【００９４】
本明細書に記載された化合物のいくつかはケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体ならびにその混合物は、構造式ＩおよびＶＩの化合物に含まれる。
【００９５】
構造式ＩおよびＶＩの化合物は、好適な溶媒、例えば、メタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混液から、例えば、分別結晶化、または光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離できる。絶対立体化学は、必要ならば、知られた絶対配置の不斉中心を含有する試薬により誘導化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析により決定できる。
【００９６】
あるいは、一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩＢ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質または知られた絶対配置の試薬を用いて立体特異的な合成により得ることができる。
【００９７】
塩類
用語の「製薬的に許容できる塩類」は、無機または有機塩基類および無機または有機酸類を含む製薬的に許容できる非毒性塩基類または酸類から調製された塩類を称す。無機塩基から誘導された塩類としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。製薬的に許容できる有機非毒性塩基類から誘導された塩類としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類、および塩基性イオン交換樹脂の塩類が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩類は、無機酸および有機酸などの製薬的に許容できる非毒性酸類から調製できる。このような酸類としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、燐酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００９９】
本明細書に用いられる式Ｉおよび式ＶＩの化合物の引用は、塩酸塩のような製薬的に許容できる塩類を含むことも意味することが理解される。
【０１００】
有用性
式Ｉおよび式ＶＩの化合物は、メラノコルチン受容体アゴニストであり、したがって限定はしないが、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４、またはＭＣ−５など、１つ以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防に有用である。このような疾患、障害または状態としては、限定はしないが、肥満症（食欲の減少、代謝速度の増加、脂肪摂取の減少または炭水化物欲求の減少により）、真性糖尿病（グルコース耐容性の増強、インスリン抵抗性の減少により）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、うつ病、不安、強迫衝動、ノイローゼ、不眠／睡眠障害、物質乱用、疼痛、雄および雌の性的機能障害（性交不能、性欲喪失および勃起機能不全を含む）、発熱、炎症、免疫調節、リューマチ様関節炎、皮膚色素沈着、座瘡および他の皮膚障害、神経保護およびアルツハイマー病の治療を含む認知および記憶増強が挙げられる。式Ｉおよび式ＶＩの化合物により包含されたいくつかの化合物は、肥満症ならびに勃起機能不全などの雄および／または雌の性的機能障害の予防および治療に特に有用となる、、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、およびＭＣ−５Ｒに関連するメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に高選択的親和性を示す。
【０１０１】
本発明の組成物は、肥満症および肥満症関連障害など、過度の食物摂取に伴う障害の治療または予防に有用である。ここでの肥満症は、遺伝的または環境によるものか、いずれの原因によってもよい。
【０１０２】
ここでの肥満症関連障害は、肥満症が原因か、または肥満症の結果に伴う。肥満症関連障害の例としては、過食症、多食、および多食症、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆嚢炎、胆石症、心疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損原因、正常転化短身長、ターナー症候群、および代謝活性減少または全遊離脂肪質量のパーセンテージとして静止エネルギー消費の減少を示す他の病理学的状態、例えば、子供の急性リンパ球性白血病が挙げられる。肥満症関連障害のさらなる例としては、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的機能不全症および不妊症などの生殖機能不全、雄における性機能低下および雌における多毛症、肥満症関連胃食道還流などの胃腸運動障害、肥満症−呼吸低下症候群（ピックウィッキアン症候群）などの呼吸障害、循環器病、血管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、低部背痛、胆嚢疾患、通風、および腎癌である。本発明の組成物はまた、左心室肥大の危険性の減少など、肥満症の副次的事象の危険性を減少させるために有用である。
【０１０３】
症候群Ｘとしても知られている用語の「代謝症候群」は、ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）、Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、２８７（３）卷、２００２年１月２６日、３５６〜３５９ページに定義されている。簡潔に述べると、人が、３つ以上の以下の症状：腹部肥満症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧および高絶食血漿グルコースを有する場合、その人は、代謝症候群を有するものとして定義される。これらの評価基準は、ＡＴＰ−ＩＩＩに定義される。
【０１０４】
本明細書に用いられる用語の「糖尿病」としては、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている）および非インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている）の双方が挙げられる。Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、インスリンが正常レベルでも、またはレベルが上昇しても発生することが多く、組織が適切にインスリンに応答できない結果であると思われる。ＩＩ型糖尿病の大部分は肥満症でもある。本発明の組成物は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の双方を治療するのに有用である。前記組成物は、特にＩＩ型糖尿病を治療するのに有効である。本発明の化合物または組合せは、妊娠性の真性糖尿病を治療および／または予防するのにも有用である。
【０１０５】
真性糖尿病の治療は、糖尿病を治療するための本発明の化合物または組合せの投与を称す。１つの治療成果は、グルコース濃度上昇対象においてグルコース濃度を減少させることであり得る。他の治療成果は、糖血制御を改善することであり得る。他の治療効果としては、インスリン濃度上昇対象においてインスリン濃度を減少させることであり得る。他の治療成果は、血漿中高トリグリセリド類を有する対象において血漿中トリグリセリド類を低下させることであり得る。他の治療成果は、高ＬＤＬコレステロール濃度を有する対象においてＬＤＬコレステロールを低下させることであり得る。他の治療成果は、低ＨＤＬコレステロール濃度を有する対象においてＨＤＬコレステロールを上昇させることであり得る。他の成果は、それを必要とする対象においてＬＤＬ／ＨＤＬ比率を減少させ得る。他の治療成果は、インスリン感受性を増加させることであり得る。他の治療成果は、グルコース非耐容性対象においてグルコース耐容性を増強させることであり得る。他の治療成果は、インスリン抵抗性増加対象またはインスリン濃度上昇対象においてインスリン抵抗性を減少させることであり得る。他の治療成果は、トリグリセリド類上昇対象においてトリグリセリド類を減少させることであり得る。さらに他の治療成果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロールまたは他の脂質検体プロフィルを改善することであり得る。
【０１０６】
真性糖尿病の予防は、真性糖尿病の危険にある哺乳動物において糖尿病の発症を予防するために本発明の化合物または組合せを投与することを称す。
【０１０７】
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満症の定義は、身長（ｍ）の二乗当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として算出される肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいて行なわれている。「肥満症」は、それ以外は健常な対象が、３０ｋｇ／ｍ２超かまたはそれに等しい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態、または少なくとも１つの共罹患の対象が、２７ｋｇ／ｍ２超かまたはそれに等しいＢＭＩを有する状態を称す。「肥満症対象」は、それ以外は健常な、３０ｋｇ／ｍ２超かまたはそれに等しい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する対象、または少なくとも１つの共罹患が、２７ｋｇ／ｍ２超かまたはそれに等しいＢＭＩを有する対象である。「肥満症の危険にある対象」は、それ以外は健常な、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象、または少なくとも１つの共罹患で、２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩ有する対象である。
【０１０８】
肥満症に伴う危険性の増加は、アジア人においてはより低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じる。日本を含むアジア諸国において、「肥満症」は、体重減少を必要とするか、または体重減少により改善されると思われる少なくとも１つの肥満症誘導の対象または肥満症関連の共罹患の対象が、２５ｋｇ／ｍ２超かまたはそれに等しいＢＭＩを有する状態を称す。日本を含むアジア諸国において、「肥満症対象」は、体重減少を必要とするか、または体重減少により改善されると思われる少なくとも１つの肥満症誘導の対象または肥満症関連の共罹患の対象が、２５ｋｇ／ｍ２超かまたはそれに等しいＢＭＩを有する対象を称す。アジア太平洋において、「肥満症の危険にある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２超から２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０１０９】
本明細書に用いられる用語の「肥満症」とは、上記定義の肥満症のすべてを包含することを意味する。
【０１１０】
肥満症誘導または肥満症関連の共罹患としては、限定はしないが、糖尿病、非インスリン依存性糖尿病−ＩＩ型（２）、障害性グルコース耐容性、障害性絶食グルコース、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧、高尿酸血症、通風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィッキアン症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、腰仙病（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、および不妊症が挙げられる。特に、共罹患としては：高血圧、高脂血症、異脂肪血症、グルコース非耐容性、循環器病、睡眠時無呼吸、真性糖尿病、および他の糖尿病関連状態が挙げられる。
【０１１１】
肥満症および肥満症関連障害の治療は、肥満症対象の体重を減少または維持させるために、本発明の化合物または組合せの投与を指す。１つの治療成果は、本発明の化合物または組合せの投与直前の肥満症対象の体重と比較してその対象の体重を減少することであり得る。他の治療成果は、節食、運動、または薬物療法の結果、以前に減量した体重の体重再獲得を予防することであり得る。他の治療成果は、肥満症関連障害の発生および／または重度を低下させることであり得る。治療は、適切に対象による食事またはカロリー摂取を減少させることになり、これにはすべての食品摂取の減少、または炭水化物あるいは脂肪などの特定の食品成分の摂取の減少、および／または栄養吸収の抑制、および／または代謝率の低下の抑制、およびそれらを必要とする対象の体重減少が含まれる。治療はまた、代謝率低下の抑制、および／または通常体重喪失から発生する代謝抵抗の最小化というよりは、あるいはそれらに加えて、代謝率の上昇などの代謝率の変更ともなる。
【０１１２】
肥満症および肥満症関連障害の予防は、肥満症の危険性のある対象の体重を減少または維持させるために、本発明の化合物または組成物の投与を称す。１つの予防成果は、本発明の化合物または組成物の投与直前の肥満症の危険性のある対象の体重と比較してその対象の体重を減少することであり得る。他の予防成果は、節食、運動、または薬物療法の結果、以前に減量した体重の体重再獲得を予防することであり得る。他の予防成果は、肥満症の危険性にある対象において肥満症の発生前に前記処置を行った場合、肥満症の発生を予防することであり得る。他の予防成果は、肥満症の危険性にある対象において、肥満症の発生前に前記処置を行った場合、肥満症関連障害の発生および／または重度を低下させることであり得る。さらに、既に肥満症の対象に前記処置を開始した場合、このような処置が、限定はしないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、循環器病、骨関節炎、皮膚科疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および胆石症などの肥満症関連障害の発生、進行または重症を予防し得る。
【０１１３】
「雄の性的機能不全」としては、性交不能、性欲喪失、および勃起機能不全が挙げられる。
【０１１４】
「勃起機能不全」は、勃起、射精、または双方を達成するために雄の哺乳動物の機能不全を伴う障害である。勃起機能不全の症状としては、勃起、射精不全、早発射精、またはオルガスムを達成できないことが挙げられる。勃起機能不全および性的機能不全の増加は、限定はしないが、（１）加齢化、（ｂ）外傷、手術、および末梢血管疾患などの根本的な身体の機能不全、および（３）薬物治療から生じる副作用、うつ病、および他のＣＮＳ障害、を含む多くの根本的な原因があり得る。
【０１１５】
雄の性的機能不全の治療は、性交不能および／または性欲喪失、および／または勃起機能不全の治療を必要とする雄の哺乳動物におけるそのための本発明の化合物または組合せの投与を指す。１つの治療成果は、性交不能の減少であり得る。他の治療成果は性欲の増加であり得る。他の治療成果は、勃起機能不全の程度または頻度の減少であり得る。
【０１１６】
雄の性的機能不全の治療は、雄の性的機能不全の１つ以上の症状の治療を必要とする雄の哺乳動物におけるそのための本発明の化合物または組合せの投与を称す。１つの治療成果は、勃起を達成する能力を増加することであり得る。他の治療成果は、勃起を維持する能力を増加することであり得る。他の治療成果は、射精不全を減少することであり得る。他の治療成果は、早発射精を減少することであり得る。さらに他の治療成果は、オルガスムスを達成する能力を増加することであり得る。
【０１１７】
雄の性的機能不全および雄の勃起機能不全の予防は、性的機能不全および勃起機能不全の症状の危険性にある雄の哺乳動物におけるそれを予防するために本発明の化合物または組合せの投与を称す。「雌の性的機能不全」は、欲求、性的覚醒、性的受容性、およびクリトリス、膣、尿道周囲腺、ならびに性的機能の他のトリガー点における障害に関連するオルガスムスにおける機能不全を含む複数の構成要素から生じるものとして見ることができる。特に、このようなトリガー点の解剖上および機能上の改変は、乳がん患者や婦人科系がん患者のオルガスムの可能性を減少させることがある。ＭＣ−４受容体アゴニストによる雌の性的機能不全の治療は、血液流の改善、潤滑の改善、感覚の改善、到達オルガスムスの促進、オルガスムス間の不応性時間の減少、および覚醒と欲求における改善を生じることができる。より広い意味で、「雌の性的機能不全」はまた、性的疼痛、早期分娩、および月経困難を含んでいる。
【０１１８】
用語の化合物「の投与」およびまたは化合物を「投与すること」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする対象へ提供することを意味することを理解するべきである。
【０１１９】
現療法を実施するために本発明の化合物の投与は、このような治療または予防を必要とする対象に、化合物の治療有効量を投与することにより実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、よく知られた危険因子の使用により決定される。
【０１２０】
本明細書に用いられる用語の「治療有効量」とは、治療される障害の症状の軽減を含み、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められている組織、系、対象、哺乳動物、またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を引き出す有効化合物量を意味する。本発明の新規な治療法は、当業者に知られている障害のためのものである。
【０１２１】
本明細書に用いられる用語の「予防有効量」とは、肥満症または障害に対する危険にある対象における障害の発生を予防するために、研究者、獣医、医師または他の臨床医により求められている組織、系、対象、哺乳動物、またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答を引き出す有効化合物量を意味する。
【０１２２】
個々の化合物の治療または予防有効量または投与量は、その症例を管理している医師による最終分析において決定されるが、治療を受ける当の疾患、患者が患っている重度の疾患ならびに他の疾患または状態、選択された投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬物および治療などの因子、および医師の判定における他の因子に依存する。
【０１２３】
投与と用量範囲
任意の好適な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投与量を提供するために使用できる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、眼内、経肺、鼻腔内などを使用してもよい。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。式Ｉおよび式ＶＩの化合物は、経口的または局所的に投与されることが好ましい。
【０１２４】
使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重症度に依存して変わり得る。このような投与量は、当業者によって容易に確認できる。
【０１２５】
糖尿病および／または高血糖症と関連させて、または単独で肥満症を治療する場合、本発明の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラムから約１００ミリグラムの毎日の投与量で投与され、好ましくは、１日当たり単回投与または２回から６回の分割投与、または徐放性形態で投与される場合に、一般に満足すべき結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、毎日の全用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５００ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を提供するために調整できる。
【０１２６】
式Ｉおよび式ＶＩの化合物が有用である、真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物が、動物体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラムから約１００ミリグラムの毎日の投与量で投与され、好ましくは、１日当たり単回投与または２回から６回の分割投与、または徐放性形態で投与される場合に、一般に満足すべき結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、毎日の全用量は、一般に約０．０７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この投与計画は、最適な治療応答を提供するために調整できる。
【０１２７】
性的機能不全の治療のため、本発明の化合物は、好ましくは、経口的に単回投与として、または鼻腔スプレーとして体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラムから約１００ミリグラムの用量範囲で投与される。
【０１２８】
経口用組成物が使用される場合、好適な投与量範囲は、例えば、式Ｉまたは式ＶＩの化合物について１日当たり約０．０１ｍｇから約１５００ｍｇであり、好ましくは、１日当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。経口投与のため、この組成物は、治療を受ける患者に投与量の症状調整のために有効成分の０．０１ｍｇから１，０００ｍｇ、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０または１５００ミリグラムを含有する錠剤形態で提供されるのが好ましい。
【０１２９】
鼻腔内投与用の組成物が用いられる使用に関して、許容できる鼻腔内用製剤中、式Ｉまたは式ＶＩの化合物の０．００１〜１０重量％溶液または懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔内製剤を用いることができる。
【０１３０】
静脈投与用組成物が用いられる使用に関して、好適な投与量範囲は、式Ｉまたは式ＶＩの化合物について１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは、０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは、０．１ｍｇから１０ｍｇ）である。この投与計画は、最適な治療応答を提供するために調整できる。いくつかの場合においてこれらの限定以外の投与量を使用する必要があり得る。
【０１３１】
眼疾患治療のため、許容できる眼科用製剤中、式Ｉまたは式ＶＩの化合物の０．００１〜１重量％溶液または懸濁液を含む眼科投与用の眼科製剤を用いることができる。
【０１３２】
本発明の化合物の予防または治療投与量の大きさは、もちろん、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重度に依存して変わり得る。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答によって変わるであろう。このような投与量は、当業者により容易に確認できる。
【０１３３】
併用療法
式Ｉおよび式ＶＩの化合物は、式Ｉおよび式ＶＩの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に用いられる他の薬物と併用して用いてもよい。このような他の薬物は、式Ｉまたは式ＶＩの化合物と同時にまたは連続的に、そのために共通して用いられる経路および量で投与され得る。式Ｉまたは式ＶＩの化合物が、１種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、式Ｉまたは式ＶＩの化合物に加えてこのような他の薬物を含有する製薬組成物が好ましい。したがって、本発明の製薬組成物はまた、式Ｉまたは式ＶＩの化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【０１３４】
分離して投与されるか、または同じ製薬組成物中のいずれかで、肥満症および／または糖尿病の治療／または予防のため、式Ｉまたは式ＶＩの化合物と併用し得る他の有効成分の例としては、限定はしないが、以下のものが挙げられる：
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ）；ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、およびＬＹ−３００５１２など）、およびＷＯ９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、およびＷＯ９７／２７８４７に開示された化合物などのＰＰＡＲγアンタゴニスト類；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類、を含むインスリン増感剤；
（ｂ）ビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；およびＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）などのインスリンまたはインスリン擬態剤；
（ｃ）アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネース；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；およびトルブタミドなどのスルホニル尿素；
（ｄ）アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；およびＭＯＲ  １４などのα−グリコシダーゼ阻害剤；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、および他のスタチン類）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）などの胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）フェンフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）などの増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト類、（ｉｖ）スタノールエステル類、ベータ−シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシド類；エゼチミベなどのアゼチジノン類、アバシミベおよびメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤などのコレステロール吸収阻害剤、（ｖ）プロブコールなどの抗酸化剤、（ｖｉ）ビタミンＥ、および（ｖｉｉ）チロミメティックスなどのコレステロール低下剤；
（ｆ）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト類；およびＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などの他のフィブリン酸誘導体、およびＧｌａｘｏによるＷＯ９７／３６５７９に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト類；
（ｇ）ＷＯ９７／２８１４９に記載されているＰＰＡＲδアゴニスト類；および
（ｈ）（１）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５、および米国特許第５，５３６，７１６号、および米国特許第６，３５８，９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号および米国特許出願第２００２／０２２６３７号、およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示されたものなどの成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト類／アンタゴニスト類；（２）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、およびＳＲ−１４７７８およびＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、および米国特許第５，５３２，２３７号、米国特許第４，９７３，５８７号、米国特許第５，０１３，８３７号、米国特許第５，０８１，１２２号、米国特許第５，１１２，８２０号、米国特許第５，２９２，７３６号、米国特許第５，６２４，９４１号、米国特許第６，０２８，０８４号、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０２／０７６９４９、およびＷＯ０３／００７８８７；およびＥＰＯ出願ＥＰ第６５８５４６号、ＥＰ第６５６３５４号、ＥＰ第５７６３５７号、に開示されたものなどのカナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストなどのカナビノイド受容体リガンド；（４）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミンなどの抗肥満症セロトニン作動剤；（５）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、および米国特許第５，７０５，５１５号および米国特許第５，４５１，６７７号、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２およびＷＯ０２／３２８９７に開示されたものなどのβ３−アドレナリン受容体アゴニスト類；（６）オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルアンベリフェリルホスフェート、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／７７０９４に開示されたものなどの膵臓リパーゼ阻害剤；（７）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、および���国特許第６，００１，８３６号、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示されたものなどの神経ペプチドＹ１アンタゴニスト類；（８）ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９ＡおよびＪＣＦ−１０４、ならびに米国特許第６，１４０，３５４号、米国特許第６，１９１，１６０号、米国特許第６，３１３，２９８号、米国特許第６，３３７，３３２号、米国特許第６，３２９，３９５号、米国特許第６，３２６，３７５号、米国特許第６，３３５，３４５号、および米国特許第６，３４０，６８３号、欧州特許ＥＰ第０１０１０６９１号、ＥＰ第０１０４４９７０号、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２４８１５２、およびＷＯ０２／４９６４８に開示されたものなどの神経ペプチドＹ５アンタゴニスト類；（９）ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示されたものなどのメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト類；（１０）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０４４３３、およびＷＯ０２／５１８０９および日本国特許出願ＪＰ第１３２２６２６９号に開示されたものなどのメラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト類；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト類；（１２）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８に開示されたものなどのオレキシン−１受容体アンタゴニスト類；（１３）フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリン、米国特許第６，３６５，６３３号、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１号に開示されたものなどのセロトニン再吸収阻害剤；（１４）メラノタンＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載されたものなどのメラノコルチンアゴニスト類；（１５）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、およびＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０���／７４８４４、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、およびＷＯ０２／１２１７８に開示されたものなどの他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト類；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト類；（１７）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、および米国特許第３，９１４，２５０号、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、およびＷＯ０２／４０４５７に開示されたものなどの５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト類；（１８）ガラニンアンタゴニスト類；（１９）ＣＣＫアゴニスト類；（２０）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１、ならびに米国特許第５，７３９，１０６号に開示されたものなどのＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト類；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト類；（２２）コルチコトロピン−放出ホルモンアゴニスト類；（２３）ヒスタミン受容体―３（Ｈ３）モジュレータ類；（２４）ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピト、ヨードフェンプロピト、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、およびＰＣＴ出願ＷＯ０２／１５９０５に記載され、開示されたもの、およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９〜５５ページ（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト類（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７〜３２ページ（２００１））、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２ページ（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３〜６ページ（２０００））、およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５〜４３ページ（２０００））などのヒスタミン受容体―３（Ｈ３）アンタゴニスト類／インバースアゴニスト類；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム、およびシロミラストなどのＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、およびノミフェンシンなどのＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤；（２９）ＰＣＴ出願ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示されたものなどグレリン受容体アンタゴニスト類；（３０）組替えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組替えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）などのレプチン；（３１）米国特許第５，５５２，５２４号、米国特許第５，５５２，５２３号、米国特許第５，５５２，５２２号、米国特許第５，５２１，２８３号、およびＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、ＷＯ９６／２３５２０に開示されたものなどのレプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト類；（３３）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０，２９２、およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）などのＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）；（３４）アキソカイン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、およびＰＣＴ出願ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、およびＷＯ９９／４３８１３に開示されたものなどのＣＮＴＦ誘導体；（３５）ＰＣＴ出願ＷＯ０１／２７０６８およびＷＯ０１／６２３４１に開示されたものなどのモノアミン再吸収阻害剤；（３６）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／００１２３に開示されたものなどのＵＣＰ−１（非カップリング蛋白質−１）、２、または３活性化剤；（３７）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／１５８４５、および日本国特許出願ＪＰ第２０００２５６１９０号に開示されたものなどの甲状腺ホルモンβアゴニスト類；（３８）セルレニンおよびＣ７５などのＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト類；（４３）ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２〜９ページ（２００１）に開示されているオレオイル−エストロンなどのアシル−エストロゲン類；（４４）イソロイシンチアゾリダイド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ２３７、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２
２５、バリンピロリダイド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６阻害剤、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４；およびＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ第１  ２５８  ４７６号（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；およびＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）に開示された化合物などのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；（４５）脂肪酸輸送体阻害剤；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）ホスフェート輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；および（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；および（５０）ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、およびＷＯ０３／０２７６３７に開示されたものなどのペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、およびＰＹＹアゴニスト類；および（５１）ロフェコキシブ、セレコキシブ、およびアルコキシアなどのシクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤、などの抗肥満症剤。
【０１３５】
式Ｉおよび式ＶＩの化合物と併用して使用できる他の抗肥満症薬剤の例は、「Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：８１９〜８３１ページ（２０００）；「Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：１３１７〜１３２６ページ（２０００）；および「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１１：１６７７〜１６９２ページ（２００１）に開示されている。肥満症における神経ペプチドＹの役割は、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：１３２７〜１３４６ページ（２０００）に検討されている。カンナビノイド受容体リガンドは、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、９：１５５３〜１５７１ページ（２０００）に検討されている。
【０１３６】
別々にまたは同じ製薬組成物のいずれかで投与される、雄または雌の性的機能不全、特に雄勃起不全の処理または予防のために、式Ｉまたは式ＶＩの化合物と併用できる他の有効成分の例としては、限定はしないが、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）など、Ｖ型環式ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンまたは製薬的に許容できるそれらの塩類など、アルファ−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト類；（ｃ）アポモルフィンまたは製薬的に許容できるそれらの塩類などのドーパミン受容体アゴニスト類；および（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）ドナー類、が挙げられる。
【０１３７】
本発明はまた、第２の有効成分と併用してＭＣ−４Ｒアゴニストの双方を含有する単一の製薬剤形の投与、ならびに各有効剤自体が別々の製薬剤形の投与を含む。別々の製薬剤形が用いられる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同じ時間、すなわち同時に、または別の時差で、すなわち、組成物の他の成分の投与前に、またはその投与に続いて連続的に投与することができる。したがって、本発明は、同時治療または交互治療のこのような投与計画すべてを含むことを理解すべきであり、用語の「投与」および「投与する」とは、それに応じて解釈すべきである。これら種々の方法における投与は、ＭＣ−４Ｒアゴニストと第２の有効成分との併用が有益な製薬効果が、本質的に同じ時間で患者により認められる限り、当該組成物に関して好適である。このような有益な効果は、各有効成分の標的血液レベルの濃度が本質的に同じ時間で維持される場合に達成されることが好ましい。ＭＣ−４Ｒアゴニストと第２の有効成分との組合せを、１日１回の投与スケジュールで同時に共投与することが好ましいが；ＭＣ−４Ｒアゴニストが１日１回および第２の有効成分が１日１回、２回またはそれ以上のように投与スケジュールを変えることもまた、本明細書に包含されている。ＭＣ−４Ｒアゴニストおよび第２の有効成分双方を含む単一経口用剤形が好ましい。単一剤形は、複数の薬物治療を必要とし得る糖尿病患者または肥満症患者に特に重要な考慮事項である患者に対する利便性が提供される。
【０１３８】
本発明の併用化合物を別々に投与でき、したがって、本発明はまた、キット形態中に分離して製薬組成物を組み合わせることに関する。本発明によるキットには、以下の２種の分離した製薬組成物を含む：メラノコルチン−４受容体アゴニスト、または製薬的に許容できるその塩またはエステルを予防または治療有効量、第１の単位剤形に製薬的に許容できる担体または希釈剤を含む第１の単位剤形、および、第２の有効成分または薬物、もしくは製薬的に許容できるその塩またはエステルの予防または治療有効量、および第２の単位剤形における製薬的に許容できる担体または希釈剤を含む第２の単位剤形。
【０１３９】
一実施形態において、さらにこのキットは容器を含む。このようなキットは、錠剤またはカプセルなどの固形経口形態の送達に特に好適である。このようなキットは、多くの単位投与量を含むことが好ましい。このようなキットは、それらの意図された使用のために適応された投与量を有するカードを含むことができる。このようなキットの例としては、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッキング業界でよく知られており、製薬単位剤形をパッキングするために広く用いられている。所望ならば、記憶を助けるための補助を、例えば、番号、文字、または他のマーキングの形態で、または、投与量を管理できる治療スケジュールで日時を指定するカレンダーを添付して提供できる。
【０１４０】
製薬組成物
本発明の他の態様は、式Ｉまたは式ＶＩの化合物、および単位剤形に製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物を提供する。本発明の製薬組成物は、有効成分として式Ｉまたは式ＶＩの化合物または製薬的に許容できるその塩を含み、また、製薬的に許容できる担体および場合によっては、他の治療成分を含有できる。用語の「製薬的に許容できる塩」とは、無機塩基類または酸類および有機塩基類または酸類を含む、製薬的に許容できる非毒性塩基類または酸類から調製される塩類を称す。
【０１４１】
前記組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下、筋肉内、および静脈内など）、眼投与（眼科）、肺投与（鼻腔または舌下吸入）、または鼻腔投与に好適な組成物を含むが、所与のいずれの場合における最も好適な経路は、治療を受ける状態の性質および重度に依存し、また、有効成分の性質に依存する。それらは、単位剤形で提供することが好都合であり、薬業界によく知られた任意の方法により調製できる。
【０１４２】
実際の使用には、式Ｉおよびは式ＶＩの化合物は、従来の製薬配合法に従って製薬担体と均質混合して有効成分として組み合わせることができる。前記担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい製剤形態に依り、多種多様の形態をとり得る。経口用剤形の組成物を調製する際に、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および液剤などの経口用液体製剤の場合、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、風味剤、防腐剤、着色剤など；または例えば、粉剤、硬質および軟質カプセルおよび錠剤などの経口用固形製剤の場合、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、任意の通常の製薬用媒体を使用でき、固形経口用製剤は、液体製剤よりも好ましい。
【０１４３】
それらの投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、典型的な経口用単位剤形を代表しており、その場合、固形製薬担体が典型的に使用される。所望ならば、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によりコーティングできる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの有効化合物を含有する必要がある。もちろん、これら組成物における有効化合物のパーセンテージは変えてもよく、好適には、単位重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってもよい。このような治療に有用な組成物における有効化合物の適量は、有効な投与量が得られるような量である。前記有効化合物はまた、例えば、液滴またはスプレーとして鼻腔内に投与できる。
【０１４４】
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチンなどの結合剤；リン酸ジカルシウムなどの賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。
【０１４５】
種々の他の材料は、コーティング剤として、または投与量単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖または双方でコートし得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびイチゴまたはオレンジ風味などの風味剤を含有してもよい。
【０１４６】
式Ｉおよび式ＶＩの化合物はまた、非経口的に投与できる。これら有効化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製できる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類および油中の混液中で調製できる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。
【０１４７】
注射剤の使用に好適な製薬形態としては、滅菌水溶液または分散液および滅菌注射液またはその分散液の即時調合製剤用の滅菌粉末が挙げられる。すべての場合、この形態は、滅菌しなければならず、簡便な注入性が存在する程度の流動性がなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定であって、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、溶媒または、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混液、および植物油を含有する分散液媒体であり得る。
【０１４８】
本発明の化合物の調製
本発明の構造式Ｉおよび式ＶＩの化合物は、適切な物質を用いて以下のスキームおよび実施例の方法に従って調製でき、以下の特定の実施例により、さらに例示することができる。さらに、本明細書に含まれている開示と連結して、ＰＣＴ国際出願公開のＷＯ０２／０６８３８７（２００２年９月６日）およびＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）に詳細に記載されている方法を利用することにより、通常の当業者は、本明細書に請求された本発明の追加の化合物を容易に調製できる。しかしながら、実施例に示された化合物だけが、発明として考慮されている種類を形成するものとして解釈してはならない。さらに実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細を説明している。当業者は、以下の調製法の条件および工程の知られた変化が、これらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。当該化合物は、先に上記に示されたものなど、製薬的に許容できる塩類の形態で一般に単離できる。単離塩類に相当する遊離アミン塩基類は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどの好適な塩基との中和により、およびアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出、次いで蒸発により生成できる。この様式で単離されたアミン遊離塩基は、さらに有機溶媒中への溶解、次いで適切な酸の添加、引き続く蒸発、沈殿、または結晶化により他の製薬的に許容できる塩に変換できる。すべての温度は、他に記載されない限り、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析計により測定された。
【０１４９】
語句の「標準ペプチドカップリング反応条件」とは、ＨＯＢＴなどの触媒存在下でジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣ、およびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンとのカップリングを意味する。所望の反応を促進し、不必要な反応を最少にするためにアミン官能基およびカルボン酸官能基に保護基の使用が、十分に文書化されている。保護基の除去に必要な条件は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、ニューヨーク州ニューヨーク所在、１９９１年などの標準的な教科書に見られる。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成における保護基として一般に用いられ、それらの除去条件は、当業者に知られている。例えば、ＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン溶媒中、パラジウム−活性炭などの貴金属またはその酸化物の存在下、接触水素添加により除去できる。接触水素添加が、他の潜在的な反応性官能基の存在により禁忌である場合、ＣＢＺ基の除去はまた、酢酸中臭化水素溶液による処理またはＴＦＡおよびジメチルスルフィドの混合液による処理により達成できる。ＢＯＣ保護基の除去は、メチレンクロリド、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、または塩化水素ガスなどの強酸により実施される。
【０１５０】
本発明の化合物調製の説明に用いられる略語：
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）は、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、Ｂｎは、ベンジルであり、Ｂｕは、ブチルであり、ｃａｌｃ．またはｃａｌｃ’ｄは、計算（値）であり、ｃｅｌｉｔｅは、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（商標））珪藻土であり、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）は、ベンジルオキシカルボニルであり、ｃ−ｈｅｘは、シクロヘキシルであり、ｃ−ｐｅｎは、シクロペンチルであり、ｃ−ｐｒｏは、シクロプロピルであり、ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＥＡは、ジイソプロピル−エチルアミンであり、ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌであり、ｅｑは、当量であり、ＥＳ−ＭＳは、電子スプレーイオン質量分析計であり、Ｅｔは、エチルであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ｈまたはｈｒは、時間であり、ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ−ＭＳまたはＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトルであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＭＣ−ｘＲは、メラノコルチン受容体（ｘは数である）であり、Ｍｅは、メチルであり、ＭＦは、分子式であり、ＭＳは、質量スペクトルであり、Ｍｓは、メタンスルホニルであり、ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＯは、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり、ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルであり、Ｐｈは、フェニルであり、Ｐｈｅは、フェニルアラニンであり、Ｐｒは、プロピルであり、ｉＰｒは、イソプロピルであり、ｐｒｅｐは、調製であり、ＰｙＢｒｏｐは、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ｒ．ｔ．またはｒｔは、室温であり、Ｔｆは、トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネートであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、およびＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【０１５１】
反応スキームＡ〜Ｕは、構造式Ｉの本発明の化合物合成に使用された方法を示している。置換基のすべては、他に指定しない限り、上記に定義されたとおりである。
【０１５２】
反応スキームＡは、本発明の構造式Ｉの新規化合物合成における重要ステップを示している。反応スキームＡに示されるように、タイプ１のピペリジン誘導体と式２のカルボン酸誘導体との反応により、構造式Ｉの表題化合物を得る。反応スキームＡに示されたアミド結合カップリング反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メチレンクロリドなどの適切な不活性溶媒中で実施され、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な種々の試薬により実施できる。反応スキームＡに示されたアミド結合カップリング反応の好ましい条件は、有機合成に通じた当業者に知られている。このような修飾としては、限定はしないが、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用、あるいは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤の添加が挙げられる。あるいは、式Ａ−１の４−置換ピペリジンは、カルボン酸Ａ−２から誘導された活性エステルまたは酸クロリドで処理してもまた、構造式Ｉの化合物を得る。反応スキームＡに示されたアミド結合カップリングは通常、０℃から室温の間の温度で、時には高温で実施され、このカップリング反応は、典型的には、１時間から２４時間実施される。
【０１５３】
【化２３】
2006522132.tif 000017
【０１５４】
Ｚが窒素であり、Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を生成することを望むならば、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護類縁体を合成に用いて、例えば、メチレンクロリドのような溶媒中トリフルオロ酢酸または酢酸エチルような溶媒中塩化水素を用いる酸性条件下、０℃から室温の間の温度で脱保護できる。
【０１５５】
Ｚが窒素であり、Ｒ１が水素でない構造式Ｉの化合物を生成することを望む場合、一般式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）の化合物は、下記の反応スキームＢに記載の手順を用いてさらに修飾できる。例えば、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物は、例えば、先に記載された酢酸エチル中塩化水素またはメチレンクロリド中トリフルオロ酢酸を用いる処理による酸性条件下で脱保護できる。次に、生じた構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）のヘテロ環化合物は、他のＲ１基を付加するために有機化学で知られているいくつかのアルキル化方法のうちの１つに供することができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）は、好適なカルボニル含有試薬３との還元的アミノ化反応に利用できる。前記還元的アミノ化反応は、式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）のアミンと式３のアルデヒドまたはケトンとの間で最初のイミン形成により達成される。次に、この中間体イミンは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの炭素−窒素二重結合を還元できる還元剤で処理して、構造式Ｉのアルキル化生成物を生成する。あるいは、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ、Ｒ１＝Ｈ）のヘテロ環化合物は、ＤＭＦのような極性非プロトン系溶媒中、４のようなアルキル化剤を用いて直接アルキル化できる。この反応において、化合物４の置換基遊離基、ＬＧは、ハライド、メシレートまたはトリフレートなどの遊離基であり、この生成物は、Ｒ１置換基を有する構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の化合物である。
【０１５６】
【化２４】
2006522132.tif 000018
【０１５７】
反応スキームＣ−Ｏは、反応スキームＡに示されたアミド結合カップリング反応に利用される一般式２のカルボン酸合成に関する方法を示している。これらのスキームはまた、一般式Ｉの化合物の修飾または合成に関する方法を特徴づける。反応スキームＰ〜Ｕは、アミド結合カップリング反応に用いられる一般式１の４，４−二置換ピペリジン類合成に関するさらなる方法を示しており、一般式Ｉの化合物合成に関する方法を特徴づける。
【０１５８】
反応スキームＣは、生じたヘテロ環が、３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１２であるように、Ｚは窒素であり、ｒは２であり、ｓは１である一般式２の化合物合成に関して好ましい方法を示している。１２の合成は、５のような商品として入手できるβ−ケトエステルを用いて開始する。一般に、Ｎ−ベンジル基の代わりにＮ−ＢＯＣ基への保護基の交換を最初に実施する。したがって、式５のβ−ケトエステルは、水素雰囲気下で１：１エタノール−水などの溶媒系中、パラジウム炭素触媒を用いて水素化分解による脱ベンジル化に供される。次いで生じたピペリドン６は、塩基および好適な溶媒存在下、ＢＯＣ無水物を用いてそのｔ−ブチルカルバメートとして保護される。例えば、これは、示されているようにクロロホルムおよび水性重炭酸ナトリウムの二相混液中で達成できる。次に３−アリール置換基の取り込みは、２ステップで実施される。第１に、β−ケトエステル基は、メチレンクロリドなどの非プロトン溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基を用いて対応するビニルトリフレート８に変換する。生じたビニルトリフレート８は、次に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒を用いてアリールボロン酸（９）とのパラジウム触媒交差カップリング反応に供される。この反応に関する好ましい条件は、高温、例えば、５０〜１００℃で２〜２４時間、トルエン−エタノール−水性炭酸ナトリウム溶媒系の使用である。生じたアリール置換テトラヒドロピリジン誘導体１０は、種々の知られた技法を用いて１１などのピペリジンに還元でき、選択された方法は、生成物の立体化学的結果を決定する。例えば、エタノールなどの溶媒中、パラジウム炭素触媒による１０の水素化により、一般式１１のシス−３，４−二置換ピペリジン類を得る。あるいは、メタノール中マグネシウムなどの金属を用いる溶解金属還元は、１０の二重結合を還元し、式１１のシスおよびトランス３，４−二置換ピペリジン類双方の混合物を生成する。生じたシスおよびトランスのジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィー的に分離できるか、または引き続きこの混合物を、メタノール中ナトリウムメトキシドのような塩基と処理することにより異性化を行って１１の純粋なトランス異性体を得ることができる。最後に、シスまたはトランスのいずれかの３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸エステル１１の加水分解により、ｒが２であり、ｓが１である一般式２の酸に相当する一般式１２のシスまたはトランスのいずれかの３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸を得る。一般式１２のシスまたはトランスカルボン酸は、ラセミ混合物として生成し、有機合成において知られている方法により分割して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法としては、酸１２およびキラルアミン塩基から誘導されたジアステレオマー塩の結晶化、またはキラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割が挙げられる。あるいは、シスまたはトランスカルボン酸エステル１１はまた、キラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用により分割できる。
【０１５９】
【化２５】
2006522132.tif 000019
【０１６０】
反応スキームＤは、生じたヘテロ環が、４−アリール−３−ピペリジンカルボン酸誘導体１９であるように、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、ｓが２である一般式２の化合物合成に関して好ましい方法を示している。１９の合成は、反応スキームＣに示されている合成と類似しており、商品として入手できるβ−ケトエステル１３または１４のいずれかにより開始できる。１３または１４のＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン１５への変換は、示されているように実施され、生じたβ−ケトエステルは、スキームＣで先に記載された２ステップアリール化プロトコルに供されて１７を生成する。シスまたはトランス１８のいずれかを獲得するための適切な条件を用いる１７の二重結合の還元に続いて、エステル加水分解により、Ｚが窒素であり、ｒが１であり、ｓが２である一般式２の酸に相当する一般式１９のシスまたはトランスのいずれかの４−アリール−３−ピペリジンカルボン酸を得る。一般式１９のシスまたはトランスカルボン酸は、ラセミ混合物として生成し、分割して有機合成において知られている方法により鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法としては、酸１９およびキラルアミン塩基から誘導されたジアステレオマー塩の結晶化、またはキラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割が挙げられる。前述のように、シスまたはトランスカルボン酸エステル１８はまた、キラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用により分割できる。
【０１６１】
【化２６】
2006522132.tif 000020
反応スキームＣおよびＤに示された一般式１２および１９のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、上記の種々のＲ１置換基を有する構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の表題化合物の調製のために有用である。構造式Ｉのある表題化合物の合成のために、例えば、Ｚが窒素であり、Ｒ１がｔ−ブチル基であることが望ましい場合、この合成の早期段階でそのＲ１置換基を組み込むことが好ましい。１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル（２３）の合成は、反応スキームＥに示される。ｔ−ブチル基のような望ましいＲ１置換基を有する第一級アミン２０は、無溶媒下の高温で４−ブロモ酪酸エチルと反応させてＮ−置換４−アミノ酪酸エチル２１を得る。次に前記アミノエステル２１を、粉末状炭酸カリウムのような塩基存在下、トルエンなどの高沸点不活性溶媒中ブロモ酢酸エチルと２回目のアルキル化を行う。一般式２２の生じたアミノジエステルは次に、分子内Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応を用いて環化して、２３のようなピペリジンを得る。前記Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応は、室温から溶媒の沸点の間の温度で、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いて実施される。生じた１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル２３は、反応スキームＣに示されている一般式７の化合物に相当し、そのＢＯＣ基は、所望のＲ１基に置き換わる。一般式２３の化合物は、次にＲ１置換基が、反応スキームＣに示されている反応順序を用いてＢＯＣ基に置き換わる一般式２（Ｚ＝Ｎ）の化合物に変換できる。
【０１６２】
【化２７】
2006522132.tif 000021
【０１６３】
ＢＯＣ基が、置換基Ｒ１で置換されている一般式１９の化合物を合成するのを所望する場合、反応スキームＤに示されているものと同様の反応順序は、反応スキームＦに示されように合成し得る一般式１５の化合物を出発して使用できる。所望のＲ１置換基を有するアミン２０は、ＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒存在下、過剰のアクリル酸エチルによるＭｉｃｈａｅｌ付加にまず供される。生じたジエステル２４は、次に反応スキームＥに示されたものと同様の条件下で分子内Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ反応を用いて、１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２５に変換される。置換ピペリジン２５は、ＢＯＣ基が、所望のＲ１置換基で置換されている反応スキームＤに示されている一般式１５の化合物に相当する。次に一般式２５の化合物は、Ｒ１置換基が、反応スキームＤに示されている手順を用いてＢＯＣ基に置き換わる一般式２の化合物に変換できる。
【０１６４】
【化２８】
2006522132.tif 000022
【０１６５】
反応スキームＧは、生じたヘテロ環が、３−アリール−４−ピロリジンカルボン酸誘導体（３１）であるようなｒおよびｓの値を選択する、一般式２（Ｚ＝Ｎ）の化合物合成法を示している。一般式３１の化合物合成の好ましい方法は、一般式２７のアゾメチンイリド前駆体と置換桂皮酸エステル２６とのアゾメチンイリド３＋２環化付加反応を含んでいる。２６と２７とのアゾメチン環化付加反応により、３，４−二置換ピロリジン２８が得られ、新たに形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学的相互関係は、桂皮酸エステル２６の二重結合の立体化学により決定される。したがって、トランスエステル２６は、式２８のトランス３，４−二置換ピロリジンを与える。対応するシス桂皮酸エステルは、一般式２８のシス３，４−二置換ピロリジンを与える。一般式２８のシスまたはトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルを分割して、酸２８およびキラルカルボン酸から誘導されたジアステレオマー塩の結晶化、またはキラル固相液体クロマトグラフィーカラムの使用により直接分割などの方法を用いて鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。反応スキームＧは、トランス桂皮酸エステル２６は、トランス３，４−二置換ピロリジン２８に変換され、その後の分割により鏡像異性的に純粋なトランスピロリジンエステル類２９および３０を得る場合を示している。最後に一般式２８のエステル類（またはそれらの純粋な鏡像異性体２９および３０）を、反応スキームＧの下部に示されている一般式３１の対応する塩酸アミノ酸に加水分解する。
【０１６６】
一般式３１のアミノ酸は、両性イオンである。したがって、いくつかの場合において、水性反応液または後処理からこれらの化合物の効率的な分離および精製を達成することは困難である。これらの場合において、ジエチルエーテル中カリウムトリメチルシラノレートのような試薬を用いて加水分解を実施することが好ましい。これらの条件下で、カルボン酸のカリウム塩が生成され、エーテル中容易に単離される沈殿物を得る。次に生じた塩を、酢酸エチルなどの好適な溶媒中、過剰の塩化水素による処理によって対応する塩酸アミノ酸に変換する。あるいは、２８のようなエステル類は、酸性加水分解の条件下で塩酸アミノ酸３１に直接変換できる。エステル２８の加水分解は、高温で濃塩酸による長時間の反応によって達成される。例えば、この反応は、８Ｍ塩酸中一晩の還流で実施できる。次に反応混合物を冷却し、真空蒸発して塩酸アミノ酸３１を得る。一般式３１の塩酸アミノ酸は、ｒおよびｓの双方が１である一般式２（Ｚ＝Ｎ）の塩酸アミノ酸に相当し、反応スキームＡに示されたアミド結合カップリングステップに直接使用して、構造式Ｉの本発明の化合物を生成することができる。
【０１６７】
【化２９】
2006522132.tif 000023
【０１６８】
鏡像異性的に純粋な３−アリールピロリジン−４−カルボン酸誘導体の他の好ましい合成法は、反応スキームＨに示されている。この合成法において、一般式３４のシンナミルオキサゾリジノン類は、公表された手順（Ｈｏ，Ｇ．−Ｊ．；Ｍａｔｈｒｅ，Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、６０、２２７１ページ、およびその中に引用されている参考文献）を用いて桂皮酸と（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンとから容易に調製される。キラル補助剤３３の式３２の桂皮酸によるアシル化は、始めに酸の活性化が実施され、混合無水物を得る。典型的に、一般式３２の酸は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中塩化ピバロイルなどの酸クロリドと反応させる。中間体のシンナミル−ピバロイル無水物は、塩化リチウム、トリエチルアミンなどのアミン塩基存在下、ＴＨＦなどの溶媒中オキサゾリジノン３３との反応により生成物３４に変換され、この反応は、−２０℃から室温の間の温度で１〜２４時間実施される。あるいは、オキサゾリジノン３３は、−７８℃などの低温でＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基により脱プロトンされ、次いで酸３２から得られた混合無水物および上記の塩化ピバロイルのような酸クロリドと反応できる。これらの方法のいずれかにより生成される一般式３４のシンナミルオキサゾリジノンは、次に反応スキームＧに記載されるものと同様の様式でアゾメチンイリド前駆体２７と反応させ、この反応生成物は一般式３５の置換ピロリジンであり、示されるとおり、一般式３６および３７のピロリジンに分離できる。生成物３６および３７は、互いにジアステレオ異性体であり、したがって、再結晶などの標準的方法により、またはシリカゲルなどの固相上の液体クロマトグラフィーにより分離できる。上記に検討されたように、一般式３２の桂皮酸のトランス異性体が、反応スキームＨの第１のステップに使用されるなら、置換シンナミルオキサゾリジノン３４のトランス異性体が生成される。次に、このようなトランスシンナミルオキサゾリジノンが、式２７のアゾメチンイリド前駆体とのアゾメチンイリド環化付加に供される場合、この生成物は、３６および３７に関連するジアステレオ異性体のトランス−二置換ピロリジンである。
【０１６９】
【化３０】
2006522132.tif 000024
【０１７０】
反応スキームＧおよびＨに示されているアゾメチンイリド環化付加反応は、商品として入手できるアゾメチンイリド前駆体Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（２７、Ｒ１＝−ＣＨ２Ｐｈ）と一般に実施される。構造式Ｉの表題化合物におけるＲ１置換基が、ベンジル以外の基を選択される場合、この時点で置換ピロリジン化合物からベンジル基を除去し、Ｎ−ＢＯＣ基などのより容易に除去される保護基によってそれを置き換えることが一般に好ましい。反応スキームＩは、一般化された式３５の３，４−二置換ピロリジンによるこの工程を示している。一般式３５の化合物からＮ−ベンジル基の除去のための好ましい方法は、Ｒ３置換基の特性に依存する。これらの置換基が、水素化条件により影響を受けない場合には、Ｎ−ベンジル基は、エタノールなどの溶媒中、水素ガスまたはギ酸などの水素ドナーの存在下、パラジウム炭素触媒を用いて水素化分解により除去され得る。時折、置換基Ｒ３の１つは、水素化条件下で反応性と思われる上記定義のハロゲンまたは他の置換基であることが好ましいと考えられる。これらの場合、一般式３５の化合物は、室温から１１０℃の間の温度でトルエンなどの不活性溶媒中、クロロギ酸１−クロロエチルと反応させる（Ｏｌａｆｓｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、４９、２０８１ページ）。次に前記トルエンを除去し、残渣を、メタノール中１５〜６０分間加熱し、この生成物は、一般式３８の脱ベンジル化ピロリジンである。生じたピロリジン３８は次に、塩基および好適な溶媒の存在下、ＢＯＣ無水物を用いてそのｔ−ブチルカルバメート（３９）として保護される。例えば、これは、反応スキームＩに示されるように、クロロホルムと水性重炭酸ナトリウムの二相混合物中で達成できる。
【０１７１】
オキサゾリジノンのキラル補助剤は、反応スキームＩの下部に示されているように、次に一般式３９のピロリジンから加水分解される。この加水分解反応は、水酸化リチウムと３０％水性過酸化水素とからインサイチューで生成されたリチウムヒドロペルオキシドを用いて達成される。この反応は、典型的には水性ＴＨＦなどの溶媒系で実施され、この反応は、０℃から室温の間の温度で１〜６時間実施される。一般式４０の生じたカルボン酸は、Ｚが窒素であり、ｒおよびｓの双方が１である一般式２のカルボン酸に相当する。反応スキームＡに提供された手順を用いて、次に一般式４０の化合物は、構造式Ｉ（Ｚ＝Ｎ）の本発明の化合物に変換できる。
【０１７２】
【化３１】
2006522132.tif 000025
【０１７３】
反応スキームＥおよびＦの検討で先に記載されたように、例えば、Ｒ１が、ｔ−ブチル基であることが所望される場合、合成の早期の段階で一般式４０の置換ピロリジンにＲ１置換基を組み込むことが好ましい場合もあり得る。このような場合において、反応スキームＧおよびＨに示された環化付加反応において所望のＲ１置換基を有するアゾメチンイリド前駆体（２７）を利用することが可能である。反応スキームＪは、一般式２０のアミン類を出発して式２７のアゾメチン前駆体の調製を示している。高温で無溶媒下で式２０のアミンとクロロメチルトリメチルシランとの反応で、一般式４１のＮ−トリメチルシリルメチル置換アミンを得る。メタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基存在下、４１と水性ホルムアルデヒドとの引き続く反応により、上記環化付加反応に利用できる一般化されたイリド前駆体２７を得る。
【０１７４】
【化３２】
2006522132.tif 000026
【０１７５】
反応スキームＫおよびＬは、上述の塩基性置換基Ｒ１の組込み前にアミド結合カップリングステップを実行することが好ましい場合の構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規化合物の合成を示している。反応スキームＫは、アミド結合カップリングステップにおけるパートナーとして、一般式１のピペリジンと一般式４２のシクロアルカノンカルボン酸とを使用する構造式Ｉの化合物の合成のための好ましい方法を示している。まず式１のピペリジンと４２のカルボン酸とを、反応スキームＡに示された一般化されたアミドカップリングに記載された試薬と条件を用いて結合させて一般式４３のアミドを得る。次いでＲ１置換基（Ｒ１＝ＮＲ７Ｒ８）は、一般式４４のアミンとの還元的アミノ化反応を実施することによりカルボニル基の位置に組み込むことができる。このような還元的アミノ化を実行するために典型的な条件は、ケトン４３とアミン４４からイミン４５を予備生成することを含み、次いで水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤による中間体イミンの還元を含む。ピペリジン１と酸４２とから誘導された中間体イミン４５の形成は、溶解状態で自然発生が可能であり、またはメタノールなどの溶媒中チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、あるいはクロロホルム中の無水硫酸マグネシウムなどの薬品によって促進することができる。イミン４５の形成は、一般に０℃と溶媒の還流温度との間の温度、しばしば室温で実施される。イミン形成ステップは一般に、一般式４３の化合物中のケト基の単純な還元により形成された第二級アルコールの形成を最少にする還元ステップ前に数時間から１日間にわたり完全に進行させることができる。中間体イミン４５は、いくつかの場合において単離および精製できるが、一般に還元ステップで直接使用することが好ましい。イミン４５の還元は、典型的にメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、０℃と室温との間の温度で実施し、還元は一般に、数時間以下で完了する。
【０１７６】
【化３３】
2006522132.tif 000027
【０１７７】
反応スキームＬは、アミド結合カップリングステップにおけるパートナーとして、一般式１のピペリジンと一般式４６のヒドロキシル置換シクロアルキルカルボン酸とを使用する構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の化合物の合成のための好ましい方法を示している。ピペリジン１とカルボン酸４６との間のアミド結合カップリングステップは、典型的に上記のカップリングを促進するＥＤＣのようなカルボジイミド試薬を用いるか、または反応スキームＡの検討に記載された任意の他の方法によりまず実施する。次いで生成したヒドロキシル置換アミド４７は、さらに合成的に修飾して構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の表題化合物中に存在するＲ１置換基を組み込む。有機合成における当業者に知られている種々の方法は、Ｒ１置換基を組み込むために使用できる。例えば、一般式４７の化合物のヒドロキシル基は、種々の方法を用いて酸化して一般式４３のカルボニル化合物を得ることができる。次に一般式４３の生成したケトアミド類は、反応スキームＫに記載された還元的アミノ化法を用いて構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の表題化合物に変換できる。
【０１７８】
反応スキームＬに示されているＦｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．；Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．；Ｈｉｄａｉ，Ｙ．；Ｋａｎ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、３３、５８３１〜４ページ）の操作手順における一般式４７のヒドロキシル置換化合物を利用することが好ましい場合もあり得る。構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規な表題化合物のこの合成法において、中間体のヒドロキシル置換シクロアルキルアミド４７は、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤなどのアゾジカルボキシレート試薬の存在下、一般式４８の２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドと反応させる。前記反応は、ベンゼン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの好適な非プロトン性溶媒中、典型的には室温で実施され、前記反応は、一般に０．５〜３時間で完了する。本反応の生成物は、一般式４９の第二級２，４−ジニトロベンゼンスルホンアミドであり、次にこれは、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の表題化合物に容易に変換できる。スルホンアミド基の脱保護は、４９とメチレンクロリドのような溶媒中、ｎ−プロピルアミンのような塩基との反応により、またはメチレンクロリド中４９と、トリエチルアミンと共にメルカプト酢酸などの求核試薬との反応により達成される。いずれの場合においても、前記反応は、典型的に５分から１時間室温で実施される。Ｆｕｋｕｙａｍａ−Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の操作手順の利点は、置換を受ける炭素原子の立体化学が明確に反転することである。したがって、ヒドロキシル置換シクロアルキルアミド４７が、単一のジアステレオ異性体であるならば、生成物４９もまた単一のジアステレオ異性体である。これは、一般にエピマー生成物の混合物を与える反応スキームＫにおいて検討された還元的アミノ化法とは対照的である。
【０１７９】
次に、反応スキームＬに示された式Ｉ（Ｚ＝Ｃ、Ｒ１＝Ｎ（Ｈ）Ｒ７）の第二級アミンは、他の実施形態のＲ８置換基を組み込むために有機合成で知られている種々の方法を用いて、さらに合成的に修飾できる。例えば、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の化合物は、反応スキームＫに記載された条件を用いて適切なアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応に供することができる。あるいは、Ｒ８＝Ｈである構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の化合物は、反応スキームＢに記載された条件を用いて適切なアルキル化剤により直接アルキル化できる。
【０１８０】
【化３４】
2006522132.tif 000028
【０１８１】
反応スキームＭは、生じた炭素環式環が６員環になるようにｒおよびｓの値が選択される場合、一般式４２のシクロアルキルカルボン酸合成のための好ましい方法を示している。この方法において、一般式５０のα，β−不飽和エステルと２−トリメチルシリロキシブタジエン（５１）との間のＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応により、２種の位置異性体シリレノールエーテル５２および５３の混合物を得る。前記シリレノールエーテル５２および５３は一般に、メタノールなどの溶媒中の塩酸を用いて加水分解反応に供され、次に２種の位置異性体ケトン５４および５５は、従来のクロマトグラフィー法により分離される。一般式５０の出発物質α，β−不飽和エステルのオレフィンの幾何学的配置は、６員環上の２つの置換基の相対的立体化学を決定する。したがって、トランスα，β−不飽和エステル５０は、示されるようにトランス−二置換生成物５２および５３を得るが、一方、一般式５０の化合物の対応するシス異性体は、対応するシス異性体５２および５３を得るであろう。一般式５４および５５の位置異性体のシクロヘキサノンを分離したら、次に個々に加水分解できる。例えば、還流テトラヒドロフラン中、水酸化リチウムを用いる加水分解は、一般式４２（ｒ＝２、ｓ＝１）および４２（ｒ＝１、ｓ＝２）のカルボン酸を得る。一般式４２の酸は、反応スキームＫおよびＬの上記手順を用いて構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規表題化合物に最終的に変換される。
【０１８２】
【化３５】
2006522132.tif 000029
【０１８３】
反応スキームＮは、生じた炭素環式環が５員環になるようにｒおよびｓの値が選択される場合、一般式４２のシクロアルキルカルボン酸合成のための好ましい方法を示している。この方法において、一般式５０のα，β−不飽和エステルは、トリメチレンメタン環化付加反応（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．；Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９年、１０１、６４２９ページ）に供され、一般式５７のシクロペンタン誘導体を得る。環化付加は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム（０）触媒の存在下で一般式５０のα，β−不飽和エステルと、２−［（トリメチルシリル）メチル］−２−プロペン−１−イルアセテート（５６）とを反応させることにより実施される。環化付加に好ましいパラジウム（０）触媒は、反応混合物中酢酸パラジウムとトリイソプロピルホスファイトとを混合することにより生成できる。環化付加反応は、典型的には溶媒の還流温度、例えば、６５℃で実施され、この反応は、通常２〜８時間で完了する。一般式５０の出発α，β−不飽和エステルのオレフィンの幾何学的配置は、５員環上の２つの置換基の相対的立体化学を決定する。したがって、トランスα，β−不飽和エステル５０は、示されるようにトランス−二置換生成物５７を得るが、一方、一般式５０の化合物の対応するシス異性体は、５７の対応するシス−二置換異性体を得る。次に、一般式５７の化合物に存在する環外オレフィンは、酸化的に除去されて一般式５８のシクロペンタノン誘導体を得る。酸化的開裂反応の好ましい方法は、反応スキームＮに示されている２つのステップ工程がある。式５７のメチレンシクロペンタン誘導体は、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの量論的再酸化剤およびアセトン−水などの溶媒系の存在下、触媒的四酸化オスミウムを用いて１，２−ジオール誘導体にまず酸化する。形成した中間体の１，２−ジオールは、一般に単離しないが、次にメタノール−水のような溶媒系で過ヨード酸ナトリウムによる開裂に供され、一般式５８のケトン類を得る。酸化的開裂手順における両方のステップは、数分から２、３時間の間で一般に完了し、この反応ステップは、典型的には低温で、例えば、０℃と室温との間で実施される。あるいは、一般式５７のオレフィンの酸化的開裂は、オゾンを用いるか、または有機合成で知られている他の方法により達成できる。次に一般式５８のシクロペンタノンは、例えば、メタノール中水酸化ナトリウムを用いて加水分解でき、一般式４２（ｒ＝１、ｓ＝１）のカルボン酸を得る。一般式４２の酸は、反応スキームＫおよびＬの上記手順を用いて構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規表題化合物に最終的に変換される。
【０１８４】
【化３６】
2006522132.tif 000030
【０１８５】
鏡像異性的に純粋な化合物は、上記に概説されたものと同様の合成的変換を用いて、好適な共有結合したキラル補助基を有する出発物質から調製できる。反応スキームＯは、一般式５８の鏡像異性的に純粋なシクロペンタノン類の調製のために共有結合したキラルオキサゾリジノン補助剤の使用を示している。この調製法において、スキームＨに示されたように合成された一般式３４のα、β−不飽和アシルオキサゾリドンは、反応スキームＮにおける上記のように化合物５６とのトリメチレンメタン環化付加反応に供される。一般式５９のα、β−不飽和アシルオキサゾリドンは、反応スキームＨの検討で記載された方法に従って容易に調製される。一般式３４の化合物は、一般式５０（スキームＮ）の化合物と同じ条件下でトリメチレンメタン環化付加を受け、この生成物は、ジアステレオ異性体シクロペンタン５９および６０である。一般式５９および６０の化合物は、従来のクロマトグラフィー法または再結晶により、互いに容易に分離され、次いで個々に一般式５８の化合物に変換できる。この方法は、式５９に示された絶対立体化学を有するシクロペンタンの場合に関して反応スキームＯの下部に示されている。一般式５９の鏡像異性的に純粋な化合物を、水性テトラヒドロフランなどの好適な溶媒系中、典型的にインサイチューで生成されたリチウムヒドロペルオキシドなどの試薬を用いてまず加水分解して、中間体のカルボン酸および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを得る。次いで形成された前記カルボン酸は一般に、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタンまたは有機合成で一般に使用される任意のエステル化法を用いてメチルエステル６１に変換する。次に一般式６１のエステルに存在するオレフィンは、反応スキームＮの検討で提供された酸化的開裂法に供され、一般式５８の鏡像異性的に純粋な化合物を得る。次に一般式５８のシクロペンタノン類を、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、一般式４２（ｒ＝１、ｓ＝１）のカルボン酸を得る。一般式４２の酸は、反応スキームＫおよびＬにおける上記の手順を用いて構造式Ｉ（Ｚ＝Ｃ）の新規な表題化合物に最終的に変換される。
【０１８６】
【化３７】
2006522132.tif 000031
【０１８７】
構造式Ｉの新規な表題化合物の個々の鏡像異性体を調製することを所望する場合、有機合成業界に知られた一方法を用いて構造式Ｉの化合物の分割を実施することは可能である。例えば、鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）は、構造式Ｉのラセミ化合物および光学活性カルボン酸から形成されたジアステレオ異性体塩類の結晶化により調製できる。２種のジアステレオ異性体塩類は、分別結晶化により互いに分離され、次いで構造式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物は、純粋な塩類の塩基による処理によって再生される。あるいは、構造式Ｉのラセミ化合物は、商品として入手できるキラル固相カラムを用いて分取ＨＰＬＣにより分割できる。構造式Ｉの鏡像異性的に純粋な化合物の調製のための他の方法は、反応スキームＡに概説されたアミド結合形成反応におけるそれらの使用前に、一般式２の鏡像異性的に純粋な化合物を調製することを含む。一般式２のラセミ化合物または先の反応スキームに記載された式２の化合物を調製するために用いられた中間体（すなわち、酸類１２、１９、３１、４２および４６、またはエステル類１１、１８、２８、５４、５５および５８）は、先に検討された古典的な方法を用いて分割することもできる。
【０１８８】
４，４−二置換ピペリジン中間体の調製
スキームＰは、本発明の実施例（３−１、４−１、および９−１）に示され、用いられている一般式１の４，４−二置換ピペリジン中間体の実施例を開示している。本発明の化合物を合成するために使用できるスキームＰの一般式Ｐ−１、Ｐ−２およびＰ−３の４，４−二置換ピペリジン中間体は、米国特許第５，８０４，５７８号（１９９８年９月８日）、米国特許第５，５７８，５９３号（１９９６年１１月２６日）、米国特許第６，４７２，３９８号（２００２年１０月２９日）、米国特許第６，２９４，５３４号（２００１年９月２５日）、ＷＯ０１／７０３３７、およびＷＯ９９／６４００２に開示された方法に従って調整できる。
【０１８９】
【化３８】
2006522132.tif 000032
【０１９０】
反応スキームＱは、一般式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）の化合物合成に好ましい方法を示している。本法において、６２のようなカルボン酸は、Ｃｕｒｔｉｕｓ反応に供され、一般式６３の生成物を得る。前記反応は、トルエンなどの溶媒中トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの第三級アミンの存在下、酸６２をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより実施される。この転位は、典型的に溶媒の還流温度、例えば、１１０℃で実施し、また、この転位は通常、１〜５時間で完了する。形成する中間体のイソシアネートは、一般に単離しないで、次にベンジルアルコールなどの好適なアルコールとのインサイチュー反応に供され、一般式６３の生成物を得る。Ｎ−ＢＯＣ基は、酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中の塩化水素またはメチレンクロリド中のトリフルオロ酢酸などのプロトン酸による処理など、任意の知られた方法によって除去できる。生成物アミン６４は、反応スキームＡのカップリングパートナーとして使用できる。
【０１９１】
【化３９】
2006522132.tif 000033
【０１９２】
反応スキームＲは、反応スキームＡに記載された構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＣＯ２Ｍｅ）の化合物の構築に沿って、置換基Ｙの一般的な調製法を示している。例えば、メチルエステルの構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＣＯ２Ｈ）のカルボン酸への変換は、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中、室温で約１時間から約２４時間、カリウムトリメチルシラノレートを用いる脱アルキル化により作用でき、酸性化後、対応するカルボン酸を得る。ある場合において、当業者に知られた塩基触媒加水分解は、この同じ変換を実行するために使用できる。この酸は、スキームＡに記載されたものなど種々のアミドカップリングプロトコル下で第一級または第二級アミンとの処理によりアミドをさらにを形成するために反応させて、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＣＯＮＲ７Ｒ８）の化合物を得ることができる。
【０１９３】
【化４０】
2006522132.tif 000034
【０１９４】
反応スキームＳは、反応スキームＡに記載された構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｎ（Ｈ）ＣＢＺまたはＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）の化合物の構築に沿って、置換基Ｙの一般的な調製法を示している。構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｎ（Ｈ）ＣＢＺまたはＣＨＮ（Ｈ）ＣＢＺ）のＮ−ＣＢＺ保護化合物はまず、水素雰囲気下でメタノール、エタノール、酢酸またはそれらの混液などの溶媒系中、パラジウム−炭素触媒を用いる水素化分解により脱保護される。次に、生じた構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨまたはＣＨＮＨ２）の化合物は、有機化学で知られたいくつかのアシル化法のうちの１つに供され得る。例えば、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨまたはＣＨＮＨ２）の化合物は、スキームＡの検討のために記載されたものなど種々のアミドカップリングプロトコル下でカルボン酸６５と反応させて構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＣ（Ｏ）ＲまたはＣＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）の生成物を提供できる。あるいは、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨまたはＣＨＮＨ２）の化合物は、酸クロリド誘導体６６を用いてアシル化できる。アシル化反応は、メチレンクロリドまたはＤＭＦなどの非プロトン系溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミンの存在下で典型的に実施されてスキームＳに示されている構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＣ（Ｏ）ＲまたはＣＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）の生成物を得る。
【０１９５】
【化４１】
2006522132.tif 000035
【０１９６】
反応スキームＴは、前述の反応スキームＳに記載された構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）の化合物の構築に沿って、置換基Ｙの一般的な調製法を示している。例えば、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）の化合物は、有機化学で知られたいくつかのアルキル化法のうちの１つに供し得る。例えば、化合物（Ｉ）（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）は、好適なカルボニル含有パートナー（６７）との還元的アミノ化反応に利用できる。前記還元的アミノ化は、式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）アミンと式６７のアルデヒドまたはケトンのいずれかとでイミンをまず形成することにより達成される。次に中間体のイミンは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの炭素−窒素二重結合を還元できる還元剤と処理され、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＲ）のアルキル化生成物が生成される。あるいは、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＨ）の化合物は、ＤＭＦなどの極性非プロトン系溶媒中、６８などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化できる。この反応において、化合物６８の置換基遊離基、ＬＧは、ハライド、メシレートまたはトリフレートなどの遊離基であり、生成物は、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＮＲ６）の化合物である。
【０１９７】
【化４２】
2006522132.tif 000036
反応スキームＴに記載された条件と同様の様式で、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮＨ２）の化合物は、構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＨＮ（Ｈ）Ｒ）の生成物に合成でき、さらに、スキームＵに示される構造式Ｉ（Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝ＣＮ（Ｒ）２）の生成物に合成できる。
【０１９８】
【化４３】
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【０１９９】
反応スキームＶは、一般式Ｖ−２のシクロヘキシル化合物を提供するために、一般式Ｖ−１の化合物のアリール環を還元するための一般法を示している。式Ｖ−１の化合物のアリール環は、氷酢酸などの溶媒中、酸化白金（ＩＶ）触媒の存在下、４５ｐｓｉ（０．３１Ｍｐａ）の水素ガスなどの高圧での水素化により還元できる。
【０２００】
【化４４】
2006522132.tif 000038
【０２０１】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供しており、いかなる様式においても本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。ピロリジン酸中間体１−４は、スキームＪおよびＧに記載された一般的手法に従い下記のとおり調製された。
中間体（１−４）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０２０２】
【化４５】
2006522132.tif 000039
【０２０３】
ステップＡ：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（１−１）の調製
ｔ−ブチルアミン（１８．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）および（クロロメチル）トリメチルシラン（７．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚ガラス管中２００℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨに注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧蒸発させた。残渣の液体の蒸留（大気圧；〜１３５℃）により、無色液体として表題化合物１−１を得た。
【０２０４】
ステップＢ：Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（１−２）の調製
Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン１−１（８．４７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を、０℃で等圧の滴下ロートにより約３０分かけて滴下により、水性ホルムアルデヒド（５．９８ｍＬの水中３７重量％溶液、７９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。４５分後、メタノール（６．４５ｍＬ、１５９．３ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を炭酸カリウムで飽和した。約５時間激しく撹拌後、水相を除いた。有機相は、炭酸カリウムで飽和し、一晩撹拌した。反応混合物を水にに注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧蒸発させた。残渣の液体の蒸留（高度真空；〜７０℃）により、無色液体として表題化合物１−２を得た。
【０２０５】
ステップＣ：メチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレートおよびメチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１−３）の調製
トリフルオロ酢酸（１１６μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、化合物１−２（３．０７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エノエート（２．９９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（６０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１８時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。順相中圧のシリカゲル液体クロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０〜９％メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウム含有）／メチレンクロリド）による残渣の精製により、ラセミ混合物として表題化合物１−３を得た。このラセミ表題化合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  Ｐｈａｓｅ（溶出液として５％イソプロパノール／ヘプタン類）の分取キラル高圧液体クロマトグラフィーを用いてその鏡像異性的成分に分割されて、無色油としてメチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート鏡像異性体に次いで無色油としてメチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート鏡像異性体１−３の溶出順序で得た。
【０２０６】
ステップＤ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の塩酸塩（１−４）の調製
ジエチルエーテル（２３ｍＬ）中、メチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボキシレート鏡像異性体１−３（１．３７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．６８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル中の塩化水素の飽和溶液を次に加え、揮発分を蒸発させて、さらに精製することなく下記に詳細の実施例の調製に用いられる１−４を得た。
【０２０７】
あるいは、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−４）は、スキームＷの手法に従って調製できる：
【０２０８】
【化４６】
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【０２０９】
ステップＡ：（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン（１３１ｍＬ、トルエン中１Ｍ）、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４６．３６Ｌ）のＭＴＢＥ（１０Ｌ）溶液を、３８〜４２℃に加熱し、次いで２−クロロ−２’、４’−ジフルオロ−アセトフェノンＷ−１（４８９１ｇ）のＭＴＢＥ（１６Ｌ）溶液を１０時間かけて加えた。この均質溶液を４０℃で１時間撹拌してから、１８℃に冷却して一晩撹拌した。冷却して＜２０℃に温度を維持しながらメタノール（２．３Ｌ）を６０分かけて加えた。反応混合物を３０分撹拌してから、冷却して２２〜２５℃に温度を維持しながら５．０Ｎ  ＨＣｌ水（１０Ｌ）を３０分かけて加えた。３０分撹拌後、相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水で洗浄してから、減圧濃縮して化合物Ｗ−２の溶液を得た。
【０２１０】
ステップＢ：ステップＡ（５０４０ｇ、９８重量％、２５．６７ｍｏｌ）のＭＴＢＥ溶液中の化合物Ｗ−２を、メタノール（５Ｌ）で希釈し、次にｔ−ブチルアミン（２５Ｌ）を加えた。この混合物を２５℃に冷却し、固体ＮａＯＨペレット（１０４８ｇ）を加え、生じた反応混合物を撹拌し、加温還流した。還流１２〜２０時間後、この混合物を、１／３容量まで減圧濃縮してから、水（５Ｌ）およびＭＴＢＥ（２０Ｌ）を加えた。この相を分離し、水相をＭＴＢＥ（２ｘ２Ｌ）で再抽出した。抽出液を合わせて飽和ＮａＣｌ水（１Ｌ）で洗浄してから、減圧濃縮した。ヘプタン（４０Ｌ）を加え、容量を２０Ｌにするまで濃縮を続けた。この混合物を約９０℃に加熱してすべての固体を溶解してから、２２℃に冷却して４時間かけて結晶化を行った。この混合物を０℃に冷却し、１２〜１５時間撹拌してからろ過した。生じたろ液を冷ヘプタン（２ｘ５Ｌ）で洗浄してから、３５℃で減圧乾燥して化合物Ｗ−３を得た。
【０２１１】
ステップＣ：化合物Ｗ−３（５．２０５ｋｇ、９９．９％、２２．６８ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２６．９Ｌ、４０８ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で加熱（約７７℃）還流した。２０時間（約９０％変換）加熱後、各１当量のエタノール（１．３２Ｌ、２２．６８ｍｏｌ）およびホルムアミド（０．９Ｌ、２２．６８ｍｏｌ）を加え、１２時間加熱を続けた。２２℃に冷却後、溶液を蒸留（８０〜９０トルで２０〜２２℃のポット温度）により１２Ｌまで濃縮し、生じた残渣を酢酸イソプロピル（２２Ｌ）で希釈し、再濃縮した（５５〜７５トルで２２〜２７℃のポット温度）。これを繰り返した。次に残渣を、酢酸イソプロピルで全量３４Ｌに希釈し、上澄液を、１０〜１５μｍの多孔性フィルタを用いてろ過した。ろ過ケークを酢酸イソプロピルで洗浄し、ろ液を酢酸イソプロピルで全量２４Ｌに希釈した。ろ液を合わせて（約５４Ｌ）、水（３１．２Ｌ）、酢酸（５２ｍＬ、４ｍｏｌ％）、および飽和ブライン（３．１Ｌ）から作製された溶液で洗浄し、次いで１２％ＮａＣｌ水（２ｘ３４Ｌ）で洗浄した。有機層を、約１５Ｌ容量まで濃縮し（１５〜４５トルで５〜２９℃）、５ｘ６Ｌのｎ−ヘプタンでフラッシュし、その間に結晶化した。このスラリーをｎ−ヘプタンで２３Ｌの容量に希釈し、１０ｇ／１８Ｌの濃度が達成するまで０〜５℃で１〜３日間撹拌してから、ろ過し、冷（５℃）ｎ−ヘプタン（１４Ｌ）で洗浄した。湿ったケークを、窒素を掃流して２０℃で減圧乾燥して化合物Ｗ−４を得た。
【０２１２】
ステップＤ：化合物Ｗ−４（５．７３ｋｇ、９９．９％、２０．２８ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３１．３Ｌ）溶液を−２０℃に冷却してから、クロロジエチルホスフェート（３．７９ｋｇ、２１．２９ｍｏｌ）を加えた。反応温度を−１５℃に維持しながら、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液中１．３５Ｍ；３１．５Ｌ、４２．５８ｍｏｌ）を１．５時間かけてゆっくりと加えた。−１５℃で２時間撹拌後、＜１５℃で反応混合物を水（５０．６Ｌ）でクエンチし、２０℃でｎ−ヘプタン（４０．５Ｌ）により抽出した。有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液（５２Ｌ）で洗浄し、＜３５℃の温度を維持するために冷却しながら３Ｎ  ＨＣｌ溶液（４０．６Ｌ、１２１．８ｍｏｌ）で抽出した。水層（５８Ｌ）を５０％ＮａＯＨ水（６．１３Ｌ、１１６．１ｍｏｌ）によりｐＨ１１〜１２に調整し、ｎ−ヘプタン（５４Ｌ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（２６Ｌ）で洗浄し、生じた化合物Ｗ−５を含有するヘプタン溶液をステップＥに用いた。
【０２１３】
ステップＥ：ステップＤの化合物Ｗ−５（４．８８ｋｇ、１８．４６ｍｏｌ）のｎ−ヘプタン溶液（全部で約６５Ｌ）を、エタノール（全部で約２０．６Ｌ）に溶媒を切り換えた。この溶液に、５０％ＮａＯＨ水（２．７Ｌ、５１．１５ｍｏｌ）を撹拌しながら２分かけて加えた。このＮａＯＨの添加時の混合物の温度は、１６℃から３４℃に上昇した。次にこの混合物を、窒素下で５〜６時間加熱（７８〜８０℃）還流した。２０℃に冷却後、溶液をエタノール（２５．４Ｌ）とメタノール（４０．６Ｌ）とで希釈した。次いで溶液を１２℃に冷却し；温度を約２０℃に維持しながら、ｐＨを、９６％Ｈ２ＳＯ４（１．４２Ｌ、２５．６ｍｏｌ）で見かけ上ｐＨ６．８に調整した。硫酸ナトリウムスラリーを、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標）（５ｋｇ）および無水粉末状のＮａ２ＳＯ４（４ｋｇ）のベッドを通してろ過し、１：１ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（２０Ｌ）で洗浄した。ろ過したろ液を濃縮し、２−プロパノール溶液（約１５Ｌ容量）に溶媒を切り換えた。生じたスラリーを２時間加熱（約８０℃）還流してから、１６℃に冷却した。この混合物に、ＭＴＢＥ（３０．４Ｌ、ＩＰＡに対して３倍容量）を５時間かけて加えた。１６〜１７℃で３日間撹拌後、生じたスラリーをろ過し、１２Ｌの１：３ＩＰＡ：ＭＴＢＥで洗浄した。固体を、窒素掃流により５０℃で真空（１５０トル）乾燥して化合物１−４を得た。
【０２１４】
【化４７】
2006522132.tif 000041
【０２１５】
（実施例１）
（１−１４）の調製ステップＡ：Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド（１−６）の調製
無水酢酸（３８．９ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１５０ｍＬ）中、３，４−ジメチルアニリン１−５（１０．０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で加えた。約６０℃で２時間撹拌後、揮発分を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルと水性１Ｎ塩酸とに分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して１−６を白色結晶性固体として得た。
【０２１６】
ステップＢ：Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（１−７）の調製
臭素（５．０８ｍＬ、９９．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（２００ｍＬ）中、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド１−６（１３．５ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約１５℃で１時間かけて加えた。１５分後、水（４００ｍＬ）を、さらなる沈殿が見られなくなるまで加えた。生じた固体をろ過し、水で洗浄し（白色になるまで）、減圧乾燥して１−７を白色結晶性固体として得た。
【０２１７】
ステップＣ：２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリン（１−８）の調製
水酸化カリウム（１５．９ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）アセトアミド（１−７）（１７．２ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に周囲温度で加えた。約８０℃で１８時間撹拌後、撹拌混合物を冷却し、有機揮発分を減圧留去した。残った水相を、追加の水（６５ｍＬ）で希釈し、生じた固体生成物をろ過し、水洗、真空乾燥して１−８を白色固体として得た。
【０２１８】
ステップＤ：２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４，５−ジメチルアニリン（１−９）の調製
アセトン（５．６０ｍＬ、７６．３ｍｍｏｌ）および水性４Ｍ硫酸（５．２０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリン１−８（１３．９ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で滴下により加えた。水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、生じた混合物を周囲温度に温めた。３０分後、この反応は、水（２５ｍＬ）と水酸化ナトリウムのペレット（強アルカリになるまで）を注意深い連続添加によりクエンチした。反応混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製の残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、１−９を透明な淡橙色油として得た。
【０２１９】
ステップＥ：ｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１−１１）の調製
塩化オキサリル（３２．７ｍＬのメチレンクロリド中２Ｍ溶液、６５．４ｍｍｏｌ）に次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を、メチレンクロリド（１５０ｍＬ）中、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸１−１０（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に約０℃で加えた。１時間後、揮発分を減圧留去し、トルエンと２回共沸させて１−１１を橙色油として得た。化合物１−１１を、メチレンクロリドに溶解して４３．６ｍＬの１Ｍ溶液を生成し、引き続く反応に用いられた。
【０２２０】
ステップＦ：ｔ−ブチル４−｛［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）（イソプロピル）−アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１−１２）の調製  Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７．１２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）に次いでｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート１−１１（４２．１ｍＬのメチレンクロリド中１Ｍ溶液、４２．１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−４，５−ジメチルアニリン１−９（６．８０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（１７２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のニート撹拌混合物に約０℃で加えた。生じた混合物を３０分間加熱還流し、周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水性１Ｎ塩酸とに分配した。有機相を分離し、水性１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製の残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜４０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、１−１２を白色固体として得た。
【０２２１】
ステップＧ：（１−１３）の調製
ジオキサン（１００ｍＬ）中、ｔ−ブチル４−｛［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）（イソプロピル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１−１２（３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１８７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１．１’−ビナフチル（３０９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（９５４ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、約１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、水性２Ｎ塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製の残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜４０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、１−１３を灰白色固体として得た。
【０２２２】
ステップＨ：（１−１４）の調製
塩化水素（４ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を、１−１３（１２８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１時間後、反応混合物を減圧蒸発乾固し、メチレンクロリド（５ｍＬ）に再度溶解した。塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸１−４（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５７．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（７２．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１５５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１８時間熟成後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで連続洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製の残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％メタノール／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、白色固体を得、これを最少量のメチレンクロリドに溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で酸性にした。揮発分を減圧留去して１−１４を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３８（ＭＨ＋））。
【０２２３】
上記の実施例１と同様の手法に従って、以下の化合物を調製した：
【０２２４】
【表１】
2006522132.tif 000042
【０２２５】
【化４８】
2006522132.tif 000043
2006522132.tif 000044
【０２２６】
（実施例２１）
（２−１１）の調製
ステップＡ〜Ｄ：ｔ−ブチル４−｛［（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２−５）の調製
ｔ−ブチル４−｛［（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート２−５は、４−｛［（２−ブロモ−４，５−ジメチルフェニル）（イソプロピル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート１−１２について記載されたものと同様の手法に従い、４−クロロ−３−メチルアニリン２−１から調製された。
【０２２７】
ステップＥ：ｔ−ブチル４−｛［ベンジル（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２−６）の調製
水素化ナトリウム（１９３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル４−｛［（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート２−５（２．９０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。反応混合物を周囲温度に温め、３０分間熟成させた。臭化ベンジル（１．２０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、反応混合物を水性２Ｎ塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製の残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、２−６を白色固体として得た。
【０２２８】
ステップＦ：調製（２−７）
化合物２−７は、１−１３に関して記載されたものと同様の手法に従い、ｔ−ブチル４−｛［ベンジル（２−ブロモ−４−クロロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート２−６から調製された。
【０２２９】
ステップＧ：調製（２−８）
２−７（１．１８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．４５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／濃硫酸（２０：１、１５７．５ｍＬ）溶液を、圧力管中約１１０℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却後、揮発分を減圧留去した。残渣を、水性２．５Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して２−８を橙色ガムとして得た。
【０２３０】
ステップＨ：調製（２−９）
化合物２−９は、１−１４に関して記載されたものと同様の手法に従い、２−８から調製された。
【０２３１】
ステップＩ：調製（２−１０）
水素化ナトリウム（４．００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、２−９（６０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。１５分後、ｔ−ブチル２−ブロモプロピルカルバメート（８３．０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で１時間熟成させた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；６０％〜１００％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、２−１０を白色固体として得た。
【０２３２】
ステップＪ：調製（２−１１）
塩化水素（１ｍＬのジオキサン中４Ｍ、１ｍｍｏｌ）を、２−１０（３０ｍｇ、４５μｍｏｌ）のメチレンクロリド（０．５ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１時間後、揮発分を減圧留去し、残渣を、ジエチルエーテル／へキサン類と共に粉砕して２−１１を白色粉末として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５７４（ＭＨ＋））。
【０２３３】
上記の実施例２１と同様の手法に従って、以下の化合物を調製した：
【０２３４】
【表２】
2006522132.tif 000045
【０２３５】
【化４９】
2006522132.tif 000046
【０２３６】
（実施例３４）
（３−６）の調製ステップＡ：（３−２）の調製
ジフェニルホスホリルアジド（１．９５ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を、化合物３−１（２．５０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。生じた混合物を、約８５℃で４時間撹拌してから、室温に冷却した。ベンジルアルコール（０．９４ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、生じた溶液を周囲温度で１８時間熟成させた。反応混合物を水性１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物３−２を無色油として得た。
【０２３７】
ステップＢ：（３−３）の調製
酢酸エチル（２０ｍＬ）中、塩化水素の飽和溶液を、化合物３−２（２．６９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２０ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。２時間後、揮発分を減圧留去し、粗製残渣を、乾燥ジエチルエーテルと共に２回粉砕して化合物３−３を無色固体として得た。
【０２３８】
ステップＣ：（３−４）の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を、塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸１−４（０．６７１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、化合物３−３（０．７０５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．９５４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１８時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜９％メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウムを含有）／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物３−４を無色泡状物として得た。
【０２３９】
ステップＤ：（３−５）の調製
エタノール／氷酢酸（１：１、８ｍＬ）中、化合物３−４（２．０９ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．１２６ｇ）の混合物を、常圧で１８時間水素化した。生じた混合物は、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムを通してろ過し、エタノールで大量に溶出した。ろ液を蒸発させて、残渣をメチレンクロリドと飽和重炭酸ナトリウム水とに分配した。有機相を分離し、水相をメチレンクロリドで２回再抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜９％メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウムを含有）／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物３−５を無色泡状物として得た。
【０２４０】
ステップＥ：（３−６）の調製
塩化アセチル（１１．４μＬ、１６０μｍｏｌ）を、化合物３−５（５０．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４．７μＬ、３２１μｍｏｌ）のメチレンクロリド撹拌溶液に約０℃で加えた。生じた混合物を周囲温度に温めて１８時間熟成させた。反応混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相上の分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜１００％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）により粗製残渣を精製し、次いで凍結乾燥により、化合物３−６を無色綿状固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ＋））。
【０２４１】
上記の実施例３４と同様の手法に従って、以下の化合物を調製した：
【０２４２】
【表３】
2006522132.tif 000047
2006522132.tif 000048
【０２４３】
【化５０】
2006522132.tif 000049
【０２４４】
（実施例４５）
（４−４）の調製
ステップＡ：（４−２）の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を、塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸１−４（０．９２１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、化合物４−１（１．０３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１８時間後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜９％メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウムを含有）／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物４−２を無色泡状物として得た。
【０２４５】
ステップＢ：（４−３）の調製
エタノール／氷酢酸（１：１、１０ｍＬ）中、化合物４−２（２．８７ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．１６９ｇ）の混合物を、常圧で１８時間水素化した。生じた混合物は、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムを通してろ過し、エタノールで大量に溶出した。ろ液を蒸発させて、残渣をメチレンクロリドと飽和重炭酸ナトリウム水とに分配した。有機相を分離し、水相をメチレンクロリドで２回再抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜９％メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウムを含有）／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物４−３を無色泡状物として得た。
【０２４６】
ステップＣ：（４−４）の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．９μＬ、１６０μｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（１１．３ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）、化合物４−３（２４．２ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３０．５ｍｇ、８０．２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１８時間後、反応混合物を水に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。粗製の残渣を、メチレンクロリド（１ｍＬ）に溶解し、これに酢酸エチル（１ｍＬ）に飽和の塩化水素溶液を加えた。１．５時間後、揮発分を減圧留去し、粗製残渣を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相上の分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜１００％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製した。純粋なフラクションの凍結乾燥により、化合物４−４を無色綿状固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ＋））。
【０２４７】
上記の実施例４５と同様の手法に従って、以下の化合物を調製した：
【０２４８】
【表４】
2006522132.tif 000050
【０２４９】
【化５１】
2006522132.tif 000051
【０２５０】
（実施例５１）
（５−９）の調製ステップＡ：ｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート（５−２）の調製
３時間かけて、トリエチルアミン（１０００ｍＬ）を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１１２１ｇ、５．２ｍｏｌ）および塩酸Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミン５−１（１．００ｋｇ、５．６４ｍｏｌ）のメチレンクロリド（３６００ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で１８時間撹拌後、反応混合物をろ過し、ケークをメチレンクロリドで濯いだ。ろ液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、硫酸ナトリウムを通してろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として１０％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物５−２を淡黄色油として得た。
【０２５１】
ステップＢ：（５−３）の調製  ｎ−ブチルリチウム（１７８５ｍＬのへキサン中２．５Ｍ溶液、４．４６ｍｏｌ）を、インデン（５６８ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５７２ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で２時間かけて加えた。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５７６８ｍＬのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、５．７７ｍｏｌ）を、２．５時間かけて（約５℃以下に反応温度を維持しながら）加えた。次に、ｔ−ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート５−２（１２４４．５ｇ、５．１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５７２ｍＬ）溶液を、２．５時間かけて（再度約５℃以下に反応温度を維持しながら）加えた。生じた溶液を、１８時間かけて徐々に周囲温度まで温めた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸イソプロピルで抽出した。有機相は、Ｄａｒｃｏ（登録商標）活性炭（３６５ｇ）、硫酸マグネシウム（３６５ｇ）およびシリカゲル（１８３ｇ）で処理し、１時間撹拌した。溶液をろ過し、減圧濃縮すると粗製残渣を得、これをヘキサンから再結晶して化合物５−３を白色結晶として得た。
【０２５２】
ステップＣ：（５−４）の調製
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−マンガン（ＩＩＩ）クロリド（１１０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、化合物５−３（１１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（３０．０ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加え、次いで４−フェニルピリジンＮ−オキシド（１８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１０分間撹拌後、次亜塩素酸ナトリウム（７．０１ｍＬの１．０Ｍ水溶液、７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、５−４を白色固体として得た。
【０２５３】
ステップＤ：（５−５）の調製
化合物５−４（１．４３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミン（３０ｍＬ）溶液を、封管中約６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜６０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物５−５を白色固体として得た。
【０２５４】
ステップＥ：（５−６）の調製
トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）に次いで塩化メタンスルホニル（０．４４０ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を、化合物５−５（１．７１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。約６０℃で２時間撹拌後、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２５％アセトン／メチレンクロリド）により精製して、化合物５−６を白色固体として得た。
【０２５５】
ステップＦ：（５−７）の調製
エタノール（３０ｍＬ）中、化合物５−６（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．２０５ｇ）および氷酢酸（０．１６７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉ（０．３４Ｍｐａ）で１８時間水素化した。生じた混合物は、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムを通してろ過し、エタノールで大量に溶出した。ろ液を減圧蒸発した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜３５％アセトン／メチレンクロリド）により精製して、化合物５−７を白色固体として得た。
【０２５６】
ステップＧ：（５−８）の調製
無水酢酸（０．１３４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、化合物５−７（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。約１００℃で１８時間撹拌後、反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜４０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物５−８を灰白色固体として得た。
【０２５７】
ステップＨ：（５−９）の調製
塩化水素（２．５ｍＬのジオキサン中４Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）を、化合物５−８（７１．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１時間後、反応混合物を減圧蒸発乾固し、メチレンクロリド（５ｍＬ）に再度溶解した。塩化（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−３−カルボキシ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジニウム１−４（５８．５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２７．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（３８．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリン（０．０９０ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。室温で１８時間熟成後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで連続洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％メタノール／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、白色固体を得、これを最少量のメチレンクロリドに溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液）で酸性にした。揮発分を減圧留去して化合物５−９を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５５２（ＭＨ＋））。
【０２５８】
（実施例５２）
【０２５９】
【化５２】
2006522132.tif 000052
化合物５２は、５−９に記載されたものと同様の手法に従って５−３から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）４５１（ＭＨ＋））。
【０２６０】
（実施例５３）
【０２６１】
【化５３】
2006522132.tif 000053
化合物５３は、５−９に記載されたものと同様の手法に従って５−４から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＨ＋））。
【０２６２】
（実施例５４）
【０２６３】
【化５４】
2006522132.tif 000054
ステップＡ：（５４−１）の調製
化合物５４−１は、化合物５−６の調製に記載されたものと同様の手法に従って５−４から調製し、化合物５−５の合成に記載された手法によって、イソプロピルアミンの代わりにメチルベンジルアミンに置換した。
【０２６４】
ステップＢ：（５−９）の調製
化合物５４−２は、５−９に記載されたものと同様の手法に従って５４−１から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５７０（ＭＨ＋））。
【０２６５】
【化５５】
2006522132.tif 000055
【０２６６】
（実施例５５）
（６−４）の調製ステップＡ：（６−１）の調製
化合物６−１は、５−４に記載されたものと同様の手法に従って５−３から調製された。
【０２６７】
ステップＢ：（６−２）の調製
ギ酸アンモニウム（１．６０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、化合物６−１（３８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および５％パラジウム−活性炭（４５ｍｇ）の撹拌溶液に周囲温度で加えた。約８０℃で１時間撹拌後、反応液を冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムを通してろ過し、ジオキサンで溶出した。ろ液を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０％酢酸エチル／へキサン類）により精製して、６−２を白色固体として得た。
【０２６８】
ステップＣ：（６−３）の調製
トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）に次いで塩化アセチル（０．０１８５ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、化合物６−２（１２０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。周囲温度で１８時間撹拌後、反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで連続洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、６−３を白色固体として得た。
【０２６９】
ステップＤ：（６−４）の調製
化合物６−４は、５−９に記載されたものと同様の手法に従って化合物６−３から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ＋））。
【０２７０】
【化５６】
2006522132.tif 000056
【０２７１】
（実施例５６）
ステップＡ〜Ｆ：（７−７）の調製
化合物７−７は、化合物１−１３に記載されたものと同様の手法に従って化合物７−１から調製した。
【０２７２】
ステップＧ：（７−８）の調製
氷酢酸中（１０ｍＬ）、化合物７−７（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（３００ｍｇ）の混合物を、４５ｐｓｉ（０．３１Ｍｐａ）で２０時間水素化した。生じた混合物を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムを通してろ過し、エタノールで溶出した。ろ液を減圧蒸発した。この粗製残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％アセトン／メチレンクロリド）により精製して、化合物７−８を白色泡状物として得た。
【０２７３】
ステップＨ：（７−９）の調製
化合物７−９は、１−１４に記載されたものと同様の手法に従って化合物７−８から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１６（ＭＨ＋））。
【０２７４】
【化５７】
2006522132.tif 000057
2006522132.tif 000058
2006522132.tif 000059
【０２７５】
（実施例５７）
（８−１２）の調製
ステップＡ：ｔ−ブチル４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（８−２）の調製
シアノ酢酸エチル（１１．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．９７６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７１５ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート８−１（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の２００ｍＬベンゼン溶液に周囲温度で加えた。還流撹拌による水の共沸留去（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）後、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。この粗製残渣を１０％酢酸エチル／へキサン類から再結晶により精製して、８−２を白色結晶性固体として得た。
【０２７６】
ステップＢ：ｔ−ブチル４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８−３）の調製
臭化３，４−ジメチルマグネシウム（２５０ｍＬのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、１２５ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ社、３０４５）を、窒素下、シアン化銅（Ｉ）（５．４８ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）懸濁液に約−５０℃で加えた。約−５０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を、１時間かけて周囲温度に温めて、次いで約−５０℃に再度冷却した。ｔ−ブチル４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（８−２）（１５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。−５０℃で３時間撹拌後、反応混合物を０℃に温め、飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して化合物８−３を薄黄色油として得た。
【０２７７】
ステップＣ：ｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８−４）の調製
塩化リチウム（２．９６ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）および水（５．０ｍＬ）を、ｔ−ブチル４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８−３）（２０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１６０℃に加熱し、約１６０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、冷水（８００ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜４０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物８−４を白色固体として得た。
【０２７８】
ステップＤ：［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（８−５）の調製
水（５０ｍＬ）および水酸化カリウム（１１．９ｇ、２１３ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８−４）（１４．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に加えた。反応液を、出発物質が完全に変換するまで（高圧液体クロマトグラフィーによりモニターした）約９０℃に加熱した。次いで反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷の１Ｎ水性塩酸（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜４０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物８−５を白色固体として得た。
【０２７９】
ステップＥ：（８−６ａ）および（８−６ｂ）の調製
塩化オキサリル（２０．６ｍＬのジクロロメタン中２．０Ｍ溶液、４１．２ｍｍｏｌ）に次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を、［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（８−５）（１３．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で徐々に加えた。０℃で３０分間撹拌後、次に周囲温度で約１時間撹拌し；発泡が止んだら、揮発分を減圧留去し、ニトロメタン（５００ｍｌ）を加えた。窒素下、塩化アルミニウム（１２．５ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を、生じた懸濁液に約０℃で少量づつ加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、６００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水を含有する２００ｇの氷に注いだ。固体をろ過し、ろ液を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、約５００ｍＬの容量に減圧濃縮した。トリエチルアミン（１０ｍＬ）とジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート（９．８０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を生じた溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物８−６ａおよび８−６ｂを白色固体として得た。
【０２８０】
ステップＦ：（８−７）の調製
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２３．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、トルエン中０．５ｍＬ）を、化合物８−６ｂ（３．２０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に約０℃で徐々に加えた。１時間撹拌後、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンアミド（４．１６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を、周囲温度に徐々に温めた。完了時に水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜１０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物８−７を白色固体として得た。
【０２８１】
ステップＧ：（８−８）の調製
エタノール（１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、化合物８−７（３．７０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２６ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（５４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素で１０分間掃流した。一酸化炭素の雰囲気下で２４時間撹拌後、揮発分を減圧留去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、１Ｎ水性塩酸、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜１０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物８−８を白色固体として得た。
【０２８２】
ステップＨ：（８−９）の調製
エタノール（１００ｍＬ）中、化合物８−８（２．００ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−炭素（５５２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓｉ（０．３４Ｍｐａ）で２０時間水素化した。生じた混合物は、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムを通してろ過し、エタノールで溶出した。ろ液を減圧蒸発して化合物８−９を白色固体として得た。
【０２８３】
ステップＩ：（８−１０）の調製
メチルリチウム（２０．０ｍＬのテトラヒドロフラン中１．４Ｎ溶液、２８．０ｍｍｏｌ）を、化合物８−９（１．１０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液に約−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を−７８℃で塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ溶液）によりクエンチした。反応液を減圧濃縮して粗製残渣を得た。ジエチルエーテルを加え、溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物８−１０を白色固体として得た。
【０２８４】
ステップＪ：（８−１１）の調製
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の濃硫酸（１．１０ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を、化合物８−１０（０．６４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。約６０℃で４時間撹拌後、反応混合物を、１Ｎ水性水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として１５％〜９５％アセトニトリル／水）により粗製残渣を精製して、化合物８−１１を白色固体として得た。
【０２８５】
ステップＫ：（８−１２）の調製
化合物８−１１（０．１１０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，０．１７５ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、０．０６３ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１９４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、化合物１−４（０．１２０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌後、揮発分を減圧留去して粗製残渣を得た。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液として１０％トリエチルアミン／酢酸エチル）により粗製残渣を精製して、化合物８−１２を白色固体として得た。ジアステレオマーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムによる高圧液体クロマトグラフィー（溶出液としてヘプタン中１０％イソプロパノール）により分離した、（ｍ／ｚ（ＥＳ）５８０（ＭＨ＋））。
【０２８６】
上記の実施例５７と同様の手法に従い、次いで高圧液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ、１０％イソプロパノール／ヘプタン）を用いて生じたジアステレオマーを分離し、以下の化合物を調製した：
【０２８７】
【表５】
2006522132.tif 000060
【０２８８】
【化５８】
2006522132.tif 000061
【０２８９】
（実施例６２）
（９−６）の調製ステップＡ：（９−２）の調製
新鮮に調製されたエーテル溶液のジアゾメタン（過剰）を、化合物９−１（０．２００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）撹拌溶液に室温で加えた。約３０分後、揮発分を蒸発して粗製９−２を無色泡状物として得た。
【０２９０】
ステップＢ：（９−３）の調製
酢酸エチル（約５ｍＬ）中、塩化水素の飽和溶液を、化合物９−２（０．６０４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。１時間後、揮発分を減圧蒸発し、粗製残渣を、乾燥ジエチルエーテルと共に２回粉砕して９−３を無色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）２４６（ＭＨ＋））。
【０２９１】
ステップＣ：（９−４）の調製
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸１−４（０．１９３ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、化合物９−３（０．６０４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３４４ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）撹拌溶液に周囲温度で加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜９％メタノール（１０％ｖ／ｖ水酸化アンモニウムを含有）／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、９−４を極淡黄色泡状物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１１（ＭＨ＋））。
【０２９２】
ステップＤ：（９−５）の調製
カリウムトリメチルシラノレート（２５．１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、化合物９−４（５０．０ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）撹拌溶液に室温で加えた。約１５時間後、揮発分を減圧蒸発し、粗製の残渣を、酢酸エチル中塩化水素飽和溶液（過剰）で処理した。約５分後、反応混合物を減圧濃縮して、粗製残渣を、乾燥ジエチルエーテルと共に２回粉砕して９−５を非晶形無色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）４９７（ＭＨ＋））。
【０２９３】
ステップＥ：（９−６）の調製
Ｎ−メチルモルホリン（７５．３μＬ、６８５μｍｏｌ）を、化合物９−５（９７．９μｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（３３．１ｍｇ、０．４９０μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１０ｍＬ）の撹拌混合物に０℃で加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、メチレンクロリドで３回抽出した。有機抽出液を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮した。ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８相上の分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出；溶出液として０％〜１００％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ調節剤）により粗製残渣を精製して９−６を無色バフ固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ＋））。
【０２９４】
上記の実施例６２と同様の手法後、以下の化合物を調製した：
【０２９５】
【表６】
2006522132.tif 000062
2006522132.tif 000063
2006522132.tif 000064
【０２９６】
【化５９】
2006522132.tif 000065
【０２９７】
（実施例７８）
（１０−２）の調製ステップＡ：（１０−１）の調製
酢酸ロジウム（７５．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびジアゾ酢酸エチル（０．２０３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を、化合物５−３（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液に約０℃で加えた。周囲温度で１８時間撹拌後、次いで約８０℃で２０時間撹拌後、揮発分を減圧留去し、残渣をジエチルエーテルと水性１Ｎ塩酸とに分配した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、１０−１を白色泡状物として得た。
【０２９８】
ステップＢ：（１０−２）の調製
化合物１０−２は、１−１４に記載されたものと同様の手法に従って１０−１から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３７（ＭＨ＋））。
【０２９９】
【化６０】
2006522132.tif 000066
【０３００】
（実施例７９）
（１１−７）の調製ステップＡ：（１１−２）の調製
２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド１１−１（２．４３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、次いでメチル（トリフェニル）ホスホルアニリデン（５．８８ｇ）を添加した。この混合物を、室温で一晩撹拌してから、減圧濃縮して粗製残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物１１−２を得た。
【０３０１】
ステップＢ：（１１−３）の調製
化合物１１−２（１０ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）およびヨードメチルトリメチルシラン（２８ｍｌ、１８９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２６ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、密封反応容器中、８０℃で３日間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）を添加し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせて、乾燥（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して所望の化合物１１−３を得た。
【０３０２】
ステップＣ：（１１−４）の調製
化合物１１−３（５２５ｍｇ）および１１−２（１．０ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＦ（１．２７ｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、ろ過し、生じたろ液を減圧濃縮して粗製残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃから７０％ＥｔＯＡｃ）により粗製残渣を精製して、化合物１１−４を透明油として得た。
【０３０３】
ステップＤ：（１１−５）の調製
化合物１１−４（１３５ｍｇ）の濃ＨＣｌ（２．５ｍｌ）溶液に、水（７．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、約８４℃で一晩撹拌し、減圧濃縮して化合物１１−５を得た。
【０３０４】
ステップＥ：（１１−６）の調製
化合物１１−６（４０ｍｇ）および化合物１−１３（３７．１ｍｇ）のメチレンクロリド（２ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルアミン（８３．６μｌ）、ＨＯＡｔ（１６．３ｍｇ）、およびＨＡＴＵ（５４．７ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧濃縮して粗製残渣を得、これを分取ＴＬＣ（メチレンクロリド中１０％ＭｅＯＨ）により精製して化合物１１−７をジアステレオマーの混合物として得た。化合物１１−７のジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルＯＤカラム、ヘプタン中５％イソプロピルアルコール）でその個々のジアステレオマーに分離した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５５０（ＭＨ＋））。
【０３０５】
【化６１】
2006522132.tif 000067
【０３０６】
（実施例８０）
（１２−３）の調製ステップＡ：（１２−２）の調製
塩化チオニル（５．９ｍｌ）を、１００ｍｌのメタノールに滴下により加え、次いで４−ブロモ−２−フルオロ桂皮酸１２−１（４．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。この混合物を２時間還流してから、減圧濃縮して化合物１２−２を得た。
【０３０７】
ステップＢ〜Ｅ：（１２−３）の調製
化合物１２−３は、１１−７に記載されたものと同様の手法に従って１２−２から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５９９（ＭＨ＋））。
【０３０８】
【化６２】
2006522132.tif 000068
2006522132.tif 000069
【０３０９】
（実施例８１）
（１３−１０ａ）および（１３−１０ｂ）の調製ステップＡ：（１３−１）の調製
シアン化銅（Ｉ）（２４．３４ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（１０８７ｍＬのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、５４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に約−５０℃で加えた。約−５０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を、周囲温度に温めて、さらに４５分間撹拌した。反応混合物を、約−５０℃に再度冷却し、８−２のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下ロートにより約２０分間かけて加えた。生じた溶液を、約−１０℃に３時間かけて徐々に温めた。反応液を飽和塩化アンモニウム水（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）でクエンチした。この乳濁液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して化合物１３−１を得、これをさらに精製することなく用いた（ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ＋））。
【０３１０】
ステップＢ：（１３−２）の調製
塩化リチウム（８．０６ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）に次いで水（１２．２４ｍＬ、６７９．４ｍｍｏｌ）を、１３−１（５７．２ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液に加えた。約１６０℃で２時間撹拌後、反応混合物を周囲温度に冷却し、冷水（４００ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（４ｘ２７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して化合物１３−２を得、これをさらに精製することなく用いた（ｍ／ｚ（ＥＳ）３４９（ＭＨ＋））。
【０３１１】
ステップＣ：（１３−３）の調製
水酸化カリウム（１５２．５ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を、化合物１３−２（４７．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のエタノール（６００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を約９０℃で３日間撹拌後、揮発分を減圧留去し、氷／水を残渣に加えて冷却し（氷浴）、濃塩酸（約２１０ｍＬ）／氷の混合物で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜４０％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物１３−３を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）３６８（ＭＨ＋））。
【０３１２】
ステップＤ：（１３−４ａ）および（１３−４ｂ）の調製
塩化オキサリル（６．７５ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）に次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０６ｍＬ）を、化合物１３−３（１４．４ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１５ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で乾燥管の下で徐々に加えた。０℃で３０分間撹拌後、次に周囲温度で約１．５時間撹拌後、前記乾燥管を取り外し、塩化水素（４０ｍＬの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液）を加えた。周囲温度で９０分間撹拌後、揮発分を減圧留去し、混合物を３０分間油ポンプ上に置いた。生じた固体をジクロロメタン（１１５ｍＬ）で処理した。塩化アルミニウム（１３．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を、生じた懸濁液に約０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、室温に温めて７５分間撹拌した。次いで反応混合物を、氷を含有する水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）に注いだ。１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１２．８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を生じた混合物に加えた。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮して粗製残渣を得た。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として２０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１３−４ａおよび１３−４ｂを白色固体として得た。
【０３１３】
ステップＥ：（１３−５）の調製
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．７ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を、化合物１３−４ｂ（１．８５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に約−７８℃で徐々に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．４９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、周囲温度に徐々に一晩温めた。反応混合物を、−７８℃に冷却し、クエンチし、周囲温度に温めた。混合物を酢酸エチルとヘキサン類で２回抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜５０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１３−５を白色固体として得た。
【０３１４】
ステップＦ：（１３−６）の調製
エタノール（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、化合物１３−５（ステップＦから５．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（２３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素で１０分間掃流した。一酸化炭素の雰囲気下、周囲温度で４．５日間撹拌後、揮発分を減圧留去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜５０％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１３−６を白色固体として得た。
【０３１５】
ステップＧ：（１３−７）の調製
酢酸エチル（３０ｍＬ）中、化合物１３−６（０．９６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−炭素（８９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を、１気圧で室温１時間水素化した。生じた混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して化合物１３−７を白色固体として得た。
【０３１６】
ステップＨ：（１３−８）の調製  ヨウ化メチルマグネシウム（４．７９ｍＬのジエチルエーテル中３Ｍ溶液、１４．４ｍｍｏｌ）を、化合物１３−７（０．７３ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の滴下による添加によりクエンチした。混合物を周囲温度に温めてジクロロメタンで４回抽出した。有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して化合物１３−８を得た。
【０３１７】
ステップＩ：（１３−９ａ）および（１３−９ｂ）の調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の濃硫酸（３．１４ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を、化合物１３−８（１．１３ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、反応混合物を、水と氷でクエンチしてから、減圧濃縮して残渣を得た。この残渣、氷、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、２０ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．６８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として１０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、１３−９ａおよび１３−９ｂのラセミ混合物を得た。このラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪカラム（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ  ４．６ｘ２５０ｍｍ  １０ｕカラム、ヘプタン中７％エタノールの０．５ｍｌ／分での流速、および２２０ｎＭでＵＶ検出）による高性能クロマトグラフィーで分割して２種の分離鏡像異性体１３−９ａおよび１３−９ｂを得た。
【０３１８】
ステップＪ：（１３−１０ａおよび１３−１０ｂ）の調製
化合物１３−９ａ（５５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）溶液を、周囲温度で塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）により処理した。生じた混合物を、周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮して残渣を得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）中、この残渣、１−４（４７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，６３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５６μＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を留去して残渣を得、これを、水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いてＣ１８逆相カラムの高性能クロマトグラフィーにより精製して、化合物１３−１０ａを白色固体として得た。（ｍ／ｚ（ＥＳ）６００．４（ＭＨ＋））。化合物１３−１０ｂは、化合物１３−１０ａを調製するために用いられたものと同様の手法を用いて調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）６００．４（ＭＨ＋））。
【０３１９】
【化６３】
2006522132.tif 000070
2006522132.tif 000071
【０３２０】
（実施例８２）
（１４−３ａ）および（１４−３ｂ）の調製ステップＡ：（１４−１）の調製
化合物１４−１は、化合物８−１１に記載されたものと同様の手法に従って８−１０からラセミ混合物として調製した。
【０３２１】
ステップＢ：（１４−２ａ）および（１４−２ｂ）の調製
化合物１４−１（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのトルエンと共に２回共沸させて残渣を得た。この残渣の無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．３５ｍＬのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液）を加え、生じた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（２２．５μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を、室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下により加えてクエンチした。この混合物を室温に温めて、酢酸エチルとヘキサン類（約１：１）により３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、１４−２ａおよび１４−２ｂのラセミ混合物を得た。このラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｘ２５０ｍｍ  ５ｕカラム、ヘプタン中５％エタノールの０．５ｍｌ／分での流速、および２２０ｎＭでＵＶ検出）による高性能クロマトグラフィーで分割して２種の分離鏡像異性体１４−２ａおよび１４−２ｂを得た。
【０３２２】
ステップＣ〜Ｄ：（１４−３ａ）および（１４−３ｂ）の調製
化合物１４−３ａは、化合物８−１２に記載されたものと同様の手法に従って化合物１４−２ａから調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５９４．７（ＭＨ＋））。
【０３２３】
化合物１４−３ｂは、化合物８−１２に記載されたものと同様の手法に従って化合物１４−２ｂから調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）５９４．７（ＭＨ＋））。
【０３２４】
【化６４】
2006522132.tif 000072
2006522132.tif 000073
【０３２５】
（実施例８３）
（１５−１１ａ）および（１５−１１ｂ）の調製ステップＡ：（１５−１）の調製
臭化ｐ−トリルマグネシウム（２５０ｍＬのジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）を、窒素下、シアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液に約−５０℃で加えた。約−５０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を、１時間かけて周囲温度に温め、次いで約−５０℃に再度冷却した。ｔ−ブチル４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート８−２（３０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４時間かけて周囲温度に温めた。反応混合物を、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水でクエンチした。混合物を酢酸エチルとヘキサン類で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して化合物１５−１を油として得た。
【０３２６】
ステップＢ：（１５−２）の調製
塩化リチウム（８．６５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）および水（１４．７ｍＬ）を、１５−１（１０２ｍｍｏｌ、ステップＢの粗製物）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）溶液に加えた。約１６０℃で４時間撹拌後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルとヘキサン類（４ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。溶出液として２５％酢酸エチル／へキサン類のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、化合物１５−２を白色固体として得た。
【０３２７】
ステップＣ：（１５−３）の調製
濃塩酸（２００ｍＬ）および１５−２（２８．０ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して粗製残渣を得た。残渣を水酸化ナトリウム水（５Ｍ、４５ｍＬ）で処理し、混合物を減圧濃縮した。残渣を、再度水酸化ナトリウム水（５Ｍ、４５ｍＬ）で処理し、混合物を減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２６．７ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサン類で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣を得た。溶出液として２５％酢酸エチル／へキサン類のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製して、化合物１５−３を白色固体として得た。
【０３２８】
ステップＤ：（１５−４）の調製
塩化オキサリル（４．０ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を、１５−３（１２．７８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミド（２０ｍｇ）の溶液に０℃で加えた。この混合物を周囲温度に温め、２．５時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、混合物を減圧濃縮した。残渣を高度真空ポンプ下に３０分間置いた。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で処理し、０℃に冷却した。この懸濁液に、無水塩化アルミニウム（１２．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、混合物を、周囲温度に温めて１時間撹拌した。反応混合物を、氷および水酸化ナトリウム水（５Ｍ、５０ｍＬ）に注いだ。混合物のｐＨは、９〜１０に調整した。混合物を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１２．６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を減圧留去して、残渣を酢酸エチルとジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）して残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出：溶出液として５％〜２５％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１５−４を白色固体として得た。
【０３２９】
ステップＥ：（１５−５）の調製
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４．３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を、化合物１５−４（３．０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に約−７８℃で徐々に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、周囲温度に徐々に一晩温めた。反応混合物を、−７８℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水の滴下による添加をしてクエンチし、周囲温度に温めた。混合物を酢酸エチルとヘキサン類で２回抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜１２％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１５−５を白色固体として得た。
【０３３０】
ステップＦ：（１５−６）の調製
エタノール（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、化合物１５−５（４．２７ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（４２９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素で１０分間掃流した。一酸化炭素の雰囲気下、４０時間撹拌後、揮発分を減圧留去し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルとヘキサン類で抽出した。有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として１５％酢酸エチル／へキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１５−６を白色固体として得た。
【０３３１】
ステップＧ：（１５−７）の調製
酢酸エチル（５０ｍＬ）中、化合物１５−６（２．５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−炭素（１４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で水素入り風船により１時間水素化した。生じた混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸発して化合物１５−７を白色固体として得た。
【０３３２】
ステップＨ：（１５−８）の調製
メチルリチウム（３５ｍＬのテトラヒドロフラン中１．６Ｎ溶液、５６ｍｍｏｌ）を、化合物１５−７（２．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）溶液に約−７８℃で加えた。−７８℃で２時間撹拌後、さらにメチルリチウム（１０ｍＬのテトラヒドロフラン中１．６Ｎ溶液、１６ｍｍｏｌ）を、約−７８℃でこの溶液に加えた。−７８℃で１時間撹拌後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルとヘキサン類で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して１５−８を得た。
【０３３３】
ステップＩ：（１５−９）の調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の濃硫酸（４．５９ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、化合物１５−８（５．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。周囲温度で４０時間撹拌後、反応混合物を、少量の氷と水でクエンチした。揮発分を減圧留去して粗製残渣を得た。この残渣を氷、水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ、４０ｍＬ）に次いで１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサン類とで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として７５％酢酸エチル／ヘキサン類）により残渣を精製して、化合物１５−９のラセミ混合物を得た。
【０３３４】
ステップＪ：（１５−１０ａ）および（１５−１０ｂ）の調製
固体Ｎ−クロロスクシミド（８８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、化合物１５−９（１３４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。この混合物を、油浴（５０℃）中１．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水に次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水でクエンチした。混合物を酢酸エチルとヘキサン類とで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として７５％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン類）により残渣を精製して、１５−１０ａおよび１５−１０ｂのラセミ混合物を得た。このラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｘ２５０ｍｍ  ５ｕカラム、ヘプタン中７％エタノールの０．５ｍｌ／分での流速、および２２０ｎＭでＵＶ検出）による高性能クロマトグラフィーで分割して２種の分離鏡像異性体１５−１０ａおよび１５−１０ｂを得た。
【０３３５】
ステップＫ：（１５−１１ａおよび１５−１１ｂ）の調製
化合物１５−１０ａ（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液を、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）により周囲温度で処理した。生じた混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮して粗製残渣を得た。ジクロロメタン（２ｍＬ）中、この残渣、１−４（２５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，３４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、１２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。揮発分を留去して残渣が得られ、これを、水（０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を用いてＣ１８逆相カラムの高性能クロマトグラフィーにより精製して、化合物１５−１１ａを白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）６００．３（ＭＨ＋））。化合物１５−１１ｂは、化合物１５−１１ａに利用されたものと同様の手法を用いて調製した。
【０３３６】
上記実施例８３に記載されたものと同様の手法に従って、以下の化合物を調製した。
【０３３７】
【表７】
2006522132.tif 000074
【０３３８】
【化６５】
2006522132.tif 000075
【０３３９】
（実施例８８）
（１６−２ａ）および（１６−２ｂ）の調製ステップＡ：（１６−１ａおよび１６−１ｂ）の調製
化合物１５−１０ａ（８６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのトルエンと共に２回共沸させた。次に２ｍＬの無水テトラヒドロフランを加え、この溶液を−７８℃に冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６ｍＬのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を加え、生じた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（３５μＬ、０．５６２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を、室温に温めて一晩撹拌した。次に、追加のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６ｍＬのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を−７８℃で加え、生じた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（８５μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、溶液を、室温に温めて一晩撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下により加えてクエンチした。この混合物を室温に温めて、酢酸エチル／ヘキサン類の１：１混液により３回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（無勾配溶出；溶出液として７５％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１６−１ａを得た。化合物１６−１ｂは、化合物１６−１ａに記載されたものと同様の手法に従って１５−１０ｂから調製した。
【０３４０】
ステップＢ：（１６−２ａ）および（１６−２ｂ）の調製
化合物１６−２ａは、化合物１５−１１ａに記載されたものと同様の手法に従って化合物１６−１ａから調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）６１４．３（ＭＨ＋））。化合物１６−２ｂは、化合物１５−１１ｂに記載されたものと同様の手法に従って１６−１ｂから調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）６１４．３（ＭＨ＋））。
【０３４１】
【化６６】
2006522132.tif 000076
【０３４２】
（実施例８９）
（１７−２ａ）および（１７−２ｂ）の調製ステップＡ：（１７−１ａ）および（１７−１ｂ）の調製
化合物１５−９（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、この溶液を室温で２０分間撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（８０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温暗所で１５分間撹拌した。反応液を、固体重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチした。ｐＨを水酸化ナトリウム（５．０Ｍ）を添加して１０に調整した。チオ硫酸ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水（５．０Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）で希釈し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４時間撹拌してから、を酢酸エチルとヘキサン類（約１：１）とで４回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、１７−１ａおよび１７−１ｂのラセミ混合物を得た。このラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｘ２５０ｍｍ  ５ｕカラム、ヘプタン中７％エタノールの０．５ｍｌ／分での流速、および２２０ｎＭでＵＶ検出）による高性能クロマトグラフィーで分割して２種の分離鏡像異性体１７−１ａおよび１７−１ｂを得た。
【０３４３】
ステップＢ〜Ｃ：（１７−２ａ）および（１７−２ｂ）の調製
化合物１７−２ａは、化合物１５−１１ａに記載されたものと同様の手法に従って化合物１７−１ａから調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）６９２．６（ＭＨ＋））。化合物１７−２ｂは、化合物１５−１１ｂに記載されたものと同様の手法に従って化合物１７−１ｂから調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）６９２．６（ＭＨ＋））。
【０３４４】
【化６７】
2006522132.tif 000077
【０３４５】
（実施例９０）
化合物（１８−１０）の調製ステップＡ：（１８−２）の調製
化合物１８−１は、１３−４の調製に記載されたものと同様の手法に従って調製した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７０４ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）を、１８−１のメチレンクロリド（２５ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）溶液に約０℃で加えた。約０℃で１０分間撹拌、次に周囲温度で２０分撹拌後、反応混合物を２Ｎ水性塩酸および氷に注いだ。生じた乳化液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。ｐ−トルエンスルホン酸（７．０４ｇ、３７．０１ｍｍｏｌ）を、粗製アルコールのベンゼン（５００ｍＬ）溶液に加えた。一晩加熱還流後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを、前記粗製残渣の１０％トリエチルアミン／メタノール（３００ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１８−２を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）３２０（ＭＨ＋））。
【０３４６】
ステップＢ：（１８−３）の調製
塩化（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノマンガン（ＩＩＩ）（０．４４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）に次いで４−フェニルピリジンＮ−オキシド（７０７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、化合物１８−２（４．４ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５０．０ｍＬ）撹拌溶液に約０℃で加えた。周囲温度で１０分間撹拌後、次亜塩素酸ナトリウム（８．６ｍＬの１．６Ｍ水溶液、１３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、３時間かけて周囲温度に徐々に温めた。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、飽和亜硫酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜５５％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１８−３を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）３３６（ＭＨ＋））。
【０３４７】
ステップＣ：（１８−４）の調製
塩化アンモニウム（１．４７ｇ、２７．５１ｍｍｏｌ）に次いでアジ化ナトリウム（４．０７ｇ、６２．５３ｍｍｏｌ）を、１８−３のメタノール：水（８：１）（１００ｍＬ）溶液に周囲温度で加えた。一晩撹拌還流後、反応混合物を冷却し、その元の容量の半分まで減圧濃縮した。残渣を冷水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。塩化メタンスルホニル（０．８９ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を、前記粗製残渣とトリエチルアミン（２．９０ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）メチレンクロリド（２００ｍＬ）溶液に約０℃で加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水性２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して化合物１８−４を得、これを、さらに精製することなく用いた（ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ＋））。
【０３４８】
ステップＤ：（１８−５）の調製
トリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．１３ｍｍｏｌ）に次いでジフェニル−（２（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）フェニル）ホスフィン（３．１４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を、１８−４（１．８４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１０：１）（９０ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、酢酸エチル、ブラインとペルフルオロ化ヘキサン類（ＦＣ−７２、ＡＣＲＯＳ）とに分配した。有機最上相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜５０％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物１８−５を灰白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）３３５（ＭＨ＋））。
【０３４９】
ステップＥ：（１８−６）の調製
炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に次いでヨウ化メチル（０．０３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物１８−５（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に加えた。約５０℃で２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、メチレンクロリドで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜５５％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物１８−６を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）３４９（ＭＨ＋））。
【０３５０】
ステップＦ：（１８−７）の調製
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、１８−６（０．３７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に周囲温度で４部分に分け、１時間かけて加えた。反応混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン類）により粗製残渣を精製して、化合物１８−７を淡黄色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）３５１（ＭＨ＋））。
【０３５１】
ステップＧ：（１８−８）の調製
ジメチルアニリン（０．２３５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、化合物１８−７（６５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（４ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、塩化２−アセトキシイソブチリル（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌後、ジメチルアニリン（０．２３５ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）および塩化２−アセトキシイソブチリル（０．１３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えて、１８時間撹拌を続けた。揮発分を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水性２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水およびブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として５％〜４０％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物１８−８を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ＋））。
【０３５２】
ステップＨ：（１８−９）の調製
ナトリウムメトキシド（１．８５ｍＬのメタノール中０．５Ｍ溶液、０．９２５ｍｍｏｌ）を、化合物１８−８（８８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に加えた。一晩撹拌還流後、反応液を冷却し、減圧濃縮し、残渣を水とメチレンクロリドとに分配した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に次いでヨウ化メチル（０．０５８ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）を、粗製アルコールのテトラヒドロフラン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０：１）（４ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌後、反応混合物を減圧濃縮して、残渣を水とメチレンクロリドとに分配した。水相を、メチレンクロリドで抽出し；有機抽出液を合わせて、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して粗製残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶出液として２０％〜６０％アセトン／メチレンクロリド）により粗製残渣を精製して、化合物１８−９を白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）４５１（ＭＨ＋））。
【０３５３】
ステップＩ：（１８−１０）の調製
化合物１８−１０を化合物８−１２に記載されたものと同様の手法に従って化合物１８−９から調製した（ｍ／ｚ（ＥＳ）６１６（ＭＨ＋））。
【０３５４】
上記実施例９０に記載されたものと同様の手法に従って、以下の化合物を調製した：
【０３５５】
【表８】
2006522132.tif 000078
2006522132.tif 000079
【０３５６】
上記実施例５１に記載されたものと同様の手法に従って、以下の化合物を調製した：
【０３５７】
【表９】
2006522132.tif 000080
【０３５８】
【化６８】
2006522132.tif 000081
【０３５９】
（実施例１２５）
化合物（１９−７ａおよび１９−７ｂ）の調製ステップＡ：（１９−１）の調製
ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ、１．８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）撹拌溶液に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物１３−７（７２５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により加えた。この混合物を、−７８℃で１時間撹拌してから、ＭｅＩ（５５３μｌ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。この反応混合物に、冷１Ｎ  ＨＣｌ水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶出溶媒としてヘキサン中０％〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣ精製により、化合物１９−１を得た。Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＮＯ４の計算値：４２１；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋Ｎａ＝４４４。
【０３６０】
ステップＢ：（１９−２）の調製
化合物１９−１（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）撹拌溶液に、ＭｅＬｉ（エーテル中１．５Ｍ、５ｍｌ、７．４６ｍｍｏｌ）を滴下により−７８℃で加えた。この混合物を２時間撹拌してから、エーテル（８ｍｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合液を、冷飽和ＮａＨＣＯ３水／ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ／３０ｍｌ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮により化合物１９−２を得た。Ｃ２３Ｈ３４ＣｌＮＯ３の計算値：４０７；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋Ｎａ＝４３０。
【０３６１】
ステップＣ：（１９−３）の調製
化合物１９−２（３２０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、次に反応フラスコを、冷水浴に浸しながら濃Ｈ２ＳＯ４（６４２μｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発分を蒸発させ、残渣を冷ＮａＯＨ（１Ｎ、２５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌを用いてＨＣｌ塩を形成するために酸性にし、減圧濃縮すると化合物１９−３を得た。Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏの計算値：３４８；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋１＝３４９。
【０３６２】
ステップＤ：（１９−４）の調製
化合物１９−３（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルカーボネート（１８４．４ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、水処理（１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄）を行って、化合物１９−４を得た。Ｃ２５Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３の分子量計算値：４４８；実測値：Ｍ＋Ｎａ＝４７１。
【０３６３】
ステップＥ：（１９−５ａおよび１９−５ｂ）の調製
Ｇｉｌｓｏｎ  ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣシステムにおいて化合物１９−４のラセミ混合物のキラルＨＰＬＣ分割により、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムおよび溶出液として７％ＩＰＡ／ヘプタンを用いて個々の鏡像異性体１９−５ａおよび１９−５ｂを得た。１９−５ａおよび１９−５ｂ双方に関するＣ２５Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ３の分子量計算値：４４８；実測値：Ｍ＋Ｎａ＝４７１。
【０３６４】
ステップＦ：（１９−６ａおよび１９−６ｂ）の調製
化合物１９−５ａ（６５ｍｇ）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）に溶解し、室温で６０分間撹拌し、次いで蒸発乾固により化合物１９−６ａを生じた。Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏの分子量計算値：３４８；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋１＝３４９。化合物１９−５ｂ（７０ｍｇ）を、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）に溶解し、室温で６０分間撹拌し、次いで蒸発乾固により化合物１９−６ｂを生じた。Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏの分子量計算値：３４８；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋１＝３４９。
【０３６５】
ステップＧ：（１９−７ａおよび１９−７ｂ）の調製
化合物１９−６ａ（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、化合物１−４（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣ精製に次いで、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にすると、化合物１９−７ａを白色固体として得た。Ｃ３５Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２の分子量計算値：６１３；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋１＝６１４。化合物１９−６ｂ（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、化合物１−４（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶出溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣ精製に次いで、エーテル中１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性にすると、化合物１９−７ｂを白色固体として得た。Ｃ３５Ｈ４６ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２の分子量計算値：６１３；ＬＣ−ＭＡＳＳによる実測値：Ｍ＋１＝６１４。
【０３６６】
【化６９】
2006522132.tif 000082
2006522132.tif 000083
【０３６７】
（実施例１２６）
化合物（２０−１１）の調製ステップＡ：（２０−２）の調製
４−クロロ−３−メチル安息香酸２０−１（８．４０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、この混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、７３．８ｍＬ）を、反応混合物に３０分かけて滴下により加えた。生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌してから、室温で１時間撹拌した。次に、反応は、徐々に水（２．９ｍＬ）、ＮａＯＨ（５Ｎ、２．９ｍＬ）および水（９ｍＬ）を加えることによってクエンチした。生じたスラリーを、３０分間撹拌し、ろ過、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して２０−２を得た。
【０３６８】
ステップＢ：（２０−３）の調製
化合物２０−２（８．２０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１００ｍＬ）溶液を、氷水浴中で０℃に冷却した。撹拌下、トリフェニルホスフィン（１７．８５ｇ、６８．０６ｍｍｏｌ）を、５分かけて少量づつゆっくりと加え、次いで四臭化炭素（２２．５７ｇ、６８．０６ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量づつゆっくりと加えた。生じた混合物を、０℃で１時間撹拌してから、濃縮して残渣を得た。この残渣を、４０Ｍ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジに充填して酢酸エチル／へキサン類（１０％）で溶出して、ブロモホルムと混合した化合物２０−３を得、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３６９】
ステップＣ：（２０−４）の調製
アセトニトリル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混液中、塩化テトラブチルアンモニウム（４３．６５ｇ、１５７．０８ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１０．２３ｇ、１５７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２０−３のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下により加えた。生じた反応液を室温で１５時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機相を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせて、水（ｘ２）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を、ＭＰＬＣ（６５Ｍ、０％から１０％の酢酸エチル／へキサン類）により精製して化合物２０−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６６）を得た。ステップＤ：（２０−５）の調製
【０３７０】
５００ｍＬ一頚丸底フラスコに、化合物２０−４（６．４８ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）を、塩酸メクロレタミン（７．５３ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヒドロサルフェート（０．６６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５０％、６０ｍＬ）と共に充填した。この混合物を激しく撹拌し、１００℃の油浴中にて３時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（ｘ２）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた粗製物を、ＭＰＬＣ（６５Ｍカートリッジ、１０％から１００％の酢酸エチル／へキサン類に次いで１０％ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して生成物２０−５（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９）を得た。
【０３７１】
ステップＥ：（２０−６）の調製
化合物２０−５（１．０５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（９ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（０．９１６ｇ、０．８０７ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。この混合物を撹拌し、１９時間夜通し加熱還流した。次に、混合物を濃縮して生じた残渣を、ＭＰＬＣ（２５Ｍカートリッジ、０％から２５％の酢酸エチル／へキサン類）により精製して生成物２０−６（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７）を得た。
【０３７２】
ステップＦ：（２０−７）の調製
化合物２０−６（０．８４１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン中のボラン（１．５Ｍ、５．５ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加えた。生じた混合物を、室温で１０分間、次いで４０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応は、メタノール（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、５ｍＬ）を徐々に添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物２０−７（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１）を得た。
【０３７３】
ステップＧ：（２０−８）の調製
メチレンクロリド（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６８３ｇ、０．８８６ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）中の化合物２０−７（２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷水浴中０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４０８ｇ、０．２７７ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下により加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応は、水（４ｍＬ）を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水相をメチレンクロリド（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせて、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣を、ＭＰＬＣ（２５Ｓカートリッジ、１０％から５０％の酢酸エチル／へキサン類）により精製して化合物２０−８（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９）を得た。
【０３７４】
ステップＨ：（２０−９）の調製
化合物２０−８（１２９．３ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を酢酸（０．８ｍＬ）に溶解してから、アセトアルデヒド（２９．３ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで硫酸（０．３ｍＬ）を５分かけて滴下により加えた。生じた混合物を室温で１時間半撹拌した。反応は、水（２ｍＬ）で希釈することによってクエンチし、酢酸エチル（４ｘ）で抽出した。有機相を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得た。この残渣を、分取ＴＬＣ（２０００ｎｍ、酢酸エチル：へキサン類＝２：３）により精製して化合物２０−９（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５）を得た。
【０３７５】
ステップＩ：（２０−９ａおよび２０−９ｂ）の調製
ヘプタン中４％から４０％ＥｔＯＨの勾配溶出を用いる分取Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤカラム上の２０−９の混合物（１ｍＬ  ＥｔＯＨまたはイソプロパノール中１ｍｇ）のキラル分離により、２つの鏡像異性体２０−９ａ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５）および２０−９ｂ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５）を得た。
【０３７６】
ステップＪ：（２０−１０ａ）の調製
化合物２０−９ａを、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中３８％ＨＢｒ溶液に溶解した。この混合物を撹拌し、９５℃の油浴中１時間加熱してから、溶媒を留去し、残渣を、２０％から８０％のアセトニトリルと水との勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物２０−１０ａ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３）を得、これをその塩酸塩に変換した。
【０３７７】
ステップＫ：（２０−１１ａ）の調製
化合物２０−１０ａ（２０．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、酸１−４（１６．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、固体のすべてが溶解するまで撹拌した。次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，２４．６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、７．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を留去し、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ろ過した。ろ液を濃縮して、生じた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（水中アセトニトリルの２０％から８０％の勾配）により精製して生成物２０−１１ａ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８）を得、これをその塩酸塩に変換した。
【０３７８】
ステップＬ：（２０−１０ｂ）の調製
ステップＪと同様の手法が、２０−９ｂから２０−１０ｂ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３）の調製に用いられた。
【０３７９】
ステップＭ：（２５−１１ｂ）の調製
ステップＫと同様の手法が、２０−１０ｂから２０−１１ｂ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８）の調製に用いられた。
【０３８０】
上記実施例１２６に記載された手法に従って、以下に示された化合物が調製された：
【０３８１】
【表１０】
2006522132.tif 000084
【０３８２】
【化７０】
2006522132.tif 000085
2006522132.tif 000086
【０３８３】
（実施例１３４）
化合物（２１−１０ａおよび２１−１０ｂ）の調製ステップＡ：（２１−２）の調製
化合物２１−１は、化合物２０−６を調製するために用いられた手法と同様の手法を用いて調製した。化合物２１−１（１．７７ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）と共に密封用容器に充填した。この容器をスクリューキャップにより密封し、混合物を撹拌し、１１０℃の油浴中、１８時間夜通し加熱した。室温に冷却後、溶媒をロータリー蒸発により除去した。次に生じた残渣を、メチレンクロリド（５０ｍＬ）により２５０ｍＬ一頚丸底フラスコに移し、次にＴＥＡ（１．０７ｇ、１．３７８ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）を加え、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．５０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、室温で１時間撹拌してから、酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、冷ＨＣｌ（２Ｎ、５０ｍＬ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物２１−２（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４）を得た。
【０３８４】
ステップＢ：（２１−３）の調製
化合物２１−２を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中ボラン溶液（１．５Ｍ、１７．６ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）を、１５分かけて滴下により加えた。生じた混合物を−７８℃で１５分間撹拌してから、室温で３時間撹拌してから、メタノール（３ｍＬ）と水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた粗製物を、ＭＰＬＣ（４０Ｓ、０％から３０％の酢酸エチル／へキサン類）により精製して化合物２１−３（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０）を得た。
【０３８５】
ステップＣ：（２１−４）の調製
化合物２１−３（１．８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を、無水メチレンクロリド（１５ｍＬ）に溶解してから、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ、０．７４５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）および活性モレキュラーシーブス（４Ａ、１ｇ）を加えた。この混合物を、氷水浴中で０℃に冷却した。ペルルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、９３ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた混合物を、０℃で３０分、室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を、ショートシリカゲルステム（１００ｇ）を通してろ過し、酢酸エチル／ヘキサン類の（２：３、２５０ｍＬ）の混液で洗浄した。ろ液を濃縮して化合物２１−４（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８）を得た。
【０３８６】
ステップＤ：（２１−５）の調製
１００ｍＬの一頚丸底フラスコに、化合物２１−４（１．６２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、トリエチルホスホロアセテート（１．６２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と共に充填した。この混合物を、氷水浴中０℃に冷却してから、ＮａＨ（３２６ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、１０分かけて少量づつ加えた。生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌してから、水（５ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた残渣を、ＭＰＬＣ（４０Ｍ、０％から２０％の酢酸エチル／へキサン類）により精製して化合物２１−５（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８）を得た。
【０３８７】
ステップＥ：（２１−６）の調製
１００ｍＬの一頚丸底フラスコに、化合物２１−５（１．４８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を、二酸化白金（１００ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）と共に充填した。フラスコを水素入り風船に接続した。この系を真空にして水素で３回再充填してから、水素雰囲気下でで３時間撹拌した。触媒をセライトの薄層を通してろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、化合物２１−６（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０）を得た。
【０３８８】
ステップＦ：（２１−７）の調製
化合物２１−６（１．１８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解してから、ＮａＯＨ（水中５Ｎ、４ｍＬ）の溶液を５分かけて滴下により加えた。生じた混合物を、室温で１時間撹拌してから、濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ２の酸性にした。水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して化合物２１−７（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２）を得た。
【０３８９】
ステップＧ：（２１−８）の調製
化合物２１−７（１．０８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、無水メチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解してから、塩化オキサリル（５３８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下により加えた。この反応は、１滴のＤＭＦのにより開始された。生じた混合物を室温で３０分間撹拌してから、ロータリー蒸発により濃縮して塩化アシルを提供した。前記塩化アシルを、メチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、トリクロロアルミニウム（８４５ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた反応混合物を、室温で２時間撹拌してから、水（１ｍＬ）でクエンチした。次に混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、固体すべてが溶解するまで２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して油を得た。この油をメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（ＴＥＡ、５８３ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌しながら、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（９４３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をロータリー蒸発により除去後、残渣をＭＰＬＣ（２５Ｍ、０％から２０％の酢酸エチル／へキサン類）により精製して化合物２１−８（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４）を得た。
【０３９０】
ステップＨ：（２１−９ａおよび２１−９ｂ）の調製
密封用管に、化合物２１−８（１２４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、酢酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１６１．３ｍｇ、２７３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．５ｍＬ）および粉末状モレキュラーシーブス（３Ａ、１ｇ）と共に充填した。この管をスクリューキャップにより密封し、反応混合物を撹拌し、８５℃の油浴中、１９時間加熱した。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌してから、水（１．５ｍＬ）でクエンチした。生じた固体を、セライトの薄層を通してろ過し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮してアミンを得た。このアミンをメチレンクロリド（２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（４０．１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。生じた反応混合物を、室温で１時間撹拌してから、塩化アンモニウム（飽和、２ｍＬ）でクエンチした。水層をメチレンクロリド（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた粗製物を、分取ＴＬＣ（２ｘ２０００ｎｍ、酢酸エチル：へキサン類＝２：３）により精製してラセミアミド（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９）を得た。アミドの２つの鏡像異性体を、溶出溶媒としてヘプタン中７％イソプロパノールおよび検出波長として２２０ｎｍを有するキラルＡＤ−Ｈカラムを用いて分離して化合物２１−９ａのＢｏｃ保護鏡像異性体（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９）および化合物２１−９ｂのＢｏｃ保護鏡像異性体（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９）を得た。化合物２１−９ａのＢｏｃ保護鏡像異性体（３１．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）混合物により４０℃で４０分間処理した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をトルエンと共に２回共蒸留して化合物２１−９ａのＨＣｌ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９）を得た。同様の手法が、化合物２１−９ｂのＨＣｌ塩（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９）を調製するために用いられた。
【０３９１】
ステップＩ：（２１−１０ａ）の調製
１５ｍＬ一頚丸底フラスコに、化合物２１−９ａ（０．０６９１ｍｍｏｌ）を、酸１−４（２１．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、無水メチレンクロリド（１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）と共に充填した。この混合物を、固体のすべてが溶解するまで撹拌した。次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，３１．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、９．４ｍｇ、０．０６９１ｍｍｏｌ）を引き続いて加えた。生じた反応混合物は、ＬＣ−ＭＳが反応完了を示すまで室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、勾配溶出を用いる逆相ＨＰＬＣ（水中２０％から８０％アセトニトリル）により精製して２１−１０ａ（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１４）ＴＦＡ塩を得た。
【０３９２】
ステップＪ：（２１−１０ｂ）の調製
ステップＩと同様の手法が、化合物２１−９ｂからＴＦＡ塩として、化合物２１−１０ｂの調製のために利用された。（ｍ／ｚ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１４）。
【０３９３】
実施例１３４に記載された手法に従って、下記に掲げた化合物が調製された：
【０３９４】
【表１１】
2006522132.tif 000087
【０３９５】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイは、マウスＬ−細胞またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現されたクローン化ヒトＭＣＲ類に結合する１２５Ｉ−ＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨの競合的阻害剤を確認するために用いられた。
【０３９６】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、組成物の選択的培地：４．５ｇ  Ｌ−グルコース、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを有し、ピルビン酸ナトリウムのない１Ｌダルベッコー修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）；１００ｍｌの１０％熱失活ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＬの１０，０００単位／ｍＬペニシリンおよび１０，０００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）；１０ｍＬの２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）；１ｍｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇ４１８）（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＩ）を含有するＴ−１８０フラスコ中で増殖させた。細胞は、所望の細胞密度および細胞数が得られるまでＣＯ２および湿度コントロールにより３７℃で増殖させた。
【０３９７】
この培地を移して、１０ｍｌ／単層の酵素なし解離培地（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ社）を加えた。細胞を３７℃で１０分間またはフラスコを手ではたいた時に、細胞が剥がれるまで温置した。
【０３９８】
前記細胞を、２００ｍＬ遠心管に収穫し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間回転させた。上澄液を捨て、前記細胞を、組成物：１０ｍＭトリスｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を有する５ｍｌ／単層膜調製緩衝液に再懸濁した。前記細胞を、１０ストローク、ホモジネートは、６，０００ｒｐｍ遠心分離を用いてモーター駆動ダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）（Ｔａｌｂｏｙ設定４０）により４℃で１５分間ホモジナイズした。
【０３９９】
ペレットを、０．２ｍｌ／単層膜調製緩衝液に再懸濁し、一定分割量を管（５００〜１０００μＬ／管）に入れ、液体窒素で素早く凍結させてから、−８０℃で保存した。
【０４００】
試験化合物または非標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、１μＭの最終濃度まで１００μＬの膜結合緩衝液に添加した。この膜結合緩衝液は、５０ｍＭトリスｐＨ７．２；２ｍＭ  ＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Ｓｉｇｍａ）；１０μＭホスホラミドン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Ｓｉｇｍａ）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）；１０ｍＭペファブロック（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）の組成を有した。１０〜４０μｇ膜蛋白質を含有する１００μＬの膜結合緩衝液を添加し、次いで１００μＭの１２５Ｉ−ＮＤＰ−アルファ−ＭＳＨを１００ｐＭの最終濃度まで添加した。生じた混合物を簡単に渦巻かせ、振とうしながら室温で９０〜１２０分間温置した。
【０４０１】
この混合物を、０．１％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）を有するＰａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタを用いてＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  １９６フィルタ装置によりろ過した。フィルタを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．２および２０ｍＭ  ＮａＣｌの組成を有するフィルタ洗浄液により室温で洗浄した（１ウェル当たり５回、全部で１０ｍＬ）。フィルタを乾燥し、底部をシールし、５０μＬのＰａｃｋａｒｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を各ウェルに加えた。上部をシールし、放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンタで定量した。
【０４０２】
Ｂ．機能アッセイ
細胞ベース機能アッセイは、メラノコルチン受容体アゴニストをアンタゴニストから識別するために開発された。
【０４０３】
ヒトメラノコルチン受容体（例えば、Ｙａｎｇ−ＹＫ；Ｏｌｌｍａｎｎ−ＭＭ；Ｗｉｌｓｏｎ−ＢＤ；Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−Ｃ；Ｙａｍａｄａ−Ｔ；Ｂａｒｓｈ−ＧＳ；Ｇａｎｔｚ−Ｉ；Ｍｏｌ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７年３月；１１（３）：２７４〜８０ページを参照）を発現する細胞（例えば、ＣＨＯ−またはＬ−細胞または他の真核細胞）を、ＣａおよびＭｇなしのリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州ガイセルスバーグ所在）で濯ぐことにより組織培養フラスコから解離させ、酵素なしの解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ、ニュージャージー州ラベレッテ所在）により３７℃で５分温置後分離した。細胞を遠心分離により採取し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミンを添加したアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州ガイセルスバーグ所在）に再懸濁した。細胞をカウントし、１から５ｘ１０６／ｍＬに希釈した。ホスホジエステラーゼ阻害剤の３−イソブチル−１−メチルキサンチンの０．６ｍＭまでを細胞に添加した。
【０４０４】
試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０−５から１０−１０Ｍ）中に希釈し、化合物溶液の０．１容量を、細胞懸濁液の０．９容量に加えた；最終ＤＭＳＯ濃度は、１％であった。４５分間の室温温置後、細胞を１００℃で５分間の温置により溶解して蓄積されたｃＡＭＰを遊離させた。
【０４０５】
ｃＡＭＰは、Ａｍｅｒｓｈａｍ（イリノイ州アーリントンハイツ所在）のｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）により一定分割量の細胞溶解液にて測定した。未知の化合物から生じたｃＡＭＰ産生量を、１００％アゴニストとして定義されたアルファ−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰ量と比較した。そのＥＣ５０は、それ自体の最大レベルの刺激と比較した場合、最大刺激の半分を生じる化合物濃度として定義される。
【０４０６】
アンタゴニストアッセイ：アンタゴニスト活性は、アルファ−ＭＳＨに応答するｃＡＭＰ産生をブロックする化合物の能力として定義された。試験化合物の溶液および受容体を含有する細胞の懸濁液を調製し、上記のとおり混合した；この混合物を１５分間温置して、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭアルファ−ＭＳＨ）を細胞に添加した。このアッセイは、４５分で終了し、ｃＡＭＰは、上記のように定量された。阻害パーセントは、試験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰ量を、試験化合物の不在下で産生されたものと比較することに決定された。
【０４０７】
Ｃ．インビボ食物摂取モデル
１）一晩食物摂取。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、暗サイクル（１２時間）の開始１時間前に４００ｎＬの５０％プロピレングリコール／人工髄液中の試験化合物を側脳室内に注入する。ラット各々の食物がコンピュータでモニターされた天秤上にあるコンピュータ化システムを用いて食物摂取が決定される。化合物投与後１６時間の累積飼料摂取が測定される。
【０４０８】
２）食餌誘導肥満マウスにおける食物摂取。４週齢から６．５ヵ月間高脂肪食餌（６０％脂肪カロリー）で維持された雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、試験化合物を腹腔内に投与する。食物摂取と体重は、８日間にわたり測定する。レプチン、インスリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルを含む肥満症に関連する生化学パラメータが測定される。
【０４０９】
Ｄ．ラットの交尾外アッセイ
交尾外評価の間、陰茎鞘に戻る陰茎収縮を防止するために提靭帯を外科的に除去された性的に成熟な雄Ｃａｅｓａｒｉａｎ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ）ラット（６０日齢以上）が用いられる。動物は、食物および水を自由に取り、正常な明／暗サイクルが維持される。試験は、明サイクル中に実施される。
【０４１０】
１）交尾外反射試験のための仰臥位拘束に対する馴化。この馴化には、約４日かかる。１日目、動物を、暗所の拘束場所に入れて１５〜３０分間置いた。２日目、動物を、拘束場所において１５〜３０分間仰臥位で拘束する。３日目、動物を、１５〜３０分間陰茎鞘の収縮した仰臥位で拘束する。４日目、動物を、陰茎の反応が見られるまで陰茎鞘の収縮した仰臥位で拘束する。動物の何匹かは、完全にこの手順に馴化されるまで馴化日数をさらに必要とする；反応のない動物は、さらなる評価から除外される。いかなる取り扱いまたは評価後も、動物は、陽性増強を確認するための処理を受ける。
【０４１１】
２）交尾外反射試験。ラットを、頭と足の通常の毛づくろいを可能にするために適切なサイズのシリンダ内に前方胴体を置き、仰臥位で緩く拘束する。４００〜５００グラムのラットに対して、シリンダの直径は約８ｃｍである。下腹および後肢は、非接着材料（ベトラップ（ｖｅｔｒａｐ））で拘束する。収縮位置に包皮鞘を維持するために陰茎亀頭が通過するホール付のベトラップの追加片を動物に固定する。典型的に交尾外性器反射試験と呼ばれる陰茎反応を観察する。典型的に一連の陰茎勃起は、鞘の収縮後２、３分以内に自然に生じる。正常なタイプの反射発生勃起反応としては、伸長、充血、カップおよびフリップが挙げられる。伸長は、陰茎本体の延長として分類される。充血は、陰茎亀頭の膨張である。カップは、陰茎亀頭の遠位縁が、瞬間的にぱっと開いてカップを形成する強烈な勃起として定義される。フリップは、陰茎本体の背屈である。
【０４１２】
動物がいかに反応するか、および動物が反応するかどうかを決定するためにベースラインおよびまたは性能評価を実施する。何匹かの動物は、最初の反応までに長時間かかり、他にまったく非反応の動物がいる。このベースライン評価中、最初の反応までの潜伏時間、反応数および反応タイプが記録される。この試験時間枠は、最初の反応後１５分である。
【０４１３】
最少１日の評価間隔後、これら同じ動物に、２０ｍｇ／ｋｇで試験化合物が投与され、陰茎反射が評価される。すべての評価は、ビデオテープに撮られ、後でスコア化される。データを集め、対にした両側ｔ−検定を用いて解析し、個々の動物についてベースラインおよび／または媒体評価と薬物処理評価を比較する。ばらつきを減らすために、最少で４匹の動物群が利用される。
【０４１４】
試験の信頼性を保証するために、陽性参照対照が各試験に含まれる。動物は、実施される試験の性質に依って、多くの投与経路により投与できる。これらの投与経路としては、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）および脳内脳室（ＩＣＶ）が挙げられる。
【０４１５】
Ｅ．雌の性的機能不全のモデル
雌の性的受容性に関連するげっ歯類アッセイは、脊椎前弯の挙動モデルおよび交尾活動の直接観察を含む。また、雄ラットおよび雌ラットの双方におけるオルガスムを測定するために、麻酔下の脊髄切除ラットにおける尿道生殖器反射モデルがある。雌の性的機能不全のこれらおよび他の確立された動物モデルは、ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥら、Ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍａｌｅ  Ａｎｄ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ  ３０）：Ｒ１２７６〜Ｒ１２８５ページ、１９９１年；ＭｃＫｅｎｎａ  ＫＥら、Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｙ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  Ｆｏｒ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｆｌｅｘｅｓ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｒａｔｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈ．Ｂｅｈａｖ．、４０：１５１〜１５６ページ、１９９１年；およびＴａｋａｈａｓｈｉ  ＬＫら、Ｄｕａｌ  Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  Ａｃｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｃｉｏｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｉｎ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｈａｍｓｔｅｒｓ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、３５９：１９４〜２０７、１９８５年に記載されている。
【０４１６】
本発明の代表的化合物が試験され、メラノコルチン−４−受容体に結合することが判明した。これらの化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが一般に判明した。本発明の代表的化合物はまた、機能的アッセイにおいて試験され、一般に５μＭ未満のＥＣ５０値でメラノコルチン−４−受容体を活性化することが判明した。
【０４１７】
製薬組成物の実施例
本発明組成物の経口用組成物の具体的な実施形態として、サイズＯの硬質ゼラチンカプセルを満たす５８０ｍｇから５９０ｍｇの全量を提供するために、実施例１の５ｍｇが、十分な微粉乳糖と共に製剤化された。
【０４１８】
本発明化合物の経口用組成物の他の具体的な実施形態として、サイズＯの硬質ゼラチンカプセルを満たす５８０ｍｇから５９０ｍｇの全量を提供するために、実施例５７の２．５ｍｇが、十分な微粉乳糖と製剤化された。
【０４１９】
本発明が記載し、その一定の好ましい実施形態を参照にして説明したが、当業者は、種々の変更、修飾および置換が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、その中で成すことができることを認識するであろう。例えば、吸収作用により引き起された重症の骨障害、または上記に指定された本発明の化合物の他の適応症に関して治療を受けている哺乳動物の応答性の変動の結果、上記に説明された好ましい用量以外の有効な投与量が適用できる。同様に、観察された具体的な薬理的応答は、選択された特定の有効化合物、または製薬担体が存在するか否か、ならびに使用される製剤タイプおよび投与様式に従って、またはそれらに依存して変化し得、このような予想される変動またはその結果の差違は、本発明の目的および実施に従って考慮されている。したがって、本発明は、以下の請求項の範囲のみによって限定され、また請求項は、妥当な限り広く解釈されることが意図されている。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月30日(2005.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2006522132.tif 000105
（式中
ａ、ｂおよびｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；および
ｐは、０、１または２である。）
の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、フェニルは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されている請求項１に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されているフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されているフェニルである請求項３に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
ＸおよびＹが、Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ（Ｒ９）、およびＣ（Ｏ）からなる群から独立して選択されるか、またはＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成している請求項４に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）２Ｒ５）２、および−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５からなる群から選択され、アルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成している請求項５に記載の化合物、および製薬的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｚが、ＣＨである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、Ｎである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
図示されたトランス関連立体化学配置の構造式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化２】
2006522132.tif 000106
（式中
ａ、ｂ及びｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１〜４アルキルイミノイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１フェニル、−（ＣＨ２）０〜１ヘテロアリールおよび−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立して選択される１つから３つの基で場合によっては置換されるフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５；
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、  （２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍＳ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
ｍは、１、２、または３であり；および
ｐは、０、１または２である。）
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１０】
図示されたトランス関連立体化学配置の構造式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【化３】
2006522132.tif 000107
（式中
ａ、ｂ及びｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、および−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ５、
（１４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ５、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１ＮＲ５Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒ５、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）０〜１−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）０〜１−ＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）０〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）０〜１−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）０〜１−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）１〜３−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）１〜３−ＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜１Ｎ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）１〜３−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）０〜１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
ｒは、１または２であり；および
ｓは、１または２である。）
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１１】
【化４】
2006522132.tif 000108
2006522132.tif 000109
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１２】
【化５】
2006522132.tif 000110
2006522132.tif 000111
2006522132.tif 000112
2006522132.tif 000113
2006522132.tif 000114
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
【化６】
2006522132.tif 000115
2006522132.tif 000116
からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１４】
【化７】
2006522132.tif 000117
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。  
【請求項１５】
【化８】
2006522132.tif 000118
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１６】
【化９】
2006522132.tif 000119
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１７】
【化１０】
2006522132.tif 000120
である請求項１３に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１８】
構造式ＶＩ：
【化１１】
2006522132.tif 000121
（式中
ａ、ｂ及びｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
Ｗは、
（１）Ｃ（Ｏ）、
（２）Ｎ（Ｒ１０）、および
（３）Ｃ（Ｒ１０）２；
からなる群から独立して選択され、
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成するか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｃ（Ｏ）、
（３）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（４）Ｓ（Ｏ）、および
（５）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）酸素、および
（４）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（１２）ＮＯ２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５
（１４）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２３）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２４）ＣＦ３、
（２５）ＣＨ２ＣＦ３、
（２６）ＯＣＦ３、および
（２７）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、ならびにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１４）ＮＯ２、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｓ（Ｏ）ｐＲ５）２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｎ（Ｒ５）２、
（２５）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ５ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（２７）ＣＦ３、
（２８）ＣＨ２ＣＦ３、
（２９）ＯＣＦ３、および
（３０）ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、トリフルオロメチル、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの置換基で置換されているか、または２つの置換基が同じメチレン（ＣＨ２）基上にある場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ５は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜８アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、および
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７ビシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ナフチル、シクロアルキル、ビシクロアルキルおよび（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルコキシから独立して選択される１つから３つの基で置換されているか、または２つのＲ５基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、および−ＮＣ１〜４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する４員から８員の単環系または二環系を形成しており；
各Ｒ６は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、およびＲ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか、または２つのＲ６基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基により炭素または窒素上で置換されており；
Ｒ７およびＲ８の各々は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（４）Ｃ１〜１０アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（ＯＨ）Ｒ５、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（１３）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５、
（１４）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（１５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、
（１６）−（ＣＨ２）ｍＣＮ、
（１７）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）２、
（１８）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（１９）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ５）２、
（２０）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、
（２１）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５）２、
（２２）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（２３）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜８アルキル、
（２５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５、
（２６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、および
（２７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、
からなる群から独立して選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており、Ｒ９中の任意のメチレン（ＣＨ２）は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１〜４アルキルから独立して選択される１つから２つの基で置換されているか；または２つのＲ９基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子を場合によっては含有する３員から７員の単環を形成しており、この単環は、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で炭素または窒素上で置換されており；
各Ｒ１０は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１〜６アルキル、
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および
（４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、
からなる群から独立して選択され、
ｒは、１または２であり；
ｓは、１または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｍは、１、２または３であり；および
ｐは、０、１または２である。）
の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、メラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満症の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、過食、多食、および多食症、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆嚢炎、胆石症、心疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損対象、正常転化短身長、ターナー症候群、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖的機能不全、不妊症、性機能不全症、多毛症、肥満症関連胃食道還流、ピックウィッキアン症候群、循環器病、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、低部背痛、胆嚢疾患、通風、および腎癌、心肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連障害の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、真性糖尿病の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、雄または雌の性的機能不全の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物の治療または予防有効量を哺乳動物に投与することを含む、勃起機能不全の治療または予防を必要とする哺乳動物における、治療または予防方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物。
【請求項２６】
インスリン増感剤、インスリン模擬剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、およびグレリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２５に記載の製薬組成物。
【請求項２７】
Ｖ型環式ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、およびドーパミン作動剤からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２５に記載の製薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、勃起機能不全の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項２９】
Ｖ型環式ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはドーパミン作動剤と組み合わせて請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、勃起機能不全の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３０】
請求項２５に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３１】
請求項２５に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満症の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３２】
インスリン増感剤、インスリン模擬剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、セロトニン作動剤、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドＹ１アンタゴニスト、神経ペプチドＹ５アンタゴニスト、膵臓リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、またはグレリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病または肥満症の治療を必要とする哺乳動物における治療方法。
【請求項３３】
製薬的に許容できるその塩が塩酸塩である請求項１２に記載の化合物。
【請求項３４】
製薬的に許容できるその塩がトリフルオロ酢酸塩である請求項１２に記載の化合物。
【請求項３５】
メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患の治療または予防を必要とするヒト対象における、治療または予防に有用な医薬品製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
前記メラノコルチン−４受容体により媒介される疾患が、肥満症、糖尿病、雄の性的機能不全および雌の性的機能不全からなる群から選択される請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
雄の性的機能不全が、雄の勃起機能不全である請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
過食、多食、および多食症、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮体癌、乳癌、前立腺癌および大腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆嚢炎、胆石症、心疾患、異常心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ビリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠損対象、正常転化短身長、ターナー症候群、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、性的および生殖機能不全、不妊症、性機能不全症、多毛症、肥満症関連胃食道還流、ピックウィッキアン症候群、循環器病、炎症、血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、低部背痛、胆嚢疾患、通風、および腎癌、心肥大および左心室肥大からなる群から選択される肥満症関連障害の治療または予防に有用な医薬品製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
【化１２】
2006522132.tif 000122
である請求項１１に記載の化合物、または製薬的に許容できるその塩。
【請求項４０】
製薬的に許容できるその塩が塩酸塩である請求項３９に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月16日(2005.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2006522132.tif 000123
（式中
ａ、ｂおよびｃは、すべて単結合またはすべて二重結合であり；
ＸおよびＹは一緒になって−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−を形成しているか、またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｒ６）２であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｎ（Ｒ９）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ９）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、
（６）イオウ、
（７）Ｓ（Ｏ）、および
（８）Ｓ（Ｏ）２、
からなる群から選択されるか、
またはＸおよびＹの一方は、Ｃ（Ｏ）であり、他方は、
（１）Ｃ（Ｒ６）２、
（２）Ｎ（Ｒ６）、
（３）Ｃ（Ｏ）、
（４）Ｃ＝Ｎ（Ｒ６）、
（５）酸素、および
（６）イオウ；
からなる群から選択され、
Ｚは、
（１）ＣＨ、
（２）Ｃ（Ｒ１）、および
（３）Ｎ；
からなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）アミジノ、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７Ｒ８、
（４）Ｃ１〜４アルキルイミノイル、
（５）Ｃ１〜１０アルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３〜７シクロアルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（８）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、および
（９）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、またはＲ３およびオキソから独立して選択される１つから３つの基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、および
（３）ヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ナフチル、およびヘテロアリールは、非置換であるか、またはＲ３から独立して選択される１つから３つの基で置換されており、
各Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（５）−（ＣＨ２）ｎＣ２〜７ヘテロシクロアルキル、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣ３〜７シクロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＯＲ５、
（９）−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）２、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ