(57)【要約】本発明は、1,2-ジアザ-ジベンゾアズレン誘導体、その製薬学的に供し得る塩及び溶媒和物、これらの製造方法及び製造用中間体並びにこれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）産生の阻害及びインターロイキン-1（ＩＬ-１）産生の阻害並びにこれらの鎮痛作用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2006500322.tif 000016
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、又は次の式II
2006500322.tif 000017
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000018
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
Ｒ２は 水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはアリール基、又は保護基：すなわちホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルシリル基の意義を有する〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳ又はＯ原子の意義を有するものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＨ原子の意義を有し且つＺがＨ原子又はCl原子の意義を有するものである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が基ＣＨＯ又はＣＨ２ＯＨの意義を有し且つＲ２がＨ原子、
基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２又はＣ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２の意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が前記の式IIの意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
符号ｍが１の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ２がＣＨ２基の意義を有し、Ｒ２がＨ原子、基 (ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２又は
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２の意義を有し且つＲ３及びＲ４がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有有するものである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
2-(8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エタノール；
2-(8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール；
2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エタノール；
2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール；
(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル)メタノール；
(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル)メタノール；
[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール；
[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール；
[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール
の中から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ジメチル-{2-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-{3-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-{2-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-{3-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-[2-(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[3-(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
ジメチル-[2-(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[3-(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン; 
ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-[2-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[2-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル)アミン；
ジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-[3-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[3-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-[2-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[2-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-[3-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
ジメチル-[3-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
{2-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ- 1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}ジメチルアミン；
[2-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
[2-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
{3-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}ジメチルアミン；
[3-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
[3-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
の中から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
次の式Ｉ
2006500322.tif 000019
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、又は次の式II
2006500322.tif 000020
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000021
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはアリール基、又は保護基：すなわちホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルシリル基の意義を有する〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＣＨＯ基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2006500322.tif 000022
で示される化合物をホルミル化する。
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式IV
2006500322.tif 000023
で示されるアルコールを、次の式Ｖ
2006500322.tif 000024
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VI
2006500322.tif 000025
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式VII
2006500322.tif 000026
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VIII
2006500322.tif 000027
で示される化合物を、前記の式Ｖ（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式VIII（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、リンイリドと反応させる
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
抗炎症作用を有する1,2-ジアザジベンゾアズレン類の新規化合物を製造するための中間体としての請求項４に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１１】
適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与することによるサイトカイニン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療及び予防におけるサイトカイニン又は炎症メディエーターの産生の阻害剤としての請求項５に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1,2-ジアザ−ジベンゾアズレン誘導体、その製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物、これらの製造方法及びこれらの製造用中間体並びにこれらの抗炎症効果、特に腫瘍壊死因子-α（ＴＮＦ-α）産生の阻害及びインターロイキン-１（ＩＬ-１）産生の阻害並びにこれらの鎮痛作用に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の1,2-及び1,3-ジアザジベンゾアズレン及びその製造に関する文献データが多数存在する。かかる構造をもつある種の化合物及びその塩が抗炎症作用を有し且つかかる作用を有する新規な一群の化合物に相当することは、周知である。種々の２位置換基、例えばトリフルオロメチル基、ピリジニル基、ナフチル基、フェニル基及び置換フェニル基を有するイミダゾールのジベンゾアズレン類（これらは抗炎症作用を有する）が、一連の特許に記載されている（米国特許第3,711,489号公報、同第3,781,294号公報及びカナダ特許第967,573号公報）。２位に２-アルキルチオ置換基を有する対応イミダゾールもまた、同様の作用を有する（米国特許第4,198,421号公報；欧州特許第372,445号公報及び国際公開第WO9,118,885号明細書）。
【０００３】
また、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、フェニル基又は置換フェニル基などの置換基を有するテトラヒドロピラゾール類の２−置換ジベンゾアズレンも知られている（Gansser C. et al. , Ann. Pharm., 1984, 41 : 465-471；又はOlivera R et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41 : 4353-4356 and 4357-4360）。また、ピラゾール類の２−置換ジベンゾアズレン類の幾つかの例もまた記載されている。文献により知られているかかる置換基は、アルキル基（Kawashiha K. Takeda Kenkyusho Ho 1978, 37 : 6-11, Fishou D. et al., Tetrahedron, 1984, 40 : 5121-5133）、フェニル基又は置換フェニル基（フランス特許第2,504,140号公報）だけである。
【０００４】
さらにまた、1-チア-ジベンゾアズレンの誘導体であってそのチオフェン環にアミノアルキルオキシ置換基を有する1-チア-ジベンゾアズレンの誘導体が知られており、これらは抗炎症作用を有する(国際公開第WO01/87890号明細書)。
【０００５】
本発明者らの知見及び利用し得る文献データによれば、ピラゾール環にヒドロキシアルキル、アルキルオキシ又はアミノアルキルオキシ置換基を有するピロール類の芳香族ジベンゾアズレン類は、これまで製造されていないし、文献にも記載されていない。このような化合物が、本発明の主題である抗炎症作用（ＴＮＦ-α及びＩＬ-1分泌の阻害剤）又は鎮痛作用を有することは知られていない。
【０００６】
1975年に、ＴＮＦ-αは、内毒素によって誘導され且つ生体外及び生体内で腫瘍壊死を生じる血清因子として定義された（Carswell EA et al., Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A., 1975, 72: 3666-3670)。ＴＮＦ-αはまた、抗腫瘍作用の他に、生物のホメオスタシスや病態生理学的状態において重要なその他の多数の生物学的作用を有する。ＴＮＦ-αの主な供給源は、単球マクロファージ、Ｔリンパ球及び肥満細胞である。
【０００７】
抗ＴＮＦ-α抗体（ｃＡ２）が慢性関節リウマチ(ＲＡ)患者の治療に作用を有するという発見（Elliott M et al., Lancet, 1994, 344: 1105-1110）は、ＲＡの可能性のある効力のある薬剤として新規なＴＮＦ-α阻害剤の発見に大きな関心をもたらした。慢性関節リウマチは、関節の不可逆的病理変化に特徴がある自己免疫慢性炎症疾患である。ＴＮＦ-αアンタゴニストもまた、ＲＡの治療の他に、多数の病理学的状態及び病気、例えば脊椎炎、変形関節炎、痛風及びその他の関節疾患、敗血症、敗血症ショック、トキシックショック症候群、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎炎、エリテマトーデス、強皮症、喘息、悪液質、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心停止、インスリン抵抗性、肺線維症、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ウイルス性感染症及びAIDSに使用し得る。
【０００８】
ＴＮＦ-αの生物学的重要性を示す証拠の幾つかは、ＴＮＦ-α又はその受容体についてマウス遺伝子を不活性化させたマウスでの生体内実験によって得られた。かかるマウスは、コラーゲンで誘発させた関節炎に耐性があり（Mori L et al., J. Immunol., 1996, 157: 3178-3182）且つ内毒素により生じたショックに耐性がある（Pfeffer K et al., Cell, 1993, 73: 457-467)。ＴＮＦ-αの量を増加させた動物アッセイにおいて、慢性の炎症性多発性関節炎が生じ（Georgopoulos S et al., J. Inflamm., 1996, 46: 86-97； Keffer J et al., EMBO J., 1991, 10: 4025-4031）且つその臨床症状はＴＮＦ-α産生の阻害剤によって緩和された。かかる炎症状態及び病理学的状態の治療としては、通常、非ステロイド系抗炎症薬の投与が挙げられ、さらに重症の場合には、金塩、Ｄ-ペニシラナミン又はメトトレキセートが投与される。前記の薬剤は、対症的に作用するが、病理学的進行を停止させるものではない。慢性関節リウマチの療法の新しい試みは、テニダップ、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ-506などの薬剤や、ＴＮＦ-α作用を中和する生体分子に基づいている。現在、エタナーセプト（商品名 エンブレル、Immunex／Wyeth社)、可溶性ＴＮＦ-α受容体の融合タンパク質、及びインフリミキシマブ（商品名 レミケード、Centocor社）、キメラモノクロナールヒト及びマウス抗体が、商業的に入手し得る。エタナーセプトとインフリミキシマブは、ＲＡ治療のほかに、クローン病の治療についても登録されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9：103）。
【０００９】
最適なＲＡ治療においては、ＴＮＦ-α分泌の阻害の他に、ＩＬ-１分泌の阻害も極めて重要である。なぜならば、ＩＬ-１は、細胞調節及び免疫調節において並びに炎症のような病態生理学的状態において重要なサイトカインであるからである（Dinarello CA et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6: 51）。ＩＬ-１の周知の生物学的活性は：Ｔ細胞の活性化、高められた温度の誘導、プロスタグランジン又はコラゲナーゼの分泌の刺激、好中球の走化性及び血漿中の鉄濃度の減少である（Dinarello CA, J. Clinical Immunology, 1985, 5: 287）。ＩＬ-１が結合し得る２種類の受容体ＩＬ-１RI及びＩＬ-１RIIが周知である。ＩＬ-１RIは、シグナルを細胞内伝達するのに対して、ＩＬ-１RIIは、細胞表面に配置されているが、細胞内にシグナルを伝達するものではない。IL1-RIIは、ＩＬ-１及びIL1-RIを結合することから、ＩＬ-１の作用の負の調節因子として作用し得る。このシグナル伝達調節のメカニズムの他に、ＩＬ-１受容体の別の天然アンタゴニストＩＬ-１raが細胞内に存在する。このタンパク質は、ＩＬ-１RIに結合するが、その刺激を生じない。ＩＬ-１により刺激されたシグナル伝達を中断するＩＬ-１raの効力は高くなく、シグナル伝達の中断を達成するためにはその濃度はＩＬ-１の濃度よりも500倍も高くなければならない。組換えヒトＩＬ-１ra（Amgen社）は、臨床試験がなされており（Bresnihan B et al., Arthrit. Rheum., 1996, 39: 73)、得られた結果はＲＡ患者においてプラセボに比べて優れた臨床状態の向上を示した。これらの結果は、ＩＬ-１産生が妨害されるＲＡのような病気の治療においてＩＬ-１作用の阻害の重要性を示している。ＴＮＦ-αとＩＬ-１との相乗作用が存在することから、二重ＴＮＦ-α及びＩＬ-１阻害剤は、ＴＮＦ-α及びＩＬ-１の高められた産生に関連した状態及び疾患を治療するのに使用し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、次の式Ｉ
2006500322.tif 000002
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はハロゲン原子、置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ７)アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、アロイル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、置換されていてもよい(Ｃ１〜Ｃ７)アルキルオキシカルボニルもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ７アルキル)カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、又は次の式II
2006500322.tif 000003
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000004
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ７アルキルもしくはアリール基、又は保護基：すなわちホルミル基、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アロイル基、アリールアルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルキルシリル基の意義を有する〕で示される1,2-ジアザ-ベンゾアズレン化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
【００１１】
“ハロ”又は“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子を示し、弗素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得る。
【００１２】
“アルキル”という用語は、アルカンから誘導される基の意義を有するアルキル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよい。好ましい直鎖又は分岐アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。好ましい環状アルキルは、例えばシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１３】
“ハロアルキル”という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されているアルキル基を示す。最も頻出するハロアルキルは、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル又は1,2-ジクロロプロピルである。
【００１４】
“アルケニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルケニル基を示し、該基は直鎖、分岐鎖又は環状であってもよいし、あるいは直鎖と環状基との組み合わせ及び分岐鎖と環状基との組み合わせであってもよいが、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有するものである。最も頻出するアルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル又はシクロヘキセニルである。
【００１５】
“アルキニル”という用語は、炭化水素基の意義を有するアルキニル基を示し、直鎖又は分岐鎖であり且つ少なくとも１個、多くても２個の炭素−炭素三重結合を含有する。最も頻出するアルキニルは、例えばエチニル、プロピニル又はブチニルである。
【００１６】
“アルコキシ”という用語は、直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を示す。かかる基の例は、メトキシ基、プロポキシ基、プロパ-2-オキシ基、ブトキシ基、ブタ-2-オキシ基又はメチルプロパ-2-オキシ基である。
【００１７】
“アリール”という用語は、芳香族環の意義を有する基、例えばフェニル基、及び縮合芳香族環を示す。アリールは、少なくとも６個の炭素原子を有する１個の環を含有するか、又は全体で10個の炭素原子を有する２個の環を含有し且つ炭素原子同士の間に交互二重（共有）結合を有する。最も頻出するアリールは、例えばフェニル又はナフチルである。一般的に、アリール基は、分子の残部に直接結合を介して又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基、例えばメチレン基又はエチレン基を介して利用できる炭素原子によって結合されていてもよい。
【００１８】
“ヘテロアリール”という用語は、４〜12個の炭素原子を有する単環式環又は二環式環の芳香族基又は部分芳香族基の意義を有する基を示し、これらの炭素原子の少なくとも１個は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子であり、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が、分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位である。この種の例は、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はトリアジニルである。
【００１９】
“複素環”という用語は、異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子又はＮ原子を少なくとも１個含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基を示し、且つ利用し得る窒素原子又は炭素原子が、分子の残部に直接結合又は前記のＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して結合する該芳香族基の部位である。最も頻出する例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラジニル又はイミダゾリルである。
【００２０】
“アルカノイル”基という用語は、直鎖のアシル基、例えばホルミル基、アセチル基又はプロパノイル基を示す。
【００２１】
“アロイル”基という用語は、芳香族アシル基、例えばベンゾイル基を示す。
【００２２】
“置換されていてもよいアルキル”という用語は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を示す。かかる置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、弗素原子又は塩素原子)、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
【００２３】
“置換されていてもよいアルケニル”という用語は、１個、２個又は３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルケニル基を示す。かかる置換基は、例えば2-クロロエテニル基、1,2-ジクロロエテニル基又は2-ブロモ-プロペン-1-イル基であり得る。
【００２４】
“置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール又は複素環”という用語は、１個又は２個の置換基で置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基を示す。前記置換基は、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子又は弗素原子)、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基)、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基）、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基）、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基（好ましくは、Ｎ-メチルアミノ基又はＮ-エチルアミノ基）、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基（好ましくは、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ基又はＮ,Ｎ-ジエチルアミノ基）、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル基又はエチルスルホニル基）、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル基）であり得る。
【００２５】
ＸがＮＲａの意義を有し且つＲａが保護基の意義を有する場合には、Ｒａはアルキル基（好ましくは、メチル基又はエチル基）、アルカノイル基（好ましくは、アセチル基）、アルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（好ましくは、ベンゾイル基）、アリールアルキル基（好ましくは、ベンジル基）、アルキルシリル基（好ましくは、トリメチルシリル基）又はアルキルシリルアルコキシアルキル基（好ましくは、トリメチルシリルエトキシメチル基）などの基を示す。
【００２６】
Ｒ３とＲ４がＮ原子と一緒になってヘテロアリール基又は複素環の意義を有する場合には、これはかかるヘテロアリール基又は複素環が窒素原子で置換された少なくとも１個の炭素原子を有し、該窒素原子を介して基が分子の残部に連結されることを意味する。
【００２７】
かかる基の例は、モルホリン-4-イル基、ピペリジン-1-イル基、ピロリジン-1-イル基、イミダゾール-1-イル基又はピペラジン-1-イル基である。
【００２８】
“製薬学的に適した塩”という用語は、前記の式Ｉで示される化合物の塩を示し、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルハライド（好ましくは、臭化メチル、塩化メチル）との塩（第四級アンモニウム塩)、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸又は硫酸）との塩又は有機酸（酒石酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸）との塩が挙げられる。
【００２９】
前記の式Ｉで示される化合物の幾つかは、有機酸又は無機酸あるいは無機塩基又は有機塩基と塩を形成し得、これらの塩もまた本発明に包含される。
【００３０】
前記の式Ｉで示される化合物又はその塩を形成し得る溶媒和物（最も頻繁には水和物）もまた本発明の対象である。
【００３１】
具体的な置換基の性質に応じて、前記の式Ｉで示される化合物は、幾何異性体を有し得、しかも鏡像異性体又はジアステレオマーが存在し得るような１個又はそれ以上の不斉中心を有し得る。本発明はまた、かかる異性体及びその混合物、例えばラセミ体に関する。
【００３２】
本発明はまた、前記の式Ｉで示される具体的な化合物の可能な全ての互変異性体に関する。
【００３３】
本発明の別の主題は、前記の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＣＨＯ基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2006500322.tif 000005
で示される化合物をホルミル化する、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式IV
2006500322.tif 000006
で示されるアルコールを、次の式Ｖ
2006500322.tif 000007
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VI
2006500322.tif 000008
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式VII
2006500322.tif 000009
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VIII
2006500322.tif 000010
で示される化合物を、前記の式Ｖ（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式VIII（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、リンイリドと反応させる
ことからなる前記の式Ｉで示される化合物の製造方法に関する。
【００３４】
製造方法：
ａ）Ｒ１がＣＨＯ基の意義を有する場合の前記の式Ｉの化合物は、前記の式III（式中、Ｒ２は保護基の意義を有する）で示される化合物を、n-ブチルリチウムを低い温度（好ましくは−80℃）で最大で半時間以内に作用させることによりホルミル化し、次いでN,N-ジメチルホルムアミドを加え、室温で反応を続けることによって製造し得る。生成物は、結晶化によるか又はシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより単離し、精製し得る。
【００３５】
式IIIで示される化合物を製造するための出発物質（通常は互変異性体IXA及びIXB
2006500322.tif 000011
からなる式IXで示される対応ジベンゾアズレン）は、既知であるか又は類似の化合物の製造について報告されている方法により製造される。すなわち、例えば式IIIで示される化合物は、エナミノケトン ジベンゾ-オキセピン又はジベンゾ-チエピン（これは対応するケトンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応の生成物である）から出発して製造し得る（国際公開第WO98/52937号明細書）。置換されていてもよいヒドラジンとエナミノケトンとの反応により、式IIIで示される１-又は２-置換誘導体を製造し得、これに対してヒドラジン水和物との反応により式IXで示される非置換ピラゾール環が形成される。式IXで示される化合物の遊離ＮＨ基は、次の式Ｘ
2006500322.tif 000012
〔式中、Ｌ２は脱離性基、例えばハロゲン原子（最も頻繁には塩素原子又は臭素原子）の意義を有する〕で示される化合物との反応により保護し得、そこでは異性体混合物の形の式IIIで示される生成物が生成する。反応は、有機溶媒、例えばN,N-ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン中で水素化ナトリウムのような強塩基を添加の下で、50℃から150℃までの高められた温度で１〜５時間行われる。得られる粗生成物は、再結晶によるか又はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより単離し得る。
【００３６】
ｂ）本発明の方法の前記の式Ｉで示される化合物は、前記の式IVで示されるアルコールと、前記の式Ｖで示される化合物〔式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有し、ハロゲン原子（最も高い頻度では臭素原子、ヨウ素原子又は塩素原子）又はスルホニルオキシ基（最も高い頻度ではトリフルオロメチルスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキシ基）であり得る〕との反応によって製造し得る。この縮合反応は、類似化合物の製造について記載された方法（Menozzi G et al., J. Heterocyclic Chem., 1997, 34: 963-968 又は国際公開第WO01/87890号明細書）に従って実施し得る。反応は、２相系で（好ましくは、50％NaOH／トルエンを用いて）、相間移動触媒（好ましく、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルブロミド）の存在下に20℃〜100℃の温度で１〜24時間行われる。反応混合物を処理した後に、形成された生成物は、再結晶によるか又はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより単離される。
【００３７】
出発物質、すなわち式IVで示されるアルコールは、式Ｉで示される化合物（式中、Ｒ１は適当な官能基の意義を有する）から製造し得る。すなわち、例えば式IVで示されるアルコールは、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを使用することによって、アルデヒド基、カルボキシル基又はアルキルオキシカルボニル基（例えば、メチルオキシカルボニル基又はエチルオキシカルボニル基）を還元することにより製造し得る。また、式IVで示されるアルコールは、対応するエステル類をアルカリ性又は塩基性溶剤中で加水分解することにより製造し得る。
【００３８】
式Ｖで示される出発化合物は、既知であるか又は類似化合物の製造について記載された方法に従って実施し得る。
【００３９】
ｃ）この方法による前記の式Ｉで示される化合物は、前記の式VIで示される化合物（式中、ＬはＬ１について前記で定義した脱離性基の意義を有する）と、前記の式VIIで示される化合物（式中、Ｑ１は酸素原子、窒素原子、硫黄原子又は基−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する）とを反応させることによって製造し得る。最も適した縮合反応は、文献に記載されているような飽和炭素原子上の親核置換反応である。
【００４０】
前記の式VIで示される出発化合物（最も高い頻度でハロゲン化物）は、文献に記載の方法で、前記の式IVで示される化合物を、慣用のハロゲン化剤（例えば、臭化水素酸、PBr3 、SOCl2又はPCl5）でハロゲン化（例えば、臭素化又は塩素化）することによって製造し得る。得られた化合物は、単離してもよいし又は前記の式Ｉで示される化合物の製造用の適当な中間体として単離せずに使用してもよい。
【００４１】
式VIIで示される出発化合物は、既知であるし又は類似化合物の製造について記載された方法で実施し得る。
【００４２】
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物は、前記の式VIIIで示される化合物と、前記の式Ｖで示される化合物（式中、Ｌ１は前記で定義した脱離性基の意義を有する）との縮合によって製造し得る。反応は、方法ｂ）で記載の反応条件で行ってもよいし又は文献に記載の親核置換反応の条件下で行ってもよい。出発アルコール、アミン及びチオールは、文献に記載の方法に従って水、アンモニア又は硫化水素と化合物VIとを反応させることによって製造し得る。
【００４３】
ｅ）前記の構造式IVで示されるアルコールは、前記の式VIIIで示される対応化合物（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）に酸化し得、該化合物はさらにまた対応するイリド反応剤を用いて反応させることにより、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載のようにして鎖の延長とカルボニル基又はエステル基を有するアルケニル置換基の形成とをもたらし得る。
【００４４】
前記の種々の反応の他に、式Ｉで示される化合物は、別の式Ｉで示される化合物を転化させることによって製造してもよく、本発明はかかる化合物及び方法からなることが理解されるべきである。官能基の変換に関する特殊な例は、クロアチア特許出願第20000310号明細書に記載のようにして鎖の延長とカルボニル基又はエステル基を有するアルケニル置換基の形成とをもたらし得るアルデヒド基と選択されたリンイリドとの反応である。これらの反応は、溶媒、例えばベンゼン、トルエン又はヘキサン中で高められた温度で（最も頻繁には沸点で）行い得る。
【００４５】
式VIで示される化合物と１-アルキンとをアルカリ性媒体（例えばアンモニア中のナトリウムアミド）中で反応させることによって、Ｑ１が基−Ｃ≡Ｃ−である場合の式Ｉで示される化合物が得られる。この方法の反応条件は、文献に記載されている。同様の反応条件（親核置換）で、種々のエーテル、チオエーテル又はアミン誘導体を製造し得る。
【００４６】
例えばビルスマイヤーアシル化などの方法又はn-BuLiとN,N-ジメチルホルムアミドとの反応による式Ｉで示される化合物のホルミル化は、別の転化の一般的な例である。これらの方法の反応条件は、文献で周知である。
【００４７】
ニトリル基、アミド基又はエステル基をもつ式Ｉで示される化合物の加水分解により、カルボキシル基をもつ化合物を製造し得、該化合物は新規な官能基、例えばエステル類、アミド、ハライド、酸無水物、アルコール又はアミンをもつ別の化合物の製造に適した中間体である。
【００４８】
酸化反応又は還元反応は、式Ｉで示される化合物の置換基を変換する別の可能性である。最も頻繁に使用される酸化剤は、過酸化物（過酸化水素、m-クロロ過安息香酸又は過酸化ベンゾイル）あるいは過マンガン酸、クロム酸又は過塩素酸イオンである。このようにして、例えばピリジニルジクロメート又はピリジニルクロロクロメートによるアルコールの酸化によって、アルデヒド基が形成され、この基はさらに酸化することによってカルボキシル基に転化させ得る。Ｒ１がアルキル基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物を、触媒量のベンゾイルペルオキシドを使用して酢酸中で四酢酸鉛を用いるか又はN-ブロモコハク酸イミドを用いて酸化することによって、対応するカルボニル誘導体が得られる。
【００４９】
アルキルチオ基の選択的酸化によって、アルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を製造し得る。
【００５０】
ニトロ基を有する化合物を還元することによって、アミノ化合物の製造が可能になる。反応は、接触水素化又は電気化学的水素化の常用の条件下で行われる。パラジウム担持炭素を使用する接触還元によって、アルケニル置換基をアルキル置換基に転化させ得るし又はニトリル基をアミノアルキル基に転化させ得る、
式Ｉで示される化合物の芳香族構造の種々の置換基は、標準的な置換反応によって又は個々の官能基の通常の変換によって導入し得る。かかる反応の例は、芳香族置換反応、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシル化及び置換基の酸化又は還元である。反応剤及び反応条件は、文献により知られている。すなわち、例えば芳香族置換によって、ニトロ基が濃硝酸及び硫酸の存在下で導入される。ハロゲン化アシル又はハロゲン化アルキルを使用することによって、アシル基又はアルキル基の導入が可能になる。反応は、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム又は三塩化鉄の存在下にフリーデル・クラフツ反応の条件で行われる。ニトロ基の還元によって、アミノ基が得られ、これはジアゾ化反応によって適当な出発基に転化され、下記の基：すなわちＨ原子、ＣＮ基、ＯＨ基、ハロゲン原子うちの一つで置換し得る。
【００５１】
化学反応において望ましくない相互作用を防止するために、ある種の基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要な場合が多い。この目的には、種々様々な保護基を使用し得（Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999）、その選択、使用及び除去は化学合成で慣用の方法である。
【００５２】
アミノ基又はアルキルアミノ基の慣用の保護基は、例えばアルカノイル基（アセチル基）、アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）、アロイル基（ベンゾイル基）又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基又はトリメチルシリルエトキシメチル基）などの基である。保護基を除去する条件は、この基の選択及び特性に左右される。すなわち、例えばアシル基、例えばアルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアロイル基は、塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下で加水分解することにより除去し得、tert-ブトキシカルボニル基又はアルキルシリル基（トリメチルシリル基）は、適当な酸（塩酸、硫酸、リン酸又はトリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって除去し得、これに対してアリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル基）はパラジウム担持炭素などの触媒を使用して水素することによって除去し得る。
【００５３】
式Ｉで示される化合物の塩は、一般的に知られている方法で、例えば式Ｉで示される化合物を、対応する塩基又は酸と、適当な溶媒又は溶媒混合物、例えばエーテル（ジエチルエーテル）又はアルコール（エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）中で反応させることによって製造し得る。
【００５４】
本発明の別の主題は、炎症性疾患及び病気、特にＴＮＦ-α及びＩＬ-１の過剰分泌によって誘発される全ての疾患及び病気の治療における本発明の化合物の使用に関する。
【００５５】
サイトカイニン又は炎症メディエーターの産生の有効量の阻害剤（これは本発明の主題である）又はその製薬学的に許容し得る塩は、サイトカイニン又は炎症メディエーターの制御されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療及び予防用の薬剤の製造に使用し得る。
【００５６】
本発明は、具体的には、常法によって決定し得る有効量のＴＮＦ-α阻害剤に関する。
【００５７】
また、本発明は、毒性のない有効量の本発明の化合物と製薬学的に許容し得る担体又は溶媒とを含有する医薬製剤に関する。
【００５８】
医薬製剤の調製は、諸成分の配合、造粒、錠剤化及び溶解を含み得る。化学的担体は、固体又は液体であり得る。固形担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、脂肪酸などであり得る。液状担体は、シロップ、油類、例えばオリーブ油、ヒマワリ油又はダイズ油、水などであり得る。同様に、前記担体は、活性成分の徐放用成分、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートも含有し得る。種々の形の医薬製剤を使用し得る。すなわち、固形担体を使用する場合には、この製剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、粉剤又は粒剤であり得、これらは経口カプセルで投与し得る。固形担体の量は変化させ得るが、主として25mg〜１gである。液状担体を使用する場合には、製剤はシロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えばアンプル又は非水性液状懸濁液の形である。
【００５９】
本発明の化合物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、直腸内及び膣内投与し得る。本明細書では、非経口経路とは、静脈内、筋肉内及び皮下投与を意味する。本発明の化合物の適当な製剤は、サイトカイニン又は炎症メディエーター、主としてＴＮＦ-αの制御されない過剰産生によって誘発される炎症性疾患の予防又は治療に使用し得る。前記の病気は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形関節炎及びその他の関節炎の病的状態及び疾患、湿疹、乾癬並びにその他の炎症性皮膚疾患、炎症性眼病、クローン病、潰瘍性大腸炎及び喘息からなる。
【００６０】
ＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌に対する本発明の化合物の阻害作用を、下記の生体外及び生体内実験により調べた：
生体外でのヒト末梢血単核細胞のＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
ヒト末梢血単核細胞（PBMC）を、Ficoll-Paque（登録商標）Plus（Amersham-Pharmacia社）を用いてPBMCを分離した後のヘパリン添加全血から調製した。ＴＮＦ-α量を測定するために、3.5〜５×10４個の細胞を、平底マイクロタイタープレート（96ウエル、Falcon社）を用いて、56℃/30分で予め不活性化させた10％FBS（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES（GIBCO社）を加えたRPMI 1640培地中で、全容量200μlで18〜24時間培養した。前記細胞を、５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中で、37℃でインキュベートした。陰性対照では、前記細胞を培地だけで培養し(NC)、これに対して陽性対照ではＴＮＦ-α分泌を１ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-αの量を、製造業者（R & D Systems）の提案に従ってELISA法で測定した。試験感度は、＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量は、上記と同じ条件下の検定で且つ上記と同じ細胞数及び上記と同じ刺激剤濃度を用いてELISA法（R & D Systems）により測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義した。  
20μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
【００６１】
生体外でのマウスの腹腔マクロファージにおけるＴＮＦ-α及びＩＬ-１分泌の測定
腹腔マクロファージを得るために、８〜12週齢のBalb/C雄性マウスに、リン酸緩衝液(PBS)に溶解した300μgのザイモサン（SIGMA社）を全容量0.1ml/マウスでi.p.注射した。24時間後に、Laboratory Animal Welfare Actに従ってマウスを安楽死させた。その腹腔を滅菌生理学的溶液（５ml）で洗浄した。得られた腹腔マクロファージを滅菌生理学的溶液で２回洗浄し、最後に遠心分離した（350g/10分）した後に、RPMI 1640に懸濁し、それに10％FBSを加えた。ＴＮＦ-αの分泌を調べるために、細胞５×10４個／ウエルを全容量200μlで、平底マイクロタイタープレート(96ウエル、Falcon社)を用いて、加熱により不活性化させた10％FBS（ウシ胎児血清、Biowhittaker社）、100単位/mlのペニシリン、100mg/mlのストレプトマイシン及び20mMのHEPES及び50μMの2-メルカプトエタノール（これらは全てGIBCO社製）を加えたRPMI 1640培地中で18〜24時間培養した。前記細胞を37℃で５％ＣＯ２及び湿度90％の雰囲気中でインキュベートした。陰性対照では前記細胞を培地中だけで培養し（NC）、これに対して陽性対照ではＴＮＦ-αの分泌を10ng/mlのリポ多糖(LPS、大腸菌血清型0111：B4、SIGMA社)を加えることによって誘発させた(PC)。ＴＮＦ-αの分泌に対する供試物質の効果を、LPSで刺激された細胞の培養物に供試化合物を加えた後に調べた（TS）。細胞上清中のＴＮＦ-α量を、ＴＮＦ-α又はＩＬ-１に特異的なELISA法（R & D Systems、Biosource）で測定した。ＴＮＦ-α又はIL-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
IC50値は、ＴＮＦ-α産生の50％が阻害される物質濃度として定義した。  
10μM又はそれよりも低い濃度のIC50を示す化合物が活性である。
【００６２】
マウスのLPSで誘発させた過剰ＴＮＦ-α又はＩＬ-１分泌の生体内モデル
マウスのＴＮＦ-α又はＩＬ-１の分泌を、既に報告されている方法（Badger AM et al., J. Pharmac. Env. Therap., 1996, 279: 1453-1461）に従って誘発させた。１群６〜10匹の８〜10週齢のBalb/Ｃ雄性マウスを使用した。該マウスを、溶媒のみで又は物質の溶液でp.o.処理し（陰性対照及び陽性対照）、その30分後にLPS（大腸菌血清型0111:B4、Sigma社）を１〜25μg/マウスの用量で用いてi.p.処理した。２時間後にマウスを、Roumpun（Bayer社）及びKetanest（Parke-Davis社）のi.p.注射によって安楽死させた。各マウスの血液試料をVacutainer管（Becton Dickinson社製）に採取し、血漿を製造業者の説明書に従って分離した。血漿中のＴＮＦ-α量を、製造業者の指示書に従ってELISA法（Biosource, R & D Systems）により測定した。試験感度は、＜３pg/ml ＴＮＦ-αであった。ＩＬ-１の量はELISA法（R & D Systems）で測定した。ＴＮＦ-α又はＩＬ-１の産生の阻害率を、次式により算出した。  
阻害率（％）＝[１−（TS−NC）／（PC−NC）]×100
10mg/kgの用量でＴＮＦ-α産生について30％以上の阻害率を示す化合物が活性である。
【００６３】
鎮痛活性についての苦悶検定
この検定では、刺激剤、最も頻繁には酢酸をマウスの腹腔に注射することによって疼痛を誘発させた。動物は特徴的な苦悶(writhing)を伴って反応し、これがこの検定の名前を示している（Collier HOJ et al., Pharmac. Chemother., 1968, 32: 295-310； Fukawa K et al., J. Pharmacol. Meth., 1980, 4: 251-259; Schweizer A et al., Agents Actions, 1988, 23: 29-31）。検定は、化合物の鎮痛活性の測定に都合がよい。方法：８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。対照群には、メチルセルロースをp.o.投与し、30分後に0.6％濃度の酢酸をi.p.投与し、これに対して試験群にはメチルセルロースに溶解した標準（アセチルサリチル酸）又は供試化合物をp.o.投与し、30分後に0.6％濃度の酢酸（容量0.1ml/10g）をi.p.投与した。マウスを個々にガラス製ロートの下に置き、それぞれのマウスについて苦悶の回数を20分間記録した。苦悶抑制の割合を、次式により算出した。
【００６４】
抑制率（％）＝(対照群の苦悶の回数の中央平均値−試験群の苦悶の回数)／対照群の苦悶の回数×100
アセチルサリチル酸のような鎮痛活性又はそれよりも良い鎮痛活性を示す化合物が活性である。
【００６５】
マウスにおけるLPS誘発ショックの生体内モデル
８〜12週齢の雄性Balb/Cマウス（Charles River産、イタリア）を使用した。セラチア・マルセッセンス（Serrate marcessans）(Sigma社、L-6136)から分離したLPSを滅菌生理学的溶液に希釈した。最初のLPS注射は、４μg/マウスの用量で皮下投与した。18〜24時間後に、LPSを90〜200μg/マウスの用量でi.v.投与した。対照群には、前記のようにして２回LPS注射した。試験群にはそれぞれのLPS投与の0.5時間前に供試化合物をp.o.投与した。24時間後の生存率を調べた。  
30mg/kgの用量での生存率が40％以上であった化合物が活性である。
【００６６】
実施例３〜９から得られた化合物は、少なくとも２回調べた検定で活性を示すが、これらの結果は化合物の生物活性の例示を表すものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６７】
製造方法の実施例
実施例１
2-(8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エタノール（化合物14A）
2-(8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール（化合物14B）
11-ジメチルアミノメチレン-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オンのエタノール溶液（エタノール10ml中に2.8ミリモル）を０℃に冷却し、これにエタノールヒドラジン（3.1モリモル）を加えた。反応混合物を０〜５℃の温度で２時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発後内容物を酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製した、これにより油状生成物を単離した。
【００６８】
前記の方法に従って、11-ジメチルアミノメチレン-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オンから出発して、互変異性体：2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エタノール（化合物15A）と、2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール（化合物15B）とを単離した。
【００６９】
実施例２
(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル)メタノール（化合物16B）
０℃に冷却した化合物9B（1.64ミリモル）のメタノール溶液に、NaBH4（２ミリモル）を加えた。この反応混合物を０〜５℃の温度で２時間攪拌した。次いで、酢酸を加えることにより反応混合物を中和し、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥残留物をジクロロメタンで抽出した。粗製有機生成物（黄色油状物）を少量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加えることにより白色結晶の形の純粋な生成物を得た。
【００７０】
前記の方法に従って、化合物10B、11B、12B、13Bから出発して、下記のアルコールを単離した：
(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル)メタノール（化合物17B）、
[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール（化合物18B）、
[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[3,h]アズレン-3-イル]メタノール（化合物19B）、
[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール（化合物20B）。
【００７１】
表１
2006500322.tif 000013
【００７２】
実施例３
ａ）ジメチル-{2-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エトキシ]エチル}アミン〔式IA；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝(CH3)2N(CH2)2OCH2CH2〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（1.1ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（触媒量）と、アルコール15A（0.17ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら沸点で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。蒸発残留物を、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製することにより油状生成物を単離した。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.29(s, 6H)；2.57(m, 2H); 3.58(m, 2H)；3.93-4.11(m, 2H); 4.38-4.59(m, 2H); 7.14-7.74(m, 8H); 7.85(s, 1H)
MS（m/z）：366[MH]＋
ｂ）ジメチル-{3-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エトキシ]プロピル}アミン〔式IA；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝(CH3)2N(CH2)３OCH2CH2〕
アルコール15A（0.17ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（0.95ミリモル）との反応により、油状生成物を得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：1.8 (m, 2H); 2.34 (s, 6H); 2.47(m, 2H); 3.45(m, 2H); 3.91-4.03(m, 2H); 4.39-4.52(m, 2H); 7.29-7.74(m, 8H); 7.86(s, 1H)
MS（m/z）：380.1[MH]＋
実施例４
ａ）ジメチル-{2-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]エチル}アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝(CH3)2N(CH2)2OCH2CH2〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2.1ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(10ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（20mg）と、アルコール15B（0.34ミリモル）をトルエン（10ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら沸点で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。蒸発残留物を、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製することにより油状生成物を単離した。  
MS（m/z）：366.2[MH]＋
ｂ）ジメチル-{3-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]プロピル}アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝(CH3)2N(CH2)３OCH2CH2〕
アルコール15B（0.34ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（1.9ミリモル）との反応により、油状生成物を得た。  
MS（m/z）：380.2[MH]＋
実施例５
ａ）ジメチル-[2-(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、
Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（5.2ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（50mg）と、アルコール16B（0.41ミリモル）をトルエン（15ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら沸点で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。蒸発残留物を、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製することにより油状生成物を単離した。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.28(m, 6H)；2.56(m, 2H); 3.28(t, 2H); 3.61(t, 2H); 4.37(s, 2H); 4.52(t, 2H); 7.15-7.85(m, 13H)、
MS（m/z）：440.4[MH]＋
ｂ）ジメチル-[3-(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２〕
アルコール16B（0.41ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（5.1ミリモル）との反応により、油状生成物を得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.04(m, 2H); 2.55(s, 6H); 2.78(m, 2H); 2.92(m, 2H); 3.57(t, 2H); 4.32(s, 2H); 4.51 (t, 2H); 7.13-7.86(m, 13H)
MS（m/z）：454.4[MH]＋
実施例６
ａ）ジメチル-[2-(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（5.2ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（50mg）と、アルコール17B（3.3ミリモル）をトルエン（15ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら沸点で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。蒸発残留物を、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製することにより油状生成物を単離した。  
1H NMR（ppm, CDC13）：2.72(d, 6H); 3.08(m, 2H); 3.32(m, 2H); 3.86(m, 2H); 4.15-4.27(m, 2H); 4. 58(m, 2H); 7.11-7.84(m, 13H)
MS（m/z）：456.1[MH]＋
ｂ）ジメチル-[3-(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、
Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２〕
アルコール17B（0.33ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（5.1ミリモル）との反応により、油状生成物を得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：1.96(m, 2H); 2.44(s, 6H); 2.65(m, 2H); 2.83(m, 2H); 3.32(m, 1H); 3.55(m, 1H)； 3.89(m, 2H); 4.2-4.55(m, 2H); 7.1-7.8(m, 13H)
MS（m/z）：470.1[MH]＋
実施例７
ａ）ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2〕
ジメチル-[2-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン〔式IA；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
ジメチル-[2-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2.43ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（触媒量）と、アルコール18B（0.35ミリモル）をトルエン（５ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら還流下で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた油状のジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミンをさらに精製することなく次の合成に使用した。  
0.5M HClメタノール（４ml）に、ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミンを溶解し、この反応混合物を沸点で４時間加熱した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより反応混合物を中和し、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、それにより油状生成物、すなわち油状のジメチル-[2-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミンとジメチル-[2-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミンとの互変異性体混合物を単離した。
【００７３】
MS（m/z）：336[MH]＋；335[M-H]-。
【００７４】
ｂ）ジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2〕
ジメチル-3-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式IA；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
ジメチル-[3-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)-プロピル]-アミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
アルコール18B（0.2ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（1.9ミリモル）との反応により、油状のジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミンを得た。  
1H NMR（ppm, CDC13）：0.06(s, 9H); 0.92(m, 2H); 2.07(m, 2H); 2.57(m, 2H); 2.89(m, 2H); 3.67-3.73(m, 2H); 4.78(s, 2H); 5.67(s, 2H); 7.18-7.81(m, 8H)
MS（m/z）：480.3[MH]＋
前記生成物のN-保護基を除去し、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状のジメチル-[3-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミンとジメチル-[3-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミンとの互変異性体混合物を得た。  
MS（m/z）：350.2[MH]＋。
【００７５】
実施例８
ａ）ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]-エチル}-アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2〕
ジメチル-[2-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン〔式IA；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
ジメチル-[2-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2.1ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(2.5ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（50mg）と、アルコール19B（0.21ミリモル）をトルエン（15ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら沸点で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。蒸発残留物をカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製した後に、油状のジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミンを単離した。  
MS（m/z）：482.2[MH]＋
実施例７に記載のようにして前記生成物のN-保護基を除去し、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状のジメチル-[2-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミンとジメチル-[2-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミンとの互変異性体混合物を得た。  
MS（m/z）：352[MH]＋；350[M-H]-。
【００７６】
ｂ）ジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2〕
ジメチル-[3-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式IA；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
ジメチル-[3-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン〔式IB；Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｚ＝Ｈ、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
アルコール19B（0.15ミリモル）と、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（1.8ミリモル）との反応により、油状のジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミンを得た。  
MS（m/z）：496[MH]＋ 
実施例７に記載のようにして前記生成物のN-保護基を除去し、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状のジメチル-[3-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミンとジメチル-[3-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミンとの互変異性体混合物を得た。MS（m/z）：366[MH]＋；364[M-H]-。
【００７７】
実施例９
ａ）{2-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}ジメチルアミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2〕
[2-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン〔式IA；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
[2-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)2OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（2.4ミリモル）を50％水酸化ナトリウム(５ml)に溶解した溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（50mg）と、アルコール20B（0.23ミリモル）をトルエン（15ml）に溶解した溶液とを加えた。この反応混合物を激しく攪拌しながら沸点で４時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水洗し、無水Na2SO4で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。蒸発残留物を、カラムを用いてクロマトグラフィーにより精製した後に、油状の{2-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}ジメチルアミンを単離した。  
MS（m/z）：500.2[MH]＋
前記生成物のN-保護基を除去し、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状の[2-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミンと[2-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミンとの互変異性体混合物を得た。  
MS（m/z）：370.1[MH]＋。
【００７８】
ｂ）{3-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}ジメチルアミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝(CH3)3Si(CH2)2OCH2〕
[3-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン〔式IA；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
[3-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン〔式IB；Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝11-Cl、Ｒ１＝(CH3)2N(CH2)３OCH2 、Ｒ２＝Ｈ〕
アルコール20B（0.23ミリモル）と3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩（2.2ミリモル）との反応により、油状の{3-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]-プロピル}-ジメチルアミンを得た。  
MS（m/z）：514.2[MH]＋
前記生成物のN-保護基を除去し、カラムを用いてクロマトグラフィーで精製した後に、油状の[3-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミンと[3-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミンとの互変異性体混合物を得た。  
MS（m/z）：384.2[MH]＋。
【００７９】
出発化合物の製造
方法Ａ
1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１Ａ）
2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１Ｂ）
11-ジメチルアミノメチレン-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オン（６ミリモル）のエタノール溶液を０℃に冷却し、このようにして冷却した溶液にヒドラジン水和物（３ml）を加えた。この反応混合物を０〜５℃の温度で２時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた乾燥残留物を、水とジクロロメタンの混合物に溶解した。ジクロロメタンで抽出した後に得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、それによって黄色の結晶質生成物を得た。
【００８０】
前記の方法に従って、化合物 11-ジメチルアミノメチレン-1H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オンから出発して、1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物２Ａ）と2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物２Ｂ）との互変異性体混合物を製造し、また化合物 8-クロロ-11-ジメチルアミノメチレン-11H-ジベンゾ[b,f]オキセピン-10-オンから出発して、11-クロロ-l H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物３Ａ）と11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物３Ｂ）との互変異性体混合物を製造した。
【００８１】
方法Ｂ
2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物４Ｂ）
1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１Ａ）と2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１Ｂ）との互変異性体混合物（3.93ミリモル）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（60％鉱油分散物、200mg）を徐々に加えた。水素の発生が止まった（約30分）後に、n-テトラブチルアンモニウムヨージド（触媒量）と2-フェニルエチルブロミド（８ミリモル）とを加えた。次いで、反応混合物を沸点で５時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた乾燥残留物を水とジクロロメタンの混合物に溶解した。有機生成物をジクロロメタンで抽出し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、それによって黄色の結晶質生成物を単離した。
【００８２】
前記の方法に従って、化合物２Ａと２Ｂとの互変異性体混合物から出発して、2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物５Ｂ）を製造した。
【００８３】
方法Ｃ
2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（６Ｂ）
1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１Ａ）と2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物１Ｂ）との互変異性体混合物（5.1ミリモル）をテトラヒドロフラン（25ml）に溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（60％鉱油分散物、475mg）を徐々に加えた。水素の発生が止まった（約30分）後に、２-クロロメトキシエチルトリメチルシラン（5.7ミリモル）を加え、この反応混合物を沸点で５時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた乾燥残留物を水とジクロロメタンの混合物に溶解した。有機生成物をジクロロメタンで抽出し、得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、それによって黄色の結晶質生成物を単離した。
【００８４】
化合物２Ａと２Ｂとの互変異性体混合物から出発して、異性体2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物７Ｂ）を製造した。
【００８５】
化合物３Ａと３Ｂとの互変異性体混合物から出発して、異性体 11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン（化合物８Ｂ）を製造した。
【００８６】
方法Ｄ
2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-カルバルデヒド（化合物９Ｂ）
化合物４Ｂ（1.5ミリモル）をアルゴン気流中で、乾燥THF（15ml）に溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。得られた溶液にn-BuLi（１M THF溶液、3.6ミリモル）を滴加した。反応混合物を−78℃で60分間攪拌し、次いでジメチルホルムアミド（１ml）を加えた。次いで、反応混合物を徐々に室温まで加熱し、その温度で30分間攪拌した。次いで、得られた反応混合物に少量の水（１ml）を加え、有機生成物をジクロロメタンで抽出した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィーにより精製し、それにより油状生成物を単離した。
【００８７】
前記の方法法に従って、化合物５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂをホルミル化することにより、下記の化合物を製造した：
2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-カルバルデヒド（化合物10Ｂ）、
2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-カルバルデヒド（化合物11Ｂ）、
2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-カルバルデヒド（化合物12Ｂ）、
11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-カルバルデヒド（化合物13Ｂ）。
【００８８】
表２
式Ｉで示される出発物質及び中間体
2006500322.tif 000014
2006500322.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成16年5月11日(2004.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ
2006500322.tif 000028
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はＣＨＯ基、ＣＨ２ＯＨ基、次の式II
2006500322.tif 000029
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000030
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
又はＲ１は、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基であることを条件として、水素原子であることができ；
Ｒ２は水素原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基の意義を有する；
但し、前記の置換基について、アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する１個の環を含有するか又は全体で10個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する２個の環を含有する芳香族環及び縮合芳香族環の意義を有する基であり；ヘテロアリール基は４〜12個の炭素原子を有し、そのうちの少なくとも１個が異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子である単環式又は二環式の芳香族基又は部分芳香族基である基であり；複素環は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子を少なくとも１個含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基であり；置換されていてもよいアルキル基は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基を有するアルキル基であって置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアルキル基であり；且つ置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基は、１個又は２個の置換基で置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基であり、置換基がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基である〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳ又はＯ原子の意義を有するものである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＨ原子の意義を有し且つＺがＨ原子又はCl原子の意義を有するものである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子〔但し、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基であることを条件とする〕、基ＣＨＯ又はＣＨ２ＯＨの意義を有し且つＲ２がＨ原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨの意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が前記の式IIの意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
符号ｍが１の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ２がＣＨ２基の意義を有し、Ｒ２がＨ原子、基 (ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は前記の式IIで示される置換基の意義を有し且つＲ３及びＲ４がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有有するものである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
2-(8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エタノール；
2-(8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール；
2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エタノール；
2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エタノール；
(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル)メタノール；
(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル)メタノール；
[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール；
[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール；
[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イル]メタノール
の中から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
ジメチル-{2-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-{3-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-1-イル)エトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-{2-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-{3-[2-(8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-2-イル)エトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-[2-(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[3-(2-フェネチル-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
ジメチル-[2-(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[3-(2-フェネチル-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン; 
ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-[2-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[2-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル)アミン；
ジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-[3-(1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)-プロピル]-アミン；
ジメチル-[3-(2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
ジメチル-{2-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}アミン；
ジメチル-[2-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-[2-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]アミン；
ジメチル-{3-[2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}アミン；
ジメチル-[3-(1H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
ジメチル-[3-(2H-8-チア-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]アミン；
{2-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ- 1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]エチル}ジメチルアミン；
[2-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
[2-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン；
{3-[11-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ]プロピル}ジメチルアミン；
[3-(11-クロロ-1H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン；
[3-(11-クロロ-2H-8-オキサ-1,2-ジアザ-ジベンゾ[e,h]アズレン-3-イルメトキシ)プロピル]ジメチルアミン
の中から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
次の式Ｉ
2006500322.tif 000031
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はＣＨＯ基、ＣＨ２ＯＨ基、次の式II
2006500322.tif 000032
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000033
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
又はＲ１は、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基であることを条件として、水素原子であることができ；
Ｒ２は水素原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基の意義を有する；
但し、前記の置換基について、アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する１個の環を含有するか又は全体で10個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する２個の環を含有する芳香族環及び縮合芳香族環の意義を有する基であり；ヘテロアリール基は４〜12個の炭素原子を有し、そのうちの少なくとも１個が異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子である単環式又は二環式の芳香族基又は部分芳香族基である基であり；複素環は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子を少なくとも１個含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基であり；置換されていてもよいアルキル基は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基を有するアルキル基であって置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアルキル基であり；且つ置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基は、１個又は２個の置換基で置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基であり、置換基がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基である〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＣＨＯ基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2006500322.tif 000034
で示される化合物をホルミル化する、
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式IV
2006500322.tif 000035
で示されるアルコールを、次の式Ｖ
2006500322.tif 000036
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VI
2006500322.tif 000037
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式VII
2006500322.tif 000038
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VIII
2006500322.tif 000039
で示される化合物を、前記の式Ｖ（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式VIII（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、リンイリドと反応させる
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
抗炎症作用を有する1,2-ジアザジベンゾアズレン類の新規化合物を製造するための中間体としての請求項４に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１１】
適当な医薬製剤の毒性のない用量を経口、非経口又は局所投与することによるサイトカイニン又は炎症メディエーターの調節されない過剰産生によって誘発される病理学的状態又は病気の治療及び予防におけるサイトカイニン又は炎症メディエーターの産生の阻害剤としての請求項５に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、次の式Ｉ
2006500322.tif 000040
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はＣＨＯ基、ＣＨ２ＯＨ基、次の式II
2006500322.tif 000041
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000042
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
又はＲ１は、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基であることを条件として、水素原子であることができ；
Ｒ２は水素原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基の意義を有する〕で示される1,2-ジアザ-ベンゾアズレン化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
ａ）ＸがＳ原子又はＯ原子の意義を有する場合；ｂ）ＹがＨ原子の意義を有し且つＺがＨ原子又はCl原子の意義を有する場合；ｃ）Ｒ１が水素原子〔但し、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基であることを条件とする〕；基ＣＨＯ又はＣＨ２ＯＨの意義を有し且つＲ２がＨ原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基の意義を有する場合；ｄ）Ｒ１が式IIの意義を有する場合；ｅ）符号ｍが１の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ２がＣＨ２基の意義を有し、Ｒ２がＨ原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は前記の式IIで示される基の意義を有し且つＲ３及びＲ４がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有する場合の化合物が好ましい。


【手続補正書】
【提出日】平成16年8月27日(2004.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
次の式Ｉ
2006500322.tif 000043
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はＣＨＯ基、ＣＨ２ＯＨ基又は次の式II
2006500322.tif 000044
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000045
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
又はＲ１は、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２であることを条件として、水素原子であることができ；
Ｒ２は水素原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２の意義を有する；
但し、前記の置換基について、アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する１個の環を含有するか又は全体で10個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する２個の環を含有する芳香族環及び縮合芳香族の意義を有する基であり；ヘテロアリール基は４〜12個の炭素原子を有し、そのうちの少なくとも１個が異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子である単環式又は二環式の芳香族基又は部分芳香族基である基であり；複素環は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子を少なくとも１個含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基であり；置換されていてもよいアルキル基は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基を有するアルキル基であって置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアルキル基であり；且つ置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基は、１個又は２個の置換基で置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基であり、置換基がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基である〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
Ｒ１が水素原子〔但し、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２であることを条件とする〕、基ＣＨＯ又はＣＨ２ＯＨの意義を有し且つＲ２がＨ原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨの意義を有するものである請求項３に記載の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項９】
次の式Ｉ
2006500322.tif 000046
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はＣＨＯ基、ＣＨ２ＯＨ基又は次の式II
2006500322.tif 000047
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000048
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
又はＲ１は、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２であることを条件として、水素原子であることができ；
Ｒ２は水素原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２ の意義を有する；
但し、前記の置換基について、アリール基は少なくとも６個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する１個の環を含有するか又は全体で10個の炭素原子を有し且つ炭素原子同士の間に交互に二重結合を有する２個の環を含有する芳香族環及び縮合芳香族の意義を有する基であり；ヘテロアリール基は４〜12個の炭素原子を有し、そのうちの少なくとも１個が異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子である単環式又は二環式の芳香族基又は部分芳香族基である基であり；複素環は異種原子、例えばＯ、Ｓ又はＮ原子を少なくとも１個含有する５員又は６員の完全飽和又は部分不飽和複素環式基であり；置換されていてもよいアルキル基は、１個、２個、３個又はそれ以上の置換基を有するアルキル基であって置換基がハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアルキル基であり；且つ置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基は、１個又は２個の置換基で置換されるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基であり、置換基がハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、アミノ基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルアミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基であるアリール基、ヘテロアリール基又は複素環式基である〕で示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法であって、
ａ）Ｒ１がＣＨＯ基の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式III
2006500322.tif 000049
で示される化合物をホルミル化する。
ｂ）Ｑ１が基−Ｏ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式IV
2006500322.tif 000050
で示されるアルコールを、次の式Ｖ
2006500322.tif 000051
（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｃ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−又は−Ｃ≡Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VI
2006500322.tif 000052
（式中、Ｌは脱離性基の意義を有する）で示される化合物を、次の式VII
2006500322.tif 000053
で示される化合物と反応させる、
ｄ）Ｑ１が基−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、次の式VIII
2006500322.tif 000054
で示される化合物を、前記の式Ｖ（式中、Ｌ１は脱離性基の意義を有する）で示される化合物と反応させる、
ｅ）Ｑ１が−Ｃ＝Ｃ−の意義を有する場合の式Ｉで示される化合物については、前記の式VIII（式中、Ｑ１はカルボニル基の意義を有する）で示される化合物を、リンイリドと反応させる
ことからなることを特徴とする前記の式Ｉで示される化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物の製造方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、次の式Ｉ
2006500322.tif 000055
〔式中、ＸはＣＨ２基であるか、あるいは異種原子、例えばＯ原子、Ｓ原子、基Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２又はＮＲａ（但し、Ｒａは水素原子又は保護基である）であり得；
Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、利用できる炭素原子に連結された１個又はそれ以上の同一又は異なる置換基を表し且つ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基、ハロ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、アミノ基、アミノ(Ｃ１〜Ｃ４)アルキル基、Ｎ-(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、Ｎ,Ｎ-ジ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基であり得；
Ｒ１はＣＨＯ基、ＣＨ２ＯＨ基又は次の式II
2006500322.tif 000056
で表される置換基であり得（但し、Ｒ３及びＲ４は、同時に又はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基又はアリール基であり得るか、あるいはＮ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール基の意義を有し得；ｍ及びｎは０〜３の整数を表し；Ｑ１及びＱ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子又は下記の基
2006500322.tif 000057
を表し、上記の基の置換基ｙ１及びｙ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはアリール基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、スルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、スルフィニル基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル基、シアノ基、ニトロ基であり得るか、あるいは一緒になってカルボニル基又はイミノ基を形成し得る）；
又はＲ１は、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２であることを条件として、水素原子であることができ；
Ｒ２は水素原子、基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、
ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は
(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２ の意義を有する〕で示される1,2-ジアザ-ベンゾアズレン化合物並びにその製薬学的に許容し得る塩及び溶媒和物に関する。
ａ）ＸがＳ原子又はＯ原子の意義を有する場合；ｂ）ＹがＨ原子の意義を有し且つＺがＨ原子又はCl原子の意義を有する場合；ｃ）Ｒ１が水素原子の意義を有する〔但し、Ｒ２が同時に基(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、(ＣＨ３)２Ｎ(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ２又は(ＣＨ３)2Ｎ(ＣＨ２)３ＯＣＨ２ＣＨ２であることを条件とする〕場合；ｄ）Ｒ１が式IIの意義を有する場合；ｅ）符号ｍが１の意義を有し、Ｑ１がＯ原子の意義を有し、ｎが１又は２の意義を有し、Ｑ２がＣＨ２基の意義を有し、Ｒ２がＨ原子、基 (ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ 、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２又は前記の式IIで示される置換基の意義を有し且つＲ３及びＲ４がＨ原子又はＣＨ３基の意義を有する場合の化合物が好ましい。