(57)【要約】本発明は、次の式Ｉを有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体に関する。本発明は、更に、式Ｉの複合体を含有する医薬組成物に関する。本発明は、更に、上記の複合体を投与することにより哺乳動物、特にヒトの癌などの高増殖性疾患を処置する方法、および上記の複合体を製造する方法に関する。    【化１】2006512355.tif 000025
2006512355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ヒドロクロリド、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  マレエート、またはＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ホスフェートより選択される複合体。
【請求項２】
前記複合体が結晶質である、請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
前記複合体が非晶質である、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
前記複合体がジマレエートである、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
ジマレエートが、ほぼ次に示す、度（２θ）で表される特徴的なピーク：
【表１】
2006512355.tif 000022
を有するＸ線粉末回折スペクトルを示す、請求項４に記載の複合体。
【請求項６】
前記複合体がモノヒドロクロリドある、請求項１に記載の複合体。
【請求項７】
モノヒドロクロリドが、ほぼ次に示す、度（２θ）で表される特徴的なピーク：
【表２】
2006512355.tif 000023
を有するＸ線粉末回折スペクトルを示す、請求項６に記載の複合体。
【請求項８】
前記複合体がモノホスフェートである、請求項１に記載の複合体。
【請求項９】
モノホスフェートが、ほぼ次に示す、度（２θ）で表される特徴的なピーク：
【表３】
2006512355.tif 000024
を有するＸ線粉末回折スペクトルを示す、請求項８に記載の複合体。
【請求項１０】
哺乳動物における異常な細胞増殖の抑制のための方法であって、当該哺乳動物に、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記の異常な細胞増殖が癌である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物の異常な細胞増殖の抑制のための方法であって、当該哺乳動物に、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量の請求項１に記載の化合物を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンから成る群より選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法。
【請求項１３】
哺乳動物の高増殖性障害を処置するのに有効である量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドと、酸または当該酸の反応性等価物とを接触させることによって形成される複合体であって、ここにおいて、当該酸が、マレイン酸、塩酸およびリン酸から成る群より選択される少なくとも一つのメンバーである複合体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化１】
2006512355.tif 000003
【０００３】
を有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体に関する。
【０００４】
遊離塩基の形態の式Ｉは、本明細書中にその開示がそのまま援用される２００１年１２月２７日公開の国際公開ＷＯ０１／９８２７７号に記載されている。前述の出願は、本出願と同じように譲渡されている。式Ｉの遊離塩基は、癌などの高増殖性疾患の処置に有用である。
【０００５】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのセスキスクシネートおよびジマロネート塩の形態を含めたスクシネートおよびマロネート塩の形態は、２００１年１２月１２日出願の米国仮特許出願第６０／３４０８８５号に開示された。
【０００６】
本発明は、更に、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの具体的な複合体に関する。本発明は、更に、これら複合体を含有する医薬組成物に関する。本発明の複合体は、哺乳動物、特にヒトの癌などの高増殖性疾患の処置に有用である。本発明は、更に、高増殖性疾患を処置するためにこれら複合体を投与する方法に関する。
【特許文献１】ＷＯ０１／９８２７７号公報
【０００７】
発明の要旨
本発明は、次の式Ｉ
【０００８】
【化２】
2006512355.tif 000004
【０００９】
を有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体に関する。
【００１０】
このような複合体の例には、式Ｉのマレエート（ジマレエートを含めた）、ハイドロクロリド（モノハイロドクロリドを含めた）、スクシネート（セスキスクシネートおよびモノスクシネートを含めた）、マロネート（ジマロネートを含めた）、ホスフェート（モノホスフェートを含めた）、フマレート（モノフマレートを含めた）、ヘミエジシレート（hemiedisylate）、タータレート（ラセミ体および光学活性体双方を含めた）、カムシレート（ラセミ体および光学活性体双方を含めた）、ベシレート、エシレート、ナイトレートおよびシトラコネート（ジシトラコネートを含めた）の複合体が含まれる。
【００１１】
本発明は、更に、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドと、酸またはその酸の反応性等価物とを接触させることによって形成される複合体であって、ここにおいて、その酸が、マレイン酸、塩酸およびリン酸から成る群より選択される少なくとも一つのメンバーである複合体に関する。
【００１２】
本発明は、更に、哺乳動物の異常な細胞増殖の抑制のための方法であって、その哺乳動物に、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量の上述の複合体を投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本発明は、更に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする疾患（癌など）を有する哺乳動物を処置するための方法であって、その哺乳動物に、その疾患を処置する場合に有効である量で上述の複合体を投与することを含む方法に関する。
【００１４】
本発明は、更に、細胞死を誘発する方法であって、ｅｒｂＢ２を過剰発現する細胞を、有効量の上述の複合体に暴露することを含む方法に関する。
本発明は、更に、医薬組成物であって、哺乳動物の高増殖性障害を処置するために有効な量の上述の複合体と、薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
発明の詳しい説明
本発明は、次の式Ｉ
【００１６】
【化３】
2006512355.tif 000005
【００１７】
を有するＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体に関する。
【００１８】
このような複合体の例には、式Ｉのマレエート（ジマレエートを含めた）、ヒドロクロリド（モノヒドロクロリドを含めた）、スクシネート（セスキスクシネートおよびモノスクシネートを含めた）、マロネート（ジマロネートを含めた）、ホスフェート（モノホスフェートを含めた）、フマレート（モノフマレートを含めた）、ヘミエジシレート、タータレート（ラセミ体および光学活性体双方を含めた）、カムシレート（ラセミ体および光学活性体双方を含めた）、ベシレート、エシレート、ナイトレートおよびシトラコネート（ジシトラコネートを含めた）の複合体が含まれる。
【００１９】
一つの好ましい態様において、本発明は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのヒドロクロリド複合体、マレエート複合体およびホスフェート複合体に関する。
【００２０】
一つの特に好ましい態様において、ヒドロクロリド複合体はモノヒドロクロリド複合体であり、マレエート複合体はジマレエート複合体であり、そしてホスフェート複合体はモノホスフェート複合体である。
【００２１】
好ましい態様において、そのジマレエート複合体、モノヒドロクロリド複合体およびモノホスフェート複合体は、実質的に塩である。
一つの態様において、ここに開示されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのモノヒドロクロリド複合体、モノホスフェート複合体およびジマレエート複合体は、非晶質であるが、一つの（好ましい）態様においては、結晶性である、すなわち、非晶質物質を実質的に含まない（すなわち、少なくとも９０％結晶性であり、一つの態様において、少なくとも９５％結晶性であり、そして一つの態様において、少なくとも９９％結晶性である）。このような結晶質物質は、一層再現性のある投薬結果を提供することができる。それらは、医薬組成物についての最適な性質、つまり水溶性、化学的および物理的安定性、およびバイオアベイラビリティー有する。概して、それらは、それからそれらを製造する出発物質Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドより比較的高い溶解性およびバイオアベイラビリティーを有する。これら物質の安定性は、カプセル剤または錠剤の製造の際の活性成分の重量変化に関連した潜在的な問題を緩和することができる。
【００２２】
一つの態様において、モノヒドロクロリド、ジマレエートおよびモノホスフェートは、実施例３、実施例４および実施例５にそれぞれ開示されるような、度（２θ）および相対強度（ＲＩ）で表される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折スペクトルを示す結晶質である。
【００２３】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドのジママレエート複合体、モノホスフェート複合体およびモノヒドロクロリド複合体は、化学的に安定且つ非吸湿性であり、カプセル剤または錠剤の製造の際の活性成分の重量変化に関連した潜在的な問題を緩和することができる。
【００２４】
本発明は、更に、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドと、酸またはその酸の反応性等価物とを接触させることによって形成される複合体であって、ここにおいて、その酸が、マレイン酸、塩酸およびリン酸から成る群より選択される少なくとも一つのメンバーである複合体に関する。
【００２５】
酸がマレイン酸である一つの態様において、その複合体は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  マレエートであり、好ましくは、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジマレエートである。
【００２６】
酸が塩酸である一つの態様において、その複合体は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ヒドロクロリドであり、好ましくは、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノヒドロクロリドである。
【００２７】
酸がリン酸である一つの態様において、その複合体は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ホスフェートであり、好ましくは、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノホスフェートである。
【００２８】
本発明は、更に、哺乳動物の異常な細胞増殖の抑制のための方法であって、その哺乳動物に、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量の前述のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体を投与することを含む方法に関する。
【００２９】
一つの態様において、処置される異常な細胞増殖は癌である。
本発明の一つの態様において、その癌は、肺癌、非小細胞性肺（ＮＳＣＬ）癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌（stomach cancer, gastric cancer）、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体腺腫、または前述の癌の一種以上の組合せより選択される。この方法の別の態様において、その異常な細胞増殖は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を含めた良性増殖性疾患であるが、これに制限されるわけではない。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、癌は、乳癌、結腸癌、卵巣癌、非小細胞性肺（ＮＳＣＬ）癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、子宮内膜癌、頭頸部癌、および食道癌より選択される。
【００３１】
本発明のより好ましい態様において、その癌は、腎細胞癌、胃癌、結腸癌、乳癌および卵巣癌より選択される。
本発明のより好ましい態様において、その癌は、結腸癌、乳癌または卵巣癌より選択される。
【００３２】
本発明の別の態様は、哺乳動物の異常な細胞増殖の抑制のための方法であって、その哺乳動物に、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒性薬、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンから成る群より選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３３】
好ましい態様において、その複合体は細胞毒性薬と組み合わされる。
本発明の一つの好ましい態様において、細胞毒性薬は、Taxol（登録商標）（パクリタキセル）である。
【００３４】
本発明は、更に、哺乳動物の異常な細胞増殖の抑制のための方法であって、その哺乳動物に、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体を、シクロホスファミド（Cyclophosphamide）、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Floxuridine）、ジェムシタビン（Gemcitabine）、ビンブラスチン（Vinblastine）、ビンクリスチン（Vincristine）、ダウノルビシン（Daunorubicin）、ドキソルビシン（Doxorubicin）、エピルビシン（Epirubicin）、タモキシフェン（Tamoxifen）、メチルプレドニゾロン、シスプラチン、カルボプラチン（Carboplatin）、ＣＰＴ−１１、ジェムシタビン（gemcitabine）、パクリタキセルおよびドセタキセル（docetaxel）から成る群より選択される化合物と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００３５】
一つの態様において、上の化合物は、タモキシフェン、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選択される。
本発明は、更に、哺乳動物の異常な細胞増殖の抑制のための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を抑制するのに有効である量のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体と、薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００３６】
一つの態様において、その医薬組成物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレート性抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンから成る群より選択される抗腫瘍薬を更に含む。
【００３７】
本発明は、更に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とする疾患を有する哺乳動物を処置するための方法であって、その哺乳動物に、ｅｒｂＢ２の過剰発現を特徴とするその疾患を処置する場合に有効である量でＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体を投与することを含む方法に関する。
【００３８】
好ましい態様において、その疾患は癌である。
本発明は、更に、細胞死を誘発する方法であって、ｅｒｂＢ２を過剰発現する細胞を、有効量のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体に暴露することを含む方法に関する。一つの態様において、その細胞は哺乳動物における、好ましくはヒトにおける癌細胞である。
【００３９】
本発明は、細胞死を誘発する方法であって、ｅｒｂＢ２を過剰発現する細胞を、有効量のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体に暴露することを含み、そして更に、その細胞を増殖抑制性薬に暴露することを含む方法に関する。
【００４０】
一つの好ましい態様において、その細胞は、化学療法薬または放射線に暴露される。
本発明は、更に、ヒトの癌であって、ｅｒｂＢ２受容体を発現する癌を処置する方法であって、そのヒトに、ｅｒｂＢ１受容体への親和性を減少した治療的に有効な量のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体を投与することを含む方法に関する。本発明の一つの好ましい態様において、その癌は、ｅｒｂＢ１受容体の過剰発現を特徴としない。もう一つ好ましい態様において、その癌は、ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の受容体の過剰発現を特徴とする。
【００４１】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の血管新生に関連した障害の処置のための方法であって、その哺乳動物に、その障害を処置する場合に有効であるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体またはその溶媒和化合物またはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢性黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症による網膜新生血管形成などの眼障害；慢性関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット病、悪性腫瘍の体液性高カルシウム血症、骨へ転移性の腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド処置により誘発される骨粗鬆症などの骨減少障害；冠状動脈再狭窄；およびアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、エルジニア属種（Yersinia spp.）、百日咳菌（Bordetella pertussis）およびＡ群連鎖球菌属（Streptococcus）より選択される微生物病原体に関連したものを含めた若干の微生物感染が含まれる。
【００４２】
本明細書中で用いられる「複合体（complex）」は、特に断らない限り、一定の化学量論を有する、イオン化した、イオン化していないおよび／または部分的に荷電した塩基種および酸種を含有する酸−塩基対であって、酸（プロトンドナー）から塩基（プロトンアクセプター）へのプロトン転移度が、無、一部分、から全部まで変動しうるものを意味する。全ての複合体は、英語名が「ｉｃ」で終わる具体的な酸の複合体を表すために、「エート（ａｔｅ）」または「イド（ｉｄｅ）」という接尾辞を伴って称することができる。例えば、塩基性化合物とコハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）との複合体であって、コハク酸対塩基性化合物のモル比が１．５であるものは、その塩基性化合物の「セスキスクシネート」と命名される。当業者は、上記「複合体」の定義が塩を包含するということを理解するであろう。塩においては、酸から塩基へのプロトン転移度が実質的に全部である（すなわち、完全プロトン転移）。
【００４３】
本明細書中で用いられる「実質的に塩」は、酸から塩基へのプロトン転移度が少なくとも約９０％である複合体を意味し、一つの態様においては、少なくとも約９５％、そして一つの態様においては、少なくとも約９９％である。
【００４４】
本明細書中で用いられる「ある物質の反応性等価物」は、その物質自体とは別のいずれかの化合物または化学組成物であって、反応条件下においてその物質自体と同様に反応するものを意味する。したがって、カルボン酸の反応性等価物には、特に別途断らない限り、酸無水物、ハロゲン化アシルおよびそれらの混合物などの酸生成性誘導体が含まれるであろう。当業者は、「シントン」という句が、「反応性等価物」の同義語であるということを理解するであろう。
【００４５】
本明細書中で用いられる「異常な細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構（例えば、接触阻止の喪失）とは無関係である細胞増殖を意味する。これには、（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子での発癌突然変異の結果として活性化される腫瘍細胞；（３）異常Ｒａｓ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞；および（４）ファルネシルプロテイントランスフェラーゼによって増殖するいずれかの腫瘍の異常な成長が含まれる。
【００４６】
本明細書中で用いられる「処置すること」という用語は、特に断らない限り、このような用語が用いられる障害または状態、またはこのような障害または状態の一つまたはそれを超える症状を、逆行させること、緩和すること、その進行を抑制すること、または予防することを意味する。本明細書中で用いられる「処置」という用語は、特に断らない限り、直ぐ上で定義された「処置すること」のように処置する行為を意味する。
【００４７】
本明細書中で用いられる「ｅｒｂＢ１受容体への親和性を減少した化合物」という用語は、特に断らない限り、その場合の化合物が、ｅｒｂＢ２阻害剤であり、しかもｅｒｂＢ１受容体にまさってｅｒｂＢ２受容体に、５０〜１５００の選択性範囲を有することを意味する。すなわち、その化合物は、ｅｒｂＢ１受容体にまさってｅｒｂＢ２受容体に、５０〜１５００倍選択性であることを意味する。好ましい態様において、そのｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１にまさってｅｒｂＢ２に６０〜１２００の選択性範囲を有する。より好ましい態様において、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１にまさってｅｒｂＢ２に８０〜１０００の選択性範囲を有する。なお一層好ましい態様において、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１にまさってｅｒｂＢ２に９０〜５００の選択性範囲を有する。最も好ましい態様において、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１にまさってｅｒｂＢ２に１００〜３００の選択性範囲を有する。最も好ましい態様において、ｅｒｂＢ２阻害剤は、ｅｒｂＢ１にまさってｅｒｂＢ２に１１０〜２００の選択性範囲を有する。ｅｒｂＢ１阻害剤にまさるｅｒｂＢ２阻害剤の選択性は、下記の全細胞（無傷の）アッセイを用いて測定される。
【００４８】
本明細書中に挙げられる各々の文書は、全ての目的についてそのまま援用される。実施例または別途明確に示されている場合を除いて、物質の量、結晶化度、本明細書中の上の「複合体」の説明中の酸から塩基へのプロトン転移度、反応条件および工程条件（温度、時間、圧力など）等を明記している本明細書中の数字による量は全て、「約」という語で修飾されると理解されるはずである。
【００４９】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体の in vitro 活性は、次の手順によって決定することができる。
【００５０】
無傷の細胞におけるｅｒｂＢキナーゼ阻害剤としてのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体の in vitro 活性は、次の手順によって決定することができる。ヒトＥＧＦＲ（Cohen et al. J.Virology 67:5303,1993）またはキメラＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２キナーゼ（細胞外ＥＧＦＲ／細胞内ｅｒｂＢ２，Fazioli et al. Mol.Cell.Biol. 11:2040,1991）でトランスフェクトされた細胞、例えば、３Ｔ３細胞を、９６ウェルプレート中に、１００μｌの培地（５％ウシ胎児血清、１％ペン／ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミンを含むダルベッコの最少必須培地（Dulbecco's Minimum Essential Medium）（ＤＭＥＭ））中、１２，０００個細胞／ウェルでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、そしてその培地中に０、０．３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭおよび１０μＭの最終濃度で試験する。それら細胞を３７℃で２時間インキュベートする。ＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍｌ最終）を各ウェルに加え、細胞を室温で１５分間インキュベート後、培地の吸引を行い、次に、１００μｌ／ウェルの冷固定液（２００μＭのオルトバナジン酸ナトリウムを含有する５０％エタノール／５０％アセトン）を加える。そのプレートを、室温で３０分間インキュベート後、洗浄緩衝液（リン酸緩衝化生理食塩水中の０．５％ Tween ２０）で洗浄する。ブロック用緩衝液（リン酸緩衝化生理食塩水中の３％ウシ血清アルブミン、０．０５％ Tween ２０、２００μＭオルトバナジン酸ナトリウム，１００μｌ／ウェル）を加えた後、室温で２時間のインキュベート後、洗浄緩衝液で２回洗浄する。西洋ワサビペルオキシダーゼに直接結合したＰＹ５４単クローン性抗ホスホチロシン抗体（５０μｌ／ウェル，ブロック用緩衝液中の１μｇ／ｍｌ）またはブロックされたコンジュゲート（１ｍＭホスホチロシンを含むブロック用緩衝液中に１μｇ／ｍｌ，特異性を調べるため）を加え、それらプレートを室温で２時間インキュベートする。次に、プレートウェルを洗浄緩衝液で４回洗浄する。比色分析シグナルを、５０μｌ／ウェルのＴＭＢ Microwell Peroxidase Substrate（Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD）の添加によって発生させ、５０μｌ／ウェルの０．０９Ｍ硫酸の添加によって止める。４５０ｎＭでの吸光度は、タンパク質のホスホチロシン含有量を表す。ＥＧＦ被処理細胞におけるシグナルの対照（非ＥＧＦ被処理）にまさる増加は、それぞれＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ／キメラの活性である。阻害剤の力価は、各々の細胞系においてホスホチロシンの増加を５０％阻止するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）の測定によって決定する。ｅｒｂＢ２対ＥＧＦＲについてのそれら化合物の選択性は、ＥＧＦＲトランスフェクタントのＩＣ５０対ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲキメラトランスフェクタントのＩＣ５０の比較によって決定する。したがって、例えば、ＥＧＦＲトランスフェクタントについて１００ｎＭおよびｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲキメラトランスフェクタントについて１０ｎＭのＩＣ５０を有する化合物は、ｅｒｂＢ２キナーゼに１０倍選択性と考えられる。
【００５１】
本発明の化合物（以下、「（一つまたは複数の）活性化合物」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするいずれかの方法によって行うことができる。これら方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、局所および直腸投与が含まれる。
【００５２】
投与される活性化合物の量は、処置されている対象、障害または状態の重症度、投与の速度、および処方する医師の判断に依存するであろう。しかしながら、有効用量は、単回または分割用量で約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについて、これは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは、約０．２〜約２．５ｇ／日になると考えられる。ある場合には、前述の範囲の下限より低い用量レベルでも十分過ぎることがありうるが、他の場合には、なお一層大きい用量を、有害な副作用を全く引き起こすことなく用いることができる。ただし、このような一層大きい用量は、最初に、当日中の投与用にいくつかの小用量に分割される。
【００５３】
活性化合物は、単独療法として適用することができるし、または例えば、一つまたはそれを超える他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル（thenoyl））−Ｌ−グルタミン酸のような、欧州特許出願第２３９３６２号に開示された好ましい代謝拮抗薬の一つ；増殖因子阻害剤；細胞周期阻害剤；インターカレート性抗生物質、例えば、アドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えば、インターフェロン；および抗ホルモン、例えば、NolvadexＴＭ（タモキシフェン）などの抗エストロゲン、または例えば、CasodexＴＭ（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンより選択されるものを含むことができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。
【００５４】
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に適した形態であっても、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として非経口注射に適した形態であっても、軟膏剤若しくはクリーム剤として局所投与に適した形態としてあっても、または坐剤として直腸投与に適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、慣用的な薬学的担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むであろう。更に、それは、他の医学的または薬学的な物質、担体、アジュバント等を含んでよい。
【００５５】
典型的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。このような剤形は、所望ならば、適当に緩衝化することができる。
【００５６】
適当な薬学的担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が含まれる。それら医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤等のような追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与用には、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合シリケートなどの種々の崩壊剤と、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形目的に有用である。類似のタイプの固体組成物は、充填剤入りゼラチン軟および硬カプセル剤中で用いることもできる。好ましい材料には、したがって、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、そして所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。
【００５７】
具体的な量の活性化合物を含む種々の医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られているし、または明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975) を参照されたい。
【００５８】
下に与えられる実施例および製造例は、本発明の化合物およびこのような化合物を製造する方法を更に詳しく説明し且つ例証する。本発明の範囲が、いずれにせよ、次の実施例および製造例の範囲によって制限されないということは理解されるはずである。次の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、特に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。二つまたはそれを超えるキラル中心を有するそれら分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００５９】
下の段落および実施例においてＨＰＬＣクロマトグラフィーが言及されている場合、用いられる一般的条件は、特に断らない限り、次の通りである。用いられるカラムは、１５０ｍｍ距離および４．６ｍｍ内径のＺＯＲＢＡＸＴＭＲＸＣ１８カラム（Hewlett Packard 製）である。試料は、Hewlett Packard−１１００システム上で流す。１０分間かけて１００％酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００％アセトニトリルにする勾配溶媒法が用いられる。次に、そのシステムは、１００％アセトニトリルを１．５分間、次に、１００％緩衝液を３分間用いる洗浄サイクルを進める。この時間にわたる流速は、一定の３ｍＬ／分である。
【００６０】
次の実施例および製造例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＡＣ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、そして「Ｂｕ」はブチルを意味する。
【００６１】
図１〜３のスペクトルは、銅放射線、固定スリット（１．０，１．０，０．６ｍｍ）および Kevex ソリッドステート検出器を装備した Bruker１ Ｄ５０００回折計を用いて記録した。データは、０．０４度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を用いて、２θで３．０〜４０．０度まで集めた。
【００６２】
粉末Ｘ線回折が行われた実験条件は、次の通りである。Ｃｕアノード；波長１：１．５４０５６Å；波長２：１．５４４３９Å（相対強度：０．５００）；範囲＃１−共役：３．０００〜４０．０００；ステップサイズ：０．０４０；ステップ時間：１．００；スムージング幅：０．３００；および閾値：１．０。
【００６３】
単結晶Ｘ線分析については、Bruker ＣＣＤ回折計によってデータ収集を行った。Ｃｕアノード；波長１．５４１７８Å；室温。
次の詳細は、データ分析に関する。原子散乱因子は、the International Tables for X-ray Crystallography (Vol. IV, pp.55, 99, 149 Birmingham: Kynoch Press, 1974) を引用した。結晶学的計算は全て、ＳＨＥＬＸＴＬシステム  G.M.Sheldrick, SHELXTL, User Manual, Nicholet Instrument Co., 1981) によって促進させた。試験構造は、直接法によって入手した。
【００６４】
単結晶データによるＰＸＲＤパターンの計算：
単結晶と粉末試料の間で結果を比較するために、単結晶構造データに基づく粉末Ｘ線パターンを計算することができる。その計算は、ＳＨＥＬＸＴＬ Ｐｌｕｓ計算機プログラム、Reference Manual by Siemens Analytical X-ray Instrument, Chapter 10, p.179-181, 1990 を用いて行うことができる。単結晶構造データは、結晶形の格子寸法、空間群および原子位置を与える。これらパラメーターを基準として用いて、その結晶形の完全な粉末パターンを計算する。計算上のＰＸＲＤパターンと実験上のパターンとを比較することで、ある粉末試料が、帰属される単結晶構造に対応するかどうか確かめられるであろう。この手順を、アジスロマイシン、Ａ、Ｄ、Ｆ、ＧおよびＪの結晶形について行った。それら結果はオーバーレイ粉末Ｘ線回折パターン中に示される。それには、単結晶データから計算された下方のパターンと、代表的な実験パターンとしての上方のパターンとが含まれる。二つのパターン間の適合は、粉末試料と該当する単結晶構造の間の一致を示す。
【実施例】
【００６５】
実施例１
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの遊離塩基
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの遊離塩基を、実施例１８２（ＬＭＲＳ：４７０．１，ＨＰＬＣ  ＲＴ：５．０５）にしたがって、本明細書中にその開示がそのまま援用されるＰＣＴ公開ＷＯ０１／９８２７７号に記載の方法Ｇを用いて製造する。ＷＯ０１／９８２７７号の方法Ｇを、下に示す。
【００６６】
方法Ｇ：Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（７）の合成：
Ｅ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル：
０℃の９０ｍＬのテトラヒドロフラン中に７．５３ｍＬの水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）６５重量％トルエン溶液（２４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、５．０ｇの（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを固体として加えた。その反応を０℃で２時間撹拌し、１０％炭酸カリウム水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗製物質を、１１５ｇのシリカゲル上において８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを与えた。
【００６７】
【化４】
2006512355.tif 000006
【００６８】
Ｅ−［６−（３−アミノプロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン
２１ｍＬのテトラヒドロフラン中の４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの溶液に、２１ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。その混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、１０％炭酸カリウム水で塩基性にした。塩化メチレンをその水性混合物に加え、固体を沈殿させた。その固体を濾過し、乾燥させて、２．９８ｇのＥ−［６−（３−アミノプロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンを生じた。
【００６９】
【化５】
2006512355.tif 000007
【００７０】
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
２ｍＬの塩化メチレン中の、１４．４μＬ（０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸および４０．３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドの混合物を、１０分間撹拌し、そして１００．３ｍｇのＥ−［６−（３−アミノプロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンで処理した。その反応を室温で一晩撹拌した。形成された沈殿を濾過し、そしてシリカゲル上において６〜１０％メタノール／クロロホルムで溶離するクロマトグラフィーで分離して、１０６ｍｇの標題化合物を与えた。
【００７１】
【化６】
2006512355.tif 000008
【００７２】
実施例２
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの遊離塩基
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの遊離塩基を製造するための次の手順は、２００１年１１月３０日出願の米国仮出願第６０／３３４６４７号に開示されている。
【００７３】
６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリンの合成：
【００７４】
【化７】
2006512355.tif 000009
【００７５】
三口丸底フラスコに、メカニカルスターラーを装着し、Ｎ２下で保持した。そのフラスコに、６−ヨード−４−クロロキナゾリン（１０．０ｇ，３４．４３ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）を入れた。その後、３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（７．３８ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）を加え、その黄色懸濁液を加熱して還流させた。１５分後、反応物の大部分が溶液になり、微細黄色懸濁液を得た。２５分後、反応混合物の内部温度は５６℃であり、所望の生成物の沈殿が開始した。加熱を更に２時間続け、そして反応混合物を、油浴中に残したまま室温に冷却させた。黄色結晶を濾過によって集め、冷（０℃）ＴＨＦ（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃、ｐ＜２００ｍｂａｒ（＜２００００Ｐａ）で乾燥させた。標題化合物を、淡黄色結晶（１５．７５ｇ，９８％）として得た。
【００７６】
【化８】
2006512355.tif 000010
【００７７】
標題化合物は、次のＲＰ−ＨＰＬＣ条件下において１２．１３のｔＲ（分）を有した。ＲＰ−ＨＰＬＣ条件：Symmetry Shield ＲＰ１８，７５ｘ４．６ｍｍ；流量１．０ｍＬ／分；２０５／２１０／２２０／２４５ｎｍ；温度２５℃；注入容量：９／１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中約０．５％溶液を１０μＬ；溶離液：Ｂ：ＡＣＮ，Ｃ：Ｈ２Ｏ中０．０１ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ  ｐＨ＝６．０；および勾配：０分：Ｂ＝３０％，Ｃ＝７０％；および２０分：Ｂ＝８５％，Ｃ＝１５％。
【００７８】
２−メトキシ酢酸プロパルギルアミドの合成：
【００７９】
【化９】
2006512355.tif 000011
【００８０】
Ｎ２下で保持された乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中のメトキシアセチルクロリド（１２．５ｍｌ，０．１３７ｍｏｌ，１．２当量）の溶液を、−４０℃に冷却した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中のプロパルギルアミン（７．９８ｍｌ，０．１２５ｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、温度を−２５℃未満に保持しながら４５分間にわたって加えた。１５分後、トリエチルアミン（１７．４ｍｌ，０．１２５ｍｏｌ，１．０当量）を、温度を−２５℃未満に保持しながら４５分間にわたって加えた。反応混合物を室温に加温した。３時間後のＴＬＣは、転化完了を示した。その反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で急冷し、そして有機相を、半飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、綿毛を介して濾過し、４０℃の温度および６５０ｍｂａｒ（６８，０００Ｐａ）を超える圧力のもとで濃縮した。粗製化合物を、短経路蒸留（４９℃の沸点および０．０９ｍｂａｒのｐ）によって精製した。標題化合物を、無色液体（７．８４ｇ，５０％）として得たが、それは、放置すると結晶化した。
【００８１】
Ｒｆ＝０．３６（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）。
【００８２】
【化１０】
2006512355.tif 000012
【００８３】
ガスクロマトグラフィーを用いて、下の表に示される条件下において６．４２のｔＲ（分）を決定した。
【００８４】
【表１】
2006512355.tif 000013
【００８５】
Suzuki カップリング反応を用いた６−（Ｎ−メトキシアセチル−３−アミノプロペン−１−イル）−４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン（Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドである）の製造：
【００８６】
【化１１】
2006512355.tif 000014
【００８７】
２−メチル−２−ブテン（０．５９ｍｌ，５．６０ｍｍｏｌ，２．８当量）を、Ｎ２下で保持されたＢＨ３＊ＴＨＦ複合体（１．０Ｍ溶液，３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ，１．５当量）の冷（０〜５℃）溶液に１時間にわたって加えた。その反応混合物を、この温度で３０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解した２−メトキシ酢酸プロパルギルアミド（２５５ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０当量）を１５分間にわたって加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温に２０分間にわたって加温した。次に、反応混合物を３５℃で１時間加熱した。脱気されたＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）中に溶解したＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ，４ｍｍｏｌ，２．０当量）を、その反応混合物に３０分間にわたって加えた。最初の半量の添加中に、ガス発生が認められたが、それは、更なる添加中に止まった。６−ヨード−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン（１．４１ｇ，３ｍｍｏｌ，１．５当量）を３回で加えて、黄色懸濁液を生じた。ＰＰｈ３（２１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，４ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）を、各々１回で加え、反応混合物を加熱して還流させた（６５〜６８℃）。約３０分後、黄色溶液を得、その反応をＨＰＬＣ検定で監視した。１８時間後、反応混合物を室温に冷却後、半飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃および２００ｍｂａｒ（２０，０００Ｐａ）未満の圧力で濃縮した。プラグ（プラグ）濾過、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１による精製。標題化合物を、淡黄色結晶（０．５５ｇ，５９％）として得た。
【００８８】
【化１２】
2006512355.tif 000015
【００８９】
逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて、ｔＲ（分）は、次の表に示される条件下において、標題化合物について６．０２であることが判明した。
【００９０】
【表２】
2006512355.tif 000016
【００９１】
実施例３
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの遊離塩基：
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの遊離塩基形態は、対応するジメシレート塩の中和によって製造することもできる。
【００９２】
そのジメシレート塩を、次のように製造する。
室温での４００ｍＬのＥｔＯＨおよび１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、６７．３３ｇの遊離塩基形態Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（上の実施例１によって製造される）に、１００ｍｌのアセトニトリル中の、１９．１７ｍＬ（２．０５）当量のメタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）溶液を滴加した。その混合物を、室温で１５分間スラリーにした後、塩化メチレン（約１００ｍｌ）を除去した。追加の６００ｍＬのアセトニトリルを加えて、結晶化を完了させ、そして混合物を２時間スラリーにした。結晶を窒素雰囲気下で濾過し、１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。ジメシレート塩（９４．４８グラム）を９９％収率で生じた。
【００９３】
前の段落の方法によって生じたジメシレート塩（９０ｇ）を、水（約５５０ｍＬ）中に溶解させた。クロロホルム（約５００ｍＬ）をその溶液に加えた後、１Ｎ  ＮａＯＨを、白色懸濁／沈殿が認められるまで加えた（約１３〜１４のｐＨ）。ＮａＯＨの前のクロロホルム添加は、沈殿が形成する時のガム形成を減少させた。その混合物を分離漏斗（２Ｌ）に移し、そして３回に分けたクロロホルム（約３００ｍＬ）で遊離塩基を抽出した。抽出物を一緒にし（約１．３Ｌ）、水（約５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。クロロホルム濾液を真空中で濃縮して、黄色非晶質固体／油状物を与えた。この物質を、酢酸エチル中で一晩、再度スラリーにして、白色固体を生じた。次に、この物質を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄後、真空オーブン中において４５℃で乾燥させて、白色結晶性固体（約５９ｇ）を生じた。その遊離塩基を、偏光顕微鏡検査（ＰＬＭ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特性決定した。それは、針状結晶形態であり、ＤＳＣにより３種類の吸熱イベントを示す（ＤＳＣ融点：１２５℃、１６０℃および１６７℃）。
【００９４】
実施例４
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノヒドロクロリドの合成：
イソプロピルアルコール中のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの溶液を、実施例１、実施例２または実施例３の手順を用いた５００ｍｇのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドを、５０ｍｌのイソプロパノール中に撹拌しながら溶解させることによって調製した。その溶液を７５℃に加熱した。次に、濃塩酸（１．１当量；１１５ｍｇ）を、６ｍＬのイソプロパノールで希釈した。その希ＨＣｌ溶液を、熱遊離塩基溶液に撹拌しながら滴加した。完全に添加後、溶液から熱を除去し、周囲温度への約３時間にわたる冷却で、微結晶性沈殿が生じた。濃厚黄色スラリーを１日撹拌し、濾過した。微細黄色粉末を真空濾過によって集め、真空下で乾燥させた。収率は約７９％であった。
【００９５】
その塩酸塩は、燃焼分析により、無水モノ塩酸塩であることを確認した。その化合物は、５℃／分の加熱速度でのＤＳＣにより、２２２℃で融解吸熱を示した。そのＰＸＲＤパターンを図１に示す。
【００９６】
特徴的なＸ線粉末回折ピーク（２θ（±０．１°）［相対強度％］）：
【００９７】
【化１３】
2006512355.tif 000017
【００９８】
実施例５
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジマレエートの合成：
マレイン酸の溶液は、２．２当量のマレイン酸を７：３（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ中に溶解させることによって調製した。Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（上の実施例１、実施例２または実施例３によって製造される）を、７０：３０のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ）中に溶解させ、そしてマレイン酸溶液に撹拌しながら滴加した。約２日後、白色結晶性粉末が沈殿した。
【００９９】
偏光顕微鏡検査によると、そのジマレエート結晶は、強い複屈折を有する針状晶癖（needle habit）を有した。熱状態偏光顕微鏡（ＰＬＭ）において、結晶は約１７０℃で融解／分解した。ＤＳＣサーモグラムは、約１７０℃で吸熱を示した直後、発熱を示した。その吸熱および発熱は、熱段階ＰＬＭによって認められた融解／分解イベントと対応する。吸湿性：９０％相対湿度で０．６％（重量）。ＰＸＲＤを図２に示す。
【０１００】
特徴的なＸ線粉末回折ピーク（２θ（±０．１°），［相対強度％］）：
【０１０１】
【化１４】
2006512355.tif 000018
【０１０２】
計算上のＸ線回折ピーク（単結晶による）（２θ（±０．１°），［相対強度％］）：
【０１０３】
【化１５】
2006512355.tif 000019
【０１０４】
単結晶Ｘ線データを、表３に示す。
【０１０５】
【表３】
2006512355.tif 000020
【０１０６】
実施例６
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノホスフェートの合成：
このモノホスフェートを、次のように製造した。遊離塩基溶液は、実施例１、実施例２または実施例３の方法によって製造される５．０２２ｇのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドを、３００ｍＬのエタノール中に溶解させることによって製造し、３５℃に加熱して透明溶液にした。１モル当量のリン酸（８７％，０．７７ｍＬ）を、２０ｍＬのエタノールで希釈した。その酸溶液を、遊離塩基エタノール溶液に、撹拌し且つ加熱（約４５〜５５℃）しながら滴加した。黄色沈殿が直ちに生じた。そのスラリーは、時間の経過で濃厚になったが、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、スラリーを周囲温度に冷却させた。黄色結晶性粉末を濾過によって集め、真空下で２時間乾燥させた。モノホスフェート生成物の収率は、約８４％であった。そのモノホスフェートは、１〜３％の水を含有し得る。
【０１０７】
モノホスフェート（一水和物）の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。
モノホスフェート（一水和物）の特徴的なＸ線粉末回折ピーク（２θ（±０．１°），［相対強度％］）：
【０１０８】
【化１６】
2006512355.tif 000021
【０１０９】
実施例７
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジシトラコネートの合成：
ＴＨＦ遊離塩基溶液を、実施例１、実施例２または実施例３の方法によって製造される１０４ｍｇのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドを、５ｍＬのＴＨＦ中に撹拌しながら溶解させて透明溶液にすることによって調製した。シトラコン酸溶液は、６４ｍｇのシトラコン酸（約２．２当量）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させることによって調製した。そのシトラコン酸溶液を、遊離塩基溶液に撹拌しながら滴加した。添加の完了時に、沈殿は認められなかった。溶媒容量を窒素ジェット下で減少させた後、キャッピングしたまま撹拌させた。約１５分後、微量沈殿が生じた。１時間後、溶液は濃厚スラリーになり、そのスラリーを一晩撹拌させた。次に、０．４５μｍナイロン６６メンブランフィルターを用いて、真空濾過によって沈殿を単離した。生じた固体を、数ミリリットルのＴＨＦですすぎ洗浄し、窒素下で乾燥させた。収率は約６２％であった。
【０１１０】
燃焼分析に基づき、その生成物は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジシトラコネートであった。
【０１１１】
実施例８
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノマレートの合成：
実施例１か、実施例２かまたは実施例３の方法によって製造されるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（１ｇ）を、２５ｍＬの熱ＴＨＦ中に溶解させた。リンゴ酸（５７１ｍｇ；遊離塩基の２モル当量）を、遊離塩基溶液に加えた。その混合物を一晩撹拌したが、その間に、固体が沈殿した。追加の２５ｍＬのＴＨＦを加えて、スラリーを更に１日撹拌し、そして固体を真空濾過によって集めて、モノマレート複合体を生成物として得た。
【０１１２】
その物質は、粉末Ｘ線回折により、結晶性であることを示した。
実施例９
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノフマレートの合成：
実施例１、実施例２または実施例３の方法によって製造されるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（２グラム）を、還流している１６：１（ｖ／ｖ）の酢酸エチル（１６０ｍＬ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物中に溶解させた。フマル酸の溶液は、２当量（１ｇ）のフマル酸を熱エタノール（１２ｍＬ）中に溶解させることによって調製した。この酸溶液を、還流している遊離塩基溶液に熱い状態で加えた。得られた混合物を撹拌し、約１０分間還流後、室温に冷却した。ヘキサン（約１００ｍＬ）を、反応混合物が濁った状態になるまで加えた。次に、その混合物を、結晶が認められるまで超音波処理した。反応混合物を約７０℃に加熱し、一晩撹拌して、スラリーを生じた。次に、固体を冷却濾過によって集めて、生成物を得た。
【０１１３】
そのフマレートは、元素分析によって決定したところ、モノフマレートの半五水和物（２．５Ｈ２Ｏ）であった。
実施例１０
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ヘミエジシレートの合成：
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  エジシレート複合体は、０．５当量の１，２−エタンジスルホン酸を、８０：２０のメチルエチルケトン（ＭＥＫ）／メタノール（ＭｅＯＨ）（ｖ／ｖ）中に溶解させることによって合成した。実施例１、実施例２または実施例３の方法によって製造されるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基を、約６０：４０のＭＥＫ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）中に溶解させ、そして１，２−エタンジスルホン酸溶液に撹拌しながら滴加した。最初に、油状物が形成されたが、それは後で結晶化して、固体粉末になった。
【０１１４】
その物質は、元素分析により、無水ヘミエジシレートであると決定した。
実施例１１
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  タータレートの合成：
いくつかのラセミ体のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  タータレートを調製した。モノタータレートの半水和物およびヘミタータレートの半水和物の合成は、非晶質の生成から出発して行った。この物質は、３グラムのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基を、２０：３（ｖ／ｖ）のエタノール（ＥｔＯＨ）／ジクロロメタン（約５０ｍＬ）中に溶解させることによって合成した。Ｄ，Ｌ−酒石酸の溶液は、２ｇのＤ，Ｌ−酒石酸を１０ｍＬの水中に溶解させることによって調製した。それら二つの溶液を一緒にし、室温で約３０分間撹拌した。溶媒を減少させて、非晶質物質を生じた。
【０１１５】
実施例１２
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  カムシレートの合成：
ラセミ−および（＋）−１０−カンファースルホン酸の双方についてＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの複合体を合成した。
【０１１６】
（＋）−１０−カンファースルホン酸複合体は、実施例１、実施例２または実施例３の方法によって製造される２ｇのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基を、５：２（ｖ／ｖ）のＥｔＯＨ／ジクロロメタン中に溶解させることによって合成した。（＋）−１０−カンファースルホン酸溶液は、１ｇの（＋）−１０−カンファースルホン酸を５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させることによって調製した。その酸溶液を、遊離塩基溶液に室温で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、その溶媒容量を減少させて、粗製固体を得た。生じた粗製固体の一部分を、熱ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。ヘキサンを、濁った状態になるまで加えた後、混合物を室温に冷却した。その溶液を、沈殿が認められるまで超音波処理した後、室温で一晩スラリーにさせた。濾過によって物質を単離して、黄色固体を得た。
【０１１７】
上述の粗製固体の残余を、熱ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を冷却し、前述の黄色固体の種結晶を加えた。次に、その反応混合物を、約７５℃に加熱し、一晩スラリーにした。混合物をＲＴに冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗浄して、（＋）−のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  カムシレートを得た。
【０１１８】
ラセミ体のカムシレート複合体は、実施例１かまたは実施例２の方法によって製造される１ｇのＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基を、還流しているＥｔＯＡｃ中に溶解させることによって合成した。酸溶液は、１ｇの（±）−１０−カンファースルホン酸を１５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解させることによって調製した。その酸溶液を、還流している遊離塩基溶液に加えた。その溶液を一晩還流させた後、濾過によって単離した。次に、それら固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、ラセミ体のＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  カムシレートを得た。ラセミ−および（＋）−カムシレート双方の試料は、潮解点まで吸湿性であった。
【０１１９】
実施例１３
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノベシレートの合成：
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノベシレートを、次のように製造した。実施例１か、実施例２かまたは実施例３の方法によって製造されるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基を、ＴＨＦ中に５００ｍｇ溶解させた。ベンゼンスルホン酸（１６８ｍｇ，１モル当量）を、その遊離塩基溶液に加えた。次に、ジエチルエーテルをその溶液に、濁りが認められるまで滴加した。一晩撹拌後、フラスコの側面上に沈殿が油状に生じた。その油状物質をこすってはがし、更に１日撹拌させた。２日後、結晶質物質を集めた。
【０１２０】
そのモノベシレートは、ＤＳＣによる１３５℃での融解開始および１３７℃のピークｍ．ｐ．を有した。その物質の吸湿性を、相対湿度室中で評価した。７５％ＲＨ室中で１６時間後、有意の水分収着はなかった。９４％ＲＨ室は、同時間後に６．７％の重量増加を引き起こし、そして１００％相対湿度室中で１６時間後、潮解が認められた。
【０１２１】
実施例１４
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジエシレートの合成：
実施例１か、実施例２かまたは実施例３の方法によって製造されるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基（３．００ｇ）を、４０ｍＬのエタノールおよび６ｍＬの塩化メチレン中に溶解させた。１０ｍＬのエタノール中に溶解した２．０５モル当量のエタンスルホン酸を、その遊離塩基溶液に加えた。溶液を濃縮し、最小容量のエタノール中に入れた後、酢酸エチルを非溶媒として、沈殿が生じるまで加えた。そのスラリーを周囲温度で４８時間にわたって撹拌し、そしてＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジエシレートとして単離した。
【０１２２】
そのジエシレート複合体は、ＰＸＲＤによると結晶性であった。ＤＳＣは、１４６℃での鮮明な融解開始および１４９．５℃でのピークを示した。吸湿性：９０％相対湿度で４５％（重量）。
【０１２３】
実施例１５
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジニトレートの合成：
実施例１か、実施例２かまたは実施例３の方法によって製造されるＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド遊離塩基（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ中に溶解させ、そして２モル当量の硝酸を加えた。淡黄色固体が沈殿し、それを生成物として単離した。
【０１２４】
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジニトレートの試料は、ＰＸＲＤにより結晶性であることが判明した。そのＤＳＣサーモグラムは、１４８℃の開始温度で鋭敏な発熱を示し、１５１℃のピーク温度を有した。吸湿性：９０％相対湿度で約７％（重量）。
【０１２５】
本発明を、その好ましい態様に関して説明してきたが、それらの種々の変更は、本明細書を読むことで当業者に明らかになるであろうということは理解されるはずである。したがって、本明細書中に開示された発明は、請求の範囲の範囲内にあるような変更を包含するものであるということは理解されるはずである。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】図１は、実施例５にしたがって製造され且つ単離されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノヒドロクロリドのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図２】図２は、実施例６にしたがって製造され且つ単離されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  ジマレエートのＸ線粉末回折スペクトルである。
【図３】図３は、実施例７に記載されたＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド  モノホスフェート（一水和物）のＸ線粉末回折スペクトルである。
【図１】
2006512355.tif 000026
【図２】
2006512355.tif 000027
【図３】
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【国際調査報告】
2006512355.tif 000029
2006512355.tif 000030
2006512355.tif 000031
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2006512355.tif 000033