(57)【要約】治療を必要とする患者へのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の投与を含む心疾患及び心循環器疾患の治療のための方法と使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
早期心疾患又は早期心循環器疾患を治療する方法において、一般式（Ｉ）
【化１】
2006507359.tif 000008
（上式中、
Ｒ１は水素、アシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキルで、一又は複数の次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ２は水素又はアルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、同一か異なり、互いに独立であり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノで、アルキル又はアラルキルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ５はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
上記早期心疾患又は早期心循環器疾患が、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記早期心疾患又は早期心循環器疾患が不整脈である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
患者が非糖尿病性患者である請求項１ないし３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
治療が、一又は複数の更なる薬剤と組み合わされる請求項１ないし４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
上記更なる薬剤が、抗不整脈薬、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、脂質調節薬、血圧降下薬及び骨粗鬆症薬からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗不整脈薬がジゴキシンである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗糖尿病薬がメトホルミンである請求項６に記載の方法。
【請求項９】
血圧降下薬がアンギオテンシン転換酵素阻害剤である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
アンギオテンシン転換酵素阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール、リスノプロール、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
血圧降下薬がアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばロサルタンである請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
血圧降下薬が非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストである請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
血圧降下薬が選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストである請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストがメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
心臓移植に関連して移植された心臓の生存度を増大させ、移植された心臓のポンプ機能を改善し、移植された心臓のポンプの故障頻度を減少させ、又は多臓器不全の頻度を減少させる治療方法において、一般式（Ｉ）
【化２】
2006507359.tif 000009
（上式中、
Ｒ１は水素、アシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキルで、一又は複数の次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ２は水素又はアルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、同一か異なり、互いに独立であり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノで、アルキル又はアラルキルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ５はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも２つのヒドロキシ基を含む請求項１ないし１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも３つのヒドロキシ基を含む請求項１ないし１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物において、記号Ｒ３とＲ５で表された２つの置換基が、５員の窒素含有環によって形成される面の同じ側に位置し、Ｒ４が５員の窒素含有環によって形成される面の反対側に位置する、請求項１ないし１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素、又は次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルの一又は複数で置換されていてもよいアシル又はアルキルである請求項１ないし１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素、又は次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルの一又は複数で置換されていてもよいアルキルである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルの一又は複数で置換されていてもよいＣ１−６-アルキルである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルの一又は複数で置換されていてもよいメチルである請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル基で置換され、該置換されていてもよいフェニル基は次の基：ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロアルキル又はシアノの一又は複数で置換されたフェニルである請求項１ないし２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が水素又はアルキルである請求項１ないし２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１がＣ１−６-アルキルである請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ１がメチルである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ１が水素である請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ２がＣ１−６-アルキルである請求項１ないし２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２がメチルである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ２が水素である請求項１ないし２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノである請求項１ないし３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ３がヒドロキシ、ハロゲン又はアミノである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ３がヒドロキシ又はハロゲンである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ３がフルオロである請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３がヒドロキシである請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノである請求項１ないし３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ４がヒドロキシ、ハロゲン又はアミノである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ４がヒドロキシ又はハロゲンである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ４がフルオロである請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ４がヒドロキシである請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ５がヒドロキシアルキルである請求項１ないし４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ５がＣ１−６-ヒドロキシアルキルである請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ５がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ５がヒドロキシメチルである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ５がベンジルオキシメチルである請求項１ないし４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
一般式（Ｉ）の化合物が、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３-４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-メチルピロリジン、
１-シクロプロピルメチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-プロピルピロリジン、
１-ブチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピロリジン、
１-ベンジル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２-ヒドロキシエチル)ピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)ピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,３-ジヒドロキシプロプ-１-イル)ピロリジン、
１-(２-アミノエチル)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
又はその光学異性体の何れかである請求項１又は１６に記載の方法。
【請求項４８】
一般式（Ｉ）の化合物が、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-メチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-シクロプロピルメチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-プロピルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-ブチル-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-ベンジル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２-ヒドロキシエチル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,３-ジヒドロキシプロプ-１-イル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-(２-アミノエチル)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-メチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-シクロプロピルメチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-プロピル-ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-ブチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-ベンジル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２-ヒドロキシエチル)ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,３-ジヒドロキシプロプ-１-イル)ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-ピロリジン、又は
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-(２-アミノエチル)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-ピロリジンである請求項１又は１６に記載の方法。
【請求項４９】
早期心疾患又は早期心循環器疾患を治療する方法において、一般式（ＩＩ）
【化３】
2006507359.tif 000010
（上式中、
Ａは-Ｏ-、-Ｓ-、＞ＳＯ、＞ＳＯ２、＞ＣＯ、＞ＣＲ１１Ｒ１２、又は＞ＮＲ１３であり、ここで
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、ヒドロキシ、-ＳＨ、ハロゲン、又はＣ１−８-アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−８-アルキル、-カルボニル-Ｃ１−８-アルキル、又はフェニル-Ｃ１−８-アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素、ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、-ＣＯＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＳＯ２ＯＨ、テトラゾール、１-ヒドロキシ-１,２-ジアゾール、１-ヒドロキシトリアゾール、１-ヒドロキシイミダゾール、２-ヒドロキシトリアゾール、又は１-ヒドロキシテトラゾールであり、ここで
Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１４又はＲ１５が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５の他方は-ＰＯ(ＯＨ)２又は-ＳＯ２ＯＨであり；
又は
Ｒ６及びＲ７は共同して無水物又はイミドを形成可能であり；
Ｒ８及びＲ９は互いに独立してＣ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；
又は
Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は-ＣＯ-Ｒ１８、-ＣＨ２-Ｒ１８、又は-ＣＳ-Ｒ１８であり、
ここで、Ｒ１８はアリール、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケン、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１９、-ＳＯ２Ｒ１９、ＮＯ２、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＣＯＲ２０、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、カルバモイル、-ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、パーハロメチル、-ＯＣＯＲ１９、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＯＲ１９、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯＯＲ１９、-ＳＯ２ＯＨ、-ＳＯ２ＣＨ３、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＮ、-ＮＨＣＯＲ２０、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、-ＳＯ２ＮＨＲ２０、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、及びテトラゾールから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項５０】
上記早期心疾患又は早期心循環器疾患が、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
上記早期心疾患又は早期心循環器疾患が不整脈である請求項４９又は５０に記載の方法。
【請求項５２】
患者が非糖尿病性患者である請求項４９ないし５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
治療が、一又は複数の更なる薬剤と組み合わされる請求項４９ないし５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
上記更なる薬剤が、抗不整脈薬、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、脂質調節薬、血圧降下薬及び骨粗鬆症薬からなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
抗不整脈薬がジゴキシンである請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
抗糖尿病薬がメトホルミンである請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
血圧降下薬がアンギオテンシン転換酵素阻害剤である請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
アンギオテンシン転換酵素阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール、リスノプロール、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
血圧降下薬がアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばロサルタンである請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
血圧降下薬が非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストである請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
血圧降下薬が選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストである請求項５４に記載の方法。
【請求項６３】
選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストがメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
心臓移植に関連して移植された心臓の生存度を増大させ、移植された心臓のポンプ機能を改善し、移植された心臓のポンプの故障頻度を減少させ、又は多臓器不全の頻度を減少させる治療方法において、一般式（ＩＩ）
【化４】
2006507359.tif 000011
（上式中、
Ａは-Ｏ-、-Ｓ-、＞ＳＯ、＞ＳＯ２、＞ＣＯ、＞ＣＲ１１Ｒ１２、又は＞ＮＲ１３であり、ここで
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、ヒドロキシ、-ＳＨ、ハロゲン、又はＣ１−８-アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−８-アルキル、-カルボニル-Ｃ１−８-アルキル、又はフェニル-Ｃ１−８-アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素、ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、-ＣＯＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＳＯ２ＯＨ、テトラゾール、１-ヒドロキシ-１,２-ジアゾール、１-ヒドロキシトリアゾール、１-ヒドロキシイミダゾール、２-ヒドロキシトリアゾール、又は１-ヒドロキシテトラゾールであり、ここで
Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１４又はＲ１５が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５の他方は-ＰＯ(ＯＨ)２又は-ＳＯ２ＯＨであり；
又は
Ｒ６及びＲ７は共同して無水物又はイミドを形成可能であり；
Ｒ８及びＲ９は互いに独立してＣ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又は-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；
又は
Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は-ＣＯ-Ｒ１８、-ＣＨ２-Ｒ１８、又は-ＣＳ-Ｒ１８であり、
ここで、Ｒ１８はアリール、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケン、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１９、-ＳＯ２Ｒ１９、ＮＯ２、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＣＯＲ２０、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、カルバモイル、-ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、パーハロメチル、-ＯＣＯＲ１９、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＯＲ１９、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯＯＲ１９、-ＳＯ２ＯＨ、-ＳＯ２ＣＨ３、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＮ、-ＮＨＣＯＲ２０、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、-ＳＯ２ＮＨＲ２０、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、及びテトラゾールから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項６５】
Ａが-Ｏ-又は-Ｓ-である請求項４９ないし６４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ６及びＲ７が共に-ＣＯＯＨ又はＣＮであるか、又は
Ｒ６及びＲ７が共同してイミドを形成する請求項４９ないし６５の何れか一項に記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ８が水素である請求項４９ないし６６の何れか一項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１６及びＲ１７が互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである請求項４９ないし６７の何れか一項に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ１０は-ＣＯ-Ｒ１８であり、ここでＲ１８は上に定義した通りである請求項４９ないし６８の何れか一項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ１８は、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１９、-ＳＯ２Ｒ１９、ＮＯ２、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＣＯＲ２０、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、カルバモイル、-ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、パーハロメチル、-ＯＣＯＲ１９、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＯＲ１９、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯＯＲ１９、-ＳＯ２ＯＨ、-ＳＯ２ＣＨ３、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＮ、-ＮＨＣＯＲ２０、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、-ＳＯ２ＮＨＲ２０、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、及びテトラゾールから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで、
Ｒ１９及びＲ２０は上に定義した通りである請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ１８は、ハロゲン、-ＣＯＯＲ１２、ＮＯ２、-ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ１−８-アルキル、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ２０、及び-ＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで、
Ｒ１９及びＲ２０は上に定義した通りである請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
化合物が、治療を必要とする患者における早期心疾患又は早期心循環器疾患を治療するための医薬組成物の調製のための、一般式（ＩＩａ）
【化５】
2006507359.tif 000012
（上式中、
Ａは-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
Ｒ６及びＲ７は双方とも-ＣＯＯＨ又はＣＮであるか、又はＲ６及びＲ７は共同してイミドを形成し；
Ｒ９はＣ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルであり；Ｒ１８はハロゲン、-ＣＯＯＲ１９、ＮＯ２、-ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ１−８-アルキル、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ２０、及び-ＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものである請求項４９ないし７２の何れか一項に記載の方法。
【請求項７４】
Ａが-Ｏ-である請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ９が、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである、請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ９が、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＨ２で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＨ、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｈ、-ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールである請求項７３又は７４に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ９が、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＨ２で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＨ、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、-ＣＯ-Ｃ１−８-アルキル、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｈ、-ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールである請求項７５又は７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ９が水素である請求項７３ないし７７の何れか一項に記載の方法。
【請求項７９】
化合物が一般式（ＩＩｂ）
【化６】
2006507359.tif 000013
（上式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ１８は請求項７３に記載の通りである）
のものである請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ６及びＲ７が双方とも-ＣＯＯＨである請求項７３ないし７９の何れか一項に記載の方法。
【請求項８１】
化合物が一般式（ＩＩｃ）
【化７】
2006507359.tif 000014
（上式中、Ｒ１８は請求項７３に記載の通りである）
のものである請求項７３に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ１８が、ハロゲン、ＣＯＯＲ１９、ＮＯ２、-ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ１−８-アルキル、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＮＲ１９Ｎ２０、-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ２０、及び-ＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである請求項７３ないし８１の何れか一項に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがＮＯ２である請求項７３ないし８２の何れか一項に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがメチル、tert-ブチル、イソプロピル、ペンチル、又はヘプチルである請求項７３ないし８３の何れか一項に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがトリフルオロメチルである請求項７３ないし８４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがメトキシ又はエトキシである請求項７３ないし８５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがトリフルオロメトキシである請求項７３ないし８６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがメチルチオである請求項７３ないし８６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８９】
一般式（ＩＩ）の化合物が、
４-[２-(３-ジメチルアミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ジメチルアミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ヨードベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ヨードベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-アセチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-アセチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ブロモベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ブロモベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-クロロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-クロロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２,３-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２,３-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２,４-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２,４-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２,５-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２,５-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(４-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(４-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-(２-ベンゾイルアミノフェノキシ)フタル酸、
４-(２-ベンゾイルアミノフェノキシ)フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-メチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-メチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-シアノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-シアノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-アミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-アミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
Ｎ-[２-(１，３-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-５-イルオキシ)フェニル]-３-ニトロベンズアミド、
４-[２-(３-アミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-アミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェニルスルフェニル]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェニルスルフェニル]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-(４-ヨードベンゾイルアミノ)-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-(４-ヨードベンゾイルアミノ)-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-メトキシカルボニル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-メトキシカルボニル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-アセチルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-アセチルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[５-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[５-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-ブロモ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-ブロモ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-ベンゾイルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-ベンゾイルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-シアノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-シアノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[５-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[５-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)-４-トリフルオロメチルフェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)-４-トリフルオロメチルフェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２,４-ビス-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２,４-ビス-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンジルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンジルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-メトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、又は
４-[２-(３-メトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル
である請求項４９又は６４に記載の方法。
【請求項９０】
早期心疾患又は早期心循環器疾患を治療する方法において、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
2006507359.tif 000015
（上式中、
Ｒ２１は、水素、単糖部分又はアルキルで、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものであり、
又は
Ｒ２１は、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい２つのアルキル基を含む第４級アンモニウム塩基イオン残基であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニル、フェニル又はアルキルフェニルであり；
Ｒ２６は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニル又はメチルであり；
但し、該化合物は少なくとも２の遊離の又は保護されたヒドロキシル基を含む）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項９１】
上記早期心疾患又は早期心循環器疾患が、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
上記早期心疾患又は早期心循環器疾患が不整脈である請求項９０又は９１に記載の方法。
【請求項９３】
患者が非糖尿病性患者である請求項９０ないし９２の何れか一項に記載の方法。
【請求項９４】
治療が、一又は複数の更なる薬剤と組み合わされる請求項９０ないし９３の何れか一項に記載の方法。
【請求項９５】
上記更なる薬剤が、抗不整脈薬、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、脂質調節薬、血圧降下薬及び骨粗鬆症薬からなる群から選択される請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
抗不整脈薬がジゴキシンである請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
抗糖尿病薬がメトホルミンである請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
血圧降下薬がアンギオテンシン転換酵素阻害剤である請求項９５に記載の方法。
【請求項９９】
アンギオテンシン転換酵素阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール、リスノプロール、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
血圧降下薬がアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばロサルタンである請求項９５に記載の方法。
【請求項１０１】
血圧降下薬が非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストである請求項９５に記載の方法。
【請求項１０２】
非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
血圧降下薬が選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストである請求項９５に記載の方法。
【請求項１０４】
選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストがメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
心臓移植に関連して移植された心臓の生存度を増大させ、移植された心臓のポンプ機能を改善し、移植された心臓のポンプの故障頻度を減少させ、又は多臓器不全の頻度を減少させる治療方法において、一般式（ＩＩＩ）
【化９】
2006507359.tif 000016
（上式中、
Ｒ２１は、水素、単糖部分又はアルキルで、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものであり、
又は
Ｒ２１は、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい２つのアルキル基を含む第４級アンモニウム塩基イオン残基であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニル、フェニル又はアルキルフェニルであり；
Ｒ２６は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニル又はメチルであり；
但し、該化合物は少なくとも２の遊離の又は保護されたヒドロキシル基を含む）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１０６】
化合物が、３,４-ジヒドロキシ-５-メチルピペリジン、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、及び３-ベンジルオキシ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン；及びその塩とは異なる請求項９０ないし１０５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
Ｒ２１が、水素、単糖部分又はＣ１−６-アルキルで、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものである請求項９０ないし１０６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
Ｒ２１が水素、単糖部分又はアルキルである請求項９０ないし１０６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
Ｒ２１が、水素、単糖部分又はＣ１−６-アルキルである請求項１０７又は１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
Ｒ２１が水素、単糖部分又はメチルである請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
Ｒ２１は、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい２つのＣ１−６-アルキル基を含む第４級アンモニウム塩基イオン残基である請求項９０ないし１０６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
Ｒ２１が、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ジアルキルアンモニウムイオンである請求項９０ないし１０６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
Ｒ２１が、隣接窒素原子と共同して、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオンである請求項１１１又は１１２に記載の方法。                  
【請求項１１４】
Ｒ２１が、隣接窒素原子と共同して、ジメチルアンモニウムイオンである請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、Ｃ１−６-アシルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル又はＣ１−６-アルキルフェニルである請求項９０ないし１１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｒ２２が水素である請求項９０ないし１１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
Ｒ２３がヒドロキシ、ハロゲン又はベンジルオキシである請求項９０ないし１１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
Ｒ２３がヒドロキシ、フルオロ、クロロ又はベンジルオキシである請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
Ｒ２４がヒドロキシ又はハロゲンである請求項９０ないし１１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２０】
Ｒ２４がヒドロキシ、フルオロ、又はクロロである請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
Ｒ２５が水素である請求項９０ないし１２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２２】
Ｒ２６は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいメチルである請求項９０ないし１２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２３】
Ｒ２６は、Ｃ１−６-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニル又はメチルである請求項９０ないし１２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２４】
Ｒ２６は、Ｃ１−６-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウム、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいメチルである請求項１２２又は１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
Ｒ２６は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、クロロメチル又はフェニルである請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２６】
上記化合物が少なくとも２つの遊離ヒドロキシル基を含む請求項９０ないし１２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
上記化合物が少なくとも３つの遊離の又は保護されたヒドロキシル基を含む請求項９０ないし１２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
上記化合物が少なくとも３つの遊離ヒドロキシル基を含む請求項１２６又は１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
遊離の又は保護されたヒドロキシル基が置換基Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６であるか、又は上記置換基中に存在する請求項９０ないし１２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、
(３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)-３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-ベンジルオキシ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジンＮ-(７-(メチル６，７-ジデオキシ-Ｄ-グルコ-ヘプトピラノシド))、
３，４-ジヒドロキシ-５-メチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-エチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-プロピルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-イソプロピルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-フェニルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシエチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-フルオロメチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-クロロメチルピペリジン、
３-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-ヒドロキシ-４-フルオロ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-ヒドロキシ-４-クロロ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-クロロ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
Ｎ-メチル-３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、又は
Ｎ，Ｎ-ジメチル-３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジニウムクロライド
である請求項９０又は１０５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の投与による、例えば虚血性由来の、早期心疾患及び早期心循環器疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。
【０００２】
本発明の背景
心疾患又は心循環器疾患、例えば左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈（arrhythmia）、リズム異常（cardiac dysrhythmia）、失神（syncopy）、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害は、工業化された世界において最もありふれた死亡原因となっている。
虚血の間、心筋の代謝は、正常酸素下での単鎖遊離脂肪酸及び乳酸塩の利用から細胞内グリコーゲンの一次的分解及び嫌気的解糖まで変化し、乳酸塩の正味の生産を引き起こし間質ｐＨを低下させる。冠動脈全閉塞に続く心筋内の劇的なｐＨ減少は心臓電気伝導系とミオサイト内のイオンチャネル機能に深刻な変化を引き起こす。これらの変化が全体として不整脈の発生；特に緊急の介入（除細動）がない場合、殆どの場合に患者に致命的である心室細動を引き起こし、不整脈の薬理的治療が発症直後に開始される。よって、このような疾患の死亡率を低減させるのに役立つ薬剤に対して緊急の需要がある。
【０００３】
臨床的に許容されている抗不整脈剤は、心筋伝導及び／又は収縮細胞中のイオンチャネルとの相互作用を介して又はβアドレナリン受容体との干渉によってその効果を作用させる。(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン及び関連化合物は選択的グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であり、２型糖尿病の治療に対してノボ・ノルディスクＡ／Ｓの国際公開第９７／０９０４０号に開示されている。ノボ・ノルディスクＡ／Ｓの国際公開第９５／２４３９１号及び国際公開第０１／２３３４７号は、２型糖尿病の治療に使用することができる他のグループのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を開示している。これらの化合物は心臓の電気伝導系の妨害とは関連しておらず、よって、独自の不整脈潜在的又はリドカイン、アミオダロン及び他のＩ−ＩＶクラスの抗不整脈薬のような今日臨床治療に使用されている他の既知の抗不整脈剤のような他の心血管作用を伴わない。
【０００４】
ファイザー社の国際公開第９６／３９３８４号は、高血糖症、糖尿病、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高インシュリン血症、高血圧症、高脂質血症及び心筋虚血を治療するためのあるクラスのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の使用に関する。
ファイザー社の特許出願ＡＵ２００１１６３９９は、糖尿病性心筋症に罹っているかその危険にさらされている患者に治療的有効量のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を投与することを含む糖尿病性心筋症を治療する方法に関する。
ファイザー社の特許出願ＥＰ０８４６４６４は虚血又は低酸素症から生じる非心臓組織損傷を低減させるための医薬の製造のためのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の使用に関している。  
【０００５】
本発明の概要
本発明の一目的は、例えば虚血性由来の、早期心疾患又は早期心循環器疾患、例えば左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害の治療と予防に効果的に使用できる化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は心臓移植の成功率を改善するのに効果的に使用できる化合物を提供することにある。
【０００６】
一実施態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2006507359.tif 000002
（上式中、
Ｒ１は水素、アシル、アルケニル、シクロアルキル又はアルキルで、一又は複数の次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、ハロゲン、シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ２は水素又はアルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、同一か異なり、互いに独立であり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノで、アルキル又はアラルキルで置換されていてもよいものであり；
Ｒ５はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ又はメルカプトで置換されたアルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの、治療を必要とする患者における早期心疾患又は早期心循環器疾患の治療のための医薬組成物の調製における使用を提供する。
【０００７】
他の実施態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化２】
2006507359.tif 000003
（上式中、
Ａは-Ｏ-、-Ｓ-、＞ＳＯ、＞ＳＯ２、＞ＣＯ、＞ＣＲ１１Ｒ１２、又は＞ＮＲ１３であり、ここで
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、ヒドロキシ、-ＳＨ、ハロゲン、又はＣ１−８-アルキルであり；
Ｒ１３は水素、Ｃ１−８-アルキル、-カルボニル-Ｃ１−８-アルキル、又はフェニル-Ｃ１−８-アルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素、ＣＮ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１４Ｒ１５、-ＣＯＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＳＯ２ＯＨ、テトラゾール、１-ヒドロキシ-１,２-ジアゾール、１-ヒドロキシトリアゾール、１-ヒドロキシイミダゾール、２-ヒドロキシトリアゾール、又は１-ヒドロキシテトラゾールであり、ここで
Ｒ１４及びＲ１５は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
但し、Ｒ１４又はＲ１５が水素の場合、Ｒ１４及びＲ１５の他方は-ＰＯ(ＯＨ)２又は-ＳＯ２ＯＨであり；
又は
Ｒ６及びＲ７は共同して無水物又はイミドを形成可能であり；
Ｒ８及びＲ９は互いに独立してＣ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；
又は
Ｒ８及びＲ９は互いに独立して水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は-ＣＯ-Ｒ１８、-ＣＨ２-Ｒ１８、又は-ＣＳ-Ｒ１８であり、
ここで、Ｒ１８はアリール、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケン、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１９、-ＳＯ２Ｒ１９、ＮＯ２、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＣＯＲ２０、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、カルバモイル、-ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、パーハロメチル、-ＯＣＯＲ１９、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＯＲ１９、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯＯＲ１９、-ＳＯ２ＯＨ、-ＳＯ２ＣＨ３、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＮ、-ＮＨＣＯＲ２０、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、-ＳＯ２ＮＨＲ２０、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、及びテトラゾールから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；ここで
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素、Ｃ１−８-アルキル、アリール、フェニル-Ｃ１−８-アルキル、又はヘテロアリールであって、それぞれはハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、-ＮＨ(Ｃ１−８-アルキル)、-Ｎ(Ｃ１−８-アルキル)２、-ＮＨＣＯ(Ｃ１−８-アルキル)、Ｃ１−８-アルコキシ、及びトリフルオロメトキシから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの、治療を必要とする患者における早期心疾患又は早期心循環器疾患の治療のための医薬組成物の調製における使用を提供する。
【０００８】
他の実施態様では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2006507359.tif 000004
（上式中、
Ｒ２１は、水素、単糖部分又はアルキルで、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものであり、
又は
Ｒ２１は、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい２つのアルキル基を含む第４級アンモニウム塩基イオン残基であり；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニル、フェニル又はアルキルフェニルであり；
Ｒ２６は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニル又はメチルであり；
但し、該化合物は少なくとも２の遊離の又は保護されたヒドロキシル基を含む）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものの、治療を必要とする患者における早期心疾患又は早期心循環器疾患の治療のための医薬組成物の調製における使用を提供する。
これらの実施態様の更なる実施態様は特許請求の範囲から明らかである。
【０００９】
定義
上記の構造式及び本明細書を通して、次の用語は、以下に示される意味を有する：
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩからなる群から選択される原子を意味する。
この構造のプレフィックス(添字)の使用：Ｃｘ−ｙ-アルキル、Ｃｘ−ｙ-アルケニル、Ｃｘ−ｙ-アルキニル、Ｃｘ−ｙ-シクロアルキル又Ｃｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃｘ−ｙ-アルケニル-は、ｘからｙの炭素原子を有する標記した基を意味する。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルキル」との用語は、例えば１から１０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素基、例えば、Ｃ１−８-アルキルを意味する。典型的なＣ１−８-アルキル基には、これらに限られないが、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、４-メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、１,２-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピルなどが含まれる。またここで使用される場合の「Ｃ１−８-アルキル」との用語には、２級Ｃ３−８-アルキル及び３級Ｃ４−８-アルキルが含まれる。
【００１０】
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルケニル」との用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基、例えばＣ２−８-アルケニルを意味する。典型的なＣ２−８-アルケニル基には、これらに限られないが、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、イソ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、５-ヘキセニルなどが含まれる。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルキニル」との用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の三重炭素-炭素結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルキニルを意味する。典型的なＣ２−８-アルキニル基には、これらに限られないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、５-ヘキシニル、２,４-ヘキサジイニルなどが含まれる。
【００１１】
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「シクロアルキル」との用語は、３から１２個の炭素原子と場合によって１個又は複数個の不飽和を有する非芳香族の一価炭化水素基、例えば、Ｃ３−８-シクロアルキルを意味する。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルなどが含まれる。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルコキシ」との用語は、Ｒａが上述のアルキルである一価の基ＲａＯ-を意味し、例えば、Ｃ１−８-アルキルでは、Ｃ１−８-アルコキシになる。典型的なＣ１−８-アルコキシ基には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
【００１２】
ここで使用される場合の「アルコキシカルボニル」との用語は、Ｒａが上述のアルキルである一価の基ＲａＯＣ(Ｏ)-、例えば、Ｃ１−８-アルコキシカルボニルを意味する。典型的なＣ１−８-アルコキシカルボニル基には、これらに限られないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、ｎ-ヘキソキシカルボニルなどが含まれる。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アリール」との用語は、少なくとも１個の芳香族環を含み、例えば６から２０員、たとえが６から１３員の原子を有する炭素環芳香族環基又は芳香族環系基を意味し、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナンスレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル、５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン-５-イル等々である。またアリールには、上に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体も含むことが意図される。そのような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は１,２,３,４-テトラヒドロナフチル、１,４-ジヒドロナフチル等々である。
【００１３】
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「ヘテロアリール」との用語は、窒素、酸素又はイオウへテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を含む、例えば５から７員の原子を有する芳香環基、又は例えば７から１８員の原子を有する芳香環系基を意味し、ここで、Ｎ-オキシド及びイオウモノオキシド及びイオウジオキシドは、許容できる複素芳香族置換基であり、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３-トリアジニル、１,２,４-トリアジニル、１,３,５-トリアジニル、１,２,３-オキサジアゾリル、１,２,４-オキサジアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、１,３,４-オキサジアゾリル、１,２,３-チアジアゾリル、１,２,４-チアジアゾリル、１,２,５-チアジアゾリル、１,３,４-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル、１０,１１-ジヒドロ-ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル等々である。またヘテロアリールには、上に列挙された複素環系の部分的に水素化された誘導体も含まれることが意図されている。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例には２,３-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等々が含まれる。
【００１４】
ここで使用されるところの「アラルキル」という用語は一価の基Ｒａ-アルキル-を意味し、ここで、Ｒａはアリールである。アラルキルの例はベンジルである。
ここで使用される場合の「カルバモイル」という用語はＮＨ２Ｃ(Ｏ)-を意味する。
「パーハロメチル」との用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルを意味する。
単独で又は組み合わされてここで使用される場合の「アルキルチオ」との用語は、二価の硫黄原子を介して結合している上述のアルキル基を有し、その硫黄原子からその遊離の原子価結合を得ている直鎖又は分枝鎖の一価基、例えば、Ｃ１−８-アルキルチオを意味する。典型的なＣ１−８-アルキルチオ基には、これらに限られないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
ここで使用されるところの「メルカプト」との用語は置換基ＨＳ-を意味する。
ここで使用される「アシル」との用語は、Ｒａが水素、アルキル又はアリールである式Ｒａ-Ｃ(Ｏ)-の基を意味する。
【００１５】
ここで使用される場合、「置換されていてもよい」との用語は、該当する基が、非置換であるか、特定されている一又は複数の置換基で置換されていることを意味する。該当する基が、１個を超える置換基で置換されている場合、置換基は同じでも異なっていてもよい。
ここで使用される「治療」及び「治療すること」との用語は、疾病又は疾患のような症状と闘う目的で患者を管理及び手当てすることを意味する。この用語には、疾患、障害又は症状の進行の遅延化、症状及び合併症の緩和又は軽減、疾患の予防及び／又は疾患、障害又は症状の治癒又は除去並びに症状の予防のための、症状及び合併症を緩和又は軽減する活性化合物の投与など、患者が患っている所定の症状のためのあらゆる範囲の治療が含まれることが意図され、ここで予防とは、疾病、症状又は疾患と闘う目的で患者の管理と手当てをすることと理解され、徴候又は合併症の発症を防ぐための活性化合物の投与を含む。治療される患者は好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
本発明の文脈において、「グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」は、グリコーゲンホスホリラーゼ酵素を完全に又は部分的に阻害する、ペプチド及び非ペプチド化合物を含む任意の化合物を意味するものと理解される。
【００１６】
本発明の説明
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はコントロールと比較して再灌流後に不整脈の時間を有意に減少させる。虚血誘導性不整脈を阻害するこれら化合物の可能性は、有利であり、臨床的に使用されるイオンチャネル／βアドレナリン受容体妨害抗不整脈剤と際立って対照的である非常に大きな心臓血管安全マージンを有する。危険にさらされている患者の慢性的治療法は通常の治療法よりもこれらの化合物を用いると潜在的により安全である。更に、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は筋肉細胞中におけるグルコースの取り込みに影響を及ぼさず、魅力的な毒性特性を有している。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた虚血誘発梗塞の大きさの有意な低減を生じ、よって化合物は心臓保護効果を有する。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた虚血の間に心臓組織中で代謝されるグリコーゲンの量を減少させ、これが式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に心臓保護効果を付与する。
更に、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は筋肉細胞中におけるグルコースの取り込みに影響を及ぼさず、魅力的な毒性特性を有している。式Ｉの化合物が筋肉細胞中におけるグルコースの取り込みに影響を及ぼさないことは、それが患者に疲労と倦怠を生じるので、本発明の方法の特に有利な点であると思われる。患者にとって、特に慢性的な又は長期に続く治療中の患者にとって、疲労と倦怠は生活の質を深刻に減じる悪影響であろう。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が筋肉細胞中におけるグルコースの取り込みに影響を及ぼさないということは、一般に少ない副作用で、特に慢性的又は長期に続く治療において上記化合物の使用を可能にする。
【００１７】
従って、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、例えば虚血由来の、広範囲の心疾患又は心循環器疾患の治療と予防のための、並びに終末点が移植後の心臓の生存度の増大、消耗の低減、より良好なポンプ機能及び心臓ポンプ故障及び多臓器不全の頻度の減少にある心臓移植に関連した用途のための可能性のある薬剤である。
従って、本発明は、治療を必要とする患者における早期心疾患又は早期心循環器疾患の治療のための医薬組成物の調製における、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。早期心疾患又は早期心循環器疾患とは発作又は心筋梗塞の前の疾患段階を意味する。
本発明はまた治療を必要とする患者における心臓移植に関連した用途のための医薬組成物の調製における、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
一般式（Ｉ）の化合物の合成は、出典明示によりここに取り込むノボ・ノルディスクＡ／Ｓの国際公開第９７／０９０４０号に記載されている。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つ又は少なくとも３つのヒドロキシル基を含む。
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、記号Ｒ３とＲ５で表された２つの置換基が、５員の窒素含有環によって形成される面の同じ側に位置し、Ｒ４が５員の窒素含有環によって形成される面の反対側に位置する構造を有する。
【００１８】
一実施態様では、Ｒ１は、水素、又は次の基：ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、Ｎ-アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミノ、フェニル又はアルコキシカルボニルの一又は複数で置換されていてもよいアシル又はアルキルである。この実施態様では特に、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えば置換されていてもよいメチルを表しうる。
一実施態様では、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロアルキル及びシアノからなる群から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル基で置換されている。
一実施態様では、Ｒ２は水素又はＣ１−６-アルキル、例えばメチルを表す。
一実施態様では、Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、例えばフルオロ、又はアミノを表す。
一実施態様では、Ｒ４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、例えばフルオロ、又はアミノを表す。
一実施態様では、Ｒ５はＣ１−６-ヒドロキシアルキルのようなヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルを表す。
一実施態様では、Ｒ５はベンジルオキシメチルを表す。
【００１９】
本発明において使用される式（Ｉ）の化合物の例は、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３-４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-メチルピロリジン、
１-シクロプロピルメチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-プロピルピロリジン、
１-ブチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-ピロリジン、
１-ベンジル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２-ヒドロキシエチル)ピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)ピロリジン、
３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,３-ジヒドロキシプロプ-１-イル)ピロリジン、
１-(２-アミノエチル)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
又はその光学異性体の何れかである。
【００２０】
本発明に使用される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-メチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-シクロプロピルメチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-プロピルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-ブチル-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-ベンジル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２-ヒドロキシエチル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,３-ジヒドロキシプロプ-１-イル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)ピロリジン、
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-１-(２-アミノエチル)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-メチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-シクロプロピルメチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-プロピル-ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-ブチル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-ベンジル-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２-ヒドロキシエチル)ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(２,３-ジヒドロキシプロプ-１-イル)ピロリジン、
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-１-(１,３-ジヒドロキシプロプ-２-イル)-ピロリジン、又は
(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-１-(２-アミノエチル)-３,４-ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-ピロリジンである。
【００２１】
一般式（ＩＩ）の化合物の合成は、出典明示によりここに取り込むノボ・ノルディスクＡ／Ｓの国際公開第０１／２３３４７号に記載されている。
一実施態様では、Ａは-Ｏ-又は-Ｓ-を表す。
一実施態様では、Ｒ６及びＲ７は共に-ＣＯＯＨ又はＣＮであるか、又はＲ６及びＲ７が共同してイミドを形成する。
一実施態様では、Ｒ８は水素である。
一実施態様では、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルを表す。
一実施態様では、Ｒ１０は-ＣＯ-Ｒ１８である。この実施態様では特に、Ｒ１８は、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１９、-ＳＯ２Ｒ１９、ＮＯ２、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＣＯＲ２０、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、カルバモイル、-ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、パーハロメチル、-ＯＣＯＲ１９、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＯＲ１９、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯＯＲ１９、-ＳＯ２ＯＨ、-ＳＯ２ＣＨ３、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＮ、-ＮＨＣＯＲ２０、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ２０、-ＳＯ２ＮＨＲ２０、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、及びテトラゾールから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールを表す。この実施態様ではより特定的には、Ｒ１８は、ハロゲン、-ＣＯＯＲ１２、ＮＯ２、-ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ１−８-アルキル、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ２０、及び-ＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールを表す。
一実施態様では、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである。
【００２２】
一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【化４】
2006507359.tif 000005
（上式中、
Ａは-Ｏ-又は-Ｓ-であり；
Ｒ６及びＲ７は双方とも-ＣＯＯＨ又はＣＮであるか、又はＲ６及びＲ７は共同してイミドを形成し；
Ｒ９はＣ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、それぞれはハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又は-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、
Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルであり；Ｒ１８はハロゲン、-ＣＯＯＲ１９、ＮＯ２、-ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ１−８-アルキル、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ２０、及び-ＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで
Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は水和物又はプロドラッグで、光学又は幾何異性体又は互変異性形態又はその混合体を含むものによって表される。
【００２３】
一実施態様は、Ａが-Ｏ-である式（ＩＩａ）の化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ９が、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又はＣＯＮＲ１６Ｒ１７で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＲ１６、-ＳＯ２Ｒ１６、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＲ１６、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＲ１６、-ＮＲ１６Ｒ１７、-ＮＨＣＯＲ１７、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１７、-ＳＯ２ＮＨＲ１７、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールであり、ここで、Ｒ１６及びＲ１７は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【００２４】
一実施態様は、Ｒ９が、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又は-ＣＯＮＨ２で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＨ、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、-ＣＯＣ１−８-アルキル、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｈ、-ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールである式（ＩＩａ）の化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ９が、Ｃ１−８-アルキル、Ｃ２−８-アルケニル、Ｃ２−８-アルキニル、又はＣ３−８-シクロアルキルであって、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、Ｃ１−８-アルコキシ、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、又は-ＣＯＮＨ２で置換されていてもよく；又はＲ９は水素、ハロゲン、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＳＨ、-ＳＯＨ、-ＳＯ２Ｈ、トリフルオロメトキシ、-ＳＯ２ＯＨ、-ＰＯ(ＯＨ)２、-ＣＯＯＨ、-ＣＮ、ヒドロキシ、-ＯＣＯＨ、-ＮＨ２、-ＮＨＣＯＨ、-ＣＯ-Ｃ１−８-アルキル、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＳＯ２Ｈ、-ＳＯ２ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１−８-アルコキシカルボニル、Ｃ１−８-アルキルフェニル、又はテトラゾールである式（ＩＩａ）の化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ９が水素である式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【００２５】
一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化５】
2006507359.tif 000006
の化合物によって表される。
一実施態様は、Ｒ６及びＲ７が双方とも-ＣＯＯＨである式（ＩＩｂ）の化合物、特に式（ＩＩｃ）
【化６】
2006507359.tif 000007
の化合物に関する。
【００２６】
一実施態様は、Ｒ１８が、ハロゲン、ＣＯＯＲ１９、ＮＯ２、-ＳＯ２ＣＨ３、ＣＮ、Ｃ１−８-アルキル、パーハロメチル、Ｃ１−８-アルコキシ、パーハロメトキシ、Ｃ１−８-アルキルチオ、-ＣＯ-Ｒ１９、-ＮＲ１９Ｎ２０、-ＮＨ-ＣＯ-Ｒ２０、及び-ＯＲ１９から選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここでＲ１９及びＲ２０は互いに独立して水素又はＣ１−８-アルキルである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがＮＯ２である式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがメチル、tert-ブチル、イソプロピル、ペンチル、又はヘプチルである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがトリフルオロメチルである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがメトキシ又はエトキシである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがトリフルオロメトキシである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
一実施態様は、Ｒ１８は置換されており、その置換基の一つがメチルチオである式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）の何れかに係る化合物に関する。
【００２７】
本発明において使用される式（ＩＩ）の化合物の例は、
４-[２-(３-ジメチルアミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ジメチルアミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ヨードベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ヨードベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２-フルオロ-５-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-アセチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-アセチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ブロモベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ブロモベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-クロロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-クロロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２,３-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２,３-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２,４-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２,４-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(２,５-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(２,５-ジフルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(４-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(４-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-(２-ベンゾイルアミノフェノキシ)フタル酸、
４-(２-ベンゾイルアミノフェノキシ)フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-メチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-メチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-シアノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-シアノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-アミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-アミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
Ｎ-[２-(１，３-ジオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イソインドール-５-イルオキシ)フェニル]-３-ニトロベンズアミド、
４-[２-(３-アミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-アミノベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェニルスルフェニル]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェニルスルフェニル]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-(４-ヨードベンゾイルアミノ)-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-(４-ヨードベンゾイルアミノ)-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-メトキシカルボニル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-メトキシカルボニル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-アセチルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-アセチルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[５-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[５-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-ブロモ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-ブロモ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-ベンゾイルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-ベンゾイルアミノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-シアノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-シアノ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[４-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[４-フルオロ-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[５-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[５-メチル-２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)-４-トリフルオロメチルフェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)-４-トリフルオロメチルフェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２,４-ビス-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２,４-ビス-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-フルオロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-ニトロベンジルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-ニトロベンジルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、
４-[２-(３-トリフルオロメトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル、
４-[２-(３-メトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸、又は
４-[２-(３-メトキシベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸ジメチルエステル
である。
【００２８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成は、出典明示によりここに取り込むノボ・ノルディスクＡ／Ｓの国際公開第９５／２４３９１号に記載されている。
一実施態様では、Ｒ２１が、水素、単糖部分又はＣ１−６-アルキルで、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいものを表す。
一実施態様では、Ｒ２１が水素、単糖部分又はアルキル、例えばメチルのようなＣ１−６-アルキルを表す。
一実施態様では、Ｒ２１は、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい２つのＣ１−６-アルキル基を含む第４級アンモニウム塩基イオン残基である。
一実施態様では、Ｒ２１は、ピペリジン核の隣接窒素原子と共同して、ジアルキルアンモニウムイオン、例えばジメチルアンモニウムイオンのようなジ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオンである。
【００２９】
一実施態様では、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２５は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、Ｃ１−６-アシルアミノ、Ｎ,Ｎ-ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、Ｎ,Ｎ,Ｎ-トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル又はアルキルフェニルを表す。
一実施態様では、Ｒ２２は水素である。
一実施態様では、Ｒ２３はヒドロキシ、ハロゲン、例えばフルオロもしくはクロロ、又はベンジルオキシを表す。
一実施態様では、Ｒ２４はヒドロキシ又はハロゲン、例えばフルオロ又はクロロを表す。
一実施態様では、Ｒ２５は水素である。
一実施態様では、Ｒ２６は、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルケニル、フェニル及びアルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいメチルを表す。
一実施態様では、Ｒ２６は、Ｃ１−６-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいフェニル又はメチルを表す。
【００３０】
一実施態様では、Ｒ２６は、Ｃ１−６-アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６-ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１−６-アルキル-アミノ、トリ-Ｃ１−６-アルキル-アンモニウムイオン、ニトロ、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６-カルボキシアルキル、Ｃ１−６-アルキルチオ、Ｃ２−６-アルケニル、フェニル及びＣ１−６-アルキルフェニルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいメチルを表す。
Ｒ２６の特定の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、クロロメチル及びフェニルが含まれる。
一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも２つの遊離ヒドロキシル基を含む。
一実施態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、少なくとも３つの遊離であっても又は保護されていてもよいヒドロキシル基を含み、特に、上記遊離の又は保護されたヒドロキシル基は置換基Ｒ２３、Ｒ２４及びＲ２６であるか、又は上記置換基中に存在する。
一実施態様では、式ＩＩの化合物は、３,４-ジヒドロキシ-５-メチルピペリジン、(３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ)-３,４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、及び３-ベンジルオキシ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン；及びその塩とは異なる。
【００３１】
本発明に使用される式（ＩＩＩ）の化合物の例は、
(３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ)-３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-ベンジルオキシ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジンＮ-(７-(メチル６，７-ジデオキシ-Ｄ-グルコ-ヘプトピラノシド))、
３，４-ジヒドロキシ-５-メチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-エチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-プロピルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-イソプロピルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-フェニルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシエチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-フルオロメチルピペリジン、
３，４-ジヒドロキシ-５-クロロメチルピペリジン、
３-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-ヒドロキシ-４-フルオロ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-ヒドロキシ-４-クロロ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-フルオロ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
３-クロロ-４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
４-ヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、
Ｎ-メチル-３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジン、及び
Ｎ，Ｎ-ジメチル-３，４-ジヒドロキシ-５-ヒドロキシメチルピペリジニウムクロライド
である。
【００３２】
本発明は、また、早期心疾患又は早期心循環器疾患を治療する方法において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
一実施態様では、早期心疾患又は早期心循環器疾患は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される。
一実施態様では、早期心疾患又は早期心循環器疾患が不整脈である。
一実施態様では、患者は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される疾患に罹っている。
一実施態様では、患者は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される疾患に罹る危険にさらされている。
【００３３】
一実施態様では、患者は、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、非Ｑ波心臓壊死、Ｑ波心筋梗塞及び発作後の病的状態からなる群から選択される疾患に罹る危険にさらされている。
一実施態様では、患者は非糖尿病性患者である。
一実施態様では、早期心疾患又は早期心循環器疾患は、左心室肥大、冠動脈疾患、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋ミオパチー、心不全、運動負荷試験、慢性心不全、不整脈、リズム異常、失神、動脈硬化症、穏やかな慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害及び収縮機能障害からなる群から選択される。
一実施態様では、早期心疾患又は早期心循環器疾患が不整脈である。
一実施態様では、患者は非糖尿病性患者である。
【００３４】
一実施態様では、治療は、一又は複数の更なる薬剤と組み合わされる。
更なる実施態様では、上記更なる薬剤は、抗不整脈薬、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、脂質調節薬、血圧降下薬及び骨粗鬆症薬からなる群から選択される。
一実施態様では、抗不整脈薬はジゴキシンである。
一実施態様では、抗糖尿病薬はメトホルミンである。
一実施態様では、血圧降下薬はアンギオテンシン転換酵素阻害剤である。
一実施態様では、アンギオテンシン転換酵素阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール（fosinoprol）、リスノプロール（lisnoprol）、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される。
一実施態様では、血圧降下薬はアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばロサルタンである。
一実施態様では、血圧降下薬が非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストである。
一実施態様では、非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される。
一実施態様では、血圧降下薬は選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストである。
一実施態様では、選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストはメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される。
【００３５】
本発明はまた例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の薬学的に許容可能な塩を包含する。そのような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が含まれる。更に、薬学的に許容可能な無機又は有機酸の付加塩の例には、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムの塩等が含まれる。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムの塩等が含まれる。
【００３６】
本発明は、また、薬理学的物質を活性化させる前、投与時に代謝過程により化学的転換を受ける、本発明に係る化合物のプロドラッグも包含する。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物にインビボで容易に転換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための常套的手順は、例えば「Design of Prodrugs」H. Bundgaard編, Elsevier, 1985に記載されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のエステル誘導体は好適なプロドラッグとなりうる。
投与経路は、活性化合物を適切な又は所望の作用部位、例えば経口、経鼻、口腔内、肺、経皮的又は非経口のような、任意の経路であってもよい。
【００３７】
医薬組成物
本発明に使用される化合物は、単独で又は薬学的に許容できる担体又は賦形剤と組み合わせて、一回用量又は複数回用量で投与することができる。本発明による医薬組成物は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤、並びにRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20版 Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000に開示されているものなどの常法による他の知られている任意の他の既知のアジュバント及び賦形剤を用いて処方することができる。
医薬組成物は特に、経口、直腸、鼻、肺、局所（頬及び舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下、静脈内及び皮内）経路などの適切な経路による投与のために処方することができ、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される患者の全般の状態及び年齢、治療される状態の性質及び選択された活性成分に依存することは理解されるであろう。
【００３８】
経口投与のための医薬組成物には、硬質又は軟質カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸薬、ロゼンジ、粉末及び顆粒などの固体の剤形が含まれる。適切ならば、これらは、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製することもできるし、当技術分野でよく知られている方法による徐放又は持続放出などの活性成分の制御放出をもたらすように処方することもできる。
経口投与のための液体剤形には、溶液、エマルション、水性又は油性懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。
非経口投与のための医薬組成物には、無菌水性及び非水性の注入可能な溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用前に無菌の注入可能な溶液又は分散液に再構成される無菌粉末が含まれる。デポー注入可能な処方物も本発明の範囲内であると考えられる。
他の適切な投与形態には、座薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入薬、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
【００３９】
典型的な経口用量は、１日当り約０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、１日当り約０．０１から約５０ｍｇ／体重ｋｇ、更に好ましくは、１日当り約０．０５から約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内であり、１から３回用量などの一又は複数回の用量で投与される。正確な用量は、投与の頻度及び方法、治療される患者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質及び重症度並びに治療される随伴疾患及び当業者には明らかな他の因子に依存している。
製剤は、簡便には、当業者によく知られている単位剤形で提供することができる。１日に１から３回などの１日に一又は複数回経口投与するための通常の単位剤形は、０．０５から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、更に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含有してよい。
静脈内、くも膜下、筋肉内及び同様の投与などの非経口経路では、通常、用量は、経口投与で使用される用量の約半分程度である。
【００４０】
本発明の化合物を通常、遊離物質として、又は薬学的に許容できるその塩として利用する。例は、遊遊離塩基を利用することができる化合物の酸付加塩及び遊離酸を利用することができる化合物の塩基付加塩である。「薬学的に許容できる塩」との用語は、遊離塩基と適切な有機又は無機酸とを反応させる、又は酸と適切な有機又は無機塩基とを反応させることにより通常は調製される本発明の化合物の非毒性塩に関する。式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物のような本発明に使用される化合物が、遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を化学当量の薬学的に許容できる酸で処理することによる慣用的方法で調製する。式（ＩＩ）の化合物のような本発明に使用される化合物が、遊離酸を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を化学当量の薬学的に許容できる塩基で処理することによる慣用的方法で調製する。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容できる塩には、ナトリウム又はアンモニウムイオンなどの適切なカチオンと組合された前記の化合物のアニオンが含まれる。薬学的に許容できない他の塩を、本発明の化合物を調製する際に使用することもでき、これらは、本発明の更なる態様である。
非経口投与では、無菌水性溶液、水性プロピレングリコール又は落花生油中の式（Ｉ）の新規の化合物の溶液を使用することができる。このような水溶液は、必要ならば適切に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は、十分な食塩水又はグルコースで等張性にされるべきである。水性溶液が、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。使用される無菌水性媒体はすべて、当技術分野の専門家に知られている標準的な技術により容易に入手することができる。
【００４１】
適切な薬剤担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、無菌水性溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例は、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。同様に、担体又は希釈剤には、単独か、ろうと混合されているモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で知られている徐放性物質が含まれうる。本発明の新規の化合物と薬学的に許容できる担体とを組み合わせることにより生じさせた医薬組成物を次いで、開示された投与経路に適した様々な剤形で容易に投与することができる。処方物を簡便には、薬学分野で知られている方法により単位剤形の形態で提供することができる。
経口投与に適した本発明の処方物を、カプセル又は錠剤などの個別の単位として提供することができ、これらはそれぞれ、規定量の活性成分を含有し、適切な賦形剤を含有してもよい。さらに、経口利用可能な処方物は、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液又は水中油型又は油中水型液体エマルションの形態であってもよい。
【００４２】
経口使用が意図されている組成物は、任意の既知の方法により調製することができ、このような組成物は、薬学的に優れていて、快い製剤をもたらすための甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１種又は複数の薬剤を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合された形態で活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；ならびに滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいが、あるいは胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるために既知の技術によりコーティングされて、長期間にわたる持続作用をもたらすようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。これらはさらに、出典明示により本明細書に取り込まれる米国特許第４３５６１０８号；同第４１６６４５２号及び同第４２６５８７４号明細書に記載されている技術によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成してもよい。
【００４３】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するために適した賦形剤と混合されている活性化合物を含有してもよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然に生じるリン脂質又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル−エネオキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は酸化エチレンと脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁液はさらに、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の着香剤及びスクロース又はサッカリンなどの１種又は複数の甘味剤を含有してもよい。
【００４４】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。前記のような甘味剤及び着香剤を加えて、快い経口製剤を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることにより保存することもできる。
水に加えることにより水性分散液を調製するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は複数の防腐剤と混合されている活性化合物をもたらす。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記したもので例示される。他の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生じるゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に生じるリン脂質、例えば、大豆、レシチンならびに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン及び前記の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルションはさらに、甘味剤及び着香剤を含有してもよい。
【００４５】
シロップ及びエリキシルを、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて処方することができる。このような処方物は、粘滑薬、防腐剤及び着香剤及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。懸濁液は、前記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する知られている方法に従って処方することができる。無菌の注入可能な製剤は、非毒性の非経口許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注入可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってよい。使用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒は特に、水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用されている。このためには、合成モノ−又はジグリセリドを使用する無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注入可能な製剤を調製する際に使用することができる。
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するために座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。このような物質には例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【００４６】
局所使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が考えられる。この外用薬では、局所外用薬に、口内洗剤及びうがい薬も含まれる。
本発明の化合物は、小さいユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクル及びマルチラメラベシクルなどのリポソーム輸送系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生じさせることができる。
加えて、本発明の化合物のうちのいくつかは、水又は一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含される。
したがって、他の実施形態では、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ及び１種又は複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
固体担体を経口投与のために使用する場合には、製剤を造粒し、粉末又はペレット形体で硬質ゼラチンカプセル中に入れてもよいし、又はトローチ又はロゼンジの形態としてもよい。固体担体の量は、幅広く変動するが、通常は、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル又は水性又は非水性液体分散液又は溶液などの無菌の注入可能な液体の形態であってよい。
【００４７】
常套的な造粒技術により調製することができる通常の錠剤は、次のものを含みうる：
コア：
(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-
ヒドロキシメチルピロリジン                            ５．０ｍｇ
Lactosum Ph. Eur                                      ６７．８ｍｇ
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）                    ３１．４ｍｇ
Amberlite(登録商標)IRP88*                               １．０ｍｇ
Magnesii stearas Ph. Eur.                                   適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    約９ｍｇ
Mywacett 9-40 T**                                     約０．９ｍｇ
*Polacrillin potassium NF, 錠剤崩壊剤, Rohm and Haas
**フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド
【００４８】
所望される場合には、本発明に使用される医薬組成物は、前に記載したもののような更なる活性物質と組み合わせて本発明に使用される化合物を含有してもよい。
医薬組成物は、毎日一回から三回のように毎日一又は複数回、あるいはデポー製剤の形態で毎週又は毎月のようにより長い間隔で、注入によって連続的に投与されてもよい。
一実施態様では、医薬組成物は急性的に又は例えば４週間以上のように１週以上の間、例えば６ヶ月以上の間のように３ヶ月以上の間、患者に投与される。
他の側面では、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物のようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の使用に関し、ここで一又は複数の更なる医薬薬剤が患者に投与される。これらの更なる医薬薬剤はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と同時に、別個に又は連続して投与されうる。
一実施態様では、上記更なる医薬薬剤は、抗不整脈薬、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、脂質調節薬、血圧降下薬及び骨粗鬆症薬からなる群から選択される。
【００４９】
関連する糖尿病薬には、インシュリン、メトホルミン、インシュリン類似体及び誘導体、例えば欧州特許０７９２２９０（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）に開示されたもの、例えばＮεＢ２９-テトラデカノイルｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインシュリン、欧州特許０２１４８２６及び欧州特許０７０５２７５（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）、例えばＡｓｐＢ２８ヒトインシュリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライリリー）、例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインシュリン、及び欧州特許０３６８１８７（アベンティス）、例えばＬａｎｔｕｓ(登録商標)が含まれる。
抗不整脈剤はその作用機序に従って４種の主なグループに分類されることがよくある：ナトリウムチャネル遮断、βアドレナリン作動遮断、再分極延長、又はカルシウムチャネル遮断である。最も一般的なものはジゴキシンであるが、アデノシン、アミダロン塩酸塩、アプリンジン、アテノロール、アトロピン硫酸塩、カルテオロール塩酸塩、セリプロロールｈｃｌ、ジソピラミド、塩化エドロホニウム、フェロジピン、フェンジリンｈｃｌ、リドァイン塩酸塩、ロサルタンカリウム、メチプラノロール、メトプロロール、メトプロロールフマル酸塩、メトプロロール酒石酸塩、メキシレチン塩酸塩、ニコランジル、オキシプレノロール塩酸塩、フェニトイン、ピンドロール、プロカインアミド塩酸塩、プロパフェノン塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、キニジン亜硫酸水素塩、ソタロール塩酸塩、チモロール、チモロールマレイン酸塩、及びベラパミル塩酸塩もまた上述の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物との併用が考慮される。
【００５０】
経口的に活性な血糖降下剤は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、例えばメトホルミン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン感作物質、αグルコシダーゼ阻害剤、カルシウムチャネルオープナーのようなβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー、例えばＢＴＳ-６７５８２、ナテグリニド、グルカゴンアンタゴニスト、例えば国際公開第９９／０１４２３号及び国際公開第００／３９０８８号（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.）、ＧＬＰ-１アゴニスト、例えば国際公開第００／４２０２６号（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ及びAgouron Pharmaceuticals, Inc.）、ＤＰＰ-ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰａｓｅ（プロテインチロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関連する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＧＳＫ-３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３）阻害剤、脂質代謝を調節する化合物、例えば、抗高脂血薬、食物取り込みを低下させる化合物、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト、例えばＡＬＲＴ-２６８、ＬＧ-１２６８又はＬＧ-１０６９を含む。
【００５１】
関連した抗肥満剤には、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン制御転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アドレナリン作用アゴニスト、例えばＣＬ-３１６２４３、ＡＪ-９６７７、ＧＷ-０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７又はＡＺ-４０１４０、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、セロザット又はシタロプラム、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン作用性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin)）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレーター、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト及び繊毛様神経栄養因子が含まれる。
【００５２】
関連する脂質調節薬には、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール及びデキストロチロキシンが含まれる。
一実施態様では、血圧降下薬はアンギオテンシン転換酵素阻害剤である。
一実施態様では、アンギオテンシン転換酵素阻害剤は、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプロール（fosinoprol）、リスノプロール（lisnoprol）、キナプリル、ラミプリル及びスピラプリルからなる群から選択される。
一実施態様では、血圧降下薬はアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えばロサルタンである。
一実施態様では、血圧降下薬は非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストである。
一実施態様では、非サブタイプ選択的βアドレナリン作用アンタゴニストがプロプラノロール、ナドロール、チモロール及びピンドロールからなる群から選択される。
一実施態様では、血圧降下薬は選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストである。
一実施態様では、選択的β１アドレナリン作用アンタゴニストはメトプロロール、アテノロール、エスモロール及びアセブトロールからなる群から選択される。
【００５３】
実施例１
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の機能の特徴付け
Fosgerau等, Kinetic and functional characterization of 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabinitol. A potent inhibitor of glycogen phosphorylase with anti-hyperglyceamic effect in ob/ob mice, Archives of Biochemistry and Biophysics 380, 274-284 (2000)は、出典明示によりその全体がここに取り込まれるが、与えられた化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤であるかどうかを決定するためのアッセイを記述している。
結果：
ウサギ及びラットの心臓グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲン分解の方向に２２０ｎＭのＩＣ５０で(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジンによって阻害された。
【００５４】
実施例２
単離された灌流ウサギ心臓における虚血誘導不整脈に対する効果
該モデルは単離された灌流ウサギ心臓における虚血誘導不整脈に対する試験化合物の効果を評価する。
方法：
心臓をウサギから切除し、ＥＣＧ及びＭＡＰ電極を装備したランゲンドルフ構成で大動脈カニューレを介して灌流した。灌流を３０分の間、止めることによって全体的正常体温虚血を誘発した。３０分後、心臓を再灌流し、不整脈の全期間を測定した。更に、ＥＣＧ及び表面単相性活動電位（ＭＡＰ）のスコアを付けて虚血損傷の重症度を記述した。
結果：
０．４μｇ／ｍｌの(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジンが、再灌流後の平均不整脈長を１８．０±５．６から０．０±０．０分（ｎ＝７）に減少させた。ＥＣＧスコアは２．４±０．２から０．７±０．３（ｎ＝７）に、ＭＡＰスコアは２．３±０．３から０．９±０．１（ｎ＝７）に減少させた。
０．４μｇ／ｍｌの４-[２-(３-ニトロベンゾイルアミノ)フェノキシ]フタル酸が、再灌流後の平均不整脈長を２１．７±８．３から０．２±０．２（ｎ＝３）に減少させた。
【００５５】
実施例３
一過性冠動脈閉塞により誘発された心筋梗塞の麻酔したウサギモデルにおける心臓保護効果の評価
方法：ウサギを麻酔し、酸素を富ませた空気で機械的に人工呼吸させた。開胸術を実施し、３０分の間、左冠動脈を結紮することによって梗塞をつくり出した。３０分後、２時間の間、心臓を再灌流した。心臓を興奮させランゲンドルフ様式で再灌流した。冠動脈を再閉塞させ、心臓をインクで灌流し危険にさらされている領域を描写した。心臓を取り除き、２ｍｍの切片に切断し、トリフェニルテトラゾリウムクロリドで染色した。危険にさらされている領域と梗塞サイズを面積測定法により決定した。
結果：
１日２回の１０ｍｇ／ｋｇの(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジンが、未処置のウサギと比較した場合に梗塞サイズを４５％減少させた。
【００５６】
実施例４  虚血に続く心臓組織におけるグリコーゲン代謝の減少
方法：凍結固定した心臓サンプルのグリコーゲン量を、０．４ＮのＫＯＨ中で組織を煮沸させ、アミログリコシダーゼでグリコーゲンを引き続いて分解させた後に、グラム湿重量当たりのグリコシル単位のμｍｏｌとして酵素的に決定した。
結果：
３０分の全体的な虚血に罹った心臓では、グリコーゲン量は１５．６±２．８から２．６±０．８まで（ｎ＝４）低減した。(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ)-３,４ジヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルピロリジン（０．４μｇ／ｍｌ）が存在すると、グリコーゲン量の減少は有意に少なくなった。つまり、１６．９±１．５から６．９±１．１グリコシル単位／ｇ湿重量になった。
【国際調査報告】
2006507359.tif 000017
2006507359.tif 000018
2006507359.tif 000019
2006507359.tif 000020