(57)【要約】水性硬化剤液とともに、血液中に容易に分散可能な生理的に許容され得るガスを含む硬化性フォーム。この硬化性フォームは、更にガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムを含むマイクロフォームである。
2006517428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液中に容易に分散可能であり生理的に許容され得るガスを、水性硬化剤液とともに含む硬化性フォームであって、該フォームが更にガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムを含むマイクロフォームであることを特徴とする前記フォーム。
【請求項２】
マイクロフォームが、ガス全体積の０．１％〜４０％の量のヘリウムを含むことを特徴とする、請求項１記載の硬化性フォーム。
【請求項３】
マイクロフォームが、ガス全体積の０．５％〜２０％の量のヘリウムを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の硬化性フォーム。
【請求項４】
マイクロフォームが、ガス全体積の１％〜１０％の量のヘリウムを含むことを特徴とする、請求項３記載の硬化性フォーム。
【請求項５】
マイクロフォームが、ガス全体積の１％〜５％の量のヘリウムを含むことを特徴とする、請求項４記載の硬化性フォーム。
【請求項６】
フォームが、１０％ vol/vol未満の窒素を含むガス混合物からつくられていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の硬化性フォーム。
【請求項７】
フォームが、生理的に許容され得る酸素ガス及び／又は二酸化炭素ガスを少なくとも５０％含むガス混合物からつくられていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の硬化性フォーム。
【請求項８】
ガス混合物が、酸素及び／又は二酸化炭素を少なくとも７５％含むことを特徴とする、請求項７記載の硬化性フォーム。
【請求項９】
ガス混合物が、酸素又は二酸化炭素を少なくとも９９％含むことを特徴とする、請求項８記載の硬化性フォーム。
【請求項１０】
硬化剤液が、水性担体中、ポリドカノール又はテトラデシル硫酸ナトリウムの溶液であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の硬化性フォーム。
【請求項１１】
硬化剤液が、０．２５〜５％ vol/volポリドカノール溶液であることを特徴とする、請求項１０記載の硬化性フォーム。
【請求項１２】
マイクロフォームが、マイクロフォームを含む気泡のうち２０％未満が直径３０μｍ未満であり、７５％より多くが直径３０〜２８０μｍであり、５％未満が直径２８１〜５００μｍであり、そして直径５００μｍより大きい気泡が実質的に存在しないようなものであることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の硬化性フォーム。
【請求項１３】
混合物中のガス／液体比が、マイクロフォームの密度が０．０７ｇ／ｍｌ〜０．１９ｇ／ｍｌであるように制御されていることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の硬化性フォーム。
【請求項１４】
マイクロフォームが、少なくとも２分の半減期を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の硬化性フォーム。
【請求項１５】
血管の硬化治療において使用するのに適するマイクロフォームを製造するための方法であって、生理的に許容され得る血液分散性ガスを、水性硬化剤液を保持している容器中に導入し、そして該血液分散性ガス及び水性硬化剤液の混合物を放出し、それにより、該混合物の放出時に該混合物の成分が相互作用してマイクロフォームを形成することを含み、その際、該生理的に許容され得る血液分散性ガスが、ガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムの存在下で貯蔵されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
最終ガス混合物の酸素成分が、水性硬化剤液とは別の容器中に貯蔵され、使用する直前に導入されることを特徴とする、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
血管の硬化治療において使用するのに適するマイクロフォームを製造するための装置であって、生理的に許容され得る溶媒中の硬化性薬剤の溶液を含有する加圧可能なチャンバーが配置されたハウジングと、一又はそれより多い出口オリフィスを備えた通路であって、その通路により、該溶液が該加圧可能なチャンバーから該装置の外部へと前記一又はそれより多い出口オリフィスを通って通過する、前記通路と、該容器を加圧し該通路を開放したときに、流体が該通路に沿って該一又はそれより多い出口オリフィスを通って流れるように、チャンバーから外部への該通路を開放又は閉鎖することができる機構とを含む装置。
【請求項１８】
血管の硬化治療を必要とする患者を治療する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の硬化性フォームを投与することを含む方法。
【請求項１９】
硬化治療用の薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の硬化性フォームの使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、血管、特定的には拡張蛇行静脈に関係する種々の医療状態や、静脈奇形を含む他の疾患の治療において使用するのに適している、硬化性物質、特定的には硬化性液体を含む治療用マイクロフォームに関する。また、本発明は、そのようなマイクロフォームを発生させるための方法及び装置にも関する。
【０００２】
拡張蛇行静脈の硬化は、血管への液体硬化性物質の注入に基くものであり、とりわけ局所的な炎症反応を引き起こすことにより、これらの異常血管を除去するのに有利である。最近まで、硬化療法は小径及び中径の拡張蛇行静脈の場合に選択された手法であり、直径が７ｍｍ以上のものは外科手術により処理されていた。
【０００３】
治療的使用に適する注入可能なマイクロフォームは、特に大きな血管に関しては、現在のところ開発されており、ＥＰ−Ａ−０６５６２０３及びＵＳ５６７６９６２（参照により本明細書中に援用する）中に記載されている。これらの特許には、硬化性物質を用いて製造された低密度マイクロフォームが記載されている。このマイクロフォームは、血管中に注入すると血液を置換し、硬化剤を既知の濃度で制御可能な時間、確実に血管の内皮と接触させて、占有した部分全体の硬化を達成する。
【０００４】
そのようなマイクロフォームは、任意の硬化性物質、特定的にはポリドカノールの溶液を用いて調製することができる。調製法は、高速モーターに取り付けられた小さなブラシを使用して、生理的に許容され得るガス混合物を含有するガス雰囲気下で、１〜２分間、好ましい硬化剤の希釈水溶液をムース状のコンシステンシーとなるまでホイップすることである。しかしながら、この既知の方法は、患者への投与の直前に、医師、薬剤師又は助手によるマイクロフォームの即時製造を必要とする。このような製造では、それを調製する人間に依存してマイクロフォーム硬化性薬剤が変動することが見込まれる；したがって、マイクロフォーム密度、ガスメークアップ、気泡サイズ及びフォーム安定性はすべて、処理される条件に関して注意を必要とする。
【０００５】
この問題に対する解決は、ＷＯ００／７２８２１−Ａ１（ＢＴＧインターナショナルリミテッド）（参照により本明細書中に援用される）において提案されており、これは、均一で注入可能なマイクロフォームを製造することができる方法及び多数の異なる装置を提供している。このマイクロフォームは、比較的低濃度の発泡可能な硬化性薬剤と有意な量の血液置換性ガスとを用い、滅菌した様式において、揮発性の液体噴射剤なしで、又は作業者がそのパラメータの制御に直接関係する必要なく製造される。また、この出願は、大きな体積の窒素を不必要に患者に導入すべきではないという認識にも注意を向けている。このことは、特定的には、フォームを製造するためのガスとして空気を使用する場合に、大きな血管がフォームによって充填されるという問題である。ＷＯ００／７２８２１−Ａ１に記載されている好ましいガスのフォームは、５０％ vol/vol以上の酸素を含み、残りは二酸化炭素であるか、又は、大気中の空気においてみられる割合の二酸化炭素、窒素及び極微量のガスである。好ましくは、硬化性薬剤は、例えば水などの水性担体中、特定的には塩水中、ポリドカノール又は硫酸テトラデシルナトリウムの溶液である。
【０００６】
長期貯蔵に関する種々の問題は、ＷＯ００／７２８２１−Ａ１において扱われている。これらのうちの一つは、酸素の存在下において硬化性流体、例えば水性ポリドカノールを貯蔵することに関する潜在的な課題である。ＷＯ０２／４１８７２−Ａ１（ＢＴＧインターナショナルリミテッド）（参照により本明細書中に援用される）は、硬化剤液を保持している容器中に血液置換可能なガスを導入する場合に、硬化剤液と生理的に許容され得る血液置換可能な酸素富化ガスとを使用する直前まで別々の容器中に貯蔵することにより、この潜在的な課題に対する解決を提供している。次いで、血液置換可能なガスと硬化剤液の混合物を放出すると、混合物の放出によりこの混合物の成分は相互作用して硬化性フォームを形成する。
【０００７】
本発明者らは、生理的に許容され得る血液置換可能なガスを、密封したキャニスター中、圧力下で長期貯蔵することに関する別の問題、すなわち潜在的な漏れを確実に最小にするという必要性を認識してきた。本発明者らは、生理的に許容され得る血液置換可能なガス中にヘリウムを導入することにより、適するセンサーによりごく少量で検出することができる、同様に生理的に許容され得る混合物を与えることを明らかにした。
【０００８】
ヘリウムは水又は血液中での溶解性が非常に低いが、ヘリウムガス分子は充分に小さいので、肺のガス交換膜を通って容易に拡散して吐き出すことができる。呼吸に適するガス混合物においてヘリウムの安全性は充分に確立されており、広く活用されている（すなわち、７０％までヘリウムを含有するヘリウム深海潜水夫のためのＨｅｌｉｏｘ混合物）。
【０００９】
呼吸に適するガス混合物におけるヘリウムの利点は、高い周囲圧力下にあっても、水又は血液中においてその溶解性が極度に低いことに起因している。また、ヘリウムは、肺のガス交換膜を通って非常に迅速に拡散することも示されているので、肺のガス塞栓の危険性がまったくない。更に、ヘリウムは、ヘリウムを構成ガスとするマイクロフォームの破損のあとで、肺循環における気泡到着の有効なマーカーとしても使用することができる。
【００１０】
したがって、本発明の第一の側面は、血液中に容易に分散可能であり生理的に許容され得るガスを、水性硬化剤液とともに含む硬化性フォームであって、該フォームが更にガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムを含むマイクロフォームであることを特徴とする前記フォームを提供する。
【００１１】
商業的に入手可能な漏れ検出器（又はスニファー）は、ニューヨーク州、ロンコンコマのバキューム・インスツルメント・コーポレーションにより提供されているＶｅｃｃｏ（商標）ＭＳ−４０ 携帯用自動漏れ検出器である。これは、下方までで４×１０−１１ｓｔｄ ｃｃ／秒、すなわち標準温度条件にて４×１０−１１ｃｍ３ｓ−１単位で表されたヘリウム漏れレベルを検出すると言われている。
【００１２】
ＷＯ００／７２８２１−Ａ１に開示されたタイプの典型的な装置においては、始めに絶対圧３．５バールにて１８ｍｌの硬化性液を含有する３００ｍｌ容量の加圧された単一キャニスターマイクロフォーム発生器からは、３年の貯蔵寿命において０．１５バールの圧力損失が許容され得る。したがって、３年間でキャニスターから失われたガスの体積をＶで与えると：
【式１】
【００１３】
2006517428.tif 000003
【００１４】
この３年間での４２．３ｃｍ３のガス損失は、
【式２】
【００１５】
2006517428.tif 000004
【００１６】
の平均漏れ速度に相当する。
このように、３％ヘリウムがガス混合物中に組み込まれたとすれば、３％というこの数値、すなわち４×１０−８ｃｍ３ｓ−１の漏れレベルが検出されなければならないであろう。これは、充分に、Ｖｅｃｃｏ（商標）ＭＳ−４０ 携帯用自動漏れ検出器などの商業的に入手可能な漏れ検出器の能力の範囲内である。
【００１７】
本発明の限定は、ガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムを含む硬化性フォームである。上記に対する同様な計算によれば、検出されなければならない漏れレベルは１×１０−１０ｃｍ３ｓ−１〜５×１０−６ｃｍ３ｓ−１であり、商業的に入手可能な検出器の能力の範囲内にあることを示している。
【００１８】
好ましくは、マイクロフォームは、ガス全体積の０．１％〜４０％の量のヘリウムを含む。より好ましくは、マイクロフォームは、ガス全体積の０．５％〜２０％の量のヘリウムを含む。より好ましくは、マイクロフォームは、ガス全体積の１％〜１０％の量のヘリウムを含む。更に好ましくは、マイクロフォームは、ガス全体積の１％〜５％の量のヘリウムを含む。
【００１９】
ガス混合物は、三つの成分：
生理的に許容され得るガス（単一又は複数）；
ヘリウム；及び場合により
更なる不活性ガス（単一又は複数）
からつくられたと考えてもよい。
【００２０】
適する更なる不活性ガスとしては、ネオン、アルゴン、及び窒素が挙げられる。好ましくは、ガス混合物は、１０％ vol/vol未満の窒素を含む。
好ましくは、ガス混合物は、少なくとも５０％の生理的に許容され得る酸素ガス及び／又は二酸化炭素ガス、より好ましくは７５％又はそれより多い酸素及び／又は二酸化炭素、最も好ましくは少なくとも９９％の酸素又は二酸化炭素を含む。好ましくは、酸素又は二酸化炭素は医療グレードである。
【００２１】
本発明の第二の側面においては、血管の硬化治療において使用するのに適するマイクロフォームを製造するための方法であって、生理的に許容され得る血液分散性ガスを、水性硬化剤液を保持している容器中に導入し、そして該血液分散性ガス及び硬化剤液の混合物を放出し、それにより、該混合物の放出時に該混合物の成分が相互作用してマイクロフォームを形成することを含み、その際、該生理的に許容され得る血液分散性ガスが、ガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムの存在下で貯蔵されることを特徴とする方法を提供する。長期安定性試験によりガス混合物と水性硬化剤液との間でまったく分解反応が示されない場合は、加圧されたガス混合物を、水性硬化剤液と同じ容器中に長期貯蔵してもよい。
【００２２】
別の態様では、最終ガス混合物の酸素成分は、水性硬化剤液とは別の容器中に貯蔵して、使用の直前に導入する。それにより、ガスの酸素成分は、水性硬化剤液を保持している容器のための嵌合手段が提供された容器中に貯蔵してもよい。そのような嵌合手段はＷＯ０２／４１８７２−Ａ１中に開示されている。
【００２３】
本発明の第三の態様においては、血管の硬化治療において使用するのに適するマイクロフォームを製造するための装置であって、生理的に許容され得る溶媒中の硬化性薬剤の溶液を含有する加圧可能なチャンバーが配置されたハウジングと、一又はそれより多い出口オリフィスを備えた通路であって、その通路により、該溶液が該加圧可能なチャンバーから該装置の外部へと前記一又はそれより多い出口オリフィスを通って通過する、前記通路と、該容器を加圧し該通路を開放したときに、流体が該通路に沿って該一又はそれより多い出口オリフィスを通って流れるように、チャンバーから外部への該通路を開放又は閉鎖することができる機構とを含み、
前記ハウジングは、血液中に分散可能であり生理的に許容され得るガスの加圧供給源を流入させるための入口を組み込み、該ガスは、ガス−溶液混合物を生成するように、機構の活性化により溶液と接触し、
該ハウジングの外部への前記通路が、一又はそれより多い泡立て要素を含み、
該ハウジングが、ガス全体積の０．０１％〜４０％の量のヘリウムの存在下で貯蔵された血液分散可能なガスにより充填されていることを特徴とする、前記装置を提供する。
【００２４】
本発明の第四の側面においては、血管の硬化治療を必要とする患者を治療する方法であって、これまでに説明した硬化性フォームを投与することを含む方法を提供する。更に、  硬化治療用の薬剤の製造における、そのようなマイクロフォームの使用を提供する。
【００２５】
フォーム硬化治療手法においてヘリウムを用いるのが適していることは、既にJ. Garcia Mingoにより明らかにされている。Jean-Paul Henrietにより編集された「フォーム硬化治療：技術の状態」（Editions Phlebologiques Francaises）、４５〜５０ページへの彼の寄稿を参照されたい。
【００２６】
本発明に利用される硬化剤液は、ＷＯ００／７２８２１−Ａ１及びＷＯ０２／４１８７２−Ａ１において検討されるもののうちのいずれかであることができる。好ましくは、硬化剤液は、水性担体中、例えば水中、特定的には塩水中のポリドカノール又は硫酸テトラデシルナトリウムの溶液である。より好ましくは、溶液は、好ましくは滅菌水又は生理的許容され得る塩水中、例えば０．５〜２％ vol/volの塩水中の０．２５〜５％ vol/volポリドカノールである。更により好ましくは、ポリドカノールの濃度は、液中０．５〜５％ vol/vol、好ましくは０．５〜３％ vol/volのポリドカノールであり、そして最も好ましくは、液中１％ vol/volである。溶液中の硬化剤の濃度は、クリベル−トルノネー症候群のような一定の異常に対しては高くすると有利となる。
【００２７】
また、硬化剤は、安定化剤、例えばフォーム安定化剤（例えば、グリセロールなど）のような追加の成分を含有してもよい。更なる成分としては、エタノールなどのアルコールが含まれてもよい。これによりフォーム安定性が低減される可能性があるが、数パーセントのエタノールを含むことにより、低分子量オリゴマーのポリドカノールの溶解を促進すると考えられており、また、ポリドカノールの分解が防止される。
【００２８】
また、水又は塩水は、２〜５％ vol/volの生理的に許容され得るアルコール、例えばエタノールを含有してもよい。ポリドカノール溶液は、好ましくはリン酸バッファーで処理される。
【００２９】
前述の硬化剤にグリセロールを添加すると、得られるフォームに対してより長い半減期が与えられる。
本出願の目的のためには、用語は以下の定義を有する。生理的に許容され得る血液分散可能なガスは、実質的に完全に血液中に溶解又は血液により吸収することができるガスである。硬化剤液は、血管の管腔中に注入した場合に、血管を硬化させることができる液体である。又は硬化治療は、硬化剤を注入して血管を除去することによる、血管の治療に関する。エアゾールは、ガス中の液体の分散物である。マイクロフォームの半減期は、重油力の影響下及び規定された温度にて、マイクロフォーム中の液体の半分が泡立てられていない液相に戻るのにかかる時間である。
【００３０】
血液置換可能なガス及び硬化剤液の混合物は、好ましくは予め決められたレベルに加圧する。好ましい圧力は、８００ミリバール〜４．５バールゲージ（１．８バール〜５．５バール絶対圧）の範囲である。１バール〜２．５バールゲージの範囲の圧力は、特に有効であることが分かっている。この範囲の圧力であれば、キャニスターが空になったとき、得られるフォームの密度又は半減期のいずれかにおいて殆ど変化がない。
【００３１】
好ましくは、マイクロフォームは、気泡の２０％未満が直径３０μｍ未満であり、７５％より多くが直径３０〜２８０μｍであり、５％未満が直径２８１〜５００μｍであり、そして直径５００μｍより大きい気泡が実質的に存在しないようなものである。
【００３２】
好ましくは、混合物中のガス／液体比は、マイクロフォームの密度が０．０７ｇ／ｍｌ〜０．１９ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．１０ｇ／ｍｌ〜０．１５ｇ／ｍｌであるように制御する。
【００３３】
好ましくは、マイクロフォームは、少なくとも２分、より好ましくは少なくとも２．５分の半減期を有する。半減期は、１又は２時間あるいはそれより長くてもよいが、好ましくは６０分未満、より好ましくは１５分未満、最も好ましくは１０分未満である。
【００３４】
本発明を現時点で単に例証のために、以下の図面及び実施例を参照することにより、更に説明する。本発明の範囲に含まれる更なる態様は、これらに照らして当業者にとって明らかとなるだろう。
【００３５】
図面
図１は、ＷＯ００／７２８２１−Ａ１に開示され以下の実施例１で更に説明する、本発明にしたがった治療用マイクロフォームを発生させるための予め加圧した容器の断面図を示す。
【００３６】
図２は、ＷＯ０２／４１８７２−Ａ１に開示され以下の実施例２で更に説明する、本発明にしたがった、嵌合手段及びメッシュスタックシャトルを備えた容器を含む装置の断面図を示す。
【００３７】
図３は、以下の実施例２で更に説明する、ヘリウム検出法において使用するための装置を示す。
実施例
実施例１−予め加圧した容器
ＷＯ００／７２８２１−Ａ１に開示される、本発明にしたがった治療用マイクロフォームを発生させるための典型的な装置を図１に示す。
【００３８】
キャニスターは、アルミニウム製壁（１）を有しており、その内部表面はエポキシ樹脂で被覆されている。キャニスター（２）の底部は、内側に向けて半球形とされている。キャニスター内部チャンバー（４）は、１００％酸素で１分間予めパージされ、以下の表１に与えられる組成物である１％ vol/volポリドカノール／２０ｍｍｏｌリン酸緩衝生理食塩水／４％エタノールを１５ｍｌ含有し、次いで、酸素−ヘリウム混合物により２．７バールゲージ（大気圧を１．７バール超える）に充填されている。これは、ヘリウムの装填材料を導入してから、ポリドカノール部が充填された金属製容器を１．７バールの酸素で加圧することにより、提供される。
【００３９】
典型的なガス混合物は、およそ３．５バール絶対圧での最終ガス混合物として、３％Ｈｅ、２５及び３５％ＣＯ２、残りがＯ２である。
直径１インチの標準Ｅｃｏｓｏｌ（商標）エアゾールバルブ（５）（イギリス、ピーターバラのプレシジョンバルブ）は、滅菌部に溶液を充填した後でキャニスター頂部の内側にかしめて固定し、そして、アクチュエータキャップ（６）を押し下げることによりバルブを作動させて、注射器又は多方コネクタ（示さず）のルーアー継手と嵌合する寸法につくられた出口ノズル（１３）を介して内容物を放出することができる。更なるコネクタ（７）は、標準バルブの底部に位置して、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製リング（８）に保持された４つのナイロン６６メッシュを取り付けている。メッシュはすべて、開放端をもつポリプロピレン製ケーシング内に納められている。これらのメッシュは、６ｍｍの直径と、２０μｍの気孔で構成された１４％の開口面積とを有し、メッシュは３．５ｍｍの間隔が開いている。
【００４０】
更なるコネクタ（９）は、メッシュを保持しているコネクタの底部に位置して、ハウジング（１０）を支えている。ハウジングはディップ管（１２）を取り付け、アクチュエータ（６）の作動時に、チャンバー（４）からのガスを、ディップ管を上昇する液体の流れ中に入れるガス受容穴（１１ａ，１１ｂ）を含んでいる。これらは、都合のよいことには、イギリス、ピーターバラのプレシジョンバルブが提供する、インサートを備えたＥｃｏｓｏｌ（商標）装置により規定される。穴（１１ａ，１１ｂ）は、その断面積の（ディップ管の頂部にある）バルブハウジングの基部での液体制御オリフィス断面積に対する比の合計を制御して、必要とされるガス／液比を与える、断面積を有する。
【００４１】
実施例２−嵌合手段及びメッシュスタックシャトルを有する容器
ＷＯ０２／４１８７２−Ａ１に開示される、本発明にしたがった嵌合手段及びメッシュスタックシャトルを備えた容器を含む装置を図２に示す。この装置は、水性硬化剤液及び非反応性ガス雰囲気のための低圧容器（１）と、生理的に許容され得る血液置換可能なガスのための容器（２）と、コネクタ（３）を含む嵌合手段とを含む。
【００４２】
生理的に許容され得る血液置換可能なガスのための容器（２）には、３％ヘリウムを含有する酸素−ヘリウム混合物が５．８バール絶対圧にて充填され、容器（１）には、３％ヘリウムを含有する二酸化炭素−ヘリウム混合物が充填される。容器（２）は、容器（１）をおよそ３．５バール絶対圧まで加圧するために使用され、次いで、マイクロフォームが必要とされる直前に放出される。この二つの容器は、以下、ＰＤ［ポリドカノール］缶（１）及びＯ２缶（２）と呼ぶ。
【００４３】
缶（１，２）それぞれには、スナップ嵌めマウント（４，５）が備えられている。これらは同一の成形物として作られていてもよい。スナップ嵌め部（４，５）は、高い摩擦力により、各缶（１，２）のクリンプ−オン取付カップ（６，７）とかみあう。コネクタは片割れ（８，９）二つで一対としてつくられており、この高い摩擦力により、使用者は、二つの接続された缶（１，２）をつかんで、コネクタ片割れ（８，９）をコネクタ（３）と二つの缶との間ですべることなく互いに対して回転させることができる。これらの缶成形物（６，７）はそれぞれ、コネクタの二つの片割れ（８，９）の適切な表面上にある嵌めあい熊手（１２，１３）とかみあうためのスナップ嵌め穴（１０，１１）を有する。
【００４４】
コネクタ（３）は、多数の射出成形を含む組立て部品である。容器の二つの片割れ（８，９）は、二つの同軸のチューブとしてともに嵌合するカムトラックスリーブの形態である。これらのチューブは、他方の片割れ上の沈みカムトラック（１５）とかみあう一方の片割れ上のプラウドピン（１４）により連結されている。カムトラックは、移動止めが設けられた停止位置を三つ有する。これらのうち第一の移動止めは、貯蔵のための停止位置である。この移動止めに関しては、一方のスリーブの端部と他方のスリーブとの間のギャップに、取外し可能なカラーを配置することにより、更なる安全性が付与される。このカラー（１６）を取り外すまでは、スリーブを第一の移動止め位置を越えて回転させることは不可能である。これにより、コネクタの偶発的な作動を確実に防ぐことができる。
【００４５】
カムトラックスリーブ（８，９）は、別々の部品としてＡＢＳから射出成形され、これらをその後に組み合わせると、移動止めが設けられたカムトラックの第一のストップ上で互いにかみ合う。組み合わせたスリーブは、Ｏ２缶（２）取付け板（５）上に、４つの位置決め熊手を介して、一つのユニットとしてスナップ嵌めにより取付ける。この時点で安全カラーを追加して、Ｏ２缶サブアセンブリーを構成する。
【００４６】
コネクタ（３）には、その内部に一組の発泡用部材が含まれており、この部材は、ＰＤ缶（１）に近接したコネクタの片割れ（８）上にメッシュスタックシャトル（１７）を含む。メッシュスタックシャトル（１７）は、メッシュ穴サイズ２０μｍで開口面積がおよそ１４％である４つの射出成形ディスクフィルターＰＤ缶バルブ（１９）と、二つのキャニスターを漏れなく接続するのに適する二つの端部継手から構成されている。これらの部材は、予め組み合わせて、更なる射出成形操作においてインサートとして使用し、オーバーモールディング（１８）で覆う。このオーバーモールディングは、メッシュ周りに気密性シールを提供し、メッシュスタックシャトルの外表面を規定する。スタック（１７）の端部継手は、二つの缶（１，２）のステムバルブ（１９，２０）に対して、気密性表面及び／又はリムシールを与えるように設計する。
【００４７】
メッシュスタックシャトル（１７）は、無菌環境において、各構成部品を合わせて押し嵌めることにより、ＰＤ缶バルブ（１９）上に組み合わせる。
ＰＤ缶（１）及び取付けられたシャトル（１７）は、コネクタ（３）及び取付けられたＯ２缶（２）に対して提供され、滑り嵌めにより、コネクタ（３）のＰＤ缶側の４つの位置決め熊手（１２）を、ＰＤ缶（１）上の取付け板（４）にある合せ穴（１０）にスナップ嵌めすることが可能となる。こうすることにより、系の組み立てが完了する。この状態で、Ｏ２缶（２）のステムバルブ（２０）と、スタックからの雌型ルーアー出口に対してシールを形成するポイントとの間には約２ｍｍの隙間がある。
【００４８】
安全カラー（１６）を取り外した場合は、二つの缶（１，２）をつかんで、コネクタ（３）の一方の片割れを他方に対して回転させて、Ｏ２缶バルブ（２０）をかみあわせたり開放したりすることができる。
【００４９】
コネクタ（３）をその第二の移動止め位置まで回転させ続けると、ＰＤ缶バルブ（１９）を完全に開放することができる。Ｏ２缶（２）からのガス流れは、ステムバルブ（２０）にある小さい出口穴（２１）により制限される。ガス圧力が二つの缶の間で３．４５バール±０．１５バールのレベルに（殆ど）平衡に達するには、第二の移動止め位置では４５秒かかる。
【００５０】
第二の移動止め位置で４５秒待機した後、コネクタ（３）をユーザーにより第三の移動止め位置まで更に回転させる。この位置で、二つの缶（１，２）を分離することができ、ＰＤ缶（１）は、コネクタの片割れ（８）とシャトルアセンブリ（１７）がコネクタとＰＤ缶の間につなぎとめられた状態となる。この時点で、Ｏ２缶（２）は放出する。
【００５１】
直径１インチの標準エアゾールバルブ（１９）（イギリス、ピーターバラのプレシジョンバルブ）を、溶液を滅菌充填する前又は後に、ＰＤ缶（１）の頂部の内側にかしめて固定すると、エアゾールバルブアクチュエータ機構として機能するメッシュスタックシャトル（１７）を押し下げることによりバルブを作動させて、注射器又は多方コネクタ（示さず）のルーアー継手と嵌合する寸法につくられた出口ノズル（２２）を介して内容物を放出することができる。
【００５２】
実施例３−ヘリウム検出法
本発明にしたがった治療用マイクロフォームを発生させるための装置を組み込んだ漏れ検出器を図３に示す。この装置は、ニューヨーク州、ロンコンコマのバキューム・インスツルメント・コーポレーションにより提供されている、商業的に入手可能な漏れ検出器であるＶｅｅｃｏ（商標）ＭＳ−４０ 携帯用自動漏れ検出器を使用する。
【００５３】
漏れ検出器は、大容量の内部機械ポンプと質量分析計を使用し、質量分析計は、ビルトイン型の高真空イオンゲージを備えた１８０度偏向デュアルマグネティックセクター質量分析計チューブを含む。この質量分析計は、ヘリウムマス３又はマス４に対して感受性があり、作業者が選択可能である。
【００５４】
実施例１又は２に記載するような、本発明にしたがった治療用マイクロフォームを発生させるための装置は、密閉したチャンバー内に置く。次いで、発生器と密閉チャンバーとの間の空間を、内部機械ポンプを用いて排気し、発生器からその周辺の密閉され排気された空間に発散するヘリウムレベルを、質量分析計を用いて検出する。
【００５５】
【表１】
2006517428.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、本発明にしたがった治療用マイクロフォームを発生させるための予め加圧した容器の断面図を示す。
【図２】図２は、本発明にしたがった、嵌合手段及びメッシュスタックシャトルを備えた容器を含む装置の断面図を示す。
【図３】図３は、ヘリウム検出法において使用するための装置を示す。
【図１】
2006517428.tif 000006
【図２】
2006517428.tif 000007
【図３】
2006517428.tif 000008
【国際調査報告】
2006517428.tif 000009
2006517428.tif 000010
2006517428.tif 000011