(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは＞ＣＨ２、＞ＮＨ、硫黄、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２または酸素であり；ここで、前記＞ＣＨ２および＞ＮＨが、適切な置換基で置換されていてもよく；Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび他の適切な置換基からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび他の適切な置換基からなる群から選択され；ｓは、０〜４の整数であり；Ｒ３は、Ｒ３の分子量が５００ＡＭＵ未満、好ましくは２５０ＡＭＵ未満であるような、Ｒ４、Ｒ５−（ＮＲ６）−、Ｒ５−Ｓ−、Ｒ５−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＳＯ２）−、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ６−、Ｒ５−（ＮＲ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｏ−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−、Ｒ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−またはＲ５−Ｃ＝−Ｃ−であり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび他の適切な置換基からなる群から選択される）の新規なトリアゾロピリジン、またはその薬学的に許容できる塩、それらを調製するための中間体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は、ＭＡＰキナーゼの強力な阻害剤である。それらは、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、脳卒中または心臓発作における再潅流または虚血、自己免疫疾患および他の疾患の治療に有用である。【化１】2006517580.tif 000052
2006517580.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2006517580.tif 000051
（式中、Ｒ１は、水素、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｒ１７）２−Ｎ−からなる置換基の群から選択され；ここで、前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）各複素環置換基は独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される部分１〜４個によって置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ１フェニル置換基が２つの隣接する部分を含有する場合、かかる部分は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされ、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；フェニル代替物（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）を含有する前記部分のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルによって置換されていてもよく；
ｓは、０〜４の整数であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ５−（ＮＲ６）−、Ｒ５−Ｓ−、Ｒ５−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＳＯ２）−、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ６−、Ｒ５−（ＮＲ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｏ−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−、Ｒ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−またはＲ５−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、−Ｃ≡Ｎ、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、Ｒ１３−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＲ１３−（ＳＯ２）−からなる群から選択され；ここで、前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基のそれぞれは独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１〜４個の部分によって、いずれかの炭素原子上で置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ６フェニル置換基が２つの隣接する部分を含有する場合、かかる部分は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされ、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；フェニル代替物を含有する前記部分のそれぞれは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルによって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ９が炭素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アジド、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、−ＮＯ２、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ９が窒素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−からなる群から選択され；
Ｘは、＞Ｃ（Ｒ１４）２、＞ＮＲ１５、硫黄、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２または酸素であり；
各Ｒ１４は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；ここで、２つのＲ１４置換基は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされて、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、Ｒ１６−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＲ１６−（ＳＯ２）−からなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基のそれぞれは独立して、置換基１個につきハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜４個の部分によっていずれかの炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基のそれぞれは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−からなる群から選択される置換基によっていずれかの窒素上で置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ１５フェニル置換基が２つの隣接する部分を含有する場合、かかる部分は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされ、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；フェニル代替物を含有する前記部分のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルによって置換されていてもよく；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ１７は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｒ１７置換基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１〜４個の部分によっていずれかの炭素原子上で置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ１７置換基（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１つの部分によっていずれかの窒素原子上で置換されていてもよく；ここで、２つのＲ１７（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が、それらが結合する窒素原子とひとまとめにされ、５ないし６員複素環またはヘテロアリール環が形成される）。
【請求項２】
Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルから選択される群から選択され；
ここで、前記の（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよいことを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよいことを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは＞ＮＲ１５であることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは−Ｓ−であることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは−Ｏ−であることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいフェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、置換されていてもよいフェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−および置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は（Ｒ１７）２−Ｎ−であり、各Ｒ１７は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｒ１７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜４個の部分によって置換されていてもよく；２つのＲ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を窒素原子とひとまとめにして、５ないし６員複素環またはヘテロアリール環を形成することができることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ｓは、１〜４および０の整数であり、Ｒ２のうち１つまたは２つが、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、−Ｃ≡Ｎ、およびＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択されることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｓは、１〜３の整数であり、各Ｒ２は独立して、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択されることを特徴とする、前記各請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が：
１−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素；
エチル−カルバミン酸２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
［２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−カルバミン酸エチルエステル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素；
エチル−カルバミン酸２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素；
エチル−カルバミン酸５−フルオロ−２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
エチル−カルバミン酸２−フルオロ−６−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
Ｎ−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アクリルアミド；からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、脳卒中、神経外傷、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再潅流障害、虚血性壊死、心筋梗塞、脳卒中、やけど、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎からなる群から選択される症状を治療する方法であって、かかる症状を治療するのに有効な量の前記各請求項のいずれかに記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、脳卒中、神経外傷、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再潅流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎からなる群から選択される症状を治療するための医薬組成物であって、かかる治療に有効な量の前記各請求項のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる担体と、を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトリアゾロピリジン、その製造方法、それらの製造のための中間体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は、ＭＡＰキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼの強力な阻害剤である。それらは、炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、癌、脳卒中または心臓発作における再潅流または虚血、自己免疫疾患および他の疾患の治療において有用である。
【０００２】
ＭＡＰキナーゼは、サイトカイン抑制抗炎症薬、つまり、ＭＡＰＫ１４／ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ、細胞外シグナル調節キナーゼ−１（ＥＲＫ１またはＭＡＰＫ３）、細胞外シグナル調節キナーゼ−２（ＥＲＫ２またはＭＡＰＫ２）、細胞外シグナル調節キナーゼ−３（ＥＲＫ３またはＭＡＰＫ６）、細胞外シグナル調節キナーゼ−５（ＥＲＫ５またはＭＡＰＫ７）、細胞外シグナル調節キナーゼ−６（ＥＲＫ６またはＭＡＰＫ１２）、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、およびＭＡＰＫ１３を抑制することができる化合物を含む。特定の化合物は、上記のキナーゼ、好ましくはｐ３８キナーゼのうち１つまたは複数の選択的阻害剤である。
【背景技術】
【０００３】
ＭＡＰＫ１４／ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ阻害剤は当業者にはよく知られている。２００２年９月１９日に公開された国際公開番号ＷＯ０２／７２５７６号およびＷＯ０２／０７２５７９号、および２００２年１０月９日公開の欧州特許公開番号ＥＰ  １２４７８１０号では、ＭＡＰキナーゼの特定の阻害剤に言及している。すべて２００２年８月３０日出願の米国特許仮出願第６０／４０７０８５号、６０／４０７１７７号、６０／４０７４８９号、６０／４０７０８８号、６０／４０７０８９号、６０／４０７０８２号では、他のＭＡＰキナーゼ阻害剤について言及している。２０００年７月１３日公開の国際公開番号ＷＯ００／４０２４３号では、ピリジン置換ピリジン化合物に言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。２０００年１０月２６日公開の国際公開番号ＷＯ００／６３２０４号は置換アゾール化合物に言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。２０００年６月２日公開の国際公開番号ＷＯ００／３１０６５号では、特定の複素環化合物に言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。２０００年２月１０日公開の国際公開番号ＷＯ００／０６５６３号では、置換イミダゾール化合物について言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。２０００年７月２０日公開の国際公開番号ＷＯ００／４１６９８号では、ω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素化合物について言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。米国特許第６，２８８，０６２号では、特定の置換オキサゾール化合物について言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。米国特許第５，７１６，９５５号では、特定の置換イミダゾール化合物について言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。米国特許第５，７１６，９７２号では、特定のピリジニル置換イミダゾール化合物について言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。米国特許第５，７５６，４９９号では、特定の置換イミダゾール化合物について言及しており、これらの化合物がｐ３８阻害剤であると述べている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、次式：
【化１】
2006517580.tif 000003
（式中、Ｘは、＞ＣＨ２、＞ＮＨ、硫黄、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２または酸素であり；前記＞ＣＨ２および＞ＮＨは、適切な置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび他の適切な置換基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび他の適切な置換基からなる群から選択され；
ｓは、０〜４の整数であり；
Ｒ３は、Ｒ３の分子量が５００ＡＭＵ未満、好ましくは２５０ＡＭＵ未満であるような、Ｒ４、Ｒ５−（ＮＲ６）−、Ｒ５−Ｓ−、Ｒ５−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＳＯ２）−、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ６−、Ｒ５−（ＮＲ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｏ−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−、Ｒ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−またはＲ５−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび他の適切な置換基からなる群から選択される）
の化合物、またはその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグに関し、ここで、
式Ｉの化合物の分子量は１０００ＡＭＵ未満、好ましくは７５０ＡＭＵ未満であり；
式Ｉの化合物の分子量は１０００ＡＭＵ未満、好ましくは７５０ＡＭＵ未満、さらに好ましくは５００未満である。
【０００５】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。本発明の上記の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を製造するのに使用される酸は、無毒性酸付加塩、つまり塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸［つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの薬学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成する酸である。
【０００６】
本発明は、式Ｉの塩基付加塩にも関する。本質的に酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基性塩を調製するために、試薬として使用することができる化学的塩基は、かかる化合物と無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。かかる無毒性塩基性塩には、限定されないが、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などのかかる薬理学的に許容できるカチオンから誘導される塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性塩が含まれる。
【０００７】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物のすべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）および幾何異性体およびその混合物およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにラセミ混合物、ジアステレオマー混合物およびかかる異性体の他の混合物を含む。
【０００８】
本発明の化合物およびプロドラッグは、エノール形およびエナミン形およびケト形およびイミン形などのいくつかの互変異性型で存在し得る。かかるすべての互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液状態で互変異性体の混合物として存在する。固体状態では、通常１つの互変異性体が優位を占める。たとえ、１つの互変異性体が記述されていたとしても、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体を包含する。
【０００９】
本発明は、本発明のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分けることができる式Ｉの化合物を意味する。
【００１０】
本発明の化合物は、オレフィンのような二重結合を含有し得る。かかる結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス配置およびその混合物として存在する。
【００１１】
本明細書で使用される「ＡＭＵ」とは、相対分子質量の慣用名を意味する。この質量は、置換基の式によって示される原子量を合計することによって決定され、例えばメチルはＡＭＵ１５を有する。
【００１２】
本明細書で使用される「アルキル」という用語、ならびに本明細書で言及される他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直鎖状または分枝鎖（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第２級ブチル、第３級ブチル）であり；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの上記で定義される適切な置換基１〜３個によって置換されていてもよい。本明細書で使用される「前記アルキルのそれぞれ」というフレーズは、アルコキシ、アルケニルまたはアルキルアミノなどの基内の上記のアルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルには、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチルが含まれる。
【００１３】
本明細書で使用される「アルケニル」または「Ｃ＝Ｃ」という用語、ならびに本明細書で言及される他の基のアルケニル部分（例えば、Ｒ９−アルケニル）は、直鎖状または分枝鎖（例えば、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソ−ブチレン、第２級ブチレン、第３級ブチレン）であり；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの上記で定義される適切な置換基１〜３個によって置換されていてもよい。好ましいアルキレンには、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、最も好ましくはエチレンが含まれる。
【００１４】
本明細書で使用される、「アルキニル」という用語、ならびに本明細書で言及される他の基のアルキニル部分（例えば、Ｒ９−アルキニル）は、直鎖状または分枝鎖（例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソ−ブチニル、第２級ブチニル、第３級ブチニル）であり；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの上記で定義される適切な置換基によって置換されていてもよい。好ましいアルキニルには、（Ｃ１−Ｃ４）アルキニル、最も好ましくはアセチニルが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用される、「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式環状炭素（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびビシクロ［５．２．０］ノナニル等）を意味し；１〜２個の二重結合を含有していてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの上記で定義される適切な置換基１〜３個によって置換されていてもよい。好ましいシクロアルキルには、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルシクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードまたはフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を含む。
【００１７】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語、または「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−またはアルコキシカルボニルなどのフレーズで使用される）とは、アルキルまたはアミノ基（つまり、アミド基）などの第２部分への＞Ｃ＝Ｏ部分の結合を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（つまり、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）とは、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基は、本明細書において（Ｃ＝Ｏ）としても同等に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドなどの基を意味する。
【００１８】
アリールという用語は、多環芳香族環を含む、置換されていてもよい６員芳香族環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環においてＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子１個を通常有する芳香族複素環基を意味する。前記ヘテロ原子に加えて、芳香族基は任意に、環においてＮ原子４個までを有してもよい。例えば、ヘテロアリール基としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル，１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンズイミダゾリル等が挙げられ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの上記で定義される置換基１〜３個によって置換されていてもよい。特に好ましいヘテロアリール基としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる（Ｒ２またはＲ５ヘテロアリールの最も好ましいものは、これらのヘテロアリールである）。
【００２０】
本明細書で使用される「複素環」という用語は、炭素原子１〜９個およびＮ、Ｏ、ＳまたはＮＲ’から選択されるヘテロ原子１〜４個を含有する環状基を意味する。かかる環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾキサジニル等が含まれる。前記単環式飽和または部分飽和環構造の例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等であり；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの上記で定義される適切な置換基１〜３個によって置換されていてもよい。好ましい複素環としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される実施形態とは、化合物およびその使用を個々の亜属（ｓｕｂｇｅｎｅｒａ）に詳細に分類することを意味する。かかる亜属は、具体的なＲ２基などの特定の１つの置換基に従って認識することができる。他の亜属は、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４が（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、すべての化合物などの種々の置換基の組み合わせに従って認識できる。「上記の実施形態のそれぞれの組み合わせで」というフレーズは、識別されている実施形態の組み合わせを意味し、それぞれの実施形態は明細書において既に識別されている。したがって、「上記の実施形態のそれぞれと組み合わせた」、Ｒ５が（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物の実施形態とは、Ｒ５が（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの実施形態の組み合わせを含む更なる実施形態を意味し、それぞれの実施形態は明細書において既に識別されている。
【００２２】
さらに具体的には、本発明は、次式
【化２】
2006517580.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｒ１７）２−Ｎ−からなる置換基の群から選択され；ここで、前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基それぞれは独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される部分１〜４個によって置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ１フェニル置換基が２つの隣接する部分を含有する場合、かかる部分は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされ、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；フェニル代替物（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）を含有する前記部分のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルによって置換されていてもよく；
ｓは、０〜４の整数であり；
各Ｒ２は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−ＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｒ４、Ｒ５−（ＮＲ６）−、Ｒ５−Ｓ−、Ｒ５−（Ｓ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＳＯ２）−、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ６−、Ｒ５−（ＮＲ６）−ＳＯ２−、Ｒ５−Ｏ−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−、Ｒ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−またはＲ５−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、−Ｃ≡Ｎ、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；
ｍは、１〜３の整数であり；
Ｒ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、Ｒ１３−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＲ１３−（ＳＯ２）−からなる群から選択され；ここで、前記の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基のそれぞれが独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１〜４個の部分によって、いずれかの炭素原子上で置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ６フェニル置換基が２つの隣接する部分を含有する場合、かかる部分は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされ、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；フェニル代替物を含有する前記部分のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルによって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ここで、Ｒ９が炭素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アジド、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、−ＮＯ２、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ９が窒素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；ここで、前記Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく；
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−からなる群から選択され；
Ｘは、＞Ｃ（Ｒ１４）２、＞ＮＲ１５、硫黄、＞Ｓ＝Ｏ、＞ＳＯ２または酸素であり；
各Ｒ１４は独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；ここで、２つのＲ１４置換基は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされて、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；
Ｒ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、Ｒ１６−（Ｃ＝Ｏ）−、およびＲ１６−（ＳＯ２）−からなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基のそれぞれは独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、および（フェニル−）２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１〜４個の部分によっていずれかの炭素上で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環置換基のそれぞれは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−からなる群から選択される置換基によっていずれかの窒素上で置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ１５フェニル置換基が２つの隣接する部分を含有する場合、かかる部分は任意に、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされ、５員ないし６員炭素環式または複素環式環を形成し；フェニル代替物を含有する前記部分のそれぞれは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルによって置換されていてもよく；
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；
各Ｒ１７は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｒ１７置換基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルのそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１〜４個の部分によっていずれかの炭素原子上で置換されていてもよく；ここで、前記Ｒ１７置換基（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される置換基１個につき１つの部分によっていずれかの窒素原子上で置換されていてもよく；ここで、２つのＲ１７（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が、それらが結合する窒素原子とひとまとめにされ、５ないし６員複素環またはヘテロアリール環が形成される）の化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３がＲ４である）の化合物を含む。
【００２４】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３がＲ４であり、Ｒ４が水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎまたはペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）式Ｉの化合物を含む。
【００２５】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３がＲ４であり、Ｒ４が（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物を含む。本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、−ＮＯ２、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、およびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される）の化合物を含む。
【００２６】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択される）の化合物を含む。
【００２７】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルから選択される群から選択される）の化合物を含む。
【００２８】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルから選択される群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい）の化合物を含む。
【００２９】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、Ｒ１１−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、−ＮＯ２、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、およびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され；Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい）の化合物を含む。
【００３０】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ３−Ｃ６）アルキニルである）の化合物を含む。
【００３１】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニルから選択される群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい）の化合物を含む。
【００３２】
本発明の化合物の（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の他のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１）アルキルであり；ｍは１であり；Ｒ９は、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；Ｒ１１は、水素、Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい）の化合物を含む。
【００３３】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ４が（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルである、式Ｉの化合物を含む。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ４が（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである、式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（ＮＲ６）−である、式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−Ｓ−である、式Ｉの化合物を含む。
【００３７】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（Ｓ＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物を含む。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（ＳＯ２）−である、式Ｉの化合物を含む。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−ＳＯ２−ＮＲ６−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（ＮＲ６）−ＳＯ２−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−Ｏ−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４２】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４７】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４８】
本発明の他の実施形態は、式中、Ｒ３がＲ５−Ｃ≡Ｃ−である、式Ｉの化合物を含む。
【００４９】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が水素である）の化合物を含む。
【００５０】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルまたはペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ｍが１〜３の整数である）の化合物を含む。
【００５１】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；ｍが１である）の化合物を含む。
【００５２】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；ｍが１であり；
ここで、Ｒ９が炭素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ９が窒素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択される）の化合物を含む。
【００５３】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；ｍが１であり；
ここで、Ｒ９が炭素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ９が窒素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１１が水素である）の化合物を含む。
【００５４】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；ｍが１であり；
ここで、Ｒ９が炭素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ９が窒素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物を含む。
【００５５】
本発明のＲ３実施形態を含有する前記Ｒ５のそれぞれのさらに具体的な他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ５が、（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり；ｍが１であり；
ここで、Ｒ９が炭素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、ハロ、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、（Ｒ１１）２Ｎ−、Ｒ１１−ＳＯ２−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［Ｎ（Ｒ１０）］−、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ９が窒素原子上の置換基である場合、各Ｒ９は独立して、水素、Ｒ１１−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、Ｒ１１−［Ｎ（Ｒ１０）］−ＳＯ２−、Ｒ１１−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ１１−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、および（Ｒ１１）−［Ｎ（Ｒ１０）］−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１１が、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、およびフェニル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選択される１〜３個の部分で置換されていてもよい）の化合物を含む。
【００５６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２である）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２である）の化合物を含む（式中、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、例えば、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎまたはペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルである；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（ＮＲ６）−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−Ｓ−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（Ｓ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（ＳＯ２）−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−ＳＯ２−ＮＲ６−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５（ＮＲ６）−ＳＯ２−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−Ｏ−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−である；あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ５−Ｃ≡Ｃ−である）。
【００５７】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞ＮＲ１５である）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞ＮＲ１５である）の化合物を含む（式中、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、例えば、Ｘは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎまたはペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルである；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−フェニル、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、または（Ｒ９）ｍ−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルである；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（ＮＲ６）−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−Ｓ−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（Ｓ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（ＳＯ２）−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３は、Ｒ５−ＳＯ２−ＮＲ６−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（ＮＲ６）−ＳＯ２−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−Ｏ−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（ＮＲ６）−（Ｃ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ６−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３は、Ｒ５−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−ＣＲ７＝ＣＲ８−である；あるいはＸは＞ＮＲ１５であり、Ｒ３はＲ５−Ｃ≡Ｃ−である）。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは−Ｓ−である）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｘは＞ＮＲ１５である）の化合物を含む。
【００５９】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｓ＝Ｏである）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｘは＞ＮＲ１５である）の化合物を含む。
【００６０】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは＞ＳＯ２である）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｘは＞ＮＲ１５である）の化合物を含む。
【００６１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘは−Ｏ−である）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｘは＞ＮＲ１５である）の化合物を含む。
【００６２】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘの前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である）の化合物を含む（例えば、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり、あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である）。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である）の化合物を含む（例えば、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎまたはペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である）。本発明のさらに他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれ、およびＸの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である）の化合物を含む（例えば、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎまたはペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；あるいはＲ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールまたは（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり；Ｘは、−Ｏ−であり、Ｒ３はＲ４であり、Ｒ４は（Ｒ９）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）。
【００６３】
本発明の化合物の置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基のさらに具体的な実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいフェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、置換されていてもよいフェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−および置換されていてもよいフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物を含む。本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の化合物を含む。
【００６４】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｘの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の化合物を含む（例えば、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、前記の置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、またはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１は前記の置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれおよびＸの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の化合物を含む。
【００６５】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）の化合物を含む。
【００６６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｘの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、任意に置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）の化合物を含む。本発明のさらに他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれおよびＸの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである）の化合物を含む。
【００６７】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルであり；さらに具体的には、前記置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、ホルミル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、フェニル−ＳＯ２ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、フェニル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（フェニル）２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択され；さらに具体的には、フェニル代替物を含有する前記部分のそれぞれが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個のラジカルにより置換されていてもよい）の化合物を含む。
【００６８】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は置換されていてもよいフェニルであり、ここで、前記置換基が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−］２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＨＮ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−および［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される）の化合物を含む。
【００６９】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１が、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされて、５ないし６員炭素環式または複素環式環が形成される、２つの隣接する置換基を含有する、置換されていてもよいフェニルである）の化合物を含む。
【００７０】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１が、Ｘの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、置換されていてもよいフェニルの前記実施形態のそれぞれである）の化合物を含む（例えば、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされて、５ないし６員炭素環式または複素環式環が形成される、２つの隣接する置換基を含有する、置換されていてもよいフェニルであり、またはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１は、それらが結合する炭素原子とひとまとめにされて、５ないし６員炭素環式または複素環式環が形成される、２つの隣接する置換基を含有する、置換されていてもよいフェニルである）。
【００７１】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は（Ｒ１７）２−Ｎ−であり、ここで、各Ｒ１７は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択され；前記Ｒ１７、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環および（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル置換基のそれぞれは、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、フェノキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、フェニル−［（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−Ｎ］−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）複素環−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−およびフェニル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−からなる群から独立して選択される１〜４個の部分によって置換されていてもよく；２つのＲ１７（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は窒素原子とひとまとめにして、５ないし６員複素環またはヘテロアリール環を形成することができる）の化合物を含む。
【００７２】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は（Ｒ１７）２−Ｎ−であり、且つ、各Ｒ１７は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環から選択される）の化合物を含む。
【００７３】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は（Ｒ１７）２−Ｎ−であり、且つ、２つのＲ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は窒素原子とひとまとめにして、５ないし６員複素環またはヘテロアリール環を形成することができる）の化合物を含む。
【００７４】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｘの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、（Ｒ１７）２−Ｎ−の前記実施形態のそれぞれである）の化合物を含む（例えば、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環であり、あるいはＸは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１７は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルおよび（Ｃ１−Ｃ１０）複素環である）。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｒ３の前記の実施形態のそれぞれと組み合わせて、（Ｒ１７）２−Ｎ−の前記の実施形態のそれぞれである）の化合物を含む。本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｒ３の前記実施形態のそれぞれおよびＸの前記実施形態のそれぞれと組み合わせて、（Ｒ１７）２−Ｎ−の前記実施形態のそれぞれである）の化合物を含む。
【００７５】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｓは１〜４の整数であり、各Ｒ２は独立して、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルおよびペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される）の化合物を含む。
【００７６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｓは１〜４および０の整数であり、Ｒ２のうち１つまたは２つが、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、−Ｃ≡Ｎ、およびＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から独立して選択される）の化合物を含む。
【００７７】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｓは１〜３の整数であり、各Ｒ２は独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＮＯ２、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−アミノ、−Ｃ≡Ｎ、およびＨ２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−からなる群から選択される）の化合物を含む。
【００７８】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｓは１〜２の整数であり、各Ｒ２は独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ペルハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび−Ｃ≡Ｎからなる群から選択される）の化合物を含む。
【００７９】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ（式中、ｓは１〜３の整数であり、各Ｒ２は独立して、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選択される）の化合物を含む。
【００８０】
式Ｉの具体的な好ましい化合物は、以下の：
１−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素；
エチル−カルバミン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−カルバミン酸エチルエステル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素；
エチル−カルバミン酸２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素；
エチル−カルバミン酸５−フルオロ−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
エチル−カルバミン酸２−フルオロ−６−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；および
Ｎ−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アクリルアミド；を含む。
【００８１】
好ましい化合物の他の群は：
２−［５−フルオロ−２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルアミド；
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−エチル−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−シアノメチル−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アクリルアミド；
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルアミド；
［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−メタノール；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−アクリル酸エチルエステル；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−エチル−アクリルアミド；
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アクリルアミド；および
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−５−フルオロ−フェニル］−Ｎ−シアノメチル−アクリルアミド；を含む。
【００８２】
本発明の具体的な化学種は、実施例１〜１１３のそれぞれである。特に興味深い本発明の化合物の具体的なある群は、ベンジル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを含む。化合物のこの群内の具体的な化学種は実施例１〜１３のそれぞれを含む。
【００８３】
特に興味深い化合物の他の群は、フェニルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを含む。化合物のこの群内の具体的な種は、実施例１４〜１０７のそれぞれを含む。
【００８４】
本発明の化合物の具体的な他の群は、フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを含む。化合物のこの群内の具体的な種は、実施例１０８〜１１２のそれぞれを含む。
【００８５】
本発明の他の化合物は：
エチル−カルバミン酸２−（３−アセチル−１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル；
エチル−カルバミン酸２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］−ベンジルエステル；
エチル−カルバミン酸２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］−ベンジルエステル；
フラン−２−カルボン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミド；
ブタ−２−エン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミド；
シクロプロパンカルボン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミド；
２−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル；
２−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパン−カルボン酸エチルアミド；
シクロブタンカルボン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミド；
Ｎ−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−ブチルアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニルスルファニル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンゼンスルフィニル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンゼンスルホニル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アミド；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド；
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−安息香酸プロピルエステル；
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロプ−２−イン酸エチルアミド；および
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−Ｎ−エチル−アクリルアミド；を含む。
【００８６】
本発明は、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１つまたは複数の原子が置換されるという事実を除けば、式Ｉで示される化合物と同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位元素の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。上述の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、つまり３Ｈおよび炭素−１４、つまり１４Ｃ同位元素が、それらの製造の容易さおよび検出能から特に好ましい。さらに、重水素、つまり２Ｈなどの重い同位元素での置換によって、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または投薬所要量の低減が得られ、そのため、場合によっては好ましい場合がある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、以下のスキームにおいて、および／または実施例および製法において開示されている手順を行うことによって、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより製造することができる。
【００８７】
限定されないが単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物の細胞による過剰なまたは未制御のサイトカイン産生によって悪化する、または生じる、ヒトまたは他の哺乳動物における疾患状態の予防的または治療的処置のための薬物の製造において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を使用することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８およびＴＮＦなどの催炎症性サイトカインを抑制することができ、したがって、治療において有用である。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８およびＴＮＦは、多種多様な細胞および組織に影響を及ぼし、これらのサイトカインならびに他の白血球由来サイトカインは、多種多様な疾患状態および症状の重要かつ決定的な炎症性メディエーターである。これらの催炎症性サイトカインの抑制は、これらの疾患状態の多くの制御、低減、および緩和に有用である。
【００８９】
したがって、本発明は、有効なサイトカインと干渉する量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、サイトカイン介在疾患を治療する方法を提供する。
【００９０】
式（Ｉ）の特定の化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）などの多くの他の名称によっても呼ばれる、ＣＯＸ−２などの誘発性催炎症性タンパク質を抑制することができ、したがって、治療において有用である。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路のこれらの催炎症性脂質メディエーターは、誘発性ＣＯＸ−２酵素によって産生される。したがって、プロスタグランジンなど、アラキドン酸から誘導されるこれらの産物を担うＣＯＸ−２の制御は、多種多様な細胞および組織に影響を及ぼす。ＣＯＸ−１の発現は、式（Ｉ）の化合物による影響を受けない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害と関連する潰瘍発生傾向を軽減または抑え、それによって細胞保護効果に必須のプロスタグランジンを抑制することが認められている。このため、これらの催炎症性メディエーターの抑制は、これらの疾患状態の多くの制御、低減および緩和に有用である。最も注目すべきことには、これらの炎症性メディエーター、特にプロスタグランジンは、痛みに、例えば痛み受容器の感作に、または浮腫に関係している。したがって、疼痛管理の態様は、神経筋疼痛、頭痛、癌性疼痛、および関節炎痛の治療を含む。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、ＣＯＸ−２酵素の合成の抑制による、ヒト、または他の哺乳動物における治療に有用である。
【００９１】
したがって、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、ＣＯＸ−２の合成を抑制する方法を提供する。本発明は、ＣＯＸ−２酵素の合成の抑制による、ヒトまたは他の哺乳動物における治療方法もまた提供する。
【００９２】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、限定されないが単球および／またはマクロファージなどの哺乳動物の細胞による過剰もしくは未制御のＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ産生によって悪化する、または生じる、人または他の哺乳動物における疾患状態の治療において有用である。
【００９３】
したがって、もう１つの態様において、本発明は、その必要がある哺乳動物におけるＩＬ−１の産生を抑制する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９４】
過剰または未制御のＩＬ−１産生が、疾患を悪化させ、かつ／または生じさせることに関係する、多くの疾患状態が存在する。これらの疾患には、慢性関節リウマチ、変形性関節症、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、脳卒中、内毒血症および／またはトキシックショック症候群、他の急性もしくは慢性炎症性疾患状態、例えば、内毒素または炎症性腸疾患により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎が含まれる。最近の証拠は、ＩＬ−１活性を糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病に関連付けている。
【００９５】
ｐ３８介在疾患状態の治療へのｐ３８阻害剤の使用は、限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病および多発性硬化症等の神経変性疾患を含み得る。更なる態様において、本発明は、その必要がある哺乳動物におけるＴＮＦの産生を抑制する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９６】
過剰もしくは未制御のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人型呼吸窮迫症候群、脳卒中、大脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症、心臓、脳および腎臓の再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、インフルエンザ（ＨＩＶ誘発型を含む）、大脳マラリア、髄膜炎などの感染が原因の発熱および筋肉痛、虚血性および出血性脳卒中、感染または悪性度による二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症）による二次的な悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および不全麻痺（ｐｙｒｅｓｉｓ）を含む多くの疾患の介在または悪化に関係している。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物はウイルス感染の治療においても有用であり、かかるウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性があり、またはｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＮＦ産生を誘発する。本明細書において治療に対して企図されるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウイルス、または式（Ｉ）のＴＮＦ抑制化合物による、低減された複製などによる抑制に、直接的または間接的に感受性があるウイルスである。かかるウイルスには、限定されないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに限定されないが、帯状疱疹および単純疱疹などのウイルスのヘルペス群が含まれる。したがって、更なる態様において、本発明は、ヒト免疫不全ウイルスに罹患している哺乳動物を治療する方法であって、かかる哺乳動物にＴＮＦ抑制有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制が必要である、ヒト以外の哺乳動物の獣医学的治療に関連して使用することもできる。動物において治療されるＴＮＦ介在疾患には、上記の疾患などの疾患状態が含まれるが、特にウイルス感染が挙げられる。かかるウイルスの例には、限定されないが、レンチウイルス感染、例えばウマ伝染性貧血ウイルス、  ギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、またはマエディウイルスまたはレトロウイルス感染、例えば限定されないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルス、またはイヌ免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染が含まれる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８またはＴＮＦなどそれぞれによる過剰なサイトカイン産生により介在される、または悪化する、局所的疾患状態、例えば炎症性関節、湿疹、接触皮膚炎乾癬および日焼けなどの炎症性皮膚状態；結膜炎を含む炎症性眼病；炎症に付随する不全麻痺、痛みおよび他の症状の治療においても局所的に使用することができる。歯周病もまた、局所的および全身的の両方で、サイトカイン産生に関係している。したがって、歯肉炎および歯周炎などのかかる経口疾患におけるサイトカイン産生と関連する炎症を制御するための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のその他の態様である。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡＰ）の産生を抑制することも示されている。したがって、他の態様において、本発明は、その必要がある哺乳動物におけるＩＬ−８の産生を抑制する方法であって、前記動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
過剰または未制御のＩＬ−８産生が疾患を悪化させ、かつ／または生じさせることに関係する、多くの疾患の状態が存在する。乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓の再潅流障害、成人型呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎などのこれらの疾患は、大量の好中球浸潤を特徴とする。これらの疾患のすべては、炎症部位への好中球の走化性を担う、増大したＩＬ−８産生と関連する。他の炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦ、およびＩＬ−６）と異なり、ＩＬ−８は、好中球走化性および活性化を促進する固有の特性を有する。したがって、ＩＬ−８産生の抑制は、好中球浸潤の直接的な減少を引き起こすだろう。
【０１０２】
疾患状態を寛解または予防するために、正常なレベルに、または場合によっては正常以下のレベルにそれが下方制御されるように、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦの産生を抑制するのに十分な量で式（Ｉ）の化合物が投与される。例えば本発明のコンテクストにおいて、異常なレベルのＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦは：（ｉ）１ｐｇ／ｍｌ以上の（細胞結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦの遊離レベル；（ｉｉ）いずれかの細胞内ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ；または（ｉｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦがそれぞれ産生される、細胞または組織における基礎レベルを超えるＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在；を構成する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物がサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８およびＴＮＦの阻害剤であるという発見は、本明細書に記載の、または当業者によく知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦの産生に対する式（Ｉ）の化合物の効果に基づく、
【０１０４】
本明細書で使用される「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ）の産生の抑制」という用語は：
ａ）限定されないが、単球またはマクロファージを含むすべての細胞によるサイトカインのｉｎ  ｖｉｖｏでの放出を抑制することによる、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ）の過剰なｉｎ  ｖｉｖｏレベルの、正常または正常以下のレベルへの低減；
ｂ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ）の過剰なｉｎ  ｖｉｖｏレベルの、正常または正常以下のレベルへのゲノムレベルでのダウンレギュレーション；
ｃ）サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ）の直接的合成を抑制することによる、または翻訳後の減少としての、正常または正常以下のレベルへのダウンレギュレーション；または
ｄ）ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１８またはＴＮＦ）の過剰なｉｎ  ｖｉｖｏレベルの、翻訳レベルでの、正常または正常以下のレベルへのダウンレギュレーション；を意味する。
【０１０５】
本明細書で使用される「ＴＮＦ介在疾患または疾患状態」という用語は、ＴＮＦ自体の産生によって、またはＴＮＦが他のモノカイン、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、またはＩＬ−１８などの放出を引き起こすことによって、ＴＮＦがその疾患において役割を果たす、いずれかのおよびすべての疾患状態を意味する。したがって、例えばＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化または分泌される疾患状態は、ＴＮＦにより介在されると見なされるだろう。
【０１０６】
本明細書で使用される「サイトカイン」という用語は、細胞の機能に影響を及ぼすポリペプチドで、かつ免疫応答、炎症性または造血性応答における細胞間の相互作用を調節する分子である。サイトカインには、どの細胞がそれらを産生するかにかかわらず、限定されないが、モノカインおよびリンホカインが含まれる。例えば、モノカインは、マクロファージおよび／または単球などの単核球により産生および分泌されると言われている。しかしながら、多くの他の細胞もまた、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状膠細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球などのモノカインを産生する。リンホカインは一般に、リンパ球細胞により産生されると言われている。サイトカインの例には、限定されないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子β（ＴＮＦ−β）が含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用される「サイトカイン妨害」または「サイトカイン抑制量」という用語は、過剰または未制御のサイトカイン産生によって悪化する、または生じる疾患状態の治療のために患者に投与された場合に、サイトカインのｉｎ  ｖｉｖｏレベルを正常または正常以下のレベルに低減する、有効量の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１０８】
本明細書で使用される、「ＨＩＶ感染したヒトの治療に使用されるサイトカインの抑制」というフレーズで言及されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）悪液質または筋変性などのサイトカイン介在疾患に伴う問題に関係するサイトカインである。
【０１０９】
ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られる）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られる）と近い構造相同性を有し、それぞれが同様な生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合することから、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βのどちらも、本発明の化合物によって抑制され、このため、別段の指定がない限り、本明細書において総称して「ＴＮＦ」と呼ばれる。
【０１１０】
代わりにＭＡＰＫ１４、ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫと呼ばれる、ＭＡＰキナーゼファミリーの比較的新しいメンバーが、いくつかの研究所によって同定されている［Lee ら、 Nature、 Vol. 300、 n(72)、 739-746 (1994)を参照されたい］。二重リン酸化によるこのプロテインキナーゼの活性化は、物理化学的応力などの広い範囲の刺激により刺激し、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子などのリポ多糖または炎症性サイトカインで治療した場合に、様々な細胞系において観察されている。本発明のサイトカイン生合成阻害剤、式（Ｉ）の化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤であることが確認されている。これらの阻害剤は、炎症反応へのシグナル伝達経路の関与を決定する助けとなる。特に決定的なシグナル伝達経路は、マクロファージでのサイトカイン産生におけるリポ多糖の作用に対して定めることができる。本明細書で既に記載されている疾患に加えて、脳卒中、神経外傷／ＣＮＳ頭部損傷、心臓、脳および腎臓の再潅流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼け、および結膜炎の治療も包含される。
【０１１１】
サイトカイン阻害剤は、抗炎症活性について多くの動物モデルにおいて試験することができる。サイトカイン抑制剤の固有の活性を明らかにするために、シクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性が低い、モデルシステムを選択することができる。さらに、本発明のサイトカイン阻害剤は、コラーゲン誘発関節炎のモデルにおいて、および内毒素性ショックモデルにおけるＴＮＦ産生の抑制において有用である。ラット胎児の長骨器官培養系における骨吸収の抑制における化合物の有効性もまた、非常に重要である。Griswold ら, (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger, ら, (1989)
Circ. Shock 27, 51-61, Votta ら, (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee ら,
(1993.). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
【０１１２】
ＩＬ−６およびＩＬ−８のどちらも、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染中に産生され、ＨＲＶ感染に伴う感冒の発生および喘息の悪化をもたらすことも認められている（Turner ら, (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p. 840; Teren ら
(1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg ら (1997),
Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, p. 609 および Zhu ら, J. Clin. Invest.
(1996), Vol. 97, p 421）。肺上皮細胞がＨＲＶに感染した結果、ＩＬ−６およびＩＬ−８が産生されることもｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証されている（Subauste
ら, J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, p. 549）。上皮細胞は、ＨＲＶの感染の原発部位（ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｉｔｅ）である。したがって、本発明のもう１つの態様は、必ずしもウイルス自体の直接的な影響ではない、ライノウイルス感染に伴う炎症を低減する治療方法である。
【０１１３】
本発明の他の態様は、過剰または不適切な血管形成によって生じる、慢性炎症性または増殖性または血管新生疾患を治療するための、これらのｐ３８／サイトカイン阻害剤の新規な使用を包含する。
【０１１４】
不適切な血管新生要素を有する慢性疾患は、糖尿病性網膜症、および黄斑変性症などの種々の眼球の血管新生である。脈管構造の過剰なまたは増大した増殖を有する他の慢性疾患は、腫瘍成長および転移、アテローム性動脈硬化症および特定の関節炎症状である。したがって、サイトカイン阻害剤は、これらの疾患状態の血管新生要素のブロッキングに有用であるだろう。
【０１１５】
本明細書で使用される「脈管構造の過剰なまたは増大した増殖、不適切な血管新生」という用語は、限定されないが、血管腫および眼疾患を特徴とする疾患を含む。
【０１１６】
本明細書で使用される「不適切な血管形成」という用語は、限定されないが、癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症で起こるような、組織増殖を伴う小胞の増殖を特徴とする疾患を含む。
【０１１７】
「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は、本出願において同義で用いられている。
【０１１８】
本明細書で使用される「異常細胞増殖」とは、正常細胞の異常な増殖および異常細胞の増殖を含む、正常な調節メカニズム（例えば、接触阻害の減少）と無関係の細胞増殖を意味する。これは、限定されないが：（１）活性化Ｒａｓ発癌遺伝子を発現する、良性および悪性両方の腫瘍細胞（腫瘍）；（２）他の遺伝子における発癌性変異の結果として、Ｒａｓタンパク質が活性化される、良性および悪性両方の腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；の異常増殖を含む。かかる良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）および再狭窄である。「異常細胞増殖」とは、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性から生じる、良性および悪性両方の細胞の異常増殖を意味し、かつ含む。
【０１１９】
本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＭＡＰを抑制することによって治療または予防することができる疾患を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法も包含する。
【０１２０】
したがって、本発明は、その必要のある哺乳動物、好ましくはヒトにおいてｐ３８キナーゼ介在疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
治療される好ましいｐ３８介在疾患には、限定されないが、乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、脳卒中、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、大脳マラリア、髄膜炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓再潅流障害、脳および腎臓再潅流障害、慢性腎不全、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、多発性硬化症、筋変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管新生疾患、ライノウイルス感染、歯肉炎および歯周炎などの経口疾患、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、および結膜炎が含まれる。
【０１２２】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、かかる用語が適用される、疾患または病状、またはかかる障害または病状の１つまたは複数の症状の進行を逆行させる、緩和する、抑制する、あるいは予防することを意味する。本明細書で使用される「治療」という用語は、「治療する」が上記で定義されているように、治療行為を意味する。
【０１２３】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、アルツハイマー病、脳卒中、神経外傷、喘息、成人型呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および腎臓再潅流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植拒絶、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、または結膜炎からなる群から選択される症状を治療するための医薬組成物であって、かかる治療において有効な量の式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物も包含する。
【０１２４】
一実施形態において、前記医薬組成物は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、婦人科または甲状腺癌などの癌の治療に用いられる。本発明の化合物で治療することができる他の癌には、骨肉腫、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、直腸癌または肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫または外陰部の癌腫）、ホジキン病、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性白血病、小児リンパ腫またはリンパ球性リンパ腫の固形腫瘍が含まれる。
【０１２５】
他の実施形態において、前記医薬組成物は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）または前立腺などの非癌性過剰増殖性疾患（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の治療に用いられる。
【０１２６】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、ＭＡＰキナーゼを抑制することによって治療することができる症状の治療のための医薬組成物であって、かかる治療に有効な請求項１に記載の量の化合物と、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物も包含する。
【０１２７】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、ｐ３８キナーゼを抑制することによって治療することができる症状の治療のための医薬組成物であって、かかる治療に有効な請求項１に記載の量の化合物と、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物も包含する。
【０１２８】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。遊離アミノ、アミドヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、ペプチド結合により共有結合されているアミノ酸残基または２つ以上の（例えば、２、３または４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合する、化合物を含む。そのアミノ酸残基は、３文字表記により一般に示される２０個の天然アミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンもまた含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記の置換基に共有結合されている、化合物も含む。
【０１２９】
本発明は、徐放性組成物も包含する。
【０１３０】
本発明の化合物は、多種多様な疾患を治療するのに有用であることは、当業者であれば理解されよう。特定の疾患の治療に本発明の化合物を使用する場合、本発明の化合物は、その疾患に使用されている既存の種々の治療薬と組み合わせることができることも、当業者であれば理解されよう。
【０１３１】
慢性関節リウマチの治療では、本発明の化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、ＣＤＰ−８７０およびＤ２Ｅ７など）などのＴＮＦ−α阻害剤、ＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）など）、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１ｒａ（例えば、ＫｉｎｅｒｅｔまたはＩＣＥ阻害剤）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブなど）、金属プロテアーゼ阻害剤（好ましくは、ＭＭＰ−１３選択的阻害剤）、ｐ２Ｘ７阻害剤、α２δ阻害剤、低用量メトトレキセート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金剤などの薬剤と組み合わせてもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、変形性関節症の治療用の既存の治療薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用するのに適切な薬剤には、標準非ステロイド性抗炎症剤（以降、ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅ）、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛薬および関節内療法、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガン（ｈｙａｌｇａｎ）およびシンビスクが含まれる。
【０１３３】
本発明の化合物は、エンドスタチンおよびアンギオスタチンなどの抗癌剤または細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテールおよびビンクリスチンなどのアルカロイド、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、および代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物は、タキサン誘導体、白金配位錯体、ヌクレオシド類似体、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤、またはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
【０１３４】
本発明の化合物は、ビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、およびバラント（Ｖａｌａｎｔ）などの防腐化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０１３５】
本発明の化合物は、カルシウムチャネルブロッカーなどの心血管作動薬、スタチンなどの脂質低下剤、フィブレート剤、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
【０１３６】
本発明の化合物は、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ薬（セルトラリンなど）、抗パーキンソン薬（例えば、デプレニール、Ｌ−ドーパ、レキップ（Ｒｅｑｕｉｐ）、ミラペックス（Ｍｉｒａｐｅｘ）、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレジリンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール（Ｔａｓｍａｒ）、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および神経一酸化窒素合成酵素の阻害剤）、および抗アルツハイマー薬、例えばドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ギャバペンテノイド（ｇａｂａ  ｐｅｎｔｅｎｏｉｄ）、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて使用することもできる。
【０１３７】
本発明の化合物は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えば、ＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用することもできる。
【０１３８】
（本発明の詳細な説明）
式Ｉの化合物は、以下の反応スキームおよび考察に従って製造される。別段の指定をしない限り、以下の反応スキームおよび考察における、ｓ、ｍ、Ｒ１〜Ｒ１７およびＸ、および構造式Ｉ（およびＩａ〜Ｉｍ）は以上に定義した通りである。
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【０１３９】
スキーム１は、式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の製造を表す。式Ｉａの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１４のうちの１つは水素である）の化合物である。式Ｉｂの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２である）の化合物である。式Ｉｃの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１４のうちの１つが水素である）の化合物である。スキーム１を参照すると、式ＩＩ（式中、Ｙは、フルオロ、ブロモ、クロロまたはメシル（ＭｅＳＯ２）、好ましくはブロモまたはクロロなどの適切な脱離基である）の化合物はヒドラジンと反応して、ヒドラジノ−ピリジンを形成し、続いてアシル化剤と反応させることによって、相当する式ＩＩＩの化合物に変換される。式ＩＩの化合物とヒドラジンとの反応は、ピリジン、エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどの極性溶媒中で、または純粋なヒドラジン中で、好ましくは純粋なヒドラジン中で行われる。ヒドラジン反応は、約４０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃の温度で約１０分〜約６０分、好ましくは約１５分間行われる。式ＩＩＩの化合物を生成するための、得られたヒドラジノ−ピリジンのアシル化は、酸塩化物を用いて、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくはジクロロメタンなどの溶媒中で、約１０分〜約１２０分、好ましくは約３０分間、温度約０℃〜約２２℃、好ましくは約０℃にて行われる。別法としては、当業者によく知られている手法において、アミドカップリング剤を用いて、ヒドラジノ−ピリジンをカルボン酸でアシル化して、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【０１４０】
式ＩＩＩの化合物は、適切な脱水剤を使用して、またはシクロ脱水を促進する条件下にて、式ＩＶの化合物に変換することができる。式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換するのに適切な脱水剤には、オキシ塩化リンおよびジクロロトリフェニルホスホラン、好ましくはオキシ塩化リンが含まれる。オキシ塩化リンを用いた反応は、純粋なオキシ塩化リン中で温度約６０℃〜約１１０℃にて、約２〜約１６時間の間行われる。ジクロロトリフェニルホスホランを用いた反応は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、アセトニトリルなどの極性溶媒中で温度約６０℃および還流にて、約１〜約８時間の間行われる。
【０１４１】
別法として、式ＩＶの化合物は、適切な酸ハロゲン化物と反応させることによって式ＩＩの化合物から製造することができる。化合物ＩＩと酸ハロゲン化物との反応は、溶媒中で、またはそのままで、好ましくは加熱しながらそのままで行われる。反応は、６０〜１２０℃で２〜２４時間の間行われることが好ましい。
【０１４２】
式Ｉａの化合物は、式ＩＶの化合物のグリニャール生成物と式Ｖの化合物との反応によって製造される。この反応は、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの溶媒中で、温度−７８℃〜２３℃、好ましくは約０℃にて行われる。化合物ＩＶからのグリニャール試薬の形成は、化合物ＩＶをアルキル塩化マグネシウムまたはアルキル臭化マグネシウム、好ましくはイソプロピル塩化マグネシウムと反応させることによって実施される。この反応の後に、式Ｖの化合物を添加し、その反応を溶媒の沸点で、または沸点付近で、好ましくは約５０℃で３〜６時間、加熱する。式Ｖの化合物は一般に、市販されているか、または当業者によって容易に製造される。
【０１４３】
式Ｉａの化合物の、式Ｉｃの化合物への変換は、適切な還元剤を使用した反応によって行うことができる。適切な還元剤には、亜鉛または水素ガス、好ましくはギ酸中の亜鉛が含まれる。この反応は一般に、約１〜約４日間、５０〜１１０℃に加熱される。
【０１４４】
式Ｉｂの化合物は、適切なカップリング剤との反応によって、式Ｉａの化合物から製造することができる。適切なカップリング剤には、酸塩化物、イソシアネート、およびアルキルハロゲン化物が含まれる。
【０１４５】
スキーム２は式Ｉの化合物である、式Ｉｂ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１４がそれぞれ水素である）の化合物の製造を表す。スキーム２を参照すると、式Ｉｂの化合物は、触媒存在下での式ＶＩの適切な化合物との反応によって式ＩＶの化合物から製造される。通常、式ＶＩの化合物は、溶媒中で温度約５０℃〜約７０℃にて亜鉛末と反応させることによって、亜鉛酸ベンジルに変換される。亜鉛酸ベンジルが形成した後、式ＩＶの化合物をパラジウム触媒と共に添加し、反応を約５０℃に加熱する。一般的なパラジウム触媒には、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンが含まれる。
【０１４６】
スキーム３は、式ＩｄおよびＩｅの化合物の製造を表す。式Ｉｄの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１４のうちの１つがヒドロキシであり、Ｒ１４のもう１つが水素以外である）の化合物である。式Ｉｅの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｃ（Ｒ１４）２であり、Ｒ１４のうちの１つがヒドロキシであり、Ｒ１４のもう１つが水素である）の化合物である。スキーム３を参照して、式ＩＶの化合物は、上述のようにグリニア試薬に変換され、続いて、溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で式ＶＩＩの化合物と反応して、式ＶＩＩＩの化合物が形成される。式ＶＩＩＩの化合物は、適切な還元剤で反応させることによって、式Ｉｅの化合物に変換することができる。適切な還元剤には、水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。式ＶＩＩＩの化合物は、適切なグリニア試薬で反応させることによって、式Ｉｄの化合物に変換することができる。
【０１４７】
スキーム４は、式Ｉｆ、ＩｇおよびＩｈの化合物の製造を表す。式Ｉｆの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは硫黄である）の化合物である。式Ｉｇの化合物は、式Ｉ（式中、ＸはＳＯ２である）の化合物である。式Ｉｈの化合物は、式Ｉ（式中、Ｘは＞Ｓ＝Ｏである）の化合物である。スキーム４を参照すると、式Ｉｆの化合物は、式ＩＶの化合物と式ＩＸの化合物との反応によって製造される。式ＩＶの化合物は、上述のようにそれらのグリニャール試薬に変換される。次いで、式ＩＸの化合物を溶媒中で、好ましくはテトラヒドロフラン中で、温度０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２３℃にて、グリニャール試薬と４時間〜３日間反応させる。スキーム４における式Ｉｆの化合物は、適切な酸化剤との反応によって式ＩｇおよびＩｈの化合物に変換される。一般的な酸化剤には、ｍ−クロロ過安息香酸が含まれる。式ＩＸの化合物は標準法により製造される。
【０１４８】
スキーム５は、式Ｘの化合物との反応による、式ＩＶの化合物からの式Ｉｉの化合物の製造を表す。通常、この反応は、触媒および塩基の存在下で行われる。一般的な触媒には、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２が含まれ、一般的な塩基には、炭酸セシウムが含まれる。一般的な溶媒には、ジメチルホルムアミドが含まれる。
【０１４９】
スキーム６は、スキーム５に記載の方法と同様な方法による、式ＩＶの化合物と式ＸＩの化合物からの式Ｉｊの化合物の製造を表す。
【０１５０】
スキーム７は、式ＩｋおよびＩｍの化合物の製造を表す。スキーム７を参照して、式Ｉｋの化合物は、スキーム５に記載の方法と同様な方法によって、式ＩＶの化合物および式ＸＩＩの化合物から製造される。式ＩＩの化合物は、適切なアルキル化剤またはアシル化剤との反応によって、式Ｉｋの化合物から製造される。
【０１５１】
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸との様々な塩を形成することができる。かかる塩は、動物への投与に薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から式Ｉの化合物を薬学的に許容できない塩として最初に単離し、次いで、アルカリ試薬での処理によって、後者を遊離塩基化合物に単に変換し、続いてその遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。水性溶媒媒体またはメタノールまたはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、実質的に等しい量の選択された鉱酸または無機酸でその塩基化合物を処理することによって、本発明の塩基化合物の酸付加塩は容易に製造される。注意しながら溶媒を蒸発させることにより、目的の固体塩が得られる。
【０１５２】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を製造するのに使用される酸は、無毒性酸付加塩、つまり薬学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸［つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。
【０１５３】
本質的に酸性でもある式Ｉのこれらの化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンを有する塩基性塩を形成することができる。かかる塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩および特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。これらの塩は、従来の技術によってすべて製造される。本発明の薬学的に許容できる塩基性塩を製造するために試薬として使用される化学的塩基は、本明細書に記載の式Ｉの化合物と無毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの無毒性塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のかかる薬学的に許容できるカチオンから誘導される塩基性塩が含まれる。これらの塩は、目的の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で相当する酸性化合物を処理し、次いで、好ましくは減圧下にて、得られた溶液を乾燥するまで蒸発させることによって容易に製造することができる。別法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液と目的のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、次いで、前と同じ手法で、得られた溶液を乾燥するまで蒸発させることによって、それらを製造することもできる。どちらの場合にしても、反応の完全性および最高の生成物収量を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１５４】
上述の種々の疾患に対する本発明の化合物の活性は、以下のアッセイの１つまたは複数に従って決定される。試験された本発明の化合物のすべてが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、ＴＮＦαおよびＭＡＰＫＡＰにおける１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、ｉｎ  ｖｉｖｏ  ＴＮＦαアッセイにおいて５０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有した。
【０１５５】
本発明の化合物は、１種または複数種のｐ３８キナーゼ（つまり、α、β、γ、およびδ）または他のＭＡＰキナーゼに対して差別的な（つまり、選択的な）活性も保有する。特定の化合物は、ｐ３８β、γ、およびδ、よりもｐ３８αに対して選択的であり、他の化合物は、ｐ３８α、γ、およびδよりもｐ３８βに対して選択的であり、他の化合物は、ｐ３８γおよびδよりもｐ３８αおよびβに対して選択的である。選択性は、それぞれのアッセイにおける抑制のＩＣ５０として標準アッセイで測定される。特定の化合物は、１を超える選択比を有する。他の化合物は、他のキナーゼに対して１００を超える選択比を有する。
【０１５６】
ヒトＬＰＳ処理単球によるＴＮＦ−α産生の抑制
Ａｃｃｕｓｐｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ−１０７７チューブ（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７０５４）を使用して、単核細胞をヘパリン血から単離する。（１０００単位／ｍｌの注入用ヘパリン１．５ｍｌ、Ｅｌｋｉｎｓ−Ｓｉｎｎ社、を試料５０ｍｌそれぞれに添加した）。全血３５ｍｌをそれぞれのチューブに添加し、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６ＫＲ遠心機においてブレーキオフで、そのチューブを２１００ｒｐｍで２０分間、室温にて遠心する。界面に集まる単核細胞を除去し、マクロファージ血清不含培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）（培地）で希釈して、最終容積５０ｍｌとし、１０分間遠心することによって回収する。上清を廃棄し、細胞ペレットを培地５０ｍｌで２回洗浄する。２回目の洗浄前に、計数のために、浮遊細胞の試料を採取する。この計数に基づいて、洗浄した細胞を１％ＦＢＳを含有する培地で細胞数２．７×１０６／ｍｌの最終濃度に希釈し、細胞浮遊液７５μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。
【０１５７】
化合物の製造
化合物は通常、２μＭ〜０．０１６μＭの最終濃度で試験するが、活性に応じて、他の濃度で試験してもよい。試験薬（Ｔｅｓｔ  ａｇｅｎｔ）をＤＭＳＯで最終濃度２ｍＭに希釈する。このストック溶液から、化合物を最初に１：２５に希釈し（２ｍＭストック５μｌ＋４００ｎｇ／ｍｌ  ＬＰＳおよび１％ＦＢＳを含有する培地１２０μｌ）、次いで、ＬＰＳ含有培地３６０μｌで、この希釈液４０μｌを希釈する。ＬＰＳと０．４％ＤＭＳＯのどちらも含有する培地８０μｌに、この希釈液２０μｌを移すことによって、段階希釈（１／５）を行い、その結果、８μＭ、１．６μＭ、０．３２μＭおよび０．０６４μＭの試験薬を含有する溶液が得られる。
【０１５８】
アッセイ
単核細胞浮遊液に希釈化合物２５μｌを添加し、３７℃および５％ＣＯ２にて細胞を４時間インキュベートすることによって、アッセイを開始する。
【０１５９】
次いで、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６ＫＲ遠心機において９６ウェルプレートを２０００ｒｐｍで４℃にて１０分間遠心し、細胞および細胞片を除去する。各上清のアリコート９０μｌを取り、９６ウェル丸底プレートに移し、このプレートを再び遠心し、すべての細胞片を確実に除去する。上清８０μｌを取り、新たな丸底プレートに移す。
【０１６０】
Ｒ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡを用いて、ＴＮＦ−α含有量について上清を分析する。アッセイ希釈剤ＲＤ１Ｆ  ２５μｌおよびアッセイ希釈剤ＲＤ５  ７５μｌを含有するＥＬＩＳＡウェルに、各試料２５μｌを添加する。コンジュゲートおよび基質溶液１００μｌを使用することを除いては、以下のキットの使用法に従って、アッセイを行う。
【０１６１】
解釈
試料におけるＴＮＦ−α免疫活性の量は以下のように計算される：
コントロール％＝（Ｘ−Ｂ）／（ＴＯＴ−Ｂ）×１００
式中、Ｘ＝試験化合物ウェルのＯＤ４５０ｎｍ
Ｂ＝ＥＬＩＳＡでの試薬ブランクウェルのＯＤ４５０
ＴＯＴＡＬ＝０．１％ＤＭＳＯのみで処理された細胞のＯＤ４５０
【０１６２】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２アッセイ
単球の調製
先に詳述したように、単核細胞をヒトのヘパリン血から回収する。洗浄した細胞を、細胞数１×１０７個／ウェル（培地２ｍｌ中）の密度で、６ウェルクラスタープレートに播種する。このプレートを５％ＣＯ２環境において３７℃で２時間インキュベートした結果、単球の付着が可能となり、その後に、非付着細胞を含有する培地上清を吸引により除去し、新たな培地２ｍｌを各ウェルに添加する。５％ＣＯ２環境において３７℃でプレートを一晩インキュベートする。
【０１６３】
細胞の活性化
培地を吸引により除去する。付着した細胞を新たな培地で２回すすぎ、次いで１０％熱失活ＦＢＳを含有するＤ−ＭＥＭ培地２ｍｌを各ウェルに添加する。試験化合物をＤＭＳＯ中の３０ｍＭストック溶液として調製し、１％ＤＭＳＯおよび１０％ＦＢＳを含有するＤ−ＭＥＭ中で１２５０、２５０、５０、１０、２、および０．４μＭに希釈する。単球培養物の個々のウェルに、これらの試験薬希釈液２０μｌを添加し、その結果、１２．５、２．５、０．５、０．１、０．０２および０．００４μＭの最終試験薬濃度が得られた。１０分間のプレインキュベーション後、１０μｇ／ｍｌ  ＬＰＳ溶液２０μｌを各ウェルに添加し、そのプレートを３７℃で３０分間インキュベートする。続いて、培地を吸引によって除去し、付着した単球をリン酸緩衝液で２回すすぎ、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００含有リン酸緩衝食塩溶液１ｍｌ（溶解バッファー；バッファー１０ｍｌにつき１個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）タブレット［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ番号１６９７４９８］も含有する）を各ウェルに添加する。プレートを氷上で１０分間インキュベートし、その後、溶解産物を収集し、遠心チューブに移す。すべての試料を収集した後に、それらを遠心分離（４５，０００ｒｐｍで２０分間）によって清澄化し、上清を回収する。
【０１６４】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２免疫沈降
ＰＢＳ中のタンパク質Ｇ−セファロース（Ｓｉｇｍａ番号Ｐ３２９６）の５％懸濁液１ｍｌを含有するミクロ遠心チューブ（上記の細胞溶解物それぞれに対してチューブ１本）に、抗ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２抗血清（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  番号０６−５３４）５μｌを加える。これらの混合物を４℃で（揺らしながら）１時間インキュベートし、その後、結合ＩｇＧを含有するビーズを遠心分離によって回収し、繰り返される遠心分離ごとに、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭオルトバナデート、０．１％２−メルカプトエタノール、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍＭピロリン酸ナトリウム、１０ｍＭ  β−グリセロリン酸ナトリウム、０．１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌペプスタチン、および５０ｍＭフッ化ナトリウム（バッファーＡ）で２回洗浄する。次いで、個々の単球細胞抽出物（上記で作製された）を、ＩｇＧコートタンパク質Ｇ−セファロースのペレットを含有する各チューブに移し、これらの混合物を４℃で（揺らしながら）２時間インキュベートする。続いて、遠心分離によってビーズを収集し、得られたビーズペレットを０．５Ｍ  ＮａＣｌを含有するバッファーＡ０．５ｍｌで１回、バッファーＡ０．５ｍｌで１回、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭ  β−グリセロリン酸ナトリウム、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭオルトバナデート、および１ｍＭジチオスレイトールで構成されるバッファー（バッファーＢ）０．１ｍｌで１回洗浄する。
【０１６５】
ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２活性の評価
キナーゼ反応混合物ストックを以下のとおり調製する：１０ｍＣｉ／ｍｌ  γ［３２Ｐ］ＡＴＰ２．２μｌ、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２基質ペプチドの１．３μｇ／ｍｌ溶液（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ番号１２−２４０）８８μｌ、１０ｍＭ  ＡＴＰ  １１μｌ、１Ｍ  ＭｇＣｌ２８．８μｌ、およびバッファーＢ７７０μｌ。免疫複合体タンパク質Ｇ−ペレットそれぞれに、キナーゼ反応混合物４０μｌを添加し、チューブを３０℃で３０分間インキュベートする。次いで、そのチューブを遠心分離によって清澄化し、各上清２５μｌをＰ８１濾紙ディスク（Ｗｈａｔｍａｎ番号３６９８−０２３）上にスポッティングする。すべての液体をフィルターに吸い込ませた後、６ウェルクラスタープレートの個々のウェルに各ディスクを置き、０．７５％リン酸２ｍｌ（それぞれ洗浄３回／１５分）で順次洗浄し、アセトンで１回（１０分）洗浄する。次いで、フィルターを空気乾燥させ、シンチレーション液５ｍｌを含有する液体シンチレーションバイアルに移す。液体シンチレーションカウンタで放射能を測定する。各試験薬濃度にてフィルターに結合した放射能の量は、試験薬の非存在下にてＬＰＳで刺激された細胞から認められた放射能のパーセンテージとして表される。
【０１６６】
ＴＮＦαのＩＮ  ＶＩＶＯでの抑制
ラットの重さを計り、ラットに賦形剤（０．５％メチルセルロース、Ｓｉｇｍａ）または薬物を投与した。１時間後、動物に腹腔内投与でＬＰＳ（５０ｕｇ／ラット、Ｓｉｇｍａ  Ｌ−４１３０）を注入した。９０分後、ＣＯ２での窒息により動物を屠殺し、心臓穿刺により出血させた。血液をＶａｃｃｕｔａｉｎｅｒチューブに収集し、３０００ｒｐｍで２０分間回転させた。ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＴＮＦαレベルについて、血清を分析した。
【０１６７】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラックを含有する医薬組成物と、式Ｉの化合物のプロドラック投与することを含む、治療および予防方法とを包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物をプロドラッグに変換することができる。アミノ酸残基、またはペプチド結合により共有結合されているアミノ酸残基または２つ以上の（例えば、２、３または４つの）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合する、化合物を含む。そのアミノ酸残基は、３文字表記により一般に示される２０個の天然アミノ酸を含み、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンもまた含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミドおよびカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記の置換基に共有結合されている、アルキルエステルも含む。
【０１６８】
本発明の組成物は、１種または複数種の薬学的に許容できる担体を用いて、従来の手法で配合することができる。このように、本発明の活性化合物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与用に、または吸入または吹送による投与に適切な形で配合することができる。
【０１６９】
経口投与については、医薬組成物は、薬学的に許容できる添加剤、例えば結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて、従来の方法によって製造される、例えば錠剤またはカプセル剤の形をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形をとることができ、またはそれらは、使用前に水または他の適切な賦形剤と混合される乾燥製品として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性賦形剤（例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；などの薬学的に許容できる添加剤を用いて従来の方法によって調製することができる。
【０１７０】
口腔投与については、組成物は、従来の手法で製造される錠剤または口内錠の形をとることができる。
【０１７１】
式Ｉの化合物は、当業者によく知られている方法に従って、持続性送達（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）用にも調製することができる。かかる製剤の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第３，５３８，２１４号、米国特許第４，０６０，５９８号、米国特許第４，１７３，６２６号、米国特許第３，１１９，７４２号、および米国特許第３，４９２，３９７号に記載されている。
【０１７２】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術および注入法を用いることを含む、注入による非経口投与用に配合することができる。注入用製剤は、１回服用量の形で、例えば、保存剤が添加された、アンプルで、または多用量容器で提供することもできる。組成物は、油性または水性賦形剤中の懸濁剤、液剤および乳剤としてかかる形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤を含有してもよい。別法としては、活性成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば、発熱物質非含有滅菌水と再構成される粉末状であってもよい。
【０１７３】
本発明の活性化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの経腸組成物中に配合することもできる。
【０１７４】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は好都合なことに、患者によって絞り出される、またはポンプで押し出されるポンプスプレー容器からの液剤または懸濁剤の形で、あるいは適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧容器または噴霧器からのエアロゾルスプレー剤として送達される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計量した用量を送達するバルブを設けることによって求められる。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の液剤または懸濁剤を収容する。本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末ミックスを収容する、吸入器または注入器において使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンで作られている）を作製することができる。
【０１７５】
上記に記載の症状（例えば、炎症）を治療するための、平均的な成人への経口投与、非経口または口腔投与用の本発明の活性化合物の提案量は、例えば１日に１〜４回投与することができる投薬単位当たり活性成分０．１〜２００ｍｇである。
【０１７６】
平均的な成人における上記に記載の状態（例えば、成人型呼吸窮迫症候群）の治療用のエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量した用量または「パフ（ｐｕｆｆ）」それぞれが、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含有するように構成されることが好ましい。エアロゾルの全体の１日量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であるだろう。投与は、１日に数回、例えば２、３、４または８回であり、例えば各回に１、２または３用量が割り当てられる。
【０１７７】
平均的な成人において、上記に記載の症状を治療するためのエアロゾル配合製剤は、エアロゾルの計量した用量または「パフ」それぞれが、本発明の活性化合物約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくはかかる化合物約１ｍｇ〜約１０ｍｇを含有するように構成されることが好ましい。投与は、１日に数回、例えば２、３、４または８回であり、例えば各回に１、２または３用量が割り当てられる。
【０１７８】
平均的な成人において、上記に記載の症状を治療するためのエアロゾル製剤は、エアロゾルの計量した用量または「パフ」それぞれが、ＭＡＰキナーゼ阻害剤約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくはｐ３８キナーゼ阻害剤約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含有するように構成されることが好ましい。投与は、１日に数回、例えば２、３、４または８回であり、例えば各回に１、２または３用量が割り当てられる。
【０１７９】
以下の実施例では、本発明の化合物の調製を説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータは、ｐｐｍ（δ）で報告され、それは、試料溶媒（別段の指定をしない限り、重クロロホルム）からの重水素ロック信号と呼ばれる。質量スペクトルデータは、Ｇｉｌｓｏｎグラジエント高速液体クロマトグラフを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ  ＡＰＣＩ質量分析計を使用して得た。以下の溶媒およびグラジエントを分析に使用した。溶媒Ａ；９８％水／２％アセトニトリル／０．０１％ギ酸、および溶媒Ｂ；０．００５％ギ酸を含有するアセトニトリル。一般に、溶媒Ａ９５％で開始し、溶媒Ｂ１００％で終わるグラジエントが、約４分間にわたって行われた。次いで、主要な溶出成分の質量スペクトルを１６５ａｍｕ〜１１００ａｍｕの分子量範囲をスキャンする陽イオンまたは陰イオンモードで得た。ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて、比旋光度を室温で測定した。さらに精製することなく、市販の試薬を用いた。ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２〜６３ｍｍシリカゲルを使用して実施され、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行われる、カラムクロマトグラフィーを意味する。室温または周囲温度は２０〜２５℃を意味する、便宜上、および収量を最大にするために、すべての非水性反応を窒素雰囲気下で行った。減圧での濃度は、回転蒸発器を使用したことを意味する。
【０１８０】
当業者であれば、場合によっては、調製中に保護基が必要であることは理解されよう。標的分子が調製された後、Greene and Wuts, Protecting Group in Organic Synthesis, (2nd Ed.,
John Wiley & Sons, 1991）に記載の方法など、当業者によく知られている方法によって、保護基を除去することができる。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１）
６−ベンジル−３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１０】
2006517580.tif 000012
Ａ）（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン
ピリジン（１３ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−ピリジン（１３ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）とヒドラジン（１３ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で４８時間加熱した。その反応物を真空中で冷却し、濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中で粉砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、上記の化合物が得られた（６．４３ｇ，６２％）。
２−クロロ−安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド
１：１ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（２．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）に、２−クロロ塩化ベンゾイル（１．３４ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その結果生じた反応物を１６時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチングし、得られた固体を濾過し、乾燥させて表題化合物（２．９６ｇ，８５％）を得た。
６−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の２−クロロ−安息香酸Ｎ’−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）ヒドラジド（２．９６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で４８時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃでクエンチングした。層を分離し、有機層を真空中で最小容積に濃縮した。得られた固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．８５ｇ，３０％）を得た。
６−ベンジル−３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
火炎乾燥フラッシュ（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ  ｆｌａｓｈ）に窒素下にて、リッケ亜鉛（Ｒｉｅｋｅ  ｚｉｎｃ）（２．３ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の総容積を無水ＴＨＦを使用して５ｍＬにした。スラリーに、ジブロモエタン（１０．０μＬ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３分間、６５℃に温めた。次いで、反応物を３５℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（３０．０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を３５℃で３０分間攪拌した。臭化ベンジル（５５μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３５℃でさらに３０分間攪拌した。次いで、その混合物に、６−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１３６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、温度を５０℃に上げた。未精製反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー精製（３５〜８５％酢酸エチル／ヘキサンでの溶出）し、続いて予備的にＨＰＬＣ（１５〜８０％水／アセトニトリル）を行うことによって、表題化合物（１０ｍｇ，７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２０．４。
【０１８２】
（実施例２）
［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−ｐ−トリル−メタノール
【化１１】
2006517580.tif 000013
［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］−ｐ−トリル−メタノール
窒素下の火炎乾燥フラッシュ内で、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２０５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．３当量）の溶液を一滴ずつ添加し、続いて４−メチルベンズアルデヒド（１当量）を添加し、得られた混合物を３時間、５０℃に温めた。反応物を水／酢酸エチルで冷却し、クエンチングした。有機層を分離し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物（６７ｍｇ，２９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５０．５。
【０１８３】
（実施例３）
６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１２】
2006517580.tif 000014
Ａ）（４−フルオロ−フェニル）−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール
周囲温度のＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（４０４．６ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（３ｍＬ，ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を添加した。得られた反応物を２０時間攪拌し、次いで水、続いて飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濃縮し、上記の化合物（５９１．３ｍｇ，９７％）を得た。
Ｂ）６−（４−フルオロ−ベンジル）−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
（４−フルオロ−フェニル）−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−メタノール（５９１．３ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（１ｇ）と、ギ酸（３ｍＬ）との混合物を１０５℃で４日間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチングした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）によって精製し、続いて酢酸エチルによって沈殿させた（ジオキサン中のＨＣｌを添加した後）。未精製沈殿物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、表題化合物（１７５．６ｍｇ，２１％）を得た。
【０１８４】
実施例４〜１３の化合物は、実施例１〜３の方法に従って調製することができる。
【０１８５】
【表１】
2006517580.tif 000015
【表２】
2006517580.tif 000016
【表３】
2006517580.tif 000017
【０１８６】
（実施例１４）
３−イソプロピル−６−フェニルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１３】
2006517580.tif 000018
Ａ）（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン
ピリジン（１３ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−ピリジン（１３ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン（１３ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中で粉砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、上記の化合物（６．４３ｇ，６２％）を得た。
Ｂ）６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
（６−ブロモ−ピリダジン−３−イル）−ヒドラジン（１．８４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）を収容するフラスコに、塩化イソブチリル（１０ｍＬ以下）を均一な溶液が得られるまで添加した。反応物を９５℃で２０時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、イエローオレンジの固体を得た。その固体を酢酸エチルから粉砕して、上記の化合物（１．８ｇ，７７％）が得られた。
Ｃ）３−イソプロピル−６−フェニルスルファニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
０℃の６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２４２．８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に、イソプロピル臭化マグネシウム（１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を１時間攪拌した。次いで、フェニルジスルフィド（２４３．３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで周囲温度で４８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３でクエンチングした。反応混合物を抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルに対して２０％エチル／ヘキサンで溶出）によって、残留物を精製し、表題化合物（１１７．４ｍｇ，４３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７０．３。
【０１８７】
実施例１５〜３９の化合物は、実施例１４の方法に従って調製することができる。
【０１８８】
【表４】
2006517580.tif 000019
【表５】
2006517580.tif 000020
【表６】
2006517580.tif 000021
【表７】
2006517580.tif 000022
【表８】
2006517580.tif 000023
【表９】
2006517580.tif 000024
【表１０】
2006517580.tif 000025
【０１８９】
（実施例４０）
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール
【化１４】
2006517580.tif 000026
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール
周囲温度での窒素下におけるＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ，３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メルカプトベンジルアルコール（４．５５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２１時間、９０℃に加熱した。反応物を冷却し、水および酢酸エチルを加えた。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン、続いて水で洗浄し、表題化合物（５．６ｇ）を得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物３５０ｍｇを得て、結果として５．９５ｇ（８０％）となった。
【０１９０】
（実施例４１）
１−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素
【化１５】
2006517580.tif 000027
Ａ）６−（２−アジドメチル−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
０℃のトルエン（８．５ｍＬ，０．１０Ｍ）中の［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール（２５４．０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２２０μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＢＵ（１５２．０μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度に温め、１８時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物をオイルとして得た（２２８ｍｇ，８３％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０．５。
Ｂ）２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミン
Ｎ２下における、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の６−（２−アジドメチル−フェニルスルファニル）−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（２２８．０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２２０．０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）および水（１５．０μＬ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度にてＮ２下で１２時間攪拌し、次いで６時間、５０℃に温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％メタノール／酢酸エチル）により精製し、続いて酢酸エチル／ヘキサンで粉砕して、表題化合物（１２７ｍｇ，６１％）を得た。
Ｃ）１−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−尿素
窒素下における周囲温度のジクロロメタン（６．７１ｍＬ）中の２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミン（２００．０ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（５３．０μＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルから再結晶化し、表題化合物（２３１ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７０．５。
【０１９１】
（実施例４２）
エチル−カルバミン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルエステル
【化１６】
2006517580.tif 000028
窒素下における周囲温度のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール（４５．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルイソシアネート（１２．０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、５０℃に加熱した。反応物を冷却し、エチルイソシアネート（３０μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮してオイルが形成された。残留物をエーテルから粉砕して、表題化合物（４５ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．４。
【０１９２】
（実施例４３）
１−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−１−メチル−尿素
【化１７】
2006517580.tif 000029
Ａ）［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−カルバミン酸フェニルエステル
窒素下における周囲温度のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミン（４１７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２２６μＬ，２．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（１９２μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）によって精製し、続いてエーテル／ヘキサンにより粉砕することによって、上記の化合物を白色の固体として得た（５２６ｍｇ，９０％）。
Ｂ）１−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−１−メチル−尿素
ＤＭＳＯ（２００μＬ）中の［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−カルバミン酸フェニルエステル（４２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルメチルアミン（６．０μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで水でクエンチングした。反応混合物を有機層で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１：１  ヘキサン：ジエチルエーテルで残留物を粉砕し、表題化合物（３７ｍｇ，９６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８４．４。
【０１９３】
（実施例４４）
Ｎ−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−アセトアミド
【化１８】
2006517580.tif 000030
Ｎ−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジル］−アセトアミド
ジクロロメタン（４００μＬ）中の２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−ベンジルアミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１６μＬ，０．２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（９μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２５分間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して、油状残留物が形成された。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチルで溶出）によって精製し、続いてジエチルエーテルで粉砕することによって、表題化合物を白色の固体として得た（２３ｍｇ，６８％）。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４１．４。
【０１９４】
実施例４５〜１０７の化合物は、実施例４１〜４４の方法に従って調製することができる。
【０１９５】
【表１１】
2006517580.tif 000031
【表１２】
2006517580.tif 000032
【表１３】
2006517580.tif 000033
【表１４】
2006517580.tif 000034
【表１５】
2006517580.tif 000035
【表１６】
2006517580.tif 000036
【表１７】
2006517580.tif 000037
【表１８】
2006517580.tif 000038
【表１９】
2006517580.tif 000039
【表２０】
2006517580.tif 000040
【表２１】
2006517580.tif 000041
【表２２】
2006517580.tif 000042
【表２３】
2006517580.tif 000043
【表２４】
2006517580.tif 000044
【表２５】
2006517580.tif 000045
【表２６】
2006517580.tif 000046
【０１９６】
（実施例１０８）
３−イソプロピル−６−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【化１９】
2006517580.tif 000047
Ａ（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン
ピリジン（１３ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−ピリジン（１３ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン（１３ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で４８時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）中で残留物を粉砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、上記の化合物（６．４３ｇ，６２％）を得た。
Ｂ）６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン（１．８４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）を収容するフラスコに、塩化イソブチリル（１０ｍＬ以下）を均一な溶液が得られるまで添加した。反応物を９５℃で２０時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、イエローオレンジの固体を得た。その固体を酢酸エチルから粉砕して、上記の化合物（１．８ｇ，７７％）が得られた。
Ｃ）３−イソプロピル−６−フェノキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ジメチルアセタール（０．２５ｍＬ）中のフェノール（１８８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１１２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を収容するフラスコをＮ２下にて１５０℃で１時間加熱した。その反応物に、６−ブロモ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（４８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および銅粉末（３０ｍｇ未満、触媒性）を添加し、得られた反応物を２００℃で３時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび酢酸エチルでクエンチングし、その結果得られた混合物を濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（５％アセトン／ヘキサンで溶出）によって精製し、続いて再結晶化して、表題化合物（１６０ｍｇ，３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例１０９〜１１１の化合物は、実施例１０８の方法に従って調製することができる。
【０１９８】
【表２７】
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【０１９９】
（実施例１１２）
エチル−カルバミン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ベンジルエステル
【化２０】
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Ａ）酢酸６−クロロ−ピリジン−３−イルエステル
エチレングリコールジメチルエーテル（１０．９ｍＬ）および塩化メチレン（３．６ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（３．２ｇ，２５ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．８ｍＬ，５３．２ｍｍｏｌ）に続いて、エチレングリコールジメチルエーテル（３．６ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５６ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた粘性懸濁液を−５℃で１０分攪拌し、次いで０℃で３０分攪拌し、その時点で冷たいペンタンを懸濁液に添加した。得られた固体を濾過し、冷たいペンタンで洗浄した。未精製の固体を無水酢酸（２８ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）に溶解し、７５℃で３．５時間加熱した。反応物を濃縮し、オイルが形成された。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、上記の化合物を淡褐色の液体として得た（１．７１ｇ，４０％）。
Ｂ）６−クロロ−ピリジン−３−オール
メタノール（１０ｍＬ）中の酢酸６−クロロ−ピリジン−３−イルエステル（１．６７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６７６ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応物を周囲温度で２時間攪拌した。反応物を濃縮し、水とジエチルエーテルとの間に分配されて油状固体が形成された。水層を３Ｎ  ＨＣｌ（３．７ｍＬ）で中和し、ジエチルエーテル（１×）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、上記の化合物を黄褐色の固体として得た（１．０４ｇ，８２％）。
Ｃ）２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中の６−クロロ−ピリジン−３−オール（４１８ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンズアルデヒド（５２２ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）および銅粉末（２０１ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で６時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、オイルに濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、表題化合物を茶色の固体として得た（７００ｍｇ，９３％）。
Ｄ）［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
メタノール中の２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（２５０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。メタノールを真空中で除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でオイルに濃縮した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、上記の化合物をオイルとして得た（２５０ｍｇ，１００％）。
Ｅ）［２−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（２３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、ヒドラジン一水和物（５ｍＬ）との混合物を１２０℃で４時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、真空中でオイルに濃縮した。次いで、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、上記の化合物を得た。
Ｆ）イソ酪酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ベンジルエステル
｛２−（６−ヒドラジノ−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（２３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と、塩化イソブチリル（９３８μＬ，９ｍｍｏｌ）との混合物を１０５℃で３時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でオイルに濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を得た（１３６ｍｇ，２段階で３９％）。
Ｇ）［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のイソ酪酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ベンジルエステル（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）と、水酸化カリウム（１０３ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）との混合物を６０℃で７時間加熱した。反応物を真空中で固体に濃縮した。残留物を水に懸濁し、固体を濾過し、次いで塩化メチレンにその物質を懸濁し、濾過して、上記の化合物を黄褐色の固体として得た（８４ｍｇ，８０％）。
Ｈ）エチル−カルバミン酸２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−ベンジルエステル
［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と、エチルイソシアネート（１４μＬ，０．２ｍｍｏｌ）との懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、真空中でオイルに濃縮した。未精製物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／酢酸エチルで溶出）によって精製し、７：３ヘキサン：酢酸エチル中に懸濁した。固体を濾過して、表題化合物を白色の固体として得た（１７ｍｇ，４８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．４（Ｍ＋１）。
【０２００】
（実施例１１３）
Ｎ−エチル−３−［２−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アクリルアミド
【０２０１】
【表２８】
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【国際調査報告】
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