(57)【要約】本発明は、式(I):[R1は水素原子又はハロゲン原子;R2は水素原子など;R3はC1-10のアルキル基;R3中の前記アルキル基は置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも1つで置換され;前記置換基αはアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基などからなる群から選択され;前記アリール基はC6-10;前記アリール基は非置換か又はC1-6アルキル基少なくとも1つで置換され;複素環式カルボニル基中の前記複素環式環基及び複素環部分は窒素原子などからなる群から選択されるヘテロ原子1〜4つを含む5〜10員の環式基である]で表される化合物、又は前記化合物の薬剤学的に許容できるアミド、又は前記化合物の薬剤学的に許容できるエステル、及び薬剤学的に許容できるその塩を提供する。これらの化合物は5-HT4レセプター結合活性を有し、従って哺乳動物、特にヒトにおける胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群などの治療に有用である。また本発明は前記化合物を含む医薬組成物も提供する。
2006502180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006502180.tif 000015
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるアミド、
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2006502180.tif 000016
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子又は塩素原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が塩素原子である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、炭素原子数１〜６のアルキル基である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチル基又はエチル基である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、炭素原子数１〜８のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基が、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αが、アリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分が、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５〜７員の環式基である、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基が、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αが、アリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、及び複素環-カルボニル基からなる群から選択され；
前記複素環-カルボニル基中の前記複素環部分が、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２−ブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル））ピペリジン−４−イル］］］メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド，半オキサレート塩；及び
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−オキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
又は前記化合物のエステル、
及びその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２−ブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル））ピペリジン−４−イル］］］メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド，半オキサレート塩；及び
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−オキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
又は前記化合物のエステル、
及びその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化３】
2006502180.tif 000017
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるアミド、
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量を含む、
胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、又は心臓血管障害の治療又は予防用の医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物を対象とした５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防の方法であって、式（Ｉ）：
【化４】
2006502180.tif 000018
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるアミド、
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化５】
2006502180.tif 000019
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるアミド、
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、又は心臓血管障害の治療又は予防の方法。
【請求項１５】
哺乳動物を対象とした５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防用の医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化６】
2006502180.tif 000020
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるアミド、
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩の使用。
【請求項１６】
状態が、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、又は心臓血管障害である、請求項１５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イミダゾピリジン化合物に関する。これらの化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト結合活性を有し、従って、哺乳動物（特にヒト）における胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、心臓血管障害などの治療又は予防に有用である。また、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
《背景技術》
セロトニン（５−ＨＴ）レセプターは、多数のサブタイプ、例えば、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、及び５−ＨＴ４を有していることが知られている。これらの５−ＨＴ４レセプターは、例えば、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１４６（１９８８），１８７−１８８」及び「Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）３４０：４０３−４１０」に開示されている。
【０００３】
５−ＨＴ４レセプターモジュレーター（例えば、アゴニスト及びアンタゴニスト）は、種々の疾病、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、及び心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈［ｈｅａｒｔ  ａｒｒｙｈｔｈｍｉａ］の治療に対して有効であることが見出されている（参照：「ＴｉＰｓ，１９９２，１３，１４１」；「Ｆｏｒｄ  Ａ．Ｐ．Ｄ．Ｗ．ら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１９９３，１３，６３３」；「Ｇｕｌｌｉｋｓｏｎ  Ｇ．Ｗ．ら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，１９９２，２６，４０５」；「Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｍ．Ｅｇｌｅｎら，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，３９１」；「Ｂｏｃｋａｅｒｔ  Ｊ．ら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１，６」；「Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．Ｎ．ら，Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９３，４３，９１３」；「Ｋａｕｍａｎｎ  Ａ．ら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ．１９９１，３４４，１５０」；及び「Ｒｏｍａｎｅｌｌｉ  Ｍ．Ｎ．ら，Ａｒｚｈｅｉｍ  Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９３，４３，９１３」）。
【０００４】
種々のイミダゾピリジン化合物が、５ＨＴレセプターアンタゴニスト又はアゴニストとして知られてきた。例えば、特開平０１−２５８６７４公報及び特表平０２−６４３２７４公報には、５ＨＴレセプターアンタゴニストとしてイミダゾピリジン化合物が開示されている。ＷＯ９６／０５１６６には、５ＨＴ４アゴニストとして、イミダゾピリジン化合物が開示されている。ＷＯ９２／１５５９３；ＵＳＰ５，２６０，３０３；ＵＳＰ５，６０４，２３９；ＵＳＰ５，５９１，７４９；ＵＳＰ５，２１９，８５０；ＵＳＰ５，４３４，１６１；ＵＳＰ５，１３７，８９３；ＵＳＰ５，１９６，５４７；及びＥＰ５０４６７９には、５ＨＴ３レセプターアンタゴニストとして、種々のイミダゾピリジン化合物が記載されている。ＷＯ９４／０８９９８には、５ＨＴ４レセプターアンタゴニストとして、イミダゾピリジン化合物が開示されている。
【０００５】
また、異なる用途に対して合成されたイミダゾピリジン化合物が、ＪＰ２００１／６８７７；ＷＯ０１／５７６３；ＷＯ９９／５０２４７；ＷＯ９７／２７８５２、ＷＯ９７３８６６５、及びＥＰ２７４８６７に記載されている。
もし５ＨＴ４レセプターアゴニストが提供されたのであれば、より５ＨＴ４レセプターアゴニスト活性があることが望ましかったであろう。
【０００６】
ＵＳ出願番号６０／３４３，３７１（２００１年１０月２２日出願）には、種々のイミダゾピリジン５−ＨＴ４レセプターモジュレーター化合物が開示されていた。
【０００７】
ＱＴ延長は、トルサードドゥポワント（Ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  Ｐｏｉｎｔｅｓ：ＴｄＰ）の致死性心臓不整脈を生じやすくなる能力を有することが知られている。心臓作用能力持続時間を延長するその能力は、ＨＥＲＧカリウムチャンネルにおける作用によることが確認されている。例えば、ＱＴ延長のために市場から撤退した医薬、例えば、シサプリド及びテルフェナジンが、強力なＨＥＲＧカリウムチャンネルブロッカーであることが知られている（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．；２，ｐｐ９４７−９７３，２０００）。従って、もし、種々の疾病、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、及び心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈の治療に有用な新規５ＨＴ４選択的アゴニストが提供されるのであれば、全身的投与によること、及びＨＥＲＧカリウムチャンネルにおいて減少した阻害活性を有することが望ましかったであろう。
【０００８】
《発明の簡潔な開示》
この度、驚くべきことに、本発明の化合物が、全身的投与によること、及びＨＥＲＧカリウムチャンネルにおいて減少した阻害活性を有することによって、種々の疾病、例えば、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、及び心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈の治療に有用な５ＨＴ４選択的アゴニストであることが発見された。［３Ｈ］ドフェチリド結合（これは、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性を予測することができる）をチェックすることにより調査されるＨＥＲＧタイプカリウムチャンネルに対する親和性から、ＨＥＲＧチャンネルにおける阻害活性を評価した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３０，ｐｐ１４７−１４８，２００１）。低い［３Ｈ］ドフェチリド結合活性を有する選択された化合物を、ＩＨＥＲＧアッセイで評価して、ＨＥＲＧチャンネルにおける活性をチェックした。ピペリジン環中の窒素原子に結合するアルキル基への置換基の導入は、ＨＥＲＧチャンネルにおける減少した阻害活性を有する強力な５−ＨＴ４レセプターアゴニスト活性に貢献した。本発明の化合物は、少ない毒性、良好な吸収、良好な分散、及び良好な少ない医薬−医薬相互作用を示し、及び代謝安定性を有するであろう。
【０００９】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006502180.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるアミド、
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2006502180.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ２は、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；
Ｒ３は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であり；
Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、後述のアリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記アリール基は、炭素原子数６〜１０であり；
前記アリール基は、置換されていないか又は炭素原子数１〜６のアルキル基少なくとも１つで置換されており；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜４つを含む５〜１０員の環式基である］で表される化合物；
又は前記化合物の薬剤学的に許容することのできるエステル、
及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。
【００１１】
本発明のＮ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物は、５−ＨＴ４レセプターアゴニスト活性を有し、従って、ＨＥＲＧチャンネルにおいて減少した阻害活性を有する５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防に有用である。
【００１２】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、哺乳動物対象における５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療のための、医薬組成物を提供する。
【００１３】
更に、本発明は、式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジン化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量、並びに薬剤学的に許容することのできる担体を含む、胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈などの治療用の医薬組成物も提供する。
【００１４】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を哺乳動物対象に投与することを含む、哺乳動物対象における５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療方法も提供する。更に、本発明は、前記疾病状態の治療方法を提供する。また更に、本発明は、哺乳動物対象における５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される疾病状態の治療又は予防用の医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物の使用も提供する。５−ＨＴ４レセプター活性によって媒介される前記状態は、前記のとおりの疾病又は障害である。
【００１５】
《発明の詳細な説明》
本明細書において、用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを意味する。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝鎖状の飽和の基、例えば、以下に限定されるものでないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基を意味する。
【００１７】
本明細書において、用語「アリール」は、炭素原子数６〜１４、好ましくは、炭素原子数６〜１０の単環式又は二環式芳香族炭化水素環、例えば、以下に限定されるものでないが、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、好ましくは、フェニル基、及びナフチル基を意味する。
【００１８】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、炭素原子数３〜８の飽和炭素環式環基、例えば、以下に限定されるものでないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などを意味する。
【００１９】
本明細書において、用語「複素環」は、飽和であるか、部分不飽和であるか、又は芳香族であることができ、及び炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子１〜４つからなる５〜１０員の単環式又は二環式環を意味する。前記複素環の例としては、以下に限定されるものでないが、ピリジル（ピリジニル）基、ピリミジニル基、フラニル（フリル）基、チアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、インドレニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ピペリジニル基、４−ピペリドニル基、ピロリジニル基、２−ピロリドニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロキノリニル基、又はオクタヒドロイソキノリニル基、アゾシニル基、トリアジニル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル基、チオフェニル基、チアントレニル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリニル基、キノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４ａＨ−カルバゾール基、カルバゾール基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェナルサジニル基、フェノチアジニル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、又はオキサゾリジニル基を挙げることができる。好ましい複素環式環基としては、ピペリジノ基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、及びキノリル基を挙げることができる。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物がヒドロキシ基を含む場合には、それらは、エステルを形成することができる。前記エステルの例としては、ヒドロキシ基とのエステル、及びカルボキシ基とのエステルを挙げることができる。前記エステル残基は、普通の保護基、又は生物学的方法、例えば、加水分解によってイン・ビボで切断することができる保護基であることができる。
【００２１】
用語「普通の保護基」（ｏｒｄｉｎａｒｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）は、化学的方法、例えば、水素添加分解、加水分解、電気分解、又は光分解によって切断することができる保護基を意味する。
【００２２】
用語「生物学的方法、例えば、加水分解によってイン・ビボで切断することができる保護基」は、イン・ビボにおいて生物学的方法、例えば、加水分解によって切断されて、遊離酸又はその塩を形成する保護基を意味する。化合物が前記誘導体であるか否かは、その化合物を静脈注射により実験動物、例えば、ラット又はマウスに投与し、次いで前記動物の体液を、前記化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を検出することができるか否かについて実験することによって、決定することができる。
【００２３】
ヒドロキシ基のエステルに対する普通の保護基の好ましい例としては：低級脂肪族アシル基、例えば：アルカノイル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、３−メチルノナノイル基、８−メチルノナノイル基、３−エチルオクタノイル基、３，７−ジメチルオクタノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノイル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、１−メチルペンタデカノイル基、１４−メチルペンタデカノイル基、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル基、ヘプタデカノイル基、１５−メチルヘキサデカノイル基、オクタデカノイル基、１−メチルヘプタデカノイル基、ノナデカノイル基、イコサノイル基、及びヘニコサノイル基；ハロゲン化されたアルキルカルボニル基、例えば、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、及びトリフルオロアセチル基；アルコキシアルキルカルボニル基、例えば、メトキシアセチル基；及び不飽和アルキルカルボニル基、例えば、アクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、及び（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基；より好ましくは、炭素原子数１〜６の低級脂肪族アシル基；芳香族アシル基、例えば：アリールカルボニル基、例えば、ベンゾイル基、α−ナフトイル基、及びβ−ナフトイル基；ハロゲン化されたアリールカルボニル基、例えば、２−ブロモベンゾイル基、及び４−クロロベンゾイル基；低級アルキル化されたアリールカルボニル基、例えば、２，４，６−トリメチルベンゾイル基、及び４−トルオイル基；低級アルコキシル化アリールカルボニル基、例えば、４−アニソイル基；ニトロ化されたアリールカルボニル基、例えば、４−ニトロベンゾイル基、及び２−ニトロベンゾイル基；低級アルコキシカルボニル化されたアリールカルボニル基、例えば、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基；及びアリール化されたアリールカルボニル基、例えば、４−フェニルベンゾイル基；アルコキシカルボニル基、例えば：低級アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びイソブトキシカルボニル基；及びハロゲン−又はトリ（低級アルキル）シリル−置換された低級アルコキシカルボニル基、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、及び２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基；テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基、例えば：テトラヒドロピラン−２−イル基、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル基、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル基、テトラヒドロチオピラン−２−イル基、及び４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基；テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基、例えば：テトラヒドロフラン−２−イル基、及びテトラヒドロチオフラン−２−イル基；シリル基、例えば：トリ（低級アルキル）シリル基、例えば、トリメチル��リル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、及びトリイソプロピルシリル基；及びアリール基１又は２つで置換されているトリ（低級アルキル）シリル基、例えば、ジフェニルメチルシリル基、ジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、及びフェニルジイソプロピルシリル基；アルコキシメチル基、例えば：低級アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル基、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、及びｔ−ブトキシメチル基；低級アルコキシル化低級アルコキシメチル基、例えば、２−メトキシエトキシメチル基；及びハロ（低級アルコキシ）メチル基、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、及びビス（２−クロロエトキシ）メチル基；置換されたエチル基、例えば：低級アルコキシル化エチル基、例えば、１−エトキシエチル基、及び１−（イソプロポキシ）エチル基；及びハロゲン化されたエチル基、例えば、２，２，２−トリクロロエチル基；アラルキル基、例えば：アリール基１〜３つで置換された低級アルキル基、例えば、ベンジル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、及び９−アントリルメチル基；及び置換されたアリール基１〜３つで置換されている低級アルキル基（ここで、前記アリール基１つ以上は、低級アルキル置換基、低級アルコキシ置換基、ニトロ置換基、ハロゲン置換基、又はシアノ置換基１つ以上で置換されている）、例えば、４−メチルベンジル基、２，４，６−トリメチルベンジル基、３，４，５−トリメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−メトキシフェニルジフェニルメチル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、及び４−シアノベンジル基；アルケニルオキシカルボニル基：例えば、ビニルオキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基；並びにアラルキルオキシカルボニル基（この中のアリール環は、低級アルコキシ基又はニトロ基１又は２つで置換されていることができる）：例えば、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル基を挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、用語「保護基」は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）」に記載の典型的なヒドロキシ又はアミノ保護基から選択されるヒドロキシ又はアミノ保護基を意味する。
【００２５】
本明細書において、用語「治療する」は、その用語が用いられる障害又は状態あるいは前記障害又は状態の症状１つ以上を、予防するか又はその進行を逆転、緩和、阻害することを表す。本明細書において、用語「治療」は、治療する（直前で定義されたとおりの「治療する」）行為を表す。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、水素原子又は塩素原子；より好ましくは、塩素原子を表す。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２は、好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキル基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基であり；より好ましくは、炭素原子数１〜６のアルキル基であり；及び最も好ましくは、メチル基又はエチル基を表す。
【００２７】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ３は、好ましくは、炭素原子数１〜８のアルキル基［Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、アリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノカルボニル基、又は炭素原子数１〜６のモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、後述の複素環基、複素環-カルボニル基、及び炭素原子数３〜８のシクロアルキル基からなる群から選択され；
前記複素環基及び前記複素環-カルボニル基中の複素環部分は、イオウ原子、酸素原子、及び窒素原子からなる群から選択されるヘテロ原子１〜３つを含む５〜７員の環式基である］であり；より好ましくは、炭素原子数１〜１０のアルキル基［Ｒ３中の前記アルキル基は、後述の置換基αからなる群から選択される置換基少なくとも１つで置換されており；
前記置換基αは、アリール基、ヒドロキシ基、オキソ基、炭素原子数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基、及び複素環式カルボニル基からなる群から選択され；
前記複素環式カルボニル基中の前記複素環部分が、ピペリジニル基及びモルホリニル基からなる群から選択される］である。
【００２８】
本発明の好ましい個々の化合物は：
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２−ブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル））ピペリジン−４−イル］］］メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド，半オキサレート塩；及び
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−オキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
又は前記化合物のエステル、
及びその塩である。
【００２９】
本発明の最も好ましい個々の化合物は：
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２−ブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル））ピペリジン−４−イル］］］メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［（−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド，半オキサレート塩；及び
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−オキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；
又は前記化合物のエステル、
及びその塩である。
【００３０】
《一般合成》
式（Ｉ）で表される本発明のイミダゾピリジン化合物は、種々の合成方法によって調製することができる。例えば、以下の反応工程式１に示すように、カルボキシレート化合物（II）を鹸化して相当するカルボン酸化合物（III）を得て、続いて前記化合物（III）とアミン化合物（IV）とを結合反応させることによって、式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジン化合物を調製することができる。
【００３１】
反応工程式１：
【化３】
2006502180.tif 000005
（前記反応工程式において、Ｒ’はＣ１−３アルキル基又はベンジル基であり；そして別の記号は全て既に規定したとおりである）
【００３２】
反応工程式１では、最初にカルボキシレート化合物（II）を、そのイミダゾピリジン環の８位においてエステル残基の鹸化を実施し、続いて酸性化して、相当するカルボン酸（III）を得ることができる。次いで、前記化合物（III）をアミン化合物（IV）と結合して、イミダゾピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００３３】
前記鹸化及び前記酸性化は、通常の方法で実施することができる。典型的な方法では、適切な反応不活性溶媒中で、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムで処理することによって、前記鹸化を実施する。適切な溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、及び１，４−ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；及びスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を挙げることができる。この反応は、−２０〜１００℃、通常、２０℃〜６５℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、６０分間〜１０時間かけて実施することができる。典型的な方法では、適切な反応不活性溶媒、例えば、水中で、−２０〜６５℃、通常、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜１０時間、通常、３０分間〜２時間かけて、希塩酸又は１０％水性クエン酸で処理することによって、前記酸性化を実施する。
【００３４】
前記結合反応は、反応不活性溶媒中で、適切な縮合剤の存在下で実施することができる。適切な縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−Ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及びクロロギ酸エチルを挙げることができる。適切な反応不活性溶媒としては、水性又は非水性の有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＥ、及びアセトニトリル；及びハロゲン化された炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエタン（好ましくは、ジクロロメタン）を挙げることができる。この反応は、−２０〜８０℃、通常、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、５時間〜２４時間かけて実施することができる。
【００３５】
反応工程式２：
反応工程式１において出発材料として使用されるカルボキシレート化合物（II）を、以下の反応工程で調製することができる。
【化４】
2006502180.tif 000006
【００３６】
反応工程式２では、ニコチネート化合物（Ｖ）［ここで、Ｒ’はＣ１−３アルキル基又はベンジル基であり、及びＺはハロゲンであり；そしてそのアミノ基は、ピバロイル基によって保護されている］を、アンモニアと反応させて、化合物（VIII）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管内で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びＴＨＦ中で実施することができる。この反応は、３０〜１５０℃、通常、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。Ｒ１がハロの場合には、化合物（VIII）を、適切な条件下で、ハロゲン又はＮ−ハロゲン化されたスクシミド又はＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）で処理して、Ｒ１がハロである化合物（IX）を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、及びブチル酸）；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、ＤＭＦ、及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；スルホキシド、例えば、ＤＭＳＯ；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；及びピリジン中で実施することができる。この反応は、０〜８０℃、通常、２５〜７０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。次いで、前記化合物（IX）に、アミノ保護基の脱保護を実施して、化合物（Ｘ）を得ることができる。前記脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、及び水酸化ナトリウム）又は酸（例えば、塩酸及び硫酸）の存在下で実施することができる。前記脱保護は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で、２５〜８０℃、通常、５０〜６５℃の範囲内の温度で、１０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。
【００３７】
次いで、前記化合物（Ｘ）を、Ｘ’がハロゲンである化合物（XI）と反応させて、化合物（II）及び化合物（XII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノール中で、２−ハロゲン化されたアルデヒド又は２−ハロゲン化されたケトン〔化合物（XI）〕の存在下で、２５〜１２０℃、通常、５０℃〜６５℃の範囲内の温度で、８時間〜７２時間、通常、８時間〜２４時間かけて実施することができる。得られた化合物（II）と化合物（XII）との混合物を、通常の分離技術で処理して、化合物（II）を得ることができる。適切な通常の分離技術としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを挙げることができる。
【００３８】
更に、式（Ｖ）で表される出発化合物は、公知であるか、あるいは当業者に公知の方法に従って公知化合物から調製することができる。
【００３９】
反応工程式３：
Ｒ１がハロである化合物（Ｉ）を接触水素添加することにより、化合物（Ｉ’）〔Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ）〕を調製することができる。
【化５】
2006502180.tif 000007
【００４０】
反応工程式３では、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で、水素又は水素源、例えば、ギ酸アンモニウム、トリエチルシラン、及び適当な金属含有触媒、例えば、パラジウム、プラチナ、ニッケル、酸化プラチナ、及びロジウムの存在下で、前記接触水素添加を実施することができる。好ましい触媒は、炭素上パラジウムである。この水素添加は、２０〜１００℃、通常、２５℃〜８０℃の範囲内の温度で、５分間〜４８時間、通常、３０分間〜２時間かけて実施することができる。
【００４１】
反応工程式４：
【化６】
2006502180.tif 000008
【００４２】
反応工程式４では、化合物（VI）をアンモニア水と反応させて、化合物（XII）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管中で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びエチレングリコール；エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサン；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；スルホキシド、例えば、ＤＭＳＯ；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；及びピリジンを挙げることができる。この反応は、３０〜１５０℃、通常、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。化合物（II）は、適当な条件下で化合物（XII）と化合物（XI）とを反応させることにより調製することができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で実施することができる。この反応は、２５〜６５℃、通常、５０℃〜６５℃の範囲内の温度で、３０分間〜４８時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。
【００４３】
反応工程式５：
反応工程式２、４、及び６において出発材料として使用されるニコチネート化合物（Ｖ’）及び（VI）を、以下の反応工程で調製することができる。
【化７】
2006502180.tif 000009
【００４４】
反応工程式５では、Ｚがハロゲンであるピリジン化合物（XIII）を、アンモニア水と反応させて、化合物（XIV）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管中で実施される。この反応は、５０〜２００℃、通常、１００℃〜１６０℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。化合物（XIV）を、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、及びルチジンの存在下で、アシルクロライド、例えば、ピバロイルクロライドで処理して、化合物（XV）の混合物を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。この反応は、−２０〜５０℃、通常、−１０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。化合物（XV）を、アルカリ金属、例えば、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いてアルキルハロホルメート、例えば、クロロギ酸エチル又はカルボベンジルオキシクロライドで処理して、化合物（Ｖ’）及び（VI）を得る。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。この反応は、−１００〜５０℃、通常、−１００〜２０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。更に、式（XIII）で表される出発化合物は、公知であるか又は当業者に公知の方法、例えば、「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９７６），５９，２２９−３５」、「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９６），５１９−２４」、及び「Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８），１４８２−３」に従って公知化合物から調製することができる。
【００４５】
反応工程式６：
反応工程式１において出発材料として使用されるカルボキシレート化合物（II）を、以下の反応工程において調製することができる。
【化８】
2006502180.tif 000010
【００４６】
反応工程式６では、ニコチネート化合物（Ｖ’）〔ここで、Ｒ’は、Ｃ１−３アルキル基又はベンジル基であり、及びＺは、ハロゲンであり；そしてアミノ基は、ピバロイル基によって保護されている〕を、アンモニアと反応させて、化合物（IX）を得ることができる。この反応は、一般的に、密封された管中で実施する。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、及びＴＨＦ中で実施することができる。この反応は、３０〜１５０℃、通常、５０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１２時間かけて実施することができる。次いで、化合物（IX）を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（Ｘ）を得ることができる。前記脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、及び水酸化ナトリウム）又は酸（例えば、塩酸及び硫酸）の存在下で実施することができる。前記脱保護は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で、２５〜８０℃、通常、５０〜６５℃の範囲内の温度で、１０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。
【００４７】
次いで、化合物（Ｘ）を、化合物（XI）と反応させて、化合物（II）及び化合物（XII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノール中で、２−ハロゲン化されたアルデヒド又は２−ハロゲン化されたケトン〔化合物（XI）〕の存在下で、２５〜１２０℃、通常、５０℃〜６５℃の範囲内の温度で、８時間〜７２時間、通常、８時間〜２４時間かけて実施することができる。得られる化合物（II）と化合物（XII）との混合物を、通常の分離技術で処理して、化合物（II）を得ることができる。適切な通常の分離技術としては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを挙げることができる。
【００４８】
反応工程式７
【化９】
2006502180.tif 000011
【００４９】
反応工程式７では、カルボン酸化合物（III）をアミン化合物（XVI）と結合させて、イミダゾピリジン化合物（XVII）を得ることができる。次いで、化合物（XVII）を、ピペリジン環中の窒素原子の保護基の脱保護処理し、続いてアルキル化して、イミダゾピリジン化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００５０】
前記結合反応は、反応不活性溶媒中で、適切な縮合剤の存在下で実施することができる。適切な縮合剤としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−Ｔｒｉｓ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及びクロロギ酸エチルを挙げることができる。適切な反応不活性溶媒としては、水性又は非水性の有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、アセトン、ＤＭＥ、及びアセトニトリル；並びにハロゲン化された炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエタン（好ましくは、ジクロロメタン）を挙げることができる。この反応は、−２０〜８０℃、通常、０℃〜３０℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、５時間〜２４時間かけて実施することができる。
【００５１】
得られた前記アミノ化合物を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（XVIII）を得ることができる。前記脱保護は、当業者に公知の多く標準的な方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５」）によって実施することができる。次いで、通常の条件下で、ピペリジン環中のアミノ基のアルキル化を実施することができる。前記化合物を、反応不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中で、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの存在下で、約０℃〜約１００℃で、約５分間〜約４８時間かけて適当なハロゲン化アルキル（Ｒ６−Ｚ）で処理することができる。
【００５２】
反応工程式８：
アミノ化合物（XXIII）〔Ｒａ及びＲｂはＣ１−４アルキル基であり、そしてＲｃはＣ１−６アルキル基である〕を、以下の反応工程において調製することができる。
【化１０】
2006502180.tif 000012
【００５３】
反応工程式８では、ピペリジン化合物（XIX）をエポキシド化合物（XX）と反応させて、ヒドロキシ化合物（XXI）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノール中で、−５０〜２５０℃、通常、０℃〜２００℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて実施することができる。この反応は、金属ハロゲン化物、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、及びヨウ化リチウムの存在下で実施することができる。ヒドロキシ化合物（XXI）のアルコキシ化合物（XXII）への変換は、通常の方法の下で実施することができる。ヒドロキシ基のアルキル化は、通常の条件下で実施することができる。前記化合物を、反応不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、又はＤＭＦ中で、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、及び水素化カリウムなどの存在下で、約０℃〜約２００℃、通常、０℃〜２００℃で、約５分間〜約１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて、適当なハロゲン化アルキル（Ｒ６−Ｚ）で処理することができる。あるいは、ヒドロキシ化合物（XXI）を、Ｒｃ３Ｏ＋ＢＦ４−で処理して、化合物（XXII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、及びニトロメタン中で、−５０〜２００℃、通常、０℃〜１００℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて実施することができる。得られる化合物（XXII）を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（XXIII）を得ることができる。前記脱保護は、当業者に公知の多く標準的な方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｇｒｏｕｐ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ，ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１，ｐｐ．１０−１４２，３０９−４０５」）によって実施することができる。
【００５４】
反応工程式９：
【化１１】
2006502180.tif 000013
【００５５】
前記ニコチネート化合物（Ｘ）を、以下の反応工程において調製することができる。
【００５６】
反応工程式９では、ピリジン化合物（XXIV）を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いてＲ’ＣＯＺ又はＲ’ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｃ１−３アルキル基又はベンジル基であり、そしてＺは、ハロゲンである）で処理して、化合物（XXVI）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。この反応は、−１００〜５０℃、通常、−１００〜２０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。あるいは、ピリジン化合物（XXIV）をカルボキシル化し、続いてエステル化することによって、化合物（XXVI）を調製することができる。前記ピリジン化合物（XXIV）を、ｎ−ＢｕＬｉで処理し、続いて二酸化炭素（気体又はドライアイス）で処理して、カルボン酸化合物（XXV）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒中で実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。この反応は、−１００〜５０℃、通常、−１００〜２０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。前記化合物（XXV）を、エステル化して、化合物（XXVI）を得ることができる。前記エステル化は、当業者に公知の多く標準的な方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．ｅｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．，ｐｐ３７３−３７７．）によって実施することができる。典型的なエステル化は、適切な反応不活性溶媒中で、塩基の存在下で、適切なＣ１−３アルキルハライド又はベンジルハライドを用いて実施することができる。適切な溶媒としては、例えば、エーテル、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｒ’ＯＨ、及び１，４−ジオキサンを挙げることができる。適切な塩基としては、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、及びＤＢＵを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−１０〜１００℃の範囲内の温度で、１〜７２時間、通常、２〜６０時間かけて実施することができる。また、前記エステル化は、適切な反応不活性溶媒中で、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて実施することもできる。適切な溶媒としては、例えば、メタノール、ベンゼン、及びトルエンを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−１０〜１００℃の範囲内の温度で、１分間〜７２時間、通常、０．５〜６０時間かけて実施することができる。また、前記エステル化は、適切な反応不活性溶媒中で、ジアゾメタンを用いて実施することもできる。適切な溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−５０〜１００℃の範囲内の温度で���１分間〜７２時間、通常、０．５〜６０時間かけて実施することができる。あるいは、前記エステル化は、適切な溶媒中で、結合剤及び第三級アミンの存在下で、Ｒ’ＯＨを用いて実施することができる。適切な結合剤としては、例えば、ＤＣＣ、ＷＳＣ、ジイソプロピルシアノホスホネート（ＤＩＰＣ）、ＢＯＰＣｌ、及び２，４，６−トリクロロ安息香酸クロライドを挙げることができる。適切な第三級アミンとしては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンを挙げることができる。適切な溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ジクロロメタン、及び１，２−ジクロロエタンを挙げることができる。この反応は、−１００〜２００℃、通常、−５０〜１００℃の範囲内の温度で、１分間〜１００時間、通常、０．５〜８０時間かけて実施することができる。Ｒ１がハロのときには、適切な条件下で化合物（XXVI）をハロゲン又はＮ−ハロゲン化スクシミド又はＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（商標）で処理して、Ｒ１がハロである化合物（XXVII）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、及びブチル酸）；ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム、ジクロロエタン、及び１，２−ジクロロエタン；アミド、例えば、ＤＭＦ及びヘキサメチルホスホリックトリアミド；スルホキシド、例えば、ＤＭＳＯ；アセトニトリル；ベンゼン、トルエン、キシレン；及びピリジン中で実施することができる。この反応は、０〜８０℃、通常、２５〜７０℃の範囲内の温度で、５分間〜２４時間、通常、１５分間〜８時間かけて実施することができる。次いで、化合物（XXVII）を、アミノ保護基の脱保護処理して、化合物（Ｘ）を得ることができる。前記脱保護は、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、及び水酸化ナトリウム）又は酸（例えば、塩酸及び硫酸）の存在下で実施することができる。前記脱保護は、適切な反応不活性溶媒、例えば、メタノール中で２５〜８０℃、通常、５０〜６５℃の範囲内の温度で、１０分間〜２４時間、通常、３０分間〜１０時間かけて実施することができる。
【００５７】
更に、式（XXIV）で表される出発化合物は、公知であるか又は公知化合物から当業者に公知の方法〔例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９８６），１０８（１２）、３３１０−１８〕に従って調製することができる。
【００５８】
反応工程式１０：
【化１２】
2006502180.tif 000014
【００５９】
反応工程式１０では、化合物（XVIII）をエポキシド化合物（XX）と反応させて、化合物（Ｉ）を得ることができる。この反応は、適切な反応不活性溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノール中で、−５０〜２５０℃、通常、０℃〜２００℃の範囲内の温度で、３０分間〜１００時間、通常、１時間〜８０時間かけて実施することができる。この反応は、金属ハロゲン化物、例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、及びヨウ化リチウムの存在下で実施することができる。
【００６０】
本発明は、前記で得られた化合物（Ｉ）の塩形態を包含する。本発明のイミダゾピリジン化合物が塩基性化合物である限りにおいて、本発明のイミダゾピリジン化合物は、多様な無機又は有機酸と、広範で多様な種々の塩基を形成することができる。
【００６１】
前記の式（Ｉ）で表されるイミダゾピリジン塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、薬剤学的に許容することのできるアニオンを含む塩、例えば、クロライド、ブロマイド、ヨージド、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）を形成する酸である。前記酸付加塩は、通常の方法によって調製することができる。
【００６２】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、不整中心１つ以上を含むことがある。従って、前記化合物は、分離された（＋）−及び（−）−光学活性形態、並びにそのラセミ体で存在することができる。前記の全ての形態は、本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体を、公知の方法、例えば、最終生成物又はその中間体の調製における光学選択的反応又はクロマトグラフィー分離によって得ることができる。
【００６３】
更に、本発明の化合物が水和物又は溶媒和物を形成するときには、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【００６４】
本発明のイミダゾピリジン化合物は、５−ＨＴ４レセプター結合活性（例えば、アゴニスト又はアンタゴニスト活性）を有し、従って、哺乳動物（特にヒト）における胃食道逆流性疾患、胃腸管疾患、胃運動障害、上部消化管運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、吐き気、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐、片頭痛、神経系疾患、痛み、虚血性脳卒中、不安、心臓血管障害、例えば、心不全及び心臓不整脈などの治療又は予防に有用である。
【００６５】
本発明の化合物は、抗生剤、抗真菌剤、及び抗ウイルス剤から選択される別の治療成分１種以上と組み合わせて、有利に使用することができる。
【００６６】
生物学的活性の評価方法：
本発明の化合物の５−ＨＴ４レセプター結合親和性を、以下の手順によって決定する。
【００６７】
《膜の調製》
ブタの頭部は、屠殺場から供給された。線条体組織を切開し、重量を量り、そしてポリトロンホモジナイザー（最高速度で３０秒間）中で、５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）１５容量中でホモジナイズした。懸濁液を４℃で１５分間、４８，０００ｇで遠心分離した。得られたペレットを、適当な容量の５０ｍＭ氷冷ＨＥＰＥＳ中に再懸濁し、アリコートに分け、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【００６８】
ウシの頭部も、屠殺場から供給された。線条体組織を切開し、重量を量り、そしてポリトロンホモジナイザー（最高速度で３０秒間）中で、５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）２０容量中でホモジナイズした。懸濁液を４℃で３０分間、２０，０００ｇで遠心分離した。得られたペレットを、同じ方法で、５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ１５容量中に再懸濁し、ホモジナイズし、そして再び遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、アリコートに分け、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【００６９】
大脳皮質組織を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙ（ＳＤ）ラット（Ｊａｐａｎ  ＳＬＣ）から摘出し、重量を量り、そして５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）１０容量中に入れた。これをポリトロンホモジナイザー（最高速度で３０秒間）中でホモジナイズし、続いて４℃で１５分間、４８，０００ｇで遠心分離した。得られたペレットを、同じ方法で、５０ｍＭ氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、ホモジナイズし、そして再び遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁し、アリコートに分け、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【００７０】
ホモジネートのタンパク質濃度を、ＢＳＡを標準とするＢＣＡタンパク質法（Ｐｉｅｒｃｅ）又はブラッドフォード法によって測定した。
【００７１】
《結合アッセイ》
ブタ又はウシの５−ＨＴ４レセプター及びラットの５−ＨＴ３レセプターに対する化合物の親和性を、放射能標識された特異的リガンド、ＧＲ１１３８０８〔｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−ピペリジニル｝［メチル−３Ｈ］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート〕及びＢＲＬ４３６９４〔１−メチル−Ｎ−（９−［メチル−３Ｈ］−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド〕を用いて評価した。５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）０．８〜１ｍＬ（最終体積）に懸濁した［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ）２５〜１００ｐＭ及びブタ又はウシ線条体膜のタンパク質０．６〜１ｍｇを中、化合物をインキュベーションした。１０〜５０μＭの５−ＨＴを用いて、非特異的結合を決定した。５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）（最終体積５００μＬ）中に懸濁したラット皮質膜のタンパク質４００μｇを用いて、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ＢＲＬ４３６９４（ＮＥＮ）の結合を測定した。１０μＭ５−ＨＴを用いて非特異的結合を決定した。
【００７２】
プレートを、プレートシェイカー上で室温で３０分間インキュベーションした。４℃で６０〜９０分間０．２％ポリ（エチレンイミン）に予浸させたＷａｌｌａｃ−Ｂフィルターを通すＢｒａｎｄｅｌｌセルハーベスタを用いた急速濾過により、前記アッセイを停止した。前記フィルターを氷冷５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ１ｍＬで３回洗浄し、そしてマイクロ波中で又は室温で乾燥した。それらを袋に詰め、そしてメルチレックスシンチラント［ｍｅｌｔｉｌｅｘ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ］（Ｗａｌｌａｃ）を用いて加熱するか、又はベータプレートシント［ＢｅｔａｐｌａｔｅＳｃｉｎｔ］（Ｗａｌｌａｃ）中に浸した。レセプターに結合した放射能を、Ｂｉｇ−ｓｐｏｔカウンター、ベータプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）、又はＬＳカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて定量した。
【００７３】
《ヒト５−ＨＴ４結合》
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞をインハウスで調製及び培養した。収集した細胞を、プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ，１：１０００希釈）を補った５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁し、そして手持式のポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットを氷上で３０秒間全力で使用してホモジナイズした。そのホモジネートを、４℃で３０分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いで、そのペレットを、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、そして同じ方法でもう一度遠心分離した。最終的なペレットを、適当な容量の５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（２５℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートし、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。膜画分のアリコートを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）及びＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に使用した。
【００７４】
この結合実験に対して、［３Ｈ］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ，最終０．２ｎＭ）２５μＬ並びに膜ホモジネート及びＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）懸濁溶液（タンパク質１０μｇ及びＳＰＡビーズ１ｍｇ／ウェル）１５０μＬを用いて、試験化合物２５μＬを室温で６０分間インキュベーションした。前記最終濃度で、１μＭ−ＧＲ１１３８０８（Ｔｏｃｒｉｓ）によって、非特異的結合を決定した。１０００ｒｐｍで遠心分離することによってインキュベーションを終了させた。ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いて数えることにより、レセプター−結合放射能を定量した。
【００７５】
後述の作業実施例で調製した全ての化合物をこの方法で試験したところ、５−ＨＴ４レセプターに対する親和性に関して、０．１９ｎＭ〜４７ｎＭのＫｉ値を示した。
【００７６】
≪機能アッセイ≫
ラット食道における５−ＨＴ４レセプターの存在及びＴＭＭ調製物において部分的アゴニズムを示すその能力は、文献に報告されている〔参照：「Ｇ．Ｓ．Ｂａｘｔｅｒら，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９１）３４３：４３９−４４６」；「Ｍ．Ｙｕｋｉｋｏら，ＪＰＥＴ（１９９７）２８３：１０００−１００８」；及び「Ｊ．Ｊ．Ｒｅｅｖｅｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１０３：１０６７−１０７２」〕。より詳細には、以下の手順によって部分的アゴニスト活性を測定することができる。
【００７７】
体重２５０〜３５０ｇの雄性ＳＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を気絶させ、次いで頸部脱臼により殺した。食道を、胃に最も近い部分（遠位末端をわかるようにするため、胃の一部を含む）から気管のレベルまで切開し、次いで新鮮なクレブス溶液に入れた。
【００７８】
外側の骨格筋層を、鉗子を用いて、その下にある平滑筋層から一回で（胃から気管の方向に）剥がすことにより、外側の骨格筋層を摘出した。残された平滑筋の内管はＴＭＭとして知られていた。これを、本来の「胃の端」から２ｃｍとなるように調整切取し、そして残りを廃棄した。
【００７９】
温かい（３２℃）曝気クレブス液を充填した５ｍＬ器官溶液(Organ baths)中に、ＴＭＭを完全に「開いた」管として縦方向に据え付けた。初期張力７５０ｍｇで組織を入れ、そして６０分間かけて放置して平衡状態にさせた。前記平衡期間の間、１５分間隔で２回、組織に再び張力をかけた。この時間の間、ポンプの流速は、２ｍＬ／分に設定した。
【００８０】
平衡の後に、ポンプのスイッチを切った。組織を１μＭカルバコールに曝すと、収縮し、そして１５分以内に定常収縮性プラトーに達した。次いで、組織を、１μＭ５−ＨＴで処理した（これは組織の下処理である）。前記組織は、かなり速く、１分以内に５−ＨＴに応答して弛緩した。最大弛緩が起こって測定が済んだら直ちに、前記組織を、元のベースライン（プレ−カルバコール及び５−ＨＴ）が回復する（通常、ベースラインは、最初の平衡の後で元のベースラインより低くなっている）まで、少なくとも１分間、最大速度（６６ｍＬ／分）で洗浄した。ポンプ流速を２ｍＬ／分に落とし、そして組織を６０分間放置した。
【００８１】
５−ＨＴに対する累積の濃度−効果−曲線（ＣＥＣ）を、半−対数単位（ｈａｌｆ−ｌｏｇ  ｕｎｉｔ）の増分で０．１ｎＭ〜１μＭの範囲にわたって作成した（データ分析に対する５−ＨＴ曲線１）。投与間の接触時間は、３分又はプラトーが確立するまでであった。組織は、溶液(bath)中の５−ＨＴ濃度が高くなるにつれ、より速く応答した。曲線の終末では、レセプターの感度低下を防ぐため、できるだけ速く（最大速度で）前記組織を洗浄した。ポンプ速度を２ｍＬ／分に落とし、そして組織を６０分間放置した。
【００８２】
５−ＨＴ（時間コントロール組織に対して）、他の５−ＨＴ４アゴニスト（標準）、又は試験化合物（データ分析に対する曲線２）に対して、第二回のＣＥＣを実施した。他の５−ＨＴ４アゴニスト及び試験化合物では接触時間が変化するので、各特定の剤に対する組織の個々の応答に応じて接触時間を調整した。試験化合物に曝された組織では、試験化合物の最終濃度の後に、高濃度（１μＭ）の５−ＨＴ４アンタゴニスト〔ＳＢ２０３，１８６：１Ｈ−インドール−３−カルボン酸，２−（１−ピペリジニル）エチルエステル，Ｔｏｃｒｉｓ〕を浴に加えた。これは、任意のアゴニストが誘発する弛緩を（もし存在するのなら）逆転することができるかどうかを見るためであった。ＳＢ２０３，１８６は、カルバコールに誘発された緊張を組織の元々の程度に回復し、５−ＨＴの誘発する弛緩を逆転した。
【００８３】
１００ｎＭ標準５−ＨＴ４アンタゴニスト、例えば、ＳＢ２０３，１８６を用いて組織を予備インキュベーションすることによって、試験化合物のアゴニスト活性を確認した。曲線２の前のカルバコールの添加の５分前に、ＳＢ２０３，１８６を前記浴に添加した。組織は、データ分析のために、「対」になっていなければならない、すなわち、或る組織中におけるＳＢ２０３，１８６の不在下の試験化合物を、分けられた組織中におけるＳＢ２０３，１８６の存在下の前記試験化合物と比較した。曲線３〔すなわち、５−ＨＴ曲線１、続いて試験化合物曲線２（−ＳＢ２０３，１８６）、続いて試験化合物曲線３（＋ＳＢ２０３，１８６）〕を実施することは不可能であった。
【００８４】
《ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞におけるアゴニスト誘発ｃＡＭＰ上昇》
ヒト５−ＨＴ４（ｄ）トランスフェクションされたＨＥＫ２９３細胞を、インハウスで確立した。１０％ＦＣＳ、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、１００単位／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補ったＤＭＥＭ中で、３７℃及び５％ＣＯ２において、前記細胞を培養した。
【００８５】
前記細胞を、集密度６０〜８０％まで培養した。化合物で処理する前日に、通常のものを透析されたＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）へと代え、そして前記細胞を一晩インキュベーションした。
【００８６】
化合物を、９６ウェルプレート中に準備した（１２．５μＬ／ウェル）。前記細胞を、ＰＢＳ／１ｍＭ−ＥＤＴＡを用いて収集し、遠心分離し、そしてＰＢＳで洗浄した。本アッセイの開始時に、細胞ペレットを、２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１０μＭパルジリン（Ｓｉｇｍａ）、及び１ｍＭ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ）が補われたＤＭＥＭ中に濃度１．６×１０５細胞／ｍＬで再懸濁し、そして室温で１５分間放置した。前記細胞をプレートに入れて（１２．５μＬ／ウェル）、反応を開始した。室温で１５分間インキュベーションした後に、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えて反応を停止し（２５μＬ／ウェル）、そしてそのプレートを、室温で３０分間放置した。製造者の指示書に従って、均質の時間分解蛍光ベースｃＡＭＰ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）検出を実施した。ＡＲＶＯｓｘマルチラベルカウンター（Ｗａｌｌａｃ）を用いて、ＨＴＲＦを測定した（励起３２０ｎｍ，発光６６５ｎｍ／６２０ｎｍ，遅延時間５０μｓ，ウィンドウ時間４００μｓ）。
【００８７】
６２０ｎｍ及び６６５ｎｍでの各ウェルの蛍光強度の比、次いでｃＡＭＰ標準曲線を用いたｃＡＭＰ定量に基づき、データを分析した。各化合物により誘導されたｃＡＭＰ生成の増加を、１０００ｎＭセロトニン（Ｓｉｇｍａ）により生成されるｃＡＭＰの量に対して標準化した。
【００８８】
《ヒトドフェチリド結合》
ヒトＨＥＲＧトランスフェクションされたＨＥＫ２９３Ｓ細胞を、インハウスで調製及び培養した。収集した細胞を、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（４℃でｐＨ７．４）中に懸濁し、そして手持式のポリトロンＰＴ１２００ディスラプターセットを全力で２０秒間、氷上で使用して、ホモジナイズした。そのホモジネートを、４℃で２０分間、４８，０００×ｇで遠心分離した。次いで、そのペレットを、再懸濁し、ホモジナイズし、そして同じ方法でもう一度遠心分離した。最終的なペレットを、適当な体積の５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）中に再懸濁し、ホモジナイズし、アリコートし、そして使用するまで−８０℃で貯蔵した。膜画分のアリコートを、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（ＰＩＥＲＣＥ）及びＡＲＶＯｓｘプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定に使用した。
【００８９】
９６ウェルプレート中で、合計体積２００μＬで、結合アッセイを実施した。試験化合物２０μＬを、［３Ｈ］−ドフェチリド（Ａｍｅｒｓｈａｍ，最終５ｎＭ）２０μＬ及び膜ホモジネート（２５μｇタンパク質）１６０μＬを用いて、室温で６０分間インキュベーションした。前記最終濃度で、１０μＭドフェチリドによって、非特異的結合を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集器及び５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ−ＫＣｌ、１ｍＭ−ＭｇＣｌ２（４℃でｐＨ７．４）を使用して０．５％予浸ＧＦ／Ｂベータプレートフィルター上で急速真空ろ過することによって、インキュベーションを終了させた。そのフィルターを乾燥し、サンプル袋中に入れ、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔを充填した。Ｗａｌｌａｃベータプレートカウンターを用いて、フィルターに結合した放射能を数えた。
【００９０】
《ＩＨＥＲＧアッセイ》
ＨＥＲＧカリウムチャンネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的実験に使用した。このチャンネルをＨＥＫ細胞内へ安定にトランスフェクションする方法は、他の文献（Ｚ．Ｚｈｏｕら，１９９８，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ，７４，ｐｐ２３０−２４１）に見出すことができる。実験の日よりも前に、培養フラスコから前記細胞を収集し、そして１０％ＦＣＳを含む標準ＭＥＭ培地中で、ガラス製カバースリップ上にプレーティングした。プレーティングされた細胞を、インキュベーター中で、３７℃で９５％Ｏ２／５％ＣＯ２雰囲気に維持しながら貯蔵した。回収から１５〜２８時間後に、細胞を実験した。
【００９１】
標準的なパッチクランプ法を全細胞モードで使用して、ＨＥＲＧ電流を評価した。この実験の間、標準的な外液〔組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨによりｐＨ７．４〕を用いて、前記細胞を洗い流した。パッチクランプ増幅器及びパッチピペット（これは、標準的な内液〔組成（ｍＭ）；ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ５，ＫＯＨによりｐＨ７．２〕で満たしたときに１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有する）を用いて、全細胞記録を実施した。１５ＭΩより低いアクセス抵抗及び１ＧΩより大きいシール抵抗を有する細胞だけを、更なる実験に対して許容した。シリーズ抵抗補正［ｓｅｒｉｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ］を、最大８０％まで適用した。リークサブトラクションは、行わなかった。しかしながら、許容することのできるアクセス抵抗は、記録される電流の大きさ及び安全に使用することのできるシリーズ抵抗補正のレベルに応じて変化する。ピペット溶液（＞５分間）を用いて全細胞配置及び細胞透析に対する充分量を達成した後に、前記細胞に標準的電圧プロトコルを適用して、膜電流を誘発させた。前記電圧プロトコルは、以下のとおりである。前記膜を、−８０ｍＶ〜＋２０ｍＶの保持電位から１０００ｍｓで消極した。これに続いて、下降性の電圧傾斜［ｖｏｌｔａｇｅ  ｒａｍｐ］（速度：０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）で前記保持電位に戻した。実験の間中４秒毎に（０．２５Ｈｚ）、前記電圧プロトコルを継続的に細胞に適用した。前記傾斜の間に約−４０ｍＶで誘発されるピーク電流の振幅を測定した。前記外液において安定に誘発された電流レスポンスが得られたら、ペリスタリックポンプによりベヒクル（前記標準的外液中０．５％ＤＭＳＯ）を１０〜２０分間適用した。ここで得られたのは、ベヒクル対照条件での誘発電流レスポンスの振幅における最小の変化であり、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間適用した。前記１０分間は、溶液リザーバーからの管を通過して、前記ポンプを経て、記録室へと供給溶液が通る時間を含んでいた。化合物溶液への細胞の暴露時間は、前記室内においてその剤の濃度が意図する濃度に充分達した後の５分間以上であった。可逆性があった。最後に、前記細胞を、高濃度のドフェチリド（５μＭ）（特異的ＩＫｒブロッカー）に暴露して、非感受性内因性電流［ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃｕｒｒｅｎｔ］を評価した。
【００９２】
全ての実験を室温（２３±１℃）で実施した。誘発された膜電流を、オンラインでコンピューター上に記録し、５００〜１ＫＨｚ（ベッセル−３ｄＢ）でフィルターがけし、そしてパッチクランプ増幅器及び特定のデータ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプル収集した。約−４０ｍＶで生じたピーク電流振幅を、オフラインでコンピューター上で測定した。
【００９３】
振幅の値１０個の相加平均を、対照条件下及び医薬の存在下で計算した。各実験におけるＩＮの％減少を、正規化電流値によって、以下の式：
ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）ｘ１００
（式中、Ｉｄは、医薬存在下における平均電流値であり、そしてＩＣは、対照条件下における平均電流値である）を用いて得た。各医薬濃度又は時間一致対照に対して、分離実験を実施した。そして、各実験における相加平均を、前記実験の結果として定義する。
【００９４】
式（Ｉ）で表される本発明のイミダゾピリジン化合物は、経口、非経口、又は局所的経路で哺乳動物に投与することができる。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくは一日当たり０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは一日当たり１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の投与量でヒトに投与されるが、当然のことながら、治療される対象の体重及び状態、治療される疾病状態、及び選択される特定の投与経路によって変化するであろう。しかしながら、例えば、一日当たり体重１ｋｇ当たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇの範囲の投与量レベルが、炎症の治療に最も望ましく利用される。
【００９５】
本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤と組み合わせて、前記で述べた経路のいずれかにより投与することができ、そしてそのような投与は、一回の投与又は複数回の投与で実施することができる。より詳細には、本発明の新規治療薬は、広範な種々の投与形態で投与することができ、すなわち、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形態で、薬剤学的に許容することのできる種々の不活性担体と組み合わせることができる。前記担体としては、固体の希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び種々の無毒の有機溶媒などを挙げることができる。更に、経口医薬組成物を、適当に甘味付け及び／又は香味付けすることができる。一般的に、本発明の治療有効化合物は、５重量％〜７０重量％の範囲、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲の濃度レベルで前記投与形態中に存在する。
【００９６】
経口投与には、種々の賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート、並びに顆粒化バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムともに使用することができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様のタイプの固形組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもでき、これに関連する好ましい材料には、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましいときには、有効成分をさまざまな甘味料又は香料、着色剤又は染料と組合せることができ、更に、望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々の同様のそれらの組合せと組合わせることができる。
【００９７】
非経口投与には、ゴマ油又はピーナッツ油あるいは水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を用いることができる。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）することが好ましく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下でのこれら溶液全ての調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に達成される。更に、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、好ましくは、標準的な製剤慣行に従って、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより実施することができる。
【実施例】
【００９８】
以下の限定することのない実施例によって本発明を説明するが、本実施例において、特に断らない限り、全ての操作は、室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲内で実施した；溶媒の蒸発は、６０℃以下の浴温で減圧下でロータリーエバポレーターを使用して実施した；反応は、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）を用いて観察した、また、反応時間は単なる例示である；融点（ｍ．ｐ．）は、補正していない（多型は異なる融点となることがある）；単離した全ての化合物の構造及び純度を、以下の方法の少なくとも一つ、すなわち、薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）〔メルクシリカゲル６０Ｆ２５４プレコートされたＴＬＣプレート又はメルクＮＨ２Ｆ２５４ｓプレコートされたＨＰＴＬＣプレート〕、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）、又は微量分析で確かめた。収率は、例示の目的でのみ提供する。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）又はＦｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（商標）ＤＵ３０５０（アミノタイプ，３０〜５０μｍ）を用いて実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ａｕｔｏｍａｓｓ１２０（ＪＥＯＬ）質量スペクトルメーター上で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、Ｑｕａｔｔｒｏ  II（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量スペクトルメーター上で得た。ＮＭＲデータは、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトルメーター）又は３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００）において、溶媒として、特に断らない限り、重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を使用し、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関して決定した；使用する慣用的な略語は、ｓ＝一重腺、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝幅広（ｂｒｏａｄ）などである。ＩＲスペクトルは、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトルメーター（ＩＲ−４７０）を用いて測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０デジタル旋光計（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  ＣＯ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学記号は、それらの通常の意味を有する；ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）。
【００９９】
（実施例１：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（方法Ａ）
（工程１：エチル・２−アミノ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート）
２−プロパノール（１６ｍＬ）中のエチル・６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−フルオロニコチネート（Ｍ．Ｃ．Ｃｏｌｄｗｅｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９５，３９，５，１．５ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２５％水性アンモニア（４ｍＬ）を加え、そしてその混合物を、密封された管中で、７０℃で４．５時間加熱した。室温に冷却した後に、水を加え、そしてその混合物を、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を真空条件下で濃縮し、そしてその残さを、シリカゲルのカラム上で酢酸エチル／ペンタン（１：６から１：２）で溶離するクロマトグラフィー処理して、白色固体として標記化合物８１０ｍｇ（５５％）を得た。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ）、４．３０（２Ｈ，ｑ）、７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ）。ＮＨ２による信号は観察されなかった。
【０１００】
（工程２：エチル・２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート）
酢酸（１５ｍＬ）中のエチル・２−アミノ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート（実施例１，方法Ａ，工程１，８０５ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中の塩素の溶液（０．８９Ｍ，８．５ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、室温で１５分間撹拌した。真空条件下で溶媒を除去した。得られた残さを、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に取り上げ、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で蒸発させた。その残さを、シリカゲルのカラム上で酢酸エチル／ペンタン（１：２）で溶離するクロマトグラフィー処理して、白色結晶として標記化合物６８５ｍｇ（７６％）を得た。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＮＨ２による信号は観察されなかった。
【０１０１】
（工程３：エチル・５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート）
エタノール（１０ｍＬ）中のエチル・２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート（実施例１，方法Ａ，工程２，６８５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％水性クロロアセトアルデヒド（４３０μＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を、撹拌しながら一晩還流させた。その混合物を、木炭で処理し、そしてろ過した。そのろ液を、シリカゲル上に乾燥装填し、そしてシリカゲルのカラム上でジクロロメタン／メタノール／２５％水性アンモニア（９７：３：１から９５：５：０．５）で溶離するクロマトグラフィー処理して、白色固体として標記化合物２２０ｍｇ（４０％）を得た。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）、７．８０（２Ｈ，ｂｒ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０１０２】
（工程４：５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸）
メタノール（５ｍＬ）中のエチル・５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（実施例１，方法Ａ，工程３，２１７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｎ水性水酸化リチウム（５００μＬ）を加え、そしてその混合物を、室温で一晩撹拌した。真空条件下で溶媒を除去し、そして１Ｎ塩酸を用いて酸性化した。得られた沈殿をろ過により収集して、白色固体として標記化合物１６５ｍｇ（８６％）を得た。
ＭＳ（ＴＳＰ＋）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、８．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１０３】
（工程５：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例１，方法Ａ，工程４，２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、１−［４−［（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン＊（４２６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジエチルシアノホスホネート（３０５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３４５μＬ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間、及び室温で２２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した後に、その混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するベーシックシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固形物（２６６ｍｇ）を得て、これを、ジエチルエーテル及びヘキサンで洗浄し、そしてろ過により収集して、淡ピンク色固体として標記化合物２２５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ，４７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５４，３３０４，３２６３，３１５３，２９３２，１７１７，１６３４，１６０９，１５５３，１５１６，１４９１，１３３１，１２６５，１２３２，７００ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．４５−１．８２（５Ｈ，ｍ）、２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｓ）、３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ）、５．２４−５．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、８．２２（１Ｈ，ｓ）、１０．０６（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２・０．１Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５８．９２；Ｈ，６．９７；Ｎ，１７．１８。実測値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，７．０７；Ｎ，１６．８８。
【０１０４】
＊１−［４−［（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オンの調製
（工程１：ベンジル［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバメート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のベンジル・ピペリジン−４−イルメチルカルバメート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，６９０３，６．９ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９．７ｍＬ，６９．５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（７．９ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、そして水（６０ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル−トルエン混合物（３×３０ｍＬ）で抽出した。濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として標記化合物（９．６ｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．３６−１．５５（３Ｈ，ｍ）、１．６４−１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．９８−２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．８８−２．９２（２Ｈ，ｍ）、３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ）。
【０１０５】
（工程２：１−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン）
エタノール（７０ｍＬ）中のベンジル［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバメート（工程１，９．６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、炭素上５％パラジウム（１．２ｇ）、及び酢酸（４ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２３時間撹拌した。炭素上パラジウムをセライトのパッドを通すろ過により除去し、そしてそのろ液を濃縮した。その残さを、酢酸エチル中に溶解し、水性アンモニアで洗浄し、そして酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、溶媒を除去して、黄色油状体として標記化合物（２．７ｇ，４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．２９−１．５５（３Ｈ，ｍ）、１．６８−１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９６−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．９６−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）。ＮＨ２によるピークは、観察されなかった。
【０１０６】
（方法Ｂ：メチル・５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレートの調製）
（工程１：メチル・２，６−ジアミノ−５−クロロニコチネート）
メタノール（１０ｍＬ）中のエチル・２−アミノ−５−クロロ−６−［（２，２−ジメチルプロパノール）アミノ］ニコチネート（実施例１，方法Ａ，工程２，３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３７ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４５分間還流させた。溶媒を蒸発した後に、水（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、ブライン（５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。真空条件下で乾燥して、クリーム−白色固体として標記化合物１７７ｍｇ（８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ）、６．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０１０７】
（工程２：メチル・５−アミノ−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート）
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル・２，６−ジアミノ−５−クロロニコチネート（実施例１，方法Ｂ，工程１，２．０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド（１．２ｍＬ，１０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５分間還流させた。更にクロロアセトアルデヒド（１．２ｍＬ，１０．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして還流を２１時間継続した。溶媒を蒸発させ、そして得られた固形物を、メタノール（７５ｍＬｘ２）と同時蒸発させてから真空条件下で乾燥して、粗製な材料２．６２ｇを得た。その残さを、シリカゲルのカラム上でジクロロメタン／メタノール／２５％水性アンモニア（９６．５：３．５：０．５〜９３：７：１）で溶離するクロマトグラフィー処理して、灰白色粉末として標記化合物１．５２ｇ（６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３５（３Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
（実施例２：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：メチル・２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート）
氷冷エタノール−イソプロパノール（イソプロパノール１３％，−１５℃）浴中に浸した５Ｌ−４つ首丸底フラスコ中で、無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ピリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，３３１０−３３１８，１２６ｇ，４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（５９８ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの２．６６Ｍ溶液を、窒素雰囲気下（内部温度を−１５℃〜−５℃に維持した）で６時間滴下漏斗（１Ｌ）から滴下した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で０℃（内部温度）で１２時間撹拌した。黄色がかった沈殿の形成に気が付いた。次いで、その懸濁液を−１５℃に冷却し、ジメチルカーボネート（１９４ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。その反応溶液を、０℃で１時間撹拌し、１Ｎ水性塩酸１．５Ｌでクエンチし、１Ｎ水性塩酸の添加によりｐＨ値を〜４．５に制御し、次いで酢酸エチル６００ｍＬを加えた。層を分けた後に、有機層を、１Ｌの０．２Ｎ水性ＮａＯＨ（１Ｌ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。各々の水性層を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で２回抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウム（〜３００ｇ）上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そしてその溶液を共沸的に蒸発させて、残りの酢酸エチルを除去した。その残さを、６０℃でゆっくりと撹拌しながらジイソプロピルエーテル（３６０ｍＬ）で溶解し、次いで種として、所望の生成物の結晶の小片（〜５ｍｇ）を加えた。淡黄色沈殿の形成に気が付いた。得られた懸濁液を、室温に（２時間）冷却し、そして室温で２時間撹拌した。その懸濁液を、ろ紙を通してろ過し、次いでそのケーキをジイソプロピルエーテル（８０ｍＬ）で洗浄した。その固形物を、室温で１日、減圧下で乾燥して、淡黄色固体として標記化合物（１２０ｇ，３５８ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１０９】
（工程２：メチル・５−クロロ−２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート）
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３０ｍＬ）中のメチル・２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート（実施例２，工程１，１８６ｇ，５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、滴下漏斗（１Ｌ）から、７０℃（内部温度）で２．５時間、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（８１．５ｇ，６１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた淡黄色溶液を７０℃で２時間撹拌し、そして放置して室温まで冷却した。得られた溶液を、水３Ｌ中の塩化アンモニウム２５０ｇ及び亜硫酸水素ナトリウム１００ｇの溶液でクエンチし、そして酢酸エチルとヘキサンとの混合物（３Ｌ，３：１）で抽出した。層を分けた後に、その有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、亜硫酸ナトリウム（３００ｇ）上で乾燥し、そして蒸発させた。得られた淡黄色固体に、イソプロピルエーテル（１．４Ｌ）を加え、そして得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却した後に、前記混合物をろ紙を通してろ過し、そしてそのケーキをイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、室温で減圧下で乾燥して、白色固体として標記化合物（１５３．９ｇ，４１６ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３７０（Ｍ＋１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（１８Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１１０】
（工程３：メチル・２，６−ジアミノ−５−クロロニコチネート）
メタノール（１．５Ｌ）中のメチル・５−クロロ−２，６−ビス［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］ニコチネート（実施例２，工程２，１５３．９ｇ，４１６ｍｍｏｌ）の無色溶液に、窒素雰囲気下で、メタノール（５００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８５ｇ，１．６５ｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間滴下した。メタノール中へのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶解は発熱性であったので、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは、氷冷水浴を用いて、粉末添加漏斗からメタノールへ２時間かけて少しずつ添加しなければならなかった。前記添加が完了した後に、得られた溶液を、窒素雰囲気下で、還流温度で１時間撹拌し、そして室温に冷却した。得られた懸濁液を蒸発させ、そしてメタノール約１．３Ｌを除去した（メタノール約７００ｍＬが残った）。この混合物に水（１．２Ｌ）を加え、そして水浴（内部温度を２０℃に維持した）を用いて室温で１時間撹拌し、次いで得られた懸濁液をろ紙を通してろ過し、そしてその淡黄色固形物を減圧下で５０℃で１２時間乾燥させて、淡黄色結晶として標記化合物７４．３ｇ（３６８．９ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
Ｒｆ値：０．２８（酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７１（３Ｈ，ｓ）、６．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
（工程４：メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート）
メタノール（７００ｍＬ）中のメチル・２，６−ジアミノ−５−クロロニコチネート（実施例２，工程３，１５ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン（１０．４ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（１６．７ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２２時間撹拌した。更にブロモアセトン２．５ｍＬ（３３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を２４時間継続した。その反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムでクエンチし、そして真空条件下でメタノールを除去した。その残さを、酢酸エチル（２５０ｍＬｘ１０）で抽出し、メタノール少量を加えて、有機固形物を溶解した。その有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、暗褐色固体を得て、これを、酢酸エチルで洗浄し、そしてろ過して、淡褐色固体として標記化合物１０．５ｇ（４３．９ｍｍｏｌ，５９％）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１１２】
（工程５：メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸）
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル・５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（実施例２，工程４，１０．５ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水酸化リチウム（８７．７ｍＬ，８７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で１時間撹拌した。真空条件下で溶媒を除去した後に、その残さを水で懸濁し、そして２Ｎ塩酸で処理してｐＨ４に調整した。得られた固形物を、ろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして加熱しながら真空条件下で乾燥させて、褐色固体として標記化合物９．５ｇ（４２．２ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９２（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）。ＣＯＯＨによる信号は観察されなかった。
【０１１３】
（工程６：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１（方法Ａ）の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２，工程５）及び１−［４［（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン（実施例１，方法Ａ，工程５）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。
融点：１９８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０２，３１４８，２９２０，１７１３，１６３８，１６０５，１５６０，１５４５，１５１４，１４３３，１３２３，１２８６，１２６５，１２３１，１０６５，７２１ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．４５−１．７３（３Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｓ）、３．４３−３．４８（２Ｈ，ｍ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、１０．１１（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２・０．０５Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，７．２１；Ｎ，１６．６４。実測値：Ｃ，５９．５８；Ｈ，７．１２；Ｎ，１６．３６。
【０１１４】
（実施例３：５−アミノ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２，工程６，３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、１０％炭素上パラジウム（１５０ｍｇ）、及びギ酸アンモニウム（４５０ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。更に炭素上パラジウム１００ｍｇを加え、そして撹拌を２３時間継続した。その混合物を、ろ過し、そしてそのろ液を濃縮した。その残さを、２５％水性アンモニア（１０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、そして酢酸エチル／ヘキサン（５：１）で溶離するベーシックシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色非結晶質粉末として標記化合物２０９ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３３，３１９０，２９３０，１７１５，１６４５，１５５８，１５１８，１４３３，１３１９，１２９２ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．４７−１．８８（５Ｈ，ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｓ）、３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５Ｏ２・０．７Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，８．２０；Ｎ，１７．５９。実測値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，８．３８；Ｎ，１７．２１。
【０１１５】
（実施例４：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート）
実施例２の工程４に記載の手順に従って、メチル・２，６−ジアミノ−５−クロロ−３−ピリジンカルボキシレート（実施例２，工程３）及び１−ブロモ−２−ブタノンから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５３（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸）
実施例２の工程５に記載の手順に従って、メチル・５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシレート（実施例４，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）。ＣＯＯＨによる信号は観察されなかった。
【０１１７】
（工程３：ｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６７ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例４，工程２，１０．００ｇ，４１．７２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル・４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ及びＭ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０，１５．２０ｇ，７０．９３ｍｍｏｌ）、ＤＥＰＣ（１０．７６ｍＬ，７０．９３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１８．１７ｍＬ，１０４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４３時間撹拌した。蒸発により溶媒を除去した。その残さを、水性重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で塩基性にし、そしてジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、ジクロロメタン／メタノール（１００：１から２０：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー処理して、黄色油状体として標記化合物１９．０８ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．８８−１．２８（５Ｈ，ｍ）、２．８８−２．６４（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．３８（２Ｈ，ｍ）、４．３０−３．９７（４Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．２１（１Ｈ，ｂｖ）。
【０１１８】
（工程４：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
１０％塩酸メタノール溶液（３１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４，工程３，１３．７１ｇ，３１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、濃塩酸（１０ｍＬ）を加えた。室温で２６時間撹拌した後に、その混合物を、真空条件下で約５０ｍＬに濃縮した。その残さを、過剰量の炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで不溶性材料をろ去した。そのろ液を、エタノールを用いて共沸的に濃縮し、そしてジクロロメタンとメタノールとの混合物（５：１，２００ｍＬ）で希釈した。形成された無機固形物を、再びろ去した。そのろ液を、真空条件下で濃縮して、淡黄色非結晶質粉末を得て、これを、エタノールから結晶化して、灰白色固形物として標記化合物４．７９ｇ（４５％）を得た。更に、母液から前記化合物５．０９ｇ（４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋，３３４（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１５３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３８７，３３００，３１８８，２９６４，１６３９，１６０５，１５６２，１５１４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７４−１．５０（３Ｈ，ｍ）、２．５５−２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０４−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、１０．０５−９．９４（１Ｈ，ｍ）。
Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ・２．５Ｈ２Ｏ・０．８ＥｔＯＨに対する計算理論値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，７．４９；Ｎ，１６．８０。実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，７．２７；Ｎ，１６．８０。
【０１１９】
（工程５：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．４ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４，１５０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（７２μＬ，０．６７０ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ヨウ化ナトリウム（６７ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で７６時間撹拌した。溶媒を除去した後に、その残さを、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、そして水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）及びブラインで洗浄した。その有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、ヘキサン／酢酸エチル（９：１から１：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）処理して、淡褐色固形物を得て、これを、酢酸エチルから再結晶化して、灰白色固体として標記化合物６２ｍｇ（３２％）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ）＋。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２０６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４４，２９６４，２９３０，１７１５，１６３６，１６０５，１５５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７５−１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．８８−１．７７（２Ｈ，ｍ）、２．１０−１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９７−２．８７（２Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｂｖｓ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）。
Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，７．４３；Ｎ，１６．１４。実測値：Ｃ，６０．９９；Ｈ，７．５０；Ｎ，１６．２２。
【０１２０】
（実施例５：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４，３５０ｍｇ，１．０４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、１−ブロモ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン（Ｇ．Ｂｅｒｔｒａｍ；Ａ．Ｓｃｈｅｒｅｒ；Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ；Ｗ．Ｗｅｂｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，７９５５−７９５８，２９６ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６２時間還流し、次いで冷却した。水性炭酸カリウム（１５ｍＬ）で塩基性にした後に、エタノールを用いて共沸的に蒸発させることにより溶媒を除去した。その残さを、ジクロロメタン／メタノール混合物（５：１，１０ｍＬ）中に溶解し、そして不溶性の固形物をろ去した。そのろ液を濃縮した。残さを、ジクロロメタン／メタノール（２００：０〜２００：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）処理して、褐色非結晶質粉末を得て、これを、酢酸エチルから結晶化して、淡褐色固体として標記化合物２１０ｍｇ（４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋，４３４（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１７５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１７９，２９２２，１７２６，１６３６，１６０１，１５５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５０（６Ｈ，ｓ）、１．３５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９４−１．４０（５Ｈ，ｍ）、２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９９−２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．３６（２Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｂｖｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｖ）。
Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５７．３８；Ｈ，６．９７；Ｎ，１５．９３。実測値：Ｃ，５７．７４；Ｈ，７．０６；Ｎ，１５．６０。
【０１２１】
（実施例６：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソブチルトリフルオロアセテート）
クロロホルム（２６ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソブチルトリフルオロアセテート（Ｗ．Ｃ．Ｌｕｍｍａ，Ｊｒ．及びＯ．Ｈ．Ｍａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，２３９１−２３９３，８．４５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロホルム（１４ｍＬ）中の臭素（１．９３ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。その混合物を、砕氷／水中に注ぎ、そして水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）及び水性ＮａＨ２ＰＯ４（４０ｍＬ）を加えた。その混合物をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出した後に、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、減圧（３．４ｍｍＨｇ）下で９９〜１０２℃で蒸留して、無色油状体として標記化合物３．５８ｇ（３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（６Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
メタノール（１５ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４，５３０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２，２−ジメチル−３−オキソブチルトリフルオロアセテート（実施例６，工程１，７７７ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５日間撹拌した。その反応混合物を、真空条件下で濃縮した。その残さを、水性炭酸カリウム（２０ｍＬ）で塩基性にし、そしてジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。その残さを、ジクロロメタン／メタノール（２００：１から５０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）処理して、白色固体を得た。これを、エタノールから再結晶化して、白色固体として標記化合物１７３ｍｇ（２５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，４４８（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１７７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１７９，２９３０，１７１３，１６３８，１６０７，１５５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９３−１．４０（５Ｈ，ｍ）、２．２１−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．９８−２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３に対する計算理論値：Ｃ，５８．７２；Ｈ，７．１７；Ｎ，１５．５６。実測値：Ｃ，５８．５０；Ｈ，７．２５；Ｎ，１５．４７。
【０１２３】
（実施例７：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−オキシ−２−ピペリジン−１−イルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例４の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４）及び１−（クロロアセチル）ピペリジン（Ａ．Ｏｈｔａ；Ｙ．Ｔｏｎｏｍｕｒａ；Ｊ．Ｓａｗａｍｕｒａ；Ｎ．Ｓａｔｏ；Ｈ．Ａｋｉｉｋｅ；Ｍ．Ｉｋｕｔａ，Ｍ．Ｓｈｉｍａｚａｋｉ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９１，３２，９６５−７３）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋Ｈ）＋，４５９（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２１０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４２，２９３２，２８５１，１６３８，１５５８，１５４５ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７６−１．３４（９ｈ，ｍ）、１．９０−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１５−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９７−２．８６（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．５９−３．４７（４Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｂｖｓ）、７．１９（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ２・０．４Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５９．００；Ｈ，７．２８；Ｎ，１７．９５。実測値：Ｃ，５９．２１；Ｈ，７．３４；Ｎ，１７．８０。
【０１２４】
（実施例８：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例４の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４）及び４−（クロロアセチル）モルホリン（Ｂ．Ｇ．Ｈａｚｒａ；Ｖ．Ｓ．Ｐｏｒｅ；Ｓ．Ｐ．Ｍａｙｂｈａｔｅ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，１９８９，２１，３５５−８）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋，４６１（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２１７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１７９，２９２２，１６３８，１５５８，１５４５ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．９２−１．３７（５Ｈ，ｍ）、２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９６−２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７４−３．５６（８Ｈ，ｍ）、５．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３に対する計算理論値：Ｃ，５７．０７；Ｈ，６．７５；Ｎ，１８．１５。実測値：Ｃ，５７．０３；Ｈ，６．９４；Ｎ，１８．１５。
【０１２５】
（実施例９：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４，４００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び４−（３−クロロ−プロパノイル）モルホリン（Ｇ．Ｍａｔｔａｌｉａ，；Ｃ．Ｓｅｒａｆｉｎｉ；Ｕ．Ｂｕｃｃｉａｒｅｌｌｉ，Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９７６，３１，４５７−６７．，５２９ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、炭酸カリウム（５７６ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４４６ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で４８時間撹拌した後に、その反応混合物を、室温に冷却した。その混合物を、蒸発させ、そして得られた残さを、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分配した。その混合物を、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮した。その残さを、ジクロロメタン／メタノール（１００：１から２０：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）処理して、黄色非結晶質粉末を得て、これを、酢酸エチル／エタノールから結晶化して、淡褐色固体として標記化合物３５９ｍｇ（６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，４７５（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１８９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１９６，２９１２，１６４９−１６１４，１５５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５０−１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ）、２．５９−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．７５−２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．００−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．５２−３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．７０−３．５８（６Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３・０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，７．０５；Ｎ，１６．９９。実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，７．２６；Ｎ，１６．９１。
【０１２６】
（実施例１０：５−アミノ−Ｎ−（｛１−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例４の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４）及び１−（２−ブロモエチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９６３，５８，５５７０ｆ）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１）。
融点：２２０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０２，３１４２，３０９０，２９６４，２９３４，１６３８，１６０７，１５５８，１５４３，１５１４，１４３５，１３６４，１３３５，１２６９，１２３１ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．８７（４Ｈ，ｍ）、３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．４９（２Ｈ，ｍ）、５．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１２−７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．２９−７．３１（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１９（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏに対する計算理論値：Ｃ，６７．７９；Ｈ，７．７２；Ｎ，１４．１２。実測値：Ｃ，６７．９２；Ｈ，７．８９；Ｎ，１４．１７。
【０１２７】
（実施例１１：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イル）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例４，工程２）及びＮ−｛２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（Ｍ．ｏｐｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ；Ｂ．Ｂｅｎｈａｍｕ；Ａ．Ｖｉｓｏ；Ｍ．Ｊ．Ｍｏｒｃｉｌｌｏ；Ｍ．Ｍｕｒｃｉａ；Ｌ．Ｏｒｅｎｓａｎｚ；Ｍ．Ｊ．Ａｌｆａｒｏ；Ｍ．Ｉ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，７，２２７１−２２８１．）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１９０℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２９，３３４２，３１５２，２９３０，１７０５，１６４５，１６０７，１５５６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ１滴を含むＣＤＣｌ３）δ：１．９２−１．３０（８Ｈ，ｍ）、２．１１−１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．９５−２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、３．２３−３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．５０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、１０．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ１９Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ・０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，５０．１１；Ｈ，６．５０；Ｎ，１７．７１。実測値：Ｃ，５０．３０；Ｈ，６．２５；Ｎ，１７．５２。
【０１２８】
（実施例１２：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例２，工程３，３００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムボロハイドライド（５４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を、室温で２日間撹拌し、そして過剰の試薬を水（５ｍＬ）でクエンチした。その溶液を、水性アンモニアで塩基性にし、そしてジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。乾燥させた後に、溶媒を除去して残される固形物を得て、これを、ヘキサンで洗浄して、白色非結晶質固体として標記化合物（２５７ｍｇ，８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，３３０４，３１４８，２９５１，１６３８，１６０５，１５６０，１５４５，１５１２，１４３５，１３６４，１３２３，１２８５，１２６７，１２３１ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（９Ｈ，ｓ）、１．２７−１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．２７−２．３７（３Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．７８−２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．０４−３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．３０−３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４７（２Ｈ，ｍ）、４．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１１（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２１Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２・０．２５Ｃ６Ｈ１２に対する計算理論値：Ｃ，５９．９０；Ｈ，７．６９；Ｎ，１６．５１。実測値：Ｃ，６０．２１；Ｈ，７．９９；Ｎ，１６．２２。
【０１２９】
（実施例１３：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドオキサレート（２：１））
（工程１：１−（２−オキソブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド）
実施例４の工程５に記載の手順に従って、イソニペコタミド及び１−ブロモブタン−２−オンから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９４−１．７４（４Ｈ，ｍ）、２．２２−２．０６（３Ｈ，ｍ）、２．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｓ）、５．５０−５．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
（工程２：１−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン−２−オール）
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１−（２−オキソブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド（実施例１３，工程１，１．６０ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、水素化アルミニウムリチウム（９２０ｍｇ，２４．２１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、５時間還流し、そして室温に冷却した。その混合物を、水（１．８ｍＬ）、２Ｎ水性水酸化ナトリウム（３．６ｍＬ）、及び水（１．８ｍＬ）で処理した。その混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、そしてそのろ液を、真空条件下で濃縮して、無色油状体として標記化合物１．６４ｇ（９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４０−１．１０（９Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８７−２．７２（２Ｈ，ｍ）、３．０９−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．５２（１Ｈ，ｍ）。
【０１３１】
（工程３：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例４，工程２）及び１−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ブタン−２−オール（実施例１３，工程２）から標記化合物（遊離塩基）を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，０．７Ｈｚ）、２．８８−１．２５（１３Ｈ，ｍ）、３．０９−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．４１（３Ｈ，ｍ）、５．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．２５−１０．０９（１Ｈ，ｍ）。
【０１３２】
（工程４：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドオキサレート（２：１））
５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１３，工程３，７９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、そしてメタノール（２ｍＬ）中のシュウ酸（１７．４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）で酸性化した。次いで、その混合物を、濃縮し、そして白色沈殿を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（９２ｍｇ，８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋，４０６（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：１７９℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３３５，２９６４，２７３１，１７１７，１７０５，１６４５，１６０１，１５５９ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．５０−１．１０（１５Ｈ，ｍ）、５．０４−４．８９（１Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、９．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ４・０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２・３Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５０．４６；Ｈ，７．６２；Ｎ，１１．７７。実測値：Ｃ，５０．２５；Ｈ，７．３０；Ｎ，１１．７５。
【０１３３】
（実施例１４：５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−｛［（１−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
メタノール（１．２ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４，１００ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルオキシラン（６４ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。蒸発させた後に、その残さを、ジクロロメタン／メタノール（ジクロロメタンのみから２００：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）処理して、白色固体を定量的に得た。これを、ジエチルエーテルから再結晶化して、白色固体として標記化合物８９ｍｇ（７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋，４０６（Ｍ−Ｈ）−。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）：２１６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４６，２９６４，２９２２，１６３６，１６０７，１５５８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８５−１．４０（５Ｈ，ｍ）、２．３０（２Ｈ，ｓ）、２．４０−２．３１（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９８−２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
Ｃ２０Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，７．４１；Ｎ，１７．１７。実測値：Ｃ，５８．６３；Ｈ，７．４１；Ｎ，１７．０１。
【０１３４】
（実施例１５：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：ｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
実施例４の工程３に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２，工程５）及びｔｅｒｔ−ブチル・４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｊ．Ｐｒｕｇｈ，Ｌ．Ａ．Ｂｉｒｃｈｅｎｏｕｇｈ及びＭ．Ｓ．Ｅｇｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，２２，２３５７−６０）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．８４（１４Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．５８−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．４９（２Ｈ，ｍ）、４．００−４．２２（２Ｈ，ｍ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０１３５】
（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例４の工程４に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１５，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８５（３Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ）、３．２４−３．３９（４Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、９．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１３６】
（工程３：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１４に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例１５，工程２）及び２，２−ジメチルオキシランから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７４，３３０４，３１４８，２９６８，２９２２，１６３８，１６０５，１５６０，１５４５，１５１４，１４３３，１３８１，１３２１，１２２９，７１８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（６Ｈ，ｓ）、１．３８−１．８０（５Ｈ，ｍ）、２．３０−２．３８（４Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．９１−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．４３−３．４８（２Ｈ，ｍ）、５．００（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．１１（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，７．１６；Ｎ，１７．７８。実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，７．１０；Ｎ，１７．６１。
【０１３７】
（実施例１６：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシアミドジヒドロクロライド）
１０％塩酸メタノール溶液（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル・４−（｛［（５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１５，工程１，１５．１ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。真空条件下で３０ｍＬまで溶媒を除去し、そしてその残さにジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を、ろ過により収集し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、淡黄色固体として標記化合物１３．９ｇ（９８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１．９１（３Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６９−２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．２６（４Ｈ，ｍ）、８．３８−９．１３（８Ｈ，ｍ）。
【０１３８】
（工程２：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例４の工程５に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドジヒドロクロライド（実施例１６，工程１）及び（２Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋，３９２（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：１８７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１７２，３０９１，２９２２，１６３９，１５６２，１５４４，１５１４，１４３４，１３２３，１２６３，１２２８，１０３３ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６−１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．６１−１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７８−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２０−３．４０（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｓ）、９．９２（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，７．２１；Ｎ，１７．５８。実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，７．２１；Ｎ，１７．５６。
【０１３９】
（実施例１７：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（１，３，３−トリメチル−２−オキソブチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドジヒドロクロライド（実施例１６，工程１，１．３６ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（６８８ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、４−ブロモ−２，２−ジメチルペンタン−３−オン（Ｋａｔｚ，Ｊ．−Ｊ．ら，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９７７，６８３．，１．０ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。８０℃で１６時間撹拌した後に、その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルで抽出した後に、一緒にした有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。得られた材料を、ヘキサン／酢酸エチル（１：３）で溶離するアミノプロピル−シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィー処理して、無色粉末として標記化合物２３０ｍｇ（１５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，４３２（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：２０７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１４９，３０９３，２５２５，２８６８，１７０３，１６３５，１６０２，１５４４，１５１２，１４３４，１３２１，１２６３，１２２８ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、１．２５−１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８５（３Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４６（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、１０．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，７．４３；Ｎ，１６．１４。実測値：Ｃ，６０．５２；Ｈ，７．４１；Ｎ，１５．８９。
【０１４０】
（実施例１８：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（｛１−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：２−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン）
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（１．９６ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）の撹拌した溶液に、臭素（１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、還流温度で４時間加熱した。冷却した後に、その粗製な混合物を、真空蒸発（６５℃／５ｍｍＨｇ）により精製して、無色油状体として標記化合物１．４４ｇ（４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（｛１−［２−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソエチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１７に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドジヒドロクロライド（実施例１６，工程１）及び２−ブロモ−１−（１−メチルシクロプロピル）エタノン（実施例１８，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，４１６（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：１９５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１８，３１４５，２９２５，１６９９，１６８５，１６３７，１６０４，１５４２，１５０８，１４３１，１３２１，１２６５，１２３２，１０６６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．４６−１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．８３（５Ｈ，ｍ）、２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．９１−２．９６（２Ｈ，ｍ）、３．３３（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ，ｂｒ）、８．１１（１Ｈ，ｂｒ）、１０．１４（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５９．７２；Ｈ，６．８０；Ｎ，１６．５８。実測値：Ｃ，５９．７０；Ｈ，６．７２；Ｎ，１６．２０。
【０１４２】
（実施例１９：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１４に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミドジヒドロクロライド（実施例１６，工程１）、１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン及び炭酸カリウムから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋，４３４（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：２１３℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１８，３１８８，２９１６，１６２５，１６０４，１５４４，１５１４，１４３１，１３３８，１３０３，１２６５，１２２２，１１８４，１０６６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．８１（１０Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．８６−２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．７０−３．８４（４Ｈ，ｍ）、５．１６（２Ｈ，ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、１０．２２（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３・０．５Ｈ２Ｏ・ＣＨ４Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，７．１８；Ｎ，１５．３４。実測値：Ｃ，５６．４８；Ｈ，７．５０；Ｎ，１５．００。
【０１４３】
（実施例２０：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（｛１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例１４に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−エチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（実施例４，工程４）及び１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタンから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，４４８（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：２２９℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１８８，２９１６，１６２６，１５４５，１５１４，１４３１，１３３９，１３０４，１２６５，１２２３，１１８４，１０１１，１０８５，１０３４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４０−１．８２（８Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｓ）、２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ−７．５Ｈｚ）、２．８６−２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．７０−３．８４（４Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．２２（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２２Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏ・ＣＨ４Ｏに対する計算理論値：Ｃ，５７．７７；Ｈ，７．３７；Ｎ，１４．９７。実測値：Ｃ，５７．４２；Ｈ，７．７５；Ｎ，１４．６７。
【０１４４】
（実施例２１：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：エチル・２−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノエート）
実施例１７に記載の手順に従って、ピペリジン−４−カルボキサミド及びエチル・２−ブロモ−２−メチルプロパノエートから標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（６Ｈ，ｓ）、１．６２−１．７９（３Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．０９−２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
ＮＨ２による信号は、観察されなかった。
【０１４５】
（工程２：２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール）
実施例１３の工程２に記載の手順に従って、エチル・２−［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパノエート（実施例２１，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（６Ｈ，ｓ）、１．１２−１．２５（３Ｈ，ｍ）、１．７４−１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９１−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｓ）。
ＯＨによる信号は、観察されなかった。
【０１４６】
（工程３：５−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２，工程６，２７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。次いで、その混合物を、６０℃で３時間加熱した。冷却した後に、その反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（２４１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温で１８時間撹拌した後に、その混合物をジクロロメタンと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。ジクロロメタンで抽出した後に、一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さを、ヘキサン／酢酸エチル（１：３）で溶離するアミノプロピル−シリカゲルのカラム上のクロマトグラフィー処理して、淡黄色粉末として標記化合物１８３ｍｇ（６７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋，３９２（Ｍ−Ｈ）＋。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３３０７，３０６６，２９２５，２８４５，１６４３，１６０８，１５４１，１５０８，１４３４，１３２５，１２６７，１２３６，１０６４ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（６Ｈ，ｓ）、１．２８−１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．９０（２Ｈ，ｓ）、２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．９２−２．９７（２Ｈ，ｍ）、３．３１（２Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．０９（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ１９Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，５７．９３；Ｈ，７．１６；Ｎ，１７．７８。実測値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，７．２２；Ｎ，１７．５８。
【０１４７】
（実施例２２：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
（工程１：｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピペリジン−４−カルボキサミド（１．２８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．４３ｇ，１１ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、ＨＢＴＵ（Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート，４．１４ｇ，１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後に、その混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、その混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルで抽出した後に、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。この粗製な材料をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．９０ｇ，５０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で加えた。次いで、その混合物を、４０℃で加熱し、そして５時間撹拌した。その混合物を、０℃に冷却し、そして硫酸ナトリウム五水和物（３．８ｇ）及びフッ化カリウム（９．０ｇ）でクエンチした。０．５時間激しく撹拌した後に、不溶性材料をろ去した。そのろ液を、濃縮して、無色粘性油状体として標記化合物２．１９ｇ（９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７８（８Ｈ，ｍ）、２．３５（２Ｈ，ｓ）、２．５５−２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．９２−４．００（２Ｈ，ｍ）。
ＮＨ２による信号は、観察されなかった。
【０１４８】
（工程２：５−アミノ−６−クロロ−２−メチル−Ｎ−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド）
実施例２１の工程３に記載の手順に従って、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（実施例２，工程６）及び｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミン（実施例２２，工程１）から標記化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，４１８（Ｍ−Ｈ）＋。
融点：２３６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３１９５，１６４１，１５４６，１５１５，１４２７，１３２３，１２６３，１２３６ｃｍ−１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４５（５Ｈ，ｍ）、１．６２−１．９２（６Ｈ，ｍ）、２．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．８２−２．９１（２Ｈ，ｍ）、３．３０−３．５０（５Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ）、５．１６（２Ｈ，ｂｒｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、１０．０９（１Ｈ，ｂｒ）。
Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算理論値：Ｃ，６０．０６；Ｈ，７．２０；Ｎ，１６．６８。実測値：Ｃ，６０．３４；Ｈ，７．２６；Ｎ，１６．６８。
【国際調査報告】
2006502180.tif 000021
2006502180.tif 000022
2006502180.tif 000023
2006502180.tif 000024