(57)【要約】ガラス容器の耐力試験を行う方法を開示する。同方法は、密封した容器に対して、図1に示すように2つの別々なステージで圧力を加える段階を含む。第一ステージでは、第一の変化率で圧力をピークまで上昇させる。第二ステージでは、それよりはるかに大きな変化率で圧力をゼロまで低下させる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器を加圧する段階を含み、容器が破損した場合に試験不合格となるガラス容器の強度を試験する方法であって、加圧の段階において第一ステージでは開始時圧力からピーク圧力まで第一の平均圧力上昇率で圧力が上昇し且つ第二ステージではピーク圧力から開始時圧力までより大きい第二の平均圧力低下率で圧力が低下する圧力プロフィールで、容器が加圧される方法。
【請求項２】
圧力プロフィールの第二ステージが、圧力を実質的に瞬時に開始時圧力まで低下させる段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
開始時圧力が大気圧である、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項４】
圧力プロフィールの第一ステージが、圧力を実質的に線形にピーク圧力まで上昇させる段階を含む、請求項3記載の方法。
【請求項５】
容器を加圧する段階が、容器に液体を充填し、液体を加圧する段階を含む、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項６】
加圧が、まず容器を密封し、液体を用いて静水力学的に圧力を加えることによって行われる、請求項5記載の方法。
【請求項７】
静水力学的に圧力を加えるために水が用いられる、請求項6記載の方法。
【請求項８】
静水圧下で封がされるOリングを用いて容器シールが適用される、請求項6または7記載の方法。
【請求項９】
第二ステージにおいて液圧バルブ（hydraulic valve）を開けることによって圧力が解放される、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
機械式のサーボ駆動ドライブを用いて圧力が加えられ、且つ第二ステージにおいて空気シリンダ（pneumatic cylinder）により圧力が解放される、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
容器に対して複数回の試験が行われる、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項１２】
圧力プロフィールの第一ステージの持続時間が30〜250msである、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項１３】
圧力プロフィールの第一ステージの持続時間が40〜70msである、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
圧力プロフィールの第二ステージの持続時間が0〜10msである、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項１５】
圧力プロフィールの第二ステージの持続時間が0〜2msである、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
第二ステージが第一ステージの直後に続く、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項１７】
ピーク圧力が300〜900バールである、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項１８】
ピーク圧力が300〜700バールである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
容器に加えられる圧力が、圧力センサからのフィードバックを用いて制御される、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項２０】
容器が無針注射器用のガラスカプセルを含む、前記の任意の請求項記載の方法。
【請求項２１】
バッチの各容器に対して前記の任意の請求項記載の方法を適用する段階を含む、容器のバッチを試験する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
液体の薬剤およびその他の物質を皮膚を介してその下の組織へと送達する目的で、針式の皮下注射器の代替として無針注射器が使用されている。薬剤は、ピストンを有する薬剤カプセルから吐出され、ピストンは、皮膚を穿通できる十分高い圧力で薬剤が排出されるよう、十分な力で駆動される。典型的に、薬剤カプセルは、一方の端部の排出オリフィスに向かって狭くなる中空の円筒形チャンバ、および他方の端部に滑動状態且つ密閉状態で配置されたピストンを有する。ピストンは薬剤を排出するためラムによってオリフィスに向かって押され、ラムの駆動力はばね、圧力ガス、または発火装填物により供給される。オリフィスの直径は、用途により約0.08mm〜約0.7mmと異なり得る。
【０００２】
より成功し且つ制御能の高い注射器では、2相の注射圧プロフィールが使用される。第一の圧力は皮膚を穿刺するための短いが非常に高圧のパルスであり、第二の圧力はこのようにして形成した孔から薬剤を吐出するための低い圧力である。典型的に、第一の圧力パルスは持続時間約100マイクロ秒、ピーク圧300〜500バールであり、第二の圧力パルスは持続時間約200マイクロ秒、圧力約100バールである。第2相の持続時間は送達する薬剤の量によって異なる。
【０００３】
薬剤カプセルは、内容物の正確さおよび汚染を確認できるよう、透明であることが非常に好ましい。この要件のため、使用できる材料の種類に著しい制限が生じている。透明な材料は前述のような極めて高い圧力に耐える十分な強度を有している必要があり、且つ薬剤に悪影響を及ぼしてはならないからである。その結果、事実上全ての無針注射器において、典型的にポリカーボネート製であるプラスチック製の薬剤カプセルの使用が提唱されている。しかし、そのような材料は薬剤から水分を吸収するか、酸素に対して透過性であるか、または薬剤と何らかの様式で反応するため、一般的に薬剤の保管に適さない。したがって、プラスチック製の薬剤カプセルは使用直前に充填することが求められるが、これはいくぶん不便な手順であり不正確な充填および汚染のリスクを伴ううえ、作業者の訓練を必要とする。
【０００４】
十分な薬剤保管ができるとして長い歴史をもつ唯一の材料はホウケイ酸ガラスであるが、脆性が非常に高いためガラスカプセルを用いた注射器はほとんど作られていない。ガラスカプセルによる明白な問題点は、破裂した場合にガラス片が射出される可能性があることである。ガラスカプセルの脆弱性の原因は、かき傷および割れ目など、製造中に生じる微小なきずである。
【０００５】
Weston Medical Limited社製の「Intraject」は充填済み単回使用用の使い捨て式無針注射器であり、薬剤長期保管に適したごく少数のガラスカプセルのうち1つを使用している。それは最大容量1mlのホウケイ酸薬剤カプセルで、非常に厳密な製造仕様に基づいて製造され、さらにイオン交換強化加工が施される。このカプセルの破損率はきわめて低いが、それをさらに低くすることが望ましい。
【０００６】
これらのカプセルの破損率を低下させるためいくつかの試みが行われている。例えば、物理強度を高めるため、カプセルに材料の層を追加する（Weston Medical Limitedが出願人である国際公開公報WO96/15821を参照）。しかしこの手法はカプセルの製造コストを大幅に上昇させる。さらに、破損率をより低下させるため、目視検査法も用いられている。しかし目視検査法は、検出できるきずのサイズに限界があること、および自動化が難しいという固有の問題がありしたがってコスト増大につながるという両方の点で制限がある。したがって、費用効果の高い様式で破損の発生率をさらに低下させることが求められている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、容器を加圧する段階を含み、同容器が破損した場合に試験不合格となるガラス容器の強度を試験する方法であって、加圧の段階において第一ステージでは開始時圧力からピーク圧力まで第一の平均圧力上昇率で圧力が上昇し、且つ第二ステージではピーク圧力から開始時圧力までより大きい第二の平均圧力低下率で圧力が低下する圧力プロフィールで同容器が加圧される方法を提供する。
【０００８】
したがって本発明は、無針注射器薬剤カプセルなどのガラス容器に対して2ステージ式の耐力試験を行うことにより、ガラスの破損率を低減できる方法を提供する。この試験は完全な自動化が可能である。無針注射器用のガラスカプセルの場合、この耐力試験に耐えたカプセルは、発射時の高い圧力に耐える確率が高い。この耐力試験で不合格となったカプセルは、実際に使用した場合、発射時に破損する可能性が高いカプセルである。したがって、全体として、発射時に破損するカプセルの数が減少する。
【０００９】
耐力試験の2つのステージは、まず約40〜250ms（例えば50ms）かけて圧力をピーク圧力まで増加させていく段階、および、次にピーク圧力での保圧時間が最小限となるよう、可能な限り速く圧力をゼロ（すなわち大気圧）まで低下させる段階からなっていてもよい。
【００１０】
圧力をゼロまで低下させる所要時間は0〜10msであってもよく、好ましくは2 ms未満である。
【００１１】
カプセルは、静水圧荷重（hydrostatic loading）および装置の射出時にカプセルに生じる条件を正確にシミュレーションするため、好ましくは液体を充填した状態で耐力試験を行う。圧力は水力学的に印加してもよい。
【００１２】
次に、添付の図面を参照しながら本発明の実施例を詳しく説明する。
【００１３】
詳細な説明
無針注射器の射出サイクル中、カプセル内の圧力は35MPaを超えて上昇する。このため、薬剤との適合性の要件により、充填済み無針装置に問題が生じる。すなわちカプセル材料は、本質的に強度があるが薬剤の劣化を生じるものから、業界標準の薬剤保管材料であるが高圧下で壊損をきたしやすいホウケイ酸ガラスまでに限られる。
【００１４】
ホウケイ酸ガラスは本質的に弱いわけではない。一般的に製造中に生じるガラス中のきずが局所的に弱い領域を作り出し、この領域が、閾値を超えた応力下で急速に割れ目の成長をきたし壊損に至る。バッチ中に生じるきずはさまざまであり、きずのサイズが特に小さいカプセルは強度が高く、傷のサイズが特に大きいカプセルは強度が低くなる。無針注射装置において、このことは、射出中に一定割合のカプセルが壊損することを意味する。
【００１５】
Weston社の製造ルートで製造されるガラスカプセルは、破損率が最小限に抑えられていると考えられる。これを実現するため、現在は目視検査法が用いられているが、この工程はコストが高い。本発明の目的は、費用効果の高い様式で、製造直後および目視検査後の装置破損率を商業顧客が許容できるレベルまで改善することである。
【００１６】
本出願人は、圧力をゼロから約540バールのピーク圧力まで約50msかけて上昇させ、次に圧力を瞬時にゼロまで低下させるという2ステージ式の圧力試験をカプセルのバッチに対して行うことにより、Intrajectの破損率を改善できることを発見した。Weston Medical社が開発した耐力試験における好適な圧力‐時間プロットの例を図1に示す。
【００１７】
本質的に、圧力プロフィールは、開始時圧力からピーク圧力まで第一の平均圧力上昇率で圧力が上昇する第一ステージ、およびピーク圧力から開始時圧力までより大きい第二の平均圧力低下率で圧力が低下する第二ステージを有する。
【００１８】
この具体的な実施例において、第一ステージは持続時間が約50msであり圧力は実質的に線形に540バールのピーク圧力まで上昇し、第二ステージは持続時間が約2msである。これら2つのステージは、ピーク圧力の保持時間がないように連続する。
【００１９】
この耐力試験は以下のような機序により機能する。まず荷重サイクルを考えると、正確な瞬間にピーク圧力に達すれば、カプセルのバッチ中の割れ目の成長に関する統計から、そのバッチのうち、特定のきずサイズSより大きい割れ目を有する全てのカプセルが壊損する。次に圧力を瞬間的にゼロまで低下させると、良好な近似として、各カプセル中の割れ目の分布が固定される；すなわち、ピーク圧力下において高速で動いている割れ目のみが成長を続ける。したがって、圧力をゼロまで低下させた後にSより大きく成長するきずを有するカプセルの数がごく少数であれば、この耐力試験は完全に近いフィルタとして機能し、きずサイズがSより大きいカプセルを事実上全て除外できる。圧力をゼロまで戻す速度が遅すぎると、残ったカプセル内のきずが壊損をきたすことなく成長を続け得るような有限時間が生じる。その結果、バッチ中のカプセルのうちきずサイズがSより大きいカプセル数が増加し、耐力試験の第一ステージによるフィルタ効果を打ち消してしまう可能性がある。
【００２０】
無針注射器の場合、この耐力試験の目的は、射出中に装置の壊損をきたすような臨界きずサイズScritより大きい割れ目を有するカプセルを除外することである。このことは、S <= Scrit、すなわちピーク圧力が装置の射出時の圧力より大きくなるようにピーク圧力を選択することによって実現する。耐力試験のピーク圧力は、試験対象のガラスの厚さおよび形状によって決定する。さらに、試験の第二ステージ中に不可避的に生じるわずかな割れ目の成長を補償するため、ピーク圧力の上昇因子を導入する。典型的に、Intrajectガラスカプセルの場合、耐力試験のピーク圧力は300〜900バールであり、より好ましくは300〜700バール（例えば約540バール）である。
【００２１】
また、前述のような2ステージ式耐力試験を2回続けて行い、2回目のピーク圧力を、1回目の耐力試験のピーク圧力より低く且つScritより大きなきずサイズの除外に必要なピーク圧力より高くすることにより、射出時のカプセルの破損率をさらに低減できることもWeston Medical社により示されている。
【００２２】
図2にこの手法を示す。矢印Aは、存在する最大のきずサイズに基づき、各試験に不合格となる容器の範囲を示している。
【００２３】
第二ステージ中に生じる割れ目の成長はわずかであるため、1回目の耐力試験（試験1）終了時、そのカプセルのバッチは、きずサイズがScritより大きいカプセル数が少なくなっている。2回目の耐力試験（試験2）の第一ステージにおいて、このバッチのうち、きずサイズがS'（S'はSとScritとの間である）より大きいカプセルは全て不合格となる。2回目の耐力試験の第二ステージにおいて、圧力がほぼ瞬間的にゼロまで低下するとき、カプセルのバッチ中でいくらかのきずの成長が不可避的に生じるものの、その確率は大幅に低減する。その理由は、きずの成長の大多数は、SとS'との間のきずを有するごく少数のカプセル、すなわち、1回目の耐力試験の第二ステージにおいてきずの成長が生じた残りのカプセルにおいてのみ生じることにある。2回目の耐力試験の第二ステージにおいてきずサイズがS'より大きく成長するカプセルは少数であるため、きずサイズがScritより大きいカプセルの総数は少数のうちさらに少数となり、したがって、バッチのうち、きずサイズがScritより大きいカプセルの総数が減少する。耐力試験をさらに連続して行うことにより、バッチのうちきずサイズがScritより大きいカプセルの数は理論的にさらに減少する。
【００２４】
図3にWeston Medical社の耐力試験装置の機械図面を示す。この耐力試験装置の操作は、設定、充填、荷重、および荷重除去の4ステージに分かれる。
【００２５】
設定
ガラスカプセル（1）を試験ポット（2）に配置し、次にこれを「スティンジャー」（5）の上の位置に装填する。「スティンジャー」（5）は高圧ブロック（6）をカプセル試験ポット（2）に接続する、密封された可動パイプである。ポットを空気アクチュエータ（3）でクランプし、次に「スティンジャー」（5）を別の空気アクチュエータ（4）により所定の位置に挿入する。次に、「スティンジャー」からの漏れを防ぐため、高圧シールを所定の位置に配置する。
【００２６】
充填
低圧システムにより高圧ユニット（6）の体積を液体（通常は水）で充填し、次に「スティンジャー」（5）を介してカプセル（1）を同じ液体で充填する。カプセル（1）の高圧ユニット側の片端を弁で密封し、カプセル上側の他端を、第三の空気アクチュエータ（7）で下降させたシールで密封する。さらに、液圧バルブ（hydraulic valve、10）でシール（11）上に保持したセラミックボールによりこの領域を密封する。これにより、カプセル中の液体領域を加圧する準備が整う。
【００２７】
荷重
高速液圧バルブ（8）が高圧シール（9）の中で高品質ピストンを駆動してカプセル中の圧力を上昇させる。高速プロセッサが、高速圧電性圧力センサからのフィードバックを用いて、必要に応じて圧力の上昇速度を制御する。
【００２８】
荷重除去
システムは、別の高速液圧バルブ（10）を作動させ、これによりボールシール（11）を解放することによって、カプセルの圧力を除去する。ボールが自由運動できることにより、圧力がほぼ瞬時に低下する。
【００２９】
あるいは、この手法の代替として、機械式のサーボ駆動ドライブを用い、密封ピストンを介して、液体の入ったカプセルに荷重してもよい。この耐力試験の荷重除去サイクルは、液圧システムと同様に荷重サイクル中は加圧し荷重除去相では空気を高速に解放するような大型の空気シリンダ（pneumatic cylinder）によって行われる。この方法は前述の水力学的方式と比較してやや速度が遅いが、ほぼ同等に有効であることが示されている。
【００３０】
図1には具体的な圧力プロフィールを1つのみ示した。無論、圧力プロフィールの各ステージの持続時間および圧力は、試験対象の容器、およびその容器が後に遭遇する条件に基づいて選択される。これら持続時間および圧力の値に関する好適な範囲は以上の説明および添付の特許請求の範囲に示されている。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の方法で使用する典型的な時間‐圧力プロットである。
【図２】本発明の方法を複数回行う方法を示した図である。
【図３】機械式試験装置の正面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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