(57)【要約】  本発明は超常磁性単一ドメイン粒子からなる安定化超常磁性粒子、および脂肪族ジカルボン酸もしくはポリカルボン酸によって安定化され小超常磁性ドメイン粒子の表面に化学元素の荷電イオンを含む超常磁性粒子の凝集体からなり、任意に追加の組織結合物質または製薬学的に有効な物質からなる安定化超常磁性粒子に関する。超常磁性粒子は水酸化鉄、酸化鉄水和物、酸化鉄、鉄混合酸化物または鉄を含み、粒径が３−５０ｎｍの範囲である超常磁性単一ドメイン粒子および１０−１０００ｎｍの範囲の粒径からなる分解できる凝集体の混合物からなる。新規粒子は、腫瘍破壊、再狭窄の予防、炎症性疾患の撲滅、器官機能の調節、磁性薬標的のために、静菌的または放射性医薬的薬剤、ＭＲ造影剤、磁性イオン交換剤および分離製法のための磁性吸着剤として、選択的に磁場作用下で用いられるインビトロの診断のためのごく小さな磁性粒子として用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪族ジカルボン酸もしくはポリカルボン酸もしくはこれらの誘導体によってそれぞれの表面が安定化されており、これら安定化酸もしくは誘導体が凝集もしくは重力中の沈降を防止していて、超常磁性単一ドメイン粒子がこれらの表面上に化学元素の荷電イオンを保有することを特徴とする、水酸化鉄もしくは酸化鉄水和物もしくは酸化鉄もしくは鉄混合酸化物もしくは鉄の、粒子サイズが２ないし５０ナノメーターの範囲の超常磁性単一ドメイン粒子、または粒子サイズが１０ないし１０００ナノメーターの範囲のそれらの凝集体からなる安定化超常磁性粒子。
【請求項２】
前記イオンが、化学元素銅、銀、金、鉄、ニッケル、コバルト、ガリウム、タリウム、ビスマス、パラジウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、プラチナ、テクネチウム、インジウム、イリジウム、オスミウム、ラジウム、セレニウム、バナジウム、イットリウム、ジルコニウム、希土類からなるグループから選択される正荷電金属イオン、前記正荷電金属イオンの混合物、および前記元素の放射性同位体である、請求項１記載の粒子。
【請求項３】
前記金属イオンが、５２Ｆｅ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１３Ｉｎ、１８８Ｒｈ、１９２Ｉｒ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌもしくは２２３Ｒｎからなる放射性同位体のグループから選択された、請求項２記載の粒子。
【請求項４】
前記正荷電金属イオンが、化学元素銅、銀、金、プラチナ、パラジウム、オスミウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、バナジウムおよび前記金属イオンの混合物から選択される、請求項２記載の粒子。
【請求項５】
前記荷電イオンが非金属イオンであって、この非金属イオンはポリエチレンイミンによって超常磁性単一ドメイン粒子の表面に架橋している、請求項１記載の粒子。
【請求項６】
前記荷電金属イオンが、放射性同位元素１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｊまたは前記放射性同位元素の混合物である、請求項５記載の粒子。
【請求項７】
前記超常磁性単一ドメイン粒子の表面が、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸またはこれらの混合物によって安定化されている、請求項１記載の粒子。
【請求項８】
前記超常磁性単一ドメイン粒子ならびに安定および分解性凝集体が、鉄、水酸化鉄、γ−Ｆｅ２Ｏ３、Ｆｅ３Ｏ４、式中Ｍが二価の金属イオンＦｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｎ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ、Ｓｒ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｐｔもしくは前記二価金属イオンの混合物である一般式ｍＭＯｎＦｅ２Ｏ３の鉄混合酸化物からなり、または式中Ｍｅが三価金属イオンＡｌ、Ｃｒ、Ｂｉ、希土類もしくはこれらの混合物である一般式ｍＦｅ２Ｏ３・ｎＭｅ２Ｏ３の混合酸化物からなり、ｍおよびｎは１から６の整数である、請求項１記載の粒子。
【請求項９】
前記超常磁性単一ドメイン粒子の表面上が、安定化カルボン酸および化学元素の正荷電イオンに加えて、組織特異的結合物質または薬理学的活性物質または前記組織特異的結合物質もしくは薬理学的活性物質の混合物からなる、請求項１記載の粒子。
【請求項１０】
前記超常磁性単一ドメイン粒子のＲ１緩和性が２ないし５０の範囲にあり、５より小さな緩和性比Ｒ２／Ｒ１である、請求項１ないし９のいずれか１項記載の粒子。
【請求項１１】
安定化超常磁性単一ドメイン粒子および凝集体もしくはその混合物と、溶液の濃度が0.001ミリモルないし1モル範囲であり、さらに化学元素のイオンの鉄に対する割合が10モル％より小さい化学元素のイオンを含む溶液を混合し、温度を5ないし70℃にし、続いて粒子分散の過剰のイオンを除去するすることから構成される、請求項１記載の安定化超常磁性粒子のカルボン酸安定化単一ドメイン粒子もしくはその凝集体からの製造方法。
【請求項１２】
超常磁性粒子と混合する前に、非金属イオンを含む溶液をポリエチレンイミンと接触させ、またはポリエチレンイミンで処理した超常磁性粒子を非金属イオンを含む溶液と接触させる、請求項１１記載の非金属イオンをもつ安定化粒子の製造方法。
【請求項１３】
薬理学的に許容されるキャリヤーおよび請求項１記載の超常磁性単一ドメイン粒子もしくは凝集体からなり、前記粒子もしくは凝集体が安定化脂肪族ジカルボン酸もしくはポリカルボン酸もしくはそれらの誘導体に結合して、前記安定化脂肪族ジカルボン酸もしくはポリカルボン酸もしくは誘導体が、凝集および重力中の沈降を防止し、そして更に化学元素の正荷電イオンを表面上に結合している、薬理学的に活性な薬剤。
【請求項１４】
前記安定化カルボン酸および金属イオンに加えて、組織特異的結合物質または薬理学的活性物質または前記組織特異的結合物質もしくは薬理学的活性物質の混合物を、前記安定化カルボン酸に結合することからなる、前記凝集体の単一ドメイン粒子の請求項１３記載の薬剤。
【請求項１５】
腫瘍破壊、再狭窄の予防、炎症性疾患の撲滅、器官機能の調節、磁性薬標的のために、静菌的または放射性医薬的な薬剤として、ＭＲ造影剤として、磁性イオン交換剤としておよび分離製法のための磁性吸着剤として、選択的に磁場作用下で用いられるインビトロの診断のためのごく小さな磁性粒子としての、請求項１記載の安定化超常磁性粒子の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸化鉄または鉄混合酸化物または鉄の超常磁性単一ドメイン粒子および超常磁性単一ドメイン粒子の凝集体からなり、その超常磁性粒子がその表面上で安定化されていてかつ医薬品もしくは医療診断に使われることができる、超常磁性粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、その超常磁性粒子が超常磁性単一ドメイン粒子および超常磁性単一ドメイン粒子の凝集体からなり、その表面は結合した有機物であり、その有機物質は組織特異的結合物質または診断もしくは治療上有効な物質との結合のために潜在的にそれ以上の結合部分から構成されている、超常磁性粒子を開示している。超常磁性粒子は、粒子の大きさが３ないし５０ナノメーターの範囲の大きさの小さな超常磁性単一ドメイン粒子および粒子の大きさが１０ないし１０００ナノメーターの範囲の小さな超常磁性単一ドメイン粒子の安定分解性の凝集体からなり、水酸化鉄、酸化鉄水和物、酸化鉄、鉄混合酸化物もしくは鉄から構成されていて、その超常磁性単一ドメイン粒子はモノヒドロキシルおよび／またはポリヒドロキシル基、ポリグリセリン、アミノ酸を含む物質、オルトケイ酸の物質およびケイ酸基を含んでいるその縮合物質、ならびにオルトリン酸またはメタリン酸の物質およびリン酸基を含んでいるその縮合物質を含み、前記超常磁性単一ドメイン粒子は縮合物質はさらに結合部位を構成することができる。
特許文献２は、増大したＲ１緩和性をもち、さらに表面安定化物質をもっていて、その粒子が水酸化鉄、酸化鉄、鉄混合酸化物または鉄からなり、１ないし１０ナノメーターの範囲の粒子の大きさであり、さらに平均粒子直径ｄ５０が２ないし４ナノメーターであり、さらに増大したＲ１緩和性につき２ないし５０の範囲であり、緩和性比Ｒ２／Ｒ１が５より小さい値をもつ超常磁性単一ドメイン粒子を開示している。その表面にはクエン酸といった低分子量安定剤が結合していて、その低分子安定化物質が、重力または磁界中における縮合および沈降を防止する。
【特許文献１】欧州特許第０７７２７７６号明細書
【特許文献２】欧州特許第０８８８５４５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者の目的は、単一ドメイン粒子の表面に結合することのできる物質の範囲を拡大して、これにより生成する磁性粒子の物理的、化学的および生理学的性質を、前記物質が安定かつ容易に生産されるべき応用範囲に有力であるという観点で最適にすることである。
ＥＰ０７７２７７６Ｂ１に述べられている超常磁性粒子は、有機物質が表面上に結合する超常磁性単一ドメイン粒子からなり、前記有機物質もまた、ＥＰ０８８８５４５Ｂ１に開示された低分子脂肪族ジカーボンおよびポリカルボン酸によって地球重力または磁場中の沈降という観点から安定化することができ、たとえばリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸によってである。ＥＰ０７７２７７６Ｂ１に述べられている超常磁性単一ドメイン粒子の凝集体もまた地球の重力場における沈降という観点から安定化することができ、たとえばＥＰ０８８８５４５Ｂ１に述べられている低分子クエン酸による。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
水酸化鉄、酸化鉄、鉄混合酸化物または鉄を含み、粒子の大きさが２ないし５０ナノメーターの範囲である超常磁性単一ドメイン粒子からなる安定化超常磁性粒子、または１０ないし１０００ナノメーターの範囲の粒子の大きさからなるその凝集体、または脂肪族ジカルボン酸もしくはポリカルボン酸もしくはその誘導体によってその表面がそれぞれ安定化している粒子もしくは凝集体の混合物は、その表面に結合する荷電イオンを保持することができることが見出された。前記イオンは、超常磁性粒子の表面との非常に安定した結合を形成し、あらかじめ予測される濃縮範囲について、前記結合は超常磁性単一ドメイン粒子および凝集体の沈降安定性に影響しない。
金属イオンを含む分散の安定性質は、磁性粒子の鉄部分の１０％モルまでの金属イオンの部分までと研究されてきた。すべての研究されたカチオンタイプについて、分散の安定性は、磁性粒子の鉄部分の５％モルの金属イオン部分までは変化しないことが見出された。驚くべきことに、すべての試料の場合について、分散層の限外濾過中の添加金属イオンのイオン濃度は、それぞれの測定法のプルーフ限界を下回っていた。ここでイオン濃度は原子吸収分光法（ＡＡＳ）によって測定した。ＡＡＳの測定範囲内で分散層の限外濾過中の添加金属イオンおよびイオン濃度を測定する際に、磁性粒子の鉄部分の５％モルの金属イオンより上回ってのみ、分散の安定性は構成要素の種類依存性を減じる安定性を達成する。
荷電した化学元素の好ましいイオンは、銅、銀、金、鉄、ニッケル、コバルト、ガリウム、タリウム、ビスマス、パラジウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、プラチナ、テクネチウム、インジウム、イリジウム、オスミウム、ラジウム、セレニウム、バナジウム、イットリウム、ジルコン、希土類、これらの混合物および前記元素の放射性同位元素の化学元素の金属イオンから構成されるグループから選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
さらなる本発明の実施例においては、５２Ｆｅ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１３Ｉｎ、１８８Ｒｈ、１９２Ｉｒ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌおよび２２３Ｒａからなる放射性同位元素のグループから金属イオンが選択される。
正に荷電した金属イオンの好ましいグループは、銅、銀、金、プラチナ、パラジウム、オスミウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、バナジウムおよびこれら混合物から構成されるグループから選択される。
さらなる本発明の実施例においては、荷電イオンは非金属イオンで、超常磁性単一ドメイン粒子の表面へポリエチレンイミン架橋によって結合している。好ましくは、放射性同位元素１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｊまたはこれらの化合物が、前記ポリエチレンイミン架橋によって安定化超常磁性粒子に結合している。
本発明のさらに有利な実施例としての化学元素の荷電イオンとともに、超常磁性粒子の表面に組織特異的に結合する物質が時折結合する。これらの物質は、抗原、抗体、リボ核酸、デオキシリボ核酸、リボ核酸配列、デオキシリボ核酸配列、ハプテン、アビジン、ストレプトアビジン、プロテインＡ、プロテインＧ、エンドトキシン結合プロテイン、レクチン、セレクチン、細胞小器官の表面タンパク質、ウイルス、微生物、藻類、菌類からなるグループから選択される。
本発明のさらに有利な実施例としての化学元素の荷電イオンとともに、製薬的に活性な物質が超常磁性粒子の表面に時折結合することができ、この製薬的に活性な物質は、抗腫瘍タンパク質、酵素、抗腫瘍酵素、抗生物質、植物アルカロイド、アルキル化試薬、代謝拮抗物質、ホルモンおよびホルモン拮抗物質、インターロイキン、インターフェロン、成長因子、腫瘍ネクローシス因子、エンドトキシン、リンホトキシン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体、組織プラスミノーゲン活性化物質、デスモーダスプラスミノーゲン活性化物質、マクロファージ活性体、抗血清、血液および細胞構成成分、ならびにこれらの分解生成物および誘導体、オルガネラの細胞壁構成成分、ウイルス、微生物、藻類、ファンジ、ならびにこれらの分解生成物および誘導体、プロテアーゼ阻害剤、アルキルホスホコリン、放射性同位元素を含む物質、界面活性剤、心血管製薬剤、化学療法剤、胃腸管系製薬剤および神経薬理剤からなるグループから選択される。
「脂肪族ジカルボンまたはポリカルボン酸の誘導体」は、特にジカルボン酸の場合には単官能のエステルまたはＣ１−Ｃ１８アルキル部および好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル部を含むポリカルボン酸の場合には単官能もしくは2官能エステルを意味する。
超常磁性粒子の製造は、たとえばアンモニア水による鉄塩溶液の沈降および引き続いてされる生成超常磁性単一ドメイン粒子の標的凝集反応による従来技術に従って実施される。この場合、超常磁性単一ドメイン粒子を水に撹拌して、８０ないし１２０℃に加熱後にオートクレーブ中に１００℃以上にすることによって、ｐＨ値１ないし７において凝集状態になる。分散を冷却後、濾液の電気伝導率を１０μＳ／ｃｍ以下になるまで粒子を洗浄する。前記従来技術の方法によって製造されたこの超常磁性粒子はすぐに迅速に沈降する沈降物を形成して、これは激しく撹拌したとしても超音波で処理したとしても安定な分散に減じることができない。超常磁性粒子の表面への安定剤の結合によってのみ分散化することが可能になる。安定剤としてクエン酸の場合のみ、ガラス棒による撹拌で十分で、一方他の安定剤ではより大きさを要するエネルギーが必要で、たとえば安定な分散を得るために、加熱または超音波の効果を要する。脂肪族ジカーボンまたはポリカルボン酸、たとえばクエン酸、による超常磁性粒子の安定化後、分散のｐＨは苛性ソーダまたはメチルグルカミンによって７．０に調節され、水または生理食塩水により透析して過度の電形質部分を除去する。
本発明に従うと、超常磁性粒子の分散は鉄部分を０．００１モルＦｅ／ｌないし１０モルＦｅ／ｌの範囲で含むことができ、さらに水または低沸点有機極性溶媒に分散することができ、この超常磁性粒子の分散を化学元素のイオンの水溶液に混合する。化学元素のイオンの溶液の適用可能な濃度範囲は、０．００１ミリモルないし１モルの範囲である。混合物中の鉄に対する化学元素のイオンの割合は、１０％モルを越えるべきでない。
たとえば０．００１ないし０．１モル溶液の希釈溶液を使用し、前記溶液をたとえば滴定で、ゆっくりと加えて濃度勾配を大きく局在化させることを避けることが有利である。
銅、銀、金、鉄、ニッケル、コバルト、ガリウム、タリウム、ビスマス、パラジウム、レニウム、ロジウム、ルテニウム、プラチナ、テクネチウム、インジウム、イリジウム、オスミウム、ラジウム、セレニウム、バナジウム、イットリウム、ジルコニウムおよび希土類の化学元素の陽荷電金属イオンといった化学元素のイオン、ならびにこれらの混合物または５２Ｆｅ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ、１１３Ｉｎ、１８８Ｒｈ、１９２Ｉｒ、１９８Ａｕ、２０１Ｔｌもしくは２２３Ｒｎといった前記金属イオンの放射性同位体を、好ましくは水中の超常磁性粒子と混合する前に水もしくは低沸点有機極性溶媒に溶解する。
放射性同位元素１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｊといった化学元素の負荷電イオンを、水中の超常磁性粒子と混合する前に、ポリエチレンイミン水溶液に溶解する。適用可能なポリエチレンイミン溶液の濃度範囲は、０．００１ないし１モルで、適用可能な化学元素の負荷電イオンの溶液の濃度範囲は０．００１ミリモルないし１ミリモルである。
化学元素の荷電イオンの超常磁性粒子との混合は撹拌によって実施され、ここで超常磁性粒子の水溶性分散が存在しかつ化学元素のイオンの水溶液がたとえば滴定のように徐々に加えることが重要である。混合は、温度範囲が５℃ないし７０℃の範囲内で好ましくは室温すなわち２０ないし２５℃で実施される。
安定化超常磁性粒子分散は、まったく含まないかごく弱く凝集した超常磁性単一ドメイン粒子のみを含む。これらは安定した磁性液を形成し、この安定磁性液は、対応する強さおよび不均質性の磁場中における沈降により、容易により大きな超常磁性凝集体から分離することができる。
磁性分離の一回の実施においては、磁性分散を含むガラスビーカーを0.1Ｔの磁束密度をもつ永久磁石上に置いてから、約３０分間の沈降後に残りの磁性液を流し出す。沈降中の残余物は超常磁性凝集体で、粒子サイズに依存するこの超常磁性凝集体は分散に同時に再分散もあるいは沈降物として残余もしない。約５００ｎｍの粒子サイズまでは、超常磁性凝集体は同時にもあるいは穏やかに撹拌しても水溶性分散剤に分散しない。
本発明の方法に従うために、たとえばクエン酸とともに、ポリエチレンイミンが安定した結合を超常磁性粒子の安定化表面に形成し、この安定結合は特異的な濃度範囲で超常磁性単一ドメイン粒子または超常磁性凝集体の沈降安定性に影響しないことが、見出された。前記ポリエチレンイミン被覆磁性粒子の存在下でもまた、放射性非金属イオンが超常磁性粒子の表面に結合することができる。１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｊといった上に引用した短命な放射性医薬品を次にポリアミン化合物の遊離アミングループに結合することができる。
また、ポリエチレンイミンもまた、たとえばクエン酸とともに、安定した結合を超常磁性粒子の安定化表面に形成し、この安定結合は、ポリエチレンイミンをあらかじめ１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１２３Ｊといった短命な放射性医薬品と混合して超常磁性粒子の表面にのみ結合させて予測した濃度範囲で、超常磁性単一ドメイン粒子または超常磁性凝集体の沈降安定性に影響しないことが見出された。
安定化超常磁性粒子を、腫瘍破壊、再狭窄の予防、炎症性疾患との戦い、器官機能の調節、磁性薬標的のために、静菌的または放射性医薬的な薬剤として使用されることができ、ＭＲ造影剤として、磁性イオン交換剤としておよび分離製法のための磁性吸着剤として、そしてさらには磁場作用下で時折用いられるインビトロの診断のための磁性粒子として使用することができる。
本発明に従うイオンおよび好ましくは金属イオンを含む超常磁性粒子は、たとえば静菌剤として使用することができる。その表面に銀イオンが結合している超常磁性粒子はこのために強い殺菌剤としてはたらく。銀を含んでいる単一ドメイン粒子またはその凝集体は、このためにたとえば胃腸管の炎症性疾患の場合に治療薬として使用することができる。銀を含んでいる超常磁性粒子は、細菌性炎症病巣に吸収されて細菌への酸素供給を銀イオンの小さな部分の働きによって抑制して、結果細菌が殺される。
ラットでの研究では、実施例３にあるような銀を含んでいる超常磁性単一ドメイン粒子または凝集体を、炎症性胃腸疾患およびヘリコバクターピロリ型細菌によって生じる疾患の経口治療のために使用することができる。
ラットでの研究では、実施例４のような銀を含んでいるごく小さな超常磁性単一ドメイン粒子もまた、体内の細菌性炎症過程の場合の非経口的な治療として使用することができる。体重１ｋｇあたり３ミリモルの鉄のＬＤ50をもつ試料の毒性は、治療での使用に適している。銀イオン濃度を減じる場合に毒性の減少も期待できる。
銀を含んでいる前記強力な殺菌性および単一ドメイン粒子もしくはその凝集体の利点は、核スピン断層撮影の助けにより、磁性粒子の吸着タイプおよび吸着量を診断することができる。
放射性超常磁性粒子は、バルーン血管形成またはステント移植後の再狭窄の診断および治療はむろん、脆弱なプラークの診断および治療の両方に用いられる非経口的な放射性医薬品の製造に役立つことができる。その比はここに示されているような、ＥＰ0888545B1に従うごく小さな超常磁性単一ドメイン粒子のＴ１およびＴ２効果（2ないし50の範囲の増大したＲ１緩和性および5以下の緩和性比Ｒ２／Ｒ１）により、核スピン断層撮影の助けにより血管壁中の粒子濃度を研究することが可能である。脆弱なプラークの診断および治療ならびにバルーン血管形成もしくなステント移植後の再狭窄の防止のための放射性超常磁性粒子の治療上のはたらきは、血管壁上のプラーク中での再成長に対する細胞破壊に存する。プラークの除去後およびバルーン血管形成もしくはステント移植後に、再狭窄をプラーク形成の原因となる血管壁を破壊することにより防止する目的で、非経口的な放射性薬品を中空針を通じて血管の調査対象部位に直接注入する。
組織特異的な抗体をもつ放射性超常磁性粒子は、粒子の非経口的な注入後に組織特異的抗体が対応する腫瘍細胞受容体上にドッキングし、磁性粒子の放射性成分が腫瘍細胞を殺すので、特異的な腫瘍タイプと戦うための放射性医薬品として使用することができる。
放射性クエン酸被覆小超常磁性単一ドメイン粒子を用いたグリア芽細胞腫の診断および治療がこのため可能である。
前記超常磁性粒子は対応するイオン交換体グループおよび吸収体が粒子の表面に結合するので、インビトロの診断のために用いることができ、またはイオン、有機分子、巨大分子、細胞、ウイルス等の分離のための磁性イオン交換体および磁性吸収剤として使用することができ、生物工学、排水精製もしくは他の物質分離法において用いることができる。金属イオンを含む超常磁性粒子はまた極めて小さい金属粒子を製造するために用いられ、酸化鉄粒子は溶解した酸によって縮小物質の存在で溶解する。大きい表面をもつ触媒の製造も同様に可能である。
本発明に従う超常磁性粒子の製造および性質は実施例において言及される
【実施例１】
【０００６】
塩化鉄（III）（２７０ｇ）および硫酸鉄（II）（１５３ｇ）を蒸留水１リットルに溶解した。苛性ソーダ中に撹拌することでｐＨ値を９．５に調節した。沈降後、分散液のｐＨ値を攪拌下に塩酸で５．０に調節し１００℃に加熱した。分散液を冷却後、濾液が電気伝導率１０Ｓ／ｃｍより小さくなるまで沈殿を洗浄した。室温にて１２０ｇのクエン酸水溶液と混合することによって、超常磁性粒子を安定化した。苛性ソーダを加えることによって分散液のｐＨ値を７．０に調節し、透析液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで蒸留水で非結合塩を透析した。大きめまたは弱く凝集した超常磁性粒子を取り除くため、分散液を１０，０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し、４０ｋＤフィルターを用いた限外濾過によって遠心分離物を約２モル／lの鉄部分に濃縮した。
超常磁性単一ドメイン粒子は約１６ｎｍの平均粒子直径から構成される。遠心分離の沈殿に存在する超常磁性粒子凝集体は約１００ｎｍの平均粒子直径から構成される。
ごく小さな超常磁性単一粒子ドメイン粒子の代表的な分析データは以下である。
粒子直径  ｄ５０        ８ｎｍ
安定剤との全体の直径  １６ｎｍ
鉄（II）部分          １６％
Ｔ１緩和性            １２ リットル／ミリモル
Ｔ２緩和性            ２５ リットル／ミリモル
Ｒ２／Ｒ１緩和性比      ２．０５
【実施例２】
【０００７】
塩化鉄（III）（２７０ｇ）および塩化鉄（II）（１１９ｇ）を蒸留水１リットルに溶解した。アンモニア水で撹拌下にｐＨ値を９．６に調節した。沈降後、分散液を１０分間撹拌し、水５００ml中クエン酸１２０ｇの溶液によって置換して、さらに１０分間撹拌した。分散液を冷却後、濾液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで沈殿を洗浄した。固体を水３００ml中にて撹拌し、１００Ｗ電力の超音波によって１０分間分散した。生成した分散液を、磁束密度０．１Ｔの永久磁石上にて３０分間沈殿させ、過剰の磁性液をながし捨てた。過剰液には主に安定化超常磁性単一ドメイン粒子が含まれている。永久磁石上の沈殿は、超常磁性分解性凝集体を含む。分散液のｐＨ値を７．０に調節し、透析液が０．００１ｇ／ｌより小さなアンモニウム部分からなるまで生理食塩水によって塩を非結合性にした。大きめまたは弱く凝集した超常磁性粒子を取り除くため、分散を１０，０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し、４０ｋＤフィルターを用いた限外濾過によって遠心分離物を約２モル／lの鉄部分に濃縮した。
超常磁性単一ドメイン粒子は約１４ｎｍの平均粒子直径から構成される。遠心分離の沈殿に存在する超常磁性粒子凝集体は約８０ｎｍの平均粒子直径から構成される。
ごく小さな超常磁性単一粒子ドメイン粒子の代表的な分析データは以下である。
粒子直径  ｄ５０        ４ｎｍ
安定剤との全体の直径    ８ｎｍ
鉄（II）部分          １４％
Ｔ１緩和性            １９ １／ミリモル
Ｔ２緩和性            ３６ １／ミリモル
Ｒ２／Ｒ１緩和性比      １．８９
【実施例３】
【０００８】
２モル／リットルの鉄部分をもつ実施例１の超常磁性凝集体２０mlに、０．１モル硝酸銀溶液を２５℃にて２ml滴定して混合するまで撹拌した。過剰の電解質溶液を、透析液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで、蒸留水で４０ｋＤフィルターを用いた透析法によって透析した。生成した分散液は遠心沈降に対して安定で、胃腸管の細菌性疾患の場合に静菌剤として対応する製薬に従って使用することができる。胃腸管における超常磁性凝集体の吸収は、核スピン断層撮影の技術によって観察することができる。
【実施例４】
【０００９】
２モル／lの鉄部分をもつ実施例１の小超常磁性凝集体２０mlに、０．１モル硝酸銀溶液を２０℃にて２ml滴定して混合するまで撹拌した。過剰の電解質溶液を、透析液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで、蒸留水で４０ｋＤフィルターを用いた透析法によって透析した。生成した分散液は沈降および磁場に安定で、身体中の細菌性炎症過程の場合に非経口治療の製薬に使用することができる。胃腸管における超常磁性凝集体の吸収は、核スピン断層撮影の技術によって観察することができる。
【実施例５】
【００１０】
２モル／リットルの鉄部分をもつ実施例２の小さな超常磁性単一ドメイン粒子２０mlを、４００MBq（メガベクレル）の活性および４８SV（シーベルト）の有効線量をもつ放射性ガリウム６７クエン酸塩溶液２mlで置換する。超常磁性単一ドメイン粒子は、約１４nmの平均粒子直径からなる。生成分散は沈降および磁場の観点から安定であり、脆弱なプラークおよびバルーン血管形成後もしくはステント移植後の再狭窄の診断および治療のための非経口的な放射性医薬品の製造に使用することができる。ごく小さな超常磁性単一ドメイン粒子のＴ１およびＴ２効果によって、核スピン断層撮影の技術を用いて血管壁中の粒子の濃縮物が得られる。
グリア芽細胞腫の診断および治療は、前記放射性クエン酸塩被覆の小さな超常磁性単一ドメイン粒子を用いて同様に可能である。
【実施例６】
【００１１】
２モル／リットルの鉄部分をもつ実施例２の小さな超常磁性単一ドメイン粒子２０mlを、４００MBq（メガベクレル）の活性および４８SV（シーベルト）の有効線量をもつ放射性ガリウム６７クエン酸溶液２mlで置換する。超常磁性凝集体は、約８０nmの平均粒子直径からなる。生成分散は沈降の観点から安定であり、非経口的な放射性医薬品の製造のために役立つことができる。実施例２の超常磁性凝集体をロコ部分の放射性治療（放射性塞栓）の観点で悪性肝腫瘍の診断および治療のために使用することができる。
【実施例７】
【００１２】
１モル／リットルの鉄部分をもつ実施例２の小さな超常磁性単一ドメイン粒子２０mlを、０．１mmolペンタエチレンヘキサミン溶液４mlで置換した。前記分散に、３００MBqの活性および２．３SVの有効線量をもつ放射性ヨウ素１２３溶液を加える。超常磁性単一ドメイン粒子は、約１４nmの粒子平均直径からなる。生成分散液は沈降および磁場の観点から安定であり、非経口的な放射性医薬品の製造のために役立つことができる。
ペンタエチレンヘキサミンの遊離アミングループを、ホジキンリンパ腫のＣＤ３０受容体抗体または神経芽細胞腫のＧＤ２受容体抗体等組織特異的結合の物質のカップリングのために使用される。
【実施例８】
【００１３】
２モル／リットルの鉄部分をもつ実施例２の小さな超常磁性単一ドメイン粒子２０mlを、０．１モル塩化プラチナ（II）溶液２mlで置換した。このモル塩化プラチナ（II）溶液は２０℃にて滴定下に撹拌した。過剰の電解質溶液を、透析液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで、蒸留水で４０ｋＤフィルターを用いた透析法によって透析した。超常磁性単一ドメイン粒子は平均粒子直径が約１０nmである。生成した分散は沈降および磁場安定性で、プラチナ含有触媒の製造のために役立つことができる。
【実施例９】
【００１４】
２モル／リットルの鉄部分をもつ実施例２の小さな超常磁性単一ドメイン粒子２０mlを、０．１モル塩化プラチナ（II）溶液１mlおよび０．１モル塩化レニウム（III）溶液０．５mlの混合溶液１．５mlで置換する。この0.1モル塩化プラチナ（II）溶液１mlおよび０．１モル塩化レニウム（III）溶液０．５mlの混合溶液は２０℃にて滴定下に撹拌した。過剰の電解質溶液を、透析液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで、蒸留水で４０ｋＤフィルターを用いた透析法によって透析した。超常磁性単一ドメイン粒子は平均粒子直径が約１０nmである。生成した分散は沈降および磁場安定性で、プラチナおよびレニウム含有触媒の製造のために役立つことができる。
【実施例１０】
【００１５】
実施例８記載の超常磁性単一ドメイン粒子を、1モルシュウ酸溶液で置換し、７０℃に加熱して酸化鉄粒子を溶解する。黄色溶液はごく小さなナノメーターサイズのプラチナ粒子を含む。過剰の電解質溶液を、透析液が電気伝導率１０μＳ／ｃｍより小さくなるまで、蒸留水で３ｋＤフィルターを用いた透析法によって透析した。生成したプラチナ粒子分散は沈降および磁場安定性で、プラチナ含有触媒の製造のために役立つことができる。
【国際調査報告】
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