(57)【要約】  被験体の心虚血を評価して当該被験体の心臓血管の健康状態の尺度を与える方法が記載されている。一般に、この方法は、（ａ）心拍数を徐々に増加する段階中に前記被験体から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、（ｂ）心拍数を徐々に減少する段階中に前記被験体から第２のＲＲ間隔データセットを収集する（例えば、運動の急停止後、運動負荷を徐々に減少する段階中など）ステップと、（ｃ）前記第１のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するステップと、（ｄ）前記第２のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するステップと、（ｅ）前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較して、前記変動データセット間の差を決定するステップと、（ｆ）ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するステップであって、前記第１のデータセットと前記第２のデータセットとの間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示すステップとを含む。【選択図】  図１
2006528023.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の心虚血を評価して前記被験体の心臓血管の健康状態の尺度を与える方法であって、
（ａ）  心拍数を徐々に増加する段階中に前記被験体から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｂ）  心拍数を徐々に減少する段階中に前記被験体から第２のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｃ）  前記第１のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するステップと、
（ｄ）  前記第２のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するステップと、
（ｅ）  前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較して、前記変動データセット間の差を決定するステップと、
（ｆ）  前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するステップであって、前記第１のデータセットと前記第２のデータセットとの間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示すステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記第１のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドから変動を分離する前記ステップ（ｃ）は、前記第１のＲＲ間隔データセットを平滑化して、前記第１のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドを決定することを含み、
前記第２のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドから変動を分離する前記ステップ（ｄ）は、前記第２のＲＲ間隔データセットを平滑化して、前記第２のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドを決定することを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記比較ステップ（ｅ）は、前記ＲＲ間隔の略等しいトレンド値で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１および第２のＲＲ間隔データセットは、介在安静段階を伴うことなく収集されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第１および第２のＲＲ間隔データセットは、準定常状態下で収集されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階の持続時間は、それぞれ少なくとも３分であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階はいずれも、全体で６分〜４０分の間にわたって行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階は、いずれも、ピーク比率と最小比率との間で行なわれ、
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階の両方の前記ピーク比率が同じである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階の両方の前記最小比率は、ほぼ同じであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
心拍数を徐々に減少する前記段階は、少なくとも３つの異なる心拍刺激レベルで行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
心拍数を徐々に増加する前記段階は、少なくとも３つの異なる心拍刺激レベルで行なわれることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階は、時間的に連続して行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階は、時間的に別個に行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
心拍数を徐々に増加する前記段階中の前記心拍数は、１２０拍／分を越えないことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
心拍数を徐々に増加する前記段階中の前記心拍数は、１２０拍／分を越えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１および第２のＲＲ間隔データセットは、パルスまたは血圧の監視によって収集されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記比較ステップは、前記データセットのそれぞれにおいて変動曲線を形成するステップにより先行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記比較ステップは、前記データセットのそれぞれの前記変動曲線の形状を比較することを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記比較ステップは、前記変動曲線間の領域の尺度を決定することを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記比較ステップは、前記曲線と接続セグメントとを接続して、前記変動曲線および前記接続セグメントによって境界付けられる閉じられた領域を形成するステップを含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記比較ステップは、前記変動曲線および前記接続セグメントによって境界付けられる領域の尺度を決定することを含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記比較ステップは、前記変動曲線の形状を比較するとともに、前記変動曲線間の領域の尺度を決定することを含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記変動曲線を表示するステップを更に含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記分離ステップ（ｃ）、前記分離ステップ（ｄ）、前記比較ステップ（ｅ）は、
（ｉ）  前記第１および第２のＲＲ間隔データセットを平滑化して、第１および第２のスロートレンドデータセットを生成し、
（ｉｉ）  前記第１および第２のデータセット中の前記第２のスロートレンドから変動を分離して、第１および第２の変動データセットを生成し、
（ｉｉｉ）  前記第１のスロートレンドデータセットおよび前記第１の変動データセットから、第１の変動−トレンド曲線を生成し、
（ｉｖ）  前記第２のスロートレンドデータセットおよび前記第２の変動データセットから、第２の変動−トレンド曲線を生成し、
（ｖ）  前記第１の変動−トレンド曲線および前記第２の変動−トレンド曲線から、ヒステリシスループを生成し、
（ｖｉ）  前記平滑化されたヒステリシスループの内側の領域の尺度を決定することにより、前記変動データセット間の差を定量化する、
ことにより行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１および第２の変動−トレンド曲線間に接続セグメントを加えて、前記第１および第２の変動−トレンド曲線と前記接続セグメントとによって境界付けられる閉じられたヒステリシスループを生成するステップを更に含み、
前記決定ステップは、前記平滑化された閉じられたヒステリシスループの内側の領域の尺度を決定することにより行なわれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記分離ステップ（ｃ）、前記分離ステップ（ｄ）、前記比較ステップ（ｅ）は、
（ｉ）  前記第１および第２のＲＲ間隔データセットを平滑化し、
（ｉｉ）  平滑化された前記第１および第２のＲＲ間隔データセットから、第１および第２の平滑化されたトレンド−時間曲線を生成し、
（ｉｉｉ）  スロートレンドから変動を分離することにより、第１および第２の心周期長変動−時間曲線を生成し、
（ｉｖ）  前記第１および第２のトレンド−時間曲線と前記第１および第２の変動−時間曲線とから、２つの分岐を有する開放されたヒステリシスループを生成し、
（ｖ）  前記開放されたヒステリシスループの前記分岐同士を接続することにより、閉じられたヒステリシスループを生成し、
（ｖｉ）  前記閉じられたヒステリシスループの内側の領域の尺度を決定することにより、前記変動データセット間の差を定量化する、
ことにより行なわれることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記生成ステップ（ｉｉｉ）の後に、前記第１および第２の平滑化された曲線をトレンド−時間曲線に適合させるステップが行なわれることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記生成ステップ（ｉｖ）の後に、前記第１および第２の変動−時間曲線を平滑化するステップが行なわれることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
（ｇ）  心虚血の前記尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するステップと、
（ｈ）  前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における心虚血の量的指標を生成するステップと、
を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
（ｉ）  心臓血管治療で前記被験体を処置するステップと、
（ｊ）  前記ステップ（ａ）〜（ｆ）を繰り返して、前記心臓血管治療の有効性を評価するステップであって、前記治療前から前記治療後までの前記量的指標の減少が、前記心臓血管治療による前記被験体の心臓の健康状態の回復を示しているステップと、
を更に含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記心臓血管治療は、有酸素運動，筋力形成，ダイエットの変更，栄養補給剤，減量，ストレス低減，禁煙，医薬治療，外科的処置，これらの組み合わせからなるグループから選択されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
被験体の心虚血を評価して前記被験体の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を与えるコンピュータシステムであって、
（ａ）  心拍数を徐々に増加する段階中に前記被験体から収集される第１のＲＲ間隔データセットを供給する手段と、
（ｂ）  心拍数を徐々に減少する段階中の前記被験体からの第２のＲＲ間隔データセットを供給する手段と、
（ｃ）  前記第１のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離する手段と、
（ｄ）  前記第２のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離する手段と、
（ｅ）  前記ＲＲ間隔の等しいトレンド値で前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較して、前記変動データセット間の差を決定する手段と、
（ｆ）  前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成する手段であって、前記第１のデータセットと前記第２のデータセットとの間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示す手段と、
を備えることを特徴とするコンピュータシステム。
【請求項３３】
前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較する前記手段（ｅ）は、前記ＲＲ間隔のほぼ等しいトレンド値で前記変動を比較することを特徴とする請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
（ｇ）  心虚血の前記尺度と少なくとも１つの基準値とを比較する手段と、
（ｈ）  前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における心虚血の量的指標を生成する手段と、
を更に含むことを特徴とする請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
被験体の心虚血を評価して前記被験体の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を与えるコンピュータプログラムプロダクトであって、コンピュータ可読プログラムコード手段が包含されたコンピュータ使用可能記憶媒体を含むコンピュータプログラムプロダクトにおいて、
前記コンピュータ可読プログラムコード手段は、
（ａ）  第１のＲＲ間隔変動データセットと第２のＲＲ間隔変動データセットとを比較して前記データセット間の前記差を決定するコンピュータ可読プログラムコードと、
（ｂ）  前記コード（ａ）から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するコンピュータ可読プログラムコードであって、前記第１および第２の変動データセット間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示すコンピュータ可読プログラムコードと、
を含むことを特徴とするコンピュータプログラムプロダクト。
【請求項３６】
第１のＲＲ間隔変動データセットと第２のＲＲ間隔変動データセットとを比較する前記コンピュータ可読プログラムコードは、前記ＲＲ間隔のほぼ等しいトレンド値で前記変動を比較することを特徴とする請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
（ｃ）  心虚血の前記尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するためのコンピュータ可読プログラムコードと、
（ｄ）  前記コード（ｃ）から、前記被験体における心虚血の量的指標を生成するためのコンピュータ可読プログラムコードと、
を更に含むことを特徴とする請求項３５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体表面心電図（ＥＣＧ）または他のパルス或いは血圧測定装置いずれかにより収集された心拍数データの処理に基づく心虚血の非侵襲な高分解能診断に関する。本発明によって与えられる心虚血の量的尺度は、心臓の健康状態自体および一般的な心臓血管系の健康状態の両方を同時に特徴付けることができる。
【背景技術】
【０００２】
心臓発作や心臓の他の虚血事象は、米国における死亡および身体障害の主な原因のうちの１つである。一般に、心臓発作等に対する特定の患者の感受性は、心臓の働きが高まる期間中に虚血の徴候（不十分な酸素供給を招く心臓組織自体に対する不十分な血流）に関して心臓を検査することにより評価できる。無論、心臓に過度のストレス（今のところ知られていないかもしれない状態）を与えることなく且つ患者に過度の不快感を与えることなく測定技術を十分うまく行なえることが極めて好ましい。
【０００３】
心臓血管系は、心拍数を調整することにより、生理的ストレスの変化に反応する。心拍数は、連続する心拍間の時間を測定することにより評価できる。これは、例えば、連続する心拍の発生を示すＲ波などの表面ＥＣＧ上の類似する連続波同士の間の時間間隔を測定することにより、或いは、各心拍のタイミングを検知するための任意の適当な手段（図１）により、心電図で行なうことができる。
【０００４】
コンピュータ技術の最近の進歩により、心拍数およびＱＴ間隔変動性の自動解析が向上してきた。心拍数（またはＲＲ間隔）変動性解析と別個に或いは組み合わせて行なわれるＱＴ間隔変動性（散らばり）観察が、心臓の不整脈に対する個人の感受性の評価のための有効なツールを与えることは周知である（Ｂ．Ｓｕｒａｗｉｃｚ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ，１９９６，７，７７７−７８４）。心臓の不整脈に対する感受性に異なるタイプのＱＴおよび幾つかの他の間隔変動性を適用することについては、Ｃｈａｍｏｕｎによる米国特許第５，０２０，５４０号（１９９１年）、Ｗａｎｇによる米国特許第４，８７０，９７４号（１９８９年）、Ｋｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，１１７，８３４号（１９９２年）、Ｈｅｎｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，３２３，７８３号（１９９４年）、Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，７９２，０６５号（１９９８年）、Ｌａｎｄｅｒによる米国特許第５，８２７，１９５号（１９９８年）、Ｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，８９１，０４７号（１９９９年）、Ｈｏｊｕｍ  ｅｔ  ａｌ．による米国特許第５，９５１，４８４号（１９９９年）に記載されている。
【０００５】
ＱＴ−散らばりの観察とＥＣＧ Ｔ−波変化解析とを組み合わせることにより心臓の電気的不安定性を予測できることが最近分かった（Ｖｅｒｒｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，５６０，３７０号、第５，８４２，９９７号、第５，９２１，９４０号）。この手法は、突然の心臓死の危険に晒されている個人を識別して管理する際に、ある程度役立つ。著者は、ＱＴ間隔の散らばりが長期ＱＴ症候群を有する患者の不整脈の危険性と関係があることを報告している。しかしながら、Ｔ−波の交互変化の同時測定を伴わないＱＴ間隔の散らばりだけでは、心臓の電気的な不安定性の正確な予測指標にはなり得ないと言われている（米国特許第５，５６０，３７０号の第６欄、第４〜１５行）。
【０００６】
突然の心臓死を予測するためのＱＴ間隔散らばり解析の他の適用がＪ．Ｓａｒｍａ（米国特許第５，４１９，３３８号）によって説明されている。彼は、心臓における副交感神経制御および交感神経制御の両方の間の不均衡を評価し、それにより、突然の心臓死の傾向を指摘できる自律神経系試験方法について説明している。
【０００７】
同じ著者は、ＱＴヒステリシスに基づいて自律神経系試験手順が作られていてもよいことを示唆した（Ｊ．Ｓａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＡＣＥ  １０，４８５−４９１（１９９８））。運動と回復との間のヒステリシスが観察され、これは、早期の運動後期間での交感神経副腎活動のせいであると考えられた。そのような活動は、急速な負荷変動を伴う運動中におけるＲＲ間隔の変化に対するＱＴ間隔の適合の過程で明らかにされた。
【０００８】
ＲＲ間隔ダイナミクスの急激な変化に対する急激なＱＴ間隔の適合の時間的経過における交感神経副腎活動の影響およびこのヒステリシスの形状依存性は、根本的に、心筋の電気的パラメータおよび心臓の電気的状態における実際の虚血的変化に対する方法の感受性に影を投げかける。したがって、この種のヒステリシス現象は、心筋自体の健康状態を評価する際或いは心虚血を評価する際に役立たない。
【０００９】
同様の交感神経副腎不均衡型ヒステリシス現象が、Ａ．Ｋｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９６，１５５１−１５５６（１９９７）（この中の図２を参照））により観察された。著者は、この種のＱＴ間隔ヒステリシスが長期ＱＴ症候群のためのマーカーであってもよいことを述べている。しかしながら、長期ＱＴ症候群ヒステリシスは、運動或いはストレス誘発性失神または突然死に関連する心臓内イオンチャンネルの包括的欠点の表われである。したがって、前述した例と同様に、２つの異なる理由に起因するが、前記ヒステリシスは、心虚血または心筋虚血の健康状態の尺度を含まない。
【００１０】
心虚血に関連する冠状動脈疾患を評価するための従来の非侵襲方法は、生理的運動（ストレス試験）中における表面心電図の形態的変化の観察に基づいている。ＥＣＧ形態の変化、例えばＴ−波の反転は、虚血の量的表示であることが知られている。ＥＣＧ  ＳＴセグメントのダイナミクスは連続的に監視され、一方、平均ベースラインに対して測定される形状、傾き、ＳＴ−セグメント上昇または低下は、運動負荷に応じて変化している。これらの変化のうちの任意の変化と観察されたＳＴ−セグメントデータの平均値とを比較すると、不十分な冠動脈血液循環および進展する虚血の表示が得られる。自動ＳＴ−セグメントデータ処理のためのコンピュータ化されたホルターモニタ型装置が臨床的に広く容認され且つ利用できるにもかかわらず、この方法の診断的価値は、その低い感度および低い分解能に起因して抑えられる。この手法は、主に、比較的高い冠状動脈閉塞度に関連する虚血事象においては特に信頼できるため、その広範囲に及ぶ用途により、しばしば、偽陽性を示し、これにより、不必要で且つ更に高価な侵襲的心臓カテーテル法を引き起こす虞がある。
【００１１】
従来のＳＴ−セグメント低下方法の基本的な欠点である比較的低い感度および低い分解能は、体表面ＥＣＧ信号の振幅の測定に基づくそのような方法において固有のものである。前記信号自体は、一般に心虚血事象中に変化する個々の心臓細胞の電気的パラメータの変化を正確に反映しない。体表面ＥＣＧ信号は、数十万の個々の励起可能な心臓細胞の放電によって起こる活動電位により決定される複合体である。運動誘発性の局所的虚血の進行中に励起可能な細胞の電気活動が僅かに局所的に変化すると、体表面上のＥＣＧ信号におけるその電気的な像は、心臓の残りの部分からの攻撃的な信号によって影が薄くなる。したがって、ストレスや運動などの生理的状態にかかわらず、従来の体表面ＥＣＧデータ処理は、ＥＣＧ信号における検知可能な虚血形態的変化の閾値が比較的高い（感度が低い）ことを特徴としている。そのような変化の正確で欠点がない識別は、依然として難しい信号処理課題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、幾つかの実施形態において、患者の心虚血を検知して測定するための非侵襲技術を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、幾つかの実施形態において、心虚血を検知して測定するための非侵襲技術であって、患者にとって過度に不快であったり或いはストレスがかかることがない非侵襲技術を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、幾つかの実施形態において、心虚血を検知して測定するための非侵襲技術であって、比較的簡単な器具を用いて実施できる非侵襲技術を提供することである。
【００１５】
本発明の更に他の目的は、幾つかの実施形態において、心虚血を検知して測定するための非侵襲技術であって、そのような虚血の低いレベルに対して感度が良い非侵襲技術を提供することである。
【００１６】
本発明の更なる他の目的は、幾つかの実施形態において、心虚血を検知して測定するための非侵襲技術であって、熟練度の高い作業者を必要とせず、そのような虚血の存在のための母集団のマススクリーニングおよびモニタリングが非常に簡単な安価な非侵襲技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、従来のＳＴセグメント解析における不完全性を克服する。本発明は、体表面ＥＣＧ信号の処理或いは心拍数データを収集する他の技術に基づいていてもよいが、心虚血の進展に伴う心臓の電気伝導性の変化を識別するための高感度および高分解能な方法を提供する。従来の方法によって検知できる著しい心虚血変化に加えて、本発明によれば、十分に小さい虚血に伴う状態および心臓の電気伝導性の変化を決定することができる。したがって、従来のＳＴセグメント低下虚血解析とは異なり、本発明の方法は、（通常のＳＴセグメント方法では検知できない）低レベルな心虚血を検出する機会および心虚血の僅かな変化を決定して監視する機会を広げる。特に、従来のＥＣＧ評価（ＳＴ低下方法）によって特定のレベルの心臓または心臓血管健康状態であると見なされる個人は、本発明の方法にしたがって比べられると、異なる測定値を有し、また、個々の心臓および心臓血管の健康状態は、本発明の方法を繰り返し適用することにより、量的に評価し、比較し、監視することができる。
【００１８】
この発見に基づき、本発明は、心虚血を評価する高感度で且つ高分解能な方法を提供する。この方法によれば、中程度の虚血状態中においても進展する心筋の電気的励起特性の比較的小さい変化を検知できる。例えば、外的な生理的状態のゆっくりとした（準定常的な）往復変化に応じた特定の人間の被験体（対象；subject）における漸進的な心拍調整を考える。理想的には、心拍数を徐々に増加する段階および心拍数を徐々に減少する段階の両方にわたって十分な量の酸素が心筋に供給されると、結果として、対応する往復準定常間隔曲線は略同一である。
【００１９】
しかしながら、虚血が存在する場合には、それが非常に軽い程度であっても、人間の被験体における心筋の再分極および励起特性の変化が生じ、その結果、心拍数変動（トレンドからの瞬間的な偏差）対心拍トレンドの特定の準定常ヒステリシスループとして観察されるようになる。（前述したＪ．Ｓａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７），前述したＡ．Ｋｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７））における非定常ＱＴ−ＲＲヒステリシスループとは異なり、本発明の準定常変動−トレンドヒステリシスは、交感神経副腎間隔調整の過程では実質的に変化しない。そのようなループの領域および形状は、１つの特定の心拍から他の特定の心拍への移行中に急速に減衰する時間に依存する過渡によって大きく影響されず、その代わり、媒体パラメータの虚血誘発性変化に主に依存する。そのような準定常ヒステリシスループによって取り囲まれる領域およびその形状は、心筋の健康状態自体および一般的な心臓血管系の健康状態を示す新たな量的特徴を表わしている。また、ヒステリシスループ内で囲まれる形状及び／又は領域の任意の尺度（積分理論で規定される組の尺度）は、領域の任意の拡張によって尺度が増大するという特性を有している。任意のそのような数学的尺度は、前述した心臓の健康状態の新たな特徴と見なすことができる。そのような尺度の任意の単調関数は、他の変換されたスケールで同じ尺度を表わす。
【００２０】
本発明の第１の態様は、被験体の心虚血を評価して当該被験体の心臓血管の健康状態の尺度を与える方法である。一般に、この方法は、
（ａ）  心拍数を徐々に増加する段階中に前記被験体から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、
（ｂ）  心拍数を徐々に減少する段階中に前記被験体から第２のＲＲ間隔データセットを収集する（例えば、運動の急停止後、運動負荷を徐々に減少する段階中など）ステップと、
（ｃ）  前記第１のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するステップと、
（ｄ）  前記第２のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するステップと、
（ｅ）  前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較して、前記変動データセット間の差を決定するステップと、
（ｆ）  前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するステップであって、前記第１のデータセットと前記第２のデータセットとの間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示すステップと、を含む。
【００２１】
前述の実施形態において、前記第１のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドから変動を分離する前記ステップ（ｃ）は、前記第１のＲＲ間隔データセットを平滑化して、前記第１のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドを決定することを含み、前記第２のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドから変動を分離する前記ステップ（ｃ）は、前記第２のＲＲ間隔データセットを平滑化して、前記第２のＲＲ間隔データセットにおける少なくとも１つのスロートレンドを決定することを含む。
【００２２】
前述の実施形態において、前記比較ステップ（ｅ）は、前記ＲＲ間隔の略等しいトレンド値で行なわれる。
【００２３】
前述の様々な実施形態において、前記第１および第２のＲＲ間隔データセットは、介在安静段階を伴うことなく収集され、或いは、前記第１のＲＲ間隔データセットは、運動負荷を増加する段階中に収集され、前記第２のＲＲ間隔データセットは、運動の急停止後に収集される。
【００２４】
前述の実施形態において、前記第１および第２のＲＲ間隔データセットは、準定常状態下で収集される。
【００２５】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階の持続時間はそれぞれ少なくとも３分である。
【００２６】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階はいずれも、全体で６分〜４０分の間にわたって行なわれる。
【００２７】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階はいずれも、ピーク比率と最小比率との間で行なわれ、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階の両方の前記ピーク比率が同じである。
【００２８】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階の両方の前記最小比率がほぼ同じである。
【００２９】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に減少する前記段階は、少なくとも３つの異なる心拍刺激レベルで行なわれる。
【００３０】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階は、少なくとも３つの異なる心拍刺激レベルで行なわれる。
【００３１】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階は時間的に連続して行なわれる。
【００３２】
前述の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階および心拍数を徐々に減少する前記段階は時間的に別個に行なわれる。
【００３３】
前述の幾つかの実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階中の前記心拍数は１２０拍／分を越えず、前述の他の実施形態において、心拍数を徐々に増加する前記段階中の前記心拍数は１２０拍／分を越える。
【００３４】
前述の実施形態において、前記第１および第２のＲＲ間隔データセットは、パルスまたは血圧の監視によって収集される。
【００３５】
前述の実施形態において、前記比較ステップは、前記データセットのそれぞれにおいて変動曲線を生成するステップにより先行される。
【００３６】
前述の実施形態において、前記比較ステップは、前記データセットのそれぞれの前記変動曲線の形状を比較することを含む。
【００３７】
前述の実施形態において、前記比較ステップは、前記変動曲線間の領域の尺度を決定することを含む。
【００３８】
前述の実施形態において、前記比較ステップは、前記曲線と接続セグメントとを接続して、前記変動曲線および前記接続セグメントによって境界付けられる閉じられた領域を形成するステップを含む。
【００３９】
前述の実施形態において、前記比較ステップは、前記変動曲線および前記接続セグメントによって境界付けられる領域の尺度を決定することを含む。
【００４０】
前述の幾つかの実施形態において、前記比較ステップは、前記変動曲線の形状を比較するとともに、前記変動曲線間の領域の尺度を決定することを含む。
【００４１】
前述の幾つかの実施形態は、前記変動曲線を表示するステップを更に含む。
【００４２】
前述の幾つかの実施形態において、前記分離ステップ（ｃ）、前記分離ステップ（ｄ）、前記比較ステップ（ｅ）は、（ｉ）前記第１および第２のＲＲ間隔データセットを平滑化して、第１および第２のスロートレンドデータセットを生成し、（ｉｉ）前記第１および第２のデータセット中の前記第２のスロートレンドから変動を分離して、第１および第２の変動データセットを生成し、（ｉｉｉ）前記第１のスロートレンドデータセットおよび前記第１の変動データセットから、第１の変動−トレンド曲線を生成し、（ｉｖ）前記第２のスロートレンドデータセットおよび前記第２の変動データセットから、第２の変動−トレンド曲線を生成し、（ｖ）前記第１の変動−トレンド曲線および前記第２の変動−トレンド曲線から、ヒステリシスループを生成し、（ｖｉ）前記平滑化されたヒステリシスループの内側の領域の尺度を決定することにより、前記変動データセット間の差を定量化することにより行なわれる。そのような実施形態は、前記第１および第２の変動−トレンド曲線間に接続セグメントを加えて、前記第１および第２の変動−トレンド曲線と前記接続セグメントとによって境界付けられる閉じられたヒステリシスループを生成するステップを更に含み、前記決定ステップは、前記平滑化された閉じられたヒステリシスループの内側の領域の尺度を決定することにより行なわれる。
【００４３】
前述の幾つかの実施形態において、前記分離ステップ（ｃ）、前記分離ステップ（ｄ）、前記比較ステップ（ｅ）は、（ｉ）前記第１および第２のＲＲ間隔データセットを平滑化し、（ｉｉ）平滑化された前記第１および第２のＲＲ間隔データセットから、第１および第２の平滑化されたトレンド−時間曲線を生成し、（ｉｉｉ）スロートレンドから変動を分離することにより、第１および第２の心周期長変動−時間曲線を生成し、（ｉｖ）前記第１および第２のトレンド−時間曲線と前記第１および第２の変動−時間曲線とから、２つの分岐を有する開放されたヒステリシスループを生成し、（ｖ）前記開放されたヒステリシスループの前記分岐同士を接続することにより、閉じられたヒステリシスループを生成し、（ｖｉ）前記閉じられたヒステリシスループの内側の領域の尺度を決定することにより、前記変動データセット間の差を定量化することにより行なわれる。随意的には、前記生成ステップ（ｉｉｉ）の後に、前記第１および第２の平滑化された曲線をトレンド−時間曲線に適合させるステップが行なわれてもよい。随意的には、前記生成ステップ（ｉｖ）の後に、前記第１および第２の変動−時間曲線を平滑化するステップが行なわれてもよい。
【００４４】
前述の幾つかの実施形態は、（ｇ）心虚血の前記尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するステップと、（ｈ）前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における心虚血の量的指標を生成するステップとを更に含む。そのような実施形態は、（ｉ）心臓血管治療で前記被験体を処置するステップと、（ｊ）前記ステップ（ａ）〜（ｆ）を繰り返して、前記心臓血管治療の有効性を評価するステップであって、前記治療前から前記治療後までの前記量的指標の減少が、前記心臓血管治療による前記被験体の心臓の健康状態の回復を示しているステップとを更に含んでいてもよい。そのような実施形態において、前記心臓血管治療は、有酸素運動，筋力形成，ダイエットの変更，栄養補給剤，減量，ストレス低減，禁煙，医薬治療，外科的処置，これらの組み合わせからなるグループから選択することができる。
【００４５】
本発明の更なる態様は、被験体の心虚血を評価して当該被験体の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を与えるコンピュータシステムにおいて、
（ａ）  心拍数を徐々に増加する段階中に前記被験体から収集される第１のＲＲ間隔データセットを供給する構成されたコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、
（ｂ）  心拍数を徐々に減少する段階中の前記被験体からの第２のＲＲ間隔データセットを供給するコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、
（ｃ）  前記第１のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、
（ｄ）  前記第２のＲＲ間隔データセットにおけるスロートレンドから変動を分離するコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、
（ｅ）  前記ＲＲ間隔の等しいトレンド値で前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較して、前記変動データセット間の差を決定するコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、
（ｆ）  前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアであって、前記第１のデータセットと前記第２のデータセットとの間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示すコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、を含むコンピュータシステムである。そのようなシステムにおいて、前記第１のＲＲ間隔データセットの前記変動と前記第２のＲＲ間隔データセットの前記変動とを比較するハードウェア及び／又はソフトウェア（ｅ）は、前記ＲＲ間隔のほぼ等しいトレンド値で前記変動を比較してもよい。そのようなシステムは、（ｇ）心虚血の前記尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するためのコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアと、（ｈ）前記ステップ（ｅ）の前記比較から、前記被験体における心虚血の量的指標を生成するコンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアとを更に備えていてもよい。
【００４６】
本発明の更なる態様は、被験体の心虚血を評価して当該被験体の心臓または心臓血管の健康状態の尺度を与えるコンピュータプログラムプロダクトであって、コンピュータ可読プログラムコード手段が包含されたコンピュータ使用可能記憶媒体を含むコンピュータプログラムプロダクトにおいて、前記コンピュータ可読プログラムコード手段は、（ａ）第１のＲＲ間隔変動データセットと第２のＲＲ間隔変動データセットとを比較して前記データセット間の前記差を決定するコンピュータ可読プログラムコードと、（ｂ）前記コード（ａ）から、前記被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するコンピュータ可読プログラムコードであって、前記第１および第２の変動データセット間の差が大きければ大きいほど、前記被験体における心虚血状態が大きく且つ心臓または心臓血管の健康状態が悪化していることを示すコンピュータ可読プログラムコードとを含むコンピュータプログラムプロダクトである。そのようなプロダクトにおいて、第１のＲＲ間隔変動データセットと第２のＲＲ間隔変動データセットとを比較する前記コンピュータ可読プログラムコードは、前記ＲＲ間隔のほぼ等しいトレンド値で前記変動を比較してもよい。そのようなプロダクトは、（ｃ）心虚血の前記尺度と少なくとも１つの基準値とを比較するためのコンピュータ可読プログラムコードと、（ｄ）（ｃ）から、前記被験体における心虚血の量的指標を生成するためのコンピュータ可読プログラムコード手段とを更に備えていてもよい。
【００４７】
図面および以下の明細書では、本発明を更に詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
以下、本発明について更に詳細に説明する。この説明は、本発明の特定の要素を実施できる様々な全ての方法の詳細なカタログとなることを意図しておらず、この開示内容に基づいて多くの変形例が当業者にも明らかである。
【００４９】
当業者であれば分かるように、本発明の特定の態様は、方法として、データ処理システムとして、コンピュータプログラムプロダクトとして具現化されてもよい。したがって、本発明の特定の態様は、専らハードウェアの実施形態の形、専らソフトウェアの実施形態の形、或いは、ソフトウェア態様とハードウェア態様とを組み合わせた実施形態の形を成していてもよい。また、本発明の特定の態様は、コンピュータ可読プログラムコード手段がその内部に具現化されたコンピュータ使用可能記憶媒体上のコンピュータプログラムプロダクトの形態を成していてもよい。ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光記憶デバイス、および磁気記憶デバイスを含むがこれらに限定されない任意の適したコンピュータ可読媒体が使用されてもよい。
【００５０】
以下、方法、装置（システム）、コンピュータプログラムプロダクトのフローチャート図を参照しながら、本発明の特定の態様について説明する。フローチャート図の各ブロックおよびフローチャート図のブロックの組み合わせは、コンピュータプログラム命令によって実施できることは言うまでもない。これらのコンピュータプログラム命令が、マシンを形成するための汎用コンピュータ、特殊目的コンピュータ、または、他のプログラム可能データ処理装置のプロセッサに対して与えられ、それにより、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置のプロセッサにより実行する命令が、フローチャートの１または複数のブロックで定められる機能を実施するための手段を形成するようになっていてもよい。
【００５１】
また、コンピュータプログラム命令が、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置を特定の態様で機能させることができるコンピュータ可読メモリに記憶され、それにより、コンピュータ可読メモリに記憶された命令が、フローチャートの１または複数のブロックで定められる機能を実施する命令手段を含む製品を形成するようになっていてもよい。
【００５２】
また、コンピュータプログラム命令がコンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置にロードされることにより、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置により実行される一連の演算ステップが、コンピュータで実施されるプロセスを生成し、それにより、コンピュータまたは他のプログラム可能データ処理装置で実行する命令が、フローチャートの１または複数のブロックで定められる機能を実施するためのステップを与えてもよい。
【００５３】
１．定義
データセグメントにおける「トレンド」は、一般にスムージングにより生データセグメントから得られたデータセットである。本明細書の特定の実施において、トレンドは、次数が最も低い多項式（一次式または二次式であり、後者は、データセットが１つの極値すなわち極大値または極小値を含む場合に使用される）にデータセグメント上の生データを適合させることにより得られる最も平滑なデータセットと見なされる。トレンドの全体の変化は、常に、生データセグメントの全体の変化よりも十分に小さい。
【００５４】
「定常データセグメント」は、トレンドの変化が極僅かなデータセグメントである。
【００５５】
「スロートレンド」は、変化が小さいがその変化を無視できないトレンドである。準定常プロトコル（実施例７参照）下で得られたトレンドはスロートレンドである。スロートレンドを組み込んでいるデータが集められる段階の持続時間は、おおよそ、ピーク負荷心拍数（一般的に、１２０〜１５０拍／分）から安静心拍数（一般的に、５０〜８０拍／分）への急激な運動の停止後の心拍調整の平均持続時間（〜１分）よりも長い度合いの時間（例えば、少なくとも約１０倍）でなければならない。
【００５６】
本明細書で使用されるデータセグメント上のＲＲ間隔の「変動」は、この特定のデータセグメントに対応するＲＲスロートレンドからの一組のゼロ和偏差（ｚｅｒｏ  ｓｕｍ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）のことである。変動の従来の尺度は、標準２乗平均平方根偏差（ＳＴＤ）である。ＲＲ間隔変動におけるＳＴＤの一般的な値は、準定常条件下での全負荷段階中のＲＲ間隔トレンドの全変化よりも小さい度合いの大きさ（例えば、少なくとも約１０倍）を有している。
【００５７】
「心虚血（心臓虚血）」とは、心筋の領域に対する血液供給が不足であること或いは不十分であることを意味している。心虚血は、通常、１つの冠状動脈または冠状動脈群の動脈硬化性閉塞の存在下で生じる。動脈硬化は、冠状動脈の内壁上で成長する線維脂肪蓄積またはプラークを生じさせる脂質堆積プロセスの産物である。そのような閉塞は動脈を通じた血液の流れを鈍らせ、その血流の減少は、その後、生理的必要性が増える間、例えば運動負荷が増大する間、周囲の組織に対する酸素供給を低下させる。心虚血の後期（例えば、著しい冠状動脈閉塞）においては、心筋が安静状態にある場合であっても、血液供給が不十分となる虞がある。しかしながら、その初期においては、そのような虚血は、心筋に対する酸素供給が正常な生理的レベルに戻る際に心筋が正常な機能に回復される様式と類似した様式で元に戻すことができる。したがって、本発明によって検出できる虚血は、発作性の虚血、慢性的な虚血、急性虚血を含む。
【００５８】
本明細書で使用される「運動」とは、継続して動かない安静な状態で見出される心拍数よりも上の心拍数まで高める被検体の自発的な骨格筋の活動のことである。運動の例としては、例えば、トレッドミル等の固定装置上または非静止環境下で実施されてもよい、サイクリング、ボート漕ぎ、重量挙げ、ウォーキング、ランニング、階段の上り下り等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００５９】
「運動負荷」または「負荷レベル」とは、特定の運動の相対的な激しさのことであり、所定の運動における大きな負荷または負荷レベルは、被験体に、より高い心拍を生じさせる。例えば、重量挙げにおいては、ウェイトの大きさを増やすことにより負荷を増大することができ、また、ウォーキングやランニングにおいては、速度を上げることにより及び／又はウォーキング面またはランニング面の勾配または傾斜を大きくすることにより負荷を増大することができる。
【００６０】
運動負荷を「徐々に増加する」および「徐々に減少する」とは、一連の増大する或いは一連の減少する複数の異なる負荷の下で被験体に運動を行なわせる運動のことである。シーケンスのステップ数は無限であってもよく、そのため、負荷を徐々に増大する及び徐々に減少するという用語は、連続的な負荷増大および減少をそれぞれ含む。
【００６１】
「介在安静」とは、心刺激（心臓の興奮）が高まった後の段階を示すために使用される場合には、明らかな交感神経副腎反応を誘引するように心刺激のかなり急激な減少（例えば、運動負荷のかなり急な減少）によって始まる時期のことである。したがって、介在安静段階は、急速な交感神経副腎調整（以下の実施例８で更に説明する）によって特徴付けられ、また、介在安静段階が含まれると、準定常運動（または刺激，興奮）プロトコルの使用が避けられる（以下の実施例９で更に説明する）。
【００６２】
「ヒステリシス」とは、外部状態が変化したときの生理的反応の遅れのことである。
【００６３】
「ヒテリシス曲線」とは一対の曲線のことであり、一方の曲線が、徐々に増大する心拍等の一連の第１の状態に対する組織の反応を反映し、他方の曲線が、徐々に減少する心拍等の一連の（連続する）第２の状態に対する組織の反応を反映している。ここで、状態の両方の組は、本質的に同じである（すなわち、同じ（或いは、略同じ）ステップからなる）が、経時的に異なる順序で通過される。「ヒステリシスループ」とは、このような対の２つの連続する曲線によって形成されるループのことである。
【００６４】
「心電図」若しくは「ＥＣＧ」とは、心筋の外側の１または複数の場所から得られる局所的な電位場の連続的な或いは一連の記録（または、そのような記録の組）のことである。この電位場は、複数の心臓細胞の電気的な働きの組み合わせによって生成される（活動電位生成）。記録電極は、通常は胸部領域において皮下的に埋め込まれてもよく、或いは、被験体の皮膚の表面に対して一時的に取り付けられてもよい。ＥＣＧ記録は、一般に、電位がゼロまたはグランドの場所を含む記録場所のうちの任意の２つの間の電位差を表わすシングルリードＥＣＧ信号を含む。
【００６５】
「パルスモニタ」または「心拍モニタ」とは、監視期間中に人が各心周期の持続時間を測定して記録できるようにする装置のことである。そのような装置は、２つの連続する心周期が同じ位相を有しているときの事例間の時間間隔を測定して記録する。
【００６６】
「準定常状態」とは、外部状態の緩やかな変化、及び／又は、その変化が引き起こす生理的反応であって交感神経／副交感神経およびホルモン制御に起因する任意の対応する調整よりも十分に遅く生じる生理的反応のことである。外部状態変化の時間がτextによって表され、τintが内部の交感神経／副交感神経およびホルモン制御の最も速い時間を表す場合、「準定常状態」はτext＞＞τintを示す（例えば、τextは、τintよりも少なくとも約５倍大きい）。
【００６７】
「急激な変化」とは、交感神経／副交感神経およびホルモン制御に関連付けられた速度と比べて十分に速い外部状態の変化に対応する反対の状況のことである。すなわち、τext＜＜τintであることが必要である（例えば、τextがτintよりも少なくとも約５倍小さい）。特に、「急激な停止」とは、τint〜２０または３０秒よりも短い時間中に生じる運動負荷の速い除去のことである（以下の図９および図９の解説を参照）。
【００６８】
「ＲＲデータセット」とは、心筋にわたって広がる活動電位を含む電気信号の時間的経過の記録のことである。任意のシングルリードＥＣＧ記録は、心室を通じた活動電位のフロントの伝搬により生成され且つ一般にＱＲＳ群と呼ばれる一群の３つの連続する急激な偏りを含む。ＥＣＧによって観察される際の心周期間（すなわち、連続するＲ波の最大値間）の時間間隔はＲＲ間隔と呼ばれる。これらの間隔の他の定義は、本発明の枠組みの中で同等に使用することができる。例えば、ＲＲ間隔を、２つの連続するＲ波上の類似の変曲点等の任意の２つの類似する点同士の間の時間として、或いは、心周期長を測定するための他の任意の手段として定義することができる。心拍単位を基本にして或いは任意の所定の心拍サンプリングレートを基本にして蓄積されるそのような持続時間の間隔の、その始まり又は終わりの時刻と時を同じくする順序付けられた組は、ＲＲ間隔データセットを形成する。したがって、ＲＲ間隔データセットは、２つのＲＲ間隔に関連する数列｛ＴRR,1，ＴRR,2，……，ＴRR,n｝，｛ｔ1，ｔ2，……，ｔn｝を含む。
【００６９】
「心周期長データセット」とは、２つの連続する心周期が同じ位相を有している場合の間の連続する時間間隔の時間的経過の記録のことである。心周期長データセットは、ＥＣＧ（ＲＲ間隔データセット）によって得ることができ、或いは、パルスまたは心拍モニタによって得ることができる。用語「心周期長データセット」は、用語「ＲＲ間隔データセット」と置き換え可能に使用される。
【００７０】
「瞬間心拍数」は、現在のＲＲ間隔値の逆数として規定され、或いは、現在の心周期長の逆数として同等に規定される。
【００７１】
以下の定義において、Ｃ［ａ，ｂ］は、区間［ａ，ｂ］上の連続関数ｆ（ｔ）の組を示している。｛ｔi｝（ｉ＝１，２，……，Ｎ）は、［ａ，ｂ］からの点の組を示している。すなわち、｛ｔi｝＝｛ｔi：ａ？ｔi？ｂ，ｉ＝１，２，……，Ｎ｝である。また、｛ｆ（ｔi）｝（ｆ∈Ｃ［ａ，ｂ］）は、点｛ｔi｝における関数ｆの値の組を示している。マトリクス演算において、量τ＝｛ｔi｝、ｙ＝｛ｆ（ｉｔi）｝は、列ベクトルとして処理される。ＥNは、メトリックＲN（ｘ，ｙ），ｘ，ｙ∈ＥNを伴うＮ次元距離空間を示している（ＲN（ｘ，ｙ）は、点ｘと点ｙとの間の距離であると言われている）。（全）変化aＶb［Ｆ］は、積分（スティールチェス積分）としてのＣ［ａ，ｂ］からの任意の絶対連続関数Ｆと定められる。
【数１】
2006528023.tif 000003
区間［ａ，ｂ］において単調な関数Ｆにおいて、その変化は単に｜Ｆ（ａ）−Ｆ（ｂ）｜である。関数Ｆ（ｔ）が最大値および最小値を交互に繰り返す場合、Ｆの全変化は、単調区間におけるその変化の合計である。例えば、最小および最大の点がｘ1＝ａ1，ｘ2，ｘ3，……，ｘk＝ｂである場合には、以下のようになる。
【数２】
2006528023.tif 000004
【００７２】
適合度（最良適合度）：Ｃ〜［ａ，ｂ］をＣ［ａ，ｂ］の部分集合であるとする。以下の場合、連続関数ｆ（ｔ），ｆ∈Ｃ〜［ａ，ｂ］は、データセット｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，……，Ｎ）に対するメトリックＲNに関するクラスＣ〜［ａ，ｂ］の（最良）適合（または最良適合）関数と呼ばれる。
【数３】
2006528023.tif 000005
この場合、ＲNの最小値は、適合の誤差と呼ばれる。Ｃ〜［ａ，ｂ］からの関数ｆ（ｔ）は試行関数と呼ばれる。
【００７３】
殆どの場合、ＥNは、ユークリッドメトリックを伴うユークリッド空間であることを意味する。そして、誤差ＲNは、よく知られた２乗平均平方根誤差となる。適合（近似）は、それが一般に試行関数の特定のパラメータ化を意味し及び／又は試行関数が所定の１つの点を通過し及び／又は所定の１つの点において所定の傾きを有しているという要件のような制約を意味しているため、適合（近似）は部分集合Ｃ〜［ａ，ｂ］に関して行なわれる。
【００７４】
より平滑な関数（平滑化の比較）：ｆ（ｔ）およびｇ（ｔ）を、Ｃ［ａ，ｂ］からのこの区間において絶対連続導関数を有する関数であるとする。以下の式が成立する場合、関数ｆ（ｔ）は関数ｇ（ｔ）よりも平滑である。
【数４】
2006528023.tif 000006
【数５】
2006528023.tif 000007
ここで、プライム符号は時間微分を示しており、関係（Ｄ．４），（Ｄ．５）のうちの少なくとも一方においては厳格な不等式が保たれる。
【００７５】
より平滑な組：１つの組｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，……，Ｎ）が、組｛ｘ’j，ｔ’j｝（ｊ＝１，２，……，Ｎ’）と同じ又は後者よりも小さい誤差内で同じクラスの更に平滑な関数ｆ（ｔ）と適合できる場合に、組｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，……，Ｎ）は、組｛ｘ’j，ｔ’j｝（ｊ＝１，２，……，Ｎ’）よりも滑らかである。
【００７６】
本明細書で使用されるデータセットの「平滑化」は、以下のように理解されてもよい。すなわち、ＦおよびＧを、Ｍ次元空間内における値を用いたＮ次元空間で連続な関数とする。以下のようなデータセット（ｘ，ｔ）≡｛ｘi，ｔi｝（ｉ＝１，２，．．．，Ｎ）の他のデータセット（ｙ，τ）≡｛ｙj，τj｝（ｊ＝１，２，．．．，Ｎ，Ｎ≧Ｍ）への形式の変換
【数６】
2006528023.tif 000008
は、後者のセットが前者よりも平滑である場合に、平滑化と呼ばれる。｛ｙj，τj｝を平滑化された組と呼ぶことができる。実際には、関数Ｆ，Ｇは、線形であり、Ｍ×Ｎ行列（Ｎ≧Ｍ）によって表わされる。前述した定義によれば、（時間領域または周波数領域における）フィルタリングによるデータセットの変換は平滑化を含む。
【００７７】
閉じられた領域の尺度：Ωを、単なる（すなわち、自己の交点がない）連続な曲線によって形成される境界をもった平面（τ，Ｔ）上の個々に関連する領域であるとする。平面（τ，Ｔ）上のそのような領域Ωの尺度Ｍは、以下のようにリーマン積分として定められる。
【数７】
2006528023.tif 000009
ここで、ρ（τ，Ｔ）は、Ωにおける負でない（加重）関数である。
【００７８】
なお、ρ（τ，Ｔ）≡１の場合、領域の尺度Ｍは、その面積Ａと一致する。ρ（τ，Ｔ）≡１／τ2である場合、尺度Ｍは、変換された平面（ｆ，Ｔ）上に領域Ω’の面積Ａ’の意味を有している。ここで、ｆ＝１／τは、量τがＲＲ間隔の意味を有しているため、心拍として理解することができる。［領域Ω’は、マッピング（τ，Ｔ）→（１／τ，Ｔ）の下では、領域Ωの像である。］
【００７９】
データセグメントにおける「トレンド」は、結果として得られるトレンドからの偏りがゼロ和を有するという制約下でローパスフィルタリングにより生データセグメントから一般に得られるデータセットである。本明細書の特定の実施形態において、トレンドは、次数が最も低い多項式（一次式または二次式であり、後者は、データセットが１つの極値すなわち極大値または極小値を含む場合に使用される）にデータセグメント上の生データを適合させることにより得られる最も平滑なデータセットと見なされる。トレンドの全体の変化は、常に、生データセグメントの全体の変化よりも十分に小さい。
【００８０】
「定常データセグメント」は、トレンドの変化が無視できるほど小さいデータセグメントである。
【００８１】
「スロートレンド」は、変化が小さいがその変化を無視できないトレンドである。準定常プロトコル（実施例７参照）下で得られたトレンドはスロートレンドである。スロートレンドを組み込んでいるデータが集められる段階の持続時間は、おおよそ、ピーク負荷心拍数（一般的に、１２０〜１５０拍／分）から安静心拍数（一般的に、５０〜８０拍／分）への急激な運動の停止後の心拍調整の平均持続時間（〜１分）よりも長い度合いの時間（例えば、少なくとも約１０倍）でなければならない。
【００８２】
本明細書で使用されるデータセグメント上のＲＲ間隔の「変動」は、この特定のデータセグメントに対応するＲＲスロートレンドからの一組のゼロ和偏差（ｚｅｒｏ  ｓｕｍ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）のことである。変動の従来の尺度は、標準２乗平均平方根偏差（ＳＴＤ）である。ＲＲ間隔変動におけるＳＴＤの一般的な値は、準定常条件下での全負荷段階中のＲＲ間隔トレンドの全変化よりも小さい度合いの大きさ（例えば、少なくとも約１０倍小さい）を有している。
【００８３】
図１は、心筋内で形成され且つ心筋の全体積にわたって合計された周期的な活動電位（ＡＰ、上側のグラフ、２０）の時間的変化と、体表面上で生じ且つ心電図として記録された電気信号（ＥＣＧ、下側のグラフ、２１）との対応を示している。図は、２つの規則的な心周期を示している。活動電位のアップストローク（下から上への動き）中にＱＲＳ群が形成される。ＱＲＳ群は、下側のパネル上にマークされる３つの波Ｑ，Ｒ，Ｓからなる。活動電位の回復段階は、そのＡＰプロットにおける減少およびＥＣＧプロットにおけるＴ波によって特徴付けられる。連続するＲ波間の時間（ＲＲ間隔）が心周期の持続時間を都合良く表わしており、一方、その逆数の値が対応する瞬間の心拍数を表わしているのが分かる。
【００８４】
２．変動解析
従来にあっては、測定された量の平均値を求めることがデータ処理の中心であった。しかしながら、目下のシステムにおいては、平均値からの変動、偏差が、他のシステムと相互に作用するサブシステムに関する主な情報を伝える。心臓ストレス試験の場合、時間的な心拍変動は、心室筋の状態に関する更なる情報、より一般的には運動中の心臓機能に関する更なる情報を与える。心拍変動または心周期長の変動は、ＲＲ変動と言うことができる。ＲＲ変動時系列は、当初のＲＲ間隔データセットから抽出されなければならない。
【００８５】
２．１．理論的根拠
非定常平均値および定常インクリメント（第１の階差）を用いてランダム過程の時間的変動を見つけることができるデータ処理アルゴリズムの根底にある考えは、Ａ．Ｋｏｌｍｏｇｏｒｏｆｆ（Ｓｏｖｉｅｔ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ、Ｄｏｋｌａｄｙ，２６：６−９（１９９４）；および２６：１１５−１１８（１９４０））によって最初に取り入れられ、その後、定常高次階差を用いる場合のため、Ｙａｇｌｏｍ（Ｍａｔｅｍａｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｓｂｏｒｎｉｋ，３７：１４１−１９６（１９９５））によって開発された。時刻ｔの直前のＲＲ間隔を、１つの量Ｔ（ｔ）によって略して示すことにする。Ｔ（ｔ）の測定により、確率過程のサンプルＴ（ｔ）である離散時間系列が得られ、これは、２つの成分、すなわち、非ランダム成分ｆ（ｔ）とランダム成分（変動または生理的および物理的ノイズ）φ（ｔ）とに分けることができる。そのため、以下の式が成り立つ。
【数８】
2006528023.tif 000010
ここで、山括弧は集合平均を示している。変動の集合平均＜δＴ＞がゼロである状態は、極めて重要であり、任意の一貫したデータ処理手順によって保たれなければならない。我々は、ランダム成分δＴ（ｔ）がゼロ平均を有する定常確率過程および時間に依存しない瞬間と見なされ得るような、データ記録の十分に短いセグメント（区間）を考慮する。我々は、｛ＴkRR｝を略して｛Ｔk｝（ｋ＝１，２，……，Ｍ）で表わす。最小値の近傍で、指数が低い多項式、例えば一次式または二次式によりトレンドを正確に表わすことができるように、データの短いセグメント（区間）｛Ｔk｝を考慮する。前者の場合、我々は、セグメントに関する数列Ｔkを以下の式によって表わす。
【数９】
2006528023.tif 000011
ここで、以下のように誤差Ｅが最小化されるという条件によってｂおよびｃが決定される場合、δＴkは、定義により、ｋ番目の変動である。
【数１０】
2006528023.tif 000012
この条件は係数ａ，ｂを決定し、それにより、一連の変化するトレンド値はＴ=（ｔk）＝ｂ（ｔk−ｔ1）＋ｃ、および、変動時系列はδＴ（ｔk）≡δＴk（ｋ＝１，２，．．．，Ｍ）となる。ＨＲ最大値またはＲＲ間隔最小値の近傍では、トレンドに適した放物線を使して、
【数１１】
2006528023.tif 000013
を設定するとともに、以下のような同様の条件により係数ａ，ｂおよびｃを決定する必要がある。
【数１２】
2006528023.tif 000014
最小化方程式のうちの１つである∂Ｅ／∂ｃ＝０が以下のような条件に変形されることを容易に確認できる。
【数１３】
2006528023.tif 000015
実際には、この式により、級数｛δＴk｝を、一連の変動、ゼロ平均値を有する定常確率過程として解釈することができる。また、準定常の状態下では上記定数ａ，ｂが十分に小さいことから、関数Ｔ=（ｔ）のトレンド変化がセグメントにおけるその代表値よりも十分に小さいことは注目に値する。一次式の場合、それは、以下の条件が保持されることを意味している。
【数１４】
2006528023.tif 000016
同様に、二次式の場合、以下を意味している。
【数１５】
2006528023.tif 000017
【００８６】
２．２．トレンドおよび変動を見つけて分離するためのアルゴリズム
前述した考え方は、後述する幾つかの更なる要件によって決定される幅を有する動いている比較的短い時間窓内の時系列に対して適用できる。｛（ｔk，Ｔk）：ｋ＝１，２，……，Ｎ｝を、準定常運動試験で得られる生データ点の組であるとする。組｛Ｔk｝は、ＲＲ間隔データセット｛ＴkRR｝または等価な心周期長データセットにおける簡単な表記法である。時刻｛ｔk｝は等距離であるとする。すなわち、ｔk−ｔk-1＝τs＝定数である。ここで、時空間τsは、実際には、１／τsに等しい心拍サンプリングレートによって決定される。我々は、所定の幅（２ｍ＋１）τsを有するｋ番目の時間窓を、点（ｔk，Ｔk）を含んで取り囲む（２ｍ＋１）個の点の組｛（ｔj，Ｔj）：ｊ＝ｋ−ｍ，ｋ−ｍ＋１，……，ｋ＋ｍ｝と定義する。線形回帰によって得られる二次多項式または一次多項式をｆk（ｔ）で表わすことにすると、（ｔ，ｆk（ｔ））は、一次または二次多項式関数ｆkのための方程式（２．３）または（２．５）によってそれぞれ規定されるように、所定の幅の窓内のデータ点｛ｔj，Ｔj｝に最良の適合度を与える。関数ｆk（ｔ）は、Ｍ＝２ｍ＋１の幅を有する窓内のスロートレンドを表わす。窓内の対応する変動δＴj（ｍ）の組は、以下の方程式によって規定される。
【数１６】
2006528023.tif 000018
多項式ｆk（ｔ）に関して、この特定の窓における標準偏差（ＳＴＤ）は、以下の方程式によって与えられる。
【数１７】
2006528023.tif 000019
方程式（２．３）または（２．５）に対応する誤差最小化は、方程式（２．１０）によって与えられるＳＴＤの最小化と（固定値ｍにおいて）同等である。この処理は、広範囲のｍ個の値に関して繰り返される。その後、我々が最も良い精度（または、トレンド内の系統的誤差）を得るという要件によって、ｍの最適値が求められる。実際に、これには、σmkが窓幅の関数として或いはｍの関数として明確なトレンドを有していないことが必要である。実際に、この要件は、以下のように、σmk／√ｍの変化がｍの関数として最小であるという条件により置き換えることができる。
【数１８】
2006528023.tif 000020
ｍ値の下限は、結果のロバスト性（信頼性）および安定性等の実際的な検討事項によって決定されなければならない。方程式（２．１１）は、ｍ＝ｍoptimumの最適値を定める。したがって、σk（ｍ＝ｍoptimum）の最適化された値は、所定のｋ番目の窓における変動の現在の尺度とみなされる。また、ｍ＝ｍoptimumの同じ値も、窓の中心におけるｆk（ｔk）の値に等しいと見なされるべきである点ｔkを中心とする所定の窓内のトレンド値すなわちｆk（ｔk）を決定する。次のステップとして、我々は、窓の中心を更に１時間ステップだけｔk+1へとシフトし、終了したばかりの前のステップと同じ方法でトレンドおよびσk+1の評価を進める。Ｎがサンプルの全体のサイズ（データ点の数）である場合、この処理は、（Ｎ−２ｍ）回行なわれ、σkの（Ｎ−２ｍ）個の値、すなわち、それぞれのスロートレンド値ｆk（ｔk）を生み出す。
【００８７】
３．試験方法
本発明の方法は、主に、人間の被験体の試験を対象としている。実際には、本発明の方法により、男性、女性、少年少女、青年、成人、老人の被験体を含む任意の人間の被験体の試験を行なうことができる。方法は、以前の履歴や記録を十分に利用できない被験体に対する一次スクリーニング試験として行なわれてもよく、或いは、試験セッション間での被験体に対する介入事象及び／又は介入治療の効果または影響を評価するために同じ被験体に対して繰り返し行なわれてもよい（特に、経時的な個々の心臓健康状態の相対的な量的指標が望まれる場合）。
【００８８】
前述したように、本発明の方法は、一般に、（ａ）心拍数が徐々に増加する段階（漸進的増加段階）中に前記被験体から第１のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、（ｂ）心拍数が徐々に減少する段階（漸進的減少段階）中に前記被験体から第２のＲＲ間隔データセットを収集するステップと、（ｃ）第１の心周期長データセットにおけるトレンドを決定するとともに、第１の心周期長データセットにおける前記トレンドから偏差（変動）を分離するステップと、（ｄ）第２の心周期長データセットにおけるトレンドを決定するとともに、第２の心周期長データセットにおける前記トレンドから偏差（変動）を分離するステップと、（ｅ）心周期長の等しいトレンド値で、第１の心周期長データセットの前記変動と第２の心周期長データセットの前記変動とを比較して、変動データセット間の差を決定するステップと；（ｆ）ステップ（ｅ）の比較から、被験体における刺激中の心虚血の尺度を生成するステップとを含み、第１のデータセットと第２のデータセットとの間の大きな差は、被験体の心虚血がひどく、心臓の健康状態または心臓血管の健康状態が良くないことを示す。
【００８９】
心拍数を徐々に増加させる段階および徐々に減少させる段階は、両方の期間中において抹消神経系およびホルモン制御系による心刺激（心臓の興奮）を本質的或いは実質的に同一に維持し、これにより、それが本発明の手段により測定される外的制御の影響ではない心虚血の影響となるような態様で行なわれる。この方法は、様々な技術によって行なうことができる。現在では、運動負荷（または、平均心拍数）を徐々に増加させ且つ徐々に減少させるという２つの連続する段階を行なう技術が好ましい。
【００９０】
運動負荷（或いは、増加した平均心拍数）を徐々に増加させる段階および運動負荷（或いは、減少した平均心拍数）を徐々に減少させる段階は、持続時間が同じであってもよく、或いは、持続時間が異なっていてもよい。一般に、各段階は、持続時間が少なくとも３，５，８または１０分以上である。同時に、２つの段階の持続時間は、約６，１０，１６または２０分から、約３０，４０または６０分まで、或いはそれ以上であってもよい。２つの段階は、時間的に連続して行なわれることが好ましい。すなわち、１つの段階は、介在安静段階を伴うことなく、他の段階のほぼ直後に行なわれる。別の方法としては、２つの段階が時間的に別個に行なわれてもよい。この場合、負荷を減少させる段階が開始される前に、心刺激または運動負荷がほぼ一定に保持される「停滞期（安定期）」段階（例えば、１分〜５分）が介在する。
【００９１】
運動プロトコルは、心拍数を増加または減少させる段階中の負荷ステップが同じ組または異なる組を含んでもよい。例えば、各段階におけるピーク負荷は、同じであっても或いは異なっていてもよく、また、各段階における最小負荷は、同じであっても或いは異なっていてもよい。一般に、各段階は、段階に応じた昇順または降順の少なくとも２つ或いは３つの異なる負荷レベルからなる。比較的高い心拍数を生じる比較的高い負荷レベルを使用できるが、必ずしもそうする必要はない。本発明の利点は、その感度により、被験体の脈拍数を過度に増大させない比較的低い負荷レベルで両方の運動手順を行なうことができるという点である。例えば、方法は、昇順段階または降順段階中（または、両方の段階中）における被験体の心拍数が被験体の状態に応じて約１４０，１２０または１００拍／分を超えないように行なわれてもよい。無論、この場合も被験体の状態に応じて、１００，１２０または１４０拍／分を超える心拍数で収集されたデータを適宜利用してもよい。
【００９２】
例えば、運動神経が発達している被験体または鍛えられた被験体の場合、第１の段階すなわち昇順段階では、被験体による６０〜１００または１５０ワットの出力を要求するように、第１の負荷レベルが選択されてもよく、また、被験体による１００〜１５０または２００ワットの出力を要求するように、中間の負荷レベルが選択されてもよく、更に、被験体による２００〜３００または４５０ワット以上の出力を要求するように、第３の負荷レベルが選択されてもよい。第２の段階すなわち降順段階においては、被験体による２００〜３００または４５０ワット以上の出力を要求するように、第１の負荷レベルが選択されてもよく、また、被験体による１００〜１５０または２００ワットの出力を要求するように、中間のまたは第２の負荷レベルが選択されてもよく、更に、被験体による６０〜１００または１５０ワットの出力を要求するように、第３の負荷レベルが選択されてもよい。前述した全負荷レベルの前、後、或いは、これらの負荷レベル間に、望み通りに更なる負荷レベルが含まれてもよく、また、段階的な調整または連続的な調整を含む任意の適当な方法で負荷レベル間の調整を行なうことができる。
【００９３】
更なる実施例において、平均的な被験体または心臓血管の疾患履歴がある被験体の場合、第１の段階すなわち昇順段階では、被験体による４０〜７５または１００ワットの出力を要求するように、第１の負荷レベルが選択されてもよく、また、被験体による７５〜１００または１５０ワットの出力を要求するように、中間の負荷レベルが選択されてもよく、更に、被験体による１２５〜２００または３００ワット以上の出力を要求するように、第３の負荷レベルが選択されてもよい。第２の段階すなわち降順段階においては、被験体による１２５〜２００または３００ワット以上の出力を要求するように、第１の負荷レベルが選択されてもよく、また、被験体による７５〜１００または１５０ワットの出力を要求するように、中間のまたは第２の負荷レベルが選択されてもよく、更に、被験体による４０〜７５または１００ワットの出力を要求するように、第３の負荷レベルが選択されてもよい。先と同様に、前述した全負荷レベルの前、後、或いは、これらの負荷レベル間に、望み通りに更なる負荷レベルが含まれてもよく、また、段階的な調整または連続的な調整を含む任意の適当な方法で負荷レベル間の調整を行なうことができる。
【００９４】
心拍数は、患者を所定の刺激スケジュールに晒すことにより、徐々に増加され、また、徐々に減少されてもよい。例えば、患者は、所定のプログラムまたはスケジュールにしたがって、徐々に増加する運動負荷および徐々に減少する運動負荷に晒されてもよく、或いは、徐々に増加する電気的または薬理的刺激および徐々に減少する電気的または薬理的刺激に晒されてもよい。そのような所定のスケジュールでは、患者からの実際の心拍数のフィードバックがない。他の方法において、患者の心拍数は、上記患者の並行モニタリングから収集された実際の心拍データに応じて、徐々に増加され且つ徐々に減少されてもよい。そのようなシステムはフィードバックシステムである。例えば、患者の心拍数が試験中に監視されてもよく、また、試験の両方の段階中に所定の態様で心拍が変化するように運動負荷（トレッドミルの場合には、速度および／または傾斜）を調整することができる。負荷の監視および制御は、簡単な制御プログラムを使用するコンピュータまたは他の制御システムと、制御システムおよび運動装置に接続され且つ運動装置へのアナログ信号を生成する出力パネルとによって行なうことができる。そのようなフィードバックシステムの１つの利点は、（望まれる場合には）制御システムにより心拍数を第１の段階中に略直線的に増加させ且つ第２の段階中に略直線的に減少させることができるという点である。
【００９５】
前記生成ステップ（ｆ）は、任意の適当な手段によって、例えばデータセットから曲線を生成した後（実際に曲線を表示して或いは表示することなく）に、（ｉ）ヒステリシスループの内側の領域（例えば面積）の尺度（例えば積分理論で規定された尺度）を直接的または間接的に評価し（大きな尺度（寸法）は、前記被験体の心虚血の度合いが大きいことを示す）、（ｉｉ）曲線の形状（例えば、傾き又はその微分）を直接的または間接的に評価する（形状における大きな差は、被験体の心虚血の度合いが大きいことを示す）ことにより、または、（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との組み合わせにより行なわれてもよい。特定の実施例は、以下の実施例３〜５に示されている。
【００９６】
本発明の方法は、（ｅ）運動中の心虚血の尺度を少なくとも１つの基準値（例えば、個人の母集団または部分母集団からの量的指標における平均値、中央値（メジアン）、または、最頻値）と比較するステップと、（ｆ）その後に、ステップ（ｅ）の比較から、前記被験体における心臓血管の健康状態の少なくとも１つの量的な印を生成するステップとを更に含んでいてもよい。そのような任意の量的な印は、一時的（１回限り）を基本として（例えば、被験体が心筋梗塞や心室性頻拍症等の心虚血関連の心臓事変を今後引き起こす危険がある可能性を評価するために）生成されてもよく、或いは、特定の定められた心臓血管治療に応じて或いは回復または衰弱に関する被験体の心臓血管の物理的（肉体的）状態の単なる持続的な監視として被験体の経時的な経過を監視するために生成されても良い（この場合も同様に、特定の実施例が以下の実施例３〜５に示されている）。そのような場合、前述したステップ（ａ）〜（ｆ）は、心臓血管治療の有効性または被験体の経過状況を評価するため、少なくとも１つの別個の機会で繰り返される。前記データセット間の差が前記治療前から前記治療後へと減少すること或いは経時的に減少することは、前記心臓血管治療により前記被験体の心臓の健康状態が改善されていることを示す。有酸素運動，筋力形成，食事の変更，栄養補給剤，減量，禁煙，ストレス低減，医薬治療（遺伝子治療を含む），外科的処置（バイパス，バルーン血管形成術，カテーテルアブレーション等の開心術および閉心術の両方を含む）、これらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の適した血管心臓治療を施すことができる。
【００９７】
治療または治療的介入は、認可されたものであってもよく、或いは、実験的なものであってもよい。後者の場合、本発明は、実験的治療の臨床試験との関連で実施されてもよい。この場合、試験は、提案された治療の有効性の決定に役立つものとして治療の前後（及び／又は治療中）に行なわれる。
【００９８】
４．試験装置
図２は、本発明によるデータ取得，処理，解析のための装置の一例を提供する。心電図は、被験体の身体に配置された電気リードを介してＥＣＧレコーダによって記録される。ＥＣＧレコーダは、例えば、標準的なマルチリードホルターレコーダまたは任意の他の適当なレコーダであってもよい。アナログ／デジタル変換器は、ＥＣＧによって記録された信号をデジタル化した後、それらを標準的な外部入力／出力ポートを介してパーソナルコンピュータまたは他のコンピュータまたは中央処理ユニットへと送る。その後、デジタル化されたＥＣＧデータは、特にＲ波及びそのタイミングを識別する標準的なコンピュータを使った波形解析ソフトウェアによって処理することができる。そのようなＲ波時刻の全体はＲＲ間隔データセットに変換され、その後、このデータセットから、心臓または心臓血管の健康状態の印或いは心虚血の存在、不存在または度合いの量的尺度を、コンピュータ内において、ソフトウェアとして、ハードウェアとして、或いは、ソフトウェアおよびハードウェアの両方としてコンピュータ内で実施されるプログラム（例えば、Ｂａｓｉｃ，Ｔｏｒｔｒａｎ，Ｃ＋＋等）により自動的に計算することができる。
【００９９】
図３は、本発明によるデータ取得，処理，解析のための他の装置の一例を提供する。データ取得の最初の２つのステップは、Ｐｏｌａｒ  Ｓ８１０心拍数モニタ（Ｐｏｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｉｎｃ、３７０  クロスウェイズパーク通り、ウッドベリー、ニューヨーク州  １１７９７−２０５０）によって行なわれる。実際のモニタすなわちＰｏｌａｒ  Ｓ８１０心拍数モニタは、アナログデジタル変換器を組み込んでおり、そのため、その出力は、心周期長データセットが形成されて記憶されるコンピュータに対して直接に供給される。このデータセットを使用して、心臓または心臓血管の健康状態の印或いは心虚血の存在、不存在または度合いの量的尺度を、コンピュータ内において、ソフトウェアとして、ハードウェアとして、或いは、ソフトウェアおよびハードウェアの両方としてコンピュータ内で実施されるプログラム（例えば、Ｂａｓｉｃ，Ｔｏｒｔｒａｎ，Ｃ＋＋等）により自動的に計算することができる。
【０１００】
図４および図５は、図２および図３のそれぞれに示された２つの他のデータ取得方法に対応している。これらの図は、生理的状態の往復の準定常変化中に被験体から収集されるＲＲデータセットの解析に関与するデジタルデータ処理の主要なステップを示している。図４および図５における最後の７つのステップは実質的に同じであり、一方、初めのステップは異なっている。図４に示されるように、マルチリードレコーダから収集されたデジタルデータは、各リード毎にデータ配列としてコンピュータメモリ内に記憶される（第１のステップ）。各データ配列のサイズは、昇順心拍段階および降順心拍段階の持続時間と、入ってくるデジタルＥＣＧ信号を処理する波形解析器によって使用されるサンプリングレートとによって決定される。波形解析ソフトウェアは、最初に、各リードにおけるＥＣＧ信号の主要な特徴的波（Ｑ波，Ｒ波，Ｓ波，Ｔ波）を検出する。その後、波形解析ソフトウェアは、各ＥＣＧリードにおいて、各Ｒ波のタイミングを決定する（第２のステップ）。データ対雑音比が最も良いリードからのデータを使用して、Ｒ波発生時刻が基準点として決定され、それにより、ＲＲ間隔の組および瞬間心拍数の組が計算される（第３のステップ）。
【０１０１】
その後、ソフトウェアのアプリケーション部分は、昇順心拍段階および降順心拍段階におけるＲＲ間隔をソートする（第４のステップ）。本ステップは、ソフトウェアのアプリケーション部分により、運動や薬理的または電気的刺激等の生理的状態における往復の漸進的な変化によってもたらされる昇順心拍段階および降順心拍段階におけるＲＲ間隔を別個に計算することを含む。次の第５のステップにおいて、アプリケーションソフトウェアは、昇順心拍段階および降順心拍段階を含む各段階毎に十分に平滑なトレンド曲線ＴRR＝Ｆ（ｔ）を得るために、指数関数または他の任意の適当な関数を使用して、平滑化、フィルタリングまたはデータフィルタリングを行なう。
【０１０２】
次の第６のステップにおいて、ソフトウェアのアプリケーション部分は、変動をトレンドからの偏差（ずれ）δＴRR＝ＴRR−＜ＴRR＞として決定するとともに、変動の標準偏差（ＳＴＤ）を運動中の時間の関数として表わすために十分に平滑な曲線σRR＝σRR≡√＜δＴ2RR＞＝Φ（ｔ）を生成する。
【０１０３】
第７のステップにおいて、これらのパラメータ表示ＴRR＝Ｆ（ｔ）およびδＴRR＝Φ（ｔ）は、時間を排除し且つ変動の対ＴRR＝Ｆ（ｔ），σRR＝Φ（ｔ）によってパラメータ表示される十分に平滑なヒステリシスループを（＜ＴRR＞，σRR）平面上に形成し或いはプロットするために使用される。
【０１０４】
ソフトウェアのアプリケーション部分によって実行される次の第８のステップは、垂直な直線、または、始点と終点とをつなぐ線等といった適当な相互接続線または部分接続線を用いて２つの分岐ヒステリシスループを閉じるようにグラフィック表示することができ、それにより、閉じられたヒステリシスループを（＜ＴRR＞，σRR）平面上に形成することができる。第９のステップにおいて、アプリケーションソフトウェアは、閉じられたヒステリシスループの内側の領域の適当な尺度（大きさ）を評価する。数学的な積分理論で規定される尺度（大きさ）は、面積の概念の一般化であり、前記領域の異なる部分における前記尺度への寄与度を増加させ或いは減少させる適当な加重関数を含んでいてもよい。データ処理の最後の第１０のステップにおいて、アプリケーションソフトウェアは、前記尺度または前記尺度の任意の単調関数を適切に再正規化する（繰り込む）ことにより、インデックスを計算する。尺度自体は、インデックスと共に、運動によって誘発される虚血の重症度と、ヒステリシスループおよび曲線ＴRR＝Ｆ（ｔ），σRR＝Φ（ｔ）の形状の幾つかの特殊性に反映され得る局所定な虚血傾向との両方を反映してもよい。前述した信号処理ステップの全ての結果は、心虚血を量的に評価するため、また、同時選択肢として、評価されている特定の個人の心臓血管系の健康状態を評価するために使用されてもよい。
【０１０５】
（ＴRR，σRR）平面を使用する代わりに、（ＴRR，σRR）平面の非縮退変換によって得られる任意の平面上、例えば（ｆRR，σRR）上で類似のデータ処理手順を同等に行なうことができる（ｆRR＝＜１／ＴRR＞は、平滑化された及び／又はフィルタ処理された心拍等である）。そのような変換は、前記尺度の適切な定義中に部分的に或いは完全に組み入れることができる。
【０１０６】
図５は、図４に類似しているが、デジタル出力を用いたパルスモニタによる他のデータ取得方法に対応しているとともに、生理的状態の往復の準定常変化中に被験体から収集されるＲＲデータセットの解析に関与するデジタルデータ処理の主要なステップを表わしている。アプリケーションソフトウェアによるデータ処理ステップ（ステップ３〜９）は、図４におけるそれぞれのステップ４〜１０と実質的に同じである。
【０１０７】
５．血圧及び／又はパルス信号を用いたＲＲ間隔モニタリング
準定常ＲＲデータセットは、心臓表面ＥＣＧの測定によるだけでなく、血圧及び／又はパルス信号の監視によっても、非侵襲的に収集することができる。これらの場合には、ＥＣＧレコーダの代わりに、心虚血を評価するためのシステムが後述するようにパルス及び／又は血圧モニタを備えていてもよい。
【０１０８】
パルスモニタまたはパルスメータが適した装置かもしれない。そのような装置としては、そのような装置が心拍数またはパルス（ＨＲ）を測定する場合、被験体の身体の異なる部分（例えば、フィンガプレチスモグラフィー等の場合には、指）に取り付けられた光電子トランスデューサ、フォノトランスデューサ、音声トランスデューサを挙げることができるが、これらに限定されない。その後、装置は、１／ＨＲに等しいＲＲ間隔を計算して、これらのデータをコンピュータメモリに記憶し、ここで説明したような更なるＲＲ間隔計算解析を行なうことが好ましい。
【０１０９】
血圧モニタ（例えば、血圧計）が任意の適した装置となり得る。そのような装置としては、血圧計バンド（カフ）、聴診器、または、デジタルデータ記憶モジュールを有する自動血圧記録システムを挙げることができるが、これらに限定されない。そのような多くの監視装置は、家庭用としても適用でき、一般に全てのモジュールを１つのユニット内に収容している。自動カフ膨張モニタもユニット内に含まれていてもよい。殆どのユニットは、携帯型であり、片手用のＤリングカフを有している。カフは、通常、上腕または手首の周囲に嵌め付けられる。これらのユニットは、個別のカフ膨張および収縮を行なう。これらのユニットは、被験体の血圧の変化に適応する。ＨＲを同時に測定する血圧監視は、便利であり、容易に行なうことができるとともに、１回の測定に１分も要しない。先の場合と同様に、ＲＲ間隔は１／ＨＲに等しい。そのような装置は、適当なインタフェースを用いて周知の技術に従って本発明の方法および装置に容易に組み入れられてもよい。
【０１１０】
前述した選択肢は、実験的な必要性に応じて別個に或いは同時（ＥＣＧと同時を含む）に使用されてもよい。パルスメータ虚血評価は、パルスメータにおけるＲＲサンプリング周波数（ＨＲ測定の周波数）が少なくとも自動血圧計による血圧監視の場合よりも高い程度の大きさ（１０：１データ点）であるため、血圧監視よりも正確であると考えられる。
【０１１１】
６．急停止運動プロトコルを準定常プロトコルと見なし得る状態
しかしながら、本発明の利点は、「急停止」運動プロトコルと、運動を徐々に増加させ／徐々に減少させるプロトコルとを用いて行なうことができるという点である。本発明において、「急停止」運動プロトコルは、停止前に得られる心拍数が個人にとって十分に高いことから適当なヒステリシスが測定されるまでにその個人の回復時間があまりにも長くなる場合には、任意の個人に関して使用できる。
【０１１２】
一般に、徐々に増加し且つ徐々に減少する準定常運動プロトコルの各段階は、持続時間が少なくとも３，５，８または１０分である。各段階の持続時間は、おおよそ、平均ピーク負荷心拍数（１２０〜１５０拍／分）と平均安静心拍値（〜５０−７０拍／分）との間での運動の急停止中の心拍数（ＨＲ）調整の平均持続時間（〜１分）よりも長い程度の長さである。
【０１１３】
なお、運動の急停止後の〜１分のＨＲ調整期間は、一般に、健康な個人および比較的中程度のレベル以下の冠状動脈疾患を有する個人のみの場合である。しかしながら、著しい冠状動脈疾患レベルの個人における大規模な運動誘発性虚血の急速な進行により、同じ調整期間が著しく長くなる可能性があり、最大で１０分以上の持続時間に達する可能性がある。これらの場合、ＨＲ偏差（以下の実施例９で説明する）は、小さく、運動の急停止後であっても、更なる運動負荷に晒されることがなくても、そのような疾病患者が大きな肉体的ストレスを受けたままの状態にあることを示している。そのような場合、医師は、通常、準定常運動法全体を終了する前にプロトコルを中断しなければならない。しかしながら、これらの状態下で、ＱＴ／ＲＲヒステリシスループおよび運動の急停止後に形成されたループの回復部分は、準定常ループと見なすことができる。実際には、運動前のＨＲに等しいレベルへと向かうゆっくりとした心拍の回復は、僅かなＨＲ偏差を伴って、３，５，８，１０分またはそれ以上の持続時間を要し、したがって、漸進的な運動プロトコルの内在する定義を満たす。
【０１１４】
したがって、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）に苦しむ疾病患者の場合、運動の急停止は、本発明の方法の終了を妨げない。これは、長期にわたるＨＲ回復段階に起因して、運動プロトコル全体を終了することなく、心臓または心臓血管の健康状態の指標を準定常ループインデックスとして計算できるからである。
【０１１５】
なお、一般に、肉体疲労、息切れ、胸痛、及び／又は、幾つかの他の臨床的症状によって判断される顕著な冠状動脈疾患を有する患者は、約２０ワットの低レベル出力においてさえ、３，５，８または１０分以上の長い時間にわたって運動をすることができない。そのような患者におけるそのような運動の急停止後の漸進的な回復プロセスは、ここで与えられるような準定常プロセスの定義を満たす。なお、中程度のレベルの冠状動脈疾患を有する患者は、最大で２０分以上にわたって運動することができるとともに、５０ワット〜３００ワットの範囲のかなり高い運動トレーニングに晒されてもよい。
【０１１６】
健康な患者の場合には、本発明を行なう際に、例えばそのような患者が身体運動のその最大レベルに近いピークレベルの運動を行なうときに、「急停止」プロトコルを利用することもできる。そのような状況下では、そのような患者は、ＣＡＤに苦しむ患者と同様であり、十分に低い運動負荷の下でそのような閾値に達する。
【０１１７】
以下の非限定的な実施例において、本発明を更に詳細に説明する。
【実施例１】
【０１１８】
試験装置
図２と一致する試験装置を組み立てた。心電図は、製造メーカの指示にしたがってＬｅａｄ−Ｌｏｋホルター／ストレス試験電極ＬＬ５１０（ＬＥＡＤ−ＬＯＫ社；５００  エアポートウェイ、私書箱Ｌ、サンドポイント、アイダホ州、ＵＳＡ  ８３８６４）を被験体の身体上に置いた状態で１２本の電気リードを介してＲＺ１５２ＰＭ１２デジタルＥＣＧホルターレコーダ（ＲＯＺＩＮＮ  ＥＬＥＣＴＲＯＮＩＣＳ社；７１−２２  マートル通り、グレンデール、ニューヨーク州、ＵＳＡ  １１３８５−７２５４）により記録される。ＰＣ７００フラッシュカードリーダと共に４０ＭＢフラッシュカード（ＲＺＦＣ４０）を使用して（両方ともＲｏｚｉｎｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社のもの）、デジタルＥＣＧデータがパーソナルコンピュータ（Ｄｅｌｌ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  ＸＰＳ  Ｔ５００ＭＨｚ／Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９８）へと送られる。ウインドウズ（４．０．２５）におけるホルターすなわち波形解析ソフトウェアが、標準的なコンピュータを使った波形解析ソフトウェアによってデータを処理するために使用されるコンピュータにインストールされる。その後、図４に示されようにＦｏｒｔｒａｎ  ９０で実施されるプログラムによりコンピュータ内で自動的に、或いは、人間の手により、試験を受ける各被験体におけるヒステリシスループ、および、前記被験体の心虚血の程度の量的な特徴を与える指標が計算される。
【０１１９】
Ｌａｎｄｉｃｅ  Ｌ７  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｄｍｉｌｌ（Ｌａｎｄｉｃｅ  Ｔｒｅａｄｍｉｌｌｓ；１１１  カンフィールド通り、ランドルフ、ニュージャージー州  ０７８６９）でプログラムされた運動プロトコル中に実験データを収集した。プログラムされたプロトコルは、持続時間が４８秒〜１．５分の一定運動負荷の２０個の段階的な間隔を含んでいた。これらの間隔の全体は、全持続時間が１６分から３０分へと変化しながら、持続時間が等しい２つの漸進的増加段階および漸進的減少段階を形成した。各段階において、トレッドミルのベルト速度および仰角は、往復で、被験体の年齢および健康状態に応じて、１．５マイル／時から５．５マイル／時へ、および、１°から１０°へとそれぞれ変化した。
【実施例２】
【０１２０】
他の試験装置
図３と一致する試験装置を組み立てた。実施例１で説明したような方法で、Ｌａｎｄｉｃｅ  Ｌ７  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｄｍｉｌｌでプログラムされた運動プロトコル中に実験データを収集した。デジタルＥＣＧホルターレコーダを使用する代わりに、Ｐｏｌａｒ  Ｓ８１０心拍数モニタ（Ｐｏｌａｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏ社、３７０  クロスウェイズパーク通り、ウッドベリー、ニューヨーク州  １１７９７−２０５０）を使用して、運動中の瞬間心拍数を直接に測定した。Ｐｏｌａｒ  Ｓ８１０心拍数モニタは、その出力が直接にコンピュータへ供給されるアナログデジタル変換器を組み込んでおり、前記コンピュータ内で、データは、心周期長データセットを表わすデジタル配列として記憶される。その後、図５に示されようにＦｏｒｔｒａｎ  ９０で実施されるプログラムによりコンピュータ内で自動的に、或いは、人間の手により、試験を受ける各被験体におけるヒステリシスループ、および、前記被験体の心虚血の程度の量的な特徴を与える指標が計算される。
【０１２１】
［実施例３〜５］
人間のＲＲ変動ヒステリシスの研究
これらの実施例は、異なる人間の被験体における準定常虚血誘発性ＲＲ間隔変動ヒステリシスを示している。これらのデータは、方法が潜在的に高い感度および高い分解能を有していることを示している。
【実施例３】
【０１２２】
ヒステリシス曲線の心拍数モニタ測定、および、健康な男性被験体のＳＣＩＭTM（ＲＲ）成績
実施例は、前述した実施例２で説明した他の装置および手順を使用して、５０歳の男性被験体に関して行なわれた。被験体は、運動負荷を徐々に増加して徐々に減少する準定常２０分プロトコルにしたがって、トレッドミル上で運動を行なった。Ｐｏｌａｒ  Ｓ８１０心拍数モニタによる他の心周期長モニタリングを使用して得られた試験データが図６に示されている。上側のパネルＡ１，Ｂ１，Ｃ１は生データを示しており、一方、下側のパネルＡ２，Ｂ２，Ｃ２は平滑化され且つ異なる処理段階で部分的または完全に処理されたデータを示している。図６のパネルＡ１は、運動試験中における心周期長データセット｛ＴRR（ｔj）｝と時間｛ｔj｝との間の関係を示している。心周期長をサンプリングした心拍サンプリングレートは、１２サンプル／分に等しかった。図６のパネルＡ２は、パネルＡ１からのフィルタ処理された平滑化されたデータを関数依存性＜ＴRR＞＝Ｆ（ｔ）として示している。平滑化処理は、２分の長さの移動窓を用いた移動平均を含んでおり、２分の長さの各移動窓内で３次多項式関数を用いるデータフィルタリングにより達成される。図６のパネルＢ１は、運動試験中における心周期長の生の変動δＴRR＝ＴRR−＜ＴRR＞と時間との間の関係を示している。図６のパネルＢ２は、パネルＢ１からの変動の大きさのフィルタ処理され且つ平滑化された特徴を標準偏差ＳＴＤ対時間の関数依存性σRR＝Φ（ｔ）として示している。図６のパネルＣ１は、運動試験中における生の変動と生の心周期長との間の関係を示している。図６のパネルＣ２は、各パネルＡ２，Ｂ２にプロットされた依存性＜ＴRR＞＝Ｆ（ｔ），σRR＝Φ（ｔ）によりパラメータ表示されるヒステリシスループを示している。パネルＣ２には、ループを閉じる垂直な線（図５のステップ７）も示されている。被験体は、複数の機会に別個に行なわれる同じ準定常プロトコル下での同様のＥＣＧストレス試験におけるＥＣＧ−ＳＴセグメントの従来の虚血に伴う低下を有していなかった。閉じられたヒストリシスループの面積は、図８に示され且つ実施例５で説明する面積と比べて相対的に小さい。面積の適切な再正規化（実施例７参照）により、６２の値を有するＲＲ変動虚血インデックスＳＣＩＭTM（ＲＲ）が得られる。この値は、以下の実施例５において考慮されるＣＡＤ被験体におけるＳＣＩＭTM（ＲＲ）の値＝３２３よりもかなり小さい（図８も参照）。これらの２つの値同士の間の差よりもかなり高い精度を本発明の方法および装置が有しているという事実により、本発明の方法によれば、優れた分解能で虚血を検知して定量化することができる。これも本発明の方法および装置の高い精度および特異性の明らかな表われである。
【実施例４】
【０１２３】
ヒステリシス曲線のホルターモニタ測定および、健康な男性被験体のＳＣＩＭTM（ＲＲ）成績
図７に示される実施例は、前述した実施例２で説明した他の装置および手順を使用して、５８歳の男性被験体に関して行なわれた。被験体は、運動負荷を徐々に増加して徐々に減少する準定常２０分プロトコルにしたがって、トレッドミル上で運動を行なった。上側のパネルＡ１，Ｂ１，Ｃ１は生データを示しており、一方、下側のパネルＡ２，Ｂ２，Ｃ２は部分的または完全に処理されて平滑化されたデータを示している。図７のパネルＡ１は、運動試験中におけるＲＲ間隔データセット｛ＴRR（ｔj）｝と時間｛ｔj｝との間の関係を示している。波形解析器がＲＲ間隔をサンプリングするサンプリングレートは、１５サンプル／分に等しかった。図７に示されるデータは、左前胸Ｖ５リードを使用して得られた。図７のパネルＡ２は、対応するパネルＡ１からのフィルタ処理された平滑化されたデータを関数依存性＜ＴRR＞＝Ｆ（ｔ）として示している。平滑化処理は、２分の長さの移動窓を用いた移動平均を含んでおり、２分の長さの各移動窓内で３次多項式関数を用いるデータフィルタリングにより達成される。図７のパネルＢ１は、運動試験中におけるＲＲ間隔変動δＴRR＝ＴRR−＜ＴRR＞と時間ｔとの間の関係を示している。図７のパネルＢ２は、パネルＢ１からの変動の大きさのフィルタ処理され且つ平滑化された特徴を標準偏差ＳＴＤ対時間の関数依存性σRR＝Φ（ｔ）として示している。図７のパネルＣ１は、運動試験中における生の変動と生の心周期長との間の関係を示している。図７のパネルＣ２は、各パネルＡ２，Ｂ２にプロットされた依存性＜ＴRR＞＝Ｆ（ｔ），σRR＝Φ（ｔ）によりパラメータ表示されるヒステリシスループを示している。パネルＣ２には、ループを閉じる垂直な線（図４のステップ８）も示されている。ＲＯＺＩＮＮソフトウェアシステムは、試験中におけるＥＣＧ−ＳＴセグメントの従来の虚血に伴う低下を検出しなかった。閉じられたヒストリシスループの面積は、この場合も同様に、図８に示され且つ実施例５で説明する面積と比べて相対的に小さい。面積の適切な再正規化（実施例７参照）により、１８７の値を有するＲＲ変動虚血インデックスＳＣＩＭTM（ＲＲ）が得られる。この値は、以下の実施例５において考慮されるＣＡＤ被験体におけるＳＣＩＭTM（ＲＲ）の値＝３２３よりもかなり小さい（図８も参照）。このＳＣＩＭTM（ＲＲ）値と実施例３からの値とを比べれば分かるように、本発明の方法によれば、従来の虚血検出方法および技術において閾値下にある１つのグループ内の異なる被験体における虚血誘発性ヒステリシス間を識別することができる。本実施例のＳＣＩＭTM（ＲＲ）値と１２５に等しい実施例３の値との間の大きな差から分かるように、本方法は、従来の閾値下の範囲の虚血事象内であっても良好な分解能を有している。また、本方法によれば、２つの被験体のヒステリシスを量的に識別できるのも分かる。
【実施例５】
【０１２４】
運動試験中に観察されるＳＴセグメント低下を伴う被験体におけるヒステリシス曲線
試験は、前述した実施例１で説明した装置および手順を使用して、６１歳の男性被験体に関して行なわれた。被験体は、運動負荷を徐々に増加して徐々に減少する準定常２０分プロトコルにしたがって、トレッドミル上で運動を行なった。心虚血を示すＳＴ低下は、試験中、ＲＯＺＩＮＮシステムにより検出されなかった。また、患者は、単独で、プラスのタリウム虚血ストレス試験結果を有していた。図８のパネルＡ１は、運動試験中における心周期長（ＲＲ間隔）データセット｛ＴRR（ｔj）｝と時間｛ｔj｝との間の関係を示している。波形解析器がＲＲ間隔をサンプリングした心拍サンプリングレートは、１５サンプル／分に等しかった。データは、左前胸Ｖ４リードを使用して得られた。図８のパネルＡ２は、対応するパネルＡ１からのフィルタ処理された平滑化されたデータを関数依存性＜ＴRR＞＝Ｆ（ｔ）として示している。平滑化処理は、２分の長さの移動窓を用いた移動平均を含んでおり、２分の長さの各移動窓内で３次多項式関数を用いるデータフィルタリングにより達成される。図８のパネルＢ１は、運動試験中における生のＲＲ間隔変動δＴRR＝ＴRR−＜ＴRR＞と時間との間の関係を示している。図８のパネルＢ２は、パネルＢ１からの変動の大きさの、フィルタ処理され且つ平滑化された特徴を表わすＳＴＤの依存性σRR＝Φ（ｔ）を示している。図８のパネルＣ１は、運動試験中における生の変動δＴRRと生の心周期長ＴRRとの間の関係を示している。最後に、図８のパネルＣ２は、パネルＡ２，Ｂ２にそれぞれプロットされた依存性＜ＴRR＞＝Ｆ（ｔ），σRR＝Φ（ｔ）によりパラメータ表示されるヒステリシスループを示している。ヒステリシスループを閉じ且つ図４のステップ８に対応するパネルＣ２の垂直な線に注目されたい。閉じられたヒストリシスループの面積は、図６，７に示され且つ実施例３，４で説明した面積と比べて相対的に大きい。面積の適切な再正規化（実施例７参照）により、ＲＲ変動虚血インデックスＳＣＩＭTM（ＲＲ）＝３２３が得られる。この値は、実施例３，４で得られた６２，１８７の値よりもかなり大きい。前述したケースの全ては、本発明の方法により（１）従来のＳＴ低下方法によって検知できる虚血レベルと（２）従来の方法において閾値下にあり、したがって、虚血レベルまたは潅流異常を検知することも決定することもできない（図６，７に示される）虚血の低いレベルとの間の差を識別して量的に特徴付けることができることを示している。
【実施例６】
【０１２５】
変動解析方法：ＲＲ間隔変動を決定して移動ＳＴＤによるそれらの特徴を与えるためのアルゴリズムの一例
｛（ｔk，Ｔk）：ｔ＝１，２，……，Ｎ｝を、図６〜８のパネルＡ１に例示された準定常運動試験で得られたデータ点（時刻｛ｔk｝は等距離、ｔk−ｔk-1＝定数）の組とする。前述した実施例におけるＮの値は、約４００であり、ケースバイケースで異なっていた。データ処理は、心拍数モニタによって又は通常のホルターレコーダおよびその後の波形解析器によって収集されたデータに関しては基本的に同じである。組｛Ｔk｝は、ＲＲ間隔データセット｛ＴkRR｝または等価な心周期長データセットの速記表記である。我々は、ｋ番目のｍ−窓を、点（ｔk，Ｔk）を含んで取り囲む（２ｍ＋１）個の点｛（ｔj，Ｔj）：ｊ＝ｋ−ｍ，ｋ−ｍ＋１，……，ｋ＋ｍ｝の組として定義する。これは、実際には、そのうちの１つの特定の値が後述する最終アルゴリズムステップとして選択される様々なｍ−値に関して行なわれなければならない。線形回帰によって得られる二次または一次多項式をｆk（ｔ）で表わして、（ｔ，ｆk（ｔ））が窓内のデータ点｛ｔj，Ｔj｝において最良の適合度を与えるようにする。また、関数は、窓の内側のスロートレンドを表わしている。対応する変動の組｛Ｔj−ｆk（ｔj）｝は、以下の方程式によって与えられるｍ−窓内の標準偏差により特徴付けられる。
【数１９】
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これは、ｍの様々な値に関して繰り返される。その後、σmkがトレンドを有していないという要件から、ｍの最適な値が求められる。実際に、この要件は、以下のように、σmk／√ｍの変化がｍの関数として最小であるという条件に帰する。
【数２０】
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ｍ値の下限は、計算がロバストで安定であるという要件によって決定される。我々は、４５秒の長さの時間窓に対応するためのｍminの値を選択した。したがって、σkの最適化された値は、所定のｋ番目の窓における変動の現在の尺度とみなされる。ｋ番目の時間窓内のＲＲ間隔においてそのような最適な標準偏差を評価することで、我々は、窓を更に１時間ステップだけシフトして、σk+1の評価を進める。Ｎがサンプルの全体のサイズ（データ点の数）であるため、この処理は、（Ｎ−２ｍ）回行なわれ、σkの（Ｎ−２ｍ）個の値、すなわち、それぞれのスロートレンド値ｆk（ｔk）を生み出す。
【実施例７】
【０１２６】
心臓血管の健康状態の量的な印の計算
この実施例は、前述した実施例３〜５で得られたデータに関して行なわれた。図９は、本発明の方法による虚血評価に基づく比較心臓血管健康状態解析を示している。この実施例においては、心臓血管の健康状態の印（ここでは、心虚血インデックス（頭文字ＳＣＩＭTM（ＲＲ）によって示される）という）が作られ、これは、平面ＲＲ間隔変動−平均ＲＲ間隔上の準定常ヒステリシスループの再正規化された面積Ｓとして規定された。再正規化は、ループ面積Ｓを積［（ＴRR）ｍａｘ−（ＴRR）ｍｉｎ］［（δＴRR）ｍａｘ−（δＴRR）ｍｉｎ］で割ることにより行なわれる。特定の被験体のそれぞれにおいて、このファクタは、準定常トレッドミル運動プロトコル下で試験中に生じるＲＲ間隔の範囲で個々の差に関して修正を与える。様々な被験体にわたるＳＣＩＭTM（ＲＲ）の値の幅広い変化は、実験的な誤差をはるかに超えるとともに、従来のＳＴ低下方法が閾値下にあり運動誘発性虚血を全く検知できないような範囲で心臓および心臓血管の健康状態の様々なレベルを決定して量的に特徴付けることが本発明の方法により可能であることを示している。したがって、粗い従来のＳＴセグメント低下虚血評価とは異なり、本発明の方法によれば、心虚血の小さな変化及びそれに伴う臓または心臓血管の健康状態の変化を更に正確に評価して監視することができる。
【実施例８】
【０１２７】
急速交感神経副腎過渡の例示
図９は、運動負荷の増大を伴う運動１０分後の急停止に対するＲＲ（パネルＡ，Ｂ）間隔の典型的な急速交感神経／副交感神経・ホルモン調整を示している。両方のパネルは、１２−リードマルチリード心電図の右前胸リードＶ３から得られたＲＲ間隔の時間的変化を示している。波形解析器がＲＲ間隔を決定したサンプリングレートは、１５サンプル／分に等しかった。人間の被験体（４７歳の男性）は、最初の１０分間安静にした後、運動負荷を（１０分にわたって）徐々に増加する運動を開始した（ＲＲ最小値よりも左側のパネルＡの部分）。その後、運動負荷の完全な急停止に対する最も速いＲＲ間隔の適合を初期化するため、心拍数が１２０拍／分となる運動負荷のピークで、被験体はトレッドミルを降りた。被験体は、ＲＲ間隔の長さを定常運動後平均値へと移行させるため、十分な時間にわたって（１３分）安静をとった。パネルＢは、運動の急停止直後における移行段階の拡大図を示している。また、パネルは、以下の１つの指数関数によるデータ適合を表わす曲線を含む。
【数２１】
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回復指数１／λ＝１／Ｉｎ（５）＝０．６２ｍｉｎ-1は、観察された約０．１５ｓ／ｍｉｎのリカバリレートに対応している。一方、ＲＲ間隔持続時間は、０．４５ｓから０．６ｓへと増えている。前述した実験に基づき、「急速交感神経副腎・ホルモン過渡」または「急速自律神経系・ホルモン過渡」における定義が与えられてもよい。
自律神経系・ホルモン制御に起因する急速過渡とは、ＲＲ間隔移行率が０．１５ｓ／ｍｉｎである過渡のことであり、これは、約２５拍／分の心拍数変化率に対応しており、或いは、運動負荷（或いは、他の心臓刺激）の極めて急な変化（停止、減少、増加）に伴うＲＲ間隔持続時間の更に速い変化率に対応している。運動負荷のかなり急な変化を、ここでは、運動ピークから定常平均安静値までの全範囲に匹敵する大きさのＲＲ間隔の急速な変化を引き起こす負荷変化として定義する。
【実施例９】
【０１２８】
準定常運動プロトコルの例示
図１０は、１２リード心電図記録の右前胸Ｖ３リードにおいて運動負荷を徐々に増大し且つ徐々に減少する間に測定された一般的なゆっくりとした（準定常）ＲＲ間隔調整を示している。サンプリングは、１５ＱＴ・ＲＲ間隔／分であった。４７歳の男性の被験体は、運動負荷を徐々に増加し且つ徐々に減少するという１０分間の長さの２つの連続する段階の間、運動を行なった。ＱＴ間隔およびＲＲ間隔はいずれも、ピーク運動負荷（ピーク心拍数〜１２０拍／分）の近辺で最小値に近づいた後、その最初の運動前安静値よりも僅かに下回るレベルまで徐々に戻った。ＲＲ間隔持続時間の進展は、灰色で示された指数適合曲線によりうまく近似された。ＲＲ間隔、往復、時間変化における範囲は、０．７９ｓ−０．４７ｓ−０．６７ｓであった（〜０．０３２ｓ／分または〜６拍／分の平均変化率）。指数適合からの黒点で示される観察されたＲＲ間隔長の標準２乗平均平方根偏差σは、全試験中における対応するピーク値と安静値との間の平均差よりも小さい程度の大きさを有していた（σ〜０．０３ｓ）。図１０において、そのような小さな摂動は、生理的変動に起因する或いは運動負荷の不連続性に起因する急な心拍数変化に関連付けられる場合、運動プロトコルの１つの漸進的（昇順または降順）段階の持続時間よりも６０倍短い時間である１０ｓよりも速く発達し且つ減衰してもよい。このように、ＲＲ間隔の平均値の進展は、準定常運動プロトコル下では、交感神経／副交感神経・ホルモン制御に起因する速い過渡と比べて非常にゆっくりと生じるため、ヒステリシスループは、実際には、過渡の特性によって決まる。
【０１２９】
前述した実験に基づいて、漸進的または「準定常」運動（または刺激）プロトコルにおける定義を量的に定めることができる。すなわち、準定常運動（または刺激）プロトコルとは、例えば以下のように運動負荷または刺激を徐々に増加し且つ徐々に減少する２つの連続した段階（各段階の持続時間は、３，５，８または１０分である）のことである。
１．各段階の持続時間は、おおよそ、平均ピーク負荷率（〜１２０−１５０拍／分）と平均安静（〜５０−７０拍／分）心拍値との間での運動の急停止中の心拍数調整の平均持続時間（〜１分）よりも長い（例えば、少なくとも約１０倍）程度の長さである。
２．それらの平滑で且つ単調な（各段階のそれぞれにおいて）適合による当初のＲＲ間隔データセットの標準２乗平均平方根偏差は、準定常プロトコル下で全運動中に測定された安静ＲＲ間隔値とピーク値との間の平均差よりも小さい程度の大きさ（例えば、少なくとも約１０倍）を有している。
【０１３０】
前述のように（図１０に示されるように）、漸進的準定常プロトコル自体により、測定されたＲＲ間隔データセットからの急な時間依存性変動を実質的に除去することができる。これは、これらの変動が短い持続時間と小さい振幅とを有しているからである。これらの影響は、各ＲＲ間隔データセットを各段階毎に時間の単調関数と適合させることにより更に減少させることができる。その結果、各運動段階中の適合されたＲＲ間隔値を、ほぼ単調で且つ平滑な時間関数として表わすことができる。同様の結果は、移動ＳＴＤによって表わされる平均変動の時間的経過においても引き出すことができる。これらの平滑な依存性は、（＜ＴRR＞，σRR）平面上で表わされると、その形状、面積、他の尺度が図６〜８に示されたヒステリシスループと全く似ているヒステリシスループを生み出す。そのようなヒステリシスループは、漸進的な虚血運動に依存する心臓の電気的状態の変化の優れた尺度を与えることができるとともに、心臓の健康状態自体および一般的には心臓血管系の健康状態を反映することができる。
前述した実施例は、本発明の単なる例示であり、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。本発明は、以下の請求項によって規定される。この場合、請求項の等価物は本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１３１】
【図１】心筋内で形成され且つ心筋の全体積にわたって合計された活動電位および人間の体表面上で記録された誘発的心電図（ＥＣＧ）を示す概略図である。
【図２】本方法を行なうための装置のブロック図である。
【図３】本方法を行なうための装置の他のブロック図である。
【図４】本発明のデータ取得および解析のための処理ステップのブロック図である。
【図５】本発明のデータ取得および解析の他の実現のための処理ステップのブロック図である。
【図６】健康な５０歳の男性におけるＲＲ間隔変動ヒステリシスループで終了する様々なデータ処理ステップでの実験生データおよび処理データを示す図である（ＳＣＩＭ（ＲＲ）TM＝６２）。
【図７】５８歳の健康な男性におけるＲＲ間隔変動ヒステリシスループで終了する様々なデータ処理ステップでの実験生データおよび処理データを示す図である（ＳＣＩＭ（ＲＲ）TM＝１８７）。
【図８】ＣＡＤ男性患者（６１歳、ＳＣＩＭ（ＲＲ）TM＝３２３）におけるＲＲ間隔変動ヒステリシスループで終了する様々なデータ処理ステップでの実験生データおよび処理データを示を示す図である。
【図９】運動の急停止（すなわち、安静段階の急な開始）の結果としてのＲＲ間隔の典型的な急速末梢神経系・ホルモン制御調整を示す図である。
【図１０】心臓の刺激を徐々に増し且つ徐々に減少する間に測定された一般的なゆっくりとした（準定常）ＲＲ間隔調整を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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