(57)【要約】本発明は、不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置、または感情障害および注意障害の処置のための、式Ｉ【化１】2006517941.tif 000020で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマートもしくは該ラセマートの薬学的に許容される塩、または式ＩのＳ−エナンチオマーもしくは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の使用;不安症もしくは不安症状が基礎にある他の精神疾患、または感情障害および注意障害の処置のための医薬組成物、および該医薬組成物を該組成物の使用についての指示書を共に含むパッケージ、に関する。
2006517941.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
【化１】
2006517941.tif 000007
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または式ＩのＳ−エナンチオマー、または該ラセマートもしくは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
不安症の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
【化２】
2006517941.tif 000008
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
【化３】
2006517941.tif 000009
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
前記ラセマートが、少なくとも９５％のＳ−エナンチオマーおよび５％を超えないＲ−エナンチオマーからなる、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用。
【請求項５】
前記ラセマートが、少なくとも９８％のＳ−エナンチオマーおよび２％を超えないＲ−エナンチオマーからなる、請求項１〜３のいずれか一項記載の使用。
【請求項６】
不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
【化４】
2006517941.tif 000010
で示される化合物のＳ−エナンチオマーの使用。
【請求項７】
処置を必要とする対象における不安症の処置方法であって、式Ｉ
【化５】
2006517941.tif 000011
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩の治療的有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項８】
処置を必要とする対象における不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置方法であって、式Ｉ
【化６】
2006517941.tif 000012
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または式ＩのＳ−エナンチオマー、または該ラセマートもしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩の治療的有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項９】
活性剤として、式Ｉ
【化７】
2006517941.tif 000013
で示される化合物の少なくとも５１％のＳ−エナンチオマーおよび４９％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の医薬組成物を、不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置に該医薬組成物を使用するための指示書と共に含む、パッケージ。
【請求項１１】
感情障害および注意障害の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
【化８】
2006517941.tif 000014
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または式ＩのＳ−エナンチオマー、または該ラセマートもしくは該エナンチオマーの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
感情障害および注意障害を処置するための、式Ｉ
【化９】
2006517941.tif 000015
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
前記ラセマートが、少なくとも９５％のＳ−エナンチオマーおよび５％を超えないＲ−エナンチオマーからなる、請求項１１または１２のいずれか一項記載の使用。
【請求項１４】
前記ラセマートが、少なくとも９８％のＳ−エナンチオマーおよび２％を超えないＲ−エナンチオマーからなる、請求項１１または１２のいずれか一項記載の使用。
【請求項１５】
感情障害および注意障害の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉ
【化１０】
2006517941.tif 000016
で示される化合物のＳ−エナンチオマー、および該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
処置を必要とする対象における感情障害および注意障害の処置方法であって、式Ｉ
【化１１】
2006517941.tif 000017
で示される化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩の治療的有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
処置を必要とする対象における感情障害および注意障害の処置方法であって、式Ｉ
【化１２】
2006517941.tif 000018
で示される化合物のＳ−エナンチオマー、または該エナンチオマーの薬学的に許容される塩の治療的有効量を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
感情障害および注意障害が双極性障害である、請求項１１〜１５のいずれか一項記載の使用、または請求項１６もしくは１７記載の方法。
【請求項１９】
活性剤として、式Ｉ
【化１３】
2006517941.tif 000019
で示される化合物の少なくとも５１％のＳ−エナンチオマーおよび４９％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩を、所望であれば、薬学的に許容される担体と共に含んでいて良い、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９記載の医薬組成物を、感情障害および注意障害を処置するための該医薬組成物の使用のための指示書と共に含む、パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カルバマゼピン誘導体の新しい薬学的使用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、式Ｉ
【化１】
2006517941.tif 000003
で示されるカルバマゼピン誘導体のラセマートおよびその薬学的に許容される塩の新規な薬学的使用に関する。
【０００３】
抗てんかん薬オキシカルバゼピン（トリレプタル（登録商標））の主な代謝産物であるラセマートリカルバゼピン（licarbazepine）（ＭＨＤ、式Ｉ、１０−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロ−カルバマゼピン）は、文献［例えば、Schuetz H.らの、Xenobiotica (GB), 16(8), 769−778 (1986）を参照］により公知であり、オキシカルバゼピンから出発して常套方法により合成され得る。前記ラセマート（式Ｉ）およびその純粋なエナンチオマーの両方が、てんかんに対して同等に有効であることが証明されている。
【０００４】
本発明によると、驚くべきことに、式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーが、感情障害および注意障害、不安症および不安症状が基礎にある他の精神疾患の予防および処置にて、Ｒ−エナンチオマーよりも実質的により有効であることが明らかとなった。
【０００５】
従って、本発明は、感情障害および注意障害、不安症および不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置のための、式Ｉの化合物の少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート（以下、「ラセマート」と称す）の使用、純粋なＳ−エナンチオマーの使用、および該ラセマートもしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００６】
本発明の１つの態様は、感情障害および注意障害、不安症および不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置のための、式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０００７】
本明細書に用いた用語「感情障害および注意障害」には、単極性障害および双極性障害、例えば躁鬱病、極度の精神病的状態、例えば躁病、月経前不快障害、産後抑うつ症、閉経後抑うつ症、神経変性関連性抑うつ症およびうつ病などのようなうつ病または他の精神疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
本明細書に用いた用語「不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患」には、全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、精神刺激薬摂取の中止に続いて起こるパニックおよび不安が含まれるが、これらに限定されない。
【０００９】
感情障害および注意障害の処置に関する本発明の薬剤の適性を、例えば、精神運動性刺激効果を逆転する薬剤の検出に適する試験にて明らかにすることができる。特に、以下の実施例に記載のフォーゲル・コンフリクト試験にて明らかにすることができる。関連分野の当業者は、かかる作用を確認するための関連する試験モデルのさらなる選択が十分に可能である。上記の障害の処置における本発明の薬剤の有用性を、適当な臨床研究にて確認することができる。適当な臨床研究とは、具体的には、双極性気分障害患者または不安症状が基礎にある精神障害を有する患者における、無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行試験である。
【００１０】
以下の実施例に記載のフォーゲル・コンフリクト試験は、抗不安薬および抗うつ薬の様々なクラスがこの試験に有効であり、かつ、不安状態と他の精神疾患、例えばうつ障害との間に高い併存疾患性があるために、精神病薬、主に抗不安薬および抗うつ薬の作用を検出するための標準的な試験である。従って、とりわけ、この試験におけるＳ−エナンチオマーの非常に驚くべき特異性および高い有効性が、上記の不安症、うつ病および他の精神疾患における薬剤活性を示す。
【００１１】
フォーゲル・コンフリクト試験により得られた結果は、用いる最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）のＲ−エナンチオマーが、用いる最低用量（５０ｍｇ／ｋｇ）のＳ−エナンチオマーよりも有効性が低く、一方、ラセマートの効力／有効比率が、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーの間であることをはっきりと示している。この発見は、３個の化合物すべてが等効力、すなわち、それらの効力は２倍の範囲内であるとの、抗けいれん剤の研究の観点からとても驚くべきものである。
【００１２】
上記の疾患の処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば異なるエナンチオマーの割合、宿主、処置する疾患、投与方法および処置する状態の性質ならびに重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物における十分な結果は、動物重量に対して約１〜３００ｍｇ／ｋｇのラセマートまたはＳ−エナンチオマーの１日投与量にて得られることが示される。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、示されたラセマートまたはＳ−エナンチオマーの１日投与量は、約１０〜約３０００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割量で投与する。
【００１３】
ラセマートまたはエナンチオマーは、常法で、例えば錠剤またはカプセルの形態で経口的に、または例えば注射溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、投与され得る。
【００１４】
本発明はまた、特に、感情障害および注意障害または不安症もしくは不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置に用いるための、式Ｉの化合物の、少なくとも５１％のＳ−エナンチオマーおよび４９％を超えないＲ−エナンチオマー、好ましくは少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーまたはＳ−エナンチオマーからなるラセマート、または該ラセマートの薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。かかる組成物は、常套方法にて製造可能である。
【００１５】
単位投与形態には、例えば、約２．５ｍｇ〜約１０００ｍｇのラセマートまたはＳ−エナンチオマーが含まれ得る。
【００１６】
本発明はさらに、感情障害および注意障害または不安症もしくは不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置のための医薬組成物を製造するための、式Ｉの化合物のラセマート、またはＳ−エナンチオマー、または該ラセマートもしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００１７】
本発明はさらに、処置を必要とする対象における感情障害および注意障害の処置方法であり、本発明のラセマートまたはＳ−エナンチオマーまたは該ラセマートもしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩の治療的有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、処置を必要とする対象における不安症または不安症状が基礎にある他の精神疾患の処置方法であり、本発明のラセマートまたはＳ−エナンチオマーまたは該ラセマートもしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩の治療的有効量を該対象に投与することを含む、方法を提供する。
【００１９】
本発明の１つの好ましい態様は、双極性気分障害の処置における、本発明のラセマートまたはＳ−エナンチオマーの使用に関する。
【００２０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の、少なくとも５１％のＳ−エナンチオマーおよび４９％を超えないＲ−エナンチオマー、好ましくは少なくとも８５％のＳ−エナンチオマーおよび１５％を超えないＲ−エナンチオマーからなるラセマート、またはＳ−エナンチオマー、または該ラセマートもしくはエナンチオマーの薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の医薬的担体または希釈剤と共に含む医薬組成物と、感情障害および注意障害または不安症もしくは不安症状が基礎にある精神障害の処置における該医薬組成物の使用のための指示書を共に含む、パッケージを提供する。
【００２１】
好ましくは、前記ラセマートは、少なくとも９５％のＳ−エナンチオマーおよび５％を超えないＲ−エナンチオマー、より好ましくは少なくとも９８％のＳ−エナンチオマーおよび２％を超えないＲ−エナンチオマー、最も好ましくは少なくとも９９．５％のＳ−エナンチオマーおよび０．５％を超えないＲ−エナンチオマーからなる。
【００２２】
本発明のラセマートは、例えば、式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーの混合により得られる。式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、それ自体公知の方法によりラセマートから出発して得られ得る。ラセマートは、例えばエナンチオマー−純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成か、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー支持体を用いたクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ法により、そのエナンチオマーに分割され得る。
【００２３】
本発明の１つの態様にて、式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、以下の実施例に記載の方法により製造される。
【００２４】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、発明の範囲を限定するものではない。
略語
Ａｃ          アセチル
ａｑｕ．      水溶液
ダンシル      ５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンスルホニル
Ｅｔ          エチル
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ          メチル
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＲＴ          室温
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
Ｔｓ          トシル
【００２５】
実施例
実施例１：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＲ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的転移水素化法
【００２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中、１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｒ，２Ｒ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン、Aldrich、スイス）（８．８ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予め混合した溶液を２３℃で滴下し、１０分間撹拌する。透明溶液を、１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、前記溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、６：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として用いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｒ（−）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（キラルセルＯＤにてＨＰＬＣにより測定されたエナンチオマー純度（ｅｅ）＞９９％）。保持時間：９．４６分。［α］Ｄｒｔ＝−１９５．３°（エタノール）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H). ＮＭＲデータは、Lit.：Benes, J ら、J. Med. Chem.  1999, 42, 2582−2587を引用。分子量：254.291。
【００２７】
実施例２：１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミドからＳ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的転移水素化法
【００２８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中、１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（１１ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、６５６ｍｇ：５７８ｍｇ）の予め混合した溶液を２３℃で２回に分けて加え、１０分間撹拌する。その後、ギ酸（５０μｌ）を加え、透明溶液を１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、前記溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、６：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として用いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る（キラルセルＯＤにてＨＰＬＣにより測定したｅｅ＞９９％）。保持時間：１２．００分。［α］Ｄｒｔ＝＋１９６．６°（エタノール）。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):7.70−7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10−4.60 (br s, 2 H), 3.75−3.40 (m, 1 H), 3.20−2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H). ＮＭＲデータは、Lit.：Benes, J ら、J. Med. Chem.  1999, 42,  2582−2587を引用。分子量：254.291。
【００２９】
別法：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中、１０−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）（８．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３（５：２、３２８ｍｇ：２８９ｍｇ）の予め混合した溶液を２３℃で滴下し、１０分間撹拌する。透明溶液を、１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。塩水で洗浄後、前記溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、６：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として用いてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（＋）−１０，１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００３０】
実施例３：ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造
ａ）（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミドの製造：（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレンジアミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ）のＴＨＦ溶液に、塩化ダンシル（３１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を０℃で滴下する。１６時間ＲＴで撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を、塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解する。有機溶液を、ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてろ過後、溶媒を除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミドを黄色油として得、それを真空乾燥により結晶化する。Ｍ：４４５．５９。1H−NMR (400 MHz, CDCl3):8.36 (t, J＝7.5 Hz, 2 H), 8.17 (dd, J＝7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J＝8.5 Hz, 1 H), 7.24−7.16 (m, 4 H), 7.11 (d, J＝7.5 Hz, 1 H), 6.99−6.74 (m, 6 H), 4.61 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 4.20 (d, J＝8.5 Hz, 1 H), 2.80 (s, 6 H).
【００３１】
ｂ）ＲｕＣｌ［（１Ｓ，２Ｓ）−ｐ−ダンシルＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］（η６−ｐ−シメン）の製造：（Ｓ，Ｓ）−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸（２−アミノ−１，２−ジフェニル−エチル）−アミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液を、８０℃で１時間温める。その後、溶媒を除去し、暗赤色の残渣を水（２ｍｌ）で洗浄する。固体を真空乾燥し、それを精製なしに用いる。Ｍ：７１５．３４。
【００３２】
実施例４：フォーゲル型コンフリクト試験
ａ）方法の説明：抗不安活性および関連する他の精神病活性を検出する方法は、Ｖｏｇｅｌらの、Psychopharmacologia 1971;21:1−7「Anxiolytics and antidepressants（例えば、Fontanaら、Psychopharmacology 1989;98(2):157−62）of various classes increase punished drinking」に記載に従う。
ラットを、４８時間の間水を与えない状態にしておき、その後、１ｃｍ間隔でステンレススチール棒（０．４ｃｍ）からなる床のプレキシグラスの容器（１５×３２×３４ｃｍ）に個別に入れる。容器の後壁は、実験動物から観察者を隠すために不透明なプレキシグラスで作製されている。反対の壁の中心、床から５ｃｍ上部に、金属の水口をケージ内部に突き出し、ショック発生器（Apelex：０１１３４６型）の一極に接続する。ショック発生器の他極を、金属格子の床に接続する。ラットを、水口を発見するまで探検させておく。そして、飲水のときは常に、舐め始めてから２秒後にわずかな電気ショック（１．７ｍＡ、１秒）を受けさせる。受けるショック（罰期飲水（punished drinking））の回数を、３分間測定する。１５匹のラットを、１群につき実験する。試験は盲検法で行う。化合物を、試験の６０分前に５０、１００および２００ｍｇ／ｋｇを経口投与して検討し、ビヒクル対照群と比較する。同様の実験条件下で投与されたクロバザム（６４ｍｇ／ｋｇ）を、基準物質として用いる。すべての物質を、同じ実験で評価し、同じビヒクルおよび基準物質対照と比較する。データを、対応のないスチューデントのｔ検定を用いた試験群とビヒクル対照の比較により分析する。
【００３３】
ｂ）結果：結果を表１−３にまとめる。それらは、用いる最高用量（２００ｍｇ／ｋｇ）でのＲ−エナンチオマーが、用いる最低用量（５０ｍｇ／ｋｇ）でのＳ−エナンチオマーよりも有効性が低く、一方、ラセマートの効力／有効比率が、Ｒ−およびＳ−エナンチオマーの間であることをはっきりと示す。さらに、Ｒ−エナンチオマーの最大効力は、陽性対照、すなわちクロバザムのそれより低いが、Ｓ−エナンチオマーの効力は、試験した全ての投与量でクロバザムのそれを上回る。
【表１】
2006517941.tif 000004
【表２】
2006517941.tif 000005
【表３】
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【国際調査報告】
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