(57)【要約】少なくとも１種の第三級アミンの存在下での、ＴＨＣと少なくとも１種のアリールスルホニルクロリドとの反応生成物を含む、Δ９テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）エステル類。得られるアリールスルホン酸ＴＨＣエステル類は、結晶性が高く、室温、空気中で安定であり、無期限の保存を可能にする。該アリールスルホン酸ＴＨＣエステル類を、精製のために再結晶化し、次いで加水分解して精製されたＴＨＣを回収できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2006508132.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、飽和アルカン、アルケン、ジエンまたは芳香環であり；そして、
Ｙは、アリールである、
を含む式により表される、カンナビノイドエステル類。
【請求項２】
該アリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン並びに置換および非置換のナフチル化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のエステル。
【請求項３】
少なくとも１種のカンナビノイドを、少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と、少なくとも１種の塩基の存在下で反応させることを含む、カンナビノイドアリールスルホネート類の製造方法。
【請求項４】
該カンナビノイドが、大麻の天然産生の成分である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物のアリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン、置換ナフチル化合物および非置換ナフチル化合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該少なくとも１種の塩基が少なくとも１種の第三級アミンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
該少なくとも１種の第三級アミンが、式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基である）で表される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
該少なくとも１種のカンナビノイドを該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と、該少なくとも１種の塩基の存在下で反応させる前に、該少なくとも１種のカンナビノイド、該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物および該少なくとも１種の塩基を有機溶媒中で混合することをさらに含み、該少なくとも１種のカンナビノイドを該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と、該少なくとも１種の塩基の存在下で反応させる工程の後に、該有機溶媒を除去することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
該有機溶媒が、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムおよびヘプタンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物を用いて、少なくとも１種の塩基の存在下でカンナビノイドをエステル化し、カンナビノイドアリールスルホネートを形成させ；そして、
該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させる、
を含む、カンナビノイドの精製方法。
【請求項１１】
該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させることが、少なくとも１種の溶媒および少なくとも１種の種結晶を添加することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該少なくとも１種の溶媒が、メタノール、ヘプタン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ペンタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよびイソプロピルアセテートからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該カンナビノイドアリールスルホネートを再結晶化して該カンナビノイドアリールスルホネートを精製することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
該カンナビノイドが、大麻の天然産生の成分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物のアリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン、置換ナフチル化合物および非置換ナフチル化合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
該少なくとも１種の塩基が少なくとも１種の第三級アミンである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
該少なくとも１種の第三級アミンが、式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基である）で表される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物を用いて、少なくとも１種の塩基の存在下でカンナビノイドをエステル化し、カンナビノイドアリールスルホネートを形成させ；
該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させ；そして、
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解してカンナビノイドを回収する、
を含む、カンナビノイドの精製方法。
【請求項１９】
該カンナビノイドアリールスルホネートを再結晶化して該カンナビノイドアリールスルホネートを精製することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該カンナビノイドが、大麻の天然産生の成分である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物のアリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン、置換ナフチル化合物および非置換ナフチル化合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
該少なくとも１種の塩基が少なくとも１種の第三級アミンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
該少なくとも１種の第三級アミンが、式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基である）で表される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、塩基加水分解を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、低くとも約４０℃の温度で達成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、約４０℃ないし約８０℃の温度で達成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、約５０℃ないし約７０℃の温度で達成される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
カンナビノイドアリールスルホネートを、少なくとも１種のアルキル酸化物の金属塩と、少なくとも１種のアルキルアルコール中で反応させることを含む、カンナビノイドアリールスルホネートの加水分解方法。
【請求項２９】
該少なくとも１種のアルキル酸化物の金属塩および少なくとも１種のアルキルアルコールが、１個ないし約６個の炭素原子を含有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
該少なくとも１種のアルキル酸化物の金属塩と少なくとも１種のアルキルアルコールが、同じアルキル基を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、低くとも約４０℃の温度で達成される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、約４０℃ないし約８０℃の温度で達成される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解することが、約５０℃ないし約７０℃の温度で達成される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カンナビノイド結晶性誘導体に、より具体的には、カンナビノイド化合物の精製および／または保存に利用できるカンナビノイド−アリールスルホネート類に関する。
【０００２】
発明の背景
天然産生カンナビノイド類は、大麻の生物学的に活性な成分である。カンナビノイドに対する医薬的な興味は、ＦＤＡがいくつかの治療適用に対してΔ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を承認したために高まった。この興味は、合成カンナビノイド化合物の開発を導いてきた。
【０００３】
一般に、天然および合成カンナビノイド類の両方とも、室温で酸化されやすい硬質ガラス体になりがちなので、扱いが非常に難しい分子である。ＴＨＣは、室温で非結晶性ガラス体であり、転位および空気酸化を受けやすい。ＴＨＣは、典型的に暗い冷凍庫中で不活性ガス下で保存されるが、保存中に純度を維持するのは非常に困難である。これらの特徴は、また、他の合成方法または使用における反応体としてのカンナビノイドの使用を面倒にしている。
【０００４】
カンナビノイドの精製もまた、上記の特徴のために面倒である。さらに、カンナビノイド混合物中に一般的に見出される多くの不純物にも問題がある。慣用の精製方法は、典型的に、ＨＰＬＣの使用を含む。これらの方法は、不便かつ高価であり、精製方法のスケールアップを非実用的にしている。
【０００５】
従って、扱いの容易さ、安定な保存、精製方法の改良を可能にし、容易にカンナビノイドに変換し戻される、カンナビノイド誘導体の製造方法を提供することが望ましい。
【０００６】
発明の概要
本発明のある態様は、以下の式で表されるものを含むカンナビノイドアリールスルホネート類を提供することである；
【化１】
2006508132.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、六員縮合環または芳香環を形成する飽和アルカン、アルケン、ジエンであり；そして、
Ｙは、アリールである。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、カンナビノイドを、少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と少なくとも１種の塩基の存在下で反応させることを含む、カンナビノイドエステル類の製造方法を提供することである。
【０００８】
本発明の別の態様は、少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物を用いて、少なくとも１種の塩基の存在下でカンナビノイドをエステル化して、カンナビノイドアリールスルホネートを形成させ、該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させ、そして該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解して該カンナビノイドを回収することを含む、カンナビノイドの精製方法を提供することである。該カンナビノイドアリールスルホネート結晶は、該カンナビノイドアリールスルホネートを精製するために再結晶化させてもよい。
【０００９】
これらは本発明の例示的態様にすぎず、本発明に関する無数の態様を全て含んだ列挙と考えるべきではない。これらおよび他の態様は、以下の開示に照らして当業者に明らかとなるであろう。
【００１０】
詳細な説明
ここで、以下の反応に従うカンナビノイドのエステル化方法が提供される：
【化２】
2006508132.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、飽和アルカン、アルケン、ジエンまたは芳香環であり；
Ｙは、アリールであり、Ｘは、ハロゲン化物である。
【００１１】
純粋でないカンナビノイド類を、少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物で、少なくとも１種の塩基の存在下で処理し、フェノールヒドロキシ基における反応を生じさせ、それによりアリールスルホネート類を産生できる。
【００１２】
エステル化により産生された酸ハロゲン化物を取り出すために、塩基を添加する。従って、エステル化反応を妨害しないいかなる適する塩基を使用してもよい。低級アルキルアミン類、特にトリエチルアミンなどの第三級アミン類は、本発明に適する安価な塩基を提供する。第一級および第二級アミン類を使用してもよいが、スルホニルハロゲン化物との不必要な反応をもたらすであろう。式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、典型的に約１個ないし約６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり得る）のアミン類が好ましい。
【００１３】
スルホニルハロゲン化物のアリール基は、エステル化反応を妨害しない、置換または非置換の、いかなる芳香系であってもよい。適する芳香系には、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン並びに置換および非置換のナフチル化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましいアルコキシ置換基には、第三級炭素に直接結合しているアルコキシド（アルキルオキシ置換基は、典型的に約１個ないし約６個の炭素原子のものであり得る）が含まれる。
【００１４】
好ましい実施態様では、カンナビノイド、アリールスルホニルハロゲン化物および第三級アミンを、有機溶媒中で混合し、室温で完了まで、典型的に数時間、反応させる。溶媒の選択はあまり重要ではなく、適する溶媒には、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムおよびヘプタンが含まれる。代替的実施態様では、反応を高温で行ってもよく、反応の効率には影響を与えずに、反応速度をわずかに高める。約室温ないし約８０℃の範囲の温度が典型的である。
【００１５】
次いで、溶媒を任意の適する方法で除去し、カンナビノイドアリールスルホネートが後に結晶化され得る油状物を形成するようにする。結晶化は、当分野で周知の通り、溶媒および種結晶の添加により促進できる。適する溶媒には、ヘプタン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ペンタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよびイソプロピルアセテートが含まれるが、これらに限定されるものではない。メタノールを含むアルコール類が好ましい。一般に、この粗結晶性エステルの純度は、優に９０％以上純粋であろう。最初にアッセイされたカンナビノイドの約７０ないし８０％を、最初の結晶回収物から得ることができる。９９％以上までへの精製は、典型的に、好ましくはアルコールからの１回の再結晶化により達成され、収量の損失は最小限である。（本明細書に記載のパーセントは、すべて、断りのない限り重量パーセントである。）
【００１６】
得られるカンナビノイドエステル類は、高度に結晶化されており、室温で安定である。それらは、室温、空気下で、無期限に保存できる。
【００１７】
カンナビノイドエステル類を、次いで、下記反応に示す通り、塩基の加水分解により加水分解して、純粋なカンナビノイドを回収することができる：
【化３】
2006508132.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、飽和アルカン、アルケン、ジエンまたは芳香環であり、
Ｙは、アリールであり、Ｍは、金属であり、Ｚは、典型的に１Ｃないし１０Ｃのアルキルである。
【００１８】
加水分解は、当分野で知られているいかなる方法によっても達成できる。好ましい実施態様では、塩基は、少なくとも１種のアルキルアルコール中に少なくとも１種のアルキル酸化物の金属塩を含む。適する塩基には、カリウムメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、ｔ−ブトキシドおよびｔ−ペンタノキシドが含まれるがこれらに限定されるものではなく、第三級アルコキシドが好ましい。適するアルコール類には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールおよびｔ−ペンタノールが含まれるがこれらに限定されるものではなく、第三級アルコキシド類が好ましい。基の交換を防ぐために、酸化物とアルコールとの両方に同じアルキル基を使用するのが好ましく、例えば、ｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブトキシドに数当量の水を加えたものである。反応は、好ましくは、使用するカンナビノイド１当量につき、少なくとも３当量の塩基と少なくとも４当量の水を含む。反応は、好ましくは、低くとも４０℃の温度で行う。回収されるカンナビノイドの純度は、典型的に９９％を超え、収量は８５％ないし９５％である。アルキル酸化物およびアルコール類は、実用的な目的で典型的に１個ないし約６個の炭素原子のアルキル基を含むが、より大きいアルキル基を使用してもよい。
【００１９】
適する加水分解の方法は、不活性雰囲気下で、三口フラスコにトシレートを入れることを含む。該フラスコは、典型的に、磁気撹拌および電気的温度制御のために、冷却器、不活性ガスバブラーおよび加熱マントルを備えている。脱イオン水、次いでアルコール中のアルキル酸化物を該フラスコに添加する。利用する全溶媒は、不活性ガスを通気（bubbling）することにより脱酸素する。ある実施態様では、次いで、生じるスラリーを低くとも約４０℃に加熱し、反応速度を高め、反応の完了を押し進める。この反応は低温で進行するであろうが、反応を好ましくは約４０℃ないし約８０℃に加熱し、約５０℃ないし約７０℃が最適であり、最高温度は、使用している溶媒の沸点により定められる。反応が実質的に完了するまで、典型的には約２ないし１２時間、反応混合物を所望の温度に維持し、次いで室温に冷却する。
【００２０】
脱イオン水を添加し、反応物を撹拌する。有機溶媒を添加し、生じる混合物を撹拌または振動させ、分液漏斗に入れ、分離する。次いで、カンナビノイド生成物を含有する有機画分を少なくとも１アリコート（aliquot）の脱イオン脱酸素水で洗浄する。次いで、有機画分を典型的には塩溶液で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて油状物を形成させる。生じる油状物を高真空下で蒸留し、高度に精製されたカンナビノイド生成物を得る。
【００２１】
以下の実施例は、本発明の態様を例示説明するために提示されるものであり、本発明をどのようにも限定または定義することを企図していない。
【００２２】
実施例１
Δ９−テトラヒドロカンナビノールトシレートの合成
Δ９−テトラヒドロカンナビノール６４.９ｇ、トルエン２９２ｍＬ、トリエチルアミン２１.７ｍＬおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド４１.３ｇを、窒素で覆った（blanket）１０００ｍＬの三口丸底フラスコに添加した。反応物を、室温で終夜、約１６時間撹拌した。反応をＬＣにより確認し、完了したことがわかった。水（２９２ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間撹拌した。水層を分離し、トルエン溶液をさらに２回、２９２ｍＬアリコートの水で洗浄した。トルエンを飽和塩化ナトリウム溶液２９２ｍＬで洗浄し、水の除去を助長し、次いでトルエンを無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥トルエン溶液をエバポレーター上で、９９.７６ｇの油状物まで蒸発させた。この油状物を５００ｍＬの三角フラスコに注ぎ、ヘプタン１５０ｍＬを添加した。この溶液に以前の実施に由来する数個の結晶を播き、冷蔵庫で終夜保存した。得られた固体を濾過した。この結晶を約１０ｍＬアリコートの冷却ヘプタンで濾紙に置きながら２回洗浄した。この結晶を真空下で１５分間、ブフナー（Buchner）漏斗上で乾燥させ、秤量した。わずかに湿った結晶は、６５.４グラムの重さであった。室温で終夜、２３”Ｈｇの真空中で乾燥させた後、その結晶は６５.３７ｇの重さであった。２回目の結晶回収物６.３４ｇが、ヘプタンの殆どを蒸発させ、母液を終夜冷蔵下で冷却することにより得られた。
【００２３】
結晶を高温メタノール４４０ｍＬに還流で溶解させた。結晶は、６６℃で容易に溶解した。フラスコをゆっくりと室温に放冷した。結晶化は５１℃で始まった。次いで、フラスコを氷冷中で０℃近くに冷却し、一方、新しいメタノールを洗浄液として冷却した。フラスコを１.５時間０℃に保持し、スラリーを濾過した。２回の洗浄で合わせて１１０ｍＬの冷却メタノールを用いて、固体を洗浄した。結晶の湿重量は、６４.０９ｇであった。結晶を２３”の真空中、室温で週末にかけて乾燥させた。乾燥結晶は、６２.６４ｇの重さであった。遊離Δ９−テトラヒドロカンナビノールと異なり、トシレート誘導体は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であると示された。Δ９ＴＨＣ−４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）結晶を、ＩＦ、プロトンＮＭＲ、Ｃ１３ＮＭＲおよびＭＳ法により特徴解析した。該トシレートの赤外線スペクトルは、Δ９ＴＨＣのものと一致し、有機スルホネート官能基にさらなるバンドがあった。ＮＭＲ分析は、Δ９ＴＨＣ−４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）の構造を強く支持する。質量分析の結果は、主成分が、Δ９ＴＨＣ−４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）の分子量と一致する分子量４６８Ｄａを有することを示す。さらに、ＭＳ／ＭＳのフラグメント化のパターンも、主成分をΔ９ＴＨＣ−４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）と示すものと一致する。
【００２４】
実施例２
実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−ベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００２５】
実施例３
実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−４−メトキシベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００２６】
実施例４
実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−４−ブロモベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００２７】
実施例５
実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−４−クロロベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００２８】
実施例６
実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−２−ニトロベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００２９】
実施例７
実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−３−ニトロベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００３０】
実施例８
得られた油状物が結晶化しなかったこと以外は、実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−４−ニトロベンゼンスルホネートを形成させた。
【００３１】
実施例９
得られた油状物が結晶化しなかったこと以外は、実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに１−ナフチルスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−１−ナフチルスルホネートを形成させた。
【００３２】
実施例１０
得られた油状物が結晶化しなかったこと以外は、実施例１と同様に、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−ナフチルスルホニルクロリドを利用して、Δ９−テトラヒドロカンナビノール−２−ナフチルスルホネートを形成させた。
【００３３】
実施例１１
実施例１と同様に、Δ９−テトラヒドロカンナビノールの代わりにΔ８−テトラヒドロカンナビノールを利用して、Δ８−テトラヒドロカンナビノール−４−メチルベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００３４】
実施例１２
実施例１と同様に、Δ９−テトラヒドロカンナビノールの代わりにカンナビノールを利用して、カンナビノール−４−メチルベンゼンスルホネート結晶を形成させた。得られた結晶は、室温で、空気および実験室照明の存在下で安定であった。
【００３５】
実施例１３
Δ９−テトラヒドロカンナビノールトシレートから遊離Δ９−テトラヒドロカンナビノールへの加水分解
純度９９＋％と評価された精製Δ９−テトラヒドロカンナビノール−４−メチルベンゼンスルホネート（トシレート）２５グラムを、５００ｍＬの三口丸底フラスコに、窒素ブランケット下で入れた。フラスコは、磁気撹拌および電気的温度制御のために、冷却器、窒素バブラーおよび加熱マントルを備えていた。
【００３６】
利用した全溶媒は、使用前に１５分間Ｎ２を通気することにより脱酸素した。３.９ｍＬの脱イオン水を添加し、次いでｔ−ブタノール中の１モル濃度カリウムブトキシド（注１）１６２.５ｍＬをフラスコに添加した。得られたスラリーを６５℃に加熱した。反応はわずかに発熱性であり、温度は７０.１℃に上昇したが、すぐに６５℃に戻った。反応を６５℃で５時間維持し、室温に冷却した。
【００３７】
水（２５０ｍＬ）を添加し、反応物を１.０時間撹拌した。このプロセスにより反応中に形成された少量のｔ−ブチルトシレートが破壊されると予想される。次いで、ヘプタン（２５０ｍＬ）を添加した。数分間撹拌した後、混合物を分液漏斗（１０００ｍＬ）に移し、分離する。（少量のｔ−ブタノールの第三の相が認められる場合、少量の水を添加してもよい。）カンナビノイド生成物を含有するヘプタン溶液を、２５０ｍＬアリコートの脱イオン脱酸素水でさらに２回洗浄する。１回目の洗浄液のｐＨは１４であり、２回目の洗浄液はｐＨ９であり、３回目はｐＨ８であった。
【００３８】
ヘプタン溶液を飽和塩化ナトリウム溶液２５０ｍＬで洗浄することにより、予備的乾燥を行った。
ヘプタンを無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で油状物（１６.６８ｇ.）まで蒸発させた。
該油状物を高真空下（＜２ｍｍＨｇ）で、約２００°−２２０℃で蒸留した。ほぼ無色のガラス体を得、それは１５.４１ｇの重量であり、収率８８％であった。
【００３９】
生成物のＬＣ分析は、＞９９.９面積％のΔ９−テトラヒドロカンナビノールであると示した。購入した標準物質との比較により、１０４％の純度が示された。この純度を維持するために、生成物を光および酸素から周到に保護し、冷凍庫で保存した。
【００４０】
発明を詳細に説明してきたが、当業者は、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の改変をなし得ることがわかるであろう。従って、本発明の範囲は特定の記載された実施態様に限定されることを企図していない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物が、本発明の範囲を定めるものと企図している。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月1日(2005.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2006508132.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ａは、飽和アルカン、アルケン、ジエンまたは芳香環であり；そして、
Ｙは、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼンおよびアルキルオキシ置換ベンゼンからなる群から選択されるアリールである、
を含む式により表される、カンナビノイドエステル類。
【請求項２】
少なくとも１種のカンナビノイドを、少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と、少なくとも１種の塩基および溶媒の存在下で反応させることを含む、カンナビノイドアリールスルホネート類の製造方法。
【請求項３】
該カンナビノイドが、大麻の天然産生の成分である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物のアリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン、置換ナフチル化合物および非置換ナフチル化合物からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
該少なくとも１種の塩基が少なくとも１種の第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
該少なくとも１種の第三級アミンが、式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基である）で表される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
該少なくとも１種のカンナビノイドを該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と、該少なくとも１種の塩基の存在下で反応させる前に、該少なくとも１種のカンナビノイド、該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物および該少なくとも１種の塩基を有機溶媒中で混合することをさらに含み、該少なくとも１種のカンナビノイドを該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物と、該少なくとも１種の塩基の存在下で反応させる工程の後に、該有機溶媒を除去することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
該有機溶媒が、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムおよびヘプタンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物を用いて、少なくとも１種の塩基の存在下でカンナビノイドをエステル化し、カンナビノイドアリールスルホネートを形成させ；そして、
該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させる、
を含む、カンナビノイドの精製方法。
【請求項１０】
該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させることが、少なくとも１種の溶媒および少なくとも１種の種結晶を添加することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該少なくとも１種の溶媒が、メタノール、ヘプタン、ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ペンタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、イソブタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよびイソプロピルアセテートからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該カンナビノイドアリールスルホネートを再結晶化して該カンナビノイドアリールスルホネートを精製することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
該カンナビノイドが、大麻の天然産生の成分である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物のアリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン、置換ナフチル化合物および非置換ナフチル化合物からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
該少なくとも１種の塩基が少なくとも１種の第三級アミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
該少なくとも１種の第三級アミンが、式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基である）で表される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物を用いて、少なくとも１種の塩基の存在下でカンナビノイドをエステル化し、カンナビノイドアリールスルホネートを形成させ；
該カンナビノイドアリールスルホネートを結晶化させ；そして、
該カンナビノイドアリールスルホネートを加水分解してカンナビノイドを回収する、
を含む、カンナビノイドの精製方法。
【請求項１８】
該カンナビノイドアリールスルホネートを再結晶化して該カンナビノイドアリールスルホネートを精製することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該カンナビノイドが、大麻の天然産生の成分である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
該少なくとも１種のアリールスルホニルハロゲン化物のアリールが、ベンゼン、アルキル置換ベンゼン、ハロゲン置換ベンゼン、ニトロベンゼン、アルキルオキシ置換ベンゼン、置換ナフチル化合物および非置換ナフチル化合物からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
該少なくとも１種の塩基が少なくとも１種の第三級アミンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
該少なくとも１種の第三級アミンが、式Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、アルキル基である）で表される、請求項１７に記載の方法。
【国際調査報告】
2006508132.tif 000007
2006508132.tif 000008