(57)【要約】本発明は一般に、特にプロテアーゼ活性、殊にマトリックスメタロプロテイナーゼ(”マトリックスメタロプロテアーゼ”または"MMP"としても知られる)、および／またはアグリカナーゼ活性を阻害する、ヒドロキサム酸およびアミド化合物（それらの化合物の塩類を含む）、より詳細にはアリール−およびヘテロアリール−アリールスルホニルメチルヒドロキサム酸およびアミドに関する。これらの化合物の構造は一般に式(I)に対応する；式中：A1、A2、A3、E1、E2、E3、およびE4は本明細書において定義したものである。本発明はまた、それらの化合物の組成物、それらの化合物の合成のための中間体、それらの化合物の製造方法、およびMMP活性および／またはアグリカナーゼ活性に関連する状態、特に病的状態を処置する方法に関する。  【化１】2006502980.tif 000538
2006502980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の構造が式（1-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化１】
2006502980.tif 000445
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際、それらの基はいずれも
少なくとも２個の炭素原子を含み、かつ
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
E1がフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
A1がテトラヒドロピラニルである、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
A1が水素である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
A1がヒドロキシである、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
A2が水素である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
A3がアルコキシアルキルである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
A2が水素である、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項７に記載の化合物またはその塩：
【化２】
2006502980.tif 000446
【請求項９】
化合物の構造が式（9-1）に対応する、請求項５に記載の化合物またはその塩：
【化３】
2006502980.tif 000447
【請求項１０】
化合物の構造が式（10-1）に対応する、請求項９に記載の化合物またはその塩：
【化４】
2006502980.tif 000448
【請求項１１】
化合物の構造が式（11-1）に対応し：
【化５】
2006502980.tif 000449
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
化合物の構造が式（12-1）に対応する、請求項１１に記載の化合物またはその塩：
【化６】
2006502980.tif 000450
【請求項１３】
化合物の構造が式（13-1）に対応する、請求項１２に記載の化合物またはその塩：
【化７】
2006502980.tif 000451
【請求項１４】
化合物の構造が式（14-1）に対応する、請求項１３に記載の化合物またはその塩：
【化８】
2006502980.tif 000452
【請求項１５】
化合物の構造が式（15-1）に対応する、請求項１３に記載の化合物またはその塩：
【化９】
2006502980.tif 000453
【請求項１６】
化合物の構造が、下記よりなる群から選択される式に対応する、請求項１２に記載の化合物またはその塩：
【化１０】
2006502980.tif 000454
【請求項１７】
化合物の構造が式（17-1）に対応し：
【化１１】
2006502980.tif 000455
各Rz1が、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
化合物の構造が式（18-1）に対応する、請求項１２に記載の化合物またはその塩：
【化１２】
2006502980.tif 000456
【請求項１９】
化合物の構造が式（19-1）に対応する、請求項１２に記載の化合物またはその塩：
【化１３】
2006502980.tif 000457
【請求項２０】
化合物の構造が式（20-1）に対応する、請求項１２に記載の化合物またはその塩：
【化１４】
2006502980.tif 000458
【請求項２１】
化合物の構造が式（21-1）に対応し：
【化１５】
2006502980.tif 000459
Rz2が、独立してアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、およびジアルキルアミノカルボニルよりなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
E2が、１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されたフェニルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
E2がフェニルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
E2が、１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されたヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
E2がヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
E2が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、およびアクリジニルよりなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
E2が５員ヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
E2が、チエニルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
E2が６員ヘテロアリールである、請求項２６に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
E2が、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
E4が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際、それらの基はいずれも
少なくとも２個の炭素原子を含み、かつ
１個以上のフルオロで置換されており、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい、
請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
E4が、ハロ-C2−C6−アルキルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
E4が、１個以上のフルオロで置換されたC2−C6−アルキルである、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
E4が、１個以上の独立して選択されるハロゲンで部分置換されたC2−C6−アルキルである、請求項３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
E4が、トリフルオロメチルで置換されたC1−C5−アルキルである、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
E4が、-(CH2)2-CF3および-(CH2)3-CF3よりなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
E4が、
-CF2-CH3、および
-CF2-CH3で置換されたC1−C4−アルキル
よりなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
E4が、-CH2-CF2-CH3および-(CH2)2-CF2-CH3よりなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
E4が、
-CF2-CF3、および
-CF2-CF3で置換されたC1−C4−アルキル
よりなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項４０】
E4が、-CH2-CF2-CF3および-(CH2)2-CF2-CF3よりなる群から選択される、請求項３９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
E4が、少なくとも１個の水素および少なくとも１個のハロゲンに結合した炭素原子を含むC2−C6−アルキルである、請求項３４に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
E4が、少なくとも１個の水素および少なくとも１個のフルオロに結合した炭素原子を含むC2−C6−アルキルである、請求項４１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
E4が、-CF2Hで置換されたC1−C5−アルキルである、請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
E4が-(CH2)3-CF2Hである、請求項４３に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
E4が、-CH2Fで置換されたC1−C5−アルキルである、請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
E4が-(CH2)3-CH2Fである、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
E4が、
-CF2-CF2H、および
-CF2-CF2Hで置換されたC1−C4−アルキル
よりなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
E4が、-CF2-CF2Hおよび-CH2-CF2-CF2Hよりなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
E4が、ハロ-C2−C4−アルキルである、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
E3が結合である、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
E4が、ハロ-C3−C4−アルキルである、請求項５０に記載の化合物またはその塩。
【請求項５２】
E4が、-(CH2)2-CF3、-(CH2)3-CH2F、-(CH2)3-CF2H、-(CH2)2-CF2-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2-CF2-CF3、および-(CH2)2-C(CF3)2Fよりなる群から選択される、請求項５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５３】
E2が、場合によりハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項５２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５４】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項５３に記載の化合物またはその塩：
【化１６】
2006502980.tif 000460
【化１７】
2006502980.tif 000461
【化１８】
2006502980.tif 000462
【請求項５５】
E2が、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項５５に記載の化合物またはその塩：
【化１９】
2006502980.tif 000463
【化２０】
2006502980.tif 000464
【化２１】
2006502980.tif 000465
【化２２】
2006502980.tif 000466
【請求項５７】
E3が-O-である、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
E4が、-CF2-CF2H、-(CH2)3-CF3、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF2H、および-CH2-CF2-CF3よりなる群から選択される、請求項５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項５９】
E2がフェニルである、請求項５８に記載の化合物またはその塩。
【請求項６０】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項５９に記載の化合物またはその塩：
【化２３】
2006502980.tif 000467
【請求項６１】
E2が、独立してハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項５８に記載の化合物またはその塩。
【請求項６２】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項６１に記載の化合物またはその塩：
【化２４】
2006502980.tif 000468
【請求項６３】
E2が、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルよりなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物またはその塩。
【請求項６４】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項６３に記載の化合物またはその塩：
【化２５】
2006502980.tif 000469
【請求項６５】
E3が-C(O)-N(H)-である、請求項４９に記載の化合物またはその塩。
【請求項６６】
化合物の構造が式（66-1）に対応する、請求項６５に記載の化合物またはその塩：
【化２６】
2006502980.tif 000470
【請求項６７】
E4が、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際、それらの基はいずれも
少なくとも２個の炭素原子を含み、かつ
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい、
請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６８】
E3が結合である、請求項６７に記載の化合物またはその塩。
【請求項６９】
化合物の構造が式（69-1）に対応する、請求項６８に記載の化合物またはその塩：
【化２７】
2006502980.tif 000471
【請求項７０】
E4が、ハロゲン、ハロアルキルおよびハロアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項６７に記載の化合物またはその塩。
【請求項７１】
E3が結合である、請求項７０に記載の化合物またはその塩。
【請求項７２】
E2が、オキサジアゾリル、チエニルおよびピリジニルよりなる群から選択される、請求項７１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７３】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物またはその塩：
【化２８】
2006502980.tif 000472
【請求項７４】
塩がHClまたはCF3-C(O)-を含む、請求項１に記載の塩。
【請求項７５】
化合物の構造が式（75-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化２９】
2006502980.tif 000473
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際、それらの基はいずれも
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項７６】
E1がフェニルである、請求項７５に記載の化合物またはその塩。
【請求項７７】
A1がヒドロキシである、請求項７６に記載の化合物またはその塩。
【請求項７８】
化合物の構造が式（78-1）に対応し：
【化３０】
2006502980.tif 000474
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項７７に記載の化合物またはその塩。
【請求項７９】
化合物の構造が式（79-1）に対応する、請求項７８に記載の化合物またはその塩：
【化３１】
2006502980.tif 000475
【請求項８０】
化合物の構造が式（80-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化３２】
2006502980.tif 000476
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際アリールまたはヘテロアリールは：
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
-E3-E4は、水素以外の原子を少なくとも２個含み；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項８１】
E1がフェニルである、請求項８０に記載の化合物またはその塩。
【請求項８２】
A1がヒドロキシである、請求項８１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８３】
化合物の構造が式（83-1）に対応し：
【化３３】
2006502980.tif 000477
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項８２に記載の化合物またはその塩。
【請求項８４】
E2がアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールが１個のハロゲンで置換されている、
請求項８３に記載の化合物またはその塩。
【請求項８５】
E2がアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールが１個のフルオロで置換されている、
請求項８４に記載の化合物またはその塩。
【請求項８６】
E2が、１個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項８４に記載の化合物またはその塩。
【請求項８７】
E2が、１個のフルオロで置換されたフェニルである、請求項８６に記載の化合物またはその塩。
【請求項８８】
-E3-E4がハロ-C1-C6-アルキルである、請求項８４に記載の化合物またはその塩。
【請求項８９】
-E3-E4がトリフルオロメチルである、請求項８８に記載の化合物またはその塩。
【請求項９０】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項８９に記載の化合物またはその塩：
【化３４】
2006502980.tif 000478
【請求項９１】
-E3-E4がC1-C6-アルコキシである、請求項８４に記載の化合物またはその塩。
【請求項９２】
-E3-E4がメトキシである、請求項９１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９３】
化合物の構造が式（93-1）に対応する、請求項９２に記載の化合物またはその塩：
【化３５】
2006502980.tif 000479
【請求項９４】
化合物の構造が式（94-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化３６】
2006502980.tif 000480
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項９５】
E1がフェニルである、請求項９４に記載の化合物またはその塩。
【請求項９６】
A1がヒドロキシである、請求項９５に記載の化合物またはその塩。
【請求項９７】
化合物の構造が式（97-1）に対応し：
【化３７】
2006502980.tif 000481
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項９６に記載の化合物またはその塩。
【請求項９８】
E3が結合である、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９９】
E4が場合によりアルコキシで置換されていてもよいアルキニルである、請求項９８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１００】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項９９に記載の化合物またはその塩：
【化３８】
2006502980.tif 000482
【請求項１０１】
E4が、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルが、場合により、独立してアルコキシおよびオキソから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項９８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０２】
E2がフェニルである、請求項１０１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０３】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１０２に記載の化合物またはその塩：
【化３９】
2006502980.tif 000483
【請求項１０４】
E2がヘテロアリールである、請求項１０１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０５】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１０４に記載の化合物またはその塩：
【化４０】
2006502980.tif 000484
【請求項１０６】
E4が、場合によりアルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである、請求項９８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０７】
E2がフェニルである、請求項１０６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１０７に記載の化合物またはその塩：
【化４１】
2006502980.tif 000485
【請求項１０９】
E2がヘテロアリールである、請求項１０６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１０】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１０９に記載の化合物またはその塩：
【化４２】
2006502980.tif 000486
【請求項１１１】
E4が、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルが、場合によりオキソで置換されていてもよい、
請求項９８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１２】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１１１に記載の化合物またはその塩：
【化４３】
2006502980.tif 000487
【請求項１１３】
E2がナフチルである、請求項１１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１４】
化合物の構造が式（114-1）に対応する、請求項１１３に記載の化合物またはその塩：
【化４４】
2006502980.tif 000488
【請求項１１５】
E3が-O-である、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１６】
E4が、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される、請求項１１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１７】
E2が、場合によりハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１１７に記載の化合物またはその塩：
【化４５】
2006502980.tif 000489
【化４６】
2006502980.tif 000490
【化４７】
2006502980.tif 000491
【請求項１１９】
E2がヘテロアリールである、請求項１１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２０】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１１９に記載の化合物またはその塩：
【化４８】
2006502980.tif 000492
【請求項１２１】
E3が-N(H)-である、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２２】
E4が、カルボサイクリルアルキルおよびアルキルヘテロサイクリルよりなる群から選択される、請求項１２１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２３】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１２２に記載の化合物またはその塩：
【化４９】
2006502980.tif 000493
【請求項１２４】
E3が-C(O)-N(H)-および-C(O)-N(CH3)-よりなる群から選択される、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２５】
E4がアルキニルである、請求項１２４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２６】
化合物の構造が式（126-1）に対応する、請求項１２５に記載の化合物またはその塩：
【化５０】
2006502980.tif 000494
【請求項１２７】
E4が、カルボサイクリルおよびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される、請求項１２４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２８】
E2がアリールである、請求項１２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２９】
化合物の構造が式（129-1）に対応する、請求項１２８に記載の化合物またはその塩：
【化５１】
2006502980.tif 000495
【請求項１３０】
E2がヘテロアリールである、請求項１２７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３１】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１３０に記載の化合物またはその塩：
【化５２】
2006502980.tif 000496
【請求項１３２】
E3がカルボニルアルキルである、請求項９７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３３】
E4がヘテロサイクリルである、請求項１３２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３４】
化合物の構造が式（134-1）に対応する、請求項１３３に記載の化合物またはその塩：
【化５３】
2006502980.tif 000497
【請求項１３５】
化合物の構造が式（135-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化５４】
2006502980.tif 000498
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキルであり、その際アルキルは：
炭素原子少なくとも４個の炭素鎖を含み、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１３６】
E1がフェニルである、請求項１３５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３７】
A1がヒドロキシである、請求項１３６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３８】
化合物の構造が式（138-1）に対応し：
【化５５】
2006502980.tif 000499
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項１３７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３９】
E4が-(CH2)3-CH3である、請求項１３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４０】
E4が-(CH2)4-CH3である、請求項１３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４１】
E3が結合である、請求項１３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４２】
E2が、場合により１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項１４１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４３】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１４２に記載の化合物またはその塩：
【化５６】
2006502980.tif 000500
【請求項１４４】
E2がヘテロアリールである、請求項１４１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４５】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１４４に記載の化合物またはその塩：
【化５７】
2006502980.tif 000501
【請求項１４６】
E3が-O-である、請求項１３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４７】
E2が、場合により１個以上の独立して選択されるハロアルキルで置換されていてもよいフェニルである、請求項１４６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１４７に記載の化合物またはその塩：
【化５８】
2006502980.tif 000502
【請求項１４９】
E2がヘテロアリールである、請求項１４６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５０】
化合物の構造が式（150-1）に対応する、請求項１４９に記載の化合物またはその塩：
【化５９】
2006502980.tif 000503
【請求項１５１】
E3が-N(H)-である、請求項１３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５２】
E2がヘテロアリールである、請求項１５１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５３】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１５２に記載の化合物またはその塩：
【化６０】
2006502980.tif 000504
【請求項１５４】
E3が-C(O)-N(H)-である、請求項１３８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５５】
E2がヘテロアリールである、請求項１５４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５６】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１５５に記載の化合物またはその塩：
【化６１】
2006502980.tif 000505
【請求項１５７】
化合物の構造が式（157-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化６２】
2006502980.tif 000506
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、ヘテロアリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１５８】
E1がフェニルである、請求項１５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５９】
A1がヒドロキシである、請求項１５８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６０】
化合物の構造が式（160-1）に対応し：
【化６３】
2006502980.tif 000507
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項１５９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６１】
E2が５員ヘテロアリールである、請求項１６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６２】
E2が６員ヘテロアリールである、請求項１６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６３】
E2がピリジニルである、請求項１６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６４】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１６３に記載の化合物またはその塩：
【化６４】
2006502980.tif 000508
【請求項１６５】
E3が-C(O)-N(H)-である、請求項１６３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６６】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１６５に記載の化合物またはその塩：
【化６５】
2006502980.tif 000509
【請求項１６７】
E2がピラジニルである、請求項１６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１６７に記載の化合物またはその塩：
【化６６】
2006502980.tif 000510
【請求項１６９】
E2がピリミジニルである、請求項１６２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７０】
化合物の構造が式（170-1）に対応する、請求項１６９に記載の化合物またはその塩：
【化６７】
2006502980.tif 000511
【請求項１７１】
化合物の構造が式（171-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化６８】
2006502980.tif 000512
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは：
少なくとも２個の異種原子を含み、
場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１７２】
E1がフェニルである、請求項１７１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７３】
A1がヒドロキシである、請求項１７２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７４】
化合物の構造が式（174-1）に対応し：
【化６９】
2006502980.tif 000513
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項１７３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７５】
-E3-E4が水素である、請求項１７４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７６】
E2が単環ヘテロアリールである、請求項１７５に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７７】
E2がピリミジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される、請求項１７６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１７７に記載の化合物またはその塩：
【化７０】
2006502980.tif 000514
【請求項１７９】
E2が縮合環ヘテロアリールである、請求項１７４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８０】
E2が９員ヘテロアリールである、請求項１７９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８１】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１８０に記載の化合物またはその塩：
【化７１】
2006502980.tif 000515
【請求項１８２】
E2が10員ヘテロアリールである、請求項１７９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８３】
化合物の構造が式（183-1）に対応する、請求項１８２に記載の化合物またはその塩：
【化７２】
2006502980.tif 000516
【請求項１８４】
化合物の構造が式（184-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化７３】
2006502980.tif 000517
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A4は、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(H)2−、および−C(Rx)2−よりなる群から選択され；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１８５】
A1がヒドロキシである、請求項１８４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８６】
化合物の構造が式（186-1）に対応する、請求項１８５に記載の化合物またはその塩：
【化７４】
2006502980.tif 000518
【請求項１８７】
化合物の構造が式（187-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化７５】
2006502980.tif 000519
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１８８】
A1がヒドロキシである、請求項１８７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８９】
化合物の構造が式（189-1）に対応し：
【化７６】
2006502980.tif 000520
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項１８８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９０】
化合物の構造が式（190-1）に対応する、請求項１８９に記載の化合物またはその塩：
【化７７】
2006502980.tif 000521
【請求項１９１】
化合物の構造が式（191-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化７８】
2006502980.tif 000522
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、互いに縮合した２つの環であり、その際：
E1に結合した環は不飽和６員環であり、
一方または両方の環が、１個以上の独立して選択される異種原子を含み、かつ
一方または両方の環が、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項１９２】
E1がフェニルである、請求項１９１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９３】
A1がヒドロキシである、請求項１９２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９４】
化合物の構造が式（194-1）に対応し：
【化７９】
2006502980.tif 000523
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項１９３に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９５】
E2が10員ヘテロサイクリルである、請求項１９４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９６】
E2が９員ヘテロサイクリルである、請求項１９４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９７】
-E3-E4が水素である、請求項１９６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９８】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１９７に記載の化合物またはその塩：
【化８０】
2006502980.tif 000524
【請求項１９９】
化合物の構造が式（199-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化８１】
2006502980.tif 000525
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
-E3-E4は、-CH2-CH3、-(CH2)2-CH3、-C(CH3)2H、および-O-CH2-CH3よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２００】
E1がフェニルである、請求項１９９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０１】
A1がヒドロキシである、請求項２００に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０２】
化合物の構造が式（202-1）に対応し：
【化８２】
2006502980.tif 000526
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項２０１に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０３】
-E3-E4が-CH2-CH3である、請求項２０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０４】
化合物の構造が式（204-1）に対応する、請求項２０３に記載の化合物またはその塩：
【化８３】
2006502980.tif 000527
【請求項２０５】
-E3-E4が、アルキルヘテロサイクリルで置換された-CH2-CH3である、請求項２０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０６】
化合物の構造が式（206-1）に対応する、請求項２０５に記載の化合物またはその塩：
【化８４】
2006502980.tif 000528
【請求項２０７】
-E3-E4が-(CH2)2-CH3である、請求項２０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０８】
化合物の構造が式（208-1）に対応する、請求項２０７に記載の化合物またはその塩：
【化８５】
2006502980.tif 000529
【請求項２０９】
-E3-E4が、ヘテロサイクリルおよびオキソで置換された-(CH2)2-CH3である、請求項２０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１０】
化合物の構造が式（210-1）に対応する、請求項２０９に記載の化合物またはその塩：
【化８６】
2006502980.tif 000530
【請求項２１１】
-E3-E4が-C(CH3)2Hである、請求項２０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１２】
化合物の構造が式（212-1）に対応する、請求項２１１に記載の化合物またはその塩：
【化８７】
2006502980.tif 000531
【請求項２１３】
-E3-E4が-O-CH2-CH3である、請求項２０２に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１４】
化合物の構造が式（214-1）に対応する、請求項２１３に記載の化合物またはその塩：
【化８８】
2006502980.tif 000532
【請求項２１５】
化合物の構造が式（215-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化８９】
2006502980.tif 000533
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されたナフチルであり；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際：
それらの基はいずれも場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２１６】
E1がフェニルである、請求項２１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１７】
A1がヒドロキシである、請求項２１５に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１８】
化合物の構造が式（218-1）に対応し：
【化９０】
2006502980.tif 000534
A4が、−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、および-C(RX)2-よりなる群から選択される、請求項２１７に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１９】
化合物の構造が式（219-1）に対応する、請求項２１８に記載の化合物またはその塩：
【化９１】
2006502980.tif 000535
【請求項２２０】
化合物の構造が式（220-1）に対応する、請求項２１９に記載の化合物またはその塩：
【化９２】
2006502980.tif 000536
【請求項２２１】
E3が、-C(O)-および-C(O)-N(Rb)-よりなる群から選択される、請求項２２０に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２２】
化合物が下記よりなる群から選択される、請求項２２１に記載の化合物またはその塩：
【化９３】
2006502980.tif 000537
【請求項２２３】
哺乳動物において病的に過剰なマトリックスメタロプロテアーゼ活性、TNF-α変換酵素活性、またはアグリカナーゼ活性に関連する状態を処置するための方法であって、請求項１、７５、８０、９４、１３５、１５７、１７１、１８４、１８７、１９１、１９９および２１５に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２２４】
A1が水素である、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
A1がヒドロキシである、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２６】
哺乳動物において病的状態を処置するための方法であって：
病的状態が組織破壊、線維性疾患、基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、および中枢神経系疾患よりなる群から選択され；
請求項１、７５、８０、９４、１３５、１５７、１７１、１８４、１８７、１９１、１９９および２１５に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、その病的状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２２７】
A1が水素である、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
A1がヒドロキシである、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２９】
医薬組成物であって、療法有効量の請求項１、７５、８０、９４、１３５、１５７、１７１、１８４、１８７、１９１、１９９および２１５に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を含む医薬組成物。
【請求項２３０】
A1が水素である、請求項２２６に記載の医薬組成物。
【請求項２３１】
A1がヒドロキシである、請求項２２６に記載の医薬組成物。
【請求項２３２】
医薬を調製するための、療法有効量の請求項１、７５、８０、９４、１３５、１５７、１７１、１８４、１８７、１９１、１９９および２１５に記載の化合物（またはその医薬的に許容できる塩）の使用。
【請求項２３３】
A1が水素である、請求項２３２に記載の使用。
【請求項２３４】
A1がヒドロキシである、請求項２３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
[1]  本発明は、一般にヒドロキサム酸およびアミド化合物（それらの化合物の塩類を含む）、より詳細には、特にプロテアーゼ活性、殊にマトリックスメタロプロテイナーゼ（”マトリックスメタロプロテアーゼ”または”MMP”としても知られる）活性および／またはアグリカナーゼ（aggrecanase）活性を阻害するアリール−およびヘテロアリール−アリールスルホニルメチルヒドロキサム酸およびアミドに関する。本発明はまた、それらの化合物の組成物、それらの化合物の合成のための中間体、ならびにMMP活性および／またはアグリカナーゼ活性に関連する状態、特に病的状態、の処置方法に関する。
【０００２】
発明の背景
[2]  結合組織はすべての哺乳動物の必須構成要素である。それは、剛性、分化、接着、および場合により柔軟性をもたらす。結合組織成分には、たとえばコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン、およびラミニンが含まれる。これらの生化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜、および硝子体液などの構造体を構成する（またはその成分である）。
【０００３】
[3]  正常な状態では、結合組織の代謝回転および／または修復プロセスは結合組織の産生と平衡状態にある。結合組織の分解は、常在する組織細胞および／または侵入した炎症細胞もしくは腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用により行われる。
【０００４】
[4]  亜鉛依存性プロテイナーゼのファミリーであるマトリックスメタロプロテイナーゼは、結合組織の分解に関与する主要な酵素クラスを構成する。マトリックスメタロプロテイナーゼは数クラスに分類され、若干のメンバーは慣用される幾つかの異なる名称をもつ。例：MMP−1（コラゲナーゼ1、線維芽細胞コラゲナーゼ、またはEC 3.4.24.3としても知られる）；MMP−2 （ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、またはEC 3.4.24.24としても知られる）、MMP−3（ストロメライシン1またはEC 3.4.24.17としても知られる）、プロテオグリカナーゼ、MMP−7（マトリライシンとしても知られる）、MMP−8（コラゲナーゼII、好中性コラゲナーゼ、またはEC 3.4.24.34としても知られる）、MMP−9（ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼ、またはEC 3.4.24.35としても知られる）、MMP−10（ストロメライシン2またはEC 3.4.24.22としても知られる）、MMP−1 I（ストロメライシン3としても知られる）、MMP−12（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ、またはHMEとしても知られる）、MMP−13（コラゲナーゼ111としても知られる）、およびMMP−14（MT1−MMPまたは膜MMPとしても知られる）。全般的にWoessner, J.F., “マトリックスメタロプロテアーゼファミリー”，Matrix Metalloproteinases, pp.1−14 (Parks, W.C. & Mecham, R.P.編, Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ, 1998)を参照。
【０００５】
[5]  MMPによる過度の結合組織破壊は、多数の病的状態の特色である。したがってMMPの阻害は、これらの病的状態を処置するための組織分解制御機序を提供する。そのような病的状態には、一般にたとえば組織破壊、線維性疾患、病的な基質衰弱（matrix weakening）、不完全創傷修復（defective injury repair）、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、および中枢神経系疾患が含まれる。そのような状態の具体例には、下記のものが含まれる：慢性関節リウマチ、骨関節炎、敗血症性関節炎、多発硬化症、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、角膜潰瘍、上皮潰瘍、胃潰瘍、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管新生、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、気腫、耳硬化症、アテローム硬化症、蛋白尿、冠動脈血栓症、拡張型心筋症、うっ血性心不全、大動脈瘤、表皮水疱症、骨疾患、アルツハイマー病、不完全創傷修復（たとえば脆弱修復、癒着、たとえば外科処置後癒着、および瘢痕化）、心筋梗塞後症状（post-myocardial infarction）、骨疾患、および慢性閉塞性肺疾患。
【０００６】
[6]  マトリックスメタロプロテイナーゼは、腫瘍壊死因子(TNF)の生合成にも関与する。腫瘍壊死因子は多数の病的状態に関係することが示唆されている。たとえばTNF−aは、まず28 kDの細胞会合分子として産生されると現在では考えられているサイトカインである。これは活性な17 kD形として放出され、これがin vitro および in vivoで多数の有害作用を仲介すると思われる。TNF−aは、炎症（たとえば慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎など）、発熱、乾癬、心血管疾患（たとえば虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝血、酸素過剰性肺胞傷害、放射線障害、ならびに感染症および敗血症およびショックに際してみられるような急性期反応（たとえば敗血症性ショックおよび出血性ショック）の原因となり、および／またはその作用に関係する可能性がある。活性TNF−aの長期放出は、カヘキシーおよび食欲不振症の原因となる可能性がある。TNF−aは致命的ともなりうる。
【０００７】
[7]  TNF（および関連化合物）の産生および作用を阻害することは、重要な臨床疾患処置である。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害は、利用できる機序のひとつである。たとえばMMP（たとえばコラゲナーゼ、ストロメライシン、およびゼラチナーゼ）阻害薬はTNF−a放出を阻害すると報告された。たとえばGearing et al. Nature 376, 555−557 (1994)を参照。McGeehan et al., Nature 376, 558−561 (1994)も参照。MMP阻害薬は、活性TNF−aの形成に関与するメタロプロテイナーゼであるTNF−a変換酵素も阻害すると報告された。たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 94/24140を参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 94/02466も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 97/20824も参照。
【０００８】
[8]  マトリックスメタロプロテイナーゼは、哺乳動物における他の生化学的プロセスにも関与している。これらには、排卵調節、分娩後子宮退縮、おそらく移植、APP（b−アミロイド前駆タンパク質）からアミロイド班への開裂、およびaI−プロテアーゼ阻害物質（aI −PI）の不活性化が含まれる。したがって、MMPの阻害は妊娠の調節にも利用できる機序となりうる。さらに、内因性または投与したセリンプロテアーゼ阻害物質（たとえばal −PI）のレベルの増大および維持は、気腫、肺疾患、炎症性疾患、および加齢性疾患（たとえば皮膚または臓器の伸展性および弾性の喪失）などの病的状態の処置を支持する。
【０００９】
[9]  多数のメタロプロテイナーゼ阻害薬が知られている。全般的に、Brown, P.D.,“マトリックスメタロプロテイナーゼの合成阻害薬”，Matrix Metalloproteinases, pp. 243−61（Parks, W.C. & Mecham, R.P.編, Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ, 1998)を参照。
【００１０】
[10]  メタロプロテイナーゼ阻害薬には、たとえば天然の生化学物質、たとえばメタロプロテイナーゼの組織阻害物質（tissue inhibitor of metalloproteinase）(TIMP)、a2−マクログロブリン、ならびにそれらの類似体および誘導体が含まれる。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量タンパク質分子である。
【００１１】
[11]  より低分子量の多数のペプチド様化合物もメタロプロテイナーゼを阻害すると報告された。たとえばメルカプトアミドペプチジル誘導体はアンギオテンシン変換酵素（ACEとしても知られる）をin vitroおよびin vivoで阻害すると報告された。ACEは、哺乳動物における有効な昇圧物質であるアンギオテンシンIIの産生を補助する。ACEを阻害すると、血圧が降下する。
【００１２】
[12]  多様なチオール化合物がMMPを阻害すると報告された。たとえばW095/12389を参照。W096/11209も参照。U.S.P. 4,595,700も参照。U.S.P. 6.013,649も参照。
[13]  種々のヒドロキサム酸化合物もMMPを阻害すると報告された。報告によれば、そのような化合物には炭素主鎖をもつ化合物が含まれる。たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 95/29892参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 97/24117も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 97/49679も参照。欧州特許番号EP 0 780 386も参照。報告によれば、そのような化合物にはペプチジル主鎖またはペプチド模倣主鎖をもつ化合物も含まれる。たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 90/05719を参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 93/20047も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 95/09841も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 96/06074も参照。Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271−334(1992)も参照。Rasmussen et al., PharmacoL Ther., 75(l): 69−75 (1997)も参照。Denis et al., Invest New Drugs, 15(3): 175−185 (1997)も参照。種々のピペラジニルスルホニルメチルおよびピペリジニルスルホニルメチル−ヒドロキサム酸化合物もMMPを阻害すると報告された。国際特許出願公開番号WO 00/46221を参照。U.S.P. 6,448,250; 6,372,758; および6,492,367も参照。また、種々の芳香族スルホン化合物もMMPを阻害すると報告された。国際特許出願公開番号WO 99/25687（U.S.P. 6,541,489として2003年4月1日に発行）を参照。国際特許出願公開番号WO 00/50396も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 00/69821も参照。WIPO国際特許出願公開番号WO 02/15257も参照。米国特許出願公開番号US-2003-0073718も参照。
【００１３】
[14]  種々の芳香族アミド化合物もMMPを阻害すると報告された。報告によれば、そのような化合物にはたとえば種々の芳香族スルホン化合物が含まれる。国際特許出願公開番号WO/50396を参照。
【００１４】
[15]  MMP阻害薬が他のMMP（１以上）より特定のMMP（１以上）を標的とすることがしばしば有利である。たとえば癌の処置、転移の阻害、および血管新生の阻害に際しては、MMP−2、MMP−3、MMP−9および／またはMMP−13（特にMMP−13）を阻害することが好ましい。骨関節炎を処置する際にも、一般にMMP−13を阻害することが好ましい。たとえばMitchell et al., J Clin. Invest., 97:761−768 (1996)を参照。Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:2011−2019 (1996)も参照。しかし普通は、MMP−1およびMMP−14に対する阻害作用をほとんどまたは全くもたない薬物を使用することが好ましい。これが好ましいのは、MMP−1およびMMP−14が両方とも幾つかの恒常性プロセスに関与し、MMP−1および／またはMMP−14を阻害するとそのようなプロセスを妨げる傾向があるという事実に由来する。
【００１５】
[16]  多数の既知のMMP阻害薬が、各MMPに対して同一または類似の作用を示す。たとえばバチマスタット（batimastat）（ペプチド模倣ヒドロキサム酸）は、MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−7、およびMMP−9のそれぞれに対して約1〜20 nMのIC50値をもつ。マリマスタット（marimastat）（他のペプチド模倣ヒドロキサム酸）は、バチマスタットに類似の酵素阻害スペクトルをもつ他の広域MMP阻害薬であると報告された。ただし、報告によればマリマスタットはMMP−3に対して230 nMのIC50値を示した。Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69−75 (1997)を参照。
【００１６】
[17]  進行の速い末期の治療抵抗性充実性腫瘍癌（結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および前立腺癌）患者においてマリマスタットを用いた第I／II相試験からのデータのメタ分析は、生物活性の代理マーカーとして用いた癌特異性抗原の増加において、用量関連性低下を示した。マリマスタットはこれらのマーカーによればある程度の有効性を示したが、報告によれば毒性副作用がみられた。それらの臨床試験におけるマリマスタットの最も一般的な薬物関連毒性は、筋骨格痛および硬直であり、これらはしばしば手の小関節に始まり、次いで腕および肩へと広がった。報告によれば、1〜3週間の短期間休薬後に用量を低下させると治療を継続できる。Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69−75 (1997)を参照。MMP間で阻害作用に特異性がないことがこの作用の原因であると考えられる。
【００１７】
[18]  結合組織の過度の分解に関連する病的状態に関係することが示唆される他の酵素は、アグリカナーゼ、特にアグリカナーゼ−1（ADAMTS−4としても知られる）である。詳細には、関節軟骨はプロテオグリカンであるアグリカンを多量含む。プロテオグリカンであるアグリカンは、関節軟骨が関節接合に際して圧縮変形に耐えるのを補助する機械的特性を備えている。タンパク質分解によりアグリカンフラグメントが失なわれ、それらが滑液中へ放出されることが、骨関節炎および慢性関節リウマチにおける中心的な病態生理学的事象である。アグリカンコアタンパク質のＮ末端領域にあるタンパク質分解感受性球間ドメインに２つの主要な開裂部位があると報告された。これらの部位のうち一方は数種類のマトリックスメタロプロテアーゼにより開裂すると報告された。しかし他方の部位はアグリカナーゼ-1により開裂すると報告された。したがって、過度のアグリカナーゼ活性の阻害は、炎症状態を処置するための追加方法および／または別法を提供する。全般的にTang, B. L., “ADAMTS: 新規な細胞外マトリックスプロテアーゼファミリー”，Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33−44 (2001)を参照。報告によれば、そのような疾患にはたとえば骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節傷害、反応性関節炎、急性ピロリン酸関節炎、および乾癬性関節炎が含まれる。たとえば欧州特許出願公開番号EP 1 081 137 A1を参照。
【００１８】
[19]  アグリカナーゼの阻害は炎症状態のほか癌の処置に使用できるという証拠もある。たとえば、報告によれば、ghoma細胞系について過度のアグリカナーゼ-1レベルがみられた。アグリカナーゼの酵素性およびそれとMMPの類似性が腫瘍の浸潤、転移、および血管新生を支持するとも仮定されている。Tang, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33−44 (2001)を参照。
【００１９】
[20]  種々のヒドロキサム酸化合物がアグリカナーゼ-1を阻害すると報告された。そのような化合物には、たとえば欧州特許出願公開番号EP 1 081 137 A1に記載のものが含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 00/09000に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 00/59874に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 02/007930に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 02/092588に記載のものも含まれる。そのような化合物には、たとえば米国特許出願公開US-2003-0073718に記載のものも含まれる。
【００２０】
[21]  幾つかの病的状態の処置にヒドロキサム酸およびアミド化合物が重要であることと、臨床試験を行った２種類の比較的有効なMMP阻害薬が酵素特異性の欠如を示したことからみて、より大きな特異性をもち（好ましくはMMP−2、MMP−9、MMP−13および／またはアグリカナーゼに対して、特に場合によりMMP−13に対して、他の場合にはMMP−2およびMMP−9に対して、さらに他の場合にはアグリカナーゼに対して）、一方、MMP−1および／またはMMP−14に対してはほとんどまたは全く阻害を示さない、ヒドロキサム酸およびアミド化合物がなお求められている。以下の開示内容には、そのような望ましい活性を示すヒドロキサム酸およびアミド化合物を記載する。
【００２１】
発明の概要
[22]  本発明は、病的プロテアーゼ活性を阻害し、一方、MMP−1および／またはMMP−14活性に対してはほとんどまたは全く阻害を示さない、ヒドロキサム酸およびアミド化合物（およびその塩類）（特にMMP−2、MMP−9、MMP−13、および／またはアグリカナーゼ活性を阻害する化合物）に関する。本発明はまた、MMP活性および／またはアグリカナーゼ活性、特に病的なMMPおよび／またはアグリカナーゼ活性を阻害する方法に関する。この方法は、哺乳動物、たとえばヒト、他の霊長類（たとえばサル、チンパンジーなど）、愛玩動物（たとえばイヌ、ネコ、ウマなど）、家畜（たとえばヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなど）、実験動物（たとえばマウス、ラットなど）、ならびに野生動物および動物園の動物（たとえばオオカミ、クマ、シカなど）に使用するのに特に適切である。
【００２２】
[23]  したがって要約すると、本発明は一部において、化合物またはその塩に関する。化合物の構造は式（I）：
【００２３】
【化１】
2006502980.tif 000003
【００２４】
に対応する。式中：
[24]  A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、またはヘテロサイクリルオキシである。
【００２５】
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成する。その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、ならびに／あるいは
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際、場合により形成されるこれらのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
あるいは、A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。この群のメンバーはいずれも、場合により：
最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、ならびに／あるいは
２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、さらに場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
[25]  E1は、アリール（一般にフェニル）である。これらのアリールは、-E2-E3-E4で置換されるほか、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２８】
[26]  ある態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールである。これらのアリールまたはヘテロアリールは、-E3-E4に結合するほか、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
[27]  他の態様において、E2は互いに縮合した２つの環である。これらの態様において、E1に結合している環は不飽和６員環である。一方または両方の環が、１個以上の独立して選択される異種原子を含む（すなわち、少なくとも１つの環中の少なくとも１つの環原子が異種原子である）。-E3-E4に結合するほか、一方または両方の環が、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
[28]  E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、
−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。これらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。アルキルまたはアルケニルがE4に結合したE3の部分である場合、E4はそのアルキルまたはアルケニルに直接結合し、アルキルまたはアルケニルの任意Rc置換基に結合しているのではない。
【００３１】
[29]  E4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。それらの置換基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
[30]  各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択される。それらの基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。これらの任意置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよい。
【００３３】
[31]  各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択される。
[32]  各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択される。
【００３４】
[33]  各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。それらの任意置換基は、さらに場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
[34]  各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
[35]  各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
[36]  各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
[37]  各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
[38]  各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
[39]  各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
[40]  本発明はまた、一部は、哺乳動物においてマトリックスメタロプロテアーゼ活性（特に、病的に過剰なマトリックスメタロプロテアーゼ活性）に関連する状態を処置するための方法に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。ある好ましい態様において、本発明化合物またはその塩のA1置換基は水素である。他の好ましい態様において、本発明化合物またはその塩のA1置換基はヒドロキシである。
【００４２】
[41]  本発明はまた、一部は、哺乳動物においてTNF-α変換酵素活性（特に、病的に過剰なTNF-α変換酵素活性）に関連する状態を処置するための方法に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４３】
[42]  本発明はまた、一部は、哺乳動物においてアグリカナーゼ活性（特に、病的に過剰なアグリカナーゼ活性）に関連する状態を処置するための方法に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４４】
[43]  本発明はまた、一部は、哺乳動物において病的状態を処置するための方法であって、病的状態が組織破壊、線維性疾患、病的な基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、および中枢神経系疾患よりなる群から選択される方法に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４５】
[44]  本発明はまた、一部は、哺乳動物において病的状態を処置するための方法であって、病的状態が骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発硬化症、拡張型心筋症、上皮潰瘍、表皮水疱症、大動脈瘤、不完全創傷修復、癒着、瘢痕化、うっ血性心不全、心筋梗塞後症状、冠動脈血栓症、気腫、蛋白尿、アルツハイマー病、骨疾患、および慢性閉塞性肺疾患よりなる群から選択される方法に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４６】
[45]  本発明はまた、一部は、療法有効量の前記化合物またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。
[46]  本発明はまた、一部は、マトリックスメタロプロテアーゼ活性に関連する状態を処置する医薬を調製するための、前記化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【００４７】
[47]  本発明はまた、一部は、TNF-α変換酵素活性に関連する状態を処置する医薬を調製するための、前記化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
[48]  本発明はまた、一部は、アグリカナーゼ活性に関連する状態を処置する医薬を調製するための、前記化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【００４８】
[49]  本発明はまた、一部は、組織破壊、線維性疾患、病的な基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、および中枢神経系疾患を処置する医薬を調製するための、前記化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００４９】
[50]  本発明はまた、一部は、骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発硬化症、拡張型心筋症、上皮潰瘍、表皮水疱症、大動脈瘤、不完全創傷修復、癒着、瘢痕化、うっ血性心不全、心筋梗塞後症状、冠動脈血栓症、気腫、蛋白尿、アルツハイマー病、骨疾患、および慢性閉塞性肺疾患を処置する医薬を調製するための、前記化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。この方法は、前記の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その状態の処置のための療法有効量で哺乳動物に投与することを含む。
【００５０】
[51]  本発明の他の利点は、本明細書を読むことにより当業者に明らかになるであろう。
【００５１】
好ましい態様の詳細な記載
[52]  この好ましい態様の詳細な記載は、当業者が本発明を具体的な用途の要求条件に最適な多数の形態で適用および利用できるように、本発明、その原理、およびその実際の適用を当業者に理解させるためのものにすぎない。この詳細な記載およびその具体例は本発明の好ましい態様を示すが、説明のためのものにすぎない。したがって本発明は、本明細書に記載したこれらの具体的な態様に限定されず、多様に変更できる。
【００５２】
A.  本発明の化合物
[53]  本発明によれば、特定のピペリジニル−およびピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸化合物およびその塩類が、プロテアーゼ、特に過度の（または病的な）結合組織破壊に関連するプロテアーゼの阻害に有効であることが見いだされた。詳細には本発明者らは、これらの化合物およびその塩類が、異常に過剰な量または濃度で存在または産生する場合にしばしば特に組織破壊的であるプロテアーゼ（特にMMP−2、MMP−9、MMP−13、病的状態に関連する他のMMP、および／またはアグリカナーゼ）の阻害に有効であることを見いだした。さらに本発明者らは、これらの化合物およびその塩類が病的プロテアーゼ活性の阻害に対して選択的であり、一方では、一般に正常な身体機能（たとえば組織の代謝回転および修復）に必須である他のプロテアーゼ（特にMMP−1および／またはMMP−14）の過度の阻害は避けられることを見いだした。
【００５３】
A-1.  好ましい化合物の構造
[54]  前記のように、本発明化合物の構造は一般に式Ｉに対応する：
【００５４】
【化２】
2006502980.tif 000004
【００５５】
これらの式において、A1、A2、A3、E1、E2、E3、およびE4は、下記のとおり定義される。
好ましいA1置換基の全般的記載
[55]  A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、またはヘテロサイクリルオキシである。
【００５６】
[56]  ある好ましい態様において、A1は水素である。この態様において、本発明化合物はアミドであり、構造は式（I-A）に対応する。
【００５７】
【化３】
2006502980.tif 000005
【００５８】
[57]  ある好ましい態様において、A1はテトラヒドロピラニルである。この態様において、本発明化合物はTHF-ヒドロキサメートであり、構造は式（I-B）に対応する。
【００５９】
【化４】
2006502980.tif 000006
【００６０】
[58]  ある好ましい態様において、A1はヒドロキシである。この態様において、本発明化合物はヒドロキサム酸類であり、構造は式（I-C）に対応する。
【００６１】
【化５】
2006502980.tif 000007
【００６２】
好ましいA2およびA3置換基の全般的記載
[59]  ある態様において、A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成している。その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、ならびに／あるいは
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際、場合により形成されるこれらのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【００６３】
[60]  ある好ましい態様において、
【００６４】
【化６】
2006502980.tif 000008
【００６５】
置換基の構造は下記のいずれかに対応する。
【００６６】
【化７】
2006502980.tif 000009
【００６７】
【化８】
2006502980.tif 000010
【００６８】
【化９】
2006502980.tif 000011
【００６９】
【化１０】
2006502980.tif 000012
【００７０】
【化１１】
2006502980.tif 000013
【００７１】
[61]  ある好ましい態様において、
【００７２】
【化１２】
2006502980.tif 000014
【００７３】
置換基の構造は下記のいずれかに対応する。
【００７４】
【化１３】
2006502980.tif 000015
【００７５】
【化１４】
2006502980.tif 000016
【００７６】
【化１５】
2006502980.tif 000017
【００７７】
[62]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-D）に対応する。
【００７８】
【化１６】
2006502980.tif 000018
【００７９】
[63]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-E）に対応する。
【００８０】
【化１７】
2006502980.tif 000019
【００８１】
[64]  ある好ましい態様において、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、
−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
【００８２】
[65]  ある好ましい態様において、A4は−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[66]  ある好ましい態様において、A4は-C(H)2-または-C(RX)2-であり、したがって化合物の構造は式（I-F）または式（I-G）に対応する：
【００８３】
【化１８】
2006502980.tif 000020
【００８４】
ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-H）に対応する：
【００８５】
【化１９】
2006502980.tif 000021
【００８６】
式中、各Rz1は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される。そのようなある態様において、たとえば
【００８７】
【化２０】
2006502980.tif 000022
【００８８】
置換基の構造は下記のいずれかに対応する。
【００８９】
【化２１】
2006502980.tif 000023
【００９０】
[67]  ある好ましい態様において、A4は-O-であり、したがって化合物の構造は式（I-I）に対応する。
【００９１】
【化２２】
2006502980.tif 000024
【００９２】
[68]  ある好ましい態様において、A4は−S(O)2−であり、したがって化合物の構造は式（I-J）に対応する。
【００９３】
【化２３】
2006502980.tif 000025
【００９４】
[69]  ある好ましい態様において、A4は−N(Rx)−であり、したがって化合物の構造は式（I-K）に対応する。
【００９５】
【化２４】
2006502980.tif 000026
【００９６】
[70]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-L）に対応する：
【００９７】
【化２５】
2006502980.tif 000027
【００９８】
式中、Rz2は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである。そのようなある態様において、たとえば
【００９９】
【化２６】
2006502980.tif 000028
【０１００】
置換基の構造は下記のいずれかに対応する。
【０１０１】
【化２７】
2006502980.tif 000029
【０１０２】
[71]  ある好ましい態様において、A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により
最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、および／または
２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、さらに場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１０３】
[72]  ある好ましい態様において、A2は水素である。
[73]  ある好ましい態様において、A3はアルコキシアルキルである。
[74]  ある好ましい態様において、A2は水素であり、かつA3はアルコキシアルキルである。
【０１０４】
好ましいE1置換基の全般的記載
[75]  E1はアリールである。これらのアリールは、-E2-E3-E4で置換されるほか、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
[76]  ある好ましい態様において、E1はフェニルである。この場合、化合物の構造は式I-Mに対応する：
【０１０６】
【化２８】
2006502980.tif 000030
【０１０７】
そのようなある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-N）に対応する。
【０１０８】
【化２９】
2006502980.tif 000031
【０１０９】
好ましいE2置換基の全般的記載
[77]  E2はアリールまたはヘテロアリールである。これらのアリールまたはヘテロアリールは、-E3-E4に結合しているほか、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１１０】
[78]  ある好ましい態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは任意Rx置換基で置換されていない。
[79]  ある好ましい態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは：
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１１１】
[80]  ある好ましい態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは１個のハロゲンで置換されている。
[81]  ある好ましい態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは１個のフルオロで置換されている。
【０１１２】
[82]  ある好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択される任意Rx置換基で置換されていてもよいフェニルである。
[83]  ある好ましい態様において、E2は、任意Rx置換基で置換されていないフェニルである。
【０１１３】
[84]  ある好ましい態様において、E2は、独立してハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。
[85]  ある好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択されるハロアルキルで置換されていてもよいフェニルである。
【０１１４】
[86]  ある好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
[87]  ある好ましい態様において、E2は、１個のハロゲンで置換されたフェニルである。
【０１１５】
[88]  ある好ましい態様において、E2は、１個のフルオロで置換されたフェニルである。
[89]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-O）に対応する：
【０１１６】
【化３０】
2006502980.tif 000032
【０１１７】
そのようなある態様において、化合物の構造は式（I-P）に対応する。
【０１１８】
【化３１】
2006502980.tif 000033
【０１１９】
[90]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-Q）に対応する：
【０１２０】
【化３２】
2006502980.tif 000034
【０１２１】
そのようなある態様において、化合物の構造は式（I-R）に対応する。
【０１２２】
【化３３】
2006502980.tif 000035
【０１２３】
[91]  ある好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよいナフチルである。
[92]  ある好ましい態様において、E2は、任意Rx置換基で置換されていないナフチルである。そのようなある態様において、化合物の構造は式（I-S）に対応する：
【０１２４】
【化３４】
2006502980.tif 000036
【０１２５】
これらの態様には、たとえば構造が式（I-T）に対応する化合物が含まれる。
【０１２６】
【化３５】
2006502980.tif 000037
【０１２７】
[93]  ある好ましい態様において、E2は、１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されたヘテロアリールである。
[94]  ある好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、これらのヘテロアリールは：
少なくとも２個の異種原子を含み、
場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
[95]  ある好ましい態様において、E2は、任意Rx置換基で置換されていないヘテロアリールである。
[96]  ある好ましい態様において、E2はフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、またはアクリジニルである。
【０１２９】
[97]  ある好ましい態様において、E2はチエニル、オキサジアゾリル、またはピリジニルである。
[98]  ある好ましい態様において、E2は単環ヘテロアリールである。
【０１３０】
[99]  ある好ましい態様において、E2は５員ヘテロアリールである。そのようなある態様において、E2はチエニルまたはオキサジアゾリルである。
[100]  ある好ましい態様において、E2は６員ヘテロアリールである。そのようなある態様において、E2はピリミジニルである。他のそのような態様において、E2はピラジニルである。他のそのような態様において、E2はピリジニルである。
【０１３１】
[101]  ある好ましい態様において、E2は縮合環ヘテロアリールである。
[102]  ある好ましい態様において、E2は９員ヘテロアリールである。
[103]  ある好ましい態様において、E2は10員ヘテロアリールである。
【０１３２】
[104]  ある好ましい態様において、E2は互いに縮合した２つの環である。これらの態様においてE1に結合した環は不飽和６員環である。一方または両方の環が、１個以上の独立して選択される異種原子を含む。-E3-E4に結合するほか、一方または両方の環が場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０１３３】
[105]  ある好ましい態様において、E2は９員ヘテロサイクリルである。
[106]  ある好ましい態様において、E2は10員ヘテロサイクリルである。
好ましいE3およびE4置換基の全般的記載
[107]  E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、
−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。これらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。アルキルまたはアルケニルがE4に結合したE3の部分である場合、E4はそのアルキルまたはアルケニルに直接結合し、アルキルまたはアルケニルの任意Rc置換基に結合しているのではない。
【０１３４】
[108]  ある好ましい態様において、E3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、
−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、またはアルキルカルボニルである。これらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０１３５】
[109]  ある好ましい態様において、E3は−O−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、
−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。これらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
[108]  ある好ましい態様において、E3は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、
−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合である。これらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよい。
【０１３７】
[111]  ある好ましい態様において、E3は結合である。
[112]  ある好ましい態様において、E3は−O−である。
[113]  ある好ましい態様において、E3は−C(O)−N(CH3)−である。
【０１３８】
[114]  ある好ましい態様において、E3は−C(O)−N(H)−である。
[115]  ある好ましい態様において、E3は−N(H)−である。
[116]  ある好ましい態様において、E3はカルボニルアルキルである。
【０１３９】
[117]  ある好ましい態様において、E3は−C(O)−または−C(O)−N(Rb)−である。
[118]  E4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。それらの置換基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４０】
[119]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。それらの置換基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４１】
[120]  ある好ましい態様において、E4はアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。それらの置換基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４２】
[121]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４３】
[122]  ある好ましい態様において、E4はアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４４】
[123]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上のフルオロで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４５】
[124]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上のクロロで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
[125]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上のフルオロで置換されており、
１個以上のクロロで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１４７】
[126]  ある好ましい態様において、E4はトリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルプロピル、
【０１４８】
【化３６】
2006502980.tif 000038
【０１４９】
である。
[127]  ある好ましい態様において、E4はトリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルプロピル、
【０１５０】
【化３７】
2006502980.tif 000039
【０１５１】
である。
[128]  ある好ましい態様において、E4はハロ-C2-C6-アルキルである。
[129]  ある好ましい態様において、E4は、１個以上のフルオロで置換されたC2-C6-アルキルである。
【０１５２】
[130]  ある好ましい態様において、E4は、１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されたC2-C6-アルキルである。
[131]  ある好ましい態様において、E4は、トリフルオロメチルで置換されたC1-C5-アルキルである。
【０１５３】
[132]  ある好ましい態様において、E4は-(CH2)2-CF3または-(CH2)3-CF3である。
[133]  ある好ましい態様において、E4は-CF2-CH3であり、あるいはE4は-CF2-CH3で置換されたC1−C4−アルキルである。
【０１５４】
[134]  ある好ましい態様において、E4は-CH2-CF2-CH3または-(CH2)2-CF2-CH3である。
[135]  ある好ましい態様において、E4は-CF2-CF3であり、あるいはE4は-CF2-CF3で置換されたC1−C4−アルキルである。
【０１５５】
[136]  ある好ましい態様において、E4は-CH2-CF2-CF3または-(CH2)2-CF2-CF3である。
[137]  ある好ましい態様において、E4は、少なくとも１個の水素および少なくとも１個のハロゲンに結合した炭素原子を含むC2-C6-アルキルである。
【０１５６】
[138]  ある好ましい態様において、E4は、少なくとも１個の水素および少なくとも１個のフルオロに結合した炭素原子を含むC2-C6-アルキルである。
[139]  ある好ましい態様において、E4は、-CF2Hで置換されたC1-C5-アルキルである。
【０１５７】
[140]  ある好ましい態様において、E4は-(CH2)3-CF2Hである。
[141]  ある好ましい態様において、E4は、-CH2Fで置換されたC1-C5-アルキルである。
[142]  ある好ましい態様において、E4は-(CH2)3-CH2Fである。
【０１５８】
[143]  ある好ましい態様において、E4は-CF2-CF2Hであるか、または-CF2-CF2Hで置換されたC1−C4−アルキルである。
[144]  ある好ましい態様において、E4は-CF2-CF2Hまたは-CH2-CF2-CF2Hである。
【０１５９】
[145]  ある好ましい態様において、E4はハロ-C2-C4-アルキルである。
[146]  ある好ましい態様において、E4はハロ-C3-C4-アルキルである。
[147]  ある好ましい態様において、E4は-(CH2)2-CF3、-(CH2)3-CH2F、-(CH2)3-CF2H、-(CH2)2-CF2-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2-CF2-CF3、または-(CH2)2-C(CF3)2Fである。
【０１６０】
[148]  ある好ましい態様において、E4は-CF2-CF2H、-(CH2)3-CF3、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF2H、または-CH2-CF2-CF3である。
[149]  ある好ましい態様において、E4は、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０１６１】
[150]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１６２】
[151]  ある好ましい態様において、E4はヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１６３】
[152]  ある好ましい態様において、E4は、アルコキシで置換されていてもよいアルキニルである。
[153]  ある好ましい態様において、E4はカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルであり、これらのカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルは、場合により独立してアルコキシおよびオキソから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１６４】
[154]  ある好ましい態様において、E4は、場合によりアルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである。
[155]  ある好ましい態様において、E4はヘテロサイクリルである。
【０１６５】
[156]  ある好ましい態様において、E4はヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルはオキソで置換されていてもよい。
【０１６６】
[157]  ある好ましい態様において、E4はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルである。
[158]  ある好ましい態様において、E4はカルボサイクリルアルキルまたはアルキルヘテロサイクリルである。
【０１６７】
[159]  ある好ましい態様において、E4はカルボサイクリルアルキルである。
[160]  ある好ましい態様において、E4はカルボサイクリルである。
[161]  ある好ましい態様において、E4はアルキルであり、これらのアルキルは：
少なくとも４個の炭素原子を含み、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０１６８】
[162]  ある好ましい態様において、E4は−(CH2)3-CH3である。
[163]  ある好ましい態様において、E4は−(CH2)4-CH3である。
[164]  ある好ましい態様において、E4は−CH2−CH3である。
【０１６９】
[165]  ある好ましい態様において、E4は−(CH2)2−CH3である。
[166]  ある好ましい態様において、E4は−C(CH3)2Hである。
[167]  ある好ましい態様において、E4はアルキニルである。
【０１７０】
[168]  ある好ましい態様において、-E3-E4は−CH2−CH3,、−(CH2)2−CH3、−C(CH3)2H、または−O−CH2−CH3である。これらの態様において、この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。それらの任意置換基はいずれも、さらに場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１７１】
[169]  ある好ましい態様において、-E3-E4は水素以外の原子を少なくとも２個含む。
[170]  ある好ましい態様において、-E3-E4はハロ-C1-C6-アルキルである。
[171]  ある好ましい態様において、-E3-E4はトリフルオロメチルである。
【０１７２】
[172]  ある好ましい態様において、-E3-E4は、アルキルヘテロサイクリルで置換された−CH2−CH3である。
[173]  ある好ましい態様において、-E3-E4は−CH2−CH3である。
【０１７３】
[174]  ある好ましい態様において、-E3-E4は、ヘテロサイクリルおよびオキソで置換された−(CH2)2−CH3である。
[175]  ある好ましい態様において、-E3-E4は−(CH2)2−CH3である。
【０１７４】
[176]  ある好ましい態様において、-E3-E4は−C(CH3)2Hである。
[177]  ある好ましい態様において、-E3-E4はC1-C6-アルコキシである。
[178]  ある好ましい態様において、-E3-E4はエトキシである。
【０１７５】
[179]  ある好ましい態様において、-E3-E4はメトキシである。
[180]  ある好ましい態様において、-E3-E4は水素である。
【０１７６】
好ましいRx置換基の全般的記載
[181]  各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択される。それらの基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。これらの任意置換基に関して：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよい。
【０１７７】
[182]  各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択される。
[183]  各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択される。
【０１７８】
[184]  各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。それらの任意置換基は、さらに場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
好ましいRb、Rc、Rd、Re、Rg、およびRh置換基の全般的記載
[185]  各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
[186]  ある好ましい態様において、Rbはアルキルである。
[187]  ある好ましい態様において、Rbはメチルである。
[188]  ある好ましい態様において、Rbは水素である。
【０１８１】
[189]  各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C(H)(NH)、−C(H)(NOH)、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、アルキルチオ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、アミノ、アルキル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８２】
[190]  各Rdは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８３】
[191]  各Reは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８４】
[192]  各Rgは、独立して、水素、アルキル、−O−Rh、−N(Rh)(Rh)、カルボサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８５】
[193]  各Rhは、独立して、水素、アルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される。それらの置換基はいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０１８６】
好ましい構造の全般的記載
[194]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-U）に対応する：
【０１８７】
【化３８】
2006502980.tif 000040
【０１８８】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。そのようなある態様において、化合物の構造は式（I-V）に対応する。
【０１８９】
【化３９】
2006502980.tif 000041
【０１９０】
[195]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-W）または（I-X）に対応する。
【０１９１】
【化４０】
2006502980.tif 000042
【０１９２】
[196]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-Y）に対応する：
【０１９３】
【化４１】
2006502980.tif 000043
【０１９４】
式中、各Rz1は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される。
[197]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-Z）に対応する。
【０１９５】
【化４２】
2006502980.tif 000044
【０１９６】
[198]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-AA）に対応する。
【０１９７】
【化４３】
2006502980.tif 000045
【０１９８】
[199]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-BB）に対応する。
【０１９９】
【化４４】
2006502980.tif 000046
【０２００】
[200]  ある好ましい態様において、化合物の構造は式（I-CC）に対応する：
【０２０１】
【化４５】
2006502980.tif 000047
【０２０２】
式中、Rz2は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである。
幾つかの好ましい態様の詳細な記載
[201]  以上の考察は本発明の化合物およびその塩類を全般的に記載したものである。以下の考察では、幾つかの好ましい態様を詳細に記載する。
【０２０３】
好ましい態様No.1
[202]  ある好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。その際、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２０４】
態様No.1の特に好ましい態様
[203]  ある特に好ましい態様において、A2は水素である。
[204]  ある特に好ましい態様において、A3はアルコキシアルキルである。
【０２０５】
[205]  ある特に好ましい態様において、A2は水素であり、かつA3はアルコキシアルキルである。そのような化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２０６】
【化４６】
2006502980.tif 000048
【０２０７】
[206]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（9-1）に対応する：
【０２０８】
【化４７】
2006502980.tif 000049
【０２０９】
そのような化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２１０】
【化４８】
2006502980.tif 000050
【０２１１】
[207]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（11-1）に対応する：
【０２１２】
【化４９】
2006502980.tif 000051
【０２１３】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[208]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（12-1）に対応する。
【０２１４】
【化５０】
2006502980.tif 000052
【０２１５】
[209]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（13-1）に対応する：
【０２１６】
【化５１】
2006502980.tif 000053
【０２１７】
そのようなある態様において、化合物の構造は式（14-1）に対応する：
【０２１８】
【化５２】
2006502980.tif 000054
【０２１９】
他のそのような態様において、化合物の構造は式（15-1）に対応する：
【０２２０】
【化５３】
2006502980.tif 000055
【０２２１】
[210]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は下記のいずれかに対応する。
【０２２２】
【化５４】
2006502980.tif 000056
【０２２３】
[211]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（I-C-1）に対応する：
【０２２４】
【化５５】
2006502980.tif 000057
【０２２５】
式中、各Rz1は、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される。
[212]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（18-1）に対応する。
【０２２６】
【化５６】
2006502980.tif 000058
【０２２７】
[213]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（19-1）に対応する。
【０２２８】
【化５７】
2006502980.tif 000059
【０２２９】
[214]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（20-1）に対応する。
【０２３０】
【化５８】
2006502980.tif 000060
【０２３１】
[215]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（21-1）に対応する：
【０２３２】
【化５９】
2006502980.tif 000061
【０２３３】
式中、Rz2は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニルである。
[216]  ある特に好ましい態様において、E2は、１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されたフェニルである。
【０２３４】
[217]  ある特に好ましい態様において、E2は、場合により独立してハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０２３５】
[218]  ある特に好ましい態様において、E2はフェニルである。
[219]  ある特に好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０２３６】
[220]  ある特に好ましい態様において、E2は、任意Rx置換基で置換されていないヘテロアリールである。
[221]  ある特に好ましい態様において、E2はフラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサチアジニル、オキセピニル、チエピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、ピラノピロリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、またはアクリジニルである。
【０２３７】
[222]  ある特に好ましい態様において、E2はチエニル、オキサジアゾリル、またはピリジニルである。
[223]  ある特に好ましい態様において、E2は５員ヘテロアリールである。そのようなある態様において、E2はチエニルまたはオキサジアゾリルである。
【０２３８】
[224]  ある特に好ましい態様において、E2は６員ヘテロアリールである。そのようなある態様において、E2はピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである。
[225]  ある特に好ましい態様において、E3は結合である。
【０２３９】
[226]  ある特に好ましい態様において、E3は-O-である。
[227]  ある特に好ましい態様において、E3は-C(O)-N(H)-である。
[228]  ある特に好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上のフルオロで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２４０】
[229]  ある特に好ましい態様において、E4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上のクロロで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２４１】
[230]  ある特に好ましい態様において、E4はアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２４２】
[231]  ある特に好ましい態様において、E4はトリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルプロピル、
【０２４３】
【化６０】
2006502980.tif 000062
【０２４４】
である。
[232]  ある特に好ましい態様において、E4はトリフルオロメチルメチル、トリフルオロメチルエチル、トリフルオロメチルプロピル、
【０２４５】
【化６１】
2006502980.tif 000063
【０２４６】
である。
[233]  ある特に好ましい態様において、E4はハロ-C2-C6-アルキルである。
[234]  ある特に好ましい態様において、E4は、１個以上のフルオロで置換されたC2-C6-アルキルである。
【０２４７】
[235]  ある特に好ましい態様において、E4は、１個以上の独立して選択されるハロゲンで部分置換されたC2-C6-アルキルである。
[236]  ある特に好ましい態様において、E4は、トリフルオロメチルで置換されたC1-C5-アルキルである。
【０２４８】
[237]  ある特に好ましい態様において、E4は-(CH2)2-CF3または-(CH2)3-CF3である。
[238]  ある特に好ましい態様において、E4は-CF2-CH3であり、あるいはE4は-CF2-CH3で置換されたC1−C4−アルキルである。
【０２４９】
[239]  ある特に好ましい態様において、E4は-CH2-CF2-CH3または-(CH2)2-CF2-CH3である。
[240]  ある特に好ましい態様において、E4は-CF2-CF3であり、あるいはE4は-CF2-CF3で置換されたC1−C4−アルキルである。
【０２５０】
[241]  ある特に好ましい態様において、E4は-CH2-CF2-CF3または-(CH2)2-CF2-CF3である。
[242]  ある特に好ましい態様において、E4は、少なくとも１個の水素および少なくとも１個のハロゲンに結合した炭素原子を含むC2-C6-アルキルである。
【０２５１】
[243]  ある特に好ましい態様において、E4は、少なくとも１個の水素および少なくとも１個のフルオロに結合した炭素原子を含むC2-C6-アルキルである。
[244]  ある特に好ましい態様において、E4は、-CF2Hで置換されたC1-C5-アルキルである。
【０２５２】
[245]  ある特に好ましい態様において、E4は-(CH2)3-CF2Hである。
[246]  ある特に好ましい態様において、E4は、-CH2Fで置換されたC1-C5-アルキルである。
【０２５３】
[247]  ある特に好ましい態様において、E4は-(CH2)3-CH2Fである。
[248]  ある特に好ましい態様において、E4は-CF2-CF2Hであるか、または-CF2-CF2Hで置換されたC1−C4−アルキルである。
【０２５４】
[249]  ある特に好ましい態様において、E4は-CF2-CF2Hまたは-CH2-CF2-CF2Hである。
[250]  ある特に好ましい態様において、E4はハロ-C2-C4-アルキルである。
[251]  ある特に好ましい態様において、E4はハロ-C3-C4-アルキルである。
【０２５５】
[252]  ある特に好ましい態様において、E4は-(CH2)2-CF3、-(CH2)3-CH2F、-(CH2)3-CF2H、-(CH2)2-CF2-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2-CF2-CF3、または-(CH2)2-C(CF3)2Fである。
【０２５６】
[253]  ある特に好ましい態様において、E4は-CF2-CF2H、-(CH2)3-CF3、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF2H、または-CH2-CF2-CF3である。
[254]  ある特に好ましい態様において、E4は、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。
【０２５７】
[255]  ある特に好ましい態様において、E2は、場合により独立してハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；E3は結合であり；E4は-(CH2)2-CF3、-(CH2)3-CH2F、-(CH2)3-CF2H、-(CH2)2-CF2-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2-CF2-CF3、または-(CH2)2-C(CF3)2Fである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２５８】
【化６２】
2006502980.tif 000064
【０２５９】
【化６３】
2006502980.tif 000065
【０２６０】
【化６４】
2006502980.tif 000066
【０２６１】
[256]  ある特に好ましい態様において、E2はピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり；E3は結合であり；E4は-(CH2)2-CF3、-(CH2)3-CH2F、-(CH2)3-CF2H、-(CH2)2-CF2-CH3、-(CH2)3-CF3、-(CH2)2-CF2-CF3、または-(CH2)2-C(CF3)2Fである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２６２】
【化６５】
2006502980.tif 000067
【０２６３】
【化６６】
2006502980.tif 000068
【０２６４】
【化６７】
2006502980.tif 000069
【０２６５】
【化６８】
2006502980.tif 000070
【０２６６】
【化６９】
2006502980.tif 000071
【０２６７】
[257]  ある特に好ましい態様において、E2はフェニルであり；E3は-O-であり；E4は-CF2-CF2H、-(CH2)3-CF3、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF2H、または-CH2-CF2-CF3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２６８】
【化７０】
2006502980.tif 000072
【０２６９】
[258]  ある特に好ましい態様において、E2は、ハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；E3は-O-であり；E4は-CF2-CF2H、-(CH2)3-CF3、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF2H、または-CH2-CF2-CF3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２７０】
【化７１】
2006502980.tif 000073
【０２７１】
[259]  ある特に好ましい態様において、E2はピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルよりなる群から選択され；E3は-O-であり；E4は-CF2-CF2H、-(CH2)3-CF3、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF2H、または-CH2-CF2-CF3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２７２】
【化７２】
2006502980.tif 000074
【０２７３】
[260]  ある特に好ましい態様においてE3は-C(O)-N(H)-であり、E4はハロ-C2-C4-アルキルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２７４】
【化７３】
2006502980.tif 000075
【０２７５】
[261]  ある特に好ましい態様においてE3は結合であり、E4はアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルである。これらの態様において、それらの置換基はいずれも：
少なくとも２個の炭素原子を含み、
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２７６】
【化７４】
2006502980.tif 000076
【０２７７】
[262]  ある特に好ましい態様において、E2はオキサジアゾリル、チエニル、およびピリジニルよりなる群から選択され；E3は結合であり；E4は、ハロゲン、ハロアルキル、およびハロアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２７８】
【化７５】
2006502980.tif 000077
【０２７９】
好ましい態様No.2
[263]  ある好ましい態様において：
[264]  E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、
−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、またはアルキルカルボニルであり、その際：
これらの置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；かつ
[265]  E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、それらの置換基はいずれも：
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２８０】
態様No.2の特に好ましい態様
[266]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（78-1）に対応する：
【０２８１】
【化７６】
2006502980.tif 000078
【０２８２】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２８３】
【化７７】
2006502980.tif 000079
【０２８４】
好ましい態様No.3
[267]  ある好ましい態様において：
[268]  E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは：
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；かつ
[269]  E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、その際： 
それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；かつ
[270]  -E3-E4は水素以外の原子を少なくとも２個含む。
【０２８５】
態様No.3の特に好ましい態様
[271]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（83-1）に対応する：
【０２８６】
【化７８】
2006502980.tif 000080
【０２８７】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[272]  ある特に好ましい態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは１個のハロゲンで置換されている。
【０２８８】
[273]  ある特に好ましい態様において、E2はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのアリールまたはヘテロアリールは１個のフルオロで置換されている。
[274]  ある特に好ましい態様において、E2は、１個のハロゲンで置換されたフェニルである。
【０２８９】
[275]  ある特に好ましい態様において、E2は、１個のフルオロで置換されたフェニルである。
[276]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4はハロ-C1-C6-アルキルである。
【０２９０】
[277]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4はトリフルオロメチルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２９１】
【化７９】
2006502980.tif 000081
【０２９２】
[278]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4はC1-C6-アルコキシである。そのようなある態様において、-E3-E4はメトキシである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０２９３】
【化８０】
2006502980.tif 000082
【０２９４】
好ましい態様No.4
[279]  ある好ましい態様において：
[280]  E3は、−O−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合であり、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；かつ
[281]  E4はヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、その際：
それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０２９５】
態様No.4の特に好ましい態様
[282]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（97-1）に対応する：
【０２９６】
【化８１】
2006502980.tif 000083
【０２９７】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[283]  ある特に好ましい態様において、E2はフェニルである。
【０２９８】
[284]  ある特に好ましい態様において、E2はナフチルである。
[285]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールである。
[286]  ある特に好ましい態様において、E3は結合である。
【０２９９】
[287]  ある特に好ましい態様において、E3は-O-である。
[288]  ある特に好ましい態様において、E3は-N(H)-である。
[289]  ある特に好ましい態様において、E3は-C(O)-N(H)-または-C(O)-N(CH3)-である。
【０３００】
[290]  ある特に好ましい態様において、E3はカルボニルアルキルである。
[291]  ある特に好ましい態様において、E4は、場合によりアルコキシで置換されていてもよいアルキニルである。
【０３０１】
[292]  ある特に好ましい態様において、E4はカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルであり、これらのカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルは、場合により独立してアルコキシおよびオキソから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３０２】
[293]  ある特に好ましい態様において、E4は、場合によりアルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである。
[294]  ある特に好ましい態様において、E4はヘテロサイクリルである。
【０３０３】
[295]  ある特に好ましい態様において、E4はヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルは場合によりオキソで置換されていてもよい。
【０３０４】
[296]  ある特に好ましい態様において、E4はカルボサイクリルアルキルまたはアルキルヘテロサイクリルである。
[297]  ある特に好ましい態様において、E4はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルである。
【０３０５】
[298]  ある特に好ましい態様において、E4はカルボサイクリルアルキルである。
[299]  ある特に好ましい態様において、E4はカルボサイクリルである。
[300]  ある特に好ましい態様において、E4はアルキニルである。
【０３０６】
[301]  ある特に好ましい態様において、E3は結合であり、かつE4は場合によりアルコキシで置換されていてもよいアルキニルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３０７】
【化８２】
2006502980.tif 000084
【０３０８】
[302]  ある特に好ましい態様において、E2はフェニルであり；E3は結合であり；かつE4はカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルであり、これらのカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルは、場合により独立してアルコキシおよびオキソから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３０９】
【化８３】
2006502980.tif 000085
【０３１０】
[303]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり；E3は結合であり；かつE4はカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルであり、これらのカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルは、場合により独立してアルコキシおよびオキソから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３１１】
【化８４】
2006502980.tif 000086
【０３１２】
[304]  ある特に好ましい態様において、E2はフェニルであり、E3は結合であり、かつE4は場合によりアルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３１３】
【化８５】
2006502980.tif 000087
【０３１４】
[305]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、E3は結合であり、かつE4は場合によりアルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３１５】
【化８６】
2006502980.tif 000088
【０３１６】
[306]  ある特に好ましい態様において、E2はフェニルであり；E3は結合であり；かつE4はヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルは場合によりオキソで置換されていてもよい。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる：
【０３１７】
【化８７】
2006502980.tif 000089
【０３１８】
一般に、これらの態様に属するより好ましい（特に、MMP阻害薬として使用する場合）化合物には下記のものが含まれる。
【０３１９】
【化８８】
2006502980.tif 000090
【０３２０】
[307]  ある特に好ましい態様において、E2はナフチルであり；E3は結合であり；かつE4はヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、これらのヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルは場合によりオキソで置換されていてもよい。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３２１】
【化８９】
2006502980.tif 000091
【０３２２】
[308]  ある特に好ましい態様において、E2は場合により独立してハロゲンおよびハロアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；E3は-O-であり；かつE4はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３２３】
【化９０】
2006502980.tif 000092
【０３２４】
【化９１】
2006502980.tif 000093
【０３２５】
【化９２】
2006502980.tif 000094
【０３２６】
[309]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり；E3は-O-であり；かつE4はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３２７】
【化９３】
2006502980.tif 000095
【０３２８】
[310]  ある特に好ましい態様において、E3は-N(H)-であり；かつE4はカルボサイクリルアルキルまたはアルキルヘテロサイクリルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３２９】
【化９４】
2006502980.tif 000096
【０３３０】
[311]  ある特に好ましい態様において、E3は-C(O)-N(H)-または-C(O)-N(CH3)-であり、かつE4はアルキニルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３３１】
【化９５】
2006502980.tif 000097
【０３３２】
[312]  ある特に好ましい態様において、E2はアリールであり、E3は-C(O)-N(H)-または-C(O)-N(CH3)-であり、かつE4はカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３３３】
【化９６】
2006502980.tif 000098
【０３３４】
[313]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、E3は-C(O)-N(H)-または-C(O)-N(CH3)-であり、かつE4はカルボサイクリルまたはカルボサイクリルアルキルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３３５】
【化９７】
2006502980.tif 000099
【０３３６】
[314]  ある特に好ましい態様において、E3はカルボニルアルキルであり、かつE4はヘテロサイクリルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３３７】
【化９８】
2006502980.tif 000100
【０３３８】
好ましい態様No.5
[315]  ある好ましい態様において：
[316]  E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、
−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、または結合であり、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；かつ
[317]  E4はアルキルであり、これらのアルキルは：
少なくとも４個の炭素原子をもつ炭素鎖（すなわち、連続的に結合した少なくとも４個の炭素原子の鎖）を含み、
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０３３９】
態様No.5の特に好ましい態様
[318]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（138-1）に対応する：
【０３４０】
【化９９】
2006502980.tif 000101
【０３４１】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[319]  ある特に好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【０３４２】
[320]  ある特に好ましい態様において、E2は、場合により１個以上の独立して選択されるハロアルキルで置換されていてもよいフェニルである。
[321]  ある特に好ましい態様において、E3は結合である。
【０３４３】
[322]  ある特に好ましい態様において、E3は-O-である。
[323]  ある特に好ましい態様において、E3は-N(H)-である。
[324]  ある特に好ましい態様において、E3は-C(O)-N(H)-である。
【０３４４】
[325]  ある特に好ましい態様において、E4は-(CH2)3-CH3である。
[326]  ある特に好ましい態様において、E4は-(CH2)4-CH3である。
[327]  ある特に好ましい態様において、E2は場合により１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、かつE3は結合である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３４５】
【化１００】
2006502980.tif 000102
【０３４６】
[328]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、かつE3は結合である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３４７】
【化１０１】
2006502980.tif 000103
【０３４８】
[329]  ある特に好ましい態様において、E2は場合により１個以上の独立して選択されるハロアルキルで置換されていてもよいフェニルであり、かつE3は-O-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３４９】
【化１０２】
2006502980.tif 000104
【０３５０】
[330]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、かつE3は-O-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３５１】
【化１０３】
2006502980.tif 000105
【０３５２】
[331]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、かつE3は-N(H)-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３５３】
【化１０４】
2006502980.tif 000106
【０３５４】
[332]  ある特に好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、かつE3は-C(O)-N(H)-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３５５】
【化１０５】
2006502980.tif 000107
【０３５６】
好ましい態様No.6
[333]  ある好ましい態様において：
[334]  E2は、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
[335]  E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、その際：
それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０３５７】
態様No.6の特に好ましい態様
[336]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（160-1）に対応する：
【０３５８】
【化１０６】
2006502980.tif 000108
【０３５９】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[337]  ある特に好ましい態様において、E2は５員ヘテロアリールである。
【０３６０】
[338]  ある特に好ましい態様において、E2は６員ヘテロアリールである。
[339]  ある特に好ましい態様において、E2はピリジニルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３６１】
【化１０７】
2006502980.tif 000109
【０３６２】
[340]  ある特に好ましい態様において、E2はピリジニルであり、かつE3は-C(O)-N(H)-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３６３】
【化１０８】
2006502980.tif 000110
【０３６４】
[341]  ある特に好ましい態様において、E2はピラジニルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３６５】
【化１０９】
2006502980.tif 000111
【０３６６】
[342]  ある特に好ましい態様において、E2はピリミジニルである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３６７】
【化１１０】
2006502980.tif 000112
【０３６８】
好ましい態様No.7
[343]  ある好ましい態様において、E2はヘテロアリールであり、これらのヘテロアリールは：
少なくとも２個の異種原子を含み、
場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０３６９】
態様No.7の特に好ましい態様
[344]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（174-1）に対応する：
【０３７０】
【化１１１】
2006502980.tif 000113
【０３７１】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[345]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は水素である。
【０３７２】
[346]  ある特に好ましい態様において、E2は単環ヘテロアリールである。
[347]  ある特に好ましい態様において、E2はピリミジニルまたはピラジニルである。
[348]  ある特に好ましい態様において、E2はピリミジニルまたはピラジニルであり、かつ-E3-E4は水素である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３７３】
【化１１２】
2006502980.tif 000114
【０３７４】
[349]  ある特に好ましい態様において、E2は縮合環ヘテロアリールである。
[350]  ある特に好ましい態様において、E2は９員ヘテロアリールである。
[351]  ある特に好ましい態様において、E2は９員ヘテロアリールであり、かつ-E3-E4は水素である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３７５】
【化１１３】
2006502980.tif 000115
【０３７６】
[352]  ある特に好ましい態様において、E2は10員ヘテロアリールである。
[353]  ある特に好ましい態様において、E2は10員ヘテロアリールであり、かつ-E3-E4は水素である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３７７】
【化１１４】
2006502980.tif 000116
【０３７８】
好ましい態様No.8
[354]  ある好ましい態様において：
[355]  化合物の構造は式（184-1）に対応し：
【０３７９】
【化１１５】
2006502980.tif 000117
【０３８０】
[356]  A4は−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-であり；
[357]  E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、
−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、またはアルキルカルボニルであり、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；かつ
[358]  E4はアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルまたはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、その際：
それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０３８１】
[359]  これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３８２】
【化１１６】
2006502980.tif 000118
【０３８３】
好ましい態様No.9
[360]  ある好ましい態様において：
[361]  化合物の構造は式（187-1）に対応し：
【０３８４】
【化１１７】
2006502980.tif 000119
【０３８５】
[362]  E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、
−N(Rb)−C(O)−、−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、またはアルキルカルボニルであり、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；かつ
[363]  E4はアルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、その際：
それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０３８６】
態様No.9の特に好ましい態様
[364]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（189-1）に対応する：
【０３８７】
【化１１８】
2006502980.tif 000120
【０３８８】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３８９】
【化１１９】
2006502980.tif 000121
【０３９０】
好ましい態様No.10
[365]  ある好ましい態様において、E2は互いに縮合した２つの環である。これらの態様においてE1に結合した環は不飽和６員環である。一方または両方の環が、１個以上の独立して選択される異種原子を含む。一方または両方の環が、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよい。
【０３９１】
態様No.10の特に好ましい態様
[366]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（194-1）に対応する：
【０３９２】
【化１２０】
2006502980.tif 000122
【０３９３】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[367]  ある特に好ましい態様において、E2は10員ヘテロサイクリルである。
【０３９４】
[368]  ある特に好ましい態様において、E2は９員ヘテロサイクリルである。
[369]  ある特に好ましい態様において、E2は-E3-E4は水素である。
[370]  ある特に好ましい態様において、E2は９員ヘテロアリールであり、かつ-E3-E4は水素である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０３９５】
【化１２１】
2006502980.tif 000123
【０３９６】
好ましい態様No.11
[371]  ある好ましい態様において、-E3-E4は−CH2−CH3,、−(CH2)2−CH3、−C(CH3)2H、または−O−CH2−CH3である。これらの態様において、この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルコキシ、アルコキシアルキル、−N(Re)(Re)、−C(O)(Rg)、−S−Re、−S(O)2−Re、カルボサイクリル、アルキルカルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。それらの任意置換基はいずれも、さらに場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アミノカルボニル、およびアミノよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【０３９７】
態様No.11の特に好ましい態様
[372]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（202-1）に対応する：
【０３９８】
【化１２２】
2006502980.tif 000124
【０３９９】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[373]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は−CH2−CH3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４００】
【化１２３】
2006502980.tif 000125
【０４０１】
[374]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は、アルキルヘテロサイクリルで置換された−CH2−CH3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４０２】
【化１２４】
2006502980.tif 000126
【０４０３】
[375]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は−(CH2)2−CH3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４０４】
【化１２５】
2006502980.tif 000127
【０４０５】
[376]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は、ヘテロサイクリルおよびオキソで置換された−(CH2)2−CH3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４０６】
【化１２６】
2006502980.tif 000128
【０４０７】
[377]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は−C(CH3)2Hである。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４０８】
【化１２７】
2006502980.tif 000129
【０４０９】
[378]  ある特に好ましい態様において、-E3-E4は−O−CH2−CH3である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４１０】
【化１２８】
2006502980.tif 000130
【０４１１】
好ましい態様No.12
[379]  ある好ましい態様において：
[380]  E2は、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよいナフチルであり；
[381]  E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、またはヘテロサイクリルアルコキシアルキルであり、その際：
それらの基はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよい。
【０４１２】
態様No.12の特に好ましい態様
[382]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（218-1）に対応する：
【０４１３】
【化１２９】
2006502980.tif 000131
【０４１４】
式中、A4は−O−、−N(H)−、−N(Rx)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、-C(H)2-、または-C(RX)2-である。
[383]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（219-1）に対応する。
【０４１５】
【化１３０】
2006502980.tif 000132
【０４１６】
[384]  ある特に好ましい態様において、化合物の構造は式（220-1）に対応する。
【０４１７】
【化１３１】
2006502980.tif 000133
【０４１８】
[385]  ある特に好ましい態様において、-E3は-C(O)-または-C(O)-N(Rb)-である。これらの態様に属する化合物の例には下記のものが含まれる。
【０４１９】
【化１３２】
2006502980.tif 000134
【０４２０】
A-2.  好ましい選択性
[386]  本発明化合物または塩をMMP活性に関連する状態の処置に用いる場合、化合物または塩は好ましくはMMP-1またはMMP-14に対して、MMP-2、MMP-9またはMMP-13に対する阻害活性より実質的に低い阻害活性をもつ。すなわち、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9およびMMP-13のうち少なくとも１つに対して、MMP-1およびMMP-14のうち少なくとも１つに対する阻害定数（Ki）の約0.1倍を超えない阻害定数をもつ。化合物または塩の阻害定数は、in vitro阻害アッセイ法、たとえば後記の実施例に記載したKiアッセイ法により測定できる。
【０４２１】
[387]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。
【０４２２】
[388]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-9に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば活性窒素（nitrosative）または酸化ストレスに関連する中枢神経系の病的状態を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。そのような病的状態は、たとえば脳虚血、卒中、または他の神経変性性疾患である。
【０４２３】
[389]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-13に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば心血管症状または関節炎を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４２４】
[390]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2およびMMP-9の両方に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４２５】
[391]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9、およびMMP-9のすべてに対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、関節炎、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４２６】
[392]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。
【０４２７】
[393]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-9に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば活性窒素または酸化ストレスに関連する中枢神経系の病的状態を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。そのような病的状態は、たとえば脳虚血、卒中、または他の神経変性性疾患である。
【０４２８】
[394]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-13に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば心血管症状または関節炎を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４２９】
[395]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2およびMMP-9の両方に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４３０】
[396]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9、およびMMP-9のすべてに対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するKiの約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）Kiをもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、関節炎、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４３１】
[397]  あるいは、本発明化合物または塩の活性および選択性は、in vitro IC50アッセイ法、たとえばWIPO国際特許出願公開番号WO 02/092588（出願番号PCT/US02/15257、2002年5月10日出願、2002年11月21日公開）（本明細書に援用する）に記載のアッセイ法を用いて測定できる。その場合、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9およびMMP-13のうち少なくとも１つに対して、MMP-1およびMMP-14のうち少なくとも１つに対するIC50値の約0.1倍を超えないIC50値をもつ。
【０４３２】
[398]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。
【０４３３】
[399]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-9に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば活性窒素または酸化ストレスに関連する中枢神経系の病的状態を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。そのような病的状態は、たとえば脳虚血、卒中、または他の神経変性性疾患である。
【０４３４】
[400]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-13に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば心血管症状または関節炎を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４３５】
[401]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2およびMMP-9の両方に対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４３６】
[402]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9、およびMMP-9のすべてに対して、MMP-1およびMMP-14のうち一方または両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、関節炎、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４３７】
[403]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。
【０４３８】
[404]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-9に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば活性窒素または酸化ストレスに関連する中枢神経系の病的状態を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。そのような病的状態は、たとえば脳虚血、卒中、または他の神経変性性疾患である。
【０４３９】
[405]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-13に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば心血管症状または関節炎を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４４０】
[406]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2およびMMP-9の両方に対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４４１】
[407]  ある特に好ましい態様において、本発明化合物または塩は、好ましくはMMP-2、MMP-9、およびMMP-9のすべてに対して、MMP-1およびMMP-14の両方に対するIC50値の約0.1倍を超えない（より好ましくは約0.01倍を超えない、さらに好ましくは約0.001倍を超えない、さらに好ましくは約0.0001倍を超えない、さらに好ましくは約0.00001倍を超えない）IC50値をもつ。このような選択性プロフィールは、たとえば癌、心血管症状、関節炎、または眼症状を処置する場合にしばしば特に好ましいと考えられる。
【０４４２】
B.  本発明化合物の塩類
[408]  本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩類の形で使用できる。個々の化合物に応じて、塩の１以上の物理的特性、たとえば温度や湿度の変動に際しての薬剤安定性の向上、または水もしくは油中における望ましい溶解度のため、その化合物の塩が有利な場合がある。場合により、化合物の単離、精製、および／または溶解に際しての補助として、その化合物の塩を使用することもできる。
【０４４３】
[409]  塩を患者に投与したい場合、（たとえばin vitro状況での使用と異なり）その塩は好ましくは医薬的に許容できるものである。医薬的に許容できる塩には、遊離酸または遊離塩基のアルカリ金属塩の形成および付加塩の形成に一般に用いられるものが含まれる。概して、これらの塩類は一般に本発明化合物を用いて常法により、たとえば適切な酸または塩基とその化合物を反応させることにより、調製できる。
【０４４４】
[410]  本発明化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。適切な有機酸には、一般にたとえば脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族酸、複素環式酸、炭素環式酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれる。適切な有機酸の具体例には、下記のものが含まれる：酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシラート、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモエート）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸、b-ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピリクン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩。
【０４４５】
[411]  本発明化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩には、たとえば金属塩および有機塩が含まれる。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ia族）塩、アルカリ土類金属（IIa族）塩、および他の生理的に許容できる金属塩が含まれる。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アミン塩、たとえばトロメタミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（N-メチルグルカミン）、およびプロカインから調製できる。塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル（C1-C6）（たとえば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（たとえば臭化ベンジルおよびフェネチル）その他の試薬により第四級化することができる。
【０４４６】
[412]  本発明化合物の特に好ましい塩類には、塩酸（HCl）塩およびトリフルオロ酢酸（CF3COOHまたはTFA）塩が含まれる。
【０４４７】
C.  本発明の化合物および塩類を用いた症状処置
[413]  本発明の１態様は、MMP活性に関連する病的状態を伴う、または伴う素因のある哺乳動物（たとえばヒト、愛玩動物、家畜、実験動物、動物園の動物、または野生動物）において、その病的状態を処置する方法に関する。そのような状態は、たとえば組織破壊、線維性疾患、病的な基質衰弱、不完全創傷修復、心血管疾患、肺疾患、腎疾患、肝疾患、眼疾患、または中枢神経系疾患である。そのような状態の具体例には、下記のものが含まれる：骨関節炎、慢性関節リウマチ、敗血症性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管新生、褥瘡性潰瘍（床ずれ）、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周疾患、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発硬化症、拡張型心筋症、上皮潰瘍、表皮水疱症、大動脈瘤、不完全創傷修復、癒着、瘢痕化、うっ血性心不全、心筋梗塞後症状、冠動脈血栓症、気腫、蛋白尿、骨疾患、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、および活性窒素または酸化ストレスに関連する中枢神経系疾患（たとえば卒中、脳虚血、および他の神経変性性疾患）。
【０４４８】
[414]  ある特に考慮される態様において、病的状態は関節炎を含む。
[415]  ある特に考慮される態様において、病的状態は腫瘍浸潤、腫瘍転移、または腫瘍血管新生を含む。
【０４４９】
[416]  ある特に考慮される態様において、病的状態は歯周疾患を含む。
[417]  ある特に考慮される態様において、病的状態はアテローム硬化症を含む。
[418]  ある特に考慮される態様において、病的状態は多発硬化症を含む。
【０４５０】
[419]  ある特に考慮される態様において、病的状態は拡張型心筋症を含む。
[420]  ある特に考慮される態様において、病的状態は心筋梗塞後症状を含む。
[421]  ある特に考慮される態様において、病的状態はうっ血性心不全を含む。
【０４５１】
[422]  ある特に考慮される態様において、病的状態は慢性閉塞性肺疾患を含む。
[423]  ある特に考慮される態様において、病的状態は活性窒素または酸化ストレスに関連する中枢神経系疾患を含む。そのような疾患は、たとえば卒中、脳虚血、および他の神経変性性疾患である。
【０４５２】
[424]  あるいは（またはさらに）、病的状態はTNF−a変換酵素活性に関連する。そのような状態の例には、炎症（たとえば慢性関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発硬化症、線維性疾患、癌、感染性疾患（たとえばマラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎など）、発熱、乾癬、心血管疾患（たとえば虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝血、酸素過剰性肺胞傷害、放射線障害、感染症および敗血症およびショックに際してみられるような急性期反応（たとえば敗血症性ショックおよび出血性ショック）、カヘキシー、および食欲不振症が含まれる。
【０４５３】
[425]  あるいは（またはさらに）、病的状態はアグリカナーゼ活性に関連する。そのような状態の例には、炎症性疾患（たとえば骨関節炎、慢性関節リウマチ、関節傷害、反応性関節炎、急性ピロリン酸関節炎、および乾癬性関節炎）および癌が含まれる。
【０４５４】
[426]  本明細書において、”（病的）状態（症状）の処置”という句は、病的状態の軽減、抑制、根絶、予防、リスク低下、または発症遅延を意味する。病的状態は（a）病的なアグリカナーゼおよび／またはMMP活性自体の結果であるか、ならびに／あるいは（b）アグリカナーゼおよび／またはMMP活性により影響を受けたものである（たとえばTNF−aに関連する疾患）可能性がある。
【０４５５】
[427]  前記の本発明化合物およびその塩を投与するためには、多様な方法を単独で、または組み合わせて使用できる。たとえば本発明化合物またはその塩類を経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所投与することができる。
【０４５６】
[428]  一般に、本明細書に記載する化合物（またはその医薬的に許容できる塩）を、ターゲットMMPの阻害に有効な量で投与する。ターゲットMMPはMMP-2、MMP-9、および／またはMMP-13であり、MMP-13が特に好ましいターゲットである。
【０４５７】
[429]  ある好ましい態様において、本発明化合物または塩のA1置換基は水素であり、すなわち化合物はアミドである。他の好ましい態様において、本発明化合物または塩のA1置換基はヒドロキシであり、すなわち化合物はヒドロキサム酸類である。
【０４５８】
[430]  本発明化合物または塩の好ましい全１日量（１回量または分割量で投与）は、一般に約0.001〜約100 mg/kg、より好ましくは約0.001〜約30 mg/kg、さらに好ましくは約0.01〜約10 mg/kg（すなわち体重kg当たりの本発明化合物または塩のmg）である。投与単位組成物は、１日量を構成するそのような量またはその分割量を含有することができる。多くの場合、本発明化合物または塩の投与を複数回反復する。全１日量を増加するためには、所望により一般に１日複数回の投与を採用できる。
【０４５９】
[431]  好ましい投与方式に影響を及ぼす要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および状態；病的状態の重症度；投与経路；薬理学的考慮事項、たとえば使用する個々の化合物または塩の活性、有効性、薬物動態、および毒性プロフィール；薬物送達システムの採用の有無；ならびに化合物または塩を薬物併用の一部として投与するかどうかが含まれる。よって、実際に採用する投与方式は多様に変更でき、したがって前記の好ましい投与方式と異なる可能性がある。
【０４６０】
D.  本発明の化合物および塩類を含有する医薬組成物
[432]  本発明はまた、前記の化合物または塩を含む医薬組成物、および前記の化合物または塩を含む医薬組成物（すなわち医薬）の調製方法に関する。ある好ましい態様において、本発明化合物または塩のA1置換基は水素である。他の好ましい態様において、本発明化合物または塩のA1置換基はヒドロキシである。
【０４６１】
[433]  好ましい組成物は投与方法に依存し、一般に医薬的に許容できる１種類以上の一般的なキャリヤー、佐剤、および／またはビヒクルを含む。薬物の配合については、たとえばHoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., ペンシルベニア州イーストン: 1975) に全般的に考察されている。Liberman, H.Aも参照。Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980)も参照。
【０４６２】
[434]  経口投与用の固体剤形には、たとえばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形においては、本発明化合物または塩類を１種類以上の佐剤と組み合わせる。経口投与する場合、本発明化合物または塩類を乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に好都合なように打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセル剤または錠剤には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の本発明化合物または塩の分散物として供給できる制御放出配合物を含めることができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤、たとえばクエン酸ナトリウム、または炭酸−もしくは炭酸水素−マグネシウムもしくは−カルシウムをも含有できる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを備えたものとして製造できる。
【０４６３】
[435]  経口投与用の液体剤形には、たとえば当技術分野で慣用される不活性希釈剤（たとえば水）を含有する、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、佐剤、たとえば湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、矯味矯臭剤（たとえば甘味剤）、および／または香料をも含むことができる。
【０４６４】
[436]  ”非経口投与”には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。既知の技術により、適切な分散剤、湿潤剤、および／または沈殿防止剤を用いて、注射用製剤（たとえば注射用の無菌水性または油性懸濁剤）を調製できる。許容できるビヒクルおよび溶剤には、たとえば水、1,3-ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、無刺激性固定油（たとえば合成モノ−またはジグリセリド）、脂肪酸（たとえばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（たとえばイオン性または非イオン性界面活性剤）、および／またはポリエチレングリコールが含まれる。
【０４６５】
[437]  非経口投与用の配合物は、たとえば経口投与用配合物における使用に際して述べた１種類以上のキャリヤーまたは希釈剤を含む無菌の粉末または顆粒から調製できる。本発明の化合物または塩を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種緩衝液に溶解することができる。
【０４６６】
[438]  直腸投与用の坐剤は、たとえば薬物と、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する、適切な無刺激性賦形剤とを混合することにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂；合成モノ−、ジ−もしくはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコールが含まれる。
【０４６７】
[439]  ”局所投与”には、経皮投与、たとえば局所パッチまたはイオントフォレーゼ用具の使用が含まれる。
[440]  医薬技術分野で周知である他の佐剤および投与様式も使用できる。
【０４６８】
E.  定義
[441]  用語”アルキル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、1〜約20個の炭素原子、より一般的には1〜約8個の炭素原子、さらに一般的には1〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、飽和炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【０４６９】
[442]  用語”アルケニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、１以上の二重結合、および一般に2〜約20個の炭素原子、より一般的には2〜約8個の炭素原子、さらに一般的には2〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）；2−プロペニル；3−プロペニル；1,4−ペンタジエニル；1,4−ブタジエニル；1−ブテニル；2−ブテニル；3−ブテニル；デセニルなどが含まれる。
【０４７０】
[443]  用語”アルキニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、１以上の三重結合、および一般に2〜約20個の炭素原子、より一般的には2〜約8個の炭素原子、さらに一般的には2〜約6個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖、炭化水素置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、2−プロピニル、3−プロピニル、デシニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニルなどが含まれる。
【０４７１】
[444]  用語”カルボサイクリル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、3〜14個の炭素環原子（”環原子”は、互いに結合して環状置換基の環（１以上）を形成する原子である）を含む飽和環式（すなわち”シクロアルキル”）、部分飽和環式（すなわち”シクロアルケニル”）、または完全不飽和（すなわち”アリール”）炭化水素置換基を意味する。カルボサイクリルは、一般に3〜6個の環原子を含む単環であってもよい。そのような単環式カルボサイクリルの例には、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが含まれる。あるいは、カルボサイクリルは互いに縮合した２または３環、たとえばナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（”テトラリニル”としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（”フェナレニル”としても知られる）、フルオレニル、デカリニル、およびノルピナニルであってもよい。
【０４７２】
[445]  用語”シクロアルキル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、3〜14個の炭素環原子を含む飽和環式炭化水素置換基を意味する。シクロアルキルは、一般に3〜6個の炭素環原子を含む炭素単環であってもよい。そのような単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル（または”シクロプロパニル”）、シクロブチル（または”シクロブタニル”）、シクロペンチル（または”シクロペンタニル”）、および、シクロヘキシル（または”シクロヘキサニル”）が含まれる。あるいは、シクロアルキルは互いに縮合した２または３環、たとえばデカリニルまたはノルピナニルであってもよい。
【０４７３】
[446]  用語”アリール”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、6〜14個の炭素環原子を含む芳香族カルボサイクリルを意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルが含まれる。
【０４７４】
[447]  場合により、炭化水素置換基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキル）中の炭素原子の数を接頭辞”Cx-Cy”により示す。ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数、ｙは最大数である。たとえば”C1−C6−アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含むアルキル置換基を表わす。さらに、たとえばC3−C6−シクロアルキルは、3〜6個の炭素環原子を含む飽和炭化水素環を意味する。
【０４７５】
[448]  用語”水素”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は水素ラジカルを意味し、−Hと表記することができる。
[449]  用語”ヒドロキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−OHを意味する。
【０４７６】
[450]  用語”ニトロ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−NO2を意味する。
[451]  用語”シアノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は−CNを意味し、
【０４７７】
【化１３３】
2006502980.tif 000135
【０４７８】
により表わすこともできる。
[452]  用語”ケト”（単独で、または他の用語と組み合わせて）はオキソラジカルを意味し、=Oと表記することができる。
【０４７９】
[453]  用語”カルボキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は−C(O)−OHを意味し、
【０４８０】
【化１３４】
2006502980.tif 000136
【０４８１】
と表記することもできる。
[454]  用語”アミノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−NH2を意味する。用語”モノ置換アミノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、一方の水素ラジカルが水素以外の置換基で置換されたアミノ置換基を意味する。用語”ジ置換アミノ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、両方の水素原子が水素以外の置換基（同一でも異なってもよい）で置換されたアミノ置換基を意味する。
【０４８２】
[455]  用語”ハロゲン”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、フッ素ラジカル（−Fと表記することができる）、塩素ラジカル（−Clと表記することができる）、臭素ラジカル（−Brと表記することができる）、またはヨウ素ラジカル（−Iと表記することができる）を意味する。一般にフッ素ラジカルまたは塩素ラジカルが好ましく、フッ素ラジカルがしばしば特に好ましい。
【０４８３】
[456]  置換基は、それが１個以上の水素原子に結合した少なくとも１個の炭素原子または窒素原子を含む場合、”置換可能”である。たとえば水素、ハロゲン、およびシアノはこの定義に含まれない。
【０４８４】
[457]  置換基が”置換された”と記載された場合、その置換基の炭素または窒素上の水素ラジカルの代わりに水素以外のラジカルがある。たとえば置換されたアルキル置換基は、アルキル置換基上の水素ラジカルの代わりに少なくとも１個の水素以外のラジカルがあるアルキル置換基である。具体的には、モノフルオロアルキルは１個のフルオロラジカルで置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロラジカルで置換されたアルキルである。置換基上に１より多い置換がある場合、水素以外の各ラジカルは同一でも異なってもよい（別途記載しない限り）。
【０４８５】
[458]  置換基が”場合により置換されていてもよい”と記載した場合、その置換基は（1）置換されていなくてもよく、または（2）置換されていてもよい。置換基が場合により最高特定数の水素以外のラジカルで置換されていてもよいと記載した場合、その置換基は（1）置換されていなくてもよく；または（2）その特定数までの水素以外のラジカルにより、または置換基上の最大数までの置換可能な位置において（どちらか少ない方）置換されていてもよい。たとえば置換基が場合により最高３個の水素以外のラジカルで置換されていてもよいヘテロアリールであると記載した場合、３未満の置換可能な位置をもつヘテロアリールは、場合によりそのヘテロアリールがもつ置換可能な位置と同じ数までの水素以外のラジカルでのみ置換されていてもよい。具体的には、テトラゾリル（置換可能な位置を１つだけもつ）は場合により最高１個の水素以外のラジカルで置換されていてもよい。さらに具体的には、アミノ窒素が場合により最高２個の水素以外のラジカルで置換されていてもよいと記載した場合、第一級アミノ窒素は場合により最高２個の水素以外のラジカルで置換されていてもよく、一方、第二級アミノ窒素は場合により最高１個のみの水素以外のラジカルで置換されていてもよい。この定義の具体例は、さらに前記において”好ましいA1およびA2置換基の全般的記載”と題するサブセクションにみられる。
【０４８６】
[459]  本明細書においては、用語”置換基”と”ラジカル”を互換性をもって使用する。
[460]  接頭辞”ハロ”は、その接頭辞を付した置換基が１個以上の独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されていることを示す。たとえばハロアルキルは、少なくとも１個の水素ラジカルがハロゲンラジカルで交換されたアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチルなどが含まれる。具体的にはさらに、”ハロアルコキシ”は少なくとも１個の水素ラジカルがハロゲンラジカルで交換されたアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、1-ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（”ペルフルオロメチルオキシ”としても知られる）、1,1,1-トリフルオロエトキシなどが含まれる。置換基が１個より多いハロゲンラジカルで置換されている場合、それらのハロゲンラジカルが同一でも異なってもよいことを認識すべきである（別途記載しない限り）。
【０４８７】
[461]  接頭辞”ペルハロ”は、その接頭辞を付した置換基上のあらゆる水素ラジカルが独立して選択されるハロゲンラジカルで交換されていることを示す。すなわち、その置換基上の各水素ラジカルがハロゲンラジカルで交換されている。すべてのハロゲンラジカルが同一である場合、その接頭辞は一般にそのハロゲンラジカルを特定する。たとえば用語”ペルフルオロ”は、その接頭辞を付した置換基上のあらゆる水素ラジカルがフッ素ラジカルで交換されていることを意味する。具体的には、用語”ペルフルオロアルキル”は、各水素ラジカルの代わりにフッ素ラジカルがあるアルキル置換基を意味する。ペルフルオロアルキルの例には、トリフルオロメチル（−CF3）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、ペルフルオロデシルなどが含まれる。具体的にはさらに、用語”ペルフルオロアルコキシ”は、各水素ラジカルがフッ素ラジカルで交換されたアルコキシ置換基を意味する。ペルフルオロアルコキシの例には、トリフルオロメトキシ（-O-CF3）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、ペルフルオロデコキシなどが含まれる。
【０４８８】
[462]  用語”カルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は-C(O)-を意味し、
【０４８９】
【化１３５】
2006502980.tif 000137
【０４９０】
と表記することもできる。この用語には、水和カルボニル置換基、すなわち−C(OH)2−も含まれるものとする。
[463]  用語”アミノカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は−C(O)−NH2を意味し、
【０４９１】
【化１３６】
2006502980.tif 000138
【０４９２】
と表記することもできる。
[464]  用語”オキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）はエーテル置換基を意味し、-O-と表記することができる。
【０４９３】
[465]  用語”アルコキシ”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、アルキルエーテル置換基、すなわち-O-アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（−O−CH3）、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。
【０４９４】
[466]  用語”アルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−アルキルを意味する。たとえば”エチルカルボニル”は
【０４９５】
【化１３７】
2006502980.tif 000139
【０４９６】
と表記することができる。
[467]  用語”アミノアルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−アルキル−NH2を意味する。たとえば”アミノメチルカルボニル”は
【０４９７】
【化１３８】
2006502980.tif 000140
【０４９８】
と表記することができる。
[468]  用語”アルコキシカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−O−アルキルを意味する。たとえば”エトキシカルボニル”は
【０４９９】
【化１３９】
2006502980.tif 000141
【０５００】
と表記することができる。
[469]  用語”カルボサイクリルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルカルボニル”は
【０５０１】
【化１４０】
2006502980.tif 000142
【０５０２】
と表記することができる。同様に、用語”ヘテロサイクリルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−ヘテロサイクリルを意味する。
[470]  用語”カルボサイクリルアルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−アルキル−カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルエチルカルボニル”は
【０５０３】
【化１４１】
2006502980.tif 000143
【０５０４】
と表記することができる。同様に、用語”ヘテロサイクリルアルキルカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−アルキル−ヘテロサイクリルを意味する。
【０５０５】
[471]  用語”カルボサイクリルオキシカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−O−カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルオキシカルボニル”は
【０５０６】
【化１４２】
2006502980.tif 000144
【０５０７】
と表記することができる。
[472]  用語”カルボサイクリルアルコキシカルボニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、−C(O)−O−アルキル−カルボサイクリルを意味する。たとえば”フェニルエトキシカルボニル”は
【０５０８】
【化１４３】
2006502980.tif 000145
【０５０９】
と表記することができる。
[473]  用語”チオ”または”チア”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子の代わりに二価硫黄原子があるエーテル置換基を意味する。そのような置換基は、-S-と表記することができる。たとえば”アルキル-チオ-アルキル”はアルキル-S-アルキルを意味する。
【０５１０】
[474]  用語”チオール”または”スルフヒドリル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）はスルフヒドリル置換基を意味し、-SHと表記することができる。
[475]  用語”（チオカルボニル）”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、酸素原子が硫黄で交換されたカルボニルを意味する。そのような置換基は-C(S)-と表記することができ、
【０５１１】
【化１４４】
2006502980.tif 000146
【０５１２】
と表記することもできる。
[476]  用語”スルホニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は−S(O)2−を意味し、
【０５１３】
【化１４５】
2006502980.tif 000147
【０５１４】
と表記することもできる。たとえば”アルキル-スルホニル-アルキル”は、アルキル−S(O)2−アルキルを意味する。
[477]  用語”アミノスルホニル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は−S(O)2−NH2を意味し、
【０５１５】
【化１４６】
2006502980.tif 000148
【０５１６】
と表記することもできる。
[478]  用語”スルホキシド”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は−S(O)−を意味し、
【０５１７】
【化１４７】
2006502980.tif 000149
【０５１８】
と表記することもできる。たとえば”アルキル-スルホキシド-アルキル”は、アルキル−S(O)−アルキルを意味する。
[479]  用語”ヘテロサイクリル”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、合計3〜14個の環原子を含む、飽和（すなわち”ヘテロシクロアルキル”）、部分飽和（すなわち”ヘテロシクロアルケニル”）、または完全不飽和（すなわち”ヘテロアリール”）環構造を意味する。少なくとも１個の環原子が異種原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は独立して炭素、酸素、窒素、および硫黄よりなる群から選択される。
【０５１９】
[480]  ヘテロサイクリルは単環であってもよく、一般に3〜7個の環原子、より一般的には3〜6個の環原子、さらに一般的には5〜6個の環原子を含む。そのような単環式ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（”チオフラニル”としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリニル、オキサチアゾリニル、オキサジアゾリル（1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル（”アゾキシミル”としても知られる）、1,2,5−オキサジアゾリル（”フラザニル”としても知られる）、または1,3,4−オキサジアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル（1,2,3,4−オキサトリアゾリルまたは1,2,3,5−オキサトリアゾリルを含む）、ジオキサゾリル（1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリル、または1,3,4−ジオキサゾリルを含む）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（1,2−ピラニルまたは1,4−ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（”アジニル”としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（”1,2−ジアジニル”としても知られる）、ピリミジニル（”1,3−ジアジニル”としても知られる）、またはピラジニル（”1,4−ジアジニル”としても知られる）、ピペラジニル、トリアジニル（s−トリアジニル（”1,3,5−トリアジニルとしても知られる）、as−トリアジニル（”1,2,4−−トリアジニルとしても知られる）、およびv−トリアジニル（”1,2,3−トリアジニルとしても知られる）を含む）、オキサジニル（1,2,3−オキサジニル、1,3,2−オキサジニル、1,3,6−オキサジニル（”ペントキサゾリル”としても知られる）、1,2,6−オキサジニル、または1,4−オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（o−イソオキサジニルまたはp−イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（1,2,5−オキサチアジニルまたは1,2,6−オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（1,4,2−オキサジアジニルまたは1,3,5,2−オキサジアジニルを含む）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニル。
【０５２０】
[481]  ヘテロサイクリルは、互いに縮合した２または３環、たとえばインドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニル、またはピリド[4,3−b]−ピリジニルを含む）、およびプテリジニルであってもよい。縮合ヘテロサイクリルの他の例には、たとえば下記のベンゾ縮合ヘテロサイクリルが含まれる：インドリル、イソインドリル（”イソベンザゾリル”または”プソイドイソインドリル”としても知られる）、インドレニニル（”プソイドインドリル”としても知られる）、イソインダゾリル（”ベンゾピラゾリル”としても知られる）、ベンザジニル（キノリニル（”1−ベンザジニル”としても知られる）またはイソキノリニル（”2-ベンザジニル”としても知られる）を含む）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（”1,2−ベンゾジアジニルとしても知られる）またはキナゾリニル（”1,3−ベンゾジアジニルとしても知られる）を含む）、ベンゾピラニル（”クロマニル”または”イソクロマニル”を含む）、ベンゾチオピラニル（”チオクロマニル”としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（”ベンゾイソオキサゾリル”としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（”クマロニル”としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（”ベンゾチオフェニル”、”チオナフテニル”、または”ベンゾチオフラニル”としても知られる）、イソベンゾチエニル（”イソベンゾチオフェニル”、”イソチオナフテニル”、または”イソベンゾチオフラニル”としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニル、または3,1,4−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾイソオキサジニル（1,2−ベンゾイソオキサジニルまたは1,4−ベンゾイソオキサジニルを含む）、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニル。
【０５２１】
[482]  ”２縮合環式”ヘテロサイクリル（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、縮合した２つの環を含む、飽和、部分飽和、またはアリールヘテロサイクリルを意味する。２縮合環式ヘテロサイクリルの例には、下記のものが含まれる：インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンザジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニル。
【０５２２】
[483]  用語”ヘテロアリール”（単独で、または他の用語と組み合わせて）は、5〜14個の環原子を含む芳香族ヘテロサイクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環、または２もしくは３縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、６員環式置換基、たとえばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニル；５員環式置換基、たとえば1,3,5−、1,2,4−または1,2,3−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−、または1,3,4−オキサジアゾリル、およびイソチアゾリル；６／５−員縮合環式置換基、たとえばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリル；ならびに６／６−員縮合環、たとえば1,2−、1,4−、2,3−および2,1−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および1,4−ベンゾオキサジニルが含まれる。
【０５２３】
[484]  カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、場合により、たとえば独立してハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル（”アルカノイル”としても知られる）、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、およびシクロアルキルアルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。より一般的には、カルボサイクリルまたはヘテロサイクリルは、場合により、たとえば独立してハロゲン、−OH、−C(O)−OH、ケト、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C6−アルコキシ、アリール−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C6−アルコキシカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C6−アルキル、シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ、シクロアルキル−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、およびシクロアルキル−C1−C6−アルコキシカルボニルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。これらのアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシアルキル、またはアリールアルコキシカルボニルは、さらにたとえば１個以上のハロゲンで置換されていてもよい。アリールまたはシクロアルキルは、一般に3〜6個の環原子、より一般的には5〜6個の環原子を含む単環式置換基である。
【０５２４】
[485]  アリールまたはヘテロアリールは、場合により、たとえば独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−SH、−C(O)−OH、アミノ、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルキル、アルキルチオ、カルボキシアルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキルチオ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルチオ、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルアミノ、カルボサイクリルアルキルアミノ、カルボサイクリルカルボニルアミノ、カルボサイクリルカルボニル、カルボサイクリルアルキル、カルボニル、カルボサイクリルカルボニルオキシ、カルボサイクリルオキシカルボニル、カルボサイクリルアルコキシカルボニル、カルボサイクリルオキシアルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルチオアルキルチオカルボサイクリル、カルボサイクリルチオアルコキシカルボサイクリル、カルボサイクリルオキシアルキルチオカルボサイクリル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルアミノ、ヘテロサイクリルアルキルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルアルコキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシアルコキシヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルチオアルキルチオヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルチオアルコキシヘテロサイクリル、およびヘテロサイクリルオキシアルキルチオヘテロサイクリル。より一般的には、アリールまたはヘテロアリールは場合により、たとえば独立して下記よりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい：ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−SH、−C(O)−OH、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルチオ、カルボキシ−C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルキルチオ、カルボキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシカルボニル−C1−C6−アルコキシ、アリール、アリール−C1−C6−アルキル、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−C1−C6−アルキルチオ、アリールアミノ、アリール−C1−C6−アルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリール−C1−C6−アルキルカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリール−C1−C6−アルコキシカルボニル、アリールオキシ−C1−C6−アルコキシアリール、アリールチオ−C1−C6−アルキルチオアリール、アリールチオ−C1−C6−アルコキシアリール、アリールオキシ−C1−C6−アルキルチオアリール、シクロアルキル、シクロアルキル−C1−C6−アルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル−C1−C6−アルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル−C1−C6−アルキルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキル−C1−C6−アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキル−C1−C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−C1−C6−アルキルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニルオキシ、およびヘテロアリール−C1−C6−アルコキシカルボニル。その際、これらのいずれかの置換基中の炭素に結合した１個以上の水素が、たとえば場合によりハロゲンで交換されていてもよい。さらに、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、一般に3〜6個の環原子、より一般的には5〜6個の環原子を含む、単環式置換基である。
【０５２５】
[486]  多成分置換基に付した接頭辞は、最初の成分にのみ適用される。具体的には、用語”アルキルシクロアルキル”は２成分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含む。したがって、C1−C6−アルキルシクロアルキルにおけるC1−C6−接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を含むことを意味する；C1−C6−接頭辞はシクロアルキル成分について述べたものではない。さらに具体的には、ハロアルコキシアルキルの接頭辞”ハロ”は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが１個以上のハロゲンラジカルで置換されていることを示す。あるいは、またはさらに、ハロゲン置換がアルキル成分に起きる場合、その置換基は”ハロアルコキシアルキル”ではなく、代わりに”ハロゲン置換されたアルコキシアルキル”と記載される。最後に、ハロゲン置換がアルキル成分にのみ起きる場合、その置換基は代わりに”アルコキシハロアルキル”と記載される。
【０５２６】
[487]  置換基が群から”独立して選択される”と記載する場合、各置換基は互いに独立して選択される。したがって、各置換基は他の置換基（１以上）と同一でも異なってもよい。
【０５２７】
[488]  置換基を記載するために数語を用いる場合、その置換基の最右に記載する成分が遊離原子価をもつ成分である。具体的には、メトキシエチルで置換されたベンゼンは下記の構造をもつ：
【０５２８】
【化１４８】
2006502980.tif 000150
【０５２９】
これから分かるように、エチルがベンゼンに結合し、メトキシはベンゼンから最も離れた置換基成分である。他の具体例として、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されたベンゼンは下記の構造をもつ：
【０５３０】
【化１４９】
2006502980.tif 000151
【０５３１】
[489]  表記した化学構造の他の２つの要素間の連結要素を記載するために数語を用いる場合、その置換基の最右に記載する成分が表記構造中の左要素に結合した成分である。具体的には、化学構造がX-L-Yであり、Lがメチルシクロヘキサニルエチルと記載されている場合、この化学物質はX-エチル-シクロヘキサニル-メチル-Yである。
【０５３２】
[490]  置換基を記載するために化学式を用いる場合、その式の左側のダッシュは遊離原子価をもつ置換基部分を示す。具体的には、−C(O)−OHで置換されたベンゼンは下記の構造をもつ：
【０５３３】
【化１５０】
2006502980.tif 000152
【０５３４】
[491]  表記した化学構造の他の２つの要素間の連結要素を記載するために化学式を用いる場合、置換基の最左ダッシュは表記構造中の左要素に結合した置換基部分を示す。他方、最右ダッシュは表記構造中の右要素に結合した置換基部分を示す。具体的には、表記した化学構造がX-L-Yであり、Lが−C(O)−N(H)−と記載されている場合、この化学物質は下記の構造をもつ：
【０５３５】
【化１５１】
2006502980.tif 000153
【０５３６】
[492]  本明細書において、用語”医薬的に許容できる”は、修飾された名詞が医薬製剤として、または医薬製剤の一部として使用するのに適切であることを表わすための形容詞として用いられる。
【０５３７】
[493]  本出願（特許請求の範囲を含めて）において”含む（comprise、またはcomprises、またはcomprising）”という語の使用に関しては、他の解釈が必要でない限り、限定ではなく包括（例示）と解釈すべきであるという明白な理解に基づいてこれらの語を使用すること、ならびに本出願（特許請求の範囲を含めて）の解釈に際してこれらの語をこのように解すべきであることを留意されたい。
【０５３８】
F.  化合物の製造
[494]  以下の詳細な例は、本発明の化合物および塩類の製造を説明する。本発明の他の化合物および塩類は、これらの例に説明する方法を用いて（単独で、または当技術分野で一般に既知の技術と組み合わせて）製造できる。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものが含まれる：国際特許出願公開番号WO 99/25687（PCT特許出願番号PCT/US98/23242；1999年5月27日公開）、U.S.P. 6,541,489として2003年4月1日に発行（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：国際特許出願公開番号WO 00/50396（PCT特許出願番号PCT/US00/02518として2000年8月31日に発行（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：国際特許出願公開番号WO 00/69821（PCT特許出願番号PCT/US00/06719として2000年11月23日に発行（本明細書に援用する）。そのような既知の技術には、たとえば下記に開示されるものも含まれる：国際特許出願公開番号WO 02/092588（PCT特許出願番号PCT/US02/15257として2002年11月21日に発行（本明細書に援用する）。
【０５３９】
実施例
[495]  以下の実施例は例示にすぎず、本明細書の他の部分を限定するものではない。
【０５４０】
[496]  実施例１．  4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルの製造：
【０５４１】
【化１５２】
2006502980.tif 000154
【０５４２】
[497]  パートA.  2-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]酢酸t-ブチル(2)の製造：
【０５４３】
【化１５３】
2006502980.tif 000155
【０５４４】
4-ブロモ-1-(メチルスルホニル)ベンゼン(1) (58 g, 0.25 mol)および二炭酸ジ-t-ブチル(“(Boc)2O”) (59 g, 0.27 mol)の、無水テトラヒドロフラン(“THF”)800 mL中における−78oCの混合物に、リチウムヘキサメチルジシラジド(“LiHMDS”) (THF中の1.0M溶液738 mL, 0.74 mol)を添加した。得られた混合物を0oCに高め、1時間撹拌した後、出発物質(1)はHPLCにより検出されなかった。混合物を飽和塩化アンモニウム(“NH4Cl”) (700 mL)で反応停止し、室温に高めた。有機層を採集し、水層を酢酸エチル(2 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(500 mL)およびブライン(500 mL)で洗浄し、MgSO4,で乾燥させ、濾過および濃縮して黄色固体を得た。LCMS: [M+Na] = 358.95。
【０５４５】
[498]  パートB.  4-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０５４６】
【化１５４】
2006502980.tif 000156
【０５４７】
パートAからの2-[(4-ブロモフェニル)スルホニル酢酸t-ブチル(2) （0.25 mol)の、ジメチルホルムアミド(“DMF”)100 mL中における室温混合物に、18-クラウン-6（18-crown-6）(19.4 g, 0.07 mol)、炭酸カリウム(“K2CO3”) (169 g, 1.22 mol)、およびビス(2-ブロモエチル)エーテル（bis(2-bromoethyl)ether）(62.5 g, 0.27 mol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、出発物質(2)がHPLCにより検出された。得られた混合物を濃縮し、500 mLの酢酸エチル(“CH3COOC2H5”または“EtOAc”)中に希釈し、濾過した。得られた濾液を濃縮すると黄色の油が得られ、これを放置すると凝固して目的生成物(3)が得られた。LCMS: [M+Na] = 427.05。
【０５４８】
[499]  パートC.  4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０５４９】
【化１５５】
2006502980.tif 000157
【０５５０】
2Lの3口フラスコ(オーバーヘッド撹拌装置、空冷式冷却器、およびN2導入口を備えたもの)内で、パートBからの4-[(4-ブロモフェニル)スルホニル]ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3) (0.25 mol)、ビス（ピナコール）ジボラン（bis(pinacol)diborane）(62 g, 0.25 mol)、[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”) (6.02 g, 7.38 mmol, 3 mol%)、および炭酸カリウム（potassium acetate）(72 g, 0.74 mol)を混和した。DMF (700 mL)を添加し、得られた混合物を80oCで18時間撹拌した後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。得られた混合物を濃縮し、800 mLのEtOAc中に希釈し、水(600 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 400 mL)で抽出した。次いで有機層を合わせてブライン(500 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮すると暗色の油が得られた。この粗製物質をプラグ濾過シリカにより精製し（4 Lの1:4  酢酸エチル:ヘキサン、続いて1:1  酢酸エチル:ヘキサンで溶離）、濃縮し、冷エーテルで摩砕処理して、56 g (収率59%)の目的生成物(4)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ：1.35 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 2.16 (bs, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.95 (bd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.94(d, 2H)。
【０５５１】
[500]  実施例２．  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０５５２】
【化１５６】
2006502980.tif 000158
【０５５３】
[501]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ-2-ピリジル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(2)の製造：
【０５５４】
【化１５７】
2006502980.tif 000159
【０５５５】
実施例１からの4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(1) (10.0 g, 22.2 mmol)の、トルエン（toluene）(40 mL)、エタノール(10 mL)、および1M炭酸ナトリウム(“Na2CO3”) (40 mL)中における混合物に、2, 5-ジブロモピリジン（2, 5-dibromopyridine）(6.54 g, 27.6 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”) (0.90 g, 1.12 mmol)を添加した。混合物を80oCにN2下で一夜加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで混合物をセライト（Celite）のパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水（2回）および飽和塩化ナトリウム（1回）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で25%酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製した。他のレギオ異性体不純物を含む混合画分が少量得られたが、透明な生成物含有画分のみを合わせて2.6 gの白色固体を得た(収率25%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 482)は目的化合物(2)と一致した。
【０５５６】
[502]  パートB.  4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０５５７】
【化１５８】
2006502980.tif 000160
【０５５８】
ZnCu対(1.55 g, 23.9 mmol)の、ベンゼン（benzene）(33 mL)およびDMF (1.6 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1, 2, 2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン（1, 1, 1, 2, 2-pentafluoro-4-iodobutane）(4.29 g, 15.6 mmol)を添加した。混合物を60oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの4-{[4-(5-ブロモ-2-ピリジル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル生成物(2) (2.5 g, 5.2 mmol)の、ベンゼン(8 mL)およびDMF (2 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.21 g, 0.26 mmol)を添加した。温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質(2)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム（2回）および飽和塩化ナトリウム（1回）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により暗色の油が得られた。この粗製物質をSiO2上でメタノール勾配ジクロロメタンにより精製して、2.7 g (収率96%)の黄色泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 550)は目的化合物(3)と一致した。
【０５５９】
[503]  パートC.  4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(4)の製造：
【０５６０】
【化１５９】
2006502980.tif 000161
【０５６１】
パートBからの4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル生成物(3) (2.6 g, 4.7 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(50 mL)に溶解した。室温で一夜、反応を続けた後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。次いでさらにジクロロメタンを添加し、溶媒を再び減圧下で除去して淡褐色固体(3.6 g,“ジ-TFA”塩について定量的収率)を得た。質量分析(MH+ = 494)は目的化合物(4)と一致した。
【０５６２】
[504]  パートＤ.  [4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(5)の製造：
【０５６３】
【化１６０】
2006502980.tif 000162
【０５６４】
パートCからの4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸生成物(4) (3.6 g, 5.0 mmol,“ジ-TFA”塩について)の、N, N-ジメチルホルムアミド(90 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”) (0.94 g, 7.0 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”) (2.5 g, 2.7 mL, 25 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC-HCl”) (3.4 g, 17.5 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”) (2.0 g, 17.5 mmol)を添加した。反応を室温（ROOM TEMP.）でN2下に一夜続けた後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（3回）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（3回）で抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により暗色の油が得られた。この粗製物質を、メタノール勾配(0-1%)ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物(1.1 gの純物質＋さらに1.7 gのわずかに不純な物質)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ + Na = 615)は目的生成物(5)と一致した。
【０５６５】
[505]  パートE.  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(6)の製造：
【０５６６】
【化１６１】
2006502980.tif 000163
【０５６７】
パートＤからの[4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド生成物(5) (1.1 g, 1.8 mmol)を、ジオキサン（dioxane）(8 mL)、ジオキサン中の4N HCl (10mL)、およびメタノール(“MeOH”) (1 mL)に溶解した。反応を周囲温度で2時間続けた。その後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理し、生成した白色固体を吸引濾過により採集した(0.98 g, 定量的収率)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 508)は目的生成物(6)と一致した。
【０５６８】
[506]  実施例３．  4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボヒドロキサム酸の製造：
【０５６９】
【化１６２】
2006502980.tif 000164
【０５７０】
[507]  パートA.  1-ブロモ-4-(2-エトキシ-エトキシ)-ベンゼン(2)の製造：
【０５７１】
【化１６３】
2006502980.tif 000165
【０５７２】
4-ブロモフェノール(1) (5.0 g, 28.9 mmol)の、DMF  15 mL中における室温混合物に、炭酸カリウム(4.4 g, 31.8 mmol)および2-ブロモエチルエチルエーテル(5.5 g, 36.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その後、出発物質(1)はHPLCにより検出されなかった。溶媒を除去し、得られた混合物を100 mLの酢酸エチル中に希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、6.2 g (収率86%)の目的化合物(2)を黄色の油の形で得た。
【０５７３】
[508]  パートB.  4'-(2-エトキシ-エトキシ)-4-メタンスルホニル-ビフェニル(3)の製造：
【０５７４】
【化１６４】
2006502980.tif 000166
【０５７５】
パートAからの4-(2-エトキシエトキシ)-4-メタンスルホニル-ビフェニル生成物(2) (2.0 g, 8.10 mmol)の、DME（脱ガス）18 mL中における室温混合物に、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(3.3 g, 13.9 mmol)、炭酸セシウム(2M溶液14 mL, 28.1 mmol)、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.47 g, 0.41 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間、加熱還流した。その後、出発物質(2)はHPLCにより検出されなかった。混合物を50 mLの水に注入し、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濃縮すると10 gの黒色固体が得られた。この粗製物質を、シリカ上、1:10  メタノール：塩化メチレンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.4 g (収率56%)の目的化合物(3)を白色固体の形で得た。LCMS: [M+H] = 321.1。
【０５７６】
[509]  パートC.  2-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)酢酸t-ブチル(4)の製造：
【０５７７】
【化１６５】
2006502980.tif 000167
【０５７８】
パートBからの4-ブロモ-1-(2-エトキシエトキシ)-ベンゼン生成物(3)(1.4 g, 4.4 mmol)および二炭酸ジt-ブチル(1.05 g, 4.8 mmol)の、無水THF  15 mL中における−78 oC の混合物に、リチウムヘキサメチルジシラジド(THF中の1.0M 溶液13 mL, 13.1 mmol)を添加した。得られた混合物を0oCに高め、1時間撹拌した。その後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。反応混合物を飽和NH4Cl (30 mL)で反応停止し、室温に高めた。有機層を採集し、水層を酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮して1.7 g (収率92%)の白色固体を得た。LCMS: [M+Na] = 443.1。
【０５７９】
[510]  パートD.  4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸)t-ブチル(5)の製造：
【０５８０】
【化１６６】
2006502980.tif 000168
【０５８１】
パートCからの2-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)酢酸t-ブチル生成物(4) (800 mg, 1.9 mmol)の、DMF  8 mL中における室温混合物に、18-クラウン-6 (150 mg, 0.6 mmol)、炭酸カリウム(1.3 g, 9.5 mmol)、およびビス(2-ブロモエチル)エーテル(480 mg, 2.1 mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。その後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。得られた混合物を濃縮し、冷エーテル中に希釈し、濾過して、800 mg (収率86%)の目的化合物(5)を得た。LCMS: [M+Na] = 513.2。
【０５８２】
[511]  パートE.  4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(6)の製造：
【０５８３】
【化１６７】
2006502980.tif 000169
【０５８４】
パートDからの4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸)t-ブチル生成物(5) (800 mg, 1.6 mmol)の、塩化メチレン2.5 mL中における室温混合物に、TFA (2.5 mL, 32.6 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、出発物質はHPLCにより検出されなかった。反応混合物を濃縮し、エーテルで洗浄し、濾過して、540 mg (収率78%)の目的化合物(6)を得た。
【０５８５】
[512]  パートF.  [4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(7)の製造：
【０５８６】
【化１６８】
2006502980.tif 000170
【０５８７】
パートEからの4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸生成物(6) (440 mg, 1.0 mmol)の、DMF  15 mL中における混合物に、トリエチルアミン(310 uL, 2.2 mmol)、1-ヒドロキシベンザトリアゾール(160 mg, 1.2 mmol)、2-(アミノオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(170 mg, 1.5 mmol)、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(270 mg, 1.4 mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。反応混合物を濃縮し、次いで飽和NaHCO3と酢酸エチル中で分配した。有機層を採集し、水層を酢酸エチル(2 x 25 mL)で抽出した。有機層を合わせて水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製物質(590 mg)をシリカ上、1:1  酢酸エチル：ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、350 mg (収率66%)の目的化合物(7)を白色固体の形で得た。
【０５８８】
[513]  パートG.  4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボヒドロキサム酸(8)の製造：
【０５８９】
【化１６９】
2006502980.tif 000171
【０５９０】
パートFからの[4-({4-[4-(2-エトキシエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド生成物(7) (350 mg, 0.66 mmol)の、MeOH  0.3 mL中における室温混合物に、HCl (ジオキサン中の4.0M溶液3.2 mL, 13.1 mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した。HPLCは出発物質(7)の存在を示した。さらにHCl (ジオキサン中の4.0M溶液4.0 mL, 16.0 mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を、激しく撹拌している75 mLのエーテルに滴加した。次いで溶媒の90%を真空中で除去し、混合物をエーテルで摩砕処理した。固体を濾過して、200 mg (収率68%)の目的化合物(8)を灰白色非晶質固体の形で得た。HRMS: [M+NH4+](計算値) = 467.1847; [M+NH4+](実測値) = 467.1860。
【０５９１】
[514]  実施例４．  1-エチル-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩の製造：
【０５９２】
【化１７０】
2006502980.tif 000172
【０５９３】
[515]  パートA.  1-ベンジル-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０５９４】
【化１７１】
2006502980.tif 000173
【０５９５】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (6 g, 11 mmol)、1-ブロモ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンゼン(2) (3.7 g, 13.3 mmol)、炭酸カリウム(K2CO3, 4.7 g, 33.2 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II).CH2Cl2(0.36 g, 0.44 mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(“DME”,150 ml)中における撹拌混合物を、N2下で5時間還流した(約90oC)。得られた暗色混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上で慎重にクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル  5/1で溶離）、5.1 g (収率76%)の目的化合物(3)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 608)は目的化合物(3)と一致した。
【０５９６】
[516]  パートB.  4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０５９７】
【化１７２】
2006502980.tif 000174
【０５９８】
パートAからの生成物(3) (5 g, 8,2 mmol)、ギ酸アンモニウム(1.6 g, HCOONH4, 24.7 mmol)、10% Pd/C (0.5 g)の、エタノール(EtOH)中における混合物を、N2下で2時間還流した。セライトのパッドで濾過した後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して（クロロホルムで溶離）、3.5 g (収率83%)の目的化合物(4)を油として得た。これは放置すると結晶化した。1H NMRおよび質量分析(MH+= 518)は目的化合物(4)と一致した。
【０５９９】
[517]  パートC.  1-エチル-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０６００】
【化１７３】
2006502980.tif 000175
【０６０１】
パートBからの生成物(4) (1 g, 1.9 mmol)、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(“DIPEA”, 0.75 g, 5.8 mmol)の、ジメチルホルムアミド(“DMF”, 10 ml)中における撹拌混合物に、ヨウ化エチル(“EtI”, 0.33 g, 2.1 mmol)を室温で添加した。室温で一夜撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で十分に洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を除去し、残留物を細いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して（シクロヘキサン／酢酸エチル  1/1で溶離）、0.8 g (収率77%)の目的化合物(5)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 546)は目的化合物(5)と一致した。
【０６０２】
[518]  パートD.  1-エチル-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(6)の製造：
【０６０３】
【化１７４】
2006502980.tif 000176
【０６０４】
ジオキサン(20 ml)中の4 N HClに溶解したパートCからの生成物(5) (0.8 g, 1.5 mmol)を、室温に一夜放置した。次いで溶媒を除去した。次いでトルエン(25 ml)を添加し、蒸発させて、0.7 g（定量的収率）の目的化合物(6)を白色結晶の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 490)は目的化合物(6)と一致した。
【０６０５】
[519]  パートE.  1-エチル-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ピペリジン-4-カルボキサミド(7)の製造：
【０６０６】
【化１７５】
2006502980.tif 000177
【０６０７】
パートDからの生成物(6) (0.7 g, 1.3 mmol)およびトリエチルアミン(“TEA”,1.3 ml, 9.2 mmol)の、DMF (10 ml)中における撹拌混合物に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート(“TBTU”,0.4 g, 1.7 mmol)を添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌した。次いで、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(“THP-ONH2”,1.1 g, 9.3 mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルに装入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を細いシリカゲルカラム上でシクロヘキサン／酢酸エチル  4/1により溶離してクロマトグラフィー処理し、0.5 g (収率68%)の目的化合物(7)を油の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 565)は目的化合物(7)と一致した。
【０６０８】
[520]  パートF.  1-エチル-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩(8)の製造：
【０６０９】
【化１７６】
2006502980.tif 000178
【０６１０】
パートEからの生成物(7) (0.6 g, 1.1 mmol)の、ジオキサン中4 N HCl (15 ml)およびメタノール(2 ml)中における混合物を、室温に2時間放置した。次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノールから結晶化した。結晶を採集し、少量のメタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、45°Cで7時間、真空乾燥して、0.4 g (収率67%)の目的化合物(8)を白色結晶の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 505)は目的化合物(8)と一致した。
【０６１１】
[521]  実施例５．  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩の製造：
【０６１２】
【化１７７】
2006502980.tif 000179
【０６１３】
[522]  パートA.  1-(2-メトキシエチル)-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(2)の製造：
【０６１４】
【化１７８】
2006502980.tif 000180
【０６１５】
4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1 g, 1.9 mmol, 実施例4のパートBに従って製造)、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン(“DIPEA”, 0.75 g, 5.8 mmol)、およびヨウ化カリウム(KI, 0.16 g, 1 mmol)の、ジメチルホルムアミド(“DMF”, 10 ml)中における撹拌混合物に、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.3 g, 2.1 mmol)を添加した。室温で一夜撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水で十分に洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を除去し、残留物を細いシリカカラム上でクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン／酢酸エチル  7/3で溶離)、0.7 g (収率63%)の目的化合物(2)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 576)は目的化合物(2)と一致した。
【０６１６】
[523]  パートB.  1-(2-メトキシエチル)-4-{[4'-(1,1,2,2-tテトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(3)の製造：
【０６１７】
【化１７９】
2006502980.tif 000181
【０６１８】
ジオキサン中の4 N HCl (10 ml)に溶解したパートAからの生成物(2) (0.7 g, 1.2 mmol)の混合物を、室温に一夜放置した。次いで溶媒を除去した。次いでトルエン(25 ml)を添加し、蒸発させて、0.6 g (定量的収率)の目的化合物(3)を白色粉末の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 520)は目的化合物(3)と一致した。
【０６１９】
[524]  パートC.  1-(2-メトキシエチル)-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ピペリジン-4-カルボキサミド(4)の製造：
【０６２０】
【化１８０】
2006502980.tif 000182
【０６２１】
パートBからの生成物(3) (0.6 g, 1.1 mmol)およびトリエチルアミン(“TEA”, 1.1 ml, 7.5 mmol)の、ジメチルホルムアミド(“DMF”, 10 ml)中における撹拌混合物に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート(“TBTU”, 0.32 g, 1.4 mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。次いでO-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(“THP-ONH2”, 0.6 g, 5.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチルに装入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン／酢酸エチル  4/1で溶離)、0.5 g (収率73%)の目的化合物(4)を油の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 619)は目的化合物(4)と一致した。
【０６２２】
[525]  パートD.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩(5)の製造：
【０６２３】
【化１８１】
2006502980.tif 000183
【０６２４】
パートCからの生成物(4) (0.5 g, 0.9 mmol)の、ジオキサン中4 N HCl(15 ml)およびメタノール(1 ml)中における混合物を、室温に2時間放置した。次いで溶媒を真空中で除去し、残留物をメタノールから結晶化した。結晶を採集し、少量のメタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、45°Cで5時間、真空乾燥して、0.3 g (収率58%)の目的化合物(5)を白色結晶の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 535)は目的化合物(5)と一致した。
【０６２５】
[526]  実施例６．  1-シクロプロピル-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩の製造：
【０６２６】
【化１８２】
2006502980.tif 000184
【０６２７】
[527]  パートA.  1-シクロプロピル-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(2)の製造：
【０６２８】
【化１８３】
2006502980.tif 000185
【０６２９】
ナトリウムシアノボロヒドリド(NaBH3CN, 0.6 g, 9.6 mmol)を少量ずつ、4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1 g, 1.9 mmol, 実施例4のパートBに従って製造)、酢酸(CH3COOH, 1.2 ml, 19.3 mmol)、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(2.35 ml, 11.6 mmol)、およびA4モレキュラーシーブ(6 g)の、メタノール(CH3OH, 50 ml)中における撹拌混合物に、N2下で室温において添加した。10分後、混合物を2時間還流し、次いでセライトのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、1 M炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで酢酸エチルを除去し、残留物を細いシリカゲルカラムで濾過して(シクロヘキサン／酢酸エチル  8/3で溶離)、0.7 g (収率66%)の目的化合物(2)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 558)は目的化合物(2)と一致した。
【０６３０】
[528]  パートB.  1-シクロプロピル-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(3)の製造：
【０６３１】
【化１８４】
2006502980.tif 000186
【０６３２】
ジオキサン中の4 N HCl (10 ml)に溶解したパートAからの生成物(2) (0.6 g, 1,1 mmol) の混合物を、室温に一夜放置した。次いで溶媒を除去した。次いでトルエン(5 ml)を添加し、蒸発させて、0.5 g (定量的収率)の目的化合物(3)を白色粉末の形で得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 502)は目的化合物(3)と一致した。
【０６３３】
[529]  パートC.  1-シクロプロピル-4-{[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ピペリジン-4-カルボキサミド(4)の製造：
【０６３４】
【化１８５】
2006502980.tif 000187
【０６３５】
パートBからの生成物(3) (0.5 g, 1 mmol)およびトリエチルアミン(“TEA”, 1 ml, 7 mmol)の、ジメチルホルムアミド(“DMF”, 20 ml)中における撹拌混合物に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート(“TBTU”, 0.3 g, 1.3 mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌した。次いでO-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン(“THP-ONH2”, 0.8 g, 7 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチルに装入し、飽和NaHCO3溶液で2回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで溶媒を蒸発させ、残留物を細いシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理して(シクロヘキサン／酢酸エチル  7/2で溶離)、0.5 g (収率83%)の目的化合物(4)を油として得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 601)は目的化合物(4)と一致した。
【０６３６】
[530]  パートD.  1-シクロプロピル-4-[4'-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩(5)の製造：
【０６３７】
【化１８６】
2006502980.tif 000188
【０６３８】
パートDからの生成物(4) (0.4 g, 0.7 mmol)の、ジオキサン中4 N HCl(10 ml)およびメタノール(1 ml)中における混合物を、室温に2時間放置した。次いで溶媒を除去し、残留物をメタノールから結晶化した。結晶を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、45°Cで10時間、真空乾燥して、0.3 g (収率78%)の目的化合物(5)を白色結晶として得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 517)は目的化合物(5)と一致した。
【０６３９】
[531]  実施例７．  N-ヒドロキシ-4-{[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６４０】
【化１８７】
2006502980.tif 000189
【０６４１】
[532]  パートA.  4-{[4-(4-ブロモフェニル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０６４２】
【化１８８】
2006502980.tif 000190
【０６４３】
1Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (56.5 g, 0.125 mol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(2) (39.7 g, 0.14 mol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 5.1 g, 6.25 mmol)を装入した。トルエン(224 mL)、1M Na2CO3(224 mL)、および56 mLのエタノール(56 mL)の溶液を添加した。得られた溶液を1時間撹拌した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル、水で希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカプラグ濾過(1:1  酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により精製し、濃縮し、冷エーテルで摩砕処理して、42.6 g (収率71%)の目的化合物(3)を淡褐色固体として得た。質量分析(MNa+ = 505)は目的化合物(3)と一致した。
【０６４４】
[533]  パートB.  4-({4-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０６４５】
【化１８９】
2006502980.tif 000191
【０６４６】
Zn末(325メッシュ, 12.13 mg, 0.1865 mol)およびTHF (500 mL)のスラリーに、500 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、1,4-ジブロモエタン(3.12 g, 16.6 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで15分間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、クロロトリメチルシラン(1.7 g, 15.7 mmol)を注射器で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(38 g, 0.14 mol)を添加し、混合物を45°CにN2下で3時間加熱した。パートAからの生成物(3) (40 g, 0.083 mol)の、DMA (100 mL)中における溶液を添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(“pd(トリ-O-トリル)Cl2”, 4.2 g, 5.4 mmol)を添加した。温度を80°Cに高め、反応を20分間続けた後、出発物質(3)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。濾液の層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により黄色の油が得られた。この粗製物質を塩化メチレンに溶解し、エーテル／酢酸エチルの混合物を添加すると、白色沈殿が生じた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、目的化合物(4)を黄色の油として得た。これをさらに精製せずにパートCに使用した。1H NMRおよび質量分析(MNa+ = 571)は目的化合物(4)と一致した。
【０６４７】
[534]  パートC.  4-({4-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(5)の製造：
【０６４８】
【化１９０】
2006502980.tif 000192
【０６４９】
パートBからの化合物(4) (0.083 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 150 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(4)はHPLCにより示されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。さらにジクロロメタンを添加し、溶媒を再び減圧下で除去した。エーテルを添加し、生成物を吸引濾過により採集して、粗製の目的生成物(5)を淡褐色固体として得た。質量分析(MNa+ = 515)は目的生成物(5)と一致した。
【０６５０】
[535]  パートD.  [4-({4-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(6)の製造：
【０６５１】
【化１９１】
2006502980.tif 000193
【０６５２】
パートCからの化合物(5) (37.16 g, 75.5 mmol )の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 300 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 30.51 g, 0.226 mol)、トリエチルアミン(“TEA”, 31.5 mL, 0.226 mol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 57.68g, 0.302 mol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 30.51 g, 0.226 mol)を添加した。反応を室温で一夜、N2下で続けた後、出発物質(5)はHPLCにより検出されなかった。次いで混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を合わせて水(3回)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、48.76 gの黄色の油が得られた。この粗製物質を、ヘキサン中の酢酸エチル勾配(40-100%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む生成物40 gを得た。この混合物をジエチルエーテルに溶解し、次いで室温に一夜放置すると、白色沈殿が生じた。このスラリーを濾過し、得られたフィルターケークを採集して、26.2 g (収率60% )の目的化合物(6)を白色固体の形で得た。1HNMRは目的化合物(6)と一致した。
【０６５３】
[536]  パートE.  4-({4-[4-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボヒドロキサム酸(7)の製造：
【０６５４】
【化１９２】
2006502980.tif 000194
【０６５５】
パートEからの化合物(6) (26.2 g, 43.0 mmol)を、ジオキサン中の4N HCl(161 mL)およびメタノール(2 mL)に溶解した。反応を周囲温度で18時間続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。この溶液をジエチルエーテル／ヘキサンで沈殿させ、生成した白色固体を吸引濾過により採集して、12.35 g (収率57%)の白色固体を得た。1H NMRおよび質量分析(MNa+ = 530)は目的生成物(7)と一致した。HRMSはC23H22N2O5Sについて[M+NH4]実測値= 525.1463を示した；[M+NH4]計算値= 525.1477。
【０６５６】
[537]  実施例８．  N-ヒドロキシ-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０６５７】
【化１９３】
2006502980.tif 000195
【０６５８】
[538]  パートA.  4-{[4-(4-ブロモフェニル)フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０６５９】
【化１９４】
2006502980.tif 000196
【０６６０】
250mLの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (12 g, 28.3 mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(2) (10 g, 35.3 mmol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 1.15 g, 1.4 mmol)を装入した。トルエン(48 mL)、1M Na2CO3(48 mL)、およびエタノール(12 mL)の溶液を注射器で添加した。得られた混合物を1時間還流した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル、水で希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカプラグ濾過(1:1  酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により精製し、濃縮し、冷エーテルで摩砕処理して、7.98 g (収率59%)の目的化合物(3)を淡褐色固体として得た。質量分析(MNa+ = 504)は目的化合物(3)と一致した。
【０６６１】
[539]  パートB.  4-({4-[4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０６６２】
【化１９５】
2006502980.tif 000197
【０６６３】
Zn末(325メッシュ, 608 mg, 9.36 mmol)およびTHF (5 mL)のスラリーに、50 mLの丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、1,4-ジブロモエタン(156 mg, 0.83 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで10分間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却した。次いでクロロトリメチルシラン(100 uL, 0.78 mmol)を注射器で添加した。得られた混合物を30分間撹拌した。次いで1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(1.67 g, 7.01 mmol)を添加した。次いで混合物を45°CにN2下で3時間加熱した。パートAからの生成物(3) (2.0 g, 4.15 mmol)の、THF (5 mL)中における溶液を添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(“pd(トリ-O-トリル)Cl2”, 0.21 g, 0.27 mmol)を添加した。温度を80°Cに高め、反応を一夜続けた後、ごく少量の出発物質(3)がHPLCにより検出された。別個のフラスコ内で1, 1, 1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(990 mg, 4.16 mmol)とRieke亜鉛(10.4 mL, 8.01 mmol)を混和した。5分後、得られた混合物を注射器で最初の反応溶液に移し、80°Cに加温した。10分後、HPLCは出発物質(3)が残っていないことを示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。濾液の層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により黄色の油が得られた。これをさらに精製せずにパートCに使用した。1H NMRおよび質量分析(MNa+ = 535)は目的化合物(4)と一致した。
【０６６４】
[540]  パートC.  4-({4-[4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(5)の製造：
【０６６５】
【化１９６】
2006502980.tif 000198
【０６６６】
パートBからの生成物(4) (4.15 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 12 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。さらにジクロロメタンを添加し、溶媒を再び減圧下で除去した。エーテルを添加し、生成物を吸引濾過により採集して、目的生成物(5)を淡褐色固体として得た。質量分析(MNa+ = 479)は目的生成物(5)と一致した。
【０６６７】
[541]  パートD.  N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ[4-({4-[4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルボキサミド(6)の製造：
【０６６８】
【化１９７】
2006502980.tif 000199
【０６６９】
パートCからの生成物(5) (4.15 mmol )の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 20 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 1.68 g, 12.45 mmol)、トリエチルアミン(“TEA”, 1.73 mL, 12.45 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 3.17 g, 16.6 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 1.45 g, 12.45 mmol)を添加した。反応を室温で一夜、N2下に続けた後、出発物質(5)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈した。次いで有機層を合わせて水(3回)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、1.69 gの黄色の油が得られた。この粗製物質を、ヘキサン中の酢酸エチル勾配(10-40%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物(6)を白色固体として得た。質量分析(MH+=556)は目的化合物(6)と一致した。
【０６７０】
[542]  パートE.  4-({4-[4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボヒドロキサム酸 (7)の製造：
【０６７１】
【化１９８】
2006502980.tif 000200
【０６７２】
パートDからの化合物(6) (0.93 g, 1.67 mmol)を、ジオキサン中の4N HCl(4 mL)およびメタノール(400 uL)に溶解した。反応を周囲温度で18時間続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いでこの溶液をジエチルエーテル／ヘキサンで沈殿させた。生成した白色固体を吸引濾過により採集して、320 mgの白色固体を得た。この生成物をCH2Cl2に溶解し、酢酸エチル中のアセトニトリル勾配(5-10%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、110 mgの目的生化合物(7)を白色固体として得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 472)は目的生成物(7)と一致した。HRMSはC23H22N2O5Sについて[M-H]実測値 = 470.1205を示した；[M-H]計算値 = 470.1244。
【０６７３】
[543]  実施例９．  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０６７４】
【化１９９】
2006502980.tif 000201
【０６７５】
[544]  パートA.  4'-ブロモ-4-メタンスルホニル-ビフェニル(3)の製造：
【０６７６】
【化２００】
2006502980.tif 000202
【０６７７】
1Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(1) (10.0 g, 42.5 mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(2) (15.0 g, 53.2 mmol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 1.7 g, 2.1 mmol)を装入した。トルエン(40 mL)、2M Na2CO3(40 mL)、およびエタノール(10 mL)の混合物を添加した。得られた混合物を1時間還流した(約80oCで)後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカゲル濾過(1:9  酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により精製し、濃縮し、冷エーテルで摩砕処理して、6 g (収率46%)の目的生成物(3)を灰白色固体として得た。質量分析(MNa+ = 344)は目的生成物(3)と一致した。
【０６７８】
[545]  パートB.  4-メタンスルホニル-4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル(4)の製造：
【０６７９】
【化２０１】
2006502980.tif 000203
【０６８０】
Zn/Cu対(7.38 g, 0.11 mol)の、ベンゼン(50 mL)およびDMF (5 mL)の混合物中におけるスラリーに、100 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、ヨウ化1,1,1-トリフルオロブチル(18.0 g, 0.076 mol)を添加した。得られた混合物を60°Cで3時間撹拌した。パートAからの生成物(3) (6 g, 0.025 mol)の、ベンゼン(10 mL)中におけるスラリーを添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(“Pd(トリ-o-トリルホスフィン)Cl2”, 0.99 g, 1.26 mmol)を添加した。次いで温度を80°Cに高め、次いでその温度に1時間保持した後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。濾液の層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により暗色固体が得られた。この粗製物質をエーテルで洗浄し、濾過して、5.65 g (収率65%)の目的生成物(4)を橙色固体の形で得た。これをさらに精製せずにパートCに使用した。1H NMRおよび質量分析(MNa+ = 365)は目的化合物(4)と一致した。
【０６８１】
[546]  パートC.  [4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０６８２】
【化２０２】
2006502980.tif 000204
【０６８３】
パートBからの生成物(4) (5.6 g, 16.4 mmol)および二炭酸ジt-ブチル(“(BOC)2O”, 3.9 g, 18.0 mmol)の混合物を、300 mLの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および滴下ろうとを備えたもの)内で−78°Cに冷却した。1.0 Mリチウムヘキサメチルジシラジド溶液(“LiHMDS”, 49.0 mL, 49.2 mmol)を徐々に添加した。得られた混合物を−78°Cで10分間撹拌し、次いで0°Cに高めた。5分後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物をNH4Clで反応停止し、周囲温度に高めた。水層を分離し、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。この粗生成物を冷エーテルで摩砕処理して、4 g (収率56%)の目的化合物(5)を灰白色固体の形で得た。質量分析(MH+ = 443)は目的生成物(5)と一致した。
【０６８４】
[547]  パートD.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０６８５】
【化２０３】
2006502980.tif 000205
【０６８６】
パートCからの生成物(5) (2.0 g, 4.5 mmol)の、DMF (20 mL)中における撹拌混合物に、ビス(2-クロロエチル)メトキシアミン(1.2 g, 5.0 mmol)、18-クラウン-6 (“18-C-6”, 0.36 g, 1.35 mmol)、および炭酸カリウム(K2CO3, 3.1 g, 22.5 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間、60°CでN2下に撹拌した。次いで水(100 mL)で反応を停止した。水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(10%アセトニトリル／酢酸エチルを使用)、2.1 gの目的化合物(6)を黄色の油の形で得た(収率81%)。質量分析(MH+ = 570)は目的化合物(6)と一致した。
【０６８７】
[548]  パートE.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０６８８】
【化２０４】
2006502980.tif 000206
【０６８９】
パートDからの生成物(6) (2.07 g, 3.5 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 30 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させた。質量分析(MH+ = 514)は目的生成物(7)と一致した。
【０６９０】
[549]  パートF.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(8)の製造：
【０６９１】
【化２０５】
2006502980.tif 000207
【０６９２】
パートEからの生成物(7) (3.5 mmol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 20 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 1.42 g, 10.5 mmol)、トリエチルアミン(1.06 g, 1.5 mL, 10.5 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 2.64 g, 14.0 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 1.23 g, 10.5 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜、N2下に撹拌した後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を水(200 mL)で希釈した。次いで水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この残留物をアセトニトリルに溶解し、SiO2上で25%アセトニトリル／酢酸エチルを用いて精製し、1.17 gの目的化合物(8)を黄色の油の形で得た(収率55%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 613)は目的化合物(8)と一致した。
【０６９３】
[550]  パートG.  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(9)の製造：
【０６９４】
【化２０６】
2006502980.tif 000208
【０６９５】
パートFからの生成物(8)(1.17 g, 2.0 mmol)の、メタノール(200 mL)中における混合物に、ジオキサン中の4N HCl(5 mL)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると灰白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集し、真空下に置いた。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 529.1979, 実測値MH+ = 529.2023)は目的化合物(9)と一致した。
【０６９６】
[551]  実施例１０．  1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０６９７】
【化２０７】
2006502980.tif 000209
【０６９８】
[552]  パートA.  4'-ブロモ-4-メタンスルホニル-ビフェニル(3)の製造：
【０６９９】
【化２０８】
2006502980.tif 000210
【０７００】
1Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(1) (10.0 g, 42.5 mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(2) (15.0 g, 53.2 mmol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1.7 g, 2.1 mmol)を装入した。次いでトルエン(40 mL)、2M Na2CO3 (40 mL)、およびエタノール(10 mL)の溶液を添加した。得られた混合物を1時間還流した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル、水で希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。この粗生成物をシリカプラグ濾過(1:9  酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により精製し、濃縮し、冷エーテルで摩砕処理して、6 g (収率46%)の目的化合物(3)を灰白色固体として得た。質量分析(MNa+ = 344)は目的化合物(3)と一致した。
【０７０１】
[553]  パートB.  4-メタンスルホニル-4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル(4)の製造：
【０７０２】
【化２０９】
2006502980.tif 000211
【０７０３】
Zn/Cu対(7.38 g, 0.11 mol)の、ベンゼン(50 mL)およびDMF (5 mL)中におけるスラリーに、100 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、ヨウ化1,1,1-トリフルオロブチル(18.0 g, 0.076 mol)を添加した。得られた混合物を60°Cで3時間撹拌した。パートAからの生成物(3) (6 g, 0.025 mol)の、ベンゼン(10 mL)中におけるスラリーを添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(0.99 g, 1.26 mmol)を添加した。温度を80°Cに高め、反応を1時間続けた後、HPLCによれば出発物質(3)は残っていなかった。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。濾液の層を分離し、有機層を飽和塩化アンモニウム(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により暗色固体が得られた。この粗製物質をエーテルで洗浄し、濾過して5.65 g (収率65%)の目的化合物(4)を橙色固体の形で得た。これをさらに精製せずに使用した。1H NMRおよび質量分析(MNa+ = 365)は目的化合物(4)と一致した。
【０７０４】
[554]  パートC.  [4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０７０５】
【化２１０】
2006502980.tif 000212
【０７０６】
パートBからの生成物(4) (5.6 g, 16.4 mmol)および二炭酸ジt-ブチル(“(BOC)2O”, 3.9 g, 18.0 mmol)の溶液を、撹拌バー、N2導入口、および滴下ろうとを備えた300 mLの丸底フラスコ内で−78°Cに冷却した。1.0 Mリチウムヘキサメチルジシラジド溶液(“LiHMDS”, 49.0 mL, 49.2 mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を−78°Cで10分間撹拌し、次いで0°Cに高めた。5分後、出発物質(4)はHPLCにより示されなかった。混合物をNH4Clで反応停止し、周囲温度に高めた。水層を分離し、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。この粗生成物を冷エーテルで摩砕処理して、4 g (収率56%)の目的化合物(5)を灰白色固体として得た。質量分析(MH+ = 443)は目的化合物(5)と一致した。
【０７０７】
[555]  パートD.  1-シクロプロピル-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０７０８】
【化２１１】
2006502980.tif 000213
【０７０９】
パートCからの生成物(5) (2.0 g, 4.5 mmol)の、DMF (20 mL)中における撹拌溶液に、N-シクロプロピル-ビス(2-クロロエチル)アミン(1.1 g, 5.0 mmol)、18-クラウン-6 (0.36 g, 1.35 mmol)、および炭酸カリウム(3.1 g, 22.5 mmol)を添加した。得られた混合物を3日間、60°CでN2下に撹拌した。次いで水(100 mL)で反応を停止した。水層を分離し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が得られた。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で25%酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、1.9 gの目的化合物(6)を黄色の油の形で得た(収率76%)。質量分析(MH+ = 552)は目的化合物(6)と一致した。
【０７１０】
[556]  パートE.  1-シクロプロピル-4-[4'-(4,4,4-tトリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０７１１】
【化２１２】
2006502980.tif 000214
【０７１２】
パートDからの生成物(6) (1.9 g, 3.5 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(30 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングした後、高真空下で乾燥させた。質量分析(MH+ = 496)は目的化合物(7)と一致した。
【０７１３】
[557]  パートF.  1-シクロプロピル-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(8)の製造：
【０７１４】
【化２１３】
2006502980.tif 000215
【０７１５】
パートEからの生成物(7) (1.47 g, 2.96 mmol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2 g, 8.91 mmol)、トリエチルアミン(0.89 g, 1.2 mL, 8.91 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.26 g, 11.8 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.2 g, 8.91 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜、N2下に撹拌した後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を水(200 mL)で希釈した。次いで水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この残留物をアセトニトリルに溶解し、SiO2上で25%アセトニトリル／酢酸エチルを用いて精製し、1.5 gの目的化合物(8)を黄色の油の形で得た(収率88%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 519)は目的化合物(8)と一致した。
【０７１６】
[558]  パートG.  1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(9)の製造：
【０７１７】
【化２１４】
2006502980.tif 000216
【０７１８】
パートFからの生成物(8)(1.5 g, 2.5 mmol)の、メタノール(200 mL)中における混合物に、ジオキサン中の4N HCl(5 mL)を添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると灰白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集し、真空下におき、1.23 gの生成物(9)を得た(収率90%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 511.1873, 実測値MH+ = 511.186)は目的化合物(9)と一致した。
【０７１９】
[559]  実施例１１．  1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-4-{[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０７２０】
【化２１５】
2006502980.tif 000217
【０７２１】
[560]  パートA.  [4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【０７２２】
【化２１６】
2006502980.tif 000218
【０７２３】
500Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および空冷式冷却器を備えたもの)に、(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-酢酸t-ブチルエステル(1) (37 g, 0.11 mol)、ビスピナコールジボラン(31 g, 0.12 mol)、酢酸カリウム(“KOAc”, 36 g, 0.37 mol)、およびDMF (200 mL) 中の[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 3.0 g, 3.6 mmol)を装入した。得られた混合物を80oCに18時間加熱した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、1:1  水：酢酸エチル中で分配した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製せずにパートBに使用した。1H NMRは目的化合物(2)と一致した。
【０７２４】
[561]  パートB.  (4'-ブロモ-ビフェニル-4-スルホニル)- 酢酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【０７２５】
【化２１７】
2006502980.tif 000219
【０７２６】
1 Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、パートAからの生成物(2)(0.11 mol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3) (34.2 g, 0.12 mol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 4.5 g, 5.5 mmol)を装入した。トルエン(40 mL)、2M Na2CO3(40 mL)、およびエタノール(10 mL)の混合物を添加した。得られた混合物を1時間還流した(約80oCで)後、出発物質(2)はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を冷エーテルで摩砕処理して、30.4 g (収率57%)の目的化合物(4)を淡褐色固体の形で得た。1H NMRは目的化合物(4)と一致した。
【０７２７】
[562]  パートC.  [4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０７２８】
【化２１８】
2006502980.tif 000220
【０７２９】
Zn末(325メッシュ, 4.0 mg, 0.062 mmol)およびTHF (30 mL)のスラリーに、250 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、1,4-ジブロモエタン(1.4 g, 7.0 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで15分間撹拌した。次いで混合物を0°Cに冷却した。次いでクロロトリメチルシラン(0.93 g, 7.0 mmol)を注射器で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(11.2 g, 0.041 mol)を徐々に添加した。次いで混合物を室温でN2下に1時間撹拌した。次いでパートBからの生成物(4) (10 g, 0.021 mol)の、DMA (50 mL)中における混合物を添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(1.0 g, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を90°Cに加熱し、18時間撹拌した後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製物質をSiO2上で1:1  酢酸エチル：ヘキサンを用いて精製し、濃縮した。目的生成物(5)をエーテル摩砕処理により5.7 gの灰白色固体として得た(収率57%)。1H NMRは目的化合物(5)と一致した。
【０７３０】
[563]  パートD.  1-シクロプロピル-4-[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０７３１】
【化２１９】
2006502980.tif 000221
【０７３２】
パートCからの生成物(5) (1.5 g, 3.0 mmol)の、DMF (20 mL)中における撹拌混合物に、N-シクロプロピル-ビス(2-クロロエチル)アミン(0.75 g, 3.4 mmol)、18-クラウン-6 (“18-C-6”, 0.24 g, 0.9 mmol)、および炭酸カリウム(K2CO3, 2.07 g, 15.0 mmol)を添加した。得られた溶液を2日間、80°CでN2下に撹拌した。次いで水(100 mL)で反応を停止した。水層を分離し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この粗生成物をさらに精製せずにパートEに使用した。質量分析(MH+ = 588)は目的化合物(6)と一致した。
【０７３３】
[564]  パートE.  1-シクロプロピル-4-[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０７３４】
【化２２０】
2006502980.tif 000222
【０７３５】
パートDからの生成物(6) (3.5 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 10 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させた。質量分析(MH+ = 532)は目的生成物(7)と一致した。
【０７３６】
[565]  パートF.  1-シクロプロピル-4-[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(8)の製造：
【０７３７】
【化２２１】
2006502980.tif 000223
【０７３８】
パートEからの生成物(7) (3.0 mmol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 10 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 1.2 g, 9.0 mmol)、トリエチルアミン(“TEA”, 0.91 g, 1.2 mL, 9.0 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 2.3 g, 12.0 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 1.0 g, 9.0 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一夜、N2下に撹拌した後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を水(200 mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、SiO2上で50%酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、0.9 gの目的化合物(8)を黄色の油の形で得た(収率50%)。1H NMRは目的化合物(8)と一致した。
【０７３９】
[566]  パートG.  1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-4-{[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(9)の製造：
【０７４０】
【化２２２】
2006502980.tif 000224
【０７４１】
パートFからの生成物(8) (0.9 g, 1.4 mmol)の、酢酸エチル(“EtOAc”, 10 mL)およびエタノール(2 mL)中における混合物に、ジオキサン中の4N HCl(5 mL)を添加した。次いで混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集し、真空下に置いて、0.58 gの生成物(9)を得た(収率72%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 584.0279, 実測値MH+ = 584.-311)は目的生成物(9)と一致した。
【０７４２】
[567]  実施例１２．  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-{[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０７４３】
【化２２３】
2006502980.tif 000225
【０７４４】
[568]  パートA.  [4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【０７４５】
【化２２４】
2006502980.tif 000226
【０７４６】
500Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および空冷式冷却器を備えたもの)に、(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-酢酸t-ブチルエステル(1) (37 g, 0.11 mol)、ビスピナコールジボラン(31 g, 0.12 mol)、酢酸カリウム(“KOAc”, 36 g, 0.37 mol)、およびDMF (200 mL) 中の[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 3.0 g, 3.6 mmol)を装入した。得られた混合物を80oCに18時間加熱した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、1:1  水：酢酸エチル中で分配した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製せずにパートBに使用した。1H NMRは目的化合物(2)と一致した。
【０７４７】
[569]  パートB.  (4'-ブロモ-ビフェニル-4-スルホニル)-酢酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【０７４８】
【化２２５】
2006502980.tif 000227
【０７４９】
1 Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、パートAからの生成物(2)(0.11 mol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3) (34.2 g, 0.12 mol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 4.5 g, 5.5 mmol)を装入した。次いでトルエン(40 mL)、2M Na2CO3(40 mL)、およびエタノール(10 mL)の混合物を添加した。得られた溶液を1時間還流した(約80oCで)後、出発物質(2)はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を冷エーテルで摩砕処理して、30.4 g (収率57%)の目的化合物(4)を淡褐色固体として得た。1H NMRは目的化合物(4)と一致した。
【０７５０】
[570]  パートC.  [4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０７５１】
【化２２６】
2006502980.tif 000228
【０７５２】
Zn末(325メッシュ, 4.0 mg, 0.062 mmol)およびTHF (30 mL)のスラリーに、250 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、1,4-ジブロモエタン(1.4 g, 7.0 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで15分間撹拌した。次いで混合物を0°Cに冷却し、クロロトリメチルシラン(0.93 g, 7.0 mmol)を注射器で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(11.2 g, 0.041 mol)を徐々に添加し、混合物を室温でN2下に1時間撹拌した。次いでパートBからの生成物(4) (10 g, 0.021 mol)の、DMA (50 mL)中における溶液を添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(1.0 g, 1.3 mmol)を添加した。混合物を90°Cに加熱し、次いで18時間撹拌した後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製物質をSiO2上で1:1  酢酸エチル：ヘキサンを用いて精製し、濃縮した。目的生成物(5)をエーテル摩砕処理により5.7 gの灰白色固体として得た(収率57%)。1H NMRは目的化合物(5)と一致した。
【０７５３】
[571]  パートD.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０７５４】
【化２２７】
2006502980.tif 000229
【０７５５】
パートCからの生成物(5) (1.3 g, 2.71 mmol)の、DMF (20 mL)中における撹拌混合物に、N-メトキシエチル-ビス(2-クロロエチル)アミン(0.60 g, 3.0 mmol)、18-クラウン-6 (“18-C-6”, 0.22 g, 1.0 mmol)、および炭酸カリウム(K2CO3, 1.86 g, 13.5 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間、80°CでN2下に撹拌した。次いで水(100 mL)で反応を停止した。次いで水層を分離し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この粗生成物をさらに精製せずにパートEに使用した。質量分析(MH+ = 606)は目的化合物(6)と一致した。
【０７５６】
[572]  パートE.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０７５７】
【化２２８】
2006502980.tif 000230
【０７５８】
パートDからの生成物(6) (2.7 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 10 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、HPLCによれば出発物質(6)は残っていなかった。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させた。質量分析(MH+ = 532)は目的生成物(7)と一致した。
【０７５９】
[573]  パートF.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(8)の製造：
【０７６０】
【化２２９】
2006502980.tif 000231
【０７６１】
パートEからの生成物(7) (2.7 mmol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 10 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 1.1 g, 8.1 mmol)、トリエチルアミン(“TEA”, 1.4 g, 1.8 mL, 13.5 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 2.1 g, 10.8 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 1.0 g, 8.1 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜、N2下に撹拌した後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を水(200 mL)で希釈し、次いで水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、1.16 gの橙色の油を得た(収率66%)。質量分析(MH+ = 649)は目的生成物(8)と一致した。
【０７６２】
[574]  パートG.  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシ-エチル)-4-{[4'-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０７６３】
【化２３０】
2006502980.tif 000232
【０７６４】
パートFからの生成物(8) (1.2 g, 1.8 mmol)の、酢酸エチル(“EtOAc”, 10 mL)およびエタノール(1 mL)中における混合物に、ジオキサン中の4N HCl(5 mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集し、真空下に置いて、1.13 gの生成物(9)を得た(収率13%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 565.2441, 実測値MH+ = 565.2451)は目的化合物(9)と一致した。
【０７６５】
[575]  実施例１３．  N-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ブタンアミドの製造：
【０７６６】
【化２３１】
2006502980.tif 000233
【０７６７】
[576]  パートA.  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【０７６８】
【化２３２】
2006502980.tif 000234
【０７６９】
500Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および空冷式冷却器を備えたもの)に、(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-酢酸t-ブチルエステル(1) (37 g, 0.11 mol)、ビスピナコールジボラン(31 g, 0.12 mol)、酢酸カリウム(“KOAc”, 36 g, 0.37 mol)、およびDMF (200 mL) 中の[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 3.0 g, 3.6 mmol)を装入した。得られた溶液を80oCに18時間加熱した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、1:1  水：酢酸エチル中で分配した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製せずにパートBに使用した。1H NMRは目的化合物(2)と一致した。
【０７７０】
[577]  パートB.  (4'-ブロモ-ビフェニル-4-スルホニル)- 酢酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【０７７１】
【化２３３】
2006502980.tif 000235
【０７７２】
1 Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、パートAからの生成物(2)(0.11 mol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3) (34.2 g, 0.12 mol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 4.5 g, 5.5 mmol)を装入した。次いでトルエン(40 mL)、2M Na2CO3(40 mL)、およびエタノール(10 mL)の混合物を添加した。得られた混合物を1時間還流した(約80oCで)後、出発物質(2)はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を冷エーテルで摩砕処理して、30.4 g (収率57%)の目的化合物(4)を淡褐色固体として得た。1H NMRは目的化合物(4)と一致した。
【０７７３】
[578]  パートC.  [4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０７７４】
【化２３４】
2006502980.tif 000236
【０７７５】
Zn末(325メッシュ, 4.0 mg, 0.062 mmol)およびTHF (30 mL)のスラリーに、250 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、1,4-ジブロモエタン(1.4 g, 7.0 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで15分間撹拌した。次いで混合物を0°Cに冷却し、クロロトリメチルシラン(0.93 g, 7.0 mmol)を注射器で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(11.2 g, 0.041 mol)を徐々に添加し、混合物を室温でN2下に1時間撹拌した。パートBからの生成物(4) (10 g, 0.021 mol)の、DMA (50 mL)中における混合物を添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(1.0 g, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を90°Cに加熱し、18時間撹拌した後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製物質をSiO2上で精製し(1:1  酢酸エチル：ヘキサンを使用)、濃縮した。目的生成物(5)をエーテル摩砕処理により5.7 gの灰白色固体として得た(収率57%)。1H NMRは目的化合物(5)と一致した。
【０７７６】
[579]  パートD.  4-メトキシ-2-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酪酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０７７７】
【化２３５】
2006502980.tif 000237
【０７７８】
パートCからの生成物(5) (1.0 g, 2.3 mmol)の、DMF (20 mL)中における撹拌混合物に、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.35 g, 2.5 mmol)、18-クラウン-6 (“18-C-6”, 0.18 g, 0.68 mmol)、および炭酸カリウム(K2CO3, 1.5 g, 11.3 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間、80°CでN2下に撹拌した。次いで水(100 mL)で反応を停止した。水層を分離し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この粗生成物をさらに精製せずにパートEに使用した。1H NMRは目的化合物(6)と一致した。
【０７７９】
[580]  パートE.  4-メトキシ-2-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-酪酸(7)の製造：
【０７８０】
【化２３６】
2006502980.tif 000238
【０７８１】
パートDからの生成物(6) (2.3 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 5 mL)に溶解した。次いで混合物を室温で2時間撹拌した後、出発物質はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、高真空下で乾燥させた。得られた生成物をさらに精製せずに工程Fに使用した。
【０７８２】
[581]  パートF.  4-メトキシ-N-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-2-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ブチルアミド(8)の製造：
【０７８３】
【化２３７】
2006502980.tif 000239
【０７８４】
パートEからの生成物(7) (2.3 mmol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 20 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.92 g, 6.78 mmol)、トリエチルアミン(“TEA”, 1.14 g, 1.6 mL, 11.3 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.3 g, 6.78 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.61 g, 5.2 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜、N2下に撹拌した後、出発物質はHPLCにより検出されなかった。混合物を水(200 mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で50-70%酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製して、530 mgの黄色の油を得た(収率44%)。
【０７８５】
[582]  パートG.  N-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ブタンアミドの製造：
【０７８６】
【化２３８】
2006502980.tif 000240
【０７８７】
パートFからの生成物(8) (0.5 g, 0.9 mmol)の、酢酸エチル(“EtOAc”, 5 mL)およびエタノール(0.2 mL)中における混合物に、ジオキサン中の4N HCl(1 mL)を添加した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集し、真空下に置いて、0.25 gの生成物(9)を得た(収率56%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 459.8772, 実測値MH+ = 459.8783)は目的化合物(9)と一致した。
【０７８８】
[583]  実施例１４．  1-t-ブチルl-N-ヒドロキシ-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０７８９】
【化２３９】
2006502980.tif 000241
【０７９０】
[584]  パートA.  4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-酢酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【０７９１】
【化２４０】
2006502980.tif 000242
【０７９２】
500Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および空冷式冷却器を備えたもの)に、(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-酢酸t-ブチルエステル(1) ( 37 g, 0.11 mol)、ビスピナコールジボラン(31 g, 0.12 mol)、酢酸カリウム(“KOAc”, 36 g, 0.37 mol)、およびDMF (200 mL) 中の[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 3.0 g, 3.6 mmol)を装入した。得られた混合物を80oCに18時間加熱した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。混合物を室温に冷却し、1:1  水：酢酸エチル中で分配した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてNaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をさらに精製せずにパートBに使用した。1H NMRは目的化合物(2)と一致した。
【０７９３】
[585]  パートB.  (4'-ブロモ-ビフェニル-4-スルホニル)- 酢酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【０７９４】
【化２４１】
2006502980.tif 000243
【０７９５】
1 Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、パートAからの生成物(2)(0.11 mol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3) (34.2 g, 0.12 mol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (4.5 g, 5.5 mmol)を装入した。次いでトルエン(40 mL)、2M Na2CO3 (40 mL)、およびエタノール(10 mL)の混合物を添加した。得られた混合物を1時間還流した(約80oCで)後、出発物質はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物を冷エーテルで摩砕処理して、30.4 g (収率57%)の目的化合物(4)を淡褐色固体として得た。1H NMRは目的化合物(4)と一致した。
【０７９６】
[586]  パートC.  [4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]- 酢酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０７９７】
【化２４２】
2006502980.tif 000244
【０７９８】
Zn末(325メッシュ, 4.0 mg, 0.062 mmol)およびTHF (30 mL)のスラリーに、250 mLの3口丸底フラスコ(撹拌バー、還流冷却器、温度探針、およびN2導入口を備えたもの)内で、1,4-ジブロモエタン(1.4 g, 7.0 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで15分間撹拌した。次いで混合物を0°Cに冷却し、クロロトリメチルシラン(0.93 g, 7.0 mmol)を注射器で添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで1,1,1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(11.2 g, 0.041 mol)を徐々に添加し、混合物を室温でN2下に1時間撹拌した。パートBからの生成物(4) (10 g, 0.021 mol)の、DMA (50 mL)中における混合物を添加し、続いてパラジウム(II)(トリ-o-トリルホスフィン)ジクロリド(1.0 g, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を90°Cに加熱し、18時間撹拌した後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止した。次いで水層を分離し、さらに酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製物質をSiO2上で1:1  酢酸エチル：ヘキサンを用いて精製し、濃縮した。目的化合物(5)をエーテル摩砕処理により5.7 gの灰白色固体として得た(収率57%)。1H NMRは目的化合物(5)と一致した。
【０７９９】
[587]  パートD.  1-t-ブチル-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０８００】
【化２４３】
2006502980.tif 000245
【０８０１】
パートCからの生成物(5) (2.0 g, 4.5 mmol)の、DMF (20 mL)中における撹拌混合物に、ビス(2-クロロエチル)アミン(1.0 g, 5.0 mmol)、18-クラウン-6 (“18-C-6”, 0.36 g, 1.4 mmol)、および炭酸カリウム(K2CO3, 3.1 g, 22.5 mmol)を添加した。得られた混合物を18時間、80°CでN2下に撹拌した。次いで水(100 mL)で反応を停止した。水層を分離し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると油が生成した。この粗生成物をさらに精製せずにパートEに使用した。質量分析(MNa+ = 585)は目的生成物(6)と一致した。
【０８０２】
[588]  パートE.  1-t-ブチル-4-[4'-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０８０３】
【化２４４】
2006502980.tif 000246
【０８０４】
パートDからの生成物(6) (2.7 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 10 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、HPLCによれば出発物質(6)は残っていなかった。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させた。生成物をさらに精製せずに工程Fに使用した。
【０８０５】
[589]  パートF.  1-t-ブチル-4-[4'-(4,4,4-tトリフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(8)の製造：
【０８０６】
【化２４５】
2006502980.tif 000247
【０８０７】
パートEからの生成物(7) (2.7 mmol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 20 mL)中における混合物に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート(“TBTU”, 1.6 g, 5.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.9 g, 4.0 mL, 22.5 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.53 g, 4.5 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜、N2下に撹拌した後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を水(200 mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(3x60 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮すると暗色の油が生成した。この油をさらに精製せずに工程Gに使用した。
【０８０８】
[590]  パートG.  1-t-ブチル-N-ヒドロキシ-4-{[4'-(4,4,4-トリフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０８０９】
【化２４６】
2006502980.tif 000248
【０８１０】
パートFからの生成物(8) (4.5 mmol)の、酢酸エチル(10 mL)およびエタノール(1 mL)中における混合物に、ジオキサン中の4N HCl(5 mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌した後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルおよびヘキサンで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集し、真空下に置いて、0.78 gの生成物(9)を得た(収率32%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 527.1403, 実測値MH+ = 527.1378)は目的化合物(9)と一致した。
【０８１１】
[591]  実施例１５．  4-({4-[5-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０８１２】
【化２４７】
2006502980.tif 000249
【０８１３】
[592]  パートA.  2-シクロプロピルエタノール(21.35 g, 248 mmol, Lancaster)、イミダゾール(25.32 g, 372.4 mmol, Aldrich)、およびトリフェニルホスフィン(84.64 g, 323 mmol, Aldrich)を、塩化メチレン(300 mL)に溶解した。得られた混合物を氷浴中で0oCに冷却した。次いでヨウ素(75.37 g, 298 mmol, Aldrich)を、温度が30oC未満に維持されるように少量ずつ添加した。この添加が終了した後、混合物を周囲温度に高め、N2下で一夜混合した。次いで混合物を脱イオン水(250 mL)で希釈した。次いで層を分離した。塩化メチレン層を各200 mLの10% HCl水溶液(200 mL)、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)、および脱イオン水中10gのNa2S2O3 (200 mL)で洗浄した。塩化メチレン層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、浴温25oC未満の回転蒸発器により真空濃縮すると固体が生成した。ヘキサン(150 mL)をこの固体に添加し、混合物を約1時間、懸濁させた。次いで固体を濾過し、ヘキサン(150 mL)で洗浄した。濾液をシリカのパッド（ヘキサンで予備洗浄）に通し、シリカをヘキサンで洗浄して、生成物をシリカから溶離した。各350 mLのバルク画分5つを採取した。生成物は最初の3画分中に検出され、トリフェニルホスフィンの混入はほとんどなかった。これらの画分を合わせて浴温25oC未満の回転蒸発器により真空濃縮すると、30.08 gの油が生成した(収率62%)。1H NMRは目的のシクロプロピルエチルヨウ化物中間体と一致した。
【０８１４】
[593]  パートB.  亜鉛末(325メッシュ, 19.9 g, 306 mmol, Aldrich)およびTHF (65 mL)を混和し、N2下に周囲温度で10分間撹拌した。次いで1,2-ジブロモエタン(2.11 mL, 24.5 mmol, Aldrich)を添加し、得られた混合物を、各還流後に水浴中で周囲温度に冷却しながら、N2下で3回還流した。次いで混合物を氷浴中で0oCに冷却し、クロロトリメチルシラン(3.42 mL, 26.9 mmol, Aldrich)を数分かけてN2下で添加した。次いで混合物を0oCで5分間撹拌し、20分間かけてN2下で撹拌しながら周囲温度に高めた。パートAで製造したシクロプロピルエチルヨウ化物(30.04 g, 153 mmol)を混合物に添加した。次いで混合物を40oCでN2下に2時間混合した。次いで4-{[4-(5-ブロモピラジン-2-イル)フェニル]スルホニル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(33 g, 68.12 mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(260 mL)を別個のフラスコ内で混和した。この混合物に前記で製造した有機亜鉛ヨウ化物を添加した(固体Znを沈降させた後、DMAおよび臭化物を含有する液体をフラスコ内へデカントした)。次いでビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II) (1.67 g, 4.36 mmol, Aldrich)および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’-メチルビフェニル(2.66 g, 7.3 mmol, Strem Chemicals)を添加した。得られた混合物を55oCでN2下に3時間撹拌し、次いで一夜かけてN2下で撹拌しながら周囲温度に冷却した。脱イオン水(50 mL)を徐々に添加することにより反応を停止し、次いで得られた混合物を約20分間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(500 mL)および脱イオン水(200 mL)で希釈し、セライト床で濾過した。フィルターケークを酢酸エチル(100 mL)ですすぎ、得られた濾液層を分離した。水層を酢酸エチル(200 mL)で逆抽出した。次いで酢酸エチル層を合わせて、脱イオン水／飽和NaCl水溶液の1:1混合物(300 mL)で洗浄し、ブライン(300 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた残留物(48 g)をさらに精製せずに工程Cに使用した。
【０８１５】
[594]  パートC.  パートBからの生成物をCH2Cl2 (150 mL)に溶解した。この混合物にトリフルオロ酢酸(150 mL)を添加した。得られた混合物を、注射針ベントで蓋をした容器内において周囲温度で混合した。次いで混合物を真空濃縮すると残留物が得られ、次いでこれをメタノール(200 mL)で摩砕処理した。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、50oCで一定重量21.93 g (収率77%)になるまで真空乾燥した。1H NMRは目的中間体と一致した。
【０８１６】
[595]  パートD.  パートCからの生成物(21.93 g, 52.65 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(14.22 g, 105 mmol, Aldrich)、および1-[3-ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(20.19 g, 105 mmol, Aldrich)を、N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解した。得られた混合物を、蓋をした容器内で周囲温度において10分間混合した。次いで4-メチルモルホリン(23.1 mL, 211 mmol)およびO-(テトラヒドロピラニル)ヒドロキシルアミン(12.32 g, 105 mmol, Carbogen)を添加した。蓋をした容器内で混合物を周囲温度において一夜混合した。次いで混合物を酢酸エチル(300 mL)および脱イオン水(200 mL)に注入した。層を分離し、水層を酢酸エチル(200 mL)で逆抽出した。酢酸エチル層を合わせて脱イオン水／飽和NaCl水溶液の1:1混合物(250 mL)で洗浄し、飽和NaCl水溶液(250 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると油が生成した。この油をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル(20%のメタノールを含有))により精製した。好適なカラム画分を真空濃縮して、18.6 g (収率68.6%)の固体を得た。1H NMRは目的中間体と一致した。
【０８１７】
[596]  パートE.  パートDからの固体(18.6 g, 36.07 mmol)に、1.25 N HCl/メタノール(200 mL, Fluka)を添加した。蓋をした容器内で混合物を周囲温度において週末にかけて撹拌した。次いで混合物を真空濃縮すると固体が生成した。この固体を新たな1.25 N HCl/メタノール(100 mL)で蒸発処理した。次いで固体を1.25 N HCl/メタノールおよび脱イオン水から沈降させた。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで固体を濾過し、脱イオン水で洗浄し、一定重量になるまで50oCで真空乾燥して、14.6 g (収率94%)の4-({4-[5-(2-シクロプロピルエチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩生成物を得た。HR-MS: M+H：C19H23F5N4O5Sについて計算値: 432.1588, 実測値: 432.1590。
【０８１８】
[597]  実施例１６．  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩の製造：
【０８１９】
【化２４８】
2006502980.tif 000250
【０８２０】
[598]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ(2-ピリジル))フェニル]スルホニル}-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０８２１】
【化２４９】
2006502980.tif 000251
【０８２２】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1.5 g, 2.8 mmol)の、トルエン(8 mL)、エタノール(2 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 8 mL)中における混合物に、N2下で、2-ヨード-5-ブロモピリジン(2) (0.87 g, 3.1 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.11 g, 0.14 mmol)を添加した。次いで混合物を80oCにN2下で6時間加熱した後、出発物質(1)はLC/MSにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(30%酢酸エチル／ヘキサン、続いて40%酢酸エチル／ヘキサンを使用)、1.1 gの淡黄色固体を得た(収率67%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.1)は目的化合物(3)と一致した。
【０８２３】
[599]  パートB.  4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０８２４】
【化２５０】
2006502980.tif 000252
【０８２５】
ZnCu対(0.52 g, 8.1 mmol)の、ベンゼン(11 mL)およびDMF (0.6 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1, 2, 2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(1.5 g, 5.3 mmol)を添加した。得られた混合物を65oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (1.0 g, 1.8 mmol)の、ベンゼン(3 mL)およびDMF (1 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.071 g, 0.087 mmol)を添加した。温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、HPLCによれば出発物質(3)は残っていなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この粗製物質を、SiO2上でメタノール勾配ジクロロメタンを用いて精製して、0.95 g (収率83%)の橙色泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 639.1)は目的化合物(4)と一致した。
【０８２６】
[600]  パートC.  4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０８２７】
【化２５１】
2006502980.tif 000253
【０８２８】
シクロヘキセン(6.4 mL)および10% Pd/C (0.94 g)を、パートBからの生成物(4) (0.94 g, 1.5 mmol)のメタノール溶液(16 mL)に添加した。得られた混合物を7時間還流した後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると黄色の油が生成し、これを放置すると凝固した(0.71 g, 収率86%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 549.1)は目的化合物(5)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Dに使用した。
【０８２９】
[601]  パートD.  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０８３０】
【化２５２】
2006502980.tif 000254
【０８３１】
メタノール(5 mL)およびパートCからの生成物(5) (0.70 g, 1.3 mmol)の混合物に、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.33 g, 1.9 mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.12 g, 2.0 mmol)、酢酸(0.77 g, 13 mmol, 0.73 mL)、および3Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を65oCで5時間撹拌した後、LC/MSは反応が完了したことを示した。次いで混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、セライトで濾過した。濾液を分液ろうとに移し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和NaClで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、0.73 gの白色固体(収率97%)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 589.1)は目的化合物(6)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Eに使用した。
【０８３２】
[602]  パートE.  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０８３３】
【化２５３】
2006502980.tif 000255
【０８３４】
パートDからの生成物(6) (0.73 g, 1.2 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 20 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで最後に沈殿させ、吸引濾過により採集して、0.50 gの固体を得た(収率55%：ジ-TFA塩について)。質量分析(MH+ = 533) は目的化合物(7)と一致した。
【０８３５】
[603]  パートF.  [1-シクロプロピル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)(4-ピペリジル)]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(8)の製造：
【０８３６】
【化２５４】
2006502980.tif 000256
【０８３７】
パートEからの生成物(7) (0.49 g, 0.64 mmol, ジ-TFAについて)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 16 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.12 g, 0.90 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 0.32 g, 0.35 mL, 3.2 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.43 g, 2.2 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.26 g, 2.2 mmol)を添加した。反応を室温で一夜、N2下において続けた後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により油が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-2%)ジクロロメタンを使用)により精製して、白色泡状物(0.26 gの純物質(収率64%)と、他のわずかに不純な物質0.14 g)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 632)は目的生成物(8)と一致した。
【０８３８】
[604]  パートG.  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩(9)の製造：
【０８３９】
【化２５５】
2006502980.tif 000257
【０８４０】
パートFからの生成物(8) (0.26 g, 0.41 mmol)を、ジオキサン(2 mL)、ジオキサン中の4N HCl (2.5 mL)、およびメタノール(0.25 mL)に溶解した。反応を周囲温度で一夜続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集した(0.25 g，定量的収率)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 548.1637, 実測値MH+ = 548.1644)は目的化合物(9)と一致した。
【０８４１】
[605]  実施例１７．  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩の製造：
【０８４２】
【化２５６】
2006502980.tif 000258
【０８４３】
[606]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ(2-ピリジル))フェニル]スルホニル}-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０８４４】
【化２５７】
2006502980.tif 000259
【０８４５】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (5.0 g, 9.2 mmol)の、トルエン(28 mL)、エタノール(7 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 28 mL)中における混合物に、N2下で、2-ヨード-5-ブロモピリジン(2) (2.9 g, 10.2 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.38 g, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を80oCにN2下で6時間加熱した後、出発物質(2)はLC/MSにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(30%酢酸エチル／ヘキサンを使用)、3.6 gの淡黄色固体を得た(収率69%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.1)は目的化合物(3)と一致した。
【０８４６】
[607]  パートB.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０８４７】
【化２５８】
2006502980.tif 000260
【０８４８】
ZnCu対(1.3 g, 19.3 mmol)の、ベンゼン(28 mL)およびDMF (1.5 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(3.0 g, 12.6 mmol)を添加した。得られた混合物を65oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (2.4 g, 4.2 mmol)の、ベンゼン(7.2 mL)およびDMF (2.5 mL)中における溶液を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.071 g, 0.087 mmol)を添加した。温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、赤色泡状物が生成した。この粗製物質を、SiO2上で精製して（メタノール勾配 (0-2%)ジクロロメタンを使用）、1.5 g (収率60%)の泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 603.1)は目的化合物(4)と一致した。
【０８４９】
[608]  パートC.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０８５０】
【化２５９】
2006502980.tif 000261
【０８５１】
パートBからの生成物(4) (1.9 g, 3.2 mmol)を4:1  エタノール／ギ酸(それぞれ20および5 mL)に溶解し、次いで10% Pd/C (1.0 g)を添加した。混合物を55oCに1時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで濾液をセライトで濾過して触媒を除去した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に再溶解し、この水性混合物を2.5 N NaOHで塩基性にした。次いで生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により泡状物が生成した。この粗製物質を、SiO2上で精製して（メタノール勾配(0-10%)ジクロロメタンを使用）、0.64 gの生成物(5)を得た(収率40%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 513)は目的化合物(5)と一致した。
【０８５２】
[609]  パートD.  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０８５３】
【化２６０】
2006502980.tif 000262
【０８５４】
メタノール(4 mL)およびパートCからの生成物(5) (0.42 g, 0.82 mmol)の混合物に、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.21 g, 1.2 mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.079 g, 1.3 mmol)、酢酸(0.49 g, 8.2 mmol, 0.47 mL)、および3Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を65oCで5時間撹拌した後、LC/MSは反応が完了したことを示した。次いで混合物を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、セライトで濾過した。濾液を分液ろうとに移し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和NaClで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、0.38 gの白色固体を得た(収率84%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 533)は目的化合物(6)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Eに使用した。
【０８５５】
[610]  パートE.  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０８５６】
【化２６１】
2006502980.tif 000263
【０８５７】
パートDからの生成物(6) (0.37 g, 0.67 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 10 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させて、目的化合物(7)(0.58 g ,ジ-TFA塩＋余分な1 molのTFAについて定量的収率)を得た。質量分析(MH+ = 497)は目的化合物(7)と一致した。
【０８５８】
[611]  パートF.  [1-シクロプロピル-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)(4-ピペリジル)]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(8)の製造：
【０８５９】
【化２６２】
2006502980.tif 000264
【０８６０】
パートEからの生成物(7) (0.58 g, 0.69 mmol, "トリ-TFA"について)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 18 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.13 g, 0.97 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 0.42 g, 0.46 mL, 4.1 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.60 g, 3.1 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.36 g, 3.1 mmol)を添加した。反応を室温で一夜、N2下で続けた後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈した。次いで有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により油が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-2%)ジクロロメタンを使用)により精製して、白色泡状物(0.30 g, 収率77%)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 596) は目的生成物(8)と一致した。
【０８６１】
[612]  パートG.  1-シクロプロピル-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩(9)の製造：
【０８６２】
【化２６３】
2006502980.tif 000265
【０８６３】
パートFからの生成物(8) (0.29 g, 0.49 mmol)をジオキサン(2 mL)、ジオキサン中の4N HCl (2.5 mL)、およびメタノール(0.25 mL)に溶解した。反応を周囲温度で4時間続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集して、0.25 gの生成物を得た(定量的収率)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 512.1825, 実測値MH+ = 512.1846)は目的化合物(9)と一致した。
【０８６４】
[613]  実施例１８．  1-エチル-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩の製造：
【０８６５】
【化２６４】
2006502980.tif 000266
【０８６６】
[614]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ(2-ピリジル))フェニル]スルホニル}-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０８６７】
【化２６５】
2006502980.tif 000267
【０８６８】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1.5 g, 2.8 mmol)の、トルエン(8 mL)、エタノール(2 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 8 mL)中における混合物に、N2下で、2-ヨード-5-ブロモピリジン(2) (0.87 g, 3.1 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.11 g, 0.14 mmol)を添加した。得られた混合物を80oCにN2下で6時間加熱した後、出発物質(1)はLC/MSにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(30%酢酸エチル／ヘキサン、続いて40%酢酸エチル／ヘキサンを使用)、1.1 gの淡黄色固体を得た(収率67%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.1)は目的化合物(3)と一致した。
【０８６９】
[615]  パートB.  4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０８７０】
【化２６６】
2006502980.tif 000268
【０８７１】
ZnCu対(0.52 g, 8.1 mmol)の、ベンゼン(11 mL)およびDMF (0.6 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1, 2, 2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(1.5 g, 5.3 mmol)を添加した。得られた混合物を65oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (1.0 g, 1.8 mmol)の、ベンゼン(3 mL)およびDMF (1 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.071 g, 0.087 mmol)を添加した。次いで温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この粗製物質を、SiO2上で精製して(メタノール勾配ジクロロメタンを使用)、0.95 g (収率83%)の橙色泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 639.1)は目的化合物(4)と一致した。
【０８７２】
[616]  パートC.  1-エチル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０８７３】
【化２６７】
2006502980.tif 000269
【０８７４】
シクロヘキセン(6.4 mL)および10% Pd/C (0.94 g)を、メタノール(16 mL)およびパートBからの生成物(4) (0.94 g, 1.5 mmol)の混合物に添加した。混合物を7時間還流した後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると黄色の油が生成し、これを放置すると0.71 gの生成物が得られた(収率86%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 549.1)は目的化合物(5)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Dに使用した。
【０８７５】
[617]  パートD.  1-エチル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０８７６】
【化２６８】
2006502980.tif 000270
【０８７７】
パートCからの生成物(5) (1.5 g, 2.7 mmol)、ヨードエタン(0.45 g, 2.9 mmol)、およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(0.37 g, 2.9 mmol)を、DMF (45 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた。なお少量の出発物質が残っていたので、さらにヨードエタンおよびDIEA(それぞれ0.6 mmol)を添加した。再び反応を一夜続けた後、LC/MSは反応が完了したことを示した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、1.3 gの固体を得た(収率84%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 577)は目的化合物(6)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Eに使用した。
【０８７８】
[618]  パートE.  1-エチル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０８７９】
【化２６９】
2006502980.tif 000271
【０８８０】
パートDからの生成物(6) (1.3 g, 2.3 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(40 mL)に溶解した。反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで最後に沈殿させ、吸引濾過により採集して、1.14 gの固体を得た(収率66%：ジ-TFA塩について)。質量分析(MH+ = 521)は目的化合物(7)と一致した。
【０８８１】
[619]  パートF.  [1-エチル-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)(4-ピペリジル)]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(8)の製造：
【０８８２】
【化２７０】
2006502980.tif 000272
【０８８３】
パートEからの生成物(7) (1.1 g, 1.5 mmol, ジ-TFAについて)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 40 mL)中における溶液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.29 g, 2.1 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 0.77 g, 0.84 mL, 7.6 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.0 g, 5.3 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.62 g, 5.3 mmol)を添加した。得られた混合物を55oCに2時間加熱し、次いで室温に冷却した。室温で週末にかけてN2下で撹拌を続けた後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により油が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-3%)ジクロロメタンを使用)により精製して、灰白色泡状物0.73 gを得た(収率79%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 620) は目的化合物(8)と一致した。
【０８８４】
[620]  パートG.  1-エチル-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩(9)の製造：
【０８８５】
【化２７１】
2006502980.tif 000273
【０８８６】
パートFからの生成物(8) (0.72 g, 1.1 mmol)を、ジオキサン(8 mL)、ジオキサン中の4N HCl (10 mL)、およびメタノール(1 mL)に溶解した。反応を周囲温度で一夜続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集して、0.66 gの生成物を得た(定量的収率)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 536.1637, 実測値MH+ = 536.1606)は目的化合物(9)と一致した。
【０８８７】
[621]  実施例１９．  1-エチル-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩の製造：
【０８８８】
【化２７２】
2006502980.tif 000274
【０８８９】
[622]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ(2-ピリジル))フェニル]スルホニル}-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０８９０】
【化２７３】
2006502980.tif 000275
【０８９１】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (5.0 g, 9.2 mmol)の、トルエン(28 mL)、エタノール(7 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 28 mL)中における混合物に、N2下で、2-ヨード-5-ブロモピリジン(2) (2.9 g, 10.2 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.38 g, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を80oCにN2下で6時間加熱した後、出発物質(1)はLC/MSにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(30%酢酸エチル／ヘキサンを使用)、3.6 gの淡黄色固体を得た(収率69%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.1)は目的化合物(3)と一致した。
【０８９２】
[623]  パートB.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０８９３】
【化２７４】
2006502980.tif 000276
【０８９４】
ZnCu対(1.3 g, 19.3 mmol)の、ベンゼン(28 mL)およびDMF (1.5 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(3.0 g, 12.6 mmol)を添加した。得られた混合物を65oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (2.4 g, 4.2 mmol)の、ベンゼン(7.2 mL)およびDMF (2.5 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.071 g, 0.087 mmol)を添加した。次いで温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、赤色泡状物が生成した。この粗製物質をSiO2上で精製して(メタノール勾配(0-2%)ジクロロメタンを使用)、1.5 g (収率60%)の泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 603.1)は目的化合物(4)と一致した。
【０８９５】
[624]  パートC.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０８９６】
【化２７５】
2006502980.tif 000277
【０８９７】
パートBからの生成物(4) (1.9 g, 3.2 mmol)を、4:1  エタノール／ギ酸(それぞれ20および5 mL)に溶解した。次いで10% Pd/C (1.0 g)を添加した。得られた混合物を55 oCに1時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトで濾過して触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水に再溶解した。得られた水性混合物を2.5 N NaOHで塩基性にした。次いで生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により泡状物が生成した。この粗製物質をSiO2上で精製して(メタノール勾配(0-10%)ジクロロメタンを使用)、0.64 gの生成物(5)を得た(収率40%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 513) は目的化合物(5)と一致した。
【０８９８】
[625]  パートD.  1-エチル-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０８９９】
【化２７６】
2006502980.tif 000278
【０９００】
パートCからの生成物(5) (0.64 g, 1.3 mmol)、ヨードエタン(0.23 g, 1.5 mmol)、およびN, N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23 g, 1.5 mmol)を、DMF (21 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた後、LC/MSは反応が完了したことを示した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、0.61 gの油を得た(収率90%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 541.2)は目的化合物(6)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Eに使用した。
【０９０１】
[626]  パートE.  1-エチル-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０９０２】
【化２７７】
2006502980.tif 000279
【０９０３】
パートDからの生成物(6) (0.60 g, 1.1 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 30 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させて、0.92 gの生成物を得た(ジ-TFA塩＋余分な1つのTFAについて定量的収率)。質量分析(MH+ = 485.1)は目的生成物(7)と一致した。
【０９０４】
[627]  パートF.  [1-エチル-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)(4-ピペリジル)]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(8)の製造：
【０９０５】
【化２７８】
2006502980.tif 000280
【０９０６】
パートEからの生成物(7) (0.92 g, 1.1 mmol, "トリ-TFA"について)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 33 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.21 g, 1.6 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 0.56 g, 0.60 mL, 5.5 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.74 g, 3.9 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.46 g, 3.9 mmol)を添加した。得られた混合物を50oCに1時間加熱し、次いで室温でN2下に一夜保持した。その後、LC/MSによって少量の出発物質(7)が検出されたので、さらにNMM、EDC、およびTHPONH2(それぞれ1当量)を添加した。室温でさらに一夜撹拌した後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により油が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-5%)ジクロロメタンを使用)により精製して、生成物(0.10 gの純物質＋260 mgの混合画分)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 584.2) は目的化合物(8)と一致した。
【０９０７】
[628]  パートG.  1-エチル-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩(9)の製造：
【０９０８】
【化２７９】
2006502980.tif 000281
【０９０９】
パートFからの生成物(8) (0.10 g, 0.49 mmol)を、ジオキサン(2 mL)、ジオキサン中の4N HCl (2.5 mL)、およびメタノール(0.25 mL)に溶解した。反応を周囲温度で一夜続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集して、0.078 gの生成物を得た(収率32%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 500.1825, 実測値MH+ = 500.1809)は目的化合物(9)と一致した。
【０９１０】
[629]  実施例２０．  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩の製造：
【０９１１】
【化２８０】
2006502980.tif 000282
【０９１２】
[630]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ(2-ピリジル))フェニル]スルホニル}-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【０９１３】
【化２８１】
2006502980.tif 000283
【０９１４】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (5.0 g, 9.2 mmol)の、トルエン(28 mL)、エタノール(7 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 28 mL)中における混合物に、N2下で、2-ヨード-5-ブロモピリジン(2) (2.9 g, 10.2 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.38 g, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を80oCにN2下で6時間加熱した後、出発物質(1)はLC/MSにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(30%酢酸エチル／ヘキサンを使用)、3.6 gの淡黄色固体を得た(収率69%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.1)は目的化合物(3)と一致した。
【０９１５】
[631]  パートB.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【０９１６】
【化２８２】
2006502980.tif 000284
【０９１７】
ZnCu対(1.3 g, 19.3 mmol)の、ベンゼン(28 mL)およびDMF (1.5 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(3.0 g, 12.6 mmol)を添加した。得られた混合物を65oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (2.4 g, 4.2 mmol)の、ベンゼン(7.2 mL)およびDMF (2.5 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.071 g, 0.087 mmol)を添加した。次いで温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、赤色泡状物が生成した。この粗製物質をSiO2上で精製して(メタノール勾配(0-2%)ジクロロメタンを使用)、1.5 gの泡状物を得た(収率60%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 603.1)は目的化合物(4)と一致した。
【０９１８】
[632]  パートC.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【０９１９】
【化２８３】
2006502980.tif 000285
【０９２０】
パートBからの生成物(4) (1.9 g, 3.2 mmol)を、4:1  エタノール／ギ酸(それぞれ20および5 mL)に溶解した。次いで10% Pd/C (1.0 g)を添加した。得られた混合物を55 oCに1時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水に再溶解し、この水性混合物を2.5 N NaOHで塩基性にした。次いで生成物を酢酸エチル中へ抽出した。有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により泡状物が生成した。この粗製物質をSiO2上で精製して(メタノール勾配(0-10%)ジクロロメタンを使用)、0.64 gの生成物を得た(収率40%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 513) は目的化合物(5)と一致した。
【０９２１】
[633]  パートD.  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【０９２２】
【化２８４】
2006502980.tif 000286
【０９２３】
パートCからの生成物(5) (0.75 g, 1.5 mmol)、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.24 g, 1.8 mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(“DIEA”, 0.23 g, 1.8 mmol)を、DMF (25 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた。その後、出発物質(5)がなお存在した。したがって、さらに臭化物およびジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を45oCで一夜撹拌した後、LC/MSは反応が完了したことを示した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、油 (0.81 g,収率90%)を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.2)は目的化合物(6)と一致した。この物質をさらに精製せずに工程Eに使用した。
【０９２４】
[634]  パートE.  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【０９２５】
【化２８５】
2006502980.tif 000287
【０９２６】
パートDからの生成物(6) (0.80 g, 1.2 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 30 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングし、次いで高真空下で乾燥させて、1.3 gの生成物を得た(ジ-TFA塩＋余分な1 molのTFAについて定量的収率)。質量分析(MH+ = 515.1)は目的化合物(7)と一致した。
【０９２７】
[635]  パートF.  [1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)(4-ピペリジル)]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(8)の製造：
【０９２８】
【化２８６】
2006502980.tif 000288
【０９２９】
パートEからの生成物(7) (1.3 g, 1.5 mmol, "トリ-TFA"について)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 40 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.29 g, 2.1 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 0.76 g, 0.83 mL, 7.5 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.0 g, 5.3 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.62 g, 5.3 mmol)を添加した。次いで反応を室温でN2下に一夜続けた後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により油が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-3%)ジクロロメタンを使用)により精製して、0.46 gの白色泡状物を得た(収率50%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 614.2) は目的化合物(8)と一致した。
【０９３０】
[636]  パートG.  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩(9)の製造：
【０９３１】
【化２８７】
2006502980.tif 000289
【０９３２】
パートFからの生成物(8) (0.46 g, 0.75 mmol)を、ジオキサン(4 mL)、ジオキサン中の4N HCl (5 mL)、およびメタノール(0.5 mL)に溶解した。次いで反応を周囲温度で2時間続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集して、0.40 gの生成物を得た(定量的収率)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 530.1931, 実測値MH+ = 530.1921)は目的化合物(9)と一致した。
【０９３３】
[637]  実施例２１．  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０９３４】
【化２８８】
2006502980.tif 000290
【０９３５】
[638]  パートA.  5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン(2)の製造：
【０９３６】
【化２８９】
2006502980.tif 000291
【０９３７】
アミノピラジン(1) (5.90 g, 62 mmol)のCH2Cl2 (150 mL)溶液に、氷浴中でN-ブロモスクシンイミド(“NBS”, 11.1 g, 62 mmol)を固体として添加した。得られた混合物を1時間撹拌すると、褐色スラリーが生成した。このスラリーを2 N Na2CO3(150 mL)に注入し、CH2Cl2 (3x100 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中20-40%酢酸エチルで溶離)、5.80 g (収率54%)の目的化合物(2)を灰白色固体として得た。LCMS: m/z = 174.0, 176.0 (M+H)。
【０９３８】
[639]  パートB.  2-ブロモ-5-ヨード-ピラジン(3)の製造：
【０９３９】
【化２９０】
2006502980.tif 000292
【０９４０】
DME (30 mL)およびパートAからの生成物(2) (1.25 g, 7.2 mmol)の混合物に、CsI (1.86 g, 7.2 mmol)、ヨウ素(0.92 g, 3.6 mmol)、CuI (0.42 g, 2.2 mmol)、および亜硝酸イソアミル(5.8 mL, 43.2 mmol)を添加した。暗色混合物を60oCに加熱してガスを発生させた。35分間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(100 mL)とEtOAc (100 mL)の間で分配し、セライトで濾過した。有機層を分離し、5% Na2S2O3で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、1.50 g (収率74%)の目的生成物(3)を黄色固体として得た。GCMS: m/z = 284, 286 (M+)。
【０９４１】
[640]  パートC.  4-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０９４２】
【化２９１】
2006502980.tif 000293
【０９４３】
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(4) (1.22 g, 2.7 mmol)の、トルエン(8 mL)中におけるスラリーに、パートBからの固体生成物(3) (0.78 g, 2.7 mmol)、2 N Na2CO3(5 mL)、エタノール(2.5 mL)、およびPd(dppf)Cl2 (0.11 g, 0.13 mmol)を添加した。得られた混合物を75oCに3時間加熱した。次いで混合物をEtOAcと水の間で分配し、濾過して不溶性物質を除去した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10-50%酢酸エチルで溶離)により精製して、0.70 g (収率54%)の目的生成物(5)を灰白色固体として得た。LCMS: m/z =505, 507。
【０９４４】
[641]  パートD.  4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【０９４５】
【化２９２】
2006502980.tif 000294
【０９４６】
THF (30 mL)中のZn末 (12.1 g, 186 mmol)のスラリーに、ジブロモエタン(1.90 mL, 22 mmol)を添加した。得られたスラリーを３回、短時間の加熱還流および冷却した。次いで生クロロトリメチルシラン(2.8 mL, 22 mmol)を徐々に添加し、混合物を15分間撹拌した。生4-ヨード-1,1,1,2,2-ペンタフルオロブタン(32.5 g, 125 mmol)を徐々に添加し、発熱反応させた。この亜鉛混合物を室温で1時間撹拌した。次いで上清をカニューレにより、パートCからの生成物(5) (36.6 g, 76 mmol)およびPd(P(o-トリル)3)2Cl2 (3.16 g, 4.0 mmol)のDMA (100 mL)混合物中へ移した。90oCに30分間加熱した後、混合物を飽和NH4Cl (50 mL)で反応停止し、EtOAc (800 mL)と水(500 mL)の間で分配した。セライトで濾過した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が生成した。この粗製物質をシリカゲル(150 g)プラグにより精製して(ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離)、24.0 g (収率70%)の目的生成物(6)を灰白色固体として得た。LCMS: m/z = 551.2 (M+H)。
【０９４７】
[642]  パートE.  4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(7)の製造：
【０９４８】
【化２９３】
2006502980.tif 000295
【０９４９】
パートDからの生成物(6) (0.39 g, 0.82 mmol)の、CH2Cl2 (2 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 4 mL)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を真空中でストリッピングすると、粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製カルボン酸の、DMF (5 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.25 g, 2.1 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.41 g, 2.1 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBt”, 0.28 g, 2.1 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 0.39 mL, 2.8 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20-40%酢酸エチル(10% メタノールを含有)で溶離)により精製して、0.31 g (収率74%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(7)を淡黄色泡状物として得た。LCMS: m/z = 616.2。
【０９５０】
[643]  パートF.  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(8)の製造：
【０９５１】
【化２９４】
2006502980.tif 000296
【０９５２】
パートEからの固体生成物(7) (0.30 g, 0.51 mmol)に、メタノール(0.3 mL)およびジオキサン中の4 N HCl(3.0 mL)を添加した。得られた無色混合物を1.5時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテル(25 mL)で希釈した。得られた混濁混合物を3時間撹拌した。次いでヘキサン(25 mL)を添加し、このスラリーをN2下で半分濃縮した。次いでスラリーを濾過し、固体をヘキサン(2x20 mL)で洗浄した。沈殿を16時間真空乾燥して、0.23 g (収率82%)の目的生成物を塩酸塩(8)として得た。LCMS: m/z = 510.1 (M+H)。HRMS；C20H21F5N3O5Sについて計算値: m/z = 510.1117 [M+H]+, 実測値: 510.1117。
【０９５３】
[644]  実施例２２．  4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０９５４】
【化２９５】
2006502980.tif 000297
【０９５５】
[645]  パートA.  トリフルオロメタンスルホン酸4-(3-オキソ-ブチル)-フェニルエステル(2)の製造：
【０９５６】
【化２９６】
2006502980.tif 000298
【０９５７】
CH2Cl2(30 mL)および4-(4-ヒドロキシフェニル)-2-ブタノン(1.64 g, 10.0 mmol)の混合物に、2-[N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]-5-クロロピリジン(3.93 g, 10.0 mmol)およびトリエチルアミン(1.40 mL, 10 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100 mL)で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させると褐色の油が得られた。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離)、2.80 g (収率95%)の目的生成物(2)を油として得た。LCMS: m/z = 297.0 (M+H)。
【０９５８】
[646]  パートB.  トリフルオロ-メタンスルホン酸4-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-フェニルエステル(3)の製造：
【０９５９】
【化２９７】
2006502980.tif 000299
【０９６０】
CH2Cl2(3 mL)およびパートAからの生成物(2) (2.80 g, 9.5 mmol)の混合物に、30 mLのテフロン(Teflon)ボトル内で、三フッ化[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄(3.76 g, 17 mmol)を添加した。次いでエタノール(0.116 mL, 2.0 mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間、N2下に撹拌した。次いで混合物を徐々に飽和NaHCO3(50 mL)に添加した。ガスの発生が止んだ後、混合物をCH2Cl2 (3x25 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発させると黄色の油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中10-20%ジエチルエーテルで溶離)、2.34 g (収率78%)の目的生成物(3)を無色透明な液体として得た。GCMS: m/z = 318 (M+)。
【０９６１】
[647]  パートC.  4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０９６２】
【化２９８】
2006502980.tif 000300
【０９６３】
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(4) (1.4 g, 3.0 mmol)の、トルエン(8 mL)中におけるスラリーに、パートBからの固体生成物(3) (1.0 g, 3.1 mmol)、2 N Na2CO3 (5 mL)、エタノール(2.5 mL)、およびPd(dppf)Cl2(0.15 g, 0.20 mmol)を添加した。得られた混合物を16時間還流した。次いで2回目のPd(dppf)Cl2 (0.15 g, 0.20 mmol)を添加し、混合物を再びさらに24時間還流した。次いで混合物をEtOAcと水の間で分配した。次いで混合物を濾過して不溶性物質を除去した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上で精製すると(ヘキサン中10-40%酢酸エチルで溶離)、灰白色固体が得られた。この生成物をさらにジエチルエーテル：ヘキサン(1:1)で摩砕処理することにより精製した。生じた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、0.66 g (収率44%)の目的生成物(5)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 517.2 (M+H)。
【０９６４】
[648]  パートD.  4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(6)の製造：
【０９６５】
【化２９９】
2006502980.tif 000301
【０９６６】
パートCからの生成物(5) (0.51 g, 1.0 mmol)の、CH2Cl2 (2 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 4 mL)を添加し、この溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製カルボン酸の、DMF (5 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.35 g, 3.0 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.58 g, 3.0 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBt”, 0.41 g, 3.0 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 0.56 mL, 4.0 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10-60%酢酸エチルで溶離)により精製して、0.30 g (収率56%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(7)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 560.2 (M+H)。
【０９６７】
[649]  パートE.  4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(7)の製造：
【０９６８】
【化３００】
2006502980.tif 000302
【０９６９】
パートDからの固体生成物(6) (0.30 g, 0.60 mmol)に、MeOH (0.3 mL)、およびジオキサン中の4 N HCl (3.0 mL)を添加した。得られた混合物を室温で2.0時間撹拌した。次いで混合物に30 mLの1:1  ジエチルエーテル：ヘキサンを添加し、得られた混濁溶液を半分濃縮した。2時間撹拌した後、スラリーを濾過し、固体をヘキサン(2x20 mL)で洗浄した。沈殿を16時間真空乾燥して、0.20 g (収率79%)の目的とするヒドロキサム酸生成物(7)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 454.0 (M+H)。HRMS；C22H26F2NO5Sについて計算値: m/z = 454.1494 [M+H]+, 実測値: 454.1445。
【０９７０】
[650]  実施例２３．  4-{[4'-(4,4-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの製造：
【０９７１】
【化３０１】
2006502980.tif 000303
【０９７２】
[651]  パートA.  4-(4-ヨード-フェニル)-ブチルアルデヒド(2)の製造：
【０９７３】
【化３０２】
2006502980.tif 000304
【０９７４】
4-(4-ヨード-フェニル)ブタン酸(1) (2.90 g, 10.0 mmol)の氷冷THF (20 mL)混合物に、ボラン-テトラヒドロフラン複合体(20 mL, 1.0 M, 20 mmol)を30分間かけて滴加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで1:1  HOAc/MeOH (1 mL)で反応停止した。溶媒をストリッピングし、次いで残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると定量的収率の粗製アルコールが油として得られた。この粗製アルコール(1.75 g, 6.3 mmol)のCH2Cl2 (12 mL)混合物に、4-メチルモルホリンN-オキシド(1.11 g, 9.5)、4 A粉末モレキュラーシーブ(3 g)、および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(“TRAP”, 0.11g, 0.3 mmol)を添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌した。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中5-50%酢酸エチルで溶離)、1.11 g (収率64%)の目的とするアルデヒド生成物(2)を油として得た。LCMS: m/z = 257.0 (M+H-H2O)。
【０９７５】
[652]  パートB.  1-(4,4-ジフルオロ-ブチル)-4-ヨード-ベンゼン(3)の製造：
【０９７６】
【化３０３】
2006502980.tif 000305
【０９７７】
パートAからの生成物(2) (1.1 g, 4.1 mmol)のCH2Cl2 (4 mL)混合物に、30 mLのテフロンボトル内で、三フッ化[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄(1.27 g, 6.9 mmol)を添加した。エタノール(0.023 mL, 0.41 mmol)を添加し、次いで混合物を室温で16時間、N2下に撹拌した。混合物を徐々に飽和NaHCO3(50 mL)に添加し、ガスの発生が止んだ後、これをCH2Cl2 (3x25 mL)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、蒸発させると黄色の油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中10-20%ジエチルエーテルで溶離)、0.93 g (収率77%)の目的生成物(3)を無色透明な液体として得た。GCMS: m/z = 296 (M+)。
【０９７８】
[653]  パートC.  4-[4'-(4,4-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【０９７９】
【化３０４】
2006502980.tif 000306
【０９８０】
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(4) (1.4 g, 3.0 mmol)の、トルエン(8 mL)中におけるスラリーに、パートBからの固体生成物(3) (0.86 g, 2.9 mmol)、2 N Na2CO3 (5 mL)、エタノール(2.5 mL)、およびPd(dppf)Cl2(0.15 g, 0.20 mmol)を添加した。得られた混合物を16時間還流した。次いで2回目のPd(dppf)Cl2 (0.15 g, 0.20 mmol)を添加し、混合物を再びさらに24時間還流した。次いで混合物をEtOAcと水の間で分配し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中10-40%酢酸エチルで溶離)、0.88 g (収率62%)の目的生成物(5)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 517.2 (M+H)。
【０９８１】
[654]  パートD.  4-[4'-(4,4-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(6)の製造：
【０９８２】
【化３０５】
2006502980.tif 000307
【０９８３】
パートCからの生成物(5) (0.88 g, 1.8 mmol)の、CH2Cl2 (2 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 4 mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸が生成した。この粗製酸の、DMF (8 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.62 g, 5.3 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.03 g, 5.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 0.72 g, 5.3 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 1.0 mL, 7.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20-80%酢酸エチルで溶離)により精製して、0.76 g (収率79%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(6)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 560.2 (M+H)。
【０９８４】
[655]  パートE.  4-{[4'-(4,4-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(7)の製造：
【０９８５】
【化３０６】
2006502980.tif 000308
【０９８６】
パートDからの固体生成物(6) (0.75 g, 1.4 mmol)に、メタノール(0.4 mL)、およびジオキサン中の4 N HCl (4.0 mL)を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで混合物に30 mLの1:1  ジエチルエーテル：ヘキサンを添加した。得られた混濁混合物を半分濃縮すると油性沈殿が生じた。この油をEt2Oで摩砕処理すると白色固体沈殿が生じた。このスラリーを濾過した。得られた固体をEt2O (20 mL)で洗浄した。次いで沈殿を16時間真空乾燥して、0.41 g (収率65%)の目的とするヒドロキサム酸生成物(8)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 454.1 (M+H)。HRMS；C22H26F2NO5Sについて計算値: m/z = 454.1494 [M+H]+, 実測値: 454.1468。
【０９８７】
[656]  実施例２４．  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０９８８】
【化３０７】
2006502980.tif 000309
【０９８９】
[657]  パートA.  4-{4-[5-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【０９９０】
【化３０８】
2006502980.tif 000310
【０９９１】
THF (3 mL)中のZn末 (1.24 g, 18.6 mmol)のスラリーに、ジブロモエタン(0.19 mL, 2.2 mmol)を添加した。得られたスラリーを３回、短時間の加熱還流および冷却した。生クロロトリメチルシラン(0.28 mL, 2.2 mmol)を徐々に添加し、次いで混合物を15分間撹拌した。生4-ヨード-1,1,1-トリフルオロブタン(3.6 g, 13.9 mmol)を添加すると、徐々に発熱反応した。この亜鉛混合物を室温で1時間、60oCで1時間、撹拌した。得られた混合物の上清をカニューレにより、DMA (20 mL)、4-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (4.0 g, 8.3 mmol, 実施例21、パートCに従って製造)、およびPd(P(o-トリル)3)2Cl2(0.3 g, 0.4 mmol)の混合物中へ移した。60oCに1時間加熱した後、混合物を飽和NH4Cl (5 mL)で反応停止し、EtOAc (100 mL)と水(50 mL)の間で分配した。セライトで濾過した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中5-50%酢酸エチルで溶離)により精製して、2.64 g (収率62%)の目的生成物(2)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 515.2 (M+H)。
【０９９２】
[658]  パートB.  4-{4-[5-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(3)の製造：
【０９９３】
【化３０９】
2006502980.tif 000311
【０９９４】
パートAからの生成物(2) (2.58 g, 5.0 mmol)の、CH2Cl2 (3 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 6 mL)を添加し、この溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製カルボン酸生成物の、DMF (20 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 1.61 g, 13.8 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 2.65 g, 13.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 1.86 g, 13.8 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 2.6 mL, 19 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20-80%酢酸エチル(20% CH3CNを含有)で溶離)により精製して、2.49 g (収率97%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(4)を淡黄色泡状物として得た。LCMS: m/z = 580.2 (M+Na)。
【０９９５】
[659]  パートC.  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(4)の製造：
【０９９６】
【化３１０】
2006502980.tif 000312
【０９９７】
EtOAc (40 mL)およびパートBからの生成物(3) (2.37 g, 4.25 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (5 mL)を添加した。得られた無色混合物を2時間撹拌すると白色沈殿が生じた。このスラリーをヘキサン(20 mL)で希釈し、1時間撹拌した。次いでスラリーを濾過し、得られた固体をヘキサン(2x15 mL)で洗浄した。次いで沈殿を16時間、真空乾燥させて、1.82 g (収率84%)の目的生成物を塩酸塩(4)として得た。LCMS: m/z =474.2 (M+H)。HRMS；C20H21F3N3O5Sについて計算値: m/z = 472.1149 [M-H]-, 実測値: 472.1157。
【０９９８】
[660]  実施例２５．  1-シクロプロピル-4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【０９９９】
【化３１１】
2006502980.tif 000313
【１０００】
[661]  パートA.  1-ベンジル-4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(3)の製造：
【１００１】
【化３１２】
2006502980.tif 000314
【１００２】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (2.2 g, 4.1 mmol)の、トルエン(10 mL)中におけるスラリーに、トリフルオロ-メタンスルホン酸4-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-フェニルエステル(2) (1.3 g, 4.1 mmol, 実施例22、パートBに従って製造)、2 N Na2CO3 (6 mL)、エタノール(3 mL)、およびPd(dppf)Cl2 (0.15 g, 0.20 mmol)を添加した。得られた混合物を16時間還流した。次いで混合物をEtOAcと水の間で分配し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中20-50%酢酸エチル(20% CH3CNを含有)で溶離)、1.92 g (収率80%)の目的生成物(3)を油として得た。LCMS: m/z = 584.2 (M+H)。
【１００３】
[662]  パートB.  4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【１００４】
【化３１３】
2006502980.tif 000315
【１００５】
パートAからの生成物(3) (1.7 g, 2.9 mmol)のMeOH (30 mL)溶液に、シクロヘキセン(3 mL)および10% Pd/C (0.30 g)を添加した。このスラリーを6時間還流し、次いで室温に冷却した。次いで混合物をセライトで濾過して触媒を除去した。濾液をストリッピングして、1.35 g (収率94%)の目的生成物(4)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/z = 494.2 (M+H)。
【１００６】
[663]  パートC.  1-シクロプロピル-4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【１００７】
【化３１４】
2006502980.tif 000316
【１００８】
メタノール(5 mL)およびパートBからの生成物(4) (0.73 g, 1.5 mmol)の混合物に、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.38 g, 2.2 mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(NaBH3CN, 0.14 g, 2.3 mmol)、およびHOAc (0.86 mL, 15 mmol)を添加した。モレキュラーシーブ(3 A)を添加し、得られた混合物を4時間還流した。溶媒をストリッピングし、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中10-40%酢酸エチル(10% CH3CNを含有)で溶離)、0.35 g (収率44%)の目的生成物(5)を白色固体として得た。
【１００９】
[664]  パートD.  1-シクロプロピル-4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(6)の製造：
【１０１０】
【化３１５】
2006502980.tif 000317
【１０１１】
パートCからの生成物(5) (0.34 g, 0.64 mmol)の、CH2Cl2 (2 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 3 mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を真空中でストリッピングするとカルボン酸が得られた。この粗製酸の、DMF (5 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.22 g, 1.9 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.37 g, 1.9 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 0.26 g, 1.9 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 0.36 mL, 2.6 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いでさらにそれぞれ0.9 mmolのO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を添加した。室温でさらに16時間後、溶媒を真空中でストリッピングし、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20-80%酢酸エチル(20% CH3CNを含有)で溶離)により精製して、0.24 g (収率65%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(6)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 577.3 (M+H)。
【１０１２】
[665]  パートE.  1-シクロプロピル-4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド塩酸塩(7)の製造：
【１０１３】
【化３１６】
2006502980.tif 000318
【１０１４】
パートDからの固体生成物(6) (0.24 g, 0.60 mmol)に、メタノール(0.2 mL)、およびジオキサン中の4 N HCl (2.0 mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を30 mLのEt2Oに添加し、得られたスラリーを2時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をEt2O (2x10 mL)で洗浄した。沈殿を16時間、真空乾燥して、0.20 g (収率91%)の目的とするヒドロキサム酸生成物(7)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 454.0 (M+H)。HRMS；C25H32F2N2O4Sについて計算値: m/z = 493.1967 [M+H]+, 実測値: 493.1960。
【１０１５】
[666]  実施例２６．  4-({4-[5-(3,3-ジフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【１０１６】
【化３１７】
2006502980.tif 000319
【１０１７】
[667]  パートA.  3,3-ジフルオロ-1-ヨード-ブタン(2)の製造：
【１０１８】
【化３１８】
2006502980.tif 000320
【１０１９】
ジクロロメタン(CH2Cl2, 50 mL)およびメチルビニルケトン(1) (7.0 g, 100 mmol)の混合物を、ヨウ素水素酸水溶液(HI, 55-58%, 45 g, 200 mmol)と共に室温で激しく撹拌した。2時間後、有機層を分離し、飽和NaHCO3、飽和Na2S2O3、およびブラインで洗浄すると、粗製4-ヨード-2-ブタノンを含有する黄色混合物が生成した。混合物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、プラスチック(HDPE)ボトルに移した。生三フッ化ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄(37 g, 170 mmol)を徐々に混合物に添加した。次いでエタノール(1 mL)を滴加した。得られた暗色混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3に注入した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。次いで混合物を周囲温度で蒸留した。100-110oCで沸騰する画分を採集して、6.0 g (収率27%)の目的生成物を無色の油として得た。1H (CDCl3): δ 1.61 (t, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.20 (dd, 2H)。
【１０２０】
[668]  パートB.  4-{4-[5-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【１０２１】
【化３１９】
2006502980.tif 000321
【１０２２】
THF (8 mL)中のZn末 (3.6 g, 55 mmol)のスラリーに、ジブロモエタン(0.42 mL, 4.8 mmol)を添加した。スラリーを３回、短時間の加熱還流および冷却した。パートAからの生生成物(2) (6.0 g, 27 mmol)を徐々に添加して発熱反応させた。次いでこの亜鉛混合物を60oCで2時間撹拌した。得られた混合物の上清をカニューレにより、DMA (50 mL)、4-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(3) (8.9 g, 18.5 mmol, 実施例21、パートCに従って製造)、およびPd(P(o-トリル)3)2Cl2(0.72 g, 0.92 mmol)の混合物中へ移した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcと水の間で分配した。セライトで濾過した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20-60%酢酸エチルで溶離)により精製した。生成物をさらにジエチルエーテル：ヘキサンからの再結晶により精製した。次いで生じた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、3.42 g (収率38%)の目的生成物(4)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 497.1 (M+H)。
【１０２３】
[669]  パートC.  4-{4-[5-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(5)の製造：
【１０２４】
【化３２０】
2006502980.tif 000322
【１０２５】
パートBからの生成物(4) (3.4 g, 6.8 mmol)の、CH2Cl2 (5 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 10 mL)を添加した。次いで得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶液を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸が生成した。この粗製カルボン酸の、DMF (25 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 2.4 g, 20 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 3.9 g, 20 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 2.8 g, 20 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 3.8 mL, 27 mmol)を添加した。次いで混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空中でストリッピングし、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10-70%酢酸エチル(20% CH3CNを含有)で溶離)により精製して、3.62 g (収率99%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(5)を淡黄色泡状物として得た。LCMS: m/z = 544.2 (M+H)。
【１０２６】
[670]  パートD.  4-({4-[5-(3,3-ジフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(6)の製造：
【１０２７】
【化３２１】
2006502980.tif 000323
【１０２８】
EtOAc (70 mL)およびパートCからの生成物(5) (4.86 g, 9.1 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (10 mL)を添加した。得られた無色混合物を2時間撹拌すると白色沈殿が生じた。このスラリーをジエチルエーテル(100 mL)で希釈し、次いで1時間撹拌した。その後、スラリーを濾過した。次いで固体をEt2O (2x20 mL)で洗浄した。次いで沈殿を16時間、真空乾燥させて、3.88 g (収率87%)の目的生成物を塩酸塩(6)として得た。LCMS: m/z = 456.1 (M+H)。HRMS；C20H24F2N3O5Sについて計算値: m/z = 456.1399 [M+H]+, 実測値: 456.1396。
【１０２９】
[671]  実施例２７．  4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-1-エチル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【１０３０】
【化３２２】
2006502980.tif 000324
【１０３１】
[672]  パートA.  4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-1-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【１０３２】
【化３２３】
2006502980.tif 000325
【１０３３】
DMF (10 mL)および4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1.75 g, 3.55 mmol, 実施例25、パートBに従って製造)の混合物に、ヨウ化エチル(“EtI”, 0.31 mL, 3.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(“DIEA”, 0.93 mL, 5.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで溶媒をストリッピングし、得られた残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製すると(ヘキサン中10-80%酢酸エチル(10% MeOHを含有)で溶離)、油が生成した。この生成物をさらにジエチルエーテル：ヘキサンからの再結晶により精製して、1.0 g (収率54%)の目的生成物(2)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 522.2 (M+H)。
【１０３４】
[673]  パートB.  4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-1-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(3)の製造：
【１０３５】
【化３２４】
2006502980.tif 000326
【１０３６】
EtOAc (5 mL)およびパートAからの生成物(2) (0.97 g, 0.1.86 mmol)の混合物に、ジオキサン中の4 N HCl (10 mL)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。さらにジオキサン中の4 N HCl (10 mL)を添加し、混合物を90oCに4時間加熱した。次いで混合物を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製カルボン酸の、DMF (12 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.70 g, 6.0 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.15 g, 6.0 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 0.81 g, 6.0 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 1.3 mL, 9.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いでさらにそれぞれ6.0 mmolのO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を添加した。室温Iさらに16時間置いた後、溶媒を真空中でストリッピングし、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中10% MeOHで溶離)により精製して、0.57 g (収率54%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(3)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 565.3 (M+H)。
【１０３７】
[674]  パートC.  4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-1-エチル-N-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(4)の製造：
【１０３８】
【化３２５】
2006502980.tif 000327
【１０３９】
EtOAc (5 mL)およびパートBからの生成物(3) (0.57 g, 1.0 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (1.2 mL)を添加した。得られた無色混合物を5時間撹拌すると白色沈殿が生じた。その後、スラリーを濾過し、得られた固体をEtOAc (2x5 mL)およびEt2O (2x5 mL)で洗浄した。沈殿を16時間、真空乾燥させて、0.36 g (収率69%)の目的生成物を塩酸塩(4)として得た。LCMS: m/z = 481.4 (M+H)。HRMS；C24H31F2N2O4Sについて計算値: m/z = 481.1967 [M+H]+, 実測値: 481.1936。
【１０４０】
[675]  実施例２８．  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【１０４１】
【化３２６】
2006502980.tif 000328
【１０４２】
[676]  パートA.  4-{4-[5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【１０４３】
【化３２７】
2006502980.tif 000329
【１０４４】
THF (3 mL)中のZn末 (1.21 g, 18.6 mmol)のスラリーに、ジブロモエタン(0.19 mL, 2.2 mmol)を添加した。得られたスラリーを３回、短時間の加熱還流および冷却した。次いで生クロロトリメチルシラン(0.28 mL, 2.2 mmol)を徐々に添加し、次いで混合物を15分間撹拌した。生1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.85 g, 12.7 mmol)を添加すると徐々に発熱反応した。この亜鉛混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物の上清をカニューレにより、DMA (15 mL)および4-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (3.5 g, 7.3 mmol, 実施例21、パートCに従って製造)およびPd(P(o-トリル)3)2Cl2(0.29 g, 0.4 mmol)の混合物中へ移した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を飽和NH4Cl (5 mL)で反応停止し、EtOAc (100 mL)と水(50 mL)の間で分配した。混合物をセライトで濾過した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中20-100%酢酸エチルで溶離)により精製して、1.40 g (収率38%)の目的生成物(2)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 501.4 (M+H)。
【１０４５】
[677]  パートB.  4-{4-[5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(3)の製造：
【１０４６】
【化３２８】
2006502980.tif 000330
【１０４７】
パートAからの生成物(2) (1.30 g, 2.6 mmol)の、CH2Cl2 (2 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 4 mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製酸の、DMF (25 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.91 g, 7.8 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.50 g, 7.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.05 g, 7.8 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 1.45 mL, 10.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空中でストリッピングし、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-25%酢酸エチルで溶離)により精製して、1.26 g (収率89%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(3)を淡黄色泡状物として得た。LCMS: m/z = 544.2。
【１０４８】
[678]  パートC.  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(3)の製造：
【１０４９】
【化３２９】
2006502980.tif 000331
【１０５０】
EtOAc (10 mL)およびパートCからの生成物(3) (1.2 g, 2.2 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (2.5 mL)を添加した。得られた無色混合物を2時間撹拌すると白色沈殿が生じた。このスラリーをジエチルエーテル(20 mL)およびヘキサン(5 mL)で希釈し、次いで1時間撹拌した。その後、スラリーを濾過し、固体をEt2O(2x5 mL)で洗浄した。次いで沈殿を16時間、真空乾燥させて、0.89 g (収率85%)の目的生成物を塩酸塩(4)として得た。LCMS: m/z =460.1 (M+H)。HRMS；C19H21F3N3O5Sについて計算値: m/z = 460.1149 [M+H]+, 実測値: 460.1163。
【１０５１】
[679]  実施例２９．  4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【１０５２】
【化３３０】
2006502980.tif 000332
【１０５３】
[680]  パートA.  4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【１０５４】
【化３３１】
2006502980.tif 000333
【１０５５】
DMF (15 mL)および4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (2.90 g, 5.9 mmol, 実施例25、パートBに従って製造)の混合物に、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.61 mL, 6.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(“DIEA”, 1.55 mL, 8.9 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで60oCに16時間加熱した。その後、溶媒をストリッピングし、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製すると(ヘキサン中10-80%酢酸エチル(20% CH3CNを含有)で溶離)、油が生成した。この生成物をヘキサンで摩砕処理すると灰白色固体が生成し、次いでこれを濾過により単離し、ヘキサンで洗浄して、1.48 g (収率45%)の目的生成物(2)を得た。LCMS: m/z = 552.2 (M+H)。
【１０５６】
[681]  パートB.  4-[4'-(3,3-ジフルオロ-ブチル)-ビフェニル-4-スルホニル]-1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(3)の製造：
【１０５７】
【化３３２】
2006502980.tif 000334
【１０５８】
パートAからの固体生成物(2) (1.48 g, 2.7 mmol)をトリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製酸の、DMF (30 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.91 g, 7.8 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.5 g, 7.8 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 1.05 g, 7.8 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 1.5 mL, 10.8 mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を真空中でストリッピングし、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中5-50% CH3CN(1% NH4OHを含有)で溶離)により精製して、1.16 g (収率97%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(3)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 595.5 (M+H)。
【１０５９】
[682]  パートC.  4-{[4'-(3,3-ジフルオロブチル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(4)の製造：
【１０６０】
【化３３３】
2006502980.tif 000335
【１０６１】
EtOAc (15 mL)およびパートBからの生成物(3) (1.10 g, 1.85 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (2.0 mL)を添加した。得られた無色混合物を5時間撹拌すると白色沈殿が生じた。このスラリーをジエチルエーテル(25 mL)で希釈し、次いで1時間撹拌した。その後、スラリーを濾過し、固体をEt2O (2x20 mL)で洗浄した。次いで沈殿を16時間、真空乾燥させて、0.87 g (収率87%)の目的生成物を塩酸塩(4)として得た。LCMS: m/z = 511.4 (M+H)。HRMS；C25H33F2N2O5Sについて計算値: m/z = 511.2073 [M+H]+, 計算値: 511.2059。
【１０６２】
[683]  実施例３０．  1-エチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド，二塩酸塩の製造：
【１０６３】
【化３３４】
2006502980.tif 000336
【１０６４】
[684]  パートA.  1-ベンジル-4-[4-(5-ブロモ-ピラジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(3)の製造：
【１０６５】
【化３３５】
2006502980.tif 000337
【１０６６】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (12.0 g, 22.2 mmol)の、トルエン(40 mL)中におけるスラリーに、固体2-ブロモ-5-ヨード-ピラジン(2) (6.98 g, 24.5 mmol, 実施例21、パートBに従って製造)、2 N Na2CO3 (25 mL)、エタノール(2.5 mL)、およびPd(dppf)Cl2(0.90 g, 1.1 mmol)を添加した。得られた混合物を60oCに16時間加熱した。次いで混合物をEtOAcと水の間で分配し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色固体が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5-80%酢酸エチルで溶離)により精製して、6.60 g (収率52%)の目的生成物(3)を灰白色固体として得た。LCMS: m/z =572.3, 574.3。
【１０６７】
[685]  パートB.  1-ベンジル-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(4)の製造：
【１０６８】
【化３３６】
2006502980.tif 000338
【１０６９】
THF (5 mL)中のZn末(1.95 g, 30 mmol)のスラリーに、ジブロモエタン(0.30 mL, 3.4 mmol)を添加した。得られたスラリーを３回、短時間の加熱還流および冷却した。生クロロトリメチルシラン(0.43 mL, 3.4 mmol)を徐々に添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで生4-ヨード-1,1,1,2,2-ペンタフルオロブタン(5.2 g, 20 mmol)を徐々に添加すると発熱反応した。この亜鉛混合物を室温で1時間撹拌した。次いで上清をカニューレにより、パートAからの生成物(3) (6.3 g, 11.0 mmol)およびPd(P(o-トリル)3)2Cl2 (0.43 g, 0.55 mmol)のDMA (25 mL)混合物中へ移した。90oCに30分間加熱した後、反応混合物を飽和NH4Cl (25 mL)で反応停止し、EtOAcと水の間で分配した。混合物をセライトで濾過し、次いで有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると褐色の油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン10-50%酢酸エチルで溶離)により精製して、5.00 g (収率71%)の目的生成物(4)を灰白色固体として得た。LCMS: m/z =640.5。
【１０７０】
[686]  パートC.  4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(5)の製造：
【１０７１】
【化３３７】
2006502980.tif 000339
【１０７２】
メタノール(70 mL)およびパートBからの生成物(4) (4.69 g, 2.9 mmol)の混合物に、シクロヘキセン(7.5 mL)および10% Pd/C (湿潤, DegussaタイプE101, 1.5 g)を添加した。このスラリーを6時間還流し、次いで室温に冷却した。次いでセライトで濾過することにより触媒を除去した。濾液をストリッピングして、3.63 g (収率91%)の目的生成物(5)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/z = 550.5 (M+H)。
【１０７３】
[687]  パートD.  1-エチル-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(6)の製造：
【１０７４】
【化３３８】
2006502980.tif 000340
【１０７５】
DMF (7 mL)およびパートCからの生成物(5) (1.1 g, 2.0 mmol)の混合物に、ヨウ化エチル(“EtI”, 0.18 mL, 2.2 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(“DIEA”, 0.52 mL, 3.0 mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒をストリッピングし、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させて、1.15 g (収率100%)の目的生成物(6)を灰白色固体として得た。LCMS: m/z = 578.5 (M+H)。
【１０７６】
[688]  パートE.  1-エチル-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(7)の製造：
【１０７７】
【化３３９】
2006502980.tif 000341
【１０７８】
パートDからの固体生成物(6) (1,13 g, 1.96 mmol)をトリフルオロ酢酸(“TFA”, 5 mL)に溶解した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで混合物を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製酸の、DMF (20 mL)中における混合物に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.15 g, 6.0 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 0.81 g, 6.0 mmol)、および4-メチルモルホリン(1.5 mL, 10.8 mmol)を添加した。このスラリーを60oCに30分間加熱し、次いでO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.70 g, 6.0 mmol)を添加した。2時間、加熱を続けた。室温で16時間後、溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が得られた。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1-10% MeOH(1% NH4OHを含有)で溶離)により精製して、0.68 g (収率56%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(7)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 621.3 (M+H)。
【１０７９】
[689]  パートF.  1-エチル-N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド，二塩酸塩(8)の製造：
【１０８０】
【化３４０】
2006502980.tif 000342
【１０８１】
EtOAc (6 mL)およびパートEからの生成物(7) (0.62 g, 1.0 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (1.2 mL)を添加した。30分後、得られた粘稠なスラリーをEtOAc (5 mL)で希釈した。さらにエタノール中の1.25 N HCl (1.2 mL)を添加し、スラリーを2時間撹拌し、ヘキサン(20 mL)で希釈し、さらに1時間撹拌した。次いでスラリーを濾過し、固体をヘキサン(2x5 mL)およびEt2O (2x5 mL)で洗浄した。沈殿を16時間、真空乾燥して、0.36 g (収率54%)の目的生成物を塩酸塩(8)として得た。LCMS: m/z = 537.3 (M+H)。HRMS；C22H26F5N4O4Sについて計算値: m/z = 537.1589 [M+H]+, 実測値: 537.1584。
【１０８２】
[690]  実施例３１．  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド，二塩酸塩の製造：
【１０８３】
【化３４１】
2006502980.tif 000343
【１０８４】
[691]  パートA.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【１０８５】
【化３４２】
2006502980.tif 000344
【１０８６】
DMF (7 mL)および4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1.1 g, 2.0 mmol, 実施例30, パートCに従って製造)の混合物に、2ブロモエチルメチルエーテル(0.52 mL, 2.2 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(“DIEA”, 0.52 mL, 3.0 mmol)、およびヨウ化カリウム(0.03g, 0.2 mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いでさらにヨウ化カリウム(0.03 g, 0.3 mmol)を添加し、混合物を50oCで16時間撹拌した。次いで溶媒をストリッピングし、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製すると(EtOAc 中5-50% CH3CN (1% NH4OHを含有)で溶離)、0.89 g (収率74%)の目的生成物(2)が油として得られ、これを放置すると凝固した。LCMS: m/z = 608.5 (M+H)。
【１０８７】
[692]  パートB.  1-(2-メトキシ-エチル)-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(3)の製造：
【１０８８】
【化３４３】
2006502980.tif 000345
【１０８９】
パートAからの生成物(2) (0.81 g, 1.3 mmol)の、CH2Cl2 (3 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 6 mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製カルボン酸の、DMF (12 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.47 g, 4.0 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.77 g, 4.0 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 0.54 g, 4.0 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 0.74 mL, 5.3 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中5-50% CH3CN(1% NH4OHを含有)で溶離)により精製して、0.60 g (収率70%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(3)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 651.5 (M+H)。
【１０９０】
[693]  パートC.  N-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド，二塩酸塩(4)の製造：
【１０９１】
【化３４４】
2006502980.tif 000346
【１０９２】
EtOAc (10 mL)およびパートBからの生成物(3) (0.55 g, 0.85 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (1.0 mL)を添加した。得られた無色混合物を3時間撹拌した。次いで混合物をヘキサン(10 mL)で希釈し、1時間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた固体をヘキサン(2x20 mL)で洗浄した。沈殿を16時間、真空乾燥させて、0.87 g (収率87%)の目的生成物を塩酸塩(4)として得た。LCMS: m/z = 567.3 (M+H)。HRMS；C23H28F5N4O5Sについて計算値: m/z = 567.1695 [M+H]+, 実測値: 567.1695。
【１０９３】
[694]  実施例３２．  1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド，二塩酸塩の製造：
【１０９４】
【化３４５】
2006502980.tif 000347
【１０９５】
[695]  パートA.  1-シクロプロピル-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(2)の製造：
【１０９６】
【化３４６】
2006502980.tif 000348
【１０９７】
メタノール(10 mL)および4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (1.4 g, 2.6 mmol, 実施例30, パートCに従って製造)の混合物に、[(1-エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(0.78 g, 3.9 mmol)、ナトリウムシアノボロヒドリド(NaBH3CN, 0.25 g, 4.0 mmol)、およびHOAc (1.5 mL, 26 mmol)を添加した。得られた混合物を6時間還流し、次いで室温で16時間撹拌した。その後、溶媒をストリッピングし、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上で精製して(ヘキサン中10-50%酢酸エチル(10% CH3CNを含有)で溶離)、0.89 g (収率58%)の目的生成物(2)を白色固体として得た。
【１０９８】
[696]  パートB.  1-シクロプロピル-4-{4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロ-ブチル)-ピラジン-2-イル]-ベンゼンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-アミド(3)の製造：
【１０９９】
【化３４７】
2006502980.tif 000349
【１１００】
パートAからの生成物(2) (0.84 g, 1.4 mmol)の、CH2Cl2 (3 mL)中における混合物に、トリフルオロ酢酸(“TFA”, 6 mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中でストリッピングすると粗製カルボン酸生成物が得られた。この粗製カルボン酸生成物の、DMF (10 mL)中における混合物に、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.50 g, 4.3 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 0.82 g, 4.3 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(“HOBT”, 0.58 g, 4.3 mmol)、およびトリエチルアミン(“Et3N”, 1.0 mL, 7.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで溶媒を真空中でストリッピングし、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させると油が生成した。この粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc中20-100% CH3CN(1% NH4OHを含有)で溶離)により精製して、0.60 g (収率70%)の目的とするTHP保護ヒドロキサム酸(3)を白色固体として得た。LCMS: m/z = 633.5 (M+H)。
【１１０１】
[697]  パートC.  1-シクロプロピル-N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)ピラジン-2-イル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド，二塩酸塩(4)の製造：
【１１０２】
【化３４８】
2006502980.tif 000350
【１１０３】
EtOAc (10 mL)およびパートBからの生成物(3) (0.53 g, 0.84 mmol)の混合物に、エタノール中の1.25 N HCl (1.0 mL)を添加した。得られた無色混合物を3時間撹拌した。得られたスラリーをヘキサン(20 mL)で希釈し、次いで1時間撹拌した。その後、スラリーを濾過し、固体をヘキサン(2x20 mL)で洗浄した。沈殿を16時間、真空乾燥させて、0.41 g (収率79%)の目的生成物を塩酸塩(4)として得た。LCMS: m/z = 549.5 (M+H)。HRMS；C23H26F5N4O4Sについて計算値: m/z = 549.1589 [M+H]+, 実測値: 549.1596。
【１１０４】
[698]  実施例３３．  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩の製造：
【１１０５】
【化３４９】
2006502980.tif 000351
【１１０６】
[699]  パートA.  1-ベンジル-4-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(3)の製造：
【１１０７】
【化３５０】
2006502980.tif 000352
【１１０８】
1-ベンジル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (5.0 g, 9.2 mmol)の、トルエン(28 mL)、エタノール(7 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 28 mL)中における混合物に、N2下で、2-ヨード-5-ブロモピリジン(2) (2.9 g, 10.2 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.38 g, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を80oCにN2下で6時間加熱した後、出発物質(1)はLC/MSにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製して(30%酢酸エチル／ヘキサン、続いて40%酢酸エチル／ヘキサンを使用)、3.6 gの淡黄色固体を得た(収率69%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 571.1)は目的化合物(3)と一致した。
【１１０９】
[700]  パートB.  4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【１１１０】
【化３５１】
2006502980.tif 000353
【１１１１】
ZnCu対(3.1 g, 48.3 mmol)の、ベンゼン(65 mL)およびDMF (3.5 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(8.7 g, 31.6 mmol)を添加した。得られた混合物を65oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (6.0 g, 10.5 mmol)の、ベンゼン(15 mL)およびDMF (5 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.43 g, 0.53 mmol)を添加した。次いで温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この粗製物質をSiO2上で精製して(メタノール勾配ジクロロメタンを使用)、5.3 g(収率79%)の橙色泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 639.1)は目的化合物(4)と一致した。
【１１１２】
[701]  パートC.  4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)-2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(5)の製造：
【１１１３】
【化３５２】
2006502980.tif 000354
【１１１４】
シクロヘキセン(27 mL)および10% Pd/C (2.7 g)を、メタノール(80 mL)およびパートBからの生成物(4) (5.3 g, 8.3 mmol)の混合物に添加した。7時間還流した後、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると黄色の油が生成し、これを放置すると凝固した(4/1 g, 収率91%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 549.1)は目的化合物(5)と一致した。この物質をさらに精製せずにパートDに使用した。
【１１１５】
[702]  パートD.  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3, 3, 4, 4, 4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル(6)の製造：
【１１１６】
【化３５３】
2006502980.tif 000355
【１１１７】
パートCからの生成物(5) (1.3 g, 2.3 mmol)、ブロモエチルメチルエーテル(0.34 g, 2.4 mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(“DIEA”, 0.31 g, 2.4 mmol)を、DMF (40 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた。出発物質(5)がなお少量存在したので、さらにブロモエチルメチルエーテルおよびDIEA(それぞれ0.5当量)を添加した。混合物を週末にかけて45oCに加熱した後、LC/MSは反応が完了したことを示した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(3回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、1.3 gの固体生成物を得た(収率93%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 607)は目的化合物(6)と一致した。この物質をさらに精製せずにパートEに使用した。
【１１１８】
[703]  パートE.  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(7)の製造：
【１１１９】
【化３５４】
2006502980.tif 000356
【１１２０】
パートDからの生成物(6) (1.3 g, 2.1 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 40 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた後、出発物質(6)はHPLCにより検出されなかった。次いで混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルから減圧下で数回ストリッピングした。最後に沈殿させた後、沈殿を吸引濾過により採集して、1.2 gの固体生成物を得た(収率75%, ジ-TFA塩について)。質量分析(MH+ = 551)は目的化合物(7)と一致した。
【１１２１】
[704]  パートF.  [1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)(4-ピペリジル)]-N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシカルボキサミド(8)の製造：
【１１２２】
【化３５５】
2006502980.tif 000357
【１１２３】
パートEからの生成物(7) (1.2 g, 1.5 mmol, ジ-TFAについて)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 46 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.20 g, 2.1 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 0.77 g, 0.84 mL, 7.6 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.0 g, 5.3 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.62 g, 5.3 mmol)を添加した。得られた混合物を45oCに2時間加熱し、室温に冷却し、次いで週末にかけてN2下で撹拌した。その後、出発物質(7)はHPLCにより検出されなかった。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により泡状物が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-2%)ジクロロメタンを使用)により精製して、0.80 gの白色泡状物を得た(収率82%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 620) は目的化合物(8)と一致した。
【１１２４】
[705]  パートG.  1-(2-メトキシエチル)-4-({4-[5-(3,3,4,4,4-ペンタフルオロブチル)(2-ピリジル)]フェニル}スルホニル)ピペリジン-4-カルボヒドロキサム酸，二塩酸塩(9)の製造：
【１１２５】
【化３５６】
2006502980.tif 000358
【１１２６】
パートFからの生成物(8) (0.78 g, 1.2 mmol)を、ジオキサン(8 mL)、ジオキサン中の4N HCl (10 mL)、およびメタノール(1 mL)に溶解した。次いで反応を周囲温度で一夜続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集して、0.76 gの生成物を得た(定量的収率)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 566.1743, 実測値 MH+ = 566.1716)は目的化合物(9)と一致した。
【１１２７】
[706]  実施例３４．  4-({4-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボヒドロキサム酸の製造：
【１１２８】
【化３５７】
2006502980.tif 000359
【１１２９】
[707]  パートA.  4-({4-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【１１３０】
【化３５８】
2006502980.tif 000360
【１１３１】
1Lの丸底フラスコ(撹拌バー、N2導入口、および水冷式冷却器を備えたもの)に、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (60 g, 0.133 mol)、1-ブロモ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンゼン(2) (45 g, 0.166 mol)、および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 5.4 g, 6.6 mmol)を装入した。次いでトルエン(240 mL)、1M Na2CO3 (240 mL)、およびエタノール(60 mL)の混合物を添加した。得られた混合物を1時間還流した後、出発物質(1)はHPLCにより示されなかった。得られた混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(3 x 300 mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。粗生成物をシリカプラグ濾過(1:1  酢酸エチル：ヘキサンで溶離)により精製し、濃縮し、冷エーテルで摩砕処理して、49 g (収率71%)の目的化合物(3)を淡褐色固体として得た。質量分析(MNa+ = 504)は目的化合物(3)と一致した。
【１１３２】
[708]  パートB.  4-({4-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(4)の製造：
【１１３３】
【化３５９】
2006502980.tif 000361
【１１３４】
パートAからの生成物(3) (56 g, 0.108 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 180 mL)に溶解した。次いで室温で一夜反応を続けた後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。さらにジクロロメタンを添加し、溶媒を再び減圧下で除去した。エーテルを添加し、沈殿を吸引濾過により採集して、粗生成物(4)を淡褐色固体として得た。質量分析(MNa+ = 479)は目的化合物(4)と一致した。
【１１３５】
[709]  パートC.  N-ペルヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ[4-({4-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルボキサミド(5)の製造：
【１１３６】
【化３６０】
2006502980.tif 000362
【１１３７】
パートBからの生成物(4) (48 g, 0.104 mol)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 300 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 42 g, 0.311 mol)、トリエチルアミン(“TEA”, 43 mL, 0.311 mol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 79 g, 0.416 mol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 36 g, 0.311 mol)を添加した。次いで反応を室温で一夜、N2下に続けた後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。次いで混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を合わせて水(3回) で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により黄色の油が生成した。この粗製物質をプラグ濾過(ヘキセン中の酢酸エチル(25%、続いて50%)を使用)により精製して、目的生成物(5)を得た。1H NMRは目的化合物(5)と一致した。
【１１３８】
[710]  パートD.  4-({4-[4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル]フェニル}スルホニル)ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボヒドロキサム酸(6)の製造：
【１１３９】
【化３６１】
2006502980.tif 000363
【１１４０】
パートCからの生成物(5) (0.104 mol)を、ジオキサン中の4N HCl (390 mL)、およびメタノール(10 mL)に溶解した。次いで反応を周囲温度で18時間続けた後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで混合物をジエチルエーテル／ヘキサンで沈殿させ、生じた白色固体が生成を吸引濾過により採集した。生成物を加熱しながらアセトニトリルに溶解し、冷却し、脱イオン水の撹拌溶液に添加した。目的生成物(6)が不純物を含まない31.4 g (収率63%)の白色固体として沈殿した。1H NMRは目的生成物(6)と一致した。HRMSはC20H19NO6SF4について[M-H]実測値 = 476.0742を示した；[M-H]計算値 = 476.0785。
【１１４１】
[711]  実施例３５．  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩の製造：
【１１４２】
【化３６２】
2006502980.tif 000364
【１１４３】
[712]  パートA.  4-{[4-(5-ブロモ(2-ピリジル))フェニル]スルホニル}ペルヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(3)の製造：
【１１４４】
【化３６３】
2006502980.tif 000365
【１１４５】
4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゼンスルホニル]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸t-ブチルエステル(1) (10.0 g, 22.2 mmol)の、トルエン(40 mL)、エタノール(10 mL)、および1M炭酸ナトリウム(Na2CO3, 40 mL)中における混合物に、N2下で、2,5-ジブロモピリジン(2) (6.54 g, 27.6 mmol)および[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“Pd(dppf)Cl2”, 0.90 g, 1.12 mmol)を添加した。得られた混合物を80oCにN2下で一夜加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2上で精製した(25%酢酸エチル／ヘキサンを使用)。透明な生成物含有画分を合わせて、2.6 gの白色固体を得た(収率25%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 482)は目的化合物(3)と一致した。
【１１４６】
[713]  パートB.  4-({4-[5-(4, 4, 4-トリフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸t-ブチル(4)の製造：
【１１４７】
【化３６４】
2006502980.tif 000366
【１１４８】
ZnCu対(2.23 g, 34.3 mmol)の、ベンゼン(57 mL)およびDMF (3 mL)中におけるスラリーに、1, 1, 1-トリフルオロ-4-ヨードブタン(5.33 g, 22.4 mmol)を添加した。得られた混合物を60oCにN2下で3時間加熱した。次いでパートAからの生成物(3) (3.59 g, 7.46 mmol)の、ベンゼン(14 mL)およびDMF (3.5 mL)中における混合物を添加し、続いて[1, 1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (“PD(dppf)Cl2”, 0.30 g, 0.37 mmol)を添加した。次いで温度を75oCに高め、反応を一夜続けた後、出発物質(3)はHPLCにより検出されなかった。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液の層を分離し、有機層を水(2回)で洗浄し、飽和NaCl (1回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により、暗色の油が生成した。この粗製物質をSiO2上で精製して(メタノール勾配(0-0.5%のメタノール)ジクロロメタンを使用)、2.2 g (収率57%)の黄色泡状物を得た。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 514.2)は目的化合物(4)と一致した。
【１１４９】
[714]  パートC.  4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩(5)の製造：
【１１５０】
【化３６５】
2006502980.tif 000367
【１１５１】
パートBからの生成物(4) (2.1 g, 4.1 mmol)を、1:1  トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(“TFA/CH2Cl2”, 50 mL)に溶解した。次いで反応を室温で一夜続けた後、出発物質(4)はHPLCにより検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、溶媒を再び減圧下で除去した。最後にジエチルエーテルを添加し、1.8 gの白色固体を吸引濾過により採集した(収率77%, TFA塩について)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 458.1)は目的化合物(5)と一致した。
【１１５２】
[715]  パートD.  N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(6)の製造：
【１１５３】
【化３６６】
2006502980.tif 000368
【１１５４】
パートCからの生成物(5) (1.77 g, 3.10 mmol, TFA塩について)の、N, N-ジメチルホルムアミド(“DMF”, 57 mL)中における混合物に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(“HOBt”, 0.59 g, 4.34 mmol)、4-メチルモルホリン(“NMM”, 1.25 g, 1.36 mL, 12.4 mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(“EDC.HCl”, 1.49 g, 7.75 mmol)、およびO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(“THPONH2”, 0.91 g, 7.75 mmol)を添加した。次いで反応を室温で一夜、N2下に続けた後、出発物質(5)はHPLCにより検出されなかった。次いで混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水(3回)および飽和炭酸水素ナトリウム(3回)で抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での溶媒の蒸発により白色泡状物が生成した。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール勾配(0-1%)ジクロロメタンを使用)により精製して、1.3 gの白色泡状物を得た(収率76%)。1H NMRおよび質量分析(MH+ = 557.2)は目的化合物(6)と一致した。
【１１５５】
[716]  パートE.  N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(4,4,4-トリフルオロブチル)ピリジン-2-イル]フェニル}スルホニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド塩酸塩(7)の製造：
【１１５６】
【化３６７】
2006502980.tif 000369
【１１５７】
パーDからの生成物(6) (1.3 g, 2.3 mmol)を、ジオキサン(8 mL)、ジオキサン中の4N HCl (10 mL)、およびメタノール(1 mL)に溶解した。次いで反応を周囲温度で一夜続けた。その後、HPLCは少量の出発物質(6)がなお存在することを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を前記の条件下で再処理した。1時間後、HPLCは反応が完了したことを示した。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕処理すると白色固体が生成し、次いでこれを吸引濾過により採集して、1.1 gの生成物を得た(収率92%)。1H NMRおよび高分解能質量分析(理論値MH+ = 473.1353, 実測値MH+ = 473.1356)は目的生成物(7)と一致した。
【１１５８】
[717]  実施例３６−６９．  in vitro MMP阻害分析
[718]  MMPがペプチド基質を開裂するのを阻害する能力を判定するために、幾つかの化合物および塩類をin vitroアッセイにより分析した。被験化合物−MMP相互作用から、阻害定数(Ki)を計算した。
【１１５９】
[719]  ヒト組換えMMP-1、MMP−2、MMP−9、MMP−13、およびMMP−14をこのアッセイに用いた。すべての酵素を本発明者らの研究室で、通常の実験法により調製した。これらの酵素の調製および使用に関するプロトコルは科学文献中にある。たとえばEnzyme Nomenclature (Academic Press, カリフォルニア州サンディエゴ, 1992) (およびその引用文献)を参照。Frije et al., J Biol. Chem., 26(24), 16766−73 (1994)も参照。
【１１６０】
[720]  MMP−1プロ酵素は、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Harold Welgus により提供されたMMP−1-トランスフェクションしたHT−1080細胞の使用済み培地から精製された。
【１１６１】
[721]  MMP−2プロ酵素は、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Gregory Goldbergにより提供されたMMP−2-トランスフェクションしたp2AHT2細胞から、ゼラチン−セファロース（Sepharose）クロマトグラフィーにより精製された。
【１１６２】
[722]  MMP−9プロ酵素は、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Howard Welgus により提供されたMMP−9-トランスフェクションしたHT−1080細胞の使用済み培地から、ゼラチン−セファロースクロマトグラフィーにより精製された。
【１１６３】
[723]  MMP−13は、酵素として、全長cDNAクローンからプロバキュロウイルスを用いて下記の記載に従って得られた： V.A. Luckow,”昆虫細胞発現技術”,Protein Engineering: Principles and Practice, pp. 183−218 (J.L. Cleland et al.編, Wiley−Liss, Inc., 1996)。発現したプロ酵素をまずヘパリン−アガロースカラムにより精製し、次いでキレート化性塩化亜鉛カラムにより精製した。次いでプロ酵素をアッセイ用にAPMAで活性化した。バキュロウイルス発現系の詳細は、さらにたとえば下記にある： Luckow et al., J. Virol., 67, 4566−79 (1993)。O’Reilly et al, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (W.H. Freeman and Co., ニューヨーク州ニューヨーク, 1992)も参照。King et al., The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (Chapman & Hall,英国ロンドン, 1992)も参照。
【１１６４】
[724]  MMP−14全長cDNAは、ワシントン大学（ミズーリ州セントルイス）のDr. Gregory Goldbergにより提供された。触媒ドメイン酵素を大腸菌（E. coli）封入体において発現させ、尿素に溶解し、調製用C-14逆相HPLCカラムで精製し、次いで酢酸亜鉛の存在下で再フォールディングさせ、精製して使用した。
【１１６５】
[725]  すべてのMMPを、4-アミノフェニル酢酸水銀(II)(“APMA”, Sigma Chemical, ミズーリ州セントルイス)またはトリプシンにより活性化した。MMP-9は、ヒト組換えMMP-3（本発明者らの研究室で、標準的なクローニング法および精製法に従って精製）によっても活性化された。
【１１６６】
[726]  下記の蛍光原メトキシクマリン含有ポリペプチド基質(I)をMMP阻害アッセイに用いた：
MCA−ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2 
(I)
“MCA”は7-メトキシクマリン-4-イルアセチルである。基質(I)は本発明者らの研究室で製造された。MMP阻害活性のない状態では、基質はGly-Leuペプチド結合において開裂する。この開裂により、蛍光原性の高いペプチドが2,4-ジニトロフェニル消光剤から分離し、その結果、蛍光強度が増大する。
【１１６７】
[727]  被験化合物および塩類の原液を1%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に調製した。これらの原液を緩衝液A (100 mM Tris−HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 0.05%ポリエチレン23ラウリルエーテル, pH 7.5)中に希釈して、化合物濃度の異なる溶液、すなわち被験MMP阻害化合物濃度の異なるアッセイ溶液を得た。実験対照は被験試料と同量の緩衝液A/DMSOを含有し、ただし被験化合物または塩を含有しなかった。
【１１６８】
[728]  Ki測定を行ったアッセイは下記のように実施された。被験化合物試料を非処理白色ポリスチレンプレート(Nunc Nalgene International, ニューヨーク州ロチェスター)の別個のウェル内でインキュベートし、Tecan SpectraFlour Plusプレートリーダーにより分析した。励起波長は330 nm、発光波長は−420 nmであった。すべての試料を別個のプレートウェル内で室温において1時間、4 μMのMMP基質(I)の存在下でインキュベートした。MMP阻害活性のない状態では、基質(I)はGly−Leu結合において開裂し、その結果、相対蛍光が増大した。この相対蛍光増大の低下率として阻害を観察した。一列酵素濃度を用い、Km以下に固定した単一基質濃度で各種化合物を分析した。このプロトコルは、Knight et al., FEBS Lett., 296(3), 263-266 (1992)による方法の変法である。Kuzmic, Anal. Biochem. 286, 45-50 (2000)に記載されるMorrison方程式を用い、阻害および酵素濃度の関数としての反応速度の非線形回帰により、見掛け阻害定数を判定した。ある特定アッセイプレートにおいてすべての用量−反応関係間で共通の対照反応速度および有効酵素濃度を共有できるように、非線形回帰法を改変した。基質濃度をKm以下になるように選定したので、この分析から得た見掛けKiを基質の影響に対して補正されていないKiとして報告した。
【１１６９】
[729]  前記プロトコルを用いて、前記の実施例２〜３５の化合物についてKi定数を判定した。結果を表１に示す。表１中のすべてのKi値をnM単位で示す。
【１１７０】
【表１−１】
2006502980.tif 000370
【１１７１】
【表１−２】
2006502980.tif 000371
【１１７２】
【表１−３】
2006502980.tif 000372
【１１７３】
【表１−４】
2006502980.tif 000373
【１１７４】
【表１−５】
2006502980.tif 000374
【１１７５】
【表１−６】
2006502980.tif 000375
【１１７６】
【表１−７】
2006502980.tif 000376
【１１７７】
【表１−８】
2006502980.tif 000377
【１１７８】
【表１−９】
2006502980.tif 000378
【１１７９】
【表１−１０】
2006502980.tif 000379
【１１８０】
【表１−１１】
2006502980.tif 000380
【１１８１】
【表１−１２】
2006502980.tif 000381
【１１８２】
【表１−１３】
2006502980.tif 000382
【１１８３】
【表１−１４】
2006502980.tif 000383
【１１８４】
【表１−１５】
2006502980.tif 000384
【１１８５】
【表１−１６】
2006502980.tif 000385
【１１８６】
【表１−１７】
2006502980.tif 000386
【１１８７】
[730]  実施例７０〜２２３
[731]  当業者は、実施例１〜３５に記載の方法と同様な方法を単独で、または当技術分野で周知の技術と組み合わせて用いることにより、他の化合物および塩類を製造できる。そのような化合物および塩類には、たとえば下記の表２にまとめた化合物が含まれる。表２には、本発明者らが表中の化合物および塩類について得たin vitro  MMP阻害結果もまとめる。表２中のすべてのKi値をnM単位で示す。
【１１８８】
【表２−１】
2006502980.tif 000387
【１１８９】
【表２−２】
2006502980.tif 000388
【１１９０】
【表２−３】
2006502980.tif 000389
【１１９１】
【表２−４】
2006502980.tif 000390
【１１９２】
【表２−５】
2006502980.tif 000391
【１１９３】
【表２−６】
2006502980.tif 000392
【１１９４】
【表２−７】
2006502980.tif 000393
【１１９５】
【表２−８】
2006502980.tif 000394
【１１９６】
【表２−９】
2006502980.tif 000395
【１１９７】
【表２−１０】
2006502980.tif 000396
【１１９８】
【表２−１１】
2006502980.tif 000397
【１１９９】
【表２−１２】
2006502980.tif 000398
【１２００】
【表２−１３】
2006502980.tif 000399
【１２０１】
【表２−１４】
2006502980.tif 000400
【１２０２】
【表２−１５】
2006502980.tif 000401
【１２０３】
【表２−１６】
2006502980.tif 000402
【１２０４】
【表２−１７】
2006502980.tif 000403
【１２０５】
【表２−１８】
2006502980.tif 000404
【１２０６】
【表２−１９】
2006502980.tif 000405
【１２０７】
【表２−２０】
2006502980.tif 000406
【１２０８】
【表２−２１】
2006502980.tif 000407
【１２０９】
【表２−２２】
2006502980.tif 000408
【１２１０】
【表２−２３】
2006502980.tif 000409
【１２１１】
【表２−２４】
2006502980.tif 000410
【１２１２】
【表２−２５】
2006502980.tif 000411
【１２１３】
【表２−２６】
2006502980.tif 000412
【１２１４】
【表２−２７】
2006502980.tif 000413
【１２１５】
【表２−２８】
2006502980.tif 000414
【１２１６】
【表２−２９】
2006502980.tif 000415
【１２１７】
【表２−３０】
2006502980.tif 000416
【１２１８】
【表２−３１】
2006502980.tif 000417
【１２１９】
【表２−３２】
2006502980.tif 000418
【１２２０】
【表２−３３】
2006502980.tif 000419
【１２２１】
【表２−３４】
2006502980.tif 000420
【１２２２】
【表２−３５】
2006502980.tif 000421
【１２２３】
【表２−３６】
2006502980.tif 000422
【１２２４】
【表２−３７】
2006502980.tif 000423
【１２２５】
【表２−３８】
2006502980.tif 000424
【１２２６】
【表２−３９】
2006502980.tif 000425
【１２２７】
【表２−４０】
2006502980.tif 000426
【１２２８】
【表２−４１】
2006502980.tif 000427
【１２２９】
【表２−４２】
2006502980.tif 000428
【１２３０】
【表２−４３】
2006502980.tif 000429
【１２３１】
【表２−４４】
2006502980.tif 000430
【１２３２】
【表２−４５】
2006502980.tif 000431
【１２３３】
【表２−４６】
2006502980.tif 000432
【１２３４】
【表２−４７】
2006502980.tif 000433
【１２３５】
【表２−４８】
2006502980.tif 000434
【１２３６】
【表２−４９】
2006502980.tif 000435
【１２３７】
【表２−５０】
2006502980.tif 000436
【１２３８】
【表２−５１】
2006502980.tif 000437
【１２３９】
【表２−５２】
2006502980.tif 000438
【１２４０】
【表２−５３】
2006502980.tif 000439
【１２４１】
【表２−５４】
2006502980.tif 000440
【１２４２】
【表２−５５】
2006502980.tif 000441
【１２４３】
【表２−５６】
2006502980.tif 000442
【１２４４】
【表２−５７】
2006502980.tif 000443
【１２４５】
[732]  実施例２２４．  in vivo血管新生アッセイ
[733]  血管新生試験は、新生血管応答の刺激および阻害に対する信頼性および再現性のあるモデルに依存する。角膜マイクロポケットアッセイは、マウスの角膜におけるそのような血管新生モデルを提供する。マウス角膜における血管新生モデル；Kenyon,BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, July 1996, Vol. 37, No.8を参照。
【１２４６】
[734]  このアッセイ法では、bFGFおよびスクラルフェート（sucralfate）を含有する均一なサイズのHydron（商標）ペレットを作成し、マウスの側頭縁に隣接した角膜間質に外科的に埋め込む。ペレットは下記により作成される：10 mgの組換えbFGF、10 mgのスクラルフェート、および10mLのエタノール中12％Hydron（商標）を含有する無菌塩類溶液20 mLの懸濁液を調製する。次いでこのスラリーを10 x 10 mmの無菌ナイロン網片に沈着させる。乾燥後、網のナイロン繊維からペレットを分離放出させる。
【１２４７】
[735]  対照ポケットは、7週令のC57Bl/6雌マウスを麻酔し、次いで宝石用ピンセットで眼球突出させることにより作製される。解剖顕微鏡を用いて、#15の外科用カミソリで、外直筋の進入方向に平行に長さ約0.6mmの中心、間質内、線状角膜切開を行う。白内障用改変ナイフを用いて、層板（lamella）マイクロポケットを側頭縁方向へ切開する。ポケットを側頭縁1.0 mm内まで延長する。宝石用ピンセットでポケット基底部の角膜表面に1個のペレットを載せる。次いでペレットをポケットの側頭端まで押しやる。次いで抗生物質軟膏を眼に塗布する。
【１２４８】
[736]  マウスにアッセイ期間中、1日1回、投薬する。動物への投与量は、化合物の生物学的利用能および全般的有効性に基づく。投与量の一例は10または50 mg/kg (mpk) bid, po（1日2回、経口）である。被験化合物の影響下で2日間、角膜間質の血管新生を継続させる。その時点で、血管新生の進行をスリットランプ顕微鏡で観察することにより血管新生阻害度を採点する。
【１２４９】
[737]  マウスを麻酔し、被験眼を再び眼球突出させる。縁血管叢からペレットへ向けて伸びた新生血管の最大血管長さを測定する。さらに、新生血管の連続周縁域を時計時間として測定する；30度の円弧が1時計時間である。新生血管面積を下記により計算する：
面積 = (0.4 x 時計時間 x 3.14 x 血管長さ(mm))
2
【１２５０】
[738]  各試験において各化合物につき5〜6匹のマウスを使うべきである。その後、被験マウスを対照マウスと比較して、新生血管面積の差を平均値として記録する。本発明化合物は一般に約25〜約75％の阻害を示すのに対し、ビヒクル対照はゼロ％の阻害を示す。
【１２５１】
[739]  実施例２２５．  腫瘍壊死因子アッセイ
[740]  細胞培養
[741]  アッセイに用いた細胞はヒト単球系U-937 (ATCC CRL-1593)である。細胞をRPMI w/10% FCSおよびPSG補充物質(R-10)中で増殖させ、過剰増殖させない。アッセイを下記に従って実施する。
【１２５２】
[742]  1.  計数し、次いで細胞を遠心分離により収穫する。このペレットをR-10補充物質中に細胞1.540 x 106 個/mLの濃度に再懸濁する。
[743]  2.  65 uLのR-10中における被験化合物を、96-ウェル平底組織培養プレートの適宜なウェルに添加する。DMSO原液(化合物100 mM)からの初回希釈により400 uM溶液を調製し、これからさらに5回の3倍系列希釈を行う。各65 ulの希釈(三重)により、化合物の最終試験濃度100 mM、33.3 mM、11.1 mM、3.7 mM、1.2 mMおよび0.4 mMが得られる。
【１２５３】
[744]  3.  計数、洗浄、および130 mLに再懸濁した細胞(200,000個/ウェル)をウェルに添加する。
[745]  4.  インキュベーションは、水飽和容器内、37oC、5% CO2で、45分間ないし1時間である。
【１２５４】
[746]  5.  160 ng/mLのPMA (Sigma)を含有するR-10 (65 uL)を各ウェルに添加する。
[747]  6.  試験系を、37oC、5% CO2で一夜(18〜20時間)、湿度100％下にインキュベートする。
【１２５５】
[748]  7.  上清150 mLを、ELISA用に各ウェルから慎重に取り出す。
[749]  8.  毒性に関しては、5 mLのR-10、5 mLのMTS溶液[CellTiter 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay Cat.#G358/0,1 (Promega Biotech)]および250 ulのPMS溶液を含有する50 mLアリコートの作業溶液を、残留上清および細胞を含有する各ウェルに添加し、37oC、5% CO2で、発色するまで細胞をインキュベートする。系を570 nmで励起し、630 nmで読み取る。
【１２５６】
[750]  TNF受容体IIのELISAアッセイ
[751]  1.  100 mL/ウェルの、1 x PBS (pH 7.1, Gibco)中2 ug/mL  マウス抗ヒトTNFrII抗体(R&D Systems #MAB226)を、NUNC-Immuno Maxisorbプレートに接種する。プレートを4oCで一夜(約18〜20時間)インキュベートする。
【１２５７】
[752]  2.  プレートをPBS-Tween (1 x PBS w/ 0.05% Tween)で洗浄する。
[753]  3.  200 mLのPBS中5% BSAを添加し、37oC、水飽和雰囲気で2時間遮断する。
[754]  4.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
【１２５８】
[755]  5.  試料および対照(各100 ul)を各ウェルに添加する。標準品は、100 mLのPBS中0.5% BSA中における0、50、100、200、300および500 pgの組換えヒトTNFrII (R&D Systems #226-B2)である。このアッセイは標準品400-500 pgに対して直線的である。
【１２５９】
[756]  6.  37oC、飽和雰囲気で、1.5時間インキュベートする。
[757]  7.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
[758]  8.  100 mLのヤギ抗ヒトTNFrIIポリクローナル抗体(1.5 mg/mL R&D Systems #AB226-PB；PBS中0.5% BSA中)を添加する。
【１２６０】
[759]  9.  37oC、飽和雰囲気で、1時間インキュベートする。
[760]  10.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
[761]  11.  100 mLの抗ヤギIgG-ペルオキシダーゼ(1:50,000, PBS中0.5% BSA中
, Sigma #A5420)を添加する。
【１２６１】
[762]  12.  37oC、飽和雰囲気で、1時間インキュベートする。
[763]  13.  プレートをPBS-Tweenで洗浄する。
[764]  14.  10 mLのKPL TMB顕色剤を添加し、室温で発色させ(通常は約10分間)、次いでリン酸で停止し、450 nmで励起し、570 nmで読み取る。
【１２６２】
[765]  TNFa ELISAアッセイ
[766]  Immulon（登録商標）2プレートを、0.1 mL/ウェルの1ug/mL Genzyme mAb （0.1 M NaHCO3，pH 8.0  緩衝液中）で一夜(約18〜20時間)、4oCにおいて、サラン（Saran、登録商標）ラップで密に包んでコーティングする。
【１２６３】
[767]  コーティング溶液を振り落とし、プレートを0.3 mL/ウェルの遮断用緩衝液で一夜、4oCにおいて、サランラップで密に包んで遮断する。
[768]  ウェルを洗浄用緩衝液で4回、十分に洗浄し、そして洗浄用緩衝液をすべて完全に除去する。0.1 mL/ウェルの試料またはrhTNFa標準品を添加する。必要であれば試料を適宜な希釈剤（たとえば組織培養培地）中に希釈する。標準品を同じ希釈剤中に希釈する。標準品および試料を三重にする。
【１２６４】
[769]  37oCで1時間、加湿容器内においてインキュベートする。
[770]  プレートを前記と同様に洗浄する。0.1 mL/ウェルの1:200  Genzymeウサギ抗-hTNFa希釈液を添加する。
【１２６５】
[771]  インキュベーションを繰り返す。
[772]  洗浄を繰り返す。0.1 mL/ウェルの1 mg/mL Jacksonヤギ抗ウサギIgG (H+L)-ペルオキシダーゼを添加する。
【１２６６】
[773]  37oCで30分間インキュベートする。
[774]  洗浄を繰り返す。0.1 mL/ウェルのペルオキシド-ABTS溶液を添加する。
[775]  室温で5〜20分間インキュベートする。
【１２６７】
[776]  405 nmでODを読み取る。
[777]  使用した試薬は下記のものである：
Genzyme  マウス抗ヒトTNFモノクローナル抗体(Cat.# 80-3399-01)
Genzyme  ウサギ抗ヒトTNFポリクローナル抗体(Cat.#IP-300)
Genzyme  組換えヒトTNF (Cat.#TNF-H)
Jackson Immunoresearch  ペルオキシド結合−ヤギ抗ウサギIgG (H+L) (Cat.#111-035-144)
Kirkegaard/Perry  ペルオキシドABTS溶液(Cat#50-66-01)
Immulon 2  96-ウェルマイクロタイタープレート
遮断溶液は、1Xチメラソール含有PBS中の1 mg/mLゼラチンである
洗浄用緩衝液は1 LのPBS中における0.5 mL Tween（登録商標）20である。
【１２６８】
[778]  実施例２２６．  in vitroアグリカナーゼ阻害分析
[779]  化合物がアグリカナーゼを阻害する力価(IC50)を判定するためのアッセイ法は当技術分野で既知である。
【１２６９】
[780]  そのようなアッセイ方法のひとつが、たとえば欧州特許出願公開番号EP 1 081 137 A1に報告されている。そのアッセイ法では、関節軟骨から逐次トリプシンおよびコラゲナーゼ消化、続いて一夜のコラゲナーゼ消化により初代ブタ軟骨細胞を単離し、タイプ1コラーゲンコーティングしたプレートにおいて、5 μCi/mlの35S (1000 Ci/mmol)硫黄を入れた48ウェルプレートに2x105個/ウェルで接種する。37oCで5% CO2雰囲気下に、細胞のプロテオグリカン基質に標識を取り込ませる（約1週間）。アッセイ開始の前夜、軟骨細胞単層をDMEM/1% PSF/G中で2回洗浄し、次いで新鮮なDMEM/1% FBS中で一夜インキュベートする。翌朝、軟骨細胞をDMEM/1% PSF/Gで1回洗浄する。希釈液を調製する間、インキュベーター内で最終洗浄液をプレートに残したままにしておく。培地および希釈液を下記の表３に記載に従って調製する。
【１２７０】
【表３】
2006502980.tif 000444
【１２７１】
プレートにラベルを貼り、内側24ウェルのみを使用する。1つのプレートに、数列をIL-1 (薬物なし)および対照(IL-1なし、薬物なし)と表示する。これらの対照列を定期的に計数して35S-プロテオグリカン放出をモニターする。対照およびIL-1培地(450 μL)をウェルに添加し、続いて化合物(50 μL)を添加してアッセイを開始する。37oCで5% CO2雰囲気下にプレートをインキュベートする。培地試料の液体シンチレーション計数(LSC)により評価して40-50%放出の時点(IL-1培地のCPMが対照培地の4〜5倍になった時点)で、アッセイを終了する（約9〜約12時間）。すべてのウェルから培地を取り出して計数管に入れる。シンチレーション液を添加し、放射能を計数する(LSC)。細胞層を溶解するために、500 μLのパパイン消化緩衝液(0.2 M Tris, pH 7.0, 5 mM DTT, および1 mg/mlのパパイン)を各ウェルに添加する。消化液を入れたプレートを60oCで一夜インキュベートする。翌日、プレートから細胞層を取り出して計数管に入れる。次いでシンチレーション液を添加し、試料を計数する(LSC)。各ウェル中に存在していた全計数から放出された計数の％を判定する。三重試料を平均し、各ウェルから対照バックグラウンドを差し引く。化合物阻害は0%阻害(全計数の100%)としてのIL-1試料を基準とする。
【１２７２】
[781]  アグリカナーゼ阻害を測定するための他のアッセイ法は、WIPO国際特許出願公開番号WO 00/59874に報告されている。報告によれば、このアッセイ法は、刺激したウシ軟骨(BNC)または関連軟骨源から培地中へ蓄積した活性アグリカナーゼ、および基質としての精製した軟骨アグリカンモノマーまたはそのフラグメントを使用する。アグリカナーゼは一般に軟骨切片をインターロイキン-1 (IL-1)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、または他の刺激物質で刺激することにより産生される。BNCアグリカナーゼを培地中に蓄積させるためには、報告によれば、2日毎に培地を交換しながら6日間、500 ng/mlのヒト組換えIL-βで刺激することにより、まず軟骨から内因性アグリカンを枯渇させる。次いで軟骨をさらに8日間、培地交換せずに刺激して、可溶性の活性アグリカナーゼを培地中に蓄積させる。アグリカナーゼ蓄積に際して培地中へ放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を少なくするために、刺激期間中、MMP-1、-2、-3、および-9の生合成を阻害する薬剤を含有させる。次いで、アグリカナーゼ活性を含むこのBNC調整培地を、アッセイのためのアグリカナーゼ源として使用する。アグリカンコアタンパク質内のGlu373-Ala374結合における開裂によってのみ生成したアグリカンフラグメントの生成を、モノクローナル抗体BC-3を用いるウェスタン分析法でモニターすることにより、アグリカナーゼ酵素活性を検出する(Hughes, et al., Biochem J, 306:799-804 (1995))。報告によれば、この抗体は、アグリカナーゼによる開裂に際して生成したN末端374ARGSVILをもつアグリカンフラグメントを認識する。報告によれば、BC-3抗体はこの新生ペプチドがN末端にある場合にのみ認識し、アグリカンフラグメント内部またはアグリカンタンパク質コア内にある場合には認識しない。報告によれば、アグリカナーゼによる開裂に際して生成した生成物のみが検出される。報告によれば、このアッセイ法を用いた反応速度試験によりアグリカナーゼについて1.5+/-0.35 μMのKmが得られる。アグリカナーゼの阻害を評価するために、化合物をＤMSO、水、または他の溶媒中に10 mM原液として調製し、水中に適宜な濃度に希釈する。薬物(50 μL)を、50 μLのアグリカナーゼ含有培地および50 μLの2 mg/mlアグリカン基質に添加し、0.2 M Tris, pH 7.6（0.4 MのNaClおよび40 mMのCaCl2を含有）中に最終体積200 μLにする。アッセイを37oCで4時間実施し、20 mM EDTAで反応停止し、アグリカナーゼにより生成した生成物を分析する。酵素および基質を含有し、薬物を含有しない試料を陽性対照として含め、基質の不存在下でインキュベートした酵素をバックグラウンド尺度として用いる。報告によれば、BC-3 抗体がコアタンパク質のARGSVILエピトープを認識するためには、アグリカンからグリコサミノグリカン側鎖が除去される必要がある。したがって、Glu373-Ala374 部位における開裂により生成するアグリカンフラグメントを分析するために、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンフラグメントを酵素的により脱グリコシル化する：コンドロイチナーゼABC (0.1単位/10 μg GAG)により37oCで2時間、次いでケラタナーゼ(0.1単位/10 μg GAG)およびケラタナーゼII (0.002単位/10 μg GAG)により37oCで2時間、50 mMの酢酸ナトリウム、0.1 MのTris/HCl, pH 6.5を含有する緩衝液中。消化した後、試料中のアグリカンを5体積のアセトンで沈殿させ��30 μLのTrisグリシンSDS−試料用緩衝液(Novex)(2.5%のベータメルカプトエタノールを含有)に再懸濁する。試料をSDS-PAGEに装填し、次いで4-12%勾配ゲルを用いる還元条件下で分離し、ニトロセルロースに移し、抗体BC3の1:500希釈液で免疫固定する（immunolocate）。次いでメンブレンをヤギ抗マウスIgGアルカリホスファターゼ二次抗体の1:5000希釈液と共にインキュベートし、適宜な基質と共に10〜30分間インキュベートして最適発色にすることによりアグリカン異化物質を視覚化する。走査デンシトメトリーによりブロットを定量し、化合物の存在下で生成した生成物の量を不存在下で生成した量と比較することにより、アグリカナーゼの阻害を判定する。
【１２７３】
[782]  好ましい態様についての以上の詳細な記載は、当業者が個々の用途の要件に最適な状態で本発明の多数の形態を応用および利用できるように、当業者に本発明、その原理およびその実際の利用を理解させるためのものにすぎない。したがって、本発明は前記の態様に限定されず、多様に変更できる。
..
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月7日(2005.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の構造が式（1-1）に対応する、化合物またはその塩：
【化１】
2006502980.tif 000539
［式中：
A1は、水素、ヒドロキシ、カルボサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシよりなる群から選択され；
A2およびA3に関して：
A2とA3は、それらが結合している炭素と一緒にヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルを形成し、その際：
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
ヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルは、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
場合により形成されるこのヘテロサイクリルまたはカルボサイクリルがさらに、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、あるいは
A2およびA3は、独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルケニル、カルボサイクリルアルキニル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルアルキルチオ、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルアルキルチオアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルアルキルチオ、ヘテロサイクリルチオアルキル、およびヘテロサイクリルアルキルチオアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく、かつ
この群のメンバーはいずれも、場合により２個の置換基で置換されて、それら２個の置換基がそれらの結合している原子（１以上）と一緒にカルボサイクリルまたはヘテロサイクリルを形成していてもよく、その際：
ヘテロサイクリルおよびカルボサイクリルは、場合により最高３個の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E1は、アリールであり、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E2は、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、その際：
アリールまたはヘテロアリールは、場合により１個以上の独立して選択されるRx置換基で置換されていてもよく；
E3は、−O−、−C(O)−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−N(Rb)−、−C(O)−N(Rb)−、−N(Rb)−C(O)−、
−C(O)−N(Rb)−N(Rb)−C(O)−、−N(Rb)−C(O)−N(Rb)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rb)−S(O)2−、
−S(O)2−N(Rb)−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(NH)−、−C(NOH)−、−N(Rb)−C(NH)−、
−N(Rb)−C(NOH)−、−C(NH)−N(Rb)−、−C(NOH)−N(Rb)−、アルキル、アルケニル、カルボニルアルキル、アルキルカルボニル、および結合よりなる群から選択され、その際：
この群の置換基のアルキルまたはアルケニル部分はいずれも、場合により１個以上の独立して選択されるRc置換基で置換されていてもよく；
E4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルキルチオアルキル、アルキルチオアルコキシアルキル、アルコキシアルキルチオアルキル、アミノアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、およびヘテロサイクリルアルコキシアルキルよりなる群から選択され、その際、それらの基はいずれも
少なくとも２個の炭素原子を含み、かつ
１個以上の独立して選択されるハロゲンで置換されており、かつ
場合により１個以上の独立して選択されるRd置換基で置換されていてもよく；
各Rxは、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、カルボサイクリルチオ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、アルキルイミノカルボニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルケニル、アルキルスルホニルアルケニル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルイミノカルボニル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルケニル、カルボサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリルチオアルケニル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルケニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルケニル、ヘテロサイクリルイミノカルボニル、アミノスルホニルアルキル、および−Rx1−Rx2よりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
アミノは、場合により最高２個の独立して選択されるアルキルで置換されていてもよく；
各Rx1は、独立して、−C(O)−、−C(S)−、−C(NRy)−、および−S(O)2−よりなる群から選択され；
各Ryは、独立して水素およびヒドロキシよりなる群から選択され；
各Rx２は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、Rb−オキシアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、RbRb−アミノ、RbRb−アミノアルキル、RbRb−アミノアルコキシ、RbRb−アミノアルキル(Rb)アミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシ、カルボサイクリルオキシアルコキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、およびヘテロサイクリルオキシアルコキシよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、その際：
アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、およびアルコキシアルコキシは、場合により、独立してハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rbは、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルキルスルホキシドアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、カルボサイクリル、カルボサイクリルアルキル、カルボサイクリルオキシアルキル、カルボサイクリルアルコキシアルキル、カルボサイクリルチオアルキル、カルボサイクリルチオアルケニル、カルボサイクリルスルホキシドアルキル、カルボサイクリルスルホニル、カルボサイクリルスルホニルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルオキシアルキル、ヘテロサイクリルアルコキシアルキル、ヘテロサイクリルチオアルキル、ヘテロサイクリルスルホキシドアルキル、ヘテロサイクリルスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニルアルキル、アミノアルキル、アミノスルホニル、アミノアルキルスルホニル、およびアルコキシアルキルアミノアルキルよりなる群から選択され、その際：
この群のメンバーはいずれも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、チオール、スルホ、ニトロ、ニトロソ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルキルカルボニル、カルボサイクリル、およびカルボサイクリルアルキルよりなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
各Rcは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、−C䠨⠩䡎膀裢䎒䠨⠩低⥈胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰膀裢䎒伨⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵⤾胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀裢侒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣붼胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁룤風苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㈱ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵貁胣銈銈胣銈⡎⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ⶁ⡃⥈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀臣袂臣ⶳ⡃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀菣궃䌭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵貁뗧袐臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䘾胣ⶁ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䠾胣ⶁ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀臣袂臣ⶳ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭䌨㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ閼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ⶌⵏ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ钼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀⠭䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ⴾ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀臣袂臣ⶳ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵貁䌭伨⴩⡎⥈ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㔷ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁뷧鮏鿥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꊂ菣놂菣ꮃ菩蚈臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚胣鶁苣覂臣몟臣蒁臣貂苣㲂牢ਾ††볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂菣궃苣뎃臣꺽迦閁苣ꚁ臣誂胣讁臣㲤牢ਾ††ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣膃苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣궂菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰲猯灵袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††苣龃菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣銈⡃⥏裢膀裢䎒匨銈胣銈⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰銈胣誁苣뎁裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾볯㲒猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣릂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀裢䎒䠨⠩䡎膀裢䎒䠨⠩低⥈胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰膀裢䎒伨⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵⤾胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀裢侒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣붼胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㤷ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼〸ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣骼戼㹲 †醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣较菣늂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣ꒁ戼㹲 †뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀裢侒裢膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥏裢侒裢膀裢侒裢䎒伨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀戼㹲銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢厒裢膀裢厒伨銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀戼㹲銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈銈胣銈⡃䡎銈胣銈⡃低⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃䡎銈胣㲁牢ਾ裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃低⥈裢膀裢䎒丨⥈裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃低⥈裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣邵郥袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁뷧鮏鿥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꊂ菣놂菣ꮃ菩蚈臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣貂苣꺁鿥꾁臣骁苣节ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†䔭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰䔭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀냦ꂴ믤隤臣龎귥銂냥ꪁ臣ꢁ苣銼胥ꮐ臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉸⼼畳㹰苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††ꊂ菣躃臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ銼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥓裢膀裢䎒丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵⤾裢膀臣袂臣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣鎃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣銈⡃⥈丨⥈胣銈⡃⥈丨䡏膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣躃裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁룤風苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯銼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㐹ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢侒裢膀裢侒裢䎒伨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀戼㹲銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢厒裢膀裢厒伨銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀戼㹲銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈銈胣銈⡃䡎銈胣銈⡃低⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃䡎銈胣㲁牢ਾ裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃低⥈裢膀裢䎒丨⥈裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃低⥈裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁뗧袐苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣꺽迦몟臣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣ꢃ裥꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀菣覃菣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鶁苣覂臣몟臣蒁臣貂苣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉸⼼畳㹰苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††ꊂ菣躃臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ銼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥓裢膀裢䎒丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵⤾裢膀臣袂臣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣鎃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣銈⡃⥈丨⥈胣銈⡃⥈丨䡏膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣躃裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯㦈ⴷ覼臣뺯뿥鞁볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㔵㰷愯㰾䐯噉ਾ 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀裢侒裢膀裢互䠨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵⤾裢膀裢厒裢膀裢厒伨銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀䌭䠨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣誁苣뎁䌭刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰堾⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯钼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵貁뗧袐臣芁苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣许꣨袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㘵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵貁伭ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵貁䌭伨⴩⡎⥈誁苣뎁䌭伨⴩⡎䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⴩苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵貁苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯ㆈ㔳ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㘵㰵愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣邵郥袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁뷧鮏鿥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꊂ菣놂菣ꮃ菩蚈臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣鶁臣鮚苣ꮃ苣ꮃ臣骼戼㹲 †궂듧龎귥醰臣辁臣节볯讀臣궂듧階苣ꮐ臣膀臣ꒁ戼㹲 †뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉸⼼畳㹰苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††ꊂ菣躃臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ銼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥓裢膀裢䎒丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵⤾裢膀臣袂臣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣鎃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣銈⡃⥈丨⥈胣銈⡃⥈丨䡏膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣躃裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯ㆈ㠳ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵貁胣銈銈胣銈⡎⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ⶁ⡃⥈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀臣袂臣ⶳ⡃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣邵郥ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯銼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁룤風苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯銼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㘵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ⶌⵏ臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ⶌ⡃⥏中䠨⴩臣芁苣膀ꯨ花ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㔱ⴷ覼臣뺯뿥馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤骼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ꮁ雩鞁臣骼戼㹲 †䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣䆨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂苧ꂴ臣肸럧ꮁ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ胣鶁苣覂볯讀臣꺽迦몟臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥袼볯ꖻ룤覼臣肸럧ꮁ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 †††뒠郥ꮁ苣誂뷥邈臣貂苣鎁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣閁苣ꮁ胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣讂臣꾁戼㹲 †䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ胣鶁苣覂볯讀臣꺽迦몟臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥袼볯ꖻ룤覼臣肸럧ꮁ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 †††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀裢侒裢膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥏裢侒裢膀裢侒裢䎒伨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀戼㹲銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢厒裢膀裢厒伨銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀戼㹲銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈銈胣銈⡃䡎銈胣銈⡃低⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃䡎銈胣㲁牢ਾ裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃低⥈裢膀裢䎒丨⥈裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃低⥈裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣邵郥袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁뷧鮏鿥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꊂ菣놂菣ꮃ菩蚈臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣貂苣꺁鿥꾁臣骁苣节ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣膃苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣궂菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰲猯灵袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††苣龃菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣銈⡃⥏裢膀裢䎒匨銈胣銈⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰銈胣誁苣뎁裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾볯㲒猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣릂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀裢䎒䠨⠩䡎膀裢䎒䠨⠩低⥈胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰膀裢䎒伨⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵⤾胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀裢侒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣붼胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㘱ⴰ覼臣뺯뿥鞁볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀裢侒裢膀裢互䠨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵⤾裢膀裢厒裢膀裢厒伨銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀䌭䠨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣誁苣뎁䌭刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰堾⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼臣ꒁ戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣隼鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀戼㹲讫뇦薠볯鞼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁룤風苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯颼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯ㆈㄷㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㜵㰴愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀臣꺁髩颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣骼戼㹲 †醰臣辁臣节볯讀臣낕꣧龎귥銂郥뾁胣㲁牢ਾ††ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁뗧袐苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣꺽迦몟臣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣ꢃ裥꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣貂苣꺁鿥꾁臣骁苣节ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣膃苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣궂菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰲猯灵袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††苣龃菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣銈⡃⥏裢膀裢䎒匨銈胣銈⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰銈胣誁苣뎁裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾볯㲒猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣릂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀裢䎒䠨⠩䡎膀裢䎒䠨⠩低⥈胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰膀裢䎒伨⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵⤾胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀裢侒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣붼胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㜱ⴴ覼臣뺯뿥鞁볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀裢侒裢膀裢互䠨銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵⤾裢膀裢厒裢膀裢厒伨銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀䌭䠨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ胣誁苣뎁䌭刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰堾⼼畳㹰㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯邼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧貁룤風苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣讫뇦薠볯醼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㠱ⴴ覼臣뺯뿥馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤骼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣銈⡎⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡃⥈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢膀臣袂臣銈⡃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁뷧鮏鿥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꊂ菣놂菣ꮃ菩蚈臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鶁苣覂臣몟臣蒁臣貂苣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉸⼼畳㹰苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††ꊂ菣躃臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ銼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥓裢膀裢䎒丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵⤾裢膀臣袂臣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣鎃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣銈⡃⥈丨⥈胣銈⡃⥈丨䡏膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣躃裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯ㆈ㘸ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣讫뇦薠볯鎼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㠱ⴷ覼臣뺯뿥馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤骼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ꮁ雩鞁臣骼戼㹲 †䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣䆨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂苧ꂴ臣肸럧ꮁ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ胣鶁苣覂볯讀臣꺽迦몟臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥袼볯ꖻ룤覼臣肸럧ꮁ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 †††뒠郥ꮁ苣誂뷥邈臣貂苣鎁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣閁苣ꮁ胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣讂臣꾁戼㹲 †䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ胣鶁苣覂볯讀臣꺽迦몟臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥袼볯ꖻ룤覼臣肸럧ꮁ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 †††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁뷧鮏鿥꺁苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣ꊂ菣놂菣ꮃ菩蚈臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵꾁胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鶁苣覂臣몟臣蒁臣貂苣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉸⼼畳㹰苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††ꊂ菣躃臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ銼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥓裢膀裢䎒丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵⤾裢膀臣袂臣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣鎃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣銈⡃⥈丨⥈胣銈⡃⥈丨䡏膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣躃裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯ㆈ〹ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣讧胩貁볥袼㤱ⴱ覼臣뺯뿥馁苣膀賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤骼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵ꮁ雩鞁臣骼戼㹲 †䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣䆨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂苧ꂴ臣肸럧ꮁ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ胣鶁苣覂볯讀臣꺽迦몟臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥袼볯ꖻ룤覼臣肸럧ꮁ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 †††뒠郥ꮁ苣誂뷥邈臣貂苣鎁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣閁苣ꮁ胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣讂臣꾁戼㹲 †䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ胣鶁苣覂볯讀臣꺽迦몟臣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥袼볯ꖻ룤覼臣肸럧ꮁ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂뷥邈臣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 †††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣膀뫤蒁臣꺸郥鞁臣銼臣꺁鋧ꞁ臣誂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵ꮁ뗧袐臣龁鋧꾁룤붣鋥隼鏥낒臣芁苣膀戼㹲 †肸雦뺁臣꾁룤릖臣낒臣膀볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂闧꺨軥邭苣ꮐ臣膀臣ꒁ戼㹲 †肸雦뺁臣꾁룤릖臣낒臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁뗧袐苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣꺽迦몟臣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣ꢃ裥꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣貂苣꺁鿥꾁臣骁苣节ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣膃苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣궂菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰲猯灵袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††苣龃菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣銈⡃⥏裢膀裢䎒匨銈胣銈⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰銈胣誁苣뎁裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾볯㲒猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣릂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀裢䎒䠨⠩䡎膀裢䎒䠨⠩低⥈胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰搾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰膀裢䎒伨⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵⤾胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱧猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀裢侒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣躃苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣붼胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣许꣨袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㠵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯ㆈ㤹ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㠵㰳愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣ꊂ菣벃菣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†䔭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰䔭猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ⴾ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣ⶁ䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀䌭䌨㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀臣袂臣ⶳⵏ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀苣ꊂ菣膀菣覃菣궂苣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣膃苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣궂菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰲猯灵袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††苣龃菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅸ⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣銈⡃⥏裢膀裢䎒匨銈胣銈⡃剎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰銈胣誁苣뎁裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣뒰듧誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾볯㲒猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣銃菣궃苣랂胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣릂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰挾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀裢䎒䠨⠩䡎膀裢䎒䠨⠩低⥈胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯㊈㈰ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯灵貁胣銈銈胣銈⡎⥈裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣ⶁ⡃⥈猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢膀臣袂臣ⶳ⡃㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘猯灵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ鎼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ胣ં⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣许꣨袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ钼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㠵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯㊈㔱ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㠵㰶愯㰾䐯噉ਾ뮼볥궸볯㲚牢ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵꾁胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 䄠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹰臣袂臣䆳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹰臣ꊖ臣ꚁ볯㲚牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵ꢁ㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣궂듧ꢁ룤銷臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ臣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††ꃥ袐臣袂苣ꊽ裦閁苣讂臣꺁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣龁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣貁臣覂臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣芁苣蒁臣㲯牢ਾ††㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵誁苣뎁㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀냦ꂴ胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ鎼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣讁臣㲤牢ਾ†††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣膀臣貂苣銼胥꺁뷧鮏鿥貁臣貂苣꺁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭볯醼믤誸볯ꢁ룤銷臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣뺁臣꾁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꊽ裦鞁臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††††菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣袂臣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂鳦颫볯讀臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰臣膀苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀ꃥ袐臣袂苣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯灵꾁胣醼胥ꖻ룤꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣劋猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾⼼畳㹰뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誃菣膃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†㱅畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯灵꾁胣銈銈胣銈⡃⥏裢膀裢䎒伨銈銈胣銈銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒伨銈胣㲁牢ਾ裢䎒伨銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈⡃⥏裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰銈胣銈銈胣銈⡓⥏裢膀裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣㲁牢ਾ裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢侒裢厒伨㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵銈胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢侒裢膀裢䎒丨⥈裢膀裢䎒丨䡏銈胣銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨⥈裢膀戼㹲銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢䎒丨䡏銈胣銈⡃䡎銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀裢䎒丨䡏銈⡎㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾裢膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁뗧袐苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣꺽迦몟臣ꊂ菣궂菣뺁臣꾁苣ꮃ苣讃菣ꢃ裥꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 䔠猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹰臣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鶁苣覂臣몟臣蒁臣貂苣뒠郥ꮁ苣誂볯讀믤誸臣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱸猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣랂苣躃胣銃菣궃苣랂胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣뎂苣랂胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣⢫㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵⤾苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃苣랂菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣놂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㉸⼼畳㹰苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣龃菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ†††苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂臣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣ꒁ戼㹲 ††ꊂ菣躃臣膀ꃥ袐臣袂苣肜ꯩ銼胥꺁诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰砾㰱猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀裢䎒伨銈胣銈⡃⥓裢膀裢䎒丨㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱹猯灵⤾裢膀臣袂臣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰社⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ냦ꂴ臣袂臣銃菣궃苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銼⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣궂苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣궂菣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃胣劁猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵銈苣龃菣ꊂ菣궂菣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣궂苣膀㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱢猯灵刾猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰裢ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣꺁髩骼戼㹲 ††ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣궂苣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰戾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀菣覃菣궂苣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣鎃苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱣猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣銈⡃⥈丨⥈胣銈⡃⥈丨䡏膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀菣躃裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣뢂裢ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣膀臣꺁髩骼戼㹲 †鎁臣꒾臣ꆃ菣邃菣꾁臣骁苣节胣뒠郥ꮁ苣誂胣겋ꯧ鞁臣较菣늂菣膀菣覃菣궂苣膀苣ꊂ菣膀苣ꮃ菣궂苣膀菣ꪂ菣ꮃ胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣鮼戼㹲 蒐㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱤猯灵꾁胣겋ꯧ鞁臣膀菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣릂菣鮃胣讃菣궃胣讃菣궃苣膀苣궂苣膀菣ꪂ苣붂胣ꒂ菣躃胣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱥猯灵⤾胣銈⡃⥏刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰膀裢厒裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣銈⡓⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢裢劒猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꊂ菣궂菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰放⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰朾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣銈銈㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵膀裢互刨猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰⠩㱒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱨猯灵⤾胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁볯㲛牢ਾ†郥劄猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾⼼畳㹰臣膀诧讫臣ꚁ胣뒰듧膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂胣鶁臣鮚볯㲚牢ਾ††臣꺁뻧꺁菣뎃菣벃臣蒁臣貂苣膀ꃥ袐臣袂苣膀诧讫臣ꚁ菣궃苣뎃胣銃菣궃苣랂胣랂苣躃胣ꮂ菣鲃苣랂胣膃苣벃菣膀苣ꮃ菣膀菣袃菣膀菣袃菣붂胣ꪂ苣붂胣膃苣궂苣膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣誁苣뎁苣龃菣袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥袐觧꺁꟦ꂀ臣込볯㊈〲ㄭ볯ꮁ꿥鲿臣讂胣讫뇦薠볯銼臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁ꇥ骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꯨ花ꃩ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖 隌郥ꦉ臣许꣨袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣膀ꯨ花ꃩ钼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣ꦡ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㠵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥겖뗧邈觧ꞁ臣ꎁ臣膀駧閳鳦릊蟩꺁ꯨ花ꃩ醼胣醼볯膀볯銼胣醼볯膀볯醼胣銼볯膀볯邼胣鎼볯膀볯閼胣鎼볯膀볯馼臣袂臣钼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ볯뺁臣꾁臣꺁賥겖髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ볯銂郥肂賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵貁菣覃菣궂苣ꞁ臣讂胣讫뇦薠볯閼臣風볨꺁賥겖뗧邈觧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†賥겖苣뾪ꏨ馁苣龁苣꺁胣芙돦覜諥辇臣讫뇦薠볯膀볯邼胣醼볯膀볯钼胣銼볯膀볯鞼胣鎼볯膀볯鎼胣鎼볯膀볯鞼胣鎼볯誁苣뎁볯銼臣風볨꺁賥袐觧袼臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁菣覃菣궂苣ꞁ臣誂볯讁臣㲤牢ਾ†賥겖臣몓매開觧ꮁ臣蒁臣薗髧ꮁ臩낉臣麃菣ꪃ菣꾂苣ꆃ苣궃菣궃菣ꊂ菣벂듦Ꞁ胣咁䙎츭覤迦떅듧뮴胦膀臣龁臣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂듦Ꞁ臣ꊖ胩馁苣뚊藦銂蟥꺽臣讂臣膂臣节臣ꞁ臣讂胣㲁牢ਾꯨ花ꃩ钼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁菣覃菣궂苣ꞁ臣誂볯讁臣㲤牢ਾ†賥겖臣몓매開觧ꮁ臣蒁臣薗髧뚊藦銂蟥꺽臣讂臣膂臣节臣ꞁ臣誂胣薗髧뚊藦貁뗧钹ꃧ誣胣骷뛧Ꞁ雧ꎂ胣몟돨낡볥膀룤貮藥떉若꺿뻥膀뿥股껧뺖苦膀苨뺖苦膀藨뺖苦膀苨뺖苦膀鳧뺖苦膀臣袂臣궸黦麥뗧뮳雧ꎂ苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣㲁牢ਾꯨ花ꃩ钼볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀㰊䐯噉ਾਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯邼볯㲔䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 嬠崴†뫤鮉뻤颭胦鞃菣蚃苣誃菣벂臣閃苣龃菣벃臣芁苣麃菣ꪃ菣꾂苣ꆃ苣궃菣궃菣ꒂ菣벃苣꾁胣邵郥蒵맧꺁裥ꎧ臣ꊖ룤馁苣뮸ꛨꪁ藩ꂴ苣ꦃ苣銂꟦邈臣讂胣麃菣ꪃ菣꾂苣ꆃ苣궃菣궃菣ꒂ菣벃苣꾁闦꾂菣릂臣蚈ꇩ閁苣膀诨늹臣ꆃ菣邃菣꾁藦ꢔ臣貂苣뺹臣讁臣낕臣讂郥낧苣节臣芀뻤骼䵍銈袼苣ꦃ苣誃菣벂膀럧궶諨내菨뎂菣늂菣벃苣膀臣龁臣䖯⁃⸳⸴㐲㌮臣鞁臣节鿧覂苣讂볯鮼䵍銈′볯벂菣膃菣벃苣䆼胣㞁欲慄苣ꦃ菣誃菣벂胣몟뫥鲆苣ꦃ苣誃菣벂胣뺁臣꾁䍅㌠㐮㈮⸴㐲臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀䵍銈袼苣袃菣ꆃ菣ꒂ苣뎃뺁臣꾁䍅㌠㐮㈮⸴㜱臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀菣궃菣ꪂ苣ꪃ苣誃菣벂胣䶁偍裢㞒볯麃菣ꪃ菣ꒂ苣뎃臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀䵍銈袼苣ꦃ苣誃菣벂䥉胣붥룤Ꞁ苣ꦃ苣誃菣벂胣뺁臣꾁䍅㌠㐮㈮⸴㐳臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀䵍銈袼苣ꦃ菣誃菣벂膀㈹䑫벂菣膃菣벃苣膀臣龁臣䖯⁃⸳⸴㐲㌮ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣䶁偍裢㆒袼苣袃菣ꆃ菣ꒂ苣뎃뺁臣꾁䍅㌠㐮㈮⸴㈲臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀䵍銈甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰱甯袼苣袃菣ꆃ菣ꒂ苣뎃ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣䶁偍裢㆒袼菣뾂菣ꢂ菣릂苣벃苣膀菣袃菣꾂菣閃苣벃苣ꢂ菣릂苣벃苣膀臣龁臣䢯䕍臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀䵍銈㌱볯뎂菣늂菣벃苣ㆼㄱ臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀臣袂臣䶳偍裢㆒袼呍銈䵍뺁臣꾁蛨䶜偍臣鞁臣节鿧覂苣讂볯芀藥겈髧ꮁ潗獥湳牥‬⹊⹆‬胢麃菣ꪃ菣꾂苣ꆃ苣궃菣궃菣ꊂ菣벂菣ꆂ菣ꪃ菣鶀볯䶌瑡楲⁸敍慴汬灯潲整湩獡獥‬灰ㄮ裢㆒‴倨牡獫‬⹗⹃☠浡㭰䴠捥慨Ɑ删倮ꢷ‬捁摡浥捩倠敲獳‬苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷苣뎃菣ꎂ苣뒂‬㤱㠹銂迥ꞅ胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯邼볯鞼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†㝛⁝吠䙎볯誁苣뎁雩ꎀ賥袐觧覼臣ꎔ铧誁苣뎁뷤ꢔ苣뮘껥馁苣鎁臣꾁胣趇ꛨꪁ蟨誺雧ꎂ蟥꺽臣芁苣芀菣袃菣莃苣릂菣뾂菣鞃菣蚃苣誃菣벂飩뎮臣膀裥ꢔ臣趁苣龩뫥꺁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣龁臣袁臣䶰偍볯龁臣袁臣뎂菣늂菣벃苣膀苣袃菣ꆃ菣ꒂ苣뎃胣誁苣뎁苣ꦃ菣誃菣벂볯뮘껥겖臣咯䙎裢憒铦몇苣뮘껥馁苣ꢁꃥ誑臣貂臣芀臣ꢁ臣낁敇牡湩⁧瑥愠⹬丠瑡牵㱥⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰬甯‾甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾〷⼼㹵‬㔵銈㔵‷ㄨ㤹⤴苣芏藧芀捍敇桥湡攠⁴污Ⱞ丠瑡牵㱥⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰬甯‾甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾〷⼼㹵‬㔵銈㘵‱ㄨ㤹⤴苣芏藧芀䵍뮘껥겖臣膀듦Ꞁ乔銈꺁뷥邈臣ꊖ룤馁苣ꆃ苣궃菣궃菣ꒂ菣벃苣ꞁ臣讂乔銈覤迦떅듧节飩뎮臣讂臣놠釥閁苣龁胣龁臣袁臣垰偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㐹㈯ㄴ〴苣芏藧芀䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㤠⼴㈰㘴节迥ꞅ胣垂偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㜹㈯㠰㐲苣芏藧芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯醼볯㲒䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 嬠㈱⁝骤꟦ꪁ菣ꪂ菣ꮃ賥袐觧貁䵍銂飩뎮臣讂臣놠釥閁苣龁胣龁臣袁臣㲰⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢佗㔹ㄯ㈳㤸⼼㹵苣芏藧芀㱗⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱏甯㤾⼶ㄱ〲节迥ꞅ胣喂匮倮‮ⰴ㤵ⰵ〷节迥ꞅ胣喂匮倮‮㰶⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰬甯〾㌱㘬㤴苣芏藧芀戼㹲 嬠㌱⁝꺨胣꺁菣覃菣궂苣ꂃ藩隌郥ꦉ苣䶂偍苣뮘껥馁苣ꢁꃥ誑臣貂臣芀ꃥ誑臣袂苣낁胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧ꮁ臣궂듧뮸軩銂苣ꒁ賥袐觧貁郥뺁苣讂胣龁臣袁臣垰偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㔹㈯㠹㈹迥ꞅ胣垂偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㜹㈯ㄴ㜱苣芏藧芀䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㤠⼷㤴㜶节迥ꞅ胣Ɡ럥릉꣨ꪕ迥䖷⁐‰㠷‰㠳节迥ꞅ胣놠釥ꮁ苣貂臣膀臣꺁苣蚁臣隌郥ꦉ臣꾁菣鞃菣뢂菣뮸軩뺁臣꾁菣鞃菣覃꣦ꎀ룤階苣节臣隌郥ꦉ苣ꮐ臣貂苣芀臣ꢁ臣낁䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㤠⼰㔰ㄷ銂迥ꞅ胣垂偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㌹㈯〰㜴苣芏藧芀䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㤠⼵㤰㐸节迥ꞅ胣垂偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㘹〯〶㐷苣芏藧芀捓睨牡穴攠⁴污Ⱞ倠潲牧‮敍⹤䌠敨⹭‬㤲㈺ㄷ裢㎒㐳ㄨ㤹⤲苣芏藧芀慒浳獵敳⁮瑥愠⹬‬桐牡慭潣⁌桔牥Ⱞ㜠⠵⥬›㤶裢㞒‵ㄨ㤹⤷苣芏藧芀敄楮⁳瑥愠⹬‬湉敶瑳丠睥䐠畲獧‬㰱⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㨵⼼㹵ㄠ㔷裢㆒㔸⠠㤱㜹节迥ꞅ胣꺨胣꺁菣骃菣뢂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꆃ菣ꮃ臣袂臣钃菣ꪃ苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ菣膃菣銈菣覃菣궂苣ꂃ藩隌郥ꦉ苣䶂偍苣뮘껥馁苣ꢁꃥ誑臣貂臣芀鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〠⼰㘴㈲銂迥ꞅ胣喂匮倮‮ⰶ㐴ⰸ㔲㬰㘠㌬㈷㜬㠵※臣袂臣㚳㐬㈹㌬㜶苣芏藧芀臣龁胣꺨胣꺁諨馦韦릂菣鮃菣隌郥ꦉ苣䶂偍苣뮘껥馁苣ꢁꃥ誑臣貂臣芀鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗㤠⼹㔲㠶袼⹕⹓⹐㘠㔬ㄴ㐬㤸臣鞁臣㊦〰뒹袜ꖗ臣몙ꇨ覼苣芏藧芀鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〠⼰〵㤳节迥ꞅ胣垂偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏〰㘯㠹ㄲ苣芏藧芀䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〠⼲㔱㔲节迥ꞅ胣뎱鯥릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥喷ⵓ〲㌰〭㜰㜳㠱苣芏藧芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯醼볯㲔䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 嬠㔱⁝䴠偍飩뎮雨貁믤꺁䵍袼볯ꖻ룤覼苣誂觧骮臣䶮偍볯醼믤誸볯銂꣦蒚臣馁苣鎁臣貁臣낁臣낁鳦ꦈ臣芁苣芀臣ꢁ臣낁駧꺁蟥꺽胣ꊻ꟧꺁飩뎮胣誁苣뎁ꇨꆮ雦龔臣뮘껥ꮁ髩鞁臣꾁胣䶁偍裢㊒胣䶁偍裢㎒胣䶁偍裢㦒臣袂臣込臣龁臣䶯偍裢㆒袼觧ꮁ䵍銈㌱볯銂飩뎮臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀ꫩꊖ꿧躂苣ꚇ뷧馁苣鮚臣节胣肸裨ꮁ䵍銈㌱苣뮘껥馁苣鎁臣貁ꗥ뺁臣蒁胣龁臣袁臣䶰瑩档汥⁬瑥愠⹬‬⁊汃湩‮湉敶瑳Ⱞ㤠㰷⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌨㰩甯㨾㘷銈㘷‸ㄨ㤹⤶苣芏藧芀敒潢汵攠⁴污Ⱞ䨠‮汃湩‮湉敶瑳Ⱞ㤠㰷⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤨㰩甯㨾〲ㄱ裢㊒㄰‹ㄨ㤹⤶苣芏藧芀臣讁臣꺙胩꾁胣䶁偍裢㆒臣袂臣䶳偍裢㆒ꮁ꿥馁苣뮘껥鲽铧銂臣ꢁ苣ꦁ臣龁臣ꢅ臣节臣ꪁ臣겖觧銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀臣貂臣붥臣鞁臣꺁臣膀䵍銈誁苣뎁䵍銈㐱臣ꆸ雦ꢁ苣뺹臣讁臣銁룥Ꞁ菣궃苣릂臣ꊖ룤鞁胣䶁偍裢㆒臣袂臣込臣龁臣䶯偍裢㆒銂飩뎮臣讂臣鶁臣袂臣ꪁ菣궃苣릂苣ꢦ臣讂若醐臣芁苣ꢁ臣蚁뫤龮臣놔鷦馁苣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯醼볯㲙䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 嬠〲⁝꺨胣꺁菣覃菣궂苣ꂃ藩隌郥ꦉ臣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂ㄭ苣뮘껥馁苣ꢁꃥ誑臣貂臣芀臣꺁苣蚁臣隌郥ꦉ臣꾁胣龁臣袁臣Ɡ럥릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥䖷⁐‱㠰‱㌱‷ㅁ臣風볨꺁苣꺁臣ꮐ臣貂苣芀臣꺁苣蚁臣隌郥ꦉ臣꾁胣龁臣袁臣垰偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㤾㰹甯⼾㤰〰ꮁ꣨覼臣节臣节郥뺁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧ꮁ臣膀臣ꢁ臣낁䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〠⼰㤵㜸ꮁ꣨覼臣节臣节郥뺁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧ꮁ臣膀臣ꢁ臣낁䥗佐鯥鮚觧놨蟥颡藥讖闧랏佗〠⼲〰㤷〳臣風볨꺁苣꺁苣ꮐ臣貂苣芀臣꺁苣蚁臣隌郥ꦉ臣꾁胣龁臣袁臣垰偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏㈰〯㈹㠵ꮁ꣨覼臣节臣节郥뺁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧ꮁ臣膀臣ꢁ臣낁뇧붛觧놨蟥颡藥讖单㈭〰ⴳ〰㌷ㄷꮁ꣨覼臣节臣节郥뺁苣讂胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯钼볯邼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ††ⵁ⸲†ꗥ뺁臣蒁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䴾偍⼼㹵臩麊胦㲧牢ਾ†㍛㘸⁝겜駧躘賥袐觧뺁臣꾁ꇥ銂䵍뮴胦ꮁ雩ꎀ臣讂諧讅臣ꚇ뷧ꮁ铧蒁苣뒠郥膀賥袐觧뺁臣꾁ꇥ꾁ꗥ뺁臣辁臣䶯偍ㄭ臣龁臣䶯偍ㄭꮁ꿥鞁臣膀䵍ⵐ膀䵍ⵐ뺁臣꾁䵍ⵐ㌱臣뺯臣讂飩뎮듦Ꞁ苣誂껥ꪳ髧ꮁ뷤蒁飩뎮듦Ꞁ苣节臣芀臣ꪁ苣ꆁ胣겜駧躘賥袐觧뺁臣꾁ꇥ꾁胣붥臣鞁臣꾁䵍ⵐ膀䵍ⵐ誁苣뎁䵍ⵐ㌱臣蚁臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣뺯臣ꚁ胣䶁偍ㄭ臣袂臣䶳偍ㄭ꺁臣ꆁ냥ꪁ臣ꢁ苣醼臣ꮁ꿥馁苣뮘껥骮闦袼㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱩猯扵覼臣蒴⸰趀苣薶臣ꪁ臣뮘껥骮闦銂苣ꒁ胣隌郥ꦉ臣龁臣ꦡ臣뮘껥骮闦꾁胣榁⁮楶牴뮘껥ꊂ菣뮂苣閳胣龁臣袁臣貾꣨꺁껥붖뻤ꮁ꣨覼臣龁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱩猯扵ꊂ菣뮂苣閳臣袂苣겸껥ꞁ臣讂胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯钼볯钼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ ††邀볯钼볯钼胣㲑牢ਾ†††胣邼볯钼볯醀戼㹲 嬠ㄴ崰†鳦몙飦隌郥ꦉ臣뮌雨蒚臣놨껥ꞁ臣讂藩颻諥ꦡ臣膀蓧龩藩뺁臣꾁鳦龩藩讁苣뾪ꏨꞁ臣讂胣ꦁ裥ꪁ蓧龩藩꺁뻤ꮁ臣膀ꇥ뢅胣궇賥뒰듧뢅胣ꢃ苣隌냦ꂴ藩膀ꇧ뢅胣궂藩膀ꇧ뢅胣誁苣뎁菣뎃藩貁郥뺁苣讂胣ꦁ裥ꪁ鳦龩藩ꮁ臣膀룤겈臣龁臣袁臣芄苨辗藩膀蓨낒볥뢅胣뎊ꛩ辗藩膀諨馦蓨ꪂ韦뢅胣螤듧낒볥뢅胣ꮂ菣鲃菣뢅胣誁苣뎁苣ꮃ菣뎃藩꾂菣릂臣覜ꧦ뢅臣ꮐ臣貂苣芀臩螈臣覜ꧦ뢅臣랅뷤设臣꾁胣许꣨꺁苣꺁臣ꮐ臣貂苣骼藩뢅ꇥ膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ膀苣뢅ꇥ膀菣궃菣ꪂ菣뢅ꇥ膀苣较苣뢅ꇥ膀苣ꪃ苣벃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣뢂苣ꮃ苣뎃藩ꦡ胣뎹藩ꦡ胣ꪃ菣뒂藩ꦡ胣銅鿧뢅胣꾂苣뎃藩ꦡ胣ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣궃菣뢅ꇥ膀菣것苣뎃藩ꦡ胣閃菣ꮃ藩ꦡ胣钃菣鎃菣뢅ꇥ膀苣릂菣ꦃ苣뎃藩ꦡ胣낂菣뾂菣뎃藩ꦡ胣覮臦馦藩ꦡ胣ꊂ菣袃菣讃菣뢅ꇥ膀菣랂菣벃菣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅ꇥ膀苣ꪃ菣ꮃ藩ꦡ胣炁銃菣궃苣랂껥꾁ꛩ뢅ꇥ膀菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅ꇥ膀菣뎃菣ꮃ藩ꦡ胣ꢂ菣鲃菣뢅ꇥ袼菣ꊃ苣벃菣覼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀苣㲨甯뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ膀菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣醃菣袃菣뎃藩ꦡ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㰲甯ⴾ菣覃菣궂苣ꢂ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣릂菣閃苣讃菣뢅ꇥ膀苣꾂菣颃苣랂菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣뎃藩ꦡ胣ꊂ菣늂菣뢅胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢닎⼼㹵銃菣궃苣랂藩뢅ꇥ膀苣ꦃ苣뾂菣뢅ꇥ膀苣ꦃ苣蒃菣뎃藩ꦡ胣ꊂ苣钃菣뢅ꇥ膀苣ꮃ苣뎃藩ꦡ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀藩㲪甯뢅ꇥ膀苣ꞃ苣躃苣뢅ꇥ膀苣ꞃ苣躃苣릂菣鮃菣뢅ꇥ膀苣꾂菣骃菣뾂菣鞃菣钃苣뎃藩ꦡ胣覃菣랂菣ꮡ藩ꦡ胣낂菣뎂菣鞃苣뎃藩ꦡ胣낂菣뮂菣ꪃ菣뢅ꇥ㲩⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣颃⼼㹵菣뾂菣뢅ꇥ膀菣궂苣뎃藩ꦡ胣讃苣膃菣뢅ꇥ膀ⴲ菣閃苣것菣릂菣鮃菣뢅ꇥ膀苣ꖃ苣뢅ꇥ膀菣ꊃ藩ꦡ胣骃苣膃菣뢅ꇥ㲩⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㎁⼼㹵閃苣讃菣鞃菣钃苣뎃藩ꦡ胣钃菣꾂菣뢅ꇥ膀菣邃菣뎃藩ꦡ胣膃苣랂苣뎃藩ꦡ胣袃苣ꦃ菣袃胣誁苣뎁苣뎃菣ꮂ菣뢅ꇥ芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯钼볯㲕䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 嬠ㄴ崱†鳦몙飦隌郥ꦉ臣뮌雨蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ몟믤ꂊꇥꮁ臣膀臣ꢁ臣낁蟩麱ꇥ誁苣뎁鳦龩ꇥ貁郥뺁苣讂胣붥臣鞁臣醇뇥ꦡ臣꾁胣ꊂ菣ꮂ菣醇뇥袼慉韦覼ꇥ膀苣ꮃ苣ꪃ鳥麡蟩麱볯䦈慉韦覼ꇥ膀臣袂臣隻臣龔郧蒚臣놨껥ꞁ臣讂蟩麱ꇥ貁郥뺁苣讂胣鶁臣袂臣ꪁꇥ麡臣膀苣ꮃ菣讃苣ꂃ胣ꮂ菣랂苣ꂃ胣ꪃ菣Ꚃ菣膀菣낂菣랂苣ꂃ胣ꮂ菣Ꚃ菣膀菣袃菣Ꚃ菣膀臣袂臣鲺觩讁苣뾪ꏨꞁ臣讂胣붥臣鞁臣覜ꧦꦡ臣㲯⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꊂ⼼㹵菣㲟⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膀⼼㹵臣ꢁ臣낁菣궃菣뾂菣뎃胣뢂苣膃菣ꊂ菣뎃胣亁丬ⴧ苣馃菣뢂菣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣膀苣궃菣鞃菣ꮂ苣뎃胣뎂菣뎃胣뢂苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃胣ꢂ菣것菣뢂苣龃菣膀菣낂菣龃菣袼ⵎ菣膃菣낂菣ꮂ菣뎃볯膀臣袂臣鞃菣ꮂ苣뎃臣覂ꫨ붣臣趁苣芀ꇥ몟胦銪듧ꮐ鳦몟苣膀菣궃苣뎃賥躽듧ꊂ菣궂菣袼㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵ⴾ㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵覼볯龁臣袁臣ꦡ賥膀蟨隌胣誁苣뎁菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ胣ꢂ菣ꮃ胣鞃菣钃菣膀臣袂臣隃菣ꮃ볯膀ꇧ뢅苣ꊂ菣궂菣袼臣ꢁ臣낁ꇧ뢅苣ꆃ菣ꮃ胣뢂苣膃菣膀苣隃菣ꮃ胣誁苣뎁苣ꊂ菣ꮃ볯膀闩階菣궃苣뎃賥ꦉ볯龁臣袁臣ꦡ賥膀蟨隌胣誁苣뎁菣Ꚃ賥螃苣ꮃ胣ꦃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣膃菣膀臣袂臣릂菣ꊂ菣ꮃ볯膀菣궃苣뎃賥ꊂ菣ꮃ苣ꮃ볯龁臣袁臣궇賥馃菣뢂菣誁苣뎁菣Ꞃ菣膃菣覼臣꺁믤꺁ꧨ겖臣袂苣견鯥骴賥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯钼볯隼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†㑛㠲⁝肸裨ꮁ胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂賥袐觧袼臣龁臣鶁臣뮌雨蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ覼苣膀苣벃苣莃菣䶈偍甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺁臣꾁苣낂菣ꮂ菣벃苣㲼甯꺁飩뎮臣覜諥ꪁ蟩ꞁ諦躸臣讂胣뾂菣늂菣袃䵍꾁䵍ⵐ膀䵍ⵐ膀臣袂臣込臣龁臣䶯偍ㄭꞁ臣誂胣䶁偍ㄭ貁觧ꮁꗥ뺁臣蒁苣벃苣莃菣ꞁ臣讂胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯醼볯㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㠵㰹愯㰾䐯噉ਾਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯閼볯颼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ臣ꢡ꣨馁苣鎁臣节臣趁苣芀臣ꢁ臣낁胢ꊂ菣궂菣ⶫ苣ꮃ菣궂苣覃ꊂ菣궂菣鶀臣膀苣ꮃ苣ꮃ裢厒伨銈苣ꮃ苣ꮃ苣辄釥馁苣芀戼㹲 嬠㜴崹†铧麪胢颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣鶀볯颍诧ꞁ胣뺁臣꾁믤꺁铧麪臣蒵臣袐苣鮁臣覼臣膀郥袨鲀㐱胥꺁鋧龎귥銂郥肂胣붣鋥袼臣ꪁ苣ꆁ胢颃菣궃苣꾂菣ꊂ菣궂菣鶀볯膀菩蚈ꏩ貒볯馁臣辂臣鶀菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣讃菣鶀볯㲉⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣颃⼼㹵菣궃苣ꪃ菣㲼⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣낒⼼㹵꟦ꂀ苣辄釥馁苣芀냥ꪁ臣ꢁ苣醼胥꺁鋧龎귥貁闧꺨軥邭볯馁臣辂臣뢅듧膀ꫧꂴ胣뺁臣꾁ꇧ蒻볯ꞁ臣誂胣议苣꺁鋧龎귥꾁诧讫臣ꚁ苧ꂴ胣뢅듧膀ꫧꂴ胣誁苣뎁ꇧ蒻苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣邼볯醼볯㲙䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 嬠㠴崰†菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣颍鋧ꞁ臣ꎁ臣节苣辁胣肸裨ꮁ鲀讀臣낒軥邭胣袂苣肸裨蒚臣꾁鲀讀臣낒軥邭胣閁苣ꮁ룤겈髧ꮁ臣㖯胣㚜胥꺁鋧龎귥銂郥肂胣鶁臣袂臣ꪁ跥낒볥颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣꺁뻤ꮁ臣膀룤風臣节臣貁郥뺁苣讂볯閃菣讃菣膀苣銃菣궃菣ꦃ菣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣讃菣膀菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ볯鶀菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣뢂菣覃菣膃苣閃苣讃菣膀菣袃菣銃菣궃菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ胣钃菣ꪃ菣膀苣붂菣궃菣ꮃ胣钃菣ꪃ菣ꮃ胣钃菣ꪃ苣讃菣膀苣龃菣뺂菣ꮃ胣ꒂ苣ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀苣龃菣뺂菣讃菣膀苣龃菣뺂菣뢂菣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ胣钃菣뺂菣讃菣膀菣ꦃ苣ꪃ苣讃菣膀菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣蚃菣ꦃ苣ꪃ菣膀苣膃苣ꪃ菣膀苣궂苣膃苣ꪃ菣膀苣궂苣뺂菣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀菣ꊂ苣ꪃ菣膀苣붂菣ꊂ苣ꪃ菣膀菣ꊂ苣ꪃ菣ꮃ胣ꒂ苣膃苣뺂菣讃菣膀菣ꊂ苣ꪃ苣讃菣膀苣붂菣ꊂ苣ꪃ苣讃菣膀菣ꊂ苣ꊂ苣ꪃ菣ꮃ胣ꪂ苣떂菣ꊂ苣ꪃ菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣袼ⰱⰲ銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ胣ㆁ㈬㐬裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣袼胢ꊂ苣궂苣龃菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀ⰱⰲ銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ볯鶀菣ꦃ苣讃菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀臣龁臣ㆯ㌬㐬裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣銂郥肂볯膀苣궂苣袃菣ꊂ苣ꪃ菣袼ⰱⰲⰳ銈苣궂苣袃菣ꊂ苣ꪃ菣뺁臣꾁ⰱⰲⰳ銈苣궂苣袃菣ꊂ苣ꪃ菣銂郥肂볯膀苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣袼ⰱⰲ銈苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀ⰱⰲ銈苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀ⰱⰳ銈苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀臣龁臣ㆯ㌬㐬裢뢂苣궂苣뺂菣ꮃ苣ꮐ苣覼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀苣㲪甯궂苣膃苣ꦃ菣ꮃ胣钃菣讃菣袼ⰱ銈菣ꦃ菣ꮃ臣龁臣ㆯ㐬裢钃菣讃菣銂郥肂볯膀苣銃菣궃菣ꦃ菣ꮃ胣钃菣뢂菣㲋⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膀⼼㹵菣骃菣뢂菣ꮃ胣뢂苣뢂菣ꮃ볯钃菣肃苣讃菣袼胢㆝㈬裢뢂苣뢂菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣钃菣龃苣讃菣袼胢㆝㌬裢뢂苣뢂菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣뺁臣꾁菣ꦃ苣讃菣袼胢㆝㐬裢뢂苣뢂菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣钃菣ꦃ苣讃菣膀菣ꪃ苣뢂菣ꮃ볯玈裢袃菣ꊂ苣讃菣袼胢㆝㌬㔬裢袃菣ꊂ苣讃菣ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣憁銈菣ꪃ苣뢂菣ꮃ볯鶀ⰱⰲ銈裢袃菣ꊂ苣讃菣ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣誁苣뎁銈菣ꪃ苣뢂菣ꮃ볯鶀ⰱⰲ銈菣ꪃ苣뢂菣ꮃ臣鞁臣节鿧覂苣讂볯銂郥肂볯膀苣궂苣뢂菣ꮃ볯ㆈ㈬㌬裢ꪂ苣떂苣讃菣膀ⰱⰳ銈苣궂苣뢂菣ꮃ胣ㆁ㌬㘬裢ꪂ苣떂苣讃菣袼胢骃菣袃苣떂苣ꪃ菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀ⰱⰲ銈苣궂苣뢂菣ꮃ胣뺁臣꾁ⰱ銈苣궂苣뢂菣ꮃ苣ꮐ苣覼胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣讃菣袼銈苣붂苣궂苣뢂菣ꮃ臣龁臣炯裢ꒂ苣ꪂ苣떂苣讃菣銂郥肂볯膀苣궂苣뺂菣뢂菣ꮃ胣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ苣讃菣膀苣궂苣膃苣뢂菣ꮃ볯ㆈ㈬㔬裢ꪂ苣떂菣ꊂ苣讃菣뺁臣꾁ⰱⰲ銈苣궂苣膃苣뢂菣ꮃ苣ꮐ苣覼胣ꪂ苣떂苣ꊂ苣讃菣袼ⰱⰴ銈苣궂苣뢂苣뢂菣ꮃ臣龁臣ㆯ㌬㔬㈬裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣讃菣銂郥肂볯膀菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ苣钃菣ꮃ胣ꪂ苣뮂菣讃菣膀菣ꢂ菣讃菣膀臣袂臣뢂苣벂菣讃菣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯閼볯邼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†㑛ㄸ⁝颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣꾁胣銺臣ꮁ룧袐臣龁볯뺁臣꾁볯낒胣龁臣袁臣ꒂ菣覃菣뢂菣ꮃ胣钃菣뎃苣讃菣膀菣ꦃ菣钃菣ꪃ菣膀䠴裢궂菣ꪃ苣讃菣膀菣ꪃ菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀菣㲔甯ꪃ菣钃菣뢂菣ꮃ볯钃菣覃㍛㐬裢抒銈菣ꪃ苣讃菣膀菣ꪃ菣安ⰳ銈嵢裢钃菣뢂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀菣㲔甯ꪃ菣安ⰴ銈嵢裢钃菣뢂菣ꮃ胣誁苣뎁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誃菣膃菣뢂菣ꮃ⼼㹵苣ꮐ苣覼胣誁苣뎁菣蚃菣뢂菣ꮃ臣芁臣ꚁ苣袂臣芀룧袐菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣隻臣设臣꾁胣龁臣袁臣许꣨꺁菣뎃苣꺸郥颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣貁郥뺁苣讂볯ꒂ菣覃菣ꮃ胣ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ볯鶀苣붂菣뎃苣뺂菣ꮃ胢뺁臣꾁胢鞃苣ꒂ菣ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣ꒂ菣覃菣讃菣ꮃ볯鶀菣붂苣覃苣뎃菣ꪃ菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀苣붂苣뎃菣뺂菣ꮃ볯鶀菣뎃苣钃菣뺂菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣馃菣뚂苣讃菣袼苣躃菣讃菣袼胢㆝裢馃菣뚂苣讃菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯뺁臣꾁苣붂苣躃菣讃菣袼胢㊝馃菣뚂苣讃菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯銂郥肂볯膀菣뾂菣뢂菣ꮃ胣궂菣궂苣ꪃ菣ꮃ胣궂菣뺂菣讃菣膀菣뎃苣뢂苣뢂菣ꮃ볯랂菣躃菣讃菣袼胢㆝㈬裢馃菣뺂苣ꊂ苣讃菣ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼臣龁臣궂菣뺂菣讃菣袼胢㆝㌬裢馃菣뺂苣ꊂ苣讃菣ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼苣ꮐ苣覼胣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣궃菣讃菣㲫甯뺁臣꾁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꒂ苣꾂菣ꆃ菣ꮃ⼼㹵苣ꮐ苣覼胣馃菣뺂菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ볯㲈⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪂ苣궃菣讃菣㲫甯ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ胣ꒂ菣覃苣궂苣뢂菣ꮃ볯鶀菣뎃苣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣鶀臣鞁臣节鿧覂苣讂볯膀苣뎃菣ꦃ菣ꪃ菣膀菣뎃苣뢂苣궂苣ꪃ菣膀菣뎃苣뢂苣궂苣讃菣膀菣뎃苣ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀菣뎃苣閃菣讃菣袼胢꾂菣궃菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꢂ菣ꮃ볯鶀菣뎃苣膃苣閃苣讃菣鶀胣鶀菣ꪂ菣閃菣讃菣鶀胣뺁臣꾁胢馃菣뺂菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣ꒂ苣馃菣뺂菣ꢂ菣ꮃ볯鶀苣붂菣뎃苣膃苣閃苣讃菣鶀胣鶀苣붂菣ꪂ菣閃菣讃菣鶀胣뺁臣꾁胢ꒂ苣馃菣뺂菣ꪂ菣ꦃ菣ꮃ胢ꢁ臣ꚁ苣ꖟ苣貂苣覼胣馃菣뺂菣ꊂ苣ꪃ菣膀菣뎃苣膃苣뢂苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂苣궂苣뢂菣ꮃ볯ㆈ㌬㈬裢馃菣뺂苣궂苣뢂菣ꮃ胣ㆁ㐬㈬裢馃菣뺂苣궂苣뢂菣ꮃ胣㊁㌬ㄬ裢馃菣뺂苣궂苣뢂菣ꮃ胣뺁臣꾁ⰳⰱ銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣讃菣銂郥肂볯膀菣뎃苣ꒂ苣ꪂ苣떂苣讃菣袼ⰱ銈菣뎃苣ꒂ苣ꪂ苣떂苣讃菣뺁臣꾁ⰱ銈菣뎃苣ꒂ苣ꪂ苣떂苣讃菣銂郥肂볯膀菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣讃菣膀苣ꮃ菣뺂菣ꮃ胣궂苣뎃菣讃菣膀臣袂臣ꊂ苣ꪃ苣讃菣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯閼볯醼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†㑛㈸⁝鶀볯꺸郥낒甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰込菣㲘甯蚃菣떂苣꾂菣ꮃ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鶀⼼㹵볯颍诧ꞁ胣뺁臣꾁믤꺁铧麪臣蒵臣袐苣鮁臣覼臣膀룧袐臣龁볯ꒁ臣낒苣ꮐ苣膀ꏩ貒胣ꢃ裥붣鋥膀臣龁臣ꊂ菣벃菣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂蓦뎑臣讂胣銼룧袐鋧込菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ臣设臣꾁胣许꣨꺁苣꺁臣ꮐ臣貂苣骼苣뎃菣ꪃ苣讃菣膀菣ꪃ菣뢂菣ꮃ胣钃菣躃菣궃菣ꮃ胣㒁ⵈ苣躃菣뢂菣ꮃ胣鞃菣讃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣钃⼼㹵菣覃菣ꪃ苣讃菣膀菣蚃菣뢂菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣ꮃ胣ꒂ苣ꒂ菣覃菣ꮃ胣ꒂ菣覃菣讃菣ꮃ胣ꒂ苣ꒂ菣肃苣ꪃ菣膀菣뎃苣뢂菣ꮃ胣閃苣ꦃ苣讃菣膀苣躃苣떂菣讃菣膀苣誃苣ꪃ菣ꮃ胣馃菣뺂苣ꊂ苣讃菣膀菣뎃苣钃菣讃菣膀菣뎃苣膃苣钃菣讃菣膀菣뎃苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀苣뎃菣궂苣뢂菣ꮃ胣ꊂ菣袃菣讃菣ꮃ胣馃菣뺂苣ꪂ苣붂菣ꮃ胣馃菣뺂苣ꪂ苣떂菣ꮃ胣馃菣뺂苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ胣ꒂ苣馃菣뺂菣ꦃ菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꢂ菣ꮃ胣ꒂ苣馃菣뺂菣ꢂ菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꊂ苣ꪃ菣膀菣뎃苣膃苣뢂苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂苣龃菣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ胣馃菣뺂苣궂苣뢂菣ꮃ胣馃菣뺂苣붂苣궂苣뢂菣ꮃ胣誁苣뎁菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣讃菣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯閼볯銼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†㑛㌸⁝ꢔꫨ鶀菣蚃菣ꊂ菣벃菣鶀볯颍诧ꞁ胣뺁臣꾁믤꺁铧麪臣蒵臣袐苣鮁臣覼臣膀鲀㐱胥꺁鋧龎귥銂郥肂諨馦韦颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣銂蓦뎑臣讂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣膀跥낒胣뺁臣꾁볯节臣辁臣鎼룧袐鋧ꞁ臣ꎁ臣袂臣芀菣蚃菣ꊂ菣벃菣꺽迦몟臣设臣꾁胣隼鏥낒볥꺽迦몟胣龁臣袁臣㲰⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪃ苣讃菣㲫甯膀甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣뢂菣ꮃ⼼㹵胣钃菣龃苣讃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣钃⼼㹵菣肃苣讃菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁ⰱⰳ銈胣ㆁ㈬㐬裢뺁臣꾁ⰱⰲ銈菣ꪃ苣뢂菣ꮃ⼼㹵볯閼鏥낒볥꺽迦몟胣龁臣袁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낁苣龃菣뺂菣ꮃ⼼㹵胣閃菣讃菣膀菣ꪂ菣Ꞃ菣ꮃ胣钃菣뺂菣ꮃ胣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ胣膃苣뺂菣ꮃ胣ㆁ㈬㌬裢膀ⰱⰲ銈胣ㆁ㈬㔬裢膀臣龁臣ㆯ㌬㐬裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣ꪃ菣膀臣袂臣ꒂ苣膃苣뺂菣ꮃ볯隼볯閼裢ꆓ룧袐鋧込뷧鮏鿥膀臣ꢁ臣낁菣뎃苣膃苣閃菣讃菣膀苣붂菣뎃苣膃苣閃菣讃菣膀菣뎃苣ꒂ苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀菣뎃苣ꪂ苣떂苣ꪃ菣膀菣ꪃ菣ꮃ胣誁苣뎁苣뎃菣ꦃ菣ꪃ菣鮼臣覂臣ꮁ볯込볯銈鏥꺸郥낒胣龁臣袁甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낁苣㲭甯躃菣讃菣膀苣붂苣躃菣讃菣膀苣뎃菣ꪃ菣ꮃ胣㲁⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣㲳甯궂菣뺂菣讃甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ臣㲌甯ꮐ臣貂苣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯閼볯钼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†㑛㔸⁝ꊂ菣벃菣뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣龁臣袁臣겋ꯧ鞁臣许꣨袂苣ꪁ苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼胥ꖻ룤꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁볯较菣늂菣膀裢侒膀裢䎒膀裢互㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵膀裢厒膀裢䎒伨銈䡏胣ꊂ菣躃胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣膀苣龃菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣㲫⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꮂ⼼㹵菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ胣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膃苣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀苣ꮃ菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣膃苣ꮂ菣鲃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣膃苣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ苣궂苣ꊂ菣뎂苣랂菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膃苣ꊂ菣궂菣膃苣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ菣ꪂ苣ꮃ苣궂苣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣膀臣袂臣颃菣궃苣ꒂ苣ꪃ菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ菣蚃菣떂苣꾂菣ꮃ胣袂苣肸裨蒚臣꾁胣ꊂ菣벃菣뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁ꃥ袐臣袂苣膀臣ꢁ臣낁诧讫臣ꚁ룤風苣誂臣讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂볯讀믤誸臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣骼菣궃苣뎃胣銈䡏胣銈乃胣銈低猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢胣銈䡓胣銈⡃⥏裢侒膀苣龃菣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣궂苣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂胣䎁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膃苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膃苣膀苣ꮃ菣궂苣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣膀㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣ꊂ菣벃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃胣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣벃菣膀苣ꪃ菣ꮃ菣ꪂ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂苣ꪃ菣ꮃ胣ꊂ菣벃菣ꪂ苣랂裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣膃苣ꊂ菣벃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣궂苣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膃苣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣膃苣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣膀菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹢裢䎒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꪂ苣랂胣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯扵銈㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵銈苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣鶁臣鮚胣鎁苣覂臣蒁臣貂臣꺁뷧鮏鿥궸臣궂듧ꮁ뗧袐臣龁볯讀믤誸臣뒰듧貁胣龁臣袁臣뒠郥ꮁ苣誂菣궃苣뎃臣꒺迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣芀臣覂臣膀苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣ꪃ菣ꮃ胣誁苣뎁菣蚃菣ꊂ菣벃菣꾁胣肸裨ꮁ鲀讀臣낒軥邭胣袂苣肸裨蒚臣꾁鲀讀臣낒軥邭苣ꮐ苣膀跥낒볥꺽迦몟臣芁苣芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯醼볯馼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†㝛㤱⁝銃菣蒵迦袁䵍ⵐ膀䵍銈膀䵍銈膀䵍銈㌱胣誁苣뎁䵍銈㐱苣鎁臣ꊂ菣뮂苣ꮁ铧蒁臣芀臣릁臣꺁藩ꂴ苣겜駧躘胨覂臣钠ꧧ꒮臣膀胩뢸臣龮꣩閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀臣貂苣꺁藩ꂴ臣뾪ꏨ誁苣뎁뷤ꢔ臣ꊖ臣讂菣궃菣뎂菣꾁꟧ꚭ雦꺌룤ꮁ臣讂胣龁臣袁臣䖰穮浹⁥潎敭据慬畴敲⠠捁摡浥捩倠敲獳‬苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷苣뎃菣ꎂ苣뒂‬㤱㈹ 誁苣뎁臣꺁볥ꢔ雦꺌銂迥ꞅ胣㲂⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢牆楥敪⼼㹵攠⁴污Ⱞ䨠䈠潩⹬䌠敨⹭‬甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㤶⼼㹵㈨⤴‬㘱㘷銈甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㜶㌷⼼㹵⠠㤱㐹节迥ꞅ胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣醼볯隼볯㲓䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 嬠㈷崳†䵍銈㌱臣膀藩ꂴ臣鞁臣膀藥랕䑣䅎苣궃菣뎃臣覂菣궃菣궂菣궃苣ꒂ菣릂苣ꢔ臣ꚁ룤風臣風볨ꮁ뻥ꎁ臣鞾苣貂臣骼嘠䄮‮界正睯鶀飦ꮙ듧麃駧뺏諦鎡胢ⲝ牐瑯楥⁮湅楧敮牥湩㩧倠楲据灩敬⁳湡⁤牐捡楴散‬灰‮㠱銈ㄲ‸䨨䰮‮汃汥湡⁤瑥愠⹬럧Ⲩ圠汩祥裢䲒獩ⱳ䤠据Ⱞㄠ㤹⤶胣몙迧鞁臣鞃菣떅듧銂臣骁菣醃菣뎃裢ꊂ苣궃菣릂苣ꦃ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀곦蒁臣궂菣벃菣隌胦ꦡ賥鲺觩ꮂ菣ꂃ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀곦蒁臣鞃菣떅듧銂苣莃苣ꒂ铧ꮁ偁䅍臣뮴胦隌臣龁胣邃苣ꖃ菣Ꚃ苣ꮃ苣몙迧뮳臣뎩듧꾁胣閁苣ꮁ臣ꢁ臣낁룤風臣芁苣骼䰠捵潫⁷瑥愠⹬‬⹊嘠物汯Ⱞ㘠㰷⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠨㰩甯ⰾ㐠㘵銈㤷⠠㤱㌹芀馀敒汩祬攠⁴污‬慂畣潬楶畲⁳硅牰獥楳湯嘠捥潴獲›⁁慌潢慲潴祲䴠湡慵⁬在䠮‮牆敥慭⁮湡⁤潃Ⱞ讃菣벃菣벃苣麷菣ꖃ菣ꢃ菣꾂‬㤱㈹节迥ꞅ胣䮂湩⁧瑥愠⹬‬桔⁥慂畣潬楶畲⁳硅牰獥楳湯匠獹整㩭䄠䰠扡牯瑡牯⁹畇摩⁥䌨慨浰湡☠浡㭰䠠污ⱬ诨붛菣뎃菣뎃‬㤱㈹节迥ꞅ胣ંਊ㰊䥄㹖胣讉뛧鲣귦銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨뢛ꇩ趐胣躘듧뢛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦뺯뇨薠鯧趐胣醼볯钼볯㲕䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ雦閳胣覤鯦㲴䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ臣薆껥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 嬠㌷崲†껥붖뻤銼볯钼볯₎椠⁮楶潶ꇨꆮ雦龔苣莃苣ꒂ戼㹲 嬠㌷崳†ꇨꆮ雦龔ꧨ鎨臣膀雦龔ꇨꆮ뿥钭臣몈뿦誁苣뎁飩뎮臣뺯臣讂뿤베胦誁苣뎁蛥뺏胦꺁臣讂菣螃菣ꮁ뻤颭臣讂胣銧蛨麃苣꾂菣鶃苣莃菣ꊂ菣뮂苣꾁胣麃苣릂臣銧蛨ꮁ臣醁苣鶁臣袂臣ꪁꇨꆮ雦龔菣螃菣銂迦鮾臣讂胣㲂⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敋祮湯‬⹂⹍‬瑥愠⹬‬㰢甯麃苣릂꟨鲆臣誁臣讂ꇨꆮ雦龔菣螃菣⊫‬湉敶瑳杩瑡癩⁥灏瑨慨浬汯杯⁹愦灭※楖畳污匠楣湥散甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⰾ瀠⹰ㄠ㈶ⴵ㘱㈳㰬甯‾潖⹬㌠ⰷ丠⹯‸甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾畊祬ㄠ㤹⤶⼼㹵苣芏藧芀ਊਊ䐼噉邀触骶ꏨꎭ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱ鯦麡郥醀飦내鯦㲸䐯噉ਾ䐼噉邀ꏨꎭ꿥ꆱꃩ꺛郥醀볯銼볯銼⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦릖돦醀ꓥ뒛⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣鲣귦꺁蛥릮胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†㝛ㄸ⁝ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂飩뎮苣겸껥馁苣龁苣꺁믤꺁苣莃苣ꒂ돦꾁胣垁偉붛髩릉꣨몇ꇩ겅雩ꪕ迥垷⁏〰㔯㠹㐷臣놠釥閁苣ꚁ臣讂胣놠釥ꮁ苣貂臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ돦꾁胣몈뿦鞁臣Ꚃ苣龻ꫩ⢨乂⥃臣龁臣ꊖ胩龻ꫩ邺臣覂鿥난룤뢁鏨趩臣龁듦Ꞁ苣낂菣ꮂ菣벃苣膀臣袂臣몟돨ꢁ臣ꚁ臣뺲ꏨ鞁臣龻ꫩꊂ苣ꪃ苣뎃菣躃菣벃臣龁臣鶁臣閃菣낂菣뎃菣銂뷤ꢔ臣讂胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂臣肸裨ꮁ믨ꢪ裥螉苣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣ⶳ‱䤨ⵌ⤱胣ꮅ飧誣귦ꂛ귥ꊂ菣閃苣⢡乔ⵆ뇎膀臣龁臣隻臣몈뿦ꦉ돨ꞁ裥肿臣讂臣ꢁ臣袂苣ꎔ铧閁苣讂胣䊂䍎苣낂菣ꮂ菣벃苣銂鿥난룤ꮁ鏨趩臣鮁苣龁苣ꮁ臣膀ꃥ誑臣袂苣낁胣㊁韦躯臣릟鳥銂뫤鮏臣ꪁ臣覂ꖗ雩膀〵‰杮洯꺁菣袃뗧鮏臣䦈ⵌ닎臣몈뿦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣뺁臣龻ꫩ讁苣薆鯥Ꞁ苣낂菣ꮂ菣銂黦螸臣鮁苣芀곦蒁臣龻ꫩ銂臣覂臣㢫韦鎖胣릟鳥꒺迦鮁臣ꮁ裥肿臣ꚁ胣꾏뫦Ꞁ臣뮴胦ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂苣릟鳥궸臣蒓ꧧ閁臣讂胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂鏨趩臣鮚臣ꚁ鿥난룤뢁铦몇臣貂苣麃菣ꪃ菣꾂苣ꆃ苣궃菣궃菣ꒂ菣벃苣꺁蟩銂냥ꪁ臣馁苣龁苣ꮁ胣몈뿦龜雩궸胣䶁偍ㄭ胣ⶁ膀㌭胣誁苣뎁㤭臣龔郥邈苣뮘껥馁苣겖觥銂郥覜臣鮁苣芀곦蒁臣膀苣낂菣ꮂ菣벃苣뮴胦銂郥肂臣꺁乂뾪闦릟鳥銂胣ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂뫦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胣ꊂ苣ꪃ苣뎃苣ꊂ苣뎃菣꾂돨薆臣䞮畬㜳ⴳ汁㍡㐷뗧袐臣誁臣讂雩芣臣袂臣ꚁ臣뾁铧邈臣龁苣낂菣ꮂ菣閃菣낂菣뎃菣꺁铧邈苣膀菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤䊓ⵃ銂铧蒁苣Ꚃ苣릂苣뎃裥邞돦ꞁ菣讃苣벃臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苣낂菣ꮂ菣벃苣떅듧뮴胦銂ꓦ몇臣讂䠨杵敨ⱳ攠⁴污Ⱞ䈠潩档浥䨠‬甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾㔰㌨㰩甯㨾㤷ⴹ〸‴ㄨ㤹⤵芀ꃥ誑臣袂苣낁胣鎁臣鞊뷤꾁胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂臣袂苣讖ꏨꮁ髩鞁臣龔裦鞁臣亟鳦꾫㜳䄴䝒噓䱉苣节臣ꊂ苣ꪃ苣뎃菣ꦃ苣ꆃ菣袃苣趪귨馁苣芀ꃥ誑臣袂苣낁胣䊁ⵃ鞊뷤꾁臣꺁雦龔菣鞃菣覃臣二鳦꾫臣芁苣뒠郥ꮁ臣뾁ꫨ颭臣膀苣낂菣ꮂ菣閃菣낂菣뎃菣薆菩뺁臣꾁苣낂菣ꮂ菣뾂菣醃苣ꪳ苣ꊂ蛥ꮁ臣讂ꃥ袐臣꾁ꫨ颭臣ꪁ臣芀ꃥ誑臣袂苣낁胣ꊂ苣ꪃ苣誃菣벂臣袂苣讖ꏨꮁ髩鞁臣龔裦鞁臣龔裦ꦉ臣뾁臣鲤蟥閁苣讂胣놠釥ꮁ苣貂臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ돦銂铧蒁臣趏뿥龀뫥ꚩ꣩ꮁ苣誂苣낂菣ꮂ菣벃苣ꮁ臣蒁臣ㆦ㔮⼫〭㌮‵볎꺁测臣鞾苣貂苣芀苣낂菣ꮂ菣벃苣꺁飩뎮苣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣隌郥ꦉ苣꒼卍膀냦膀臣龁臣隻臣뚺ꫥ궸臣ㆫ‰䵭軥늶臣鞁臣뾪ꏨ鞁胣뒰룤ꮁ臩鲮臣莿뫥ꮁ룥袇臣讂胣겖觧⢩〵츠䲼銂胣㖁‰볎꺁苣낂菣ꮂ菣벃苣ꮐ鳦릟鳥誁苣뎁〵츠䲼臣㊮洠⽧汭苣낂菣ꮂ菣몟돨ꮁ럦ꂊ臣膀⸰′⁍牔獩‬䡰㜠㘮볯よ㐮䴠臣亮䍡誁苣뎁〴洠꺁慃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢苣ꮐ鳦覼룤ꮁ鳦芵뷤趩〲‰볎ꮁ臣讂胣ꊂ菣뮂苣銂㜳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹰ꞁ芙雩龮雦鞁胣㊁‰䵭䔠呄ꞁ迥鲿臥ꊭ臣膀苣낂菣ꮂ菣벃苣ꮁ苣誂铧邈臣龁铧邈觧銂裥邞臣讂胣떅듧誁苣뎁鿥ꪳ苣ꮐ鳦鞁胣겖觧銂郥覜臣ꪁ臣ꚩ雦銂駩Ꞁ꿥ꞅ臣鞁臣ꮐ苣膀鿥ꪳ臣趸귥ꢜ룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣떅듧銂菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃냥ꚺ臣鞁臣ꢔ臣讂胣놠釥ꮁ苣貂臣膀䍂㌭鞊뷤貁苣ꊂ苣뎃菣꾂돨꺁剁升䥖ꢂ菣袃菣鞃苣趪귨馁苣龁苣ꮁ臣膀苣낂菣ꮂ菣讁苣낂菣뎂苣龃菣낂菣ꮂ菣뒁軩貁駩뮎臣貂苣薿ꛨ貁臣讂胣鞁臣貁臣ꚁ胣䞁畬㜳ⴳ汁㍡㐷ꢃ뷤ꮁ臣醁苣讖ꏨꮁ苣誂铧邈臣讂苣낂菣ꮂ菣閃菣낂菣뎃菣銂裥邞臣讂臣膂臣膀菣궃菣ꪂ苣ꪃ苣뎃臣袂臣鞃菣蚃苣낂菣ꮂ菣閃菣낂菣뎃菣銂藩ꂴ髧ꮁ苣誂蓨낂菣뎂苣ꮃ賥馁苣骼苣뎃菣궃苣膃菣벃苣䆼䍂⠠⸰颍뷤⾍〱츠枼䜠䝁ꮁ苣誂㜳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹰ꞁ芙雩膀곦蒁臣놂菣뾂菣벃苣⢼⸰颍뷤⾍〱츠枼䜠䝁誁苣뎁苣ꦃ苣誃菣벂䥉⠠⸰〰颍뷤⾍〱츠枼䜠䝁ꮁ苣誂㜳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰漾⼼畳㹰ꞁ芙雩膀〵洠꺁藩뢅菣袃菣Ꚃ菣膀⸰‱꺁牔獩䠯汃‬䡰㘠㔮苣ꮐ鳦馁苣ꦷꇨ늶룤芀뛦隌臣龁뻥膀ꧨ首룤꺁苣낂菣ꮂ菣銂鎽ꧧ꺁苣뮂菣뎃臣袲껦閁臣膀〳츠䲼臣咮楲낂菣랂菣厳卄裢ꚩ雦ꢔ럧鶡뛦⢲潎敶⥸㈨㔮꺁菣벃苣ꆃ菣ꮂ菣袃苣뾂菣벃菣銂郥覜ꮁ蛥뢇뿦馁苣芀ꧨ首苣厒卄倭䝁ꮁꏨꮡ臣膀곦蒁臣㒧ㄭ┲该超苣ꮃ苣ꢔ臣讂苩莅鷦뚻룤ꞁ裥ꊛ臣膀菣袃菣뮂菣궃菣릂臣뮧臣膀諦鎽䍂꺁㨱〵貸蟩늶臣超雧몛껥馁苣袼浩畭潮潬慣整볯芀곦蒁臣ꆃ菣隃菣뎃苣ꒃ苣鞊菣Ꚃ苣䦹䝧苣ꮃ苣ꪃ菣릂菣ꆂ苣벃苣貺곦鞊뷤꺁㨱〵〰룥袇뛦ꢁ藥ꮁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣ꦁ껥ꪁ鿥ꪳ臣놅臣ㆫ鲀〳裥鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣肜臩몙觨ꮁ臣讂臣ꢁ臣袂苣ꊂ苣ꪃ苣뎃闧隌觧ꪳ苣隦ꛨ隌臣讂胣낵鿦螃菣랂菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣誂菣궃菣袃苣骮蟩鞁胣隌郥ꦉ臣颭鳥许臣龔裦鞁臣龔裦ꦉ臣辇苣趸귥ꢜ룤ꞁ铧邈臣龁蟩ꢁ꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苣낂菣ꮂ菣벃苣꺁飩뎮苣ꒈ껥馁苣芀ਊਊਊ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰〹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㤵㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㈹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㤵㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘰〵㤲〸琮晩㸢〲㘰〵㤲〸琮晩ꃂ〰㔰㐹⼼㹡⼼䥄㹖 †††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔶㈰㠹⸰楴≦㈾〰㔶㈰㠹⸰楴쉦゠〰㤵㰵愯㰾䐯噉ਾ††⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ