(57)【要約】本発明は、式I【化１】2006508944.tif 000086(式中、Z1、m、R1、n、R3、Z2、およびR14のそれぞれは、明細書本文中にて定義した意味のいずれかを有する)で示されるキノリン誘導体、前記誘導体の製造法、前記誘導体を含有する医薬組成物、および充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗浸潤薬もしくは増殖抑制薬として使用するための医薬の製造における前記誘導体の使用に関する。
2006508944.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2006508944.tif 000061
〔式中、
Z1は、O、S、SO、SO2、N(R2)、またはC(R2)2基であり、各R2基は、同一であっても異なっていてもよく、水素または(1-6C)アルキルであり；
mは、0、1、2、3、または4であり；
各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、式
【化２】
2006508944.tif 000062
[式中、
X1は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2、およびN(R4)C(R4)2から選択され、R4は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；あるいは(R1)mが(1-3C)アルキレンジオキシであり；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく、R5は水素もしくは(1-6C)アルキルであるか、あるいは挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってよく；
R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C基が、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、およびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される置換基を、必要に応じて末端のCH2=位置またはHC≡位置に有していてもよい]で示される基、式
【化３】
2006508944.tif 000063
[式中、
X2は、直接結合であるか、あるいはCOとN(R6)COから選択され、R6は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基中のCH基、CH2基、またはCH3基が、それぞれの前記CH基、CH2基、またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基もしくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【化４】
2006508944.tif 000064
[式中、
X3は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S、およびN(R7)C(R7)2から選択され、R7は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、2個、もしくは3個の置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【化５】
2006508944.tif 000065
[式中、
X4は、直接結合であるか、あるいはOとN(R9)から選択され、R9は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R8は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基、または式
【化６】
2006508944.tif 000066
[式中、
X5は、直接結合であるか、あるいはO、N(R10)、およびCOから選択され、R10は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基は、1個もしくは2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい］で示される基、から選択され；
nは、0、1、2、または3であり；
各R3基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式
【化７】
2006508944.tif 000067
[式中、X6は、直接結合であるか、あるいはOとN(R12)から選択され、R12は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R11は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、またはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基であり；
Z2はC≡CまたはC(R13)=C(R13)基であって、各R13は、同一であっても異なっていてもよく、水素もしくは(1-6C)アルキルであり；そして
R14は、ハロゲノ、シアノ、イソシアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、式
【化８】
2006508944.tif 000068
[式中
X7は、直接結合であるか、あるいはCO、CH(OR15)、CON(R15)、またはSO2N(R15)から選択され、R15は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q5は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14置換基中のCH基、CH2基、またはCH3基が、それぞれの前記CH基、CH2基、またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基もしくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【化９】
2006508944.tif 000069
[式中、
X8は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO2、N(R16)、CO、CH(OR16)、CON(R16)、N(R16)CO、SO2N(R16)、N(R16)SO2、C(R16)2O、C(R16)2S、およびN(R16)C(R16)2から選択され、R16は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q6は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、2個、もしくは3個の置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【化１０】
2006508944.tif 000070
[式中、X9は、直接結合であるか、あるいはOとN(R18)から選択され、R18は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R17は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基、または式
【化１１】
2006508944.tif 000071
[式中、
X10は、直接結合であるか、あるいはO、N(R19)、およびCOから選択され、R19は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q7は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される〕で示されるキリノン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項２】
R1、R2、R3、Z1、Z2、m、およびnが、請求項1記載の意味のいずれかを有し；
R14が、ハロゲノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、式
【化１２】
2006508944.tif 000072
〔式中、
X7は直接結合またはCOであり；Q5は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基もしくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい〕で示される基、式
【化１３】
2006508944.tif 000073
〔式中、
X8は、直接結合であるか、あるいはO、N(R16)、CON(R16)、N(R16)CO、およびC(R16)2Oから選択され、R16は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q6は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、および(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよいか、あるいは式
【化１４】
2006508944.tif 000074
[式中、X9は、直接結合であるか、あるいはOとN(R18)から選択され、R18は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R17は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される1個の置換基を必要に応じて有していてもよい〕で示される基、および式
【化１５】
2006508944.tif 000075
〔式中、
式中、X10は、直接結合であるか、あるいはO、N(R19)、およびCOから選択され、R19は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q7は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい〕で示される基から選択される、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、またはまたは前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項３】
Z1がOまたはNHであり；
mが1であって、R1基が5位、6位、もしくは7位に位置するか、またはmが2であって、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5位と7位、もしくは6位と7位に位置し、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチ-4-イニルオキシ、ヘキシ-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、および3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基もしくはクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、およびアセトキシから選択される置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロアリール基またはヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく、R1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、またはホモピペラジン-1-イル基が、アリル、メチルスルホニル、アセチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、前記置換基の最後から8つがそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個もしくは2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよく；
nが0または1であって、R3基が存在する場合は、R3基が、ベンゾフラン-7-イル基の5位または6位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Z2がC≡C基またはCH=CH基であり；
R14が、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、2-アセトアミドエチル、および3-アセトアミドプロピルから、あるいは式
【化１６】
2006508944.tif 000076
〔式中、X7は直接結合またはCOであり；Q5は、1-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、1-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1-ホモピペリジニルメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イルメチル、または3-モルホリノプロピルである〕で示される基から選択され；
R14置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基、クロロ基、もしくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよく、あるいは式
【化１７】
2006508944.tif 000077
〔式中、X9は直接結合であり；R17は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである〕で示される基から選択される1個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい；
請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
【請求項４】
R1、R2、R3、R14、Z2、m、およびnが請求項1に記載の意味のいずれかを有し、Z1がNHである、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項５】
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、2-(2-ピペリジノエトキシ)エトキシ、および2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3基が存在する場合は、R3基がベンゾフラン-7-イル基の5位に位置し、クロロとブロモから選択され；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置していて、Z2がC≡C基またはCH=CH基であり；そして
R14が、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、1-ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および3-モルホリノピロピルから選択される；
請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
【請求項６】
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、および2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3がベンゾフラン-7-イル基の5位に位置するクロロ基であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置していて、Z2がC≡C基であり；そして
R14が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、およびピペラジン-1-イルメチルから選択される；
請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
【請求項７】
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、および2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3が1,3-ベンゾジオキソール-4-イル基の5位に位置するクロロ基であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置していて、Z2がCH=CH基であり；そして
R14が、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、1-ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、およびピペラジン-1-イルカルボニルから選択される；
請求項1記載の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩。
【請求項８】
(a)  式II
【化１８】
2006508944.tif 000078
(式中、Lは置換可能な基であり、mとR1は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記請求項1に記載の意味のいずれかを有する)のキノリンと、式III
【化１９】
2006508944.tif 000079
〔式中、Z1は、O、S、またはN(R2)であり、n、R3、R2、Z2、およびR14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1に記載の意味のいずれかを有する〕の化合物とを反応させ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去すること；
(b)  少なくとも1個のR1基が、式
【化２０】
2006508944.tif 000080
〔式中、Q1は、アリール-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル基、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基、もしくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基、または置換されていてもよいアルキル基であり、X1は酸素原子である〕で示される基である、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、適切な脱水剤の存在下にて、式V
【化２１】
2006508944.tif 000081
(式中、m、R1、Z1、n、R3、Z2、およびR14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1に記載の意味のいずれかを有する)のキノリンと、必要に応じて官能基が保護されている式Q1-OHの適切なアルコールとを旨い具合にカップリングさせ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去すること；
(c)  R1が2-ホモピペリジン-1-イルエトキシや3-ジメチルアミノプロポキシ等のアミノ置換(1-6C)アルコキシ基である、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1がハロゲノ置換(1-6C)アルコキシ基である場合の式Iの化合物と、ヘテロサイクリル化合物または適切なアミンとを反応させること；
(d)  R1基が、(1-6C)アルコキシもしくは置換(1-6C)アルコキシ、または(1-6C)アルキルアミノもしくは置換(1-6C)アルキルアミノを含む、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1基が必要に応じてヒドロキシ基または第一もしくは第二アミノ基を含む場合の式Iのキノリン誘導体をアルキル化すること；
(e)  Z1がSO基またはSO2基であるか、R1基もしくはR3置換基が(1-6C)アルキルスルフィニル基または(1-6C)アルキルスルホニル基であるか、あるいはR1、R3、もしくはR14置換基がSO基またはSO2基を含む、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、Z1がS基であるか、R1もしくはR3置換基が(1-6C)アルキルチオ基であるか、あるいはR1、R3、もしくはR14置換基が必要に応じてS基を含む、という場合の式Iの化合物を酸化すること；
(f)  式VI
【化２２】
2006508944.tif 000082
(式中、Lは置換可能な基であり、m、R1、Z1、n、およびR3は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1記載の意味のいずれかを有する)の化合物と、式VII
【化２３】
2006508944.tif 000083
〔式中、Z2はC≡C基またはC(R13)=C(R13)基であり、R13とR14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1記載の意味のいずれかを有する〕の化合物とを反応させ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去すること；
(g)  R14がカルボキシ基である式Iの化合物の製造に対しては、R14が(1-6C)アルコキシカルボニル基である式Iの化合物を開裂させること；
(h)  R14がカルボキシ基である式Iの化合物と適切なアミンとを反応させて、R14が、カルバモイル基、N-(1-6C)アルキルカルバモイル基、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル基、またはヘテロサイクリルカルボニルアミノ基である式Iのさらなる化合物を形成させること；または
(i)  式VIII
【化２４】
2006508944.tif 000084
(式中、m、R1、Z1、n、およびR3は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1記載の意味のいずれかを有する)の化合物と、式IX
【化２５】
2006508944.tif 000085
(式中、Lは置換可能な基であり、R14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1記載の意味のいずれかを有する)の化合物とをカップリング反応させ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去すること；
を含み、式Iのキノリン誘導体の医薬として許容されうる塩が必要とされるときは、従来の手順を使用して得ることができる、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の製造法。
【請求項９】
請求項1記載の式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物。
【請求項１０】
療法による人体もしくは動物体の処置法において使用するための、式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項１１】
癌の処置に対して使用するための、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩。
【請求項１２】
充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における増殖抑制薬として使用するための医薬の製造における、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の使用。
【請求項１３】
充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗浸潤薬として使用するための医薬の製造における、請求項1記載の式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍作用を有していて、したがって人体もしくは動物体を処置する方法において有用な、特定の新規キノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩に関する。本発明はさらに、前記キノリン誘導体の製造法、前記キノリン誘導体を含有する医薬組成物、および療法における前記医薬組成物の使用(たとえば、ヒト等の温血動物の充実性腫瘍疾患の予防もしくは処置において使用するための医薬の製造における使用)に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖疾患(たとえば、乾癬や癌)に対する現在の処置計画の多くは、DNA合成を阻害する化合物を利用する。このような化合物は、一般には細胞に対して有害であるが、腫瘍細胞のような急激に分裂する細胞に対する有害効果は有益なものとなりうる。DNA合成の阻害以外のメカニズムによって作用する抗腫瘍薬に対する別のアプローチが、より一層の作用選択性を示す可能性を有している。
【０００３】
近年、DNAの一部が腫瘍遺伝子(すなわち、活性化すると、悪性腫瘍細胞の形成を引き起こす遺伝子)に形質変換することで細胞が癌細胞になることがある、ということが発見された(Bradshaw,Mutagenesis,1986,1,91)。腫瘍遺伝子は、増殖因子に対する受容体であるペプチドの産生を引き起こす。増殖因子受容体錯体が活性化すると、引き続き細胞増殖の増大を引き起こす。腫瘍遺伝子は、シグナル伝達経路成分〔たとえば、受容体型チロシンキナーゼ、セリン-トレオニンキナーゼ、または下流のシグナル伝達分子(たとえばras遺伝子)〕の異常形をしばしばコード化する。ras遺伝子は、結合したグアノシン三リン酸(GTP)をグアノシン二リン酸(GDP)に加水分解する、密接な関係のある小さなグアニンヌクレオチド結合タンパク質をコード化する。rasタンパク質は、GTPに結合しているときは細胞増殖と形質転換を促進する上で活性であり、GDPに結合しているときは不活性である。p21rasの形質転換突然変異体はGTPase活性が不完全であり、したがって活性なGTP結合状態のままで存在する。ras腫瘍遺伝子は、特定の癌において不可欠の役割を果たすことが知られており、ヒト癌の全症例の20%以上に対する一因となっていることが見出されている。
【０００４】
増殖因子等のリガンドによって活性化されると、細胞分裂誘起反応と共役している細胞表面にある受容体が反応の連鎖を開始することがあり、このことが、rasタンパク質に対するグアニンヌクレオチド交換活性の活性化を引き起こす。rasタンパク質が活性なGTP-結合状態にあるとき、他の多くのタンパク質が原形質膜においてラスと直接相互作用し、その結果、幾つかの別個の伝達系を介してシグナルが伝達される。最も良く特徴付けられたエフェクタータンパク質(The best characterized effector proteins)はraf proto-腫瘍遺伝子の産物である。rafとrasとの相互作用は、細胞増殖を抑制する上での重要な調節段階である。rafセリン-トレオニンキナーゼのras-媒介による活性化はさらに、二重特異性のMEK(dual-specificity MEK)(MEK1とMEK2)〔マイトジェンで活性化されるプロテインキナーゼ(シグナル調整された細胞外プロテインキナーゼとして知られているMAPK、またはERK1とERK2)のすぐ上流のアクチベーター〕を活性化する。現在までのところ、MAPK以外のMEKの基質は確認されていないが、最近の研究報告書によれば、MEKはさらに、上流の他のシグナルタンパク質(たとえば、MEKK1やCot/Tpl-2)によっても活性化されることがある、ということが示されている。活性化されたMAPKが細胞核中にて場所を換えて堆積し、そこでMAPKが転写調節因子(たとえば、Elk-1やSap1a)をリン酸化および活性化することがあり、その結果、c-fos等の遺伝子の発現が増大する。
【０００５】
ras依存性のraf-MEK-MAPKカスケードは、細胞表面から細胞核への細胞分裂誘起シグナルの伝達と増幅を担う(この結果、遺伝子発現と細胞の運命に変化をきたす)重要なシグナル伝達経路の1つである。この遍在する経路が正常な細胞増殖にとって必須と考えられ、細胞形質転換を引き起こすには、この経路の構成的活性化を果たせば充分である。p21rasの形質転換変異体は構成的に活性であり、したがってraf、MEK、およびMAPKの活性化と細胞形質転換が起こる。アンチセンスraf、優性ネガティブMEK変異体、または選択的阻害薬PD098059を使用してMEK活性を阻害すると、rasで形質転換した線維芽細胞の増殖と形態変換を阻止することが明らかになっている。
【０００６】
raf、MEK、およびMAPKの活性化のメカニズムは、特定のセリン残基、トレオニン残基、またはチロシン残基に対するリン酸化反応によるものである。活性化されたrafと他のキナーゼは、S218とS222上のMEK1、およびS222とS226上のMEK2をリン酸化する。その結果、MEKが活性化され、引き続き、二重特異性のMEKによって、T190とY192上のERK1、およびT183とY185上のERK2のリン酸化反応と活性化が起こる。MEKは多くのプロテインキナーゼによって活性化することができ、そして活性MAPKは、転写調節因子と他のプロテインキナーゼを含めた多くの基質タンパク質をリン酸化および活性化するが、MEKは、MAPKの特異的且つ唯一のアクチベーターのようであり、クロスカスケード調整(cross-cascade regulation)のための中心として作用すると考えられる。MEK1とMEK2のイソ型は、異常な特異性(unusual specificity)を示し、触媒サブドメインIXとXとの間に、他の公知のMEK系構成成分のいずれにも存在しないプロリン高含量のインサートを含む。MEKと他のプロテインキナーゼとの間の差異と、増殖性シグナル伝達におけるMEK(MEK1、MEK2、およびつい最近ではMEK5)の既知の役割とを組み合わせることで、選択的MEK阻害薬を発見し、増殖性疾患における治療薬として利用することが可能であることがわかる。
【０００７】
したがって、MAPKキナーゼ経路の阻害薬が、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置において使用するための増殖抑制薬として有用のはずである、ということが認識されている。
【０００８】
さらに、幾つかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコード化し、特定の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素である、ということも知られている(Yarden et al.,Ann.Rev.Biochem.,1988,57,443;Larsen et al.,Ann.Reports in Med.Chem.,1989,Chpt.13)。識別すべきチロシンキナーゼの第1の群は、このようなウイルス癌遺伝子〔たとえばpp60v-Srcチロシンキナーゼ(v-Srcとしても知られている)〕、および正常な細胞における対応するチロシンキナーゼ〔たとえばpp60c-Srcチロシンキナーゼ(c-Srcとしても知られている)〕から生じた。
【０００９】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。受容体型チロシンキナーゼの幾つかは大きな酵素であり、細胞膜にまたがる広さをもっていて、増殖因子〔たとえば上皮細胞増殖因子(EGF)〕のための細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するための、したがって細胞増殖に影響を及ぼすためのキナーゼとして作用する細胞内部分とを有する。異なった受容体型チロシンキナーゼに結合する増殖因子の系統に基づいて、さまざまな種類の受容体型チロシンキナーゼが知られている(Wilks,Advances in Cancer Research,1993,60,43-73)。この分類は、EGF系統の受容体型チロシンキナーゼ(たとえば、EGF受容体、TGFα受容体、Neu受容体、およびerbB受容体)を含んだクラスI受容体型チロシンキナーゼ；インスリン系統の受容体型チロシンキナーゼ(たとえば、インスリン受容体、IGFI受容体、およびインスリン受容体様受容体(IRR))を含んだクラスII受容体型チロシンキナーゼ；および血小板由来増殖因子(PDGF)系統の受容体型チロシンキナーゼ(たとえば、PDGFα受容体、PDGFβ受容体、およびコロニー刺激因子1(CSF1)受容体)を含んだクラスII受容体型チロシンキナーゼ；を含む。
【００１０】
さらに、特定のチロシンキナーゼが、細胞内に位置していて、生化学的シグナル(たとえば、腫瘍細胞の運動性、播種と浸潤、およびその後の転移性腫瘍の増殖に影響を及ぼすような生化学的シグナル)の伝達に関与している非受容体型チロシンキナーゼのクラスに属する、ということも知られている(Ullrich er al.,Cell,1990,61,203-212;Bolen et al.,FASEB J.,1992,6,3403-3409;Brickell et al.,Critical Reviews in Oncogenesis,1992,3,404-406;Bohlen et al.,Oncogene,1993,8,2025-2031;Courtneidge et al.,Semin.Cancer Biol.,1994,5,239-246;Lauffenburger et al.,Cell,1996,84,359-369;Hanks et al.,BioEssays,1996,19,137-145;Parsons et al.,Current Opinion in Cell Biology,1997,9,187-192;Brown et al.,Biochimica et Biophysica Acta,1996,1287,121-149;およびSchlaepfer et al.,Progress in Biophysics and Molecular Biology,1999,71,435-478)。Src系統(たとえば、Srcチロシンキナーゼ、Lynチロシンキナーゼ、およびYesチロシンキナーゼ)、Abl系統(たとえば、AblチロシンキナーゼやArgチロシンキナーゼ)、およびJak系統(たとえば、Jak1チロシンキナーゼやTyk2チロシンキナーゼ)を含めた、さまざまなクラスの非受容体型チロシンキナーゼが知られている。
【００１１】
周知のように、Src系統の非受容体型チロシンキナーゼは、正常な細胞においては高度に制御されており、細胞外刺激がないときは不活性なコンフォメーションにて保持されている。しかしながら、Src系統のメンバーの一部(たとえばc-Srcチロシンキナーゼ)は、消化管癌(たとえば、結腸癌、直腸癌、および胃癌)(Cartwright et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1990,87,558-562;Mao et al.,Oncogene,1997,15,3083-3090)や乳癌(Muthuswamy et al.,Oncogene,1995,11,1801-1810)等の一般的なヒト癌において大幅に活性化される(正常な細胞のレベルと比較して)ことが多い。Src系統の非受容体型チロシンキナーゼはさらに、肺の腺癌や扁平上皮癌を含めた非小細胞肺癌(Mazurenko et al.,European Journal of Cancer,1992,28,372-7)、膀胱癌(Fanning et al.,Cancer Research,1992,52,1457-62)、食道癌(Jankowski et al.,Gut,1992,33,1033-8)、前立腺癌や卵巣癌(Wiener et al.,Clin.Cancer Research,1999,5,2164-70)、および膵臓癌(Lutz et al.,Biochem.and Biophys.Res.Comm.,1998,243,503-8)等の他の一般的なヒト癌においても見出されている。さらに他のヒト腫瘍組織がSrc系統の非受容体型チロシンキナーゼに関して調べられているので、その広範囲にわたる広がりが確認されるものと思われる。
【００１２】
さらに、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの主要な役割は、たとえば焦点接着キナーゼやパキシリンを含めた多くの細胞質タンパク質との相互作用によって、焦点接着錯体(focal adhesion complexes)の集成を調節することにある、ということも知られている。c-Srcはさらに、細胞運動を容易にするアクチン細胞骨格を制御するシグナル伝達経路に連結される。同様に、インテグリンを介するシグナル伝達に対して、およびカドヘリン依存性の細胞間接着の阻害に対して、c-Src非受容体型チロシンキナーゼ、c-Yes非受容体型チロシンキナーゼ、およびc-Fyn非受容体型チロシンキナーゼが重要な役割を果たす(Owens et al.,Molecular Biology of the Cell,2000,11,51-64;およびKlinghoffer et al.,EMBO Journal,1999,18,2459-2471)。局在化した腫瘍が、血流中への播種段階、他の組織の浸潤段階、および転移性腫瘍増殖の開始段階を経て進行するためには、細胞の運動性が必然的に必要とされる。たとえば、結腸腫瘍の、局在化状態から播種・浸潤・転移性疾患への進行が、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの活性と相関付けられている(Brunton et al.,Oncogene,1997,14,283-293;Fincham et al.,EMBO J,1998,17,81-92;およびVerbreek et al.,Exp.Cell Research,1999,248,531-537)。
【発明の開示】
【００１３】
したがって、このような非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬が、腫瘍細胞の運動性の選択的阻害薬として、そして哺乳類癌細胞の播種と浸潤の選択的阻害薬として有用のはずであり、転移性腫瘍増殖を阻害すると認識されている。特に、このような非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置において使用するための抗浸潤薬として有用のはずである。
【００１４】
驚くべきことに特定のキノリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有する、ということを我々は発見した。本発明に開示の化合物は、MAPKキナーゼ経路中に含まれているMEK酵素を阻害することによって、および/または転移性腫瘍細胞の浸潤能力と移動能力の増強を引き起こすシグナル変換工程に含まれている非受容体型チロシン特異性プロテインキナーゼの１種以上を阻害することによって抗腫瘍効果をもたらす、と考えられる。本発明の化合物は特に、MEK酵素の１種以上を阻害することによって、および/またはSrc系統の非受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって(たとえば、c-Src、c-Yes、およびc-Fynのうちの１種以上を阻害することによって)抗腫瘍効果をもたらす、と考えられる。さらに、c-Src非受容体型チロシンキナーゼ酵素は、骨形成駆動による骨吸収の制御に関与していることも知られている(Soriano et al.,Cell,1991,64,693-702;Boyce et al.,J.Clin.Invest.,1992,90,1622-1627;Yoneda et al.,J.Clin.Invest.,1993,91,2791-2795;およびMissbach et al.,Bone,1999,24,437-49)。したがって、c-Src非受容体型チロシンキナーゼの阻害薬は骨疾患(たとえば、骨粗鬆症、パジェット病、骨における転移性疾患、および腫瘍によって引き起こされる高カルシウム血症)の予防と治療に対して有用である。
【００１５】
本発明の化合物はさらに、種々の悪性でない疾患〔たとえば、炎症性疾患(たとえば、関節リウマチや炎症性腸疾患)、線維性疾患(たとえば、肝硬変や肺線維症)、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、皮膚の過敏症、血管疾患(たとえば、アテローム性動脈硬化症や再狭窄)、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、および糖尿病性ネフロパシー〕から生じる未制御の細胞増殖を阻害する上で有用である。
【００１６】
本発明の化合物は、MAPKキナーゼ経路に含まれているMEK酵素に対して阻害活性を有することがある。本発明の化合物はさらに、Src系統の非受容体型チロシンキナーゼに対して阻害活性を有することがある。一般には、本発明の化合物は、Src系統の非受容体型チロシンキナーゼに対して(たとえば、c-Srcおよび/またはc-Yesを阻害することによって)強力な阻害活性を有することがあるが、受容体型チロシンキナーゼ(たとえば、EGF受容体型チロシンキナーゼおよび/またはVEGF受容体型チロシンキナーゼ)のような他のチロシンキナーゼ酵素に対する阻害活性はそれほど強力ではない。
【００１７】
国際特許出願WO98/43960には、ある範囲の3-シアノキノリン誘導体が癌の処置に対して有用であると説明されている。これら誘導体のうちの特定の化合物がEGF受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であると説明されており、他の化合物がマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路の阻害薬であると説明されており、そして他の化合物が、血管内皮増殖因子(VEGF)等の増殖因子の阻害薬であると説明されている。該特許出願は、4-ベンゾフラニルアミノ-3-シアノキノリン誘導体については全く開示していない。
【００１８】
国際特許出願WO00/68201には、ある範囲の3-シアノキノリン誘導体も癌の処置に対して有用であると説明されている。これら誘導体のうちの特定の化合物がMEK(MAPKキナーゼ)の阻害薬であると説明されている。該特許出願は、4-ベンゾフラニルアミノ-3-シアノキノリン誘導体については全く開示していない。
【００１９】
国際特許出願WO00/18761には、ある範囲の3-シアノキノリン誘導体も癌の処置に対して有用であると説明されている。これら誘導体のうちの特定の化合物がMEK(MAPKキナーゼ)の阻害薬であると説明されている。該特許出願は、4-ベンゾフラニルアミノ-3-シアノキノリン誘導体については全く開示していない。
【００２０】
本発明の1つの態様によれば、式I
【００２１】
【化１】
2006508944.tif 000003
【００２２】
〔式中、
Z1は、O、S、SO、SO2、N(R2)、またはC(R2)2基であり、各R2基は、同一であっても異なっていてもよく、水素または(1-6C)アルキルであり；
mは、0、1、2、3、または4であり；
各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、式
【００２３】
【化２】
2006508944.tif 000004
【００２４】
[式中、
X1は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2、およびN(R4)C(R4)2から選択され、R4は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；あるいは(R1)mが(1-3C)アルキレンジオキシであり；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく、R5は水素もしくは(1-6C)アルキルであるか、あるいは挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってよく；
R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C基が、ハロゲノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、およびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される置換基を、必要に応じて末端のCH2=位置またはHC≡位置に有していてもよい]で示される基、式
【００２５】
【化３】
2006508944.tif 000005
【００２６】
[式中、
X2は、直接結合であるか、あるいはCOとN(R6)COから選択され、R6は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基中のCH基、CH2基、またはCH3基が、それぞれの前記CH基、CH2基、またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基もしくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００２７】
【化４】
2006508944.tif 000006
【００２８】
[式中、
X3は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S、およびN(R7)C(R7)2から選択され、R7は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、2個、もしくは3個の置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００２９】
【化５】
2006508944.tif 000007
【００３０】
[式中、
X4は、直接結合であるか、あるいはOとN(R9)から選択され、R9は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R8は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基、または式
【００３１】
【化６】
2006508944.tif 000008
【００３２】
[式中、
X5は、直接結合であるか、あるいはO、N(R10)、およびCOから選択され、R10は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個もしくは2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択され；
nは、0、1、2、または3であり；
各R3基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式
【００３３】
【化７】
2006508944.tif 000009
【００３４】
[式中、X6は、直接結合であるか、あるいはOとN(R12)から選択され、R12は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R11は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、またはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基であり；
Z2はC≡CまたはC(R13)=C(R13)基であって、各R13は、同一であっても異なっていてもよく、水素もしくは(1-6C)アルキルであり；そして
R14は、ハロゲノ、シアノ、イソシアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、式
【００３５】
【化８】
2006508944.tif 000010
【００３６】
[式中
X7は、直接結合であるか、あるいはCO、CH(OR15)、CON(R15)、またはSO2N(R15)から選択され、R15は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q5は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14置換基中のCH基、CH2基、またはCH3基が、それぞれの前記CH基、CH2基、またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基もしくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００３７】
【化９】
2006508944.tif 000011
【００３８】
[式中、
X8は、直接結合であるか、あるいはO、S、SO、SO2、N(R16)、CO、CH(OR16)、CON(R16)、N(R16)CO、SO2N(R16)、N(R16)SO2、C(R16)2O、C(R16)2S、およびN(R16)C(R16)2から選択され、R16は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q6は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、2個、もしくは3個の置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００３９】
【化１０】
2006508944.tif 000012
【００４０】
[式中、X9は、直接結合であるか、あるいはOとN(R18)から選択され、R18は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R17は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基、または式
【００４１】
【化１１】
2006508944.tif 000013
【００４２】
[式中、
X10は、直接結合であるか、あるいはO、N(R19)、およびCOから選択され、R19は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q7は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個もしくは2個のオキソ基またはチオキソ基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される〕で示されるキリノン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
【００４３】
本明細書においては、“アルキル”という総称は、直鎖アルキル基と分岐鎖アルキル基(たとえば、プロピル、イソプロピル、およびtert-ブチル)、および(3-7C)シクロアルキル基(たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル)を含む。しかしながら、“プロピル”のような個別のアルキル基への言及は直鎖体のみに特定しており、“イソプロピル”のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖体のみに特定しており、“シクロペンチル”のような個別のシクロアルキル基への言及は5員環のみに特定している。同様の規則が他の総称に対しても適用される。たとえば、(1-6C)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロペンチルオキシを含み、(1-6C)アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノを含み、そしてジ-[(1-6C)アルキル]アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノ、およびN-シクロヘキシル-N-エチルアミノを含む。
【００４４】
理解しておかなければならないことは、前記した式Iの化合物のうちの特定の化合物が、1個以上の不斉炭素原子の存在により光学活性形もしくはラセミ形で存在することがある場合、本発明は、前述の活性を有するこのような光学活性形もしくはラセミ形を全て定義中に含む、という点である。光学活性形の合成は、当業界においてよく知られている有機化学の標準的な方法によって(たとえば、光学活性の出発物質から合成することによって、あるいはラセミ形を分割することによって)行なうことができる。同様に、前述の活性は、後述する標準的な実験室手法を使用して評価することができる。
【００４５】
上記の総称的な基に対する適切な意味としては、下記のようなものがある。
‘Q’基(Q1〜Q7)がアリールであるときの‘Q’基のいずれか1つに対する、あるいは‘Q’基中のアリール基に対する適切な意味は、たとえばフェニルまたはナフチルであり、好ましくはフェニルである。
【００４６】
‘Q’基(Q1、Q3、Q5、またはQ6)が(3-7C)シクロアルキルであるときの‘Q’基のいずれか1つに対する、あるいは‘Q’基中の(3-7C)シクロアルキル基に対する適切な意味は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはビシクロ[2.2.1]ヘプチルであり、‘Q’基(Q1、Q3、またはQ6)が
(3-7C)シクロアルケニルであるときの‘Q’基のいずれか1つに対する、あるいは‘Q’基中の(3-7C)シクロアルキルに対する適切な意味は、たとえば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
【００４７】
‘Q’基(Q1〜Q7)がヘテロアリールであるときの‘Q’基のいずれか1つに対する、あるいは‘Q’基中のヘテロアリール基に対する適切な意味は、酸素、窒素、もしくはイオウから選択される環ヘテロ原子を最大5個まで有する、たとえば、5員もしくは6員の芳香族単環式の環または9員もしくは10員の芳香族二環式の環であり、たとえば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル(cinnolinyl)、またはナフチリジニルである。
【００４８】
‘Q’基(Q1〜Q7)がヘテロサイクリルあるときの‘Q’基のいずれか1つに対する、あるいは‘Q’基中のヘテロサイクリル基に対する適切な意味は、酸素、窒素、もしくはイオウから選択されるヘテロ原子を最大5個まで有する、たとえば、3〜10員で非芳香族飽和もしくは非芳香族部分飽和の単環式または二環式の環であり、たとえば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、またはテトラヒドロピリミジニルであり、好ましいのは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルである。1個もしくは2個のオキソ置換基またはチオキソ置換基を有する基に対する適切な意味は、たとえば、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、または2,6-ジオキソピペリジニルである。
【００４９】
‘Q’基がヘテロアリール-(1-6C)アルキルであるときの‘Q’基に対する適切な意味は、たとえば、ヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチル、および3-ヘテロアリールプロピルである。本発明は、たとえば、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基の代わりに、アリール-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル基、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基が存在している場合の‘Q’基に対する対応した適切な意味を含む。
【００５０】
構造式Iにおいて、キノリン環上の2位には水素原子が存在する。したがって理解しておかなければならないことは、R1置換基は、キノリン環上の5位、6位、7位、または8位にのみ位置することができる(すなわち、2位は未置換のままである)、という点である。さらに理解しておかなければならないことは、構造式I中のベンゾフラニル基上に存在してよいR3基は、5員環部分に位置しても、あるいは6員環部分に位置してもよい(たとえば、ベンゾフラン-7-イル基の2位、3位、4位、5位、または6位)、という点である。さらに理解しておかなければならないことは、複数のR3基が存在する場合、R3基は同一であっても異なっていてもよい、という点である。さらに理解しておかなければならないことは、構造式I中の-Z2-R14基は、ベンゾフラン-7-イル基中の6員環上にのみ位置することができる、という点である。
【００５１】
あいまいさを避けるために、構造式I上の位置を下記のように番号付けする。
【００５２】
【化１２】
2006508944.tif 000014
【００５３】
‘R’基(R1〜R19)のいずれかに対する、あるいはR1基、R3基、またはR14基中の種々の基に対する適切な意味としては、下記のようなものがある：
ハロゲノに対しては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード；
(1-6C)アルキルに対しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびtert-ブチル；
(2-8C)アルケニルに対しては、ビニル、イソプロペニル、アリル、およびブテ-2-エニル(but-2-enyl)；
(2-8C)アルキニルに対しては、エチニル、2-プロピニル、およびブチ-2-イニル(but-2-ynyl)；
(1-6C)アルコキシに対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシ；
(2-6C)アルケニルオキシに対しては、ビニルオキシおよびアリルオキシ；
(2-6C)アルキニルオキシに対しては、エチニルオキシおよび2-プロピニルオキシ；
(1-6C)アルキルチオに対しては、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオ；
(1-6C)アルキルスルフィニルに対しては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
(1-6C)アルキルスルホニルに対しては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
(1-6C)アルキルアミノに対しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、およびブチルアミノ；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに対しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、およびジイソプロピルアミノ；
(1-6C)アルコキシカルボニルに対しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、およびtert-ブトキシカルボニル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに対しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、およびN-プロピルカルバモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに対しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジエチルカルバモイル；
(2-6C)アルカノイルに対しては、アセチルおよびプロピオニル；
(2-6C)アルカノイルオキシに対しては、アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
(2-6C)アルカノイルアミノに対しては、アセトアミドおよびプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに対しては、N-メチルアセトアミドおよびN-メチルプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに対しては、N-メチルスルファモイルおよびN-エチルスルファモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに対してはN,N-ジメチルスルファモイル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに対しては、メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに対しては、N-メチルメタンスルホニルアミノおよびN-メチルエタンスルホニルアミノ；
(3-6C)アルケノイルアミノに対しては、アクリルアミド、メタクリルアミド、およびクロトンアミド；
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノに対しては、N-メチルアクリルアミドおよびN-メチルクロトンアミド；
(3-6C)アルキノイルアミノに対してはプロピオルアミド；
N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノに対してはN-メチルプロピオルアミド；
アミノ-(1-6C)アルキルに対しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル、および3-アミノプロピル；
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに対しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、および3-メチルアミノプロピル；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに対しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、および3-ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに対しては、クロロメチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル、および3-クロロプロピル；
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに対しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、および3-ヒドロキシプロピル；
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに対しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、および3-メトキシプロピル；
シアノ-(1-6C)アルキルに対しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル、および3-シアノプロピル；
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに対しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、および2-アセトアミドエチル；および
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに対しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル、および2-メトキシカルボニルアミノエチル。
【００５４】
(R1)mが(1-3C)アルキレンジオキシ基であるときの(R1)mに対する適切な意味は、たとえばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は隣接した環位置を占める。
【００５５】
前記したように、R1が式Q1-X1-で示される基を形成し、X1が、たとえばOC(R4)2連結基である場合、キノリン環に結合しているのはOC(R4)2連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、該酸素原子はQ1基に結合している。同様に、R1置換基中のたとえばCH3基が式-X3-Q3で示される基を担い、X3が、たとえばC(R7)2O連結基である場合、CH3基に結合しているのはC(R7)2O連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、該酸素原子はQ3基に結合している。式Q3-X3-と-X8-Q6で示される基の結合に対しても、同様の規則が適用される。
【００５６】
前記したように、R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子は、O、CON(R5)、またはC≡C等の基の、鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよい。たとえば、2-モルホリノエトキシ基中のエチレン鎖中にC≡C基を挿入すると、4-モルホリノブチ-2-イニルオキシ(4-morpholinobut-2-ynyloxy)基が得られ、そしてたとえば、3-メトキシプロポキシ基中のエチレン鎖中にCONH基を挿入すると、たとえば2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基が得られる。
【００５７】
前記したように、R1もしくはR14置換基中のCH基、CH2基、またはCH3基が、それぞれの前記CH基、CH2基、またはCH3基上に、前記したような置換基を必要に応じて有する場合、そのようにして形成される適切なR1置換基またはR14置換基としては、たとえばヒドロキシ置換ヘテロサイクリル-(1-6C)アルコキシ基(たとえば、2-ヒドロキシ-3-ピペリジノプロポキシや2-ヒドロキシ-3-モルホリノプロポキシ)がある。
【００５８】
式Iの化合物の医薬用として許容されうる適切な塩は、たとえば、式Iの化合物の酸付加塩〔たとえば、無機酸または有機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、もしくはマレイン酸)との酸付加塩〕；あるいはたとえば、充分に酸性である式Iの化合物の塩〔たとえば、アルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩(たとえば、カルシウム塩やマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または有機塩基(たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン)との塩〕である。
【００５９】
本発明の特定の新規化合物は、たとえば、式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を含み、このとき特に明記しない限り、Z1、m、R1、n、R3、Z2、およびR14のそれぞれは、前記した意味のいずれか、あるいは下記のパラグラフ(a)〜(u)における意味のいずれかを有する：
(a)  Z1が、O、S、SO、SO2、CH2、またはNHである；
(b)  Z1がOである；
(c)  Z1がNHである；
(d)  R1置換基が、キノリン環上の5位、6位、および/または7位にのみ位置することができる(すなわち、2位と8位は未置換のままである)；
(e)  R1置換基が、キノリン環上の6位および/または7位にのみ位置することができる(すなわち、2位、5位置、および8位は未置換のままである)；
(f)  mが1または2であって、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、(3-6C)アルケノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルケノイルアミノ、(3-6C)アルキノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(3-6C)アルキノイルアミノ、式
【００６０】
【化１３】
2006508944.tif 000015
【００６１】
[式中、
X1は、直接結合であるか、あるいはO、N(R4)、CON(R4)、およびOC(R4)2から選択され、R4は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく、R5は水素もしくは(1-6C)アルキルであるか、あるいは挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってよく；
R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C基が、カルバモイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、およびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される置換基を、必要に応じて末端のCH2=位置またはHC≡位置に有していてもよい]で示される基、式
【００６２】
【化１４】
2006508944.tif 000016
【００６３】
[式中、
X2は、直接結合であるか、あるいはCOまたはN(R6)COから選択され、R6は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q2は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００６４】
【化１５】
2006508944.tif 000017
【００６５】
[式中、
X3は、直接結合であるか、あるいはO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、およびC(R7)2Oから選択され、R7は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、および(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい１個、2個、もしくは3個の置換基を必要に応じて有していてもよく、あるいは式
【００６６】
【化１６】
2006508944.tif 000018
【００６７】
(式中、
X4は、直接結合であるか、あるいはOとN(R9)から選択され、R9は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R8は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである)で示される基から選択される1個の置換基を有していてもよい]で示される基、または式
【００６８】
【化１７】
2006508944.tif 000019
【００６９】
[式中、
X5は、直接結合であるか、あるいはO、N(R10)、およびCOから選択され、R10は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個もしくは2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される；
(g)  mが1または2であって、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテ-3-エニル、ペンテ-4-エニル、ヘキセ-5-エニル、エチニル、2-プロピニル、ブチ-3-イニル、ペンチ-4-イニル、ヘキシ-5-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブテ-3-エニルオキシ、ペンテ-4-エニルオキシ、ヘキセ-5-エニルオキシ、エチニルオキシ、2-プロピニルオキシ、ブチ-3-イニルオキシ、ペンチ-4-イニルオキシ、ヘキシ-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、式
【００７０】
【化１８】
2006508944.tif 000020
【００７１】
[式中、
X1は、直接結合であるか、あるいはO、NH、CONH、NHCO、およびOCH2から選択され；Q1は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、または3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CONH、NHCO、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく；
R1置換基中のCH2=CH-基またはHC≡C-基が、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-プロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、4-メチルアミノブチル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、または4-ジメチルアミノブチルから選択される置換基を末端のCH2位置またはHC≡位置に有していてもよい]で示される基、式
【００７２】
【化１９】
2006508944.tif 000021
【００７３】
[式中、
X2は、直接結合であるか、あるいはCO、NHCO、またはN(Me)COであり；Q2は、ピリジル、ピリジルメチル、2-ピリジルエチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、または4-ピペラジン-1-イルブチルであり；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基もしくはクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００７４】
【化２０】
2006508944.tif 000022
【００７５】
[式中、
X3は、直接結合であるか、あるいはO、NH、CONH、NHCO、およびCH2Oから選択され；Q3は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルであり；
R1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、フロオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、もしくは3個の置換基を必要に応じて有していてもよく、あるいは式
【００７６】
【化２１】
2006508944.tif 000023
【００７７】
(式中、X4は、直接結合であるか、あるいはOとNHから選択され；R8は、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである)から選択される1個の置換基を有していてもよい]で示される基、または式
【００７８】
【化２２】
2006508944.tif 000024
【００７９】
[式中、X5は、直接結合であるか、あるいはO、NH、およびCOから選択され；Q4は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルであって、これらのそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される；
(h)  mが1または2であって、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、式
【００８０】
【化２３】
2006508944.tif 000025
【００８１】
[式中、
X1は、O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、およびOC(R4)2から選択され、R4は水素もしくは(1-6C)アルキルであり、Q1は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；あるいはX1は直接結合であって、Q1は、アリール-(1-6C)アルキル、シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、(NR5)、CON(R5)、N(R5)CO、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく、このときR5は水素もしくは(1-6C)アルキルであり、あるいは挿入基がN(R5)であるとき、R5は(2-6C)アルカノイルであってもよく；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ基、またはヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００８２】
【化２４】
2006508944.tif 000026
【００８３】
[式中、
X3は、直接結合であるか、あるいはO、N(R6)、CON(R7)、N(R7)CO、およびC(R7)2Oから選択され、R7は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q3は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、および(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を有していてもよく；あるいは式
【００８４】
【化２５】
2006508944.tif 000027
【００８５】
{式中、
X4は、直接結合であるか、あるいはOとN(R9)から選択され、R9は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R8は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである}で示される基から選択される1個の基を有していてもよい]で示される基、または式
【００８６】
【化２６】
2006508944.tif 000028
【００８７】
[式中、
X5は、直接結合であるか、あるいはO、N(R10)、およびCOから選択され、R10は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q4は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される；
(i)  mが1または2であり、各R1基は、同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトアミド、プロピオンアミド、アクリルアミド、プロピオルアミド、式
【００８８】
【化２７】
2006508944.tif 000029
【００８９】
[式中、
X1は、O、NH、CONH、NHCO、およびOCH2から選択され；Q1は、フェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、または3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり；
あるいはX1が直接結合であって、Q1が、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、または3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CONH、NHCO、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって隔離されていてもよく；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基もしくはクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【００９０】
【化２８】
2006508944.tif 000030
【００９１】
[式中、
X3は、直接結合であるか、あるいはO、NH、CONH、NHCO、およびCH2Oから選択され；Q3は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルであり；
R1上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよく；あるいは式
【００９２】
【化２９】
2006508944.tif 000031
【００９３】
{式中、X4は、直接結合であるか、あるいはOとNHから選択され；R8は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである}で示される基から選択される1個の置換基を有していてもよい]で示される基、または式
【００９４】
【化３０】
2006508944.tif 000032
【００９５】
[式中、
X5は、直接結合であるか、あるいはO、NH、およびCOから選択され；Q4は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルであり、これらのそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される；
(j)  mが2であり、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5位と7位、または6位と7位に位置し、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリジ-2-イルメトキシ(pyrid-2-ylmethoxy)、ピリジ-3-イルメトキシ、ピリジ-4-イルメトキシ、2-ピリジ-2-イルエトキシ、2-ピリジ-2-イルエトキシ、2-ピリジ-4-イルエトキシ、3-ピリジ-2-イルプロポキシ、3-ピリジ-3-イルプロポキシ、3-ピリジ-4-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピペリジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノ、または3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノから選択され；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基もしくはクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のフェニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、またはヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく、R1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピロリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、またはホモピペラジン-1-イル基が、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルで必要に応じてN-置換されていてもよく、前記置換基の最後から8つがそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい；
(k)  nが0である；
(l)  nが1または2であり、R3基は、同一であっても異なっていてもよく、ベンゾフラン-7-イル基の5位および/または6位に位置し、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、または式
【００９６】
【化３１】
2006508944.tif 000033
【００９７】
[式中、X6は直接結合であり；R11は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、またはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルである]で示される基から選択される；
(m)  nが1または2であり、R3基は、同一であっても異なっていてもよく、ベンゾフラン-7-イル基の5位および/または6位に位置し、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、および(1-6C)アルコキシから選択される；
(n)  nが1または2であり、R3基は、同一であっても異なっていてもよく、ベンゾフラン-7-イル基の5位および/または6位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、イソプロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、メトキシ、およびエトキシから選択される；
(o)  nが1であり、R3基が、ベンゾフラン-7-イル基の5位または6位に位置し、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシから選択される；
(p)  -Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置している；
(q)  Z2がC≡C基である；
(r)  Z2がCH=CH基である；
(s)  R14が、ハロゲノ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、式
【００９８】
【化３２】
2006508944.tif 000034
【００９９】
[式中、
X7は直接結合またはCOであり；Qは、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のハロゲノ置換基もしくは(1-6C)アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、およびN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【０１００】
【化３３】
2006508944.tif 000035
【０１０１】
[式中、
X8は、直接結合であるか、あるいはO、N(R16)、CON(R16)、N(R16)CO、およびC(R16)2Oから選択され、R16は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q6は、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、および(2-6C)アルカノイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよいか、あるいは式
【０１０２】
【化３４】
2006508944.tif 000036
【０１０３】
{式中、X9は、直接結合であるか、あるいはOとN(R18)から選択され、R18は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；R17は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、または(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルである}で示される基から選択される1個の置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、および式
【０１０４】
【化３５】
2006508944.tif 000037
【０１０５】
[式中、
式中、X10は、直接結合であるか、あるいはO、N(R19)、およびCOから選択され、R19は水素もしくは(1-6C)アルキルであり；Q7は、ハロゲノ、(1-6C)アルキル、および(1-6C)アルコキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよいヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される；
(t)  R14が、クロロ、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、2-アセトアミドエチル、3-アセトアミドプロピル、式
【０１０６】
【化３６】
2006508944.tif 000038
【０１０７】
[式中、
X7は直接結合またはCOであり；Q5は、フェニル、ベンジル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルメチル、3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-ピペリジニルメチル、4-ピペリジニルメチル、1-ホモピペリジニルメチル、3-ホモピペリジニルメチル、4-ホモピペリジニルメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、2-ホモピペラジン-1-イルエチル、または3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり；
R14置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ、クロロ、もしくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、式
【０１０８】
【化３７】
2006508944.tif 000039
【０１０９】
[式中、
X8は、直接結合であるか、あるいはO、NH、CONH、NHCO、およびCH2Oから選択され；Q6は、ピリジル、ピリジルメチル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペリジン-3-イルメチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、ピペリジン-4-イルメチル、2-ピペリジン-4-イルエチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルであり；
R14上の置換基中のアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよく、あるいは式
【０１１０】
【化３８】
2006508944.tif 000040
【０１１１】
{式中、X9は、直接結合であるか、あるいはOとNHから選択され；R17は、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである}で示される基から選択される1個の基を必要に応じて有していてもよい]で示される基、および式
【０１１２】
【化３９】
2006508944.tif 000041
【０１１３】
[式中、
X10は、直接結合であるか、あるいはO、NH、およびCOから選択され；Q7は、ピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルであって、これらの基のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい]で示される基から選択される；そして
(u)  R14が、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、または式
【０１１４】
【化４０】
2006508944.tif 000042
【０１１５】
[式中、X7は直接結合またはCOであり；Q5は、1-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、1-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1-ホモピペリジニルメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イルメチル、または3-モルホリノプロピルである〕で示される基から選択され；
R14置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基、クロロ基、もしくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよく、あるいは式
【０１１６】
【化４１】
2006508944.tif 000043
【０１１７】
[式中、X9は直接結合であり；R17は、2-フルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである]で示される基から選択される1個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい。
【０１１８】
本発明の特定の化合物は、
Z1がOまたはNHであり；
mが1であって、R1基が5位、6位、もしくは7位に位置するか、またはmが2であって、各R1基が、同一であっても異なっていてもよく、5位と7位、もしくは6位と7位に位置し、R1が、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチ-4-イニルオキシ、ヘキシ-5-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、および3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され；
R1置換基中の(2-6C)アルキレン鎖における隣接炭素原子が、O、NH、N(Me)、CH=CH、およびC≡Cから選択される基の鎖中への挿入によって必要に応じて隔離されてもよく；
R1置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基もしくはクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、およびアセトキシから選択される置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロアリール基またはヘテロサイクリル基が、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、N-メチルカルバモイル、およびN,N-ジメチルカルバモイルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個または2個の置換基を必要に応じて有していてもよく、R1置換基中のピロリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基、ピペラジン-1-イル基、またはホモピペラジン-1-イル基が、アリル、メチルスルホニル、アセチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチル、または3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されていてもよく、前記置換基の最後から8つがそれぞれ、フルオロ、クロロ、メチル、およびメトキシから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個もしくは2個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R1上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個もしくは2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよく；
nが0または1であって、R3基が存在する場合は、R3基が、ベンゾフラン-7-イル基の5位または6位に位置し、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、ビニル、アリル、エチニル、メトキシ、およびエトキシから選択され；
Z2がC≡C基またはCH=CH基であり；
R14が、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチル、2-アセトアミドエチル、および3-アセトアミドプロピルから、あるいは式
【０１１９】
【化４２】
2006508944.tif 000044
【０１２０】
[式中、X7は直接結合またはCOであり；Q5は、1-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、1-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1-ホモピペリジニルメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、ホモピペラジン-1-イルメチル、または3-モルホリノプロピルである]で示される基から選択され；
R14置換基中のCH2基またはCH3基が、それぞれの前記CH2基またはCH3基上に、1個以上のフルオロ基、クロロ基、もしくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトキシ、アセトアミド、およびN-メチルアセトアミドから選択される置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、およびアセチルから選択される、同一であっても異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基を必要に応じて有していてもよく、あるいは式
【０１２１】
【化４３】
2006508944.tif 000045
【０１２２】
[式中、X9は直接結合であり；R17は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはtert-ブトキシカルボニルアミノメチルである]で示される基から選択される1個の置換基を必要に応じて有していてもよく；
R14上の置換基中のヘテロサイクリル基が、1個または2個のオキソ置換基を必要に応じて有していてもよい；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２３】
本発明の他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、2-(2-ピペリジノエトキシ)エトキシ、および2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3基が存在する場合は、R3基がベンゾフラン-7-イル基の5位に位置し、クロロとブロモから選択され；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置していて、Z2がC≡C基またはCH=CH基であり；そして
R14が、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、1-ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および3-モルホリノピロピルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２４】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、2-(2-ピペリジノエトキシ)エトキシ、および2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3基が存在する場合は、R3基が1,3-ベンゾジオキソール-4-イル基の5位に位置していて、クロロブロモから選択され；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置していて、Z2がC≡C基であり；そして
R14が、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および3-モルホリノプロピルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２５】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、N-メチルピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシ、2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ、2-(2-ピペリジノエトキシ)エトキシ、および2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3基が存在する場合は、R3基がベンゾフラン-7-イル基の5位に位置し、クロロとブロモから選択され；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基の4位に位置していて、Z2がCH=CH基であり；そして
R14が、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、クロロメチル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、1-ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、およびピペラジン-1-イルメチルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２６】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、および2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3基が、ベンゾフラン-7-イル基の5位に位置するクロロ基であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基上の4位に位置していて、Z2がC≡C基であり；そして
R14が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、1-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルメチル、およびピペラジン-1-イルメチルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２７】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、および3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシから選択され；
nが0であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基上の4位に位置していて、Z2がC≡C基であり；そして
R14が、ヒドロキシメチルとメトキシメチルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２８】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、および3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシから選択され；
nが0であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基上の4位に位置していて、Z2がC≡C基であり；そして
R14が、ヒドロキシメチルとメトキシメチルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１２９】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-(2-クロロエトキシ)エトキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシ、および2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)エトキシから選択され；
nが0または1であって、R3基が、1,3-ベンゾジオキソール-4-イル基の5位に位置するクロロ基であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基上の4位に位置していて、Z2がC≡C基であり；そして
R14が、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)カルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N-(2-メトキシエチル)-N-メチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、1-ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イルカルボニル、ピペリジノカルボニル、およびピペラジン-1-イルカルボニルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１３０】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシ、エトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3-フルオロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(3-オキソピペラジン-1-イル)エトキシ、および3-(3-オキソピペラジン-1-イル)プロポキシから選択され；
nが0であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基上の4位に位置していて、Z2がCH=CH基であり；そして
R14が、メトキシカルボニルとエトキシカルボニルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１３１】
本発明のさらに他の特定の化合物は、
Z1がNHであり；
mが2であって、第1のR1基が6-メトキシ基であり、第2のR1基が7位に位置していて、メトキシとエトキシから選択され；
nが0であり；
-Z2-R14基がベンゾフラン-7-イル基上の4位に位置していて、Z2がCH=CH基であり；そして
R14が、メトキシカルボニルとエトキシカルボニルから選択される；
という場合の式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる酸付加塩である。
【０１３２】
本発明の特定の化合物は、たとえば、実施例において後述する式Iのキノリン誘導体を含む。
式Iのキノリン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩は、化学的に関連した化合物の製造に適用可能な公知の方法によって製造することができる。このような方法は、式Iのキノリン誘導体を製造するのに使用される場合は、本発明のさらなる特徴として提供され、下記の代表的な変法によって示される(特に明記しない限り、m、R1、Z1、n、R3、Z2、およびR14は前記にて定義した意味のいずれかを有する)。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の製造が、下記の代表的な変法と関連させて、および後述の実施例中において記載されている。これとは別に、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術範囲内で行なわれる方法と類似の方法によって得ることもできる。
【０１３３】
(a)  Z1が、O、S、またはN(R2)基である場合の式Iの化合物の製造に対しては、式II
【０１３４】
【化４４】
2006508944.tif 000046
【０１３５】
(式中、Lは置換可能な基であり、mとR1は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)のキノリンと、式III
【０１３６】
【化４５】
2006508944.tif 000047
【０１３７】
〔式中、Z1は、O、S、またはN(R2)であり、n、R3、R2、Z2、およびR14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する〕の化合物とを反応させ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去するという方法。
【０１３８】
この反応は、適切な酸の存在下にて、あるいは適切な塩基の存在下にて旨い具合に行なうことができる。適切な酸は、たとえば、塩化水素や臭化水素等の無機酸である。適切な塩基は、たとえば、有機アミン塩基(たとえば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、またはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン)；アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、またはアルカリ土類金属水酸化物(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム)；アルカリ金属アミド(たとえばヘキサメチルジシラザンナトリウム)；あるいはアルカリ金属水素化物(たとえば水素化ナトリウム)；である。
【０１３９】
適切な置換可能な基Lは、たとえば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、またはスルホニルオキシ基(たとえば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン-4-スルホニルオキシ基)である。この反応は、適切な不活性溶媒または不活性希釈剤〔たとえば、アルコールまたはエステル(たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または酢酸エチル)、ハロゲン化溶媒(たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素)、エーテル(たとえば、テトラヒドロフランや1,4-ジオキサン)、芳香族溶媒(たとえばトルエン)、または双極性の非プロトン性溶媒(たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン、またはジメチルスルホキシド)〕の存在下で旨い具合に行なうことができる。この反応は、たとえば0〜250℃(好ましくは0〜120℃)の範囲の温度で旨い具合に行なうことができる。
【０１４０】
一般には、式IIのキノリンと式IIIの化合物との反応は、N,N,-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒の存在下にて、適切には塩基(たとえば、炭酸カリウムやヘキサメチルジシラザンナトリウム)の存在下にて、たとえば0〜150℃(好ましくは、たとえば0〜70℃)の範囲の温度で行なうことができる。
【０１４１】
式Iのキノリン誘導体は、この方法から遊離塩基の形態で得ることもできるし、あるいはこれとは別に、式H-L(式中、Lは、前記にて定義した意味を有する)の酸との塩の形態で得ることもできる。塩から遊離塩基を得ることが求められる場合は、塩を適切な塩基〔たとえば、有機アミン塩基(たとえば、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、もしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン)；あるいは、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩、またはアルカリ土類金属水酸化物(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウム)〕で処理することができる。
【０１４２】
当該基の保護に関しては一般に、保護基は、文献に記載の基、あるいは熟練化学者に公知の基のいずれからも必要に応じて基を選択することができ、従来の方法によって導入することができる。当該保護基の除去に関しては、保護基は、文献に記載の、あるいは熟練化学者に公知のいかなる適切な方法によっても必要に応じて除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基に対する影響を最小限に抑えつつ、保護基の除去が達成されるように選択される。
【０１４３】
便宜上、保護基の特定の例を下記に記載するが、たとえば、低級アルキルにおける“低級(lower)”とは、その用語が適用されている基が、好ましくは1〜4個の炭素原子を有するということを表わしている。当然ながら、これらの例が全てを網羅しているわけではない。保護基を除去するための方法の特定の例が下記に記載されている場合も同様に、これらが全てを網羅しているわけではない。当然ながら、ここには明記されていない保護基の使用と脱保護の方法も本発明の範囲内である。
【０１４４】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族アルコールまたはアリール脂肪族アルコールの残基であっても、あるいはエステルを形成するシラノールの残基であってもよい(前記のアルコールまたはシラノールは1〜20個の炭素原子を含有するのが好ましい)。カルボキシ保護基の例としては、直鎖もしくは分岐鎖の(1-12C)アルキル基(たとえば、イソプロピルやtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、およびイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基(たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、およびピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(たとえば、1-メトキシカルボニルオキシエチルや1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえば、ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンズヒドリル、およびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえば、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；および(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)；などがある。カルボキシル保護基を除去するのに特に適した方法としては、たとえば、酸触媒による開裂、塩基触媒による開裂、金属触媒による開裂、または酵素触媒による開裂がある。
【０１４５】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえば、tert-ブチル)；低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケノイルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(たとえば、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、および4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえば、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリル)；およびアリール-低級アルキル基(たとえばベンジル)；などがある。
【０１４６】
アミノ保護基の例としては、ホルミル基；アリール-低級アルキル基(たとえば、ベンジルと置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチル基とフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえば、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、および4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル基(たとえば、トリメチルシリルやtert-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン基(たとえばメチリデン)；およびベンジリデン基と置換ベンジリデン基；などがある。
【０１４７】
ヒドロキシ保護基とアミノ保護基を除去するのに適した方法としては、たとえば、2-ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対しては、酸触媒作用、塩基触媒作用、もしくは酵素触媒作用による加水分解による方法；ベンジルのような基に対しては水素化による方法；および2-ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対しては光分解による方法；などがある。
【０１４８】
反応条件と試剤に関する一般的な手引きに対しては、J.Marchによる“Advanced Organic Chemistry,第4版,John Wiley & Sonsより出版,1992”を、そして保護基に関する一般的なガイダンスに対しては、T.Greenらによる“Protective Groups in Organic Synthesis,第2版,John Wiley & Sonsより出版”を参照していただきたい。
【０１４９】
式IIのキリノン出発物質は、国際特許出願WO98/43960とWO00/68201に開示されている方法等の従来の方法によって得ることができる。たとえば、式IV
【０１５０】
【化４６】
2006508944.tif 000048
【０１５１】
(式中、mとR1は、必要に応じて官能を保護すること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)の1,4-ジヒドロキノリン-4-オンとハロゲン化剤(たとえば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物)とを反応させ、次いで保護基が存在する場合は、従来の手段によって保護基を除去することができる。
【０１５２】
このようにして得られる4-クロロキノリンを、適切な塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下にて、および適切な溶媒(たとえばN,N-ジメチルホルムアミド)の存在下にてペンタフルオロフェノールと反応させることによって、必要に応じて4-ペンタフルオロフェノキシキノリンに転化させることができる。
【０１５３】
7-アミノベンゾフラン出発物質(式III、たとえばZがNHである場合)は、実施例に示すような従来の方法によって得ることができる。対応する7-ヒドロキシベンゾフラン出発物質と7-メルカプトベンゾフラン出発物質(式III、ZがそれぞれOまたはSである場合)は、従来の方法によって得ることができる。
【０１５４】
(b)  少なくとも1個のR1基が、式
【０１５５】
【化４７】
2006508944.tif 000049
【０１５６】
〔式中、Q1は、アリール-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル基、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル基、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基、もしくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基、または置換されていてもよいアルキル基であり、X1は酸素原子である〕で示される基である、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、適切な脱水剤の存在下にて、式V
【０１５７】
【化４８】
2006508944.tif 000050
【０１５８】
(式中、m、R1、Z1、n、R3、Z2、およびR14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)のキノリンと、必要に応じて官能基が保護されている式Q1-OHの適切なアルコールとを旨い具合にカップリングさせ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去するという方法。
【０１５９】
適切な脱水剤は、たとえば、カルボジイミド試剤〔たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド〕、アゾ化合物(たとえば、ジエチルアゾジカルボキシレートやジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート)の混合物、およびホスフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)である。本反応は、適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤(たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素等のハロゲン化溶媒)の存在下にて、たとえば10〜150℃の範囲の温度にて(好ましくは、周囲温度もしくはその近傍温度にて)旨い具合に行なうことができる。
【０１６０】
(c)  R1がアミノ置換(1-6C)アルコキシ基(たとえば、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシや3-ジメチルアミノプロポキシ)である、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1がハロゲノ置換(1-6C)アルコキシ基である式Iの化合物とヘテロサイクリル化合物もしくは適切なアミンとを反応させる、という方法。本反応は、前記したような適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤーの存在下にて、10〜150℃の範囲の温度にて(好ましくは、周囲温度もしくはその近傍温度にて)旨い具合に行なうことができる。
【０１６１】
(d)  R1基が、(1-6C)アルコキシもしくは置換(1-6C)アルコキシ、または(1-6C)アルキルアミノもしくは置換(1-6C)アルキルアミノを含む、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、R1基が必要に応じてヒドロキシ基または第一もしくは第二アミノ基を含む場合の式Iのキノリン誘導体を、前記にて定義した適切な塩基の存在下にて旨い具合にアルキル化するという方法。
【０１６２】
適切なアルキル化剤は、たとえば、ヒドロキシからアルコキシもしくは置換アルコキシへのアルキル化に関して、あるいはアミノからアルキルアミノもしくは置換アルキルアミノへのアルキル化に関して当業界に公知のいかなるアルキル化剤であってもよく、たとえば、ハロゲン化アルキルもしくは置換ハロゲン化アルキル〔たとえば、塩化(1-6C)アルキル、臭化(1-6C)アルキル、もしくはヨウ化(1-6C)アルキル、または置換塩化(1-6C)アルキル、置換臭化(1-6C)アルキル、もしくは置換ヨウ化(1-6C)アルキル〕がある。本反応は、前記にて定義した適切な塩基の存在下にて、前記にて定義した適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤の存在下にて、たとえば10〜140℃の範囲の温度にて(適切には周囲温度もしくはその近傍温度にて)旨い具合に行なうことができる。
【０１６３】
R1が(1-6C)アルキルアミノ基もしくは置換(1-6C)アルキルアミノ基を含有する場合の式Iの化合物の製造に対しては、還元アミノ化反応を旨い具合に使用することができる。たとえば、R1がN-メチル基を含有する式Iの化合物の製造に対しては、N-H基を含有する対応した化合物とホルムアルデヒドとを適切な還元剤の存在下で反応させることができる。適切な還元剤の例は水素化物還元剤であり、たとえば、アルカリ金属水素化アルミニウム(たとえば水素化リチウムアルミニウム)、あるいは好ましくはアルカリ金属ホウ水素化物(たとえば、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリエチルホウ水素化ナトリウム、トリメトキシホウ水素化ナトリウム、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム)がある。本反応は、適切な不活性溶媒もしくは不活性希釈剤〔より強力な還元剤(たとえば水素化リチウムアルミニウム)の場合は、たとえばテトラヒドロフランやジエチルエーテル；それほど強力ではない還元剤(たとえば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムやシアノホウ水素化ナトリウム)の場合は、たとえば塩化メチレンや非プロトン性溶媒(たとえば、メタノールやエタノール)〕中にて旨い具合に行なうことができる。本反応は、たとえば10〜80℃の範囲の温度にて(適切には周囲温度もしくはその近傍温度にて)旨い具合に行なうことができる。
【０１６４】
(e)  Z1がSO基またはSO2基であるか、R1基もしくはR3置換基が(1-6C)アルキルスルフィニル基または(1-6C)アルキルスルホニル基であるか、あるいはR1、R3、もしくはR14置換基がSO基またはSO2基を含む、という場合の式Iの化合物の製造に対しては、Z1がS基であるか、R1もしくはR3置換基が(1-6C)アルキルチオ基であるか、あるいはR1、R3、もしくはR14置換基が必要に応じてS基を含む場合の式Iの化合物を酸化するという方法。
【０１６５】
イオウ原子のこのような部分酸化もしくは完全酸化に対する従来の酸化試剤や反応条件は有機化学者によく知られている。
(f)  式VI
【０１６６】
【化４９】
2006508944.tif 000051
【０１６７】
(式中、Lは、前記にて定義した置換可能な基であり、m、R1、Z1、n、およびR3は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)の化合物と、式VII
【０１６８】
【化５０】
2006508944.tif 000052
【０１６９】
〔式中、Z2はC≡C基またはC(R13)=C(R13)基であり、R13とR14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する〕の化合物とを、前記にて定義した適切な塩基の存在下にて、そして適切な触媒の存在下にて旨い具合に反応させ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去するという方法。
【０１７０】
置換可能な基は、ヨード、ブロモ、またはクロロ等のハロゲノ基であるのが好都合である。適切な触媒は、たとえば有機金属試剤であり、たとえばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)や二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等の有機パラジウム化合物がある。この転化反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤーの存在下にて、10〜150℃の範囲の温度で(好ましくは60℃またはその近傍温度で)旨い具合に行なうことができる。
【０１７１】
(g)  R14がカルボキシ基である式Iの化合物の製造に対しては、R14が(1-6C)アルコキシカルボニル基である式Iの化合物を開裂させるという方法。
この開裂反応は、適切な塩基〔たとえば、アルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属水酸化物(たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム)〕の存在下にて、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤー(たとえばメタノール)の存在下にて、10〜150℃の範囲の温度で(好ましくは40℃またはその近傍温度で)(1-6C)アルコキシカルボニル基の加水分解によって旨い具合に行なうことができる。
【０１７２】
(h)  R14がカルボキシ基である式Iの化合物と適切なアミンとを、前記にて定義した適切な脱水剤の存在下にて旨い具合に反応させて、R14が、カルバモイル基、N-(1-6C)アルキルカルバモイル基、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル基、またはヘテロサイクリルカルボニルアミノ基である式Iのさらなる化合物を形成させるという方法。
【０１７３】
(i)  式VIII
【０１７４】
【化５１】
2006508944.tif 000053
【０１７５】
(式中、m、R1、Z1、n、およびR3は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、前記にて定義した意味のいずれかを有する)の化合物と、式IX
【０１７６】
【化５２】
2006508944.tif 000054
【０１７７】
(式中、Lは置換可能な基であり、R14は、官能基が存在する場合は、官能基が必要に応じて保護されること以外は、請求項1記載の意味のいずれかを有する)の化合物とをカップリング反応させ、次いで保護基が存在する場合は、保護基を従来の手段によって除去するという方法。
【０１７８】
式Iのキノリン誘導体の医薬として許容されうる塩が要求される場合は、従来の方法を使用して得ることができる。
本反応は、前記にて定義した適切な不活性希釈剤もしくは不活性キャリヤーの存在下にて、たとえば10〜150℃の範囲の温度で(好ましくは、周囲温度またはその近傍温度で)旨い具合に行なうことができる。
【０１７９】
式Iのキノリン誘導体の医薬として許容されうる塩(たとえば酸付加塩)が要求される場合は、たとえば、従来の方法を使用して前記キノリン誘導体と適切な酸とを反応させることによって得ることができる。
【０１８０】
生物学的アッセイ
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物の、MAPK経路の阻害薬としての効果を評価することができる。
【０１８１】
(a)  MEK阻害を検出するためのアッセイ
MAPK経路の阻害薬を評価するために、阻害薬が存在する場合と存在しない場合に対して、基質中に存在するセリン/トレオニン残基のリン酸化反応を測定する連関型アッセイ(a coupled assay)を行なった。ヒトp45MEK1(GST-MEK)を含有する組み換え型グルタチオンS-トランスフェラーゼ融合タンパク質をc-raf(c-raf/ras/lckによる三重バキュロウイルス感染からのSf9昆虫細胞溶解物)によって活性化し、これをアッセイに使用した。先ず最初に活性のGST-MEKを使用して、p44MAPキナーゼ(GST-MAPK)を含有する組み換え型グルタチオンS-トランスフェラーゼ融合タンパク質を、有望な阻害薬が存在する場合と存在しない場合について、ATPとMg2+の存在下にて室温で60分活性化した。次いで活性化されたGST-MAPKを、基質としてのミエリン塩基性タンパク質(MBP)と共に、ATP、Mg2+、および33P-ATPの存在下にて室温で10分インキュベートした。20%(v/v)のリン酸を加えることによって反応を停止させた。ミエリン塩基性タンパク質中への33Pの組み込み量は、フィルターマット上への基質の捕捉、洗浄、およびシンチレーション法によるカウンティングによって決定した。阻害の程度は、未処理の対照標準と比較することによって決定した。最終的なアッセイ溶液は、10mMのTris(pH7.5)、0.05mMのEGTA、8.33μMの[γ33P]ATP、8.33mMのMg(OAc)2、0.5mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.05%(w/v)のBSA、6.5ngのGST-MEK、1μgのGST-MAPK、および16.5μgのMBPを60μlの反応体積にて含有した。
【０１８２】
(b)  インビトロのMAPキナーゼアッセイ
本発明の化合物がGST-MEKまたはGST-MAPKを阻害するかどうかを調べるために、MAPK活性の直接アッセイを使用した。2箇所の突然変異(S217E、S211E)を含有する構成的に活性なGST-MEK融合タンパク質によってGST-MAPKを活性化し、有望な阻害薬の存在下および非存在下でのアッセイに対して使用した。活性化されたGST-MAPKを基質(MBP)と共に、ATP、Mg2+、および33P-ATPの存在下にて室温で60分インキュベートした。20%(v/v)のリン酸を加えることによって反応を停止させた。ミエリン塩基性タンパク質中への33Pの組み込み量は、フィルターマット上への基質の捕捉、洗浄、およびシンチレーション法によるカウンティングによって決定した。
【０１８３】
最終的なアッセイ溶液は、12mMのTris(pH7.5)、0.06mMのEGTA、30μMの[γ33P]ATP、10mMのMg(OAc)2、0.6mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.06%(w/v)のBSA、28ngのGST-MAPK、および16.5μgのMBPを60μlの反応体積にて含有した。
【０１８４】
(c)  細胞増殖アッセイ
細胞をマルチウェルプレート中に、5%のFCSを含有する培養基中20,000〜40,000細胞/mlにてまき、37℃で一晩インキュベートした。本発明の化合物を新鮮な培地中で適切な濃度にて調製し、細胞を含有するウェルに加えた。これらをさらに72時間インキュベートした。次いで細胞を、トリプシン/EDTAと共にインキュベートすることによってウェルから取り出し、コールター・カウンターを使用してカウントするか、あるいはPBSA中XTT/PMSで処理し、450nmでの光学濃度を読み取った。
【０１８５】
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物の、c-Srcチロシンキナーゼ阻害薬としての効果、c-Srcトランスフェクトされた線維芽細胞の増殖に対するインビボ阻害薬としての効果、A549ヒト肺腫瘍細胞の移動に対するインビトロ阻害薬としての効果、およびA549組織の異種移植片の、ヌードマウスにおける増殖に対するインビボ阻害薬としての効果を評価した。
【０１８６】
(d)  インビトロのSrc酵素アッセイ
試験化合物が、c-Srcキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化反応を阻害する能力を、従来のイライザアッセイを使用して評価した。
【０１８７】
基質溶液[ポリアミノ酸Poly(Glu,Tyr)4:1(シグマ社カタログ番号P0275)の20μg/ml溶液100μlを、0.2mg/mlのアジ化ナトリウムを含有するリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に混合して得られる溶液]を数多くのNunc96ウェルイムノプレート(カタログ番号439454)の各ウェルに加え、プレートをシールし、4℃で16時間保存した。過剰の基質溶液を廃棄し、ウシ血清アルブミンのアリコート(BSA;150μlのPBS中5%溶液)を、基質をコーティングした各アッセイウェル中に移し、周囲温度で1時間インキュベートして非特異的結合を阻止した。アッセイプレートウェルを、0.05%(v/v)のツイーン20(PBST)とHepes緩衝液(pH7.4)(50mM、300μl/ウェル)で順に洗浄してから、吸い取り乾燥した。
【０１８８】
各試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、蒸留水で希釈して一連の希釈物(100μM〜0.001μM)を得た。試験化合物の各希釈物の一部(25μl)を、洗浄したアッセイプレートのウェルに移した。“トータル(total)”対照標準ウェルは、化合物の代わりに希釈DMSOを含有した。アデノシン-5’-三リン酸(ATP;40μM)を含有する塩化マグネシウム水溶液(80mM)のアリコート(25μl)を、“ブランク(blank)”対照標準ウェルを除いた全ての試験ウェルに加えた。“ブランク”対照標準ウェルは、ATPを含まない塩化マグネシウム水溶液を含有した。
【０１８９】
活性なヒトc-Srcキナーゼ(Sf9昆虫細胞において発現される組み換え型酵素;アップステートバイオテクノロジー社から製品番号14-117として市販)を、使用の直前に、酵素希釈剤(100mMのHepes緩衝液(pH7.4)、0.2mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、2mMのジチオトレイトール、および0.02%のBSAを含む)で1:10,000の倍率にて希釈した。反応を開始させるために、あらたに希釈した酵素のアリコート(50μl)を各ウェルに加え、プレートを周囲温度で20分インキュベートした。各ウェルの上澄み液を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。マウスのIgG抗ホスホチロシン抗体(アップステートバイオテクノロジー社、製品番号05-321;100μl)を、0.5%(w/v)のBSAを含有するPBSTで1:6000の倍率にて希釈し、これを各ウェルに加えた。プレートを周囲温度で1時間インキュベートした。上澄み液を廃棄し、各ウェルをPBST(×4)で洗浄した。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)を結合させたヒツジ抗マウスIg抗体(アマーシャム社、カタログ番号NXA931;100μl)を、0.5%(w/v)のBSAを含有するPBSTで1:1500の倍率にて希釈した。プレートを周囲温度で1時間インキュベートした。上澄み液を廃棄し、ウェルをPBST(×4)で洗浄した。
【０１９０】
PCSBカプセル(シグマ社、カタログ番号P4922)を蒸留水(100ml)中に溶解して、0.03%の過ホウ酸ナトリウムを含有するリン酸塩-クエン酸塩緩衝液(pH5,50mM)を得た。この緩衝液のアリコート(50ml)と2,2’-アジノビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)の50mgタブレット(ABTS;ベーリンガー社、カタログ番号1204521)とを混合した。得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウェルに加えた。“トータル”対照標準ウェルの光学濃度値(プレート読み取り分光光度計を使用して405nmにて測定)が約1.0になるまで、プレートを周囲温度で20〜60分インキュベートした。“ブランク”(ATPなし)と“トータル”(化合物なし)の対照標準値を使用して、酵素活性の50%阻害をもたらす試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１９１】
(e)  インビトロのc-SrcトランスフェクトされたNIH3T3(c-Src3T3)線維芽細胞増殖アッセイ
本アッセイでは、試験化合物が、ヒトc-Srcの活性突然変異体(Y530F)で安定にトランスフェクトされている米国立保健所(NIH)マウス3T3線維芽細胞の増殖を阻害する能力を決定した。
【０１９２】
“Shalloway et al.,Cell,1987,49,65-73”に記載の方法と類似の方法を使用して、NIH3T3細胞を、ヒトc-Srcの活性突然変異体(Y530F)でトランスフェクトした。こうした得られたc-Src3T3細胞を、一般には、ウェル1つ当たり1.5×104細胞にて、組織培養処理された透明の96ウェルアッセイプレート(コスター社)〔それぞれが、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;シグマ社)＋0.5%ウシ胎仔血清(FCS)、2mMのグルタミン、100ユニット/mlのペニシリン、および0.1mg/mlのストレプトマイシンを0.9%塩化ナトリウム水溶液中に含んだアッセイ培地を含有〕中にまいた。プレートを、給湿(7.5%CO2: 95%空気)したインキュベーター中にて37℃で一晩インキュベートした。
【０１９３】
試験化合物をDMSO中に可溶化して10mMの原液を作製した。この原液のアリコートを上記のダルベッコ変法イーグル培地で希釈し、適切なウェルに加えた。ある範囲の試験濃度が得られるよう、一連の希釈を行なった。試験化合物が加えられていない対照標準ウェルをそれぞれのプレートに組み入れた。プレートを、給湿(7.5%CO2: 95%空気)したインキュベーター中にて37℃で一晩インキュベートした。
【０１９４】
BrdUで標識した試剤(ベーリンガーマンハイム社、カタログ番号647229)を、0.5%のFCSを含有するダルベッコ変法イーグル培地中に1:100の倍率にて希釈し、アリコート(20μl)を各ウェルに加えて10μMの最終的な濃度を得た。プレートを37℃で2時間インキュベートした。培地をデカントした。変性溶液(denaturating solution)(FixDenat溶液、ベーリンガーマンハイム社、カタログ番号647229;50μl)を各ウェルに加え、プレートを、周囲温度にて45分プレートシェーカー上に配置した。上澄み液をデカントし、ウェルをPBS(ウェル1つ当たり2000μl)で洗浄した。抗BrdUペルオキシダーゼ溶液(ベーリンガーマンハイム社、カタログ番号647229)を、1%のBSAと0.025%の乾燥スキムミルク〔マーベル(Marvel)(登録商標)、英国スタッフォードのプレミアベバレッジ社〕を含有するPBS中に1:100の倍率で希釈し、得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウェルに加えた。プレートを、周囲温度にて90分プレートシェーカー上に配置した。非結合の抗体複合体を確実に除去するために、ウェルをPBS(×5)で洗浄した。プレートを吸い取り乾燥し、テトラメチルベンジジン基質溶液(ベーリンガーマンハイム社、カタログ番号647229;100μl)を各ウェルに加えた。プレートをプレートシェーカー上で穏やかに揺り動かしたところ、10〜20分後に色が生成した。ウェルの吸光度を690nmにて測定した。各試験化合物の、ある濃度範囲での細胞増殖の阻害程度を決定し、抗増殖性IC50値を求めた。
【０１９５】
(f)  インビトロのミクロ液滴マイグレーションアッセイ
本アッセイは、試験化合物が接着性哺乳類細胞株(たとえば、ヒト腫瘍細胞株A549)のマイグレーションを阻害する能力を決定する。10%のFCS、1%のL-グルタミン、および0.3%のアガロース(ディフコ社、カタログ番号0142-01)を含有するRPMI培地(シグマ社)を水浴中にて37℃に加温した。2%の水性寒天液をオートクレーブ処理し、42℃で保存した。寒天液のアリコート(1.5ml)を、使用直前にRPMI培地(10ml)に加えた。A549細胞(受入番号ATCC CCL185)を、培地中に2×107細胞/mlの濃度にて懸濁させ、37℃の温度で保持した。
【０１９６】
細胞/アガロース混合物の液滴(2μl)を、組織培養処理していない多くの平底96ウェルマイクロタイタープレート(ビビーステリリン社、カタログ番号642000)の、各ウェルの中央部にピペットによって移した。プレートを氷上に短時間置いて、アガロース含有液滴のゲル化を速めた。4℃に冷却しておいた培地のアリコート(90μl)を各ウェルに移し、微小液滴を乱さないよう注意した。上記のRPMI培地を使用して、試験化合物を、DMSO中10mM原液から希釈した。希釈された試験化合物のアリコート(10μl)をウェルに移し、この場合も、微小液滴を乱さないよう注意した。プレートを、給湿(7.5%CO2: 95%空気)したインキュベーター中にて37℃で約48時間インキュベートした。
【０１９７】
マイグレーションを目視により評価し、寒天液滴の端部へのマイグレーションの距離を測定した。移行阻害のIC50を、平均マイグレーション測定値を試験化合物濃度に対してプロットすることによって求めた。
【０１９８】
(g)  インビボのA549異種移植片増殖アッセイ
この試験では、当該化合物が、胸腺欠損ヌードマウスにおいて腫瘍として増殖させたA549ヒト癌腫(アルダーレイパーク社、nu/nu菌株)の増殖を阻害する能力を評価する。マトリゲル(ベクトンディッキンソン社、カタログ番号40234)中の合計約5×106のA549細胞を各試験マウスの左横腹中に皮下注射し、生じた腫瘍を約14日にわたって増殖させた。腫瘍のサイズを、カリパスを使用して週に2回測定し、理論体積を算出した。試験化合物を、1%ポリソルベートビヒクル中のボールミル磨砕懸濁液として調製し、約28日間にわたって毎日一回経口投与した。腫瘍の増殖に及ぼす影響を評価した。
【０１９９】
式Iの化合物の薬理学的特性は、推測される構造変化にしたがって変わるけれども、一般には、式Iの化合物が有する活性は、上記試験(a)〜(g)の1つ以上における下記のような濃度もしくは用量にて示すことができる。
【０２００】
試験(a)：たとえば4μM未満の範囲のIC50；
試験(b)：このスクリーンにおいて活性が観察された；
試験(c)：たとえば30μM未満の範囲のIC50；
試験(d)：たとえば0.001〜10μMの範囲のIC50；
試験(e)：たとえば0.01〜20μMの範囲のIC50；
試験(f)：たとえば0.1〜25μMの範囲の活性；
試験(g)：たとえば1〜200mg/kg/日の範囲の活性。
【０２０１】
試験した本発明の化合物に対する有効用量に対し、試験(g)において生理学的に許容できない毒性は観察されなかった。したがって、前記にて定義した式Iの化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩を後記の用量範囲にて投与しても、有害な毒物学的影響がもたらされることは考えられない。
【０２０２】
本発明の他の態様によれば、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０２０３】
本発明の組成物は、経口使用(たとえば、錠剤、トローチ剤、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルジョン、分散性の粉末もしくは顆粒、シロップ、またはエリキシル剤として)に適した形態であっても、局所使用(たとえば、クリーム、軟膏、ゲル、水性もしくは油性の溶液、または水性もしくは油性の懸濁液として)に適した形態であっても、吸入法による投与(たとえば、微粉末や液体エーロゾルとして)に適した形態であっても、通気法による投与(たとえば微粉末として)に適した形態であっても、あるいは非経口投与(たとえば、静脈内投与、皮下投与、もしくは筋内投与のための無菌の水性または油性溶液として、あるいは直腸投与のための坐薬として)に適した形態であってもよい。
【０２０４】
本発明の組成物は、当業界によく知られている従来の医薬用賦形剤を使用して、従来の方法によって得ることができる。したがって経口使用が意図されている組成物は、たとえば、１種以上の着色剤、甘味剤、風味剤、および/または保存剤を含有してよい。
【０２０５】
単一の剤形を得るべく1種以上の賦形剤と混合される活性成分の量は、処置されるホストおよび個別の投与経路に応じて必然的に変わる。たとえば、ヒトへの経口投与が意図されている製剤は一般に、たとえば、0.5mg〜0.5gの活性剤〔より適切には0.5〜100mg(たとえば1〜30mg)の活性剤〕を適切かつ好都合な量の賦形剤(全組成物の約5重量%から約98重量%まで変わってよい)と配合した形で含有する。
【０２０６】
式Iの化合物の治療目的または予防目的に対する用量サイズは、当然のことながら、病気の特質や程度、動物もしくは患者の年齢と性別、および投与経路に応じて、よく知られている医薬原理にしたがって変わる。
【０２０７】
治療用または予防用に式Iの化合物を使用する場合、式Iの化合物は一般に、たとえば体重1kg当たり0.1mg〜75mgの範囲の日用量が摂取されるように投与される(必要に応じて、分割用量にて投与する)。一般に、非経口経路が使用される場合は、より少ない用量が投与される。したがって、たとえば静脈内投与の場合、たとえば体重1kg当たり0.1mg〜30mgの範囲の用量が通常使用される。同様に、吸入法による投与の場合、たとえば体重1kg当たり0.05mg〜25mgの範囲の用量が使用される。しかしながら、特に錠剤形態に対しては経口投与が好ましい。一般には、単位剤形は、本発明の化合物を約0.5mg〜0.5g含有する。
【０２０８】
本発明のさらに他の態様によれば、療法による人体もしくは動物体の処置法において使用するための、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
【０２０９】
前述したように、我々はさらに、式Iのキノリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有する(このことは、MAPK経路に関与しているMEK酵素の1種以上を前記誘導体が阻害することによって得られる、と考えられる)ということを見出した。
【０２１０】
したがって、式Iのキノリン誘導体は、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における増殖抑制薬として有用である。式Iの化合物は特に、MAPK経路に関与しているMEK酵素の1種以上の阻害に対して影響を受けやすい腫瘍の予防もしくは治療に対して有用であると思われる。式Iの化合物はさらに、MEK酵素の阻害によってのみ、またはMEK酵素の阻害によってある程度媒介される腫瘍の予防もしくは治療に対して有用であると思われる(すなわち、本発明の化合物を使用して、MEK酵素阻害効果を必要とする温血動物に対して、MEK酵素阻害効果を生じさせることができる)。具体的には、式Iの化合物は、充実性腫瘍疾患の予防もしくは治療に対して有用であると思われる。
【０２１１】
したがって、本発明のこの態様によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における増殖抑制薬として使用するための、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
【０２１２】
本発明のさらに他の態様によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における増殖抑制薬として使用するための医薬の製造における、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の使用が提供される。
【０２１３】
本発明のさらに他の特徴によれば、増殖抑制効果の生成を必要とする温血動物(たとえばヒト)において充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置によって増殖抑制効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２１４】
本発明のさらに他の態様によれば、温血動物(たとえばヒト)の充実性腫瘍疾患の予防もしくは治療に使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
【０２１５】
本発明のこの態様のさらに他の特徴によれば、充実性腫瘍疾患の予防もしくは治療を必要とする温血動物(たとえばヒト)における充実性腫瘍疾患を予防もしくは治療するための方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２１６】
本発明のさらに他の態様によれば、MAPK経路に関与しているMEK酵素の阻害に対して影響を受けやすい腫瘍の予防もしくは治療に使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。腫瘍が影響を受けやすい特定の酵素は、MEK1、MEK2、およびMEK5である。
【０２１７】
本発明のこの態様のさらに他の特徴によれば、MAPK経路に関与しているMEK酵素の阻害に対して影響を受けやすい腫瘍を予防もしくは治療するための方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２１８】
本発明のさらに他の態様によれば、MEK酵素阻害効果をもたらすのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
【０２１９】
本発明のこの態様のさらに他の特徴によれば、MEK酵素阻害効果をもたらすための方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２２０】
我々はさらに、本発明のキノリン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有するということも見出した。こうした強力な抗腫瘍活性は、非受容体型のチロシン特異的タンパク質キナーゼ(たとえば、転移性腫瘍細胞の浸潤能力と移動能力の増強をもたらすシグナル伝達段階に関与しているc-Srcキナーゼ)の1種以上を阻害することによって得られると考えられている。
【０２２１】
本発明のキノリン誘導体は特に、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗浸潤薬として有用である。本発明の化合物は特に、非受容体型の複合チロシンキナーゼ(multiple non-receptor tyrosine kinases)(たとえば、転移性腫瘍細胞の浸潤能力と移動能力の増強をもたらすシグナル伝達段階に関与しているc-Srcキナーゼ)の1種以上を阻害することの影響を受けやすい腫瘍の予防もしくは治療に対して有用であると考えられる。本発明の化合物はさらに、c-Src酵素の阻害によってのみ、またはc-Src酵素の阻害によってある程度媒介される腫瘍の予防もしくは治療に対して有用であると思われる(すなわち、本発明の化合物を使用して、c-Src酵素阻害効果を必要とする温血動物に対して、c-Src酵素阻害効果を生じさせることができる)。具体的には、本発明の化合物は、充実性腫瘍疾患の予防もしくは治療に対して有用であると思われる。
【０２２２】
本発明のこの態様によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗浸潤薬として使用するための、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩が提供される。
【０２２３】
本発明のこの態様の他の特徴によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置における抗浸潤薬として使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
【０２２４】
本発明のこの態様のさらに他の特徴によれば、充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置を必要とする温血動物(たとえばヒト)において充実性腫瘍疾患の封じ込めおよび/または処置によって抗浸潤効果を生じさせる方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２２５】
本発明のさらに他の態様によれば、非受容体型チロシンキナーゼ(たとえば、転移性腫瘍細胞の浸潤能力と移動能力の増強をもたらすシグナル伝達段階に関与しているc-Srcキナーゼ)の阻害の影響を受けやすい腫瘍の予防もしくは治療に使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
【０２２６】
本発明のこの態様の他の特徴によれば、非受容体型チロシンキナーゼ(たとえば、転移性腫瘍細胞の浸潤能力と移動能力の増強をもたらすシグナル伝達段階に関与しているc-Srcキナーゼ)の阻害の影響を受けやすい腫瘍を予防もしくは治療するための方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２２７】
本発明のさらに他の態様によれば、c-Srcキナーゼ阻害効果をもたらすのに使用するための医薬の製造において、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩を使用することが提供される。
【０２２８】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、c-Srcキナーゼ阻害効果をもたらすための方法が提供され、前記方法は、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体または前記誘導体の医薬として許容されうる塩の有効量を前記動物に投与することを含む。
【０２２９】
上記の増殖抑制薬と抗浸潤薬による処置は、単独療法として適用してもよいし、あるいは本発明のキノリン誘導体のほかに、従来の外科的処置、放射線療法、または化学療法を含んでもよい。このような化学療法は、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬の1種以上を含んでよい：
(i)  内科的腫瘍学において使用されている他の増殖抑制薬/抗新生物薬およびこれらの組み合わせ薬〔たとえばアルキル化薬(たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブサルファン、およびニトロソウレア)；代謝拮抗薬(たとえば、5-フルオロウラシルのようなフルオロピリミジンとテガフル等の葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗腫瘍抗生物質(たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン等のアントラサイクリン)；抗分裂剤(たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビン等のビンカアルカロイド、ならびにタキソールやタキソテレ等のタキソイド)；およびトポイソメラーゼ阻害薬(たとえば、エトポシドやテニポシド等のエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、およびカンプトテシン)〕；
(ii)  細胞増殖抑制薬〔たとえば、抗エストロゲン薬(たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイドキシフェン)；抗アンドロゲン薬(たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン)；LHRHアンタゴニストもしくはLHRHアゴニスト(たとえば、ゴセレリン、ロイプロレリン、およびブセレリン)；プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストール)；アロマターゼ阻害薬(たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエクセメスタン)；および5α-レダクターゼの阻害薬(たとえばフィナステリド)〕；
(iii)  他の抗浸潤薬(たとえば、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼ阻害薬、およびウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータの受容体機能の阻害薬)；
(iv)  増殖因子機能の阻害薬、このような阻害薬としては、たとえば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(たとえば、抗ErbB-2抗体であるトラスツツマブ[ハーセプチン(Herceptin)(商標)]と抗ErbB-1抗体であるセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬があり、たとえば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害薬〔たとえば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)、6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI1033)等のEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬〕、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、およびたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬などがある；
(v)  抗脈管形成物質(antiangiogenic agents)〔たとえば、血管内皮細胞増殖因子の影響を阻害する物質(たとえば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体であるベバシズマブ[アバスチン(Avastin)(商標)]、ならびに国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、およびWO98/13354に開示の化合物)、および他のメカニズムによって作用する化合物(たとえば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、およびアンギオスタチン)〕；
(vi)  血管新生阻害剤(vascular damaging agents)〔たとえば、コンブレタスタチン(Combretastatin)A4、ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、およびWO02/08213に開示の化合物〕；
(vii)  アンチセンス治療薬、たとえば、上記ターゲットを対象にしているアンチセンス治療薬(たとえば、ISIS2503や抗rasアンチセンス)；
(viii)  たとえば、異常型遺伝子(異常型p53、異常型BRCA1、または異常型BRCA2等)を置き換えるというアプローチ；GDEPT(gene-directed enzyme pro-drug therapy)アプローチ(たとえば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌性のニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチ)；および患者の耐容性を化学療法もしくは放射線療法(たとえば、マルチドラッグ耐性遺伝子治療)にまで高めるというアプローチ；を含めた遺伝子治療アプローチ；ならびに
(ix)  たとえば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるというエクスビボアプローチとインビボアプローチ(たとえば、インターロイキン2、インターロイキン4、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のサイトカインによるトランスフェクション)；T細胞アネルギーを増大させるというアプローチ；トランスフェクトされた免疫細胞(たとえば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞)を使用するアプローチ；サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ；を含めた免疫療法アプローチ。
【０２３０】
このような併用療法(conjoint treatment)は、処置に対する個々の成分を同時投与、逐次投与、または個別投与することによって達成することができる。このように併用される物は、本発明の化合物を前述の用量範囲内にて、そして医薬として活性な他の薬剤を認可されている用量範囲内にて使用する。
【０２３１】
本発明のこの態様によれば、前記にて定義した式Iのキノリン誘導体と、癌の共同療法に関して前記したさらなる抗腫瘍薬とを含んだ医薬物品が提供される。
式Iの化合物は、主として、温血動物(ヒトを含む)に対して使用するための治療薬として有用であるけれども、MAPKキナーゼ経路に関与しているMEK酵素の作用、あるいはc-Srcの作用を阻害する必要がある場合にも常に有用である。したがって式Iの化合物は、新たな生物学的試験の開発に使用するための、そして新たな薬物を探究していく上での薬理学的な標準物質として有用である。
【実施例】
【０２３２】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、一般に、
(i)  特に明記しない限り、操作は、周囲温度(すなわち17〜25℃の範囲)にて、不活性ガス(たとえばアルゴン)の雰囲気下で行なった；
(ii)  エバポレーションは、減圧にてロータリーエバポレータによって行い、最終処理は、残留固体を濾過によって除去した後に行った；
(iii)  カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)と中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、ドイツ、ダルムシュタットのE.メルク社から市販のMerk Kieselgelシリカ(Art.9385)またはMerk Lichroprep RP-18(Art.9303)逆相シリカにより行い、また高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、C18逆相シリカにより(たとえば、Dynamax C-18 60Å分取逆相カラムにより)行った；
(iv)  収率(記載されている場合)は、必ずしも得られる最大値ではない；
(v)  一般に、式Iの最終物質は満足できる微量分析値を有し、それらの構造は、核磁気共鳴(NMR)法および/または質量スペクトル法によって確認した；高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータはプラットフォーム(Platform)スペクトロメータを使用して得、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータを採取した；NMRの化学シフト値はδ目盛りに従って測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、400MHzの磁界強度で作動するJeol JNM EX400スペクトロメータ、Varian Gemini2000スペクトロメータ、または300MHzの磁界強度で作動するBruker AM300スペクトロメータを使用して測定した]；下記のような略語が使用されている：s,一重項；d,二重項；t,三重項；q,四重項；m,多重項；br,ブロード；
(vi)  一般に、中間体は完全には特性決定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー分析、HPLC分析、赤外線(IR)分析、および/またはNMR分析によって評価した；
(vii)  融点は補正せず、Mettler SP2自動融点測定器または油浴装置を使用して測定した；式Iの最終物質に対する融点は、従来の有機溶媒(たとえば、エタノール、メタノール、アセトン、エーテル、またはヘキサン、単独もしくは混合溶媒にて)から結晶化させた後に測定した；
(viii)  特定の化合物が酸付加塩として得られた場合(たとえば、一塩酸塩または二塩酸塩)、塩の化学量論は化合物中の塩基性基の数と特性に基づいており、塩の正確な化学量論は、一般には決定しなかった(たとえば、元素分析データによって求めた)；
(ix)  下記のような略語が使用されている：
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
THF  テトラヒドロフラン
【０２３３】
実施例1
3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-4-[4-(3-メトキシプロピ-1-イニル)ベンゾフラン-7-イルアミノ]キノリン
[4-(3-メトキシプロピ-1-イニル)ベンゾフラン-7-イル]アミン(0.06g)と4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリン(0.106g)を0℃に冷却しておいたDMF(5ml)中に混合して得た混合物にヘキサメチルジシラザンナトリウム(THF中1M溶液;0.63ml)を加えた。得られた混合物を攪拌し、周囲温度に16時間加温した。反応混合物を減圧にて減量し、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を水と飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧にて蒸発除去し、0-10%メタノール/ジクロロメタンの勾配を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧にて減量し、残留物をできるだけ少量のジクロロメタン中に溶解し、ジエチルエーテルで希釈し、1.0MのHCl含有エーテルを加えることによってHCl塩として沈殿させた。得られた固体を遠心分離し、ジエチルエーテル(×3)で洗浄し、これを乾燥して、表記化合物を黄色固体(0.077g)として得た。NMRスペクトル：
【０２３４】
【化５３】
2006508944.tif 000055
【０２３５】
質量スペクトル：M+H+ 540.14
出発物質として使用した[4-(3-メトキシプロピ-1-イニル)ベンゾフラン-7-イル]アミンは下記のように製造した。
4-(ヨード-7-アミノ-ベンゾフラン)(266mg)とメチルプロパルギルエーテル(144mg)を酢酸エチル(5ml)中に混合して得た溶液を−20℃にて攪拌し、この溶液に、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(144mg)、ヨウ化銅(58mg)、およびジイソプロピルアミン(208mg)を加えた。反応混合物を16時間で周囲温度に自然加温した。反応混合物を酢酸エチル層と飽和NaHCO3層とに分配した。有機層を、飽和NaHCO3、水、および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。100%ジクロロメタンを溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製した。このようにして、[4-(3-メトキシプロピ-1-イニル)ベンゾフラン-7-イル]アミンが黄色/褐色ガム(70mg)として得られた。NMRスペクトル：
【０２３６】
【化５４】
2006508944.tif 000056
【０２３７】
質量スペクトル：M+H+ 質量イオンは観察されなかった。
1-ベンゾフラン-7-アミン(0.2g)、メタノール(15ml)中炭酸カルシウム(0.195g)、およびジクロロメタン(3ml)の混合物を攪拌し、これにジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム(0.58g)を10分で滴下した。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水と飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタン/イソヘキサン対ジクロロメタンの8:1混合物の勾配を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。4-ヨード-7-アミノベンゾフランがベージュ色の結晶質固体(0.266g)として得られた。NMRスペクトル：
【０２３８】
【化５５】
2006508944.tif 000057
【０２３９】
質量スペクトル：M+H+ 質量イオンは観察されなかった。
出発物質として使用した4-クロロ-3-シアノ-6-メトキシ-7-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]キノリンは以下のように製造した。
3-ブロモプロパノール(20ml)、N-メチルピペラジン(29ml)、炭酸カリウム(83g)、およびエタノール(200ml)の混合物を攪拌し、20時間加熱還流した。本混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液から溶媒を蒸発除去し、残留物をジエチルエーテルと共にすりつぶした。得られた混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発除去した。残留物を、約60〜70℃にて約0.2mmHgで蒸留することによって精製して1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(17g)を得た。NMRスペクトル：
【０２４０】
【化５６】
2006508944.tif 000058
【０２４１】
4-クロロ-3-シアノ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキノリン(12g)、1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-メチルピペラジン(9.7g)、トリフェニルホスフィン(16.1g)、および5℃に冷却しておいた塩化メチレン(200ml)の混合物を攪拌し、これにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(12.1ml)の塩化メチレン(50ml)溶液を30分で滴下した。得られた混合物を周囲温度に自然加温し、１時間攪拌した。さらなる少量のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.2ml)とトリフェニルホスフィン(1.6g)を加え、本混合物を周囲温度でさらに1時間攪拌した。本混合物を水中に注ぎ込み、有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去した。得られた物質を、塩化メチレンとメタノールとの徐々に極性の増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製した。このようにして、必要な出発物質が固体(14.5g)として得られた。NMRスペクトル：
【０２４２】
【化５７】
2006508944.tif 000059
【０２４３】
質量スペクトル：M+H+ 375および377
【０２４４】
実施例2
3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-[4-(2-メトキシカルボニルビニル)ベンゾフラン-7-イルアミノ]キノリン
窒素でフラッシングした容器中にて、3-シアノ-6,7-ジメトキシ-4-(4-ヨードベンゾフラン-7-イルアミノ)キノリン(0.275g)をN,N-ジメチルホルムアミド(15ml)中に懸濁し、次いで酢酸パラジウム(16mg)を加え、次いでアクリル酸メチル(1.1ml)とトリエチルアミン(0.6ml)を加えた。反応混合物を115℃で5時間加熱してから、濾過し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。イソヘキサンと酢酸エチルとの徐々に極性の増大する混合物を溶離液として使用して、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。得られた物質をジエチルエーテルと共にすりつぶし、濾過した。このようにして、表記化合物が黄色固体(0.203g)として得られた。NMRスペクトル：
【０２４５】
【化５８】
2006508944.tif 000060
【０２４６】
質量スペクトル：M+H+ 430
【国際調査報告】
2006508944.tif 000087
2006508944.tif 000088
2006508944.tif 000089
2006508944.tif 000090