(57)【要約】  本発明は、対応するニコチン酸モルホリンアミドの還元によりニコチンアルデヒドを合成する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンアルデヒドの還元的製造方法であって、還元に用いる出発物質が、対応するニコチン酸モルホリンアミドであることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
用いる出発物質が、式Ｉ；
【化１】
2006524196.tif 000005
式中、
Ｒ１’、Ｒ１’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＨ２Ｒ２またはＡｒを示し、
Ｒ２は、ＯＡまたはＮＡ２を示し、
Ａは、非分枝または分枝の１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、ここで、１または２以上のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子で、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子もまた、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、不飽和の、部分的にまたは完全に飽和のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有する単環または多環の同素環または複素環系であり、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＡ、ＳＯ２Ａによって一置換または多置換されており、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
のニコチン酸モルホリンアミドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
用いる出発物質が、5-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸モルホリンアミドであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
用いる出発物質が、5-ブロモピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミドであることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
用いる還元剤が、ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３、ＬｉＡｌＨ２（ＯＥｔ）２またはＬｉＡｌＨ３（ＯＥｔ）であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
対応するニコチンアルデヒドの還元的製造のための、ニコチン酸モルホリンアミドの使用。
【請求項７】
ニコチン酸モルホリンアミドが、請求項２に記載の式Ｉであり、Ｒ１’およびＲ１’’は、請求項２で示した意味を有する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
(a) 5-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸モルホリンアミド、
(b) 5-ブロモニコチン酸モルホリンアミド
からなる群から選択される、請求項２に記載の式Ｉの出発物質。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対応するニコチン酸モルホリンアミド（morpholinamide)の還元によってニコチンアルデヒドを製造する方法に関する。
【０００２】
ニコチンアルデヒドは、工業有機化学において重要な中間体または最終生成物である。適切に置換された、たとえばアリールニコチンアルデヒドなどの誘導体は、とりわけ、高付加価値最終生成物の合成のための有用な中間体であり、またはそれ自体、とくに、たとえば、殺菌剤、殺虫剤、除草剤または農薬などの作物保護または高度に薬学的に活性な物質の製造に用いる最終生成物である。
したがって、工業的大規模なこれらの化合物の非常に経済的な製造方法に関心がもたれている。
【０００３】
アルコールとカルボン酸との間の不安定な酸化状態なために、アルデヒドは一般的には、その使用が難しい。芳香族アルデヒドは、とくに、アルコールおよびカルボン酸を生ずるアルカリ条件下で、容易に対応するカルボン酸または不釣り合いなものへと酸化する。ニコチンアルデヒド誘導体の還元的製造において、付加的な副反応としてジヒドロピリジンへの還元が起こる。
アルデヒド段階に関するカルボン酸誘導体の選択的還元について記載する文献に知られた製造方法はある。これらの方法は、一般的には、過剰な還元を最小限にするために反応混合物を冷却することを要する。
ニコチン酸誘導体の還元のための特別な方法もまた知られている。たとえば、DE-A 100 05 150には、対応する5-アリールニコチン酸を接触水素化によって還元することで、5-アリールニコチンアルデヒドの製造方法が記載されている。
【０００４】
J. Am. Chem. Soc. 81 , p. 502 (1959)においてH.C. BrownおよびA.Tsukamotoは、水素化アルミニウムトリエトキシリチウムを用いたニコチンアミドの還元について記載している。しかしながら、ここでは、低い反応温度が必須として記載され、収率は、理論値で９０％より低かった。
【０００５】
さらに還元によるニコチンアルデヒドの知られた製造方法を以下のレビューに示す。
【表１】
2006524196.tif 000002
【０００６】
レビューから、既知の方法が、高価な試薬を要する（例１、３、１０）、工業的量で入手できない原料を使用する（例１、３、１１）、ニトリルとともにでのみ行うことができ、それ自体３段階で製造する（例２、３、４、７、９）または低温度を要する（例２、４、１１）ものであることがわかる。
収率の点からは、例１、２および３のみが、経済的に実行可能である。試薬のコストを考慮すると、例２の方法のみが残る。しかしながら、後者は、ニコチン酸から始まり、３反応段階を必要とし、低温度を保つことに頼っている。
【０００７】
驚くべきことに本出願の発明者らは、用いる出発物質が対応するモルホリンアミドであるとき、標準的な条件下（室温、常圧）で還元することで、ほぼ定量的な収率でニコチンアルデヒドを得ることができることをここで見出した。
ニコチン酸およびその誘導体のモルホリンアミドは、アルデヒド前駆体としてこれまで知られていなかった。
したがって、本発明は、ニコチンアルデヒドの製造方法に関し、還元に用いる出発物質が対応するモルホリンアミドであることを特徴とする。方法は、好ましくは、室温で加圧することなく（常圧下）行う。
【０００８】
本発明に好ましい還元剤は、ここでは、１〜３のアルコキシ基を含む、水素化アルコキシアルミニウムリチウムである。一般式は、ＬｉＡｌＨ（４−ｎ）（ＯＲ）ｎ（式中、ｎ＝１、２または３である）である。適する基は、直鎖または分枝脂肪族であり、たとえば、メチル、エチルおよびtert-ブチルなどである。ＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３では、還元はとくに選択的にうまくいく。かなり安価なＬｉＡｌＨ３（ＯＥｔ）も同様に、本発明の製造方法の還元剤として適する。
【０００９】
好ましい態様では、出発物質として式I；
【化１】
2006524196.tif 000003
式中、
Ｒ１’、Ｒ１’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＨ２Ｒ２またはＡｒを示し、
Ｒ２は、ＯＡまたはＮＡ２を示し、
Ａは、非分枝または分枝の１〜１０個のＣ原子を有するアルキルであり、ここで、１または２以上のＣＨ２基は、ＯまたはＳ原子で、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されていてもよく、および／または１〜７個のＨ原子もまた、Ｆによって置換されていてもよく、
Ａｒは、不飽和の、部分的にまたは完全に飽和のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有する単環または多環の同素環または複素環系であり、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＡ、ＳＯ２Ａによって一置換または多置換されており、および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
のニコチン酸モルホリンアミドを式ＩＩ；
【化２】
2006524196.tif 000004
のニコチンアルデヒドへと還元する。
【００１０】
上述の基は、ここでは、好ましくは以下の意味を有する。：
Ｒ１’、Ｒ１’’は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＨ２Ｒ２またはＡｒを示し、ここで、Ａ、Ａｒ、Ｈａｌ、およびＲ２は、以下に記載の意味の一つを有する。Ｒ１’、Ｒ１’’は、とくに、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、フェニル、またはｏ、ｍまたはｐ-置換フェニルである。Ｒ１’はとくに好ましくは、p-フルオロフェニルまたは臭素であり、およびＲ１’’は同時に水素である。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素を示す。
Ｒ２は、ＯＡまたはＮＡ２を示し、ここで、Ａは、上記または以下に示す意味を有する。
【００１１】
Ａは、非分枝（直線）または分枝のアルキルを示し、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する。
Ａは、好ましくは、メチルを示し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルさらに、ペンチル、1-、2-、または3-メチルブチル、1,1-、1,2-、または2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-、または4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-または3,3-ジメチルブチル、1-、または2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-または1,2,2-トリメチルプロピル、さらに好ましくは、たとえば、トリフルオロメチルを示す。
Ａは、非常に好ましくは、１６個の炭素原子を有するアルキルを示し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは、1,1,1-トリフルオロエチルを示す。
さらにＡは、シクロアルキル、このましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルまたは2,6,6-トリメチルビシクロ−［3.1.1.］ヘプチル、しかし同様に単環または二環式テルペン、好ましくは、p-メタン、メントール、ピナン、ボルナンまたはカンフルを示し、ここで、それぞれの知られている立体異性体含まれ、またはアダマンチルを示す。カンフルは、L-カンフルおよびD-カンフルの両方を示す。
【００１２】
Ａｒは、不飽和の、部分的にまたは完全に飽和のヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓを有する単環または多環の同素環または複素環系であり、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２ＮＡ、ＳＯ２Ａによって一置換または多置換されている。
好ましい環系は、置換されいないか置換されたフェニル、ナフチルまたはビフェニル、とくに好ましくは、フェニル、o-、m-、またはp-トリル、o-、m-、またはp-シアノフェニル、o-、m-、またはp-メトキシフェニル、o-、m-、またはp-フルオロフェニル、o-、m-、またはp-ブロモフェニル、o-、m-、またはp-クロロフェニル、さらに好ましくは、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-または3,5-ジブロモフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニルである。
【００１３】
本発明のアルデヒド合成のとくに好ましい出発物質は、5-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸モルホリンアミドおよび5-ブロモニコチン酸モルホリンアミドである。
したがって、本発明は、対応するニコチンアルデヒドの合成のための5-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸モルホリンアミドまたは5-ブロモニコチン酸モルホリンアミドの使用にもまた関する。
本発明は、さらに本発明の合成の出発物質としての5-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸モルホリンアミドおよび5-ブロモニコチン酸モルホリンアミドに関する。
【００１４】
本発明の反応は、一般的に不活性溶媒中で行う。上記反応のための適する不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などグリコールエーテル；または溶媒の混合物である。とくに好ましくは、エーテル、とくにテトラヒドロフランである。
溶媒の量は、重要ではないが、一般的には、出発物質ｇに対し、溶媒５ｇ〜５００ｇ、好ましくは、１０ｇ〜１００ｇ添加することができる。
【００１５】
上述の反応の温度は、用いる条件によるが、約−１０°〜２００°、一般的には−１０°〜１００°、とくに０°〜５０°であるが、好ましくは１０°〜４０°、とくに好ましくは、室温である。
反応時間は、用いる条件によるが、数秒間〜数時間、好ましくは、１分〜３時間である。しかしながら、本発明の反応は、非常に一般的には、０．１〜１．５時間後には完了する。
本発明の目的のために、「用いる条件」とは、ニコチン酸モルホリンアミドの置換パターン、溶媒の種類および量、還元剤の種類および量、反応時間、反応温度およびたとえば、攪拌速度または反応容器の他の性質などの反応の性能のさらなる詳細を意味する。
【００１６】
一般的に、本発明のアルデヒドへの還元の終了は、適する分析方法、たとえば、薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどによって決められ、還元が終了する。
本発明のニコチンアルデヒドは、従来の精製工程、たとえば、反応混合物および抽出物へ水または酸の添加などの溶媒の除去後に得ることができる。その後、生成物のさらなる精製のために蒸留または結晶化を行うのが好都合である。  
【００１７】
本発明の方法のための出発物質として用いられるニコチン酸モルホリンアミドは、すでに知られた反応に適する反応条件に正確に合わせるた、文献（たとえば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的学術書）に記載のそれ自体すでに知られている方法によって製造することができる。しかしながら、ここでより詳細には言及してないそれ自体すでに知られた変形もまた用いることができる。
一般的には、以下の手順が続く：
ニコチン酸は、たとえば、塩化チオニルなどの適する試薬を用いて、酸塩化物へと作り変えられ、続けて、所望のアミンと反応してアミドを得る。
【００１８】
本発明の還元の間および／または続く精製工程の間、望まない反応に対して置換基を保護するために、適する保護基を用い、ニコチン酸モルホリンアミドの還元後に再び除去する。保護基の使用方法は、たとえば、Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts: 「有機合成における保護基」、３版、 John Wiley & Sons (1999)に記載されている。
さらなる態様がなくても、当業者であれば、上述の記載を最も広い範囲で利用することができるであろう。したがって、好ましい態様は、いかなる方法でも全く限定することのない単なる記述的開示として見なされるべきである。
【００１９】
例１：5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミドから5-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒドの合成    
（a）前駆体5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸の合成
初めに、それ自体公知の反応条件下で、5-ブロモニコチン酸をp-フルオロベンゼンボロン酸（ともに商業的に入手できる）と反応させることにより、5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸を鈴木カップリング(N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457 (1995))によって合成し、5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸を得る。
（ｂ１）5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミド−変形１の合成
初めに5-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸25.6 gを200mlトルエン中に入れ、続けて塩化チオニル25.1 gを室温で添加する。混合物を１８時間、９０℃まで温め、続けて反応していない塩化チオニルおよび溶媒のいくらかを蒸留させる。蒸留後の塊にトルエンを追加した後、12.4 gのモルホリンを８０〜１００℃で添加し、反応混合物を２時間後に冷却した。水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、ｐＨ８とし、生成物をトルエンを用いた抽出により分離する。活性炭素を用いた脱色および蒸留による溶媒の除去後、5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミド27.7 gが固体として残る（融点：１００〜１０２℃、収率：理論値で８１％）
【００２０】
（ｂ２）5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミド−変形２の合成
Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４1.2 gおよびp-フルオロベンゼンボロン酸7.6 gをＴＨＦ100 g中の5-ブロモニコチン酸モルホリンアミド14.3 g溶液へ添加する。続けて、水２５g中のＮａ２ＣＯ３8.0 g溶液を６５℃で攪拌しながら滴下添加する。１６時間後、反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータで濃縮する。残留物をジクロロメタン中にとり、活性炭素を添加し、混合物をろ過する。水を用いたろ液の抽出の繰り返しおよびロータリーエバポレータでの濃縮により、15.7 gの残留物が得られ、ＨＰＬＣによると、８９％の5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミドを含む（理論値で９３％の正味の収率）。酢酸エチルからの再結晶により９９．６％（理論値で５３．３％）のＨＰＬＣ純度を有する5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミド8.0 gが得られる。
（ｃ）5-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒドの製造
例１（ｂ）の5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミド6.0 g をＴＨＦ３０mlに溶解し、13.6% のＬｉＡｌＨ（ＯＥｔ）３ＴＨＦ溶液57 gを３０℃〜３５℃で１０分間にわたって添加する。１時間後、12.5% の硫酸30mlを添加し、有機相を分離する。硫酸を用いて水相はｐH１に調整し、メチルtert-ブチルエーテルによって数回抽出する。続けて有機相を混合し、水を用いて１回抽出し、濃縮すると、９７重量％の5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルバルデヒド（収率＝理論値で９８％）の含有量を有する残留物4.3gが残る。
【００２１】
例２（例１の比較例、モルホリンアミドのかわりにピペリジンアミドを用いる）：5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸ピペリジンアミドから5-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒドの合成
ＬｉＡｌＨ４10%溶液36.7 gをＴＨＦ７５gで希釈し、酢酸エチル8.88ｇおよびＴＨＦ75gの混合物を０℃で添加する。−７℃で、ＴＨＦ24.7 ml中の5−(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-カルボン酸ピペリジンアミド6.8 g の溶液を添加する。３時間後、混合物を１０％硫酸190gへ添加する。水酸化ナトリウム溶液を用いてｐHを３に調整し、続けて蒸留によってＴＨＦを十分に除去する。メチルtert-ブチルエーテルを用いた抽出および濃縮により、2.6gの固体が残る（ＨＰＬＣによる含有量は、６７面積％であり、理論値で３６％に相当する）。
【００２２】
例３：5−ブロモピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミドから5-ブロモニコチンアルデヒドの合成
（ａ）5−ブロモピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミドの合成
5−ブロモニコチン酸50.4 gおよびモルホリン87.5 gを２００ｍｌキシレン中で還流するために加熱し、生成された水を蒸留する。冷却後、反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で３回、続けて水で２回、抽出する。キシレンを蒸留後、残留物を酢酸エチルから再結晶する。乾燥後の収率は、19.2gである（理論値で28.3％）。融点は、８０℃。
（ｂ）5-ブロモニコチンアルデヒドの合成
水素化アルミニウムリチウム粉末1.75 gをＴＨＦ64g中に懸濁させる。続けて酢酸エチル5.9gおよびＴＨＦ28gの混合物を冷却しながら滴下添加する。３０分後、この反応混合物を０℃〜１０℃で、ＴＨＦ30g中の例３（ａ）の5-ブロモピリジン-3-カルボン酸モルホリンアミド5.0 gの溶液に滴下添加する（これは、１５０％の過剰還元剤に相当する）。１時間後、反応混合物を１２％硫酸３５ｍｌ中に注ぎ、有機相を濃縮し乾燥する。ＭＴＢエーテルからの再結晶および乾燥によって1.91gの生成物が得られる（＝理論値で55.7％）。融点は、９５℃。
【００２３】
例１および２のそれぞれの反応収率の比較からもわかるように、ニコチンアミドに代わるが、モルホリンアミドと非常に構造的に関連するニコチン酸ピペリジンアミドの使用は、非常に悪い反応をもたらす。
それに反し、モルホリンアミドの使用では、過剰な還元剤であっても（例３）
アミン成分としてピペリジンを用いた例２の正確な化学量論の場合よりも良好な収率を達成することができる。
【国際調査報告】
2006524196.tif 000006
2006524196.tif 000007
2006524196.tif 000008
2006524196.tif 000009
2006524196.tif 000010
2006524196.tif 000011