(57)【要約】本発明は、３−アミノピペラジン誘導体、それらの中間体および製造法に関する。従って、本発明は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）：  【化１】2006508976.tif 000037（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ13及びｎは本願に定義したとおりである）の化合物の製造法を含む。本発明はまた、かかる方法に使用される化合物、並びに該方法で製造される化合物に関する。
2006508976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＨＲ2Ｒ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2Ｈ、又はＮ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｒ2Ｈを式（IIａ）：
【化１】
2006508976.tif 000022
で表される化合物と反応させ、そしてこのようにして形成された化合物を還元剤で還元することを含む、式（Ｉａ）：
【化２】
2006508976.tif 000023
の化合物の製造法。
上記式中、
Ｒ1はカルボキシ、シアノ、重水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は式（VII）：
【化３】
2006508976.tif 000024
の基であり；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノにより置換され；或いはＲ2は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノによって置換され；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素、又は場合によって重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ15ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ15ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ、又はＲ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸはＳ（Ｏ）p、酸素、カルボニル又は−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）p又はカルボニルであり；
ＺはＳ（Ｏ）p、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＣ（Ｏ）ＮＲ−であり；
ａは０、１、２、３又は４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０又は１であり；
ｄは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｐは０、１又は２である。
【請求項２】
式（IIａ）の化合物を、式Ｒ4ＯＨ、水又はＲ4ＮＨ2を有する化合物と式（IIIａ）：
【化４】
2006508976.tif 000025
（式中、Ｒ5はＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）の化合物を反応させることにより形成させることを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式（IIIａ）の化合物を、式（IVａ）：
【化５】
2006508976.tif 000026
を有する化合物を式（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを有する化合物と共に加熱することにより形成させることを更に含む請求項２記載の方法。
【請求項４】
式（IVａ）の化合物を、式（Ｖａ）：
【化６】
2006508976.tif 000027
を有する化合物を酸化条件下で酸化することにより形成させることを更に含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
式（Ｖａ）の化合物を、式ＷＣＯ2Ｒ4を有する化合物と式（VIａ）：
【化７】
2006508976.tif 000028
（式中、Ｗはハロゲンである）を有する化合物を反応させることにより形成させることを更に含む請求項４記載の方法。
【請求項６】
酸化条件が電気化学的酸化である請求項４記載の方法。
【請求項７】
式（IIｂ）：
【化８】
2006508976.tif 000029
の化合物を還元剤で還元することを含む、式（Ｉｂ）：
【化９】
2006508976.tif 000030
を有する化合物の製造法。
上記式中、
Ｒ1はカルボキシ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は式（VII）：
【化１０】
2006508976.tif 000031
の基であり；
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、ニトロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルにより置換され；或いはＲ2は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって置換され；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素、又は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、若しくはニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ12はカルボキシ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ、又はＲ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ13は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）カルボアルコキシ、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここでＲ13基は場合によって重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換され；
Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸはＳ（Ｏ）pであり；
ＹはＳ（Ｏ）pであり；
ＺはＳ（Ｏ）pであり；
ａは０、１、２、３又は４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０又は１であり；
ｄは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｐは０、１又は２であり；
そして上記式中、Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によって重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換される。
【請求項８】
式（IIｂ）の化合物を、式（IIIｂ）：
【化１１】
2006508976.tif 000032
を有する化合物を式Ｒ13−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈのアルデヒドと反応させ、そしてこのように形成された化合物を還元剤で還元することにより形成させることを更に含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
式（IIIｂ）の化合物を、式（IVｂ）：
【化１２】
2006508976.tif 000033
を有する化合物を触媒の存在下で水素添加することにより形成させることを更に含む請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（IVｂ）の化合物を、式（Ｖｂ）
【化１３】
2006508976.tif 000034
を有する化合物を（Ｒ14−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ））2Ｏ又はＲ14−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ（Ｘはハロゲンである）と反応させることにより形成させることを更に含む請求項９記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の化合物が式（Ｉａ−１）
【化１４】
2006508976.tif 000035
（式中、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ｎは１；Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；そしてＲ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）
の相対的立体化学構造を有する請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｂ−１）
【化１５】
2006508976.tif 000036
（式中、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ｎは１；Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；そしてＲ13は（Ｃ6−Ｃ10）アリールである）
の相対的立体化学構造を有する請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
還元剤がホウ水素化物である請求項１記載の方法。
【請求項１４】
還元剤が水素化リチウムアルミニウムである請求項７記載の方法。
【請求項１５】
触媒がＲｈ／アルミナ又はＲｈ／Ｃである請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は３−アミノ−ピペラジン誘導体、それらの中間体、及び製造法に関する。
【０００２】
本願は、全体を本願に含ませる米国特許出願第６０／４２８,３２４号、２００２年１１月２１日出願、に基づく優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物は、酵素ヤーヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）のようなタンパク質キナーゼの阻害剤であり、従って器官移植、異種移植、狼瘡、多発硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、及び糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び免疫抑制が望ましい他の症状からの合併症の免疫抑制剤として有用な治療剤である。ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、その薬学的組成物、及び使用法は、２０００年１２月８日に出願され、本発明の譲受人に譲渡された同時係属出願第０９／７３２６６９号に記載されている。これを本願に全ての目的のために参照によって本明細書に組み込むものとする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本願に具体化されそして広範に記載されているように、本発明は一つの観点では、式（Ｉａ）：
【化１】
2006508976.tif 000003
の化合物の製造法に関し、該製造法はＮＨＲ2Ｒ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2Ｈ、又はＮ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｒ2Ｈを式（IIａ）：
【化２】
2006508976.tif 000004
で表される化合物と反応させ、そしてこのようにして形成された化合物を還元剤で還元することを含む。一つの態様では、該還元剤はホウ水素化物である。
【０００５】
上記式中、
Ｒ1はカルボキシ、シアノ、重水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は式：
【化３】
2006508976.tif 000005
の基であり；
【０００６】
Ｒ2は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノにより置換されていてもよく；或いはＲ2は（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノによって置換されていてもよく；
Ｒ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、ここで該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素、又は場合によっては重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル若しくは（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノで置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、シアノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アシルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル，アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アシル、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、Ｒ15Ｒ16Ｎ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ15ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ15ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｓ（Ｏ）m−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m、Ｒ15Ｒ16ＮＳ（Ｏ）m（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ、又はＲ15Ｓ（Ｏ）mＲ16Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ15及びＲ16はそれぞれ独立して水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ＸはＳ（Ｏ）p、酸素、カルボニル又は−Ｃ（＝Ｎ−シアノ）−であり；
ＹはＳ（Ｏ）p又はカルボニルであり；
ＺはＳ（Ｏ）p、カルボニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−又はＣ（Ｏ）ＮＲ−であり；
ａは０、１、２、３又は４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ及びｇはそれぞれ独立して０又は１であり；
ｄは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１又は２であり；
ｎは１、２、３又は４であり；
ｐは０、１又は２である。
【０００８】
更に、本発明は式（IIａ）の化合物を、式Ｒ4ＯＨ、水又はＲ4ＮＨ2と式（IIIａ）：
【化４】
2006508976.tif 000006
（式中、Ｒ5はＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）の化合物を反応させることにより形成させることに関する。
【０００９】
本発明は更に式（IIIａ）の化合物を、式（IVａ）：
【化５】
2006508976.tif 000007
を有する化合物を式（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを有する化合物と共に加熱することにより形成させることに関する。
【００１０】
更に、本発明は式（IVａ）の化合物を、式（Ｖａ）：
【化６】
2006508976.tif 000008
を有する化合物を酸化条件下で酸化することにより形成させることに関する。一つの態様では、酸化条件は電気化学的酸化である。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｖａ）の化合物を、式ＷＣＯ2Ｒ4を有する化合物と式（VIａ）：
【化７】
2006508976.tif 000009
（式中、Ｗはハロゲンである）を有する化合物とを反応させることにより形成させることに関する。
【００１２】
本発明の第２の観点は、式（Ｉｂ）：
【化８】
2006508976.tif 000010
（式中、Ｒ13は（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）カルボアルコキシ、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、ここでＲ13基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）を有する化合物の製造法に関し；該製造法は、式（IIｂ）：
【化９】
2006508976.tif 000011
（式中、Ｒ14は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルであり、該アルキル、アルケニル及びアルキニル基は場合によっては重水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、トリフルオロメチル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ニトロ、又はニトロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されていてもよい）の化合物を還元剤で還元することを含む。
【００１３】
本発明はまた、式（IIｂ）の化合物を、式（IIIｂ）：
【化１０】
2006508976.tif 000012
を有する化合物を式Ｒ13−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈのアルデヒドと反応させ、そしてこのように形成された化合物を還元剤で還元することにより形成させることに関する。一つの態様では、該還元剤は水素化リチウムアルミニウムである。
【００１４】
更に、本発明は式（IIIｂ）の化合物を、式（IVｂ）：
【化１１】
2006508976.tif 000013
を有する化合物を触媒の存在下で水素添加することにより形成させることに関する。一つの態様では、該触媒はＲｈ／アルミナ又はＲｈ／Ｃである。
【００１５】
本発明はまた、式（IVｂ）の化合物を、式（Ｖｂ）
【化１２】
2006508976.tif 000014
を有する化合物を（Ｒ14−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ））2Ｏ又はＲ14−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ（Ｘはハロゲンである）と反応させることにより形成させることに関する。
【００１６】
更に別の観点では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（IIｂ）の化合物を含む本願に記載した化合物に関する。
【００１７】
本発明の前述の観点の方法及び化合物のいくつかの好ましい態様においては、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルそしてｎは１；Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；そして／又はＲ13は（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００１８】
一つの態様では、式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉａ−１）
【化１３】
2006508976.tif 000015
の相対的立体化学構造を有する。
【００１９】
別の観点では、式（Ｉｂ）の化合物は式（Ｉｂ−１）
【化１４】
2006508976.tif 000016
の相対的立体化学構造を有する。
【００２０】
前述の記載及び以下の詳細な記載の両方は例示でありそして説明だけのためであり、特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、本発明の例示的態様の以下の詳細な記述及びそこに含まれる実施例を参照することにより更に容易に理解されるであろう。
【００２２】
本発明の化合物及び方法を開示及び記載する前に、本発明は特定の合成方法に限定されないことを理解されたい。合成方法は勿論変更され得る。また、本願に使用される用語は特定の態様を記載するためだけであり、限定するためのものではないことも理解されたい。
【００２３】
この明細書及び特許請求の範囲において、下記の意味を有するものと定義される多くの用語を参照されたい：
他に指示がない限り、本願で言及されるアルキル及びアルケニル基、並びに本願で言及される他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分構造は直鎖又は分岐鎖であり得、またそれらは環式（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル）又は直鎖又は分岐鎖であって、環式部分構造を含むものでもあり得る。かかるアルキル及びアルコキシ基は１、２又は３個のハロゲン及び／又はヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で置換されてもよい。
【００２４】
他に指示がない限り、“ハロゲン”及び“ハライド”はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【００２５】
“（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル”は、本願で使用された場合、０から２個の不飽和を含むシクロアルキル基を云い、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ノルボルナニル等を云う。
【００２６】
“（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル”は、本願で使用された場合、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等を云う。当業者は、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素又はｓｐ3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解するであ
ろう。
【００２７】
“（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロアリール”は、本願で使用された場合、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニル等を云う。当業者は、該（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素原子又はｓｐ3混成窒素ヘテロ原子を介することを理解するであろう。
【００２８】
“アリール”は本願で使用された場合、フェニル又はナフチルを云う。
【００２９】
“薬学的に許容される”とは、生物学的又はその他で望ましくないものではない物質、即ち、選択した化合物と共に、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、又はそれが含まれる薬学的組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することなく、個体に投与し得る物質を意味する。
【００３０】
“被験者”とは個体を意味する。好ましくは、被験者は霊長類のような哺乳類、更に好ましくはヒトである。このように、“被験者”は飼い馴らされた動物、家畜、及び実験室動物を含むことができる。
【００３１】
一般に、“有効量”又は“有効投与量”とは所望の結果（症状を治療又は予防する）を達成するのに必要な量を意味する。当業者は、効力、従って“有効量”は本発明に使用される種々の化合物について変えることができることを認識するであろう。当業者は化合物の効力を容易に評価できる。
【００３２】
他に記載がない限り、本願に記載され請求された数値はおおよそである。数値内の変動は装置の目盛り、装置誤差、材料の純度、他の因子によるであろう。更に、変動しても、同じ結果が得られ得る。
【００３３】
次の反応スキームは本発明の化合物の製造を例示する。他に指示がない限り、以下の反応スキーム及び議論中の置換基は前に定義した通りである。
【００３４】
【化１５】
2006508976.tif 000017
【００３５】
【化１６】
2006508976.tif 000018
【００３６】
【化１７】
2006508976.tif 000019
【００３７】
スキーム１のステップ１において、式（VIａ）の化合物は、溶媒系中で式Ｗ−ＣＯ2Ｒ4の化合物との反応により式（Ｖａ）のカルバメートに変換される。溶媒系は好ましくはアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はその他の第３級アミンを含む。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、及びメチルテトラヒドロフランを含む他の溶媒もまた使用し得る。次ぎに混合物をほぼ−８０から２５℃に冷却し、そしてＷ−ＣＯ2Ｒ4をゆっくり加えて温度を制御する。混合物を少なくとも１時間、好ましくは４時間またはそれ以上撹拌する。
【００３８】
スキーム１のステップ２において、式（Ｖａ）のカルバメートは酸化されて酸化生成物（IVａ）が形成される。典型的には、酸化反応は式（IVａ）を有する化合物の混合物を生成する。いかなる好適な酸化条件も使用し得る。好ましい条件には、電気化学的酸化、例えば酸化反応を電解槽内の電解液中で行い、電解槽を電気分解することを含む。一つの態様では、電解液は酢酸と酢酸カリウムの混合物である。別の態様では、電解液は無水酢酸を含む。カソードとアノードは、白金及びニオブを含むいかなる好適な材料から作られたものでもよい。次ぎに混合物を適切な電流で、反応が実質的に完了するまで電気分解する。電解液の温度は６０℃未満、好ましくは４０℃未満に維持し得る。
【００３９】
酸化生成物（IVａ）はスキーム１のステップ３で、無水酢酸を含む式（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを有する化合物と共に加熱して、式（IIIａ）のエンアミノアセテート（ｅｎａｍｉｎｏ  ａｃｅｔａｔｅ）を生成する。温度は好ましくは約６０℃から約１６０℃に維持し；更に好ましくは温度を約１００℃より高く、更に好ましくは約１２０℃より高く上げる。混合物を少なくとも２時間、好ましくは４時間又はそれ以上撹拌する。
【００４０】
スキーム１のステップ４で、エンアミノアセテート（IIIａ）は、式Ｒ4ＯＨの化合
物、水又はＲ4ＮＨ2との反応によりケトピペリジン（IIａ）に変換される。好ましくは、この反応は２０℃未満、更に好ましくは５℃未満の温度に維持する。
【００４１】
スキーム１のステップ５で、ケトピペリジン（IIａ）はＮＨＲ2Ｒ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｒ2Ｒ3、又はＮ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｒ2Ｒ3との反応によりアミノピペリジン（Ｉａ）に変換され
る。この反応の生成物を還元剤を用いて還元して、アミノピペリジン（Ｉａ）を形成する。反応は典型的にはメタノールのような溶媒中で、周囲温度で、約１２時間から約１８時間の時間行われる。還元剤の例には、シアノホウ水素化ナトリウム及びホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物を含む。
【００４２】
スキーム２のステップ１で、カルバメート（IVｂ）が、式（Ｖｂ）の化合物を式（Ｒ14−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ））2Ｏ又はＲ14−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物と反応させることにより形成される。好ましくは温度は０℃未満に維持する。反応は実質的に数分内、通常少なくとも１時間以内に完了する。
【００４３】
スキーム２のステップ２において、カルバメート（IVｂ）は水素添加されて式（IIIｂ）の化合物を形成する。水素添加はまたシス−トランス異性体を生成し得る。ある種の触媒がシス：トランス選択に望ましいであろう。水素添加触媒の例にはＰｔＯ2、Ｒｈ／Ｃ（幾つかのタイプ）、ＲｕＯ2、Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3、Ｒｕ／Ｃ（幾つかのタイプ）、リンドラーの触媒、及びウィルキンソンの触媒が含まれる。溶媒の例には酢酸、プロパノール、エタノール、メタノール／水酸化アンモニウム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、水が含まれる。一般に、反応の温度は室温より高温、好ましくは約６０℃より高温に維持し、そして圧力は水素ガスで大気圧より高く上げる。
【００４４】
スキーム２のステップ３において、式（IIIｂ）の化合物は式Ｒ13−（Ｃ＝Ｏ）−Ｈのアルデヒドと反応させ、そして還元剤で還元して化合物（IIｂ）を形成する。反応は典型的にはメタノールのような溶媒中で、周囲温度で、約１２時間から約１８時間の時間行われる。還元剤の例には、シアノホウ水素化ナトリウム及びホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化物が含まれる。一つの態様では、還元剤はトリアセトキシホウ水素化物である。
【００４５】
最後に、スキーム２のステップ４において、式（IIｂ）の化合物は式（Ｉｂ）の化合物に還元される。還元剤の例には、水素化リチウムアルミニウム、ビトリド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）（Ｒｅｄ−Ａｌ）、及びボランが含まれる。還元はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、又はメチルテトラヒドロフランのような溶媒中で、好ましくは約−１０℃から約１００℃の温度で約５分から約４８時間実施される。
【００４６】
スキーム３の反応Ａ及びＢにおいて、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、式（Ａ）：
【化１８】
2006508976.tif 000020
（式中、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して水素、重水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルから成る群から選ばれ、ここで該アルキル、アルコキシ又はシクロアルキル基は場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ9）シクロアルキル又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールから選ばれる１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；或いはＲ2とＲ3はそれぞれ独立して（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルフィニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール、（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで該ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びアリール基は場合によっては１ないし３個のハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、アミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、シアノ、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロシクロアルキル、アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールアミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール���ミノ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ9）ヘテロアリール及び（Ｃ2−Ｃ9）ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；そして
Ｒ'''は水素又は保護基である）
の４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物とカップリングして、式（Ｉ）でＲがＲ4−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−又はＲ13−（ＣＨ2）−である４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物が生成する。
【００４７】
カップリング反応はｔｅｒｔ．−ブタノール、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール溶媒、又はジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、１，４−ジオキサン若しくは１，２−ジクロロエタンのような他の更に高沸点の有機溶媒中で、約６０℃から約１２０℃の間の温度で、好ましくは約８０℃の温度で実施される。典型的な反応時間は約２時間から約４８時間、好ましくは約１６時間である。
【００４８】
Ｒ'''が保護基の場合は、保護基は追加のステップで除去し得る。例えば、Ｒ'''がベンゼンスルホニルである場合の保護基の除去は、カップリング反応Ａ又はＢの生成物を水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ塩基で、メタノール若しくはエタノールのようなアルコール溶媒、又はアルコール／テトラヒドロフラン若しくはアルコール／水のような混合溶媒中で処理することにより実施される。反応は室温で、約１５分から約
１時間、好ましくは３０分間実施される。Ｒがベンジルである場合の保護基の除去は、カップリング反応Ａ又はＢの生成物をアンモニア中のナトリウムで約−７８℃の温度で約１５分から約１時間処理することにより行われる。
【００４９】
他に指示がない限り、上記の各反応の圧力は重要ではない。一般に、反応は約１から約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）の圧力で行われる。
【００５０】
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は種々の無機酸及び有機酸と広範囲の色々な塩を形成することができる。
【００５１】
本来塩基性である本発明の化合物は種々の無機酸及び有機酸と広範囲の色々な塩を形成することができる。かかる塩は動物に投与するために薬学的に許容されるものでなければならないが、実際には初めに本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、次ぎに後者をアルカリ性試薬で処理することにより単に遊離塩基化合物に戻し、そして引き続き後者の遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換するのがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で水性溶媒媒体又はアセトン、メタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、該溶液に適当な鉱酸又は有機酸を加えることにより沈殿させることもできる。
【００５２】
本来酸性の本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。かかる塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て慣用の技術で製造される。本発明の薬学的に許容される塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。かかる非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理学的に許容されるカチオンから誘導されたものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容されるカチオンを含む水溶液で処理し、次ぎに得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に製造することができる。或いは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次ぎに得られた溶液を前と同じ方法で蒸発させることによっても製造し得る。いずれの場合でも、反応の完全性と所望の最終生成物の最高収量を確保するために、化学量論的量の試薬を使用するのが好ましい。
【００５３】
本発明の化合物は式Ｉ（ここで、置換基は前に定義した通りである）：
【化１９】
2006508976.tif 000021
の化合物の製造に重要である。
【００５４】
式Ｉの化合物及びその薬学的許容塩（以後、集合的に“活性化合物”とも云う）は酵素ヤーナスキナーゼ３（ＪＡＫ３）のようなタンパク質キナーゼの阻害剤であり、従ってヒトを含む哺乳類における器官移植拒絶、異種移植、狼瘡、多発硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、及び糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び他の自己免疫疾患からの合併症、急性及び慢性器官移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、子宮移植拒絶、関節移植拒絶、島移植拒絶、骨髄移植拒絶、肢節移植拒絶、角膜移植拒絶、皮膚移植拒絶、肝細胞移植拒絶、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ  ｃｅｌｌ）移植拒絶、膵臓ベータ細胞移植拒絶、幹細胞移植拒絶、神経細胞移植拒絶、心臓筋細胞移植拒絶、免疫関連不妊症、ＨＩＶ複製抑制、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、間質性膀胱炎、原発性（ｐｒｉｍａｒｙ）胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、及び若年関節炎を治療又は予防するための免疫抑制剤として有用な治療剤である。
【００５５】
本発明の組成物は、１種又はそれ以上の薬学的に許容される担体を使用して慣用の方法で配合し得る。このように、本発明の活性化合物は口腔、口、鼻孔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）又は直腸内投与用に、又は吸入若しくはガス注入による投与に適した形態に配合し得る。本発明の活性化合物はまた、持続的供給用にも配合し得る。
【００５６】
経口投与には、薬学的組成物は例えば、結合剤（例えば予備ゲル化したとうもろこし澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；又は湿潤化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤を用いて慣用手段で製造した錠剤又はカプセルの形態を取り得る。錠剤は当業界でよく知られた方法で被覆し得る。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取り得るか、或いは乾燥製品として提供して、使用前に水又は他の適当なベヒクルと構成してもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ベヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；及び保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤を用いて慣用手段で製造し得る。
【００５７】
口内投与には、組成物は慣用の方法で配合した錠剤又はロゼンジの形態を取り得る。
【００５８】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル挿入技術又は浸剤の使用を含む、注射による非経口投与用に配合してもよい。注射用の配合物は、添加した保存料と共に単位投与形態、例えばアンプル又は複数投与量容器、で提供し得る。組成物は油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態を取り得、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含み得る。或いは、活性成分は粉末形態で、使用前に適当なベヒクル、例えば殺菌した発熱物質のない水、と再構成してもよい。
【００５９】
本発明の活性化合物はまた、例えばココアバター又は他のグリセリドのような慣用の坐薬基材を含む坐薬又は保持浣腸のような直腸組成物に配合し得る。
【００６０】
鼻孔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は溶液又は懸濁液の形態で、患者により絞り出される又はポンプで汲み出されるポンプスプレー容器から、又は加圧容器若しくはネブライザーから、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は適当なガス、を使用してエアーゾルスプレープレゼンテーションとして、便利に供給される。加圧エアーゾルの場合は、投与量単位はバルブを設けて計量量を放出することにより決定し得る。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入器又は吹き込み器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作られる）は、本発明の化合物とラクトース又は澱粉のような適当な粉末ベースとからなる粉末ミックスを含むように処方してもよい。
【００６１】
上記の症状（例えば関節リューマチ）の治療に平均的成人へ経口、非経口又は口内投与するための本発明の活性化合物の提案される投与量は、単位投与量当たり活性化合物が０．１〜１０００ｍｇであり、それは例えば１日当たり１〜４回投与することができる。
【００６２】
平均的成人の上記の症状（例えば喘息）の治療用のエアゾール配合物は、エアゾールの各計量投与量又は“パフ”が本発明の化合物を２０μｇから１０００μｇ含むようにするのが好ましい。エアゾールの１日全体の投与量は０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲内であろう。投与は１日数回、例えば２、３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３投与量を与えてもよい。
【００６３】
式（Ｉａ−１）の活性化合物は薬学的に許容される形態で単独で、又は哺乳類の免疫系を調節する１種若しくはそれ以上の追加の薬剤又は抗炎症剤と組み合わせて投与されるが、該薬剤又は抗炎症剤にはシクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）Ａ（例えばＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）又はＮｅｏｒａｌ（登録商標））、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ＦＫ−５０６（タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ））、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、デオキシスパーグアリン（ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）（例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）（例えばＩｍｕｒａｎ（登録商標））、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）（例えばＺｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例えばＯｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、アトガム（ＡｔＧａｍ）、アスピリン、アククタミノフェン（ａｃｃｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ）、イブプロフェン、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、及び抗炎症性ステロイド（例えばプレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）又はデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、ＥＰＯ、ＦＫ７７８、Ｓｄｚ−ｒａｄ、ステロイド、ＩＶＩＧ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、ＦＴＹ７２０、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ドナー細胞、エネロリマス（ｅｎｅｒｏｌｉｍｕｓ）、抗−ＣＤ２８／ＣＴＬＡ−４１ｇ、ＩＳＴＡ−ＴＸ−２４７、ガンシクロビル（ｇａｎｃｙｃｌｏｖｉｒ）、インターフェロン及びアルファ／レビフ（ａｌｐｈａ／ｒｅｂｉｆ）、セプトラ（ｓｅｐｔｒａ）、抗−ＴＮＦＳ、Ｐ３８阻害剤、ＣＣＲＩ拮抗薬、ＰＤＥ４拮抗薬、リピトール（ｌｉｐｉｔｏｒ）／スタチンス（ｓｔａｔｉｎｓ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、リボビキン（ｒｉｂｏｖｉｋｉｎ）、プロテアーゼ阻害剤／ＲＴＩｓ、インスリン、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）又はＨ１ブロッカーが含まれるが、これらに限定されない。かかる薬剤は、投与形態の一部として又は別個の投与形態として、同じ又は異なる投与経路から、そして標準的薬学的実践に従って同じ又は異なる投与計画で投与し得る。
【００６４】
ＦＫ５０６（タクロリマス）は経口的に０．１０〜０．１５ｍｇ／ｋｇ体重の量で１２時間毎に、初めに術後４８時間以内に与えられる。投与量は血清タクロリマス底値（ｔｒｏｕｇｈ）レベルによりモニターされる。
【００６５】
シクロスポリンＡ（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ経口若しくは静脈用配合物、又はＮｅｏｒａｌｏ（登録商標）経口溶液若しくはカプセル）は経口的に５ｍｇ／ｋｇ体重の量で１２時間毎に、初めに術後４８時間以内に与えられる。投与量はブラッド（ｂｌｏｏｄ）シクロスポリンＡ底値レベルによりモニターされる。
【００６６】
活性薬剤は当業界の熟練者に知られた方法に従って持続的供給用に配合することができる。かかる配合物の例は米国特許第３,５３８,２１４号、同第４,０６０,５９８号、同第４,１７３,６２６号、同第３,１１９,７４２号、及び同第３,４９２,３９７号に見いだすことができる。
【００６７】
式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩のヤーナスキナーゼ３を阻害する能力、従って、ヤーナスキナーゼ３により特徴付けられる障害又は症状を治療するためのそれらの有効性を例示する能力は、下記のイン  ビトロ試験により示される。
【００６８】
生物学的検定
ＪＡＫ３（ＪＨ１：ＧＳＴ）酵素検定
ＪＡＫ３キナーゼ検定は、グルタチオン−セパハロース上のアフィニティクトマトグラフィーにより精製された、バキュロウイルス感染ＳＦ９細胞に発現されるタンパク質（ＧＳＴ及びヒトＪＡＫ３の触媒ドメインの融合タンパク質）を利用する。反応用の基質は、Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉ  Ｓｏｒｐプレートに１００ｐｇ／ｍｌで３７℃にて一晩被覆したポリ−グルタミン酸−チロシン（ＰＧＴ（４：１）、シグマカタログＮｏ．Ｐ０２７５）である。被覆後の朝、該プレートを３回洗い、そしてＪＡＫ３を、キナーゼバッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１２５ｍＭＮａＣｌ、２４ｍＭＭｇＣｌ2）＋０．２μＭＡＴＰ＋１ｍＭオルトバナジウム酸Ｎａ）を１００μｌ含むウェルに加える。反応は室温で３０分間進行し、そしてプレートを更に３回洗う。所定の穴中のホスホリル化チロシンの量は、抗ホスホチロシン抗体（ＩＣＮ  ＰＹ２０，カタログＮｏ．６９−１５１−１）を使用する標準的エリサアッセイにより定量する。
【００６９】
ヒトＩＬ−２依存性Ｔ−細胞芽増殖の阻害
この選別はイン  ビトロにおけるＩＬ−２依存性Ｔ−細胞芽（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｂｌａｓｔ）増殖に対する化合物の阻害効果を測定する。ＩＬ−２受容体を介する信号送信はＪＡＫ−３を必要とするので、ＪＡＫ−３の細胞活性阻害剤はＩＬ−２依存性Ｔ−細胞芽増殖を阻害するはずである。
【００７０】
この検定の細胞は新鮮なヒト血液から単離される。アクスピン  システム−ヒストパーク（Ａｃｃｕｓｐｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）−１０７７（シグマ（Ｓｉｇｍａ）Ｎｏ．Ａ７０５４）を使用して単核細胞を分離した後、一次ヒトＴ−細胞を、リンフォ−クイック（Ｌｙｍｐｈｏ−Ｋｗｉｋ）Ｔ（ワン  ラムダ社（Ｏｎｅ  Ｌａｍｂｄａ，Ｉｎｃ．）、カタログＮｏ．ＬＫ−５０Ｔ）を使用して負の選択（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）により単離する。Ｔ−細胞を培地（ＲＰＭＩ＋１０％熱不活性化胎児子牛血清（ハイクローン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）カタログＮｏ．Ａ−１１１１−Ｌ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）））中で１−２×１０6／ｍｌで培養し、１０ｕｇ／ｍｌのＰＨＡ（ムレックス  ダイアグニスティックス（Ｍｕｒｅｘ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、カタログＮｏ．ＨＡ１６）の添加により増殖するように誘発する。５％Ｃ０2中３７℃で３日置いた後、細胞を培地中で３回洗い、培地及び１００単位／ｍｌのヒト組換えＩＬ−２（アール  アンド  ディ  システムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カタログＮｏ．２０２−ＩＬ）中に１−２×１０6細胞／ｍｌの密度になるように再懸濁する。１週間後、細胞はＩＬ−２依存性であり、１週間に２回同じ容量の培地＋１００単位／ｍｌのＩＬ−２を供給することにより３週間まで維持することができる。
【００７１】
試験化合物がＩＬ−２依存性Ｔ−細胞増殖を阻害する能力を検定するために、ＩＬ−２依存性細胞を３回洗い、培地中に再懸濁し、次ぎに平底９６ウェルミクロタイタープレート（ファルコン（Ｆａｌｃｏｎ）Ｎｏ．３５３０７５）中にプレートする（ｐｌａｔｅ）（５０,０００細胞／ウェル／０．１ｍｌ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の１０ｍＭ原液か
ら化合物の連続２倍希釈液を、１０μＭから出発して３倍ウェルに加える。１時間後、１０単位／ｍｌのＩＬ−２を各試験穴に加える。次ぎにプレートを３７℃、５％ＣＯ2で７２時間インキュベートする。次ぎにプレートに3Ｈ−チミジン（０．５μＣｉ／ウェル）（ネン（ＮＥＮ）カタログＮｏ．ＮＥＴ−０２７Ａ）を用いてパルスを加え（ｐｕｌｓｅｄ）、更に１８時間インキュベートする。培養プレートを次ぎに、９６ウェルプレート収穫機を用いて収穫し、そして増殖している細胞に加えた3Ｈ−チミジンの量を、パッカード  トップ  カウント  シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ）上で計算することにより決定する。試験化合物の濃度に対する増殖の阻害％をプロットすることによりデータを分析する。ＩＣ50値（μＭ）をこのプロットから決定する。
【００７２】
実験
下記の実施例は、当業者に、本願で請求された化合物、組成物及び方法がいかに製造されそして評価されたかを完全に開示及び記載するために示され、純粋に本発明の例を意図し、発明者が彼らの発明とみなす範囲を限定するためのものではない。他に記載がない限り、パーセントは、成分であれば組成物の全重量の重量パーセントであり、温度は℃であるか又は周囲温度であり、そして圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。市販の試薬は更に精製することなく使用した。下記の略語を本願で使用する：
ＡＡはアミノ酸
ＡｃＯＨは酢酸
Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣ１3は重水素トリクロロメタン
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル
ＨＣｌは塩酸
ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザン
ＩＰＥはイソプロピルエーテル
ＭｅＯＨはメタノール
ＴＨＦはテトラヒドロフラン
ｇはグラム
Ｌはリットル
Ｍはモル
ｍｌはミリリットル
ｍｍｏｌはミリモル
ＭＨｚはメガヘルツ
Ｎは規定
ｐｓｉはポンド／平方インチ
ｈは時間
ｍｉｎは分
ｓｅｃは秒
ｍｐは融点
ＲＴは室温
Ｖａｃｕｏは真空中
〜はおおざっぱにおおよそ*
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分光計
ＮＭＲは核磁気共鳴
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー
* ここに与えられた全ての数字はおおよそであるが、数字（例えば量、温度等）に関しては正確さを確保するために努力した。しかしながら、いくつかの誤差及び偏差が原因
であろう。
【実施例】
【００７３】
実施例１：シス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン塩酸塩
（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
２グラム（１当量，１８．５ｍｍｏｌ）の４−メチル−ピリジン−３−イルアミンを１０ｍｌのＴＨＦ（６．６６当量，１２３ｍｍｏｌ）中の６．５５グラムのカリウムｔ−ブトキシド（３当量，５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で装填することにより合成を実施した。アニオンが形成すると、２．３４ｍｌのジメチル炭酸（１．５当量，２７．７ｍｍｏｌ）を反応物に、温度が０℃より低く留まるような速度で装填した。反応は３０分以内で完了し、赤いスラリーを水５０ｍｌ（２５容量）でクエンチし、そして５０ｍｌの酢酸エチル（２５容量）中に抽出した。水層を５０ｍｌの酢酸エチル（２５容量）で抽出し、次にオレンジ色有機層をオレンジ色固体に濃縮した。ＮＭＲデータは、生成物中にｔ−ブタノールが存在することを示したので、該固体を１０ｍｌのトルエン（５容量）中にスラリー化し、次に濃縮乾固した。この操作を３回行って、非常にきれいな薄オレンジ色固体を得た。（収率８９％）。1Ｈ  ＮＭＲ：δ８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），７．１６−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）。
【００７４】
シス−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
５グラム（１当量，３０．１ｍｍｏｌ）の（４−メチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル、５０ｍｌのエタノール（１０容量）、及び２．５グラムのロジウム／アルミナ（０．５重量当量）を爆弾（ｂｏｍｂ）水素添加器に装填することにより水素添加を実施した。水素添加は１００ｐｓｉの水素下で１００℃で２４時間行って、シス−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル及びそのトランス異性体のみを（５：１比）定量的収量で得た。1Ｈ  ＮＭＲ：δ５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．６５−３．５７（３Ｈ，ｂｒｓ），３．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６，少量の異性体），２．９１−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２−１．９（１Ｈ，ｍ，少量の異性体），１．７８−１．６５（５Ｈ，ｂｒｓ，少量の異性体），１．６５−１．５９（４Ｈ，ｍ，少量の異性体），１．３６−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．１３（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，少量の異性体），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２）。
【００７５】
シス−１−ベンジル４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル
シス−（４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステルの還元アミノ化を、３．９グラム（１当量，２２．６ｍｍｏｌ）を２．０７ｍｌのベンズアルデヒド（０．９当量，２０．４ｍｍｏｌ）、９．６グラムのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２当量，４５．３ｍｍｏｌ）及び３９ｍｌの塩化メチレン（１０容量）に装填することにより実施した。反応物を２０℃で攪拌し、そして３０〜３５℃に発熱させた。反応はＧＣＭＳにより３０分以内に終わった。反応物を７８ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム（２０容量）でクエンチし、７８ｍｌの塩化メチレン（２０容量）中に抽出し、そして透明な油に濃縮した。（収率７０％）。1Ｈ  ＮＭＲ：δ７．２−７．３（５Ｈ，ｍ，芳香族プロトン），５．５０−５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７−３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１４−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．３７−１．２０（２Ｈ，ｍ），０．８７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【００７６】
（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン
シス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステルの還元は、２グラムの基質（１当量，７．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２当量，１５．２ｍｍｏｌ）中の２０ｍｌのＴＨＦ（１０容量）及び１５．２ｍｌの１Ｍ  ＬＡＨの溶液に装填することにより行った。添加は、温度が３０〜４０℃に達するような速度で行い、次に反応物を２０℃に冷ました。反応物を４０ｍｌのロシェル塩（２０容量）で３５℃の温度にクエンチし、次に生成物を２０ｍｌの塩化メチレン（１０容量）に２回抽出することにより処理した。次に濾液を濃縮して透明無色の油にした。（収率９０％）。この反応が高収率で進行するために、出発材料は汚れの無いものであることが必要であることに留意されたい。1Ｈ  ＮＭＲ：δ７．２−７．３（５Ｈ，ｍ，芳香族プロトン），３．５４−３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），３．４０−３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６），２．７０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１０−２．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４７−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），０．９３６−０．９１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）。
【００７７】
シス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン塩酸塩
最終塩形成は、１．５グラムのシス−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチル−アミン（１当量，５．１５ｍｍｏｌ）及び４．５ｍｌのエタノール（３容量）を反応器に０℃で装填することにより行った。０℃のポットに０．９３ｍｌの３６％ＨＣｌ（０．６２５容量）を、温度が１０℃未満に留まるように装填した。次に、３ｍｌのエタノール（２容量）を反応物から濃縮した。反応物に７．５ｍｌの酢酸エチル（５容量）を装填し、反応物を５分間攪拌し、次に６ｍｌの酢酸エチル（４容量）を真空除去した。７．５ｍｌの酢酸エチル（５容量）を再度装填し、そして濃縮を再度行った。次に、４．５ｍｌのアセトン（３容量）を加え、反応物をゆっくり０℃に冷却して白色固体を得た。（収率３７．５％）。1Ｈ  ＮＭＲ：δ７．７８−７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９−７．１８（５Ｈ，ｍ，芳香族プロトン），５．５５（１Ｈ，ｓ），３．４５−３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３９−３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｓ），２．２５−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４０−１．３９（２Ｈ，ｍ），０．８７５−０．８４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２）。
【００７８】
実施例２：４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
３首丸底フラスコに３６０ｇの４−メチルピペリジン、４７０ｍＬのトリエチルアミン、及び３９０ｍＬの塩化メチレンを加え、混合物を氷浴中で冷却した。この混合物に塩化メチレン（２１５ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２６０ｍＬ）をゆっくり加えて、反応温度を２０℃以下に維持した。反応物を一晩攪拌し、次に２００ｍＬの水を加え、そして層を分離した。有機相を希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、及び食塩水で洗い、次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。生成物を９０〜９３℃、〜１０ｍｍ圧で蒸留して３３８ｇの生成物を得た。
【００７９】
２，３−ジアセトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと３−アセトキシ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸との混合物
６０ｃｍ2のＰｔメッシュアノードとＰｔ被覆Ｎｂメッシュカソードを備えた５００ｍＬ非分割ガラスセルに、電極間にポリプロピレンメッシュセパレータを置いた。該セルに５０ｇの４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、４０ｇのＫＯＡｃ、及び３２０ｍＬのＨＯＡｃを充填した。混合物を６．０Ａの一定の電流で、２０Ｆ／ｍｏｌが該混合物を通過するまで電気分解した。セル電圧は１３．５Ｖと２０Ｖの間で変化し
た。反応物を冷水浴中に浸して、反応温度を約３５〜４０℃に維持した。２，３−ジアセトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと３−アセトキシ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルとの粗製混合物を次のステップに運んだ。
【００８０】
５−アセトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステル
２，３−ジアセトキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと３−アセトキシ−２−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸との混合物１０１．９ｇ（０．６４９ｍｏｌ）を減圧下で固体が形成するまで濃縮した。次に固体を、窒素出口、コンデンサー及び熱電対を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。この混合物に無水酢酸（４３０ｍｌ）を加え、次に１４１℃で２時間還流した。溶液を室温で一晩攪拌した。無水酢酸の殆どは減圧下で除去され、残量はＨ2Ｏ（４００ｍｌ）及び５％ＮａＨＣＯ3溶液をｐＨ＞７となるまで加えて除去した。水性混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、そして酢酸エチルを減圧下で除去した。ほぼ１１９．０ｇの濃褐色油状物５−アセトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステルが回収された。ＴＬＣは、主成分として生成物５−アセトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステルへの変換を示す。該物質を別個の加水分解反応用に均等に２部分に分けた。
【００８１】
４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（ジメチルアミンを用いた加水分解）：
１Ｌフラスコ中で６０ｇの粗製生成物５−アセトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステルを１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そしてメタノール中の４０ｇ（０．３２５ｍｏｌ）の４０％ジメチルアミンを０℃で１５分にわたって添加した。混合物を窒素下で室温で一晩攪拌した。ＴＬＣは、生成物４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルが主成分として形成されたことを示した。メタノール溶液を減圧下で除去し、そして残留物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を水（３×５０ｍｌ）で洗い、そして有機層を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００８２】
生成物をシリカゲルカラム（３６０ｇ）上で精製した。ヘキサン／酢酸エチル混合物７０：３０（５Ｌ）を用いた溶出は非極性副生物を与えた。同じ溶媒混合物（６Ｌ）、引き続きヘキサン／酢酸エチル５０：５０（３Ｌ）を用いた継続溶出は、真空下での溶媒の除去後、化合物４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを油として与えた。収量：１１．９ｇ（０．０６９６ｍｏｌ，２７％），ＴＬＣ（Ｓｉ０2，酢酸エチル／ヘキサン１：１）及びＮＭＲ
【００８３】
４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（炭酸ナトリウム／重炭酸ナトリウムバッファを用いた合成）：
１０００ｍｌ丸底フラスコ中で、５０ｇの粗製５−アセトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチルエステルを２００ｍｌのメタノール中に溶解した。３００ｍｌの水に３０ｇの炭酸ナトリウム及び３０ｇの重炭酸ナトリウムを添加した（ｐＨ＝１０）。水性バッファをメタノール溶液に加えた。メタノールを混合物に、混合物が容易に攪拌されるまで加え。そして室温で１８時間攪拌した。次に混合物を濃縮してメタノールを除去した。水を混合物に加えて全ての塩を溶解した。これを次に酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、粗製化合物４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを油として得、次にそれを以下に記載したようして精製した。
【００８４】
得られた油を半分に分け、２６．９ｇを、３５０ｍｌのシリカゲルを使用したシリカゲルカラムに流し込んだ。溶媒を、ヘキサン中の５％酢酸エチルから始めて勾配をつけて溶出した。生成物を１０％酢酸エチルで溶出した。ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル／ヘキサン１：１）で純粋な生成物と示されたフラクションを合わせ、そして濃縮して８．８５ｇ（収率３２％）を得た。ＴＬＣで少量の不純物を有することが示された別の生成物を合わせ、そして濃縮した。僅かに純度がより低い追加の物質（３．２ｇ，１０％）もまた単離された。
【００８５】
残りの粗製生成物の半分（２６．９ｇ）を高真空で蒸留した。９９〜１００℃／１ｍｍで沸騰するフラクションを集めた。重量１２．１ｇ（収率４１％）。該物質をクロマトグラフィーで精製したサンプルとＴＬＣ及びＮＭＲで比べたが、ＴＬＣ（ＳｉＯ2，酢酸エチル／ヘキサン１：１）によると少量の非極性不純物を含んでいた。
【００８６】
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（メチルアミン／シアノホウ水素化ナトリウムを用いて合成）
１００ｍｌ丸底フラスコ中で、４ｇの不純な４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルを２０ｍｌのメタノール中に溶解した。攪拌混合物に２Ｍメチルアミン（メタノール溶液中２５ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．７ｇ）を加え、そして３日間攪拌した。反応をクエンチするため、水（１０ｍｌ）を強く攪拌しながら加え、次に濃ＨＣｌをｐＨが強酸（ｐＨ＝〜１）になりそして酸性に留まるまでゆっくり加えた。２時間後、混合物を濃縮し、そして水性溶液を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配を有し、１００％メタノールで終わるシリカゲルカラムに流し込んだ。物質の重量は６００ｍｇである。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、所望の化合物４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルがジアステレオマー異性体の混合物として形成されたことを明らかにした。混合物の比は、４−メチル基の分裂から、ほぼ１：１であった。ＩＲは、カルバメートのＣ＝Ｏ伸縮を示す。
【００８７】
４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（メチルアミン／ホウ水素化ナトリウムを用いて合成）
５０ｍｌ丸底フラスコ中で、２．０ｇのケトン４−メチル−３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルをメタノール中の６．０ｍｌの２Ｍメチルアミンに溶解した。この溶液を１時間攪拌し、その後回転蒸発器で濃縮した。別の１００ｍｌ丸底フラスコ中で、０．６ｇのホウ水素化ナトリウムを６ｍｌの乾燥テトラヒドロフランにアルゴン雰囲気下で加え、氷浴中で冷却した。懸濁液に３．６ｍｌの氷酢酸を攪拌しながら且つ冷却を続けながらゆっくり加えた。上記からのメチルアミン−ケトン溶液を無水エタノール中に希釈し、そして氷浴中で冷却を続けながらホウ水素化ナトリウム溶液にゆっくり加えた。添加が完了した後（約１時間）、混合物を室温に放温した。２時間後、フラスコを４℃で一晩貯蔵した。攪拌溶液に１０ｍｌの水を加えた。２０分後、濃塩酸をｐＨが約２に留まるまでゆっくり加えた。次に混合物を回転蒸発により濃縮した。水性溶液を炭酸ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発により濃縮した。油を、１％水酸化アンモニウム溶液、塩化メチレン中の３％メタノールから成る溶媒を用いるシリカゲルカラムを用いて精製した。生成物を示すフラクションを合わせ、そして溶媒を回転蒸発により除去した。生成物の重量は４００ｍｇ（収率１８．５％）であった。ＴＬＣは、他の経路で製造した化合物４−メチル−３−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステルと比較する。
【００８８】
この出願全体を通して色々な刊行物が参照された。これらの刊行物の開示の全体は、すべての目的で本願に参照用として含められる。
【００８９】
本発明に、本発明の範囲又は精神から逸脱せずに種々の修正及び変更が可能であることが当業者に明白であろう。本発明の他の態様は、明細書及びここに開示された本発明の実施を考慮すると、当業者に明白であろう。明細書及び実施例は例示のためのみであり、本発明の真の範囲及び精神は特許請求の範囲に示される。
【国際調査報告】
2006508976.tif 000038
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