(57)【要約】本発明は、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわち次の一般式(１)：2006507314.tif 000011（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示されるアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質、その無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩、医薬組成物の製造方法、並びに部屋及び医療機器を消毒するため及び壁及び木材を保護するための前記組成物の使用に関する。
2006507314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニルカルバモイル）−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわち次の一般式１：
2006507314.tif 000007
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示される抗菌作用を有するアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質及びその無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩。
【請求項２】
Ｒがクラジノシル基を表し且つＲ１＝Ｒ２がＨ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項３】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が４−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項４】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が２−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項５】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が４−フルオロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項６】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が４−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項７】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が２−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項８】
Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２がＨ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項９】
Ｒ＝Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が４−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１０】
Ｒ＝Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が２−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１１】
Ｒ＝Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が４−フルオロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１２】
Ｒ＝Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が４−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１３】
Ｒ＝Ｒ１がＨ原子を表し且つＲ２が２−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１４】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２がＨ原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１５】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が４−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１６】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が２−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１７】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が４−フルオロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１８】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が４−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項１９】
Ｒがクラジノシル基を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が２−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２０】
Ｒ＝Ｒ２がＨ原子を表し且つＲ１がβ−シアノエチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２１】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が４−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２２】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が２−クロロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２３】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が４−フルオロ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２４】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が４−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２５】
ＲがＨ原子を表し、Ｒ１がβ−シアノエチル基を表し且つＲ２が２−メチル基を表すことを特徴とする請求項１に記載の物質。
【請求項２６】
次の一般式２
2006507314.tif 000008
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体と、次の一般式３
2006507314.tif 000009
（式中、Ｒ２はＨ原子、クロロ基、フルオロ基又はメチル基を表す）で示される置換フェニルスルホニルイソシアネートを、トルエン、キシレン又は幾つかの別のプロトン性溶媒中で０〜１１０℃の温度で反応させ、次いで適当ならば無機又は有機酸と反応させることを特徴とする、次の一般式１：
2006507314.tif 000010
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体の製造方法。
【請求項２７】
製薬学的に許容し得る担体と抗菌有効量の請求項１に記載の物質の物質とを含有してなる医薬組成物。
【請求項２８】
部屋及び医療機器の消毒用並びに壁及び木材被覆剤の保護用の組成物を製造するための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉｎｔ．Ｃｌ．Ｃ０７Ｈ１７／０８，Ａ６１Ｋ３１／７１
技術的課題
本発明は、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわち次の一般式１：
2006507314.tif 000003
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示される抗菌作用を有するアザライド系の新規な半合成マクロライド抗生物質、その無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩、医薬組成物の製造方法、並びに部屋及び医療機器を消毒するため及び壁及び木材を保護するための前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンＡはマクロライド系抗生物質であり、その構造はＣ-９位にカルボニル基を有する１４員マクロラクトン環を特徴とする。エリスロマイシンＡは１９５２年にMcGuireによって見出され〔Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281〕、４０年間にわたってグラム陽性菌及びある種のグラム陰性菌によって引き起こされる病気の治療において信頼性でき且つ有効な抗菌剤として認められてきた。しかし、エリスロマイシンＡは、酸性媒体中ではアンヒドロエリスロマイシンＡ、すなわちスピロケタールの不活性Ｃ−６／Ｃ−１２代謝産物に容易に転化される〔P. Kurath et al., Experientia 27 (1971) 362〕。エリスロマイシンＡのアグリコン環のスピロ環化はＣ−９ケトン又はＣ−６位及び／又はＣ−１２位のヒドロキシ基の化学変換によって首尾よく阻止されることが周知である。Ｃ−９ケトンのオキシム化によって（S. Dokic et al., Tetrahedron Lett. 1967：1945）及びその後に得られた９（Ｅ）−オキシムを９−［Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシム］エリスロマイシンＡ（ロキシスロマイシン）（G.S. Ambrieres、フランス特許第2,473,525号、1981年）又は９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン〔R.S. Egan et al., J. Org. Chem., 39 (1974) 2492〕あるいはさらに複雑なそのオキサジン誘導体、９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−｛イミノ［２−（２−メトキシエトキシエチリデン］オキシ｝−９（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリスロマイシン）〔P. Lugar et al., 
J. Crist. Mol. Struct., 9 (1979) 329〕に修飾することによって新規半合成マクロライドが合成され、その塩基特性は、酸媒体中でこれまでよりも安定である他に、これまでよりも薬学動態がよく、しかも親抗生物質エリスロマイシンＡに関して半減期が長い。Ｃ−９ケトンを修飾する第三の方法では、９（Ｅ）−オキシムのベックマン転位及び得られたイミノエーテルの１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）への還元が行われ１４員ケトラクトン環が１５員アザラクトン環に拡張される(Kobrehel G.らの米国特許第4,328,334号公報；1982年)。Eschweiler-Clark法による9a-アミノ基の還元N-メチル化（Kobrehel G.らのベルギー国特許第892357号公報；1982年）又は対応N-オキシドへの転換によるアミノ基の予備的保護、次いでアルキル化及び還元により（G.M. Bright、米国特許第4,474,768号公報、1984）、Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマシンＡ、すなわちアジスロマシン）（アザライド抗生物質の原型）が合成された。その特徴は、グラム陰性菌及び細胞内微生物をも含む広い抗菌スペクトラムをもつということの他に、使用部位への送達機構が特異的であること、生体半減期が長いこと及び治療期間が短いことにある。欧州特許出願公開第0316128号公報（Bright G.M.ら）には、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導体が記載されており、また米国特許第4,492,688号公報（1985年、Bright G.M.）には、対応する環状エーテルの合成及び抗菌活性が記載されている。さらにまた、新規９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、その９ａ，１１−環状カルバメート及びＯ−メチル誘導体の合成及び活性スペクトルが記載されている〔G. Kobrehel et al., J. Antibiot., 46 (1993) 1239-1245〕。
【０００３】
9−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとイソシアネート又はイソチオシアネートそれぞれとの反応により（N. Kujundzicら、クロアチア特許第931480号公報、1993年）、ある一定の抗菌活性をを有する９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル）及び９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル）誘導体が得られる。
【０００４】
公知で、確立された従来技術によれば、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体並びにこれらの無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩、これらの製造方法、並びに医薬製剤の製造方法及び使用は、これまで未だ記載されていない。
【発明の開示】
【０００５】
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体、すなわちアザライド系の新規な半合成マクロライド系抗生物質及びその無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩が、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−０−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）又は９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体をフェニルスルホニルイソシアネートと反応させ且つ場合によっては得られた９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−０−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体を無機及び有機酸と反応させることによって製造し得ることが知見された。このことは、本発明の目的である。
【０００６】
技術的解決方法
次の一般式１：
2006507314.tif 000004
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体は、次の一般式２
2006507314.tif 000005
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体を、次の一般式３
2006507314.tif 000006
（式中、Ｒ２はＨ原子、クロロ基、フルオロ基又はメチル基を表す）で示される置換フェニルスルホニルイソシアネートと、トルエン、キシレン又は幾つかの別のプロトン性溶媒中で０〜１１０℃の温度で反応させることによって製造し得ることが知見された。
【０００７】
また、本発明の目的である製薬学的に許容し得る酸付加塩は、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体を、反応に不活性な溶媒中で、少なくとも等モル量の対応する無機又は有機酸、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸及び同様の酸と反応させることによって得られる。付加塩は、溶媒を蒸発させることによって単離するか、別法として自然沈殿させるか又は非極性共溶媒を加えることにより沈殿させた後に濾過することによって単離する。
【０００８】
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの前記一般式１で示される９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体及びこれらの無機又は有機酸との製薬学的に許容し得る付加塩は、生体外（in vitro）抗菌活性を有する。
【０００９】
最小発育阻止濃度(MIC)は、90％の生育阻止を示す濃度として定義され、ブロス希釈法 National Committe for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2 protocols)によって決定された。供試物質の最終濃度は、64〜0.125 mg/lの範囲にあった。全ての化合物についてMIC濃度を、感受性及び耐性グラム陽性菌〔黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）及びストレプトコッカス・ピオゲネス（S. pyogenes）〕及びグラム陰性菌〔大腸菌、ヘモフィルス・インフルエンザ（H. influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（E. faecalis）、モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）〕の群について測定した。
【００１０】
実施例１〜７及び１５〜２１の試験物質は、ストレプトコッカス・ピオゲネス（S. pyogenes）の感受性株に対して活性であり(MIC 0.125〜4.0 mg/l)、また肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）の感受性株に対して活性であった(MIC 0.125〜8.0 mg/l)。感受性黄色ブドウ球菌に対するMIC値は１〜16 mg/lであった。実施例１〜７及び１５〜２１の物質は、ほとんどの供試グラム陰性菌に対して強い抗菌活性を示した；モラクセラ・カタラーリス（M. catarrhalis）に対するMICは0.25〜16 mg/lであり、大腸菌に対するMICは８〜16 mg/lであり、エンテロコッカス・フェーカリス（E. faecalis）は２〜８ mg/lであった。
【００１１】
ｍｇ/ｌで表されるＭＩＣとして実施例１〜７及び１５〜２１の物質について得られた結果は、例えば部屋及び医療機器の消毒剤として及び工業用殺菌剤として、例えば壁及び木材被覆剤の保護用の工業用殺菌剤として可能性のある使用を示唆している。
【実施例】
【００１２】
本発明の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体の製造方法を、以下の実施例により例証する。以下の実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００１３】
実施例１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
１．０ｇ（１．２６ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−エリスロマイシンＡと０．２６ｇ（１．３ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルイソシアネートとの混合物を、３０ｍｌの乾燥トルエン中で、０〜５℃の温度で１．０時間攪拌して反応を完結させた。粗生成物の結晶を濾過し、該結晶から塩化メチレン：メタノール＝７：３の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９８９
【００１４】
実施例２
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．２６ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２８ｇ（１．３ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から、塩化メチレン：メタノール＝１：１の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１００９
【００１５】
実施例３
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０１ｇ（１．２８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２３ｇ（１．９１ミリモル）のベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から、塩化メチレン：メタノール＝１：１の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）−カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９７５
【００１６】
実施例４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．２６ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２６ｇ（１．３ミリモル）のｏ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール＝１：１の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）−カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９８９
【００１７】
実施例５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−ｙ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．２６ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２８ｇ（１．３ミリモル）の２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール＝７：３の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝１００９
【００１８】
実施例６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−(４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．２６ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２８ｇ（１．３ミリモル）の４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール＝７：３の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ/ｚ＝９９３
【００１９】
実施例７
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
１２０ｍｌの塩酸（１０％）に懸濁した１０．０ｇ（１２．６ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの懸濁液を室温で２４時間攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを９．５〜１０に調節し、次いで塩化メチレン（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発乾固して粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール＝７：３の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６５３
【００２０】
実施例８
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で１．０ｇ（１．２６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３４ｇ（１．７３ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−β−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８３１
【００２１】
実施例９
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２０ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．２６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３６ｇ（１．７６５ミリモル）の4-クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から 塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−β−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８５１
【００２２】
実施例１０
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で１．０ｇ（１．２６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３５ｇ（１．７３ミリモル）の４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から 塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８３５
【００２３】
実施例１１
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３０ｇ（１．６５ミリモル）のベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から 塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８１７
【００２４】
実施例１２
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３３ｇ（１．６５ミリモル）のｏ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８３１
【００２５】
実施例１３
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で１．０ｇ（１．５７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３３ｇ（１．６５ミリモル）の２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：２０：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８５１
【００２６】
実施例１４
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２００ｍｌのメタノール中で１０．０ｇ（１５．７ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと１．０ｍｌ（１８．０ミリモル）のアクリロニトリルから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８７７
【００２７】
実施例１５
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．１８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２５ｇ（１．２５ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１０４２
【００２８】
実施例１６
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．１８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２５ｇ（１．２５ミリモル）のｏ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１０４２
【００２９】
実施例１７
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中でｍ１．０ｇ（１．１８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２７ｇ（１．２５ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１０５１
【００３０】
実施例１８
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．１８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２７ｇ（１．２５ミリモル）の２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１０５１
【００３１】
実施例１９
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．１８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２３ｇ（１．２５ミリモル）のベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１０２８
【００３２】
実施例２０
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．１８ミリモル）の９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ｐ−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと０．２５ｇ（１．２５ミリモル）の４−フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−
［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
を得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝１０１４
【００３３】
実施例２１
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２００ｍｌのメタノール中で、１０．０ｇ（１５．７ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．８ｍｌ（１５．７ミリモル）のアクリロニトリルから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６８８
【００３４】
実施例２２
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．４６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３１ｇ（１．５５ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｐ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８８３
【００３５】
実施例２３
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．４６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３６ｇ（１．６５ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８８９
【００３６】
実施例２４
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．４６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３６ｇ（１．６５ミリモル）の２−クロロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（２−クロロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８８９
【００３７】
実施例２５
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．４６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３１ｇ（１．５５ミリモル）のｏ−トルエンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ｏ−トルエンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８８４
【００３８】
実施例２６
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．４６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３６ｇ（１．６５ミリモル）のベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８７０
【００３９】
実施例２７
５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡ
２５ｍｌの乾燥トルエン中で、１．０ｇ（１．４６ミリモル）の５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡと０．３６ｇ（１．６５ミリモル）の４-フルオロベンゼンスルホニルイソシアネートから粗生成物を得、該粗生成物から塩化メチレン：メタノール：２５％アンモニア＝９０：９：１．５の溶媒系を使用してシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーにより、純粋な５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（４−フルオロベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡを得た。  
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝８８８
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月29日(2005.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
次の一般式２
2006507314.tif 000012
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体と、次の一般式３
2006507314.tif 000013
（式中、Ｒ２はＨ原子、クロロ基、フルオロ基又はメチル基を表す）で示される置換フェニルスルホニルイソシアネートを、トルエン、キシレン又は幾つかの別の非プロトン性溶媒中で０〜１１０℃の温度で反応させ、次いで適当ならば無機又は有機酸と反応させることを特徴とする、次の一般式１：
2006507314.tif 000014
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
製薬学的に許容し得る担体と抗菌有効量の請求項１に記載の物質とを含有してなる医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
エリスロマイシンＡはマクロライド系抗生物質であり、その構造はＣ-９位にカルボニル基を有する１４員マクロラクトン環を特徴とする。エリスロマイシンＡは１９５２年にMcGuireによって見出され〔Antibiot. Chemother., 1952; 2: 281〕、４０年間にわたってグラム陽性菌及びある種のグラム陰性菌によって引き起こされる病気の治療において信頼性でき且つ有効な抗菌剤として認められてきた。しかし、エリスロマイシンＡは、酸性媒体中ではアンヒドロエリスロマイシンＡ、すなわちスピロケタールの不活性Ｃ−６／Ｃ−１２代謝産物に容易に転化される〔P. Kurath et al., Experientia 27 (1971) 362〕。エリスロマイシンＡのアグリコン環のスピロ環化はＣ−９ケトン又はＣ−６位及び／又はＣ−１２位のヒドロキシ基の化学変換によって首尾よく阻止されることが周知である。Ｃ−９ケトンのオキシム化によって（S. Dokic et al., Tetrahedron Lett. 1967：1945）及びその後に得られた９（Ｅ）−オキシムを９−［Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシム］エリスロマイシンＡ（ロキシスロマイシン）（G.S. Ambrieres、フランス特許第2,473,525号、1981年）又は９（Ｓ）−エリスロマイシルアミン〔R.S. Egan et al., J. Org. Chem., 39 (1974) 2492〕あるいはさらに複雑なそのオキサジン誘導体、９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−｛イミノ［２−（２−メトキシエトキシエチリデン］オキシ｝−９（Ｓ）−エリスロマイシンＡ（ジリスロマイシン）〔P. Lugar et al., 
J. Crist. Mol. Struct., 9 (1979) 329〕に修飾することによって新規半合成マクロライドが合成され、その基本的特性は、酸媒体中でこれまでよりも安定である他に、これまでよりも薬学動態がよく、しかも親抗生物質エリスロマイシンＡに関して半減期が長いことである。Ｃ−９ケトンを修飾する第三の方法では、９（Ｅ）−オキシムのベックマン転位及び得られたイミノエーテルの１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）への還元が行われ１４員ケトラクトン環が１５員アザラクトン環に拡張される(Kobrehel G.らの米国特許第4,328,334号公報；1982年)。Eschweiler-Clark法による9a-アミノ基の還元N-メチル化（Kobrehel G.らのベルギー国特許第892357号公報；1982年）又は対応N-オキシドへの転換によるアミノ基の予備的保護、次いでアルキル化及び還元により（G.M. Bright、米国特許第4,474,768号公報、1984）、Ｎ−メチル−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ（９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマシンＡ、すなわちアジスロマシン）（アザライド抗生物質の原型）が合成された。その特徴は、グラム陰性菌及び細胞内微生物をも含む広い抗菌スペクトラムをもつということの他に、使用部位への送達機構が特異的であること、生体半減期が長いこと及び治療期間が短いことにある。欧州特許出願公開第0316128号公報（Bright G.M.ら）には、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの新規９ａ−アリル及び９ａ−プロパルギル誘導体が記載されており、また米国特許第4,492,688号公報（1985年、Bright G.M.）には、対応する環状エーテルの合成及び抗菌活性が記載されている。さらにまた、新規９−デオキソ−９ａ−アザ−１１−デオキシ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、その９ａ，１１−環状カルバメート及びＯ−メチル誘導体の合成及び活性スペクトルが記載されている〔G. Kobrehel et al., J. Antibiot., 46 (1993) 1239-1245〕。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
技術的解決方法
次の一般式１：
2006507314.tif 000015
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表し且つＲ２はＨ原子、フルオロ基、クロロ基又はメチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体は、次の一般式２
2006507314.tif 000016
（式中、ＲはＨ原子又はクラジノシル基を表し、Ｒ１はＨ原子又はβ−シアノエチル基を表す）で示される９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの９ａ−Ｎ−（γ−アミノプロピル）及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−γ−アミノプロピル］誘導体を、次の一般式３
2006507314.tif 000017
（式中、Ｒ２はＨ原子、クロロ基、フルオロ基又はメチル基を表す）で示される置換フェニルスルホニルイソシアネートと、トルエン、キシレン又は幾つかの別の非プロトン性溶媒中で０〜１１０℃の温度で反応させることによって製造し得ることが知見された。
【国際調査報告】
2006507314.tif 000018
2006507314.tif 000019