(57)【要約】選択された化合物は、血管形成が仲介する疾患等の予防および治療に有効である。本発明は新規化合物、類似体、プロドラッグおよびその薬学的に許容できる塩、製剤的組成、ならびに諸疾患および他の諸疾病または癌および同類の疾患を含む諸症状の予防および治療方法を包含する。主題発明は当該化合物の製造プロセスおよび当該プロセスで有用な中間体に係わるものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物
【化１】
2006502112.tif 000084
（式中、Ｒは、
ａ）非置換または置換された９または１０員縮合ヘテロシクリル
（Ｒはハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によって置換されたヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によって置換されたヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された１つまたは複数の置換基により置換されている）および
ｂ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３
から選択され、
Ｒ１は非置換または置換された
ａ）５〜６員の飽和または部分的飽和ヘテロシクリル、
ｂ）９〜１０員２環式または１３〜１４員３環式飽和または部分的飽和ヘテロシクリル、および
ｃ）フェニル
から選択され、
置換されたＲ１は、
ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化２】
2006502112.tif 000085
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロシクリルであり、
置換されたＲ１は、
場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、および場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルから選択された１つの置換基で置換されたフェニルであり、
ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化３】
2006502112.tif 000086
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された１つまたは複数の置換基で場合によって置換されたフェニルであり、
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換されたフェニルおよび
非置換または置換された４〜６員ヘテロシクリル
から独立して選択された１つまたは複数の置換基であり、
Ｒ３は、
置換または非置換のアリール、置換または非置換の５〜６員ヘテロシクリル、および置換または非置換の縮合９−、１０−または１１員ヘテロシクリルから独立して選択され、
置換されたＲ３は、ハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｒ２で置換された低アルキル、シアノ、ニトロ、低アルケニルおよび低アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、および低ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、およびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択され、
Ｒａは、ＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃがＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから選択される）
およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２】
式Ｉ’の化合物
【化４】
2006502112.tif 000087
式中Ｒは、
ａ）非置換の９または１０員縮合ヘテロシクリルならびにハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によって置換されたヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によって置換されたヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニルから選択された１つまたは複数の置換基で置換された９および１０員縮合ヘテロシクリル、
ｂ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３、および
ｃ）−（ＣＨＣＨ３）−Ｒ３から選択され、
Ｒ１は、非置換または置換された
ａ）５〜６員飽和または部分的に飽和ヘテロシクリル、
ｂ）９〜１０員２環式および１１〜１４員３環式の飽和または部分的に飽和ヘテロシクリル、および
ｃ）フェニル
から選択され、
置換されたＲ１は、
ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化５】
2006502112.tif 000088
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロシクリルであり、
置換されたＲ１が、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ４−アルキルおよび場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルから選択された置換基で置換されたフェニルであり、前記フェニル環は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【化６】
2006502112.tif 000089
およびＣ１〜４−アルコキシから選択された１つまたは複数の置換基により場合によってさらに置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された４〜６員ヘテロシクリルから独立して選択された１つまたは複数の置換基であり、
Ｒ３は、置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロシクリル，および置換または非置換９−、１０−または１１員ヘテロシクリルから独立して選択され、
置換されたＲ３は、ハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Ｈで置換された低アルキル、シアノ、ニトロ、低アルケニルおよび低アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、および低ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択され、
Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、カルボキシ、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
ＲａがＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｃがＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択され、ただし、Ｒ１が非置換のフェニルまたはハロもしくはＣ１〜６−アルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ２がＨである場合に、Ｒ３がアリールでもヘテロアリールでもない）
およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が非置換または置換された９〜１０員２環式飽和ヘテロシクリルまたは部分的に飽和ヘテロシクリルから選択され、
ＲａがＨである請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロキノリニル、および１，４−ベンゾジオキサニルから選択され、
Ｒ１が非置換またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−ｆｕｒ−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換された請求項３に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項５】
Ｒ１が４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−７−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イル、２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、および１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルから選択される請求項４の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルである請求項５の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イルである請求項５に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、クロロ、Ｃ３〜Ｃ４−アルキルおよび場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルから選択された１つの置換基で置換されたフェニルから選択され、
ＲａがＨであり、ただし、Ｒ１がクロロまたはアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ２がＨである場合に、Ｒ３がアリールでもヘテロアリールでもない請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、および４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］フェニルから選択される請求項８に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された、チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択されたヘテロアリール、から選択された請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２がＨである請求項１０に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１２】
Ｒが−（ＣＨ２）−Ｒ３であり、
およびＲ３がハロ、アミノ、Ｃ１〜３−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１〜３−アルキルおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルから選択される請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１３】
Ｒが、非置換または置換された９または１０員縮合窒素含有ヘテロシクリルから選択される請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１４】
Ｒが、場合によって置換されたインダゾリル、キノリニル、［１，７］ナフチリジニル、キナゾリニルおよびイソキノリニルから選択される請求項１３に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１５】
Ｒが［１，７］ナフチリジン−２−イル、キナゾリン−６−イルおよび７−イソキノリニルから選択される請求項１４に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１６】
Ｒが−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３であり、Ｒ３が置換または非置換の５〜６員窒素含有ヘテロアリールおよび置換または非置換縮合９または１０員窒素含有ヘテロアリールから選択される請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１７】
Ｒが（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−および（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−から選択され、
Ｒが、非置換またはクロロ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換された請求項１６に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１８】
Ｒが、５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ＣＨ２−、５−キノキサリニル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−および４−キナゾリニル−ＣＨ２−から選択される請求項１６に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項１９】
Ｒが、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−フルオロフェニル）−ＣＨ２−、（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−キノリニル）−ＣＨ２−、５−キノキサリニル−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ＣＨ２−、（２−メトキシ−４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（２−アミノ−４−ピリミヂニル）−ＣＨ２−、キナゾリン−６−イルおよび７−イソキノリニルから選択される請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２０】
Ｒが−（ＣＨＣＨ３）−Ｒ３であり、
Ｒ３が非置換または置換された６員窒素含有ヘテロアリールから選択され、
置換されたＲ３が、ハロ、アミノ、Ｃ１〜３−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルキルおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換される請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２１】
Ｒが、（４−ピリジル）−（ＣＨＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、（５−ピリミジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、（６−ピリミジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、（４−ピリダジニル）−（ＣＨＣＨ３）−および（６−ピリダジニル）−（ＣＨＣＨ３）−から選択され、
Ｒが、非置換であるかまたはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換された請求項２０に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２２】
Ｒが（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨＣＨ３−または（２−アミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨＣＨ３−である請求項２１に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２３】
Ｒ５が、Ｈ、ピペリジニルエチルおよびメトキシエトキシエチルから選択され、
ＲａがＨであり、ＲｂおよびＲｃが、Ｈおよびトリフルオロメチルから独立して選択される請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２４】
Ｒが（４−ピリジル）−ＣＨ２−である請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２５】
Ｒが（４−フルオロフェニル）−ＣＨ２−である請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２６】
Ｒが（４−キノリル）−ＣＨ２−である請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２７】
Ｒが（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ＣＨ２−である請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２８】
Ｒが（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−ＣＨＣＨ３−または（２−メチルアミノピリミジン−４−イル）−ＣＨＣＨ３−である請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項２９】
Ｒ２がＨまたはフルオロである請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項３０】
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド；
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
およびＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
から選択された請求項２に記載の化合物およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項３１】
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドを含む請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項３２】
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドを含む請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項３３】
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−ベンズアミドを含む請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項３４】
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドを含む請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項３５】
（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミドを含む請求項２に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
【請求項３６】
薬学的に許容できるキャリアおよび請求項１から３５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者におけるがんを治療する方法。
【請求項３８】
抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤から選択される化合物との組合せを含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者における血管形成を治療する方法。
【請求項４０】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む哺乳動物におけるＶＥＧＦ受容体関連障害を治療する方法。
【請求項４１】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む哺乳動物における増殖関連障害を治療する方法。
【請求項４２】
前記障害が炎症または炎症関連障害である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者の腫瘍における血流を低下させる方法。
【請求項４４】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者の腫瘍のサイズを減少させる方法。
【請求項４５】
請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【請求項４６】
ヒトまたは動物体の治療的処置方法における使用のための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
がん治療用の薬物を調整するための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４８】
血管形成治療用の薬物を調整するための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４９】
ＫＤＲ仲介性疾患治療用の薬物を調整するための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５０】
活性な治療用物質として使用するための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容できる誘導体。
【請求項５１】
抗新生物の使用のための請求項３４に記載の化合物。
【請求項５２】
血管形成治療への使用のための請求項３４に記載の化合物。
【請求項５３】
対象者の腫瘍における血流を減少させる薬物を調整するための請求項１から３５のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野に属し、特に癌および血管形成関連障害の治療をするための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質キナーゼ系は１つの広範な蛋白質ファミリーであり、細胞の機能の制御を維持している多様な細胞性プロセスの調節において中心的な役割を演じている。このようなキナーゼ系の部分的リストに含まれるものは、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０である。このようなキナーゼ系の阻害が重要な治療上の標的となっている。
【０００３】
ある種の疾患が血管形成の調節解除、例えば、（糖尿病性網膜症を含む）網膜症等の眼球の血管新生、年齢関連性黄斑変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、リウマチ様炎症性疾患またはリウマチ性炎症性疾患、特に（リウマチ様関節炎を含む）関節炎等の炎症性疾患、または慢性喘息、動脈性または移植術後のアテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、および、例えばいわゆる充実性腫瘍および（白血病等の）液性腫瘍等の腫瘍性疾患等のその他の慢性炎症性障害に関連していることが知られている。
【０００４】
胚発育および正常成長の両期間や多数の病理学的異常と疾患において、血管系およびその構成要素の成長および分化を調節するネットワークの中心に、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ：元は「血管透過性因子」、ＶＰＦ）として知られる血管形成因子とその細胞受容体（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：４５４−４５６（１９９６）参照）が存在する。
【０００５】
ＶＥＧＦは「血小板由来成長因子」（ＰＤＧＦ）に関連した２量体、ジスルフィド結合４６ｋＤａ糖蛋白質であり、これは正常な細胞系と腫瘍細胞系から産生され、内皮細胞特異性分裂促進物質の１つであり、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験システム（例えば、ウサギ角膜）において血管形成活性を示し、内皮細胞と単球に対して走化性があり、また毛細血管形成中の細胞外基質の蛋白分解性変性に関与している内皮細胞内のプラスミノーゲン活性化因子を誘発する。ＶＥＧＦの多くのアイソフォームが知られており、これらは同様の生物学的活性を示しているが、これらを分泌する細胞型およびヘパリン結合能において異なっている。さらに、「胎盤成長因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃ等ＶＥＧＦファミリーの他のメンバーが存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は膜内外の受容体チロシンキナーゼである。これらは７つの免疫グロブリン様領域を伴う細胞外領域と細胞内チロシンキナーゼ領域を特徴としている。種々のＶＥＧＦ受容体型、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られている）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られている）、ＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫はＶＥＧＦおよびその受容体を高レベルで発現する。これは腫瘍細胞が放出するＶＥＧＦが、パラ分泌様式においておよび改善された血液供給を介して  毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、腫瘍の増殖を促進させるとの仮説を導いた。神経膠腫患者における脳浮腫の発症を、ＶＥＧＦの発現増大により説明することが可能であった。ｉｎ  ｖｉｖｏでの腫瘍血管形成因子の１つとしてのＶＥＧＦの役割を示す直接的証拠は、ＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ活性が阻害された複数の試験において明らかにされている。これは、抗ＶＥＧＦ抗体、シグナル伝達を阻害する優性抑制性変異体ＶＥＧＦＲ−２、およびアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ技法により達成された。すべての方法は、腫瘍血管形成阻害の１つの結果としてｉｎ  ｖｉｖｏでの神経膠腫細胞系または他の腫瘍細胞系の増殖の低下につながった。
【０００８】
血管形成は、直径約１〜２ｍｍを超えて増殖する腫瘍の絶対的な必要条件の１つとみなされ、この限界に至るまで、酸素および諸栄養素は拡散により腫瘍細胞に対して供給されると考えられる。すべての腫瘍は、その起源および原因に係わらず、このように特定のサイズに達した後、その増殖のために血管形成に依存している。
【０００９】
主要な３つのメカニズムが、腫瘍に対する血管形成阻害薬の活性において１つの重要な役割を演じている、すなわち、１）血管、特に毛細血管が無血管性休止期腫瘍内へ増殖することへの阻害、これには細胞死と細胞増殖との間で達成された平衡に起因する腫瘍の正味増殖の皆無という結果が伴っており、２）腫瘍に入る血流および腫瘍から出る血流が存在しないことに起因する腫瘍細胞の遊走の予防、および３）内皮細胞増殖の阻害、これにより正常に血管に沿って並ぶ内皮細胞が周囲の組織に与えるパラ分泌増殖刺激性作用を回避する。Ｒ．Ｃｏｎｎｅｌｌ  ａｎｄ  Ｊ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：７７−１１４（２００１）参照。
【００１０】
ＶＥＧＦは、血管の高透過性および浮腫形成に寄与することが知られている唯一の血管形成成長因子である点において、比類のないものである。実際、他の多くの成長因子の発現または投与に伴う血管の高透過性および浮腫は、ＶＥＧＦ産生により仲介されると考えられる。
【００１１】
炎症性サイトカイン系はＶＥＧＦ産生を刺激する。低酸素状態は多数の組織におけるＶＥＧＦの顕著なアップレギュレーションに帰着するために、梗塞、閉塞、虚血、貧血、または循環障害を含む状況は、一般的にＶＥＧＦ／ＶＰＦ−仲介性応答を引き起こす。血管の高透過性、関連性浮腫、修正経内皮交換および血管外遊出に頻繁に併発する高分子血管外漏出は、過剰な基質沈着、迷走性間質増殖、線維化等に帰着する可能性がある。このために、ＶＥＧＦ−仲介性の高透過性は、これらの病因特性を伴う障害の重大な一因となり得る。このように、血管形成調節物質は重要な治療上の標的となってきている。
【００１２】
１９６５年１２月２８日に発行されたＳｃｈｉｐｐｅｒ米国特許第３，２２６，３９４号はアントラニルアミドをＣＮＳ抑制剤として記載している。日本特許第２０００２５６３５８号は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネルを遮断するピラゾール誘導体を説明している。１９９９年１０月６日に公告された欧州出願第９４７５０００号は、複数の化合物をＰＧＥ２拮抗物質として説明している。１９９６年１２月２７日に公告されたＰＣＴ公開ＷＯ９６／４１７９５はベンズアミドをバソプレシン拮抗物質として説明している。ＷＯ０１／２９００９はアミノピリジンをＫＤＲ阻害物質として説明している。ＷＯ０１／３０７４５はアントラニル酸をｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害物質として説明している。２０００年１月２０日に公告されたＷＯ００／０２８５１は、アリールスルホニルアミノアリールアミドをグアニル酸シクラーゼ活性化物質として説明している。ＷＯ９８／４５２６８はニコチン酸アミド誘導体をＰＤＥ４阻害物質として説明した。ＷＯ９８／２４７７１はベンズアミドをバソプレシン拮抗物質として説明している。
【００１３】
１９９６年７月２日に発行された米国特許５，５３２，３５８号は２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミドの調合物をＨＩＶ阻害薬用の中間物質として説明している。トリアジン置換アミンはその凝集能に関して説明されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９０５−９１６（１９９３））。置換されたイミダゾリンはＩｎｄ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２：１２９−１３２（１９９２）においてその抗うつ活性についての検査を受けている。Ｎ−（４−ピリジル）アントラニルアミドはＣｈｅｍ  Ａｂｓｔｒ．９７：１０９８３７（１９８１）において説明されている。１９９９年７月１日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９９／３２４７７はアントラニルアミドを抗血液凝固剤として説明している。米国特許第６，１４０，３５１号はアントラニルアミドを抗血液凝固剤として説明している。１９９９年１２月９日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ９９／６２８８５は、１−（４−アミノフェニル）ピラゾールを抗炎症物質として説明している。２０００年７月６日に公告されたＰＣＴ公開ＷＯ００／３９１１１は、アミドをＸａ因子阻害物質として説明している。２０００年７月６日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ００／３９１１７は、複素環式芳香族アミドをＸａ因子阻害薬として説明している。２０００年５月１８日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ００／２７８１９は、アントラニルアミドをＶＥＧＦ阻害物質として説明している。２０００年５月１８日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ００／２７８２０は、Ｎ−アリールアントラニルアミドをＶＥＧＦ阻害薬として説明している。７−クロロキノリニルアミンは、フランス第２１６８２２７号において抗炎症物質として説明されている。２００１年８月２日に公開されたＷＯ０１／５５１１４は、癌治療用のニコチン酸アミドを説明している。２００１年８月２日に公開されたＷＯ０１／５５１１５は、アポトーシス治療用のニコチン酸アミドを説明している。２００１年１１月１５日に公開されたＷＯ０１／８５７１５は、置換されたピリジンおよびピリミジンを抗血管形成剤として説明している。２００１年１１月１５日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／８５６９１は、アントラニルアミドをＶＥＧＦ阻害物質として説明している。２００１年１１月１５日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／８５６７１は、アントラニルアミドをＶＥＧＦ阻害物質として説明している。２００１年１１月１日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ０１／８１３１１は、アントラニルアミド系をＶＥＧＦ阻害物質として説明している。２００２年６月１３日に公開されたＰＣＴ公開ＷＯ０２／４６１４８は、アントラニル酸を説明している。しかしながら、本発明の化合物は、癌治療等に使用される血管形成阻害薬として説明されたことはない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
癌および血管形成の治療において有用な１クラスの化合物を化学式Ｉにより定義する。
【００１５】
【化７】
2006502112.tif 000002
（上式で、Ｒは次より選択する。
【００１６】
ａ）非置換または置換された９または１０員の縮合ヘテロシクリル、
好ましくは、９−員の縮合窒素含有ヘテロアリール、
より好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾトリアゾリ、
さらに好ましくは、５−インダゾリル、６−インダゾリル、インドリル、イソインドリおよびベンゾトリアゾリル、特に６−インダゾリル、
好ましくは、１０−員の縮合窒素含有ヘテロアリールであり、
より好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニル、
さらに好ましくは、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリル、
ｂ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３、
好ましくはベンジル、５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、４−キナゾリニル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−、４−キナゾリニル−ＣＨ２−、（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−および（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−、
より好ましくは、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−フルオロフェニル−ＣＨ２−および４−キノリニル−ＣＨ２−、
から選択され、
置換されたＲは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によっては置換されたヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル基、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ１は非置換または置換の、
ａ）飽和または部分的飽和５〜６員ヘテロシクリルであり、
ｂ）９〜１０員２環式および１３〜１４員３環式飽和または部分的飽和ヘテロシクリル、および
ｃ）フェニル、
好ましくは、９〜１０員飽和または部分的飽和２環式ヘテロシクリル、および１３〜１４員飽和または部分的飽和３環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、およびテトラヒドロキノリニル、
から選択され、
置換されたＲ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００１７】
【化８】
2006502112.tif 000003
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−ｆｕｒ−５−ｙｌ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホニリル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ、から選択された１つまたは複数の置換基によって置換されたヘテロシクリルであり、
置換されたＲ１は、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、および場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルから選択された１つの置換基によって置換され、
ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００１８】
【化９】
2006502112.tif 000004
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、４−メチルピペラジニルスルホニル、Ｂｏｃ−ピペリジン−１−イルメチルカルボニルおよび４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチルから選択された１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されたフェニルであり、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された１つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルイキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルイキルアミノ、
非置換または置換されたフェニルおよび
非置換または置換された４〜６員ヘテロシクリル、
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、プロピニル、モルホリニルエチルアミノ、チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、およびピラゾリル、
より好ましくはＨ
から独立して選択された１つまたは複数の置換基であり、
Ｒ３は、置換または非置換アリール、置換または非置換５〜６員ヘテロシクリル、および置換または非置換縮合９、１０または１１員ヘテロシクリル、
好ましくは置換されたフェニル、非置換または置換された６員ヘテロアリールまたは非置換または置換された９−または１０−員ヘテロアリール、
より好ましくは３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、４−ピリダジニル、６−ピリダジニル、５−インダゾリル、４−キノリニル、５−イソキノリニル、４−キナゾリニルおよびフェニル、
さらに好ましくは４−ピリジル、および４−キノリニルから選択され、
置換されたＲ３は、ハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、シアノ、ニトロ、低級アルケニル、Ｒ２で置換した低アルキニル低アルキル、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシ、
から独立して選択された１つまたは複数の置換基により置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、および低級ハロアルキル、
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜２−ハロアルキル、
より好ましくは、Ｈ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、４−メチルピペルジニルメチル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−ピペルジニルエチル、１−ピペルジニルプロピル、１−ピロリジニルプロピルおよびトリフルオロメチル、
から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキル、
好ましくは、Ｈ、場合によって置換された６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、およびＣ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキル、
より好ましくは、Ｈ、ピペリジニルエチルおよびメトキシエトキシエチル、
から選択され、
Ｒａは、ＨおよびＣ１〜２−アルキル、
好ましくはＨから選択され、
ＲｂおよびＲｃは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキル、
好ましくは、Ｈおよびトリフルオロメチル、
から独立して選択される）、薬学的に許容できるその誘導体である。
【００１９】
癌治療および血管形成において有用な化合物の１つのクラスを化学式Ｉ’で定義する。
【００２０】
【化１０】
2006502112.tif 000005
（上式で、Ｒは、
ａ）非置換９−または１０−員縮合ヘテロシクリルおよび次から選択した１つまたは複数の置換基で置換された９−または１０−員縮合ヘテロシクリル、すなわち、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によって置換されたヘテロシクリルアルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、および場合によって置換されたヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、
ｂ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｒ３、および
ｃ）−（ＣＨＣＨ３）−Ｒ３であり、
から選択され、Ｒ１は、非置換または置換された、
ａ）５〜６員の置換または部分的に置換されたヘテロシクリル、
ｂ）９〜１０員２環式および１１〜１４員３環式の置換または部分的に置換されたヘテロシクリル、および
ｃ）フェニル、
から選択され、置換されたＲ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００２１】
【化１１】
2006502112.tif 000006
およびＣ１〜４−アルコキシ、
から選択した１つまたは複数の置換基で置換されたヘテロシクリルであり、
置換されたＲ１は、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、ハロ、Ｃ３〜Ｃ４−アルキルおよび場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、
から選択した置換基１つで置換されたフェニルであり、
このフェニル環は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によって置換されたＣ３〜６−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、
【００２２】
【化１２】
2006502112.tif 000007
およびＣ１〜４−アルコキシ、
から選択した１つまたは複数の置換基により場合によってさらに置換され、
Ｒ２はＨ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、シアノ、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された４〜６員ヘテロシクリルから独立して選択された１つまたは複数の置換基であり、
Ｒ３は非置換または置換されたアリール、非置換または置換された５〜６員ヘテロシクリル、および非置換または置換された縮合９−、１０−または１１−員ヘテロシクリルから独立して選択され、
置換されたＲ３は、ハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＲ４Ｒ４、−ＣＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、シクロアルキル、場合によって置換された５〜６員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、Ｒ６で置換された低アルキル、シアノ、ニトロ、低アルケニルおよび低アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低アルキル、場合によっては置換されたフェニル、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキル、および低ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員ヘテロシクリル、場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、カルボキシ、４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された４〜６員ヘテロシクリルから選択され、
ＲａはＨおよびＣ１〜２−アルキルから選択され、および、
ＲｂおよびＲｃは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから独立して選択される）および薬剤的に許容可能なその誘導体であるが、ただし、Ｒ１が非置換フェニルであるか、ハロまたはＣ１〜６−アルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ２がＨである場合には、Ｒ３がアリールでもヘテロアリールでもない。
【００２３】
本発明はまた化学式Ｉ’の化合物にも係り、ここでＲ１は非置換または置換された９〜１０員２環式の飽和または部分的に飽和ヘテロシクリルから選択され、ＲａはＨであり、上記または下記の実施態様に関連している。
【００２４】
本発明はまた化学式Ｉ’の化合物にも係り、Ｒ１は、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロキノリニルおよび１，４−ベンゾジオキサニルから選択され、Ｒ１は非置換または、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペラジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−ｆｕｒ−５−ｙｌ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、ソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシｙｌ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペルジン−４−イルメトキシ、ピペルジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペルジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択した１つまたは複数の置換基で置換されており、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００２５】
本発明はまた化学式Ｉ’の化合物に係り、ここでＲ１は、４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール−７−イル、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イル、２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−６−イル、１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルおよび１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルから選択し、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００２６】
本発明は、Ｒ１が３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルである化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００２７】
本発明は、Ｒ１が４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノール−７−イルである化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００２８】
本発明は、Ｒ１が、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリル、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリルオキシ、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルコキシ、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリルスルホニル、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリルアミノ、場合によっては置換された４〜６員ヘテロシクリルカルボニル、クロロ、Ｃ３−４−アルキル、および場合によって置換された４〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルカルボニルから選択した置換基で置換されたフェニルから選択され、ＲａがＨであるが、ただし、Ｒ１が塩素またはアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ２がＨである場合に、Ｒ３がアリールおよびヘテロアリールのいずれでもない化学式Ｉ’の化合物にも係わっており、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００２９】
本発明は、Ｒ１が４−クロロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルおよび４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］フェニルから選択される化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３０】
本発明は、Ｒ２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、水酸基、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換されたフェニル、ならびにチエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、およびピラゾリルから選択された非置換または置換されたヘテロアリールから選択されている化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３１】
本発明は、Ｒ２がＨまたはフルオロである化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３２】
本発明は、Ｒ２がＨである化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３３】
本発明は、Ｒが−（ＣＨ２）−Ｒ３であり、Ｒ３がハロ、アミノ、Ｃ１−３−アルコキシ、水酸基、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−２ハロアルキルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルから選択される化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３４】
本発明は、Ｒが非置換または置換された９または１０員の縮合含窒素ヘテロシクリルから選択されている化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３５】
本発明は、Ｒが、場合によって置換されたインダゾリル、キノリニル、［１，７］ナフチリジニル、キナゾニリル、およびイソキノリニルから選択されている化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３６】
本発明は、Ｒが［１，７］ナフチリジン−２−イル、キナゾリン−６−イルおよび７−イソキノリニルから選択される化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３７】
本発明は、Ｒが−（ＣＨ２）１−２−Ｒ３であり、Ｒ３が、置換または非置換の５〜６員の含窒素ヘテロアリールおよび置換または非置換の溶融９−または１０−員の含窒素ヘテロアリールから選択される化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３８】
本発明は、Ｒが（３−ピリジル）−（ＣＨ２）２−、（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（５−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（６−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、および（６−ピリダジニル）−ＣＨ２−から選択され、Ｒは非置換またはクロロ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されている化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００３９】
本発明は、Ｒが５−インダゾリル−ＣＨ２−、４−キノリニル−ＣＨ２−、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ＣＨ２−、５−キノキサリニル−ＣＨ２−、５−イソキノリニル−ＣＨ２−、および４−キナゾリニル−ＣＨ２−から選択された化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４０】
本発明は、Ｒが（４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−フルオロフェニル）−ＣＨ２−、（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、（４−キノリニル）−ＣＨ２−、５−キノキサリニル−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ＣＨ２−、（２−メトキシ−４−ピリジル）−ＣＨ２−、（４−ピリダジニル）−ＣＨ２−、（２−アミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨ２−、キナゾリン−６−イル、および７−イソキノリニルから選択された化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４１】
本発明は、Ｒが−（ＣＨＣＨ３）−Ｒ３であり、Ｒ３が非置換または置換された６員の含窒素ヘテロアリールであり、置換されたＲ３が、ハロ、アミノ、Ｃ１−３−アルコキシ、水酸基、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−２ハロアルキルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されている化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４２】
本発明は、Ｒが（４−ピリジル）−（ＣＨＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、（５−ピリミジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、（６−ピリミジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、（４−ピリダジニル）−（ＣＨＣＨ３）−、および（６−ピリダジニル）−（ＣＨＣＨ３）−から選択され、Ｒが非置換かクロロ、フルオロ、アミノ、水酸基、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシから選択された１つまたは複数の置換基で置換された化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４３】
本発明は、Ｒが（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨＣＨ３−または（２−アミノ−４−ピリミジニル）−ＣＨＣＨ３−である化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４４】
本発明は、Ｒ５がＨ、ピペリジニルエチル、およびメトキシエトキシエチルから選択される化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４５】
本発明は、ＲａがＨである化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４６】
本発明は、ＲｂおよびＲｃがＨおよびトリフルオロメチルから独立して選択された化学式Ｉ’の化合物にも係り、上記または下記の実施態様のいずれかと関連している。
【００４７】
化学式Ｉ〜Ｉ’のうち特別な関心が示された具体的な化合物のファミリーは、以下に示す化合物および薬学的に許容できるその誘導体からなる。
【００４８】
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド；
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［ｌ−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド；
およびＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
適応症
本発明の化合物は、限定はされないが、血管形成関連疾患の予防または治療に有用である可能性がある。本発明の化合物はＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性のようなキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は抗新生物薬として治療において有用であるか、またはＶＥＧＦの有害作用を最小限に抑えるために有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、癌を含む新生物および転移の治療に有用である可能性がある。限定はされないが、これらには膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌などの癌腫、リンパ球系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む）、骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群、および前骨髄球白血病を含む）、間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、および例えば軟組織と骨で形成される他の肉腫を含む）、中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む）、および他の腫瘍（黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性転皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫を含む）を含む。
【００５１】
好ましくは、本化合物は、肺癌、結腸癌、および乳癌から選択した新生物の治療に有用である。
【００５２】
本化合物は、角膜移植における拒絶反応などの眼球症状、眼球血管新生、損傷または感染後の血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、および血管新生緑内症を含む網膜血管新生、網膜虚血、硝子体出血、胃潰瘍などの潰瘍性疾患、幼児性血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および無血管性骨壊死を含む血管腫などの悪性ではない病理学的症状、および子宮内膜症等の女性生殖系疾患の治療にも有用である可能性がある。本化合物は、浮腫、および血管透過性亢進症状の治療にも有用である。
【００５３】
本発明の化合物は、増殖性疾患の療法において有用である。これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ様疾患、すなわち、リウマチ様関節炎、若年性関節炎、または関節症性乾癬を含む特に慢性多発性関節炎、腫瘍随伴症候群または腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁浸出液、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症などの膠原病、または混合膠原病、感染症後関節炎（身体の感染部位または部位内で生きた病原菌を検出できない場合）、強直性脊椎炎などの血清陰性脊椎関節炎、脈管炎、サルコイドーシス、または関節症、またはさらにそのあらゆる組合せ等の炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患の治療、特に運動器官での症状発現に使用できる。炎症関連障害の一例が滑膜の炎症、例えば、滑膜炎のあらゆる特別な形態を含む滑膜炎であり、結晶誘発性でない限り、特に嚢性滑膜炎および化膿性滑膜炎である。例えば、このような滑膜の炎症は、骨関節炎、リウマチ様関節炎、または変形性関節炎を例とする例えば関節炎のような疾患の結果として起こるか、これに随伴すると考える。本発明はさらに、腱画および腱鞘領域における関節と運動器官の炎症、例えば、炎症性の疾患または症状の全身性治療に適用できる。例えば、このような炎症は疾患の結果として起こるか、または（本発明の意味を拡大すれば）外科的介入に随伴する場合があり、特にインサーションエンドパチー（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）等の症状、筋筋膜症候群、および腱筋肉炎が含まれる。本発明はさらに、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症、例えば炎症性の疾患または症状の治療に特に適用できる。
【００５４】
これらの化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋血管形成、冠動脈および脳の側副枝形成、虚血性四肢血管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、および糖尿病性網膜症または黄斑部変性と関連する網膜症のような疾患の状態に対する活性薬剤として使用できる。さらに、これらの化合物のいくつかは、充実性腫瘍、悪性腹水、造血器癌および甲状腺肥大（特に、グレーブス病）などの過増殖障害、および嚢胞（多嚢胞卵巣症候群（ステイン−レベンタール症候群）の特徴である卵巣支質の血管過多等）のような疾患の状態に対して有効な薬剤として使用できる。これはこのような疾患が、成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするためである。
【００５５】
さらに、これらの化合物のいくつかは、熱傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、アナフィラキシー、慢性またはアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍随伴性脳浮腫、高山病、外傷または低酸素誘発性の脳または肺浮腫、眼または黄斑浮腫、腹水、および血管透過性亢進、浸出液、滲出液、蛋白質の血管外遊出、または浮腫が疾患の発現症状である他の疾患に対する有効な薬剤として使用できる。本化合物はまた、蛋白質の血管外遊出がフィブリンと細胞外基質の沈着を引き起こし、間質の増殖（例えば、線維症、硬変、および手根管症候群）を促進する障害の治療においても有用となるであろう。
【００５６】
本発明の化合物は、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、モーレン潰瘍、および潰瘍性、および潰瘍性大腸炎を含む潰瘍の治療においても有用である。
【００５７】
本発明の化合物は、外傷、照射、卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球性貧血、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患後に、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症、およびトキソプラズマ症などのウイルス感染症において好ましくない血管形成、浮腫、または間質沈着が起こる症状の治療においても有用である。本化合物は皮下脂肪の減少および肥満の治療においても有用である。
【００５８】
本発明の化合物は、網膜症および黄斑部変性に加えて、眼および黄斑部の浮腫、眼新生血管病、強膜炎、根治的角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病、およびイールズ病などの眼症状の治療においても有用である。
【００５９】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化症、血管閉塞、および頚動脈閉塞性疾患などの心血管症状の治療においても有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、白血病およびリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍、腫瘍誘発性の胸水または心外膜液、および悪性腹水等の癌関連の適応症の治療においても有用である。
【００６１】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および細小血管症などの糖尿病の症状の治療においても有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、腫瘍中の血液流量を減らし、腫瘍サイズを減少させることにおいても有用である。
【００６３】
本発明の化合物は、他の蛋白キナーゼ、例えば、ｃ−ＫＩＴ、Ｆｌｔ−４、ＩＫＫ、ＰＤＧＦＲ、およびｂＦＧＦＲの阻害薬としても作用し、したがって他の蛋白キナーゼが係わる疾患の治療において有効である場合がある。  これらの化合物はヒト治療において有用であるうえに、哺乳動物、齧歯動物、およびその同類を含むコンパニオン−アニマル、エキソティック−アニマルおよび家畜の獣医学的治療においても有用である。より好まれる動物にはウマ、イヌ、およびネコ等がある。
【００６４】
本発明の化合物は、本文書では、その薬学的に許容できる誘導体を含む。
【００６５】
定義
用語「処置」は、予防的処置（障害の発症を完全に防ぐか、個々における前臨床的に明白な障害のステージの発症を遅らせるかのいずれか）とともに治療的処置を含む。
【００６６】
「薬学的に許容できる誘導体」は、本発明の化合物のあらゆる塩、エステル、または患者に投与した際に、本発明の化合物または血管形成の阻害能を特徴とするその代謝物か残基を（直接的または間接的に）提供できる他のあらゆる化合物を意味する。
【００６７】
語句「治療上有効である」は、通常、別の治療法に伴う有害な副作用を回避しながら、各薬剤単独による治療にわたって障害の程度および発生頻度の改善目標を達成することになる各薬剤の量を適切とすることを意図するものである。例えば、有効な新生物治療薬は、当該患者の生存能を延長させるか、新生物に由来する急速増殖細胞の成長を阻害するか、当該新生物の退縮をもたらす。
【００６８】
用語「Ｈ」は１個の水素原子を意味する。例えば、この基は酸素原子と結合して水酸基を形成すると考えられる。
【００６９】
用語「アルキル」が使用される場合、単独でまたは「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」等の他の用語の範囲内で、１個から約１２個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれした基を包含する。より好ましくはアルキル基は、１個から約６個の炭素原子を有する「低アルキル」基である。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよびその同類が含まれる。さらに好ましくは１個または２個の炭素原子を有する低アルキル基である。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニル等の架橋２価アルキル基を包含する。用語「Ｒ２で置換された低アルキル」はアセタール部分を含まない。
【００７０】
用語「アルケニル」は、２個から約１２個の炭素原子の、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または枝分かれした基を包含する。より好ましいアルケニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低アルケニル」基である。最も好ましい低アルケニル基は、２個から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが含まれる。用語「アルケニル」および「低アルケニル」は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配置、または代わりに「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。
【００７１】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、２個から約１２個の炭素原子を有する直鎖状または枝分かれした基を意味する。より好ましいアルキニル基は、２個から約６個の炭素原子を有する「低アルキニル」基である。２個から約４個の炭素原子を有する低アルキニル基が、最も好ましい。このような基の例には、プロパルギル、ブチニル、およびその同類が含まれる。
【００７２】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００７３】
用語「ハロアルキル」は、どれか１つまたは複数のアルキル炭素原子が上記で定義したハロで置換された基を包含する。特別に、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびペルハロアルキルを含むポリハロアルキル基が包含される。一例として、モノハロアルキル基は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子のいずれかを有する場合がある。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、同じハロ原子２個以上か、異なるハロ基の組合せを有する場合がある。「低ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する基を包含する。１個から３個の炭素原子を有する低ハロアルキル基はさらに好ましい。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。「ペルフルオロアルキル」は、全Ｈ原子がフッ素原子で置き換わっているアルキル基を意味する。その例にはトリフルオロメチルとペンタフルオロエチルが含まれる。
【００７４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子を有し、そのうちのいずれか１個が１つまたは複数の水酸基で置換された直鎖状または枝分かれしたアルキル基を包含する。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１個から６個の炭素原子と１つまたは複数の水酸基を有する「低ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。１個から３個の炭素原子を有する低ヒドロキシアルキル基は、さらに好ましい。
【００７５】
用語「アルコキシ」は、それぞれ１個から約１０個の炭素原子からなるアルキル部分を有する直鎖状または枝分かれした酸素含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１個から６個の炭素原子を有する「低アルコキシ」である。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基はさらに、フルオロ、クロロまたはブロモ等の１つまたは複数のハロ原子で置換されて「ハロアルコキシ」基が得られる場合もある。１個から３個の炭素原子を有する低ハロアルコキシ基はさらに好ましい。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
【００７６】
用語「アリール」は単独または組合せで、１つまたは２つの環を含む炭素環芳香族系を意味する。この場合、これらの環は縮合の形で結合していることもある。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、およびインダニル等の芳香族基を包含する。より好ましいアリールはフェニルである。前述の「アリール」は、低アルキル、水酸基、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低アルキルアミノ等の１つから３つの置換基を有する場合もある。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換群を形成する。
【００７７】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的飽和、および不飽和の含ヘテロ原子環基を包含し、この場合、ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選択してよい。−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を構成部分として含む環は含まれない。前述の「ヘテロシクリル」は、水酸基、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低アルキル、低アラルキル、オキソ、低アルコキシ、アミノおよび低アルキルアミノ等の１から３個の置換基を有する場合もある。
【００７８】
飽和ヘテロ環基の例には、１から４個の窒素原子を構成部分として含む３から６員の飽和ヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を構成部分として含む３から６員の飽和ヘテロ単環基（例えば、モルホリニル）、１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を構成部分として含む３から６員の飽和ヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニル）が含まれる。部分的飽和へテロ環基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが含まれる。
【００７９】
「ヘテロアリール」基とも名づけられた不飽和へテロ環基の例には、１から４個の窒素原子を構成部分として含む５から６員の不飽和ヘテロ単環基、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、酸素原子１個を構成部分として含む５から６員の不飽和ヘテロ単環基、例えばピラニル、２−フリル、３−フリル等、硫黄原子１個を構成部分として含む５から６員の不飽和ヘテロ単環基、例えば２−チエニル、３−チエニル等、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子を構成部分として含む５から６員の不飽和ヘテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）、１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子を構成部分として含む５から６員の不飽和ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）が含まれる。
【００８０】
この用語は、ヘテロ環基がアリール基と縮合（ｆｕｓｅｄ／ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）されている基も包含する。すなわち、１から５個の窒素原子を構成部分として含む不飽和縮合へテロ環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）、
１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子を構成分子として含む不飽和縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアジアゾリル）、
１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子を構成分子として含む不飽和縮合ヘテロ環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）、および、
１から２個の酸素原子または硫黄原子を構成部分として含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合へテロ環基（例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル）である。好ましいヘテロ環基には、５から１０員の縮合または非縮合基が含まれる。より好ましいヘテロアリール基の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリール基は５または６員へテロアリールであり、硫黄、窒素、および酸素から選択された１個または２個のヘテロ原子を構成部分として含み、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択されている。
【００８１】
窒素非含有ヘテロアリールの特別な例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびその同類が含まれる。
【００８２】
部分飽和および飽和ヘテロシクリルの特別な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロムアニル、クロムアニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、およびその同類が含まれる。
【００８３】
用語「スルホニル」は、単独でまたはアルキルスルホニル等のように他の用語と結びつけて使用されようと、それぞれが２価の基−ＳＯ２−を示す。
【００８４】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「「スルホンアミジル」は、アミン基で置換されたスルホニル基を意味し、スルホンアミドを形成している（−ＳＯ２ＮＨ２−）。
【００８５】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミル基が１つまたは２つのアルキル基で独立して置換された「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を含む。より好ましいアルキルアミノスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する「低アルキルアミノスルホニル」基である。１〜３個の炭素原子を有する低アルキルアミノスルホニル基はさらに好ましい。このような低アルキルアミノスルホニル基の例には、Ｎ−メチルアミノスルホニル、およびＮ−エチルアミノスルホニルが含まれる。
【００８６】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独でまたは「カルボキシアルキル」のように他の用語と組み合わせて使用されようと、−ＣＯ２Ｈを示す。
【００８７】
用語「アルコキシカルボニル」は、上記の定義のようにカルボニル基と結合したアルコキシ基を包含する。より好ましいアルコキシカルボニルエステルはＣ１〜４のアルキル部分を有する。
【００８８】
用語「カルボニル」は、単独でまたは「アミノカルボニル」のように他の用語と組み合わせて使用されようと、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。
【００８９】
用語「アミノカルボニル」は、化学式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【００９０】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、１つまたは２つのアルキル基でそれぞれ独立して置換されたアミノカルボニル基を意味する。上述のようにアミノカルボニル基と結合した低アルキル基を有する「低アルキルアミノカルボニル」はより好ましい。
【００９１】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、１つのアリール基、または１つのアルキルと１つのアリール基でそれぞれ別個に置換されたアミノカルボニル基を意味する。
【００９２】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」および「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロ環で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキレニル基は、１〜６個の炭素原子からなるアルキル部分と５または６員のヘテロアリール基を有する「５または６員のヘテロアリールアルキレニル」基である。１〜３個の炭素原子からなるアルキル部分を有する低ヘテロアリールアルキレニル基は、さらに好ましい。例にはピリジルメチルおよびチエニルメチルのような基が含まれる。
【００９３】
用語「アラルキル」は、アリールで置換されたアルキル基を包含する。好ましいアラルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基と結合したアリール基を有する「低アラルキル」基である。１〜３個の炭素原子を有するアルキル部分と結合している「フェニルアルキレニル」は、さらに好ましい。このような基の例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが含まれる。前述のアラルキル内のアリールは、さらにハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシにより置換される場合もある。
【００９４】
用語「ヘテロシクリルアルケニル」はヘテロ環で置換されたアルケニル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルケニル基は、２〜６個の炭素原子からなるアルケニル部分および５または６員ヘテロアリール基を有する「５または６員ヘテロアリールアルケニル」基である。２〜４個の炭素原子からなるアルキル部分を有する低ヘテロアリールアルケニル基は、さらに好ましい。
【００９５】
用語「ヘテロシクリルアルキニル」はヘテロ環で置換されたアルキニル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキニル基は、２〜６個の炭素原子からなるアルキニル部分および５または６員ヘテロアリール基１つを有する「５または６員ヘテロアリールアルキニル」基である。２〜４個の炭素原子からなるアルキル部分を有する低ヘテロアリールアルキニル基は、さらに好ましい。
【００９６】
用語「アルキルチオ」は、２価の硫黄原子と結合し、１〜１０個の炭素原子からなる直鎖状または枝分かれしたアルキル基を含む基を包含する。１〜３個の炭素原子を有する低アルキルチオ基は、さらに好ましい。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００９７】
用語「ハロアルキルチオ」は、１〜１０個の炭素原子からなり２価の硫黄原子１個に結合したハロアルキル基を含む基を包含する。１〜３個の炭素原子を有する低ハロアルキルチオ基は、さらに好ましい。「ハロアルキルチオ」の一例はトリフルオロメチルチオである。
【００９８】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含し、これらは、アミノ基がそれぞれ１個のアルキル基と２個のアルキル基により独立して置換された。より好ましいアルキルアミノ基は、１〜６個の炭素原子からなり窒素原子に結合した１つまたは２つのアルキル基を有する「低アルキルアミノ」基である。１〜３個の炭素原子を有する低アルキルアミノ基は、さらに好ましい。適切なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよびその同類等のモノまたはジアルキルアミノであると考える。
【００９９】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノのような、１つまたは２つのアリール基で置換されているアミノ基を意味する。アリールアミノ基は、この基のアリール環上でさらに置換される場合がある。
【０１００】
用語「ヘテロシクリルアミノ」は、１つまたは２つのヘテロシクリル基で置換されているアミノ基を意味する。より好ましいヘテロシクリルアミノ基は、ヘテロアリール基が５〜６員のヘテロアリールであるＮ−チエニルアミノ等の「ヘテロアリールアミノ」である。「ヘテロアリールアミノ」基は、この基のヘテロアリール環部分上でさらに置換される場合もある。他の好ましいヘテロシクリルアミノ基は「４〜６員のヘテロシクリルアミノ」であり、この際、ヘテロシクリル基は４〜６員の飽和または部分的飽和ヘテロシクリルであり、場合によりヘテロシクリル環上でさらに置換されている。
【０１０１】
用語「アラルキルアミノ」は、１つまたは２つのアラルキル基で置換されているアミノ基を意味する。Ｎ−ベンジルアミノ等のフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノ基はより好ましい。アラルキルアミノ基は、アリール環部分上でさらに置換されることもある。
【０１０２】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、１つのアミノ基に対して、１つのアラルキルおよび１つのアルキル基、または１つのアリールおよび１つのアルキル基でそれぞれ独立して置換されているアミノ基を意味する。
【０１０３】
用語「アミノアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つが１つまたは複数のアミノ基で置換された場合のある直鎖状または枝分かれしたアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つまたは複数のアミノ基を有する「低アミノアルキル」基である。このような基の例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、およびアミノヘキシルが含まれる。１〜３個の炭素原子を有する低アミノアルキル基は、さらに好ましい。
【０１０４】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を有する「低アルキルアミノアルキル」基である。１〜３個の炭素原子からなるアルキル基を有する低アルキルアミノアルキル基は、さらに好ましい。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよびその同類のようにモノまたはジアルキル置換の場合がある。
【０１０５】
用語「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、アルコキシカルボニル基で置換されたアミノアルキル基を包含する。より好ましいアルコキシカルボニルアミノアルキル基は、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を有する「低アルコキシカルボニルアミノアルキル」基である。１〜３個の炭素原子からなるアルキル基を有する低アルコキシカルボニルアミノアルキル基は、さらに好ましい。
【０１０６】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアリキルアミノアルコキシは、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ基を有する「低アルキルアミノアルコキシ」基である。１〜３個の炭素原子からなるアルキル基を有する低アルキルアミノアルコキシ基は、さらに好ましい。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシおよびその同類のように、モノまたはジアルキル置換の場合がある。
【０１０７】
用語「アルキルアミノアルキニル」は、アルキルアミノ基で置換されたアルキニル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキニル基は、２〜４個の炭素原子からなるアルキニル基を有する「低アルキルアミノアルキニル」基である。１〜６個の炭素原子からなるアルキル基を有する低アルキルアミノアルキニル基は、さらに好ましい。
【０１０８】
用語「アルコキシアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つが１つまたは複数のアルコキシ基で置換された場合のある直鎖状または枝分かれしたアルキル基を包含する。より好ましいアルコキシアルキル基は、１〜３個の炭素原子および１つまたは複数のアルコキシ基を有する「低アルコキシアルキル」基である。
【０１０９】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つが１つまたは複数のアルコキシ基で置換された場合のある直鎖状または枝分かれしたアルコキシアルキル基を包含する。より好ましいアルコキシアルコキシアルキル基は、Ｃ１〜３アルキル部分を有する「低アルコキシアルコキシアルキル」基である。
【０１１０】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子からなるアルコキシ基を有する「低アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。１〜３個の炭素原子からなるアルキル基を有する低アルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、さらに好ましい。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシおよびその同類のようにモノまたはジアルキル置換である場合がある。
【０１１１】
用語「カルボキシアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、そのいずれか１つが１つまたは複数のカルボキシ基で置換された場合のある直鎖状または枝分かれしたアルキル基を包含する。より好ましいカルボキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つのカルボキシ基を有する「低カルボキシアルキル」基である。このような基の例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、およびその同類が含まれる。１つから３つのＣＨ２基を有する低カルボキシアルキル基は、さらに好ましい。
【０１１２】
用語「ハロスルホニル」は、ハロゲン基で置換されたスルホニル基を包含する。このようなハロスルホニル基の例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが含まれる。
【０１１３】
用語「アルキルスルホニル」は、上記で定義したようにスルホニル基と結合したアルキル基を包含する。より好ましいアルキルスルホニルはＣ１〜２アルキル部分を有する。
【０１１４】
用語「アリールチオ」は、６〜１０個の炭素原子からなり２価の硫黄原子と結合したアリール基を包含する。「アリールチオ」の一例はフェニルチオである。
【０１１５】
用語「アラルキルチオ」は、２価の硫黄原子と結合した上述のアラルキル基を包含する。フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基はより好ましい。「アラルキルチオ」の一例はベンジルチオである。
【０１１６】
用語「アリールオキシ」は、上記で定義したように酸素原子と結合した、場合により置換されたアリール基を包含する。このような基の例にはフェノキシが含まれる。
【０１１７】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子を介して他の基と結びついたアラルキル基を包含する。より好ましいアラルコキシ基は、上述のような低アルコキシ基と結合した、場合によっては置換されたフェニル基を有する「低アラルコキシ」基である。
【０１１８】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、上記で定義したように酸素原子と結合した、場合により置換されたヘテロシクリル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルオキシ基は、場合により置換された５〜６員のヘテロアリール基を有する「ヘテロアリールオキシ」基である。
【０１１９】
用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、酸素原子を介して上述のような低アルコキシ基と結びついているヘテロシクリルアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルコキシ基は、上述のようなＣ１〜４アルコキシ基と結合した、場合によっては置換された５〜６員ヘテロアリール基を有する「低ヘテロアリールアルコキシ」基である。
【０１２０】
用語「アルキルカルボニル」は、上記で定義したようにカルボニル基と結合した、アルキル基を包含する。より好ましいアルキルカルボニルはＣ１〜４アルキル部分を有する。
【０１２１】
用語「アリールカルボニル」は、上記で定義したようにカルボニル基と結合した、場合により置換されたアリール基を包含する。このような基の例にはフェニルカルボニルが含まれる。
【０１２２】
用語「アラルキルカルボニル」は、カルボニルを介して他の基と結びついているアラルキル基を包含する。より好ましいアラルキルカルボニル基はＣ１〜４アルキル部分を有する。
【０１２３】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、上記で定義したようにカルボニル基と結合した、場合により置換されたヘテロシクリル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルカルボニル基は、場合により置換された４〜６員の飽和または部分的飽和ヘテロシクリル基を有する。
【０１２４】
用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して結合しているヘテロシクリルアルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキルカルボニル基は、場合により置換された４〜６員の飽和または部分的飽和ヘテロシクリル基およびＣ１〜４アルキル部分を有する。
【０１２５】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、上記で定義したようにスルホニル基と結合した、場合により置換されたヘテロシクリル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルスルホニル基は、場合により置換された５〜６員ヘテロアリール基を有する「ヘテロアリールスルホニル」基である。
【０１２６】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【０１２７】
用語「シクロアルケニル」は、「シクロアルキルジエニル」をはじめとする１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素環基を含む。好ましいシクロアルケニル基にはＣ３〜Ｃ６環が含まれる。より好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが含まれる。
【０１２８】
用語「含む」は制約のないように意図されており、指摘された構成要素は含むが、他の要素を除外しているわけではない。
【０１２９】
明細書および特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択した」および「．．．または．．．である」という言葉を使用している種のリストを構成部分として含む（時としてマルクーシュグループと称される）。この言葉が本出願で使用される場合、別に記述がければ、全体としてのこのグループ、あるいはその個々のメンバー、あるいはそのサブグループを含むことを意図している。この言葉の使用は、単に簡略化を目的としており、包括概念からの個々の要素またはサブグループの除去を制限することを決して意図していない。
【０１３０】
本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ等のキナーゼ阻害活性を賦与されている。
【０１３１】
本発明はまた、血管形成媒介疾患の状態の急性的または慢性的な治療を目的とした薬剤の製造における本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を具備し、これには前述のものも含む。本発明の化合物は、抗癌剤の製造において有用である。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲの阻害により障害を軽減するか予防する薬剤の製造においても有用である。
【０１３２】
本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容できるキャリア、補助薬または希釈剤と関連して、化学式Ｉ〜Ｉ’化合物の治療上の有効量を含む薬剤組成から構成される。
【０１３３】
併用
本発明の化合物は単独の活性な医薬品として投与できるが、一方で、本発明の１つまたは複数の化合物または他の薬剤と併用して使用することも可能である。併用投与する際には、複数の治療薬を、同時にまたは異なる時間に逐次的に投与する別個の組成として製剤化するか、もしくは複数の治療薬を１つの調製物として与えることができる。
【０１３４】
本発明の化合物および他の医薬品の使用の定義において、語句「共同療法」（または「併用療法」）は、薬剤併用の有益な作用を提供するであろう投薬計画において、連続した各薬剤の投与を包含することが意図され、同様に、固定比率でこれらの薬剤を含有する１個のカプセルとして、または各薬剤が入った複数で別個のカプセルとして、実質上同時にこれらの薬剤を共同投与することを包含することも意図されている。
【０１３５】
具体的には、本発明の化合物の投与は、新生物の予防または治療において当業者に知られている追加的療法、すなわち、放射線療法または細胞増殖抑制性または細胞毒性薬剤等と関連している場合がある。
【０１３６】
固定用量として調剤する場合、このような配合製品では、許容用量の範囲内で本発見の化合物を使用する。配合製剤が不適切な際には、化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物もまた、既知の抗癌剤または細胞毒性薬剤とともに連続して投与される場合がある。本発明は、投与順序の点で制限されておらず、本発明の化合物は抗癌剤または細胞毒性薬剤の投与前、投与と同時、投与後に投与される場合がある。
【０１３７】
現在、原発性腫瘍の標準的治療は、外科的切除とその後の放射線療法または静脈内投与による化学療法からなる。典型的な化学療法投与計画は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害薬、または微小管毒のいずれかからなる。使用される化学療法の用量は、最大耐量を少し下回り、従って、用量を制限する副作用には通常、嘔気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少およびその同類が含まれる。
【０１３８】
商業的利用、臨床評価および前臨床開発において使用できる抗新生物剤は多数あり、これらは併用薬物化学療法による新生物の治療に選択される。このような抗新生物剤は、いくつかの大きなカテゴリーに分類される。すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他の薬剤からなるカテゴリーである。
【０１３９】
本発明の化合物と併用される場合のある最初の抗新生物剤の１群は、代謝拮抗剤型／チミジル酸シンターゼ阻害薬型抗新生物剤からなる。適切な代謝拮抗剤型抗新生物剤は、次の薬剤からなる群から選択される場合がある。しかしながら、この群に限定されるわけではない。群を形成する薬剤は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ−ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、チバガイギー社ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン結合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー−ランバート社ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、武田薬品  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トレメトレキセート（ｔｒｅｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、チロシンキナーゼ阻害薬、大鵬  ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）である。
【０１４０】
本発明の化合物と併用される場合のある２番目の抗新生物剤の１群は、アルキル化型抗新生物剤からなる。適切なアルキル化型抗新生物剤は、次の薬剤からなる群から選択される場合がある。しかしながら、この群に限定されるわけではない。群を形成する薬剤は、シオノギ製薬  ２５４−Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロフォスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ社  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチヌム（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ）細胞増殖抑制剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、中外製薬  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスケン（ｅｌｕｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｔ社  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナチリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イフォスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、日本化薬  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社  ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、田辺製薬  ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、テモゾロミド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）およびトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）である。
【０１４１】
本発明の化合物と併用される場合のある３番目の抗新生物剤の１群は、抗生物質型抗新生物剤からなる。適切な抗生物質型抗新生物剤は、次の薬剤からなる群から選択される場合がある。しかしながら、この群に限定されるわけではない。群を形成する薬剤は、大鵬薬品  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、味の素  ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素  ＡＮ−３、日本曹達  アニソマイシン系、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、ブリストル−マイヤーズ  ＢＬ−６８５９、ブリストル−マイヤーズ  ＢＭＹ−２５０６７、−ブリストル−マイヤーズ  ＢＭＹ−２５５５１、ブリストル−マイヤーズ  ＢＭＹ−２６６０５、ブリストル−マイヤーズ  ＢＭＹ−２７５５７、ブリストル−マイヤーズ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬薬品  Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵  ＤＣ−１０２、協和発酵  ＤＣ−７９、協和発酵  ＤＣ−８８Ａ、協和発酵  ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、シオノギ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品  ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、藤沢薬品  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチンＡ、グリカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン系、カズサマイシン、ケサリルホジンス（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵  ＫＭ−５５３９、キリンビール  ＫＲＮ−８６０２、協和発酵  ＫＴ−５４３２、協和発酵  ＫＴ−５５９４、協和発酵  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬  ＮＫ−３１３、日本化薬  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友  ＳＭ−５８８７、雪印  ＳＮ−７０６、雪印  ＳＮ−０７、ソランジシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬  ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬  ＳＳ−��３１３Ｂ、エスエス製薬  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、大鵬薬品４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラザイン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵  ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）である。
【０１４２】
本発明の化合物と併用される場合のある４番目の抗新生物剤の１群は、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩ阻害薬およびホルモン剤を含む種々の抗新生物剤の１群からなる。このような抗新生物剤は、次の薬剤からなる群から選択されるが、この群に限定されるわけではない。群を形成する薬剤は、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナファイド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｔ）、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ブリストル−マイヤーズ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔｅｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラケミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、塩酸カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）、味の素  ＣＤＡＦ、クロルサルファキノクサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９２１、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９３７、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９４１、ワーナー−ランバート  ＣＩ−９５８、クランフェヌル（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ  化合物１２５９、ＩＣＮ  化合物４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトル（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシン  Ｂ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ダイデムニン−Ｂ、ジハエマトポルフィリン（ｄｉｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）エーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ、ジスタマイシン、東洋ファルマー  ＤＭ−３４１、東洋ファルマー  ＤＭ−７５、第一製薬  ＤＮ−９６９３、ドセタクセルエリプラビン（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウムアセテート（ｅｌｌｉｐｕｔｉｎｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）、ツムラ  ＥＰＭＴＣ、エポシロン系、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチナイド、藤沢  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外  ＧＬＡ−４３、グラクソ  ＧＲ−６３１７８、グリフォラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルフォスフォコリン（ｈｅｘａｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、���ｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシウリア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアンルネ（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メトヒラニリノアクリダイン（ｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｏａｃｒｉｄｉｎｅ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナファイド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキダンモピダモル（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ  ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチナイド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、全薬工業  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノール）アミノ酸、日清製粉  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大正  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチステイン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ワーナー−ランバート社  ＰＤ−１１１７０７、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１１５９３４、ワーナー−ランバート  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイック酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌ  ポルフィリン、プロビメイン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、サッポロビール  ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｕｔｉｎｅ）、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、スミスクライン社  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友  ＳＭ−１０８、クラレ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー  ＳＵＮ  ０２３７、サントリー  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシド−ジムスターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、帝人  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、イーストマン−コダック  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人  ＴＴ−８２、協和発酵  ＵＣＮ−０１、協和発酵  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマン−コダック  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ヴァインストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトル（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン、ウイタノライド類および山之内  ＹＭ−５３４である。
【０１４３】
別法として、本化合物はまた、次のような他の抗新生物剤との共同療法において使用してもよい。すなわち、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、３酸化砒素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダシリツマブ、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ、エフロールニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、テキシサリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコパイン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、胎児性アルファ−フェトプロテイン、イバンドロネート、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然型、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα、天然型、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然型インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコル（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激蛋白、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミ���ロン酸、ペガスパルガス（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギの抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２Ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリケース、レニウム  Ｒｅ  １８６  エチドロン酸、ＲＩＩ  レチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９クロライド、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）、サリドマイド、サイマルファシン、サイロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオサルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトロキセート、トリプロレリン、腫瘍壊死因子α、天然型、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸、アバレリスク、ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタバイン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチナイド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、２塩酸ヒスタミン、イブリツモマブ−チウキセタン、アイロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＴ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、キャンサー（ｃａｎｃｅｒ）ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプのＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＭＹ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム  ９０  Ｍａｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｍａ）、ネララバイン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ  ３０蛋白、ペグビソマット（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｔ）、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルフォシック酸（ｓｐａｒｆｏｃｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポエチン、チンエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（ニューヨーク大学）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍分解物ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウイルス性黒色腫細胞ライセートワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、バルスポダール、グリベック、イレッサまたはアバスチンである。
【０１４４】
別法として、本化合物はまた、次のような他の抗新生物剤との共同療法において使用してもよい。すなわち、ｐ３８阻害薬およびＣＤＫ阻害薬を含む他のキナーゼ阻害薬、ＴＮＦ阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害薬、ＮＳＡＩＤ’ｓ、ＳＯＤ擬態またはαＶβ３阻害薬である。
【０１４５】
本発明は化学式Ｉ〜Ｉ’の１つの化合物を調製するプロセスを含む。
【０１４６】
また、その薬学的に許容できる塩類は、化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の１群に含まれる。
【０１４７】
用語「薬学的に許容できる塩類」は、アルカリ金属塩の形成および遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成に一般的に使用される塩類を包含する。製剤的に許容可能であるならば、この塩の性質は決定的に重要ではない。化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の適切な薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製してよい。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸がある。適切な有機酸は、次の酸から選択してよい。すなわち、脂肪族、環脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環、カルボキシルおよびスルホニルを有する有機酸のクラスであり、その例として、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ペクチニン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸  プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲニック（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の適切な薬学的に許容できる塩基付加塩類には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作成された塩等の金属塩、または第１級、第２級、第３級アミンを含む有機塩基から作成された塩を含む。これらの有機塩基は置換アミンであり、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチイダイン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン等の環式アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミンを含む。
【０１４８】
これらの塩のすべてを、本発見の対応する化合物から従来の方法で調製してもよい。それは、例えば、適切な酸または塩基と化学式Ｉ〜Ｉ’の当該化合物を反応させることによる。
【０１４９】
また、塩基性含窒素基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物等の低アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫化物のようなジアルキル硫化物、デシル、ラウリル、ミリスチル（ｍｙｒｉｓｔｙｌ）およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物等の長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチル臭化物のようなアラルキルハロゲン化物およびその他の化学薬品を用いて四級化することが可能である。水溶性または油用性生成物をそこから得る。
【０１５０】
薬学的に許容できる酸付加塩の作製に採用してもよい酸の例として、塩酸、硫酸およびリン酸等のような無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような無機塩が含まれる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩または有機塩基による塩が含まれる。好ましい塩には、塩酸塩、リン酸塩およびエジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）が含まれる。
【０１５１】
このような塩の追加例はＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）に記載されている。
【０１５２】
一般的合成手順
本発明の化合物は、次のスキーム１〜１７の手順に従って合成可能である。ここでは、格別に言及がない限り、置換基は上記で化学式Ｉ〜Ｉ’に関しての定義と同様である。
【０１５３】
【化１３】
2006502112.tif 000008
置換されたアントラニルアミド４は、スキーム１において略述したプロセスにより対応するニトロ類似体１または２−アミノ安息香酸５から調製可能である。置換された２−ニトロベンズアミド２は、約８０℃等の適した温度でのアミンとの反応等により、対応するニトロ化合物１から調製する。この２−ニトロベンズアミド２を、触媒存在下でＨ２等により還元して２−アミノベンズアミド３を形成させる。ＮａＢＨ４およびアルデヒド処理などによる２−アミノベンズアミド３の還元的アミノ化により、アントラニルアミドが生成される。別法では、２−アミノベンズアミド３をアミンとの反応等により２−アミノ安息香酸５から調製できる。好ましくは、ＥＤＣおよびＨＯＢｔ等のカップリング剤、およびＤＩＥＡ等の塩基存在下で行う。
【０１５４】
【化１４】
2006502112.tif 000009
置換されたアントラニルアミド８は、スキーム２において略述したプロセスにより対応するハロゲン類似体６から調製できる。置換された２−アミノ安息香酸７は、約８０℃等の適切な温度でのアミンとの反応等により、対応するハロゲン化合物６（ここではＸはＣｌ、ＢｒまたはＩ）から調製される。安息香酸７は、好ましくはＥＤＣ等のカップリング剤存在下で、アミン１つと結合して対応するベンズアミド８を形成する。アミノ化プロセスは、酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］またはヨウ化銅［Ｉ］等の銅［０］または銅［Ｉ］化合物等の銅触媒を使用し、反応中に生成される酸を中和するために適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３のような金属炭酸塩等）存在下で、Ｕｌｌｍａｎｎ型反応として実施できる。
【０１５５】
この反応型は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｂａｎｄ  １１／１：３２−３３（１９５８）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４：１９−２４（１９６５）において、Ｊ．Ｌｉｎｄｌｅｙ（１９８４）によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０：１４３３−１４５６において再検討されている。触媒の量は、典型的には、１〜２０モルパーセントの範囲内である。本反応は、６０〜１８０℃の温度範囲内の不活性大気下で、Ｅｔ２Ｏ（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）等の不活性非プロトン性溶媒中で実施する。代替アミノ化プロセスにはＶＩＩＩ族元素の使用が係わり、この場合、触媒の金属核は、パラジウムまたはニッケル等のゼロ価の遷移金属であるべきである。この遷移金属はアリール−ハロゲン結合に対する酸化的付加を受ける能力を有する。当該金属のゼロ価状態を、Ｍ［ＩＩ］状態からそのままで作成してよい。触媒の複合体は、ホスフィンまたはビホスフィンのアルキル、アリール、またはヘテロアリール誘導体、イミンまたはアルシン等のキレートリガンドを含んでもよい。好ましい触媒にはパラジウムまたはニッケルが含まれる。このような触媒の例には、塩化パラジウム［ＩＩ］、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびニッケルアセチルアセトネート［ＩＩ］が含まれる。典型的には、金属触媒は０．１〜１０モルパーセントの範囲内である。キレートリガンドは、例えば、トリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン類、トリ−（オルト−トリル）ホスフィン等のトリアリールホスフィン類、およびトリ−２−フリルホスフィン等のトリヘテロアリールホスフィン類の場合におけるように単座であってもよいし、または、ＢＩＮＡＰ、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ｄｐｐｆ、および１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１’−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合におけるような２座のいずれでもよい。支持リガンドは、反応混合物に添加される前に金属複合体のかたちでセンター金属と複合体を形成しているか、または別々の化合物として反応化合物に添加してもよい。典型的に、支持リガンドは、０．０１〜２０モルパーセントの範囲内で存在する。トリアルキルアミン（例えば、ＤＩＥＡまたは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、Ｉ族アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）または炭酸塩（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）またはリン酸カリウム等の適切な塩基を、反応混合物に添加することが頻繁に必要である。この反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）等の不活性非プロトン性溶媒中で、６０〜１８０℃の温度範囲内の不活性ガス下で実施する。
【０１５６】
アミノ化は、不活性非プロトン性、好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物中で、例えば、カルボン酸アミド中で、例えば、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド、環式エーテル、例えばＴＨＦまたはジオキサンまたはニトリル、例えばＣＨ３ＣＮ、またはその混合物中で、例えば約４０℃〜１８０℃の温度範囲内の適切な温度で、好ましくは実施する。さらに、必要であれば、例えば窒素またはアルゴンガス下のような不活性ガス下で実施する。
【０１５７】
【化１５】
2006502112.tif 000010
アリールで置換されたアントラニルアミドは、スキーム３において略述したプロセスにより調製できる。ブロモアントラニル酸９と適切なボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、置換されたアントラニル酸１０が得られる。次いで、これは標準的なアミドカップリング条件を介して、アミド１１に変換される。還元的アミノ化条件下で、適切なアルデヒドでアミノ官能基にアルカリ化を行うことにより意図した化合物１２を得る。別法として、アミノ酸１０はまた、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件を介して臭化アリールとカップリングし、化合物１３を生成できる。次いで、この化合物は、標準的アミドカップリング条件を介して適切なアミンにより、最終化合物１４に変換される。
【０１５８】
【化１６】
2006502112.tif 000011
置換されたアントラニルアミド１７は、スキーム４において略述したプロセスにより、対応するニトロ類似体１５から調製できる。置換された２−ニトロベンズアミド１６は、ＥＤＣ等のカップリング剤の存在下でのアミンとの反応等により、対応するニトロ化合物１５から調製される。アシルインドリン１６は、保護が解除され、次いで、Ｎ−メチルピペラジンカルボニル塩化物による再アシル化後、Ｈ２を使用する等して還元され、触媒の存在下で２−アミノベンズアミド１７を形成する。スキーム１において示したような２−アミノベンズアミド１７の還元的アミノ化により本アントラニルアミドが産生される。
【０１５９】
【化１７】
2006502112.tif 000012
アルキル化インダゾールは、スキーム５において略述したプロセスにより調製できる。ＴＨＦ等の溶媒に溶かした６−ニトロインダゾール１８溶液に、ＲＴ以下の温度で、好ましくは約０℃でＮａＨ等の強塩基を添加する。Ｒ”がメチルであるようなアルキルハロゲン化物を添加し、ほぼＲＴの温度で反応させ、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１９を得る。Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下で、Ｈ２ガスを使用するなどして、ニトロインダゾール１９に水素添加し、１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール２０を得る。
【０１６０】
【化１８】
2006502112.tif 000013
臭素化インダゾールは、スキーム６において略述したプロセスにより調製できる。ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）の混合物等の酸性溶液とインダゾール化合物２１に、ほぼＲＴの温度で、ＮＢＳをゆっくり加えて臭素化化合物２２を生成する。
【０１６１】
【化１９】
2006502112.tif 000014
３環式ヘテロ環は、スキーム７において略述したプロセスにより調製できる。７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン２３を、ＲＴを超える温度で、好ましくは還流に十分な温度で、ＰＯＣｌ３中で加熱して、１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン２４を形成させる。この１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン２４をＴＨＦ等の溶媒中で溶解し、これにＨ２ＮＮＨ２を添加する。ＲＴを超える温度で、好ましくは約７５℃を超える温度で、より好ましくは約１１５℃で、ＨＣ（ＯＥｔ）３とともに、この反応物を加熱して、ニトロで置換された３環化合物を得る。Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下で、Ｈ２ガスを使用するなどして水素添加を行い、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ（３，４−ａ）イソキノリン２５を得る。
【０１６２】
【化２０】
2006502112.tif 000015
インダゾリルエーテルは、スキーム８において略述したプロセスにより調製できる。６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン２６は、ほぼＲＴの温度でＣＨ２Ｃｌ２中でＢｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰを使用するなどして保護され、保護された６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを得る。保護された６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを、ほぼＲＴの温度で、アルコール（ここでは、ＲＸはＲ１についての可能性のある置換基から選択された適切な置換基である）およびＴＨＦ等の溶媒中のＰｈ３Ｐ、およびＤＥＡＤと反応させ、保護された６−ニトロ（インダゾール−３−イル）エーテルを得る。Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下で、Ｈ２ガスを使用するなどして、ニトロ中間体に水素添加し、保護された６−アミノ（インダゾール−３−イル）エーテル２７を得る。このアミン２７を、触媒として銅を使用し、アルコール、好ましくはペンタノール等の溶媒中で、ＲＴ以上の温度、好ましくは７５℃以上の温度、より好ましくは約１３０℃で、２−クロロ安息香酸とカップリングさせ、カップリングされ保護が解除された化合物２８を得る。
【０１６３】
【化２１】
2006502112.tif 000016
インドリニルで置換されたカルボキシアミドは、スキーム９において略述したプロセスにより対応するニトロ−インドリン２９から調製できる。例えば、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン２９を、Ｎ−プロテクティッド−４−ホルミルピペリジンを使用するなどして、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および氷ＡｃＯＨ等の酸およびＣＨ２Ｃｌ２等の存在下、ＲＴの室温でアルキル化し、アルキル化されたインドリン３０を得る。アルキル化されたインドリン３０への水素添加は、Ｈ２ガスを使用するなどして、Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下、アルコール等、好ましくはＭｅＯＨ等の溶媒存在下で行い、アミノ中間体３１を得る。別法として、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ２、またはＦｅ粉末とＮＨ４Ｃｌ等の他の水素添加方法を使用できる。このアミン３１を２−クロロ安息香酸およびＤＩＥＡ、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用するなどし、ＣＨ２ＣＬ２等の溶媒中、ほぼＲＴの温度でカップリングさせて、プロテクティッドカルボキシアミド３２を得る。この化合物の保護解除とアルキル化に際して、それぞれ本発明の他の化合物３３および３４が生成される。
【０１６４】
【化２２】
2006502112.tif 000017
置換されたインドリンは、スキーム１０において示した手順に従うなどして調製できる。置換されたアミノインドリン３７は、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下で、ニトロインドリン３５とケトンから１−置換インドリン３６を生成して調製される。Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下で、Ｈ２ガスを使用するなどして、ニトロインドリン３６に水素添加し、アミノ−インドリン３７を生成する。
【０１６５】
別法として、置換されたアミノ−インドリン４０を、ニトロインドリン３５から調製する。ニトロインドリン３５を酸塩化物と反応させてアミドを生成する。ＮａＩの存在下などで、約５０℃以上の温度、好ましくは約７０℃で、さらに第１級または第２級アミン、好ましくは第２級アミンにより処置し、ニトロインドリン３８を生成する。このニトロインドリン３８に、Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下でＨ２ガスを使用するなどして水素添加してアミノ−インドリン３９を得る。ＢＨ３−ＴＨＦを使用するなどしてカルボニルを還元して、１−アミノアルキル−インドリン４０を生成する。
【０１６６】
【化２３】
2006502112.tif 000018
置換されたインドリンは、スキーム１１において示した手順に従うなどして調製する。置換されたアセトアミドは、ＤＩＥＡおよびＤＭＡＰかＮａＨＣＯ３のような塩基を使用する方法などの標準的アシル化条件下、ほぼ室温で、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣ等の適切な溶媒中で、ハロ−５−ニトロアニリン４１（ここで、ＬＧはブロモまたはクロロ、好ましくはクロロ）とアセチル塩化物等のアシル化剤とのカップリングにより調製する。Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミド４３は、ＮａＨ等の塩基処理等により、ＮＭＰまたは無水ＤＭＦ、および３−ブロモ−２−メチルプロペンまたは３−クロロ−２−メチルプロペン等の３−ハロ−２−メチルプロペン等の適切な溶媒中で、約０℃〜ＲＴの温度、好ましくはほぼＲＴで、もしくはＣｓ２ＣＯ３を使用した場合、ＲＴ以上の温度、好ましくは約５０℃以上、さらに好ましくは約６０℃以上で、アセトアミド４２から調製する。Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミド４３を、ヘック反応（例えばＴＥＡ、カルボン酸ナトリウム、およびＮａＯＡｃ等の塩基の存在下でＰｄ（ＯＡｃ）２による処理）を用いる等して、約５０℃以上、好ましくは約８０℃で結晶化し、保護された（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン４４を生成する。約５０℃以上の温度、好ましくは約７０〜８０℃で、ＨＣｌまたはＡｃＯＨ等の強酸を使用するなどして、保護を解除することにより、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル３５を得る。別法として、過剰のＮＨ４ＣＯ２Ｈ存在下で、Ｆｅまたは１０％Ｐｄ／Ｃを使用する方法、または触媒存在下でＨ２を使用する方法等で、保護されたジヒドロ−６−ニトロインドリン４４を還元して、保護されたジヒドロ−６−アミノインドリン４６を生成できる。
【０１６７】
【化２４】
2006502112.tif 000019
置換されたインドールは、スキーム１２において示された手順に従うなどして調製する。塩基、例えばＫ２ＣＯ３存在下で、ニトロインドール４７をハロゲン化合物とカップリングさせる。約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流の温度で加熱して、置換されたニトロ−１Ｈ−インドール４８を生成する。上記の条件と同様の条件での水素添加によりアミノ誘導体４９を生成する。
【０１６８】
【化２５】
2006502112.tif 000020
塩素で置換されたベンゼン５２は、スキーム１３において示した手順に従うなどして調製する。ほぼＲＴの温度で、クロルギ酸エチルを用いて、ＴＥＡ等の塩基存在下で２−クロロ安息香酸５０を活性化する。アミンとの反応によりアミド５２を得る。別法として、このアミンは、ポリマー支持ＤＩＥＡを使用するなどして酸塩化物５１と結合できる。過剰の酸塩化物を、ポリマー支持トリスアミンレジンにより反応混合物を処理することによって除去し、アミド５２を生成する。
【０１６９】
【化２６】
2006502112.tif 000021
アミノで置換されたインドール５５は、スキーム１４において示された手順に従うなどして調製する。ニトロインドール５３を、ＮａＯＭｅ存在下、約５０℃以上の温度、好ましくはほぼ還流の温度でＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させ、３−置換インドール５４を得る。先に検討した水素添加によりアミノインドール５５を得る。
【０１７０】
【化２７】
2006502112.tif 000022
２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミンは、スキーム１５において示された方法により調製してよい。ＴＢＡＩおよび塩基存在下で、ＭＥＩを使用するなどして、ニトロベンジルピリジン５６をアルキル化し、ピリジニウム化合物５７を生成する。このピリジニウム化合物５７にＮＢＳを使用した臭素化などのハロゲン化を行い、臭素化されたピリジニウム化合物５８を生成する。ＮａＢＨ４を使用するなどしてこの化合物を還元してテトラヒドロピリジン５９を得る。ヘック型カップリングにより３環化合物６０が得られ、これは、Ｐｄ−Ｃを使用する接触水素添加を経て還元され、ヘキサヒドロ−フルオレン６１を形成している。一方で、ピリジニウム塩５７は、ＭｅＯＨ等の溶媒中でＮａＢＨ４等によりテトラヒドロピリジン６２に還元できる。次いで、接触水素添加の条件下で、この中間体６２をさらに還元して２環式アニリン６３を生成することができた。
【０１７１】
【化２８】
2006502112.tif 000023
アミノで置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン７２は、スキーム１６において示した手順に従うなどして調製する。相間移動剤としてテトラブチルアンモニウム塩化物またはヨウ化物を使用する相間移動条件の下で、塩基およびアルキルハロゲン化物を使用するなどして、（４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル６５をアルキル化してアルキルニトリル６６を得る。ＮａＢＨ４の使用などによりアルキルニトリル６６を還元し、アルキルアミン６７を得て、これを無水トリフルオロ酢酸の使用などにより保護する。Ｈ２ＳＯ４およびＨＯＡｃ等の酸の存在下で、ホルムアルデヒドの使用などにより、保護されたアミン６８を閉環し、トリフルオロアセチルで保護されたニトロイソキノリン６９を生成する。トリフルオロアセチルで保護されたニトロイソキノリン６９の保護を塩基の使用などにより解除し、ＤＭＡＰおよびＤＩＥＡ存在下で無水酢酸の使用などによりアシル化し、次いで、Ｐｄ／Ｃ等の触媒存在下で水素の使用などにより還元して、アミノで置換された３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン７２を生成する。
【０１７２】
【化２９】
2006502112.tif 000024
ピリジンオキシドメチルアミンで置換されたベンズアミド７５は、スキーム１７において略述したプロセスにより調製できる。ＤＭＳＯ等の溶媒中の置換されたアミンと無水イサトイン酸７３の混合物を、ＲＴ以上の温度、好ましくは約１００℃以上、より好ましくは約１５０℃でアミドに変換させる。スキーム１において解説したようなＮ−オキシピリジンカルバルデヒドを用いた還元的アミノ化により、ベンズアミド７５を得る。
【０１７３】
スキーム１〜１７において定義した開始化合物はまた、必要であれば保護されているかたちで、および／または塩を形成する基が存在し、塩のかたちでの反応が可能であれば、塩のかたちで官能基を有してもよい。強いて望まれれば、化学式Ｉ〜Ｉ’の１つの化合物は、化学式Ｉ〜Ｉ’の別の化合物またはそのＮ−オキサイドに変換でき、化学式Ｉ〜Ｉ’の１つの化合物は、１つの塩に変換でき、化学式Ｉ〜Ｉ’の１化合物の１つの塩は、遊離化合物または別の塩に変換でき、および／または化学式Ｉ〜Ｉ’の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離できる。
【０１７４】
Ｎ−オキサイドは、知られている事項において、過酸化水素、オキソン（ｏｘｏｎｅ）、または例えば３−クロロペルオキシ安息香酸等の過酸と化学式Ｉ〜Ｉ’の１つの化合物とを反応させることにより得ることが可能である。この反応は、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒、または水とＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ等のアルコールとの混合物中で、約０℃〜ＲＴ等の約−１０〜３５℃の温度で行われる。
【０１７５】
１つまたは複数の他の官能基、例えばカルボキシ、水酸基、アミノ、またはメルカプトは反応に参加してはならないため、化学式Ｉ〜Ｉ’の１つの化合物内でまたは化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の調製中に保護されているか、保護が必要である場合、これらは、核酸誘導体および糖と同様にペプチド化合物の合成およびセファロスポリン系とペニシリン系の合成において通常使用される基である。
【０１７６】
保護基は前駆物質中にすでに存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様の反応等の不要な二次反応が懸念される官能基を保護する。保護基の特徴は、これらが、望ましくない二次反応を伴わないで容易に、典型的には加溶媒分解、還元、光分解による除去、または例えば生理的条件と類似の条件下での酵素活性による除去に役立つこと、およびこれらの基が最終生成物中に存在しないことである。専門家は、どの保護基が上記または下記の反応に適しているかを知っているか、もしくは容易に確定できる。
【０１７７】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、次の標準的な参考資料における例に関して説明されている。例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、Ｖｏｌｕｍｅ  ３，ｅｄｓ．Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５（１），Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）。
【０１７８】
要望どおりに実施された追加プロセスの段階において、反応に参加してはならない開始化合物の官能基は、保護されていないかたちで存在するか、「保護基」の下で前述した１つまたは複数の保護基により保護されてもよい。次いで、保護基は、そこで解説した方法の１つに従ってすべてまたは部分的に除去される。
【０１７９】
塩形成基を有する化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物との塩は、本来知られている方法で調製してよい。したがって、化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の酸付加塩は、酸または適切な陰イオン交換剤による処理で得てもよい。２つの酸分子を有する塩（例えば、化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物のジハロゲン化物）はまた、１化合物当たり酸分子１つを有する塩（例えば、モノハロゲン化物）に変化させてもよい。これは、融成物になるまで加熱するか、例えば、温度を上昇させて、例えば１３０〜１７０℃で高圧下で固形物として加熱することにより、実施してもよく、化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の１分子当たり当該酸の１分子が放出される。
【０１８０】
例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素炭酸塩、または典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムであるアルカリ金属水酸化物などの適切な塩基性化学薬品を、例えば用いた処理により、塩を遊離化合物に通常変換できる。
【０１８１】
ここで述べたプロセスの全段階は、知られている反応条件下、好ましくは具体的に記載された条件下で実施可能である。すなわち、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、好ましくは、これらは使用試薬に対し不活性で使用試薬を溶解できるものである。触媒、縮合剤または中和剤の非存在下または存在下で、これは例えばイオン交換剤であり、典型的には陽イオン交換剤であり、例えばＨ＋のかたちで、低下させた温度、通常温度、または上昇させた温度での反応タイプおよび／または反応物によって決まる。この温度は例えば、約−１００℃〜約１９０℃の範囲内で、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃であり、例えば、約−８０〜約６０℃、ＲＴ、約−２０〜約４０℃または使用溶媒の沸点である。大気圧下でまたは閉鎖容器内で適切であれば加圧下で、および／または例えばアルゴンまたは窒素下等の不活性ガス中で実施できる。
【０１８２】
塩は、すべての開始化合物および中間化合物に、これらが塩形成基を含んでいるならば存在してよい。塩はまた、反応がそれによって妨害されなければ、このような化合物の反応中に存在してもよい。
【０１８３】
特定のケースにおいて、典型的には水素添加プロセスにおいて、立体選択的反応を達成することが可能であり、より容易に個々の異性体を回収できる。
【０１８４】
次のものを含む溶媒から当該反応に適した溶媒を選択できる。当該プロセスに関する説明において他に記載がなければ、例えば、水、エステル類、これは典型的には低アルキル−低アルカノアートであり、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル類、これは典型的には脂肪族エーテルで、例えばＥｔ２Ｏであるか、環式エーテルで、例えばＴＨＦ、液体芳香族炭化水素類、これは典型的にはベンゼンまたはトルエン、アルコール類、これは典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ニトリル類、これは典型的にはＣＨ３ＣＮ、ハロゲン化炭化水素類、これは典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、酸アミド類、典型的にはＤＭＦ、塩基類、これは典型的には複素環窒素塩基類で、例えばピリジン、カルボン酸類、これは典型的には低アルカンカルボン酸で、例えばＡｃＯＨ、無水カルボン酸類、これは典型的には低アルカン酸無水物で、例えば無水酢酸、環式、直鎖状または枝分かれ炭化水素類、これは典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物で水溶液。このような溶媒混合物はまた、例えば、クロマトグラフィ等の工程において使用してもよい。
【０１８５】
本発明はまた、プロセスのかたちとも関連がある。すなわち、そのようなプロセスにおいては、いずれのステージでも中間化合物として得ることのできる化合物から開始して、欠如している段階を実行するか、いずれかのステージでプロセスを中止するか、当該反応条件下で開始物質を生成するか、反応性誘導体または塩のかたちで前記物質を使用するか、本発明に従ったプロセスを用いて得ることのできる化合物を生成して、その場で前記化合物を処理する。好ましい実施態様においては、上記で好ましいとした化合物を導く開始物質から開始する。また、ｉｎ  ｖｉｖｏで化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物を生成してもよい。
【０１８６】
その塩を含む化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物はまた、水和物のかたちでも得ることができるか、もしくはその結晶は、結晶化に使用される例えば溶媒を含有することができる（溶媒和化合物として存在）。
【０１８７】
その調製プロセスと同様に新規の開始物質および／または中間体は、同じように本発明の主題である。好ましい実施態様においては、このような開始物質が使用され、好ましい化合物の生成を可能にするとして選択された反応条件が採用される。
【０１８８】
本発明の開始物質は知られているか、市販されているか、技術上知られている方法に似せてまたは従って合成することができる。
【０１８９】
開始物質の調製において、反応に加わらないが存在している官能基は、必要であれば保護すべきである。好ましい保護基、その導入およびその除去に関しては、上記しているかまたは実施例に記載する。
【０１９０】
残っている開始物質すべては知られているか、知られているプロセスに従って調製できるか、市販されており、特にこれらは実施例に記載したプロセスを私用して調製できるものである。
【０１９１】
一般的に、本発明の化合物は１つまたは複数の非対称炭素原子を有する可能性があり、したがって、光学異性体のかたちで存在する可能性があり、同様に、そのラセミまたは非ラセミ混合物のかたちで存在する可能性もある。例えば、ジアステレオアイソマー塩の形成、光学活性な酸または塩基を使用した処理による等、光学異性体は、従来のプロセスに従ったラセミ混合物の分解により得ることができる。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸を挙げる。次いで、結晶化によりジアステレオアイソマーの混合物を分離した後に、これらの塩から光学活性な塩を遊離させる。光学異性体を分離する様々なプロセスには、エナンチオマーの分離を最大にするために光学的に選ばれたキラルクロマトグラフィカラムの使用が含まれる。依然として他の実施可能な方法には、活性化されたかたちの光学的に純粋な酸と本発明の化合物を反応させることによる電子対を共有するジアステレオアイソマー分子の合成が関与する。合成されたジアステレオアイソマーは、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化または昇華等の従来の手段で分離でき、次いで、エナンチオマー的に純粋な化合物を得るために加水分解を受けることができる。本発明の光学活性な化合物は、同じように、光学活性な開始物質を使用して得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩でもよい。
【０１９２】
本発明の化合物は、１つまたは複数の非対称中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、スキャレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、シングルエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物のこのような異性体型すべてが、明確に本発明に含まれる。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、例えば、下記に図示するように複数の互変異性型でも表される。
【０１９４】
【化３０】
2006502112.tif 000025
本発明は、ここに記載された化合物の全互変異性型を明確に含む。
【０１９５】
化合物はまた、シス−またはトランス−またはＥ−またはＺ−二重結合の異性体型としても存在する。このような化合物のこのような異性体型すべてが、本発明に明確に含まれる。ここに記載の化合物の全結晶型が、本発明に明確に含まれる。
【０１９６】
環部分の置換基（例えば、フェニル、チエニル等）は、特定の原子に結合して、それによって置換基がその原子に固定されることを意図してよいし、あるいは特定の原子に未結合として描き、それによって、Ｈ（水素）以外の原子１個で置換済みでないあらゆる結合可能な原子に結合することを意図してよい。
【０１９７】
本発明の化合物には、もう１つの環系に結合したヘテロ環系を含んでよい。このようなヘテロ環系は、炭素原子または環系中のヘテロ原子を介して結合していてもよい。
【０１９８】
別法として、ここに記載のいずれかの化学式を有する化合物は、ここに記載のいずれかのプロセスに従って合成してもよい。ここに記載したプロセスにおいて、プロセスの段階は順序を変えて実施してよく、必要時には、追加の保護／脱保護段階を先行させるか、後続させてもよい。プロセスにはさらに、次のものを含む適切な反応条件の使用が具備される。すなわち、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、および同類のもの）等の付加的試薬、触媒、および上記の塩。中間体は、精製工程の有無には係わらず、分離するか、そのまま実行してよい。精製方法は技術上知られており、例えば結晶化、クロマトグラフィ（液体およびガス相、および同類のもの）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣおよび同類のものを含む。温度、継続時間、圧力、およびガス（不活性なガス、周囲空気）は技術上知られており、当該反応に適切になるように調節してよい。
【０１９９】
熟練した技術者が理解できるように、上記合成スキームが、本出願に記載および主張されている化合物の合成に用いられる全手段の包括的リストを含むことは、意図されていない。さらなる方法が、通常の当業者にとって明確になるであろう。さらに、上記の様々な合成段階は、意図した化合物を得るために配列および順序を入れ替えて実施してよい。ここに記載した阻害化合物の合成において有用な合成化学的変換法および保護基方法は、技術上知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ．（２００１）、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｒｂｅｒｇ（１９８４）、Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９７）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているようなものを含む。
【０２００】
本発明の化合物を、適切な機能性を加えることにより修飾して、生物学的選択特性を増強してもよい。このような修飾は技術上知られており、特定の生体コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経）内への生物学的透過を促進し、経口での使用可能性を高め、溶解性を高めて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排泄率を変化させる修飾を含む。
【０２０１】
次の実施例には、化学式Ｉの化合物の詳細な調製方法の説明を含む。
【０２０２】
これらの詳細な説明は本発明の範囲内であり、本発明の一部を形成する前述の「一般的合成手順」の実証に役立つ。これらの詳細な説明は、具体例を示すことのみを目的としており、本発明の範囲の制限を意図したものではない。
【０２０３】
別に言及がない限り、全材料を商業的供給業者から入手し、さらに精製を行うことなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびトルエン等の無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気−または水分感受性の化合物が関与する全反応は、窒素気流下で実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製シリカゲル（２００〜４００メッシュ、６０Ａ）またはＢｉｏｔａｇｅ充填済みカラムを使用して実施した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、ＡｎａｌｔｅｃｈゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて行った。調整用ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレート（１０００〜２０００μ）を用いて行った。調整用ＨＰＬＣを、ＢｅｃｋｍａｎまたはＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣシステムで移動相に０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏと０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを使用して実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、超伝導ＦＴ  ＮＭＲスペクトロメーターを４００  ＭＨｚで操作するか、またはＶａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ機器を用いて測定した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランからのダウンフィールドで表す。全化合物が、その割り当てられた構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。マススペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５エレクトロスプレー  マススペクトルメーター（正および／または負）またはエレクトロスプレーイオン化と４重極（ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）検出機能を備えたＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳを使用して測定した。別に指示がない限り、全パートは重量で表示し、温度は摂氏度表示である。
【０２０４】
次の略号を使用する。
【０２０５】
ＡｃＯＨ、ＨＯＡ−        酢酸
Ａｃ２Ｏ−                無水酢酸
Ａｌ２Ｏ３−                アルミナ
ＡＩＢＮ−                ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｒ−                    アルゴン
ＡｇＳＯ４−              硫酸銀
ＡＴＰ−                  アデノシン３リン酸
９−ＢＢＮ−              ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＨ３                    ボラン
ＢＩＮＡＰ                ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィン）１，１’−ビ 
ナフチル
Ｂｏｃ−                  ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ−              無水Ｂｏｃ
ＢＯＰ−Ｃｌ              ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
塩化物
Ｂｒ２−                  ブロミン
ＢＳＡ−                  ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ−            ｔｅｒｔ−ブタノール
ＣＡＮ−                  硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ−    アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２−              ジクロロメタン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ−        ヨウ化メチル、メチルイオダイド
ＣＣｌ４−                ４塩化炭素
ＣＣｌ３−                クロロホルム
ＣＯ２−                  二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３−              炭酸セシウム
ＤＩＥＡ−                ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ−                  ヨウ化銅
ＤＣＥ−                  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡ−                  ジエチルアミン
ＤＥＡＤ−                アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ−                ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ−                １，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ−                ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ−                Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ−                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−                ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ−                  ジチオスレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ−        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ−                エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−４酢酸塩
ＥｔＯＡｃ−              酢酸エチル
ＥｔＯＨ−                エタノール
Ｅｔ２Ｏ−                ジエチルエーテル
Ｆｅ−                    鉄
ｇ−                      グラム
ｈ−                      時間
ＨＡＴＵ−                Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン
酸塩
Ｈ２−                    水素
Ｈ２Ｏ−                  水
ＨＣｌ−                  塩酸
Ｈ２ＳＯ４−                硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２−              ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３−        オルトギ酸トリエチル
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ−      ホルムアルデヒド
ＨＣＯＯＨ−              ギ酸
ＨＣＯ２Ｎａ−            ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ−      酢酸
ＨＯＡＴ−                １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ−                ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ、Ｉ−ＰｒＯＨ−  イソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３−                炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ−              ヘキサメチルシラザンカリウム
ＫＮＯ３−                硝酸カリウム
ＫＯＡｃ−                酢酸カリウム
ＫＯＨ−                  水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４−    水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ−                  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ−                塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ−            ヘキサメチルジシラジドリチウム
ＬｉＯＨ−                水酸化リチウム
ＬｉＮ（ＴＭＳ）２−      リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ−                メタノール
ＭｇＣｌ２−              塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４−              硫酸マグネシウム
ｍｇ−                    ミリグラム
ｍｉｎ−                  分
ｍＬ−                    ミリリットル
ＭｎＣｌ２−              塩化マンガン
ＮＢＳ−                  Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＯ−                  ４−メチルモルホリン、Ｎ−酸化物
ＮＭＰ−                  Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４−              硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５−            メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−            炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−              炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ−                塩化ナトリウム
ＮａＨ−                  水素化ナトリウム
ＮａＩ−                  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ−                水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ−              ナトリウムメトキシド
ＮａＯｔＢｕ−            ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＣＮＢＨ３−          水素化シアノホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４−              水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮＯ２−              硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３−    トリアセトキシホウ水素化ナトリウムＮＨ４Ｃｌ−                塩化アンモニウム
Ｎ２−                    窒素
Ｐｄ／Ｃ−                パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｐｐｈ３）２−  二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−        パラジウムジベンジリデンアセトン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−  １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジ
ウム塩化物
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−        テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２−          水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−        酢酸パラジウム
ＰＭＢ−                  パラメトキシベンジル
ＰＯＣｌ３−              オキシ塩化リン
ＰＰｈ３−                トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２−                酸化プラチナ
ＲＴ−                    室温
ＳｉＯ２−                シリカ
ＳＯＣｌ２−              塩化チオニル
ＴＢＡＩ−                ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ−                Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ，Ｎ−テトラチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ−                  トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ−            Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ−                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−                  テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ−                テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ−        トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｚｎ−                    亜鉛
調製Ｉ−  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とピリジン−ＨＣＬ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合して、開放フラスコ中で手際よく温度２１０℃で加熱した。２．５時間後、混合物をＲＴまで冷却し、１Ｎ  ＨＣＬとＥｔＯＡｃ間で分配した。ＥｔＯＡｃ分画を、１Ｎ  ＨＣｌ（４回）、食塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、減圧で濃縮し、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固形物として形成させた。
【０２０６】
調製ＩＩ−  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶解させた。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を加え、溶液を−２０℃まで冷却した。温度を−２０℃〜−１０℃で維持しながら、ＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応物をＲＴにまで温めて、一晩攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで粉砕抽出（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）した。黄色固形物をろ過により除去し、この固形物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびヘキサンで洗浄した。白色のろ液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、食塩水（１回）で洗浄した。ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して粗物質を精製し、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
【０２０７】
次の化合物を、上記略述したものと同様の手順で調製した。
【０２０８】
ａ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｂ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン。
【０２０９】
ｃ）（Ｒ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）ピロリジン
ｄ）４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン。
【０２１０】
ｅ）（Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｆ）１−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン。
【０２１１】
ｇ）Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］アミン。
【０２１２】
ｈ）（Ｒ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
【０２１３】
ｉ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン。
【０２１４】
ｊ）（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｋ）（Ｓ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン。
【０２１５】
ｌ）（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｎｔ−ブチルフェノキシメチル）−ピロリジン
調製ＩＩＩ−  １−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。Ｈ２を短時間散布した後、この混合物をＨ２下で６時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧下でＭｅＯＨ溶液を濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイトの泡沫として得た。
【０２１６】
次の化合物を、上記略述したものと同様の手順で調製した。
【０２１７】
ａ）１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２１８】
ｂ）２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチルピロリジン。
【０２１９】
ｃ）［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２２０】
ｄ）［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２２１】
ｅ）［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２２２】
ｆ）［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２２３】
ｇ）（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝２５１。
【０２２４】
ｈ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン。
【０２２５】
ｉ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン。
【０２２６】
ｊ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２２７】
ｋ）３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２２８】
ｌ）（Ｓ）３−オキシランイルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２２９】
ｍ）３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２３０】
ｎ）３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２３１】
ｏ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２３２】
ｐ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２３３】
ｑ）（Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２３４】
ｒ）（Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ｓ）（Ｒ）３−オキシランイルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２３５】
ｔ）（Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール。
【０２３６】
ｕ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２３７】
ｖ）３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２３８】
ｗ）６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。Ｍ＋Ｈ  １９３．２。計算値１９２．１。
【０２３９】
ｘ）２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン。
【０２４０】
ｙ）１−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２２１．４。計算値２２０．３。
【０２４１】
ｚ）［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。
【０２４２】
ａａ）［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２３６．３。計算値２３５．２。
【０２４３】
ａｂ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３６０．３。
【０２４４】
ａｃ）２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン。
【０２４５】
ａｄ）３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２４６】
ａｅ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ４１０．３。計算値４０９．４。
【０２４７】
ａｆ）７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。Ｍ＋Ｈ  ３１１．１。
【０２４８】
ａｇ）７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０２４９】
ａｈ）（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン。Ｍ＋Ｈ  ３７４．３；計算値３７３。
【０２５０】
ａｉ）３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２５１】
ａｊ）１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２１９．２。
【０２５２】
ａｋ）（２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル）−メチルアミン。
【０２５３】
ａｌ）｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル）−メチルアミン。
【０２５４】
ａｍ）（２−［２−（１−メチルピロリン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル）−メチルアミン。
【０２５５】
ａｎ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０２５６】
ａｏ）３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２５７】
ａｐ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３８５。
【０２５８】
ａｑ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３５７。ａｒ）（Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３７１。
【０２５９】
ａｓ）３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
ａｔ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６０】
ａｕ）３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン。
【０２６１】
ａｖ）３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン。
【０２６２】
ａｗ）溶媒としてＥｔＯＨを使用して４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミンを調製した。
【０２６３】
ａｘ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニルアミン。
【０２６４】
ａｙ）（Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６５】
ａｚ）（Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６６】
調製ＩＶ（４）−  ２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解させ、これにＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンをオイルとして得た。このオイルを放置し、固体化した。これ以上の精製を行わずにこの物質を使用した。
【０２６７】
次の化合物を、上記略述したものと同様の手順で調製した。
【０２６８】
ａ）（４−アミノエチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン４−イル−プロピル）−アミン
ｂ）（４−アミノエチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン
調製Ｖ（５）−  １−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解させ、これにホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を加えて発熱を観察した。１５分毎にｐＨをモニターし、ＡｃＯＨを使用して７までに調整した。４５分後、減圧下で混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、６Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＮａＯＨ、および２Ｎ  ＨＣｌ（３回）で洗浄した。酸洗浄液と一緒にして、固形Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ１０までに調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ＥｔＯＡｃ分画を一緒に合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、１−メチル−２（３−ニトロ−５−トリフルオロチルメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを得た。（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２ＣＬ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）。
【０２６９】
次の化合物を、上記略述したものと同様の手順で調製した。
【０２７０】
ａ）２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール。
【０２７１】
ｂ）２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
【０２７２】
調製ＶＩ（６）−  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン
１，３−ジニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）とＨ２Ｏ（５６ｍＬ）を混合して、加熱還流した。Ｎａ２Ｓ（２１．４２ｇ）および硫黄（２．８５ｇ）とＨ２Ｏ（３４ｍＬ）の混合物を、添加用漏斗を使用して１時間かけて添加した。反応物を１．５時間継続して還流し、次いでＲＴに冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を一緒に合わせて、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。減圧下で濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを得た。これ以上の精製を行わずにこれを使用した。
【０２７３】
調製ＶＩＩ（７）−  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解させ、これにＡｃ２Ｏ（５．９ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を一晩ＲＴで攪拌した。混合物をゆっくりＨ２Ｏ（〜７００ｍＬ）に加え、白色沈殿を発生させた。ろ過により固形物を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥してＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０２７４】
調製ＶＩＩＩ（８）−  Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
アリルピペリジン（１．９６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を真空下で脱気し、ＴＨＦ（３１．２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中０．５Ｍ  ９−ＢＢＮに溶解させ、１時間加熱還流した。次いで、ＲＴまで冷却した。Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）、ＤＭＦ（３２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の脱気した混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。アリルピペリジン溶液を加え、６０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、再度６０℃で６時間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃで混合物を抽出し（２回）、ＥｔＯＡｃ部分を２Ｎ  ＨＣｌ（２回）と食塩水で洗浄した。水性層を一緒に合わせて、ＮａＯＨ（１５％）によりｐＨを〜１１に調整し、混濁した懸濁液を得た。混濁した懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、ＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを用いて粗物質の精製を行い（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色オイルとして得た。このオイルを真空下で固体化した。
【０２７５】
次の化合物を、上記略述したものと同様の手順で調製した。
【０２７６】
ａ）４−アリル−モルホリンからＮ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０２７７】
ｂ）１−メチル−４−メチレン−ピペリジンからＮ−（３−（１−メチルピペルジン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０２７８】
調製ＩＸ（９）−  ３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣＬ（４０ｍＬ）を加えた。７０℃およびＲＴで一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色のオイルとして得た。
【０２７９】
上記略述の手順と同様にして次の化合物を調製した。
【０２８０】
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。Ｍ＋Ｈ  １９３．１；計算値１９２．２。
【０２８１】
ｂ）３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２８２】
ｃ）３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２８３】
調製Ｘ（１０）−  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶解させ、２時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＥと１Ｎ  ＮａＯＨ間で分配した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）後、ろ過した。これ以上の精製を行わずにこの物質を使用した。
【０２８４】
調製ＸＩ（１１）−  Ｎ−［３−（３−モルホリン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドは、アリルモルホリンとＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製において記載した手順と同様に調製した。
【０２８５】
調製ＸＩＩ（１２）−  ３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製において記載したものと同様の手順で、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから調製した。
【０２８６】
調製ＸＩＩＩ（１３）−  １−メチル−４−メチレン−ピペリジン
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、これにブチルリチウム（７７．３ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えた。反応物をＲＴで２時間攪拌して、次いで、これに１−メチルピペリドン（１２．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ろ過により固形物を除去し、容量を〜４００ｍＬに減らし、付加的な固形物をろ過により除去した。Ｅｔ２ＯをＨ２Ｏ（２回）および２Ｎ  ＨＣｌ（４回）で洗浄した。酸洗浄液のｐＨを６Ｎ  ＮａＯＨで〜１１に調整し、次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４回）。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを得た。これをそのまま使用した。
【０２８７】
調製ＸＩＶ（１４）−  Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドは、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンとＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製において記載した手順と同様にして調製した。
【０２８８】
調製ＸＶ（１５）−  ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製において記載した手順と同様に調製した。
【０２８９】
調製ＸＶＩ（１６）−  ２−モルホリン−４−イル−プロパノール
窒素ガス体下でフラスコにＬＡＨ粉末（１．６ｇ）を入れた後、直ちにＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、反応混合物に２−モルホリン−４−イル−プロピオン酸メチル（５ｇ）を滴下して加え、０℃で攪拌した。１時間後、混合物にＨ２Ｏ（４４ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（４４ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（４４ｍＬ、３回）を次々に加えた。３０分攪拌後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、有機部分を減圧下で濃縮し、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色のオイルとして得た。
【０２９０】
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール（Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値１２９．１）は上記略述した手順と同様に調製した。
【０２９１】
調製ＸＶＩＩ（１７）−  ５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール
２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）および塩酸ピリジンを丸底フラスコに一緒に入れ、２１０℃で１時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。この混合物を、すべての残渣が溶解するまでＥｔＯＡｃおよび２Ｎ  ＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を取り出し、２Ｎ  ＨＣＬで洗浄し（２回）、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン類およびＥｔ２Ｏに溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過、減圧下での濃縮、高真空での乾燥により、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを得た。
【０２９２】
調製ＸＶＩＩＩ（１８）−  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン
５００ｍＬの３ネック−フラスコ中のＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−アニリン（４０．６ｍＬ）を加えた。反応物質を−１０℃にまで冷却し、これに１回量３．８９ｇのＫＮＯ３を６分毎に計１０回添加した。温度を−５℃〜−１０℃に維持するようにした。最後のＫＮＯ３添加後、反応物を５分間攪拌し、次いで氷（５０ｇ）上に注いだ。黒色の混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。固形ＮａＯＨで水性層をゆっくり塩基性にしてから、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。一緒に合わせた有機層を６Ｎ  ＮａＯＨで、次いで６Ｎ  ＮａＯＨと食塩水の混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを暗赤黒色のオイルとして得た。これはＲＴで放置すると固体化した。この粗物質を約１３０ｍＬのヘキサン類で粉砕抽出した。ヘキサン類をデカントした後、物質を乾燥させて暗赤黒色の固形物を得た。
【０２９３】
調製ＸＩＸ（１９）−  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール
丸底フラスコ２５０ｍＬ中で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。この際、１回量５ｍＬで酸を加え、開始物質のアニリンがすべて溶液になるまで時々加熱して超音波分解した。Ｈ２Ｏ（８４ｍＬ）を攪拌しながら添加し、反応物を０℃まで冷却し、黄色から橙黄色の懸濁液とした。この懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１１．２ｍＬ）中へＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）を溶かした溶液を滴下して加え、５分間攪拌した。過剰のＮａＮＯ２を尿素で中和してから、混濁した溶液を３ネック丸底フラスコ５００ｍＬに移し、これに１７ｍＬの１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液を加え、加熱還流した。１回量５ｍＬの１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液をさらに２回、１回量７ｍＬの１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液、および１０ｍＬの１：２  Ｈ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏをもう１回、加熱還流しながら添加した。混合物をＲＴまで冷却すると、水性層の最上部に浮遊黒色層が形成された。この黒色層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈して、分離した。有機層をＨ２Ｏ、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を使用したシリカゲルカラムで、粗オイルを精製した。真空下での乾燥時に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノールが褐色固形物として分離された。
【０２９４】
調製ＸＸ（２０）−  １−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を、ＲＴでＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解させ、これにホルムアルデヒド（３７％、９０ｍＬ）および酢酸（４２ｍＬ）を加えて、２時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌した後、ＲＴで一晩攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで６Ｎ  ＮａＯＨで反応を抑制した。混合物を減圧下で濃縮し水性層を得た。この層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２９５】
ａ）（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。（Ｍ＋Ｈ  １３０．２．計算値１２９．１）は上記略述の手順と同様に調製した。
【０２９６】
調製ＸＸＩ（２１）−  １−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ）に、アセトン（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を加え、次いで１−（２−クロロエチル）ピペリジンＨＣｌ（１．９０９ｇ）およびＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を加えた。この混合物を一晩還流しながら攪拌した。さらに、Ｋ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）ピペリジンＨＣｌ（９５０ｍｇ）を追加して添加した。この混合物を６時間加熱還流した。減圧下で混合物を濃縮し、水性層を得た。水性層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３回）。一緒に合わせた有機層を、食塩水／１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。２Ｎ  ＮａＯＨ／食塩水でＥｔＯＡｃ層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この粗物質を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを淡黄褐色の固形物として得た。（Ｍ＋１）＝３０７．３。
【０２９７】
調製ＸＸＩＩ（２２）−  １−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＡｃ（１１８ｍＬ）にピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）を溶かして攪拌した溶液に、Ｂｏｃ２ＯのＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応液をＲＴまで温めて、一晩攪拌した。反応物をＨ２Ｏ、０．１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた液体を真空下で乾燥し、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０２９８】
上記略述の手順と同様にして次の化合物を調製した。
【０２９９】
ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０３００】
ｂ）１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン。
【０３０１】
ｃ）１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸。
【０３０２】
ｄ）ＴＥＡを使用する１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン。
【０３０３】
調製ＸＸＩＩＩ（２３）−  １−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、２−モルホリン−４−イル−プロパノールの調製において記載した手順と同様にして調製した。
【０３０４】
調製ＸＸＩＶ（２４）−  １−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン  １−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＴＥＡ（４．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。塩化メシル（８４０μＬ）を加え、この混合物を１５分間攪拌し、次いでＲＴで４５分間攪拌した。混合物を食塩水／１Ｎ  ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で濃縮し、高真空で乾燥して、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙黄色の濃厚なオイルとして得た。
【０３０５】
ａ）上記略述の手順と同様にして１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジンを調製した。
【０３０６】
調製ＸＸＶ（２５）−  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ懸濁液のスラリーへ、ＤＭＦ５ｍＬ中の５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）溶液を室温で加えた。暗赤色の混合物を室温で１０分間攪拌し、ＤＭＦ５ｍＬ中１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）溶液を加えた。この反応物を６０℃および９５℃で攪拌した。１時間後、Ｋ２ＣＯ３  ２．９４ｇを添加して１０５℃で一晩攪拌した。ＲＴに冷却後、反応物をヘキサン類と１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。層に分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、ろ過し減圧下で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを淡黄色の濃厚オイルとして得た。
【０３０７】
調製ＸＸＶＩ（２６）−  ４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンは、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの調製において記載したものと同様の手順で調製した。
【０３０８】
調製ＸＸＶＩＩ（２７）−  １−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｍｇ）を２．７ｍＬのアセトニトリルに溶解させ、３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０μＬ）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を添加した。ＮａＣＮＢＨ３添加時に、反応物はわずかに発熱した。反応物をＲＴで攪拌し、氷酢酸を滴下してｐＨを〜７に維持した。約１時間後、混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ  ＫＯＨ８ｍＬで処理し、１０ｍＬのＥｔ２Ｏで抽出した（２回）。有機層を０．５Ｎ  ＫＯＨで洗浄し、次いで一緒に合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣＬで抽出した（２回）。固形ＫＯＨで水性層を塩基性にし、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。次いで、この有機層を食塩水／１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、ろ過し減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た。
【０３０９】
調製ＸＸＶＩＩＩ（２８）−  １−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）をＤＣＥ（６．４ｍＬ）に溶解させ、次いでアセトン（１３６μｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）、および最後に酢酸（１０５μＬ）を添加した。混濁した黄色溶液をＮ２ガス体下、室温で一晩攪拌した。さらにアセトン１３０μＬを追加し、週末中ＲＴで攪拌した。３０ｍＬのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏにより反応を抑制し、１０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水後、ろ過し、減圧下で濃縮した。高真空下で数時間乾燥し、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙黄色の固形物として得た。
【０３１０】
上記略述の手順と同様にして次の化合物を調製した。
【０３１１】
ａ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを、１−メチル−ピペリジン−４−オンを使用して調製した。Ｍ＋Ｈ  ２９０；計算値２８９．４。
【０３１２】
ｂ）１−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを使用して３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。
【０３１３】
調製ＸＸＩＸ（２９）−  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰のホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理し、ＲＴで一晩攪拌した。ＭｅＯＨで反応を抑制し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ間で分配した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で脱水し、ろ過、濃縮し、当該化合物を得た。
【０３１４】
調製ＸＸＸ（３０）−  （Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン
５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）および（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニル−メチルエステル（２．２７ｇ）を混合し、この混合物を９０℃で攪拌した。４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。Ｈ２Ｏ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）、１Ｎ  ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、高真空下で乾燥して、（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを得た。
【０３１５】
ａ）（Ｒ）−２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランは、上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３１６】
調製ＸＸＸＩ（３１）−  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール
大型の密封可能な容器で１４０ｍＬのピリジンを−４０℃に冷却した。フリーザーに一晩保管したガスシリンダーからヨウ化トリフルオロメチルに気泡として入れた。２０分間かけてＩＣＦ３を添加した後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）および銅粉末（６７．２５ｇ）を加えた。容器を密封し、２２時間１４０℃で激しく攪拌した。−５０℃に冷却後、反応容器の封を注意深く開け、氷およびＥｔ２Ｏ上に注いだ。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで繰り返し洗浄した。氷−Ｅｔ２Ｏ混合物をＲＴに暖まるままにした。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣＬ（３回）、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグを通して物質を溶出させ（４．５：１  Ｈｅｘ：ＣＨ２Ｃｌ２）、５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソールを得た。
【０３１７】
調製ＸＸＸＩＩ（３２）−  １−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンを、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノールと１−（２−クロロエチル）ピロリジンから、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンに関して記載したものと同様の手順で調製した。
【０３１８】
調製ＸＸＸＩＩＩ（３３）−  １−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］ピペリジン
１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］ピペリジンは、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールと１−（２−クロロエチル）ピペリジンから、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンの調製において記載したものと同様の手順で調製した。
【０３１９】
調製ＸＸＸＩＶ（３４）−  ３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン
３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの調製において記載したものと同様の手順で調製した。
【０３２０】
調製ＸＸＸＶ（３５）−  （Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、これにＴＥＡ（２．５５ｍＬ）を加え、０℃まで冷却した。塩化アセチル（７８１．３μＬ）を滴下して加え、懸濁液を作成した。混合物をＲＴまで温め、１．５時間攪拌した。塩化アセチル（２００μＬ）をさらに追加し、この混合物をもう１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２でバックエクストラクトした。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（５：９４．５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で残渣を精製し、表題の化合物を黄褐色オイルとして得た。
【０３２１】
上記略述の手順と同様にして次の化合物を調製した。
【０３２２】
ａ）（Ｒ）酢酸２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−メチル−エチルエステル
ｂ）１−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ−ＮＯ２  ２０６．４；計算値２５０．１。
【０３２３】
調製ＸＸＸＶＩ（３６）−  ２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）およびＥＤＣ（３．８９ｇ）を加えた。反応物を一晩攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）残渣を精製し、表題化合物を得た。
【０３２４】
ａ）１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノンを、上記略述した手順と同様にして調製した。
【０３２５】
調製ＸＸＸＶＩＩ（３７）−  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｆｅ粉末（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃で一晩攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３間で分配した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）残渣を精製した。精製した分画を減圧下で濃縮し、当該化合物を白色粉末として得た。
【０３２６】
次の化合物を、上記略述した手順と同様にして調製した。
【０３２７】
ａ）１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン。
【０３２８】
ｂ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０３２９】
ｃ）３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３２４．２。計算値３２３。
【０３３０】
ｄ）３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２５９．６。計算値２５９．３。
【０３３１】
ｅ）３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン
ｆ）１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタ−６−イルアミン。
【０３３２】
ｇ）３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０３３３】
調製ＸＸＸＶＩＩＩ（３８）−  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００μＬ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）、およびＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）で溶解させ、この混合物をＲＴで６時間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水後、ろ過し、濃縮して、当該化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０３３４】
ａ）１−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。（Ｍ＋Ｈ  ２４９．３）は、Ａｃ２Ｏを置換する上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３３５】
調製ＸＸＸＩＸ（３９）−  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のＰＭＢ−アミン（５．３５ｍＬ）を、２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル塩化物（１０．５５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）にゆっくり加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、ろ過し、希ＨＣｌで洗浄し、脱水し、再度ろ過した。濃縮し、真空下で乾燥して、当該化合物を白色固形物として得た。Ｍ＋Ｈ  ３６７。計算値３６６。
【０３３６】
調製ＸＬ（４０）−  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）５−ニトロ−ベンズアミド  ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）を、−７８℃でＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２２ｇ）懸濁液に加えた。混合物を０℃に温め、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．５７ｇ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４で脱水後、ろ過し、濃縮したＤＭＦ溶液を得た。さらに精製することはなくこれを使用した。
【０３３７】
調製ＸＬＩ（４１）−  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、これにＥｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）およびＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を添加した。この溶液中に１０分間Ｎ２を泡立てて通した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を加え、混合物を７０℃で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水後、ろ過した。当該化合物が白色固形物として析出するまで濃縮した。
【０３３８】
次の化合物を、上記略述した手順と同様にして調製した。
【０３３９】
ａ）３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランは、１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから調製した。
【０３４０】
ｂ）３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンは、４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから調製した。
【０３４１】
調製ＸＬＩＩ（４２）−  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＲＴに温め、６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×３００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水後、ろ過し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で、この粗物質を再結晶させて、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色固形物として得た。
【０３４２】
調製ＸＬＩＩＩ（４３）−  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００μｌ）を加え、反応物をＲＴで一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２００ｍｇ）で反応を抑制し、２０分間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、１０％ＨＣＬ（２０ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、脱水後、ろ過し、溶媒を蒸発させて、当該化合物を黄色の固形物として得た。Ｍ＋Ｈ  ２０７．２。計算値２０６。
【０３４３】
ａ）４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンは、上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３４４】
調製ＸＬＩＶ（４４）−  ２−ブロモエチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解させ、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）およびＮＢＳ（１．９６ｇ）を加えた。反応物を加熱還流し、２４時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水後、濃縮し、当該化合物をオイルとして得た。これ以上の精製を行わないでこの化合物を使用した。
【０３４５】
調製ＸＬＶ（４５）−  １−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）ピペラジン  ２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）に加え、ＲＴで３時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を１−クロロブタンで処理し、２Ｎ−ＨＣＬ（１００ｍＬ）で抽出した。酸性溶液を５Ｎ−ＮａＯＨ（６ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を取り出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して当該化合物をオイルとして得た。
【０３４６】
ａ）４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリンを、上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３４７】
調製ＸＬＶＩ（４６）−  １−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ）に加え、ＲＴで一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水後、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  ２：８）により精製し、当該化合物を黄色固形物として得た。
【０３４８】
調製ＸＬＶＩＩ（４７）−  （４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中で３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ）を混合して、ＲＴで３時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水後、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：２）により精製し、当該化合物を白色固形物として得た。
【０３４９】
調製ＸＬＶＩＩＩ（４８）−  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、これにＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μＬ）を加え、反応物を６０℃で３時間、さらにＲＴで２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ）で反応を抑制し、ＲＴで１時間攪拌した。混合物を濃縮しＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）後、ろ過して、溶媒を蒸発させて当該化合物をオイルとして得た。Ｍ＋Ｈ  ３９０．３。
【０３５０】
調製ＸＬＩＸ（４９）−  ２−エチル−４−アミノメチルピリジン
２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、１ポーションでＲａｎｅｙ２８００ニッケル（５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物をＲＴで２日間、次いで６０℃で１６時間攪拌した。混合物をろ過し濃縮して、意図した化合物を得た。
【０３５１】
調製Ｌ（５０）−  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６３３ｍｇ）および４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解させ、減圧下で濃縮した。残渣を１００℃で１５分間加熱し、固形物とし、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解させた後、再度濃縮し、さらに１５分間加熱した。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。少量のＩｐＯＨで粉砕抽出し、週末中に液体を澄ませた。ろ過し、少量のＩｐＯＨでさっと洗い、当該化合物を白色の固形物として得た。
【０３５２】
ａ）（４−Ｂｏｃａｍｉｎｏメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン（Ｍ＋Ｈ  ３３６．５；計算値３３５．４５）は、上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３５３】
調製ＬＩ（５１）−  ４−シアノ−２−メトキシピリジン
Ｎ２ガス流下で冷却しながら、Ｎａ金属（２．７ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に加えた。この際にかなりの発熱を伴った。Ｎａの溶解後、２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下漏斗で加えた。反応物を３．５時間加熱還流し、次いで〜１０℃に一晩冷却した。固形物をろ過により除去し、この固形物をＭｅＯＨで洗った。ろ液を〜６０ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えて、沈殿物を再度溶解させた。さらに濃縮すると、沈殿物が析出し、これをＨ２Ｏで洗浄した。さらなる濃縮により、さらに固形物が生じた。固形物を合わせて、減圧下で一晩３５℃で乾燥し、４−シアノ−２−メトキシピリジンを得た。これはそのまま使用した。
【０３５４】
調製ＬＩＩ（５２）−  （２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣＬ（４．９６ｍＬ）を加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、Ｈ２を加えて、一晩放置した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により固形物をろ過し、ケーキをＭｅＯＨ（〜２５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ（〜２０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。結果的に生じた沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（塩酸塩）をオフホワイトの固形物として得た。
【０３５５】
調製ＬＩＩＩ（５３）−  ２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（５ｍＬ）およびＺｎ（１０ｇ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ＥｔＯＡｃでろ液を洗い、有機物を濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製し、意図した化合物を黄色オイルとして得た。Ｍ＋Ｈ  １９４。
【０３５６】
調製ＬＩＶ（５４）−  １−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンおよびｂｉｓ−（２−クロロ−エチル）−メチルアミンを、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）、およびジグリム（２５０ｍＬ）と混合し、１７０℃で８時間攪拌した。冷却し、固形物をろ過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、さらに２回ＥｔＯＡｃで抽出した。食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、当該化合物を暗色の固形物として得た。
【０３５７】
ａ）１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンは、メタリルブロマイドから上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３５８】
調製ＬＶ（５５）−  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル  エステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に加え、これにＮ２を介して５分間泡立てた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。この反応物をＲＴまで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により混合物をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中（２Ｍ  ＮＨ３））を通過させて意図した生成物を分離し、黄色オイルとして得た。
【０３５９】
調製ＬＶＩ（５６）−  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキサイド
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキサイドを、０℃に冷却したＨ２ＳＯ４中のＫＮＯ３に加え、１５分間攪拌した。この反応物をＲＴに温め、一晩攪拌した。この混合物を氷中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、脱水、濃縮して当該生成物を得た。これ以上の精製を行わないでこの生成物を使用した。
【０３６０】
ａ）１，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、上記略述の手順と同様にして調製した。
【０３６１】
調製ＬＶＩＩ（５７）−  ３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．２ｇ）をトリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル  エステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｉ（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）に加え、Ｎ２で５分間泡立てた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりこの混合物をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１０％（２Ｍ  ＮＨ３））により意図した化合物を分離し、黄色オイルとして得た。Ｍ＋Ｈ  ２５７．２；計算値２５６．１。
【０３６２】
調製ＬＶＩＩＩ（５８）  −トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル  エステル
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および２Ｍ  ＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を、温度計と増設漏斗を装着した３ネック丸底フラスコに入れた。この溶液を−７８℃まで冷却し、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）への１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。３０分間かけて反応物を−１０℃に温め、再度−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ２００ｍＬにＴｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）を溶かして、添加用漏斗を通して３０分かけて加え、漏斗を洗浄するために無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。反応物をＲＴに温め、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに溶解させ、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィ（ｅｌｕｔａｎｔとしてＥｔ２Ｏ）により精製した。当該生成物を橙色のオイルとして得た。
【０３６３】
調製ＬＩＸ（５９）−  ３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
無水ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ｂｉ［［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｉｎａｎｙｌ］（２．２４ｇ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液にＮ２の気泡を２分間とおした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応物を８０℃で４時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を３：２  Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、暗褐色の半固形物を得た。
【０３６４】
調製ＬＸ（６０）−  １−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン
１−Ｂｏｃ−３−カルボン酸（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）への溶液を０℃に冷却した。シリンジを通してクロロぎ酸イソプロピル（１．３ｇ）をゆっくり加え、ほぼ即刻に沈殿が生じた。反応物を０℃で１時間攪拌し、沈殿物をろ過により除去した。ろ液を再度０℃に冷却し、ピペットを使用してＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応を抑制し、生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、短シリカゲルパッドを通過させた。ろ液を減圧下で濃縮して、当該化合物を淡黄色オイルとして得た。
【０３６５】
調製ＬＸＩ（６１）−  １−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合した１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）を８０℃で一晩攪拌した。反応物をＲＴに冷却し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィ（５０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製した。
【０３６６】
調製ＬＸＩＩ（６２）−  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、氷で冷却しながらＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ）に加えた。この混合物を２時間加熱還流し、次いで、１２ｍＬのＭｅＯＨで慎重に希釈し、さらに１時間加熱還流した。濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られた固形物を希ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×４）。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させて黄色固形物を得た。
【０３６７】
調製ＬＸＩＩＩ（６３）−  ２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）を、ＭｅＩ（８５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と４０℃で４８時間混合した。減圧下でＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、水性Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して当該化合物を得た。この化合物をそのまま使用した。
【０３６８】
調製ＬＸＩＶ（６４）−  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＴＨＦ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を氷浴中で攪拌した。２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル臭化物（２．４７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、シリンジを用いてゆっくり加えた。この混合物を４５分間攪拌し、次いで氷中に注ぎ入れた。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×４）。有機相を脱水し、濃縮した。ＥｔＯＡｃから意図した生成物を再結晶した。（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９６６，４４（１）：１０３−１１４）。
【０３６９】
調製ＬＸＶ（６５）−  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドを、２０ｍＬのＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３と混合し、５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。ろ過により沈殿物を集め、Ｈ２Ｏで洗浄した。粗化合物をＥｔＯＨから再結晶した。
【０３７０】
調製ＬＸＶＩ（６６）−  ４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）で希釈し、ＮＢＳ（３．８ｇ）を加えた。１時間後、ＮＢＳ（１．２ｇ）を追加して加え、３０分後にさらに０．５ｇのＮＢＳを加え、次いで１５分後に、もう２００ｍｇのＮＢＳを追加した。１時間後に、この混合物を、氷浴で冷却しながら（濃）ＮＨ４ＯＨで中和した。中和した混合物を濃縮し、そのまま使用した。
【０３７１】
調製ＬＸＶＩＩ（６７）−  ４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と混合し、次いでＮａＢＨ４（２．５ｇ）を分割してこれを処理する。ＲＴで２時間攪拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３００ｍＬ×３）。ＣＨ２Ｃｌ２層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して意図した生成物を得た。
【０３７２】
調製ＬＸＶＩＩＩ（６８）−  １−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウムヨウ化物
４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン（４．３ｇ）を、ＭｅＩ（４ｍＬ、９．１２ｇ）／ＮａＯＨ（５Ｎ、３０ｍＬ）、Ｂｕ４ＮＩ（１５０ｍｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と混合し、ＲＴで一晩攪拌した。５０ｍＬのＮａＯＨ（５Ｎ）とともに、ＭｅＩ（２ｍＬ）を追加した。６時間後、ＭｅＩ（２ｍＬ）をさらに加えた。週末中、混合物をＲＴで攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣＬ（水溶液）を滴下して塩基を中和し、ｐＨ７にした。得られた化合物をそのまま使用した。
【０３７３】
調製ＬＸＩＸ（６９）−  １−メチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
４−（４−ニトロベンジル）−ピリジン（６４ｇ）およびＴＢＡＩ（６ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解させ、３Ｌの３ネック丸底フラスコ中で、この溶液をＮａＯＨ（５Ｎ水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁した。激しく攪拌しながら、ヨウ化メチル（２１３ｇ）を加え、ＲＴで６０時間（または、青色が消失するまで）激しく攪拌した。反応をジメチルアミン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で抑制し、２時間攪拌した。この混合物にＮａＢＨ４（１９ｇ）を少量ずつ加えた。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）間で分配した。有機層を集めて、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を一緒に合わせて食塩水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカ洗浄カラム（ＥｔＯＡｃ中７％ＴＥＡ）で精製した。適切な分画を集めて、真空下で濃縮し、意図した化合物を暗灰色の固形物として得た。（ＭＳ：Ｍ＋１＝２６１）。
【０３７４】
調製ＬＸＸ（７０）−  １−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン
４Ａ分子ふるいを加熱して１００℃にし、真空にした。これらをＲＴに冷却し、Ｎ２により浄化した。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）、ＮＭＯ（４０ｇ）および１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を加えた。この混合物を５分間攪拌し、次いで１５℃に冷却した。ＴＲＡＰ（４．１ｇ）を加え、発熱が観察された。外部を冷却して反応物をＲＴに維持した。反応物をＲＴで３時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で希釈後、シリカゲルプラグ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製した。溶出分画を濃縮して黄色オイルを得た。
【０３７５】
調製ＬＸＸＩ（７１）−  ２−クロロ−４−シアノピリジン
２−クロロ−４−シアノピリジンは、Ｄａｖｅｓら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１：１３０−１３２（１９６４）により記述された方法と同様にして調製された。
【０３７６】
調製ＬＸＸＩＩ（７２）−  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍＬ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、密封した容器内で１６時間１２０℃で加熱した。翌日、反応混合物をＲＴに冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで１５％〜２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類の勾配系により粗物質を溶出させ、黄褐色のオイルを得た。
【０３７７】
調製ＬＸＸＩＩＩ（７３）−  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エナール
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。これを、シュウ酸クロリド（０．６４５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５８３ｍＬ）、および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の−７８℃の混合物へ、５分間かけて滴下して加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  ７ｍＬに溶かしたＴＥＡ（１．５２ｍＬ）の溶液で処理した。−７８℃でさらに２５分間攪拌し、次いで３５分間−３０℃に温めた。反応物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。ろ過後、減圧下で濃縮して黄色のオイルを得た。このオイルをそのまま調製ＬＸＸＶＩにおいて使用した。
【０３７８】
調製ＬＸＸＩＶ（７４）−  １−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブタ−３エニル］−ピロリジン
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エナール（８９５ｍｇ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、この溶液にピロリジン（０．３１７ｍＬ）を加えた。濃橙色の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．２０７ｍＬ）を加えた。反応物をＲＴで一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏおよび多少の１Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。生じた層を分離し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出した。６Ｎ  ＮａＯＨで酸性水性層を塩基性にしてｐＨ＞１２とした。これをＥｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水、ろ過、減圧下で濃縮して、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブタ−３−エナール］−ピロリジンを橙褐色のオイルとして得た。
【０３７９】
調製ＬＸＸＶ（７５）−  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、この混合物にＤＩＥＡ（６．６ｇ）を加え、次いでＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を氷浴で０℃に冷却した。反応混合物に塩化アセチル（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に４ｇ）を滴下して加えた。混合物をＲＴで３時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、食塩水で１回抽出した。結果的に得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで、粗物質を１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃにより精製し、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを白色固形物として得た。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３の計算値−２５９．０６。
【０３８０】
調製ＬＸＸＶＩ（７６）−  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミド
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）へのＮａＨ  ２ｇ（９５％粉末）の懸濁液を−７８℃に冷却し、この混合物にＮ２ガス体下で、ドライ（無水）ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）を加えた。混合物を０℃に温めた後、これに３−ブロモ−２−メチルプロペン（ドライ（無水）ＤＭＦ２０ｍＬ中７．３ｇ）を加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌した。翌朝、混合物を氷入り容器に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ間で抽出した。結果的に得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで７：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃにより粗物質を精製し、表題化合物を黄色粘性物質として得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３の計算値−３１３．１５。
【０３８１】
調製ＬＸＸＶＩＩ（７７）−  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エニル）アセトアミド（４．５ｇ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化テトラエチルアンモニウム（２．５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（３ｇ）を加えた。結果的に得られた混合物にＮ２ガスの気泡を１０分間通した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を加え、混合物をＮ２ガス体下で一晩８０℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ間で分配した。結果的に得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃにより粗物質を精製し、表題化合物を黄色粘性物質として得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値−２３４．２５。
【０３８２】
調製ＬＸＸＶＩＩＩ（７８）−  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、１２Ｎ  ＨＣＬ（５０ｍＬ）を加え、結果的に得られた混合物を一晩７０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ間で分配した。結果的に得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値−１９２．２１。
【０３８３】
調製ＬＸＸＩＸ（７９）−  １−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、この混合物にＨ２の気泡を１０分間通した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで１：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２により粗物質を精製し、表題化合物を白色結晶物質として得た。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏの計算値−２０４．２７。
【０３８４】
調製ＬＸＸＸ（８０）−  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）メチルアミン
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、Ｄａｖｅｓ  ｅｔ．ａｌ．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１：１３０−１３２（１９６４））の手順により調製］にＮ２下でＢｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を加えた。この混合物を高真空下に短時間置き、Ｎ２を流した後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を加えた。ＲＴでの４．２時間の攪拌時に、Ｈ２の気泡を混合物に通した（ニードルアウトレットを備えたバルーン圧を使用）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による混合物のろ過後、Ｂｏｃ２Ｏ  １．０ｇを追加し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５：１→４：１ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）メチルアミンを得た。
【０３８５】
（実施例１）
【０３８６】
【化３１】
2006502112.tif 000026
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：２−ニトロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］フェニル｝ベンズアミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の２−ニトロ安息香酸（４００ｍｇ）、４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル］フェニルアミン（調製ＩＶ（ａｗ））（６００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．６ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（６００ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３５０ｍｇ）を加えた。この反応物をＲＴで一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ），Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて２−ニトロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］フェニル｝ベンズアミドを得た。これ以上の精製をせずに次のステップでこれを使用した。
【０３８７】
ステップＢ：２−アミノ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミドの調製
２−ニトロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］フェニル｝ベンズアミド（ステップＡ、７５０ｍｇ）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中でＰｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）と混合し、水素ガス下で１時間水素添加した。この溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用してろ過し、濃縮してアミンを得た。これ以上の精製をせずに次のステップでこれを使用した。
【０３８８】
ステップＣ：Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
２−アミノ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）エチル］フェニル｝ベンズアミド（６００ｍｇ、ステップＢ）および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．２２ｍＬ）の混合物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で、一晩加熱還流した。ＮａＢＨ４（２５０ｍｇ）を加え、混合物を１０分間加熱還流し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と混合し、Ｈ２Ｏで２回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏの計算値−４４２．２７。
【０３８９】
特記しない場合、実施例２〜６は実施例１で記載したものと同様の方法で合成した。
【０３９０】
（実施例２）
【０３９１】
【化３２】
2006502112.tif 000027
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２の計算値−４１４．２１。
【０３９２】
（実施例３）
【０３９３】
【化３３】
2006502112.tif 000028
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４３２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ３Ｏ２の計算値−４３１．２０。
【０３９４】
（実施例４）
【０３９５】
【化３４】
2006502112.tif 000029
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４９３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３６Ｎ４Ｏの計算値−４９２．２９。
【０３９６】
（実施例５）
【０３９７】
【化３５】
2006502112.tif 000030
２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ベンズアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４６０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ３Ｏの計算値−４５９．６１。
【０３９８】
（実施例６）
【０３９９】
【化３６】
2006502112.tif 000031
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド（実施例２、１２０ｍｇ）をＨＣｌ（５Ｎ、２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）と共に加熱し、２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨで洗浄した。ろ過後に、意図した化合物をオフホワイトの固形物として採集した。ＭＳ：（ＥＳ＋）３７３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏの計算値−３７２．２０。
【０４００】
（実施例７）
【０４０１】
【化３７】
2006502112.tif 000032
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミドの調製
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミドをＮ−［１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−６−（１Ｈ−インドール）］および２−ニトロ安息香酸から、実施例１、ステップＡに記載したものと同様の方法で調整した。
【０４０２】
ステップＢ：Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミドの調製
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（ステップＡ）（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＨＣＬ（１Ｎ、１８ｍＬ）の存在下でＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を７０℃までで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３（ａｑ．ｓａｔ．）溶液中に分配した。有機層に黄色沈殿物が生じた。水性層から分離した後、有機層をろ過して固形物を得た。ろ液を濃縮してもう１つのバッチを得た。このバッチを合わせて、これ以上の精製をせずに使用した。
【０４０３】
ステップＣ：Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミドの調製
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（ステップＢ）（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中でアセトアルデヒド（７０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で一晩処理した。減圧下で乾燥後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃを使用してこの反応混合物を精製し、意図した化合物を得た。
【０４０４】
ステップＤ：Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
実施例１ステップＢ〜Ｃに関する記載事項に類似の手順に従い、表題の化合物を調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏの計算値−４００．５２。
【０４０５】
（実施例８）
【０４０６】
【化３８】
2006502112.tif 000033
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ステップＡ：Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ニトロ−ベンズアミドの調製
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド（実施例７、ステップＡ）（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中でＤＩＥＡ（４０ｍＬ）の存在下、６５℃で一晩４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル塩化物（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をＨ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機溶液を減圧下で濃縮し、意図した化合物を得た。
【０４０７】
ステップＢ：Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミドの調製
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−ニトロ−ベンズアミド（ステップＡ）を使用して、実施例１に関して記載されたものと類似の手順に従い表題の化合物を調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）５１６、（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ５Ｏ２の計算値−５１５．６３。
【０４０８】
（実施例９）
【０４０９】
【化３９】
2006502112.tif 000034
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−アミノ−ベンズアミドの調製
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）および無水イサトイン酸（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で６時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）に懸濁させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。これらの有機溶液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類  ９：２）、意図した化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【０４１０】
ステップＢ：Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
表題の化合物は実施例１（ステップＣ）に関して記載されたものと類似の手順に従い調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４６５、（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値−４６４．５７。
【０４１１】
（実施例１０）
【０４１２】
【化４０】
2006502112.tif 000035
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
本化合物を実施例９に関して記載されたものと類似の手順に従い調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４３１、（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ３の計算値−４３０．５０。
【０４１３】
（実施例１１）
【０４１４】
【化４１】
2006502112.tif 000036
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド（実施例９）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）に溶解させ、この混合物を５０℃までで一晩加熱し、その後８０℃で２時間加熱した。減圧下で乾燥後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３間で分配した。有機層を採集し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で濃縮後、意図した化合物を白色固形物として単離した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４２３、（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏの計算値−４２２．５３。
【０４１５】
（実施例１２）
【０４１６】
【化４２】
2006502112.tif 000037
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
表題の化合物は、Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド（実施例１０）から実施例１１に記載されたものと類似の手順に従い調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）３８９、（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２の計算値−３８８．４７。
【０４１７】
（実施例１３）
【０４１８】
【化４３】
2006502112.tif 000038
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：１−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２  ７ｍＬ中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．２１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．１９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、ＲＴで２日間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと食塩水間で分配し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨの２〜３％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）により精製し、意図した化合物を淡い帯黄色の固形物として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値−２４８．２８。
【０４１９】
ステップＢ：１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノンの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン（ステップＡ）（０．２５ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２下に置き、ＲＴで４時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、溶媒を除去し、表題の化合物を淡い帯褐色オイルとして得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１９ＮＯの計算値−２１８．２９。
【０４２０】
ステップＣ：Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
表題の化合物は１−（７−アミノ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノンを開始化合物として、実施例１に記載されたものと類似の手順に従い調製した。本化合物はオフホワイトの固形物として得られた。ＭＳ：（ＥＳ＋）４７９。（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ２の計算値−４７８．５８。
【０４２１】
本発明に包含される他の化合物を以下の表１〜４に明らかにする。
【０４２２】
【表１】
2006502112.tif 000039
2006502112.tif 000040
2006502112.tif 000041
2006502112.tif 000042
2006502112.tif 000043
【０４２３】
【表２】
2006502112.tif 000044
2006502112.tif 000045
2006502112.tif 000046
2006502112.tif 000047
2006502112.tif 000048
【０４２４】
【表３】
2006502112.tif 000049
2006502112.tif 000050
【０４２５】
【表４】
2006502112.tif 000051
2006502112.tif 000052
2006502112.tif 000053
2006502112.tif 000054
【０４２６】
（実施例１０４）
【０４２７】
【化４４】
2006502112.tif 000055
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ステップＡ：２−（４−フルオロベンジルアミノ）安息香酸の調製
無水トルエン３０ｍＬ中のアントラニル酸（１．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（１．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌還流し、次いでＲＴまで冷却してＮａＢＨ４（１．１ｇ）を添加した。この混合物をＲＴで３０分間攪拌し、ＭｅＯＨで反応を抑制した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させた。ｐＨ４とするためにＡｃＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を合わせて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ２の計算値−２４５．０９。
【０４２８】
ステップＢ：７−［２−（４−フルオロベンジルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中の２−（４−フルオロベンジルアミノ）安息香酸（ステップＡ、０．７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．９１７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の混合物をＲＴで２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を追加して希釈した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、表題の化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３の計算値−５０３．２６。
【０４２９】
ステップＣ：Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミドの調製
７−［２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップＢ、０．５７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で５０％ＴＦＡ１０ｍＬを使用して処理し、ＲＴで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題の化合物を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ３Ｏの計算値−４０３．２１。
【０４３０】
実施例１０５〜１０８は実施例１０４で記載されたものと類似の方法により合成した。
【０４３１】
（実施例１０５）
【０４３２】
【化４５】
2006502112.tif 000056
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２ＮＯの計算値−４２１．２。
【０４３３】
（実施例１０６）
【０４３４】
【化４６】
2006502112.tif 000057
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２ＮＯの計算値−４２１．２。
【０４３５】
（実施例１０７）
【０４３６】
【化４７】
2006502112.tif 000058
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２ＮＯの計算値−４２１．２。
【０４３７】
（実施例１０８）
【０４３８】
【化４８】
2006502112.tif 000059
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３，４−ジフルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値−４３９．１９。
【０４３９】
（実施例１０９）
【０４４０】
【化４９】
2006502112.tif 000060
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−安息香酸
無水トルエン３０ｍＬ中のアントラニル酸（１．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびトルエンスルホン酸ｍｏｈｏｈｙｄｒａｔｅ（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌還流し、ＲＴまで冷却し、ＮａＢＨ４（０．９ｇ）を添加した。この混合物をＲＴで３０分間攪拌し、ＭｅＯＨで反応を抑制した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を水に溶解させた。ＡｃＯＨを加えてｐＨ４とし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をまとめて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水後、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、表題の化合物を得た。
【０４４１】
ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の計算値−２５８．１０。
【０４４２】
ステップＢ：７−｛２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ中の２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（ステップＡ：５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．７０６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を追加してこの混合物を希釈した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液をろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、表題の化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ４の計算値−５１６．２７。
【０４４３】
ステップＣ：Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
７−｛２−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップＢ、０．５２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１／１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題の化合物を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２の計算値−４１６．２２。
【０４４４】
実施例１１０〜１１２は、実施例１０９で記載されたものと同様の方法で合成された。
【０４４５】
（実施例１１０）
【０４４６】
【化５０】
2006502112.tif 000061
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の計算値−４３４．２１。
【０４４７】
（実施例１１１）
【０４４８】
【化５１】
2006502112.tif 000062
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の計算値−４３４．２１。
【０４４９】
（実施例１１２）
【０４５０】
【化５２】
2006502112.tif 000063
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−４−フルオロ−６−［（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２の計算値−４３４．２１。
【０４５１】
（実施例１１３）
【０４５２】
【化５３】
2006502112.tif 000064
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸の調製
無水トルエン３０ｍＬ中のアントラニル酸（１．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．４６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸ｍｏｈｏｈｙｄｒａｔｅ（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌し、還流した。ＲＴまで冷却した後に、ＮａＢＨ４（０．９ｇ）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。ＭｅＯＨで反応を抑制し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を水に溶解し、ＡｃＯＨを添加してｐＨを４とし、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値−２６７．１０。
【０４５３】
ステップＢ：４，４−ジメチル−７−｛２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（ステップＡ、５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．７０６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．７ｍＬ）を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、ＲＴで２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２を追加して希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）で精製し、オイルとして表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３１Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値−５２５．２７。
【０４５４】
ステップＣ：Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
４，４−ジメチル−７−｛２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップＢ、０．４５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１／１  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理し、ＲＴで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値−４２５．２２。
【０４５５】
（実施例１１４）
【０４５６】
【化５４】
2006502112.tif 000065
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（ステップＡ、実施例１１３）（２００ｍｇ）、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（１３２ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２６５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）をＤＭＦ中で混合し、Ｎ２ガス下、ＲＴで１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題の化合物を褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値−４２５．５３。
【０４５７】
（実施例１１５）
【０４５８】
【化５５】
2006502112.tif 000066
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（ステップＡ、実施例１１３）（２００ｍｇ）、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１４３ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２６５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合して、Ｎ２ガス下、ＲＴで１６時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題の化合物を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の計算値−４３９．５２。
【０４５９】
（実施例１１６）
【０４６０】
【化５６】
2006502112.tif 000067
１， １−ジメチルエチル  ７−（（（２−（（（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）アミノ）フェニル）カルボニル）アミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボキシレート
ステップＡ：２−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸の調製
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−安息香酸（１６８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、１０％  Ｗ／Ｗ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）中で４時間加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＮａＢＨ４（５１．４ｍｇ）を加え、次にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層をＮＡ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た。ＥＳＩ  ＭＳ：（Ｍ−１）＝２８３。Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の計算値−２８４．２９。
【０４６１】
ステップＢ：７−｛２−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（ステップＡ、２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合して、Ｎ２ガス下、ＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、黄色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４３．１。Ｃ３２Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３−の計算値５４２．２４。
【０４６２】
（実施例１１７）
【０４６３】
【化５７】
2006502112.tif 000068
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ベンズアミド
ステップＡ：２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの調製
２−ブロモ−安息香酸エチルエステル（４５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、７−アミノイソキノリン（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ）の混合物をトルエン１ｍＬ中に加え、封管中で１０５℃で１６時間攪拌した。反応物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用してろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物をオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値−２９２。
【０４６４】
ステップＢ：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−ベンズアミドの調製
２−（イソキノリン−７−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ステップＡ、１５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ水和物（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合溶媒中で混合して、ＲＴで１４時間攪拌した。結果的に得られた混合物を濃縮して乾燥させ、対応する酸リチウム塩を白色固形物として得た。
【０４６５】
リチウム塩、４−ｔ−ブチルアニリン（１４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ）をＤＭＦ１ｍＬ中で混合して、ＲＴで１６時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層は水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）により精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏの計算値−３９５．２０。
【０４６６】
（実施例１１８）
【０４６７】
【化５８】
2006502112.tif 000069
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（［１，７］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
ステップＡ：７−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−安息香酸（２．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．２ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１２時間加熱した（５０℃）。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、薄桃色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値−３９５．４９。
【０４６８】
ステップＢ：４，４−ジメチル−７−［２−（［１，７］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
７−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップＡ、３０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−［１，７］ナフチリジン（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシル  ホスフィノ−２’−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．３ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値−５２３．６３。
【０４６９】
ステップＣ：Ｎ−（４，４−ジメチル１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（［１，７］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド）の調製
４，４−ジメチル−７−［２−（［１，７］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップＢ、２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＮ２ガス下、ＲＴで５時間攪拌した。固形物をろ過して取り出し、水に溶解させた。５Ｎ  ＮａＯＨでこの水溶液をアルカリ化し、ｐＨ１１〜１４とした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、意図した化合物を白色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値−４２３．５１。
【０４７０】
（実施例１１９）
【０４７１】
【化５９】
2006502112.tif 000070
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（［１，７］ナフチリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
ステップＡ：２−アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミドの調製
ＤＭＦ５ｍＬ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（５．８ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−安息香酸（５．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１２．９ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．７ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）の混合物を封管中で１２時間加熱した（５０℃）。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１）から結晶化させ、黄色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６９．４。（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏの計算値−２６８．３５。
【０４７２】
ステップＢ：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（［１，７」ナフチリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの調製
２−アミノ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミド（ステップＡ、１６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−［１，７］ナフチリジン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２．３ｍＬ）の混合物を、封管中で８０℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ＥｔＯＨから結晶化させ、意図した化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏの計算値−３９６．４８。
【０４７３】
（実施例１２０）
【０４７４】
【化６０】
2006502112.tif 000071
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−ベンズアミド
ステップＡ：２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの調製
トルエン（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−安息香酸エチルエステル（７．９ｇ）、キナゾリン−６−イルアミン（５．０ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（７１４ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（２６ｇ）の混合物を１２時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２９３．３２。
【０４７５】
ステップＢ：２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−安息香酸のリチウム塩の調製
２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（ステップＡ、２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１：１  ＭｅＯＨ／水の混合物（２０ｍＬ）に加えた。ＬｉＯＨ（８５６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をこれ以上の精製をせずに使用した。  ステップＣ：Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−ベンズアミドの精製
【０４７６】
ＤＭＦ３ｍＬ中の２−（キナゾリン−６−イルアミノ）−安息香酸のリチウム塩（ステップＢ、５３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（１２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物にマイクロ波照射（８０℃、３０分）を行った。水（５ｍＬ）を混合物に添加し、結果的に得られた沈殿物をろ過し乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値：４２３．５１。
【０４７７】
（実施例１２１）
【０４７８】
【化６１】
2006502112.tif 000072
４，４−ジメチル−７−｛２−［（ピリダジン−４−イルメチレン）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＡ：７−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＭＦ５ｍＬ中の７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、２−アミノ安息香酸（２．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５．２ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で１２時間加熱した（５０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、薄桃色の固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３の計算値：３９５．４９。
【０４７９】
ステップＢ：４，４−ジメチル−７−｛２−［（ピリダジン−４−イルメチレン）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
７−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ピリダジン−４−カルバルデヒド（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）中で１時間加熱還流した。混合物をＲＴまで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、黄色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３の計算値−４８７．５９。
【０４８０】
（実施例１２２）
【０４８１】
【化６２】
2006502112.tif 000073
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（ピリダジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
４，４−ジメチル−７−｛２−［（ピリダジン−４−イルメチレン）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２１、ステップＢ、２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物をＮ２ガス下、ＲＴで５時間攪拌した。固形物をろ過により分離し、水に溶解させた。この水溶液を、５Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ１１〜１４までアルカリ化した。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、褐色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏの計算値−３８７．２１。
【０４８２】
（実施例１２３）
【０４８３】
【化６３】
2006502112.tif 000074
４，４−ジメチル−７−｛２−［（キノクサリン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１２３は実施例１２１で記載したものと同様の方法で合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ３の計算値−５３７．２７。
【０４８４】
（実施例１２４）
【０４８５】
【化６４】
2006502112.tif 000075
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（キノクサリン−５−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
実施例１２４は実施例１２２に記載されたものと同様の方法で合成された。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏの計算値−４３７．５４。
【０４８６】
（実施例１２５）
【０４８７】
【化６５】
2006502112.tif 000076
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：（４−ジメトキシメチル−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミンの調製
１，１−ジメトキシ−４−ジメチルアミノブタ−３−エン−２−オン（４．０６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），２２，１７２３）、１−メチルグアニジン塩酸塩（２．５０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＩｐＯＨ中で混合し、２０時間攪拌し、還流した。混合物をＲＴまで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、固形物をろ過除去した。ろ液を濃縮し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡの５％〜４０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）により精製した。表題の化合物を淡い帯黄色オイルとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値−１８３．２１。
【０４８８】
ステップＢ：２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルバルデヒドの調製
（４−ジメトキシメチル−ピリミジン−２−イル）−メチルアミン（ステップＡ、３．６０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＨＣｌ（１４．４ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を合わせて（結合させ）、４８℃で１７時間攪拌した。ＲＴに冷却した後に、回数を分けてＮａＨＣＯ３を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７Ｎ３Ｏの計算値−１３７．１４。
【０４８９】
ステップＣ：２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−安息香酸の調製
アントラニル酸（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルバルデヒド（ステップＢ、０．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸ｍｏｈｏｈｙｄｒａｔｅ（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水トルエン２０ｍＬ中で混合し、１時間攪拌還流し、ＲＴまで冷却させた。ＮａＢＨ４（０．４１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。混合物をＭｅＯＨで急冷させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させた。ｐＨ４とするためにＡｃＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒に合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の計算値−２５８．２８。
【０４９０】
ステップＤ：４，４−ジメチル−７−｛２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−安息香酸（ステップＣ、０．３１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．４３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中で混合して、ＲＴで２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３（ａｑ）間で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃの０〜３０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液）により精製した。表題の化合物を淡い帯黄色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３の計算値−５１６．６３。
【０４９１】
ステップＥ：Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミドの調製
４，４−ジメチル−７−｛２−［（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップＤ、０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡの５０％ＣＨ２Ｃｌ２溶液１０ｍＬ中に加えて、ＲＴで１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏの計算値−４１６．５２。
【０４９２】
（実施例１２６）
【０４９３】
【化６６】
2006502112.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル−７−｛２−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸塩
ステップＡ：４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピリミジン−２−イルアミンの調製
ナトリウムエトキシド２１％重量ＥｔＯＨ溶液（５９ｍＬ、１５６．６８ｍｍｏｌ）をグアニジン塩酸塩（１５ｇ、１５６．６８ｍｍｏｌ）に加えた。５分間攪拌後、１−ジメチルアミノ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２２：１７２３（１９９５））（２９．３０ｇ、１５６．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を添加した。混合物をＮ２下８０℃で２０時間加熱し、ＲＴまで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を熱ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再溶解させた。不溶性固形物をろ過分離し、溶媒を減圧下で蒸発させて、薄い黄色の固形物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８４．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ８Ｈ１４Ｎ３Ｏ２の計算値−１８４．２１。
【０４９４】
ステップＢ：１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エタノンの調製
ＨＣＯＯＨ（７０．０ｍＬ）を４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピリミジン−２−イルアミン（ステップＡ、１５ｇ、８１．８７ｍｍｏｌ）に加えた。結果的に得られた混合物をアルゴン下ＲＴで３時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。固形物をＥｔＯＨから再結晶させ、褐色固形物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１３８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ６Ｈ８Ｎ３Ｏの計算値：１３８．１４。
【０４９５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル−７−｛２−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸塩の調製
７−（２−アミノ−ベンゾイルアミノ）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１５、ステップＡ）（２８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（３滴）を１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エタノン（ステップＢ、２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に加えた。結果的に得られた混合物をＮ２下９５℃で２０時間加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間再度過熱した。反応物をＲＴまで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ、５ｍｌ）で反応を抑制し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９５：５）による溶出から最終化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ６Ｏ３の計算値−５１７．６３。
【０４９６】
（実施例１２７）
【０４９７】
【化６７】
2006502112.tif 000078
２−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ベンズアミド
７−｛２−［１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２５）（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。結果的に得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌し、５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。一緒に合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させ、本生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏの計算値−４１７．５１。
【０４９８】
（実施例１２８）
【０４９９】
【化６８】
2006502112.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジメチル−７−｛２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸塩
ステップＡ：１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エタノンの調製
実施例１２６、ステップＡおよびＢに記載されたものと同様の方法で表題の化合物を合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７．５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ１０Ｎ３Ｏの計算値：１５２．１７。
【０５００】
ステップＢ：２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］安息香酸の調製
アントラニル酸（６３５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エタノン（ステップＡ、１．０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のドライトルエン（４０ｍＬ）溶液に添加した。結果として得た混合物を９０℃で２０時間加熱し、ＲＴまで冷却した。ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５時間攪拌した。反応をＭｅＯＨで抑制し、減圧下で蒸発させた。粗固形分をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ混合液（９５：５）による溶出から最終化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ２の計算値−２７３．３。
【０５０１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−７−｛２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸塩の調製
２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−安息香酸（ステップＢ、８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下ＲＴで２０時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を抑制し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水して、減圧下で蒸発させた。粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。ヘキサン：アセトン混合物（８０：２０）による溶出から最終化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ６Ｏ３の計算値−５３１．６６。
【０５０２】
（実施例１２９）
【０５０３】
【化６９】
2006502112.tif 000080
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド
実施例１２７に記載されたものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−７−｛２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンゾイルアミノ｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液へＴＦＡ（３ｍＬ）を加えて、最終生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏの計算値−４３１．５５。
【０５０４】
（実施例１３０）
【０５０５】
【化７０】
2006502112.tif 000081
（Ｓ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をキラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ、２５０×４．６（ｍｍ）１０ｕ、ｎ−ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ／０．２％ＤＥＡ（７０：３０）、１ｍＬ／分）上で分離した。（Ｓ）エナンチオマーを単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏの計算値−４３１．５５。
【０５０６】
（実施例１３１）
【０５０７】
【化７１】
2006502112.tif 000082
（Ｒ）−Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−ベンズアミド
実施例１３０に記載されたものと同様の方法で（Ｒ）異性体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏの計算値−４３１．５５。
【０５０８】
（実施例１３２）
【０５０９】
【化７２】
2006502112.tif 000083
Ｎ−（１−アセチル−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イル）−２−［［（１Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］エチル］アミノ］−ベンズアミド
ステップＡ：１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールの調製
３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール（５ｇ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、オーブン乾燥したＫ２ＣＯ３（２０ｇ）により懸濁させ、１０時間加熱還流した。ＲＴまで冷却した後、混合物をろ過し、ろ過ケークをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をまとめてＮａＢＨ４（３００ｍｇ）で処理し、ＲＴで３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は水（１６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）間で分配した。有機層をＨＣＬ水溶液（０．５Ｎ、３０ｍＬ×２）で抽出し、酸性層をＮＨ４ＯＨ（水溶液、濃）でアルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水、濃縮し、意図した化合物を無色希薄なオイルとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１４６（Ｍ＋１）。
【０５１０】
ステップＢ：６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールの調製
１’，２’−ジヒドロスピロ（シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール）（ステップＡ、１．８ｇ１２．４ｍｍｏｌ）を、２０分間かけて冷却した（−５〜−１０℃）ＮａＮＯ３（１．３ｇ）のＨ２ＳＯ４（濃、３０ｍＬ）溶液に滴下して加えた。添加後、反応物をさらに４０分間攪拌し、粉砕した氷（２００ｍｇ）の上に注ぎ入れ、結果的に得られた混合物を冷却しながらＮＨ４ＯＨ（水溶液、濃）でアルカリ化した。アルカリ化した混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での濃縮後、暗灰色固形物を意図した化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋１）。
【０５１１】
ステップＣ：１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールの調製
６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（ステップＢ、１．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、ＮａＨＣＯ３（５ｇ）により懸濁させ、激しく攪拌しながらアセチルクロライド（７２０ｍｇ）を滴下して加えた。添加後、反応物を１時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＡｃ：ヘキサン類＝３：１〜４：１）により精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋１）。
【０５１２】
ステップＤ：１−アセチル−６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドールの調製
エチル１−アセチル−６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（ステップＣ、２ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で懸濁させ、これにＨ２を充満させたバルーンを装着した。水素添加は１．５時間で終了した。混合物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、白色固形物として意図した化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋１）。
【０５１３】
ステップＥ：Ｎ−（１−アセチル−１’２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イル）−２−［［（１Ｒ）−１−［２−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］エチル］アミノ］−ベンズアミドの調製
実施例１２８、ステップＢおよびＣに記載したものと同様の方法で２−［１−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−安息香酸（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３−スピロ−シクロプロピル−６−アミノ−１Ｈ−インドール（ステップＤ、３３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液をＲＴで攪拌し、表題の化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の計算値−４５６．５５。
【０５１４】
化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の薬理学的特性は構造の変化により異なるが、一般的に化学式Ｉ〜Ｉ’の化合物の有する活性はｉｎ  ｖｉｖｏで実証される可能性がある。本発明の化合物の薬理学的特性は多くの薬理学的ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイで確認される可能性がある。随伴して例示された薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびその塩を使用して実施された。本発明の化合物は５０μＭ未満の用量でＫＤＲを阻害することが示されている。
【０５１５】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞は、提供者のプールから得られた凍結保存細胞として、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入している。第１継代であるこれらの細胞を、解凍し、第２継代または第３継代までＥＢＭ完全培地において増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中で洗浄し、１０００ｒｐｍで１０分間回転させる。細胞を遠心分離する前に、細胞数を数えるために、少量を採集する。遠心分離後に、培地を廃棄し、細胞は適量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中に再懸濁させ、３×１０５細胞／ｍＬを得る。細胞濃度を確認するために再度細胞数を数える。細胞をＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中で３×１０４細胞／ｍＬに希釈し、１００μＬの細胞を９６ウェルのプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間培養する。
【０５１６】
培養期間の完了前に化合物を希釈しておく。５ポイント、５倍の連続的希釈を望ましい最終濃度の４００倍を超える濃度でＤＭＳＯを使用して行う。個々の化合物の希釈液２．５μＬをさらに希釈し、総計１ｍＬＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質（４００倍希釈）とする。０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も０μＭ化合物サンプルのために調製する。２２時間のタイムポイントで、培地を細胞から除去し、個々の化合物の希釈液１００μＬを添加する。細胞を３７℃で２〜３時間培養する。
【０５１７】
化合物の前培養期間中に、成長因子を適切な濃度まで希釈する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを次の濃度で含有するＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質溶液を調製する。５０、１０、２、０．４、０．０８、０ｎｇ／ｍＬ。本化合物により処理する細胞用に、最終濃度それぞれ５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬを得るために、５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液または２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦ溶液を調製する、これはそれぞれの１０μＬを細胞に添加するためである（最終容積１１０μＬ）。化合物添加後の適切な時期に成長因子を添加する。ＶＥＧＦを１セットのプレートに添加し、ｂＦＧＦをもう１セットのプレートに添加する。成長因子のコントロール曲線用に、プレート１および２のウェルＢ４〜Ｇ６上の培地を様々な濃度（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）でＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含有する培地で取り替える。細胞を３７℃でさらに７２時間培養する。
【０５１８】
７２時間の培養期間の終了時点で、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳで２回目の洗浄を行った後、プレートを静かにたたき過剰のＰＢＳを取り除き、細胞を−７０℃の状態に３０分以上置く。細胞を解凍し、製造業者の勧告に従いＣｙＱｕａｎｔ蛍光色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を使用して分析する。Ｖｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０ワークステーションを用いて４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／蛍光）で、プレートを測定する。生データを収集し、ＸＬｆｉｔを使用し４パラメーターを式に代入して分析する。次いで、ＩＣ５０値を判定する。
【０５１９】
実施例１から１３、１０４から１１５、１１７、１２０から１２２、１２４から１２６、および１２９から１３２の化合物は、ＶＥＧＦ刺激性ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。さらに実施例１から２、４から７、９、１１から１２、１０４から１０６、１０９から１１２、１１４から１１５、１１７、１２０、１２２、１２５、１２７、１２９、および１３１の化合物は、１００ｎＭ以下でＶＥＧＦ刺激性ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【０５２０】
血管形成モデル
本化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおける血管形成への作用を判定するために、選択した化合物をラットの角膜血管新生のマイクロポケットモデルまたはＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７：５１９−５２８（１９９２）の血管形成アッセイにおいて試験する。
【０５２１】
ラット角膜血管新生マイクロポケットモデル
生活面において：体重約２５０ｇの雌スプラーグ−ドーリーラットを５つの投与群の１つに無作為に割付けた。賦形剤または化合物による前処理を術前２４時間に経口的に行い、１日１回の投与をさらに７日間継続した。手術当日にラットをイソフルランのガス室（酸素＋５％イソフルラン２．５Ｌ／分供給）において一時的に麻酔した。ラットの口腔内にオトスコープ（ｏｔｈｏｓｃｏｐｅ）を設置し、声帯を眼に見えるようにした。先端を丸くしたワイヤーを両声帯間に進め、気管内テフロンチューブ（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ−ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）を設置するためのガイドとして使用した。従量式人工呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅｌ６８３）を気管内チューブに接続して酸素と３％イソフランの混合ガスを供給した。深麻酔に達した後、ほほひげを短く切って両眼と眼の周辺部位をベータダイン石鹸で静かに洗浄し、滅菌生理的食塩水でリンスした。角膜を１〜２滴の眼用局所麻酔液塩酸プロパラカイン（０．５％）で潅流した（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｔａｍｐａ  ＦＬ）。次にラットを解剖顕微鏡下に置き、角膜表面に焦点を合わせた。ダイヤモンドブレードナイフを使用して角膜中央部位を切開した。細い鋏を使用してポケットを造り、角膜輪部に向かって貫通させながら支質の結合組織層を分離した。ポケットの頂端と角膜輪部間の距離は約１．５ｍｍであった。ポケットを造った後、浸漬したニトロセルロースディスクフィルタ（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの弁下に挿入した。本外科処置を両眼に施した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを右眼に挿入し、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを左眼に挿入した。賦形剤浸漬ディスクを両眼に挿入した。ディスクを辺縁の血管から望ましい距離に押し込んだ。眼用抗菌性軟膏を眼に使用し、乾燥と感染を予防した。７日後に、ラットをＣＯ２で窒息安楽死させ、眼を摘出した。眼の網膜半球に開口部を取り付け、固定を容易にさせ、眼を一晩ホルマリンに漬けた。
【０５２２】
剖検結果：固定液中に２４時間漬けた後に、細い鋏と安全かみそりの刃を使用して、角膜の関係部位を眼から切り離した。網膜半球を切り取り、レンズを摘出して廃棄した。角膜ドームを二分し、余分な角膜を切り取った。次に、紅彩、結膜および関連する辺縁の腺を慎重に細かく裂いた。最終的な切断を行い、ディスク、角膜輪部、および血管新生の全部位を含む３×３ｍｍ四角片を作成した。
【０５２３】
肉眼的画像記録：Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕステレオ顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）に搭載したＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を使用して、角膜標本のデジタル写真を撮影した。角膜を蒸留水に浸水させ約５．０倍で透視法により撮影した。
【０５２４】
画像解析：トリミング後の角膜全組織標本から集めたデジタル顕微鏡写真を使用して計数的エンドポイントを作成し、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像解析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）による画像解析に使用した。３種類の測定を行った。すなわち、角膜輪部からのディスク設置距離、ディスク設置の中間距離で２．０ｍｍの垂直線を横切る血管の数、および閾値で判定された血管の拡散領域比率である。
【０５２５】
一般的製剤
ＰＢＳ賦形剤中の０．１％ＢＳＡ：ＢＳＡ０．０２５ｇを滅菌１Ｘリン酸緩衝生理食塩水２５．０ｍＬに加え、完全に溶解するまで静かに振盪させ、０．２μｍでろ過した。１．０ｍＬの個々のサンプルを２５個の使い捨てバイアルに等分し、使用時まで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスク用に、この０．１％ＢＳＡ溶液バイアル１個を室温で解凍した。解凍したならば、１００ｍＭのＤＴＴストック溶液１０μＬを１ｍＬのＢＳＡバイアルに添加し、０．１％ＢＳＡ中１ｍＭ  ＤＴＴの最終濃度溶液を得た。
【０５２６】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦ希釈溶液：ディスク移植術前に、上記の０．１％ＢＳＡ賦形剤２３．８μＬを１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加し、最終濃度１０μＭを得た。
【０５２７】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：ストック濃度１８０ｎｇ／μｌ：Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：上記の適切な賦形剤１３９μＬを２５μｇバイアル凍結乾燥バイアル、１３．３μＬの［１８０ｎｇ／μＬ］ストックバイアルに添加し、２６．６μＬの賦形剤を添加し、最終濃度３．７５μＭを得た。
【０５２８】
ニトロ−セルロース  ディスクの調製：２０ゲージ針の先端を四角形に切断し、エメリーペーパーで斜角をつけ押し抜き具を造った。この先端を使用してニトロセルロースのろ紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から直径≒０．５ｍｍのディスクを切り取った。次に調製したディスクをＰＢＳ賦形剤中の０．１％ＢＳＡ、１０μＭ  ｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、または３．７５μＭ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）のいずれかの溶液の入ったＥｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロフュージチューブに入れて、使用前に４５〜６０分間浸漬できるようにした。個々のニトロセルロースろ紙ディスクは溶液約０．１μＬを吸収する。
【０５２９】
ラットのマイクロポケット  アッセイにおいて、本発明の望ましい化合物は５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で血管形成を阻害する。
【０５３０】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）は培養において発展させ、これを収穫し、５〜８週齢の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５〜１５）に皮下注射する。次に経口強制栄養法（１０〜２００ｍｐｋ／回）による化合物の投与を、腫瘍細胞によるチャレンジの０日目〜２９日目の間のいずれかの時点で開始し、一般的に１日に１〜２回の投与を実験期間中継続する。腫瘍増殖の進行を３次元キャリパー測定法により経過観察し、時間の関数として記録する。初期の統計解析は反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）により行い、次に多重比較についてのシェフェのポストホックテストを行う。賦形剤単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ、ｐＨ２．０）が陰性対照である。本発明の化合物は１５０ｍｐｋ未満の用量で活性を示す。
【０５３１】
アジュバント関節炎のラットモデル
アジュバント関節炎のラットモデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１，９５−１０１（１９５６））を化学式１またはその塩の化合物の抗関節炎活性をテストするために使用する。アジュバント関節炎は２種類の異なる投与スケジュールを使用して治療可能である。すなわち（ｉ）開始時の補助剤（予防用量）による免疫化，または関節炎への奏効がすでに確立された１５日からの補助剤（治療用量）である。好ましくは治療用量スケジュールを採用する。
【０５３２】
ラットでのカラゲナン誘発性無痛テスト
ラットでのカラゲナン誘発性無痛テストを、基本的にはＨａｒｇｒｅａｖｅｓらの記載した材料、試薬、手順により実施した（Ｐａｉｎ、３２、７７（１９８８））。雄のスプラーグ−ドーリーラットを先にカラゲナン足肉趾浮腫テストに関して記載したように処置した。カラゲナン注射後３時間でラットを、光源として強力なランプを床下に置くことができ、取り付け床が透明な特殊なプレキシグラスの容器に入れた。最初の２０分の期間後、注射した肢または注射をしていない反対側の肢のいずれかに熱刺激を開始した。脚を引っ込めることにより光が遮断されると、光電セルがランプおよびタイマーをオフにした。ラットが肢を引っ込めるまでの時間を測定した。肢を引っ込めるまでの潜伏時間を対照群および実薬投与群について秒数で判定し、痛覚過敏性の脚の引っ込めを阻害する比率を判定した。
【０５３３】
製剤
また本発明に包含されるものは、１つまたは複数の非毒性、薬学的に許容できるキャリアおよび／または希釈剤および／または補助剤（ここでは、集合的に「キャリア」原料と呼ぶ）を伴う化学式Ｉ〜Ｉ’の活性化合物および、望ましい場合には、他の活性原材料を含む１クラスの医薬組成物である。本発明の活性化合物は適当であればいかなる経路でもよいが、意図した治療に有効な経路、および有効な用量を採用した医薬組成物のかたちで投与されることが好ましい。本発明の化合物および組成物は、例えば経口的、経粘膜的、局所的、経直腸的、吸入スプレー等の経肺的、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、および注入技法等の非経口的に、従来の薬学的に許容できるキャリア、補助剤、および賦形剤を含む投薬単位の製剤において、投与されてもよい。
【０５３４】
本発明の製剤的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に対する投与用の薬品を製造するため従来の薬学的方法に従い、加工することが可能である。
【０５３５】
経口投与用としては、本製剤組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液剤の剤形でもよい。本製剤組成物は、好ましくは特定量の活性原料を含有する投薬単位の剤形として作られる。このような投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇまたは５〜１０００ｍｇの活性原料を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物用の適当な日用量は、患者の症状および他の要素により大きく左右されてもよいが、日常的方法を使用して判定することも可能であることを再度付言する。
【０５３６】
投与される化合物の量、および疾患の症状を本発明の化合物および／または組成物を使用して治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性および医学的症状、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与の経路および回数、および採用した特定の化合物等の多様な諸要素に左右される。このように、投与計画は大きく異なってもよいが、標準的方法を使用して日常的に決定することが可能である。日用量約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重が適切であり得る。日用量を１日１〜４回で投与することができる。
【０５３７】
治療目的では、本発明の活性化合物は通常、指示された投与経路に適切な１つまたは複数の補助剤と組み合わされる。経口投与する場合、本化合物はラクトース、シュークロース、デンプン粉末、カルボン酸（ａｌｋａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、投与しやすいように錠剤化するかまたはカプセルに入れてもよい。カプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散状態で供給されるように、制御放出製剤を含んでもよい。
【０５３８】
乾癬および他の皮膚症状の場合、本発明の化合物の局所調合物を罹患領域に１日に２回から４回適用することが好ましいと考える。
【０５３９】
局所投与に適した製剤には皮膚を通しての浸透に適した液状または半液状の調合物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはパスタ）ならびに眼、耳、または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。本発明の化合物の活性原料の適切な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇの１日に１〜４回投与、好ましくは１〜２回投与である。局所投与については、本活性原料は０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤重量で１％〜２％、を具備してもよいが、１０％ほども具備してもよい、しかしながら好ましくは多くて５％ｗ／ｗ、およびより好ましくは製剤の０．１％〜１％である。
【０５４０】
軟膏に製剤化する場合、パラフィン性または水混和性軟膏ベースのいずれとでも本活性原料を使用してもよい。代替として、本活性原料は水中油型クリームベースを使用してクリームで製剤化してもよい。望まれれば、クリームベースの水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物等の多価アルコールを最低３０％ｗ／ｗを含有してよい。望ましくは、本局所製剤は、活性原料の皮膚または他の罹患領域を通しての吸収または浸透を促進する化合物を含有してもよい。このような皮膚浸透エンハンサーの例にはＤＭＳＯおよび関連類似体が含まれる。
【０５４１】
本発明の化合物はまた経皮的器具による投与も可能である。好ましくは、経皮的投与はレザバーおよび多孔性膜タイプのパッチまたは固形基質種のパッチのいずれかを使用して行われる。いずれの場合でも、本活性薬剤はレザバーまたはマイクロカプセルから膜を通して活性薬剤透過性の接着剤に継続的に供給され、この接着剤はレシピエントの皮膚または粘膜に接触している。本活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、制御され事前に決定されている活性薬剤の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化している薬剤はまた膜として機能してもよい。
【０５４２】
本発明の乳剤の油相は知られている方法において知られている原料から構成されてもよい。油相は乳化剤を単に具備してもよいが、（１種類の）脂質または（１種類の）油と最低１種類の乳化剤との混合物、もしくは（１種類の）脂質および（１種類の）油の両方と最低１種類の乳化剤との混合物を具備してもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含有される。油と脂肪の両方を含有することも好ましい。同時に、（１つまたは複数の）安定剤の有無に係わらず、（１つまたは複数の）乳化剤はいわゆる乳化蝋を造り、また油と脂質と共に蝋はクリームの油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを造る。本発明の製剤においての使用に適した乳化剤および乳化安定剤にはトウィーン  ６０、スパン  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリンを単独または蝋を併用して、または当業界でよく知られている他の素材が含まれる。
【０５４３】
製剤的乳化製剤に使用されることの多いほとんどの油における活性化合物の溶解性が非常に低いために、本製剤に適切な油または脂質の選択は、望ましい表面的特性の達成を基礎としている。したがって、クリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を防ぐために適切な粘調度を有し、べたつかない、非汚染性で、可溶性の生成物であるべきである。ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル等の直鎖または枝分かれ鎖、一塩基または二塩基アルキルエステル類、または枝分かれ鎖エステル類のブレンドを使用してもよい。求められる特性により、単独または組合せによりこれらを使用してもよい。代替的に、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィン等の高融点リピドまたは他の鉱油を使用できる。
【０５４４】
眼に対する局所投与に適する製剤にはまた、活性原料を適切なキャリア、特に本活性原料用の水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼薬も含まれる。本活性原料は、好ましくは０．５〜２０％、有益であるのは０．５〜２０％、また特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で製剤中に存在する。
【０５４５】
非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性滅菌注射溶液または懸濁液の剤形でもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用に関して記載された１つまたは複数のキャリアまたは希釈液を使用するかまたは他の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、滅菌粉末または顆粒から調製してもよい。本化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤で溶解してもよい。他の補助剤および投与様式は製薬業界において十分に広く知られている。本活性原料はまた、生理的食塩水、デキストロースまたは水等の適切なキャリアとの組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、コソルベント可溶化液（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル性可溶化液（すなわち、トウィーン  ８０）との組成物として注射により投与してもよい。
【０５４６】
本滅菌注射用製剤はまた、非毒性で非経口的に許容可能な希釈液または溶媒による滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。例えば、１，３−ブタンジオールによる溶液である。採用してもよい許容可能な賦形剤および溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、慣習的に、滅菌固定油を溶媒または懸濁媒体として採用する。この目的のために、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類をはじめとしていずれの無菌性固定油を採用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸には注射用調合物としての使用が見出される。
【０５４７】
肺への投与に関しては、本医薬組成物はエアロゾルの剤形で投与するか、乾燥粉末エアロゾルの入った吸入器を使用して投与してもよい。
【０５４８】
本薬の直腸内投与用の坐薬は、常温では固形物であるが直腸温では液体であるココナッツバターおよびポリエチレングリコール等の適切で非刺激性の添加物と混合することにより調製可能であり、したがって直腸内で溶けて本薬を放出する。
【０５４９】
本医薬組成物は、殺菌等の従来の製剤工程を経ることおよび／または従来の保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の含有することもよい。錠剤および丸薬はさらに腸溶コーティングにより調製可能である。このような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、着香剤、および香料等の補助剤を具備してもよい。
【０５５０】
前記の事柄は単に本発明の説明であり、開示した化合物に本発明を制限することを意図していない。当業者に明らかなバリエーションおよび変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている発明の範囲および本性の範囲内であることを意図している。
【０５５１】
本発明の化合物が本発明によって投与される場合、許容不可能な毒性作用はまったく予期されない。
【０５５２】
前記の記載から、当業者は本発明の必須の特質を容易に確認可能であり、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の使用法および条件に適合させるために本発明の種々の変更および修正を行うことが可能である。
【０５５３】
言及した参考資料、特許、出願および公開のすべては、ここに記述されたと同様に、ことごとく参考資料によって編入される。
【国際調査報告】
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