(57)【要約】アリールオキシアルカン酸置換基またはアリールアルカン酸置換基を有するインドールはＰＰＡＲガンマのアゴニストまたは部分的アゴニストであり、およびＩＩ型糖尿病の症状である高血糖症の他に、異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および２型糖尿病にしばしば伴う肥満の治療および制御において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006500382.tif 000037
（ここで、
Ｒ１は、
【化２】
2006500382.tif 000038
であり、ここで、Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ３−６シクロアルキリデンからなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、−ＳＣＲ７Ｒ８−および−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−からなる群より選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールからなる群より選択され；
Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、−ＯＣ１−４アルキル、およびハロゲンからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびＯアルキルは１から５個のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）０−２フェニルおよびＣＯ２Ｈからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは１から５個のハロゲンで場合により置換され、並びにＣ３−６シクロアルキルおよびフェニルはＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の基でさらに場合により置換され、該Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルは１から３個のハロゲンで場合により置換され；
またはその代わりに、Ｒ７およびＲ８は結合してＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成することができ、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは１から３個のハロゲンで場合により置換され；
またはその代わりに、ＹがＯＣＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ８は、場合により、Ｙに対してオルト位でフェニル環に結合する１−２炭素架橋であって、それによりフェニル環に融合する５もしくは６員複素環を生じてもよく、
Ｒ２は、１から５個のハロゲンで場合により置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、３−ベンズイソキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリルおよび３−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで場合により置換され；
各々のＲ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルは１から５個のハロゲンで場合により置換され；
ｎは０−２の整数であり；
ｐは０−３の整数であり；並びに
ｑは０−３の整数である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
ｑが１−３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２、およびＣ３−６シクロアルキリデンからなる群より選択され；
ＹがＯＣＲ７Ｒ８およびＣＨ２ＣＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ＺがＣＯ２Ｈおよびテトラゾールから選択され；
ＡがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、並びにＲ８がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルは１から３個のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が３−ベンズイソキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリルおよび３−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合により置換され；
各々の基Ｒ４がＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択され；並びに
ｐが１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、並びにＲ８がハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；並びにｑが１−３の整数である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎおよびＣＨ２からなる群より選択され；
ＹがＯＣＲ７Ｒ８およびＣＨ２ＣＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ＺがＣＯ２Ｈであり；
ＡがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６がＨおよび１から３個のハロゲンで場合により置換されるＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ７がＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルであり；並びに
Ｒ３が３−ベンズイソキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリルおよび３−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１つの基で場合により置換される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯＣＲ７Ｒ８であり；Ｒ７がＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；並びにＲ８がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＣＯ２Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合により置換される３−ベンズイソキサゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つの置換基で場合により置換される、３−ベンズイソキサゾリルである、請求項４による化合物。
【請求項１２】
ＸおよびＹＺがＲ１のフェニル環上で互いにメタ位であり；
Ｒ４がＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択され；
ＸがＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹがＯＣ＊Ｒ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７はＨであり、およびＲ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２がＣＨ３であり；並びに
Ｒ３が、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つの置換基で場合により置換される３−ベンズイソキサゾリルである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
ｑが１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙの非対称Ｃ＊炭素がＲ配置を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙの非対称Ｃ＊炭素がＳ配置を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
以下のように命名されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【表１】
2006500382.tif 000039
2006500382.tif 000040
2006500382.tif 000041
【請求項１７】
請求項１の化合物またはその医薬適合性の塩、および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
２型糖尿病を治療するための医薬の製造への、請求項１の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の使用。
【請求項１９】
（１）非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース寛容、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）炎症性腸疾患、（１７）クローン病、（１８）潰瘍性大腸炎、（１９）腹部肥満、（２０）網膜症、（２１）乾癬、（２２）高血圧、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン耐性が構成要素である他の疾患、障害または状態からなる群より選択される１種類以上の疾患、障害または状態の治療方法であって、有効量の請求項１の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
非インシュリン依存性（２型）糖尿病の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
高血糖症の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群より選択される１種類以上の疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
肥満の治療を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
アテローム性動脈硬化の治療またはアテローム性動脈硬化を発症する危険性の低減を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
（１）非インシュリン依存性２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース寛容、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）炎症性腸疾患、（１７）クローン病、（１８）潰瘍性大腸炎、（１９）腹部肥満、（２０）網膜症、（２１）乾癬、（２２）高血圧、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン耐性が構成要素である他の疾患、障害または状態からなる群より選択される１種類以上の疾患、障害または状態の治療方法であって、有効量の請求項１の化合物またはそれらの医薬適合性の塩、および：
（１）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分的アゴニスト；
（２）ビグアニド；
（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（５）インシュリンまたはインシュリン模倣体；
（６）スルホニル尿素；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（８）（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｂ）胆汁酸マスキング剤、（ｃ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｄ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｅ）コレステロール吸収阻害剤（ｆ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｇ）ＣＥＴＰ阻害剤および（ｈ）フェノール性酸化防止剤から選択される、患者の脂質プロフィールを改善する薬剤；
（９）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（１０）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（１１）抗肥満化合物；
（１２）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（１３）抗炎症剤；
（１４）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（１５）ＧＬＰ−１；
（１６）ＧＩＰ−ｌ；並びに
（１７）ＧＬＰ−１類似体、
からなる群より選択される、有効量の１種類以上の他の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群より選択される１種類以上の疾患または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の請求項１の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法。
【請求項２７】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである、請求項２６の方法。
【請求項２８】
アテローム性動脈硬化の治療またはアテローム性動脈硬化を発症する危険性の低減を、そのような治療を必要とする患者において行う方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項１の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せを投与することを含む方法。
【請求項２９】
（１）請求項１の化合物、
（２）以下からなる群より選択される１種類以上の化合物：
（ａ）ＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分的アゴニスト；
（ｂ）ビグアニド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン模倣体；
（ｆ）スルホニル尿素；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸マスキング剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤（ｈ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｉ）ＣＥＴＰ阻害剤および（ｊ）フェノール性酸化防止剤から選択される患者の脂質プロフィールを改善する薬剤；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｋ）抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）抗炎症剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−ｌ；および
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体、並びに
（３）医薬適合性の担体、
を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールオキシアルカン酸置換基を有するインドール類、並びにそれらの医薬適合性の塩およびプロドラッグに関し、これらは治療用化合物として、特に、２型糖尿病の治療、並びに肥満症および脂質障害を含む、しばしば２型糖尿病に伴う状態の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は複数の原因要素から誘導される疾患であり、絶食状態における、または経口グルコース耐性試験中のグルコースの投与後の血漿グルコースのレベルの上昇（高血糖症）を特徴とする。糖尿病には２つの一般に認識されている形態が存在する。１型糖尿病、またはインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど、またはまったく産生しない。２型糖尿病、または非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、インシュリンは依然として体内で産生される。２型糖尿病の患者は、しばしば、高インシュリン血症を患う（血漿インシュリンレベルの上昇）；しかしながら、これらの患者はインシュリン耐性であり、これは、彼らが主要インシュリン感受性組織（これは、筋肉、肝臓および脂肪組織である）でのグルコースおよび脂質代謝の刺激におけるインシュリンの効果に対する耐性を有することを意味する。インシュリン耐性ではあるが糖尿病ではない患者はより多くのインシュリンを分泌することによってインシュリン耐性を補い、それ故、血清グルコースレベルは２型糖尿病の基準を満たすのに十分なほど上昇しない。２型糖尿病の患者においては、上昇した血漿インシュリンレベルでさえその際だったインシュリン耐性を克服するのに不十分である。
【０００３】
糖尿病と共に生じる持続的な、または制御されない高血糖症は罹患および死亡の増加および早期化を伴う。しばしば、異常グルコースホメオスタシスは、間接的および直接的に、肥満、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化の他に他の代謝性および血行力学的疾患に関連する。２型糖尿病の患者は、アテローム性動脈硬化、冠状動脈硬化性疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎障害、神経障害、および網膜症を含む巨大血管および微小血管合併症の危険性が非常に増加している。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満、および高血圧の治療的制御が糖尿病の臨床的管理および治療において非常に重要である。
【０００４】
多くのインシュリン耐性の、すなわち、２型糖尿病の患者は、しばしば、一括して症候群Ｘまたは代謝性症候群と呼ばれる幾つかの症状を有する。この症候群の患者は、以下の５つの症状の群から選択される３つ以上の症状を有するものと特徴付けられる：（１）異常肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）絶食時グルコースの上昇（これは、その患者が糖尿病でもある場合、２型糖尿病に特徴的な範囲内にあることもある）。これらの症状の各々は最近発表されたＴｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ  （Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ，  ｏｒ  ＡＴＰ  ＩＩＩ），  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  ２００１，  ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ０１−３６７０において定義されている。代謝性症候群の患者は、彼らの明白な糖尿病の罹患または発症の有無に関わらず、２型糖尿病と共に生じる、上に列挙される巨大血管および微小血管合併症、例えば、アテローム性動脈硬化および冠状動脈硬化性疾患を発症する危険性が増大している。
【０００５】
インシュリン耐性は、主としてインシュリン受容体の数の減少によって生じるのではなく、未だに完全に理解されていないインシュリン受容体結合後の欠陥によって生じる。このインシュリンに対する応答性の欠如は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および保存の不十分なインシュリン介在性活性化並びに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生および分泌の不適切なインシュリン介在性抑制を生じる。
【０００６】
２型糖尿病には幾つかの利用可能な治療が存在し、それらの各々にはそれ自体の限界および潜在的な危険性がある。運動およびカロリーの食事性摂取の減少はしばしば糖尿病性状態を劇的に改善し、２型糖尿病の最善の第一線治療である。この治療のコンプライアンスは、十分に確立された座式生活様式および過剰食品消費、特に、多量の脂肪を含有する食品のため、非常に低い。広範に用いられる薬物治療はインシュリン分泌促進剤であるメグリチニドまたはスルホニル尿素（例えば、トルブタミドまたはグリピジド）の投与を含む。これらの薬物は、膵臓β−細胞を刺激してより多量のインシュリンを分泌させることにより、インシュリンの血漿レベルを増加させる。スルホニル尿素またはメグリチニドの投与が無効になったとき、インシュリン注射によって体内のインシュリン量を補足し、それによりインシュリン濃度を極めてインシュリン耐性の組織でさえ刺激するのに十分な高さにすることができる。しかしながら、危険なほどに低い血漿グルコースレベルがインシュリンおよび／またはインシュリン分泌促進剤の投与から生じることがあり、かつより高い血漿インシュリンレベルのためにインシュリン耐性のレベルの増加が生じることがある。
【０００７】
ビグアニドは２型糖尿病の治療に広範に用いられる別のクラスの薬物である。２つの最良公知ビグアニド、フェンホルミンおよびメトホルミンは、低血糖症を生じる危険性なしに高血糖症を幾らか矯正する。ビグアニドは低血糖症の危険性を増大させることなしにインシュリンまたはインシュリン分泌促進剤のいずれかと共に用いることができる。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘導する可能性がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用の危険性が低く、２型糖尿病の治療のために広範に処方されている。
【０００８】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は高血糖症および２型糖尿病の他の症状を緩和することができる新規クラスの化合物である。これらの薬剤は２型糖尿病の幾つかの動物モデルにおいて筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性を実質的に増加させ、低血糖症の発生なしに上昇した血漿グルコースレベルの部分的または完全な矯正を生じる。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストは、一般に、グリタゾンで観察されるインシュリン感受性の改善の原因と考えられている。２型糖尿病および／または異脂肪血症の治療のため、新規ＰＰＡＲアゴニストが開発されている。より新しいＰＰＡＲ化合物の多くはＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプのうちの１つ以上のアゴニストである。高血糖を低減し、かつ脂質代謝をも改善するため、ＰＰＡＲアルファおよびＰＰＡＲガンマサブタイプの両者のアゴニストである化合物（ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト）が将来有望である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＰＰＡＲアゴニスト、特にグリタゾンは、従来それらの魅力を減じている欠点を有している。幾つかの化合物、特にトログリタゾンは、肝毒性を示している。トログリタゾンは、肝毒性のため、最終的には市場から引き上げられた。現在市販されているＰＰＡＲアゴニストにおける他の弱点は、２型糖尿病の単独療法が弱い効力（≒２０％の平均血漿グルコースの低下およびヘモグロビンＡ１Ｃの≒９．０％から≒８．０％の低下）しか生じないことである。現存の化合物は脂質代謝を大幅に改善することもなく、実際、脂質プロフィールに対する効果は否定的なものであり得る。これらの欠点は、類似の作用機構（１以上）によって機能する２型糖尿病用のより良好なインシュリン感作剤を開発する動機を提供している。
【００１０】
近年、ＰＰＡＲガンマアンタゴニストまたは部分的アゴニストである化合物が報告されている。ＷＯ０１／３０３４３は、肥満および２型糖尿病の治療に有用である、ＰＰＡＲ部分的アゴニスト／アンタゴニストである特定の化合物を記載する。ＷＯ０２／０８１８８は、インドール誘導体であり、かつ、体重および心臓重量増加に関する副作用を低減しながら、２型糖尿病の治療において有用であるＰＰＡＲアゴニストおよび部分的アゴニストの一クラスを開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ここで説明される化合物のクラスは、１，３−チアゾリジンジオン部分を含まないＰＰＡＲアゴニストの新規クラスである。この化合物のクラスにはＰＰＡＲγ部分的アゴニストである多くの化合物が含まれるが、ＰＰＡＲγ完全アゴニストおよび／またはＰＰＡＲγアンタゴニストも含まれ得る。幾つかの化合物はＰＰＡＲγ活性に加えてＰＰＡＲα活性を有することもある。幾つかの化合物は混合完全または部分的ＰＰＡＲα／γアゴニストであり得る。これらの化合物は糖尿病、高血糖症、およびインシュリン耐性の治療および制御において有用である。
【００１２】
これらの化合物は、混合もしくは糖尿病性異脂肪血症を含む１種類以上の脂質障害、ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃの上昇によって顕在化され得る孤立性高コレステロール血症、高アポＢリポタンパク血症（ｈｙｐｅｒａｐｏＢｌｉｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、トリグリセリドに富むリポタンパク質の増加、並びに低ＨＤＬコレステロール濃度の治療においても有用であり得る。これらはアテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄、炎症状態、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群、並びに他のＰＰＡＲ介在性疾患、障害および状態の治療または緩和においても有用であり得る。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化３】
2006500382.tif 000002
並びにその医薬適合性の塩およびプロドラッグに向けられている。
【００１５】
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、
【００１６】
【化４】
2006500382.tif 000003
であり、ここで、Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ３−６シクロアルキリデンからなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、−ＳＣＲ７Ｒ８−および−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−からなる群より選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールからなる群より選択され；
Ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、−ＯＣ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびＯアルキルは１から５個のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−２フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）０−２フェニルおよびＣＯ２Ｈからなる群より選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ＯＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、ＯＣ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは１から５個のハロゲンで場合により置換され、並びにＣ３−６シクロアルキルおよびフェニルはＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の基でさらに場合により置換され、該Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルは１から３個のハロゲンで場合により置換され；
またはその代わりに、Ｒ７およびＲ８は結合してＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を形成することができ、該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは１から３個のハロゲンで場合により置換され；
またはその代わりに、ＹがＯＣＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ８は、場合により、Ｙに対してオルト位でフェニル環に結合する１−２炭素架橋であって、それによりフェニル環に融合する５もしくは６員複素環を生じてもよく、
Ｒ２は、１から５個のハロゲンで場合により置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、３−ベンズイソキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリルおよび３−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルから独立に選択される１から３個の基で場合により選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＯＣ１−３アルキルは１から５個のハロゲンで場合により置換され；
各々のＲ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルからなる群より独立に選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ５アルキルは１から５個のハロゲンで場合により置換され；
ｎは０−２の整数であり；
ｐは０−３の整数であり；並びに
ｑは０−３の整数である。
【００１７】
上記定義および置換基定義において、他に指定されない限り、アルキル基は直鎖または分岐鎖のいずれかであり得る。
【００１８】
本発明は、糖尿病患者およびグルコース寛容性が損なわれている非糖尿病患者における、および／または前糖尿病状態におけるグルコース、脂質、およびインシュリンの低下において有効である。これらの化合物は非ヒトおよび他の哺乳動物患者における非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療、特に、高血糖症の治療並びに、高脂血量、異脂血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症状態、および他のＰＰＡＲ介在疾患、障害および状態を含む、ＮＩＤＤＭに関連する状態の治療において有効であるものと期待される。
【００１９】
本発明は多くの実施態様を有する。本発明は式Ｉの化合物（これらの化合物の医薬適合性の塩を含む）、これらの化合物のプロドラッグ、並びにこれらの化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００２０】
化合物の好ましい下位集団において、ｑは１−３である。別の好ましい下位集団においては、ｑは１である。
【００２１】
化合物の好ましい下位集団において、ｐは１である。
【００２２】
別の下位集団において、Ｘは結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＨ２およびＣ３−６シクロアルキリデンからなる群より選択され；
ＹはＯＣＲ７Ｒ８およびＣＨ２ＣＲ５Ｒ６からなる群より選択され；
ＺはＣＯ２Ｈおよびテトラゾールから選択され；
ＡはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、並びにＲ８はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のＣ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルは１から３個のハロゲンで場合により置換され；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は３−ベンズイソキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリルおよび３−ベンズピラゾリルからなる群より選択され、ここで、Ｒ３はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合により置換され；
各々の基Ｒ４はＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択され；
ｐは１であり；並びにｑは０−３である。あるいは、ｑは１−３であってもよく；あるいは、ｑは１であってもよい。
【００２３】
上記下位集団のサブセットにおいて、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され、並びにＲ８はハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＯＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択される。
【００２４】
化合物の別の群においては、ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎまたはＣＨ２であり得；
ＹはＯＣＲ７Ｒ８またはＣＨ２ＣＲ５Ｒ６であり得；
ＺはＣＯ２Ｈであり；
ＡはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はＨおよび、１から３個のハロゲンで場合により置換される、ＯＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルおよびＣＦ３から選択され；並びに
Ｒ３は３−ベンズイソキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリルおよび３−ベンズピラゾリルから選択され、ここで、Ｒ３はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１つの基で場合により置換される。
【００２５】
化合物の多くの下位集団においては、Ｒ２はＣ１−３アルキルである、Ｒ２は好ましくはＣＨ３である。
【００２６】
化合物の多くの好ましい下位集団においては、ＸはＯである。
【００２７】
化合物の別の好ましい下位集団においては、ＸはＣＨ２である。
【００２８】
化合物の別の好ましい下位集団においては、ＸはＳである。
【００２９】
化合物の別の好ましい下位集団においては、ＸはＳ（Ｏ）である。
【００３０】
化合物の別の好ましい下位集団においては、ＸはＳ（Ｏ）２である。
【００３１】
好ましい化合物の多くの下位集団においては、ＹはＯＣＲ７Ｒ８であり；Ｒ７はＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；並びにＲ８はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３２】
別の好ましい下位集団においては、ＹはＣＨ２ＣＨＲ５であり、ここで、Ｒ５は１から３個のハロゲンで場合により置換されるＯＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００３３】
多くの好ましい化合物において、ＺはＣＯ２Ｈである。
【００３４】
化合物の多くの下位集団において、ＡはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択される。
【００３５】
幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合により置換される、３−ベンズイソキサゾリルである。
【００３６】
幾つかの好ましい実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つの置換基で場合により置換される、３−ベンズイソキサゾリルである。
【００３７】
好ましい化合物の一群においては、Ｒ４はＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択され；
ＸはＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹはＯＣ＊Ｒ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７はＨであり、およびＲ８はＣ１−Ｃ３アルキルであり；並びに
ＺはＣＯ２Ｈであり；
ＡはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され；
ＸおよびＹＺはＲ１のフェニル環上で互いにメタ位であり；
Ｒ２はＣＨ３であり；
Ｒ３は、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１つの置換基で場合により置換される、３−ベンズイソキサゾリルであり；並びに
ｑは１である。
【００３８】
上記化合物において、Ｃ＊は非対称炭素を表す。ＲおよびＳ立体化学配置の両者を有する化合物はＰＰＡＲガンマアゴニストとしての活性を有する。活性は各々の立体化学配置で異なり、ＰＰＡＲアルファ作用性およびＰＰＡＲガンマ作用性の相対量が変動する。
【００３９】
具体的な化合物の構造が表１に開示される。別の表１Ａにおいてそれらの化合物が命名されている。これらの２つの表においては各々の化合物に同じ番号がふられている。各々の化合物は本発明の具体的な実施態様である。これらの化合物のうちの幾つかの合成も実施例において示される。
【００４０】
本発明の化合物は、その化合物またはそれらの医薬適合性の塩および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物において用いることができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物またはそれらの医薬適合性の塩が唯一の活性成分である医薬組成物において用いることもできる。
【００４１】
本発明の化合物およびそれらの医薬適合性の塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者において２型糖尿病を治療するための医薬の製造において用いることができる。
【００４２】
本明細書の表１および１Ａにおける化合物２０は、本明細書において優先権が主張される２つの米国仮出願の出願日の後に出願された仮出願において、後の出願において開示される発明におけるこの化合物の使用を説明するため開示されている。本発明は記載される通りの包括クレームを含み、さらに、上に列挙される特定の化合物の放棄を伴って包括クレームの各々を含むことは理解される。
【００４３】
上に定義される化合物は以下の方法において、以下に列挙されない他の疾患ももちろんだが、疾患の治療に用いることができる。
【００４４】
（１）非インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（２）高血糖症の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（３）代謝症候群の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（４）肥満の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（５）高コレステロール血症の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（６）高トリグリセリド血症の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（７）混合もしくは糖尿病性異脂質血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症を含む１種類以上の脂質障害の治療または制御を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；
（８）代謝症候群に関連する有害後遺症の危険性の低減を、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法；並びに
（９）アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化を発症する危険性の低減、アテローム性動脈硬化の発症の遅延、および／またはアテローム性動脈硬化の後遺症の危険性の低減を、そのような治療を必要とするか、またはアテローム性動脈硬化もしくはアテローム性動脈硬化の後遺症を発症する危険性のあるヒトまたは他の哺乳動物患者において行う方法であって、その患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。アテローム性動脈硬化には、例えば、狭心症、跛行、心臓麻痺、発作等が含まれる。
【００４５】
これらの化合物は、以下の疾患の治療において、治療を必要とする患者に治療上有効な量を投与することにより、特に有用である：
（１）２型糖尿病、特に、高血糖症；
（２）代謝症候群；
（３）肥満症；および
（４）高コレステロール血症。
【００４６】
定義
「Ａｃ」はアセチルであり、これはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−である。
【００４７】
「アルキル」は、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。前置詞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルも、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００４８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。
【００４９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、かつ直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル等が含まれる。
【００５０】
「シクロアルキル」は、他に明言されない限り、各々３から１０個の炭素原子を有する単環式または二環式飽和炭素環式環を意味する。この用語はアリール基に融合する単環式環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。
【００５１】
シクロアルキリデン基は、結合の両者が同じ炭素に存在する、二価シクロアルカン基である。例えば、１，１−ジメチルシクロプロパンのシクロプロピル基はシクロプロピリデン基である。
【００５２】
「アリール」（および「アリーレン」）は、置換基または構造内の基を説明するのに用いられるとき、全ての環が芳香族であり、かつ炭素環原子のみを含む単環式、二環式または三環式化合物を意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキルまたはヘテロアルキルに融合するアリール基をも指す。「ヘテロシクリル」、「複素環」および「複素環式」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、完全に、または部分的に飽和した単環式、二環式または三環式環系を意味し、該環の各々は３から１０個の原子を有する。アリール置換基の例にはフェニルおよびナフチルが含まれる。シクロアルキルに融合するアリール環はインダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルに見出される。複素環基に融合するアリールの例は２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等に見出される。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびモルホリンが含まれる。好ましいアリール基はフェニルまたはナフチルである。一般には、フェニルが最も好ましい。
【００５３】
「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）は、Ｎ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族環を意味し、各々の環は５から６個の原子を含む。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラン等が含まれる。
【００５４】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
【００５５】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００５６】
医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分（１種類以上）および担体を形成する不活性成分（１種類以上）を含有する製品に加えて、あらゆる２種類上の成分の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または１種類以上の成分の解離から、または１種類以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に、生じるあらゆる製品を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬適合性の担体の混合によって製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００５７】
置換基「テトラゾール」は２Ｈ−テトラゾル−５−イル置換基およびそれらの互変異性体を意味する。
【００５８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明にはそのような式Ｉの化合物の全ての異性体形態が包含されるべきである。
【００５９】
ここで説明される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他に指定されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両者が含まれるべきである。
【００６０】
ここで説明される化合物の幾つかは、互変異性体と呼ばれる、異なる水素結合点をもって存在することがでる。ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびそのエノール形態が一例である。個々の互変異性体に加えてそれらの混合物が式Ｉの化合物と共に包含される。
【００６１】
１つ以上の非対称中心を有する式Ｉの化合物は、当該技術分野において公知の方法により、ジアステレオマー、鏡像異性体等に分離することができる。
【００６２】
その代わりに、光学的に純粋な出発物質および／または公知立体配置の試薬を用いる立体特異的合成により、鏡像異性体およびキラル中心を有する他の化合物を合成することができる。
【００６３】
塩
「医薬適合性の塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種類以上の結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００６４】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００６５】
ここで用いられる場合、式Ｉの化合物への言及は医薬適合性の塩をも含むべきであることは理解される。
【００６６】
代謝物−プロドラッグ
それら自身の代謝物が請求される発明の範囲内に入る他の化合物の治療上活性の代謝物も本発明の化合物である。患者に投与されるとき、または患者に投与された後に請求される化合物に変換される化合物であるプロドラッグも本発明の化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの非限定的な例はカルボン酸基のエステル、例えば、Ｃ１からＣ６エステルであり、これは直鎖であっても分岐鎖であってもよく、本発明のカルボン酸に代謝される。それを投与後により容易に加水分解されるようにする官能性を有するエステルもプロドラッグであり得る。
【００６７】
本発明の化合物のクラスのプロドラッグは、Ｚが、哺乳動物またはヒト患者への投与中またはその後に生理学的条件下で容易に代謝されてＺがカルボン酸基である化合物、または（溶液中の）それらの塩を生じる基である、式Ｉを有する化合物として説明することができる。
【００６８】
式Ｉのプロドラッグの例には、Ｚが−ＣＯ２Ｒａであり、ここで、ＯＲａ基は−ＯＲｂ、−ＯＣＨ２ＯＲｂ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂおよび−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂであり得、ＯＲｂは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１つもしくは２つの基で場合により置換されるＣ１−６アルキルである、化合物が含まれる。
【００６９】
有用性
本発明の化合物は、様々なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体サブタイプのうちの１つ以上、特に、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト、部分的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する強力なリガンドである。これらの化合物はＰＰＡＲγサブタイプに加えてＰＰＡＲαサブタイプのリガンドまたはアゴニスト、部分的アゴニストもしくはアンタゴニストでもあり得、混合ＰＰＡＲα／γアゴニズムまたは主としてＰＰＡＲαサブタイプのアゴニズムを生じる。（一般には好ましさに劣る）幾つかの化合物はＰＰＡＲδリガンドでもあり、それらの他のＰＰＡＲ活性に加えてＰＰＡＲδ活性を有する。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例えば、γもしくはα）またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例えば、α／γ）の１種類以上のリガンドが介在する疾患、障害または状態の治療または制御において有用である。本発明の一側面は、ＰＰＡＲアゴニストまたは部分的アゴニストの投与が介在し得る疾患、例えば、２型糖尿病を治療または制御するための方法を提供する。本発明の一側面は、哺乳動物におけるそのような疾患、障害、または状態を治療または制御するための方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は多くのＰＰＡＲ介在疾患および状態の治療または制御において有用であり得、これには、これらに限定されるものではないが、（１）糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖症、（３）低グルコース寛容、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびその後遺症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１７）他の炎症性状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）代謝症候群、（２４）卵巣高アンドロゲン症（多嚢胞性卵巣症候群）、およびインシュリン耐性が構成要素である他の障害が含まれる。これらには、高血圧、腫瘍性状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞カルチノーマ、例えば、脂肪肉腫、前立腺癌、並びに、胃癌、乳癌、膀胱癌、および大腸癌を含む他の癌、血管新生、並びに、アルツハイマー病の治療における用途もある。
【００７０】
これらの化合物には骨粗鬆症の治療における用途もある。本発明の化合物は、骨粗鬆症に罹患しているか、または骨粗鬆症を発症する危険性のある患者において骨密度の損失を遅延または停止させることにより、骨粗鬆症を治療するか、または骨粗鬆症を発症する危険性を低下させることができる。本発明の化合物は、既に骨質量が喪失し始めている患者において、骨質量の損失を逆転させることもできる。
【００７１】
本発明の一側面は、混合もしくは糖尿病性異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症を治療または制御するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の、式Ｉを有する化合物を投与することを含む方法を提供する。この化合物は単独で用いることができ、または、有利には、コレステロール生合成阻害剤、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチンまたはＺＤ−４５２２と共に投与することができる。この化合物は、他の脂質低減剤、例えば、コレステロール吸収阻害剤（例えば、スタノールエステル、ステロールグリコシド、例えば、チクエシド、およびアゼチジノン、例えば、エゼチミブ）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸マスキング剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤および胆汁酸再取込阻害剤との組合せで有利に用いることもできる。これらの組合せ治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群より選択される１種類以上の関連状態の治療または制御にも有効であり得る。
【００７２】
本発明の別の側面は、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症状態の治療方法であって、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする患者に投与することによる方法を提供する。本発明で治療することができるさらなる炎症性疾患には、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、血管炎、虚血性／再灌流傷害、凍傷および関連疾患が含まれる。
【００７３】
投与および用量範囲
哺乳動物、特に、ヒトに有効用量の本発明の化合物を投与するのにあらゆる適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。投薬形態には、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は経口投与する。
【００７４】
用いられる活性成分の有効投薬量は、用いられる化合物、投与様式、治療する状態および治療する状態の重篤性に依存して変化し得る。そのような投薬量は当業者が容易に確認することができる。
【００７５】
糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または式Ｉの化合物が指示される他の疾患を治療または制御する場合、一般には、本発明の化合物を、好ましくは、単一の１日用量として、または１日２から６回の分割用量で、または持続放出形態で投与される、動物体重キログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの１日投薬量で投与するときに満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳動物に対しては、合計１日投薬量は約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、好ましくは、約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は、一般には、約１ミリグラムから約３５０ミリグラムである。特に強力な化合物については、成人用の投薬量は０．１ｍｇという少なさであり得る。この投薬計画はこの範囲内で、またはこの範囲外でさえも、最適治療応答が得られるように調整することができる。
【００７６】
経口投与は、通常、錠剤を用いて行う。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇである。他の経口形態も同じ投薬量を有する（例えば、カプセル）。
【００７７】
医薬組成物
本発明の別の側面は、式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物または医薬適合性の塩に加えて、医薬適合性の担体および、場合により、他の治療用成分を含有する。「医薬適合性の塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。医薬組成物はプロドラッグまたはプロドラッグが投与される場合には、それらの医薬適合性の塩も含み得る。
【００７８】
組成物には、あらゆる所定の場合における最も適切な経路は治療する状態の性質および重篤性並びに活性成分の性質に依存するものの、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（眼用）、肺（鼻もしくは頬吸入）または鼻投与に適する組成物が含まれる。これらは単位投薬形態で都合よく提示することができ、薬学の技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。
【００７９】
実際の使用においては、式Ｉの化合物を、活性成分として接触混合で、医薬担体と通常の医薬配合技術に従って組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製品の形態に依存して、様々な形態をとることができる。経口投薬形態のための組成物の調製においては、通常の医薬媒体のいずれをも用いることができ、例えば、経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色料等であり；または、経口固体調製品、例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、分散剤等の担体であり、固体経口調製品が液体調製品よりも好ましい。
【００８０】
それらの投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、そこでは固体医薬担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は標準水性または非水性技術によって被覆することができる。そのような組成物および調製品は少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変動することがあり、好都合にはその単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントであり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は有効投薬量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば液滴またはスプレーとして、鼻孔内に投与することもできる。
【００８１】
錠剤、ピル、カプセル等は結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；分散剤、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有することもできる。投薬単位形態がカプセルであるとき、上記タイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含有することができる。
【００８２】
様々な他の材料が被膜として、または投薬単位の物理形態の修正のために存在することができる。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両者でコートすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香料、例えば、チェリーもしくはオレンジフレーバーを含有することができる。
【００８３】
式Ｉの化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、表面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合される、水中で調製することができる。分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合液中に調製することもできる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製品は微生物の成長を阻止するために保存剤を含有する。
【００８４】
注射用途に適する医薬形態には無菌水性溶液もしくは分散液および無菌注射溶液もしくは分散液を即時調製するための無菌粉末が含まれる。すべての場合において、その形態は無菌でなければならず、かつ容易な注入性が存在する程度まで流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、および微生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合液および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００８５】
組合せ治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療または緩和において有用であり得る他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、それらに対して通常用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または順次に投与することができる。式Ｉの化合物が１種類以上の他の薬物と同時に用いられるとき、そのような他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位投薬形態にある医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ治療は、式Ｉの化合物および１種類以上の他の薬物が重複する異なるスケジュールで投与される治療も含む。１種類以上の他の活性成分との組合せで用いられるとき、本発明の化合物および他の活性成分を各々が単独で用いられる場合よりも少ない用量で用いることができることも意図される。したがって、本発明の医薬組成物には式Ｉの化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【００８６】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、および別々にもしくは同じ医薬組成物中でのいずれかで投与することができる他の活性成分の例には、これらに限定されるものではないが、以下のものが含まれる：
（ａ）他のＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分的アゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、ベラグリタゾン、ネトグリタゾン等）、並びにグリタゾン構造を持たないＰＰＡＲガンマアゴニストおよび部分的アゴニスト；
（ｂ）ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン模倣体；
（ｆ）スルホニル尿素、例えば、トルブタミドおよびグリピジド、または関連物質；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ）；
（ｈ）患者の脂質プロフィールを改善する薬剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸マスキング剤（コレスチルアミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブル酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）フェノール性酸化防止剤、例えば、プロブコール；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７；
（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＷＯ９７／２８１４９に開示されるもの；
（ｋ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、サブイトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害剤、Ｍｃ４ｒアゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニストおよびβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｍ）炎症状態における使用を目的とする薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、糖質コルチコイド、アズルフィジンおよびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤；
（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｏ）ＧＬＰ−１、
（ｐ）ＧＩＰ−ｌ、並びに
（ｑ）ＧＬＰ−１類似体、例えば、エキセンジン。
【００８７】
上記組成物には本発明の化合物と１種類の他の活性化合物との組合せだけではなく、２種類以上の他の活性化合物との組合せも含まれる。非限定的な例には、式Ｉを有する化合物と、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、他のＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物との組合せが含まれる。
【００８８】
生物学的アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲα：ヒトＰＰＡＲγ２の調製のため、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαをｇｓｔ−融合タンパク質として大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）において発現させた。ＰＰＡＲγ２の完全長ヒトｃＤＮＡをｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローン化した。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαの完全長ヒトｃＤＮＡはｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）にサブクローン化した。それぞれのプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘導し、遠心によって回収した。懸濁させたペレットをフレンチプレスで破壊し、１２，０００×ｇで遠心することによって残滓を除去した。組換えヒトＰＰＡＲ受容体をグルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。カラムに適用して１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶出した。グリセロール（１０％）を添加して受容体を安定化し、アリコートを−８０℃で保存した。ＰＰＡＲγへの結合のため、受容体のアリコートを、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９９），  ２７４：  ６７１８−６７２５）に記載されるように、０．１％脱脂粉乳および１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｎａモリブデート、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイを４℃で〜１６時間、１５０μＬの最終容積でインキュベートした。１００μＬデキストラン／ゼラチンコート木炭と共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより、非結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心した後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００８９】
ＰＰＡＲδへの結合のため、受容体のアリコートを、Ｂｅｒｇｅｒら（Ｎｏｖｅｌ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒγ  （ＰＰＡＲγ）  ａｎｄ  ＰＰＡＲδ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ．  １９９９．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７４：  ６７１８−６７２５）に記載されるように、０．１％脱脂粉乳および２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３、（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｎａモリブデート、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。（Ｌ−７８３４８３は３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾルオキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸、ＷＯ９７／２８１３７における実施例２０である）。アッセイを４℃で〜１６時間、１５０μＬの最終容積でインキュベートした。１００μＬデキストラン／ゼラチンコート木炭と共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより、非結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心した後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００９０】
ＰＰＡＲαへの結合のため、受容体のアリコートを、０．１％脱脂粉乳および５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７３３、（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）、±試験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  Ｎａモリブデート、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミドおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。（Ｌ−７９７７３３は（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンズ−［４，５］−イソキサゾルオキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸、ＷＯ９７／２８１３７における実施例６２である）。アッセイを４℃で〜１６時間、１５０μＬの最終容積でインキュベートした。１００μＬデキストラン／ゼラチンコート木炭と共に氷上で〜１０分間インキュベートすることにより、非結合リガンドを除去した。３０００ｒｐｍで１０分間、４℃で遠心した後、５０μＬの上清画分をＴｏｐｃｏｕｎｔでカウントした。
【００９１】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランス活性化アッセイ
キメラ受容体発現構築体ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤをｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）にそれぞれ隣接させて挿入することによって調製した。受容体構築体、ｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃを、ＧＡＬ４受容体要素の５コピーをヘルペスウイルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に挿入することによって産生させた。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺはガラクトシダーゼＺ遺伝子をサイトメガロウイルスプロモーターの制御の下に含む。ＣＯＳ−１細胞を、９６ウェル細胞培養プレートにおいて、１０％木炭ストリップト・ウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｌａｂａｓａｓ、ＣＡ）、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを含有する高グルコースダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に３７℃、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下で、１２×１０３細胞／ウェルで播種した。２４時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用い、製造者の指示に従ってトランスフェクションを行った。簡潔に述べると、各ウェルのトランスフェクション混合物は０．４８μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ、０．０００７５μｇのｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター、０．０４５μｇのｐＵＡＳ（５Ｘ）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクターおよび０．０００２μｇの、トランス活性化効力の内部標準としてのｐＣＭＶ−ｌａｃＺを含んでいた。細胞をこのトランスフェクション混合物中で５時間、３７℃、１０％ＣＯ２の雰囲気下でインキュベートした。次に、これらの細胞を、５％木炭ストリップトウシ胎児血清、非必須アミノ酸、１００単位／ｍｌペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシン±漸増濃度の試験化合物を含有する新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中で〜４８時間インキュベートした。これらの化合物はＤＭＳＯに可溶であるため、対照細胞を等濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートした；最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランス活性化活性に影響を及ぼさないことが示された。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｌｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を製造者の指示に従って用いて、細胞層を生成した。細胞抽出物中のルシフェラーゼ活性を、Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を用いて、ＭＬ３０００照度計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）において決定した。β−ガラクトシダーゼ活性はβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて決定した。
【００９２】
最大トランス活性化活性を完全ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、ロシグリタゾンと比較することによってアゴニズムを決定する。一般には、トランス活性化の最大刺激が完全アゴニストで観察される効果の５０％未満であるとき、その化合物は部分的アゴニストと呼ばれる。トランス活性化の最大刺激が完全アゴニストで観察される効果の５０％を上回る場合、その化合物は完全アゴニストと呼ばれる。本発明の化合物は１ｎＭから３０００ｎＭのＥＣ５０値を有する。
【００９３】
Ｃ）イン・ビボ研究
オスｄｂ／ｄｂマウス（１０−１１週齢Ｃ５７Ｂ１／ＫＦＪ、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を５／ケージで収容し、粉砕Ｐｕｒｉｎａ齧歯類飼料および水を自由に摂取させた。これらの動物、およびそれらの食料を２日毎に秤量し、強制給餌によってビヒクル（０．５％カルボキシメチルセルロース）±試験化合物を指示される用量で毎日投与した。薬物懸濁液は毎日調製した。研究期間中、血漿グルコース、およびトリグリセリド濃度を尾の出血によって得られた血液から３−５日間隔で決定した。グルコース、およびトリグリセリド、の決定は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１１自動分析器（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）で、正常生理ブラインで１：６（ｖ／ｖ）に希釈したヘパリン処理血漿を用いて行った。痩身動物は同じ方式で維持された年齢の一致するヘテロ接合マウスであった。
【００９４】
（実施例）
以下の例は本発明を説明するために提示され、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるものではない。本発明の範囲は添付の請求の範囲によって定義される。
【００９５】
表１および１Ａは、各化合物の特徴付けデータを含めて、製造されている式Ｉに相当する化合物を列挙する。ＮＭＲデータも各化合物について得た。代表的な化合物の合成を以下に示す。残りの化合物は当業者が類似の方法論並びに容易に入手可能な出発物質および試薬を用いて製造することができる。
【００９６】
ジクロロベンズイソキサゾール中間体１２の合成
この合成および実施例１において用いられる合成の概要についてはこの合成の後に示されるスキームを参照のこと。
【００９７】
【化５】
2006500382.tif 000004
ヒドロキサム酸１０：水（１５０ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１３．０ｇｒ、２００ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（１４．０７ｇｒ、３５１．８ｍｍｏｌ、水５３ｍＬ中）に滴下により添加した。この溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中のエステル９（１８．７５ｇｒ、１００．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１８時間攪拌した後、真空中で濃縮した。その水性混合物をｐＨ１に酸性化し、沈殿を濾過して乾燥させた。その固体を熱メタノールから再結晶化し、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ）。
【００９８】
【化６】
2006500382.tif 000005
３−ヒドロキシベンズイソキサゾール１１：カルボニルジイミダゾールをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のヒドロキサム酸１０（１２．８１ｇｒ、６８．３ｍｍｏｌ）の熱溶液に少しづつ慎重に添加した。３時間還流させた後、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ塩酸（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で抽出した。有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて１０を固体として得、それを熱メタノールから再結晶化して白色固体を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）。
【００９９】
【化７】
2006500382.tif 000006
３−クロロベンズイソキサゾール１２：２−ヒドロキシベンズイソキサゾール１１（１．０３ｇｒ、６．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６３２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および亜リン酸オキシクロリド（１．９２ｇｒ、１２．５ｍｍｏｌ）を密封チューブにおいて１５０℃で１８時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈して過剰の氷／水で慎重に失活させた。得られた混合物を１５分間攪拌した後、有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィーの後に１２を白色固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６５−７．６３  ９ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１００】
【化８】
2006500382.tif 000007
【０１０１】
（実施例１）
（この例において８および９とナンバリングされている化合物）
【０１０２】
【化９】
2006500382.tif 000008
ケトン２：クロロアセトン（４．４４ｇｒ、４８ｍｍｏｌ、クロロアセトンは使用前に塩基性アルミナを通して濾過した）、フェノール１（６．８５ｇｒ、３２ｍｍｏｌｅ）および炭酸セシウム（１６．９、４８ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＭＦ中、室温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。この時間の後、反応物をエーテルで希釈し、次に水（４×）およびブライン（１×）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて白色固体を得、それをＭｅＯＨに取った後、１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。１時間後、過剰のＭｅＯＨを減圧下で除去し、その残滓をエーテルに溶解した後、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。エーテル層をＨ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）の後に油を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．１８（ｔ，１Ｈ），６．５１−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
【化１０】
2006500382.tif 000009
インドール３：ケトン２（３．６５ｇｒ、１７ｍｍｏｌ）および塩酸４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（４．６６ｇｒ、２０．４ｍｍｏｌ）を還流温度、酢酸（０．２５Ｍ）中で１時間、窒素雰囲気下で攪拌した。その反応物を室温に冷却して減圧下で酢酸を除去し、その残滓をエーテルで希釈して水（１×）およびブライン（１×）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）の後に３を黄色油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】
【化１１】
2006500382.tif 000010
ＭＯＭ保護インドール４：インドール３（１．７２ｇｒ、５．１ｍｍｏｌ）、ＭＯＭＣｌ（６．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で３時間攪拌した。この時間の後、反応物をエーテルで希釈し、次いでエーテル層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）の後に明黄色油を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
【化１２】
2006500382.tif 000011
ベンズイソキサゾール５：インドール４（５６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ベンズイソキサゾール１２（３１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３４ｇｒ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（７．６ｍＬ）に溶解し、脱気した。得られる混合物を１５０℃で２０時間加熱した。この時間の後、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈して水（３×）およびブライン（１×）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９５：５）の後に明黄色油を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．８０−６．７１  ９ｍ，２Ｈ），６．６９  ９ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８  ９ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
【化１３】
2006500382.tif 000012
フェノール６：三臭化ボロン（２．０４ｍｌ、塩化メチレン中１．０Ｍ）を塩化メチレン（３ｍＬ）中のＮ−ベンズイソキサゾール５（５２５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、低温、窒素雰囲気下で攪拌しながら、滴下により添加した。その反応物を攪拌しながら４時間にわたって室温に暖めた。その反応物をエーテルで希釈し、氷／水（３ｇｒ／３ｍＬ）を添加することによって失活させた。得られる混合物を１５分間攪拌した後、水（１×）およびブライン（１×）で抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）の後に５を明黄色油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９  ９ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４３  ９ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２６  ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．６５  ９ｄｄ，１Ｈ），６．５７−６．５４  ９ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】
【化１４】
2006500382.tif 000013
Ｓ−ラクテート７：ジエチルアジドジカルボキシレート（２１７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中のフェノール６（４５８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、イソブチル（Ｒ）−ラクテート（１８３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温、窒素雰囲気下で滴下により添加した。１時間後、反応物をエーテルで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１）の後に６を明黄色油として得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．７８（ｑ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓｅｐｔ．，１  Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）。
【０１０８】
【化１５】
2006500382.tif 000014
酸８：（Ｓ）−ラクテート７（４９５ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．９３５ｍＬ、１．０Ｍ）をテトラヒドロフランおよびメタノール（３：１）中、室温で１８時間攪拌した。この時間の後、反応物をエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で約ｐＨ３−４に酸性化した。有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて８を無色の油として得、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、７：３：０．１）の後に静置することで固化した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｑ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，３Ｈ）。
【０１０９】
【化１６】
2006500382.tif 000015
６−メトキシベンズイソキサゾール９：酸８（８６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、０．９５当量のＮａＨＣＯ３水溶液（１．４１ｍｌ、１Ｍ）を添加した。得られる溶液を１５分間攪拌した後、蒸発によってメタノールを除去してナトリウム塩を得た。その塩をエタノールに取り、数回濃縮して痕跡量の水を全て除去した。次に、そのナトリウム塩をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４．３ｍｌ、メタノール中０．５Ｍ）を添加した。その反応物を１００℃で一晩加熱した。この時間の後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、水（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／１％酢酸、１０カラム容積にわたって５％から１００％酢酸エチルの勾配）の後に９を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｑ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。
【０１１０】
（実施例２−１１）
以下の化合物を、上記化合物と同様の方法で、商業的に入手可能な出発物質および試薬を用いて調製した。これらは、有機化学分野における熟練者がここに開示される方法および方策を用いて製造することができる。
【０１１１】
（実施例２）
【０１１２】
【化１７】
2006500382.tif 000016
（２Ｓ）−２−（５−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０５（ｍ，Ａｒ，２Ｈ），６．９０（ｍ，Ａｒ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），４．７３（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），４．１０（ｑ，ＣＨ２Ａｒ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．６５（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．４８分，ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋１）。
【０１１３】
（実施例３）
【０１１４】
【化１８】
2006500382.tif 000017
（２Ｒ）−２−（５−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０５（ｍ，Ａｒ，２Ｈ），６．９０（ｍ，Ａｒ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），４．７３（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），４．１０（ｑ，ＣＨ２Ａｒ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．６５（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１１５】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．４８分，ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋１）。
【０１１６】
（実施例４）
【０１１７】
【化１９】
2006500382.tif 000018
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ａｒ，１Ｈ），６．７２（ｍ，Ａｒ，１Ｈ），６．６４（ｍ，Ａｒ，１Ｈ），４．６０（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），４．１０（ｓ，ＣＨ２Ａｒ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．５８（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１１８】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．４７分，ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋１）。
【０１１９】
（実施例５）
【０１２０】
【化２０】
2006500382.tif 000019
（２Ｒ）−２−（３−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］メチル｝−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ａｒ，１Ｈ），６．７２（ｍ，Ａｒ，１Ｈ），６．６４（ｍ，Ａｒ，１Ｈ），４．６０（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），４．１０（ｓ，ＣＨ２Ａｒ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．５８（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１２１】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．４７分，ｍ／ｅ５６３（Ｍ＋１）。
【０１２２】
（実施例６）
【０１２３】
【化２１】
2006500382.tif 000020
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イルオ］キシ｝−４−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ａｒ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），４．６２（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．５７（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１２４】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．４２分，ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋１）。
【０１２５】
（実施例７）
【０１２６】
【化２２】
2006500382.tif 000021
（２Ｓ）−２−（５−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］オキシ｝−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．６４（ｄｔ，Ａｒ，１Ｈ），４．７８（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），２．３６（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．６９（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１２７】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．５１分，ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１）。
【０１２８】
（実施例８）
【０１２９】
【化２３】
2006500382.tif 000022
（２Ｓ）−２−（５−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］オキシ｝−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，Ａｒ，１Ｈ），４．６０（ｔ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），２．０４（ｍ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，２Ｈ），１．１０（ｔ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１３０】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．５１分，ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１）。
【０１３１】
（実施例９）
【０１３２】
【化２４】
2006500382.tif 000023
（２Ｒ）−２−（５−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］オキシ｝−２−フルオロフェノキシ）プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．６４（ｄｔ，Ａｒ，１Ｈ），４．７８（ｑ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），２．３６（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．６９（ｄ，ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１３３】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．３８分，ｍ／ｅ５６５（Ｍ＋１）。
【０１３４】
（実施例１０）
【０１３５】
【化２５】
2006500382.tif 000024
（２Ｒ）−２−（５−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］オキシ｝−２−フルオロフェノキシ）ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．５９（ｄｔ，Ａｒ，１Ｈ），４．６０（ｔ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），２．０４（ｍ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，２Ｈ），１．１０（ｔ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１３６】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．５１分，ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１）。
【０１３７】
（実施例１１）
【０１３８】
【化２６】
2006500382.tif 000025
（２Ｓ）−２−（３−｛［１−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾル−３−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドル−３−イル］オキシ｝−４−フルオロフェノキシ）ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ａｒ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ  ｓ，Ａｒ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ａｒ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ａｒ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ａｒ，１Ｈ），４．４３（ｔ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，１Ｈ），２．３７（ｓ，２−Ｍｅ，３Ｈ），１．９３（ｍ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，２Ｈ），１．０１（ｔ，ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯＯＨ，３Ｈ）。
【０１３９】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．５９分，ｍ／ｅ５７９（Ｍ＋１），５３３（Ｍ−４５）。
【０１４０】
【表２】
2006500382.tif 000026
2006500382.tif 000027
2006500382.tif 000028
2006500382.tif 000029
2006500382.tif 000030
2006500382.tif 000031
2006500382.tif 000032
2006500382.tif 000033
【０１４１】
【表３】
2006500382.tif 000034
2006500382.tif 000035
2006500382.tif 000036
【国際調査報告】
2006500382.tif 000042