(57)【要約】本発明は、式Ｉ  【化１】2006525990.tif 000046（式中、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺは定義されたとおりである）の化合物に関する。式Ｉの化合物は、Ａβ−ペプチドの産生の阻害において活性を有する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む、医薬組成物および哺乳動物における疾患（例えば神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病））の処置方法に関する。
2006525990.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006525990.tif 000045
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
式中、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ1Ｒ2、−（Ｃ＝ＮＲ8）ＣＨＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1および−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ1より選択され；
Ｒ1は、−Ｃ1−Ｃ20アルキル、−Ｃ2−Ｃ20アルケニル、−Ｃ2−Ｃ20アルキニル、−Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルキンオキシ、−Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、−Ｃ4−Ｃ20シクロアルケニル、−（Ｃ10−Ｃ15）ビシクロまたはトリシクロアルキル、−（Ｃ10−Ｃ15）ビシクロまたはトリシクロアルケニル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ20アリールおよび−（５〜２０員）ヘテロアリールより選択され；
ここで、Ｒ1は、１〜６個のフッ素原子、または基Ｒ1aより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；
Ｒ1aは、各場合において、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、−Ｃ4−Ｃ15シクロアルケニル、−（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルキル、−（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルケニル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ15アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−Ｃ6−Ｃ15アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロまたはトリシクロアルキル、ビシクロまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、それぞれ場合により、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ1bは、各場合において、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ6−Ｃ15アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基で独立して置換され；
Ｒ9およびＲ10は、各場合において、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−
（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）よりそれぞれ独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基で独立して置換され、そしてここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロまたはトリシクロアルキル、ビシクロまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨより独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換され、ここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、それぞれ場合により、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基で独立してさらに置換され；
または、ＮＲ9Ｒ10は、各場合において、４〜１０の環員のヘテロシクロアルキル部分を独立して場合により形成してよく、該ヘテロシクロアルキル部分は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして１〜３個の二重結合を場合により含み、ここでＮＲ9Ｒ10の該ヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10アリール）および（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、そしてここで、ＮＲ9Ｒ10の該ヘテロシクロアルキル部分の窒素原子は、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ11、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10アリール）および（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）より選択される１個の置換基で場合により独立して置換され、そしてここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ独立して場合によりさらに置換され；
Ｒ11およびＲ12は、各場合において、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ15アリール）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）よりそれぞれ独立して選択され、ここでＲ11およびＲ12は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ場合により独立して置換され、そしてここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロまたはトリシクロアルキル、ビシクロまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アル
キル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）より独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、ここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ場合により独立してさらに置換され；
または、ＮＲ11Ｒ12は、各場合において、４〜１０の環員のヘテロシクロアルキル部分を独立して場合により形成してよく、該ヘテロシクロアルキル部分は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして１〜３個の二重結合を場合により含み、ここでＮＲ11Ｒ12の該ヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ場合により独立してさらに置換され；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ0−Ｃ4アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4より選択され、ここで該−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4は場合により、Ｒ2の相当するＯＨのプロドラッグであり得；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ5−Ｃ6アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（（５−６員）ヘテロアリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル）および−ＣＨ（ＯＨ）（（５−６員）ヘテロシクロアルキル）より選択され；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよび−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）より選択され、ここでＲ3がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである場合、Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＯＨおよび−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）より独立して選択される置換基で場合により独立して置換され；
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ2−Ｃ4アルケニル、−Ｃ2−Ｃ4アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ6−Ｃ10アリールおよび−（５〜２０員）ヘテロアリールより選択され；
Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＸがＮである場合ＹはＯまたはＳであり、そしてＸがＯまたはＳである場合ＹはＮであり；
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ2−Ｃ4アルケニル、−Ｃ2−Ｃ4アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、−Ｃ4−Ｃ20シクロアルケニルおよび−Ｃ6−Ｃ10アリールより選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、  基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ20アルキル、−Ｃ2−Ｃ20アルケニル、−Ｃ2−Ｃ20アルキニル、−Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルキンオキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ4−Ｃ20シクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ10−Ｃ20）ビシクロまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ10−Ｃ20）ビシクロまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（３〜２０員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ15アリール）および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）より選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルは、１〜４個の二重結合または三重結合を場合により含み；
ここでＲ7は、１〜６個のフッ素原子、または基Ｒ1aより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
または、Ｒ6およびＲ7は、各々が結合している炭素原子と共に、５〜１４員シクロアルキル環、５〜１４員ヘテロシクロアルキル環、１０〜１４員ビシクロアルキル環または式ＩのＸおよびＹを含む５員環に縮合した１０〜１４員ビシクロへテロアルキル環を場合により形成してよく、ここで該ヘテロシクロアルキル環または該ビシクロへテロアルキル環の１〜３員は、Ｎ、ＯおよびＳより選択され、そしてここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびビシクロへテロアルキル環は、１〜３個の二重結合を場合により含み、そしてここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびビシクロへテロアルキル環は、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；
Ｒ8は、−Ｈおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキルより選択され；
または、Ｚが−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨＲ1Ｒ2である場合、Ｒ8およびＲ1が各々結合している窒素原子および炭素原子と共に５〜１４員ヘテロアリール環または５〜８員ヘテロシクロアルキル環を場合により形成してよく、ここで該ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そしてここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個の二重結合を場合により含み、そしてここで該ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環は、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
ｍは、各場合において、１および２より独立して選択される整数であり；そして
ｎは、各場合において、０、１および２より独立して選択される整数である。
【請求項２】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ1Ｒ2であり、Ｒ2が−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3またはＮＨ2であり、ＸがＮであり、そしてＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1であり、ＸがＮであり、そしてＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、−Ｃ1−Ｃ20アルキル、−Ｃ2−Ｃ20アルケニル、−Ｃ2−Ｃ20アルキニル、−Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ20アリールおよび−（５〜２０員）ヘテロアリールより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、チエニルおよびピリジルより選択され、そしてここでＲ1は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、フェニルおよびフェノキシより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、フェニルおよびピリジルより選択され、そしてここでＲ1は、−Ｆ、−Ｃｌおよび−ＣＦ3より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3および−ＮＨ2より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、−Ｈおよび−ＯＨより選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリルおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ5が−Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＦ3より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ6が−Ｈである、請求項に１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6が−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が−Ｆである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が−ＣＦ3である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7が、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（３〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ6−Ｃ15アリール、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ15アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6−Ｃ15アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ5−Ｃ15シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（（５〜１０員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｓ（Ｏ）n−（（５〜１０員）ヘテロアリール）より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ1aより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7が−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルであり、そしてここで該ヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ6−Ｃ10アリールおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7が、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ6−Ｃ15アリールおよび−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールより選択され、そしてここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシおよび−ＮＲ9Ｒ10より独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7が、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキルおよび−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルより選択され、そしてここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシおよび−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7が、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニルおよび−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキルより選択され、そしてここで該アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、１〜３個の置換基−ＮＲ9Ｒ10でそれぞれ場合により独立して置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
−ＮＲ9Ｒ10が、−Ｎ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）（Ｃ0−Ｃ12アルキル）、−Ｎ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）（Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル）および−Ｎ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）（（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル）より選択され、そしてここで−ＮＲ9Ｒ10の該アルキルは、１〜６個のフッ素原子、または１個のヒロドキシ基で場合により独立して置換されてよく、そしてここで−ＮＲ9Ｒ10の該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシおよび−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され得る、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−プロピル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−プロピル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−エチル−プロペニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−モルホリン−４−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル｝−エチル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（４−エチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸  ３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−フェネチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
４−［１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ジエチルアミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−｛１−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−チアゾール−５−イル−プロピルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール
−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−｛１−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−エチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−｛［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジエチルアミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；および
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、このような疾患または状態の処置に有効である量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物にこのような疾患または状態の処置において有効である量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、上記疾患または状態を処置する方法。
【請求項２６】
哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、（ａ）請求項１に記載の化合物；（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害改善剤、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤または抗高血圧薬；および（ｃ）薬学的に許容しうる担体、を含み；ここで上記「ａ」および「ｂ」の活性薬剤は、このような疾患または状態の処置において該組成物を有効にする量で存在する、医薬組成物。
【請求項２７】
哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための方法であって、該哺乳動物に（ａ）請求項１に記載の化合物；および（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害改善剤、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤または抗高血圧薬；を投与することからなり、ここで上記「ａ」および「ｂ」の活性薬剤は、このような疾患または状態の処置において該組成物を有効にする量で存在する、上記疾患または状態を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるアルツハイマー病のような神経変性障害および／または神経障害の処置に関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経学的沈着物の形成に寄与し得るＡβ−ペプチドの産生の阻害に関する。より詳細には、本発明は、イソオキサゾール化合物およびイソチアゾール化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を使用する、すなわち、Ａβ−ペプチド産生に関連するアルツハイマー病のような神経変性障害および／または神経障害の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
痴呆は、多種多様な特有の病理学的過程より生じる。痴呆を引き起こす最も一般的な病理学的過程は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳のアミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）およびプリオン媒介疾患である。ＡＤは、合衆国の人口の最も急速に増大する部分である、８５歳を越えた全ての人々のほとんど半分で発症する。そのため、合衆国におけるＡＤ患者の数は、次世紀半ばまでには約４００万から約１４００万まで増加すると予想される。
【０００３】
ＡＤの処置は、典型的には付き添いの家族により提供されるサポートである。規則的に刺激された記憶の訓練は、記憶の喪失を遅らせるが止めないことが示されてきた。少数の薬物、例えばＡｒｉｃｅｐｔTMは、ＡＤの処置を提供する。
【０００４】
ＡＤの顕著な特徴は、アミロイド斑と呼ばれる細胞外不溶性沈着物の脳における蓄積、および神経原線維変化と呼ばれる神経細胞内の異常病変である。増大した斑形成は、ＡＤの危険性の増大を伴う。実際、アミロイド斑の存在は、神経原線維変化と共に、ＡＤの明確な病理学的診断の基準である。
【０００５】
アミロイド斑の主成分は、アミロイドＡβ−ペプチドであり、Ａβ−ペプチドとも呼ばれ、３８、４０、４２、または４３のアミノ酸を有する複数のタンパク質から構成され、それぞれＡβ1-38ペプチド、Ａβ1-40ペプチド、Ａβ1-42ペプチドおよびＡβ1-43ペプチドと表される。Ａβ−ペプチドは、神経細胞破壊を引き起こすと考えられており、その理由の一つは、インビトロおよびインビボでニューロンに対して毒性であるからである。
【０００６】
Ａβペプチドは、より大きなアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰタンパク質）から誘導され、これはそれぞれＡＰＰ695、ＡＰＰ714、ＡＰＰ751およびＡＰＰ771と表される、６９５、７１４、７５１または７７１のアミノ酸を含有する４つのタンパク質からなる。プロテアーゼが、種々のＡＰＰタンパク質内の特定のアミノ酸配列を切断することによりＡβペプチドを産生すると考えられている。このプロテアーゼが産生するＡβ−ペプチドは、細胞により細胞外環境へと分泌されるので、該プロテアーゼは「セクレターゼ」と名付けられる。これらのセクレターゼは、Ａβ−ペプチドを産生する切断に従ってそれぞれ名付けられる。Ａβ−ペプチドのアミノ末端を形成するセクレターゼは、β−セクレターゼと呼ばれる。Ａβ−ペプチドのカルボキシル末端を形成するセクレターゼは、γ−セクレターゼと呼ばれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、Ａβ−ペプチド産生を阻害する新規化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにこのような化合物を使用して神経変性障害および／または神経障害を処置する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2006525990.tif 000003
［式中、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＣＨＲ1Ｒ2、−（Ｃ＝ＮＲ8）ＣＨＲ1Ｒ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1および−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ1より選択され；
Ｒ1は、−Ｃ1−Ｃ20アルキル、−Ｃ2−Ｃ20アルケニル、−Ｃ2−Ｃ20アルキニル、−Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルキンオキシ、−Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、−Ｃ4−Ｃ20シクロアルケニル、−（Ｃ10−Ｃ15）ビシクロまたはトリシクロアルキル、−（Ｃ10−Ｃ15）ビシクロまたはトリシクロアルケニル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ20アリールおよび−（５〜２０員）ヘテロアリールより選択され；
【０００９】
ここで、Ｒ1は、１〜６個のフッ素原子、または基Ｒ1aより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；
Ｒ1aは、各場合において、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、−Ｃ4−Ｃ15シクロアルケニル、−（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルキル、−（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルケニル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ15アリール、−（５〜１５員）ヘテロアリール、−Ｃ6−Ｃ15アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシより独立して選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロまたはトリシクロアルキル、ビシクロまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、それぞれ場合により、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換され；
Ｒ1bは、各場合において、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ6−Ｃ15アリールオキシおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールオキシより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基で独立して置換され；
【００１０】
Ｒ9およびＲ10は、各場合において、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ11Ｒ12、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロ
アルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10アリール）および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）よりそれぞれ独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基で独立して置換され、そしてここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロまたはトリシクロアルキル、ビシクロまたはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨより独立して選択される１〜３個の置換基で独立して置換され、ここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、それぞれ場合により、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基で独立してさらに置換され；
【００１１】
または、ＮＲ9Ｒ10は、各場合において、４〜１０の環員のヘテロシクロアルキル部分を独立して場合により形成し得、該ヘテロシクロアルキル部分は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして１〜３個の二重結合を場合により含み、ここでＮＲ9Ｒ10の該ヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ3、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、−ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、ＳＯ2Ｒ11、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10アリール）および（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、そしてここで、ＮＲ9Ｒ10の該ヘテロシクロアルキル部分の窒素原子は、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＳＯ2Ｒ11、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10シクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ10アリール）および（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１０員）ヘテロアリール）より選択される１個の置換基で場合により独立して置換され、そしてここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ独立して場合によりさらに置換され；
【００１２】
Ｒ11およびＲ12は、各場合において、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ5−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ7−Ｃ11）ビシクロまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ15アリール）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）よりそれぞれ独立して選択され、ここでＲ11およびＲ12は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ場合により独立して置換され、そしてここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロまたはトリシクロアルキル、ビシクロまたはトリシクロアルケニル、
ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）より独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され、ここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ場合により独立してさらに置換され；
【００１３】
または、ＮＲ11Ｒ12は、各場合において、４〜１０の環員のヘテロシクロアルキル部分を独立して場合により形成し得、該ヘテロシクロアルキル部分は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そして１〜３個の二重結合を場合により含み、ここでＮＲ11Ｒ12の該ヘテロシクロアルキル部分の炭素原子は、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ2−Ｃ12アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され、ここで該アルキル置換基、アルケニル置換基およびアルキニル置換基は、１〜６個のフッ素原子、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシより独立して選択される１〜２個の置換基、または１個のヒドロキシ基でそれぞれ場合により独立してさらに置換され；
【００１４】
Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ0−Ｃ4アルキル）（Ｃ0−Ｃ4アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4より選択され、ここで該−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4および−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4は場合により、Ｒ2の相当するＯＨのプロドラッグであり得；
Ｒ4は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ5−Ｃ6アリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（（５〜６員）ヘテロアリール）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル）および−ＣＨ（ＯＨ）（（５〜６員）ヘテロシクロアルキル）より選択され；
Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニルおよび−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）より選択され、ここでＲ3がアルキル、アルケニルまたはアルキニルである場合、Ｒ3は、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＯＨおよび−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）より独立して選択される１個の置換基で場合により独立して置換され；
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ2−Ｃ4アルケニル、−Ｃ2−Ｃ4アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｃ6−Ｃ10アリールおよび−（５〜２０員）ヘテロアリールより選択され；
【００１５】
Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＸがＮである場合ＹはＯまたはＳであり、そしてＸがＯまたはＳである場合ＹはＮであり；
Ｒ6は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ2−Ｃ4アルケニル、−Ｃ2−Ｃ4アルキニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、−Ｃ4−Ｃ20シクロアルケニルおよび−Ｃ6−Ｃ10アリールより選択され、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換され；
Ｒ7は、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ20アルキル、−Ｃ2−Ｃ20アルケニル、−Ｃ2−Ｃ20アルキニル、−Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ20アルキンオキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、−ＣＨＯ、−Ｓ（Ｏ）nＲ11、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ4−Ｃ20シクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ10−Ｃ20）ビシクロまたはトリシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（Ｃ10−Ｃ20）ビシクロまたはトリシクロアルケニル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（３〜２０員）ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（Ｃ6−Ｃ15アリール）および−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（（５〜１５員）ヘテロアリール）より選択され、ここで該ヘテロシクロアルキルは、１〜４個の二重結合または三重結合を場合により含み；
【００１６】
ここでＲ7は、１〜６個のフッ素原子、または基Ｒ1aより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
または、Ｒ6およびＲ7は、各々が結合している炭素原子と共に、５〜１４員シクロアルキル環、５〜１４員ヘテロシクロアルキル環、１０〜１４員ビシクロアルキル環または式ＩのＸおよびＹを含む５員環に縮合した１０〜１４員ビシクロへテロアルキル環を場合により形成し得、ここで該ヘテロシクロアルキル環または該ビシクロへテロアルキル環の１〜３員は、Ｎ、ＯおよびＳより選択され、そしてここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ビシクロアルキルおよびビシクロへテロアルキル環は、１〜３個の二重結合を場合により含み、そしてここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｒｅｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、ビシクロアルキルおよびビシクロへテロアルキル環は、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され；
Ｒ8は、−Ｈおよび−Ｃ1−Ｃ6アルキルより選択され；
【００１７】
または、Ｚが−Ｃ（＝ＮＲ8）ＣＨＲ1Ｒ2である場合、Ｒ8およびＲ1が各々結合している窒素原子および炭素原子と共に５〜１４員ヘテロアリール環または５〜８員ヘテロシクロアルキル環を場合により形成し得、ここで該ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１〜２個のさらなるヘテロ原子を場合により含み、そしてここで、該ヘテロシクロアルキル環は、１〜３個の二重結合を場合により含み、そしてここで該ヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環は、基Ｒ1bより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
ｍは、各場合において、１および２より独立して選択される整数であり；そして
ｎは、各場合において、０、１および２より独立して選択される整数である］の化合物、およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、光学的中心を有し得、従って異なるエナンチオマー立体配置およびジアステレオマー立体配置で存在し得る。本発明は、式Ｉのこのような化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体、ならびにそれらのラセミ混合物およびその他の混合物を含む。
【００１９】
本発明の式Ｉの化合物が塩基性基を含む場合、これらは、種々の無機酸および有機酸と酸付加塩を形成することができる。本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明の上述の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または酒石酸水素塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような、薬学的に許容しうるアニオンを含有する塩を形成する酸である。本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩の他の例は、サリチル酸、蓚酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびリチウムの塩である。
【００２０】
本発明はまた、天然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子により１またはそれ以上の原子が置き換えられるという事実を除いて、式Ｉに記載される化合物と同一である、同位体で標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が挙げられる。本発明の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、このような化合物またはこのようなプロドラッグの薬学的に許容しうる塩、ならびに上述の同位体および／またはその他の同位体を含有する化合物およびこのような化合物の誘導体は、本発明の範囲内である。このような化合物は、代謝薬物動態学研究および結合アッセイにおける研究ツール及び診断ツールとして有用であり得る。本発明の式Ｉの特定の同位体で標識された化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、3Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、その製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）のようなより重い同位体での置換により、より高い代謝安定性、例えば、増大したインビボでの半減期または減少した投薬必要量の結果として生じる特定の治療的利点を得ることができ、それゆえ、いくつかの状況では好ましくあり得る。同位体で標識した本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグおよび誘導体は、その化合物の製造において同位体で標識していない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識した試薬を用いることにより、本明細書中に記載されるスキームおよびスキームの考察ならびに／または実施例および製造において開示される手順を実行することにより通常は製造され得る。
【００２１】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを含む。
【００２２】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖部分または分岐した部分を有する飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン（−ＣＨ2−シクロプロピル）およびｔ−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは、上で定義されるとおりである。アルケニルの例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を含み、ここでアルキルは、上で定義したとおりである。アルキニル基の例としては、エチニルおよび２−プロピニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」は、上で定義したとおりである。「アルコキシ」基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびアリルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アルケンオキシ」は、「アルケニル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルケニル」は、上で定義したとおりである。
【００２７】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アルキンオキシ」は、「アルキニル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキニル」は、上で定義したとおりである。
【００２８】
上で定義した「Ｃ1−Ｃxアルキル」基、「Ｃ1−Ｃxアルケニル」基、「Ｃ1−Ｃxアルキニル」基、「Ｃ1−Ｃxアルコキシ」基、「Ｃ1−Ｃxアルケンオキシ」基、および「Ｃ1−Ｃxアルキンオキシ」基の全てにおいて、ｘが２より大きい整数である場合、このような「Ｃ1−Ｃxアルキル」基、「Ｃ1−Ｃxアルケニル」基、「Ｃ1−Ｃxアルキニル」基、「Ｃ1−Ｃxアルコキシ」基、「Ｃ1−Ｃxアルケンオキシ」基、および「Ｃ1−Ｃxアルキンオキシ」基は、「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルキル」基、「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルケニル」基、「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルキニル」基、「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルコキシ」基、「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルケンオキシ」基、または「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルキンオキシ」基で場合により置き換えられ得る。本明細書中で使用される場合、語句「ポリフルオロＣ1−Ｃxアルキル」とは、少なくとも１つの−ＣＦ2および／またはＣＦ3基を含む、上で定義したとおりのアルキル基をいう。
【００２９】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、ここでアルキルは上で定義したとおりである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるがこれらに限定されない。「ビシクロアルキル」基および「トリシクロアルキル」基は、それぞれ２つまたは３つの環からなる非芳香族飽和環状アルキル部分であり、ここでこれらの環は、少なくとも１つの炭素原子を共有する。本発明の目的のため、そして他に指示がなければ、ビシクロアルキル基は、スピロ基および縮合した環基を含む。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタ−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、およびスピロ［４．２］ヘプチルが挙げられるがこれらに限定されない。トリシクロアルキル基の例は、アダマンタニルである。他のシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、およびトリシクロアルキル基は、当該分野で公知であり、そしてこのような基は、本明細書中における「シクロアルキル」、「ビシクロアルキル」および「トリシクロアルキル」の定義に包含される。「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」、および「トリシクロアルケニル」とは、それらが炭素環員を連結する１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）および／または炭素環員と隣接する非環炭素とを連結する１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）をそれぞれ含むこと以外は、それぞれ上で定義したとおりの非芳香族シクロアルキル部分、非芳香族ビシクロアルキル部分、および非芳香族トリシクロアルキル部分を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、シクロブテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられるがこれらに限定されない。ビシクロアルケニル基の非限定的例は、ノルボルネニルである。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ビシクロアルキル基、およびビシクロアルケニル基はまた、１つまたはそれ以上のオキソ部分で置換された基を含む。オキソ部分を有するこのような基の例は、オキソシクロペンチル、オキソシクロブチル、オキソシクロペンテニルおよびノルカンファリル（ｎｏｒｃａｍｐｈｏｒｙｌ）である。他のシクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基、およびトリシクロアルケニル基は、当該分野で公知であり、そしてこのような基は、本明細書中における「シクロアルケニル」、「ビシクロアルケニル」および「トリシクロアルケニル」の定義内に含まれる。
【００３０】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、インデニル、インダニルおよびフルオレニルのような、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基を含む。「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である縮合した環基を包含する。
【００３１】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「複素環式」および「ヘテロシクロアルキル」とは、それぞれＯ、ＳおよびＮより独立して選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する非芳香族環式基を指す。「ヘテロビシクロアルキル」基は、非芳香族の二環式の環式基であり、ここでこれらの環は、１つまたは２つの原子を共有し、そしてここで環の少なくとも１つはヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含有する。他に指示がなければ、本発明の目的のため、ヘテロビシクロアルキル基は、スピロ基および縮合環基を含む。一実施態様において、ヘテロビシクロアルキル基の各環は、４つまでのヘテロ原子を含有する（すなわち、０〜４個のヘテロ原子であるが、ただし、少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）。本発明の複素環式基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。非芳香族複素環式基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００３２】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮより選択される１またはそれ以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。１またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族である多環式基が、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１またはそれ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル（ｔｒｉｚａｉｎｙｌ）、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びアザインドリルである。
【００３３】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、「
シクロアルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「シクロアルキル」は、上で定義したとおりである。
【００３４】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「アリールオキシ」は、「アリール−Ｏ−」を意味し、ここで「アリール」は、上で定義したとおりである。
【００３５】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、「ヘテロシクロアルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「ヘテロシクロアルキル」は、上で定義したとおりである。
【００３６】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、「ヘテロアリール−Ｏ−」を意味し、ここで「ヘテロアリール」は、上で定義したとおりである。
【００３７】
他に指示がなければ、本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、その通常の意味を有し、例えば、式ＩのＲ2は、とりわけＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4であり得、プロドラッグの実施態様においてＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4は、Ｒ2の相当するＯＨのプロドラッグであり得、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ4またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ4であるＲ2がインビボで加水分解して、Ｒ2がＯＨである親薬物のより活性な成分を形成し得るということを意味する。
【００３８】
上に列挙される化合物から誘導される場合の前述の基は、可能であればＣで結合してもＮで結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎで結合）でもピロール−３−イル（Ｃで結合）でもよい。基を指す用語はまた、全ての可能な互変異性体を包含する。
【００３９】
一局面において、本発明は、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ1Ｒ2であり、Ｒ2が−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3または−ＮＨ2であり、ＸがＮでありそしてＹがＯである式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
別の局面において、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ1であり、ＸがＮであり、そしてＹがＯである。
【００４１】
別の局面において、本発明は、Ｒ1が、−Ｃ1−Ｃ20アルキル、−Ｃ2−Ｃ20アルケニル、−Ｃ2−Ｃ20アルキニル、−Ｃ3−Ｃ20シクロアルキル、−（４〜２０員）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ6−Ｃ20アリールおよび−（５〜２０員）ヘテロアリールより選択される、式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
別の局面において、Ｒ1が、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、−Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、チエニルおよびピリジルより選択され、ここでＲ1は、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、フェニルおよびフェノキシより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換される。
【００４３】
別の局面において、Ｒ1が、フェニルおよびピリジルより選択され、ここでＲ1は、−Ｆ、−Ｃｌおよび−ＣＦ3より独立して選択される１〜２個の置換基で場合により独立して置換される。
別の局面において、本発明は、Ｒ2が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3および−ＮＨ2より選択される式Ｉの化合物に関する。
【００４４】
別の局面において、Ｒ2は−Ｈおよび−ＯＨより選択される。
別の局面において、本発明は、Ｒ3が、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリルおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3より選択される式Ｉの化合物に関する。
別の局面において、Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3より選択される。
別の局面において、本発明は、Ｒ5が−Ｈである式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
別の局面において、本発明は、Ｒ6が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−ＣＦ3より選択される式Ｉの化合物に関する。
別の局面において、Ｒ6は−Ｈである。
別の局面において、Ｒ6は−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。
別の局面において、Ｒ6は−Ｆである。
別の局面において、Ｒ6は−ＣＦ3である。
【００４６】
別の局面において、本発明は、Ｒ7が、−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ1−Ｃ20アルコキシ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（３〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ6−Ｃ15アリール、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリール、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ15アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ6−Ｃ15アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（（５〜１５員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ5−Ｃ15シクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（（５〜１０員）ヘテロアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（（５〜１０員）ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ0−Ｃ10アルキル）（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）n−（Ｃ6−Ｃ10アリール）、−Ｓ（Ｏ）n−（（５〜１０員）ヘテロアリール）より選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ1aより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
別の局面において、Ｒ7は−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで該ヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシ、−Ｃ6−Ｃ10アリールおよび−（５〜１５員）ヘテロアリールより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される。
【００４８】
別の局面において、Ｒ7は、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−Ｃ6−Ｃ15アリールおよび−（Ｃ0−Ｃ4アルキレン）−（５〜１５員）ヘテロアリールより選択され、そしてここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、−ＯＨ、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシおよび−ＮＲ9Ｒ10より独立してより選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される。
【００４９】
別の局面において、Ｒ7は、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキルおよび−（４〜１５員）ヘテロシクロアルキルより選択され、ここで該アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−Ｃ1
−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシおよび−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシより独立して選択される１〜３個の置換基でそれぞれ場合により独立して置換される。
【００５０】
別の局面において、Ｒ7は、−Ｃ1−Ｃ12アルキル、−Ｃ2−Ｃ12アルケニルおよび−Ｃ3−Ｃ15シクロアルキルより選択され、そしてここで該アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルは、１〜３個の置換基−ＮＲ9Ｒ10でそれぞれ場合により独立して置換される。
【００５１】
別の局面において、−ＮＲ9Ｒ10が、−Ｎ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）（Ｃ0−Ｃ12アルキル）、−Ｎ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）（Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）（Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル）および−Ｎ（Ｃ0−Ｃ6アルキル）（（３〜１２員）ヘテロシクロアルキル）より選択され、ここで−ＮＲ9Ｒ10の該アルキルは、１〜６個のフッ素原子、または１個のヒロドキシ基で場合により独立して置換され得、そしてここで−ＮＲ9Ｒ10の該シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ2−Ｃ6アルケンオキシおよび−Ｃ2−Ｃ6アルキンオキシより独立して選択される１〜３個の置換基で場合により独立して置換され得る。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、以下の式Ｉの化合物、その薬学的に許容しうる塩、その複合体、および投与の際に薬学的に活性な化合物に転換するその誘導体の全てを含む：
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−プロピル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド；
【００５３】
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−プロピル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−アセチルアミノ］−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
【００５４】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（６−メトキシ−２，６−ジメチル−ヘプチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロヘキシル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
【００５５】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
【００５６】
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−ヒドロキシ−２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
【００５７】
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−アダマンタン−１−イル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（１−エチル−プロペニル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ピロリジン−１−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−モルホリン−４−イルメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸  ｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
【００５８】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸  ［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
Ｎ−（１−｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル｝−エチル）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
Ｎ−｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−プロピオンアミド；
【００５９】
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３−フェノキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−シクロペンチルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
【００６０】
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（４−エチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−ペンタン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド；
（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸  ３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセチルアミノ）−ペンタン酸［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
【００６１】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（１−ピロリジン−１−イル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−フェネチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
４−［１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イル）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸  ジエチルアミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−｛１−［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
【００６２】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（３−チアゾール−５−イル−プロピルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−｛１−［メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミノ］−エチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ｛５−［１−（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［（３−イソプロポキシ−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−｛［（３−ジエチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−メチル｝−イソオキサゾール−３−イル）−アミド；
【００６３】
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸  ［５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸  ジエチルアミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−イソオキサゾール−３−イル］−アミド；
１−（３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド；
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸｛５−［１−（３，３−ジメチル−ブトキシ）−エチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド；および
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸｛５−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−３−イル｝−アミド。
【００６４】
本発明の式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬学的特性および薬効特性を有する。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、ヒトを含む哺乳動物においてＡβ−ペプチドの産生（よって、γ−セクレターゼ活性）を阻害する。従って、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、ヒトを含む罹患した哺乳動物において、以下に列挙される神経変性および／または神経学的な障害および疾患、例えばアルツハイマー病の処置において治療剤として機能し得る。
【００６５】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、このような疾患または状態を処置する際に有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、このような疾患または状態を処置する際に有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００６７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群より選択される疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物にこのような疾患または状態の処置において有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる方法に関する。
【００６８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病およびダウン症候群より選択される疾患または状態を処置する方法であって、該哺乳動物にこのような疾患または状態の処置において有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる方法に関する。
【００６９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害改善剤（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｇｅｎｔ）、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤または抗高血圧薬；および（ｃ）薬学的に許容しうる担体、を含み；ここで上記「ａ」および「ｂ」の活性薬剤は、このような疾患または状態の処置において該組成物を有効にする量で存在する、医薬組成物に関する。
【００７０】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害改善剤、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤または抗高血圧薬；および（ｃ）薬学的に許容しうる担体、を含み；ここで上記「ａ」および「ｂ」の活性薬剤は、このような疾患または状態の処置において該組成物を有効にする量で存在する、医薬組成物に関する。
【００７１】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳のアミロイドアンギオパチー、プリオン媒介疾患、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための方法であって、該哺乳動物に（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害改善剤、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤または抗高血圧薬；を投与することからなり、ここで上記「ａ」および「ｂ」の活性薬剤は、このような疾患または状態の処置において該組成物を有効にする量で存在する、方法に関する。
【００７２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、アルツハイマー病およびダウン症候群からなる群より選択される疾患または状態を処置するための方法であって、該哺乳動物に（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩；および（ｂ）記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害改善剤、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤または抗高血圧薬；を投与することからなり、ここで上記「ａ」および「ｂ」の活性薬剤は、このような疾患または状態の処置において該組成物を有効にする量で存在する、方法に関する。
【００７３】
式Ｉの化合物、または直前の段落に記載される組み合わせのいずれも、ベラパミルのような公知のＰ−糖タンパク質阻害剤と組み合わせて場合により使用され得る。
【００７４】
本明細書中における「Ａβ−ペプチド産生に関連する」疾患および状態への言及は、Ａβ−ペプチドおよび／またはその産生が、少なくとも一部の原因である疾患または状態に関する。従って、Ａβ−ペプチドは、「Ａβ−ペプチド産生に関連する疾患または状態」に対して寄与する因子であるが、必ずしも唯一の寄与因子ではない。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」とは、このような用語が適用される疾患、障害もしくは状態の進行、またはこのような疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状を逆転するか、緩和するか、または阻害することを指す。本明細書中で使用される場合、「処置する」はまた、未処置のコントロール集団と比較するかまたは処置前の同じ哺乳動物と比較して、哺乳動物における疾患、障害または状態の発症の確率または罹患率を低減することを指し得る。例えば、本明細書中で使用される場合、「処置する」は、疾患、障害もしくは状態を予防することを指し得、そして疾患、障害もしくは状態の発生を遅延するかもしくは予防すること、または疾患、障害もしくは状態に関連する症状を遅延するかもしくは予防することを含み得る。本明細書中で使用される場合、「処置する」はまた、哺乳動物が疾患、障害もしくは状態に罹患する前に、その疾患、障害もしくは状態またはこのような疾患、障害もしくは状態に関連する症状の重篤度を低減することを指し得る。このように罹患前に疾患、障害または状態の重篤度を予防または低減することは、本明細書中に記載されるとおりの本発明の組成物を、投与時にはその疾患、障害または状態に罹患していない被験体に投与することに関する。本明細書中で使用される場合、「処置する」はまた、疾患、障害もしくは状態またはこのような疾患、障害もしくは状態に関連する１つ以上の症状の再発を予防することを指し得る。用語「処置」および「治療的に」は、本明細書中で使用される場合、「処置する」を上で定義したとおり、処置する行為を指す。
【００７６】
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容しうる塩は、以下の反応スキームおよび考察に記載されるように製造され得る。他に指示がなければ、以下の反応スキームおよび考察おいて言及される場合、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは、上で定義されるとおりである。
【００７７】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し得、従ってラセミ混合物、ジアステレオ異性体、または個々の光学異性体として存在し得る。
【００７８】
式Ｉの化合物の異性体の混合物を分割して単一の異性体を得ることは、当該分野で公知の従来の方法に従って達成され得る。
【００７９】
式Ｉの化合物は、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者によく知られる変法および応用法と併せて、以下に記載される方法により製造され得る。好ましい方法としては、以下に記載される方法が挙げられるが、これに限定されない。
【００８０】
以下に記載される反応は、使用される試薬および材料に適切であって記載される反応における使用に適した溶媒中で行われる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応温度、反応持続時間、反応圧力、および他の反応条件（例えば、無水条件、アルゴン下、窒素下など）、ならびに後処理手順の選択を含む全ての反応条件は、実際であろうと提案であろうと、当業者により容易に認識されるような、その反応に関する標準的条件であることもまた理解されるべきである。代替の方法もまた使用され得る。
【００８１】
【化２】
2006525990.tif 000004
【００８２】
スキームＩは、式Ｉの化合物１０の製造方法に言及する。アミノイソオキサゾール１ａ（５−置換−イソオキサゾール−３−イルアミン）もしくはその対応する異性体（３−置換−イソオキサゾール−５−イルアミン）またはアミノイソチアゾール１ｂ（５−置換−イソチアゾール−３−イルアミン）もしくはその対応する異性体（５−置換−イソチアゾール−３−イルアミン）を、窒素保護アミノ酸２ａ−ｂと結合させる。この窒素保護基は、ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」、Ｙ＝ｔｅｒｔ−ブチル）またはベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」、Ｙ＝ベンジル）のようなカルバメート型であり得、これは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、またはベンジルクロロホルメート（Ａｌｄｒｉｃｈ）のいずれかを用いて、無機塩基または有機塩基のいずれか（例えば、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下で、０〜３０℃で、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中、または  水と有機溶媒（例えば、酢酸エチル）との混合物中で製造される（スキームＩＩ）（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ＤｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，「Ｖｉｅｒｔｅ  Ａｕｇｌａｇｅ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｖｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅｎ  Ｉ」−Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ−Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４，ＢａｎｄＸＶ／１を参照のこと）。
【００８３】
アミノ−イソオキサゾール１ａ−１ｂ出発試薬は、スキームＩＩに示される手順に従って、クロロビニルニトリル、ケトニトリル、および関連する中間体（例えば、アレン）のいずれかをヒドロキシルアミン、もしくは関連する試薬と共に使用して分子間もしくは分子内の合成により、または文献に記載される方法と類似する方法に従って製造され得る（参照文献：Ｔａｋａｓｅ，Ａ．ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９１，３２（６）１１５３；Ｔａｎｅｅ  Ｆｏｒｍｕｍ，Ｚ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９８４），（５），１０７９−１０８３；Ｓｕｇａｉ，Ｓｏｊｉら．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４），３２（２），５３０−５３７；Ｆｕｊｉｔａ，Ｈ．ら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．（１９７２），４５（６），１８４６−１８５２；Ｉｗａｉ，Ｉｓｓｅｉら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６６），１４（１１），１２７７−１２８６；Ｋｌｏｅｔｚｅｒ，Ｗ．ら，Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．（１９７０），１０１（４），１１０９−１１２２；Ｌｅｓｉｖ，Ａｌｅｋｓｅｉ  Ｖ．；ら，Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２），（３），９９−１０２；Ｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｎａｔａｌｉｅ  Ｄ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３７（８），６３５−６４８．Ｌｉｕ，Ｇａｎｇら．，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９），１０（８），６４７−６５０．Ｒｏｕｃｈａｕｄ，Ｊ．ら，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ（１９９３），１０２（８），５４５−５５．Ｔａｋａｓｅ，Ａｋｉｒａら．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９１），３２（６），１１５３−８．Ｐａｒｋ，Ｎｏ  Ｓａｎｇら．，Ｙａｋｈａｋ  Ｈｏｅｃｈｉ（１９９０），３４（２），８０−７．Ｔａｎａｋａ，Ｋｉｙｏｓｈｉら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６），２３（５），１５３５−８．Ｐｏｃｈａｔ，Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９８０），２１（３９），３７５５−８．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｋｏｉｃｈｉら．，Ｔａｋｅｄａ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏｈｏ（１９７１），３０（３），４７５−９２．Ｉｗａｉ，Ｉｓｓｅｉら．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９６６），１４（１１），１２７７−８６．Ｆａｎｓｈａｗｅ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９６５），３０（８），２８６２−４．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３２（６），１１５３−８；１９９１，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，６７（６），１７０１−７；１９９４；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，１０２（８），５４５−５５；１９９３．；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｌｏｎｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ），（１９），６５４−５；１９８９；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１），３３−５；１９８７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５０（２６），５７２３−７；１９８５；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１７（３），２３５−８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０（７），９３４−９；１９７７；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２４（４），６４４−７；１９７６；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，４１（１），２６７；１９６８；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，１４（１１），１２７７−８６；１９６６）。
【００８４】
縮合した二環式または三環式のアミノ−イソオキサゾール（例えば、アミノ−ベンズイソオキサゾール、アミノ−アザベンズイソオキサゾールなど）は、文献に記載される方法と類似した方法に従って製造され得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ１９９６，３７（１７），２８８５−６；Ｌｅｐｏｒｅ，Ｓａｌｖａｔｏｒｅ  Ｄ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４（１２），４５４７−４５５０；１９９９；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，（３），２９３−６；１９９０；Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，２７（９），３３７−８；１９８７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４（１），２１９−２２；１９８７；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６（６），１１０９−１１；１９７９）。
【００８５】
アミノ−イソオキサゾールもしくは縮合したアミノ−イソオキサゾール１ａ−ｂ（Ｘ＝Ｓ）または１，１−ジオキソ−イソチアゾールもしくは縮合した１，１−ジオキソ−イソチアゾールは、文献に記載される方法と類似した方法に従って製造され得る（参照文献：Ｈａｃｋｌｅｒ，Ｒｏｎａｌｄ  Ｅ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９），２６（６），１５７５−８．Ｇｏｌｅｃ，Ｊｕｌｉａｎ  Ｍ．Ｃ．ら．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｙｎｏｐｓｅｓ（１９８８），（１），４６．Ｆａｌｌｅｒｔ，Ｍｉｃｈａｅｌら．，Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８７），３２０（１），４３−５０．Ｂｒｉｔｃｈｅｒ，Ｓｕｓａｎ  Ｆ．ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８３），４８（６），７６３−７．ｉｊｉｍａ，Ｉｋｕｏ；ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７８），１５（８），１５２７−８．Ｂｏｅｓｈａｇｅｎ，Ｈｏｒｓｔら．，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７７），（１），２０−６．Ａｈｍｅｄ，Ｇａｍａｌ  Ａら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓａｕｄｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００１），５（２），１８３−１８７．Ｄｅｅｂ，Ａ．；Ｅｓｓａｗｙら．，Ｅｇｙｐｔ．Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９９０），１２１（４），２８１−７）。
【００８６】
【化３】
2006525990.tif 000005
【００８７】
当該分野で周知である多数の試薬を使用して、有機化学の分野で公知の標準的なペプチドカップリング方法（２ａ）またはトリメチルアルミニウムカップリング方法（２ｂ）により、１ａ−ｂと２ａ−ｂとをカップリングして３ａ−ｂを形成し得る（スキームＩ）。ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）もしくはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）もしくはＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）／トリアルキルアミン、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）／トリアルキルアミン（ＮＥｔ３）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）／トリアルキルアミンまたはクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸イソブチル）／Ｎ−メチルモルホリンまたはトリアルキルアミン（例えば、Ｅｔ3Ｎ）を用いて、試薬を十分に混合して透明な溶液を形成させるための、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦのような適切な溶媒または２つの溶媒の混合物中で、カルボン酸２ａを活性化。ペプチドカップリング試薬または、ポリスチレンビーズに結合されたＦｍｏｃ（フルオレニルメチルカルボニル）−保護ヒドロキシルアミンのような固相合成用樹脂は、一般的であり文献で周知である。ＤＭＦ中２０％ピペリジンを使用する標準的条件下でのＦｍｏｃ基の脱保護。参照文献：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＡＴＵ」，Ａｌｄｒｉｃｈ）（Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第１２巻，ｐ．４４；Ｈｒｕｂｙ，Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，１９９８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２７−６４；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  Ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｉｅｒｔｅ  Ａｕｆｌａｇｅ−Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  ＰｅｐｔｉｄｅｎＩＩ−  Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，Ｇｅｏｒｇｅ−Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４，Ｂａｎｄ  ＸＶ／２を参照のこと）。光学活性な試薬が使用される場合、温度、時間および塩基の選択のような反応条件を、ラセミ化を回避するために注意深く制御しなければならない。保護されたアミノ基またはカルボン酸基は、有機化学雑誌、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」のような教科書に記載されるように、アミノ酸保護基に関する文献において周知の方法により製造され得る。別法として、カップリングは、１ａ−ｂとエステル２ｂとを、トリアルキルアルミニウムの存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはＴＨＦ／トルエンの混合物）中、開放または封管中、０℃〜１５０℃の間の温度で所望の生成物（スキームＩにおける３ａ−ｂ）への変換が完了するまで反応させることにより行うことができる；好ましい温度は室温〜８０℃である。
【００８８】
スキームＩの中間体３ａ−ｂを、ｔ−ブトキシカルボニルの場合には強酸での処理、またはカルボベンジルオキシカルボニルの場合には水素添加分解のいずれかにより脱保護してアミノアミド４ａ−ｂを得る。詳細には、ｔ−ＢＯＣ−３ａ−ｂを、塩酸またはトリフルオロ酢酸で有機溶媒（例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、または塩化メチレン）中、室温〜３０℃で、約１時間〜約１９時間処理すると、対応する塩４ａ−ｂが得られる。別法として、ＣＢＺ−３ａ−ｂを、水素（約１〜約１０気圧）、重金属触媒（例えば、炭素担持パラジウムまたは炭素担持水酸化パラジウム、１〜１０％触媒添着、基質の約０．０１〜約０．５０倍で存在させる）、および溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル）の存在下で２０〜５０℃にて約１時間〜約１９時間、接触水素添加分解することにより脱保護され得る。
【００８９】
スキームＩの式Ｉの化合物１０は、４ａ−ｂと９（ここで、Ｌは、脱離基（例えば、ハライド、メシラート、またはトリフラート）であり、そしてＺは、上で定義されるとおりである）との反応により製造され得る。反応は、０〜３０℃で有機溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、またはＤＭＦ）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリン）存在下、約１分〜約２４時間、行われる。スキームＩの式Ｉの化合物１０はまた、４ａ−ｂと９（ここでＺ−Ｌはカルボン酸でありそしてＺは上で定義されるとおりである）とを、有機化学の分野において公知の標準的なアミドカップリング方法（２ａ）を使用してカップリングさせることにより製造され得る（スキームＩ）。例えば、試薬を十分に混合して透明な溶液を形成させるための、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦのような適切な溶媒または２つの溶媒の混合物中の、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）もしくはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）もしくはＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）／トリアルキルアミン、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）／トリアルキルアミン（ＮＥｔ３）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）／トリアルキルアミンまたはクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸イソブチル）／Ｎ−メチルモルホリンまたはトリアルキルアミン（例えば、Ｅｔ3Ｎ）。別法として、式Ｉの化合物１０は、スキームＩに関して記載される一般的な条件を使用して、スキームＩＩＩの手順に従って製造され得る。スキームＩＩＩにおいて、Ｒは、アルキルまたはベンジルであり得る。スキームＩＩＩにおける９と１１とのカップリングは、約０〜３０℃の温度で有機溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、またはＤＭＦ）中、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下で行われ得る。Ｒがアルキルである場合、酸性加水分解または塩基性加水分解のいずれも、１２を１３に変換するために使用され得る。Ｒがベンジルである場合、接触水素添加分解もまた１３を製造するために使用され得る。
【００９０】
【化４】
2006525990.tif 000006
【００９１】
上記のアミド結合形成は、エステル（スキームＩＩＩにおける１２）と１ａ−ｂとを、トリアルキルアルミニウム（例えば、ＡｌＭｅ３）の存在下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエン、またはＴＨＦ／トルエンの混合物）中で、開放または封管中、約０℃〜１１０℃の温度で所望の生成物（スキームＩＩＩにおける１０ａ−ｂ）への変換が完了するまで、カップリングすることにより達成され得る。好ましくは、温度は、およそ室温〜約８０℃である。
【００９２】
Ｒ7のエステル基は、アミド結合形成のための類似の方法を使用して、好ましくは適切な溶媒またはＴＨＦ／トルエンのような溶媒の混合物中のトリメチルアルミニウムを使用して、対応するアミドに変換され得る。
【００９３】
Ｒ7のカルボキシル基は、アミド結合形成のための標準的なペプチドカップリング条件を使用して対応するアミドに変換され得る。好ましい条件としては、試薬を十分に混合して透明な溶液を形成させるための、塩化メチレン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦのような適切な溶媒または２つの溶媒の混合物中の、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）もしくはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル）−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）もしくはＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート）／トリアルキルアミン、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）／１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）／トリアルキルアミン（ＮＥｔ３）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）／トリアルキルアミンまたはクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸イソブチル）／Ｎ−メチルモルホリンまたはトリアルキルアミン（例えば、Ｅｔ3Ｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
Ｒ7のケトまたはアルデヒド基は、酸触媒／酢酸アンモニウム／乾燥剤（例えば、無水Ｎａ2ＳＯ4またはＭｇＳＯ4）を用いてまたは用いずに、適切なアミンと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または対応するポリマー結合−ＮａＢＨ4、ポリマー結合−ＮａＢＨ3ＣＮ、ポリマー結合ＮａＢ（ＯＡｃ）3Ｈ）、またはイミン結合を対応するアミンに還元することについて文献で公知の任意の還元剤（例えば、水素添加）とを、適切な溶媒（例えば、ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、エタノール、（ａｂｏｕｔ）イソプロパノール、ｔ−ブタノールまたはトルエン）中で、室温から還流温度、好ましくはおよそ室温〜約６５℃でケトンと反応させることにより、よく確立されている還元的アミノ化方法を使用して対応するアミンに変換され得る。
【００９５】
Ｒ7のアルコール基は、最初に、当該分野で周知の手順（参考のため、Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，１９８９を参照のこと）を使用して、アルコールを良好な脱離基（メシラート、トリフラート、ブロミドまたはヨージド）に変換し、続いて、適切な溶媒（例えば、イソ−プロパノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中で室温から還流温度、好ましくはおよそ室温〜約８０℃の温度で、アミンで処理することにより、対応するアミンに変換され得る。
【００９６】
ハロ基のＲ6は、Ｒ6がＨである出発物質を、ＮＢＳ、ＮＣＳまたはＳＯ２Ｃｌ２、Ｉ2と、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、またはクロロホルム）中で反応させることにより生成され得る。ハロ基は、ハロゲン−金属交換の後、求電子剤でクエンチするか、または触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのようなパラジウム錯体）を、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、エタノール）中で塩基としての炭酸ナトリウムおよびボロン酸と共に使用する典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件を使用することのような、有機化学の分野で公知の方法を使用して別の基と置き換えられ得る。
【００９７】
上記のスキームの手順において使用される出発物質（その合成は上に記載されていない）は、市販されているか、当該分野で公知であるか、または当業者に明らかである方法を使用して公知の化合物から容易に入手可能であるかのいずれかである。
【００９８】
式Ｉの化合物、および上記の反応スキームに示される中間体は、再結晶、またはシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン溶離勾配、塩化メチレン／メタノール溶離勾配、もしくはクロロホルム／メタノール溶離勾配のいずれかを用いるようなクロマトグラフィー分離のような従来の手順により単離および精製され得る。別法として、逆相分取ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣ分離技術が使用され得る。
【００９９】
上で考察または例示される反応の各々において、圧力は、他に指示がなければ重大ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力は、一般的に許容し得、そして周囲温度（すなわち、約１気圧）が便宜上好ましい。
【０１００】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、対応する遊離塩基または遊離酸の溶液または懸濁液を１化学当量の薬学的に許容しうる酸または塩基で処理することにより従来の手法で製造され得る。従来の濃縮または結晶化の技術が、塩を単離するために使用され得る。適切な酸としては、酢酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）および同類の酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
本発明の式Ｉの化合物は、経口経路、非経口経路（例えば、皮下、静脈内、筋内、胸骨下および注入技術）、直腸経路、鼻腔内経路、局所経路または経皮経路（例えば、パッチの使用による）のいずれかを介して哺乳動物に投与され得る。一般的に、これらの化合物は、最も望ましくは、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の用量で、単回用量または分割した用量（すなわち、１日あたり１〜４回の用量）で投与されるが、処置されている被験体の種、体重、年齢および状態、ならびに選択された特定の投与経路に依存して、当然変動が生じる。しかし、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５ｇｍ／体重ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲にある投薬レベルが最も望ましく使用される。それにもかかわらず、処置されている動物の種およびその医薬に対するその個体の応答、ならびに選択された医薬処方のタイプおよびこのような投与が行われる期間および間隔に依存して変動が生じ得る。いくつかの例において、上述の範囲の下限を下回る投薬レベルが適正量を超えることもあり得るが、他の場合では、有害な副作用を全く引き起こすことなくさらに多くの用量が使用されることもある。ただしこのような高い投薬レベルは、最初は１日中の投与のためにいくつかの小用量に分割される。
【０１０２】
本発明の式Ｉの化合物は、単独かまたは薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、先に示した経路のいずれかにより投与され得、そしてこのような投与は、単回用量または複数回用量で行われ得る。適切な薬学的担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒などが挙げられる。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる不活性担体と混合することにより形成される医薬組成物を、次いで、種々の投薬形態（例えば、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、散剤、スプレー、クリーム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション剤、軟膏、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル、シロップ剤など）で容易に投与することができる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘くしたりそして／または風味をつけたりしてもよい。
【０１０３】
経口投与のために、種々の賦形剤（例えば、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシン）を含有する錠剤を、種々の崩壊剤（例えば、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合珪酸塩）と共に、顆粒化結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシア）と併せて使用し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が、錠剤化の目的のためにしばしば有用である。類似の様式の固形組成物もまた、ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。この点において好ましい材料としては、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシルが経口投与に望ましい場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンのような希釈剤およびこれらの種々の様式の組み合わせと併せて、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色剤または色素と混合され得、そして所望の場合、乳化剤および／または懸濁剤とも混合され得る。
【０１０４】
非経口投与のために、ゴマ油もしくは落花生油のいずれかまたは水性プロピレングリコール中に本発明の式Ｉの化合物を含有する溶液が使用され得る。水溶液は、必要な場合適切に（好ましくは８より大きいｐＨに）緩衝されるべきであり、そして液体希釈剤が最初に十分な食塩水またはグルコースで等張性にされるべきである。これらの水溶液は、静脈内注射用途に適している。油性溶液は、関節内、筋内、および皮下の注射用途に適している。全てのこれらの溶液の滅菌条件下での製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【０１０５】
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物におけるＡβ−ペプチドの産生（従って、γ−セクレターゼ活性）の阻害において有用であり、従って、これらは、罹患した哺乳動物における上述の障害および疾患の処置において治療剤として機能し得る。
【０１０６】
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩の、Ａβ−ペプチド産生（従って、γ−セクレターゼ活性）を阻害する能力は、当業者に公知の生物学的アッセイ、例えば以下に記載されるアッセイを使用して決定され得る。
【０１０７】
γ−セクレターゼ活性の阻害における本発明の式Ｉの化合物の活性は、ＭｃＬｅｎｄｏｎら  Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｔｈｅ  ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ（第１４巻，２０００年１２月，ｐｐ．２３８３−２３８６）に提供される記載に概して従って可溶化膜調製物中で決定できる。本発明の化合物は、γ−セクレターゼ活性の阻害について約１００マイクロモーラー未満のＩＣ50活性を有すると決定された。
【０１０８】
以下の実施例は本発明を例示する。しかしながら、本明細書中に十分に記載され、そして特許請求の範囲に記載されるとおりの本発明が以下の実施例の詳細により限定されるとは意図されないことが理解されるべきである。
【０１０９】
〔実施例〕
実験手順
中間体１
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルアミン塩酸塩（１．２２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＡｌＭｅ３の２Ｍトルエン溶液（４．３ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして１時間撹拌した。２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（１．００５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、そして得られた混合物を室温で週末にかけて撹拌した。この混合物を、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥しそして濃縮して、２．０８ｇの表題化合物を粗製オイルとして得た。このオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン中１％のメタノールを溶離液として使用して精製し、表題化合物を白色固体として得た（０．５５４ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）  □  ８．８（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、１．４−１．７（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝３４０．３。
【０１１０】
中間体２
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造と類似の方法により、適切なアミノ−イソオキサゾール（１ａ−ｂ）を適切なＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ酸メチルエステルまたはエチルエステルと共に出発物質として用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝３２６．２。
【０１１１】
中間体３
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造と類似の方法により、適切なアミノ−イソオキサゾール（１ａ−ｂ）を適切なＮ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ  酸メチルエステルまたはエチルエステルと共に出発物質として用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝３１２．１。
【０１１２】
中間体４
２−アミノ−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドのＨＣｌ塩
［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７９ｍｇ、１．４１  ｍｍｏｌ）とジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌し、そして乾固するまで濃縮して、４０３ｍｇの表題化合物を白色ガラス状泡沫として得た。
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２４０．２。この物質をそのまま使用した。
【０１１３】
中間体５
２−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ブチルアミド
２−アミノ−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの製造に使用した方法と類似の方法により、適切な溶媒中で対応するＮ−ｔ−ＢＯＣアナログおよびＨＣｌ（ｇ）を出発物質として用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２２６．２
【０１１４】
中間体６
２−アミノ−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−プロピオンアミド
２−アミノ−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドの製造に使用した方法と類似の方法により、適切な溶媒中で対応するＮ−ｔ−ＢＯＣアナログおよびＨＣｌ（ｇ）を出発物質として用いて製造した。
ＬＣ−ＭＳ  Ｍ＋１
【０１１５】
アミド形成のためのカップリング方法
ａ）  ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、または塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦより選択される溶媒の混合物中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＨＯＢＴ（１．１〜１．５当量）、ＥＤＣ（１．２〜１．８当量）およびトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の形成または出発物質の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、その残留物を酢酸エチル（または塩化メチレンもしくはクロロホルムのような同様の選択された溶媒）および水に入れた。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望の生成物が塩基性官能基を含む場合、希ＨＣｌでの洗浄は省略してもよい）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧留去して生成物を得た。
【０１１６】
ｂ）  ＨＡＴＵ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、または塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦより選択される溶媒の混合物中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．１〜１．５当量）およびトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の形成または出発物質の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、その残留物を酢酸エチル（または塩化メチレンもしくはクロロホルムのような同様の選択された溶媒）および水に入れた。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望の生成物が塩基性官能基を含む場合、希ＨＣｌでの洗浄は省略してもよい）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧留去して生成物を得た。
【０１１７】
ｃ）  ＰｙＢＯＰ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、または塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦより選択される溶媒の混合物中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＰｙＢＯＰ（１．１〜１．５当量）およびトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の形成または出発物質の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、その残留物を酢酸エチル（または塩化メチレンもしくはクロロホルムのような同様の選択された溶媒）および水に入れた。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望の生成物が塩基性官能基を含む場合、希ＨＣｌでの洗浄は省略してもよい）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧留去して生成物を得た。
【０１１８】
ｄ）  ＨＢＴＵ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、または塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦより選択される溶媒の混合物中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＨＢＴＵ（１．１〜１．５当量）、およびトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の形成または出発物質の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、その残留物を酢酸エチル（または塩化メチレンもしくはクロロホルムのような同様の選択された溶媒）および水に入れた。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望の生成物が塩基性官能基を含む場合、希ＨＣｌでの洗浄は省略してもよい）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧留去して生成物を得た。
【０１１９】
ｅ）  ＴＢＴＵ／トリアルキルアミンカップリング手順
適切な溶媒、または塩化メチレン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ＤＭＦより選択される溶媒の混合物中のカルボン酸（１．０当量）、アミン（１．０当量）、ＴＢＴＵ（１．１〜１．５当量）、およびトリアルキルアミン（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）（３〜６当量）の混合物を、生成物の形成または出発物質の消失まで室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、その残留物を酢酸エチル（または塩化メチレンもしくはクロロホルムのような同様の選択された溶媒）および水に入れた。有機層を分離し、希ＨＣｌ（所望の生成物が塩基性官能基を含む場合、希ＨＣｌでの洗浄は省略してもよい）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧留去して生成物を得た。
【０１２０】
実施例１
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
５ｍｌのＴＨＦ中の２−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸エチル（１４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム（０．４７ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱還流した。この混合物を水および酢酸エチルでクエンチし、セライト濾過した。有機層を希ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮して表題化合物の粗製物をオイルとして得た。このオイルをシリカゲルＢｉｏｔａｇｅにより塩化メチレン中０〜２％のメタノールを溶離液として使用して精製して表題化合物を得、これを静置していると白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  ８．４（ｄ，１Ｈ０，７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、５．４（１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ０、１．２−１．３（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｓ，６Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ、ＡＰＣＩ  Ｍ＋１＝３９４．２。
【０１２１】
実施例２
２−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
塩化メチレン中の２−アミノ−ペンタン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミドおよびＳ（−）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ．ＨＣｌならびにトリエチルアミンの混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、分離し、乾燥し、そして濃縮して表題化合物の粗製物を得た。このオイルを、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅにより塩化メチレン中１〜５％のメタノールを溶離液として使用するか、または逆相分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１２２】
中間体７〜１２
Ｂｏｃ−ノルバリン（ｎｏｖａｌｉｎｅ）（２．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ジクロロメタンにＮ2下室温で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＢＴＵ（２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、イソオキサゾールＲを加え、そしてこの反応系をさらに１６時間撹拌した。粗製物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして５０ｍＬずつの水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより単離して所望の中間体（表１）を得た。
【０１２３】
【表１】
2006525990.tif 000007
【０１２４】
中間体１３〜２２
Ｂｏｃ−ノルバリン（ｎｏｖａｌｉｎｅ）（１１．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンに室温Ｎ2下で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２３．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＯＰ（１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を１０分間室温で撹拌した。イソオキサゾールＲ（１１．７ｍｍｏｌ）を別に２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、次いで反応溶液に加えた。得られた混合物を室温で３６〜４８時間撹拌した。次いで粗製物質を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈しそして１００ｍＬずつの水で２回洗浄し、続いて１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の物質（表２）を未反応の出発イソオキサゾールと同様に単離した。
【０１２５】
【表２】
2006525990.tif 000008
【０１２６】
【表３】
2006525990.tif 000009
【０１２７】
中間体２３〜２７
【表４】
2006525990.tif 000010
【０１２８】
中間体２８〜３３
Ｂｏｃ−ノルバリン（ｎｏｖａｌｉｎｅ）（１１．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、そしてＮ2下で−１５℃に冷却した。４−メチルモルホリン（１１．１ｍｍｏｌ）を次いでこの溶液に加えた。クロロギ酸イソブチル（１１．１ｍｍｏｌ）を別に２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、反応系に１５分かけて滴下して加えた。反応系を、イソオキサゾールＲ（１１．１ｍｍｏｌ）を加える前にさらに３０分間撹拌した。反応系をゆっくりと室温まで昇温させ、そして１８時間撹拌した。粗製物質を次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１００ｍＬの水で洗浄し、続いて１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（表４）を得た。
【０１２９】
【表５】
2006525990.tif 000011
【０１３０】
【化５】
2006525990.tif 000012
中間体３４
（１−｛５−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−メチル−エチル］−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、Ｂｏｃ−ノルバリン（ｎｏｖａｌｉｎｅ）の代わりにＢｏｃ−アラニンを使用して、同様の手順を使用して製造した。所望の物質を、破砕可能な泡沫として得た（１．７ｇ，４．１ｍｍｏｌ，定量的収率）；ＬＣ−ＭＳ保持時間３．１、４３０［Ｍ＋１］。
【０１３１】
中間体３５〜６１
Ｂｏｃ−保護されたテンプレートＲ（４．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ジクロロメタンに室温Ｎ2下で溶解した。トリフルオロ酢酸（４５．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を１８時間撹拌した。粗製反応系を減圧下で濃縮した。残留オイルを１００ｍＬのＥｔ2Ｏに再溶解し、そして１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ、続いて１００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の生成物（表５）を得た。
【０１３２】
【表６】
2006525990.tif 000013
【０１３３】
【表７】
2006525990.tif 000014
【０１３４】
【表８】
2006525990.tif 000015
【０１３５】
【表９】
2006525990.tif 000016
【０１３６】
【化６】
2006525990.tif 000017
中間体６２
［１−（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体５１（４．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ＥｔＯＨにＮ2下室温で溶解した。ＰＰＴｓ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系を３６時間撹拌した。粗製物質を次いで減圧下で濃縮した。残留泡沫を３５ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系を用いて溶出し、そして１３ｍｍのフラクションを集めて精製した。生成物を含有するフラクション（３７〜６１）を合わせ、そして減圧下で濃縮して所望の物質を無色泡沫として得た（０．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率６９％）；ＬＣ−ＭＳ保持時間２．８、３１４［Ｍ＋１］。
【０１３７】
中間体６３〜６５
カルボン酸（０．５ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＤＭＦにＮ2下室温で溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（０．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を１０分間撹拌した。次いで中間体１００（０．５ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの無水ジクロロメタンで溶液にして加え、そして反応系を１６時間撹拌した。この溶液を次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして５０ｍＬずつのＨ2Ｏおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体（表６）を得た。
【０１３８】
【表１０】
2006525990.tif 000018
【０１３９】
中間体６６〜６９
適切なイソオキサゾールアルコール（２．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ジクロロメタンにＮ2下で溶解し、そして氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（４．３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応系をゆっくりと室温まで昇温させて１時間撹拌した。粗製反応系を次いで５０ｍＬのＥｔ2Ｏで希釈し、そして５０ｍＬのＨ2Ｏ、続いて５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して対応するメシラート（表７）を得た。
【０１４０】
【表１１】
2006525990.tif 000019
【０１４１】
実施例３〜６８
カルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下室温で２．０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応系を、適切なテンプレートＲ２（０．３ｍｍｏｌ）を加える前に１０分間撹拌した。次いで反応系をさらに１６時間撹拌した。粗製物質を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、そして２０ｍＬの水で２回洗浄し、続いて２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のアナログ（表８）を得た。
【０１４２】
【表１２】
2006525990.tif 000020
【０１４３】
【表１３】
2006525990.tif 000021
【０１４４】
【表１４】
2006525990.tif 000022
【０１４５】
【表１５】
2006525990.tif 000023
【０１４６】
【表１６】
2006525990.tif 000024
【０１４７】
【表１７】
2006525990.tif 000025
【０１４８】
【表１８】
2006525990.tif 000026
【０１４９】
【表１９】
2006525990.tif 000027
【０１５０】
【表２０】
2006525990.tif 000028
【０１５１】
【表２１】
2006525990.tif 000029
【０１５２】
【表２２】
2006525990.tif 000030
【０１５３】
【表２３】
2006525990.tif 000031
【０１５４】
実施例８３〜１０３
表１２の化合物を、適切な５−アミノイソオキサゾールテンプレートを使用してカルボン酸と反応させて製造した。粗製生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を単離して所望のアナログ（表１２）を得た。
【０１５５】
【表２４】
2006525990.tif 000032
【０１５６】
【表２５】
2006525990.tif 000033
【０１５７】
【表２６】
2006525990.tif 000034
【０１５８】
【表２７】
2006525990.tif 000035
【０１５９】
【化７】
2006525990.tif 000036
実施例１０４
（３，５−ジフルオロ−フェニル）−酢酸３−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタノイルアミノ｝−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
表題化合物を、製造２４で詳述される手順を使用して、中間体８２を使用して製造した。粗製生成物を１２０ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムを使用し、そして２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配系で溶出し、そして１６ｍｍのフラクションを集めるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有するフラクション（１０１〜１３１）を合わせ、そして減圧下で濃縮して所望の物質を青白色の破砕可能な泡沫として得た。（０．７４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，収率４５％）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間２．７，５２４［Ｍ＋１］。
【０１６０】
【化８】
2006525990.tif 000037
実施例１０５
２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−ペンタン酸（５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
実施例１０４（１．３ｍｍｏｌ）をメタノール／水の２／１溶液３．０ｍＬに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間撹拌した。粗製物質を次いで減圧下で濃縮した。残留オイルを２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解しそして２０ｍＬずつの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物を無色結晶性固体として得た（０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ，収率６６％）；ＬＣ−ＭＳ  保持時間１．８，３６８［Ｍ＋１］。
【０１６１】
実施例１０６〜１０７
保護されたテンプレート（０．２ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、そしてＮ2下で０℃に冷却した。次いでＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下して加え、そして反応系を２時間撹拌した。次いでこの溶液を室温まで昇温し、そしてさらに２時間撹拌した。次いで反応系を６０ｍＬのＥｔ2Ｏで希釈し、そして２０ｍＬのＨ2Ｏ、続いて２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のアナログ（表１３）を得た。
【０１６２】
【表２８】
2006525990.tif 000038
【０１６３】
中間体７０〜７２
メシラート（２．８ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＥｔＯＨの１：１混合物２０ｍＬにＮ2下室温で溶解した。塩基性アミノ基Ｒ２（５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応系をオイルバスで６０℃に１６時間加熱した。粗製反応系を５０ｍＬのＥｔ2Ｏに溶解し、そして５０ｍＬのＨ2Ｏ、続いて５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して所望のアナログを（表１４）を得た。
【０１６４】
【表２９】
2006525990.tif 000039
【０１６５】
実施例１０８〜１２２
表１５の化合物を、中間体６９を使用して類似の手順に従って製造した。所望の生成物をｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０１６６】
【表３０】
2006525990.tif 000040
【０１６７】
【表３１】
2006525990.tif 000041
【０１６８】
実施例１２３〜１３２
表１６の化合物を、中間体１１３をテンプレートとして使用して製造した。アナログをｓｈｉｍａｄｚｕ  ＨＰＬＣを使用して精製して、所望の生成物（表１６）を得た。
【０１６９】
【表３２】
2006525990.tif 000042
【０１７０】
【表３３】
2006525990.tif 000043
【０１７１】
実施例１３３〜１３４
メシラートテンプレート（２１．７ｍｍｏｌ）を、アルコール（０．２Ｍ）にＮ2下室温で溶解した。次いで反応系をオイルバスで６０℃で１６時間加熱した。次いで粗製反応系を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、そして２０ｍＬのＨ2Ｏ、続いて２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（表１７）を得た。
【０１７２】
【表３４】
2006525990.tif 000044
【国際調査報告】
2006525990.tif 000047
2006525990.tif 000048
2006525990.tif 000049
2006525990.tif 000050