(57)【要約】本発明は、可能性のある抗真菌剤としての式Ｉの新規アゾール誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬品組成物に関するものでもあり、哺乳類好ましくはヒトの真菌感染症の治療および／または予防における使用にも関する。【化１】2006500373.tif 000047式Ｉ
2006500373.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
2006500373.tif 000022
式Ｉ
および、その製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝産物、多形体、および製薬上許容される溶媒化合物。
（式中
Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、下式からなる群から選択され；
【化２】
2006500373.tif 000023
式中
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ｗは、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、または含まない、５員または６員の芳香環、または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｓ、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、またはＳＲ4で置換されたフェニル；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールであり；
Ｒ7は、Ｈまたは下式からなる群から選択され；
【化３】
2006500373.tif 000024
式中
Ｒ8は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキル、アラルキル、酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、または含まない芳香族または非芳香族の５〜６員環から独立して選択される）
【請求項２】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−フルオロフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジフルオロフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−フルオロメチルフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ニトロフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（［１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］）フェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）フェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−シアノフェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４［４−［４−クロロフェニル］ピペリジン−１−イル］フェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−ナフト−１−イルチオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オクチルチオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジド
２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル
２−フェニル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル
２−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル］−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル
２−［メチルチオエチル］−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル
２−ベンジル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル
２−イソブチル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−チオフェンメチル］チオセミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−クロロフェニル］セミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］セミカルバジド
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］セミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−クロロフェニル］セミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−フェニルチオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ヒドロキシフェニル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−チオフェンメチル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−クロロピリジン−６−イル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−６−イル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［キノリン−３−イル］チオセミカルバジド
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ヒドロキシフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ニトロフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４［４−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル））フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−シアノフェニル］（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル
２−ヒドロキシメチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル
２−フェニル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル
２−イソブチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル
２−メチルチオエチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［キノリン−３−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−クロロピリジン−６−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［５−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
からなる群から選択される化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物および製薬上許容されるキャリヤを含む医薬品組成物。
【請求項４】
請求項１ないし３に記載の化合物あるいはその生理的に許容される酸付加塩の治療有効量を、製薬上許容されるキャリヤとともに含む医薬品組成物。
【請求項５】
式Ｉの構造を有する化合物および、
【化４】
2006500373.tif 000025
式Ｉ
その製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝産物、多形体または製薬上許容される溶媒化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の真菌感染症の治療および予防の方法。
（式中
Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、下式からなる群から選択され；
【化５】
2006500373.tif 000026
式中
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ｗは、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、（酸素、窒素およびイオウ）からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、または含まない、５員または６員の芳香環または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｓ、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、またはＳＲ4で置換されたフェニル；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールであり；
Ｒ7は、Ｈまたは下式からなる群から選択され；
【化６】
2006500373.tif 000027
式中
Ｒ8は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキル、アラルキル、酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、または含まない芳香族または非芳香族の５〜６員環から独立して選択される）
【請求項６】
式Ｘの化合物、
【化７】
2006500373.tif 000028
式Ｘ
および、その製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝産物、多形体または製薬上許容される溶媒化合物を調製するために、
（式中
Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、（酸素、窒素およびイオウ）からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、または含まない、５員または６員の芳香環または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｓ、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、またはＳＲ4で置換されたフェニル；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールであり；
Ｒ7は、Ｈまたは下式からなる群から選択され；
【化８】
2006500373.tif 000029
式中
Ｒ8は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキル、アラルキル、酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、または含まない芳香族または非芳香族の５〜６員環から独立して選択される）
式ＩＩのエポキシアルコールを
【化９】
2006500373.tif 000030
式ＩＩ
対応するトリフレート誘導体に変換することを含み、これはさらにＣ−１での立体配置の転換を伴い、カルバジン酸ｔ−ブチルによる親核置換反応を受けて式ＩＩＩの置換ヒドラジンを生成し、
【化１０】
2006500373.tif 000031
式ＩＩＩ
これは、塩基の存在下に式ＩＶの化合物との反応で、
【化１１】
2006500373.tif 000032
式ＩＶ
式Ｖのエポキシドの開環中間体を生成し、
【化１２】
2006500373.tif 000033
式Ｖ
次いで、これを式ＶＩの化合物で処理して
【化１３】
2006500373.tif 000034
式ＶＩ
式ＶＩＩの、ＢｏＣで保護されたセミカルバジドまたはチオセミカルバジドを生成し、
【化１４】
2006500373.tif 000035
式ＶＩＩ
これを、さらにトリフルオロ酢酸を使用して脱保護基化して、式ＶＩＩＩの遊離アミンを生成し、
【化１５】
2006500373.tif 000036
式ＶＩＩＩ
これを式ＩＸの化合物で処理して、
【化１６】
2006500373.tif 000037
式ＩＸ
式Ｘの化合物を生成する方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される有機溶媒中で行われる請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶの化合物のエポキシドの親核的開環が、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムおよび水素化ナトリウムからなる群から選択される塩基の存在下に行われる請求項６に記載の方法。
【請求項９】
式ＩＶの化合物のエポキシドの親核的開環が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行われる請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
式ＶＩＩの化合物を得るための式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランおよびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩの遊離アミンを得るための式ＶＩＩの化合物中のＢｏｃ基の脱保護基反応が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランおよびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｘの化合物を得るための式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖの化合物と式ＸＩのイソチオシアネートとの反応が、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒中で行われる請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
式ＸＩＩＩの化合物、
【化１７】
2006500373.tif 000038
式ＸＩＩＩ
および、その製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝産物、多形体、および製薬上許容される溶媒化合物を調製するために、
（式中
Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、（酸素、窒素およびイオウ）からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、または含まない、５員または６員の芳香環または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｓ、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、またはＳＲ4で置換されたフェニル；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールであり）
式Ｖの化合物を
【化１８】
2006500373.tif 000039
式Ｖ
式ＸＩのイソチオシアネートで処理することを含み、
【化１９】
2006500373.tif 000040
式ＸＩ
得られた式ＸＩＩのＢｏＣ誘導体を、
【化２０】
2006500373.tif 000041
式ＸＩＩ
ギ酸と還流して式ＸＩＩＩの所望する化合物を生成し、
あるいは別途、式ＸＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸で処理して式ＸＩＶの遊離アミンを生成して、
【化２１】
2006500373.tif 000042
式ＸＩＶ
これをギ酸と一緒に還流して式ＸＩＩＩの化合物を生成する方法。
【請求項１５】
式Ｖの化合物と式ＸＩのイソチオシアネートとの反応が有機溶媒中で行われる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
有機溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＸＩＶの遊離アミンを得るために、式ＸＩＩの化合物中のＢｏＣ基の脱保護基反応が有機溶媒中で行われる請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
有機溶媒がクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびこれらの混合物からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＸＩＩの化合物のＢｏＣ脱保護基反応がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）存在下に行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式ＸＩＩの化合物または式ＸＩＶのその遊離アミンの環化反応が、ギ酸の存在下に行われる請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
環化反応が、約８０〜１２０℃の範囲の温度で行われる請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
【化２２】
2006500373.tif 000043
式ＩＩＩ
式中、Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択される、
式ＩＩＩの構造を有する化合物。
【請求項２３】
【化２３】
2006500373.tif 000044
式Ｖ
式中、Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮである、
式Ｖの構造を有する化合物。
【請求項２４】
式ＶＩＩの構造を有する化合物。
【化２４】
2006500373.tif 000045
式ＶＩＩ
（式中Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、（酸素、窒素およびイオウ）からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、または含まない、５員または６員の芳香環または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｓ、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールである）
【請求項２５】
式ＶＩＩＩの構造を有する化合物。
【化２５】
2006500373.tif 000046
式ＶＩＩＩ
（式中、Ａｒは、フェニル、またはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で；
Ｒ1およびＲ2は、水素と、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルからなる群から選択される１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基とからなる群から独立して選択され；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、（酸素、窒素およびイオウ）からなる群から選択されるヘテロ原子を含む、または含まない、５員または６員の芳香環または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｓ、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；フェニル、またはハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールである）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可能性のある抗真菌剤としての式Ｉの新規アゾール誘導体に関する。
【０００２】
【化１】
2006500373.tif 000003
式Ｉ
本発明はまた、本発明の化合物を含有する医薬品組成物に関するものでもあり、哺乳類好ましくはヒトの真菌感染症の治療および／または予防における使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
生命を脅かす深在性真菌感染症は、今日でも引き続き重要な問題である。特に、糖尿病、ガン、長期ステロイド治療、臓器移植の抗拒絶治療、後天性免疫不全症候群、（ＡＩＤＳ）または他の生理的もしくは免疫的な障害性症候群の結果として「免疫力が低下」した患者は、日和見真菌感染症に特にかかりやすい。
【０００４】
１９５０年代から最近まで、重要な日和見真菌性病原体は、カンジダアルビカンス、アスペルギルスフミガータス、および接合菌類であり、これらは糖尿病患者では急速に致命的感染症であるムコール菌症を引き起こす。今日、他のアスペルギルス種のように、アルビカンスでないカンジダの分離株が、稀ではなくなってきた。今やカンジダ種は、院内血流感染の４番目に多い共通原因であって、それは４０％の極めて高い致死率を伴う。１９８０年から１９９０年にかけて、合衆国の病院内真菌感染症発生率は、１０００患者日数あたり２例から３．８５例と約２倍になった。真菌感染率の特に顕著な増加は、臓器移植ユニットや腫瘍センターのみでなく、外科施設内でも起きていた。これらの変化するパターンは、真菌感染症が、もはや免疫力低下患者に限定されたものではないことを実証している。
【０００５】
過去２０年の間に、相異なるカンジダ種によるカンジダ血症の疫学で重要な変化が起きた。１９６０年代と１９７０年代では、カンジダ血症の事例の８５〜９０％をカンジダアルビカンスが占めていた。しかし、１９９９年には、カンジダ血症事例の僅か４２％がＣ．アルビカンスによって発症し、残りを非アルビカンのカンジダが占めていた。
【０００６】
ＡＩＤＳ患者の間では、クリプトコックス症が罹患する主な病気の一つである。それらの患者のうち、生命を脅かすクリプトコックス症感染率は１０〜３０％で変動すると推定され、当該患者のうち１０〜２０％が初期治療のうちに死亡し、３０〜６０％の患者が１年以内に死亡する。特に東南アジアでは、ＨＩＶ陽性患者からペニシリニウムマルネフェイがしばしば単離される。
【０００７】
ムコール菌症のごくありふれた原因はリゾープス菌で、あらゆる有機物質上に生息する一般のパンカビである。他の病原体には、ムコール属、リゾムコール属、およびアブシディア属が含まれる。接合菌類には２０種類の相異なる菌が含まれ、組織学的には全て同じように見える。免疫力が非常に低下している患者は、呼吸するときの吸入で、接合菌類に感染する可能性がある。
【０００８】
フザリウム菌は、世界中にもっとも蔓延している植物細菌であり、今やヒトの病原体でもあると認識されている。フザリウム感染症は生命を脅かし、予後も芳しくない。
【０００９】
ペニシリウムマルネフェイは、免疫を抑制された患者に対し、生命を脅かす重篤な感染症を引き起こす環境細菌である。  急性白血病に罹った患者、または同種異系の骨髄移植後の患者、およびこれらの病状を細胞毒で処置した後の患者の間では、侵襲性アスペルギルス症が死亡原因の第一位になった。これはＡＩＤＳや慢性肉芽腫などの病状を持つ患者の間でも発生している。現在では、アムホテリシンＢおよびイトラコナゾールのみが、アスペルギルス症の治療に利用できる。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ活性があるにも拘らず、これら薬
剤のアスペルギルスフミガータスに対するｉｎ−ｖｉｖｏ効果は依然と低く、その結果、侵襲性アスペルギルス症による死亡率は高いままである。
【００１０】
１９３９年に抗真菌活性を持つ最初の薬剤グリセオフルビンが単離され、１９４４年および１９４９年に最初のアゾール系およびポリエン系抗真菌剤がそれぞれ報告されたものの（Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１９８８；１：１８７）、今なお重篤な深在性真菌症に対する治療の「ゴールドスタンダード」であるアムホテリシンＢが導入されたのは、１９６０年になってからである（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９６；４０：２７９）。アムホテリシンＢには一般的な有効性があるものの、使用が制限されるような多くの合併症や特異的毒性を伴う。しかも、この薬剤は消化器官からの吸収が良くないために静脈投与を必要とし、正常髄膜および炎症性髄膜のいずれの脳脊髄液（ＣＳＦ）にも浸透しにくい。アムホテリシンＢに関連する課題によって新薬への研究が活発化した。
【００１１】
１９８０年までに、抗真菌剤の主要な４つのクラスのメンバー、即ち、ポリエン、アゾール、モルホリンおよびアリルアミンが同定された。しかし、世界中で上市された相異なる医薬品が１５種類あるが（Ｄｒｕｇｓ，１９９７；５３：５４９）、現在、アゾール系が最も広く使用され研究されている抗真菌剤である。
【００１２】
アゾール抗真菌剤は、シトクロームＰ−４５０依存性の酵素ラノステロールデメチラーゼ（１４−α−ステロールデメチラーゼまたはＰ−４５０DMと呼ばれる）を阻害することで、真菌の原形質膜の主要成分であるエルゴステロールの合成を阻止する。この酵素は、また、哺乳動物内のコレステロール合成で重要な役割を果たしている。アゾール類が治療に有効な濃度で存在する場合、その抗真菌性効果は、哺乳動物の酵素より真菌のＰ−４５０DMに対するより高い親和性に基づく（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９７；１：１７６）。
【００１３】
現在、臨床で使用されているアゾール系抗真菌剤は、アゾール環に２個または３個の窒素を含むが、それによりイミダゾール類（例えば、ケトコナゾール、ミコナゾールおよびクロトリマゾール）またはトリアゾール類（例えば、イトラコナゾールおよびフルコナゾール）にそれぞれ分類される。ケトコナゾールを例外とし、イミダゾール類の使用は表在性真菌症の治療に限定され、トリアゾール類は、表在性および深在性双方の真菌感染症の治療で広く適用される。トリアゾール類のもう一つの特長は、哺乳動物より真菌のシトクロームＰ−４５０酵素に対するより強力な親和性である。
【００１４】
ケトコナゾールの使用は、幾分かは弱い毒力と薬物動力学プロフィールのために、ならびにアスペルギルス症、カンジダ血症およびクリプトコックス症などの日和見真菌感染症のいずれもがそれに応答しないという事実のために、厳しく制限されている（Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  Ａｇｅｎｔｓ、ｐ．４０１−４１０、Ｉｎ．Ｇ．Ｌ．Ｍａｎｄｅｌ，Ｊ．Ｅ．ＢｅｎｎｅｔｔおよびＲ．Ｄｏｌｉｎ（ｅｄ）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ）。フルコナゾールは、カンジダ種およびＣ．ネオフォルマンスによって発症する感染症の治療で選択される最新の薬剤である。しかし、カンジダ種による重篤な感染症の治療技術は、非アルビカン種の発症率の増加、およびアムホテリシンＢおよび最近のアゾール類の双方に耐性のある非アルビカン類分離株の出現によって、ますます問題含みとなっている。（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９６；１００：６１７）。また、フルコナゾールのスペクトルがアスペルギルス種単離株に対して弱い阻害活性しか持たないので、使用されない。侵襲型アスペルギルス症の予防に関しては、好中球減少患者に対する若干の抗真菌性養生法が提案されているものの、一次予防に付いてはイトコナゾールしか考慮されない。しかし、それは経口で多様な有効性を示し、溶解性が低く、極めて高いタンパク質結合性をもち、さらに動物の卵巣がんを誘発するので、臨床での活性は交雑している。
【００１５】
最近ファイザーから上市されたフルコナゾール類似体であるボリコナゾールは、Ｃ．アルビカンスおよびＡ．フミガツスの溶解物中のエルゴステロールＰ−４５０DMに対し、フルコナゾールに比べて各々１．６倍および１６０倍大きい阻害性を示す（Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９９；１２：４０）。ボリコナゾールは、フルコナゾールの非経口処方および経口処方の特長を保持して、しかも糸状菌、処理の不十分な酵母菌、一般的でない菌性病原体にもスペクトルを広げるようにデザインされていた。しかし、ボリコナゾールの経口による生物学的利用能は高いものの、増量された経口および静注の用量に暴露されると、代謝が飽和して比例増分を超えることになる。ボリコナゾールの薬物動力学における個体間の変動は大きく、眼部毒性の懸念を解決する課題として残されている。
【００１６】
ＳＣＨ３９３０４（ゲノコナゾール）、ＴＡＫ−１８７、ＳＣＨ−４２４２７（サペルコナゾール）、ＢＡＹ  Ｒ−８７８３（エレクトラゾール）およびＤ−０８７０を含む一部の初期化合物の開発は、安全上の懸念から中止せざるを得なかった。
【００１７】
開発中のフルコナゾール類似体であるＥＲ−３０３４６（ラブコナゾール）は、良くてもイトラコナゾールと同等の抗アスペルギルスのプロファイルを示すにすぎない。シェーリングプルーの化合物ＳＣＨ５６５９２（ポサコナゾール）は、カンジダ種、Ｃ．ネオフォルマンス、およびアスペルギルス種を含む主な日和見菌性病原体に対して、強力で広範囲のスペクトル活性を示す。しかし、薬物動力学プロファイルはイトラコナゾールと類似していて、たとえ治療の数日後の血清薬物濃度が大部分の耐性Ｃ．ネオフォルマンスに対するＭＩＣを２５〜１００倍上回っていても、ＣＳＦ中からは検知できない。（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９６；４０：１９１０，３６ｔｈ  ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９６，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ  Ａｂｓｔ  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１９９６；２１：２０）。
【００１８】
即ち、市場にある、あるいは開発中の抗真菌剤は、毒性、活性の狭いスペクトル、ならびに抗菌プロファイルよりも静真菌プロファイル等の欠点をもっている。それらの一部は薬物−薬物相互作用を示して、結果として治療が複雑化している。免疫力低下患者に真菌感染症の発症が高いこと、およびこのような患者人口が近年着々と増加していることを考慮すると、広い活性スペクトルと良好な薬物動力学特性を有する新規な抗真菌剤に対する要求が高まっている。従って、抗真菌剤の開発は、依然として大きな挑戦である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、式Ｉの新規化合物
【００２０】
【化２】
2006500373.tif 000004
式Ｉ
および、その製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、代謝産物、多形体、製薬上許容される溶媒化合物を提供するもので、
式中
Ａｒは、フェニル、あるいはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で、より好ましいＡｒは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルなどの１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択され；好適なアルキルはメチルおよびエチルであり；より好適な組み合わせはＲ1がメチルでＲ2が水素であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、下式からなる群から選択され；
【００２１】
【化３】
2006500373.tif 000005
式中
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ｗは、Ｓ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、ヘテロ原子（酸素、窒素およびイオウ）を含む、または含まない５員または６員の芳香環、または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールであり；
Ｒ7は、Ｈまたは下式からなる群から選択され；
【００２２】
【化４】
2006500373.tif 000006
式中
Ｒ8は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキル、アラルキル、酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、または含まない芳香族または非芳香族の５〜６員環から独立して選択される。
【００２３】
本発明は、真菌感染症の治療向け医薬品組成物をも提供する。これらの組成物は、少なくとも式Ｉの上記化合物の１種類の有効量、および／または少なくとも１種類のその生理的に許容される酸付加塩の有効量を、製薬上許容されるキャリヤと共に含む。
【００２４】
式Ｉで表される化合物は、その塩として使用することができ、こうした塩の例としては、無機酸塩（例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩）などの薬理学上許容される塩がある。置換基としてカルボキシル基が式Ｉに含まれている場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）とすることができる。
【００２５】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグをもその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで定義された化合物に容易に変換される化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグの選択および調製のための通常手順は、知られている。
【００２６】
式Ｉで表される化合物またはその塩は、分子内に１個または複数の不整炭素原子が存在することにより、２個またはそれより多い立体異性体を有する。こうした立体異性体のいずれも、およびその混合物は、本発明の範囲内にある。
【００２７】
本発明は、これらの化合物の多形体および製薬上許容される溶媒化合物、ならびに代謝産物をも含む。本発明はさらに、式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を、製薬上許容されるキャリヤ、および場合によって含める賦型剤と組み合わせて含む医薬品組成物を含む。
【００２８】
本発明の具体的な化合物の例示的一覧を以下に示し、表ＩおよびＩＩにも示す。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−フルオロフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジフルオロフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号２）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号４）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号５）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号６）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号７）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ニトロフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号８）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（［１，２，３，４−テトラゾール−１−イル］）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号９）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１０）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−シアノフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１１）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−［４−クロロフェニル］ピペリジン−１−イル］フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１２）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］チオセミ―カルバジド（化合物番号１３）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−ナプト−１−イルチオセミカルバジド（化合物番号１４）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オクチルチオセミカルバジド（化合物番号１５）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジド（化合物番号１６）
２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号１７）
２−フェニル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号１８）
２−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル］−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号１９）
２−［メチルチオエチル］−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号２０）
２−ベンジル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号２１）
２−イソブチル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号２２）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］チオセミカルバジド（化合物番号２３）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−チオフェンメチル］チオセミカルバジド（化合物番号２４）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−クロロフェニル］セミカルバジド（化合物番号２５）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］セミカルバジド（化合物番号２６）
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］セミカルバジド（化合物番号２７）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−クロロフェニル］セミカルバジド（化合物番号２８）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−フェニルチオセミカルバジド（化合物番号２９）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ヒドロキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３０）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３１）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３２）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３３）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３４）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］チオセミカルバジド（化合物番号３５）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−チオフェンメチル］チオセミカルバジド（化合物番号３６）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−クロロピリジン−６−イル］チオセミカルバジド（化合物番号３７）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−６−イル］チオセミカルバジド（化合物番号３８）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［キノリン−３−イル］チオセミカルバジド（化合物番号３９）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４０）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ヒドロキシフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４１）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４２）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ニトロフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４３）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４［４−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル））フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４４）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４５）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４６）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−シアノフェニル］（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４７）
２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号４８）
２−ヒドロキシメチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号４９）
２−フェニル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号５０）
２−イソブチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号５１）
２−メチルチオエチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号５２）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５３）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［キノリン−３−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５４）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−クロロピリジン−６−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５５）
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［５−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５６）
【００２９】
【表１】
2006500373.tif 000007
2006500373.tif 000008
2006500373.tif 000009
2006500373.tif 000010
【００３０】
【表２】
2006500373.tif 000011
2006500373.tif 000012
2006500373.tif 000013
【課題を解決するための手段】
【００３１】
上述した目的を実現するために、本明細書に具体化され広く記載されている本発明の目的に従い、反応式ＩおよびＩＩに示された式Ｉの化合物の合成方法を提示する。反応式Ｉおよび反応式ＩＩの出発物質は、より限定された式Ｉの化合物を生産するために、採用するのが適切である。
【００３２】
【化５】
2006500373.tif 000014
反応式Ｉに、式Ｘ（式Ｉ、Ｚ＝
2006500373.tif 000015
）の化合物の調製方法を提示するが、（式中、
Ａｒは、フェニル、あるいはハロゲン（塩素、フッ素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、ペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルキルまたはペルハロ低級（Ｃ1〜4）アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル；酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員複素環で、より好ましいＡｒは２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ1およびＲ2は、水素、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルなどの１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択され；好適なアルキルはメチルおよびエチルであり；より好適な組み合わせはＲ1がメチルでＲ2が水素であり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ−ＮＯ2、およびＮ−ＣＮから選択され；
Ａは、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜10）アルキル［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ］であり；場合によっては置換ナフチルであり；酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、あるいは含まない非置換または置換の芳香族または非芳香族の５〜６員環［その置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＢＲ3、酸素および窒素およびイオウからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換の５員または６員複素環〔複素環の置換基は、（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノイル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル、Ｎ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノチオカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノチオカルボニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、フェニル置換低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニル、Ｎ−低級（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）（Ｃ1〜Ｃ4）アミノ〕、非置換または置換フェニル〔置換基はハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ（Ｒ4）2、５〜６員複素環〕などの基から１個または複数独立して選択される］であって、好ましい複素環は１，３−イミダゾリルであり；１，２，４−トリアゾリルであり；−ＣＨＲ5Ｒ6であり；
式中
Ｒ3は、ヘテロ原子（酸素、窒素およびイオウ）を含む、または含まない５員または６員の芳香環、または非芳香環であり；
Ｂは、（ＣＨ2）m、−Ｏ（ＣＨ2）m、−Ｓ（ＣＨ2）mから独立して選択され；
ｍは、１〜４の整数であり；
Ｒ4は、水素、非置換または置換の低級（Ｃ1〜4）アルキルであり；
Ｒ5は、ＱがＯＲ4、−Ｎ（Ｒ4）2である、−ＣＯＱであり；
Ｒ6は、水素、置換基のある、または置換基のない直鎖または分岐鎖のアルキル〔その置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕；フェニル、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4で置換されたフェニル；酸素および窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を有する複素環、または置換複素環〔その複素環の置換基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ヒドロキシ、低級（Ｃ1〜4）アルキル、低級（Ｃ1〜4）アルコキシ、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルキル、低級（Ｃ1〜4）ペルハロアルコキシ、ＳＲ4〕から独立して選択され；好ましい複素環はイミダゾールおよびインドールであり；
Ｒ7は、Ｈまたは下式からなる群から選択され；
【化６】
2006500373.tif 000016
【００３３】
式中
Ｒ8は、水素、非置換または置換低級（Ｃ1〜4）アルキル、アラルキル、酸素および窒素およびイオウからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、または含まない芳香族または非芳香族の５〜６員環から独立して選択される）
ヒューニッヒ塩基すなわちＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）により式ＩＩのエポキシアルコールを対応するトリフレート誘導体に変換することを含むが、それはさらにカルバジン酸ｔ−ブチルの親核置換反応を受けて、Ｃ−１で立体配置の反転を伴い、式ＩＩＩの置換ヒドラジンを生成し、これを塩基の存在下に式ＩＶの化合物との反応によって式Ｖのエポキシ環の開環中間体を生成し、これを式ＶＩの化合物で処理して式ＶＩＩのＢｏｃで保護されたセミカルバジドまたはチオセミカルバジド誘導体を生成し、これをさらにトリフルオロ酢酸を使用して脱保護基化して式ＶＩＩＩの遊離アミンを生成し、これを式ＩＸの化合物で処理して式Ｘ（式Ｉ、Ｚ＝
2006500373.tif 000017
）の化合物を生成する。
【００３４】
式ＩＩの出発化合物は、米国特許第６，１３３，４８５号の記載どおりの方法で調製できる。
【００３５】
式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への変換は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等からなる群から選択される溶媒中で行う。この反応は、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジン等からなる群から選択される塩基の存在下に行うことができる。反応温度は、−７８℃〜４０℃の範囲に及んでもよい。式ＩＶの化合物のエポキシ環の親核的開環は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下に行える。この反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等、またはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行える。この反応温度は、約２０〜１２０℃の範囲に、好ましくは８０〜８５℃の範囲に及んでよい。式ＶＩＩの化合物を得るための、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される有機溶媒中、約４０〜９０℃の範囲の温度で行える。式ＶＩＩＩの遊離アミンを得るための、式ＶＩＩの化合物中のＢｏｃ基の脱離反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、約０〜５℃の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸の存在下に行える。式Ｘの化合物を得るための、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行える。反応温度は、約０℃から室温までの範囲に及んでよい。
【００３６】
【化７】
2006500373.tif 000018
反応式ＩＩは、式ＸＩＩＩ（式Ｉ、Ｚ＝
2006500373.tif 000019
）の化合物の合成を示し、Ａｒ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、およびＡは先の定義と同じ意味をもち、式Ｖの化合物を式ＸＩ（式ＶＩ、Ｘ＝Ｓ）のイソチオシアネートで処理して、得られた式ＶＩＩ（式ＶＩＩ、Ｘ＝Ｓ）のＢｏｃ誘導体を、所望の式ＸＩＩＩ（式Ｉ、Ｚ＝
2006500373.tif 000020
）の化合物を得るためにさらに還流する。式ＸＩＩの化合物をトリフルオロ酢酸で処理して得る式ＸＩＶ（式ＶＩＩＩ、Ｘ＝Ｓ）の遊離アミンを還流して、式ＸＩＩＩの化合物を得る。
【００３７】
式Ｖの化合物と式ＸＩのイソチオシアネートとの反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で行える。反応温度は、約４０〜９０℃の範囲に及んでよい。
【００３８】
式ＸＩＩの化合物中のＢｏＣ基の脱離反応は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される有機溶媒存在下、トリフルオロ酢酸存在下に行える。
【００３９】
式ＸＩＩの化合物または式ＸＩＶのその遊離アミンの環化反応は、ギ酸を使用して約８０〜１２０℃の範囲の温度で行える。
【００４０】
上述した反応式には、特定の塩基、溶媒、脱保護基剤などが述べられているが、当分野の技術者に知られている他の塩基、溶媒、脱保護基剤なども使用しうると理解すべきである。同様に、反応温度および反応時間も、所期の要求に応じて調節してよい。
【００４１】
式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの中間体は新規であって、従って発明のさらなる対象を構成する。これらの中間体は極めて用途が広く、数多くの可能性のある抗真菌性化合物に変換できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下に示す実施例で本発明を詳細に説明するが、これは説明のためにのみ提供されるのであり、従って本発明の範囲を限定するものと思料すべきでない。
【実施例１】
【００４３】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号７）の調製
ステップａ：２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，３−エポキシ−１−メチルプロピル］−１−ｔ−ブチルカロバゼートの調製：
窒素導入管、保護管、添加ロート、セプタムを備えた、５００ｍＬの乾燥三つ口丸底フラスコに、エポキシアルコール（１０ｇ）、ヒューニッヒ塩基（１９ｍＬ）、およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を入れた。混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．９５ｍＬ）を滴下した。添加が終了した後、反応混合物を−７８℃で３０分間、−２０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かしたカルバジン酸ｔ−ブチル（１３ｇ）の溶液をそれに加えた。反応混合物をこの温度で２時間さらに撹拌し、その後に室温で１８時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させて、残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かした。有機層を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ：ヘキサンが６：４）によって精製して、表題化合物（９．６５ｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．７６−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，１Ｈ）。
【００４４】
ステップｂ：２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１−ｔ−ブチルカルバゼートの調製：
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした、前のステップで得たエポキシド（９．８６ｇ）と１，２，４−トリアゾール（４．３ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下に無水Ｋ2ＣＯ3（８．６）を加えた。反応混合物を４０℃で１５時間、次いで７０℃で４時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、有機層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、２０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（７ｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，３Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００４５】
ステップｃ：１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号７）の調製：
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした、ステップ（ｂ）で得たアミン（６．３１ｇ）の溶液に、４−［２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ］−フェニルイソチオシアネートを加え、混合物を１２時間還流した。反応が完結した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（７ｇ、７８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｔｔ，Ｊ＝５３．１および４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００４６】
上記の方法で合成した本発明の化合物を例示する一覧を以下に示す：
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−フルオロフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．１１（２Ｈ，  ｍ），７．３３−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４７】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジフルオロフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号２）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９−６．７６（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（１Ｈ，ｂｒｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４８】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７（４Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００４９】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号４）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５（３Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．４９−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．７１−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．８（１Ｈ，ｓ）。
【００５０】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号５）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．３−４．８（ｂｒｍ，１Ｈ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．７２−６．８（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５１】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号６）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ  １．０８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），１．５３（ｂｓ，９Ｈ，ＢＯＣ−Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．８８（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．７５−６．８３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＦ2の２ＨおよびＣＨＣＨ3の１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ  ＡｒＯＣＦ3−Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，１Ｈ  ＡｒＦ2−Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ  ２Ｈ，ＡｒＯＣＦ3の２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．６４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＮＨ）。
【００５２】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ニトロフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号８）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．７４−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（４Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）。
【００５３】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号９）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．９０（６Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｓ）。
【００５４】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１０）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５５】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−シアノフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６３−８．０１（７Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５６】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−［４−クロロフェニル］−ピペリジニイル］フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１２）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），３．２９−３．３５（８Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）。
【００５７】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号１３）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．９６（６Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．７９（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５８】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−ナプチルチオセミカルバジド（化合物番号１４）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．１（３Ｈ，ｍ），１．５６（９Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．７９（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．８４−７．９１（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００５９】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オクチルチオセミカルバジド（化合物番号１５）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．８５−０．８９（３Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２６（１０Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｂｓ），３．７５−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６８（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
【００６０】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−ｔ−ブチルチオセミカルバジド（化合物番号１６）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
【００６１】
２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号１７）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５（９Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３−７．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
【００６２】
２−フェニル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号１８）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。
【００６３】
２−［ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル］−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号１９）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９４−３．９７（１Ｈ，ｓ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．５２−５．５７（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
２−［メチルチオエチル］−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号２０）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６（２Ｈ，ｍ）３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．２６−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．７−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。
【００６５】
２−ベンジル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号２１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２３−１．３１（３Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．３１−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．４６−５．５７（２Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．６１−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ）
【００６６】
２−イソブチル−２−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チオセミカルバジド−４−イル］酢酸メチル（化合物番号２２）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．９４−１．０１（９Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７７（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．１１−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｓ），６．５４−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ）。
【００６７】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］チオセミカルバジド（化合物番号２３）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ  １．００（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），１．４４（ｂｓ，９Ｈ，ＢＯＣ−Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），４．８９（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ2−フラン），５．５３（ｄ，Ｊ＝１４．２１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．３３（ｂｓ，２Ｈ，フラン−Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ，フランの１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ）
【００６８】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−チオフェンメチル］チオセミカルバジド（化合物番号２４）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
δ  １．０３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），１．４６（ｂｓ，９Ｈ，ＢＯＣ−Ｈ），３．５１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＮＨ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．０７（ｂｓ，２Ｈ，ＣＨ2−チオフェン），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．７３（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．６５−６．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ），７．０７（ｂｓ，２Ｈ，チオフェン−Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ，チオフェンの１ＨおよびＡｒＦ2の１Ｈ），７．６３（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２O−交換性，−ＮＨ），７．７９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ）
【００６９】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−クロロフェニル］セミカルバジド（化合物番号２５）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（２Ｈ，ｓ）。
【００７０】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］セミカルバジド（化合物番号２６）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．５１（ｓ，９Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）５．２１（ｄ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝５．３４＆４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２、４―ジメチルトキシフェニル］チオセミカルバジド。（化合物番号２７）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５３（９Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５．５１−５．５２（１Ｈ，ｍ），６．４７−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００７２】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−クロロフェニル］セミカルバジド。（化合物番号２８）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００７３】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３１）の調製
ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした化合物番号１（３．５ｇの溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ、３０ｖ／ｖ％）に溶かしたトリフルオロ酢酸を０℃でゆっくりと加え、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応が完結した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かした。有機層を、発泡が観察されなくなるまで５％ＮａＨＣＯ3で洗った。有機層を水、ブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、１０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１．８１ｇ、６１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝５３．１および４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
上記の方法で合成した本発明の化合物の例示的な一覧を以下に示す：
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−フェニルチオセミカルバジド（化合物番号２９）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．６６−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７５】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ヒドロキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３０）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），６．５１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００７６】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２，４−ジメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３２）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），６．５１−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．１（１Ｈ，ｓ）。
【００７７】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３３）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．７（１Ｈ，ｓ），６．６６−６．８（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］チオセミカルバジド（化合物番号３４）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），４．６２（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．６１（ｄ，Ｊ＝１５．００Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．６４−６．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），６．７７−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯＣＦ3−Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＯＣＦ3−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ，トリアゾール−Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）
【００７９】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］チオセミカルバジド（化合物番号３５）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3），４．３３−４．４１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2トリアゾールの１ＨおよびＮＨ2），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2フラン），５．５４−５．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2トリアゾールの１ＨおよびＯＨ），６．３２−６．３４（ｍ，２Ｈ，フラン−Ｈ），６．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ−ＣＨ3）６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2），７．７７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性−ＮＨ）。
【００８０】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−チオフェンメチル］チオセミカルバジド（化合物番号３６）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，ＮＨ2），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ  ＣＨ2−トリアゾール），５．０４（ａｂｑ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１３．０５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2−チオフェン），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ交換性−ＯＨ），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），６．５０−６．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ3），６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ），７．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，チオフェン−Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，２Ｈ，チオフェンの１Ｈ＋ＡｒＦ2−Ｈの１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性−ＮＨ）
【００８１】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−クロロピリジン−６−イル］チオセミカルバジド（化合物番号３７）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．１１（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），４．６４（ｂｓ，２Ｈ，−ＮＨ2），５．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．７０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），１０．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）
【００８２】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−６−イル］チオセミカルバジド（化合物番号３８）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），４．４９（ｄ，Ｊ＝１４．４６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），４．７４（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2），５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．７４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．６５−６．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），６．７４−６．８１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），１０．７２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），
【００８３】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［キノリン−３−イル］チオセミカルバジド（化合物番号３９）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．０１（ｄ，Ｊ＝６．６７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ3），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．５８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2−トリアゾール），６．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ，キノリン−Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ，キノリン−Ｈ），７．９６−８．０１（ｍ，２Ｈ，トリアゾールの１Ｈおよびキノリンの１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｈ）
【実施例３】
【００８４】
２−［［１Ｒ，２Ｒ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４２）
方法Ｉ：ギ酸（０．６ｍＬ）に溶かした化合物番号２４（２８０ｍｇ）の溶液を２時間還流した。反応が完結した後、反応混合液を氷冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ3で中和した。有機層をＥｔＯＡｃに抽出し、水で洗い、ＮａＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、５０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、７０％）を得た。
【００８５】
方法ＩＩ：ギ酸（２ｍＬ）に溶かした化合物番号１（３００ｍｇ）の溶液を１．５時間還流した。反応が完結した後、反応混合液を氷冷水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ3で中和した。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、５０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して表題化合物を得た、１２１ｍｇ（５０％）。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），４．３４−４．４６（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｔｔ，Ｊ＝４８．５および４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
上記の方法で合成した本発明の化合物の例示的な一覧を以下に示す：
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４―［４−（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル））フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４０）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），６．８２−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８９−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｓ）
【００８７】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ヒドロキシフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．７４−５．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００８８】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−ニトロフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４３）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．８９−５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９１−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００８９】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４［４−（１，２，３，４−テトラゾール−２−イル））フェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４４）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｓ），５．９４−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ）。
【００９０】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメチルフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４５）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．９３−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８７（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）。
【００９１】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−トリフルオロメトキシフェニル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４６）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．９６（ｓ，２Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ，チオ−トリアゾロン−Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ，ＡｒＦ2の１ＨおよびＡｒＯＣＦ3の２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，ＡｒＯＣＦ3の２Ｈ），６．８８−６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2の２Ｈ），５．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，ＣＨＣＨ3），５．２０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３７Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，ＣＨＣＨ3）
【００９２】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−シアノフェニル］（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号４７）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：
δ：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２２−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８３−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。
【００９３】
２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号４８）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｑ，１７．７Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，１４．３Ｈｚ），５．８１−５．８３（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【００９４】
２−ヒドロキシメチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号４９）［Ｃ−２におけるジアステレオマーの１：１混合物］
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．４−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１８（３Ｈ，ｍ），５．３−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７８−６．８４（４Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
【００９５】
２−フェニル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号５０）［Ｃ−２におけるジアステレオマーの１：１混合物］
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．３５−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（１０Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）
【００９６】
２−イソブチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号５１）［Ｃ−２におけるジアステレオマーの１：１混合物］
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：０．９２−１．０４（１２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．１１−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．６０−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．２０−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【００９７】
２−メチルチオエチル−２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアオリル）プロピル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン−４−イル］酢酸メチル（化合物番号５２）［Ｃ−２におけるジアステレオマーの１：１混合物］
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）：δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．２５−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．７４−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）。
【００９８】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［２−フランメチル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５３）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ，チオ−トリアゾロン−Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ，フランの１ＨおよびＡｒＦ2の１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ，フラン−Ｈ），６．４２（ｂｓ，１Ｈ，フラン−Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，ＣＨＣＨ3），５．２２（ｓ，２Ｈ，フラン−Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），５．０７（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２０Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，ＣＨＣＨ3）
ＭＳ  （＋ｖｅ  イオン）：ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ+＋１）
【００９９】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［キノリン−３−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５４）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ９．１８（ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ，キノリン−Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ，キノリン−Ｈ），７．９４−７．８９（ｍ，２Ｈ，キノリン−Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ，チオ−トリアゾロン−１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），５．８９（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），５．８５−５．８０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣＨ3），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，ＣＨＣＨ3）
ＭＳ  （＋ｖｅ  イオン）：ｍ／ｚ４７９．９（Ｍ+＋１）
【０１００】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［３−クロロピリジン−６−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５５）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，ピリジン−Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ，チオ−トリアゾロン−Ｈ），７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ，トリアゾールの１Ｈおよびピリジンの１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ，トリアゾール），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），５．９８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，ＣＨＣＨ3），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），５．１０（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），４．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，ＣＨＣＨ3）
ＭＳ  （＋ｖｅ  イオン）：ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ+＋１）
【０１０１】
２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−［５−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン−６−イル］−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（化合物番号５６）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ，トリアゾール−Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ，チオ−トリアゾロン−Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，２Ｈ，フランの１ＨおよびＡｒＦ2の１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＦ2−Ｈ），６．５９（ｂｓ，１Ｈ，フラン−Ｈ），６．４２（ｂｓ，１Ｈ，フラン−Ｈ），５．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，ＣＨＣＨ3），５．２２（ｓ，２Ｈ，フラン−Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），５．０７（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ−交換性，−ＯＨ），４．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２０Ｈｚ，ＣＨ2−トリアゾール），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，ＣＨＣＨ3）
ＭＳ  （＋ｖｅ  イオン）：ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ+＋１）
【０１０２】
抗真菌活性
式Ｉの化合物およびその塩は、ヒトを含めた動物の真菌感染症の治療または予防に有用である。
【０１０３】
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗菌活性評価は（表Ｉに示すように）、３−（モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７に緩衝化されたローズウエルパークメモリアル研究所（ＲＰＭＩ）１６４０の液体培地中での試験化合物の濃度である、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定することで実施可能であり、その濃度では特定の真菌に顕著な阻害がある。実際、ＭＩＣの決定には、カンジダおよびクリプトコッカスでは米国臨床検査標準化協議会（ＮＣＣＬＳ）Ｍ２７Ａ文書が、アスペルギルスではＭ３８Ｐが使われ、品質管理の結果が受容できる範囲に入る場合にのみ計測値が記録される。ＭＩＣの結果を記録した後、最小殺菌濃度（ＭＦＣ）を決定するために、成長を示さない各ウエルから１００μＬをサブローデキストロース寒天培地（ＳＤＡ）上に広げた。
【０１０４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の結果を表ＩＩＩに一覧する。
表３．合成化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏスクリーニングの結果
【０１０５】
【表３】
2006500373.tif 000021
化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ評価は、カンジダアルビカンス、クリプトコッカスネオフォルマンス、またはアスペルギルスフミガツスの最小致死量を尻尾の静脈に接種したマウスに、一連の用量レベルで経口投与または静脈投与して行える。活性は、処置をしなかったグループのマウスの死亡後に、処置したグループの生き残ったマウスを基準とする。アスペルギルスおよびクリプトコッカスの感染症に対しては、感染症から回復したマウスの数を記録処理した後、活性の更なる評価のために標的器官を培養した。
【０１０６】
ヒトに適用するためには、本発明の抗真菌性化合物およびその塩は、上述のようにして投与できるが、一般的には、予定された投与ルートおよび標準的な投薬実施で選択される薬剤キャリヤと一緒に投与されて、例えば、スターチやラクトースなどの賦型剤を含む錠剤の形状で、あるいは単独または賦型剤と一緒にカプセルまたはソフトカプセルで、あるいは着香剤または着色剤を含むエリキシル剤、液剤、懸濁剤の形状で経口投与できる。それらは、非経口的に、例えば、静脈、筋肉内または皮下に注射できる。非経口投与には、例えば、液剤を血液と等張にするために十分な量の塩やグルコースなど他の物質を含む、滅菌した水性液剤の形状が最もよく使われる。
【０１０７】
特定の実施形態に関連して本発明を記述してきたが、何らかの修正をしたものおよび等価なものは当分野の技術者には明らかであり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2006500373.tif 000048
2006500373.tif 000049
2006500373.tif 000050
2006500373.tif 000051
2006500373.tif 000052