(57)【要約】本発明は、置換されたベンゾイルウレイドピリジル−ピペリジン−及び−ピロリジン−カルボン酸誘導体、その製造方法、並びに、その使用に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中の置換基は明細書記載の意味を有する）、及び、生理学的に適合可能な該化合物の塩、の両方に関連している。これらの化合物は、例えば、二型糖尿病の予防及び治療のための医薬品としての使用に適している。  【化１】2006519795.tif 000008
2006519795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006519795.tif 000006
〔式中、
R1、R2は各々独立してH、F、Cl、Br、（C1-C6）-アルキル、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-アルキル、COO(C1-C6)-アルキル、COOH、CO-(C1-C6)-アルキル、（C0-C6）-アルキル-COOH、（C0-C6）-アルキル-COO(C1-C6)-アルキル、SO2-(C1-C6)-アルキルであり；
R3は、OH、（C1-C6）-アルキル、（C0-C6）-アルキル-アリール、O-（C1-C6）-アルキル、O-（C2-C6）-アルケニル、O-(C2-C6）-アルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、F、Cl又はBrにより単−又は多置換されてもよく；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
A、B、D及びEは、各々独立して、CH又はNであり、そして少なくともA、B、D及びE基の１つはNを意味し；
mは、0、1、2である〕の化合物及びその生理学的に受容可能な塩。
【請求項２】
R1、R2は各々独立してH、F、Cl、Br、（C1-C6）-アルキル、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-アルキル、COO(C1-C6)-アルキル、COOH、CO-(C1-C6)-アルキル、（C0-C6）-アルキル-COOH、（C0-C6）-アルキル-COO(C1-C6)-アルキル、SO2-(C1-C6)-アルキルであり；
R3は、OH、（C1-C6）-アルキル、（C0-C6）-アルキル-アリール、O-（C1-C6）-アルキル、O-（C2-C6）-アルケニル、O-(C2-C6）-アルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、F、Cl又はBrにより単−又は多置換されてもよく；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
A、B、D及びEは、各々独立して、CH又はNであり、そして少なくともA、B、D及びE基の１つはNを意味し；
mは、1、2である、
請求項１の式Ｉの化合物、及び、その生理学的に受容可能な塩。
【請求項３】
R1は、H、Fであり；
R2は、各々独立してH、F、Cl、Br、（C1-C6）-アルキル、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、COO(C1-C6)-アルキル、COOH、CO-(C1-C6)-アルキル、（C0-C6）-アルキル-COOH、（C0-C6）-アルキル-COO(C1-C6)-アルキル、SO2-(C1-C6)-アルキルであり；
R3は、OH、（C1-C6）-アルキル、（C0-C6）-アルキル-アリール、O-（C1-C6）-アルキル、O-（C2-C6）-アルケニル、O-(C2-C6）-アルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、F、Cl又はBrにより単−又は多置換されてもよく；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
Aは、Nであり；
B、D、Eは、CHであり；
mは1、2である、
請求項１又は２の式Ｉの化合物、及びその生理学的に受容可能な塩。
【請求項４】
R1は、H、Fであり；
R2は、H、Cl、（C1-C6）-アルキル、CF3、COO(C1-C6)-アルキル、COOHであり；
R3は、H、フェニルであり；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
Aは、Nであり；
B、D、Eは、CHであり；
mは2である、
請求項１〜３のいずれかの式Ｉの化合物、及びその生理学的に受容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載された１つ又はそれ以上の化合物を含む医薬品。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載された１つ又はそれ以上の化合物、及び、少なくとも１つの更なる活性成分を含む医薬品。
【請求項７】
更なる活性成分として、１つ又はそれ以上の、抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、HMG-CｏA還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγ作動剤、ＰＰＡＲα作動剤、ＰＰＡＲα／γ作動剤、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリメリック胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポプロテインリパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポプロテイン（ａ）拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴ作動剤、ＮＰＹ作動剤、ＭＣ４作動剤、オレキシン作動剤、Ｈ３作動剤、ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ作動剤、ＣＲＦＢＰ拮抗剤、ウロコルチン作動剤、β３作動剤、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ作動剤、セロトニン再取込阻害剤、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ作動剤、ボンベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出性化合物、ＴＲＨ作動剤、脱共役プロテイン２もしくは３調節剤、レプチン作動剤、ＤＡ作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ＴＲ−β作動剤又はアンフェタミンを含む、請求項６記載の医薬品。
【請求項８】
血糖を減少させる医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
二型糖尿病の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
脂質及び炭水化物の代謝障害の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
動脈硬化性症状の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
インスリン抵抗性の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
式２の尿素又は式３のアニリン誘導体と、アロイルイソシアネート又は反応性酸誘導体、例えば、式４の酸塩化物又は無水物とを反応させることを含む、
【化２】
2006519795.tif 000007
（式中、Ｒ１〜Ｒ３並びにＡ、Ｂ、Ｄ及びＥはそれぞれ請求項１で定義されたとおりである）
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項１４】
活性成分と製薬的に適切な担体とを混合すること、次いで、この混合物を投与に適切な形態に変換することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物を含有する医薬品の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたベンゾイルウレイドピリジル−ピペリジン−及び−ピロリジン−カルボン酸誘導体、それらの生理学的に受容可能な塩、並びに、生理学的に機能性を有する誘導体に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
本発明の目的は、糖尿病の予防及び治療を可能にする化合物を提供することである。このために、該化合物は、特に治療上利用可能な血糖低下作用を示すべきものである。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に受容可能な塩に関している。
【化１】
2006519795.tif 000003
〔式中、
R1、R2は各々独立してH、F、Cl、Br、（C1-C6）-アルキル、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-アルキル、COO(C1-C6)-アルキル、COOH、CO-(C1-C6)-アルキル、（C0-C6）-アルキル-COOH、（C0-C6）-アルキル-COO(C1-C6)-アルキル、SO2-(C1-C6)-アルキルであり；
R3は、OH、（C1-C6）-アルキル、（C0-C6）-アルキル-アリール、O-（C1-C6）-アルキル、O-（C2-C6）-アルケニル、O-(C2-C6）-アルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、F、Cl又はBrにより単−又は多置換されてもよく；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
A、B、D及びEは、各々独立して、CH又はNであり、そして少なくともA、B、D及びE基の１つはNを意味し；
mは、0、1、2である〕。
【０００４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の基が以下で定義される化合物、及びその生理学的に受容可能な塩である：
R1、R2は各々独立してH、F、Cl、Br、（C1-C6）-アルキル、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-アルキル、COO(C1-C6)-アルキル、COOH、CO-(C1-C6)-アルキル、（C0-C6）-アルキル-COOH、（C0-C6）-アルキル-COO(C1-C6)-アルキル、SO2-(C1-C6)-アルキルであり；
R3は、OH、（C1-C6）-アルキル、（C0-C6）-アルキル-アリール、O-（C1-C6）-アルキル、O-（C2-C6）-アルケニル、O-(C2-C6）-アルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、F、Cl又はBrにより単−又は多置換されてもよく；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
A、B、D及びEは、各々独立して、CH又はNであり、そして少なくともA、B、D及びE基の１つはNを意味し；
mは、1、2である。
【０００５】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の基が以下で定義される化合物、及びその生理学的に受容可能な塩である：
R1は、H、Fであり；
R2は、各々独立してH、F、Cl、Br、（C1-C6）-アルキル、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、COO(C1-C6)-アルキル、COOH、CO-(C1-C6)-アルキル、（C0-C6）-アルキル-COOH、（C0-C6）-アルキル-COO(C1-C6)-アルキル、SO2-(C1-C6)-アルキルであり；
R3は、OH、（C1-C6）-アルキル、（C0-C6）-アルキル-アリール、O-（C1-C6）-アルキル、O-（C2-C6）-アルケニル、O-(C2-C6）-アルキニルであり、ここで、該アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニル基は、F、Cl又はBrにより単−又は多置換されてもよく；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
Aは、Nであり；
B、D、Eは、CHであり；
mは1、2である。
【０００６】
極めて特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の基が以下で定義される化合物、及びその生理学的に受容可能な塩である；
R1は、H、Fであり；
R2は、H、Cl、（C1-C6）-アルキル、CF3、COO(C1-C6)-アルキル、COOHであり；
R3は、H、フェニルであり；
Xは、OH、O-（C1-C6）-アルキル、NH2、NH（C1-C6）-アルキル、N((C1-C6）-アルキル)2であり；
Aは、Nであり；
B、D、Eは、CHであり；
mは2である。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態、並びに、それらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【０００８】
置換基R1、R2及びR3のアルキル基は、直鎖又は分枝鎖のいずれかであっていい。
【０００９】
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物中で２回以上生じることが可能な場合は、それらは、全て各々独立して特定して定義することができ、及び、同じでも異なってもいい。
【００１０】
製薬的に受容可能な塩は、その出発物質又は塩基性化合物と比較して高い水溶性を有することから、医薬品として適用するためには特に適している。それらの塩は、製薬的に受容可能なアニオン又はカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の、適切な製薬的に受容可能な酸付加塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）の塩、及びまた、有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸）の塩である。適切な製薬的に受容可能な塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンである。
【００１１】
製薬的に受容できないアニオン、例えばトリフルオロ酢酸を有する塩も、製薬的に受容可能な塩の製造又は精製用の有用な中間体として、及び／又は、非治療目的、例えばインビトロでの適用のために、同様に、本発明の範囲に包含される。
【００１２】
本願明細書において用いられる用語「生理学的に機能性を有する誘導体」は、例えば、哺乳動物、例えばヒトに投与した場合（直接又は間接的）に、式（Ｉ）の化合物、又は、それらの活性代謝物を形成できるエステルのような、本発明の式（Ｉ）の化合物のあらゆる製薬的に受容可能な誘導体を意味する。
【００１３】
生理学的に機能性を有する誘導体は、また、本発明の化合物のプロドラッグ（例えば、H. Okada等, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されたような）をも包含する。こうしたプロドラッグは、生体内で、本発明の化合物へと代謝される。これらのプロドラッグはそれ自体、活性があってもなくてもいい。
【００１４】
本発明の化合物は、また、異なった多形の形態、例えば無定形及び結晶性多形の形態で存在することができる。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の範囲に含まれ、そして、本発明の更なる態様である。
【００１５】
以下の全ての「式（Ｉ）の化合物」なる記載は、上記の式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、溶媒和化合物、及び、ここで記載された生理的に機能性を有する誘導体を意味する。
【００１６】
ここでの文脈において、アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファ−又はベータ−テトラロン、インダニル又はインダン−１−オニル基である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、また、更なる活性成分と組み合わせて投与することもできる。
【００１８】
所望の生物学的効果を達成するために必要な、式（Ｉ）の化合物の量は、一連の要素、例えば、選択された特定の化合物、使用の目的、投与の様式及び患者の臨床的症状に依存している。１日の用量は、一般に、体重１kg当り、１日当りで0.3mg〜100mg（典型的には、３mg〜50mg）であり、例えば３〜10mg／kg／dayである。静脈内注射の用量は、例えば、0.3mgから1.0mg／kgへの範囲とすることができ、そして、輸液では、体重１kg当り、１分当りで10ng〜100ngの投与が有利にできる。これらの目的のための適切な輸液溶液は、例えば、１ml当り0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含んでいる。個別の容量は、例えば、１mg〜10gの活性成分を含んでいい。そのために注射用のアンプルは、１mg〜100mgを含むことができ、そして経口投与ができる単一剤形の例えば、錠剤又はカプセル剤は、例えば、1.0mg〜1000mg、典型的には10mg〜600mgを含んでいても良い。式（Ｉ）の化合物は、上記の症状の治療のために、該化合物それ自体で使用できるが、受容可能な担体と一緒にした医薬組成物の形態が好ましい。この担体は、当然、組成物中の他の構成成分と適合可能であり、及び、患者の健康に対して障害を与えないという意味で、受容可能なものでなければならない。この担体は、固体でも液体でも又はその両方であっても良く、好ましくは化合物と単一剤形（例えば錠剤）であって、活性成分を0.05質量％〜95質量％を含むことができる。他の式（Ｉ）の化合物を含む、更なる製薬的な活性物質が、同様に存在しても良い。本発明の医薬組成物は、実質的に該成分と製薬的に受容可能な担体および／または賦形剤とを混合して成る、公知の製薬方法の１つにより製造することができる。
【００１９】
最も適切な投与様式は、各々個別の場合に、治療される症状の性質及び重症度、並びに、各々の場合に用いられる式（Ｉ）の化合物のタイプに依存するが、本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、経口（例えば、舌下）及び非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は、静脈内）投与のために適当なものである。被覆製剤及び被覆遅延放出型製剤も、また、本発明の範囲に包含される。好ましいのは、酸−及び胃液−耐性製剤である。適切な胃液−耐性被覆には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びに、メタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００２０】
経口投与用に適した医薬化合物は、各々、特定量の式（Ｉ）の化合物を含む分離された単位の形態（例えば、カプセル剤、カシェット剤、トローチ剤又は錠剤）；粉剤若しくは顆粒剤；水溶液若しくは非水性溶液中の溶液若しくは懸濁液；又は、水中油型若しくは油中水型乳剤であって良い。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分及び担体（１又はそれ以上の追加成分から成ることができる）を接触させる工程を含む、あらゆる製薬方法で製造できる。一般に、この組成物は、活性成分と液体及び／又は微細に破砕した固体担体とを、均一及び均質に混合し、次いで必要に応じて製品が成形されて、製造される。例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、場合によっては、１又はそれ以上の追加の成分と共に、圧縮又は成形し、製造することができる。圧縮製剤は、自由に流動する形態（例えば、粉末又は顆粒）の化合物を、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／又は、１（又はそれ以上）の界面活性剤／拡散剤と、適切な機器で混合して、錠剤化することによって、製造される。成形された錠剤は、適切な機器で、不活性液体希釈剤により湿潤化された微粉化化合物を成形することによって製造できる。
【００２１】
経口（舌下）投与のために適した医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物と、矯味矯臭剤、慣用のショ糖、及びアラビアゴム又はトラガカンタを含有するトローチ剤、並びに、ゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含有するパステル剤が包含される。
【００２２】
非経口投与のために適した医薬組成物には、好ましくは式（Ｉ）の化合物の無菌的水性調剤であって、好ましくは意図された患者の血液と等張であるものを包含する。それらの調剤は好ましくは静脈内に投与されるが、注射として皮下、筋肉内又は皮内に投与することもできる。これらの調剤は、好ましくは該化合物を水と混合し、そして、無菌で血液と等張なものとして得られた溶液を調整することにより、製造できる。本発明の注射できる組成物は、一般に、0.1質量％〜５質量％の活性化合物を含んでいる。
【００２３】
直腸内投与のために適した医薬組成物は、好ましくは単一用量の坐剤の形態である。それらは、式（Ｉ）の化合物と１又はそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオバターとを混合し、得られた混合物を成形することで製造できる。
【００２４】
皮膚での局所使用のために適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾル又は油の形状である。有用な担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及び２又はそれ以上のこれらの物質の組み合わせを含む。活性成分は、一般に、組成物当り0.1質量％〜15質量％の濃度、好ましくは0.5質量％〜２質量％の濃度で存在している。
【００２５】
経皮的な投与もまた、可能である。経皮投与のために適した医薬組成物は、患者の表皮との長時間の密着に適した単一プラスター剤の形態であっていい。そうしたプラスター剤は、有利には、接着剤中に溶解および／または分散された、又は、ポリマー中に分散された、場合によっては緩衝化された、水溶液中に活性成分を含有している。適切な活性成分の濃度は、約１％〜35％であり、好ましくは、約３％〜15％である。活性成分を放出する特別の方法は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたような、電気的輸送法（electrotransport）又はイオントホレシス（iontophoresis）である。
【００２６】
組み合わせ製品のためのさらに有用な活性成分は、次の通りである：
Rote Liste 2001、第１２章、において述べられた全ての抗糖尿病薬。それらは、本発明の式（Ｉ）の化合物と、特に作用を相乗的に増大するための、組み合わせをすることができる。活性成分の組合せ剤は、患者に活性成分を別々に投与するか、又は、複数の活性成分が１個の医薬製剤中に存在している組合せ剤の形態のいずれかで投与することができる。以下にリストした活性成分のほとんどは、米国一般名（USAN）の薬局方（USP）辞典、及び、International Drug Name、米国薬局方、Rockville 2001に開示されている。
【００２７】
抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えば、ランタス(R)（Lantus(R)）（www.lantus.comを参照）、又はHMR 1964、速効性のインスリン（米国特許第6,221,633号を参照）、GLP-1誘導体（例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871において開示されたもの）、及び、経口的に活性の血糖降下作用を有する活性成分が含まれる。
【００２８】
経口的に活性な、血糖降下作用を有する活性成分には、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、GLP-1作動剤、カリウムチャネルオープナ（例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861において開示されるもの）、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の促進に関与している肝酵素の阻害剤、グルコース取込みの調節剤、抗高脂血症性活性成分及び抗脂血症性活性成分のような脂質代謝を変更する化合物、食品摂取を減らす化合物、PPAR及びPXR作動剤、及び、β細胞のATPに依存したカリウムチャネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００２９】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
【００３０】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
【００３１】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、PPARγ作動剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、GI 262570と組み合わせて投与される。
【００３２】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、PPARα作動剤、例えば、GW 9578、GW 7647と組み合わせて投与される。
【００３３】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、混合型PPARα／γ作動剤、例えば、GW 1536、AVE8042、AVE8134、AVE0847、又は、PCT/US11833、PCT/US11490、DE10142734.4に記載されたようなものと、組み合わせて投与される。
【００３４】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、フィブレート、例えば、フェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与される。
【００３５】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、MTP阻害剤、例えば、イムプリタピド、BMS-201038、R-103757と組み合わせて投与される。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えば、米国特許第6,245,744号又は米国特許第6,221,897号を参照）、例えば、HMR1741と組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、CETP阻害剤、例えばJTT-705と組み合わせて投与される。
【００３８】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ポリメリック胆汁酸吸着剤、例えば、コレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与される。
【００３９】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサ（米国特許第6,342,512号を参照）、例えばHMR1171、HMR1586と、組み合わせて投与される。
【００４０】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ACAT阻害剤、例えば、アバシミベと組み合わせて投与される。
【００４１】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、抗酸化剤、例えば、OPC-14117と組み合わせて投与される。
【００４２】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、リポプロテインリパーゼ阻害剤、例えばNO-1886と組み合わせて投与される。
【００４３】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ATP-クエン酸リアーゼ阻害剤、例えば、SB-204990と組み合わせて投与される。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、スクアレンシンテターゼ阻害剤、例えば、BMS-188494と組み合わせて投与される。
【００４５】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、リポプロテイン（ａ）拮抗剤、例えば、CI-1027又はニコチン酸と組み合わせて投与される。
【００４６】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットと組み合わせて投与される。
【００４７】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、又は、グリメピリドと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ビグアニド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
【００５０】
更に他の本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニドと組み合わせて投与される。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、チアゾリジンジオン、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又は、Dr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に記載された化合物、特に、5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]-フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００５３】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００５４】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、上記の化合物の２つ以上と組み合わせて投与され、例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等の組合せが挙げられる。
【００５５】
更なる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、CART調節剤（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A等；Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558を参照）、NPY拮抗剤、例えば、ナフタレン1-スルホン酸[4-[(4-アミノキナゾリン-2-イルアミノ)-メチル]シクロヘキシルメチル]アミド塩酸塩（CGP 71683A）、MC4作動剤（例えば、1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ -2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-エチル]アミド；（WO 01/91752）、オレキシン拮抗剤（例えば、1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素；塩酸塩（SB-334867-A）、H3作動剤（3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オン・シュウ酸塩（WO 00/63208）；TNF作動剤、CRF拮抗剤（例えば、[ 2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン（WO 00/66585）、CRF BP拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動剤、β3作動剤（例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イル-オキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩（WO 01/83451）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）作動剤、CCK-A作動剤（例えば、｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-2-イルカルボニル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（WO 99/15525）、セロトニン再取込阻害剤（例えばデキシフェンフルラミン）、混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば、WO 00/71549）、5HT作動剤、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジン・シュウ酸塩（WO 01/09111）、ボンベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸・tert-ブチルエステル（WO 01/85695）、TRH作動剤（例えば、EP 0 462 884を参照）、脱共役プロテイン2若しくは3調節剤、レプチン作動剤（例えば、Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照）、DA作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、WO 00/40569）、PPAR調節剤（例えば、WO 00/78312）、RXR調節剤又はTR-β作動剤、と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の一実施態様において、他の活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622を参照されたい。
【００５７】
一実施態様において、他の活性成分はデキサムファタミン又はアンフェタミンである。
【００５８】
一実施態様において、他の活性成分はフェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
【００５９】
一実施態様において、他の活性成分はシブトラミンである。
【００６０】
一実施態様において、他の活性成分はオルリスタットである。
【００６１】
一実施態様において、他の活性成分はマジンドール又はフェンテルミンである。
【００６２】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、食物繊維物質、好ましくは不溶性食物繊維物質（例えば、イナゴマメ（Carob）／カロマックス(R)（Caromax）（Zunft H J等、Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 September-October), 18(5), 230-6）と組み合わせて投与される。カロマックス(R)は、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainから供給されるイナゴマメ含有製品である。カロマックス(R)との組み合わせは、一つの調剤、又は、式（Ｉ）の化合物及びカロマックス(R)との別々の投与が可能である。カロマックス(R)はまた、食品の形状で、例えば、ベーカリ製品又はムースリバーとして投与することもできる。
【００６３】
本発明の化合物と、１又はそれ以上の上記の化合物、及び、場合によっては、１又はそれ以上の薬理学的に活性な物質との、いかなる適切な組み合わせも、本発明の保護の範囲に包含されるとみなされる。
【００６４】
【化２】
2006519795.tif 000004
【００６５】
以下に再引用された実施例は、本発明を説明するが、それを限定するものではない。
【表１】
2006519795.tif 000005
【００６６】
化合物の効果は以下のように試験された：
グリコーゲンホスホリラーゼａの活性試験
活性型グリコーゲンホスホリラーゼ（GPa）の活性に対する化合物の効果は、グルコース１−リン酸からグリコーゲンの合成を無機リン酸の放出を測定することによってモニターすることで、逆方向で測定された。全ての反応は、９６穴ミクロタイタープレート（ハーフエリアプレート、Costar番号3696）で、二回ずつ実施され、反応生成物の形成の結果による吸光度の変化を、下記のMultiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, フィンランド)で指定された波長で測定した。逆方向へのGPa酵素活性を測定するために、グルコース１−リン酸からグリコーゲンへの変換、及び、無機リン酸を、Engers 等の一般法（Engers H D, Shechosky S, Madsen N B, Can J Biochem 1970 July; 48(7): 746-754）により、以下の修正を行って測定した：ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ（例えば、0.76mgタンパク質／mlを含む（Aventis Pharma Deutschland GmbH））を、緩衝液Ｅ（25mMのβ−グリセロリン酸（pH 7.0）、１mM のEDTA、及び、１mMのジチオトレイトール）に溶解し、緩衝液Ｔ（50mMのヘペス、pH 7.0、100mMのKCl、2.5mM のEDTA、2.5mMのMgCl2・6H2O）で、10μgタンパク質／mlの濃度になるように希釈し、そして、５mg／mlのグリコーゲンを加えた。試験物質は、DMSO中の10mM溶液として調製され、緩衝液Ｔで、50μMまで希釈された。この溶液の10μlに、緩衝液T中の37.5mMグルコース及び５mg／mlグリコーゲンを10μl、並びに、また、ヒトグリコーゲンホスホリラーゼａ溶液（10μgタンパク質／ml）を10μl及び2.5mMグルコース１−リン酸の20μlをくわえた。試験物質が存在しない場合のグリコーゲンホスホリラーゼａの活性の基礎値は、緩衝液Ｔ（0.1％ DMSO）を10μl加えて測定した。混合液は、室温で40分間インキュベートし、放出された無機リン酸を、Drueckes 等の一般法（Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 September 1; 230(1): 173-177）に、下記の修正を加えて測定した：7.3mMのモリブデン酸アンモニウム、10.9mMの酢酸亜鉛、3.6％のアスコルビン酸、0.9％のSDSの停止溶液50μlを、酵素混合液の50μlに加えた。45℃で60分間インキュベートした後、820nmで吸光度を測定した。バックグラウンドの吸光度を測定するためには、別の反応で、グルコース１−リン酸を加えた直後に、停止溶液を加えた。
【００６７】
インビトロでの試験物質による各々のグリコーゲンホスホリラーゼａの阻害を測定するために、この試験は10μMの試験物質の濃度で行われた。
〔表２〕
表２：生物学的活性
実施例  IC-50（μM）
１           0.04
２           0.01 
４           0.16
５           3.65
【００６８】
この表から、式（Ｉ）の化合物がグリコーゲンホスホリラーゼａを阻害し、したがって、血糖濃度を減少させるために非常に適していることが理解できる。
【００６９】
以下に、いくつかの実施例の製造が詳細に記載されており、そして残りの式（Ｉ）の化合物は、同様な方法で得ることができた。
【００７０】
実験部分：
実施例１：
ａ） 3'-ニトロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸
2-クロロ-3-ニトロピリジン634mg、ピペリジンカルボン酸620mg、カリ（potash）820mg及びNMP３mlから成る混合液を80℃で２時間撹拌した。冷却後、水を30ml加え、そして、粗生成物を酢酸エチルの30mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。
収量：850mg
融点：油状（粗生成物）
同様の方法で、以下のものを製造した：
3'-ニトロ-4-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸（融点：油状）、
3'-ニトロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メチル（融点：油状）。
【００７１】
ｂ）3'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸
3'-ニトロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸850mgを酢酸エチル40mlに溶解した溶液を、塩化スズ(II)2.3ｇと混合し、室温で３時間撹拌した。混合液を次に水50mlで抽出し、水相をリン酸二水素ナトリウムでpH＝６に調整し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下で濃縮した。
収量：480mg
融点：樹脂状
同様の方法で、以下のものを製造した：
3'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メチル（融点：樹脂状）、
3'-アミノ-4-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸（融点：201.4℃）
【００７２】
ｃ）3'-[3-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ウレイド]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2'
]ビピリジニル-4-カルボン酸
アセトニトリル中の2-クロロ-4-フルオロベンゾイルイソシアン酸の等モル溶液を撹拌しながら、アセトニトリル５ml中の3'-アミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸100mgの溶液に、滴下して加えた。混合液を室温で６時間撹拌後、沈殿物を吸引濾過し、室温で減圧下乾燥した。
収量：105mg、融点：220.2℃
【００７３】
実施例２：
3'-[3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸
【００７４】
実施例３：
3'-[3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸メチル
【００７５】
実施例４：
3'-[3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボキシアミド
3'-[3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸50mg、DMF0.5ml、塩化アンモニウム6.1mg、Huenig's塩基40μl及びTotu37.3mgから成る混合液を、室温で２時間撹拌した。その後、水５mlで希釈し、混合液を簡単に撹拌した。沈殿物を吸引濾過し、室温で減圧下乾燥した。
収量：43mg、融点：215.9℃
【００７６】
実施例５：
N-(2-ヒドロキシエチル)-3'-[3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボキシアミド（A003105307）は、実施例４と同様の方法で、ただし塩化アンモニウムを2-アミノエタノールで置き換えて、調製した。融点：202.8℃。
【００７７】
実施例６：
3'-[3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)ウレイド]-4-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-カルボン酸
【国際調査報告】
2006519795.tif 000009
2006519795.tif 000010
2006519795.tif 000011
2006519795.tif 000012
2006519795.tif 000013
2006519795.tif 000014