(57)【要約】式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩；および鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤を含有する鼻腔内投与用医薬組成物が提供される。また、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を哺乳動物に鼻腔内投与することを含む、グルタメート異常に関連する哺乳動物における１以上の病態を治療する方法が提供される。2006522834.tif 000023
2006522834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006522834.tif 000018
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホニル基、またはＣ６〜Ｃ１４アロイル基であり；
Ａは、１〜４個の炭素原子のアルキレンまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または
【化２】
2006522834.tif 000019
から選択され、但し、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、アリール環に５〜７個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ１５アルキルアリール基、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ７アルキニル基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８炭素環式環を形成していてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基；５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル基、シクロアルキル環に４〜８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１６アルキルシクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基、５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環に４〜８個の炭素原子を有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個の原子を有していてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ここに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有するいずれのＲ１〜Ｒ８基も、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分において、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜約５個の置換基で置換されていてもよい］
で示される少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量；および
ｂ）鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤
を含んでなる鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１がＨである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ａが式−（ＣＨ２）ｎ−を有するアルキレン基であり、ここに、ｎは１〜３である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４】
ｎが２である請求項４記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ５が独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、Ｒ６がＣ３〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基、または環に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ６がＣ５〜Ｃ７アリール基である請求項５記載の組成物。
【請求項７】
ａ）安息香酸３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−７−フェニル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル；
ｂ）２−プロピルペンタン酸３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−８−プロピル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファウンデカ−１−イル；
ｃ）２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］−ホスフィノイルオキシメチルエステル；
ｄ）シクロヘキサンカルボン酸７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−１，５−ジメチル−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル；
ｅ）シクロヘキサンカルボン酸７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル；
ｆ）［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１−（７）−エン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；
ｇ）［２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル］−ホスホン酸ビス［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］エステル；
ｈ）安息香酸［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル；または
ｉ）［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジ−ジメチルカルバモイルオキシメチルエステル；
およびこれらの各々の医薬上許容される塩から選択される式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含んでなる請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ａ）式（Ｉ）
【化３】
2006522834.tif 000020
［式中：
Ｒ１は水素であり；
Ａは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは２であり；および
Ｒ２およびＲ３は水素である］
で示される少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量；および
ｂ）鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤
を含んでなる鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項９】
ａ）式（Ｉ）：
【化４】
2006522834.tif 000021
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホニル基、またはＣ６〜Ｃ１４アロイル基であり；
Ａは、１〜４個の炭素原子のアルキレンまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または
【化５】
2006522834.tif 000022
から選択され、但し、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、アリール環に５〜７個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ１５アルキルアリール基、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ７アルキニル基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８炭素環式環を形成していてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基；５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル基、シクロアルキル環に４〜８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１６アルキルシクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基、５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環に４〜８個の炭素原子を有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個の原子を有していてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ここに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有するいずれのＲ１〜Ｒ８基も、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分において、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜約５個の置換基で置換されていてもよい］
で示される少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の鼻腔内投与のための治療上有効な単位投与量または複数回投与量；および
ｂ）鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤
を含んでなる、単位投与または複数回投与形態における鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の鼻腔内投与のための治療上有効な単位投与量または複数回投与量；および
ｂ）鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤
を含んでなる、単位投与または複数回投与形態における鼻腔内投与用医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が約３〜約９の範囲のｐＨを有する請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
組成物が約４〜約８の範囲のｐＨを有する請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
医薬上許容される添加剤が、液体または固体担体；吸収促進剤；ｐＨ調整剤；金属キレート化剤；バッファー；増粘剤；湿潤剤；または生体接着剤またはその組み合わせから選択される少なくとも１つの添加剤を含む請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
医薬上許容される添加剤が組成物中、組成物の全重量に基づいて、約０．２５〜約９５重量％の量で配合される請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が溶液、ゲル、懸濁液、分散液またはエマルジョンから選択される液体形態である請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が組成物中、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの量で配合される請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が粉末形態である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
粉末が約２０ミクロン未満の粒径を有する請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
粉末が約１８０ミクロン未満の粒径を有する請求項１７記載の組成物。
【請求項２０】
脳虚血、脳梗塞または脳血管痙攣から選択される脳血管障害；脳外傷；筋肉痙攣；癲癇または癲癇重積症から選択される痙攣性障害；低血糖症；心停止；窒息無酸素症；または脊髄損傷から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とする方法。
【請求項２１】
緑内障または糖尿病性終末器官合併症から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とする方法。
【請求項２２】
不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症様障害；または統合失調性感情障害から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とする方法。
【請求項２３】
不安障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害から選択されるか；あるいは気分障害が双極性障害、大鬱病性障害、気分変調障害もしくは物質誘発性気分障害から選択される抑鬱障害、または大鬱病性エピソード、躁病性エピソード、混合性エピソードもしくは軽躁病性エピソードから選択される気分性エピソードから選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ハンティングトン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、慢性痴呆または認識障害から選択される少なくとも１つの哺乳動物における慢性神経変性障害を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とするパーキンソン病の治療法。
【請求項２６】
炎症性疾患；線維筋痛；帯状疱疹由来の合併症；麻薬性痛覚脱失に対する耐性の予防；または中毒性薬物からの離脱症状から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態を治療する方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを特徴とする哺乳動物における疼痛の治療法。
【請求項２８】
疼痛が神経障害性疼痛；癌痛；膵炎または腹部、骨盤もしくは会陰領域に関連する内臓痛；下背または上背、脊椎、線維筋痛、顎関節、または筋筋膜疼痛症候群に関連する筋骨格痛；骨または関節変性障害に関連する骨性疼痛；頭痛；あるいは感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、歯科処置、火傷または炎症に関連する疼痛の少なくとも１つである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
疼痛が神経障害性疼痛からなり、かつ、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または子宮頚神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、あるいは幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後疼痛から選択される傷害、癌、化学傷害、毒素、栄養不足またはウイルスもしくは細菌感染によって引き起こされる神経損傷の少なくとも１つに関連する請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
さらに、少なくとも１つの疼痛軽減剤の治療上有効量を投与することを特徴とする請求項２７〜２９のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
哺乳動物がヒトである請求項２０〜３０のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
脳虚血、脳梗塞または脳血管痙攣から選択される脳血管障害；脳外傷；筋肉痙攣；癲癇または癲癇重積症から選択される痙攣性障害；低血糖症；心停止；窒息無酸素症；または脊髄損傷から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいは緑内障または糖尿病性終末器官合併症から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいは不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症様障害；または統合失調性感情障害から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいはハンティングトン病、アルツハイマー病、慢性痴呆、または認識障害またはパーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症から選択される少なくとも１つの哺乳動物における神経変性障害、あるいは炎症性疾患；線維筋痛；帯状疱疹由来の合併症；麻薬性痛覚脱失に対する耐性の予防；または中毒性薬物からの離脱症状から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいは哺乳動物における疼痛の鼻腔内治療のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３３】
脳虚血、脳梗塞または脳血管痙攣から選択される脳血管障害；脳外傷；筋肉痙攣；癲癇または癲癇重積症から選択される痙攣性障害；低血糖症；心停止；窒息無酸素症；または脊髄損傷から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいは緑内障または糖尿病性終末器官合併症から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいは不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症様障害；または統合失調性感情障害から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいはハンティングトン病、アルツハイマー病、慢性痴呆、または認識障害またはパーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症から選択される少なくとも１つの哺乳動物における神経変性障害、あるいは炎症性疾患；線維筋痛；帯状疱疹由来の合併症；麻薬性痛覚脱失に対する耐性の予防；または中毒性薬物からの離脱症状から選択される少なくとも１つの哺乳動物における病態、あるいは哺乳動物における疼痛の治療のための鼻腔内医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸およびその誘導体を投与するための鼻腔内組成物、およびその使用法に関する。
グルタメートおよびアスパルテートは、中枢神経系において、必須アミノ酸として、および重要な興奮性神経伝達物質として、二重の役割を果たす。興奮性アミノ酸受容体には、少なくとも４つのクラス：ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ（２−アミノ−３−（メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸）、カイニン酸および代謝調節型受容体がある。これらの興奮性アミノ酸受容体は、生理的脳機能に強い衝撃を与える幅広い範囲のシグナル伝達事象を調節する。例えば、ＮＭＤＡ受容体の活性化は、多くの病態において興奮毒性および神経死に導く中心的事象であること、ならびに頭部外傷、卒中および心停止後の低酸素症および虚血の結果であることが示されている。また、ＮＭＤＡ受容体が、記憶および学習のような多くの高度な認知機能の根底にあるシナプス可塑性、ある特定の侵害受容経路、および疼痛の認知において重大な役割を果たすことも知られている。さらに、ＮＭＤＡ受容体のある特定の性質は、それらが意識自体の根底にある脳における情報−処理に関与しうることを示唆する。
【０００２】
ＮＭＤＡ受容体は、中枢神経系中のいたるところに存在する。ＮＭＤＡ受容体は、グリシンと共同したグルタメートによって活性化されたときに、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムイオン流動を調節するリガンド−依存性カチオンチャネルである。構造的に、ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２と称される２つの主要なサブユニットを含有するヘテロ多重合チャネルからなると考えられる。これらのサブユニットは、グリシン結合部位、グルタメート結合部位およびポリアミン結合部位を含有する。ＮＲ１サブユニットの場合、複数のスプライス変種が同定されているが、ＮＲ２サブユニットの場合、４つの個別のサブユニット型（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄ）が同定されている。ＮＭＤＡ受容体は、また、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体のイオノフォアの小孔内部にあるＭｇ＋＋結合部位を含有し、それがイオンの流れを遮断する。
【０００３】
実質的な臨床前および臨床的証拠は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の阻害剤が多くの障害を治療するための治療的可能性を有することを示す。ＮＭＤＡ受容体の阻害に応答すると考えられる障害は、血栓塞栓症または出血性卒中などの様々な病態をもたらす脳虚血（例えば、卒中）または脳梗塞あるいは脳血管痙攣などの脳血管障害；脳外傷；筋肉痙攣；および癲癇または癲癇重積症などの痙攣性障害を包含する。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、また、麻薬性痛覚脱失に対する耐性を予防するために、または中毒性薬物からの離脱症状の抑制を助けるために使用されうる。
【０００４】
近年、化合物のスクリーニングは、種々の障害の治療構想の実証を示すための動物研究および臨床的なヒト研究において使用される多くのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを同定してきた。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの臨床的有用性を証明することが困難なのは、一般に、該アンタゴニストのＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択性の欠落および／または経口投与時の生物学的活性の欠落にある。本発明は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸またはその誘導体を含有する鼻腔内組成物およびその使用法を提供する。本発明において有用な化合物は、ＮＭＤＡアンタゴニストであり、本明細書中においてさらに詳細に記載されるように、鼻腔内投与した場合、経口投与と比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する。
【０００５】
発明の概要
１の具体例において、本発明は、
ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006522834.tif 000003
【０００６】
［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホニル基、またはＣ６〜Ｃ１４アロイル基であり；
Ａは、１〜４個の炭素原子のアルキレンまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または
【０００７】
【化２】
2006522834.tif 000004
【０００８】
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、アリール環に５〜７個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ１５アルキルアリール基、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ７アルキニル基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８炭素環式環を形成していてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基；５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル基、シクロアルキル環に４〜８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１６アルキルシクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基、５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環に４〜８個の炭素原子を有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個の原子を有していてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ここに、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を有するいずれのＲ１〜Ｒ８基も、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜約５個の置換基で置換されていてもよい］
で示される少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量；および
ｂ）鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤
を含有する鼻腔内投与用医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の具体例において、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の鼻腔内投与のための治療上有効な単位投与量または複数回投与量、および鼻腔内投与用組成物を形成するための医薬上許容される添加剤を含む単位投与または複数回投与形態における鼻腔内投与用医薬組成物が提供される。
【００１０】
また別の具体例において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を治療の必要な哺乳動物に投与する（好ましくは鼻腔内投与する）ことを含む、哺乳動物における１以上の病態を治療する方法を提供する。本発明の方法にしたがって治療されうる病態の例は、脳虚血または脳梗塞などの脳血管障害；脳外傷；筋肉痙攣；癲癇または癲癇重積症などの痙攣性障害；緑内障；疼痛；不安障害；気分障害；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；認識障害；パーキンソン病、ハンティングトン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症または慢性痴呆などの慢性神経変性障害；炎症性疾患；低血糖症；糖尿病性終末器官合併症；心停止；窒息無酸素症；脊髄損傷；線維筋痛；帯状疱疹（shingles）由来の合併症、例えば、ヘルペス後神経痛の予防；麻薬性痛覚脱失に対する耐性の予防；または中毒性薬物からの離脱症状、あるいはその組み合わせを包含する。
【００１１】
発明の詳細な記載
１の具体例において、本発明は、鼻腔内投与用医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、鼻腔内投与に適当ないずれの形態であってもよい。適当な形態の例は、溶液、ゲル、懸濁液、分散液、またはエマルジョンなどの液体形態、および粉末などの固体形態を包含する。本発明の医薬組成物は、３〜９、より好ましくは、約４〜８、最も好ましくは、約６．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。
【００１２】
本発明の医薬組成物は、式Ｉ：
【化３】
2006522834.tif 000005
で示される少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量、および鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤を含有する。
【００１３】
上記式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホニル基、またはＣ６〜Ｃ１４アロイル基であり；
Ａは、１〜４個の炭素原子のアルキレンまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、または
【００１４】
【化４】
2006522834.tif 000006
【００１５】
から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、アリール環に５〜７個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ１５アルキルアリール基、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル基、またはＣ２〜Ｃ７アルキニル基から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８炭素環式環を形成していてもよく；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基；５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル基、シクロアルキル環に４〜８個の炭素原子を有するＣ５〜Ｃ１６アルキルシクロアルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７直鎖または分枝鎖アルケニルもしくはアルキニル基、Ｃ５〜Ｃ１３アリール基、アリール部分に５〜１３個の炭素原子を有するＣ６〜Ｃ２１アルキルアリール基、５〜１３員のヘテロアリール基、ヘテロアリール部分に５〜１３員を有する６〜２１員のアルキルヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ７およびＲ８は一緒になって、環に４〜８個の炭素原子を有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個の原子を有していてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。
【００１６】
別記しないかぎり：
アルキルまたはアルキレンは、本明細書中で使用される場合、１〜１２個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素をいい、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルなどの直鎖または分枝鎖を包含する。低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキルをいう。本発明のいくつかの具体例において、アルキルは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８であり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６である。
【００１７】
アルケニルまたはアルケニレンは、１〜３個の二重結合を含有していてもよい２〜７個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分枝鎖炭化水素をいう。Ａのアルケニレンの例は、直鎖または分枝鎖モノ−、ジ−またはポリ不飽和基、例えば、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニルまたはブト−３−エニルである。
アルキニルは、１〜３個の三重結合を含有していてもよい２〜７個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、アシルは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここに、Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基である。例えば、Ｃ２〜Ｃ７アシル基は、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここに、Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基である。
本明細書中で使用される場合、アルカンスルホニルは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−をいい、ここに、Ｒは、１〜６個の炭素原子からなるアルキル基である。
本明細書中で使用される場合、アリールは、芳香族５〜１３員の単環式または二環式の炭素環式環、例えば、フェニルまたはナフチルをいう。好ましくは、アリール部分を含有する基は、環に５〜７個の炭素原子を有する単環である。ヘテロアリールは、独立して、窒素、酸素または硫黄であってもよい１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１３員の炭素含有単環または二環を意味する。好ましくは、ヘテロアリール部分を含有する基は、環（ここに、該環メンバーの１〜２個が独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される）において５〜７員を有する単環である。アリールまたはヘテロアリール部分を含有する基は、下記のように置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、アロイルは、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここに、Ａｒは上記のとおりのアリールである。例えば、Ｃ６〜Ｃ１４アロイル部分は、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここに、Ａｒは芳香族５〜１３員の炭素環である。
本明細書中で使用される場合、アルキルアリールは、基−Ｒ−Ａｒをいい、ここに、Ａｒは上記のとおりのアリールであり、Ｒは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分である。アルキルアリール基の例は、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、および４−フェニルブチルを包含する。本明細書中で使用される場合、アルキルヘテロアリールは、基−Ｒ−ｈｅｔＡｒをいい、ここに、ｈｅｔＡｒは上記のとおりのヘテロアリールであり、Ｒは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分である。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有するモノ炭素環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルをいう。ヘテロシクロアルキルは、１〜２個の環原子が独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される３〜８個の環メンバーを有する炭素含有単環をいう。シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分を含有する基は、下記のように置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
本明細書中で使用される場合、アルキルシクロアルキルは、基−Ｒ−ｃｙｃｌｏａｌｋをいい、ここに、ｃｙｃｌｏａｌｋは上記のとおりのシクロアルキル基であり、Ｒは、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル部分である。
【００２１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、毒物学的観点から、医薬用途における使用が許容され、活性成分と不利に相互作用しない物質を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「置換された」なる語は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分などの部分が、ハロゲン原子、シアノ、ニトロまたはヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１〜約５個の置換基、より好ましくは１〜約３個の置換基を有することをいう。好ましい置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【００２３】
本発明の１の具体例において、式ＩのＲ１は、好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基、より好ましくは、Ｈである。
本発明の別の具体例において、式ＩのＡは、好ましくは、アルキレン基、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここに、ｎは１〜３、より好ましくは、１〜２、最も好ましくは、２である。
【００２４】
別の具体例において、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体を形成することが望ましい場合、好ましくは、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つはＨではない。
【００２５】
他の具体例において、Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、独立して、Ｈまたは：
【化５】
2006522834.tif 000007
から選択される。
【００２６】
本発明の別の具体例において、式（Ｉ）のＲ２およびＲ３は、Ｈまたは（Ｂ）または（Ｄ）基：
【化６】
2006522834.tif 000008
であり、より好ましくは、Ｈまたは（Ｂ）基であり、最も好ましくは、どちらも（Ｂ）基であり、ここに、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記のとおりである。Ｒ２およびＲ３の両方が水素ではない場合、それらは同一であることが好ましい。
【００２７】
本発明のまた別の好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ３の両方は、好ましくは、水素である。Ｒ２およびＲ３の両方が水素である場合、Ｒ１が水素であり、Ａがエチレン（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−）であって、化合物［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を形成することが最も好ましい。
【００２８】
（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）基に関し、Ｒ４およびＲ５は好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され、より好ましくは、Ｈまたはメチルから選択される。Ｒ６は、好ましくは、Ｃ３〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基、または環に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基から選択される。好ましい具体例において、Ｒ６はＣ５〜Ｃ７アリール基である。
【００２９】
本発明のまた別の好ましい具体例において、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基であり；Ａは式−（ＣＨ２）ｎ−を有するアルキレン基であり、ここに、ｎは１〜３であり；Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈまたは：
【化７】
2006522834.tif 000009
から選択され、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択され；およびＲ６は、Ｃ３〜Ｃ１０直鎖または分枝鎖アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員のヘテロアリール基、または環に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基から選択される。さらなる具体例において、Ｒ６は、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプタ−４−イル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択される。またさらなる具体例において、Ｒ７およびＲ８はどちらもメチルである。
【００３０】
本発明において有用な化合物の特別な例は、下記の化合物：
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸；
安息香酸３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−７−フェニル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル；
２−プロピルペンタン酸３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−８−プロピル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファウンデカ−１−イル；
２，２−ジメチル−プロピオン酸（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシ）−［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］−ホスフィノイルオキシメチルエステル；
シクロヘキサンカルボン酸７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−１，５−ジメチル−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル；
シクロヘキサンカルボン酸７−シクロヘキシル−３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１−（７）−エン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジイソプロポキシカルボニルオキシメチルエステル；
［２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル］−ホスホン酸ビス［１−（ベンゾイルオキシ）エチル］エステル；
安息香酸［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシメチルエステル；およびその医薬上許容される塩；および
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）−エチル］−ホスホン酸ジ−ジメチルカルバモイルオキシメチルエステル；およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００３１】
本発明において有用な化合物は、不斉炭素原子および／またはリン原子を含有していてもよく、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じることができる。式（Ｉ）において立体化学に関して示さないが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割した鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。
【００３２】
鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの具体例において、それは、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供されうる。かくして、対応する鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、分離技術によって単離または分離された化合物、または対応する鏡像異性体とは別に調製された化合物をいう。「実質的に含まない」なる語は、本明細書中で使用される場合、該化合物が有意に大きな割合の一方の鏡像異性体からなることを意味する。好ましい具体例において、該化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体からなる。本発明の他の具体例において、該化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましい鏡像異性体からなる。好ましい鏡像異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する当業者に既知のいずれかの方法によって、ラセミ混合物から単離されてもよく、または本明細書に記載の方法によって調製されてもよい。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照のこと。
【００３３】
当業者は、また、式（Ｉ）の互変体が存在する可能性を認識するであろう。式（Ｉ）には示さなくとも、本発明は、全てのかかる互変体を包含する。
【００３４】
本発明において有用な化合物は、また、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩も包含する。「医薬上許容される塩」なる語によって、医薬上許容される塩基および式（Ｉ）の化合物の添加により対応する塩を形成することによって形成されるいずれの化合物も意味される。「医薬上許容される」なる語によって、毒物学的観点から、医薬用途における使用が許容され、活性成分と不利に相互作用しない物質が意味される。好ましくは、医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）塩、あるいは式（Ｉ）の化合物とアンモニアまたは塩基性アミンから由来する医薬上許容されるカチオンとの塩である。後者の例は、限定するものではないが、アンモニウム、モノ−、ジ−、またはトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−またはトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−、またはトリプロピルアンモニウム（イソおよびノーマル）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジル−アンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチル−ピペリジニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−、またはトリエタノールアンモニウム、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、またはフェニルモノエタノールアンモニウムを包含する。好ましくは、塩は、Ｒ２またはＲ３の一方が水素であるとき形成されうる。
【００３５】
本発明において有用な化合物は、式（ＩＩ）：
【化８】
2006522834.tif 000010
［式中、ＡおよびＲ１は式（Ｉ）で定義されるとおりである］
で示される化合物を米国特許第５，１６８，１０３号、第５，２４０，９４６号、第５，９９０，３０７号および第６，０１１，１６８号（その内容は全体として、出典明示により、本明細書の一部とされる）に記載の方法にしたがって合成することによって調製できる。好ましい合成経路は、米国特許第５，９９０，３０７号および第６，０１１，１６８号の実施例５に記載される。
【００３６】
式（Ｉ）中、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つが水素ではない化合物を形成するためには、得られた式（ＩＩ）の化合物を適当な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中に溶解する。「適当な溶媒」なる語によって、式（ＩＩ）の化合物が溶解でき、かつ、非反応性である溶媒が意味される。好ましくは、アミンのような酸スカベンジャー（反応副産物である酸ハロゲン化物と反応させるために）を、好ましくは周囲の温度で、反応混合物に加える。該アミンは、好ましくは、立体障害のある第２または第３アミンであり、より好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンなどの第３アミンである。式：
【化９】
2006522834.tif 000011
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｙは脱離基である］
で示される適当に置換されたエステルを該反応混合物に加える。本明細書中で使用される場合、「脱離基」なる語は、化学反応の間に、別の基によって選択的に置き換えることができる基、例えば、求核性置換または脱離によって置き換えることのできる基をいう。典型的には、脱離基は、求核性置換または脱離によって除去される場合、アニオン形態において比較的安定な基を包含する。脱離基は、当該分野においてよく知られており、例えば、ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、およびヨウ化物）ならびにアルキル−およびアリールスルホネート、例えば、メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラート、トリフラートなどを包含する。好ましい具体例において、Ｙはハロゲン原子である。
【００３７】
反応混合物は、約５０℃〜約８０℃、より好ましくは、約６５℃〜約７５℃にて、ハロエステルが式（ＩＩ）の化合物と反応して式（Ｉ）の化合物を形成するように十分な反応時間加熱する。典型的には、好ましい収率のためには、反応時間は、約２０時間〜約４０時間、より好ましくは、約２５時間〜約３５時間である。反応完了後、好ましくは、反応混合物を周囲の温度に冷却し、当業者に既知の標準的な技術を用いて、式（Ｉ）の化合物を単離する。好ましい単離方法は、反応混合物を弱塩基、例えば、水性重炭酸ナトリウムと有機溶媒、例えば、酢酸エチルとの間に分配することである。水相は、好ましくは、該有機溶媒で数回再抽出し、合わせた有機層を弱塩基で再び洗浄する。次いで、有機層を、例えば、ブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。次いで、残渣を好ましくは、標準的な技術を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、該化合物を単離する。該化合物およびその合成（ここに、式（Ｉ）中、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つは水素ではない）に関するさらなる詳細は、米国仮出願番号第６０／４６１，４９０号（２００３年４月９日出願）および本出願と同時に出願された米国出願番号がまだ付与されていない出願、発明の名称「［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体およびその使用法」（その開示は、出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる）を参照のこと。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内投与のための治療上有効量で鼻腔内組成物中に配合される。本明細書中で使用される場合、「治療上有効量」なる語は、哺乳動物において目的の病態を治療する式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩形態の少なくとも最少量である。治療上有効量は、使用される特定の組成物、症状の重篤度、および治療している特定の患者などの変数に依存するであろう。投与されるべき化合物の治療上有効量を決定するために、内科医は、例えば、所望の症状軽減レベルが達成されるまで、投与量を徐々に増やすことによって、患者における所定の式（Ｉ）の化合物の効果を評価してもよい。次いで、継続的投与計画を所望の結果を達成するように修飾すればよい。鼻腔内投与の場合、好ましくは、所望の症状軽減レベルが達成されるまで、本発明の化合物を患者において、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの量に徐々に増加させる。次いで、継続的投与計画を所望の結果を達成するように修飾すればよく、鼻腔内投与量の範囲は、好ましくは、約２００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である。
【００３９】
本発明の鼻腔内医薬組成物は、治療上有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含有するほかに、鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤を含有する。「鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤」なる語によって、式（Ｉ）の化合物の鼻腔内投与による送達を容易にする１以上の物質が意味される。鼻腔内投与用組成物を形成するための医薬上許容される添加剤の例は、液体または固体担体；吸収促進剤；ｐＨ調整剤；バッファー；金属キレート化剤；増粘剤；湿潤剤；または生体接着剤（bioadhesive）またはその組み合わせを包含する。好ましくは、これらの添加剤は全部で、組成物の全重量に基づいて、組成物の少なくとも約０．２５重量％、より好ましくは、約０．２５重量％〜約９５重量％を構成するであろう。
【００４０】
該組成物が液体である場合、該組成物は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは、約５０〜約９５重量％、より好ましくは、約７０〜約９５重量％の１以上の液体担体を含有するであろう。液体担体の例は、水、水および１以上の他の医薬上許容される溶媒、例えば、アルコール、プロピレングリコール、グリシンまたはその組み合わせの混合物を包含する。好ましい具体例において、液体担体は、水性ベースであり（好ましくは、液体担体の全重量に基づいて、少なくとも約７０重量％が水、より好ましくは、少なくとも約８５重量％が水）、最も好ましくは、水である。
【００４１】
該組成物が粉末である場合、該組成物は、組成物の全重量に基づいて、所望により、０〜約５０重量％、より好ましくは、約０．１０重量％〜約２０重量％の１以上の固体担体を含有していてもよい。固体担体の例は、水溶性ポリマー、例えば、ポビドン、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、または水不溶性ポリマー、例えば、微結晶セルロースまたは砂糖、例えば、シュークロース、マンニトール、デキストロースまたはラクトースを包含する。
【００４２】
吸収促進剤は、式（Ｉ）の化合物の吸収度を上げる添加剤である。好ましくは、１以上の吸収促進剤は、所望により、組成物中、組成物の全重量に基づいて、約０．２重量％〜約２重量％、より好ましくは、約０．５重量％〜約１重量％の量で配合されていてもよい。吸収促進剤の例は、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート；胆汁酸塩、例えば、コール酸塩またはグリココール酸塩；フシジン酸誘導体；脂肪酸および塩、例えば、オレイン酸またはカプリン酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはこれらの成分の組み合わせを包含する。
【００４３】
ｐＨを調整するための１以上の剤、例えば、無機塩基または有機塩基は、所望により、組成物中、組成物のｐＨが３〜９、より好ましくは、約４〜約８、最も好ましくは、約６．５〜約７．５の範囲になるように配合してもよい。適当な無機塩基の例は、水酸化アンモニウム、または水酸化アルカリもしくはアルカリ土類金属、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを包含する。使用されうる適当な有機塩基の例は、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンを包含する。
【００４４】
ｐＨ調整剤のほかに、本発明の組成物は、所望により、１以上の医薬上許容されるバッファー、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、またはトロラミンまたはその組み合わせを含有していてもよい。
該医薬組成物は、また、所望により、金属キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有していてもよい。好ましくは、金属キレート化剤は、所望により、組成物の全重量に基づいて、約０．００５重量％〜約０．５重量％、より好ましくは、約０．０５重量％〜約０．２重量％の量で配合される。
【００４５】
鼻腔中での滞留時間を増加するために、１以上の増粘剤を組み込むことによって、医薬組成物の粘性を上げてもよい。適当な増粘剤の例は、セルロースベースのポリマー、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース；キトサン；キサンタンガム；またはポビドンまたはその組み合わせを包含する。増粘剤の濃度は、使用される増粘剤および所望の粘性にもよるが、好ましくは、組成物中における１以上の増粘剤の量は、組成物の全重量に基づいて、０〜約５重量％、より好ましくは、約０．１〜約２重量％の範囲である。
【００４６】
該組成物は、また、粘膜を湿ったままに維持するために、および刺激を減少させるために、所望により、１以上の湿潤剤を含有していてもよい。本発明において有用な適当な湿潤剤の例は、ソルビトール、プロピレングリコール、またはグリセロール、またはその組み合わせを包含する。組成物中における湿潤剤の濃度は、使用される剤にもよるが、もし組成物中に配合するならば、好ましくは、湿潤剤の全量が組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約１重量％〜約５重量％の範囲である。
【００４７】
該組成物は、また、鼻腔中での滞留時間を増加するために、１以上の生体接着剤を含有していてもよい。本発明において有用な生体接着剤の例は、メチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、デンプン、ヒアルロン酸塩、およびキトサンを包含する。組成物中における生体接着剤の濃度は、使用される剤にもよるが、もし組成物中に配合するならば、好ましくは、生体接着剤の全量が組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約５重量％の範囲である。
【００４８】
本発明の鼻腔内医薬組成物は、また、所望により、貯蔵および複数回投与で使用する間、微生物増殖を防ぐために、１以上の抗菌性保存料含有していてもよい。適当な保存料の例は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、またはパラベン、またはその組み合わせである。組成物中の保存料の濃度は、使用される保存料にもよるが、好ましくは、該組成物中に配合される保存料の全量が、組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約２重量％の範囲である。
【００４９】
他の液体担体または固体担体；吸収促進剤、ｐＨ調整剤、バッファー、増粘剤、湿潤剤、生体接着剤または抗菌性保存料、またはその組み合わせの例は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 18th Edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1995); およびKibbe, A. R. (Ed.), Hand Book of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association, 3rd Edition (2000)のような当業者に既知の教本において見出してもよい。さらに、鼻腔内投与のための他の医薬上許容される添加剤および特定の液体または固体担体；吸収促進剤、ｐＨ調整剤、バッファー、増粘剤、湿潤剤、生体接着剤または抗菌性保存料は、Behl, C.R.ら、Optimization of Systemic Nasal Drug Delivery With Pharmaceutical Excipients, Advabced Drug Delivery Reviews, 29, 117-133, (1998); およびZia, H.ら、Intranasal Drug Delivery. Clinical Research and Regulatory Affairs, 10(2), 99-135 (1993)（その開示は、出典明示により、全体として本明細書の一部とされる）に見出してもよい。
【００５０】
本発明の１の好ましい具体例において、医薬組成物は液体形態である。該液体組成物は、好ましくは、溶液形態である。液体組成物の場合、式Ｉの化合物の量は、好ましくは、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌの量で配合される。該液体組成物は、また、好ましくは、水性ベースである。好ましくは、液体組成物中に配合される水の量は、好ましくは、組成物の全重量に基づいて、好ましくは、約５０重量％〜約９９重量％、より好ましくは、約７０重量％〜約９０重量％である。該液体組成物はまた、好ましくは、ｐＨを約３〜約９、より好ましくは、約４〜約８に調整するための１以上のｐＨ調整剤を含有するであろう。該液体処方の粘性は、Ｏｓｗａｌｄ粘度計によって測定した場合、好ましくは、約２ｃｐｓ〜約８ｃｐｓ、より好ましくは、約４〜約６ｃｐｓの範囲である。
【００５１】
本発明の別の具体例において、医薬組成物は粉末形態である。好ましくは、該粉末は、篩分析によって測定した場合、約２５０ミクロン未満（例えば、全ての粒子が２５０ミクロンスクリーンを通過する）、より好ましくは、約１８０ミクロン未満の粒径を有する。粉末処方中の式Ｉの化合物の量は、処方の全重量に基づいて、好ましくは、約５０重量％〜約９９．７５重量％、より好ましくは、約７０重量％〜約９０重量％である。組成物が粉末である場合、それは、約３〜約９、より好ましくは、約４〜約８、最も好ましくは、約６．５〜約７．５のｐＨを有する溶液を形成することができる。
【００５２】
本発明の別の具体例において、医薬組成物は、１以上の他の医薬上活性な薬剤、例えば、哺乳動物に存在するいずれか他の病状を治療するために使用されている薬剤を含有していてもよい。かかる医薬上活性な薬剤の例は、疼痛軽減剤、抗−血管新生剤、抗−新生物剤、抗−糖尿病剤、抗−感染剤、または胃腸剤、またはその組み合わせを包含する。
【００５３】
医薬上活性な薬剤のより完全なリストは、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJによって出版されたthe Physician's Desk Reference, 55 Edition, 2001に見出すことができる。これらの薬剤の各々は、当該分野で知られた治療上有効な投与量および計画にしたがって投与すればよく、例えば、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJによって出版されたthe Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001において、その製品について記載されているものにしたがって投与すればよい。
【００５４】
本発明の別の具体例において、医薬組成物は、単位投与形態または複数回投与形態である。かかる形態において、該組成物は、適量の活性成分を含有する単位または複数回投与量に細分される。該投与形態は、パッケージされた組成物、例えば、パックされた粉末、バイアル、アンプル、または液体を含有するサッシェであることができる。かくして、本発明は、また、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の鼻腔内投与のための治療上有効な単位または複数回投与量および鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加剤を含有する単位投与形態または複数回投与形態における医薬組成物を提供する。
【００５５】
当業者が理解するように、好ましい有効な単位または複数回投与量は、例えば、治療されている病態および式Ｉについて選択された特定の化合物に依存するであろう。しかしながら、好ましくは、鼻腔内投与のための投与量（単位または複数回投与形態）は、本発明において有用な式Ｉの化合物の約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ、より好ましくは、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲である。
【００５６】
本発明の別の具体例において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療上有効量を治療の必要のある哺乳動物に鼻腔内投与することを含むグルタメート異常に関連する病態を治療する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「関連する」なる語は、グルタメート異常によって直接または間接的に引き起こされる病態をいう。「グルタメート異常」なる語は、グルタメートが（典型的には増加した量で）寄与因子として関与する疾患または障害によって生じるいずれかの病態をいう。グルタメート異常に関連すると考えられる病態は、限定するものではないが、血栓塞栓性もしくは出血性卒中などの様々な状態をもたらす脳虚血（例えば、卒中）または脳梗塞、または脳血管痙攣などの脳血管障害；脳外傷；筋肉痙攣；痙攣性障害、例えば、癲癇または癲癇重積症；緑内障；疼痛；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、または物質誘発性不安障害；気分障害、例えば、双極性障害（例えば、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、および気分循環性障害）、抑鬱障害（例えば、大鬱病性障害、気分変調障害、または物質誘発性気分障害）、気分性エピソード（例えば、大鬱病性エピソード、躁病性エピソード、混合性エピソード、および軽躁病性エピソード）；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；認識障害、例えば、記憶喪失；および慢性神経変性障害、例えば、パーキンソン病、ハンティングトン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または例えば、レヴィー小体病、アルツハイマー病、前頭側頭型またはＡＩＤＳに関連する慢性痴呆症を包含する。上記の精神障害、例えば、統合失調症、気分障害および不安障害に関し、該精神障害の各々のより完全な記載は、the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)を参照のこと。
【００５７】
グルタメート異常に関連すると考えられるさらなる病態は、炎症性疾患；低血糖症；糖尿病性終末器官合併症；心停止；窒息無酸素症、例えば、溺水、肺手術および脳外傷に由来するような窒息無酸素症；および脊髄損傷を包含する。本発明の化合物は、また、線維筋痛、および帯状疱疹（shingles）由来の合併症の治療、例えば、ヘルペス後神経痛の予防にも使用されうる。本発明において有用な化合物は、また、麻薬性痛覚脱失に対する耐性を予防するために、または中毒性薬物からの離脱症状の抑制を助けるために使用されうる。かくして、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療上有効量を治療の必要な哺乳動物に鼻腔内投与することを含む、上記の病態の各々を治療する方法を提供する。
【００５８】
１の好ましい具体例において、本発明において有用な化合物は、疼痛の治療に使用される。疼痛は、例えば、急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（規則的再発性、または持続性）であってもよい。疼痛はまた、中枢性であっても、末梢性であってもよい。
【００５９】
急性または慢性であることができ、かつ、本発明の方法にしたがって治療できる疼痛の例は、炎症性疼痛、筋骨格系疼痛、骨痛、仙腰痛、頸または上背痛、内臓痛、体性痛、神経障害性疼痛、癌痛、傷害または手術によって引き起こされる疼痛、例えば、火傷痛または歯痛、または頭痛、例えば、偏頭痛または緊張性頭痛、またはこれらの疼痛の組み合わせを包含する。当業者は、これらの疼痛が互いに重複しうることを理解するであろう。例えば、炎症によって引き起こされる疼痛は、また、事実上、内臓痛または筋骨格系疼痛でもある。
【００６０】
本発明の好ましい具体例において、例えば、末梢または中枢神経系に対する損傷または該神経系における病理学的変化に関連する神経障害性疼痛；癌痛；例えば、腹部、骨盤、および／または会陰領域あるいは膵炎に関連する内臓痛；例えば、下背または上背、脊椎、線維筋痛、顎関節、または筋筋膜疼痛症候群に関連する筋骨格系疼痛；例えば、骨関節症、慢性関節リウマチまたは脊髄狭窄などの骨または関節変性障害に関連する骨痛；頭痛、例えば、偏頭痛または緊張性頭痛；またはＨＩＶなどの感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、または骨関節症もしくは慢性関節リウマチなどの炎症に関連する疼痛などの慢性疼痛を治療するために、本発明において有用な化合物を哺乳動物に投与する。
【００６１】
より好ましい具体例において、本発明において有用な化合物は、神経障害性疼痛、内臓痛、筋骨格系疼痛、骨痛、癌痛または炎症性疼痛またはその組み合わせである慢性疼痛の治療のために、本明細書中に記載の方法にしたがって使用される。炎症性疼痛は、種々の病状、例えば、骨関節症、慢性関節リウマチ、手術または外傷に関連することができる。神経障害性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、腰椎または子宮頚神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、あるいは幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸術後疼痛などの末梢および／または中枢性感作をもたらす傷害、癌、化学傷害、毒素、栄養不足またはウイルスもしくは細菌感染、例えば、帯状疱疹（shingles）もしくはＨＩＶ、またはその組み合わせによって引き起こされる神経損傷に関連しうる。本発明の化合物に有用な方法は、さらに、神経障害性疼痛が移行性浸潤、有痛性脂肪症（adiposis dolorosa）、火傷または視床疾患に関連する中枢性疼痛状態の二次的状態である治療を包含する。
【００６２】
上記のように、本発明の方法は、現実に体および／または内臓にある疼痛を治療するのに使用してもよい。例えば、本発明の方法にしたがって治療されることのできる体性痛は、手術、歯科処置、火傷、または外傷性体性傷害の間に経験される構造組織傷害または軟組織傷害に関連する疼痛を包含する。本発明の方法にしたがって治療されることのできる内臓痛の例は、内臓の疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、過敏性大腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、器官の感染、または胆道障害、またはその組み合わせに関連するか、またはそれらに起因する種類の疼痛を包含する。当業者は、また、本発明の方法にしたがって治療される疼痛が、痛覚過敏、異痛、またはその両方の状態にも関連しうることを理解するであろう。さらに、慢性疼痛は、末梢性または中枢性感作を伴っても、伴わなくてもよい。
【００６３】
本発明において有用な化合物は、また、婦人病に関連した急性および／または慢性疼痛（女性特有の痛みともいう）を治療するために使用してもよい。かかる群の疼痛は、女性だけに起こるもの、または主に女性に起こるものを包含し、月経、排卵、妊娠または出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞または黄体嚢胞の破壊、骨盤内蔵器の刺激、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞、腹腔内癒着、骨盤内蔵器の解剖学的歪曲、卵巣膿瘍、骨盤支持の喪失、腫瘍、骨盤鬱血に関連する痛み、または婦人科以外の原因由来の関連痛を包含する。
【００６４】
本発明の化合物は、ニート（neat）（すなわち、そのまま）で、または本明細書中で上記したような鼻腔内投与用組成物を形成するための１以上の医薬上許容される添加物を含有する鼻腔内医薬組成物において投与してもよい。好ましい具体例において、本発明において有用な化合物は、本明細書中に上記されるような鼻腔内医薬組成物の形態で投与される。
【００６５】
本発明の別の具体例において、本発明において有用な化合物は、単位投与定量（pre-measured unit dosage）ディスペンサーを用いて投与される。当業者は、使用されうる種々の単位または複数回投与量ディスペンサーが存在すること、およびその選択が例えば、投薬される化合物および医薬組成物に依存するであろうことを理解するであろう。例えば、液体組成物の場合、点滴器（dropper）またはスプレー装置を用いてもよく；粉末組成物の場合、乾燥粉末吸入器を用いてもよい。
【００６６】
本発明の別の具体例において、本発明において有用な化合物を、１以上の他の医薬上活性な薬剤、例えば、哺乳動物において存在するいずれか他の病状を治療するために使用されている薬剤と共に、哺乳動物に投与してもよい。かかる医薬上活性な薬剤の例は、疼痛軽減剤、抗−血管新生剤、抗−新生物剤、抗−糖尿病剤、抗−感染剤、または胃腸剤、またはその組み合わせを包含する。
【００６７】
１以上の他の医薬上活性な薬剤は、治療上有効量において、１以上の本発明の化合物と同時に（例えば、同じ時に個別に、または１の医薬組成物中において一緒に）、および／または連続的に投与してもよい。
【００６８】
他の医薬上活性な薬剤の投与方法は、本発明の化合物のために使用される投与経路と同じであっても、異なっていてもよい。例えば、他の医薬上活性な薬剤は、経口または非経口投与によって、例えば、筋内、腹腔内、硬膜外、髄膜内、静脈内、鼻腔内もしくは舌下などの粘膜内、皮下または経皮投与によって投与されてもよい。好ましい投与経路は、選択された特定の医薬活性剤および当業者に既知のその推奨される投与経路に依存するであろう。
【００６９】
医薬上活性な薬剤のより完全なリストは、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJによって出版されたthe Physician's Desk Reference, 55 Edition, 2001に見出すことができる。これらの薬剤の各々は、当該分野で知られた治療上有効な投与量および計画にしたがって投与すればよく、例えば、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJによって出版されたthe Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001において、その製品について記載されているものにしたがって投与すればよい。
【００７０】
本発明の好ましい具体例において、本発明において有用な化合物を１以上の他の疼痛軽減剤と共に哺乳動物に投与して、哺乳動物における疼痛を治療してもよい。「疼痛軽減剤」なる語によって、疼痛症状を直接または間接的に治療するいずれかの薬剤が意味される。間接的な疼痛軽減剤の例は、例えば、抗炎症剤、例えば、抗−リウマチ剤を包含する。
１以上の他の疼痛軽減剤は、本発明の化合物と同時に（例えば、同じ時に個別に、または１の医薬組成物中において一緒に）、および／または連続的に投与すればよい。好ましくは、本発明の化合物および１以上の他の疼痛軽減剤は、両方が哺乳動物の体内にある一定の期間存在して疼痛を治療するような方法で投与される。
【００７１】
他の疼痛軽減剤の投与方法は、本発明の化合物のために使用される投与経路と同じであっても、異なっていてもよい。例えば、オピオイドは、好ましくは、経口、静脈内、鼻腔内または筋内投与経路によって投与される。
当業者は、哺乳動物に投与される他の疼痛軽減剤の投与量が、その問題の特定の疼痛軽減剤および所望の投与経路に依存することを理解するであろう。したがって、他の疼痛軽減剤は、当業者に既知の慣習にしたがって、例えば、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJによって出版されたthe Physician's Desk Reference, 55 Edition, 2001などの引用文献に開示されるものにしたがって、調薬され、投与されうる。
【００７２】
本発明の化合物と共に投与されうる疼痛軽減剤の例は、非麻薬性鎮痛剤または麻薬性鎮痛剤などの鎮痛剤；抗炎症剤、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ剤；偏頭痛製剤、例えば、ベータアドレナリン遮断剤、麦角誘導体、またはイソメテプテン；三環系抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン（amitryptyline）、デシプラミン（desipramine）、またはイミプラミン（imipramine）；抗−癲癇剤、例えば、ガバペンチン（gabapentin）、カルバマゼピン（carbamazepine）、トピラマート（topiramate）、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトイン（phenytoin）；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取込阻害剤／選択的ノルエピネフェリン取込阻害剤、またはその組み合わせを包含する。当業者は、下記の薬剤には、疼痛および炎症などの複数の症状を軽減するように作用するものもあり、一方、疼痛などの１の症状だけを軽減しうるものもあることを理解するであろう。複数の特性を有する薬剤の特別の例は、アスピリンであり、ここに、アスピリンは高投与量で服用したとき、抗炎症性であるが、低投与量では、単なる鎮痛剤である。疼痛軽減剤は、上記の薬剤のいずれかの組み合わせを包含していてもよく、例えば、疼痛軽減剤は、麻薬性鎮痛剤と組み合わせた非麻薬性鎮痛剤であってもよい。
【００７３】
本発明の好ましい具体例において、本発明の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤と共に、本明細書中に上記される方法にしたがって投与して疼痛を治療する。本発明の化合物は、少なくとも１つのオピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネと共に投与された場合、疼痛知覚を共同作用的に減少させる、疼痛軽減期間を増加する、および／または有害な副作用を減少させるというような有益な効果を有する。
【実施例】
【００７４】
本発明において有用な式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内投与した場合のそれらの効力について評価された。
疼痛を評価するために本明細書において使用されたイン・ビボ試験法は、疼痛を軽減する化合物の効力を評価するために当業者によって使用されてきたものである。例えば、Bennett GJ および Xie TK, 「ラットにおける末梢性単ニューロパシーは、ヒトに見られるような痛覚障害をもたらす（A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders of pain sensation like those seen in man）」, Pain 33: 87-107 (1988)；Chaplan SR, Bach RW, Pogrel JW, Chung JM および Yaksh TL, 「ラットの足における接触性アロディニアの定量的評価（Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw）」, J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994)；および Mosconi T および Kruger L, 「ラット座骨神経に当てた固定直径のポリエチレンカフスは有痛性ニューロパシーを誘導する（Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy）: 軸索変化の微細構造形態計測解析（ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations）」 Pain 64: 37-57 (1996) を参照のこと。
【００７５】
実施例で使用される化合物の合成
化合物Ａ−［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸
化合物Ａは、米国特許第５，９９０，３０７号、実施例番号５に記載の手法にしたがって調製した。
【００７６】
化合物Ｂ−安息香酸３−｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル］エチル｝−３−オキシド−７−オキソ−７−フェニル−２，４，６−トリオキサ−３−ホスファヘプタ−１−イル
上記の手法にしたがって調製された［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（２０．１６ｍｍｏｌ，５．２５ｇ）の乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液を周囲温度にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．６４ｍｍｏｌ，１４ｍｌ）で半時間処理した。安息香酸クロロメチルエステル（６０．４９ｍｍｏｌ，１０．３２ｇ，下記のように合成）を周囲温度にて、防湿下で加えた。反応混合物を６５℃で２０時間加熱した。次いで、温度を７２℃に上げ、７２℃で１６時間攪拌し、その後、反応を完了した。混合物を室温に冷却し、１０％重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間に分配した。層の分離後、水相中に生産物がなくなるまで（シリカゲルＴＬＣ、７％メタノール中２Ｍアンモニアおよび９３％クロロホルムによる）、水相を再び酢酸エチルで抽出した（６ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。残渣を、１％メタノール中の２Ｍアンモニアおよび９９％クロロホルムの溶媒混合物を用いる４００ｇのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付した。徐々に、メタノール中のアンモニアの割合を７％に増やし、９３％クロロホルムにした。溶媒を真空下で蒸発させて、所望の生産物を得た（１０．５ｇ，９９％；ガラス様物質）。
MS (ES-): m/e 527 (M-H)
【００７７】
反応物安息香酸クロロメチルエステルの調製
パラ−ホルムアルデヒド（４．５ｇ）および塩化亜鉛（触媒量）を０℃で一緒に混合した。塩化ベンゾイル（０．１４２ｍｏｌ，２０ｇ）を１時間にわたり滴下した。反応物を周囲温度に温め、次いで、５５℃に１０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（シリカゲル，５／９５，酢酸エチル／ヘキサン）によって追跡した。出発材料がまだ見えたので、さらに１ｇのパラ−ホルムアルデヒドを加えた。５５℃で攪拌しながら、さらに１０時間反応を続け、冷却し、５００ｇシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、２％酢酸エチルおよび９８％ヘキサンの混合溶媒で溶出した。溶媒を真空下で蒸発させた。生産物が低融点を有していたので、ロータリーエバポレーター（rotovapor）浴温度は３５℃以下にした。所望の生産物を透明油として得た（１１．８２ｇ，４９％）。
MS (ES+): m/e 171 (M+H)
【００７８】
本発明の医薬組成物の調製
実施例１：化合物Ａ  鼻腔用溶液３００ｍｇ／ｍｌ
下記の組成物を下記に示すように調製した。
【表１】
2006522834.tif 000012
エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を５０ｍｌの脱イオン水に攪拌しながら溶解した。化合物Ａを加え、攪拌しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることによって溶解した。化合物Ａを完全に溶解し、ｐＨ７に達した後、さらに脱イオン水を加えて容量を１００ｍｌにし、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７．０１に調整した。得られた溶液の１０ｍｌを、各作動で１００μｌの鼻腔噴霧を投与するように設計された定量鼻腔用スプレーポンプを備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶に充填した。
【００７９】
実施例２：化合物Ａ  鼻腔用溶液５０ｍｇ／ｍｌ
下記の組成物を下記に示すように調製した。
【表２】
2006522834.tif 000013
実施例１の３００ｍｇ／ｍｌ溶液１０ｍｌを４５ｍｌの脱イオン水で希釈した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｃ１５ＬＶ，Dow Chemicalsによって供給された）を該溶液に攪拌しながらゆっくりと加えた。さらに水を加えて容量を６０ｍｌにした。該溶液のｐＨは、７．００であった。得られた溶液の１０ｍｌを、各作動で１００μｌの鼻腔噴霧を投与するように設計された定量鼻腔用スプレーポンプを備えた高ＨＤＰＥ瓶に充填した。
【００８０】
実施例３：化合物Ａ  ナトリウム粉末７３０ｍｇ／ｇｍ
下記の組成物を下記に示すように調製した。
【表３】
2006522834.tif 000014
化合物Ａ鼻腔用溶液３００ｍｇ／ｍｌを実施例１に記載のように調製した。該溶液１０ｍｌを５０ｍｌの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーター（浴温度３０℃）を用いて真空下で水分を蒸発させた。さらに乾燥させるために、浴温度を５０℃に上昇させた。１５ｍｌの冷無水アルコールをフラスコ中の粉末に加え、１５分間攪拌した。粉末をろ過によって分離し、風乾してアルコールを除去し、次いで、真空下、乾燥機中で２時間乾燥させた。乾燥時の最終的な減量は、３．５２％であった。脱イオン水中に溶解したとき（１００ｍｇ／５ｍｌ）、該粉末のｐＨは７．４であり、該粉末の化合物Ａ含量は７３．１７％であった。４１ｍｇ（遊離酸形態の化合物Ａ６０ｍｇに相当する）の該粉末を、粉末の鼻腔内投与用装置中に充填した。
【００８１】
実施例４−８  鼻腔内医薬組成物の評価
実施例４〜７：サルにおける鼻腔内吸収研究
雌カニクイザルを一晩絶食させた。実施例１〜３の組成物を表１に示すように投与した。
【表４】
2006522834.tif 000015
＊化合物Ａ遊離酸含量として
【００８２】
血液試料を種々の間隔で収集し、活性成分含量（すなわち、化合物Ａ）について分析した。血中の化合物Ａ濃度対時間を図１に示す。薬物動力学パラメーターを表２に示す。ここに、ＡＵＣは、ＥＡＡ−０９０血中濃度対時間（０−２４時間）曲線下の面積であり、Ｃｍａｘは最大濃度であり、ｔｍａｘは、最大濃度が生じた時間である。
【表５】
2006522834.tif 000016
＊＊括弧内の数字は、標準偏差である。試料サイズは４であった。
【００８３】
より初期の研究の場合、１．１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ投与後のサルにおけるＡＵＣは、１．６７μｇｈｒ／ｍｌであった。２０ｍｇ／ｋｇ経口投与後のＡＵＣは、１．７４μｇ＊ｈｒ／ｍｌであり、Ｃｍａｘは１４７ｎｇ／ｍｌであった。かくして、化合物Ａは、サルにおける１００ｍｇ／ｋｇの投与にて、約２．５％の経口アベイラビリティを有する。該範囲におけるバイオアベイラビリティは、投与量の増加および生産物のコスト増加の可能性を有する。
これらのＩＶおよび経口データに基づいて、溶液および粉末組成物の鼻腔内投与由来の絶対的なバイオアベイラビリティは、各々、約１４％および２２％である。該溶液の鼻腔内投与由来の全曝露量は、経口投与由来の量の５倍多く、該粉末では、１０倍多い。鼻腔内用溶液および粉末由来のＣｍａｘ値は、経口投与由来の値より、約２０および５０倍高い。
【００８４】
実施例８：ラットにおけるイン・ビボでの効力：プロスタグランジンＥ２−誘発性熱過敏性
対象：
個別に収容したＳｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、ラット餌および水を自由に摂取できた。１２時間明／１２時間暗サイクルを実施した（６：００ａｍから６：００ｐｍまで明所）。動物維持および調査は、the National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resourcesによって提供されたガイドラインにしたがって行った。これらの対象は、下記の試験に用いた。
方法：
尾の末端１０ｃｍを、３８、４２、４６、５０または５４℃に温めた水を入れた魔法瓶中に入れた。動物が尾を水から出すまでの潜時（秒）を、侵害受容の測定値として用いた。動物が２０秒以内に尾を出さなかった場合、該実験動物の尾を取り出し、２０秒の最大潜時を記録した。
【００８５】
ベースライン熱感受性の評価後、熱過敏性を、０．１ｍｇプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の５０μＬ注射液を尾の末端１ｃｍに注射することによってもたらした。ＰＧＥ２注射前（ベースライン）、およびＰＧＥ２注射後（１５、３０、６０、９０および１２０分）に、温度−効果曲線を作成した。他の種（例えば、サル；Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001）における以前の研究および今回の研究の結果は、ＰＧＥ２が、注射後１５分でピークに達し、２時間後に消散する用量−および時間−依存性熱過敏性を生じることを明らかにする。
【００８６】
化合物のＰＧＥ２−誘発性熱過敏性を逆転させる能力は、単回投与経時的手法を用いて評価された。該手法下で、試験されるべき化合物の単回投与量は、ＰＧＥ２注射の３０分前に、腹腔内（ＩＰ）、経口（ＰＯ）または鼻腔内（ＩＮ）投与された。触覚感度は、ＰＧＥ２注射の３０分後に評価された。ＩＰおよびＰＯ投与の場合、化合物は、ｍｇ／ｋｇとして計算された投与量を有する１ｍｌ／ｋｇ容量で投与された。ＩＮ投与の場合、ラットをＯ２中における３．５％ハロセインで軽く麻酔し、化合物またはビヒクルを、絶対ｍｇ量の投与量を有する各鼻孔中に滴下される２５μＬ容量の溶液中において投与した。
【００８７】
データ分析：
尾−逃避反応（tail-withdrawal）潜時における半最大増加量をもたらした温度（すなわち、Ｔ１０）は、各温度−効果曲線から計算された。Ｔ１０は、温度−効果曲線上の１０秒より上のポイントと下のポイントとの間に引かれた線から内挿法によって決定された。これらの研究の場合、熱過敏性は、温度−効果曲線における左方向のシフトおよびＴ１０値の減少として定義された。熱過敏性の逆転は、温度−効果曲線およびＴ１０値のベースラインへの復帰として定義され、下記の等式にしたがって計算された。
％ＭＰＥ＝｛［（Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２）−（Ｔ１０ＰＧＥ２）］／［（Ｔ１０ベースライン）−（Ｔ１０ＰＧＥ２）］｝ ｘ １００
式中、Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２は、薬物をＰＧＥ２と組み合わせた後のＴ１０であり、Ｔ１０ＰＧＥ２は、ＰＧＥ２単独後のＴ１０であり、Ｔ１０ベースラインは、対照条件下でのＴ１０である。％ＭＰＥ値１００は、ＰＧＥ２注射を用いないで観察されたベースライン熱感受性への完全な復帰を示す。１００％より大きい値は、試験された化合物が熱感受性をＰＧＥ２注射を用いないベースライン熱感受性よりも減少させたことを示す。
【００８８】
結果：
ベースライン条件下で、最大の尾−逃避反応（tail-withdrawal）潜時（すなわち、２０秒）は、典型的に、３８、４２および４６℃を用いて得られた。水温が５０℃に上昇したとき、個々のラットの尾−逃避反応潜時は、典型的には５〜１５秒であった。５４℃の最高温度は、全ラットにおいて、１０秒より短い尾−逃避反応潜時をもたらした。平均ベースラインＴ１０値（１０秒以内の逃避反応（withdrawal））は、４９℃〜５１℃であった。
０．１ｍｇ ＰＧＥ２の投与量は、温度−効果曲線における左方向へのシフトおよびＴ１０値の減少として明らかにされた用量−および時間−依存性熱過敏性をもたらした。尾−逃避反応潜時における最大の減少は、投与の１５分後に起き、注射後１２０分で、潜時はベースラインに復帰した。
【００８９】
下記の表３は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（化合物Ａ）と組み合わせたＰＧＥ２の効果を示す。化合物Ａは、１０ｍｇ／ｋｇでのＩＰ投与（比較例１）後、７９％の逆転、および１００ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与（比較例２）後、８７％の逆転をもたらした。ＩＮ投与後、０．３ｍｇ、１ｍｇおよび３ｍｇの投与量は、各々、１３％、３７％および７９％の逆転をもたらした。ｍｇ／ｋｇ計算に基づき、これは、０．７８（±０．０２）、２．５９（±０．０８）および７．６（±０．２８）ｍｇ／ｋｇの投与量（±ＳＥＭ）を示す（実施例８）。
【００９０】
【表６】
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＊近似値についてカラムに示した；実際の平均投与量は０．８ｍｇ／ｋｇである。
＊＊近似値についてカラムに示した；実際の平均投与量は２．６ｍｇ／ｋｇである。
＊＊＊近似値についてカラムに示した；実際の平均投与量は７．６ｍｇ／ｋｇである。
【００９１】
ラットプロスタグランジンＥ２−誘発性熱過敏性モデルにおいて、鼻腔内および腹腔内投与のイン・ビボでの効力は、類似しており、化合物Ａの経口投与由来の効果より１０倍高いことがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、本発明の組成物を鼻腔内投与した後の時間に対する、サル血中（試料サイズ＝４）における［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（化合物Ａ）の平均濃度レベルを示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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