(57)【要約】本発明は、式(I)の化合物:2006519241.tif 000049およびその製薬上許容される塩に関する。［式中、R1は水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり; 2006519241.tif 000050が二重結合である場合には、mは0であり、2006519241.tif 000051が単結合である場合には、mは1であり; R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり; Xは-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、-(CH2-CH=CH)-または-(CHR5)-基(式中、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり; R3は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオまたはCOOR6、CONR7R8またはCOR9(式中、R6、R7、R8およびR9は独立して、水素またはC1-6アルキルである)であり; pは0、1、2または3であり; R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり; Yは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR10 (式中、R10は水素またはC1-6アルキルである)であり; Dは単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり; Zは、-NR11R12（式中、R11およびR12は独立して、水素またはC1-6アルキル,または置換されていてもよいN結合またはC結合 4〜7員ヘテロ環式基である）である。］本発明はまた、例えば鬱病および不安などの治療における化合物の製造方法および使用に関する。
2006519241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2006519241.tif 000039
［式中:
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;
mは、
【化２】
2006519241.tif 000040
が二重結合である場合には0であり、
【化３】
2006519241.tif 000041
が単結合である場合には1であり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり; 
Xは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、-(CH2-CH=CH)-または-(CHR5)-基(ここで、R5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり;
R3は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオまたはCOOR6、CONR7R8もしくはCOR9 (ここで、R6、R7、R8およびR9は独立して、水素またはC1-6アルキルである)であり;
pは、0、1、2または3であり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり;
Yは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR10(ここで、R10は水素またはC1-6アルキルである)であり;
Dは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり;
Zは、-NR11R12(ここで、R11およびR12は独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、または置換されていてもよいN結合またはC結合の4〜7員ヘテロ環式基である。)］
【請求項２】
X が-CH2-である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2006519241.tif 000042
が単結合である場合には、R1が、水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
下記の式(Ia)を有する請求項1に記載の化合物。
【化５】
2006519241.tif 000043
［式中、
R3、p、R4、Y、D、Z、
【化６】
2006519241.tif 000044
は、請求項1、2または3で定義した通りであり、X1は、-CH2-または-HC(OH)-である］
【請求項５】
pが1または2であり、R3が、フェニル環の3または3,4-位で結合したハロゲン、特にクロロまたはフルオロである、請求項1-4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R4が、C1-6アルコキシ (特にメトキシ)、OCF3、ハロゲンまたはシアノである、請求項1-5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Dが-CH2-である、請求項1-6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
Y が酸素である、請求項1-7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
Zが置換されていてもよいN結合4〜7員ヘテロサイクルである、請求項1-8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
Zがピペリジルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン、
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン、
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン、
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-2-オン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン、
1-(4-メトキシフェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン、
1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン、
1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン、
1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン、
1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン、
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン、
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オン、
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オン、
またはその製薬上許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
(a)式(II)の化合物:
【化７】
2006519241.tif 000045
［式中、R1、R2、R3、R4、m、p、X、
【化８】
2006519241.tif 000046
、YおよびDは、式(I)で定義された通りであり、Lは脱離基である］を、式(III)の化合物:
Z-H 
(III)
［式中、Zは、式(I)で定義された通りである］と反応させるか; または
(b)適宜脱水素された式(IV)の化合物:
【化９】
2006519241.tif 000047
［式中、R1、R2、m、R3、p、R4、Y、D、Z および 
【化１０】
2006519241.tif 000048
は、式(I)で定義された通りであり、Gは、-X=CH2基(ここでXは、式(I)で定義された通りである)である］
を環化し; 
その後、方法(a)または方法(b)に対して、場合により:
* 保護基を除去すること;および/または、
* 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または、
* 製薬上許容される塩を形成すること
を含んでなる、請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物の製造方法。
【請求項１３】
請求項1-14のいずれか1項で定義した化合物ならびに製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1-14のいずれか1項で定義した化合物ならびに製薬上許容される担体もしくは賦形剤を混合することを含んでなる、請求項13で定義した医薬組成物の製造方法。
【請求項１５】
治療剤として使用するための、請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物。
【請求項１６】
CNS 障害の治療に使用するための、請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物。
【請求項１７】
鬱病または不安の治療に使用するための、請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物。
【請求項１８】
治療上安全で効果的な量の請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物を患者に投与することを含んでなる、ヒトを始めとする哺乳動物におけるCNS障害の治療方法。
【請求項１９】
治療上安全で効果的な量の請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物を患者に投与することを含んでなる、ヒトを始めとする哺乳動物における鬱病または不安を治療する方法。
【請求項２０】
CNS 障害の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物の使用。
【請求項２１】
鬱病または不安の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1-11のいずれか1項で定義した化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規な化合物、それらの製造方法、それらを含む組成物およびCNSその他の障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO 96/23783、WO 97/46699およびWO 97/48700は全て、5-HT2C 受容体アンタゴニストであり、且つ、種々のCNS 障害の治療に有用であるとされている一連のインドリン誘導体を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
5-HT2C受容体活性を有する新規な化合物を見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、本発明は、第1の態様において式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する:
【化１】
2006519241.tif 000003
【０００５】
［式中、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシまたはハロC1-6アルコキシであり;
mは、
【化２】
2006519241.tif 000004
【０００６】
が二重結合である場合には0であり、
【化３】
2006519241.tif 000005
【０００７】
が単結合である場合には１であり;
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり; 
Xは、-(CH2-CH2)-、-(CH=CH)-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-、-(CH=CH-CH2)-、-(CH2-CH=CH)-または-(CHR5)-基 (ここで、R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオである)であり;
R3は、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、N結合4〜7員ヘテロ環式基、ニトロ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールC1-6アルキルオキシ、アリールC1-6アルキルチオまたはCOOR6、CONR7R8またはCOR9 (ここでR6、R7、R8およびR9は独立して、水素またはC1-6アルキルである)であり;
pは、0、1、2または3であり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルオキシ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノまたはN結合4〜7員ヘテロ環式基であり;
Yは、酸素、硫黄、-CH2-またはNR10(ここでR10は水素またはC1-6アルキルである)であり; 
Dは、単結合、-CH2-、-(CH2)2-または-CH=CH-であり;
Zは、-NR11R12(ここでR11およびR12は独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、または置換されていてもよいN結合またはC結合4〜7員ヘテロ環式基である)である。］
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
単独で用いるかまたは他の基の一部として用いるかにかかわらず以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有する。
【０００９】
本明細書において、「ハロゲン」の用語およびその省略形「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表すために用いられる。
【００１０】
本明細書において、「アルキル」の用語は、直鎖または分枝した完全に飽和の炭化水素基を表すために用いられる。「C1-6アルキル」は、全ての異性体形態を含めて1〜6個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、sec-ペンチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチルおよびヘキシルを意味する。
【００１１】
「C1-6アルカノイル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基、例えばメタノイル (または「ホルミル」)、エタノイル (または「アセチル」)、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、ペンタノイル、ネオペンタノイル、sec-ペンタノイル、イソペンタノイル、tert-ペンタノイルおよびヘキサノイルを意味する。
【００１２】
「C1-6アルコキシ」の用語は、全ての異性体形態を含めて1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ(または「アルキルオキシ」)基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、sec-ペントキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、tert-ペントキシおよびヘキソキシを意味する。
【００１３】
「C3-7シクロアルキル」の用語は、3〜7個の炭素原子からなるシクロアルキル基、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンを意味する。C3-7シクロアルキルに対する任意の置換基には、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-6アルキル、シアノ、CF3、OCF3、C1-6アルコキシおよびC1-6アルカノイルが含まれる。
【００１４】
「C1-6アルキルチオ」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、sec-ペンチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert-ペンチルチオおよびヘキシルチオを意味する。
【００１５】
「モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ」の用語は、1個のC1-6アルキル基で置換されたアミノ基または2個のC1-6アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、この2個のアミノ基は、同一もしくは異なる。モノC1-6アルキルアミノの例としては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、sec-ブチルアミン、tert-ブチルアミン、ペンチルアミン、ネオペンチルアミン、sec-ペンチルアミン、n-ペンチルアミン、イソペンチルアミン、tert-ペンチルアミンおよびヘキシルアミンがある。ジ-C1-6アルキルアミノの例としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジsec-ブチルアミン、ジtert-ブチルアミン、ジペンチルアミン、ジネオペンチルアミン、ジヘキシルアミン、ブチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチルメチルアミノなどがある。
【００１６】
本明細書において、「アリール」の用語は、フェニルまたはナフチルなどの基を表すために用いられ、1個以上のC1-6アルキル (「アリールC1-6アルキル」を形成)、ハロゲン、CF3またはC1-6アルコキシ (「アリールC1-6アルコキシ」を形成) で置換されていてもよい。
【００１７】
「ハロ C1-6アルコキシ」または「ハロC1-6アルキル」の用語はそれぞれ、1個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシまたはC1-6アルキル基を表すために用いられる。例としては、-CHCl2、-CF3、-OCF3などがある。
【００１８】
本明細書において、「ヘテロ環式基」の用語は、窒素、硫黄および酸素から選択される、1、2または3個のヘテロ原子を含む安定な芳香族または非芳香族環を表すために用いられる。4〜7員ヘテロ環式基の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゼパニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニルおよびジチアニルがある。
【００１９】
本発明において、「N結合ヘテロ環式基」の用語は、窒素原子を介して分子の残部に結合したヘテロ環式基を表すために用いられる。4〜7員N結合ヘテロ環式基の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびアゼパニルがある。
【００２０】
本発明において、「C結合ヘテロ環式基」の用語は、炭素原子を介して分子の残部に結合したヘテロ環式基を表すために用いられる。4〜7員C結合ヘテロ環式基の適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゼパニル、ジオキソラニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒルドフリル、ジオキサニルおよびジチアニルがある。
【００２１】
2個以上の任意の置換基が、N結合またはC結合ヘテロサイクル中に存在していてもよく、同一または異なっていてもよく、かかるヘテロサイクルの任意の炭素原子または利用可能な窒素原子に結合することができる。
【００２２】
N結合またはC結合ヘテロサイクルに対する適切な任意の置換基としては、C1-6アルキル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、アリール、アリールC1-6アルキル、アリールアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルキルアミド、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、複素環式芳香族基 (例えばインドールまたはベンゾイミダゾール)、芳香族のもしくは非芳香族のN結合またはC結合ヘテロサイクルまたは芳香族もしくは非芳香族のヘテロサイクルC1-6アルキル(C1-6アルキルで置換されていてもよい)がある。芳香族もしくは非芳香族のヘテロサイクルC1-6アルキルの例としては、ヘテロサイクル-メチル (例えばピリジニル-メチルおよびベンゾイミダゾリル-メチル)およびヘテロサイクル-エチル (例えばモルホリニル-エチルおよびインドリル-エチル)がある。
【００２３】
N結合またはC結合ヘテロサイクルの置換基は架橋構造を形成して、例えば、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチルなどの基を形成することができる。かかる2環式の基はさらに、上記に挙げた置換基で置換されてもよい。2つ以上の置換基が、同一炭素原子上に存在して、1,4および1,5-ジオキサスピロ化合物などのスピロ構造を形成することができる。
【００２４】
Xが-(CHR5)-基の場合には、R5は水素であることが好ましい。Xは-CH2-が好ましい。
【化４】
2006519241.tif 000006
【００２５】
が単結合の場合には、R1は水素、ヒドロキシまたはC1-6アルコキシであることが好ましい。
【００２６】
R2は水素であることが好ましい。
【００２７】
pが2または3の場合には、R3は同一または異なっていてもよい。pが1または2であり、R3はハロゲン、特にクロロまたはフルオロであって、フェニル環の3もしくは3,4-位で結合していることが好ましい。
【００２８】
R4は、C1-6アルコキシ (特にメトキシ)、OCF3、ハロゲンまたはシアノであることが好ましい。
【００２９】
Yは酸素であることが好ましい。
【００３０】
Dは-CH2-であることが好ましい。
【００３１】
Zは、置換されていてもよいN結合4〜7員ヘテロサイクルであり、特にピペリジルであることが好ましい。好ましい置換基には、ハロゲン(特にフルオロ)およびC1-6アルキル (特にメチル)が含まれる。
【００３２】
好ましい化合物は、式(Ia)の化合物である。 
【化５】
2006519241.tif 000007
【００３３】
［式中、R3、p、R4、Y、D、Z、
【化６】
2006519241.tif 000008
【００３４】
は、式(I)で定義された通りであり、X1は-CH2-または-HC(OH)-である。式(I)の好ましい特徴はまた、式(Ia)にも当てはまる］
好ましい化合物は以下の化合物およびその製薬上許容される塩を含む:
1.  1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
2.  1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン 
3.  1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
4.  1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-2-オン 
6.  1-(4-メトキシフェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン 
7.  1-(4-メトキシフェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
8.  1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
9.  1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン 
10.  1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
11.  1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
12.  1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
13.  1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン 
14.  1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オン 
15.  1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オン。
【００３５】
式（Ｉ）で示される化合物は酸付加塩を形成できる。医薬に使用する場合には、式（Ｉ）で示される化合物の塩が製薬上許容される塩であることは理解されるであろう。適切な製薬上許容される塩は当業者には明らかであり、J. Pharm. Sci.,1977,66,1-19に記載の塩、例えば無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸)、および有機酸(例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸)と形成される酸付加塩を含む。
【００３６】
本発明の化合物は結晶または非結晶形態であってもよく、結晶である場合には、水和または溶媒和されていてもよい。本発明は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含む化合物をその範囲内に含む。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物のなかには、立体異性体形態（例えば、幾何異性体すなわち（「シス-トランス」）異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）で存在することができるものもあり、本発明は、これらの各立体異性体形態およびラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法により１の異性体を他の異性体と分離するか、または特定の異性体を立体特異的合成すなわち不斉合成により得ることができる。また、本発明はあらゆる互変異性体形態またはその混合物にも及ぶ。
【００３８】
本発明はまた、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法であって、
(a) 式(II)の化合物:
【化７】
2006519241.tif 000009
【００３９】
(式中、R1、R2、R3、R4、m、p、X、
【化８】
2006519241.tif 000010
【００４０】
YおよびDは、式(I)で定義された通りであり、Lは脱離基である)を、式(III)の化合物:
Z-H 
(III)
(式中、Zは、式(I)で定義された通りである)と反応させるか;または
(b) 式(IV)の化合物:
【化９】
2006519241.tif 000011
【００４１】
［式中、R1、R2、m、R3、p、R4、Y、D、Zおよび
【化１０】
2006519241.tif 000012
【００４２】
は、式(I)で定義された通りであり、Gは-X=CH2基（Xは、式(I)で定義された通りであり、適宜脱水素される）］を環化し; 
その後、方法(a)または方法(b)に対して、所望により:
* 任意の保護基を除去すること;および/または
* 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
* 製薬上許容される塩を形成すること
を含んでなる、該方法を提供する。
【００４３】
方法(a)の反応の場合には、Lがメシレートであることが適切である。この反応は、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムの存在下、DMFなどの溶媒中で行なうことができる。
【００４４】
方法(b)の反応は、OsO4およびNaIO4の存在下、THF などの溶媒中で行なうことが適切である。
【００４５】
式(I)の化合物は、標準的な技術を用いて、式(I)の別の化合物に変換することができる。例えば、制限するのではなく例示することを目的として、化合物（式中、Xは-(HCOH)-である）は、溶媒としてジクロロメタンを用いてトリエチルシラン-トリフルオロ酢酸などの適切な還元剤を用いることにより、化合物（式中、Xは-(CH2)-である）に変換することができ、化合物(式中、R1はヒドロキシである)は、TFA中での脱離反応により化合物(式中、mは0であり、
【化１１】
2006519241.tif 000013
【００４６】
は二重結合である）に変換することができる。
【００４７】
式(II)、(III)および(IV)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または本明細書に記載の方法により調製するか、または公知の方法もしくはその方法に類似の方法により調製することができる。
【００４８】
上記方法を行うために特定の基は保護する必要があるかもしれないことは当業者に理解されるであろう。適切な保護基ならびにそれらを結合および除去する方法は、Greene T.W. 「Protective groups in organic synthesis」 New York、Wiley (1981)に記載のように有機化学の分野で慣用的である。
【００４９】
製薬上許容される塩は、適切な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製できる。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤を混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、周囲温度および大気圧下で適切に混合することにより調製できるが、通常、経口、非経口または直腸内投与に適しており、したがって、錠剤、カプセル、経口用液体製剤、粉末、顆粒、トローチ剤、復元可能な粉末、注射もしくは輸液可能な溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的には好ましい。
【００５３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤（例えば、予めゼラチン状にしたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；錠剤化滑剤、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはスターチグリコール酸ナトリウム）；および許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含み得る。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコートすることができる。
【００５４】
経口用液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリクシルの形態であってもよく、または使用前に水その他の適切なビヒクルで復元する乾燥製品の形態であってもよい。該液体製剤は、従来の添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油などの食用油を含んでいてもよい）、保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp-ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）を含んでいてもよく、必要に応じて、従来のフレーバーもしくは着色剤、緩衝塩および甘味剤を適宜含んでいてもよい。経口投与用の製剤は、適切に製剤化して、活性化合物の放出を制御することが可能である。
【００５５】
非経口投与の場合には、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて流動性単位投与形態を調製する。注射用の製剤は、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて、所望により保存剤を添加して、例えばアンプルまたは複数回分の用量での単位投与形態で与えることができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。また活性成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば発熱物質を含まない滅菌水)で復元する粉末形態であってもよい。該化合物は、用いるビヒクルと濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁するか、または溶解可能である。溶液を調製する際には、化合物を注射用に溶解し、滅菌濾過し、次いで適切なバイアルまたはアンプル中に充填し、シールすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を向上するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、減圧下で水を除去することが可能である。非経口用懸濁液は、ビヒクル中に化合物を溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌を濾過により行なうことができないことを除いて、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことにより滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を、化合物の均一な分散を容易にするために組成物中に含ませる。
【００５６】
ローションは水性または油性の基剤で処方でき、一般的には１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含む。滴剤は水性または非水性基剤で処方でき、１種または複数の分散剤、安定化剤、可溶化剤または懸濁化剤も含む。また、これらは保存剤も含み得る。
【００５７】
また、本発明の化合物は、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に処方することができ、例えばココアバターその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を有する。
【００５８】
また、本発明の化合物は、持続性薬剤としても処方できる。かかる長期作用製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与できる。したがって、例えば、本発明の化合物は、適切な高分子材料または疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂またはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として処方できる。
【００５９】
鼻腔内投与の場合、本発明の化合物は、適切に計量されるかまたは単一の用量装置を介して投与するための溶液として、あるいは適切な送達装置を用いて投与するための適切な担体との粉末混合物として処方できる。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、経口、口腔、非経口、局所（眼および鼻を含む）、持続性または直腸内投与用に、あるいは（口または鼻いずれかを介する）吸引または吸入による投与に適した形態に処方できる。
【００６０】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エアロゾルまたは滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の形態で局所投与用に処方できる。例えば、軟膏またはクリームは、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基質で処方できる。眼に投与するための軟膏は、滅菌成分を用いて滅菌法にて製造できる。
【００６１】
本発明の化合物は、5-HT2C受容体に対して親和性を有する。親和性は、WO 94/04533に記載のようにin vitroにて293細胞で発現させた、ラットまたはヒトの5-HT2C クローンに由来する[3H]-メシュレルギン（mesulergine）を置換する能力を評価することにより決定することができる。
【００６２】
実施例の化合物は全て、このアッセイに従って試験し、pKi値が5.8を超えることが分かった。化合物のなかには、ヒト細胞中、7.0〜9.0超の範囲において非常に高い親和性を示す。
【００６３】
本発明の化合物の固有活性は、WO 99/07700に記載の[35S]GTPγS機能アッセイにより測定することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、特定のCNS障害の治療に有用であり、かかる障害には例えば、鬱病(かかる用語は、本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性もしくは再発性大鬱病発作(精神病的特徴、緊張病的特徴、憂鬱的特徴、非定型特徴または産後発病を伴うものと伴わないもの)、季節性情動障害、気分変調性障害(初期または後期の発病でさらに非定型特徴を伴うものと伴わないもの)、神経症性鬱病および対人恐怖、例えばアルツハイマー型の痴呆、抑鬱気分、統合失調性感情障害または抑制型の血管性痴呆を伴う鬱病、並びに一般的な病状(心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶などを含むが、これに限定されない)に起因する鬱病性障害を包含するのに用いられる)、不安 (例えば、全般性不安、社会不安障害、精神分裂、パニック障害、広場恐怖症、対人恐怖症、癲癇、脅迫性障害および心的外傷性ストレス障害)、痛み（特に神経障害性の痛み）、偏頭痛、記憶障害(例えば、痴呆、記憶喪失障害および加齢記憶障害)、食事行動の障害(例えば拒食症および多食症)、性的機能不全、睡眠障害（例えば概日リズムの妨害、睡眠障害、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシー）、薬物(コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、鎮静性イプノティック(sedative ipnotic)、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなど)の濫用による離脱症状、アルツハイマー病、パーキンソン病などの運動障害、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーがある。さらにその他の神経医学的障害、脊椎外傷を伴う障害および/または水頭などの頭部外傷、IBS (過敏性腸症候群)などの胃腸障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、非ステロイド性の、抗炎症性薬の誘発損傷)ならびに黄斑浮腫および網膜症などの微小血管疾患の治療に有用である。
【００６５】
本明細書で用いられる、「治療」の用語は、既定の症状の軽減と同様に予防も意味すると理解されるべきである。
【００６６】
したがって本発明はまた、治療剤として使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩も提供する。特に、本発明は、上記障害の治療に使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、CNS 障害の治療における治療剤として使用するための式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。CNS 障害は、鬱病または不安であることが好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、5HT3 アンタゴニスト、NK-1 アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害薬 (SSRI)、セロトニン-ノルアドレナリン再取込み阻害薬 (SNRI)、三環系抗鬱薬および/またはドーパミン作用性抗鬱剤のような他の活性物質を組み合わせて投与することができる。
【００６８】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な5HT3アンタゴニストは、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【００６９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルスシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
【００７０】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なSSRIは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【００７１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なSNRIは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
【００７３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切なドーパミン作用性抗鬱剤は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
【００７４】
組み合わせまたは組成物の化合物は同時に（同一または異なる医薬製剤のいずれにおいても）、別個にまたは順次投与できることは理解されるであろう。
【００７５】
本発明はさらに、ヒトを始めとする哺乳動物における上記障害の治療方法であって、治療上安全で効果的な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。特に本発明は、ヒトを始めとする哺乳動物におけるCNS 障害の治療方法であって、治療上安全で効果的な量の式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。該障害は鬱病または不安であることが好ましい。
【００７６】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療に使用するための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。特に本発明は、CNS 障害の治療に使用するための医薬の製造における式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩の使用を提供する。該CNS 障害は鬱病または不安であることが好ましい。
【００７７】
本発明の組成物は、投与方法に応じて0.1重量％〜99重量％、好ましくは10〜60重量％の活性物質を含み得る。上記障害の治療に使用される化合物の投与量は通常、障害の重度、患者の体重および他の類似の因子により変化する。しかしながら、一般的指針として、適切な単位投与量は、0.05〜1000mg、より適切には1.0〜200mgであり得、該単位投与量は、1日2回以上、例えば１日2または3回投与でもよい。該療法は数週間または数ヶ月に及んでもよい。本発明に従って投与される場合には、本発明の化合物による許容されない毒性作用はないと考えられる。
【００７８】
本明細書で引用されている刊行物(特許および特許出願を含むがこれらに限定されるものではない)は全て、完全に記載されているかのように個々の刊行物が具体的かつ個別的に本明細書に引用により組み込まれることを示しているように本明細書中に引用により組み込まれる。
【実施例】
【００７９】
以下の記載および実施例により本発明の化合物の製造を例証する。
【００８０】
製造例 1: [4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル
【化１２】
2006519241.tif 000014
【００８１】
(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (1.85 g)、乾燥 DMF (25 ml)、K2CO3 (5.9 g)およびN-クロロエチルピペリジン塩酸塩 (3.74 g)の混合物を、40 ℃で、5時間加熱した。次いで、揮発分を減圧除去して、残渣を水とEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、表題化合物(3.76 g)をオレンジ色のオイルとして得た。
【００８２】
NMR (1H、CDCl3):δ6.93-6.80 (m, 3H)、4.22 (t, 2H)、4.14 (t, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.55 (s, 2H)、2.82 (t, 2H)、2.66-2.40 (m, 10H)、1.66-1.40 (m, 12H)。
【００８３】
製造例 2: [4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
【化１３】
2006519241.tif 000015
【００８４】
KOH (1.7 g)を含有するMeOH (6 ml)、THF (6 ml)および水 (6 ml)中の[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸 2-ピペリジン-1-イル-エチルエステル(6.3 g)を、45 ℃で、1時間加熱して、次いで、90分かけて25 ℃まで冷却した。次いで、氷浴中で攪拌しながら、濃HCl水溶液 (6 ml) を加えた。混合物を蒸発乾固させた。この物質を、MeOH中の塩酸(1 M)とともに4時間、還流加熱し、濃縮し、CH2Cl2で抽出した。混合物を濾過して、溶媒を減圧除去して、表題化合物 (4.4 g)をオレンジ色のオイルとして得た。
【００８５】
NMR (1H、CDCl3): δ6.88-6.79 (m, 3H)、4.18 (t, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.69 (s, 3H)、3.55 (s, 2H)、2.87 (t, 2H)、2.56 (bs, 4H)、1.66 (bs, 4H)、1.46 (bs, 2H)。
【００８６】
製造例 3: 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸メチルエステル
【化１４】
2006519241.tif 000016
【００８７】
製法: THF(無水、15 ml)に溶解した [4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(2.1 g) の溶液に、-78 ℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1 M、8.2 ml)をゆっくり添加した。この溶液を、この温度にて15分攪拌し、その後アリルブロミド(0.59 ml)を加えた。さらに30分後、水とEtOAcを攪拌しながら添加した。混合物を25 ℃に温め、相分離させて、有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3)にかけて、表題化合物(1.3 g)を無色のオイルとして得た。
【００８８】
NMR (1H、CDCl3): δ6.90-6.80 (m, 3H)、5.76-5.67 (m, 1H)、5.10-4.98 (m, 2H)、4.18 (bs, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.65 (s, 3H)、3.56 (t, 1H)、2.86 (bs, 2H)、2.83-2.73 (m, 1H)、2.65-2.45 (m, 5H)、1.65 (bs, 4H)、1.47 (bs, 2H)。MS (m/z): 348 [MH]+。
【００８９】
製造例 4: 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸の塩酸塩
【化１５】
2006519241.tif 000017
【００９０】
KOH (0.42 g)を含有するMeOH (2 ml)、THF (2 ml)および水 (2 ml)中の2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸メチルエステル(1.3 g)を、45 ℃で、1時間加熱して、次いで、25 ℃に冷却した。混合物を蒸発乾固させた。THF (5 ml)および濃HCl水溶液 (0.62 ml)を加えて、混合物を濃縮し、CH2Cl2で抽出し、濾過し、溶媒を減圧除去して、表題化合物(1.2 g)をオフホワイト色の泡として得た。
【００９１】
NMR (1H、CD3OD): δ7.05 (d, 1H)、6.96 (dd, 1H)、6.91 (d, 1H)、5.81-5.70 (m, 1H)、5.02 (dd, 1H)、4.92 (dd, 1H)、4.31 (dd, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.48-3.42 (m, 3H)、3.37-3.28 (m, 4H)、2.78-2.69 (m, 1H)、2.44-2.35 (m, 1H)、1.91-1.84 (m, 4H)、1.72-1.63 (m, 2H)。MS (m/z): 334 [MH]+。
【００９２】
製造例 5: 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸 (3,4-ジクロロフェニル)-アミド
【化１６】
2006519241.tif 000018
【００９３】
無水CH2Cl2(4 ml)に溶解した2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸の塩酸塩 (0.46 g) の溶液に、N2下、0℃で、オキサリルクロリド(0.11 ml)とDMF (触媒)を加えた。30分後、反応混合物を減圧乾燥にて濃縮した。この物質に、トルエン (無水、4 ml)と3,4-ジクロロアニリン (0.20 g)を加えた。混合物を105 ℃で4 時間加熱して、次いで、NaHCO3水溶液とEtOAcに分配した。有機相を、ブラインで洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3)で精製して、表題化合物(0.35 g)をわずかに褐色のオイルとして得た。
【００９４】
NMR (1H、CDCl3):δ7.74 (s, 1H)、7.55 (bs, 1H)、7.31 (bs, 2H)、6.96 (bs, 1H)、6.91-6.83 (m, 2H)、5.77-5.68 (m, 1H)、5.09 (d, 1H)、5.01 (d, 1H)、4.23-4.16 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.53 (t, 1H)、2.99-2.91 (m, 1H)、2.83 (t, 2H)、2.55 (bs, 4H)、1.68-1.62 (m, 4H)、1.47 (bs, 3H)。MS (m/z):477 [MH]+、2Cl。
【００９５】
製造例 6: 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロパン酸メチルエステル
【化１７】
2006519241.tif 000019
【００９６】
THF (無水、6 ml)に溶解した [4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.60 g)の溶液に、-78 ℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1 M、2.3 ml)をゆっくり加えた。この溶液を、この温度で、15分攪拌した後、ヨードメタン (0.12 ml)を加え、次いで、25 ℃に温めた。16 時間後、NaHCO3水溶液とEtOAcを攪拌しながら加え、相分離させ、有機相をブラインで洗浄して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3) にかけて、表題化合物(0.27 g)をわずかに黄色のオイルとして得た。
【００９７】
NMR (1H、CD3OD): δ 6.88-6.75 (m, 3H)、4.12 (t, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.67-3.34 (m, 4H)、2.78 (t, 2H)、2.50 (bs, 4H)、1.65-1.37 (m, 9H)。MS (m/z): 322 [MH]+。
【００９８】
製造例 7: 2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸
【化１８】
2006519241.tif 000020
【００９９】
アセトン (25 ml)に溶解した3,4-ジクロロアニリン (2 g, 12.4 mmol) と1,1,1-トリクロロ-2-メチル-2-プロパノールの0.5水和物 (3.47 g, 18.63 mmol)の溶液に、KOH (2.79 g, 49.7 mmol)を0 ℃で加えて、混合物を1時間、0 ℃で攪拌し、一晩、室温で攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水溶液をクエン酸で酸性化し、AcOEt (3 x 150 ml)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を2.2 gの収量で白色固体(72%)として得た。
【０１００】
NMR (1H、DMSO):δ12.30 (bs,1H)、7.18 (d,1H)、6.60 (s, 1H)、6.40 (dd, 1H)、4.98 (bs, 1H)、1.40 (s, 4H)。
【０１０１】
製造例 8: メチル2-(3,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-2-メチル-プロピオナート
【化１９】
2006519241.tif 000021
【０１０２】
MeOH+CH2Cl2(14+7 ml)に溶解した2-メチル-2-(3,4-ジクロロアニリン)-プロピオン酸 (0.50 g, 2.02 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.57 ml, 4.08 mmol)とMe3SiCHN2 (ヘキサン中2M、6.06 mmol)を0 ℃で加えた。反応混合物を4時間、室温で攪拌し、減圧濃縮し、クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt:シクロヘキサン=1:9)で精製して、表題化合物を489 mgの収量で、白色固体 (93%)として得た。
【０１０３】
NMR (1H、DMSO): δ7.42 (dd,1H)、6.57 (d, 1H)、6.46 (s, 1H)、6.35 (dd, 1H)、3.62 (s, 3H)、1.45 (s, 6H)。
【０１０４】
製造例 9: 2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-酢酸の塩酸塩
【化２０】
2006519241.tif 000022
【０１０５】
THF+MeOH (1+1 ml)に溶解したメチル-2-(3-[2-ピペリジン-1-イル-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-アセテート(0.59 g, 1.92 mmol)の溶液に、25 ℃で、H2O (1 ml)に溶解したKOH (0.21 g, 3.84 mmol)の溶液を加えた。この溶液を45 ℃で、1.5時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をTHFに溶解し、0 ℃で、濃HCl水溶液を用いて酸性化した。この混合物を、減圧乾燥にて濃縮して、クルードをPrOH/CH2Cl2(1/1)で抽出し、濾過し、減圧乾燥にて濃縮して、表題化合物を544 mgの収量で、褐色の固体 (y= 96%)として得た。MS (m/z): 294 [MH]+。
【０１０６】
製造例 10: 2-((3,4-ジクロロ-フェニル)-{2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アセチル}-アミノ)-2-メチルプロピオン酸メチルエステル
【化２１】
2006519241.tif 000023
【０１０７】
CH2Cl2(9 ml)に溶解した2-(3-[2-ピペリジン-1-イル-エトキシ]-4-メトキシ-フェニル)-酢酸の塩酸塩 (0.62 g, 1.89 mmol)の溶液に、0 ℃にてオキサリルクロリド(0.33 ml, 3.78 mmol)とDMF (数滴)を加えた。この溶液を、室温で、1.5時間、減圧乾燥にて濃縮した。クルードを、1,4-ジオキサンに溶解し、1,4-ジオキサンに溶解したメチル-2-メチル-2-(3,4-ジクロロアニリン)-プロピオナート(0.47 g, 1.78 mmol)の溶液を加え、90 ℃で、20時間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮し、CH2Cl2に溶解し、濃NaHCO3水溶液とブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=9:1)で精製した後、表題化合物を681 mgの収量で褐色のオイル(61%)として得た。MS (m/z): 537 [MH]+ (2Cl)。
【０１０８】
実施例 1: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
【化２２】
2006519241.tif 000024
【０１０９】
THF/H2O (5/1、12 ml)に溶解した2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸 (3,4-ジクロロフェニル)-アミド (0.30 g)の溶液に、OsO4 (4重量%の水溶液、0.2 ml)とNaIO4 (0.41 g)を加えた。20時間後、過剰のNa2S2O3水溶液を攪拌しながら加えた。5分後、混合物を、飽和 NaHCO3水溶液とEtOAcに分配した。有機相をブラインで洗浄し、減圧乾燥にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を無色の泡 (0.20 g、約2:1のジアステレオ異性体混合物)として得た:
NMR (1H、CDCl3):δ 7.80および7.74 (2d, 1H)、7.55-7.35 (m, 2H)、7.00 (s, 0.33H)、6.92 (d, 0.33H)、6.83-6.70 (m, 2.34H)、5.70-5.59 (m, 1H)、4.17-4.00 (m, 3.67H)、3.82 (s, 3H)、3.70 (dd, 0.33H)、2.95-2.85 (m, 0.33H)、2.77 (t, 2H)、2.55-2.34 (m, 5.34H)、2.17-2.08 (m, 0.33H)、1.62-1.50 (m, 4H)、1.46-1.35 (m, 2H)。MS (m/z): 479 [MH]+、2Cl。
【０１１０】
実施例 2: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オン
【化２３】
2006519241.tif 000025
【０１１１】
CH2Cl2(無水、5 ml)およびEt3SiH (0.13 ml) 中の1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン (0.13 g)に、0 ℃で、CH2Cl2(無水、1 ml)に溶解したトリフルオロ酢酸 (0.22 ml)の溶液を滴下した。混合物を、25 ℃に温めた。20時間後、揮発分を減圧除去し、この残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3)にかけて、1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オンと1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンの混合物を得た。1:2のEtOAc:石油エーテル(40-60)で粉末化して、表題化合物を、オフホワイトの固体として得た。
【０１１２】
NMR (1H、CDCl3):δ 7.99 (d, 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.54-7.50 (m, 2H)、7.46 (d, 1H)、7.22 (t, 1H)、6.92 (d, 1H)、4.43 (d, 2H)、4.23 (t, 2H)、3.91 (s, 3H)、2.87 (t, 2H)、2.56 (bs, 4H)、1.70-1.60 (m, 4H)、1.47 (bs, 2H)。MS (m/z): 461 [MH]+、2Cl。mp : 98-99 ℃。
【０１１３】
実施例 3: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
【化２４】
2006519241.tif 000026
【０１１４】
表題化合物(22 mg)を、実施例2からの母液から、揮発分除去、ヘキサン抽出、ヘキサン可溶分の減圧濃縮により、無色のフィルムとして得た。
【０１１５】
NMR (1H、CDCl3):δ 7.87 (d, 1H)、7.60 (dd, 1H)、7.43 (d, 1H)、6.89-6.83 (m, 3H)、4.17 (t, 2H)、3.95-3.80 (m, 6H)、2.82 (t, 2H)、2.70-2.60 (m, 1H)、2.52 (bs, 4H)、2.35-2.25 (m, 1H)、1.64-1.58 (m, 4H)、1.50-1.42 (m, 2H)。MS (m/z): 463 [MH]+、2Cl。
【０１１６】
実施例 4: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-メトキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン 
【化２５】
2006519241.tif 000027
【０１１７】
1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オンを、4-トルエンスルホン酸ピリジニウム (42 mg)を含有するMeOH (無水、2 ml)で、25 ℃で4日間、50 ℃で4時間および60 ℃で6時間処理した。混合物を、NaHCO3水溶液とEtOAcに分配した。有機相を収集し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3) にかけた。主生成物のジアステレオ異性体(表題化合物ピロリジン-2-オンの3,5-トランス置換体、25 mgのわずかに黄色いフィルム)が、約1:1の主生成物および副生成物のジアステレオ異性体混合物(4 mgの無色のフィルム)と共に単離され、未反応の出発物質(21 mgの1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン)が回収された。
【０１１８】
主生成物ジアステレオ異性体: NMR (1H、CDCl3):δ 7.81 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、7.45 (d, 1H)、6.90-6.82 (m, 3H)、5.32 (d, 1H)、4.17 (t, 2H)、4.02 (dd, 1H)、3.85 (s, 3H)、3.41 (s, 3H)、2.84 (t, 2H)、2.64 (dd, 1H)、2.56 (bs, 4H)、2.37-2.30 (m, 1H)、1.67-1.60 (m, 4H)、1.50-1.40 (m, 2H)。MS (m/z): 493 [MH]+、2Cl。
【０１１９】
約1:1の主生成物および副生成物ジアステレオ異性体の混合物: NMR (1H、CDCl3):δ 7.82および7.74 (2d, 1H)、7.51 (d, 0.5H)、7.48-7.42 (m, 1H)、7.03 (d, 0.5H)、6.97 (dd, 0.5 H)、6.91-6.83 (m, 2.5H)、5.37-5.33 (m, 1H)、4.26-4.20 (m, 2H)、4.02 (dd, 0.5H)、3.85 (2s, 3H)、3.77 (dd, 0.5H)、3.41および3.38 (2s, 3H)、2.89 (bs, 2H)、2.85-2.78 (m, 0.5H)、2.70-2.50 (m, 4.5H)、2.37-2.24 (m, 1H)、1.66 (bs, 4H)、1.48 (bs, 2H)。MS (m/z): 493 [MH]+、2Cl。
【０１２０】
実施例 5: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-メチル-ピロリジン-2-オン 
【化２６】
2006519241.tif 000028
【０１２１】
THF (無水、5 ml)に溶解した2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-プロパン酸メチルエステル(0.27 g)の溶液に、-78 ℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1 M、1.0 ml)をゆっくり添加した。この溶液を、この温度で15分攪拌して、その後アリルブロミド(0.11 ml)を加えた。混合物を、0 ℃に温めて、この温度に1.5時間維持した。次いで、混合物を、NaHCO3水溶液とEtOAcに分配し、相分離させ、有機相をブラインで洗浄して、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3) にかけて、無色のオイル (0.14 g)を得た。
【０１２２】
KOH (5 eq.)を含むMeOH (1 ml)中のこの物質を、45 ℃で、3時間加熱し、次いで25 ℃で、18時間維持した。混合物を蒸発乾固させた。過剰のHCl水溶液を加え、混合物を濃縮し、CH2Cl2で抽出し、濾過し、溶媒を減圧除去して無色の泡 (0.09 g)を得た。
【０１２３】
無水CH2Cl2(1 ml)中のこの物質に、N2下、0 ℃で、オキサリルクロリド(0.03 ml)とDMF (触媒)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧乾燥にて濃縮した。この物質に、ジオキサン (無水、1 ml)と3,4-ジクロロアニリン (0.04 g)を加えた。混合物を、95 ℃で、4時間加熱し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3) で精製して、オレンジ色のオイル(0.06 g)を得た。
【０１２４】
この物質を、実施例 1に記載の方法と類似の方法にて、1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチル-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン (37 mg 無色のフィルム) に変換した。
【０１２５】
CH2Cl2(無水、0.5 ml) およびEt3SiH (0.049 ml)中の1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5-ヒドロキシ-3-メチル-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オン (30 mg)に、CH2Cl2(無水、0.5 ml)に溶解したトリフルオロ酢酸 (0.047 ml)の溶液を0 ℃で滴下した。この混合物を25 ℃に温めた。7.5時間後、揮発分を、減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/ MeOH / NH3)にかけて、表題化合物(19 mg)を無色のフィルムとして得た。
【０１２６】
NMR (1H、CDCl3): δ7.88 (d, 1H)、7.57 (dd, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)、6.92 (dd, 1H)、6.82 (d, 1H)、4.14 (t, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.75-3.66 (m, 2H)、2.79 (t, 2H)、2.64-2.57 (m, 1H)、2.58 (bs, 4H)、2.29-2.21 (m, 1H)、1.65-1.55 (m, 7H)、1.50-1.40 (m, 2H)。MS (m/z): 477 [MH]+、2Cl。
【０１２７】
実施例 6: 1-(4-メトキシフェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンの塩酸塩 
【化２７】
2006519241.tif 000029
【０１２８】
アセトン/H2O (8/1, 33 ml)に溶解した2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ペンタ-4-エン酸 (4-メトキシフェニル)-アミド (製造例 5と類似の方法にて調製、570 mg, 1.3 mmol) の溶液に、N-メチル-モルホリン-N-オキシド (2eq, 304 mg)とOsO4 (4wt%の水溶液、触媒、0.84 ml)を加えた。この反応を、室温で、6 時間攪拌し、次いで、40 mlの飽和Na2SO3水溶液でクエンチした。15分間攪拌後、このジオールを、酢酸エチル (2 x 20 ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧乾燥にて濃縮した。
【０１２９】
次いでクルード生成物を、THF/H2O (1/1, 30 ml)に溶解し、過ヨウ素酸カリウム (1.5 eq, 391 mg)を加えた。反応混合物を、室温で、3時間攪拌した。この溶液を水 (20 ml)で希釈し、酢酸エチル (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水 Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧乾燥にて濃縮した。クルード生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液 150/10/1)にかけて、245 mgの結晶生成物を得た。
【０１３０】
この物質(130 mg)をTFA (2.5 ml)に溶解した。反応混合物を、室温で、2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を、CH2Cl2に溶解し、HCl (Et2O中1M、2 ml)を加え、揮発分を蒸発させ、残渣をEt2Oで粉末化して、130 mg の表題生成物を紅梅色の固体として得た:
NMR (1H、DMSO-d6): δ9.9 (bs 1H)、7.71 (d, 2H)、7.7-6.64 (m, 2H)、7.67 (t, 1H)、7.09 (d, 1H)、6.99 (d, 2H)、4.56 (d, 2H)、4.39 (bt, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、3.58 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.04 (m, 2H)、1.81 (m, 4H)、1.7 (m, 1H)、1.4 (m, 1H)。MS (m/z):423 [MH]+。
【０１３１】
実施例 7: 1-(4-メトキシフェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オンの塩酸塩 
【化２８】
2006519241.tif 000030
【０１３２】
生成物を、実施例 3に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１３３】
NMR (1H、DMSO-d6): δ9.87 (bs, 1H)、7.58 (d, 2H)、7.0-6.8 (m, 5H)、4.33 (t, 2H)、3.85 (m, 2H)、3.84 (t, 1H)、3.77 (s, 3H)、3.74 (s, 3H)、3.55 (d, 2H) 3.45 (m, 2H)、3.02 (m, 2H)、2.53 (m, 1H)、2.16 (m, 1H)、1.85-1.65 (m, 5H)、1.39 (m, 1H)。MS (m/z): 425 [MH]+。
【０１３４】
実施例 8: 1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オンの塩酸塩 
【化２９】
2006519241.tif 000031
【０１３５】
生成物を、実施例 3に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１３６】
NMR (1H、DMSO-d6): δ9.75 (bs, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.53 (dd, 1H)、7.17 (d, 1H)、6.99 (m, 2H)、6.90 (dd, 1H)、4.32 (t, 2H)、3.87 (m, 3H)、3.83 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)、3.55 (m, 2H)、3.45 (m, 2H)、3.0 (m, 2H)、2.5 (m, 1H)、2.15 (m, 1H)、1.9 (m, 4H)、1.4 (m, 2H)。MS (m/z): 459 [MH]+、1Cl。
【０１３７】
実施例 9: 1-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンの塩酸塩 
【化３０】
2006519241.tif 000032
【０１３８】
生成物を、実施例 6に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１３９】
NMR (1H、DMSO-d6): δ9.76 (bs, 1H)、8.01 (d, 1H)、7.68 (m, 4H)、7.19 (d, 1H)、7.08 (d, 1H)、4.59 (d, 2H)、4.38 (t, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)、3.58 (m, 2H)、3.50 (m, 2H)、3.04 (m, 2H)、1.85 (m, 4H)、1.4 (m, 2H)。MS (m/z): 457 [MH]+、1Cl。
【０１４０】
実施例 10: 1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オンの塩酸塩 
【化３１】
2006519241.tif 000033
【０１４１】
生成物を、実施例 3に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１４２】
NMR (1H、DMSO-d6): δ 9.82 (bs, 1H)、7.74 (dd, 1H)、7.36 (dd, 1H)、7.17 (t, 1H)、6.99 (m, 2H)、6.90 (dd, 1H)、4.32 (t, 2H)、3.87 (m, 3H)、3.82 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、3.45 (m, 2H)、3.0 (m, 2H)、2.5 (m, 1H)、2.16 (m, 1H)、1.85 (m, 4H)、1.4 (m, 2H)。MS (m/z): 443 [MH]+。
【０１４３】
実施例 11: 1-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンの塩酸塩 
【化３２】
2006519241.tif 000034
【０１４４】
生成物を、実施例 6に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１４５】
NMR (1H、DMSO-d6): δ 9.87 (bs, 1H)、7.84 (dd, 1H)、7.68 (m, 2H)、7.66 (dd, 1H)、7.51 (m, 1H)、7.21 (t, 1H)、7.08 (d, 1H)、4.58 (d, 2H)、4.39 (t, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)、3.57 (bd, 2H)、3.49 (m, 2H)、3.04 (m, 2H)、1.9-1.75 (m, 5H)、1.4 (m, 1H)。MS (m/z): 441 [MH]+。
【０１４６】
実施例 12: 1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロリジン-2-オンの塩酸塩 
【化３３】
2006519241.tif 000035
【０１４７】
生成物を、実施例 3に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１４８】
NMR (1H、DMSO-d6): δ 9.75 (bs, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.47 (m, 1H)、7.43 (m, 1H)、7.0 (m, 1H)、7.0 (m, 2H)、6.92 (dd, 1H)、4.32 (t, 2H)、3.90 (m, 3H)、3.77 (s, 3H)、3.54 (m, 2H)、3.46 (m, 2H)、3.0 (m, 2H)、2.5-2.2 (m, 2H)、1.82 (m, 4H)、1.4 (m, 2H)。MS (m/z): 413 [MH]+。
【０１４９】
実施例 13: 1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-1,5-ジヒドロ-ピロール-2-オンの塩酸塩
【化３４】
2006519241.tif 000036
【０１５０】
生成物を、実施例 6に記載の方法と類似の方法にて製造した。
【０１５１】
NMR (1H、DMSO-d6): δ 9.9 (bs, 1H)、7.82 (m, 1H)、7.73 (t, 1H)、7.66 (m, 2H)、7.60 (dd, 1H)、7.45 (m, 1H)、7.09 (d, 1H)、6.97 (m, 1H)、4.62 (d, 2H)、4.39 (t, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.57 (m, 2H)、3.48 (m, 2H)、3.02 (m, 2H)、1.9 (m, 4H)、1.4 (m, 2H)。MS (m/z): 411 [MH]+。
【０１５２】
実施例 14: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オン
【化３５】
2006519241.tif 000037
【０１５３】
CH2Cl2+THF (1.5+1.5 ml)に溶解した2-((3,4-ジクロロ-フェニル)-{2-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-アセチル}-アミノ)-2-メチルプロピオン酸メチルエステル(0.19 g, 0.35 mmol)の溶液に、0 ℃で、NaH (鉱油中60% 、13.9 mg, 0.35 mmol)を加えた。この溶液を、室温で、1.5時間攪拌し、0 ℃で冷却し、HCl (Et2O中1M 、0.35 mmol)を加えた。この溶液を、室温で、15分攪拌した後、溶媒を減圧除去し、クルードをCH2Cl2に溶解し、濾過し、減圧乾燥にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=(9:1))にて精製後、表題化合物を143 mgの収量で、黄色の固体 (82%)として得た。
【０１５４】
NMR (1H、DMSO): δ9.50 (bs,1H)、8.16 (bs, 1H)、7.97 (bd, 1H)、7.83 (d, 1H)、7.53 (d, 1H)、7.34 (dd, 1H)、6.87 (d, 1H)、4.21 (t, 2H)、3.83 (t, 2H)、3.69 (s, 3H)、3.27 (m, 4H)、1.71 (m, 4H)、1.50 (bm, 2H)、1.25 (s, 6H)。MS (m/z): 505 [MH]+ (2Cl)。
【０１５５】
実施例 15: 1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オンの塩酸塩
【化３６】
2006519241.tif 000038
【０１５６】
CH2Cl2に溶解した1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-5,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-3-[4-メトキシ-3-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2-オンの溶液に、過剰のHCl (Et2O中1M)を加えた。得られた混合物を蒸発乾固させ、残渣をEt2Oにて粉末化し、乾燥して、表題化合物を5 mgの収量で白色固体 (66%)として得た。
【国際調査報告】
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