(57)【要約】本発明はアズトレオナムの合成方法に関する。特に、その方法はアズトレオナムを形成するために、[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸(t-ブチルアズトレオナム)の加水分解を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸(t-ブチルアズトレオナム)と水性の酸との反応を含んで成るアズトレオナムの製造方法。
【請求項２】
前記酸が無機酸であって、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記無機酸が塩酸、硫酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記水性無機酸が 0.1 mol/l 超の濃度を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記無機酸が塩酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記無機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記水性酸が1：1ｖ/ｖ HCl:水の混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反応が約４０℃超の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
上記温度が約５０℃から約８０℃の間である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記温度が約６０℃から約７０℃の間である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アズトレオナムの収率が少なくとも約７０％である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
HPLC によって測定したアズトレオナムの純度が約９８％超である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
HPLC によって測定したアズトレオナムの純度が約９９％超である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１−１０のいずれかに記載の方法により生成したアズトレオナムであって、HPLC によって測定した純度が約９８％超であるアズトレオナム。
【請求項１５】
請求項１−１０のいずれかに記載の方法により生成した、水和したアズトレオナム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアズトレオナムの合成方法に関する。特に、その方法はアズトレオナムを形成するために、[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸(t-ブチルアズトレオナム)の加水分解を含む。
【背景技術】
【０００２】
アズトレオナムは米国特許4,775,670号において開示されたモノバクタム系抗生物質であり、それは本明細にその全体を引用することで組み入れる。アズトレオナムは化学名(Z)-2-[[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[[(2S,-3S)-2-メチル-4-オキソ-１-スルホ-３-アゼチジニル]カルバモイル]メチレン]アミノ]オキシ]-2-メチルプロピオン酸を有する。アゼオトラムもまた[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸、および(2S,-3S)-３-[[２-[2-アミノ-4-チアゾリル]-（Ｚ）-2-[（1-カルボキシ-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジン-1-スルホン酸として知られている。アズトレオナムは以下の構造を有する。
【化１】
2006514608.tif 000002
【０００３】
アズトレオナムはα、β、δ、およびγ形態を含む様々な多様な形態に存在することが知られている。
【０００４】
米国特許4,775,670号はアズトレオナムの製造方法を開示する。化学式Ｉの化合物は
【化２】
2006514608.tif 000003
【０００５】
その方法は化学式IVの化合物のアシル化を含む。
【化３】
2006514608.tif 000004
【０００６】
アシル化はジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドおよびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようにin situで活性エステルを形成可能な物質の存在下において、化学式IVの化合物とカルボン酸またはその対応のハロゲン化カルボン酸あるいは無水カルボン酸（Ｒ1-ＯＨ）との反応を含む。Ｕ．Ｓ．4,775,670号はアシル基（Ｒ1）が反応性に富む官能基、例えばアミノまたはカルボキシル基を含むとき、これらの官能基を最初に保護し、それからアシル化反応をおこない、そして最後に結果物を脱保護することが必要であろうことを開示する。脱保護は無水条件化でアニソールの存在下において、アシル化生成物とトリフルオロ酢酸の反応によって行われる。
【０００７】
似たように、米国特許4,946,838号はアズトレオナムのαーフォームを生産するために、無水条件化でアニソールの存在下において、アズトレオナム（[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-ジフェニルメトキシカルボニル-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸）のジフェニルメチルエステルとトリフルオロ酢酸との反応を含んで成る、結晶の無水アズトレオナムの製造方法を開示する。α-フォームはアズトレオナムのβ−フォームを生産するために無水有機溶媒から再結晶化される。β-フォームは無水であり、実質的に非吸湿性であり、またα-フォームよりも安定な物質である。
【０００８】
米国特許5,254,681号は化学式（Ｉ）のモノバクタムの調製方法について開示する。
【化４】
2006514608.tif 000005
【０００９】
（式中、Ｒはアシルである）。そのプロセスは１-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールおよびジシクロへキシルカルボジイミドの存在下において、アゼチジンと2-（2-アミノ-4-チアゾリル）-2-（Ｚ）-（アルコキシイミノ）酢酸とのアシル化を含んで成る。
【００１０】
米国特許5,194,604号はアズトレオナムのような化学式（Ｉ）のアミノチアゾール（イミノオキシ酢酸)酢酸の側鎖を有するベータラクタムの製造するための方法および中間体を開示する。その方法は化学式IIIの化合物を
【化５】
2006514608.tif 000006
化学式(II）の化合物によりのアシル化して、
【化６】
2006514608.tif 000007
（式中、Ｒ7には
【化７】
2006514608.tif 000008
であり、ここで
【化８】
2006514608.tif 000009
は環の中に少なくとも１つの環に１つの窒素原子を有する、4、5、6または７員の複素環、またはフェニル若しくは置換化フェニル環と融合したこのような基である）化学式（Ｉ）の化合物を形成することを含んで成る。
【化９】
2006514608.tif 000010
（式中、Ｒ1-Ｒ6は米国特許5,194,604号において定義されている通りである）
【００１１】
引用することでその全体を本明細書に組み入れる、米国特許4,652,651号は化学式（Ｉ）の1-スルフォ-2-オキソアゼチジン誘導体の製造方法を開示する。
【化１０】
2006514608.tif 000011
（式中、Ｈｅｔは、１または２つの窒素原子および任意の酸素または硫黄原子も含む任意にアミノで置換された、5-または6-員の芳香族複素環であり、Ｒ1は低級アルコキシカルボニル-低級アルキルであってよく、Ｒ2は低級アルキルであってよい）。その方法は化学式（II）の化合物と
【化１１】
2006514608.tif 000012
（式中、Ｒ20がＲ2と同じであり、およびＲ3が水素またはスルホである）化学式（III ）のチオエステルとのアシル化を含む。
【化１２】
2006514608.tif 000013
（式中、Ｈｅｔは上記のようであり、Ｒ10はＲ1の意味のいずれかを有する）
【００１２】
米国特許4,652,651号はＲ10が低級アルコキシカルボニル-低級アルキル基、例えばｔ-ブトキシカルボニルメチル基である場合これは仮に所望するなら、トリフルオロ酢酸（任意的にアニソールの存在下で）、塩酸、またはｐ-トルエンスルホン酸のような強酸で、−１０℃から室温のような低温における処理により対応するカルボキシ低級アルキル基へと変換され得ることを開示する。
【００１３】
当業界において、無水反応条件を必要とせず、並びに高収率および高純度も可能にするアズトレオナムの製造方法のニーズが残っている。本発明はこの必要性に答える。
【発明の開示】
【００１４】
本発明は、アズトレオナムが [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル)[(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸と水性の酸が反応することによって生成できることの発見に基づく。本発明の方法は70-75％の収率および98％超、好ましくは99％超の純度を可能にする。本発明の水性方法は、反応条件がより穏やかであり、最終生成物をきれいにする必要がなく、およびその系を乾燥に保つ必要はない点で先行技術の無水方法に比べ有利である。このように、本水性方法は無水方法よりも費用がかからない。
【００１５】
本発明は[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸のエステル基の加水分解による[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-カルボキシ-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸の調製方法に関する。加水分解は高めの温度においてエステルと水溶性の酸との反応により、行うことができる。
【００１６】
その方法を行うための１つの反応スキームを以下に示す。
【００１７】
【化１３】
2006514608.tif 000014
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は高めの温度において、(ｔ-Ｂｕアズトレオナムおよびアズトレオナムｔ-ブチルエステル）としても知られる[3S-[3α(Z),4β]]-3-[[(2-アミノ-4-チアゾリル) [(1-t-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ）イミノ]アセチル]アミノ]-4-メチル-2-オキソ-1-アゼチジンスルホン酸と水性の酸との反応を含んで成るアズトレオナムの製造方法に関する。
【００１９】
水性の酸は、好ましくは様々な濃度の塩酸または硫酸のような無機酸である。水性無機酸は、好ましくは0.1mol/lよりも高濃度である。好ましくは、水性酸は1：1ｖ/ｖ塩酸：水混合体である。水性のトリフルオロ酢酸もまた、さまざまな濃度において使用することができる。
【００２０】
加水分解反応は高い温度で実施する。好ましくは４０℃またはそれ以上で、より好ましくは５０℃から８０℃の間で、もっとも好ましくは６０℃から７０℃の間である。
【００２１】
実施例１および２において示したように、アズトレオナムｔ-ブチルエステルはアゼチジン,（3Ｓ，4Ｓ）-3-アミノ-4-メチル-2-オキソ-アゼチジン-1-スルホン酸とＴＡＥＭ（（Ｚ）-2-（2-アミノチアゾール-4-イル）-2-（ｔ-ブトキシカルボニル）-イソプロポキシイミノ酢酸、ベンゾチアゾール-2-イル-チオールエステル）の反応により得ることができる。
【００２２】
本発明は以下の限定されない実施例に言及して、さらに詳細に説明される。
【実施例１】
【００２３】
5.4ｇのアゼチジンを20ｍｌのアセトニトリル（またはジメチルホルムアミド）にトリエチルアミン5ｍｌの補助とともに室温において溶かす。その溶液を０℃に冷やす。25ｍｌのＴＨＦ中の4ｇのＴＡＥＭの溶液にマグネチック撹拌しながらに加える。着色が消えたら、50ｍｌのＴＨＦ中の8ｇのＴＡＥＭを加える。１０分後、他の25ｍｌのＴＨＦ中の4.1ｇのＴＡＥＭを加える。溶液を０℃で更に１時間撹拌する。そのｐＨを新しく用意したＴＦＡ溶液（ＴＦＡ-ＴＨＦ１：4,v/v）でおよそ4-5に調整する。アセトニトリルを蒸発させないように注意しながら、真空下においてＴＨＦを３０℃で蒸発させる（重量ロスは約90ｇ）。残っている残留物を200ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして100ｍｌおよび50ｍｌの蒸留水で抽出する。水溶性抽出物を合わせ、ｐＨを約4-5に再調整した後、50ｍｌ酢酸エチルで２回洗う。溶けた酢酸エチルは３０℃で真空により、水層から除去する。10-15ｇのＫＣｌ（またはＮａＣｌ）を溶かす。溶液を撹拌しながらＨＣｌ溶液（ＨＣｌ-蒸留水1：4,v／v）で酸性にする（約10ｍｌ）。溶液をゆっくりと撹拌しながら、そして結晶化が起こるまで０℃に冷やす。生じた懸濁液を一昼夜冷蔵する（約５℃で）。懸濁液はガラスフィルターでろ過して、そして結晶を冷水で洗う。洗った結晶は室温で乾燥させる。生成物アズトレオナムｔ-ブチルエステルは約12.5-13ｇの白色固体であり、次の工程のために十分に純粋である。
【実施例２】
【００２４】
65ｇアゼチジンを240ｍｌのアセトニトリルおよび60ｍｌのトリエチルアミンの混合物中に溶かす。溶解が完了したら、４回に分けてＴＡＥＭを加える。懸濁液を20-30分撹拌し、それから500ｍｌのＥｔＯＡｃおよび500ｍｌの水で希釈し、そして5-10分撹拌する。エマルションのｐＨを2.4Ｍ ＨＣｌで5に設定する。層が分離した後、水層のｐＨをチェックする。そのｐＨが4.20から5.30の間である場合には、２つの層をろ過し、分離する。さもなければ、さらにＨＣｌを加える。上層を900ｍｌの酢酸エチルで希釈し、500ｍｌの水で２回抽出する（より速い層分離）。あわせた水層を500ｍｌの水で希釈し、そして500ｍｌの酢酸エチルで２回洗う。溶解した酢酸エチルは真空により水層から除去する。水層はさらに2.4Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨ2に酸性化する。その溶液を撹拌し、および冷却する。結晶化はすぐに始まる。懸濁液を撹拌し、そして０℃に冷却する。この温度で一昼夜撹拌する。その懸濁液をろ過し、冷却水で洗い、エア-サーキュレートオーブンにおいて３８℃で３時間乾燥させる。収量はアズトレオナムｔ-ブチルエステル約116-120ｇである。
【実施例３】
【００２５】
アズトレオナムｔ-ブチルエステル（113.6ｇ、0.231mol)を６０℃で撹拌しながら975ｍｌの水に懸濁し、そして325ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。その溶液を６０分間撹拌し、それからアイス-ウォーターバスを用いてゆっくりと冷却する。生成物が沈殿した後、懸濁液を一昼夜、冷蔵する。生成物をガラスフィルターでろ過し、240ｍｌの冷却水で懸濁し、そして再びろ過する。ろ過液を360ｍｌの冷アセトンで再懸濁し、そしてろ過する。最後の工程を繰り返し、そして61.6ｇのアズトレオナム（水含有量：15-16％）を収集するために生成物を室温において乾燥させる。
【実施例４】
【００２６】
アズトレオナムｔ-ブチルエステル（18.0ｇ、0.0366mol)を６０℃で撹拌しながら144ｍｌの水に懸濁し、そして40ｍｌの水性塩酸（1：1,v/v)を加える。その溶液を６０分間撹拌し、それから37ｍｌの5.4Ｍ ＮａＯＨ 溶液を加える。それからその溶液をアイス-ウォーターバスを用いてゆっくりと冷却する。生成物が沈殿した後、懸濁液を一昼夜、冷蔵する。生成物をガラスフィルターでろ過し、50ｍｌの冷却水で懸濁し、そして再びろ過する。ろ過液を70ｍｌの冷アセトンで再懸濁し、そしてろ過する。最後の工程を繰り返し、そして8.3ｇのアズトレオナム（水含有量：15-16％）を収集するために生成物を室温において乾燥させる。粗製アズトレオナムは結晶化している。
【実施例５】
【００２７】
アズトレオナムｔ-ブチルエステル（100.00ｇ,アッセイは97.2％,0.0366mol)を450ｍｌの水および5ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物において懸濁する。懸濁液はゆっくりと澄んできて、撹拌しながら５８℃に熱し、そして100ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。溶液を６０-６３℃で１０５分間撹拌する。その溶液を冷却水（450ｍｌ）に効果的に撹拌しながら加え、そして生じた懸濁液をさらに２５℃に冷却する。２時間後、０℃に冷却し、そして１８時間撹拌する。その生成物をガラスフィルターでろ過し、300ｍｌの冷却水で洗う。
その生成物を650ｍｌの冷却水で懸濁し、それからろ過し、そして300ｍｌの冷アセトンで洗う。生成物を400ｍｌの冷アセトンで懸濁し、そしてろ過し、そしてエアーベンチオーブンにおいて３０℃で３０分間乾燥させる。収量：66.6ｇ（アッセイによると63％）アズトレオナム（アッセイ：100.5％、水含有量：18.0％）。
【表１】
2006514608.tif 000015
【実施例６】
【００２８】
アズトレオナムｔ-ブチルエステル（27.11ｇ,アッセイは96.5％,0.05328mol)を122ｍｌの水および1.35ｍｌのｃｃ.ＨＣｌの混合物において懸濁する。その懸濁液を撹拌しながら６２℃まで加熱し、そして30ｍｌのｃｃ.ＨＣｌを加える。懸濁液は約１５分後に澄みはじめ（それから生成物が沈殿し始める）、６３-６５℃で３０分間撹拌する。冷却水（162ｍｌ）を有効に撹拌しながら加え、そして生じた懸濁液をさらに２５℃まで冷却する。２時間後、０℃まで冷却し、２時間撹拌する。生成物をガラスフィルターでろ過し、120ｍｌの冷却水で２回、125ｍｌの冷アセトンで２回洗い、そしてろ過する。生成物は一昼夜室温で乾燥させる。収量：19.44ｇ（アッセイによると72％）アズトレオナム（アッセイ：100.1％、水含有量：14.4％）。
【表２】
2006514608.tif 000016
【国際調査報告】
2006514608.tif 000017
2006514608.tif 000018
2006514608.tif 000019
2006514608.tif 000020