(57)【要約】  式（Ｉ）：2006528962.tif 000039で示される化合物、および、製薬上許容できる塩、および、それらのインビボで加水分解性のエステルが説明されている。また、それらの製造方法、および、医薬品、特に温血動物（例えばヒト）において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる医薬品としてのそれらの使用も説明されている。
2006528962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化１】
2006528962.tif 000027
[式中：
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、または、Ｃ２〜６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；ここで、Ｒ１の値は、同一でも異なっていてもよく；
Ｒ２は、スルファモイル、または、基Ｒａ−Ｒｂ−であり；
ｑは、０〜２であり；ここで、Ｒ２の値は、同一でも異なっていてもよく；および、ｐ＋ｑ＝０〜５であり；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜３アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、または、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり；ここで、Ｒ３は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｃで置換されてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここで、Ｒ３の値は、同一でも異なっていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または、炭素と連結したヘテロ環基であり；ここで、Ｒ４は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｄで置換されてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｎから選択される基で置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、または、４〜７員環の飽和ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｅで置換されてもよく；および、前記４〜７員環の飽和ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｆから選択される基で置換されてもよく；
Ｘは、＝Ｏ、または、＝Ｎ−ＯＲ７であり（ここで、「＝」は、式（Ｉ）に示された二重結合を示す）；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または、ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されていてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｒから選択される基で置換されてもよく；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１〜６アルキル、または、（ヘテロ環基）Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒａは、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｇで置換されてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｈから選択される基で置換されてもよく；
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）−、または、−Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｍは、水素、または、Ｃ１〜６アルキル（場合により、１個またはそれ以上のＲｉで置換された）であり、ｒは、１〜２であり；
Ｒｄ、Ｒｇ、ＲｉおよびＲｑは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１〜６アルキル−Ｒｏ−、（ヘテロ環基）Ｃ１〜６アルキル−Ｒｏ−、フェニル−Ｒｏ−、または、（ヘテロ環基）−Ｒｏ−から選択され；ここで、Ｒｄ、Ｒｇ、ＲｉおよびＲｑは、互いに独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｊで置換されてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｋから選択される基で置換されてもよく；
Ｒｏは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｐ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｐ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）−、または、−Ｎ（Ｒｐ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｐは、水素、または、Ｃ１〜６アルキルであり、ｓは、０〜２であり；
Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｋ、ＲｎおよびＲｒは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｋ、ＲｎおよびＲｒは、互いに独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｌで置換されてもよく；および、
Ｒｃ、Ｒｅ、ＲｌおよびＲｊは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される]
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項２】
式中、Ｒ１は、ハロである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項３】
式中、ｐは、０である、請求項１または２に記載の、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項４】
Ｒ２は、基Ｒａ−Ｒｂ−であり；
ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒａは、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｇで置換されてもよく；
Ｒｂは、−Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｍは、水素であり；および、
Ｒｇは、Ｃ１〜６アルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項５】
ｑは、０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項６】
Ｒ３は、ハロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項７】
ｎは、０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項８】
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項９】
Ｘは、＝Ｏ、または、＝Ｎ−ＯＲ７であり；ここで、Ｒ７は、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ７は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されてもよく；ここで、Ｒｑは、フェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項１０】
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または、ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ６は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されてもよく；および、Ｒｑは、フェニルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
ｐは、０であり；
Ｒ２は、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイルであり；
ｑは、０または１であり；
ｎは、０であり；
Ｒ４は、イソプロピルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｘは、＝Ｏ、または、＝Ｎ−ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素、フェニル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、または、フェネチルから選択される；および、
Ｒ７は、水素、ｔ−ブチル、または、ベンジルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物（請求項１に記載の）、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを製造する方法であって（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐおよびｑは、特に他の規定がない限り、請求項１で定義された通りである）：
方法ａ）式（ＩＩ）で示されるピリミジン：
【化２】
2006528962.tif 000028
[式中、Ｌは、置換可能な基である]と、
式（ＩＩＩ）で示されるアニリン：
【化３】
2006528962.tif 000029
との反応；または、
方法ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物：
【化４】
2006528962.tif 000030
を、式（Ｖ）で示される化合物：
【化５】
2006528962.tif 000031
[式中、Ｔは、ＯまたはＳであり；Ｒｘは、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキルから選択される]と反応させること；
方法ｃ）式（Ｉ）に記載の化合物［式中、Ｒ２は、スルファモイル、または、基Ｒａ−Ｒｂ−であり、ここで、Ｒｂは、−ＮＨＳＯ２−である］のために；式（ＶＩ）で示されるピリミジン：
【化６】
2006528962.tif 000032
[ここで、Ｘは、置換可能な基である]
を、式（ＶＩＩ）で示されるアンモニアおよびアミン：
【化７】
2006528962.tif 000033
と反応させること；
方法ｄ）式（Ｉ）で示される化合物のために；式（ＶＩＩＩ）で示されるピリミジン：
【化８】
2006528962.tif 000034
を、式（ＩＸ）で示される化合物：
【化９】
2006528962.tif 000035
[式中、Ｙは、置換可能な基である]と反応させること；
方法ｅ）式（Ｉ）に記載の化合物［式中、Ｘは、＝Ｎ−ＯＲ７である］のために、式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｘは＝Ｏである］を、式（Ｘ）で示される化合物：
【化１０】
2006528962.tif 000036
と反応させること；
方法ｆ）式（Ｉ）に記載の化合物［式中、Ｘは＝Ｏである］のために、式（ＸＩ）で示される化合物：
【化１１】
2006528962.tif 000037
を、式（ＸＩＩ）で示される化合物：
【化１２】
2006528962.tif 000038
と反応させること；
さらに、その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを形成することを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項１５】
医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの使用。
【請求項１７】
ガン（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの使用。
【請求項１８】
ガンの治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの使用。
【請求項１９】
前記ガンは、白血病、乳ガン、肺ガン、結腸直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、皮膚ガン、および、外陰ガンから選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ヒトのような温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせるのに使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項２１】
ガン（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項２２】
ガンの治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【請求項２３】
白血病、乳ガン、肺ガン、結腸直腸ガン、胃ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、肝臓ガン、腎臓ガン、皮膚ガン、および、外陰ガンの治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルに関し、これらは、細胞周期阻害活性を有し、従って、それらの抗細胞増殖（例えば抗ガン）活性として有用であるため、よってヒトまたは動物の体の治療方法において有用である。本発明はまた、前記ピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）において抗細胞増殖効果を生じさせるのに使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期は、細胞の生存、調節および増殖にとって重要であり、各工程がタイミング良く秩序立った様式で確実に進行するように高度に調節されている。細胞周期中の細胞の発達は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーの数種の構成要素が連続的に活性化および脱活性化されることによって起こる。ＣＤＫの活性化は、それらとサイクリンという細胞内タンパク質のファミリーとの相互作用に依存する。サイクリンはＣＤＫに結合し、この会合は、細胞内のＣＤＫ（例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）活性に必須である。種々のサイクリンは、細胞周期を通じてＣＤＫの活性化および不活性化が進行上正しい順番で起こるように、細胞周期のそれぞれ異なる時点で発現され、分解される。
【０００３】
その上、ＣＤＫは、多数の腫瘍遺伝子のシグナル伝達経路の下流にある。サイクリンのアップレギュレーションによるＣＤＫ活性の調節不能、および／または、内因性の阻害剤の欠失が、有糸分裂のシグナル伝達経路と腫瘍細胞の増殖との間の重要な軸のようである。
【０００４】
従って、細胞周期に関与するキナーゼの阻害剤、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４（それぞれＧ２／Ｍ、Ｇ１−Ｓ−Ｇ２／Ｍ、および、Ｇ１−Ｓ期で働く）の阻害剤は、哺乳動物ガン細胞の成長のような細胞増殖の選択的な阻害剤として有用であると予想されると認識されている。
【発明の開示】
【０００５】
ＷＯ／０１／１４３７５、ＷＯ０１／７２７１７、ＷＯ０２／０４４２９、ＷＯ０２／２０５１２、ＷＯ０２／６６４８１、ＷＯ０２／０９６８８７、ＷＯ０３／０７６４３５、ＷＯ０３／０７６４３６、ＷＯ０３／０７６４３４、および、ＷＯ０３／０７６４３３には、細胞周期に関与するキナーゼの作用を阻害する特定のピリミジン誘導体が説明されている。本発明は、驚くべきことに、さらなるピリミジン誘導体の新規の群が、細胞周期に関与するキナーゼの作用をＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４に対して選択的に阻害し、従って抗細胞増殖特性を有するという発見に基づく。本発明の化合物は、上記の用途のいずれかにおいて特に開示されていない。このような特性は、ガン（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患のような異常な細胞周期および細胞増殖に関連する病態の治療において有用であると予想される。
【０００６】
従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを提供する：
【０００７】
【化１】
2006528962.tif 000003
【０００８】
式中：
Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニル、または、Ｃ２〜６アルキニルであり；
ｐは、０〜４であり；ここで、Ｒ１の値は、同一でも異なっていてもよく；
Ｒ２は、スルファモイル、または、基Ｒａ−Ｒｂ−であり；
ｑは、０〜２であり；ここで、Ｒ２の値は、同一でも異なっていてもよく；および、ｐ＋ｑ＝０〜５であり；
Ｒ３は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜３アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、または、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり；ここで、Ｒ３は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｃで置換されてもよく；
ｎは、０〜２であり、ここで、Ｒ３の値は、同一でも異なっていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または、炭素と連結したヘテロ環基であり；ここで、Ｒ４は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｄで置換されてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｎから選択される基で置換されてもよく；
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、または、４〜７員環の飽和ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｅで置換されてもよく；および、前記４〜７員環の飽和ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｆから選択される基で置換されてもよく；
Ｘは、＝Ｏ、または、＝Ｎ−ＯＲ７であり（ここで、「＝」は、式（Ｉ）に示された二重結合を示す）；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または、ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されていてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｒから選択される基で置換されてもよく；
Ｒａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１〜６アルキル、または、（ヘテロ環基）Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒａは、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｇで置換されてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｈから選択される基で置換されてもよく；
Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ−（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）−、または、−Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｍは、水素、または、Ｃ１〜６アルキル（場合により、１個またはそれ以上のＲｉで置換された）であり、ｒは、１〜２であり；
Ｒｄ、Ｒｇ、ＲｉおよびＲｑは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ヘテロ環基、フェニルＣ１〜６アルキル−Ｒｏ−、（ヘテロ環基）Ｃ１〜６アルキル−Ｒｏ−、フェニル−Ｒｏ−、または、（ヘテロ環基）−Ｒｏ−から選択され；ここで、Ｒｄ、Ｒｇ、ＲｉおよびＲｑは、互いに独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｊで置換されてもよく；および、前記ヘテロ環基が−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、場合により、Ｒｋから選択される基で置換されてもよく；
Ｒｏは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｐ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｐ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｐ）−、または、−Ｎ（Ｒｐ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｐは、水素、または、Ｃ１〜６アルキルであり、ｓは、０〜２であり；
Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｋ、ＲｎおよびＲｒは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；ここで、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｋ、ＲｎおよびＲｒは、互いに独立して、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｌで置換されてもよく；および、
Ｒｃ、Ｒｅ、ＲｌおよびＲｊは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方が含まれるが、個々のアルキル基、例えば「プロピル」などという場合は、特に直鎖の形態のみを指す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」としては、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルが挙げられる。しかしながら、個々のアルキル基、例えば「プロピル」などという場合は、特に直鎖状の形態のみを示し、個々の分岐鎖アルキル基、例えば「イソプロピル」などという場合は、特に分岐鎖の形態のみを示す。同様の規則が他の基に適用され、例えば「フェニルＣ１〜６アルキル」としては、フェニルＣ１〜４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、および、２−フェニルエチルが挙げられる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
【００１０】
任意の置換基が、「１個またはそれ以上の」基から選択される場合、この定義は、指定された基のいずれか一つから選択される置換基、または、指定された基の２またはそれ以上から選択される置換基の全てを含むものと理解される。
【００１１】
「ヘテロ環基」は、飽和した、部分的に飽和または不飽和の、４〜１２個の原子を含む単環または二環式の環であって、上記原子の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これら原子は、特に他の規定がない限り、炭素または窒素と連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えることもでき、環の窒素原子は、場合により、Ｃ１〜６アルキル基を有し、第四級化合物を形成してもよく、または、環の窒素および／または硫黄原子は、場合により、酸化されてＮ−酸化物および／またはＳ−酸化物を形成しもよい。用語「ヘテロ環基」の例と適切な値としては、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−酸化物、および、キノリン−Ｎ−酸化物が挙げられる。好ましくは、「ヘテロ環基」は、飽和した、部分的に飽和または不飽和の、５または６個の原子を含む単環または二環式の環であって、上記原子の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これら原子は、特に他の規定がない限り、炭素または窒素と連結しており、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えることができ、環の硫黄原子は、場合により、酸化され、Ｓ−酸化物を形成してもよい。より好ましくは、「ヘテロ環基」は、テトラヒドロフリル、ピリジル、ピロリジノニル、モルホリノ、イミダゾリル、ピペリジニル、または、ピロリジニルである。特に、「ヘテロ環基」は、テトラヒドロフリル、または、モルホリノである。本発明の他の形態において、特に、「ヘテロ環基」は、テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、フラン−２−イル、オキサゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、チアゾリル、ピラジニル、イソキサゾリル、テトラヒドロピラン、ピリジル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、フタルイミドである。
【００１２】
「４〜７員環の飽和ヘテロ環基」は、４〜７個の原子を含む飽和単環式の環であって、上記原子の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これら原子は、特に他の規定がない限り、炭素または窒素と連結しており、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えることができ、硫黄原子は、場合により、酸化され、Ｓ−酸化物を形成してもよい。用語「ヘテロ環基」の例と適切な値としては、モルホリノ、ピペリジル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，２−オキサチオランイル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、および、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００１３】
「Ｃ１〜６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」の例としては、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド，アセトアミド、および、プロピオニルアミノが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは、０〜２である）」の例としては、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは、１〜２である）」の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイル」の例としては、Ｃ１〜４アルカノイル、プロピオニル、および、アセチルが挙げられる。「Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、および、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および、１−プロペニルが挙げられる。「Ｃ２〜６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、および、２−プロピニルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル、および、Ｎ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル、および、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル、および、エチルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、および、メチルエチルアミノカルボニルが挙げられる。「Ｃ３〜８シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、および、シクロヘキシルが挙げられる。「（ヘテロ環基）Ｃ１〜６アルキル」の例としては、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピル、および、２−ピリミジ−２−イルエチルが挙げられる。「Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル」の例は、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロプロピルプロピル、および、シクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００１４】
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、本発明の十分に塩基性な化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸などの無機または有機酸との酸付加塩が挙げられる。加えて、本発明の十分に酸性な化合物の適切な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容できるカチオンを生成する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が挙げられる。
【００１５】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、親の酸またはアルコールを生産する製薬上許容できるエステルである。カルボキシに適した製薬上許容できるエステルとしては、Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、このようなエステルは、本発明の化合物中のあらゆるカルボキシ基で形成されていてもよい。
【００１６】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のインビボで加水分解性のエステルとしては、無機エステル、例えばリン酸エステル、および、a−アシルオキシアルキルエーテル、および、インビボでエステルが加水分解された結果として崩壊し、親のヒドロキシ基を生じる関連化合物が挙げられる。a−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ、および、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが挙げられる。インビボで、ヒドロキシに関して加水分解性のエステルを形成する基の選択肢としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および、置換ベンゾイル、および、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生成する）、ジアルキルカルバモイル、および、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバミド酸エステルを生成する）、ジアルキルアミノアセチル、および、カルボキシアセチルが挙げられる。ベンゾイルへの置換基の例としては、モルホリノ、および、ピペラジノが挙げられ、環の窒素原子から、メチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に連結される。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかは、キラル中心および／または幾何異性の中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、当然ながら、本発明は、このような光学的なジアステレオ異性体、および、ＣＤＫ阻害活性を有する幾何異性体全てを包含する。
【００１８】
本発明は、ＣＤＫ阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物の互変異性型のいずれか、および全てに関する。特に、熟練した読者であれば当然であるが、Ｒ４が水素の場合、式（Ｉ）に描かれているイミダゾール環は、互変異性化されていてもよい。
【００１９】
また、当然ながら、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、溶媒和、同様に、非溶媒和の形態で存在していてもよく、例えば例えば水化物の形態である。当然ながら、本発明は、このような溶媒和型のＣＤＫ阻害活性を有するもの全てを包含する。
【００２０】
好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐおよびｑの値は、以下の通りである。このような値は、必要に応じて、上で述べた、または、以下で述べる定義、請求項または実施形態のいずれかに則して用いることができる。
【００２１】
Ｒ１は、ハロである。
Ｒ１は、フルオロまたはクロロである。
ｐは、０〜２であり；ここで、Ｒ１の値は、同一でも異なっていてもよい。
【００２２】
ｐは、０または１である。
ｐは、２であり；ここで、Ｒ１の値は、同一でも異なっていてもよい。
ｐは、１である。
【００２３】
ｐは、０である。
Ｒ２は、基Ｒａ−Ｒｂ−であり；ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒａは、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｇで置換されてもよく；Ｒｂは、−Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｍは、水素であり；および、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルコキシである。
【００２４】
Ｒ２は、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイルである。
ｑは、０または１である。
ｑは、０である。
【００２５】
ｑは、１である。
Ｒ３は、ハロである。
Ｒ３は、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２６】
Ｒ３は、クロロまたはブロモである。
ｎは、０である。
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルである。
【００２７】
Ｒ４は、イソプロピルである。
Ｒ５は、水素である。
Ｘは、＝Ｏである。
【００２８】
Ｘは、＝Ｎ−ＯＲ７である。
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または、ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ６は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されてもよく；および、Ｒｑは、フェニルから選択される。
【００２９】
Ｒ６は、水素、フェニル、ピリジル、チエニル、または、フェネチルから選択される。
Ｒ６は、水素、フェニル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、または、フェネチルから選択される。
【００３０】
Ｒ７は、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ７は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されてもよく；ここで、Ｒｑは、フェニルである。
【００３１】
Ｒ７は、水素、ｔ−ブチル、または、ベンジルから選択される。
従って、本発明のさらなる形態において、以下に示す式（Ｉ）（上記で示した通り）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、式中：
ｐは、０であり；
Ｒ２は、基Ｒａ−Ｒｂ−であり；ここで、Ｒａは、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒａは、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｇで置換されてもよく；Ｒｂは、−Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２−であり；ここで、Ｒｍは、水素であり；および、Ｒｇは、Ｃ１〜６アルコキシであり；
ｑは、０または１であり；
ｎは、０であり；
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｘは、＝Ｏ、または、＝Ｎ−ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または、ヘテロ環基から選択され；ここで、Ｒ６は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されてもよく；および、Ｒｑは、フェニルから選択される；および、
Ｒ７は、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ７は、場合により、炭素上で、１個またはそれ以上のＲｑで置換されてもよく；ここで、Ｒｑは、フェニルである。
【００３２】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）（上記で示した通り）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供され、式中：
ｐは、０であり；
Ｒ２は、Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイルであり；
ｑは、０または１であり；
ｎは、０であり；
Ｒ４は、イソプロピルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｘは、＝Ｏ、または、＝Ｎ−ＯＲ７であり；
Ｒ６は、水素、フェニル、ピリド−４−イル、チエン−２−イル、または、フェネチルから選択される；および、
Ｒ７は、水素、ｔ−ブチル、または、ベンジルから選択される。
【００３３】
本発明の他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか１種、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルである。
本発明の好ましい形態は、式（Ｉ）に記載の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩に関するものである。
【００３４】
本発明の他の形態は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを製造する方法を提供し、本方法（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、ｐおよびｑは、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は、以下の方法を含む：
方法ａ）式（ＩＩ）で示されるピリミジンと、式（ＩＩＩ）で示されるアニリンとの反応：
【００３５】
【化２】
2006528962.tif 000004
【００３６】
ここで、Ｌは、置換可能な基である：
【００３７】
【化３】
2006528962.tif 000005
【００３８】
または、
方法ｂ）式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）で示される化合物と反応させること：
【００３９】
【化４】
2006528962.tif 000006
【００４０】
【化５】
2006528962.tif 000007
【００４１】
ここで、ＴはＯまたはＳであり；Ｒｘは、同一でも異なっていてもよく、Ｃ１〜６アルキルから選択される；
方法ｃ）式（Ｉ）に記載の化合物［式中、Ｒ２は、スルファモイル、または、基Ｒａ−Ｒｂ−であり、ここで、Ｒｂは、−ＮＨＳＯ２−である］のために；式（ＶＩ）で示されるピリミジンを、式（ＶＩＩ）で示されるアンモニア、および、アミンと反応させること：
【００４２】
【化６】
2006528962.tif 000008
【００４３】
ここで、Ｘは、置換可能な基である：
【００４４】
【化７】
2006528962.tif 000009
【００４５】
方法ｄ）式（Ｉ）で示される化合物のために；式（ＶＩＩＩ）で示されるピリミジンを、式（ＩＸ）で示される化合物と反応させること：
【００４６】
【化８】
2006528962.tif 000010
【００４７】
【化９】
2006528962.tif 000011
【００４８】
ここで、Ｙは、置換可能な基であり；
方法ｅ）式（Ｉ）に記載の化合物［式中、Ｘは、＝Ｎ−ＯＲ７である］のために、式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｘは＝Ｏである］を、式（Ｘ）で示される化合物と反応させること：
【００４９】
【化１０】
2006528962.tif 000012
【００５０】
方法ｆ）式（Ｉ）に記載の化合物［式中、Ｘは＝Ｏである］のために、式（ＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＩＩ）で示される化合物と反応させること：
【００５１】
【化１１】
2006528962.tif 000013
【００５２】
【化１２】
2006528962.tif 000014
【００５３】
さらに、その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩、または、インビボで加水分解性のエステルを形成すること。
【００５４】
Ｌは、置換可能な基であり、適切なＬの値は、例えば、ハロゲノ、または、スルホニルオキシ基であり、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ、または、トルエン−４−スルホニルオキシ基が挙げられる。
【００５５】
Ｘは、置換可能な基であり、適切なＸの値は、例えば、フルオロまたはクロロ基である。好ましくは、Ｘはフルオロである。
Ｙは、置換可能な基であり、適切なＹの値は、例えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基であり、例えばブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｙはヨードである。
【００５６】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）式（ＩＩ）に記載のピリミジンと、式（ＩＩＩ）に記載のアニリンとを、一緒に反応させてもよく：
ｉ）適切な溶媒（例えば、ケトン、例えばアセトン、または、アルコール、例えばエタノールもしくはブタノール、または、芳香族炭化水素、例えばトルエン、または、Ｎ−メチルピロリジン）の存在下で、場合により、適切な酸（例えば、無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸、または、有機酸、例えば酢酸もしくはギ酸（または、適切なルイス酸））の存在下で、および、０℃〜還流の範囲の温度で、好ましくは還流温度であるか；または、
ｉｉ）標準的なブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）条件下で（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８および６０６６を参照）、例えば、酢酸パラジウムの存在下で、適切な溶媒中で（例えば、芳香族系の溶媒、例えばトルエン、ベンゼンまたはキシレン）、適切な塩基と共に、例えば、炭酸セシウムのような有機塩基、または、カリウム−ｔ−ブトキシドのような有機塩基中で、適切なリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の存在下で、２５〜８０℃の範囲の温度である。
【００５７】
式（ＩＩ）のピリミジン（式中、Ｌはクロロである）は、スキーム１に従って製造することができる：
【００５８】
【化１３】
2006528962.tif 000015
【００５９】
式（ＩＩＩ）に記載のアニリンは市販の化合物であるか、または、それらは、文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
方法ｂ）式（ＩＶ）に記載の化合物と式（Ｖ）に記載の化合物とを、適切な溶媒（例えばＮ−メチルピロリジノンまたはブタノール）中で、１００〜２００℃の範囲、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲の温度で、一緒に反応させる。この反応は、好ましくは、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム  メトキシドまたは炭酸カリウム）の存在下で行われる。
【００６０】
式（Ｖ）に記載の化合物は、スキーム２に従って製造することができる：
【００６１】
【化１４】
2006528962.tif 000016
【００６２】
式（ＩＶ）に記載の化合物、および、（Ｖａ）は市販の化合物であるか、または、それらは、文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００６３】
方法ｃ）式（ＶＩ）に記載の化合物、および、式（ＶＩＩ）に記載のアミンを、不活性溶媒（例えばＮ−メチルピロリジノンまたはピリジン）の存在下で、塩基の存在下で、例えば、炭酸セシウムのような有機塩基中で、または、過量の（ＶＩＩ）有機ような塩基の存在下で、２５〜８０℃の範囲の温度で一緒に反応させてもよい。
【００６４】
式（ＶＩ）に記載の化合物（式中、Ｘはクロロである）は、スキーム３に従って製造することができる：
【００６５】
【化１５】
2006528962.tif 000017
【００６６】
式（ＶＩａ）で示される化合物は、方法ａ、方法ｂまたは方法ｄに従って製造することができる（式中、ｑは、０である）。
方法d）式（ＶＩＩＩ）に記載の化合物、および、式（ＩＸ）に記載のアミンを、方法ａで説明されているような標準的なブーフヴァルト条件下で、一緒に反応させてもよい。
【００６７】
式（ＶＩＩＩ）に記載の化合物の合成は、スキーム１で説明されている。
式（ＩＸ）に記載の化合物は、市販の化合物であるか、または、それらは、文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００６８】
式（ＶＩ）に記載のアミンは市販の化合物であるか、または、それらは、文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
方法ｅ）式（Ｉ）に記載の化合物（式中、Ｘは、＝Ｏである）を、式（Ｘ）で示される化合物と、溶媒（例えばエタノール）中で反応させてもよい。
【００６９】
式（Ｘ）に記載の化合物は、市販の化合物であるか、または、それらは、文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
方法ｆ）式（ＸＩ）に記載の化合物を、不活性溶媒（例えばＴＨＦ）中で、ブチルリチウムと、−７０℃〜−８０℃で反応させ、生じたアニオンを式（ＸＩＩ）で示される化合物と、−８０℃〜周囲温度の温度範囲内で反応させてもよい。
【００７０】
式（ＸＩ）に記載の化合物は、本発明で説明される式（Ｉ）に記載の化合物を製造する手法によって製造することができるが、この場合、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ６成分は水素である。
式（ＸＩＩ）に記載の化合物は、市販の化合物であるか、または、それらは、文献において既知であるか、または、それらは、当業界既知の標準的な方法によって製造される。
【００７１】
当然のことながら、本発明の化合物中の所定の様々な環の置換基は、上述の方法の前、またはその直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、通常の官能基の修飾によって生成してもよく、このような形態も本発明の方法の形態に含まれる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は、化学業界において周知である。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ条件下での、例えばハロゲン化アシルおよびキ酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下での、ハロゲン化アルキルとキ酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例としては、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化、または、塩酸の存在下で加熱しながら鉄と処理することによる、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル、または、アルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００７２】
また当然ながら、本発明で述べられた反応のいずれかにおいて、本化合物中のあらゆる感応性のある基を保護することが必要／望ましい場合がある。保護が必要または望ましいな場合と保護に適した方法は当業者既知である。標準的な実施に伴い、一般的な保護基が使用可能である（説明に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９１年を参照）。従って、本発明で述べられた反応のいずれかにおいて、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、その基を保護することが望ましい場合がある。
【００７３】
アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基としては、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えばベンゾイルが挙げられる。必然的に、上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基もしくはアロイル基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えばリチウムまたは水酸化ナトリウム）のような適切な塩基での加水分解によって除去してもよい。あるいは、アシル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル基）は、例えば、適切な酸（例えば塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸）での処理によって除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基）は、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加によって、または、ルイス酸、例えば、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）での処理によって除去してもよい。その代わりの第一アミノ基に適した保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンでの処理除去してもよい。
【００７４】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイルまたはアロイル基は、例えば、適切な塩基（例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）での加水分解によって除去してもよい。あるいは、アリールメチル基（例えばベンジル基）は、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【００７５】
カルボキシ基に適した保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基での加水分解によって除去してもよく、または、例えば、ｔ−ブチル基であり、これらは、例えば、酸（例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸）での処理によって除去してもよく、または、例えば、ベンジル基であり、これは、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【００７６】
保護基は、合成中のあらゆる適切な段階で、化学業界において周知の従来技術を用いて除去することもできる。
上述したように、本発明で定義された化合物は、本化合物のＣＤＫ阻害活性によって生じると考えられる細胞増殖抑制活性（例えば抗ガン活性）を有する。これらの特性は、例えば以下に記載の手順を用いて評価することができる。
【００７７】
分析
以下の略語を用いた：
ＨＥＰＥＳは、Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］であり、
ＤＴＴは、ジチオスレイトールであり、
ＰＭＳＦは、フッ化フェニルメチルスルホニルである。
【００７８】
化合物を、インビトロでのキナーゼ分析において、９６ウェルフォーマットで、シンチレーション近接分析（ＳＰＡ−アマシャムより購入）を用いて試験し、試験基質（ＧＳＴ−網膜芽細胞腫タンパク質；ＧＳＴ−Ｒｂ）への［g−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸の取り込みを測定した。各ウェルには、試験しようとする化合物（正しい濃度までＤＭＳＯと水で希釈した）を入れ、コントロールウェルには、阻害剤コントロールとしてロスコビチン、または、ポジティブコントロールとしてＤＭＳＯのいずれかを入れた。
【００７９】
インキュベート緩衝液２５μｌに希釈した部分精製されたＣＤＫ２／サイクリンＥ酵素を約０．２μｌ（量は酵素活性による）、各ウェルに添加し、次に、ＧＳＴ−Ｒｂ／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３混合物２０μｌ（インキュベート緩衝液中、０．５μｇのＧＳＴ−Ｒｂ、および、０．２μＭのＡＴＰ、および、０．１４μのＣｉ［g−３３−Ｐ］−アデノシン三リン酸を含む）と生じた混合物を穏やかに振盪し、次に、室温で６０分間インキュベートした。
【００８０】
次に、各ウェルに、（０．８ｍｇ／ウェルのプロテインＡ−ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（アマシャム））、２０ｐＭ／ウェルの抗グルタチオントランスフェラーゼ、ウサギＩｇＧ（モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）より購入）、６１ｍＭのＥＤＴＡ、および、０．０５％アジ化ナトリウムを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むストップ溶液１５０μＬを添加した。
【００８１】
プレートを、トップシール−Ｓプレートシーラー（Ｔｏｐｓｅａｌ−Ｓ  ｐｌａｔｅ  ｓｅａｌｅｒｓ）で密封し、２時間放置し、次に、２５００ｒｐｍ、１１２４×ｇで５分間遠心した。プレートを、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）で３０秒／ウェルで読み取った。
【００８２】
酵素と基質混合物を希釈するのに用いたインキュベート緩衝液には、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭ、ＤＴＴ、１００μＭのバナジン酸ナトリウム、１００μＭのＮａＦ、１０ｍＭのグリセロリン酸ナトリウム、ＢＳＡ（最終濃度１ｍｇ／ｍｌ）が含まれる。
【００８３】
試験基質
この分析において、網膜芽細胞腫タンパク質（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８７年３月１３日；２３５（４７９４）：１３９４〜１３９９；Ｌｅｅ  Ｗ．Ｈ．，Ｂｏｏｋｓｔｅｉｎ  Ｒ．，Ｈｏｎｇ  Ｆ．，Ｙｏｕｎｇ  Ｌ．Ｊ．，Ｓｈｅｗ  Ｊ．Ｙ．，Ｌｅｅ  Ｅ．Ｙ．）の一部のみを用いて、ＧＳＴタグに融合させた。網膜芽細胞腫のアミノ酸３７９〜９２８をコードする遺伝子（網膜芽細胞腫プラスミドＡＴＣＣ  ｐＬＲｂＲＮＬから得られた）のＰＣＲを前もって行い、その配列をｐＧＥｘ２Ｔ融合ベクターにクローニングした（Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｂ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ｓ．Ｇｅｎｅ  ６７，３１（１９８８年）；このベクターには、誘導性発現のためのｔａｃプロモーター、あらゆるＥ．Ｃｏｌｉ宿主で用いられる内部ｌａｃＩｑ遺伝子、および、トロンビン切断のためのコード領域−ファルマシアバイオテクより購入された）が含まれ、これを用いて、アミノ酸７９２〜９２８を増幅させた。この配列を再びｐＧＥｘ２Ｔにクローニングした。
【００８４】
このようにして得られた網膜芽細胞腫の７９２〜９２８配列を、標準的な誘導性発現技術を用いて、Ｅ．Ｃｏｌｉ（ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞）中で発現させ、以下のように精製した。
【００８５】
Ｅ．ｃｏｌｉのペーストを、１０ｍｌ／ｇのＮＥＴＮ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％ｖ／ｖのＮＰ−４０、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌアプロチニン、および、１μｇ／ｍｌペプスタチン）に懸濁し、ホモジネート１００ｍｌあたり２×４５秒超音波破砕した。遠心分離の後に、上清を、１０ｍｌのグルタチオンセファロースカラム（ファルマシアバイオテク、Ｈｅｒｔｓ、ＵＫ）にローディングし、ＮＥＴＮ緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌアプロチニン、および、１μｇ／ｍｌペプスタチン）で洗浄した後に、キナーゼ緩衝液中の５０ｍＭの還元グルタチオンでタンパク質を溶出させた。ＧＳＴ−Ｒｂ（７９２〜９２７）を含む分画をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一晩透析した。最終産物を、８〜１６％トリス−グリシンゲル（ノヴェックス，サンディエゴ，米国）を用いて、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル）で解析した。
【００８６】
ＣＤＫ２、および、サイクリンＥ
ＣＤＫ２、および、サイクリンＥのオープンリーディングフレームを、ＨｅＬａ細胞と、テンプレートとして活性化Ｔ細胞のｍＲＮＡを用いた逆転写酵素−ＰＣＲによって単離し、昆虫発現ベクターｐＶＬ１３９３（インビトロジェンから購入、１９９５年のカタログ番号：Ｖ１３９２〜２０）にクローニングした。次に、昆虫ＳＦ２１細胞系（Ｆａｌｌ  Ａｒｍｙ  Ｗｏｒｍの卵巣組織から得られたスポドプテラ・フルギペルタ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  Ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）の細胞−市販）中で、ＣＤＫ２とサイクリンＥを同時に発現させた［標準的なウイルス・バキュロゴールド（Ｂａｃｕｌｏｇｏｌｄ）共感染技術を用いて］。
【００８７】
サイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産の例
以下の例で、サイクリンＥとＣＤＫ２の各ウイルスに関して重複感染ＭＯＩが３のＳＦ２１細胞における、サイクリンＥ／ＣＤＫ２の生産の詳細を示す（ＴＣ１００＋１０％ＦＢＳ（ＴＣＳ）＋０．２％プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）中で）。
【００８８】
ローラーボトルの培養液中で２．３３×１０６細胞／ｍｌに成長させたＳＦ２１細胞を用いて、０．２×１０Ｅ６細胞／ｍｌで１０×５００ｍＬローラーボトルに植え付けた。ローラーボトルを、回転装置で、２８℃でインキュベートした。
【００８９】
３日間（７２時間）後に、細胞をカウントしたところ、２本のボトルの平均は１．８６×１０Ｅ６細胞／ｍｌであることがわかった（９９％生存）。次に、培養液を２種のウイルス（各ウイルスのＭＯＩは３）で感染させた。
【００９０】
ウイルスを一緒に混合してから培養液に添加し、培養液を２８℃の回転装置に戻した。
感染後２日間（４８時間）で、５リットルの培養液を回収した。回収時の細胞総数は、１．５８×１０Ｅ６細胞／ｍｌであった（９９％生存）。細胞を、ヘレウス（Ｈｅｒａｅｕｓ）のオムニフューズ（Ｏｍｎｉｆｕｇｅ）２．０ＲＳで、ロット２５０ｍｌで、４℃、２５００ｒｐｍで３０分間遠心した。上清を捨てた。
【００９１】
Ｃｄｋ２、および、サイクリンＥの部分的な共精製
Ｓｆ２１細胞を、溶解緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．２）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロリン酸塩、０．１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン、および、１μｇ／ｍｌアプロチニン）に懸濁し、１０ｍｌのダウンス型ホモジナイザーで２分間ホモジナイズした。遠心分離後に、上清を、Ｐｏｒｏｓ  ＨＱ／Ｍ１．４／１００陰イオン交換カラム（ＰＥバイオシステムズ（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ），ハートフォード，イギリス）にローディングした。Ｃｄｋ２とサイクリンＥを、カラム体積の２０倍以上で、０から開始して１ＭへのＮａＣｌ濃度勾配（プロテアーゼ阻害剤を除いた溶解緩衝液中で泳動）で共溶出させた。抗Ｃｄｋ２と抗サイクリンＥ抗体（サンタ・クルーズ・バイオテクノロジー（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、カリフォルニア州，米国）の両方を用いたウェスタンブロットで、共溶出をチェックした。
【００９２】
類推によって、ＣＤＫ１およびＣＤＫ４の阻害を評価するために設計された分析を構築してもよい。ＣＤＫ２（ＥＭＢＬ登録番号Ｘ６２０７１）を、サイクリンＡまたはサイクリンＥ（ＥＭＢＬ登録番号Ｍ７３８１２を参照）と共に用いてもよく、このような分析のさらなる詳細は、ＰＣＴ国際公報番号ＷＯ９９／２１８４５に記載されており、その関連する生化学および生物学的な評価の章は、参照により本発明に含まれる。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的な特性は、構造変化によって様々であるが、一般的に、式（Ｉ）で示される化合物が有する活性は、ＩＣ５０濃度で、または２５０μＭ〜１ｎＭの範囲の用量で実証してもよい。
【００９４】
上記の分析で、以下のＩＣ５０を測定した。
【００９５】
【表１】
2006528962.tif 000018
【００９６】
本発明の化合物のインビボでの活性は、標準的な技術によって、例えば細胞成長の阻害を測定し、細胞毒性を評価することによって評価してもよい。
細胞成長の阻害は、細胞を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）、タンパク質を染色することによってウェル中のタンパク質量（すなわち細胞）を推定できる蛍光色素で染色することによっても測定できる（Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．（１９８９年）Ｓｔａｔｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＮＣＩ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｔｉ腫瘍  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｓｃｒｅｅｎ．Ｐｒｉｎ．Ｐｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ  １０：１〜１２を参照）。ここで、以下の細胞成長阻害を測定することの詳細を提供する：
細胞を、体積１００μｌの適切な培地中で、９６ウェルプレートで平板培養した；培地は、ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＵＴ−１ＢおよびＳＫ−ＵＴ−１用のダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一晩付着させ、次に、阻害剤化合物を様々な濃度で添加した（最大濃度１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））。コントロールプレートを分析し、投与の前の細胞の値を得た。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で３日間インキュベートした。
【００９７】
３日間の最後に、ＴＣＡを最終濃度１６％（ｖ／ｖ）でプレートに添加した。次にプレートを４℃で１時間インキュベートし、上清を除去し、プレートを水道水で洗浄した。乾燥させた後に、１００μｌのＳＲＢ色素（１％酢酸中、０．４％ＳＲＢ）を３７℃で３０分間添加した。過量のＳＲＢを除去し、プレートを１％酢酸で洗浄した。タンパク質に結合したＳＲＢを１０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）に可溶化し、室温で３０分間振盪した。５４０ｎｍでＯＤを読み取り、阻害剤濃度対吸光度の片対数プロットから成長の５０％阻害を引き起こした阻害剤濃度を決定した。光学密度を、実験開始時に細胞を平板培養した際に得られた光学密度より低く減少させた化合物濃度から、毒性値が得られた。
【００９８】
ＳＲＢ分析で試験した場合の本発明の化合物に典型的なＩＣ５０値は、１ｍＭ〜１ｎＭの範囲である。
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義されたような、式（Ｉ）で示されるピリミジン誘導体、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９９】
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤またはカプセルであり、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンとして非経口での注射に適した形態であってもよく（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液）、軟膏またはクリームとして局所投与に適した形態であってもよく、または、坐剤として直腸内投与に適した形態であってもよい。
【０１００】
一般的に、上記の組成物は、通常の方式で、通常の賦形剤を用いて製造することができる。
式（Ｉ）に記載の化合物は通常、温血動物に、５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体の領域）の範囲、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で投与されると予想され、これは通常、治療上有効な量を提供する。錠剤またはカプセルのような単位用量形態は通常、活性成分を例えば１〜２５０ｍｇで含むと予想される。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。しかしながら、１日用量は、必然的に、治療されるホスト、特定の投与経路、および、治療しようとする病気の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、あらゆる所定の患者を治療する専門家によって決定してもよい。
【０１０１】
本発明のさらなる形態によれば、治療によってヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１０２】
我々は、本発明で定義された化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルは、有効な細胞周期阻害剤（細胞増殖抑制剤）であることを発見し、その特性は、それらのＣＤＫ阻害特性によって生じるものと考えられる。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素が単独で、または部分的に介在する疾患または病状の治療において有用と予想され、すなわち、このような治療が必要な温血動物中でＣＤＫ阻害作用を起こす化合物を用いてもよい。従って、本発明の化合物は、ＣＤＫ酵素の阻害を特徴とする悪性の細胞の増殖を治療する方法を提供し、すなわち、ＣＤＫの阻害が単独で、または部分的に介在する血管増殖抑制作用を生じる化合物を用いてもよい。このような本発明の化合物は、ＣＤＫは、多くの一般的なヒトのガン、例えば白血病や乳房、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、膵臓および卵巣ガンに関与しているため、多様な抗ガン特性を有すると予想される。従って、本発明の化合物は、これらのガンに対する抗ガン活性を有することが予想される。加えて、本発明の化合物は、各種の白血病、リンパ球系腫瘍、ならびに、充実性腫瘍、例えば肝臓、腎臓、前立腺および膵臓のような組織における癌腫および肉腫に対する活性を有することが予想される。特に、このような本発明の化合物は、例えば結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の、初期の、および再発性の充実性腫瘍の成長を有利に遅くすると予想される。より具体的には、このような本発明の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルは、ＣＤＫに関連する初期の、および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長と蔓延に関してＣＤＫに著しく依存する腫瘍、例えば結腸、乳房、前立腺、肺、陰門および皮膚の所定の腫瘍の成長を阻害すると予想される。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、白血病、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患などの多様な他の病態におけるその他の細胞増殖に関する疾患に対する活性を有することが予想される。
【０１０４】
従って、この本発明の形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル；および、温血動物（例えばヒト）において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。特に、阻害作用は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４、特にＣＤＫ２を阻害することによって、Ｓ期への導入またはＳ期の進行を妨害すること、および、ＣＤＫ１を阻害することによって、Ｍ期への導入またはＭ期の進行を妨害することによって生じる。
【０１０５】
本発明のさらなる特徴によれば、ガン（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患の治療、特にガンの治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１０６】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、有効量の上記で定義された化合物を、前記動物に投与することを含む。特に、阻害作用は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４、特にＣＤＫ２を阻害することによってＳ期への導入またはＳ期の進行を妨害すること、および、ＣＤＫ１を阻害することによって、Ｍ期への導入またはＭ期の進行を妨害することによって生じる。
【０１０７】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの有効量を、前記動物に投与することを含む。特に、阻害作用は、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４、特にＣＤＫ２を阻害することによってＳ期への導入またはＳ期の進行を妨害すること、および、ＣＤＫ１を阻害することによって、Ｍ期への導入またはＭ期の進行を妨害することによって生じる。
【０１０８】
この本発明の形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において、ガン（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患を治療する方法が提供され、本方法は、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの有効量を、前記動物に投与することを含む。
【０１０９】
特に、このような治療を必要とする温血動物（例えばヒト）のガンを治療する方法が提供され、本方法は、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの有効量を、前記動物に投与することを含む。
【０１１０】
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせるのに使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）におけるガン（充実性腫瘍および白血病）、線維増殖性および分化型の疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈の再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性炎症、骨疾患、および、網膜血管の増殖を伴う眼の疾患の治療に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１２】
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）におけるガンの治療に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１３】
また、重要なＳ期を開始させる活性、例えばＣＤＫ２による開始を阻害することによって、細胞がＤＮＡ合成へ導入されないようにすることも、体の正常な細胞を、周期特異的な薬剤の毒性から保護することにおいて有用な可能性がある。ＣＤＫ２または４の阻害は、正常な細胞における細胞周期への進行を妨害し、Ｓ期、Ｇ２または有糸分裂で作用する周期特異的な薬剤の毒性を制限することができると予想される。このような保護により、通常これらの物質に関連する毛髪の損失を防ぐ可能性がある。
【０１１４】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、細胞保護剤として使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１１５】
それゆえに、本発明のさらなる形態において、薬剤による悪性の状態の治療によって起こる毛髪の損失を防ぐことに使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルが提供される。
【０１１６】
毛髪の損失を起こすことがわかっている悪性の状態を治療するための薬剤の例としては、アルキル化剤、例えばイフォスファミド、および、シクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、および、シタラビン；ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン；タキサン、例えばパクリタキセル、および、ドセタキセル；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリントテカン（ｉｒｉｎｔｏｔｅｃａｎ）、および、トポテカン；細胞毒性の抗生物質、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アクチノマイシン−Ｄ、および、マイトマイシン；および、その他のもの、例えばエトポシドおよびトレチノインが挙げられる。
【０１１７】
本発明の他の形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルは、１個またはそれ以上の上記の薬剤と共に投与してもよい。この場合、式（Ｉ）に記載の化合物は、全身性または非全身性の手段によって投与することができる。特に、式（Ｉ）に記載の化合物は、非全身性の手段、例えば局所投与によって投与することができる。
【０１１８】
それゆえに、さらなる本発明の特徴において、 温血動物（例えばヒト）において、薬剤で１またはそれ以上の悪性の状態を治療している間の毛髪の損失を防ぐ方法が提供され、本方法は、を含む 有効量の式（I）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、前記動物に投与すること。
【０１１９】
さらなる本発明の特徴において、温血動物（例えばヒト）において、薬剤で１またはそれ以上の悪性の状態を治療している間の毛髪の損失を防ぐ方法が提供され、本方法は、有効量の前記薬剤と同時に、連続的に、または別々に投与しながら、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、前記動物に投与することを含む。
【０１２０】
本発明のさらなる形態によれば、薬剤による悪性の状態の治療によって起こる毛髪の損失を防ぐことに使用するための医薬組成物が提供され、本医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル、および、前記薬剤を、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む。
【０１２１】
本発明のさらなる形態によれば、毛髪の損失を起こすことがわかっている悪性の状態を治療するための、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル、および、薬剤を含むキットが提供される。
【０１２２】
本発明のさらなる形態によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第一の１回投与量中に、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル；
ｂ）第二の１回投与量中に、毛髪の損失を起こすことがわかっている悪性の状態を治療するための薬剤；および、
ｃ）前記第一および第二の投薬形態を含ませるための、容器手段。
【０１２３】
本発明のその他の特徴によれば、薬剤による悪性の状態の治療の間に毛髪の損失を防ぐための医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルの使用が提供される。
【０１２４】
本発明のさらなる形態によれば、毛髪の損失を防ぐための併用治療が提供され、本治療は、温血動物（例えばヒト）に、有効量の悪性の状態の治療のための薬剤を同時に、連続的に、または別々に投与しながら、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステルを、場合により、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に投与することを含む。
【０１２５】
上述したように、特定の細胞増殖に関する病気の治療的処置または予防的処置に必要な用量のサイズは、必然的に、治療されたホスト、投与経路および治療しようとする病気の重症度に応じて様々であると予想される。例えば１〜１００ｍｇ／kg、好ましくは１〜５０ｍｇ／kgの範囲の単位用量が想定される。
【０１２６】
上記で定義されたＣＤＫ阻害活性は、単独での治療として適用してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、１個またはそれ以上の他の物質および／または治療を含んでもよい。このような共同の治療は、個々の治療の構成要素を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成してもよい。臨床腫瘍学の分野では、通常の実施として、ガンを有する患者をそれぞれ治療するために、異なる形態の治療を併用する。臨床腫瘍学において、このような共同の治療のその他の構成要素は、上記で定義された細胞周期阻害処理に加えて、外科手術、放射線処理または化学療法が可能である。このような化学療法は、２つの主要な治療剤カテゴリーをカバーする可能性がある：
（ｉ）上記で定義されたものと同一または異なるメカニズムで作用するその他の細胞周期阻害剤；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン，トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン）、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５a−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）、抗浸潤剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）、および、成長因子機能の阻害剤（このような成長因子としては、例えば、血小板由来成長因子、および、肝細胞成長因子が挙げられ、このような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられる）；および、
（ｉｉｉ）臨床腫瘍学において使用されるような、抗増殖性／抗腫瘍薬、および、それらの組み合わせ、例えば代謝拮抗物質（例えばメトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体のようなフルオロピリミジン、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア類、チオテパ）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、および、タキソール、タキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、および、テニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン）。この本発明の形態によれば、ガンの共同の治療のための、上記で定義されたような式（Ｉ）で示される化合物、および、上記で定義されたような追加の抗腫瘍剤を含む医薬品が提供される。
【０１２７】
それらの治療的処置医学における使用に加えて、式（Ｉ）に記載の化合物、および、それらの製薬上許容できる塩はまた、新規の治療剤検索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、および、マウスのような実験動物における細胞周期活性阻害剤の作用を評価するための、インビトロでの、インビボでの試験システムの開発と規格化において、薬理学的なツールとして有用である。
【０１２８】
上記のその他の医薬組成物、方法、方法、使用および医薬品製造の特徴において、本発明で説明される本発明の化合物のその他の実施形態および好ましい実施形態も適用される。
【０１２９】
実施例
以下、以下の非限定的な実施例によって本発明を説明するが、実施例において、特に他の指定がない限り、以下の通りである：
（ｉ）温度は、セルシウス度（℃）で示される；操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下で（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、槽の温度６０℃以下で、行われた；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行われた；
（ｉｖ）通常、反応の手順後にＴＬＣを行い、反応時間は、説明のためとしてのみ示す；
（ｖ）最終産物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／またはマススペクトルデータを示した；
（ｖｉ）収率は説明のためとしてのみ示し、必ずしも入念な方法進行により得ることができる収率ではない；より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータが記載される場合、ＮＭＲデータは、主要な診断のためのプロトンのδ値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分の１（ｐｐｍ）で示され、特に他の指定がない限り、溶媒として重水素化（ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｉｏ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定される；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位と記号が用いられる；
（ｉｘ）溶媒の比率は、体積：体積（ｖ／ｖ）という用語で示される；および、
（ｘ）マススペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）様式で、直接接触プローブを用いて、７０電子ボルトの電子エネルギーで実行された；ここで、指定されたイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、または、エレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実行された；ｍ／ｚ値が得られる；一般的に、親種の質量を示すイオンのみを報告する；および、特に指定がない限り、示された質量イオンは、（ＭＨ）＋であり；
（ｘｉ）特に他の指定がない限り、非対称置換された炭素および／または硫黄原子を含む化合物は解析されていない；
（ｘｉｉ）前述の実施例で説明されたものと類似の合成が説明される場合、用いられる量は、前述の実施例で用いられる量と等しいミリモル比であり；および、
（ｘｖｉ）以下の略語を用いた：
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＦＤＭＡ    ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  メタノール；
ＥｔＯＨ  エタノール；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；および、
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド。
【０１３０】
実施例１：２−アニリノ−４−［１−イソプロピル−２−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン
ピリジン（２８３μｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０；２５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、および、塩酸ヒドロキシルアミン（２８３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。この混合物を低温に冷まし、水（１０ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＨを蒸発によって除去した。さらに、水（１０ｍｌ）を水性残留物に添加し、沈殿した固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させ、表題の化合物を、白色固体として、ＥおよびＺ異性体の９：１の混合物として得た（１４２ｍｇ、５４％）。NMR:主要なアイソマー: 1.47 (d, 6H), 5.70 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.70 (s, 1H);少量のアイソマー: 1.47 (d, 6H), 5.70 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.89 (s, 1H); m/z 323。
【０１３１】
実施例２：４−［１−イソプロピル−２−（ヒドロキシイミノメチル）イミダゾール−５−イル］−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
表題の化合物を、実施例１の手順によって、４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン（実施例１１）から製造した。NMR: 1.50 (d, 6H), 2.86 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 5.64 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.73 (s, 1H); m/z 460。
【０１３２】
実施例３：２−アニリノ−４−［１−イソプロピル−２−（メトキシイミノメチル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン
塩酸メトキシルアミン（３４０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３２２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０；２５０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発成分を蒸発によって除去し、残留物を水で粉砕した。固体生成物を、ろ過によって回収し、５０℃、真空中で乾燥させ、表題の化合物を、白色の結晶質固体として得た（２４８ｍｇ、９１％）。NMR (CDCl3): 1.54 (d, 6H), 4.07 (s, 3H), 5.65-5.80 (sept, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.50 (s 1H), 7.57 (d, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); m/z 337。
【０１３３】
実施例４：２−アニリノ−４−［１−イソプロピル−２−（ｔ−ブトキシイミノメチル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン
表題の化合物を、実施例３の手順によって、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０）から製造した。NMR (CDCl3): 1.38 (s, 9H), 1.55-1.60 (m, 8H), 5.60-5.75 (sept, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, 1H); m/z 379。
【０１３４】
実施例５：２−アニリノ−４−［１−イソプロピル−２−（ベンジルオキシイミノメチル）イミダゾール−５−イル］ピリミジン
表題の化合物を、実施例３の手順によって、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０）から製造した。NMR (CDCl3): 4.49 (d, 6H), 5.28 (s, 2H), 5.58-5.72 (sept, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.30-7.46 (m, 7H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (d, 1H); m/z 413。
【０１３５】
実施例６：２−アニリノ−４−（２−ベンゾイル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液を３．１２ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０；５５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、−７０℃に冷却した。この混合物を３０分間撹拌し、次に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を温め、周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、揮発成分を蒸発によって除去し、残留物をエーテルで粉砕し、固体をろ過で回収し、表題の化合物を薄着色の結晶質固体として得た（３０３ｍｇ、４３％）。NMR (CDCl3): 1.55-1.70 (m, 8H), 5.52-5.68 (sept, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), 8.49 (d, 1H); m/z 384。
【０１３６】
実施例７：２−アニリノ−４−［２−（チエン−２−イルカルボニル）−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル］ピリミジン
表題の化合物を、実施例６の手順によって、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０）、および、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル２−チオフェンカルボキサミド（方法６）から製造した。NMR (CDCl3): 1.64 (d, 6H), 5.54-5.68 (sept, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.49 (d, 1H); m/z 390。
【０１３７】
実施例８：２−アニリノ−４−［２−（ピリジン−４−イルカルボニル）−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル］ピリミジン
表題の化合物を、実施例６の手順によって、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０）、および、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル４−ピリジンカルボキサミド（方法７）から製造した。NMR (CDCl3): 1.55-1.75 (m, 10H), 5.56-5.72 (sept, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.78-8.82 (m, 2H); m/z 385。
【０１３８】
実施例９：２−アニリノ−４−［２−（３−フェニルプロピオニル）−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル］ピリミジン
表題の化合物を、実施例６の手順によって、２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０）、および、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル３−フェニルプロピオンアミド（方法８）から製造した。NMR (CDCl3): 1.54 (d, 6H), 3.07 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.50-5.65 (sept, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05-7.23 (m, 3H), 7.24-7.48 (m, 7H), 7.6 (d, 2H), 8.48 (d, 1H); m/z 412。
【０１３９】
実施例１０：２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン
ｎ−ブチルリチウム（７．２ｍｌ  ｏｆ  １．６Ｍ溶液  ｉｎ  ヘキサン、１１．２ｍｍｏｌ）を、４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−アニリノピリミジン（方法５；１．２５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に添加し、−７０℃に冷却し、次に、この反応混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（０．７ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×７５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出させて精製し、表題の化合物を薄着色の結晶質固体として得た（９３０ｍｇ、６８％）。NMR (CDCl3): 1.6 (d, 6H), 5.60-5.75 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.50(d, 1H), 9.90 (s,1H); m/z 308。
【０１４０】
実施例１１：４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−｛４−［Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル］アニリノ｝ピリミジン
クロロスルホン酸（７０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２ｍｌ）中の２−アニリノ−４−（２−ホルミル−１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）ピリミジン（実施例１０；７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、０℃で冷却し、この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、９０℃で９０分間加熱した。揮発成分を蒸発によって除去し、残留物を高真空下（＜２ｍｍＨｇ）で１時間乾燥させた。生じた固体を窒素下に置き、２−メトキシエチルアミン（１００μｌ、０．５ｍｍｏｌ）、および、ジエチルエチルアミン（０．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）溶液を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、揮発成分を真空中で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させて精製し、表題の化合物をガラス状の固体として得た（２６ｍｇ、２４％）。NMR: 1.53 (d, 6H) 2.86 (q, 2H) 3.17 (s, 3H) 3.28 (t, 2H) 5.65 (m, H) 7.3 (t, 1H) 7.50 (t, 1H) 7.71 (d, 2H) 7.83 (s, 1H) 7.89 (d, 2H) 8.68 (d, 1H) 9.81 (s, 1H) 10.11 (s, 1H)。
【０１４１】
出発原料の製造
上記実施例の出発原料は、市販のものか、または、既知の材料から標準的な方法によって容易に製造されたもののいずれかである。例えば、以下の反応は、上記の反応で用いられる出発原料のうちいくつかの製造の説明であって、限定するものではない。
【０１４２】
方法１〜３
以下の化合物を、ＪＯＣ（１９８７年，２７１４〜２７１６）で説明されているような手順で合成した。
【０１４３】
【表２】
2006528962.tif 000019
【０１４４】
方法４：５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピルイミダゾール
５−アセチル−１−イソプロピルイミダゾール（方法３；１５．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍｌ）とＤＭＦ．ＤＭＡ（１５０ｍｌ）の混合物に溶解し、この混合物を、窒素雰囲気下で１８時間、加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷まし、生成物を結晶化させた。固体生成物をろ過によって回収し、ＤＭＦ．ＤＭＡ、次に、エーテルで洗浄し、４０℃で真空中で乾燥させた、表題の化合物を薄い色の固体として得た（１１ｇ、５３％）。NMR: 1.43 (d, 6H), 2.95 (m, 6H), 5.32 (m, 1H), 5.58 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。
【０１４５】
方法５：４−（１−イソプロピルイミダゾール−５−イル）−２−アニリノピリミジン
Ｎ−フェニルグアニジン炭酸塩（１５．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、５−（３−ジメチルアミノプロパ−２−エン−１−オイル）−１−イソプロピルイミダゾール（方法４；１０．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１３０℃で、窒素下で１８時間、撹拌しながら加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、クロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出させて精製し、表題の化合物を薄着色の発泡体として得た（９．４２ｇ、６７％）。NMR: 1.21 (d, 6H), 5.65 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.63 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 9.40 (s, 1H);m/z 280。
【０１４６】
方法６：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル２−チオフェンカルボキサミド
チオフェン−２−イルカルボキシル塩化物（７．３３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシｌアミン  塩酸塩（４．８７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に滴下して添加し、反応温度が２０℃未満に維持されるように氷槽中で冷却した。次に、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。揮発成分を蒸発によって除去し、残留物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去し、表題の化合物を薄茶色の油として得た（７．５６ｇ、８８％）。NMR (CDCl3): 3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 7.10 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.97 (d, 1H);m/z 172。
【０１４７】
方法７：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル４−ピリジンカルボキサミド
表題の化合物を方法６の方法によって生成した。NMR (CDCl3): 3.37 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.51 (d, 2H), 8.71 (d, 2H);m/z 167。
【０１４８】
方法８：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル３−フェニルプロピオンアミド
表題の化合物を方法６の方法によって生成した。NMR (CDCl3): 2.75 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 7.14-7.34 (m, 5H);m/z 194。
【０１４９】
実施例１０
以下で、ヒトにおける治療的処置または予防的使用のための、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、インビボで加水分解性のエステル（以下、化合物Ｘ）を含む代表的な製薬の投薬形態を説明する：
【０１５０】
【表３】
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【０１５１】
【表４】
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【０１５２】
【表５】
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【０１５３】
【表６】
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【０１５４】
【表７】
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【０１５５】
【表８】
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【０１５６】
【表９】
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【０１５７】
注釈
上記の製剤は、製薬業界で周知の通常の手法により得てもよい。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、腸溶性であってもよく、通常の手段、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するための手段によってなされる。
【国際調査報告】
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