(57)【要約】  本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関するものである。本発明の化合物は、置換ピロール部分を有するコア構造を有する。本発明は、その化合物の製薬上許容される塩、水和物および立体異性体に関するものでもある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【化１】
2006528629.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換もしくは未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
５）置換もしくは未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
６）置換もしくは未置換アリール、
７）置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換もしくは未置換複素環、
９）−（ＣＲａ２）ｎＯＲ４および
１０）−（ＣＲａ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲ４
から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環は、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２は、
１）水素、
２）置換または未置換アラルキル、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換または未置換複素環、
５）置換または未置換アリールおよび
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
４）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
５）置換または未置換アリール、
６）置換または未置換複素環、
７）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび
９）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル
から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換アリール、
４）置換または未置換複素環、
５）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび
７）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され；
Ｒ６は、
１）置換または未置換アリール、
２）置換または未置換複素環、
３）置換または未置換シクロアルキルおよび
４）ハロゲン
から独立に選択され；
Ｒ７は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
５）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）置換または未置換アリール、
８）置換または未置換複素環、
９）−ＮＯ２、
１０）−ＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１１）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４２、
１２）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１３）−ＣＮ、
１４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１６）−（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１７）−（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１８）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４および
１９）−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ４）３
から独立に選択され；
Ｒａは、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）−ＯＲ４、
６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
７）−ＮＲ４２、
８）置換または未置換アリール、
９）置換または未置換複素環および
１０）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から独立に選択され；
ｎは、独立に０〜６であり；
ｔは、１〜４である。］
【請求項２】
Ｒ１が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）置換または未置換アリール、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
７）置換または未置換複素環
から選択され；前記アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環が、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２が、
１）置換または未置換アラルキル、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）置換または未置換アリールおよび
４）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３が、
１）ハロゲン、
２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４および
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）置換または未置換アリール、
４）置換または未置換複素環および
５）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から独立に選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、
１）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
３）置換または未置換複素環および
４）置換または未置換アリール
から選択され；前記アルキル、アルキニル、複素環およびアリールが、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２が、
１）置換または未置換アラルキルおよび
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ３が、
１）ハロゲンおよび
２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
から選択される請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
下記式ＩＩの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【化２】
2006528629.tif 000088
［式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）置換または未置換アリール、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
７）置換または未置換複素環
から選択され；前記アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環は、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２は、
１）置換または未置換アラルキルおよび
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換アリール、
４）置換または未置換複素環、
５）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび
７）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され；
Ｒ６は、
１）置換または未置換アリール、
２）置換または未置換複素環、
３）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
４）ハロゲン
から独立に選択され；
Ｒ７は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
５）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）置換または未置換アリール、
８）置換または未置換複素環、
９）−ＮＯ２、
１０）−ＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１１）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４２、
１２）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１３）−ＣＮ、
１４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１６）−（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１７）−（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１８）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４および
１９）−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ４）３
から独立に選択され；
Ｒａは、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、
４）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキニル、
５）−ＯＲ４、
６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
７）−ＮＲ４２、
８）置換または未置換アリール、
９）置換または未置換複素環および
１０）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から独立に選択され；
ｎは独立に、０〜６であり；
ｔは、１〜４である。］
【請求項５】
４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２，５−ジヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［３−（トリメチルシリル）プロプ−１−インイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
３′−エチル−５′−ホルミル−１Ｈ，１′Ｈ−２，２′−ビピロール−１，４′−ジカルボン酸４′−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（３−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（フェニルエチンイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロプ−１−インイル｝−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（２−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（４−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（２−クロロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ビニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−ヒドロキシペント−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（ピリジン−２−イルエチンイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシプロプ−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［（２−ブロモフェニル）エチンイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロプ−１−インイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−５−（２−エチルブチル）−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（１−ヘキシルビニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［１−（３−クロロプロピル）ビニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（５−クロロペント−１−インイル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−イソペンチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルチエン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−イソブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−シクロヘキシル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−ブチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−シクロペンチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−ｓｅｃ−ブチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【化３】
2006528629.tif 000089
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル：
【化４】
2006528629.tif 000090
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【化５】
2006528629.tif 000091
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【化６】
2006528629.tif 000092
５−［１−（３−クロロプロピル）ビニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【化７】
2006528629.tif 000093
またはこれら化合物の製薬上許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項７】
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
から選択される請求項５の化合物のトリフルオロ酢酸塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項９】
処置を必要とする哺乳動物でタンパク質キナーゼの触媒活性を調整する方法であって、前記タンパク質キナーゼを請求項１に記載の化合物と接触させる段階を有する方法。
【請求項１０】
前記タンパク質キナーゼがＲＴＫである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＴＫが、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲおよびＩＲＲから選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
処置を必要とする哺乳動物でＰＫ関連障害を治療する方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１３】
前記ＰＫ関連障害が、
１）癌、
２）糖尿病、
３）自己免疫障害、
４）増殖亢進障害、
５）加齢、
６）末端肥大症、および
７）クローン病
から選択されるＩＧＦ−１Ｒ関連障害である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
処置を必要とする哺乳動物でＰＫ関連障害を予防する方法であって、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１５】
前記ＰＫ関連障害が、
１）癌、
２）糖尿病、
３）自己免疫障害、
４）増殖亢進障害、
５）加齢、
６）末端肥大症、および
７）クローン病
から選択されるＩＧＦ−１Ｒ関連障害である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
処置を必要とする哺乳動物での癌の治療方法であって、前記哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１７】
網膜血管形成の治療方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１８】
癌の治療方法であって、
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒剤／細胞静止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管新生阻害薬、
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）細胞増殖および生存信号伝達の阻害薬；ならびに
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される第２の化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１９】
前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
癌の予防方法であって、
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒剤／細胞静止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管新生阻害薬、
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）細胞増殖および生存信号伝達の阻害薬；ならびに
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される第２の化合物との併用で、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２１】
前記第２の化合物が、タモキシフェンおよびラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
癌の治療方法であって、放射線療法との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項２３】
放射線療法も行う請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物とパクリタキセルもしくはトラスツズマブを投与する段階を有する方法。
【請求項２５】
癌の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する方法。
【請求項２６】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２７】
癌の予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与する段階を有する方法。
【請求項２８】
前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
癌の治療方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項３０】
癌の予防方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリンおよびスレオニン残基上のリン酸化を触媒する酵素である。この見かけ上単純な作用の結果は、細胞の成長、分化および増殖と多様である。すなわち、色々な点で細胞の一生の実質的に全ての側面がＰＫ活性に依存している。さらに、異常なＰＫ活性が、乾癬などの比較的生命への危険性がない疾患から神経膠芽細胞腫（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾患に至る多くの障害に関係していた。ＰＫ類は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）という２つの分類に分けることができる。
【０００２】
ＰＫ活性を示すある種の成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と称される。これは、多様な生理活性を有する膜貫通型受容体の大きい群を含む。現在では、少なくとも１９種類の異なるＲＴＫサブファミリーが確認されている。あるＲＴＫサブファミリーは、インシュリン受容体（ＩＲ）、インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）およびインシュリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）を含む。ＩＲおよびＩＧＦ−１Ｒはインシュリンと相互作用して、２種類の完全に細胞外の糖化αサブユニット、および細胞膜を横断し、チロシンキナーゼ領域を含む２種類のサブユニットから構成されるヘテロ四量体を活性化する。乳房、前立腺、甲状腺、肺、肝臓、結腸、脳、神経内分泌およびその他など（これらに限定されるものではない）の多くの腫瘍では、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）ならびにこれのリガンドであるＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２が異常に発現される。
【０００３】
公知のＲＴＫサブファミリーのより完全なリストが、プロウマン（Plowman et al., KN&P, 1994, 7(6): 334-339）（あたかも本明細書に完全に記載されているように、図面も含めて参照によって本明細書に組み込まれる）らの報告に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＲＴＫ類以外に、「非受容体チロシンキナーゼ類」または「細胞チロシンキナーゼ類」と称される完全に細胞内のＰＴＫ類も存在する。この後者の呼称は「ＣＴＫ」と略され、これを本明細書では使用する。ＣＴＫ類は、細胞外領域および膜貫通領域を持たない。現在、１１のサブファミリーで２４種類を超すＣＴＫ（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、ＪａｋおよびＡｃｋ）が確認されている。Ｓｒｃサブファミリーはこれまでのところ、最も大きなＣＴＫ群であるように思われ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなどがある。ＣＴＫ類のより詳細な議論については、ボーレンらの報告を参照する（Bolen, Oncogene, 1993, 8: 2025-2031）（あたかも本明細書に完全に記載されているように、図面も含めて参照によって本明細書に組み込まれる）。
【０００５】
ＲＴＫ類、ＣＴＫ類およびＳＴＫ類はいずれも、重要なものとして癌などの多くの病的状態において示唆されている。ＰＴＫと関連している他の多くの病的状態には、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性動脈硬化、血管新生、再狭窄、眼疾患、関節リウマチおよび他の炎症障害、自己免疫疾患および多様な腎障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、受容体型および非受容体型の両方のチロシンキナーゼの信号伝達を阻害、調整および／または調節することができる化合物に関する。本発明の化合物は、置換ピロール部分を有するコア構造を有する。本発明はまた、製薬上許容される塩およびそれら化合物の立体異性体に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の化合物はキナーゼの阻害に有用であり、下記式Ｉの化合物によって表されるか、それの製薬上許容される塩もしくは立体異性体である。
【０００８】
【化８】
2006528629.tif 000002
式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換もしくは未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換もしくは未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
５）置換もしくは未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
６）置換もしくは未置換アリール、
７）置換もしくは未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換もしくは未置換複素環、
９）−（ＣＲａ２）ｎＯＲ４および
１０）−（ＣＲａ２）ｔＣ（Ｏ）ＯＲ４
から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環は、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２は、
１）水素、
２）置換または未置換アラルキル、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換または未置換複素環、
５）置換または未置換アリールおよび
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
４）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
５）置換または未置換アリール、
６）置換または未置換複素環、
７）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
８）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび
９）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル
から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換アリール、
４）置換または未置換複素環、
５）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび
７）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され；
Ｒ６は、
１）置換または未置換アリール、
２）置換または未置換複素環、
３）置換または未置換シクロアルキルおよび
４）ハロゲン
から独立に選択され；
Ｒ７は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
５）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）置換または未置換アリール、
８）置換または未置換複素環、
９）−ＮＯ２、
１０）−ＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１１）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４２、
１２）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１３）−ＣＮ、
１４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１６）−（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１７）−（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１８）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４および
１９）−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ４）３
から独立に選択され；
Ｒａは、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）−ＯＲ４、
６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
７）−ＮＲ４２、
８）置換または未置換アリール、
９）置換または未置換複素環および
１０）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から独立に選択され；
ｎは、独立に０〜６であり；
ｔは、１〜４である。
【０００９】
本発明の第２の実施形態は、
Ｒ１が、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）置換または未置換アリール、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
７）置換または未置換複素環
から選択され；前記アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環が、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２が、
１）置換または未置換アラルキル、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）置換または未置換アリールおよび
４）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から選択され；
Ｒ３が、
１）ハロゲン、
２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４および
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ４が、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
３）置換または未置換アリール、
４）置換または未置換複素環および
５）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から独立に選択され；
他の全ての置換基および変数が上記で定義の通りである上記の式Ｉの化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性体である。
【００１０】
本発明の第３の実施形態は、
Ｒ１が、
１）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
２）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
３）置換または未置換複素環および
４）置換または未置換アリール
から選択され；前記アルキル、アルキニル、複素環およびアリールが、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２が、
１）置換または未置換アラルキルおよび
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ３が、
１）ハロゲンおよび
２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ４
から選択され；
他の全ての置換基および変数が上記で定義の通りである上記の式Ｉの化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性体である。
【００１１】
本発明の第４の実施形態は、下記式ＩＩの化合物あるいはその化合物の製薬上許容される塩または立体異性体である。
【００１２】
【化９】
2006528629.tif 000003
式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）置換または未置換アリール、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
７）置換または未置換複素環
から選択され；前記アルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよび複素環は、１以上のＲ７で置換されていても良く；
Ｒ２は、
１）置換または未置換アラルキルおよび
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換アリール、
４）置換または未置換複素環、
５）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
６）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび
７）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され；
Ｒ６は、
１）置換または未置換アリール、
２）置換または未置換複素環、
３）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルおよび
４）ハロゲン
から独立に選択され；
Ｒ７は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
４）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
５）置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
６）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、
７）置換または未置換アリール、
８）置換または未置換複素環、
９）−ＮＯ２、
１０）−ＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１１）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４２、
１２）−（ＣＲａ２）ｎＮＲ４（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１３）−ＣＮ、
１４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
１５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１６）−（ＣＲａ２）ｎＯＲ４、
１７）−（ＣＲａ２）ｎＲ６、
１８）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４および
１９）−（ＣＲａ２）ｎＳｉ（Ｒ４）３
から独立に選択され；
Ｒａは、
１）水素、
２）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルケニル、
４）置換または未置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキニル、
５）−ＯＲ４、
６）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、
７）−ＮＲ４２、
８）置換または未置換アリール、
９）置換または未置換複素環および
１０）置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル
から独立に選択され；
ｎは独立に、０〜６であり；
ｔは、１〜４である。
【００１３】
本発明の化合物の例には、
４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２，５−ジヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［３−（トリメチルシリル）プロプ−１−インイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
３′−エチル−５′−ホルミル−１Ｈ，１′Ｈ−２，２′−ビピロール−１，４′−ジカルボン酸４′−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（３−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（フェニルエチンイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロプ−１−インイル｝−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（２−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（４−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（２−クロロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ビニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−ヒドロキシペント−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（ピリジン−２−イルエチンイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシプロプ−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［（２−ブロモフェニル）エチンイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロプ−１−インイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−５−（２−エチルブチル）−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（１−ヘキシルビニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−［１−（３−クロロプロピル）ビニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（５−クロロペント−１−インイル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−イソペンチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルチエン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−イソブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−シクロヘキシル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−ブチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−シクロペンチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
５−ｓｅｃ−ブチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；または
これらの製薬上許容される塩もしくは立体異性体などがある。
【００１４】
本発明の化合物の具体例には、
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【００１５】
【化１０】
2006528629.tif 000004
【００１６】
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル：
【００１７】
【化１１】
2006528629.tif 000005
【００１８】
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【００１９】
【化１２】
2006528629.tif 000006
【００２０】
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【００２１】
【化１３】
2006528629.tif 000007
【００２２】
５−［１−（３−クロロプロピル）ビニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル：
【００２３】
【化１４】
2006528629.tif 000008
またはそれらの製薬上許容される塩または立体異性体などがある。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態は、化合物：
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル；
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
のトリフルオロ酢酸塩である。
【００２５】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり（E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載）、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、これらの可能な異性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれたり名称が挙げられている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。
【００２６】
いずれかの可変要素（例：アリール、複素環、Ｒ４、Ｒａなど）が、いずれかの置換基に複数個存在する場合、各場合についてのこれの定義は、他のいずれの場合からも独立である。さらに、置換基および可変要素の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００２７】
当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。
【００２８】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する分岐および直鎖の脂肪族炭化水素基を含むものである。例えば「Ｃ１−１０アルキル」の場合のようなＣ１−１０は、直鎖または分岐の配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば「Ｃ１−１０アルキル」には具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどなどがある。
【００２９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は、架橋や構造的制限を受けていても受けていなくても良い指定数の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を含むものである。そのようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクルヘプチル、テトラヒドロ−ナフタレン、メチレンシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される場合の「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例には、
【００３０】
【化１５】
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などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
炭素原子数の指定がない場合、「アルケニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐または環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族性炭素−炭素二重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直鎖、分岐または環状部分は二重結合を有することができ、置換アルケニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、炭素原子２〜１０個を有し、少なくとも炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐または環状の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していても良い。そこで「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、炭素原子２〜６個を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を有することができ、置換アルキニル基が指定されている場合は置換されていても良い。
【００３３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、各環７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環であって、１以上の環が芳香環であるものを意味する。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インダノイル、インデニル、ビフェニル、テトラリニル、テトラロニル、フルオレノニル、フェナントリル、アントリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルなどがある。
【００３４】
当業者には明らかなように、本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００３５】
本明細書で使用されるヘテロアリールという用語は、少なくとも１個の環が芳香環であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む７員以下の安定な単環式または二環式の環を表す。この定義の範囲内に含まれるヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキノリニル、イミダゾリル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される複素環または複素環式または複素環系という用語は、飽和または不飽和であり、炭素電子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる安定な５〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式複素環を表し、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式の基を包含するものである。複素環は、安定な構造を与えるいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していても良い。従って、「複素環」または「複素環系」は、上記のヘテロアリールならびにそれのジヒドロ類縁体およびテトラヒドロ類縁体を含むものである。「複素環」のさらに別の例としては、アゼパニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキソアゼピニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、ジアゼパニル、ジアザピノニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、ジオキシドチオモルホリニル、フリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドラジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリノン、イソキノリル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシベンゾイル、モルホリニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキセタニル、オキソアゼピニル、オキサジアゾリル、オキシドチオモルホリニル、オキソジヒドロフタラジニル、オキソジヒドロインドリル、オキソイミダゾリジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリル、オキソトリアゾリル、ピペリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノリノニル、キノキザリニル、テトラヒドロシクロヘプタピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。本発明の１実施形態では複素環は、オキソアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ジアゼパニル、ジアゼピノニル、イミダゾリル、オキソイミダゾリジニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、オキソピペリジニル、オキソピリミジニル、オキソピロリジニル、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエニル、フリル、フラニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、アゼパニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジオキシドテトラヒドロチエニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾチアゾリルおよびトリアゾリルから選択される。本発明の別の実施形態では複素環は、ベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびチアゾリルから選択される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル連結基（アルキルは上記で定義の通りである）を介して結合した上記で定義のアリール部分を意味するものとする。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチルメチルおよびフェニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の１実施形態では、アラルキルはベンジルである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「複素環アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル連結基（アルキルは上記で定義の通りである）を介して結合した下記で定義の複素環部分を意味するものとする。複素環アルキルの例には、ピリジルメチル、イミダゾリルエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルエチル、キノリニルメチル、イミダゾリルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「置換Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」および「置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」とは、炭素原子がハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルを含む（これらに限定されるものではない）群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い指定数の炭素原子を有する分岐または直鎖のアルキル基を含むものとする。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「置換アリール」および「置換複素環」は、化合物の残りの部分への結合点以外に、１〜３個の置換基を含む環状基を包含するものとする。好ましくはこの置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、オキソ、ＣＮ、Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ハロ−アリール、ハロ−アラルキル、ハロ−複素環、ハロ−複素環アルキル、シアノ−アリール、シアノ−アラルキル、シアノ−複素環およびシアノ−複素環アルキルを含む（これらに限定されるものではない）群から選択される。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１個の置換基で置換された」といい表現は、言及されている置換された基が１〜６個の置換基を有することを意味するものである。好ましくは、言及されている置換された基は、化合物の残りの部分への結合点以外に１〜３個の置換基を有する。
【００４２】
本発明の１実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または未置換アリール、置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、あるいは置換または未置換複素環である。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または未置換アリール、あるいは置換または未置換複素環である。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ１は、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または未置換Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、置換または未置換フェニル、あるいはベンゾフラニル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、フリル、ピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびチアゾリルから選択される置換または未置換複素環である。
【００４５】
本発明の１実施形態では、Ｒ２は、置換または未置換アラルキル、置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または未置換アリールまたは置換または未置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、置換または未置換アラルキルまたは置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４７】
本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ２は、置換または未置換ベンジルまたは置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４８】
本発明の１実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４または置換または未置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。本発明のさらに別の実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。
【００４９】
本発明の１実施形態では、ｎは独立に０、１、２、３または４である。本発明の別の実施形態では、ｎは独立に０、１、２または３である。
【００５０】
本発明の１実施形態では、ｔは独立に１、２、３または４である。本発明のさらに別の実施形態では、ｔは独立に３である。
【００５１】
ある分子における特定の位置での置換基または可変要素（例：Ｒ４、Ｒａ、ｎなど）の定義は、その分子の他の箇所でのそれの定義とは独立である。従って−Ｎ（Ｒ４）２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５などを表す。当業者が本発明の化合物の置換基および置換パターンを選択することで、化学的に安定で、容易に入手可能な原料から当業界で公知の方法ならびに下記の方法によって容易に合成可能である化合物を提供できることは明らかであろう。
【００５２】
医薬で使用する場合、式Ｉの化合物の塩は製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用である場合もある。本発明の化合物が酸性である場合、好適な「製薬上許容される塩」は、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂類などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
【００５３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５４】
上記の製薬上許容される塩および他の代表的な製薬上許容される塩の製造については、ベルグらの報告（Berg, et al., ″Pharmaceutical Salts, ″ J. Pharm. Sci., 1977: 66: 1-19）により詳細に記載されている。
【００５５】
やはり留意すべき点として、生理的条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン化酸性部分がアニオン性である場合があり、その電荷が４級窒素原子などのプロトン化もしくはアルキル化塩基性部分に対して内部でバランスを取られている可能性があることから、本発明の化合物は分子内塩または両性イオンとなり得る。
【００５６】
下記の化学反応の説明および実施例で使用され得る略称には、下記のものなどがある。
【００５７】
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＩＢＮ：２，２′−アゾビスイソブチロニトリル；
Ａｒ：アリール；
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′ビナフチル；
Ｂｎ：ベンジル；
ＢＯＣ／Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム；
ＣＢｚ：カルボベンジルオキシ；
ＣＩ：化学的イオン化；
ＤＢＡＤ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＣ：１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；
ＤＣＭ：塩化メチレン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；
ＤＴＴ：ジチオトレイトール；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸；
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器；
ＥＳ：電気スプレー；
ＥＳＩ：電気スプレーイオン化；
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＦＡＢ：高速原子衝撃；
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＯＯＢＴ：３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析；
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＭＰ−カーボネート：マクロポーラスポリスチレンカーボネート；
Ｍｓ：メタンスルホニル；
ＭＳ：質量分析；
ＭＳＣＩ：メタンスルホニルクロライド；
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル；
ｎ−Ｂｕ３Ｐ：トリ−ｎ−ブチルホスフィン；
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｈ：フェニル；
ＰＭＳＦ：α−トルエンスルホニルフルオライド；
ＰＳ−ＤＣＣ：ポリスチレンジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＰＳ−ＤＭＡＰ：ポリスチレンジメチルアミノピリジン；
ＰＳ−ＮＭＭ：ポリスチレンＮ−メチルモルホリン；
Ｐｙまたはｐｙｒ：ピリジン；
ＰＹＢＯＰ（またはＰｙＢＯＰ）：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム；
ＲＰＬＣ：逆相液体クロマトグラフィー；
ＲＴ：室温；
ＳＣＸＳＰＥ：強カチオン交換固相抽出；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＢＳＣＩ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル；
ＴＭＳ：テトラメチルシラン；および
Ｔｒ：トリチル。
【００５８】
用途
別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物でＰＫ類（タンパク質キナーゼ類）の触媒活性を調整する方法において、前記ＰＫを式Ｉの化合物と接触させる段階を有する方法に関するものである。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「調整」または「調整する」という用語は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）の触媒活性を変化させることを指す。詳細には調整とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫが曝露される化合物もしくは塩の濃度に応じてＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または阻害、あるいはより好ましくは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の阻害を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「触媒活性」という用語は、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの直接または間接の影響下でのチロシンのリン酸化、あるいはＳＴＫの直接または間接の影響下でのセリンおよびスレオニンのリン酸化の速度を指す。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「接触」という用語は、本発明の化合物と標的ＰＫとを互いに合わせることであって、その化合物 が、直接、すなわちキナーゼ自体と相互作用することで、あるい間接に、すなわちキナーゼの触媒活性に依存する別の分子と相互作用することで、ＰＫの触媒活性に影響を与えることができるように合わせることを指す。そのような「接触」は、「in vitro」で、すなわち試験管、シャーレなどで行うことができる。試験管では、接触には化合物と対象のＰＫのみが関与する場合があるか、全細胞が関与する場合がある。細胞を細胞培養皿で維持または増殖させ、その環境で化合物と接触させることもできる。この文脈では、特定の化合物がＰＫ関連障害に影響を与える能力、すなわち下記で定義の化合物のＩＣ５０を求めてから、より複雑な生存生物でのin vivoにおけるその化合物の使用を試みることができる。生物外の細胞については、化合物をＰＫと接触させるのに複数の方法があり、 当業者には公知であり、直接細胞微量注入および多くの膜貫通キャリア法などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
上記で言及したＰＫは本発明の別の態様では、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫを含む群から選択される。好ましくは、ＰＫはＲＴＫである。
【００６３】
さらに本発明の１態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒを含む群から選択される。好ましくはＲＴＫは、好ましくは受容体タンパク質キナーゼは、ＩＲ、ＩＧＦ−１ＲまたはＩＲＲから選択される。
【００６４】
さらに、本発明の１態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整される細胞チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋからなる群から選択される。
【００６５】
本発明の別の態様では、触媒活性が本発明の化合物によって調整されるセリン−スレオニンタンパク質キナーゼは、ＣＤＫ２およびＲａｆからなる群から選択される。
【００６６】
別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物でのＰＫ関連障害を治療または予防する方法において、その哺乳動物に治療上有効量の１以上の上記化合物を投与する段階を有する方法に関するものである。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「ＰＫ関連商売」、「ＰＫ誘発障害」および「異常ＰＫ活性」とはいずれも、不適切な（すなわち、低下した、あるいはより一般的には過剰の）ＰＫ触媒活性を特徴とする状態を指し、特定のＰＫとしてはＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫがあり得る。不適切な触媒活性は、（１）ＰＫＳを正常に発現しない細胞でのＰＫ発現；（２）望ましくない細胞の増殖、分化および／または成長を生じるＰＫ発現増加；あるいは（３）細胞の増殖、分化および／または成長における望ましくない低下を生じるＰＫ発現低下の結果として生じ得るものである。ＰＫ活性過剰とは、特定のＰＫもしくはそれのリガンドをコードする遺伝子の増幅、あるいは細胞の増殖、分化および／または成長障害に関連し得るＰＫレベルの発生（すなわち、ＰＫレベルが上昇するにつれて、細胞障害の１以上の症状の重度が、ＰＫ活性レベルが低下するにつれて高くなる）を指す。
【００６８】
ＰＫ関連障害に関しての「治療する」、「処置」または「治療」とは、ＰＫ関連障害の原因および／または効果を軽減または除去することを指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、哺乳動物がまず第一にＰＫ関連障害に罹患しないようにする方法を指す。
【００７０】
本発明の化合物に関しての「投与」およびそれの派生表現（例：化合物の「投与」）は、処置を必要とする動物の系への、前記化合物または前記化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはその化合物のプロドラッグが１以上の他薬剤（例：細胞毒剤など）との組合せで提供される場合、「投与」およびそれの派生表現はそれぞれ、前記化合物もしくはそれのプロドラッグおよび他薬剤の同時および順次導入を含むものと理解される。
【００７１】
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求する組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
【００７２】
「癌の治療」という用語は、癌状態を患う哺乳動物への投与を指し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果と、さらには癌の成長および／または転移の阻害を生じる効果も指すものである。
【００７３】
本発明の別の態様では、タンパク質キナーゼ関連障害は、ＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫ関連障害を含む群から選択することができる。好ましくは、タンパク質キナーゼ関連障害はＲＴＫ関連障害である。
【００７４】
本発明のさらに別の態様では、上記で言及したＰＫ関連障害は、ＥＧＦＲ関連障害、ＰＤＧＦＲ関連障害、ＩＧＦＲ関連障害およびｆｌｋ関連障害からなる群から選択することができる。
【００７５】
本発明のさらに別の態様では、上記で言及したＰＫ関連障害は、星状細胞腫、基底細胞癌もしくは扁平細胞癌、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛膜癌、食道癌、子宮内膜癌、赤血白血病、ユーイング肉腫、消化器癌、頭頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞性肺癌、胸線腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫（これらに限定されるものではない）から選択される癌であることができる。より好ましくは前記ＰＫ関連障害は、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される癌である。
【００７６】
本発明の範囲には、上記の式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物が含まれる。本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物での癌の治療または予防方法において、前記哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階からなる方法を包含するものである。本発明のさらに別の態様では、式Ｉの化合物を用いて治療可能な種類の癌には、星状細胞腫、基底細胞癌もしくは扁平細胞癌、脳腫瘍、神経膠芽細胞腫、膀胱癌、乳癌、結直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛膜癌、食道癌、子宮内膜癌、赤血白血病、ユーイング肉腫、消化器癌、頭頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、メラノーマ、非小細胞性肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋肉腫、小細胞性肺癌、胸線腫、甲状腺癌、睾丸癌および骨肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。より好ましくは、治療される癌は、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌から選択される。
【００７７】
本発明のさらに別の態様では、上記のＰＫ関連障害は、糖尿病、自己免疫障害、アルツハイマー病および他の認識障害、増殖亢進障害、加齢、癌、末端巨大症、クローン病、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎、関節リウマチ、炎症障害および血管新生から選択されるＩＧＦＲ関連障害であることができる。
【００７８】
処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階からなる網膜血管形成の治療または予防方法も、本発明に包含される。糖尿病性網膜症および加齢関連の黄斑変性などの眼疾患の治療または予防方法も、本発明の一部である。
【００７９】
本発明の範囲には、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎および遅延型過敏反応などの炎症疾患の治療もしくは予防方法、ならびに骨肉腫、骨関節炎および佝僂病から選択される骨関連の病気の治療もしくは予防方法も含まれる。
【００８０】
本発明の化合物で治療可能であると考えられる他の障害には、アテローム性動脈硬化などの免疫障害および心血管障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
そこで、本発明の範囲は、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤／細胞静止剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬；
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬；
１３）先天的多剤耐性阻害薬；
１４）鎮吐剤；
１５）貧血治療に有用な薬剤；
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤；
１７）免疫増強剤；
１８）細胞増殖および生存信号伝達の阻害薬；ならびに
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される第２の化合物との併用での本明細書で特許請求の化合物の使用を包含する。
【００８２】
１実施形態において、前記第２の化合物として用いられる血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１またはＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。１実施形態では、エストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェンまたはラロキシフェン（raloxifene）である。
【００８３】
特許請求の範囲には、癌の治療方法において、放射線療法との併用および／または
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞毒剤／細胞静止剤；
５）抗増殖剤；
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬；
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬；
１３）先天的多剤耐性阻害薬；
１４）鎮吐剤；
１５）貧血治療に有用な薬剤；
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤；
１７）免疫増強剤；
１８）細胞増殖および生存信号伝達の阻害薬；ならびに
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法も含まれる。
【００８４】
そして、本発明のさらに別の実施形態は、癌の治療方法であって、パクリタキセルまたはトラスツズマブとの併用で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法である。
【００８５】
本発明はさらに、癌の治療または予防方法であって、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を包含する。
【００８６】
本発明はさらに、癌を治療または予防する上で有用な医薬組成物であって、治療上有効量の式Ｉの化合物および
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞毒剤／細胞静止剤、
５）抗増殖剤、
６）プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管新生阻害薬、
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）細胞増殖および生存信号伝達の阻害薬；ならびに
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
から選択される化合物を含む組成物を包含するものである。
【００８７】
さらに別の実施形態は、放射線療法との併用で、上記の組合せを用いる癌の治療方法である。
【００８８】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブとの併用で治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する癌の治療方法である。触媒活性が本発明の化合物によって調整されるＰＫには、２種類があるタンパク質チロシンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および細胞チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）、ならびにセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）などがある。ＲＴＫ介在信号伝達は、特異的増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、それに続いて受容体二量化（またはＩＲ、ＩＧＦ−１ＲもしくはＩＲＲの場合には立体配座変化）、固有タンパク質チロシンキナーゼ活性の一時的刺激、自己リン酸化およびその後の他の基質タンパク質のリン酸化が起こる。それによって、細胞内信号伝達分子のための結合部位が形成され、適切な細胞応答（例：細胞分裂、細胞外微細環境に対する代謝効果など）を促進する多様な細胞質信号伝達分子との錯体形成が行われる（Schlessinger and Ullrich, 1992, Neuron 9: 303-391参照）。
【００８９】
増殖因子受容体上のチロシンリン酸化部位が、信号伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同）領域に対する高親和性結合部位として機能することが明らかになっている（Fantl et al., 1992, Cell 69: 413-423; Songyang et al., 1994, Mol., Cell. Biol. 14: 2777-2785; Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778; and Koch et al., 1991, Science 252: 668-678）。リン酸化チロシンと相互作用する別の信号伝達分子領域は、ＰＴＢ領域と称される（Blaikie et al., 1994, J. Biol. Chem. 269: 32031-32034; Gustafson et al., 1995, Mol. Cell Biol., 15: 2500-25008; Kavanaugh and Williams, 1994, Science 266: 1862-1865.）。ＲＴＫと会合する細胞内基質タンパク質がいくつか確認されている。これらは、（１）触媒領域を有する基質；および（２）そのような領域を持たないが、アダプターとして機能し、触媒活性分子と会合する基質という２種類の主要な群に分けることができる（Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778.）。受容体とその基質のＳＨ２領域との間の相互作用の特異性は、リン酸化チロシン残基を直接囲むアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２領域もしくはＰＴＢ領域と特定の受容体上のホスホチロシン残基周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性における差は、それらの基質リン酸化プロファイルで認められる差と一致している（Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778.）。これらの所見は、各ＲＴＫの機能が、その発現パターンおよびリガンドの利用性だけでなく、特定の受容体によって活性化される一連の下流信号伝達経路によっても決まることを示唆している。従ってリン酸化は、特異的増殖因子受容体によって要求される信号伝達経路の選択性ならびに分化因子受容体を決定する重要な調節段階を提供する。
【００９０】
主としてサイトゾルであるＳＴＫは、多くの場合でＰＴＫ事象に対する下流応答として、細胞の内部生化学に影響を与える。ＤＮＡ合成、次に有糸分裂を開始して細胞増殖に至る信号伝達プロセスにおいて、ＳＴＫ類が示唆されている。
【００９１】
従って、ＰＫ信号伝達によって応答の中でも特に、細胞の増殖、分化、成長、代謝、および細胞運動性が生じる。細胞増殖異常により、非常に多様な障害および疾患が生じる可能性があり、これらは癌、肉腫、神経膠芽細胞腫および血管腫などの腫瘍形成；白血病、乾癬、アテローム性動脈硬化、関節炎および糖尿病性網膜症などの障害ならびに制御されない血管新生および／または血管形成に関係する他の障害の進行などがある。
【００９２】
本発明の化合物がＰＫを阻害する機序の詳細を理解することは、本発明を実施する上で必要ではない。しかしながら、特定の機序や理論に束縛されるものではないが、これら化合物がＰＫの触媒領域でアミノ酸類と相互作用するものと考えられている。 ＰＫ類は代表的には二葉構造を有し、そこでＡＴＰは、アミノ酸がＰＫ間で保存される領域におけるこの二葉間の裂け目で結合するように思われる。ＰＫの阻害薬は、前記ＡＴＰがＰＫに結合する同じ一般的領域で、水素結合、ファン−デル−ワールズ力およびイオン的相互作用などの非共有結合的相互作用によって結合するものと考えられている。本明細書に開示の化合物は、このようなタンパク質についてのin vitroアッセイとしての用途を有する可能性があり、さらにはこのようなタンパク質との相互作用を介したin vivo治療効果を示す可能性がある。
【００９３】
別の態様では、触媒活性が本発明の化合物との接触によって調整されるタンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、より詳細には受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。触媒活性が本発明の化合物またはそれの塩によって調整され得るＲＴＫ類には、ＥＧＦ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ−１Ｒ、ＦＧＦＲ−２Ｒ、ＦＧＦＲ−３ＲおよびＦＧＦＲ−４Ｒがあるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、ＲＴＫはＩＧＦ−１Ｒから選択される。
【００９４】
触媒活性が本発明の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグとの接触によって調整されるタンパク質チロシンキナーゼは、非受容体または細胞タンパク質チロシン キナーゼ（ＣＴＫ）であることもできる。そこで、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂ１、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋなど（これらに限定されるものではない）のＣＴＫ類の触媒活性を、本発明の化合物または塩との接触によって調節することができる。
【００９５】
本発明の化合物との接触によって調節される触媒活性を有し得るＰＫのさらに別の群は、ＣＤＫ２およびＲａｆなど（それらに限定されるものではない）のセリン−スレオニンタンパク質キナーゼ類である。
【００９６】
本発明はまた、ＲＴＫ類、ＣＴＫ類および／またはＳＴＫ類の酵素活性に影響することで、このようなタンパク質によって伝達される信号を妨害することでＰＫ信号伝達を調節する化合物に関するものでもある。より詳細には本発明は、癌、カポジ肉腫のような肉腫、赤芽細胞種、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、星状細胞腫、メラノーマおよび筋原細胞腫など（これらに限定されるものではない）の多種の固形腫瘍を治療させる治療手法として、ＲＴＫ、ＣＴＫおよび／またはＳＴＫ介在信号伝達経路を調整する化合物に関するものである。白血病などの非固形腫瘍癌の治療または予防も、本発明によって想到される。適応症には、脳腫瘍、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、肺癌および骨の癌などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本明細書に記載の化合物が予防、治療および研究で有用となり得る不適切なＰＫ活性に関係する種類の障害のさらに別の例には、細胞増殖障害、線維症障害および代謝障害があるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
前述のように、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）は、血小板由来増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体およびインシュリン受容体などの膜貫通チロシンキナーゼ受容体類に属する。ＩＧＦ−１Ｒ受容体には、２種類の既知リガンドがある。これらはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２である。本明細書で使用される場合、「ＩＧＦ」という用語は、ＩＧＦ−１とＩＧＦ−２の両方を指す。インシュリン様増殖因子類のリガンド、受容体および結合タンパク質については、総説が出されている（Krywicki and Yee, Breast Cancer Research and Treatment, 22: 7-19, 1992.）。
【００９９】
ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発障害は、ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの不適切または過剰な活性を特徴とする。不適切なＩＧＦ活性とは、（１）正常ではＩＧＦもＩＧＦ−１Ｒも発現しない細胞でのＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖を生じるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ発現の亢進；（３）癌などの望ましくない細胞増殖を生じるＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒ活性亢進；および／またはＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの過剰活性を指す。ＩＧＦまたはＩＧＦ−１Ｒの過剰活性とは、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−１Ｒをコードする遺伝子の増幅、あるいは細胞増殖障害に相関し得るＩＧＦ活性レベルの発生（すなわち、ＩＧＦレベルが上昇するに連れて、細胞増殖障害の１以上の症状の重度が高くなる）を指す。ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２の生物学的利用能も、６種類が知られている１組のＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＰ類）の有無によっても影響され得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒの過剰活性は、ＩＧＦ−２結合領域を有するが、細胞内キナーゼ領域を持たないＩＧＦ−２の低下によっても生じ得る。ＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ誘発障害の例には、カレンらの報告（Cullen, et al., Cancer Investigation, 9 (4): 443-454, 1991；参照により、図面を含む全内容が本明細書に組み込まれる）で総覧されている各種のＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒ関連ヒト悪性腫瘍などがある。骨芽細胞機能の調節におけるＩＧＦ／ＩＧＦ−ＩＲの臨床的重要性および役割については、シュミットの報告（Schmid, Journal of Internal Medicine, 234: 535-542,1993）に総説がある。
【０１００】
従ってＩＧＦ−１Ｒ活性には、（１）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質のリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質基質のリン酸化；（３）ＩＧＦアダプタータンパク質との相互作用；（４）ＩＧＦ−１Ｒタンパク質表面発現などがある。別のＩＧＦ−１Ｒタンパク質活性は、標準的な方法を用いて確認することができる。ＩＧＦ−１Ｒ活性は、（１）ＩＧＦ−１Ｒのリン酸化；（２）ＩＧＦ−１Ｒ基質のリン酸化；（３）ＩＧＦ−１Ｒアダプター分子の活性化；および（４）下流信号伝達分子の活性化、および／または（５）細胞分裂増加という活性のうちの１以上を測定することで定量することができる。これらの活性は、下記および当業界で公知の技術を用いて測定することができる。
【０１０１】
ＩＧＦ−１Ｒは、いくつかの細胞種でのin vitroおよびin vivoの両方での形質転換表現型の確立および維持において必須要件であることが示唆されている（R. Baserga, Cancer Research 55: 249-252,1995）。ハービマイシン（herbimycin）Ａが、ヒト乳癌細胞でのＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼおよび細胞増殖を阻害すると言われている（Sepp-Lorenzino, et al., 1994, J. Cell Biochem. Suppl. 18b: 246）。形質転換におけるＩＧＦ−１Ｒの役割を調べる実験では、アンチセンス戦略、支配的陰性変異株およびＩＧＦ−１Ｒに対する抗体を用いており、ＩＧＲ−１Ｒが治療介入において好ましい標的となり得ることが示唆されている。
【０１０２】
栄養補給およびＩＩ型糖尿病において示唆されている以外に、ＩＧＦ−１Ｒは数種類の癌にも関連している。例えばＩＧＦ−１は、ヒト乳癌細胞（Arteago et al., J. Clin. Invest., 1989, 84: 1418-1423）および小肺腫瘍細胞（Macauley et al., Cancer Res. , 1989, 50: 2511-2517）などの数種類の腫瘍における自己分泌成長刺激因子として示唆されている。さらにＩＧＦ−１は、神経系の正常な成長および分化に不可欠に関与するが、ヒト神経膠腫の自己分泌刺激因子であるようにも思われる（Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res., 1993,53 : 2475-2478）。
【０１０３】
結直腸癌におけるＩＧＦ−２の関与の可能性を示す例を、正常な結腸組織と比較した結腸腫瘍でのＩＧＦ−２ｍＲＮＡの上昇において認めることができる（Zhang et al., Science (1997) 276: 1268-1272.）。ＩＧＦ−２は、腫瘍の低酸素症誘発新血管形成においても何らかの役割を有する可能性がある（Minet et al., Int. J. Mol. Med. (2000) 5: 253-259）。ＩＧＦ−２は、インシュリン受容体イソ型−Ａの活性化を介して腫瘍形成においても何らかの役割を有する可能性がある。インシュリン受容体イソ型−ＡのＩＧＦ−２活性化によって、細胞における細胞生存信号伝達経路が活性化されるが、腫瘍細胞増殖および生存におけるそれの相対的寄与については現時点では不明である。インシュリン受容体イソ型−Ａのキナーゼ領域は、標準的なインシュリン受容体のものと同一である（Scalia et al., 2001, J. Cell Biochem. 82: 610-618）。
【０１０４】
培養での細胞型（線維芽細胞、表皮細胞、平滑筋細胞、Ｔ−リンパ球、骨髄細胞、軟骨細胞および骨芽細胞（骨髄の幹細胞））におけるＩＧＦ−１Ｒおよびそれのリガンドの重要性が、ＩＧＦ−１が細胞の成長および増殖を刺激する能力によって示されている（Goldring and Goldring, Eukaryotic Gene Expression, 1991, 1: 301-326）。最近の一連の発表で、バセルガらは、ＩＧＦ−１Ｒが形質転換の機序において中心的な役割を果たすことから、広範囲のヒト悪性腫瘍における治療介入の好ましい標的となり得ることを示唆している（Baserga, Cancer Res., 1995,55 : 249- 252; Baserga, Cell, 1994,79 : 927-930; Coppola et al., Mol. Cell. Biol., 1994, 14: 4588-4595; Baserga, Trends in Biotechnology, 1996,14 : 150-152; H. M. Khandwala et al., Endocrine Reviews, 21: 215-244,2000）。本発明の化合物を用いて治療可能な主要な癌には、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、腎細胞癌または子宮内膜癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
ＩＧＦ−１は、網膜新血管形成にも関連していた。増殖性糖尿病性網膜症が、ＩＧＦ−１が高レベルである一部の患者で認められている（L. E. Smith et al., Nature Medicine, 1999, 5: 1390-1395）。
【０１０６】
本発明の化合物は、老化防止薬としても有用となり得る。ＩＧＦ信号伝達と加齢との間には関連があることが認められている。カロリー制限哺乳動物が低レベルのインシュリンおよびＩＧＦ−１を有し、寿命が比較的長いことを示す実験がある。同様の所見が昆虫でも得られている（C. Kenyon, Cell, 2001,105: 165-168 ; E. Strauss, Science, 2001, 292: 41-43; K. D. Kimura et al., Science 1997, 277: 942-946; M. Tatar et al., Science, 2001, 292: 107-110）。
【０１０７】
特には乳癌などの多くの種類の癌において、ＳＴＫが示唆されている（Cance et al., Int. J. Cancer, 1993, 54: 571-77）。
【０１０８】
異常なＰＫ活性と疾患との間の関連は、癌に限定されるものではない。例えば、ＲＴＫは乾癬、糖尿病、子宮内膜症、血管新生、アテローム斑形成、アルツハイマー病、表皮過増殖、神経変性疾患、加齢性黄斑変性および血管腫などの疾患に関連している。例えばＥＧＦＲは、角膜および皮膚創傷治癒において示されている。インシュリン−ＲおよびＩＧＦ−１Ｒにおける欠陥が、ＩＩ型糖尿病において示されている。特定のＲＴＫとそれの治療適応症との間のより詳細な関連について、プローマンらの報告に記載されている（Plowman et al., DN&P, 1994, 7: 334-339）。
【０１０９】
前述のように、ＲＴＫ類だけでなく、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｆｐｓ、ｙｅｓ、ｆｙｎ、ｌｙｎ、ｌｃｋ、Ｚａｐ７０、ｂｌｋ、ｈｃｋ、ｆｇｒおよびｙｒｋなど（これらに限定されるものではない）のＣＴＫ類（ボーレンらの報告（Bolen et al., FASEB J., 1993, 6: 3403-3409）が、増殖および代謝信号伝達経路に関与していることから、本発明が関係する多くのＰＴ介在障害に関与すると予想され、それが示されている。例えば、変異ｓｒｃ（ｖ−ｓｒｃ）は、ニワトリにおける腫瘍性タンパク質（ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃ）であることが明らかになっている。さらに、その細胞同族体である前癌遺伝子ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃは多くの受容体の発癌信号を伝達する。腫瘍におけるＥＧＦＲまたはＨＥＲ２／ｎｅｕの過剰発現によって、 悪性腫瘍細胞の特徴であるが正常細胞にはないｐｐ６０ｖ−ｓｒｃの構成的活性化が生じる。他方、ｃ−ｓｒｃの発現が欠乏しているマウスは大理石骨病表現型を示し、破骨細胞機能でのｃ−ｓｒｃの重要な関与および関連障害での可能な関与を示す。
【０１１０】
同様にＺａｐ７０が、自己免疫障害に関連し得るＴ細胞信号伝達において示唆されている。
【０１１１】
ＳＴＫ類は、再狭窄、線維症、乾癬、骨関節炎および関節リウマチなどの炎症、自己免疫疾患、免疫応答および過増殖障害に関連している。
【０１１２】
ＰＫ類は、胎芽着床においても示唆されている。従って本発明の化合物は、そのような胎芽着床を防止する有効な方法を提供することができることで、産児制限薬として有用となる得る。
【０１１３】
最後に、ＲＴＫ類とＣＴＫ類のいずれも、現在のところ高度免疫障害に関与しているように思われる。
【０１１４】
本発明の上記および他の態様については、本明細書に記載の内容から明らかになろう。
【０１１５】
上記タンパク質キナーゼのうちの１以上の触媒活性を調整する化合物を確認する方法は、本発明の別の態様である。この方法では、所望のタンパク質キナーゼを発現する細胞と本発明の化合物（またはそれの塩もしくはプロドラッグ）とを接触させ、その化合物が細胞に与える効果について細胞のモニタリングを行う。その効果は、肉眼によって、あるいは機器、細胞表現型における変化または未変化で観察可能である。モニタリングしている細胞での変化または未変化には、例えば、その細胞でのタンパク質キナーゼの触媒活性における変化または未変化、あるいはタンパク質キナーゼと天然結合相手との相互作用における変化または未変化などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
組成物
上記化合物の医薬組成物が、本発明のさらに別の態様である。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含むもの、ならびに直接または間接に、所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
【０１１８】
本発明はさらに、癌治療において有用な医薬組成物において、製薬上許容される担体または希釈剤と併用して、あるいは併用せずに、治療上有効量の本発明の化合物を投与するものを包含するものである。本発明の好適な組成物には、本発明の化合物および薬理的に許容される担体（例：ｐＨレベルが例えば７．４の生理食塩水）を含む水溶液などがある。その溶液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。
【０１１９】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセルまたはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造に好適な無毒性の製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含有する。これらの賦形剤には例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；および微結晶セルロース、クロスカルメロース（crosscarmellose）ナトリウム、コーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンもしくはアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすることができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味被覆材料またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、 治療対象の状態に対して特に有用であることで選択される他の公知の治療薬と併用投与することもできる。例えば骨関連障害の場合、有用であると考えられる組合せには、アレンドロネートおよびリセドロネートなどの骨吸収抑制性ビスホスホネート類；αｖβ３拮抗薬などのインテグリン遮断薬（下記でさらに定義される）； ＰＲＥＭＰＲＯ（登録商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標）およびＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（登録商標）などのホルモン代替療法で使用される結合型エストロゲン； ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６１５６（ファイザー（Pfizer））およびラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；カテプシンＫ阻害薬；およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬との組合せなどがある。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤と併用して有用である。そのような公知の抗癌剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬および他の血管新生阻害薬などがある。本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与すると特に有用である。放射線療法との併用でのＶＥＧＦ阻害の相乗効果が当業界では報告されている（ＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０１２２】
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２３】
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）および酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
【０１２４】
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
【０１２５】
「細胞傷害剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害もしくは妨害することで細胞死を引き起こす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小管阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬などがある。
【０１２６】
細胞傷害剤の例には、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（dibrospidium）クロライド、プミテーパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロライド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２７】
微小管阻害薬の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−バリル−１−バリル−Ｎ−メチル−１−バリル−１−プロリル−１−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７などがある。
【０１２８】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例を挙げると、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ（hexohydro）フロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナがある。
【０１２９】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド類、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシスチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシスチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−１−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤などがある。「抗増殖剤」には、トランスズマブなどの「血管新生阻害薬」のところで列記されるもの以外の増殖因子に対するモノクローナル抗体、ならびに組換えウィルス介在遺伝子転位を介して送達されるｐ５３などの癌抑制遺伝子などもある（例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１３０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当業界で公知のアッセイを用いることで容易に確認することができる。例えば、米国特許第４２３１９３８号第６欄およびＷＯ８４／０２１３１の３０〜３３頁に記載もしくは引用されたアッセイを参照する。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
【０１３１】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４２３１９３８号、４２９４９２６号、４３１９０３９号参照）、シンバスタチン（simvastatin；ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４４４４７８４号、４８２０８５０号、４９１６２３９号参照）、プラバスタチン（pravastatin；ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４３４６２２７号、４５３７８５９号、４４１０６２９号、５０３０４４７号および５１８０５８９号参照）、フルバスタチン（fluvastatin；ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５３５４７７２号、４９１１１６５号、４９２９４３７号、５１８９１６４号、５１１８８５３号、５２９０９４６号、５３５６８９６号参照）、アトルバスタチン（atorvastatin；ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５２７３９９５号、４６８１８９３号、５４８９６９１号、５３４２９５２号参照）およびセリバスタチン（cerivastatin；リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）とも称される；米国特許第５１７７０８０号参照）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法で用いることができる上記および別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、ヤルパニの報告（M. Yalpani, ″Cholesterol Lowering Drugs″, Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁ならびに米国特許第４７８２０８４号および４８８５３１４号に記載されている。本明細書で使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトンおよび開環酸型（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）ならびに塩およびエステル型を含むものであり、それに関してそのような塩、エステル、開環酸およびラクトン型の使用は本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分とそれの相当する開環酸型の図を構造式ＩおよびＩＩとして以下に示してある。
【０１３２】
【化１６】
2006528629.tif 000010
【０１３３】
開環酸型が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩型およびエステル型は好ましくは開環酸から形成することができ、このような型は全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に含まれる。好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好ましくはシンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機もしくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特にはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩がある。塩の形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロマイド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロライド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロライド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３４】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして働く場合がある。
【０１３５】
「プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル蛋白トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類またはいずれかの組合せのプレニル蛋白トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を指す。プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２′］ビピリジン−５′−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４��３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルおよび（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
【０１３６】
プレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の他の例は、ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５４２０２４５号、米国特許第５５２３４３０号、米国特許第５５３２３５９号、米国特許第５５１０５１０号、米国特許第５５８９４８５号、米国特許第５６０２０９８号、欧州特許公開０６１８２２１、欧州特許公開０６７５１１２、欧州特許公開０６０４１８１、欧州特許公開０６９６５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５６６１１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５５７１７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６および米国特許第５５３２３５９号という刊行物および特許に記載されている。血管新生に関するプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬の例についても文献に記載がある（European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
【０１３７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例には、アンプレナビル（amprenavir）、アバカビル（abacavir）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、チプラナビル（tipranavir）、リトナビル（ritonavir）、サクイナビル（saquinavir）、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ１７７６およびＢＭＳ−２３２６３２などがある。逆転写酵素阻害薬の例には、デラビリジン（delaviridine）、エファビレンツ（efavirenz）、ＧＳ−８４０、ＨＢＹ０９７、ラミブジン（lamivudine）、ネビラピン（nevirapine）、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣおよびｄｄＩなどがある。
【０１３８】
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物に関する。血管新生阻害薬の例としては、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２０）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来もしくは血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（基質金属プロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリンおよびイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、ならびにセレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）およびＶＥＧＦに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない（Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；ＷＯ  ００／４４７７７およびＷＯ  ００／６１１８６参照）。
【０１３９】
前述のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関してＮＳＡＩＤは、本明細書に開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
【０１４０】
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、下記で開示の細胞アッセイまたはミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９６年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：
【０１４２】
【化１７】
2006528629.tif 000011
および
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
【０１４３】
【化１８】
2006528629.tif 000012
あるいはこれらの製薬上許容される塩である。
【０１４４】
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的および具体的合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号および１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４５】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、下記のものまたはこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
【化１９】
2006528629.tif 000013
2006528629.tif 000014
【０１４７】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９４年７月２１日公開のＷＯ９４／１５９３２、１９９４年６月６日発行の米国特許第５３４４９９１号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第５１３４１４２号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第５３８０７３８号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第５３９３７９０号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第５４６６８２３号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第５６３３２７２号および１９９９年８月３日発行の米国特許第５９３２５９８号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４８】
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物ならびにその化合物の合成方法は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号、２０００年２月１日発行の米国特許第６０２０３４３号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第５４０９９４４号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第５４３６２６５号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第５５３６７５２号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第５５５０１４２号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第５６０４２６０号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第５６９８５８４号および１９９８年１月２０日発行の米国特許第５７１０１４０号という特許、係属出願および刊行物（これらは、引用によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４９】
血管新生阻害薬の他の例には、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１５０】
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３およびαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害または妨害する化合物；ならびに毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。その用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬をも指す。その用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも指す。
【０１５１】
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例をいくつか挙げると、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミンおよびＥＭＤ１２１９７４などがある。
【０１５２】
本発明の化合物はさらに、単独であるいはチロフィバン（tirofiban）などの血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と併用して、癌細胞の転移を阻害するのに有用である。腫瘍細胞は、かなりの部分がトロンビン発生を介して血小板を活性化することができる。この活性化は、ＶＥＧＦの放出に関連する。ＶＥＧＦの放出は、血管内皮への接着箇所での血液浸出を増加させることで、転移を促進する（Amirkhosravi, Platelets 10, 285-292, 1999）。従って本発明の化合物は、単独であるいはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬との併用で、転移を阻害する効果を有する可能性がある。他のフィブリノーゲン受容体拮抗薬の例には、アブシキマブ（abciximab）、エプチフィバチド（eptifibatide）、シブラフィバン（sibrafiban）、ラミフィバン（lamifiban）、ロトラフィバン（lotrafiban）、クロモフィバン（cromofiban）およびＣＴ５０３５２などがある。
【０１５３】
製剤
本発明の化合物は、標準的な薬剤の慣習に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、あるいは好ましくは薬剤として許容される担体、薬剤組成物中、適宜にミョウバンなどの公知の補助剤とともに賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および／または局所的投与経路を含めて、経口的または非経口的に投与することができる。
【０１５４】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ薬は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内での他の製薬上活性な薬剤を用いる。組合せ製剤が不適切である場合には別法として、本発明の化合物を、公知の製薬上許容される薬剤と順次使用することができる。
【０１５５】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１５６】
特に化学療法での本発明による化合物の経口使用においては、選択された化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形で、あるいは水溶液もしくは水系懸濁液として投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体には乳糖およびコーンスターチなどがあり、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を加えるのが一般的である。カプセルの形で経口投与する場合、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチなどがある。経口投与用に水系懸濁液が必要な場合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望に応じて、ある種の甘味剤および／または香味剤を加えることができる。筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与および静脈投与する場合、有効成分の無菌溶液を調製するのが普通であり、溶液のｐＨを好適に調節および緩衝しなければならない。静脈投与の場合、溶質の総濃度を管理して、製剤を等張性としなければならない。
【０１５７】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【０１５８】
油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１５９】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相としては、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、大豆レシチンなどのホスファチド類、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤を含有させることもできる。
【０１６１】
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させることもできる。
【０１６２】
医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形とすることができる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０１６３】
無菌注射用製剤は、有功成分を油相に溶かした無菌注射用水中油ミクロ乳濁液であることもできる。例えば、最初に有効成分を大豆油とレシチンの混合物の溶かすことができる、次に、その油系溶液を水とグリセリンの混合液に入れ、処理してミクロ乳濁液を形成する。
【０１６４】
注射用液剤またはミクロ乳濁液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような形で、液剤またはミクロ乳濁液を投与することが有利な場合がある。そのような一定濃度を維持するには、連続静脈投与装置を用いることができる。そのような装置の例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標名）５４００型静脈ポンプがある。
【０１６５】
医薬組成物は、筋肉投与または皮下投与用の無菌注射用水系もしくは油系懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
【０１６６】
式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などがある。
【０１６７】
局所用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含まれる）。
【０１６８】
本発明の化合物は、好適な経鼻媒体および投与装置の局所使用を介して経皮的に、あるいは当業者には公知の経皮皮膚貼付剤の形態のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮投与系の形態で投与するには当然のことながら、製剤の投与は、投与法を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いる坐剤として投与することもできる。
【０１６９】
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は通常、個々の患者の年齢、体重および応答ならびに患者の症状の重度に応じて用量を変動させながら、処方医が決定する。
【０１７０】
ある使用例では、好適な量の化合物を、癌治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／ｍｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｍｇ／日の量で行う。
【０１７１】
本発明の化合物は、文献で公知であるか実験手順に例示されている他の標準的な手法以外に、以下の図式に示した反応を用いることで製造することができる。従ってこれらの図式は、挙げてある化合物や例示を目的として用いられている特定の置換基によって限定を受けるものではない。図式に示してある置換基の番号割り付けは、必ずしも特許請求の範囲で用いているものと対応しているとは限らない。
【０１７２】
図式１には、ピロール２の合成を詳細に示してある。必要なβ−ケトエステル中間体１の図示した合成では、ヨネミツらの報告（Yonemitsu, et al., JOC (1978) Vol.43, 2087-2088）の方法を利用する。
【０１７３】
【化２０】
2006528629.tif 000015
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【０１７４】
実施例
下記で提供の実施例は、本発明についての理解をさらに深める上で役立てることを目的としたものである。使用される特定の材料、化学種および条件は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１７５】
４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０１７６】
【化２１】
2006528629.tif 000020
【０１７７】
段階Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸４−ベンジル（ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５６１６）（９９．９ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ、９．３１ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルシラン（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）と次にトリフルオロ酢酸（０．２９ｍ１，３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した後、それを冷却して０℃としてから、氷冷１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（０．２９ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を順相クロマトグラフィーによって精製して、脱炭酸生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（広いｓ、１Ｈ）；７．２８〜７．４２（ｍ、５Ｈ）；６．３４（広いｓ、１Ｈ）；５．２８（ｓ、２Ｈ）；２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．４７（ｓ、３Ｈ）；１．１５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７８】
段階Ｂ：４−エチル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル（７．０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．４ｍＬ）、酢酸（４．２ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに硝酸セリウムアンモニウム（０．６３１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。５時間後、反応液を水（１００mＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を順相クロマトグラフィーによって精製した。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）；７．３５〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；６．８５（広いｓ、１Ｈ）；５．３６（ｓ、２Ｈ）；２．７８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．２０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）のＨＲＭＳ（ＥＳ）質量；計算値：２５８．１０５２。ＬＣ／ＭＳによる実測値：２５８．１。
【実施例２】
【０１７９】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０１８０】
【化２２】
2006528629.tif 000021
【０１８１】
段階Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２．４−ジカルボン酸４−ベンジル（ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５６１６）（１７．２ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、それを冷却して０℃とし、それから氷冷１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（０．１ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物は純粋ではなかった。
【０１８２】
段階Ｂ：４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．８５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．１７ｇ、３７．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水６０ｍＬ）を加えた。混合物を高攪拌しながら、ＫＩ（４．７１ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．５９ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）の水溶液（水５１．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して４５℃として、最初の赤色／褐色が消えるまで２５分間経過させた。反応を冷却して室温としてから、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、順相クロマトグラフィー（１０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｓ、１Ｈ）；７．３５〜７．４３（ｍ、５Ｈ）；５．３６（ｓ、２Ｈ）；２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．０８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１５ＩＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８４．００１。実測値：３８４．３０００。
【実施例３】
【０１８３】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０１８４】
【化２３】
2006528629.tif 000022
【０１８５】
段階Ａ：３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０３５６１５）（８５．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．６２ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を冷却して０℃としてから、氷冷水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。未精製取得物のプロトンＮＭＲは、所望の生成物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２７（ｓ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．１５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｂ：４−［（メトキシ）カルボニル］−３−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３．８０ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５．６７ｇ、６７．５０ｍｍｏｌ）の水溶液（水８５ｍＬ）を加えた。混合物を高攪拌しながら、ＫＩ（８．４０ｇ、５０．６２ｍｍｏｌ）およびＩ２（４．６３ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）の水溶液（水８５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を加熱して４５℃とし、最初の赤色／褐色が消えるまで２時間経過させた。反応液を冷却して室温としてから、相を分離した。有機層を水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、順相クロマトグラフィー（１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ９Ｈ１１ＩＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０７．９７７８。実測値：３０７．９７７５。
【実施例４】
【０１８７】
４−エチル−２，５−ジヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０１８８】
【化２４】
2006528629.tif 000023
【０１８９】
実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を第２の生成物として得た。この生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ９Ｈ１０Ｉ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４２７．８６１５。ＬＣ／ＭＳによる実測値：４２７．８。
【実施例５】
【０１９０】
５−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０１９１】
【化２５】
2006528629.tif 000024
【０１９２】
実施例３に記載の手順に従って、４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．１２３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４．０ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４２６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４６３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（０．０８４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にアルゴンを吹き込んで反応液を脱酸素してから、加熱して８５℃とし、アルゴン下に１６時間還流させた。冷却して室温とした後、反応液をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）；７．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．２Ｈｚ、２Ｈ）；７．１８（見かけのｔ、８．６Ｈｚ、２Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．２２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１５ＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７６．１３１２。実測値：２７６．１２６４。
【実施例６】
【０１９３】
４−エチル−２−ホルミル−５−チエン−２−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０１９４】
【化２６】
2006528629.tif 000025
【０１９５】
実施例３に記載の手順に従って、４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（０．１２３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびブロモ（チエン−２−イル）亜鉛（０．１３７４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（０．０１２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（２．０ｍＬ）を加えた。溶液にアルゴンを吹き込んで反応液を脱酸素してから、加熱して１００℃とし、アルゴン下に４時間還流させた。冷却して室温とした後、反応液をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；２．９４（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；１．２４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１３Ｈ１４ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６４．０６８９。実測値：２６４．０６８８。
【実施例７】
【０１９６】
４−エチル−２−ホルミル−５−［３−（トリメチルシリル）プロプ−１−インイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０１９７】
【化２７】
2006528629.tif 000026
【０１９８】
実施例３に記載の手順に従って、４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルを得た。Ｐｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）４（１８．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に乾燥フラスコ中で混合してから、フラスコを排気し、アルゴンで再充填した。フラスコにジオキサン（４．０ｍＬ）を入れた後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０６７５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロプ−２−インイル）シラン（９０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（１２３．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を冷却して室温とした後、それをシリカゲル層で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０４（ｓ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．７７（ｓ、２Ｈ）；１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；０．１７（ｓ、９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９２．１３６４。実測値：２９２．１３６４。
【実施例８】
【０１９９】
３′−エチル−５′−ホルミル−１Ｈ，１′Ｈ−２，２′−ビピロール−１，４′−ジカルボン酸４′−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２００】
【化２８】
2006528629.tif 000027
【０２０１】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用いて、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３２３．１３９０。実測値：３２３．１３８４。
【実施例９】
【０２０２】
５−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２０３】
【化２９】
2006528629.tif 000028
【０２０４】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸を用い、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５３．１５０２。実測値：３５３．１４９６。
【実施例１０】
【０２０５】
５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２０６】
【化３０】
2006528629.tif 000029
【０２０７】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２３Ｈ２０ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７４．１３７２。実測値：３７４．１３８７。
【実施例１１】
【０２０８】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２０９】
【化３１】
2006528629.tif 000030
【０２１０】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−ニトロフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７９．１２８９。実測値：３７９．１２９０。
【実施例１２】
【０２１１】
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−メチル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２１２】
【化３２】
2006528629.tif 000031
【０２１３】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて５−メチル−２−フリルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２０Ｈ２０ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３８．１３８２。実測値：３３８．１３８７。
【実施例１３】
【０２１４】
５−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２１５】
【化３３】
2006528629.tif 000032
【０２１６】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−（アセチルアミノ）フェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９１．１６５３。実測値：３９１．１６５１。
【実施例１４】
【０２１７】
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２１８】
【化３４】
2006528629.tif 000033
【０２１９】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３５．１３９０。実測値：３３５．１４０２。
【実施例１５】
【０２２０】
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２２１】
【化３５】
2006528629.tif 000034
【０２２２】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えてフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３９（広いｓ、１Ｈ）；７．３６〜７．５０（ｍ、５Ｈ）；５．４０（ｓ、２Ｈ）；２．８５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３４．１９３８。実測値：３３４．１４３０。
【実施例１６】
【０２２３】
５−（３−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２２４】
【化３６】
2006528629.tif 000035
【０２２５】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５９．１３９０。実測値：３５９．１３９４
【実施例１７】
【０２２６】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２２７】
【化３７】
2006528629.tif 000036
【０２２８】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、２Ｈ）；７．３６〜７．４１（ｍ、４Ｈ）；７．０２（m２Ｈ）；６．９６（ｍ、２Ｈ）；５．３９（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．２１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６４．１５９４。実測値：３６４．１５７３。
【実施例１８】
【０２２９】
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−ホルミル−２−フリル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２３０】
【化３８】
2006528629.tif 000037
【０２３１】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて５−ホルミル−２−フリルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２０Ｈ１８ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５２．１１８０。実測値：３５２．１１８３。
【実施例１９】
【０２３２】
４−エチル−２−ホルミル−５−（フェニルエチンイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２３３】
【化３９】
2006528629.tif 000038
【０２３４】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えてエチンイルベンゼンを用いて、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８２．１１２５。実測値：２８２．１１２１。
【実施例２０】
【０２３５】
５−｛３−［ベンジル（メチル）アミノ］プロプ−１−インイル｝−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２３６】
【化４０】
2006528629.tif 000039
【０２３７】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えてＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロプ−２−インイルアミンを用いて、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３９．１７０３。実測値：３３９．１７０３。
【実施例２１】
【０２３８】
５−（２−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２３９】
【化４１】
2006528629.tif 000040
【０２４０】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５９．１３９０。実測値：３５９．１３８６。
【実施例２２】
【０２４１】
５−（４−シアノフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２４２】
【化４２】
2006528629.tif 000041
【０２４３】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−シアノフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５９．１３９０。実測値：３５９．１３８７。
【実施例２３】
【０２４４】
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２４５】
【化４３】
2006528629.tif 000042
【０２４６】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−ニトロフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７９．１２１６。実測値：３７９．１２７０。
【実施例２４】
【０２４７】
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２４８】
【化４４】
2006528629.tif 000043
【０２４９】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６４．１５４４。実測値：３６４．１５３７。
【実施例２５】
【０２５０】
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２５１】
【化４５】
2006528629.tif 000044
【０２５２】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６４．１５４４。実測値：３６４．１５３６。
【実施例２６】
【０２５３】
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２５４】
【化４６】
2006528629.tif 000045
【０２５５】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３４８．１５９４。実測値：３４８．１６０３。
【実施例２７】
【０２５６】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２５７】
【化４７】
2006528629.tif 000046
【０２５８】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３４８．１５９４。実測値：３４８．１６１１。
【実施例２８】
【０２５９】
５−（２−クロロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２６０】
【化４８】
2006528629.tif 000047
【０２６１】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６８．１０４８。実測値：３６８．１０１５。
【実施例２９】
【０２６２】
５−（３−クロロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジル
【０２６３】
【化４９】
2006528629.tif 000048
【０２６４】
４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルに代えて４−エチル−２−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ベンジルを用い、４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６８．１０４８。実測値：３６８．１０１８。
【実施例３０】
【０２６５】
４−エチル−２−ホルミル−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ビニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２６６】
【化５０】
2006528629.tif 000049
【０２６７】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えてペント−４−イン−１−オールを用いて、実施例７に記載の手順に従って、標題化合物を第２の生成物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６６．１３８７。実測値：２６６．１３８８。
【実施例３１】
【０２６８】
４−エチル−２−ホルミル−５−（５−ヒドロキシペント−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２６９】
【化５１】
2006528629.tif 000050
【０２７０】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えてペント−４−イン−１−オールを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６４．１２３１。実測値：２６４．１２２７。
【実施例３２】
【０２７１】
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２７２】
【化５２】
2006528629.tif 000051
【０２７３】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて１−エチンイルシクロヘキサノールを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；２．８１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．５２〜２．０３（ｍ、１０Ｈ）；１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０４．１５４４。実測値：３０４．１５３６。
【実施例３３】
【０２７４】
５−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−インイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２７５】
【化５３】
2006528629.tif 000052
【０２７６】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えてＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−プロプ−２−インイルアミンを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６３．１３９０。実測値：２６３．１３８８。
【実施例３４】
【０２７７】
５−（３，３−ジメチルブト−１−インイル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２７８】
【化５４】
2006528629.tif 000053
【０２７９】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて３，３−ジメチルブト−１−インを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６２．１４３８。実測値：２６２．１４４０。
【実施例３５】
【０２８０】
４−エチル−２−ホルミル−５−（ピリジン−２−イルエチンイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２８１】
【化５５】
2006528629.tif 000054
【０２８２】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて２−エチンイルピリジンを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８３．１０７７。実測値：２８３．１０６５。
【実施例３６】
【０２８３】
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２８４】
【化５６】
2006528629.tif 000055
【０２８５】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてブロモ（６−メトキシピリジン−２−イル）亜鉛を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物についてのプロトンＮＭＲは、３：１比のアトロプアステレオマーとしての標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２２（ｓ、０．２５Ｈ）；１０．１９（ｓ、０．７５Ｈ）；７．６６（見かけのｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（見かけのｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；３．９４（ｓ、２．２５Ｈ）；３．９３（ｓ、０．７５Ｈ）；２．６９（ｍ、２Ｈ）；１．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２．２５Ｈ）；１．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．７５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８９．１１８３。実測値：２８９．１１８４。
【実施例３７】
【０２８６】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシプロプ−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２８７】
【化５７】
2006528629.tif 000056
【０２８８】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて３−メトキシプロプ−１−インを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５０．１２３１。実測値：２５０．１２３１。
【実施例３８】
【０２８９】
５−［（２−ブロモフェニル）エチンイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２９０】
【化５８】
2006528629.tif 000057
【０２９１】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて１−ブロモ−２−エチンイルベンゼンを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６０．０２３０。実測値：３６０．０２３２。
【実施例３９】
【０２９２】
５−［３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロプ−１−インイル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２９３】
【化５９】
2006528629.tif 000058
【０２９４】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて１−プロプ−２−インイル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１８Ｈ１７Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３７．１２９５。実測値：３３７．１２９７。
【実施例４０】
【０２９５】
４−エチル−５−（２−エチルブチル）−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２９６】
【化６０】
2006528629.tif 000059
【０２９７】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（２−エチルブチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６６．１７５１。実測値：２６６．１７４９。
【実施例４１】
【０２９８】
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０２９９】
【化６１】
2006528629.tif 000060
【０３００】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（４−メチルピリジン−２−イル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７３．１２３４。実測値：２７３．１２２４。
【実施例４２】
【０３０１】
４−エチル−２−ホルミル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３０２】
【化６２】
2006528629.tif 000061
【０３０３】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（６−メチルピリジン−２−イル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．０１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．７５（ｓ、３Ｈ）；１．３１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７３．１２３４。実測値：２７３．１２２７。
【実施例４３】
【０３０４】
５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３０５】
【化６３】
2006528629.tif 000062
【０３０６】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１９Ｈ２４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３１４．１７５１。実測値：３１４．１７４３。
【実施例４４】
【０３０７】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３０８】
【化６４】
2006528629.tif 000063
【０３０９】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１４Ｆ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９４．０８６３。実測値：２９４．０９３７。
【実施例４５】
【０３１０】
４−エチル−２−ホルミル−５−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３１１】
【化６５】
2006528629.tif 000064
【０３１２】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３１６．１１８０。実測値：３１６．１１７３。
【実施例４６】
【０３１３】
４−エチル−２−ホルミル−５−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３１４】
【化６６】
2006528629.tif 000065
【０３１５】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３１６．１１８０。実測値：３１６．１１８１。
【実施例４７】
【０３１６】
４−エチル−２−ホルミル−５−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチンイル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３１７】
【化６７】
2006528629.tif 000066
【０３１８】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて１−エチンイルシクロペンタノールを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０９（ｓ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．７８〜２．０７（ｍ、８Ｈ）；１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９０．１３８７。実測値：２９０．１４０８。
【実施例４８】
【０３１９】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３２０】
【化６８】
2006528629.tif 000067
【０３２１】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて２−メチルブト−３−イン−２−オールを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６４．１２３１。実測値：２６４．１２３４。
【実施例４９】
【０３２２】
４−エチル−２−ホルミル−５−（１−ヘキシルビニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３２３】
【化６９】
2006528629.tif 000068
【０３２４】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えてオクト−１−インを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を主要生成物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９２．１９０７。実測値：２９２．１８９７。
【実施例５０】
【０３２５】
４−エチル−２−ホルミル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３２６】
【化７０】
2006528629.tif 000069
【０３２７】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（１，３−チアゾール−２−イル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１２Ｈ１３Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６５．０６４２。実測値：２６５．０６４４。
【実施例５１】
【０３２８】
５−［１−（３−クロロプロピル）ビニル］−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３２９】
【化７１】
2006528629.tif 000070
【０３３０】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて５−クロロペント−１−インを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を第２の生成物として得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）；５．３９（ｓ、１Ｈ）；５．３２（ｓ、１Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；３．５４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．７９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；２．５９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）；１．８７（ｍ、２Ｈ）；１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８４．１０４８。実測値：２８４．１０６９。
【実施例５２】
【０３３１】
５−（５−クロロペント−１−インイル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３３２】
【化７２】
2006528629.tif 000071
【０３３３】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて５−クロロペント−１−インを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．７９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．６８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．０８（５重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８２．０８９２。実測値：２８２．０８８９。
【実施例５３】
【０３３４】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニルブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３３５】
【化７３】
2006528629.tif 000072
【０３３６】
トリメチル（プロプ−２−インイル）シランに代えて２−フェニルブト−３−イン−２−オールを用いて、実施例７に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１９Ｈ２０ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３２６．１３８７。実測値：３２６．１３８６。
【実施例５４】
【０３３７】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３３８】
【化７４】
2006528629.tif 000073
【０３３９】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（３−メチルピリジン−２−イル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７３．１２３４。実測値：２７３．１２３５。
【実施例５５】
【０３４０】
４−エチル−２−ホルミル−５−イソペンチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３４１】
【化７５】
2006528629.tif 000074
【０３４２】
段階２のブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（イソペンチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５２．１５９４。実測値：２５２．１５９３。
【実施例５６】
【０３４３】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メチルチエン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３４４】
【化７６】
2006528629.tif 000075
【０３４５】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（３−メチルチエン−２−イル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１６ＮＯ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７８．０８４６。実測値：２７８．０８６４。
【実施例５７】
【０３４６】
４−エチル−２−ホルミル−５−イソブチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３４７】
【化７７】
2006528629.tif 000076
【０３４８】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（イソブチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２３８．１４３８。実測値：２３８．１４３５。
【実施例５８】
【０３４９】
５−シクロヘキシル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３５０】
【化７８】
2006528629.tif 000077
【０３５１】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（シクロヘキシル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２６４．１５９４。実測値：２６４．１６０８。
【実施例５９】
【０３５２】
５−ブチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３５３】
【化７９】
2006528629.tif 000078
【０３５４】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（ブチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０３（ｓ、１Ｈ）；３．９０（ｓ、３Ｈ）；２．６９（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）；２．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）；１．６１（ｍ、２Ｈ）；１．３７（ｍ、２Ｈ）；１．１３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２３８．１４３８。実測値：２３８．１４３５。
【実施例６０】
【０３５５】
５−シクロペンチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３５６】
【化８０】
2006528629.tif 000079
【０３５７】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（シクロペンチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５０．１４３８。実測値：２５０．１４５９。
【実施例６１】
【０３５８】
５−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３５９】
【化８１】
2006528629.tif 000080
【０３６０】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ−（シクロヘキシルメチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１６Ｈ２４ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７８．１７５１。実測値：２７８．１７５７。
【実施例６２】
【０３６１】
５−ｓｅｃ−ブチル−４−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３６２】
【化８２】
2006528629.tif 000081
【０３６３】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（ｓｅｃ−ブチル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２３８．１４３８。実測値：２３８．１４２５。
【実施例６３】
【０３６４】
４−エチル−２−ホルミル−５−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３６５】
【化８３】
2006528629.tif 000082
【０３６６】
ブロモ（チエン−２−イル）亜鉛に代えてブロモ（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）亜鉛を用いて、実施例６に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８２．１３３６。実測値：２８２．１３４５。
【実施例６４】
【０３６７】
４−エチル−２−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３６８】
【化８４】
2006528629.tif 000083
【０３６９】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１６ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５８．１０５２。実測値：２５８．３２００。
【実施例６５】
【０３７０】
４−エチル−２−ホルミル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３７１】
【化８５】
2006528629.tif 000084
【０３７２】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えてピリジン−４−イルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５９．１０７７。実測値：２５９．１０８１。
【実施例６６】
【０３７３】
４−エチル−２−ホルミル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３７４】
【化８６】
2006528629.tif 000085
【０３７５】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて４−ニトロフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０３．０９７６。実測値：３０３．０９７９。
【実施例６７】
【０３７６】
４−エチル−２−ホルミル−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
【０３７７】
【化８７】
2006528629.tif 000086
【０３７８】
４−フルオロフェニルボロン酸に代えて２−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例５に記載の手順に従って、標題化合物を得た。生成物のプロトンＮＭＲは、標題化合物と一致していた。ＨＲＭＳ（ＥＳ）精密質量；Ｃ１６Ｈ１８ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２８８．１１５８。ＬＣ／ＭＳによる実測値：２８８．３５。
【０３７９】
アッセイ
上記実施例に記載の本発明の化合物について、下記のアッセイによる試験を行い、それらがキナーゼ阻害活性を有することが認められた。特に本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒまたはインシュリン受容体キナーゼ活性を阻害し、ＩＣ５０は約１００μＭ以下であった。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であれば容易に実施可能であると考えられる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59: 189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274: 9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18: 4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38: 237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52: 413-427; Nicosia et al., In Vitro 18: 538-549参照）。
【０３８０】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ活性は、チロシン残基を有するペプチド基質へのリン酸の取り込みによって測定される。そのペプチド基質のリン酸化は、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）検出システムで抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体および抗ホスホチロシン抗体を用いて定量される（Park, Y-W., et al. Anal. Biochem., (1999) 269, 94-100）。
【０３８１】
材料
ＩＧＦ−１Ｒ受容体キナーゼ領域
ヒトＩＧＦ−１Ｒの細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニットアミノ酸残基９３０〜１３３７（ウールリッヒらの報告（Ullrich et al., EMBO J. (1986) 5, 2503-2512）による番号付けシステム）を、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−ＡにコードされたＧＳＴ領域のＣ末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（BD-Pharmingen）にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をＳＦ−９昆虫細胞（BD-Pharmingen）で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
【０３８２】
インシュリン受容体キナーゼ領域
ヒトインシュリン受容体の細胞内キナーゼ領域を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質としてクローニングした。インシュリン受容体β−サブユニットアミノ酸残基９４１〜１３４３（ウールリッヒらの報告（Ullrich et al., Nature, (1985) 313, 756-761）による番号付けシステム）を、ＩＧＦ−１Ｒ残基のＮ末端が転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−ＡにコードされたＧＳＴ領域のＣ末端に融合するように、バキュロウィルス転移ベクターｐＡｃＧＨＬＴ−Ａ（BD-Pharmingen）にクローニングした。組換えウィルスを形成し、融合タンパク質をＳＦ−９昆虫細胞（BD-Pharmingen）で発現させた。酵素を、グルタチオンセファロースカラムによって精製した。
【０３８３】
昆虫細胞溶解緩衝液
１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１３０ｍＭ  ＮａＣｌ；２ｍＭ  ＤＴＴ；１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１０ｍＭ  ＮａＦ；１０ｍＭ  ＮａＰｉ；１０ｍＭ  ＮａＰＰｉ；１倍プロテアーゼ阻害薬カクテル（Pharmingen）。
【０３８４】
洗浄緩衝液
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．６ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．４；１ｍＭ  ＤＴＴ；１倍プロテアーゼ阻害薬カクテル。
【０３８５】
透析緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１ｍＭ  ＤＴＴ；２００ｍＭ  ＮａＣｌ；０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および５０％グリセリン。
【０３８６】
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５；１ｍＭ  ＤＴＴ；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０％グリセリン；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
【０３８７】
酵素反応緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＤＴＴ。
【０３８８】
反応停止緩衝液
１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．８；７５ｍＭ  ＥＤＴＡ；５００ｍＭ  ＫＦ；０．１２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１．２５％ＢＳＡ；６０ｎＭ  ＳＡ−ＸＬ６６５（Packard）；３００ｐＭユーロピウムクリプタート標識抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ−ＰＹ２０）。
【０３８９】
ペプチド基質
配列ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２；ストック液は、ＤＭＳＯに溶かした１ｍＭ液である；１倍酵素反応緩衝液で１μＭまで希釈して１０倍作業ストック液をする（ＬＣＢ＝アミノヘキサノイルビオチン）。
【０３９０】
ＡＴＰ
ストック液は、０．５Ｍ  ＡＴＰ（Boehringer）ｐＨ７．４である；ストック液を酵素反応緩衝液で４０ｍＭまで希釈して、２０倍作業ストック液を得る。
【０３９１】
ＨＥＫ−２１細胞系
ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）（ＡＴＣＣ）に、全ＩＧＦ−１Ｒコード配列を含む発現プラスミドをトランスフェクションした。抗生物質選択後、ウェスタンブロッティング分析によって、コロニーについてＩＧＦ−１Ｒ過剰発現のスクリーニングを行った。ＨＥＫ−２１という名称の一つのクローンを、細胞によるＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化アッセイ用に選択した。
【０３９２】
ＨＥＫ細胞増殖培地
ダルベッコ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清、１倍ペニシリン／ストレプトマイシン、１倍グルタミン、１倍非必須アミノ酸類（いずれもライフ・テクノロジーズ（Life Technologies）から）。
【０３９３】
細胞溶解緩衝液
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Sigma）；１倍哺乳動物プロテアーゼ阻害薬（Sigma）；１０ｍＭ  ＮａＦ；１ｍＭ  バナジウム酸Ｎａ。
【０３９４】
ウェスタンブロッティング緩衝液
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；５％ＢＳＡ（Sigma）；０．１％Ｔｗｅｅｎ２０（Biorad）。
【０３９５】
方法
Ａ．タンパク質精製
スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）ＳＦ９細胞に、ウィルス粒子４個／細胞のＭＯＩで、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒβ−サブユニットまたはＧＳＴ−ＩｎｓＲ融合タンパク質のいずれかをコードする組換えウィルスをトランスフェクションした。細胞を２７℃で４８時間増殖させ、遠心によって回収し、ＰＢＳで１回洗浄した。最後の遠心後に、細胞ペレットを−７０℃で冷凍する。その後の精製段階はいずれも４℃で行う。冷凍細胞ペースト１０ｇを、容量９０ｍＬの昆虫細胞溶解緩衝液（BD-Pharmingen）中で解凍し、時々撹拌しながら２０分間にわたって氷上に保持する。溶解物を１２０００ｇで遠心して、細胞残屑を除去する。溶解上清をグルタチオンアガロースビーズ（BD-Pharmingen）４５ｍＬと混合し、４℃で１時間ゆっくり撹拌してから、ビーズを遠心し、洗浄緩衝液で３回洗浄した。ビーズを洗浄緩衝液４５ｍＬに再度懸濁させ、クロマトグラフィーカラムにスラリーとして注ぐ。カラムを洗浄緩衝液で５回洗浄し、ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒを、５ｍＭグルタチオンの洗浄緩衝液溶液でカラムから溶出させる。蓄積した画分を、透析緩衝液で透析し、−２０℃で保存する。
【０３９６】
Ｂ．ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ酵素反応を９６ウェルプレート方式で行う。その酵素反応液は、最終容量６０μＬで酵素反応緩衝液＋０．１ｎＭ  ＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ、１００ｎＭペプチド基質および２ｍＭ  ＡＴＰからなる。阻害薬のＤＭＳＯ溶液を、容量１μＬで加え、２２℃で１０分間前インキュベートする。最終阻害薬濃度は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲とすることができる。キナーゼ反応を４０ｍＭ  ＡＴＰ  ３μＬで開始する。２２℃で２０分後、反応停止緩衝液４０μＬで反応を停止し、２２℃で２時間にわたり平衡状態とする。相対蛍光単位を、ディスカバリー（Discovery）プレート読取装置（Packard）で読み取る。化合物のＩＣ５０を４点Ｓ字曲線適合によって求める。
【０３９７】
Ｃ．インシュリン受容体キナーゼアッセイ
インシュリン受容体のキナーゼ反応は、最終濃度０．１ｎＭでＧＳＴ−ＩｎｓＲを代わりに用いる以外は、ＩＧＦ−１Ｒ（上記）のアッセイに用いるものと同じである。
【０３９８】
Ｄ．細胞によるＩＧＦ−ＩＲ自己リン酸化アッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ阻害薬化合物について、ＩＧＦ−１Ｒトランスフェクションヒト胎児腎臓細胞系（ＨＥＫ−２１）でのＩＧＦ−Ｉ誘発ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化を遮断する能力を調べる。ヒトＩＧＦ−１Ｒ受容体を過剰発現するＨＥＫ−２１細胞を、６ウェルプレート（５％ＣＯ２雰囲気下にて３７℃）で、ＨＥＫ細胞増殖培地中にて密集度８０％まで培養する。０．５％ウシ胎仔血清を含むＨＥＫ増殖培地中にて４時間にわたり、細胞を血清欠乏とする。増殖培地中の１０倍濃度阻害薬を、最終容量の１／１０量で細胞に加え、３７℃で１時間前インキュベートする。阻害薬濃度は、１０ｎＭ〜１００μＭの範囲とすることができる。ＩＧＦ−Ｉ（Sigma）を、血清欠乏細胞に加えて最終濃度３０ｎｇ／ｍＬとする。ＩＧＦ−Ｉ存在下に３７℃で１０分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷細胞溶解緩衝液０．５ｍＬずつを加える。氷上で５分間インキュベートした後、細胞をウェルから掻き取り、溶解緩衝液と細胞を１．５ｍＬ微量遠心管に移し入れる。総溶解物を４℃で２０分間保持し、微量遠心管で最高速度で遠心する。上清を除去し、分析用に保管する。受容体のリン酸化状況を、ウェスタンブロッティングによって評価する。溶解物について、８％変性Ｔｒｉｓ−グリシンポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行い、タンパク質を電気的ブロッティングによってニトロセルロースフィルターに移す。遮断試薬によってブロットを１０分間遮断してから、抗ホスホチロシン抗体（４Ｇ１０、アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology））を最終希釈率１：１５００となるまで加える。ブロットおよび一次抗体を、４℃で終夜インキュベートする。ＰＢＳ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ２０（Biorad）で洗浄した後、ＨＲＰ接合抗マウス二次抗体（Jackson Labs）を希釈率１：１５００で加え、４℃で２時間インキュベートする。次に、ブロットをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、ＥＣＬ（Amersham）発光試薬を用いて現像する。ブロット上のリン酸化ＩＧＦ−１Ｒを、オートラジオグラフィーまたはコダック画像ステーション（Kodak Image Station）４４０を用いる撮像によって肉眼で見えるようにする。濃度計測走査またはコダック・デジタル・サイエンス（Kodak Digital Science）ソフトウェアを用いる定量によって、ＩＣ５０を求める。
【国際調査報告】
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