(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＷは明細書で定義の通りである］およびそれの製薬上許容される塩に関するものである。その化合物は、抑鬱、不安、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐または帯状疱疹後神経痛の治療または予防において特に有用である。2006519822.tif 000099
2006519822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006519822.tif 000084
［式中、
Ｗは、
【化２】
2006519822.tif 000085
を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（Ｃ１−４アルコキシによって置換された）Ｃ１−４アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（Ｃ１−４アルコキシによって置換された）Ｃ１−４アルキルであり；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシによって置換された）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素または（ヒドロキシ基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルキル基を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｗが
【化３】
2006519822.tif 000086
である場合、
Ａは、酸素原子またはＣＨ２基を表し；
Ｂは、酸素原子またはＣＨ２基を表し；ただし、Ａが酸素原子である場合はＢはＣＨ２基であり、ＡがＣＨ２基である場合はＢは酸素原子であり；
ｎは１または２であり；
ｍは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２、３または４であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルであり；
あるいはＲ１０およびＲ１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ただし、前記オキソ基はＡまたはＢによって表される酸素原子に隣接してはおらず；
Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方が、ＡまたはＢによって表される前記ＣＨ２基での一方または両方の水素原子に代わるものであっても良く；
Ｗが
【化４】
2006519822.tif 000087
である場合、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素あるいはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換された）Ｃ１−４アルキルであり；前記フェニル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良く；
あるいはＲ１０、Ｒ１１およびそれらが結合している窒素原子が、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルコキシから選択される１個または２個の基によって置換されていても良い４〜７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成しており；このヘテロ脂肪族環は、酸素もしくは硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２の基またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部である第二の窒素原子を有していても良く；Ｒｄは、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ９基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２または３であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｗが
【化５】
2006519822.tif 000088
である場合、
Ａは、ＮＲ１２またはＳ（Ｏ）ｑを表し；
Ｂは、ＮＲ１２またはＳ（Ｏ）ｑを表し；ただし、ＡがＳ（Ｏ）ｑである場合はＢはＮＲ１２であり、ＡがＮＲ１２である場合はＢはＳ（Ｏ）ｑであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、フッ素、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルコキシを表し；Ｒｅは水素、メチルエチルまたはベンジルであり；
あるいは同一炭素原子に結合している場合、Ｒ１０とＲ１１が一体となって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または下記式の基：
【化６】
2006519822.tif 000089
を表していても良く、Ｒａは上記で定義の通りであり；
隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ１０とＲ１１が一体となって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表すことができるか；
あるいはＲ１０とＲ１１が一体となって、縮合ベンゼン環を形成していても良く；
あるいはＲ１０とＲ１１が一体となって、それが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を横切るＣ１−２アルキレン架橋を形成していても良く；
Ｒ１２は、水素、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルを表し；
ｍは１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｗが
【化７】
2006519822.tif 000090
である場合、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合は、２個のＲ１０基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
Ｒ１１は、水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルを表し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３であり、さらにはｍが２である場合はｎは１であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｗが
【化８】
2006519822.tif 000091
である場合、
Ｘは、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）−を表し；
Ｙは、−ＮＲ１３Ｒ１４または
【化９】
2006519822.tif 000092
から選択される基を表し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１２を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；
あるいはＲ１０およびＲ１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表し；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルを表し；前記アルキルまたはシクロアルキル基はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキルまたは−ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていても良く；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｗが
【化１０】
2006519822.tif 000093
である場合、
Ｘは、−ＣＨＲ１３−、−ＣＦ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
Ｒ１１は、水素、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシを表し；あるいはＲ１２がＲ１１と連結されて環が形成されており、その連結基−Ｒ１２−Ｒ１１−が
（ａ）−ＯＣ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＯＳ（Ｏ）２−、
（ｃ）−ＺＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＺＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｅ）−ＺＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｆ）−ＺＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
（ｈ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−および
（ｉ）−ＺＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−
から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）を表し；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である。］
【請求項２】
下記式（Ｉａ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１１】
2006519822.tif 000094
［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍおよびｎは、Ｗが
【化１２】
2006519822.tif 000095
である場合に関して前記にて定義の通りである。］
【請求項３】
下記式（Ｉａａ）の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１３】
2006519822.tif 000096
［式中、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は水素またはフッ素であり；
Ａ４は水素、フッ素または臭素であり；
Ａ５はメチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ１０およびＲ１１は請求項２で定義の通りである。］
【請求項４】
下記式（Ｉａｂ）の請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１４】
2006519822.tif 000097
［式中、
Ｘは、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素またはフッ素であり；
Ｒ５は、水素またはフッ素である。］
【請求項５】
下記式（Ｉａｂａ）の請求項４に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１５】
2006519822.tif 000098
［式中、
Ａ１は、水素またはフッ素であり；
Ａ２は、水素またはフッ素である。］
【請求項６】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−エチニル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（８Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
（８Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｓ＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オール；
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−２−フランメタンアミン；
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロ−２−フランメタンアミン；
（３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；
（３ＳまたはＲ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−シクロプロピルピペリジン−４−オール；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール；
（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；
（αＳまたはＲ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；
（αＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；
（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン；および
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−［（２ＲまたはＳ）−２−ピロリジニル］−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項８】
治療で使用される請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１種類の製薬上許容される担体または賦形剤とともに請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
過剰のタキキニン類に関連する生理的障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に対して、タキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１１】
疼痛もしくは炎症、片頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、抑鬱または不安の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
【請求項１２】
過剰のタキキニンに関連する生理的障害の治療または予防のための医薬の製造における請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疼痛もしくは炎症、片頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、抑鬱または不安の治療または予防のための医薬の製造における請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニン拮抗薬として有用な種類のテトラヒドロピラン化合物に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬として有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物およびその化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【０００３】
【化１６】
2006519822.tif 000003
式中、
Ｗは、
【０００４】
【化１７】
2006519822.tif 000004
2006519822.tif 000005
を表し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（Ｃ１−４アルコキシによって置換された）Ｃ１−４アルキルであり；ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されたＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたは（Ｃ１−４アルコキシによって置換された）Ｃ１−４アルキルであり；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシによって置換された）Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、水素または（ヒドロキシ基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルキル基を表し；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、オキソ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
Ｗが
【０００５】
【化１８】
2006519822.tif 000006
である場合、
Ａは、酸素原子またはＣＨ２基を表し；
Ｂは、酸素原子またはＣＨ２基を表し；ただし、Ａが酸素原子である場合はＢはＣＨ２基であり、ＡがＣＨ２基である場合はＢは酸素原子であり；
ｎは１または２であり；
ｍは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２、３または４であり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルであり；
あるいはＲ１０およびＲ１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ただし、前記オキソ基はＡまたはＢによって表される酸素原子に隣接してはおらず；
Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方が、ＡまたはＢによって表される前記ＣＨ２基での一方または両方の水素原子に代わるものであっても良く；
Ｗが
【０００６】
【化１９】
2006519822.tif 000007
である場合、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルであり；
Ｒ１１は、水素あるいはＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシルもしくはフェニルによって置換された）Ｃ１−４アルキルであり；前記フェニル基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良く；
あるいはＲ１０、Ｒ１１およびそれらが結合している窒素原子が、ヒドロキシ、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルコキシから選択される１個または２個の基によって置換されていても良い４〜７個の環原子のヘテロ脂肪族環を形成しており；このヘテロ脂肪族環は、酸素もしくは硫黄環原子、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２の基またはＮＨもしくはＮＲｄ部分の一部である第二の窒素原子を有していても良く；Ｒｄは、ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；Ｒｅは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ９基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は２または３であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｗが
【０００７】
【化２０】
2006519822.tif 000008
である場合、
Ａは、ＮＲ１２またはＳ（Ｏ）ｑを表し；
Ｂは、ＮＲ１２またはＳ（Ｏ）ｑを表し；ただし、ＡがＳ（Ｏ）ｑである場合はＢはＮＲ１２であり、ＡがＮＲ１２である場合はＢはＳ（Ｏ）ｑであり；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素、フッ素、ＣＯＲｅ、ＣＯ２Ｒｅ、（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換されていても良い）Ｃ１−４アルコキシを表し；Ｒｅは水素、メチルエチルまたはベンジルであり；
あるいは同一炭素原子に結合している場合、Ｒ１０とＲ１１が一体となって、＝Ｏ、＝ＣＨＣＯ２Ｒａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｐ−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−または下記式の基：
【０００８】
【化２１】
2006519822.tif 000009
を表していても良く、Ｒａは上記で定義の通りであり；
隣接する炭素原子に結合している場合には、Ｒ１０とＲ１１が一体となって、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−を表すことができるか；
あるいはＲ１０とＲ１１が一体となって、縮合ベンゼン環を形成していても良く；
あるいはＲ１０とＲ１１が一体となって、それが結合しているピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を横切るＣ１−２アルキレン架橋を形成していても良く；
Ｒ１２は、水素、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルを表し；
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはフルオロＣ１−４アルキルを表し；
ｍは１または２であり；
ｐは１、２または３であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｗが
【０００９】
【化２２】
2006519822.tif 000010
である場合、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合は、２個のＲ１０基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
Ｒ１１は、水素、ベンジル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルを表し；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１であり；ただし、ｍ＋ｎの合計は１、２または３であり、さらにはｍが２である場合はｎは１であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｗが
【００１０】
【化２３】
2006519822.tif 000011
である場合、
Ｘは、−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）−を表し；
Ｙは、−ＮＲ１３Ｒ１４または
【００１１】
【化２４】
2006519822.tif 000012
から選択される基を表し；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１２を表し；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；
あるいはＲ１０およびＲ１１が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表し；
Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはフルオロＣ１−６アルキルを表し；前記アルキルまたはシクロアルキル基はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキルまたは−ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていても良く；
ｍは１または２であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２であり；
Ｗが
【００１２】
【化２５】
2006519822.tif 000013
である場合、
Ｘは、−ＣＨＲ１３−、−ＣＦ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはフルオロＣ１−４アルコキシを表し；あるいはｐが２である場合、２個のＲ１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；
Ｒ１１は、水素、ベンジル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたは（Ｃ１−４アルコキシもしくはヒドロキシル基によって置換された）Ｃ２−４アルキルを表し；
Ｒ１２は、水素、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシを表し；あるいはＲ１２がＲ１１と連結されて環が形成されており、その連結基−Ｒ１２−Ｒ１１−が
（ａ）−ＯＣ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＯＳ（Ｏ）２−、
（ｃ）−ＺＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＺＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｅ）−ＺＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｆ）−ＺＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ２−、
（ｈ）−ＺＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−および
（ｉ）−ＺＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−
から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）を表し；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である。
【００１３】
本発明のある好ましい化合物群は、下記式（Ｉａ）のものおよびそれの製薬上許容される塩である。
【００１４】
【化２６】
2006519822.tif 000014
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は本明細書で前記にて定義の通りであり；Ａ、Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍおよびｎは、Ｗが
【００１５】
【化２７】
2006519822.tif 000015
である場合に関して本明細書で前記にて定義の通りである。
【００１６】
ある好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【００１７】
別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【００１８】
特に好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【００１９】
別の特に好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【００２０】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３である種類の式（Ｉａ）の化合物も特に好ましい。
【００２１】
好ましくはＲ１およびＲ２が、前記フェニル環の３位および５位にある。
【００２２】
より好ましくはＲ１が、３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ３である。
【００２３】
より好ましくはＲ２が、５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ３である。
【００２４】
より好ましくはＲ３が、水素である。
【００２５】
最も好ましくはＲ１が、３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素である。
【００２６】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ４がフッ素または水素であるものである。
【００２７】
別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素、臭素またはＣＦ３であるものである。
【００２８】
好ましくはＲ４が、水素または３−フルオロであり、Ｒ５が水素または４−フルオロである。
【００２９】
Ｒ６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルである。特には、Ｒ６は好ましくはメチルまたはヒドロキシメチル基である。
【００３０】
別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ７が水素またはメチルであるもの、特には水素であるものである。
【００３１】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ８およびＲ９のうちの一つが水素であるもの、特にはＲ８およびＲ９がいずれも水素原子であるものである。
【００３２】
別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１０がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表すものである。
【００３３】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１１が水素またはメチルを表すものである。
【００３４】
特に好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１０がヒドロキシを表し、Ｒ１１が水素またはメチル（特には水素）を表し；Ｒ１０およびＲ１１の両方が同一の炭素原子に結合しているか、あるいはＲ１０とＲ１１が一体となってオキソ基を表すものである。
【００３５】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、ＡがＣＨ２であり、Ｂが酸素原子であるものである。ＡがＣＨ２であってＢが酸素原子である場合、Ｒ１０基およびＲ１１基がＢに隣接していないことが好ましい。
【００３６】
別の好ましい種類の式（Ｉａ）の化合物は、ｎが２であり、ｍが２であるものである。
【００３７】
ｎが１であってｍが３である；ｎが１であってｍが２である；あるいはｎが１であってｍが１である種類の式（Ｉａ）の化合物も好ましい。
【００３８】
ある好ましい式（Ｉａ）の化合物群は、下記式（Ｉａａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００３９】
【化２８】
2006519822.tif 000016
式中、
Ａ１はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２はフッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は水素またはフッ素であり；
Ａ４は水素、フッ素または臭素であり；
Ａ５はメチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉａ）に関して定義の通りである。
【００４０】
別の好ましい式（Ｉａ）の化合物群は、下記式（Ｉａｂ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００４１】
【化２９】
2006519822.tif 000017
式中、
Ｘは、ＣＨＯＨまたはＣ＝Ｏを表し；
Ｒ１は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、フッ素またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ３は、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ４は、水素またはフッ素であり；
Ｒ５は、水素またはフッ素である。
【００４２】
ある好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ１がトリフルオロメチルであるものである。
【００４３】
別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ２がトリフルオロメチルであるものである。
【００４４】
Ｒ３がメチルである種類の式（Ｉａｂ）の化合物も特に好ましい。
【００４５】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ４がフッ素であるものである。
【００４６】
別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、Ｒ５が水素であるものである。
【００４７】
別の好ましい種類の式（Ｉａｂ）の化合物は、ＸがＣＨＯＨであるものである。
【００４８】
別の好ましい式（Ｉａｂ）の化合物群は、式（Ｉａｂａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００４９】
【化３０】
2006519822.tif 000018
式中、
Ａ１は、水素またはフッ素、特には水素であり；
Ａ２は、水素またはフッ素、特にはフッ素である。
【００５０】
本発明の別の好ましい化合物群は、下記式（Ｉｂ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００５１】
【化３１】
2006519822.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎおよびｐは、Ｗが
【００５２】
【化３２】
2006519822.tif 000020
である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し；あるいはｑが２である場合に、２個のＲ８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１または２である。
【００５３】
ある好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【００５４】
別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【００５５】
特に好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【００５６】
別の特に好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【００５７】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３である種類の式（Ｉｂ）の化合物も特に好ましい。
【００５８】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２が、前記フェニル環の３位および５位にある。
【００５９】
より好ましくは、Ｒ１が、３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ３である。
【００６０】
より好ましくは、Ｒ２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ３である。
【００６１】
より好ましくは、Ｒ３が水素である。
【００６２】
最も好ましくは、Ｒ１が３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素である。
【００６３】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ４が水素またはフッ素であるものである。
【００６４】
別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４が水素または３−フルオロであり、Ｒ５が水素または４−フルオロである。
【００６６】
Ｒ６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ６が好ましくは、メチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ６がメチル基である。
【００６７】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１０が水素、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシルもしくはＣ１−２アルコキシ基によって置換されたＣ２−４アルキル基であるものである。
【００６８】
別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１１が水素、Ｃ１−４アルキルまたはベンジル基であるものである。
【００６９】
Ｒ１０およびＲ１１が連結されて、それらの結合している窒素原子と一体となってヘテロ脂肪族環を形成するようになっている場合、好適な環には、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基または［Ｃ１−４アルキル基または（ヒドロキシもしくはＣ１−２アルコキシ基によって置換された）Ｃ２−４アルキル基によって窒素原子上で置換された］ピペラジノ基などがある。−ＮＲ１０Ｒ１１によって形成される特に好ましいヘテロ脂肪族環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンである。
【００７０】
別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１２がフッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであるもの、あるいはｐが２である場合に、２個のＲ１２基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。
【００７１】
別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ８がメチルであるものである。
【００７２】
別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、ｍが０または１であり、ｎが１または２であるものである。最も好ましくは、ｍは０であり、ｎは２である。
【００７３】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、ｐが０であるものである。
【００７４】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｂ）の化合物は、ｑが０であるものである。
【００７５】
１個または２個のＲ１２基が存在する場合、各基が（ＣＨ２）ｍ基および（ＣＨ２）ｎ基中のいずれかの水素原子に代わっても良いことは明らかであろう。同様に、前記−ＣＨ２−ＮＲ１０Ｒ１１部分が、前記（ＣＨ２）ｍ基および（ＣＨ２）ｎ基のいずれかにおける水素原子に代わっても良い。
【００７６】
ある好ましい式（Ｉｂ）の化合物群は、下記式（Ｉｂａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００７７】
【化３３】
2006519822.tif 000021
式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は、フッ素または水素であり；
Ａ４は、フッ素または水素であり；
Ａ５は、メチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉｂ）に関して定義の通りである。
【００７８】
本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｃ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【００７９】
【化３４】
2006519822.tif 000022
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｐおよびｑは、Ｗが
【００８０】
【化３５】
2006519822.tif 000023
である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し；あるいはｎが２である場合、２個のＲ８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｎは０、１または２である。
【００８１】
ある好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【００８２】
別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【００８３】
特に好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【００８４】
別の特に好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【００８５】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３である種類の式（Ｉｃ）の化合物も特に好ましい。
【００８６】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は前記フェニル環の３位および５位にある。
【００８７】
より好ましくはＲ１が、３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ３である。
【００８８】
より好ましくはＲ２が、５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ３である。
【００８９】
より好ましくはＲ３が、水素である。
【００９０】
最も好ましくは、Ｒ１が３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素である。
【００９１】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ４が水素またはフッ素であるものである。
【００９２】
別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【００９３】
好ましくは、Ｒ４が水素または３−フルオロであり、Ｒ５が水素または４−フルオロである。
【００９４】
Ｒ６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ６は好ましくは、メチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ６はメチル基である。
【００９５】
別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１０が水素、ヒドロキシ、ヒドロキシによって置換されたＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（特にはメトキシ）またはＣＯ２Ｒｅ（Ｒｅは水素、メチルエチルまたはベンジルである）であるものである。特に好ましいものは、Ｒ１０が水素である式（Ｉｃ）の化合物である。
【００９６】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ１１が水素またはＣ１−４アルキル（特にはメチル）であるものである。特に好ましいものは、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
Ｒ１０およびＲ１１は好ましくは、同一の炭素原子に結合していることで、前記式ＣＲ１０Ｒ１１の一部を形成している。Ｒ１０およびＲ１１が同一炭素原子に結合している場合、それらは特には、一体となって−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−を表しても良い。
【００９８】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物では、Ｒ１２は好ましくは、水素、メチルまたはエチルを表す。
【００９９】
別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ８がメチルであるものである。
【０１００】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、ｎが０であるものである。
【０１０１】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｃ）の化合物は、ＡがＮＲ１２であり、ＢがＳ（Ｏ）ｑであるものである。
【０１０２】
好ましくは、ｑは０である。
【０１０３】
前記式（Ｉｃ）の化合物のある好ましい群は、下記式（Ｉｃａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１０４】
【化３６】
2006519822.tif 000024
式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は、フッ素または水素であり；
Ａ４は、フッ素または水素であり；
Ａ５は、メチルであり；
Ａ、Ｂ、Ｒ１０およびＲ１１は式（Ｉｃ）に関して定義の通りである。
【０１０５】
本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｄ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１０６】
【化３７】
2006519822.tif 000025
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎおよびｐは、Ｗが
【０１０７】
【化３８】
2006519822.tif 000026
である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し；あるいはｑが２である場合には、２個のＲ８基が一体となって、オキソ（＝Ｏ）基を表していても良く；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１または２である。
【０１０８】
ある好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０１０９】
別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０１１０】
特に好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【０１１１】
別の特に好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【０１１２】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３である種類の式（Ｉｄ）の化合物も特に好ましい。
【０１１３】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は前記フェニル環の３位および５位にある。
【０１１４】
より好ましくは、Ｒ１が３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ３である。
【０１１５】
より好ましくは、Ｒ２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ３である。
【０１１６】
より好ましくは、Ｒ３が水素である。
【０１１７】
最も好ましくは、Ｒ１が３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素である。
【０１１８】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ４が水素またはフッ素であるものである。
【０１１９】
別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【０１２０】
好ましくは、Ｒ４が水素または３−フルオロであり、Ｒ５が水素または４−フルオロである。
【０１２１】
Ｒ６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ６は好ましくは、メチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ６はメチル基である。
【０１２２】
別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ１０がフッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであるか、あるいはｐが２である場合には２個のＲ１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。
【０１２３】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物では、Ｒ１１は好ましくは、水素、メチルまたはエチルを表す。
【０１２４】
別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ８がメチルであるものである。
【０１２５】
別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが０または１であり、ｎが０または１であり、ｍ＋ｎの合計が１であるものである。最も好ましくは、ｍは０であり、ｎは１である。
【０１２６】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｍが２であり、ｎが１であるものである。
【０１２７】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｐが０であるものである。
【０１２８】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｄ）の化合物は、ｑが０であるものである。
【０１２９】
１個または２個のＲ１０基が存在する場合、各基が前記（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎ基におけるいずれかの水素原子に代わることができることは明らかであろう。
【０１３０】
前記式（Ｉｄ）の化合物のある好ましい群は、下記式（Ｉｄａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１３１】
【化３９】
2006519822.tif 000027
式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は、フッ素または水素であり；
Ａ４は、フッ素または水素であり；
Ａ５は、メチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉｄ）に関して定義の通りである。
【０１３２】
本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｅ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１３３】
【化４０】
2006519822.tif 000028
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｎおよびｐは、Ｗが
【０１３４】
【化４１】
2006519822.tif 000029
である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し；あるいはｑが２である場合には２個のＲ８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１および２である。
【０１３５】
ある好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｘが−ＣＨ（ＯＨ）−であるものである。
【０１３６】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｙが−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は好ましくは水素またはＣ１−４アルキルである）または下記の基：
【０１３７】
【化４２】
2006519822.tif 000030
であるものであり；Ｒ１０およびＲ１１は好ましくは水素であり；ｍは１または２、特には２である。
【０１３８】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ＺがＯ、ＳまたはＮＲ１２であるものであり、特にはＲ１２はメチルまたはエチルなどのＣ１−４アルキル基である。
【０１３９】
ある好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０１４０】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０１４１】
特に好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【０１４２】
別の特に好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【０１４３】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３である種類の式（Ｉｅ）の化合物も特に好ましい。
【０１４４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は前記フェニル環の３位および５位にある。
【０１４５】
より好ましくは、Ｒ１が３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ３である。
【０１４６】
より好ましくは、Ｒ２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ３である。
【０１４７】
より好ましくは、Ｒ３が水素である。
【０１４８】
最も好ましくは、Ｒ１が３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素である。
【０１４９】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ４が水素またはフッ素であるものである。
【０１５０】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【０１５１】
好ましくは、Ｒ４が水素または３−フルオロであり、Ｒ５が水素または４−フルオロである。
【０１５２】
Ｒ６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ６は好ましくはメチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ６はメチル基である。
【０１５３】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１０が水素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、Ｒ１１が水素であるもの；あるいはＲ１０およびＲ１１がいずれもフッ素であるもの；あるいはＲ１０とＲ１１が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。
【０１５４】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ８がメチルであるものである。
【０１５５】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１２がメチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであるものである。
【０１５６】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１３およびＲ１５がそれぞれ独立に水素またはＣ１−４アルキル、特にはメチルを表すものである。
【０１５７】
別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ｍが２であるものである。
【０１５８】
別の好ましい種類は、ｍが２であり、ｎが２であるものである。
【０１５９】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ｐが１であるものである。
【０１６０】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｅ）の化合物は、ｑが０であるものである。
【０１６１】
Ｒ１０およびＲ１１が、それらが結合している環における（ＣＨ２）ｍ基および（ＣＨ２）ｐ基中のいずれかの水素原子に代わることができることは明らかであろう。
【０１６２】
前記式（Ｉｅ）の化合物のある好ましい群は、下記式式（Ｉｅａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１６３】
【化４３】
2006519822.tif 000031
式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は、フッ素または水素であり；
Ａ４は、フッ素または水素であり；
Ａ５は、メチルであり；
ＸおよびＹは、式（Ｉｅ）に関して定義の通りである。
【０１６４】
本発明の化合物の別の好ましい群は、下記式（Ｉｆ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１６５】
【化４４】
2006519822.tif 000032
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍおよびｐは、Ｗが
【０１６６】
【化４５】
2006519822.tif 000033
である場合について本明細書で前記にて定義の通りであり；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２ＲａまたはＣＯＮＲａＲｂを表し、あるいはｑが２である場合には２個のＲ８基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表しても良く；ＲａおよびＲｂは上記で定義の通りであり；Ｒｃは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルを表し；
ｑは０、１または２である。
【０１６７】
ある好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０１６８】
別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンまたはＣＦ３であるものである。
【０１６９】
特に好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ１がフッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【０１７０】
別の特に好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ２が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３であるものである。
【０１７１】
Ｒ３が水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＦ３である種類の式（Ｉｆ）の化合物も特に好ましい。
【０１７２】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は前記フェニル環の３位および５位にある。
【０１７３】
より好ましくは、Ｒ１が３−フルオロ、３−クロロ、３−メチルまたは３−ＣＦ３である。
【０１７４】
より好ましくは、Ｒ２が５−フルオロ、５−クロロ、５−メチルまたは５−ＣＦ３である。
【０１７５】
より好ましくは、Ｒ３が水素である。
【０１７６】
最も好ましくは、Ｒ１が３−Ｆまたは３−ＣＦ３であり、Ｒ２が５−ＣＦ３であり、Ｒ３が水素である。
【０１７７】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ４が水素またはフッ素であるものである。
【０１７８】
別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素またはＣＦ３であるものである。
【０１７９】
好ましくは、Ｒ４が水素または３−フルオロであり、Ｒ５が水素または４−フルオロであるものである。
【０１８０】
Ｒ６は好ましくは、ヒドロキシによって置換されていても良いＣ１−４アルキルである。特に、Ｒ６は好ましくはメチル基またはヒドロキシメチル基である。最も特別には、Ｒ６はメチル基である。
【０１８１】
別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ１０がフッ素、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであるか；あるいはｐが２である場合には２個のＲ１０基が一体となってオキソ（＝Ｏ）基を表すものである。
【０１８２】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物では、Ｒ１１は好ましくは、水素、メチル、エチルまたはＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【０１８３】
別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ８がメチルであるものである。
【０１８４】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、Ｘが−ＣＨＲ１２−であるものである。
【０１８５】
特に、Ｒ１２は好ましくは水素またはヒドロキシである。
【０１８６】
Ｒ１２がＲ１１に連結されて環が形成されている場合、その連結基−Ｒ１２−Ｒ１１−は好ましくは、
（ａ）−ＯＣ（Ｏ）−、
（ｂ）−ＯＳ（Ｏ）２−、
（ｃ）−ＺＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＺＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）を表す。最も特別には、Ｒ１２がＲ１１と連結されて環が形成されている場合、その連結基−Ｒ１２−Ｒ１１−は好ましくは−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０１８７】
別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、ｍが１であるものである。
【０１８８】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、ｐが０であるものである。
【０１８９】
さらに別の好ましい種類の式（Ｉｆ）の化合物は、ｑが０であるものである。
【０１９０】
１個または２個のＲ１０基が存在する場合、各基が（ＣＨ２）ｍ基中のいずれかの水素原子に代わることができることは明らかであろう。
【０１９１】
本発明の化合物のある好ましい群は、下記式（Ｉｆａ）の化合物およびそれの製薬上許容される塩である。
【０１９２】
【化４６】
2006519822.tif 000034
式中、
Ａ１は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ２は、フッ素またはＣＦ３であり；
Ａ３は、フッ素または水素であり；
Ａ４は、フッ素または水素であり；
Ａ５は、メチルであり；
Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍおよびｐは、式（Ｉｆ）に関して定義の通りである。
【０１９３】
可変要素が式（Ｉ）またはいずれかの置換基で複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立である。
【０１９４】
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、その基が直鎖または分岐であることを意味する。好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどがある。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシなどがある。
【０１９５】
本明細書で使用される場合、「フルオロＣ１−６アルキル」および「フルオロＣ１−６アルコキシ」という用語は、１以上の（特には、１〜３個の）水素原子がフッ素原子によって置き換わっているＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロＣ１−４アルキル」という用語は、１以上の（特には、１〜３個の）水素原子がフッ素原子によって置き換わっているＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキル基を意味する。特に好ましいものは、フルオロＣ１−３アルキル基およびフルオロＣ１−３アルコキシ基であり、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり、最も特別にはＣＦ３、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ３である。
【０１９６】
本明細書で言及されるシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すことができる。好適なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであることができる。
【０１９７】
同様に、本明細書で言及されるシクロアルコキシ基は、例えばシクロプロポキシまたはシクロブトキシを表すことができる。
【０１９８】
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」は、その基が直鎖または分岐であることを意味する。好適なアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルなどがある。好適なアルキニル基はプロパルギルである。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も適切なハロゲンはフッ素および塩素であり、別段の断りがない限りフッ素が好ましい。
【０２００】
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン；
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；および
これらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０１】
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−エチニル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール；
（８Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
（８Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｓ＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール；
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン；
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オール；
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；および
これらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０２】
本発明の範囲に含まれる別の具体的な化合物には、
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン；
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−２−フランメタンアミン；
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロ−２−フランメタンアミン；および
これらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０３】
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；および
（３ＳまたはＲ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；および
それらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０４】
本発明の範囲に含まれる別の具体的な化合物には、
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール；
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−シクロプロピルピペリジン−４−オール；および
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール；および
それらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０５】
本発明の範囲に含まれる具体的な化合物には、
（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；
（αＳまたはＲ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール；および
（αＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および
それらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０６】
本発明の範囲に含まれる別の具体的な化合物には、
（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン；および
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−［（２ＲまたはＳ）−２−ピロリジニル］−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および
それらの製薬上許容される塩などがある。
【０２０７】
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、製薬上許容される塩、特には酸付加塩の形態で製造することができる。
【０２０８】
医学用途では、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒性で製薬上許容される塩である。しかしながら、本発明による化合物の製造およびそれの無毒性の製薬上許容される塩の製造において、他の塩が有用となる場合がある。本発明の化合物の好適な製薬上許容される塩には、例えば塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの製薬上許容される酸の溶液と混合することで形成することができる酸付加塩などがある。アミン基の塩には、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの好適な有機基を有する４級アンモニウム塩が含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩またはカリウム塩）ならびにアルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）などの金属塩などがあり得る。
【０２０９】
これらの塩は、従来の手段によって形成することができ、例えば遊離塩基型の生成物を、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中にて、または減圧下もしくは凍結乾燥によって除去される水などの溶媒中にて１当量以上の適切な酸と反応させることで、あるいは好適なイオン交換樹脂にで既存の塩のアニオンを別のアニオンに交換することで形成することができる。
【０２１０】
本発明の範囲には、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的にそのようなプロドラッグは、in vivoで容易に必要な式（Ｉ）の化合物に変換可能な式（Ｉ）の化合物の官能性誘導体である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来法は、例えばバンガードの編著（″Design of Prodrugs″, ed., H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
【０２１１】
プロドラッグは、体内で変換して活性薬剤を放出する必要があり、親薬剤分子より改善された送達特性を有する生理活性物質（「親薬剤」または「親分子」）の薬理的に不活性な誘導体であることができる。in vivoでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的もしくは酵素的加水分解、あるいは感受性官能基の還元もしくは酸化などの代謝プロセスの結果としてのものであることができる。
【０２１２】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物およびそれの塩の溶媒和物、例えば水和物が含まれる。
【０２１３】
本発明による化合物は、少なくとも３個の不斉中心を有することから、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方として存在することができる。理解すべき点として、そのような異性体およびそれらの混合物はいずれも、本発明の範囲に含まれるものである。
【０２１４】
式（Ｉａ）および（Ｉａａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉａｃ）および（Ｉａｄ）：
【０２１５】
【化４７】
2006519822.tif 000035
に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、本発明の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉａａ）、式（Ｉａｃ）および式（Ｉａｄ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。
【０２１６】
式（Ｉａｂ）および（Ｉａｂａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉａｂｂ）および（Ｉａｂｃ）に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。
【０２１７】
【化４８】
2006519822.tif 000036
【０２１８】
本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、本発明の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉａｂａ）、式（Ｉａｂｂ）および式（Ｉａｂｃ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。
【０２１９】
式（Ｉｂ）、（Ｉｂａ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄａ）、（Ｉｅ）、（Ｉｅａ）、（Ｉｆ）および（Ｉｆａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉｇ）および（Ｉｈ）に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。
【０２２０】
【化４９】
2006519822.tif 000037
【０２２１】
本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、式（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉｂａ）、（Ｉｄａ）、（Ｉｅａ）、（Ｉｆａ）、（Ｉｇ）および（Ｉｈ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。
【０２２２】
式（Ｉｃ）および（Ｉｃａ）の好ましい化合物は、下記式（Ｉｃｂ）および（Ｉｃｃ）に示したような２位、３位、４位および８位の立体化学を有する。
【０２２３】
【化５０】
2006519822.tif 000038
【０２２４】
本明細書で挙げた各種置換基の好ましい定義が単独または組み合わせたものであることができ、別段の断りがない限り、式（Ｉｃ）の化合物についての一般式だけでなく式（Ｉｃａ）、式（Ｉｃｂ）および式（Ｉｃｃ）によって表される好ましい種類の化合物にも当てはまることは明らかであろう。
【０２２５】
本発明はさらに、製薬上許容される担体または賦形剤とともに１種類以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２２６】
好ましくは本発明による組成物は、経口投与、非経口投与もしくは直腸投与あるいは吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、粒剤、液剤または懸濁液、あるいは坐剤などの単位製剤のものである。錠剤、丸薬、カプセルまたはウェハーなどの経口組成物が特に好ましい。
【０２２７】
本発明の化合物の製剤に好適な医薬組成物についてのより詳細な説明は、米国特許第６０７１９２７号に開示されている（その内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。特に、第８欄５０行〜第１０欄４行を参照する）。
【０２２８】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を製薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせる段階を有する方法を提供する。
【０２２９】
式（Ｉ）の化合物は、過剰のタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とする非常に多様な臨床状態の治療において有用である。本発明の化合物が有用である臨床状態、用途および治療方法の完全なリストが、米国特許第６０７１９２７号に開示されている（その内容は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。特に、第１０欄１４行〜第２２欄１８行を参照する）。
【０２３０】
特に、本発明の化合物は、中枢神経系の各種障害の治療において有用である。そのような障害には、抑鬱あるいはより詳細には、例えば単発性または再発性の主要な抑鬱障害および気分変調障害などの抑鬱障害または例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害および循環病などの双極性Ｉ障害などの気分障害；広所恐怖症を伴うまたはそれを伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症（例：特定動物恐怖症）、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害などのストレス障害、ならびに汎発性不安障害などの不安障害などがある。
【０２３１】
本発明の化合物はまた、侵害受容および疼痛の治療にも特に有用である。疼痛が支配的である疾患および状態には、急性外傷、骨関節炎、関節リウマチ、筋骨格疼痛（特に外傷後のもの）、脊髄疼痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、片頭痛、会陰切開痛および火傷などの軟組織および末梢の損傷などがある。
【０２３２】
本発明の化合物はまた、呼吸器系疾患、特に、慢性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群ならびに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する疾患の治療において、さらには炎症性腸疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、関節リウマチ、掻痒症および日焼けなどの炎症性疾患の治療において、さらには湿疹および鼻炎などのアレルギー障害の治療においても特に有用である。
【０２３３】
本発明の化合物はまた、潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群などの消化管の炎症性障害および疾患のような消化管（ＧＩ）障害の治療においても特に有用である。
【０２３４】
本発明の化合物はまた、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛および脳圧変動によって誘発される嘔吐のような急性、遅発性もしくは期待性の嘔吐などの嘔吐の治療においても特に有用である。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、癌の化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）誘発の嘔吐、癌の治療でのものなどの放射線療法などの放射線によって誘発される嘔吐において、そして術後の吐き気および嘔吐の治療において有用である。
【０２３５】
本発明の化合物の優れた薬理的プロファイルは、低用量で治療法に用いることで、望ましくない副作用のリスクを低減する機会を提供するものである。
【０２３６】
過剰のタキキニンが関連する状態の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２３７】
例えば、疼痛感覚の神経伝達が関与する状態の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、特には約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で投与することができる。
【０２３８】
嘔吐の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で投与することができる。
【０２３９】
精神障害の治療では、好適な用量レベルは、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ／日、特には０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ／日である。その化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回の投与法で投与することができる。
【０２４０】
いずれかの治療での使用で必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物および組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には担当医の裁量によって決まるものであることは明らかであろう。
【０２４１】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、前記いずれかの状態の発生および再発を予防するための予防的使用を含むものである。
【０２４２】
一般法（Ａａ）によれば、式（Ｉａ）の化合物は、下記式（ＩＩａ）の化合物：
【０２４３】
【化５１】
2006519822.tif 000039
［式中、ＬＧは、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基（例：メシレートまたはトシレート）またはハロゲン原子（例：臭素、塩素またはヨウ素）などの好適な脱離基である］を下記式（ＩＩＩａ）のアミンと反応させることで製造することができる。
【０２４４】
【化５２】
2006519822.tif 000040
【０２４５】
この反応は好ましくは、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下に、アセトニトリルなどの好適な有機溶媒中で行う。この反応は理想的には、高温で、例えば４０℃〜８０℃、特には５０℃〜７０℃で行う。
【０２４６】
特に好ましい式（ＩＩａ）の化合物は、ＬＧ基がメシレート、すなわち−ＯＳＯ２ＣＨ３基であるものであり、その化合物は、トリエチルアミンなどの塩基および適宜に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、相当するメタノールをメタンスルホニルクロライドと反応させることで製造される。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で行う。
【０２４７】
一般法（Ａａ）を用いると、式（Ｉａｂ）の化合物は、下記式（ＩＩａｂ）の化合物：
【０２４８】
【化５３】
2006519822.tif 000041
［式中、ＬＧは、アルキル−もしくはアリールスルホニルオキシ基（例：メシレートまたはトシレート）またはハロゲン原子（例：臭素、塩素またはヨウ素）などの好適な脱離基である］を下記式（ＩＩＩａｂ）のアミンと反応させることで製造することができる。
【０２４９】
【化５４】
2006519822.tif 000042
【０２５０】
特に好ましい式（ＩＩａｂ）の化合物は、ＬＧ基がメシレート、すなわち−ＯＳＯ２ＣＨ３基であるものであり、その化合物は、トリエチルアミンなどの塩基および適宜に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下に、相当するメタノールをメタンスルホニルクロライドと反応させることで製造される。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で行う。
【０２５１】
別の一般法（Ｂａ）によれば、式（Ｉａ）の化合物は、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤の存在下に、式（ＩＩＩａ）のアミンを下記式（ＩＶａ）の化合物：
【０２５２】
【化５５】
2006519822.tif 000043
と反応させることで製造することができる。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、簡便にはほぼ室温で行う。
【０２５３】
好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。
【０２５４】
一般式（Ｂａ）を用いると、式（Ｉａｂ）の化合物は、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたは水素化ホウ素シアノナトリウムなどの還元剤の存在下に、式（ＩＩＩａｂ）のアミンを下記式（ＩＶａｂ）の化合物：
【０２５５】
【化５６】
2006519822.tif 000044
と反応させることで製造することができる。その反応は簡便には、ハロゲン化炭化水素、例えば１，２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、簡便にはほぼ室温で行う。
【０２５６】
好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。
【０２５７】
式（ＩＩａ）および（ＩＩａｂ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって製造することができる。
【０２５８】
ＸがＣＨＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩａｂ）の化合物は、図式１に示したように、好適に置換された前駆体ピペリジン化合物から製造することができる（図式中、Ｒは例えばエチル基などのＣ１−６アルキル基であり；Ｐはベンジルオキシカルボニル基などのアミノ保護基である）。
【０２５９】
【化５７】
2006519822.tif 000045
【０２６０】
ＸがＣＨＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩａｂ）の化合物の別の（不斉）合成を図式２に示した。
【０２６１】
【化５８】
2006519822.tif 000046
【０２６２】
ＸがＣＨＯＨである式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩａｂ）の化合物のさらに別の（不斉）合成を図式３に示した。
【０２６３】
【化５９】
2006519822.tif 000047
【０２６４】
当業者には多くの他の経路が容易に明らかになるものであり、どの経路を選択するかは望まれる特定のスピロ−アミンによって決まることは明らかであろう。本明細書に記載の方法は、それに従って調整することができる。そこで例えば、上記の図式１、２および３に示した方法以外に、式（ＩＩＩａ）のアミンは、当業者であれば容易に理解すると考えられる他の方法によって製造することができる。例えば、前記スピロ環状アミンの製造方法は文献に記載されている（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 12(2002), 1759-62および国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ０１／８７８３８を参照）。
【０２６５】
式（ＩＶａ）および（ＩＶａｂ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。その反応は簡便には、約−７８℃などの低温で、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下に行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドを遊離させる。
【０２６６】
一般法（Ａｂ）によれば、ｍが０であり、ｎが２または３である式（Ｉｂ）の化合物は、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン存在下に下記式（ＩＩｂ）の化合物：
【０２６７】
【化６０】
2006519822.tif 000048
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は独立に、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］を環化させることで製造することができる。簡便には、ＬＧ１およびＬＧ２は同一でも異なっていても良く、例えばＬＧ１はメシレートであることができ、ＬＧ２はトシレートであることができる。
【０２６８】
この反応は、高温で、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃で、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。
【０２６９】
別の一般法（Ｂｂ）によれば、ｍが１であり、ｎが１または２である式（Ｉｂ）の化合物は、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン存在下に下記式（ＩＩＩｂ）の化合物：
【０２７０】
【化６１】
2006519822.tif 000049
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。
【０２７１】
この反応は、高温で、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃で、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。
【０２７２】
別の一般法（Ｃｂ）によれば、ｍが２であり、ｎが２である式（Ｉｂ）の化合物は、式Ｒ１０Ｒ１１ＮＨのアミン存在下に下記式（ＩＶｂ）の化合物：
【０２７３】
【化６２】
2006519822.tif 000050
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。
【０２７４】
この反応は、高温で、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃で、メタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。
【０２７５】
好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。
【０２７６】
式（ＩＩｂ）の化合物は、ＡＤ−ミックス（AD-mix）−αまたはＡＤ−ミックス−β（Aldrichimica Acta 1994, 27, 70参照）などのジヒドロキシル化剤との反応とそれに続く１級アルコールのＬＧ２基への変換によって、下記式（Ｖｂ）の化合物から製造することができる。
【０２７７】
【化６３】
2006519822.tif 000051
【０２７８】
このジヒドロキシル化反応は簡便には、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールまたは水あるいはより好ましくはそれらの混合物などの溶媒中にて、室温で行う。
【０２７９】
１級アルコールのＬＧ２基への変換は、従来の方法で、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下での適切なスルホニルクロライドとの反応によって行う。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素などの溶媒中、−２０℃などの低温と次に室温で行う。酸化ジブチルスズを反応液に加えることで、１級アルコール基上での脱離基形成が簡便に促進される。
【０２８０】
同様に、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、下記式（ＶＩｂ）の化合物から製造することができる。
【０２８１】
【化６４】
2006519822.tif 000052
【０２８２】
同様に、式（ＩＶｂ）の化合物は、下記式（ＶＩＩｂ）の化合物から製造することができる。
【０２８３】
【化６５】
2006519822.tif 000053
式（Ｖｂ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩｂ）のアルデヒド：
【０２８４】
【化６６】
2006519822.tif 000054
を好適なグリニャル試薬（ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＭｇＢｒまたはＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＭｇＣｌなど）と反応させ、次に２級アルコールＬＧ１基に変換することで製造することができる。
【０２８５】
このグリニャル反応は、テトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下に、低温で、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃にて行う。
【０２８６】
２級アルコールのＬＧ１基への変換は、従来の方法で、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下に適切なスルホニルクロライドとの反応によって行う。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、例えば−２０℃以下のような低温と続いて室温で行う。
【０２８７】
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載の方法などの従来の方法によって、例えば相当するビニル化合物を酸素およびオゾンを用いて酸化することで製造することができる。その反応は簡便には、約−７８℃などの低温下で、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物のような有機溶媒の存在下にて行う。ジメチルスルフィドで処理することで所望のアルデヒドが遊離される。
【０２８８】
式（ＶＩｂ）の化合物は、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物のような還元剤と反応させ、次にそうして形成されたアルコールを前述の方法に従ってＬＧ１基に変換することで、下記式（ＩＸｂ）の化合物：
【０２８９】
【化６７】
2006519822.tif 000055
から製造することができる。その還元は、例えばエタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、−１０℃〜＋５℃、好ましくは約０℃などの低温にて行う。
【０２９０】
同様に、式（ＶＩＩｂ）の化合物は、下記式（Ｘｂ）の化合物から製造することができる。
【０２９１】
【化６８】
2006519822.tif 000056
【０２９２】
式（ＩＸｂ）の化合物は、例えば、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基および例えばテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下にＰｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＭｅＣｌ−から製造されるものなどのイリドと反応させ、次に例えば塩酸水溶液などの鉱酸のような酸で処理することで、下記式（ＸＩｂ）の化合物：
【０２９３】
【化６９】
2006519822.tif 000057
から製造することができる。
【０２９４】
式（ＸＩｂ）の化合物は、ジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロライドならびにトリエチルアミンなどの塩基を用いるスウェルン酸化のような好適な酸化反応によって、下記式（ＸＩＩｂ）の化合物：
【０２９５】
【化７０】
2006519822.tif 000058
から製造することができる。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、例えば約−７８℃の低温で、そして次に昇温させて室温として行う。
【０２９６】
式（ＸＩＩｂ）の化合物は、前述の方法に従って好適なグリニャル試薬と反応させることで、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物から製造することができる。
【０２９７】
式（Ｘｂ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の化合物の製造について前述した条件下にて、式（ＩＸｂ）の化合物から製造することができる。
【０２９８】
一般法（Ａｃ）によれば、ＡがＮＲ１２であり、ＢがＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０である）である式（Ｉｃ）の化合物は、式Ｒ１２ＮＨ２のアミン存在下に、下記式（ＩＩｃ）の化合物：
【０２９９】
【化７１】
2006519822.tif 000059
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は独立に、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］を反応させることで製造することができる。簡便には、ＬＧ１およびＬＧ２は同一でも異なっていても良く、例えばＬＧ１がメシレートであることができ、ＬＧ２がトシレートであることができる。
【０３００】
この反応は、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃という高温にて、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。
【０３０１】
別の一般法（Ｂｃ）によれば、ＡがＳ（Ｏ）ｑ（ｑは０である）であり、ＢがＮＲ１２である式（Ｉｃ）の化合物は、硫化ナトリウムと反応させ、次に所望に応じてアミンの脱保護を行い、次にそのアミンをアルキル化してＲ１２基を変化させることで、下記式（ＩＩＩｃ）の化合物：
【０３０２】
【化７２】
2006519822.tif 000060
［式中ＬＧ１およびＬＧ２は上記で定義の通りであり、Ｐはアミン保護基である］から製造することができる。その環化反応は、溶媒の還流温度のような高温下にて、アセトンなどの好適な溶媒中で行う。
【０３０３】
特に好適なアミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基であり、それは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、−１０℃〜＋５℃、例えば約０℃などの低温下にてトリフルオロ酢酸で処理することで簡便に脱離される。
【０３０４】
好適な手順についてのさらに詳細な説明は、添付の実施例に記載している。
【０３０５】
式（ＩＩｃ）の化合物は、下記式（ＩＶｃ）の相当するジオールから製造することができる。
【０３０６】
【化７３】
2006519822.tif 000061
【０３０７】
そのアルコールのＬＧ１基およびＬＧ２基への変換は、従来の方法により、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下に適切なスルホニルクロライドと反応させることで行う。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、−２０℃以下などの低温下と続いて室温で行う。
【０３０８】
同様に、式（ＩＩＩｃ）の化合物は、下記式（Ｖｃ）の相当するジオールから製造することができる。
【０３０９】
【化７４】
2006519822.tif 000062
【０３１０】
式（ＩＶｃ）の化合物は、例えば水酸化カリウムなどの水酸化物のような塩基の存在下に、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＳＨと反応させることによって、下記式（ＶＩｃ）のエポキシド：
【０３１１】
【化７５】
2006519822.tif 000063
から製造することができる。その反応は簡便には、例えばイソプロパノールなどのアルコールような溶媒中、例えば溶媒の還流温度のような高温下にて行う。
【０３１２】
式（Ｖｃ）の化合物は、例えばメタノールなどのアルコールのような溶媒中、例えば溶媒の還流温度のような高温下にてＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２と反応させ、次に例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで２級アミンの保護を行うことで、式（ＶＩｃ）のエポキシドから製造することができる。その反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中にて室温で行う。
【０３１３】
式（ＶＩｃ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基存在下にヨウ化トリメチルスルホニウムとの反応によって、下記式（ＶＩＩｃ）の化合物：
【０３１４】
【化７６】
2006519822.tif 000064
から製造することができる。その反応は簡便には、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランなどのエーテルあるいはそれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜＋５℃、例えば約０℃などの低温にて行う。
【０３１５】
式（ＶＩＩｃ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた下記式（ＶＩＩＩｃ）の相当するビニル化合物：
【０３１６】
【化７７】
2006519822.tif 000065
の酸化によって製造することができる。その反応は簡便には、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物のような有機溶媒の存在下に、約−７８℃などの低温で行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。
【０３１７】
別法では、式（ＶＩｃ）の化合物は、例えばｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用いるエポキシ化反応によって、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物から直接製造することができる。その反応は、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、簡便には室温で行う。
【０３１８】
式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、公知の化合物であるか、あるいは国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７およびＷＯ０２／１６３４４に記載の方法などの従来の方法によって製造することができる。
【０３１９】
一般法（Ａｄ）によれば、ｍが０であり、ｎが１である式（Ｉｄ）の化合物は、式Ｒ１１ＮＨ２のアミン存在下に、下記式（ＩＩｄ）の化合物：
【０３２０】
【化７８】
2006519822.tif 000066
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は独立に、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートまたはトリフレートなどの脱離基である］を環化させることで製造することができる。簡便には、ＬＧ１およびＬＧ２は同一でも異なっていても良く、例えばＬＧ１およびＬＧ２がいずれもメシレートであることができる。
【０３２１】
この反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃の高温で行う。
【０３２２】
別の一般法（Ｂｄ）によれば、ｍが１または２であり、ｎが０である式（Ｉｄ）の化合物は、式Ｒ１１ＮＨ２のアミンの存在下で下記式（ＩＩＩｄ）の化合物：
【０３２３】
【化７９】
2006519822.tif 000067
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。
【０３２４】
この反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１４０℃の高温で行う。
【０３２５】
別の一般法（Ｃｄ）によれば、ｍが２であり、ｎが１である式（Ｉｄ）の化合物は、式Ｒ１１ＮＨ２のアミンの存在下で下記式（ＩＶｄ）の化合物：
【０３２６】
【化８０】
2006519822.tif 000068
［式中、ＬＧ１およびＬＧ２は上記で定義の通りである］を環化させることで製造することができる。
【０３２７】
この反応は、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中、例えば１２０℃〜１６０℃、好ましくは約１３０℃の高温で行う。
【０３２８】
一般法（Ｂｄ）および（Ｃｄ）に関して、ジェミナルなヒドロキシル基を従来法を用いて脱離させることができることは、当業者には明らかであろう。
【０３２９】
好適な手順のさらなる詳細は、添付の実施例に記載している。
【０３３０】
式（ＩＩｄ）の化合物は、下記式（Ｖｄ）の化合物から製造することができる。
【０３３１】
【化８１】
2006519822.tif 000069
【０３３２】
１級および２級アルコールのＬＧ１基およびＬＧ２基への変換は、従来の方法で、例えばトリエチルアミンなどの塩基存在下での適切なスルホニルクロライド（例：メタンスルホニルクロライド）との反応によって行われる。この反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、−２０℃以下などの低温で、そして次に室温で行う。
【０３３３】
同様に、式（ＩＩＩｄ）の化合物は、下記式（ＶＩｄ）の化合物から製造することができる。
【０３３４】
【化８２】
2006519822.tif 000070
同様に、式（ＩＶｄ）の化合物は、下記式（ＶＩＩｄ）の化合物から製造することができる。
【０３３５】
【化８３】
2006519822.tif 000071
【０３３６】
式（Ｖｄ）の化合物は、オゾンとの反応とそれに続く水素化ホウ素ナトリウムによる処理によって、下記式（ＶＩＩＩｄ）の化合物から製造することができる。
【０３３７】
【化８４】
2006519822.tif 000072
【０３３８】
このオゾン分解反応は、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃という低温で、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素または例えばメタノールなどのアルコールあるいはそれらの混合物などの好適な溶媒中で行う。
【０３３９】
同様に、式（ＶＩｄ）の化合物は、下記式（ＩＸｄ）の化合物：
【０３４０】
【化８５】
2006519822.tif 000073
［式中、Ｑは−ＣＨ＝（ｍが１である化合物の場合）または−ＣＨ２ＣＨ＝（ｍが２である化合物の場合）である］から製造することができる。
【０３４１】
同様に、式（ＶＩＩｄ）の化合物は、下記式（Ｘｄ）の化合物から製造することができる。
【０３４２】
【化８６】
2006519822.tif 000074
【０３４３】
式（ＶＩＩＩｄ）の化合物は、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＭｇＢｒまたはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＭｇＣｌなどの好適なグリニャル試薬と下記式（ＸＩｄ）の化合物：
【０３４４】
【化８７】
2006519822.tif 000075
との反応によって製造することができる。この反応は、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃の低温で行う。
【０３４５】
式（ＶＩＩＩｄ）の中間体の立体化学は、クロロビス［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ボラン（（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ）またはクロロビス［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ボラン（（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ）のグリニャル反応に関与させることで指定でき、それは簡便には、例えば約−４０℃という低温で前記アリルグリニャル試薬と予め混合し、昇温させて室温としてから、冷却し、式（ＸＩｄ）のアルデヒドを添加する。
【０３４６】
式（ＸＩｄ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７号に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。この反応は簡便には、約−７８℃などの低温下にて、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物などの有機溶媒の存在下で行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。
【０３４７】
Ｑが−ＣＨ＝である式（ＩＸｄ）の化合物および式（Ｘｄ）の化合物は、例えば式ＣＨ２＝ＣＨＭｇＢｒ（Ｑが−ＣＨ＝である式（ＩＸｄ）の場合）またはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＭｇＢｒ（式（Ｘｄ）の場合）の好適なグリニャル試薬との反応によって、下記式（ＸＩＩｄ）の化合物：
【０３４８】
【化８８】
2006519822.tif 000076
から製造することができる。この反応は、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒の存在下、例えば−４０℃以下、好ましくは約−７８℃という低温にて行う。塩化セリウム（ＩＩＩ）を加えて、還元およびエノール化の副反応を回避することができる。
【０３４９】
式（ＸＩＩｄ）の化合物は、従来の手順によって相当するカルボン酸から、例えばトルエンなどの好適な溶媒中、簡便には室温で、そのカルボン酸を（トリメチルシリル）ジアゾメタンおよびメタノールと反応させることで製造することができる。
【０３５０】
Ｑが−ＣＨ２ＣＨ＝である式（ＩＸｄ）の化合物は、前述の方法に従ってＣＨ２＝ＣＨＭｇＢｒまたはＣＨ２＝ＣＨＭｇＣｌなどの好適なグリニャル試薬と反応させることで、下記式（ＸＩＩＩｄ）の化合物から製造することができる。
【０３５１】
【化８９】
2006519822.tif 000077
【０３５２】
式（ＸＩＩＩｄ）の化合物は、ジメチルスルホキシドおよびオキサリルクロライドならびにトリエチルアミンなどの塩基を用いるスウェルン酸化のような好適な酸化反応によって、下記式（ＸＩＶｄ）の化合物：
【０３５３】
【化９０】
2006519822.tif 000078
から製造することができる。この反応は簡便には、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素のような溶媒中、例えば約−７８℃などの低温下、そして次に室温まで昇温させて行う。
【０３５４】
式（ＸＩＶｄ）の化合物は、前述の方法に従って、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＭｇＢｒまたはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＭｇＣｌなどの好適なグリニャル試薬と反応させることで、下記式（ＸＩｄ）の化合物から製造することができる。
【０３５５】
一般法（Ａｅ）によれば、式（Ｉｅ）の化合物は、下記式（ＩＩｅ）の化合物：
【０３５６】
【化９１】
2006519822.tif 000079
を式Ｒ１３Ｒ１４ＮＨ、
【０３５７】
【化９２】
2006519822.tif 000080
のアミンと反応させることで製造することができる。
【０３５８】
この反応は、例えば１１０℃〜１５０℃、好ましくは約１３０℃の高温下にて、例えばメタノールなどのアルコールのような好適な溶媒中で行う。
【０３５９】
好適な手順のさらなる詳細については、添付の実施例に記載している。
【０３６０】
式（ＩＩｅ）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させることで、下記式（ＩＩＩｅ）の化合物：
【０３６１】
【化９３】
2006519822.tif 000081
から製造することができる。この反応は簡便には、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランのようなエーテルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、−１０℃〜＋５℃、例えば約０℃という低温で行う。
【０３６２】
式（ＩＩＩｅ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。この反応は簡便には、約−７８℃などの低温下、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物などの有機溶媒存在下に行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。
【０３６３】
一般法（Ａｅ）で使用されるアミンは、公知の化合物であるか、あるいは当業者に公知の方法によって製造することができる。例えば、前記スピロ環状アミンの製造方法は、文献に記載されている（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett., 12(2002), 1759-62および国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ０１／８７８３８を参照）。
【０３６４】
一般法（Ａｆ）によれば、Ｒ１１がＣＯ２Ｃ１−６アルキルを表し、Ｒ１２がＯＨを表す式（Ｉｆ）の化合物は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，２−エタンジアミンなどの有機塩基存在下、例えばジエチルエーテルなどのエーテルのような好適な溶媒中にて、−４０℃以下、好ましくは約−７８℃の低温で、例えばｓｅｃ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物のようなリチウム化剤によって下記式（ＩＩｆ）の化合物：
【０３６５】
【化９４】
2006519822.tif 000082
を処理することで製造することができる。その処理の後、下記式（ＩＩＩｆ）の化合物：
【０３６６】
【化９５】
2006519822.tif 000083
と反応させる。その反応は簡便には、例えばジエチルエーテルなどのエーテルのような好適な溶媒中、−４０℃以下、好ましくは約−７８℃という低温で行う。
【０３６７】
別の一般法（Ｂｆ）によれば、Ｒ１２がＲ１１に連結されて環が形成されていて、連結基−Ｒ１２−Ｒ１１−が−ＯＣ（Ｏ）−である式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ１１がＣＯ２Ｃ１−６アルキルを表し、Ｒ１２がＯＨを表す式（Ｉｆ）の化合物を、例えば水素化ナトリウムなどの還元剤で処理することで相互変換することによって製造することができ、その反応は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテルのような好適な溶媒中、簡便にはほぼ室温で行う。
【０３６８】
別の一般法（Ｃｆ）によれば、Ｒ１１が水素を表し、Ｒ１２がＯＨを表す式（Ｉｆ）の化合物（その化合物自体が、アミノ部分のさらなる誘導体化の前駆体として働くことができる）は、Ｒ１２がＲ１１に連結されて環が形成されていて、連結基−Ｒ１２−Ｒ１１−が−ＯＣ（Ｏ）−である式（Ｉｆ）の化合物を水酸化リチウムで処理することで相互変換することによって製造することができ、その反応は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテルおよび例えばメタノールなどのアルコールまたは水あるいはそれらの混合物などの好適な溶媒中、４０℃〜６０℃、好ましくは約５０℃の高温で行う。
【０３６９】
好適な手順についてのさらなる詳細は、添付の実施例に記載している。
【０３７０】
式（ＩＩｆ）の化合物は、公知の化合物であるか、当業者には容易に理解できる方法によって製造することができる。
【０３７１】
式（ＩＩＩｆ）の化合物は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７に記載のものなどの従来の方法によって、例えば酸素およびオゾンを用いた相当するビニル化合物の酸化によって製造することができる。その反応は簡便には、約−７８℃などの低温で、例えばメタノールなどのアルコールまたは例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素あるいはそれらの混合物などの有機溶媒存在下に行う。ジメチルスルフィドで処理することで、所望のアルデヒドが遊離される。
【０３７２】
当業者には容易に理解できる方法を用いて上記の一般的方法を調整して、本発明のさらに別の化合物を製造できることは明らかであろう。特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−アルキル化またはＯ−アルキル化、酸化または還元などの従来の合成手法を用いて、式（Ｉ）の別の化合物に相互変換することができる。
【０３７３】
従って例えば、ＸがＣＨＯＨである式（Ｉａ）、（Ｉａｂ）または（Ｉｂ）の化合物はそれぞれ、デス−マーチンペルヨージナンなどの強い酸化剤との反応で所望のケトンを得ることで、ＸがＣ＝Ｏである相当する式（Ｉａ）の化合物、（Ｉａｂ）または（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。
【０３７４】
さらに例えば、式（Ｉｃ）の化合物の場合、Ｒ１２が水素であるＮＲ１２部分は、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸受容体存在下に、簡便にはほぼ室温でヨウ化メチルまたはヨウ化エチルなどの好適なアルキルハライドと反応させることによってアルキル化することができる。
【０３７５】
そのような相互変換反応の別の例では、例えば酢酸中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて式（Ｉｃ）の化合物のチオモルホリン感の硫黄原子を酸化することで、相当するスルホキシドまたはスルホンを得ることができる。
【０３７６】
さらには例えば、ＮＲ１１部分（Ｒ１１は水素および式（Ｉｅ）および（Ｉｆ）の化合物でのＮＨ部分である）を有する式（Ｉｄ）の化合物は、簡便にはほぼ室温で、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの酸受容体の存在下にて、ヨウ化メチルまたヨウ化エチルなどの好適なアルキルハライドと反応させることでアルキル化することができる。
【０３７７】
そのような相互変換反応の別の例では、ＺがＳである式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の化合物はそれぞれ、例えば酢酸中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる酸化によって所望のスルホキシドまたはスルホンを得ることで、ＺがＳＯまたはＳ（Ｏ）２である式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）の相当する化合物に変換することができる。
【０３７８】
本発明のピランアセタール誘導体の合成に調整可能な他の一般法は、国際（ＰＣＴ）特許公開ＷＯ００／５６７２７およびＷＯ０２／１６３４４に記載されている。
【０３７９】
上記合成手順のいずれかの際には、関係する分子のいずれかの位置にある感受性基または反応性基を保護することが必要ないしは望ましい場合がある。それは、文献（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界から公知の方法を用いて、簡便な後段階で脱離させることができる。
【０３８０】
本発明の例示化合物について、国際特許公開ＷＯ９３／０１１６５の３６〜３９頁に記載の方法によって試験を行った。それらの化合物は、ＮＫ１受容体でのＩＣ５０が当該試験法で１００ｎＭ未満という活性を有することが認められた。
【０３８１】
下記の実施例は、本発明の化合物を製造を説明するものであるが、本発明はそれに限定されるものではない。
【０３８２】
説明例１
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル
クロルギ酸ベンジル（９５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液を、イソニペコチン酸エチル（８７ｇ、０．５５ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６０ｇ、０．５７ｍｏｌ）および塩化メチレン（２００ｍＬ）の氷浴冷した攪拌混合物に７０分間かけて滴下した。混合物を室温で２．５日間攪拌し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を２Ｍ塩酸水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／イソ−ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、標題生成物（１５２ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１〜７．２７（５Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、４．２２〜３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．４Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１．６Ｈｚ）、２．４５（２Ｈ、ｍ）、１．９７〜１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）。
【０３８３】
説明例２
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル
４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル（説明例１；１０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を攪拌し、１．５時間かけて昇温させて室温とした。橙赤色溶液を再度冷却して−７８℃とし、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（１０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間かけて昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、５％から１５％ジエチルエーテル／塩化メチレンを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１２．４ｇ、７８％）。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１５〜４．０４（２Ｈ、ｍ）、３．６６〜３．５７（３Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ）、２．２３〜２．０５（２Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、０．８８（９Ｈ、ｓ）、０．０６（６Ｈ、ｓ）。
【０３８５】
説明例３
４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ホウ素リチウム（１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４−エチルエステル（説明例２；１１．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に少量ずつ加えた。その混合物を室温で２時間．攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮してジオールを得た。それをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を１、２、５および１０％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．４ｇ、７３％）。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３９〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、３．８２〜３．７０（６Ｈ、ｍ）、３．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．７Ｈｚ）、３．２６〜２．７４（５Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．５４（３Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．３１（１Ｈ、ｍ）。
【０３８７】
説明例４
４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステル
アゾジカルボン酸ジエチル（１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、４−（１、２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（説明例３；２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１、２および４％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．４３ｇ、７６％）。
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．１２〜４．０８（１Ｈ、ｍ）、４．０２〜３．９９（１Ｈ、ｍ）、３．７４〜３．６５（５Ｈ、ｍ）、３．３９〜３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．２７〜３．２０（１Ｈ、ｍ）、１．８９〜１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．５１〜１．４８（２Ｈ、ｍ）。
【０３８９】
説明例５
４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−ジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）エステル４−エチルエステル
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルから、説明例２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２１（２Ｈ、ｑ、Ｊ７．０Ｈｚ）、４．０８〜３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．８９〜２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．１９（１Ｈ、ｍ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．５７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．６，１３．０Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｔ、Ｊ７．４Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ、ｓ）、０．０６（６Ｈ、ｓ）。
【０３９１】
説明例６
４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
説明例５の生成物から、説明例３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８０〜３．６０（６Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、３．２４〜３．０２（３Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．４８（４Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．３３（１Ｈ、ｍ）。
【０３９３】
説明例７
４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル
説明例６の生成物から、説明例４に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，１０．２Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１．６、４．７Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、１０．７Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ６．３，１３．７Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５，９．０，１２．９Ｈｚ）、１．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ５５Ｈｚ）、１．７７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．９，９．０，１３．３Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５，６．３、１３．３Ｈｚ）、１．５０〜１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
【０３９５】
説明例８
（ＲＳ）−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（説明例７；０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を２Ｍエーテル性塩化水素中にて終夜攪拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて標題化合物を得た（０．５ｇ、７７％）。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ４．１５〜４．０６（２Ｈ、ｍ）、３．７１〜３．６１（３Ｈ、ｍ）、３．６９〜３．１３（４Ｈ、ｍ）、２．０８〜２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．７４（３Ｈ、ｍ）。
【０３９７】
説明例９
（４Ｒ）−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニルオキシ］−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステルおよび（４Ｓ）−４−［（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニルオキシ］−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステル
（１Ｓ）−（−）−カンファニック（Camphanic）クロライド（３３５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジルエステル（説明例４；３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を攪拌したものに加えた。混合物を終夜攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、２Ｍ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカで精製して（ｉ−ヘキサン：酢酸エチル）、標題エステルをジアステレオマー異性体の混合物として得た（４６０ｍｇ）。ジアステレオマー異性体を分取ＨＰＬＣ（ＨＩＲＰＢ、アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製して、異性体Ａ（１９０ｍｇ）および異性体Ｂ（１９５ｍｇ）を得た。
【０３９８】
異性体Ａ：標題化合物の（４Ｓ）−異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６、４．７Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，１１．３Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，１１．３Ｈｚ）、３．７７〜３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ６．３、１４．１Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１１．０，１３．７Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．７，９．４，１３．７Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１０．６、１２．９Ｈｚ）、１．７７〜１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．０７（３Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｓ）。
【０３９９】
異性体Ｂ：標題化合物の（４Ｒ）−異性体
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４０〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６、４．７Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．１，１１．３Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．７７〜３．６６（３Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ６．３，１４．４Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１０．６，１３．３Ｈｚ）、２．０１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．７，９．０，１３．３Ｈｚ）、１．９３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４．３，１０．６，１２．９Ｈｚ）、１．８０〜１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｓ）。
【０４００】
説明例１０
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩
説明例９の生成物の異性体Ｂ（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（１０％、７３ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（風船）下に３０分間室温で攪拌し、セライト（商標名）層で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１３０ｍｇ）。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ５．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、４．７Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．０、１０．８Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０、１１．１Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．８Ｈｚ）、３．２６〜３．１１（３Ｈ、ｍ）、３．０３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５、８．８、１２．６Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ６．１，１２．６、１５．２Ｈｚ）、２．０９〜１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．９８〜１．７４（３Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｍ）、１．６４〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｓ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、０．９７（３Ｈ、ｓ）。
【０４０２】
説明例１１
２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２ｍＬ、２．５％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−ビニル−テトラヒドロピラン（ＷＯ００／５６７２７の実施例１４７参照；２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を室温で１時間攪拌してから、過ヨウ素酸ナトリウム（９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４５分間攪拌し、セライト（商標名）で濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機抽出液を脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（１．６ｇ、８０％）。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．１５〜７．１２（２Ｈ、ｍ）、６．９９〜６．９５（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８〜４．１６（２Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．３，１０．６Ｈｚ）、２．８０〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、１．８５〜１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０４０４】
説明例１２
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４５）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
水酸化パラジウム（２０％／炭素品、２０ｍｇ）を、説明例９の生成物の異性体Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にエタノール中スラリーとして加えた。混合物をパールの装置（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））で３０分間水素化してから、セライト（商標名）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物および２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１；２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、７．５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１３８ｍｇ、７０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
説明例１３
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
固体水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０７ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を、２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１；１２１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル・トリフルオロ酢酸塩（説明例１０；１３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ）の攪拌混合物に室温で加えた。混合物を４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。ＨＣｌ塩を製造し、酢酸エチル：メタノールから再結晶した。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０２〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．３Ｈｚ）、４．２３〜４．０８（３Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６、９．４Ｈｚ）、３．５８〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．３３（３Ｈ、ｍ）、２．２５〜１．８３（８Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．５７〜１．４０（３Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ、ｓ）、１．０２（３Ｈ、ｓ）、０．９４（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
説明例１４
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
（ｉ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
ａ）（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸３−ブロモプロピルエステル
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセチルクロライド（３０．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。３−ブロモプロパノール（２４．７ｇ、０．１７７ｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を、５％から１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカで精製して、生成物を得た（３６ｇ、８２％）。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３、６．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．３，４．６、８．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．１Ｈｚ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ、５重線、Ｊ６．２Ｈｚ）。
【０４０９】
ｂ）（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン
水素化ナトリウム（４．６２ｇ、０．１１ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を昇温させて６０℃とした。それに、（３−ブロモ−４−フルオロ）フェニル酢酸３−ブロモプロピルエステル（上記の段階ａ）から；３５．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、全てのガス発生が停止するまで混合物を３０分間攪拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で注意深く反応停止し、水（１５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。得られた粗残留物を１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ラクトンを得た（１７．１ｇ、６３％）。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．３，６．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２，４．６，８．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｍ）、３．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．８，１０．２Ｈｚ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｍ）。
【０４１１】
ｃ）（＋）３−ブロモ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン
（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン（上記段階ｂ）から；１４．８２ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）に溶かし、過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１１．６３ｇ、０．０６５ｍｏｌ）を加えた。混合物を注意深く加熱して還流させ、３時間還流状態を維持した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物を１０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液と用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、臭化物を得た（１７．９ｇ、９５％）。
【０４１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６，６．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．６，４．４，８．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）。
【０４１３】
ｄ）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピラン−２−オン
（±）３−ブロモ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン（上記段階ｃ）から；１７．９ｇ、０．０５１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶かし、臭化リチウム（６．６ｇ、０．０７６ｍｏｌ）および炭酸リチウム（５．６ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、冷却した。混合物を濾過して、無機物を除去した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗残留物を１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、エノンを得た（１１．３６ｇ、８２％）。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，６．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２，４．６，８．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｔ、Ｊ６．３Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ４．６，６．２Ｈｚ）。
【０４１５】
ｅ）（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロヒドロピラン−２−オン
ヨウ化銅（３７５ｍｇ、５モル％）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に懸濁させ、混合物を冷却して−７８℃とした。その混合物に、ビニルマグネシウムクロライド（２５ｍＬ、１．７Ｍ）を加え、次に３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピラン−２−オン（上記の段階ｄ）から；１０．６４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロライド（４．９７ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）を滴下した。反応の進行を、薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。２端針によって塩化アンモニウム（飽和水溶液）に投入することで反応混合物を反応停止した。得られた混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去した。得られた残留物を再度テトラヒドロフランに溶かし、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．３ｍＬ）を加えた。その溶液を４時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物を３０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、ビニルラクトンを得た（１１．５ｇ、８０％）。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．３Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、１７．１Ｈｚ）、４．５７〜４．４３（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．９Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．１６（１Ｈ、ｍ）、１．９６（１Ｈ、ｍ）。
【０４１７】
ｆ）（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン−２−オール
（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニル−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−２−オン（上記段階ｅ）から；９．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をエタノール（９０ｍＬ）に溶かし、塩化セリウム（ＩＩＩ）を加えた。得られた溶液を冷却して−３０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０分間攪拌し、アセトン（１８ｍＬ）で反応停止した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分散させた。混合物をセライト（商標名）で濾過して、無機物を除去した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下に除去して、ラクトールを黄色固体として得た（９．０７ｇ、９４％）。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３：２混合物：δ７．４８（０．４Ｈ、ｍ）、７．３７（０．６Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．１６（０．４Ｈ、ｍ）、７．１２〜７．００（１．６Ｈ、ｍ）、５．５１〜５．４０（１Ｈ、ｍ）、５．１６（０．４Ｈ、ｓ）、４．９６〜４．８２（２Ｈ、ｍ）、４．７３（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６，８．１Ｈｚ）、４．２２〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．６７（１Ｈ、ｍ）、２．９７（０．４Ｈ、ｍ）、２．８４（０．６Ｈ、ｍ）、２．７１（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，１１．８Ｈｚ）、２．５４〜２．４５（０．６Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．６０（２Ｈ、ｍ）。
【０４１９】
ｇ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン
（±）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン−２−オール（上記段階ｆ）から；１０．３２ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、（１Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエタノール（１１ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、アンバーリスト（Amberlyst）（５ｇ）およびモレキュラーシーブス（８ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を４０℃で３日間振盪した。得られた黄色溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、１％から５％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としてシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、異性体１〜３（保持された）および所望の異性体４（３．６ｇ、２０％）の混合物を無色油状物として得た。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．４Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｍ）、５．４３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ７．１，１０．５，１７．４Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．６Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ１７．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．５６（１Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ、ｍ）、１．７１〜１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．４０（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０４２１】
ｈ）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−ビニルテトラヒドロピラン（段階ｇ）から；０．５ｇ、０．９２４ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）に溶かし、青色着色が消えなくなるまで、オゾンを−７８℃で溶液に吹き込んだ。溶液を窒素でパージし、ジメチルスルフィド（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残留物を、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物のアルデヒドを無色油状物として得た（１７０ｍｇ、３４％）。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．７８〜１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．６８〜２．７４（１Ｈ、ｍ）、３．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．１，１０．３Ｈｚ）、３．５９〜３．６４（１Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、７．０８〜７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．２，６．６Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ１．５Ｈｚ）。
【０４２３】
（ｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−アザ−８−ベンジルオキシカルボニル−２−オキサ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例９、異性体Ｂ；１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）およびＰｄ（１０％／炭素、２０ｍｇ）を窒素下に加えた。混合物を水素ガスでパージし、水素風船下に３０分間攪拌した。混合物を窒素でパージし、濾過して、触媒を除去した。溶媒を減圧下に除去して、アミンを無色油状物として得た。
【０４２４】
ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０４２５】
得られたアミン塩をジクロロエタン（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）に溶かし、次に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１４（ｉ）；１３０ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、１％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。それによって、生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、８３％）。
【０４２６】
それをさらに、ＨＣｌ塩のエーテル−酢酸エチルからの再結晶によって精製して、生成物を白色結晶として得た（１４０ｍｇ）。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ重複、Ｊ２．０Ｈｚ）、７．２１（３Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、６．９２〜６．８９（１Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．３，４．５Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．５、４．７Ｈｚ）、４．１７〜４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ１１．０Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｄ）、２．４３〜２．３３（３Ｈ、ｍ）、２．１７〜２．１１（１Ｈ、ｍ）、２．０７〜１．８３（９Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．３８（３Ｈ、ｍ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ、ｓ）、１．０２（３Ｈ、ｓ）、０．９４（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）８６４（Ｍ＋＋１、１００％）、８６６（Ｍ＋１、９５％）。
【０４２８】
説明例１５
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、２−［１−１（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ０２／１６３４４の実施例２参照；１０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。その混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（１０４ｍｇ）。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．８、７．４、１０．９Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ）、４．２２〜４．１１（２Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．５，１２．３Ｈｚ）、３．３９（１Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｄｄ、１８．４，１１．２Ｈｚ）、１．９４〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）、１．１８（１Ｈ、ｍ）。
【０４３０】
説明例１６
メタンスルホン酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルエステル
メタンスルホニルクロライド（５０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メタノール（説明例１５；２３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濃縮した。生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ８．６，９．８Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．０，７．４，１１．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．７Ｈｚ）、４．２１〜４．１２（２Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．１，９．８Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，１０．２Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．１Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．７Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）。
【０４３２】
説明例１７
１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
（ｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシリルオキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
エチルマグネシウムブロマイド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−５℃）したものに、内部温度を０℃以下に維持しながら、トリメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（１１．５４ｍＬ、９．６２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で９０分間攪拌した。混合物を冷却して−５℃とし、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃以下に維持しながらゆっくり加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、室温で９６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２４．４ｇ、１００％）。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３６（２Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．３５〜３．２５（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、０．２（９Ｈ、ｓ）。
【０４３４】
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシ−４−（３−トリメチルシリルオキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉ）から；２４．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機画分を水（２００ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を橙赤色油状物として得た（１６．８ｇ、８８％）。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３２（２Ｈ、ｓ）、３．８０〜３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３２〜３．２２（２Ｈ、ｍ）、１．９３〜１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
【０４３６】
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
パラジウム／炭素（５％、８００ｍｇ）を、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉ）から；８．３７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）、酢酸（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））雰囲気下に２０時間振盪した。混合物をハイフロ（Hyflo（商標名））で濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から上昇させて０：１００）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．８４ｇ、５７％）。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１４Ｈｚ）、２．００（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．７３〜１．６５（２Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．４８（６Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
【０４３８】
（ｉｖ）１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
アゾジカルボン酸ジエチル（３．３５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１５分間かけて、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉｉ）から；４．６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．５８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｏｌ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものに加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で２４時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物を、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５から上昇させて５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．１８ｇ、７０％）。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．６３〜３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．２８（２Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、５重線、Ｊ７Ｈｚ）、１．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．６３〜１．４８（４Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４２（Ｍ＋１）。
【０４４０】
（ｖ）１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩
メタノール性塩化水素（３Ｍ、２０ｍＬ）を１０分間かけて、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｖ）から、３．１８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものに加え、混合物を室温で３時間攪拌した。減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２．２９ｇ、９８％）。
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、３．２７〜３．１５（４Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、５重線、Ｊ７Ｈｚ）、１．８６〜１．７５（６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１４２（Ｍ＋１）。
【０４４２】
説明例１８
２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（ｉ）４−（３−エトキシ〜３−オキソ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ｎ−ブチルリチウム（１７５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を、プロピオル酸エチル（３２ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７０℃）したものに４５分間かけて滴下した。混合物を−７０℃で１０分間攪拌し、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１８．６ｇ、０．０９３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を、内部温度を−７０℃以下に維持しながら１時間かけて滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、酢酸（２１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を昇温させて室温とし、減圧下に溶媒留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（６５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水系画分を酢酸エチルで抽出し（６５０ｍＬで２回）、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、１：１イソヘキサン：酢酸エチルを溶離液とする短いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２９．２ｇ、痕跡量の不純物を含む）。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ７Ｈｚ）、３．７３〜３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３１（２Ｈ、ｍ）、１．９８〜１．９１（２Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９８（Ｍ＋１）。
【０４４４】
（ｉｉ）４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
パラジウム／炭素（５％、１ｇ）の水溶液（水１０ｍＬ）を、４−（３−エトキシ−３−オキソ−１−プロピニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉ）から；１４．６ｇ、０．０４６ｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））下に９０分間振盪した。混合物をガラス繊維層で濾過し、減圧下に溶媒留去して標題化合物を得た。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ７Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．２０〜３．１１（２Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．５８〜１．４２（４Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２（Ｍ＋１）。
【０４４６】
（ｉｉｉ）１−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
ｐ−トルエンスルホン酸（１．７５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、４−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−イル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉ）から；２７．６３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下に３時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。水（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。水系画分を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た（２０．８６ｇ、８８％）。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８４〜３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｂｒｔ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、１．８３〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．６８〜１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５６（Ｍ＋１）。
【０４４８】
（ｉｖ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
１−オキサ−２−オキソ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記段階（ｉｉｉ）から；５．０ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、メチルマグネシウムクロライド（３Ｍテトラヒドロフラン溶液、１９．５８ｍＬ、５８．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものに４５分間かけて滴下した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）に投入し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．９ｇ、６９％）。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５５〜２．２５（２Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．２４（６Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２１４（Ｍ＋１−Ｃ４Ｈ８−Ｈ２Ｏ）。
【０４５０】
（ｖ）２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（上記の段階（ｉｖ）から；３．９ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．０４ｇ、８９％）。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．２７〜３．１７（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．８２（６Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ１３．４Ｈｚ）、１．２２（６Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７０（Ｍ＋１）。
【０４５２】
説明例１９
６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール
（ｉ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸
３−アゼチジンカルボン酸（４．０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。クロルギ酸ベンジル（５．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、次に追加の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４１ｍＬ）を滴下した。混合物を１６時間高攪拌してから、２Ｎ塩酸で酸性とした。その懸濁液を塩化メチレンで抽出し（１００ｍＬで２回）、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮によって、標題化合物を得た（９．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１００％）。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．２１（４Ｈ、ｄ、Ｊ７．５Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、５重線、Ｊ７．５Ｈｚ）。
【０４５４】
（ｉｉ）１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸メチル
１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸（段階（ｉ）から；９．３ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を、発泡が止んで黄色が消えなくなるまで滴下した。次に、黄色が消えるまで酢酸を滴下した。溶液を濃縮することで、標題化合物を油状物として得た（９．４８ｇ、３８ｍｍｏｌ、９６％）。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３６〜７．３１（５Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．１９（４Ｈ、ｄ、Ｊ７．８Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．３９（１Ｈ、５重線、Ｊ７．８Ｈｚ）。
【０４５６】
（ｉｉｉ）３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル
１−ベンジルオキシカルボニル−３−アゼチジンカルボン酸メチル（段階（ｉｉ）から；１０．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を昇温させて０℃とした。その温度で１５分後、得られた溶液を再度冷却して−７８℃とし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドを加え、攪拌しながら２時間かけて室温とし、水（２００ｍＬ）で反応停止した。その懸濁液を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカにてフラッシュ精製して、３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル：原料の１：２混合物を得た（４．２４ｇ）。
【０４５７】
その混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素リチウム（３９５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシルメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。それをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（９５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、３．９６〜３．６４（９Ｈ、ｍ）、３．１３（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．６９（１Ｈ、ｂｒｍ）。
【０４５９】
（ｉｖ）８−ヒドロキシ−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ベンジル
３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（段階（ｉｉｉ）から；９５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かし、ジブチルスズオキサイド（１７ｍｇ）を加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。トリエチルアミン（５２０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で１６時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（２６０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌後、水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（２５０ｍＬで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（４５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、５１％）。
【０４６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３７〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．３１〜４．２７（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．１、２４Ｈｚ）、３．９４〜３．９１（１Ｈ、ｍ）、３．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．５Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．１，２０Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．９，１０．２Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ４．４Ｈｚ）。
【０４６１】
（ｖ）６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール
８−ヒドロキシ−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ベンジル（段階（ｉｖ）から；４５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ）の水素で２時間水素化し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物をガム状物として得た（２１４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率９８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
説明例２０
４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（ｉ）４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（J. Med. Chem., 1990, 33, 1958）（５．１５ｇ、０．０１ｍｏｌ）をトルエンに懸濁させ、共沸させて水分を除去した。それを１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、黄色着色が消えなくなるまでｎ−ブチルリチウム（７．０ｍＬ、１．６Ｍ、０．０１１ｍｏｌ）を滴下した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。冷却した混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗黄色油状物を、１０％から３０％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカで精製した。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．０１（６Ｈ、ｓ）、０．８４（９Ｈ、ｓ）、２．０６〜２．１８（４Ｈ、ｍ）、２．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ）、３．３３（４Ｈ、多重線の中心（ｍｃ））、３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．０Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ、ｔ、Ｊ７．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２５６（Ｍ＋＋１−１００、１００％）。
【０４６４】
（ｉｉ）４−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｉ）から；０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．５ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、ＴＬＣ分析（５０：５０酢酸エチル：ヘキサン）で原料が全て反応したことが示されるまで、混合物を３０分間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を再度ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（３２２ｍｇ）を加え、溶解するまで攪拌した。四酸化オスミウム（０．１５ｍＬ、２．５％ｔ−ブタノール溶液）を加え、混合物を１２時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、１％から６％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（４８０ｍｇ）。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４０〜１．８５（６Ｈ、ｍ）、３．０２〜３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２，４Ｈｚ）、３．８５〜４．００（４Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７６（Ｍ＋＋１−１００、１００％）。
【０４６６】
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｉｉ）から；４８０ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを加え、次にトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を加え、混合物を１２時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（０．４９ｍＬ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。その混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５０％から９５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３００ｍｇ）。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４８〜１．６７（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍｃ）、２．３２（１Ｈ、ｍｃ）、３．１８（２Ｈ、ｍｃ）、３．７２〜３．８３（１Ｈ、ｂｒｍ）、３．８５（２Ｈ、ｍｃ）、３．９９（２Ｈ、ｍｃ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８（Ｍ＋＋１−１００、１００％）。
【０４６８】
（ｉｖ）４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン・トリフルオロ酢酸塩
４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｉｉｉ）から；３００ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。溶液を２時間攪拌し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６１〜１．６６（１Ｈ、ｍ）、１．８９〜２．０６（３Ｈ、ｍ）、２．２７〜２．３１（２Ｈ、ｍ）、３．２０〜３．３３（３Ｈ、ｍ）、３．３５〜３．４２（１Ｈ、ｍ）、３．８５（１Ｈ、ｍｃ）、３．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．５，４．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０４７０】
説明例２１
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（ｉ）４−（アセチルオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル
４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジル（２．３５ｇ）の溶液をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９ｍＬ、１Ｍ）を窒素下に滴下し、溶液を−２０℃で３０分間攪拌した。溶液を再度冷却して−７８℃とし、１，１−ジメチル−２−オキソ酢酸エチル（１．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。混合物を反応停止し（ＮａＨＣＯ３、３０ｍＬ）、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２５％から７５％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（１．４ｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７６（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０４７１】
（ｉｉ）４−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（アセチルオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（上記段階（ｉ）から；１．４ｇ）をテトラヒドロフランに溶かし、水素化ホウ素リチウム（８１ｍｇ）を加えた。混合物を還流下に２時間加熱し、冷却し、水およびＨＣｌ（３０ｍＬ、５Ｎ）で注意深く反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、２％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（３４０ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３８（Ｍ＋＋１、８０％）３２０（Ｍ＋＋１−１８、１００％）。
【０４７２】
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル
４−（１，２−ジヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（上記段階（ｉｉｉ）から；３４０ｍｇ）を塩化メチレンに溶かし、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１９０ｍｇ）を加え、次にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、２回目のトリエチルアミンを加え、混合物を１２時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、５０％から１００％酢酸エチル／イソ−ヘキサンを溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（１９０ｍｇ）。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（３Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．４６〜１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．７８（２Ｈ、ｍ）、３．００〜３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．３Ｈｚ）、３．８４〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、７．２９〜７．３６（５Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２０（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０４７４】
（ｉｖ）４−ヒドロキシ−３、３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（上記段階（ｉｉｉ）から；１８０ｍｇ）をメタノールに溶かし、パラジウム／炭素（５％）を加えた。混合物を大気圧下で３０分間水素化した。触媒をハイフロによって濾過し、減圧下に溶媒留去して、生成物を白色固体として得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．４５〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８９〜３．００（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｓ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ９．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８６（Ｍ＋＋１、１００％）。
【０４７６】
説明例２２
１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール
（ｉ）４−ヒドロキシ−４−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロプ−１−イン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（５５ｍＬ、１Ｍ、５５ｍｍｏｌ）を、トリメチル（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）シランのテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に、温度を０℃に維持しながらゆっくり加えた。添加完了後、混合物を室温で４５分間攪拌し、その後にピペリジン−４−オン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくり加えた。その後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、全ての固体が溶解するまで、混合物を高攪拌した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物１６．４２ｇ（９６％）を黄色油状物として得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１６（２Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．１２（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．８，９．３，１２．８Ｈｚ）、１．７４〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ４，９，１２．８Ｈｚ）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。
【０４７８】
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−｛３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロプ−１−イン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉ）からの粗生成物；１６．４２ｇ、約５０ｍｍｏｌ）を、フッ化テトラブチルアンモニウム（９０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）中にて室温で１８時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を琥珀色油状物として得た。それを５％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のジオールを得た（１０．８７ｇ、８５％）。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８０〜３．６９（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．５，９．２，１３．２Ｈｚ）、１．９２〜１．８４（２Ｈ、ｂｒｍ）、１．７４（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．８，８．９，１２．７Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
【０４８０】
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉｉ）から；１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を、室温でリンドラー触媒（Ｐｂを触媒毒として加えた５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３）（４．１５ｇ、Ｐｄが２ｍｍｏｌ）とともにエタノール中、水素（ｐ≧１気圧）下に１８時間にわたって攪拌した。次に、触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、所望のシス−オレフィン１０．２ｇを淡黄色油状物として得た。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．６６〜５．５６（２Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ５．２Ｈｚ）、３．７７〜３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．２４（２Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
【０４８２】
（ｉｖ）１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（段階（ｉｉｉ）から；８．７９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｇ、７５．２．ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｏｌ）溶液に、メタンスルホニルクロライド（４．３１、３７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、内部温度が−１０℃〜−５℃に維持されるようにした。添加完了後、昇温させて１２℃とし、原料のジオールが全て変換されるまで、その温度に維持した（ＴＬＣによってモニタリング（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル））。その後、反応混合物を２日間攪拌して環化を完了させてから、それを減圧下に濃縮した。残留物を氷浴下にて水で処理し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物９ｇを黄色油状物として得た。それを、１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶媒系を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のスピロ環状生成物５．７９ｇ（６４％）を得た。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．７，１．７，６．１Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２，２．２，６．３Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６，２．２Ｈｚ）、３．７９〜３．６９（２Ｈ、ｂｒｍ）、３．２８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ３．６４，１０．５，１３．８Ｈｚ）、１．６８〜１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
【０４８４】
（ｖ）１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１６．７ｍＬ、１Ｍ、１６．７ｍｍｏｌ）を、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記の段階（ｉｖ）から；２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温で１時間後、３５重量％過酸化水素溶液（６ｍＬ、約６７ｍｍｏｌ）および４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１７ｍＬ）の混合物を０℃でゆっくり加えた。次に、反応混合物を室温で１８時間攪拌してから、それを水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物の粗混合物を無色油状物として得た。混合物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、次に１％から２％メタノール／酢酸エチルの勾配溶媒系を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、標題化合物１．０３ｇを得た（４８％）。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５１〜４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．４，１０．１Ｈｚ）、３．８４〜３．７９（１Ｈ、ｍ）、３．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．３８〜３．３０（１Ｈ、ｍ）１．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．３，１３．６Ｈｚ）、１．８５〜１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．５８〜１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。
【０４８６】
（ｖｉ）１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩
１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記段階（ｖ）から；１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸および塩化メチレン（８ｍＬ）の１：１体積比混合物中にて室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、淡琥珀色油状物１．５５ｇを得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５８〜４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８７〜４．０２（２Ｈ、ｍ）、３．３７〜３．４７（２Ｈ、ｍ）、２．２６〜１．７５（６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１５８。
【０４８８】
説明例２３
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
３−ブテニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、７５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；１１．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７８℃）したものにゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加え、次に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９７：３から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の８：１混合物）を無色油状物として得た（１０ｇ、８０％）。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（記載の主要異性体）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２８〜７．１５（５Ｈ、ｍ）、７．０４（２Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｍ）、１．９０（１Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．５３（２Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３１（１Ｈ、ｍ）。
【０４９０】
説明例２４
メタンスルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチル
メタンスルホニルクロライド（１．６１ｍＬ、２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｒ−ピラン−４−メタノール（説明例２３、ジアステレオマー異性体の８：１混合物；３．５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ、３．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７８℃）したものに滴下した。混合物を１．５時間かけて昇温させて室温とし、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を無色油状物として得た（２．７６ｇ、６８％）。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、５．６２（１Ｈ、ｍ）、４．９２（３Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．３，１１．０Ｈｚ）、２．９１（３Ｈ、ｓ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０４９２】
説明例２５
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール５−メタンスルホン酸塩
ＡＤ−ミックス−α（０．５ｇ）の水（２ｍＬ）溶液に２−メチル−２−プロパノール（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間高攪拌した。その黄色溶液を、メタンスルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチル（説明例２４；０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で終夜高攪拌した。亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０から上昇させて１０：９０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物）を無色油状物として得た（０．２０ｇ、７９％）。
【０４９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．０３、３．０２（３Ｈ、各ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０４９４】
説明例２６
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・５−メタンスルホン酸塩
ＡＤ−ミックス−αに代えてＡＤ−ミックス−βを用い、説明例２５の方法に従って、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の１：３混合物）を、メタンスルホン酸（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−（３−ブテン−１−イル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メチル（説明例２４）から製造した。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｍ）、３．３５（３Ｈ、ｍ）、３．０３、３．０２（３Ｈ、各ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０４９６】
説明例２７
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩
４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物；説明例２５；０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキサイド（１．４ｍｇ、５．６μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．４ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で３時間高攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から上昇させて５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物）を無色油状物として得た（０．１４２ｇ、６７％）。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．０１、３．００（３Ｈ、各ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０４９８】
説明例２８
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩
説明例２７の方法に従って、標題化合物（アルコールジアステレオマー異性体１：３混合物）を、（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の１：３混合物；説明例２６）から製造した。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｍ）、３．８５〜３．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．４７（１Ｈ、ｍ）、３．０１，３．００（３Ｈ、各ｓ）、２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．６Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０５００】
説明例２９
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン；および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体ＡおよびＢ）
水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して−１０℃とした。ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；３．５８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機画分を水（１００ｍＬで４回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（１．３７ｇ、３７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、１８．４Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．５Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．５，２．７Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０５０１】
そして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（０．５１ｇ、１４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．５，８．３Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，２．８Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；そして異性体Ａおよび異性体Ｂの１：１混合物（１．１６ｇ、３１％）が得られた。
【０５０２】
説明例３０
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール；および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピランおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例２９、ジアステレオマー異性体の１：１混合物；０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１０ｍＬ）混合物を脱気したものに、２−メルカプトエタノール（０．７０ｍＬ、０．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下に４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物（アルコールエピマーの１：１混合物）を黄色油状物として得た（０．５４ｇ、１００％）。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２６〜７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．１８および７．１５（２Ｈ、各ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｍ）、４．２５、４．２３（１Ｈ、各ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．５３（３Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．９０〜１．５１（１０Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０５０４】
説明例３１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
アリルマグネシウムブロマイド（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、クロロビス［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イルボラン（５．９１ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−４０℃）したものにゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌してから、冷却して−７８℃とした。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；５．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、さらに１．５時間攪拌した。混合物を冷却して−７８℃とし、酢酸ナトリウム水溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）と次に過酸化水素水溶液（３１重量％、１０ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（４．７ｇ、７８％）。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、１．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．９４〜４．９８（２Ｈ、ｍ）、５．０３（１Ｈ、ｍ）、５．６０（１Ｈ、ｍ）、７．０３〜７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．２４（５Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０５０６】
説明例３２
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
説明例３１の方法に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１）、アリルマグネシウムブロマイドおよびクロロビス［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル］ボランから製造した。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｍ）、２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｍ）、５．０３〜５．０６（２Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、ｍ）、７．０３〜７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）。
【０５０８】
説明例３３
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｎ−ピラン−４−メタノール（説明例３１；１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノール（１：１、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、窒素と次に酸素でパージした。青色が消えなくなるまで、オゾンを混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。混合物を酸素、次に窒素でパージし、昇温させて０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０％、４０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．５ｇ、５０％）。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、２．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６，１１．５Ｈｚ）、３．４５〜３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．６２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊｄ２．３、Ｊｔ１２．０Ｈｚ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．７Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、７．０９〜７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）。
【０５１０】
説明例３４
（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール
説明例３３の方法に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳ）−α−２−プロペニル−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明例３２）から製造した。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５７〜１．６０（３Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．０６（１Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．５７（３Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｍ）、７．０２〜７．０４（２Ｈ、ｍ）、７．１６〜７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０５１２】
説明例３５
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルエトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール（説明例３３；０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−１０℃とした。トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、室温で１５分間攪拌した。水（７５ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色泡状物として得た（０．６５ｇ、１００％）。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）、１．６５（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、４．１５〜４．２２（４Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、７．０９〜７．１３（４Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０５１４】
説明例３６
（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩
説明例３５の方法に従って、（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール（説明例３４）から製造した。．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．８０〜１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｍ）、２．５５（１Ｈ、ｍ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．２０〜４．２２（３Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１４（４Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）。
【０５１５】
説明例３７
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液、３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を１時間かけて、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；３．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）の混合物溶液に少量ずつ加えた。減圧下に溶媒留去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（２．４ｇ、７３％）。
【０５１６】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２２（５Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ、ｂｒｔ、ＪＨＨｚ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、３．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．４Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．８６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．３８（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０５１７】
説明例３８
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−α，α−ジ−（２−プロペニル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール
アリルマグネシウムブロマイド（１．０Ｍヘキサン溶液、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（説明例３７；１．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（０℃）したものにゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（１．４８ｇ、９５％）。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｍ）、５．８８〜５．７０（２Ｈ、ｍ）、５．０８〜４．９７（４Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、４．１５〜４．０９（１Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．９，７．７Ｈｚ）、２．２１〜２．１１（５Ｈ、ｍ）、１．７８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．６４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１２Ｈｚ）および１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０５１９】
説明例３９
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−α，α−ジ−（２−プロペニル）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明例３９；１．４８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン／メタノール（１：１、３０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、窒素と次に酸素でパージした。青色が消えなくなるまで、オゾンを混合物に１５〜２０分間吹き込んだ。混合物を酸素と次に窒素でパージし、昇温させて０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液（１０％、５０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（０．８０ｇ、５５％）。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１４（２Ｈ、ｓ）、７．０４（２Ｈ、ｍ）、４．８９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７０（１Ｈ、ｂｒｍ）、３．５６（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｓ）、３．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．８４（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．３、８．０Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．８９〜１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．７０〜１．５６（３Ｈ、ｍ）、１．３４（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１９〜１．１３（１Ｈ、ｍ）。
【０５２１】
説明例４０
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール（説明例３９；０．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−１０℃）したものに、メタンスルホニルクロライド（０．２４ｍＬ、０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、水（２５ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機画分をクエン酸水溶液（１０％、３０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を無色泡状物として得た（１．０ｇ、１００％）。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．１３（４Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．３４〜４．１５（６Ｈ、ｍ）、３．６８（１Ｈ、ｓ）、３．５８（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．９７（３Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．９７〜１．９４（３Ｈ、ｍ）、１．８３〜１．７６（２Ｈ、ｍ）、１．６１（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【０５２３】
説明例４１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン；および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体ＡおよびＢ）
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品、３８５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して−１０℃とした。ヨウ化トリメチルスルホニウム（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；３．５８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機画分を水（１００ｍＬで４回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から上昇させて８０：２０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル）−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（１．３７ｇ、３７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２３（５Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、４．９７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．５Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．５，２．７Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．５７（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；そして（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；エポキシドの立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（０．５１ｇ、１４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．５、８．３Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ４．６Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，２．８Ｈｚ）、２．０３（１Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；そして異性体Ａおよび異性体Ｂの１：１混合物（１．１６ｇ、３１％）���得た。
【実施例１】
【０５２４】
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例１４；１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、窒素下に溶液を冷却して−７８℃とした。水素化アルミニウムジイソブチル（０．９ｍＬ、１Ｍトルエン溶液）を滴下し、溶液を３０分間攪拌した。メタノール（０．１ｍＬ）を滴下し、得られた反応停止溶液を、注意深く水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、４Ｍ）に投入した。それを３０分間攪拌した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、１％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。それによって、生成物を白色泡状物として得た（９６ｍｇ、９３％）。
【０５２５】
それをさらに、エーテル−塩化メチレンからのＨＣｌ塩の再結晶によって精製して、生成物を白色結晶として得た（８６ｍｇ）。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，６．５Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｔ、Ｊ８．３Ｈｚ）、６．８９〜６．９２（１Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，１０．０Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．７，４．４Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．２、１０．０Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．１，２．０Ｈｚ）、２．３９〜２．３７（１Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．０Ｈｚ）、２．２８〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．１２〜１．８４（６Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．４３（２Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６８４（Ｍ＋＋１、９５％）、６８６（Ｍ＋＋１、１００％）。
【実施例２】
【０５２７】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカノール
２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール塩酸塩（説明例８；０．１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照；０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液として得た。その混合物を室温で３０分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、５％メタノール／塩化メチレンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７２ｍｇ、２３％）。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．１６〜７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｓ）、６．９５〜６．９２（２Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．５，１１．７Ｈｚ）、３．９６〜３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．８３〜３．８１（１Ｈ、ｍ）、３．５９〜３．４３（４Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３８（１Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．２９（１Ｈ、ｍ）、２．２１〜２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．０５〜１．８５（５Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．３４（４Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【実施例３】
【０５２９】
（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４ＲＳ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例１２；１３８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とし、水素化アルミニウムジイソブチル（１．５Ｍトルエン溶液、０．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応停止した。混合物を昇温させて室温とし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、セライト（商標名）によって濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、７％メタノール／塩化メチレンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２７ｍｇ、２６％）。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．００〜６．９２（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１５〜４．１１（２Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．００（１Ｈ、ｍ）、３．９０〜３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．６７〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．４１〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．３４〜２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．１０〜１．８７（４Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．７５〜１．６７（１Ｈ、ｍ）、１．５５〜１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０５３１】
（４Ｒ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
実施例３の方法に従って、標題化合物を、（１Ｓ，４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（４Ｒ）−８−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イルメチル｝−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−４−イルエステル（説明例１３）から製造した。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０３〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．７，９．８Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，１０．２Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１．６，１２．１Ｈｚ）、２．５７〜１．５２（１１Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．４０（４Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【０５３３】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカノール
メタンスルホン酸［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ］−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチルエステル（説明例１６；０．２７５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール塩酸塩（説明例８；０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を５５℃で終夜攪拌し、６５℃で１８時間攪拌した。混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール）によって精製して、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０５３４】
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
２−［１−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１；０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（０．８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（３ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０％から５０％）を用いるアルミナ（等級ＩＩＩ）でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．５５（５Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８２〜２．０５（６Ｈ、ｍ）、２．１８〜２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．５，８．４Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｓ）、３．５１（１Ｈ、ｂｒｔ）、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９１〜７．０１（４Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５９１（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例７】
【０５３６】
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル）］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して標題化合物を得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（３Ｈ、ｓ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、１．２０〜１．３７（３Ｈ、ｍ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５０〜１．６４（３Ｈ、ｍ）、１．７８〜１．９１（３Ｈ、ｍ）、２．０〜２．１５（３Ｈ、ｍ）、２．５７〜２．７１（３Ｈ、ｍ）、２．９７〜３．０２（１Ｈ、ｍ）、３．７２〜３．７９（３Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、３．２Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．２４〜７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例８】
【０５３８】
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１８）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．７２〜１．８２（４Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．９５（１Ｈ、ｍ）、１．９５〜２．１８（３Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．６５（３Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．７５（１Ｈ、ｍ）、３．９７〜４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、２．３Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｓ）、７．１８〜７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例９】
【０５４０】
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１７）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．７０（７Ｈ、ｍ）、１．８６〜２．３２（７Ｈ、ｍ）、２．４０〜２．７５（４Ｈ、ｍ）、３．７３〜３．７８（３Ｈ、ｍ）、４．０４〜４．１０（１Ｈ、ｍ）、４．４１（１Ｈ、ｄ、３．０Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１８〜７．２９（５Ｈ、ｍ）７．３５（２Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例１０】
【０５４２】
８−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４３参照）および２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４８〜１．７０（５Ｈ、ｍ）、１．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８６〜１．９８（１Ｈ、ｍ）、２．０１〜２．２０（４Ｈ、ｍ）、２．３６〜２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．９，３．０Ｈｚ）、２．５８〜２．７０（１Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．１，３．７Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、３．９７〜４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．０Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｓ）、７．１９〜７．２９（５Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例１１】
【０５４４】
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４０〜１．５０（３Ｈ、ｍ）、１．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８５〜２．０５（６Ｈ、ｍ）、２．２０〜２．４２（３Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｓ）、３．５２（１Ｈ、多重中心（ｍｃ））、３．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１０〜４．１６（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．０Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９９〜７．０１（２Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例１２】
【０５４６】
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および２，２−ジメチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１８）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（６Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．６１（５Ｈ、ｍ）、１．７１（４Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６〜２．０２（５Ｈ、ｍ）、２．１５〜２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．３１〜２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｔ）、４．０８〜４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９８〜７．００（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）７．２０（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例１３】
【０５４８】
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（説明例１７）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４６〜１．６６（８Ｈ、ｍ）、１．８４（２Ｈ、ｑｎ）、１．９０〜２．３２（６Ｈ、ｍ）、２．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、３．５３（１Ｈ、ｂｒｔ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．７，３．４Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、８．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９６〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．２１（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７２（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例１４】
【０５５０】
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１，１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル（テトラヒドロピラン）−４−アルデヒド（ＷＯ００／５６７２７の実施例４５参照）および１、１−ジメチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1759）の混合物を、実施例６に記載の手順に従って反応および精製して、標題化合物を得た。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（６Ｈ、ｓ）、１．１５〜１．２８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．５９（３Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、１．８６〜２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｂｒｔ）、２．５１〜２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．６１〜２．６８（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｂｒｔ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）、４．１３〜４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９８〜７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）７．２２（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６００（Ｍ＋＋Ｈ、１００％）。
【実施例１５】
【０５５２】
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
デス−マーチンペルヨージナン（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール（実施例３；０．８５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えることで反応停止した。３０分後、混合物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液を脱水し、濃縮したあ。残留物を、２％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（５１０ｍｇ、６０％）。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９９〜６．９１（４Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１５〜４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９６〜３．９０（４Ｈ、ｍ）、３．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２，１２．１Ｈｚ）、２．６４〜２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．４９（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，１０．９Ｈｚ）、２．０２〜１．８７（５Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．６６（３Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．３９（３Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【実施例１６】
【０５５４】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−メチル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１５；１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに室温でメチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、９０μＬ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウムを加えることで反応を停止した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア混合物を溶離液とするシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た（６６ｍｇ、６５％）。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０３〜６．８９（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ５．９，８．５Ｈｚ）、３．６８〜３．６１（３Ｈ、ｍ）、３．５４〜３．５１（１Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ２．９，１０．９Ｈｚ）、２．０１〜１．８８（５Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．４１（５Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３６〜１．３５（１Ｈ、ｍ）、１．１５（３Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１７】
【０５５６】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−４−エチニル−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オール
８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（実施例１５）（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにエチニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウムを加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出液を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を、塩化メチレン／メタノール／アンモニア混合物を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５１ｍｇ、４９％）。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２６（２Ｈ、ｓ）、７．１７〜６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１５〜４．１０（２Ｈ、ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．９０〜３．８４（２Ｈ、ｍ）、３．６２〜３．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６９〜２．５７（３Ｈ、ｍ）、２．４５〜２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．０８〜１．３９（１１Ｈ、ｍ）、１．３７（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１８】
【０５５８】
（８Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７）（７６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタノール（説明例１９）（２１４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液を室温で１６時間攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止した。生成した２相混合物を塩化メチレンで抽出し（５０ｍＬで２回）、抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してガム状物を得た。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製して、２種類のジアステレオマーの混合物を得た。それをキラルＨＰＬＣ（シクロボンド（Cyclobond）ＩＩ、７．５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して、異性体Ａ（異性体Ｂについては、実施例１９を参照）を得ることができた。
【０５５９】
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｓ）、７．０３〜６．９９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．９，４．６Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ１．７，４．６，１１．７Ｈｚ）３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，９．９Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ、ｓ）、３．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．８，９．０Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．３Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．９Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．４，１４．８Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．０，１１．３Ｈｚ）、２．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．５，１２．３Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３，１１．８Ｈｚ）１．８５〜１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｂｒｍ）、１．５２〜１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０５６０】
（８Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−８−オール
この生成物は、実施例１８で説明した分取ＨＰＬＣ操作から溶出した第２のピークであった。
【０５６１】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２７〜７．１２（５Ｈ、ｍ）、７．０１〜６．９９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、１６．６Ｈｚ）、４．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．２，５．３Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．３Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．０，７．３，１１．８Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．６，９．８Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．１，９．８Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．３Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．３Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）、２．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ６．８Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．５，１１Ｈｚ）、２．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．２，１２．０Ｈｚ）、２．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．６，１２．６Ｈｚ）、１．８６〜１．７６（３Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２０】
【０５６２】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール
この生成物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−フェニル−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００５６７２７）および４−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（説明例２０）を用いて、実施例２に記載の手順に従って製造した。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３８〜１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．６〜１．９８（４Ｈ、ｍ）、２．００〜２．２５（４Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．２，８．４Ｈｚ）、２．３９〜２．７（２Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ１２．０Ｈｚ）、３．７２〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．８９（１Ｈ、多重線中心（ｍｃ））、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．８，３．４Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、６．９９〜７．００（２Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．２１〜７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８８（Ｍ＋＋１、１００％）。
【実施例２１】
【０５６４】
（４ＲＳ）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカノール
この生成物は、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（説明例１１）および４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（説明例２１）を用いて、実施例６に記載の手順に従って製造した。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３９〜１．４４（２Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．７８（４Ｈ、ｍ）、１．８２〜２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．１Ｈｚ）、２．３９〜２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．４４（１Ｈ、ｓ）、３．４５〜３．５８（３Ｈ、ｍ）、４．１０〜４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、６．９１〜６．９９（４Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｓ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６３４（Ｍ＋＋１、１００％）。
【実施例２２】
【０５６６】
（４Ｒ＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール
この化合物は、実施例６に記載の手順に従った、説明例１１および２０の化合物の反応から製造した。生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２種類のジアステレオマーの混合物として得た。それをキラルＨＰＬＣ（シクロボンドＩＩ、７．５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して、異性体Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９８〜６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．４Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，８．３Ｈｚ）、３．９３〜３．８９（２Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．１，１２．１Ｈｚ）、２．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ８．７Ｈｚ）、２．２９〜２．１９（３Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４１（３Ｈ、ｓ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０６。
【実施例２３】
【０５６７】
（４Ｓ＊）−８−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−テトラヒドロピラン−４−イル］メチル−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−オール
この化合物は、実施例６に記載の手順に従った、説明例１１および２０の化合物の反応から製造した。生成物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、２種類の異性体の混合物として得た。それをキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ、２％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって分離して、異性体Ａ（実施例２２参照）および異性体Ｂを得た。
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９８〜６．９０（４Ｈ、ｍ）、４．９７〜４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．６，８．４Ｈｚ）、３．９３〜３．８７（２Ｈ、ｍ）、３．７９〜３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０，１０Ｈｚ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ９．６Ｈｚ）、２．２６〜２．１９（３Ｈ、ｍ）、２．０３〜１．９３（５Ｈ、ｍ）、１．８８〜１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．３４（６Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０６。
【実施例２４】
【０５６９】
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカノール（実施例２）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散品（４０ｍｇ）を氷冷しながら加えた。攪拌を０℃で１５分間行った後、ヨウ化メチル（３１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌してから、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物を無色油状物として得た。それを次に、３％から５％メタノール／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を無色粘稠油状物として得た（７６％）。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３，１５Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．４，９．８Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，９．９Ｈｚ）、３．５６〜３．４８（３Ｈ、ｍ）、３．３８〜３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、２．４１〜２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．０６〜１．８７（７Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．４７〜１．３９（４Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０２。
【実施例２５】
【０５７１】
（４Ｒ）−８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−４−メトキシ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
この化合物は、実施例２４に記載の手順に従って、実施例４の化合物から製造した。
【０５７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．００〜６．９２（４Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．１６〜４．０９（２Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．４，９．９Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，９．９Ｈｚ）、３．５６〜３．４８（３Ｈ、ｍ）、３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．１，４．３Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、２．４１〜２．３３（２Ｈ、ｍ）、２．１６〜２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．０２〜１．８４（５Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．３９（２Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６２０、３６２。
【実施例２６】
【０５７３】
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７）（０．９７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、１−オキサ−８−アザ［４．５］デカン−３−オール・トリフルオロ酢酸塩（説明例２２）（７７５ｍｇ）と次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、希水酸化ナトリウム溶液で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を明褐色油状物として得た。５％から１０％メタノール／塩化メチレン勾配溶媒系を用いるシリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物をエピマーの混合物として得た（５３％、０．８５ｇ）。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２２（３Ｈ、ｓ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．００（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．３，１１．９Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．２，９．９Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ１０．１Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２，１２Ｈｚ）、２．５９〜１．４１（約２０Ｈ、メチレンエンベロープ）、１．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８８。
【実施例２７】
【０５７５】
８−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン
この化合物は、実施例１５に記載の手順に従って、実施例２６の化合物から製造した。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２３〜７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）、７．０９〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４．２，１１．７Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ、ｓ）、３．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ１１．１Ｈｚ）、２．４９〜２．４２（１Ｈ、ｍ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，１０．８Ｈｚ）、２．３１〜２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．０５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ１０．２，１２．６Ｈｚ）、２．００〜１．９３（３Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．４８〜１．３８（１Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５８６。
【実施例２８】
【０５７７】
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン
（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１、２、５−ペンタントリオール１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の３：１混合物；説明例２７；０．４８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびベンゼンメタンアミン（０．６９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を封管に入れ、マイクロ波オーブンで１４０℃にて１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍｏｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９８：２：０．２）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を無色油状物として得た（０．１２ｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１〜７．０６（１２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４１（３Ｈ、ｍ）、２．２９（１Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．７１（３Ｈ、ｍ）、１．５１（１Ｈ、ｍ）、１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０８（Ｍ＋１）。
【実施例２９】
【０５７８】
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン
標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を、実施例２８の方法に従って（２ＲＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５−ペンタントリオール・１−（４−メチルベンゼンスルホン酸塩）５−メタンスルホン酸塩（アルコールジアステレオマー異性体の１：３混合物；説明例２８）から製造した。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１〜７．０６（１２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ＡＢＸ）、３．６０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．０，１１．８Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．７，１２．０Ｈｚ）、２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．４，１２．０Ｈｚ）、２．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．８Ｈｚ）、２．２７（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｍ）、１．６５（３Ｈ、ｍ）、１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）６０８（Ｍ＋１）。
【実施例３０】
【０５８０】
（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−２−フランメタンアミン
乾燥水酸化パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を、（２ＲまたはＳ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン（実施例２８；０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に加え、混合物を水素下に（１雰囲気）１２時間攪拌した。混合物をセライト（商標名）で濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９０：１０：１）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣ（スペルソジル（Supelsosil；商標名）ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ  １００×内径１．２ｍｍ；１０分間かけての勾配０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ／４５％ＭｅＣＮから０．１％ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ／５５％ＭｅＣＮ；２０ｍＬ／分；２１０ｎｍ；２０ｍｇ／ｍＬＭｅＣＮ溶液を４００μＬずつ注入）によって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体）を無色油状物として得た（０．３０ｍｇ、２９％）。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．８３（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．３，１１．０Ｈｚ）、３．５７（１Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．７３（３Ｈ、ｍ）、１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１８（Ｍ＋１）、２６０（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３１】
【０５８２】
（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルテトラヒドロ−２−フランメタンアミン
標題化合物を、実施例３０の方法に従って（２ＳまたはＲ，５ＲまたはＳ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２−フランメタンアミン（実施例２９）から製造した。
【０５８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．３，１１．０Ｈｚ）、３．３０（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．５３（５Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．１，１２．０Ｈｚ）、２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．５３（１Ｈ、ｍ）、１．４０（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．０２（６Ｈ、ｔ、Ｊ７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５７４（Ｍ＋１）。
【実施例３２】
【０５８４】
（３ＲまたはＳ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン；および（３ＳまたはＲ）−３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオモルホリン
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノールおよび（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＳまたはＲ）−α−｛［（２−ヒドロキシエチル）チオ］メチル｝−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（説明例３０、ジアステレオマー異性体の１：１混合物；２６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、０．２０ｇ、２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を攪拌・冷却し（−１０℃）、それにメタンスルホニルクロライド（０．１２ｍＬ、０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−１０℃で１０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を、クエン酸水溶液（１０％、２０ｍＬで２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水（１：１、２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物をメタノール性アンモニア（７Ｍ、５ｍＬ）に溶かし、封管に入れ、マイクロ波オーブン中にて６０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９９：１：０．１から上昇させて９６：４：０．４）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（チオモルホリンエピマーの１：１混合物）を無色泡状物として得た（８１ｍｇ、３１％）。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１、７．７０（１Ｈ、各ｓ）、７．３２〜７．１２（７Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｍ）、４．３９、４．３２（１Ｈ、各ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．１３〜２．３６（８Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｍ）、１．８２〜１．５５（２Ｈ、ｍ）および１．３２、１．３１（３Ｈ、各ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５２０（Ｍ＋１）および２６２（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３３】
【０５８６】
（２Ｓ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン
（１Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩（説明例３５；０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、４ｍＬ）に溶かし、スミス（Smith）マイクロ波リアクタ中にて封管中１４０℃で１０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（１００：１０：１）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、１０％）。
【０５８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．５８（１Ｈ、見かけのｄｑ）、１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８１（１Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．２，１１．６Ｈｚ）、２．５９（１Ｈ、ｑ、Ｊ９．４Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．７，１２．０Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．２Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、７．０７〜７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．１９〜７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８（Ｍ＋１）および２３０（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３４】
【０５８８】
（２Ｒ）−２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチルアゼチジン
実施例３３の方法に従って、（１Ｓ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−プロパンジオール・ジメチルスルホン酸塩（説明例３６）から製造した。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０５（１Ｈ、ｍ）、１．１４（１Ｈ、ｍ）、１．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．４２（１Ｈ、ｍ）、１．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ４，２Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．３６（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｍ）、２．９３（１Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｍ）、３．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．１，２．１Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｍ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、見かけのｓ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４８８（Ｍ＋１）および２３０（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３５】
【０５９０】
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−オール
３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩（説明例４０；０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノールアンモニア（７Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、スミスマイクロ波リアクタ中の封管で１３０℃にて２０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を水（２５ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性とした。混合物を塩化メチレンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９０：１０：１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２５ｍｇ、２５％）。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｓ）、７．１２（２Ｈ、ｍ）、４．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．８４〜２．７９（４Ｈ、ｍ）、２．７２（１Ｈ、ｓ）、２．０２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．７８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．６４（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１１Ｈｚ）、１．５６〜１．５１（３Ｈ、ｍ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３１（１Ｈ、ｍ）、１．２（１Ｈ、ｂｒｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、５１８（Ｍ＋１）および２６０（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３６】
【０５９２】
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−シクロプロピルピペリジン−４−オール
実施例３３の方法に従って、３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩（説明例４０）およびシクロプロピルアミンから製造した。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．１６〜７．１０（５Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．１，８．１Ｈｚ）、２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．５２〜２．４４（２Ｈ、ｍ）、２．３４（１Ｈ、ｍ）、２．０８（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．７８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．６９（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．５６（１Ｈ、ｍ）、１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．３４（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１２（２Ｈ、ｍ）、０．４１（２Ｈ、ｍ）、０．３０（２Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５５８（Ｍ＋１）および３００（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３７】
【０５９４】
４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−オール
実施例３３の方法に従って、３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，５−プロパントリオール・１，５−ジメチルスルホン酸塩（説明例４０）およびイソプロピルアミンから製造した。
【０５９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（２Ｈ、ｓ）、７．１８〜７．１１（５Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．１，８．１Ｈｚ）、２．７６〜２．５５（４Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．７９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．７０（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１２Ｈｚ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．２４（２Ｈ、ｍ）、１．０９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）、１．０８（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５６０（Ｍ＋１）。
【実施例３８】
【０５９６】
（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール塩酸塩
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例４１、異性体Ａ；７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４５μＬ、３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を封管に入れ、マイクロ波オーブン中１３０℃で２０分間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃと次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（９５：５：０．５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（αＲまたはＳ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノールを固体として得た（２８ｍｇ、３４％）。固体をジエチルエーテルに溶かし、エーテル性塩化水素（１Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。固体を回収し、減圧下に脱水して、標題化合物を無色固体として得た。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．０（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．１８（２Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．５Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．２，８．５Ｈｚ）、２．５５（１Ｈ、ｂｒｑ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．４０〜２．１０（４Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．０５（６Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．３２（１Ｈ、ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４６（Ｍ＋１）および２８８（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例３９】
【０５９８】
（αＳまたはＲ）−α−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ピペリジンエタノール塩酸塩
実施例３８の方法に従って（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−［（２ＳまたはＲ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例４１、異性体Ｂ）およびピペリジンから製造した。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．１８（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．１２（２Ｈ、ｓ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．１Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１１Ｈｚ）、２．７６〜２．５８（３Ｈ、ｍ）、２．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１２．２、８．１Ｈｚ）、２．２９〜１．４５（１１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５４６（Ｍ＋Ｈ）および２８８（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例４０】
【０６００】
（αＲまたはＳ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−α−［（ジメチルアミノ）メチル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール塩酸塩
実施例３８の方法に従って、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−４−［（２ＲまたはＳ）−オキシラニル］−３−フェニル−２Ｈ−ピラン（説明例４１、異性体Ａ）およびジメチルアミンから製造した。
【０６０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１１．３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６６（１Ｈ、ｓ）、７．２４〜７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．６Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．４Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．７，３．３Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ９．７Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１１．８Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ１２．１Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ１１．０，８．６Ｈｚ）、２．６４（６Ｈ、ｂｒｓ）、２．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２．３Ｈｚ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ１２．８Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５０６（Ｍ＋１）および２４８（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【実施例４１】
【０６０２】
（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（異性体ＡおよびＢ）
１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，２−エタンジアミン（０．３ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．５ｍＬ）溶液を攪拌・冷却（−７８℃）しながら、それにｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍヘキサン溶液、１．６ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシアルデヒド（ＷＯ００／５６７２７Ａ１；０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。水（２ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から上昇させて７５：２５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（異性体Ａ；単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色油状物（０．２５ｇ、３６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、３．８７（１Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１．６，１０．８Ｈｚ）、３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．１１（１Ｈ、ｍ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．３Ｈｚ）、２．９２（１Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．７５（３Ｈ、ｍ）、１．６０（１Ｈ、ｍ）、１．４４（１１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。そして、（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（異性体Ｂ；単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（０．２６ｇ、３８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２１（５Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．００〜２．８１（５Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．７０（３Ｈ、ｍ）、１．４４（１１Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）。
【実施例４２】
【０６０３】
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（異性体Ａ）
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品、１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４１、異性体Ａ；７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。水（２ｍＬ）をゆっくり加え、次に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から上昇させて６０：４０）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色泡状物として得た（５４ｍｇ、８２％）。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．２６（３Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０６（２Ｈ、ｍ）、４．９５（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．４，３．４Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ３．５Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ８．３，１１．３Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．２０（１Ｈ、ｍ）。
【実施例４３】
【０６０５】
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（異性体Ｂ）
実施例４２の方法に従って（２ＲまたはＳ）−２−［（ＲまたはＳ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドロキシメチル］−１−ピロリジンカルボキシレート（実施例４１、異性体Ｂ）から製造した。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ、ｓ）、７．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２４（３Ｈ、ｍ）、７．０８（２Ｈ、ｍ）、４．９８（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ６．５，８．６Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ７．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．９，４．０Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１．６，１０．８Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ７．３，９．５Ｈｚ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．５２（１Ｈ、ｍ）、１．３９（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）、１．１８（１Ｈ、ｍ）、１．０４（１Ｈ、ｍ）。
【実施例４４】
【０６０７】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，αＲまたはＳ）−α−［（２ＲまたはＳ）−２−ピロリジニル］−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（異性体Ｂ）
（１ＲまたはＳ，７ａＲまたはＳ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−テトラヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−ピラン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３−オン（実施例４３、異性体Ｂ；７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３日間攪拌した。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水溶液）（８５：１５：１．５）を溶離液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（単一のジアステレオ異性体；立体化学は割り当てていない）を無色油状物として得た（５０ｍｇ、７０％）。
【０６０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７１（１Ｈ、ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｓ）、７．２２〜７．１２（５Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｑ、Ｊ６．５Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．６Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ１１．４，３．４Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ２．４，１２．０Ｈｚ）、２．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ２．０，８．２Ｈｚ）、２．９０（１Ｈ、ｑ、Ｊ７．８Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ、ｍ）、２．７０（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．６３（３Ｈ、ｍ）、１．４１（１Ｈ、ｍ）、１．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ６．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５１８（Ｍ＋１）、２６０（Ｍ＋１−Ｃ１０Ｈ８Ｆ６Ｏ）。
【国際調査報告】
2006519822.tif 000100
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2006519822.tif 000102