(57)【要約】本発明は、式：【化１】2006522735.tif 000098            （Ｉ）で示される化合物またはその製薬的に許容される塩を提供し、有効な量の式Ｉの化合物を適切な担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供し、そして生理障害、特に鬱血性心疾患を治療する方法であって、その患者に有効な量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
2006522735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006522735.tif 000095
式Ｉ
［式中、
Ｒ１は水素、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そして
Ｒ２は
（ａ）  アリール、
（ｂ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｘ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｘ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉ）  ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｖ）  ジフルオロメチル、
（ｘｖ）  トリフルオロメトキシ、
（ｘｖｉ）  ジフルオロメトキシ、
（ｘｖｉｉ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
（ｘｖｉｉｉ）  ＣＯＲ3、
（ｘｉｘ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｘ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｘｉ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｘｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｘｉｉｉ）  −Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、
（ｘｘｉｖ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｘｖ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｘｖｉ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘｖｉｉ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｖｉｉｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｘ）  ＣＯＮＨＲ11、
（ｘｘｘ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）、
（ｘｘｘｉ）  テトラゾール、
（ｘｘｘｉｉ）  メチルテトラゾールおよび
（ｘｘｘｉｉｉ）  ＣＯＮＣＨ−ＮＲ15Ｒ16
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるアリール、
（ｃ）  ヘテロ環、
（ｄ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖ）  ハロフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、
（ｖｉｉ）  ＣＨＯ、
（ｖｉｉｉ）  ＣＯＲ3および
（ｉｘ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるヘテロ環、
（ｅ）  ベンゾ縮合ヘテロ環、
（ｆ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび
（ｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル
からなる群から独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されていることもあるベンゾ縮合ヘテロ環、または
（ｇ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、
Ｒ3は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミンまたは以下の基：
【化２】
2006522735.tif 000096
からなる群から選択されるヘテロ環であり、
Ｒ4およびＲ5は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、
Ｒ6およびＲ7は各々独立してアミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ8は各々独立してアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、
Ｒ9およびＲ10は各々独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ11は各々独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または以下の基：
【化３】
2006522735.tif 000097
（式中、
ｎおよびｍはそれぞれ、独立して０〜４であり、
ＸおよびＸ’は各々独立して−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−であり、そして
ＹおよびＹ’は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミンである。
但し、ＸまたはＸ’がＳである場合、ＹまたはＹ’はアミノまたはヒドロキシではない。）
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ12およびＲ13は各々独立して水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノもしくはメチルピペラジノ基を形成し、
Ｒ14は各々独立してヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、そして
Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩。
【請求項２】
鬱血性心不全を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の請求項１記載の化合物を投与する方法。
【請求項３】
製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項１記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項４】
鬱血性心不全の治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ミックス系統キナーゼ（ＭＬＫ）は、リン酸化反応系にて機能し、特異的マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性を制御するセリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。Gallo and Johnson, Nature Reviews; 3: 663-664 (2002)。ＭＬＫは、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）として作用し、例えばストレス活性化タンパク質キナーゼ／ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）およびｐ３８キナーゼ経路をＭＡＰＫキナーゼ（ＭＫＫ）のリン酸化を通して活性化する。Bloemら, J. Mol. Cell Cardiol.; 33: 1739-1750, (2001)。ＳＡＰＫ／ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、他の真核ＭＡＰＫのように、炎症性サイトカイン、ホルモンおよび成長因子への暴露などの多数の刺激、ならびに熱ショック、タンパク質グリコシル化の阻害および紫外線照射への暴露のような細胞ストレスに応答して活性化される特異的ＭＡＰＫである。Fangerら, Curr. Opin. Genet. Dev.; 7(1): 67-74 (1997)。
【背景技術】
【０００２】
ＭＬＫの３つのサブファミリーはすでに、その触媒ドメイン内のドメイン配置および配列ホモロジーに基づいて識別され、グループ化されている。ＭＬＫ（ＭＬＫ１〜ＭＬＫ４）は、アミノ末端ＳＲＣホモロジードメイン（ＳＨ３）を含み、連続して触媒キナーゼドメイン、ロイシンジッパー領域およびＣｄｃ４２／Ｒａｃ相互活性結合ドメイン（ＣＲＩＢモチーフ）を含む。ＭＬＫ１〜ＭＬＫ４は、その触媒ドメイン内の約７５％ホモロジー、およびＳＨ３ドメインからＣＲＩＢモチーフまでの約６５％ホモロジーを共有する。しかし、このそれぞれのキナーゼのカルボキシ末端は分岐し、これらの領域が異なる制御的機能を果たすことができることを示す。Nature Reviews; 3: 663-664 (2002)。デュエル（duel）ロイシンジッパーを有するキナーゼ（ＤＬＫ）は、ＭＬＫのセカンドファミリーを示し、キナーゼドメイン、次いで３１アミノ酸スペーサーにより分離された２つのロイシンジッパーモチーフにより特徴付けられる。２つのＤＬＫの触媒ドメイン（ＤＬＫおよびロイシンジッパーキナーゼ（ＬＺＫ）は、約８７％配列ホモロジーを共有するが、そのカルボキシ末端にて再び分岐する。ＭＬＫの最終サブファミリーは、ジッパー無菌ααモチーフキナーゼ（ＺＡＫ）により示される。ＺＡＫは、ロイシンジッパードメインを通して他のＭＬＫとホモロジーを共有するが、カルボキシ末端にて再び他と分岐する。Nature Reviews; 3: 663-664 (2002)。すべてのＭＬＫは、ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ経路を活性化することが示されている一方、いくつかはさらに、ｐ３８キナーゼ経路を活性化することが示されている。さらに、ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼ経路を活性化する、ＭＥＫキナーゼ、アポトーシス誘発キナーゼ１（ＡＳＫ１）および形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦβ）活性化キナーゼ（ＴＡＫ１）などの他のＭＡＰＫＫＫが識別されている。Nature Reviews; 3: 663-664 (2002)。
【０００３】
鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、高血圧、心筋障害および血行動態の過負荷などのいくつかの病因を伴う複合障害である。これらストレスへの心臓の適応反応の１つは、心筋細胞の肥大であり、改変した遺伝子の転写調節、増大したタンパク質合成および増大した筋原線維組織により特徴付けられる。この肥大は次に、心臓のリモデリング、それに続く不全を生じることがある。J. Mol. Cell Cardiol; 33: 1739-1750, (2001)。ＭＡＰＫおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ／ＪＮＫ）経路などのシグナル伝達経路の活性化は、心臓の肥大性変化の原因となることが証拠により示唆される（一般的に、Sugdenら, J. Mol. Med.; 76: 725-746, (1998); Forceら, Gene Expression; 7: 337-348, (1999); Ramirezら, J. Biol. Chem.; 272: 14057-14061, (1997); Bogoyevitch; Cardiovasc. Res., 45: 826-842, (2000); Hinesら; J. Mol. Cell. Cardiol., 30: 485-494, (1998) and Clerkら; Am. J. Cardiol., 83: 64H-69H, (1999)を参照のこと）。
【０００４】
近年、ＭＬＫ−７として指定された新規ＭＡＰＫＫＫは、ヒト機能不全心臓組織からのｃＤＮＡライブラリーのデータベース検索により識別された。ｃＤＮＡは、発現して昆虫細胞から精製されたときに、セリン／トレオニンキナーゼ活性を有する５５ｋＤａ．タンパク質についてコード化する（J. Mol. Cell Cardiol; 33: 1739-1750, (2001)）。さらにＭＬＫ−７は、ラット新生児心筋細胞におけるＳＡＰＫ／ＪＮＫ１経路を活性化し、心肥大についてのマーカー遺伝子の胎児発現を調節する。具体的にＭＬＫ−７は、ラット新生児心筋細胞における心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）の発現を増大し、αミオシン重鎖（αＭＨＣ）ｍＲＮＡの発現を軽減した。さらにＭＬＫ−７はまた、［14Ｃ］フェニルアラニンのＭＬＫ−７感染細胞への増大した組み込みにより証明されるように、心筋細胞におけるタンパク質合成を増大した（J. Mol. Cell Cardiol; 33: 1739-1750, (2001)）。総合すれば、ＭＬＫ−７は鬱血性心不全の種々の病因に応答して起こる心筋細胞の肥大に関わることがこのデータにより示唆される。従ってＭＬＫ−７活性のアンタゴニストは、ＣＨＦに苦しむ患者の治療において有用性を有することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
驚くべきことに、本発明に従って、出願人は、新規であると考えられ、以下により完全に記載するように、近年識別されたＭＬＫ−７の潜在的アンタゴニストである、式Ｉのジヒドロピロロピラゾール系化合物を発見した。そのようなアンタゴニストは、ＣＨＦの治療に有用であることができ、それゆえＣＨＦの安全で有効な治療についての長い間の切実な必要性に対応することができる。心血管障害の治療は、これにより促進される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、以下に定義される本発明のジヒドロピロロピラゾール誘導体化合物が、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼＭＬＫ−７のアンタゴニストであるとの発見にある。従って本発明は、式：
【化１】
2006522735.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Ｒ１は水素、ハロまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、そして
Ｒ２は
（ａ）  アリール、
（ｂ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｘ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｘ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉ）  ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｖ）  ジフルオロメチル、
（ｘｖ）  トリフルオロメトキシ、
（ｘｖｉ）  ジフルオロメトキシ、
（ｘｖｉｉ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
（ｘｖｉｉｉ）  ＣＯＲ3、
（ｘｉｘ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｘ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｘｉ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｘｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｘｉｉｉ）  −Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、
（ｘｘｉｖ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｘｖ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｘｖｉ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘｖｉｉ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｖｉｉｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｘ）  ＣＯＮＨＲ11、
（ｘｘｘ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）、
（ｘｘｘｉ）  テトラゾール、
（ｘｘｘｉｉ）  メチルテトラゾールおよび
（ｘｘｘｉｉｉ）  ＣＯＮＣＨ−ＮＲ15Ｒ16
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるアリール、
（ｃ）  ヘテロ環、
（ｄ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖ）  ハロフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、
（ｖｉｉ）  ＣＨＯ、
（ｖｉｉｉ）  ＣＯＲ3または
（ｉｘ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるヘテロ環、
（ｅ）  ベンゾ縮合ヘテロ環、
（ｆ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシおよび
（ｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル
からなる群から独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されていることもあるベンゾ縮合ヘテロ環、または
（ｇ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルであり、
Ｒ3は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミンまたは以下の基：
【化２】
2006522735.tif 000004
からなる群から選択されるヘテロ環であり、
Ｒ4およびＲ5は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、
Ｒ6およびＲ7は各々独立してアミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ8は各々独立してアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、
Ｒ9およびＲ10は各々独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、
Ｒ11は各々独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または以下の基：
【化３】
2006522735.tif 000005
（式中、
ｎおよびｍはそれぞれ、独立して０〜４であり、
ＸおよびＸ’は各々独立して−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−であり、そして
ＹおよびＹ’は各々独立してアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミンである。
但し、ＸまたはＸ’がＳである場合、ＹまたはＹ’はアミノまたはヒドロキシではない。）
からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ12およびＲ13は各々独立して水素もしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノもしくはメチルピペラジノ基を形成し、
Ｒ14は各々独立してヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、そして
Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである］
で示される化合物またはその製薬的に許容される塩を提供する。
【０００７】
別の態様にて本発明は、鬱血性心不全を治療または阻止する方法であって、それを必要とする患者に有効な量の式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与する方法を提供する。
【０００８】
さらに本発明は、その製薬的に許容される塩および水和物を含む式Ｉの化合物の医薬組成物であって、式Ｉの化合物を製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物の合成のための新規中間体および工程を包含する。
【０００９】
別の態様にて本発明は、鬱血性心不全を治療または阻止するための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
（発明の詳細な記載）
本発明は、ＭＬＫ−７として指定されるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼに対する親和性を有する化合物を提供し、キナーゼ活性をアンタゴナイズまたは部分的にアンタゴナイズするために使用することができ、それによりキナーゼレベルおよび／またはキナーゼ活性に関する生理的機能に影響を与えることができる。この点において、そのようなリガンドは、ＭＬＫ７モジュレーション、特にＭＬＫ−７アンタゴニズムに影響を受けやすい生理的障害の治療または阻止に有用であると考えられる。従って、ＭＡＰＫＫＫモジュレーション、特にＭＬＫ−７アンタゴニズムに影響を受けやすい生理的障害の治療または阻止のための方法は、本発明の重要な態様を構成する。特定の態様として本発明は、ＭＬＫ−７モジュレータとして有用な化合物を提供する。より特定の態様として本発明は、ＭＬＫ−７アンタゴニストとして有用な化合物を提供する。さらに、式Ｉの化合物は新規であり、従って本発明の別の重要な態様をさらに構成すると考えられる。さらに本発明化合物はまた、他のＭＡＰＫＫＫにてアンタゴニスト活性を発揮することができ、ならびにＴＧＦβ受容体、Ｉ型およびＩＩ型のような他のセリン／トレオニンキナーゼの作用を阻害することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
当業者により理解されるように、本発明の方法に有用ないくつかの化合物は、プロドラッグ製剤に利用することができる。本明細書において、用語「プロドラッグ」は、インビボにてプロドラッグが、例えば加水分解的、酸化的、還元的または酵素開裂的に、式Ｉで示される親分子（「ドラッグ」）に変換されるように、構造的に修飾されている式Ｉの化合物を意味する。そのようなプロドラッグは、例えば上記親分子がカルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安定なエステル誘導体であることができる。適切なプロドラッグの選択および製造のための従来の手順は、当業者によく知られている。
【００１２】
多くの本発明のＭＡＰＫＫＫモジュレータは、製薬的に許容される塩として存在することができ、それゆえそのようなものとして製薬的に許容される塩が本発明の範囲内に含まれることもまた理解される。本明細書において、用語「製薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の塩を意味し、これは実質的に生物に無毒である。典型的な製薬的に許容される塩は、製薬的に許容される無機もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基と本発明化合物の反応により製造される塩を含む。そのような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。医薬化合物の塩形態は、遊離塩基よりもより容易に結晶化し、またはより容易に精製されることが多いため、該形態が一般に使用されることは、当業者によりさらに理解される。すべての場合において、本発明の医薬化合物の塩としての使用は、本明細書の記載に意図される。従って、式Ｉの化合物が塩を形成することが可能である場合、製薬的に許容される塩は、本明細書に提供される標記化合物名に包含されるものと理解される。
【００１３】
酸付加塩を形成するために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などのような有機酸である。そのような製薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩、二ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート（dioate）、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。塩基付加塩としては、アンモニウム塩またはアルカリ金属水酸化物塩もしくはアルカリ土類金属水酸化物塩、炭酸塩、炭酸水素塩などのような無機塩基に由来するものが挙げられる。従って、本発明の塩を製造する際に有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。本発明のいずれか一部の塩を形成する特定の対イオンは通常、そのような塩が全体として薬理学的に許容され、対イオンが全体としてその塩に好ましくない性質を与えない限り、重大な性質のものではないと認識されるべきである。さらに、そのような塩は水和物として存在することができると理解される。
【００１４】
本明細書において、用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合する同じ原子から構成されるが、置き換えることができない異なる３次元構造を有する化合物を意味する。３次元構造は、立体配置と呼称される。本明細書において、用語「鏡像異性体」は、分子が重ね合わせることができない互いの鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書において、用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない立体異性体を意味する。さらに、ただ一つのキラル中心にて異なる立体配置を有する２つのジアステレオマーは、「エピマー」として本明細書にて呼称する。用語「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、等量の鏡像異性体の混合物を意味する。
【００１５】
本発明化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、それゆえ種々の立体配置異性体にて存在することができる。これらのキラル中心の結果として、本発明化合物はラセミ化合物、鏡像異性体の混合物および個々の鏡像異性体ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在することができる。そのようなすべてのラセミ化合物、鏡像異性体およびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。本発明により提供される化合物の鏡像異性体は、例えばJ. Jacquesら, 「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981により記載されているような標準技術を用いて当業者により分割することができる。
【００１６】
本明細書にて用いられる用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学にて一般に用いられているように、キラル中心の特異的配置を意味する。用語「Ｒ」（rectus）は、もっとも優先順位の低い基に向かった結合に沿って見たとき、基の優先順位（もっとも高いものから二番目に低いものまで）が時計回りの関係を有するキラル中心の配置のものを意味する。用語「Ｓ」（sinister）は、もっとも優先順位の低い基に向かった結合に沿って見たとき、基の優先順位（もっとも高いものから二番目に低いものまで）が反時計回りの関係を有するキラル中心の配置のものを意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号が減少する順序）に基づく。優先順位の部分的な表および立体化学の議論は、「Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice」,（J.H. Fletcherら, eds., 1974）の１０３〜１２０ページに含まれる。
【００１７】
式Ｉの化合物の特異的立体異性体および鏡像異性体は、ElielおよびWilenによる「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley＆Sons, Inc., 1994, Chapter 7; Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization、ならびにColletおよびWilenによる「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley＆Sons, Inc., 1981に開示されているように、よく知られた技術および工程を利用して当業者により製造することができる。例えば、特異的立体異性体および鏡像異性体は、鏡像異性体的および幾何学的に純粋な、または鏡像異性体的もしくは幾何学的に質を高められた出発物質を用いた立体特異的合成により製造することができる。さらに、特異的な立体異性体および鏡像異性体は、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、酵素分割、または分割もしくは回収のために用いられる試薬によって形成される付加塩のフラクション再結晶により、分割および回収することができる。
【００１８】
本明細書において、用語「Ｐｇ」は、適切な酸素または窒素保護基を意味する。適切な酸素または窒素保護基は、本明細書において、合成手順の間の望ましくない反応に対して、酸素または窒素基を保護またはブロックするものと意図される基を意味する。用語「Ｐｇ」が本明細書にて使用される場合、酸素保護基または窒素保護基を示すかどうかは、当業者に容易に明白なものであろう。使用される酸素または窒素保護基の適切性は、保護が必要である次の反応工程に用いられる条件に依存するだろうし、これは十分、当業者の知識の範囲内である。
【００１９】
一般に使用される窒素保護基は、Greene,「Protective Groups In Organic Synthesis」（John Wiley＆Sons, New York (1981)）に開示されている。適切な窒素保護基は、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのようなアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバマート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、およびトリメチルシリルなどのようなシリル基を含む。一般に使用される酸素保護基はまた、Greene（上記）に開示されている。適切な酸素保護基は、メチル、エチルなどのようなアルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどのようなシリル基を含み、より好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルである。一般に使用される他の酸素保護基としては、ベンジル、４−ニトロフェニルメチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００２２】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜１０個の脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」および「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００２３】
本明細書において、用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」、「Ｂｕ」および「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００２４】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖を有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含むが、これらに限定されない。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００２５】
本明細書において、用語「アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、炭素原子の１つに結合しているアミノ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。
【００２６】
本明細書において、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、炭素原子の１つに結合しているヒドロキシル基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。本明細書において、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、炭素原子の１つに結合しているヒドロキシル基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖を意味する。用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００２７】
本明細書において、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、炭素原子の１つに結合しているヒドロキシル基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。本明細書において、用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、炭素原子の１つに結合しているヒドロキシル基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００２８】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、その脂肪族鎖に結合している（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、その脂肪族鎖に結合している（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。
【００２９】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4」は、その脂肪族鎖に結合しているＣＯＲ4基（Ｒ4は本明細書の他の部分に定義されている）を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5」は、その脂肪族鎖に結合しているＣＯＲ5基（Ｒ5は本明細書の他の部分に定義されている）を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。
【００３０】
本明細書において、用語「アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4」は、その脂肪族鎖に結合しているＣＯＲ4基（Ｒ4は本明細書の他の部分に定義されている）を有するアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味する。用語「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4」は、その脂肪族鎖に結合しているＣＯＲ4基（Ｒ4は本明細書の他の部分に定義されている）を有するヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を意味する。
【００３１】
本明細書において、用語「ハロ」、「ハロゲン化物」または「ハル（hal）」は、本明細書に特に明記されていなければ、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３２】
本明細書において、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に結合している１つ以上のハロ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。本明細書において、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に結合している１つ以上のハロ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖を意味する。用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。本明細書において、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、１つ以上の炭素原子に結合している１つ以上のハロ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。本明細書において、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、１つ以上の炭素原子に結合している１つ以上のハロ基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」は、「ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００３３】
本明細書において、用語「ハロフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、ハロ部分でさらに置換されているフェニル基を有する直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。「ハロフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の例としては、（４−クロロフェニル）メチル、（３−クロロフェニル）メチル、（４−クロロフェニル）エチル、（３−クロロフェニル）エチルなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書において、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル」は、炭素原子を２〜６つ有し、二重結合を１つ有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、不飽和の脂肪族鎖を意味する。典型的な（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても知られている）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書において、用語「（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル」は、炭素原子を２〜６つ有し、三重結合を１つ有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、不飽和の脂肪族鎖を意味する。
【００３６】
本明細書において、用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む一価炭素環式基を意味し、例えばフェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書において、用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、その脂肪族鎖に結合しているアリール基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖を意味する。「アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、その脂肪族鎖に結合しているアリール基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。用語「アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の例としては、
【化４】
2006522735.tif 000006
などが挙げられる。
【００３８】
本明細書において、用語「アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」は、その脂肪族鎖が同様にアリール基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜６つの脂肪族鎖をもつ酸素原子を意味する。
【００３９】
本明細書において、用語「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含む１つ以上の縮合環または非縮合環を含む飽和炭化水素環構造を意味する。典型的な（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３〜７つの炭素原子を含む１つ以上の縮合環または非縮合環を含む飽和炭化水素環構造を意味する。「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」の定義は、「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」の定義の範囲内に含まれるものと理解される。
【００４０】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、その脂肪族鎖に結合している（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」の範囲内に含まれるものは次式：
【化５】
2006522735.tif 000007
などである。
【００４１】
本明細書において、用語「（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルコキシ」は、３〜７つの炭素原子を含む１つ以上の縮合環または非縮合環を含む飽和炭化水素環構造を有する酸素原子を意味する。
【００４２】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通してカルボニル炭素に結合している（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通してカルボニル炭素に結合している（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基をもつカルボニル基を有する、直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を意味する。例としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチルなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書において、用語「（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボニル」は、カルボニル炭素に結合している直鎖もしくは分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖を有するカルボニル基を意味する。
【００４５】
本明細書において、用語「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４つ含む、飽和または不飽和の、５または６員環を意味する。残りの原子は炭素であり、そして安定構造のために提供されるいずれかの点にてヘテロ環に結合することができるものと理解される。ヘテロ環基の例としては、チオフェンイル、フラニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジミル（imidazolidimyl）、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニルなどが挙げられる。本明細書において、用語「ベンゾ縮合ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜４つ含み、フェニル基に縮合している、飽和または不飽和の、５または６員環を意味する。残りの原子は炭素であり、そして安定構造のために提供される、ヘテロ環またはフェニル環のどちらかのいずれかの点にてベンゾ縮合ヘテロ環に結合することができるものと理解される。代表的な「ベンゾ縮合ヘテロ環」としては、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェン、アザインドールおよびインドールが挙げられる。
【００４６】
本明細書において、用語「ＮＨ（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル」は、３〜７つの炭素原子を含む１つ以上の縮合環または非縮合環を含む飽和炭化水素環構造で置換されているアミノ基を意味する。
【００４７】
本明細書において、用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミン」は、２つの独立して選択される直鎖または分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖で置換されている窒素原子を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）ジアルキルアミン」の範囲内に含まれるものは、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2などである。「ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン」は、直鎖または分枝鎖、一価、飽和の炭素原子１〜４つの脂肪族鎖で置換されている窒素原子を意味する。用語「ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミン」の範囲内に含まれるものは、−ＮＨ（ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）などである。
【００４８】
記号：
【化６】
2006522735.tif 000008
は、ページの平面から前方へ突き出た結合を意味する。
【００４９】
記号：
【化７】
2006522735.tif 000009
は、ページの平面から後方へ突き出た結合を意味する。
【００５０】
本明細書において、用語「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼモジュレータ」または「ＭＡＰＫＫＫモジュレータ」は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼのいずれか一つに結合し、そしてキナーゼの活性をアゴナイズし、アンタゴナイズし、部分的にアゴナイズし、または部分的にアンタゴナイズするかのいずれかをするリガンドを意味する。本明細書において、用語「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼアンタゴニスト」または「ＭＡＰＫＫＫアンタゴニスト」は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼのいずれか１つに結合し、そしてキナーゼの活性をアンタゴナイズし、または部分的にアンタゴナイズするかのいずれかをするリガンドを意味する。用語「ミックス系統キナーゼ−７アンタゴニスト」または「ＭＬＫ−７アンタゴニスト」は、「ミックス系統キナーゼ−７」または「ＭＬＫ−７」として指定されている特異的なＭＡＰＫＫＫのアンタゴニストを意味し、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼモジュレータ」または「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼアンタゴニスト」の意味の範囲内に含まれるものと理解される。
【００５１】
本明細書において、用語「ミックス系統キナーゼ−７」または「ＭＬＫ−７」は、Bloemら, J. Mol. Cell Cardiol.; 33: 1739-1750, (2001)により記載されているように、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼのより大きな分類のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ、サブタイプ７を意味し、これはセリン／トレオニンキナーゼとして機能して細胞内シグナリング経路を活性化する。
【００５２】
本明細書において、用語「鬱血性心不全」（ＣＨＦ）または「鬱血性心疾患」は、それにより体組織および器官系の必要性に合う適切な容積の血液を、心臓が有効に噴出することができない心血管系の病状を意味する。典型的にＣＨＦは、左室不全（収縮機能障害）および肺内部の液体貯留により特徴付けられ、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心筋障害、血行動態の過負荷、心臓弁膜症および心筋症などの１つ以上の心臓または心血管の病状に起因する根本にある原因を伴う。用語「心臓拡張鬱血性心不全」は、適切にリラックスして血液を補充する心臓の能力の欠陥により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。逆に用語「心臓収縮鬱血性心不全」は、適切に収縮して血液を噴出する心臓の能力の欠陥により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。用語「心臓拡張鬱血性心不全」および「心臓収縮鬱血性心不全」は、用語「鬱血性心不全」または「ＣＨＦ」の範囲内に含まれるものと理解される。
【００５３】
当業者により十分理解されているように、生理障害は「慢性的」状態または「急性」症状の発現として存在することができる。本明細書において、用語「慢性的」は、ゆっくりと進行し、長い間続く状態を意味する。そのようなものとして、慢性的状態は、診断されたときに治療され、疾患の経過の間中、治療が続けられる。逆に用語「急性」は、短い経過で悪化した事象または発作、それに続く寛解の期間を意味する。従って生理障害の治療は、急性の事象および慢性的状態の両方を意図する。急性の事象において、症状の始めに化合物が投与され、症状が消滅したとき中断される。上記のように、慢性的状態は、疾患の経過の間中、治療される。
【００５４】
本明細書において、用語「患者」はマウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトのような哺乳動物を意味する。しかし好ましい患者は、ヒトであると理解される。本明細書において、用語「治療する」、「治療」または「治療された」はそれぞれ、症状を緩和し、結果として生じる症状の原因を一時的もしくは永久的に排除し、そしてその出現を阻止、減退し、または命名された障害の結果として生じる症状の進行もしくは重篤度を逆転させることを意味する。そのようなものとして本発明の方法は、治療的および予防的投与の両方を包含する。
【００５５】
本明細書において、用語「有効な量」は、患者への単回または複数回投与において、診断または治療下の患者に所望の効果を提供する化合物の量または用量を意味する。有効な量は、既知の技術を使用し、類似の環境下にて得られた結果を観察することによって、当業者としての主治医により容易に決定され得る。投与される有効な量または用量の化合物を決定する際、以下のような多くの因子が主治医により考慮されるが、これらに限定されない：  哺乳動物の種；その大きさ、年齢および全般的健康；関与する疾患の関与の程度または重篤度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与の形態；投与される製剤のバイオアベイラビリティー特性；選択される用法；併用薬の使用；ならびに他の関連する状況。
【００５６】
本治療方法に用いられる各化合物の典型的な一日投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい一日投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００５７】
経口投与は、本発明に用いられる化合物を、それのみであろうと、またはＭＡＰＫＫＫモジュレータとして作用することが可能な化合物の組合せとしてであろうと投与する好ましい経路である。しかし経口投与は、唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路でもない。他の好ましい投与経路としては、経皮、皮内、肺、静脈内、筋肉内、鼻腔内、口腔、舌下または直腸内経路が挙げられる。ＭＡＰＫＫＫモジュレータが化合物の組合せとして投与される場合、化合物の１つは経口のような１つの経路により投与することができ、他の化合物は特定の環境が必要とするような経皮、皮内、肺、静脈内、筋肉内、鼻腔内、口腔、舌下または直腸内経路により投与することができる。投与の経路は、多少なりとも変化することがあり、化合物の物理的特性ならびに患者および介護人の都合により限定されることがある。
【００５８】
本発明に用いられる化合物は、医薬組成物として投与することができ、それゆえ式Ｉの化合物を組み込む医薬組成物は本発明の重要な態様である。そのような組成物は、製薬的に許容されるいくつかの物理的形状をとることができるが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。そのような医薬組成物は、活性成分として有効な量の式Ｉの化合物（その製薬的に許容される塩および水和物を含む）を含み、この有効な量は投与される化合物の一日投与量に関する。各投与単位は、与えられた化合物の一日投与量を含むことができ、または１／２もしくは１／３の用量のような一日投与量の一部を含むことができる。各投与単位に含まれる各化合物の量は、療法に選択される特定の化合物の同一性および与えられる適応のような他の因子に依存する。本発明の医薬組成物は、患者への投与後の活性成分の即時、持続または遅延放出を提供するために、よく知られた手順を用いることにより製剤化することができる。
【００５９】
次の議論は、本発明化合物を組み込む医薬組成物を製造するための典型的な手順を提供する。しかし次の記載は、本発明により提供される医薬組成物の範囲を何ら限定するものではない。
【００６０】
組成物は好ましくは、単位投与形態に製剤化され、各投与は約１〜約５００ｍｇの各化合物を個々に、または単回単位投与形態に含み、より好ましくは約５〜約３００ｍｇ（例えば２５ｍｇ）である。用語「単位投与形態」は、患者のための単一投与として適切な、物理的に分離した単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性物質を、適切な医薬担体、希釈剤または賦形剤とともに含む。
【００６１】
医薬組成物の不活性成分および製剤化の方法は、従来どおりである。薬学に使用される製剤化の通常の方法は、本明細書にて使用することができる。錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、溶液剤、非経口溶液剤、鼻腔内スプレー剤もしくは散剤、トローチ剤、坐剤、経皮貼付および懸濁剤などの、組成物の通常のすべての型を使用することができる。一般に組成物は、用いられる組成物の所望の用量およびタイプに依存して、全体で約０．５％〜約５０％の化合物を含む。しかし化合物の量は、「有効な量」、すなわち本治療を必要とする患者に所望の用量を提供する各化合物の量として最善に定義される。本発明に用いられる化合物の活性は、組成物の性質に依存せず、従って組成物は利便性および経済性の観点のみから選択され、製剤化される。
【００６２】
カプセル剤は、本化合物を適切な希釈剤と混合し、カプセル中に適切な量の混合物を充填することにより製造される。通常の希釈剤としては、デンプンのような不活性な粉末化された物質、粉末化されたセルロース、特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース、果糖、マンニトールおよびショ糖のような糖類、穀物の粉末（grain flour）、ならびに類似の食用粉末が挙げられる。
【００６３】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒法またはスラッグ法により製造される。それらの製剤は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに本化合物を組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば種々のデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩、および粉末化された糖類が挙げられる。粉末化されたセルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、および乳糖、果糖、ブドウ糖などの糖類のような物質である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどの天然および合成ゴムもまた都合良い。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蝋もまた結合剤として機能しうる。
【００６４】
錠剤は、香料および封止剤としての糖類とともにコーティングされることが多い。本化合物はまた、現在ではよく実施されているように、大量のマンニトールのような味の良い物質を製剤に用いることにより、チュアブル錠として製剤化することもできる。すぐに溶解する錠剤様製剤はまた、患者が投与形態を摂取することを保証し、何人かの患者を悩ませる、固体を飲み込む困難性を避けるために現在使用されることが多い。
【００６５】
滑沢剤は、錠剤および杵が金型にくっつくのを防ぐために錠剤製剤に必要であることが多い。滑沢剤はタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに硬化植物油のような滑りやすい固体から選択される。
【００６６】
錠剤崩壊剤は、湿ったときに膨潤して錠剤を崩壊させ、本化合物を放出する物質である。そのようなものとしては、デンプン、クレイ（clay）、セルロース、アルギンおよびゴムが挙げられる。より詳細には、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ウッド・セルロース（wood cellulose）、粉末化された天然の海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、シトラス・パルプ（citrus pulp）ならびにカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムを使用することができる。
【００６７】
腸溶性の製剤は、胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用することが多い。そのような製剤は、酸性環境にて不溶であり、塩基性環境にて可溶であるポリマーの膜で固体投与形態をコーティングすることにより作られる。典型的な膜は、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６８】
化合物を坐剤として投与することが所望されるとき、通常の塩基を使用することができる。カカオ脂は従来の坐剤塩基であり、これは蝋の添加により修正され、その融点をわずかに上昇させることができる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤塩基もまた広く用いられる。
【００６９】
経皮貼付は近年好まれている。これには典型的に、薬物が溶解し、または部分的に溶解する樹脂性組成物が含まれ、これは組成物を保護する膜により肌との接触を維持するものである。多くの患者が近年、当分野に出現している。他のより複雑な貼付組成物もまた、使用され、特に薬物が浸透作用により噴出する無数の穴で貫かれた膜を有するものが使用される。
【００７０】
上記の製剤化手順が、ＭＡＰＫＫＫモジュレーションまたはＭＬＫ−７モジュレーションを受けやすい生理障害、特に鬱血性心不全を治療する方法に容易に適用することができることは当業者により理解される。
【００７１】
本発明化合物の特定の態様
上記のように、式Ｉの化合物は新規であり、従って本発明の重要な具体的態様を示すと考えられる。次のリストには、式Ｉの化合物の特定の置換基および特定の変数のいくつかのグループ分けを記載する。そのような特定の置換基および変数を有する式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を用いた方法が、本発明の特定の態様を示すことは理解されよう。これらそれぞれのグループ分けが、他の提供されるグループ分けと組み合わせて、本発明のさらに特定の態様を作ることができることはさらに理解されよう。
【００７２】
従って、式Ｉの化合物の特定の態様は、以下のものである：
（Ａ）  Ｒ１が水素もしくはメチルであり、または
（Ｂ）  Ｒ１が水素である。
（Ｃ）  Ｒ２が以下のものである：
（ａ）  フェニル、
（ｂ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｘ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘ）  ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｉｉ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11および
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニル、
（ｃ）  チオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル（pyridiazinyl）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｄ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖ）  ＣＯＲ3または
（ｖｉ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｅ）  ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンまたはインドール、
（ｆ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
からなる群から独立して選択される置換基で１または２回置換されていることもあるベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンおよびインドール、あるいは
（ｇ）  シクロヘキシルである。
【００７３】
（Ｄ）  Ｒ２が以下のものである：
（ａ）  フェニル、
（ｂ）  以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｘ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘ）  ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｉｉ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11および
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニル、
（ｃ）  チオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｄ）  以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖ）  ＣＯＲ3または
（ｖｉ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｅ）  ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンまたはインドール、
（ｆ）  以下の基：
（ｉ）  アミノまたは
（ｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル
からなる群から独立して選択される置換基で１または２回置換されていることもあるベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンおよびインドール、あるいは
（ｇ）  シクロヘキシルである。
【００７４】
（Ｅ）  Ｒ２が以下のものである：
（ａ）  フェニル、
（ｂ）  以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
（ｖｉｉ）  メトキシもしくはエトキシ、
（ｖｉｉｉ）  アミノメチルもしくはアミノエチル、
（ｉｘ）  ヒドロキシメトキシもしくはヒドロキシエトキシ、
（ｘ）  ２−フルオロエトキシもしくは２−トリフルオロエトキシ、
（ｘｉ）  メトキシエトキシ、
（ｘｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｉｉ）  シクロヘキシル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11および
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニル、
（ｃ）  チオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｄ）  以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  メチル、
（ｉｖ）  メトキシ、
（ｖ）  ＣＯＲ3または
（ｖｉ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｅ）  ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンまたはインドール、
（ｆ）  以下の基：
（ｉ）  アミノまたは
（ｉｉ）  メチル
からなる群から独立して選択される置換基で１または２回置換されていることもあるベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンおよびインドール、あるいは
（ｇ）  シクロヘキシルである。
【００７５】
（Ｆ）  Ｒ２が以下のものである：
（ａ）  フェニル、
（ｂ）  以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
（ｖｉｉ）  メトキシもしくはエトキシ、
（ｖｉｉｉ）  アミノメチルもしくはアミノエチル、
（ｉｘ）  ヒドロキシメトキシもしくはヒドロキシエトキシ、
（ｘ）  ２−フルオロエトキシもしくは２−トリフルオロエトキシ、
（ｘｉ）  メトキシエトキシ、
（ｘｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｉｉ）  シクロヘキシル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3（ここに、Ｒ3はアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミンまたは以下の基：
【化８】
2006522735.tif 000010
からなる群から選択されるヘテロ環である）、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4（ここに、Ｒ4はヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである）、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5（ここに、Ｒ5はヒドロキシまたはアミノである）、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6（ここに、Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7（ここに、Ｒ7はアミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8（ここに、Ｒ8はメチルである）、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9（ここに、Ｒ9はメチルである）、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10（ここに、Ｒ10はメチルまたはエチルである）、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11（ここに、Ｒ11は−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙ（ここに、ｎ＝０〜２であり、Ｘは−Ｓ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＮＨ−、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ2−であり、Ｙはアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルもしくはＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミンである）、またはＲ11はＣＨ（ＣＯＲ14）−（ＣＨ2）m−Ｘ’−Ｙ’’（ここに、Ｒ14はヒドロキシもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、ｍ＝０〜４であり、Ｘ’は−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−もしくは−ＣＯ−であり、Ｙ’はアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルである）、またはＲ11は以下の基：
【化９】
2006522735.tif 000011
から選択される基である）、
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜３であり、Ｒ12およびＲ13は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノもしくはメチルピペラジノ基を形成する）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニル、
（ｃ）  チオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｄ）  以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  メチル、
（ｉｖ）  メトキシ、
（ｖ）  ＣＯＲ3（ここに、Ｒ3はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはピリジンである）、
（ｖｉ）  ＳＯ2Ｒ7（ここに、Ｒ7はアミノである）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルまたはジオキソ−チオモルホリニル、
（ｅ）  ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンまたはインドール、
（ｆ）  以下の基：
（ｉ）  アミノまたは
（ｉｉ）  メチル
からなる群から独立して選択される置換基で１または２回置換されていることもあるベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンおよびインドール、あるいは
（ｇ）  シクロヘキシルである。
【００７６】
（Ｇ）  （Ｃ）〜（Ｆ）のいずれかのグループ分けの特定の態様（ここに、Ｒ２が置換アリールまたはヘテロ環であるとき、そのアリールまたはヘテロ環は１または２回置換されている）である。
（Ｈ）  （Ｃ）〜（Ｆ）のいずれかのグループ分けの特定の態様（ここに、Ｒ２が置換アリールまたはヘテロ環であるとき、そのアリールまたはヘテロ環は１回置換されている）である。
（Ｉ）  （Ｃ）〜（Ｆ）のいずれかのグループ分けの特定の態様（ここに、Ｒ２が置換ベンゾ縮合ヘテロ環であるとき、そのベンゾ縮合ヘテロ環は１回置換されている）である。
（Ｊ）  Ｒ２はフェニル、または以下の基：
（ｉ）  ハロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）  アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｉｘ）  ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘ）  ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｘｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｉｉ）  （Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11および
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニルである。
【００７７】
（Ｋ）  Ｒ２はフェニル、または以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  ニトロ、
（ｉｖ）  ヒドロキシ、
（ｖ）  シアノ、
（ｖｉ）  メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
（ｖｉｉ）  メトキシもしくはエトキシ、
（ｖｉｉｉ）  アミノメチルもしくはアミノエチル、
（ｉｘ）  ヒドロキシメトキシもしくはヒドロキシエトキシ、
（ｘ）  ２−フルオロエトキシもしくは２−トリフルオロエトキシ、
（ｘｉ）  メトキシエトキシ、
（ｘｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｉｉ）  シクロヘキシル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11および
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜４である）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニルである。
【００７８】
（Ｌ）  Ｒ２はフェニル、または以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉｉ）  アミノ、
（ｉｖ）  ニトロ、
（ｖ）  ヒドロキシ、
（ｖｉ）  シアノ、
（ｖｉｉ）  メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
（ｖｉｉｉ）  メトキシもしくはエトキシ、
（ｉｘ）  アミノメチルもしくはアミノエチル、
（ｘ）  ヒドロキシメトキシもしくはヒドロキシエトキシ、
（ｘｉ）  ２−フルオロエトキシもしくは２−トリフルオロエトキシ、
（ｘｉｉ）  メトキシエトキシ、
（ｘｉｉｉ）  トリフルオロメチル、
（ｘｉｖ）  シクロヘキシル、
（ｘｉｖ）  ＣＯＲ3（ここに、Ｒ3はアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）ジアルキルアミンまたは以下の基：
【化１０】
2006522735.tif 000012
からなる群から選択されるヘテロ環である）、
（ｘｖ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＣＯＲ4（ここに、Ｒ4はヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである）、
（ｘｖｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−ＣＯＲ5（ここに、Ｒ5はヒドロキシまたはアミノである）、
（ｘｖｉｉ）  ＮＨＳＯ2Ｒ6（ここに、Ｒ6は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）、
（ｘｖｉｉｉ）  ＳＯ2Ｒ7（ここに、Ｒ7はアミノまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである）、
（ｘｉｘ）  ＮＨＣＯＲ8（ここに、Ｒ8はメチルである）、
（ｘｘ）  ＳＯＲ9（ここに、Ｒ9はメチルである）、
（ｘｘｉ）  ＳＲ10（ここに、Ｒ10はメチルまたはエチルである）、
（ｘｘｉｉ）  ＣＯＮＨＲ11（ここに、Ｒ11は−（ＣＨ2）n−Ｘ−Ｙ（ここに、ｎ＝０〜２であり、Ｘは−Ｓ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−ＮＨ−、−ＣＯ−もしくは−ＳＯ2−であり、Ｙはアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルもしくはＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミンである）であるか、またはＲ11はＣＨ（ＣＯＲ14）−（ＣＨ2）m−Ｘ’−Ｙ’’（ここに、Ｒ14はヒドロキシもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり、ｍ＝０〜４であり、Ｘ’は−Ｓ−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−もしくは−ＣＯ−であり、Ｙ’はアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルである）であるか、またはＲ11は以下の基：
【化１１】
2006522735.tif 000013
から選択される基である）、
（ｘｘｉｉｉ）  Ｏ−（ＣＨ2）q−ＮＲ12Ｒ13（ここに、ｑは１〜３であり、Ｒ12およびＲ13は独立して水素もしくはメチルであるか、またはＲ12およびＲ13はそれらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノもしくはメチルピペラジノ基を形成する）
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるフェニルである。
【００７９】
（Ｍ）  Ｒ２はフェニル、４−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、４−エチルスルファニルフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、４−シアノフェニル、４−アセチルフェニル、２−カルボキサミドフェニル、４−（２−カルボキシ−エタ−１−イル）フェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、３−アミノ−４−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、３−（Ｎ−アセチルアミノ）フェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メチル−３−ニトロフェニル、４−カルボキシフェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、２−カルボキシフェニル、４−イソブチルフェニル、４−カルボキシメトキシフェニル、４−メチル−３−ニトロ−フェニル、４−シクロヘキシル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−（２−アミノエタ−１−イル）フェニル、４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−アミノフェニル、３，５−ビスカルボキシフェニル、３，５−ビスメトキシカルボニルフェニル、３−クロロ−４−アミノフェニル、３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、４，５−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−アミノスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、４−（２−メトキシカルボニル）エタ−１−イルフェニル、４−（２−カルボキサミド）エタ−１−イルフェニル、４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）フェニル、４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル、４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）フェニル、４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル、４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−カルボキサミド−メトキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、４−（２−フルオロエトキシ）フェニル、４−（２−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル、４−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、４−（Ｎ−アセト���ミドカルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（２−エトキシカルボニルエタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオフェン−３−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（５−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペンタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）カルボニルフェニル、４−（Ｎ−（２−メチルスルファニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロパ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−Ｎ−メチルカルボキサミドフェニル、４−（Ｎ−（２−メチルスルホニル−エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボキサミド）フェニル、４−カルボキサミドフェニル、４−（Ｎ−（２−アミノ−エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシ−ペンタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−ピペリジン−３−イルカルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（２−メチルスルファニル−１−カルボキシ−エタ−１−イル）カルボキサミド）フェニル、４−（Ｎ−（１，３−ビスカルボキシ−プロパ−１−イル）カルボキサミド）フェニルまたは４−（Ｎ−（２−カルボキシエタ−１−イル）カルボキサミド）フェニルである。
【００８０】
（Ｎ）  Ｒ２はチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニル、または以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
（ｖｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（ｖｉｉｉ）  ＣＯＲ3および
（ｉｘ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルもしくはジオキソ−チオモルホリニルである。
【００８１】
（Ｏ）  Ｒ２はチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニル、または以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｖｉｉ）  メチル、
（ｖｉｉｉ）  メトキシ、
（ｉｘ）  ＣＯＲ3または
（ｘ）  ＳＯ2Ｒ7
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルもしくはジオキソ−チオモルホリニルである。
【００８２】
（Ｐ）  Ｒ２はチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ジオキソ−チオモルホリニル、または以下の基：
（ｉ）  フルオロ、ブロモもしくはクロロ、
（ｉｉ）  アミノ、
（ｉｉｉ）  メチル、
（ｉｖ）  メトキシ、
（ｖ）  ＣＯＲ3（ここに、Ｒ3はヒドロキシまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである）、
（ｖｉ）  ＳＯ2Ｒ7（ここに、Ｒ7はアミノである）、
からなる群から独立して選択される置換基で１〜３回置換されていることもあるチオフェンイル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニルもしくはジオキソ−チオモルホリニルである。
【００８３】
（Ｑ）  Ｒ２はチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フラン−３−イル、フラン−２−イル、チアゾール−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、ピペリジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルチオフェン−２−イル、６−カルボキシピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−メトキシピリダジン−３−イル、２−アミノピリミジン−５−イル、５−アミノスルホニルチオフェン−２−イルまたは４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イルである。
【００８４】
（Ｒ）  Ｒ２はベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェン、インドール、または以下の基：
（ｉ）  アミノもしくは
（ｉｉ）  （Ｃ1−Ｃ4）アルキル
からなる群から独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されていることもあるベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンもしくはインドールである。
【００８５】
（Ｓ）  Ｒ２はベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェン、インドール、または以下の基：
（ｉ）  アミノもしくは
（ｉｉ）  メチル
からなる群から独立して選択される置換基で１もしくは２回置換されていることもあるベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［１，３］−ジオキソリル、ベンゾチアゾール、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェンもしくはインドールである。
（Ｔ）  Ｒ２は１Ｈ−インドール−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、２，２−ジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ6−ベンゾ［ｃ］チオフェン−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルまたは２−アミノベンゾチアゾール−６−イルであり、あるいは
（Ｕ）  Ｒ２はシクロヘキシルである。
【００８６】
（Ｖ）  （Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｎ）、（Ｏ）または（Ｐ）のいずれかのグループ分けの特定の態様（ここに、Ｒ２が置換アリールまたはヘテロ環であるとき、そのアリールまたはヘテロ環は１または２回置換されている）である。
（Ｗ）  （Ｊ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｎ）、（Ｏ）または（Ｐ）のいずれかのグループ分けの特定の態様（ここに、Ｒ２が置換アリールまたはヘテロ環であるとき、そのアリールまたはヘテロ環は１回置換されている）である。
（Ｘ）  （Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのグループ分けの特定の態様（ここに、Ｒ２が置換ベンゾ縮合ヘテロ環であるとき、そのベンゾ縮合ヘテロ環は１回置換されている）である。
【００８７】
式Ｉの化合物は、例えば以下の反応式および製造例および実施例に記載の合成経路に従い、化学的に製造することができる。しかし、次の議論に含まれる反応式は、本発明の範囲に何ら限定されるものではない。例えば本明細書に記載の経路についての特異的な合成工程は、異なる方法にて組み合わされ、または異なる反応式からの工程と組み合わされて、他の式Ｉの化合物を製造することができる。特に示唆されなければ、すべての置換基は先に定義のとおりである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。例えばいくつかの試薬または出発物質は、Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley＆Sons, pp 741-742;  Miryaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A.  The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the Presence of Bases.  Synth. Commun., 1981, 513-518;  Stanforth, S. P. Tetrahedron, 1998, 54, 263-303;  Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.); Wiley: New York, 1999;  Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510; Lindley, J. Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456;  Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068; Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th ed.); Longman, Essex, 1989; p 1077-1079;  Bodanszky, M.; Bodanszky, A. The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag: New York, 1984; Smith, D. L.; McCloskey J. A.; J. Org. Chem. 43, 2087-2088, 1978に開示される手順に従い、当業者により製造することができる。
【００８８】
他の必要な試薬および出発物質は、有機およびヘテロ環化学の標準的技術、既知の構造的に類似の化合物の合成と同様の技術、ならびにいずれかの新規手順などの製造例および実施例に記載の手順から選択される手順により製造することができる。
【００８９】
さらに続く製造例および実施例は、本発明を説明し、一般に上記のような式Ｉの化合物の典型的合成を示す。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。本明細書において、次の用語は示された意味を有する：「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｐｓｉ」は平方インチあたりのポンド、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」または「ｈｒ」は時間、「℃」はセルシウス度、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「Ｒf」は保持因子、「Ｒt」は保持時間、「δ」はテトラメチルシランからパートパーミリオン低磁場、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ａｑ」は水性、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル、「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピル、「ＭｅＯＨ」はメタノール、「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、「ＰＰｈ3」はトリフェニルホスフィン、「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレート、「ＲＴ」は室温、「Ｐｄ−Ｃ」は炭素上のパラジウム、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、「Ｂｎ」はベンジル、「ＢｎＮＨ2」はベンジルアミン、「Ｈ2」は水素、「ＣＨ2Ｃｌ2」はジクロロメタン、「ＨＢＴＵ」はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「ＭＰＬＣ」は中圧液体クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ＭＳ」は質量分析、「ＥＳ＋」は正モードエレクトロスプレーイオン化、および「Ｍ」は分子量を意味する。
【実施例】
【００９０】
分析方法
本発明化合物は、当業者に知られている方法により精製することができる。これらの方法としては、結晶化、析出、ノーマル相シリカゲルクロマトグラフィー、ならびに質量および／またはＵＶ付きの逆相高速クロマトグラフィーが挙げられる。化合物の純度はＬＣ／ＭＳ分析により決定する。
【００９１】
塩組成物は、ＨＰＬＣ分析により決定する。ＨＰＬＣ系はShimadzu SCL-10Aコントローラー、SIL-10Aオートインジェクター、LC10ASポンプおよびSPD-10A UV検出器（京都、日本）からなる。普及している有機酸カラム（25 cm x 4.6 mm I.D.）をAlltech Associates Inc.(Deerfield, IL）から得た。ＨＰＬＣ動作条件は、０．２Ｍ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ調節なし）を含む移動相からなる。移動相流速は１０μＬのサンプル注入で１．５ｍＬ／分にてセットした。ＵＶ検出器は１９５ｎｍにてセットし、実行時間は３分である。ＴＦＡは、既知のＴＦＡ濃度にて調製された標準物に対するピーク領域応答の直線回帰により定量する。
【００９２】
可能な化学：  （中間体の製造）
反応式１．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール誘導体の合成
反応式１は、ヘテロ芳香環、好ましくはピリジン（置換または無置換）およびキノリンで置換されているジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾールコア構造の合成を示す。キノリンはさらに、種々の芳香環またはヘテロ環で、具体的にキノリンの７位にて置換されていてもよい。工程Ａにおいて、式２のキノリンは、濃硫酸のような適当な酸触媒存在下、ジオキサンのような適切な溶媒中でのアニリンのビニルケトンとの反応により製造することができる。得られたキノリン（工程Ｂ）を連続して、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中−７８℃にてカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基で処理し、さらにピリジン環上で置換されていることもあるピコリン酸メチルのような式３のピコリン酸エステルで処理し、式４のメチルケトンを得た。メチルケトンの１−アミノピロリジノン塩酸塩（式５）との縮合（工程Ｃ）により、塩基性条件（ピリジン／エタノールまたはナトリウムエトキシド／エタノール）下、室温にて式６のイミンを得た。イミンを標準的条件下、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基で処理することにより環化させ（工程Ｄ）、適当なピリジル置換基およびキノリニル置換基を有する５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール（式７）を得た。
反応式１
【化１２】
2006522735.tif 000014
【００９３】
製造例１
１−アミノピロリジン−２−オン塩酸塩
【化１３】
2006522735.tif 000015
４−クロロブチリルクロリド５７ｍＬ（５１０ｍｍｏｌ）を、ベンゾフェノンヒドラゾン１００ｇ（５１０ｍｍｏｌ）およびピリジン４１ｍＬ（５１０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2５２０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、添加の間中、穏やかな還流を維持する速度にて加えた。混合物を０．５時間撹拌し、水１Ｌに注いだ。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、４−クロロ酪酸ベンズヒドリリデン−ヒドラジドを残渣として得た。
MS ES+ m/e 301.1 (M+1).
【００９４】
この残渣をＴＨＦ１．５Ｌに溶解し、溶液を氷水浴中にて冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物）２０ｇ（４９８ｍｍｏｌ）で何回かに分けて処理し、１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液１Ｌおよび酢酸エチル１Ｌを加えた。層を分離し、有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧濃縮し、１−（ベンズヒドリリデンアミノ）ピロリジン−２−オンを残渣として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 7.58-7.62 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 4H) 3.31 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.91 (クインテット, J = 7 Hz, 2H); MS ES+ m/e 265.1 (M+1).
【００９５】
この残渣を水３Ｌに懸濁させ、濃塩酸溶液８０ｍＬで処理し、１．５時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。水性部分を減圧濃縮し、次いで水を無水エタノールおよびトルエンで３回ずつに分けて共沸的に除去し、標記化合物５６ｇ（８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.58 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7Hz, 2H), 2.04 (クインテット, J = 7 Hz, 2H), TOF MS ES+精密質量 C4H8N2として計算値 (M+): m/z = 100.0637. 実測値: 100.0641. 
【００９６】
製造例２
６−メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2006522735.tif 000016
０℃まで冷却した６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸１０ｇ（７２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2２００ｍＬ懸濁液に、ＭｅＯＨ１０ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１１．６ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１８．２ｇ（９４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて６時間撹拌し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物をろ過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）でクロマトグラフィーし、標記化合物９．６６ｇ（９２％）を無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.93-7.88 (m, 1H), 7.75-7.7 (m, 1H), 7.35-7.3 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
【００９７】
製造例３
７−ブロモ−４−メチルキノリン
【化１５】
2006522735.tif 000017
硫酸１４．４ｍＬ（２７０ｍｍｏｌ）を３−ブロモアニリン（Aldrich）３０．０ｇ（１７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１Ｌ溶液に室温にて加えた。混合物を加熱還流し、メチルビニルケトン（Aldrich）１９．５ｍＬ（２７０ｍｍｏｌ）／１，４−ジオキサン５０ｍＬで３時間にわたり滴下処理した。加熱を添加後１時間続けた後、溶媒を減圧留去した。残渣を水１００ｍＬに溶解し、炭酸ナトリウムで中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。集めた有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィー（Biotage）し、標記化合物１５．０ｇ（４３％）を茶色がかった固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.80-8.75 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 2.65 (s, 3H).
【００９８】
製造例４
２−（７−ブロモキノリン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノン
【化１６】
2006522735.tif 000018
７−ブロモ−４−メチル−キノリン２．７５ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３３ｍＬに溶解し、−７８℃まで冷却し、ＫＨＭＤＳ溶液（Aldrich, トルエン中０．５Ｍ）２９．８ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）で処理し、４０分間撹拌した。混合物を製造例２の生成物２．４４ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した後、室温まで２時間昇温した。飽和塩化アンモニウム溶液５ｍＬを加えた後、混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）し、標記化合物２．３ｇ（６６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00-7.60 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
【００９９】
次の化合物を上記製造例４により製造した。
【表１】
2006522735.tif 000019
【０１００】
製造例６
１−［２−（７−ブロモキノリン−４−イル）−１−（６−メチルピリジン−２−イルエチリデンアミノ］ピロリジン−２−オン
【化１７】
2006522735.tif 000020
製造例４の生成物１．３ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、製造例１の生成物０．３１５ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）およびピリジン１．４７ｍＬをエタノール６ｍＬに溶解し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９０％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物１．２ｇ（７５％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.80-8.75 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.45-7.20 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H). 
【０１０１】
次の化合物を上記製造例６により製造した。
【表２】
2006522735.tif 000021
【０１０２】
製造例８
７−ブロモ−４−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］キノリン
【化１８】
2006522735.tif 000022
製造例６の生成物０．２１ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）０．０３３ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温にて加えた。１０分間撹拌した後、混合物を８０℃まで一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液０．５ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、混合物を減圧濃縮した。黄色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）し、標記化合物０．１３ｇ（６５％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.90-8.88 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 4H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.90-6.88(m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 2.85-2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
MS (M+1) 405/407.
【０１０３】
次の化合物を上記製造例８により製造した。
【表３】
2006522735.tif 000023
【０１０４】
反応式２．  ２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−ボロン酸の合成
反応式２は工程Ｅで始まる、ジヒドロピロロピラゾールの主要構造の製造のための別の経路を示す。工程Ｅにおいて、ピコリニル酢酸エチル（式８）を１−アミノピロリジノン塩酸塩（式９）と反応させ、イミンを得た。ピコリン酸塩は窒素ヘテロ環の６位にて置換されていてもよい。典型的に本反応は、エタノール、Ｎ−メチルピロリジノンまたはピリジンのような適切な溶媒、好ましくはピリジン中にて行った。反応は約６０℃から常温までの温度にて４〜２４時間行った。生成物は上記技術により単離し、精製することができる。上記工程Ｆは、式１０の化合物を環化させ、置換されていることもある式１１の化合物を得ることを示す。典型的に式１０の適当な化合物を、適切な溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１００℃にて、ヒドラゾンのアニオンを形成することができる適切な塩基、好ましくは炭酸セシウムと反応させた。得られたジヒドロピロロピラゾール式１１に結合しているカルボン酸のエチルエステルを、標準条件下、穏やかに加熱しながら工程Ｇのように、エタノール性塩基性加水分解により除去した。カルボン酸（式１２）の単離に続き、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒中、室温にてＮ−ハロスクシンイミドにより、工程Ｈのように、式１３のハロゲン化物、好ましくは臭化物にこの酸を変換することができる。ハロゲン化剤としてのＮ−ブロモスクシンイミドの使用を示す。工程Ｉは、式１３のハロゲン化物を−７８℃にてｎ−ブチルリチウムのような強塩基で処理し、次いで中間体カルボアニオンをホウ酸トリイソプロピルのようなホウ素源により反応停止処理することによる、ハロゲン化物の式１４のボロン酸への変換を示す。ボロン酸は水性塩化アンモニウムでの処理によりボロン酸エステルから遊離させることができる。この変換は当業者によく知られており、十分認識されている（Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley＆Sons, pp 741-742）。式１４のボロン酸またはボロン酸エステルは続いて、適切なパラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、ハロゲン化置換アリールまたはハロゲン化置換ヘテロアリールと組み合わせて脱離基として用いることができ、さらに式（Ｉ）の化合物を得ることができる（鈴木反応参照:  Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A.  The Palladium-Catalyzed Cross Coupling Reaction of Phenylboronic Acid with Haloarenes in the Presence of Bases.  Synth. Commun., 1981, 513-518）。
反応式２
【化１９】
2006522735.tif 000024
【０１０５】
製造例１０
３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル−イミノ）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸エチルエステル
【化２０】
2006522735.tif 000025
ピコリノイル酢酸エチル４．７ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）および製造例１の生成物５．０ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬ中にて混合した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、溶媒を留去し、固体とした。粗製の混合物を、シリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物６．６３ｇ（９５％）を液体として得た。
MS ES+ m/e 276.1 (M+1).
【０１０６】
次の化合物を６−メチルピコリノイル酢酸エチル（Ref 1）（１０）を用いて先の方法により製造した。
【表４】
2006522735.tif 000026
【０１０７】
製造例１２
２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2006522735.tif 000027
ＤＭＦ２００ｍＬを製造例１０の生成物８．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１９．５ｇ（６０ｍｍｏｌ）に加えた。窒素雰囲気下３０分間室温にて撹拌した後、反応混合物を１００℃にて８時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して標記化合物６．６４ｇ（８６％）をクリーム色固体として得た。
MS ES+ m/e 258.0 (M+1).
【０１０８】
次の化合物を上記製造例１２により製造した。
【表５】
2006522735.tif 000028
【０１０９】
製造例１４
２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボン酸
【化２２】
2006522735.tif 000029
製造例１２で得られた生成物６．５４ｇ（２５．４ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬおよび水酸化ナトリウム（２Ｎ）２０ｍＬに溶解し、３時間加熱還流した。次いで反応物を室温まで冷却し、濃縮し、エタノールを留去した。１Ｎ塩酸水溶液を加えることにより、水溶液のｐＨを６〜７に調節した。析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物４．９ｇ（８５％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 230.0 (M+1).
【０１１０】
次の化合物を上記製造例１４により製造した。
【表６】
2006522735.tif 000030
【０１１１】
製造例１６
３−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール
【化２３】
2006522735.tif 000031
製造例１４で得られた生成物２．０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム３．３ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド１．７ｇ（９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２時間撹拌した。粗製の混合物を水５０ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬで希釈した。酢酸エチル相を分離し、飽和食塩水で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物１．６２ｇ（７０％）をクリーム色固体として得た。
MS ES+ m/e 265.9 (M+1).
【０１１２】
次の化合物を上記製造例１６により製造した。
【表７】
2006522735.tif 000032
【０１１３】
製造例１８
２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−ボロン酸
【化２４】
2006522735.tif 000033
製造例１６で得られた生成物０．８ｇ（３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに−７８℃にて溶解した。温度を−６５℃から−７０℃に維持しながらｎ−ＢｕＬｉ４．７ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）／ヘキサンを反応混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物を−７８℃にて１０分間撹拌し、温度を−６５℃から−７０℃に維持しながらＢ（ＯｉＰｒ）3３．５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで昇温させ、さらに３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム１０ｍＬを加え、反応混合物を２時間撹拌した。有機相を分離し、水相をクロロホルム３０ｍＬで３回抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗製の固体を５０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配を用いたシリカゲルでのＭＰＬＣにより５０分にわたり精製した。クロマトグラフィーした生成物をジエチルエーテル／ヘキサンで結晶化し、標記化合物０．５２８ｇ（７７％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 229.9 (M+1).
【０１１４】
次の化合物を上記製造例１８により製造した。
【表８】
2006522735.tif 000034
【０１１５】
反応式３．  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール誘導体の別合成法
反応式３は、反応式１と異なる経路を通る式Ｉの化合物の製造を示す。反応式３において、式１７ａ、１７ｂの４−ハロヘテロ環は、前駆体４−ヒドロキシヘテロ環から工程Ｊのようにまずトリフレートに変換することにより２工程で製造した。ピリジンのような極性、塩基性溶媒の存在下０℃における４−ヒドロキシキノリンのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応によりトリフレート（式１６）を製造した。トリフレートのヨウ化カリウム（工程Ｋ）または臭化リチウム（工程Ｌ）のようなハロゲン化物塩での処理により、それぞれ４−ヨード（式１７ａ）または４−ブロモヘテロ環（式１７ｂ）を得た。これらのハロゲン化は、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような極性溶媒および室温から１００℃までの範囲の温度を要する。ハロヘテロ環は、パラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）の存在下、炭酸カリウムのような適切な塩基により、式１４のピロロピラゾールのボロン酸（工程Ｍ）とカップリングすることができる。トリフェニルホスフィンのようなパラジウムのさらなるリガンドを用いることができる。すべての試薬は適切な溶媒、典型的にはジオキサン中にて混合し、還流温度にて撹拌した。すべての生成物（式１８）は、上記のように、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣまたは固体のトリチュレーションにより、単離および精製することができる。
反応式３
【化２５】
2006522735.tif 000035
【０１１６】
製造例２０
トリフルオロメタンスルホン酸７−ブロモ−キノリン−４−イルエステル
【化２６】
2006522735.tif 000036
７−ブロモ−キノリン−４−オール（Ref.2）０．８ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍＬに窒素雰囲気下０℃にて溶解した。温度を０℃にて維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物１．３ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。添加完了後、反応混合物を０℃にて２時間撹拌し、室温まで昇温して溶媒を留去し、スラリーとした。粗製の混合物を水２０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬで希釈した。酢酸エチル層を分離し、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲル（３０％酢酸エチル／ヘキサン）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物０．８２ｇ（６３％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 355.9, 357.9 (M+1).
【０１１７】
製造例２１
７−ブロモ−４−ヨードキノリン
【化２７】
2006522735.tif 000037
製造例２０の生成物０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム０．９３ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、混合物を窒素雰囲気下１００℃にて８時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル１０ｍＬで２回抽出した。集めた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲル（２５％酢酸エチル／ヘキサン）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０８ｇ（４４％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 335.9 (M+1).
【０１１８】
製造例２２
４，７−ジブロモキノリン
【化２８】
2006522735.tif 000038
製造例２０の生成物３．１５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）および臭化リチウム７．７ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍＬに溶解し、混合物を窒素雰囲気下５５℃にて８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去してスラリーとした。粗製の混合物を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、飽和食塩水で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲル（２５％酢酸エチル／ヘキサン）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物１．９ｇ（７５％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 287.8 (M+1).
【０１１９】
製造例２３
７−ブロモ−４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン
【化２９】
2006522735.tif 000039
製造例２１の生成物０．０５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、製造例１８の生成物０．０３４ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム０．７ｍＬをジオキサン２ｍＬ中にて混合した。混合物を脱気し、窒素を数回流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．００４ｇ（０．００４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００２ｇ（０．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を脱気し、窒素を再び流した。混合物を窒素雰囲気下１１５℃にて４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水２ｍＬおよび酢酸エチル４ｍＬで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲル（７０％酢酸エチル／ヘキサン）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０４５ｇ（７７％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 391.1, 393.1 (M+1).
【０１２０】
次の化合物を上記製造例２３により製造した。
【表９】
2006522735.tif 000040
【０１２１】
最終生成物の製造：
反応式４．  ７−置換キノリン誘導体の合成
反応式４は、式１９の７−ブロモキノリンのＣ−７位の置換を詳述する。代表的な変換は工程Ｎに見られ、ここに、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド）またはカリウムアルコキシド（カリウムメトキシドもしくはカリウムエトキシド）のような適切な塩基と用いられる、トリアルキルスタンニルまたはボランのような金属求核剤は、上記のパラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）とともに用いることができる。トリフェニルホスフィンのようなパラジウムについてのさらなるリガンドを用いることができる。スタンニルまたはボロン酸試薬は、１つ以上の置換基または種々の置換ヘテロ芳香族で芳香族化することができる。保護基は、Ｏ、ＮまたはＳ含有官能基を必要とすることがある。さらに、有機亜鉛試薬もまた用いることができ、アルキル基によるＣ−７位におけるハロゲン化物の全置換に影響することができる。すべての試薬は適切な溶媒、典型的にジオキサン、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル中にて混合し、室温から還流温度までの温度にて撹拌した。ハロゲン化アリールのメタロ芳香族およびメタロアルキルとの同様の方法によるカップリングは、文献（Stanforth, S. P. Tetrahedron, 1998, 54, 263-303）に講評されている。式２０の生成物は、ｔ−ブトキシカルボニルまたはトリメチルシリルのような基をそれぞれトリフルオロ酢酸またはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムでの処理により除去するためのさらなる合成工程を必要としてもよい。そのような脱保護条件は当業者によく知られている（Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.); Wiley: New York, 1999）。すべての生成物は、上記のようにシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣまたは固体のトリチュレーションにより、単離および精製することができる。
反応式４
【化３０】
2006522735.tif 000041
【０１２２】
実施例１
４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−７−チオフェン−２−イル−キノリン  トリフルオロ酢酸
【化３１】
2006522735.tif 000042
丸底フラスコ１０ｍＬに、製造例９の生成物０．０７８２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸０．０５１２ｇ（０．４ｍＬ）、イソプロパノール２ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム１ｍＬを入れた。還流冷却器を置き、混合物を真空にし、窒素を数回流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）０．００６９ｇ（０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。真空にし、窒素を流すことを繰り返し、混合物を油浴中８０℃にて５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水２ｍＬおよび酢酸エチル４ｍＬで希釈し、撹拌した。水層を除去し、水２ｍＬを加え、抽出手順を繰り返した。濃水酸化アンモニウム１滴を含むＭｅＯＨ２５ｍＬを用いた１ｇシリカゲルカートリッジで有機層を溶出した。ＭｅＯＨ溶液の溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール２０ｍＬに溶解し、再び溶媒を留去した。ＤＭＳＯでのトリチュレーションおよび高真空乾燥により、精製した生成物を遊離塩基として単離した。生成物ＴＦＡ塩５３．２ｍｇ（４３％収率）は、Waters Symmetry C18カラムを用い、１０〜７０％Ｂ／Ａ（ここに、Ａは０．１％ＴＦＡを含む水であり、Ｂは０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリルである）の勾配での逆相ＨＰＬＣからの適切なフラクション（ＬＣ／ＭＳ分析に基づく）を凍結乾燥することにより得た。
MS ES+ m/e 395 (遊離塩基のM+1)
【０１２３】
この実施例１の方法を用いて、次の化合物を製造した。
【表１０】
2006522735.tif 000043
【０１２４】
実施例３
Ｎ−｛４−［４−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−7−イル］フェニル｝アセトアミド  トリフルオロ酢酸
【化３２】
2006522735.tif 000044
丸底１０ｍＬに、製造例９の生成物０．０７８２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド０．１０４ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム１ｍＬを入れた。混合物を油浴中１１０℃にて数分間加熱し、有機試薬を溶解した。還流冷却器を取り付け、混合物を真空にし、窒素を数回パージした。混合物にＰｄ2（ｄｂａ）3０．００７ｇ（０．００６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００７ｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、真空にし、窒素をパージすることを繰り返した。反応混合物を油浴中１１０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、抽出し、実施例１のように精製し、標記化合物０．０９５ｇ（７０％収率）を得た。
MS ES+ 446 (M+1)
【０１２５】
ボロン酸のアリール環に位置する酸性官能基がある場合には、粗生成物を希塩酸で水層から単離する反応停止手順のみ変えて、先の実施例１および３の方法を用い、次の化合物を製造した。
【表１１−１】
2006522735.tif 000045
【表１１−２】
2006522735.tif 000046
【表１１−３】
2006522735.tif 000047
【表１１−４】
2006522735.tif 000048
【表１１−５】
2006522735.tif 000049
【表１１−６】
2006522735.tif 000050
【０１２６】
実施例５５
７−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン
【化３３】
2006522735.tif 000051
製造例９の生成物０．０３５ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸０．０２ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム０．３ｍＬをジオキサン２ｍＬ中にて混合した。混合物を脱気し、数回窒素を流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．００３ｇ（０．００３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００２ｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加え、脱気し、窒素を流した。混合物を窒素雰囲気下１１５℃にて４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水２ｍＬおよび酢酸エチル４ｍＬで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗製物をシリカゲル（７０％酢酸エチル／ヘキサン、１％ＭｅＯＨ）でのＭＰＬＣにより精製し、標記化合物０．０３４ｇ（８３％）をクリーム色固体として得た。
MS ES+ m/e 457.1 (M+1).
【０１２７】
実施例５５の方法を用い、ボロン酸のアリール環に酸性官能基が位置する場合、希塩酸での析出により水層から粗製の双性イオン生成物を単離する手順のみ変えて、次の化合物を製造した。
【表１２】
2006522735.tif 000052
【０１２８】
実施例５９
７−（４−フルオロ−フェニル）−４−［２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル］キノリン
【化３４】
2006522735.tif 000053
製造例８の生成物０．０８０ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸０．０５３ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／２Ｍ炭酸カリウム（１：１）２．０ｍＬに２０分間溶解した。Ｐｄ2（ｄｂａ）3０．００６ｇ（０．００６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００６ｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素をさらに１０分間バブリングした。混合物を８０℃まで４８時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）し、標記化合物０．０７０ｇ（８１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.88(d, 1H, J=4.4Hz), 8.29 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.83 (d, 1H, 8.8Hz), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H, J=2.0, 8.8Hz), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.99 (d, 1H, J=7.8Hz), 6.91 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.37 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.88 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.71 (q, 2H, J=7.2Hz), 2.34 (s, 3H). MS (M+1) 421.
【０１２９】
先の実施例５９の方法を用い、次の化合物を製造した。いくつかの場合において、粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（Waters Symmetry PrepTM C18, 7um, WAT066245, 19x300 mmカラム, 90:10 (0.2% TFA／水)/(0.2% TFA／アセトニトリル)〜10:90 (0.2% TFA／水)/(0.2% TFA／アセトニトリル）の勾配溶液系で溶出）によりさらに精製した。
【表１３】
2006522735.tif 000054
【０１３０】
実施例６５
７−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン  トリフルオロ酢酸
【化３５】
2006522735.tif 000055
製造例９の生成物０．７８２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ丸底フラスコに置き、トルエン２ｍＬを加えた。冷却器を取り付け、混合物を真空にし、窒素で数回パージした。混合物に、トリブタ−１−フラン−２−イル−スタンナン０．１４３ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空にし、窒素で数回パージした後、油浴中にて３．５時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル３ｍＬで希釈し、１ｇシリカゲルカートリッジでＭｅＯＨ２０ｍＬにより洗浄して溶出した。溶媒を減圧留去した。10〜70％B／Aの勾配（ここに、Aは0.1% TFAを含む水であり、Bは0.1% TFAを含むアセトニトリルである）でのWaters Symmetry C18カラムを用いた逆相ＨＰＬＣからの適切なフラクション（ＭＳ分析に基づく）を凍結乾燥することにより、精製した生成物６３ｍｇ（６４％）を得た。
MS ES+ 379 (M+1)
【０１３１】
実施例６５の方法を用い、次の化合物を製造した。
【表１４】
2006522735.tif 000056
【０１３２】
実施例６９
４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）キノリン  ジトリフルオロ酢酸
【化３６】
2006522735.tif 000057
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸０．１６８ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の製造例９の生成物０．１５６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）とのクロスカップリングを実施例３のように行った。次いで粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬに溶解し、ＴＦＡ２ｍＬで１６時間処理した。混合物の溶媒を減圧留去し、精製された生成物７２．２ｍｇ（３７％）を実施例６５記載のとおりに、逆相クロマトグラフィーにより、生成物７２．２ｍｇ（３７％）を、実施例６５に記載の逆相クロマトグラフィーにより得た。
MS ES+ 378（遊離塩基についてM+1）
【０１３３】
ｔ−ｂｏｃ保護されたヘテロ環を含む実施例６９の方法を用いて、次の化合物を製造した。
【表１５】
2006522735.tif 000058
【０１３４】
実施例７１
４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）キノリン  ジトリフルオロ酢酸
【化３７】
2006522735.tif 000059
１−（トリイソプロピルシリル）ピロール−３−ボロン酸０．２１４ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の製造例９の生成物０．１５６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）とのクロスカップリングを、実施例６９のように行った。次いで粗生成物をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、０．５Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム２ｍＬで３時間処理した。混合物を酢酸エチル１５ｍＬで希釈し、水７５ｍＬで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧留去した。実施例６５に記載のような逆相クロマトグラフィーにより、精製された生成物７８．４ｍｇ（４０％）を得た。
MS ES+ 378 (M+1) 
【０１３５】
実施例７２
７−シクロヘキシル−４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン  トリフルオロ酢酸
【化３８】
2006522735.tif 000060
ボロン酸に換わり、臭化シクロヘキシル亜鉛０．８ｍＬ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，０．４ｍｍｏｌ）の製造例９の生成物０．０７８２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）とのクロスカップリングを実施例３により行った。精製された生成物１０ｍｇを実施例６５に記載の逆相クロマトグラフィーにより得た。
MS ES+ 395（遊離塩基についてM+1）
【０１３６】
反応式５．  ７−アリール／ヘテロアリールキノリン化合物の７−ボロネート中間体を経由した合成
反応式５は、式１９の７−ブロモキノリンのＣ−７位に種々のアリール環およびヘテロ環を結合させる別法を示す。工程Ｏは、臭化物を式２１のボロン酸エステルに変換し、次いでこれを金属触媒反応により臭化アリール、臭化ヘテロ環または臭化アルキルとカップリングさせて式２０のＣ−７置換キノリン化合物を得ることができることを示す。臭化ヘテロアリール（式１９）の変換は、ＤＭＳＯのような極性高沸点溶媒中、ビス（ピナコラート）ジボロンおよび酢酸カリウムでの処理により達成した。パラジウム触媒、好ましくは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドのジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））が本反応に好ましい。本手法におけるハロゲン化物からのボロネートの製造は文献に報告されている（Ishiyama, T.; Murata, M.; Miyaura, N. J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510.）。
【０１３７】
ボロネート（式２１）は、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはナトリウムエトキシド）または（カリウムアルコキシド（カリウムメトキシドもしくはカリウムエトキシド）を上記のパラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）と組み合わせて用い、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロ環とカップリングさせた（工程Ｐ）。トリフェニルホスフィンのようなパラジウムについてのさらなるリガンドを用いることができる。すべての試薬は、適切な溶媒、典型的にはジオキサン、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはエチレングリコールジメチルエーテル中にて混合し、室温から還流温度までの温度にて撹拌した。式２０の生成物は、さらにｔ−ブトキシカルボニルまたはトリメチルシリルのような基を除去するために、それぞれトリフルオロ酢酸またはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムでの処理による脱保護工程を必要としてもよい。すべての生成物は、上記のように、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣまたは固体のトリチュレーションにより、単離し、精製することができる。
反応式５
【化３９】
2006522735.tif 000061
【０１３８】
製造例２５
４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−７−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］キノリン
【化４０】
2006522735.tif 000062
５０ｍｌ丸底に、製造例９の生成物２．３５ｇ（６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン３．０５ｇ（１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム２．９６ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ１８ｍＬを入れた。混合物を数分間油浴中１１０℃にて加熱した後、真空にし、窒素で数回パージした。混合物にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）０．２６３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、真空にし、パージを繰り返した。混合物を窒素雰囲気下２０時間加熱し、冷却した後、水１００ｍＬに注ぎ、沈殿物を得た。沈殿物を集め、水で洗浄し、６０℃にて減圧乾燥して標記化合物２．０２ｇ（７７％）を得、これはカップリング反応に用いるのに十分に純粋であった。
MS ES+ 439 (M+1)
【０１３９】
実施例７３
２−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−イル］フェノキシ｝エタノール  トリフルオロ酢酸
【化４１】
2006522735.tif 000063
１０ｍＬ丸底に、製造例２５の生成物０．０８７６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェノキシ）エタノール０．０８７ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン２ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム１ｍＬを入れた。冷却器を取り付け、混合物を真空にし、窒素で数回パージした。混合物にＰｄ2（ｄｂａ）3０．００７ｇ（０．００６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００７ｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を真空にし、窒素で数回パージした後、穏やかな還流温度にて５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル３ｍＬで希釈し、有機層を１ｇシリカゲルカートリッジにエタノール２０ｍＬで洗浄して溶出した。溶液を減圧留去した。１０〜７０％Ｂ／Ａ（ここに、Ａは0.1% TFAを含む水であり、Ｂは0.1% TFAを含むアセトニトリルである）の勾配でWaters Symmetry C18カラムを用いた逆相ＨＰＬＣからの適切なフラクション（ＭＳ分析に基づく）を凍結乾燥することにより、精製された生成物２９．２ｍｇ（３２％）を得た。
MS ES+ 449 (M+1)
【０１４０】
実施例７３の方法を用い、カップリングの相手である臭化アリールのアリール環に酸性官能基が結合している場合、希塩酸による処理の後、析出または溶媒の留去により水層から粗生成物を単離する反応停止手順のみを変えて、次の化合物を製造した。
【表１６−１】
2006522735.tif 000064
【表１６−２】
2006522735.tif 000065
【０１４１】
実施例９４
６−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンゾチアゾール−２−イルアミン  トリストリフルオロ酢酸
【化４２】
2006522735.tif 000066
臭化物試薬０．１ｍｍｏｌを用い、反応停止処理が分取用逆相クロマトグラフィー前のシリカゲルカラムの使用を含まないことを除き、実施例７３と同様の方法にて、所望の生成物を合成し、黄色固体２１ｍｇ（３６％）を得た。
MS ES+ 461.1 (遊離塩基についてM+1)
【０１４２】
実施例９５
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2006522735.tif 000067
製造例９の生成物０．０８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸カリウム０．０９８ｇ（１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ１ｍＬ中にて混合した。混合物を脱気し、窒素を数回流した。混合物にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）０．００９ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、脱気および窒素パージを繰り返した。混合物を窒素雰囲気下８時間加熱し、冷却した後、４−ブロモベンゼンスルホンアミド０．０７１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム０．５ｍＬおよびジオキサン１ｍＬを加えた。脱気および窒素パージを繰り返した。混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）０．００３ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．００６ｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を脱気し、最後に窒素を流した。混合物を窒素雰囲気下１１５℃にて２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水２ｍＬおよびクロロホルム１０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲルＭＰＬＣ（８０％酢酸エチル／ヘキサン，２％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物６０ｍｇ（６４％）を油状物として得た。
MS ES+ m/e 468.2 (M+1).
【０１４３】
実施例９５の方法を用いて、次の化合物を製造した。
【表１７】
2006522735.tif 000068
【０１４４】
反応式６．  Ｎ連結基を通して７位に結合した置換基を有する化合物の製造
反応式６（工程Ｑ）は、芳香族またはアルキルのいずれかである窒素ヘテロ環の結合により、キノリンの７位を修飾し、炭素−窒素結合を形成して式２２の化合物を得ることを示す。本変換は、塩基、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ジメチルスルホキシドのような高沸点極性溶媒および金属触媒、好ましくは銅（０）を必要とする。反応は２００℃までの高温にて行い、次いで生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。ハロゲン化アリールの銅触媒求核置換は、Lindley（参照：  Lindley, J. Tetrahedron 1984, 40, 1433-1456）により講評されている。工程Ｑはまた、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンのようなヘテロ環式アミンを用い、パラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）により達成することができる。アルコキシド塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ならびに１８−クラウン−６および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（ＢＩＮＡＰ）もまた、本変換に好ましい。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。パラジウム触媒を用いる手法は、WolfeおよびBuchwaldにより記載されている（Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068）。
反応式６
【化４４】
2006522735.tif 000069
【０１４５】
実施例９８
７−イミダゾール−１−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン  ジトリフルオロ酢酸
【化４５】
2006522735.tif 000070
テフロン製ねじ蓋を取り付けた乾燥させた２５ｍＬガラス製圧力管に、製造例９の生成物０．０７８２ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０４５ｇ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ０．２５ｍＬおよび銅粉末８ｍｇを入れた。混合物を２００℃の油浴中にて３時間加熱し、撹拌した。反応混合物を冷却した後、水４ｍＬ、次いで酢酸エチル４ｍＬで反応を停止した。混合物を撹拌し、有機層を取り出し、濃水酸化アンモニウム１滴を含むＭｅＯＨを用いて１ｇシリカゲルカートリッジで溶出した。溶媒を減圧留去した。１０〜７０％Ｂ／Ａ（ここに、Ａは0.1% TFAを含む水であり、Ｂは0.1% TFAを含むアセトニトリルである）の勾配でWaters Symmetry C18カラムを用いた逆相ＨＰＬＣからの適切なフラクション（ＭＳ分析に基づく）を凍結乾燥することにより、精製された生成物３６．３ｍｇ（３７％）を得た。
MS ES+ m/e 379 (M+1)
【０１４６】
実施例９８の方法を用い、次の化合物を製造した。
【表１８】
2006522735.tif 000071
【０１４７】
実施例１０２
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2006522735.tif 000072
製造例９の生成物０．１ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０７ｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０７２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した。混合物を脱気し、窒素を数回流した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０１４ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル０．００９ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、脱気し、窒素を流した。混合物を窒素雰囲気下、室温にて８時間撹拌した。粗製の混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲルＭＰＬＣ（８０％酢酸エチル／ヘキサン，１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物０．０７９ｇ（６４％）を黄色固体として得た。
MS ES+ m/e 497.3 (M+1).
【０１４８】
実施例１０２の方法を用い、次の化合物を製造した。
【表１９】
2006522735.tif 000073
【０１４９】
反応式７．  クロスカップリング生成物の誘導体の製造
式２３の化合物は、工程Ｒに示されるように、さらに処理して「Ｙ」基（式２４）とすることができる「Ｘ」基を有するアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル誘導体を示す。そのような種々の「Ｘ」基としては、カルボン酸およびアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。カルボン酸は、常温から還流温度までの温度におけるアルコール溶媒中の無機酸触媒（硫酸または塩酸）を用いた方法などの多くの方法のいずれかにより、カルボン酸エステルに変換することができる。本反応は当業者によく知られており、十分に認識されている（参照：  Furniss, B. S.; Hannaford, A. J.; Smith, P. W. G.; Tatchell, A. R. Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th ed.); Longman, Essex, 1989; p 1077-1079）。第１級アミドは同様に、塩化オキサリルまたは塩化チオニルのいずれかでの処理により得られる中間体酸塩化物を経由して、カルボン酸から製造することができる。中間体酸塩化物を、気体のアンモニアまたは水酸化アンモニウムのようなアンモニア源と反応させ、アミドを得た。アミンのアミドへのアシル化による変換は、当業者によく知られており、十分に認識されている（Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York, 1984; p 979）。さらに、置換されている第２級および第３級アミドは、ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、適切な溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中、ＨＢＴＵのようなカップリング試薬との反応により、カルボン酸から得た。そのような方法でのカルボン酸のアミンとのカップリング反応は、Bodanszky (Bodanszky, M.; Bodanszky, A. The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag: New York, 1984）により、より一般的に記載されている。
【０１５０】
フェノール性の「Ｘ」のアルキル化は、良い脱離基（例えば、トリフレート、ヨウ化物、臭化物または塩化物）を有する求電子剤での処理により、求核剤としての官能基の反応性を利用する。炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは無水アルコキシドのような塩基を用いて、フェノールを脱プロトン化することができ、適切な極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン中にて、その求核性を増大させることができる。これらの反応は、常温から還流温度までの範囲の温度にて行った。
【０１５１】
すべての生成物は、上記のように、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣまたは固体のトリチュレーションにより単離し、精製することができる。
反応式７
【化４７】
2006522735.tif 000074
【０１５２】
実施例１０６
３−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオン酸メチルエステル
【化４８】
2006522735.tif 000075
１００ｍＬ丸底フラスコ中に、３−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオン酸（逆相精製前の実施例３０）１６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ２０ｍＬおよび濃塩酸溶液１．５ｍＬを入れた。混合物を３時間還流し、溶媒を減圧留去した。生成物をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬおよび飽和炭酸カリウム溶液で分液した。有機層を集め、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮した。標記化合物８８．４ｍｇ（５４％）を濃ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン混液で結晶化させた。
MS ES+ 475 (M+1)
【０１５３】
実施例１０７
３−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオンアミド
【化４９】
2006522735.tif 000076
１００ｍＬ丸底フラスコ中、３−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェニル｝プロピオン酸（逆相精製前の実施例３０）１７０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ２０ｍＬおよび水酸化リチウム−水９．７ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を５分間撹拌し、溶媒を減圧留去した。生成物をアセトニトリル２０ｍＬおよびＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬ中にて懸濁化させ、ＤＭＦ５滴および塩化オキサリル０．１０ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ１５ｍＬ中にて再溶解させた。溶液に、濃水酸化アンモニウム３０ｍＬを加え、混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦの大半を減圧留去して沈殿物が生成し、これを集め、水で洗浄し、６０℃にて減圧乾燥し、標記化合物７４ｍｇ（４４％）を得た。
MS ES+ 460 (M+1)
【０１５４】
実施例１０８
ジメチル−（２−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェノキシ｝エチル）アミン  ジトリフルオロ酢酸
【化５０】
2006522735.tif 000077
テフロン製ねじ蓋およびマグネチック棒付きガラス製圧力管に、４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェノール（実施例７、逆相ＨＰＬＣ前）０．１２１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．１２４ｇ（０．９ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩０．０４８ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２ｍＬ、アセトン２ｍＬ、ジオキサン２ｍＬおよびトリエチルアミン２ｍＬを入れた。蓋を閉め、混合物を油浴中６０℃にて１６時間加熱した。溶媒の大半を減圧留去し、残渣を飽和炭酸カリウム溶液１５ｍＬでトリチュレーションし、粗製の標記化合物１２７ｍｇを遊離塩基として得た。１０〜７０％Ｂ／Ａ（ここに、Ａは0.1% TFAを含む水であり、Ｂは0.1% TFAを含むアセトニトリルである）の勾配でWaters Symmetry C18カラムを用いた逆相ＨＰＬＣからの適切なフラクション（ＭＳ分析に基づく）を凍結乾燥することにより、精製された生成物１６９ｍｇ（８０％）を得た。
MS ES+ m/e 476 (M+1)
【０１５５】
実施例１０８の方法を用い、いくつかの製造例において逆相精製は必要なく、いくつかの場合には遊離塩基を形成させるのにハロゲン試薬はトリエチルアミンを必要としない点を考慮して、次の化合物を合成した。
【表２０】
2006522735.tif 000078
【０１５６】
実施例１２０
４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）−７−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）キノリン  トリフルオロ酢酸
【化５１】
2006522735.tif 000079
テフロン製ねじ蓋およびマグネチック棒付き２５ｍＬガラス製圧力管に、４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］フェノール（逆相ＨＰＬＣ精製前の実施例７）０．１００ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ２ｍＬ、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル０．０６４ｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム１１ｍｇ（０．２７５ｍｍｏｌ）を入れた。蓋を閉め、混合物を油浴中７０℃にて１６時間加熱した。水１５ｍＬで反応を停止し、析出物６７ｍｇを遊離塩基としての標記化合物として得た。１０〜７０％Ｂ／Ａ（ここに、Ａは0.1% TFAを含む水であり、Ｂは0.1% TFAを含むアセトニトリルである）の勾配でWaters Symmetry C18カラムを用いた逆相ＨＰＬＣからの適切なフラクション（ＭＳ分析に基づく）を凍結乾燥することにより、精製された生成物３６．４ｍｇ（２４％）を得た。
MS ES+ 487 (M+1)
【０１５７】
実施例１２１
（２−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンゾイルアミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2006522735.tif 000080
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］安息香酸（逆相クロマトグラフィー前の実施例４１）０．０８ｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）、（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．０３６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０８ｍＬ（０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ０．０７６ｇ（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬ中にて混合し、窒素雰囲気下、室温にて８時間撹拌した。粗製の混合物を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲルＭＰＬＣ（８０％酢酸エチル／ヘキサン，１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物０．０５９ｇ（５６％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 575.3 (M+1).
【０１５８】
実施例１２１の方法を用い、次の化合物を合成した。
【表２１−１】
2006522735.tif 000081
【表２１−２】
2006522735.tif 000082
【０１５９】
実施例１４０
Ｎ−ジメチルアミノメチレン−４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンズアミド
【化５３】
2006522735.tif 000083
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］安息香酸（逆相クロマトグラフィー前の実施例４１）０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ溶液に、ＤＭＦ０．５ｍＬを加え、混合物を０℃まで冷却した。温度を０℃に維持しながら、塩化オキサリル０．１１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応物を窒素雰囲気下、室温にて８時間撹拌し、溶媒を留去して油状物とした。粗製物をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶解し、乾燥アンモニアガスで飽和させた。次いで混合物を窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をシリカゲルＭＰＬＣ（８０％酢酸エチル／ヘキサン，１％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物０．０２ｇ（３９％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 487.2 (M+1).
【０１６０】
実施例１４１
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンズアミド
【化５４】
2006522735.tif 000084
４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］安息香酸（逆相クロマトグラフィー前の実施例４１）０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ溶液に、０℃を維持しながら塩化チオニル０．１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を窒素雰囲気下、室温にて８時間撹拌し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶解し、乾燥アンモニアガスで飽和させた。次いで反応物を窒素雰囲気下、常温にて２時間撹拌し、溶媒を留去して固体とした。粗生成物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルで結晶化し、標記化合物０．０４５ｇ（８７％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 432.1 (M+1).
【０１６１】
実施例１４２
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2006522735.tif 000085
（２−｛４−［４−（２−ピリジン−２−イル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−イル）キノリン−７−イル］ベンゾイルアミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２１）０．０３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、溶媒を留去して油状物とし、ジエチルエーテルでトリチュレーションして標記化合物０．０２ｇ（７０％）を白色固体として得た。
MS ES+ m/e 475.3 (M+1).
【０１６２】
実施例１４２の方法を用い、次の化合物を製造した。
【表２２】
2006522735.tif 000086
参照
1. Smith, D. L.; McCloskey J. A.; J. Org. Chem. 43, 2087-2088, 1978
2. Price, C. C.; and Roberts, R. M., J. Am. Chem. Soc. 68, 1204 (1946); Surrey, A. R.;. Hammer, H. F., J. Am. Chem. Soc., 68,113 (1946)
【０１６３】
生物活性の決定
本発明化合物がＭＬＫ−７への親和性およびキナーゼ活性を調節する能力を有することを示すために、インビトロおよび全細胞キナーゼアッセイを行った。結合アッセイに用いるすべてのリガンド、放射性リガンド、溶媒および試薬は、商業的に容易に入手でき、または当業者により容易に合成することができる。
【０１６４】
精製ミックス系統キナーゼ７（ＭＬＫ−７）活性のインビトロアッセイ：
簡潔に、組換えグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）のタグを付したＭＬＫ−７は、ＧＳＴおよびヒスチジンのタグを含むように改変されたバキュロウィルス・トランスファー・ベクターｐＶＬ１３９２を用いて創製された組換えバキュロウィルスを用いたＳｆ９細胞中にて発現した。組換えタンパク質は、グルタチオンカラムにより精製し、次いでミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）をリン酸化のための基質として用いるインビトロキナーゼアッセイに使用した。インビトロキナーゼ反応は、2 mM DTT、30μM ATP、5 mM MgCl2、5μM MBP、4% DMSO、5μCi 33P／44 mM HEPES（pH 7.4）を含む反応混合物中の１ｎｍおよび種々の濃度の試験化合物にて組換えＭＬＫ−７で行った。反応は室温にて２時間行った後、５．５％までのリン酸の添加により停止させた。リン酸化されたＭＢＰをフィルター上に集め、細胞膜についての放射活性を、シンチレーションカウンターを用いて測定した。放射性リン酸塩のＡＴＰからＭＢＰへの変換を軽減する能力を、試験化合物なしで行った対照と比較することにより阻害剤を特定した。
【０１６５】
次いでＩＣ50値を、放射性リン酸塩のＡＴＰからＭＢＰへの変換を５０％減少させるために必要な試験化合物の濃度として定義し、決定した。それぞれの試験化合物についてのＫｉ値（酵素−アンタゴニスト錯体の解離定数を意味し、リガンド結合の指標として機能しうる）はまた、Chengら, Relationship Between The Inhibition Constant (Ki) and The Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973)に記載のCheng-Prusoff式の適用により計算することができる。
【０１６６】
本発明の代表的化合物は、≦１０，０００ｎＭのＭＬＫ−７キナーゼアッセイにおいてＩＣ50を有する。第Ｉ表（下に示す）は、本発明の例示された化合物の代表的なサンプルについての上記ＭＬＫ−７キナーゼアッセイからのＩＣ50のデータを提供する。
【０１６７】
ＭＬＫ−７活性の全細胞アッセイ：
ＭＬＫ−７またはＪＮＫ  ｃＤＮＡのいずれかを含む哺乳類の発現ベクターを、５％ウシ胎仔血清および０．１ｍｇ．ｍｌアンピシリンで補充されたＣｏｓ細胞ＤＭＥＭにコトランスフェクトした。ｃＤＮＡを２４時間発現し、この時点にて培地を吸引し、選択された濃度の試験化合物を含む培地と置き換えた。インキュベーションの５時間後、細胞を溶解し、製造業者の指示（BioRad）によりホスホ−ＪＮＫ（ｐＪＮＫ）ルミネックスアッセイを用いてｐＪＮＫレベルについて分析した。ＭＬＫ−７阻害剤を、試験化合物なしでインキュベーションされた対照サンプルと比較して、Ｃｏｓ細胞におけるｐＪＮＫレベルを軽減する能力に基づき評価した。
【０１６８】
試験化合物を、心筋細胞におけるホスホ−ｐ３８形成を阻害する能力についてもまた評価することができる。原発性心筋細胞を、新生児ラット心臓組織のトリプシン消化により集めた。2 g/Lウシ血清アルブミン、3 mM MEMナトリウムピルビン酸、15 mM HEPES、100μg/mLアンピシリン、1μg/mLトランスフェリン、10 ng/mL亜セレン酸ナトリウムおよび1μg/mLインスリンで補充されたダルベッコ改変イーグル培地DMEM/F12 (1:1 v/v) 中にてインキュベーションされた細胞は、組換えアデノウィルス発現ＭＬＫ−７に感染させた。発現の４８時間後、培地を集め、選択された濃度の試験化合物を含む培地と置き換え、インキュベーションを５時間続けた。培地を除去し、細胞を溶解し、製造業者の指示（BioRad）によりホスホ−ｐ３８ルミネックスアッセイを用いてホスホ−ｐ３８レベルについて分析した。ＭＬＫ−７阻害剤を、試験化合物なしでインキュベーションされた対照サンプルと比較して、心筋細胞におけるホスホ−ｐ３８レベルを軽減する能力に基づき評価した。
【０１６９】
ＭＬＫ−７についてのインビトロおよび細胞基盤キナーゼアッセイプロトコルは、上記のものと同様に、当業者により容易に設計することができる。Bloemら, J. Mol. Cell Cardiol.; 33: 1739-1750, (2001) に、ＭＬＫ−７のアミノ酸配列および種々のＭＬＫ−７活性のインビトロおよび全細胞アッセイの詳細が記載され、さらに本化合物のＣＨＦを治療する能力を評価するために用いることができる遺伝子発現およびタンパク質合成の機能的アッセイが記載される。さらに、米国特許番号6,146,832に、ｃＤＮＡコード化ＭＬＫ−７（文献中ＣＳＡＰＫ２として記載）の単離、細菌性細胞中の組換えＭＬＫ−７（ＣＳＡＰＫ２）タンパク質の発現および組換えＭＬＫ−７の発現の詳細が記載されている。
第Ｉ表
ＭＬＫ−７結合アッセイ値
【表２３−１】
2006522735.tif 000087
【表２３−２】
2006522735.tif 000088
【表２３−３】
2006522735.tif 000089
【表２３−４】
2006522735.tif 000090
【表２３−５】
2006522735.tif 000091
【表２３−６】
2006522735.tif 000092
【表２３−７】
2006522735.tif 000093
【表２３−８】
2006522735.tif 000094
説明：
「＋」は、≦１０，０００ｎＭの値を示す。
「＋＋」は、≦１，０００ｎＭの値を示す。
「＋＋＋」は、≦１００ｎＭの値を示す。
「− −」は、値が決定されていないことを示す。
【国際調査報告】
2006522735.tif 000099
2006522735.tif 000100
2006522735.tif 000101