(57)【要約】本発明は、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物（複合体）を提供する。本発明はまた、MMP-13及びシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に対して反応性を有する疾患の治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体を、前記疾患を患う患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた医薬（製薬）組成物であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物を提供する。本発明はさらに、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体を提供する。本発明はまた、MMP-13及びシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に対して反応性を有する疾患の治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体を、前記疾患を患う患者に投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、製薬組成物であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物を提供する。本発明の複合体はまた、治療される疾患に応じて、他の薬剤とさらに組み合わせることもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含むことを特徴とする、組合せ物。
【請求項２】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、疎水性基、及び、第1及び第2の水素結合受容体を含むMMP-13アロステリック阻害剤とを含み、
(a)  上記構成要件の質量中心の相対位置が、下記デカルト座標(Å)：
(i)  第1水素結合受容体、0.00, 0.00, 0.00;
(ii)  第2水素結合受容体、5.08, 2.23, 0.0;
(iii)  第1疎水性基、-1.52, -3.06, -0.23
によって定義され；そして
(b)  該疎水性基の位置の許容誤差が±1.0Åであり、そして該水素結合受容体の位置の許容誤差が±1.5Åである
ことを特徴とする、組合せ物。
【請求項３】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、第1及び第2の疎水性基、及び、第1及び第2の水素結合受容体を含むMMP-13アロステリック阻害剤とを含み、
(a)  上記構成要件の質量中心の相対位置が、下記デカルト座標(Å)：
(i)  第1水素結合受容体、0.00, 0.00, 0.00;
(ii)  第2水素結合受容体、5.08, 2.23, 0.0;
(iii)  第1疎水性基、-1.52, -3.06, -0.23;
(iv)  第2疎水性基、9.07, 0.00, 0.00
によって定義され；そして
(b)  該疎水性基の位置の許容誤差が±1.0Åであり、そして該水素結合受容体の位置の許容誤差が±1.5Åである
ことを特徴とする、組合せ物。
【請求項４】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物を、治療を必要とする哺乳動物の軟骨損傷の治療用医薬を調製するために使用することを特徴とする、上記組合せ物の使用。
【請求項６】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物を、治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療用医薬を調製するために使用することを特徴とする、上記組合せ物の使用。
【請求項７】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物を、治療を必要とする哺乳動物の変形性関節症の治療用医薬を調製するために使用することを特徴とする、上記組合せ物の使用。
【請求項８】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物を、治療を必要とする哺乳動物のリウマチ様関節炎の治療用医薬を調製するために使用することを特徴とする、上記組合せ物の使用。
【請求項９】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物を、治療を必要とする哺乳動物の乾癬性関節炎の治療用医薬を調製するために使用することを特徴とする、上記組合せ物の使用。
【請求項１０】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物を、治療を必要とする哺乳動物の疼痛の治療用医薬を調製するために使用することを特徴とする、上記組合せ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ-13アロステリック阻害剤と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤、又はその製薬上許容可能な塩との組合せ物（複合体）、この複合体を含む製薬組成物、及び、軟骨損傷、及び炎症又は疼痛を含む結合組織破壊を特徴とする疾患を治療するためのこの複合体の使用方法を提供する。このような疾患は、関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症及び骨粗鬆症を含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
23,000,000人を上回る米国人が何らかの形の関節炎を有している。種々の形の関節炎のうち、変形性関節症(「OA」)が最も蔓延しており、21,000,000人の米国人がこれを患っている。関節軟骨及び隣接する骨の変性を特徴として、OAは疼痛及び強張りを引き起こすおそれがある慢性障害である。21,000,000人を上回る米国人が患うリウマチ様関節炎(「RA」)は、関節内層、軟骨及び骨を冒す自己免疫性疾患である。
【０００３】
アスピリン及びコンベンショナルな非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えばイブプロフェン、ジクロフェナク、及びナプロキセンが、OA及びRAに関連する疼痛を治療するために使用される主要な薬剤である。これらの薬剤は、アラキドン酸からの細胞膜脂質のシクロオキシゲナーゼ媒介性変換をブロックすることにより、プロスタグランジン放出を阻害する。
【０００４】
COXの2つの形態、つまり通常シクロオキシゲナーゼ-1(「COX-1」)と称される構成的イソ型、及び通常シクロオキシゲナーゼ-2(「COX-2」)と称される誘導性イソ型が現在知られている。後者の発現は炎症部位でアップ・レギュレートされる。COX-1は、生理学的役割を演じ、そして胃腸及び腎臓の保護に寄与すると見られる。他方において、COX-2は薬理学的役割を演じると見られ、炎症状態に存在する支配的なイソ型と考えられる。典型的には非選択的なCOX-1及びCOX-2双方の阻害剤であるコンベンショナルなCOX阻害剤の治療上の使用は、生命にかかわる潰瘍形成及び腎臓毒性を含む、薬物に関連する副作用があるために制限されている。COX-2を選択的に阻害する化合物は、COX-1阻害と関連する不都合な副作用なしに、抗炎症効果を発揮するはずである。
【０００５】
バルデコキシブ(valdecoxib)は、変形性関節症(OA)及び成人リウマチ様関節炎(RA)の兆候及び症状；及び月経痛に付随する疼痛を治療するために、米国食品医薬品局(「FDA」)によって2001年に承認されたCOX-2特異的阻害剤である。バルデコキシブ錠剤は、BEXTR(登録商標)の商品名で市販されている。バルデコキシブを用いた種々の臨床試験の複合分析において、バルデコキシブは良好に耐容され、上部消化管の安全性プロフィール全体(潰瘍、穿孔、閉塞及びGI出血)が、研究されたコンベンショナルなNSAID、例えばイブプロフェン、ジクロフェナク、及びナプロキセンよりも著しく良好であった。
【０００６】
マトリックス・メタロプロテイナーゼ(「MMP」)はほとんどの哺乳動物に見いだされる自然発生型（天然）酵素である。ストロメリシン-1及びゼラチナーゼAは、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(MMP)群の員である。その他の員は、線維芽細胞コラゲナーゼ(MMP-1)、好中球コラゲナーゼ(MMP-8)、ゼラチナーゼB(92kDaゼラチナーゼ)(MMP-9)、ストロメリシン-2(MMP-10)、ストロメルシン-3(MMP-11)、マトリリシン(MMP-7)、コラゲナーゼ3(MMP-13)、及び新たに発見されたその他の膜関連マトリックス・メタロプロテイナーゼを含む。
MMPの過剰発現又は活性、又はMMPと、これらの内生的（内因性）阻害剤、つまりメタロプロテイナーゼ(「TIMP」)の組織阻害剤とのアンバランスが、細胞外マトリックス又は結合組織の破壊を特徴とする疾患の病因として示唆されている。これらの疾患は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜上皮及び胃の潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を招く新脈管内膜増殖、及び腫瘍転移を含む。
【０００７】
現在既知のMMPP阻害剤は、任意の特定のMMP酵素に対する特異性が欠如しているため、使用が大きく制限される。最近のデータは、特異的なMMP酵素が或る疾患と関連しており、その他の疾患には効果を有さないことを確立している。MMPは一般には、基質特異性に基づいて分類され、実際に、MMP-1、MMP-8及びMMP-13から成るコレゲナーゼ亜科は、天然型間質性コラーゲンを選択的に開裂し、従って、このような間質性コラーゲン組織と繋がりのある疾患だけと関連する。このことは、MMP-13が単独で乳癌腫内で過剰発現されるのに対して、MMP-1が単独で乳頭状癌内で過剰発現されるという最近の発見によって証明される(Chen他、J.Am.Chem.Soc., 2000;122:9648-9654)。
【０００８】
任意の特定のMMP酵素に対する特異性の欠如に関連して望ましくない副作用を生成することから、現在既知のMMP阻害剤はさらに大きく制限される。これらの副作用は、多種のMMP酵素及び/又は腫瘍壊死因子-アルファ変換酵素(「TACE」)の阻害に関連する。このような副作用の一例が、筋骨格症候群(「MSS」)である。
【０００９】
MMP-13選択的阻害剤が僅かに報告されているように見える。WAY-170523と称される化合物が、Chen他(前掲、2000)によって報告されており、またMMP-13選択的阻害剤なるものとして、他の少数の化合物が国際公開第01/63244号パンフレットに報告されている。さらに米国特許第6,008,243号明細書は、MMP-13阻害剤を開示している。これらの阻害剤は、MMP-13上で触媒亜鉛カチオンと連結、配位結合、又は結合する官能基を含有する。しかし、これらの事例における選択性は、わずか1種の他のMMP酵素に対して、MMP-13を5倍又は10倍大きく阻害することしか示すことはできない。さらに、任意の哺乳動物における任意の疾患を治療するために市販されているMMP-13選択的阻害剤又はMMP-13非アロステリック阻害剤はない。
【００１０】
出願人は以前に、有望なin vivoでの薬理学的且つ薬物動態学的活性を示す、MMP-13高選択的阻害剤を発見した。これらの阻害剤は、以前の特許出願の主題であった。
【００１１】
出願人による阻害剤は、相対的な効力の点でも、他のMMP酵素の数の点でも、他のMMP酵素に対して従来技術のMMP-13阻害剤よりも高い選択性を有する。例えば、出願人による阻害剤は、5種以上の他のMMP酵素に対して100倍以上のMMP-13選択性を示し、さらに変形性関節症の動物モデルにおいて効き目を示した。
【００１２】
出願人による阻害剤の観察された選択性は、アロステリック部位におけるMMP-13との阻害剤の結合によるものであり、さらに、酵素の触媒亜鉛との結合を伴わない結合モードによるものであるといえる。出願人によるアロステリックMMP-13阻害剤より以前は、全ての従来技術のMMP-13阻害剤はMMP酵素の触媒亜鉛に結合され、そしてMMP酵素の基質結合部位を占有したと考えられる。この後者の結合モードは、MMP-13阻害剤の効力にとって必要であると他者に誤解された。
【００１３】
出願人の発見は、MMP13のアロステリック阻害剤又はその製薬上許容可能な塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との複合体が、結合組織損傷、例えば軟骨損傷を特徴とする疾患を治療するのに特に有用であることである。本発明に従って哺乳動物における関節炎、心不全、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症及び骨粗鬆症を含む、軟骨損傷のような結合組織損傷を特徴とする疾患を治療するのに必要とされるのは、治療上有効量の複合体を、治療を必要とする哺乳動物に投与することだけである。この場合、複合体はMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む。以下に論じるように、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との当該複合体は、従来技術のMMP-13アロステリック阻害剤とCOX-2阻害剤とのいかなる複合体をも凌ぐ多くの利点を有する。
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む組合せ物（複合体）を提供する。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、エトリコキシブ(etoricoxib)又はその製薬上許容可能な塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、ロフェコキシブ(rofecoxib)又はその製薬上許容可能な塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体である。
本発明の他の実施態様は下記1の通りである：
1.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む、複合体。
【００１７】
本発明の他の実施態様は下記2〜105の通りである：
2.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、疎水性基、及び、第1及び第2の水素結合受容体を含むMMP-13アロステリック阻害剤とを含み、
(a)  上記構成要件の質量中心の相対位置が、下記デカルト座標(Å)：
(i)  第1水素結合受容体、0.00, 0.00, 0.00;
(ii)  第2水素結合受容体、5.08, 2.23, 0.0;
(iii)  第1疎水性基、-1.52, -3.06, -0.23
によって定義され；そして
(b)  該疎水性基の位置の許容誤差が±1.0Åであり、そして該水素結合受容体の位置の許容誤差が±1.5Åである
複合体。
【００１８】
3.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、第1及び第2の疎水性基、及び、第1及び第2の水素結合受容体を含むMMP-13アロステリック阻害剤とを含み、
(a)  上記構成要件の質量中心の相対位置が、下記デカルト座標(Å)：
(i)  第1水素結合受容体、0.00, 0.00, 0.00;
(ii)  第2水素結合受容体、5.08, 2.23, 0.0;
(iii)  第1疎水性基、-1.52, -3.06, -0.23;
(iv)  第2疎水性基、9.07, 0.00, 0.00
によって定義され；そして
(b)  該疎水性基の位置の許容誤差が±1.0Åであり、そして該水素結合受容体の位置の許容誤差が±1.5Åである
複合体。
【００１９】
4.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、疎水性基、及び、第1、第2及び第3の水素結合受容体を含むMMP-13アロステリック阻害剤とを含み、
(a)  上記構成要件の質量中心の相対位置が、下記デカルト座標(Å)：
(i)  第1水素結合受容体、0.00, 0.00, 0.00;
(ii)  第2水素結合受容体、5.08, 2.23, 0.0;
(iii)  第3水素結合受容体、7.15, 0.80, 0.00;
(iv)  第1疎水性基、-1.52, -3.06, -0.23
によって定義され；そして
(b)  該疎水性基の位置の許容誤差が±1.0Åであり、そして該水素結合受容体の位置の許容誤差が±1.5Åである
複合体。
【００２０】
5.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、第1及び第2の疎水性基、及び、第1、第2及び第3の水素結合受容体を含むMMP-13アロステリック阻害剤とを含み、
(a)  上記構成要件の質量中心の相対位置が、下記デカルト座標(Å)：
(i)  第1水素結合受容体、0.00, 0.00, 0.00;
(ii)  第2水素結合受容体、5.08, 2.23, 0.0;
(iii)  第3水素結合受容体、7.15, 0.80, 0.00;
(iv)  第1疎水性基、-1.52, -3.06, -0.23
(v)  第2疎水性基、9.07, 0.00, 0.00
によって定義され；そして
(b)  該疎水性基の位置の許容誤差が±1.0Åであり、そして該水素結合受容体の位置の許容誤差が±1.5Åである
複合体。
【００２１】
6.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤とを含み、該MMP-13アロステリック阻害剤が
単環式、二環式又は三環式骨格と、第1及び第2の水素結合受容体と、第1及び第2の疎水性基とを含み、
該二環式骨格は、第2の環と縮合された第1の環を含み、該三環式骨格は、第3の環と縮合された第2の環と縮合された第1の環を含み；そして
該第1及び第2の疎水性基は、該骨格にリンカー鎖によって結合されており、該骨格の環状構造形成部分が、該第1の水素結合受容体と該第2の水素結合受容体との間に位置しており、そして該水素結合受容体と該疎水性基とは、該阻害剤がMMP-13に結合するときに：
該第1水素結合受容体がThr245の主鎖NHと相互作用し、そして第2水素結合受容体がThr247の主鎖NHと相互作用し；
第1疎水性基がS1'チャネル内に位置し；そして
第2疎水性基が溶剤に対して開いている
ように配置されている
複合体。
【００２２】
7.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤とを含み、該MMP-13アロステリック阻害剤が
単環式、二環式又は三環式骨格と、第1、第2及び第3の水素結合受容体と、疎水性基とを含み、
該二環式骨格は、第2の環と縮合された第1の環を含み、該三環式骨格は、第3の環と縮合された第2の環と縮合された第1の環を含み；そして
該疎水性基は、該骨格にリンカー鎖によって結合されており、該骨格の環状構造形成部分が、該第1の水素結合受容体と該第2の水素結合受容体との間に位置しており、そして該水素結合受容体と該疎水性基とは、該阻害剤がMMP-13に結合するときに：
該第1水素結合受容体がThr245の主鎖NHと相互作用し、第2水素結合受容体がThr247の主鎖NHと相互作用し、そして第3水素結合受容体がThr253の主鎖NHと相互作用し；そして
第1疎水性基がS1チャネル内に位置する
ように配置されている
複合体。
【００２３】
8.  複合体であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤とを含み、該MMP-13アロステリック阻害剤が
単環式、二環式又は三環式骨格と、第1、第2及び第3の水素結合受容体と、第1及び第2の疎水性基とを含み、
該二環式骨格は、第2の環と縮合された第1の環を含み、該三環式骨格は、第3の環と縮合された第2の環と縮合された第1の環を含み；そして
該第1及び第2の疎水性基は、該骨格にリンカー鎖によって結合されており、該骨格の環状構造形成部分が、該第1の水素結合受容体と該第2の水素結合受容体との間に位置しており、そして該水素結合受容体と該疎水性基とは、該阻害剤がMMP-13に結合するときに：
該第1水素結合受容体がThr245の主鎖NHと相互作用し、そして第2水素結合受容体がThr247の主鎖NHと相互作用し、そして第3水素結合受容体がThr253の主鎖NHと相互作用し；
第1疎水性基がS1チャネル内に位置し；そして
第2疎水性基が溶剤に対して開いている
ように配置されている
複合体。
【００２４】
9.  該第3水素結合受容体が付加的に、架橋水分子を介して、His251の主鎖カルボニルと水素結合を形成することができる、実施態様8に記載の複合体。
【００２５】
10.  該骨格がフェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する5員又は6員単環式複素環式芳香環ジラジカルであり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1つ又は2つの基で置換されている、実施態様6, 7, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
【００２６】
11.  該骨格が、第1環が第2環と縮合された縮合二環式環ジラジカルであり、ナフタレン、及び炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する8員〜10員縮合複素環式芳香族二環式環から選択され、縮合二環式環の少なくとも一方の環が、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員又は6員複素環式芳香環であり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1〜3つの基で置換されている、実施態様6, 7, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
【００２７】
12.  少なくとも一方の環がフェニレンである、実施態様11に記載の複合体。
13.  該骨格が、第1環が第2環と縮合され、該第2環が第3環と縮合されたビス縮合三環式環ジラジカルであり、
分子式C14H8のビス縮合14員芳香族三環式環ジラジカル；及び
炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜6つのへテロ原子とを含有するビス縮合10員〜14員複素環式芳香族三環式環ジラジカルであって、該ビス縮合複素環式芳香族三環式環ジラジカルの少なくとも1つの環が、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員又は6員複素環式芳香環であり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1〜5つの基で置換されている、ビス縮合10員〜14員複素環式芳香族三環式環ジラジカル
から選択される、実施態様6, 7, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
【００２８】
14.  前記疎水性基、又は2つの疎水性基が存在する場合には、該第1疎水性基が
C4-C10n-アルキル；
C4-C10n-アルケニル；
C4-C10n-アルキニル(該C4-C10n-アルキル、C4-C10n-アルケニル及びC4-C10n-アルキニルは任意には、炭素原子の代わりにO又はSを含有する)；
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する8員〜10員縮合二環式環；
5員又は6員シクロアルキル；
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員〜6員へテロシクロアルキル；
フェニル；又は
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員〜6員ヘテロアリール
であり、
該6員シクロアルキル、6員へテロシクロアルキル、フェニル又は6員ヘテロアリールが、無置換型であるか、又は4位置で一置換されているか、又は3位置及び4位置で二置換されており、該置換基は、C1-C4アルキル、OH、O-(C1-C4アルキル)、SH、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から選択され、そして該置換型6員シクロアルキル、6員へテロシクロアルキル、フェニル又は6員ヘテロアリールの幅は4.0Å未満である、実施態様2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12及び13のいずれか1つに記載の複合体。
【００２９】
15.  該疎水性基がフェニル又は6員ヘテロアリールである、実施態様14に記載の複合体。
16.  該疎水性基が6員ヘテロアリールである、実施態様14に記載の複合体。
17.  前記疎水性基、又は2つの疎水性基が存在する場合には、該第1疎水性基が、炭素原子と任意には1つ又は2つのへテロ原子とから選択された1〜3つの原子を含有する第1リンカー鎖によって、該骨格にリンクされており、該へテロ原子は、O, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択される、実施態様10, 11, 12及び13のいずれか1つに記載の複合体。
18.  該鎖の炭素原子数が3である、実施態様17に記載の複合体。
19.  該疎水性基、又は2つの疎水性基が存在する場合には該第1疎水性基に結合された該鎖の炭素原子がCH2である、実施態様18に記載の複合体。
【００３０】
20.  該第2疎水性基が
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する8員〜10員縮合二環式環；
5員又は6員シクロアルキル；
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員〜6員へテロシクロアルキル；
フェニル；又は
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員〜6員ヘテロアリール
であり、
該6員シクロアルキル、6員へテロシクロアルキル、フェニル又は6員ヘテロアリールが、無置換型であるか、又は4位置で一置換されているか、又は3位置及び4位置で二置換されており、該置換基は、C1-C4アルキル、OH、O-(C1-C4アルキル)、SH、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から選択され、そして該置換型6員シクロアルキル、6員へテロシクロアルキル、フェニル又は6員ヘテロアリールの幅は4.0Å未満である、実施態様3, 5, 6, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
【００３１】
21.  該第2疎水性基がフェニル、5員ヘテロアリール又は6員ヘテロアリールである、実施態様20に記載の複合体。
22.  該第2疎水性基が、炭素原子と任意には1つ又は2つのへテロ原子とから選択された1〜3つの原子を含有する第2リンカー鎖によって、該骨格にリンクされており、該へテロ原子は、O, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択される、実施態様6, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
23.  該骨格がフェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する5員又は6員単環式複素環式芳香環ジラジカルであり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1つ又は2つの基で置換されており、該第2リンカー鎖が3つの原子を含有する、実施態様22に記載の複合体。
【００３２】
24.  該骨格に結合された第2リンカー鎖原子は、該第2水素結合受容体を含む、実施態様23に記載の複合体。
25.  該骨格が、
第1環が第2環と縮合された縮合二環式環ジラジカルであって、ナフタレン、及び炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する8員〜10員縮合複素環式芳香族二環式環から選択され、縮合二環式環の少なくとも一方の環が、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員又は6員複素環式芳香環であり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1〜3つの基で置換されている、縮合二環式環ジラジカル；又は、
第1環が第2環と縮合され、該第2環が第3環と縮合されたビス縮合三環式環ジラジカルであって、分子式C14H8のビス縮合14員芳香族三環式環ジラジカル；及び炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜6つのへテロ原子とを含有するビス縮合10員〜14員複素環式芳香族三環式環ジラジカルから選択され、該ビス縮合複素環式芳香族三環式環ジラジカルの少なくとも1つの環が、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員又は6員複素環式芳香環であり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1〜5つの基で置換されている、ビス縮合三環式環ジラジカル
であり；そして
該第2疎水性基が、CH2である第2リンカー鎖によって該骨格にリンクされている、
実施態様22に記載の複合体。
【００３３】
26.  該第2疎水性基が、炭素原子と任意には1つ又は2つのへテロ原子とから選択された1〜3つの原子を含有する第2リンカー鎖によって、該骨格にリンクされており、該へテロ原子は、O, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択される、実施態様6, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
【００３４】
27.  該第1疎水性基が第1リンカー鎖を介して該骨格にリンクされ、該骨格が第2リンカー鎖を介して第2疎水性基にリンクされており、該第1及び第2のリンカー鎖から結合手が、該単環式骨格の異なる原子又は該二環式骨格の該第1環の異なる原子又は三環式骨格の該第1環の異なる原子に延びており、さらに、該リンカー鎖に結合された該骨格原子が、1〜3つの原子によって互いに分離されている、実施態様6, 8及び9のいずれか1つに記載の複合体。
【００３５】
28.  該リンカー鎖に結合された該骨格原子が、1つの原子によって互いに分離されている、実施態様27に記載の複合体。
29.  該第1リンカー鎖が、該第1水素結合受容体を含む鎖内の原子で該骨格に結合されており、そして第2リンカー鎖が、該第2水素結合受容体を含む鎖内の原子で該骨格に結合されている、実施態様27に記載の複合体。
【００３６】
30.  該骨格が、該第1リンカー鎖と該環との接合点に対してパラである置換基で置換されており、該置換基が、ハロ、C1-C4アルキル、OH、O-(C1-C4アルキル)、SH、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から選択される、実施態様27に記載の複合体。
31.  該置換基がメチル又はメトキシである、実施態様30に記載の複合体。
【００３７】
32.  該骨格が二環式骨格であり、該第2環が、第1及び第2の原子接合点で該第1環と縮合されており、該第1原子接合点が該第2環の第1非接合原子に結合され、そして該第2原子接合点が該第2環の第2非接合原子に結合されており、
該第1原子接合点が、該第1リンカー鎖に結合された該第1環の該原子から2原子分の距離を有しており、該2つの原子は無置換型であるか、又はフルオロで置換されており；
該第2環の該第2非接合原子は無置換型であるが、或いはハロ又はメチルで置換されている、
実施態様27に記載の複合体。
【００３８】
33.  該2つの原子が無置換型である、実施態様32に記載の複合体。
34.  該第2環の該第1非接合原子が、該第2水素結合受容体を含む、実施態様32又は33に記載の複合体。
35.  該第2環の該第2非接合原子が、ハロ又はメチルで置換されている、実施態様32, 33及び34のいずれか1つに記載の複合体。
36.  該第2環は6員環である、実施態様32, 33, 34及び35のいずれか1つに記載の複合体。
【００３９】
37.  該第2環の該第1非接合原子から1つの環内原子によって分離された該第2環の別の非接合原子が、第3水素結合受容体を含む、実施態様36に記載の複合体。
38.  該骨格が三環式骨格であり、該第2環が、第1及び第2の原子接合点で該第1環と縮合されており、該第3環が、第3及び第4の原子接合点で該第2環と縮合されており、該第3原子接合点が該第2環の該第1非接合原子から2原子分の第2の距離を有している、実施態様27に記載の複合体。
39.  該第2環が6員環である、実施態様38に記載の複合体。
40.  該第3環の非接合原子が該第3水素結合受容体を含む、実施態様38又は39に記載の複合体。
【００４０】
41.  該MMP-13アロステリック阻害剤の分子量が、1001未満である、実施態様2から40までのいずれか1つに記載の複合体。
42.  該MMP-13アロステリック阻害剤の分子量が、751未満である、実施態様2から41までのいずれか1つに記載の複合体。
43.  該MMP-13アロステリック阻害剤の分子量が、601未満である、実施態様2から42までのいずれか1つに記載の複合体。
44.  該MMP-13アロステリック阻害剤の分子量が、551未満である、実施態様2から43までのいずれか1つに記載の複合体。
45.  該MMP-13アロステリック阻害剤の分子量が、501未満である、実施態様2から44までのいずれか1つに記載の複合体。
【００４１】
46.  医薬（製薬）組成物であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む、製薬組成物。
47.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様46に記載の製薬組成物。
【００４２】
48.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様46又は47に記載の製薬組成物。
【００４３】
49.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様48に記載の製薬組成物。
50.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様49に記載の製薬組成物。
51.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様50に記載の製薬組成物。
【００４４】
52.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様51に記載の製薬組成物。
【００４５】
53.  治療を必要とする哺乳動物の軟骨損傷の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の軟骨損傷の治療方法。
54.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様53に記載の方法。
【００４６】
55.  治療を必要とする哺乳動物の軟骨損傷の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物の軟骨損傷の治療方法。
56.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様55に記載の方法。
【００４７】
57.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様55又は56に記載の方法。
58.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様57に記載の方法。
59.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様58に記載の方法。
60.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様59に記載の方法。
【００４８】
61.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様60に記載の方法。
61.  治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症の治療方法。
62.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様61に記載の方法。
【００４９】
63.  治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物の炎症の治療方法。
【００５０】
64.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様63に記載の方法。
65.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様63又は64に記載の方法。
66.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様65に記載の方法。
【００５１】
67.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様66に記載の方法。
【００５２】
68.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様67に記載の方法。
69.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様68に記載の方法。
【００５３】
70.  治療を必要とする哺乳動物の変形性関節症の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の変形性関節症の治療方法。
【００５４】
71.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様70に記載の方法。
72.  治療を必要とする哺乳動物の変形性関節症の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物の変形性関節症の治療方法。
【００５５】
73.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様72に記載の方法。
74.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様72又は73に記載の方法。
【００５６】
75.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様74に記載の方法。
76.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様75に記載の方法。
77.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様76に記載の方法。
78.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様77に記載の方法。
【００５７】
79.  治療を必要とする哺乳動物のリウマチ様関節炎の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のリウマチ様関節炎の治療方法。
【００５８】
80.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様79に記載の方法。
81.  治療を必要とする哺乳動物のリウマチ様関節炎の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物のリウマチ様関節炎の治療方法。
【００５９】
82.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様81に記載の方法。
83.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様81又は82に記載の方法。
84.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様83に記載の方法。
85.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様84に記載の方法。
86.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様85に記載の方法。
【００６０】
87.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様86に記載の方法。
88.  治療を必要とする哺乳動物の乾癬性関節炎の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の乾癬性関節炎の治療方法。
89.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様88に記載の方法。
【００６１】
90.  治療を必要とする哺乳動物の乾癬性関節炎の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物の乾癬性関節炎の治療方法。
91.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様90に記載の方法。
92.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様90又は91に記載の方法。
93.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様92に記載の方法。
【００６２】
94.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様93に記載の方法。
95.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様94に記載の方法。
96.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様95に記載の方法。
【００６３】
97.  治療を必要とする哺乳動物の疼痛の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疼痛の治療方法。
98.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様97に記載の方法。
【００６４】
99.  治療を必要とする哺乳動物の疼痛の治療方法であって、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む、哺乳動物の疼痛の治療方法。
100.  該複合体が、実施態様2から45までのいずれか1つに基づく複合体である、実施態様99に記載の方法。
101.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、1ミリグラム〜500ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜600ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様99又は100に記載の方法。
【００６５】
102.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、2ミリグラム〜250ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、10ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様101に記載の方法。
103.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜300ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様102に記載の方法。
104.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜200ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様103に記載の方法。
【００６６】
105.  該COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、5ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成し、該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、25ミリグラム〜100ミリグラムの量の単位投与形態を成している、実施態様104に記載の方法。
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の上記実施態様のいずれかである。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含有する複合体を、製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む製薬組成物の上記実施態様のいずれかである。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の治療上有効な量を哺乳動物に投与することを含む、疾患を患う哺乳動物の該疾患の治療方法の上記実施態様のいずれかである。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体である。
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含有する複合体を、製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む製薬組成物である。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害及びCOX-2の選択的阻害に対して反応性を有する疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、実施態様1から45までのいずれか1つに基づく複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害及びCOX-2の選択的阻害に対して反応性を有する疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害に対して反応性を有する第1疾患、及びCOX-2の選択的阻害に対して反応性を有する第2疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、実施態様1から45までのいずれか1つに基づく複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害に対して反応性を有する第1疾患、及びCOX-2の選択的阻害に対して反応性を有する第2疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、NSAID又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体である。
本発明の別の実施態様は、実施態様1から45までのいずれか1つに基づく複合体であって、ただし、COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の代わりに、NSAID又は製薬上許容可能なその塩が使用される、複合体である。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、実施態様1から45までのいずれか1つに基づく複合体であって、ただし、COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の代わりに、NSAID又は製薬上許容可能なその塩が使用され、該NSAIDが：
ナプロキセン；
ナプロキセンナトリウム；
イブプロフェン；
アセトミノフェン；
アスピリン；
スリンダク；
トルメチン；
ピロキシカム；
メフェナム酸；
フェニルブタゾン；
フェノプロフェン；
ケトプロフェン；
スプロフェン；
ジフルニサル；及び
メロキシカム
から選択される、複合体である。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、実施態様1から45までのいずれか1つに基づく複合体であって、ただし、COX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の代わりに、NSAID又は製薬上許容可能なその塩が使用され、該NSAIDが：
ナプロキセン；
ナプロキセンナトリウム；
イブプロフェン；
アセトミノフェン；及び
アスピリン；
から選択される、複合体。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体である。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、NSAID又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む製薬組成物である。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含有する複合体を、製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤と一緒に含む製薬組成物である。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害、及びCOX-1又はCOX-2の阻害に対して反応性を有する疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害に対して反応性を有する第1疾患、及びCOX-1又はCOX-2の阻害に対して反応性を有する第2疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、MMP-13の阻害に対して反応性を有する第1疾患、及びCOX-1又はCOX-2の阻害に対して反応性を有する第2疾患の、該疾患を患う哺乳動物における治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤の下記実施例において名を挙げた任意の単独の化合物であるMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体の治療上有効な量を該哺乳動物に投与することを含む、治療方法である。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、哺乳動物の関節炎状態の治療方法であって、上述の本発明の複合体のいずれか1つ、又は上述の製薬組成物のいずれか1つの、該関節炎状態を効果的に治療するのに十分な量を該哺乳動物に投与することを含む、関節炎状態の治療方法である。
【００８４】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療を必要とする哺乳動物の軟骨損傷の治療用薬剤を調製するために使用する。
【００８５】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療を必要とする哺乳動物の炎症の治療用薬剤を調製するために使用する。
【００８６】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療を必要とする哺乳動物の変形性関節症の治療用薬剤を調製するために使用する。
【００８７】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療を必要とする哺乳動物のリウマチ様関節炎の治療用薬剤を調製するために使用する。
【００８８】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療を必要とする哺乳動物の乾癬性関節炎の治療用薬剤を調製するために使用する。
【００８９】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療を必要とする哺乳動物の疼痛の治療用薬剤を調製するために使用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９０】
発明の詳細な説明
上述のように、本発明は複合体であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を提供する。本発明はまた、MMP-13及びシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に対して反応性を有する疾患の治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体を、このような疾患を患う患者に投与することを含む治療方法を提供する。本発明はまた製薬組成物であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物を提供する。
【００９１】
本発明はさらに、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む複合体を提供する。本発明はまた、MMP-13、及びシクロオキシゲナーゼ-1又はシクロオキシゲナーゼ-2の阻害に対して反応性を有する疾患の治療方法であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む本発明の複合体を、このような疾患を患う患者に投与することを含む、治療方法を提供する。本発明はまた製薬組成物であって、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、NSAID又は製薬上許容可能なその塩とともに含む本発明の複合体、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む製薬組成物を提供する。
【００９２】
本発明の複合体は、治療される疾患に応じて、その他の薬剤とさらに組み合わせることもできる。
用語は、本明細書中に特に指定のない限り下記のように定義される。
【００９３】
「ファルマコフォア」という用語は、活性を示すのに必要となる化合物の最小官能性を意味し、一般には、中心と酵素又はレセプター標的との間の親和特性の点から定義される。ファルマコフォアを定義する1つの方法は、所要の中心と、空間におけるこれらの相対位置を、これらのレセプター又は酵素の親和特性と組み合わせて記述することである。
【００９４】
前述のように、当該ファルマコフォアの主要な構成要件は、リンカー鎖によって骨格に結合された第1疎水性基、任意には第2疎水性基、第1及び第2の水素結合受容体、及び任意には第3水素結合受容体を広範囲に含むことができる。骨格は好ましくは環状基であるが、このことは必ずしも必要というわけではない。いずれの場合にも、骨格は、第1疎水性基、任意には第2疎水性基、第1及び第2の水素結合受容体、及び任意には第3水素結合受容体、及びリンカー鎖を配向することにより、ファルマコフォアを含有する化合物と、酵素又はレセプター結合標的との間の親和性相互作用を可能にするのに役立つ。これらの主な構成要件は詳細に上述しており、その例を下記に示す。
【００９５】
本発明の目的上、MMP-13アロステリック阻害剤は、原子単位2001未満の分子量を有する任意の化合物であり、この化合物は、本発明の実施態様2〜45のいずれか1つに対応する上述の結合基準を満たす。
より具体的には、MMP-13アロステリック阻害剤は、MMP-13の触媒亜鉛と連結することなしに、S1'チャネル及び新たに発見されたS1”部位を含む、酵素のS1'部位内にアロステリックに結合する任意の化合物である。
【００９６】
言うまでもなく、MMP-13のS1'部位は全体的に線状のチャネルであった。このチャネルは、結合中にアミノ酸側鎖が基質から進入するのを可能にする開口を頂部に含有し、そして底部では閉じていた。出願人の発見によれば、S1'部位は実際には、新たに発見されたポケットに所定の角度を成して結合されたS1'チャネルから成る。このポケットを出願人はS1”と呼ぶ。S1”部位は底部で溶剤に対して開いており、このような底部は、出願人によるアロステリック阻害剤の官能基を溶剤に対して暴露することができる。例示のために、MMP-13酵素のS1'部位は、つま先に穴の開いた靴下のようなものとして今や考えることができる。S1'チャネルは、ほぼ開口からくるぶしまでの領域であり、S1”部位はくるぶしよりも下の足領域である。
【００９７】
より具体的には、S1'チャネルは、S1'部位の特定部分であり、そして主として、Leu218、Val219、His222によって、またLeu239からTyr244までの残基によって形成される。新たに発見されたS1”結合部位は、Tyr246からPro255までの残基によって定義される。S1”部位は2つ以上の水素結合供与体と、MMP-13アロステリック阻害剤である化合物と相互作用する芳香族基とを含有する。
【００９８】
特定の理論に縛られたくはないが、発明者は、S1”部位が三重螺旋コラーゲンの認識部位、MMP-13の天然型基質であり得ると考える。S1”部位の配座は、MMP-13に適切な化合物が結合するときにのみ改質され、これによりコラーゲン認識プロセスを妨害することが可能である。新たに発見されたこの結合パターンは、既知のMMP-13選択的阻害剤の結合パターンで達成され得るものよりも高い選択性を可能にする。既知の結合パターンは活性部位における触媒亜鉛原子の連結、及びS1'パターンの占有を必要とするが、しかしS1”部位の占有は必要としない。
【００９９】
本発明は、MMP-13にアロステリックに結合してMMP-13を阻害する化合物であって、少なくとも第1の疎水性基と少なくとも第1及び第2の水素結合受容体とを含むファルマコフォアを有する化合物を提供する。この化合物は通常は、第2の疎水性基、第3水素結合受容体、又は第2の疎水性基及び第3水素結合受容体の両方を有することになる。
【０１００】
第2疎水性基はこれが存在すると、選択性に対して大きく貢献することができる。なぜならば、第2疎水性基は安定してMMP酵素のS1”部位と相互作用することが判っているからである。
【０１０１】
ファルマコフォアの別の定義方法は、存在する中心及びこれらが相互作用するレセプター上の部位に関連する。
上述のファルマコフォアの存在及び特性は下記(i)及び(ii)によってサポートされる：
(i)  本発明による阻害剤が結合されたマトリックス・メタロプロテイナーゼ-13触媒ドメイン(「MMP-13触媒ドメイン」又は「MMP-13CD」)の結晶構造測定。この構造測定は、阻害剤とMMP-13CDとのアロステリック結合にとって重要な部位に関わる詳細な情報を提供している。
(ii)  数多くの系内の、以前に検出されたアロステリックMMP-13阻害剤の構造と活性との関係。これらの化合物のいくつかは、全て2001年2月14日付けで出願された米国仮出願第60/268,780号；第60/268,736号；第60/268,756号；第60/268,821号；第60/268,861号；第60/268,757号；第60/268,782号；第60/268,779号；及び第60/268,781号からの優先権を主張する同時係属中のPCT国際出願明細書に記載されている。上述のPCT国際出願に関連する米国非仮出願第10/071,032号；第10/075,918号；第10/075,073号；第10/075,069号；第10/075,954号；第10/075,654号；第10/074,646号；第10/075,909号及び第10/071,073号も出願されており、それぞれ米国仮出願第60/268,780号；第60/268,736号；第60/268,756号；第60/268,821号；第60/268,661号；第60/268,757号；第60/268,782号；第60/268,779号；第60/268,781号からの優先権を主張している。他の化合物が、全て2001年10月12日付けで出願された米国仮出願60/329,216号；及び、同時係属中のPCT国際出願PCT/EP01/11824号に関連した米国仮出願第60/329,181号に記載されている。これらの米国仮出願、米国非仮出願、及びPCT国際出願の全てを参考のため本明細書中に引用する。便宜のために、MMP-13アロステリック阻害剤の特許出願情報を下記表Aに示す。
【０１０２】
【表１】
2006502113.tif 000002
【０１０３】
下記生物学的方法1又は2に記載されているようにMMP-13阻害用試験化合物をアッセイすることによって、またMMP-13アロステリック阻害に関しては下記生物学的方法3又は4に記載されているように、MMP-13の触媒亜鉛に対する阻害剤の存在において、MMP-13阻害用試験化合物をアッセイすることによって、MMP-13アロステリック阻害剤である化合物を製薬分野又は医学分野の当業者によって容易に同定することができる。
【０１０４】
さらに、軟骨損傷、関節炎、炎症又は疼痛に対するMMP-13アロステリック阻害剤の効果を測定するためのよく知られた任意の数のアッセイにおいて、MMP-13アロステリック阻害剤をアッセイすることにより、抗炎症効果、鎮痛効果、抗関節炎効果又は軟骨損傷阻害効果、或いはこれらの効果の任意の組み合わせを有するMMP-13アロステリック阻害剤を、製薬分野又は医学分野の当業者によって容易に同定することができる。これらのアッセイは、軟骨試料を利用するin vitroアッセイ、及び軟骨変性、炎症阻害又は疼痛軽減を測定する動物全身中のin vivoアッセイを含む。
【０１０５】
例えば軟骨損傷のin vitroアッセイに関しては、所定量のMMP-13アロステリック阻害剤又は対照ビヒクルを軟骨損傷物質とともに軟骨に投与し、そして、両試験における軟骨損傷阻害効果を、軟骨の総試験又は組織病理学的試験によって、或いは軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量又はヒドロキシプロリン含量の測定によって検査することができる。さらに、軟骨損傷をアッセイするためのin vivoアッセイは下記のように行うことができる：所定量のMMP-13アロステリック阻害剤又は対照ビヒクルを、軟骨損傷物質とともに動物に投与し、そして、軟骨の総試験又は組織病理学的試験によって、或いは軟骨損傷から生じた病変関節の機能制限に対する急性モデルにおける効果の観察によって、或いは軟骨損傷の生物学的マーカー、プロテオグリカン含量又はヒドロキシプロリン含量の測定によって、動物内の軟骨に対する被験MMP-13アロステリック阻害剤の効果を評価することができる。
【０１０６】
軟骨損傷阻害特性を有するMMP-13アロステリック阻害剤のいくつかの同定方法を以下に記載する。MMP-13アロステリック阻害剤を同定するためのアッセイにおいて投与されるべき量は、採用される具体的なアッセイに依存するが、しかしいずれの事例においても、具体的なアッセイが効果的に対応できるよく知られた化合物最大量より多くなることはない。
【０１０７】
同様に、疼痛軽減特性を有するMMP-13アロステリック阻害剤を、多数のin vivo疼痛動物モデルのいずれか1種を使用して同定することができる。
さらに同様に、抗炎症特性を有するMMP-13アロステリック阻害剤を、多数のin vivo炎症動物モデルのいずれか1種を使用して同定することができる。例えば、炎症モデルの例に関しては、米国特許第6,329,429号明細書を参照されたい。前記明細書を参考のため本明細書中に引用する。
【０１０８】
さらに同様に、抗関節炎特性を有するMMP-13アロステリック阻害剤を、多数のin vivo関節炎動物モデルのいずれか1種を使用して同定することができる。例えば、関節炎モデルの例に関しては、やはり米国特許第6,329,429号明細書を参照されたい。
【０１０９】
いずれのMMP-13アロステリック阻害剤も、商業的に、或いは有機化学分野の当業者によく知られた合成方法によって、容易に入手可能である。特定の合成に関しては、下記実施例、及び上記引用特許出願明細書に記載されたMMP-13アロステリック阻害剤の製造を参照されたい。
【０１１０】
「セレコキシブ(celecoxib)」という用語は、4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドと称される化合物、又は製薬上許容可能なその塩を意味する。4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドと称されるセレコキシブは、変形性関節症、リウマチ様関節炎、及び家族性腺腫性ポリポージスの治療のために、FDAによって現在承認されている。承認されたセレコキシブは、商品名「セレブレックス(Celebrex)」で市販されている。セレコキシブは目下、膀胱癌、化学予防肺癌、及び術後疼痛の治療のために臨床試験中であり、そして月経困難症の治療のために登録されている。4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル)-ベンゼンスルホンアミドと称されるセレコキシブは、下記構造：
【化１】
2006502113.tif 000003
を有している。
【０１１１】
言うまでもなく、たとえ本明細書中で不注意により本発明の複合体に別の定義が与えられたとしても、本発明の複合体がセレコキシブ又は製薬上許容可能なその塩を含むことはない。
【０１１２】
「バルデコキシブ」という用語は、4-(5-メチル-3-フェニル-4-イソキサゾリル)-ベンゼンスルホンアミドと称される化合物、又は製薬上許容可能なその塩を意味する。4-(5-メチル-3-フェニル-4-イソキサゾリル)-ベンゼンスルホンアミドと称されるバルデコキシブは、変形性関節症、リウマチ様関節炎及び月経困難症、全身性疼痛の治療のために、FDAによって現在承認されており、商品名「ベクストラ(Bextra)」で市販されている。バルデコキシブは片頭痛の治療のために臨床試験中である。バルデコキシブは下記構造：
【化２】
2006502113.tif 000004
を有している。
【０１１３】
言うまでもなく、たとえ本明細書中で不注意により本発明の複合体に別の定義が与えられたとしても、本発明の複合体がバルデコキシブ又は製薬上許容可能なその塩を含むことはない。
【０１１４】
さらに、酵素COX-2がプロスタグランジン・シンターゼ-2及びプロスタグランジンPGH2シンターゼとしても知られていることは言うまでもない。
COX-2選択的阻害剤は、COX-1に対してCOX-2を選択的に阻害するので、COX-1阻害化合物のIC50比を、COX-2阻害化合物のIC50比で割算した値が、5以上である。この場合、これらの比は、下記in vitro、in vivo又はex vivoアッセイのうちの1種又は2種以上で測定される。化合物が選択的COX-2阻害剤であるかどうかを見極めるために必要なのは、下記生物学的方法5〜8に記載されたアッセイ対のうちの1つで化合物をアッセイすることだけである。好ましい選択的COX-2阻害剤は、下記生物学的方法5に記載されたアッセイにおいて、COX-1に対して5倍を上回る高さの選択性を有する。
【０１１５】
本発明の目的上、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩は、
ABT-963；
BMS-347070；
チラコキシブ；
式(B)：
【化３】
2006502113.tif 000005
の化合物；
【０１１６】
CS-502[化学情報検索サービス機関登録番号(Chemical Abstracts Service Registry Number(「CAS Reg. No.」)176429-82-6]；
(6aR,10aR)-3-(1,1-ジメチルヘプチル)-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-1-ヒドロキシ-6,6-ジメチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-9-カルボン酸(「CT-3」)；
CV-247；
2(5H)-フラノン, 5,5-ジメチル-3-(1-メチルエトキシ)-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-(「DFP」)；
DuP-697；
エトリコキシブ；
ルミラコキシブ(商品名「プレキシジェ(PREXIGE)」)；
GW-406381；
チラコキシブ；
メロキシカム；
ニメスリド；
2-(アセチルオキシ)安息香酸, 3-[(ニトロオキシ)メチル]フェニルエステル(「NCX-4016」)；
パレコキシブ；
P54(CAS Reg. No. 130996-28-0)；
ロフェコキシブ；
RevlMid；
2,6-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-[(E)-(2-エチル-1,1-ジオキソ-5-イソチアゾリジニリデン)メチル]フェノール(「S-2474」)；
5(R)-チオ-6-スルホンアミド-3(2H)-ベンゾフラノン(「SVT-2016」)；及び
N-[3-(ホルミルアミノ)-4-オキソ-6-フェノキシ-4H-1-ベンゾピラン-7-イル]-メタンスルホンアミド(「T-614」)
から選択された化合物、又は製薬上許容可能なその塩を含む。
【０１１７】
「エトリコキシブ」という用語は、商品名「アルコキシア(Arcoxia)」で英国内で市販されている化合物を意味する。アルコキシアは、変形性関節症、リウマチ様関節炎、急性痛風性関節炎の治療、慢性腰痛を含む慢性筋骨格痛の緩和、口腔外科に関連する急性疼痛の緩和、及び原発性月経困難症の治療における症状緩和のための一日一回投与薬として英国内で承認されている。
【０１１８】
言うまでもなく、本発明の複合体はエトリコキシブ又は製薬上許容可能なその塩を含むことができる。
【０１１９】
「ロフェコキシブ」という用語は、4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-フェニル-2(5H)-フラノンと称される化合物を意味する。ロフェコキシブは変形性関節症、全身疼痛及び術後疼痛の治療のために、FDAによって承認されており、リウマチ様関節炎の治療のために予備登録されている。ロフェコキシブは商品名「ビオックス(Vioxx)」で市販されている。ロフェコキシブは目下、若年性リウマチ様関節炎の治療、結腸直腸癌予防、家族性腺腫性ポリポージス(「FAP」)の治療、及び突発性腺腫性ポリポージス予防のための臨床試験中である。ロフェコキシブは下記構造：
【化４】
2006502113.tif 000006
を有している。
【０１２０】
言うまでもなく、本発明の複合体はロフェコキシブ又は製薬上許容可能なその塩を含むことができる。
【０１２１】
「NSAID」という用語は、非ステロイド系抗炎症薬という言い回しの頭字語である。非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼ-1(「COX-1」)及びシクロオキシゲナーゼ-2を阻害する任意の化合物を意味する。たいていのNSAIDは、下記5つの構造クラスの中に含まれる：(1)プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク及びケトプロフェン；(2)酢酸誘導体、例えばトルメチン及びスリンダク；(3)フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸及びメクロフェナム酸；(4)ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサル及びフルフェニサル；及び(5)オキシカム、例えばピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム、及びイソキシカム。その他の有用なNSAIDは、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシン、及びフェニルブタゾンを含む。上述のようなシクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤は、NSAIDであると考えることができる。しかし本発明の目的上、セレコキシブ又はバルデコキシブであるNSAIDは、本発明のいかなる実施態様からも排除される。
【０１２２】
本発明の目的上、「関節炎状態」という言い回しと同義語である「関節炎」という用語は、変形性関節症、リウマチ様関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎、及び乾癬性関節炎を含む。抗関節炎効果を有するMMP-13アロステリック阻害剤は、部分的又は全体的に上記関節炎疾患及び障害のいずれか1つの任意の1つ又は2つ以上の症状の進行を阻害するか、さらなる進行を防止するか、又は進行を逆転する上記化合物である。
【０１２３】
本発明の複合体を単独で、又は下記製薬組成物中に含有された状態で投与することにより治療できる哺乳動物のその他の疾患及び障害は、熱(リウマチ熱、及びインフルエンザ及び他のウィルス感染と関連する熱を含む)、風邪、月経困難症、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸窮迫性症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー接触過敏症、癌(例えば、結腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む充実性腫瘍癌；白血病及びリンパ腫を含む造血悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌及び家族性腺腫性ポリポージス)、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、再発性胃腸障害、消化管出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症(アテローム斑破裂を含む)、大動脈瘤(腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む)、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄、神経痛、神経変性障害(急性及び慢性)、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛(腰痛及び頸部痛、頭痛及び歯痛を含む)、歯肉炎、脳アミロイド脈管障害、 神経向性又は認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜負傷、黄斑変性、結膜炎、創傷治癒異常、筋肉又は関節の捻挫又は歪み、腱炎、皮膚障害(乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎)、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、火傷、糖尿病(I型及びII型糖尿病、糖尿病性網膜症、ニューロパシー及びネフロパシーを含む)、腫瘍侵襲、腫瘍成長、腫瘍転移、角膜瘢痕化、強膜炎、免疫不全症(例えばヒトにおけるAIDS、及びネコにおけるFLV、FIV)、敗血症、早産、低プロトロンビン血、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症(例えばライム病、エールリヒア症)、原虫感染症(例えばマラリア、ジアルジア属、コクシジウム類)、繁殖障害(好ましくは家畜における)、癲癇、痙攣、及び敗血症を含む。
【０１２４】
言うまでもなく、マトリックス・メタロプロテイナーゼの一例としては、下記酵素：
間質性コラゲナーゼ、コラゲナーゼ-1、又は線維芽細胞型コラゲナーゼとしてもよく知られているMMP-1；
ゼラチナーゼA又は72kDaのIV型コラゲナーゼとしてもよく知られているMMP-2；
ストロメリシン又はストロメリシン-1としてもよく知られているMMP-3；
マトリリシン又はPUMP-1としてもよく知られているMMP-7；
コラゲナーゼ-2、好中球コラゲナーゼ、又は多形核型(「PMN型」コラゲナーゼとしてもよく知られているMMP-8；
ゼラチナーゼB又は92kDaのIV型コラゲナーゼとしてもよく知られているMMP-9；
ストロメリシン-2としてもよく知られているMMP-10；
ストロメリシン-3としてもよく知られているMMP-11；
メタロエラスターゼとしてもよく知られているMMP-12；
コラゲナーゼ3としてもよく知られているMMP-13；
膜型(「MT型」)1-MMT又はMT1-MMPとしてもよく知られているMMP-14；
MT2-MMPとしてもよく知られているMMP-15；
MT3-MMPとしてもよく知られているMMP-16；
MT4-MMPとしてもよく知られているMMP-17；
MMP-18；及び
MMP-19
が挙げられる。
【０１２５】
他の既知のMMPは、MMP-26(マトリリシン-2)を含む。
「MMP-13アロステリック阻害剤」という言い回しは、触媒活性部位以外の位置にあるMMP-13酵素における部位と結合、配位結合又は連結する阻害剤を意味する。この触媒活性部位は、MMP-13酵素の触媒亜鉛カチオンが天然型基質と結合、連結又は配位結合する部位である。従って、MMP-13アロステリック阻害剤はMMP-13の触媒亜鉛カチオンと直接的に、又は、架橋水分子を介して間接的に結合、配位結合、又は連結することがない任意のMMP-13阻害剤である。
【０１２６】
さらに、本発明において使用されるMMP-13アロステリック阻害剤は、MMP-13酵素の触媒亜鉛カチオン、又はその先端切断形と連結、配位結合又は結合することがない化合物であり、そして、MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-14、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-21及びMMP-26を含む2種以上の他のマトリックス・メタロプロテイナーゼ酵素及び腫瘍壊死因子アルファ・コンバーターゼ(「TACE」)に対する効力よりも5倍以上大きいMMP-13に対する効力をin vivoにおいて有している。本発明の好ましい1観点は、MMP-1を上回ってMMP-13を選択的に阻害するMMP-13アロステリック阻害剤を含む複合体である。
【０１２７】
本発明の別の観点は、任意の他のMMP酵素のうちの2種以上又はTACEに対する効力よりも10倍以上、20倍以上、50倍以上、100倍以上又は1000倍以上大きいMMP-13に対する効力を有するMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩である。
【０１２８】
本発明のさらに別の観点は、2, 3, 4, 5, 6又は7種の他のMMP酵素に対してMMP-13を選択的に阻害する、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩である。
【０１２９】
言うまでもなく、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の選択性は多次元特性である。この多次元特性は、MMP-13の選択性がそれを上回って存在する他のMMP酵素及びTACEの数、及び別の特定のMMP又はTACEを上回るMMP-13の阻害選択度を含む。このことは例えば、他のMMP酵素又はTACEの阻害のための阻害剤のIC50(マイクロモル濃度)を、MMP-13の阻害のための阻害剤のIC50(マイクロモル濃度)で割算することによって測定される。
【０１３０】
「疎水性基」という言い回しは、水に対する親和性を欠く、MMP-13アロステリック阻害剤中の官能基を意味する。疎水性基の例は、
C4-C10n-アルキル；
C4-C10n-アルケニル；
C4-C10n-アルキニル(該C4-C10n-アルキル、C4-C10n-アルケニル及びC4-C10n-アルキニルは任意には、炭素原子の代わりにO又はSを含有する)；
炭素原子を含有する8員〜10員縮合二環式環；
5員又は6員シクロアルキル；
フェニル；又は
炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C4アルキルである)から独立して選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員〜6員ヘテロアリール
を含み、
該6員シクロアルキル及びフェニルは無置換型であるか、又は4位置で一置換されているか、又は3位置及び4位置で二置換されており、該置換基は、C1-C4アルキル、O-(C1-C4アルキル)、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から選択される。
【０１３１】
「水素結合受容体」は、MMP-13酵素中のHO-、HN<又はHS-官能基と静電相互作用を形成することができる負帯電原子を含有する、MMP-13アロステリック阻害剤中の官能基を意味する。水素結合受容体基の例は、OH、O-R、SH、S-R、NRaRb、フルオロ、CN、オキソ、チオキソ、=N-Rc、NO2、CO2R、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)R、S(O)2R、下記5員又は6員複素環式芳香族、及び下記3員〜6員へテロシクロアルキルを含み、上記式中、R、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H、C1-C4アルキル、C(O)-H、C(O)-(C1-C4アルキル)及びC(S)-(C1-C4アルキル)から選択され、そしてRcはH、OH又はCNである。
【０１３２】
「質量中心」という用語は質量の中心を意味する。
「Å」という用語はオングストロームを意味する。
「許容誤差」という用語は、官能基の相対位置において許容される、オングストロームで表される偏差範囲を意味する。
「相対位置」という用語は、質量中心にある第1官能基に対する第2、第3又は第4などの官能基の、三次元における相対的な位置を意味する。
【０１３３】
「デカルト座標（Cartesian coordinate）」という言い回しは、空間内の1点を定め、そして3つの交差座標平面のうちのいずれかの平面からのその距離を、他の2平面の交差部分である3つの直線軸のうちの1つに対して平行に測定する、3つの座標のいずれかを意味する。
【０１３４】
「単環式骨格」という言い回しは、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する5員又は6員単環式複素環式芳香環ジラジカルを意味し、該単環式骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1つ又は2つの基で置換されている。単環式骨格の例は、フェニレン、イソキサゾルジイル、ピロルジイル、ピリジンジイル、及びフルオロピリジンジイルなどを含む。
【０１３５】
「二環式骨格」という言い回しは、第1環が第2環と縮合された縮合二環式環ジラジカルを意味し、ナフタレン、及び炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する8員〜10員縮合複素環式芳香族二環式環から選択され、縮合二環式環の少なくとも一方の環が、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員又は6員複素環式芳香環であり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1〜3つの基で置換されている。二環式骨格の例は、ナフタレンジイル、インドルジイル、2,3-ジヒドロインドルジイル、ベンゾトリアゾルジイル、フタリミド-ジイル、1,3-メチレンジオキソベンゼンジイル、及び式(a)
【化５】
2006502113.tif 000007
の化合物を含む。
【０１３６】
「三環式骨格」という言い回しは、第1環が第2環と縮合され、該第2環が第3環と縮合されたビス縮合三環式環ジラジカルを意味し、
分子式C14H8のビス縮合14員芳香族三環式環ジラジカル；及び
炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜6つのへテロ原子とを含有するビス縮合10員〜14員複素環式芳香族三環式環ジラジカルであって、該ビス縮合複素環式芳香族三環式環ジラジカルの少なくとも1つの環が、フェニレン、又は炭素原子とO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜3つのへテロ原子とを含有する5員又は6員複素環式芳香環であり、該骨格は無置換型であるか、又は、ハロ、メチル及びメトキシから選択された1〜5つの基で置換されているビス縮合10員〜14員複素環式芳香族三環式環ジラジカル
から選択される。三環式骨格の例は、アントラセンジイル、ジベンゾフランジイイル、1,8-ナファリミド-ジイル、2,3-ナファリミド-ジイル、及び式(b)
【化６】
2006502113.tif 000008
の化合物を含む。
【０１３７】
「フェニレン」という用語は、縮合フェニレンの場合、式C6H4又はC6H3の芳香族単環式ジラジカルを意味し、この縮合フェニレンは無置換型、又は上述のような置換型であってよい。
「複素環式芳香族」という用語は、炭素原子と上記へテロ原子とを含有する芳香環を意味する。
【０１３８】
「5員又は6員ヘテロアリール」という言い回しは、炭素原子と任意にはO, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1〜4つのへテロ原子とを含有する単環式ラジカルを意味し、この単環式ラジカルは、無置換型であるか、又は、C1-C4アルキル、オキソ、チオキソ、OH、O-(C1-C4アルキル)、SH、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から独立して選択された1〜3つの置換基で置換されていてよい。5員又は6員ヘテロアリールの例は、テトラゾリル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、及び3-フルオロイソキサゾリルなどを含む。
【０１３９】
「リンカー鎖」という言い回しは、炭素原子数1〜5の直鎖状又は分枝状アルキレン・ジラジカル基、或いは、炭素原子とO, S及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1つ又は2つのへテロ原子とを含有する1員〜5員ヘテロアルキレン・ジラジカル基を意味し、該アルキレン基及びヘテロアルキレン基が無置換型であるか、或いは、オキソ(「=O」)、チオキソ(「=S」)、=N-CN、フルオロ、メトキシ及びCNから選択された1〜3つの置換基で置換されている。リンカー鎖の例は、CH2、CH(CH3)、C=O、CH2C(O)NH、O(CH2)2及び(CH2)3などを含む。
【０１４０】
「炭素原子数1〜5のアルキレン」という言い回しは、直鎖状又は分枝状の炭素鎖ジラジカルを意味し、この炭素鎖ジラジカルは無置換型であるか、或いは、オキソ(「=O」)、チオキソ(「=S」)、=N-CN、フルオロ、メトキシ及びCNから選択された1〜3つの置換基で置換されている。炭素原子数1〜5のアルキレンの例は、CH2、CH(CH3)、C=O及び(CH2)3などを含む。
【０１４１】
「1員〜5員ヘテロアルキレン」という言い回しは、0〜4つの炭素原子と、O, S及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C6アルキルである)から選択された1つ又は2つのへテロ原子とを含有する鎖ジラジカルを意味し、この鎖ジラジカルは、直鎖状又は分枝状であり、無置換型であるか、或いは、オキソ(「=O」)、チオキソ(「=S」)、=N-CN、フルオロ、メトキシ及びCNから選択された1〜3つの置換基で置換されている。1員〜5員ヘテロアルキレンの例は、CH2C(O)NH及びO(CH2)2などを含む。
【０１４２】
「5員又は6員シクロアルキル」という言い回しは、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であって、無置換型であるか、或いは、C1-C4アルキル、オキソ、チオキソ、=N-CN、OH、O-(C1-C4アルキル)、SH、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換されている、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【０１４３】
「5員又は6員へテロシクロアルキル」という言い回しは、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であって、1〜3つの炭素原子の代わりに、O, S, N及びN-R(前記式中、RはH又はC1-C4アルキルである)から選択されたヘテロ原子が位置し、該シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は無置換型であるか、或いは、C1-C4アルキル、オキソ、チオキソ、OH、O-(C1-C4アルキル)、SH、S-(C1-C4アルキル)、及びNRaRb(前記式中、Ra及びRbはそれぞれ独立して、H及びC1-C4アルキルから選択される)から独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換されている、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
【０１４４】
「Thr245」という用語は、MMP-13酵素のトレオニン245を意味する。
「Thr247」という用語は、MMP-13酵素のトレオニン247を意味する。
「Met253」という用語は、MMP-13酵素のメチオニン253を意味する。
「His251」という用語は、MMP-13酵素のヒスチジン251を意味する。
「C4-C10n-アルキル」という用語は、炭素原子数4〜10のノルマル・アルキル基を意味する。C4-C10n-アルキルの例は、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルを含む。C4-C10n-アルキル基は任意には、炭素原子の代わりにO又はSを含有することができる。炭素原子の代わりにO又はSを任意に含有するC4-C10n-アルキルの例は、n-ブトキシ、n-プロピルオキシメチル、及び10-ヒドロキシ-n-デシルを含む。
【０１４５】
「C4-C10n-アルケニル」という用語は、炭素原子数4〜10のノルマル・アルケニル基を意味する。C4-C10n-アルケニルの例は、n-2-ブテン-1-イル、n-2-ペンテン-3-イル、n-5-ヘキセン-1-イル、n-1-ヘプテン-2-イル、n-1-オクテン-1-イル、n-8-ノネン-2-イル、及びn-4-デセン-4-イルを含む。C4-C10n-アルケニル基は任意には、炭素原子の代わりにO又はSを含有することができる。炭素原子の代わりにO又はSを任意に含有するC4-C10n-アルケニルの例は、n-2-ブテノキシ、n-2-プロペニルオキシメチル及び10-ヒドロキシ-n-1-デセニルを含む。
【０１４６】
「C4-C10n-アルキニル」という用語は、炭素原子数4〜10のノルマル・アルケニル基を意味する。C4-C10n-アルキニルの例は、n-2-ブチン-1-イル、n-2-ペンチン-3-イル、n-5-ヘキシン-1-イル、n-1-ヘプチン-2-イル、n-1-オクチン-1-イル、n-8-ノニン-2-イル、及びn-4-デシン-4-イルを含む。C4-C10n-アルキニル基は任意には、炭素原子の代わりにO又はSを含有することができる。炭素原子の代わりにO又はSを任意に含有するC4-C10n-アルキニルの例は、n-2-ブチノキシ、n-2-プロピニルオキシメチル及び10-ヒドロキシ-n-1-デシニルを含む。
【０１４７】
「C1-C4アルキル」という用語は、炭素原子数1〜4の直鎖状又は分枝状の炭化水素ラジカルを意味し、この炭化水素ラジカルは無置換型であるか、或いは、フルオロ及びCNから独立して選択された1〜3つの基で置換されている。
【０１４８】
「O-(C1-C4アルキル)」という用語は、酸素ラジカルに結合された上述のC1-C4アルキル基を意味する。
「S-(C1-C4アルキル)」という用語は、硫黄ラジカルに結合された上述のC1-C4アルキル基を意味する。
【０１４９】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
「リンカー鎖原子」という用語は、上記リンカー鎖の原子を意味する。
【０１５０】
「2原子によって分離」及び「2原子分の距離」という言い回しは同義語であり、2つの基間の分離に言及するものであり、2つの基のうちの第1基が2つの原子のうちの第1原子に結合され、この第1原子はこれら2つの原子のうちの第2原子に結合され、該第2原子は、分離されている2つの基のうちの第2基に結合されていることを意味する。
【０１５１】
言うまでもなく、骨格内の原子、又は骨格に直接的に結合されたリンカー鎖内の原子は、上記水素結合受容体基を含むことができる。水素結合受容体基を含む骨格内の原子の例は、オキソ(「=O」)又はフルオロで置換された炭素原子を含有する骨格を含む。水素結合受容体基を含む骨格に直接的に結合されたリンカー鎖内の原子の例は、骨格に直接的に結合された原子がO又はSであるようなリンカー鎖を含むか、或いは、骨格に直接的に結合された原子がカルボニル・ジラジカル(「>C=O」)、又はCHF又はCF2であるジラジカルであるようなリンカー鎖を含む。
【０１５２】
言うまでもなく、二環式又は三環式骨格の第1環は、明細書中で特に断りのない場合には、疎水性基に結合された環、或いは2つの疎水性基がある場合には第1疎水性基に結合された環である。
言うまでもなく、骨格と、その骨格上の置換基との接合点は、置換基を担持する骨格の原子を意味する。
【０１５３】
「縮合二環式環」という言い回しは、第1環及び第2環であって、第1環と第2環とが2つの原子だけを共有するものを意味する。これら2つの原子は、本明細書中で第1原子接合点及び第2原子接合点と呼ぶことができる。言うまでもなく、第1原子接合点にそれぞれ結合された第1環及び第2環の原子は、本明細書中で第1非接合原子と呼ぶことができ、また、第2原子接合点にそれぞれ結合された第1環及び第2環の原子は、本明細書中で第2非接合原子と呼ぶことができる。
【０１５４】
言うまでもなく、「ビス縮合三環式環」とは、3つの環、つまり第1環、第2環及び第3環であって、第1環と第2環とが2つの原子(これら2つの原子を本明細書中で第1原子接合点及び第2原子接合点と呼ぶことができる)だけを共有し、そして第2環と第3環とが2つの原子(これら2つの原子を本明細書中で第3原子接合点及び第4原子接合点と呼ぶことができる)だけを共有するものを意味する。さらに言うまでもなく、第1原子接合点にそれぞれ結合された第1環及び第2環の原子は、本明細書中でそれぞれ第1環及び第2環の第1非接合原子と呼ぶことができ、また、第2原子接合点にそれぞれ結合された第1環及び第2環の原子は、本明細書中でそれぞれ第1環及び第2環の第2非接合原子と呼ぶことができる。さらに言うまでもなく、第3原子接合点にそれぞれ結合された第2環及び第3環の原子は、本明細書中でそれぞれ第1環及び第2環の第3非接合原子と呼ぶことができ、また、第4原子接合点にそれぞれ結合された第2環及び第3環の原子は、本明細書中でそれぞれ第1環及び第2環の第4非接合原子と呼ぶことができる。
【０１５５】
置換基が別に定義されるのでなければ、本発明の化合物は任意には、1〜3つの炭素原子のいずれかで、それぞれ1〜3回置換することができ、それぞれの炭素原子は、水素原子を
C1-C4アルキル；
C2-C4アルケニル；
C2-C4アルキニル；
CF3；
ハロ;
OH；
O-(C1-C4アルキル)；
OCH2F；
OCHF2；
OCF3；
OC(O)-(C1-C4アルキル)；
OC(O)O-(C1-C4アルキル)；
OC(O)NH-(C1-C4アルキル)；
OC(O)N(C1-C4アルキル)2；
OC(S)NH-(C1-C4アルキル)；
OC(S)N(C1-C4アルキル)2；
SH；
【０１５６】
S-(C1-C4アルキル)；
S(O)-(C1-C4アルキル)；
S(O)2-(C1-C4アルキル)；
SC(O)-(C1-C4アルキル)；
SC(O)O-(C1-C4アルキル)；
NH2；
N(H)-(C1-C4アルキル)；
N(C1-C4アルキル)2；
N(H)C(O)-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)-CF3；
N(CH3)C(O)-CF3；
N(H)C(S)-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)NH2；
【０１５７】
N(H)C(O)NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)NH-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(O)N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)C(O)N(C1-C4アルキル)2；
N(H)S(O)2NH2；
N(H)S(O)2NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)S(O)2NH-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)S(O)2N(C1-C4アルキル)2；
N(H)C(O)O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(O)O-(C1-C4アルキル)；
N(H)S(O)2O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)S(O)2O-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)NH-(C1-C4アルキル)；
N(CH3)C(S)N(C1-C4アルキル)2；
N(CH3)C(S)O-(C1-C4アルキル)；
N(H)C(S)NH2；
NO2；
【０１５８】
CO2H；
CO2-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(H)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)OH；
C(O)N(CH3)O-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(O)N(C1-C4アルキル)2；
C(S)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(S)N(C1-C4アルキル)2；
C(NH)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(NH)N(C1-C4アルキル)2；
C(NCH3)N(H)-(C1-C4アルキル)；
C(NCH3)N(C1-C4アルキル)2；
C(O)-(C1-C4アルキル)；
C(NH)-(C1-C4アルキル)；
C(NCH3)-(C1-C4アルキル)；
C(NOH)-(C1-C4アルキル)；
C(NOCH3)-(C1-C4アルキル)；
【０１５９】
CN；
CHO；
CH2OH；
CH2O-(C1-C4アルキル)；
CH2NH2；
CH2N(H)-(C1-C4アルキル)；及び
CH2N(C1-C4アルキル)2
から独立して選択された基と置き換えることにより置換することができ、上記式中、
「C1-C4アルキル」は、炭素原子数1〜4の直鎖状又は分枝状の無置換型アルキルを意味し；
「C2-C4アルケニル」は、炭素原子数2〜4の直鎖状又は分枝状の無置換型アルケニルを意味し；
「C2-C4アルキニル」は、炭素原子数2〜4の直鎖状又は分枝状の無置換型アルキニルを意味する。
【０１６０】
「IC50」という用語は、酵素の触媒活性を50%だけ阻害するのに必要な、通常マイクロモル又はナノモルで表された化合物の濃度を意味する。
「ED40」という用語は、患者群の40%における疾患を治療するのに必要な、通常マイクロモル又はナノモルで表された化合物の濃度を意味する。
「ED30」という用語は、患者群の30%における疾患を治療するのに必要な、通常マイクロモル又はナノモルで表された化合物の濃度を意味する。
【０１６１】
「医薬（製薬）組成物」という言い回しは、医療用途又は獣医学用途における投与に適した組成物を意味する。
【０１６２】
「混和」という用語及び「混和状態」という言い回しは同義語であり、均質又は不均質混合状態を意味する。好ましくは均質混合物である。
本明細書中で用いられる「軟骨損傷」という言い回しは、関与する関節内及び関節の周りの組織の肥大を特徴とする、硝子軟骨及び軟骨下骨の障害を意味し、この障害は、硝子軟骨表面の変質を伴うことも又は伴わないこともある。
【０１６３】
「治療する」又は「治療された」という派生語にも関連する「治療」という用語は、部分的又は全体的に、上述の疾患及び障害のうちのいずれか1つの1つ又は2つ以上の症状の進行を阻害し、更なる進行を防止し、又は進行を逆転させる上記本発明の複合体の投与を意味する。
「含む(including)」、「含有する」又は「特徴とする」という用語と同義語である「含む(comprising)」という用語は、包含的又は開放的であり、付加的な、列挙していない要素又は方法工程を、この用語に追随して記載された本発明の範囲から排除することはない。
【０１６４】
「から成る」という言い回しは閉鎖的であり、この言い回しに追随する本発明の記載内容において特定されないいかなる要素、工程又は成分をも排除する。
【０１６５】
「本質的に〜から成る」という言い回しは、特定された要素、工程又は成分、及び、本発明の基本的な新規の特性に実質的に影響を与えない更なる要素、工程又は成分に、追随する本発明の範囲を限定する。
【０１６６】
本発明の複合体は、同位体標識付け化合物をも含む。同位体標識付け化合物は上記のものと同一ではあるが、ただし、自然において通常見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって、1つ又は2つ以上の原子が置き換えられている。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clを含む。上述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及び前記化合物の製薬上許容可能な塩が、本発明の範囲の中に入る。本発明のある特定の同位体標識付け化合物、例えば3H及び14Cのような放射性同位体が組み込まれている化合物が、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。調製しやすさ及び検出可能性に関しては、トリチウム化物、すなわち3H同位体、及び炭素14、すなわち14C同位体が特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素との置換物、すなわち2Hは、より高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばin vivo半減期の増大、又は所要投与量の低減をもたらすことができ、従って何らかの環境において好ましいことがある。参考のために引用された手順、又は下記スキーム及び/又は実施例及び調製において開示された手順を実施することにより、又は、非同位体標識付け化合物を容易に入手可能な同位体標識付け化合物と置き換えることにより、本発明における上述の同位体標識付け化合物を概ね調製することができる。
【０１６７】
当業者には明らかなように、本発明の複合体は、様々な一連の疾患を治療するのに有用である。また、本発明の複合体を特定の疾患の治療に使用する場合、本発明の複合体を、その疾患に使用される種々の既存の治療薬と組み合わせることができることも当業者には明らかである。
【０１６８】
リウマチ様関節炎を治療する際には、本発明の複合体は、TNF-α阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体及びTNFレセプター・イムノグロブリン分子(例えばEnbrel(登録商標))のようなTNF-α阻害剤、低用量メトトレキサート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシルアミン、オーラノフィン又は非経口又は経口金のような薬剤と組み合わせることができる。
【０１６９】
本発明の複合体は、変形性関節症の治療のための既存の治療薬と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用するのに適した薬剤は、標準的な非ステロイド系抗炎症薬(以後NSAIDと呼ぶ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン)、フェナム酸塩(例えばメフェナム酸)、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン(例えばフェニルブタゾン)、サリチル酸塩(例えばアスピリン)、セレコキシブ及びバルデコキシブではないCOX-2阻害剤(例えばエトリコキシブ及びロフェコキシブ)、鎮痛剤、及び関節内治療薬(例えばコルチコステロイド)、及びヒアルロン酸(例えばヒアルガン及びシンビスク)を含む。
【０１７０】
本発明はまた、炎症プロセス及び疾患の治療のための方法又は製薬組成物であって、ヒト、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳動物に本発明の複合体を投与することを含み、前記炎症プロセス及び疾患は上記のように定義されており、前記阻害性複合体は、下記条件下で治療上活性の1種又は2種以上の他の薬剤と組み合わせて使用される：
【０１７１】
A)  関節の炎症が重症になっており、それと同時に、細菌、真菌及び/又はウィルスによって感染されている場合、前記阻害性複合体は、1種又は2種以上の抗生、抗真菌、抗原虫及び/又は抗ウィルス治療薬との組み合わせで投与され；
【０１７２】
B)  疼痛及び炎症の多重治療が望まれる場合には、前記阻害性複合体は、
(1)  NSAID；
(2)  H1レセプター・アンタゴニスト
(3)  キニン-B1-受容体アンタゴニスト及びキニン-B2-受容体アンタゴニスト；
(4)  PGD-、PGF-、PGI2-及びPGE-レセプター・アンタゴニストから成る群から選択されたプロスタグランジン阻害剤；
(5)  トロンボキサンA2(TXA2-)阻害剤；
(6)  5-, 12-及び15-リポキシゲナーゼ阻害剤；
(7)  ロイコトリエンLTC4-、LTD4/ LTB4-及びLTB4-阻害剤；
(8)  PAF-レセプター・アンタゴニスト；
(9)  1種又は2種以上の親水性基を伴うアウロチオ基の形の金；
(10)  シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサートから成る群から選択された免疫抑制剤；
(11)  抗炎症性グルココルチコイド；
(12)  ペニシルアミン；
(13)  ヒドロキシクロロキン；
(14)  コルヒチンを含む抗通風薬；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；及びプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンから選択された尿酸排泄剤
から事実上成る群から独立して選択された1つ又は2つ以上の員を含む、他の炎症メディエーターの阻害剤との組み合わせで投与され；
【０１７３】
C.  高齢の哺乳動物が、老人病に見いだされる疾患の状態、症候及び症状に対する治療を受けている場合、前記阻害性複合体は：
(1)  記憶の損失及び障害に対する認知治療薬；
(2)  下記ａ〜ｋ：
a.  利尿薬；
b.  血管拡張薬；
c.  β-アドレナリン・レセプター・アンタゴニスト；
d.  アンギオテンシンII変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)(単独で、又は任意には中性エンドペプチダーゼ阻害剤と一緒に)；
e.  アンギオテンシンIIレセプター・アンタゴニスト；
f.  レニン阻害剤；
g.  カルシウムチャネル遮断薬；
h.  交感神経遮断薬；
i.  α2-アドレナリン作用アゴニスト；
j.  α-アドレナリン・レセプター・アンタゴニスト；及び
k.  HMG-CoA-レダクターゼ阻害剤(高コレステロール症治療薬);
から成る群から選択された、アテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、鬱血性心不全及び心筋梗塞の因果関係を相殺するために意図された抗高血圧薬及び他の心臓血管薬；
【０１７４】
(3) a.  細胞分裂抑制薬
i.  [1]ビンブラシチン及び
[2]ビンクリスチン
から選択されたビンカ・アルカロイド
から選択された抗腫瘍薬；
(4)  成長ホルモン分泌促進薬；
(5)  強力鎮痛剤；
(6)  局所性及び全身性麻酔剤；及び
(7)  H2-レセプター・アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害薬及びその他の胃保護剤
から事実上成る群から独立して選択された1つ又は2つ以上の員との組み合わせで投与される。
【０１７５】
本発明の活性成分は、他の炎症メディエーターの阻害剤と組み合わせて投与することができる。これらの阻害剤は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエン・レセプター・アンタゴニスト、IL-1プロッセッシング・放出阻害剤、ILra、H1-レセプター・アンタゴニスト；キニン-B1-受容体アンタゴニスト及びキニン-B2-受容体アンタゴニスト；プロスタグランジン阻害剤、例えばPGD、PGF-、PGI2-及びPGE-レセプター・アンタゴニスト；トロンボキサンA2(TXA2-)阻害剤；5-及び12-リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンLTC4-、LTD4/ LTE4-及びLTB4-阻害剤；PAF-レセプター・アンタゴニスト；種々の親水性基を伴うアウロチオ基の形の金；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサート；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシルアミン；ヒドロキシクロロキン；抗通風薬(例えばコルヒチン)、キサンチンオキシダーゼ阻害剤(例えばアロプリノール)、及び尿酸排泄剤(例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン)を含むこのような阻害剤及びこれらの例のクラスから事実上成る群から選択された1種又は2種以上の員を含む。
【０１７６】
本発明の複合体は、抗癌剤、例えばエンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞毒性薬、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タクソール、タクソテレ、及びアルカロイド、例えばビンクリスチン、及び代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートとの組み合わせで使用することもできる。
【０１７７】
本発明の複合体は、高血圧を含むアテローム性動脈硬化症、狭心症、鬱血性心不全及び心筋梗塞を含む心筋虚血の因果関係を相殺するために意図された抗高血圧薬及び他の心臓血管薬との組み合わせで使用することもできる。このような薬剤は、血管拡張薬(例えばヒドララジン)、β-アドレナリン・レセプター・アンタゴニスト(例えばプロプラノロール)、カルシウムチャネル遮断薬(例えばニフェジピン)、α2-アドレナリン作用アゴニスト(例えばクロニジン)、α-アドレナリン・レセプター・アンタゴニスト(例えばプラゾシン)、及びHMG-CoA-レダクターゼ阻害剤(高コレステロール症治療薬)(例えばロバスタチン又はアトルバスタチン)から選択される。
【０１７８】
本発明の複合体は、1種又は2種以上の抗生、抗真菌、抗原虫及び/又は抗ウィルス治療薬又は同様の治療薬との組み合わせで投与することもできる。
本発明の複合体は、CNS薬、例えば抗鬱薬(例えばセルトラリン)、パーキンソン病治療薬(例えばL-ドーパ、レクイプ、ミラペックス)、MAOB阻害剤(例えばセレジン及びラサジリン)、comP阻害剤(例えばTasmar)、A-2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチン・アゴニスト、ドーパミン・アゴニスト及びニューロン酸化窒素シンターゼ)及びアルツハイマー病治療薬(例えばドネペジル、タクリン)、COX-2阻害剤(セレコキシブ及びバルデコキシブを除く)、プロペントフィリン又はメトリフォネートとの組み合わせで使用することもできる。
【０１７９】
本発明の複合体は、骨粗鬆症薬、例えばロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン又はフォソマックス、及び免疫抑制剤、例えばFK-506及びラパマイシンとの組み合わせで使用することもできる。
【０１８０】
本発明は、本発明の複合体を単独で、又は所期複合体を形成することになる1種又は2種以上の他の治療薬とともに配合することに関する。他の治療薬を伴う本発明の複合体の配合は、種々異なる薬物が種々の半減期を有している場合を含む。このような配合は、異なる放出時間を有する前記薬物の制御放出形態を形成することにより行われ、これにより比較的均一な投与が達成される。或いは、ヒト以外の患者の場合には、薬物含有飼料投与形態が形成され、この形態には、複合体中に使用される前記薬物が、飼料組成物中に混和状態で一緒に存在する。さらに、本発明によれば共投与が可能になり、複合状態で与えられるべき前記薬物を同時投与することにより、薬物の複合が達成される。このような共投与は、異なる投与形態及び異なる投与経路によって共投与すること；異なってはいるが規則的且つ連続的な投与スケジュールに従って複合体を使用することにより、たとえ前記複合体を形成する個別の薬物が、治療される患者に同時に投与されるのではなくても、関与する前記薬物の所期血漿中レベルが前記患者において維持されること、を含む。
【０１８１】
「活性成分(active components)」、「活性化合物」及び「活性成分(active ingredients)」と同義語である「薬物」という用語は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及び、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、NSAID又は製薬上許容可能なその塩を含み、そして、上述の他の治療薬のうちの1種又は2種を含むことができる。
【０１８２】
本発明の方法は、上記疾患及び障害のうちの1つ又は2つ以上を患う哺乳動物を治療するためのヒト及び獣医学用の薬剤において有用である。
「哺乳動物」という用語は、ヒト、伴侶動物、例えばネコ及びイヌ、霊長類、例えばサル及びチンバンジー、家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。
【０１８３】
本明細書中に使用される「家畜動物」という言い回しは、四肢家畜動物を意味し、食肉及び種々の副産物のために飼育されている動物、例えば畜牛及びBos属の他の員を含むウシ、豚及びSus属の他の員を含むブタ、羊及びOvis属の他の員を含むヒツジ、家畜用ヤギ及びCapra属の他の員；専門の仕事のために飼育されている四肢家畜動物、例えば荷物運搬用動物、例えば家畜用馬及びEquidae科、Equus属の他の員、探索及び監視任務のために飼育されている四肢家畜動物、例えば家畜用犬及びCanis属の他の員を含むイヌ；及び主として娯楽目的に飼育されている四肢家畜動物、例えばEquus及びCanisの員、並びに家猫及びFalidae科Felis属の他の員を含むネコを含む。
【０１８４】
本発明の方法を実施するのに必要なのは、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む複合体を、治療されている状態を予防、阻害又は逆転するのに治療上有効な量で投与することだけである。本発明の複合体は、直接的に、又は下記のように製薬組成物中で投与することができる。
本発明の治療上有効な量、単純にいえば有効量は概ね、患者の体重1kg当たり約1〜約300mgの、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及び、患者の体重1kg当たり約1〜約300mgの、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩となる。典型的な投与量は、正常な体重の成人患者の場合、複合体のそれぞれの成分に関して、約10〜約5000mg/日となる。臨床環境において、監督官庁、例えば米国食品医薬品局(「FDA」)が具体的な治療有効量を要求することがある。
【０１８５】
本発明の方法に従って治療される上記疾患及び障害のうちのいずれか1つの、1つ又は2つ以上の症状を治療、予防又は逆転するための本発明の複合体の有効量又は治療有効量を決定する際には、医師又は獣医師によって、医師又は獣医師の経験に照らして、多数のファクターが全体的に考えられることになる。これらのファクターは、米国食品医薬品局のガイドライン、同等の官庁のガイドライン、発表された臨床試験、患者(例えば哺乳動物)の年齢、性別、体重及び全身の状態、並びに、治療されている疾患、障害又は状態のタイプおよび規模、及びもしあるならば患者が使用している他の薬剤を含む。このように投与量は、個々の患者の要件、治療されている状態の重症度、及び採用されている具体的な治療用調製物に応じて、上記範囲又は濃度範囲内に入るか、或いはこれらの範囲には入らない、すなわち、これらの範囲を上下する場合がある。具体的な状況に応じた適正な投与量の決定は、医師又は獣医師の技術範囲内で可能である。一般に、特定の患者に対する最適量未満の、本発明の複合体の少量の投与量を用いて治療を開始することができる。その後、その環境下における最適効果に達するまで、少しずつ増量することにより、投与量を増加させることができる。便宜のために、所望の場合には、1日総投与量を分割して、1日の間に数回に分けて投与することもできる。
【０１８６】
本発明の複合体を、製薬用キャリヤを有する投与単位形態で調製することにより、本発明の複合体の製薬組成物(ここでは簡略に説明し、下記により詳しく説明する)を製造することができる。投与単位形態のいくつかの例は、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、水性及び非水性経口用溶液及び懸濁液、及び非経口用溶液であり、これらは、1投与単位を含有するか、又はより多くの投与単位を含有して、個々の投与量に小分けすることができる容器内にパッケージされている。或いは、本発明の複合体の活性成分は、別個に配合することもできる。
【０１８７】
製薬用希釈剤を含む好適な製薬用キャリヤのいくつかの例は、ゼラチンカプセル；糖、例えばラクトース及びスクロース；澱粉、例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉；セルロース誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、及び酢酸フタル酸セルロース；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物性油、例えば落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、コーン油及びテオブラマ油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張生理食塩水、及びリン酸緩衝生理食塩水；並びに製薬調製に通常使用されるその他の適合性のある物質である。
【０１８８】
本発明において使用されるべき組成物は、他の成分、例えば着色剤、矯味剤及び/又は保存剤を含有することもできる。これらの材料は、もし存在する場合には、比較的少量で使用されるのが普通である。組成物は、所望の場合には、上記疾患及び障害のいずれかを治療するのに一般に採用されるその他の治療剤を含有することもできる。
【０１８９】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との活性成分を含む複合体の前記組成物中のパーセンテージは、広い範囲内で変化することができるが、しかし実用の目的では、このパーセンテージは固形組成物中で10%以上、一次液体組成物中では2%以上の総濃度で存在することが好ましい。最も申し分のない組成物は、極めて高い比率、例えば最大約95%の活性成分が存在する組成物である。
【０１９０】
本発明の複合体の好ましい投与経路は、経口又は非経口である。しかし、治療される状態に応じて、別の投与経路が好ましい場合もある。例えば、皮膚又は関節に局在化された状態を治療するためには、局所投与又は注射による投与が好ましい場合もある。例えば、持続作用をもたらす投与が望ましい場合には、経皮パッチによる投与が好ましい場合もある。
【０１９１】
言うまでもなく、投与経路が異なると、異なる投与量が必要になることがある。例えば、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とのそれぞれに関して、有用な静脈内(「TV」)投与量は両方とも5〜50mgであり、また有用な経口投与量は両方とも20〜800mgである。この投与量は、上記疾患の治療に用いられる投与範囲内にあり、或いは、医師によって上記患者の要求により決定される通りである。
本発明の複合体は任意の形態で投与することができる。好ましくは投与は単位投与形態で行われる。本発明において使用されるべき本発明の複合体の単位投与形態は、上述の疾患の治療において有用なその他の化合物を含むこともできる。本発明の複合体を投与するのに有用な製薬配合物について、以下にさらに説明する。
【０１９２】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びもし存在するならば上記その他の化合物の活性化合物は、一緒に又は別個に調製することができ、また一緒に又は別個に投与することができる。使用される特定の配合計画及び投与計画は、治療される特定の患者及び状態に合わせて、医学又は製薬分野の当業者によって作成することができる。
【０１９３】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを含む本発明の複合体を、本発明の方法において使用する利点は、治療有効量において、及び治療有効量を実質的に上回る量において、複合体を含むこれらの化合物の性質が非毒性であること、化合物の調製し易さ、化合物が良好に耐容されるという事実、及び局所、IV又は経口投与のし易さを含む。
【０１９４】
別の重要な利点は、本発明の複合体が、MMP-13アロステリック阻害剤ではないMMP-13阻害剤を含有する類似の複合体と比較して、MMP-13の阻害に対して反応性を有する特定の疾患に一層効果的にターゲットを絞るとともに、本発明の複合体の望ましくない副作用がより少ないことである。この理由は、当該MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩が、直接的に、又は架橋水分子を介して間接的にMMP-13の触媒亜鉛カチオンに連結、配位結合又は結合するのではなく、その代わりに異なる位置で結合し、この位置から天然型基質がMMP-13に結合することにある。アロステリックMMP-13結合部位の結合要件は、MMP-13に対して固有であり、このことが他のいかなるMMP酵素をも上回ってMMP-13を阻害するための当該MMP-13アロステリック阻害剤の特異性の原因となる。この結合モードは、当業者間では報告されていない。実際に、従来技術のMMP-13阻害剤は、他のMMP酵素の触媒亜鉛カチオン並びにMMP-13の触媒亜鉛カチオンに結合し、従って選択性の著しく低いMMP-13酵素阻害剤である。
【０１９５】
当該MMP-13アロステリック阻害剤は従って、MMP-13又は腫瘍壊死因子-アルファ変換酵素(「TACE」)の他の阻害剤よりも治療上優れている。なぜならば、他のMMP酵素又はTACEの阻害から生じる望ましくない副作用が少なくなるからである。例えば、今日まで臨床試験された事実上全ての従来技術のMMP阻害剤は、筋骨格症候群(「MSS」)として知られる望ましくない副作用を示した。MSSは多数のMMP酵素の阻害剤、又は特定のMMP酵素、例えばMMP-1の阻害剤を投与することに付随する。従来技術のMMP-13阻害剤とセレコキシブ又はバルデコキシブ又は製薬上許容可能なその塩との任意の複合体の代わりに、本発明の複合体を投与することによって、MSSはタイプ及び重症性において有意に低減されることになる。類似の複合体、つまりCOX-2選択的阻害剤と、上述のMMP-13酵素の触媒亜鉛カチオンと相互作用するMMP阻害剤とを含む複合体と比較して、この類似の複合体がMMP-13に対する何らかの選択性を示すとしても、本発明の複合体はこれらの類似の複合体よりも優れている。
【０１９６】
当該複合体のこのような利点は、新薬承認を規制する官庁、例えば米国食品医薬品局が、上述のような競合する類似複合体に対して当該複合体を、たとえこれらの2つの複合体が臨床試験において同様に挙動するという思いもよらない事象が生じたとしても、承認する公算を有意に高めることになる。これらの監督官庁は、限られた個体群において薬物を試験する臨床試験が薬物の安全性の問題を常に明らかにするとは限らず、ひいては他の全ての事項にも同じことが言えることにますます注意するようになっている。監督官庁は、望ましくない副作用を生成する確率が最も少ない薬物を好むことになる。
【０１９７】
別の重要な利点は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩に関して上述した、独立した抗炎症性特性及び疼痛軽減特性と、MMP-13アロステリック阻害剤の疾患改変特性とが、軟骨損傷、関節炎、好ましくは変形性関節症、炎症及び/又は疼痛を患う患者に、症状の軽減、及び本来の疾患病理、例えば軟骨変性の予防又は阻害の両方をもたらすことである。
【０１９８】
本発明の複合体の別の利点は、疾患又は障害を治療するために本発明の複合体を投与することにより、複合体の、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及び/又はMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の使用されるべき投与量を、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びMMP-13アロステリック阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合に使用されるよりも、低くすることができることである。期待される別の利点は、本発明の複合体により、2つの治療上有益な効果、例えば軟骨損傷阻害効果及び疼痛軽減効果が得られるのに対し、複合体の単独の活性成分を用いると、これらの効果のうちの一方しか得られないことである。
【０１９９】
本発明の複合体において利用された化合物のいくつかは、製薬上許容可能な塩をさらに形成することができる。これらの塩の一例としては、酸添加塩及び/又は塩基添加塩が挙げられる。酸添加塩は、塩基性化合物から形成されるのに対し、塩基添加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態の全ては、本発明の化合物において有用な化合物の範囲内にある。
【０２００】
本発明において有用な塩基性化合物の製薬上許容可能な酸付加（添加）塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、及び亜リン酸などから誘導された非毒性塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ-及びジカルボン酸、フェニル置換型アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導された非毒性塩を含む。このような塩はこうして、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素硫酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼン硫酸塩、トルエン硫酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩などを含む。アミノ酸塩、例えばアルギン酸塩など及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も考えられる(例えばBerge S.M.他、「Pharmaceutical Salts」J. of Pharma. Sci., 1977;66:1)。
【０２０１】
本発明の複合体において有用な塩基性化合物の酸添加塩は、化合物の遊離塩基形と、非毒性塩を生成するのに十分な量の所期の酸とをコンベンショナルな形式で接触させることにより調製される。化合物の遊離塩基形は、こうして形成された酸添加塩と、塩基とを接触させ、そして、化合物の遊離塩基形をコンベンショナルな形式で分離することにより、再生することができる。本発明のプロセスに従って調製された化合物の遊離塩基形は、或る特定の物理特性、例えば溶解度、結晶構造及び吸湿性などにおいて、それぞれの酸添加塩形とは多少異なるが、しかしその他の点では、化合物の遊離塩基形とこれらのそれぞれの酸添加塩形とは本発明の目的の上では等価である。
【０２０２】
本発明の複合体において有用な酸性化合物の製薬上許容可能な塩基添加塩は、化合物の遊離酸形と、非毒性金属カチオン、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属カチオン、又はアミン、特に有機アミンと接触させることにより調製することができる。好適な金属カチオンの例は、ナトリウム・カチオン(Na+)、カリウム・カチオン(K+)、マグネシウム・カチオン(Mg2+)、及びカルシウム・カチオン(Ca2+)などを含む。好適なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン及びプロカインである(例えばBerge(前掲書)1977)。
【０２０３】
本発明の複合体において有用な酸性化合物の塩基添加塩は、化合物の遊離酸形と、塩を生成するのに十分な量の所期の塩基とをコンベンショナルな形式で接触させることにより調製することができる。化合物の遊離酸形は、こうして形成された塩形と、酸とを接触させ、そして、化合物の遊離酸をコンベンショナルな形式で分離することにより、再生することができる。本発明において有用な化合物の遊離酸形は、或る特定の物理特性、例えば溶解度、結晶構造及び吸湿性などにおいて、それぞれの塩形とは多少異なるが、しかしその他の点では、塩はこれらのそれぞれの遊離酸とは本発明の目的の上で等価である。
本発明の複合体において有用な化合物のうちの或る特定のものは、非溶媒和形、又は水和形を含む溶媒和形として存在することができる。一般に、水和形を含む溶媒和形は、非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【０２０４】
本発明の複合体において有用な化合物のうちの或る特定のものは、1つ又は2つ以上のキラル中心を有しており、そしてそれぞれの中心はR又はS構造で存在してよい。本発明の複合体は、本発明の複合体において有用な化合物の任意のジアステレオマー、鏡像異性形又はエピマー形、並びにこれらの混合物を利用することができる。
【０２０５】
加えて、本発明の複合体において有用な或る特定の化合物は、幾何異性体、例えば1,2-二置換型アルケニル基のentgegen(E)及びzusammen(Z)異性体、又は二置換型環状基のcis及びtrans異性体として存在してよい。本発明の複合体は、本発明の複合体において有用な化合物の任意のcis、trans、syn、anti、entgegen(E)及びzusammen(Z)異性体、並びにこれらの混合物を利用することができる。
【０２０６】
本発明の複合体において有用な或る特定の化合物は、2種又は3種以上の互変異性形として存在することができる。化合物の互変異性形は、例えばエノール化/脱エノール化、1,2-水素化物、1,3-水素化物又は1,4-水素化物のシフトなどを介して相互変換することができる。本発明の化合物は、本発明の複合体において有用な化合物の任意の互変異性形、並びにこれらの混合物を利用することができる。
【０２０７】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の合成は当業者によく知られており、そして例えばエトリコキシブの場合、商業規模の量の化合物を生産するために実施されている。MMP-13アロステリック阻害剤の合成は、本明細書中に引用した上記特許出願明細書において教示されている。
【０２０８】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の合成の中間体は、上で引用した種々の合成手順、又は有機化学分野の当業者によく知られている種々の合成手順を適合することにより、有機化学分野の当業者によって調製することができる。これらの合成手順は文献、例えばいくつかを挙げるならば、「Reagents for Organic Synthesis」(Fieser及びFieser、John Wiley & Sons, Inc, New York, 2000);「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989)；シリーズ「Compendium of Organic Synthetic Methods」(1989, Wiley-Interscience)；テキスト「Advanced Organic Chemistry」(第4版、Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992)；又は「the Handbook of heterocyclic Chemistry」(Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, London, 1985)に見いだすことができる。或いは当業者ならば、広範囲にわたって利用可能なデータベース、例えばChemical Abstracts Service(Columbus, Ohio)又はMDL Information Systems GmbH(元Beilstein Information Systems GmbH)(Frankfurtドイツ国)から入手可能なデータベースを検索することにより、化学文献における中間体を調製するのに有用な方法を見いだすこともできる。
【０２０９】
本発明の複合体において有用な化合物の調製は、出発材料、試薬、溶剤及び触媒を使用することができる。これらは、商業的な供給元から購入することができ、或いは、上記引用文献又は情報資源において手順を適合することにより、容易に調製することができる。本発明の化合物を調製するのに有用な出発材料、試薬、溶剤、及び触媒の商業的供給元は、例えばAldrich Chemical Company及びSigma-Aldrich Corporation(St. Louis, Missouri) 他の関連会社、BACHEM, BACHEM A.G.(スイス国)、又はLancaster Synthesis Ltd(英国)を含む。
【０２１０】
本発明の複合体において有用ないくつかの化合物の合成は、反応性官能基を含有する出発材料、中間体、又は反応生成物を利用することができる。採用された反応状態に対して実質的に不活性にする保護基によって、化学反応中、反応性官能基を反応から保護することができる。保護基が必要となる反応工程を実施する前に、出発材料上に保護基が導入される。保護基がもはや必要でなくなると、この保護基を除去することができる。セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の合成中に、保護基を導入し、次いでその後でこれらを除去することは当業者によく知られている。保護基の導入及び除去の手順は知られており、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」(第2版、Greene T.W.及びWuts P.G., John Wiley & Sons, New York, 1991)において言及されている。この文献を参考のため本明細書中に引用する。
【０２１１】
こうして例えば、下記のような保護基を利用して、アミノ、ヒドロキシル及び下記のその他の基を保護することができる：カルボキシルアシル基、例えばホルミル、アセチル及びトリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(BOC)、β,β,β-トリクロロエトキシカルボニル(TCEC)、及びβ-ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(CBZ)、para-メトキシベンジルオキシカルボニル、及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)；及びその他の基、例えばトリフェニルメチル(トリチル)、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ortho-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、para-トルエンスルホニル(Ts)、メシル、トリフルオロメタンスルホニル、及びベンジル。保護基除去手順の例は、例えば、水素化触媒、例えば10%の炭素上パラジウムの存在において50psiで水素ガスを使用してCBZ基を水素化分解すること、例えばジクロロメタン中の塩化水素、及びジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(TFA)などを使用してBOCを酸分解すること、及び、シリル基とフッ化物イオンとの反応、及びTCEC基と亜鉛金属との還元的開裂を含む。
【０２１２】
例示の目的で、MMP-13アロステリック阻害剤の例を以下に説明する。MMP-13アロステリック阻害剤は、種々のMMP酵素の触媒活性を阻害する能力に関して、標準的なアッセイにおいて評価されている。本発明の化合物のMMP生物学的活性を評価するのに用いられるアッセイは、よく知られており、MMP阻害剤研究分野及び臨床状態治療にこれらの阻害剤を使用する分野の当業者によって日常的に用いられている。例えば、MMP-13アロステリック阻害剤は、下記生物学的方法1又は2に基づいてMMP-13阻害のための試験化合物をアッセイし、そしてさらに、下記生物学的方法3又は4に基づいてMMP-13アロステリック阻害のための試験化合物をアッセイすることにより容易に同定することができる。
【０２１３】
MMP-13アロステリック阻害剤の例を以下に示す。化合物は、完全長MMP-1及びMMP-3触媒ドメインに対して、効力のあるMMP-13触媒ドメイン選択的阻害剤であることが示されている。MMP-13アロステリック阻害剤に対応するMMP-13触媒ドメインの効力範囲は約0.001μM〜約1μMである。いくつかの化合物を、完全長MMP-2、完全長MMP-7、完全長MMP-9及び完全長MMP-14触媒ドメインとともにさらにスクリーニングし、これらの化合物が、他のMMP酵素に対してMMP-13を選択的に阻害する阻害剤であることも見いだされた。競合MMP酵素阻害剤のIC50を、MMP-13触媒ドメイン阻害剤のIC50で割算することによって測定して、別のMMP酵素(完全長又は触媒ドメイン)に対して、MMP-13触媒ドメインを選択するMMP-13アロステリック阻害剤の選択性は、典型的には5〜50,000倍であった。
【実施例】
【０２１４】
MMP-13アロステリック阻害剤の実施例
1.  チアゾロピリミジンジオンMMP-13アロステリック阻害剤の実施例：
MMP-13アロステリック阻害剤として有用なチアゾロピリミジンジオンの合成は、2001年2月14日付けで出願された、我々の同時継続中の米国出願第10/071,032号明細書、対応するPCT国際出願第PCT/IB02/00313号明細書、及び優先権出願米国仮出願第60/268,780号明細書に記載されている。
【０２１５】
実施例1
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【化７】
2006502113.tif 000009
【０２１６】
実施例2
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルアミド
【化８】
2006502113.tif 000010
【０２１７】
実施例3
6-ベンジル-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ベンジルエステル
【化９】
2006502113.tif 000011
【０２１８】
実施例4
6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル塩酸塩
【化１０】
2006502113.tif 000012
【０２１９】
実施例5
4-[2-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸
【化１１】
2006502113.tif 000013
【０２２０】
実施例6
4-[8-メチル-5,7-ジオキソ-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-7H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-6-イルメチル]-安息香酸トリフルオロ-アセテート
【化１２】
2006502113.tif 000014
【０２２１】
実施例7
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-8-メチル-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド塩酸塩
【化１３】
2006502113.tif 000015
【０２２２】
実施例8
6-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-5,7-ジオキソ-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[3,2-c]ピリミジン-2-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
【化１４】
2006502113.tif 000016
【０２２３】
チアゾロピリミジンジオンの付加的な実施例の名称を以下に挙げる。
【０２２４】
【表２】
2006502113.tif 000017
【０２２５】
【表３】
2006502113.tif 000018
【０２２６】
【表４】
2006502113.tif 000019
【０２２７】
【表５】
2006502113.tif 000020
【０２２８】
【表６】
2006502113.tif 000021
【０２２９】
【表７】
2006502113.tif 000022
【０２３０】
【表８】
2006502113.tif 000023
【０２３１】
上記実施例1の化合物は、第1及び第2の疎水性基と、第1、第2及び第3の水素結合受容体とを有している。第1の疎水性基は酵素のS1'ポケット内に位置し、その疎水性アリール環は、His222及びTyr244のアリール環と相互作用する。第2の疎水性基は、溶剤に対して開いており、そして例えばPhe252及びTyr246のアリール環と疎水性相互作用を形成する。3つの水素結合受容体はそれぞれThr245、Thr247及びMet253と相互作用する。
2.  イソフタル酸MMP-13アロステリック阻害剤の実施例：
イソフタル酸誘導体の合成は、2001年2月14日付けで出願された、我々の同時継続中の米国非仮出願第10/075,918号明細書、対応するPCT国際出願第PCT/IB02/00344号明細書、及び優先権出願米国仮出願第60/268,736号明細書に記載されている。
【０２３２】
実施例9
4-メトキシ-N,N'-ビス-(4-メトキシベンジル)-イソフタルアミド
【化１５】
2006502113.tif 000024
【０２３３】
実施例10
4-メトキシ-イソフタル酸ジピリジン-4-イルメチルエステル
【化１６】
2006502113.tif 000025
【０２３４】
実施例11
N,N-ビス-1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル-イソフタルアミド
【化１７】
2006502113.tif 000026
【０２３５】
実施例12〜16
は組み合わせ的な合成によって調製された。
【０２３６】
実施例12
N-1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド
【化１８】
2006502113.tif 000027
【０２３７】
実施例13
N,N-ビス-1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル-4-メトキシ-イソフタルアミド
【化１９】
2006502113.tif 000028
【０２３８】
実施例14
N-1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル-N'-(4-クロロ-ベンジル)-4-メトキシ-イソフタルアミド
【化２０】
2006502113.tif 000029
【０２３９】
実施例15
N-ベンジル-4-メトキシ-N'-(4-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド
【化２１】
2006502113.tif 000030
【０２４０】
実施例16
4-メトキシ-N,N'-ビス-(3-メトキシ-ベンジル)-イソフタルアミド
【化２２】
2006502113.tif 000031
【０２４１】
イソフタル酸誘導体の付加的な実施例の名称を以下に挙げる。
【０２４２】
【表９】
2006502113.tif 000032
【０２４３】
【表１０】
2006502113.tif 000033
【０２４４】
【表１１】
2006502113.tif 000034
【０２４５】
【表１２】
2006502113.tif 000035
【０２４６】
イソフタル酸誘導体のうちの1つの代表例の結合は、実施例1に関して上述した通りである。このシリーズの化合物は2つのの疎水性基と、2つの水素結合受容体とを有することが観察されることになる。
【０２４７】
3.  縮合二環式ピリミドンMMP-13アロステリック阻害剤の実施例：
縮合二環式ピリミドンMMP-13アロステリック阻害剤の合成は、2001年2月14日付けで出願された、同時継続中の米国出願第10/075,033号明細書、対応するPCT国際出願第PCT/IB02/00204号明細書、及び優先権出願米国仮出願第60/268,756号明細書に記載されている。
【０２４８】
実施例17
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル
【化２３】
2006502113.tif 000036
【０２４９】
実施例18
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル
【化２４】
2006502113.tif 000037
【０２５０】
実施例19
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルエステル
【化２５】
2006502113.tif 000038
【０２５１】
実施例20
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチルエステル
【化２６】
2006502113.tif 000039
【０２５２】
実施例21
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ベンジルアミド
【化２７】
2006502113.tif 000040
その他の縮合二環式ピリミドンの実施例の名称又はこれらの構造を以下に示す。
【０２５３】
【表１３】
2006502113.tif 000041
【０２５４】
【表１４】
2006502113.tif 000042
【０２５５】
【表１５】
2006502113.tif 000043
【０２５６】
【表１６】
2006502113.tif 000044
【０２５７】
【表１７】
2006502113.tif 000045
【０２５８】
【表１８】
2006502113.tif 000046
【０２５９】
【表１９】
2006502113.tif 000047
【０２６０】
【表２０】
2006502113.tif 000048
【０２６１】
【表２１】
2006502113.tif 000049
【０２６２】
【表２２】
2006502113.tif 000050
【０２６３】
【表２３】
2006502113.tif 000051
【０２６４】
【表２４】
2006502113.tif 000052
【０２６５】
【表２５】
2006502113.tif 000053
【０２６６】
【表２６】
2006502113.tif 000054
【０２６７】
【表２７】
2006502113.tif 000055
【０２６８】
【表２８】
2006502113.tif 000056
【０２６９】
【表２９】
2006502113.tif 000057
【０２７０】
【表３０】
2006502113.tif 000058
【０２７１】
縮合二環式ピリミドンMMP-13アロステリック阻害剤の代表化合物の結合は、2つのの疎水性基と、3つの水素結合受容体とを介して行われ、第3水素結合受容体は、Met253に結合し、また架橋水分子を介して、His251の主鎖カルボニルに結合する。
【０２７２】
4.  置換型キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の実施例：
キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の合成は、同時継続中の米国出願第10/075,954号明細書、対応するPCT国際出願第PCT/EP02/01979号明細書、及び2001年2月14日付けで出願された対応する優先権出願米国仮出願第60/268,661号明細書に記載されている。
【０２７３】
実施例22
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸ベンジルアミド
【化２８】
2006502113.tif 000059
【０２７４】
実施例23
3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化２９】
2006502113.tif 000060
【０２７５】
実施例24
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３０】
2006502113.tif 000061
【０２７６】
実施例25
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミド
【化３１】
2006502113.tif 000062
【０２７７】
実施例26
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸4-メトキシベンジルアミド
【化３２】
2006502113.tif 000063
【０２７８】
実施例27
3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３３】
2006502113.tif 000064
【０２７９】
実施例28
3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３４】
2006502113.tif 000065
【０２８０】
実施例29
3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸4-メトキシベンジルアミド
【化３５】
2006502113.tif 000066
【０２８１】
実施例30
2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３６】
2006502113.tif 000067
【０２８２】
実施例31
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-(チエン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３７】
2006502113.tif 000068
【０２８３】
実施例32
3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３８】
2006502113.tif 000069
【０２８４】
実施例33
3-(4-クロロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化３９】
2006502113.tif 000070
【０２８５】
実施例34
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化４０】
2006502113.tif 000071
【０２８６】
実施例35
3-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化４１】
2006502113.tif 000072
【０２８７】
実施例36
3-ベンゾ-1-エチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化４２】
2006502113.tif 000073
【０２８８】
実施例37
1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化４３】
2006502113.tif 000074
【０２８９】
実施例38
38a:1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリン-6-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
【化４４】
2006502113.tif 000075
38b:4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸メチルエステル
【化４５】
2006502113.tif 000076
【０２９０】
実施例39
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H]-キナゾリン-3-イルメチル]-安息香酸
【化４６】
2006502113.tif 000077
【０２９１】
実施例40
1-メチル-2,4-ジオキソ-3-((E)-3-フェニルアリル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)アミド
【化４７】
2006502113.tif 000078
【０２９２】
実施例41
ベンジル3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化４８】
2006502113.tif 000079
【０２９３】
実施例42
ベンジル3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化４９】
2006502113.tif 000080
【０２９４】
実施例43
4-ピリジルメチル3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化５０】
2006502113.tif 000081
【０２９５】
実施例44
4-ピリジルメチル3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化５１】
2006502113.tif 000082
【０２９６】
実施例45
ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル3-ベンジル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化５２】
2006502113.tif 000083
【０２９７】
実施例46
ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化５３】
2006502113.tif 000084
【０２９８】
実施例47
4-ピリジルメチル2,4-ジオキソ-3-チエン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化５４】
2006502113.tif 000085
【０２９９】
実施例48
4-ピリジルメチル3-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-カルボン酸塩
【化５５】
2006502113.tif 000086
【０３００】
キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤のその他の実施例の名称を以下に示す。
【０３０１】
【表３１】
2006502113.tif 000087
【０３０２】
【表３２】
2006502113.tif 000088
【０３０３】
【表３３】
2006502113.tif 000089
【０３０４】
【表３４】
2006502113.tif 000090
【０３０５】
【表３５】
2006502113.tif 000091
【０３０６】
【表３６】
2006502113.tif 000092
【０３０７】
【表３７】
2006502113.tif 000093
【０３０８】
【表３８】
2006502113.tif 000094
【０３０９】
【表３９】
2006502113.tif 000095
【０３１０】
【表４０】
2006502113.tif 000096
【０３１１】
【表４１】
2006502113.tif 000097
【０３１２】
【表４２】
2006502113.tif 000098
【０３１３】
【表４３】
2006502113.tif 000099
【０３１４】
実施例35の化合物の結合は、2つの疎水性基と、3つの水素結合受容体とに基づく。チアゾロピリミジンジオンの場合のように、第3水素結合受容体は、Met253に結合し、また架橋水分子を介して、His251の主鎖カルボニル酸素に結合する。上記表から判るように、このシリーズのいくつかの化合物は第2疎水性基を有していないが、しかしそれにもかかわらず、MMP-13に結合し、そして有用な阻害活性を示す。
【０３１５】
5.  ピリド[2,3-d]ピリミジンの実施例：
ピリド[2,3-d]ピリミジンMMP-13アロステリック阻害剤の合成も、2001年2月14日付けで出願された、同時継続中の米国非仮出願第10/075,954号明細書、関連するPCT国際出願第PCT/EP02/01979号明細書、及び対応する優先権出願米国仮出願第60/268,661号明細書に記載されている。
【０３１６】
実施例49
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-アミド
【化５６】
2006502113.tif 000100
【０３１７】
実施例50
4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
【化５７】
2006502113.tif 000101
【０３１８】
実施例51
3-(4-シアノ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
【化５８】
2006502113.tif 000102
【０３１９】
実施例52
3-(4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
【化５９】
2006502113.tif 000103
【０３２０】
実施例53
3-ベンジル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-カルボン酸(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-アミド
【化６０】
2006502113.tif 000104
【０３２１】
実施例54
メチル4-[6-(4-メトキシ-ベンジルカルバモイル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸塩
【化６１】
2006502113.tif 000105
【０３２２】
6.  縮合トリアゾロ-キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の実施例：
縮合トリアゾロ-キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の合成は、2001年2月14日付けで出願された、同時継続中の米国出願第10/075,654号明細書、関連するPCT国際出願第PCT/FR02/00504号明細書、及び優先権出願米国仮出願第60/268,757号明細書に記載されている。
【０３２３】
実施例55
ベンジル4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボン酸塩
【化６２】
2006502113.tif 000106
【０３２４】
実施例56
4-ピリジルメチル4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボン酸塩
【化６３】
2006502113.tif 000107
【０３２５】
実施例57
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボキサミド
【化６４】
2006502113.tif 000108
【０３２６】
実施例58
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボキサミド
【化６５】
2006502113.tif 000109
【０３２７】
実施例59
メチル4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル}安息香酸塩
【化６６】
2006502113.tif 000110
【０３２８】
実施例60
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル}安息香酸
【化６７】
2006502113.tif 000111
【０３２９】
実施例61
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル}安息香酸
【化６８】
2006502113.tif 000112
【０３３０】
縮合トリアゾロ-キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の付加的な実施例の名称を以下に示す。
4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸ベンジルエステル；
4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸ピリジン-4-イルメチルエステル；
4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-アミド；
4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]キナゾリン-7-カルボン酸(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチル)-アミド；
【０３３１】
4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-イミダゾ[1,2-a]キナゾリン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド；
N-(4-メトキシベンジル)-4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボキサミド；
N-[3-(4-ピリジルスルファニル)プロピル]-4-ベンジル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボキサミド；
N-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボキサミド；
メチル4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル]安息香酸塩；
メチル4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル]安息香酸塩；
【０３３２】
メチル4-{7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル]安息香酸塩；
(2-ジメチルアミノ-エチル)4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル]安息香酸塩；
4-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド；
N-(ピリジン-4イルメチル)-4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボキサミド；
メチル(4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸塩；
メチル(4-{7-[(4-メトキシ)-ベンジルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸塩；
【０３３３】
メチル(4-{7-[(ピリジン-4-イル)-メチルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸塩；
N-(ピリジン-4-イルメチル)4-[3-(ピリジン-4-イル)-2-プロペン-1-イル]-5-オキソ-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-7-イルカルボキサミド；
4-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-エチル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-7-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド；
4-{7-[(4-メトキシベンジル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル}安息香酸；
4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル}安息香酸；
4-{7-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル}安息香酸；
【０３３４】
4-[7-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾル-4-イルメチル]安息香酸；
(4-{7-[(4-メトキシ)-ベンジルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸；
(4-{7-[(1,3-ベンゾジオキソル-5-イルメチル)-カルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸；及び
(4-{7-[(ピリジン-4-イル)-メチルカルバモイル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-フェニル)-酢酸。
【０３３５】
縮合トリアゾロ-キナゾリンの代表化合物、実施例57の結合は、第1及び第2の疎水性基と、第1、第2及び第3の水素結合受容体とを含む。
【０３３６】
7.  1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジンMMP-13アロステリック阻害剤の実施例
1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジンMMP-13アロステリック阻害剤の合成は、2001年2月14日付けで出願された、我々の同時継続中の米国出願第10/074,646号明細書、関連するPCT国際出願第PCT/IB02/00083号明細書、及び優先権出願米国仮出願第60/268,782号明細書に記載されている。
【０３３７】
実施例62
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルエステル
【化６９】
2006502113.tif 000113
【０３３８】
実施例63
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸ベンジルアミド
【化７０】
2006502113.tif 000114
【０３３９】
実施例64
2-ベンジル-4-メチル-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド
【化７１】
2006502113.tif 000115
【０３４０】
実施例65
4-メチル-2-(4-ニトロ-ベンジル)-1,1,3-トリオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-7-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
【化７２】
2006502113.tif 000116
【０３４１】
1,1-ジオキシ-ベンゾ-(1,2,4)-チアジアジンMMP-13アロステリック阻害剤のその他の実施例の名称を以下に示す。
【０３４２】
【表４４】
2006502113.tif 000117
【０３４３】
【表４５】
2006502113.tif 000118
【０３４４】
【表４６】
2006502113.tif 000119
【０３４５】
8.  アルキニル化キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の実施例：
アルキニル化キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の合成は、両方とも2001年10月12日付けで出願された我々の同時継続中の米国仮出願第60/329,181号明細書、及び対応するPCT国際出願第PCT/EP01/11824号明細書に記載されている。
【０３４６】
実施例66
メチル4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸塩
【化７３】
2006502113.tif 000120
【０３４７】
実施例67
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸
【化７４】
2006502113.tif 000121
【０３４８】
実施例68
4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸
【化７５】
2006502113.tif 000122
【０３４９】
実施例69
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
【化７６】
2006502113.tif 000123
【０３５０】
実施例70
4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸
【化７７】
2006502113.tif 000124
【０３５１】
実施例71
4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
【化７８】
2006502113.tif 000125
【０３５２】
実施例72
4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-4H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン
【化７９】
2006502113.tif 000126
【０３５３】
実施例73
メチル4-{7-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-安息香酸塩
【化８０】
2006502113.tif 000127
【０３５４】
実施例74
4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル]-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-安息香酸
【化８１】
2006502113.tif 000128
【０３５５】
実施例75
4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル)-安息香酸
【化８２】
2006502113.tif 000129
【０３５６】
アルキニル化キナゾリンMMP-13アロステリック阻害剤の代表的な付加的な実施例の名称を以下に示す：
-  メチル4-{6-[3-(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸塩、
-  4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸、
-  4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸、
-  4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸、
-  4-{6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イルメチル]-安息香酸、
-  4-ベンジル-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
-  4-ベンジル-7-[(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-4H-[1,2,4]-トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-5-オン、
-  メチル4-{7-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-5-オキソ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-安息香酸塩、
-  4-[5-オキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]キナゾリン-4-イルメチル}-安息香酸、及び
-  4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(2-フェニルエチニル)-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イルメチル}-安息香酸。
【０３５７】
言うまでもなく、第1骨格環と第1疎水性基との間のアルキン基は、第1水素結合受容体の一部を形成する。
【０３５８】
9.  その他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤の実施例
MMP-13アロステリック・アルキン阻害剤の合成は、2001年10月12日付けで出願された我々の同時継続中の米国仮出願第60/329,216号明細書に記載されている。
【０３５９】
実施例76
2-ベンジル-4-メチル-1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン
【化８３】
2006502113.tif 000130
【０３６０】
実施例77
4-[4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸
【化８４】
2006502113.tif 000131
【０３６１】
実施例78
2-ベンジル-1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン
【０３６２】
実施例79
N-(4-シアノ-ベンジル)-3-(3-[1,2,3]-トリアゾル-1-イル-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド
【化８５】
2006502113.tif 000132
【０３６３】
実施例80
N-(4-シアノ-ベンジル)-3-(3-[1,2,3]-トリアゾル-1-イル-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド
【化８６】
2006502113.tif 000133
【０３６４】
実施例81
4-{[3-(3-フェネチルエチニル-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸
【化８７】
2006502113.tif 000134
【０３６５】
実施例82
4-({3-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-ベンゾイルアミノ}-メチル)-安息香酸
【化８８】
2006502113.tif 000135
【０３６６】
実施例83
4-({3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-ベンゾイルアミノ}-メチル)-安息香酸
【化８９】
2006502113.tif 000136
【０３６７】
実施例84
3-フェニルエチニル-N-(4-スルファモイル-ベンジル)-ベンズアミド
【化９０】
2006502113.tif 000137
【０３６８】
実施例85
N-(4-シアノ-ベンジル)-3-フェニルエチニル-ベンズアミド
【化９１】
2006502113.tif 000138
【０３６９】
実施例86
3-フェネチレチニル-N-ピリジン-4-イル-メチル-ベンズアミド
【化９２】
2006502113.tif 000139
【０３７０】
実施例87
3-[{3-(3-フェネチレチニル-ベンゾイルアミノ)-メチル}-安息香酸
【化９３】
2006502113.tif 000140
【０３７１】
実施例88
4-({[5-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸
【化９４】
2006502113.tif 000141
【０３７２】
実施例89
4-{[(フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸
【化９５】
2006502113.tif 000142
【０３７３】
実施例90
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2λ4-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]安息香酸
【０３７４】
実施例91
4-[1-メチル-2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニルプロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2λ6-ベンゾ[1,2,6]-チアジアジン-3-イルメチル]安息香酸
【０３７５】
実施例92
4-[1,1,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸
【０３７６】
実施例93
2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H,1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン
【０３７７】
実施例94
4-[1,1,3-トリオキソ-7-(4-フェニル-ブト-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸
他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤の代表的な実施例の名称を以下に挙げる：
3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
【０３７８】
3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
【０３７９】
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-N-(4-カルボキシベンジル)-ベンズアミド；及び
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-ベンズアミド。
【０３８０】
他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
【０３８１】
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
【０３８２】
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
【０３８３】
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-イソニコチンアミド；
3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-N-(4-カルボキシベンジル)-イソニコチンアミド；及び
N-(4-メタンスフホニル-ベンジル)-3-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-イソニコチンアミド。
【０３８４】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
2-ベンジル-4-メチル-1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；
4-[4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
2-ベンジル-1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；
4-[1,1,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
【０３８５】
2-ベンジル-4-メチル-1,1-ジオキソ-7-[3-(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；
2-ベンジル-1,1-ジオキソ-7-[(3-(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；
4-{1,1,3-トリオキソ-7-[3-(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル}-安息香酸；
4-{1,1,3-トリオキソ-7-[3-(4-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル}-安息香酸；
2-ベンジル-4-メチル-1,1-ジオキソ-7-[3-(3-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；
2-ベンジル-1,1-ジオキソ-7-[3-(3-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-1,4-ジヒドロ-2H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；
4-{1,1,3-トリオキソ-7-[3-(3-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル}-安息香酸；及び
4-{1,1,3-トリオキソ-7-[3-(3-メトキシフェニル)-プロプ-1-イニル]-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル}-安息香酸。
【０３８６】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
1-メチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1H-キノリン-4-オン；
1-メチル-6-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1H-キノリン-4-オン；
【０３８７】
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-3-(4-カルボキシベンジル)-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
【０３８８】
4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
【０３８９】
6-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
【０３９０】
6-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
【０３９１】
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)--1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)--1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-1H-キノリン-4-オン；
【０３９２】
1-メチル-6-(4-モトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
1-メチル-6-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-1-メチル-6-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-3-(4-カルボキシベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
【０３９３】
4-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
【０３９４】
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
【０３９５】
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
【０３９６】
6-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)- 1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)- 1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；
6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-3-(4-カルボキシベンジル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン；及び
3-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-キノリン-4-オン。
【０３９７】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
2-(フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-ベンジル-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
【０３９８】
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
【０３９９】
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
【０４００】
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
【０４０１】
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
【０４０２】
2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；
2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-6-(4-カルボキシベンジル)-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン；及び
6-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-4H-チアゾロ[3,2-a]ピリジン-5-オン。
【０４０３】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
2-(フェニル-プロプ-1-イニル)-5-(4-ベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４０４】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４０５】
2-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４０６】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４０７】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４０８】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(フェニル-プロプ-1-イニル)-5-(4-ベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メトキシ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４０９】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-シアノ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４１０】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４１１】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ブロモ-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5-(4-カルボキシベンジル)-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４１２】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メタンスルファニル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(4-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４１３】
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-メチル-フェニル)-プロプ-1-イニル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ピリジン-4-イル-プロプ-1-イニル)--7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
2-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-(3-ピリジン-3-イル-プロプ-1-イニル)--7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；
【０４１４】
2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-5-(4-カルボキシベンジル)-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン；及び
5-(4-メタンスルホニル-ベンジル)-2-[3-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロプ-1-イニル]-7-メチル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン。
【０４１５】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l4-ベンゾ[d][1,2]チアジン-3-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l6-ベンゾ[d][1,2]チアジン-3-イルメチル]-安息香酸。
【０４１６】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1,3-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-3l4-チア-2,6-ジアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[1,3,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-3l6-チア-2,6-ジアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４１７】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-2l4-ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン-3-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-2l6-ベンゾ[e][1,2,3]オキサチアジン-3-イルメチル]-安息香酸。
【０４１８】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-1-オキサ-2l4-チア-3,7-ジアザ-ナフタレン-3-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-1-オキサ-2l6-チア-3,7-ジアザ-ナフタレン-3-イルメチル]-安息香酸。
【０４１９】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l4-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l4-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[1-メチル-2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l6-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸。
【０４２０】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
3-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l4-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸；
3-[2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l4-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸；及び
3-[1-メチル-2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2l6-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸。
【０４２１】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1-オキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1H-1l4-ベンゾ[e][1,2]チアジン-2-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1H-1l6-ベンゾ[e][1,2]チアジン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４２２】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1-オキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1H-1l4-チア-2,6-ジアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1H-1l6-チア-2,6-ジアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４２３】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4-メチル-1,3-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l4-チア-2,4,6-トリアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[1,3-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l4-チア-2,4,6-トリアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[4-メチル-1,1,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-チア-2,4,6-トリアザ-ナフタレン-2-イルメチル]-安息香酸
【０４２４】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4-メチル-1,3-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l4-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[1,3-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l4-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[4-メチル-1,1,3-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
4-[1,1,3-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-チエノ[2,3-e][1,2,4]トリアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４２５】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1-オキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1H-1l4-チエノ[2,3-e][1,2]チアジン-2-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[1,1-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1H-1l6-チエノ[2,3-e][1,2]チアジン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４２６】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1,3-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l4-チエノ[2,3-e][1,2]チアジン-2-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[1,1,3-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1l6-チエノ[2,3-e][1,2]チアジン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４２７】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4,6-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４２８】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4-オキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４２９】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4-オキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-1,4l4-ジチア-3,5-ジアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[4,4-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-1,4l6-ジチア-3,5-ジアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４３０】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4,6-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-4H-1,4l6-ジチア-3,5-ジアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[4,4,6-トリオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-4H-1,4l6-ジチア-3,5-ジアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４３１】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4,6-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４３２】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[7-メチル-4,6-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-hH-1,4l4-ジチア-3,5,7-トリアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸；
4-[4,6-ジオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-hH-1,4l4-ジチア-3,5,7-トリアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸；
4-[7-メチル-4,4,6-トリオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-hH-1,4l6-ジチア-3,5,7-トリアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸；及び
4-[4,4,6-トリオキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-6,7-ジヒドロ-hH-1,4l6-ジチア-3,5,7-トリアザ-インデン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４３３】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[4-オキソ-2-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-4H-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル]-安息香酸。
【０４３４】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
N-(4-シアノ-ベンジル)-3-(3-[1,2,3]-トリアゾル-1-イル-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
N-(4-シアノ-ベンジル)-3-(3-[1,2,3]-トリアゾル-1-イル-プロプ-1-イニル)-ベンズアミド；
4-({3-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-ベンゾイルアミノ}-メチル)-安息香酸；
4-({3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロプ-1-イニル]-ベンゾイルアミノ}-メチル)-安息香酸；
3-フェニルエチニル-N-(4-スルファモイル-ベンジル)-ベンズアミド；
N-(4-シアノ-ベンジル)-3-フェニルエチニル-ベンズアミド；
3-フェネチルエチニル-N-ピリジン-4-イル-メチル-ベンズアミド；及び
3-[[3-(3-フェネチルエチニル-ベンゾイルアミノ]-メチル}-安息香酸。
【０４３５】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-({[5-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-ピリジン-3-カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸；及び
4-{[(フェニルエチニル-ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸。
【０４３６】
さらに他のMMP-13アロステリック・アルキン阻害剤は下記のものを含む：
4-[1-メチル-2,4-ジオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2λ4-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[1-メチル-2,2,4-トリオキソ-6-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-2λ6-ベンゾ[1,2,6]チアジアジン-3-イルメチル]-安息香酸；
4-[1,1,3-トリオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸；
2-(4-メトキシ-ベンジル)-1,1-ジオキソ-7-(3-フェニル-プロプ-1-イニル)-1,4-ジヒドロ-2H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-3-オン；及び
4-[1,1,3-トリオキソ-7-(4-フェニル-ブト-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-1H-1λ6-ベンゾ[1,2,4]チアジアジン-2-イルメチル]-安息香酸。
【０４３７】
MMP-13アロステリック阻害剤は、上述のように、種々のMMP酵素との阻害剤活性を見極めるための標準アッセイにおいて評価された。これらのアッセイは、試験化合物が、マトリックス・メタロプロテイナーゼ酵素によって触媒されるチオペプトライドの加水分解を低減する量を測定する。このようなアッセイは、Ye他、(Biochemistry, 1992;31(45):11231-11235)によって詳細に記載されている。この内容を参考のため本明細書中に引用する。このような1アッセイを生物学的方法1において下記に説明する。
【０４３８】
下記特定の方法のいくつかは、対応する完全長酵素MMP-13ではなく、MMP-13酵素の触媒ドメイン、つまりマトリックス・メタロプロテイナーゼ-13触媒ドメイン(「MMP-13CD」)を使用する。Ye Qi-Zhuang, Hupe D.,及びJohnson L.(Current Medicinal Chemistry, 1996;3:407-418)によって以前に示されたように、MMPの触媒ドメインに対する阻害剤活性は、それぞれの完全長MMP酵素に対する阻害剤活性を予測するものである。
【０４３９】
チオペプトライド基質は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ酵素の不存在において、中性pH以下では分解又は加水分解を事実上示さない。アッセイに広く利用される典型的なチオペプトライド基質は、Ac-Pro-Leu-Gly-チオエステル-Leu-Leu-Gly-OEtである。100μLアッセイ混合物は、50mMのN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸緩衝液(「HEPES」pH7.0)、10mMのCaCl2、100μMのチオペプトライド基質、及び1mMの5,5'-ジチオ-ビス-(2-ニトロ-安息香酸)(DTNB)を含有することになる。チオペプトライド基質濃度はKm及びKcat値を得るために多様であってよく、例えば10〜800μmであってよい。405nmにおける吸光度の変化は、室温(22℃)でThermo Max マイクロプレート・リーダー(molecular Devices, Menlo Park, CA)上でモニタリングされる。チオペプトライド基質の加水分解量は、DTNB誘導型生成物3-カルボキシ-4-ニトロチオフェンオキシドに関して、E412=13600M-1cm-1に基づいて計算される。マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を伴って、また伴わずにアッセイが実施され、試験化合物の阻害活性を見極めるために加水分解量が比較される。
【０４４０】
試験化合物を種々の濃度で評価し、これにより、それぞれのIC50値、つまりそれぞれの酵素の触媒活性を50%阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を見極めた。
言うまでもなく、MMP-3CDとともに使用されるアッセイ緩衝液は、上述のpH7.0のHEPES緩衝液ではなく、pH6.0の50mM N-モルホリノエタンスルホネート(「MES」)であった。
言うまでもなく、下記のように、生物学的方法1又は2に従ってMMP-13の阻害に関して試験化合物をアッセイし、そして生物学的方法3又は4に従ってMMP-13のアロステリック阻害に関して試験化合物をさらにアッセイすることにより、MMP-13アロステリック阻害剤を容易に同定することができる。
【０４４１】
生物学的方法1
チオペプトライド基質は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ酵素の不存在において、中性pH以下では分解又は加水分解を事実上示さない。アッセイに広く利用される典型的なチオペプトライド基質は、Ac-Pro-Leu-Gly-チオエステル-Leu-Leu-Gly-OEtである。100μLアッセイ混合物は、50mMのN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸緩衝液(「HEPES」pH7.0)、10mMのCaCl2、100μMのチオペプトライド基質、及び1mMの5,5'-ジチオ-ビス-(2-ニトロ-安息香酸)(DTNB)を含有することになる。チオペプトライド基質濃度はKm及びKcat値を得るために多様であってよく、例えば10〜800μmであってよい。405nmにおける吸光度の変化は、室温(22℃)でThermo Max マイクロプレート・リーダー(molecular Devices, Menlo Park, CA)上でモニタリングされる。チオペプトライド基質の加水分解量は、DTNB誘導型生成物3-カルボキシ-4-ニトロチオフェンオキシドに関して、E412=13600M-1cm-1に基づいて計算される。マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤化合物を伴って、また伴わずにアッセイが実施され、試験化合物の阻害活性を見極めるために加水分解量が比較される。
【０４４２】
試験化合物を種々の濃度で評価し、これにより、それぞれのIC50値、つまりそれぞれの酵素の触媒活性を50%阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を見極めた。
言うまでもなく、MMP-3CDとともに使用されるアッセイ緩衝液は、上述のpH7.0のHEPES緩衝液ではなく、pH6.0の50mM N-モルホリノエタンスルホネート(「MES」)であった。
【０４４３】
また、マトリックス・メタロプロテイナーゼMMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12及びMMP-14を阻害する式(A)化合物の能力を見極めるために、MMP-13の阻害に関する上述の試験を適合し、利用した。得られた結果が示すところによれば、MMP-13アロステリック阻害剤のMMP-13に対する一般的なIC50値は、試験された他のマトリックス・メタロプロテイナーゼに対する同じMMP-13アロステリック阻害剤のIC50値よりも約100倍低い。
【０４４４】
生物学的方法2
MMP-13アロステリック阻害剤を、これらのMMP-13阻害能力に関して評価した。例えば、完全長間質コラゲナーゼと呼ばれるMMP-1FL；完全長ゼラチナーゼAと呼ばれるMMP-2FL；ストロメリシンの触媒ドメインと呼ばれるMMP-3CD；完全長マトリリシンと呼ばれるMMP-7FL；完全長ゼラチナーゼBと呼ばれるMMP-9FL；コラゲナーゼ3の触媒ドメインと呼ばれるMMP-13CD、及びMMP-14の触媒ドメインと呼ばれるMMP-14CDを使用して、他のMMPに対するMMP-13アロステリック阻害剤の阻害剤活性を見極めることができる。試験化合物を種々の濃度で評価し、これにより、それぞれのIC50値、つまりそれぞれの酵素の触媒活性を50%阻害するのに必要な化合物のマイクロモル濃度を見極めることができる。
【０４４５】
他のMMPとの上記アッセイの結果は、MMP-13アロステリック阻害剤がMMP-13酵素の有効且つ選択的な阻害剤であることを確立した。この有効且つ選択的な阻害活性により、MMP-13アロステリック阻害剤は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤との組み合わせにおいて特に有用である。
【０４４６】
生物学的方法3
蛍光生成ペプチド-1基質に基づく、MMP-13アロステリック阻害剤同定アッセイ：
最終アッセイ条件：
50mM HEPES緩衝液(pH 7.0)
10mM CaCl2
10μM 蛍光生成ペプチド-1 (「FR1」)基質
0又は15mM アセトヒドロキサミド酸(AcNHOH)=1Kd
2% DMSO(阻害剤試験化合物を伴うか、又は伴わない)
0.5 nM MMP-13CD酵素
【０４４７】
原液：
1)  10X アッセイ緩衝液：500mM HEPES緩衝液(pH 7.0)プラス100mM CaCl2
2)  10mM FP1基質：(Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem, M-1895；「マトリックス・メタロプロテイナーゼの高感度連続アッセイのための新規クマリン標識付けペプチド(A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases)」(Knight C.G., Willenbrock F.及びMurphy, G., FEBS Lett., 1992;296:263-266)。5mgのFP1を0.456mLのDMSO中に溶解することにより10mM原料を調製。
3)  3M AcNHOH：4mLのH2O及び1mLの10Xアッセイ緩衝液を2.25gのAcNHOH(Aldrich 15,903-4)に添加することにより調製。NaOHでpHを7.0に調節。H2Oで容積を10mLに希釈。最終溶液は、3MのAcNHOH、50mMのHEPES緩衝液(pH7.0)、及び10mMのCaCl2を含有した。
4)  AcNHOH希釈緩衝液：50mM HEPES緩衝液(pH 7.0)プラス10mM CaCl2
5)  ：MMP-13CD酵素：原料濃度=250nM
6)  ：酵素希釈緩衝液：50mM HEPES緩衝液(pH 7.0)、10mM CaCl2及び0.005% BRIJ 35洗剤(Calbiochem 203728；タンパク質等級、10%)
【０４４８】
手順(96ウェルのマイクロプレート1つに対する)：
A.  アッセイ混合物の調製：
1100μL 10Xアッセイ緩衝液
11μL 10mM FP1
55μL 3M AcNHOH又は55μL AcNHOH希釈緩衝液
8500μL H2O
B.  MMP-13CDの希釈による5nM作業原料の形成：
22μL MMP-13CD(250nM)
1078μL 酵素希釈緩衝液
C.  動的アッセイの実行：
1.  2μLの阻害剤試料(100%DMSO中)をウェル内に定量分配する。
2.  88μLのアッセイ混合物を添加し、そして気泡を回避しながらよく混合する。
3.  10μLの5nM MMP-13CDによって反応を開始し；そして気泡を回避しながらよく混合する。
4.  室温における反応の動力学特性をすぐに測定する。
蛍光計：Fmax蛍光マイクロプレート・リーダー及びSOFT PRO バージョン1.1ソフトウェア(Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089)。
プロトコル・メニュー
励起:320nm          発光：405nm
実行時間：15分             インターバル：29秒
RFU min：-10        RFU max：200
Vmax 点：32/32
【０４４９】
D.  阻害剤試験化合物±AcNHOHのコントロール活性%及び/又はIC50の比較
蛍光生成ペプチド-1基質[(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2；Bachem、カタログ番号M-1895](「Mca」は(7-メトキシ-クマリン-4-イル)アセチルであり、そして「Dpa」は(3-[2,4-ジニトロフェニル]-L-2,3-ジアミノプロピオニル)である)の加水分解を利用して、MMP-13触媒ドメイン(CD)阻害剤に関してスクリーニングした。(Dpaは「Dnp」と短縮することもできる。)反応物(100μL)はDMSO(2%最終)中、0.05 M Hepes緩衝液(pH 7)、0.01M 塩化カルシウム、0.005% ポリオキシエチレン(23)ラウリルエーテル(「Brij 35」)、0又は15mM アセトヒドロキサミド酸、10μM FP1、及び0.1mM〜0.5nM阻害剤を含有した。
【０４５０】
組換えヒトMMP-13CD(0.5nM最終)を添加して反応開始した後、405nm(320nmにおける励起時)の蛍光の増加を最大30分間にわたって、室温でマイクロプレート・リーダー上で連続的にモニタリングすることにより見極めた。或いは、酵素の添加前に記録された溶液の初期蛍光が、反応混合物の最終蛍光から差し引かれることを条件として、終点読み取りを用いて反応速度を測定することもできる。阻害剤を種々異なる濃度値、例えば100μM、10μM、１μM、100nM、10nM、及び1nMでアッセイした。次いで阻害剤濃度をX軸上にプロットする一方、非阻害試験に対する阻害試験に関して観察されたコントロール活性のパーセンテージ(すなわち(阻害剤を用いた場合の速度)÷(阻害剤を用いない場合の速度) X 100)をY軸上にプロットし、これによりIC50値を見極めた。この測定は、アセトヒドロキサミド酸の存在において行われた試験、及びアセトヒドロキサミド酸の不存在において行われた試験に対して実施した。データを等式:コントロール活性パーセント=100/[1+(([I]/IC50)slope)]に当てはめた。この式中、[I}は阻害剤濃度であり、IC50は、反応速度が対照に対して50%阻害される阻害剤濃度であり、そしてslopeは、非線形最小二乗曲線当てはめ等式回帰を用いた、曲線の変曲点における曲線のIC50勾配である。
【０４５１】
結果はIC50比(+/-)比として表すことができる。この比は、MMP-13阻害剤及びMMP-13の触媒亜鉛に対する阻害剤のIC50を、MMP-13の触媒亜鉛に対する阻害剤を含まないMMP-13阻害剤のIC50で割った比を意味する。MMP-13アロステリック阻害剤は、IC50比(+/-)比が1未満であり、MMP-13の触媒亜鉛に対する阻害剤、例えばAcNHOHと相乗作用を有する。MMP-13アロステリック阻害剤でない化合物は、特に断らない限り、アッセイにおいて不活性となる、或いは、1を上回るIC50比(+/-)比を有することになる。生化学分野においてよく知られた動力学試験によって、結果を確認することができる。
【０４５２】
生物学的方法4
マトリックス・メタロプロテイナーゼ-13触媒ドメイン(「MMP-13CD」)のアロステリック阻害剤を同定するための、蛍光生成ペプチド1に基づくアッセイ：
生物学的方法3と同様にアッセイを実行する。この生物学的方法4の場合には、アセトヒドロキサミド酸の代わりに1,10-フェナントロリンを使用することにより、MMP-13アロステリック阻害剤を同定する。
【０４５３】
動物モデルを使用して、当該MMP-13アロステリック阻害剤、又は製薬上許容可能なその塩、又はそのN-酸化物が、軟骨損傷、ひいては例えば変形性関節症の予防、治療及び阻害に有用であることを確立することができる。
軟骨損傷を阻害し、疼痛を軽減し、そして変形性関節症を治療するMMP-13アロステリック阻害剤、又は製薬上許容可能なその塩の新たに発見された能力を、下記のように動物モデルにおいて確立することができる。
【０４５４】
生物学的方法5
下記アッセイにおいて試験化合物をスクリーニングすることにより、COX-2選択的阻害剤を同定することができる。
【０４５５】
ヒトin vitroアッセイ
ヒト細胞に基づくCOX-1アッセイ：
健康な有志から得られたヒト末梢血を、3.8%クエン酸ナトリウム溶液で1/10容積まで希釈することができる。得られた多血小板血漿をすぐに、12mM Tris-HCl(pH7.4)及び1.2mM EDTAを含有する0.14M 塩化ナトリウムで洗浄することができる。次いで血小板緩衝液(0.2% BSA及び20mM Hepesを含有するハンクス緩衝液(Ca非含有))で、血小板を洗浄することができる。最後に、洗浄したヒト血小板(HWP)を血小板緩衝液中に、濃度2.85 x 108細胞/mlで懸濁させ、使用するまで室温で保存することができる。HWP懸濁液(70μLアリコート、最終2.0 x 107細胞/ml)を96ウェルU字底プレート内に入れ、12.6mM塩化カルシウムの10μLアリコートを添加することができる。DMSO(最終濃度0.01%未満)中に溶解された試験化合物(0.1〜100μM)とともに、37℃で15分間にわたってA23187(最終10μM, Sigma)で血小板をインキュベートすることができる。ラジオイムノアッセイ・キット(Amersham)を製造者の手順に従って使用することにより定量された上澄み中にEDTA(最終7.7mM)及びT x B2を添加することによって、反応を停止させることができる。
【０４５６】
ヒト細胞に基づくCOX-2アッセイ：
ヒト細胞に基づくCOX-2アッセイは、既述のように(Moore他、Inflamm. Res., 45,54, 1996)実施することができる。96ウェル平底プレート内の融合性ヒト臍静脈内皮細胞を、2%FBSを含有する80mlのRPMI1640で洗浄し、そしてhIL-1β(最終濃度300U/ml, R&D Systems)で、37℃で24時間にわたってインキュベートすることができる。洗浄後、活性化されたHUVECを、DMSO中に溶解された試験化合物(最終濃度;0.1nM〜1μM)と一緒に、37℃で20分間にわたってインキュベートし、そして0.2% BSA、20mM Hepesを含有するハンクス緩衝液中のA23187(最終濃度30mM)で、37℃で15分間にわたって刺激することができる。ラジオイムノアッセイ法を用いて、上澄み中の6-ケト-PGF1α、PGI2の安定的な代謝体を定量することができる(抗体；Preseptive Diagnostics, SPA; Amersham)。
【０４５７】
イヌin vitroアッセイ：
下記イヌ細胞に基づくCOX1及びCOX2アッセイは、Ricketts他「カルプロフェン及び非ステロイド系抗炎症薬によるイヌ・シクロオキシゲナーゼ1及び2の選択的阻害の評価(Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)」(American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441-1446)に報告されている。
【０４５８】
イヌCOX-1活性の評価のためのプロトコル：
アッセイ実施の前日に試験化合物を、0.1mLのDMSO/9.9mLのハンクス平衡塩溶液(HBSS)で溶解して希釈し、そして4℃で一晩保存することができる。アッセイ実施日に、ドナー犬からクエン酸処理血液を引き出し、190 x gで25分間にわたって室温で遠心分離することができ、次いでその結果得られた多血小板血漿を更なる手順のために、新しい管に移すことができる。1500 x gで10分間にわたって室温で遠心分離することにより、血小板を洗浄することができる。血小板を、0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)及び20mM HEPESを有するハンクス緩衝液(Ca非含有)を含む血小板緩衝液で洗浄することができる。次いで、血小板試料を、1.5 x 107/mLまで調節し、その後、50μLのカルシウム・イオノフォア(A23187)を、塩化カルシウム溶液と一緒に、プレート内の50μLの希釈試験化合物に添加し、これにより、最終濃度1.7μMのA23187と1.26mMのCaとを生成することができる。次いで、100μLの洗浄済イヌ血小板を添加することができ、そして試料を37℃で15分間にわたってインキュベートすることができる。その後、20μLの77mM EDTAを添加することにより反応を停止させることができる。次いでプレートを2000 x gで10分間にわたって4℃で遠心分離することができ、その後、酵素-イムノアッセイ(EIA)によって、50μLの上澄みをトロンボキサンB2(TXB2)に関してアッセイすることができる。それぞれのプレート上に含まれる標準ラインから、TXB2のpg/mLを計算することができ、この値から、試験化合物のCOX-1阻害率(%)及びIC50値を計算することが可能である。
【０４５９】
イヌCOX-2活性の評価のためのプロトコル：
種々の試験化合物のCOX-2阻害活性を評価するためのプロトコルを準備する上で、DH82と呼ばれるAmerican Type Culture Collectionに由来するイヌ組織細胞性(マクロファージ様)細胞系を使用することができる。これらの細胞を含むフラスコに、10μg/mLのLPSを添加し、その後、フラスコ培養を一晩インキュベートすることができる。COX-1プロトコルに関して上述したのと同じ試験化合物希釈液を、COX-2アッセイのために使用することができ、アッセイ実施の前日に調製することができる。細胞を培養フラスコからこすり取ることにより採取することができ、次いで、1%ウシ胎仔血清と組み合わされた最小イーグル培地(MEM)で洗浄し、1500rpmで2分間にわたって遠心分離し、そして濃度3.2 x 105細胞/mLまで調節することができる。50μLの希釈試験化合物に、MEM中のアラキドン酸50μLを添加し、これにより10μLの最終濃度をもたらし、同様に100μLの細胞懸濁液を添加して、最終濃度1.6 x 105細胞/mLをもたらすことができる。試料懸濁液を1時間にわたってインキュベートし、そして1000rpmで10分間にわたって4℃で遠心分離することができ、その後、それぞれの試験化合物試料の50μLアリコートをEIAプレートに提供することができる。EIAをプロスタグランジンE2(PGE2)に関して実施することができ、そしてPGE2のpg/mL濃度を、それぞれのプレート上に含まれる標準ラインから計算することができる。このデータから、試験化合物のCOX-2阻害率(%)及びIC50値を計算することが可能である。数カ月の過程を通して、COX-1及びCOX-2の調査を繰り返すことができる。これらの結果を平均し、そして単独のCOX-1：COX-2比が計算される。
【０４６０】
COX-1及びCOX-2の全血アッセイ、例えばC. Brideau他「シクロオキシゲナーゼ阻害剤の生化学的効力を臨床的に評価するためのヒト全血アッセイ(A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors)」(Inflammation Research, 第45巻、第68〜74頁(1996)に記載されている方法が当業者に知られている。これらの方法は、必要な場合には、ネコ、イヌ又はヒトの血液を用いて適用することができる。
【０４６１】
生物学的方法6
ラットにおけるカラゲナン誘発性足浮腫
雄のSprague-Dawleyラット(生後5週、Charles River Japan)を一晩にわたって絶食させることができる。右後足のくるぶし上方にマーカーを使用してラインを引くことができる。プレチスモメーター(Muromachi)を使用して水置換によって、足容積(V0)を測定することができる。動物にビヒクル(0.1%メチルセルロース又は5%Tween 80)又は試験化合物(体重100g当たり2.5ml)を経口投与することができる。1時間後、動物の右後足に次いでλ-カラゲナン(生理食塩水中1%w/v懸濁液0.1ml, Zushikagaku)を皮内注射し(Winter他、Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962；Lombardino他、Arzneim. Forsch., 25, 1629,1975)、そして3時間後、足容積(V3)を測定し、容積の増加(V3-V0)を計算することができる。古典的なNSAIDで得られる最大阻害率は60〜70%であることから、ED30値を計算することができる。
【０４６２】
生物学的方法7
ラットにおける胃潰瘍形成：
試験化合物の胃潰瘍形成性を、コンベンショナルな方法(Ezer他、J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976；Cashin他、J. Pharm. Pharmacol., 29,330-336, 1977)を変更することにより評価することができる。雄のSprague-Dawleyラット(生後5週、Charles River Japan)を一晩にわたって絶食させ、これらにビヒクル(0.1%メチルセルロース又は5%Tween 80)又は試験化合物(体重100g当たり1 ml)を経口投与することができる。6時間後、動物を頸部脱臼により犠牲にすることができる。胃を取り出し、1%ホルマリン溶液(10ml)で膨張させることができる。大弯に沿って切ることにより胃を開くことができる。1つ以上の胃潰瘍又は出血性糜爛(斑状出血を含む)を示したラットの数から、潰瘍形成発生率を計算することができる。動物は試験中、食物又は水にアクセスすることはなかった。
【０４６３】
生物学的方法8
COX-1及びCOX-2活性阻害のイヌ全血ex vivo測定
COX-1及びCOX-2活性に対する試験化合物のin vivo阻害効力を、イヌ全血におけるex vivo手順を用いて評価することができる。3匹のイヌに5mg/kgの試験化合物を0.5%メチルセルロース中で経口強制飼養によって投与し、そして3匹のイヌには処理を施さないことができる。投与前の研究に際して、全てのイヌから零時試料を採取し、続いて、投与の2時間後及び8時間後の血液試料を採取することができる。下記(A)又は(B)2μLを含有する試験管を調製することができる。(A)は、最終濃度50μMをもたらすカルシウム・イオノフォアA23187であり、このA23187は、COX-1活性測定のためにトロンボキサンB2(TXB2)の生成を刺激し、(B)は、最終濃度10μM/mLをもたらすためのリポ多糖(LPS)であり、このリポ多糖は、COX-2活性測定のためにプロスタグランジンE2(PGE2)の生成を刺激する。刺激されていないビヒクルを有する試験管を対照として使用することができる。500μLの血液試料を上記試験管のそれぞれに添加することができ、その後これらを37℃で、カルシウム・イオノフォア含有試験管の場合には1時間にわたって、そしてLRS含有試験管の場合には一晩にわたってインキュベートすることができる。インキュベーション後、10μLのEDTAを添加して最終濃度0.3%をもたらし、これにより、凍結血漿試料を解凍した後に発生することのある血漿の凝集を防止することができる。インキュベート済試料を4℃で遠心分離し、そしてその結果生じた〜200μLの血漿試料を捕集し、そしてポリプロピレン96ウェル・プレート内で-20℃で保存することができる。この研究の終点を見極めるために、Caymanから入手可能な酵素イムノアッセイ(EIA)キットを使用して、トレーサーと抗体との競合結合の原理及び比色分析による終点測定を利用することにより、TXB2及びPGE2の生成を測定することができる。血漿試料を希釈して、診断又は調査ツールキットにおいて供給されるほぼ標準量の範囲、すなわちTXB2の場合には1/500、PGE2の場合には1/750にすることができる。
【０４６４】
測定された阻害率%が、未処理対照に関して測定されたものより大きい場合に、COX阻害が観察される。上記表の阻害率%は、下記等式に従って直接的に計算される：
【０４６５】
【数１】
2006502113.tif 000143
【０４６６】
データ分析：
統計プログラム・パッケージ、Macintosh用のSYSTAT(SYSTAT, INC)及びStatView(Abacus Cencepts, Inc.)を使用することができる。試験化合物処理済群と対照群と差を、ANOVAを使用して試験することができる。阻害率%に対する濃度(投与量)の対数線形回帰線に関する等式から、IC50(ED30)を計算することができる。
上述の選択的COX-2阻害剤は、上記方法のうちの少なくとも1つによって同定されており、又は同定されているはずであり、そして、イヌ又はヒトのアッセイにおいて、COX-2阻害に関してIC50値0.001μM〜3μMを示すか、或いは示すはずである。
上述のように、COX-2選択性は、COX-2阻害に対するCOX-1阻害のIC50値の比によって見極めることができる。一般に、5を上回るCOX-1/COX-2阻害比を示す化合物が、十分なCOX-2選択性を有すると言える。
【０４６７】
軟骨損傷及び疼痛及び/又は炎症を治療するための本発明の複合体の活性は、下記生物学的方法9又は10の手順によって測定することができる。
【０４６８】
生物学的方法9
軟骨損傷のラット・モデル(「MIAラット」)におけるヨード酢酸一ナトリウム誘発性変形性関節炎：
組織学的分析によって測定した、このモデルにおける変形性関節炎の誘発の1つの最終結果は、トルイジン青染色の損失及び骨増殖体の形成を特徴とするような、病変関節内における変形性関節炎状態の発生である。組織学的変化と関連して、関節軟骨が濃度に依存して変性する。このことは、病変関節を含む肢の後足重量分布に対する影響、関節内のプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの増大した量の存在によって、変形性関節症の生化学分析又は組織病理学的分析時に証明される。
【０４６９】
一般に、第0日におけるMIAラット・モデルにおいて、雄のWistarラット(150g)の右側の関節炎関節及び左側の健康な関節との後足重量差は、インキャパシタンス・テスター、モデル2KG(Linton Instrumentation, Norfolk, 英国)を用いて測定される。このインキャパシタンス・テスターは上側に室を有している。この室は、ラットの前肢を支える外側に向って勾配を有する正面壁と、それぞれが各後足に用いられる2つの重量感知パッドとを備えており、このような測定を容易にする。次いで、ラットをイソフルオリンで麻酔し、そして右後脚ひざ関節に膝蓋下靭帯を通して、1.0mgのモノヨード酢酸塩(「MIA」)を注射する。関節内にMIAを注射する結果、解糖が阻害され、周囲の軟骨細胞が結果的に死滅する。さらにラットに、本発明の複合体、例えば、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との複合体、又はビヒクル(この場合、水)を14日間又は28日間にわたって毎日投与する。MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との双方は、それぞれ独立して、典型的には1日当たり、ラット1キログラム当たり30mgの投与量(30mg/kg/日)で投与されるが、しかし、この複合体のそれぞれの成分は、独立して他の投与量、例えば、研究されている複合体の要件に従って、10mg/kg/日、60mg/kg/日、90mg/kg/日又は100mg/kg/日で投与することができる。MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との、このモデルにおける適正な投与量を決定することは、製薬分野の通常の技術レベル内に十分に含まれる。MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、経口投与又は浸透圧ポンプを介した静脈内投与によって任意に投与される。さらに、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、両薬物の共調製物として同時に投与することができ、又は、最適な薬物送達プロフィールに従って、本発明の複合体のそれぞれの薬物を単独で含む独立した調製物として同時に投与することができる。或いは、非同時投与、例えば本発明の複合体の一方の薬物を含む独立した調製物を投与し、続いて本発明の複合体の他方の薬物を含む独立した調製物を投与することから成る連続投与を行うことができる。2週間の研究の場合には7日及び14日後、4週間の研究の場合には7日、14日及び28日後、後足重量分布を再び測定する。典型的には、ビヒクルだけを投与された動物は、右後足よりも未病変左後足に大きな重量を有するのに対して、本発明の複合体を投与された動物は、後足間により正常な(すなわち健康な動物により類似している)重量分布を示す。この重量分布変化は、関節軟骨損傷度に対して比例的であった。後足関節機能の変化の阻害率% は、対照動物に対する治療済動物の後足重量分布変化率%として計算される。例えば2週間の研究の場合、
【０４７０】
【数２】
2006502113.tif 000144
【０４７１】
上記式中、ΔWcは、第14日に測定した、ビヒクルだけを投与された対照動物の健康な左肢と関節炎の肢との後足重量差であり；そして、
ΔWGは、第14日に測定した、本発明の複合体を投与された動物の健康な左肢と関節炎の肢との後足重量差である。
【０４７２】
MIAラット・モデルにおける生化学的又は組織病理学的な終点を測定するために、上記研究における動物のいくつかを犠牲にし、そして変形性関節症の右ひざ関節及び反対側の左ひざ関節の両方における遊離プロテオグリカンの量を、生化学分析によって測定することができる。反対側の左ひざ関節における遊離プロテオグリカンの量は、健康な関節における遊離プロテオグリカンの量のベースライン値を提供する。本発明の複合体を投与された動物の変形性関節症の右ひざ関節内のプレテオグリカンの量と、ビヒクルだけを投与された動物の変形性関節症の右ひざ関節内のプレテオグリカン量とを独立して、反対側の左ひざ関節内のプロテオグリカン量と比較する。変形性関節症の右ひざ関節内で損なわれたプレテオグリカン量は、反対側の左ひざ関節対照と比較したプレテオグリカンの損失率%として表される。プレテオグリカン損失阻害率%は、{[(ビヒクルを投与された関節からのプレテオグリカン損失率%)-(本発明の複合体を投与された関節からのプレテオグリカン損失率%)]÷(ビヒクルを投与された関節からのプレテオグリカン損失率%)} X 100として計算することができる。
【０４７３】
プレテオグリカン損失の分析から予期されるMIAラット・データは、本発明の複合体が、軟骨損傷及び炎症を阻害し、且つ/又はヒトを含む哺乳動物患者における疼痛を軽減するのに効果的であることを確立するはずである。
経口投与によるこれらの研究の結果は、「IJFL(%+/- SEM)」(IJFLは関節機能制限の阻害を意味する)、「SDCES」(SDCESは、軟骨侵食重症度の有意な低減を意味する)、及び「SIJWHLE」(SIJWHLEは、後肢侵食なしの関節の有意な増加を意味する)と標識付けされた欄において、表形式で提供することができる。
【０４７４】
後肢侵食のない被験者の比率は、「正確で連続的なコクラン-アーミティッジ傾向試験(Exact Sequential Cochran-Armitage Trend test)」(SAS(登録商標)Institute, 1999)によって分析することができる。コクラン-アーミティッジ傾向試験は、陽性又は「Yes」応答体の比率が、治療レベルの増大とともに増加又は減少するかを見極めたい場合に採用される。特定の研究の場合、関節侵食のない動物の数は、投与量が増大するとともに増加することが予期される。
【０４７５】
剛性分析を用いることにより、侵食重症度全体の差を見極めることができる。このパラメーターは、侵食等級(0=侵食なし、I=表層又は中層内に広がる侵食、又はII=深層侵食)及び部位(それぞれのスコアにおいて最も広い侵食部位を三つに分けることにより定量化される小、中及び大部位)の両方を同時に考慮に入れる。この分析は、それぞれの重症度単位が異なることを認識するが、しかし、単位間の数学的関係を想定することはない。
軟骨損傷及び炎症及び/又は疼痛に対する本発明の複合体の効果を測定するための別の動物モデルを、下記生物学的方法10において説明する。
【０４７６】
生物学的方法10
ウサギにおける試験的変形性関節症(「ウサギにおけるEOA」)の誘発:
正常なウサギに麻酔を施し、右ひざを前中央部切開する。前十字靭帯を視覚化し、そして区分化する。創傷を閉じ、動物を個々のケージに収容し、運動させ、そして任意に食餌させる。ウサギに1日3回、それぞれのビヒクル(水)又は本発明の複合体を30mg/kg/投与回又は10mg/kg/投与回投与する。この投与量は、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩に関してそれぞれ独立して決定されるが、しかし、研究されている複合体の要件に従って、複合体のそれぞれの薬物を他の投与量で、例えば20mg/kgを1日3回、又は60mg/kgを1日3回、独立して投与することができる。手術から8週間後にウサギを安楽死させ、脛骨の近位端部及び大腿骨の遠位端部をそれぞれの動物から取り出す。
【０４７７】
巨視的格付け
大腿顆及び脛骨プラトーの軟骨変化を、解剖顕微鏡(Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY)下で別個に格付けする。侵食深さを、下記のようなスケール0〜4で格付けする：等級0=正常な表面；等級1=最小の線維形成又は僅かに黄色がかった表面変色；等級2=表層又は中層内にだけ広がる侵食；等級3=深層内に広がる侵食；等級4＝肋軟骨下骨にまで広がる侵食。表面積の変化を測定し、そしてmm2で表す。代表的な試験片を組織学的な格付けのために使用することもできる(下記参照)。
【０４７８】
組織学的格付け
大腿顆及び脛骨プラトーの損傷部位に由来する軟骨の矢状区分に対して、組織学的評価を実施する。連続区分(5μm)を調製し、そしてサフラニン-Oで染色する。OA損傷の重症度を、Mankin他の組織学的-組織化学的スケールを用いて2人の独立した観察者によって格付けする。このスケールは、サフラニン-O染色の損失(スケール0-4)、細胞変化(スケール0-3)、血管による最高到達点の侵入(スケール0-1)、及び構造変化(スケール0-6)に基づいて、OA損傷の重症度を評価する。この後者のスケールにおいて、0は正常な軟骨構造を示し、6は肋軟骨下骨にまで及ぶ軟骨の侵食を示す。このスコアリング・システムは、多くの区分における最も重症の組織学的変化に基づいている。
【０４７９】
内側及び外側ひざ区画に由来する滑膜の代表試験片を、基礎となる組織から切り出す。これらの試験片を固定し、埋め込み、そして上述のように区分化(5μm)し、そしてヘマトキシリン-エオシンで染色する。それぞれの区画に関して、2つの滑膜試験片を、スコアリング目的で試験し、そしてそれぞれの区画からの最高スコアを保持する。平均スコアを計算し、そして、ひざ全体の単位として考える。2人の独立した観察者によって、滑膜炎の重症性をスケール0〜10で格付けし、3つの組織学的基準のスコア：滑膜管壁細胞過形成(スケール0-2)；絨毛過形成(スケール0-3)；及び単核細胞及び多形核細胞による細胞浸潤度(スケール0-5)(0は正常な構造を示す)を加える。
【０４８０】
統計学的分析
平均値及びSEMを計算し、そしてマン-ホイットニーU試験を用いて統計学的分析を行った。
これらの研究の結果は、本発明の複合体が、脛骨プラトーにおける損傷の大きさを低減し、そしておそらく脛骨内又は大腿顆上の損傷を低減するのを示すこと、並びに、測定した場合に疼痛軽減効果を示すことが予期される。結論として、これらの結果は、本発明の複合体が軟骨の損傷及び疼痛に対する有意な阻害効果を有することを示すはずである。
【０４８１】
前述の研究は、本発明の複合体が軟骨損傷及び炎症の阻害、及び/又は疼痛の軽減に対して効果的であり、ひいては、ヒトの変形性関節症又はリウマチ様関節炎、及び哺乳動物のその他の障害を治療するのに有用であることを確立するはずである。このような治療は、疼痛又は炎症及び/又はその他の二次症状を改変するに過ぎない既存の治療を上回る明確な利点を提供する。このモデルにおける本発明の複合体の効果は、本発明の複合体が軟骨損傷、疼痛及び/又は炎症を予防及び/又は治療する上で臨床的に有用な効果を有することを示すことになる。
【０４８２】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを、上記疾患を治療するために哺乳動物に投与する本発明による方法は、化合物又はその塩を製薬投与形態で投与することにより達成されるのが、必ずしも必要ではないものの好ましい。
【０４８３】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、広範囲にわたる経口及び非経口投与形態で、本発明の方法に従って調製し、投与することができる。このように、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、注射によって、すなわち静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内で投与することができる。また、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、吸入、例えば鼻腔内で投与することもできる。加えて、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、経皮投与することができる。下記投与形態が、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを活性成分として含むことができるのは、当業者には明らかである。活性成分は概ね、調整物の約5%〜約95%の濃度で存在する。
【０４８４】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と(すなわち活性成分)から製薬組成物を調製する際に、製薬上許容可能なキャリヤは固体又は液体であってよい。固形調製物が好ましい。固形調製物は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤及び分散性顆粒剤を含む。固形キャリヤは、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化剤として作用することができる1種又は2種以上の物質であってよい。
【０４８５】
粉剤の場合、キャリヤは微粉砕された固形物であり、この固形物は、微粉砕された活性成分との混合物の形態を成す。静脈内投与又は注射による投与に適した粉剤は凍結乾燥することができる。
錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリヤと好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズで圧縮される。
【０４８６】
粉剤及び錠剤は、全体で約5%〜約70%の活性成分を含有するのが好ましい。好適なキャリヤは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びカカオバターなどである。「調製」という用語は、活性成分と、キャリヤとしてのカプセル化材料とを配合して、活性成分が他のキャリヤの有無にかかわりなくキャリヤによって取り囲まれ、こうしてこのキャリヤが活性成分と連携するようなカプセル剤を提供することを含むものとする。同様にカシェ剤及びトローチ剤が含まれる。経口投与に適した固形投与形態として、錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を使用することができる。
【０４８７】
座剤を調製する際には、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物を先ず溶融し、活性成分を例えば撹拌によって、この中に均質に分散させる。溶融された均質混合物を、次いで好都合なサイズの型内に注入し、冷やしておき、そしてこれにより凝固させる。
【０４８８】
液状調製物は、溶液、懸濁液及びエマルジョン、例えば水溶液又はプロピレングリコール水溶液を含む。非経口注射剤の場合、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液の形態で、液状調製物を配合することができる。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして所望の通りに好適な着色剤、矯味剤、安定剤及び増粘剤を添加することにより、調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、微粉砕された活性成分を粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びよく知られたその他の懸濁剤とともに水中に分散させることにより、形成することができる。
【０４８９】
また、使用直前に経口投与用の液状調製物に転化されるように意図される固形調製物も含まれる。このような液状形態は、溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、及び可溶化剤などを含有することができる。
【０４９０】
製薬調製物は好ましくは単位投与形態を成している。このような形態の場合、調製物は、適量の活性成分を含有する単位投与形態に小分けされる。単位投与形態は、パッケージングされた調製物、不連続的な量の調製物を含有するパッケージ、例えば、パッケージングされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル内の粉剤であってよい。また、単位投与形態は、1つのカプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であってよく、或いは、パッケージングされた形態における適切な数のカプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤のうちのいずれかであってもよい。
【０４９１】
単位投与調製物における活性成分の量は、具体的な用途および活性成分の効力に従って0.01〜1000mg、好ましくは1〜500mgの範囲で変化させることができ、或いは、調節することができる。この組成物は所望の場合には、適合性のある他の治療薬を含有することもできる。
【０４９２】
上記疾患を治療するための薬剤として治療上使用する場合、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とは、治療される疾患又は障害の1つ以上の症状を治療するのに効果的な投与量で投与される。1日約1mg/kg〜約100mg/kgの活性成分の初期投与量が効果的となる。約25mg/kg〜約75mg/kgの活性成分の一日投与量範囲が好ましい。しかし投与量は、患者の要件、治療される状態の重症度、及び本発明の複合体において採用される、特定のMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩に応じて、変化させることができる。特定の状況に適した投与量の決定は、上述のように当業者の技術範囲内にある。典型的な投与量は約0.1mg/kg〜約500mg/kg、及び理想的には約25mg/kg〜約250mg/kgとなり、従ってこの投与量は、治療される特定の疾患又は障害を治療するのに効果的な量となる。
【０４９３】
イヌのための好ましい組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エリクシル、抽出物、チンキ及び濃縮物から成る群から選択された服用可能な液状経口投与形態であって、任意には、治療されるイヌの飲用水に添加されるものを含む。これらの液状投与形態のいずれも、当業者によく知られた方法に従って配合されると、治療されるイヌに直接的に投与することができ、或いは、治療されるイヌの飲用水に添加することができる。他方において、濃縮液形態は、所与の量の水に先ず添加するように配合されており、この水から、イヌに直接的に投与するか又はイヌの飲用水に添加するためにアリコート量を引き出すことができる。
【０４９４】
好ましい組成物は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩との遅延型、持続型、及び/又は制御型放出を可能にする。このような好ましい組成物は、軟骨変性の40%以上の阻害をもたらす全てのこのような投与形態を含み、そして、2時間以上；好ましくは4時間以上；好ましくは8時間以上；より好ましくは12時間以上；よりさらに好ましくは16時間以上；さらにより好ましくは20時間以上；そして最も好ましくは24時間以上にわたって、活性成分の血漿中濃度を活性成分のED40の3倍以上にする。好ましくは、上記投与形態内には、軟骨変性の40%以上の阻害をもたらす投与形態が含まれ、そしてこのような投与形態は、2時間以上、好ましくは4時間以上、好ましくは8時間以上、より好ましくは12時間以上、よりさらに好ましくは20時間以上、そして最も好ましくは24時間以上にわたって、活性成分の血漿中濃度を活性成分のED40の5倍以上にする。より好ましくは、軟骨変性の50%以上の阻害をもたらす上記投与形態が含まれ、そしてこのような投与形態は、2時間以上、好ましくは4時間以上、好ましくは8時間以上、より好ましくは12時間以上、よりさらに好ましくは20時間以上；そして最も好ましくは24時間以上にわたって、活性成分の血漿中濃度を活性成分のED40の5倍以上にする。
【０４９５】
下記配合実施例1〜8は、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とが別個に、上記のようにそれぞれ独立して配合されている本発明の製薬組成物を示す。配合物が、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤を含む場合には、これらの配合物は、軟骨損傷治療に有効な量の、又は変形性関節症治療に有効な量のMMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を含有する。配合物が、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を含む場合には、これらの配合物は、疼痛軽減に有効な量の、又は炎症治療に有効な量のCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を含有する。下記実施例は代表例にすぎず、いかなる観点においても本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【０４９６】
配合実施例1
【０４９７】
【表４７】
2006502113.tif 000145
【０４９８】
MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びトウモロコシ澱粉(混合用)を均一になるまでブレンドする。トウモロコシ澱粉(ペースト用)を200mLの水中に懸濁し、そして、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを使用することにより、混合された粉末を顆粒化する。湿潤顆粒をNo.8ハンドスクリーンに通し、そして80℃で乾燥させる。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、そして圧縮して錠剤にする。このような錠剤は、軟骨損傷の阻害又は変形性関節症の治療のために、或いは疼痛の軽減又は炎症の阻害のために1日1〜4回、ヒトに投与することができる。
【０４９９】
配合実施例2
コーティングされた錠剤：
配合実施例1の錠剤を、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント及び着色剤から成るコーティングで、通例通りにコーティングする。
【０５００】
配合実施例3
注射バイアル：
MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩500g、及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を使用して、二重蒸留水3L中でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、そして濾液を注射バイアル内に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、そして無菌シールする。それぞれの注射バイアルは、MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有する。
【０５０１】
配合実施例4
座剤：
MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩25g、大豆レシチン100g、及びカカオバター1400gの混合物を融合し、型内に注入し、そして冷やしておく。それぞれの座剤は、MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有する。
【０５０２】
配合実施例5
溶液：
940mLの二重蒸留水中の1gのMMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、9.38gのNaH2PO4・12H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、及び0.1gの塩化ベンズアルコニウムから、溶液を調製する。この溶液のpHを、2M塩酸を使用してpH6.8にまで調節する。溶液を二重蒸留水で1.0Lまで希釈し、そして照射により滅菌する。溶液の25mL容積は、MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有する。
【０５０３】
配合実施例6
軟膏：
500mgのMMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を、無菌条件下で99.5gのワセリンと混合する。軟膏の5g部分は、MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有する。
【０５０４】
配合実施例7
カプセル剤：
MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩2kgを、通例通り硬質ゼラチン・カプセル内に充填し、それぞれのカプセル剤が、MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有するようにする。
【０５０５】
配合実施例8
アンプル剤
2.5kgのMMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の溶液を、60Lの二重蒸留水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し、そして濾液をアンプル内に充填する。アンプル剤を滅菌条件下で凍結乾燥させ、そして無菌シールする。それぞれのアンプルは、MMP-13アロステリック阻害剤、又はセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有する。
【０５０６】
下記配合実施例9〜16は、製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤との単一配合物の形態で本発明の複合体を含有する本発明の製薬組成物を示す。これらの実施例は代表例にすぎず、いかなる観点においても本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【０５０７】
配合実施例9
【０５０８】
【表４８】
2006502113.tif 000146
【０５０９】
MMP-13アロステリック阻害剤と、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、トウモロコシ澱粉(混合用)とを均一になるまでブレンドする。トウモロコシ澱粉(ペースト用)を200mLの水中に懸濁し、そして、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを使用することにより、混合された粉末を顆粒化する。湿潤顆粒をNo.8ハンドスクリーンに通し、そして80℃で乾燥させる。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、そして圧縮して錠剤にする。このような錠剤は、上記疾患のうちの1つの治療のために1日1〜4回、ヒトに投与することができる。
【０５１０】
配合実施例10
コーティングされた錠剤：
配合実施例9の錠剤を、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント及び着色剤から成るコーティングで、通例通りにコーティングする。
【０５１１】
配合実施例11
注射バイアル：
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩250g、MMP-13アロステリック阻害剤500g、及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を使用して、二重蒸留水3L中でpH6.5にまで調節する。溶液を滅菌濾過し、そして濾液を注射バイアル内に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、そして無菌シールする。それぞれの注射バイアルは、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を12.5mg、そしてMMP-13アロステリック阻害剤を25mg含有する。
【０５１２】
配合実施例12
座剤：
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩50g、MMP-13アロステリック阻害剤25g、大豆レシチン100g、及びカカオバター1400gの混合物を融合し、型内に注入し、そして冷やしておく。それぞれの座剤は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を50mg、そしてMMP-13アロステリック阻害剤を25mg含有する。
【０５１３】
配合実施例13
溶液：
940mLの二重蒸留水中の0.5gのセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、1gのMMP-13アロステリック阻害剤、9.38gのNaH2PO4・12H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、及び0.1gの塩化ベンズアルコニウムから、溶液を調製する。この溶液のpHを、2M塩酸を使用してpH6.8にまで調節する。溶液を二重蒸留水で1.0Lまで希釈し、そして照射により滅菌する。溶液の25mL容積は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を12.5mg、そしてMMP-13アロステリック阻害剤を25mg含有する。
【０５１４】
配合実施例14
軟膏：
100mgのセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、500mgのMMP-13アロステリック阻害剤のナトリウム塩を、無菌条件下で99.4gのワセリンと混合する。軟膏の5g部分は、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を5mg、そしてMMP-13アロステリック阻害剤ナトリウム塩を25mg含有する。
【０５１５】
配合実施例15
カプセル剤：
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩2kg、及びMMP-13アロステリック阻害剤塩酸塩20kgを、通例通り硬質ゼラチン・カプセル内に充填し、それぞれのカプセル剤が、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg、そしてMMP-13アロステリック阻害剤塩酸塩を250mgを含有するようにする。
【０５１６】
配合実施例16
アンプル剤
2.5kgのセレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と2.5kgのMMP-13アロステリック阻害剤との溶液を、60Lの二重蒸留水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し、そして濾液をアンプル内に充填する。アンプル剤を滅菌条件下で凍結乾燥させ、そして無菌シールする。それぞれのアンプルは、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩、及びMMP-13アロステリック阻害剤をそれぞれ25mg含有する。
【０５１７】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とを一緒に、同時投与のために、1つのカプセル剤、錠剤、アンプル剤、及び溶液などの形態で配合することが望ましい場合があるが、本発明の方法を実施する目的では必ずしも必要ではない。本発明の複合体の、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩と、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩とをそれぞれ任意の形態、例えば配合実施例1〜16のいずれか1つの形態で独立して配合し、そして同時に、又は異なる時間に投与することができる。
【０５１８】
下記実施例17及び18は、本発明の複合体の活性成分及び製薬上許容可能なキャリヤ、希釈剤又は賦形剤の不連続的な配合物を含有する本発明の製薬組成物を示す。これらの実施例は代表例にすぎず、いかなる観点においても本発明を限定するものとして解釈してはならない。
【０５１９】
【表４９】
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【０５２０】
MMP-13アロステリック阻害剤と、ラクトースと、トウモロコシ澱粉(混合用)とを均一になるまでブレンドする。トウモロコシ澱粉(ペースト用)を200mLの水中に懸濁し、そして、撹拌しながら加熱してペーストを形成する。このペーストを使用することにより、混合された粉末を顆粒化する。湿潤顆粒をNo.8ハンドスクリーンに通し、そして80℃で乾燥させる。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで潤滑し、そして圧縮して錠剤にする。
【０５２１】
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩の注射バイアル配合物
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩500g、及びリン酸水素二ナトリウム5gの溶液のpHを、2M塩酸を使用して、二重蒸留水3L中でpH6.5に調節する。溶液を滅菌濾過し、そして濾液を注射バイアル内に充填し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、そして無菌シールする。それぞれの注射バイアルは、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有する。
【０５２２】
MMP-13アロステリック阻害剤を含有するこのような錠剤は、上記疾患の治療のために1日1〜4回ヒトに投与することができ、そして、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を含有する注射溶液は、1日1又は2回ヒトに投与することができる。注射による投与は任意には、上記疾患のうちの1つの治療のために錠剤投与と同時に、又は錠剤投与とは異なる時間に行うことができる。
【０５２３】
配合実施例18
MMP-13アロステリック阻害剤を含有する、コーティングされた錠剤
配合実施例17の錠剤を、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント及び着色剤から成るコーティングで、通例通りにコーティングする。
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を含有するカプセル剤
セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩2kgを、通例通り硬質ゼラチン・カプセル内に充填し、それぞれのカプセル剤が、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を25mg含有するようにする。
【０５２４】
MMP-13アロステリック阻害剤を含有するコーティングされたこのような錠剤は、上記疾患の治療のために1日1〜4回ヒトに投与することができ、そして、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を含有するカプセル剤は、1日1又は2回ヒトに投与することができる。カプセル投与は任意には、上記疾患のうちの1つの治療のために錠剤投与と同時に、又は錠剤投与とは異なる時間に行うことができる。
【０５２５】
さらに言うまでもなく、上記疾患又は障害を治療するために本発明の複合体を哺乳動物に投与することを含む本発明の方法を用いて、異なる疾患を同時に治療することができる。例えば、本発明の複合体による、セレコキシブ又はバルデコキシブでないCOX-2選択的阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を上記のように投与することにより、炎症、関節炎疼痛、月経痛に関連する疼痛、及び片頭痛を治療することができるのに対して、MMP-13アロステリック阻害剤又は製薬上許容可能なその塩を投与することにより、OAを治療し、又は軟骨損傷を阻害することができる。
【０５２６】
上に示したように、本発明の方法は、軟骨損傷を含むOAのような疾患に対する既存の治療を上回る明確な利点を提供する。既存の治療は、疼痛又は二次症状を改変するものの、疾患改変効果を示すことはない。
【０５２７】
本発明を特定の実施態様を参照しながら説明し、例示してきたが、当業者には明らかなように、手順及びプロトコルの種々の適応、変更、改変、置換、削除又は付加を本発明の本質及び範囲から逸脱することなしに行うことができる。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義されるものとし、このような特許請求の範囲は妥当な限り幅広く解釈されるものとする。
本発明の方法を説明してきたが、本発明の種々の実施態様が主張される。
【国際調査報告】
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