(57)【要約】本発明は、薬理学的活性を持つ新規ピペラジンおよびアゼピン誘導体、その調製方法、これらを含有する組成物、ならびにアルツハイマー病を含む神経退行性疾患の治療でのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2006508935.tif 000178
［式中:R1は水素-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、C1-6アルキル-ヘテロアリール、C1-6アルキル-ヘテロシクリル、-アリール-アリール、-アリール-ヘテロアリール、-アリール-ヘテロシクリル、-ヘテロアリール-アリール、-ヘテロアリール-ヘテロアリール、-ヘテロアリール-ヘテロシクリル、-ヘテロシクリル-アリール、-ヘテロシクリル-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル-ヘテロシクリルであり、
前記R1は場合によって以下の群:ハロゲン、ヒドロキシ、COOR15、シアノ、-C1-6アルキル-シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-6アルキル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルケニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルキニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C1-6アルコキシ(場合によって基COOR15で置換されている)、ペンタフルオロエチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケノキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、-CO-アリール(場合によってハロゲン原子1個で置換されている)、-CO-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-CO-アリール、アリールC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1-6アルキル、アリールオキシ、C1-6アルキルスルホンアミド、C1-6アルキルアミド、C1-6アルキルスルホンアミドC1-6アルキル、C1-6アルキルアミドC1-6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1-6アルキル、アリールカルボキサミドC1-6アルキル、アロイル、アロイルC1-6アルキル、アリールC1-6アルカノイル、または基-COR15、-NR15R16、-CONR15R16、NR15COR16、-NR15SO2R16、もしくは-SO2NR15R16（この際R15およびR16は独立して水素、C1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキルであるか、あるいは共に縮合して、場合によってOもしくはS原子１個が介在し、また場合によってハロゲン、C1-6アルキルもしくは-C1-6アルキルC1-6アルコキシ基で置換されている、非芳香族5-7員ヘテロ環を形成していてもよい）
から選択される同一または異なる1以上の置換基で置換されていてもよい；
Zは結合、CO、-CON(R10)-もしくはSO2、ただしR1が水素の場合は、ZはCONR10；
pは1もしくは2；
m、nおよびrは独立して0、1もしくは2；
R2はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチル、ただしnが2の場合は2個のR2基が連結されてフェニル環1個を形成していてもよい；
R4はC1-6アルキル、ただしrが2の場合は2個のR4基が連結されてCH2、(CH2)2もしくは(CH2)3基を形成していてもよい；
R10は水素もしくはC1-6アルキル、またはR10はR1と一緒にヘテロ環を形成している；
R3は-(CH2)q-NR11R12または式(i)の基：
【化２】
2006508935.tif 000179
式中、qは2、3もしくは4；
R11およびR12は独立してC1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキル、またはこれらが結合した窒素原子とともに、N-連結窒素含有ヘテロシクリル基(場合によって1以上のR17基で置換されている)；
R13は水素、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-アリールもしくはヘテロシクリル；
R14およびR17は独立してハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OH、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシもしくはヘテロシクリル；
fおよびkは独立して0、1もしくは2；
gは0、1もしくは2、そしてhは0、1、2もしくは3、ただしgおよびhの両方が0ではない；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、そしてR3が-(CH2)3-N-ピペリジンもしくは-(CH2)3-N(エチル)2の場合、R1-Zはメチル、-CO-O-C(CH3)3およびベンジルを除く基；そして、
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピロリジンもしくは-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がイソプロピルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がメチル、イソプロピル、アリールもしくはベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mおよびnの両方が0、R3が-(CH2)3-N(エチル)2、pが1、rが2、R1およびR4の両方がメチルの場合、Zは結合以外の基。］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式E1-E503の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体もしく賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４】
治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療に使用するための請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療用の医薬の製造のための請求項１または２に記載の化合物の使用。
【請求項７】
上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療方法であって、この治療が必要な患者に請求項１もしくは２に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項８】
請求項１または２に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体もしく賦形剤とを含む、上気道の神経疾患もしくは炎症疾患の治療に使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的活性を持つ新規ピペラジンおよびアゼピン誘導体、その調製方法、これらを含有する組成物、ならびにアルツハイマー病を含む神経退行性疾患の治療でのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO02/76925(Eli Lilly)に、ヒスタミンH3アンタゴニストであると主張された一連の化合物が記載されている。WO 02/055496(GlaxoSmithKline)に、LDL受容体発現のインデューサーであると主張された一連のピペリジンおよびピペラジン誘導体が記載されている。WO 02/12214(Ortho McNeil Pharmaceutical Inc)に、ヒスタミンH3アンタゴニストであると主張された一連の置換アリールオキシアルキルアミンが記載されている。
【０００３】
ヒスタミンH3受容体は、哺乳動物の中枢神経系(CNS)および末梢組織の両方で発現する(Leursら(1998), Trends Pharmacol.Sci.19, 177-183)。選択的アゴニストもしくはヒスタミンによるH3受容体の活性化の結果、ヒスタミン作動性、アドレナリン作動性およびコリン作動性ニューロンを含む多様な神経集団からの神経伝達物質の放出の阻害となる(Schlickerら(1994), Fundam.Clin.Pharmacol.8, 128-137)。その上、in vitroおよびin vivo研究から、H3アンタゴニストが認知に関係がある大脳皮質および海馬などの脳領域での神経伝達物質の放出を促進することができることが示された(Onoderaら(1998), The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.)。さらに、多くの文献中の報告から、げっ歯類モデルにおける、5択作業、対象認識、上昇プラス(elevated plus)迷路、新規作業の習得および受動的回避を含む、H3アンタゴニスト(例えばチオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびGT-2331)の認知強化特性が証明されている(Giovanniら(1999), Behav.Brain Res.104, 147-155)。これらのデータは、本発明シリーズなどの新規H3アンタゴニストおよび/または逆アゴニストがアルツハイマー病および関連する神経退行性障害などの神経疾患における認知欠陥の治療に有用であることを示唆している。
【発明の開示】
【０００４】
第１の態様として、本発明は以下を提供する。
【０００５】
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩:
【化１】
2006508935.tif 000002
【０００６】
式中:
R1は水素、-C1-6アルキル、-C1-6アルコキシ、-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-C1-6アルキル-アリール、C1-6アルキル-ヘテロアリール、C1-6アルキル-ヘテロシクリル、-アリール-アリール、-アリール-ヘテロアリール、-アリール-ヘテロシクリル、-ヘテロアリール-アリール、-ヘテロアリール-ヘテロアリール、-ヘテロアリール-ヘテロシクリル、-ヘテロシクリル-アリール、-ヘテロシクリル-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル-ヘテロシクリルであり、
前記R1は場合によって以下の群から選択される同一または異なる1以上の置換基で置換されていてもよく:ハロゲン、ヒドロキシ、COOR15、シアノ、-C1-6アルキル-シアノ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-6アルキル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルケニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルキニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C1-6アルコキシ(場合によって基COOR15で置換されている)、ペンタフルオロエチル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケノキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、-CO-アリール(場合によってハロゲン原子1個で置換されている)、-CO-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-CO-アリール、アリールC1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、スルホニル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルC1-6アルキル、アリールオキシ、C1-6アルキルスルホンアミド、C1-6アルキルアミド、C1-6アルキルスルホンアミドC1-6アルキル、C1-6アルキルアミドC1-6アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドC1-6アルキル、アリールカルボキサミドC1-6アルキル、アロイル、アロイルC1-6アルキル、アリールC1-6アルカノイル、または基-COR15、-NR15R16、-CONR15R16、NR15COR16、-NR15SO2R16、もしくは-SO2R15R16、この際R15およびR16は独立して水素、C1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキルであるか、あるいは共に縮合して、場合によってOもしくはS原子１個が介在し、また場合によってハロゲン、C1-6アルキルもしくは-C1-6アルキルC1-6アルコキシ基で置換されている、非芳香族5-7員ヘテロ環を形成していてもよい；
Zは結合、CO、-CON(R10)-もしくはSO2、ただしR1が水素の場合はZはCONR10；
pは1もしくは2；
m、nおよびrは独立して0、1もしくは2；
R2はハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノもしくはトリフルオロメチル、ただしnが2の場合は2個のR2基が連結されてフェニル環1個を形成していてもよい；
R4はC1-6アルキル、ただしrが2の場合は2個のR4基が連結されてCH2、(CH2)2もしくは(CH2)3基を形成していてもよい；
R10は水素もしくはC1-6アルキル、またはR10はR1と一緒にヘテロ環を形成している；
R3は-(CH2)q-NR11R12または式(I)の基：
【化２】
2006508935.tif 000003
【０００７】
式中、qは2、3もしくは4；
R11およびR12は独立してC1-6アルキルもしくはC3-8シクロアルキル、またはこれらが結合した窒素原子とともに、N-連結窒素含有ヘテロシクリル基(場合によって1以上のR17基で置換されている)；
R13は水素、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ、C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル、-C1-6アルキル-アリールもしくはヘテロシクリル；
R14およびR17は独立してハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OH、ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシもしくはヘテロシクリル；
fおよびkは独立して0、1もしくは2；
gは0、1もしくは2、そしてhは0、1、2もしくは3、ただしgおよびhの両方が0ではない；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、そしてR3が-(CH2)3-N-ピペリジンもしくは-(CH2)3-N(エチル)2の場合、R1-Zはメチル、-CO-O-C(CH3)3およびベンジルを除く基；
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピロリジンもしくは-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、m、nおよびrのすべてが0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がイソプロピルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mが1、nおよびrの両方が0、pが1、R3が-(CH2)3-N-ピペリジン、R1がメチル、イソプロピル、アリールもしくはベンジルの場合、Zは結合以外の基；
ただし、mおよびnの両方が0、R3が-(CH2)3-N(エチル)2、pが1、rが2、R1およびR4の両方がメチルの場合、Zは結合以外の基である。
【０００８】
本発明の特定の１態様中、上記定義の式(I)の化合物であって以下のものが提供される：
R1は水素、-C1-6アルコキシまたは-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキルを除く基であり；
前記R1は場合によって以下の群を除く1以上の置換基で置換されており:COOR15、-C1-6アルキル-シアノ、基COOR15で置換されているC1-6アルキル、C2-6アルケニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルキニル(場合によって基COOR15で置換されている)、C1-6アルコキシ(場合によって基COOR15で置換されている)、C2-6アルケノキシ、アリール、アリールC1-6アルキル、-CO-アリール(場合によってハロゲン原子1個で置換されている)、-CO-ヘテロアリール、-C1-6アルキル-CO-アリールもしくはC3-7シクロアルキル；
R15およびR16は独立してC3-8シクロアルキルを除く基であるか、あるいは共に縮合して、場合によってOもしくはS原子１個が介在する、非芳香族5-7員ヘテロ環を形成していてもよく；
rは0；
2個のR2基は連結されてフェニル環1個を形成するものではなく；
R11およびR12は独立してC3-8シクロアルキル以外の基であり；そして
R13は-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキルを除く基；である。
【０００９】
本発明の第2の特定の態様中、mが0または2である、上記定義の式(I)の化合物が提供される。
【００１０】
本発明の別の特定の態様中、ZがCO、-CON(R10)-もしくはSO2である、上記定義の式(I)の化合物が提供される。
【００１１】
アルキル基は、単独または別の基の一部のいずれであっても、直鎖でも分枝鎖でもよく、基アルコキシおよびアルカノイルも同様に解釈すべきである。アルキル部分はより好ましくはC1-4アルキル、例えばメチルもしくはエチルである。用語「ハロゲン」は本明細書中、別記する外は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択される基を記載するために使用される。
【００１２】
用語「アリール」には、少なくとも1つの環が芳香族である単一の環または縮合環が含まれ、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニル、インダニルまたはフルオレニルである。
【００１３】
用語「ヘテロシクリル」は、単環飽和もしくは部分的不飽和4-7員環、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有するベンゼン環１個と縮合した飽和もしくは部分的不飽和4-7員環を意味することを想定している。こうした単環類の好適な例として、以下が含まれる：ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジアゼパニル、アゼパニルおよびアゾカニル。ベンゾ縮合したヘテロ環類の好適な例として、以下が含まれる：インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリルおよびジヒドロイソキノリニル。
【００１４】
用語「窒素含有ヘテロシクリル」は、窒素原子1個を含有する前記定義のあらゆるヘテロシクリル基を示すことを意図している。
【００１５】
用語「ヘテロアリール」は、単環芳香族5-7員環、または酸素、窒素および硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する縮合2環式芳香族8-11員環を意味することを想定している。こうした単環芳香族環類の好適な例として、以下が含まれる：チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジル。こうした縮合芳香族環類の好適な例としてフロピリジニルおよび以下のようなベンゾ縮合芳香族環類が含まれる：キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど。
【００１６】
式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩はヒスタミンH3受容体に親和性を持ち、そのアンタゴニストおよび/または逆アゴニストであり、以下のような疾患の治療の用途の可能性があると確信している：アルツハイマー病、加齢による記憶機能不全、中度認知障害、認知機能不全、てんかん、神経痛、炎症性痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中およびナルコレプシーなどの睡眠障害を含む神経疾患；統合失調症、注意欠陥多動性障害、うつおよび依存症を含む精神障害；ならびに肥満、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含むその他の疾患。
【００１７】
このように、本発明は、上記の障害、特にアルツハイマー病および関連する神経退行性障害などの疾患中の認知障害の治療または予防における治療物質としての使用のための、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
好ましくは、R1は以下のものである：
水素；
-C1-6アルキル(例えばメチル、メチルブチル、もしくはプロピル)；
-C1-6アルコキシ(例えば-OC(CH3)3)；
アリール(例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルもしくはフルオレニル)；
ヘテロアリール(例えばベンゾフラニル、インドリル、ピラジニル、ベンズオキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベンズイソキサゾリルもしくはベンズイソチアゾリル)；
ヘテロシクリル(例えばベンゾジオキソリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロクロメニルおよびキサンテニル)；
-C3-8シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)；
-C1-6アルキル-アリール(例えばベンジル)；
-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル(例えば-CH2-シクロプロピル)；
-C1-6アルキル-ヘテロアリール(例えば-CH2-ピリジル、-CH2-テトラゾリル、-CH2-トリアゾリル、-CH2-イソチアゾリル、-CH2-チエニルもしくは-CH2-フラニル)；
-C1-6アルキル-ヘテロシクリル(例えば-フェニル-ピロリジニル)；
-アリール-アリール(例えば-ビフェニル)；
-アリール-ヘテロアリール(例えば-フェニル-ピリジル、-フェニル-ピロリルもしくは-フェニル-テトラゾリル)；または
-ヘテロアリール-アリール(例えば-ピリジル-フェニル)。
【００１９】
さらに好ましくは、R1は非置換フェニルである。
【００２０】
また、さらに好ましくは、R1は以下のものである：
アリール(例えばフェニル)；または
ヘテロシクリル(例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルもしくはテトラヒドロピラニル)。
【００２１】
好ましくは、R1は場合によって以下の群から選択される1以上(例えば1、2もしくは3)の置換基で置換されていてもよい:ハロゲン(例えば塩素、フッ素もしくは臭素)；トリフルオロメチル；C1-6アルキル(場合によって基COOR15(例えばCOOH、COOMeもしくはCOOEt)で置換されている)(例えば、メチル、エチル、イソプロピルもしくはt-ブチル)；C1-6アルコキシ(場合によって基COOR15(例えばCOOHもしくはCOOMe)で置換されている)(例えばメトキシ、ブトキシ、OCH(Me)2もしくはOC(Me)3)；ヒドロキシ；オキソ；シアノ；-C1-6アルキル-シアノ(例えば-CH2-CN)；-C1-6アルケニル(場合によって基COOR15、例えばCOOMeで置換されている)(例えばエテニル)；C3-7シクロアルキル(例えばシクロペンチル)；C1-6アルキルスルホニル(例えば-SO2Me)；C1-6アルケノキシ(例えば-OCH2CH=CH2)；C1-6アルキルチオ(例えば-S-エチル)；-NR15R16(例えばN(Me)2)；C1-6アルキルアリール(例えばベンジル)；アリール(例えばフェニル)；-CO-アリール(場合によってハロゲン原子、例えば塩素で置換されている)(例えば-CO-フェニル)；-CO-ヘテロアリール(例えば-CO-アゼチジニル)；-CO-ヘテロシクリル(例えば-CO-テトラヒドロピラニル)；-COOR15(例えばCOOH、COOMeもしくはCOOt-ブチル)；-COR15(例えば-CO-メチル、-CO-エチル、-CO-イソプロピル、-CO-シクロプロピル、-CO-シクロブチル、-CO-シクロペンチルもしくは-CO-シクロヘキシル)；-CONR15R16(場合によってC1-6アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばフッ素)、もしくは-C1-6アルキルC1-6アルコキシ(例えば-CH2-OMe)で置換されている)(例えば-CONH2、-CO-ピロリジニル、-CO-モルホリニル、-CO-ピペラジニル、-CO-ピペリジニル、-CO-チオモルホリニル)；または-C1-6アルキル-CO-アリール基(例えば-CH2COフェニル)。
【００２２】
さらに好ましくは、R1は場合によって以下の群から選択される1以上(例えば1、2もしくは3)の置換基で置換されていてもよい:ハロゲン(例えばフッ素)；オキソ；シアノ；-CONR15R16(例えば-CO-ピロリジニル)；または-COR15(例えば-CO-イソプロピル、-CO-シクロプロピルもしくは-CO-シクロブチル)。
【００２３】
好ましくは、Zは結合、COもしくはCONR10である。さらに好ましくは、Zは結合もしくはCO、特にCOである。
【００２４】
好ましくは、R10は水素もしくはC1-6アルキルである。
【００２５】
好ましくは、mは0もしくは2、さらに好ましくは0である。
【００２６】
好ましくは、nは0もしくは1、さらに好ましくは、nは0である。
【００２７】
nが1の場合、R2は好ましくはハロゲン(例えば塩素、臭素もしくはフッ素)、トリフルオロメチル、シアノもしくはC1-6アルキル(例えばメチル)である。
【００２８】
好ましくは、rは0である。。
【００２９】
rが1もしくは2の場合、R2は好ましくはC1-6アルキル(例えばメチル)であるか、2個のR4基が連結されて架橋CH2基を形成する。
【００３０】
好ましくは、pは1である。
【００３１】
好ましくは、R3は-(CH2)q-NR11R12である。
【００３２】
R3が式(i)の基の場合は、好ましくは、fは0もしくは1、gは2、hは1、kは0であり、そしてR13は水素、場合によって置換されたC1-6アルキル(例えばエチル、メチルプロピル、イソプロピルもしくはメトキシエチル)、C3-8シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチル)または-C1-6アルキル-C3-8シクロアルキル(例えば-CH2-シクロプロピル)である。
【００３３】
R3が式(i)の基の場合、より好ましくは、fは0、gは2、hは1、kは0であり、そしてR13はC1-6アルキル(例えばイソプロピル)またはC3-8シクロアルキル(例えばシクロプロピルもしくはシクロブチル)である。
【００３４】
好ましくは、qは2もしくは3、より好ましくは3である。
【００３５】
好ましくは、R11およびR12は独立してC1-6アルキル(例えばメチル)またはC3-8シクロアルキル(例えばシクロペンチル)であるか、あるいは、NR11R12は場合によって1個以上のハロゲン(例えばフッ素)またはC1-6アルキル(例えばメチルもしくはエチル)で置換されたヘテロ環基(例えばピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、アゼパニルもしくはアゾカニル)である。
【００３６】
さらに好ましくは、NR11R12は場合によって1個以上のC1-6アルキル(例えばメチルもしくはエチル)で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルもしくはアゾカニル、特に非置換ピペリジンである。
【００３７】
好ましくは、-O-R3はフェニル基についてその化合物の他の部分に対してパラ位に存在する。
【００３８】
本発明にしたが好ましい化合物として、以下に示す実例E1-E503、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【００３９】
式(I)の化合物は例えば以下のような常用の薬学的に許容される酸などの酸との酸付加塩を形成することができる：マレイン酸、塩酸、臭素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸。したがって、式(I)の化合物の塩、溶媒和物および水和物は本発明の１態様を形成する。
【００４０】
式(I)の化合物のいくつかは立体異性体形態で存在することが可能である。本発明はこれらの化合物のすべての幾何および光学異性体ならびにラセミ体を含むこれらの混合物を包含するものと理解されたい。互変異性体も本発明の１態様を形成する。例えば、R3が(CH2)qNR11R12であってNR11R12が１個以上のC1-6アルキル基で置換された窒素含有ヘテロシクリル基である場合、本発明はジアステレオマーおよび鏡像異性体化合物を網羅するものと理解すべきである。
【００４１】
本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩の調製方法も提供するが、その方法は以下を含む：
(a) 式(II)の化合物を式R3’-L1の化合物と反応させる：
【化３】
2006508935.tif 000004
【００４２】
式中、R1、Z、R4、p、m、r、R2およびnは上記定義の通り；
R3’にR3についての定義の通りまたはこれに変換可能な基；そして
L1はハロゲン原子(例えば臭素もしくは塩素)または場合によって活性化されたヒドロキシル基などの好適な脱離基；
あるいは、
(b) 式(III)の化合物または保護されたその誘導体を式R1-COXの化合物と反応させることによって、ZがCOである式(I)の化合物を調製する：
【化４】
2006508935.tif 000005
【００４３】
式中、R4、r、p、m、R2、nおよびR3は上記定義の通り；  
R1は上記定義の通り；そして
Xは活性化されたヒドロキシ基、好適なハロゲン原子もしくはベンゾトリアゾリルなどの好適な脱離基；
あるいは、
(c)上記定義の式(III)の化合物と式R1-SO2Cl(式中、R1は上記定義の通り)の化合物を反応させることによって、ZがSO2である式(I)の化合物を調製する；
あるいは、
(d)上記定義の式(III)の化合物と式R1-N=C=O(式中、R1は上記定義の通り)の化合物を反応させることによって、ZがNR10COである式(I)の化合物を調製する；
あるいは、
(e)上記定義の式(III)の化合物とトルエンなどの溶媒中のホスゲン、続いてジクロロメタンなどの溶媒中の式R10R1-NH(式中、R1はおよびR10は上記定義の通り)の化合物とを順次反応させることによって、ZがCONR10である式(I)の化合物を調製する；
あるいは、
(f)式(IV)の化合物と式(XI)の化合物もしくは場合によって保護されたその誘導体を還元条件下で反応させることによって、mが1である式(I)の化合物を調製する：
【化５】
2006508935.tif 000006
【化６】
2006508935.tif 000007
【００４４】
式中、R4、r、R2、n、R3、R1、Zおよびpは上記定義の通り；
あるいは、
(g)保護された式(I)の化合物を脱保護し；そして
(h)式(I)の別の化合物に相互転換させる。
【００４５】
R3が-(CH2)q-NR11R12の場合、工程(a)は典型的には還流などの適切な温度下で、場合によってヨウ化カリウムなどの活性化剤の存在中、2-ブタノンなどの適切な溶媒中の好適な塩基、炭酸カリウムなどの使用を含む。
【００４６】
R3に転換可能な基R3’が例えばL2-(CH2)q-の場合、工程(a)は典型的には上記に類似する条件を使用するアルキル化反応を含む。
【００４７】
R3が式(I)の基であってL1が場合によって活性化されたヒドロキシル基の場合、工程(a)は典型的には室温などの好適な温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中のトリフェニルホスフィンなどのホスフィン類の使用、およびその後のジエチルアゾジカルボン酸エステルなどのアゾジカルボン酸エステルの添加を含む。
【００４８】
工程(b)は、典型的には場合によって有機もしくは炭酸カリウムなどの無機塩基の存在中、または1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適なカップリング剤の存在中での、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の使用を含む。
【００４９】
工程(c)および(d)は典型的には2-ブタノンなどの好適な溶媒の使用を含む。
【００５０】
工程(e)は典型的には好適な塩基、トリエチルアミンなど、の使用を含む。
【００５１】
工程(f)は場合によって酢酸などの酸の存在中での還元条件(水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの処理など)の使用、および式(XI)の化合物が保護された誘導体の場合はその後の任意の脱保護を含む。
【００５２】
工程(g)中、保護基の例およびその除去の手段は、以下に記載されている：T.W.Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (J.Wiley and Sons, 1991)。好適なアミン保護基として以下が含まれる：スルホニル(例えばトシル)、アシル(例えばアセチル、2’,2’,2’-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはt-ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えばベンジル)。これらは適宜、加水分解による(例えばジオキサン中の塩酸もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの酸の使用)か、還元によって (例えばベンジル基の水素添加分解または酢酸中の亜鉛の使用による2’,2’,2’-トリクロロエトキシカルボニル基の還元による除去)、除去することができる。その他の好適なアミン保護基としてトリフルオロアセチル(COCF3)が含まれる。これは塩基触媒加水分解によるか、固相樹脂結合ベンジル基、Merrifield樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基(Ellmanリンカー)など、によって除去することができる。これは酸触媒加水分解、例えばトリフルオロ酢酸によって除去することができる。
【００５３】
工程(h)は以下のような常用の相互転換操作法を使用して実施することができる：エピマー化、酸化、還元、アルキル化、親核もしくは親電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミン結合形成。例えば、R3が式(i)の基である場合の式(I)の化合物を、場合によってヨウ化カリウムなどの転移試薬の存在中、2-ブタノンなどの好適な溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在中で、1-クロロ-2-メトキシエタンなどのハロゲン化アルキルと反応させることによって、R3位置で相互転換することができる。こうした相互転換は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素および場合によって酢酸などの酸の存在中でのアセトンでの還元的アミノ化によって実施することもできる。
【００５４】
mが1もしくは2である式(II)および(III)の化合物は以下の図式にしたがって調製することができる：
【化７】
2006508935.tif 000008
【００５５】
式中、R4、r、R2、n、R3、pは上記定義の通りであり、式(V)の化合物は場合によって保護することができる。
【００５６】
工程(i)は上記工程(f)について記載したものと類似の手法で実施することができる。
【００５７】
mが0である式(III)の化合物は以下の図式にしたがって調製することができる：
【化８】
2006508935.tif 000009
【００５８】
式中、R4、r、p、R2、nおよびR3は上記定義の通りであり、P1は好適な保護基(Bocなど)である。
【００５９】
P1がBocである場合の工程(i)は、好適な温度(例えば室温)で好適な溶媒(例えばジクロロメタン)の存在中、好適な塩基(例えばトリエチルアミン)の存在中で、式(IX)の化合物と炭酸ジ-t-ブチルとを反応させることによって実施することができる。
【００６０】
工程(ii)は、式(IV)の化合物の調製について以下に示す操作法と類似の手法で実施することができる。
【００６１】
工程(iii)は、典型的には脱保護反応を含み、例えばP1がBocである場合、脱保護は典型的には式(III)piの化合物とジオキサン中の塩酸もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との反応を含む。
【００６２】
mが2である式(III)の化合物は、以下の図式にしたがって調製することができる：
【化９】
2006508935.tif 000010
【００６３】
式中、R2、R3、R4、n、p、rは上記定義の通りであり、P2はBocなどの好適な保護基であり、L5はハロゲン原子(例えば臭素)などの好適な脱離基である。
【００６４】
工程(i)は典型的にはジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの不活性溶媒の存在中での、式(XII)の化合物と式(XIII)の化合物との反応を含む。
【００６５】
工程(ii)は、典型的には脱保護反応を含み、例えばP2がBocである場合、脱保護は典型的には式(III)piiの化合物とジオキサン中の塩酸もしくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸との反応を含む。
【００６６】
R3が-(CH2)q-NR11R12である式(IV)の化合物は、以下の図式にしたがって調製することができる：
【化１０】
2006508935.tif 000011
【００６７】
式中、R2、n、q、R11、R12は上記定義の通りであり、L1、L2、L3およびL4は好適な脱離基(例えば臭素もしくは塩素などのハロゲン原子)である。
【００６８】
工程(i)、(ii)および(iii)は、上記工程(a)で記載したものと同様の条件を使用して実施することができる。
【００６９】
R3が上記定義の式(i)の基である式(IV)の化合物は以下の図式にしたがって調製することができる：
【化１１】
2006508935.tif 000012
【００７０】
式中、R2、n、f、g、h、kは上記定義の通りであり、L4はハロゲン原子もしくはヒドロキシル基などの好適な脱離基であり、R13aはR13についての上記定義の通りであるか、またはt-ブトキシカルボニルなどの保護基であって、その後の任意の脱保護を伴うものである。
【００７１】
工程(i)は、上記工程(a)で記載したものと同様の条件を使用して実施することができる。
【００７２】
mが0である式(II)の化合物は、上記定義の式(IX)の化合物の脱保護反応後、上記工程(b)、(c)、(d)および(e)で記載したものに類似の工程と、場合によってその後の加水分解処理による式(II)の遊離ヒドロキシル基の再生成によって調製することができる。
【００７３】
mが1もしくは2である式(II)の化合物は、上記定義の式(IV)の化合物から、式(III)aの化合物を調製するための上記定義のものに類似の工程と、その後の上記工程(b)、(c)、(d)および(e)で記載したものに類似の工程と、場合によってその後の加水分解処理による式(II)の遊離ヒドロキシル基の再生成によって調製することができる。
【００７４】
式(XI)の化合物は、上記工程(b)、(c)、(d)および(e)で記載したものに類似の操作法によって、対応するピペラジンもしくはジアゼパンから調製することができる。
【００７５】
Zが結合である式(XI)の化合物は、式R1-L6の化合物(式中、R1は上記定義の通り、L6は好適な脱離基、例えば臭素原子)と、式(XII)の化合物、1-BOC-ピペラジンなどとを、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどの好適なパラジウム触媒およびテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中の2-シクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルなどのリガンドの存在中、かつリチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基の存在中、80℃などの昇温下、不活性雰囲気中で、Buchwald, Organic Letters, 2002, 4, 2885-2888の操作法にしたがって、反応させることによって、調製することができる。
【００７６】
式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XII)および(XIII)の化合物は既知であるか、既知の操作法にしたがって調製することができる。
【００７７】
式(I)の化合物のいくつかおよび薬学的に許容されるその塩は、ヒスタミンH1受容体に対して親和性を持つことも発見された。
【００７８】
ヒスタミンH1受容体はCNSおよび末梢系に広範に分布し、覚醒状態および炎症過程に関与している[Hillら、Pharmacol.Rev.49:253-278(1997)]。季節的アレルギー性鼻炎およびその他のアレルギー性症状はマスト細胞からのヒスタミンの放出に関係がある。血管および神経末端でのH1受容体の活性化は以下のようなアレルギー性鼻炎の症状の多くの原因となる：かゆみ、くしゃみ、および水様鼻漏の生成。抗ヒスタミン化合物、すなわちクロロフェニラミンおよびセチリジンなどの選択的H1受容体アンタゴニストである薬剤は、アレルギー性鼻炎に関係するかゆみ、くしゃみおよび鼻漏の治療に効果的であるが、鼻閉症状の治療には効果的でない[Aaronson, Ann.Allergy, 67:541-547,(1991)]。
【００７９】
H3受容体アゴニストはブタ鼻粘膜中の血管緊張に対する交感神経活性化の効果を阻害することが知られている[Varty & Hey, Eur.J.Pharmacol., 452:339-345,(2002)]。In vivo で、H3受容体アゴニストは交感神経活性化によってもたらされる鼻気道抵抗の低下を阻害する[Heyら、Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888(1998)]。さらに、ヒスタミンH1受容体アンタゴニストと併用されたH3受容体アンタゴニストは鼻気道抵抗および鼻閉の1指標である鼻腔容積に対するマスト細胞活性化の効果を逆行させる[McLeodら、Am.J.Rhinol., 13:391-399,(1999)]。本明細書に記載する一連のものなどの、ヒスタミンH1およびH3受容体合併アンタゴニストは、季節性および通年性の両方に関係する鼻閉ならびにくしゃみ、かゆみおよび鼻漏の両方の治療に効果的であるものと見られる。
【００８０】
したがって、ヒスタミンH1およびH3二重アンタゴニストが潜在的に有効な抗炎症作用を持つ疾病状態の例として、以下のような気管の疾病が含まれる：喘息(アレルギー性および非アレルギー性を含む)、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、気管支炎(慢性気管支炎を含む)、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、およびのう胞性線維症。
【００８１】
ヒスタミンH1およびH3二重アンタゴニストが潜在的に有効な抗炎症作用を持つその他の疾病状態の例として、炎症性腸疾患(例えばクローン病もしくは潰瘍性大腸炎)および放射線被曝もしくはアレルゲン被曝からの二次的な腸炎症疾患が含まれる。
【００８２】
本発明のヒスタミンH1およびH3二重アンタゴニストは以下の治療においても用途があるものと考えられる：睡眠/覚醒障害、覚醒/不眠障害、片頭痛、認知症、中度認知障害(前認知症)、認知機能不全、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、乗り物酔い、めまい、注意欠陥多動性障害、学習障害、記憶力障害、統合失調症、うつ病、そう病、両相性障害および糖尿病。
【００８３】
ヒスタミンH1およびH3二重アンタゴニストについて主要な対象である疾病として、以下が含まれる：喘息、COPD、ならびに季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎が関与する上気道の炎症性疾患、そして鼻閉、鼻漏、くしゃみ、せき、ならびに目、耳、鼻およびのどのかゆみ(掻痒)を含む、これらに関係する特有の症候。主要な対象であるその他の疾病として以下が含まれる：せき、慢性じんましん、アレルギー性結膜炎、鼻ポリポシス、副鼻腔炎、乾癬、湿疹およびアレルギー性皮膚疾患(じんましん、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、薬疹および虫刺されなど)。
【００８４】
主要な対象である疾病として以下が含まれる：喘息、COPD、認知障害、ならびに季節性および通年性鼻炎が関与する上気道の炎症性疾患。
【００８５】
優先される主要な対象疾患として以下が含まれる：喘息、認知障害、ならびに季節性および通年性鼻炎が関与する上気道の炎症性疾患。
【００８６】
やはり主要な対象である別の疾患として以下も含まれる：炎症性腸疾患などの消化管の炎症性疾患。
【００８７】
こうして、本発明は上記の障害、特にアレルギー性鼻炎の治療もしくは予防での治療物質として使用するための、式(I)のヒスタミンH1およびH3二重アンタゴニスト化合物または薬学的に許容されるその塩をも提供する。
【００８８】
好ましい式(I)のヒスタミンH1およびH3二重アンタゴニスト化合物は式中以下で示されるものである：
R1は、アリール(例えばフェニル、ナフチルもしくはテトラヒドロナフチル)またはヘテロアリール(例えばベンゾフラニル、インドリルもしくはキノリニル)；
R1は場合によって以下の1以上(例えば1、2もしくは3)の置換基で置換されていてもよい:ハロゲン(例えば塩素、フッ素もしくは臭素)；トリフルオロメチル；場合によって基COOR15(例えばCOOEt)で置換されている-C1-6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル、プロピルもしくはt-ブチル)；場合によって基COOR15(例えばCOOMe)で置換されている-C1-6アルコキシ(例えばメトキシ)；-C1-6アルケニル(例えばエテニル)；-NR15R16(例えばN(Me)2)；またはC1-6アルキルチオ(例えば-S-エチル)基； 
Zは結合もしくはCO；
mは0もしくは2；
nは0；
rは0；
pは1である。
【００８９】
R3は-(CH2)q-NR11R12；
qは3；そして
NR11R12は場合によって1個以上のC1-6アルキル(例えばメチルもしくはエチル)で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニルもしくはアゾカニル、さらに好ましくは1もしくは2個のメチルもしくはエチル基で置換されたピペリジニルである。
【００９０】
本発明はさらに、人を含む哺乳動物の上記障害の治療もしくは予防方法であって、その病人に治療上有効な量の式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
別の態様中、上記の障害の治療での使用のための医薬の製造に際する、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９２】
治療に使用する場合、式(I)の化合物は通常標準的医薬組成物に製剤化される。こうした組成物は標準的操作法を使用して調製することができる。
【００９３】
こうして、本発明はさらに、上記の障害の治療での使用のための、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９４】
本発明はさらに、式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９５】
本発明による医薬組成物を例えば以下のようなその他の治療用薬剤と併用することもできる：抗炎症薬(コルチコステロイド類(例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドもしくはブデソニド)またはNSAID類(例えばクロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE-4インヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター、ケモカインアンタゴニスト(例えばCCR3、CCR1、CCR2、CXCR1、CXCR2)、iNOSインヒビター、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター、ベータ-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン2aアゴニスト)など)あるいはベータアドレナリン作動薬(サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールもしくはテルブタリンおよびこれらの塩など)、あるいは交感神経作用薬(例えばプソイドエフェドリンもしくはオキシメタゾリン)、あるいはその他のヒスタミン受容体のアンタゴニスト(例えばH4)、あるいはコリンエステラーゼインヒビター、あるいはコリン性アンタゴニスト、あるいは抗感染薬(例えば抗生物質、抗ウイルス薬)。
【００９６】
好適には常温および大気圧下で混合によって調製することができる、本発明の医薬組成物は通常、経口、局所、腸管外もしくは直腸投与用に適合させることができ、これらとして以下の形態とすることができる：錠剤、カプセル、経口液状製品、粉剤、顆粒、トローチ、再構成用粉剤、注射もしくは注入溶液もしくは懸濁剤または坐剤。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
【００９７】
経口投与用の錠剤またはカプセルは単位投与剤形とすることができ、また以下のような常用の賦形剤を含ませることができる：結合剤、充填剤、錠剤化用滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤。錠剤は通常の製剤実務で周知の方法にしたがってコーティングすることができる。
【００９８】
経口液状製品は例えば水性もしくは油性懸濁剤、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態とすることができるが、あるいは使用前に水もしくはその他の好適なベヒクルで再構成するための乾燥製品とすることができる。こうした液状製品には以下のような常用の添加剤を含ませることができる：懸濁剤、乳化剤、非水性ベヒクル(食用油も含まれる)、保存剤、および所望ならば常用の香味剤もしくは着色剤。
【００９９】
非経口投与用には、本発明の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩および滅菌ベヒクルを使用して、液状単位投与剤形を調製する。化合物は、使用するベヒクルおよび濃度に応じて、ベヒクル中に懸濁または溶解のいずれかとすることができる。溶液の調製の際は、注射用に溶解させ、滅菌ろ過した後、好適なバイアルもしくはアンプルに充填して密封する。効果的には、ベヒクル中に局所麻酔剤、保存剤およびバッファー剤などのアジュバントを溶解させる。安定性を強化するため、バイアルに充填後、組成物を冷凍して水分を真空除去する。腸管外用懸濁液は基本的には同様の手法で調製するが、化合物をベヒクル中に溶解させないで懸濁させるので、滅菌をろ過によって達成させることはできない。滅菌ベヒクルに懸濁させる前に、化合物をエチレンオキサイドに曝露することによって、滅菌することができる。効果的には、組成物中に界面活性剤もしくは湿潤剤を含ませて、化合物の均一な分布を助長する。
【０１００】
組成物には、投与の方法に応じて、活性物質を0.1％〜99重量％、好ましくは10〜60重量％含ませることができる。前記の障害の治療で使用する化合物の用量は通常、障害の重篤度、患者の体重、およびその他の類似の要因によって変わるものである。しかし、好適な単位用量の一般的な指針としては、0.05〜1000 mg、より好適には1.0〜200 mgであり、これらの単位用量を1日に1回より多く、例えば1日に2または3回投与する。こうした療法を数週間もしくは数ヶ月持続させることができる。
【０１０１】
以下の説明および実施例は本発明の調製法を説明するものである。
【０１０２】
説明1
4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D1)
ジクロロメタン(25 ml)中の4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロポキシ)ベンズアルデヒド(WO 021/12214 A2)(1.90 g, 7.68 mmol)の溶液に、1-N tertブトキシカルボニルピペラジン(1.57 g, 8.45 mmol)を、その後酢酸(1 ml)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2 g, 9.61 mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。次に反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。次にジクロロメタンを水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、残渣を取得し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、0.880アンモニア：メタノール：ジクロロメタン(0.5:4.5:95)混合液で溶出させて、表記化合物(1.586 g, 50％)を取得した；MS(ES+), m/e 418[M+H]+。
【０１０３】
説明2
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン 3塩酸(D2)
ジクロロメタンおよびメタノール(1:1)の混合物(20 ml)中の4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D1)(1.576 g, 3.76 mmol)の溶液に、ジエチルエーテル(20 ml)中の1M塩化水素溶液を添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。次に溶媒を真空下で蒸発させて、生成した残渣をジエチルエーテルとともに磨砕（triturated）して、表記化合物(1.5 g, 93％)を取得した；MS(ES+), m/e 318[M+H]+。
【０１０４】
説明3
4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D3)
【化１２】
2006508935.tif 000013
【０１０５】
説明1(D1)の方法を使用して、[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから表記化合物(D3)を調製した。MS(ES+), m/e 432[M+H]+。
【０１０６】
説明4
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン(D4)
【化１３】
2006508935.tif 000014
【０１０７】
4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D3)(2.27 g, 5.27 mmol)をジクロロメタン(10 ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5 ml)で処理し、アルゴン下、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノールに溶解させ、SCXカラム(10 g)を通し、メタノールで、その後0.88アンモニア/メタノール(1:9)で溶出させた。塩基画分をまとめて真空濃縮し、表記化合物(1.57 g)を取得した。MS(ES+), m/e 332[M+H]+。
【０１０８】
説明5
4-(4-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D5)
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.0 g, 16.4 mmol)をテトラヒドロフラン(20 ml)中に溶解させ、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.1 g, 20.5 mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.4 g, 20.5 mmol)で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、アゾカルボン酸ジエチル(3.2 ml, 20.5 mmol)で処理し、室温で36時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液(2 M)、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム下で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。カラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出させることによって、表記化合物(1.85 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ9.88(1H, s), 7.85-7.82(2H, d), 7.02-6.99(2H, d), 4.65-4.59(1H, m), 3.74-3.65(2H, m), 3.43-3.33(2H, m), 2.04-1.92(2H, m), 1.82-1.77(2H, m), 1.47(9H, s)。
【０１０９】
説明6
4-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D6)
説明1(D1)の方法を使用して、4-(4-ホルミル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D5)およびピペラジンから表記化合物(D6)を調製した。MS(ES+) m/e 376[M+H]+。
【０１１０】
説明7
4-{4-[4-(1-フェニル-メタノイル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D7)
実施例24(E24)の方法を使用して、4-(4-ピペラジン-1-イルメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D6)および塩化ベンゾイルから表記化合物(D7)を調製した。MS(ES+) m/e 480[M+H]+。
【０１１１】
説明8
4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D8)
ジクロロメタン(150 ml)中の4-ピペラジン-1-イル-フェノール(Chem.Pharm.Bull.49(10),1314(2001))(7.5 g; 42.1 mM)およびトリエチルアミン(6.4 ml; 1.1 eq)に、ジ-tert-ブチルジ=ジカルボナート(10.1 g; 1.1 eq)を一部ずつ添加した。生成した混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を水(2x100 ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を真空下で蒸発させて除去した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーで、4-1 ヘキサン-酢酸エチルでの溶出によって精製して、表記化合物を灰白色固体(4.71 g)として取得した。MS(ES+) m/e 279[M+H]+。
【０１１２】
説明9
4-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D9)
ブタン-2-オン(100 ml)中の4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D8)(4.0 g; 14.4 mM)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.70 ml; 1.2 eq)および炭酸カリウム(4.0 g; 2 eq)の混合物を還流下で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過および蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーで、4-1 ヘキサン-酢酸エチルでの溶出によって精製して、表記化合物を無色粘稠油(3.8 g)として取得した。MS(ES+) m/e 355[M+H]+。
【０１１３】
説明10
4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D10)
ブタン-2-オン(100 ml)中の4-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D9)(4.0 g; 11.3 mM)、ピペリジン(2.23 ml; 2 eq)、炭酸カリウム(3.73 g; 2.4 eq)およびヨウ化カリウム(3.74 g; 2 eq)の混合物を還流下で3日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ろ過および蒸発させて、表記化合物を暗黄色固体(4.6 g)として取得した。MS(ES+) m/e 404[M+H]+。
【０１１４】
説明11
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D11)
トリフルオロ酢酸(5 ml)中の4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D10)(1.0 g; 2,48 mM)を室温で60分間撹拌した。生成した混合物をSCXイオン交換カートリッジで精製して、表記化合物を無色結晶固体(0.76 g)として取得した。MS(ES+) m/e 304[M+H]+。
【０１１５】
説明12
4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D12)
説明8(D8)で記載したものと同一の方法を使用して、3-ピペラジン-1-イルフェノール(Chem.Pharm.Bull.49(10), 1314(2001))から調製した。MS(ES+) m/e 279[M+H]+。
【０１１６】
説明13
4-[3-(3-クロロ-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D13)
説明9(D9)で記載したものと同一の方法を使用して、4-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D12)から調製した。MS(ES+) m/e 355[M+H]+。
【０１１７】
説明14
4-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D14)
説明10(D10)で記載したものと同一の方法を使用して、4-[3-(3-クロロ-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D13)から調製した。MS(ES+) m/e 404[M+H]+。
【０１１８】
説明15
1-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D15)
説明11(D11)で記載したものと同一の方法を使用して、4-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D14)から調製した。MS(ES+) m/e 304[M+H]+。
【０１１９】
説明16
4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(D16)
【化１４】
2006508935.tif 000015
【０１２０】
テトラヒドロフラン(75 ml)中の4-ブロモ-1H-インドール(6.7 g)を水素化ナトリウム(1.24 g)で処理し、室温で0.5 h撹拌した。生成した懸濁液を0℃でテトラヒドロフラン(35 ml)中のヨードメタン(2.34 ml)の溶液で処理し、撹拌しながら1 hで室温まで加温した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンと水間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、表記化合物(7.2 g)を取得した。TLCシリカ(シクロヘキサン-酢酸エチル[1:1])、Rf=0.55。
【０１２１】
説明17
4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(D17)
【化１５】
2006508935.tif 000016
【０１２２】
テトラヒドロフラン(50 ml)中の4-ブロモ-1-メチル-1H-インドール(D16)(7.0 g)を0℃でテトラヒドロフラン(20 ml)中の無水トリフルオロ酢酸(5.65 ml)の溶液で処理した。反応混合物を撹拌しながら6 hで室温まで加温した。反応混合物を真空濃縮し、その後エタノール(25 ml)に再懸濁させた。溶液を5N 水酸化ナトリウム溶液(50 ml)で処理し、還流下で18 h加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を5N 塩酸溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空濃縮して、表記化合物(4.88 g)を取得した。TLC,シリカ(シクロヘキサン-酢酸エチル-酢酸[3:1:0.1])、Rf=0.35。
【０１２３】
説明18-23
実施例76bに類似の方法を使用し、2-メチルピペリジンを適切なアミンで置換することによって、説明18-23を調製した。
【表１】
2006508935.tif 000017
【０１２４】
説明24-32
以下の表に記載したものに類似の方法によって、説明24-32を調製した。
【表２】
2006508935.tif 000018
【０１２５】
説明33-42
以下の表に記載したものと類似の方法によって、説明33-42を調製した。
【表３】
2006508935.tif 000019
【０１２６】
説明43
3-ブロモ-4-エチル-安息香酸(D43)
【化１６】
2006508935.tif 000020
【０１２７】
濃HNO3(66 mL)、氷AcOH(300 mL)および水(50 mL)の混合物に、激しく撹拌しながら4-エチル-安息香酸(15 g)を添加した後、臭素(5.67 mL)で処理した。最後に水(50 mL)中のAgNO3(16.97 g)溶液を滴下し、混合物を2 h激しく撹拌した。沈殿をろ過によって回収し、水で十分洗浄した後、熱飽和K2CO3溶液で抽出し、その後木炭で処理した。熱溶液を珪藻土でろ過し、濃HClを使用して、溶液をpH1に酸性化した。生成した白色沈殿をろ過によって回収し、60℃で一晩、真空オーブンで乾燥して、表記化合物(19.46 g)を取得した。NMR(CDCl3) δ1.26(3H,t), 2.83(2H,q), 7.34(1H,d), 7.97(1H,dd), 8.27(1H,dd)。
【０１２８】
説明44
3-ブロモ-4-エチル-安息香酸メチル(D44)
【化１７】
2006508935.tif 000021
【０１２９】
3-ブロモ-4-エチル-安息香酸(D43)(19.40 g)をMeOH(200 mL)に溶解させ、次に濃H2SO4(1 mL)で処理した。混合物を還流下で一晩加熱し、その後減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和水性NaHCO3溶液間で分配し、再びEtOAcで抽出した。次にまとめた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空下で蒸発させて、表記化合物(15.8 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ1.24(3H,t), 2.79(2H,q), 3.91(3H,s), 7.29(1H,d), 7.87(1H,dd), 8.19(1H,d)。
【０１３０】
説明45
3-シアノ-4-エチル-安息香酸メチル(D45)
【化１８】
2006508935.tif 000022
【０１３１】
NMP(180 mL)中の3-ブロモ-4-エチル-安息香酸メチル(D44)(5 g)をシアン化銅(I)(3.69g)で処理した。次に混合物をアルゴン中還流下で5 h加熱した。20℃まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、その後珪藻土でろ過し、水およびEtOAcで十分洗浄した。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させて乾固させ、残渣をシリカ上のクロマトグラフィーで、EtOAc-ヘキサン(1:9)で溶出させることによって、精製して、表記化合物(1.9 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ1.33(3H,t), 2.94(2H,q), 3.94(3H,s), 7.43(1H,d), 8.17(1H,dd), 8.28(1H,d)。
【０１３２】
説明46
3-シアノ-4-エチル-安息香酸(D46)
【化１９】
2006508935.tif 000023
【０１３３】
3-シアノ-4-エチル-安息香酸メチル(D45)(1.92 g)をMeOH(50 mL)に溶解させた後、1M NaOH溶液(15.24 mL)を添加し、生成した混合物を室温、アルゴン下で一晩撹拌した。生成した混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。2M HClを使用して水層をpH1に酸性化した後、EtOAcで抽出した。まとめた抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発乾固させて、表記化合物(1.63 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ1.35(3H,t), 2.97(2H,q), 7.49(1H,d), 8.24(1H,dd), 8.36(1H,d)。  
実施例の分析は以下のように実施した：
Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mmID)で、以下のようにLCMSを実施した：溶出；水中0.1％ ギ酸および0.01M 酢酸アンモニウム(溶媒A)、ならびにアセトニトリル中0.05％ ギ酸および5％ 水(溶媒B)：溶出勾配；0.0-7分 0％B、0.7-4.2分 100％B、4.2-5.3分 0％B、5.3-5.5分 0％B：流速；3 mL/分。Fisons VG Platformスペクトロメーターで、エレクトロスプレー陽性および陰性モード(ES+veおよびES-ve)を使用して、マススペクトルを記録した。
【０１３４】
Waters FractionLynxシステムで調製用質量目的HPLCを実施した。これは、伸張ポンプヘッドを持つWaters600ポンプ、Waters2700自動サンプリング器、Waters996ダイオードアレイおよび10 cm X 2.54 cm ID ABZ+カラム上のGilson202画分採取器からなっており、室温で適切な溶出勾配を使用し、流速20 ml/分で、水中0.1％ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1％ギ酸(溶媒B)で溶出させ、200-320 nmで検出した。Micromass ZMDマススペクトロメーターで、エレクトロスプレー陽性および陰性モード、交互スキャンを使用して、マススペクトルを記録した。使用したソフトは、OpenLynx およびFractionLynxオプションつきのMassLynx 3.5である。
【実施例】
【０１３５】
（実施例１）
1-フェニル-1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン(E1)
【化２０】
2006508935.tif 000024
【０１３６】
N-シクロヘキシルカルボジイミド、N-メチル=ポリスチレンHL(200-400メッシュ)1.8 mMol/g(650 mg, 1.172 mmol)をジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド(1:1)の混合物中に懸濁させ、安息香酸(72 mg, 0.58 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(80 mg, 0.58 mmol)で順次処理し、室温で10分撹拌した。次に、ジクロロメタン(1 ml)およびトリエチルアミン(0.13 ml, 0.87 mmol)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-ピペラジン3塩酸(D2)(125 mg, 0.29 mmol)を反応物に添加し、室温で16時間撹拌した。ろ過後、ろ液をMega Bond Elute SCXイオン交換カラムに適用し、水およびメタノールで順次洗浄し、その後0.880アンモニア/メタノール(1:10)で粗反応混合物を溶出させた。シリカゲルクロマトグラフィーで、0.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって精製して、表記物質(95 mg, 77％)を取得した；MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０１３７】
（実施例２−１１）
説明2(D2)から、実施例1(E1)に記載したものと類似の方法を使用し、安息香酸を表に示す適切な酸に置換することによって、実施例2-11(E2-E11)を調製した。
【表４】
2006508935.tif 000025
【０１３８】
（実施例１２）
1-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-メタノン(E12)
【化２１】
2006508935.tif 000026
【０１３９】
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン(D4)(100 mg,0.30 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(125 mg, 0.75 mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(155 mg, 0.75 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(101 mg, 0.75 mmol)で順次処理した。混合物をアルゴン下、室温で12時間撹拌し、メタノールで希釈し、SCXイオン交換カラム(2 g)に流下させ、メタノールで、その後0.880アンモニア/メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分を1つにまとめ、真空濃縮して、表記化合物(127 mg)を取得した。MS(ES+)m/e 480[M+H]+。
【０１４０】
（実施例１３−１５）
説明4(D4)から、実施例12(E12)に記載したものと類似の方法を使用し、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸を表に示す適切な酸に置換することによって、実施例13-15(E13-E15)を調製した。
【表５】
2006508935.tif 000027
【０１４１】
（実施例１６−２３）
説明4(D4)から、実施例12(E12)に記載したものと類似の方法を使用して、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルボン酸を表に示す適切な酸に置換した後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで.880アンモニア/メタノール/ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって、実施例16-23(E16-E23)を調製した。
【表６】
2006508935.tif 000028
【０１４２】
（実施例２４）
1-シクロペンチル-1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-メタノン(E24)
【化２２】
2006508935.tif 000029
【０１４３】
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン(D4)(100 mg,0.30 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、シクロペンチル酸クロリド(80 mg, 0.60 mmol)、炭酸カリウム(83 mg, 0.60 mmol)で処理し、アルゴン下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXイオン交換カラム(2 g)に流下させ、メタノールで、その後アンモニア/メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分を1つにまとめ、真空濃縮して、表記化合物(56 mg)を取得した。MS(ES+)m/e 428[M+H]+。
【０１４４】
（実施例２５）
1-ベンゼンスルホニル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン(E25)
【化２３】
2006508935.tif 000030
【０１４５】
1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ベンジル]-[1,4]ジアゼパン(D4)(100 mg,0.30 mmol)を2-ブタノン(5 ml)に溶解させ、ベンゼンスルホニルクロリド(57 mg, 0.32 mmol)で処理し、アルゴン下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXイオン交換カラム(2 g)に流下させ、メタノールで、その後アンモニア/メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分を1つにまとめ、真空濃縮して、表記化合物(91 mg)を取得した。MS(ES+)m/e 472[M+H]+。
【０１４６】
（実施例２６−２８）
説明D(D4)から、実施例25(E25)に記載したものと類似の方法を使用し、ベンゼンスルホニルクロリドを表に示す適切なスルホニルクロリドに置換することによって、実施例26-28(E26-E28)を調製した。
【表７】
2006508935.tif 000031
【０１４７】
（実施例２９−３１）
説明4(D4)から、実施例25(E25)に記載したものと類似の方法を使用し、ベンゼンスルホニルクロリドを表に示す適切なスルホニルクロリドに置換した後、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで.880アンモニア/メタノール/ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて、さらに精製することによって、実施例29-31(E29-E31)を調製した。
【表８】
2006508935.tif 000032
【０１４８】
（実施例３２）
1-フェニル-1-{4-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン(E32)
【化２４】
2006508935.tif 000033
【０１４９】
4-{4-[4-(1-フェニル-メタノイル)-ピペラジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(D7)から、説明4(D4)に記載した方法を使用して、表記化合物(E32)を調製した。MS(ES+)m/e 380[M+H]+。
【０１５０】
（実施例３３）
1-{4-[4-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-1-フェニル-メタノン(E33)
【化２５】
2006508935.tif 000034
【０１５１】
1-フェニル-1-{4-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン(E32)およびアセトンから、説明1(D1)に記載した方法を使用して、表記化合物(E33)を調製した。MS(ES+)m/e 422[M+H]+。
【０１５２】
（実施例３４）
1-(4-{4-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル-オキシ]-ベンジル}-ピペラジン-1-イル)-1-フェニル-メタノン(E34)
【化２６】
2006508935.tif 000035
【０１５３】
1-フェニル-1-{4-[4-(ピペリジン-4-イル-オキシ)-ベンジル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン(E32)(150 mg, 0.40 mmol)を2-ブタノンに溶解させ、1-クロロ-2-メトキシ-エタン(0.08 ml, 0.80 mmol)、炭酸カリウム(132 mg, 0.96 mmol)およびヨウ化カリウム(159 mg, 0.96 mmol)で処理した。反応混合物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷酢酸の添加によって酸性化し、SCXイオン交換カラム(2 g)に流下させ、メタノールで、その後アンモニア/メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分を1つにまとめ、真空濃縮して、表記化合物(76 mg)を取得した。MS(ES+)m/e 438[M+H]+。
【０１５４】
（実施例３５−３７）
以下の一般的合成方法にしたがって、実施例35-37(E35-E37)を調製した：
ブタン-2-オン(2 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]ピペラジン(D11)(100 mg; 0.33 mM)および炭酸カリウム(55 mg; 1.5 eq)の混合物に、適切な酸クロリド(1.1 eq)を添加した。生成した混合物を室温で3時間撹拌し、その後SCXイオン交換カートリッジで精製して、表記化合物を取得した。
【表９】
2006508935.tif 000036
【０１５５】
（実施例３８−３９）
1-[3-(3-(ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D15)から、実施例36および37に記載したものと同一の操作法をそれぞれ使用して、実施例38-39(E38-E39)を調製した：
【表１０】
2006508935.tif 000037
【０１５６】
（実施例４０−４２）
以下の一般的合成方法にしたがって、実施例40-42(E40-E42)を調製した：
ブタン-2-オン(2 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D11)(100 mg; 0.33 mM)および炭酸カリウム(55 mg; 1.5 eq)の混合物に、適切なスルホニルクロリド(1.1 eq)を添加した。生成した混合物を室温で3時間撹拌し、その後SCXイオン交換カートリッジで精製して、表記化合物を取得した。
【表１１】
2006508935.tif 000038
【０１５７】
（実施例４３−４５）
1-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D15)から、それぞれ  実施例40、41および42に記載したものと同一の操作方法を使用して、実施例43-45(E43-E45)を調製した。
【表１２】
2006508935.tif 000039
【０１５８】
（実施例４６−４７）
以下の一般的合成方法にしたがって、実施例46-47(E46-E47)を調製した：
ブタン-2-オン(2 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D11)(100 mg; 0.33 mM)に、適切なイソシアナート(1.1 eq)を添加した。生成した混合物を室温で3時間撹拌し、その後SCXイオン交換カートリッジで精製して、表記化合物を取得した。
【表１３】
2006508935.tif 000040
【０１５９】
（実施例４８）
4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸シクロプロピルアミド(E48)
【化２７】
2006508935.tif 000041
【０１６０】
無水ジクロロメタン(3 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D11)(150 mg; 0.49 mM)の溶液に、トルエン(0.5 ml; 〜2 eq)中のホスゲンの20％溶液を滴下し、生成した混合物を1時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、生成した白色粉末を無水ジクロロメタン(4 ml)に溶解させた。トリエチルアミン(0.14 ml; 2 eq)を添加後、シクロプロピルアミン(0.1 ml; 3 eq)を添加し、混合物を18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて除去し、残渣をシリカカラム上で、ジクロロメタン中の3％メタノールで溶出させて精製し、表記化合物を白色粉末(155 mg)として取得した。MS(ES+)m/e 387[M+H]+。
【０１６１】
（実施例４９−５０）
1-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D15)から、それぞれ  実施例46および47に記載したものと同一の操作方法を使用して、実施例49-50(E49-E50)を調製した。
【表１４】
2006508935.tif 000042
【０１６２】
（実施例５１）
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]ピペラジン(E51)
【化２８】
2006508935.tif 000043
【０１６３】
無水トルエン(3 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D11)(150 mg; 0.49 mmol)、3,4-ジクロロブロモベンゼン(160 mg; 1.2 eq)、ナトリウムtert-ブトキシド(71 mg; 1.1 eq)およびラセミ 2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(7.5 mol％; 24 mg)の混合物に、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(5 mol％; 23 mg)を添加した。生成した混合物をアルゴン下で18時間、還流させながら加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(10 ml)で希釈した。生成した固体をろ過によって除去し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の3％メタノールで溶出させて精製し、表記化合物を鈍黄色粉末(45 mg)として取得した。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
【０１６４】
（実施例５２）
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]ピペラジン(E52)
【化２９】
2006508935.tif 000044
【０１６５】
1-[3-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン(D15)から、実施例51(E51)に記載したものと同一の方法を使用して、表記化合物(E52)を調製した。MS(ES+)m/e 448[M+H]+。
【０１６６】
（実施例５３）
5-フルオロ-1-メチル-3-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-1H-インドール(E53)
【化３０】
2006508935.tif 000045
【０１６７】
ジクロロメタン(1 ml)中の5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸[WO 0071537 A1](35 mg)および1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(50 mg)をヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム(94.4 mg)で処理し、マイクロ波(CEM（商標） Discover Microwave)で、120℃で5分、加熱した。反応混合物を真空濃縮し、SCXカートリッジ(2 g)上で、メタノール-水性アンモニア(10:1)で溶出させた後、質量目的自動分取HPLCによって精製して、表記化合物(12 mg)を取得した。LCMS RT（保持時間）=2.49分、478[M+H]+。
【０１６８】
（実施例５４−６１）
D11および既知の適切な酸から、実施例53に記載した工程に類似する手法で、以下の化合物を調製した。ただし、実施例57については、D11およびD17から調製した。
【表１５】
2006508935.tif 000046
【０１６９】
（実施例６２）
(1-メチル-3-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-1H-インドール-2-イル)酢酸(E62)
【化３１】
2006508935.tif 000047
【０１７０】
メタノール[6 ml]および水[0.8 ml]中の(1-メチル-3-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-1H-インドル-2-イル)酢酸エチル(E60)を2N水酸化ナトリウム[0.46 ml]で処理し、還流下で2 h加熱した。反応混合物を室温、塩酸[10 ml]で反応停止させた。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を乾燥および真空濃縮して、表記化合物(20 mg)を取得した。LCMS RT=2.35分、518[M+H]+。
【０１７１】
（実施例６３）
1-(1-ナフトイル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン=トリフルオロ酢酸(E63)
【化３２】
2006508935.tif 000048
【０１７２】
E63a: 4-[4-(1-ナフトイル)-ピペラジン-1-イル]フェノール
【化３３】
2006508935.tif 000049
【０１７３】
ジクロロメタン(140 ml)中の4-(1-ピペラジニル)フェノール(5.54 g)およびトリメチルアミン(10.83 ml)の撹拌混合物に、1-ナフタレンカルボニルクロリド(9.83 ml)を滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で3 h撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水間で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固させた。残渣を6:4 テトラヒドロフラン-メタノール(370 ml)中に懸濁させ、メタノール(45 ml)中の炭酸カリウム飽和溶液で処理した。混合物を窒素雰囲気下、室温で20 h撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて、油状物(15.5 g)を取得し、この一部(14.5 g)をシリカSPE Bond Elutカートリッジ上のクロマトグラフィーで、10％-80％酢酸エチル-シクロヘキサン勾配で溶出させて、表記化合物(8.9 g)を取得した。LCMS RT=2.97分。
【０１７４】
E63b: 1-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-4-(1-ナフトイル)ピペラジン
説明9に記載したものと同一の方法を使用して、4-[4-(1-ナフトイル)ピペラジン-1-イ
ル]フェノール(E63a)および1-ブロモ-3-クロロプロパンから調製した。LCMS RT=3.59分。
【０１７５】
E63c: 1-(1-ナフトイル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン=トリフルオロ酢酸
2-ブタノン(2 ml)中の1-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-4-(1-ナフトイル)ピペラジン(E63b)(27 mg)、ピペリジン(0.033 ml)、炭酸カリウム(46 mg)、ヨウ化カリウム(56 mg)を還流下で36 h加熱した。溶媒を室温で窒素ガス流によって除去した。残渣を水およびジクロロメタンに溶解させた。有機層を分離し、濃縮し、質量目的分取HPLCによって精製して、表記化合物(23 mg)を取得した。LCMS RT=2.15分、ES+ve m/z 458[M+H]+。
【０１７６】
（実施例６４−７５）
実施例63cに記載したものと同一の方法を使用する一連のフォーマットによって、2-ブタノン(2 ml)中の1-[4-(3-クロロプロポキシ)フェニル]-4-(1-ナフトイル)ピペラジン(0.067 mmol)、適切な2級アミン(5.0 eq)、炭酸カリウム(5.0 eq)、およびヨウ化カリウム(5.0 eq)から、実施例64-75を調製した。生成物を質量目的自動分取HPLCによって精製して、表記化合物をTFA塩として取得した。
【表１６】
2006508935.tif 000050
2006508935.tif 000051
【０１７７】
（実施例７６）
5-フルオロ-1-メチル-3-[(4-{4-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール(E76)
【化３４】
2006508935.tif 000052
【０１７８】
E76a: 4-(4-{[3-(2-メチル-1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化３５】
2006508935.tif 000053
【０１７９】
4-{4-[(3-クロロプロピル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(D9)(1.6 g)を2-ブタノン(10 ml)に溶解させた。炭酸カリウム(1.38 g)および触媒量のヨウ化カリウムを添加した後、2-メチルピペリジン(0.99 g)をを添加した。混合物を窒素下で還流しながら72 h加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。疎水性フリットを使用して有機層を分離し、１つにまとめて真空下で蒸発させた。残渣を100 gシリカSPE Bond Elutカートリッジで、0％-20％[0.880アンモニア-メタノール(1:9)]-ジクロロメタン混合物勾配で溶出させて、表記化合物(1.66 g)を取得した。LCMS RT=2.48分。
【０１８０】
E76b: 1-(4-{[3-(2-メチル-1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
【化３６】
2006508935.tif 000054
【０１８１】
4-(4-{[3-(2-メチル-1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(E76a)(1.66 g)を無水ジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、窒素下で撹拌した。ジクロロメタン(5 ml)中の50％トリフロオロ酢酸を添加し、混合物を室温で4 h撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。疎水性フリットを使用して、有機層を分離し、真空下で蒸発させた。しかし、大部分の生成物は水層にあった。OASISカートリッジを使用し、水で洗浄し、メタノールで溶出させて、生成物を水層から分離し、さらにアミノプロピルBond Elutカートリッジで、ジクロロメタンで溶出させ、その後SCXカートリッジで、50％[0.880アンモニア-メタノール(1:9)]-ジクロロメタンで溶出させて精製して、表記化合物(0.94 g)を取得した。LCMS RT=1.01分、ES+ve m/z 318[M+H]+。
【０１８２】
E76c: 5-フルオロ-1-メチル-3-[(4-{4-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジニン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール
DMF(1 ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.035 ml)中の5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(19.3 mg)およびO-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム=テトラフルオロボレート(TBTU)(56 mg)の溶液を10分撹拌した後、DMF(0.5 ml)中の1-{4-[3-(2-メチルピペリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}ピペラジン(E76b)(21.3 mg)を添加した。混合物を18 h撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCX-2カートリッジ(1 g)上のSPEイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。カートリッジをメタノール(3 ml)で洗浄し、生成物をメタノール(2.5 ml)中の2 Mアンモニアで溶出させて、表記化合物(15 mg)を取得した。LCMS RT=2.42分、ES+ve m/z 493[M+H]+。
【０１８３】
（実施例７７−２２４）
DMF(0.5 ml)中の適切なカルボン酸(0.1 mmol)ならびにDMF(0.5 ml)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2 mmol)中のテトラフルオロホウ酸 O-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム(TBTU)(0.15 mmol)の溶液を使用して、バイアル中で一連のフォーマットで、実施例77-224を調製した。各バイアルを手動で振とうし、10分置いた後、各反応混合物にDMF(0.5 ml)中の適切なピペラジン(D18-D23または実施例99の場合はD46から選択)(0.067 mmol)の溶液を添加した。バイアルを室温で一晩、約18 h静置した。次に予備馴化したSCX-2 SPEカートリッジ(1 g)の上に各溶液を添加した。カートリッジをメタノール(3 ml)で洗浄し、生成物をメタノール(2.5 ml)中の2Mアンモニアで溶出させて、事前計量したバイアルに入れた。溶液をgenevac上で蒸発乾固させ、生成物(実施例77-222)を取得した。（実施例）151, 154, 162-171および206-222は、質量目的自動分取HPLCによってさらに精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として取得した。
【表１７】
2006508935.tif 000055
2006508935.tif 000056
2006508935.tif 000057
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2006508935.tif 000079
2006508935.tif 000080
【０１８４】
（実施例２２５）
1-[3-クロロ-4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-4-(1-ナフトイル)ピペラジン=ギ酸(E225)
【化３７】
2006508935.tif 000081
【０１８５】
E225a: 4-(1-ナフトイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃で、ジクロロメタン(100 ml)中のピペラジン-1-カルボキン酸tert-ブチル(3.28 g)およびジイソプロピルエチルアミン(3.44 ml)の溶液に、1-ナフトイルクロリド(2.15 ml)を添加した。2 h撹拌した後、混合物をジクロロメタンおよび2 M塩酸間で分配した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固させて、表記化合物(4.9 g)を取得した。LCMS RT=3.16分。
【０１８６】
E225b: 1-(1-ナフトイル)ピペラジン
4-(1-ナフトイル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(E225a)(4.2 g)をジクロロメタン(80 ml)に溶解させ、20℃で4.5 h、トリフルオロ酢酸(10 ml)で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンおよび2 M水酸化ナトリウム間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固させて、表記化合物(3.19 g)を取得した。LCMS RT=1.50分。
【０１８７】
E225c: 2-クロロ-4-[4-(1-ナフトイル)-ピペラジン-1-イル]フェノール
1-(1-ナフトイル)ピペラジン(E225b)(143.7 mg)、4-ブロモ-2-クロロフェノール(207 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(4.75 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(4.91 mg)の混合物を、テトラヒドロフラン(3 ml)に溶解させ、その後0℃、窒素下で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1 M溶液(1.1 ml)で処理した。混合物を70℃で18 h加熱し、その後水およびジクロロメタン間で分配した。疎水性フリットを使用して有機層を分離し、シリカSPE Bond Elutカートリッジ上で、水性アンモニア-メタノール-ジクロロメタン(1:2:98)で溶出させて精製して、表記化合物(81 mg)を取得した。LCMS RT=3.16分。
【０１８８】
E225d: 1-[3-クロロ-4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-4-(1-ナフトイル)ピペラジン ギ酸
DMF(2.5 ml)中の2-クロロ-4-[4-(1-ナフトイル)-ピペラジン-1-イル]フェノール(E225c)(37 mg)、炭酸セシウム(81 mg)、ヨウ化ナトリウム(2.3 mg)、1-(3-クロロプロピル)ピペリジン(22 mg)をマイクロ波オーブンで、160℃で10分、そして170℃で20分加熱した。反応混合物を水中に注ぎいれ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、質量目的自動分取HPLCによって精製して、表記化合物(30 mg)を取得した。LCMS RT=2.60分、ES+ve m/z 492および494。
【０１８９】
（実施例２２６）
1-(2-ブロモ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(E226)
【化３８】
2006508935.tif 000082
【０１９０】
E226a: 酢酸4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモフェニル
ジクロロメタン(875 ml)中の4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェノール(38.5 g)をトリエチルアミン(35 ml)で処理し、溶液を氷上で冷却した。撹拌し、温度を18〜20℃に維持しながら、ジクロロメタン(87 ml)中の塩化アセチル(15.05 ml)を滴下した。30分後、溶液を水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、酢酸4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニル(44.2 g)を取得した。この一部(31.4 g)を酢酸(720 ml)に溶解させ、酢酸ナトリウム(19.7 g)を添加した。溶液を15℃に冷却し、温度を15℃に維持して撹拌しながら、15分間で、酢酸(72 ml)中の臭素(6.2 ml)を滴下した。30分後、水性二亜硫酸ナトリウム溶液(水60 ml中4.6 g)を添加し、蒸発によって約200 mlまで濃縮した。ジクロロメタン(500 ml)を添加した後、水層のpHが5になるまで、炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。ジクロロメタン層を希釈(1 L)して分離し、等容量の水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、Biotage(800 gカートリッジ)上のクロマトグラフィーで、酢酸エチル-ヘキサン(3:1)での溶出によって精製して、表記化合物(34.8 g)、mp 75℃を取得した。
【０１９１】
E226b: 4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモフェノール
メタノール(300 ml)中の酢酸4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-ブロモフェニル(E226a)(29.5 g)を氷浴上で15℃まで冷却し、2N NaOH水性溶液(87 ml)を滴下して処理した。30分後、溶液を氷-水(1.7 L)中に注ぎ入れ、混合物をpH6に酸性化した。白色沈殿をろ過によって回収し、水(0.5 L)で洗浄した。真空乾燥して、表記化合物(22.8 g)、mp 212-4℃を取得した。
【０１９２】
E226c: 1-(2-ブロモ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
DMF(10 ml)中の4-(4-アセチル-1-ピペラジニル)-3-ブロモフェノール(E226b)(1 g)ならびにクロロプロピル=ピペリジン塩酸(0.72 g)、Cs2CO3(2.99 g)、およびNaI(75 mg)を80℃に24 h加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(10 ml)で反応停止させ、その後酢酸エチルで抽出して、蒸発させた。残渣を濃HCl 5 mlおよび水5 mlで処理し、還流下で加熱した。反応混合物を20℃に冷却し、水(10 ml)で希釈し、固体炭酸カリウムで塩基性化し、DCMで抽出した。残渣をBiotage(40 gカートリッジ)上のクロマトグラフィーで、DCM-EtOH-NH3(45:5:1)での溶出によって精製して、表記化合物(0.86 g)を取得した。LCMS RT=1.68分、ES+ve m/z 382, 384(M+H)+。
【０１９３】
E226d: 1-(2-ブロモ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン
無水DCM(10 ml)およびトリエチルアミン(0.34 ml)中の1-(2-ブロモ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E226c)(0.86 g)を0℃まで冷却し、塩化ナフトイル(0.37 ml)を添加した。混合物を窒素下で48 h撹拌し、蒸発乾固させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびDCM間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、残渣をBiotage(40 gカートリッジ)上のクロマトグラフィーで、DCM-EtOH-水性NH3(200:8:1)での溶出によって精製して、表記化合物(1.2 g)を取得した。LCMS RT=2.71分、ES+ve m/z 536, 538(M+H)+。
【０１９４】
（実施例２２７）
1-(2-メチル-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(E227)
【化３９】
2006508935.tif 000083
【０１９５】
DMF(1 ml)中の1-(2-ブロモ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(E226)(50 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10 mg)、炭酸カリウム(38 mg)およびトリメチルボロキシン(23 mg)の溶液をマイクロ波オーブンで150℃に10分加熱し、冷却し、蒸発乾固させ、Biotageカートリッジ上のクロマトグラフィーで、DCM-EtOH-水性NH3(200:8:1)での溶出によって精製して、表記化合物(21 mg)を取得した。LCMS RT=2.63分、472(M+H)+。
【０１９６】
（実施例２２８）
1-{[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]メチル}-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン ギ酸(E228)
【化４０】
2006508935.tif 000084
【０１９７】
ジクロロメタン(2 ml)中の5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(40 mg)および1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン[D11](40 mg)を酢酸(7.9 μl)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(56 mg)で処理した。生成した懸濁物を22℃で24 h撹拌した。反応混合物を濃縮し、質量目的自動分取HPLCによって精製して、表記化合物(4.8 mg)を取得した。LCMS RT=1.99分、438(MH)+。
【０１９８】
（実施例２２９）
8-{4-[(3-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-1-ピペラジニル}キノリン=トリフルオロ酢酸(E229)
【化４１】
2006508935.tif 000085
【０１９９】
E229a: 4-(8-キノリニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化４２】
2006508935.tif 000086
【０２００】
無水THF(1 mL)中の8-ブロモキノリン(28.6 mg)を、1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(30.7 mg)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(1.5 mg)および2-ジトクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(1.6 mg)で処理した。反応混合物をリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1 M, 0.27 mL)で処理し、その後75℃で4 h加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカSPE Bond Elutカートリッジ)で、シクロヘキサンおよびEtOAc間の勾配で溶出させることによって精製して、表記化合物(29 mg)を取得した。LCMS RT=2.86分。
【０２０１】
E229b: 8-(1-ピペラジニル)キノリン
【化４３】
2006508935.tif 000087
【０２０２】
DCM(60 mL)中の4-(8-キノリニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル(E229a)(2.5 g)をTFA(20 mL)で処理し、室温で4 h撹拌した後、DCM中に注ぎ、飽和NaHCO3(Aq)で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカSPE Bond Elutカートリッジ)で、DCMおよび100:10:1 DCM-MeOH-水性NH3間の勾配で溶出させることによって精製して、表記化合物(643 mg)を取得した。LCMS RT=0.68分。
【０２０３】
E229c: 3-{[4-(8-キノリニル)-1-ピペラジニル]メチル}フェノール
【化４４】
2006508935.tif 000088
【０２０４】
無水DCM(2 mL)中の8-(1-ピペラジニル)キノリン(E229b)(126 mg)をAcOH(500 μL)で処理した。無水DCM(3 mL)中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド(88 mg)の溶液を添加した後、水素化ホウ素ナトリウム(191 mg)を添加した。反応混合物を16 h撹拌した後、水を添加した。水層を2N NaOHで中和した。有機層をDCMで2回抽出し、まとめた有機層を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカSPE)で、DCMおよび100:10:1 DCM-MeOH-水性NH3間の勾配で溶出させることによって精製して、表記化合物(133 mg)を取得した。LCMS RT=1.96分。
【０２０５】
E229d: 8-{4-[(3-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)メチル]-1-ピペラジニル}キノリン=トリフルオロ酢酸
無水DMF中の1-(3-クロロプロピル)ピペラジン塩酸(46 mg)の溶液を3-{[4-(8-キノリニル)-1-ピペラジニル]メチル}フェノール(E229c)(43 mg)の溶液で処理した。生成した溶液を水素化ナトリウム(60％油分散物、11 mg)で処理し、室温で16 h撹拌した。反応混合物を水(1滴)で反応停止させ、水およびDCM間で分配した。有機層を真空濃縮した。残渣を質量目的自動分取HPLCによって精製して、表記化合物(5.7 mg)を取得した。LCMS RT=1.83分、ES+ve m/z 445(MH)+。
【０２０６】
（実施例２３０−２３６）
既知の出発物質および以下の表に記載するものから、E229dについて記載したものに類似する手法で、実施例230-236を調製した。
【表１８】
2006508935.tif 000089
【０２０７】
（実施例２３７）
8-{4-[2-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]-1-ピペラジニル}キノリン=トリフルオロ酢酸(E237)
【化４５】
2006508935.tif 000090
【０２０８】
E237a: 8-[4-(2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エチル)-1-ピペラジニル]キノリン
【化４６】
2006508935.tif 000091
【０２０９】
無水DMF(2 mL)中の8-(1-ピペラジニル)キノリン(E229b)(126 mg)を、ジイソプロピルエチルアミン(176 μL)で、その後無水(DMF)(1 mL)中の1-(2-ブロモエチル)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(277 mg)の溶液で処理した。生成した反応混合物を窒素下で18 h撹拌し、その後水で反応停止させた。反応混合物を水およびDCM間で分配し、有機層を乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。残渣をシリカSPE上のクロマトグラフィーで、DCMおよび100:10:1 DCM-MeOH-水性NH3間の勾配で溶出させることによって精製して、表記化合物(51 mg)を取得した。LCMS RT=2.54分。
【０２１０】
E237b: 4-{2-[4-(8-キノリニル)-1-ピペラジニル]エチル}フェノール
【化４７】
2006508935.tif 000092
【０２１１】
無水DCM(5 mL)中の8-[4-(2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エチル)-1-ピペラジニル]キノリン(E237a)(107 mg)を-20℃に冷却し、三臭化ホウ素(DCM中1 M、250 μL)の溶液で処理した。反応混合物を-20℃で30分、そして室温で12 h撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカSPE上のクロマトグラフィーで、DCMおよび100:10:1 DCM-MeOH-水性NH3間の勾配で溶出させることによって精製して、表記化合物(51 mg)を取得した。LCMS RT=1.73分。
【０２１２】
E237c: 8-{4-[2-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]-1-ピペラジニル}キノリン=トリフルオロ酢酸
E228dについて記載した方法を使用して、調製した。LCMS RT=2.32分、ES+ve m/z 460(M+H)+。
【０２１３】
（実施例２３８−２４４）
既知の出発物質および以下の表に記載するものから、E229dについて記載したものに類似する手法で、実施例238-244を調製した。
【表１９】
2006508935.tif 000093
【０２１４】
（実施例２４５）
1-ジフェニルアセチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(E245)
【化４８】
2006508935.tif 000094
【０２１５】
DMF(1 ml)中のジフェニル酢酸(11 mg, 50 μmol)の溶液をDMF(1 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン[D11](15 mg)の溶液で、その後トリエチルアミン(20 μmol)およびHBTU(19 mg)で処理した。混合物を5分間振とうした後、室温で一晩静置した。ポリスチリル-トリスアミン(100 μmol)およびポリスチリル-イソシアナート(50 μmol)を添加し、混合物をさらに20 h振とうした。次に混合物をろ過し、ろ液を固相カチオン交換(SCX)カートリッジにかけた。80％ MeOH-DCMで洗浄した後、MeOH(0.5 M)中のNH3の溶液で、生成物を溶出させた。溶出画分を真空下で濃縮して乾固させて、表記化合物(17.5 mg)を取得した。LCMS RT=3.36分、ES+ve m/z 498(M+H)+。
【０２１６】
（実施例２４６）
1-(ナフタレン-1-イルスルホニル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(E246)
【化４９】
2006508935.tif 000095
【０２１７】
DCM(3 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン[D11](30 mg)の溶液を、DCM(1 ml)中のナフタレン-1-スルホニルクロリド(27 mg)の溶液で処理した。ポリスチリル-メチルモルホリン(200 μmol)を添加し、混合物を24 h振とうした。混合物をSCXカートリッジにかけ、50％ MeOH-DCMで洗浄した後、粗生成物をMeOH中のNH3の溶液 (0.5 M) で溶出させた。溶出画分を真空下で濃縮して乾固させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、5％ MeOH-DCMで溶出させることによって精製して、表記化合物(22 mg)を取得した。LCMS RT=3.30分、ES+ve m/z 394(M+H)+。
【０２１８】
（実施例２４７）
1-(9H-キサンテン-9-イルカルボニル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(E247)
【化５０】
2006508935.tif 000096
【０２１９】
ポリスチリル-カルボジイミド(450 μmol)をDMF(2 ml)中の9H-キサンテン-9-カルボン酸(34 mg)の溶液で処理し、5分間振とうした後、DMF(1 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン[D11](30 mg)の溶液で処理し、室温で20 h振とうした。ポリスチリル-イソシアナート(100 μmol)を添加し、混合物をさらに24 h振とうした。次に混合物をろ過し、ろ液をSCXカートリッジにかけた。80％ MeOH-DCMで洗浄した後、粗生成物をMeOH中のNH3 (0.5 M) の溶液で溶出させた。溶出画分を真空下で濃縮して乾固させ、フラッシュシリカクロマトグラフィーで、5-10％ MeOH-DCM勾配で溶出させて、表記化合物(5.7 mg)を取得した。LCMS RT=3.16分、ES+ve m/z 512[M+H]+。
【０２２０】
（実施例２４８−２５１）
実施例247の操作法にしたがって、実施例248-251を調製した。
【表２０】
2006508935.tif 000097
【０２２１】
（実施例２５２）
1-(4-カルボキシ-1-ナフトイル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン=ジ(トリフルオロ酢酸) (E252)
【化５１】
2006508935.tif 000098
【０２２２】
DMF(2 ml)中の1,4-ジナフトエ酸(50 mg)の溶液をDMF(1.5 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン[D11](70 mg)の溶液で、その後HBTU(88 mg)で処理した。混合物を5分間振とうした後、室温で一晩静置した。水(100 μmol)を添加し、その後混合物を真空下で濃縮して乾固させ、逆相HPLCを使用して精製して、表記化合物(80 mg)を取得した。LCMS RT=2.36分、ES+ve m/z 502[M+H]+。
【０２２３】
（実施例２５３）
1-[4-(メトキシカルボニルメトキシ)ナフト-1-オイル]-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(E253)
【化５２】
2006508935.tif 000099
【０２２４】
E253a: 4-(メトキシカルボニルメトキシ)ナフタレン-1-カルボン酸
【化５３】
2006508935.tif 000100
【０２２５】
t-BuOH(10 ml)、アセトン(10 ml)、およびH2O(5 ml)中の (4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ)酢酸メチル(J.Med.Chem.2002,45,5755)(2.35 g)の溶液に、0℃で、固体NaClO2(1.30 g)およびNaH2PO4.H2O(1.99 g)を添加し、混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。さらに、H2O(3 ml)に溶解させたNaClO2(1.73 g)およびNa3PO4(2.66 g)を添加し、反応を24 h継続させた。次に混合物を真空下で濃縮し、H2Oで処理した。生成した沈殿をろ過によって回収し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、表記化合物(2.2 g)を取得した。1H NMR δ(DMSO-d6, 400 MHz) 12.74(br,s,1H), 8.97(d,1H), 8.27(d,1H), 8.13(d,1H), 7.63(m,1H), 7.58(m,1H), 6.95(d,1H), 5.07(s,2H), 3.70(s,3H)。
【０２２６】
253b: 1-[4-(メトキシカルボニルメトキシ)ナフト-1-オイル]-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン
4-(メトキシカルボニルメトキシ)ナフタレン-1-カルボン酸(E253a)(50 mg)および1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン[D11](58 mg)から、実施例252の操作法にしたがって、表記化合物を調製した(76 mg)。LCMS RT=2.79分、ES+ve m/z 545[M+H]+。
【０２２７】
（実施例２５４）
1-[4-(カルボキシメトキシ)ナフト-1-オイル]-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(E254)
【化５４】
2006508935.tif 000101
【０２２８】
THF(2 ml)中の1-[4-(メトキシカルボニルメトキシ)ナフト-1-オイル]-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(253b)(38 mg)の撹拌溶液を、H2O(1 ml)中のKOH(6 mg)の溶液で処理した。1.5 h後、混合物をEt2O(50 μl)中の2 M HClの溶液で処理し、真空下で濃縮乾固させた。残渣をEtOHで処理した後、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮乾固させて、表記化合物を取得した(29 mg)。LCMS RT=2.42分、ES+ve m/z 532[M+H]+。
【０２２９】
（実施例２５５）
1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E255)
【化５５】
2006508935.tif 000102
【０２３０】
工程1: 4-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェノール
4-(1-ピペラジニル)フェノール(3 g, 16.8 ml)およびトリエチルアミン(2.8 ml, 20.2mmol)の氷冷混合物に、ジクロロメタン(15 ml)中の4-フルオロ塩化ベンゾイル(1.59 ml, 18.5 mmol)を添加した。生成した混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をメタノール(30 ml)に溶解させた。これを炭酸カリウム(5 g)で30分処理し、ろ過した。ろ液を蒸発させて酢酸エチルに溶解させた。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、ピンク色固体(2.58 g, 51％)を取得した。MS(ES+) m/e 301[M+H]+。
【０２３１】
工程2: 4-[(4-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)オキシ]ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
テトラヒドロフラン(30 ml)中の4-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェノール(2.57 g, 8.6 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.7 g, 10.3 mmol)および4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(2 g, 10.3 mmol)の混合物に、アゾジカルボン酸=ジ-tert-ブチル(2.4 g, 10.3 mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、2モル水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上で、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物 (2.75 g, 67％)を取得した。MS(ES+) m/e 484[M+H]+。
【０２３２】
工程3: 1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]ピペラジン
トリフルオロ酢酸(10 ml)中の4-[(4-{4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)オキシ]ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(2.75 g, 5.7 mmol)を室温で30分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をSCXイオン交換樹脂上で、メタノールで溶出させ、その後0.88アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物 (2.1 g, 95％)を取得した。MS(ES+) m/e 384[M+H]+。
【０２３３】
工程4: 1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペラジン
ジクロロメタン(5 ml)中の1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]ピペラジン(330 mg, 0.86 mmol)およびアセトン(126 μl, 1.72 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(360 mg, 1.72 mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、2モル水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上で、メタノール:0.88アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物 (191 mg, 52％)を取得した。MS(ES+) m/e 426[M+H]+。
【０２３４】
（実施例２５６−２５９）
表に示す適切なケトンまたはアルデヒドを使用し、実施例255と同一の手法で、実施例256-259を調製した。
【表２１】
2006508935.tif 000103
【０２３５】
（実施例２６０）
1-{4-[(1-シクロプロピル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-4-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]ピペラジン(E260)
【化５６】
2006508935.tif 000104
【０２３６】
メタノール(10 ml)および酢酸(250 μl)中の実施例255,工程3の生成物(1-[(4-フルオロフェニル)カルボニル]-4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]ピペラジン)(250 mg, 0.65 mmol)およびポリマーに結合したシアノ水素化ホウ素(650 mg, 4 mmol/g樹脂)の出発混合物に、{[1-(エチルオキシ)シクロプロピル]オキシ}(トリメチル)シラン(524 μl, 2.6 mmol)を添加した。この混合物を50℃に18時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。シリカカートリッジ上で、0.88アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて、精製して、表記化合物(155 mg, 56％)を取得した。MS(ES+) m/e 424[M+H]+。
【０２３７】
（実施例２６１−２６２）
実施例261-262は、ペンタン-3-オンおよび実施例255,工程3の生成物から、実施例255,工程4に記載したものと類似の手法で、調製することができる。
【表２２】
2006508935.tif 000105
【０２３８】
（実施例２６３）
1-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ピペラジン(E263)
【化５７】
2006508935.tif 000106
【０２３９】
工程1: 4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
テトラヒドロフラン(100 ml)中の4-ヨードフェノール(4.72 g, 21.5 mmol)、トリフェニルホスフィン(6.8 g, 25.8 mmol)および4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(5.18 g, 25.8 mmol)の混合物に、アゾジカルボン酸=ジ-tert-ブチル(5.9 g, 25.8 mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、2モル水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させた。残渣をシリカカラム上で、9-1ヘキサン-酢酸エチルで溶出させて精製して、表記化合物 (5.5 g, 64％)を取得した。MS(ES+) m/e 304[M+H]+-BOC。
【０２４０】
工程2: 4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]ピペリジン
トリフルオロ酢酸(10 ml)中の工程1の生成物(4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル)(5.5 g, 13.6 mmol)を室温で30分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、2M水酸化ナトリウム溶液を使用して、残渣を塩基性化した。これをジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、表記化合物(3.4 g, 82％)を取得した。MS(ES+) m/e 304[M+H]+。
【０２４１】
工程3: 4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]-1-(1-メチルエチル)ピペリジン
ジクロロメタン(70 ml)中の工程2の生成物(4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]ピペリジン)(3.4 g, 11.2 mmol)およびアセトン(1.65 ml, 22.4 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.75 mg, 22.4 mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、2モル水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発させて、表記化合物 (3.63 mg, 94％)を取得した。MS(ES+) m/e 346[M+H]+。
【０２４２】
工程4: 4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
トルエン中の酢酸パラジウム(32 mg, 5 mol％)および2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(135 mg, 7.5 mol％)の混合物を100℃に10分加熱した。トルエン(10 ml)中の工程3の生成物(4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]-1-(1-メチルエチル)ピペリジン)(1 g, 2.9 mmol)および1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(647 mg, 3.5 mmol)の溶液を添加し、次にナトリウムtert-ブトキシド(390 mg, 4.4 mmol)を添加した。この混合物を100℃に3時間加熱し、珪藻土でろ過した。ろ液を蒸発させ、シリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.3:2.7:97)の混合物で溶出させて、精製して、表記化合物 (770 mg, 66％)を取得した。MS(ES+) m/e 404[M+H]+。
【０２４３】
工程5: 1-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペラジン
トリフルオロ酢酸(4 ml)中の工程5の生成物(4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル)(750 mg, 1.86 mmol)の溶液を室温で30分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をSCXイオン交換樹脂上で、メタノールで、続いてメタノール中10％ 0.88アンモニア溶液で溶出させて、表記化合物 (514 mg, 91％)を取得した。MS(ES+) m/e 304[M+H]+。
【０２４４】
工程6: 1-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)ピペラジン
ジクロロメタン(10 ml)中のポリマー結合シクロヘキシルカルボジイミド(460 mg, 1.9mmol/g樹脂)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(111 mg, 0.86 mmol)および1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-1-オール(116 mg, 0.86 mmol)の混合物を作成した。20分後、工程5の生成物(1-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペラジン)(128 mg, 0.46 mmol)を添加し、混合物を60分撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.3:2.7:97)で溶出させて、表記化合物 (134 mg, 75％)を取得した。MS(ES+) m/e 416[M+H]+。
【０２４５】
（実施例２６４−２６８）
以下の表に示す適切な酸を使用し、実施例263と同一の手法で、実施例264-268を調製した。
【表２３】
2006508935.tif 000107
【０２４６】
（実施例２６９）
4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}モルホリン(E269)
【化５８】
2006508935.tif 000108
【０２４７】
工程1: 4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩
トルエン(1.8 ml)中のホスゲンの2M溶液に、ジクロロメタン(10 ml)中の1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(542 mg, 1.73 mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温で60分撹拌し、溶媒を蒸発によって除去して、白色粉末(680 mg)を取得した。NMR(DMSO) δ1.4(2H, m), 1.75(4H, m), 2.2(2H, m), 2.88(2H, m), 3.1-3.9(12H, m), 4.06(2H, m), 6.89(2H, m), 7.01(2H, m), 9.97(H, m)。
【０２４８】
工程2: 4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}モルホリン
ジクロロメタン(5 ml)中の工程1の生成物(4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩)(170 mg, 0.42 mmol)およびトリエチルアミン(126 μl, 0.88 mmol)の混合物に、モルホリン(75 μl, 1.1 mmol)を添加した。60分後、混合物を蒸発させ、シリカゲル上で、メタノール: 0.88アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.2:2.8:98)溶液の混合物で溶出させて精製して、白色固体(141 mg, 81％)を取得した。MS(ES+) m/e 417[M+H]+。
【０２４９】
（実施例２７０−２８２）
以下の表に示す適切なアミンを使用し、実施例269と同一の手法で、実施例270-282を調製した。
【表２４】
2006508935.tif 000109
【０２５０】
（実施例２８３）
4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(E283)
【化５９】
2006508935.tif 000110
【０２５１】
トルエン(6 ml)中のホスゲンの2M溶液に、ジクロロメタン(15 ml)中の1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(1.8 g, 5.94 mmol)の溶液を添加し、60分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、残渣をジクロロメタン(30 ml)に溶解させた。トリエチルアミン(1.7 ml, 11.9 mmol)を添加し、その後1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル (1.2 g, 6.5 mmol)を添加し、混合物を90分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、残渣をシリカゲル上で、混合物: 0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(1.13 g, 37％)を取得した。MS(ES+) m/e 516[M+H]+。
【０２５２】
（実施例２８４）
1-(1-ピペラジニルカルボニル)-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E284)
【化６０】
2006508935.tif 000111
【０２５３】
トリフルオロ酢酸(5 ml)およびジクロロメタン(5 ml)中の4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(E283)(1.13 g, 2.19 mmol)の溶液を室温で90分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去して、残渣をSCXイオン交換樹脂上で、メタノールで、その後0.88アンモニア溶液:メタノール(1:9)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(854 mg, 94％)を取得した。MS(ES+) m/e 416[M+H]+。
【０２５４】
（実施例２８５）
1-(2-メチルプロパノイル)-4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ピペラジン(E285)
【化６１】
2006508935.tif 000112
【０２５５】
ジクロロメタン(2 ml)中の1-(1-ピペラジニルカルボニル)-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E284)(100 mg, 0.24 mmol)およびトリエチルアミン(37 μl, 0.26 mmol)の撹拌混合物に、塩化2-メチルプロパノイル(30 μl, 1.2 mmol)を添加した。生成した混合物を室温で60分撹拌した。これを蒸発させ、SCXイオン交換樹脂に通し、メタノールで、その後0.88アンモニア溶液:メタノールの混合物で溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、残渣をシリカゲルで、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(50 mg, 43％)を取得した。MS(ES+) m/e 486[M+H]+。
【０２５６】
（実施例２８６−２９１）
適切な酸クロリドを使用し、実施例285と同一の手法で、実施例286-291を調製した。
【表２５】
2006508935.tif 000113
【０２５７】
（実施例２９２）
4-[(4-{4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]モルホリン(E292)
【化６２】
2006508935.tif 000114
【０２５８】
工程1: 4-{4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジンカルボン酸=フェニルメチル
トルエン中の酢酸パラジウム(300 mg, 5 mol％)および2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(1.3 g, 7.5 mol％)の混合物を100℃に10分加熱した。トルエン(120 ml)中の（実施例263）, 工程1の生成物(4-[(4-ヨードフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル)(13 g, 59.5 mmol)および1-ピペラジンカルボン酸 フェニルメチル(20 g, 49.6 mmol)の溶液を添加し、その後ナトリウム tert-ブトキシド(7.1 g, 64.5 mmol)を添加した。この混合物を100℃に15分加熱し、珪藻土でろ過した。ろ液を蒸発させ、シリカゲル上で、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(6.4 g, 26％)を取得した。MS(ES+) m/e 496[M+H]+。
【０２５９】
工程2: 4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸=フェニルメチル
トリフルオロ酢酸(5 ml)およびジクロロメタン(5 ml)中の工程1の生成物(4-{4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジンカルボン酸=フェニルメチル)(2 g, 4 mmol)の溶液を室温で45分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をSCXイオン交換樹脂上で、メタノールで、その後0.88アンモニア溶液:メタノール(1:9).メタノールの混合物で溶出させた。その後塩基性画分を真空下で減量して、表記化合物(1.53 mg, 97％)を取得した。MS(ES+) m/e 396[M+H]+。
【０２６０】
工程3: 4-{4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジンカルボン酸=フェニルメチル
ジクロロメタン(15 ml)中の工程2の生成物(4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸=フェニルメチル)(1.53 g, 3.87 mmol)およびシクロブタノン(578 μl, 7.74 mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.64 g, 7.74 mmol)を添加した。2時間後、メタノールを添加し、混合物を蒸発させた。残渣をSCXイオン交換樹脂に通し、メタノールで、その後0.88アンモニア溶液:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて、表記化合物(1.35 g, 78％)を取得した。MS(ES+) m/e 450[M+H]+。
【０２６１】
工程4: 1-{4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}ピペラジン
無水エタノール20 ml中の4-{4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジンカルボン酸=フェニルメチル(1.35 g, 3 mmol)を室温および常圧で、炭素中10％パラジウムの50％湿潤ペースト(500 mg)上で水素添加した。18時間後、触媒をろ過によって除去し、ろ液を蒸発させて、表記化合物(889 mg, 94％)を取得した。MS(ES+) m/e 316[M+H]+。
【０２６２】
工程5: 4-[(4-{4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]モルホリン
ジクロロメタン(5 ml)中の工程4の生成物(1-{4-[(1-シクロブチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}ピペラジン)(150 mg, 0.48 mmol)およびポリマー結合ジエチルアミン樹脂(300 mg, 3.2 mmol/g)の混合物に、4-モルホリンカルボニルクロリド(78 mg, 0.53 mmol)を添加した。2時間後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物 (121 mg, 58％)を取得した。MS(ES+) m/e 429[M+H]+。
【０２６３】
（実施例２９３）
4-{[4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}モルホリン(E293)
【化６３】
2006508935.tif 000115
【０２６４】
トルエン(1.3 ml)中のホスゲンの2M溶液に、実施例263,工程5の生成物(1-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペラジン)(200 mg, 0.66 mmol)を添加し、混合物を30分撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン(5 ml)に溶解させた。モルホリン(75 μl, 1.1 mmol)を、続いてトリエチルアミン(126 μl, 0.88 mmol)を添加した。60分後、混合物を蒸発させ、シリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.3:2.7:97)の混合物で溶出させて、表記化合物 (177 mg, 65％)を取得した。MS(ES+) m/e 417[M+H]+。
【０２６５】
（実施例２９４）
1-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-4-(1-ピペリジニルカルボニル)ピペラジン(E294)
ピペリジンから、実施例293と同一の手法で、実施例294を調製した。MS(ES+) m/e 415[M+H]+。
【０２６６】
（実施例２９５）
1-[4-({[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン(E295)
【化６４】
2006508935.tif 000116
【０２６７】
工程1: 4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジンカルボン酸(2.0 g, 8.73 mmol)を無水テトラヒドロフラン(20 ml)に溶解させ、氷浴中で冷却し、アルゴン下で、1Mボラン-テトラヒドロフラン溶液(17.46 ml, 17.46 mmol)で処理した。混合物を常温まで戻し、アルゴン下で4時間撹拌した。テトラヒドロフラン(10 ml)中のメタノール(5 ml)の溶液を添加した後、メタノール(4 ml)および水(2 ml)を添加した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で(x2)洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させて、表記化合物(1.83 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ4.18-4.10(2H, m), 3.51-3.50(2H, m), 2.72-2.68(2H, m), 1.75-1.69(2H, m), 1.62(1H, m), 1.46(9H, s), 1.20-1.10(2H, m)。
【０２６８】
工程2: 4-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
トルエン(90 ml)中のヨウ素(2.59 g, 10.2 mmol)の混合物に、トリフェニルホスフィン(2.79 g, 10.6 mmol)を添加した。5分後、ピリジン(1.65 ml, 20.4 mmol)、続いて工程1の生成物を添加した。生成した混合物を還流下で3時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ液を飽和チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ヘキサン(1:9)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(1.83 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ4.18-4.10(2H, m), 3.11-3.09(2H, d), 2.72-2.65(2H, m), 1.88-1.82(2H, m), 1.62(1H, m), 1.46(9H, s), 1.20-1.11(2H, m)。
【０２６９】
工程3: 4-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]フェノール
4-(1-ピペラジニル)フェノールを無水ジクロロメタン(50 ml)に溶解させ、トリエチルアミン(3.4 ml, 24.8 mmol)および塩化ベンゾイル(2.6 ml, 22.5 mmol)で処理し、アルゴン下、常温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をメタノールに溶解させ、炭酸カリウム(2 当量)で処理し、常温で30分撹拌した。炭酸カリウムをろ別し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させて、表記化合物 (5.27 g)を取得した。MS(ES+) m/e 283[M+H]+。
【０２７０】
工程4: 4-[({4-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}オキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程2の生成物(1.83 g, 5.63 mmol)、工程3の生成物(1.59 g, 5.63 mmol)、炭酸カリウム(1.86 g, 13.5 mmol)およびヨウ化カリウム(2.24 g, 13.5 mmol)を全部2-ブタノン(70 ml)に添加し、混合物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温に戻し、チオ硫酸ナトリウム(1M, 15 ml)で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の混合物で溶出させることによって、表記化合物 (0.30 g)を取得した。MS(ES+) m/e 480[M+H]+。
【０２７１】
工程5: 1-(フェニルカルボニル)-4-{4-[(4-ピペリジニルメチル)オキシ]フェニル}ピペラジン
工程4の生成物(0.30 g, 0.63 mmol)をジクロロメタン(3 ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2 ml)で処理し、アルゴン下、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をメタノールに溶解させ、SCXイオン交換樹脂カラム(5 g)に通し、メタノールで、続いて0.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空濃縮して、表記化合物 (0.1 g)を取得した。MS(ES+) m/e 380[M+H]+。
【０２７２】
工程6: 1-[4-({[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン
無水ジクロロメタン(4 ml)中の工程5の生成物(90 mg, 0.24 mmol)をアセトン(0.06 ml, 0.72 mmol)および氷酢酸(1滴)で処理し、常温で15分撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(152 mg, 0.72 mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン下、常温で36時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXイオン交換樹脂カラム(5 g)に通し、メタノールで、続いて0.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空濃縮して、表記化合物 (98 mg)を取得した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０２７３】
（実施例２９６）
1-[4-({[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン(E296)
【化６５】
2006508935.tif 000117
【０２７４】
工程1: (3S)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
(3S)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジンカルボン酸から、実施例295,工程1の方法を使用して、表記化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ3.99-3.58(3H, m), 3.50(1H, m), 3.22-2.95(1H, m), 2.80-2.52(1H, m), 1.87-1.52(3H, m), 1.46(9H, s), 1.32-1.12(1H, m), 0.95-0.92(1H,q)。
【０２７５】
工程2: (3S)-3-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程1の生成物から、実施例295,工程2の方法を使用して、表記化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ4.11-3.98(1H, m), 3.87-3.82(1H, m), 3.09-2.08(2H, d), 2.85-2.78(2H, m), 1.93-1.91(1H, m), 1.66-1.62(2H, m), 1.47(10H, s), 1.30-1.22(1H,m)。
【０２７６】
工程3: (3S)-3-[({4-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}オキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程2の生成物および実施例295,工程3の生成物から、実施例295、工程4の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 480[M+H]+。
【０２７７】
工程4: 1-(フェニルカルボニル)-4-(4-{[(3S)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程3の生成物から、実施例295,工程5の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 380[M+H]+。
【０２７８】
工程5: 1-[4-({[(3S)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン
工程4の生成物から、実施例295,工程6の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０２７９】
（実施例２９７−２９９）
実施例296の生成物から、以下の表に示す適切なケトンまたはアルデヒドを使用し、実施例295,工程6の方法を使用して、以下の実施例を調製した。
【表２６】
2006508935.tif 000118
【０２８０】
（実施例３００）
1-[4-({[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン(E300)
【化６６】
2006508935.tif 000119
【０２８１】
工程1: (3R)-3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
(3R)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジンカルボン酸から、実施例295,工程1の方法を使用して、表記化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ3.99-3.58(3H, m), 3.50(1H, m), 3.22-2.95(1H, m), 2.80-2.52(1H, m), 1.87-1.52(3H, m), 1.46(9H, s), 1.32-1.12(1H, m), 0.95-0.92(1H,q)。
【０２８２】
工程2: (3R)-3-(ヨードメチル)-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程1の生成物から、実施例295,工程2の方法を使用して、表記化合物を調製した。1H NMR(CDCl3) δ4.11-3.98(1H, m), 3.87-3.82(1H, m), 3.09-2.08(2H, d), 2.85-2.78(2H, m), 1.93-1.91(1H, m), 1.66-1.62(2H, m), 1.47(10H, s), 1.30-1.22(1H,m)。
【０２８３】
工程3: (3R)-3-[({4-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]フェニル}オキシ)メチル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程2の生成物および実施例295,工程3の生成物から、実施例295,工程4の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 480[M+H]+。
【０２８４】
工程4: 1-(フェニルカルボニル)-4-(4-{[(3R)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程3の生成物から、実施例295,工程5の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 380[M+H]+。
【０２８５】
工程5: 1-[4-({[(3R)-1-(1-メチルエチル)-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン
工程4の生成物およびアセトンから、実施例295,工程6の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０２８６】
（実施例３０１−３０２）
以下の表に示す適切なケトンまたはアルデヒドを使用し、実施例300の生成物から、実施例295,工程6の方法を使用して、以下の実施例を調製した。
【表２７】
2006508935.tif 000120
【０２８７】
（実施例３０３）
4-({4-[4-({[(3S)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ピペラジニル}カルボニル)ベンゾニトリル(E303)
【化６７】
2006508935.tif 000121
【０２８８】
工程1: 4-{[4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル
無水ジクロロメタン(50 ml)中の4-(1-ピペラジニル)フェノール(5.0 g, 28.1 mmol)の懸濁物に、4-シアノ安息香酸(6.2 g, 42.2 mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(8.7 g, 42.2 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(5.7 g, 42.2 mmol)を添加した。混合物を常温で2時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の混合物で溶出させることによって、精製して、表記化合物(2.2 g)を取得した。MS(ES+) m/e 308[M+H]+。
【０２８９】
工程2: (3S)-3-{[(4-{4-[(4-シアノフェニル)カルボニル]-1-ピペラジニル}フェニル)オキシ]メチル}-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程1の生成物および実施例295,工程3の生成物から、実施例295,工程4の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 505[M+H]+。
【０２９０】
工程3: 4-{[4-(4-{[(3S)-3-ピペリジニルメチル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル
工程2の生成物から、実施例295,工程5の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 405[M+H]+。
【０２９１】
工程4: 4-({4-[4-({[(3S)-1-シクロペンチル-3-ピペリジニル]メチル}オキシ)フェニル]-1-ピペラジニル}カルボニル)ベンゾニトリル
工程3の生成物およびシクロペンタノンから、実施例295,工程6の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 473[M+H]+。
【０２９２】
（実施例３０４）
1-(フェニルカルボニル)-4-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E304)
【化６８】
2006508935.tif 000122
【０２９３】
工程1: 1-{4-[(2-ブロモエチル)オキシ]フェニル}-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン
実施例295,工程3の生成物(1.0 g, 3.55 mmol)を2-ブタノン(20 ml)に溶解させ、1,2-ジブロモメタン(0.46 ml, 5.32 mmol)および炭酸カリウム(0.73 g, 5.32 mmol)で処理し、生成した混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈し、水性水酸化ナトリウム溶液(2M)の添加によって塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物 (0.40 g)を取得した。MS(ES+) m/e 390[M+H]+。
【０２９４】
工程2: 1-(フェニルカルボニル)-4-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程1の生成物およびピペリジンから、実施例295,工程4の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 394[M+H]+。
【０２９５】
（実施例３０５）
4-({4-[4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}カルボニル)ベンゾニトリル(E305)
【化６９】
2006508935.tif 000123
【０２９６】
工程1: 4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェノール
3-(トリフルオロメチル)フェノール(1.88 ml, 15.4 mmol)を酢酸(4 ml)に溶解させ、臭素(2.7 g, 16.9 mmol)を滴下させて、処理した。生成した混合物を常温で2時間撹拌し、水(15 ml)中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出(x3)した。ジクロロメタン層をまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン:ジクロロメタン(1:4)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(0.73 g)を取得した。1H NMR(CDCl3) δ7.55-7.53(1H, d), 7.19-7.18(1H, d), 6.89-6.86(1H, dd), 5.51(1H, s)。
【０２９７】
工程2: 1-(3-{[4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}プロピル)ピペリジン
工程1の生成物を2-ブタノン(30 ml)に溶解させ、1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸(0.72 g, 3.63 mmol)、炭酸カリウム(1.17 g, 8.48 mmol)、およびヨウ化ナトリウム(0.15 g, 0.91 mmol)で処理し、還流下で18時間加熱した。混合物を常温に戻し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって、精製して、表記化合物 (0.76 g)を取得した。MS(ES+) m/e 367[M+H]+。
【０２９８】
工程3: 4-[4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
オーブンで乾燥させた50 ml丸底フラスコに、酢酸パラジウム(23 mg, 0.10 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(97 mg, 0.16 mmol)および無水トルエン(4 ml)を入れた。この混合物をアルゴン下で100℃に3分加熱した後、暗紫色溶液を取得した。トルエン(2 ml)中の工程2の生成物(0.76 g, 2.08 mmol)、トルエン(2 ml)中の1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(0.46 g, 2.49 mmol)およびカリウムtert-ブトキシド(0.30 g, 3.12 mmol)を添加し、混合物を100℃に5時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化し、SCXイオン交換カラム(10 g)に流下させ、メタノールで、その後.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、.880アンモニア/メタノール/ジクロロメタン(0.7:6.3:93)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物 (0.49 g)を取得した。MS(ES+) m/e 472[M+H]+。
【０２９９】
工程4: 1-[4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン
工程3の生成物から、実施例295,工程5の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 372[M+H]+。
【０３００】
工程5: 4-({4-[4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペラジニル}カルボニル)ベンゾニトリル
4-シアノ安息香酸(123 mg, 0.84 mmol)、ポリマー結合1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.9 mmol/g, 442 mg, 0.84 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(113 mg, 0.84 mmol)を無水ジクロロメタン(5 ml)中で30分撹拌した。工程4の生成物(154 mg, 0.42 mmol)を添加し、混合物を常温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXイオン交換樹脂カラム(5 g)に通し、メタノールで、続いて.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空下で蒸発させて、表記化合物 (0.199 g)を取得した。MS(ES+) m/e 501[M+H]+。
【０３０１】
（実施例３０６）
2-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]-5-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル(E306)
【化７０】
2006508935.tif 000124
【０３０２】
工程1: 2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾニトリル
3-ヒドロキシベンゾニトリル(2.0 g, 16.8 mmol)をアセトニトリル(20 ml)に溶解させ、-20℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体(2.3 ml, 16.8 mmol)を、続いてN-ブロモスクシンイミド(3.0 g, 16.8 mmol)を添加し混合物を常温に戻した。生成した混合物を5時間撹拌し、水性硫酸水素ナトリウム溶液(38％, 10 ml)で処理し、メチル2-メチルプロピルエーテルで抽出(x2)した。有機抽出物をまとめて、水(x2)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、メチル2-メチルプロピルエーテル/ジクロロメタン(2:98)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(1.58 g)を取得した。MS(ES+) m/e 197[M+H]+。
【０３０３】
工程2: 2-ブロモ-5-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル
工程1の生成物および1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸から、実施例305,工程2の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 324[M+H]+。
【０３０４】
工程3: 4-(2-シアノ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程2の生成物および1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルから、実施例305,工程3の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 429[M+H]+。
【０３０５】
工程4: 2-(1-ピペラジニル)-5-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル
工程3の生成物から、実施例295,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 329[M+H]+。
【０３０６】
工程5: 2-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]-5-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル
工程4の生成物および安息香酸から、実施例305,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 433[M+H]+。
【０３０７】
（実施例３０７−３０９）
実施例306,工程4の生成物および以下の表に示す適切なカルボン酸から、実施例305の方法を使用して、以下の実施例を調製した。
【表２８】
2006508935.tif 000125
【０３０８】
（実施例３１０）
1-(2-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン(E310)
【化７１】
2006508935.tif 000126
【０３０９】
工程1: 1-{3-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)オキシ]プロピル}ピペリジン
4-ブロモ-3-フルオロフェノールおよび1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸から、実施例305,工程2の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 317[M+H]+。
【０３１０】
工程2: 4-(2-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程1の生成物および1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルから、実施例305,工程3の方法を使用し、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０３１１】
工程3: 1-(2-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程2の生成物から、実施例295,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 322[M+H]+。
【０３１２】
工程4: 1-(2-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン
工程3の生成物および安息香酸から、実施例305,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 426[M+H]+。
【０３１３】
（実施例３１１−３１３）
実施例310,工程3の生成物および以下の表に示す適切なカルボン酸から、実施例305,工程5の方法を使用して、以下の実施例を調製した。
【表２９】
2006508935.tif 000127
【０３１４】
（実施例３１４）
4-{[4-(2-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}モルホリン(E314)
【化７２】
2006508935.tif 000128
【０３１５】
実施例310,工程3の生成物(150 mg, 0.47 mmol)を無水ジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、ジエチルアミノメチルポリスチレン(3.2 mmol/g, 294 mg, 0.94 mmol)およびモルホリンカルボニルクロリド(0.11 ml, 0.94 mmol)で処理し、アルゴン下、常温で1時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXイオン交換カラム(5 g)に流下させ、メタノールで、その後0.880アンモニア:メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで、0.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物(84 mg)を取得した。MS(ES+) m/e 435[M+H]+。
【０３１６】
（実施例３１５）
4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}モルホリン(E315)
【化７３】
2006508935.tif 000129
【０３１７】
工程1: 4-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
4-ブロモ-3-フルオロフェノール(5.0 g, 26.2 mmol)を無水テトラヒドロフラン(100 ml)に溶解させ、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(6.3 g, 31.4 mmol)、トリフェニルホスフィン(8.2 g, 31.4 mmol)およびジ-t-ブチルアゾジカルボン酸塩(7.2 g, 31.4 mmol)で処理した。生成した混合物をアルゴン下、常温で18時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:9)の混合物とともに磨砕し、白色固体をろ別し、ろ液をシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル:ヘキサン(1:9)で溶出させることによって精製して、表記化合物 (4.67 g)を取得した。MS(ES+) m/e 375[M+H]+。
【０３１８】
工程2: 4-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)オキシ]ピペリジン
工程1の生成物(4.67 g, 12.5 mmol)を無水ジクロロメタン(30 ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(20 ml)で処理し、常温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、水性水酸化ナトリウム溶液(2M)の添加によって、残渣を塩基性にした。生成した混合物をジクロロメタン(x2)で抽出した。有機層をまとめて、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、0.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物(2.13 g)を取得した。MS(ES+) m/e 275[M+H]+。
【０３１９】
工程3: 4-[(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)オキシ]-1-(1-メチルエチル)ピペリジン
工程2の生成物(2.13 g, 7.77 mmol)を無水ジクロロメタン(20 ml)に溶解させ、アセトン(0.86 ml, 11.7 mmol)および酢酸(2滴)で処理し、常温で15分撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.48 g, 11.7 mmol)を添加し、混合物をアルゴン下、常温で18時間撹拌した。生成した混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム下で乾燥し、真空下で蒸発させて、表記化合物を取得した。MS(ES+) m/e 317[M+H]+。
【０３２０】
工程4: 4-(2-フルオロ-4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程3の生成物および1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルから、実施例305,工程3の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０３２１】
工程5: 1-(2-フルオロ-4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程4の生成物から、実施例295,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 322[M+H]+。
【０３２２】
工程6: 4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}モルホリン
工程5の生成物およびモルホリンカルボニルクロリドから、実施例314の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 435[M+H]+。
【０３２３】
（実施例３１６）
4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル(E316)
【化７４】
2006508935.tif 000130
【０３２４】
工程1: 1-{3-[(4-ヨードフェニル)オキシ]プロピル}ピペリジン
ジメチルホルムアミド(150 ml)中の4-ヨードフェノール(10 g, 45.4 mmol)の溶液に、1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸(9.9 g, 50.0 mmol)、炭酸カリウム(17.6 g, 127.4 mmol)およびヨウ化カリウム(1.1 g, 6.8 mmol)を添加し、生成した混合物を90℃に18時間加熱した。混合物を常温まで冷却し、水/氷(500 ml)に注ぎ入れ、10分撹拌した。固体をろ過し、氷水で洗浄して、表記化合物(13.5 g)を取得した。MS(ES+) m/e 346[M+H]+。
【０３２５】
工程2: (3R,5S)-3,5-ジメチル-1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程1の生成物および(2R,6S)-2,6-ジメチルピペラジンから、実施例305,工程3の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 332[M+H]+。
【０３２６】
工程3: 4-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル
工程2の生成物(249 mg, 0.75 mmol)を無水ジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、トリエチルアミン(0.21 ml, 1.50 mmol)および4-シアノ塩化ベンゾイル(248 mg, 1.50 mmol)で処理し、生成した混合物をアルゴン下、常温で2時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物をSCXイオン交換カラム(5 g)に流下させ、メタノールで、その後0.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、0.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物(158 mg)を取得した。MS(ES+) m/e 461[M+H]+。
【０３２７】
（実施例３１７）
(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン(E317)
【化７５】
2006508935.tif 000131
【０３２８】
4-ピリジンカルボン酸(116 mg, 0.94 mmol)を無水ジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、塩化オキサリル(0.08 ml, 0.96 mmol)およびジメチルホルムアミド(1滴)で処理し、アルゴン下、常温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンと共沸させた。残渣を無水ジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、実施例316,工程2の生成物(156 mg, 0.47 mmol)およびトリエチルアミン(0.13 ml, 0.94 mmol)で処理した。生成した混合物をアルゴン下、常温で1.5時間撹拌し、メタノールで希釈し、SCXイオン交換カラム(5 g)に流下させ、メタノールで、その後.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分をまとめて、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.7:6.3:93)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物(110 mg)を取得した。MS(ES+) m/e 437[M+H]+。
【０３２９】
（実施例３１８）
4-{[(2S)-2-メチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル(E318)
【化７６】
2006508935.tif 000132
【０３３０】
工程1: (3S)-3-メチル-1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
実施例316,工程1の生成物および(2S)-2-メチルピペラジンから、実施例305,工程3の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 318[M+H]+。
【０３３１】
工程2: 4-{[(2S)-2-メチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル
工程1の生成物および4-シアノ安息香酸から、実施例305,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 447[M+H]+。
【０３３２】
（実施例３１９−３２４）
実施例318,工程1の生成物および以下の表に示す適切なカルボン酸から、実施例305,工程5の操作法を使用して、以下の化合物を調製した。
【表３０】
2006508935.tif 000133
【０３３３】
（実施例３２５）
4-{[(3R)-3-メチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル(E325)
【化７７】
2006508935.tif 000134
【０３３４】
工程１: (3R)-3-メチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
実施例316,工程1の生成物および (3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルから、実施例305,工程3の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 418[M+H]+。
【０３３５】
工程2: (2R)-2-メチル-1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程1の生成物から、実施例295,工程5の方法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 318[M+H]+。
【０３３６】
工程3: 4-{[(3R)-3-メチル-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}ベンゾニトリル
工程2の生成物および4-シアノ安息香酸から、実施例305,工程5の操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 447[M+H]+。
【０３３７】
（実施例３２６−３２９）
実施例325,工程2の生成物および以下の表に示す適切なカルボン酸から、実施例305,工程5の操作法を使用して、以下の化合物を調製した。
【表３１】
2006508935.tif 000135
【０３３８】
（実施例３３０）
1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}ピペラジン(E330)
【化７８】
2006508935.tif 000136
【０３３９】
ジクロロメタン(20 ml)中の1-(4-{[3(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(150 mg, 0.5 mmol)の撹拌溶液に、炭酸 [4-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル 4-(トリフルオロメチル)フェニル(358 mg, 1 mmol)を添加した。3時間後、混合物をSCXイオン交換カートリッジに流下させ、メタノールで、その後0.880アンモニア:メタノール(1:9)の混合物で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(204 mg, 87％)を取得した。MS(ES+) m/e 476[M+H]+。
【０３４０】
（実施例３３１）
1-(シクロヘキシルカルボニル)-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E331)
【化７９】
2006508935.tif 000137
【０３４１】
ジクロロメタン(20 ml)中の1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(150 mg, 0.5 mmol)およびトリエチルアミン(100 μl, 0.75 mmol)の混合物に、シクロヘキサンカルボニルクロリド(79 mg, 0.55 mmol)を添加した。5時間後、溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(150 mg, 89％)を取得した。MS(ES+) m/e 414[M+H]+。
【０３４２】
（実施例３３２−３４２）
1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)および以下の表に示す適切な酸クロリドから、実施例331の操作法を使用して、E332-E342を調製した。
【表３２】
2006508935.tif 000138
【０３４３】
（実施例３４３）
1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E343)
【化８０】
2006508935.tif 000139
【０３４４】
4-クロロ安息香酸(192 mg, 1.23 mmol)をジクロロメタン(5 ml)中のN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.25 g, 1.23 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(165 mg, 1.23 mmol)で処理し、2時間後、1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(150 mg, 0.5 mmol)を添加し、18時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(198 mg, 91％)を取得した。MS(ES+) m/e 442[M+H]+。
【０３４５】
（実施例３４４−３７４）
1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)および以下の表に示す適切なカルボン酸から、実施例343の操作法を使用して、E344-E374を調製した。
【表３３】
2006508935.tif 000140
2006508935.tif 000141
【０３４６】
（実施例３７５）
8-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}キノリン(E375)
【化８１】
2006508935.tif 000142
【０３４７】
ジクロロメタン(5 ml)中の8-キノリンカルボン酸(U.S.Pat.Appl.Publ.,20020045225, 18 Apr 2002)(173 mg, 1 mmol)、ポリマー結合N-シクロヘキシルカルボジイミド、N-メチルポリスチレンHL(200-400メッシュ)(526 mg, 1.9 mmol/g樹脂)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(135 mg, 1 mmol)の混合物を室温で30分撹拌した。1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)(150 mg, 0.5 mmol)を添加し、18時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(93 mg, 41％)を取得した。MS(ES+) m/e 459[M+H]+。
【０３４８】
（実施例３７６−４３１）
1-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(D11)および以下の表に示す適切なカルボン酸から、実施例375の操作法を使用して、E376-E431を調製した。
【表３４】
2006508935.tif 000143
2006508935.tif 000144
2006508935.tif 000145
2006508935.tif 000146
【０３４９】
（実施例４３２）
4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}安息香酸メチル(E432)
【化８２】
2006508935.tif 000147
【０３５０】
ジクロロメタン(25 ml)中の1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)フェニル]ピペラジン(D11)(5 g, 18.12 mM)およびトリエチルアミン(2.53 ml, 18.12 mM)の溶液に、4-クロロカルボニル安息香酸メチル(3.6 g, 18.12 mM)を添加し、生成した溶液を室温で16時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液(25 ml)を反応物に添加し、1時間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、表記化合物(7.46 g)を取得した。MS(ES+) m/e 466[M+H]+。
【０３５１】
（実施例４３３）
4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}安息香酸(E433)
【化８３】
2006508935.tif 000148
【０３５２】
メタノール:水(5:1)の混合物(90 ml)中の4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}安息香酸メチル(E432)(6.45 g, 13.86 mM)の溶液に、水酸化リチウム(365 mg, 15.24 mM)を添加し、反応物を室温で3日間撹拌した。酢酸(3.17 ml, 55.44 mM)を添加し、反応物をさらに10分撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、生成した残渣をメタノール:ジクロロメタン(1:10)の混合物(20 ml)に溶解させ、シリカゲルを使用し、0.880アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(2:18:80)の混合物で溶出させて精製して、表記化合物(6.21 g)を取得した。MS(ES+) m/e 452[M+H]+。
【０３５３】
（実施例４３４）
1-{[4-(1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン(E434)
【化８４】
2006508935.tif 000149
【０３５４】
工程1: 4-[(4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}フェニル)カルボニル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
N-シクロヘキシルカルボジイミド、N-メチルポリスチレンHL(200-400メッシュ)1.9 mMol/g(530 mg, 1 mM)をジクロロメタン(10 ml)に懸濁させ、順次4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}安息香酸(E433)(225 mg, 1 mM)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(135 mg, 1 mM)および1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(93 mg, 0.5 mM)で処理し、室温で16時間撹拌した。ろ過後、ろ液をMega Bond Elute SCXイオン交換カラムに適用し、順次水およびメタノールで、その後0.880アンモニア:メタノール(1:10)で洗浄して、粗反応混合物を溶出させた。シリカゲルクロマトグラフィーで、0.880アンモニア:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(162 mg)を取得した。MS(ES+) m/e 620[M+H]+。
【０３５５】
工程2: 1-{[4-(1-ピペラジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}-4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程1の生成物(162 mg, 0.26 mM)から、説明11に詳述した操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 520[M+H]+。
【０３５６】
（実施例４３５−４４５）
4-{[4-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジニル]カルボニル}安息香酸(E433)および以下の表に示す適切なアミンから、実施例434,工程1の操作法を使用して、E435-E445を調製した。
【表３５】
2006508935.tif 000150
【０３５７】
（実施例４４６）
1-(3-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン(E446)
【化８５】
2006508935.tif 000151
【０３５８】
工程1: 1-{3-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)オキシ]プロピル}ピペリジン
2-フルオロ-4-ブロモフェノール(4.20g, 22 mmol)、1-(3-クロロプロピル)ピペリジン(3.96 g, 20 mmol)、炭酸カリウム(8.26 g, 60 mmol)および触媒量のヨウ化カリウムを2-ブタノン(100 ml)中で、還流下で24時間加熱した。固体をろ過し、アセトンで洗浄し、真空濃縮して、粗油状物とした。残渣をシリカゲル上で、酢酸エチル:ヘキサン(0.7:0.3)の混合物で、その後酢酸エチルで溶出させて精製して、表記生成物(5.71 g, 90％)を取得した。MS(ES+) m/e 315/317[M+H]+。
【０３５９】
工程2: 4-(3-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル
工程1の生成物(632 mg, 2 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(538 mg, 5.6 mmol)、1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル(894 mg, 4.8 mmol)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(O)(18 mg, 0.01 mmol)およびトリス(o-トリル)ホスフィン(24 mg, 0.08 mmol)をトルエン(10 ml)中、還流下で16時間加熱した。溶液を直接SCXイオン交換樹脂に適用し、メタノールで、その後0.88アンモニア溶液:メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、0.880アンモニア溶液:エタノール:ジクロロメタン(1:9:190)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(468 mg, 54％)を取得した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０３６０】
工程3: 1-(3-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)ピペラジン
工程2の生成物(468 mg, 1.1 mmol)を0℃で1:1 TFA:DCM(10 ml)に溶解させ、2時間かけて室温まで撹拌した。溶液を真空濃縮し、ジクロロメタンとともに3回共蒸発させた。残渣をSCXイオン交換樹脂に適用し、メタノールで、その後0.88アンモニア溶液:メタノール(1:9)で溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタンで、次に.880アンモニア:エタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(320 mg, 90％)を取得した。MS(ES+) m/e 322[M+H]+。
【０３６１】
工程4: 1-(3-フルオロ-4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)-4-(フェニルカルボニル)ピペラジン
工程3の生成物(320 mg, 1 mmol)およびトリエチルアミン(140 μL, 1 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解させ、塩化ベンゾイル(115 μL, 1 mmol)を添加して処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、真空濃縮して、粗固体とした。固体をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタンで、次に.880アンモニア:エタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(354 mg, 83％)を取得した。MS(ES+) m/e 426[M+H]+。
【０３６２】
（実施例４４７）
4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(E447)
【化８６】
2006508935.tif 000152
【０３６３】
工程1: 4-ブロモ-ナフタレン-1-オール
アセトニトリル(25 ml)中の1-ナフトール(1 g, 6.94 mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(1.6 g, 9.01 mmol)で処理し、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン:酢酸エチル(0.9:1)の混合物で溶出して精製して、表記生成物(0.85 g, 57％)を取得した。MS(ES+) m/e 222[M+H]+。
【０３６４】
工程2: 1-[3-(4-ブロモ-ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-ピペリジン
2-ブタノン(30 ml)中の工程1の生成物(0.85 g, 3.83 mMol)を、1-(3-クロロ-プロピル)-ピペリジン(0.74 g, 4.59 mMol)、炭酸カリウム(1.2 g, 9.19 mMol)、その後ヨウ化カリウム(1.5 g, 9.19 mMol)で処理し、還流下で6時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(1M, 10 ml)で処理し、生成物を酢酸エチルで抽出し、水(x3)、食塩水(x1)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(0.88 mg, 68％)を取得した。MS(ES+) m/e 350[M+H]+。
【０３６５】
工程3: 4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ortho-キシレン(20 ml)中のパラジウムビス-tertブチルホスフィン(0.033 g, 0.064 mmol)を工程2の生成物(0.45 g, 1.28 mmol)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.47 g, 7.67 mMol)で、その後ナトリウムtert-ブトキシド(0.17 g, 1.79 mMol)で処理し、120℃に2時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x3)、食塩水(x1)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.1:0.9:99)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(0.40 g, 56％)を取得した。MS(ES+) m/e 454[M+H]+。
【０３６６】
（実施例４４８）
4-(1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-イル}-メタノイル)-ベンゾニトリル(E448)
【化８７】
2006508935.tif 000153
【０３６７】
工程1: 1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン
無水ジクロロメタン(5 ml)中の（実施例）447,工程3の生成物(0.40 g, 0.89 mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(10 ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空除去し、メタノールに溶解させ、残渣をSCXイオン交換カラムに適用し、メタノールで、その後メタノール:0.880アンモニア溶液 (9:1)の混合物で溶出させた。次に塩基性画分を減量し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、0.880アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(1:9:90)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物(0.23 g, 73％)を取得した。MS(ES+) m/e 354[M+H]+。
【０３６８】
工程2: 4-(1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ピペラジン-1-イル}-メタノイル)-ベンゾニトリル
工程1の生成物(0.13 g, 0.37 mmol)および4-シアノ安息香酸(0.11 g, 0.74 mmol)から、実施例375に詳述した操作法にしたがって、表記化合物(0.17 g, 99％)を調製した。MS(ES+) m/e 483[M+H]+。
【０３６９】
（実施例４４９）
1-フェニル-1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-メタノン(E449)
【化８８】
2006508935.tif 000154
【０３７０】
工程1: 4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジオキサン(20 ml)中の実施例316,工程1の生成物(1-[3-(4-ヨード-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン)(2 g, 5.8 mMol)、[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.7 g, 13.9 mMol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(0.03 g, 0.03 mMol)、トリ-ortho-トリル-ホスファン(0.04 g, 0.02 mMol)を還流下で20時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x3)、食塩水(x1)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.1:0.9:99)の混合物で溶出させることによって精製して、表記生成物(0.61 g, 25％)を取得した。MS(ES+) m/e 418[M+H]+。
【０３７１】
工程2: 1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-[1,4]ジアゼパン
工程1の生成物(162 mg, 0.26 mmol)から、説明11で詳述した操作法にしたがって、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 318[M+H]+。
【０３７２】
工程3: 1-フェニル-1-{4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-メタノン
工程2の生成物(0.09 g, 0.29 mmol)および安息香酸(0.71 g, 0.58 mmol)から、実施例375で詳述した操作法にしたがって、表記化合物(0.12 g, 95％)を調製した。MS(ES+) m/e 422[M+H]+。
【０３７３】
（実施例４５０−４５３）
実施例449,工程2から、実施例375に詳述した操作法を使用し、以下の表に示す適切なカルボン酸によって、E450-E453を調製した。
【表３６】
2006508935.tif 000155
【０３７４】
（実施例４５４）
4-(1-{(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-メタノイル)ベンゾニトリル(E454)
【化８９】
2006508935.tif 000156
【０３７５】
工程1: (2R,5S)-2,5-ジメチル-1-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン
トルエン(5 ml)中の2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1-ビナフチル(0.068 g, 0.109mmol)および酢酸パラジウム(0.016 g, 0.072 mmol)を80℃に加熱した。これに、トルエン(5 ml)に事前溶解させた実施例316,工程1の生成物(1-[3-(4-ヨード-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン)(0.5 g, 1.45 mmol)、トルエン(5 ml)に事前溶解させた(2S,5R)-2,5-ジメチル-ピペラジン(0..20 g, 1.74 mmol)を、その後ナトリウムtert-ブトキシド(0.20 g, 2.02 mmol)を添加した。混合物を100℃に6時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(x3)、食塩水(x1)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上で、0.88アンモニア溶液:メタノール:ジクロロメタン(0.5:4.5:95)の混合物で溶出させることによって精製して、表記化合物(0.98 g, 20％)を取得した。MS(ES+) m/e 332[M+H]+。
【０３７６】
工程2: 4-(1-{(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-メタノイル)ベンゾニトリル
工程1の生成物(0.13 g, 0.38 mmol)および4-シアノ安息香酸(0.11 g, 0.76 mol)から、実施例375で詳述した操作法を使用して、表記化合物(0.097 g, 57％)を調製した。MS(ES+) m/e 461[M+H]+。
【０３７７】
（実施例４５５−４５８）
実施例454,工程1から、実施例375に詳述した操作法を使用し、以下の表に示す適切なカルボン酸によって、E455-E458を調製した。
【表３７】
2006508935.tif 000157
【０３７８】
（実施例４５９）
1-{(2R,5R)-2,5-ジメチル-4-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-メタノン(E459)
【化９０】
2006508935.tif 000158
【０３７９】
ジクロロメタン(8 ml)中の実施例454,工程1の生成物(0.20 g, 0.60 mol)、4-モルホリンカルボニルクロリド(0.082 g, 0.55 mol)、トリエチルアミン(0.067 g, 0.66 mol)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をSCXカラムでろ過し、メタノールで、その後0.880アンモニア溶液:メタノール(1:9)で溶出させて、表記化合物(0.18 g, 66％)を取得した。MS(ES+) m/e 445[M+H]+。
【０３８０】
（実施例４６０）
4-(1-{5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]へプト-2-イル}-メタノイル)ベンゾニトリル(E460)
【化９１】
2006508935.tif 000159
【０３８１】
工程1: 5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]へプタン-カルボン酸tert-ブチルエステル
実施例316,工程1の生成物(1-[3-(4-ヨード-フェノキシ)-プロピル]ピペリジン)(0.25 g, 0.72 mmol)および2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンカルボン酸tert-ブチルエステル(0.17 g, 0.87 mmol)から、実施例454,工程1で記載した操作法を使用して、表記化合物(0.313 g, 84％)を調製した。MS(ES+) m/e 416[M+H]+。
【０３８２】
工程2: 2-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]へプタン
工程1の生成物(0.31 g, 0.75 mmol)から、説明11で詳述した操作法を使用して、表記化合物を調製した。MS(ES+) m/e 316[M+H]+。
【０３８３】
工程3: 4-(1-{5-[4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]へプト-2-イル}メタノイル)ベンゾニトリル
工程2の生成物(0.23 g, 0.73 mmol)および4-シアノ安息香酸(0.21 g, 1.45 mmol)から、実施例375で詳述した操作法を使用して、表記化合物(0.27 g, 83％)を調製した。MS(ES+) m/e 445[M+H]+。
【０３８４】
（実施例４６１）
4-(1-{4-[2-クロロ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-メタノイル)-ベンゾニトリル(E461)
【化９２】
2006508935.tif 000160
【０３８５】
工程1: 1-[3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-ピペリジン
1-(3-クロロプロピル)ピペリジン塩酸(2.38 g, 12 mmol)および4-ブロモ-3-クロロ-フェノール(2.07 g, 10 mmol)から、実施例305,工程2で詳述した操作法を使用して、表記化合物(3.42 g)を調製した。MS(ES+) m/e 333[M+H]+。
【０３８６】
工程2: 4-[2-クロロ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
工程1の生成物(0.6 g, 1.8 mmol)および1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル(0.40 g, 2.14 mmol)から、実施例305,工程3で詳述した操作法を使用して、表記化合物(0.46 g)を調製した。MS(ES+) m/e 439[M+H]+。
【０３８７】
工程3: 1-[2-クロロ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン
工程2の生成物から、実施例295,工程5の操作法を使用して、表記化合物(0.240 g)を調製した。MS(ES+) m/e 338[M+H]+。
【０３８８】
工程4: 4-(1-{4-[2-クロロ-4-(3-ピペリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-メタノイル)-ベンゾニトリル
工程3の生成物(0.120 g, 0.36 mmol)および4-シアノ安息香酸(105 mg, 0.712 mmol)から、実施例305,工程5の操作法を使用して、表記化合物(0.130 g)を調製した。MS(ES+) m/e 468[M+H]+。
【０３８９】
（実施例４６２）
1-フェニル-1-{4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン(E462)
【化９３】
2006508935.tif 000161
【０３９０】
工程1: 1-{4-[4-(3-クロロ-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-1-フェニル-メタノン
実施例295,工程3の生成物(4-[4-(フェニルカルボニル)-1-ピペラジニル]フェノール)(1 g, 3.55 mmol)および1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.67 g, 4.25 mmol)から、説明9の操作法を使用して、表記化合物(1.3 g)を調製した。MS(ES+) m/e 359[M+H]+。
【０３９１】
工程2: 1-フェニル-1-{4-[4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-メタノン
工程1の生成物(0.2 g, 0.56 mmol)およびピロリジン(0.047 g, 0.67 mmol)から、説明10の操作法を使用して、表記化合物(0.15 g)を調製した。MS(ES+) m/e 394[M+H]+。
【０３９２】
（実施例４６３−４６４）
実施例462,工程1から、説明10で詳述した操作法を使用し、以下の表に示す適切なアミンによって、E463-E464を調製した。
【表３８】
2006508935.tif 000162
【０３９３】
（実施例４６５）
1-(1-ナフタレニルカルボニル)-4-[2-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}フェニル)エチル]ピペラジン,ギ酸塩(E465)
【化９４】
2006508935.tif 000163
【０３９４】
E465a: 1-(1-ナフタレニルカルボニル)-4-(2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エチル)ピペラジン
【化９５】
2006508935.tif 000164
【０３９５】
1-(2-ブロモエチル)-4-[(フェニルメチル)オキシ]ベンゼン(533 mg)および1-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(440 mg)の混合物を1-メチル-2-ピロリジノン(2 ml)に部分的に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.956 ml)で処理した。生成した反応混合物を160℃のマイクロ波オーブンで、12分の設定保持時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残渣をSCX-2 SPEカートリッジにかけ、メタノールで、その後メタノール性2Mアンモニアで溶出させた。メタノール性アンモニア画分を蒸発させ、残渣をシリカSPE Bond Eluteカートリッジ上のクロマトグラフィーで、3％メタノール-1％トリエチルアミン-ジクロロメタンで溶出させることによって、さらに精製して、表記化合物(583 mg)を取得した。LCMS RT=2.79分。
【０３９６】
E465b: 4-{2-[4-(1-ナフタレニルカルボニル)-1-ピペラジニル]エチル}フェノール
【化９６】
2006508935.tif 000165
【０３９７】
エタノール(50 ml)中の1-(1-ナフタレニルカルボニル)-4-(2-{4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}エチル)(E465a)(2.33 g)および炭素(800 mg)上20％水酸化パラジウムを水素大気圧下、室温で撹拌した。24 h後、さらにパラジウム触媒(800 mg)を添加し、撹拌をさらに72 h 継続した。反応混合物をセライトでろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液と洗浄液をまとめて、真空下で蒸発させ、表記化合物(1.84 g)を取得した。LCMS RT=2.20分。
【０３９８】
E465c: 1-(2-{4-[(3-クロロプロピル)オキシ]フェニル}エチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン
【化９７】
2006508935.tif 000166
【０３９９】
2-ブタノン(25 ml)中の4-{2-[4-(1-ナフタレニルカルボニル)-1-ピペラジニル]エチル}フェノール(E465b)(500 mg)、1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.165 ml)および炭酸カリウム(481 mg)を還流下で18時間加熱した。さらに1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.165 ml)を添加し、加熱を6時間継続した。反応混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、まとめた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。この粗物質をシリカSPE Bond Eluteカートリッジ上のクロマトグラフィーで、シクロヘキサンで、その後0-5％勾配メタノール-ジクロロメタン-1％トリエチルアミンで溶出させることによって、さらに精製して、表記化合物(582 mg)を取得した。LCMS RT=2.67。
【０４００】
E465d: 1-(1-ナフタレニルカルボニル)-4-[2-(4-{[3-(1-ピペリジニル)プロピル]オキシ}-フェニル)エチル]ピペラジン,ギ酸塩
2-ブタノン(2 ml)中の1-(2-{4-[(3-クロロプロピル)オキシ]フェニル}エチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(E465c)(50 mg)、炭酸カリウム(95 mg)、ヨウ化カリウム(95 mg)およびピペリジン(0.067 ml)を還流下で24時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配した。水層を再抽出し、まとめた有機抽出物を濃縮し、質量目的分取HPLCによって精製して、表記化合物(4 mg)を取得した。LCMS RT=2.02分、ES+ve m/z 486(M+H)+。。
【０４０１】
（実施例４６６−４７４）
2-ブタノン(2 ml)中の1-(2-{4-[(3-クロロプロピル)オキシ]フェニル}エチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(0.114 mmol)、適切な二級アミン(6 eq)、炭酸カリウム(6 eq)およびヨウ化カリウム(5 eq)から、実施例465dで記載したものと同一の方法を使用し、一連のフォーマットで、実施例466-474を調製した。生成物を質量目的自動分取HPLCによって精製して、化合物をギ酸塩として取得した。
【表３９】
2006508935.tif 000167
【０４０２】
（実施例４７５）
1-(1-ナフタレニルカルボニル)-4-[2-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]オキシ}フェニル)エチル]ピペラジン(E475)
【化９８】
2006508935.tif 000168
【０４０３】
E475a: 1-(2-{4-[(2-クロロエチル)オキシ]フェニル}エチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン
【化９９】
2006508935.tif 000169
【０４０４】
実施例465cに記載したものと同一の方法を使用して、4-{2-[4-(1-ナフタレニルカルボニル)-1-ピペラジニル]エチル}フェノールおよび1-ブロモ-3-クロロエタンから調製した。LCMS RT=2.52分。
【０４０５】
E475b: 1-(1-ナフタレニルカルボニル)-4-[2-(4-{[2-(1-ピペリジニル)エチル]オキシ}フェニル)エチル]ピペラジン
2-ブタノン(2 ml)中の1-(2-{4-[(3-クロロエチル)オキシ]フェニル}エチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(E475a)(23 mg)、炭酸カリウム(45 mg)、ヨウ化カリウム(45 mg)およびピペリジン(0.032 ml)を還流下で48時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンおよび水間で分配した。水層を再抽出し、まとめた有機抽出物を濃縮し、質量目的分取HPLCによって精製して、表記化合物(9.9 mg)を取得した。LCMS RT=1.97分、ES+ve m/z 472(M+H)+。。
【０４０６】
（実施例４７６−４７９）
2-ブタノン(2 ml)中の1-(2-{4-[(3-クロロエチル)オキシ]フェニル}エチル)-4-(1-ナフタレニルカルボニル)ピペラジン(0.0544 mmol)、適切な二級アミン(6 eq)、炭酸カリウム(6 eq)およびヨウ化カリウム(5 eq)から、実施例465dで記載したものと同一の方法を使用し、一連のフォーマットで、実施例476-479を調製した。生成物を質量目的自動分取HPLCによって精製して、化合物をギ酸塩として取得した。
【表４０】
2006508935.tif 000170
【０４０７】
（実施例４８０−４９９）
実施例62で記載した操作法と類似の手法で、実施例480-499を調製した。
【表４１】
2006508935.tif 000171
2006508935.tif 000172
2006508935.tif 000173
【０４０８】
（実施例５００）
1-フェニル-4-{2-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]エチル}ピペラジン トリフルオロ酢酸(E500)
【化１００】
2006508935.tif 000174
【０４０９】
実施例229dに記載した操作法を使用して、D42から表記化合物を調製した。
【０４１０】
RT=1.86分、ES+ve m/z 408。
【０４１１】
（実施例５０１）
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシベンゾイル)-4-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]ピペラジン(E501)
【化１０１】
2006508935.tif 000175
【０４１２】
実施例76cに記載した操作法を使用して、D11から表記化合物を調製した。
【０４１３】
RT=2.61分、ES+ve m/z 494。
【０４１４】
（実施例５０２）
1-(3-{4-[4-(5-イソプロピル-2-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]フェノキシ}プロピル)アゼパン(E502)
【化１０２】
2006508935.tif 000176
【０４１５】
E502a: 1-[3-(4-ピペラジン-1-イルフェノキシ)プロピル]アゼパン
実施例76bに記載したものに類似する方法を使用して、表記化合物を調製した。
【０４１６】
RT=1.42分、ES+ve m/z 318。
【０４１７】
E502b: 1-(3-{4-[4-(5-イソプロピル-2-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]フェノキシ}プロピル)アゼパン
実施例76cに記載した操作法を使用して、E502aから表記化合物を調製した。
【０４１８】
RT=2.65分、ES+ve m/z 478。
【０４１９】
（実施例５０３）
1-(3-{4-[4-(5-エチル-2-メチルベンゾイル)ピペラジン-1-イル]フェノキシ}プロピル)アゼパン(E503)
【化１０３】
2006508935.tif 000177
【０４２０】
実施例76cに記載した操作法を使用して、E502aから表記化合物を調製した。
【０４２１】
RT=2.57分、ES+ve m/z 464。
【０４２２】
本明細書に引用した、限定するわけではないが特許および特許出願を含むすべての刊行物は、個々の刊行物の全体を提示しているものであっても、特定的かつ個別に引用されて組み込まれる意味で、本明細書に参照として組み入れるものである。
【０４２３】
生物学的データ
ヒスタミンH3受容体を含有する膜調製品は、以下の操作にしたがって調製することができる。
【０４２４】
(i)ヒスタミンH3細胞系の作製
ヒトヒスタミンH3遺伝子をコードするDNA(Huvar,A.ら、(1999) Mol.Pharmacol.55(6),1101-1107)を、保持ベクターの1つ、pCDNA3.1 TOPO(InVitrogen)中にクローン化し、このベクターから、酵素BamH1およびNot-1でのプラスミドDNAの制限消化によって、そのcDNAを単離し、同一の酵素で消化した誘導性発現ベクターpGene(InVitrogen)中に連結した。米国特許第5,364,791; 5,874,534; および5,935,934号に記載されたようにして、GeneSwitch（商標）システム(トランスジーンの発現が、あるインデューサーの不在下では停止し、あるインデューサーの存在下では開始されるシステム)を、実行した。連結したDNAをコンピテントDH5α E.coli宿主細菌細胞中に形質転換し、Zeocin（商標）(pGeneおよびpSwitch上に存在するsh ble遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗生物質)を含有するLuria Broth(LB)アガー上に50 μg ml-1でプレーティングした。制限解析によって、再連結されたプラスミドを含有するコロニーを同定した。DNA調製用キット(Qiagen Midi-Prep)を製造元の指針(Qiagen)に従って使用して、pGeneH3プラスミドを含有する宿主細菌の250 ml培養物から、哺乳動物細胞中にトランスフェクトするためのDNAを調製して、単離した。
【０４２５】
あらかじめpSwitch調節プラスミド(Qiagen)をトランスフェクトしたCHO K1細胞を、使用の24時間前に、10％ v/v 透析済み牛胎仔血清、L-グルタミンおよびヒグロマイシン(100 μg ml-1)を補充したHamsF12(GIBCOBRL, Life Technologies)培地を含有する、Complete Medium中、T75フラスコについて2x10e6細胞で播種した。Lipofectamine Plusを製造元の指針(InVitrogen)に従って使用して、プラスミドDNAを細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクトの48時間後、500 μg ml-1 Zeocin（商標）を補充した完全培地に細胞を入れた。
【０４２６】
選別の10-14日後、10 nM Mifepristone(InVitrogen)を培養培地に添加して、受容体の発現を誘導した。誘導の18時間後、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA; 1:5000; InVitrogen)を使用し、その後リン酸塩緩衝生理食塩水 pH7.4で数回洗浄して、細胞をフラスコから取り出し、フェノールレッドを含有せず、Earlesおよび3％ Foetal Clone II(Hyclone)を補充したMinimum Essential Medium(MEM)を含有するSorting Mediumに再懸濁させた。約1x10e7細胞を受容体発現について以下のように試験した：ヒスタミンH3受容体のN-末端ドメインに対して励起させたウサギポリクローナル抗体、4aで染色し、氷上で60分インキュベートし、その後選別用培地で2回洗浄した。受容体に結合した抗体を、Alexa 488蛍光マーカー(Molecular Probes)とコンジュゲートさせたヤギ抗ウサギ抗体とともに氷上で細胞をインキュベートすることによって、検出した。Sorting Mediumでさらに2回洗浄した後、50 μm Filcon（商標）(BD Biosciences)で細胞をろ過し、その後Automatic Cell Deposition Unitに適合させた、FACS Vantage SE Flow Cytometerで解析した。対照細胞は同様に処理した非誘導細胞である。陽性染色した細胞を選別して、500 μg ml-1 Zeocin（商標）を含有するComplete Mediumを入れた96ウェルプレートに単一細胞として入れ、増殖させた後、抗体およびリガンド結合研究によって、受容体の発現を再解析した。膜調製品用に、1クローン、3H3を選択した。
【０４２７】
(ii)培養細胞からの膜調製品
このプロトコルの全工程を予冷した試薬によって4℃で実施した。以下を含有する10倍容量のバッファーA2中に細胞ペレットを再懸濁させた：50 mM N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸(HEPES)(pH 7.40)、以下を補充：10e-4Mロイペプチン(アセチル-ロイシル-ロイシル-アルギナル; Sigma L2884）、25 μg/mlバシトラシン(Sigma B0125)、1 mMエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、1 mMフェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)および2x10e-6MペプスタインA(Sigma)。次に、細胞を1リットルガラスWaringブレンダーで2x15秒バーストホモジナイズし、その後500gで20分遠心分離した。次に上清を48,000gで30分回転させた。ペレットを5秒間のボルテックスによって4倍容量のバッファーA中に再懸濁させ、その後Dounceホモジナイザーでホモジナイズ(10-15ストローク)した。この時点で、調製品をポリプロピレン管に分注し、-70℃で保存した。
【０４２８】
(iii)ヒスタミンH1細胞系の作製
文献[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,201(2),894]に記載されている既知の操作法を使用して、ヒトH1受容体をクローン化した。文献[Br.J.Pharmacol.1996,117(6),1071]に記載されている既知の操作法にしたがって、ヒトH1受容体を安定的に発現するモルモット卵巣細胞を作製した。
【０４２９】
本発明の化合物を、以下のアッセイにしたがって、in vitro生物活性について試験することができる：
(I)ヒスタミンH3結合アッセイ
アッセイする各化合物について、白色壁面透明底の96ウェルプレートに、以下を添加する：
(a)10％ DMSOに必要な濃度で希釈した試験化合物10 μl(またはヨードフェンプロピット(既知のヒスタミンH3アンタゴニスト)10 μl、最終濃度10 mM);
(b)アッセイバッファー(50 mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンバッファー(TRIS) pH 7.4, 0.5 mMエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、最終濃度 20 pM)中に200 pMに希釈した125I 4-[3-(4-ヨードフェニルメトキシ)プロピル]-1H-イミダゾリウム(ヨードプロキシファン)(Amersham; 1.85MBq/μlまたは50μCi/ml; 比活性〜2000 Ci/mmol) 10μl；および
(c)以下によって調製したビーズ/膜混合物80 μl: Scintillation Proximity Assay(SPA)ビーズ、タイプWGA-PVTをアッセイバッファー中に100 mg/mlで懸濁させた後、膜(上記の方法論によって調製)と混合し、アッセイバッファー中に希釈して、最終容量80μlとする。これは1ウェルについてタンパク質7.5μgおよびビーズ0.25 mgを含有する。混合物はローラーで、室温で60分、予備混合したものである。プレートを5分間振とうし、次に室温で3-4時間保持した後、Wallac Microbetaカウンターで、1分正規化トリチウムカウントプロトコルで読み取る。4パラメーターロジスティック式を使用して、データを分析した。
【０４３０】
(II)ヒスタミンH3機能性アンタゴニストアッセイ
アッセイする各化合物について、白色壁面透明底の96ウェルプレートに、以下を添加する：
(a)アッセイバッファー(20 mM N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸(HEPES)+100 mM NaCl+10 mM MgCl2, pH 7.4 NaOH)に必要な濃度で希釈した試験化合物10 μl(または非特異的結合対照として、グアノシン5’-トリホスフェート(GTP)(Sigma) 10 μl);
(b)以下によって調製したビーズ/膜/GDP混合物60 μl: 小麦胚芽アグルチニン-ポリビニルトルエン(WGA-PVT)Scintillation Proximity Assay(SPA)ビーズをアッセイバッファー中に100 mg/mlで懸濁させた後、膜(上記の方法論によって調製)と混合し、アッセイバッファー中に希釈して、最終容量60μlとする。これは1ウェルについてタンパク質10μgおよびビーズ0.5 mgを含有する。混合物をローラーで、プレートに添加する直前に、4℃で30分、予備混合し、最終濃度10μMのグアノシン5’-ジホスフェート(GDP)(Sigma、アッセイバッファーで希釈)を添加する；
プレートを30分間振とうし、室温でインキュベートして、アンタゴニストと受容体/ビーズを平衡化させた後、以下を添加する：
(c)最終濃度0.3μ Mのヒスタミン(Tocris)10 μl；および
(d)アッセイバッファーに1.9 nMに希釈して、最終濃度0.38 nMになるようにした、グアノシン5’[γ35-S]チオトリホスフェート、トリエチルアミン塩(Amersham; 放射性濃度=37 kBq/μlまたは1 mCi/ml; 比活性 1160 Ci/mmol) 20μl。
【０４３１】
次にプレートを振とう器中、室温で30分インキュベートし、その後1500 rpmで5分遠心分離する。遠心分離の完了の3〜6時間後、Wallac Microbetaカウンターで、1分正規化トリチウムカウントプロトコルで読み取る。4パラメーターロジスティック式を使用して、データを分析する。基底活性には、最小値、すなわちヒスタミンをウェルに添加しなかったものを使用する。
【０４３２】
(III)ヒスタミンH1機能性アンタゴニストアッセイ
化合物を、10000細胞/ウェルで播種した細胞を含む、黒色壁面透明底384ウェルプレートでアッセイする。全てTyrodesバッファーを使用する(NaCl 145 mM, KCl 2.5 mM, HEPES 10 mM, グルコース 10 mM, MgCl2 1.2 mM, CaCl2 1.5 mM, プロベネシド 2.5 mM, pHをNaOH 1.0 Mで7.40に調整)。各ウェルをFLUO4AMの溶液(TyrodesバッファーpH 7.40中、10 μM) 10 μlで処理し、その後プレートを37℃で60分インキュベートする。次に、EMBLA細胞洗浄システムを使用して、ウェルをTyrodesバッファーで洗浄し、各ウェルにバッファー40 μlを残し、その後Tyrodesバッファー中の試験化合物10 μlで処理する。各プレートを30分インキュベートして、試験化合物と受容体を平衡化させる。次に各ウェルをTyrodes バッファー中のヒスタミン溶液10 μlで処理する。
【０４３３】
機能性アンタゴニズムは、FLIPRシステム(Molecular Devices)で測定して、ヒスタミンで誘導される蛍光の増加の抑制で示される。標準的薬理学的数値分析を使用し、濃度効果曲線によって、機能性の効力を測定する。
【０４３４】
結果
ヒスタミンH3機能性アンタゴニストアッセイで、実施例 E1-260, 263-479およびE499-503の化合物を試験したところ、アンタゴニズム>6.5 pKbを提示した。より特定すると、実施例E1, E3, E10, E12-14, E16-20, E21, E23, E24, E31, E33, E35-37, E40-42, E46-48, E51, E255-256, E258-260, E263, E265-267, E268-271, E273-274, E277-280, E284-288, E290-293, E295, E309, E311, E314-315, E317, E319-329, E331, E333, E342, E344, E346-348, E350, E352, E354-355, E361-363, E368, E374, E378, E380, E384, E386, E389, E391-393, E396-399, E405, E407, E410-411, E414-415, E420-421, E423-424, E429-431, E434-435, E436-445, E449, E452-453およびE455-459の化合物がアンタゴニズム>8.4 pKbを提示した。さらに特定すると、実施例E255, E259, E263, E269, E271, E274, E285-287, E292-293, E333, E344, E346およびE374の化合物がアンタゴニズム>9.0 pKbを提示した。
【０４３５】
ヒスタミンH1機能性アンタゴニストアッセイで、実施例 E53-254, E465-479およびE499-503の化合物を試験したところ、アンタゴニズム>6.5 pKbを提示した。より特定すると、実施例E60, E64-65, E67, E70, E84, E87, E91, E93, E95, E98, E100, E108-110, E112, E114-115, E135-136, E162, E171, E188-189, E195, E199, E206-212, E214-219, E224, E229, E231, E235, E242, E244, E466, E468-474およびE500-503の化合物がアンタゴニズム>7.3 pKbを提示した。
【国際調査報告】
2006508935.tif 000180
2006508935.tif 000181
2006508935.tif 000182
2006508935.tif 000183