(57)【要約】アリールオキシアルカン酸置換基またはアリールアルカン酸置換基を有するインドール類は、ＰＰＡＲγの作働薬もしくは部分作働薬であり、ＩＩ型糖尿病の症状である高血糖、ならびにＩＩ型糖尿病に関連している場合が多い異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および肥満の治療および管理において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2006500384.tif 000148
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｚ、および
（ｂ）−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｚ
から選択され、
アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＡから選択される１〜３個の基で置換されており；
アリールは、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または縮合二環式芳香環構造であり；前記単環式の環または前記二環式環構造の各環は５〜６員環であり；
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキリデンからなる群から選択され；
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、ＳＣＲ７Ｒ８−および−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−からなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールからなる群から選択され；
Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、−ＯＣ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよび−Ｏアルキルはそれぞれ１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルはさらに独立にＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によって場合によっては置換されていても良く、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
あるいはＲ７とＲ８が一体となって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成していても良く、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１が−Ｘ−フェニル−Ｙ−Ｚであり、Ｙが−ＯＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７がＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２−５アルキル、−ＯＣ２−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される場合、Ｒ８は場合によってはＹに対してオルト位でフェニル環に連結された１〜２炭素架橋であっても良く、それによって前記フェニル環に縮合した５または６員複素環が形成され；
Ｒ２は、１〜５個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、
（ａ）ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）ベンゾイソチアゾリル、
（ｃ）ベンゾピラゾリル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、
（ｇ）−Ｏアリール、
（ｈ）−Ｏヘテロアリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立にハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＳＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＳＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルから場合によっては選択されても良く、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは１〜３の整数である。］
【請求項２】
Ｒ３が３−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）フェニルからなる群から選択され、Ｒ３が独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルが１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｘ−フェニル−Ｙ−Ｚであり、フェニルが未置換であるか独立にＡから選択される１〜３個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−ＯＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７がＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ８がＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８が１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−ＯＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７がＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ８がＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−ＣＨ２ＣＨＲ６−であり、Ｒ６がＣ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルからなる群から選択され、それらは１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−３アルキルおよびＣＦ３から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）フェニルであり、Ｒ３が独立に−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが−ＣＯ２Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が
【化２】
2006500384.tif 000149
であり、
Ｘが、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキリデンからなる群から選択され；
Ｙが、−ＯＣＲ７Ｒ８−およびＣＨ２ＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｚが、−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールから選択され；
Ａが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ８がハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルがそれぞれ１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
ｑが０〜３の整数であり；
ｐが１であり；
Ｒ２が、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３が、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）３−ベンゾイソチアゾリル、
（ｃ）３−ベンゾピラゾリル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、
（ｇ）−Ｏフェニル、
（ｈ）−Ｏヘテロアリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎフェニルおよび
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され、
ヘテロアリールがピリジルおよびキノリルからなる群から選択され、
ｎが０〜２の整数であり、
Ｒ３が、独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルが１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、結合およびＣＨ２から選択され；
Ｙが、−ＯＣＲ７Ｒ８−または−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−からなる群から選択され；
Ｚが、−ＣＯ２Ｈであり；
Ａが、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルが１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
Ｒ７が、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が、ＣＨ３であり；
Ｒ３が、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ピリジル、および
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）キノリル
からなる群から選択され、
Ｒ３が独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルが１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
ｑが０〜３の整数である請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｑが０または１であり；ＸおよびＹＺは互いに対してメタまたはパラ位である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
下記式ＩＡを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化３】
2006500384.tif 000150
［式中、
Ｘは、結合およびＣＨ２から選択され；
Ｙは、−ＯＣＲ７Ｒ８−および−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−からなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈであり；
Ａは、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択され；
ｑは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
ｐは０または１であり；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈおよび１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、それは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２は、ＣＨ３であり；
Ｒ３は、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）−Ｏ−フェニル、および
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。］
【請求項１８】
Ｘが結合であり；
Ｙが、−ＯＣ＊Ｒ７Ｒ８−であり；
Ｒ４がＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８が、１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記の基Ｙの炭素原子Ｃ＊がＲ立体化学配置を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記の基Ｙの炭素原子Ｃ＊がＳ立体化学配置を有する請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）フェニルであり、それが独立にＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の置換基で場合によっては置換されていても良い請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
ＸがＣＨ２であり；
Ｙが−ＯＣ＊Ｒ７Ｒ８−であり；
Ｒ４がＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ７がＨであり；
Ｒ８が１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
前記の基Ｙの炭素原子Ｃ＊がＲ立体化学配置を有する請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記の基Ｙの炭素原子Ｃ＊がＳ立体化学配置を有する請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）フェニルであり、それが独立にＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の置換基で場合によっては置換されていても良い請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
下記の名称の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2006500384.tif 000151
2006500384.tif 000152
2006500384.tif 000153
2006500384.tif 000154
2006500384.tif 000155
2006500384.tif 000156
2006500384.tif 000157
2006500384.tif 000158
2006500384.tif 000159
2006500384.tif 000160
2006500384.tif 000161
2006500384.tif 000162
2006500384.tif 000163
2006500384.tif 000164
2006500384.tif 000165
2006500384.tif 000166
2006500384.tif 000167
2006500384.tif 000168
2006500384.tif 000169
2006500384.tif 000170
2006500384.tif 000171
2006500384.tif 000172
2006500384.tif 000173
2006500384.tif 000174
2006500384.tif 000175
2006500384.tif 000176
2006500384.tif 000177
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＩＩ型糖尿病治療用の医薬品の製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項２９】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、
（１）非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）炎症性腸疾患、（１７）クローン病、（１８）潰瘍性大腸炎、（１９）腹部肥満、（２０）網膜症、（２１）乾癬、（２２）高血圧、（２３）代謝障害、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の疾患、障害もしくは状態からなる群から選択される１以上の疾患、障害もしくは状態の治療方法。
【請求項３０】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者での非インシュリン依存型（ＩＩ型）糖尿病の治療方法。
【請求項３１】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者での高血糖の治療方法。
【請求項３２】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群から選択される１以上の疾患または状態の治療方法。
【請求項３３】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者での肥満の治療方法。
【請求項３４】
処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者でのアテローム性動脈硬化の治療または発生リスク低減方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに
（１）ＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（２）ビグアニド類；
（３）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（５）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（６）スルホニル尿素類；
（７）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（８）（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｂ）胆汁酸封鎖剤、（ｃ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｄ）ＰＰＡＲα作働薬、（ｅ）コレステロール吸収阻害薬、（ｆ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｇ）ＣＥＴＰ阻害薬および（ｈ）フェノール性抗酸化剤からなる群から選択される患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（９）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（１０）ＰＰＡＲδ作働薬；
（１１）抗肥満化合物；
（１２）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（１３）抗炎症剤；
（１４）グルカゴン受容体拮抗薬；
（１５）ＧＬＰ−１；
（１６）ＧＩＰ−１；および
（１７）ＧＬＰ−１類縁体
からなる群から選択される有効量の１以上の他の化合物を投与する段階を有する、
（１）非インシュリン依存性ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）炎症性腸疾患、（１７）クローン病、（１８）潰瘍性大腸炎、（１９）腹部肥満、（２０）網膜症、（２１）乾癬、（２２）高血圧、（２３）代謝障害、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の疾患、障害もしくは状態からなる群から選択される１以上の疾患、障害もしくは状態の治療方法。
【請求項３６】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の組合せ剤を投与する段階を有する、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群から選択される１以上の疾患または状態の治療方法。
【請求項３７】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２、リバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
処置を必要とする患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の組合せ剤を投与する段階を有する、該患者でのアテローム性動脈硬化の治療または発生リスク低減方法。
【請求項３９】
（１）請求項１に記載の化合物、
（２）
（ａ）ＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）ビグアニド類；
（ｃ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｆ）スルホニル尿素類；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬、（ｈ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｉ）ＣＥＴＰ阻害薬および（ｊ）フェノール性抗酸化剤からなる群から選択される患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（ｉ）ＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｊ）ＰＰＡＲδ作働薬；
（ｋ）抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｍ）抗炎症剤；
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；および
（ｑ）ＧＬＰ−１類縁体
からなる群から選択される１以上の他の化合物；ならびに
（３）製薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にＩＩ型糖尿病、そして肥満および脂質障害などのその疾患に関連する場合が多い状態の治療において治療化合物として有用なアリールオキシアルカン酸置換基を有するインドール類ならびにそれの製薬上許容される塩およびプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因因子に由来し、空腹状態でのまたは経口糖負荷試験時のグルコース投与後における高レベルの血漿グルコース（高血糖）を特徴とする疾患である。糖尿病の一般に認められている形には２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インシュリンは身体でなお産生されている。ＩＩ型糖尿病患者は、高インシュリン血症（高血漿インシュリンレベル）を有する場合が多い。しかしながらそれらの患者はインシュリン耐性である。すなわちその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコースおよび脂質の代謝を刺激するインシュリンの効果に対する耐性を有する。インシュリン耐性であるが糖尿病ではない患者は、より多くのインシュリンを分泌することでインシュリン耐性を補償することから、ＩＩ型糖尿病の基準を満足するだけの血清グルコースレベル上昇はない。ＩＩ型糖尿病患者では、ＩＩ型糖尿病患者では、さらに高い血漿インシュリンレベルでも、顕著なインシュリン耐性を克服するには不十分である。
【０００３】
高血糖が持続的であったり未管理であると、死亡率上昇ならびに早期罹病および死亡につながる。多くの場合、グルコース恒常性異常が、肥満、高血圧、ならびに直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従ってＩＩ型糖尿病患者は、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険性が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【０００４】
インシュリン耐性またはＩＩ型糖尿病のある患者の多くが、まとめて症候群Ｘまたは代謝症候群と称されるいくつかの症状を有する場合が多い。その症候群を有する患者は、患者が糖尿病患者である場合にはＩＩ型糖尿病に特徴的な範囲であると考えられる（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）高密度リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ）の低値；（４）高血圧；および （５）高空腹時血糖という５種類の症状群から選択される３種類以上の症状を有することを特徴とする。これらの各症状は、最近公開された報告（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670）で定義されている。明瞭な糖尿病を有していたり発症しているか否かを問わず、代謝症候群のある患者では、アテローム性動脈硬化および冠状動脈性心疾患などのＩＩ型糖尿病に伴って起こる上記で挙げた巨大血管性および微小血管性の合併症を生じる危険性が高い。
【０００５】
インシュリン耐性は、インシュリン受容体数の減少が主因であるのではなく、未だ未解明のインシュリン後受容体結合欠陥によるものである。このインシュリンに対する応答性の欠落によって、筋肉でのグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン介在活性化不足；ならびに脂肪組織での脂肪分解そして肝臓でのグルコース産生および分泌のインシュリン介在抑制不足が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＩＩ型糖尿病の治療法がいくつか利用可能であるが、それぞれに限界やリスクの可能性がある。身体運動および食事でのカロリー摂取低下によって糖尿病状態が大幅に改善する場合が多く、ＩＩ型糖尿病に対する最良の一次治療である。すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、この治療でのコンプライアンスは非常に低い。広く使用されている薬剤治療では、インシュリン分泌促進薬であるメグリチナイドまたはスルホニル尿素（例：トルブタミドまたはグリピジド）の投与を行う。それらの薬剤によって、膵臓β−細胞の刺激によるより多くのインシュリンの分泌によって、インシュリンの血漿レベルが上昇する。スルホニル尿素またはメグリチニドの投与が有効でない場合、体内のインシュリン量はインシュリン注射によって補給することができることから、インシュリン濃度は非常にインシュリン耐性の高い組織であっても刺激するのに十分高いものとなる。しかしながら、インシュリンおよび／またはインシュリン分泌促進薬投与によって、危険な程度まで血漿グルコースレベルが低下する場合があり、インシュリンレベルが非常に高くなることによって、インシュリン耐性のレベルが高くなる可能性がある。
【０００７】
ビグアニド類が、ＩＩ型糖尿病を治療するのに広く使用される別の種類の薬剤である。フェンホルミンおよびメトホルミンという最も知られている２種類のビグアニドによって、低血糖を生じる危険性なく、高血糖がいくらか改善される。ビグアニド類は、インシュリンまたはインシュリン分泌促進薬とともに用いることができ、低血糖を生じる危険性はない。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を誘発する可能性がある。メトホルミンは、フェンホルミンより副作用の危険性が低く、ＩＩ型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００８】
グリタゾン類（glitazone；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、高血糖およびＩＩ型糖尿病の他の症状を改善する比較的新しい種類の化合物である。この薬剤は、ＩＩ型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコースの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）は、ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ−サブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲγ作働作用は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作改善を起こすものであると考えられている。新たなＰＰＡＲ作働薬が、ＩＩ型糖尿病および／または異脂肪血症の治療に向けて開発中である。比較的新しいＰＰＡＲ化合物の多くが、１以上のＰＰＡＲα、γおよびδサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγサブタイプの両方の作働薬（ＰＰＡＲα／γ二重作働薬）化合物は、高血糖を低下させ、脂質代謝も改善することから有望である。
【０００９】
ＰＰＡＲ作働薬、特にはグリタゾン類には欠点があり、そのために魅力が損なわれていた。その化合物の一部、特にはトログリタゾンは、肝臓毒性を示している。トログリタゾンは最終的に、肝臓毒性のために市場から撤退となっている。現在市場に出回っているＰＰＡＲ作働薬における別の弱点は、ＩＩ型糖尿病への単独療法は、約２０％の平均血漿グルコースにおける低下およびヘモグロビンＡ１Ｃにおける約９．０％〜８．０％の低下というごくわずかな効力しか生じないという点である。現行の化合物はまた、脂質代謝をあまり改善せず、実際には脂質プロファイルに対して負の効果を有する。それらの欠点が推進力となって、同様の作用機序を介して機能するＩＩ型糖尿病用のより良好なインシュリン感作剤の開発が進められてきた。
【００１０】
最近、ＰＰＡＲγ拮抗薬または部分作働薬である化合物についての報告があった。ＷＯ  ０１／３０３４３には、肥満およびＩＩ型糖尿病の治療において有用であるＰＰＡＲ部分作働薬／拮抗薬である具体的な化合物が記載されている。ＷＯ  ０２／０８１８８には、インドール誘導体であって、ＩＩ型糖尿病の治療において有用で、体重増および心臓重量増に関連する副作用が少ないある種のＰＰＡＲ作働薬および部分作働薬が開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書に記載の種類の化合物は、１，３−チアゾリジンジオン部分を持たない新たな種類のＰＰＡＲ作働薬である。その種類の化合物には、ＰＰＡＲγ部分作働薬である多くの化合物が含まれるが、ＰＰＡＲγ完全作働薬および／またはＰＰＡＲγ拮抗薬も含まれ得る。一部の化合物は、ＰＰＡＲγ活性以外にＰＰＡＲα活性も有し得る。一部の化合物は、混合完全または部分ＰＰＡＲα／γ作働薬である場合がある。それらの化合物は、糖尿病、高血糖およびインシュリン耐性の治療および管理において有用である。
【００１２】
前記化合物は、ＬＤＬ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃの上昇、高アポＢリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、トリグリセリド豊富リポ蛋白増加および低ＨＤＬコレステロール濃度によって現れ得る混合型または糖尿病性異脂肪血症、孤立性高コレステロール血症などの１以上の脂質障害の治療においても有用となり得る。それらは、アテローム性動脈硬化、肥満、血管再狭窄、炎症状態、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群ならびに他のＰＰＡＲ介在の疾患、障害および状態の治療または改善においても有用となり得る。
【００１３】
本発明は、下記式Ｉの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩およびプロドラッグに関するものである。
【００１４】
【化４】
2006500384.tif 000002
式Ｉの化合物において、
Ｒ１は、
（ａ）−Ｘ−アリール−Ｙ−Ｚ、および
（ｂ）−Ｘ−ヘテロアリール−Ｙ−Ｚ
から選択され、
アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にＡから選択される１〜３個の基で置換されており；
アリールは、フェニルまたはナフチルであり；
ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式または縮合二環式芳香環構造（留意すべき点として、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２がＳ原子を介して全構造に含まれ、ヘテロアリールは、インドールで見られるように芳香族複素環に縮合したベンゼン環であることができる。）であり；
Ｘは、結合あるいはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキリデンから選択される二価の基であり；
Ｙは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）−、−ＯＣＲ７Ｒ８−、ＳＣＲ７Ｒ８−および−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−から選択される二価の基であり；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールからなる群から選択され；
Ａは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、−ＯＣ１−４アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよび−Ｏアルキルはそれぞれ１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルはさらに独立にＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の基によって場合によっては置換されていても良く、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
あるいはＲ７とＲ８が一体となって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成していても良く、前記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基は１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
あるいは、Ｒ１が−Ｘ−フェニル−Ｙ−Ｚであり、Ｙが−ＯＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７がＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２−５アルキル、−ＯＣ２−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される場合、Ｒ８は場合によってはＹに対してオルト位でフェニル環に連結された１〜２炭素架橋であっても良く、それによって前記フェニル環に縮合した５または６員複素環が形成され；
Ｒ２は、１〜５個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、
（ａ）ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）ベンゾイソチアゾリル、
（ｃ）ベンゾピラゾリル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）アリール、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、
（ｇ）−Ｏアリール、
（ｈ）−Ｏヘテロアリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎアリール、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール
という置換基から選択され、
Ｒ３は独立にハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＳＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く、Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキルおよび−ＳＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルから場合によっては選択されても良く、Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ５アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
ｎは０〜２の整数であり；
ｐは１〜３の整数である。
【００１５】
上記の定義および後述の定義において、別段の断りがない限り、アルキル基は直鎖でも分岐であっても良い。
【００１６】
本発明の化合物は、糖尿病患者および耐糖性障害および／または前糖尿病状態である非糖尿病患者でのグルコース、脂質およびインシュリンを低下させる上で有効である。その化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物患者における非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療において、特には高血糖の治療において、さらには高脂血症、異脂肪血症、肥満、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症状態ならびに他のＰＰＡＲ介在の疾患、障害および状態などのＮＩＤＤＭに関連する状態の治療において有効であることが予想される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は多くの実施形態を有する。本発明は式Ｉの化合物を提供するものであり、それにはその化合物製薬上許容される塩、その化合物のプロドラッグ、そしてその化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物が含まれる。
【００１８】
好ましい実施形態において、Ｒ３は３−ベンゾイソオキサゾリル、−Ｏ−フェニルおよび−Ｃ（＝Ｏ）フェニルからなる群から選択され、Ｒ３は独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−フェニル−Ｙ−Ｚであり、フェニルは未置換であるか独立にＡから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００２０】
式Ｉの化合物の１下位集合には、Ｘが結合である化合物が含まれる。
【００２１】
式Ｉの化合物の１下位集合には、ＸがＣＨ２である化合物が含まれる。
【００２２】
望ましい化合物下位集合では、Ｙは−ＯＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７はＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ７およびＲ８は１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
【００２３】
別の望ましい化合物下位集合では、Ｙは−ＯＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７はＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ８はＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００２４】
別の有用な化合物集合では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨＲ６−であり、Ｒ６はＣ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルから選択され、それらは１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
【００２５】
別の化合物集合では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨＲ６−であり、Ｒ６は−ＯＣ１−３アルキルであり、それは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良い。
【００２６】
好ましい実施形態では、ＡはＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される。
【００２７】
好ましい化合物下位集合には、Ｒ２がＣ１−３アルキルまたはＣＦ３である化合物が含まれる。
【００２８】
多くの好ましい化合物では、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）フェニルであり、Ｒ３は独立に−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い。
【００２９】
他の有用な化合物では、Ｒ３は３−ベンゾイソオキサゾリルまたはアリールであり、それは独立にハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で場合によっては置換されていても良い。
【００３０】
別の化合物下位集合では、Ｒ３は３−ベンゾイソオキサゾリル、アリール、−Ｏフェニルまたは−Ｓフェニルであり、Ｒ３はハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３から選択される１個の置換基で場合によっては置換されていても良い。
【００３１】
別の化合物下位集合では、Ｒ１は−Ｘ−ピリジニル−ＹＺである。
【００３２】
ある化合物下位集合には、ｐが１である化合物が含まれる。
【００３３】
好ましい化合物は、−ＣＯ２Ｈである基Ｚを有する。
【００３４】
好ましい化合物集合では、Ｒ１は
【００３５】
【化５】
2006500384.tif 000003
であり、
Ｘは、結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキリデンからなる群から選択され；
Ｙは、−ＯＣＲ７Ｒ８−およびＣＨ２ＣＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈおよびテトラゾールから選択され；
Ａは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから選択され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ８はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルはそれぞれ１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
ｑは０〜３の整数であり；
ｐは１であり；
Ｒ２は、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）３−ベンゾイソチアゾリル、
（ｃ）３−ベンゾピラゾリル、
（ｄ）アリール、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、
（ｇ）−Ｏフェニル、
（ｈ）−Ｏヘテロアリール、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎフェニルおよび
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール
からなる群から選択され、ヘテロアリールはピリジルおよびキノリルからなる群から選択され、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ３は、独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
【００３６】
直前に記載の化合物の望ましい下位集合は、下記の置換基を有する。すなわち、
Ｘは、結合またはＣＨ２であり；
Ｙは、−ＯＣＲ７Ｒ８−または−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−であり；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈであり；
Ａは、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから選択され；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、ＣＨ３であり；
Ｒ３は、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）アリール、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、
（ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）ピリジル、および
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）キノリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
ｑは０〜３の整数である。
【００３７】
上記化合物の好ましい群では、Ｙは−ＯＣＲ７Ｒ８−であり、Ｒ７はＨであり、Ｒ８は１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１−３アルキルである。
【００３８】
上記化合物の他の好ましい群では、Ｙは−ＣＨ２ＣＲ５Ｒ６−であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ１−３アルキルまたは−ＯＣ１−３アルキルであり、Ｃ１−３アルキルおよび−ＯＣ１−３アルキルは１〜３個のハロゲン原子によって場合によっては置換されていても良い。
【００３９】
好ましい化合物では、式ＩＡで下記示したように、上記フェニル基上のＸおよび−ＹＺ置換基は互いに対してメタまたはパラ位であり、より好ましい化合物ではＸおよび−ＹＺは互いに関してメタ位である。
【００４０】
下記に示した式ＩＡを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩は、インシュリン耐性、ＩＩ型糖尿病ならびにＩＩ型糖尿病およびインシュリン耐性に関連する異脂肪血症を治療する上で特に有用な特性を有する。
【００４１】
【化６】
2006500384.tif 000004
式ＩＡの化合物において、
Ｘは、結合またはＣＨ２であり；
Ｙは、−ＯＣ＊Ｒ７Ｒ８−または−ＣＨ２Ｃ＊Ｒ５Ｒ６−であり；
Ｚは、−ＣＯ２Ｈであり；
Ａは、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３およびハロゲンから選択され；
ｑは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈおよび１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、それは１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く；
Ｒ２は、ＣＨ３であり；
Ｒ３は、
（ａ）３−ベンゾイソオキサゾリル、
（ｂ）−Ｏ−フェニル、および
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）フェニル
からなる群から選択され、Ｒ３は独立にハロゲン、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１−３アルキルは１〜５個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
【００４２】
直前に記載の化合物の１下位集合では、ｐは１である。
【００４３】
上記構造中でＹが−ＯＣ＊Ｈ（Ｒ８）−または−ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（Ｒ６）−である場合の星印（Ｃ＊）で示した炭素原子は、不斉炭素である。炭素Ｃ＊でのＲおよびＳの立体化学配置の両方が活性であるが、それらはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性の相対量に関していくらか異なる活性を有する。
【００４４】
Ｘが結合である式ＩＡの化合物の好ましい集合は下記の置換基を有する。すなわち
Ｙは、−ＯＣ＊Ｒ７Ｒ８−であり；
Ｒ４はＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；
ｐは０または１であり；
Ｒ７はＨであり；
Ｒ８は、１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００４５】
これらの化合物は、Ｙの炭素原子上で不斉中心を有する。Ｃ＊でＲおよびＳの立体化学配置を有する化合物は活性なＰＰＡＲ作働薬であるが、それらはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性の相対量に関していくらか異なる活性を有する。
【００４６】
式ＩＡの化合物の別の好ましい下位集合では、ＸはＣＨ２であり；Ｙは−ＯＣ＊Ｒ７Ｒ８−であり；Ｒ４はＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＦ３であり；ｐは０または１であり；Ｒ７はＨであり；Ｒ８は１〜３個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【００４７】
それらの化合物も、Ｙの炭素上で不斉中心を有する。Ｃ＊でＲおよびＳの立体化学配置を有する化合物は活性なＰＰＡＲ作働薬であるが、それらはＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ活性の相対量に関していくらか異なる活性を有する。
【００４８】
式ＩＡの化合物の他の好ましい下位集合では、ＸはＣＨ２または結合であり、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）フェニルであり、それは独立にＣｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から選択される１〜２個の基で場合によっては置換されていても良い。
【００４９】
上記化合物の１下位集合において、ｐは１である。
【００５０】
具体的な化合物の構造を、表１〜４に開示している。それらの化合物については、名称を別の表１Ａ〜４Ａに示してある。各化合物には、それら２群の表で同じ番号を付してある。各化合物は、本発明の具体的な実施形態である。それら化合物の一部の合成も、実施例に示してある。
【００５１】
本発明の化合物は、その化合物またはそれの製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物で用いることができる。本発明の化合物は、式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物で使用することもできる。
【００５２】
本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者でのＩＩ型糖尿病の治療のための医薬品製造において用いることができる。
【００５３】
本発明の化合物の一部が、本特許出願で優先権を主張している２つの米国暫定特許出願の出願日後に出願された暫定特許出願で、その出願に開示の本発明におけるそれら化合物の使用を説明することを目的として開示されている。その７種類の化合物を、それらが本明細書で開示されている箇所に従って以下に挙げている。
【００５４】
１．表１および１Ａ、化合物１；
２．表１および１Ａ、化合物１０；
３．表２および２Ａ、化合物８；さらに実施例３１；
４．表２および２Ａ、化合物２５；
５．表３および３Ａ、化合物２９；
６．表３および３Ａ、化合物６０；さらに実施例２９；
７．表３および３Ａ、化合物７８。
【００５５】
理解すべき点として、本明細書における発明は、記載されている包括的請求項を含み、さらには１以上の上記で挙げた７種類の化合物のうちの１以上の放棄を有する包括的請求項を含むものである。そのような放棄は、審査時に行うことができる。それらの化合物自体も特許請求される。
【００５６】
上記で定義の化合物は、下記の疾患治療方法ならびに下記で挙げられていない疾患の治療方法において用いることができる。
【００５７】
（１）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での非インシュリン依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）の治療方法；
（２）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での高血糖の治療または管理方法；
（３）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での代謝症候群の治療または管理方法；
（４）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での肥満の治療または管理方法；
（５）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での高コレステロール血症の治療または管理方法；
（６）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での高トリグリセリド血症の治療または管理方法；
（７）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での混合型もしくは糖尿病性異脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症などの１以上の脂質障害の治療または管理方法；
（８）処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での代謝症候群に関連する有害続発症のリスク低下方法；および
（９）処置を必要とするかあるいはアテローム性動脈硬化もしくはアテローム性動脈硬化の続発症を生じるリスクがある患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化を生じるリスクの低下、アテローム性動脈硬化発症の遅延および／またはアテローム性動脈硬化の続発症のリスク低下方法。アテローム性動脈硬化の続発症には、例えば狭心症、跛行、心臓発作、卒中などがある。
【００５８】
前記化合物は特に、処置を必要とする患者に対して治療上有効量を投与することで、
（１）ＩＩ型糖尿病、特には高血糖、
（２）代謝症候群、
（３）肥満および
（４）高コレステロール血症
という疾患の治療において有用である。
【００５９】
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−であるアセチルである。
【００６０】
「アルキル」とは、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖が別途定義されていない限り、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
【００６１】
「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
【００６２】
「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。
【００６３】
「シクロアルキル」とは、別段の断りがない限り、それぞれ炭素原子数３〜１０個の単環式または二環式飽和炭素環を意味する。その用語には、アリール基に縮合した単環式環も含まれる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。
【００６４】
シクロアルキリデン基は、２価のシクロアルカン基であって、両方の結合箇所が同一炭素にあるものである。例えば、１，１−ジメチルシクロプロパンのシクロプロピル基は、シクロプロピリデン基である。
【００６５】
ある構造における置換基または基について説明するのに使用される場合の「アリール」（および「アリーレン」）とは、全ての環が芳香族であって、炭素環原子のみを有する単環式、二環式または三環式の化合物を指す。「アリール」という用語は、シクロアルキルまたは複素環に縮合したアリール基を指すこともできる。「複素環の」、「複素環」および「複素環式」とは、各環が３〜１０個の原子を有するＮ、ＳおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を有する完全または部分的に飽和した単環式、二環式または三環式の環系を意味する。アリール置換基の例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。シクロアルキルに縮合した環は、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルで認められる。複素環基に縮合したアリールの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどで認められる。複素環の例には、テトラヒドロフラン、ピペラジンおよびモルホリンなどがある。好ましいアリール基はフェニル環またはナフチルである。通常は、フェニルが最も好ましい。
【００６６】
「ヘテロアリール」（およびヘテロアリーレン）とは、各環が５〜６個の原子を有するＮ、ＯおよびＳ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）から選択される１以上の環ヘテロ原子を有する単環式、二環式または三環式芳香環を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキサイドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフランなどがある。
【００６７】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
【００６８】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【００６９】
医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分、担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、あるいは１以上の前記成分の解離から、あるいは１以上の前記成分の他の種類の反応または相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を含むものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を含む。
【００７０】
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびそれの互変異体を意味する。
【００７１】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
【００７２】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有することができ、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００７３】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体と称される水素の結合位置が異なった形で存在する場合がある。１例としては、ケト−エノール互変異体として知られるケトンおよびそれのエノール型があり得る。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
【００７４】
１以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当業界で公知の方法によって、ジアステレオマー、エナンチオマーなどに分離することができる。
【００７５】
あるいは、エナンチオマーおよびキラル中心を有する他の化合物を、配置が既知の光学的に純粋な原料および／または試薬を用いる立体特異的合成によって合成することができる。
【００７６】
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
【００７７】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７８】
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
【００７９】
代謝物−プロドラッグ
他の化合物の治療活性を有する代謝物は、その代謝物が特許請求される発明の範囲に含まれる場合、それも本発明の化合物である。患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、それに限定されるものではないが、例えば、直鎖または分岐であることができ、代謝されて本発明のカルボン酸となるＣ１〜Ｃ６エステルなどのカルボン酸基のエステルがあると考えられる。患者に投与された後に、より容易に加水分解を受ける官能基を有するエステルも、プロドラッグとなり得る。
【００８０】
前記種類の本発明の化合物のプロドラッグは、Ｚが、哺乳動物患者またはヒト患者への投与時または投与後に生理条件下で容易に代謝されて、Ｚがカルボン酸基である化合物またはそれの塩（溶液で）を生じる基である式Ｉの化合物を有する化合物と記載することができる。
【００８１】
式Ｉのプロドラッグの例には、ＺがＣＯ２Ｒａであり；そのＯＲａ基が−ＯＲｂ、−ＯＣＨ２ＯＲｂ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＲｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂおよび−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；Ｒｂが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＡｃ、ＮＨＡｃおよびフェニルから選択される１個または２個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルから独立に選択される化合物などがある。
【００８２】
用途
本発明の化合物は、各種ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプのうちの１以上、特にはＰＰＡＲγに対する作働薬、部分作働薬または拮抗薬活性を有する強力なリガンドである。その化合物は、ＰＰＡＲαサブタイプおよびＰＰＡＲγサブタイプのリガンドまたは作働薬、部分作働薬または拮抗薬であることで、混合型ＰＰＡＲα／γ作働作用または主としてＰＰＡＲαサブタイプの作働作用を生じることもできる。一部の化合物（通常はあまり好ましくない）は、ＰＰＡＲδリガンドであり、その化合物の他のＰＰＡＲ活性以外にＰＰＡＲδ活性を有する場合もある。本発明の化合物は、個々のＰＰＡＲサブタイプ（例：γまたはα）またはＰＰＡＲサブタイプの組合せ（例：α／γ）の１以上のリガンドが介在する疾患、障害または状態の治療または管理において有用である。本発明の１態様は、ＰＰＡＲ作働薬または部分作働薬の投与を介在させることができるＩＩ型糖尿病などの疾患の治療および管理方法を提供する。本発明の１態様は、哺乳動物でのそのような疾患、障害または状態の治療および管理方法において、そのような哺乳動物に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明の化合物は、多くのＰＰＡＲ介在の疾患および状態の治療または管理において有用であることができ、それには（１）糖尿病、特に非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、（２）高血糖、（３）低耐糖能、（４）インシュリン耐性、（５）肥満、（６）脂質障害、（７）異脂肪血症、（８）高脂血症、（９）高トリグリセリド血症、（１０）高コレステロール血症、（１１）低ＨＤＬレベル、（１２）高ＬＤＬレベル、（１３）アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、（１４）血管再狭窄、（１５）過敏性腸症候群、（１６）クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１７）他の炎症状態、（１８）膵臓炎、（１９）腹部肥満、（２０）神経変性性疾患、（２１）網膜症、（２２）乾癬、（２３）代謝障害、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの化合物は、高血圧、腫瘍状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、前立腺癌および他の癌（例：胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌）、血管新生およびアルツハイマー病の治療においても有用となり得る。
【００８３】
それらの化合物は、骨粗鬆症の治療においても有用となり得る。本発明の化合物は、骨粗鬆症患者または骨粗鬆症を生じる危険性のある患者での骨密度低下を遅延または停止させることで、骨粗鬆症を治療または骨粗鬆症の発生リスクを低下させることができる。本発明の化合物はまた、すでに骨量の喪失が開始している患者での骨量喪失の回復を行うこともできる。
【００８４】
本発明の１態様は、混合型もしくは糖尿病性の異脂肪血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の治療および管理方法において、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉを有する化合物を投与する段階を有する方法を提供する。その化合物は単独で用いることができるか、あるいは有利には、コレステロール生合成阻害薬、特にはロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン、イタバスタチン（itavastatin）またはＺＤ−４５２２などのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とともに投与することができる。その化合物は有利には、コレステロール吸収阻害薬（例えば、スタノールエステル類、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類、およびエゼチミベ（ezetimibe）などのアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害薬（アバシミベ（avasimibe））、ＣＥＴＰ阻害薬、ナイアシン、胆汁酸隔離剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害薬および胆汁酸再取り込み阻害薬などの他の脂質低下剤との併用で用いることもできる。これらの併用処置は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬからなる群から選択される１以上の関連する状態の治療または管理においても有効となり得る。
【００８５】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に対して有効量の本発明の化合物を投与することによる、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症状態の治療方法を提供する。本発明によって治療可能な別の炎症疾患には、痛風、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、喘息、ＡＲＤＳ、乾癬、脈管炎、虚血／再潅流損傷、凍傷および関連疾患などがある。
【００８６】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を与えるのに、あらゆる好適な投与経路を使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
【００８７】
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
【００８８】
糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または式Ｉの化合物が適応である他の疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約１ｍｇ〜約３５０ｍｇとなる。特に強力な化合物の場合、成人での用量は０．１ｍｇという低いものとすることができる。この投与法をその範囲内あるいはその範囲外で調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８９】
経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤中の用量の例としては、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇがある。他の経口製剤も、同じ用量を有することができる（例：カプセル）。
【００９０】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグを投与する場合には、プロドラッグまたはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。
【００９１】
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
【００９２】
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【００９３】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
【００９４】
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
【００９５】
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
【００９６】
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
【００９７】
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
【００９８】
併用療法
式Ｉの化合物は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患または状態の治療または改善において有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
【００９９】
式Ｉの化合物と併用投与可能であって、別個にあるいは同じ医薬組成物で投与される他の有効成分の例としては、
（ａ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）、ネトグリタゾン（netoglitazone）など）などの他のＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬、ならびにグリタゾン構造を持たないＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン様薬；
（ｆ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン（simvastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン（fenofibric）酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート（fenofibrate）およびベンザフィブレート（benzafibrate））などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例えばエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬ならびに（ｖｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤のような患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（ｉ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｊ）ＷＯ  ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｋ）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬、Ｍｃ４ｒ作働薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作働薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸搬送体阻害薬；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態で使用される薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；および
（ｑ）エキセンジン類(exendins）などのＧＬＰ−１類縁体
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
上記の併用には、１種類の他の活性化合物との併用だけでなく、２種類以上の他の活性化合物と本発明の化合物の併用が含まれる。例を挙げると、ビグアニド類、スルホニル尿素類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、他のＰＰＡＲ作働薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、ＤＰ−ＩＶ阻害薬および抗肥満化合物から選択される２種類以上の活性化合物と式Ｉの構造を有する化合物との併用などがあるが、それに限定されるものではない。
【０１０１】
生物アッセイ
Ａ）ＰＰＡＲ結合アッセイ
組換えヒトＰＰＡＲγ、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαを製造するため、ヒトＰＰＡＲγ２、ヒトＰＰＡＲδおよびヒトＰＰＡＲαを、大腸菌でｇｓｔ融合蛋白として発現させた。ＰＰＡＲγ２についての全長ヒトｃＤＮＡを、ｐＧＥＸ−２Ｔ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαについての全長ヒトｃＤＮＡは、ｐＧＥＸ−ＫＴ発現ベクター（Pharmacia）にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を１２０００×ｇでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトＰＰＡＲ受容体を精製した。カラムに負荷し、１回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン（１０％）を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−８０℃で保存した。ＰＰＡＲγへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび１０ｎＭ［３Ｈ２］ＡＤ５０７５、（２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウント（Topcount）でカウントした。
【０１０２】
ＰＰＡＲδへの結合については、ベルガーらの報告（Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptorγ (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J Biol Chem 274: 6718-6725）に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび２．５ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７８３４８３、（１７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７８３４８３は、３−クロロ−４−（３−（７−プロピル−３−トリフルオロメチル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）プロピルチオ）フェニル酢酸である。ＷＯ  ９７／２８１３７の実施例２０）。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【０１０３】
ＰＰＡＲαへの結合については、受容体の小分けサンプルを、０．１％無脂肪乾燥ミルクおよび５．０ｎＭ［３Ｈ２］Ｌ−７９７７７３、（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、±被験化合物を含むＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセリン、７μＬ／１００ｍＬ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭモリブデン酸Ｎａ、１ｍＭジチオトレイトール、５μｇ／ｍＬアプロチニン、２μｇ／ｍＬロイペプチン、２μｇ／ｍＬベンズアミジンおよび０．５ｍＭ  ＰＭＳＦ）中でインキュベートした（Ｌ−７９７７３３は、（３−（４−（３−フェニル−７−プロピル−６−ベンゾ−［４，５］−イソオキサゾロキシ）ブチルオキシ））フェニル酢酸である。ＷＯ  ９７／２８１３７の実施例６２）。アッセイ液を、最終容量１５０μＬで４℃にて約１６時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約１０分間にわたってデキストラン／ゼラチンコーティング活性炭１００μＬとともにインキュベーションすることで除去した。４℃で１０分間、３０００ｒｐｍにて遠心した後、上清画分５０μＬをトップカウントでカウントした。
【０１０４】
Ｂ）Ｇａｌ−４ｈＰＰＡＲトランスアクチベーションアッセイ
キメラ受容体発現構築物ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲγ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲδ／ＧＡＬ４、ｐｃＤＮＡ３−ｈＰＰＡＲα／ＧＡＬ４を、それぞれｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδ、ｈＰＰＡＲαのリガンド結合領域（ＬＢＤ）に隣接する酵母ＧＡＬ４転写因子ＤＢＤを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にＧＡＬ４応答要素のコピー５個を挿入することで、レポーター構築物ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃを形成した。ｐＣＭＶ−ｌａｃＺには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼＺ遺伝子がある。１０％ＣＯ２の加湿雰囲気下に３７℃で、９６ウェル細胞培養プレートにて、１０％活性炭除去ウシ胎仔血清（Gemini Bio-Products, Calabasas, CA）、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）に細胞１２×１０３個／ウェルでＣＯＳ−１細胞を接種した。２４時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン（Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD）を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン０．４８μＬ、ｐｃＤＮＡ３−ＰＰＡＲ／ＧＡＬ４発現ベクター０．０００７５μｇ、ｐＵＡＳ（５×）−ｔｋ−ｌｕｃレポーターベクター０．０４５μｇおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのｐＣＭＶ−ｌａｃＺ  ０．０００２μｇを含有させた。１０％ＣＯ２雰囲気下に３７℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて５時間インキュベートした。次に、５％活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、１００単位／ｍＬペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン±濃度を上昇させていく被験化合物を含む新鮮な高グルコースＤＭＥＭ中、細胞を約４８時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中で溶解させたことから、同等濃度のＤＭＳＯとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終ＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかになった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液（Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ＭＬ３０００光度計（Dynatech Laboratories, Chantilly, VA）でルシフェラーゼアッセイ緩衝液（Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI）を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−Ｄ−ガラクトピラノシド（Calbiochem, San Diego, CA）を用いて測定した。
【０１０５】
作働作用は、ロシグリタゾンなどの完全ＰＰＡＲ作働薬と最大トランスアクチベーション活性を比較することで確認される。トランスアクチベーションの最大刺激が完全作働薬を用いて認められる効果の５０％未満である場合、その化合物は部分作働薬であると称される。トランスアクチベーションの最大刺激が完全作働薬を用いて認められる効果の５０％を超える場合、その化合物は完全作働薬であると称される。本発明の化合物は、１ｎＭから３０００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を有する。
【０１０６】
Ｃ）in vivo試験
オスｄｂ／ｄｂマウス（１０〜１１週齢Ｃ５７Ｂｌ／ＫＦＪ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME）をケージ当たり５匹ずつ飼育し、粉砕プリナ（Purina）齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を２日に１回測定し、指定の用量で媒体（０．５％カルボキシメチルセルロース）±被験化合物を強制経口投与によって１日１回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中３〜５日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で１：６（容量基準）に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置（Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
【実施例】
【０１０７】
下記の実施例は、本発明について説明するためのものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。
【０１０８】
製造された具体的な化合物を表１〜４に示してある。それらの名称は表１Ａ〜４Ａにある。それらの表は、下記の実施例の直後に配置している。これら表中の化合物は、下記のように類似の構造的特徴に従ってグループ分けされている。それら化合物の一部についての代表的な合成を下記に示してある。それ以外の化合物は、同様の合成戦略および方法ならびに容易に入手可能な試薬および原料を用いて製造した。そのような合成は、合成有機化学の分野における当業者には容易に理解されるものである。
【０１０９】
表１：Ｒ３がフェノキシまたはチオフェノキシである。
【０１１０】
表２：Ｒ３がベンゾイソオキサゾールである。
【０１１１】
表３：Ｒ３がベンゾイルである。
【０１１２】
表４：Ｒ３がフェニルである。
【０１１３】
表１〜４中の全ての化合物について、タンデム高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）および／またはプロトンＮＭＲによる分析を行った。ＬＣ−ＭＳサンプルは、ウォーターズ（Waters）のマイクロマス（Micromass）ＺＱ質量分析装置と組み合わせたアギレント（Agilent）１１００シリーズ高速液体クロマトグラフィー装置を用いて分析した。使用したカラムは、ウォーターズのＸＴｅｒｒａであり、化合物の溶離は、流量２．５ｍＬ／分での勾配溶離プログラム（４．５分以内に１０％Ｂから１００％Ｂ）を用いて行った。溶媒Ａ：０．０６％トリフルオロ酢酸を含む水。溶媒Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル。保持時間は「分」単位で示してある。
【０１１４】
Ｒ３がベンゾイルである化合物（表３）の合成
【０１１５】
（実施例１）
【０１１６】
【化７】
2006500384.tif 000005
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸
段階１：１−（３−メトキシ）フェニル−２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（１）
２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（６４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（０．４５６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリジンジパラジウム（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル（２０１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をトルエン中８０℃で撹拌し、反応完結するまでＴＬＣ（３／１ヘキサン／塩化メチレン）または逆相ＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を溶媒留去して粗単離物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３３（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１１８】
段階２：１−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（２）
（１）の化合物４６０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン７ｍＬに溶かした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．０Ｎ、２．８６ｍＬ）を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で終夜撹拌した。氷で３０分間反応停止し、分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾過した後、濾液を溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、ＯＨ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１２０】
段階３：１−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−３−（４−メトキシ）ベンゾイル−６−トリフルオロメトキシインドール（３）
（２）の化合物２４２ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、冷却して−２０℃とした。ジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液（１．８Ｍ、１．２３ｍＬ）をゆっくり加え（１〜２分かけて）、５〜１５分間撹拌した。次に、４−メトキシベンゾイルクロライド（３７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加え、終夜撹拌しながら徐々に室温とした。気体発生が止むまで、ｐＨ７．０緩衝液を滴下し、分配を行った。水層を塩化メチレンでさらに２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗単離物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、１．６ｍＬ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしてジ−アシルインドールの消失を確認し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．６ｍＬ）で中和した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、Ｐｈ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、ＯＨ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３５（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１２２】
段階４：（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸エチルエステル（４）
（３）の化合物４５．９ｍｇ（０．１００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および乳酸（Ｓ）−エチル（１４．７μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加え、次にジエチルアゾジカルボキシレート（２０．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、シリカゲルで直接クロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
【０１２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０９０（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、Ｐｈ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｅｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、４．２５（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７０（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｅｔ、３Ｈ）、１．２８（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１２４】
段階５：（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−イルドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸（５）
（４）の化合物５６ｍｇをエタノール（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．２００ｍＬ）に溶かし、加水分解が完了するまで撹拌した。反応液を水で希釈し、希ＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、Ｐｈ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７４（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１２６】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．８８分、ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋１）。
【０１２７】
（実施例２）
【０１２８】
【化８】
2006500384.tif 000006
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸
この化合物は、実施例１と同様の合成方法を用い、容易に入手可能な試薬および原料を用いて製造した。そのような合成は、合成有機化学の分野における当業者は容易に行うことができる。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１１（ｂｒｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、Ｐｈ、４Ｈ）、６．９５（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７４（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１３０】
ＲＰＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．８８分、ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋１）。
【０１３１】
（実施例３）
【０１３２】
（実施例３に関する図式）
【０１３３】
【化９】
2006500384.tif 000007
【０１３４】
（実施例３）
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸
段階１：１−（３−メトキシ）フェニル−２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（１）
２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（６４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（０．４５６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４０４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリジンジパラジウム（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル（２０１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）をトルエン中にて８０℃で撹拌し、反応完結までＴＬＣ（３／１ヘキサン／塩化メチレン）または逆相ＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を溶媒留去して粗単離物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３３（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１３６】
段階２：１−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−６−トリフルオロメトキシインドール（２）
（１）の化合物４６０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン７ｍＬに溶かした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液（１．０Ｎ、２．８６ｍＬ）を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で終夜撹拌した。氷で３０分間反応停止し、分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾過した後、濾液を溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、ＯＨ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１３８】
段階３：１−（３−ヒドロキシ）フェニル−２−メチル−３−（４−メトキシ）ベンゾイル−６−トリフルオロメトキシインドール（３）
（２）の化合物２４２ｍｇ（０．７８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、冷却して−２０℃とした。ジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液（１．８Ｍ、１．２３ｍＬ）をゆっくり加え（１〜２分かけて）、５〜１５分間撹拌した。次に、４−メトキシベンゾイルクロライド（３７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加え、終夜撹拌しながら徐々に室温とした。気体発生が止むまで、ｐＨ７．０緩衝液を滴下し、分配を行った。水層を塩化メチレンでさらに２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗単離物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｍ、１．６ｍＬ）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしてジ−アシルインドールの消失を確認し、ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．６ｍＬ）で中和した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、Ｐｈ、３Ｈ）、６．９５（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、ＯＨ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３５（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）。
【０１４０】
段階４：（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸ｔ−ブチルエステル（４）
（３）の化合物１１０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。トリフェニルホスフィン（７８．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチル（シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）、４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次にジエチルアゾジカルボキシレート（５９μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌し、シリカゲルで直接クロマトグラフィー精製して標題化合物１００ｍｇを得た。反対のエナンチオマー（（Ｓ）−２−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチルに代えて（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン酸ｔ−ブチルを用いて上記の方法に従って製造）とのキラルセル（Chiralcel）ＡＤカラムでのクロマトグラフィー比較（溶離液としてヘプタン／イソプロパノール）によって、キラル純度を評価した。
【０１４１】
キラルＬＣ：１０％イソプロパノール／ヘプタン、０．５ｍＬ／分、Ａ＝２２０ｎｍ、キラルセルＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ、１０μ）：
ｔＲ（４）：１２．６８分（９９．７％）、１４．１６（０．３％）。（Ｓ）エナンチオマー（実施例２のｔ−ブチルエステル）のｔＲ：１２．６８分（２．２％）、１４．１８分（９７．８％）。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．００（ｍ、Ｐｈ、４Ｈ）、６．９３（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３９（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．０３（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、９Ｈ）、１．１３（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、３Ｈ）。
【０１４３】
段階５：（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸（５）
（４）の化合物１７ｍｇ（０．０３ｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、大過剰）を加えた。反応完了するまで（ＴＬＣによってモニタリング）、反応液を撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去し、塩化メチレン中で再生し、ｐＨ７．０リン酸緩衝液（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific））および塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。次に、化合物をＯＤＳまたはシリカゲルカラムのいずれかによって精製することができる（シリカゲル精製では０．５％から１％酢酸／酢酸エチル／ヘキサンが必要）。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｂｒｄ、Ｐｈ、１Ｈ）４．９０（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３３（ｂｒｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．０６（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１４５】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．７４分、ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋１）。
【０１４６】
（実施例４〜２７）
同様の合成方法および戦略ならびに容易に利用可能な原料および試薬を用い、上記実施例と同様にして下記の化合物を製造した。そのような方法および原料については、合成有機化学分野の当業者には容易に理解されるものである。
【０１４７】
（実施例４）
【０１４８】
【化１０】
2006500384.tif 000008
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．６１（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｂｒｄ、Ｐｈ、１Ｈ）４．９０（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．３３（ｂｒｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．０６（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１４９】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．７４分、ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋１）。
【０１５０】
（実施例５）
【０１５１】
【化１１】
2006500384.tif 000009
２−｛３−［３−（４−メトキシ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｂｒ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、Ｐｈ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７０（ｓ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、６Ｈ）。
【０１５２】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．９６分、ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（実施例６）
【０１５４】
【化１２】
2006500384.tif 000010
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７４（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１５５】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．１８分、ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
（実施例７）
【０１５７】
【化１３】
2006500384.tif 000011
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９３（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、４．８８（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７４（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１５８】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．１８分、ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋１）。
【０１５９】
（実施例８）
【０１６０】
【化１４】
2006500384.tif 000012
（２Ｒ）−２−｛３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９５（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．１１（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１６１】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．０１分、ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
（実施例９）
【０１６３】
【化１５】
2006500384.tif 000013
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１３（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９５（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．１１（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１６４】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．０１分、ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
（実施例１０）
【０１６６】
【化１６】
2006500384.tif 000014
２−｛３−［４−（４−クロロ）ベンゾイル−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｂｒ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７１（ｓ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、６Ｈ）。
【０１６７】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．３０分、ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋１）。
【０１６８】
（実施例１１）
【０１６９】
【化１７】
2006500384.tif 000015
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．８５（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７５（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１７０】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．２１分、ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋１）。
【０１７１】
（実施例１２）
【０１７２】
【化１８】
2006500384.tif 000016
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．８５（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７５（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１７３】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．２１分、ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋１）。
【０１７４】
（実施例１３）
【０１７５】
【化１９】
2006500384.tif 000017
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−３６（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．１１（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨＯＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１７６】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．０５分、ｍ／ｅ５５０（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（実施例１４）
【０１７８】
【化２０】
2006500384.tif 000018
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．１１（ｍ、ＯＣＨＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１７９】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．０５分、ｍ／ｅ５５０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
（実施例１５）
【０１８１】
【化２１】
2006500384.tif 000019
２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８７（ｄｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８０（ｄｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７１（ｓ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、６Ｈ）。
【０１８２】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．４１分、ｍ／ｅ５５０（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例１６）
【０１８４】
【化２２】
2006500384.tif 000020
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．８６（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７５（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１８５】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．６４分、ｍ／ｅ５３２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（実施例１７）
【０１８７】
【化２３】
2006500384.tif 000021
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−５−フルオロフェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８６（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９７（ｂｒｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．７３（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．１１（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１８８】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．１３分、ｍ／ｅ５４６（Ｍ＋１）。
【０１８９】
（実施例１８）
【０１９０】
【化２４】
2006500384.tif 000022
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−フルオロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９６（ｂｒｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７６（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１９１】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．１５分、ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（実施例１９）
【０１９３】
【化２５】
2006500384.tif 000023
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−フルオロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、６．９６（ｂｒｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、４．８８（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７６（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０１９４】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．１５分、ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（実施例２０）
【０１９６】
【化２６】
2006500384.tif 000024
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−フルオロフェノキシ｝−２−メチルプロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．０３（ｂｒｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７０（ｓ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、６Ｈ）。
【０１９７】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ＴＲ＝４．３３分、ｍ／ｅ５５０（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（実施例２１）
【０１９９】
【化２７】
2006500384.tif 000025
２−（｛６−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．００（ｓ、Ｐｈ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、Ｐｈ、５Ｈ）、３．８３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４２（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７０（ｓ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、６Ｈ）。
【０２００】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝３．９１分、ｍ／ｅ５２９（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例２２）
【０２０２】
【化２８】
2006500384.tif 000026
２−（｛６−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ピリジン−２−イル｝オキシ）−２−メチルプロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、Ｐｈ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．６５（ｓ、ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、６Ｈ）。
【０２０３】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．１７分、ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（実施例２３）
【０２０５】
【化２９】
2006500384.tif 000027
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０３〜６．９０（ｂｒｍ、Ｐｈ、６Ｈ）、４．８５（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、ＯＣＨ３、３Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７８（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０２０６】
（実施例２４）
【０２０７】
【化３０】
2006500384.tif 000028
（２Ｓ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２〜６．８６（ｂｒｍ、Ｐｈ、４Ｈ）、４．８６（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７９（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０２０８】
ＲＰ  ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝４．３７分、ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
（実施例２５）
【０２１０】
【化３１】
2006500384.tif 000029
（２Ｒ）−２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−クロロフェノキシ｝プロパン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．０２〜６．８６（ｂｒｍ、Ｐｈ、４Ｈ）、４．８６（ｂｒｍ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、１．７９（ｄ、ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０２１１】
（実施例２６）
【０２１２】
【化３２】
2006500384.tif 000030
２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ブタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１６〜６．８５（ｂｒｍ、Ｐｈ、５Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．１１（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例２７）
【０２１４】
【化３３】
2006500384.tif 000031
２−｛３−［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］フェノキシ｝ペンタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｐｈ、２Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、Ｐｈ、１Ｈ）、７．１２〜６．８９（ｂｒｍ、Ｐｈ、５Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２−ＣＨ３、３Ｈ）、２．０４（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、２Ｈ）、１．０３（ｔ、ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＯ２Ｈ、３Ｈ）。
【０２１５】
（実施例２８の合成に関する図式）
【０２１６】
【化３４】
2006500384.tif 000032
【０２１７】
（実施例２８）
【０２１８】
【化３５】
2006500384.tif 000033
ケトン２：クロロアセトン（６．００ｇ、６５ｍｍｏｌ、使用前にクロロアセトンを塩基性アルミナで濾過した）、フェノール１（１０．００ｇ、６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．９６ｇ、６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下に１時間にわたり室温でＤＭＦ中にて撹拌した。その後、反応液を酢酸エチル／Ｈ２Ｏで希釈し、層を分液した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去してピンク固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２１９】
【化３６】
2006500384.tif 000034
インドール３：ケトン２（１．８４ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ、０．２２Ｍ）中にて窒素雰囲気下に１００℃で１時間撹拌して、４−および６−トリフルオロメトキシインドールの１：２混合物を得た（所望の６−置換インドールの方がＴＬＣによってわずかに極性が低い）。反応液を冷却して室温とし、酢酸を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／１％酢酸、６：１）後に３を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０２２０】
【化３７】
2006500384.tif 000035
インドール４：インドール３（０．２９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびチオサリチル酸（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、０．２６Ｍ）溶液を、窒素雰囲気下に５０℃で２時間加熱した。その後、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して褐色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２２１】
【化３８】
2006500384.tif 000036
３−アシルインドール５：塩化亜鉛（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびエチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液０．２９ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、インドール４（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。４−クロロベンゾイルクロライド（０．２１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。最後に、塩化アルミニウム（０．０５３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１回）およびブライン（３回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）後に明黄色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
【０２２２】
【化３９】
2006500384.tif 000037
Ｎ−ベンジルインドール６：水素化ナトリウム（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散品）を、インドール５（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）溶液に加えた。得られた混合物を窒素下に１０分間にわたり室温で撹拌し、臭化物１０（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、カラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチル）後に黄色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．７２（ｑ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、６Ｈ）。
【０２２３】
【化４０】
2006500384.tif 000038
酸７：Ｎ−ベンジルインドール６（１２１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、５．０Ｍ）を、室温で７時間にわたり、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（２．５ｍＬ、３：１：１）中にて撹拌した。その後、反応液をロータリーエバポレータによる溶媒留去によって濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として酸７を得た。
【０２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、２Ｈ）、４．６４（ｑ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）。
【０２２５】
【化４１】
2006500384.tif 000039
フェノール９：３−メトキシベンジルブロミド（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、冷却して０℃とした。次に、１Ｍの三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７．９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、氷浴を外し、撹拌をさらに３０分間続けた。氷で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｈ２Ｏで希釈した。層を分液し、有機層をＨ２Ｏ（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、フェノール９を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｔ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）。
【０２２６】
【化４２】
2006500384.tif 000040
ブロミド１０：Ｒ−乳酸イソブチル（１．０２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、冷却して０℃とした。トリフェニルホスフィン（１．８３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、次にジエチルアゾジカルボキシレート（１．２１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。最後に、フェノール９を加えた。添加後、氷浴を外し、撹拌を３０分間続けた。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８：１）後に無色油状物を得た（１．０２ｇ、６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、４．８１（ｑ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．２３−４．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、３Ｈ）、０．９０（ｄｄ、６Ｈ）。
【０２２７】
（実施例２９の合成に関する図式）
【０２２８】
【化４３】
2006500384.tif 000041
【０２２９】
（実施例２９）
【０２３０】
【化４４】
2006500384.tif 000042
２−（３−ホルミル）フェノキシ酪酸エチル
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６．８ｇ、２１９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に０〜１０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（１４２ｇ、４３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酪酸エチル（３２．４ｍＬ、２１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を最初に０〜１０℃で２時間、次に室温で終夜撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。エーテル抽出液を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させることで、生成物を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ９．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０２３１】
【化４５】
2006500384.tif 000043
２−（３−ヒドロキシメチル）フェノキシ酪酸エチル
２−（３−ホルミル）フェノキシ酪酸エチル（４６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、７．４ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を氷浴で１時間撹拌した。水をゆっくり加えて、過剰のＮａＢＨ４を分解した。混合物を水３００ｍＬで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで２回）。エーテル抽出液を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させて、生成物を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｔ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【０２３２】
【化４６】
2006500384.tif 000044
２−（３−ブロモメチル）フェノキシ酪酸エチル
２−（３−ヒドロキシメチル）フェノキシ酪酸エチル（４１ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４００ｍＬ）溶液に０℃で、四臭化炭素（ＣＢｒ４、８６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ、６８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下に濃縮して少量とした。残留物を、溶媒系としてヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、生成物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
【０２３３】
【化４７】
2006500384.tif 000045
光学活性２−（３−ブロモメチル）フェノキシ酪酸エチルの製造
生成物のエナンチオマー純度を分析するため、濃度約１．０ｍｇ／ｍＬのサンプル溶液１０μＬを、キラルセルＯＤ分析カラム（４．６×２５０ｍｍ、１０ミクロン）に注入した。カラムを、流量０．５ｍＬ／分で、５％イソプロパノール／ヘプタンからなる定組成系で溶離した。ＵＶ検出器を用いて、２５４μｍの波長でピークを記録した。その条件下で、Ｓエナンチオマーの保持時間は約１０分であり、Ｒエナンチオマーの保持時間は約２０分である。エナンチオマー過剰（ｅｅ％）を、Ｓエナンチオマーの曲線下面積−Ｒエナンチオマーの曲線下面積として計算し、２つの面積の合計で割る。分取を目的として、キラルセルＯＤ半分取カラム（２０×２５０ｍｍ、１０ミクロン）を用いた。濃度約４０ｍｇ／ｍＬのサンプル溶液１．８ｍＬを注入した。カラムを、流量９．０ｍＬ／分で、５％イソプロパノール／ヘプタンからなる定組成系で溶離した。波長２５４ｎｍで０．５ｍＶの閾値より上で検出されたピークを、ギルソン（Gilson）フラクションコレクターによって回収した。Ｓエナンチオマーを含む分画は注入から２０〜２５分後に回収され、Ｒエナンチオマーを含むものは約４０〜４５分で回収された。繰り返し注入することで、前記２種類のエナンチオマーの連続分離が行われた。分離されたエナンチオマーを含む分画を合わせ、濃縮して、光学活性生成物を透明油状物として得た。取得物のエナンチオマー純度は、９６〜９９％ｅｅの範囲である。
【０２３４】
【化４８】
2006500384.tif 000046
（２Ｒ）−２−｛３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ｝酪酸エチル
３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に０〜１０℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（４５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−（３−ブロモメチル）フェノキシ酪酸エチル（１８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、最初に０〜１０℃で２時間、次に室温で終夜撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機抽出液を水（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶媒系としてヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。生成物のエナンチオマー純度は、分析用キラルＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ、１０％エタノール／ヘプタン）に基づいて９８〜９９％ｅｅの範囲である。
【０２３５】
【化４９】
2006500384.tif 000047
（２Ｒ）−２−｛３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ｝ブタン酸
（２Ｒ）−２−｛３−［［３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル］フェノキシ｝酪酸エチル（２３ｇ、４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）溶液に、メタノール２００ｍＬおよび１Ｎ  ＮａＯＨ溶液１６０ｍＬ（１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明溶液を室温で終夜撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した（ｐＨ＝４まで）。混合物を減圧下に濃縮してほとんどの有機溶媒を除去し、室温で撹拌して結晶化させた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空乾燥して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｑ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、３Ｈ）。ＭＳ：（Ｍ＋１）＝５４６。生成物のエナンチオマー純度は９８〜９９％ｅｅの範囲である（キラルセルＯＤ−ＲＨ、アセトニトリル／水勾配）。
【０２３６】
Ｒ３がフェノキシである化合物の合成（表１）
Ｒ３がフェノキシまたはチオフェノキシである化合物を、表１に示してある。表１からの代表的な化合物（実施例３０）の合成を、下記の図式の示してあり、その後に合成の詳細な説明がある。表１中の他の化合物は、同様の合成戦略および容易に入手可能な材料を用いることで当業者が合成可能である。
【０２３７】
【化５０】
2006500384.tif 000048
2006500384.tif 000049
【０２３８】
（実施例３０）
【０２３９】
【化５１】
2006500384.tif 000050
４−クロロフェノール（１５．３６ｇ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．４ｇ）を加えた。１５分後、クロロアセトン（１４．８ｍＬ）を注射器を用いて導入した。反応混合物を３時間撹拌し、エーテルと水との間で分配した。有機層を水、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２回）およびブラインの順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。高真空下で蒸留することで、生成物１４ｇをわずかに黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２８（ｄ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０２４０】
【化５２】
2006500384.tif 000051
上記で得られたケトン（１２．８９ｇ）および３−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（１２．２２ｇ）をベンゼン（５０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で４５分間加熱し、冷却して室温とし、脱水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、フェニルヒドラゾン（２３ｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに直ちに用いた。
【０２４１】
【化５３】
2006500384.tif 000052
上記で得られたヒドラゾン（２３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に室温で、ＰＣｌ３（１１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌してから、水（３ｍＬ）を加えて、反応液をさらに１５分間高撹拌した。氷水浴によって冷却して０℃としてから、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えることで、反応液を中和してｐＨ７とした。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５／１）による精製によって、所望の生成物（７．３ｇ）を相当する４−トリフルオロメトキシインドール異性体（２．４ｇ）とともに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ、広い、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２４２】
【化５４】
2006500384.tif 000053
上記で得られたインドール（３．１６ｇ）およびベンジルブロミド（３．５５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（６．０３ｇ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４３】
【化５５】
2006500384.tif 000054
前記エステル（５．０ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、冷却して０℃とし、１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、エーテル／ヘキサンからの結晶化によって精製して生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４４】
【化５６】
2006500384.tif 000055
フェノール（１０．２３ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に室温で、アルコール（１４．１ｍＬ）、ＰＰｈ３（２４．４ｇ）およびＤＥＡＤ（１４．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．２５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４５】
【化５７】
2006500384.tif 000056
原料のエステル（１５．３ｇ）のＣＣｌ４溶液に、ＮＢＳ（９．５８ｇ）および触媒量のＡＩＢＮ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌し、冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー精製によって、所望のベンジルブロミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４６】
Ｒ３がベンゾイソオキサゾールである化合物（表２）
Ｒ３がベンゾイソオキサゾールである化合物の合成を、下記の図式に示してあり、それに続いて実施例３１でその手順を説明する。Ｒ３がベンゾイソオキサゾールである他の化合物を、表２に示してある。それらはいずれも、本明細書に開示の方法および戦略を用いて、合成有機化学における当業者が製造することができる。
【０２４７】
【化５８】
2006500384.tif 000057
2006500384.tif 000058
【０２４８】
（実施例３１）
【０２４９】
【化５９】
2006500384.tif 000059
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸
段階１：２−（アリルオキシ）−４−メトキシ安息香酸メチル（２）
【０２５０】
【化６０】
2006500384.tif 000060
４−メトキシサリチル酸メチル（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３当量、４．７ｇ）および臭化アリル（１．３当量、１．２３ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、ブライン（１回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た。生成物をそれ以上精製せずに使用した。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０２５２】
段階２：２−（アリルオキシ）−４−メトキシ安息香酸（３）
【０２５３】
【化６１】
2006500384.tif 000061
２（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の含水メタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１当量、６３０ｍｇ）を加えた。反応液を５０℃で１２時間加熱してから、追加のＫＯＨ（６３０ｍｇ）を加えた。１２時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成物をオフホワイト固体として単離し、それ以上精製せずに用いた。
【０２５４】
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５５】
段階３：［２−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（６）
【０２５６】
【化６２】
2006500384.tif 000062
４（６．３４ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２．１当量、８．３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中スラリーに室温で、ＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍエーテル溶液）を加えた。別のフラスコで、オキサリルクロライド（１．３当量、３．３ｍＬ）を３（１．１当量、６．８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、新たに形成された酸塩化物（５）溶液を、カニューレによってそのインドールに加えた。反応液を１時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に投入することで反応停止した。層を分液し、有機層をＮＨ４Ｃｌ（２回）およびＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水してから、２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲル層で濾過を行った。濾液を濃縮して赤色固体を得た。それをＭｅＯＨ（５０〜１００ｍＬ）で磨砕した。母液を濃縮し、その工程を繰り返した。生成物を着色固体として得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
段階４：［２−（アリルオキシ）−４−メトキシフェニル］［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（７）
【０２５９】
【化６３】
2006500384.tif 000063
６（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を加えた。混合物を１５分間撹拌してから、ＴｓＣｌ（１．５当量、５．６ｇ）を加えた。１時間後、反応混合物を氷水に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（２回）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、生成物を粘稠黄色油状物として得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２６１】
段階５：（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノン（８）
【０２６２】
【化６４】
2006500384.tif 000064
７（９．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジメドン（１．５当量、３．４ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％、９３０ｍｇ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、４．２ｍＬ）を加えた。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．０５Ｍ  ＨＣｌ（３回）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過して、残ったパラジウムを除去した。生成物を、１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を約１０％のアリル化ジメドンを不純物として含む非晶質黄色固体として得た。生成物をそれ以上精製せずの用いた。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１２．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６４】
段階６：（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メタノンオキシム（９）
【０２６５】
【化６５】
2006500384.tif 000065
８（１６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０当量、１１．２ｇ）およびピリジン（２７０ｍＬ）の溶液を、８０℃で２４時間加熱した。追加のヒドロキシルアミン（３ｇ）を加え、昇温させて９０℃とした。ＬＣ分析によって原料の消費を確認した後、反応液を冷却し、ピリジンをロータリーエバポレータによる溶媒留去によって除去した。残留物をＤＣＭに溶かし、水および１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。反応混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（Ｒｆ＝０．４）。生成物を白色泡状物として単離した。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．２３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０２６７】
段階７：６−メトキシ−３−［２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１０）
【０２６８】
【化６６】
2006500384.tif 000066
９（３．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３当量、１．８ｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（３当量、２ｍＬ）を加えた。反応液を１１０℃で４時間加熱したところ、その時点でＬＣ分析によって原料は検出されなかった。反応液を冷却し、ＤＣＭで希釈した。溶液をＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を白色泡状物として単離した。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０２７０】
段階８：６−メトキシ−３−［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１１）
【０２７１】
【化６７】
2006500384.tif 000067
Ｋ２ＣＯ３（３当量）および１０（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、メタノール水溶液中で２時間加熱還流したところ、その時点で原料は消費されていた。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を淡緑色固体として得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０２７３】
段階９：（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾールベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸メチル（１５）
【０２７４】
【化６８】
2006500384.tif 000068
１１（２０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量、５００ｍｇ）、１４（１．１当量、２０２ｍｇ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を室温で合わせ、１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。単離生成物は白色泡状物であった。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）。
【０２７６】
段階１０：（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−｛［３−（６−メトキシ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］メチル｝フェノキシ）プロパン酸（１６）
【０２７７】
【化６９】
2006500384.tif 000069
１５（３１２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の含水メタノール溶液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．５当量）を加えた。２時間後、ＴＬＣによって反応は完結した。溶液を濃縮し、分取ＬＣ（Ｃ１８、１００×２０ｍｍ内径、５μｍ）によって精製した。性壊死物を、白色非晶質固体として単離した。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、３Ｈ）。ｔＲ＝４．３４分、５７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
段階１１：（２Ｒ）−２−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロパン酸メチル（１３）
【０２８０】
【化７０】
2006500384.tif 000070
３−メチル−４−クロロフェノール（１０．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３当量、２２ｇ）、（Ｓ）−乳酸メチル（１．３当量、９．４ｍＬ）のＤＣＭ（２３０ｍＬ）溶液に０℃で、ＤＥＡＤ（１．２当量、１３ｍＬ）を１分間かけて加えた。反応液を終夜で昇温させて室温とした。混合物をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を無色油状物として得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、４．７１（ｑ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、３Ｈ）。
【０２８２】
段階１２：（２Ｒ）−２−［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］プロパン酸メチル（１４）
【０２８３】
【化７１】
2006500384.tif 000071
乳酸エステル（１５．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１．１当量、１３．５ｇ）およびＡＩＢＮ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を２４時間加熱還流した。溶液をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固体として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）。
【０２８５】
Ｒ３がフェニルである化合物の合成
Ｒ３がフェニルである化合物について、合成方法を下記の実施例３２に示してある。Ｒ３がフェニルであるその化合物および他の化合物を表４に示した。表４中の他の化合物は、本明細書に記載の方法および戦略ならびに容易に入手可能な材料を用いて合成した。そのような合成方法および材料は、合成化学の分野における当業者は容易に理解できるものである。
【０２８６】
（実施例３２）
【０２８７】
【化７２】
2006500384.tif 000072
４−メトキシフェニルアセトン（１．１２ｇ）および３−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン（０．９６ｇ）をベンゼン（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で４５分間加熱し、冷却して室温とし、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してフェニルヒドラゾンを得た。それをそれ以上精製せずに直接用いた。
【０２８８】
上記で得られたヒドラゾン（２．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に室温で、ＰＣｌ３（０．７６ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。氷水浴で冷却して０℃とした後、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えることで反応液を中和してｐＨ７とした。ほとんどの溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルと水との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２５／１）による精製によって、６−トリフルオロメトキシ生成物Ａ（１．０ｇ）を相当する４−トリフルオロメトキシインドール異性体Ｂ（０．５ｇ）とともに得た。
【０２８９】
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ、広い、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９０】
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｓ、広い、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（重複シグナル、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９１】
【化７３】
2006500384.tif 000073
インドールＢ（１．０ｇ）および臭化ベンジル（１．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製によって、カップリング生成物を得た。
【０２９２】
上記で得られたエステルエステル（１．５ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、冷却して０℃とし、１．０Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、エーテル／ヘキサンからの結晶化によって精製して生成物を得た。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ＋ｄ、重複シグナル、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９４】
【表２】
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【０２９５】
【表３】
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【０２９６】
【表４】
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【０２９７】
【表５】
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【０２９８】
【表６】
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【０２９９】
【表７】
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【０３００】
【表８】
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【０３０１】
【表９】
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【国際調査報告】
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