(57)【要約】
2006525298.tif 000011  式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及びこれらの治療における、特にCB1レセプターにより媒介される障害(例えば肥満)の治療のための使用(R1及びR2は独立してアリールから選択され、R3は水素又はアルキルであり、R1及びR2の少なくとも一方が、[-CH-O-]基への結合点に関してオルト位に、非水素置換基を有する)。
2006525298.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006525298.tif 000009
(式中、
R1及びR2は独立して、アリールから選択され、
R3は水素又はアルキルであり、
R1及びR2の少なくとも一方が、[-CH-O-]基への結合点に関してオルト位に、非水素置換基を有する)
の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
R1及びR2が独立して単環式芳香族基から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2が独立してフェニルから選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が独立して式：
【化２】
2006525298.tif 000010
[式中、R4、R5及びR6は独立して、水素、ハロ、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、NR14C(O)R15、NR14SO2R16、COOR15、OC(O)R16、CONR7R8及びSO2NR7R8(ここで、R7及びR8は独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２の追加のへテロ原子を任意に含有する５員若しくは６員の環を形成し得；R14は、H及び低級アルキルから選択され、R15は、H、アルキル、アリール及びへテロアリールから選択され、R16は、アルキル、アリール及びへテロアリールから選択される)から選択される]
の基から選択される請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
R1とR2が異なる請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
R4、R5及びR6が独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
R4、R5及びR6が独立して、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル及びアルキルスルホニル(ここで、アルキル基は低級アルキルから選択される)から選択される請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項８】
R4、R5及びR6が独立して、トリフルオロメチル及びジフルオロメトキシから選択される請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項９】
R4、R5及びR6の１つ又は２つが水素である請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１０】
R14がHから選択される請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１１】
R15及びR16が独立してアルキルから選択される請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１２】
R15及びR16が独立して低級アルキルから選択される請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項１３】
R3がアルキルから選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R3が第三ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びイソプロピルから選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が
-(CHR9)n(CH2)mCR10R11R12
[式中、ｎは０又は１であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、アルコキシカルボニル及びR13から選択され；
ここで、R13は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、オキソ、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から選択される１又はそれ以上の基により任意に置換されていてもよい、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から選択される]
から選択される請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが０又は１である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０である請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル及びアダマンチルから選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メチルブト-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-アミル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
治療に使用するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
CB1レセプターにより媒介される障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
治療を必要とする被検体に、請求項１〜１９のいずれか１項に規定される式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグの有効用量を投与することを含むCB1レセプターによって媒介される障害の治療方法。
【請求項２３】
式(Ｉ)の化合物が経口医薬中にある請求項２２に記載の使用又は方法。
【請求項２４】
障害が、精神病、記憶欠損、認知障害、注意欠陥障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症性障害、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、鬱、ストレス、癲癇、痴呆、失調症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ツレット症候群、虚血、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害、禁煙、ニコチン依存症の治療及び/又はニコチン禁断症状の治療、胃腸障害、過剰の食物摂取に伴う摂食障害及びインスリン非依存性真性糖尿病から選択される請求項２１又は２２に記載の使用又は方法。
【請求項２５】
物質乱用障害がニコチン、アルコール及び/又はオピエートの乱用である請求項２４に記載の使用又は方法。
【請求項２６】
摂食障害が肥満である請求項２４に記載の使用又は方法。
【請求項２７】
障害がパーキンソン病である請求項２４に記載の使用又は方法。
【請求項２８】
禁煙のための請求項２４に記載の使用又は方法。
【請求項２９】
胃腸障害のための請求項２４に記載の使用又は方法。
【請求項３０】
障害が、精神病、精神分裂病、認知障害、注意欠陥障害、禁煙、胃腸障害、過剰の食物摂取に伴う摂食障害及びインスリン非依存性真性糖尿病から選択される請求項２４に記載の使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主として、カンナビノイドCB1レセプターによって媒介される障害の治療におけるアゼチジン-１-カルボキサミドの使用に関し、特に肥満及び過剰の食物摂取に伴うその他の摂食障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は環境因子によって影響される疾患プロセスであり、食餌療法及び運動といった伝統的な体重減少法は、治療薬によって補完する必要があると認識されている(S. Parker, 「Obesity: Trends and Treatments」, Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996)。
【０００３】
過体重と分類されるか又は肥満と分類されるかは、一般に、体重(kg)を身長の二乗(m2)で除して算出されるボディ・マス・インデックス(BMI)に基づいて決定される。したがってBMIの単位はkg/m2であり、年齢の各年代における最小死亡率を伴うBMI範囲を算出することが可能である。過体重は、25〜30kg/m2の範囲のBMIと定義され、肥満は30kg/m2より大きいBMIと定義される。この定義には、脂質(脂肪組織)に対するボディマス(筋肉)の比率を考慮していない点で問題がある。この点を考慮するために、肥満はまた、体脂肪含量に基づいて、男性では25％より多いと、女性では30％より多いと定義することができる。
【０００４】
BMIが増加するにつれて、他の危険因子からは独立した種々の原因による死亡の危険が増大する。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心血管疾患(特に高血圧)、糖尿病(肥満は糖尿病の進行を悪化させる)、胆嚢疾患(特にガン)及び生殖疾患である。研究により、体重の小幅な減少でさえ、冠性心臓疾患進行の危険の有意な減少に相当し得ることが明らかとなっている。
【０００５】
抗肥満剤として市販されている化合物としては、オーリスタット(リダクティル(Reductil)(登録商標))及びシブトラミンが挙げられる。オーリスタット(リパーゼ阻害剤)は、脂質吸収を直接阻害するが、不快な(しかし比較的害にならない)副作用(例えば下痢)を高頻度で発現する傾向がある。シブトラミン(混合5-HT/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤)は、患者によっては血圧及び心拍を増大させることがある。セロトニン遊離剤/再取り込み阻害剤であるフェンフルラミン(ポンディミン(Pondimin)(登録商標))及びデクスフェンフルラミン(リダックス(Redux)(商標))は、長期間(６ヶ月より長く)にわたって食物摂取及び体重を減少させると報告されている。しかし、両製品とも、使用に伴う心臓弁異常についての予備的な証拠が報告された後に回収された。したがって、より安全な抗肥満剤を開発する必要が存在する。
【０００６】
現在、肥満の治療のためのCB1レセプターアンタゴニスト/インバースアゴニストの使用を支持する広範な前臨床及び臨床データが存在する。
【０００７】
マリファナ(Cannabis sativa)の製剤は、5000年以上の間、医療目的及び娯楽目的の両方に使用されてきた。マリファナの主要な精神活性成分は、Δ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)(この植物から単離された60を超える関連するカンナビノイド化合物のメンバーの１つ)と同定されている。Δ9-THCは、カンナビノイド(CB)レセプターとのアゴニスト相互作用を介してその効果を発揮することが示されている。これまで、２つのカンナビノイドレセプターサブタイプが特徴付けられている(CB1及びCB2)。CB1レセプターサブタイプは、中枢神経系に優勢に見出され、末梢神経系及び種々の末梢器官にはあまり見出されない。CB2レセプターサブタイプは、リンパ組織及び細胞に優勢に見出される。今日までに、CB1及びCB2レセプターの両方と相互作用する３つの内因性アゴニスト(エンドカンナビノイド)が同定されている(アナンドアミド、２-アラキドニルグリセロール及びノラディンエーテル(noladin ether))。
【０００８】
遺伝的肥満ラット及びマウスは、食物摂取行動に関連する脳領域で顕著に上昇したエンドカンナビノイドレベルを示す(Di Marzoら，2001 Nature 410: 822-825)。さらに、エンドカンナビノイドの増大したレベルが、通常の痩せ動物の絶食の際に観察される(Kirkhamら, British Journal of Pharmacology 2002, 136(4) 550-557)。エンドカンナビノイドの外因性適用により、Δ9-THC処置で観察される同じ生理学的効果(食欲刺激(Jamshidaら, British Journal of Pharmacology 2001, 134: 1151-1154)、痛覚脱失、低歩行運動(hypolocomotion)、低体温及びカタレプシーが含まれる)が導かれる。
【０００９】
CB1(CB1-/-)及びCB2(CB2-/-)レセプターノックアウトマウスが、この２つのカンナビノイドレセプターサブタイプの具体的役割を解明するために使用されている。さらに、両方のレセプターでアゴニストとして作用するリガンド(例えばΔ9-THC)に関しては、これらのマウスにより、どのレセプターサブタイプが特定の生理学的効果を媒介しているかを同定することが可能になった。CB1-/-マウスは、アゴニスト(例えばΔ9-THC)の行動上の効果に耐性であるが、CB2-/-マウスはそうではない。CB1-/-動物はまた、慢性的に高脂食餌に曝されることに伴う体重増加と、急性の食物欠乏の食欲刺激効果との両方に耐性であることが示されている。
【００１０】
これらの知見は、CB1レセプターサブタイプの選択的活性化を介する、食物摂取及び体重の増加における内因性及び外因性の両方のカンナビノイドレセプターアゴニストの明確な役割を示唆する。
【００１１】
カンナビノイドレセプターリガンドの治療上の可能性は広範に論評されている(Exp. Opin. Ther. Pat. 1998, 8, 301-313; Exp. Opin. Ther. Pat. 2000, 10, 1529-1538; Trends in Pharm. Sci. 2000, 21, 218-224; Exp. Opin. Ther. Pat. 2002, 12(10), 1475-1489)。
【００１２】
CB1レセプターアンタゴニスト/インバースアゴニストとして特徴付けられた少なくとも１つの化合物(SR-141716A)が、肥満の治療について臨床試験中であることが知られている。
【００１３】
WO 00/15609、WO 01/64632、WO 01/64633及びWO 01/64634は、CB1レセプターアンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体を開示する。WO 02/28346は、肥満の治療のための、CB1レセプターアンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体とシブトラミンとの組合せを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
医療用薬剤としての使用に適切にする薬物動態学的及び薬力学的な特性を有する低分子CB1レセプターアンタゴニスト/インバースアゴニストに対する医学上の必要性が残されたままである。CB1レセプターにより媒介される障害(特に摂食障害(特には肥満))の新たな治療に対する医学上の必要性もまた残されたままである。本発明の目的は、このような医療用薬剤及び治療を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
ここに、ある種のアゼチジン-1-カルボキサミドが抗肥満剤として予測し得ない効能を示すことが見出された。この一般式の化合物は、以前に、不安及び癲癇の治療用にWO-A-99/37612に記載された。これらアゼチジン-1-カルボキサミドは、CB1レセプターサブタイプと高い親和性で選択的に結合することが示されている。この化合物は、マウスにおいて外因性に適用されたカンナビノイドレセプターアゴニスト(例えばΔ9-THC)の効果を用量依存的に遮断することが示されている。さらに、この化合物は、摂食行動のラットモデル及びマウスモデルの両方で、食物摂取及び体重増加を減少させることが示されている。
【００１６】
本発明によれば、式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される：
【化１】
2006525298.tif 000003
(式中、
R1及びR2は独立して、アリールから選択され、
R3は水素又はアルキルであり、
R1及びR2の少なくとも一方は、[-CH-O-]基への結合点に対してオルト位に非水素置換基を有する)。
【００１７】
式(Ｉ)の活性化合物は、カンナビノイド-１(CB1)レセプターでのアンタゴニスト及び/又はインバースアゴニストであり、CB1レセプターにより媒介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明は、CB1レセプターに選択的に拮抗するためのこれら化合物の使用、並びに肥満及びその他の障害の治療におけるそのような使用に関する。
【００１８】
本明細書における「アルキル」基への言及は、分枝鎖又は非分枝鎖の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和(例えばアルケニル(アリルを含む)又はアルキニル(プロパルギルを含む))の炭化水素基を意味する。環式又は非環式である場合、アルキル基は、好ましくはC1〜C12、より好ましくはC1〜C8(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル)である。したがって、本明細書中で使用される用語「アルキル」は、アルキル(分枝鎖又は非分枝鎖)、アルケニル(分枝鎖又は非分枝鎖)、アルキニル(分枝鎖又は非分枝鎖)、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含むと理解される。環式アルキル基はまた、モノブリッジ又は多ブリッジの環式アルキル基であり得る。好ましい実施形態では、環式アルキル基は、好ましくはC3〜C12、より好ましくはC5〜C8であり、非環式アルキル基は、好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6、より好ましくはメチル、エチル、プロピル(ｎ-プロピル又はイソプロピル)、ブチル(ｎ-ブチル、イソブチル、第三ブチル又はsec-ブチル)又はペンチル(ｎ-ペンチル及びイソ-ペンチルを含む)、より好ましくはメチルである。
【００１９】
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、分枝鎖又は非分枝鎖の、環式又は非環式の、飽和又は不飽和(例えば、アルケニル又はアルキニル)の炭化水素基を意味する。ここで、環式低級アルキル基はC5、C6又はC7であり、非環式低級アルキル基はC1、C2、C3又はC4である。したがって、本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、低級アルキル(分枝鎖又は非分枝鎖)、低級アルケニル(分枝鎖又は非分枝鎖)、低級アルキニル(分枝鎖又は非分枝鎖)、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル及びシクロ低級アルキニルを包含することが理解される。好ましくは、低級アルキル基は好ましくは、メチル、エチル、プロピル(ｎ-プロピル又はイソプロピル)又はブチル(ｎ-ブチル、イソブチル、第三ブチル又はsec-ブチル)から選択され、より好ましくはメチルである。
【００２０】
本明細書中での「アリール」基への言及は、単環式又は二環式の芳香族基(例えば、フェニル又はナフチル)を意味し、好ましくは単環式芳香族基を意味する。
【００２１】
本明細書中での「へテロアリール」基への言及は、１又はそれ以上のへテロ原子、好ましくは１、２又は３のへテロ原子、好ましくは１又は２のへテロ原子を含有する芳香族基を意味する。好ましくは、へテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから、好ましくはＯ及びＮから選択される。好ましくは、へテロアリール基は５員又は６員の環系から構成される。へテロアリール基は、好ましくは単環式又は二環式の環系であり、好ましくは単環式である。例として、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル及びイソベンゾフリルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中での非芳香族複素環基への言及は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３のへテロ原子(好ましくは１又は２のへテロ原子(好ましくはＮ及びＯから選択される))を含有する飽和又は部分的に不飽和の４員、５員、６員又は７員の環をいう。例としては、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニルが挙げられる。
【００２３】
アルキル、アリール及びへテロアリール基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。１つの実施形態においては、本明細書中でR1〜R16として定義されるアルキル、アリール及びへテロアリール基のみが、置換され得る。R7及びR8が一緒になって５員又は６員の環を形成する場合、その環は置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。置換されている場合、一般に１〜３の置換基、好ましくは１又は２の置換基が存在する。
【００２４】
置換基としては、
炭素含有基、例えば
アルキル
アリール、アリールアルキル  (例えば、置換及び非置換のフェニル、置換及び非置換のベンジル)
【００２５】
ハロゲン原子及びハロゲン含有基、例えば
ハロアルキル                (例えば、トリフルオロメチル)
【００２６】
酸素含有基、例えば
アルコール                  (例えば、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、(アリール)(ヒドロキシ)アルキル)
エーテル                    (例えば、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル)
アルデヒド                  (例えば、カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde))
ケトン                      (例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル)
酸                          (例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル)
酸誘導体、例えばエステル    (例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル)
及びアミド        (例えば、アミノカルボニル、モノ-又はジ-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ-又はジ-アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル)
【００２７】
窒素含有基、例えば
アミン                      (例えば、アミノ、モノ-又はジ-アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ-又はジ-アルキルアミノアルキル)
アジド
ニトリル                    (例えば、シアノ、シアノアルキル)
ニトロ
【００２８】
硫黄含有基、例えば
チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン
(例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル)
【００２９】
及び、１又はそれ以上(好ましくは１)のへテロ原子を含有する複素環基
(例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７-アザインドリル、イソインダゾリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリル、イソキノリル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサジニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル及びカルボリニル)
が挙げられ得る。
【００３０】
アリール基がフェニルである場合、当該フェニルは、１又は２のへテロ原子(好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから、好ましくはＮ及びＯから選択される)を任意に含有する５員又は６員の飽和環を形成する隣り合う置換基によって置換されていてもよい。この飽和環が２つの窒素原子を含有する場合、該環は、好ましくは６員環である。飽和環が２つの酸素原子を含有する場合、環は、５員又は６員の環であり得る。例としては、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン-7-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-6-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-8-イルが挙げられる。
【００３１】
好ましい置換基としては、アルキル(ハロアルキルを含む)、アルコキシ(ハロアルコキシを含む)、アリール、ニトリル又はハロが挙げられる。好ましいハロゲン含有基としてはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で使用するように、用語「アルコキシ」はアルキル-O-を意味し、「アルコイル」はアルキル-CO-を意味する。
本明細書中で使用するように、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味し、好ましくはフッ素基又は塩素基を意味する。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物は、多くのジアステレオマー及び/又はエナンチオマーの形態で存在し得る。他に言及がなければ、本明細書中での「式(Ｉ)の化合物」への言及は、この化合物の全ての立体異性体形態をいい、混合物(ラセミ又は非ラセミ)での未分離の立体異性体及び精製形態の各立体異性体への言及を包含する。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物において、好ましくは、R1及びR2は独立して、置換又は非置換のフェニル又はナフチル(好ましくはフェニル)から、より好ましくは置換されたフェニル又はナフチル(好ましくはフェニル)から、より好ましくは１〜３の置換基を有するフェニル又はナフチル(好ましくはフェニル)から、最も好ましくは１又は２の置換基を有するフェニル又はナフチル(好ましくはフェニル)から選択される。１つの実施形態において、置換基は、ハロゲン及びハロアルキル(特にトリフルオロメチル)から選択される。好ましくはR1及びR2は、単環式芳香族基から選択される。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物の好ましい実施形態において、R1及びR2は独立して、式：
【化２】
2006525298.tif 000004
[式中、R4、R5及びR6は独立して、水素、ハロ、アルキル(ハロアルキルを含む)、チオアルキル、アルコキシ(ハロアルコキシを含む)、アルキルスルホニル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、モノ-及びジ-アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、NR14C(O)R15、NR14SO2R16、COOR15、OC(O)R16、CONR7R8及びSO2NR7R8(ここで、R7及びR8は独立して、水素及びアルキルから選択されるか、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１若しくは２の追加のへテロ原子を任意に含有する５員若しくは６員の環を形成し得；R14は、H及び低級アルキル(好ましくはH)から選択され、R15は、H、アルキル、アリール及びへテロアリール(好ましくはアルキル、好ましくは低級アルキル)から選択され、R16は、アルキル、アリール及びへテロアリール(好ましくはアルキル、好ましくは低級アルキル)から選択される)から選択される]の基から選択される。R1及びR2基は同一であってもよいし異なってもよく、１つの実施形態では異なっている。
【００３６】
R4、R5及びR6がハロから選択される場合、ハロ基は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード(好ましくはクロロ又はブロモ)である。R4、R5及びR6が、アルキル、チオアルキル、アルコキシ及びアルキルスルホニルから選択される場合、アルキルは、好ましくは低級アルキルから、好ましくはメチル及びエチルから選択され、好ましくはメチルである。R4、R5及びR6が、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキルから選択される場合、アルキルは、好ましくは低級アルキルから、好ましくはメチル及びエチルから選択され、好ましくはメチルである。R4、R5及びR6がジアルキルアミノアルキルから選択される場合、ジアルキルアミノフラグメントは、好ましくは環式アミノから、好ましくはモルホリノ及びピペラジノから選択される。R4、R5及びR6がハロアルキルから選択される場合、アルキルは、好ましくはメチルであり、R4、R5又はR6基は、好ましくはトリフルオロメチルである。R4、R5及びR6がハロアルコキシから選択される場合、アルキルは好ましくはメチルであり、R4、R5又はR6基は、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシから選択され、好ましくはジフルオロメトキシである。好ましくは、R4、R5及びR6の１つ又は２つは水素である。R1基及びR2基の少なくとも１つは、オルト位に非水素置換基を有する。R1基又はR2基は独立して、[-CH-O-]基への結合点に関してオルト位に１又は２の非水素置換基を有していてもよい。好ましいオルト置換基としては、本明細書中に記載したようなハロ及びハロアルキルが挙げられる。特に好ましいオルト置換基は、クロロ及びトリフルオロメチルであり、特にはトリフルオロメチルである。
【００３７】
R7及びR8が５員又は６員の環を形成する場合、環は、好ましくは６員環であり、好ましくは飽和又は部分的に飽和であり、好ましくは飽和である。環が追加のへテロ原子を含有する場合、これらは、好ましくはＮ及びＯから選択される。好ましくは、０又は１の追加のへテロ原子が存在する。
【００３８】
式Ｉの化合物において、R3は、水素又はアルキルから選択され、好ましくはアルキルから選択される。
【００３９】
R3がアルキルから選択される場合、好ましくは、R3は低級アルキルであり、好ましくは上記のようなメチル、エチル、プロピル及びブチルである。アルキル基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、１つの実施形態では置換されている。１又は２の置換基が存在し得、好ましくは１つの置換基が存在する。好ましい置換基は、本明細書の上記で言及した置換基であり、特にはヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリール(好ましくはフェニル)及び複素環基(へテロアリール及び非芳香族複素環基の両方を含む)である。R3が非環式アルキル基である場合、それは環式アルキル基で置換されていてもよく；R3が環式アルキル基である場合、それは非環式アルキル基で置換されていてもよい。置換基がへテロアリールである場合、へテロアリールは、好ましくは、１又はそれ以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する５員又は６員の環であり、好ましい基としてはチオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びベンゾチオフェニルが挙げられる。他の好ましい置換基としては、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキソピロリンジル(oxopyrrolindyl)及びベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００４０】
１つの実施形態において、R3は：
-(CHR9)n(CH2)mCR10R11R12
[式中、ｎは０又は１であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
R9、R10、R11及びR12は、水素、アルキル(好ましくは低級アルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、チオアルキル(好ましくはチオ低級アルキル)、アミノ、モノ-及びジ-アルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)及びR13から選択され；
ここで、R13は、アルキル(好ましくは低級アルキル、好ましくはメチル)、ハロゲン(好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモ)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ、好ましくはメトキシ)、オキソ、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から好ましくは選択される１又はそれ以上(好ましくは１又は２、好ましくは１)の基により任意に置換されていてもよい、アリール、へテロアリール及び非芳香族複素環から選択される]から選択される。
【００４１】
好ましくは、ｍは０又は１又は２であり、好ましくは０又は１であり、好ましくは０である。
好ましくは、ｎは０である。
【００４２】
１つの実施形態において、R10、R11及びR12の少なくとも１つ(より好ましくは少なくとも２つ)は水素から選択される。更なる実施形態では、R10、R11及びR12の少なくとも１つ(より好ましくは少なくとも２つ)はメチルから選択される。
【００４３】
更なる実施形態において、R3は、環式アルキル(シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルナニル及びアダマンチルを含む)から選択され、好ましくはシクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される。
【００４４】
好ましいR3基は、第三ブチル、sec-ブチル、イソブチル、イソプロピル、ｎ-プロピル及びエチルであり、特には第三ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びイソプロピルであり、特には第三ブチルである。
【００４５】
好ましい化合物は以下のとおりである：
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エチル プロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[エチル 4-(メチルチオ)ブチレート-2-イル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００４６】
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００４７】
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００４８】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル プロピオネート-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル 3-フェニルプロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００４９】
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メチルブト-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５０】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５１】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-アミル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５２】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５３】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
【００５４】
特に好ましい化合物は以下のとおりである：
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５５】
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５６】
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メチルブチ-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５７】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５８】
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００５９】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-アミル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００６０】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド
【００６１】
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド、及び
3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド。
【００６２】
本発明の更なる観点によれば、治療における式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
本発明の更なる観点によれば、CB1レセプターによって媒介される障害の治療のための医薬の製造における式(Ｉ)の化合物の使用が提供される。
【００６３】
本発明の更なる観点によれば、CB1レセプターによって媒介される障害の治療方法が提供され、その方法は、そのような治療を必要とする被検体への有効用量の式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与から構成される。
【００６４】
CB1レセプターにより媒介される障害は、精神病、記憶欠損、認知障害、注意欠陥障害、偏頭痛、ニューロパシー、神経炎症性障害(多発性硬化症及びギヤン‐バレー症候群を含む)及びウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管傷害、頭部外傷、不安障害、鬱、ストレス、癲癇、痴呆、失調症(distonia)、アルツハイマー病、ハンチントン病、ツレット症候群、虚血、疼痛、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害(特にニコチン、アルコール及びオピエートに関連するもの)、禁煙、ニコチン依存症の治療及び/又はニコチン禁断症状の治療、胃腸障害(例えば胃腸運動性の機能不全又は下痢)、肥満及び過剰の食物摂取に伴うその他の摂食障害、及び関連する健康合併症(インスリン非依存性真性糖尿病を含む)から選択される。
【００６５】
本発明は、特に、精神病、記憶欠損、認知障害、注意欠陥障害、偏頭痛、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、物質乱用障害(特にニコチン、アルコール及びオピエートに関連するもの)、禁煙、ニコチン依存症の治療及び/又はニコチン禁断症状の治療、胃腸障害(例えば胃腸運動性の機能不全又は下痢)、肥満及び過剰の食物摂取に伴うその他の摂食障害、及び関連する健康合併症(インスリン非依存性真性糖尿病を含む)に関する。
【００６６】
本発明は、更に特には、精神病、精神分裂病、認知障害、注意欠陥障害、禁煙、胃腸障害(例えば胃腸運動性の機能不全又は下痢)、肥満及び過剰の食物摂取に伴うその他の摂食障害(過食症及び強迫的摂食障害を含む)、及び関連する健康合併症(インスリン非依存性真性糖尿病を含む)から選択される障害に関する。本発明は、特に、肥満及び過剰の食物摂取に伴うその他の摂食障害、及び関連する健康合併症(インスリン非依存性真性糖尿病を含む)に関し、特には肥満及び過剰の食物摂取に伴うその他の摂食障害に関し、特には肥満に関する。
【００６７】
代替の実施形態において、本発明は、物質乱用障害(特にニコチン、アルコール及びオピエートに関連するもの)、禁煙、ニコチン依存症の治療及び/又はニコチン禁断症状の治療に関し、特には、禁煙及びその促進に関する。
【００６８】
更なる代替の実施形態において、本発明は、胃腸障害(例えば胃腸運動性の機能不全又は下痢)に関する。
【００６９】
更なる代替の実施形態において、本発明は、パーキンソン病の治療に関する。
【００７０】
本発明は、ヒト又は動物の被検体に関して、より好ましくは哺乳動物被検体に関して、より好ましくはヒト被検体に関して用いられ得る。
【００７１】
本明細書中で使用されているように、本明細書で使用される用語「治療」は予防治療を包含する。
【００７２】
本明細書中で使用されているように、用語「プロドラッグ」は、式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容される任意のプロドラッグを意味する。例えば、式(Ｉ)の化合物は、遊離の−OH基が(例えば、エステル、アミド又はホスフェート結合を介して)適切な基(この基は、例えばアルキル、アリール、ホスフェート、糖、アミン、グリコール、スルホネート又は酸官能基を含有していてもよい)で誘導体化されているプロドラッグ形態で製造されてもよい。ここで、当該適切な基は、時として投与後又は所望の生物学的環境に曝されたとき、それが除去/切断(例えば加水分解により)されて式(Ｉ)の化合物が顕わになるように適切に不安定である。
【００７３】
本明細書中で使用されているように、用語「医薬的に許容される塩」は、式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容される任意の塩を意味する。塩は、医薬的に許容される非毒性の酸及び塩基(無機及び有機の酸及び塩基を含む)から製造され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸(pamoic acid)、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸であり、最も特に好ましいのはメタンスルホン酸塩である。許容される塩基性の塩としては、アルカリ金属(例えばナトリウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えばカルシウム、マグネシウム)およびアルミニウムの塩が挙げられる。
【００７４】
式(Ｉ)の化合物は、上記の障害の治療に有用な１又はそれ以上の追加の薬物との組合せで使用されてもよい。この成分は、同じ製剤中又は同時若しくは逐次投与用の別個の製剤中に存在する。
【００７５】
式(Ｉ)の化合物は、反応スキーム(Ｐは窒素保護基)に従って製造され得る。R1、R2及びR3は前述のとおりである。エーテル(IV)は、水の除去(例えば標準的なディーン・スターク条件下での水の共沸除去)を伴うアゼチジノール(II)とベンズヒドロール(III、X＝OH)との反応によって生成されてもよい。エーテル(IV)はまた、アゼチジノール(II)と、適切な脱離基で置換されたベンズヒドリル基(III、X＝Cl、Br、I、メシレート、トシレート)及び強塩基(例えば水素化ナトリウム)との反応によって生成されてもよい。アゼチジン(Ｖ)の生成は、(IV)と適切な窒素脱保護剤との反応によって達成されてもよい。例えば、Ｐがベンズヒドリル基である場合、脱保護は、１-クロロエチルクロロホルメートでの処理に続くメタノールでの処理により実行されてもよい。脱保護されたアゼチジン(Ｖ)は、塩酸塩として直接単離できるか、又は塩基性化により遊離塩基として単離できる。尿素(Ｉ)は、アゼチジン(Ｖ)とＮ-アルキルイソシアネート又はＮ-アルキルカルバモイルクロリド及び塩基(例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウム)との反応により生成することができる。或いは、尿素は、中間体のアゼチジン(Ｖ)を単離することなく、保護されたアゼチジン(IV)から直接製造してもよい。例えば、Ｐがベンズヒドリル基であるとき、アゼチジン(IV)をホスゲンで処理し、続いてアミンR3NH2で処理して、尿素(Ｉ)を直接得てもよい。アゼチジン(Ｖ)はまた、例えばトリホスゲンで処理することにより、対応するカルバモイルクロリド(VI)に変換してもよい。この中間体カルバモイルクロリド(VI)は、アミンR3NH2と反応して尿素(Ｉ)を与えことができる。
【００７６】
反応スキーム
【化３】
2006525298.tif 000005
【００７７】
本発明は更に、有効量の式(Ｉ)の化合物を、医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合せて含む医薬組成物、及び、有効量の式(Ｉ)の化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と組み合せることからなるそのような組成物の製造方法を提供する。
【００７８】
効力を更に増大させるために、組成物は、安定性及び分散性を補助する成分及び活性成分の代謝を減少させる成分、例えばデキストラン又はシクロデキストリン又はそれらのエーテル誘導体を含有してもよい。
【００７９】
医薬的に許容される担体がシクロデキストリン又はそのエーテル誘導体を含む組成物のためには、活性成分は、混合前、混合の間又は混合後に更なる医薬的に許容される成分を任意に追加して、シクロデキストリン又はそのエーテル誘導体の水溶液と親密に混合する。このように得られた溶液は任意に凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥残留物は任意に水で再構成されてもよい。
【００８０】
本発明の実施形態において、組成物は更に、緩衝系、等張化剤及び水を含む。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物は、経口使用に適切な形態(例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油状の溶液、懸濁液又は乳濁液)、局所使用(経粘膜的及び経皮的使用を含む)に適切な形態(例えば、クリーム、軟膏(ointment)、ゲル、水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液、軟膏(salve)、パッチ又は硬膏)、鼻使用に適切な形態(例えば、嗅剤、鼻スプレー又は点鼻剤)、膣又は直腸使用に適切な形態(例えば坐剤)、吸入による投与に適切な形態(例えば、微粉化した粉剤又は液体エアロゾル)、舌下又は頬腔(buccal)使用に適切な形態(例えば錠剤又はカプセル剤)、又は非経口的使用(静脈内、皮下、筋内、動脈内又は点滴を含む)に適切な形態(例えば、滅菌の水性又は油性の溶液又は懸濁液)で投与されてもよい。一般に、上記組成物は、薬学の分野における当業者に周知の標準的な技術を使用し、従来の賦形剤を使用して従来の様式で調製され得る。好ましくは、化合物は経口投与される。
【００８２】
経口投与のためには、式(Ｉ)の化合物は、一般に、錠剤若しくはカプセル剤の形態で又は水性の溶液若しくは懸濁液として提供される。
【００８３】
経口使用のための錠剤は、医薬的に許容される賦形剤(例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び防腐剤)と混合された活性成分を含み得る。適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、及びラクトースが挙げられ、他方、コーンスターチ及びアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤としてデンプン及びゼラチンを挙げてもよく、他方、滑沢剤は、存在する場合、一般にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。所望であれば、錠剤は、胃腸管での吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような物質でコーティングされてもよい。
【００８４】
経口使用のためのカプセル剤は、活性成分が固体希釈剤と混合されている硬カプセル剤(hard gelatin capsule)、及び、活性成分が水又は油(例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油)と混合されている軟カプセル剤(soft gelatin capsule)を包含する。或いは、活性成分は、賦形剤、界面活性剤若しくは可溶化剤(例えばラブラフィル(Labrafil)(登録商標)、ラブラゾル(Labrasol)(登録商標)又はミグリオール(Miglyol)(登録商標))、又はそれらの適切な混合物と混合されてもよい。
【００８５】
筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内の使用には、式(Ｉ)の化合物は、一般に、適切なpH及び等張性に緩衝化された滅菌の水性の溶液又は懸濁液で提供される。適切な水性ビヒクルとしてはリンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液としては、懸濁化剤(例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴム)及び湿潤剤(例えばレシチン)を挙げてもよい。水性懸濁液に適切な防腐剤としてはエチルｐ-ヒドロキシベンゾアート及びｎ-プロピルｐ-ヒドロキシベンゾアートが挙げられる。
【００８６】
使用する投薬量レベルは、使用する化合物、患者が示す症状の重篤度及び患者の体重に依存して、かなりの広範囲にわたって変化し得ることが理解される。
【００８７】
本発明は、ここで、以下の薬理学的な実施例を参照して詳細に記載される。この実施例は本発明の範囲を説明することを意図され、限定する意図はないことが理解される。
【００８８】
実験
アッセイ手順
CB1レセプターへの結合
式Ｉの化合物の組換えヒトCB1レセプターへの結合は、インビトロで、Rinaldi-Carmonaら(Rinaldi-Carmona, M., Pialot, F., Congy, C., Redon, E., Barth, F., Bachy, A., Breliere, J. C., Soubre, P., LeFur, G., Life Sci. 1996, 58(15), 1239-1247)により記載された手順を参照して標準的な方法により決定した。組換えhCB1レセプターを発現するHEK293細胞から膜を調製した。結合アッセイは、[3H]-SR-141716A(１nM最終濃度)、膜及び試験化合物を含有する総量250μLで実施する。非特異的結合は、CP55,940(10μM)を使用して決定する。系列希釈は、DMSO中の10mM溶液としての試験化合物から出発して実施する。化合物は、10-10Ｍ〜10-5Ｍの濃度範囲にわたって試験する。Ki値は、Cheng-Prusoff式を使用してIC50値から算出する。
【００８９】
このように決定した式(Ｉ)の化合物の活性を表１に示す。
【表１】
2006525298.tif 000006
【００９０】
マウスにおけるΔ9-THC誘導性低歩行運動の遮断
式(Ｉ)の化合物のインビボ活性を、雄性C57B1/6マウスにおいてΔ9-THC急性全身投与により誘導した歩行運動挙動の減少に拮抗する能力についてアッセイした。手順は以下のとおりであった。
【００９１】
試験化合物は、30mg/kgの用量での急性経口又は腹腔内投与後にアッセイする。各研究は、被検体間計画(代表的にはｎ=８)を利用し、試験薬剤の用量の効果をビヒクル及びポジティブコントロールのそれと比較する。
【００９２】
試験化合物投与の経路、薬物容量及び注入−試験間隔は、使用する化合物に依存する。試験の10分前に、３mg/kg用量Δ9-THC(又はビヒクル)をマウスにi.p.経路で投与する。自動化ボックス(AM-1052活動モニター、Benwick Electronics、Linton Instrumentation)を使用して、歩行運動活動の尺度としてフォトセルビームの中断を記録する。光ビームを金属グリッド上に７×４マトリクスで配備する。16のグリッドを直列に接続し、各グリッドに、穿孔された平坦なPerspex蓋を有するPerspexボックス(20(幅)×40(長さ)×20(高さ)cm)を配置する。マウスをPerspexボックスに一匹ずつ配置し、16の全てのボックスでの活動の記録を同時に開始する。マウスを平穏に放置して15分間この奇抜な活動モニターボックスを探索させる一方で、ビーム中断を記録する。
【００９３】
歩行運動活動データを、被検体間因子として薬物処置を用いて一元配置分散分析(ANOVA)に付する。どの処置手段がコントロール平均と有意に差があるかを評価するために、Dunnett検定の成績により顕著な主たる効果を追跡する。ビヒクル/Δ9-THC群と試験化合物/Δ9-THC群との間の有意差を、Newman-Keuls検定により評価する。全ての統計学的分析を、Statistica Software Version 6.0(Statsoft Inc.)及びMicrosoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)を用いて実行した。
【００９４】
式(Ｉ)の化合物のこのように決定した活性を表２に示す。
【表２】
2006525298.tif 000007
【００９５】
摂食行動の調節
食餌制限をしたListerフードを被せた雄性ラット(male food-deprived Lister-hooded rat)における食餌消費量を測定することによって摂食行動を調節する能力について式(Ｉ)の化合物のインビボ活性を以下のとおりアッセイした。
【００９６】
試験化合物を急性投与後に評価する。各研究は、被検体間計画(代表的にはｎ=８)を利用し、試験薬剤の用量の効果をビヒクル及びポジティブコントロールのそれと比較する。
【００９７】
食欲抑制薬シブトラミン又は参照CB1レセプターアンタゴニストSR141716Aを、通常、ポジティブコントロールとする。薬物投与の経路、薬物容量及び注入−試験間隔は、使用する化合物に依存する。注入−試験間隔は、投薬と食餌再提示との間の時間である。代表的には、食餌再提示の時点で18時間食餌が与えられていないように動物を絶食させる。食餌消費量を所定の時点(代表的には投与の１、２及び４時間後)でアッセイする。食餌摂取データを被検体間因子として薬物を用いて一元配置分散分析(ANOVA)に付する。どの処置手段がコントロール平均と有意に差があるかを評価するために、Dunnett検定の成績により顕著な主たる効果を追跡する。全ての統計学的分析を、Statistica Software Version 6.0(Statsoft Inc.)及びMicrosoft Excel 7.0(Microsoft Corp.)を用いて実行した。
【００９８】
式(Ｉ)の化合物のこのように決定した活性を表３に示す。
【表３】
2006525298.tif 000008
【００９９】
分析化学手順
HPLC
LC(50/80)は、勾配条件下でXTERRA RP18(50mm×4.6mm)５μmカラムに通してサンプルを溶離することをいう。最初の溶離剤は、２mL/分の流速で、50％メタノール(ポンプＡ)及び50％の10mM酢酸アンモニウム水溶液(５％IPAを含有)(ポンプＢ)から構成される。１分後、勾配を、80％ポンプＡ及び20％ポンプＢの終点まで５分間にわたってかける。80％ポンプＡ及び20％ポンプＢを更に３分間アイソクラチックに(isocratically)維持する。UVピーク検出は、一般に、220nmの波長にて実行する。
【０１００】
LC(80/20)は、アイソクラチック条件下でXTERRA RP18(50mm×4.6mm)５μmカラムに通してサンプルを溶離することをいう。溶離剤は、２mL/分の流速で10分間にわたる、80％メタノール(ポンプＡ)及び20％の10mM酢酸アンモニウム水溶液(５％IPAを含有)(ポンプＢ)から構成される。UVピーク検出は、一般に、220nmの波長にて実行する。
【０１０１】
LC(CHIRAL AD)は、アイソクラチック条件下でCHIRALPAK AD column(250mm×4.6mm)10μmカラムに通してサンプルを溶離することをいう。溶離剤は、代表的には、１mL/分の流速で40分間にわたる、90％ｎ-ヘキセン及び10％の２-プロパノールから構成される。UVピーク検出は、一般に、220nmの波長にて実行する。
【０１０２】
1H NMR
プロトンnmrスペクトルを400MHz Bruker分光計で記録した。溶液を、代表的には、ジュウテロクロロホルム(CDCl3)中又はジュウテロ化ジメチルスルホキシド(d6-DMSO)中のいずれかで調製し、化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を参照して「ｄ」で報告し、カップリング定数はHzで報告した。
【０１０３】
MS
陽イオン/陰イオン切替(Positive/Negative Ion switching)モード及び25Ｖのコーン電圧(cone voltage)で操作するElectroapray sourceを装備したWaters ZQ Mass Detecterでループ注入を介して質量スペクトルを獲得した。
【０１０４】
合成実施例
1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(１)の製造
この物質は、Anderson及びLok(J. Org. Chem., 1972, 37, 3953；この開示は本明細書中に参考として援用する)の方法に従って製造した(m.p. 111〜112℃(lit. m.p. 113℃))。
【０１０５】
2,4,4'-トリクロロベンズヒドロール(２)の製造
ジエチルエーテル(500mL)中の2,4-ジクロロベンズアルデヒド(286ミリモル)の撹拌溶液に、０℃にて１時間にわたって、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中1.0Ｍ、286ミリモル)を滴下して加えた。反応物が周囲温度まで温まるのを許し、これを３時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(500mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(２×500mL)で抽出し、抽出物を水及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し。イソ-ヘキサン(500ｍL)を用いるすり砕くこと(trituration)により残留物を精製して、白色の固体として生成物を得た(60.0ｇ、73％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.95 (1H, d, J 4.5Hz), 6.23 (1H, d, J 4.0Hz), 7.31 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J 2.5, 8.5Hz), 7.55 (1H, d, J 2.0Hz), 7.66 (1H, d, J 8.5Hz)。
【０１０６】
1-ベンズヒドリル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(３)の製造
トルエン(700mL)中の2,4,4'-トリクロロベンズヒドロール(２)(174ミリモル)、ｐ-トルエンスルホン酸(174ミリモル)及び1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(１)(87ミリモル)の溶液を、ディーン-スターク条件下での還流にて30分間加熱した。溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、700mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー[SiO2；(10％酢酸エチル：イソヘキサン)]により残留物を精製して、黄色の油として生成物を得た(22.0ｇ、50％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.78 (1H, t, J 6.5Hz), 2.84 (1H, t, J 6.5Hz), 3.23 (1H, t, J 6.5Hz), 3.31 (1H, t, J 6.5Hz), 4.18 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.24 (4H, m), 7.32 (2H, m), 7.37 (6H, m), 7.47 (1H, m), 7.57 (2H, m)。
【０１０７】
3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(４)の製造
ジクロロメタン(400mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(３)(39ミリモル)の撹拌溶液に、０℃にて1-クロロエチルクロロホルメート(98ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、次いでメタノール(400mL)中に溶解し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでメタノール(400mL)中に溶解し、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで酢酸エチル(400mL)で希釈し、水酸化ナトリウム(５Ｎ、400mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、黄色の油を得た。残留物をシリカに通して濾過し、ジクロロメタンで、次いで[酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム(90:８:２)]で溶離して黄色の油を得た(8.0ｇ、60％)。
NMR (400MHz, DMSO) δH 3.38 (4H, bd), 4.29 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.60 (2H, m)。
【０１０８】
実施例１．3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(５)
ジクロロメタン(10mL)中の3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(４)(３ミリモル)の撹拌溶液に、tert-ブチルイソシアネート(３ミリモル)及びトリエチルアミン(触媒量)を加え、反応混合物を３時間室温にて撹拌した。反応混合物を、事前に湿潤させた(CH2Cl2)SCX-2(２ｇ)カートリッジに通してジクロロメタンで溶離して、白色の泡として所望の生成物を得た(424mg、33％)。
NMR (400MHz, DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.54 (1H, dd, J 4.5, 8.5Hz), 3.80 (1H, dd, J 6.5, 8.5Hz), 4.29 (1H, m), 5.62 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.64 (1H, s)
LC(50/80) 97.5％, 7.59分
以下を見出した：C, 57.19; H, 5.30; N, 6.26, C16H14Cl3NOは以下を必要とする：C, 57.09; H, 5.25; N, 6.34％。
【０１０９】
実施例２．3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(６)
０℃のジクロロメタン(50mL)中のトリホスゲン(5.5ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(50ml)中の3-(2,4,4'-トリクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(４)(14.6ミリモル)及びピリジン(16.1ミリモル)の溶液を、１時間にわたって加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を、シリカに通して濾過することにより精製し、ジクロロメタンで溶離して暗橙色の油としてカルバモイルクロリド中間体を得た。ジクロロメタン中の「カルバモイルクロリド」(2.47ミリモル)、トリエチルアミン(2.47ミリモル)及び2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(4.94ミリモル)の溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、クロマトグラフィー[SiO2；(１:１酢酸エチル：イソヘキサン)]により精製して無色の油として生成物を得た(352mg、31％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.13 (6H, s), 3.56(1H, dd, J 4.5, 8.5Hz), 3.80 (1H, dd, J 6.5, 8.5Hz) 4.30 (1H, m), 4.89 (1H, t, J 6.0Hz), 5.48 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.61 (2H, m)
MS 457 [M+H]+
LC(50/80) 99.4％, 6.80分。
【０１１０】
2,4'-ジクロロベンズヒドロール(７)の製造
メタノール(400mL)中の2,4'-ジクロロベンゾフェノン(239ミリモル)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(119ミリモル)を、０℃にて、一部ずつ(portionwise)加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで水でクエンチし、メタノールを減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン(400mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して橙色の油として生成物を得た(47.1ｇ、78％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.99 (1H, d, J 4.5Hz), 6.16 (1H, d, J 4.5Hz), 7.35 (7H, m), 7.66 (1H, m)。
【０１１１】
1-ベンズヒドリル-3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(８)の製造
トルエン(500mL)中の2,4'-ジクロロベンズヒドロール(７)(178ミリモル)、ｐ-トルエンスルホン酸(198ミリモル)及び1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(１)(99ミリモル)の溶液を、ディーン-スターク装置中での還流にて40分間加熱した。溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液、700mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空下にて濃縮した。カラムクロマトグラフィー[SiO2；(10％酢酸エチル：イソヘキサン)]により残留物を精製して、黄色の油として生成物を得た(17.8ｇ、38％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.78 (1H, t, J 6.5Hz), 2.82 (1H, t, J 6.5Hz), 3.24 (1H, t, J 5.5Hz), 3.28 (1H, t, J 5.5Hz), 4.17 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.74 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.32 (3H, m), 7.37 (8H, m), 7.57 (1H, m)。
【０１１２】
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(９)の製造
ジクロロメタン(400mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(８)(38ミリモル)の撹拌溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート(94ミリモル)を０℃にて滴下して加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、次いでメタノール(400mL)中に溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を真空下にて減少させ、イソヘキサン(20mL)、ジイソプロピルエーテル(200mL)及びメタノール(30mL)で希釈した。撹拌の際、沈降物を生じた。濾過により、白色の固体として所望の生成物が得られた(10.1ｇ、77％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.86 (2H, br d), 4.02 (2H, br d), 4.43 (1H, quintet, J 6.0Hz) 5.86 (1H, s), 7.37 (3H, m), 7.44 (4H, m), 7.61 (1H, m), 8.98 (2H, br d)。
【０１１３】
実施例３．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エチルプロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(10)
ジクロロメタン(３mL)中の3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(９)(0.58ミリモル)、エチル2-イソシアナトプロピオネート(0.58ミリモル)及びMP-カーボネート(3.10ミリモル/g、1.74ミリモル)の溶液を、室温で一晩振盪した。反応混合物を、事前に湿潤させた(CH2Cl2)SCX-2(２ｇ)カートリッジに通してジクロロメタンで溶離して、無色の粘性物質として所望の生成物を得た(72mg、28％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.16 (3H, t, J 7.0Hz), 1.22 (3H, d, J 7.5Hz), 3.60 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.95 (1H, m), 4.05 (3H, m), 4.36 (1H, m), 5.78 (1H, s), 6.65 (1H, d, J 7.5Hz), 7.36 (3H, m), 7.41 (4H, m), 7.61 (1H, m)。
LC(80/20) 96.5％, 0.80分。
【０１１４】
実施例４．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(11)
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.21 (9H, s), 3.56 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.27 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.76 (1H, m), 7.42 (6H, m), 7.61 (1H, m) 
LC(80/20) 99.5％, 6.84分。
【０１１５】
実施例５．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(12)
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.87 (2H, t, J 7.0Hz), 3.18 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.83 (1H, m), 3.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 5.77 (1H, s), 6.47 (1H, t, J 5.5Hz), 6.84 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.36 (3H, m), 7.42 (4H, m), 7.60 (1H, m)。
LC(80/20) 98.5％, 1.07分。
【０１１６】
実施例６．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エチル 3-フェニルプロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(13)
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.91 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.33 (1H, m), 5.76 (1H, s), 6.72 (1H, d, J 8.0Hz), 7.20 (3H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (3H, m), 7.42 (4H, m), 7.60 (1H, m)。
LC(80/20) 99.2％, 1.14分。
【０１１７】
実施例７．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エチル 4-(メチルチオ)ブチレート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(14)
この物質は、化合物(10)のための方法に従って、対応する市販のイソシアネートから製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.16 (3H, t, J 7.5Hz), 1.87 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.46 (2H, m), 3.62 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.37 (1H, m), 5.78 (1H, s), 6.64 (1H, m), 7.37 (3H, m), 7.47 (4H, m), 7.61 (1H, m)。
LC(80/20) 99.3％, 0.99分。
【０１１８】
実施例８．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(15)
3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(９)を標準的な方法により対応する遊離塩基に変換した。
０℃のジクロロメタン(50mL)中のトリホスゲン(6.6ミリモル)の撹拌溶液に、ジクロロメタン(50ml)中の「遊離塩基」(17.4ミリモル)及びピリジン(19.2ミリモル)の溶液を、１時間にわたって加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を、シリカに通して濾過することにより精製し、ジクロロメタンで溶離して暗橙色の油としてカルバモイルクロリドを得た(5.32ｇ、83％)。これを直後に使用した。
ジクロロメタン中の「カルバモイルクロリド」(0.54ミリモル)、MP-カーボネート(3.10ミリモル/g、1.92ミリモル)及び(アミノメチル)シクロプロパン(0.81ミリモル)の溶液を室温にて一晩振盪した。反応混合物を、事前に湿潤させた(CH2Cl2)SCX-2(２ｇ)カートリッジに通してジクロロメタンで溶離して、無色の粘性物質を得た(51mg、22％)。
MS 406 [M+H]+
LC(80/20) 98.9％, 0.91分。
【０１１９】
実施例９．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(16)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 484 [M+H]+
LC(80/20) 89.9％, 1.06分。
【０１２０】
実施例10．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,5-ジメチルフラン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(17)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 460 [M+H]+
LC(80/20) 91.6％, 1.17分。
【０１２１】
実施例11．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(18)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 500 [M+H]+
LC(80/20) 94.5％, 1.34分。
【０１２２】
実施例12．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチル-イソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(19)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 447 [M+H]+
LC(80/20) 97.0％, 0.75分。
【０１２３】
実施例13．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド(20)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 408 [M+H]+
LC(80/20) 96.7％, 0.96分。
【０１２４】
実施例14．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-ブロモチオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(21)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 527 [M+H]+
LC(80/20) 90.0％, 1.38分。
【０１２５】
実施例15．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-sec-ブチル]アゼチジン-1-カルボキサミド(22)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 408 [M+H]+
LC(80/20) 97.5％, 0.96分。
【０１２６】
実施例16．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(23)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 448 [M+H]+, 446
LC(80/20) 98.2％, 1.002分。
【０１２７】
実施例17．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メトキシフェニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(24)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 472 [M+H]+
LC(80/20) 97.2％, 1.11分。
【０１２８】
実施例18．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(25)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 432 [M+H]+
LC(80/20) 97.0％, 0.88分。
【０１２９】
実施例19．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-エトキシプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(26)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 438 [M+H]+
LC(80/20) 99.5％, 0.847分。
【０１３０】
実施例20．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-テトラヒドロフラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(27)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 436 [M+H]+
LC(80/20) 99.3％, 0.78分。
【０１３１】
実施例21．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[3-(2-オキソピロリジニル)プロピル]アゼチジン-1-カルボキサミド(28)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 477 [M+H]+
LC(80/20) 97.7％, 0.68分。
【０１３２】
実施例22．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド(29)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 446 [M+H]+
LC(80/20) 97.9％, 1.38分。
【０１３３】
実施例23．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-フェニルプロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(30)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 470 [M+H]+
LC(80/20) 89.7％, 1.33分。
【０１３４】
実施例24．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド(31)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 456 [M+H]+
LC(80/20) 92.5％, 1.19分。
【０１３５】
実施例25．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド(32)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 486 [M+H]+
LC(80/20) 93.6％, 1.17分。
【０１３６】
実施例26．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ジメチルアミノエチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(33)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
MS 423 [M+H]+
LC(80/20) 96.8％, 0.71分。
【０１３７】
実施例27．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチル]アゼチジン-1-カルボキサミド(34)
この物質は、化合物(15)のための方法に従って、対応する市販のアミンから製造した。
LC(80/20) 96.8％, 1.18分
MS 486 [M+H]+。
【０１３８】
1-ベンズヒドリル-3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(35)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(１)(45.0ミリモル)及び4,4'-ジクロロベンズヒドロール(90.0ミリモル)から、化合物(３)のために記載された手順を使用して製造した(8.6ｇ、40％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.80 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.13 (1H, t, J 6.0Hz), 4.39 (1H, s), 5.50 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.31-7.40 (12H, m)
LC(50/80) 99.7％, 3.18分。
【０１３９】
3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)の製造
ジクロロメタン(50mL)中の1-ベンズヒドリル-3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(35)(8.4ミリモル)の撹拌溶液に、０℃にて、1-クロロエチルクロロホルメート(16.9ミリモル)を滴下して加え、反応混合物を６時間還流にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、次いでメタノール(50mL)中に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を真空下で減少させ、ジエチルエーテル(100mL)を用いてすり砕いて(triturate)、所望の生成物を白色の固体として得た(2.16ｇ、74％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.84 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.39(1H, quintet, J 6.5Hz), 5.65 (1H, s), 7.37 (4H, m), 7.44 (4H, m)。
LC(50/80) 98.8％, 4.32分。
【０１４０】
実施例28．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(37)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した((53.0mg, 45％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.58 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.24 (1H, m), 5.61 (1H, s), 7.39 (8H, m)
LC(50/80) 99.0％, 6.84。
【０１４１】
実施例29．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ｎ-ヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(38)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.847 (3H, t, J 7.0Hz), 1.20-1.37 (8H, br m), 2.93 (2H, q, J 6.5Hz), 3.56 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.28 (1H, t, J 5.5Hz), 7.39 (8H, m)。
LC(50/80) 97.6％, 8.21分。
【０１４２】
実施例30．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(39)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.58 (6H, br m), 1.86 (6H, m), 1.97 (3H, br s), 3.57 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.53 (1H, s), 7.33-7.42 (8H, m)
LC(50/80) 98.0％, 8.95分。
【０１４３】
実施例31．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(40)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.97-1.26 (5H, br m), 1.49-1.72 (5H, br m), 3.57 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.27 (1H s), 6.05 (1H, m), 6.34-7.45 (8H, m) 
LC(50/80) 97.2％, 7.67分。
【０１４４】
実施例32．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(3-メチルベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(41)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, DMSO) δH 2.26 (2H, s), 3.63 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.30 (1H, m), 5.76 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.38 (5H, m)
LC(50/80) 87.8％, 7.73分。
【０１４５】
実施例33．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(4-メチルベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(42)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.26 (3H, s), 3.63 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.11 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.76 (1H, s), 6.85 (1H, m), 7.10 (4H, m), 7.39 (8H, m)
LC(50/80) 94.4％, 7.77分。
【０１４６】
実施例34．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,4-ジクロロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(43)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.67 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.19 (2H, m), 4.33 (1H, m), 5.58 (1H, s), 6.97 (1H, t, J, 6.0Hz), 7.30 (1H, m), 7.36-7.45 (9H, m), 7.57 (1H, m)
LC(50/80) 97.0％, 8.83分。
【０１４７】
実施例35．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(フェネチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(44)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.66 (2H, t, J 7.5Hz), 3.15 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.42 (1H, t, J 5.5Hz), 7.18 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.35-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 90.2％, 7.56分。
【０１４８】
実施例36．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(45)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.64 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.91 (1H, t, J 6.0Hz), 7.11 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.35-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 96.9％, 7.48分。
【０１４９】
実施例37．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(S)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド(46)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.30 (3H, d, J 7.5Hz), 3.63 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.75 (1H, m ), 5.55 (1H, s), 6.71 (1H, d, J 8.0Hz), 7.18 (1H, m), 7.27 (4H, m), 7.39 (8H, m)
LC(50/80) 95.3％, 7.48分。
【０１５０】
実施例38．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(4-メトキシベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(47)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.61 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.88 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.56 (1H, s), 6.84 (3H, m), 7.14 (2H, m), 7.35-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 94.9％, 7.30分。
【０１５１】
実施例39．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[(R)-α-メチルベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド(48)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(５)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.31 (3H, d, J 7.0Hz), 3.62 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.30 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.66 (1H, d, J 8.0Hz), 7.18 (1H, m), 7.28 (4H, m), 7.39 (8H, m)
LC(80/20) 96.8％, 1.25分。
【０１５２】
実施例40．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロプロピルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(49)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した(11.0mg, 10％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.10 (2H, m), 0.33 (2H, m), 0.85 (1H, m), 2.82 (2H, d, J 6.0Hz), 3.59 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.55 (1H, s), 6.38 (1H, t, J 6.0Hz), 6.39 (7H, m) 
LC(50/80) 99.5％, 6.83分。
【０１５３】
実施例41．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンズヒドリル)アゼチジン-1-カルボキサミド(50)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.67 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.56 (1H, m), 5.95 (1H, d, J 9.0Hz), 7.19-7.43 (20H, m)
LC(50/80) 96.5％, 8.61分。
【０１５４】
実施例42．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(51)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 432 [M+H]+
LC(50/80) 96.6％, 6.70分。
【０１５５】
実施例43．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-エキソ-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド(52)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 446 [M+H]+
LC(50/80) 98.2％, 7.77分。
【０１５６】
実施例44．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(53)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 96.2％, 8.02分。
【０１５７】
実施例45．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(54)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 95.9％, 7.12分。
【０１５８】
実施例46．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(55)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 518 [M+H]+
LC(50/80) 98.4％, 7.43分。
【０１５９】
実施例47．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(56)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 484 [M+H]+
LC(50/80) 95.2％, 7.30分。
【０１６０】
実施例48．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(フラニルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(57)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 432 [M+H]+
LC(50/80) 97.1％, 6.70分。
【０１６１】
実施例49．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(58)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 486 [M+H]+
LC(50/80) 92.1％, 7.41分。
【０１６２】
実施例50．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(59)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 500 [M+H]+
LC(50/80) 95.8％, 7.82分。
【０１６３】
実施例51．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-チオフェン-2-イル-チアゾル-4-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(60)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 531 [M+H]+
LC(50/80) 92.8％, 7.68分。
【０１６４】
実施例52．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(61)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 498 [M+H]+
LC(50/80) 98.1％, 8.26分。
【０１６５】
実施例53．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(チオフェン-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(62)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 97.9％, 7.22分。
【０１６６】
実施例54．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(5-メチルイソオキサゾル-3-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(63)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 447 [M+H]+
LC(50/80) 89.7％, 6.38分。
【０１６７】
実施例55．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(64)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
MS 498 [M+H]+
LC(50/80) 95.6％, 8.23分。
【０１６８】
実施例56．3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(65)
この物質は、3-(4,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(36)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載された手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.43 (2H, m), 1.65-1.80 (8H, m), 1.94 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.77 (1H, d, J 6.5Hz), 7.35-7.43 (6H, m)
LC(50/80) 97.0％, 8.99分。
【０１６９】
2,2'-ジクロロベンズヒドロール(66)の製造
この物質は、2.2'-ジクロロベンゾフェノンから、化合物(７)について記載した手順を用いて製造した(8.96ｇ, 89％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 6.09 (1H, d, J 5.5Hz), 6.62 (1H, d, J 5.0Hz), 7.27-7.44 (8H, m)
LC(50/80) 99.0％, 4.08分。
【０１７０】
1-ベンズヒドリル-3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(67)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(１)(13.5ミリモル)及び4,4'-ジクロロベンズヒドロール(27.0ミリモル)から、化合物(３)について記載した手順を使用して製造した。
【０１７１】
3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)の製造
この物質は、化合物(67)(12.7ミリモル)から、化合物(９)について記載した手順を用いて製造した(1.58ｇ, 48％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.84-3.94 (2H, br m), 4.05-4.15 (2H, br m), 4.49 (1H, q, J 6.0Hz), 6.10 (1H, s), 7.32-7.44 (7H, m), 7.50 (2H, m), 9.12 (1H, br s)。
【０１７２】
実施例57．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(69)
ジクロロメタン(３mL)中の3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)(0.29ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.29ミリモル)及びトリエチルアミン(0.58ミリモル)の溶液を、室温にて一晩振盪し、水でクエンチし、PTFE相分離機カートリッジに通して濾過し、真空下で減少させて、無色の粘性物質を得た(52mg, 44％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.65 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.43 (1H, s), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 98.8％, 6.53分。
【０１７３】
実施例58．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(70)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (2H, d, J 6.5Hz), 3.65 (3H, m), 3.92 (2H, m), 4.34 (1H, m), 6.03 (2H, m), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 98.9％, 5.76分。
【０１７４】
実施例59．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(71)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載の手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.45 (1H, q, J 7.0Hz), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.35 (1H, m), 5.98 (2H, d, J 8.0Hz), 6.06 (1H, s), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m) 
LC(50/80) 97.9％, 6.24分。
【０１７５】
実施例60．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(n-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(72)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (2H, t, J 7.5Hz), 1.38 (2H, q, J 7.0Hz), 2.90 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.28 (1H, m), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 99.4％, 5.82分。
【０１７６】
実施例61．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド(73)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.58 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.37 (1H, m), 5.02 (2H, m), 5.76 (1H, m), 6.07 (1H, m), 6.49 (1H, t, J 5.5Hz), 7.38 (6H, m), 7.49 (2H, m)
LC(50/80) 95.9％, 5.59分。
【０１７７】
実施例62．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(74)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.85 (3H, t, J 7.5Hz), 1.23 (2H, m), 1.31 (2H, m), 2.93 (1H, q, J 7.0Hz), 3.66 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.05 (1H, s), 6.24 (1H, t, J 5.5Hz), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 98.6％, 6.53分。
【０１７８】
実施例63．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(75)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.31 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.35 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.11 (1H, m), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m) 
LC(50/80) 99.7％, 6.60分。
【０１７９】
実施例64．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(76)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.60 (5H, m), 3.64 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.32 (1H, m), 6.05 (2H, m), 7.37 (6H, m), 7.46 (2H, m)
LC(50/80) 98.7％, 7.06
【０１８０】
実施例65．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(フェネチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(77)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.70 (2H, t, J 7.5Hz), 3.15 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.40 (1H, t, J 5.5Hz), 7.17 (3H, m), 7.26 (2H, m), 7.38 (6H, m), 7.48 (2H, m)
LC(50/80) 98.7％, 7.00分。
【０１８１】
実施例66．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(78)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のイソシアネートから、化合物(69)について記載の手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.58 (7H, br m), 1.85 (7H, br m), 1.97 (3H, br m), 3.63 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.06 (1H, s), 7.38 (6H, m), 7.47 (2H, m)
LC(50/80) 97.6％, 8.27分。
【０１８２】
実施例67．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(6-フルオロ-4H-ベンゾ[1,3]ジオキシン-8-イル-メチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(79)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した(77.7mg, 80％)。
MS 518 [M+H]+
LC(50/80) 88.3％, 6.81分。
【０１８３】
実施例68．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-[2-(1-ピペリジル)ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド(80)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 525 [M+H]+
LC(50/80) 92.0％, 8.26分。
【０１８４】
実施例69．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(エキソ-2-ノルボルナニル)アゼチジン-1-カルボキサミド(81)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 446 [M+H]+
LC(50/80) 95.5％, 7.30分。
【０１８５】
実施例70．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロヘキシルメチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(82)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 448 [M+H]+
LC(50/80) 97.9％, 7.53分。
【０１８６】
実施例71．3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-メチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(83)
この物質は、3-(2,2'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(68)及び対応する市販のアミンから、化合物(15)について記載した手順を用いて製造した。
MS 498 [M+H]+
LC(50/80) 93.2％, 7.74分。
【０１８７】
4,4'-ジブロモベンズヒドロール(84)の製造
この物質は、4,4'-ジブロモベンゾフェノンから、化合物(7)について記載した手順を用いて製造した(9.67ｇ, 96％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.68 (1H, d, J 4.0Hz), 6.06 (1H, d, J 4.0Hz), 7.31 (4H, m), 7.48 (4H, m) 
LC(50/80) 99.7％, 6.29分。
【０１８８】
1-ベンズヒドリル-3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(85)の製造
この物質は、4,4'-ジブロモベンズヒドロール(84)から、化合物(8)について記載した手順を用いて製造した(6.15ｇ, 66％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.80 (2H, m), 3.25 (2H, m), 4.14 (1H, t, J 6.0Hz), 4.41 (1H, s), 5.47 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.25 (8H, m), 7.38 (4H, m), 7.52 (4H, m)
LC(50/80) 97.7％, 4.01分。
【０１８９】
3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジン(85)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.15mg, 30％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.85 (2H, br s), 4.02 (2H, br s), 4.38 (1H, q, J 5.5Hz), 5.61 (1H, s), 7.31 (4H, m), 7.56 (4H, m), 8.71 (2H, br d)。
【０１９０】
実施例72．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(87)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(92.0mg, 80％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.58 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.21 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.61 (1H, s), 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 93.6％, 7.41分。
【０１９１】
実施例73．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(88)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.56 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.00 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 97.5％, 7.15分。
【０１９２】
実施例74．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(イソ-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(89)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, t, J 7.5Hz), 0.97 (3H, d, J 6.5Hz), 1.33 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 5.96 (1H, d, J 8.5Hz), 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 98.6％, 7.41分。
【０１９３】
実施例75．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(n-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(90)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (3H, t, J 7.0Hz), 1.35 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.25 (1H, t, J 6.0Hz) 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 97.0％, 7.12分。
【０１９４】
実施例76．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(91)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.84 (3H, t, J 7.0Hz), 1.23 (2H, m), 1.32 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.22 (1H, t. J 6.0Hz), 7.30 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 98.0％, 7.42分。
【０１９５】
実施例77．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロペンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(92)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.32 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.59(2H, m), 1.73(2H, m), 3.60 (2H, m), 3.83 (3H, m), 4.27 (1H, m), 5.50 (1H, s), 6.09 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 97.6％, 7.69分。
【０１９６】
実施例78．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(93)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.55 (1H, br m), 1.67 (4H, br m), 3.56 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.00 (1H, m), 7.30 (4H, m), 7.54 (4H, m)
LC(50/80) 99.8％, 7.93分。
【０１９７】
実施例79．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(フェネチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(94)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.66 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.58 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.37 (1H, m), 7.18 (3H, m), 7.29 (6H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 98.9％, 7.91分。
【０１９８】
実施例80．3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(95)
この物質は、3-(4,4'-ジブロモベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(86)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.95 (1H, m), 1.58 (6H, m), 1.85 (6H, m), 1.97 (3H, m), 3.57 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.50 (2H, m), 7.31 (4H, m), 7.55 (4H, m)
LC(50/80) 98.0％, 9.44分。
【０１９９】
2-(トリフルオロメチル)-4-クロロベンズヒドロール(96)の製造
マグネシウムの削り屑(turnings)(4.21ｇ, 170ミリモル)を窒素下で10分間撹拌した。撹拌を中止し、乾燥THF(160mL)中の2-ブロモベンゾトリフルオリド(36.37ｇ, 160ミリモル)の溶液を、マグネシウムの削り屑がちょうど覆われるまで、滴下漏斗により加えた。局所的な濁りが観察されるまで反応混合物を温風ガンで加熱した。この時点で撹拌を開始し、その後、氷水浴の断続的使用、及び残りの2-ブロモベンゾトリフルオリド溶液の添加速度を変えることにより反応速度を制御した。完全な添加の後、混合物を１時間撹拌し、次いで〜0.9Ｍ溶液として使用した。
【０２００】
無水THF(10mL)中の4-クロロベンズアルデヒド(2.17ｇ、15ミリモル)の撹拌溶液に、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(〜0.9Ｍ；18mL、16ミリモル)の溶液を２分間にわたって加えた。16時間後、得られた混合物を、ジエチルエーテルと１ＮのHClとの間で分配した。水相をジエチルエーテル(２×30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を１ＮのHCl、塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。減圧下での蒸発により、所望の生成物が琥珀色の油として得られた(4.63ｇ、100％)。
MS 269 [M-OH]+
LC(50/80) 97.6％, 5.47分。
【０２０１】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(97)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(40.1ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4-クロロベンズヒドロール(96)(80.2ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(13.5ｇ, 66％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.74 (1H, br t), 2.86 (1H, br t), 3.20 (1H, br t), 3.29(1H, br t), 4.15 (1H, q, J 6.0Hz), 4.39 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.26 (6H, m), 7.38 (6H, m), 7.54 (1H, m), 7.70 (3H, m)。
【０２０２】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(97)(25.6ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(8.2ｇ, 85％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.78 (1H, m), 3.97 (3H, m), 4.89 (1H, q, J6.0Hz), 5.85 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.76 (3H, m), 8.97 (1H, bs)。
【０２０３】
実施例81．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(99)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(1.32ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(1.32ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(474mg, 81％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.51 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.62 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 98.6％, 6.93分。
【０２０４】
実施例82．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(100)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (3H, t, J 7.5Hz), 1.33 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 96.7％ 6.46分。
【０２０５】
実施例83．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(101)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.54 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.02 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.79 (3H, m)
LC(50/80) 98.2％, 6.22分。
【０２０６】
実施例84．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(n-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(102)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.84 (3H, t, J 7.5Hz), 1.23 (2H, m), 1.32 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.29 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.13 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 98.0％, 7.02分。
【０２０７】
実施例85．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(103)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, m), 0.97 (3H, d, J 6.0Hz), 1.33(2H, m), 3.53 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.97 (1H, br d), 7.31 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 98.0％, 6.87分。
【０２０８】
実施例86．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチルプロピオネート-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(104)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.14 (3H, t, J 7.0Hz), 2.38 (2H, t, J 7.0Hz), 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.04 (2H, q, J 7.0Hz), 4.30 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.37 (1H, br s), 7.31 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.57 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 95.0％, 6.40分。
【０２０９】
実施例87．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(メチル3-フェニル-プロピオネート-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(105)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.88 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.26 (2H, m), 5.73 (1H, s), 6.75 (1H, m), 7.23 (7H, m), 7.44 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 96.0％, 7.40分。
【０２１０】
実施例88．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(エチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(106)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.951 (3H, t, J 7.0Hz), 2.96 (2H, m), 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.25 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.74 (3H, m) 
LC(80/20) 90.6％, 0.77分。
【０２１１】
実施例89．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド(107)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.58 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.89 (2H, m), 4.32 (1H, m), 4.73 (1H, m), 6.67 (1H, m), 7.31 (6H, m), 7.42 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.79 (3H, m)
LC(80/20) 96.0％, 1.09分。
【０２１２】
実施例90．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(108)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.92 (9H, s), 1.24 (6H, s), 1.64 (2H, s), 3.52 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.73 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(80/20) 97.2％, 1.75分。
【０２１３】
実施例91．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N(シクロペンチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(109)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.31 (2H, m), 1.44 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.73 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.83 (3H, m), 4.28(1H, m), 5.73 (1H, s), 6.07 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(80/20) 99.5％, 1.03分。
【０２１４】
実施例92．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2,2,4-トリメチルペント-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(110)
この物質は、3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(9)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
MS 464 [M+H]+
LC(80/20) 97.9％, 1.80分。
【０２１５】
実施例93．3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)-N-(2-メチルブト-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド(111)
この物質は、3-(2,4'-ジクロロベンズヒドリルオキシ)アゼチジンヒドロクロリド(9)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
MS 422 [M+H]+
LC(50/80) 99.6％, 1.15分。
【０２１６】
2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドロール(112)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(60ミリモル)及び4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(54ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(12.3ｇ, 74％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 5.99 (1H, br d), 6.33 (1H, d, J 4.5Hz), 7.27 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.71 (1H, m)。
【０２１７】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモ-ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(113)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(23.0ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドロール(112)(34.0ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(8.84ｇ, 67％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.76 (1H, t, J 6.5Hz), 2.87 (1H, t, J 6.5Hz), 3.23 (1H, br t), 3.29 (1H, br t), 4.15 (1H, q), 4.39 (1H, s), 5.70 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.25 (6H, m), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, m), 7.73 (1H, m)。
【０２１８】
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(114)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(113)(15ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(2.26ｇ, 51％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.78 (1H, br s), 3.96 (3H, br d), 4.42 (1H, m), 5.83 (1H, s), 7.33 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.70 (3H, m)
LC(50/80) 99.7％, 4.67分。
【０２１９】
実施例94．3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(115)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(114)及びtert-ブチルイソシアネート(4.54ミリモル)から、化合物(5)について記載した手順を用いて製造した(1.33ｇ, 58％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.58 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.88 (2H, m), 4.26 (1H, m), 5.98 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.78 (3H, m) 
LC(50/80) 99.0％, 7.15分。
以下を見出した: C, 52.29; H, 4.61; N, 5.63, C22H23BrF4N2O2は以下を必要とする: C, 52.50; H, 4.61; N, 5.56％。
【０２２０】
2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドロール(116)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(32ミリモル)及び4-(メチルチオ)ベンズアルデヒド(30ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(9.4ｇ, 100％)。
NMR (400MHz, CDCl3) δH 6.26 (1H, s), 7.21 (2H, m), 7.28 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.64 (2H, m)。
【０２２１】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)-ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(117)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(15ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドロール(116)(30ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(4.68ｇ, 60％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.42 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.29 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.38 (1H, s), 5.66 (1H, s), 7.21 (10H, m), 7.37 (4H, m), 7.51 (1H, m), 7.70 (3H, m)。
【０２２２】
3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(117)(8.7ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(2.29ｇ, 68％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.89 (4H, br m), 4.41 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.24 (4H, s), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m), 9.30 (2H, br s) 
LC(50/80) 94.5％, 3.55分。
【０２２３】
実施例95．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(119)
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)(1.28ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(1.28ミリモル)及びmp-カーボネート(2.62ミリモル/g, 3.85ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(433mg, 75％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.22(1H, m), 5.68(1H, s), 7.22 (4H, m), 7.54 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 98.0％, 7.00分。
【０２２４】
実施例96．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(120)
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 2.44 (3H, s), 3.54 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.27 (1H, m), 5.69 (1H, s), 6.02 (1H, m), 7.22 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 99.0％, 6.36分。
【０２２５】
実施例97．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(121)
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, t, J 7.0Hz), 0.97 (3H, d, J 7.5Hz), 1.32 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.27(1H, m), 5.70 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7.22 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 98.0％, 6.84分。
【０２２６】
実施例98．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(122)
この物質は、3-[2-トリフルオロメチル-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.44 (3H, s), 3.60 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.31(1H, m), 5.70 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.24 (8H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 96.1％, 7.17分。
【０２２７】
2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドロール(123)の製造
この物質は、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド(28.6ミリモル)及び4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(26.0ミリモル)から、化合物(2)について記載した手順を用いて製造した(6.04ｇ, 76％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 6.00 (1H, br d), 6.33 (1H, d, J 4.5Hz), 7.26 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.12 (1H, m)。
【０２２８】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(124)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(9.8ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドロール(123)(19.7ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(2.31ｇ, 45％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.76 (1H, t, J 6.5Hz), 2.86 (1H, t, J  6.5Hz), 3.23 (1H, t, J  6.5Hz), 3.30 (1H, t, J  6.5Hz), 4.16 (1H, m), 4.40 (1H, s), 5.70 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.26 (6H, m), 7.37 (6H, m), 7.60 (2H, m), 7.75(1H, m) 。
【０２２９】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(124)(3.8ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.45ｇ, 97％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.31 (1H, br s), 3.78 (1H, br s), 3.96 (3H, br d), 4.40 (1H, m), 5.83 (1H, s), 7.32 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.70 (3H, m), 8.97 (2H, br d)
LC(50/80) 99.7％, 4.67分。
【０２３０】
実施例99．3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(126)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)(0.25ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.25ミリモル)及びMP-カーボネート(2.62ミリモル/g, 0.76ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(72.4mg, 63％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.21 (9H, s), 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.71 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.77(1H, m)
LC(50/80) 95.0％, 7.35分。
【０２３１】
実施例100．3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(127)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.51 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.83(2H, m), 4.28 (1H, m), 5.72 (1H, s), 6.02 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.64 (2H, m), 7.79 (1H, m)
LC(50/80) 99.0％, 6.84分。
【０２３２】
実施例101．3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(128)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.78 (3H, t, J 7.5Hz), 0.97 (3H, d, J 6.5Hz), 1.33 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.73 (1H, s), 5.96 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.78 (1H, m) 
LC(50/80) 99.0％, 7.29分。
【０２３３】
実施例102．3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(129)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.53 (1H, m), 1.66 (4H, m), 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.71 (1H, s), 6.01 (1H, m), 7.31 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.70 (1H, m)
LC(50/80) 99.9％, 7.77分。
【０２３４】
実施例103．3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(130)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4-フルオロ-4'-クロロベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(125)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.58 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.16 (2H, m), 4.32 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.12 (3H, m), 7.30 (4H, m), 7.43 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.85 (1H, m) 
LC(50/80) 94.0％, 7.49分。
【０２３５】
2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドロール(131)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及びベンズアルデヒド(15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(3.7ｇ, 98％)。
NMR (400MHz, CDCl3) δH 6.31 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.53 (1H, m), 7.65 (2H, m)。
【０２３６】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(132)の製造
この物質は、1-ベンズヒドロール-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドロール(131)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(1.81ｇ, 51％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.75 (1H, br t), 2.85 (1H, br t), 3.21 (1H, br t), 3.27 (1H, br t), 4.15 (1H, m), 4.38 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.12-7.40 (12H, m), 7.49-7.72 (7H, m)。
【０２３７】
3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(132)(3.8ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(0.70ｇ, 60％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.89 (4H, br m), 4.41 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.29 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m), 9.30 (2H, br s) 
LC(50/80) 96.6％, 1.60分。
【０２３８】
実施例104．3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(134)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)(0.33ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.33ミリモル)及びMP-カーボネート(2.62ミリモル/g, 0.98ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(99.5mg, 75％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.63 (1H, s), 7.29 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 93.0％, 6.24分。
【０２３９】
実施例105．3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(135)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.55 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 91.0％, 5.51分。
【０２４０】
実施例106．3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(136)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.782 (3H, m), 0.972 (3H, d, J 6.0Hz), 1.33 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 94.0％, 6.04分。
【０２４１】
実施例107．3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(137)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.12 (5H, m), 1.55 (1H, m), 1.67 (4H, m), 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.22 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.32 (5H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (3H, m)
LC(50/80) 96.0％, 6.79分。
【０２４２】
実施例108．3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(138)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(133)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.91 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.31 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.21 (3H, m), 7.32 (6H, m), 7.55 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 95.5％, 6.45分。
【０２４３】
2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(139)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及び4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(5.24ｇ, 100％)。
NMR (400MHz, CDCl3) δH 6.31 (1H, s), 7.17 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.57 (2H, m), 7.68 (1H, m)
【０２４４】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)-ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(140)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(139)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した(2.65ｇ, 63％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 2.75 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.39 (1H, s), 5.76 (1H, s), 7.16 (2H, m), 7.25 (3H, m), 7.37 (8H, m), 7.52 (1H, m), 7.72 (3H, m)
【０２４５】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(140)(4.8ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した(1.32ｇ, 65％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.89 (4H, br m), 4.41 (1H, m), 5.80 (1H, s), 7.24 (4H, s), 7.57 (1H, m), 7.75 (3H, m), 9.30 (2H, br s) 
LC(50/80) 93.5％, 4.63分。
【０２４６】
実施例109．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(142)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)(0.234ミリモル)、tert-ブチルイソシアネート(0.234ミリモル)及びMP-カーボネート(2.62ミリモル/g, 0.702ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(78.7mg, 69％)。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.53 (1H, m), 3.69 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.25 (1H, m), 5.68 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 98.0％, 7.31分。
【０２４７】
実施例110．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(143)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.00 (6H, d, J 6.5Hz), 3.53 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.78 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.75 (3H, m)
LC(50/80) 95.0％, 6.85分。
【０２４８】
実施例111．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(144)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 0.79 (3H, m), 0.97 (3H, m), 1.34 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.86 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.79 (1H, s), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.75 (3H, m) 
LC(50/80) 99.0％, 7.18分。
【０２４９】
実施例112．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(ベンジル)アゼチジン-1-カルボキサミド(145)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(トリフルオロ-メトキシ)ベンジルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(141)及び対応するイソシアネートから、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.61 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.92 (2H, m), 4.16 (2H, m), 4.30 (1H, m), 5.80 (1H, s), 6.87 (1H, m), 7.21 (3H, m), 7.28 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.43 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.76 (3H, m) 
LC(50/80) 99.0％, 7.76分。
【０２５０】
実施例113．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(146)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(0.55ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(0.55ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(229mg, 83％)。
MS 519 [M+H]+
LC(50/80) 99.6％, 8.45分。
【０２５１】
実施例114．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(147)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(0.55ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.55ミリモル)から、化合物(10)について記載した手順を用いて製造した(146mg, 59％)。
MS 467 [M+H]+
LC(50/80) 99.8％, 7.32分。
【０２５２】
実施例115．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-アミル)アゼチジン-1-カルボキサミド(148)
化合物(98)を、ジクロロメタンと0.5Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配することにより対応する遊離塩基に変換した。
０℃の乾燥ジクロロメタン(５mL)中のトリホスゲン(187mg, 0.63ミリモル)の撹拌溶液に、乾燥ジクロロメタン(10mL)中の化合物(31)(1.66ミリモル)の遊離塩基の溶液を、40分にわたって一部ずつ加えた。20分後、反応混合物の５mLアリコートをトリエチルアミン(230μL)及びtert-アミルアミン(66μL)に素早く加え、得られた混合物を周囲温度にて72時間振盪した。反応混合物を0.2Ｎ塩酸で洗浄し、有機物をSCX-2(２ｇ)カートリッジに充填し、次いでEtOAcに続いてMeOHで溶離した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル：イソ-ヘキサン(30:70→50:50)]により精製して所望の生成物を橙色の油として得た(30mg, 12％)。
MS 455 [M+H]+
LC(50/80) 92.3％, 7.22分。
【０２５３】
2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドロール(149)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及びp-トルアルデヒド(1.82mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載された手順を用いて製造した(4.28ｇ, 100％)。
LC(50/80) 97.1％, 4.76分。
【０２５４】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジン(150)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドロール(149)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載された手順を用いて製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−イソ-ヘキサン(５:95)]により黄色の粘性物質が得られた(4.41ｇ)。これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２５５】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンジルオキシ]アゼチジン(150)(7.5ミリモル)から、化合物(9)について記載された手順を用いて製造した。DIPE-MeOHからの結晶化により白色の固体として生成物を得た(1.39ｇ, 54％)。
【０２５６】
実施例116．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(152)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)(0.56ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(0.56ミリモル)から、化合物(10)について記載された手順を用いて製造した。所望の生成物を白色の泡として得た(264mg, 94％)。
NMR
LC(50/80) 98.1％, 8.20分。
【０２５７】
実施例117．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(153)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)(0.56ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(0.56ミリモル)から、化合物(10)について記載された手順を用いて製造した。所望の生成物を無色のガラス体(引掻きにより白色の固体が得られる)として得た(232mg, 98％)。
MS 420 [M+H]+
LC(50/80) 98.7％, 6.54分。
【０２５８】
実施例118．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(154)
この物質は、3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メチルベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(151)(0.56ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(0.56ミリモル)から、化合物(10)について記載された手順を用いて製造した。所望の生成物を白色の泡として得た(230mg, 91％)。
MS 447 [M+H]+
LC(50/80) 99.9％, 7.11分。
【０２５９】
2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドロール(155)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及びp-アニスアルデヒド(1.86mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載された手順を用いて製造した(4.34ｇ, 100％)。
LC(50/80) 97.2％, 3.62分。
【０２６０】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジン(156)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドロール(155)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載された手順を用いて製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−イソ-ヘキサン(10:90→20:80)]により淡い黄色の粘性物質が得られた(2.73ｇ)。これを、更に精製することなく次工程で使用した。
【０２６１】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(157)の製造
対応するヒドロクロリド塩は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンジルオキシ]アゼチジン(156)(7.5ミリモル)から、化合物(9)について記載された手順を用いて製造した。不純物の存在のため、塩を水性塩基と有機溶媒との間で分配し、有機相を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて所望の生成物を無色の油として得た(730mg, 29％)。
【０２６２】
実施例119．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(158)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(157)(100mg, 0.30ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g；100mg, 0.30ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(55mg, 0.30ミリモル)を加えた。得られた混合物を、周囲温度にて５時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。DCM(６mL)に続いてDCM-MeOH(６mL)で溶離し、次いで真空下で溶媒を除去して所望の生成物を白色の泡として得た(140mg, 92％)。
MS 515 [M+H]+
LC(50/80) 97.9％, 7.86分。
【０２６３】
実施例120．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(159)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-メトキシベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(157)(100mg, 0.30ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g；100mg, 0.30ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(35μL, 0.30ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて５時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(６mL)に続いてDCM-MeOH(６mL)で溶離し、次いで蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−イソ-ヘキサン(35:65→50:50)]による精製によって、無色のガラス体として所望の生成物を得た(90mg, 70％)。
MS 437 [M+H]+
LC(50/80) 99.5％, 6.12分。
【０２６４】
2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドロール(160)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及び4-フルオロベンズアルデヒド(1.64mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した(4.27ｇ, 100％)。
LC(50/80) 99.3％, 4.37分。
【０２６５】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(161)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(7.5ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドロール(160)(15ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げ(basic aqueous workup)の後、粗製生成物を更に精製することなく次工程で使用した。
【０２６６】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンジルオキシ]アゼチジン(161)(7.5ミリモル)から、化合物(9)について記載した手順を用いて製造した。DIPE-MeOHからの結晶化により、白色の固体として生成物を得た(1.49ｇ, 55％)。
LC(50/80) 99.6％, 2.30分。
【０２６７】
実施例121．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(163)
無水DCM(５mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(200mg, 0.55ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g；550mg, 1.65ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(101mg, 0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(16mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を白色の泡として得た(257mg, 92％)。
MS 503 [M+H]+
LC(50/80) 99.3％, 7.89分。
【０２６８】
実施例122．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(164)
無水DCM(５mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(200mg, 0.55ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g; 550mg, 1.65ミリモル)及びtert-ブチルイソシアネート(65μL, 0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(16mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体として得た(204mg, 87％)。
MS 425 [M+H]+
LC(50/80) 98.0％, 6.14分。
【０２６９】
実施例123．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(165)
無水DCM(５mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(200mg, 0.55ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g; 550mg, 1.65ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(72μL, 0.55ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(16mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体として得た(194mg, 78％)。
MS 451 [M+H]+
LC(50/80) 99.8％, 6.82分。
【０２７０】
実施例124．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド(166)
無水DCM(３mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(98)(100mg, 0.28ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.01ミリモル/g; 275mg, 0.84ミリモル)及びアリルイソシアネート(25μL, 0.28ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(18mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を得た(72mg, 61％)。
MS 425 [M+H]+
LC(50/80) 98.1％, 6.25分。
【０２７１】
実施例125．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(1-アダマンチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(167)
無水DCM(５mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)(100mg, 0.26ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.10ミリモル/g; 250mg, 0.84ミリモル)及び1-アダマンチルイソシアネート(47mg, 0.26ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(18mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を白色の結晶固体として得た(70mg, 51％)。
MS 531 [M+H]+
LC(50/80) 93.3％, 8.56分。
【０２７２】
実施例126．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロ-ヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(168)
無水DCM(５mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルチオ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(118)(100mg, 0.26ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(3.10ミリモル/g; 250mg, 0.84ミリモル)及びシクロヘキシルイソシアネート(33μL, 0.26ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(18mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を白色の結晶固体として得た(65mg, 52％)。
MS 479 [M+H]+
LC(50/80) 96.8％, 7.46分。
【０２７３】
2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドロール(169)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(14.5ミリモル)及び4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒド(2.68ｇ, 13.8ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した。生成物を琥珀色の粘性物質として得た(4.95ｇ, 100％)。
LC(80/20) 98.9％, 0.46分。
【０２７４】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズ-ヒドリルオキシ]アゼチジン(170)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(6.9ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドロール(169)(13.8ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げの後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−イソ-ヘキサン(30:70→80:20)]により部分精製してオフホワイトの泡を得た(1.69ｇ)。これを更に精製することなく次工程において直接使用した。
【０２７５】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(171)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(170)(6.9ミリモル)から、化合物(4)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げの後、フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−メタノール(90:10)→酢酸エチル−メタノール−水酸化アンモニウム(90:10:5)]による精製によって淡い黄色の油として所望の生成物を得た(234mg, ２工程にわたって９％)。
MS 386 [M+H]+
LC(50/80) 89.8％, 6.49分。
【０２７６】
実施例127．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(172)
無水DCM(７mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(171)(222mg, 0.58ミリモル)の溶液に、モレキュラーシーブ及びtert-ブチルイソシアネート(68μL, 0.58ミリモル)を加えた。周囲温度にて16時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(２ｇ)に注いだ。DCM(24mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を淡い黄色の固体として得た(188mg, 67％)。
MS 485 [M+H]+
LC(50/80) 97.6％, 4.16分。
【０２７７】
2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドロール(173)の製造
この物質は、2-(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロミド(16ミリモル)及び4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(2.09mL, 15ミリモル)から、化合物(96)について記載した手順を用いて製造した。生成物を琥珀色の粘性物質として得た(3.05ｇ, 64％)。
LC(80/20) 97.6％, 0.59分。
【０２７８】
1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)-ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(174)の製造
この物質は、1-ベンズヒドリル-3-アゼチジノール(1)(1.12ｇ, 4.7ミリモル)及び2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドロール(173)(3.0ｇ, 9.4ミリモル)から、化合物(3)について記載した手順を用いて製造した。塩基性の水性仕上げの後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−イソ-ヘキサン(10:90→15:85)]により部分精製して琥珀色の粘性物質を得た(2.83ｇ)。これを更に精製することなく次工程で直接使用した。
【０２７９】
3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)の製造
氷水浴中で冷却したDCM(40mL)中の1-ベンズヒドリル-3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロ-メトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジン(174)(前工程から2.73ｇ−推定4.7ミリモル)の撹拌溶液に、1-クロロエチルクロロホルメート(１mL, 9.4ミリモル)を加えた。１時間後、混合物が周囲温度にまで温まるのを許した。更に5.5時間後、混合物を減圧下で濃縮し、メタノール(40mL)を加え、この混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでイソ-ヘキサン(４mL)−DIPE(30mL)−MeOH(２mL)に溶解した。撹拌の際、沈降物を生成した。混合物を氷水浴中で15分間冷却した。濾過及び氷冷DIPE−イソ-ヘキサン(1:1)での洗浄により白色の固体として所望の生成物を得た(920mg, ２工程にわたって48％)。
MS 374 [M+H]+
LC(50/80) 98.5％, 3.54分。
【０２８０】
実施例128．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(176)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びtert-ブチルイソシアネート(29μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて２時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(２ｇ)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(90mg, 78％)。
MS 473 [M+H]+
LC(50/80) 96.5％, 6.34分。
【０２８１】
実施例129．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(177)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びsec-ブチルイソシアネート(29μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて２時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(２ｇ)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(81mg, 70％)。
MS 473 [M+H]+
LC(50/80) 99.8％, 6.17分。
【０２８２】
実施例130．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)アゼチジン-1-カルボキサミド(178)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びイソ-プロピルイソシアネート(25μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて２時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(２ｇ)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(74mg, 66％)。
MS 459 [M+H]+
LC(50/80) 99.8％, 5.79分。
【０２８３】
実施例131．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(シクロヘキシル)アゼチジン-1-カルボキサミド(179)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びシクロヘキシルイソシアネート(32μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて２時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(２ｇ)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(91mg, 75％)。
MS 499 [M+H]+
LC(50/80) 97.0％, 5.63分。
【０２８４】
実施例132．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]-N-(アリル)アゼチジン-1-カルボキサミド(180)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(ジフルオロメトキシ)ベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(175)(100mg, 0.24ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 280mg, 0.72ミリモル)、モレキュラーシーブ及びアリルイソシアネート(22μL, 0.24ミリモル)を加えた。周囲温度にて２時間の振盪後、混合物をDCM湿潤SCX-2カートリッジ(２ｇ)に注いだ。DCM(20mL)での溶離及び蒸発により所望の生成物を得た(68mg, 61％)。
MS 457 [M+H]+
LC(50/80) 100.0％, 6.90分。
【０２８５】
実施例133．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(sec-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(181)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(150mg, 0.42ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 475mg, 1.26ミリモル)、モレキュラーシーブ及びsec-ブチルイソシアネート(49μL, 0.42ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(24mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色の粘性物質として得た(135mg, 77％)。
MS 425 [M+H]+
LC(50/80) 99.0％, 6.21分。
【０２８６】
実施例134．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(イソ-プロピル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(182)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(150mg, 0.42ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 475mg, 1.26ミリモル)、モレキュラーシーブ及びイソ-プロピルイソシアネート(42μL, 0.42ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(24mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体(引掻きにより白色の固体が得られる)として得た(126mg, 74％)。
MS 411 [M+H]+
LC(50/80) 98.9％, 5.77分。
【０２８７】
実施例135．3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-[(S)-α-メチル-ベンジル]アゼチジン-1-カルボキサミド(183)
無水DCM(４mL)中の3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-フルオロベンズヒドリルオキシ]アゼチジンヒドロクロリド(162)(150mg, 0.42ミリモル)の溶液に、MP-カーボネート(2.62ミリモル/g; 475mg, 1.26ミリモル)、モレキュラーシーブ及び(S)-α-メチルベンジルイソシアネート(60μL, 0.42ミリモル)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて16時間振盪し、その後、DCM湿潤SCX-2(１ｇ)カートリッジに注いだ。サンプルをDCM(24mL)で溶離し、次いで蒸発させて所望の生成物を無色のガラス体(引掻きにより白色の固体が得られる)として得た(136mg, 69％)。
MS 473 [M+H]+
LC(50/80) 99.0％, 6.93分。
【０２８８】
実施例136．3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)-ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(184)
及び
実施例137．3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(185)
3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-ブロモベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(115)(106mg, 0.21ミリモル)、ジグリム(１mL)、４Ｍ K2CO3(0.2mL)、トルエン(１mL)、(R/S)-BINAP(12.1mg)、ヘルマン触媒[CAS: 172418-32-5](7.0mg)、Mo(CO)6(26.0mg)及びピペリジン(27μL)の混合物を、マイクロウェーブ反応器中で撹拌しながら照射した。15分間150℃の温度での反応を維持するように出力を適用し、変化させた。この後、反応物が冷めるのを許し、次いでこれを濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[SiO2；酢酸エチル−イソ-ヘキサン(30:70→70:30)]による精製によって、3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロ-4'-(1-ピペリジニルオキソメチル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(184)を淡い黄色の固体として得(13.2mg, 12％)
MS 536 [M+H]+
LC 69.3％, 5.69分、
そして3-[2-(トリフルオロメチル)-2'-フルオロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(185)を淡い黄色の粘性物質として得た(16.2mg, 18％)。
MS 425 [M+H]+
LC 61.9％, 6.08分。
【０２８９】
実施例138．3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(186)
及び
実施例139．3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(187)
ラセミ化合物3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(99)を、各単一エナンチオマー形態が顕著に富化されたサンプルに分離した。このように、ラセミ混合物のサンプル(300mg)を６mLのIPA−ヘキサン(10:90)ミックス中に溶解した。この混合物を、ガードカラム(50mm×21mm ID)[溶離剤：IPA−ヘキサン(10:90)；流量：10mL/分；波長：235nm]を取り付けたDaicel Chiralpak(登録商標) AD(商標)キラルHPLCカラム(250mm×21mm ID)に繰り返し注入した(11×500μL)。合わせた第１溶離エナンチオマー(任意にS*未知の絶対立体化学とする)画分を蒸発させて、3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(186)を白色の固体として得た(103.5mg, 37.6％)。
MS 441 [M+H]+
LC(50/80) 98.8％, 7.08分。
LC [CHIRAL AD；IPA−ヘキサン(10:90)] 97.3％, 7.90分; 100％ ee。
【０２９０】
混合した画分を蒸発させて、白色の固体を得た(59.8mg, 21.7％)。
【０２９１】
合わせた第２溶離エナンチオマー(任意にR*未知の絶対立体化学とする)画分を蒸発させて3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(187)を白色の固体として得た(70.0mg, 25.5％)。
MS 441 [M+H]+
LC(50/80) 98.7％, 7.06分。
LC [CHIRAL AD；IPA−ヘキサン(５:95)] 88.5％, 16.46分; 9.2％, 14.27分; 81％ ee。
【０２９２】
実施例139ａ．3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-クロロベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミド(187)
実施例139の化合物187はまた、実施例154及び155に記載したプロトコルを用いて製造することができる。これらの実施例は、本実施例の化合物の出発物質に関連する出発物質の分割(resolution)のためのプロトコルを記載する。これらのプロトコルの使用により、本実施例の化合物の純粋エナンチオマー形態が生じ得る。
【０２９３】
3-[(4-クロロ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジンヒドロクロリド(98)(56.1ｇ, 148.3ミリモル)を、水(450mL)及び氷(150ｇ)中への溶解により遊離塩基に変換した。懸濁液を５分間撹拌し、焼結濾過して、少量の混入しているビス[(4-クロロ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メチルエーテルを除去した。水相を更なる氷(140ｇ)で処理し、水酸化ナトリウム水溶液(５Ｎ, 30mL)で塩基性化した。混合物をジクロロメタン(500mL＋250mL)で抽出し、合わせた抽出物を水(500mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、橙色の油として、遊離塩基3-[(4-クロロ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(98)を得た(48.62ｇ, 142.26ミリモル, 96％)。
【０２９４】
D-酒石酸(21.35ｇ, 142.25ミリモル)を2-プロパノール(430mL)中に懸濁し、懸濁液を80℃に加熱した。溶液を60℃まで冷却後、ジクロロメタン(400mL)中の3-[(4-クロロ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(48.62ｇ, 142.26ミリモル)の溶液を注ぎ、ジクロロメタン(30mL)で滴下漏斗を洗浄した。この溶液を真空下で濃縮して橙色の泡を得た(112.6ｇ)。2-プロパノール(750mL)及び酢酸エチル(500mL)を別々に70℃に加熱し、この泡に加えた。結晶化しているD-タルトレートを、温風ガンで30分にわたって55℃から75℃に加熱し、２時間撹拌しながら冷めるのを許し、次いで０℃にて１時間撹拌した。結晶を集め、2-プロパノール:酢酸エチル(１:１)(200mL)で洗浄し、一晩風乾して(R)-3-[(4-クロロ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(210)(23.78ｇ, 34％(50％最大))をバッチ１ D-タルトレートとして得た。
LC-(CHIRAL AD；ヘキサン：2-プロパノール, 90:10) 8.20分で91.65％、7.36分で6.0％ (87.6％ ee)。
【０２９５】
バッチ１ D-タルトレート(210)(16.01ｇ, 325.5ミリモル)を温エタノール(320mL)から再結晶化し、一晩結晶化を許した。無色の針状晶を集め、エタノール(50mL)で洗浄し、３時間風乾して、更に富化した化合物(210)バッチ２ D-タルトレートを得た(13.80ｇ, 86％)。再結晶化をエタノール(280mL)で繰り返し、結晶を集め、洗浄し、乾燥してバッチ３ D-タルトレート(210)を得た(12.49ｇ、２工程にわたって78％)。
LC(50/80) 3.43分で99.86％。
【０２９６】
バッチ３D-タルトレート(210)(11.984ｇ, 24.365ミリモル)を水(100mL)とジクロロメタン(100mL)との混合物中に懸濁した。懸濁液を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(15mL)で塩基性化し、層を分離した。水相をジクロロメタン(25mL)で再抽出し、合わせた有機相を水(100mL)で洗浄し、真空下で濃縮して(R)-3-[(4-クロロ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(210)(8.40ｇ)を遊離塩基として及び無色の油として得た。
【０２９７】
この物質はまた、実施例139に既に記載された手順をより高いエナンチオマー過剰で使用して、化合物(187)を作成するために使用し得る。
【０２９８】
この分割法からの化合物187の分析：
MS 441 [M+H]+
LC(80/20 アイソクラチック) 99.6％, 1.02分。
LC(CHIRAL AD；ヘキサン：2-プロパノール, 90:10) 7.42分で0.33％、8.28分で97.63％ (99.32％ ee)。
【０２９９】
実施例140．3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(188)
及び
実施例141．3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(189)
ラセミ化合物3-[2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(172)を各単一エナンチオマー形態が顕著に富化されたサンプルに分離した。このように、ラセミ混合物のサンプル(87mg)を800μLのIPA−ヘキサン(25:75)ミックス中に溶解した。この混合物を、ガードカラム(50mm×21mm ID)[溶離剤：IPA−ヘキサン(25:75)；流量：15mL/分；波長：235nm]を取り付けたDaicel Chiralpak(登録商標) AD(商標)キラルHPLCカラム(250mm×21mm ID)に繰り返し注入した(５×50μL)。合わせた第１溶離エナンチオマー(任意にS*未知の絶対立体化学とする)画分を蒸発させて、3-[(S*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)-アゼチジン-1-カルボキサミドを白色の固体として得た。
MS 485 [M+H]+
LC(50/80) 99.9％, 3.97分。
LC [CHIRAL AD；IPA−ヘキサン(30:70)] 97.1％, 7.59分; 100％ ee。
【０３００】
合わせた第２溶離エナンチオマー(任意にR*未知の絶対立体化学とする)画分を蒸発させて3-[(R*)-2-(トリフルオロメチル)-4'-(メチルスルホニル)ベンズヒドリルオキシ]-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミドを白色の固体として得た。
MS 485 [M+H]+
LC(50/80) 99.6％, 4.02分。
LC [CHIRAL AD；IPA−ヘキサン(30:70)] 81.8％, 11.6分; 11.1％, 7.74分; 76％ ee。
【０３０１】
3-[(4-ヨード)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(190)の製造
3-[(4-ヨード)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(190)は、化合物４について記載したものと同様な手順を用いて製造した。
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1；3451, 2922, 2464, 1906, 1579, 1484, 1451, 1383, 1356, 1313, 1167, 1128, 1059, 1038, 1006, 950, 892, 876, 822, 795, 770, 662, 635, 626, 599, 486, 469。
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 3.17 (1H, s), 3.77 (1H, q, J 5.6Hz), 4.00-3.90 (3H, m), 4.39 (1H, pent, J 6.3Hz), 5.80 (1H, s), 7.11 (2H, d, J 8.1Hz), 7.58 (1H, t, J 7.1Hz), 7.78-.769 (5H, m), 9.12-8.98 (2H, br s)。
【０３０２】
実施例142．3-[(4-ヨード)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(191)の製造
3-[(4-ヨード)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(191)は、化合物５について記載したものと同様な手順を用いて製造した。
MS 533 [M+H]+
NMR (400MHz, d6-DMSO) δH 1.20 (9H, s), 3.52 (1H, dd, J 9.0, 4.5Hz), 3.64 (1H, dd, J 8.8, 4.3Hz), 3.81 (1H, dd, J 8.8, 6.6Hz), 3.87 (1H, dd, J 8.8, 6.5Hz), 4.26-4.20 (1H, m), 5.65 (1H, s), 5.69 (1H, s), 7.09 (2H, d, J 8.4Hz), 7.56 (1H, dt, J  8.2, 2.1Hz), 7.77-7.71 (5H, m)。
【０３０３】
実施例143．3-[4-(カルボキサミド)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(192)
一酸化炭素を、トルエン(６mL)中のヨウ化アリール(191)(100mg, 0.19ミリモル)、酢酸パラジウム(４mg, 0.019ミリモル)、トリフェニルホスフィン(10mg, 0.38ミリモル)、テトラエチルアンモニウムクロリド(31mg, 0.19ミリモル)及び炭酸カリウム(261mg, 1.9ミリモル)の溶液に20分間通過させた。アンモニウムクロリド(41mg, 0.76ミリモル)を加え、管を密閉し、110℃に17時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物を濾過し、有機相を水(20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物を得た。分取HPLCによる精製によって標記化合物(192)を白色の固体として得た(7.7mg, ９％収率)。
MS 450 [M+H]+
LC(50/80) 99.3％, 3.52分。
【０３０４】
実施例144．3-[4-(2-チオフェニル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(193)
テトラヒドロフラン(10mL)中のヨウ化アリール(191)(100mg, 0.19ミリモル)、2-チオフェンボロン酸(48mg, 0.38ミリモル)、酢酸パラジウム(４mg, 0.019ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(10mg, 0.38ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(10mL, 飽和水溶液)を加えた。反応混合物を還流(65℃)に４時間加熱し、冷却し、濾過し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配させた。有機相を分離し、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物を褐色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(20％酢酸エチル/イソ-ヘキサン溶離剤)による精製によって、標記化合物(193)を褐色の固体として得た(67.2mg, 73％収率)。
MS 489 [M+H]+
LC(50/80) 94.1％, 7.99分。
【０３０５】
実施例145．3-[4-(3-ピリジニル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(194)
テトラヒドロフラン(10mL)中のヨウ化アリール(191)(100mg, 0.19ミリモル)、ピリジン-3-ボロン酸1,3-プロパンジオールサイクリックエステル(61mg, 0.38ミリモル)、酢酸パラジウム(４mg, 0.019ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(10mg, 0.38ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(10mL、飽和水溶液)を加えた。反応混合物を還流(65℃)に４時間加熱し、冷却し、濾過し、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)との間で分配させた。有機相を分離し、塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗製生成物を黄色の油として得た。シリカゲルクロマトグラフィー(50％酢酸エチル/イソ-ヘキサン溶離剤)に続く分取HPLCによる精製によって、標記化合物(194)を無色の粘性物質として得た(7.7mg, 8.5％収率)。
MS 484 [M+H]+
LC(50/80) 99.2％, 6.01分。
【０３０６】
3-[4-(クロロメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(195)の製造
3-[4-(クロロメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(195)は、化合物５について記載したものと同様の手順を用いて製造した。
MS 455/457 [M+H]+
NMR (400MHz, CDCL3) δH 1.31 (9H, s), 3.74 (1H, dd, J 8.8, 4.8Hz), 3.90-3.82 (3H, m), 3.99 (1H, dd, J 7.8, 6.5Hz), 4.32-4.26 (1H, m), 4.55 (2H, s), 5.78 (1H, s), 7.35-7.29 (4H, m), 7.42 (1H, t, J 7.8Hz), 7.56 (1H, t, J 7.2Hz), 7.68-7.63 (2H, t, J 11.2, 7.8Hz)。
【０３０７】
実施例146．3-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(196)
ベンジルクロリド(195)(40mg, 0.088ミリモル)及びモルホリン(３mL, 31ミリモル)を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰のアミンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水酸化ナトリウム(１Ｍ)との間で分配させた。有機相を水(２×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗製生成物を得た。SCX-2カートリッジによる精製によって標記化合物(196)を白色の固体として得た(31mg, 70％収率)。
MS 506 [M+H]+
LC(50/80) 96.9％, 6.24分。
【０３０８】
実施例147．3-[4-(シクロプロピルメチルアミノメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(197)
ベンジルクロリド(195)(34mg, 0.075ミリモル)及びシクロプロピルメチルアミン(１mL, 12ミリモル)を50℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却し、過剰のアミンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水酸化ナトリウム(１Ｍ)との間で分配させた。有機相を水(２×20mL)及び塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得た。SCX-2カートリッジによる精製によって標記化合物(197)を無色の粘性物質として得た(36mg, 98％収率)。
MS 490 [M+H]+
LC(50/80) 94.7％, 4.24分。
【０３０９】
3-[(4-ブロモ)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(198)の製造
3-[(4-ブロモ)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(198)のヒドロクロリド塩は、化合物４について記載したものと同様の手順を用いて製造した。
化合物(198)(9.15ｇ, 21.65ミリモル)を水(100mL)に溶解し、溶液を５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液(６mL)で塩基性化した。懸濁液をジクロロメタン(100mL＋50mL)で抽出し、抽出物を水(100mL)で洗浄し、真空下で濃縮して遊離塩基(198)を黄色の油として得た(8.55ｇ, 102％)。
MS 386/388 [M+H]+
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1；3450, 2923, 2630, 2462, 1904, 1574, 1487, 1451, 1384, 1356, 1312, 1251, 1166, 1127, 1072, 1038, 1024, 1010, 960, 893, 876, 821, 797, 771, 662, 636, 626, 598, 490, 470。
【０３１０】
実施例148．3-[(4-ブロモ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(199)
3-[(4-ブロモ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(199)は、化合物５について記載したものと同様の手順を用いて製造した。
MS 485/487 [M+H]+
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1；3316, 3066, 2967, 1643, 1536, 1311, 1121, 1036, 1010, 960, 849, 800, 768, 658, 635, 560, 485。
【０３１１】
実施例149．3-[(4-(4-ピリジル)フェニル)-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(200)
エチレングリコールジメチルエーテル(1.17mL)、エタノール(0.33mL)及び炭酸ナトリウム(２Ｍ水溶液、0.5mL)中の化合物[3-[(4-ブロモ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド](199)(0.12g, 0.25ミリモル)及びピリジン-4-イルボロン酸(0.039g, 0.31ミリモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.009g)を加えた。得られた混合物を125℃にて５分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。反応混合物が室温まで冷めるのを許し、これを水中に注いだ。混合物をEtOAc(２×10mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として70％酢酸エチル/イソ-ヘキサン〜100％酢酸エチル)による精製によって、標記化合物(200)を白色の固体として得た(0.087g)。
MS 484 [M+H]+
LC(50/80) 88.24％, 6.91分。
【０３１２】
実施例150．3-[(4-(2,4-ジヒドロキシピリミド-5-イル)フェニル)-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(201)
エチレングリコールジメチルエーテル(1.17mL)、エタノール(0.33mL)及び炭酸ナトリウム(２Ｍ水溶液、0.5mL)中の化合物(199)(0.10g, 0.20ミリモル)及び2,4-ジ(tert-ブトキシ)ピリミド-5-イルボロン酸(0.039g, 0.31ミリモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.007g)を加えた。得られた混合物を125℃にて５分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として70％酢酸エチル/イソ-ヘキサン〜100％酢酸エチル)による精製によって、純粋でない残留物を得た。この残留物を更に２回、１回目は２％メタノール/酢酸エチル中で、２回目は酢酸エチル中でカラム(シリカゲル)に付し、標記化合物(201)をオフホワイトの固体として得た(0.031g)。
MS 517 [M+H]+ 515 [M-H]-
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1；2964, 1670, 1516, 1312, 1160, 1122, 769, 662, 545。
【０３１３】
実施例151．3-[(4-(2-フェニル-エテニル)フェニル)-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(202)
エチレングリコールジメチルエーテル(1.17mL)、エタノール(0.33mL)及び炭酸ナトリウム(２Ｍ水溶液、0.5mL)中の化合物(199)(0.10g, 0.20ミリモル)及びスチリルボロン酸(0.039g, 0.31ミリモル)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.007g)を加えた。得られた混合物を125℃にて５分間、マイクロウェーブ反応器中で加熱した。反応混合物が室温まで冷めるのを許し、これを水中に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として70％酢酸エチル/イソ-ヘキサン)による精製によって純粋でない残留物を得た。この残留物を、分取HPLCを用いて更に精製して、標記化合物(202)をオフホワイトの固体として得た(0.037g)。
MS 509 [M+H]+ 507 [M-H]-
LC(50/80) 98.7％ 8.48分。
【０３１４】
実施例152．3-[(2-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(203)の製造
3-[(2-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-(メトキシカルボニル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(203)は、化合物(５)についての方法に従って製造した。
MS 465 [M+H]+
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1；3320, 2958, 1724, 1651, 1537, 1435, 1393, 1364, 1314, 1281, 1218, 1163, 1123, 1037, 1020, 910, 770, 734, 660。
【０３１５】
実施例153．3-[(2-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-(カルボキシル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(204)の製造
室温の1,4-ジオキサン(５mL)中の(203)(0.3g, 0.64ミリモル)の撹拌溶液に水を、混合物が濁るまで加えた。次いで、水酸化リチウム一水和物(0.054g, 1.28ミリモル)を一度に加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を水に溶解し、希塩酸を滴下して加えることによりpH4.0に酸性化した。次いで、溶液をDCM(２×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を真空オーブン(40℃)中で一晩乾燥して、標記化合物(204)を白色の粉体として得た(0.21g)。
MS 451 [M+H]+
NMR (400MHz, CDCL3) δH 1.31 (9H, s), 3.75 (1H, dd, J 8.3, 4.7Hz), 3.92-3.86 (3H, m), 4.02 (1H, dd, J 8.2, 6.6Hz), 4.34-4.28 (1H, m), 5.84 (1H, s), 7.43 (2H, d, J 8.5Hz), 7.60-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, d, J 7.9Hz), 8.03 (2H, d, J 8.5Hz)。
【０３１６】
実施例154．3-[(2-(トリフルオロメチル)フェニル-4'-(N,N-ジメチルカルボキサミド)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(205)
室温のDMF(５mL)中の(204)(0.2g, 0.44ミリモル)の撹拌溶液にカルボニルジイミダゾール(0.144g, 0.88ミリモル)を加え、反応物を１時間撹拌した。ジメチルアミンヒドロクロリド(0.040g, 0.49ミリモル)及びトリエチルアミン(0.068mL, 0.049ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで50℃に18時間温めた。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を真空オーブン(40℃)中で一晩乾燥して、標記化合物(205)を白色の泡として得た(0.196g)。
MS 518 [M+H]+及び516 [M-H]-
LC(50/80) 99.0％, 3.82分。
【０３１７】
3-[(4-ブロモ)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(198)のS-3-[(4-ブロモ)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(206)及びR-3-[(4-ブロモ)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシアゼチジン(208)への分割
遊離塩基として及び油としての化合物(198)(8.42ｇ, 21.80ミリモル)を2-プロパノール(30mL)に溶解し、この溶液を、60℃の2-プロパノール(30mL)中のL-酒石酸(3.27ｇ, 21.79ミリモル)の溶液に加え、2-プロパノール(20mL)でライン洗浄をした。溶液が＜30℃に冷まるのを許し、得られた油状懸濁液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、75℃に加熱し、１時間にわたって冷めるのを許し、最終的に０℃に１時間冷却した。結晶を集め、酢酸エチルで洗浄し、一晩風乾して、(S)-エナンチオマー(206)(5.044ｇ, 43％)をL-タルトレートとして得た。
LC(CHIRAL AD；ヘキサン：2-プロパノール, 98:２) 35.5分で90.3％及び41.11分で8.9％(tert-ブチル尿素(207)としての分取誘導体化後)。
【０３１８】
濾液を真空下で濃縮して橙色の粘性物質を得た(7.67ｇ)。これを、上記のものと同様の手順を用いて遊離塩基に変換し、黄色の油を得た(4.63ｇ, 11.99ミリモル, 55％)。この油を2-プロパノール(20mL)に溶解し、この溶液を、60℃の2-プロパノール(20mL)中のD-酒石酸(1.80ｇ, 12.0ミリモル)の懸濁液に加え、2-プロパノール(６mL)でライン洗浄をした。混合物を結晶化し、＜30℃に冷めるのを許し、これに酢酸エチル(30mL)を加えた。懸濁液を還流(分割は観察されず)に加熱し、１時間冷めるのを許し、０℃に冷却した。結晶を濾過して取り出し、酢酸エチルで洗浄し、一晩風乾して、(R)-エナンチオマー(208)(4.815ｇ, D-酒石酸から75％)をバッチ１ D-タルトレート塩として得た。
LC(CHIRAL AD；ヘキサン：2-プロパノール, 90:10) 8.31分で4.3％及び8.99分で95.1％(91.4％ ee)(tert-ブチル尿素(209)としての分取誘導体化後)。
【０３１９】
上記の手順を用いて(208)のバッチ１ D-タルトレートを遊離塩基(キラルアッセイ手順の必要な部分)に再変換し(3.49ｇを得た)、D-タルトレート生成手順を記載のように繰り返して(208)のバッチ２塩を4.41ｇ得た(D-酒石酸から92％)(キラルLC：8.34分で1.7％及び8.98分で96.22％ = 96.5％ ee(tert-ブチル尿素(208)としての分取誘導体化後))。
【０３２０】
上記手順を用いて(208)のバッチ２ D-タルトレートを遊離塩基に再変換して、(208)を無色の油として得た(3.21ｇ, 38％全体(最大50％))。
【０３２１】
実施例155．R-3-[(4-ブロモ)フェニル-(2-トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-tert-ブチル-アゼチジン-1-カルボキサミド(209)
化合物(208)(3.172ｇ, 8.21ミリモル)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、目盛り付きピペットから滴下したtert-ブチルイソシアネート(1.04mL, 0.90ｇ, 9.1ミリモル)で処理した。溶液を０℃にて2.5時間撹拌し、真空下で濃縮して、標記化合物(209)を膨張性の泡として得た。溶離剤ジクロロメタン〜酢酸エチルを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより生成物を精製した(3.71ｇ, 93％)。
MS 485/487 [M+H]+
LC(CHIRAL AD, 90/10) 8.25分で1.7％及び9.09分で95.8％ (96.55％ ee)。
νmax(拡散反射率、KBr)/cm-1；3316, 3066, 2967, 1643, 1536, 1311, 1121, 1036, 1010, 960, 849, 800, 768, 658, 635, 560, 485。
LC(50/80) 99.7％, 7.2分。
【０３２２】
実施例156．3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(211)
3-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)フェニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ-N-(tert-ブチル)アゼチジン-1-カルボキサミド(211)は、実施例146で化合物196について記載した手順を用い、化合物195及びN-メチルピペラジンから出発して製造した。SCX-2カートリッジに通して精製することにより、標記化合物を白色の固体として得た(32mg, 67％収率)。
ビスフマレート塩がフマル酸及び化合物(イソ-プロピルアルコールから沈殿した(24.3ｇ, 28％収率)。
MS 519 [M+H]+
LC(50/80) 86.0％, 4.34分。
【国際調査報告】
2006525298.tif 000012
2006525298.tif 000013
2006525298.tif 000014