(57)【要約】本発明はＴＧＦ−β阻害剤を用いる肥満症および関連症状の処置に関する。より具体的に、本発明は肥満症、タイプ２糖尿病、並びに肥満症またはタイプ２糖尿病に関連する病理学的症状の処置におけるＴＧＦ−β阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満の哺乳動物患者または肥満症に進行する危険のある哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる治療的に有効な量の化合物を投与することを含んでなる、肥満症または肥満症に関連する病理学的症状の処置方法。
【請求項２】
肥満症に関連する病理学的症状がタイプ２糖尿病、インスリン耐性、性機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、高リポ蛋白血症、および高トリグリセリド血症よりなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項３】
肥満症に関連する病理学的症状がタイプ２糖尿病またはタイプ２糖尿病に関連する病理学的症状である請求項１の方法。
【請求項４】
タイプ２糖尿病に関連する病理学的症状が糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、高血圧症、アテローム硬化症、糖尿病性潰瘍、並びに上昇した血糖水準により血管、神経および他の内部構造に生じる損傷よりなる群から選択される請求項３の方法。
【請求項５】
哺乳動物患者がヒトである請求項１の方法。
【請求項６】
ヒト患者が肥満症に進行する危険がある請求項５の方法。
【請求項７】
ヒト患者が肥満している請求項５の方法。
【請求項８】
ヒト患者がタイプ２糖尿病があると診断されている請求項５の方法。
【請求項９】
ＴＧＦ−β受容体がＴＧＦβ−Ｒ１キナーゼである請求項１の方法。
【請求項１０】
該化合物がＴＧＦβ−Ｒ１キナーゼに結合しうる請求項９の方法。
【請求項１１】
化合物が非ペプチド小分子である請求項１０の方法。
【請求項１２】
化合物が小有機分子である請求項１１の方法。
【請求項１３】
小有機分子が式（１）：
【化１】
2006512369.tif 000057
［式中、
Ｒ３は非妨害性置換基（ｎｏｎｉｎｔｅｆｅｒｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）であり、
各ＺはＣＲ２またはＮであり、ここで環Ａ内の２つより多くないＺ位置はＮであり、そしてここで環Ａ内の２つの隣接するＺ位置はＮであることはできず、
各Ｒ２は独立して非妨害性置換基であり、
Ｌは結合基であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａｒ’は場合により１〜３個の非妨害性置換基で置換されていてもよい環式脂肪族、環式へテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の基である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である請求項１２の方法。
【請求項１４】
化合物がキナゾリン誘導体である請求項１３の方法。
【請求項１５】
Ｚ３がＮであり、そしてＺ５−Ｚ８がＣＲ２である請求項１３の方法。
【請求項１６】
Ｚ３がＮであり、そしてＺ５−Ｚ８の少なくとも１個が窒素である請求項１３の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が場合により置換されていてもよいフェニル部分である請求項１３の方法。
【請求項１８】
Ｒ３が２−、４−、５−、２，４−および２，５−置換されたフェニル部分よりなる群から選択される請求項１７の方法。
【請求項１９】
フェニル部分の少なくとも１個の置換基がアルキル（１〜６Ｃ）、またはハロである請求項１８の方法。
【請求項２０】
小有機分子が式（２）：
【化２】
2006512369.tif 000058
［式中、
Ｙ１は場合によりハロ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、アルキル（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ（ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そしてｍは０〜３である）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、或いは環がＮ、ＯおよびSから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは７−員の芳香族または非芳香族環と縮合されたフェニルであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は独立して水素、アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）を表わすか、或いはＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の隣接する対は場合によりアルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよい場合により２個までの窒素原子を含有してもよい縮合された６−員の芳香族環を形成し、そしてＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の残りは水素、アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＣ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）を表わし、そして
Ｘ１およびＸ２の一方はＮでありそして他方はＮＲ６であり、ここでＲ６は水素またはアルキル（１〜６Ｃ）である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である請求項１２の方法。
【請求項２１】
該小有機分子が式（３）：
【化３】
2006512369.tif 000059
［式中、
Ｙ１は場合によりハロ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、アルキル（１〜６Ｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ（ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そしてｎは０、１〜２、または３である）よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいナフチル、アントラセニル、またはフェニルであるか、或いはＹ１は環式環が場合によりＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の芳香族または非芳香族環式環と縮合されたフェニルを表わし、
Ｙ２はＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＰｈまたはＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）であり、ここでｎは０、１〜２、または３であり、
Ｙ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、−ＳＯ２−アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯ２Ｒであり、ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、
Ｘ１およびＸ２の一方はＮまたはＣＲ’であり、そして他方はＮＲ’またはＣＨＲ’であり、ここでＲ’は水素、ＯＨ、アルキル（Ｃ１〜６）、またはシクロアルキル（Ｃ３〜７）であるか、或いはＸ１およびＸ２の一方がＮまたはＣＲ’である場合には他方はＳまたはＯでありうる］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である請求項１２の方法。
【請求項２２】
該小有機分子が式（４）：
【化４】
2006512369.tif 000060
［式中、
Ａｒは１個もしくはそれ以上のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有する５〜１２個の環員を含有する場合により置換されていてもよい芳香族または場合により置換されていてもよいへテロ芳香族部分であり、但し、場合により置換されていてもよいＡｒは
【化５】
2006512369.tif 000061
でなく、
ここでＲ５はＨ、アルキル（１〜６Ｃ）、アルケニル（２〜６Ｃ）、アルキニル（２〜６Ｃ）、５〜１１個の環員を含有する芳香族または非芳香族部分であり、
ＸはＮＲ１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１はＨ、アルキル（１〜８Ｃ）、アルケニル（２〜８Ｃ）、アルキニル（２〜８Ｃ）であり、
ＺはＮまたはＣＲ４を表わし、
Ｒ３およびＲ４の各々は独立してＨ、または非妨害性置換基であり、
各Ｒ２は独立して非妨害性置換基であり、そして
ｎは０、１〜２、３、４、または５であり、
１つの態様では、ｎ＞２であり且つＲ２が隣接する場合には、それらは一緒になって各へテロ原子が独立してＯ、Ｎ、またはＳでありうる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の非芳香族、ヘテロ芳香族、または芳香族環を形成しうる］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である請求項１２の方法。
【請求項２３】
該小有機分子が式（５）：
【化６】
2006512369.tif 000062
［式中、
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の各々はＮまたはＣＨであり、そしてここで１個もしくは２個のＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はＮであり且つ２個の隣接するＺ位置はＮであることはできず、
ｍおよびｎは各々独立して０〜３であり、
Ｒ１はハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルハライドでありそしてここで２個の隣接するＲ１基は一緒になって５〜６員の脂肪族複素環式環を形成することができ、
Ｒ２は非妨害性置換基であり、そして
Ｒ３はＨまたはＣＨ３である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である請求項１２の方法。
【請求項２４】
タイプ２糖尿病であるかまたは進行する危険のあると診断された哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる治療的に有効な量の化合物を投与することを含んでなるタイプ２糖尿病の処置方法。
【請求項２５】
必要のある哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる有効な量の化合物を投与することを含んでなる食欲抑制方法。
【請求項２６】
哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる有効な量の化合物を投与することを含んでなる哺乳動物患者における食事摂取の制限方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＴＧＦ−β阻害剤を用いる肥満症および関連症状の処置に関する。より具体的に、本発明は肥満症、タイプ２糖尿病、並びに肥満症またはタイプ２糖尿病に関連する病理学的症状の処置におけるＴＧＦ−β阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症
エネルギー摂取量がエネルギー消費量を越える場合に時間の経過にわたり進行する肥満症は多くの工業化された国々における大きな公衆健康問題である。それ故、肥満症はインスリン耐性、相対的インスリン分泌不全、および高血糖症により特徴づけられる疾病であるタイプ２真性糖尿病の進行に関する強力な危険因子である。肥満症と高血圧および心臓血管疾病の進行との間にも緊密な関係がある。肥満症に寄与する因子はあまりよく理解されていないが、多くの研究は遺伝因子の有意な関連性を示している。
【０００３】
レプチンと称する蛋白質ホルモンがエネルギー均衡の調整において役割を演ずることが発見された（非特許文献１）。２１−アミノ酸シグナル配列を含有するこの１６７−アミノ酸蛋白質は成熟脂肪細胞により製造されそして分泌される。循環するレプチンの水準は体内の脂肪の合計量に正比例することが報告された。突然変異ｏｂ／ｏｂマウスにおけるその蛋白質の不存在が極端な肥満症およびタイプ２真性糖尿病をもたらす。レプチン受容体（ＯＢ−Ｒ）は脈絡叢および視床下部で見いだされそして発現クローニングにより製造された（例えば、非特許文献２、非特許文献３参照）。レプチンおよびその受容体の両者とも抗肥満症薬品開発の重要な目標であるが、この研究は肥満症を処置するための有効な市販薬製品を生成するにはまだである。
トランスフォーミング成長因子−ベータ
トランスフォーミング成長因子−ベータ（ＴＧＦ−β）は蛋白質であるＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、およびＴＧＦ−β３の族を示し、それらは細胞成長および分化、胚および骨成長、細胞外マトリックス生成、造血機能、免疫および炎症応答の多面作用調整剤である（非特許文献４、非特許文献５）。このスーパーフェミリーの他の構成員はアクチビン、インヒビン、骨モルフォゲン蛋白質、およびミュラー抑制物質を包含する。ＴＧＦ−βは細胞内シグナリング経路を始動させ、最終的には細胞サイクルを調整し、増殖応答を抑制し、または裏返しの細胞シグナリング、細胞接着、泳動および細胞内連結に介在する細胞外マトリックス蛋白質に関連する遺伝子の発現をもたらす。
【０００４】
ＴＧＦ−β１、−β２および−β３を包含するＴＧＦ−βはその生物学的活性を、転写調節剤のＳｍａｄ族を通してシグナリングする細胞内セリン−スレオニンキナーゼ領域を有するタイプＩおよびタイプＩＩ単一トランスメンブランＴＧＦ−β受容体（受容体副単位とも称する）を包含する受容体系統を通って与える。タイプＩＩ受容体の細胞外領域に対するＴＧＦ−βの結合はタイプＩＩ受容体（ＴＧＦβ−Ｒ２）によるタイプＩ受容体（ＴＧＦβ−Ｒ１）のホスホリル化および活性化を包含する。活性化されたＴＧＦβ−Ｒ１は受容体−関連共転写因子Ｓｍａｄ２／Ｓｍａｄ３をホスホリル化し、それによりそれを細胞質中に放出し、そこでそれがＳｍａｄ４に結合する。Ｓｍａｄ複合体は核内にトランスロケーションし、例えばＦａｓｔ−１の如きＤＮＡ−結合補因子と会合し、特異的遺伝子のエンハンサー領域に結合し、そして転写を活性化させる。これらの遺伝子の発現が、増殖応答または裏返しの細胞シグナリング、細胞接着、泳動、および細胞内連結に介在する細胞外マトリックス蛋白質を抑制する細胞サイクル調節剤の合成をもたらす。ＭＡＰキナーゼ−ＥＲＫカスケードのような他のシグナリング経路もＴＧＦ−βシグナルにより活性化される。概観に関しては、例えば、引用することにより特に本発明の内容となる非特
許文献６および非特許文献７を参照のこと。ＴＧＦ−βシグナリング経路に関するさらなる情報は、例えば、以下の文献に見ることができる：非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１。
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７２：４２５−４３２（１９９４）
【非特許文献２】Ｔａｒｔａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  ８３１〜２６５−１２７１（１９９５）
【非特許文献３】Ｔａｒｔａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：６０９３−６０９６（１９９７）
【非特許文献４】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｓｐｏｒｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９−５８
【非特許文献５】Ｍａｓｓａｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（１９９０）６：５９７−６４６
【非特許文献６】Ｗｈｉｔｍａｎ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１２：２４４５〜６２（１９９８）
【非特許文献７】Ｍｉｙａｚｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５〜１１１−５７（２０００）
【非特許文献８】Ａｔｔｉｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＴＧＦ−β  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ”  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６４６−７（２００２）
【非特許文献９】Ｂｏｔｔｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｂｉｔｚｅｒ，“ＴＧＦ−β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ”  Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ１〜３：２６００−２６１０（２００２）
【非特許文献１０】Ｔｏｐｐｅｒ，Ｊ．Ｎ．，“ＴＧＦ−β  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｙｓｔｅｍ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａ  ｃｏｎｔｅｘｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．１０：１３２−７（２０００），ｒｅｖｉｅｗ
【非特許文献１１】Ｉｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β−ｆａｍｉｌｙ”  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７：６９５４−６７（２０００），ｒｅｖｉｅｗ
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
一面で、本発明は肥満の哺乳動物患者または肥満症に進行する危険のある哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる治療的に有効な量の化合物を投与することを含んでなる肥満症または肥満症に関連する病理学的症状の処置方法に関する。
【０００６】
別の面では、本発明はタイプ２糖尿病であるかまたは進行する危険があると診断された哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる治療的に有効な量の化合物を投与することを含んでなるタイプ２糖尿病の処置方法に関する。
【０００７】
さらに別の面では、本発明は必要のある哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる有効な量の化合物を投与することを含んでなる食欲抑制方法に関する。
【０００８】
他の面では、本発明は哺乳動物患者に対してＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる有効な量の化合物を投与することを含んでなる哺乳動物患者における食事摂取の制限方法に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる化合物を少なくとも１種の担体と混合して含んでなる上記方法のいずれかにおける使用のための製薬学的および食餌調合物にも関する。
【００１０】
全ての態様において、好ましいＴＧＦ−β受容体はＴＧＦβ−Ｒ１キナーゼである。特別な態様では、ＴＧＦ−β受容体を経るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる化合物はＴＧＦβ−Ｒ１キナーゼに結合する。別の特別な態様では、化合物は例えばアクチビン受容体（Ａｌｋ４）の如き少なくとも１種の別の受容体キナーゼにさらに結合する。
【００１１】
本発明の実施において使用される分子は好ましくは非ペプチド小分子、例えば小有機分子である。
【００１２】
本発明の小有機分子の好ましい群は式（１）：
【００１３】
【化１】
2006512369.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ３は非妨害性置換基であり、
各ＺはＣＲ２またはＮであり、ここで環Ａ内の２つより多くないＺ位置はＮであり、そしてここで環Ａ内の２つの隣接するＺ位置はＮであることはできず、
各Ｒ２は独立して非妨害性置換基であり、
Ｌは結合基であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａｒ’は場合により１〜３個の非妨害性置換基で置換されていてもよい環式脂肪族、環式へテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の基である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【００１５】
ここでの小有機分子の別の群は式（２）：
【００１６】
【化２】
2006512369.tif 000003
【００１７】
［式中、
Ｙ１は場合によりハロ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、アルキル（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ（ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そしてｍは０〜３である）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、或いは環がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは７−員の芳香族または非芳香族環と縮合されたフェニルであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は独立して水素、アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）を表わすか、或いはＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の隣接する対は場合によりアルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよい場合により２個までの窒素原子を含有してもよい縮合された６−員の芳香族環を形成し、そしてＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の残りは水素、アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＣ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）を表わし、そして
Ｘ１およびＸ２の一方はＮでありそして他方はＮＲ６であり、ここでＲ６は水素またはアルキル（１〜６Ｃ）である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【００１８】
ここでの小有機分子の別の群は式（３）：
【００１９】
【化３】
2006512369.tif 000004
【００２０】
［式中、
Ｙ１は場合によりハロ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、アルキル（１〜６Ｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ（ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そしてｎは０、１〜２、または３である）よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいナフチル、アントラセニル、またはフェニルであるか、或いはＹ１は環式環が場合によりＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の芳香族または非芳香族環式環と縮合されたフェニルを表わし、
Ｙ２はＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＰｈまたはＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）であり、ここでｎは０、１〜２、または３であり、
Ｙ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、−ＳＯ２−アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯ２Ｒであり、ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、
Ｘ１およびＸ２の一方はＮまたはＣＲ’であり、そして他方はＮＲ’またはＣＨＲ’であり、ここでＲ’は水素、ＯＨ、アルキル（Ｃ−１６）、またはシクロアルキル（Ｃ３〜７）であるか、或いはＸ１およびＸ２の一方がＮまたはＣＲ’である場合には他方はＳまたはＯでありうる］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【００２１】
ここでの小有機分子のさらに別の群は下記式（４）：
【００２２】
【化４】
2006512369.tif 000005
【００２３】
［式中、
Ａｒは１個もしくはそれ以上のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有する５〜１２個の環員を含有する場合により置換されていてもよい芳香族または場合により置換されていてもよいへテロ芳香族部分であり、但し、場合により置換されていてもよいＡｒは
【００２４】
【化５】
2006512369.tif 000006
【００２５】
でなく、
ここでＲ５はＨ、アルキル（１〜６Ｃ）、アルケニル（２〜６Ｃ）、アルキニル（２〜６Ｃ）、５〜１１個の環員を含有する芳香族または非芳香族部分であり、
ＸはＮＲ１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１はＨ、アルキル（１〜８Ｃ）、アルケニル（２〜８Ｃ）、アルキニル（２〜８Ｃ）であり、
ＺはＮまたはＣＲ４を表わし、
Ｒ３およびＲ４の各々は独立してＨ、または非妨害性置換基であり、
各Ｒ２は独立して非妨害性置換基であり、そして
ｎは０、１〜２、３、４、または５である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【００２６】
１つの態様では、ｎ＞２であり且つＲ２が隣接する場合には、それらは一緒になって各へテロ原子が独立してＯ、Ｎ、またはＳでありうる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の非芳香族、ヘテロ芳香族、または芳香族環を形成しうる。
【００２７】
ここの範囲内にある別の小有機化合物は式（５）
【００２８】
【化６】
2006512369.tif 000007
【００２９】
［式中、
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の各々はＮまたはＣＨであり、そしてここで１個もしくは２個のＺ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はＮであり且つここで２個の隣接するＺ位置はＮであることはできず、
ｍおよびｎは各々独立して０〜３であり、
Ｒ１はハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルハライドでありそしてここで２個の隣接するＲ１基は一緒になって５〜６員の脂肪族複素環式環を形成することができ、
Ｒ２は非妨害性置換基であり、そして
Ｒ３はＨまたはＣＨ３である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
好ましい態様の詳細な記述
Ａ．定義
断らない限り、ここで使用される技術および科学用語は本発明が属する技術の専門家により普遍的に理解されているのと同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ
ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２ｎｄ  ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ  １９９４）；  Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇｓ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ  １９８９）を参照のこと。本発明の目的のためには、下記の用語は以下で定義されている。
【００３０】
用語「肥満症」は体脂肪の過剰量を記述するために使用される。典型的には、ヒトが３０ｋｇ／ｍ２もしくはそれより大きい身体質量指数（ＢＭＩ）を有する場合に彼または彼女は肥満しているとみなされる。
【００３１】
用語「肥満症に関連する病理学的症状」は最も広い意味で使用され、そして、少なくとも部分的に、長期の肥満の影響から生ずるいずれかの症状を包含する。そのような症状はタイプ２糖尿病、インスリン耐性、性機能不全、高血圧症、高コレステロール血症、アテローム硬化症、高リポ蛋白血症、および高トリグリセリド血症を包含するが、それらに限定されない。
【００３２】
用語「タイプ２糖尿病」、「タイプＩＩ糖尿病」、「タイプ２真性糖尿病」、「タイプＩＩ真性糖尿病」、「非インスリン−依存性糖尿病」、および「非インスリン−依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）」は互換的に使用され、そして脂肪および筋肉細胞の水準におけるインスリン体制並びにその結果としての高血糖症により特徴づけられる慢性疾病をさす
。
【００３３】
用語「タイプ２糖尿用に関連する病理学的症状」は、少なくとも部分的に、タイプ２糖尿病の長期影響から生ずるいずれかの症状をさすために使用される。そのような症状は糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、高血圧症、アテローム硬化症、糖尿病性潰瘍、並びに上昇した血糖水準により血管、神経および他の内部構造に対して引き起こされる損傷を包含するが、それらの限定されない。
【００３４】
用語「ＴＧＦ−β」は、ＴＧＦ−βポリペプチドの天然産出変種を包含する全ての哺乳動物種の天然配列ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３を包含するためにここで使用される。
【００３５】
用語「ＴＧＦ−β受容体が介在する生物学的活性」および同様な用語は、ＴＧＦ−β受容体の活性化に関連するいずれかの活性並びに下流の細胞内シグナリング事象をさすために使用される。
【００３６】
「ＴＧＦβ−Ｒ１キナーゼ受容体が介在する生物学的活性」または「ＴＧＦβ−Ｒ１受容体が介在する生物学的活性」は、ＴＧＦβ−Ｒ１の活性化に関連するいずれかの活性並びに下流の細胞内シグナリング事象、例えばＳｍａｄ２／Ｓｍａｄ３のホスホリル化、または例えばｐ３８およびｒａｓを包含するＴＧＦβシグナル形質転換カスケードのＳｍａｄ−独立性シグナリングアーム中で生ずるいずれかのシグナリング効果をさすために使用される。
【００３７】
用語「処置」は治療処置並びに予防手段の両者をさし、ここでその目的は標的とする病理学的症状または障害を予防または遅延（減少）させることである。処置を必要とするものは、すでに障害があるもの並びに障害を有すると予測されかものまたは障害を予防しなければならないものを包含する。それ故、肥満症の場合には、用語「処置」は肥満動物患者の処置並びに肥満が進行する危険性のある患者の予防的処置を包含する。同様に、タイプ２糖尿病の場合には、「処置」はタイプ２糖尿病と診断された動物患者およびタイプ２糖尿病が進行する危険性のある動物患者の処置の両者をさす。
【００３８】
疾病または症状の「病理学」は患者の安寧を危うくする全ての現象を包含する。
【００３９】
ここで使用される用語「ＴＧＦ−β阻害剤」は、例えばＴＧＦβ−Ｒ１またはＴＧＦβ−Ｒ２受容体の如きＴＧＦ−β受容体キナーゼが介在する天然ＴＧＦ−β分子の生物学的機能を、ＴＧＦ−β受容体キナーゼとの相互作用により抑制する能力を有する分子をさす。従って、用語「阻害剤」はＴＧＦ−βおよびその受容体の生物学的役割の概念において定義される。ここでは阻害剤はＴＧＦ−β受容体キナーゼと相互作用しそしてそれによりＴＧＦ−β生物学的機能を抑制するそれらの能力により同定されるが、それらはさらにＴＧＦ−βシグナル形質導入経路において他の員またはＴＧＦ−βシグナル形質導入経路および別の経路により共有される員とさらに相互作用することもできる。それ故、用語「ＴＧＦ−β阻害剤」は具体的には、アクチビン受容体キナーゼ、例えばＡｌｋ４、および／またはＭＡＰキナーゼ、を包含するがそれらに限定されない２種もしくはそれ以上の受容体キナーゼの生物学的機能と相互作用しそして抑制しうる分子を包含する。
【００４０】
阻害剤および受容体に関する用語「相互作用する」は、受容体に対する阻害剤の結合並びに結合を含まない間接的な相互作用を包含する。受容体に対する結合は、例えば特異的または優先的でありうる。
【００４１】
用語「特異的に結合」、「特異的に結合する」、「特異的結合」、およびそれらの文法
的変種は、標的分子、例えばＴＧＦβ受容体、例えばタイプＩＴＧＦ−β受容体（ＴＧＦβ−Ｒ１）、内で特異的な対掌体に結合することをさすために使用される。結合は受容体、例えばＴＧＦβ−Ｒ１、を通るＴＧＦ−βシグナリングを効果的に抑制するための親和力で起きなければならない。
【００４２】
ここで使用される用語「優先的に結合」、「優先的に結合する」、「優先的結合」、およびそれらの文法的変種は、１つの標的に対する結合が他の結合相手に結合するより有意に大きいことを意味する。優先的に結合された標的に対する結合親和力は他の結合相手に対する結合親和力より、一般に少なくとも約２倍、より好ましくは少なくとも約５倍、さらにより好ましくは少なくとも１０倍大きい。
【００４３】
ここで使用される用語「優先的に抑制する」は「優先的に抑制される」標的上の抑制効果が他の標的より有意に大きいことを意味する。それ故、例えば、ｐ３８キナーゼに関するＴＧＦ−β−Ｒキナーゼの優先的な抑制の概念では、この用語は阻害剤がＴＧＦ−β−Ｒキナーゼが介在する生物学的活性をｐ３８キナーゼが介在する生物学的活性より有意に大きいことを意味する。優先的に抑制された受容体の利益になるような抑制度における差は少なくとも約２倍、より好ましくは少なくとも約５倍、さらにより好ましくは少なくとも約１０倍である。
【００４４】
処置の目的のための用語「哺乳動物」は、人間、家畜および農場動物、並びに動物園、スポーツ、または愛玩動物、例えば犬、猫、牛、馬、羊、豚、ヤギ、ウサギなど、を包含する哺乳動物として分類される動物をさす。好ましくは、哺乳動物は人間である。
【００４５】
１種もしくはそれ以上の別の治療剤と「組み合わせた」投与は、同時の（共在の）およびいずれかの順序の連続的な投与を包含する。
【００４６】
用語「治療的に有効な量」は特定の疾病もしくは症状の１種もしくはそれ以上の徴候を緩和、軽減、もしくは排除するか、または特定の疾病もしくは症状の１種もしくはそれ以上の徴候の開始を予防もしくは遅延させる化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
【００４７】
ここで使用される「非妨害性置換基」は本発明の化合物がＴＧＦ−β活性を抑制する能力を定性的に無傷のまま残す置換基である。それ故、置換基は抑制度を変更しうる。しかしながら、本発明の化合物がＴＧＦ−β活性を抑制する能力を保有する限り、置換基は「非妨害性」として分類される。
【００４８】
ここで使用される「ヒドロカルビル基」は、炭素および水素だけを含有する基をさす。基は脂肪族もしくは芳香族の直鎖状、環式、分枝鎖状、飽和または不飽和でありうる。ヒドロカルビル基は、指示されている場合には、ヘテロ原子を置換基の炭素および水素員の上に含有することができる。それ故、そのようなへテロ原子を含有すると具体的に示されている場合には、ヒドロカルビル基はカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを含有することもでき、またはヒドロカルビル基の「骨格」内にヘテロ原子を含有することもできる。
【００４９】
ここで使用される用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖状および分枝鎖状並びに環式の１価置換基を包含する。例はメチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどを包含する。典型的には、アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は１〜１０個のＣ（アルキル）または２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは１〜６個のＣ（アルキル）または２〜６個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル
）を含有する。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルも同様に定義されるが、それらは１〜２個のＯ、ＳもしくはＮヘテロ原子またはそれらの組み合わせを骨格基内に含有できる。
【００５０】
ここで使用される「アシル」は、カルボニル基を通して別の基に結合されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよび関連するヘテロ形態の定義を包括する。
【００５１】
「芳香族」部分は、単環式または縮合された二環式環部分、例えばフェニルまたはナフチルをさし、「ヘテロ芳香族」もＯ、ＳおよびＮから選択される１個もしくはそれ以上のへテロ原子を含有する単環式または縮合された二環式系をさす。ヘテロ原子の含有は５−員環並びに６−員環の含有を可能にする。それ故、代表的な芳香族系はピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどを包含する。環系内の電子分布に関して芳香族性の特徴を有する単環式または縮合された二環式系はこの定義に包含される。典型的には、環系は５〜１２個の環員原子を含有する。
【００５２】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアルキル」は、炭素鎖を通して別の基に結合される芳香族およびヘテロ芳香族系をさし、代表的には１〜６Ｃの置換されたもしくは未置換の飽和または不飽和炭素鎖を包含する。これらの炭素鎖はカルボニル基を含むこともでき、アシル部分としての置換基を提供可能にする。
【００５３】
ピリジル部分は２個の置換基を含んでなることもでき、それらは一緒になる場合には５〜７員の炭素環式または複素環式脂肪族環を形成する。
【００５４】
本発明の化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、もしくは燐酸、の塩、または有機酸、例えば酢酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、サリチル酸、の塩などを包含するそれらの製薬学的に許容可能な酸−付加塩の形態で適用することができる。カルボニル部分が化合物上に存在する場合には、化合物を製薬学的に許容可能なカチオンとの塩として供給することもでき、或いはエステルまたは遊離塩基として供給することもできる。
Ｂ．本発明の実施方式
肥満症および関連する病理学的症状
以上で論じたように、肥満症はアテローム硬化症、高血圧症、心臓血管疾病、並びに種々の代謝障害、例えば高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および非インスリン依存性真性糖尿病（タイプ２糖尿病）を包含する一連の病理学的症状の進行に関する危険因子である。
【００５５】
肥満症は、特にそれが腹部内臓脂肪における有意な増加により特徴づけられる場合には、しばしば以上で挙げられたような代謝障害の発生に進行する。それ故、肥満症は成人および子供の両者におけるタイプ２真性糖尿病の発生に関する主要な危険因子であると考えれる。タイプ２糖尿病は典型的には比較的長い期間にわたり進行し、そしてしばしば前糖尿病と称する症状が先行する。血液グルコース水準が健康水準より高いが糖尿病と診断されるには低すぎる場合に、この症状が起きる。生活習慣の変化または他の処置がないなら、前糖尿病と診断されたほとんどの人々は１０年以内にタイプ２糖尿病に進行するであろう。肥満症に関連する病理学的症状は具体的には、タイプ２真性糖尿病に関連する病理学的症状、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、高血圧症、アテローム硬化症、糖尿病性潰瘍、並びに上昇した血糖水準により血管、神経および他の内部構造に対して引き起こされる損傷を包含する。
肥満症およびタイプ２糖尿病の動物モデル
肥満症は最も頻繁にはマウスモデルで研究された。１９９４年に、蛋白質ホルモンであ
るレプチンをコードするｏｂ遺伝子が遺伝的肥満マウスで同定された。ｏｂ遺伝子における突然変異のあるマウス（ｏｂ／ｏｂマウス）はレプチンを製造することができず、そして重篤な肥満症に進行する。レプチンがこれらのマウスに投与される場合には、マウスはそれらの食事摂取量を減少させ、それらの代謝速度を増加させ、そしてそれらは有意な量の体重を失う。現在では、多分ｏｂ／ｏｂマウスが肥満症の最も研究され且つ最も簡便な動物である。
【００５６】
別の有用なマウスモデル（ｄｂ／ｄｂマウス）はｏｂ受容体の異常にスプライスされた形態の存在により特徴づけられる。異常なスプライシングがレプチンシグナリングにとって必須である細胞質領域の切断をもたらす。その結果、ｄｂ／ｄｂマウスは重篤な肥満症に進みそして肥満症およびタイプ２真性糖尿病の動物モデルとして作用する。ｄｂ／ｄｂマウスのより詳細な特徴は図１に示されている。図１に示されているように、ｄｂ／ｄｂマウスは過食症、糖尿病、高インスリン血症、高レプチン血症、高トリグリセリド血症、および高血糖症に生後１６週までに進行する。約３２週までに、マウスは高血圧症、糖尿病合併症、過剰な細胞外マトリックス（ＥＣＭ）生産、蛋白尿、およびある場合には腎不全を包含する肥満症の合併症に進行する。さらに、マウスはクレアチニン、ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−α、ＩＬ−６、およびＰＡＩ−１の上昇した水準を示す。
【００５７】
肥満症の進行に明らかに関連する別の遺伝子はｆａｔ遺伝子（カルボキシペプチダーゼＥ）であり、それはプロインスリンおよび可能なら他のホルモンの蛋白分解処理に必要である。ｆａｔ遺伝子中に突然変異を含むマウスはそれらが成長するにつれて肥満症に徐々に進行し、そしてインスリンの投与により抑制できない高血糖症を示すことが見出された。従って、ｆａｔ／ｆａｔマウスが肥満症研究のための別の有用な動物モデルを提供する。
【００５８】
インスリンシグナリング蛋白質ＴＵＢをコードするｔｕｂ遺伝子における突然変異も肥満症の有用な動物モデルを与える。「太った」突然変異が蛋白質のＴＵＢ族の特徴である２６０アミノ酸カルボキシ末端領域の損失をもたらす３’コーディング配列の結合部にスプライス部位を導入する。ｔｕｂ／ｔｕｂマウスは高血糖症、血清インスリンの増加した水準、インスリン分泌肥大／肥厚、およびベータ−細胞脱顆粒反応を示し、そして肥満症および糖尿病の両者を研究するための有用なモデルである。
【００５９】
ＫＫマウスは中程度の肥満症のあるタイプ２真性糖尿病のための多遺伝子性モデルとして知られる（例えば、Ｓｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ．９：５０６−５１０（１９９８）参照）。
【００６０】
ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）糖尿病脂肪（ＺＤＦ）ラットは、遺伝子突然変異および管理された飼料によって成人発症糖尿病および関連症状の特徴を模す近交系ラットモデルである。非機能性レプチン受容体（ｆａ／ｆａ）用のホモ接合性のＺＤＦ雄は肥満症、高血糖症、および高脂血症に進行し、そしてタイプ２糖尿病の動物モデルとして広く使用されている。
【００６１】
脂肪の対立遺伝子（ｆａ）である肥満遺伝子（ｃｐ）を有する肥満ＳＨＲラットは人間のタイプ２糖尿病に関連する特徴を現す（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｎｓｅｎ，ＩＬＡＲ  Ｎｅｗｓ  ３２：１９−２２（１９９０）参照）。
【００６２】
挙げられた齧歯動物系統は商業的に入手可能である。
【００６３】
遺伝子成分の他に、飼料も肥満症およびタイプ２糖尿病の進行における重要な因子である。人間の場合と全く同様に、エネルギー摂取量および消費量の間の不均衡が齧歯動物に
おいて肥満症を生ずる。従って、飼料で誘発させる齧歯動物肥満症モデルが人間肥満症の簡便なモデルである。
【００６４】
そのようなモデルの１つでは、ラット（例えば、ウィスターラット）は「カフェテリア飼料」をそれらに供給することにより肥満にされる。この「カフェテリア飼料」は人間の消費のための高度に食べやすく且つエネルギーが高い食品、例えば、クッキー、スイスチーズ、サラミ、ハム、クラッカーなど、から構成され、そして約１０％の蛋白質、３０％の炭水化物および６０％の脂肪のエネルギー含有量を有する（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１５９１〜６５−１７２（１９９８））。この飼料の結果として、ラットは肥満症になる。
【００６５】
他の飼料で誘発される齧歯動物（ラットまたはマウス）モデルでは、動物に高脂肪／高炭水化物飼料が供給され、そしてその結果として肥満症になる。例えば、ザ・ジャクソン・ラボラトリー（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（バーハーバー、メイン州、米国）から入手可能なＣ５７ＢＬ／６雄マウスが飼料で誘発される肥満症（ＤＩＯ）のための普遍的に使用されるマウスモデルである。
抗−肥満症処置の効果を評価するための決定点
肥満症および／またはタイプ２糖尿病を処置するための薬品候補の効果は前記のおよび同様な動物モデルにおいて、種々の決定点を用いて、評価することができる。適する決定点は実験動物の食事摂取量、飼育行動、体重、運動、局部的脂肪分布、身体組成（死体脂質およびやせた体脂肪のない物質）、エネルギー消費量、グルコースおよびインスリン耐性、血清および脂肪脂質特性、血清グルコースおよびインスリン特性並びに／または脂質生成（インビトロもしくはインビボ）を包含するが、それらに限定されない。
Ｃ．本発明の化合物
本発明の化合物はＴＧＦβ−Ｒ受容体を通るＴＧＦ−βシグナリングを阻害することが可能でありそして肥満症および関連する病理学的症状の予防および処置における有用性が見出される。本発明の目的のために定義されたＴＧＦ−β阻害剤は、例えばＴＧＦβ−Ｒ１またはＴＧＦβ−Ｒ２受容体の如きＴＧＦ−β受容体キナーゼが介在する天然ＴＧＦ−β分子の生物学的機能を、ＴＧＦ−β受容体キナーゼとの相互作用により、抑制する能力を有する分子をさす。阻害剤はＴＧＦ−β受容体キナーゼと相互作用しそしてそれによりＴＧＦ−β生物学的機能を抑制するそれらの能力により同定されるが、それらはさらにＴＧＦ−βシグナル形質導入経路において他の員またはＴＧＦ−βシグナル形質導入経路および別の経路により共有される員とさらに相互作用することもできる。それ故、ＴＧＦ−β阻害剤は２種もしくはそれ以上の受容体キナーゼの生物学的機能と相互作用しそして抑制しうる分子を包含する。
【００６６】
以上で論じたように、タイプ１およびタイプ２ＴＧＦ−β受容体は転写調整剤のＳｍａｄ族を通りシグナリングするセリン−スレオニンキナーゼである。ＴＧＦ−βの結合はＴＧＦβ−Ｒ２によるＴＧＦβ−Ｒ１のホスホリル化および活性化を包含する。活性化されたＴＧＦβ−Ｒ１はＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３をホスホリル化し、それらがＳｍａｄ４に結合して核内に移動しそして転写調節複合体を形成する。例えばＭＡＰキナーゼ−ＥＲＫカスケードのような他のシグナリング経路もＴＧＦ−βシグナリングにより活性化され、そしてＳｍａｄ活性化を調節する。Ｓｍａｄ蛋白質はＴＧＦ−βおよびアクチビン受容体の両者の活性化を核転写と組み合わせる。それ故、本発明のＴＧＦ−β阻害剤はアクチビン受容体キナーゼ、例えばＡｌｋ４、および／またはＭＡＰキナーゼとさらに相互作用しうる。
【００６７】
本発明の化合物は、抗体および抗体類似分子を包含するポリペプチド類、ペプチド類、ポリヌクレオチド類、アンチセンス分子、デコイ類、並びにＴＧＦ−β受容体を通るＴＧＦ−βシグナリングを抑制しうる非ペプチド小有機分子を包含するが、それらに限定され
ない。
【００６８】
特定の態様では、本発明の化合物は一般的に寸法が約１，０００ダルトンより小さい小有機分子（非ペプチド小分子）である。好ましい非ペプチド小分子は約７５０ダルトンより小さい、より好ましくは約５００ダルトンより小さい、そしてさらにより好ましくは約３００ダルトンより小さい、分子量を有する。
【００６９】
好ましい態様では、本発明の化合物は式（１）：
【００７０】
【化７】
2006512369.tif 000008
【００７１】
［式中、
Ｒ３は非妨害性置換基であり、
各ＺはＣＲ２またはＮであり、ここで環Ａ内の２つより多くないＺ位置はＮであり、そしてここで環Ａ内の２つの隣接するＺ位置はＮであることはできず、
各Ｒ２は独立して非妨害性置換基であり、
Ｌは結合基であり、
ｎは０または１であり、そして
Ａｒ’は場合により１〜３個の非妨害性置換基で置換されていてもよい環式脂肪族、環式へテロ脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族部分の基である］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態である。
【００７２】
好ましい態様では、ここの小有機分子はキナゾリンの２−および４−位置に相当する位置に指定された置換基を含有するキナゾリンの誘導体および関連化合物である。一般的には、キナゾリン核が好ましいが、本発明の範囲内の代替物も以下に示される。Ｚ３に関する好ましい態様はＮおよびＣＨであり、Ｚ５〜Ｚ８に関する好ましい態様はＣＲ２である。しかしながら、Ｚ５〜Ｚ８の各々はＮであることもでき、但し上記の条件がつく。それ故、基本的なキナゾリンタイプ環系に関すると、好ましい態様はキナゾリン自体、および、Ｚ５〜Ｚ８の全て並びにＺ３がＮまたはＣＨのいずれかである態様である。Ｚ３がＮであり、そしてＺ５もしくはＺ８のいずれかまたはＺ５およびＺ８の両方がＮであり且つＺ６およびＺ７がＣＨまたはＣＲ２である態様も好ましい。Ｒ２がＨ以外である場合には、ＣＲ２が位置６および／または７にあることが好ましい。それ故、例えば、本発明の範囲内のキナゾリン誘導体は非妨害性置換基（Ｒ３）として位置２に結合されるさらに置換されていてもよい芳香族環を有するキナゾリン核を含んでなる化合物を包含する。
【００７３】
キナゾリンの４−位置に相当する位置における置換基ＬＡｒ’に関しては、Ｌは存在または不存在でありそして置換基Ａｒ’を環Ｂから２〜８Å、好ましくは２−６Å、より好ましくは２−４Å、の距離だけ離す結合基である。距離はＬの１つの原子価が結合される環Ｂ内の環炭素から結合基の他の原子価が結合されるＡｒ’環式部分の原子までで測定される。Ａｒ’部分は環Ｂに直接結合されうる（すなわち、ｎが０である場合）。Ｌの代表的であるが限定用ではない態様は、式Ｓ（ＣＲ２２）ｍ、−ＮＲ１ＳＯ２（ＣＲ２２）１、ＮＲ１（ＣＲ２２）ｍ  、ＮＲ１ＣＯ（ＣＲ２２）１、Ｏ（ＣＲ２２）ｍ、ＯＣＯ（Ｃ
Ｒ２２）１、および
【００７４】
【化８】
2006512369.tif 000009
【００７５】
のものであり、ここでＺはＮまたはＣＨでありそしてここでｍは０〜４でありそしてｌは０〜３であり、好ましくはそれぞれ１〜３および１〜２である。Ｌは好ましくは環Ｂに直接結合された−ＮＲ１−を与える。Ｒ１の好ましい態様はＨであるが、Ｒ１はアシル、アルキル、アリールアシルまたはアリールアルキルであることもでき、ここでアリール部分は１〜３個の基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ−アリール、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２であり、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり、好ましくは置換基はアルキル（１〜６Ｃ）、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲ２であり、ここでＲはＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）である。より好ましくは、Ｒ１はＨまたはアルキル（１〜６Ｃ）である。置換基内に含有されるいずれのアリール基でも例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、またはＮＯ２によりさらに置換されることができ、ここで各ＲはＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である。
【００７６】
Ａｒ’はアリール、ヘテロアリールであり、６−５縮合されたヘテロアリール、脂環式またはヘテロ脂環式を包含する。好ましくは、Ａｒ’は各々が好ましくは場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｎ−アリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＯＲＣＲ、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２よりなる群から選択される基で場合により置換されていてもよいフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリルであり、ここで各ＲはＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である。
【００７７】
Ａｒ’はより好ましくはインドリル、６−ピリミジル、３−もしくは４−ピリジル、または場合により置換されていてもよいフェニルである。
【００７８】
Ａｒ’が場合により置換されていてもよいフェニルである態様に関しては、置換基はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ−アリール、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２を包含するがそれらに限定されず、ここで各ＲはＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である。好ましい置換基はハロ、ＯＲ、ＳＲ、およびＮＲ２を包含し、ここでＲはＨまたはメチルもしくはエチルである。これらの置換基はフェニル環の全ての５個の位置、好ましくは１〜２個の位置、好ましくは１個の位置を占有することができる。Ａｒ’の
態様は置換されたもしくは未置換のフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−もしくは６−ピリミジル、インドリル、イソキノリル、キノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、およびモルホリニルを包含する。Ａｒ’が未置換形態の３−もしくは４−ピリジル、特に４−ピリジル、である態様が特に好ましい。
【００７９】
アリール部分、特にフェニル部分のいずれかは一緒になって５〜７員の炭素環式または複素環式脂肪族環を形成する２個の置換基を含んでなることができる。
【００８０】
それ故、キナゾリンの４−位置に相当する環Ｂの位置における置換基の好ましい態様は２−（４−ピリジル）エチルアミノ、４−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、２−ピリジルアミノ、４−インドリルアミノ、５−インドリルアミノ、３−メトキシアニリニル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチルアミノ−などを包含する。
【００８１】
Ｒ３は一般的にはＯ、ＳおよびＮから選択される０−５個のヘテロ原子を含有するヒドロカルビル基（１〜２０Ｃ）である。好ましくは、Ｒ３は各々が未置換であるかまたは１〜３個の置換基で置換されているアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。置換基は独立してハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２を包含するがそれらに限定されず、ここで各ＲはＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）であり、そしてアリールまたはヘテロアリール部分に関しては、該基はアルキル（１〜６Ｃ）またはアルケニルもしくはアルキニルをさらに包含する。Ｒ３（キナゾリンの２−位置に相当する位置における置換基）の好ましい態様は、場合により１〜２個の置換基、好ましくはハロ、アルキル（１〜６Ｃ）、ＯＲ、ＮＲ２、およびＳＲ、で置換されていてもよいフェニル部分を含んでなり、ここでＲは以上で定義された通りである。それ故、キナゾリンの２−位置における好ましい置換基はフェニル、２−ハロフェニル、例えば、２−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−アルキル−フェニル、例えば、２−メチルフェニル、２−エチルフェニル；４−ハロフェニル、例えば、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル；５−ハロフェニル、例えば、５−ブロモフェニル、５−クロロフェニル、５−フルオロフェニル；２，４−もしくは２，５−ハロフェニル（ここで異なる位置におけるハロ置換基は同一もしくは相異なりうる）、例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニル；２−ブロモ−４−クロロフェニル；２−フルオロ−５−クロロフェニル；２−クロロ−５−フルオロフェニルなどを包含する。Ｒ３の他の好ましい態様はシクロペンチルまたはシクロヘキシル部分を含んでなる。
【００８２】
上記のように、Ｒ２は非妨害性置換基である。
【００８３】
各Ｒ２も独立してＯ、ＳおよびＮから選択される０−５個のヘテロ原子を含有するヒドロカルビル基（１〜２０Ｃ）である。好ましくは、Ｒ２は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはそれらのヘテロ形態であるか、或いはアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらは各々未置換であるかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｎ−アリール、ＮＨ−アルキルアリール、ＮＨ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２よりなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されて
おり、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である。該置換基上のアリールまたはアロイル基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２によりさらに置換されていてもよく、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である。より好ましくは、Ｒ２上の置換基はＲ４、ハロ、ＯＲ４、ＮＲ４２、ＳＲ４、−ＯＯＣＲ４、−ＮＲＯＣＲ４、−ＣＯＯＲ４、Ｒ４ＣＯ、−ＣＯＮＲ４２、−ＳＯ２ＮＲ４２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２から選択され、ここで各Ｒ４は独立してＨまたは場合により置換されていてもよいアルキル（１〜６Ｃ）または場合により置換されていてもよいアリールアルキル（７〜１２Ｃ）であり、そしてここで該アルキルまたはアリールアルキル上の２個のＲ４または２個の置換基が一緒になって５〜７員の縮合された脂肪族環を形成することができる。
【００８４】
Ｒ２自体もハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＮＲ２、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮＯ２よりなる群から選択され、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜４Ｃ）である。
【００８５】
Ｒ２により表わされるより好ましい置換基は以上で示されているＡｒ’またはＲ３中に含有されるフェニル部分に関して以上で示されたものである。２個の隣接するＣＲ２が一緒になって５〜７原子の炭素環式または複素環式縮合脂肪族環を形成することができる。好ましいＲ２置換基は式Ｒ４、−ＯＲ４、ＳＲ４またはＲ４ＮＨ−、特にＲ４ＮＨ−のものであり、ここでＲ４は以上で定義された通りである。Ｒ４が置換されたアリールアルキルである場合が特に好ましい。式（１）の化合物の具体的な表示は以下の表１〜３に示されている。表１に挙げられた全ての化合物はキナゾリン環系（Ｚ３がＮである）を有し、ここでＡ環は未置換である（Ｚ５〜Ｚ８がＣＨを表わす）。Ｂ環の置換基は表１に挙げられる。
【００８６】
【表１】
2006512369.tif 000010
【００８７】
【表２】
2006512369.tif 000011
【００８８】
表２中の化合物は示されているようなキナゾリン核の改変を含む。表２中の化合物の全ては、Ｚ３がＮであり且つＺ６およびＺ７がＣＨを表わす式（１）の態様である。全ての場合、結合基Ｌが存在しそしてＮＨである。
【００８９】
【表３】
2006512369.tif 000012
【００９０】
環ＡがＺ６またはＺ７にＣＲ２を含有し、ここでＲ２がＨでない別の化合物が製造された。ＬがＮＨでありそしてＡｒ’が４−ピリジルである全てキナゾリン誘導体であるこれらの化合物は表３に示されている。
【００９１】
【表４】
2006512369.tif 000013
【００９２】
本発明のこの態様はある種のキナゾリン誘導体を参照しながら説明されているが、それはそのように限定されない。本発明の阻害剤は、キナゾリン誘導体に関して以上で論じられたもののような置換基を有する非キナゾリン、例えば、ピリジン、ピリミジン核を有する化合物を包含する。
【００９３】
式（１）の化合物を包含する本発明の化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、もしくは燐酸、の塩、または有機酸、例えば酢酸、酒石酸、琥珀酸、安息香酸、サリチル酸、の塩などを包含するそれらの製薬学的に許容可能な酸−付加塩の形態で供給されうる。カルボキシル部分が式（１）の化合物上に存在する場合には、化合物は製薬学的に
許容可能なカチオンとの塩としても供給されうる。
【００９４】
本発明の方法における使用のための別の群の化合物は下記式（２）：
【００９５】
【化９】
2006512369.tif 000014
【００９６】
［式中、
Ｙ１は場合によりハロ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、アルキル（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ（ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そしてｍは０〜３である）から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル、或いは環がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは７−員の芳香族または非芳香族環と縮合されたフェニルであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５は独立して水素、アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）を表わすか、或いはＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の隣接する対は場合によりアルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）から独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよい場合により２個までの窒素原子を含有してもよい縮合された６−員の芳香族環を形成し、そしてＹ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５の残りは水素、アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ハロアルキル（１〜６Ｃ）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）、またはＮＣ（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ（ここでｎは０〜３である）を表わし、そして
Ｘ１およびＸ２の一方はＮでありそして他方はＮＲ６であり、ここでＲ６は水素またはアルキル（１〜６Ｃ）である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【００９７】
式（２）で使用されているように、点線により示される二重結合は化合物の可能な互変異性環形態を表わす。式（２）の化合物およびそれらの製造に関するさらなる情報は２００２年５月２３日に公開された国際公開第０２／４０４６８号パンフレットに開示されており、それらの全開示は引用することにより明らかに本発明の内容となる。
【００９８】
本発明の方法における使用のためのさらに別の群の化合物は下記式（３）：
【００９９】
【化１０】
2006512369.tif 000015
【０１００】
［式中、
Ｙ１は場合によりハロ、アルコキシ（１〜６Ｃ）、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、アルキル（１〜６Ｃ）、−Ｏ−（ＣＨ２）−Ｐｈ、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ、シアノ、フェニル、およびＣＯ２Ｒ（ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、そしてｎは０、１〜２、または３である）よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいナフチル、アントラセニル、またはフェニルであるか、或いはＹ１は環式環が場合によりＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２個までのヘテロ原子を含有してもよい５〜７員の芳香族または非芳香族環式環と縮合されたフェニルを表わし、
Ｙ２はＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＰｈまたはＮＨ−アルキル（１〜６Ｃ）であり、ここでｎは０、１〜２、または３であり、
Ｙ３はＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、アルキルチオ（１〜６Ｃ）、−ＳＯ２−アルキル（１〜６Ｃ）、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ＳＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯ２Ｒであり、ここでＲは水素またはアルキル（１〜６Ｃ）であり、
Ｘ１およびＸ２の一方はＮまたはＣＲ’であり、そして他方はＮＲ’またはＣＨＲ’であり、ここでＲ’は水素、ＯＨ、アルキル（Ｃ−１６）、またはシクロアルキル（Ｃ３〜７）であるか、或いはＸ１およびＸ２の一方がＮまたはＣＲ’である場合には他方はＳまたはＯでありうる］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【０１０１】
式（３）の化合物およびそれらの製造方式のさらなる詳細は２０００年１０月１９日に公開された国際公開第００／６１５７６号パンフレットに開示されており、その全開示は引用することにより明らかに本発明の内容となる。
【０１０２】
別の態様では、本発明のＴＧＦ−β阻害剤は下記式（４）：
【０１０３】
【化１１】
2006512369.tif 000016
【０１０４】
［式中、
Ａｒは１個もしくはそれ以上のＯ、Ｓ、および／またはＮを含有する５〜１２個の環員を含有する場合により置換されていてもよい芳香族または場合により置換されていてもよいへテロ芳香族部分であり、但し、場合により置換されていてもよいＡｒは
【０１０５】
【化１２】
2006512369.tif 000017
【０１０６】
でなく、
ここでＲ５はＨ、アルキル（１〜６Ｃ）、アルケニル（２〜６Ｃ）、アルキニル（２〜６Ｃ）、５〜１１個の環員を含有する芳香族または非芳香族部分であり、
ＸはＮＲ１、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１はＨ、アルキル（１〜８Ｃ）、アルケニル（２〜８Ｃ）、アルキニル（２〜８Ｃ）であり、
ＺはＮまたはＣＲ４を表わし、
Ｒ３およびＲ４の各々は独立してＨ、または非妨害性置換基であり、
各Ｒ２は独立して非妨害性置換基であり、そして
ｎは０、１〜２、３、４、または５である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。１つの態様では、ｎ＞２であり且つＲ２が隣接する場合には、それらは一緒になって各へテロ原子が独立してＯ、Ｎ、またはＳでありうる１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の非芳香族、ヘテロ芳香族、または芳香族環を形成しうる。
【０１０７】
好ましい態様では、Ａｒは５〜９個の環員を含有する場合により置換されていてもよい芳香族または場合により置換されていてもよいへテロ芳香族部分を表わし、ここで該へテロ芳香族部分は１個もしくはそれ以上のＮを含有し、或いは
Ｒ１はＨ、アルキル（１〜８Ｃ）、アルケニル（２〜８Ｃ）、アルキニル（２〜８Ｃ）であり、あるいは
ＺはＮまたはＣＲ４を表わし、ここで
Ｒ４はＨ、アルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）、またはアルキニル（２〜１０Ｃ）、アシル（１〜１０Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アロイル、または前記のいずれかのヘテロ形態、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、またはＮＯ２であり、ここで各Ｒは独立してＨまたはアルキル（１〜１０Ｃ）または該アルキルのハロもしくはヘテロ原子−含有形態であり、それらの各々は場合により置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ４はＨ、アルキル（１〜１０Ｃ）、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲ２であり、ここでＲはＨまたはアルキル（１〜１０Ｃ）であるか或いはＯ−アリールであり、或いは
Ｒ３はＲ４と同じ方法で定義され、そして好ましい形態は同様であるが、Ｒ３は独立して具体化され、或いは
各Ｒ２は独立してアルキル（１〜８Ｃ）、アルケニル（２〜８Ｃ）、アルキニル（２〜８Ｃ）、アシル（１〜８Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、または前記のいずれかのヘテロ形態、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ
、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒは独立してＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）である。好ましくは、Ｒ２はハロ、アルキル（１〜６Ｃ）、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲ２であり、ここでＲはＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）であり、より好ましくはハロであり、或いはｎは０〜３である。
【０１０８】
Ａｒにより表わされる芳香族またはヘテロ芳香族部分上の場合により存在する置換基はアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）、アルキニル（２〜１０Ｃ）、アシル（１〜１０Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、または前記のいずれかのヘテロ形態、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、および／またはＮＯ２を包含し、ここで各Ｒは独立してＨまたは低級アルキル（１〜４Ｃ）である。好ましい置換基はアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、Ｏ−アルキルアリールおよびＮＨ−アルキルアリールを包含する。
【０１０９】
一般に、置換基中に含有されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリール基それ自体は場合により追加の置換基により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は主要置換基自体に関して説明されたものと同様である。
【０１１０】
式（４）の代表的な化合物は以下の表４に挙げられる。
【０１１１】
【表５】
2006512369.tif 000018
【０１１２】
【表６】
2006512369.tif 000019
【０１１３】
【表７】
2006512369.tif 000020
【０１１４】
【表８】
2006512369.tif 000021
【０１１５】
【表９】
2006512369.tif 000022
【０１１６】
【表１０】
2006512369.tif 000023
【０１１７】
【表１１】
2006512369.tif 000024
【０１１８】
【表１２】
2006512369.tif 000025
【０１１９】
【表１３】
2006512369.tif 000026
【０１２０】
【表１４】
2006512369.tif 000027
【０１２１】
【表１５】
2006512369.tif 000028
【０１２２】
【表１６】
2006512369.tif 000029
【０１２３】
【表１７】
2006512369.tif 000030
【０１２４】
【表１８】
2006512369.tif 000031
【０１２５】
【表１９】
2006512369.tif 000032
【０１２６】
【表２０】
2006512369.tif 000033
【０１２７】
【表２１】
2006512369.tif 000034
【０１２８】
【表２２】
2006512369.tif 000035
【０１２９】
【表２３】
2006512369.tif 000036
【０１３０】
【表２４】
2006512369.tif 000037
【０１３１】
【表２５】
2006512369.tif 000038
【０１３２】
【表２６】
2006512369.tif 000039
【０１３３】
【表２７】
2006512369.tif 000040
【０１３４】
【表２８】
2006512369.tif 000041
【０１３５】
【表２９】
2006512369.tif 000042
【０１３６】
【表３０】
2006512369.tif 000043
【０１３７】
【表３１】
2006512369.tif 000044
【０１３８】
【表３２】
2006512369.tif 000045
【０１３９】
【表３３】
2006512369.tif 000046
【０１４０】
【表３４】
2006512369.tif 000047
【０１４１】
本発明の方法における使用のための別のＴＧＦ−β阻害剤は式（５）：
【０１４２】
【化１３】
2006512369.tif 000048
【０１４３】
［式中、
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の各々はＮまたはＣＨであり、そしてここで１個もしくは２個の
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はＮであり且つここで２個の隣接するＺ位置はＮであることはできず、
ｍおよびｎは各々独立して０〜３であり、
Ｒ１はハロ、アルキル、アルコキシまたはアルキルハライドでありそしてここで２個の隣接するＲ１基は一緒になって５〜６員の脂肪族複素環式環を形成することができ、
Ｒ２は非妨害性置換基であり、そして
Ｒ３はＨまたはＣＨ３である］
またはその製薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ形態により代表される。
【０１４４】
好ましい態様では、ここでの小有機分子はキナゾリンの２−および４−位置に相当する位置に指定された置換基を含有するキナゾリンの誘導体および関連化合物である。好ましくは、本発明の化合物はプテリジンまたはピリドピリミジン核を包含する。プテリジンおよび８−ピリドピリミジン核が好ましい。それ故、１つの態様ではＺ５およびＺ８はＮであり、そしてＺ６およびＺ７はＣＨである。しかしながら、全ての場合に、Ｚ５〜Ｚ８の各々の少なくとも１つはＮでなければならない。Ｒ１に関する好ましい態様はハロ、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、最も好ましくはＣｌまたはＦ、ＮＲ２、ＯＨ、またはＣＦ３である。
【０１４５】
キナゾリンの２−位置に相当する位置は指定されたフェニル置換基を含有する。
【０１４６】
キナゾリンの４−位置に相当する位置は場合により０〜４個の非妨害性置換基、すなわち（Ｒ２）ｎ（ここでｎは０〜４である）を含有してもよい指定された−ＮＲ３−４’−ピリジル置換基を含有し、好ましくは、ピリジル基は未置換であり、すなわちｎは０である。置換される場合には、ピリジル部分は好ましくはアルキル基、例えばメチルもしくはエチル、またはハロ基、好ましくはブロモもしくはヨードで置換され、それらの各々は好ましくはキナゾリン誘導体核に対するピリジルの結合に関してオルト位置で置換される。別の態様では、ｎは１であり、そしてＲ３はメチル、好ましくは１’または２’位置におけるメチルである。
【０１４７】
１個もしくは複数のＲ１置換基はかさが極小の基、例えばハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、および低級アルキルハライド基を包含する。好ましくは、そのような基は１個もしくはそれ以上のハロ、例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ、（これらは２つより多いハロ基が存在する場合には同一もしくは相異なりうる）；１〜３個のハライドを含有するア
ルキルハライド、好ましくはメチルハライドそしてより好ましくはトリフルオロメチル；ＯＨ；低級アルキル、好ましくはＣ１〜６、より好ましくはＣ１〜３アルキルであるＲ、そしてさらにより好ましくは、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル、最も好ましくはメチルであるＲ；ＯＲ（ここでＲは以上のように定義される）、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルフェニルオキシを包含する。２個の隣接するＲ基が一緒になって２−フェニルと縮合された脂肪族またはヘテロ脂肪族環を形成することができる。好ましくは、縮合環が存在する場合にはそれは５もしくは６員、好ましくは５員、を有し、そして１個もしくはそれ以上のへテロ原子、例えばＮ、ＳまたはＯ、そして好ましくはＯ、を含有する。好ましくは、縮合環はフェニル環の４および５位置でフェニルに縮合された１〜３ジオキソランである。
【０１４８】
２−フェニル基に結合された１個もしくは複数のＲ１基はフェニル環のいずれかの利用可能な位置で結合されうる。好ましくは、Ｒ１基はキナゾリン誘導体核上のフェニルの結合点に関してメタ位置で結合される。また、フェニルが２個の基で置換されている場合の好ましい態様では、基はキナゾリン誘導体核上のフェニルの結合点に関してオルトおよびメタ位置で、より好ましくは隣接しないオルトおよびメタ位置で、結合される。他の態様はオルトまたはパラ位置におけるそのような基を包含する。２個の基が存在する場合には、メタ位置または隣接するオルトおよびメタ位置の両方で置換されたフェニルが考えられる。或いは、２個の基がキナゾリン誘導体に対するフェニルの結合点に関してオルトおよびメタ位置で好ましく結合された縮合環を形成することができる。フェニルが未置換であることも考えられる。
【０１４９】
核としてピリドピリミジンを含有する化合物に関しては、それらの６−もしくは７−異性体が存在する、すなわち窒素がピリドピリミジンの位置６もしくは７にある、場合には、フェニルは好ましくは未置換であるが、或いは好ましくは１個のハロ置換基、好ましくは塩素を含有しそして好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメタ位置で結合される。
【０１５０】
好ましくは、フェニルは好ましくはハロで、より好ましくは１もしくは２個のハロで、そしてさらにより好ましくはクロロで、ピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメタまたはパラ位置で、またはジクロロで２つのメタ位置で置換され、或いはより好ましくはフルオロ、好ましくはジフルオロで、好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してオルトおよびメタ位置で、或いはより好ましくはブロモで、好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメタ位置で、或いはより好ましくはヨードで、好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメタ位置で置換される。
【０１５１】
８−ピリドピリミジンを含有する化合物の別の好ましい態様では、フェニル基は２個もしくはそれ以上の異なるハロ置換基で置換され、好ましくはジ置換され、そして好ましくはフルオロおよびクロロを含有し、そしてより好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置で置換され、より好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してフルオロはオルト位置にありそしてクロロはメタ位置にあり、或いは好ましくはフルオロおよびブロモで好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置においてジ置換され、より好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してフルオロはオルト位置にありそしてクロロはメタ位置にある。
【０１５２】
別の好ましい態様では、８−ピリドピリミジンを含有する化合物では、フェニル基は１もしくは２個の位置で置換され、そして好ましくはアルコキシまたはアリールアリールオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはベンゾキシでそして好ま
しくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してオルトまたはメタ位置で置換される。別の態様では、８−ピリドピリミジンを含有する化合物では、フェニルは好ましくはアルキル、好ましくはメチルで、そして好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメタ位置で置換される。
【０１５３】
別の好ましい態様では、８−ピリドピリミジンを含有する化合物では、２個もしくはそれ以上の置換基は結合して縮合環を形成できる。好ましくは、縮合環はフェニル環にピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメタおよびパラ位置で縮合されたジオキソラン環、より好ましくは１〜３−ジオキソラン環、を形成することができる。
【０１５４】
８−ピリドピリミジンを含有する化合物の別の好ましい態様では、フェニル基は２個もしくはそれ以上の異なる置換基で置換され、好ましくはジ置換され、そして好ましくはクロロおよびメトキシでジ置換され、そして好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置でジ置換され、より好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してメトキシはオルト位置にありそしてクロロはメタ位置にあり、或いは好ましくはフルオロおよびメトキシで、好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してオルトおよびメタ位置でジ置換され、より好ましくはピリドピリミジン部分に対するフェニルの結合に関してフルオロはオルト位置にありそしてメトキシはメタ位置にある。
【０１５５】
さらに、プテリジン核を含有する化合物では、フェニル基は好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してオルト、メタまたはパラ位置に少なくとも１個のハロ置換基を含有する。より好ましい態様では、フェニル基は１個のクロロ基をプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してオルトまたはメタ位置に、１個のフルオロ基をプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してオルト、メタまたはパラ位置に、或いは１個のブロモまたはヨードをプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してメタ位置に含有する。別の好ましい態様では、フェニル基は２個のハロ基、好ましくはジフルオロ、を含有し、好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置でジ置換され、好ましくはジクロロを含有し、好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置でジ置換され、好ましくはフルオロおよびクロロを含有し、好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接したもしくは隣接しないオルトおよびメタ位置でジ置換され、好ましくはフルオロはオルト位置にあり、そしてクロロはメタ位置にあり、そしてさらにより好ましくはクロロは隣接しないメタ位置にあり、或いは好ましくはフルオロおよびブロモは好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置で置換され、好ましくはフルオロはオルト位置にありそしてブロモは隣接しないメタ位置にある。
【０１５６】
別の好ましい態様では、プテリジンを含有する化合物では、フェニル基は好ましくは１個もしくはそれ以上の位置で、好ましくは１個の位置で、そしてより好ましくはアルコキシで、さらにより好ましくはメトキシで、そして好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してオルトまたはメタ位置で置換される。別の態様では、プテリジンを含有する化合物では、フェニルは好ましくはハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルで、そして好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してメタ位置で置換される。
【０１５７】
プテリジンを含有する化合物の別の好ましい態様では、フェニル基は２個もしくはそれ以上の異なる置換基、好ましくは２個の置換基で置換され、そして好ましくはハロおよびハロアルキル、より好ましくはフルオロおよびトリフルオロ、でジ置換され、そして好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関して隣接しないオルトおよびメタ位置でジ置換され、より好ましくはプテリジン部分に対するフェニルの結合に関してフルオロ
はオルト位置にありそしてトリフルオロメチルはメタ位置にある。
【０１５８】
以上の定義に従うと、Ｒ２は非妨害性置換基である。好ましくは、Ｒ２は独立してＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはそれらのヘテロ形態である。より好ましくは、Ｒ２は低級アルキル（１〜３Ｃ）、ハロ、例えばＢｒ、Ｉ、ＣｌまたはＦ、である。さらにより好ましくは、Ｒ２はメチル、エチル、ブロモ、ヨードまたはＣＯＮＨＲである。最も好ましくは、Ｒ２はＨである。
【０１５９】
以下の条件が式（５）の分子に適用される：
Ｚ５〜Ｚ７がＣＨであり且つＺ８がＮである場合には、Ｒ１は２−フルオロ、２−クロロでなく或いはフェニルは未置換でなく、
Ｚ５およびＺ８がＮであり且つＺ６およびＺ７がＣＨである場合には、フェニルは未置換でなく、そして
Ｚ５がＮであり且つＺ６〜Ｚ８がＣＨである場合には、フェニルは未置換でない。
【０１６０】
式（５）の代表的な化合物は以下の表５に挙げられる。
【０１６１】
【表３５】
2006512369.tif 000049
【０１６２】
【表３６】
2006512369.tif 000050
【０１６３】
【表３７】
2006512369.tif 000051
【０１６４】
【表３８】
2006512369.tif 000052
【０１６５】
【表３９】
2006512369.tif 000053
【０１６６】
【表４０】
2006512369.tif 000054
【０１６７】
【表４１】
2006512369.tif 000055
【０１６８】
【表４２】
2006512369.tif 000056
【０１６９】
ここでのＴＧＦ−β阻害剤は、罹患動物に投与される時に化合物を放出するように設計される「プロドラッグ」の形態で供給することもできる。プロドラッグ形態デザインは当該技術で既知であり、そして化合物中に含有される置換基に依存する。例えば、スルフヒドリルを含有する置換基を、内因性酵素によりまたは例えば罹患動物内の特定の受容体もしくは位置に標的設定された酵素により除去されるまで化合物を生物学的に不活性にさせる担体に、結合させることができる。
【０１７０】
あるものは実際にそうであるように前記化合物の置換基のいずれかがキラル中心を含有する場合には、化合物はそれらの全ての立体異性体形態を単離された立体異性体およびこれらの立体異性体形態の混合物の両者として包含する。
【０１７１】
キナゾリン誘導体以外の小有機分子は標準的教本に記載されているような有機化学の既知の方法により合成することができる。
【０１７２】
式（１）の化合物の製造方法は例えば２００３年３月９日に公開されたＰＣＴ公開番号国際公開第００１〜２４９７号パンフレットにも開示されており、それらの全開示は引用することにより明らかに本発明の内容となる。式（２）および式（３）の化合物は、それらの製造と共に、２００２年５月２３日に公開されたＰＣＴ公開番号国際公開第０２／４０４６８号パンフレットおよび２０００年１０月１９日に公開されたＰＣＴ公開番号国際公開第００／６１５７６号パンフレットに開示されており、それらの全開示は引用することにより明らかに本発明の内容となる。
【０１７３】
式（４）または（５）の化合物は当業者に容易に明らかであろう当該技術で既知の方法により合成することができる。例えば、式（４）の化合物はそれらの製造方法と共にＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３２〜８５９０号パンフレットに開示されており、それらの全開示は引用することにより明らかに本発明の内容となる。さらに、本発明の範囲内の代表
的な化合物は米国特許出願第６０〜４５８，９８２号明細書にさらに記載されており、その全開示は引用することにより明らかに本発明の内容となる。
Ｄ．処置方法
本発明において有用な化合物およびそれらの関連化合物の投与および調合方法は、症状の性質および重篤度、処置しようとする特定の罹患動物、並びに実施者の判断に依存するであろう。特定の調合物は投与方式にも依存するであろう。
【０１７４】
それ故、本発明の小分子化合物は、それらを適当な製薬学的賦形剤と混和して錠剤、カプセル剤、シロップ剤などを与えることにより経口投与により簡便に投与される。経口投与に適する調合物は少量成分、例えば緩衝液、香味剤など、を含むこともできる。典型的には、調合物中の活性成分の量は全調合物の約５％〜９５％の範囲内であろうが、担体によっては広い変動が可能である。適する担体はスクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナッツ油、オリーブ油、水などを包含する。
【０１７５】
本発明で有用な化合物は坐薬または他の経粘膜賦形剤を通して投与することもできる。典型的には、そのような調合物は粘膜中の化合物の通過を促進させる賦形剤、例えば製薬学的に許容可能な洗剤、を含むであろう。
【０１７６】
化合物はさらに、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内または腹腔内注射を包含する注射により投与することもできる。そのような使用のための典型的な調合物は例えばハンク溶液またはリンゲル溶液の如き等張性賦形剤中の液体調合物である。
【０１７７】
別の調合物は、当該技術で既知のように、エーロゾル吸入剤、鼻噴霧剤、リポソーム調合物、遅延放出調合物などを包含する。
【０１７８】
いずれかの適する調合物を使用することができる。
【０１７９】
当該技術で既知の調合物の概要はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られる。このマニュアルの参照は当該技術で日常的である。
【０１８０】
本発明の化合物の薬用量は罹患動物毎に変動するであろう多くの因子に依存するであろう。しかしながら、一般的には１日の経口薬用量は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの全体重、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇそしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを使用するであろう。しかしながら、薬用量処方は処置される症状および実施者の判断によって変動するであろう。
【０１８１】
以上で説明されたように、本発明の化合物はヒトに使用することができるが、それらはヒトでない哺乳動物患者の処置における獣医学用途にも利用することができる。
【０１８２】
本発明のさらなる詳細は以下の非限定実施例から明らかになるであろう。
【実施例】
【０１８３】
実施例１
ｄｂ／ｄｂマウスにおける肥満症に対するＴＧＦβ−Ｒ１阻害剤の影響の試験
試験設定
図２に示されているように、４５匹の生後１６週の雄の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスを試験に採用し、そして各々が１５匹の動物を含有する３つの群に分けた。群１（対照）には賦形剤（食物）だけを投与し、群２は食物中の５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の代表的なＴＧＦ
−β阻害剤（化合物番号７９）を摂取し、そして群３は食物中の１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の化合物番号７９を摂取した。生理学的および生化学的変化、例えば、体重、食事摂取量、腹部脂肪分布および血液グルコースにおける変化、を生後２４週に評価した。
結果
図３は試験中のｄｂ／ｄｂマウスにおける代表的なＴＧＦ−β阻害剤（化合物番号７９）の血漿水準を示す。
【０１８４】
図４に示されているように、１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の化合物番号７９の投与はｄｂ／ｄｂ肥満マウスの体重を有意に減少させた。５０ｍｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の同一化合物番号７９の投与の結果は図６に定量的に示されている。５０ｍｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の化合物番号７９の投与はｄｂ／ｄｂ肥満マウスの体重を統計学的に有意な方法で減少させた。
【０１８５】
図５はやせたマウス並びに上記の通りにして処置した群１〜３のｄｂ／ｄｂマウスにおける処置過程中の血液グルコース特性および血液グルコース水準における増加を示している。図５に見られるように、血液グルコース水準は全ての範疇のマウス、すなわちやせたマウスおよび群１〜３のマウス、において増加する。血液グルコース水準における増加は食物だけ、すなわち、０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の化合物番号７９、を摂取した対照マウスにおいて最も高い。５０または１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の化合物番号７９のいずれかを摂取したマウスにおける血液グルコース水準における上昇は有意により少なく、化合物７９が血液グルコース水準を効果的に調整することを示す。
【０１８６】
図７は試験期間中の食事摂取パターンおよび平均食事摂取量を示している。図７に見られるように、１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の化合物番号７９を摂取したマウスの食事摂取量は有意により少なく、化合物７９がｄｂ／ｄｂマウスの食事摂取量を統計学的に有意な方法で低下させることを示す。
【０１８７】
図８は化合物番号７９の投与の結果としての体重に関して規格化されたｄｂ／ｄｂマウスにおける腹部脂肪塊の減少を示している。図８からわかるように、腹部脂肪塊の減少において化合物番号７９は５０ｍｇおよび１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の両方の薬用量において統計学的に有意な方法で有効である。
結論
この実験のセットは、最高薬用量（１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日）で試験された代表的なＴＧＦ−β阻害剤は食事摂取量および体重を統計学的に有意な方法で減少させた。低薬用量（５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日）も体重増加を統計学的に有意な方法で減少させ、食事摂取量に対してもかろうじて効果を有していた。さらに、ＴＧＦ−β阻害剤は腹部脂肪塊を低および高薬用量の両者で統計学的に有意な方法で減少させた。同様に、試験したＴＧＦ−β阻害剤の高および低薬用量の両者とも血液グルコース水準を調整して、その不存在下において見られる上昇を抑制した。
【０１８８】
結論として、これらの実験のデータは代表的なＴＧＦ−β阻害剤（化合物番号７９）が肥満症の認知された動物モデルにおいて食事摂取量を有意に制限しそして体重減少を引き起こすことを示している。その結果、試験化合物および他のＴＧＦ−β阻害剤は肥満症およびタイプ２糖尿病を包含する関連する病理学的症状の予防および処置のための有望な薬品候補である。
【０１８９】
この試験の結果は、本質的に同じ実験をより低薬用量のＴＧＦ−β阻害剤を用いてそしてより多数のｄｂ／ｄｂマウスに対して８週間にわたり筋肉成長の評価に特別重点をおいて繰り返すことにより、さらに確認することができる。別の追跡試験は、生後４週間のｄｂ／ｄｂマウスに関するインビボ脂質形成試験、３Ｔ３Ｌ１細胞に対するインビトロ脂質
形成試験、インビボ遺伝子マイクロアレイ試験、およびグルコース耐性試験を包含しうるであろう。結果は、例えば以上で論じられたもののような肥満症の１種もしくはそれ以上の齧歯動物モデルにおいてさらに確認されうる。
【０１９０】
一般に、肥満症に関する薬品処置を分類するために使用できる３つの基本的機構がある：（１）食事摂取量を減じる薬品、（２）代謝に影響を与える薬品、および（３）エネルギー消費量を増加させる薬品。食事摂取量を減じうるいずれの剤でも肥満症の処置に有望である。食事摂取量の減少をもたらす機構はノルアドレナリン性、セロトニン性、ドーパミン性およびヒスタミン性でありうる。ＴＧＦ−β抑制は食欲抑制に対して有利な効果を有する。特定の理論により拘束されるものではないが、この食欲抑制はノルアドレナリン機構を介して作用するようである。以上で論じたように、試験したＴＧＦ−β阻害剤に関するデータはそれが食事摂取量を減じることにより体脂肪塊を低下させることを示唆している。従って、本発明のＴＧＦ−β阻害剤は食欲抑制薬品としての有用性を見出す。
【０１９１】
明細書全体にわたり引用された全ての参考文献は引用することにより明らかに本発明の内容となる。本発明はその具体的な態様を参照して記述してきたが、種々の変更を行いうること並びに本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに同等品に置換しうることを当業者は理解すべきである。さらに、特定の状況、物質、物体の組成、方法などに応じて多くの改変を行いうる。そのような全ての改変はここに添付された請求の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】図１は、ｄｂ／ｄｂマウスが過食症、肥満症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、および高血糖症を生後１６週までにそして肥満症の合併症を約３２週までに進行させることを示す。
【図２】図２は、生後１６週の雄の糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスに対するＴＧＦ−β阻害剤の影響を評価するために行われた試験を示す。
【図３】図３は、試験中のｄｂ／ｄｂマウスにおける代表的なＴＧＦ−β阻害剤の血漿水準を示す。
【図４】図４は、１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の代表的なＴＧＦ−β阻害剤の投与がｄｂ／ｄｂ肥満マウスの体重を有意に減少させたことを示す。
【図５】図５は、代表的なＴＧＦ−β阻害剤の投与がやせたおよびｄｂ／ｄｂ肥満マウスにおいて血液グルコース水準を低下させたことを示す。
【図６】図６は、１５０ｍｇ／ｋｇ／体重／日の代表的なＴＧＦ−β阻害剤の投与がｄｂ／ｄｂ肥満マウスの体重を有意に減少させたことを示す。
【図７】図７は、代表的なＴＧＦ−β阻害剤の投与がｄｂ／ｄｂマウスの食事摂取量を統計学的に有意な方法で低下させたことを示す。
【図８】図８は、代表的なＴＧＦ−β阻害剤の投与がｄｂ／ｄｂマウスの腹部脂肪塊を減少させたことを示す。
【図１】
2006512369.tif 000063
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2006512369.tif 000068
【図７】
2006512369.tif 000069
【図８】
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【国際調査報告】
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