(57)【要約】【課題】高品質のソフトカプセルを提供する。【解決手段】フィルム形成量のアルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一な可逆性ゲルフィルムをつくり、同フィルムからソフトカプセルをつくる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィルム形成量の水溶性熱可逆性アルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなることを特徴とする均一な熱可逆性ゲルフィルム。
【請求項２】
第２フィルム形成剤がデンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、セルロースガム、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン、カッパ−２カラゲニン、ポリマンナンガム、デキストラン、ペクチン、ゲラン、プルラン、アルキルセルロースエーテル及び変性アルキルセルロースエーテルからなる群から選ばれ、可塑剤が少なくとも１のポリオールである請求項１のフィルム。
【請求項３】
アルギネートがアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はアルギン酸アンモニウムである請求項１のゲルフィルム。
【請求項４】
アルギネートがプロピレングリコールアルギネート、その塩及びそれらの組合せからなる群から選ばれる少なくとも１である請求項１のゲルフィルム。
【請求項５】
第２フィルム形成剤がカッパカラゲニン、カッパ−２カラゲニン、イオタカラゲニン、ポリマンナンガム、ペクチン、それらの不完全変性体及びそれらの組合せからなる群から選ばれる少なくとも１である請求項１のゲルフィルム。
【請求項６】
アルギネートがゲルフィルム中のフィルム形成剤の合計重量の少なくとも１０％の量で存在する請求項１のフィルム。
【請求項７】
アルギネートが、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム又はプロピレングリコールアルギネートであり、フィルムがさらにヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、クエン酸ナトリウム、ソルビトール、グリセリン又は水を含有する請求項１のフィルム。
【請求項８】
少なくとも２５００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項９】
少なくとも４０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１０】
少なくとも５０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１１】
少なくとも６０００ｇの破壊力強度をもつ請求項１のフィルム。
【請求項１２】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも５０％である請求項１のフィルム。
【請求項１３】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも６０％である請求項１のフィルム。
【請求項１４】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも７０％である請求項１のフィルム。
【請求項１５】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも８０％である請求項１のフィルム。
【請求項１６】
固形分含有量がゲルフィルム重量の少なくとも９０％である請求項１のフィルム。
【請求項１７】
可塑剤がグリセリン、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール可溶化油及びポリアルキレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１であり、第２フィルム形成剤がデンプン、デンプン誘導体、デンプン加水分解物、セルロースガム、カッパカラゲニン、イオタカラゲニン、カッパ−２カラゲニン、ポリマンナンガム、デキストラン、ペクチン、ゲラン、プルラン、アルキルセルロースエーテル及び変性アルキルセルロースエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１であり、充填剤が微結晶質セルロース、微結晶質デンプン、デンプン誘導体、イヌリン及びデンプン加水分解物からなる群から選ばれる少なくとも１であり、さらにカルシウム、マグネシウム及びクロムからなる群から選ばれる少なくとも１の多価カチオンを含有する請求項１のフィルム。
【請求項１８】
アルギネートがゲルフィルム中に存在する唯一のフィルム形成剤である請求項１のフィルム。
【請求項１９】
ゲルフィルムがカッパカラゲニン、カッパ−２カラゲニン及びイオタカラゲニンからなる群から選ばれる少なくとも１の第２フィルム形成剤を含有する請求項１のフィルム。
【請求項２０】
カプセル壁と封入物質からなり、カプセル壁が請求項１〜１９のいずれか１項のフィルムからなるソフトカプセル。
【請求項２１】
カプセル壁の固形分含量が少なくとも５０％である請求項２０のソフトカプセル。
【請求項２２】
封入物質が医薬、ビタミン、栄養補助剤、ペイント、ペイントボール、顔料、農薬、香料、抗酸化剤、香味成分又は食品である請求項２０のソフトカプセル。
【請求項２３】
（１）十分なせん断、温度及び帯留時間を付与しうる装置中で水溶性熱可逆性アルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一な溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物をゲル化温度以下に冷却してゲルフィルムをつくる諸工程からなる請求項１〜１９のいずれか１項のゲルフィルムの製造方法。
【請求項２４】
溶融組成物が冷却前にミキサ、ポンプ又は脱気装置の少なくとも１つに直接供給される請求項２３の方法。
【請求項２５】
装置がロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機、ジェットクッカー又は流体混合装置である請求項２３の方法。
【請求項２６】
（１）十分なせん断、温度及び帯留時間を付与しうる装置中で水溶性熱可逆性アルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一な溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物から直接ソフトカプセルをつくるか又は溶融組成物をゲル化温度以下に冷却し、次いでソフトカプセルをつくる諸工程からなる請求項２３のソフトカプセルの製造方法。
【請求項２７】
装置がロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機、ジェットクッカー又は流体混合装置である請求項２６の方法。
【請求項２８】
溶融組成物が冷却前にミキサ、ポンプ又は脱気装置の少なくとも１つに直接供給される請求項２６の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１９のいずれか１項の均一な熱可逆性ゲルフィルムによって封入させた封入物質をもつ固体形。
【請求項３０】
封入物質が粉末、錠剤、カプレット、マイクロカプセル又はカプセルである請求項２９の固体形。
【請求項３１】
固体形がハードカプセルである請求項２９の固体形。
【請求項３２】
ゲルフィルム中のアルギネートの乾燥重量基準で５．０％以下の多価カチオンを含有し、この多価カチオンがマグネシウムではない請求項１のフィルム。
【請求項３３】
ゲルフィルム中のアルギネートの乾燥重量基準で２．０％以下の多価カチオンを含有し、この多価カチオンがマグネシウムではない請求項３２のフィルム。
【請求項３４】
カプセル壁と封入物質からなり、カプセル壁が請求項２２又は２３のフィルムからなるソフトカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はフィルム形成量の水溶性熱可逆性アルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填（バルク）剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一で熱可逆性のゲルフィルム、及びその製造方法に関する。本発明はまたソフトカプセル及び上記ゲルフィルムを含有する固体形、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ゼラチンは従来からソフトカプセルの製造に有用なフィルムの製造に用いられている。ゼラチンは通常動物の骨や軟骨を水と共に加圧下に沸騰させて得られるコラーゲンからの加水分解蛋白質である。しかしゼラチンの使用はいくつかの商業上の欠点を伴いうる。その例としては、動物由来であるため動物由来のカプセルを受けつけない人にしばしば受入れてもらえず、また近年では牛の海綿系脳疾患ＢＳＥいわゆる「狂牛病」、の問題も生じている。
【０００３】
その結果、学術的にもまた工業的にも多年に亘り、ゼラチン代替品からのソフトカプセルの製造に一部用いられているロータリーダイその他の多くの機械や方法を用いうるゼラチン代替品の開発が試みられている。
【０００４】
たとえば特許文献１には、少なくともカラゲニンと多価アルコールを含有する多糖類の組成物からのカプセル製造が開示されている。カラゲニンは、タマリンドガム、ペクチン、ゼラチン、アルギネート、寒天、ファーセララン、セルロース誘導体、ローカストビーンガム及びグアーガム等の他の多糖類と共に全面的又は部分的に用いうる。多価アルコールは、ソルビトール、グリコース、サクロース、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブタンジオール及びグリセリン等がある。このソフトカプセルは凹面スタンプダイからつくられている。
【０００５】
特許文献２には、多糖質と多価アルコール及び所望によりアルカリ性物質との混合物が開示されている。それに用いうる多糖類として、カラゲニン、アルギン酸、アルギネート誘導体、寒天、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンド種多糖類、ペクチン、キサンタンガム、グルコマンナン、キチン、プルラン及びシクロデキストリンが記載されている。これらの多糖類を多価アルコール、シュガーアルコール、単糖類、二糖類及びオリゴ糖の少なくとも１の濃厚水溶液と合体することが記載されている。これらの混合物はソフトカプセルの外皮用に有用に記載されている。３つの実施例はこれらの混合物とゼラチンとの二重層と同発明の混合物とゼラチンの単一層をもつソフトカプセルの外皮の製造を対象としている。特定のカラゲニンについての記載はない。
【０００６】
特許文献３には、主成分としての多糖類、多価アルコール及び水を含有する少なくとも１のフィルム層をもつヒートシール性可食性フィルムが開示されている。このフィルムは乾燥食品、油状食品等のシール及び包装に有用と記載されている。多糖類としては、アルギン酸とその塩（ナトリウム塩等）、ファーセララン、カラゲニン（カッパ、イオタ及びラムダ）、寒天、ペクチン（高メトキシン及び低メトキシペクチン）、ガム（タマリンド種ガム、キサンタンガム、グアーガム、タラ種ガム、ローカストビーンガム等）、プルラン、キチン誘導体（キトサン等）、デンプン（小麦、コーン及びジャガイモデンプン等）、デキストリン、可食性水溶性セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース等）及びこれらの混合物が記載されている。多価アルコール：多糖類の重量比は１：５〜１：１が好ましいとされ、また多糖類は活性成分全量に対し５０％以下の量で存在させている。
【０００７】
特許文献４には、単一のゲル化剤としてカラゲニン、好ましくはイオタカラゲニンを含有するソフト又はハードカプセルの製造用の水性粘性組成物が記載されている。用いうるカラゲニンのタイプとしてイオタ、ラムダ、ミュー及びニューカラゲニンが記載されている。可塑剤としては、グリセロール、ソルビトール、マルトデキストリン、キシリトール、ポリオキシエチレングリコール４００〜６００、天然グリセリド及び半合成品及びそれらの誘導体等のポリオキシル類に属するものが記載されている。アルギネートの記載はない。
【０００８】
特許文献５には、カッパカラゲニンと可塑剤のゲルフィルムからなる水溶性親水コロイド層をもつ組成物からつくったゼラチン不含カプセルが記載されている。ゼラチン不含ソフトカプセルは、主要ゲル形成性ポリマー（熱可逆性ゲルを形成するか又は熱可逆性ゲルの形成に寄与するガムの少なくとも５０重量％）としてカッパカラゲニンからつくられることが記載されている。マルトデキストリン等の加水分解したデンプンを加えて、固体濃度を高めたり、ヒートシール性を高めたりゲル形成性塩によってもたらされる曇化を防ぐことができることが記載されている。アルギネートの記載はない。
【０００９】
特許文献６には、ロータリーダイカプセル化装置を用いてソフトカプセルをつくるために約９０℃以下の水和温度をもつ変性デンプンとイオタカラゲニンを用いることが記載されている。変性デンプンとイオタカラゲニンの重量比が満足なフィルムの製造にとって重要であると記載されている。即ち、変性デンプン：イオタカラゲニンの重量比は１：５：１と記載されている。発明者等はイオタカラゲニンだけでは許容しうるフィルムは得られずまた変性デンプンだけでもカプセル化を用いうる許容しうるフィルムは得られないことを見出したとある。そこに述べられている理論は、イオタカラゲニンが可塑化剤として機能して他方の非弾性の変性デンプンフィルムを可塑化するというものである。
【００１０】
たとえばヒドロコロイドを含有するある種の高固体分、低湿分フィルム形成性組成物が得ることが困難な水和フィルムの形成をもたらす高粘性溶液を形成することが知られている。本発明は高粘性溶液から高固体分、低湿分フィルムの製造方法を提供する。
【００１１】
またヒドロコロイド等の高固体分、低湿分フィルムからソフトカプセルをつくる多くの試みがなされている。しかし、それらのソフトカプセルをつくる試みは上記した欠点を受けている。即ち、ヒドロコロイドは、十分に水和することが困難でまた一般的なソフトカプセル製造方法でフィルムをつくることが困難な高度に粘性の溶液をつくることが知られている。本発明はこのようなフィルムからのソフトカプセルの製造を可能とする。
【００１２】
【特許文献１】特開昭６１−１０５０８号公報
【特許文献２】特開昭６３−１６４８５８号公報
【特許文献３】米国特許５，０８９，３０７号明細書
【特許文献４】米国特許６，３３１，２０５号明細書
【特許文献５】米国特許６，２１４，３７６号明細書
【特許文献６】米国特許６，３４０，４７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は高度に粘性の溶液から高固体分、低湿分のフィルムを製造する方法を提供する。
また本発明は前記したようなフィルムからのソフトカプセルの製造を可能とする方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、第１に、フィルム形成量の水溶性熱可逆性アルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる均一で熱可逆性のゲルフィルムに関する。
【００１５】
本発明は、第２に、（１）十分なせん断、温度及び帯留時間を付与しうる装置中で上記アルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物をゲル化温度以下に冷却してゲルフィルムをつくる諸工程からなるゲルフィルムの製造方法に関する。
【００１６】
本発明は、第３に、本発明のゲルフィルムからなるカプセル壁をもつソフトカプセル及びその製造方法に関する。本発明の方法は、（１）十分なせん断、温度及び帯留時間を付与しうる装置中で上記のアルギネート、及び所望により可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤、及びｐＨ調節剤の少なくとも１からなる組成物を、加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気して均一で熱可塑性の溶融組成物をつくり、ここで温度は溶融組成物の可溶化温度以上である、そして（２）溶融組成物から直接ソフトカプセルをつくるか又は溶融組成物をゲル化温度以下に冷却し次いでソフトカプセルをつくる諸工程からなる。
【００１７】
本発明は、第４に、本発明の上記の均一な熱可逆性ゲルフィルムによってカプセル内包した充填物質からなるハードカプセル等の固体形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
アルギネート、とりわけ褐色の海草（Ｐｈａｅｏｐｈｙｃｅａｅ  ｓｐ.）から誘導されるアルギネート（１−４）−直結したβ−Ｄ−マヌロン酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）残基をもつ線状非側鎖ポリマーである。アルギネートはランダムコポリマーではなく、たとえばＭＭＭＭ；ＧＧＧＧ及びＧＭＧＭというように、同じ残基又は交互残基のブロックからなるものであり、一般的にはアルギン酸又はその塩の形で有用である。
【００１９】
本発明は均一熱可逆性ゲルフィルムをつくるのに有用なアルギネートはアルギン酸ナトリウムやアルギン酸カリウムの一価のアルギン酸塩やプロピレングリコールアルギネート等のエステル形が包含される。すべてのこれらのエステル形は本発明にいうアルギネートに包含される。本発明で有用なアルギネートの更なる例としては、アルギン酸マグネシウム及び３−エタノールアミンアルギネートがある。すべてのこれらアルギネートは単独でもまた本発明の他のアルギネートと組合せて用いうる。これらの他のアルギネートはゲル形成やゲルフィルムの均一性に悪影響を与えない限り少量の他のカチオンを含有しうる。
【００２０】
ある種のアルギネート、たとえばアルギン酸ナトリウムが、カルシウムイオンで熱可逆性ゲルを生ずることが知られている。本発明者等は意外なことにこれらのアルギネートが本発明に従えば十分なフィルム強度をもつ均一で熱可逆性のゲルフィルムを生ずることを見出した。またある種のアルギネート、たとえばプロピレングリコールアルギネートは、一般にゲル形成性ではないと考えられている。この点でも同様に、本発明者等は意外にも、プロピレングリコールアルギネートが十分なフィルム強度をもつ均一で熱可逆性のゲルフィルムをもたらすことを見出した。これらのアルギネートはその原料から、十分に又は一部清澄されていても又は清澄されていなくともよい。
【００２１】
アルギネートはフィルム形成量（たとえばゲルフィルム強度を付加する量）で本発明で用いられるが、この量はフィルムにフィルム特性を付与しない微量とは区別される。たとえば、アルギネートのフィルム形成量は全体としてのフィルムにフィルム強度を付加する量であり、乾燥ゲルフィルム重量基準で、通常少なくとも０．２５％、好ましくは０．５〜９０％、より好ましくは０．５〜５０％、さらに好ましくは０．２５〜２５％であり、用途によって異なる。
【００２２】
アルギネートはカルシウム等の多価カチオンと反応し架橋することが知られている。この架橋は用いる多価カチオンによってはアルギネートゲルフィルムのフィルム形成及び熱可逆性に逆作用を示しうる。たとえばマグネシウムはアルギネートゲルフィルムの熱可逆性に逆作用はしない。それ故、アルギネート系でフィルム形成又は熱可逆性を損なうよりも少ない量でこれらの多価カチオンを用いるべきである。これらの多価カチオン（たとえばカルシウム）のレベルは、ゲルフィルム中のアルギネートの乾燥重量基準で、通常５．０％以下、好ましくは２．０％以下、より好ましくは１．０％以上であるが、他の成分の作用やアルギネートのタイプ又は源や金属イオン封鎖剤の使用等によって異なる。金属封鎖剤又はキレート剤をカルシウム等の多価カチオンの溶解性等に対する逆作用を最小化するに足る量で加えうる。
【００２３】
本発明のゲルフィルムは均一で熱可逆性のあるフィルムである。ここで用いる「均一フィルム」とは、裸眼で目視したとき、均一に見え、塊、クラック、溶解すべきだが溶解していない粒子、不溶性粒子の不均一分布等がないフィルムをいう。「フィッシュアイ」（混合した液体及び固体状態）又は「ゲルボール」（不均一ゲル構造）はここでいう「不均一」には相当しない。
【００２４】
本発明のゲルフィルムは均一で熱可逆性のあるゲルフィルムである。これらはキャスト（注型）してキャストフィルムとしてまたその後に加工して種々の用途に用いることができる。
ここで用いる「熱可逆性フィルム」とは、融点をもつフィルムをいう。ここで融点した溶融温度）とはゲルフィルムが軟化又は流動する温度又は温度範囲をいう。
【００２５】
ここで用いる「ゲルフィルム」とは、構造化したアルギネートからつくった、薄膜又は３次元ネットワークをいう。ゲル形成性組成物はゲル温度即ちそれ以下でその溶融物を冷却して自己支持性構造物とする温度をもつことによって特徴づけられる。所望により、溶融物をキャストし、冷却したり、ゲル組成物によってゲルフィルムを形成するまで固形物をさらに濃縮（湿分除去）するために乾燥することもできる。熱可塑性ゲルフィルムの融点はそのゲル温度よりも高い。
【００２６】
本発明のカプセル製造に適する均一な熱可逆性ゲルフィルムは、所望により、可塑剤、第２フィルム形成剤、充填剤及びｐＨ調節剤の少なくとも１を含有しうる。ゲルフィルムに加えられるこれらの組成及び量はアルギネートゲルフィルムの用途によって異なりうる。
【００２７】
可塑剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、コーンスターチ、フラクトース、ポリデキストロース、可溶化オイル等のポリオール及びプロピレングリコール及びポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール等がある。可塑剤の量はゲルフィルムの用途及びその所望弾性によって異なりうる。たとえば、これら可塑剤は、もしより弾性のあるゲルフィルムを所望の場合、たとえばソフトカプセル用のフィルムを所望の場合、通常乾燥フィルムにおいて水を含む全組成物の重量当たり、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％用いられる。弾性が小さいフィルムを所望のハードカプセルのような他の用途では、可塑剤の量は乾燥フィルムにおいて組成物の全重量の０〜２０％でありうる。本発明のゲルフィルムは水を全く含まないものも可能である。
【００２８】
本発明で用いうる第２フィルム形成剤の例としては、デンプン、デンプン加水分解物、デンプン誘導体、セルロースガム、ヒドロコロイド、アルキルセルロースエーテル又は変性アルキルセルロースエーテル等がある。ヒドロコロイドの例としては、カッパカラゲニン、カッパ−２カラゲニン、イオタカラゲニン、Ｏ−カストビーンガム又は低粘度グアーガムを含むグアーガム等のポリマンナンガム、プルラン、ゲラン（高−及び低−アシルゲランを含む）、デキストラン、ペクチン、それらの不完全変性物及びそれらの組合せがある。
【００２９】
ここでいうカッパ−２カラゲニンは３：６−アンヒドロガラクトース−２−サルフェート（３：６ＡＧ−２Ｓ）／３：６−アンヒドロガラクトース（３：６ＡＧ）含量のモル比２５〜５０％をもち、イオタカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比８０〜１００％をもち、カッパカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比がカッパ−２カラゲニンのそれより小さいものである。たとえば、一般的に知られまたカッパカラゲニン用の海草源として用いられているＥｕｃｈｅｕｍａ  ｃｏｔｔｏｎｉｉからのカッパカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が約１０％小さく、また一般的に知られまたイオタカラゲニン用の海草源として用いられているＳｐｉｎｏｓｕｍからのイオタカラゲニンは３：６ＡＧ−２Ｓ／３：６ＡＧ含量のモル比が約８５％より大きい。
【００３０】
所望により、イオタ、カッパ又はカッパ−２カラゲニンを第２フィルム形成剤として用いる場合、それらは溶液の合計重量基準で低下させた分子量をもつカラゲニン１．５％を含有する０．１０モル塩化ナトリウム溶液中７５℃の粘度が１９ｃｐｓ以下、より好ましくは１０ｃｐｓ以下の粘度をもちうる。この粘度測定はブルックフィールドＬＶＦ（Ｂｒｏｏｋ  Ｆｉｅｌｄ  Ｅｙｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）粘度計でスピンドルＮｏ．１、６０ｒｐｍを用い６回転後に測定して行いうる。
【００３１】
本発明が用いうるアルキルセルロースエーテルの例としてはヒドロキシエチルセルロースがある。変性アルキルセルロースエーテルの例としてはヒドロキシプロピルセルロースエーテル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルがある。
【００３２】
カラゲニン等のある種の第２フィルム形成剤は、カラゲニン及び／又はアルギネートと、ゲル化性能及びフィルム強度に正及び負の作用を示しうるカチオンを含有しうる。有効なカチオンはカリウム、マグネシウム及びアンモニウムが包含される。これらのカチオンはカラゲニン中に存在しうると共に、他の有機又は無機源からのものを添加しうる。これらのカチオンは（水を含む）ゲルフィルム中のアルギネートの乾燥重量の２０％以下の量で存在しうる。この量は系中の成分や所望の溶融及びシール温度でかわりうる。
【００３３】
（前記したように）カルシウム、アルミニウム及びクロム等の他のカチオンはアルギネートと逆作用的に架橋したりカラゲニン安定性に影響を与えうるので、（水を含む）ゲルフィルム中のアルギネートの乾燥重量基準で５％以下、２％以下、１％以下といった最小量にとどめるべきである。
【００３４】
アルギネートはゲルフィルムの唯一のフィルム形成剤でありうる。本発明のゲルフィルムが第２フィルム形成剤も含有する場合、アルギネートは、乾燥ゲルフィルムにおけるフィルム形成剤の合計重量当たり少なくとも１０％、好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも６０％又は少なくとも８０％の量でありうる。
【００３５】
乾燥（した）フィルムは制御された水除去後のキャストフィルムの残留物である。アルギネート及び、所望により、デンプン、ポリオール及び加工用の水等の成分類の組成物を分散させ、水和させ、可溶化させ、そして、所望により、脱気する。得られた均一体を所望の固体レベル（意図する最終用途による）でキャストし又は成形する。
【００３６】
キャスト系は重力又は制御された力を介してつくられ、次いで直ちに加工（たとえばソフトカプセルの製造）されるか又はキャスト体を均一にし、且つ所望の湿分レベルに達するまで水を除去するための種々の方法を用いてさらに処理する。キャスト系からの制御された水除去は均一フィルム成分のさらなる密な構造への強化／配列を可能とし、さらにフィルム特性を高めうる。
【００３７】
湿分除去は種々のヒドロコロイド及び炭水化物成分の分子表面に結合していない湿分に限られる。脱水／脱水和工程で用いた種々の乾燥方法でも最初のキャストフィルムが追加重量を失わない場合に乾燥フィルムが達成される。湿分含量が一定レベルまで低下することはフィルムの安定化をもたらす。また所望により封入されたり付着したり、保持されている場合の湿分含量も低下する。
【００３８】
充填（バルク）剤の例としては、微結晶質セルロース、微結晶質デンプン、変性及び未変性デンプン、デンプン誘導体、イヌリン、デンプン加水分解物、糖、コーンシロップ及びポリデキストロースがある。ここで「変性デンプン」には、ヒドロキシプロピル化デンプン、酸薄化デンプン等が含まれる。本発明に用いうる変性デンプンの例としては、Ｐｕｒｅ  Ｃｏｔｅ（商標）Ｂ７６０、Ｂ７９０、Ｂ７９３、Ｂ７９５、Ｍ２５０及びＭ１８０、Ｐｕｒｅ  Ｄｅｎｔ（商標）Ｂ８９０及びＰｕｒｅ  Ｓｅｔ（商標）Ｂ９６５（いずれもアイオア州ムスカチンのＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から市販）、Ａｒａ  Ｔａｘ（商標）７５７０１（ｃｅｒｅｓｔａｒ  Ｉｎｃ．から市販）がある。デンプン加水分解物の例としてはマントデキストリンがあり、これはデキストリンとしても知られている。ジャガイモデンプン等の未変性デンプンもヒドロコロイドと組合せることでフィルム強度に寄与する。一般に、変性デンプンは、デンプンの化学処理で得られる生成物であり、たとえば酸処理デンプン、酵素処理デンプン、酸化デンプン、架橋結合デンプン、その他のデンプン誘導体がある。変性デンプンは、側鎖を親水性基又は疎水性基で変性して、側鎖間での強い相互作用を伴ったより複雑な構造をもつものが好ましい。
【００３９】
本発明で用いうる充填剤の量は、乾燥フィルムの重量当り、通常０〜２０％だが、所望によりさらに多量、たとえば２０％以上、より好ましくは３０％以上用いうる。
【００４０】
デンプン、デンプン誘導体及びデンプン加水分解物は多官能化も可能である。即ち、充填剤として用いられると共に、それらは第２フィルム形成剤としても用いられうる。充填剤及び第２フィルム形成剤として用いる場合には、それらは乾燥、ゲルフィルムの重量に対し通常１０％以上、好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上用いられ、適量は用途（ソフトカプセル等）によって異なる。
【００４１】
本発明で用いうるｐＨ調節剤の例としては、水酸化物、炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等の塩基やそれらの塩（たとえばクエン酸ナトリウム）がある。ｐＨ調節剤はカリウムやナトリム等の添加カチオン源として選択されうる。ある組成物では、ｐＨ調節剤はゲルフィルムの安定性を改良するために用いられる。ｐＨ調節剤の量は通常０〜４％、好ましくは０〜２％である。
【００４２】
本発明の乾燥ゲルフィルム（たとえば固形分８０％以上）はＴｅｘ  Ｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテスト機具を用いて測定した破壊力（ｂｒｅａｋ  ｆｏｒｃｅ）が、たとえば少なくとも２５００ｇ、少なくとも４０００ｇ、少なくとも５０００ｇ及び少なくとも６０００ｇであることが判明した。低固形分のゲルフィルムは同様に測定した破壊力が少なくとも７０００ｇ、少なくとも８０００ｇであることが判明した。
【００４３】
本発明のフィルムはゲルフィルム中の全成分当りの固形分（含量）が、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％及び少なくとも９０％であることが判明した。１５％、１０％又は５％の水が乾燥ゲルフィルム中の固形分として強く合体して残留していると理解できる。
ソフトカプセルに用いられる乾燥フィルム厚は通常０．５〜３．０ｍｍ、好ましくは０．８〜１．２ｍｍの範囲である。
【００４４】
本発明のゲルフィルムはまた着色剤や香気成分、たとえば糖、コーンシロップ、フラクトース、サクロース、アスパルタム、サクロロース、ソルビトール、マンニトール、マルチトール等を、可塑剤、充填剤、第２フィルム形成剤等の他の成分の存否にかかわらず、含有させうる。本発明のゲルフィルムの１態様はアルギネート、香気成分及び水を高固体系、たとえば固形分５０％以上、６０％以上、６５％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、で含有する。
【００４５】
ソフトカプセルに用いられる乾燥フィルム厚は通常０．５〜３．０ｍｍ、好ましくは０．８〜１．２ｍｍである。
本発明のゲルフィルムには非熱可逆性ガムも存在させうる。しかし本発明のゲルフィルムの均一性と熱可逆性を損なわない、量であるべきであり、アルギネートの５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下であるべきである。これらの非熱可逆性ガムの例としてはカルシウム硬化（架橋）ペクチン又はアルギネート等の架橋及び部分架橋ガムがある。カルシウム反応性アルギネート及びペクチンやそれらの未精製体は２価カチオン不存在下には可逆性ガムに相当する。
【００４６】
本発明のフィルムは、通常、上記組成物の均一溶融体を与えるに足る十分な高剪断力と温度（ゲル化温度以上）と滞留時間を与え冷却するとゲルを形成するような装置を用いてつくられる。これは通常上記装置中で組成物を加熱し、水和し、混合し、可溶化しそして所望により脱気することによって行われる。これらの装置の非限定的な例としては、ロス（Ｒｏｓｓ）ミキサ、ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）プロセッサ、一般的なジェットクッカー、押出機及び図３に示すような流体混合機がある。ロスミキサ、ステファンプロセッサ、押出機及び一般的なジェットクッカーは市販品を入手しうる。溶融物を冷却前に、ポンプ、ミキサ又は脱気装置の少なくとも１つに供給することができる。これらの機能の１つを行う装置の例として押出機がある。押出された溶融物はまたフィルム成形装置（たとえば、カプセル形成機に用いられるスプレッダボックス）に移すこともできる。これらは連続フィルムのキャストやダイを通しこのフィルムや成形押出物の連続的製造を可能にする。溶融物を制限された流動／ゲル構造物の形成を開始しないように注意すべきである。断熱し予備加熱した（適正温度維持のため）トランスホースを、所望のゲルフィルム形成がキャストロールや他のフィルム形成点（たとえば制御流動性フィルム形成装置の１つの押出機やダイ）で開始されるまで、溶融状態を維持させるために用いうる。前記のトランスファーホースを通して溶融物を（圧力）を押し込むために（ロス工程系にみられる吐出／プランジャ形ヘッドのような）追加の手段も用いうる。
【００４７】
混合装置を出た直後に溶融物表面上に最初に配するテフロン盤の使用を通して溶融物温度を維持するといった追加の断熱手段もとりうる。またフィーダーホースをカプセル機に配した熱制御した溶融物フィーダー（キャスト用）ボックスに導入してもよい。これは上記ボックスに直接導入してもまたフィダーボックス内の溶融物温度を維持するように頂部包囲体／カバーを導入し、カプセル用のフィルム形成の押出工程中湿分損失を減少させ、上記ボックスの均一の（中心）充填を維持するようにし、フィダーボックスを必要に応じて変更した上で導入してもよい。
【００４８】
カプセル用のフィルム形成のために溶融物温度を維持する他の方法も用いうる。それらの非限定的な例としては、ダイ／口金を通しての溶融物のフィルム状への押出しがある。このフィルムはカプセル形成装置に直ちに供給し、所望のときまで（カプセル形成に）適正なフィルム状態を維持する温度で保存し、又は所望のときまで、所定の湿分、固形分及び組織の程度に乾燥する。この乾燥フィルムは、ゲルフィルムマトリックス全体に水を再吸収する性質をもち（何らかの手段で水を導入したとき）、ソフトカプセル又は他の固体形を形状する等のときに再水和することができる。所望の湿分含量及び強度／組織が得られるまで湿分をフィルムに導入する。それによりたとえばソフトカプセル形成機へのフィルムの導入が可能となる。
【００４９】
ここで「流体混合装置」の具体例を図３に示す。流体混合装置１０は蒸気２を第１流体（スラリー）４及び第２流体（スラリー）６と混合して溶融物（スラリー）混合物８を生ずるような構造をもつ。
【００５０】
流体混合装置１０は第１ハウジング２０（これは蒸気２をハウジング２０に入れる第１入口２２をもつ）、ノズル端２４（そこを通して蒸気をハウジング２０から出す）、及びノズル端２４に配したノズル弁（ステム）２６をもつ。ノズル端２４での第１流体２の出口速度又は出口圧力を制御するために作動手段（アクチュエータ）３０が第１ハウジング２０に接続している。作動手段３０としては米国のＦｉｓｈｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ社が製造しているもの等を用いうる。
【００５１】
流体混合装置１０はさらに第１ハウジング２０のノズル端２４で第１ハウジング２０と合体している第２（混合）ハウジング４０をもつ。第２ハウジング４０は第２入口４２（そこを通って第１流体４が第２ハウジング４０に入る）、第３入口（そこを通って第２流体６が第２ハウジング４０に入る）をもつ。入口４２と４４は第１入口２２の下流に配される。図３に示すように、第２入口４２と第３入口４４は共通面にあり、互いに半径方向に離れており、最も好ましくは（混合装置１０の中心軸そのまわりに直接対向（即ち１８０°）している。第２ハウジング４０はほぼ円筒状の混合室５２をもち、混合室５２の入口端５４から出口端５６までの混合室５２の軸方向に沿った流路を形成している。ノズル弁２６は入口端５４で着座位置と非着座位置の間をアクチュエータ３０で移動可能となっており、混合室５２への蒸気２の流量を制御できるようにしている。
【００５２】
第１ハウジング２０のノズル端２４は蒸気２を混合室５２の入口端５４に向ける。第２入口４２と第３入口４４は、第１流体４と第２流体６をそれぞれ混合室５２に放射状に向ける。蒸気２と、第１流体４と第２流体６が混合室５２中で混合して溶融物（混合物）８をつくり、混合室５２から出る。次いで溶融物８を冷却ドラム上にキャストしたり押出機を通過させる等の手段によって溶融物８を成形物に成形したりフィルムに成膜したりすることができる。
【００５３】
図４において、流体混合装置１０でフィルム及びカプセルをつくる装置系１００はフィルム９を製造し供給するためのフィルム製造ユニット６０とカプセル８９を製造するためのカプセル機８０をもつ。フィルム製造ユニット６０には、流体混合装置１０、第１流体４を流体混合装置１０に供給するための第１流体供給手段６２、第２流体６を流体混合装置１０に供給するための第２流体供給手段６４、溶融物（スラリー混合物）８を流体混合装置８から成形装置に供給するためにスラリー混合物供給流路７０、流体供給流路７０と流体直通しており混合物８をフィルム９に押し出す任意の押出機７３、カプセル８９をつくるためのカプセル機８０、及び充填したカプセル９０を乾燥や包装等の次の工程に移送するためのコンベアベルト９０をもつ。押出機７３の例としてはＷｅｎｇｅｒ社又はＣｌｅｘｔｒｅｌ社製のものがある。
【００５４】
カプセル機８０の例としてはネバダ州バレイのＲ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の一般的な回転ダイカプセル機がある。図４に示すように、カプセル機８０は封入すべきカプセル製品８１を入れるカプセル製品保存タンク８２をもつ。カプセル製品８１としては、液状、半液状又は粉末状医薬品、ビタミン、栄養補助剤、ペイントボール、顔料、農薬又は農業添加剤及び予備計量食品添加物等がある。
【００５５】
カプセル機８０は１以上のローラー７７、７７’及び７８、７８’に連結されて、フィルタ９、９’をカプセル機８０中に引き込むことができる。フィルム９はヒーターブロック８６とローラーダイ８８の間に供給される。フィルム９はロータリーダイ８８の表面につくった凹部に真空によって引き込まれる。カプセル製品８１は真空作業によってフィルム９中につくられた区画中に移される。ロータリーダイ８８、８８’のさらなる回転作用によってフィルム９、９’はロータリーダイ８８、８８’間の間げき（ニップ）中でいっしょに密封される。封入されたカプセルはビン８７、８７’中に落ち、コンベア９０で乾燥及び包装工程に移される。
【００５６】
図５に示すカプセル製造系１００ａは図４に示すのと類似している。但し、図５では、フィルム製造ユニット６０ａが任意のスプレッダーボックス７２及び任意の冷却ドラム又はキャストドラム７４を図４の系の押出機７３の代りにもつ。この系１００ａには、流体混合装置１０及び混合物供給路７０があり、スラリー混合物８は流体混合装置からスプレッダ―ボックス７２に運ばれる。スプレッダーボックス７２は混合物８をキャストドラム７４上に拡げる。混合物８が冷却してキャストドラム７４上でフィルム９が形成される。次いで、フィルム９はカプセル機８０に供給される。フィルム９’は好ましくは第２フィルム製造ユニット（図示せず）によってフィルム９と同様につくられる。
【００５７】
流体混合装置１０はフィルム形成用の混合物、より好ましくは可食性のカプセル又は帯状体をつくるための可食性フィルム形成用の混合物を製造するために用いられる。非相溶性のフィルム成分は、通常、異なる流体入口流に配して、これら非相溶性成分が流体混合装置の混合室５２内の蒸気注入界面で合せるようにする。図３では蒸気用と第１流体及び第２流体用の入口を示したが、１以上の追加の流体用に１以上の追加の入口を設けうる。好ましくは、ハウジング２０、４０及び流体混合装置の他の構成部材は高級なステンレススチールでつくられる。
【００５８】
本発明の別の態様において、溶融混合物は必ずしも工程（１）で均一化を達成する必要はない。つまり、溶融混合物の均一化は、ゲル化前に達成すればよく、従ってミキサー、ポンプ又は脱気装置のいずれかに供給する前又は後に達成可能である。
【００５９】
本発明のゲルフィルムは少なくとも２５００ｇの乾燥フィルム強度をもつので、ソフトカプセルの製造に適している。従って、本発明は本発明の均一な熱可逆性アルギネートからのソフトカプセルとその製造方法にも関するものである。
【００６０】
本発明のアルギネートゲルフィルムからのソフトカプセルの製造方法には一般的なカプセル製造装置、たとえばロータリーダイ装置や凹状スタンプダイ等を用いうる。たとえば、本発明の溶融物をつくったら、それをドラム上にキャストし、冷却し、次いでロータリーカプセル化ダイ間に供給し、そこでフィルムを再加熱し、封入し、密封し、切断する。この一般的方法はたとえばＷＯ９８／４２２９４に記載されている。
【００６１】
また一般的なソフトカプセル製造法より優れた方法の１つとして、上記の高剪断装置を使用して、溶融物を十分に水和し、ドラムに供給して冷却し、一般的なカプセル化装置に供給して、封入、密封及び切断を行う方法がある。この連続法は十分にゲル化し冷却したフィルムを再加熱する工程を排除するために用いうる。上記のロータリーダイ法は適宜の所望形状をもつ本発明のソフトカプセルをつくるために用いうる。
【００６２】
本発明の半ゲル化又は完全ゲル化フィルムの製造のため溶融組成物を冷却後のフィルムはソフトカプセル製造前のフィルムの全成分重量基準で、５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下の湿分含量をもちうる。
【００６３】
ソフトカプセル用の封入物質としては上記のロータリーダイ法で用いられる適宜の物質があり、一例として、医薬成分、農薬成分、栄養補助成分、動物薬成分、食品、香料、パーソナルケア製品、工業製品等があり、これは溶液、固体、懸濁液、分散液等でありうる。
【００６４】
本発明はまた本発明の均一な熱可逆性ゲルフィルムで包まれた封入物質からなる固体形に関する。その一つはハードカプセルである。ここでハードカプセルとは一般に用いられる固体形をいい、たとえば、医薬分野において、２個の対称的なさやをつくり、通常粉末である封入物質をそれらに配して合してハードカプセルをつくる例を典型例としてあげることができる。ハードカプセル製造の１方法として、本発明の溶融組成物中に金属ピン（又は棒）を浸漬し、そのまわりにゲルフィルムをつくる方法がある。この方法はハードカプセルの製造法として周知である。
【００６５】
ハードカプセル用の封入物資としてはこれらの投与形に一般に用いられている適宜の物質を用いうる。一般には、封入物質は液体（エマルジョンを含む）又は粉末等の固体である。これらの例としては、医薬成分、農薬成分、栄養補助成分、動物薬成分、食品、香料成分等がある。
【００６６】
本発明の固体形は公知の手法に従って粉末、錠剤、カプレット、マイクロカプセル又はカプセルを封入することもできる。たとえば本発明のゲルフィルムでハードカプセルを封入すると安全な封鎖性／干渉抵触性をもたらしうる。
【００６７】
本発明のゲルフィルムはまた投与形の溶解特性を変性しうる。たとえば、本発明のゲルフィルムに、急速放出性や制御された、腸溶性の又は遅延放出性をもつ固体投与形をつくりうる成分を加えたり、又は知られた状態や方法によって活性化して放出される成分を加えることができる。ここで急速放出性、遅延放出性、腸溶放出性はＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａに定義されている。
【００６８】
本発明を実施例を用いてさらに詳述するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。特に断りのない限り、すべての部、％、比等は重量基準で示す。
【００６９】
［実施例］
他に断りのない限り、次の方法を実施例１〜３での物質及びフィルムの製造及び評価に用いた。ステファン（Ｓｔｅｐｈａｎ）ＵＭＣ５プロセッサは組成物の適切な高剪断混合、加熱及び脱気をもたらした実験室規模の混合装置であり、これらを実験室でフィルムキャストした。ステファンＵＳＣ５プロセッサで用い適切なバッチサイズは１５００ｇであった。
【００７０】
水性デンプン分散液を脱イオン水に適宜の塩／バッファとｐＨ変性剤を溶解してつくった。デンプン及び／又はマルトデキストリン（Ｍ１００）を加え溶解／分散するまで混合した。Ｐｕｒｅ  Ｃｏｔｅ（商標）Ｂ７６０及びＢ７９０デンプンはアイオワ州ムスカティンのＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から市販されている。
【００７１】
ステファンＵＳＣ５プロセッサを用いて、可塑剤を均一になるまで予備混合し、各添加の後２００ｒｐｍで約３０秒混合しながら予備混合した乾燥ヒドロコロイドを加えてヒドロコロイド混合物をつくった。ソルビトールスシャルとグリセリンを可塑剤として用いた。ソルビトールスペシャルは固形分７６％のソルビトールと無水ソルビトールの水溶液であり、デラウエア州ニューキャッスルのＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ社から市販されている。
【００７２】
上記のデンプン分散液を上記の非水性ヒドロコロイド混合物に加え、３００ｒｐｍで５分間混合した。撹拌速度を２１００ｒｐｍに上げ、混合物を混合しながら８５℃〜９５℃に加熱した。目標温度に達したら、混合物を３０分間撹拌し、次いでこの試料をさらに４５分間連続撹拌下に真空（５０〜６０バール）に保った。
【００７３】
真空での保持時間が経過したら、試料を予熱した口広のクオートＭａｓｏｎジャーに注入した。温度とｐＨを記録した。ブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いて熱試料の粘度を測定した。
【００７４】
試料の一部を分けて一夜冷凍処理してからＡｔａｇｏ  Ｅ系携帯式屈折計（フロリダ州ポンパノビーチ、Ｇａｒｄｃｏ社）を用いてゲル／溶融特性及び固体分を測定した。テストチューブ内に保持したワイヤスタンドに冷凍したゲル片を置いてこのゲル片がテストチューブの壁に接しないようにして溶融温度を測定した。小さい穴のあるアルミニウム箔でこのテストチューブをカバーしてデジタル温度計プローブを用いてゲル温度の測定を可能とした。テストチューブを加熱浴に浸漬しゲル片が約１００℃の熱水浴の表面下にくるようにした。溶融温度が９０℃以上の試料にはシリコーンオイル浴を用いた。ゲル化した試料が外観上湿潤化し、軟化し、撹拌できるようになったときの温度を記録した。一旦試料が溶融したら、テストチューブを冷水置水（１５℃）を入れた第２ビーカーに移した。上記の温度計ブローブを試料が冷却する温度の記録及び試料がゲル化を開始したかどうかを調べるための試料表面の証明に用いた。ゲル温度は冷却して試料がプローブによってつくられたへこみを満たすようには最早流動しなくなった温度である。
【００７５】
次いで、表面にＰＡＭ（ヘシチン）を噴霧してフィルムの剥離性を高めた１７７ｍｍ×１７７ｍｍ×５ｍｍの金属板上に３ｍｍの間げきをもつドローダウン棒を用いて上記熱試料をキャストした。キャストフィルムから湿分が除かれないようにゲルを塗布した板をカバーした。テスト用にフィルムを取り出す前にキャストフィルムを典型的には少なくとも１時間半冷凍処理（８℃以下）した。上記塗布板を４０℃の圧縮空気／ファンオーブン中で乾燥して乾燥フィルムには細片をつくった。４０℃で２時間乾燥したフィルムは中間固形分約６０％をもつが液４０℃で乾燥した乾燥フィルムの固形分は８０％以上であった。特に断りのない限り室温（約２０℃）で特性判定を行った。乾燥フィルムの固形分％はキャストフィルムを調製したときの固形分と乾燥フィルムの重量差から求めた。破壊力（ｂｒｅａｋ  ｐｏｗｅｒ）はテクスチャアナライザＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテスト機を用いてキャストフィルムと乾燥フィルムについて測定した。
【００７６】
他に断りのない限り、Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ１００及びＰｕｒｅ−Ｃｏｔｅ  Ｂ７６０はＧｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．製、ソルビトールスペシャルはＳＰＩ  Ｐｏｌｙｏｌｓ社製、グリセリンはＶＷＲ社製（ＥＰ／ＵＳＰ級）を用いた。
【実施例１】
【００７７】
表１に、アルギン酸トリウムとＩｎｄｉａｎ  Ｇｕｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販されている低粘度グアーＥｄｉｃｏｌ  ＵＬＶ５０とのブレンド物を用いてつくったゲルフィルムの組成と性質を示す。Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標）ＬＦＲ５／６０、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標）ＬＦ２０／４０及びＰｒｏｔａｎａｌ（商標）ＳＦ１２０ＲＢはＦＭＣコーポレーション（ペンシルバニア州フィラデルフィア）から市販されているアルギン酸ナトリウムである。
【００７８】
【表１】
2006524743.tif 000002
【００７９】
上記の組成物はいずれもソフトカプセルフィルムの製造に適した十分な乾燥フィルム強度を示したが、あるものは他よりも高い強度を示した。アルギン酸ナトリウムの分子量が大きくなるにつれ全フィルム構造への寄与が増し、フィルム強度が増大した（例１−１、１−２及び１−３）。溶融温度は油浴を用いてゲルフィルムを加熱して測定した。加熱すると、軟化し、撹拌できた。放冷すると、室温以上でゲルを形成した。
【実施例２】
【００８０】
２種のアルギン酸カリウムを用いた：ＫＡＨＧはラミナリア・ハイパーボレア（Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａ）から抽出したアルギン酸のカリウム塩であり、高レベルのグルロン酸（Ｇ）単位を含有する。ＫＡＨＭはレソニア・ニグレスセンス（Ｌｅｓｓｏｎｉａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ）から抽出したアルギン酸のカリウム塩で、高レベルのマヌロン（Ｍ）単位を含有する。ＫＡＨＧとＫＡＨＭの粘度は、１％水溶液２５℃で測定して、それぞれ５ｃｐｓと１２ｃｐｓであった。
【００８１】
アルギネートを含有しているカリウムカチオンはアルギネートとカッパカラゲニン及び／又はカッパ−２カラゲニンの均一キャストした硬化フィルムへの構造化の開始に有効である。カッパカラゲニンはカッパフィカス・アラベレイ（Ｋａｐｐａｐｈｙｃｕｓ  ａｌａｖｅｒｅｉ）（Ｅｕｃｈｅｕｍａ  ｃｏｔｔｏｎｉｉ）のアルカリ処理し、清澄化した抽出物である。用いたすべてのヒドロコロイドは表２に示すように低レベルの２価カチオンをもっていた。
【００８２】
【表２】
2006524743.tif 000003
【００８３】
表３にアルギン酸カリウムとカッパカラゲニン及び低粘度グアーガムＥｄｉｃｏｌ  ＵＬＶ５０  Ｉｎｄｉａｎ  Ｇｕｍ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ製）等の他のフィルム形成剤の混合物を用いてつくったフィルムの組成と性質を示す。
【００８４】
【表３】
2006524743.tif 000004
【００８５】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。結果は、アルギン酸カリウム（高グルロン、高マヌロン、それらの組合せのいずれも）とカッパカラゲニン及びグアーガムの組合せが優れた相互作用をもたらすことを示している。アルギネートと第２フィルム形成剤との重量比の変更及びプロセス条件の変更も高固形分（＞８０％）の溶融物、形成時のゲルフィルム及び冷却後のゲルフィルムさやからなる処理に適応しうるものである。
【実施例３】
【００８６】
表４はプロピレングリコールアルギネートとカッパカラゲニンを用いてつくったゲルフィルムの組成と性質を示す。Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標）エステルＢＶ４８３０はＦＭＣコーポレーションから市販されているプロピレングリコールアルギネートである。ＨＥＣはヒドロキシエチルセルロースである。カッパカラゲニンは実施例２で用いたと同じものである。カッパカラゲニンの粘度は１．５％カッパ固形分の０．１０モル％塩化ナトリウム水溶液で７５℃で測定して約１０〜１５ｍＰａｓであった。
【００８７】
【表４】
2006524743.tif 000005
【００８８】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。表５にプロピレングリコール及びグリコールアルギネート及びアルギン酸カリウムと組合せてカッパ−２カラゲニンを用いた組成とフィルムの性質を示す。用いたカッパ−２カラゲニンはＧｉｇａｒｔｉｎａ  ｓｋｏｔｔｓｂｅｒｇｉｉ及びＳａｖｃｏｔｈａｌｉａ  ｅｖｉｓｐａｔａの混合物、主に単相（配偶体）植物のアルカリ処理し清澄した抽出物である。二倍体（四分胞子）植物からのラムダ及びゼータカラゲニンも約１０〜２０％（合計）含有していた。このカッパ−２カラゲニン抽出物の用いるときの清澄状態は完全なるものと、部分的なものと清澄しないものを用いた。カッパ−２カラゲニンの粘度はカッパ−２固形分１．５％の０．１０モル塩化ナトリウム溶液７５℃で測定し３６ｍＰａｓであった。
【００８９】
【表５】
2006524743.tif 000006
【００９０】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。例３−４ではカリウムカチオンをアルギン酸カリウムによって供給した。カリウムカチオンはカラゲニンがゲルフィルム構造を形成する温度でカラゲニンの二重らせん構造の形成に寄与する。例３−５ではプロピレングリコールアルギネートの高レベルがさらなる強度と低い処理粘度をもたらしている。
【００９１】
表６にプロピレングリコールアルギネート及び他のヒドロコロイドと組合せた低粘度グアーＥｄｉｃｏｌ  ＵＬＶ５０を用いてつくったゲルフィルムの組成とフィルムの性質を示す。Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標）エステルＢＶ４８３０及びＰｒｏｔａｎａｌ（商標）エステルＳＬＦ３はそれぞれＦＭＣコーポレーション及びキブンから市販されているプロピレングリコールアルギネートである。後者のＳＬＦ３は前者の４８３０に比し分子量が小さい。ＨＥＣはヒドロキシエチルセルロースである。
【００９２】
【表６】
2006524743.tif 000007
【００９３】
上記の調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。
【実施例４】
【００９４】
次の例は図３の流体混合装置を用いてつくったフィルムを示す。これらの例において、部分Ａと部分Ｂを室温にて別々の保持タンクから、２つの別々の流れ４、６として、２つの異なる入口４２、４４へのポンプで移動させ、そこから蒸気注入流体混合装置１０に供給した。２つの独立流４、６を流体混合装置１０の混合域５２中の蒸気の界面で合した。
【００９５】
部分Ａ及び部分Ｂの別々の溶液は流体混合装置に速やかに注入され、蒸気２と混合された。蒸気２を１２０ｐｓｉの圧力で混合域に導入した。得られた溶融物（又はスラリー混合物）８を流体混合装置１０の出口５６から流出させた。混合物８を滑らかな表面上に注ぎドローダウンして均一フィルム９を得た。
【００９６】
混合物８の粘度を測定するために、混合物８の約５００ｍｌの試料を出口５６から集め、ジャーに注入した。９５℃でこの試料の温度、ｐＨ及び粘度を測定した。粘度測定にはブルックフィールドＬＶＦ粘度計を用いた。読みとりできるように適切な速度とスピンドルの組合せを用いた。ダイアルを読みとった後動粘度（ｃＰ）に変換した。
【００９７】
フィルム強度と固形分レベルを測定するために、溶融物８を出口５６から集め、間隔３ｍｍにしたドローダウン棒を用いてステンレススチール板上にキャストした。最初のフィルム即ち「新鮮フィルム」を集めた。新鮮フィルム９の部分集合体を４０℃強制空気オーブンに入れた。テクスチャ・アナライザＴＡ−１０８Ｓミニフィルムテストリグを用いて新鮮フィルム片と乾燥フィルム片の破壊力を測定した。固形分％は新鮮フィルムの最初の重量と乾燥フィルムの最終重量との差から求めた。
【００９８】
ゲル温度を測定するために、混合装置１０の出口５６から溶融物８の１部を集め、テストチューブに移した。テストチューブの半分は空に保った。ガラス温度計を溶融物８に挿入した。溶融物８を室温下で冷却した。冷却の各段階で温度計を溶融物８から取り出した。溶融物８の表面に小さい一時点なくぼみが記録された。温度計を溶融物８に再挿入し、さらに冷却した。溶融物８中に永久的なくぼみが形成されるまで温度計の取り出しと再挿入を繰り返し、くぼみが再充填しなくなった永久くぼみ形成の温度を記録した。ゲル温度は２つの記録された温度の間にある。
【００９９】
【表７】
2006524743.tif 000008
【０１００】
上記調合物はいずれもソフトカプセル製造用として十分な乾燥フィルム強度を示した。但しあるものは他よりも高い強度を示した。表７はフィルム形成剤がカラゲニン及びＰＧＡ等のヒドロコロイドの組合せでもよいことを示している。また強度、ゲル温度及びｐＨ等のフィルムの性質に塩の添加が影響することも示している。
次の表８及び表９にこの実施例で用いた成分についての詳細を述べている。
【０１０１】
【表８】
2006524743.tif 000009
【０１０２】
【表９】
2006524743.tif 000010
【０１０３】
上記したように、本発明に従ってつくったフィルムは従来ゼラチンカプセルの製造に用いられていた一般的なカプセル製造装置を用いてカプセル化できる。本発明に従ってつくったヒドロコロイドフィルムは、むだがなくまたゼラチン系フィルムよりも処理が容易である。
【０１０４】
本発明を詳しくまた特定の態様を例に説明したが、本発明はそれらに限定されず種々の変形もその技術思想と範囲内で実施可能であることは当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】ステファンプロセッサを押出機と共に用いてフィルム及びソフトカプセルを製造する本発明方法の概略図。
【図２】図３の流体混合装置と押出機を用いてフィルム及びソフトカプセルを製造する本発明方法の概略図。
【図３】本発明で第１及び第２流体を蒸気と混合するために用いることができる流体混合装置の部分切開側面図。
【図４】フィルムが押出機からカプセル化装置に至る状態を示す図２の別の態様の概略図。
【図５】図３の流体混合装置、冷却ドラム及びカプセル化装置を用いてフィルム及びソフトカプセルをつくる本発明方法の概略図。
【符号の説明】
【０１０６】
２    蒸気
４    第１流体
６    第２流体
８    溶融物
９    フィルム
１０    流体混合装置
２０    第１ハウジング
２２    第１入口
２４    ノズル端
２６    ノズル弁
３０    アクチュエータ
４０    第２ハウジング
４２    第２入口
４４    第３入口
５２    混合室
５４    入口端
６０    フィルム製造ユニット
６２    第１流体供給手段
６４    第２流体供給手段
７０    流体供給流路
７３    押出機
７４    キャストドラム
８０    カプセル機
【図１】
2006524743.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2006524743.tif 000017