(57)【要約】本発明は、ビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法であって、有効な前投与量のビタミンＤ誘導体の例えば、アルファカルシドール又はカルシトリオールを投与し、そしてインターバル時間の後に、治療投与量のビスフォスフォネートの例えば、アレンドロネートを投与することを含んで成る方法を提供する。本発明はまた、ビタミンＤ誘導体及びビスフォスフォスファネートの、骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病などを治療するための医薬を製造するための使用にも関連する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスフォスフォネートの生体利用効率を高めるための方法であって、有効な前投与量のビタミンＤ誘導体を投与し、そしてインターバル時間の後に、治療投与量のフォスファネートを投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
ビタミンＤ誘導体前投与量の放出が遅延している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ビタミンＤ誘導体が、カルシトリオール、アルファカルシドール、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、及びカルシフェジオールからなる群から選択されている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ビタミンＤ誘導体がアルファカルシジオールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ビタミンＤ誘導体がカルシトリオールである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記インターバル時間が、ビタミンＤ誘導体を投与した後に、血液カルシウム量が最大に到達ために要する時間量におよそ等しい、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項７】
前記インターバル時間が約６時間以上である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
前記インターバル時間が約６時間〜約１４時間である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ビタミンＤ誘導体の前投与量が約０．１μg〜約１０μgである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１０】
前記ビスフォスフォネートがアレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、及びチルドロネートからなる群から選択されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ビスフォスフォネートがアレンドロネートである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アレンドロネートの投与量が約１０mg〜約７０mgである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記前投与量のビタミンＤ誘導体を就寝時に投与し、そして所定投与量のビスフォスファネートを食前に投与している、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１４】
前記インターバル時間が空腹時である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ビタミンＤ誘導体の放出遅延前投与量が、放出遅延腸溶コーティングを伴う投与形態である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ビタミンＤ誘導体の放出が、約３〜約５時間以上に渡り遅延している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ビスフォスファネートを投与する前に有効な前投与量のビタミンＤ誘導体を投与することを含んで成る骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病の治療、のための医薬を製造するためのビスフォスフォファネートの使用。
【請求項１８】
ビタミンＤ誘導体を投与した後にビスフォスファネートを投与することを含んで成る骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病の治療、のための医薬を製造するためのビタミンＤ誘導体の使用。
【請求項１９】
ビタミンＤ誘導体を投与し、次いでインターバル時間の後にビスフォスファネートを投与することを含んで成る骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病の治療、のための医薬を製造するためのビタミンＤ誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は米国仮特許出願第６０／４３３，６８５号（２００２年１２月１６日提出）及び第６０／４６０，２０６号（２００３年４月２日提出）の優先権を主張し、それらは両方とも本明細書中、それらの全体が参照によって組み込まれている。
【０００２】
技術分野
本発明は、受容者に対して、治療投与のビスフォスフォネートを投与する６時間以上前に、受容者へαカルシドール（１α−ヒドロキシビタミンＤ3）の前投与量を投与することによって、アレンドロネートなどのビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法に関連する。
【０００３】
本発明は、受容者に対して前投与量のカルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）を投与することによってアレンドロネートなどのビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法に関連し、この方法では当該カルシトリオールは投与後、即時放出から約３〜約５時間放出が遅れており、そして治療投与量のビスフォスフォネートをカルシトリオールの前投与量を投与した約６時間以上後に投与する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット症の治療は、胃放出の制御及び複数投与デリバリー技術の改善をすることにより有利になる。ビスフォスフォネートの例えば、ナリトウムアレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロン酸及びチルドロネートは、これらの病気を治療するために通常処方されている。それらの利点にもかかわらず、ビスフォスフォネートは経口生体利用効率が非常に欠しい。アレンドロネートは１％未満の生体利用効率を有する。Gert, B.J., Holland, S.D., Kline, W.F., Matuszewski, B.K., Freeman, A., Quan, H., Lasseter, K.C., Mucklow, J.C., Porras, A.G.“Studies of The Oral Bioavailability of Alendronate,”Clinical Pharmacology & Therapeutics 1995, vol.58, pp.288〜298。その吸収は水を除いて、食物及び飲料で阻害される（I.d.）。アレンドロネートを摂取している患者が経験する副作用とは胃腸の上皮粘膜の炎症である（Liberman, U.A., Hirsch, L.J.;“Esophagitis and Alendronate”N. Engl. J. Med., 1996, vol.335, pp.1069-70）。この刺激により、一層深刻な状態がもたらされる。（Physicians' Desk Reference, Fosamax, Warnings.）
【０００５】
アレンドロネートは管上部（十二指腸及び突腸）から最適に吸収されるＧＩ（Lin, J.H.“Bisphosphonates: A Review of Their Pharmacokinetic 特性は”Bone, 1996, vol.18, pp.75〜85; Porras, A.G., Holland, S.D., Gertz, B.J.,“Pharmacokinetics of Alendronate,”Clin. Pharmacokinet 1999, vol.36, pp.315〜328に記載がある。アレンドロネートは約６のpHで最適に吸収される。Gert, B.J., Holland, S.D., Kline, W.F., Matuszewski, B.K., Freeman, A., Quan, H., Lasseter, K.C., Mucklow, J.C., Porras, A.G.“Studies of The Oral Bioavailablity of Alendronate,”Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1995, vol.58, pp.288〜298）。同一出願人による米国特許第６，４７６，００６号中で論じられているように、アレンドロネートの胃放出を調節することで、薬物を、胃の一部である十二指腸及び突腸へ長時間に渡りデリバリーすることが可能になり、生体利用効率の向上がもたらされ、そしてそれにより投与量が下げそして刺激を少なくすることが可能になるだろう。
【０００６】
ビスフォスフォネート治療に加え、骨粗鬆症の治療における見解としては、ホルモン代替療法及びカルシウム補充療法が挙げられる（Kleerekoper, M., Schein, J.R.“Comparative Safety of Bone Remodeling Agents with A Focus on Osteoporosis Therapies,”J. Clin, Pharmacol. 2001, vol.41, p.239）。カルシウム量の増加により、骨粗鬆症の患者の骨の鉱化状態が改善される可能性がありうる。過去３０年に渡り、ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体の例えば、カルシトリオールと共にカルシウムを補充することが、骨粗鬆症の問題を治療するために選択されて来た（Cannigia, A., Vattimo, A.“Effects of 1,25 Dihydroxycholecalciferol on Calcium Absorption in Postmenopausal Osteoporosis,”Clin, Endocrinol., 1979, vol.11, p.99; Riggs, B.L., Nelson, K.L.“Effect of Long Term Treatment with Calcitriol on Calcium Absorption and Mineral Metabolism in Postmenopausal Osteoporosis, J. Clin, Endocrinol. Metab. 1985, vol.61, p.457; Reid, I.R., Ames, R.W., Evans, M.C., Gamble, G.D., Sharpe, S.J.“Long Term Effects of Calcium Supplementation on Bone Loss and Fracture in Post-menopausal Women, a Randomized Controlled Trial, Am. J. Med., 1995, vol.98, p.331）。カルシトリオール（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3）は、胃腸管からのカルシウムの吸収を調節することにおいて活性があるビタミンＤ誘導体である（Physicians' Desk Reference, Rocaltrol Oral Solution, Description）。カルシトリオールは、ビタミンＤ3の生物活性代謝物であり、腸のカルシウム輸送を刺激する（Merck Index, 第13版、1643）。カルシトリオールは腸管から迅速に吸収され、そして摂取後３〜６時間以内にピーク血しょう濃度に至る（Physicians' Desk Reference, Rocaltrol Oral Solution, Pharmacokinetics）。カルシトリオールはカルシウム欠乏症を治療するために使用されている。
【０００７】
過去数年に渡り、首尾良いトライアルが行われて来た。それにより、カルシトリオールとビスフォスフェートの併用療法を使用することにおいて相乗効果があることが確かめられた（Frediani, B., Allegri, A., Bisogno, S., Marcolongo, R.“Effects of Combined Treatment with Calcitriol Plus Alendronate on Bone Mass and Bone Turnover in Postmenopausal Osteoporosis-Two Years of Continuous Treatment,”Clin. Drug Invest. 1998, vol.15, p.223; Masud, T., Mulcahy, B., Thompson, A.V., Donnolly, S., Keen, R.W., Doyle, D.V., Spector, T.D.,“Effects of Cyclical Etidronate Combined with Calcitriol Versus Cyclical Etidronate Alone on Spine and Femoral Neck Bone Mineral Density in Postmenopausal Women,”Ann. Rheum. Dis., 1998, vol.57, p.346; Malvolta, M., Zanardi, M., Veronesi, M., Ripamonti C., Gnudi, S.“Calcitriol and Alendronate Combination Treatment in Menopausal Women with Low Bone Mass,”Int. J. Tissue React. 1999, vol.21, p.51; Nuti, R., Martini, G., Giovani, S., Valenti, R.“Effect of Treatment with Calcitriol Combined with Low-dosage Alendronate in Involutional Osteoporosis,”Clin, Drug Invest., 2000, vol.19, p.56）。併用療法の目的とは、治療結果を向上させ、そして２つの薬物の投与量を下げることである。これらのトライアルにおいて、薬物は個別に、そして同時に投与されている。国際公報ＷＯ２００１／０２８５６４にはカルシトリオールとアレンドロネートをこの２つの薬物の特定の比の範囲で含む併用療法が開示されている。
【０００８】
骨粗鬆症、転移性骨疾患及びパジェット病の治療における併用療法の利点が認識されているが、そして多投与医薬のための制御放出システムにおける進展があるが、併用療法の利点を完全に実現するために、ビスフォスフォネート及びカルシウム輸送刺激物のための、改良された制御放出システム及び改良された投与計画に対する要請がある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
１つの観点において、本発明は、ビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法であって、ビタミンＤ誘導体、特にカルシトリオール、αカルシドール、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3及びカルシフェジローの有効前投与量を投与し、そしてあるインターバル時間、特に約６時間〜約１４時間後に、治療投与量のビスフォスフォネート、特にアレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、及びチルドロネートを投与することを含んで成る方法を供する。
【００１０】
他の観点において、インターバル時間は、ビタミンＤ誘導体を投与した後に血しょうカルシウム量が最大に至るために必要とされる時間量におよそ等しい。本発明は特に、就寝時に投与されるべきビタミンＤ誘導体の前投与量及び食前に投与されるべきビスフォスフォネートの前投与量を提供する。インターバル時間は、ビタミンＤ誘導体を投与する時間を変えること、ビスフォスフォネートを投与する時間を変えることによって、そして医薬業界で公知の放出遅延技術を使用することによって達成されて良い。
【００１１】
他の観点において、本発明は、骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病を、ビスフォスフォネートを投与する前に有効な前投与量のビタミンＤ誘導体を投与することによって治療するための医薬を製造するためのビスフォスフォネートの使用に関連する。
【００１２】
他の観点において、本発明は、ビタミンＤ誘導体を投与する後にビスフォスフォネートを投与することによって骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病を治療するための医薬を製造するためのビタミンＤ誘導体の使用に関連する。
【００１３】
更に他の観点において、本発明は、ビタミンＤ誘導体を、そしてインターバル時間後にビスフォスフォネートを投与することによって骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病を治療する医薬を製造するためのビタミンＤ誘導体及びビスフォスフォネートの使用に関連する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、ビスフォスフォネートの生体利用効率を高めるための薬物併用療法の方法であって、前投与量のカルシウム輸送刺激物質の特にアルファカルシドールを投与し、しかる後に、当該カルシウム輸送刺激物質を投与した約６時間以上後に、ビスフォスフォネートカルシウム吸収阻害物質を投与する段階を含む方法を供する。本発明は、カルシウム輸送刺激物質が、血中のカルシウムを増加させるという確認されているその利点に加えて、腸においてはカルシウム濃度を激減させるという事実を利用する。ビスフォスフォネートとカルシウムの腸における錯体化はカルシウムの吸収を阻害する。腸において、カルシウムが激減することでビスフォスフォネートの吸収の改善がもたらされる。ビスフォスフォネートカルシウム吸収阻害物質が上方小腸へと、カルシウム輸送刺激物質であるビタミンＤ誘導体がデリバリーされた後にデリバリーされた場合、ビスフォスフォネートの吸収は増加するだろう。ビスフォスフォネートは、ビタミンＤ誘導体の輸送活性により、カルシウムが部分的に激減している環境へと入るだろう。従って、この激減カルシウム環境により、ビスフォスフォネートのより高い吸収が可能になり、それによって血流に到達した後に生じるビスフォスフォネートとビタミンＤ誘導体の相乗効果によって投与量の減少が生じることに加えて、投与量を減らすことが可能になる。
【００１５】
１つの実施態様にいて、本発明は、ビタミンＤ誘導体の有効な前投与量を投与し、そして約６時間以上後に、好適には約６時間〜約１４時間後に、治療投与量のビスフォスフォネートを投与することによってビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法を供する。この実施態様において、好適なビタミンＤ誘導体は、アルファカルシドールであり、そして好適なビスフォスフォネートは、アレンドロネートである。
【００１６】
他の実施態様において、本発明は、放出遅延有効前投与量のビタミンＤ誘導体を投与し、そして約６時間以上後に、好適には約６時間〜約１４時間後に、治療投与量のビスフォスフォネート投与することによってビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法を供する。好適に、ビタミンＤ誘導体の放出は、ビタミンＤ誘導体が投与された後約３〜５時間遅れている。この実施態様において、好適なビタミンＤ誘導体は、カルシトリオールであり、そして好適なビスフォスフォネートはアレンドロネートである。
【００１７】
本明細書中で使用した場合、生体利用効率とは、「ある投与量の薬物がその作用部位又は生物流体（そこから薬物が作用部位にアクセスする）に到達する僅かな程度」、「全身循環に入るように吸収された小量の薬物」を意味するGoodman and Gilman's The Pharmalogical Basis of Therapeutics 5, 18（Joel G. Hardmanら、著、McGraw Hill Pub. 第10th版、2001）。経口生体利用効率は第二の情報（例えば、投与した投与量の％として表した、尿排泄又は変化せずに尿中に排出された量）に基づいて見積もられて良い（Id. 1918）。
【００１８】
本発明は、有効な前投与のビタミンＤ誘導体を投与する段階を伴う。当業者は、前投与量とは、治療投与量のビスフォスフォネートを投与する前に投与するビタミンＤ誘導体の投与量であることを理解するだろう。有効な前投与とは、カルシウム輸送刺激物質が、ビスフォスフォネートの腸吸収の増加（カルシウム輸送刺激物質を伴わずに投与した等しい投与量のビスフォスフォネートに比較して）をもたらす全ての量において投与されて良いことを意味する。有効な前投与量とは、約０．１μg〜約１０μgにおけるビタミンＤ誘導体投与量である。
【００１９】
本発明の実施において有用なビタミンＤ誘導体はカルシウム輸送刺激物質である。カルシウム輸送刺激物質はカルシウムの腸における吸収を促す（Id. 1728）。本発明の実施において有用なビタミンＤ誘導体は、ホルモン、ビタミンＤの構造類似物である。本発明の実施において有用なビタミンＤ誘導体の例は、カルシトリオール、アルファカルシドール、２４，２５−ジヒドドキシビタミンＤ3、及びカルシフェジオールである。１つの実施態様において、好適なビタミンＤ誘導体とはアルファカルシドールである。カルファカルシドールの好適な投与量範囲は、約０．１μg〜約１０μg、一層好適には約０．２μg〜約２μgである。他の実施態様において、好適なビタミンＤ誘導体はカルシトリオールである。アルファカルシドールの好適な投与量範囲は、約０．１μg〜約１０μg、一層好適には約０．２μg〜約２μgである。
【００２０】
アルファカルシドール、又は１α−ヒドロキシビタミンＤ3は、カルシトリオールの合成類似物、ビタミンＤ3のホルモン形態である。アルファカルシドールは腸のカルシウム吸収、腸から血流中へのカルシウムの輸送を刺激する。アルファカルシドールが腸に入った場合、血液カルシウム量がピークになる前、数時間が経過しなければならない。ビスフォスフォネートを最小カルシウムの環境中へと放出するためには、アルファカルシドール前投与量の投与が、ビスフォスフォスフォネート投与量の投与に数時間のインターバル時間によって先立つべきである。数時間、例えば、約６時間〜約１４時間のインターバル時間により、ビスフォスフォネートの最大生体利用効率が可能になる。
【００２１】
ビスフォスフォネートの生体利用効率の最大の増加は、アルファカルシドール前投与量とビスフォスフォネート投与量を投与する間のインターバルの時間が、約６時間以上、好適には約６時間〜約１４時間、一層好適には約６時間〜約１２時間、そして最も好適には約６時間〜約１０時間の場合に確認されている。このインターバル時間により、前投与量のアルファカルシドールを午後８〜深夜の間に投与でき、そしてビスフォスフォネートの投与量が、午前６時〜午後１０時（起床後、好適には食事の前）に投与されて良い、都合良い投与計画が可能になる。このような投与方法によりビスフォスフォネートの生体利用効果が高まる。
【００２２】
カルシトリオールは投与後約３時間で最大効果を示す。本発明は、ビスフォスフォネート生体利用効率を、放出遅延デリバリーシステムにけるカルシトリオールを前投与することによって、向上させる方法を供する。本発明は、ビタミンＤ誘導体前投与量の投与後にビタミンＤ誘導体の放出を遅延させることによってその効果を最大にするためにインターバル時間を延長することにより、カルシウム輸送刺激物質である様々なビタミンＤ誘導体のカルシウム激減化特徴の違いに適合する。ビタミンＤ誘導体がカルシトリオールである場合、カルシトリオール投与は、当業界で公知の腸溶コーティング（例えば、EUDRAGIT（登録商標）L、EUDRAGIT（登録商標）S、セルロースアセテートフタレート）を伴うカルシトリオール投与形態を供給するによって約３時間〜約５時間遅らされている。かかる腸溶性コーティング物質はpH感受性であり且つ酸性の胃腸流体との長時間の接触に耐えることができる。従って、腸溶性コーティングは、胃を通過する直後までは溶けないが、小腸の弱酸性〜中性環境においてはすぐに溶ける。薬物の放出の開始の所望の遅延を達成するために必要なコーティングの量は、当業者による実験によって容易に決定されて良い（例えば、United States Pharmacopeia、第26号レビュー./National Formulary、第21版、2002, <724> Drug Release, Delayed-Release (Enteric-Coated) Articles-General Drug Release Standard, pp.2160〜2161; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, H.C. Ansel, L.V. Allen, Jr., N.G. Popovich (Lippincott Williams & Wilkins, pub., 1999), Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 223, 231-240を参照のこと）。
【００２３】
カルシトリオール、又は1α,25−ジヒドロキシビタミンＤ3は、ビタミンＤの一次活性代謝産物である。Goodman and Gilman's The Pharmalogical Basis of Therapeutics, supra, at 1727。同様に、アルファカルシドール、カルシトリオールは、腸内カルシウム吸収を刺激することが報じられている。カルシトリオールに関して、血液カルシウム量は、カルシトリオールが腸に入った後、約３〜約５時間後にピークに至ることが報じられている。ビスフォスフォネートを最小カルシウムの環境中へと放出するために、カルシトリオール前投与量の投与は、数時間のインターバル時間（腸内カルシウム激減の速度に依存する）によって、ビストリフォスフォネート投与量の投与に先立つべきである。カルシトリオールが、その投与後に即時放出から約３〜約５時間以上遅延している場合、数時間のインターバル時間の例えば、約６〜約１４時間がビスフォスフォネートの最大生体利用効率を可能にする。
【００２４】
放出遅延カルシトリオール前投与量を使用する１つの実施態様において、カルシトリオール前投与量の放出は、前投与量を投与した後約３〜約５時間遅れている。遅延放出カルシトリオール前投与量とビスフォスフォネート投与のインターバル時間は、約６時間以上、好適には約６時間〜約１４時間、一層好適には、約６時間〜約１２時間、そして最も好適には約６時間〜約１０時間である。この実施態様は、カルシトリオール前投与量を午後８〜深夜の間に投与でき、そしてビスフォスフォネートを午前６時〜午後１０時に、起床後、好適には食事の前に投与できうる都合良い投与計画を供する。この投与方法により、ビスフォスフォネートの生体利用効率が高まる。この都合よい投与法により、患者のコンプライアンスが向上する。
【００２５】
本発明の実施態様は、有効な前投与量のビタミンＤ誘導体の投与と治療投与量のビスフォスフォネートの投与の間のインターバル時間を含む。インターバル時間は、T＝t2−t1（式中、Tはインターバル時間であり、t1はビタミンＤ誘導体が投与される時間であり、そしてt2はビスフォスフォネートが投与される時間である）で表されて良い。インターバル時間は、ビタミンＤ誘導体を投与した後に血液カルシウム量が最大に至るために必要な時間におおよそ等しくあるべきである。インターバル時間を調節することによって、当業者はビスフォスフォネートを、最小カルシウム環境へと放出させ、それによってビスフォスフォネートの生体利用効率を高めることができる。
【００２６】
本発明は、治療投与量のビスフォスフォネートを投与する段階を含む。ビスフォスフォネートの治療投与量とは、とりわけ、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病を治療又は改善するビスフォスフォネートの量である。
【００２７】
本発明の実施において有用なビスフォスフォネートはカルシウム吸収阻害物質である。本発明の実施において有用なビスフォスフォネートの例としては、アレンドロン酸及びその医薬的に許容できる塩（本明細書中以降、総称「アレンドロネート」として知られてている）、リセドロン酸及びその許容できる塩（本明細書中以降、総称「リセドロネート」として知られている）、エチドロン酸及び医薬的に許容できるその塩（本明細書中以降、総称「エチドロネート」として知られている）、ゾレドロン酸及び医薬的に許容できるその塩（本明細書中以降、総称「ゾレドロネート」として知られている）、及びチルドロン酸及び医薬的に許容できるその塩（本明細書中以降、総称「チルドロネート」として知られている）が挙げられる。当業者は、医薬的に許容できる塩が溶媒和物、例えば水和物として存在できることに気付くだろう。当業者は、これらのビスフォスフォネートはエステルとして提供されても良いことを認識するだろう。ビスフォスフォネートは、任意の医薬的に許容できる塩又は酸形態において提供されて良く、塩が一般的に好適であり、その理由は、それらは膜刺激性が少ないからだ。アレンドロネートは、好適に一ナトリウム塩一水和物又は三水和物として提供されている。リセドロネートは好適に、一ナトリウム塩ヘミペンタハイドレートとして提供されている。エチドロネート及びチルドロネートは好適に、水和又は無水の二ナトリウム塩として提供されている。ゾレドロネートは好適に、二ナトリウム塩三水和物又は三ナトリウム塩水和物として提供されている。
【００２８】
本発明の最も好適なビスフォスフォネートは、アレンドロネートである。アレンドロネートの好適な治療投与量は、約１mg〜１００mg、最も好適には約１０mg〜約７０mgである。
【００２９】
薬物併用計画におけるビタミンＤの投与は、当業界で公知の任意の手段によって良い。固体投与形態が好適である。
【００３０】
薬物併用計画におけるビスフォスフォネートの投与は、当業界で公知の任意の手段によって良い。固体状経口投与形態による投与が好適である。固体経口投与形態は当業界で周知の常用の型のもの（例えば、Fosamax（登録商標））である。
【００３１】
本発明の実施において有用なビスフォスフォネート及びビタミンＤ誘導体は当業界で公知の１又は複数の賦形剤を含む医薬へと製造されて良い。賦形剤の選択と使用するための量は、製剤化学者による実験に基づいてそして当該分野における標準的な手順及び参考技術を考慮することにより容易に決定されて良い。
【００３２】
希釈剤は固体状医薬製品の嵩を増やし、そして患者及び介護人の取り扱いを容易にする。希釈剤としては、例えば、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、αデンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストリン、デキストレート、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Eudragit（登録商標））、塩化カリウム、粉末状セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタンクが挙げられる。
【００３３】
本発明の圧縮投与形態としては、活性成分と他の賦形剤を圧縮後に一緒に結合させるために役立つなどの機能を有する賦形剤である。固体状医薬組成物のための結合剤としては、限定ではないが、カルボマー（例えば、カルボポル）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアールガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（例えば、Methocel（登録商標））、液体セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））、デンプン、αデンプン、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸誘導体が挙げられる。
【００３４】
圧縮投与形態の患者の胃の中での溶解する速度は、本発明の組成物の超錠剤分解剤に加え、錠剤分解剤又は第２の超錠剤分解剤を加えることによって調節されて良い。かかる更なる錠剤分解剤としては、限定ではないが、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスアルメロース（例えば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポビドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、グアールガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末状セルロース、αデンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン（例えば、Explotab（登録商標））及びデンプンが挙げられる。
【００３５】
流動促進剤は、投与の精度を高めるため及び固体組成物の流動特性を向上させるために加えられて良い。流動促進剤として機能しうる賦形剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、デンプン、タンク及び三塩基性リン酸マグネシウムが挙げられる。
【００３６】
投与形態の例えば錠剤が圧縮によって調製される場合、組成物は、せん孔機の圧力及び色素に委ねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分が、せん孔機及び色素の表層に対して接着する傾向を有し、それらは、製品に孔食及び他の表層の不均一性を有させる。潤滑剤は、組成物の粘着性を下げ、産物を色素からの放出を容易にするために加えられて良い。潤滑剤としては、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムグリセロール・モノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化カスター油、水素化植物油、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、界面活性剤、タルク、ロウ及びステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００３７】
香味剤及び香味増強剤は、投与形態を患者に対して一層口当り良くする。本発明の投与形態中に含まれて良い、医薬製品のための共通の香味剤及び香味増強剤としては、限定ではないが、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルアルコール、及び酒石酸が挙げられる。
【００３８】
投与形態は、製品の見た目を良くするために及び/又は患者による製品及び単位投与量の識別を促すために、任意の医薬的に許容できる着色剤を使用することで着色されていても良い。
【００３９】
投与形態は、活性成分と任意の他の所望の賦形剤の混合、乾燥造粒又は湿式造粒によって通常調製されて良い。
【００４０】
乾燥造粒法において、活性成分及び賦形剤は、小塊又はシートへと圧縮され、そして圧縮された顆粒へと粉砕されて良い。粉砕された顆粒は続いて最終投与形態へと圧縮されて良い。小塊化又は他の圧縮、しかる後の粉砕及び最圧縮の方法は、ヒドロゲル、超錠剤分解剤、タンニン酸、及び活性成分相互顆粒化物質(intragranular)を、最終投与形態にすることが理解されるだろう。代わりに、全ての活性成分又は賦形剤は、圧縮された組成物の粉砕化（更に顆粒状されている活性成分又は賦形剤がもたらされる）後に加えられて良い。
【００４１】
乾燥造粒に対する代わりとして、混合された組成物は、直接圧縮技術を使用することで、最終医薬投与形態へと直接圧縮されて良い。直接圧縮により、顆粒を伴わない一層均一な錠剤が生産される。従って、活性成分及び他の所望の賦形剤は、直接圧縮錠剤化を使用する前に組成物と混合されて良い。詳細に、直接圧縮錠剤成型に非常に適しているかかる更なる賦形剤としては、微結晶性セルロース、スプレー乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム水和物、及びコロイド状シリカが挙げられる。
【００４２】
乾燥造粒に代わる更なる方法は、湿式造粒である。賦形剤の混合物は、アルコール又は水及びアルコール混合物を、当業者に公知の標準的な造流技術によって、顆粒化溶媒として使用することで顆粒化され、しかる後に乾燥、篩い分け、製粉及び圧縮して最終投与形態へとされて良い。
【００４３】
活性成分は常用の圧縮技術を使用することで圧縮されて良い。
【００４４】
従って、本発明は、所定の好適な実施態様を参照に記載されており、それは、以下の限定を意図しない例によって更に例示されている。
【実施例】
【００４５】
実施例
実施例１：アレンドロネートの生体利用効率を向上させることに関するIn-Vivo研究：
アレンドロネートとの薬物併用計画におけるアルファカルシドールの前投与インターバルを考えることの効果
動物モデルにおけるin vitro研究を、アルファカルシドールを、アレンドロネートとの併用療法において様々な前投与インターバル(時間的インターバル)にて投与した場合、アレンドロネートの生体利用効率が、アレンドロネートを単独で投与した場合に比べて高まったかどうかを特定するために行った。
【００４６】
６匹のメスのビーグル犬(各々約２歳、体重約９kg)がこの研究における動物モデルであった。同動物を、各５つの個別の処置セッション(３４〜４２時間続く、各セッションの継続時間は、測定する前投与試験インターバルに依存する）で使用した。同じ薬物を同じ投与量において各処理で投与した。即ち、アルファカルシドール(ALPHA D3（登録商標）、１μg ゲルカプセル；TEVA)は、前投与薬物として投与されたビタミンＤ3誘導体であり、そしてアレンドロネートナトリウム(Fosalan（登録商標）、１０mg錠剤、Merck、Sharp ＆ Dohme)は治療薬として投与したビスフォスフォネートであった。セッションの間のウォシュアウト期間は７日だった。各イヌの臨床状態を、各治療セッションより前４８時間以内に調べ、そして最後のセッション後に再度調べた。各セッションにおいて、動物には空腹状態(n.p.o １０〜１２時間)において投与した。イヌに標準化した餌（缶詰Benzo肉、１缶全部、４２５g)を、治療投与量のアレンドロネートを投与した４時間後に与えた。
【００４７】
各セッションの間、イヌをメタボリックケージに収容した。尿試料をメタボリックケージの底から回収した。各回点で、尿の２つの代表的な試料(各５ml)をキャップしたポリエチレンバイアルに入れ、そしてすぐに−２０℃で凍らせた。試料の残りも凍らせて維持した。
【００４８】
尿試料を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により、蛍光検出(Anapharm, Inc.,Quebe)を伴い分析した。
【００４９】
各セッションにおいて、前投与量研究薬物のアルファカルシドールを午前中、空腹状態において、飲み込みを促すために１０〜２０mlの水道水と共に投与した。各セッションのモニタリング(回収)時間の間、イヌに、各試験セッションを開始する前夕方にその都度、胃食道管を通じて３００mlの水道水を与えて水分補給をし、そして１５０mlの水道水を２時間ごと、最大１０時間に渡り、治療投与量のアレンドロネートを治療投与した後に加えた。上記のように、餌を、アレンドロネートを投与した４時間後に与えた。
【００５０】
最初の(参照)研究セッションにおいて、前投与量のアルファカルジドール及び治療投与量のアレンドロネートを同時に投与した(飲み込みを促すために、１０〜２０mlの水道水、直後に、胃腸管を介して２５０mlの水道水を伴った)。
【００５１】
研究セッション２〜５において、前投与量のアルファカルシジロールを１０〜２０mlの水道水と共に投与した。各連続する研究セッションにおいて、前投与量のアルファカルシジドールを投与した後、それぞれ１、２、３又は６時間のインターバルにおいて、治療投与量のアレンドロネートを１０〜２０mlの水道水で、直後に胃腸管を介して２５０mlの水道水と共に投与した。
【００５２】
試験したアルファカルシドール前投与インターバル時間に関して、尿におけるアレンドロネート濃度の累積量を、治療投与量のアレンドロネートを投与した後２４時間に渡り（回収時間点(アレンドロネート投与する前０時間に始まる及びアレンドロネートを投与した３、６、９及び２４時間後に再度)特定した。
【００５３】
５つの処置に関する尿中のアレンドロネートの分析の結果を表1A〜1E、及び2に報じている。表１A〜1Eは、各実験セッションに関してイヌの尿中へのアレンドロネートの排泄の結果を示している。表２は、アルファカルシドール投与とアレンドロネート投与の間のインターバル時間の関数として、排泄されたアレンドロネートの合計の平均を集めている。表３は、個別の実験において行った、カルシトリオール投与とアレンドロネート投与の間のインターバル時間の関数として、排泄されたアレンドロネートの合計の平均を集めている。
【００５４】
結果は、アレンドロネートの総生体利用効率は、アルファカルシドールの投与６時間後に非常に増加していることを示している。この増加は、アルファカルシジオールの前投与量とその後のアレンドロネートの治療投与量を投与する間のインターバル時間を８、１０又は１２時間に増やした場合に、続くことが発見されるだろうことが期待されている。このイヌモデルにおいて、ビタミンＤ誘導体を伴わないアレンドロネートの生体利用効率は、約３０μg〜５０μgであった。アレンドロネートを投与する３時間前に投与したカルシトリオールはこの値を１０８μgに増やした。アレンドロネート生体利用効率の向上は、２種類のビタミンＤ誘導体、カルシトリオール及びアルファカルシドールについて類似しているが、前投与量の投与と最大アレンドロネート生体利用効率の間での最適なインターバル時間は、アルファカルシドールの場合には遅延していた。この遅延は、都合良く且つアレンドロネートの生体利用効率を向上させる薬物併用計画を設計することにおいて有利に使用することができうる。
【００５５】
【表１】
2006514695.tif 000002
【００５６】
【表２】
2006514695.tif 000003
【００５７】
【表３】
2006514695.tif 000004
【００５８】
【表４】
2006514695.tif 000005
【００５９】
【表５】
2006514695.tif 000006
【００６０】
【表６】
2006514695.tif 000007
【００６１】
【表７】
2006514695.tif 000008
【００６２】
実施例２：アレンドロネートの生体利用効率を向上させることに対するin vivo研究：
アレンドロネートとの薬物併用計画におけるカルシトリオールの前投与インターバルを変えることの効果
動物モデルにおけるin vitro研究を、カルシトリオールを、アレンドロネートとの併用療法において様々な前投与インターバル(時間的インターバル)にて投与した場合、カルシトリオールの生体利用効率が、アレンドロネートを単独で投与した場合に比べて高まるかどうかを特定するために行った。
【００６３】
６匹のメスのビーグル犬(各々約２歳、体重約９kg)がこの研究における動物モデルであった。同動物を、各５つの個別の処置セッション(２２〜２４時間続く、各セッションの継続時間は、測定する前投与試験インターバルに依存する）で使用した。同じ薬物を同じ投与量において各処理で投与した。即ち、カルシトリオール(ROCALTROL（登録商標）、２５μgゲルカプセル；ROHCE)は、前投与薬物として投与したビタミンＤ3誘導体であり、そしてアレンドロネートナトリウム(Fosamax（登録商標）、１０mg錠剤、Merck、Sharp ＆ Dohme)は治療薬として投与したビスフォスフォネートであった。各セッションの間にウォッシュアウト期間７日を設けた。各イヌの臨床状態を、各治療セッションより前４８時間以内に知らべ、そしてセッション後再度調べた。各セッションにおいて、動物には空腹状態(n.p.o １０〜１２時間)において投与した。イヌに標準化した餌（Shur-Gain、Canada、２００〜２５０g)を、治療投与量のアレンドロネートを投与した４時間後に与えた。
【００６４】
各セッションの間、イヌをメタボリックケージに収容した。尿試料をメタボリックケージの底から回収した。各回点で、尿の２つの代表的な試料(各１５ml)をキャップしたポリエチレンバイアルに入れ、そしてすぐに−２０℃で凍らせた。試料の残りも凍らせて維持した。
【００６５】
尿試料を、HPLCにより、蛍光検出(Anapharm, Inc.,Quebe)を伴い分析した。
【００６６】
各セッションにおいて、前投与研究薬物のカルシトリオールを午前中、空腹状態において、飲み込みを促すために１０〜２０mlの水道水と共に投与し、しかる後に胃腸管を介して２５０mlの水道水(pH＝２．０に調節した)で水分を補給した。各セッションのモニタリング(回収)時間の間、イヌに、各試験セッションを開始する前に夕方に、胃食道管を通じて２００〜２５０mlの水道水を与えて水分補給をし、そして最大１０時間に渡り、アレンドロネートを治療投与量を投与した後に２時間毎に２００〜２５０mlのpH調節水道水を与えた。上記のように、餌を、アレンドロネートを投与した４時間後に与えた。
【００６７】
最初の(参照)研究セッションにおいて、治療投与量のアレンドロネートを単独で、胃腸管を介して、pHを調製した２５０mlの水道水による水分補給を伴い投与した。
【００６８】
第２(参照)研究セッションにおいて、前投与量のカルシトリオール及び治療投与量のアレンドロネートを同時に、飲み込みを促すために１０〜２０mlの水道水、しかる後に２５０mlのpH調節した水道水と胃腸管を介して投与した。
【００６９】
第３〜６の研究セッションにおいて、前投与量のカルシトリオールを１０〜２０mlの水道水と共に投与した。連続する研究セッションの各々においてカルシトリオールの前投与量の投与後のそれぞれ１、２、３又は６時間のインターバルにおいて、治療投与量のアレンドロネートを１０〜２０mlの水道水、直後に胃腸管を介して２５０mlの水道水と共に投与した。
【００７０】
カルシトリオールの各試験したインターバル時間に関して、尿中のアレンドロネート濃度の累積量を、治療投与量のアレンドロネートを投与した後１２時間に渡り、回収時間点(アレンドロネート投与する前０時間に始まり、そしてアレンドロネートを投与した３、６、９及び２４時間後に再度)特定した。
【００７１】
５種類の処置に関する尿中のアレンドロネートの分析の結果を表４に報じている。表４は、カルシトリオール投与とアレンドロネート投与する間でのインターバル時間の関数として、排出されたアレンドロネートの合計の平均を回収している。
【００７２】
結果は、アレンドロネート生体利用効率が、カルシトリオールの投与３時間後に非常に増加していることを示している。このイヌモデルにおけるビタミンＤ誘導体を伴わないアレンドロネートの生体利用効率は、約３０μg〜５０μgである。アレンドロネートを投与する３時間前に投与したカルシトリオールはこの値を１０８μgに増やした。カルシトリオール前投与の放出を３〜５時間に渡り遅延させ、そしてビスフォスフォネートを投与する前、数時間のインターバル時間に渡り待つことによって、薬物併用療法は一層効率的且つ好都合となる。
【００７３】
【表８】
2006514695.tif 000009
【００７４】
実施例３：アレンドロネートの生体利用効率を向上させることに対するin vivo研究：
アレンドロネートとの薬物併用計画において前投与を変化させることの効果
動物モデルにおけるin vitro研究を、カルシトリオール又はアルファカルシドールを、アレンドロネートとの併用療法において様々な前投与インターバル(時間インターバル)にて投与した場合、アレンドロネートの生体利用効率が、アレンドロネートを単独で投与した場合に比べて高まるかどうかを特定するために行った。
【００７５】
例１の方法を使用した。この研究では、フォサラン（登録商標）単独で、前投与量のアルファカルシドールを伴いフォサラン（登録商標）を、６時間、８時間及び１０時間の前投与インターバルで、そしてフォサラン（登録商標）をカルシトリオールを伴い３時間の前投与インターバルで比較した。結果を表５に示している。
【００７６】
【表９】
2006514695.tif 000010
【００７７】
従って、本発明は、様々な好適な実施態様を参照にすることにより記載されているが、当業者は、下の請求の範囲に規定されているように、本発明の精神と範囲から逸脱することの無い例示となる実施態様の変更を理解するだろう。
【手続補正書】
【提出日】平成17年8月23日(2005.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビスフォスファネートを投与する前に、有効な前投与量のビタミンＤ誘導体又はそのプロドラッグを投与することを含んで成る、ビスフォスファネートを投与されている患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病の治療、のための医薬を製造するためのビスフォスファネートの使用。
【請求項２】
前記有効な前投与量がビタミンＤ誘導体の前投与量である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ビタミンＤ誘導体、又はそのプロドラッグ、前投与量の放出が遅延している、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体の前投与量が約０．１μg〜約１０μgである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
ビスフォスファネートを、ビタミンＤ誘導体又はそのプロドラッグを投与した後に投与することを含んで成る、ビスフォスファネートを投与されている患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病の治療、のための医薬を製造するためのビタミンＤ誘導体又はそのプロドラッグの使用。
【請求項６】
ビタミンＤ誘導体を投与し、次いでインターバル時間後、ビスフォスファネートを投与することを含んで成る、ビスフォスファネートを投与されている患者における骨粗鬆症、転移性骨疾患、及びパジェット病の治療、のための医薬を製造するためのビタミンＤ誘導体又はそのプロドラッグ及びビスフォスファネートの使用。
【請求項７】
前記ビタミンＤ誘導体が、カルシトリオール、アルファカルシドール、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3、及びカルフェジロールからなる群から選択されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
前記ビタミンＤ誘導体がアルファカルシドールである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記ビタミンＤ誘導体がカルシトリオールである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記インターバル時間が、前記ビタミンＤ誘導体を投与した後に、血液カルシウム量が最大に至るために必要とされる時間的な量におよそ等しい、請求項６〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記インターバル時間が約６時間以上である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記インターバル時間が約６〜約１４時間である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
前記ビスフォスファネートが、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、及びチルドロネートからなる群から選択されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記ビスフォスファネートがアレンドロネートである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
投与されたアレンドロネートの量が約１０mg〜約７０mgである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ビタミンＤ誘導体又はそのプロドラッグの前投与量を就寝時に投与しており、そしてビスフォスフォネートを食前に投与している、請求項３に記載の使用。
【請求項１７】
前記インターバル時間が空腹の時間である、請求項６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ビタミンＤ又はビタミンＤ誘導体の放出遅延前投与量が、放出遅延腸溶コーティングを有する投与形態である、請求項３に記載の使用。
【請求項１９】
前記前投与量がビタミンＤ誘導体の前投与量である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記ビタミンＤ誘導体の放出が、約３時間〜約５時間以上に渡り遅延している、請求項１８に記載の使用。
【国際調査報告】
2006514695.tif 000011
2006514695.tif 000012
2006514695.tif 000013
2006514695.tif 000014
2006514695.tif 000015
2006514695.tif 000016