(57)【要約】  本発明は、溶出性生体適合性移植可能医療器具（９９）を介してマイトマイシンを送達するための装置および方法に関する。生体適合性薬剤放出マトリクスは、生体適合性薬剤放出マトリクスと、該生体適合性薬剤放出マトリクスに組み込まれた薬剤（５５）とを含む。該薬剤（５５）は、抗生特性と抗増殖特性を有し、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体である。該薬剤（５５）は、最初に速い速度で次に遅い速度で生体適合性薬剤放出マトリクスから放出される。該薬剤（５５）放出速度は、医療器具（９９）の移植後、少なくとも２週間の間、前記薬剤（５５）の組織水準の濃度を維持する。本発明は、再狭窄をひきおこす平滑筋細胞の増殖を抑制するために制御された速度で前記薬剤（５５）を溶出する血管補綴物の被覆物を提供する。
2006500996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性ポリマーマトリクス、および
前記生体適合性ポリマーマトリクスに組み込まれた薬剤とを有し、
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、溶液を形成するために溶剤内で薬剤とともに溶解され、前記溶剤は、前記溶液から蒸発される、医療器具のための生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項２】
前記薬剤は、抗生特性と、抗増殖特性を有する、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項３】
前記薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関する類似体である、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項４】
前記薬剤は、マイトマイシンＣである、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項５】
前記生体適合性ポリマーマトリクスおよび薬剤との重量比は、約４対１である、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項６】
前記溶剤は、水、食塩水、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトン、ブチルアセテート、シクロヘキサン、カーボンテトラクロライド、エーテル、クロロホルム、ベンゼン、エタノール、トルエン、ジメチルスルホキシド、ペトロレウムエーテル、他の炭化水素、他の有機溶剤からなる群から選択される、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項７】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、少なくとも１つのイソシアネートを有するポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびセルロースエステルからなる群から選択される親水性および疎水性のポリマーの混合物を含む、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、腐食性ポリマーを含む、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１０】
前記腐食性ポリマーは、ポリアクチド、グリコライドを有するポリアクチド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ（エチレン−ウレタン）、ポリ（エステル−ウレタン）およびポリ（エーテル−ポリエステル−ウレタン）、アミノ酸ベースのポリウレタン、ポリカプロラクトンベースのポリウレタン、ポリ（ブチレンサクシネート）ポリオールから合成されたポリウレタン、ポリ（エチレングリコール）、および４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、脂肪、糖質、タンパク質化合物からなる群から選択される、請求項９に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１１】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、パリレンおよびパリレンの誘導体を含む、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１２】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ポリブチルメタクリレートおよびポリエチレンビニルアセテートを含む、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１３】
前記ポリブチルメタクリレートおよびポリエチレンビニルアセテートの濃度がほぼ等しい、請求項１２に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１４】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、熱可塑性ポリウレタンエラストマーを含む、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１５】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ハイブリッドポリマー、複合体およびポリマー混合物、アクリレートターポリマー、トリブロックポリマー、ポリエチレンビニル−アセテートメタクリル酸トリブロックターポリマー（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｖｉｎｙｌ−ａｃｅｔａｔｅ  ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ｔｒｉ−ｂｌｏｃｋ  ｔｅｒｐｏｌｙｍｅｒ）、エチルビニルアセテート、ポリエチルビニルアセテート、ポリブチルメタクリル酸、およびポリエチルビニルアセテート混合物、ポリウレタン、およびポリウレタン−ポリカルボン酸混合物、シリコン−ウレタンコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエステル樹脂、およびパリレンからなる群から選択される、請求項１に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項１６】
近位端、遠位端およびその間に長手方向の軸線を有する管状本体と、
管状本体の近位端の近位端バンド、管状本体の遠位端の遠位端バンド、および前記近位端バンドと前記遠位端バンドとの間の複数の中間バンドと、
管状本体を形成するために、前記近位端バンド、前記複数の中間バンド、および前記遠位端バンドに係合する連結部の複数の円周列、および
溶液を形成するために溶剤中の薬剤と前記溶剤を可溶化した生体適合性ポリマーマトリクスを有する生体適合性移植可能医療器具の表面に適用される生体適合性薬剤放出マトリクスを含む溶出層とを有し、前記溶剤は蒸発され、前記薬剤は、再狭窄を抑制するための生体適合性移植可能医療器具の移植後、生体適合性薬剤放出マトリクスから放出される、身体の血管構造の治療場所に薬剤を送達するための生体適合性移植可能医療器具。
【請求項１７】
前記生体適合性移植可能医療器具の支柱を包囲する下塗層をさらに含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項１８】
前記溶出層を包囲するバースト制御層をさらに含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項１９】
前記生体適合性移植可能医療器具はステントである、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２０】
前記生体適合性移植可能医療器具は、カテーテル、血管補綴物および静脈内カニューレからなる群から選択される、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２１】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、少なくとも１つのイソシアネートを有するポリビニルピロリドンを含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２２】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびセルロースエステルから成る群から選択される親水性および疎水性ポリマーの混合物を含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２３】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、パリレンおよびパリレンの誘導体を含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２４】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ポリブチルメタクリレートおよびポリエチレンビニルアセテートを含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２５】
前記ポリブチルメタクリレートおよびポリエチレンビニルアセテートの濃度がほぼ等しい、請求項２４に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２６】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは腐食性ポリマーを含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２７】
前記腐食性ポリマーは、ポリアクチド、グリコライドを有するポリアクチド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ（エチレン−ウレタン）、ポリ（エステル−ウレタン）およびポリ（エーテル−ポリエステル−ウレタン）、アミノ酸ベースのポリウレタン、ポリカプロラクトンベースのポリウレタン、ポリ（ブチレンサクシネート）ポリオールから合成されたポリウレタン、ポリ（エチレングリコール）、および４，４’―メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、脂肪、糖質、タンパク質化合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２８】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、熱可塑性ポリウレタンエラストマーを含む、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項２９】
前記溶出層は、生体適合性移植可能医療器具の移植後、少なくとも２週間にわたって、周囲の組織の１ミリリットルあたり約０．０１マイクログラムから１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの薬剤の組織水準濃度を維持するために十分な速度で薬剤を放出する、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３０】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ハイブリッドポリマー、複合体およびポリマー混合物、アクリレートターポリマー、トリブロックポリマー、ポリエチレンビニル−アセテートメタクリル酸トリブロックターポリマー、エチルビニルアセテート、ポリエチルビニルアセテート、ポリブチルメタクリル酸、およびポリエチルビニルアセテート混合物、ポリウレタンおよびポリウレタン−ポリカルボン酸混合物、シリコン−ウレタンコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエステル樹脂、およびパリレンからなる群から選択される、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３１】
前記生体適合性ポリマーマトリクスおよび薬剤は、化学蒸着過程によって生体適合性移植可能医療器具に適用される、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３２】
前記生体適合性ポリマーマトリクスおよび薬剤は、ブラシコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティング、静電析出、イオンスパッタリング、蒸着、パルス化学蒸着、制御された真空超音波ナノドロップスプレー析出、フラッシュ蒸発および表面重合、ポリマー多層析出からなる群から選択される過程によって前記生体適合性移植可能医療器具に適用される、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３３】
前記薬剤は、抗生特性と、抗増殖特性を有する、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３４】
前記薬剤は、マイトマイシンＣである、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３５】
前記薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関する類似体である、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３６】
前記生体適合性移植可能医療器具の長さの１ミリメートルあたりの薬剤約１０マイクログラムの全投与量が前記生体適合性移植可能医療器具に被覆されている、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３７】
前記生体適合性移植可能医療器具の長さの１ミリメートルあたりの薬剤の約０．５マイクログラムから約５０マイクログラムの全投与量が前記生体適合性移植可能医療器具に被覆されている、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３８】
前記生体適合性移植可能医療器具の表面上に被覆された前記生体適合性薬剤放出マトリクスは、約５ミクロンと約１２０ミクロンの間の厚さである、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項３９】
前記薬剤の約１０パーセントと約６０パーセントとの間の初期の投与量は、生体適合性移植可能医療器具の移植後、最初の数日の間に血管構造に送達される、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項４０】
前記薬剤は、最初に速い速度で前記生体適合性ポリマーマトリクスから放出され、続いて遅い速度で前記薬剤が放出される、請求項１６に記載の生体適合性移植可能医療器具。
【請求項４１】
生体適合性移植可能医療器具を提供すること、
生体適合性ポリマーマトリクスを調製すること、
溶剤内に薬剤を有する生体適合性ポリマーマトリクスをともに溶解させて生体適合性薬剤放出マトリクスを形成すること、
前記生体適合性薬剤放出マトリクスを前記生体適合性移植可能医療器具に適用し、前記生体適合性移植可能医療器具上に前記生体適合性薬剤放出マトリクスの溶出層を形成すること、
前記溶剤を蒸発させることを可能にすること、および
前記生体適合性移植可能医療器具を身体の血管構造内に移植することを含む、再狭窄を抑制するために平滑筋細胞の成長を抑制する方法。
【請求項４２】
バルーンカテーテルのバルーンに前記生体適合性移植可能医療器具を係合させることをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記バルーンカテーテルのバルーンに係合された前記生体適合性移植可能医療器具を有するバルーンカテーテルを血管構造内に送達することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記バルーンカテーテルのバルーンに係合された前記生体適合性移植可能医療器具の直径を増大するためにバルーンカテーテルのバルーンを膨張することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬剤は、抗生特性と、抗増殖特性を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関する類似体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記薬剤は、マイトマイシンＣである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記生体適合性薬剤放出マトリクスは、少なくとも１つのイソシアネートを有するポリビニルピロリドンを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ヒドロキシエチルメタクリレートおよびセルロースエステルからなる群から選択される親水性および疎水性の混合物を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、腐食性ポリマーを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記腐食性ポリマーは、ポリアクチド、グリコライドを有するポリアクチド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ（エチレン−ウレタン）、ポリ（エステル−ウレタン）およびポリ（エーテル−ポリエステル−ウレタン）、アミノ酸ベースのポリウレタン、ポリカプロラクトンベースのポリウレタン、ポリ（ブチレンサクシネート）ポリオールから合成されるポリウレタン、ポリ（エチレングリコール）、および４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、脂肪、糖質、タンパク質化合物からなる群から選択された、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、パリレンおよびパリレンの誘導体を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ポリブチルメタクリレートおよびポリエチレンビニルアセテートを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ポリブチルメタクリレートおよびポリエチレンビニルアセテートの濃度がほぼ等しい、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、熱可塑性ポリウレタンエラストマーを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
前記生体適合性移植可能医療器具の移植後、少なくとも２週間で周囲の組織の１ミリリットルあたり約０．０１マイクログラムから１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの前記薬剤の組織水準濃度を維持するために十分な速度で前記薬剤を放出することを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５７】
前記生体適合性ポリマーマトリクスは、ハイブリッドポリマー、複合体およびポリマー混合物、アクリレートターポリマー、トリブロックポリマー、ポリエチレンビニル−アセテートメタクリル酸トリブロックターポリマー、エチルビニルアセテート、ポリエチルビニルアセテート、ポリブチルメタクリル酸、およびポリエチルビニルアセテート混合物、ポリウレタンおよびポリウレタン−ポリカルボン酸混合物、シリコン−ウレタンコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエステル樹脂、およびパリレンからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
前記生体適合性ポリマーマトリクスと前記薬剤との重量比は、約４対１である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５９】
前記溶剤は、水、食塩水、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトン、ブチルアセテート、シクロヘキサン、カーボンテトラクロライド、エーテル、ベンゼン、エタノール、トルエン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ペトロレウムエーテル、他の炭化水素、および他の有機溶剤からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６０】
前記生体適合性移植可能医療器具はステントである、請求項４１に記載の方法。
【請求項６１】
前記生体適合性移植可能医療器具は、カテーテル、血管補綴物および静脈内カニューレからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６２】
前記溶液は、化学蒸着過程によって生体適合性移植可能医療器具に析出される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６３】
前記生体適合性ポリマーマトリクスおよび薬剤は、ブラシコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティング、静電析出、イオンスパッタリング、蒸着、パルス化学蒸着、制御された真空超音波ナノドロップスプレー析出、フラッシュ蒸発および表面重合およびポリマー多層析出からなる群から選択される過程によって前記生体適合性移植可能医療器具に適用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
前記生体適合性移植可能医療器具の上に下塗層を適用することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６５】
前記溶出層上にバースト制御層を適用することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６６】
前記生体適合性移植可能医療器具の長さの１ミリメートルあたりの薬剤の約１０マイクログラムの全投与量で前記生体適合性移植可能医療器具を被覆することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６７】
前記生体適合性移植可能医療器具の長さの１ミリメートルあたり薬剤の約０．５マイクログラムから約５０マイクログラムの全投与量で前記生体適合性移植可能医療器具を被覆することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６８】
前記生体適合性移植可能医療器具の表面の上に約５ミクロンから約１２０ミクロンの間の厚さで前記生体適合性薬剤放出マトリクスを被覆することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項６９】
前記薬剤の約１０パーセントと約６０パーセントとの間の初期の投与量を、生体適合性移植可能医療器具の移植後、最初の数日の間に血管構造に送達することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項７０】
前記薬剤の初期の投与量より遅い速度で前記薬剤の少なくとも一部の残余を送達することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項７１】
ステントを提供すること、
生体適合性ポリマーマトリクスを調製すること、
溶剤において薬剤と生体適合性ポリマーマトリクスをともに溶解して溶液を形成すること、
前記ステント上に前記溶液を適用し、前記生体適合性移植可能医療器具の上に生体適合性薬剤放出マトリクスの溶出層を形成すること、
前記溶剤を蒸発させること、
前記ステントをバルーンカテーテルのバルーンに係合させること、
身体の血管構造中に前記バルーンカテーテルのバルーン上に係合する前記ステントを備えた前記バルーンカテーテルを治療部位に送達すること、
前記バルーンカテーテルのバルーンを膨張させて前記ステントの直径を増大し、前記ステントを移植することを含む、ステント移植後に平滑筋細胞の増殖を抑制する方法。
【請求項７２】
前記バルーンを収縮させ前記身体から前記バルーンとともに前記バルーンカテーテルを除去することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記薬剤は、マイトマイシンＣである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関する類似体である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記溶剤は、水、食塩水、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトン、ブチルアセテート、シクロヘキサン、カーボンテトラクロライド、エーテル、ベンゼン、エタノール、トルエン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ペトロレウムエーテル、他の炭化水素、および他の有機溶剤からなる群から選択された、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
化学蒸着過程によって生体適合性移植可能医療器具に溶液を析出することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記ステントの移植後、最初の数日で前記薬剤の約１０パーセントと約６０パーセントの間の初期の投与量を送達することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
生体適合性薬剤溶出性マトリクス、および
前記生体適合性薬剤溶出性マトリクスに組み込まれた薬剤とを含み、
前記薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関する類似体である、医療器具用の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項７９】
前記薬剤はマイトマイシンＣである、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８０】
前記生体適合性薬剤の溶出性マトリクスは、前記生体適合性移植可能医療器具の移植後少なくとも２週間で周囲の組織の１ミリリットルあたり約０．０１マイクログラムから１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの前記薬剤の組織水準濃度を維持するために十分な速度で前記薬剤を放出する、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８１】
前記生体適合性薬剤溶出性マトリクスは、医療器具の長さの１ミリメートルあたり約０．１マイクログラムと約１０１マイクログラムとの間の薬剤の濃度を有する、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８２】
前記生体適合性薬剤溶出性マトリクスは、医療器具の表面積あたり約０．０２μｇ／ｍｍ２と約２．５μｇ／ｍｍ２との間の薬剤の濃度を有する、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８３】
前記医療器具は、前記医療器具の１ミリメートルの長さあたり約１０マイクログラムの全投与量で被覆されている、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８４】
前記医療器具は、前記医療器具の１ミリメートル長あたり薬剤の約０．５マイクログラムから約５０マイクログラムの全投与量で被覆されている、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８５】
前記薬剤の約１０パーセントと約６０パーセントの間の初期の投与量は、医療器具の移植後、最初の数日の間に血管構造に送達される、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８６】
前記薬剤の残余の少なくとも一部は、前記薬剤の初期の全投与量より遅い速度で送達される、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８７】
前記生体適合性薬剤放出マトリクスから前記薬剤の拡散速度を低減するバースト制御層をさらに含む、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８８】
マイトマイシンＣは、制御された速度で前記生体適合性薬剤放出マトリクスから溶出される、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項８９】
前記生体適合性薬剤放出マトリクスは、血管補綴物内に組み込まれる、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９０】
前記生体適合性薬剤放出マトリクスは、血管補綴物の表面に適用される被覆物を含む、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９１】
前記生体適合性薬剤放出マトリクスは、血管補綴物を覆うフィルムを含む、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９２】
前記生体適合性薬剤放出マトリクスは、溶剤において薬剤とともに可溶化されて溶液を形成し、前記溶剤は前記溶液から蒸発される、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９３】
少なくとも１つのイソシアネートを有するポリビニルピロリドンをさらに含む、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９４】
腐食性ポリマーをさらに含む、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９５】
前記腐食性ポリマーは、ポリアクチド、グリコライドを有するポリアクチド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ（エチレン−ウレタン）、ポリ（エステル−ウレタン）およびポリ（エーテル−ポリエステル−ウレタン）、アミノ酸ベースのポリウレタン、ポリカプロラクトンベースのポリウレタン、ポリ（ブチレンサクシネート）ポリオールから合成されたポリウレタン、ポリ（エチレングリコール）、および４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、脂肪、糖質、およびタンパク質化合物からなる群から選択される、請求項７８に記載の生体適合性薬剤放出マトリクス。
【請求項９６】
医療器具を提供すること、
マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体を組み込んだ生体適合性ポリマーマトリクスを含む生体適合性薬剤溶出性マトリクスを医療器具に適用すること、および
マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体を溶出するために生体適合性移植可能医療器具を血管中に移植することを含む、再狭窄を抑制する方法。
【請求項９７】
前記医療器具に下塗層を適用することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
生体適合性薬剤溶出性マトリクス上にバースト制御層を適用することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記医療器具の１ミリメートル長あたり約１０マイクログラムの薬剤の全投与量で医療器具を被覆することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記医療器具の１ミリメートル長あたり約０．１マイクログラムから約１００マイクログラムの薬剤の全投与量で前記医療器具を被覆することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０１】
約５ミクロンから約１２０ミクロンの間の厚さで前記医療器具の表面に生体適合性薬剤放出マトリクスを被覆することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０２】
前記医療器具の移植後、最初の数日で前記組織に前記薬剤の約１０パーセントから約６０パーセントの間の初期の投与量を送達することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０３】
前記薬剤の初期の投与量より遅い速度で前記薬剤の残余の少なくとも一部を送達することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
前記医療器具の移植後、少なくとも２週間にわたって、周囲の組織の１ミリリットル当たり約０．０１マイクログラムから１ミリリットルあたり約２５マイクログラムの前記薬剤の組織水準濃度を維持するために十分な速度で薬剤を放出することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００２年９月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／４１３，８３３号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明は、医療器具に関し、さらに詳細には、溶出する生体適合性移植可能医療器具を介してマイトマイシンを送達するための装置および方法に関する。
【０００３】
（本発明の背景技術）
冠状動脈の病気（ＣＡＤ）は、西欧において死亡の主要な原因である。米国では毎年１３００万を超える人がＣＡＤと診断される。１９７０年代の末期において、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、またバルーン血管形成としても知られているが、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）に替わる、侵襲性の少ない主要なものとして浮上した。ＰＴＣＡの制限は、高い割合の再狭窄があり、この再狭窄は、血管再生治療の６カ月以内に血管構造が元の大きさの５０％以下に再び狭くなる状態である。再狭窄は、血管を完全に閉塞してしまい易くする平滑筋細胞の活性化および成長によって生じる。研究によって再狭窄は、ＰＴＣＡをうけた患者のうち、処置後６ヶ月以内で約２５％から約４５％の間で影響を与えることがわかっている。
【０００４】
冠動脈のステントは、バルーン血管形成後の血管のはねかえりを低減することによって再狭窄の割合を減少させる。ステントは、血管形成術で使用されるバルーンカテーテルなどの専門化された送達器具を使用して血管内に配置されたとき、詰まった動脈を支えて開放することができる、ばねに似たメッシュ状の管状装置である。ステントは、新しく広がった血管に永久的な足場として働く。ステントは、より大きな最終的な内腔面積をより大きくすることにより、ＰＴＣＡの再狭窄の割合を下げる経皮的な非外科的治療である。これまで、ステントは、冠動脈血管再開通術処置後の、急性閉塞の可能性を低減してきた。
【０００５】
ステントの移植直後、血管構造内の治療手順で、ステント内およびその周りの細胞および物質の過剰な成長が生じ、閉塞の再発の可能性を増大させる。この治療手順は、血管の平滑筋細胞の活性化によって始まる新生内膜形成をひきおこし、その後、平滑筋細胞による、豊富な細胞外マトリクスの連続した同化で、移出および増殖が生じる。ステント上およびその周りで平滑筋細胞が成長すると、血管構造が再び細くなり、再狭窄が続く。平滑筋細胞の増殖抑制は、血管構造を通る通路の直径が平滑筋細胞の増殖によって低減するとき、血管構造内の続いて起こる閉塞の進行を防止すると思われる。
【０００６】
いくつかの治療的な薬剤が、従来技術の再狭窄を抑制するために、ステントと組み合わされて使用されてきた。Ｙａｎｇらに付与された米国特許第６，５６９，１９５号は、含まれる活性剤を制御して放出するためのポリマー被覆物を有するステントを開示している。Ｙａｎｇ等の被覆物は、第１の高い放出速度を有する第１のコポリマーと、第１の放出速度と関連する第２の低い放出速度を有する第２のコポリマーとの混合物を含む。Ｋｕｎｚに対して付与された米国特許第６，１７１，６０９号は、血管の平滑筋細胞の治療的な抑制剤を開示している。Ｋｕｎｚの器具は、狭窄を抑制し、または再狭窄を低減するために細胞骨格抑制剤およびある量の細胞増殖抑制性治療剤を利用する。
【０００７】
Ｃｈｕｄｚｉｋらに付与された米国特許第６，３４４，０３５号は、器具の性能を改良してインビボで生体活性的な薬剤を放出するために医薬器具とともに使用する被覆物組成を開示している。被覆物組成は、ポリ（ブチルメタクリレート）などの第１のポリマー成分と、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）のような第２のポリマー成分との混合物を有する生体活性な薬剤を含む。Ｃｈｕｄｚｉｋらの器具は、ポリ（ブチルメタクリレート）などの第１のポリマー成分およびポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）などの第２のポリマー成分の混合物を必要とする。さらにＣｈｕｄｚｉｋらの器具は、生体活性な薬剤の放出速度を判定する能力によって制限される。
【０００８】
Ａｌｔらに付与された米国特許第５，７８８，９７９号は、生体適合性材料の適用に関し、抑制特性を有する生分解可能な被覆物を開示している。Ａｌｔらの器具は、抗血液凝固剤を含む被覆物材料を含み、ここにおいて該被覆物材料は、被覆物材料が抑制動作を示す期間に準じて選択された設計、パターンおよび厚さを有する、ほぼ連続的な被覆層で、生体適合性材料の表面に接着剤で貼り付けられている。Ａｌｔらの被覆物は、生分解可能な被覆物のポリマーが血管内で破壊された後、細胞を活性することによる、重大な血管の炎症を発症する可能性を示している。
【０００９】
従来技術は、再狭窄を抑制する際に非効率であり、患者を望ましくない健康上の危険性にさらす。従来技術は特定のポリマー成分の混合物に制限され、損傷部を治療するための薬剤放出の適切な制御を行わない。さらに、従来技術は、ポリマーが血管内で破壊した後、細胞を活性化することによって、重度の血管の炎症を発症する可能性を示している。したがって、当技術分野で薬剤の溶出を制御し、患者を傷つけない生体適合性移植可能な医薬器具の送達後に、罹患した血管の局部を治療する方法が必要である。
【００１０】
（本発明の概要）
医療器具の生体適合性薬剤放出マトリクスは、生体適合性ポリマーマトリクスおよび生体適合性ポリマーマトリクスに組み込まれた薬剤を含む。該生体適合性ポリマーマトリクスは、溶液を形成するために溶剤中で薬剤と共に可溶化され、溶剤は、溶液から蒸発される。
【００１１】
身体の血管構造の治療部位に薬剤を送達するための生体適合性移植可能医療器具は、近位端および遠位端およびその間の長手方向の軸線を有する管状本体と、管状本体の近位端の近位端バンド、管状本体の遠位端の遠位端バンド、および前記近位端バンドと前記遠位端バンドとの間の複数の中間バンドと、管状本体を形成するために前記近位端バンド、前記複数の中間バンドおよび遠位端バンドに係合する複数の連結部の円周方向の列と、溶液を形成するために溶剤内の薬剤と溶解可能な生体適合性ポリマーマトリクスを有する生体適合性移植可能医療器具の表面に適用される生体適合性薬剤放出マトリクスを含む溶出層とを有し、前記溶剤は蒸発され、前記薬剤は、再狭窄を防ぐための生体適合性移植可能医療器具の移植後、生体適合性薬剤放出マトリクスから放出される。
【００１２】
再狭窄を抑制するために平滑筋細胞の成長を抑制する方法は、生体適合性移植可能医療器具を提供すること、生体適合性ポリマーマトリクスを調製すること、溶剤中で薬剤と生体適合性ポリマーマトリクスをともに可溶化させて生体適合性薬剤放出マトリクスを形成すること、前記生体適合性薬剤放出マトリクスを前記生体適合性移植可能医療器具に適用し、前記生体適合性移植可能医療器具上に前記生体適合性薬剤放出マトリクスの溶出層を形成すること、前記溶剤を蒸発させることを可能にすること、および前記生体適合性移植可能医療器具を身体の血管構造内に移植することを含む。
【００１３】
ステントの移植後に平滑筋細胞の増殖を抑制する方法は、ステントを提供すること、生体適合性ポリマーマトリクスを調製すること、溶剤中で薬剤と生体適合性ポリマーマトリクスをともに可溶化させ溶液を形成すること、前記ステントに前記溶液を適用し、前記生体適合性移植可能医療器具上に生体適合性薬剤放出マトリクスの溶出層を形成すること、前記溶剤を蒸発させること、前記ステントをバルーンカテーテルのバルーンに係合させること、身体の血管構造内の治療部位に前記バルーンカテーテルのバルーンに係合された前記ステントを備えた前記バルーンカテーテルを送達すること、および前記バルーンカテーテルのバルーンを膨張させて前記ステントの直径を増大し、前記ステントを移植することを含む。
【００１４】
医療器具の生体適合性薬剤放出マトリクスは、生体適合性薬剤溶出性マトリクスと、該生体適合性薬剤溶出性マトリクスに組み込まれた薬剤とを含み、該薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体である。
【００１５】
再狭窄を抑制する方法は、医療器具を提供すること、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体を組み込んだ生体適合性ポリマーマトリクスを含む生体適合性薬剤溶出性マトリクスを医療器具に適用すること、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体を溶出するために生体適合性移植可能医療器具を血管内に移植することを有する。
【００１６】
該薬剤は、抗生物質特性および抗増殖特性を有する。該薬剤は、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体である。好ましい薬剤は、マイトマイシンＣである。生体適合性薬剤放出マトリクスは、医薬器具の移植後少なくとも２週間で周囲の組織の１ミリリットル毎に約０．０１マイクログラムから約２５マイクログラムの組織水準の濃度を維持するために十分な割合で薬剤を放出する。生体適合性薬剤放出マトリクスは、血管補綴物内に組み込むことも、血管補綴物の表面に被覆物として適用することも、血管補綴物をカバーするフィルムを含むこともできる。
【００１７】
本発明は、溶出する生体適合性移植可能医療器具を介してマイトマイシンを送達するための装置および方法である。マイトマイシンＣは、嫌気性（低酸素）の環境で平滑筋細胞の増殖を抑制させる。本発明は、生体適合性移植可能医療器具の送達後、罹患した血管構造の局部を治療する有効な方法を提供し、該器具は、再狭窄を生じる平滑筋細胞の増殖を抑制する制御した速度でマイトマイシンＣを溶出する被覆物を提供し、所定の期間にわたって、局部を連続して治療する際に信頼性があり、治療部位に隣接した健康な組織に悪い影響を与えない。
【００１８】
いくつかの図面を通して、同様の構造には同様の参照符号を付す添付図面を参照して本発明をさらに説明する。図示した図面は、必ずしも原寸に比例しておらず、本発明の原理を例示することが全体的に強調されている。
【００１９】
上述した図面は、本発明の好ましい実施形態を説明しているが、上述したように本発明の他の実施形態も考えられる。この開示した例は、代表的な制限されない方法による本発明の例示的な実施形態を示す。多数の他の変形形態および実施形態は、本発明の範囲および精神内にある当業者によって変更されることができる。
【００２０】
（詳細な説明）
生体適合性薬剤放出マトリクスを含む、生体適合性移植可能医療器具に関する装置が、図１に符号９９で概ね示されている。本発明の好ましい実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９はステントである。本発明は、これに限定されないが、譲受人の同時係属の特許出願第０９／６２４，８１２号および第１０／４１０，９５０号に述べられているステントを含めて、当技術分野で周知のステントと共に使用することができる。これらの出願の全体は、参照により本明細書に組み込む。本発明の他の実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９は、カテーテル、血管補綴物、静脈カニューレまたは同様の器具である。生体適合性移植可能医療器具９９は、複数の円周バンド３７と、複数の円周バンド３７に係合する複数の円周方向の列の連結部６９とを含む管状本体を有する。連結部の円周方向の列は、隣接する円周バンドに係合している。生体適合性移植可能医療器具９９は、近位端９７に配置された近位端バンド９８と、遠位端９５に配置された遠位端バンド９６と、近位端バンド９８および遠位端バンド９６との間に配置された少なくとも１つの中間バンドとを有する。図１に示す本発明の実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９は、近位端バンド９８と、遠位端バンド９６および中間の円周バンド３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４および４６を含む。円周方向バンド３７の数、連結部６９の円周方向の列の数、生体適合性移植可能医療器具９９の長さおよび生体適合性移植可能医療器具９９の直径は、生体適合性移植可能医療器具９９の用途に依存して変化する。複数の円周方向バンド３７は、生体適合性移植可能医療器具９９の近位端９７から生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５に端部と端部が軸線方向に配列される。複数の円周バンド３７の各々は、図１に示すジグザグパターンに加工された連続ストランド７５からなる。連結部６９の円周方向の複数の列は、隣接する円周バンドに係合する。図１に示す本発明の実施形態において、連結部６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６および７８の円周方向の列は、隣接する円周バンドに係合する。例えば、連結部の円周方向の列６４は、中間の円周バンド３２および３４に係合する。
【００２１】
図２は、本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５の拡大部分図を示す。図２は、生体適合性移植可能医療器具９９の管状を示す。図２は、遠位端バンド９６および中間バンド３０に係合する連結部６０の円周方向の列を示す。さらに、連結部６２の円周方向の列６２は、隣接する中間バンド３０および３２に係合する。
【００２２】
図３は、隣接する円周バンド３０、３２の一部と、連結部３５が中間バンド３０に係合する連結部６２の円周方向の列から中間バンド３２に係合する連結部３５とを示す。中間の円周バンド３０のストランド７５の一部は、２つの脚部７１および７３を含むループ６５を含む。脚部７１および７３は、屈曲部７７と、屈曲部７７と対向する間隙７９とを形成するように収束している。連続パターンにおいて、脚部７３および脚部９３によってループ１０５が形成されており、屈曲部１０７に対向する間隙１０９と屈曲部１０７を形成する。同様に、隣接する円周バンド３６のストランド７５の一部は、脚部８１および脚部８３をさらに含むループ８５を含む。脚部８１および脚部８３は、屈曲部８７に対向する間隙８９を有する屈曲部８７を形成するために収束している。円周バンド３２の連続パターンにおいて、ループ１０１は、脚部８３および脚部１０３を含み、脚部８３および脚部１０３は、屈曲部１１７に対向する間隙１１１を備えた屈曲部１１７を形成するように収束している。各円周バンド３７用の各ストランド７５は、複数のループを含み、各円周方向に隣接するループは、共通の脚部を共有する。
【００２３】
図３に示すように、円周バンド３０および３２は、屈曲部および間隙を交互に配置することによって円周方向に形成される。例えば、円周バンド３０の縁部１２０（図３の破線で示される）は、部分的に屈曲部７７および間隙１０９で形成される。同様に、（図３の破線で示される）円周方向のバンド３２の縁部１２２は、部分的に屈曲部８７および間隙１１１で形成されている。複数の円周バンド３７の各々の内部で、屈曲部が間隙によって長手方向に対向している。例えば、円周バンド３０に関して、屈曲部７７は、長手方向に間隙部７９に対向し、屈曲部１０７は、間隙１０９に長手方向に対向している。１つの円周バンドの縁部を形成する屈曲部は、隣接する円周バンドの対向縁を形成する屈曲部と一列に並ぶように、隣接する円周バンドは長手宝方向に位置する。例えば、円周バンド３０の屈曲部７７は、円周バンド３２の屈曲部８７に隣接している。
【００２４】
複数の円周方向の連結部６９の列は、複数の円周バンド３７を係合する。本発明の好ましい実施形態において、複数の円周方向の連結部６９の列からの各個々の連結部は、連結部を形成するために係合される２つの対向する湾曲部によって形成される。本発明の好ましい実施形態において、２つの対向する湾曲部は、Ｓ型連結部を形成する。本発明の他の実施形態において、２つの対向する湾曲部は湾曲した連結部を形成する。図３に示すように、円周バンド３２の屈曲部８７に円周バンド３０の屈曲部７７を係合している連結部３５は、下方湾曲部１２４および上方湾曲部１２５を含む。屈曲部７７から連結部３５を見るとき、下方湾曲部１２４が、下方に延び、上方湾曲部１２５が上方に延びている。当業者は、２つの対向する湾曲部が多数の形状の連結部を形成することができ、これが本発明の製品および範囲内にあることは理解できよう。
【００２５】
図３に示す本発明の好ましい実施形態において、屈曲部７７、８７、１０７および１１７は、すべてほぼ１８０度より大きくレイダストされる（ｒａｄｉｕｓｅｄ）。本発明の他の実施形態において、屈曲部７７、８７、１０７および１１７はすべて、ほぼ１８０度より小さくレイダストされる。屈曲部７７、８７、１０７および１１７は、一部が円形の形状をとり、ループの脚部に係合する。例えば、屈曲部７７は、ループ部分６５の脚部７１および脚部７３に係合する。狭くなった部分が、各屈曲部と隣接する脚部との間に形成される。例えば、狭くなった部分８４は、屈曲部７７と隣接する脚部７１および７３との間にそれぞれ形成される。当業者は、屈曲部が当技術分野で周知のいずれの半径にもなりうる、また該屈曲部が本発明の精神および範囲内であることは、理解できるであろう。
【００２６】
図４は、本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の管状本体の平坦な図を示す。遠位端屈曲部９６および円周方向の中間バンド３０、３２、３４、３６、３８、４０および４２は、繰り返しパターンで構成される。円周方向バンド９６、３０、３２、３４、３６、３８、４０および４２の各々の屈曲部が生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５に向かって、次に生体適合性移植可能医療器具９９の近位端９７に向かって交互に伸びている。本発明の好ましい実施形態において、連結部は、隣接する円周バンドから軸線方向に整列する対向屈曲部の各対に係合する。さらに詳細には、円周バンド３０の屈曲部７７は、生体適合性移植可能医療器具９９の近位端９７に向かって延びており、いっぽう円周バンド３２の隣接した屈曲部８７は、生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５に向かっている。生体適合性移植可能医療器具９９の構成は、複数のクローズドセル（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｅｌｌ）９４が可能になる。軸線方向に整列した対向した屈曲部の各対について、連結部は、軸線方向に整列した対向屈曲部に係合し、クローズドセルの構成をつくる。逆に、軸線方向に整列した対向した屈曲部の各対は、オープンセル（ｏｐｅｎ  ｃｅｌｌ）の構成を形成する軸線方向に整列した対向した屈曲部に係合する連結部を含まない。
【００２７】
図５は、本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の側面平面図を示す。図６は、本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５の拡大側面図を示す。図６は、管状の本発明の生体適合性移植可能医療器具９９を示す。中間の円周バンド３０のループ６５は、円周バンド３２の隣接ループに、連結部３５によって係合される。該連結部３９は、連結部３５からほぼ１８０度離れて配置された連結部３５の背後に配置されている。
【００２８】
図７は、曲がった形状の本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の側面平面図である。本発明の好ましい実施形態において、複数の円周方向バンド３７および複数の連結部の円周方向の列６９は、生体適合性移植可能医療器具９９を曲げ、たわませ、屈曲させることを可能にする材料を保持する柔軟な形状からなる。生体適合性移植可能医療器具９９は、曲げ、たわみ、屈曲される生体適合性移植可能医療器具９９の半径方向の強度および能力を最大限に利用する設計において有孔管状材料を含む。生体適合性移植可能医療器具９９の可撓性は、比較的剛性の遠位端９５および近位端９７を提供しながらも、身体の血管構造に適合性を備える。生体適合性移植可能医療器具９９の可撓性で、生体適合性移植可能医療器具９９が血管構造のまがりくねった通路を通って挿入することができる。ほぼ１８０度より大きい半径の屈曲部、つまり複数の円周方向バンド３７の多重接続ループおよび複数の連結部の円周方向の列の組合せは、生体適合性移植可能医療器具９９の一連の拡張性を備える。さらに、生体適合性移植可能医療器具９９の接続パターンは、生体適合性移植可能医療器具９９が展開されたとき、生体適合性移植可能医療器具９９が血管構造の壁の不規則な輪郭に適合するように適合性を備える。
【００２９】
図８は、生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５からみた本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の正面斜視図である。図９は、生体適合性移植可能医療器具９９の遠位端９５からみた本発明の生体適合性移植可能医療器具９９正面図を示す。図８および図９に示す本発明の実施形態において、遠位端バンド９６は、１２のループと、遠位端バンド９６の遠位端９５に配置された全部で６つの屈曲部１２７および遠位端バンド９６の遠位端９５の６つの屈曲部の近傍に配置された全部で６つの屈曲部１２９を有する１２個の屈曲部を含む。当業者は、円周バンドが多数のループおよび屈曲部を含むことができることおよびそれも本発明の精神および範囲内であることを理解できるであろう。
【００３０】
平滑筋細胞の成長を抑制するために生体適合性移植可能医療器具９９の効果は、再狭窄を抑制するための必要な期間にわたって治療部位のいたるところに薬剤の有効な濃度を備えることによって決まる。本発明は、生体適合性移植可能医療器具９９のためのいくつかの設計および生体適合性移植可能医療器具９９内に薬剤を組み込むためのいくつかの方法を含む。治療部位に対する薬剤の移送は、当技術分野で知られている直接的な露出、拡散、分子結合劣化、または他の方法によって行われる。
【００３１】
図１０は、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層（ｂｕｒｓｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｌａｙｅｒ）５３によって包囲された支柱５０を含む生体適合性移植可能医療器具９９のストランド７５の実施形態の断面図である。下塗層５１は、溶出層５２の支柱５０への接着を改良する生体適合性ポリマーマトリクス５４を含む。溶出層５２は、生体適合性ポリマーマトリクス５４および組織を治療するために放出する薬剤５５を含む。バースト制御層５３は、溶出層５２からの薬剤５５のバースト投与量の速度を制御し制限する。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、下塗層５１は、薬剤を有するか、有しない生体適合性ポリマーマトリクス５４を含む。本発明の他の実施形態において、下塗層５１は、生体適合性ポリマーマトリクス５４および生体適合性ポリマーマトリクス５４中に組み込まれた薬剤（図示せず）を含む。本発明の好ましい実施形態において、溶出層５２は、生体適合性ポリマーマトリクス５４および生体適合性ポリマーマトリクス５４に組み込まれた薬剤５５を有する生体適合性薬剤放出マトリクス５４を含む。図１０に示す本発明の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４への薬剤５５の組み込みが溶出層５２内の複数の小さい粒子として示されている。本発明の１つの実施形態において、バースト制御層５３は、生体適合性ポリマーマトリクス５４および生体適合性ポリマーマトリクス５４に組み込まれた薬剤５５を含む。本発明の他の実施形態において、バースト制御層５３は、薬剤５５を有さない生体適合性ポリマーマトリクス５４を含む。当業者は、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３は、生体適合性ポリマーマトリクスおよび薬剤の組合せからなり、これも本発明の精神および範囲内にあることは理解できよう。
【００３３】
生体適合性移植可能医療器具９９のストランド７５の種々の実施形態は、本発明内で考えられる。被覆層の数および各被覆の組成は、変化することができる。図１１は、下塗層５１および溶出層５２によって包囲された支柱５０を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９のストランド７５の他の実施形態を示す。溶出層５２の生体適合性薬剤放出マトリクスは、生体適合性ポリマーマトリクス５４に埋め込まれた薬剤５５を含む。本発明の１つの実施形態において、下塗層５１および溶出層５２は、支柱５０の周りで対称的であり、下塗層５１および溶出層５２は、均等で一定の厚さを有する。本発明の他の実施形態において、下塗層５１および溶出層５２は、支柱５０の周りで非対称的であり、下塗層５１および溶出層５２は、厚さが変化する。当業者は、ストランドを包囲する層が支柱の周りの種々の位置に配置されることができ、厚さが変化し、これも本発明の精神および範囲内にあることは理解できるであろう。
【００３４】
図１２は、溶出層５２によって包囲された支柱５０を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９のストランド７５の他の実施形態を示している。図１２に示すように、支柱５０は、支柱５０の周りに対称的に配置された均一な厚さの溶出層５２によって包囲されている。図１３は、支柱５０の周りに非対称的に配置された厚さの変化する溶出層５２によって包囲された支柱５０を有する本発明のストランド７５の他の実施形態を示す。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、支柱５０は、生体適合性移植可能医療器具９９が、支柱５０の特性または、下塗層５１、溶出層５２またはバースト制御層５３の間の接着性を妥協することなく、非展開形状（図１）から展開した形状（図２１）に移行することが可能となる材料を含む。支柱５０は、生体適合性移植可能医療器具９９が非展開形状から拡張した形状に移行されるとき、その材料特性を維持する高強度材料を含む。好ましくは、支柱５０は、強い、可撓性および生体適合性材料を含む。本発明の好ましい実施形態において、支柱５０は、ステンレススチールまたはステンレススチール合金を含む。本発明の１つの実施形態において、支柱５０は、ステンレススチール合金３１６Ｌを含む。本発明の他の実施形態において、支柱５０は、ニチノールを含む。ニッケルチタンとして知られているニチノールは、超弾性および高減衰特性を示す形状記憶合金である。ニチノールは、生体適合性移植可能医療器具９９が、高強度を有しながら血管構造の曲がりくねった通路を介して移動することを可能にする可撓性の生体適合性材料である。ニチノールの特性は、合金組成、機械的作動および熱処理における変化によって変形することができる。本発明の他の実施形態において、支柱５０は、これに制限されないが、金、銀、銅、ジルコニウム、白金、チタン、ニオビウム、ニオビウム合金、コバルトクロム合金またはそれらの組合せを含む材料を備える。当業者は、支柱が当技術分野において知られる多数の他の生体適合性材料を含み、本発明の精神および範囲内であることを理解できるであろう。
【００３６】
本発明の１つの実施形態において、支柱５０は、タンタルまたは他のＸ線不透過性材料の層を含む。タンタルは、生体適合性があり、補綴器具に使用された歴史のある灰色がかった銀色の重金属である。タンタルは、耐食性であり、体液による侵害に対して免疫性があり、Ｘ線不透過性である。タンタルまたは他のＸ線不透過性材料の使用は、移植中、および次の蛍光透視法による目視の間の生体適合性医療器具のＸ線透視影像法を向上させる。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３の生体適合性ポリマーマトリクス５４は、同様の組成を有する。本発明の他の実施形態において、下塗層５１、放出層５２、およびバースト制御層５３の生体適合性ポリマーマトリクス５４は、異なる組成を有する。当業者は、下塗層、溶出層、およびバースト制御層の生体適合性ポリマーマトリクスが１つの層から次の層に変化することができ、これは本発明の精神および範囲内であることは理解できよう。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３中の薬剤５５は、同様の組成である。本発明の他の実施形態において、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層における薬剤５５は組成内で変化する。当業者は、下塗層、溶出層およびバースト制御層の生体適合性ポリマーマトリクスは、ある層から次の層に変化することができ、これは本発明の精神および範囲内であることを理解できよう。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、下塗層５１は、溶出層５２の支柱５０への接着を改良する生体適合性ポリマーマトリクス５４を含む。本発明の好ましい実施形態において、溶出層５２は、生体適合性ポリマーマトリクス５４および生体適合性ポリマーマトリクス５４に組み込まれている薬剤５５を有する生体適合性薬剤放出マトリクスを含む。図１０に示す実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４への薬剤５５の組み込みは、溶出層５２中の複数の小さい粒子として示されている。バースト制御層５３は、溶出層５２からの薬剤５５のバースト投与量の速度を制御し制限する。本発明の好ましい実施形態において、溶出層５２は、ストランド７５の周りで対照的であり、均一な厚さを有する。本発明の他の実施形態において、溶出層５２は、ストランド７５の周りで非対照的であり、様々な厚さを有する。当業者は、支柱を包囲する層が支柱の周りで様々な位置に配置されることができ、厚さを変えることができ、これらが本発明の精神および範囲内であることは理解できよう。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、バースト制御層５３内の薬剤５５の濃度は、溶出層５２の薬剤５５の濃度より低い。バースト制御層５３の薬剤５５が、溶出層５２内の薬剤５５の濃度より低い濃度であり、バースト制御層５３および溶出層５２の生体適合性ポリマーマトリクスを含む材料は同じであるので、組織へ溶出される薬剤５５のバースト投与は遅くなり、より少ない薬剤５５のバースト投与後に溶出する、より多くの薬剤５５が残る。溶出層内の薬剤５５の濃度より低いバースト制御層５３の薬剤５５濃度のため、より少量の薬剤５５が、生体適合性移植可能医療器具９９の外縁で拡散される。本発明の他の実施形態において、バースト制御層５３の薬剤５５濃度は、溶出層５２の薬剤５５の濃度より高い。溶出層５２内の薬剤５５濃度より高いバースト制御層５３内の薬剤５５濃度によって、薬剤５５の高いバースト投与量が組織に溶出され、薬剤５５の高いバースト投与量の後に溶出するより少量の薬剤５５が残る。当業者は、バースト制御層内の薬剤の濃度が溶出層内の薬剤濃度に比較して変化し、これは本発明の精神および範囲内であることは理解できよう。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３は、各層を作製するために、複数のサブ層をサブ層に貼り付けることによって構成される。本発明の他の実施形態において、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３は、単一層である。本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４の複数のサブ層の化学組成は変化する。本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクスの複数のサブ層の化学組成は、同じである。本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４に組み込まれた薬剤５５の量は、１つのサブ層から次のサブ層に変化する。本発明の他の実施形態では、生体適合性ポリマーマトリクス５４内に組み込まれる薬剤量は、あるサブ層から隣接するサブ層にかけて同じである。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、単一のポリマーを含む。本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、複数のポリマーを含む。当業者は、生体適合性ポリマーマトリクスが１つまたはいくつかのポリマーを含み得、これが本発明の精神および範囲内であることは理解できよう。
【００４３】
本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、少なくとも１つのイソシアネートを有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、これに限定されないが、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）およびセルロースエステルを含む親水性および疎水性ポリマーのポリマー混合物を含む。親水性および疎水性ポリマーが、生体活性剤の溶出を制御している状態で、生体活性剤を親水性および疎水性ポリマー内に補足する。本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクスは、パリレンおよびパリレンの誘導体を含む。パリレンおよびパリレンの誘導体は、パリレンの生体適合性、可撓性および複雑な形状や小さな形状を均一に被覆する能力からバースト制御層５３に適している。生体適合性ポリマーマトリクス５４に使用されるポリマーの例は、米国特許第４，６４２，２６７号、米国特許第５，０６９，８９９号、米国特許第５，３５５，８３２号、米国特許第５，４４７，７９９号、米国特許第５，５２５，３４８号、米国特許第５，９９７，５１７号、米国特許第６，１１０，４８３号、米国特許第６，３０６，１７６号、米国特許第６，３６８，６１１号、米国特許第６，３５８，５５７号に開示されており、これらの特許全体は、参照によりここに組み込まれている。
【００４４】
本発明の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、ポリブチルメタクリレートおよびポリエチルビニルアセテートを含む。本発明の１つの実施形態において、ポリブチルメタクリレートおよびポリエチルビニルアセテートの濃度はほぼ等しい。本発明の他の実施形態において、ポリブチルメタクリレートおよびポリエチルビニルアセテートの濃度は等しくない。本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、ポリウレタン−ポリカーボネートコポリマー（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ  ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｃｏ−ｐｏｌｙｍｅｒ）を含む。本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、これに限定されないが、低摩擦係数、低抽出性、寸法安定性、ガンマ滅菌可能性、化学不活性、バイオディラビリティ（ｂｉｏｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ）などの特徴を示す熱可塑性ポリウレタンエラストマーを有する。このような熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、（ＣａｒｄｉｏＴｅｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ（ｗｗｗ．ｃａｒｄｉｏｔｅｃｈ−ｉｎｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている）ＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）およびＣｈｒｏｎｏＦｌｅｘＣ（商標）である。生体適合性ポリマーマトリクス５４が熱可塑性ポリウレタンエラストマーである本発明の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクスと薬剤との重量比は約４対１である。生体適合性ポリマーマトリクス５４と薬剤との他の重量比が可能であり、生体適合性移植可能医療器具９９の薬剤５５の所望の投与量、得られる薬剤５５の溶出速度、および特定の層が製造中、移植中にそのまま残存するための機械的要件を生み出すのに必要とされる生体適合性ポリマーマトリクス５４の量、ならびに生体適合性移植可能医療器具９９の長期安定性によって制限される。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、腐食性のポリマーを含む。腐食性のポリマーは、長期間の生体適合性を備えるいっぽう、いずれ腐食する非永久的なポリマーである。腐食性のポリマーは、生体適合性ポリマーマトリクス５４の持続的な破壊のリスクを低減する。腐食性ポリマーは、生体吸収性ポリマーおよび再吸収性ポリマーである。腐食性ポリマーの例は、これに限定しないが、ポリアクチド、グリコライドを有するポリアクチド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリ（エチレン−ウレタン）、ポリ（エステル−ウレタン）およびポリ（エーテル−ポリエステル−ウレタン）、アミノ酸ベースのポリウレタン、ポリカプロラクトンベースのポリウレタン、ポリ（ブチレンサクシネート）ポリオールから合成されたポリウレタン、ポリ（エチレングリコール）、および４，４’メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）、脂肪、糖質、タンパク質化合物および他の天然生体物質を含む。当業者は、当技術分野で知られる他の腐食性ポリマーがあることを、本発明の精神および範囲内であると理解するであろう。
【００４６】
本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４は、これに限定されないが、ハイブリッドポリマー、複合およびポリマー混合物、ヒドロゲル、アクリレートターポリマー、トリブロックポリマー、ポリエチレンビニルアセテートメタクリックトリブロック、ターポリマー、エチルビニルアセテート、ポリエチルビニルアセテート、ポリブチルメタクリル酸、およびポリエチルビニルアセテート混合物、ポリウレタン、およびポリウレタン−ポリカルボン酸混合物、シリコンウレタンコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエステル樹脂、パリレン、脂質、糖質、ゼラチン、アルブミンおよび他の生体材料を含む。当業者は、生体適合性ポリマーマトリクスは、当技術分野で公知の多数の材料を含み、これは本発明の精神および範囲内であることを理解できるであろう。
【００４７】
本発明の実施形態において、薬剤５５は、生体適合性移植可能医療器具９９の支柱５０中の複数の孔またはリザーバ内に収容される。孔またはリザーバは、薬剤５５の標的細胞への放出に焦点をあわせながらも、薬剤の充填性能を増大する効果がある。さらに、孔またはリザーバは、血流内で失われる薬剤５５の量を最小限にする。孔またはリザーバは、レーザによるドリル、鋳造、成形、機械加工、または従来技術の他の方法によって生体適合性移植可能医療器具９９の支柱５０内に配置される。
【００４８】
本発明の実施形態において、薬剤５５は、溶剤内には溶けず、生体適合性移植可能医療器具９９の支柱５０に塗布される。溶剤が蒸発した後、薬剤５５は、支柱５０の表面上で再結晶する。支柱５０の表面上で薬剤５５が再結晶した後、バースト制御層５３が、支柱５０の表面に塗布される。バースト制御層５３は、本明細書で記載した生体適合性ポリマーマトリクス５４の材料を含みうる。
【００４９】
生体適合性薬剤放出マトリクスは、生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５が含まれる。本発明の１つの実施形態において、薬剤５５を、生体適合性ポリマーマトリクス５４に加え、混合する。本発明の他の実施形態において、薬剤５５を、生体適合性ポリマーマトリクス５４に浸す。当業者は、薬剤５５を当技術分野で知られている多数の他の方法で生体適合性ポリマーマトリクス中に組み込むことができ、これは本発明の精神および範囲内であることを理解できるであろう。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４と薬剤５５との混合物は、溶剤と混合される。溶剤の選択は、生体適合性薬剤放出マトリクス、特に、薬剤５５および生体適合性ポリマーマトリクス５４との間の相互作用に影響を与える。本発明の好ましい実施形態において、該溶剤は低い毒性である。溶剤は、生体適合性移植可能医療器具９９の表面に析出されるか、適用されえる生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５の湿った混合物をつくるために使用される。溶剤は、生体適合性ポリマーマトリクス５４の薬剤５５の混合および均一な分布を可能にする。溶剤は、蒸発し、生体適合性移植可能医療器具９９の支柱５０上に生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５を残す。薬剤５５は、支柱５０の表面上の生体適合性ポリマーマトリクス５４内に懸濁されてとどまる。本発明の好ましい実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４と薬剤５５とを混合するために使用される溶剤は、水または食塩水である。本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４と薬剤５５とを混合するために使用される溶剤は、これに限定されないが、メタノール、アセトン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エタノール、トルエン、ジメチルサルフォキシド、石油エーテル、他の炭化水素、ブチルアセテート、シクロヘキサノン、カーボンテトラクロライド、エーテル、ベンゼン、有機溶剤、上述した他の組合せを含む。当業者は、本発明の精神および範囲内にある、当技術分野で周知の他の溶剤を、本発明において使用可能であることは理解できるであろう。
【００５１】
上述に記載のとおり、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３の生体適合性ポリマーマトリクス５４（薬剤５５を有するまたは有さない）は、複数のサブ層または単一層を含むことができる。支柱５０上に薬剤および生体適合性ポリマーマトリクス５４を適用するための多数の方法が存在する。生体適合性ポリマーマトリクス５４を適用する大部分の方法は、生体適合性ポリマーマトリクス５４を直接適用することを含む。さらに、該溶剤の蒸発によって、または各被覆層を接着、保持、重合化または別の方法で、固定させるための適用エネルギーによって、各被覆層を固定する二次的サイクルを必要とする。生体適合性ポリマーマトリクス５４を適用するために使用される方法は、これに限定されないが、ブラシコーティング、ディップコーティング、スプレーコーティング、静電析出、イオンスパッタリング、蒸着、化学蒸着、パルス化学蒸着、制御された真空超音波ナノドロップスプレー堆積、フラッシュ蒸発および表面重合、ポリマー多層析出、および上述の方法の組合せを含む。当業者は、生体適合性ポリマーマトリクスを適用する他の方法が当技術分野で知られており、本発明の精神および範囲内であることを理解するであろう。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９の表面に被覆された生体適合性薬剤放出マトリクスは、約５ミクロンと約１２０ミクロンの厚さの間である。当業者は、生体適合性薬剤放出マトリクスの厚さが変化し得、これは、本発明の精神および範囲内であることを理解出来るであろう。
【００５３】
本発明の好ましい実施形態において、薬剤５５は、マイトマイシンＣである。マイトマイシンＣの化学式は、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ５であり、マイトマイシンＣの化学構造は、図１４に示されている。本発明の他の実施形態において、薬剤５５は、抗増殖性および抗生の特性を有するマイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関する類似体である。本発明において、薬剤５５は、これに限定されないが、マイトマイシンＡ、マイトマイシンＡ類似体７−（２−ヒドロキシエトキシ）ミトサン（ｍｉｔｏｓａｎｅ）（ＢＭＹ２５５１）マイトマイシンＢ、マイトマイシンＣ、ＫＷ−２１４９、ＢＭＳ−１９１１７４、ＢＭＹ２５２８２、ＢＭＹ２５０６７、ＭＣ−７７、ＭＣ−６２、ポルフィロマイシン（ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、アセチルマイトマイシンＣ、ＦＲ−９００４８２、ＦＲ−６６９７９、ＦＫ−９７３および上述した組合せを含む。当業者は、当技術分野で周知のマイトマイシン族に関連する他の誘導体、置換体、類似体が、本発明の精神および範囲内であることを理解するであろう。
【００５４】
マイトマイシンは、抗増殖性および抗生の特性を有するキノンを含むアルキル化剤である。さらに、マイトマイシンはＤＮＡ合成を抑制するアルキル化剤である。マイトマイシンは、同じタイプのガンに使用される化学療法の抗生物質である。マイトマイシンは、患者に悪影響を与えない種々の濃度で平滑筋細胞のインビトロ増殖を有効に抑制する。マイトマイシンは、ある投与量で細胞増殖抑制性があり、様々な投与量で細胞毒性を有する。
【００５５】
本発明の実施形態において、薬剤５５は、放出速度を変化させ、毒性を減少させ、薬剤５５の潜在力を向上させるためにある化合物に連結される。薬剤の放出速度を変える化合物は、これに限定されないが、アルブミン、塩化ナトリウム、キトサン、マンニトール、ヘパリン、ステロイド、グルコース、糖タンパク質、リポタンパク質、エストラジオール、フィブリン、抗有糸分裂性剤（ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃｓ）およびそれらの組合せを含む。当業者は、該薬剤が薬剤の放出速度を変えるために当業者に知られている他の化合物に連結可能で、これが本発明の精神および範囲内であることは、理解できよう。
【００５６】
薬剤５５の放出速度および移送は、分子結合の劣化、つまり薬剤５５と化合物の連結を破壊することによって変えることができる。薬剤５５は、移送分子として作用するある化合物に共有結合され得る。典型的に、薬剤５５は、薬剤４４と移送分子との結合が、水分（すなわち、体液）に対する暴露、熱、または他に適用されるエネルギー源に対する暴露、または化学的引き金によって破壊されるまで活性ではない。例えば、錠剤を飲むなどの浸透性薬剤の引き金、注入カテーテルを通って局所的に送達された薬剤、または熱または光の形態で局所的に送達する熱エネルギーは、薬剤５５および該化合物の連結部の破壊に影響を与える場合がある。結合が破壊されると、薬剤５５は、包囲する組織を治療するために利用可能である。移送分子は、薬剤５５の拡散特性を向上または改変し、薬剤５５の有効性を変え、薬剤５５の極端に長い期間の放出を備えるように選択される。また、薬剤５５を化合物に連結することによって、薬剤５５の毒性を低減し、薬剤５５の投与量を変える。
【００５７】
図１５は、生体適合性移植可能医療器具９９の一部を覆う、生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５のフィルム３１を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９を示す。図１６は、生体適合性移植可能医療器具９９の一部を覆うフィルム３１を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９を示しており、生体適合性移植可能医療器具９９は、フィルム３１を通して見ることができる。図１７は、生体適合性移植可能医療器具９９を覆うフィルム３１を有する生体適合性移植可能医療器具９９の正面図である。図１５に示す本発明の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５を含むフィルム３１は、下塗層５１に適用される。本発明の他の実施形態において、生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５を含むフィルム３１は、支柱５０に適用される。図１５に示す本発明の他の実施形態において、フィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９の近位端９７と遠位端９５との間の下塗層５１の外面３３を覆う。本発明の他の実施形態において、フィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９の近位端９７と遠位端９５との間の下塗層の内面６３を覆う。本発明の他の実施形態において、フィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９の近位端９７と遠位端９５との間の下塗層５１の外面３３と下塗層の内面６３とを覆う。
【００５８】
生体適合性移植可能医療器具９９のフィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９の支柱５０または下塗層５１上に析出されるか、または引き伸ばされる。本発明の１つの実施形態において、フィルム３１は、支柱５０または下塗層５１上に析出されるか、または引き伸ばされ、フィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９の拡張上で可塑的に変形する。該フィルム３１の変形は、生体適合性移植可能医療器具９９の拡張後、下塗層５１および／または支柱５０に移動したフィルム３１からの半径方向の圧縮力を防止するフィルム３１の永久的な変形である。本発明の他の実施形態において、フィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９によって弾性的に拡張する。本発明の１つの実施形態において、フィルム３１は、上述したような生体適合性ポリマーマトリクス５４の同じ材料を有する。本発明の実施形態では、フィルム３１は、生体適合性ポリマーマトリクス５４と同じ材料からなる多孔性構造である。本発明の他の実施形態において、フィルム３１は、生体適合性移植可能医療器具９９の外面１０６および内面上に薬剤５５のさらに均一な分配を行うために生体適合性ポリマーマトリクス５４および薬剤５５を含む。他の実施形態において、覆いは、生体適合性移植可能医療器具９９の長さに沿って間隔を置いた複数のフィルム３１からなり、これは単一のフィルム３１よりもさらに大きな可撓性を付与することができる。
【００５９】
図１８は、バルーンカテーテル４８のバルーン４１の外面５７に係合する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の側面平面図を示す。本発明の好ましい実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９は、バルーンカテーテル４８のバルーン４１の外面５７の上に丸められる。クリンピング（ｃｒｉｍｐｉｎｇ）は、絞りばめを通してバルーン４１の外面５７に生体適合性移植可能医療器具９９に係合するように実施される。本発明の１つの実施形態によれば、生体適合性移植可能医療器具９９は加熱され、バルーン４１を含む材料は、生体適合性移植可能医療器具９９の周りでやわらかくなり、バルーン４１と生体適合性移植可能医療器具９９との間の保持力を増大する。バルーン４１と生体適合性移植可能医療器具９９との間の高保持力が望ましく、生体適合性移植可能医療器具９９は、バルーン４１が全拡張する前に、バルーンカテーテル４８から離脱する。生体適合性移植可能医療器具９９の内面がバルーンカテーテル４８のバルーン４１の外面５７に係合する。バルーンカテーテル４８のバルーン４１は、バルーンカテーテル４８の近位端５８とバルーンカテーテル４８の遠位端５６との間のバルーンカテーテル４８によって支持される。バルーン４１は、バルーンカテーテル４８の長手方向軸線に沿って少なくとも１つの係合位置でバルーンカテーテル４８に係合する。本発明の好ましい実施形態において、バルーン４１は、当技術分野で知られた態様で遠位係合位置４７と近位係合位置４９でバルーンカテーテル４８に係合する。図１８に示す本発明の実施形態において、バルーン４１は、トリフォールド型のバルーンである。
【００６０】
生体適合性移植可能医療器具９９は、バルーンカテーテル４８の外面に沿って摺動し、バルーンカテーテル４８のバルーン４１の上に配置される。本発明の好ましい実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９は、バルーン４１全長に対して中央に配置される。生体適合性移植可能医療器具９９がバルーンに対して位置決めされると、生体適合性移植可能医療器具９９は、バルーンカテーテル４８のバルーン４１に係合され、生体適合性移植可能医療器具９９の内面をバルーンカテーテル４８のバルーン４１の外面５７に係合させる。生体適合性移植可能医療器具９９は、当技術分野で公知の態様でバルーンカテーテルのバルーン４１に係合される。生体適合性移植可能医療器具９９の直径は、バルーンカテーテル４８のバルーン４１の外面５７の上で生体適合性移植可能医療器具９９に係合した後、狭くなる。生体適合性移植可能医療器具９９の支柱５０を含む柔軟な形状の保持材料は、係合しない状態の大きな直径から係合状態の小さい直径に変わりうる生体適合性移植可能医療器具９９に関し可撓性を提供する。
【００６１】
バルーカテーテル４８は、血管構造の静脈または動脈を通してねじ込まれる中空の小さい管である。バルーンカテーテル４８は、血管構造内の治療部位に種々の医療器具を送るために使用される細い可撓性を有する装置である。種々の医療器具は、バルーンカテーテル４８の内側を通って、またはバルーンカテーテル４８の外面に沿って送達することができる。バルーンカテーテル４８は、身体に液体を送達するか、または身体から液体を引き出すために使用することができる。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態において、バルーンカテーテル４８は、可撓性および生体適合性の強い材料を含む。本発明の１つの実施形態において、バルーンカテーテル４８は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む。本発明の他の実施形態において、バルーンカテーテル４８は、これに限定されないが、ゴム、ラテックス、シリコン、ＰＴＦＥ、ナイロン、ポリアミド、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリイミド、ステンレススチール合金、ニッケルチタン合金および同様の材料を含む材料を備える。当業者は、バルーンカテーテルは、当技術分野で知られた他の材料を含み得、これらは本発明の精神および範囲内にあることは理解できよう。
【００６３】
図１９は、生体適合性移植可能医療器具９９、バルーン４１およびバルーンカテーテル４８の部分断面斜視図を示す。図１９に示す本発明の実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９の断面は、個々の下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３に対して単一層のような被覆を示し簡略化されている。生体適合性移植可能医療器具９９は、外面１０６と、バルーンカテーテル４８のバルーン４１の外面５７に係合された内面１０４とを含む。上述したように、生体適合性移植可能医療器具９９は、支柱５０を包囲する少なくとも１つの層を含む。図１９に示す本発明の好ましい実施形態において、膨張内腔９０がバルーンカテーテル４８の内側に配置されている。本発明の他の実施形態において膨張内腔９０は、バルーンカテーテル４８の外側に配置されている。バルーンカテーテル４８のバルーン４１は、外面５７および内面５９を含む。バルーンカテーテル４８は、バルーンカテーテル４８の長手方向軸線に沿って延びている内腔を含む。
【００６４】
膨張内腔９０は、バルーン４１を膨張させる膨張機構から媒体を送達するために使用される。バルーン４１の内面５９は、膨張内腔９０と連通している。媒体は膨張機構から送達され、膨張内腔９０に沿って、また少なくとも１つの膨張開口４５の外に移動する。媒体が送られたとき、媒体は、バルーン４１の内面５９に係合され、バルーン４１が膨張する。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態において、媒体は、液体媒体である。本発明の他の実施形態において、媒体は、Ｘ線造影剤を含む水溶液である。本発明の他の実施形態において、媒体は、食塩水である。本発明の他の実施形態において、媒体は気体である。当業者は、当技術分野で知られたバルーンを膨張させるために使用される多数の媒体があり、これらは、本発明の精神および範囲内にあることは理解できよう。
【００６６】
バルーンカテーテル４８のバルーン４１に係合される生体適合性移植可能医療器具９９を有するバルーンカテーテル４８は、血管構造４３内に挿入される。バルーンカテーテル４８は、血管構造４３において、血管構造内の損傷部を含む治療部位に移動される。本発明の実施形態において、バルーンカテーテル４８は、生体適合性移植可能医療器具９９を損傷部に移動されるために押し込まれる。本発明の他の実施形態において、バルーンカテーテル４８は、生体適合性移植可能医療器具９９を損傷部に移動させるためにねじられる。本発明の他の実施形態において、バルーンカテーテル４８は、生体適合性移植可能医療器具９９を損傷部に移動させるように血管構造内で回転される。当業者は、当技術分野でバルーンカテーテルを血管構造内で移動することができる多数の方法があり、これらは、本発明の精神および範囲内にあることは理解できよう。
【００６７】
図２０は、生体適合性移植可能医療器具９９が損傷部８０の内腔８２内で移動し、損傷部８０の近位に配置された後の、身体の血管構造４３、血管構造４３の内面に沿った損傷部８０、生体適合性移植可能医療器具９９およびバルーンカテーテル４８の断面図を示す。図２０は、血管形成術を実行した後の血管構造を示す。血管形成術は、損傷部８０を血管構造４３の内壁に押し込む。図２０に示す本発明の実施形態において、バルーン４１は、膨張されておらず、生体適合性移植可能医療器具９９の外面は、損傷部８０の内面には係合しない。図２０に示す本発明の実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９の断面は、マトリクス層９２によって包囲された支柱５０を含む。本発明の１つの実施形態において、マトリクス層は、下塗層５１、溶出層５２およびバースト制御層５３を含む。本発明の他の実施形態において、マトリクス層は、下塗層５１および溶出層５２を含む。本発明の他の実施形態において、マトリクス層は、溶出層５２を含む。当業者は、マトリクス層は、種々の組成を有する種々の層からなることができ、これらは、本発明の精神および範囲内にあることは理解できよう。
【００６８】
図２１は、バルーンカテーテル４８のバルーン４１の膨張の後に、膨張した形状の生体適合性移植可能医療器具９９の側面平面図を示す。複数の連結部の円周方向の列６９および複数の円周バンド３７を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９の構造は、生体適合性移植可能医療器具９９を展開しない形状（図１）から展開した形状（図２１）に膨張することができる。媒体がバルーン４１の内面５９に係合した後、バルーン４１は、大きな直径に膨張し、それにより生体適合性移植可能医療器具９９が膨張したバルーン４１の直径内で膨張する。生体適合性移植可能医療器具９９は、膨張していないバルーン４１に係合された生体適合性移植可能医療器具９９に対応する最も小さい直径から、生体適合性移植可能医療器具９９がバルーンカテーテル４８のバルーン４１に係合される前の生体適合性移植可能医療器具９９の直径に増大し、最後には、バルーン４１が膨張し、生体適合性移植可能医療器具９９の外面１０６が損傷部８０に係合する最も大きな直径まで膨張する。
【００６９】
図２１に示す本発明の実施形態において、複数の円周バンド３７が膨張される。複数の可撓性連結部６９を有する生体適合性移植可能医療器具９９の設計および支柱５０および複数の連結部６９の両方を有する柔軟な形状の形成材料によって、生体適合性移植可能医療器具９９を図２１に示す形状に拡張することができる。図２１に示す拡張した形状の生体適合性移植可能医療器具９９に関し、生体適合性移植可能医療器具９９のバルーンカテーテル４８のバルーン４１上に係合された形状、または生体適合性移植可能医療器具９９がバルーンカテーテル４８のバルーン４１上に係合される前の生体適合性移植可能医療器具９９の形状と比較した場合、円周バンド内の交互に配置された屈曲部は、少し間隔が開いている。例えば、円周バンド３０内に交互に配置された屈曲部７７および１０７は、図４に示す展開していない形状の場合よりもさらに円周方向に間隔を置いている。間隙７９および１０９は、図２１の拡張形状においてさらに円周方向に間隔を置いている。さらに、複数の円周連結部６９は、生体適合性移植可能医療器具９９を長手方向に拡張させることができるようにする。
【００７０】
図２２は、拡張形状における生体適合性移植可能医療器具９９、膨張したバルーン４１およびバルーンカテーテル４８の生体適合性移植可能医療器具９９の部分断面斜視図である。図２２に示す本発明の実施形態において、バルーン４１のトリフォールド（ｔｒｉ−ｆｏｌｄｓ）がバルーン４１を含む材料の重複がないように拡張する。
【００７１】
図２３は、拡張形状の生体適合性移植可能医療器具９９、膨張したバルーン４１およびバルーンカテーテル４８を装着した、血管構造４３および損傷部８０の断面図である。バルーン４１の膨張は、生体適合性移植可能医療器具９９を拡張形状に拡張し、圧縮された損傷部に隣接して血管構造４３の壁に生体適合性移植可能医療器具９９を押す。生体適合性移植可能医療器具９９の外面１０６は、損傷部８０に係合し、血管構造４３の壁に圧縮される。図２３において、生体適合性移植可能医療器具９９は、血管構造４３の壁に隣接して移植される。
【００７２】
図２４は、拡張した形状の生体適合性移植可能医療器具９９、および収縮したバルーンカテーテル４８のバルーン４１の側面平面図を示す。バルーンカテーテル４８のバルーン４１は、当技術分野で知られた態様でバルーン内から媒体を取り除くことによって収縮される。生体適合性移植可能医療器具９９が血管構造４３の壁に移植されると、バルーン４１は、収縮し、バルーン４１内のバルーンカテーテル４８は、血管構造から取り除かれ、血管構造４３の壁に移植された生体適合性移植可能医療器具９９を残す。
【００７３】
図２５は、血管構造の壁に係合する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９のストランド７５の断面図、および前記壁の厚みを超えて薬剤が溶出するプロファイルを示す。図２６は、血管構造の内壁に係合する本発明の生体適合性移植可能医療器具９９を装着した血管構造の断面図を示す。治療部位１４７は、薬剤５５の有効な治療部位を示す。薬剤５５の濃度は、生体適合性移植可能医療器具９９の表面近傍でより高く、生体適合性移植可能医療器具９９の表面からより離れるにしたがって減少する。
【００７４】
血管構造４３の壁に移植された生体適合性移植可能医療器具９９によって、生体適合性薬剤放出マトリクスに係合する流体は、生体適合性ポリマーマトリクス５４に移送され、生体適合性ポリマーマトリクス５４の外側に薬剤５５を溶解し、損傷部８０から平滑筋細胞の増殖を抑制する。流体は、生体適合性ポリマーマトリクス５４内で拡散し、薬剤５５を溶かす、従って放出が生じ、薬剤５５は損傷部８０から平滑筋細胞を治療する。流体は、濃度勾配によって薬剤５５とともに生体適合性ポリマーマトリクス５４の中から外へ移送する。生体適合性ポリマーマトリクス５４は、流体の移送に対する抵抗が増し、薬剤５５の放出を遅くする。薬剤５５は、生体適合性ポリマーマトリクス５４の中から外へ移送し、血管壁に移送されると、生体適合性ポリマーマトリクス５４の特定の被覆層に多孔性を残す。薬剤は、血管壁に沿って損傷部８０の平滑筋細胞に係合し、血管構造を開放したままにするように平滑筋細胞の成長を抑制する。
【００７５】
平滑筋細胞の成長を抑制する効果は、生体適合性移植可能医療器具９９および薬剤放出速度によって提供される全投与量の効用である。最適な治癒投与量を装薬する実現性は、生体適合性ポリマーマトリクス５４に組み込まれることができる薬剤の全量によって制限される。薬剤５５の量が不十分であると再狭窄を抑制する所望の効果は得られず、いっぽうで薬剤５５の量が過剰であると、有毒になりうる。
【００７６】
全投与量（Ｄｔ）は、生体適合性移植可能医療器具９９ごとに表され、つまり生体適合性移植可能医療器具９９の長さ１ミリメートルあたりのマイクログラム（μｇ／ｍｍ）で、または生体適合性移植可能医療器具９９の表面積の平方ミリメートルあたりのマイクログラム（μｇ／ｍｍ２）で説明することができる。生体適合性移植可能医療器具９９の移植後、薬剤５５は、生体適合性ポリマーマトリクスの特性および薬剤５５の特定の速度を基礎にして放出される。薬剤５５は、治療部位の周辺組織を通して移動し、結果として組織（μｇ／ｍｍ３の組織、μｇ／ｍｌの組織、μｇ／ｍｇの組織で計測）内の濃度を得る。組織内の薬剤の濃度は、支柱５０からの距離および周辺組織内の種々の移送通路からの抵抗に依存して変化する。
【００７７】
生体適合性ポリマーマトリクス５４は、薬剤５５の放出速度を制御する。生体適合性ポリマーマトリクス５４で捕捉された薬剤５５に関し、薬剤５５の溶解は、これに限定されないが、生体適合性ポリマーマトリクス／薬剤の比（これは調整可能である）、ポリマーマトリクスに組み込まれた全投与量、ポリマーマトリクスや薬剤架橋や被覆層の特徴を含む多数の要因によって制御される。薬剤５５の溶解は、生体適合性移植可能医療器具９９内の親水性対疎水性ポリマーの比によって制御され、疎水性ポリマーの高い量は、生体適合性ポリマーマトリクス５４内の流体の拡散速度を低減する。外側の被覆面の薬剤５５は、迅速に溶解し、被覆層内でのより深い部分にある薬剤５５は、よりゆっくりと溶出する。上述したように、まず体液は生体適合性ポリマーマトリクス５４内に拡散するので、その結果、薬剤５５の比較的遅い移動が生じ、従って薬剤５５は溶解された後、核酸が押し戻されるに違いない。薬剤／生体適合性ポリマーマトリクスの装薬は、より多くの薬剤５５を放出するのにすぐに利用可能とし得、また放出の際、生体適合性ポリマーマトリクス５４のより深い構造へ迅速に拡散し浸透させるため、生体適合性薬剤放出マトリクス中により多くの孔を残す。バースト制御層５３は、溶出層５２内外での拡散速度をさらに低減するための制限部材として作用する。
【００７８】
薬剤放出速度は、これに限定されないが、使用される薬剤５５のタイプおよび量、生体適合性ポリマーマトリクス５４のタイプおよび量、使用される溶剤のタイプおよび量、およびバースト制御層５３の使用を含む種々の要因に依存する。例えば、薬剤放出運動プロファイルは、被覆層の厚さ、薬剤５５と生体適合性ポリマーマトリクス５４との比、親水性対疎水性ポリマーの比、薬剤５５および生体適合性ポリマーマトリクス５４の適合性および薬剤５５の溶解性に依存する。薬剤５５の拡散を介して治療部位から血液および周辺組織への薬剤５５の損失によって、またはタンパク質への露出による薬剤５５の不活性化によって、薬剤５５の的確な投与量および生体適合性移植可能医療器具９９の薬剤の放出速度を予測することは困難になる。しかしながら、組織の堆積（ｔｉｓｓｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ）の研究は、平滑筋細胞の増殖を抑制する所望の生体的な効果を提供するために、薬剤放出速度および薬剤５５の投与量を調整するのに用いられる。一般に、薬剤放出速度は、生体適合性ポリマーマトリクス５４内の薬剤５５の量によって影響をうける。生体適合性ポリマーマトリクス５４に対する薬剤５５の量が多くなればなるほど、薬剤放出の量は多くなる。なぜならば、溶解されるべきさらに多くの薬剤５５があり、拡散が生じるための生体適合性ポリマーマトリクス５４内にさらに多くの空孔があるからである。
【００７９】
研究の１つの例は、マイトマイシンＣの濃度が変化することによる血管中の平滑筋細胞の増殖（ＶＳＭＣ）を調査するのに実施された。研究の結果は、ＶＳＭＣの約６６％が、１ミリリットルあたり約０．３３４マイクログラムの投与量で抑制され、さらに約９８％のＶＳＭＣは、１ミリリットルあたり約２５．１マイクログラムの投与量で抑制されることを示した。マイトマイシンＣの種々の投与量でＶＳＭＣの点によって画定されたロガリズム曲線からの推定は、約５０％のＶＳＭＣ抑制が、マイトマイシンＣの約０．０６７マイクログラム／ミリリットルで生じることを示唆している。マイトマイシンＣの投与量が低いと、ＶＳＭＣの進行を許容し、再狭窄の増大に寄与し、十分であるかもしれない。可能性のある細胞毒性の可能性がある局部組織水準からの観察された生体的効果に応じて、より高いマイトマイシンＣの濃度でもまた十分である。
【００８０】
薬剤放出速度は、平滑筋細胞の活性化および成長が生じる治療サイクルの間、所望の範囲における組織濃度水準をもたらすべきである。初期治療（すなわち、血管形成術）の後、約１４日後、平滑筋細胞成長の増殖期が減少する。１つの実施形態において、最初の数日（すなわち、２４時間から７４時間後）においてより短期的な薬剤５５のバースト投与をもたらし、さらに再狭窄に対して保護するために増殖周期以上、すなわち移植後４５日から６０日ほどの時間で薬剤５５のゆっくりと安定した放出を維持することが望ましい。
【００８１】
また、バースト制御層５３の使用は、薬剤放出速度に影響を与える。バースト制御層５３は、溶出層５２およびバースト制御層５３の外側に薬剤５５の拡散を制限するための制限として作用する。多くの場合において、大量の薬剤５５が、生体適合性ポリマーマトリクス５４から拡散し、それによって、大きな投与量の薬剤５５で平滑筋細胞の増殖をすぐに抑制する。平滑筋細胞が増殖するとともに、平滑筋細胞の増殖を有効に抑制するために有効な薬剤５５が少ない場合、再狭窄をひきおこす可能性が増大する。特に、薬剤５５を含まない生体適合性ポリマーマトリクス５４を有するバースト制御層５３は、生体適合性ポリマーマトリクス５４から薬剤５５の初期の多量の溶出を低減するために使用される。さらに、生体適合性ポリマーマトリクス５４を含むバースト制御層５３および薬剤５５の量はまた、薬剤放出速度に影響を与える。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態において、生体適合性移植可能医療器具は、約１０％から約６０％との間の薬剤５５が生体適合性移植可能医療器具９９の移植後の最初の数日で損傷部８０に送達されるように設計される。移植後、最初の数日で約１０パーセントから約６０パーセントの間の薬剤５５が送られることができることによって、薬剤５５の残りは、再狭窄を有効に抑制するために長期にわたりゆっくりと拡散することができる。
【００８３】
図２７は、発明の生体適合性移植可能医療器具９９の被覆からマイトマイシンＣの放出を示すマイトマイシン放出プロファイルを時間の関数として示す。垂直軸は、組織に溶出された薬剤５５のパーセンテージを表し、水平軸は、生体適合性移植可能医療器具９９の移植からの時間を表す。本発明を使用する治療は、所望の効果を達成するのに可変量の薬剤５５を必要とする薬剤放出の四段階として見ることができる。生体適合性移植可能医療器具９９の移植（ｔ０）のとき、薬剤の初期のバースト、ＤＢ（段階Ｉ）、またはおよそ最初の１日から３日の露出（ｔＢ）の迅速な放出があり、次に薬剤５５の徐放性期間が続く。治療中の平滑筋細胞の増殖は、典型的には２週間でピークに達し、この期間（段階ＩＩ）の平滑筋細胞の抑制を行うのが必須である。２週間後、後期の溶出（段階ＩＩＩ）がおこり、薬剤５５の残留的溶出の特徴を示す。徐放性期間（ｔｍ）を経過して、図２７のＤＭとして示される生体適合性移植可能医療器具９９から薬剤５５の追加量が、溶出される。移植後、最初の２週間すぎた薬剤５５の後期の溶出は、平滑筋細胞の増殖を有効に抑制する。段階ＩＶは、薬剤５５がない、または生体適合性移植可能医療器具９９からの溶出がないときに始まる。前述したように、図２７から溶出された薬剤５５の量は、典型的には、図２７のＤＴとして示す生体適合性移植可能医療器具９９の薬剤５５の量より少ない。
【００８４】
上述したように、薬剤放出速度は、薬剤５５のバースト投与量および徐放性を変えるように調整することができる。図２８は、高いバースト投与量（約６０％の全投与量の溶出）に続いて、約８週間にわたり薬剤５５のゆっくりとした放出がおこるマイトマイシンＣの溶出プロファイルを示している。図２９は、低いバースト投与量（約２０％全投与量の溶出）に続いて、約８週間にわたり薬剤５５の遅い放出が生じることを示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルを示している。図３０は、高いバースト投与量（約６０％の全投与量の溶出）に続いて、約３週間にわたり薬剤５５の迅速な放出がおこることを示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルを示している。図３１は、低いバースト投与量（約２０％の全投与量の溶出）に続いて、約３週間にわたり薬剤５５の迅速な放出がおこる示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルを示している。
【００８５】
本発明の実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９の長さの１ミリメートルあたりの薬剤の約１０マイクログラムの全投与量が生体適合性移植可能医療器具９９に被覆されている。本発明の他の実施形態において、生体適合性移植可能医療器具９９の長さの１ミリメートルあたりに薬剤の約０．５および約５０マイクログラムとの間の全投与量が、生体適合性移植可能医療器具９９上に被覆されている。当業者は、生体適合性移植可能医療器具９９の長さの１ミリメートルあたりの薬剤の投与量が変化可能であること、および、これは本発明の精神および範囲内であることは理解できよう。薬剤の全投与量の例示的な計算が、いくつかの損失要因について以下に示されている。
【００８６】
生体適合性移植可能医療器具９９の薬剤５５の投与量を計算する分析的な方法は、次の等式１によって示される。
【数１】
2006500996.tif 000003
【００８７】
等式１は、薬剤５５の一日の消費率を仮定する薬剤５５の全投与量の第一次近似値である。等式１において、ＬＶは、生体適合性移植可能医療器具９９の処理された長さであり、ｔは、有効な治療貫通深さであり、Ｔは、一定の溶出時間であり、Ｃは、所望の抑制濃度であり、Ｖは、治療組織容積であり、Ｘは、損失要因である。Ｄ（直径）＝４．０ｍｍに拡張されたＬ（長さ）＝１３ｍｍの長さのステントであり、ｔ＝１．５ｍｍの有効な治療侵入深度であり、Ｃ＝０．６６７μｇ／ｍｌ／日の所望の抑制濃度を維持するＴ＝４５日の一定の（安定）溶出であり、全投与量と損失要因との間の次の関係は、
【数２】
2006500996.tif 000004
【００８８】
として評価される。損失要因Ｘは、挿入中および移植直後の双方、薬剤５５の直接の拡散からの血流への損失、ならびに生体適合性ポリマーマトリクス５４内に永久的に捕捉された薬剤５５から結果的に生じる損失（典型的には、全投与量の１０％未満）の合計である。また、損失要因以内の溶出速度の非線形を組み込むことは可能である。１％から１００％の範囲の損失要因を有する上述した等式を使用し、薬剤の全投与量は、図３２に表示した結果で計算される。
【００８９】
図３３は、４０日の期間まで送達されるステントに被覆したポリマーステントからのマイトマイシンＣの放出を示すグラフである。図３３で示す臨床データは、新生内膜形成を分析するために豚の冠状動脈に移植された本発明の生体適合性移植可能医療器具（ステント）の研究から作成された。該ステントは、適当な溶剤内にマイトマイシンＣを有する、ともに溶融可能な等しい濃度（１：１）でポリブチルメタクリレート（ＰＢＭＡ）およびポリエチレンビニルアセテート（ＰＥＭＡ）を有する生体適合性ポリマーを含んだ。溶液は、ステントに噴霧器を介して析出され、ここで均一な薬剤の送達マトリクスが溶剤の蒸発によって形成された。マイトマイシンの投与量は、約２０％の装薬率に対応してステントあたり約２００ｍｃｇであった。したがって、薬剤を含む被覆の全質量は、約１８００ｍｃｇおよび約２０００ｍｃｇの間である。
【００９０】
ステント被覆に使用されるポリマーから放出されるマイトマイシンＣの薬剤放出プロファイル速度は、インビトロでの薬剤分析を使用して決定された。薬剤／ポリマー被覆されたステントは、回転インキュベータ漕内で３７度で生理的なバッファ溶液内に配置された。バッファサンプルは定期的な間隔でくみ上げ、ＵＶ−ＶＩＳスペクトロフォトメータを使用して評価された。レート曲線は、一日あたりに放出される薬剤の量、つまり所与の変化する薬剤パーセント装填を示すために作成された。３０日間の放出プロファイルは、マイトマイシン装薬ステントについて決定された。最初の日に、約２５ｍｃｇから約６０ｍｃｇの間でバースト投与した後に、図３３に示すなだらかな形状をした速度放出曲線において、３０日間までにマイトマイシン溶出ステントが送達した。
【００９１】
図３３に示すように、種々のバースト投与量は結果として速度放出曲線を変化させる。治療された動脈部分の冠状血管造影および血管内超音波検査法（ＩＶＵＳ）の影像評価は、基準および移植後とで同じ手順で実施後に、行われた。冠状動脈の血流を評価し、ＴＩＭＩ（心筋梗塞における血栓溶解）のスコアを割りあてた。血管造影術に関しては、各冠状動脈において適切な血管部分に移植されたステント内でステント内再狭窄の証拠はない。再狭窄率は０％で、血流は、ＴＩＭＩ  ＩＩＩであった。血管造影で見ることができる双方のステントの両端に、軽度から中度（５０％未満）の再狭窄の徴候（「エッジ効果（ｅｄｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ）」）があった。ＩＶＵＳによれば、ステント内のステント全長における新生内膜形成は完全に取り除かれていた。このエッジ効果は、ステント内においてＩＶＵＳによっても明らかであった。
【００９２】
本発明は、生体適合性移植可能医療器具を提供すること、生体適合性ポリマーマトリクスを調製すること、溶剤内に薬剤を有する生体適合性ポリマーマトリクスをともに溶解させて生体適合性薬剤放出マトリクスを形成すること、前記生体適合性薬剤放出マトリクスを前記生体適合性移植可能医療器具に適用し、前記生体適合性移植可能医療器具の上に前記生体適合性薬剤放出マトリクスの溶出層を形成すること、前記溶剤を蒸発させること、および前記生体適合性移植可能医療器具を身体の血管構造内に移植することを含む、再狭窄を抑制するために平滑筋細胞の成長を抑制する方法である。
【００９３】
本発明は、ステントを提供すること、生体適合性ポリマーマトリクスを調製すること、溶剤内の薬剤と生体適合性ポリマーマトリクスをともに溶解して溶液を形成すること、前記ステント上に前記溶液を適用し、前記生体適合性移植可能医療器具の上に生体適合性薬剤放出マトリクスの溶出層を形成すること、前記溶剤を蒸発させること、前記ステントをバルーンカテーテルのバルーンに係合させること、身体の血管構造内に前記バルーンカテーテルのバルーンに係合された前記ステントを備えた前記バルーンカテーテルを治療部位に送達すること、および前記バルーンカテーテルのバルーンを膨張させて前記ステントの直径を増大し、前記ステントを移植することを含むステントの移植後に、平滑筋細胞の増殖を抑制する方法である。
【００９４】
本発明は、医療器具を提供すること、マイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体を組み込んだ生体適合性ポリマーマトリクスを含む生体適合性薬剤溶出マトリクスを医療器具に適用すること、およびマイトマイシン族のキノンを含むアルキル化剤に関連する類似体を放出するために生体適合性移植可能医療器具を血管内に移植することを含む、再狭窄を抑制する方法である。
【００９５】
本発明は、溶出性生体適合性移植可能医療器具を介したマイトマイシンの送達に関する装置および方法である。マイトマイシンＣは、嫌気性（低酸素）の環境において、平滑筋細胞の増殖を抑える。本発明は、生体適合性移植可能医療器具の送達後、罹患した血管構造の局部を治療する有効な方法を提供し、該生体適合性移植可能医療器具は、再狭窄を生じる平滑筋細胞の増殖を抑制する制御速度でマイトマイシンＣを溶出する被覆物を提供し、一定の期間にわたって、局部を持続的に治療するのに信頼性があり、治療部位に近い健康な組織に悪い影響を与えない。
【００９６】
すべての特許、特許出願、およびここに引用した刊行物は、それら全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明を、その好ましい実施形態を特に参照して示し説明したが、いっぽうで添付した特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに当業者業者によって形態および詳細の様々な変化が行われることは理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】再狭窄を抑制することができる本発明の移植可能医療器具の斜視図である。
【図２】本発明の移植可能医療器具の遠位端の拡大部分斜視図である。
【図３】複数の連結部によって係合された隣接する円周バンドを示す本発明の生体適合性移植可能医療器具の拡大図である。
【図４】本発明の生体適合性移植可能医療器具の一部の平板化した図である。
【図５】本発明の生体適合性移植可能医療器具の側面平面図である。
【図６】複数の円周バンドおよび複数の円周連結部を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具の遠位端の拡大側面図である。
【図７】たわんだ形状の本発明の生体適合性移植可能医療器具の側面平面図である。
【図８】生体適合性移植可能医療器具の遠位端からとられた本発明の生体適合性移植可能医療器具の正面斜視図である。
【図９】生体適合性移植可能医療器具の遠位端からとられた本発明の生体適合性移植可能医療器具の正面図である。
【図１０】第１の被覆層、第２の被覆層および第３の被覆層によって包囲された支柱を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具のストランドの断面図である。
【図１１】第１の均一な被覆層および第２の均一な被覆層によって包囲された支柱を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具のストランドの断面図である。
【図１２】単一の均一な被覆層によって包囲された支柱を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具のストランドの断面図である。
【図１３】単一の不均一な被覆層によって包囲された支柱を有する本発明の生体適合性移植可能医療器具のストランドの断面図である。
【図１４】マイトマイシンＣの化学構造である。
【図１５】生体適合性移植可能医療器具の一部を被覆するフィルムを有する本発明の生体適合性移植可能医療器具の斜視図である。
【図１６】生体適合性移植可能医療器具の一部を被覆するフィルム、生体適合性移植可能医療器具のカバー部分を示す本発明の生体適合性移植可能医療器具の斜視図である。
【図１７】生体適合性移植可能医療器具を被覆するフィルムを有する本発明の生体適合性移植可能医療器具の正面図である。
【図１８】バルーンカテーテルのバルーンに係合される生体適合性移植可能医療器具を有する本発明の側面平面図である。
【図１９】本発明の生体適合性移植可能医療器具およびバルーンカテーテルの部分断面斜視図である。
【図２０】身体内の血管構造の内壁およびバルーンカテーテルのバルーンが膨張していない状態のバルーンカテーテルを包囲する本発明の生体適合性移植可能医療器具との断面図である。
【図２１】バルーンカテーテルのバルーンが膨張した状態の、拡張した形状である本発明の生体適合性移植可能医療器具の側面平面図である。
【図２２】バルーンカテーテルおよび拡張した形状である本発明の生体適合性移植可能医療器具の部分的断面斜視図である。
【図２３】身体内の血管構造の内壁に係合する本発明の生体適合性移植可能医療器具の断面図である。
【図２４】拡張した形状である本発明の生体適合性移植可能医療器具、および収縮したバルーンカテーテルのバルーンの側面平面図である。
【図２５】血管構造の壁の有効な治療部位を示す、血管構造の壁に係合する本発明の生体適合性移植可能医療器具のストランドの断面図である。
【図２６】血管構造の壁に係合する拡張した形状の本発明の生体適合性移植可能医療器具を装着した身体内の血管構造壁の有効な治療部位の断面図である。
【図２７】本発明の生体適合性移植可能医療器具の被覆物からのマイトマイシンＣの放出を、時間の関数として示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルである。
【図２８】薬剤の高いバースト投与量（約６０％）の後に、薬剤の遅い放出（約８週間）がおこることを示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルである。
【図２９】薬剤の低いバースト投与量（約２０％）の後に、薬剤の遅い放出（約８週間）がおこることを示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルである。
【図３０】薬剤の高いバースト投与量（約６０％）の後に、薬剤の迅速な放出（約３週間）がおこることを示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルである。
【図３１】薬剤の低いバースト投与量（約２０％）の後に、薬剤の迅速な放出（約３週間）がおこることを示すマイトマイシンＣの溶出プロファイルである。
【図３２】１％から１００％の損失要因の１３ｍｍのステント中のマイトマイシンＣの全投与量推定値を示す表である。
【図３３】４０日間まで送達された、ステントを被覆したポリマーステントからのマイトマイシンＣの放出を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【国際調査報告】
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