(57)【要約】開示発明は、動物、特にヒトを含む宿主のフラビウイルス科ウイルス（ヘパシウイルス、フラビウイルスおよびペスチウイルス）感染を治療するためのビシクロ［４．２．１］ノナンおよびその医薬適合性の塩またはプロドラッグ、ならびにその組成物および使用方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2006507235.tif 000045
（式中、
（ｊ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｋ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｌ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｍ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｎ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｏ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）のアミノアシルであり；
（ｐ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｑ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｒ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によってその医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
有効量の一般式１（Ａ−Ｄ）、２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化２】
2006507235.tif 000046
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項７】
有効量の下記一般式：
【化３】
2006507235.tif 000047
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｊ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項８】
有効量の下記一般式：
【化４】
2006507235.tif 000048
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項９】
有効量の下記一般式：
【化５】
2006507235.tif 000049
2006507235.tif 000050
2006507235.tif 000051
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１０】
一つまたはそれ以上の抗ウイルス薬と組み合せておよび／または交互に、場合によって医薬適合性担体と共に宿主に投与することをさらに含む、請求項１、６、７、８または９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボディブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記宿主がヒトである、請求項１、６、７、８または９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
一般式（Ｉ）：
【化６】
2006507235.tif 000052
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１４】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
一般式１（Ａ−Ｄ）、２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化７】
2006507235.tif 000053
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１９】
下記一般式：
【化８】
2006507235.tif 000054
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｊ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２０】
下記一般式：
【化９】
2006507235.tif 000055
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２１】
下記一般式：
【化１０】
2006507235.tif 000056
2006507235.tif 000057
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２２】
有効量の請求項１３、１８、１９、２０または２１に記載の化合物のいずれか一つを医薬適合性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
有効量の請求項１３、１８、１９、２０または２１に記載の化合物のいずれか一つと一緒に一つ以上の有効な抗ウイルス薬とを、場合によって医薬適合性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２４】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボディブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法における薬物を製造するための、一般式（Ｉ）：
【化１１】
2006507235.tif 000058
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項２６】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式１（Ａ−Ｄ）、２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化１２】
2006507235.tif 000059
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項３１】
ＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化１３】
2006507235.tif 000060
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｊ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項３２】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化１４】
2006507235.tif 000061
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項３３】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化１５】
2006507235.tif 000062
2006507235.tif 000063
2006507235.tif 000064
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項３４】
一つ以上の有効な抗ウイルス薬と組み合せておよび／または交互に、場合によっては医薬適合性担体と共に、宿主に投与することをさらに含む、請求項２５、３０、３１、３２または３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボディブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記宿主がヒトである、請求項２５、３０、３１、３２または３３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量のビシクロ［４．２．１］ノナンを投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）は、ゲノムサイズ９から１５ｋｂのプラス鎖１本鎖ＲＮＡウイルスの一群である。これらは、約４０から５０ｎｍの包膜ウイルスである。フラビウイルス科分類学の概要は、ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｏｆ  Ｖｉｒｕｓｅｓから入手できる。フラビウイルス科は、三つの属から成る。
【０００３】
１．フラビウイルス属。この属は、デングウイルス群（デングウイルス、１型デングウイルス、２型デングウイルス、３型デングウイルス、４型デングウイルス）、日本脳炎ウイルス群（アルフィ（Ａｌｆｕｙ）ウイルス、日本脳炎ウイルス、クーカブラ（Ｋｏｏｋａｂｕｒａ）ウイルス、コウタンゴ（Ｋｏｕｔａｎｇｏ）ウイルス、クンジン（Ｋｕｎｊｉｎ）ウイルス、マリーバレー（Ｍｕｒｒａｙ  Ｖａｌｌｅｙ）脳炎ウイルス、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）脳炎ウイルス、ストラトフォード（Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ）ウイルス、ウスツ（Ｕｓｕｔｕ）ウイルス、西ナイル（Ｗｅｓｔ  Ｎｉｌｅ）ウイルス）、モドック（Ｍｏｄｏｃ）ウイルス群、リオブラボー（Ｒｉｏ  Ｂｒａｖｏ）ウイルス群（アポイ（Ａｐｏｉ）ウイルス、リオブラボーウイルス、サボヤ（Ｓａｂｏｙａ）ウイルス）、ウンタヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス群、ダニ媒介性脳炎ウイルス群（ダニ媒介性脳炎ウイルス）、チュレニー（Ｔｙｕｌｅｎｉｙ）ウイルス群、ウガンダ（Ｕｇａｎｄａ）Ｓウイルス群および黄熱病ウイルス群を包含する。これらの主群に加えて、未分類のさらなるフラビウイルス属が多少ある。
【０００４】
２．ヘパシウイルス属。この属は、多数の分岐群、類型、亜型から成る一つの種、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のみを含む。
【０００５】
３．ペスチウイルス属。この属は、ウシウイルス性下痢ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、１型ペスチウイルス（ＢＶＤＶを含む）、２型ペスチウイルス（豚コレラウイルスを含む）および３型ペスチウイルス（ボーダー病ウイルスを含む）を包含する。
【０００６】
ヒトにおける最も重要なフラビウイルス科ウイルス感染の一つは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる。これは、ウイルス性肝炎の二番目に多い原因であり、世界的には推定一億七千万人のキャリアがおり（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ；Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｇｌｏｂａｌ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，  Ｗｅｅｋｌｙ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｃｏｒｄ，１９９７，７２，３４１）、三百九十万人のキャリアが米国在住である（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ；未発表データ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｅｐｔａｂ３．ｈｔｍ）。
【０００７】
フラビウイルス科ウイルスのゲノム構成は、共通の特徴を多数共有している。多くの場合、モデルとしてＨＣＶゲノムが用いられる。ＨＣＶは、ヌクレオカプシドの中に〜９．６ｋｂのプラス鎖一本鎖ＲＮＡゲノムを有する小型包膜ウイルスである。そのゲノムは、分解して成熟構造および非構造ウイルス蛋白質を生成するアミノ酸数３，０００強のポリ蛋白質をコードしている単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を有する。そのＯＲＦは、長さ数百ヌクレオチドの５’および３’非翻訳領域（ＮＴＲ）に隣接している。翻訳されたポリ蛋白質は、Ｎ末端に構造核（Ｃ）および外皮蛋白質（Ｅ１、Ｅ２、ｐ７）を、それに続いて非構造蛋白質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）を有する。成熟構造蛋白質は、宿主シグナルペプチダーゼによる分解によって生成される（Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９１，８８，５５４７；Ｈｕｓｓｙ，Ｐ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９６，２２４，９３；Ｌｉｎ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，５０６３；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，２７３１；Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，６２１５；Ｓａｎｔｏｌｉｎｉ，Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，３６３１；Ｓｅｌｂｙ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １９９４，２０４，１１４；およびＧｒａｋｏｕｉ，Ａ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，１９９３，９０，１０５３８参照）。ＮＳ２とＮＳ３の間の連結は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼによって自己触媒的に分解される（Ｈｉｊｉｋａｔａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，４６６５、およびＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，５０４５参照）が、残りの四つの連結は、ＮＳ４Ａと複合したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインによって分解される（Ｆａｉｌｌａ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，３７５３；Ｌｉｎ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９４，６８，８１４７；Ｔａｎｊｉ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９５，６９，１５７５、およびＴａｉ，Ｃ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９６，７０，８４７７参照）。ＮＳ３蛋白質は、複製の間に二本鎖ＲＮＡを巻き戻すヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）依存性ヘリカーゼ活性も有する。ＮＳ５Ｂ蛋白質は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＤＲＰ）活性を有し（Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９６，１５，１２；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９７，７１，８４１６−８４２８、およびＬｏｈｍａｎｎ，Ｖ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９８，２４９，１０８参照）、これは、ウイルス複製に必須である（Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．ら，Ｖｉｒｏｌ．，１９９９，７３，１６４９）。ＨＢＶおよびＨＩＶとは異なり、ＤＮＡは、ＨＣＶの複製に関与しない。
【０００８】
リバビリンでのＨＣＶ感染の治療
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、商品名Ｖｉｒａｚｏｌｅで販売されている合成、非インターフェロン誘導性、広域スペクトルの抗ウイルスヌクレオシド類似体である（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，第１１版，編者：Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ，ｐ１３０４，１９８９）。米国特許第３，７９８，２０９号および米国再発行特許明細書第２９，８３５号は、リバビリンを開示し、特許請求の範囲に記載している。リバビリンは、構造的にはグアノシンに類似しており、フラビウイルス科ウイルスを含む幾つかのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに対してインビトロ活性を有する（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。
【０００９】
リバビリンは、患者の４０％において血清中アミノトランスフェラーゼレベルを正常レベルに低下させるが、血清中ＨＣＶ−ＲＮＡレベルは、低下させない（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：  Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。従って、リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルの低下に有効でない。加えて、リバビリンは、有意な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
【００１０】
リバビリンは、ＨＣＶに対する単独治療については承認されていない。ＨＣＶの治療用にはインターフェロンアルファ−２ａまたはインターフェロンアルファ−２ｂとの併用で承認されている。
【００１１】
インターフェロンでのＨＣＶ感染の治療
インターフェロン（ＩＦＮ）は、ほぼ十年にわたって慢性肝炎の治療用に市販されてきた。ＩＦＮは、ウイルス感染に反応して免疫細胞が生産する糖蛋白である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多数のウイルスの複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染のための単独治療として用いると、ＩＦＮは、一定の場合、血清中ＨＣＶ−ＲＮＡレベルを検出不能なレベルに抑制することができる。加えて、ＩＦＮは、血清中アミノトランスフェラーゼレベルを正常にすることができる。残念なことに、ＩＦＮの作用は一時的なものであり、ＨＣＶに慢性感染している患者の８％から９％にしか持続的反応は生じない（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。とはいえ、大多数の患者は、インフルエンザ様症状、体重減少ならびにエネルギーおよびスタミナ不足をもたらすインターフェロン治療に耐え難い。
【００１２】
多数の特許が、ＨＣＶを含むフラビウイルス科ウイルス、治療、インターフェロン利用療法の使用を開示している。例えば、Ｂｌａｔｔらの米国特許第５，９８０，８８４号は、コンセンサスインターフェロンを用いるＨＣＶ罹患患者の治療方法を開示している。Ｂａｚｅｒらの米国特許第５，９４２，２２３号は、ヒツジまたはウシインターフェロン−タウを用いる抗ＨＣＶ療法を開示している。Ａｌｂｅｒらの米国特許第５，９２８，６３６号は、ＨＣＶを含む感染症の治療のためのインターロイキン−１２とインターフェロンアルファの併用療法を開示している。Ｃｈｒｅｔｉｅｎらの米国特許第５，８４９，６９６号は、ＨＣＶを治療するためのサイモシン単独使用またはサイモシンとインターフェロンの併用を開示している。Ｖａｌｔｕｅｎａらの米国特許第５，８３０，４５５号は、インターフェロンおよび遊離ラジカルスカベンジャーを利用する併用ＨＣＶ療法を開示している。Ｉｍａｋａｗａの米国特許第５，７３８，８４５号は、ＨＣＶを治療するためのヒトインターフェロンタウ蛋白質の使用を開示している。ＨＣＶについての他のインターフェロン利用治療は、Ｔｅｓｔａらの米国特許第５，６７６，９４２号、Ｂｌａｔｔらの米国特許第５，３７２，８０８号、および米国特許第５，８４９，６９６号に開示されている。Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．の米国特許第５，７４７，６４６号、同第５，７９２，８３４号および同第５，８３４，５９４号；ＥｎｚｏｎのＰＣＴ国際公開公報第９９／３２１３９号および同第ＷＯ  ９９／３２１４０号；Ｓｃｈｅｒｉｎｇの国際公開公報第９５／１３０９０号ならびに米国特許第５，７３８，８４６号および同第５，７１１，９４４号；ならびにＧｌｕｅらの米国特許第５，９０８，６２１号などの多数の特許が、インターフェロンのペグ修飾形も開示している。
【００１３】
インターフェロンアルファ−２ａおよびインターフェロンアルファ−２ｂは、ＨＣＶを治療するための単独療法として現在承認されている。ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ（Ｒｏｃｈｅ）は、インターフェロンアルファ−２ａの組換え形である。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ）は、インターフェロンアルファ−２ａのペグ修飾（すなわち、ポリエチレングリコール変性）形である。ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、インターフェロンアルファ−２ｂの組換え形であり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、インターフェロンアルファ−２ｂのペグ修飾形である。
【００１４】
インターフェロンアルファの他の形ならびにインターフェロンベータ、ガンマ、タウおよびオメガは、ＨＣＶの治療のために、現在、臨床開発中である。例えば、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによってＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）が、ＶｉｒａｇｅｎによってＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）が、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによってＡＬＢＵＦＥＲＯＮが、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏによってＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）が、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅによってＯｍｅｇａ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎが、Ａｍａｒｉｌｌｏ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによってＯｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｐｈａが、ならびにＩｎｔｅｒＭｕｎｅによってインターフェロンガンマ、インターフェロンタウおよびインターフェロンガンマ−１ｂが、開発中である。
【００１５】
インターフェロンとリバビリンの併用
慢性Ｃ型肝炎の現在の標準的な治療は、アルファインターフェロンとリバビリンの併用療法である。ＨＣＶ感染を治療するためのインターフェロンとリバビリンの併用は、インターフェロン未経験患者の治療（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．ら，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．３４：４８７−４９４，２０００）、ならびに組織学的疾患が存在する時の患者の治療（Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．３（Ｓｕｐｐｌ．３）：１２５−１３６，１９９８）に有効であると報告されている。研究によって、より多くのＣ型肝炎患者が、非ペグ修飾インターフェロンとの併用療法よりペグ修飾インターフェロン／リバビリン併用療法に反応することが証明された。しかし、単独療法と同様、溶血、インフルエンザ様症状、貧血および疲労を含む有意な副作用が、併用療法中に発現する（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４，２０００）。
【００１６】
ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）およびＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ，ＵＳＰ）カプセルを用いる併用療法は、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できる。ＲＥＢＥＴＯＬ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）も、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）  Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ、組換え型、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）との併用で承認されている。ＲｏｃｈｅのＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）およびＣＯＰＥＧＵＳ（登録商標）（リバビリン）もＨＣＶの治療用に承認されている。
【００１７】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＰＣＴ国際公開公報第９９／５９６２１号、同第００／３７１１０号、同第０１／８１３５９号、同第０２／３２４１４号および同第０３／０２４４６１号は、ＨＣＶの治療のためのペグ修飾インターフェロンアルファとリバビリンの併用療法の使用を開示している。Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＩｎｃによるＰＣＴ国際公開公報第９９／１５１９４号、同第９９／６４０１６号および同第００／２４３５５号も、ＨＣＶの治療のためのペグ修飾インターフェロンアルファとリバビリンの併用療法の使用を開示している。
【００１８】
ＨＣＶ感染の治療方法を開示しているさらなる参考文献
多数のＨＣＶ治療が、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）においてＢｙｍｏｃｋらにより論評されている。
【００１９】
切断される基質の切れやすいアミド結合が触媒性セリンと相互作用する求電子試薬によって置換されている、幾つかの基質に基づくＮＳ３プロテアーゼ阻害剤が、文献中で特定されている。Ａｔｔｗｏｏｄら（１９９８）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，９８／２２４９６；  Ａｔｔｗｏｏｄら（１９９９）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １０．２５９−２７３；  Ａｔｔｗｏｏｄら（１９９９）  抗ウイルス薬としてのアミノ酸誘導体の調製および使用（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ）、ドイツ特許公開第１９９１４４７４号；Ｔｕｎｇら（１９９８）  セリンプロテアーゼ、特に、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ）、国際公開公報第９８／１７６７９号。報告されている阻害剤は、ボロン酸またはリン酸塩などの求電子試薬で終止している。Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら（１９９９）  Ｃ型肝炎抑制ペプチド類似体（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ），国際公開公報第９９／０７７３４号。二種類の求電子試薬系阻害剤（アルファケトアミドおよびヒドラジノ尿素）が、記載されている。
【００２０】
多数の基質に基づかない阻害剤も文献に記載されている。例えば、ＨＣＶプロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼに対する２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体の阻害効果についての評価が報告されている。Ｓｕｄｏ，Ｋ．ら，（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２３８：６４３−６４７；  Ｓｕｄｏ，Ｋ．ら（１９９８）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８６。逆相ＨＰＬＣアッセイを用いて特定された二つの最も効力のある化合物は、ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は、１４炭素鎖でアミドが置換されており、後者は、ｐ−フェノキシフェニル基を有する）であった。
【００２１】
ＮＳ３／４Ａ融合蛋白質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイを用いて、チアゾリジン誘導体が、μＭ阻害剤として特定された。Ｓｕｄｏ，Ｋ．ら（１９９６）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２：９−１８。長いアルキル鎖で置換された融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０は、単離酵素に対して最も効力があった。二つの他の有効な例は、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３であった。
【００２２】
他の文献は、ＥＬＩＳＡアッセイを用いる比較的小さなライブラリのスクリーニング、および効力ある阻害剤としての三つの化合物（チアゾリジンおよび二つのベンズアニリド）の特定を報告している。Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．ら，Ｊ  ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２１：２１７−２２０；  Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２４７：２４２−２４６，１９９７。幾つかの米国特許が、ＨＣＶを治療するためのプロテアーゼ阻害剤を開示している。例えば、Ｓｐｒｕｃｅらの米国特許第６，００４，９３３号は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤の一類を開示している。Ｚｈａｎｇらの米国特許第５，９９０，２７６号は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示している。その阻害剤は、ＮＳ３プロテアーゼの基質またはＮＳ４Ａ補因子の基質の副配列である。ＨＣＶを治療するための制限酵素の使用は、Ｒｅｙｅｓらの米国特許第５，５３８，８６５号に開示されている。
【００２３】
ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ）種の発酵培養ブロスから単離されたＳｃｈ  ６８６３１、フェナン−トレンキノンは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてＨＣＶプロテアーゼに対してμＭ活性を有した。Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７：７２２９−７２３２，１９９６。同著者によるもう一つの例では、真菌ペニシリウム・グリセオフルバム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍ）から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３が、シンチレーション近接アッセイにおいてμＭ活性を示した。Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９：１９４９−１９５２。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するｎＭ効力が、高分子エグリンｃに基づく選択的阻害剤の設計によって達成された。ヒルから単離されたエグリンｃは、Ｓ．グリセウス（Ｓ．ｇｒｉｓｅｕｓ）プロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプシン、チマーゼおよびサブチリシンなどの幾つかのセリンプロテアーゼについての効力ある阻害剤である。Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：１５９８−１６０７，１９９７。
【００２４】
ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤も報告されている。Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．らの米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．らのＰＣＴ国際公開公報第９７／３６５５４号。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（幾つかのヌクレオチド類似体、グリオトキシンおよび天然産物セルレニン）についての報告が、少しある。Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７３：１６４９−１６５４，  １９９９；  Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２４９：１０８−１１８，１９９８。
【００２５】
ＨＣＶの５’非コドン領域における配列伸長に相補的なアンチセンスチオリン酸オリゴデオキシリボヌクレオチドが、インビトロ翻訳およびＨｅｐＧ２  ＨＣＶ−ルシフェラーゼ細胞培養系でのＨＣＶ遺伝子発現の有効な阻害剤として報告されている。Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２２：７０７−７１７，１９９５。最近の研究によって、ＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡの中心コドン領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８は、ウイルス翻訳のアンチセンス媒介阻害の有効なターゲットであることが立証された。Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  １４２：５８９−５９９，１９９７。Ｗａｎｄｓらの米国特許第６，００１，９９０号は、ＨＣＶの複製を阻害するためのオリゴヌクレオチドを開示している。ＰＣＴ国際公開公報第９９／２９３５０号は、Ｃ型肝炎感染を治療するための組成物、およびＨＣＶ  ＲＮＡに相補的でハイブリダイズ可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含むＣ型肝炎感染の治療方法を開示している。Ｈａｎらの米国特許第５，９２２，８５７号は、ＨＣＶの翻訳を制御するための、ペスチウイルス相同ボックスＩＶ領域の配列に対応する核酸を開示している。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、治療薬として、最近再考された（Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １８１：２５１−２５７，１９９９）。
【００２６】
他の化合物が、ＨＣＶのＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤として報告されている。Ｉｋｅｄａ  Ｎらの特開平第８−２６８８９０号；Ｋａｉ，Ｙ．らの特開平第１０−１０１５９１号。ヌクレアーゼ耐性リボザイムは、ＩＲＥＳでのターゲットになっており、ＨＣＶ−ポリオウイルスキメラプラークアッセイにおいて阻害剤として最近報告された。Ｍａｃｃｊａｋ  Ｄ．Ｊ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３０  ａｂｓｔｒａｃｔ  ９９５，１９９９。ＨＣＶを治療するためのリボザイムの使用も、Ｂａｒｂｅｒらの米国特許第６，０４３，０７７号ならびにＤｒａｐｅｒらの米国特許第５，８６９，２５３号および同第５，６１０，０５４号に開示されている。
【００２７】
他の特許は、ＨＣＶを治療するための免疫系強化化合物の使用を開示している。例えば、Ｃｈｒｅｔｉｅｎらの米国特許第６，００１，７９９号は、免疫系強化量のサイモシンまたはサイモシンフラグメントを投与することによる、インターフェロン治療に対して反応しない患者におけるＨＣＶの治療方法を開示している。Ｅｄｅｒらの米国特許第５，９７２，３４７号およびＢｏｎａらの米国特許第５，９６９，１０９号は、ＨＣＶ感染に対する抗体利用治療を開示している。
【００２８】
Ｇｏｌｄらの米国特許第６，０３４，１３４号は、免疫修飾活性、抗マラリア活性、抗ボルナ病ウイルス活性および抗ＨＣＶ活性を有する一定のＮＭＤＡ受容体作動薬を開示している。開示されているＮＭＤＡ受容体作動薬は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの一ファミリーに属する。Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅらの米国特許第６，０３０，９６０号は、ＨＣＶによって生産されたものを含む、肝炎誘発抗原の生産を阻害する一定のアルキル脂質の使用を開示している。Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号は、ＨＣＶを含む肝臓疾患を治療するためのビタミンＥおよび他の酸化防止剤の使用を開示している。Ｅｌｓｈｅｒｂｉらの米国特許第５，８５８，３８９号は、ＨＣＶ感染を治療するためのスクアレンの使用を開示している。Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，８４９，８００号は、ＨＣＶ感染を治療するためのアマンタジンの使用を開示している。Ｏｚｅｋｉらの米国特許第５，８４６，９６４号は、ＨＣＶ感染を治療するための胆汁酸の使用を開示している。Ｂｌｏｕｇｈらの米国特許第５，４９１，１３５号は、ＨＣＶ感染などのフラビウイルス感染を治療するためのＮ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸の使用を開示している。
【００２９】
ＨＣＶ感染の治療用に提案されている他の化合物には、植物エキス（Ｔｓａｉらの米国特許第５，８３７，２５７号、Ｏｍｅｒらの米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）、ピペリジン（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇらの米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎらの米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏらの米国特許第５，８９１，８７４号）が挙げられる。
【００３０】
ＨＣＶ感染を治療するための他の薬剤には、ＲｏｃｈｅによるＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるＩＮＦＥＲＧＥＮ  （インターフェロンアルファコン−１）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏによるＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−ｌａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅによるオメガインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによる経口インターフェロンアルファ、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるインターフェロンガンマ−１ｂ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、Ｖｅｒｔｅｘによるメリメボディブ（Ｍｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ）  ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  ＳｏｌｖａｙによるＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ  （Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、  ＲＰＩによるＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬ．によるＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮによるＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮによるＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Ｓｃｉ  ＣｌｏｎｅによるＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＭａｘｉｍによるＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙによるＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ  １４８０３、Ｉｄｕｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａによるＪＴＫ  ００３が挙げられる。
【００３１】
ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．は、国際公開公報第０１／３２１５３号においてフラビウイルス科ウイルス感染を治療するための様々な１，３−ジオキソランヌクレオシドの使用を開示している。
【００３２】
ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．は、国際公開公報第０１／６０３１５号において、フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための様々な他の２’−ハロ、２’−ヒドロキシおよび２’−アルコキシヌクレオシドも開示している。
【００３３】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、国際公開公報第０１／９０１２１号および同第０１／９２２８２号それぞれ、ならびに米国特許公開第２００３／００５０２２９  Ａ１号および同第２００３／００６０４００  Ａ１号において、分枝鎖ヌクレオシド、ＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療におけるそれらの使用を開示している。場合によっては医薬適合性担体中の、有効量の生物活性１’、２’、および３’−分枝鎖β−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたはその医薬適合性の塩を単独でまたは併用で投与することを含む、ヒトおよび他の宿主動物におけるＨＣＶおよびフラビウイルスおよびペスチウイルス感染の治療方法が、開示されている。
【００３４】
Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧの国際公開公報第０２／１８４０４号および同第０２／１００４１５号は、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製を処置するための様々なヌクレオシド類似体を開示している。
【００３５】
Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ  Ｌｉｍｉｔｅｄは、国際公開公報第０２／３２９２０号において、フラビウイルス科ウイルス、特にＨＣＶを含む多様なウイルスを処置するための様々なヌクレオシドを開示している。
【００３６】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．およびＩｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、国際公開公報第０２／０５７２８７号および同第０２／０５７４２５号ならびに公開米国特許第２００２／０１４７１６０  Ａ１号において、フラビウイルス科ウイルス、特にＨＣＶを含む、その複製がＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに依存するウイルスを処置するための様々なヌクレオシド、詳細には、幾つかのピロロピリミジンヌクレオシドを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３７】
ペスチウイルスおよびフラビウイルスに関連した疾病の重症度ならびにヒトを含む動物におけるそれらの普及にかんがみて、本発明の目的は、フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した動物、特にヒトを含む宿主を治療するための化合物、方法および組成物を提供することである。
【００３８】
ヘパシウイルスに感染した動物、特にヒトを含む宿主を治療するための化合物、方法および組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
遊離ヒドロキシル基を欠くためにＣ−５’位でのリン酸化が不能な一定のヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶの効力ある阻害剤であることが判明した。さらに、ヌクレオシド由来のビシクロ「４．２．１」ノナン環は、フラビウイルス科ウイルス感染、特にＨＣＶに対して効力ある選択的な活性を示すことを発見した。
【００４０】
一つの実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００４１】
【化１６】
2006507235.tif 000002
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００４２】
一つの好ましい実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンのＲ５またはＲ５’は、アミノ酸残基であり、すなわち、Ｒ５またはＲ５’がＯＨである活性ビシクロ［４．２．１］ノナンの２’−プロドラッグである。一つの実施態様において、前記アミノ酸は、バリンである。特定の副次的実施態様において、前記アミノ酸は、Ｌ−バリンである。
【００４３】
もう一つの実施態様において、本発明は、一般式１（Ａ−Ｄ）、２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【００４４】
【化１７】
2006507235.tif 000003
（式中、
各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００４５】
ヌクレオシド誘導体の一つの特定の例は、下記式：
【００４６】
【化１８】
2006507235.tif 000004
の下記ビシクロ［４．２．１］ノナンである。
【００４７】
もう一つの実施態様において、本発明は、下記一般式：
【００４８】
【化１９】
2006507235.tif 000005
（式中、
Ｗ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、上で定義したとおりであり；ならびに
Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００４９】
特定の実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンは、下記式：
【００５０】
【化２０】
2006507235.tif 000006
のものまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００５１】
従って、一つの実施態様において、本発明は、フラビウイルス科ウイルス感染、特にＨＣＶ感染のヒトなどの宿主を治療および／または予防するための式（Ｉ）のビシクロ［４．２．１］ノナン環または医薬適合性の塩および／もしくはプロドラッグを提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを医薬適合性担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明のさらにもう一つの実施態様において、一つ以上の他の抗ウイルス薬と組み合せて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグと、場合によって医薬適合性担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明は、抗ウイルス有効量の式（Ｉ）のビシクロ［４．２．１］ノナン環またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、場合によって医薬適合性担体または希釈剤と共に投与することを含む、ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染を治療および／または予防するための方法も包含する。
【００５５】
本発明は、一つ以上の他の抗ウイルス有効薬と組み合せておよび／または交互に、抗ウイルス有効量の式（Ｉ）のビシクロ［４．２．１］ノナン環またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグと、場合によって医薬適合性担体または希釈剤を投与することを含む、ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染を治療および／または予防するための方法をさらに包含する。
【００５６】
さらにもう一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを、場合によって医薬適合性担体または希釈剤と共に使用する、フラビウイルス科ウイルス感染の治療薬の製造方法を提供する。
【００５７】
さらなる実施態様において、医薬有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬適合性のその塩もしくはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ウイルス関連疾患に罹患している哺乳動物の治療方法を提供する。
【００５８】
本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグと場合によって医薬適合性担体または希釈剤との、（例えば、ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染を治療または予防するための）薬物療法における、すなわち抗ウイルス薬または抗腫瘍／抗癌薬としての、使用も包含する。
【００５９】
本発明は、一つ以上の他の治療薬と組み合せてまたは交互に本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグと場合によって医薬適合性担体または希釈剤との、（例えば、ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染を治療または予防するための）薬物療法における、すなわち抗ウイルス薬または抗腫瘍／抗癌薬としての、使用も包含する。
【００６０】
本発明は、フラビウイルス科ウイルス感染の治療薬の製造における、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用をさらに包含する。
【００６１】
本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの調製方法も包含する。
【００６２】
驚くべきことに、一定のビシクロ［４．２．１］ノナン環は、フラビウイルス科ウイルス感染、特にＨＣＶに対して効力ある選択的活性を示すことを発見した。
【００６３】
本発明は、少なくとも次の特徴を含む：
（ａ）フラビウイルス科ウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防に有用な化合物およびそれらの医薬適合性の塩またはプロドラッグ；
（ｂ）本発明に従って、抗ウイルス有効量の、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物もしくは他のあらゆる化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを医薬適合性担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物；
（ｃ）本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物もしくは他のあらゆる化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを一つ以上の他の抗ウイルス有効薬と組み合せて含む、医薬組成物；
（ｄ）場合によって医薬適合性担体または希釈剤中の、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるＣ型肝炎感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染の治療または予防方法；
（ｅ）一つ以上の他の抗ウイルス有効薬と組み合せてまたは交互に、場合によって医薬適合性担体または希釈剤中の、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主におけるＣ型肝炎感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染の治療または予防方法；
（ｆ）フラビウイルス科ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を治療または予防するための、場合によって医薬適合性担体または希釈剤中の、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｇ）フラビウイルス科ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を治療または予防するための、一つ以上の他の抗ウイルス有効薬と組み合せてまたは交互に、場合によって医薬適合性担体または希釈剤中の、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｈ）フラビウイルス科ウイルス感染の治療薬の製造における、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｉ）（例えば、ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス科ウイルス感染を治療するための）薬物療法における、すなわち抗ウイルス薬または抗腫瘍／抗癌薬としての、場合によって医薬適合性担体または希釈剤中の、式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの使用；
（ｊ）式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されている他のいずれかの化合物またはそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグの調製方法。
【００６４】
活性化合物
本発明の一つの実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００６５】
【化２１】
2006507235.tif 000007
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００６６】
特定の実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンは、下記式：
【００６７】
【化２２】
2006507235.tif 000008
のものまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００６８】
一つの好ましい実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンのＲ５またはＲ５’は、アミノ酸残基であり、すなわち、Ｒ５またはＲ５’がＯＨである活性ビシクロ［４．２．１］ノナンの２’−プロドラッグである。一つの実施態様において、前記アミノ酸は、バリンである。特定の副次的実施態様において、前記アミノ酸は、Ｌ−バリンである。
【００６９】
本発明の第一の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、（５−６融合二環式環構造を形成するように）Ｒ１およびＲ２が一緒になって、６員環を形成しており、および、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、５員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７０】
本発明の第二の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、（５−６融合二環式環構造を形成するように）Ｒ１およびＲ２が一緒になって、５員環を形成しており、および、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、６員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７１】
本発明の第三の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、５員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。一つの実施態様において、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、環を形成することはない。
【００７２】
本発明の第四の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、６員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。一つの実施態様において、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、環を形成することはない。
【００７３】
本発明の第五の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、６員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。一つの実施態様において、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、環を形成することはない。
【００７４】
本発明の第六の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、５員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。一つの実施態様において、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、環を形成することはない。
【００７５】
本発明の第七の主要な副次的実施態様において、Ｒ２が、−ＣＲ’２であり、（６−６融合二環式環構造を形成するように）Ｒ１およびＲ２が一緒になって、６員環を形成しており、および、Ｒ３およびＲ２が一緒になって、６員環を形成している、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７６】
本発明の第八の主要な副次的実施態様において、Ｒ１およびＲ２も、Ｒ３およびＲ２も、一緒になって環を形成することはない、式（１）の化合物を提供する。
【００７７】
もう一つの特定の実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンは、下記式：
【００７８】
【化２３】
2006507235.tif 000009
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、上で定義したとおりである。）
のものまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００７９】
もう一つの特定の実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンは、下記式：
【００８０】
【化２４】
2006507235.tif 000010
2006507235.tif 000011
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、上で定義したとおりである。）
のものまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８１】
さらにもう一つの特定の実施態様において、前記ビシクロ［４．２．１］ノナンは、下記式：
【００８２】
【化２５】
2006507235.tif 000012
（式中、Ｗ、Ｚ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ５’は、上で定義したとおりである。）
のものまたはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグである。
【００８３】
本発明の特定の実施態様において、以下の化合物：
【００８４】
【化２６】
2006507235.tif 000013
2006507235.tif 000014
またはそれらの医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００８５】
立体化学
下に示すように、構造（Ｉ）の化合物は、Ｃ１位とＣ５位がＮ−Ｃ−Ｎフラグメントによって架橋されているリボフラノースの誘導体と見ることができる。本発明者らが得た第一の化合物（図１、上記参照）は、少なくとも二つの重要なキラル炭素原子：  指定の塩基（糖環番号付使用の際には、Ｃ１置換基と呼ばれる）および−ＣＨ２−（Ｃ４置換基と呼ばれる）を含有する９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オンと見ることができる。Ｃ１およびＣ４置換基がシスである時、そのヌクレオシドは、βと呼ばれ、トランスである時には、アルファである。環内の−Ｏ−が後ろにあり、Ｃ４−ＣＨ２−置換基が「上向き」で左端にあるように、水平面の糖環部分が配向されている時、その立体配座は、Ｄであり、鏡像はＬである。従って、Ｄ糖上のＣ１およびＣ４置換基が、シスである時、そのヌクレオシドは、β−Ｄと呼ばれ、その鏡像は、β−Ｌである。本発明において、ヌクレオシドは、β−配置を有さなければならない。
【００８６】
【化２７】
2006507235.tif 000015
【００８７】
これらのカップリング反応から生成されたヌクレオシドは、不斉中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして発生し得、すべての異性形が、本発明に包含される。キラル中心を有するヌクレオシドは、光学活性およびラセミ形で存在し、単離することができる。幾つかの多形を示すことができる。このカップリング反応から生成されたヌクレオシドは、本明細書に記載されている有用な特性を有するラセミ形、光学活性形、多形もしくは立体異性形またはそれらの混合物を包含し得る。光学活性形は、例えば、再結晶法によるラセミ形の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離、または酵素的分割によって、調製することができる。
【００８８】
本化合物の光学活性形は、再結晶法によるラセミ形の分割、光学活性出発原料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離を含む当該技術分野において公知のあらゆる方法を使用して調製することができる。
【００８９】
光学活性材料を得るための方法の例には、少なくとも以下のものが挙げられる：
ｉ）結晶の物理的選別  −  個々のエナンチオマーの顕微鏡的結晶を手作業で選別する技法。異なるエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち、その材料が集合体であり、それらの結晶が、視覚的に明瞭である場合に、この技法を用いることができる；
ｉｉ）同時晶出  −  個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に晶出させる、後者が固体状態の集合体である場合に可能な技法；
ｉｉｉ）酵素的分割  −  エナンチオマーと酵素の反応速度の違いによりラセミ体を不完全または完全に分離する技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成  −  合成の少なくとも一つの段階に酵素反応を用いて、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたは強化された合成前駆体を得る合成技術；
ｖ）化学不斉合成  −  キラル触媒またはキラル助剤の使用を達成することができる、生成物に不斉（すなわち、キラリティー）を生じる条件下で、非キラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離  −  個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化させるエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）とラセミ化合物を反応させる技法。得られたジアステレオマーを、その後、それらのその時にはさらに明瞭な構造の違いおよび後に除去されるキラル助剤よってクロマトグラフィーまたは結晶化により分離して、所望のエナンチオマーを得る；
ｖｉｉ）一次および二次不斉変換  −  ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液が優勢になる、すなわち、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化によって、最後には基本的にすべての材料を所望のエナンチオマーから結晶質ジアステレオマーに転化させるように平衡が乱される技法。その後、所望のエナンチオマーをそのジアステレオマーから放出させる；
ｖｉｉｉ）反応速度分割  −  この技法は、動力学的条件下でのキラル非ラセミ試薬または触媒とエナンチオマーの反応速度が等しくないことにより、ラセミ体の不完全または完全分割（または不完全分割化合物のさらなる分割）を達成することを指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成  −  所望のエナンチオマーを非キラル出発原料から得る合成技法であって、この場合、立体化学的完全性は、合成の過程で損なわれないか、最小限にしか損なわれない。
【００９０】
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー  −  ラセミ体のエナンチオマーを固定相との相互作用の違いによって液体移動相中で分離する技法（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相が、キラル材料で作られていてもよいし、または移動相が、追加のキラル材料を含有して、異なる相互作用を誘発してもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー  −  ラセミ体を揮発させ、そのガス移動相において、固定非ラセミキラル吸着相を収容しているカラムとの相互作用の違いにより、エナンチオマーを分離する技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒での抽出  −  特定のキラル溶媒への一方のエナンチオマーの優先溶解の効力によってエナンチオマーを分離する技法；
Ｘｉｉｉ）キラル膜横断輸送  −  ラセミ体を薄膜障壁に接触した状態に置く技法。典型的には、前記障壁は、一方がラセミ体を含有する二つの混和性液体を隔てるものであり、濃度差または圧力差などの駆動力によって、その膜障壁を横断する優先輸送を生じる。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させる、膜の非ラセミキラル特性の結果として生ずる。
【００９１】
一つの実施態様では、擬似移動床式クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーが用いられる。多種多様なキラル固定相が市販されている。
【００９２】
定義
特にそれ以外の指定がない限り、本明細書で用いられる場合の用語「アルキル」は、Ｃ１からＣ１６のものを含む（しかし、これらに限定されない）、飽和直鎖、分枝鎖または環状第一級、第二級または第三級炭化水素を指し、とりわけ、メチル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＦＣｌ２、ＣＦ２Ｃｌ、エチル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを包含する。用語Ｃ１―Ｎ（アルキル、アルケニル、アルキニルなど）またはその種の他のものが本文において用いられている時、それは、参照されている類に入る各化合物を具体的に指すためのものである。実例として、Ｃ１―Ｎアルキルには、このアルキルの定義の中で述べられているものを含む炭素原子数１からＮのあらゆるアルキル部分が個々に含まれる。アルキル基は、アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、または当業者に知られているような、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第二版，１９９１（本明細書に参照して組み込まれる）に教示されているような、保護されていない、または必要な場合には保護されている本化合物の薬理学的活性を阻害しない他のあらゆる実行可能な官能基から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。
【００９３】
特にそれ以外の指定がない限り、本明細書で用いられる場合の用語「低級アルキル」は、置換形と非置換形の両方を含むＣ１からＣ４の飽和直鎖、分枝鎖、または適切な場合には環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。
【００９４】
用語「アルキレン」または「アルケニル」は、炭素原子数１から１０のものを含むが、これらに限定されない、直鎖または分枝鎖構造の飽和ヒドロカルビルジイルラジカルを指す。メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイルおよびこれらに類するものが、この用語の範囲に包含される。本明細書に開示されているアルキレン基または他の二価部分は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモニル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、または当業者に知られているような、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第二版，１９９１（本明細書に参照して組み込まれる）に教示されているような、保護されていない、または必要な場合には保護されている本化合物の薬理学的活性を阻害しない他のあらゆる実行可能な官能基から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。
【００９５】
単独での、または複合語の中での用語「アリール」は、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、この場合、そうした環は、ペンダント方式で互いに結合していてもよいし、または融合していてもよい。
【００９６】
「アリール」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、複素環、炭素環、アルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、テトラゾリル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、炭水化物、アミノ酸、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、アルジトール、ハロゲン、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、イミド、スルホン酸、スルフェート、スルホネート、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、カルボン酸エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、チオエステル、チオエーテル、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホニルイミド、または当業者に知られているような、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第二版，１９９１に教示されているような、保護されていない、または必要な場合には保護されている本化合物の薬理学的活性を阻害しない他のあらゆる望ましい官能基から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。加えて、「アリール」環上の隣接する基が併さって、５から７員飽和または不完全不飽和の炭素環、アリール環、ヘテロアリール環または複素環を形成していてもよく、また、これらは、上記のように置換されていてもよい。
【００９７】
ヘテロアリール環は、アリールについての任意の置換基として挙げた置換基一つ以上によって場合によっては置換されていてもよい。加えて、ヘテロアリール環または複素環上の隣接する基が併さって、５から７員の炭素環、アリール環、ヘテロアリール環または複素環を形成していてもよく、また、これらは、上記のように置換されていてもよい。複素環およびヘテロ芳香族環の非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、プリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、ジオキソラニルまたは１，４−ジオキサニル、アジリジニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾール、インダゾリル、トリアジナイル、１，３，５−チアジニル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピリダジン、トリアゾロピリジニルまたはプテリジニルであり、この場合、前記ヘテロアリールまたは複素環基は、アリール基について上に記載したものと同じ置換基から選択された置換基一つ以上で場合によっては置換されていてもよい。ヘテロアリール基上の酸素および窒素官能基は、必要な場合または所望される場合には保護されていてもよい。適する保護基には、トリメチルシリル、ジメチルへキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アシル基（アセチルおよびプロピオニルなど）、メタンスルホニルならびにｐ−トルエンスルホニルを挙げることができる。
【００９８】
特にそれ以外の指定がない限り、本明細書で用いられる場合の用語「アラルキル」は、上で定義したようなアルキル基によって分子に連結している、上で定義したようなアリール基を指す。特にそれ以外の指定がない限り、本明細書で用いられる場合の用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、上で定義したようなアリール基によって分子に連結している、上で定義したようなアルキル基を指す。これらの基の各々において、アルキル基は、上に記載したように場合によっては置換されていてもよく、また、アリール基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、または当業者に知られているような、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１（本明細書に参照して組み込まれる）に教示されているような、保護されていない、または必要な場合には保護されている本化合物の薬理学的活性を阻害しない他のあらゆる実現可能な官能基から成る群より選択された一つ以上の部分で場合によっては置換されていてもよい。とりわけ、フェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルメチルおよびこれらに類するものが、用語アリールの範囲に包含される。
【００９９】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ、１または２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０１００】
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【０１０１】
本明細書で用いられる場合、用語「擬似ハロゲン」は、アジド、シアニド、イソシアネートおよびイソチオシアネートを包含する。
【０１０２】
用語「アミノ酸」は、天然および合成α、β、γまたはδアミノ酸を包含し、蛋白質に見られるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパルテート、グルタメート、リシン、アルギニンおよびヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、アミノ酸は、Ｌ配置である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であってもよい。
【０１０３】
本明細書で用いられる場合、用語「宿主」は、細胞系統および動物、好ましくはヒトを含む、ウイルスが複製できる単細胞または多細胞生物を指す。あるいは、宿主は、その複製または機能を本発明の化合物によって修飾することができるファラビウイルス科ウイルスゲノムの一部を保持しているはずである。とりわけ、用語「宿主」は、感染細胞、フラビウイルス科ウイルスゲノムのすべてまたは一部でトランスフェクトされた細胞、ならびに動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを指す。本発明の殆どの動物適用における宿主は、ヒトの患者である。しかし、一定の適応症における獣医学的適用は、明らかに本発明により予想される（チンパンジーなど）。
【０１０４】
医薬適合性の塩およびプロドラッグ
用語「医薬適合性の塩またはプロドラッグ」は、患者に投与するとそのヌクレオシド化合物を生じる、ヌクレオシド化合物のあらゆる医薬適合性の形態（エステル、リン酸エステル、エステルもしくは関連する基の塩など）を描写するために、本明細書全体を通して用いられる。医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機または有機塩基および酸から誘導されたものが挙げられる。適する塩には、当該技術分野においてよく知られている非常に多数の他の酸の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが挙げられる。医薬適合性のプロドラッグは、宿主体内で代謝、例えば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能部分上に生体不安定性の保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生ずる化合物が挙げられる。本発明の化合物は、フラビウイルス科ウイルスに対して抗ウイルス活性を有するか、そうした活性を示す化合物へと代謝される。
【０１０５】
化合物が、安定な非毒性の酸性または塩基性の塩を生成するために充分塩基性または酸性である場合に、医薬適合性の塩としてのその化合物の投与が適切になり得る。医薬適合性の塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを生成する酸とで生成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適する無機塩を生成することもできる。
【０１０６】
医薬適合性の塩は、当該技術分野においてよく知られている標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの充分に塩基性の化合物と適する酸を反応させて生理学的に許容されるアニオンを生成することによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を作ることもできる。
【０１０７】
本明細書に記載されている化合物のいずれかをプロドラッグとして投与して、化合物の活性、生物学的利用能、安定性を増大させるか、化合物の特性を別様に変化させることができる。多数のプロドラッグリガンドが知れらている。一般に、本化合物の遊離ヒドロキシルまたはアミンのアルキル化、アシル化または他の親油性修飾によって、本化合物の安定性を増大させることができる。そのヒドロキシルまたはアミン部分上の一つ以上の水素を置換することができる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールである。Ｒ．Ｊｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７  （１９９５）１−１７に多数記載されている。これらのいずれかを本開示化合物と併用して、所望の効果を達成することができる。
【０１０８】
本活性化合物は、Ｃ（７）もしくはＣ（８）−ホスホエーテル脂質またはＣ（７）もしくはＣ（８）−エーテル脂質として提供することもできる。本化合物または親油性薬剤に共有結合で組み込むことができる適する親油性置換基を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら）；同第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；同第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎら）；および同第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日；Ｂａｓａｖａら）が挙げられ、これらはすべて本明細書に参照して組み込まれる。本発明のヌクレオシドまたは親油性薬剤に結合させることができる親油性置換基を開示している外国特許出願には、国際公開公報第８９／０２７３３号、同第９０／００５５５号、同第９１／１６９２０号、同第９１／１８９１４号、同第９３／００９１０号、同第９４／２６２７３号、同第９６／１５１３２号、欧州特許第０  ３５０  ２８７号、同第９３９１７０５４．４号および国際公開公報第９１／１９７２１号が挙げられる。本化合物は、「ＳＡＴＥ」誘導体として提供することもできる。
【０１０９】
あるいは、本ビシクロ［４．２．１］ノナンは、Ｃ（７）（でなければ、３’位と呼ばれる）および／またはＣ（８）（でなければ、２’位と呼ばれる）に生体分解性部分を有するＣ（７）またはＣ（８）−アルキルエステルまたはアミノ酸エステルとして提供することもできる。好ましい部分は、バリルを含むアミノ酸エステル、およびアセチルを含むアルキルエステルである。従って、本発明は、親薬物が、２．２．１５細胞中１５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０値を有するビシクロ［４．２．１］ノナンの２’−Ｌ−アミノ酸エステル、３’−Ｌ−アミノ酸エステルおよび２’，３’−Ｌ−アミノ酸エステル；親薬物が、２．２．１５細胞中１０または１５μＭ未満のＥＣ５０値を有する２’−（アルキルもしくはアリールエステル）−、３’−（アルキルもしくはアリールエステル）−または２’，３’−Ｌ−ジ（アルキルもしくはアリールエステル）−ビシクロ［４．２．１］ノナン；ならびに親薬物が、２．２．１５細胞中１０または１５μＭ未満のＥＣ５０値を有する、（ｉ）２’エステルが、アミノ酸エステルであり、３’−エステルが、アルキルまたはアリールエステルである、（ｉｉ）両方のエステルが、アミノ酸エステルである、（ｉｉｉ）両方のエステルが、独立にアルキルまたはアリールエステルである、および（ｉｖ）２’−エステルが、独立にアルキルまたはアリールエステルであり、３’−エステルが、アミノ酸エステルであるビシクロ［４．２．１］ノナンのプロドラッグを特に含む。
【０１１０】
フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための組み合せおよび交互の療法
フラビウイルス科ウイルスの薬物耐性変異体が、抗ウイルス薬での長期治療後に出現することは、認知されている。最も典型的には、薬物耐性は、ウイルスの複製に用いられる酵素をコードしている遺伝子の突然変異によって発生する。フラビウイルス科ウイルス感染に対する薬物の効力は、主薬によって生じるものとは異なる突然変異を誘発する第二、およびことによると第三の抗ウイルス化合物と併用または交代で本化合物を投与することによって、持続、増大または回復させることができる。あるいは、薬物の薬物動態、生体内分布または他のパラメータを、そうした併用または交代療法によって変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに対して多重同時的ストレスを誘導するため、典型的には交代療法より好ましい。
【０１１１】
本明細書に開示されている化合物と併用および／または交代で使用することができる抗ウイルス薬の非限定的な例には、以下のものが挙げられる：
（１）プロテアーゼ阻害剤
非限定的な例には、アルファケトアミドおよびヒドラジノ尿素を含む基質利用ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄら，抗ウイルスペプチド誘導体（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），ＰＣＴ国際公開公報第９８／２２４９６号，１９９８；Ａｔｔｗｏｏｄら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９９９，１０，２５９−２７３；Ａｔｔｗｏｏｄら，抗ウイルス薬としてのアミノ酸誘導体の調製および使用（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ），ドイツ特許公開第１９９１４４７４号；Ｔｕｎｇら，セリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ），ＰＣＴ国際公開公報第９８／１７６７９号）、およびボロン酸またはホスフェートなどの求電子試薬で終わる阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｃ型肝炎抑制ペプチド類似体（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ），ＰＣＴ国際公開公報第９９／０７７３４号）；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は、１４炭素鎖でアミドが置換されており、後者は、ｐ−フェノキシフェニル基を処理する）を含む２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質利用ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９７，２３８，６４３−６４７；Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１９９８，９，１８６）；ならびにＳｃｈ  ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３７：７２２９−７２３２，１９９６）が挙げられる。
【０１１２】
真菌ペニシリウム・グリセオフルバム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍ）から単離されたＳｃｈ  ３５１６３３は、プロテアーゼ阻害剤として特定された（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９：１９４９−１９５２）。ヒルから単離されたエグリンｃは、Ｓ．グリセウス（Ｓ．ｇｒｉｓｅｕｓ）プロテアーゼＡおよびＢ、α−キモトリプシン、チマーゼおよびサブチリシンなどの幾つかのセリンプロテアーゼの効力ある阻害剤である。Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：１５９８−１６０７，１９９７。
【０１１３】
ＨＣＶを治療するためのプロテアーゼ阻害剤を開示している米国特許には、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤の一類を開示しているＳｐｒｕｃｅらの米国特許第６，００４，９３３号；Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害剤を開示しているＺｈａｎｇらの米国特許第５，９９０，２７６号；Ｒｅｙｅｓらの米国特許第５，５３８，８６５号；Ｃｏｒｖａｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．の国際公開公報第０２／００８２５１号、ならびにＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際公開公報第０２／０８１８７号および同第０２／００８２５６号が挙げられる。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍの米国特許第６，５３４，５２３号、同第６，４１０，５３１号および同第６，４２０，３８０号、ならびにＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂの国際公開公報第０２／０６０９２６号に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際公開公報第０２／４８１７２号に開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジンジオンは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの国際公開公報第０２／０８１９８号およびＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂの国際公開公報第０２／４８１５７号に開示されている。Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの国際公開公報第９８／１７６７９号およびＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂの国際公開公報第０２／４８１１６号もＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を開示している。
【０１１４】
（２）チアゾリジン誘導体（非限定的な例には、ＮＳ３／４Ａ融合蛋白質およびＮＳ５Ａ／Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイ（Ｓｕｄｏ  Ｋ．ら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９６，３２，９−１８）において当該阻害を示すもの、とりわけ化合物ＲＤ−１−６２５０（長いアルキル鎖で置換された融合シンナモイル部分を有する）、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３）。
【０１１５】
（３）チアゾリジンおよびベンズアニリド（非限定的な例には、Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．ら，Ｊ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２１，２１７−２２０；  Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．ら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，２４７，２４２−２４６において特定されたものが挙げられる）。
【０１１６】
（４）フェナン−トレンキノリン（非限定的な例には、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）種の発酵培養ブイヨンから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するもの、Ｓｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７，７２２９−７２３２）、および真菌ペニシリウム・グリセオフルバム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｕｍ）から単離された、シンチレーション近接アッセイにおいて活性を示すＳｃｈ  ３５１６３３（Ｃｈｕ  Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ９，１９４９−１９５２）が挙げられる）。
【０１１７】
（５）ヘリカーゼ阻害剤（非限定的な例には、Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら，Ｃ型肝炎を治療するための化合物、組成物および方法（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ）、米国特許第５，６３３，３５８号；  Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．ら，ピペリジン誘導体、それらの医薬組成物、およびＣ型肝炎の治療におけるそれらの使用（Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ）、国際公開公報第９７／３６５５４号において特定されたものが挙げられる）。
【０１１８】
（６）ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン（非限定的な例には、Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９９，７３，１６４９−１６５４において特定されたもの、および天然産物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．ら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９８，２４９，１０８−１１８）が挙げられる）。
【０１１９】
（７）アンチセンスチオリン酸オリゴデオキシリボヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（非限定的な例には、そのウイルスの５’非コドン領域（ＮＣＲ）における配列伸長に相補的なもの（Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９５，２２，７０７−７１７）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡの中心コドン領域に位置するヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．ら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１９９７，１４２，５８９−５９９；  Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９９，１８１，２５１−２５７）が挙げられる）。
【０１２０】
（８）ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（非限定的な例には、Ｉｋｅｄａ  Ｎ．ら，Ｃ型肝炎の予防薬および治療薬（Ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ），特開平第０８−２６８８９０号；  Ｋａｉ  Ｙ．ら，ウイルス性疾患の予防および治療（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ），特開平第１０−１０１５９１号において特定されているものが挙げられる）。
【０１２１】
（９）リボザイム（非限定的な例には、ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，ａｂｓｔｒａｃｔ  ９９５）、Ｂａｒｂｅｒらの米国特許第６，０４３，０７７号ならびにＤｒａｐｅｒらの米国特許第５，８６９，２５３号および同第５，６１０，０５４号に開示されているものが挙げられる）。
【０１２２】
（１０）ヌクレオシド類似体。
【０１２３】
（１１）Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって国際公開公報第０１／９０１２１号、同第０１／９２２８２号に記載されているいずれかの化合物。
【０１２４】
（１２）Ｃ型肝炎ウイルスを治療するための一定のヌクレオシド類似体の使用を開示している他の特許出願には、ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現、Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）出願のＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（国際公開公報第０１／３２１５３号；２０００年１１月３日出願）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７（国際公開公報第０１／６０３１５；２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．出願のＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（国際公開公報第０２／０５７４２５；２００２年１月１８日出願）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（国際公開公報第０２／０５７２８７；２００２年１月１８日出願）；Ｒｏｃｈｅ出願のＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３（国際公開公報第０２／１８４０４；２００１年８月２１日発行）；ならびにＰｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．によるＰＣＴ国際公開公報第０１／７９２４６号（２００１年４月１３日出願）、同第０２／３２９２０号（２００１年１０月１８日出願）および同第０２／４８１６５号が挙げられる。
【０１２５】
（１３）「２’−フルオロヌクレオシド（２’−Ｆｌｕｏｒｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ）」と題するＥｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＰＣＴ国際公開公報第９９／４３６９１号は、ＨＣＶを治療するための一定の２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【０１２６】
（１４）他の種々雑多な化合物（１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄらの米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の酸化防止剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉらの米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇらの米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎらの米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏらの米国特許第５，８９１，８７４号）、植物エキス（Ｔｓａｉらの米国特許第５，８３７，２５７号、Ｏｍｅｒらの米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）、およびピペラジン（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，８３０，９０５号）が挙げられる）。
【０１２７】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈによるインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎによるＩＰ−５０１、Ｖｅｒｔｅｘによるメリメボディブ（ＶＸ−４９７）、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  ＳｏｌｖａｙによるＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（登録商標）（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＲＰＩによるＨＥＰＴＡＺＹＭＥ（登録商標）、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．によるＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬによるＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎによるＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩによるＣＩＶＡＣＩＲ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｇｌｏｂｕｌｉｎ）、ＩＣＮ／ＲｉｂａｐｈａｒｍによるＬＥＶＯＶＩＲＩＮ（登録商標）、ＩＣＮ／ＲｉｂａｐｈａｒｍによるＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ（登録商標）、Ｓｃｉ  ＣｌｏｎｅによるＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイモシンアルファ−１）、Ｓｃｉ  Ｃｌｏｎｅによるサイモシンプラスペグ修飾インターフェロン、ＭａｘｉｍによるＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（二塩酸ヒスタミン）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙによるＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎによるＩＳＩＳ  １４８０３、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によるＩＤＮ−６５５６、ＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａによるＪＴＫ  ００３、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによるＢＩＬＮ−２０６１、ＲｏｃｈｅによるＣｅｌｌＣｅｐｔ（ミコフェノール酸モフェチル）、ＴｕｌａｒｉｋによるＴ６７、β−チューブリン阻害剤、ＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓによるＥ２向けの治療用ワクチン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．（藤沢薬品工業株式会社の在米法人）によるＦＫ７８８、ＩｄＢ  １０１６（Ｓｉｌｉｐｈｏｓ，経口シリビン−ホスファチジルコリンフィトサム）、ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ／ＷｙｅｔｈによるＲＮＡ複製阻害剤（ＶＰ５０４０６）、Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌによる治療用ワクチン、Ｅｐｉｍｍｕｎｅ／Ｇｅｎｅｎｃｏｒによる治療用ワクチン、ＡｎａｄｙｓによるＩＲＥＳ阻害剤、ＡｎａｄｙｓによるＡＮＡ  ２４５およびＡＮＡ  ２４６、Ａｖａｎｔによる免疫療法（Ｔｈｅｒａｐｏｒｅ）、Ｃｏｒｖａｓ／ＳＣｈｅｒｉｎｇによるプロテアーゼ阻害剤、Ｖｅｒｔｅｘによるヘリカーゼ阻害剤、Ｔｒｉｍｅｒｉｓによる融合阻害剤、ＣｅｌｌＥｘＳｙｓによるＴ細胞療法、Ｂｉｏｃｒｙｓｔによるポリメラーゼ阻害剤、ＰＴＣ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＲＮＡをターゲットにした化学、Ｉｍｍｔｅｃｈ，Ｉｎｔ．によるＤｉｃａｔｉｏｎ、Ａｇｏｕｒｏｎによるプロテアーゼ阻害剤、Ｃｈｉｒｏｎ／Ｍｅｄｉｖｉｒによるプロテアーゼ阻害剤、ＡＶＩ  ＢｉｏＰｈａｒｍａによるアンチセンス療法、Ｈｙｂｒｉｄｏｎによるアンチセンス療法、Ａｅｔｈｌｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌによる血液浄化物質、Ｍｅｒｉｘによる治療用ワクチン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／Ａｘｙｓによるプロテアーゼ阻害剤、ＴｒｉｐｅｐによるＣｈｒｏｎ−ＶａｃＣ、治療用ワクチン、Ｕｎｉｔｅｄ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによるＵＴ  ２３１Ｂ、Ｇｅｎｅｌａｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤、ＩｍｍｕｓｏｌによるＩＲＥＳ阻害剤、Ｒｉｇｅｌ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＲ８０３、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、ＶｉｒａｇｅｎによるＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏによるＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅによるオメガインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによる経口インターフェロンアルファ、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅによるインターフェロンガンマ、インターフェロンタウおよびインターフェロンガンマ−１ｂを含む、Ｄ型肝炎ウイルスを治療するために、現在、前臨床または臨床開発中の他のらゆる化合物。
【０１２８】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤およびヘリカーゼ阻害剤から選択された少なくとも一つの他の抗ウイルス薬と併用することができる。
【０１２９】
加えて、本発明の化合物は、本発明の他の化合物を含む一つ以上の抗レトロウイルス、抗ＨＢＶ、抗ＨＣＶもしくは抗ヘルペス薬またはインターフェロン、抗癌もしくは抗菌薬と組み合せてまたは交互に投与することができる。本発明の一定の化合物は、他の化合物の代謝、異化または不活性化を低減させることによる本発明の一定の薬剤の生物活性の強化に有用であり得、また、それ故、この所期の効果のために共同投与される。
【０１３０】
医薬組成物
フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための治療有効量で上記化合物またはその塩もしくはプロドラッグを場合によっては医薬適合性添加剤、担体または賦形剤と併せて含む、式（Ｉ）のβ−Ｄ化合物またはそのβ−Ｌ対応物をベースにした医薬組成物を、調製することができる。フラビウイルス科ウイルスまたはその遺伝子フラグメントに感染している宿主（ヒトを含む）は、医薬適合性担体または希釈剤が存在する状態での治療有効量の本活性化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを患者に投与することによって治療することができる。治療有効量は、治療する感染または状態、その重症度、利用する治療方式、用いる薬剤の薬物動態、ならびに治療する患者によって変化し得る。活性材料は、あらゆる適切な経路によって投与することができる。
【０１３１】
調合物は、数ある投与経路の中でも、非経口、静脈内、筋肉内、経皮、口腔内、皮下、坐剤または局所投与によって投与することができるが、一般には経口投与できる形態で本医薬組成物を投与することが好ましい。腸溶被覆された経口用の錠剤を用いて、経口投与経路からの化合物の生物学的利用能および安定性を強化することもできる。静脈内および筋肉内用調合物は、好ましくは滅菌食塩水中のものを投与する。当業者は、本発明の組成物を不安定にすることなく、また、その治療活性を損なうことなく、本明細書の教示内の調合物を変性して、特定の投与経路用に非常に多数の調合物を生じることができる。特に、例えば、水または他のビヒクルに、より溶解可能にする所望の化合物の変性は、常用の変性（塩の生成、エステル化など）によって容易に達成することができる。活性化合物の投与は、持続投与（点滴静注）から一日数回の経口投与（例えば、１日４回、１日２回など）に及び得る。
【０１３２】
薬物組成物における活性化合物濃度は、その薬物の吸収率、不活性化率および排泄率ならびに当業者に知られている他の因子に依存する。投薬量の値は、緩和する状態の重症度によっても変化するであろうということもご留意すべきである。さらに、個々の被験者いずれについても、具体的な薬剤投与計画は、個々の必要性および組成物を投与する人または組成物の投与を管理する人の専門的な判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に記載の濃度範囲は、具体例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を制限するためのものではないことは、理解できよう。活性成分は、一回で投与してもよいし、または多数のより少ない用量に分割して、可変的な時間間隔で投与してもよい。
【０１３３】
フラビウイルス科ウイルス感染のための本化合物の好ましい用量は、使用する化合物、治療する状態または感染および投与経路に依存して、一日あたり患者の体重のキログラムにつき約１から５０ｍｇまで、好ましくは１から２０ｍｇまで、さらに一般的には０．１から約１００ｍｇ以上までの範囲である。医薬適合性の塩およびプロドラッグの有効な投薬範囲は、送達すべき親化合物の重量を基に計算することができる。その塩またはプロドラッグが本質的に活性を示す場合、有効投薬量は、その塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように概算してもよいし、または当業者に知られている他の手段によって概算してもよい。本発明のために、本発明の組成物の予防有効量は、治療有効量について上に記載したものと同じ濃度範囲に入り、通常、治療有効量と同じである。
【０１３４】
本化合物は、単位剤形あたり７から３０００ｍｇ、好ましくは７０から１４００ｍｇの活性成分を含有するものを含む（しかし、これに限定されない）あらゆる適する剤形単位で適便に投与される。５０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇの一つまたは複数の剤形でのものを含む、５０から１０００ｍｇの経口投薬量が、通常、適便である。より低い用量、例えば、１０から１００ｍｇ、１から５０ｍｇ、０．１から５０ｍｇ、０．１から２０ｍｇまたは０．１から１０．０ｍｇを用いてもよい。
【０１３５】
理想的には、本活性成分は、約０．２から７０μＭ、好ましくは約１．０から１０μＭの活性化合物のピーク血症中濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、場合によっては食塩水中、０．１から５％の活性成分の溶液の静脈内注射によって、または活性成分のボーラスとしての投与によって達成することができる。
【０１３６】
本発明の特に好ましい実施態様では、本化合物および組成物を用いて、フラビウイルス科ウイルス感染を治療する、予防する、またはその発症を遅らせる。好ましくは、感染を治療する、予防するまたはその発症を遅らせるために、本組成物は、一日少なくとも一回、好ましくは一日四回以下、約２５０マイクログラムから約１グラム以上までの範囲の量で、経口剤形で投与される。本化合物は、好ましくは経口投与されるが、非経口投与、局所投与または坐剤形で投与してもよい。
【０１３７】
本活性化合物の好ましい投与方式は、経口投与である。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入してもよいし、または錠剤に圧縮してもよい。治療的経口投与のために、本活性化合物は、賦形剤と配合することができ、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用することができる。製薬適合性の結合剤および／またはアジュバント材料を組成物の一部として含むことができる。
【０１３８】
錠剤、ピル、カプセル、トローチおよびこれらに類するものは、次のいずれかの成分、または同様の性質の化合物を含有することができる：  微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動性促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ着香剤などの着香剤。投薬単位形がカプセルであるとき、上のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、投薬単位形は、その投薬単位の物理的な形を変更する様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラックまたは他の腸溶物質を含むことができる。
【０１３９】
本化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、チューイングガムまたはその種の他のものの成分として投与することができる。シロップは、本活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースならびに一定の保存薬、色素、着色剤および着香剤を含有することができる。
【０１４０】
本化合物またはその医薬適合性のプロドラッグもしくは塩は、所望の作用を害さない他の活性材料と、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬または他の抗ウイルス薬（他のヌクレオシド化合物を含む）などの、所望の作用を捕捉する材料と混合することもできる。非経口適用、皮内適用、皮下適用または局所適用に用いられる溶液または懸濁液は、次の成分を含むことができる：  注射用蒸留水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などのバッファ；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調節するための物質。非経口製剤は、硝子またはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブル注射筒または複数回用バイアルに封入することができる。
【０１４１】
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０１４２】
好ましい実施態様において、本活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル封入送達系を含む制御放出用調合物などの、化合物が体から急速に排除されることを防ぐこととなる担体を用いて調製される。エチレン・酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。そうした調合物の調製方法は、当業者には明らかである。Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから材料を購入することもできる。
【０１４３】
一定の医薬剤形では、特に、アシル化（アセチル化またはその他）およびエーテル誘導体、リン酸エステルを含む本化合物のプロドラッグ形態、ならびに本発明の化合物の様々な塩形態が好ましい。宿主生物または患者体内のターゲット部位への活性化合物の送達を促進するプロドラッグ形態に本発明の化合物を容易に変更する方法は、当業者には、容易にわかる。熟練者は、宿主生物または患者体内のターゲット部位に所望の化合物を送達する際、適用可能ならばそのプロドラッグ形態の好適な薬物動態パラメータも利用して、フラビウイルス科ウイルス感染（ＨＣＶ感染を含む）の治療における本化合物の所期の効果を最大にすることである。
【０１４４】
本発明の医薬組成物を調製するために、通常の医薬配合法に従って治療有効量の本発明の化合物一つ以上を好ましくは医薬適合性担体と混合して、一用量を調製する。担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与に望ましい製剤の形態に依存して、多種多様な形態をとることができる。経口剤形の医薬組成物を調製する際、いずれの常用製薬媒体を用いてもよい。従って、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの液体経口製剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤およびこれらに類するものを含む適する担体および添加剤を用いることができる。粉末、錠剤、カプセルなどの固体経口製剤および坐剤などの固体製剤については、デンプン、糖担体（デキストロース、マンニトール、ラクトースおよびその関連の担体など）、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびこれらに類するものを含む適する担体および添加剤を用いることができる。所望される場合には、標準的な技法により、錠剤またはカプセルに持続放出のための腸溶コーチングを施すことができる。これらの剤形の使用は、患者における本化合物の生物学的利用能に有意な影響を与える。
【０１４５】
非経口調合物については、担体は、通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含むであろうが、分散を助けるものを含む他の成分も含むことができる。滅菌水を用い、無菌物として維持しなければならない場合、本組成物および担体も無菌でなければならない。注射用懸濁液を調製することもでき、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤およびこれらに類するものを用いることができる。
【０１４６】
リポソーム懸濁液（ウイルス抗原をターゲットにするリポソーム、またはウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞をターゲットにするリポソームを含む）も、医薬適合性担体を調製する通常の方法によって調製することができる。これは、遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシド、または本発明のヌクレオシド化合物のリン酸エステルプロドラッグ形態の送達に適切であり得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全文、本明細書に参照して組み込まれる）に記載されているような、当業者には公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム調合物は、適切な脂質（複数を含む）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解し、その後、その溶媒を蒸発させて、あとに容器表面で乾燥した脂質の薄膜を残すことによって、調製することができる。本活性化合物、その一リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体の水溶液を、その後、その容器に導入する。その後、その容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質材料を除去し、脂質凝集物を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を調製する。
【０１４７】
有利なことに、本発明の化合物は、一定の例では宿主細胞に対する毒性が低いため、フラビウイルス科ウイルス感染を予防するためにまたはそのウイルス感染に随伴する臨床症状の発生を防止するために、予防的に用いることができる。従って、本発明は、ウイルス感染、特にフラビウイルス科ウイルス感染の予防的治療方法も包含する。本発明のこの側面において、本組成物は、フラビウイルス科ウイルス感染（ＨＣＶを含む）の発症を防止するか、遅らせるために用いられる。本予防方法は、そうした治療が必要な患者またはＨＣＶ疾患を発現する危険性がある患者に、そのウイルス感染の緩和、治療またはその発症の遅延に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の予防的治療において用いられる抗ウイルス化合物は、患者に対して毒性が低いか、非毒性であることが、好ましい。用いられる化合物が、ウイルスに対して最大限有効であること、患者に対して最小の毒性を示すことは、本発明のこの側面において特に好ましい。ＨＣＶ感染の場合、これらの疾病状態の治療に用いることができる本発明の化合物は、フラビウイルス科ウイルス感染の普及を防止する、あるいは臨床症状に現れるフラビウイルス科ウイルス感染の発症を延期する予防薬と同じ治療的治療投薬範囲内（すなわち、経口剤形で、１日あたり１から４回で、約２５０マクログラムから１グラム以上まで）で投与することができる。
【０１４８】
合成プロトコル
本発明の式（Ｉ）の化合物は、おおまかに、８種類に分けることができる：（ｉ）化合物１（Ａ−Ｄ）などの、２位と４位の両方の窒素が、二環式環構造の一部であり、Ｎ２が、６員環の一部であり、Ｎ４が、５員環の一部である式（Ｉ）の化合物、（ｉｉ）化合物２（Ａ−Ｄ）などの、２位と４位の両方の窒素が、二環式環構造の一部であり、Ｎ２が、５員環の一部であり、Ｎ４が、６員環の一部である式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）３（Ａ−Ｂ）などの、６員環を欠くこと以外は種類（ｉ）の化合物、（ｉｖ）４（Ａ−Ｂ）などの、５員環を欠くこと以外は種類（ｉ）の化合物、（ｖ）５（Ａ−Ｂ）などの、６員環を欠くこと以外は種類（ｉｉ）の化合物、（ｖｉ）６（Ａ−Ｂ）などの、５員環を欠くこと以外は種類（ｉｉ）の化合物、および（ｖｉｉ）７（Ａ−Ｃ）などの、２位の窒素と４位の窒素の両方が、他の二環式の環の一部である化合物。最後に、（ｖｉｉｉ）８（Ｈ）などの、２位の窒素と４位の窒素の両方が、別の環の一部でない化合物。
【０１４９】
【化２８】
2006507235.tif 000016
【０１５０】
種類（Ａ−Ｂ）の化合物の合成
二環式へテロ環の６員環部分が、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロチオフェンまたはシクロペンタン誘導体に直接連結しており、５員環が、窒素原子を３個含有し、そのうちの１個が、メチレン架橋によって前記テトラヒドロフランまたはテトラヒドロチオフェンまたはシクロペンタン誘導体に連結している種類１の化合物［１（Ａ）および１（Ｂ）］は、以下の方法によって合成することができる（図式１）。例えば、５−ニトロピリミジン−２−オン（９、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝Ｎ）または５−ニトロピリジン（９、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を、Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ手順により、１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボフラノースと縮合させて、ヌクレオシド１０（Ｒ＝Ｂｚ、Ａｃ、置換Ｂｚ、ベンジルまたはその種の他のもの）を得る。アルカノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはヘキサメチルホスホン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）などの不活性溶媒中、アジ化ナトリウムまたはリチウムで１０を処理することによって、対応するν−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリミジン（１１、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝Ｎ）またはν−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン生成物（１１、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を得る。脱保護後、アセトンおよび無機またはルイス酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４、ＣｕＳＯ４もしくはＺｎＣｌ２またはその種の他のもの）で、またはＨＣｌ、ＴｓＯＨもしくはＭｓＯＨなどの酸が触媒量存在する状態のアセトン中の２，２−ジメトキシプロパンで処理することによって、１１を２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン誘導体１２に転化させる。１３へのトシル化またはメシル化、その後の加熱によって、シクロヌクレオシド１４を生じる。化合物１１中のベンゾイルオキシ基は、それ自体、脱離基として作用し得ることもわかった。とりわけ、ｐ−フルオロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルまたはその種の他のものなどの電子求引性の基をＣ−５’位に有するアシルオキシにより、良好な結果が得られる。希酢酸、トリフルオロ酢酸、希無機酸または酸性樹脂中での脱アセトン化によって、所望の化合物１５が得られる。化合物１４および１５を還元して、対応する標準生成物（ＸおよびＹが、独立に、ＣＨ２、ＣＨ−ハロゲン、ＣＨ−アルキル、ＮＨ、Ｎ−アルキルであり得る）にすることができる。あるいは、１２にミツノブ反応を適用することによって、直接１４が得られる。また、シチジンまたはウリジンなどの被保護天然ヌクレオシド（Ｚ＝Ｎ、Ｙ＝ＮＨ２またはＯＨ、Ｒ＝Ａｃ、Ｂｚ、置換Ｂｚ、ベンジルもしくはその種の他のもの、またはＲ’、Ｒ”＝イソ−プロピリデン）をニトロ化して１０にし、その後の一連の反応によって１５を生じる。同じ化学法によってＬ−リボシル誘導体から１５のＬ−エナンチオマーを合成することができる。
【０１５１】
【化２９】
2006507235.tif 000017
【０１５２】
中間体１１は、２−オキソ融合を有するプリン（キサンチンなど）またはＣ６に強い電子放出基を有するプリン（６−ジメチルアミノプリンなど）と保護リボフラノースのＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ縮合（Ｒｉｚｋａｌｌａ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，３９８０．）によって、調製することもできる。本発明は、一定の保護中間体（１０および１１、Ｒ＝Ｂｚ）を所望のシクロヌクレオシド１５に直接転化させることができるという本発明者らの発見も含む。この新規方法は、目標化合物１５をたった３段階で得ることができるので、伝統的な合成に比べて大いに有利である（実施例７参照）。
【０１５３】
種類１（Ａ）の化合物は、Ｃ−５位に良好な脱離基を有するピリミジンヌクレオシドから合成することもできる（図式２）。５−Ｂｒｏｍｏ−２’，３’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（１７）を、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、４−ジメチルアミノピリジンまたはルチジンなどの塩基が存在するまたは不在の状態で、塩化トシル、塩化メシル、塩化トリフリルまたはトリフリン酸無水物でスルホニル化して、１８を得る。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰＡまたはその種の他のものなどの不活性溶媒中、ＮａＮ３、ＬｉＮ３またはＫＮ３で１８を処理することによって、その５アジド誘導体１９が得られる。不活性溶媒中で１９を加熱すると、化合物１４が高収率で生成される。
【０１５４】
【化３０】
2006507235.tif 000018
【０１５５】
１４から１９の生成の尤もらしいメカニズムは、５，６−二重結合への５’−アジドメチル部分の［２，３］−双極付加、それに伴うその付加体からのＨＢｒの脱離によるものである。酸性条件下での１４の脱アセトン化によって、対応する遊離化合物１５が生じる。
【０１５６】
種類１（Ｃ−Ｄ）化合物の合成
Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下での２０（図式３）などのテトラ−Ｏ−保護リボフラノースと６−アミノシトシンの縮合によって保護ヌクレオシド２１が生じ、それをニトロ化すると、その５−ニトロソ生成物２２が得られる。そのニトロソ基を還元することによってトリアミノピリミジンヌクレオシド２３が得られる。２３からプリン２４への転化は、ＤＭＦと塩化ホスホリルでの処理によって達成することができる。金属アルコキシドのアルコール溶液またはアンモニアのアルコール溶液などの塩基中での脱−Ｏ−ベンゾイル化、その後のイソプロピリデン化によって２５が生じる。２５の分子内ミツノブ反応によって環状生成物２６が得られ、それを酸水解すると、所望の生成物２７が生じる。
【０１５７】
【化３１】
2006507235.tif 000019
【０１５８】
あるいは、ウリジンを、５−ブロモ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トシル誘導体（２８、Ｒ＝Ｔｓ、図式４）などの５−ハロ−５’−Ｏ−スルホニル−ウリジン−２’，３’−Ｏ−アセチルまたはケタールに転化させることができる。２８を塩基処理することによって、６，５’−アンヒドロ誘導体２９が生じ、それをアミノ分解すると６−アミノ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンウリジン３０が得られる。３０のニトロ化によって３１が生じ、その後の３２への還元、それに続く環化によって３３が生成する。それを、ミツノブ条件下で処理して３４にし、続いて酸で脱−Ｏ−アセトン化することによって、９，５’−アンヒドロ誘導体３５に転化させる。
【０１５９】
【化３２】
2006507235.tif 000020
【０１６０】
化合物３４は、５’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（３６、図式５）から調製することができる。３６から１９への臭素化は、アセトニトリル中のＬｉＢｒおよび硝酸アンモニウムセリウムでの処理によってもたらすことができる。化合物１９は、テトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィンおよび水酸化アンモニウムを用いて、高収率で、その６，５’−イミノ誘導体３７に直接転化させることができる。３７のニトロ化、その後の還元によって３８が得られ、これは、容易に３４に転化する。化合物３４をピリジン中の五硫化リンで、またはトルエンなどの不活性溶媒中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬でチオ化して、３９を得ることができる。酸で３９を脱−Ｏ−イソプロピリデン化することによって４０が得られ、それを、ラネーニッケルで処理することによって脱硫酸化して４１にすることができる。あるいは、ラネーニッケルで３９を処理し、その後、酸水解することによって、４１が得られる。クロロアセトアルデヒドで３７を処理することによってピロロピリミジン４２が得られる（図式６）。４２の酸性脱−Ｏ−イソプロピリデン化によって４３が生じる。また、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはその種の他のものなどの不活性溶媒中、炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基の存在下、様々なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応する１−アルキル誘導体４４が生じ、それを加水分解すると４５が得られる。
【０１６１】
【化３３】
2006507235.tif 000021
【０１６２】
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜６の低級アルキル、ω−ヒドロキシ−、ω−スルフヒドリル−、ω−ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−、ω−アジド−、ω−アミノ−、ω−シアノ−Ｃ１〜６の低級アルキル、またはベンジル。
【０１６３】
アンモニアで３９を処理することによって２６が得られ、それを酸水解するとそのアデニン誘導体２７が生じる。Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬で４２を処理することによってそのチオ誘導体４６（図式６）が生じ、それを、アンモニアで処理することによって、その６−アミノ誘導体４７に転化させることができる。脱−Ｏ−イソプロピリデン化によって、７−デアザアデニン誘導体４８が得られる。
【０１６４】
【化３４】
2006507235.tif 000022
【０１６５】
Ｖｏｒｂｒｕｇｇｅｎ条件下での糖２０と６−アミノウラシルの縮合によって、３−リボシル−６−アミノウラシル誘導体（４９、図式７）が排他的に生成される。４９をニトロ化し、その後、還元することによって５０が得られ、それを環化すると５１が生じ、それを鹸化によって遊離ヌクレオシド５２に転化させる。少量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、アセトン中の２，２−ジメトキシプロパンで５２をイソプロピリデン化することによって５３が得られ、それを、ミツノブ条件下で処理すると５４に転化する。
【０１６６】
【化３５】
2006507235.tif 000023
【０１６７】
糖変性ヌクレオシドから、変性フラン環含有化合物を作る。糖変性ヌクレオシドは、（ｉ）変性糖と塩基の縮合によって、または（ｉｉ）既成ヌクレオシド中の糖部分の転化によって調製することができる。例えば、１，２−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−メトキシカルボニル−３−デオキシ−Ｄ−グリセロペントフラノース（５５、図式８）と５−ニトロピリミジン−２−オンの縮合によって５６が生じる。Ｃ−５’のメトキシカルボニルオキシ基は、良好な充分に脱離性の基ではなく、塩基で処理するとようやく鹸化されて、遊離ヌクレオシド５７が生じる。その遊離ヌクレオシド５７をベンゾイル化して５８にし、それを、ＤＭＦ中のアジ化ナトリウムで処理すると５９が得られる。５９の鹸化によって６０が生じる。２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−キシロフラノース、３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノース、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−リボース、２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノースおよびそれらのＬ−糖対応物などの異なる糖を用いることにより、６０のそれらに対応する糖変性類似体が得られる。
【０１６８】
【化３６】
2006507235.tif 000024
【０１６９】
本発明において用いることができる糖変性ヌクレオシドのもう一つのタイプは、炭素環式糖ヌクレオシドである。典型的な例を図式９に示す。化合物６１をスルホニル化、典型的にはメシル化して６２にし、それを、単離せず、アルカリ金属アジ化物で処理して、６３を得る。６３を加熱することによって８−アザキサンチン誘導体６４が生じる。６４の酸水解によって６５が得られる。Ｌｏｗｅｓｓｏｎ試薬で６４を処理することによって６６が得られ、それを、アンモニアで処理することによって、８−アザアデニン誘導体に転化させる。酸水解して、６７からイソプロピリデン保護基を除去することによって、６８が生じる。
【０１７０】
【化３７】
2006507235.tif 000025
【０１７１】
合成後の変性。様々な新しい分子を種類１の化合物から作ることができる。トルエンなどの不活性溶媒中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で、またはピリジンもしくはテトラリン中の五硫化リンで処理することによって、化合物１４（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｂｚ）を対応するチオン（６９、図式１０）に転化させる。ベンゾイル基の鹸化によって遊離化合物７０が生じる。臭素水、または酢酸中のＮＢＳで１５（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を臭素化することによって６−臭化物７１（Ｘ＝Ｂｒ）が得られ、一方、酢酸中のＮＣＳで処理することによって１５は塩化物７１（Ｘ＝Ｃｌ）に転化する。様々なアミンなどの求核試薬での化合物７１などの６−ハロゲン化物誘導体の処理、マイケル付加および脱離反応を進め、結果として７−置換生成物７２が生じる。
【０１７２】
【化３８】
2006507235.tif 000026
【０１７３】
８−アザキサンチン誘導体を対応する８−アザイソグアニン誘導体に転化させる方法は、幾つかある。図式１１では、ピリジン中の五硫化リンで、またはトルエンもしくは塩化メチレンもしくはその種の他のものなどの不活性溶媒中のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で、イミダゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル誘導体（７３、Ｘ＝イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリルまたはＯ−スルホニル）を処理し、続いて、様々なアミンと反応させることによって、対応するアミノ誘導体７４が生じ、糖保護基を除去すると、対応する遊離シクロヌクレオシド７５が得られる。７４および７５は、アミノ−イミノ互変異性体の平衡混合物であることにご留意いただきたい。また、１４のアルキル化によってＮ１−置換ヌクレオシド７６が生じ、それを、脱−Ｏ−イソプロピリデン化することによって遊離ヌクレオシド７７に転化させる。
【０１７４】
【化３９】
2006507235.tif 000027
【０１７５】
Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜６の低級アルキル、ω−ヒドロキシ−、ω−スルフヒドリル−、ω−ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−、ω−アジド−、ω−アミノ−、ω−シアノ−Ｃ１〜６の低級アルキル、またはベンジル。
【０１７６】
１５の糖部分を変性することもできる。１５から７８への鹸化（図式１２）、その後のＮａＩでの処理によって、オレフィン７９が得られる。塩基水溶液での６６の処理によってエポキシド８０の生成が導かれる。その８０は、求核攻撃を受けて、３−置換アラビノ誘導体８１を生成しやすい。１５から８２への環状チオカルボニル化、その後のＢａｒｔｏｎ観点によって、２’−デオキシ生成物８３と３’−デオキシ生成物８４の分離可能な混合物が生じる。
【０１７７】
【化４０】
2006507235.tif 000028
【０１７８】
種類２の化合物の合成
この種類の化合物は、天然２−オキソまたは４−オキソまたは２，４−ジオキソプリンヌクレオシドから調製することができる。例えば、イソシン（８５、Ｘ＝Ｈ、図式１３）またはグアノシン（８５、Ｘ＝ＮＨ２）をイソ−プロピリデン化して８６にし、ミツノブ条件下で３，５’−シクロ−誘導体８７を得る。８７を脱アセトン化した後、化合物８８などの所望の種類２を得る。同様に、キサノシン（８９、Ｙ＝ＯＨ）またはイソグアノシン（８９、Ｙ＝ＮＨ２）を、触媒量の酸の存在下、アセトン中の２，２−ジメトキシプロパンで処理して、対応する２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン誘導体９０にし、それをミツノブ条件下で３，５’−アンヒドロ−ヌクレオシド９１に転化させる。酸での脱−Ｏ−イソプロピリデン化によって遊離シクロヌクレオシド９２が生じる。
【０１７９】
【化４１】
2006507235.tif 000029
【０１８０】
種類３の化合物の合成
エチルＮ−カルバモイル−シアノメチルホルムイミデート（９４）でメチル５−アミノ−５−デオキシ−リボシド（９３、図式１４）を処理することによって、１−メチルリボシド−５−イルイミダゾール（９５）が生じる（Ｓｈａｗ，Ｇ．；Ｗａｒｒｅｎｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｎ．；Ｒａｌｐｈ，Ｒ．Ｋ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，１６４）。酢化分解すると、９５が所望の環状化合物９６に転化される。鹸化後、目標生成物９７が得られる。試薬９４は、塩酸エチルホルムイミデート（Ｓｈａｗ，Ｇ．；Ｗａｒｒｅｎｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｂｕｔｌｅｒ，Ｄ．Ｎ．；Ｒａｌｐｈ，Ｒ．Ｋ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５９，１６４）またはオルトギ酸トリエチル（Ｃｕｓａｃｋ，Ｎ．Ｊ．；Ｈｉｌｄｉｃｋ，Ｂ．Ｊ．；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｒｕｇｇ，Ｐ．Ｗ．；Ｓｈａｗ，Ｇ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７３，１７２０）でアミノシアノアセトアミドを処理することによって調製することができる。
【０１８１】
あるいは、次のようにして、中間体９５を５−クロロ−５−デオキシ−リボシド（９８、図式１４）から調製する。５−ニトロイミダゾール−４−カルボン酸メチルで９８を処理することによって９９を生じ、それを還元して対応するアミン１００にする。そのエステル１００をアミノ分解することによって、９５が得られる。また、１００を、酢化分解条件下で環化して１０１にし、それをアンモニア分解すると９７が生じる。
【０１８２】
【化４２】
2006507235.tif 000030
【０１８３】
種類４の化合物の合成
種類４の化合物は、三つの異なる方法によって合成される。第一の方法は、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５−メチルウリジン（１０２、図式１５）などのＣ−５に非脱離基を有するピリミジンヌクレオシドで出発するものである。１０２をスルホニル化した後、その生成物１０３を５−アジド−５−デオキシ誘導体１０４に転化させ、それを、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で加熱すると、窒素ガスを放出しながら中間体１０５経由で環状生成物１０６が得られる。５，６−二重結合へのそのアジド部分の［２，３］−双極付加によってトリアゾロ中間体１０５が生成されることとなり、その６−プロトンを除去し、続いてＮ２を除去することによって、１０６が生成されることとなる。
【０１８４】
【化４３】
2006507235.tif 000031
【０１８５】
環状カーボネート、環状オルトエステル、ベンジリデンまたは他の環状の基は、保護基としての役割を果たすこともできる。
【０１８６】
ウリジンからの化合物１９（図式５）を３７に転化させることができ、それを脱−Ｏ−イソプロピリデン化した後、１０７（図式１６）が得られる。同様の方法で、３８から１０８を得ることができる。
【０１８７】
【化４４】
2006507235.tif 000032
【０１８８】
５−ブロモ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−スルホニルウリジン（１８）をアンモニアまたはメチルアミンで処理すると、中間体１０９および１１０経由で、６，５’−シクロヌクレオシド１１１（図式１７）が得られる。
【０１８９】
【化４５】
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【０１９０】
第三の経路は、塩基中の５−ハロゲノ−５−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−リボシド（１１２、図式１８）で６−アミノ−ピリミジノン（Ｚ＝Ｎ）または−ピリドン（Ｚ＝ＣＨ）をアルキル化することで出発して、１１３を得るものである。１１３の酢化分解によって環化生成物１１４が生じ、鹸化によってそれをジヒドロキシ化合物１１５に転化させる。
【０１９１】
【化４６】
2006507235.tif 000034
【０１９２】
種類５の化合物の合成
３，５’−シクロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−グアノシン（８８、Ｘ＝ＮＨ２）もしくは−イノシン（８８、Ｘ＝Ｈ）、またはＸがハロゲン、小さなアルキル、Ｓ−アルキル、Ｎ−アルキルである別のヌクレオシドをヨウ化メチルで処理することによって、対応する７−メチル誘導体１１６（図式１９）が得られる。その第四級塩を緩塩基で処理することによってイミダゾールを開環し、それによって所望の生成物１１７が得られる。
【０１９３】
あるいは、２，４−ジクロロピリミジンと２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−リボシルアミン（１１８）を反応させて１１９を得、それを二段階（選択的脱−Ｏ−トリチル化およびピリジン中の塩化トシルでのスルホニル化）でその第四級塩１２０に転化させる。水で１２０を処理し、その後、中和することによって、所望の環状化合物１２１が生じる。イソプロピリデン保護基の代わりに、環状カーボネート、環状オルトエステル、ベンジリデンまたは他の環状の基も、保護基としての役割を果たすことができる。
【０１９４】
【化４７】
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【０１９５】
種類６の化合物の合成
このタイプの化合物は、正規のプリンヌクレオシドから合成することができる。例えば、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン（１２２、Ｘ＝Ｈ、図式２０）をスルホニル化して１２３にし、それを加熱すると、環化して第四級塩１２４になる。１２４を塩基処理することによって１２５が生じ、その後、それを酸で処理して、所望の生成物１２６を得る。この反応の道筋は、他のプリンヌクレオシドおよびプリンヌクレオシド類似体（グアノシン、イソシン、トヨカマイシン、ツベルシジン、フォルマイシンなど）に適用することができる。
【０１９６】
天然イミダゾールヌクレオシド、ＡＩＣＡＲ（１２７）を２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン誘導体１２８に転化させることができ、それをスルホニル化して１２９にし、続いてＤＢＵなどの強塩基の存在下、不活性溶媒中で加熱した後、環化して、環状生成物１３０を生じる。酸中での１３０の脱アセトン化によって、所望の化合物１３１が生じる。この反応の道筋は、他の５−アミノ−イミダゾール、−トリアゾールもしくは−トリアゾールまたは２−アミノ−ピロールヌクレオシドに適用することができる。イソプロピリデン保護基の代わりに、環状カーボネート、環状オルトエステル、ベンジリデンまたは他の環状の基も、保護基としての役割を果たすことができる。
【０１９７】
【化４８】
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【０１９８】
種類７の化合物の合成
この種類の化合物は、１−リボフラノシルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｒｉｚｋａｌｌａ，Ｂ．Ｈ．；Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，３７，３９８０；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．；Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，９７７）または８−リボノフラノシル−プテリジン（Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ，Ｗ．；Ａｕｔｅｎｒｉｅｔｈ，Ｄ．；Ｓｃｈｒａｎｎｅｒ，Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７３，１０６，３１７）から合成することができる。しかし、最も簡単なアプローチは、２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−５−ブロモウリジン（１３２）から二段階で調製することができる（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｇ．Ｌ．；Ｂｒｏｏｍ，Ａ．Ｄ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２，９７７）、５−シアノウリジン（１３４、図式２１）で出発するアプローチである。ＤＢＵの存在下、ＤＭＦ中の塩化ベンジルオキシメチルで１３２を処理することによって、高収率で保護ヌクレオシド（１３３）が生じる。高収率での１３３から１３４の転化は、ＩｎｏｕｅおよびＵｅｄａ（Ｉｎｏｕｅ，Ｈ．；Ｕｅｄａ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７８，２６，２６５７）に従って、ＤＭＦ中のシアン化ナトリウムで１３３を処理することによって達成される。ナトリウムエトキシドのエタノール溶液などのナトリウムアルコキシドのアルコール溶液中、シアノ酢酸エチルで１３４を処理すると、カルボン酸７−アミノ−３−ベンジルオキシメチル−１−（２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−６−エチル（１３５）が良好な収率で得られる。Ｐｄ／Ｃを用いて１３５を還元することによってＮ１およびＯ５’の保護基が同時に除去され、それによって１３６が良好な収率で得られる。亜硝酸で脱アミノ化することによって１３６中の７−アミノ基をオキソ基に転化させて、１３７を得、それを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルで処理すると、環化が生じて目標化合物１３８のうちの一つになる。アンモニア水またはアンモニアのエタノール溶液と１３９の反応によって対応するカルボキサミド１４０が得られ、それを、ジオキサンとピリジンの混合物中の無水トリフルオロ酢酸で処理することにより、６−シアノ誘導体１４１へとさらに転化させる。
【０１９９】
【化４９】
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【０２００】
種類８の化合物の合成
１−クロロ−１−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−リボフラノース（１４２、図式２２）をカルバミン酸エチルで処理することによって、（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トリチル−Ｄ−リボフラノシル）ウレタン（１４３）が得られる。８０％酢酸水溶液中での１４３の選択的脱−Ｏ−トリチル化、それに続くアンモニア処理によって、イソプロピリデンリボシル尿素（１４４）が生じる。トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを用いて１４４にミツノブ反応を適用することによって、所望の環状尿素１４５（Ｘ＝Ｏ）が得られる。１４５を脱アセトン化することによって、目標化合物１４６が生じる
あるいは、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノース（１４７）を無水エーテルまたはテトラヒドロフラン中の塩化チオニルで塩素化して、１，５−ジクロロ−１，５−ジデオキシ誘導体１４８を得る。尿素またはグアニジンで１４８を環化することによって所望の環状尿素１４５（Ｘ＝Ｏ）または環状グアニジン（１４５、Ｘ＝ＮＨ）が生じる。１４５の脱アセトン化によって１４６が生じる。
【０２０１】
【化５０】
2006507235.tif 000038
【０２０２】
後続の実験の詳細セクションで本発明をさらに説明する。本明細書に含まれている実験の詳細セクションおよび実施例は、本発明の理解を助けるために記載されている。このセクションは、その後に続く特許請求の範囲に記載の本発明のいかなる点においても制限するためのものではなく、制限するものと解釈しないでいただきたい。
【０２０３】
（実施例）
融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌディジット融点装置を用いて開放毛管で測定たものであり、未修正である。ＵＶ吸収スペクトルは、エタノール中でＵｖｉｋｏｎ  ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）分光光度計を用いて記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｐｌｕｓ  ４００分光計を用いて室温でランした。化学シフトは、対照としての内部テトラメチルシランから下方領域のｐｐｍで得られる。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹを行って、プロトン割当を確認した。シグナルの多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重の線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重線）によって表される。すべてのＪ値は、単位：Ｈｚである。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ  ＤＸ  ３００質量分析器を用いて陽イオンモード（ＦＡＢ＞０）または陰イオンモード（ＦＡＢ＜０）で記録した。マトリックスは、３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールとチオグリセロール（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１分光偏光計（光路長１ｃｍ）を用いて測定したものであり、単位：１０−１度ｃｍ２ｇ−１で与えられる。元素分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって行われた。元素または官能基の記号によって示される分析は、理論値の±０．４％の範囲内であった。薄層クロマトグラフィーは、Ｗｈａｔｍａｎ  ＰＫ５Ｆシリカゲルプレートを用いて行ったものであり、生成物の視覚化は、ＵＶ吸光度、その後の硫酸の１０％エタノール溶液を用いる炭化および加熱によって達成される。カラムクロマトグラフィーは、大気圧でＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓ７３３−１）を用いて行った。
【実施例１】
【０２０４】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０、Ｒ＝Ｂｚ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２０５】
ヘキサメチルジシラザン（８０ｍＬ）中の５−ニトロ−２−ピリドン（５．６ｇ、４０  ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で６時間、触媒量の硫酸アンモニウムと共に還流させた。真空下で過剰の溶媒を除去し、残留物を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に、無水１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の１−アセチル１−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（１９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）と塩化メチレン中の塩化錫（ＩＶ）の１Ｎ溶液（７．６８ｍＬ）を添加し、その混合物を８時間還流させながら加熱した。一晩室温に保った後、その反応混合物を塩化メチレンで希釈して、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。有機層を分離して、水で洗浄し、乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物を得、それをエタノールから晶出させた。生成物１０（１５．５３ｇ、７０％）を固体として得た。ＤＭＳＯ−ｄ６中でのその１Ｈ  ＮＭＲパラメータは、この構造について報告されているもの＊と非常に類似していた。
【実施例２】
【０２０６】
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−５−ニトロプリン−２（１Ｈ）−オン（１０、Ｒ＝Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２０７】
５−ニトロ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−ピリドン（１０、Ｒ＝Ｂｚ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ；１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とアンモニア飽和メタノール溶液（１０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。その混合物を濃縮乾固させ、残留物をＥｔＯＨと研和して、沈殿（１０、Ｒ＝Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を生じ、それを回収し、白色の固体として水から再結晶させた（３７ｍｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ３．６４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１０Ｈｚ，１Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０２０８】
３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（１１、Ｒ＝Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２０９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１０（Ｒ＝Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ、５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０から１２０℃で１２時間攪拌した。その混合物を濃縮乾固させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％のＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して１１（Ｒ＝Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）（３２ｍｇ、６０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。計算値Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ５：Ｃ，４４．７８；Ｈ，４．５１；Ｎ，２０．８９；実測値：Ｃ，４４．６０；Ｈ，４．５３；Ｎ，２０．６０。
【実施例４】
【０２１０】
３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（１２、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２１１】
０℃でアセトン（２５ｍＬ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物中の１１（Ｒ＝Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）（５．０ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（３５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（７．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和し、生成した沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空下で濾過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ブラインおよび水で順次洗浄した。有機層を乾燥さて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．０ｇ（７５％）の１２（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ，），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）。
【実施例５】
【０２１３】
３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５−Ｏ−トシル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（１３、Ｒ＝ｐ−ＭｅＰｈＳＯ２、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）中の１２（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ、５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｐ−ジメチルアミノピリジン（２．４７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（３．８６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して１３（Ｒ＝ｐ−ＭｅＰｈＳＯ２、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を黄色の固体として得た（５．９ｇ、８０％）。この生成物は、不安定であった。
【実施例６】
【０２１５】
１０（Ｒ＝Ｂｚ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）から直接的に３，５’−シクロ−３−（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（１４、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｂｚ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２１６】
１０（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１６７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）の混合物を攪拌し、１１０から１２０℃で３日間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して１４を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．００（ｄｄ，Ｊ＝４．４および１４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２−８．０８（ｍ，１０Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６）。
【実施例７】
【０２１７】
３，５’−シクロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（１５、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）。
【０２１８】
化合物１４（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ、１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で１時間、ナトリウムメトキシド０．５Ｍメタノール溶液で処理した。その混合物を酢酸で中和して、真空下で蒸発乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１５（５４ｍｇ、６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝４および１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。計算値  Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ４：Ｃ，４８．００；Ｈ，４．０３；Ｎ，２２．３９．実測値：４８．１０；Ｈ，４．０６；Ｎ，２２．４５。
【実施例８】
【０２１９】
２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジン（１７）。
【０２２０】
５−ブロモウリジン（１３０ｇ、０．４０３ｍｏｌ）をアセトン（１Ｌ）に懸濁させ、攪拌しながら室温で４８時間、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理した。その混合物を１ＮのＮＨ４ＯＨ（ｐＨ＝７）で中和し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨから晶出させて、（１３７ｇ、９４％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ａおよびＨ−５’ｂ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｈ−４’），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’，Ｊ＝３．６，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝２．４，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），１１．９２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例９】
【０２２１】
５’−Ｏ−ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジン。
【０２２２】
塩化ベンゾイル（７．７ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジン（５０ｍＬ）中の１７（１２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を室温で３時間攪拌し、その後、氷−Ｈ２Ｏで反応を停止させて、さらに３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、ＭｅＯＨから晶出させた白色の固体（１３．０ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），８．０１（２Ｈ，ｍ，Ｂｚ），７．６５−７．４５（３Ｈ，ｍ，Ｂｚ），５，７４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，５’ａ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，５’ｂ），４．６５−４．５３（３Ｈ，ｍ，Ｈ２’，Ｈ−３’およびＨ−４’），１．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例１０】
【０２２３】
５’−Ｏ−（４−フルオロベンゾイル）−２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジン。
【０２２４】
塩化４−フルオロベンゾイル（０．９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジン（２０ｍＬ）中の１７（２．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、その後、氷−Ｈ２Ｏで反応を停止させて、さらに３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５’−Ｏ−４−フルオロベンゾイル−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジンを白色の固体として得た（２．９１ｇ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），８．１４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｆ−Ｂｚ），７．３５（２Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｆ−Ｂｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｈ−５’ａ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，５’ｂ，Ｊ＝３．６，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．４６−４．３９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，およびＨ−４’），１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例１１】
【０２２５】
５’−アジド−５’−デオキシ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジン（１９）。
【０２２６】
乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中の１７（３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．７ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間、０℃で攪拌し、その後、別（０．１２ｍＬ）のＭｓＣｌを添加して、１時間攪拌を継続した。溶媒を蒸発させ、トルエンと２回共蒸発させて、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分配した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去して、１８を淡黄色の泡沫として得、それをさらに精製せずに次の段階で用いた。ＮａＮ３（２．１５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中のその泡沫の溶液（２０ｍＬ）に添加し、その混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、ヘキサン中のＥｔＯＨから晶出させた無色の固体として１９（２．７８ｇ、８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．９６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），５．８１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｈ−２’），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’，Ｊ＝４．４，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｑ，Ｈ−４’），３．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｈ−５’ａ  およびＨ−５’ｂ），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例１２】
【０２２７】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ）。方法Ａ。
【０２２８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を１１０から１２０℃で３０時間加熱する。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、淡色で結晶質の残留物を残した。ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃからの再結晶によって１４（６０２ｍｇ、７６％）を無色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．３０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ），４．９５−４．８９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，およびＨ−４’），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ｂ），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０２２９】
方法Ｂ。
【０２３０】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５’−Ｏ−ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジン（３．８２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（３．２ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０から１２０℃で３日間加熱した。その混合物を室温に冷却し、不溶性材料を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固させ、残留物を上記のとおり処理して１４（２．０ｇ、７９％）を得た。
【０２３１】
方法Ｃ。
【０２３２】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の５’−Ｏ−４−フルオロベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリジン−５−ブロモウリジン（２３ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（４．６ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０から１２０℃で５日間加熱した。その混合物を室温に冷却し、不溶性材料を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機層を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃから晶出させて、１９（９．０４ｇ、６２．２％）を得た。水性層を蒸発乾固させて、残留物を、有機層の母液の蒸発により得られたものと併せ、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１．５）によって精製して、２．１ｇ、１４．５％の１４（全収率は７６．７％になる）を得た。
【実施例１３】
【０２３３】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１５、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ）。
【０２３４】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣＬ（１：１、４０ｍＬ）中の１４（４．１ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱した。その混合物を室温に冷却すると白色の結晶が分離し、それを回収して、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて１５（３．５ｇ、９８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），５．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．７４（１Ｈ，ｄ，２’−ＯＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５’ｂ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−２），４．１６−４．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−４’）。
【実施例１４】
【０２３５】
６−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（２１）。
【０２３６】
６−アミノシトシン（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）とＨＭＤＳ（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流させ、濃縮して固体を得、それを無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。その溶液に、０℃で１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−リボース（１．９２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（１．６６ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌して、激しく攪拌しながら重炭酸ナトリウム飽和溶液に注入した。その混合物をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬｘ２）で抽出し、併せた抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、化合物２１（１．１８ｇ、５４％）を白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７−７．４０（ｍ，１５Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１５】
【０２３７】
１−（１，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５，６−ジアミノシトシン（２３）。
【０２３８】
Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ（２：２０ｍＬ）中の化合物２１（４．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、１０℃未満でＮａＮＯ２（５５１ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃以下で５時間攪拌した。その混合物を濃縮乾固させた後、残留物（粗製２２）を水で洗浄し、ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（５０：５０ｍＬ）に懸濁させた。ナトリウムハイドロサルファイト（４．８８ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）をその懸濁液に添加し、その混合物を１５０℃で２時間還流させ、この間に生成物を沈殿させた。その沈殿を濾過によって回収し、高真空下で乾燥させて、化合物２３（３．１０ｇ、７３％、粗製）を緑色の固体として得た。
【実施例１６】
【０２３９】
６−アミノ−３−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソプリン（２４）。
【０２４０】
無水ＤＭＦ中の２３（２．２３ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＰＯＣｌ３（０．５８ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、１０分間、激しく攪拌しながら、重炭酸ナトリウム飽和溶液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させて、濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１から１０：１）で精製して、化合物２４（２７０ｍｇ、１２％）を得た。ＦＡＢ  ＨＲＭＳ  Ｃ３１Ｈ２４Ｎ５Ｏ８についての推定値５９４．１６２５、実測値５９４．１６２６（Ｍ−Ｈ）。
【実施例１７】
【０２４１】
６−アミノ−３−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソプリン（２５）。
【０２４２】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物２４（２７０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空により乾燥させて、固体を得た。それをアセトン中の２，２−ジメトキシプロパンおよびＴｓＯＨで処理した。その混合物を室温で２４時間攪拌し、トリエチルアミンで中和して、濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物２５（９５ｍｇ、６５％）を固体として得た。
【実施例１８】
【０２４３】
６−アミノ−５’，９−Ｏ−アンヒドロ−３−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソプリン（２６）。
【０２４４】
ＤＭＦ中の化合物２５（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＥＡＤ（２５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１から５：１）によって精製して、化合物２６（２０ｍｇ、５５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１９】
【０２４５】
６−アミノ−５’，９−アンヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−オキソ−プリン・ＨＣｌ塩（２７）。
【０２４６】
化合物２６（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。室温で２時間攪拌した後、その混合物を濃縮して、ＭｅＯＨ（３ｍＬｘ３）と共蒸発させ、ＭｅＯＨと研和して、結晶質の２７を得、それを回収し、高真空下で乾燥させた（１０ｍｇ、５１％）。ＵＶλｍａｘ  ２４５、２８７ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ），４．１２（ｍ，２Ｈ）；ＦＡＢ  ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏ４についての推定値  ３００．０５００，実測値  ３００．０４９７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例２０】
【０２４７】
５−ブロモ−１−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ウリジン（２８、Ｒ＝Ｈ）。
【０２４８】
水（１３０ｍＬ）中のウリジン（５．００ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＢｒ２（１．３６ｍＬ、２６．４６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で１５時間攪拌して、３５℃で濃縮し、残留物をエタノールと数回共蒸発させて、結晶質固体を得、それを２，２−ジメトキシ−プロパン（３０ｍＬ）を含有するアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮して固体を得、それをアセトン−ヘキサン（１：３）で洗浄して、化合物２８（Ｒ＝Ｈ）を灰色の固体（５．１６ｇ、６９％）として生じた。
【実施例２１】
【０２４９】
５’，６−Ｏ−アンヒドロ−１−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）バルビツール酸（２９）。
【０２５０】
無水エタノール中のカリウムｔ−ブトキシドの溶液（１００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で、化合物２８（Ｒ＝Ｔｓ、２．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間還流させて、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸により中和して、抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、化合物２９（１．０ｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＵＶλｍａｘ  ２６０ｎｍ（ＭｅＯＨ）。
【実施例２２】
【０２５１】
６−アミノ−２’，３’−ジ−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（３０）。
【０２５２】
アンモニア水中の化合物２９（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５００ｍｇ）の混合物をスチールボンベに入れて封止して、６０℃で１５時間加熱した。その反応混合物を冷却して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物３０（２５５ｍｇ、２４％）を白色の泡沫として得た。ＵＶλｍａｘ  ２７０ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，６．４Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０２５３】
３−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（３３）。
【０２５４】
ジオキサン−水中の化合物３０（５３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ２（２４４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｐＨ５まで、５ＮのＨＣｌをゆっくりと添加した。得られた混合物を１０分間攪拌して、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和し、濃縮して紫色の固体を得る。その固体をメタノールに溶解し、不溶性材料を濾過により除去した。濾液をの濃縮し、残留物を水に懸濁させて、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３０分間還流させて（この時までに、反応溶液の色が緑色になっていた）、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、化合物３２（８３０ｍｇ、粗製）を得た。粗製３２を酢酸ジエトキシメチル−ＤＭＦ（１０：１０ｍＬ）に懸濁させて、９０℃で２時間、そして１５０℃で３０分加熱し、冷却した。真空下で濃縮した後、残留物を水に溶解し、２０分間加熱して、冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物３３（２００ｍｇ、３５％）を得た。
【実施例２４】
【０２５５】
５’，９−Ｏ−シクロ−３−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（３４）。
【０２５６】
無水ジオキサン（５ｍＬ）中の３３（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＥＡＤ（０．１９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌して、濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、化合物３４（８５ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＵＶλｍａｘ  ２３６、２６５ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．８７−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１４．４Ｈｚ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７，１４９，１３８，１１８，１１２，９０，８５，８３，８１，５２，２６，２４。
【実施例２５】
【０２５７】
５’，９−Ｏ−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（３５）。
【０２５８】
化合物３４（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解して、室温で２時間攪拌し、濃縮して、ＭｅＯＨ（３ｍＬｘ３）と共蒸発させ、ＭｅＯＨと研和した。化合物３５は、無色の結晶として沈殿し、それを回収し、高真空下で乾燥させた（１４ｍｇ、９８％）。ＵＶλｍａｘ  ２３８、２６４ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１３．６Ｈｚ），４．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＦＡＢ  ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ４Ｏ５についての推定値  ２６５．０５７３，実測値  ２６５．０５７４（Ｍ−Ｈ）。
【実施例２６】
【０２５９】
５’−アジド−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（３６）。
【０２６０】
アセトン（２００ｍＬ）中のウリジン（１０ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（６ｍＬ）およびＴｓＯＨ（触媒量）の混合物を１時間還流させて、トリエチルアミンにより中和し、濃縮乾固させた。その残留物を、無水ピリジン（５０ｍＬ）およびＴｓＣｌ（１３．０ｇ、６８．１９ｍｍｏｌ）を含有する無水塩化メチレン（１３０ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で１５時間攪拌し、塩化メチレンで希釈して、冷水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、高真空により乾燥させた。残留物を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、８０℃で２４時間、アジ化ナトリウム（５．８０ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、化合物３６（７．６ｇ、５５％）を固体として得た。
【実施例２７】
【０２６１】
３６からの５’−アジド−５−ブロモ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（１９）。
【０２６２】
３６（２．３０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）と、硝酸アンモニウムセリウム（６．５２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）と、無水アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のＬｉＢｒ（７６８ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間加熱し、トリエチルアミンにより中和して、濃縮した。残留物を水とクロロホルムとで分配した。水性層をクロロホルムで抽出して、併せた抽出物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、化合物１９（２．２３ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）。
【実施例２８】
【０２６３】
６−アミノ−５’，６−Ｎ−アンヒドロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（３７）。
【０２６４】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３３（１．８３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。その後、２９％水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１５時間攪拌して、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物を無水ピリジンに溶解し、１時間還流させて、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、３７（１．１０ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２９】
【０２６５】
５’，６−Ｎ−アンヒドロ−５，６−ジアミノ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンウリジン（３８）。
【０２６６】
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（３２：８ｍＬ）中の３７（９００ｍｇ、３．０４ｍｇ）およびＮａＮＯ２（３９２ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ５まで、０℃でＨＣｌをゆっくりと添加した。その混合物を１０分間攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和して、濃縮した。残留物を水−ＤＭＦ（１０：１０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．６０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）と共に４０分間還流させて、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、３８（８００ｍｇ、８８％）を得た。ＵＶλｍａｘ  ２８８ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０２６７】
３８からの５’，９−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（３４）。
【０２６８】
ＤＭＦとジエトキシアセテートの無水混合物（５：５ｍＬ）中の３８（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間加熱し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で中和して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、化合物３４（５５４ｍｇ、６７％）を得た。
【実施例３１】
【０２６９】
５’，９−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−チオキサンチン（３９）。
【０２７０】
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の３４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流させて、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、化合物３９（３４ｍｇ、７８％）を得た。
【実施例３２】
【０２７１】
５’，９−アンヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−チオキサンチン（４０）。
【０２７２】
５ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）中の３９（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌して、濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬｘ３）と共蒸発させて、ＭｅＯＨと研和した。４０の沈殿結晶を回収し、高真空下で乾燥させた（１５ｍｇ、５０％）。ＵＶλｍａｘ  ２５６、３４１ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ），４．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【実施例３３】
【０２７３】
５’，９−アンヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザプリン（４１）。
【０２７４】
１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の３４（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流させて、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、３９（８５ｍｇ）を得、それを１．５時間、還流させながら水（５ｍＬ）中のラネーニッケル（約２００ｍｇ）で処理した。その混合物を冷却し、濾過して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、６−デオキソ中間体を得、それを５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解して、室温で２時間攪拌し、濃縮して、ＭｅＯＨ（３ｍＬｘ３）と共蒸発させ、ＭｅＯＨと研和して、４１を晶出させた。高真空下で乾燥させた後の４１の収量は、３５ｍｇ、３９％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【実施例３４】
【０２７５】
５’，９−シクロ−７−デアザ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（４２）。
【０２７６】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、７０℃でクロロアセトアルデヒド（０．１６ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７５ｍｇ）を添加した。その混合物を１５時間還流させて、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、４２（３５ｍｇ、３２％）を得た。ＵＶλｍａｘ  ２５４、３２８ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１２．８Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３４（溶媒ピークに隠されてしまう，１Ｈ）。
【実施例３５】
【０２７７】
５’，９−シクロ−７−デアザ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（４３）。
【０２７８】
７０％トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の４２（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、化合物４３（２２ｍｇ、７３％）を得た。ＵＶλｍａｘ  ２５４、３２８ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ），Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ），３．３１（溶媒ピークに隠されてしまう，１Ｈ）。
【実施例３６】
【０２７９】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−オキソシトシン（４９）。
【０２８０】
６−アミノウラシル（２．００ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）とＨＭＤＳ（２０ｍＬ）の混合物を３時間還流させ、濃縮して固体を得、それを無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。酢酸２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−ペントリボシル（５．３０ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（４．５６ｍＬ、２３．５９ｍｍｏｌ）を０℃でその溶液に添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を激しく攪拌しながら重炭酸ナトリウム飽和溶液に注入し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬｘ２）で抽出して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、化合物４９（４．９４ｇ、８２％）を白色の泡沫として得た。ＵＶλｍａｘ  ２７０ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．００−７．３１（ｍ，１５Ｈ），６．５２（ｂｓ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．４６（ｍ，５Ｈ）。
【実施例３７】
【０２８１】
５−アミノ−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−オキソシトシン（５０）。
【０２８２】
ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ（５：０．５ｍＬ）中の４９（２３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で１０分かけてＮａＮＯ２を添加した。得られた混合物を−５℃で１時間攪拌して、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、紫色の固体を得、それを酢酸（５ｍＬ）およびＺｎ粉末（４６０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）で処理して、７０℃で３０分間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液をわずかに緑色の固体に濃縮し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、化合物５０（２１７ｍｇ、８８％）を得た。
【実施例３８】
【０２８３】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（５１）。
【０２８４】
５０（４．３０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（触媒量）、およびオルトギ酸トリエチル（９０ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌して、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１  ｖ／ｖ）で精製して、化合物５１（２．２０ｇ、５０％）を得た。
【実施例３９】
【０２８５】
１−（β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（５２）。
【０２８６】
アンモニア飽和メタノール溶液（１０ｍＬ）中の化合物５１（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌し、濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、乾燥させて、５２（２００ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。
【実施例４０】
【０２８７】
１−（２，３−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（５３）。
【０２８８】
５２（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（２ｍＬ）、アセトン（１５ｍＬ）およびＴｓＯＨ（触媒量）の混合物を２時間還流させて、冷却し、トリエチルアミンにより中和して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１〜４：１  ｖ／ｖ）によって精製して、５３（１００ｍｇ、５８％）を得た。
【実施例４１】
【０２８９】
５’，２−Ｏ−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）キサンチン（５４）。
【０２９０】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＥＡＤ（０．２４ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間攪拌して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、１２９ｍｇ（９２％）の２’，３’−ジ−Ｏ−ベンゾイル化生成物を得、それ（０．４２ｍｍｏｌ）を５ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解して、室温で２時間攪拌し、濃縮して、ＭｅＯＨ（４ｍＬｘ３）と共蒸発させ、ＭｅＯＨと研和した。晶出させた化合物５４を回収し、高真空下で乾燥させた（３４ｍｇ、３１％）。
【実施例４２】
【０２９１】
１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ニトロピリジン−２−オン（５６）。
【０２９２】
ＴＭＳ−トリフレート（１．４８６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で無水１，２−ジクロロエタン（５５ｍＬ）中のシリル化２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（９９７ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．３当量）および１，２−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−カルボメトキシ−３−デオキシ−キシロフラノース（５５、１．５１２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。その溶液を室温で８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を分配した。有機層を水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの段階的傾斜（０から１％）でシリカゲルのカラムを用いるクロマトグラフに付して、化合物５６を淡黄色の固体として得た（１．５５０ｇ、７９．５％）。
【実施例４３】
【０２９３】
１−（２，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−５−ニトロピリジン−２−オン（５８）。
【０２９４】
ＭｅＯＨ（１４．５ｍＬ）中の５６（５１２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＭｅＯＮａ（１５７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その溶液を室温で１時間攪拌し、その後、６ＮのＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ７に中和した。溶媒を真空下で除去し、こうして得られた粗製遊離ヌクレオシド５７を無水トルエンと数回共蒸発させた。ピリジンを添加し、その混合物を０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（０．５０３ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、３当量）を一滴ずつ添加し、その溶液を室温で２時間攪拌した。ピリジンを真空下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した残留物をＮａＨＣＯ３飽和溶液および水で順次洗浄した。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの段階的傾斜（０から１％）でシリカゲルのカラムを用いるクロマトグラフに付して、５８を淡褐色の固体として生じた（収量６５６ｍｇ、９７％）。
【実施例４４】
【０２９５】
９，５’−シクロ−３−（２−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（５９）。
【０２９６】
ＤＭＦ（２２．４ｍＬ）中の５８（６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、アジ化ナトリウム（１３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の存在下、１１５℃で４日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、２ＮのＨＣｌおよびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。二層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０％のＡｃＯＥｔの定組成溶離でシリカゲルのカラムを用いるクロマトグラフに付して、５９を白色の固体として生じた（収量２５２ｍｇ、５３．５％）。
【実施例４５】
【０２９７】
９，５’−シクロ−３−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−１−デアザ−８−アザプリン−２−オン（６０）。
【０２９８】
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の５９（２５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＭｅＯＮａ（８０．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その混合物室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＮａは、６ＮのＨＣｌの添加により、ｐＨ７に中和しておいたものであった。シリカを添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨの段階的傾斜（０から４％）でシリカゲルのカラムを用いるクロマトグラムに付して、６０を白色の固体として生じた（収量１０８ｍｇ、６２％）。
【実施例４６】
【０２９９】
９，５’−シクロ−カルバ−８−アザキサントシン（６５）。
【０３００】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物（６１、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、その希釈溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して乾固させた。残留物、粗製６２は不安定であり、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解することにより、次の段階で直接用いた。その溶液にＮａＮ３（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を８０℃で４時間攪拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％のＭｅＯＨ）によって精製して、アジド（６３）をシロップとして得、それをＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１２０℃で３日間加熱した。溶媒を除去し、残留物、粗製６４をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液にＨＣｌ（１ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ）を添加し、その溶液を室温で５時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）で精製して、９５を固体として得た（１５ｍｇ、６１から４０．４％）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．５３（ｂｒ．１Ｈ，ＮＨ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．２１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＯＨ，Ｄ２Ｏ  交換可能），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，１’−Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ，２’−Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ，３’−Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ，５’−Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），１．７８，１．２９（ｍ，２Ｈ，４”−Ｈ）
【実施例４７】
【０３０１】
３，５’−シクロ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−チオン（７０）
無水ジクロロエタン（８５ｍＬ）中の１４（Ｒ’＝Ｒ”＝Ｂｚ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ、２．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２．０ｇ）の混合物を１６時間還流させながら加熱した。その混合物を濃縮乾固させ、残留物を室温で１２時間、アンモニア飽和メタノール溶液（８０ｍＬ）で処理した。帯黄色の沈殿を吸引により回収して、ＭｅＯＨで洗浄し、熱水から晶出させて、７０（９１０ｍｇ、７８％）を帯黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．４および１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。計算値Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ３Ｓ０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，４４．５０；Ｈ，３．８８；Ｎ，２０．７６；実測値：Ｃ，４４．２５；Ｈ，３．９４；Ｎ，２０．５８。
【実施例４８】
【０３０２】
３，５’−シクロ−６−クロロ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７１、Ｘ＝Ｃｌ）。
【０３０３】
氷酢酸３．５ｍＬ中の１５（Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ；９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびクロロスクシンイミド（６９ｍｇ）の混合物を３０分間還流させた。その混合物を濃縮乾固させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１から２％のＭｅＯＨでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７１（Ｘ＝Ｃｌ）（４３ｍｇ、４０．２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝４および１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４９】
【０３０４】
３，５’−シクロ−６−ブロモ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７１、Ｘ＝Ｂｒ）。
【０３０５】
Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中の１５（Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ；３ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でＢｒ２（０．９ｍＬ）を一滴ずつ添加した。室温で攪拌している間に生成物７１が沈殿した。その沈殿を吸引によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、７１（Ｘ＝Ｂｒ、３．３５ｇ、８５．１％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ４．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０３０６】
３，５’−シクロ−７−プロピルアミノ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ｎ−Ｐｒ）。
【０３０７】
７１（Ｘ＝Ｂｒ、１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（１５ｍＬ）の混合物を密封ビンの中で１６時間、１１０℃で加熱した。その混合物を冷却し、プロピルアミンを真空下で除去した。残留物をＥｔＯＨと研和し、この時、７２（Ｒ＝ｎ−Ｃ３Ｈ７）が白色の固体として沈殿した（４５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝８および１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）。
【実施例５１】
【０３０８】
３，５’−シクロ−７−メチルアミノ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｍｅ）。
【０３０９】
７１（Ｘ＝Ｂｒ、１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ中３３％のＭｅＮＨ２（１５ｍＬ）の混合物を密封ビンの中で１６時間、１１０℃で加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨと研和した。沈殿生成物を吸引によって回収した（３５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６および１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）。
【実施例５２】
【０３１０】
３，５’−シクロ−７−エチルアミノ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｅｔ）。
【０３１１】
７１（Ｘ＝Ｂｒ、１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ中７５％のＥｔＮＨ２（１５ｍＬ）の混合物を密封ビンの中で１６時間、１００から１１０℃で加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨと研和した。白色沈殿を吸引によって回収して、７２を得た（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝Ｅｔ、３８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４および１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）。
【実施例５３】
【０３１２】
３，５’−シクロ−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−５−オン（７２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）。
【０３１３】
７１（Ｘ＝Ｂｒ、１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（７ｍＬ）の混合物を密封ビンの中で１６時間、１００から１１０℃で加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨと研和して、その生成物を晶出させ、それを吸引によって回収して、５８ｍｇの７２（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），４．９７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．１８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）。
【実施例５４】
【０３１４】
７−ブチルアミノ−３，５’−シクロ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ｎ−Ｃ４Ｈ９）。
【０３１５】
７１（Ｘ＝Ｂｒ、１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とブチルアミン（８ｍＬ）の混合物を密封ビンの中で１６時間、１００から１１０℃で加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨと研和して、７２（Ｒ＝Ｈ、Ｒ’＝ＣＨ２Ｐｈ）を沈殿させ、それを吸引によって回収した（４２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）。
【実施例５５】
【０３１６】
７−アミノ−３，５’−シクロ−４−（β−Ｄ−リボフラノシル）−ｖｉｃ−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン（７２、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ）。
【０３１７】
７１（Ｘ＝Ｂｒ、１５０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）とアンモニア水（１０ｍＬ）の混合物を密封ビンの中で１５時間、７０℃で加熱した。その密封ビンを冷却し、−７８℃で蓋を開けて、５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。その混合物を室温に温め、沈殿した生成物を回収した（１３５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４および１４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能），６．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  交換可能）。
【実施例５６】
【０３１８】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−イミダゾリル−８−アザプリン−２−オン（７３、Ｘ＝イミダゾリル）。
【０３１９】
トルエン（１５ｍＬ）中の１４（Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｒ’、Ｒ”＝イソプロピリデン、５６５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．１６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．４４ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の混合物を９５から１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと混合した。不溶性材料をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過して、濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液；７：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、ヘキサン中のＥｔＯＨから晶出させた７３（Ｘ＝イミダゾリル）を淡黄色の固体（０．５３６ｇ、８１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（１Ｈ，ｓ，６−Ｉｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，６−Ｉｍ．），６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，６−Ｉｍ．），６．３７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９２−４．８１（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，およびＨ４’），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．４，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例５７】
【０３２０】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノ−８−アザプリン−２−オン（７４、Ｒ＝Ｈ）。
【０３２１】
トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の７３（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（３７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。その混合物をさらに１２時間攪拌し、溶媒を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：１）によって精製して、７４（１３０ｍｇ、８６％）を淡黄色の固体として得、それをさらに精製せずに次の段階で直接用いた。
【実施例５８】
【０３２２】
塩酸９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−アミノ−８−アザプリン−２−オン（７５、Ｒ＝Ｒ’＝Ｈ）。
【０３２３】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１０ｍＬ）中の７４（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させて、ＥｔＯＨと数回共蒸発させた。固体残留物をＥｔＯＨおよびＨ２Ｏから晶出させて、７５（９２ｍｇ、８９％）を得た。主異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ５．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５’ｂ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−４’，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１４−４．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−３’）；副異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ５．９７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５’ｂ，Ｊ＝１４．０，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−４’，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１４−４．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−３’）。
【実施例５９】
【０３２４】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−チオカルボニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（８２）。
【０３２５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１５、８２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−チオカルボニルジイミダゾール（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却して、溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２  ４：１）によって精製して、８２（９４０ｍｇ、７６％）を黄色がかった白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ６．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．９４−５．９１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’およびＨ−３’），５．３６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，およびＨ５ａ’），４．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ｂ）。
【実施例６０】
【０３２６】
９，５’−シクロ−３−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−８−アザキサンチン（８３）および９，５’−シクロ−３−（３−デオキシ−β−Ｄ−エリトロペントフラノシル）−８−アザキサンチン（８４）。
【０３２７】
過酸化ｔ−ブチル（３０μＬ）をジオキサン（１５ｍＬ）中の８２（４７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（１．５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に８０℃でゆっくりと添加し、その混合物を２時間還流させた。混合物を真空下で濃縮し、残留物をリカゲルカラム（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨ）で精製して、８３と８４の１：１混合物（２９３ｍｇ、７７％）を得、それを、シリカゲルクロマトグラフィーを繰り返すことにより軽度に分離した。後者化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ５．９９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’ａ），１．９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’ｂ）。
【実施例６１】
【０３２８】
５’，３−アンヒドロ−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン−キサントシン（９１、Ｙ＝ＯＨ）。
【０３２９】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンキサントシン９０（Ｙ＝ＯＨ、２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＥＡＤ（０．２１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を室温で３０分間攪拌して、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１  ｖ／ｖ）によって精製して、化合物９１（２００ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１４．８Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１４．８Ｈｚ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例６２】
【０３３０】
５’，３−アンヒドロ−キサントシン（９２、Ｙ＝ＯＨ）。
【０３３１】
化合物９１（Ｙ＝ＯＨ、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を５ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中で処理し、室温で２時間攪拌して、ＭｅＯＨ（５ｍＬｘ３）と共蒸発させ、ＭｅＯＨと研和した。化合物９２を晶出させ、それを回収し、高真空下で乾燥させて、帯黄色の固体を得ることができた（１４２ｍｇ、８２％）。ＵＶλｍａｘ  ２３８、２６４ｎｍ（ＭｅＯＨ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，５．６Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１４．８Ｈｚ）；ＦＡＢ  ＨＲＭＳ  Ｃ１０Ｈ９Ｎ４Ｏ５についての推定値  ２６５．０５７３，実測値  ２６５．０５８０（Ｍ−Ｈ）。
【実施例６３】
【０３３２】
９，５’−シクロ−１−メチル−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（７６、Ｒ＝ＣＨ３）。
【０３３３】
ＭｅＩ（６２μＬ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：１）で精製して、ヘキサン中のＥｔＯＡｃから晶出させた表題化合物（１５０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，およびＨ−３’），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４’，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝１４，Ｊ＝４Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例６４】
【０３３４】
９，５’−シクロ−１−メチル−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（７７、Ｒ＝ＣＨ３）。
【０３３５】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−１−メチル−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（７６、９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３中１２％のＭｅＯＨ）によって精製して、９，５’−シクロ−１−メチル−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（７８ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．０３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．７７（１Ｈ，ｄ，２’−ＯＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝１４，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｈ−４’），４．１０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，およびＨ−３’），３．２０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）。
【実施例６５】
【０３３６】
１−シアノメチル−９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（７６、Ｒ＝ＣＨ２ＣＮ）。
【０３３７】
ＮａＨの鉱物油分散液（６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＥ：ＤＭＦ（４：１、１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で１０分間攪拌した後、ＬｉＢｒ（２８３ｍｇ、３．２６ｏｌ）を添加し、その懸濁液を室温で１５分間攪拌した。ＢｒＣＨ２ＣＮ（０．２３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加して、その混合物を６５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、（５６０ｍｇ、９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０１−４．８７（５Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，およびＮ−ＣＨ２ＣＮ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝１４．４，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例６６】
【０３３８】
１−シアノメチル−９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（７７、Ｒ＝ＣＨ２ＣＮ）。
【０３３９】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１０ｍＬ）中のシアノメチル−９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、ＭｅＯＨから晶出させた１−シアノメチル−９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（２６０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ６．０４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．９１−４．８１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ｂ，およびＨ−４’），４．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’またはＨ−２’），４．３８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’またはＨ−２’），４．２０−４．０６（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ２ＣＮ）。
【実施例６７】
【０３４０】
１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース（２０、Ｌ形）。
【０３４１】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＬ−リボース（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１７７μＬ）をゆっくりと添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。乾燥ピリジン（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を真空下で濃縮した。この工程を２回繰り返し、残留物を真空下で乾燥させて、無色の泡沫を得、それを乾燥ピリジン（１００ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（５０ｍＬ、３９９．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。氷Ｈ２Ｏを添加し、その混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、トルエン（２００ｍＬ、２回）と共蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残留物を真空下で一晩乾燥させた。その油性残留物をＡｃＯＨ（８０ｍＬ）および無水酢酸（６．６ｍＬ）に溶解し、その混合物を０℃に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（１．８ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その後、トルエンと共蒸発させた。残留シロップをＥｔＯＨと研和し、ＭｅＯＨから固体を再結晶させて、表題化合物（１９．２ｇ、５７％）を白色の結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．２４（１５Ｈ，ｍ，ＢｚＨ），６．３６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１），５．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−２），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３），４．７３−４．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４およびＨ−５ａ），４．４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５ｂ），１．９２（３Ｈ，ｓ，Ａｃ）。
【実施例６８】
【０３４２】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）−５−ブロモウラシル。
【０３４３】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノース（２．３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液をシリル化５−ブロモウラシル［５−ブロモウラシル（２．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＨＭＤＳ（１０ｍＬ）およびＴＭＳＣｌ（０．２ｍＬ）から、８０℃で２時間加熱し、その後、溶媒を蒸発させることによって生成したもの］に添加し、その混合物を０℃に冷却した。１ＭのＳｎＣｌ４（１３．６ｍＬ）を一滴ずつ添加し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈して、冷飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、白色の固体を得た。その固体を冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃから晶出させて、（２．８５ｇ、９８％）を白色の結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），８．０６−７．２９（１５Ｈ，ｍ，Ｂｚ）７．６８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝６Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３’），５．６５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２’，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７７−４．６２（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，Ｈ−５’ａ，および５’ｂ）。
【実施例６９】
【０３４４】
Ｌ−５−ブロモウリジン。
【０３４５】
１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−リボフラノシル）−５−ブロモウラシル（３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、０℃でＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド４．４Ｍ溶液（１ｍＬ）で処理して、その混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＨで中和し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（溶離液；ＥｔＯＡｃ：アセトン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ  ６：１：１：０．５）で精製して、ＥｔＯＨから晶出させた白色の固体を得た（１．２ｇ、７９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．４８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｈ−１’，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ，２’−ＯＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｈ−２’，Ｊ＝４．０，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｑ，Ｈ−３’，Ｊ＝４．０，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），３．７０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ａ），３．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ｂ）。
【実施例７０】
【０３４６】
１−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル）−５−ブロモウリジン（１７、Ｌ形）
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの２Ｍ溶液（２ｍＬ）をアセトン（２０ｍＬ）中のＬ−５−ブロモウリジン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で２０時間攪拌した。その混合物を１ＭのＮＨ４ＯＨで中和し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（溶離液；ＣＨ２Ｃｌ２中７％のＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色の泡沫として得た（９００ｍｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．８７−４．８４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，およびＨ−４’），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３’，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．４，Ｊ＝１４Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例７１】
【０３４７】
１−（５’−アジド−５’−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル）−５−ブロモウリジン（１９、Ｌ形）
塩化メタンスルホニル（０．２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を、０℃でピリジン（１０ｍＬ）中の（１−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル）−５−ブロモウリジン（１７、Ｌ形、８４０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。０℃で１時間攪拌した後、別の４０μＬのＭｓＣｌを添加し、その混合物をさらに３０分間攪拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。その混合物を真空下で濃縮し、残留溶媒をトルエンと共蒸発させた（３回）。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を減圧下で一晩乾燥させて、無色の泡沫を得た。ＤＭＦ中のその泡沫状残留物の溶液（１０ｍＬ）にＮａＮ３（６００ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０℃で４時間加熱した。不溶材料を濾過して除去し、濾液を蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分配した。有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（溶離液；ＣＨ２Ｃｌ２中４％のＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（７７４ｍｇ、８９％）を無色の泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），５．８２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ，Ｈ−２’），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−３’，Ｊ＝４．４，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｑ，Ｈ−４’），３．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｈ−５’ａおよびＨ−５’ｂ），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例７２】
【０３４８】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｌ形）。
【０３４９】
１−（５’−アジド−５’−デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル）−５−ブロモウリジン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１１０から１２０℃で７２時間加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３中４％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（３１０ｍｇ、７８％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．３１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９５−４．８９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，およびＨ４’），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例７３】
【０３５０】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｌ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１５、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、Ｌ形）。
【０３５１】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｌ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２時間加熱した。その混合物を真空下で濃縮した。残留溶媒をＥｔＯＨと共蒸発させて、白色の固体を残し、それをＥｔＯＨから晶出させて、表題化合物（９５ｍｇ、９２％）を白色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），５．０１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．７３（１Ｈ，ｄ，２’−ＯＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，３’−ＯＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５’ｂ，Ｊ＝１３．６，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−２），４．１７−４．０７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’およびＨ−４’）。
【実施例７４】
【０３５２】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ＣＨ３）。
【０３５３】
トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。ＣＨ３ＮＨ２（２ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに２時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（溶離液；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：１）で精製して、表題化合物（１８１ｍｇ、９１％、白色の固体）を（６−メチルアミノ：６−メチルイミノ；２０：１）の混合物として得た。この比率は、アノマープロトンの積分比から決定した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（１Ｈ，ｑ，６−ＮＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８７−４．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４’，およびＨ−３’，Ｊ＝４．４，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．４，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ３，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例７５】
【０３５４】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルアミノ−８−アザキサンチン（７５、Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ’＝Ｈ）。
【０３５５】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、５ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メチルアミノ−８−アザキサンチン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨと数回共沸蒸留することによって乾燥させた。固体残留物をＥｔＯＨおよびＨ２Ｏから再結晶させて、表題化合物（９７ｍｇ、８２％）を（６−メチルアミノ：６−メチルイミノ；５：１）の混合物として得た。この比率は、アノマープロトンの積分比から決定した。主異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ６．０３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−４’，Ｊ＝４．８，Ｊ＝４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）。
【実施例７６】
【０３５６】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノ−８−アザキサンチン（７３、Ｘ＝Ｎ（ＣＨ３）２）。
【０３５７】
トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。Ｍｅ２ＮＨ（２ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに３時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（溶離液；ＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（１８３ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−４’，およびＨ−３’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），３．２０（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例７７】
【０３５８】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノ−８−アザキサンチン（７５、Ｒ＝Ｒ’＝ＣＨ３）。
【０３５９】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、５ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ジメチルアミノ−８−アザキサンチン（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＨと数回共沸乾燥させた。固体残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、表題化合物（１０１ｍｇ、８３％）を白色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ６．０５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．４，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−４’，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），３．７１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３）。
【実施例７８】
【０３６０】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−イソプロピルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３）２）。
【０３６１】
０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、イソ−プロピルアミン（２ｍＬ）で処理して、その混合物を室温でさらに３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１６２ｍｇ、７２％、淡黄色の固体として）を（６−イソ−プロピルアミノ：６−イソ−プロピルイミノ；９．１：１）の混合物として得た。この比率は、アノマープロトンの積分比から決定した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（１Ｈ，ｄ，６−ＮＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８７−４．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４’，およびＨ−３’，Ｊ＝４．０，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨＭｅ２），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２１（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨＭｅ２），１．１９（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨＭｅ２）。
【実施例７９】
【０３６２】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ブチルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ｎ−Ｃ４Ｈ９）。
【０３６３】
０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間攪拌した。ｎ−ＢｕＮＨ２（２ｍＬ）を添加し、その混合物を室温でさらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２２５ｍｇ、９５％、白色の固体）を（６−ブチルアミノ：６−ブチルイミノ；１３．６：１）の混合物として得た。この比率は、アノマープロトンの積分比から決定した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（１Ｈ，ｔ，６−ＮＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８８−４．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｈ−４’，およびＨ−３’，Ｊ＝４．０，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｂｕ），１．５９−１．５２（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｂｕ），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２７−１．２８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｂｕ），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｎ−Ｂｕ，Ｊ＝５．６）。
【実施例８０】
【０３６４】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ブチルアミノ−８−アザキサンチン（７５、Ｒ＝ｎ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ’＝Ｈ）。
【０３６５】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ブチルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ｎ−Ｃ４Ｈ９、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとで分配した。水性層を真空下で蒸発させて、表題化合物（９６ｍｇ、８５％、白色粉末）を（６−ブチルアミノ：６−ブチルイミノ；１３．６：１）の混合物として残した。この比率は、アノマープロトンの積分比から決定した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ６．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−４’，Ｊ＝３．６），４．１２（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−３’，Ｊ−５．２Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｂｕ），１．５９−１．５２（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｂｕ），１．３７−１．２８（２Ｈ，ｍ，Ｎ−Ｂｕ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｎ−Ｂｕ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【実施例８１】
【０３６６】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ＯＴＨＰ）。
【０３６７】
０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１ｇ）を添加し、その混合物をさらに１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（２４３ｍｇ、９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．２６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ５’ａ，およびＨ−１”−ＴＨＰ），４．９６−４．８４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，およびＨ５’ｂ），４．６２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’），３．８０（１Ｈ，ｍ，ＴＨＰ），３．４８（１Ｈ，ｍ，ＴＨＰ），１．７１（２Ｈ，ｍ，ＴＨＰ），１．４９（２Ｈ，ｍ，ＴＨＰ），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例８２】
【０３６８】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ＯＣＨ３）。
【０３６９】
０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌し、その後、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の塩酸メトキシルアミン（１ｇ）の溶液で処理して、その混合物をさらに１２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１６８ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６．２４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．９２−４．８３（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２’，Ｈ−３’，およびＨ４’），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＮＯＣＨ３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例８３】
【０３７０】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシアミノ−８−アザキサンチン（７５、Ｒ＝ＯＣＨ３、Ｒ’＝Ｈ）。
【０３７１】
ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ（２：１、６ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−メトキシルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ＯＣＨ３、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＨと数回共蒸発させて、残留物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとで分配した。水性層を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中１２％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（４４ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ５．９５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｈ５’ａ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−５’ｂ，Ｊ＝４．０，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ  ｌｉｋｅ  ｔ，Ｈ−４’，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｔ，Ｈ−３’，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＯＭｅ）。
【実施例８４】
【０３７２】
９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ベンジルアミノ−８−アザキサンチン（７４、Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ）。
【０３７３】
０℃でＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−８−アザキサンチン（１４、Ｙ＝ＯＨ、Ｚ＝Ｎ、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニル（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１６時間攪拌した。ＢｎＮＨ２（２ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３：１）によって精製して、表題化合物（２１８ｍｇ、８５％、白色の固体）を（６−ベンジルアミノ：６−ベンジルイミノ；１３．３：１）の混合物として得た。この比率は、アノマープロトンの積分比から決定した。（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ７．３６６−７．２６（５Ｈ，ｍ，Ｂｎ），６．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１’），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５’ａ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’，およびＨ−４’），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６５−４．５９（４Ｈ，ｍ，Ｈ−５’ｂ，および  ＣＨ２Ｐｈ），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【実施例８５】
【０３７４】
９，５’−シクロ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ベンジルアミノ−８−アザキサンチン（７５、Ｒ＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ’＝Ｈ）。
【０３７５】
ＴＨＦ：１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１０ｍＬ）中の９，５’−シクロ−３−（２，３−Ｏ−イソプロピリジン−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−ベンジルアミノ−８−アザキサンチン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で４時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとで分配した。水性相を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュシリカゲルカラム（溶離液：ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（７４６ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【実施例８６】
【０３７６】
３−ベンジルオキシメチル−５−ブロモ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（１３３）。
【０３７７】
塩化ベンジルオキシメチル（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、０℃で乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１３２（３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の機械攪拌溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を０℃でさらに５時間攪拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフに付して、次の段階に用いるために十分純粋な３５．５ｇ（９２％）の１３３をシロップとして得た。Ｃ３９Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ７についての計算値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．１４；Ｂｒ，１１．０１；Ｎ，３．８６．実測値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．３３；Ｂｒ，１０．８９；Ｎ，３．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３５（ｍ，２Ｈ，２ＯＨ，Ｐｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’２’＝２．４Ｈｚ），５．４８（ＡＢｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２，Ｊｇｅｍ＝１０．０Ｈｚ），４．８１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’３  ’），４．７０（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．３９（ｄ，２Ｈ，Ｈ−５’，５”），１．５８，１．３５（各２ｓ，３Ｈ，ｉＰｒ）。
【実施例８７】
【０３７８】
３−ベンゾイルオキシメチル−５−シアノ−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（１３４）。
【０３７９】
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１３２（３６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱し、その後、真空下で濃縮した。残留物を水（８００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）とで分配した。有機層を水（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１７：３  ｖ／ｖ）を用いるクロマトグラフに付して、次の段階に用いるために十分純粋な１３４（２６．５ｇ、８０％）をシロップとして得た。Ｃ４０Ｈ３７Ｎ３Ｏ７についての計算値：Ｃ，７１．５２；Ｈ，５．５５；Ｎ，６．２４．実測値：Ｃ，７１．３１；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．２４。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），７．３１（ｍ，２Ｈ，２ＯＨ，Ｐｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝２．４Ｈｚ），５．４７（ＡＢｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２，Ｊｇｅｍ＝１０．０Ｈｚ），４．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’，３’），４．７１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｈ−５’，５”），１．６０，１．３９（各２ｓ，３Ｈ，ｉＰｒ）。
【実施例８８】
【０３８０】
７−アミノ−３−ベンゾイルオキシメチル−６−エトキシカルボニル−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−５’−Ｏ−トリチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３５）。
【０３８１】
エタノール中のナトリウムエトキシド（２００ｍＬのエタノールに７００ｍｇの金属ナトリウムを溶解することによって調製したもの）中の１３４（１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（２．５ｇ）の溶液を３０分間還流させながら加熱した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、上清をデカントすることによって沈殿を回収した。残留物をクロロホルムに溶解して、その溶液を硫酸ナトリウム乾燥させ、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（７：３  ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。非晶質粉末として化合物１３５（８．５ｇ、７５％）を得た。
【０３８２】
Ｃ４５Ｈ４４Ｎ４Ｏ９Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６７．３３；Ｈ，５．７４；Ｎ，６．９８．実測値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，５．６３；Ｎ，６．７４。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），７．３０（ｍ，２ＯＨ，Ｐｈ），５．７７（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ２），５．２８（ＡＢｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２，Ｊｇｅｍ＝１０．０Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’，２’＝０．２Ｈｚ），４．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’），４．６０（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），４．３９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２Ｍｅ），４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’，４’），３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’，５”），１．５９（ｓ，３Ｈ，ｉＰｒ），１．４１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２Ｍｅ），１．３４（ｓ，３Ｈ，ｉＰｒ）。
【実施例８９】
【０３８３】
７−アミノ−６−エトキシカルボニル−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３６）。
【０３８４】
化合物１３５（７．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．６ｇ）、エタノール（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を、水素雰囲気下、初期圧４０ｐ．ｓ．ｉのＰａｒｒ水素化装置の中で、４０時間、室温で振盪した。濾過によって触媒を除去し、エタノール（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液および洗液を真空下で濃縮乾固させて、１３６（４．０ｇ、７５％）、無色の粉末、融点＞３００℃を得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。この生成物を次の段階で直接用いた。
【実施例９０】
【０３８５】
６−エトキシカルボニル−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン（１３７）。
【０３８６】
５０％酢酸水溶液５０ｍＬ中の１３６（２．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物を、攪拌しながら亜硝酸ナトリウム（１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温に徐々に温め、一晩放置した。真空下で溶媒を蒸発させ、極微量の酢酸をトルエンと共沸除去した。残留物を水と研和し、濾過によって無色の沈殿を回収して、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させて、１３７（１．９ｇ、９０％）を非晶質粉末として得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、その構造と一致した。この生成物を次の段階で直接用いた。
【実施例９１】
【０３８７】
８，５’−シクロ−６−エトキシカルボニル−１−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン（１３８）。
【０３８８】
テトラヒドロフランおよび水（１９：１  ｖ／ｖ、７５ｍＬ）中の１３７（１．７ｇ、４ｍｍｏｌ）およびトリフェニル−ホスフィン（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）の還流混合物に、その反応混合物のわずかに黄色い色が持続するまで、アゾジカルボン酸ジエチルを一滴ずつ添加した（約０．８〜１ｍＬ）。真空下で溶媒を除去し、残留物を、先ずトルエンで、続いて塩化メチレン−酢酸エチル（７：３  ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。化合物１３８（１．２ｇ、７４％）を無色の粉末として得た。融点＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致した。
【実施例９２】
【０３８９】
８，５’−シクロ−６−エトキシカルボニル−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン（１３９）。
【０３９０】
化合物１３８（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で９０％トリフルオロ酢酸に溶解して、その溶液を一晩保存し、その後、真空下で蒸発させた。固体残留物をエタノールと数回研和し、空気乾燥させて、１３９（１８１ｍｇ、９９％）を得た。融点＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致した。
【実施例９３】
【０３９１】
８，５’−シクロ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン−６−カルボキサミド（１４０）。
【０３９２】
化合物１３９（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で一晩、アンモニア水（約５ｍＬ）で処理し、アンモニアを蒸発させた。固体残留物をエタノールから再結晶させて、１４０（８７ｍｇ、９５％）を得た。融点＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲは、その構造と一致した。
【実施例９４】
【０３９３】
８，５’−シクロ−６−シアノ−１−（β−Ｄ−リボフラノシル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４，７（１Ｈ，３Ｈ，８Ｈ）−トリオン（１４１）。
【０３９４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の１４０（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、攪拌しながら無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。その混合物を室温でさらに３時間攪拌した。水（２ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、その混合物を真空下で濃縮乾固させた。残留物をトルエンと共沸乾燥させ、その後、エタノール−水から再結晶させて、１４１（２４ｍｇ、７８％）を得た。融点＞３００℃。ＩＲ（ＫＢｒ）ν２２２０ｃｍ−１（ＣＮ）。
【０３９５】
生物学的方法
【実施例９５】
【０３９６】
フラビウイルス科ウイルス用の候補化合物の抗ウイルス試験
Ｈｕｈ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系
ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ７細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１ｘ可欠アミノ酸、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕ（それぞれ、１００単位／Ｌ、１００μｇ／Ｌ、および２．９２ｍｇ／Ｌ）およびＧ４１８（５００から１０００μｇ／ｍＬ）を補足したＤＭＥＭ培地（高グルコース、無ピルビン酸塩）中で培養することができる。抗ウイルススクリーニングアッセイは、Ｇ４１８を含有しない同培地中で次のようにして行うことができる。細胞を対数増殖期にしておくために、細胞を９６ウエルプレートに低密度（例えば、ウエルあたり細胞数１０００）で接種する。細胞摂取直後に試験化合物を添加し、それらをインキュベータの中で３から７日間、３７℃でインキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を全ＲＮＡ抽出（レプリコンＲＮＡ＋宿主ＲＮＡ）のために準備する。その後、レプリコンＲＮＡを実時間ＲＴ−ＰＣＲ（Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ）プロトコルで増幅して、定量することができる。
【０３９７】
レプリコンＲＮＡの定量で観察される差は、試験化合物の抗ウイルス能を表す一つの方法である。典型的な実験では、負の対照において非活性化合物を用いて、比較できる量のレプリコンを生成する。これは、両方の設定でのＨＣＶ  ＲＴ−ＰＣＲについての測定閾サイクルがほぼ同じであるという理由で推断することができる。こうした実験において化合物の抗ウイルス有効度を表す一つの方法は、試験化合物の閾ＲＴ−ＰＣＲサイクル（Ｃｔ試験化合物）からの負の対照の平均閾ＲＴ−ＰＣＲサイクル（Ｃｔ負）の減算である。この値は、ΔＣｔ（ΔＣｔ＝Ｃｔ試験化合物−Ｃｔ負）と呼ばれる。ΔＣｔ値３．３は、レプリコン生成の１−ｌｏｇ減少を表す。
【０３９８】
正の対照として、７のＨＣＶ  ΔＣｔを示す組換えインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｒｏｃｈｅ，ＮＪ，ＵＳＡ）を一緒に使う。さらに、これらの化合物各々を、系列希釈（典型的には、１００、３３、１０、３および１μＭ）で試験することができる。各濃度についてのΔＣｔ値によって、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を計算することができる。
【０３９９】
抗ウイルス活性を判定するための細胞培養系
上記アッセイは、細胞系およびウイルス病原体を変えることによってフラビウイルス科の他のメンバーに適応させることができる。これらの抗ウイルス化合物の効力を判定する方法論には、Ｈｏｌｂｒｏｏｋ  ＭＲら，Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．２０００，６９，３１；  Ｍａｒｋｌａｎｄ  Ｗら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，８５９；  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＳら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０００，７４，７８１４；  Ｊｏｒｄａｎ  Ｉら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２０００，１８２，１２１４；  Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａｎ  Ｖら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９３，４５（１），１；もしくはＢａｇｉｎｓｋｉ  ＳＧら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００，９７（１４），７９８１によって記載されているような標準的な技法の変形、または実時間ＲＴ−ＰＣＲ法が挙げられる。一例として、ＨｕＨ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９９，２８５（５４２４），１１０）またはそれらの変形（Ｂｌｉｇｈｔら，２０００）を用いることができる。
【０４００】
抗ウイルス活性を判定するための細胞培養系
上記アッセイは、細胞系およびウイルス病原体を変えることによってフラビウイルス科の他のメンバーに適応させることができる。これらの抗ウイルス化合物の効力を判定する方法論には、Ｈｏｌｂｒｏｏｋ  ＭＲら，Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．２０００，６９（１），３１；  Ｍａｒｋｌａｎｄ  Ｗら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４（４），８５９；  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＭＳら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０００，７４（１７），７８１４；  Ｊｏｒｄａｎ  Ｉら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２０００，１８２，１２１４；  Ｓｒｅｅｎｉｖａｓａｎ  Ｖら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９３，４５（１），１；もしくはＢａｇｉｎｓｋｉ  ＳＧら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０００，９７（１４），７９８１によって記載されているような標準的な技法の変形、または実時間ＲＴ−ＰＣＲ法が挙げられる。具体的には、ＨｕＨ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８５（５４２４），１１０）またはそれらの変形（Ｂｌｉｇｈｔら，２０００）を用いることができる。
【０４０１】
生物学的試験結果。
【０４０２】
上記アッセイを用い、ＨＣＶ  ＲＮＡ複製の阻害ついて化合物を試験した。結果の例を下の表に示す。
【０４０３】
【表１】
2006507235.tif 000039
2006507235.tif 000040
2006507235.tif 000041
2006507235.tif 000042
2006507235.tif 000043
2006507235.tif 000044
【実施例９６】
【０４０４】
化合物１５（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）は、ＨＣＶに対してインビトロ抗ウイルス活性を示した。特に、この化合物は、幾つかのヒト細胞系統では毒性を示さなかった。スイス系非近親交配マウスでは、６日間連続、１００ｍｇ／ｋｇ以下でそれを与えた時、非毒性は明白であった。（２８日モニターして、）死亡したマウスも、有意に体重が減少したマウスもいなかった。アカゲザルへの２０ｍｇ／ｋｇの経口投与および静脈内投与、いずれによっても、有害反応はまったく生じなかった。
【０４０５】
これらの毒性データを基に、慢性ＨＣＶ感染チンパンジーの１４日間治療（経口、５ｍｇ／ｋｇ／日で毎日）を行った。ウイルスＲＮＡを慢性感染チンパンジーの血清サンプルから四重で抽出し、それらのウイルスＲＮＡペレットをＲＮアーゼ非含有水に溶解した。その後、これらのＲＮＡサンプルを、ＨＣＶ核酸の存在および量のために、実時間ＲＴ−ＰＣＲ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）によって増幅した。ＨＣＶのためのプライマーおよびプローブは、Ｐｒｉｍｅｒ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて設計した。この方法論についてのさらなる詳細は、出版される（Ｓｔｕｙｖｅｒら，２００２；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．に原稿提出）。
【０４０６】
結果は、未治療サンプルにおけるウイルス量との比較で表す。各サンプルについてのウイルス量の計算は、閾ＲＴ−ＰＣＲサイクルの４つの独立した測定値（Ｃｔ値）を基にした。各日のサンプルについて、平均±ＳＤを計算した。後者を用いて、観察されたウイルス量変化を表した。
【０４０７】
二匹のチンパンジー［ヨーゼフ（Ｊｏｓｅｐｈ）（５．１４  ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ  ＨＣＶ）およびヘッピー（Ｈｅｐｐｉｅ）（５．６９  ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ  ＨＣＶ）］を、１４日間、５ｍｇ／ｋｇ／日で経口的に治療した。観察されたウイルス量変化を下（図１）にまとめる：
１．ＨＣＶウイルス量において、同様の減少が、両方のチンパンジーで観察された；
２．初回量の投与後２４時間までに観察されたウイルス量の変化はなかった；
３．４日目、ＨＣＶウイルス量における最大の減少０．８  ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬが、ヘッピーで、０．５  ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬが、ヨーゼフで観察された（両者平均０．６７  ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ）；
４．ウイルス量は、１４日目まで平均０．４３  ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬで抑制されたままでだった。
【０４０８】
血液学および血液化学レポート。０日目および１４日目のサンプルを、血液学的および血液化学パラメータについて分析した。本質的には、基線に変化はなく、治療後、サンプルを観察した。評価したすべてのパラメータは、この研究を通して正常範囲に留まった。
【０４０９】
慢性感染チンパンジーに５ｍｇ／ｋｇ／日で毎日投与された化合物１５（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）は、結果として、４日目にウイルス量の有意な減少をもたらした。血液学的および血液化学パラメータの変化は、観察されなかった。
【図面の簡単な説明】
【０４１０】
【図１】一日一回、５ｍｇ／ｋｇ／日で化合物１５（Ｙ＝Ｈ、Ｚ＝ＣＨ）を用いる慢性ＨＣＶ感染チンパンジーの経口治療中のＨＣＶウイルス量を示す折れ線グラフである。
【図１】
2006507235.tif 000065
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月1日(2005.4.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2006507235.tif 000066
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができ；または
（ｊ）Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によってその医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｗが酸素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有効量の一般式１（Ａ−Ｄ）：
【化２】
2006507235.tif 000067
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項８】
有効量の一般式２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化３】
2006507235.tif 000068
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項９】
有効量の一般式１（Ｅ−Ｈ）：
【化４】
2006507235.tif 000069
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１０】
前記化合物が、式１Ｈの化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効量の一般式２（Ｅ−Ｈ）、３（Ｃ−Ｄ）、４（Ｃ−Ｄ）、５（Ｃ−Ｄ）、６（Ｃ−Ｄ）、７（Ｄ−Ｆ）または８（Ｂ）：
【化５】
2006507235.tif 000070
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１２】
有効量の一般式：
【化６】
2006507235.tif 000071
（式中、
（ａ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｂ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｃ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１３】
有効量の下記一般式：
【化７】
2006507235.tif 000072
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｈ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１４】
有効量の下記一般式：
【化８】
2006507235.tif 000073
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１５】
有効量の下記一般式：
【化９】
2006507235.tif 000074
2006507235.tif 000075
2006507235.tif 000076
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１６】
前記化合物が、式１Ｓの化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、式１Ｏの化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
一つまたはそれ以上の抗ウイルス薬と組み合せておよび／または交互に、場合によって医薬適合性担体と共に宿主に投与することをさらに含む、請求項７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボティブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記宿主がヒトである、請求項１または７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１０】
2006507235.tif 000077
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ、Ｗは、ＯまたはＣＨ２であり；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって５員環を形成し、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって６員環を形成するか；Ｒ１およびＲ２と、Ｒ２およびＲ３とが一緒になって、６−６融合二環式環構造を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが酸素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
一般式１（Ａ−Ｄ）：
【化１１】
2006507235.tif 000078
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２８】
医薬適合性担体を場合によって伴う、一般式２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化１２】
2006507235.tif 000079
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２９】
医薬適合性担体を場合によって伴う、一般式１（Ｅ−Ｈ）：
【化１３】
2006507235.tif 000080
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；ならびに
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３０】
前記化合物が式１Ｈの化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
医薬適合性担体を場合によって伴う、一般式２（Ｅ−Ｈ）、３（Ｃ−Ｄ）、４（Ｃ−Ｄ）、５（Ｃ−Ｄ）、６（Ｃ−Ｄ）、７（Ｄ−Ｆ）または８（Ｂ）：
【化１４】
2006507235.tif 000081
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３２】
医薬適合性担体を場合によって伴う、下記一般式：
【化１５】
2006507235.tif 000082
（式中、
（ａ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｂ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；および
（ｃ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３３】
下記一般式：
【化１６】
2006507235.tif 000083
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｈ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３４】
下記一般式：
【化１７】
2006507235.tif 000084
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３５】
下記一般式：
【化１８】
2006507235.tif 000085
2006507235.tif 000086
2006507235.tif 000087
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３６】
前記化合物が、式１Ｓの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式１Ｏの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
有効量の請求項２１および２７から３７に記載の化合物のいずれか一つを医薬適合性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項２１および２７から３７に記載の化合物のいずれか一つと一緒に一つまたはそれ以上の有効な抗ウイルス薬を、場合によって医薬適合性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボティブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療のための薬物を製造するための、一般式（Ｉ）：
【化１９】
2006507235.tif 000088
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；Ｗは、ＯまたはＣＨ２であり、
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項４２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
Ｗが酸素である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４７】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式１（Ａ−Ｄ）：
【化２０】
2006507235.tif 000089
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項４８】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化２１】
2006507235.tif 000090
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項４９】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式１（Ｅ−Ｈ）：
【化２２】
2006507235.tif 000091
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５０】
前記化合物が、式１Ｈの化合物である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式２（Ｅ−Ｈ）、３（Ｃ−Ｄ）、５（Ｃ−Ｄ）、６（Ｃ−Ｄ）、７（Ｄ−Ｆ）または８（Ｂ）：
【化２３】
2006507235.tif 000092
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｊ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５２】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２４】
2006507235.tif 000093
（式中、
（ａ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｂ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；および
（ｃ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５３】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２５】
2006507235.tif 000094
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｈ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５４】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２６】
2006507235.tif 000095
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５５】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２７】
2006507235.tif 000096
2006507235.tif 000097
2006507235.tif 000098
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５６】
前記化合物が、式１Ｓの化合物である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
前記化合物が、式１Ｏの化合物である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５８】
前記化合物と組み合せて、一つ以上の有効な抗ウイルス薬と場合によって医薬適合性担体とをさらに含む、請求項４１または４７から５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボティブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記宿主がヒトである、４１または４７から５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
下記一般式：
【化２８】
2006507235.tif 000099
（式中、
（ｉ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｊ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｋ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｌ）各Ｚは、独立に、ＣＨまたはＣＸであり、Ｚ’は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｍ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｎ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｏ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｐ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月21日(2005.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2006507235.tif 000100
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができ；または
（ｊ）Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によってその医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｗが酸素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有効量の一般式１（Ａ−Ｄ）：
【化２】
2006507235.tif 000101
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項８】
有効量の一般式２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化３】
2006507235.tif 000102
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項９】
有効量の一般式１（Ｅ−Ｈ）：
【化４】
2006507235.tif 000103
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１０】
前記化合物が、式１Ｈの化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
有効量の一般式２（Ｅ−Ｈ）、３（Ｃ−Ｄ）、４（Ｃ−Ｄ）、５（Ｃ−Ｄ）、６（Ｃ−Ｄ）、７（Ｄ−Ｆ）または８（Ｂ）：
【化５】
2006507235.tif 000104
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１２】
有効量の一般式：
【化６】
2006507235.tif 000105
（式中、
（ａ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｂ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｃ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１３】
有効量の下記一般式：
【化７】
2006507235.tif 000106
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｈ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１４】
有効量の下記一般式：
【化８】
2006507235.tif 000107
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１５】
有効量の下記一般式：
【化９】
2006507235.tif 000108
2006507235.tif 000109
2006507235.tif 000110
の化合物またはその医薬適合性の塩を、場合によって医薬適合性担体と共に投与することを含む、宿主におけるＨＣＶ感染の治療方法。
【請求項１６】
前記化合物が、式１Ｓの化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、式１Ｏの化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
一つまたはそれ以上の抗ウイルス薬と組み合せておよび／または交互に、場合によって医薬適合性担体と共に宿主に投与することをさらに含む、請求項７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボティブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記宿主がヒトである、請求項１または７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１０】
2006507235.tif 000111
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ、Ｗは、ＯまたはＣＨ２であり；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって５員環を形成し、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって６員環を形成するか；Ｒ１およびＲ２と、Ｒ２およびＲ３とが一緒になって、６−６融合二環式環構造を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗが酸素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
一般式１（Ａ−Ｄ）：
【化１１】
2006507235.tif 000112
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２８】
医薬適合性担体を場合によって伴う、一般式２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化１２】
2006507235.tif 000113
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２９】
医薬適合性担体を場合によって伴う、一般式１（Ｅ−Ｈ）：
【化１３】
2006507235.tif 000114
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；ならびに
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３０】
前記化合物が式１Ｈの化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
医薬適合性担体を場合によって伴う、一般式２（Ｅ−Ｈ）、３（Ｃ−Ｄ）、４（Ｃ−Ｄ）、５（Ｃ−Ｄ）、６（Ｃ−Ｄ）、７（Ｄ−Ｆ）または８（Ｂ）：
【化１４】
2006507235.tif 000115
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３２】
医薬適合性担体を場合によって伴う、下記一般式：
【化１５】
2006507235.tif 000116
（式中、
（ａ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｂ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；および
（ｃ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３３】
下記一般式：
【化１６】
2006507235.tif 000117
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｈ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３４】
下記一般式：
【化１７】
2006507235.tif 000118
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３５】
下記一般式：
【化１８】
2006507235.tif 000119
2006507235.tif 000120
2006507235.tif 000121
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３６】
前記化合物が、式１Ｓの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式１Ｏの化合物である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
有効量の請求項２１および２７から３７に記載の化合物のいずれか一つを医薬適合性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項２１および２７から３７に記載の化合物のいずれか一つと一緒に一つまたはそれ以上の有効な抗ウイルス薬を、場合によって医薬適合性担体と共に含む医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボティブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療のための薬物を製造するための、一般式（Ｉ）：
【化１９】
2006507235.tif 000122
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ１は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｅ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｆ）Ｒ３は、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；Ｗは、ＯまたはＣＨ２であり、
（ｇ）あるいは、Ｒ２が−ＮＲ’である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＮＲ’と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｈ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合には、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換５〜７員環を形成することができ；または
（ｉ）Ｒ２が−ＣＲ’２である場合、Ｒ１またはＲ３は、−ＣＲ’２と一緒になって、一つ以上のへテロ原子を含み得る置換または非置換二環式環を形成することができる。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項４２】
Ｒ５および／またはＲ５’が、ＯＨである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ５またはＲ５’が、アミノ酸残基である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記アミノ酸残基が、バリンである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記アミノ酸残基が、Ｌ−バリンである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４６】
Ｗが酸素である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４７】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式１（Ａ−Ｄ）：
【化２０】
2006507235.tif 000123
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項４８】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式２（Ａ−Ｄ）、３（Ａ−Ｂ）、４（Ａ−Ｂ）、５（Ａ−Ｂ）、６（Ａ−Ｂ）、７（Ａ−Ｃ）または８（Ａ）：
【化２１】
2006507235.tif 000124
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；および
（ｉ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項４９】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式１（Ｅ−Ｈ）：
【化２２】
2006507235.tif 000125
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５０】
前記化合物が、式１Ｈの化合物である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、一般式２（Ｅ−Ｈ）、３（Ｃ−Ｄ）、５（Ｃ−Ｄ）、６（Ｃ−Ｄ）、７（Ｄ−Ｆ）または８（Ｂ）：
【化２３】
2006507235.tif 000126
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）Ｒ２は、酸素、硫黄、−ＮＲ’または−ＣＲ’２であり、各Ｒ’は、独立に、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、アリールまたはＣ１〜Ｃ６のアラルキルであり；
（ｅ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｆ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｇ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｈ）各Ｒａは、水素、低級アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキル、アミノアルキル、アミノアリールまたはＣ１〜Ｃ６のアミノアシルであり；
（ｉ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｊ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５２】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２４】
2006507235.tif 000127
（式中、
（ａ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｂ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；および
（ｃ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅである。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５３】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２５】
2006507235.tif 000128
（式中、
（ａ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｂ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｃ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｄ）各Ｚ、Ｚ’およびＺ”は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｅ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｆ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｇ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｈ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５４】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２６】
2006507235.tif 000129
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５５】
宿主におけるＨＣＶ感染の治療薬を製造するための、下記一般式：
【化２７】
2006507235.tif 000130
2006507235.tif 000131
2006507235.tif 000132
の化合物またはその医薬適合性の塩の、場合によって医薬適合性担体との使用。
【請求項５６】
前記化合物が、式１Ｓの化合物である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
前記化合物が、式１Ｏの化合物である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５８】
前記化合物と組み合せて、一つ以上の有効な抗ウイルス薬と場合によって医薬適合性担体とをさらに含む、請求項４１または４７から５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５９】
前記抗ウイルス薬が、リバビリン、インターフェロン、ＰＥＧＡＳＹＳ（ペグ修飾インターフェロンアルファ−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、  ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンベータ−１ａ）、オメガインターフェロン、経口インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロイキン−１０、ＩＰ−５０１、メリメボティブＶＸ−４９７、ＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、ＩＤＮ−６５５６．、ＸＴＬ−００２、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＣＩＶＡＣＩＲ、ＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、ＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンアルファ−１）、ＣＥＰＬＥＮＥ（二塩酸ヒスタミン）、ＶＸ  ９５０／ＬＹ  ５７０３１０、ＩＳＩＳ  １４８０３、ＩＤＮ−６５５６およびＪＴＫ  ００３から成る群より選択される、請求項５８に記載の使用。
【請求項６０】
前記宿主がヒトである、４１または４７から５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
下記一般式：
【化２８】
2006507235.tif 000133
（式中、
（ｉ）各Ｒ４およびＲ４’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｊ）各Ｒ５およびＲ５’は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、擬似ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ６、−ＮＨ２、−ＮＲ６Ｒ７またはアミノ酸残基であり、Ｒ５およびＲ５’の少なくとも一方は、水素であり；
（ｋ）各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルキレン、アルケニル、炭素環、アリール、複素環、ヘテロアリール、アラルキルまたはアシルであり；
（ｌ）各Ｚは、独立に、ＣＨまたはＣＸであり、Ｚ’は、独立に、ＣＨ、ＣＸまたはＮであり；
（ｍ）各Ｘ、Ｘ’およびＸ”は、独立に、水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ＮＨ２、ＮＨＲｃ、ＮＲｃＲｃ’、ＮＨＯＲｃ、ＮＲｃＮＲｃ’Ｒｃ”、ＯＨ、ＯＲｃ、ＳＨまたはＳＲｃであり；
（ｎ）各ＹおよびＹ’は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲｃ、ＮＯＲｃまたはＳｅであり；
（ｏ）Ｒｂは、Ｒｃ、ＯＲｃ、ＮＨ２、ＮＨＲｃまたはＮＲｃＲｃであり；および
（ｐ）各Ｒｃ、Ｒｃ’およびＲｃ”は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは非置換もしくは置換フェニルまたはベンジルなどのアリールアルキル、シクロアルキル、シクロプロピルであり、Ｗは、ＯまたはＣＨ２である。）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【国際調査報告】
2006507235.tif 000134