(57)【要約】本発明は、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物、そのＩ型多形体、これらの化合物の少なくとも１種を含む製剤、及び皮膚美白のためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物。
【請求項２】
４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物のＩ型多形体。
【請求項３】
角度２θで表される特性ピークを約８.１に有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
【請求項４】
角度２θで表される特性ピークを約２３.８に有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
【請求項５】
角度２θで表される特性ピークを約８.１及び２３.８に有する粉末Ｘ線回折パターンを示す、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
【請求項６】
角度２θで表される特性ピークを約１６.２に示す、請求項５に記載の結晶多形体。
【請求項７】
少なくとも一つの角度２θで表されるピークを約２０.０及び２５.８に示す、請求項５に記載の結晶多形体。
【請求項８】
少なくとも一つの角度２θで表されるピークを約１３.９、１４.３、１８.４、１９.３、２０.０、２１.３、２５.８又は２６.５に示す、請求項５に記載の結晶多形体。
【請求項９】
図１に描かれたものと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶多形体。
【請求項１０】
下記：
【表１】
2006518365.tif 000009
と等しい結晶単位格子パラメーターを有する１６０Ｋでの単結晶Ｘ線結晶学的解析値を示す、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の結晶多形体。
【請求項１１】
色素沈着を軽減するための医薬の製造における、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物の有効量を、少なくとも１種の製薬上許容される担体と混合して含む医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物及びそのＩ型多形体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて、皮膚の色は、メラニン細胞（メラノサイト）として知られている一群の細胞内で行われる複雑な一連の細胞過程から生じる。メラニン細胞は表皮の下方部分にあり、そしてそれらの機能は、紫外線の損傷効果から身体を保護する色素であるメラミンを合成することである。皮膚の色素沈着が形成される機構、すなわちメラニン形成は、次の主要な段階を伴う：チロシン→Ｌ−ドーパ→ドーパキノン、ドーパクロム→メラニン。このシリーズの最初に二つの反応は、酵素チロシナーゼにより触媒される。チロシナーゼの活性は、α−メラニン細胞刺激ホルモン及び紫外線の作用により促進される。
【０００３】
典型的には、メラニン形成は、より浅黒い皮膚色調（すなわち日焼け色）をもたらす。しかしながら、メラニン形成は望ましくない色素沈着傾向をもたらすこともある。このような望ましくない色素沈着の例は、しみ、そばかす、肝斑、色素沈着過剰などを包含する。これは、メラニン形成を阻害する化合物を見出す研究に導いた。この研究の標的の一つは、チロシナーゼ、すなわちメラニンの生成における初期段階を触媒する酵素である。
【０００４】
米国特許第６,１３２,７４０号は、チロシナーゼ阻害剤のクラスを開示している。これらの化合物は４−シクロアルキルレゾルシノールである。‘７４０特許に開示された一つの化合物は、４−シクロペンチルレゾルシノールである。‘７４０特許の実施例２は、４−シクロペンチルレゾルシノールの製造を説明している。実施例２に記載された合成は、油状物の生成に導くことができる。この油状物は強力なチロシナーゼ阻害剤である一方で、それは臨床開発を支持するのに必要な量で容易に製造することができない。
【０００５】
実施例２の合成は、４−シクロペンチルレゾルシノールの種々の位置異性体をかなりの量で生成する。このような異性体の例は、２−シクロペンチルレゾルシノール、４,６−ジシクロペンチルレゾルシノール、２,４−シクロペンチルレゾルシノールなどを包含する。４−シクロペンチルレゾルシノールをその位置異性体から分離することは、これら全ての化合物が油状物として存在する場合には特に困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、この分野において、先行技術の無水物よりも容易に製造できる固体形態の４−シクロペンチルレゾルシノールが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、４−シクロペンチルレゾルシノールの新規な固体形態を見出した。この固体形態は、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物である。４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物は、下記式で表すことができる。
【化１】
2006518365.tif 000002
【０００８】
本発明のもう一つの特徴は、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の特定の結晶多形体に関する。この多形体は、Ｉ型多形体と呼ばれる。それは、後に記載する特徴的な粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。このＩ型多形体の単結晶の構造も決定しており、後に報告する。
【０００９】
４−シクロペンチルレゾルシノールの一水和物、及びそのＩ型多形体は、皮膚美白のために（すなわち脱色剤として）使用することができる。より特定の実施形態において、本化合物は、患者が美白を必要とする皮膚の部分に直接塗布できる局所投与形態に加えられる。
【００１０】
もう一つの実施形態において、本発明は、上記の一水和物、又はそのＩ型多形体を含有する製造品に関するもので、この製造品は、皮膚美白のために製品を使用する方法を消費者に助言する説明と一緒に、小売流通のために包装したものである。
【００１１】
Ａ.  特性決定方法
１）  実験的粉末Ｘ線回折
ロット番号２、３及び４に関して図３に示した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析を、Shimazu XRD-6000 粉末Ｘ線回折装置を利用し、Ｃｕ Ｋα線を用いて行った。この器具には高精度焦点Ｘ線管球が装備されていた。管電圧及び管電流をそれぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡにセットした。発散及び散乱スリットを１°にセットし、そして受光スリットを０.１５ｍｍにセットした。回折された放射線をＮａＩシンチレーション検出器で検出した。３°／分（０.４秒／０.０２°ステップ）で２.５〜４０°２θのθ／２θ連動走査方式を用いた。シリコン標準を分析して、器具アラインメントをチェックした。Shimazu XRD-6000 v. 4.1 ソフトウェアを用いてデータを収集し、分析した。サンプルをシリコン製サンプルホルダーに収容し、すりガラススライドで平らにすることにより、サンプルを解析のために準備した。
【００１２】
図１、２及び図３に示した粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）解析（ロット＃１）を、湾曲した位置検知型検出器が装備された Inel XRG-3000 回折装置を用い、Ｃｕ Ｋα線を用いて行った。データを０.０３°の分解能で１２０oの２θ範囲にわたりリアルタイムで収集した。管電圧及び管電流はそれぞれ４０ｋＶ及び３０ｍＡであった。シリコン製入れ子を有するアルミニウム製ホルダーにサンプルを充填し、解析した。シリコン標準を毎日解析して、器具アラインメントをチェックした。INTEL Winplot v. 3.11 ソフトウェアを用いてデータを収集し、Shimazu XRD-6000 v. 4.1 ソフトウェアを用いて解析した。
【００１３】
当業者には簡単に明らかであるように、全ての粉末Ｘ線回折の結果は変動することがある。この変動は、試験サンプルの調製、使用したＸ線回折装置の特定モデル、オペレーターの技術などに帰することができる。粉末Ｘ線回折パターンにおける特性ピークの位置を明確にする際に用いられる場合の「約」という用語は、記載した２θ値±０.２°２θと定義される。
【００１４】
２）  Ｘ線による単結晶構造の決定
Ｉ型多形体の単結晶をランダム配向で取り付けた。予備実験及びデータ収集を、Bruker AXS, Inc., Madison, WI から入手可能な Bruker SAMRT IK CDD 回折装置により、Ｍｏ Ｋα線を用いて行った。データ収集のための格子定数及びオリエンテーションマトリックスを、最小二乗法による精密化から、３°＜θ＜２８°の範囲の６１４５反射のセッティング角を用いて得た。構造を直説法により解いた。構造をＦ2におけるフルマトリックスの最小二乗法により精密化した。結晶構造を１６０Ｋで測定し、空間群Ｐ２1／ｃで解き、そして０.０４の最終Ｒ（Ｆ2＞２σ）に精密化した。
【００１５】
Ｂ）  ４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物
上記のように、４−シクロペンチルレゾルシノールの新規形態を発見した。この新規形態は、４−シクロペンチルレゾルシノールの一水和物である。この物質は、下記式で表すことができる：
【化２】
2006518365.tif 000003
【００１６】
「一水和物」という用語は、水の１分子が所定の化合物の１分子と（すなわち１：１のモル比で）会合している物質を記述するために典型的に用いられる。本願で用いられるように、「一水和物」という用語は、このような限定された意味を有すると考えるべきではない。本発明者らは、水と４−シクロペンチルレゾルシノールとのモル比が変化しうることを発見した。本願で用いられるように、「４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物」という用語は、４−シクロペンチルレゾルシノールの１モルにつき約０.７モルの水ないし約１.４モルの水を含有する物質を指す。より特定の実施形態において、一水和物は、４−シクロペンチルレゾルシノールの１モルにつき約０.８〜約１.２モルの水を有する。より特定の実施形態において、一水和物は、４−シクロペンチルレゾルシノールの１モルにつき約０.９〜約１.２モルの水を有する。
【００１７】
この新規形態は、先行技術の形態に対して多くの利点を有する。主な利点の一つは、４−シクロペンチルレゾルシノールを上記の位置異性体、例えば２−シクロペンチルレゾルシノール、４,６−ジシクロペンチルレゾルシノール、２,４−シクロペンチルレゾルシノールから分離するのが簡単であることである。読者は、この単純化された回収を実証した実施例１〜３に関心を向けられたい。４−シクロペンチルレゾルシノールの水和物は、反応混合物から結晶化するだろう。先行技術の形態で必要とされたような蒸留又はカラムクロマトグラフィーによるよりはむしろ、濾過によって位置異性体から分離することができる。
【００１８】
Ｃ）  ４−シクロペンチルレゾルシノールのＩ型多形体
４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物は、結晶多形体として存在することができる。一つの結晶多形体を今までに同定している。簡単にするために、それは以下に「Ｉ型多形体」と呼ばれるだろう。
【００１９】
Ｉ型多形体は、その特徴的な粉末Ｘ線回折パターンによって同定することができる。図Ｉ〜IIIの再検討は、Ｉ型多形体が三つの特性ピークを示すことを明らかにする。特性ピークは、粉末ＸＲＰＤパターン中で有意な相対強度を有するものである。
【００２０】
一つは約８.１度２θに生じる。二番目は約２３.８度２θに生じる。三番目のピークは約１６.２度２θに生じる。これらのピークの何れも、単独で又は組み合わせて、Ｉ型多形体の同定に用いることができる。
【００２１】
これらの特性ピークに加えて、図Ｉ〜IIIの再検討は、他の副次的ピークも同定されたことを明らかにする。これら追加のピークの強度は多形体サンプルの特定の配向につれて変化する。これら追加のピークをＩ型多形体の存在の確認に使用することができるが、それらの非存在を特定の材料がＩ型多形体でないことの決定に使用すべきではない。これらの副次的ピークは：１３.９、１４.３、１８.４、１９.３、２０.１、２１.２、２５.８
及び２６.５４（度２θ、±０.２°２θで表して）を包含する。
【００２２】
Ｉ型多形体の単結晶の構造も決定した。単位格子パラメーターを下記表Ｉに示す。表IIは、原子配位及び等方性変位パラメーターを示す。表IIIは、水素原子配位及び等方性変位パラメーターを示す。
【００２３】
【表１】
2006518365.tif 000004
【００２４】
【表２】
2006518365.tif 000005
【００２５】
【表３】
2006518365.tif 000006
【００２６】
Ｃ）  製造方法
【化３】
2006518365.tif 000007
【００２７】
４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物、及びそのＩ型多形体は、当業者に公知の方法と同様の、反応スキームＩに示す方法により製造することができる。
【００２８】
最初の段階は、４−シクロペンチルレゾルシノールの製造である。これは、米国特許第６,１３２,７４０号（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されたように行うことができる。レゾルシノールを、触媒、例えばポリリン酸の存在下で過剰のシクロペンタノールと接触させ、この混合物を反応が終了するまで加熱するフリーデル−クラフツ反応を行う。４−シクロペンチルレゾルシノールを抽出により回収することができる。抽出物の有機相を蒸発させると、４−シクロペンチルレゾルシノール及びその位置異性体の混合物が生じる。
【００２９】
４−シクロペンチルレゾルシノールの一水和物、又はそのＩ型多形体を得るために、上記の単離及び回収手順を修正する必要がある。これは、無水物を、十分な水の存在下で、当業者に公知の技術と同様の技術を用いて再結晶に付することによって行うことができる。無水物を再結晶溶媒に溶解し、冷却し、所望の一水和物を溶液からＩ型多形体として沈殿させる。一つの好適な再結晶溶媒は、水及びトルエンの混合物である。トルエンと水との比は広範囲で変更できる。Ｉ型多形体は、当業者に公知のように濾過又は蒸発によって単離することができる。
【００３０】
別個の抽出及び再結晶を行う必要がないことを発見した。トルエン及び水の混合物を抽出溶媒として用いることにより、Ｉ型多形体を直接回収することができる。同様に、他の再結晶溶媒も利用した。Ｉ型多形体を、エタノール／水、メタノール／水、及びイソプロパノール／水の混合物から製造した。読者は、このような再結晶をさらに詳細に説明している実施例１〜３に関心を向けられたい。
【００３１】
Ｄ．  薬理学及び用量
上記のように、米国特許第６,１３２,７４０号は４−シクロペンチルレゾルシノールの薬理学を記載している。それはチロシナーゼ阻害剤である。それはメラニン細胞によるメラニンの生成の阻害（すなわちメラニン形成の阻害）に使用することができる。４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物、及びそのＩ型多形体も、チロシナーゼ阻害剤である（以下、「本化合物」）。それらは、‘７４０特許に記載されたのと同じ方法でメラニン形成の阻害に使用することができる。従って、本化合物は、不適切に色素沈着した皮膚の部分の美白に使用することができる。
【００３２】
このような不適切な色素沈着の例は、日光（黒子）及び単純ほくろ（しみ／そばかすを包含する）、肝斑（melasma）／肝斑（chloasma）及び炎症後色素沈着過剰を包含する。本化合物はまた、使用者の望みどおりに、より色白の皮膚色調を誘導するように、又は紫外線に曝された皮膚へのメラニン蓄積を予防するように、非病理的状態における皮膚メラニン含有量を減少させるために使用することができる。それらはまた、皮膚色調の美白及び色素再沈着の予防のためにスキンピーリング剤（グリコール酸又はトリクロロ酢酸フェイスピーリング剤を包含する）と組み合わせて使用することができる。
【００３３】
本化合物はまた、色素再沈着の予防、日光又は紫外線で誘導される皮膚の黒ずみに対する保護、又はそれらの皮膚メラニン減少能及びそれらの皮膚美白作用の向上のために日焼け止め剤（ＵＶＡ又はＵＶＢ遮断剤）と組み合わせて使用することができる。本発明で用いられる化合物はまた、４−ヒドロキシアニソールと組み合わせて使用することができる。本発明で用いられる化合物はまた、アスコルビン酸、その誘導体及びアスコルビン酸を基礎とする生成物（例えばアスコルビン酸マグネシウム）、又はそれらの皮膚メラニン減少能及びそれらの皮膚美白作用を促進又は向上する抗酸化機構を有する他の生成物（例えばレスベラトロール）と組み合わせて使用することができる。
【００３４】
一般的ガイドラインとして、本化合物は局所投与されるだろう。それらは、脱色又は美白を必要とする皮膚の部分に直接塗布されるだろう。約０.１〜１０ｗ／ｗ％の本化合物を含有する局所用製剤、例えばクリーム、ローション、軟膏、ゲルなどが製造されるだろう。その場合、本化合物は患部に毎日１〜４回塗布されるだろう。本化合物を全身的に投与する場合には、毎日約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇが、場合により分割用量として投与されるだろう。
【００３５】
Ｅ．  医薬製剤
所望により、本化合物は、担体を用いずに直接投与することができる。しかしながら、投与を容易にするために、それらは典型的には製薬用担体中に製剤化されるだろう。同様に、それらは最も典型的には、皮膚科用又は化粧品用担体中に製剤化されるだろう。本願において、「皮膚科用担体」及び「化粧品用担体」という用語は、互換的に用いられる。それらは、皮膚又は毛髪に直接投与するために計画された製剤（すなわち局所用製剤）を指す。
【００３６】
経口投与のために、本化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤（Melts）、散剤、懸濁剤又は乳剤に製剤化することができる。固体の単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤並びに不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖及びトウモロコシ澱粉を含有する普通のゼラチン型カプセルであってよく、又はそれらは持続放出性製剤であってもよい。
【００３７】
別の実施形態において、本化合物は、通常の錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖及びトウモロコシ澱粉を用い、結合剤、例えばアラビアガム、トウモロコシ澱粉又はゼラチン、崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉又はアルギン酸、及び滑沢剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムと組み合わせて製錠することができる。液体製剤は、当技術で公知のような懸濁化剤、甘味料、矯味剤、及び保存剤を含有していてもよい水性又は非水性の製薬上許容される溶剤に活性成分を溶解することによって製造される。
【００３８】
非経口投与のために、本化合物を生理的に許容される製薬用担体に溶解し、そして溶液又は懸濁液の何れかとして投与することができる。好適な製薬用担体の実例は、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又は動物、植物若しくは合成起源の油である。製薬用担体は、当技術で公知のような保存剤、緩衝剤などを含有することもできる。本化合物を鞘内に投与する場合には、それらは当技術で公知のような脳脊髄液に溶解することもできる。
【００３９】
しかしながら、典型的には、本化合物は局所投与に適する製剤に加えられるだろう。当技術で公知の全ての局所用製剤を使用することができる。このような局所用製剤の例は、ローション剤、スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、蝋膏剤、ゲル剤などを包含する。局所用製剤を製造するための実際的方法は当業者に公知又は明らかであり、Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (上記); 及び Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery System, 6th ed.. Williams & Wilkins (1995) に詳細に記載されている。
【００４０】
もう一つの実施形態において、上記の製剤は小売流通のために包装されていてもよい(すなわち、キット又は製造品)。この包装品は、患者の皮膚を美白するために製品の使用方法を患者に助言する説明を含むだろう。このような説明は、箱の上に印刷されていてもよく、別個のリーフレットであってもよく、又は製剤を入れた容器の側面に印刷されていてもよく、その他であってもよい。
【００４１】
〔実施例〕
下記の実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。それらが本発明を限定するものとは決して解釈してはならない。
【００４２】
実施例Ｉ
下記実施例は、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物をＩ型多形体として製造するための一つの方法を記載する。
攪拌棒を備えた丸底フラスコに、レゾルシノール（１５０ｇ、１.３６ｍｏｌ）、シクロペンタノール（１２５ｍｌ、１.３８ｍｏｌ）及びリン酸（水中８５％）５００ｍｌを入れた。フラスコに還流冷却器を取り付け、窒素でパージし、この混合物を１２０℃（油浴温度）で２６時間加熱した。この時間の後、ＴＬＣは出発レゾルシノールがなお存在することを示した。さらなるシクロペンタノール（２５ｍｌ、０.２８ｍｏｌ）を反応混合物に加え、加熱を２.５時間続けた。冷却したとき、この混合物を水（５００ｍｌ）及び酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で注した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意深く加えて中和し、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮した。残留物をトルエン（５００ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ、１.１１ｍｏｌ、０.８当量）を加えた。この溶液を約３０秒間攪拌し、氷／水バッチ中で周期的に攪拌しながら冷却した。４時間後、固体を濾過し、結晶皿中で放置して１６時間空気乾燥させ、Ｉ型多形体を無色結晶として得た（１１８.２２ｇ）。トルエン中での再結晶はＩ型多形体を白色板状結晶として与えた（９３ｇ、３５％）。
Found C, 67.44, H 8.22 %；C11H16O3 requires C 67.32, H 8.22 %. IR Data(υmax/cm-1) : 3199.2 br, 2963.8 s, 2863.5 s, 1624.2 m, 1604.7 s, 1528.3 s, 1457.3 s, 1395.3 s, 1349.7 w, 1287.4 m, 1265.2 s, 1228.0 s, 1179.4 m, 1166.9 m, 1108.1 s, 977.8 s, 826.5 s, 749.1 m, 723.9 m, 703.8 m and 627.9 m. 
上記のように製造した４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物のサンプルを用いて粉末Ｘ線回折パターンを作成した。この試験の結果は、図Ｉ、II及び図III（ロット＃１）に示されている。
【００４３】
実施例II
イソプロパノール及び水からの再結晶により、Ｉ型多形体の単結晶を得た。Ｉ型多形体のこの単結晶の構造は、上記表Ｉに報告されている。
【００４４】
実施例III
下記のプロトコールは、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物を製造するための別法を記載する。抽出溶剤としてトルエン及び水を使用する。
Ｎ2でパージした加圧式反応器に、レゾルシノール（４４.０ｇ、０.４０ｍｏｌ）、シクロペンタノール（４４ｍＬ、０.４９ｍｏｌ）及び８５％水性Ｈ3ＰＯ4（５５ｍＬ、０.８０ｍｏｌ）を入れる。このスラリーを９５〜１２０℃に６〜１８時間加熱する。桃色反応混合物を約７０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）で希釈する。層を６０±５℃で分離させる。底部橙色水層を捨てる。残った橙色有機層を２×５０ｍＬの水で６０±５℃で抽出し、次いで炭素（５ｇ）と共に６０±５℃で１〜２時間攪拌する。このスラリーを Supercel に通して熱濾過し、ケーキを熱トルエン（５０ｍＬ）ですすぐ。橙色濾液を５ｍＬの水で希釈し、約３０℃に冷却させると、このとき生成物が結晶化する。このスラリーを０〜５℃に冷却し、生成物を集め、冷トルエン（４０ｍＬ）で洗浄し、ロート上で吸引乾燥し、４１ｇの４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物を白色ないし淡桃色固体として得た（ＨＰＬＣにより≧９８％面積）。この材料を、所望により、熱トルエン（５ｍＬ／ｇ）及び炭素（１０重量％）から再結晶することができ、Supercel 及び／又はシリカゲルに通した濾過は、４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物のＩ型多形体を白色固体として与える（ＨＰＬＣにより≧９９.７％）。
上記のプロトコールにより製造したＩ型多形体の三つ（３）の異なるロットについて、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。図IIIはこのデータを示している（ロット＃２〜４）。
【００４５】
実施例IV
実施例１のように製造した４−シクロペンチルレゾルシノール一水和物の水含有量を、カール・フィッシャー分析により決定した。これらの分析は下記の方法で行った：
ｉ）  電量カール・フィッシャー（ＫＦ）分析
この分析を、Mettler Telodo DL39 カール・フィッシャー滴定装置を用いて行った。約１５〜２０ｍｇのサンプルを、Hydranal-Coulomat AD を含むＫＦ滴定容器に入れ、溶解を確保するために１０秒間混合した。次いでサンプルを、電気化学的酸化：２Ｉ− → Ｉ2＋２ｅ によりヨウ素を生成する発生電極を用いて滴定した。再現性を確保するために三つの複製を得た。
ii）  水を決定するための容量カール・フィッシャー（ＫＦ）分析
この分析を、Mettler Telodo DL38 カール・フィッシャー滴定装置を用いて行った。約１０〜２０ｍｇのサンプルを、Hydranal 乾燥メタノールを含むＫＦ滴定容器に入れ、溶解を確保するために１０秒間混合した。次いでサンプルを、Hydranal Composite 5 を用いてほぼ終点まで滴定した。再現性を確保するために二つの複製を得た。滴定剤を、Hydranal Water Standard 10.0 を用いて標準化した。
【００４６】
下記の結果を得た。
【表４】
2006518365.tif 000008
【００４７】
表IIのデータは、出願人が４−シクロペンチルレゾルシノールの一水和物を製造したことを実証する。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】２.５°２θ〜４０°２θのスケールにおける、Ｉ型多形体に関する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】７°２θ〜２８°２θの縮小スケールにおける、Ｉ型多形体に関する粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】Ｉ型多形体の四つの異なるロットからの粉末Ｘ線回折を示す。
【図１】
2006518365.tif 000010
【図２】
2006518365.tif 000011
【図３】
2006518365.tif 000012
【国際調査報告】
2006518365.tif 000013
2006518365.tif 000014