(57)【要約】カルボキシルエステルまたはホスホネートエステル基で置換された抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法が提供される。このような化合物のライブラリーが、必要に応じて、新規酵素ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを使用してスクリーニングされる。ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼに関連する組成物および方法がまた提供される。１つの実施形態において、以下：（ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；（ｂ）該プロトタイプ化合物をホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および（ｃ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程、を包含する、方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
方法であって、以下：
（ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；
（ｂ）該プロトタイプ化合物をホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および
（ｃ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
方法であって、以下：
（ａ）少なくとも１つのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基を含む非ヌクレオチド候補化合物を選択する工程；および
（ｂ）該候補化合物の細胞内持続性またはそのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基のエステル化分解代謝産物を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記候補化合物および／またはその細胞内蓄積代謝産物の少なくとも１つの組織選択性が決定される、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記候補化合物および／またはその細胞内蓄積代謝産物の少なくとも１つの細胞内滞在時間が、決定される、方法。
【請求項５】
ＨＩＶプロテアーゼに対する前記代謝産物の少なくとも１つの活性をさらに決定する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、カルボン酸である、方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載の方法であって、前記候補化合物が、ＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプが、ＨＩＶに対して治療活性を有することが既に公知である、方法。
【請求項９】
複数の候補化合物の細胞内持続性を選択および決定する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の方法であって、候補化合物でない化合物が、少なくとも１つの候補化合物と並行して試験される、方法。
【請求項１１】
ＧＳ−７３２０エステルヒドロラーゼによって１つ以上の候補の切断を決定する工程を包含する、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の方法であって、前記候補が、アミノ酸のカルボキシルがエステル化されるアミノ酸ホスホノアミデートである、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、またはＨＩＶ逆転写酵素を阻害することが公知である、方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、天然に存在するホスフェート含有酵素基質のアナログであることが公知でない、方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではない、方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、細胞内蓄積代謝産物が、試験される、方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の方法であって、前記候補化合物および／または細胞内代謝産物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程も包含する、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の方法であって、第１の候補化合物および／またはその細胞内蓄積代謝産物の組織選択性および／または細胞内滞在時間を決定する工程、該第１の候補化合物のさらなるアナログを調製または選択する工程、ならびに該アナログの組織選択性および／または細胞内滞在時間を決定することなく、該さらなるアナログの治療活性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の方法であって、インビトロ細胞培養物中、酵素アッセイ、動物またはヒトにおける前記候補化合物の安全性および／または抗ＨＩＶ治療活性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ＵＳ  ＦＯＯＤ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって許可された薬学的生成物である、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、本出願の出願日またはそれ以前に、特許または公開された特許出願において、抗ＨＩＶ活性を有することが開示されている化合物である、方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の方法であって、ＧＳ−７３２０エステルヒドロラーゼによるカルボキシルまたはホスホネートエステルの加水分解に対する感受性を決定する工程を包含し、該ヒドロラーゼが、以下
（ｂ）ヒトＰＢＭＣを溶解する工程；
（ｃ）界面活性剤を用いて該溶解された細胞を抽出する工程；
（ｄ）上清から固体を分離し、そして該上清を回収する工程；
（ｅ）該上清をアニオン交換媒体と接触させる工程；
（ｆ）該アニオン交換媒体から該ヒドロラーゼを溶出する工程；
（ｇ）該溶出液を疎水性クロマトグラフィー媒体と接触させる工程；および
（ｈ）該疎水性クロマトグラフィー媒体から該ヒドロラーゼを溶出する工程、
を包含するプロセスによって、ヒトＰＢＭＣから回収され得ることによって特徴付けられる、方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記ヒドロラーゼが、約７０〜１００ｋＤａのグル濾過クロマトグラフィーでのＭＷを有し、等電点電気泳動によって約４．５〜５．５のｐＩを有し、３，４ジクロロイソクマリンによって阻害され、ブチルセファロースＨＩＣに結合し、アニオン交換媒体Ｑ１５に結合し、そしてヒトＰＢＭＣから回収され得る、方法。
【請求項２５】
請求項２に記載の方法であって、前記細胞内滞在時間が、リンパ組織内の少なくとも１つの細胞内蓄積代謝産物の半減期として決定される、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記リンパ組織が、ＰＢＭＣ、ヘルパー細胞、キラー細胞またはリンパ節である、方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の方法であって、抗ＨＩＶ活性を決定する工程が、インビトロアッセイによる、方法。
【請求項２８】
請求項２７に記載の方法であって、前記アッセイが、動物モデルまたは臨床試験で実行される、方法。
【請求項２９】
請求項１または２に記載の方法であって、最終工程から臨床試験化合物を同定する工程、該臨床試験化合物を用いて臨床試験に入る工程、ＨＩＶの処置のために該臨床試験化合物を市販するための監督官庁の許可を得る工程、および該監督官庁の許可の後に、該臨床試験化合物を販売する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記臨床試験化合物が、前記候補化合物と同一ではない、方法。
【請求項３１】
請求項２に記載の方法であって、細胞内持続性が、該前記候補化合物の量および投与のタイミングの決定を包含する臨床試験によって決定される、方法。
【請求項３２】
請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、ＰＢＭＣにおいて細胞内で差し押さえられる、方法。
【請求項３３】
請求項２に記載の方法であって、１つより多くの代謝産物が、細胞内滞在時間を決定するために試験される、方法。
【請求項３４】
請求項２に記載の方法であって、前記細胞内持続性が、ＰＢＭＣ内で決定される、方法。
【請求項３５】
請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、代謝産物Ｘのホスホネート基を含む、方法。
【請求項３６】
請求項２に記載の方法であって、前記代謝産物が、非エステル化カルボキシル基を含む、方法。
【請求項３７】
請求項２に記載の方法であって、前記細胞内蓄積代謝産物が、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−を含む、方法。
【請求項３８】
候補非ヌクレオチド抗ＨＩＶ化合物のライブラリーであって、エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基を含む抗ＨＩＶ活性を有することが推定される複数の候補化合物を含む、ライブラリー。
【請求項３９】
抗ＨＩＶ化合物のライブラリーであって、ヌクレオチドのみからならず、そしてエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基を含む抗ＨＩＶ活性を有すると推定される複数の候補化合物を含む、ライブラリー。
【請求項４０】
請求項３８または３９に記載のライブラリーであって、少なくとも約１０個の候補化合物を含む、ライブラリー。
【請求項４１】
請求項３８または３９に記載のライブラリーであって、前記候補化合物が、（ａ）アミノ酸または有機酸で置換されたホスホネート、または（ｂ）アミノ酸を含み、該アミノ酸または有機酸のカルボキシル基のうちの少なくとも１つが、エステル化される、ライブラリー。
【請求項４２】
請求項３８または３９に記載のライブラリーであって、該ライブラリーの化合物が、別個の容器内に保存される、ライブラリー。
【請求項４３】
前記ライブラリー中の少なくとも１つの候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定するために、請求項３９、４０、４１、または４２のライブラリーを試験する工程を包含する方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記候補化合物の少なくとも１つおよび／またはそれらの細胞内代謝産物の少なくとも１つの組織選択性および／または細胞内持続性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
請求項４３に記載の方法であって、該ライブラリーから臨床試験化合物を同定する工程、該臨床試験化合物を用いて臨床試験に入る工程、ＨＩＶの処置のために該臨床試験化合物を市販するための監督官庁の許可を得る工程、および該監督官庁の許可の後に、該臨床試験化合物を販売する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼ。
【請求項４７】
請求項４６に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ゲル濾過クロマトグラフィーにおいて単一の主要バンドに精製されている、ヒドロラーゼ。
【請求項４８】
請求項４６に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ヒトＰＢＭＣ細胞から回収され得る、ヒドロラーゼ。
【請求項４９】
請求項４８に記載のヒドロラーゼであって、前記ヒドロラーゼが、約７０〜１００ｋＤａのゲル濾過クロマトグラフィーでの分子量を有する、ヒドロラーゼ。
【請求項５０】
請求項５０に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、等電点電気泳動によって約４．５〜５．５のｐＩを有する、ヒドロラーゼ。
【請求項５１】
請求項５０に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、３，４ジクロロイソクマリンによって阻害される、ヒドロラーゼ。
【請求項５２】
請求項５１に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ブチルセファロースＨＩＣに結合する、ヒドロラーゼ。
【請求項５３】
請求項５２に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、アニオン交換媒体Ｑ１５に結合する、ヒドロラーゼ。
【請求項５４】
請求項５３に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、ヒドロキシアパタイトに結合する、ヒドロラーゼ。
【請求項５５】
請求項４６に記載のヒドロラーゼであって、該ヒドロラーゼが、不溶性媒体に架橋される、ヒドロラーゼ。
【請求項５６】
方法であって、実質的に純粋な有機分子を得る工程、必要に応じて、該有機分子を別の分子と接触させて、組成物を生成する工程、および請求項４６に記載のヒドロラーゼを該有機分子または組成物と接触させる工程、を包含する、方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法であって、前記有機分子が、抗ＨＩＶ化合物である、方法。
【請求項５８】
方法であって、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと有機化合物をインビトロでまたは細胞培養環境で接触させる工程を包含する、方法。
【請求項５９】
前記環境が細胞を含まない、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
実質的に純粋な有機化合物および単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む、組成物。
【請求項６１】
有機化合物およびＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを、インビトロまたは細胞培養環境で含む、組成物。
【請求項６２】
抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法であって、改善として、プロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはエステル化カルボキシル基で置換して、候補化合物を生成する工程、およびその抗ＨＩＶ活性について、得られた候補化合物をアッセイする工程を包含する、方法。
【請求項６３】
請求項６１に記載の方法であって、前記候補が、その細胞内持続性についてアッセイされる、方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、前記候補が、カルボキシルまたはホスホネートエステルの加水分解に対してその細胞外安定性についてアッセイされる、方法。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法であって、複数の候補化合物から選択する工程であって、該候補化合物が、エステル分解的に切断されて、抗ＨＩＶ活性を有する細胞内持続性代謝産物を細胞内に生じ、そして該カルボキシルまたはホスホネートエステルの細胞外加水分解に対して実質的にエステル分解的に安定である、方法。
【請求項６６】
請求項６５に記載の方法であって、前記候補が、リンパ組織外のカルボキシルまたはホスホネートエステルの加水分解に対して実質的に安定である、方法。
【請求項６７】
請求項６２に記載の方法であって、前記候補が、ホスホネート基で置換され、該ホスホネート基が、（ａ）アミノ基を介してリン原子に連結されたアミノ酸または（ｂ）有機酸での一置換を含み、該アミノ酸または有機酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
【請求項６８】
請求項６２に記載の方法であって、前記候補が、アミノ酸を含む基で置換され、該アミノ酸のカルボン酸が、エステル化されている、方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、前記カルボン酸が、酸素原子を介してリン原子に連結されたヒドロキシ有機酸の残基である、方法。
【請求項７０】
請求項６８または６９に記載の方法であって、前記ヒドロキシ有機酸のヒドロキシル基またはアミノ酸のアミノ基が、α位にある、方法。
【請求項７１】
適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法であって、以下：
（ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物を、カルボン酸エステルの加水分解を触媒し得る抽出物と接触させる工程；および
（ｃ）代謝産物化合物が該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、または該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法であって、前記抽出物が、末梢血単核細胞から得られる、方法。
【請求項７３】
適切なプロドラッグとしての候補化合物を同定するための方法であって、以下：
（ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物を、カルボン酸エステルヒドロラーゼを有する末梢血単核細胞の抽出物と接触させて、代謝産物化合物を生成する工程；および
（ｃ）該代謝産物化合物が該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、または該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、そしてヌクレオシド塩基を含まない、方法。
【請求項７６】
請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
【請求項７７】
請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項７８】
請求項７３に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項７９】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８０】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８１】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８２】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８３】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８４】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８５】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８６】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８７】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８８】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項８９】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９０】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９１】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９２】
請求項７３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９３】
請求項９０に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項９４】
請求項９１に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項９５】
請求項９２に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項９６】
請求項９３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項９７】
請求項９４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項９８】
請求項９５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項９９】
請求項７３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１００】
請求項７３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１０１】
請求項７３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞内の培養物において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１０３】
適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
（ａ）エステル化ホスホネート基を有する候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させて、代謝産物化合物を生成する工程；および
（ｃ）代謝産物化合物が、該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、エステル化カルボキシル基を有する有機酸でのエステル化ホスホネート基の一置換をさらに含む、方法。
【請求項１０５】
請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ基を介してリン原子に連結されるアミノ酸でのエステル化ホスホネート基の一置換をさらに含む、方法。
【請求項１０６】
請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
【請求項１０８】
請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
【請求項１０９】
請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１１０】
請求項１０３に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１１１】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１２】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１３】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１４】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１５】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１６】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１７】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１８】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１１９】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２０】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２１】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２２】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２３】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２４】
請求項１０３に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１２５】
請求項１２２に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１２６】
請求項１２３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１２７】
請求項１２４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１２８】
請求項１２５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１２９】
請求項１２６に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１３０】
請求項１２７に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１３１】
請求項１０３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１３２】
請求項１０３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１３３】
請求項１０３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１３４】
請求項１３３に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１３５】
適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
（ａ）エステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させて、代謝産物化合物を生成する工程；および
（ｃ）代謝産物化合物が、該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１３６】
請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸基で置換された候補化合物を提供する工程を包含し、前記アミノ酸が、エステル化カルボキシル基を有する、方法。
【請求項１３７】
請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１３８】
請求項１３７に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
【請求項１３９】
請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
【請求項１４０】
請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１４１】
請求項１３５に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１４２】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４３】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４４】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４５】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４６】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４７】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４８】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４９】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５０】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５１】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５２】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５３】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５４】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５５】
請求項１３５に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１５６】
請求項１５３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１５７】
請求項１５４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１５８】
請求項１５５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１５９】
請求項１５６に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１６０】
請求項１５７に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１６１】
請求項１５８に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１６２】
請求項１３５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６３】
請求項１３５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６４】
請求項１３５に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６５】
請求項１６４に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞の培養物内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６６】
適切なプロドラッグとして候補化合物を同定するための方法であって、以下：
（ａ）エステル化ホスホネート基またはエステル化カルボキシル基を有する候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物をカルボン酸エステルヒドロラーゼ活性を有するが、α−ナフチルアセテートを切断しない末梢血単核細胞の抽出物と接触させて、代謝活性化合物を生成する工程；および
（ｃ）代謝産物化合物が、該候補化合物のエステル化ホスホネート基の代わりに、ホスホン酸基を有するか、該候補化合物のエステル化カルボキシル基の代わりに、カルボン酸基を有する場合、該候補化合物を適切なプロドラッグとして同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項１６７】
請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、抗ＨＩＶ治療活性を有することが公知のプロトタイプ化合物をエステル化ホスホネートまたはカルボキシル基で置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１６８】
請求項１６７に記載の方法であって、前記プロトタイプ化合物が、ヌクレオシドではなく、ヌクレオシド塩基を含まない、方法。
【請求項１６９】
請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、アミノ酸ホスホノアミデートである候補化合物を提供する工程を包含し、ここで、該アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されている、方法。
【請求項１７０】
請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１７１】
請求項１６６に記載の方法であって、前記提供する工程が、プロトタイプ化合物を置換することによって形成される候補化合物を提供する工程を包含する、方法。
【請求項１７２】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７３】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７４】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および代謝産物化合物の細胞内持続性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７５】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７６】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７７】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７８】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶプロテアーゼ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１７９】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の抗ＨＩＶ阻害能力を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８０】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８１】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８２】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８３】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８４】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８５】
請求項１６６に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物および前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１８６】
請求項１８３に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１８７】
請求項１８４に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１８８】
請求項１８５に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の細胞内滞在時間を決定する工程が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１８９】
請求項１８６に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１９０】
請求項１８７に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１９１】
請求項１８８に記載の方法であって、前記代謝産物化合物の半減期を決定する工程が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、または末梢血単核細胞内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程を包含する、方法。
【請求項１９２】
請求項１６６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞を含まない環境において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１９３】
請求項１６６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、インビトロで、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１９４】
請求項１６６に記載の方法であって、前記接触させる工程が、細胞培養物中において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１９５】
請求項１９４に記載の方法であって、前記接触させる工程が、末梢血単核細胞の培養物内において、前記候補化合物をＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１９６】
請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、前記候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
【請求項１９７】
請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
【請求項１９８】
請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
【請求項１９９】
請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸ホスホノアミデートである、候補化合物。
【請求項２００】
請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
【請求項２０１】
請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
【請求項２０２】
請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
【請求項２０３】
請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記アミノ酸のカルボキシル基がエステル化されているアミノ酸基で置換されている、候補化合物。
【請求項２０４】
請求項２００に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
【請求項２０５】
請求項２０１に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
【請求項２０６】
請求項２０２に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
【請求項２０７】
請求項２０３に記載の候補化合物であって、前記アミノ酸のアミノ基が、α位置にある、候補化合物。
【請求項２０８】
請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、前記エステル化ホスホネート基が、酸素原子を介してリン原子に連結されたヒドロキシ有機酸で一置換されている、候補化合物。
【請求項２０９】
請求項１３３に記載の候補化合物であって、前記ヒドロキシ有機酸のヒドロキシル基が、α位置にある、候補化合物。
【請求項２１０】
請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
【請求項２１１】
請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
【請求項２１２】
請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
【請求項２１３】
請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物であって、該候補化合物が、前記エステル化基の細胞外加水分解に対して実質的に安定である、候補化合物。
【請求項２１４】
抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
（ａ）請求項７１に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
（ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１５】
抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
（ａ）請求項１０３に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
（ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１６】
抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
（ａ）請求項１３４に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
（ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１７】
抗ＨＩＶ治療剤としての適切性について候補化合物をスクリーニングする方法であって、以下：
（ａ）請求項１６４に記載の方法によって同定される候補化合物を提供する工程；
（ｂ）該候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程；および
（ｃ）該候補化合物の細胞内持続性を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１８】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２１９】
請求項２１５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２０】
請求項２１６に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２１】
請求項２１７に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、ＨＩＶプロテアーゼに対する候補化合物の活性を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２２】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２３】
請求項２１５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２４】
請求項２１６に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２５】
請求項２１７に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２６】
請求項２２２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２７】
請求項２２３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２８】
請求項２２４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２２９】
請求項２２５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３０】
請求項２２２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３１】
請求項２２３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３２】
請求項２２４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３３】
請求項２２５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３４】
請求項２２２に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３５】
請求項２２３に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３６】
請求項２２４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３７】
請求項２２５に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物がＨＩＶ逆転写酵素を阻害する能力を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２３８】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物に対するＨＩＶの耐性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２３９】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、インビトロアッセイによって実行される、方法。
【請求項２４０】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｂ）が、前記候補化合物の酸代謝産物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２４１】
請求項２４０に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるカルボン酸化合物である、方法。
【請求項２４２】
請求項２４０に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるホスホン酸化合物である、方法。
【請求項２４３】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、前記候補化合物の細胞内滞在時間を決定する工程を包含する、方法。
【請求項２４４】
請求項２１４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、前記候補化合物の酸代謝産物の細胞内滞在時間を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２４５】
請求項２４４に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるカルボン酸化合物である、方法。
【請求項２４６】
請求項２４４に記載の方法であって、前記酸代謝産物が、前記候補化合物のエステル分解的加水分解によって形成されるホスホン酸化合物である、方法。
【請求項２４７】
請求項２４４に記載の方法であって、前記工程（ｃ）が、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２４８】
請求項２４７に記載の方法であって、リンパ組織内の代謝産物化合物の半減期を決定する工程において、該リンパ組織が、ヘルパー細胞、キラー細胞、リンパ節、および末梢血単核細胞からなる群より選択される、方法。
【請求項２４９】
請求項２１４に記載の方法であって、（ｄ）前記候補化合物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【請求項２５０】
請求項２４９に記載の方法であって、前記工程（ｄ）が、前記候補化合物の酸代謝産物の組織選択性を決定する工程をさらに包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本非仮出願は、仮出願第６０／３７５，６２２号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，７７９号（これは、２００２年４月２６日に出願された）、仮出願第６０／３７５，８３４号（これは、２００２年４月２６日に出願された）および仮出願第６０／３７５，６６５号（これは、２００２年４月２６日に出願された）の利益を主張しており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、同時係属出願である弁護士事件番号２５７．Ｐ２Ｃおよび２６０．ＰＣ（これらは、本願と同時に出願された）の内容もまた、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して治療活性を有する化合物を同定するための方法および組成物に関する。
【０００３】
（発明の背景）
抗ＨＩＶ化合物は、十分に確立されており、大きな治療的利益を達成した。しかし、既存の治療剤は、最適とはいえないままである。患者のコンプライアンスおよび治療有効性を減少するために障害となるのは、欠点の中でもとりわけ、毒性、耐性ＨＩＶ、貧弱なバイオアベイラビリティー、低い効力、および頻繁かつ不便な投薬スケジュールである。非常に大きな錠剤を投与する必要があること、および頻繁な投薬の必要性が、多くの重要な抗ＨＩＶ治療剤、最も詳細には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を特徴付ける。改善されたヌクレオチドアナログ抗ＨＩＶ治療剤を調製するにあたって、有意な進歩があった（ＷＯ０２／０８２４１、ＥＰ８２０，４６１およびＷＯ９５／０７９２０（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）が、他の抗ＨＩＶ治療薬物クラスは、重大な欠陥により妨害されたままである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、改善された薬理学的特性および治療特性を有する治療的抗ＨＩＶ化合物を同定するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、新規な候補治療的抗ＨＩＶ化合物およびこのような有益な特性を有する化合物を同定するためにこれらの候補化合物をスクリーニングするための方法を提供する。
【０００５】
本発明に従って、以下を包含する方法が提供される：（ａ）非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を同定する工程；（ｂ）このプロトタイプ化合物を、エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート含有基で置換して、候補化合物を生成する工程；および（ｃ）この候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程。
【０００６】
別の実施形態において、以下を包含する方法が提供される：（ａ）少なくとも１つのエステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネートを含有する基を含む非ヌクレオチド候補化合物を選択する工程；および（ｂ）この候補化合物またはそのエステル化カルボキシルまたはホスホネートを含有する基のエステル加水分解代謝産物を含む候補化合物の細胞内持続性を決定する工程。
【０００７】
さらなる実施形態において、候補化合物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程は、候補化合物のカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝産物の抗ＨＩＶ活性を決定する工程を包含する。このカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝産物は、エステル化カルボキシルまたはホスホネートを含有する基のエステル加水分解代謝切断によって生成される。別の実施形態において、抗ＨＩＶ活性を決定する工程は、少なくとも１つの上記細胞内のカルボン酸またはホスホン酸を含有する代謝産物の組織選択性および／または細胞内存在時間を決定する工程を包含する。
【０００８】
本発明の別の実施形態において、エステル化カルボキシルまたはホスホネート基によって置換された少なくとも１つの非ヌクレオチドプロトタイプ化合物を含む抗ＨＩＶ候補化合物のライブラリーが提供される。このようなライブラリーは、候補化合物の大規模スクリーニングを容易にする。
【０００９】
本発明は、治療抗ＨＩＶ化合物を同定するための従来の方法における改善である。従って、抗ＨＩＶ治療化合物を同定するための方法において、その改善は、エステル化カルボキシルまたはホスホネートでプロトタイプ化合物を置換する工程、および得られた候補化合物をその抗ＨＩＶ活性についてアッセイする工程を包含する。
【００１０】
このエステル化カルボキシルまたはホスホネート基をプロトタイプ分子に付加することにより、プロトタイプの薬理学的特性において有意な利点が生じる。本発明の実施のいかなる特定の方法に縛り付けることなく、エステルは、カルボキシルまたはホスホネートの電荷をマスクし、その候補がＨＩＶ感染細胞（特に、末梢血単核球（ＰＢＭＣ））に入ることを可能にすると考えられる。一旦候補が、細胞内に入ると、生物学的機構（最も顕著には、新たに発見されたＰＢＭＣ酵素（本発明者らがＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと命名した）によると考えられる）によって処理され、遊離カルボン酸および／またはホスホン酸を含む少なくとも１つの代謝産物を生成する。この代謝産物は、ＨＩＶに対して抗ウイルス活性である。これらの荷電した代謝産物貯蔵形態は、細胞において優れて持続性であり、それによって、利点の中でもとりわけ、親プロトタイプと比較して、投与の頻度の実質的な減少を可能にする。さらに、そのエステル化カルボキシルまたはホスホネート置換基は、プロトタイプの組織への選択的分布（最も詳細には、ＨＩＶ感染の示された部位であるリンパ系組織（例えば、ＰＢＭＣ）を指向し得、それによって、潜在的に、全身用量および毒性を減少させる。
【００１１】
さらなる実施形態において、抗ＨＩＶ活性についてアッセイする工程は、必要に応じて、候補化合物を、単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼによるそれらのエステル加水分解切断の受けやすさについてスクリーニングする工程を包含する。その単離されたヒドロラーゼは、本発明のさらなる実施形態である。
【００１２】
ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼは、抗ＨＩＶ候補以外の他の化合物と相互作用し得るので、酵素がこのような他の化合物を切断するか否かを決定することは、薬理学的に有用である。従って、本発明の別の実施形態は、実質的に純粋な有機分子を得る工程、必要に応じて、その有機分子を、別の分子と接触させて、組成物を生成する工程、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、その有機分子または組成物とを接触させる工程、および必要に応じて、その有機分子がそのヒドロラーゼによって切断されたか否かを決定する工程を包含する方法である。
【００１３】
別の実施形態において、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、有機化合物とを無細胞環境において接触させる工程を包含する方法が提供される。
【００１４】
さらなる実施形態において、ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼと、有機化合物とを、インビトロ環境または細胞培養環境において接触させる工程を包含する方法が提供される。
【００１５】
別の実施形態において、実質的に純粋な有機化合物および単離されたＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む組成物が提供される。
【００１６】
別の実施形態において、インビトロ環境または細胞培養環境において有機化合物およびＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを含む組成物が提供される。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、以下の開示において十分に記載される。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
以下の開示は、本発明の実施の詳細な実施形態を含む。これらは、本発明を十分に記載するために提供されるが、本発明はこれらの実施形態に限定されない。
【００１９】
候補の「抗ＨＩＶ活性」とは、物質のＨＩＶ阻害活性をアッセイするための任意の方法によって決定される。多くのこのような方法は周知であり、インビトロ酵素アッセイ（例えば、ＨＩＶ逆転写酵素またはインテグラーゼアッセイ）から動物研究（例えば、チンパンジーにおけるＳＩＶ）およびヒト臨床試験までの範囲に及ぶ。物質の治療的抗ＨＩＶ効力（例えば、ＨＩＶ耐性の決定、生体分布および細胞内持続性）に関連するアッセイがこの用語内に含まれる。
【００２０】
「候補化合物」は、エステル化カルボキシレートまたはホスホネートを含む有機化合物である。必要に応じて、候補化合物は、抗ＨＩＶ活性を有することが公知のこれまでの化合物を排除される。米国に関しては、本明細書中の候補化合物は、先行技術に対して、米国特許法第１０２条に基づいて予測されるまたは米国特許法第１０３条に基づいて明らかな化合物を排除する。新規性および進歩性の基準を使用する他の権限において、その候補化合物は、先行技術に対して、新規性も進歩性もない化合物を除く。しかし、候補化合物を含むライブラリーは、必要に応じて、既知の化合物を含む。これらは、例えば、公知の抗ＨＩＶ活性を有する参照化合物であり得る。
【００２１】
「非ヌクレオチド」とは、以下の特徴の全てを有する任意の化合物を意味する。これは、エステル化カルボキシルまたはホスホネートを既に含まない。これは、ＷＯ０２／０８２４１、ＥＰ８２０，４６１またはＷＯ９５／０７９２０に開示されるホスホネートでもホスホネート含有化合物でもない。そしてこれは、ホスホネート基を既に含まない。ＧＳ−７３４０は、ヌクレオチド抗ＨＩＶ化合物の例である。このような化合物の多くの他の例は、公知である。これらの化合物は、プロトタイプ化合物の範囲から排除され、本発明の候補化合物スクリーニング方法または候補化合物組成物において使用されない。大部分については、ヌクレオチドアナログは、糖または環状もしくは非環状糖アナログ（アグリコン）を介してヌクレオチド塩基またはそのアナログに部分構造−ＯＣ（Ｈ）２Ｐ（Ｏ）＝でカップリングされる（通常は、プリン塩基の９位において、またはピリミジン塩基の１位において）。塩基アナログは、代表的には、通常は、環外（ｅｘｔｒａｃｙｃｌｉｃ）Ｎ原子において置換されるか、または天然に存在する塩基足場のアザまたはデアザアナログである。それらは、上記の分野で十分に記載されており、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，６４１，７６３号および関連特許、ならびにＡｎｔｏｎｉｎ  Ｈｏｌｙによる刊行物を参照のこと。
【００２２】
本発明のライブラリーの範囲から必要に応じて排除されるのは、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９２、ＷＯ９９／３３７９３、ＷＯ００／７６９６１およびそれらの関連する子孫および親のファイル（これらの全ては、本明細書中に参考として援用される）によって開示される任意のホスホネートである。しかし、本明細書中の請求の範囲によって明示的に排除されなければ、このような化合物は、候補化合物と考慮するものとする。さらに、それらの細胞内持続性を決定するための、このようなファイルのホスホネートの作製およびスクリーニングの作用は（ＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを使用するような前臨床アッセイによるか、または臨床研究によるかに拘わらず）、それらのうちの１つを市場に出すための許認可を得ることおよび選択されたホスホネートを販売することのように、本発明の範囲内に入る。
【００２３】
「非ヌクレオシド」は、ヒドロキシルまたはインビボでヒドロキシルに代謝される基によって５’位（または糖アナログを含むヌクレオシドにおける類似の位置）で終わる糖またはアグリコン（環状または非環状）に連結されるヌクレオチド塩基ではない、任意の化合物を意味する。ヌクレオシドは、ホスフェートを含まない（関連ヌクレオチドアナログの場合は、ホスホネート）ヌクレオチドから区別される。
【００２４】
「ホスホネート含有基」は、炭素に単結合され、酸素へ二重結合され、および酸素、硫黄、または窒素を介して２つの他の基へ単結合されたリン原子を含む基である。一般に、その炭素結合は、プロトタイプまたはそのプロトタイプに対する連結基（ｌｉｎｋ  ｇｒｏｕｐ）の炭素原子に対するものであり、酸素、窒素、または硫黄に対する単結合は、オキシまたはチオエステルに対する結合であるか、または末端カルボキシル基がエステル化されるアミノ酸アミデートである。
【００２５】
「カルボキシル含有基」は、エステル化のための部位として働く遊離カルボキシルを有する任意の基である。「有機酸」は、カルボキシルおよび少なくとも１つのさらなる炭素原子を含む任意の化合物である。
【００２６】
「エステル化カルボキシルまたはエステル化ホスホネート基」は、遊離カルボキシル基および／または遊離ホスホン酸を得る細胞内プロセシングが可能な任意の基である。これらの基の構造は、遊離酸が細胞内で生成されること以外は重要ではない。好ましくは、系統的または消化性のエステル加水分解が、細胞内加水分解に優先して最小にされる。このことは、標的細胞への候補化合物の最大の移動および酸代謝産物の最大細胞内維持を可能にする。
【００２７】
適切な例示的エステル化カルボキシルまたはホスホネート基は、本明細書中で記載される。他のものは、インビボで、ＰＢＭＣで、またはＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼを用いて、エステル加水分解についてスクリーニングすることによって同定される。これらの基は、構造Ａ３を有し、ここでＡ３は、以下の式
【００２８】
【化１】
2006508634.tif 000002
の群であり、ここで
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｗ３、保護基または次式の群である：
【００２９】
【化２】
2006508634.tif 000003
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、別個に、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、別個に、０または１である；そして
Ｍ１２ｃは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。
【００３０】
エステル化基は、プロトタイプに、結合または中間連結基（例えば、以下に規定されるＡ１部分基−［Ｙ２−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍ１２ａ］ｍ１２ｂＹ２Ｗ６−）を介して結合される。
【００３１】
候補は、必要に応じて、単一置換基（これは、エステル化カルボキシルおよびエステル化ホスホネートの両方を含む）で置換される。さらに、または代わりに、候補は、エステル化カルボキシルおよび／またはホスホネート基を保有する別個の置換基を含む。結合された基の例としては、リン原子の遊離原子価がヒドロキシ有機酸のヒドロキシに結合されるか、またはアミノ酸のアミノ基に結合されるホスホネートが挙げられ、ここで有機酸またはアミノ酸のカルボキシル基は、エステル化される。
【００３２】
「エステル化」とは、ホスホネートまたはカルボキシルが、炭素原子含有基に、酸素または硫黄を介して、例えば、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＣＯＯＲとして、結合されることを意味する。ここでＲは、アルキルまたはアリールのような炭素含有基である。
【００３３】
「保護基」は、候補化合物上の不安定な部位に共有結合される基である。この不安定な部位は、例えば、合成手順の間に、周囲条件に曝す間に、およびインビボ環境において見出される条件の間に、候補によって遭遇される条件下で不安定であると予測される。保護基は、不安定な部位において、分解または他の方法での所望でない変換を防ぐように働く。種々の例示的な保護基の広範な開示は、以下に見出される。
【００３４】
「細胞内蓄積代謝産物」とは、エステル化カルボキシルまたはホスホネートのエステル加水分解代謝産物であり、それによって、荷電したカルボキシルまたはホスホン酸が明らかになる。例は、実施例中でさらに記載される代謝産物Ｘである。
【００３５】
候補化合物の「組織選択性」は、ＷＯ０２／０８２４１において記載される手順によって決定される。この決定の目的は、候補（拡大解釈すると、およびその貯蔵形態）が、１つの組織または別の組織において富化されているか否かを見出すことである。本明細書中に記載のように、カルボキシルまたはホスホネート基を含有する化合物は、リンパ系組織（例えば、ＰＢＭＣ）において優先的に富化されると予測される。
【００３６】
「細胞内存在時間」、「細胞内持続性」、「細胞内半減期」などは、候補分子またはその抗ＨＩＶ活性代謝産物が、エステル化候補を細胞へ導入した後に、所定の細胞内で見出される時間の尺度である。任意の技術が、適切であり、これらの技術は、候補またはその抗ＨＩＶ活性代謝産物がどの程度長く細胞中に維持されるかを実証する。適切なアッセイ手順のさらなる記載は、以下に記載される。理想的には、存在時間を測定するための方法は、ＨＩＶを阻害するに適切な濃度において代謝産物の維持時間を測定する。
【００３７】
「プロトタイプ化合物」は、任意の有機化合物である。一般に、本発明の方法において、合成負担および開発費用を低下するために、公知の構造および合成経路を有するプロトタイプ化合物が選択される。代表的には、プロトタイプ化合物は、抗ＨＩＶ活性を有するか、または少なくともその活性を有すると疑われるものである。しかし、プロトタイプ化合物は、スクリーニングされるべき候補化合物を調製するための出発点としてのみ働くので、既存の抗ＨＩＶ活性を有するか、またはその活性を有することが公知かもしくは疑われることは必須ではない。このプロトタイプ化合物は、公開されている必要はないし、一般に公衆に知られている必要はない。実際に、本発明の方法は、抗ＨＩＶ化合物が、連続的に同定および最適化される、継続している所有権のある研究プログラムにおいて、有利には実施される。プロトタイプ化合物の同定または選択は、候補化合物のものに一時的に関連する必要はないことは理解されるべきである。このことは、プロトタイプが、１以上の関連した候補化合物が作製された後に同定され得るか、またはそのプロトタイプが、化合物クラスの前のバージョンであり得る（この化合物は、以前のプロトタイプに基づいた候補が、実際に合成される前に、さらに開発へと進められる）ことを意味する。このプロトタイプ化合物はまた、完全に概念的であってもよいし、開発の種々の相において存在してもよい。実際のプロトタイプが作製される必要も、活性または任意の他の特性についても試験される必要はない。これは、しばしば、既存の化合物を切断し、次いで、削除された部分の全てまたは一部の代わりに連結基を挿入する生成物である候補の場合である。さらに、プロトタイプ化合物から、エステル化生成物置換基を独立して思いつく必要はない（すなわち、エステル化置換を設計する前に、プロトタイプを考える必要はない。候補化合物の概念は、必要に応じて、１つの行為である。当然のことながら、候補化合物は、実際に、以前に作製された候補化合物およびその後の候補が、カルボキシルエステルまたはホスホネートエステルで多重に置換されるプロトタイプに基づき得る。また、候補化合物の候補または群は、必要に応じて、介在候補または候補のライブラリーが作製されるとしても、本来のプロトタイプに基づくことが理解される。
【００３８】
そのプロトタイプは、一般に、候補化合物を設計および同定するための出発点として働く。一般に、プロトタイプは、ホスホネート基またはカルボキシル基を含まないが、ホスホネートまたはカルボキシルが、エステル化されない場合に、そのように働き得る（なぜなら、候補は、エステル化ホスホネートまたはカルボキシル基を含むからである）。抗ＨＩＶ活性を有することが既に公知であるプロトタイプ（好ましくは、抗ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼまたはＨＩＶポリメラーゼに対して活性な化合物）で出発することが最も有効であるが、そのようにすることが必須ではない。例えば、プロトタイプは、必要に応じて、抗ＨＩＶ活性を有することが公知の化合物の一部または断片である（たとえそのフラグメントが、それ自体の理由においてＨＩＶに対して活性である必要はない）。この例において、そのホスホネートまたはカルボキシル基は、抗ＨＩＶ活性を候補化合物に戻す。
【００３９】
「リンカー」または「リンク」は、エステル化ホスホネートまたはカルボキシル含有基にそのプロトタイプを結合する結合または原子の組立である。そのリンカーの性質は、重要ではない。リンカーは、エステル化カルボキシルまたはホスホネート基とＧＳ−７３４０エステルヒドロラーゼもしくは他のプロセシング酵素との相互作用に関与する必要はなく、プロトタイプとその標的タンパク質との治療的相互作用に関与する必要もない。これは、これらの機能が、リンカーによって増強されることできず影響を与えることもできないとは言えないが、リンカーがこのような機能を成すかまたは寄与する必要はない。従って、適切な連結基およびエステル化基を結合するための方法を考案することは、電気有機化学の直接的な事項である。
【００４０】
いくつかの一般的原理は、それらの重大性の欠如にも拘わらず、適切な連結基を選択するにあたって有用である。まず、それらは、プロトタイプの残りとその標的タンパク質（例えば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター）との相互作用を妨害するためにそれほど嵩高くなくてもよく、結合が一旦達成されると、反応性基または非安定性基を有さなくてもよい。このような化学的に反応性の基は、当業者に周知であり、嵩高いリンカーのパラメーターが、分子モデリングによって評価され得る。リンパ組織の多くの疾患および障害に関与するタンパク質（特に、ＨＩＶプロテアーゼ）をモデル化するための供給源が利用可能である。一般に、リンカーは、比較的小さく、約１６〜５００ＭＷ、代表的には、約１６〜２５０、通常には、約１６〜２００の大きさであるが、上記のように、リンカーは、結合と同程度に小さい。これは、一般に、実質的に直鎖状であり、分枝基においてみられるリンカー原子の総ＭＷを構成する約４０％で含み、代表的には、３０％未満、通常は、約２０％未満で含む。
【００４１】
このようなリンカー基の骨格は、理想的には、生物学的プロセスまたは生物学的流体中での加水分解に供する他の方法による切断に不安定であることが公知の任意の原子を含まない。代表的な注意すべき基は、リンカー骨格中のエステルまたはアミドである。この目的は、カルボキシルまたはホスホネートがエステルのみが加水分解される細胞内プロセシングを生き残るためであり、骨格中の不安定基の存在は、この機能を危うくする。しかし、例えば、シクロアルキル基または分枝アルキル基によって、不安定な原子または基への酵素の接近が立体的に妨害されると、不安定部位は、必要に応じて、リンカーにおいて使用され得る。不安定基はまた、必要に応じて、骨格位置以外の位置で、例えば、分枝基または環状置換基上に見出され得る。ここでそれらの潜在的切断は、遊離酸の官能性の喪失を生じない。骨格アルキル、アルキルエーテル（ＳまたはＯ）、またはアルキル含有Ｎ（任意の酸化状態で）は、通常、満足できるものである。一般に、リンカー骨格は、分枝状または環状ではなくむしろ直鎖状である（しかし、複数のエステル化基がプロトタイプ上で置換される場合、分枝状骨格または環状骨格を使用することが望ましい）。リンカーは、一般に、エステル化基に対する実質的な回転の自由度を可能にするように選択され、これが理由で、骨格の二重結合または三重結合は、インビボであまり回転的に拘束されていない構造に代謝される（例えば、ヒドロキシ置換基に酸化される）ということが予測されなければ、好ましくない。標的タンパク質との相互作用を裂けることが所望される場合、リンカーは、最適には、高度に荷電した特徴も、強い疎水性特徴も有さないが、上記のように、このような特性は、抗ＨＩＶ活性を増強するにあたって、利点を有し得る。
【００４２】
ホスホネートに対する代表的なリンカーは、少なくとも基−ＯＣＨ２−（ここで炭素は、リン原子に連結される）を含むが、多くの他のものが、当業者に明らかであるか、または本明細書中の他の箇所に記載される。
【００４３】
合成の容易さは、必要に応じて、リンカーの選択における役割を果たす。これが理由で、多くのリンカーは、骨格または鎖ヘテロ原子（例えば、１〜３個のＳ、ＮまたはＯ）を含む。しかし、通常、プロトタイプ化合物、リンカー（例えば、ペンダントヒドロキシル）の挿入のための都合の良い部位を含み、従って、小さなリンカー基を可能にする。なぜなら、そのリン原子は、プロトタイプに、直接連結され得るかまたは実質的に直接結合され得るからである。合成系路もまた容易に考案され得、これは、リン原子の、プロトタイプへの直接連結を可能にする。この場合、そのリンカーは、単なる結合に過ぎない。
【００４４】
リンカーは、必要に応じて、プロトタイプに移植されるか、またはプロトタイプ化合物が、必要に応じて、基を除去し、次いで、リンカーで置換されるように改変される。これは、候補化合物の合成を容易にし得るか、いくつかの場合、偶発的に、候補の特性を改善し得る。このことは、プロトタイプにＡ３を単に移植することより有効であるかもしれないし、有効でないかもしれない。
【００４５】
代表的には、出発点は、候補化合物についての容易な合成系路を考案するにあたって、エステル化基の少なくとも一部を構成し得るシントンに集中して、プロトタイプ化合物の残りを調製するための公知の方法において使用されるシントンを分析することである。このようなシントンは、必要に応じて、エステル化基またはその一部（例えば、酸（これは、後の工程でエステル化される））を含むように改変される。これらは、次いで、プロトタイプまたは先行の化合物と実質的に同じ様式で、候補の残りに導入される。あるいは、反応性基は、前駆体へと組み立てられる前に、シントンへ導入され、この基は、カルボキシルまたはホスホネート基についての中間体と反応される。必要な場合、適切な保護基は、合成を容易にするために使用される。
【００４６】
プロトタイプ上のエステル化カルボキシルまたはホスホネート基の挿入のための部位は、広く変化する。このエステル化基は、好ましくは、標的タンパク質と実質的に結合しないか、または標的タンパク質と相互作用しない基の官能性に影響を及ぼさないプロトタイプ上の任意の位置で置換される。これらの部位は、体系的ＳＡＲ研究を工夫することによって、または予備候補化合物を調製することによって、分子モデリングによって同定される。しかし、エステル化基を、プロトタイプを標的タンパク質に結合することに関与する部位に挿入することは、本発明の範囲内である。このような部位は、必要に応じて、以下の場合に使用される：（ａ）リンカーが、合理的に、置換しているプロトタイプ上の基の機能を反復する（例えば、これは、側鎖含有基を有する）場合、（ｂ）結合親和性の喪失が、プロトタイプの官能性に重要でない場合、または（ｃ）リンカーの挿入によって引き起こされる活性の任意の喪失を補完する他の置換基がプロトタイプに導入される場合。
【００４７】
そのリンカーは、一般に、すくなくとも２つの遊離結合価（プロトタイプについて１つおよびエステル化基について１〜３つ）を含む。多価リンカー基は、プロトタイプ上の２以上の部位で連結されて架橋を形成する、環状構造を形成するために使用され得る。次に、この架橋は、１以上のエステル化カルボキシルまたはホスホネート基で置換されるか、またはこのような基内に含まれるすくなくとも１つの原子を含む。さらに、このリンカーは、エステル化基および／またはプロトタイプの残りに共有結合によって結合される必要はなく、共有結合した原子のみからなる必要もない。本明細書中の基本的な基準を満たす任意の結合が、満足いくものである。例えば、キレート化または他の安定な非共有結合系による連結は、本明細書中で使用される場合、用語「結合」の範囲内に含まれるからである。
【００４８】
リンカーとしてはまた、ポリマー（例えば、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）および／またはアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復ユニットを含むポリマー）が挙げられる。他のリンカー基としては、二酸エステルおよびアミド（スクシネート、スクシンイミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含む）が挙げられる。
【００４９】
適切なリンカー基は、必要に応じて、モデル候補を、開示される候補化合物について本明細書中に記載される同じ様式（例えば、本明細書中に記載のエステルヒドロラーゼを使用するスクリーニング）で試験することによって、またはモデルリンカー含有候補化合物のＰＢＭＣ中における影響を研究することによって、予備スクリーニングする。
【００５０】
代表的なリンカーは、Ａ１部分構造−［Ｙ２−（Ｃ（Ｒ２）２）ｍ１２ａ］ｍ１２ｂＹ２Ｗ６−を有し、ここでＹ２、Ｒ２、ｍ１２ａおよびｍ１２ｂは、本明細書中他の箇所で規定され、Ｗ６は、１〜３個の遊離結合価を有するＷ３であり、プロトタイプは、遊離結合価でＹ２に結合される。しかし、多くの他の構造が、当業者に明らかであり、本明細書中に記載の手引きを使用して従来の手段によって調製され得る。
【００５１】
（規定される用語）
用語「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３がある。
【００５２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）と共にノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）。
【００５３】
「アルキニル」は、少なくとも１個の不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）と共にノルマル、第二級、第三級または環状炭素原子を含有するＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）。
【００５４】
「アルキレン」とは、１〜１８個の炭素原子の飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）など。
【００５５】
「アルケニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルケニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）。
【００５６】
「アルキニレン」とは、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分枝または直鎖または環状炭化水素ラジカルであって、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導された２個の一価ラジカル中心を有するものを意味する。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）。
【００５７】
「アリール」とは、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された６個〜２０個の炭素原子の一価芳香族炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されたラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個をアリールラジカルで置き換えた非環式アルキルラジカルを意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含有し、例えば、そのアルキル部分（例えば、アリールアルキル基のアルカニル基、アルケニル基またはアルキニル基）は、１個〜６個の炭素原子を有し、そしてアリール部分は、５個〜１４個の炭素原子を有する。
【００５９】
「置換アルキル」、「置換アリール」および「置換アリールアルキル」とは、それぞれ、１個またはそれ以上の水素原子をそれぞれ別個に置換基で置き換えたアルキル、アリールおよびアリールアルキルを意味する。典型的な置換基には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：−Ｘ、−Ｒ、−Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ−、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、−Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲであって、ここで、各Ｘは、別個に、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである；そして各Ｒは、別個に、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基もまた、同様に、置換され得る。
【００６０】
本明細書中で使用する「複素環」には、限定ではなく例として、以下の文献で記述された複素環が挙げられる：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に、１、３、４、６、７および９章；「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、１３、１４、１６、１９および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６。
【００６１】
複素環の例には、限定ではなく例として、以下が挙げられる：ピリジル、ジヒドロキシピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニルおよびイサチノイル。
【００６２】
限定ではなく例として、炭素が結合した複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位または６位、ピリダジンの３位、４位、５位または６位、ピリミジンの２位、４位、５位または６位、ピラジンの２位、３位、５位または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２位、４位または５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３位、４位または５位、アジリジンの２位または３位、アゼチジンの２位、３位または４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位または８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位または８位で結合される。さらに典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００６３】
限定ではなく例として、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらに典型的には、窒素が結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００６４】
「炭素環」とは、単環として３個〜７個の炭素原子または二環として７個〜１２個の炭素原子を有する飽和環、不飽和環または芳香環を意味する。単環式炭素環は、３個〜６個の環原子、さらに典型的には、５個〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、７個〜１２個の環原子（これらは、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置されている）、または９個または１０個の環原子（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置されている）を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニル、スピリルおよびナフチルが挙げられる。
【００６５】
「キラル」との用語は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な特性を有する分子を意味するのに対して、「アキラル」との用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせ可能な分子を意味する。
【００６６】
「立体異性体」との用語は、同じ化学構造を有するが空間における原子の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００６７】
「ジアステレオマー」とは、２個またはそれ以上のキラル中心を有するがそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）で分離し得る。
【００６８】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不可能な化合物の２種の立体異性体を意味する。
【００６９】
本明細書中で使用する立体化学的な定義および規定は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性形状で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる性能を有する。光学活性化合物を記述する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心の周りにある分子の絶対立体配置を示すのに使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、その化合物による平面偏光の回転の徴候を指定するのに使用され、（−）またはｌは、この化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を付けた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像体であること以外は、同じである。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ、このような異性体の混合物は、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれ、これは、化学反応またはプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も有さない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」との用語は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を意味し、これは、光学活性を欠いている。
【００７０】
本明細書中で記述した化合物を１個より多い同じ指定基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換するときはいつでも、それらの基は、同一または異なり得る、すなわち、各基は、別個に選択されることが分かる。
【００７１】
候補化合物は、すくなくとも１つのＡ１（これは、順に、１〜３個のＡ３基を含む）を含むが、少なくとも１つのＡ２基もまた含み得る。
【００７２】
Ａ１は、以下である：
【００７３】
【化３】
2006508634.tif 000004
Ａ２は、以下である：
【００７４】
【化４】
2006508634.tif 000005
Ａ３は、以下である：
【００７５】
【化５】
2006508634.tif 000006
Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）またはＮ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｙ２は、別個に、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）、Ｎ（Ｏ）（Ｒｘ）、Ｎ（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｏ）（ＯＲｘ）、Ｎ（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−である；
Ｒｘは、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｗ３、保護基または次式である：
【００７６】
【化６】
2006508634.tif 000007
Ｒｙは、別個に、Ｈ、Ｗ３、Ｒ２または保護基である；
Ｒ１は、別個に、Ｈ、または１個〜１８個の炭素原子を有するアルキルである；
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ１、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであるが、但し、Ｒ３がヘテロ原子と結合するとき、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄである；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２である；
Ｒ３ｂは、Ｙ１である；
Ｒ３ｃは、−Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ）、−ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲｘ）、−ＯＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−ＳＣ（Ｙ１）Ｒｘ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲｘ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｘ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲｘまたは−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（Ｒｘ）（Ｒｘ））である；
Ｒ４は、１個〜１８個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１８個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１８個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５である；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている；
Ｗ６は、１個、２個または３個のＡ３基で別個に置換されたＷ３である；
Ｗ７は、複素環であって、該複素環の窒素原子に結合され、０個、１個、または２個のＡ０基で別個に置換された複素環である；
Ｍ２は、０、１または２である；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、別個に０または１であり；そして
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０，１１または１２である。
【００７７】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換され得る。Ｗ５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子（例えば、３〜７個の環原子）を有し得る。これらのＷ５環は、３個の環原子を含有するとき、飽和であり、４個の環原子を含有するとき、飽和またはモノ不飽和であり、５個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和であり、そして６個の環原子を含有するとき、飽和、モノまたはジ不飽和、または芳香族である。
【００７８】
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環メンバー（２個〜６個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する単環または７個〜１０個の環メンバー（４個〜９個の炭素原子および１個〜３個のヘテロ原子（これは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される））を有する二環であり得る。Ｗ５複素環単環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））または５個または６個の環原子（３個〜５個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））を有し得る。Ｗ５複素環二環は、７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する；または９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子および１個〜２個のヘテロ原子（これは、ＮおよびＳから選択される））（これらは、ビシクロ［５，６］または［６，６］系として、配列されている）を有する。このＷ５複素環は、炭素、窒素、イオウまたは他の原子を介して、安定な共有結合により、Ｙ２に結合され得る。
【００７９】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５にはまた、例えば、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００８０】
【化７】
2006508634.tif 000008
Ｗ５炭素環および複素環は、別個に、０個〜３個のＲ２基（これは、上で定義されている）で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下が挙げられる：
【００８１】
【化８】
2006508634.tif 000009
【００８２】
【化９】
2006508634.tif 000010
置換フェニル炭素環の例には、以下が挙げられる：
【００８３】
【化１０】
2006508634.tif 000011
（実施形態）
以下の実施形態は、本発明の候補化合物で見出される種々の置換基についての好ましい選択を示す。各実施形態は、実施形態において列挙されていない各置換基およびあらゆる他の置換基と組み合わせて、挙げられた置換基（または置換基の組立）を示すとして解釈されるべきである。例えば、Ｗ３は、実施形態において特定される場合、Ｗ３は、固定されるが、残りの置換基は、Ａ３の定義内であり得る任意の組み合わせにおいて設定され得る。
【００８４】
一実施形態において、Ａ１は、以下である：
【００８５】
【化１１】
2006508634.tif 000012
一実施形態において、Ａ１は、以下である：
【００８６】
【化１２】
2006508634.tif 000013
Ａ３の実施態様には、Ｍ２が０の場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
【００８７】
【化１３】
2006508634.tif 000014
ここで、Ｍ１２ｂは、１であり、Ｙ１は、酸素であり、そしてＹ２ｂは、酸素（Ｏ）または窒素（Ｎ（Ｒｘ））である（例えば、以下のもの）：
【００８８】
【化１４】
2006508634.tif 000015
Ａ３の他の実施態様は、以下である：
【００８９】
【化１５】
2006508634.tif 000016
ここで、Ｗ５は、炭素環（フェニルまたは置換フェニル）である。このような実施態様には、以下のものが挙げられる：
【００９０】
【化１６】
2006508634.tif 000017
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である；Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である；そして該フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。Ａ３のこのような実施態様には、フェニルホスホンアミデート−アラネートエステルおよびフェニルホスホネート−ラクテートエステルが挙げられる：
【００９１】
【化１７】
2006508634.tif 000018
Ｒｘの実施態様には、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基が挙げられる：
【００９２】
【化１８】
2006508634.tif 000019
Ａ２の実施態様には、Ｗ３がＷ５である場合が挙げられる（例えば、以下のもの）：
【００９３】
【化１９】
2006508634.tif 000020
あるいは、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルまたは置換ピリジルである。
【００９４】
他の実施形態において、Ｗ４はＲ４であり得、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、Ｗ５ａは、必要に応じて、そして別個に、１個、２個または３個のＲ２基で置換されている。例えば、Ｗ５ａは、３，５−ジクロロフェニルであり得る。
【００９５】
Ａ１の実施形態は、以下である：
【００９６】
【化２０】
2006508634.tif 000021
ｎは、１〜１８の整数である；
Ａ３の実施形態は、必要に応じて、次式である：
【００９７】
【化２１】
2006508634.tif 000022
そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。例えば、Ｒ１は、Ｈであり得、そしてｎは、１であり得る。
【００９８】
Ａ１の実施態様は、必要に応じて、複素環リンカーを介してイミダゾール窒素に結合したホスホネート基を含む（例えば、以下のもの）：
【００９９】
【化２２】
2006508634.tif 000023
ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。このＡ３単位は、Ｗ５炭素環または複素環の環原子のいずれかに（例えば、二置換Ｗ５のオルト、メタ、またはパラ）結合され得る。
【０１００】
Ａ１は、必要に応じて、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個〜３個のＡ３基で置換されている。
【０１０１】
Ａ２は、必要に応じて、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３である。
【０１０２】
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
【０１０３】
Ｘ２およびＸ３は、別個に、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である。
【０１０４】
各Ｙ１は、別個に、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、２個の単結合または１個の二重結合で結合されている。
【０１０５】
Ｒ１は、必要に応じて、別個に、Ｈ、または１個〜１２個の炭素原子を有するアルキルである。
【０１０６】
Ｒ２は、別個に、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、別個に、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【０１０７】
Ｒ３は、必要に応じて、別個に、
【０１０８】
【化２２−１】
2006508634.tif 000024
である。
【０１０９】
Ｒ４は、必要に応じて、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニルである；
Ｒ５は、必要に応じて、別個に、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で置換されている；またはＲ５ａは、別個に、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキレン、２個〜１２個の炭素原子を有するアルケニレン、または２個〜１２個の炭素原子を有するアルキニレンであり、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンのいずれか１個は、０個〜３個のＲ３基で置換されている。
【０１１０】
Ｒ６ａは、別個に、Ｈ、またはエーテル形成基またはエステル形成基である。
【０１１１】
Ｒ６ｂは、別個に、Ｈ、アミノ用の保護基、またはカルボキシ含有化合物の残基である。
【０１１２】
Ｒ６ｃは、別個に、Ｈ、またはアミノ含有化合物の残基である。
【０１１３】
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｗ５である。
【０１１４】
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、別個に、０個〜３個のＲ２基で置換されている。
【０１１５】
ｍ１は、別個に、０〜１２の整数であり、ここで、Ａ１、Ａ２またはＡ３の各個々の実施形態内の全てのｍ１の合計は、１２以下である。
【０１１６】
ｍ２は、独立して、０〜２の整数である。
【０１１７】
別の実施形態において、Ａ１は−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は１つのＡ３基で置換されており、Ａ２は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、そして、Ａ３は−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
【０１１８】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０１１９】
【化２３】
2006508634.tif 000025
である。
【０１２０】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０１２１】
【化２４】
2006508634.tif 000026
である。
【０１２２】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０１２３】
【化２５】
2006508634.tif 000027
である。
【０１２４】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０１２５】
【化２６】
2006508634.tif 000028
であり、そして、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、独立して０個または１個のＲ２基で置換されている。
【０１２６】
１つの実施形態において、Ｍ１２ａは１である。
【０１２７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１２８】
【化２７】
2006508634.tif 000029
である。
【０１２９】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１３０】
【化２８】
2006508634.tif 000030
である。
【０１３１】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１３２】
【化２９】
2006508634.tif 000031
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１３３】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１３４】
【化３０】
2006508634.tif 000032
であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１３５】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１３６】
【化３１】
2006508634.tif 000033
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１３８】
【化３２】
2006508634.tif 000034
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１３９】
１つの実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。
【０１４０】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１４１】
【化３３】
2006508634.tif 000035
である。
【０１４２】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１４３】
【化３４】
2006508634.tif 000036
である。
【０１４４】
１つの実施形態において、Ｗ５は炭素環である。
【０１４５】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１４６】
【化３５】
2006508634.tif 000037
である。
【０１４７】
１つの実施形態において、Ｗ５はフェニルである。
【０１４８】
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
【０１４９】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１５０】
【化３６】
2006508634.tif 000038
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１５１】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１５２】
【化３７】
2006508634.tif 000039
であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１５３】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１５４】
【化３８】
2006508634.tif 000040
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１５６】
１つの実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。
【０１５７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１５８】
【化３９】
2006508634.tif 000041
であり、ここで、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ２基で置換されている。
【０１５９】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１６０】
【化４０】
2006508634.tif 000042
である。
【０１６１】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１６２】
【化４１】
2006508634.tif 000043
である。
【０１６３】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１６４】
【化４２】
2006508634.tif 000044
である。
【０１６５】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０１６６】
【化４３】
2006508634.tif 000045
である。
【０１６７】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０１６８】
【化４４】
2006508634.tif 000046
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１６９】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０１７０】
【化４５】
2006508634.tif 000047
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
【０１７１】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０１７２】
【化４６】
2006508634.tif 000048
である。
【０１７３】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０１７４】
【化４７】
2006508634.tif 000049
である。
【０１７５】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０１７６】
【化４８】
2006508634.tif 000050
である。
【０１７７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１７８】
【化４９】
2006508634.tif 000051
である。
【０１７９】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１８０】
【化５０】
2006508634.tif 000052
であり、そしてＲｘは式：
【０１８１】
【化５１】
2006508634.tif 000053
である。
【０１８２】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１８３】
【化５２】
2006508634.tif 000054
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１８４】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１８５】
【化５３】
2006508634.tif 000055
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１８６】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１８７】
【化５４】
2006508634.tif 000056
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｃは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１８８】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１８９】
【化５５】
2006508634.tif 000057
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９０】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１９１】
【化５６】
2006508634.tif 000058
であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０１９２】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１９３】
【化５７】
2006508634.tif 000059
である。
【０１９４】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１９５】
【化５８】
2006508634.tif 000060
であり、そしてＲｘは式：
【０１９６】
【化５９】
2006508634.tif 000061
である。
【０１９７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０１９８】
【化６０】
2006508634.tif 000062
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１９９】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２００】
【化６１】
2006508634.tif 000063
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２０１】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２０２】
【化６２】
2006508634.tif 000064
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０３】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２０４】
【化６３】
2006508634.tif 000065
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０５】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２０６】
【化６４】
2006508634.tif 000066
であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０２０７】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２０８】
【化６５】
2006508634.tif 000067
であり、そしてＡ３は式：
【０２０９】
【化６６】
2006508634.tif 000068
である。
【０２１０】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２１１】
【化６７】
2006508634.tif 000069
であり、Ａ３は式：
【０２１２】
【化６８】
2006508634.tif 000070
であり、そしてＲｘは式：
【０２１３】
【化６９】
2006508634.tif 000071
である。
【０２１４】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２１５】
【化７０】
2006508634.tif 000072
であり、Ａ３は式：
【０２１６】
【化７１】
2006508634.tif 000073
であり、Ｙ１ａはＯまたはＳであり、そしてＹ２ａはＯ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０２１７】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２１８】
【化７２】
2006508634.tif 000074
であり、Ｗ５ａは、０個または１個のＲ２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ３は式：
【０２１９】
【化７３】
2006508634.tif 000075
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２２０】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２２１】
【化７４】
2006508634.tif 000076
であり、Ｗ５ａは、０個または１個のＲ２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ３は式：
【０２２２】
【化７５】
2006508634.tif 000077
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２２３】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２２４】
【化７６】
2006508634.tif 000078
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２２５】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２２６】
【化７７】
2006508634.tif 000079
であり、そしてＡ３は式：
【０２２７】
【化７８】
2006508634.tif 000080
である。
【０２２８】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２２９】
【化７９】
2006508634.tif 000081
であり、Ａ３は式：
【０２３０】
【化８０】
2006508634.tif 000082
であり、そしてＲｘは式：
【０２３１】
【化８１】
2006508634.tif 000083
である。
【０２３２】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２３３】
【化８２】
2006508634.tif 000084
であり、Ａ３は式：
【０２３４】
【化８３】
2006508634.tif 000085
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、そしてＹ２ａは、Ｏ，Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０２３５】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２３６】
【化８４】
2006508634.tif 000086
であり、Ｗ５ａは、０個または１個のＲ２基で独立して置換された炭素環であり、Ａ３は式：
【０２３７】
【化８５】
2006508634.tif 000087
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２３８】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２３９】
【化８６】
2006508634.tif 000088
であり、ここで、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ２基で置換されている。
【０２４０】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２４１】
【化８７】
2006508634.tif 000089
であり、Ｗ５ａは炭素環または複素環であり、このＷ５ａは、独立して０個または１個のＲ２基で置換されており、Ａ３は式：
【０２４２】
【化８８】
2006508634.tif 000090
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２４３】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２４４】
【化８９】
2006508634.tif 000091
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２４５】
１つの実施形態において、Ａ２は式：
【０２４６】
【化９０】
2006508634.tif 000092
である。
【０２４７】
１つの実施形態において、Ａ２は式：
【０２４８】
【化９１】
2006508634.tif 000093
である。
【０２４９】
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
【０２５０】
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ２は結合であり、そしてＷ５は炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、必要に応じてかつ独立して１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている。
【０２５１】
１つの実施形態において、Ａ２は式：
【０２５２】
【化９２】
2006508634.tif 000094
であり、そしてＷ５ａは炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、必要に応じてかつ独立して１個、２個、または３個のＲ２基で置換されている。
【０２５３】
１つの実施形態において、Ｍ１２ａは１である。
【０２５４】
１つの実施形態において、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジルおよび置換ピリジルから選択される。
【０２５５】
１つの実施形態において、Ａ２は式：
【０２５６】
【化９３】
2006508634.tif 000095
である。
【０２５７】
１つの実施形態において、Ａ２は式：
【０２５８】
【化９４】
2006508634.tif 000096
である。
【０２５９】
１つの実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
【０２６０】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２６１】
【化９５】
2006508634.tif 000097
であり、そしてＡ３は式：
【０２６２】
【化９６】
2006508634.tif 000098
である。
【０２６３】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２６４】
【化９７】
2006508634.tif 000099
である。
【０２６５】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０２６６】
【化９８】
2006508634.tif 000100
である。
【０２６７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２６８】
【化９９】
2006508634.tif 000101
である。
【０２６９】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０２７０】
【化１００】
2006508634.tif 000102
である。
【０２７１】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２７２】
【化１０１】
2006508634.tif 000103
である。
【０２７３】
１つの実施形態において、Ｒ４はイソプロピルである。
【０２７４】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２７５】
【化１０２】
2006508634.tif 000104
であり、Ａ３は式：
【０２７６】
【化１０３】
2006508634.tif 000105
であり、そしてＹ１ａは、ＯまたはＳである。
【０２７７】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２７８】
【化１０４】
2006508634.tif 000106
であり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０２７９】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２８０】
【化１０５】
2006508634.tif 000107
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２８１】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２８２】
【化１０６】
2006508634.tif 000108
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２８３】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２８４】
【化１０７】
2006508634.tif 000109
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２８５】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２８６】
【化１０８】
2006508634.tif 000110
であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２８７】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２８８】
【化１０９】
2006508634.tif 000111
であり、ｎは１〜１８の整数であり、Ａ３は式：
【０２８９】
【化１１０】
2006508634.tif 000112
であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２９０】
１つの実施形態において、Ｒ１はＨであり、ｎは１である。
【０２９１】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０２９２】
【化１１１】
2006508634.tif 000113
であり、そしてＡ３は式：
【０２９３】
【化１１２】
2006508634.tif 000114
である。
【０２９４】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２９５】
【化１１３】
2006508634.tif 000115
である。
【０２９６】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０２９７】
【化１１４】
2006508634.tif 000116
である。
【０２９８】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０２９９】
【化１１５】
2006508634.tif 000117
である。
【０３００】
１つの実施形態において、Ｒｘは式：
【０３０１】
【化１１６】
2006508634.tif 000118
である。
【０３０２】
１つの実施形態において、Ａ３は式：
【０３０３】
【化１１７】
2006508634.tif 000119
である。
【０３０４】
１つの実施形態において、Ａ２は、
【０３０５】
【化１１８】
2006508634.tif 000120
、Ｙ２−Ｗ５およびＷ５から選択され、ここで、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、独立して０〜３個のＲ２基で置換されている。
【０３０６】
１つの実施形態において、Ａ３は、
【０３０７】
【化１１９】
2006508634.tif 000121
であり、そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０３０８】
１つの実施形態において、Ａ３は、
【０３０９】
【化１２０】
2006508634.tif 000122
であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０３１０】
１つの実施形態において、Ａ１は式：
【０３１１】
【化１２１】
2006508634.tif 000123
であり、Ａ３は式：
【０３１２】
【化１２２】
2006508634.tif 000124
であり、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、この炭素環または複素環は独立して０〜３個のＲ２基で置換されており、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０３１３】
１つの実施形態において、Ａ１は、
【０３１４】
【化１２３】
2006508634.tif 000125
であり、
Ａ３は式：
【０３１５】
【化１２４】
2006508634.tif 000126
であり、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３１６】
１つの実施形態において、Ａ１は、
【０３１７】
【化１２５】
2006508634.tif 000127
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３１８】
１つの実施形態において、Ａ１は、
【０３１９】
【化１２６】
2006508634.tif 000128
であり、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり、そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０３２０】
１つの実施形態において、Ａ２は、０〜３個のＲ２基で置換されたフェニルである。
【０３２１】
１つの実施形態において、Ｗ４は式：
【０３２２】
【化１２７】
2006508634.tif 000129
であり、ここで、ｎは１〜１８の整数であり、そしてＹ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０３２３】
１つの実施形態において、
Ａ１は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は１〜３個のＡ３基で置換されており；
Ａ２は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｗ３であり；
Ａ３は、−（Ｘ２−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｘ３）ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）であり；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（ＯＲ２）−、−Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−であり；
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、Ｎ（Ｎ（Ｒ２）（Ｒ２））であり、ここで、各Ｙ１は、二つの単結合または１つの二重結合により結合しており；
Ｒ１は、独立して、Ｈまたは１〜１２個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｒ３またはＲ４であり、ここで、各Ｒ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換されており；
Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ６ａ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−ＳＲ１、−ＳＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｃ（Ｏ）Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、−Ｃ（ＮＲ１）（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ１）（Ｒ６ｂ））、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ１））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｎ（Ｒ６ｂ））（Ｎ（Ｒ６ｂ）２）、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１）、＝Ｎ（Ｒ６ｂ）またはＷ５であり；
Ｒ４は、独立して、１〜１２個の炭素原子のアルキル、２〜１２個の炭素原子のアルケニル、または２〜１２個の炭素原子のアルキニルであり；
Ｒ５は、独立して、Ｒ４であり、ここで、各Ｒ４は、０〜３個のＲ３基で置換されている；
Ｒ５ａは、独立して、２〜１２個の炭素原子のアルキレン、２〜１２個の炭素原子のアルケニレン、または２〜１２個の炭素原子のアルキニレンであり、このアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの任意の１つが、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ６ａは、独立して、Ｈ、あるいはエーテル形成基またはエステル形成基であり；
Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、アミノのための保護基、またはカルボキシル含有化合物の残基であり；
Ｒ６ｃは、独立して、Ｈまたはアミノ含有化合物の残基であり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、独立して、０〜３個のＲ２基で置換され；
ｍ１は、独立して、０〜１２の整数であり、Ａ１、Ａ２、またはＡ３の個々の実施形態のそれぞれにおける全てのｍ１の合計は、１２以下であり；そして
ｍ２は、独立して、０〜２の整数である。
【０３２４】
１つの実施形態において、
Ａ１は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり、ここで、Ｗ３は、１個のＡ３基で置換され；
Ａ２は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｗ３であり；および
Ａ３は、−（Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２））ｍ１−Ｐ（Ｙ１）（Ｙ１Ｒ６ａ）（Ｙ１Ｒ６ａ）である。
【０３２５】
（保護基）
保護基の化学的部分構造は、幅広く変化する。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成における中間体として作用することである。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当該分野において周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照のこと。保護基は、しばしば、特定の官能基の反応性をマスクするため、所望の化学反応（例えば、順番どおりの様式および計画どおりの様式での化学結合の作製または破壊）の効率を支援するために利用される。官能基の保護は、例えば、極性、親油性（疎水性）、および他の特性によって、一般的な分析ツールで測定され得る。化学的に保護された中間体は、それ自体で生物学的に活性かもしれないし、不活性かもしれない。保護された化合物はまた、変えられた、いくつかの場合においては、最適化された、インビトロおよびインビボでの特性（例えば、細胞膜を介しての通過、および酵素的分解または酵素的分離に対する耐性）を示し得る。この役割において、保護された化合物は、それ自体で、治療的活性を示し得、化学的中間体または前駆体の役割に限定される必要はない。保護基は、脱保護に際して生理学的に受容可能である必要はないが、一般に、このような生成物が薬理学的に無毒であることがより望ましい。化合物は、保護されている官能基の反応性に加えて、他の物理的特性も変更される。
【０３２６】
本発明の文脈において、保護基の実施形態には、プロドラッグ部分および化学保護基が挙げられる。
【０３２７】
保護基は、利用可能であり、周知であり、そして使用されており、これらは、必要に応じて、合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製する経路または方法）の間に、その保護基との副反応を防止するために、使用される。大ていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかに関する決定、および化学保護基「ＰＲＴ」の性質は、（例えば、酸性状態、塩基性状態、酸化状態、還元状態または他の状態）に対して保護する反応の化学的性質およびその合成の意図した方向に依存している。これらのＰＲＴ基は、もし、その化合物が複数のＰＲＴで置換されるなら、同じである必要はなく、一般に、同じではない。一般に、ＰＲＴは、官能基（例えば、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基）を保護して、それにより、副反応を防止するか、そうでなければ、合成効率を促進するために、使用される。遊離の脱保護基を生じるための脱保護の順序は、意図した合成の方向、および遭遇する反応条件に依存しており、そして当業者により決定される任意の順序で、起こり得る。
【０３２８】
本発明の化合物の種々の官能基は、保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸または他の官能基のいずれであれ）に対する保護基は、「エーテル形成基またはエステル形成基」の実施形態である。エーテル形成基またはエステル形成基は、本明細書中で示した合成スキームにおいて、化学保護基として機能できる。しかしながら、一部のヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、当業者が理解するように、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で述べるように、アミドと共に含まれる。
【０３２９】
極めて多数のヒドロキシル保護基およびアミド形成基および対応する化学切断反応は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）で記述されている。また、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）。特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ  １−２０，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２，Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ２１−９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  ９５−１１７，Ｃｈａｐｔｅｒ  ４，Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １１８−１５４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ  １５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸用の保護基、および他の酸用の保護基については、以下で示すＧｒｅｅｎｅを参照。このような基には、限定ではなく例として、エステル、アミド、ヒドラジンなどが挙げられる。
【０３３０】
（エーテル保護基およびエステル保護基）
エステル形成基には、以下が挙げられる：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミデートエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステルおよびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、および（３）イオウエステル形成基（例えば、スルホネート、サルフェートおよびスルフィネート）。
【０３３１】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分あっても、そうでなくてもよく、すなわち、それらは、加水分解切断または酵素切断または改変に対して感受性であっても、そうでなくてもよい。特定のホスホネート部分は、殆どまたはほぼ全ての代謝条件下にて、安定である。例えば、ホスホン酸ジアルキル（ここで、そのアルキル基は、２個またはそれ以上の炭素である）は、加水分解の速度が遅いために、インビボで、適当な安定性を有し得る。
【０３３２】
ホスホネートプロドラッグ部分に関連して、ホスホン酸について、多数の構造的な多様なプロドラッグが記述されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３４：１１２−１４７（１９９７））、これらは、本発明の範囲内に含まれる。ホスホネートエステル形成基の代表的な実施形態は、以下の式を有する下部構造Ａ３におけるフェニル炭素環である：
【０３３３】
【化１２８】
2006508634.tif 000130
ここで、ｍ１は、１、２、３、４、５、６、７または８であり、そしてこのフェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換されている。また、Ｙ１がＯである実施形態では、乳酸エステルが形成される。あるいは、Ｙ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）またはＮ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホノアミデートエステルが得られる。Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり得る。
【０３３４】
そのエステル形成の役割では、保護基は、典型的には、任意の酸性基（例えば、限定ではなく例として、−ＣＯ２Ｈまたは−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基）に結合され、それにより、−ＣＯ２Ｒｘが得られ、ここで、Ｒｘは、本明細書中に規定される。Ｒｘとしては、例えば、ＷＯ９５／０７９２０で列挙したエステル基が挙げられる。
【０３３５】
保護基の例には、以下が挙げられる：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上記）またはアリール。これらの芳香族基は、必要に応じて、多環式または単環式である。例には、フェニル、スピリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル、２−チエニルおよび３−チエニル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリル、３−イソキサゾリルおよび４−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、３−ピラゾリルおよび４−ピラゾリル、１−ピリジニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル、および１−ピリミジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルおよび５−ピリミジニルが挙げられる；Ｃ３〜Ｃ１２複素環またはアリール：ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル。このような基には、２−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、３−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルおよび４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニルおよび４−エトキシフェニル、２，３−ジエトキシフェニル、２，４−ジエトキシフェニル、２，５−ジエトキシフェニル、２，６−ジエトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニルおよび３，５−ジエトキシフェニル、２−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−５−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−エトキシ−６−ヒドロキシフェニルおよび３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−Ｏ−アセチルフェニル、３−Ｏ−アセチルフェニルおよび４−Ｏ−アセチルフェニル、２−ジメチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニルおよび４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルメルカプトフェニル、３−メチルメルカプトフェニルおよび４−メチルメルカプトフェニル、２−ハロフェニル、３−ハロフェニルおよび４−ハロフェニル（２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび４−フルオロフェニル、および２−クロロフェニル、３−クロロフェニルおよび４−クロロフェニルを含む）、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルおよび３，５−ジメチルフェニル、２，３−ビスカルボキシエチルフェニル、２，４−ビスカルボキシエチルフェニル、２，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，６−ビスカルボキシエチルフェニル、３，４−ビスカルボキシエチルフェニルおよび３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニルおよび３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジハロフェニル、２，４−ジハロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジハロフェニル、３，４−ジハロフェニルおよび３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルおよび３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−ハロアルキルフェニル、３−ハロアルキルフェニルおよび４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルフェニルを含む））、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルおよび４−シアノフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニルおよび４−ニトロフェニル、２−ハロアルキルベンジル、３−ハロアルキルベンジルおよび４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニル、および２−トリクロロメチルフェニル、３−トリクロロメチルフェニルおよび４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル（２−エチルサリチルフェニル、３−エチルサリチルフェニルおよび４−エチルサリチルフェニルを含む））、２−アセチルフェニル、３−アセチルフェニルおよび４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−シヒドロキシビフェニル、２−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、３−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノールおよび４−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【０３３６】
【化１２９】
2006508634.tif 000131
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；および置換Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニルおよび−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）であって、これは、そのアリール部分において、３個〜５個のハロゲン原子または１個〜２個の以下から選択される原子または基で置換されている：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む））、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル；アルコキシエチル［Ｃ１〜Ｃ６アルキル（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含む）］；置換アルキルであって、これは、アリールについて上で示した基のいずれか、特に、ＯＨまたは１個〜３個のハロ原子で置換されている（−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）；
【０３３７】
【化１３０】
2006508634.tif 000132
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
炭素５個または６個の単糖類、二糖類またはオリゴ糖類（３個〜９個の単糖類残基）；
トリグリセリド（例えば、α−Ｄ−β−ジグリセリド）（ここで、グリセリド脂質を構成する脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和のＣ６〜２６脂肪酸、Ｃ６〜１８脂肪酸またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）であって、これらは、そのトリグリセリドのグリセリル酸素を介して、本明細書中の親化合物のアシルに結合している；
リン脂質であって、これは、リン脂質のホスフェートを介して、カルボキシル基に結合している；
フタリジル（これは、Ｃｌａｙｔｏｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１の図１で示されている）；
環状カルボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏら、、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）であって、ここで、Ｒｄは、Ｒ１、Ｒ４またはアリールである）；および
【０３３８】
【化１３１】
2006508634.tif 000133
。
【０３３９】
本発明の化合物の水酸基は、必要に応じて、ＷＯ９４／２１６０４で開示されたＩＩＩ基、ＩＶ基またはＶ基の１個で置換されているか、またはイソプロピルで置換されている。
【０３４０】
さらなる実施形態として、表Ａは、保護基エステル部分（これは、例えば、酸素を介して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合できる）の例を列挙している。いくつかのアミデートもまた示され、これらは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に直接結合される。構造１〜５、８〜１０および１６、１７、１９〜２２のエステルは、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中にて、遊離水酸基を有する本明細書中の化合物を、対応するハロゲン化物（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣｓＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と反応させることにより、合成される。保護する化合物がホスホネートであるとき、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、そのアルコールまたはアルコキシド塩（または１３、１４および１５のような化合物の場合、対応するアミン）を、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または他の活性化ホスホネート）と反応させることにより、合成される。
【０３４１】
【化１３２】
2006508634.tif 000134
＃−キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）またはラセミ化合物である。
【０３４２】
本明細書中で使用するのに適当な他のエステルは、ＥＰ特許第６３２０４８号で記述されている。
【０３４３】
保護基はまた、「二重エステル」形成プロ官能性（例えば、以下のもの）を含有する：−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、
【０３４４】
【化１３３】
2006508634.tif 000135
−ＣＨ２ＳＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＯＮ（ＣＨ３）２、または構造−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）もしくは−ＣＨ（Ｒ１またはＷ５）（（ＣＯ）ＯＲ３８）のアルキル−アシルオキシアルキル基またはアリール−アシルオキシアルキル基（これらは、その酸性基の酸素に結合している）であって、ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基またはアルキルアリール基である（米国特許第４９６８７８８を参照）。しばしば、Ｒ３７およびＲ３８は、嵩張った基（例えば、分枝アルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組合せ（１個〜６個の炭素原子を有するノルマルアルキル、第二級アルキル、イソアルキルおよび第三級アルキルを含む））である。一例には、ピバロイルメチル基がある。これらは、経口投与用のプロドラッグとともに特に有用である。このような有用な保護基の例には、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体があり、これらには、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、
【０３４５】
【化１３４】
2006508634.tif 000136
；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ１１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ１０Ｈ１５、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５が挙げられる。
【０３４６】
プロドラッグの目的のためには、典型的に選択されるエステルは、抗生物質に従来使用されていたもの（特に、環状カルボネート、二重エステル、またはフタリジルエステル、アリールエステルまたはアルキルエステル）である。
【０３４７】
一部の実施形態では、この保護酸性基は、その酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシ含有官能基の残基である。他の実施形態では、この酸官能基を保護するために、アミノ化合物が使用される。適当なヒドロキシル含有官能基またはアミノ含有官能基の残基は、上記に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０で見られる。アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチドまたはアリールアルコールは、特に重要である。典型的なアミノ酸、ポリペプチドおよびカルボキシル−エステル化アミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８ページおよび関連したテキストで記述されている。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明白に教示しているが、このようなアミデートは、本明細書中で示した酸基のいずれかで形成されることが分かり、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０で示されている。
【０３４８】
酸官能基を保護するのに適当なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０で記述されており、再度、この’９２０公報のホスホネートと同様に、本明細書中の酸基を使って、同じエステルが形成できることが分かる。典型的なエステル基は、少なくとも、ＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３ページ（Ｒ３１またはＲ３５）、１０５ページの表、および２１〜２３ページ（Ｒとして）で規定されている。非置換アリール、例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはヒドロキシ置換、ハロ置換、アルコキシ置換、カルボキシ置換および／またはアルキルエステルカルボキシ置換の、アリールまたはアルキルアリール（特に、フェニル、オルト−エトキシフェニルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチル酸Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエステル））のエステルは、特に重要である。
【０３４９】
この保護酸性基は、特に、ＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを使用するとき、経口投与用のプロドラッグとして、有用である。しかしながら、本発明の化合物を経口経路により効果的に投与するために、この酸基を保護することは、必須ではない。保護基（特に、アミノ酸アミデートまたは置換アリールエステルおよび非置換アリールエステル）を有する本発明の化合物は、全身投与または経口投与するとき、インビボで加水分解切断可能であり、遊離の酸が得られる。
【０３５０】
その酸性ヒドロキシルの１個またはそれ以上は、保護される。もし、１個より多い酸性基を保護するなら、同一または異なる保護基が使用され、例えば、それらのエステルは、同一であっても異っていてもよいか、または混合したアミデートおよびエステルが使用され得る。
【０３５１】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８ページ）で記述された典型的なヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテルおよび置換アルキルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、エステル（スルホン酸エステルおよびカルボネートを含む）が挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換メチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロプチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル））；
置換エチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル）；
置換ベンジルエーテル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリルおよび４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、ｐ−ポリ−フェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル（ｌｅｖｅｕｌｉｎａｔｅ））、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバリン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、安息香酸ｐ−フェニル、安息香酸２，４，６−トリメチル（メシトエート））；
カルボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカルボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジジチオカルボネート）；
切断を助ける基（２−ヨードベンゾエート、酪酸４−アジド、ペンタン酸４−ニトロ−４−メチル、安息香酸ｏ−（ジブチロメチル）、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカルボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；多様なエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトネート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、スルフェン酸２，４−ジニトロフェニル）；および
スルホネート（サルフェート、スルホン酸メチル（メシレート）、スルホン酸ベンジル、トシレート）。
【０３５２】
典型的な１，２−ジオール保護基（それゆえ、一般に、２個のＯＨ基が保護官能基と一緒になる場合）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８−１４２ページで記述されており、これらには、環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カルボネート、環状ボロネート、ボロン酸エチルおよびボロン酸フェニル。
【０３５３】
さらに典型的には、１，２−ジオール保護基には、表Ｂで示したもの、さらに典型的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタールおよびアリールアセタールが挙げられる。
【０３５４】
【化１３５】
2006508634.tif 000137
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０３５５】
（アミノ保護基）
他のセットの保護基には、Ｇｒｅｅｎｅの３１５〜３８５ページで記述された典型的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらには、以下が挙げられる：
カルバメート：（メチルおよびエチル、９−フルオレニルメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
切断を助ける基：（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解切断できる基：（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
多様なカルバメート：（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、ｌ−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド：（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリニル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
切断を助けるアミド：（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルアミンおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体：（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体：（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｏｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−または−タングステン）］カルベニル、Ｎ−銅キレートまたはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体：（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体：（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体およびＮ−スルフェニル誘導体：（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）。
【０３５６】
より代表的には保護アミノ基には、カルバメートおよびアミド、なおより代表的には−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）用のプロドラッグとして有用な他の保護基には、以下がある：
【０３５７】
【化１３６】
2006508634.tif 000138
例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ、Ｊ．ら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照。
【０３５８】
（アミノ酸保護基およびポリペプチド保護基およびアミノ酸結合体およびポリペプチド結合体）
本発明の化合物のアミノ酸保護基またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここで、Ｒ１５は、Ｈ、アミノ酸またはポリペプチド残基であるか、またはＲ５であり、そしてＲ１６は、以下で定義されている。
【０３５９】
Ｒ１６は、低級アルキルまたは低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）であり、これは、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシル、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシドおよび／またはアルキルホスフェートで置換されている。Ｒ１６はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１６＝−ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１６は、一般に、天然に存在するアミノ酸（例えば、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２および−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ２）の側鎖である。Ｒ１６には、また、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルが挙げられる。
【０３６０】
保護基の他のセットには、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２におけるように、アミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る、
一般的に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、これは、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボニル基を含有する。一般に、このアミノ酸は、自然界で見られ、すなわち、生体物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）で検出できる。適当なアミノ酸には、典型的には、αアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換α炭素原子で１個のカルボキシル基の炭素原子から分離された１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。疎水性残基（例えば、モノ−もしくはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）は、特に重要である。これらの残基は、その親薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。典型的には、この残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含有しない。
【０３６１】
天然に生じるアミノ酸残基には、植物、動物または微生物（特に、それらのタンパク質）で自然界で見られる残基がある。ポリペプチドは、最も典型的には、実質的に、このような天然に生じるアミノ酸残基から構成される。これらのアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンがある。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用されるアミノ酸の全ては、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。それに加えて、他のペプチドミメティックもまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ著、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照。
【０３６２】
保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドであるとき、これらは、必要に応じて、置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されているか、または置換基Ａ１、Ａ２もしくはＡ３のＲ３にて置換されている。これらの結合体は、そのアミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ３またはＲ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、親化合物にある任意の部位の１個だけが、本明細書中で記述しているように、アミノ酸でアミド化されるが、１個より多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノもしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノもしくはカルボキシル基が、この親官能基に結合される。すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するのに使用される。しかし、またはこれらの基は、以下でさらに記述するように、これらの結合体の合成中に保護される必要があり得る。
【０３６３】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシ含有側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１により遮断されるか、Ｒ５とエステル化されるか、またはアミド化されることが分かる。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１で遮断されるか、またはＲ５で置換される。
【０３６４】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基とのこのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。これらのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。この親化合物の遊離酸または塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
【０３６５】
アミノ酸残基が１個またはそれ以上のキラル中心を含有するとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当なとき）ラセミ化合物、スケールメート化合物またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、もし、これらの中間体が、（それらのアミドを有機酸または遊離アミンの化学中間体として使用する場合のように）、非酵素的に加水分解されるなら、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素分解および酵素加水分解の両方を受け易く、胃腸管でアミノ酸またはジペプチジル輸送系によりさらに効率的に輸送されるので、より多目的に使える。
【０３６６】
その残基がＲｘまたはＲｙで表わされる適当なアミノ酸の例には、以下が挙げられる：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸）；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リジン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジンおよびジアミノ酪酸）；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸）；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−またはジ−アルキル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ８分枝またはノルマル）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノイソアミル酢酸、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸）；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、β−、γ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他のイオウ含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテルを含む；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニン類似物および誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、イオウまたはハロ−置換フェニルを含有する）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チオニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファン類似物および誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含めて）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含めて）；および
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含めて）。
【０３６７】
ポリペプチドは、アミノ酸の重合体であり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、次のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドには、ジヘプチド、低級ポリペプチド（約１５００〜５０００  ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、必要に応じて、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれ以上の残基を含有し、そして適当には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同的である。それらには、酵素（例えば、過酸化水素分解酵素）だけでなく、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または免疫応答を惹起することが望まれるものに対する任意の種類の抗体またはタンパク質）が挙げられる。このポリペプチドの性質および素性は、広く変わり得る。
【０３６８】
ポリペプチドアミダーゼは、そのポリペプチド（もし、それを投与する動物において、免疫原ではないなら）または本発明の化合物の残部にある抗原決定基のいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
【０３６９】
親非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の診断または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物とポリペプチドとの結合体は、一般に、密接に相同する動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。従って、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はないかもしれないが、その最終生成結合体は、このような動物の少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、必要に応じて、酸性ヘテロ原子に近接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド溶解酵素切断部位を含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド溶解酵素により認識される残基の特定の配列）によって隣接される。
【０３７０】
本発明のポリペプチド結合体を切断するためのペプチド溶解酵素は、周知であり、これには、特にカルボキシペプチダーゼが挙げられる。カルボキシペプチダーゼは、Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化し、特定のＣ末端配列について多くの場合特異的である。そのような酵素およびその基質要件は、一般に周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を介して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである実施形態において、このペプチドは、適切なペプチド溶解酵素によって切断されて、近位のアミノ酸残基のカルボキシルが残って、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されることが予想される。
【０３７１】
適切なジペプチヂジル基（その１文字コードにより示される）は、ＡＡ、ＡＲ、ＡＮ、ＡＤ、ＡＣ、ＡＥ、ＡＱ、ＡＧ、ＡＨ、ＡＩ、ＡＬ、ＡＫ、ＡＭ、ＡＦ、ＡＰ、ＡＳ、ＡＴ、ＡＷ、ＡＹ、ＡＶ、ＲＡ、ＲＲ、ＲＮ、ＲＤ、ＲＣ、ＲＥ、ＲＱ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＬ、ＲＫ、ＲＭ、ＲＦ、ＲＰ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＷ、ＲＹ、ＲＶ、ＮＡ、ＮＲ、ＮＮ、ＮＤ、ＮＣ、ＮＥ、ＮＱ、ＮＧ、ＮＨ、ＮＩ、ＮＬ、ＮＫ、ＮＭ、ＮＦ、ＮＰ、ＮＳ、ＮＴ、ＮＷ、ＮＹ、ＮＶ、ＤＡ、ＤＲ、ＤＮ、ＤＤ、ＤＣ、ＤＥ、ＤＱ、ＤＧ、ＤＨ、ＤＩ、ＤＬ、ＤＫ、ＤＭ、ＤＦ、ＤＰ、ＤＳ、ＤＴ、ＤＷ、ＤＹ、ＤＶ、ＣＡ、ＣＲ、ＣＮ、ＣＤ、ＣＣ、ＣＥ、ＣＱ、ＣＧ、ＣＨ、ＣＩ、ＣＬ、ＣＫ、ＣＭ、ＣＦ、ＣＰ、ＣＳ、ＣＴ、ＣＷ、ＣＹ、ＣＶ、ＥＡ、ＥＲ、ＥＮ、ＥＤ、ＥＣ、ＥＥ、ＥＱ、ＥＧ、ＥＨ、ＥＩ、ＥＬ、ＥＫ、ＥＭ、ＥＦ、ＥＰ、ＥＳ、ＥＴ、ＥＷ、ＥＹ、ＥＶ、ＱＡ、ＱＲ、ＱＮ、ＱＤ、ＱＣ、ＱＥ、ＱＱ、ＱＧ、ＱＨ、ＱＩ、ＱＬ、ＱＫ、ＱＭ、ＱＦ、ＱＰ、ＱＳ、ＱＴ、ＱＷ、ＱＹ、ＱＶ、ＧＡ、ＧＲ、ＧＮ、ＧＤ、ＧＣ、ＧＥ、ＧＱ、ＧＧ、ＧＨ、ＧＩ、ＧＬ、ＧＫ、ＧＭ、ＧＦ、ＧＰ、ＧＳ、ＧＴ、ＧＷ、ＧＹ、ＧＶ、ＨＡ、ＨＲ、ＨＮ、ＨＤ、ＨＣ、ＨＥ、ＨＱ、ＨＧ、ＨＨ、ＨＩ、ＨＬ、ＨＫ、ＨＭ、ＨＦ、ＨＰ、ＨＳ、ＨＴ、ＨＷ、ＨＹ、ＨＶ、ＩＡ、ＩＲ、ＩＮ、ＩＤ、ＩＣ、ＩＥ、ＩＱ、ＩＧ、ＩＨ、ＩＩ、ＩＬ、ＩＫ、ＩＭ、ＩＦ、ＩＰ、ＩＳ、ＩＴ、ＩＷ、ＩＹ、ＩＶ、ＬＡ、ＬＲ、ＬＮ、ＬＤ、ＬＣ、ＬＥ、ＬＱ、ＬＧ、ＬＨ、ＬＩ、ＬＬ、ＬＫ、ＬＭ、ＬＦ、ＬＰ、ＬＳ、ＬＴ、ＬＷ、ＬＹ、ＬＶ、ＫＡ、ＫＲ、ＫＮ、ＫＤ、ＫＣ、ＫＥ、ＫＱ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＫ、ＫＭ、ＫＦ、ＫＰ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＷ、ＫＹ、ＫＶ、ＭＡ、ＭＲ、ＭＮ、ＭＤ、ＭＣ、ＭＥ、ＭＱ、ＭＧ、ＭＨ、ＭＩ、ＭＬ、ＭＫ、ＭＭ、ＭＦ、ＭＰ、ＭＳ、ＭＴ、ＭＷ、ＭＹ、ＭＶ、ＦＡ、ＦＲ、ＦＮ、ＦＤ、ＦＣ、ＦＥ、ＦＱ、ＦＧ、ＦＨ、ＦＩ、ＦＬ、ＦＫ、ＦＭ、ＦＦ、ＦＰ、ＦＳ、ＦＴ、ＦＷ、ＦＹ、ＦＶ、ＰＡ、ＰＲ、ＰＮ、ＰＤ、ＰＣ、ＰＥ、ＰＱ、ＰＧ、ＰＨ、ＰＩ、ＰＬ、ＰＫ、ＰＭ、ＰＦ、ＰＰ、ＰＳ、ＰＴ、ＰＷ、ＰＹ、ＰＶ、ＳＡ、ＳＲ、ＳＮ、ＳＤ、ＳＣ、ＳＥ、ＳＱ、ＳＧ、ＳＨ、ＳＩ、ＳＬ、ＳＫ、ＳＭ、ＳＦ、ＳＰ、ＳＳ、ＳＴ、ＳＷ、ＳＹ、ＳＶ、ＴＡ、ＴＲ、ＴＮ、ＴＤ、ＴＣ、ＴＥ、ＴＱ、ＴＧ、ＴＨ、ＴＩ、ＴＬ、ＴＫ、ＴＭ、ＴＦ、ＴＰ、ＴＳ、ＴＴ、ＴＷ、ＴＹ、ＴＶ、ＷＡ、ＷＲ、ＷＮ、ＷＤ、ＷＣ、ＷＥ、ＷＱ、ＷＧ、ＷＨ、ＷＩ、ＷＬ、ＷＫ、ＷＭ、ＷＦ、ＷＰ、ＷＳ、ＷＴ、ＷＷ、ＷＹ、ＷＶ、ＹＡ、ＹＲ、ＹＮ、ＹＤ、ＹＣ、ＹＥ、ＹＱ、ＹＧ、ＹＨ、ＹＩ、ＹＬ、ＹＫ、ＹＭ、ＹＦ、ＹＰ、ＹＳ、ＹＴ、ＹＷ、ＹＹ、ＹＶ、ＶＡ、ＶＲ、ＶＮ、ＶＤ、ＶＣ、ＶＥ、ＶＱ、ＶＧ、ＶＨ、ＶＩ、ＶＬ、ＶＫ、ＶＭ、ＶＦ、ＶＰ、ＶＳ、ＶＴ、ＶＷ、ＶＹおよびＶＶである。
【０３７２】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護されるべきである場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生じ、この遊離カルボキシルを有するＸ４は、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予期される。Ｘ５のカルボキシ基は、必要に応じて、ベンジルを用いてエステル化される。
【０３７３】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、既知の輸送特性、および／または腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響し得るペプチダーゼに対する感受性に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。従って、輸送コンピテントペプチドは、そのアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。Ｄ型の１つ以上のアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドがまた、ペプチド輸送と適合し、本発明のアミド化化合物において利用され得る。Ｄ型のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を減少するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するその相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡについての質の悪い基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼについての質の悪い基質であり、遊離カルボキシル末端の最後から２番目のｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰについての質の悪い基質である。同様の考慮事項がまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性または比較的感受性のいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのような乏しくしか切断されないポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためのタンパク質への結合のために有用である。
【０３７４】
プロトタイプ化合物は、ホスホネート部分中のリン原子と結合し得る、少なくとも１つの官能基を含む。候補ホスホネート化合物は、所望の作用部位（例えば、リンパ系細胞内）に到達した後で、細胞内で切断される。これが起きる機構については、実施例において下でさらに記載する。記載するように、ホスホネートの遊離酸は、細胞内でリン酸化される。
【０３７５】
前述の内容から、多くの種々のプロトタイプが本発明に従って誘導体化され得ることは明らかである。多くのこのようなプロトタイプが、本明細書において詳細に述べられる。しかし、本発明に従う誘導体化についての抗ＨＩＶ薬物のファミリーおよびそれらの特定のメンバーの考察は、網羅的であることは意図せず、単なる例示であることが理解されるべきである。
【０３７６】
プロトタイプ化合物が複数の反応性ヒドロキシル官能基を有する場合、中間体および最終生成物の混合物が得られ得る。全てのヒドロキシル基がほぼ同等な反応性である異常な場合において、単一の優先的な生成物を予測することはできない。これは、各一置換の生成物がほぼ等量で得られる一方で、より少ない量の多置換の候補化合物が生じるためである。しかし、一般的に言うと、ヒドロキシル基の１つは、他のヒドロキシル基よりも置換されやすく、例えば、１級ヒドロキシルは２級ヒドロキシルよりも反応性であり、妨害を受けないヒドロキシルは妨害を受けているヒドロキシルよりも反応性である。結果として、主要な生成物は、最も反応性のヒドロキシルが誘導体化されている一置換生成物であり、他の一置換生成物および多置換生成物は、少量の生成物として得られ得る。
【０３７７】
（立体異性体）
候補化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子）を有し得る。従って、これらの化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含む）のラセミ混合物を含む。さらに、これらの化合物は、濃縮または分解された、任意または全ての不斉原子における光学異性体を含む。換言すると、記述から明らかであるキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマーの混合物の両方、ならびに、エナンチオマーのパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない、単離または合成された個々の光学異性体はすべて、候補化合物としての使用に適切である。ラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学的に活性な補助剤（ａｄｊｕｎｃｔ）（例えば、酸または塩基）と形成されたジアステレオマーの塩の分離、そしてそれに続く光学的な物質への再変換）を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体へと分離される。大部分の例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始まる立体特異的な反応を用いて、合成される。
【０３７８】
これらの化合物はまた、特定の場合において、互変性異性体としても存在し得る。全てではないが、１つの非局在性共鳴構造が示され得、これらの形態のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。例えば、エン−アミン互変体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系で存在し得、そしてこれらの可能な互変形態の全てが本発明の範囲内である。
【０３７９】
候補化合物における使用のために、最適なリン酸原子の絶対配置は、ＧＳ−７３４０の構成であり、実施例において示される。
【０３８０】
（塩および水和物）
本発明の化合物の任意のものについての任意の言及は、それらの生理学的に受容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４のアルキルである））から得られる塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）の塩；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）の塩；および無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。
【０３８１】
ヒドロキシル基を有する化合物の生理学的に受容可能な塩としては、適切なカチオン（例えば、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキル基である））と結合した上記化合物のアニオンが挙げられる。
【０３８２】
治療的使用のために、候補化合物中の活性成分の塩は、生理学的に受容可能である。すなわち、それらの塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかし、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩についても、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製において、用途が見出され得る。生理学的に受容可能な酸または塩基に由来するか否かを問わず、全ての塩が本発明の範囲内にある。
【０３８３】
例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む候補化合物の薬学的に受容可能な非毒性の塩は、本明細書の範囲内である。このような塩としては、適切なカチオン（例えば、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオン）と酸性アニオン部分、代表的には、カルボン酸との結合により得られた塩が挙げられ得る。
【０３８４】
金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより調製される。このような方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含む塩である。より可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性の高い塩の溶液から沈殿し得る。
【０３８５】
それに加えて、塩基中心（典型的には、アミン）または酸性基に、ある種の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）を酸付加することから、形成され得る。最後に、本明細書中の組成物は、本発明の化合物を、それらの非イオン化形状だけでなく双性イオン形状および水和物のように化学量論量の水と配合して含有することが理解できるはずである。
【０３８６】
また、その候補化合物とアミノ酸との塩も、本発明の範囲内である。上記アミノ酸のいずれか（特に、タンパク質成分として見られる天然に生じるアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、典型的には、塩基性基または酸性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸）または中性基を備えた側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０３８７】
（抗ＨＩＶ活性のアッセイ方法）
候補化合物の抗ＨＩＶ活性は、本明細書の先に記載した、増殖、複製、またはＨＩＶ感染の他の特徴の阻害を決定するための公知の任意の方法（直接的または間接的なＨＩＶ活性の検出方法を含む）によってアッセイされる。定量的、定性的、および半定量的なＨＩＶ活性の決定方法が、全て意図される。代表的には、当該分野で公知のインビトロまたは細胞培養物スクリーニング方法の任意の１つが、例えば、ヒトにおける臨床試験、動物モデルの研究（ＳＩＶ）などのように、行われる。候補化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果は、細胞培養物のアッセイと相関しないかもしれないことに留意すべきである。従って、細胞ベースのアッセイは、しばしば、主なスクリーニングツールである。約５×１０−６Ｍ未満、代表的には約１×１０−７Ｍ未満、および好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のインビトロでのＫｉ（阻害定数）を有する候補化合物が、インビボでの開発について好ましいが、さらなる開発のための候補化合物の選択における分析点が、本質的に選択項目である。
【０３８８】
（薬学的処方物）
インビボでのさらなる開発のために選択された候補化合物は、キャリアおよび賦形剤（これには、通常の慣行に従って、選択される）で処方され得る。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。全ての製剤は、必要に応じて、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で述べられているもの）を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストラン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。これらの製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０３８９】
これらの活性成分を単独で投与することが可能であるのに対して、それらを医薬品製剤として提示することは、好まれ得る。本発明の製剤（これらは、動物およびヒトの両方の用途に使用される）は、１種またはそれ以上の受容可能な担体および必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも１種の活性成分（これは、上で定義した）を含有する。これらの担体は、その製剤の他の成分と相溶性であるという意味で、「受容可能」でなければならず、また、そのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。
【０３９０】
これらの製剤には、前述の投与経路に適当なものが挙げられる。これらの製剤は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学で周知の方法のいずれかにより、調製され得る。技術および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見られる。このような方法は、その活性成分を担体（これは、１種またはそれ以上の補助成分を構成する）と会合させる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、この活性成分を液状担体または細かく分割した固体担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０３９１】
経口投与に適当な候補化合物の処方物は、別個の単位（例えば、カプセル、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または錠剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油形液体乳濁液または油中水形液体乳濁液として、提供され得る。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０３９２】
錠剤は、必要に応じて、１種またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより、製造され得る。圧縮した錠剤は、適当な機械にて、自由流動形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒であって、これは、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合される）を圧縮することにより、調製され得る。成形した錠剤は、適当な機械において、粉末化した活性成分および適当な担体（これは、不活性液状希釈剤で湿潤されている）の混合物を成形することにより、製造され得る。これらの錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印され得、また、必要に応じて、そこから活性成分ゆっくりとまたは制御して放出するように処方される。
【０３９３】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）の感染には、これらの製剤は、好ましくは、局所軟膏またはクリームとして適用され、これは、この活性成分を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％を段階的に加えた０．１％と２０％との間の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含有する。軟膏で処方するとき、これらの活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかで、使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油形クリーム基剤を有するクリームで、処方され得る。
【０３９４】
もし望ましいなら、このクリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、２個またはそれ以上の水酸基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含めて）およびそれらの混合物））が挙げられ得る。これらの局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含有し得る。このような皮膚浸透性向上剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が挙げられる。
【０３９５】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（これは、それ以外にも、排出促進剤として知られている）を含有し得るのに対して、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪およびオイルの両方との混合物を含有する。好ましくは、親油性乳化剤（これは、安定剤として作用する）と共に、親水性乳化剤が含有される。オイルおよび脂肪の両方を含有させることもまた、好ましい。これらの乳化剤は、安定剤と共にまたはそれなしで、一緒に、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、このオイルおよび脂肪と共に、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、これらのクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０３９６】
本発明の製剤で使用するのに適当な排出促進剤および乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３９７】
この製剤に適当なオイルまたは脂肪の選択は、所望の外観特性を達成することに基づいている。このクリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な堅牢性を備えた非油性で非汚染性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基または二塩基得るキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分枝鎖エステルのブレンド）が使用され得、最後の３個は、好ましいエステルである。これらは、所望の特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点が高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／または液状パラフィンまたは他の鉱油）は、使用される。
【０３９８】
本発明の薬学的処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて、他の治療剤と共に、本発明の組み合わせを含有する。この活性剤を含有する薬学的処方物は、目的の投与方法に適切な任意の形状であり得る。例えば、経口用途に使用するとき、錠剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤が調製され得る。経口用途用の組成物は、薬学的組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、口当たりが良い処方物を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤を含めた１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適切である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術（マイクロカプセル化を含めて）により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはワックスと共に、使用され得る。
【０３９９】
経口用途用の処方物は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０４００】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤には、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）が挙げられる。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、および１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有し得る。
【０４０１】
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、処方され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤を、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加し得る。これらの組成物を、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
【０４０２】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で開示したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０４０３】
候補化合物の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、天然に生じるゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。この乳濁液はまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と共に処方され得る。このような処方物また、緩和薬、防腐剤、着香剤または着色剤を含有し得る。
【０４０４】
候補化合物の薬学的組成物はまた、無菌の注射可能処方物（例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁液）の形状であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、調合され得る。この無菌の注射可能処方物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌不揮発性油が通常使用され得る。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）もまた、同様に使用され得る。
【０４０５】
単回投薬量を生じるためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、治療する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。例えば、ヒトへの経口投与向けの時間放出処方物は、約１〜１０００ｍｇの活性物質（これは、適切な好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る）と配合した）を含有し得る。この薬学的組成物は、投与のために、簡単に測定できる量を提供するように調製できる。例えば、静脈注入向けの水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含有し得る。
【０４０６】
目に局所投与するのに適切な処方物には、また、点眼剤が挙げられ、ここで、その活性成分は、適切なキャリア（特に、活性成分の水性溶媒）に溶解または懸濁される。この活性成分は、好ましくは、このような処方物中にて、０．５〜２０重量％、有利には、０．５〜１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０４０７】
口に局所投与するのに適切な処方物には、薬用ドロップ（これは、味付け基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含有する）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含有する）およびうがい薬（これは、適切な液体キャリア中に活性成分を含有する）が挙げられる。
【０４０８】
直腸投与用の処方物は、適切な基剤（これは、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含有する）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０４０９】
肺内投与または鼻内投与するのに適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンなどの増分での０．１〜５０ミクロンの範囲の粒径を含む）の範囲の粒径を有し、これは、鼻孔を通って急速に吸入することにより、または肺胞嚢に達するように口を通って吸入することにより、投与される。適切な処方物には、この活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは無水粉末投与するのに適切な処方物は、通常の方法に従って調製され得、そして他の治療剤（例えば、下記のようにＨＩＶ感染の治療または予防で従来使用されていた化合物）と共に、送達され得る。
【０４１０】
膣内投与に適切な処方物には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧処方物が挙げられ、これらは、この活性成分に加えて、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含有する。
【０４１１】
非経口投与するのに適切な処方物には、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、この処方物を目的レシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性無菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０４１２】
これらの処方物は、単一用量または複数用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥状態で保存され、これは、使用直前に、無菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることだけが必要である。即席注射溶液および懸濁液は、先に記述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい単位剤形には、本明細書中で先に引用したように、毎日用量または単位毎日副用量の活性成分またはそれらの適切な一部を含有するものがある。
【０４１３】
上で特に言及した成分に加えて、本発明の処方物は、当該種類の処方物に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含有し得、例えば、経口投与するのに適切なものは、香味料を含有し得ることが理解できるはずである。
【０４１４】
本発明は、さらに、獣医学組成物を提供し、この組成物は、その獣医学キャリアと共に、上で定義した少なくとも１種の活性成分を含有する。
【０４１５】
獣医学キャリアとは、この組成物を投与する目的に有用な物質であり、これは、固形、液状または気体物質であり、それ以外は、獣医学分野で不活性または受容可能であり、この活性成分と相溶性である。これらの獣医学組成物は、経口的、非経口的、または任意の他の望ましい経路により、投与され得る。
【０４１６】
本発明の化合物は、活性成分として本発明の１種またはそれ以上の化合物を含有する徐放薬学的処方物（「徐放処方物」）を提供するのに使用され、ここで、この活性成分の放出は、少ない頻度の投薬を可能にするかまたは所定活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを向上させるように、制御され調節される。
【０４１７】
候補化合物の有効用量は、少なくとも、治療する病気の性質、毒性、その化合物を予防的（低用量）または能動的ＨＩＶ感染に対して使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に依存しており、そして通常の用量評価研究を使用する臨床医により、決定される。それは、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日であると予想できる。典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０１〜約５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。さらに典型的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の毎日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇと５００ｍｇの間の範囲であり、そして単一用量または複数用量の形態をとり得る。
【０４１８】
（投与経路）
１種またはそれ以上の候補化合物（本明細書中では、活性成分と呼んでいる）は、治療する病気に適切な任意の経路により、投与される。適切な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含めて）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めて）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態と共に変わり得ることが理解できる。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口投薬できることにある。
【０４１９】
（併用療法）
候補化合物はまた、他の活性成分と併用される。このような組み合わせは、処置される状態、成分の相互反応性および配合の薬理特性に基づいて、選択される。他の活性成分としては、アデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、ジピボキシル（ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、および／またはＨＩＶ感染の特性の治療のために現在市販されている任意の他の製品が挙げられる。ＨＩＶに感染した患者に同時投与または逐次投与するために、単一剤形で、本発明の任意の化合物と１種またはそれ以上の他の活性成分とを混ぜ合わせることが可能である。この併用療法は、同時または逐次レジメンで、投与され得る。逐次投与するとき、その組み合わせは、１回またはそれ以上で、投与され得る。この組み合わせ中の第二および第三の活性成分は、抗ＨＩＶ活性を有し得、ＨＩＶを含み得る。
【０４２０】
この併用療法は、相乗的、すなわち、それらの活性成分を併用したときに化合物を別々に使用することから生じる効果の和よりも高い効果を提供し得る。相乗効果は、これらの活性成分が以下であるとき、達成され得る：（１）混ぜ合わせた処方物において、共に処方され同時に投与または送達されるとき；（２）別々の処方物として、交互にまたは並行して送達されるとき；または（３）一部の他のレジメンによる。交互療法で送達するとき、これらの化合物を逐次（例えば、別の錠剤、丸薬またはカプセル剤）または別の注射器で異なる注射により投与または送達するとき、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投薬量は、逐次（すなわち、順次）投与されるのに対して、併用療法では、２種またはそれ以上の有効投薬量が共に投与される。抗ウイルス相乗効果とは、その配合の個々の化合物の予測された純粋な相加効果よりも高い抗ウイルス効果を意味する。
【０４２１】
（候補化合物の代謝産物）
候補化合物は、インビボで代謝される。特に、Ｒｘ基は、加水分解により切断されて、荷電した代謝産物を生じ、そしていくつかの場合には、ホスホネート（例えば、−Ｙ２［Ｐ（（＝Ｙ１）（Ｙ２））ｍ２Ｒｘ］２）上の置換基も同様に加水分解される。例示的な代謝産物を示す例は、本明細書中の実施例で見出される。この例は、ヌクレオチドアナログであるＧＳ−７３４０の代謝産物と共に考察されるが、候補化合物と共に見出される代謝的変化は、ホスホネート置換基において実質的に同じであると考えられる。この荷電した代謝産物は、候補物の細胞内蓄積形態として機能する。しかし、他の変化が、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから、主に酵素プロセスに起因して生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される（他のものは、代謝産物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される）ので、容易に単離される。その代謝産物の構造は、通常の様式（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により、決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝産物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身のＨＩＶ  ＲＴ阻害活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
【０４２２】
代理胃腸分泌における化合物の安定性を決定する方策および方法は、公知である。化合物は、本明細書中では、３７℃で１時間インキュベーションした際、代理腸液または胃液中にて、保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合、胃腸管で安定であると規定される。これらの化合物が胃腸管で安定であるからといって、インビボで加水分解できないという意味ではないことに注目せよ。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化器系で安定であるが、消化管腔、肝臓または他の代謝器官、または一般細胞内にて、その親薬物に実質的に加水分解され得る。
【０４２３】
（候補化合物を製造する代表的な方法）
候補化合物は、適用可能な有機合成技術のいずれかによって調製される。多くのこのような技術は、当該分野で周知である。しかし、これらの公知の技術の多くは、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０４２４】
ジアルキルホスホネートは、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；米国特許第５６６３１５９の方法に従って調製され得る。
【０４２５】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０４２６】
プロドラッグ官能基を含む候補化合物はまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、遊離酸から調整され得、（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２７】
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０４２８】
そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０４２９】
候補化合物の調製のための多数の例示的な方法が挙げられる以下に示される。これらの方法は、このような調製の性質を例示することを意図し、本発明の範囲を制限することを意図しない。以下に記載の化合物の多くは、スクリーニングされ、そして抗ＨＩＶ活性を有することが証明されている。この点で、これらの化合物は、もはや、本発明のスクリーニング法において使用するための候補化合物ではない。しかし、これらの方法は、当業者が種々の方法でプロトタイプ化合物をＡ３で置換し得る様式の例示である。さらに、累積的に見ると、これらの方法は、スクリーニングライブラリで見出される代表的な成分候補化合物の例示である。
【０４３０】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０４３１】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０４３２】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０４３３】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０４３４】
（スキーム）
これらの例示的な方法の一般的な局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおいて使用する前に、分離され、単離され、そして／または精製される。
【０４３５】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
【０４３６】
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０４３７】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０４３８】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０４３９】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０４４０】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０４４１】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０４４２】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０４４３】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０４４４】
冠詞「および」および「または」は、文脈または用法によりそうでない必要がない限り、「および／または」を意味すると解釈されるべきである。本明細書中における「および／または」の使用は、「および」または「または」のみが他の状況で使用される場合、「および／または」を排除すると解釈されるべきではない。
【０４４５】
本発明は、本明細書中に開示される全ての新規の自明ではない化合物を、このような化合物が方法または他の開示の状況で記載されているかに関わらず、このような化合物が出願時に特許請求されていようと、発明の要旨に記載されていようと、包含する。
【０４４６】
本発明は、当業者が以下の実施例の事項を作製し使用し得るのに十分詳細に記載されている。以下の実施例の方法および組成の特定の変更は、本発明の範囲および精神内で行われ得ることが明らかである。
【０４４７】
（実施例の一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
【０４４８】
（本発明の化合物を製造する代表的な方法）
本発明は、本発明の組成物を製造する多くの方法を提供する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。このような技術の多くは、当該技術分野で周知である。例えば、以下の文献で詳しく述べられている：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ＆  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年に印刷）。
【０４４９】
ホスホン酸ジアルキルは、以下の方法に従って、調製され得る：Ｑｕａｓｔ  ｅｔ  ａｌ（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．５６６３１５９。
【０４５０】
一般に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールと、対応する活性化ホスホネート求電子前駆体とをカップリングすることにより達成され、例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシへのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスホン酸モノエステルを調製する周知方法である。この活性化前駆体は、いくつかの周知方法により、調製される。これらのプロドラッグを合成するのに有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、製造され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールと三塩化リンとの反応により、得られる。あるいは、このクロロホスホネート試薬は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、製造される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイト（これは、順に、クロロホスホランまたはホスホロアミデート中間体のいずれかから製造できる）から、その場で生成され得る（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇ，ら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製したホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。注意：フルオロホスホネート化合物は、非常に毒性であり得る！
（スキームおよび実施例）
これらの代表的な方法の一般的な局面は、以下および実施例で記述する。以下のプロセスの生成物の各々は、引き続いたプロセスでそれを使用する前に、必要に応じて、分離、単離および／または精製される。
【０４５１】
本発明の組成物を調製する多数の代表的な方法は、以下で提供する。これらの方法は、このような調製の本質を例示すると解釈され、適用可能な方法の範囲を限定するとは解釈されない。
【０４５２】
「処理された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、接触すること、混合すること、反応させること、接触を起こす、および１種またはそれ以上の化学要素が１種またはそれ以上の他の化学要素に変換するような様式で処理されることを示す当該技術分野で通例の他の用語を意味する。このことは、「化合物１を化合物２で処理する」ことが、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触すること」、「化合物１を化合物２と反応すること」、および化合物１を化合物２で「処理し」「反応し」「反応させる」などを合理的に示す有機合成の技術分野で通例の他の表現と同義であることを意味する。
【０４５３】
「処理する」とは、有機化学物質を反応させる通常の合理的な様式を意味する。特に明記しない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、典型的には、０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、典型的には、−７８℃〜１５０℃、さらに典型的には、−７８℃〜１００℃、さらにより典型的には、０℃〜１００℃）、反応容器（典型的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（典型的には、酸素および水に非感受性の反応には空気、酸素または水に感受性の反応にはアルゴン）などが意図されている。有機合成の技術分野で公知の類似反応の知見は、所定プロセスで「処理する」条件および装置を選択する際に、使用される。特に、有機合成の当業者は、当該技術分野の知見に基づいて、記述したプロセスの化学反応をうまく実行することが合理的に予想される条件および装置を選択する。
【０４５４】
上記および実施例の代表的なスキーム（以下、「代表的スキーム」と呼ぶ）の各々を改良すると、生成される特定の代表的な物質の種々の類似物が得られる。有機合成の適切な方法を記述している上記引用は、このような変更に適用可能である。
【０４５５】
代表的スキームの各々では、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望生成物は、当該技術分野で通例の技術により、所望程度の均一性になるまで、分離および／または精製（以下、分離と呼ぶ）される。典型的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが挙げられる。クロマトグラフィーは、多数の方法が挙げられ得、これには、例えば、以下が挙げられる：逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術。
【０４５６】
他の種類の分離方法には、所望生成物、未反応出発物質、反応副生成物などに結合するかそれらを分離可能にする試薬で混合物を処理することが挙げられる。このような試薬には、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）が挙げられる。あるいは、これらの試薬は、塩基性物質の場合に酸、酸性物質の場合に塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０４５７】
適切な分離方法の選択は、関与している物質の性質に依存している。例えば、沸点、および蒸留および昇華の際の分子量、クロマトグラフィーの際の極性官能基の存在または不存在、多相抽出の際の酸性媒体および塩基性媒体中の物質の安定性など。当業者は、所望の分離を最も達成し易い技術を適用する。
【０４５８】
立体異性体を実質的に含まない単一異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、そのラセミ混合物の分割により、得られる。（「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（１９６２）ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含めた任意の適切な方法により、分離され単離できる：（１）キラル化合物を使ったイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を使ったジアステレオマー化合物の形成、これらのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および（３）キラル条件下での実質的に純粋または富化立体異性体の直接的な分離。
【０４５９】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）と酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応により、形成できる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーにより分離するように誘発され得る。これらの光学異性体をアミノ化合物から分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸）を加えると、これらのジアステレオマー塩が形成できる。
【０４６０】
あるいは、方法（２）により、分割する基質は、キラル化合物の鏡像異性体と反応されて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体）と反応させることに続いて、これらのジアステレオマーを分離し加水分解して遊離の鏡像異性的に濃縮したキサンテンを得ることにより、形成できる。光学純度を決定する方法は、塩基またはＭｏｓｈｅｒエステル、そのラセミ混合物の酢酸α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の存在下にて、キラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（−）メンチルクロロホルメート））を製造する工程、および２種のアトロプ異性体状ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルで分析する工程を包含する。アトロプ化合物の安定なジアステレオマーは、順相および逆相クロマトグラフィーに続いてアトロプ異性体状ナフチル−イソキノリンを分離する方法により、分離され単離できる（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーにより、分離できる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。濃縮または精製した鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するのに使用される方法（例えば、旋光度および円二色性）により、識別できる。
【０４６１】
上記の全ての文献および特許引例の内容は、それらの引用場所で、その内容が参考として援用されている。具体的には、上記引用した研究の引用部分またはページの内容は、特に参考として援用されている。本発明は、当業者が以下の実施態様の内容を製造し使用できるのに十分に詳細に記述されている。以下の実施態様の方法および組成物の特定の改良は、本発明の範囲および精神の範囲内に入り得ることが明らかである。
【０４６２】
（スキームＡ）
【０４６３】
【化１３７】
2006508634.tif 000139
スキームＡは、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であって、ここで、Ｒ１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキーム１においてホスホネートエステルに結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０４６４】
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキームＡ、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。
【０４６５】
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキームＡ、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０４６６】
ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキームＡ、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。
【０４６７】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキームＡ、反応５）に変換できる。
【０４６８】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１（スキームＡ、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。
【０４６９】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２：６３３１）により、その前駆体遊離酸から調製され得、また、他の酸カップリング試薬から調製され得、これらには、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７０】
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０４７１】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０４７２】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。
【０４７３】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０４７４】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０４７５】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０４７６】
スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。
【０４７７】
スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＰｒ１、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。
【０４７８】
この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。
【０４７９】
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８０】
あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。
【０４８１】
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８２】
さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０４８３】
これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。
【０４８４】
上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８５】
スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。
【０４８６】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４８７】
中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。
【０４８８】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。
【０４８９】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４９０】
活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。
【０４９１】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０４９２】
スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。
【０４９３】
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０４９４】
スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。
【０４９５】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。
【０４９６】
あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
【０４９７】
【化１３８】
2006508634.tif 000140
【０４９８】
【化１３９】
2006508634.tif 000141
【０４９９】
【化１４０】
2006508634.tif 000142
この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。
【０５００】
スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。
【０５０１】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
【０５０２】
あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。
【０５０３】
この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。
【０５０４】
モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。
【０５０５】
この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。
【０５０６】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
【０５０７】
【化１４１】
2006508634.tif 000143
【０５０８】
【化１４２】
2006508634.tif 000144
スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ４およびＲ５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０５０９】
この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。
【０５１０】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
【０５１１】
ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。
【０５１２】
この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。
【０５１３】
上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０５１４】
混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。
【０５１５】
この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。
【０５１６】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
【０５１７】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。
【０５１８】
この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。
【０５１９】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０５２０】
ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０５２１】
この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。
【０５２２】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０５２３】
【化１４３】
2006508634.tif 000145
【０５２４】
【化１４４】
2006508634.tif 000146
スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０５２５】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０５２６】
この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５２７】
あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０５２８】
この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。
【０５２９】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５３０】
ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０５３１】
これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。
【０５３２】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５３３】
スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０５３４】
【化１４５】
2006508634.tif 000147
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下にて、芳香族トリフレートを使用して、このクロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法では、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下にて、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体とのＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。上述の方法はまた、そのＷ５基が複素環である化合物に拡大できる。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。１，３−ジイソプロピルカルボジイミドのような他のカルボジイミドベースのカップリング試薬または水溶性試薬である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）もまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成に利用できる。
【０５３５】
そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１およびＨａｊｉｍａ，米国特許第６０１８０４９号の教示を含めて、当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０５３６】
一般に、温度、反応時間、溶媒、ワークアップ手順などのような反応条件は、実行する特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。引例の物質は、本明細書中で引用した物質と共に、このような条件の詳細な記載を含む。典型的には、それらの温度は、−１００〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒間〜１０日間である。ワークアップは、典型的には、任意の未反応試薬をクエンチすることに続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含有する層を分離することからなる。
【０５３７】
酸化反応および還元反応は、典型的には、室温に近い温度（約２０℃）で実行されるものの、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、典型的には、還元には、非プロトン性であり、そして酸化には、プロトン性または非プロトン性のいずれかであり得る。反応時間は、所望の変換を達成するように、調節される。
【０５３８】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で実行されるが、非平衡で動力学的に制御した縮合には、低くした温度（０℃〜−１００℃）もまた、一般的である。溶媒は、プロトン性（これは、平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（これは、動力学的に制御した反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０５３９】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該技術分野で一般的であり、そして適用可能であるとき、適用される。
【０５４０】
置換イミダゾールへの一般的な合成経路は、十分に確立されている。Ｏｇａｔａ  Ｍ（１９８８）Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５４４：１２−３１；Ｔａｋａｈａｓｈｉら（１９８５）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２３：６，１４８３−１４９２；Ｏｇａｔａら（１９８０）ＣＨＥＭ  ＩＮＤ  ＬＯＮＤＯＮ  ２：５−８６；Ｙａｎａｇｉｓａｗａら、米国特許第５６４６１７１号；Ｒａｃｈｗａｌら  ＵＳ２００２／０１１５６９３  Ａ１；Ｃａｒｌｓｏｎら、米国特許第３７９０５９３号；第３７６１４９１号および第３７７３７８１号；Ａｏｎｏら、米国特許第６０５４５９１号；Ｈａｊｉｍａら、米国特許第６０５７４４８号；Ｓｕｇｉｍｏｔｏら、ＥＰ  ００５５２０６０および米国特許第５３２６７８０号を参照。
【０５４１】
アミノアルキルホスホネート化合物８０９：
【０５４２】
【化１４６】
2006508634.tif 000148
は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している（スキーム２）。そのアルキレン鎖は、１個〜１８個のメチレン基（ｎ＝１〜１８）の任意の長さであり得る。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をホスホン酸ビスフェニルに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸アミデート８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、モノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。
【０５４３】
【化１４７】
2006508634.tif 000149
【０５４４】
【化１４８】
2006508634.tif 000150
類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸エステル８２１（スキーム３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。
【０５４５】
【化１４９】
2006508634.tif 000151
（実施例一般セクション）
以下の実施例は、これらのスキームを参照する。一部の実施例は、複数回実行した。繰り返し実施例では、時間、温度、濃度などのような反応条件、および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、指示したように変性した同じ基に持ち込まれると解釈される。
【０５４６】
（実施例１）
２−アミノエチルホスホン酸（８１０、ここで、ｎ＝２である、１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム５を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏと水との分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。
【０５４７】
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
【０５４８】
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）に加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）が得られた（スキーム５）。
【０５４９】
類似の手順に従って、アミノ酸エステルを乳酸エステル（スキーム６）で置き換えると、モノホスホン酸乳酸エステル（例えば、８２３）が得られた。
【０５５０】
【化１５０】
2006508634.tif 000152
アルコール８０１（これは、文献に従って調製した）をＭｓＣｌおよびＴＥＡで処理すると、塩化物８０２（スキーム７）が得られた。塩化物８０２を、塩基の存在下にて、８０９と反応させることにより（その調製は、スキーム３および４で詳述する）、化合物８０３に変換した。メシレート８０２をＮａＣＮで処理したとき、イミダゾールニトリル８０４が得られた。８０４をＤＩＢＡＬに続いてＮａＢＨ４で還元すると、イミダゾールアルコール８０６が生じた。同じ手順を数回繰り返すと、所望の長さのアルコール８０７が得られた。イミダゾールニトリル８０４を加水分解すると、酸８０５が得られた。通常の試薬の存在下にて、酸８０５をカップリングすると、アミド８０８が得られた。リン化合物８０７’は、アルコール８０７をその対応するメシレートに変換することに続いてアミン８０９で処理することにより、生成した。
【０５５１】
【化１５１】
2006508634.tif 000153
アルコール８２５を、そのメシレートにまず変換することに次いでＮａＢｒで処理することにより、臭化物８２６に変換したが、この変換はまた、アルコール８２５をＰｈ３ＰおよびＣＢｒ４（スキーム８）と反応させることにより、実現した。Ｐ（ＯＲ）３と反応させて、ホスホネート８２７を還元した。次いで、エステルを除去して、酸を形成し、スキーム２および３で記述した手順と類似の手順に従って、所望のホスホネート、ビスホスホロアミデート、モノホスホロアミデートおよびモノホスホロラクテートを生成した。
【０５５２】
【化１５２】
2006508634.tif 000154
スキーム９では、アルコール８３０は、クロロギ酸ｐ−クロロフェニルまたはｐ−ニトロフェニルカルボキシ無水物と反応させることにより、カーボネート８３１に変換した。カーボネート８３１を、適当な塩基の存在下にて、アミン８０９で処理すると、所望のホスホネート化合物８３２が得られた。
【０５５３】
【化１５３】
2006508634.tif 000155
スキーム１０で記述した手順に従って、リン化合物８３８を生成した。化合物８３３中の塩化物基をアジドで置き換えたのに続いて、トリフェニルホスフィンで還元すると、アミン８３４が得られた。化合物８３３中の塩化物基をシアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）で置き換えると、アミン８３５が得られた。ニトリル８３５を還元すると、アミン８３６が得られた。アミン（例えば、８３４または８３６）を、塩基の存在下にて、トリフレート８４１で還元すると、ホスホネート８３７が得られた。８３７のベンジル基を除去すると、その対応するホスホン酸（例えば、８３８であって、ここで、Ｒ１＝Ｈである）が得られ、これを、先のスキームで記述した手順に従って、種々のリン化合物に変換した。
【０５５４】
【化１５４】
2006508634.tif 000156
アミンをアルコール８０１または一般に８０７で置き換えたこと以外は、スキーム１０と類似の様式で、リン化合物８４０を生成した（スキーム１１）。
【０５５５】
【化１５５】
2006508634.tif 000157
スキーム１２で記述した手順に従って、リン化合物８４８を合成した。ヨードイミダゾール８４２を、ＬｉＨおよび置換フェニルジスルフィドと反応させることにより、イミダゾールフェニルチオエーテル８４３に変換した（スキーム１２）。イミダゾールをＮａＨおよび塩化４−ピコリルで処理すると、イミダゾール８４４が得られた。強酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、アルコール８４５を得た。アルコール８４５のホスホネート８４６への変換は、塩基の存在下にて、フェノール８４５をトリフレート８４１と反応させることにより、達成した。アルコール８４６をイソシアン酸トリクロロアセチルと反応させたのに続いて、アルミナで処理すると、カーバメート８４７が得られた。ホスホネート８４７を、スキーム１０で８３８について記述した手順に従って、全ての種類のリン化合物８４８に変換した。
【０５５６】
【化１５６】
2006508634.tif 000158
スキーム１３で示すようにして、リン化合物８５４を調製した。イミダゾール８４９（これは、米国特許第５９１０５０６号および第６０５７４４８号に従って、調製した）は、塩基の存在下にて塩化物と反応させることにより、８５０に変換した。エーテル８５０を強プロトン酸またはルイス酸で処理することにより、ベンジル基およびメチル基を除去して、フェノール８５１を得た。フェノール８５１を塩基に続いてトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８５２が得られた。アルコール８４６をリン化合物８４８に変換するスキーム１２で記述した類似の手順に従って、アルコール８５２をリン化合物８５４に変換した。
【０５５７】
【化１５７】
2006508634.tif 000159
リン化合物８６１の調製は、スキーム１４で示す。化合物８４２をＮａＨに続いて臭化アリルで処理することにより、イミダゾール８５５を合成した。ハイドロボレーションに続いて酸化ワークアップを行うと、アルコール８５６が得られた。得られたアルデヒドをオゾン分解に続いて還元すると、アルコール８５７が得られた。アルコール８５８（これは、長さが変化する）は、スキーム７で示したアルコール８０６〜８０７の同じ変換に従って、得た。アルコール８５９を置換フェノールで光延反応にかけると、イミダゾール８６０が得られた。スキーム１３で記述したようにして、化合物８５０を８５４に変換する同じ手順に従って、フェノールエーテル８６０をホスホネート８６１に変換した。
【０５５８】
【化１５８】
2006508634.tif 000160
スキーム１５では、リン化合物８６４の調製が示されている。アルコール８５８は、ＭｓＣｌと反応させることにより、メシレート８６２に変換した。ベンジル基の除去に続いて、得られたアルコールを対応するカーバメート（これは、先のスキームで記述されている）に変換すると、化合物８６３が得られた。メシレートをアミン８０９で置換すると、リン化合物８６４が生成した。
【０５５９】
【化１５９】
2006508634.tif 000161
リン化合物８６６の合成は、スキーム１６で示す。スキーム１５において化合物８６２を８６３に変換することについて記述したようにして、アルコール８５８をそのアセテート８６５で保護することに続いて、そのベルジル（−ＯＢｎ）基を対応するカーバメートに変換すると、化合物８６５が得られた。アセテートを加水分解し、そして塩基の存在下にて、得られたアルコールをトリフレート８４１で処理すると、ホスホネート８６６が得られた。
【０５６０】
【化１６０】
2006508634.tif 000162
スキーム１７は、リン化合物６７２の合成を記述する。メシレート８６２は、ＮａＢｒと反応させることにより、臭化物８６７に変換した。Ａｒｂｕｓｏｖ反応により、ホスホネート８６８が得られた。ベンジル基およびエチル基の両方は、ＴＭＳＢｒで処理したときに開裂して、化合物８６９が生じた。ホスホン酸８６９をＰｈＯｈでカップリングすると、ホスホン酸ビフェニル６７０が得られた。スキーム１、２および３で記述した手順に従って、化合物６７０を種々のリン化合物６７１に変換した。リン化合物６７２は、先に示した手順を繰り返すことにより、得た。
【０５６１】
【化１６１】
2006508634.tif 000163
【０５６２】
【化１６２】
2006508634.tif 000164
アルコール１５（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム１８を参照。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色オイルとして、炭酸５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル１６（４７ｍｇ、８２％）を得た。
【０５６３】
【化１６３】
2006508634.tif 000165
カーボネート１６（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノメチル）（１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム１８を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ジエチルホスホネートエステル１７（１３ｍｇ、９０％）を得た。
【０５６４】
【化１６４】
2006508634.tif 000166
【０５６５】
【化１６５】
2006508634.tif 000167
カーボネート１６（８２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノメチル）（５８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ジエチルホスホネートエステル１８（７９ｍｇ、９０％）を得た。
【０５６６】
【化１６６】
2006508634.tif 000168
【０５６７】
【化１６７】
2006508634.tif 000169
【０５６８】
【化１６８】
2006508634.tif 000170
３−アミノプロピルホスホン酸１９（５００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（３．６ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）溶液に、スキーム１９に従って、クロロギ酸ベンジル（０．６２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（２．５ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２０（８８０ｍｇ、９０％）を得た。
【０５６９】
カーバメート２０（２４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンフェノール（０．２７ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．２２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート２１（５６ｍｇ、１９％）を得た。
【０５７０】
ホスホネート２１（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン２２（５２ｍｇ、９９％）を得た。カーボネート１６（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノプロピル）（１６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ジエチルホスホネートエステル２３（１３ｍｇ、７９％）を得た。
【０５７１】
【化１６９】
2006508634.tif 000171
【０５７２】
【化１７０】
2006508634.tif 000172
アミノメチルホスホン酸（８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２４およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−メチル｝−ホスホン酸２４（８ｍｇ、４０％）を得た。
【０５７３】
【化１７２】
2006508634.tif 000173
【０５７４】
【化１７３】
2006508634.tif 000174
アミノエチルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＣＬにより精製して、ホスホン酸２５およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸２５（１３ｍｇ、４７％）を得た。
【０５７５】
【化１７４】
2006508634.tif 000175
【０５７６】
【化１７５】
2006508634.tif 000176
３−アミノプロピルホスホン酸（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびカーボネート１６（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２０を参照。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する）のＨＰＬＣにより精製して、ホスホン酸２６およびアルコール１５の混合物を得た。この混合物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２で溶出する）で精製して、無色固形物として、｛３−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−ホスホン酸２６（１１ｍｇ、４６％）を得た。
【０５７７】
【化１７６】
2006508634.tif 000177
２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２１を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た。
【０５７８】
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温め、そして５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させてた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に２回かけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
【０５７９】
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た。
【０５８０】
カーボネート１６（４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびアミン３０（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸ジフェニルエステル３１（３６ｍｇ、７２％）を得た。
【０５８１】
【化１７９】
2006508634.tif 000178
ホスホネート３１（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）の溶液に、０℃で、１Ｎ  ＬｉＯＨ（４６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２１を参照。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌した後、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（２６ｍｇ）を加え、そして攪拌をさらに３０分間継続した。この反応混合物を濾過し、ＣＨ３ＣＮでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色オイルとして、｛２−［５−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−４−イソプロピル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシカルボニルアミノ］−エチル｝−ホスホン酸モノフェニルエステル３２（１０ｍｇ、１００％）を得た。
【０５８２】
【化１８１】
2006508634.tif 000179
３−メトキシベンゼンチオール（０．８８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および塩化第二鉄（２３２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を６０℃まで温め、そして３日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、黄色オイルとして、ジスルフィド３４（８５１ｍｇ、８６％）を得た。ジスルフィド３４（８５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化物３５（これはまた、化合物８４２として、先に示した）（１．２１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および水素化リチウム（３２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール３６（２４７ｍｇ、２２％）を得た。
【０５８３】
【化１８４】
2006508634.tif 000180
スルフィド３６（２４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化４−ピコリル（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色オイルとして、４−［２−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−イミダゾール−１−イルメチル］−ピリジン３７（２０１ｍｇ、６５％）を得た。
【０５８４】
【化１８５】
2006508634.tif 000181
アミン３７（１０１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１６時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、淡黄色オイルとして、［４−イソプロピル−５−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−メタノール３８（７１ｍｇ、８７％）を得た。
【０５８５】
【化１８６】
2006508634.tif 000182
アルコール３８（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その水相を固形ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノール３９（４３ｍｇ、８１％）を得た。
【０５８６】
【化１８７】
2006508634.tif 000183
フェノール３９（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ジエチルホスホネートエステル４０（１０ｍｇ、２８％）を得た。
【０５８７】
【化１８８】
2006508634.tif 000184
ジエチルホスホネート４０（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２２を参照。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させた。濃縮した残留物のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして３時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、［３−（２−ヒドロキシメチル−５−イソプロピル−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルスルファニル）−フェノキシメチル］−ジエチルホスホネートエステル４１（１０ｍｇ、９１％）を得た。
【０５８８】
【化１８９】
2006508634.tif 000185
フェノール３９（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（６０％、５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２３を参照。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフリト酸ジベンジルホスホニルメチル（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、１６％）を得た。
【０５８９】
【化１９２】
2006508634.tif 000186
ホスホン酸ジベンジル４２（５ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、イソシアン酸トリクロロアセチル（５μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。スキーム２３を参照。その反応混合物を、室温で、１５分間攪拌した後、この混合物をニュートラルＡ１２Ｏ３の２インチカラムに移した。その反応混合物を３０分間浸した後、この混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でリンスしてカラムから除き、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物ほを分取薄層クロマトグラフィー（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート４３（３ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．１０（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，６Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２０．３。
【０５９０】
リン化合物８７４の調製は、スキーム２４で示した。イミダゾール８４２から出発して、米国特許第５３２６７８０号で記述された手順に従って、Ａｒ１およびＡｒ２を導入した。次いで、先に記述した手順を使用して、ベンジル基を除去し、そしてリン類似物８７４に変換した。
【０５９１】
【化１９４】
2006508634.tif 000187
スキーム２５は、化合物８８０の調製を記載する。化合物８７５は、米国特許第５３２６７８０号で記述した手順を使用して、化合物８４２から合成した。８７５をＨＣｌで処理すると、そのベンジル基が除去されて、アルコール８７６が得られ、これを、次いで、Ｙで置換したフェニル基に導入した。Ｙは、官能基であり、これは、アルコール、アルデヒドまたはアミン（例えば、−ＮＯ２、−ＣＯＯＭｅ、Ｎ３など）に変換できる。Ｙをこのアミンまたはアルコールに変換すると、化合物８７８および／または８７９が得られ、これらは、次いで、リンの結合部位として使用して、リン化合物８８０を得た。次いで、化合物８８０中の水酸基を所望の側鎖（これには、カーバメート８８１、尿素８８２、置換アミン８８３が挙げられるが、これらに限定されない）に変換した。
【０５９２】
【化１９５】
2006508634.tif 000188
リン化合物８８７の調製は、スキーム２６で示す。化合物８７７をアミン８８４および／またはアルデヒド８８５に変換し、これを、次いで、それぞれ、アルデヒドおよび／またはアミンと反応させて、リン化合物８８６を得た。化合物８８６をＣｌ３ＣＣＯＮＣＯで処理すると、カーバメート８８７が得られる。
【０５９３】
【化１９６】
2006508634.tif 000189
【０５９４】
【化１９７】
2006508634.tif 000190
化合物２８を化合物２０で置き換えることにより、実施例１３で記述した工程の順序に従って、化合物４４を調製した。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、３７ｍｇの表題化合物４８が得られた。
【０５９５】
【化１９８】
2006508634.tif 000191
【０５９６】
【化１９９】
2006508634.tif 000192
スカルメリック混合物４６（約１３：１の比）を使用したこと以外は、実施例２２で記述した工程の順序に従って、表題化合物４９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、４０ｍｇの表題化合物が得られた。
【０５９７】
【化２００】
2006508634.tif 000193
【０５９８】
【化２０１】
2006508634.tif 000194
アミデート４９：ホスホン酸４５（６６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（４２μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル（１０４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、１時間、そして室温で、１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、アミデート４９（３５ｍｇ、３９％）を得た。
【０５９９】
アミン５０：イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のカルバミン酸ベンジル４９（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン５０（３３ｍｇ、９９％）を得た。表題化合物５１：炭酸４−ニトロフェニル１６（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液をアミン５０（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲル（これは、４−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、化合物５１（４３ｍｇ、９１％）を得た。
【０６００】
【化２０２】
2006508634.tif 000195
【０６０１】
【化２０３】
2006508634.tif 000196
アラニンｎ−ブチルエステルをアラニンエチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例２４で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取ＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、５ｍｇ（７５％）の表題化合物が得られた。
【０６０２】
【化２０４】
2006508634.tif 000197
【０６０３】
【化２０５】
2006508634.tif 000198
イミダゾール５４：イミダゾール５３（２６７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、塩化４−メトキシベンジル（０．１８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）、粉末ＮａＯＨ（１０５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１０５ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４日間攪拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、イミダゾール５４（２８９ｍｇ、８４％）を得た。フェノール５５：ベンジルエーテル５４（１５１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして２日間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、上記アルコール（９９ｍｇ、７９％）を得た。このアルコール（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０〜９０ｍｏｌ、０．９０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色固形物として、フェノール５５（６８ｍｇ、８９％）を得た。
【０６０４】
ジエチルホスホネート５６：フェノール５５（２１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。追加トリフレート（１８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を導入した。この反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、ジエチルホスホネート５６（２６ｍｇ、９１％）を得た。表題化合物であるカーバメート５７：ジエチルホスホネート５６（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（２７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌ２Ｏ３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、表題化合物であるカーバメート５７（２２ｍｇ、７９％）を得た。
【０６０５】
【化２０６】
2006508634.tif 000199
【０６０６】
【化２０７】
2006508634.tif 000200
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えて、実施例２７で記述した工程の順序に従って、表題化合物５８を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３３ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６０７】
【化２０８】
2006508634.tif 000201
【０６０８】
【化２０９】
2006508634.tif 000202
ホスホン酸ジベンジル５８（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌで処理した。その反応混合物を、室温で、１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ−１８カラム（これは、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸５９（８ｍｇ、７１％）を得た。
【０６０９】
【化２１０】
2006508634.tif 000203
【０６１０】
【化２１１】
2006508634.tif 000204
塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例２５で記述した工程の順序に従って、表題化合物６０を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、２８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１１】
【化２１２】
2006508634.tif 000205
【０６１２】
【化２１３】
2006508634.tif 000206
塩化４−メトキシベンジルを塩化３−メトキシベンジルで置き換えたこと以外は、実施例２６で記述した工程の順序に従って、表題化合物６１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１３】
【化２１４】
2006508634.tif 000207
【０６１４】
【化２１５】
2006508634.tif 000208
化合物５８を化合物６１で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物６２を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣ（これは、３０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出する）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６１５】
【化２１６】
2006508634.tif 000209
【０６１６】
【化２１７】
2006508634.tif 000210
【０６１７】
【化２１８】
2006508634.tif 000211
アルコール６４：６−メトキシニコチン酸メチル６３（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（１６．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム酒石酸塩でクエンチし、さらに２時間攪拌した。その水相をＥｔ２Ｏで抽出し、そして濃縮して、淡黄色オイルとして、アルコール６４（１．５４ｇ、９２％）を得た。臭化物６５：アルコール６４（７００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、四臭化炭素（２．４９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色結晶として、臭化物６５（７５４ｍｇ、７５％）を得た。
【０６１８】
イミダゾール６６：イミダゾール５３（７６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化物６５（７５２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（２９８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（２４９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１４時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、イミダゾール６６（８１８ｍｇ、８３％）を得た。
【０６１９】
ジオール６７：ベンジルエーテル６６（３４８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。その反応混合物を８０℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色固形物として、ジオール６７（２７５ｍｇ、９８％）を得た。
【０６２０】
表題化合物であるジエチルホスホネート６８：ジオール６７（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。Ａｇ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、５日間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、表題化合物であるジエチルホスホネート６８（２３ｍｇ、４３％）を得た。
【０６２１】
【化２１９】
2006508634.tif 000212
【０６２２】
【化２２０】
2006508634.tif 000213
ジエチルホスホネート６８（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌ２Ｏ３カラムに移した。このカラムを３０分間浸漬した後、その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でフラッシュし、そして減圧下にて、濃縮した。この粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色オイルとして、カーバメート６９（１３ｍｇ、９２％）を得た。
【０６２３】
【化２２１】
2006508634.tif 000214
【０６２４】
【化２２２】
2006508634.tif 000215
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例３２で記述した工程の順序に従って、表題化合物７０を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、１２ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２５】
【化２２３】
2006508634.tif 000216
【０６２６】
【化２２４】
2006508634.tif 000217
化合物２８を化合物７０で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７１を調製した。その粗最終生成物をＨＰＬＣで精製すると、２ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２７】
【化２２５】
2006508634.tif 000218
【０６２８】
【化２２６】
2006508634.tif 000219
ホスホン酸７２（３３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３０μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２４ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、無色固形物として、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６２９】
【化２２７】
2006508634.tif 000220
【０６３０】
【化２２８】
2006508634.tif 000221
ジオール６７（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、（２−ブロモエチル）−ジエチルホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、４０℃で、３日間攪拌した後、追加ホスホネート（６４μＬ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（５ｍＬ）を導入した。その反応混合物を、７０℃で、さらに４日間攪拌した後、この混合物を媒体フリット製漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）で濾過した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、ジエチルホスホネート７４（８ｍｇ、１２％）を得た。
【０６３１】
【化２２９】
2006508634.tif 000222
【０６３２】
【化２３０】
2006508634.tif 000223
５−ブロモメチル−２メトキシピリジン６５を６−ブロモメチル−３−メトキシピリジンで置き換えたこと以外は、実施例３３で記述した工程の順序に従って、表題化合物７４を調製した。その粗最終生成物をシリカゲルで４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製すると、６６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６３３】
【化２３１】
2006508634.tif 000224
化合物３３を化合物７４で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物７５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製すると、１５ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６３４】
【化２３２】
2006508634.tif 000225
【０６３５】
【化２３３】
2006508634.tif 000226
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えたこと以外は、実施例３９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７６を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、６７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６３６】
【化２３４】
2006508634.tif 000227
【０６３７】
【化２３５】
2006508634.tif 000228
化合物３３を化合物７６で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物７７を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、３５ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６３８】
【化２３６】
2006508634.tif 000229
【０６３９】
【化２３７】
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化合物２８を化合物７７で置き換えたこと以外は、実施例２９で記述した工程の順序に従って、表題化合物７８を調製した。その粗最終生成物をＣ−１８カラム（これは、３０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６４０】
【化２３８】
2006508634.tif 000231
【０６４１】
【化２３９】
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ホスホン酸ジフェニル７９：ホスホン酸５９（３８９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を、フェノール（６５３ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。７０℃で２時間攪拌した後、その混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そしてフリット製漏斗で濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカ（これは、６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色オイルとして、ホスホン酸ジフェニル７９（２７８ｍｇ、５６％）を得た。
【０６４２】
ホスホン酸８０：ホスホン酸ジフェニル７９（２５８ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．７２ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌した後、この混合物をＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−４００酸性樹脂（３８０ｍｇ）で濾過し、ＭｅＯＨでリンスし、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物として、ホスホン酸８０（１５７ｍｇ、６８％）を得た。
【０６４３】
表題化合物８１：ホスホン酸８０（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、塩化チオニル（１２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃まで温め、そして２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。次いで、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＳ−（−）−乳酸エチル（１９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、そして室温で１時間攪拌した後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで中和し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、無色固形物として、乳酸エチル８１（７ｍｇ、１７％）を得た。
【０６４４】
【化２４０】
2006508634.tif 000233
【０６４５】
【化２４１】
2006508634.tif 000234
モノホスホン酸８０を乳酸イソプロピルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８２を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、５．４ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６４６】
【化２４２】
2006508634.tif 000235
【０６４７】
【化２４３】
2006508634.tif 000236
モノホスホン酸８０を乳酸メチルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８３を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、７０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、２．７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６４８】
【化２４４】
2006508634.tif 000237
【０６４９】
【化２４５】
2006508634.tif 000238
モノ−ラクテートホスホネート化合物８３（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／２ｍＬ）およびＰＢＳ緩衝液（１０ｍＬ）溶液を、エステラーゼ（４００μＬ）で処理した。その反応混合物を４０℃まで温め、そして７日間攪拌した後、この混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をＣ１８カラム（これは、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出した）で精製すると、１７．３ｍｇ（１５％）の表題化合物８４が得られた。
【０６５０】
【化２４６】
2006508634.tif 000239
【０６５１】
【化２４７】
2006508634.tif 000240
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンエチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８５を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６５２】
【化２４８】
2006508634.tif 000241
【０６５３】
【化２４９】
2006508634.tif 000242
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンメチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６５４】
【化２５０】
2006508634.tif 000243
【０６５５】
【化２５１】
2006508634.tif 000244
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンイソプロピルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８７を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、７ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６５６】
【化２５２】
2006508634.tif 000245
【０６５７】
【化２５３】
2006508634.tif 000246
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８８を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６５８】
【化２５４】
2006508634.tif 000247
【０６５９】
【化２５５】
2006508634.tif 000248
モノホスホン酸８０をＬ−アラニンｎ−ブチルエステルと反応させたこと以外は、実施例４４で記述した工程の順序に従って、表題化合物８９を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、４ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６６０】
【化２５６】
2006508634.tif 000249
（実施例５２）
【０６６１】
【化２５７】
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ホスホン酸５９（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフロルオロホスフェート（１６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（５％水溶液）で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、白色固形物として、５．５ｍｇの化合物ビス−アミデート９０を得た。
【０６６２】
【化２５８】
2006508634.tif 000251
【０６６３】
【化２５９】
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Ｌ−アラニンエチルエステルをエチルアミンで置き換えたこと以外は、実施例５２で記述した工程の順序に従って、表題化合物９１を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、４〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、１４．８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６６４】
【化２６０】
2006508634.tif 000253
【０６６５】
【化２６１】
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【０６６６】
【化２６２】
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ジエチルホスホネート９３：アルコール９２（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、鉱油（３７ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨで処理した。その反応混合物を、０℃で、５分間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中にて、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２１９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、ジエチルホスホネート９３を得た。
【０６６７】
アルコール９４：ジエチルホスホネート９３（２９１ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、４〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、アルコール９４（１３５ｍｇ、２段階で９４％）を得た。
【０６６８】
臭化物９５：アルコール９４（１３４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、四臭化炭素（２８２ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で、１時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルで２回（これは、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したのに続いて、０〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）精製して、無色オイルとして、臭化物９５（８０ｍｇ、４７％）を得た。
【０６６９】
イミダゾール９６：ベンジルエーテル５３（２．５８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を１００℃まで温め、そして１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、８〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色固形物として、イミダゾール９６（１．８６ｇ、９３％）を得た。
【０６７０】
表題化合物９７：イミダゾール９６（５４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化物９５（５６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ヨウ化リチウム（２３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（２７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）および分取薄層クロマトグラフィー（これは、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、淡黄色オイルとして、アルコール９７（４２ｍｇ、４６％）を得た。
【０６７１】
【化２６３】
2006508634.tif 000256
（実施例５５）
【０６７２】
【化２６４】
2006508634.tif 000257
化合物６８を化合物９７ａで置き換えることにより、実施例３２で記述した工程の順序に従って、表題化合物９７ａを調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、１３ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６７３】
【化２６５】
2006508634.tif 000258
【０６７４】
【化２６６】
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モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ：アリルホスホン酸ジクロライド９９ａ（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、その混合物をヘキサン−酢酸エチルで希釈し、そしてＨＣｌ（０．３Ｎ）および水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルパッド（これは、２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出した）で濾過して、オイルとして、粗生成物であるホスホン酸ジフェノールアリル９９ｂ（７．８ｇ、これは、過剰のフェノールを含有する）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。その粗製物質をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、ＮａＯＨ（４．４Ｎ、１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、次いで、ｐＨ＝８まで酢酸で中和し、そして減圧下にて濃縮して、そのアセトニトリルの殆どを除去した。その残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で洗浄した。その水相を０℃にて濃ＨＣＬで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、所望のモノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ．９５％）が生じた。
【０６７５】
モノラクテートアリルホスホネート９９ｅ：モノフェノールアリルホスホネート９９ｃ（４．７５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で処理した。６５℃で、４時間攪拌した後、その反応は、３１Ｐ  ＮＭＲで示されるように完結していた。その反応混合物を蒸発させ、そして減圧下にてトルエンと共に蒸発させて、オイルとして、一塩化物９９ｄ（５．５ｇ）を得た。塩化物９９ｄのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、（ｓ）−乳酸エチル（３．３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＥＡを加えた。その混合物を、０℃で、５分間、次いで、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オイル（２種の異性体の２：１混合物）として、所望のモノラクテート９９ｅ（５．７５ｇ、８０％）を得た。
【０６７６】
アルデヒド９９ｆ：ホスホン酸アリル９９ｅ（２．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、この溶液が青色になるまで、−７８℃で、オゾン空気を泡立たせ、次いで、その青色が消えるまで、窒素を泡立たせた。−７８℃で、硫化メチル（３ｍＬ）を加えた。その混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、所望のアルデヒド９９ｆ（３．２ｇ、ＤＭＳＯの１：１混合物として）を得た。
【０６７７】
実施例２２で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物９８を調製した。化合物９５を臭化４−ニトロベンジルで置き換えたこと以外は、実施例５４および５５で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物９９を調製した。
【０６７８】
アニリン１００：化合物９９（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）および亜鉛粉（４０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、黄色オイルとして、アニリン１００（４３ｍｇ、４１％）を得た。
【０６７９】
表題化合物であるホスホネート１０１：アニリン１００（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド９９ｆ（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに４時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）で精製して、無色オイルとして、表題化合物であるホスホネート１０１（２５ｍｇ、７９％）を得た。
【０６８０】
【化２６７】
2006508634.tif 000260
（実施例５７）
【０６８１】
【化２６８】
2006508634.tif 000261
化合物９５を４−ブロモメチル安息香酸メチルで置き換えたこと以外は、実施例５４で記述した工程の順序に従って、化合物９６から、化合物１０２を調製した。
【０６８２】
アミド１０３：エステル１０２（２６２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、６０℃で、２時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、カルボン酸（１２０ｍｇ、４７％）を得た。上記カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４３ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、３〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、アミド１０３（１０７ｍｇ、８１％）を得た。
【０６８３】
アルデヒド１０４：アミド１０３（１０６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、０℃で、トルエン（０．４３ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈで処理した。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した後、この混合物を１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、さらに３日間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、粗アルデヒド１０４を得た。
【０６８４】
表題化合物１０５：アルデヒド１０４（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホネート（アミノエチル）（６３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、酢酸（４８μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した後、ＮａＣＮＢＨ３（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で、さらに１８時間攪拌した後、この混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する）にかけて、無色オイルとして、ホスホネート１０５（１０ｍｇ、２段階で８％）を得た。
【０６８５】
【化２６９】
2006508634.tif 000262
（実施例５８）
【０６８６】
【化２７０】
2006508634.tif 000263
化合物６８を化合物１０５で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、表題化合物１０６を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、６ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６８７】
【化２７１】
2006508634.tif 000264
【０６８８】
【化２７２】
2006508634.tif 000265
【０６８９】
【化２７３】
2006508634.tif 000266
化合物６８を化合物１０４で置き換えたこと以外は、実施例３４で記述した工程の順序に従って、化合物１０７を調製した。アミノエチルジエチルホスホネートエステルを化合物９８で置き換えたこと以外は、実施例５８で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、２４ｍｇの表題化合物１０８が得られた。
【０６９０】
【化２７４】
2006508634.tif 000267
【０６９１】
【化２７５】
2006508634.tif 000268
実施例２２で記述した工程の順序に従って、化合物２９から、化合物１０９を調製した。アミノエチルジエチルホスホネートエステルを化合物１０９で置き換えたこと以外は、実施例５８で記述した工程の順序に従って、表題化合物を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（これは、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製すると、８ｍｇの表題化合物が得られた。
【０６９２】
【化２７６】
2006508634.tif 000269
【０６９３】
【化２７７】
2006508634.tif 000270
化合物１１２：４−ヒドロキシ安息香酸メチル１１１（０．９７７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（２．１２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１８ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、それを、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、６０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製すると、透明オイルとして、１．９４ｇ（定量）のホスホノ安息香酸メチル化合物１１２が得られた。
【０６９４】
アルコール１１２ａ：１１２（１．９４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）溶液を、ＬｉＢＨ４（０．６９９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１２時間攪拌した後、この混合物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）で精製して、無色オイルとして、１．４８ｇ（８４％）のアルコール化合物１１２ａを得た。
【０６９５】
塩化物１１２ｂ：１１２ａ（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（９７．６μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７４．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間攪拌した後、その混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した）で精製すると、透明な淡黄色オイルとして、塩化物化合物１１２ｂ（２８７ｍｇ、８５％）を得た。
【０６９６】
アルコール化合物１１３：ベンジルエーテル３６（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。その反応混合物を、１００℃で、１日間還流した後、この混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、粗アルコール化合物１１３（９０ｍｇ、９９％）を得た。
【０６９７】
化合物１１４：アルコール化合物１１３（１６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および塩化物化合物１１２ｂ（２１．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、粉末ＮａＯＨ（３．５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム（１２．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（９．７０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１５時間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲル（これは、３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、無色オイルとして、化合物１１４（１９．７ｍｇ、６１％）を得た。
【０６９８】
表題化合物１１５：１１４（１９．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、イソシアン酸トリクロロアセチル（１３．２μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、２０分間攪拌した後、この混合物に、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（これは、ＮＨ３で飽和した）を加えた。室温で１時間攪拌した後、この混合物に、１時間にわたって、Ｎ２を泡立たせた。次いで、この混合物を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲル（これは、４〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、透明オイルとして、表題化合物１１５（１８．５ｍｇ、８７％）を得た。
【０６９９】
【化２７８】
2006508634.tif 000271
【０７００】
【化２７９】
2006508634.tif 000272
化合物１１６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトンｄ−６懸濁液を、トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステル（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。濃縮すると、化合物１１７が得られた。化合物１１７（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、そして過剰のホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、攪拌した。３０分後、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を再度加えた。ＥｔＯＨ中の酢酸（１ｍｌ）を加え、２時間後、続いて、ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この溶液を濃縮した。その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、そしてＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、１４ｍｇ（８０％）の所望生成物を得た。
【０７０１】
【化２８０】
2006508634.tif 000273
（実施例６３）
【０７０２】
【化２８１】
2006508634.tif 000274
トリフルオロ−メタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ビス−ベンジルオキシ−ホスホリルメチルエステルで置き換えることにより、実施例６２で記述した工程の順序に従って、表題化合物１１９を調製した。その粗最終生成物をシリカゲル（２．５％〜５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、７１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。
【０７０３】
【化２８２】
2006508634.tif 000275
（実施例６４）
【０７０４】
【化２８３】
2006508634.tif 000276
化合物１１９を、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中にて、室温で、一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）を使用して精製して、２０ｍｇの表題化合物１２０を得た。
【０７０５】
【化２８４】
2006508634.tif 000277
（実施例６５）
【０７０６】
【化２８５】
2006508634.tif 000278
トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシ−ホスホリルメチルエステルをトリフルオロ−メタンスルホン酸ジメトキシ−ホスホリルエチルエステルで置き換えることにより、実施例６２で記述した工程の順序に従って、化合物１２１を調製した。その粗最終生成物をＴＬＣプレート（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、１１ｍｇ（６５％）の表題化合物が得られた。
【０７０７】
【化２８６】
2006508634.tif 000279
（実施例６６）
【０７０８】
【化２８７】
2006508634.tif 000280
２５（３３．２ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、０℃にて、ＮａＨで処理した。０℃で１０分間攪拌した後に、９５（２３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を、ゆっくりと室温まで上昇させ、そして室温で８時間攪拌した。その後、その混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下でエバポレートした。粗生成物を、ＴＬＣプレートで精製し（３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し）て、１７．９ｍｇの表題化合物１２２を得た。
【０７０９】
【化２８８】
2006508634.tif 000281
（実施例６７：抗ＨＩＶ−１細胞培養アッセイ）
このアッセイは、試験されるインヒビターの存在下または非存在下でのウイルス感染細胞の生存性の比色検出による、ＨＩＶ−１関連細胞傷害効果の定量に基づく。このＨＩＶ−１誘導性細胞死は、代謝基質である２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用して決定される。このＸＴＴは、Ｗｅｉｓｌｏｗ  ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ  Ｒ，Ｆｉｎｅ  ＤＬ，Ｂａｄｅｒ  Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨおよびＢｏｙｄ  ＭＲ（１９８９）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８１，５７７によって記載されるように、インタクトな細胞によってのみ、特定の吸収特徴を備えた生成物へと転換される。
（ＥＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＭＴ２細胞を維持する。
２．上記細胞に、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を、０．０１に等しい感染多重度に対応するウイルス接種物を使用して３７℃で３時間感染させる。
３．感染した細胞を、９６−ウェルプレート（１００μＬ／ウェル中で２０，０００細胞）に分布させ、そして種々の濃度の試験したインヒビターを３連で（培養培地中１００μＬ／ウェル）添加する。未処理の感染細胞および未処理のモック感染コントロール細胞を含める。
４．上記細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
５．リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、ＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍｌ）を調製する。水浴中でこの溶液を５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
６．上記アッセイプレート上の各ウェルから、１００μＬの培地を除去する。
７．１ウェル当たり１００μＬの上記ＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて４５〜６０分間インキュベートする。
８．１ウェル当たり２００μＬの２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加して、上記ウイルスを不活化する。
９．４５０ｎｍでの吸光度を読取り、６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差引く。
１０．未処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、上記感染細胞の５０％の保護を生じる薬物濃度として、ＥＣ５０値を評価する。
（実施例６８：細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定））
このアッセイは、Ｗｅｉｓｌｏｗ  ＯＳ，Ｋｉｓｅｒ  Ｒ，Ｆｉｎｅ  ＤＬ，Ｂａｄｅｒ  Ｊ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＨおよびＢｏｙｄ  ＭＲ（１９８９）Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓ  ８１，５７７に記載されるように、代謝基質２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド（ＸＴＴ）を使用する、試験される化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。
（ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル）
１．５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＭＴ２細胞を維持する。
２．上記細胞を、９６−ウェルプレート（１ウェル中に１００μＬ培地で２０，０００細胞）に分布させ、そして種々の濃度の試験化合物を３連で（１００μＬ／ウェル）添加する。未処理コントロールを含める。
３．上記細胞を、３７℃で５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中２ｍｇ／ｍＬの濃度にて、暗所でＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍｌ）を調製する。水浴中でこの溶液を５５℃で５分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．上記アッセイプレート上の各ウェルから、１００μＬの培地を除去する。１ウェル当たり１００μＬの上記ＸＴＴ基質溶液を添加し、ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて４５〜６０分間インキュベートする。
６．１ウェル当たり２００μＬの２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加して、ＸＴＴの代謝転換を停止させる。
７．４５０ｎｍでの吸光度を読取り、６５０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差引く。
８．未処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、細胞増殖の５０％阻害を生じる薬物濃度としてＣＣ５０を推定する。細胞増殖に正比例している吸光度を考慮する。
（ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
ＰＥＴＴクラスの化合物は、ＨＩＶ複製を阻害することにおいて活性を示した。本発明は、ＰＥＴＴクラスの化合物の新規なアナログを提供する。このような新規なＰＥＴＴアナログは、ＰＥＴＴの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示されるような細胞蓄積を提供する。
【０７１０】
【化２８９】
2006508634.tif 000282
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
【０７１１】
【化２９０】
2006508634.tif 000283
（図２）
ＰＥＴＴ  １化合物（トロビルジンのアナログ）を、ＷＯ／９３０３０２２ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１〜４２７４に記載される手順に従って、得る。ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物（例えば、ホスホネート  アナログ２型）の調製が、スキーム１に概説される。ＰＥＴＴアナログ１ａを、上記の文献の手順に従って得る。その後、１ａのアルキル基を、例えば、ＢＣｌ３を使用して除去して、フェノール７を得る。多くの例が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．中に記載される。７から所望されるホスホネートアナログへの転換は、７を、適切な条件下で上記ホスホネート試薬６で処理することによって、実現される。
【０７１２】
例えば、（実施例１）、ＰＥＴＴ１ａを、ＢＣｌ３で処理して、フェノール７を得る。７を、塩基（例えば、ＣＳ２ＣＯ３）の存在下でホスホネート６．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．１が得られる。上記の手順を使用して、但し、６．１の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用すると、異なる連結基を有する対応する生成物２が、得られる。
（スキーム１）
【０７１３】
【化２９１】
2006508634.tif 000284
（実施例１）
【０７１４】
【化２９２】
2006508634.tif 000285
スキーム２は、図２におけるホスホネート３型の調製を示す。ＰＥＴＴ  １ｂを、ＷＯ／９３０３０２２ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９２９−４９３６および１９９６，３９，４２６１〜４２７４に記載されるようにして得る。その後、１ｂのアルキル基を、例えば、ＢＣｌ３を使用して除去して、フェノール８を得る。多くの例が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．中に記載される。８から所望されるホスホネートアナログへの転換は、８を、適切な条件下で上記ホスホネート試薬６で処理することによって、実現される。
【０７１５】
例えば、（実施例１）、ＰＥＴＴ  １ａを、ＢＣｌ３で処理して、フェノール７を得る。７を、塩基（例えば、ＣＳ２ＣＯ３）の存在下でトリフレートメチルジエチルホスホネートエステル６．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．ｌが得られる。上記の手順を使用して、但し、６．１の代わりに異なるホスホネート試薬６を使用すると、異なる連結基を有する対応する生成物３が、得られる。
【０７１６】
（スキーム２）
【０７１７】
【化２９３】
2006508634.tif 000286
（実施例２）
【０７１８】
【化２９４】
2006508634.tif 000287
スキーム３は、ＰＥＴＴに対する４型および５型のホスホネート結合の調製を示す。まず、ＰＥＴＴ  １ｃを、適切な塩基で処理して、チオ尿素プロトンを除去し、その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬５で処理して、アルキル化生成物４および５を得る。このホスホネート４および５を、クロマトグラフィーによって分離する。例えば（実施例３）、ＤＭＦ中のＰＥＴＴ  １を、水素化ナトリウムで処理し、その後、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理して、ホスホネート４ａおよび５ａを得る。その後、ホスホネート生成物４ａおよび５ａを、クロマトグラフィーによって分離して、純粋な４ａおよび５ａをそれぞれ分離する。上記の手順を使用し、但し、６．２の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用することによって、異なる連結基を有する対応する生成物４および５を、得る。
【０７１９】
（スキーム３）
【０７２０】
【化２９５】
2006508634.tif 000288
（実施例３）
【０７２１】
【化２９６】
2006508634.tif 000289
【０７２２】
【化２９７】
2006508634.tif 000290
（ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含し、その調製方法を記載する。ピラゾール様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。
【０７２３】
【化２９８】
2006508634.tif 000291
（図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するピラゾールクラスのＨＩＶ阻害剤であり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ５基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
【０７２４】
ピラゾールクラスの化合物は、ＨＩＶ  ＲＴのインヒビターであることが示された。本発明は、ピラゾールクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なピラゾールアナログは、ピラゾールの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
【０７２５】
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、ＷＯ０２／０４４２４に記載される通りである。
【０７２６】
【化２９９】
2006508634.tif 000292
（図２）
ピラゾール１を、ＷＯ０２／０４４２４に記載される手順に従って、得る。ホスホネートアナログ２型の調製が、スキーム１に概説される。ピラゾールアナログ１ａ（Ｒ２は、ホスホネートプロドラッグのための結合部位として使用され得る官能基を保有する）を、上記の文献において記載される通りに得る。１ａから望ましいホスホネートアナログへの転換は、適切な条件下にて２ａをホスホネート試薬４で処理することによって実現される。
【０７２７】
例えば（実施例１）、ピラゾール１ａ．１を、塩基（例えば、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２）の存在下にてホスホネート４．１で処理すると、上記ホスホネート２ａ．１が得られる。上記の手順を使用し、但し、４．１の代わりに異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物２ａを、得る。あるいは、そのヒドロキシル基をビス（４−ニトロフェニル）カルボネートで活性化し、その後、アミノエチルホスホネート４．２で処理すると、ホスホネート２ａ．２が得られる。４．２の代わりに異なるホスホネート４を使用し、そして／またはそれらを一緒に連結するために別の方法を使用することによって、異なるリンカーを有する２が得られる。
【０７２８】
（スキーム１）
【０７２９】
【化３００】
2006508634.tif 000293
（実施例１）
【０７３０】
【化３０１】
2006508634.tif 000294
スキーム２は、図２におけるピラゾールに対するホスホネート３型結合体の調製を示す。ピラゾール１ｂ（Ｒ１位に保有する官能基は、ホスホネートプロドラッグの結合部位として使用され得る）を、ＷＯ０２／０４４２４に記載されるよう手順に従って、得る。１ｂから望ましいホスホネート３アナログへの転換は、適切な条件下にて１ｂをホスホネート試薬４で処理することによって実現される。例えば（実施例２）、ピラゾール１ｂは、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤの存在下でホスホネート４．３と反応し、ホスホネート３ａ．１を生じる。ホスホネート３ａ．２を、まず上記エステルをアルコールへと還元すること、その後、生じたアルコールをトリクロロアセチルイソシアネートで処理した後にアルミナで処理することによって、得る。上記の手順を使用し、但し、４．３の代わりに異なるホスホネート試薬４を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３を、得る。
【０７３１】
（スキーム２）
【０７３２】
【化３０２】
2006508634.tif 000295
（実施例２）
【０７３３】
【化３０３】
2006508634.tif 000296
あるいは、実施例３において示されるように、ピラゾール１ｂ．１と、ホスホネートを結合するために使用され得る保護された官能基を保有する部分（例えば、保護されたヒドロキシル基またはアミノ基を有するベンジルアルコール）とを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させると、化合物５が得られる。その後、Ｚの保護基を除去し、生じた生成物を、ホスホネート試薬と反応させると、ホスホネート３３ｂ．１が生じる。ホスホネート３ｂ．１を、実施例２に記載される手順に従って、ホスホネート３ｂ．２へと転換させる。ピラゾロン１ｂ．１を、ベンジルアルコール６ｂおよびＰｈ３Ｐ／ＤＥＡＤと反応させると、５ａが生じる。その後、保護基ＭＯＭ−を、ＴＦＡで除去して、フェノール５ｂを得る。フェノールを、トリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル４ａで処理して、ホスホネート３ｂ．１１を得、このホスホネート３ｂ．１もまた、３ｂ．２型の化合物へと転換する。
【０７３４】
（実施例３）
【０７３５】
【化３０４】
2006508634.tif 000297
【０７３６】
【化３０５】
2006508634.tif 000298
（尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物およびその調製方法を記載する。尿素−ＰＥＴＴ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物は、潜在的に抗ＨＩＶ剤である。
【０７３７】
【化３０６】
2006508634.tif 000299
（図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有する尿素−ＰＥＴＴクラスのＨＩＶ阻害剤であり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
【０７３８】
尿素−ＰＥＴＴクラスの化合物は、ＨＩＶ複製を阻害する際に活性を示した。本発明は、尿素−ＰＥＴＴクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規な尿素−ＰＥＴＴアナログは、尿素−ＰＥＴＴの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
【０７３９】
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
【０７４０】
【化３０７】
2006508634.tif 000300
（図２）
ホスホネートアナログ２型の調製が、スキーム１に概説される。尿素−ＰＥＴＴ  １は、米国特許第６４８６１８３およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４１５０〜４１６０に記載される。１から望ましいホスホネートアナログへの転換は、適切な条件下にて１をホスホネート試薬５で処理することによって実現される。例えば（実施例１）、尿素−ＰＥＴＴ  １ａは、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネートとの反応によって、ｐ−ニトロ−フェノールカルボネートとして活性化される。生じたカルボネートを、塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下にてアミノエチルホスホネート５．１と反応させると、上記ホスホネート２．１を得る。
【０７４１】
（スキーム１）
【０７４２】
【化３０８−１】
2006508634.tif 000301
（実施例１）
【０７４３】
【化３０８−２】
2006508634.tif 000302
スキーム２は、尿素−ＰＥＴＴに対する２型および３型のホスホネート結合の調製を示す。尿素−ＰＥＴＴ  １のヒドロキシル基を、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．中に記載されるように、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジル、またはＭＯＭ−など）で保護して、６を得る。生じる保護された尿素−ＰＥＴＴ  ６を、まず、適切な塩基で処理して、尿素プロトンを除去し、その後、生じた生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬５で処理して、アルキル化生成物７および８を得る。そのホスホネート７および８を、クロマトグラフィーによって分離し、そしてＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１１６〜１２１頁に記載される従来の条件を使用して、別個に脱保護する。例えば（実施例２）、尿素−ＰＥＴＴ  １を、ＴＢＳＣｌおよびイミダゾールと反応させることによって、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル６ａとして保護する。ＤＭＦ中の化合物６ａを、水素化ナトリウムで処理し、その後、１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．２で処理して、ホスホネート７ａおよび８ａをそれぞれ生じる。ホスホネート７ａおよび８ａを、クロマトグラフィーによって分離し、その後、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中のＴＢＡＦで処理することによって別個に脱保護して、結合がメチレン基である３ａおよび４ａをそれぞれ得る。上記の手順を使用し、但し、５．２の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を有する対応する生成物３および４を得る。
【０７４４】
（スキーム２）
【０７４５】
【化３０９】
2006508634.tif 000303
（実施例２）
【０７４６】
【化３１０】
2006508634.tif 000304
（ネバリピン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１に示されるナバリピンクラスのＨＩＶ阻害剤のホスホネートアナログの調製方法を記載する。このアナログは、潜在的な抗ＨＩＶ剤である。
【０７４７】
【化３１１】
2006508634.tif 000305
（図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するネバピンクラスのＨＩＶ阻害剤であり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ１基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。ネビラピンクラスの化合物は、ＨＩＶ  ＲＴのインヒビターであり、ネビラピンは、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のために臨床において現在使用されている。本発明は、ネビラピンクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なネビラピンアナログは、ネビラピンの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
【０７４８】
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
【０７４９】
【化３１２】
2006508634.tif 000306
（図２）
化合物１を、米国特許第５３６６９７２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２２３１に記載される通りに合成する。ホスホネートアナログ２の調製は、スキーム１および２に概説される。アミド７を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される通りに調製する。アミド７を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従って、ジピリドジザエピノン１０へと転換する。すなわち、ジピリジンアミド７を塩基で処理して、上記ジピリドジザエピノン８を得る。上記アミドＮ−のアルキル化を、塩基と、脱離基（例えば、ブロミド、ヨーダイド、メシレートなど）を保有するアルキルとを用いて、達成する。クロリドをｐ−メトキシベンジルアミンで置換し、その後、そのｐ−メトキシベンジル基を除去すると、アミン１０が得られる。このアミン基は、ホスホネート基の導入のための結合部位として作用する。アミド１０を試薬６と反応させると、アミンに結合した異なるリンカーを有する２を提供する。
【０７５０】
あるいは（スキーム２）、アミン１０を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９７２〜２９８４に記載されるようにフェノール１１へと転換する。多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第２版にも記載される。その後、そのヒドロキシル基は、適切なホスホネート基のための結合部位として作用する。アミン１１と試薬６との反応は、２に、ヒドロキシル基に結合した異なるリンカーを有する２を提供する。例えば（実施例１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載されるようにして得られるアミド７ａを、ピリジン中のナトリウムヘキサメチルジシラザンで処理して、ジアゼピノン９ａを得る。アミン１０ａを、クロリドをｐ−メトキシベンジルアミンで置換した後にアミンの保護基を除去することによって、９ａから合成する。そのアミン１０ａのジアゾ化およびその後のヒドロキシへのインサイチュ転換は、フェノール１１ａを生じる。その後、異なるリンカーを有するホスホネートは、そのフェノール部位に結合することが可能である。例えば、そのフェノールを、ｐ−ニトロ−ベンジルカルボネートとして活性化し、その後、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でアミノエチルホスホネート６．１で処理して、カルバメート２ｂ．１を得る。
【０７５１】
（スキーム１）
【０７５２】
【化３１３】
2006508634.tif 000307
（実施例１）
【０７５３】
【化３１４】
2006508634.tif 000308
スキーム２は、図２におけるホスホネート結合体化合物３型の調製を示す。ジアザピノン１３を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従ってジピリドアミド７から得、このジアザピノン１３を、同じ文献中の手順に従って、アルデヒド１４およびフェノール１４ａへと転換する。アルデヒド１４およびフェノール１４ａを、その後、適切なホスホネート試薬６と反応させることによって、それぞれ３ａおよび３ｂへと転換する。アミン１４ｂを、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１中に記載される方法を使用して得、そのアミン１４ｂを、ホスホネート３ｃへと転換する。
【０７５４】
例えば（実施例２）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１に記載される手順を使用することによって得られるアミン１４ｂ．１は、還元的アミノ化条件下でホスホン酸ジベンジルエステル６．２と反応して、ホスホネート３ｃ．１を生じる。
【０７５５】
（スキーム２）
【０７５６】
【化３１５−１】
2006508634.tif 000309
（実施例２）
【０７５７】
【化３１５−２】
2006508634.tif 000310
図２におけるホスホネートアナログ４型の調製が、スキーム３に示される。ナビラピンアナログ１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプトロン性溶媒）中に溶解し、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフレート）を保有するホスホネート試薬９で処理して、ホスホネート４を得る。例えば、ＤＭＦ中に溶解した１を、水素化ナトリウムおよび１当量のブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル６．２で処理して、結合がメチレン基であるホスホネート４ａを得る。
【０７５８】
【化３１６】
2006508634.tif 000311
スキーム４は、図２におけるホスホネート５型の調製を示す。アミン１５を、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載される手順に従って調製する。保護されたアミノ基もしくはヒドロキシル基またはアミノ基前駆体を保有する、置換アルキルアミンを、米国特許第５３６６９７２号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，２９６０〜２９７１および２９７２〜２９８４に記載されるアルキルの置換において使用する。この置換アルキルアミンは、塩基の存在下でクロロピリジン１５と反応して、アミン１６を生じる。これらのアルキルアミンとしては、スキーム４における例が挙げられるが、これらに限定されない。これらの置換アルキルアミンを、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるように、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルなど）でそのアミノ基またはヒドロキシル基を保護することによって、市販の供給源から得る。適切な塩基の存在下でそのジアゼピノン環を形成すると、１７が生じる。保護基の除去または前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基への転換、そしてその後の試薬６での処理によって、５ａが生じる。例えば（実施例４）、２−ヒドロキシエチルアミンのヒドロキシル基を、そのＭＯＭ−エーテル（１９）として保護する。置換エチルアミン１９による上記ピリジンカルボキサミド環の２’−クロロ置換基の選択的置換によって、１６ａが生じる。ナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下でのジアゼピノン環の形成によって、１７ａが生じる。その後、ＭＯＭ−を除去して、アルコール１８ａを得る。その後、そのヒドロキシル基を、ホスホネート基の結合のために使用する。そのアルコールを、ビス（４−ニトロベンジル）カルボネート）と反応させることによって、まず、カルボネートへと転換し、その後、生じたカルボネートをアミノエチルホスホネート６．２で処理して、ホスホネート５ａ．１を得る。
【０７５９】
【化３１７】
2006508634.tif 000312
（キナゾリノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、潜在的な抗ＨＩＶ剤である図１に示されるキナゾリノンのホスホネートアナログの調製のための方法を記載する。
【０７６０】
【化３１８】
2006508634.tif 000313
（図１）
連結基は、２つの部分構造を連結する構造部分を含み、その２つの部分構造の一方は、上記に示される一般式を有するキナゾリノンであり、もう一方は、適切なＲ基およびＲ４基を有するホスホネート基である。その連結は、水素以外の原子の少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
【０７６１】
キノゾリノンクラスの化合物は、ＮＮＲＴＩとして作用し、ＨＩＶ複製を阻害することが示された。このクラスの化合物の代表的なアナログの１つであるＤＰＣ−０８３は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置についてのフェーズＩＩ臨床研究中である。本発明は、キノゾリノンクラスの化合物の新規なアナログを提供する。そのような新規なキノゾリノンアナログは、キノゾリノンの有用性をすべて保有し、必要に応じて、下記に示される細胞蓄積を提供する。
【０７６２】
アミノ酸またはラクテートエステルを保有するプロドラッグのホスホネート部分への転換のために必要な中間体ホスホネートエステルが、図２に示される。
【０７６３】
【化３１９】
2006508634.tif 000314
（図２）
ホスホネート２の調製が、スキーム１に概説される。特許ＥＰ０５３０９９４、ＷＯ９３／０４０４７および米国特許第６４２３７１８中に記載されるように合成されるキナゾリン１を、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解し、まず、適切な塩基で処理して尿素プロトンを除去し、その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量のホスホネート試薬８で処理して、アルキル化生成物２および３を得る。そのホスホネート２および３を、クロマトグラフィーによって分離する。例えば、１を、ＤＭＦ中に溶解し、水素化ナトリウムおよび調製した１当量のブロモメチルジエチルホスホネートエステル８．１で処理して、結合がメチレン基であるキナゾリノンホスホネート２を得る。上記手順を使用し、但し、８．１の代わりに異なるホスホネート試薬８を使用して、異なる連結基を保有する対応する生成物２および３を、得る。
【０７６４】
【化３２０】
2006508634.tif 000315
スキーム２は、別の方法で結合したホスホネートアナログ２型および３型の調製を示す。適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解したキナゾリノン１を、まず適切な塩基で処理して、尿素プロトンを除去する。その後、その生成物を、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルなど）を保有する１当量の試薬Ｂで処理して、アルキル化生成物７ａおよび７ｂを得る。化合物Ｂは、保護されたＮＨ２基もしくはＯＨ基、またはその前駆体を保有する。そのアルキル化生成物７ａおよび７ｂを、クトマトグラフィーによって分離する。その後、保護基を除去し、その後、生じたアルコールまたはアミンは、試薬８と反応して、それぞれ、２ｂおよび３ｂを生じる。
【０７６５】
あるいは（スキーム３）、１をブロモアセテートでアルキル化すると、９ａおよび９ｂが生じ、これらをクロマトグラフィーによって分離する。９のエステル基をアルコールへと還元して、１０を得る。このアルコール１１をまた、従来の条件下でアミン１２へと転換する。従来の条件の多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第２版に記載される。１０のヒドロキシル基および１２のアミノ基は、その後、ホスホネートを結合するための結合部位として作用して、２ｃを生じる。同様に、エステル１０ａを、１０から２ｃへの転換手順に従って、ホスホネート３ｃへと転換する。
【０７６６】
【化３２１】
2006508634.tif 000316
【０７６７】
【化３２２】
2006508634.tif 000317
スキーム４は、図２におけるキナゾリノン−ホスホネート結合体４型の調製を示す。保護されたアルコールもしくはアミノ基または保護されたアルコールアルキルまたはアミノアルキルを保有する官能基Ｚを有する、置換アニリン６を、トリフルオロメチルフェニルケトン１３へと転換し、このトリフルオロメチルフェニルケトン１３を、その後、米国特許第６４２３７１８号に記載される手順に従って、キノゾリノン１４ａへと転換する。保護基の脱保護、その後の、適切な条件下での試薬８との反応によって、所望されるホスホネート４ａが得られる。米国特許第６４２３７１８号に従って調製されるキナゾリノン１４ｂを、ホスホネート試薬８と直接反応する（Ｒ３＝ＮＨ２）こと、またはＢＣｌ３のような条件下での脱保護（Ｒ３＝ＯＭｅ）の後に、ホスホネート４ｂへと転換する。多くの例が、ＧｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載される。化合物６の合成が、スキーム５に記載される。
【０７６８】
【化３２３】
2006508634.tif 000318
スキーム５は、化合物６が、市販の材料２−ハロ−５−ニトロアニリン、または５−ハロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の修飾を介して得られることを示す。６．０ａのアミノ基は、最初に、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるようなトリチル、Ｃｂｚ、またはＢｏｃなど）で保護される。６．１ａのニトロ基の、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）での還元により、６．１ｂが得られ、次いで、これが、スキーム４に記載される変換において使用される。
【０７６９】
６．０ａのアミノ基は、確立された手順（例えば、ジアゾ化、引き続くＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）によって、ヒドロキシル基に変換されて、６．２ａを与える。次いで、ヒドロキシル基が、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシエチルエーテルなど）で保護される。次いで、得られる化合物のニトロ基が、上記の方法で還元されて、６．２ｂを与え、次いで、これは、スキーム４に記載される変換において使用される。
【０７７０】
ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して得られる。６．０ａのアミノ基は、公知の方法（例えば、ジアゾ化、引き続くシアン化銅での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）を用いて、ニトリル６．３ａに変換される。次いで、そのニトリル基が、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）で選択的に還元され、アミン６．３ｂを与える。上記方法を用いて、それぞれアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃを与える。あるいは、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載される実施例を使用して、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、そしてこの酸が、引き続いて、アルコールに還元されて、６．４ｂを与える。同様に、ヒドロキシル基の保護、引き続くニトロのアミノへの還元が、６．４ｃを与える。化合物６．３ｃおよび６．４ｃは、それぞれスキーム４において使用される。
【０７７１】
同族体化されたヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法（スキーム３）を使用して得られる。酸６．４ａが、酸６．５ａに伸長され、これが、ニトリル６．５ｂに変換される。これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、最初に、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換し、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理することによって、得られる。酸６．５ａの還元は、アルコール６．６ｂを与え、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃを与える。化合物６．５ｃおよび６．６ｃは、それぞれ、スキーム４において使用される。
【０７７２】
例えば、アニリン６．０ａ（実施例２）を、酸の存在下で０℃でＮａＮＯ２で処理し、次いで、得られた混合物を、Ｈ２Ｏ中で加熱して、フェノール６．２ａを得た。次いで、そのヒドロキシル基が、フェノール６．２ａを、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でＭＯＭＣｌで処理することによって、メトキシメチルエーテルとして保護され、６．２１ｂを与える。ニトロベンゼンの水素化は、アニリン６ａを与える。アニリン６ａは、フェニルトリフルオロメチルケトン１３ａ．１に変換され、これは、引き続いて、米国特許第６４２３７１８号に記載される方法を使用して、キナゾリノンアナログ１４ａ．１に変換される。ＭＯＭエーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール１５を与える。アセトニトリル中の１５の、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下のトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル８．２での処理は、４ａ．１を与える。あるいは、フェノール１５の、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのエチレンジオールとの反応は、１６を生成する。１６のヒドロキシル基は、カルバメートとして活性化され、引き続いてアミノメチルホスホネート８．３で処理されて、ホスホネートアナログ４ａ．２を与える。
【０７７３】
実施例３は、ＮａＮＯ２、次いでＣｕＣＮと連続的に反応することによって、ニトリル６．３１ａに変換される、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂを示す。ニトリル６．３１ａの加水分解は、酸６．４１ａを与える。６．４１ａの、塩基の存在下０℃でのＣｌＣＯＯＥｔでの処理、引き続くＣＨ２Ｎ２での処理は、ジアゾケトンを与え、これは、メタノール中で過塩素酸銀での処理の際に、メチルエステル６．５１ａに変換される。次いで、そのエステル基が還元されてアルコールを与え、これが、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃを与える。次いで、そのニトロ基がアミンに還元されて、６ｂを与える。アニリン６ｂは、米国特許第６４２３７１８号に記載される方法を使用して、キナゾリノンアナログ１４に変換される。ＭＯＭ−エーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、アルコール１６を与える。アルデヒド１７が、アルコールの酸化によって得られる。１７の、アミノエチルホスホネート８．４での酸化的アミノ化は、アナログ４ａ．３を与える。
【０７７４】
【化３２４】
2006508634.tif 000319
【０７７５】
【化３２３】
2006508634.tif 000320
【０７７６】
【化３２６】
2006508634.tif 000321
ホスホネートアナログ型５の、キナゾリノン１からの調製が、スキーム６に概説される。キナゾリノン１（そのＲ１は、ホスホネートを結合するための付着部位として、ＯＨ、またはＮＨ２もしくはＮＨＲ１’を含む）が、試薬８と、適切な条件下で反応して、ホスホネートアナログ５を与える。例えば（実施例４）、米国特許第６４２３７１８号に記載されるように得られたキノザリノン１ｂ．１が、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下でホスホネート試薬８．２で処理されて、ホスホネート５ａを与える。
【０７７７】
（スキーム３）
【０７７８】
【化３２７】
2006508634.tif 000322
【０７７９】
【化３２８】
2006508634.tif 000323
（エファビレンツ（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、エファビレンツ様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および図１に示されるような、エファビレンツホスホネートアナログの調製のための方法を包含する。
【０７８０】
【化３２９】
2006508634.tif 000324
（図１）
連結基は、２つの構造（その一方は、上に示される一般式を有するエファビレンツであり、他方は、適切なＲおよびＲ１基を有するホスホネート基である。）を連結する構造の一部を含む。この連結は、水素以外の原子の、少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
【０７８１】
エファビレンツおよびそのアナログは、ＨＩＶ複製に対する治療活性が実証されており、そしてエファビレンツは、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置のために、臨床において使用されている。本発明は、エファビレンツの新規アナログを提供する。このような新規エファビレンツアナログは、エファビレンツの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載されるような細胞蓄積を提供する。
【０７８２】
プロドラッグである、アミノ酸を保有するホスホネート部分、または乳酸エステルへの変換のために必要とされる、中間体ホスホン酸エステルが、図２に示される。
【０７８３】
【化３３０】
2006508634.tif 000325
化合物１は、米国特許第５５１９０２１号に記載されるように合成され得る。化合物２の、エファビレンツ１からの調製は、スキーム１に概説される。エファビレンツ１は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）に溶解され、そしてホスホネート試薬５で、適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、処理される。例えば、１は、ＤＭＦに溶解され、水素化ナトリウム、および１当量の調製されたトリフレートメチルホスホン酸ジベンジルエステル５．１で処理され、ＥＦＶホスホネート２を与え、ここで、連結は、メチレン基である。上記手順を使用するが５．１の代わりに異なるホスホネート試薬５を使用して、異なる連結基を保有する対応する化合物２が得られる。
【０７８４】
（スキーム１）
【０７８５】
【化３３１】
2006508634.tif 000326
スキーム２は、図２におけるＥＦＶ−ホスホネート結合体化合物３の調製を示す。官能基Ｚを有するｐ−クロロアニリン（これは、保護されたアルコールまたはアミノ基、あるいは保護されたアルコールまたはアミノアルキルを保有する）が、米国特許第５５１９０２１号に記載される手順に従って、化合物７に変換される。保護基の脱保護、引き続く試薬５との、上記条件での反応は、所望の化合物３を与える。スキーム３に示されるように、化合物６は、市販の材料である２−クロロ−５−ニトロアニリン、または５−クロロ−２−ニトロアニリン（６．０ａ）の修飾を介して得られる。
【０７８６】
（スキーム２）
【０７８７】
【化３３２】
2006508634.tif 000327
６．０ａのアミノ基は、最初に、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチル、Ｃｂｚ、またはＢｏｃなど）で保護される（スキーム３）。６．１ａにおけるニトロ基の、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）での還元は、６．１ｂを与え、これは、その後、スキーム２に記載される変換において使用される。
【０７８８】
あるいは、６．０ａのアミノ基は、確立された手順（例えば、ジアゾ化、引き続くＨ２Ｏ／Ｈ２ＳＯ４での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）によって、ヒドロキシル基に変換されて、６．２ａを与える。次いで、ヒドロキシル基が、適切な保護基（例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載されるような、トリチルエーテル、シリルエーテル、メトキシエチルエーテルなど）で保護される。次いで、得られる化合物のニトロ基が、上記の方法で還元されて、６．２ｂを与え、次いで、これは、スキーム２に記載される変換において使用される。
【０７８９】
ヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法を使用して得られる。６．０ａのアミノ基は、公知の方法（例えば、ジアゾ化、引き続くシアン化銅での処理であり、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）を用いて、ニトリル６．３ａに変換される。次いで、そのニトリル基が、還元剤（多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている）で選択的に還元され、アミン６．３ｂを与える。上記方法を用いて、それぞれアミノ基が保護され、そしてニトロ基が還元されて、６．３ｃを与える。さらに、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載される方法を使用して、ニトリル６．３ａは、酸６．４ａに変換され、そしてこの酸が、引き続いて、アルコールに還元されて、６．４ｂを与え、ニトロからアミノへの還元が、６．４ｃを与える。６．３ｃと６．４ｃとの両方が、スキーム２に記載される変換において使用される。同族体化されたヒドロキシルアルキルまたはアミノアルキルは、以下の方法（スキーム３）を使用して得られる。酸６．４ａが、酸６．５ａに伸長され、これが、ニトリル６．５ｂに変換される。これらの２つの変換は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。ニトリル６．５ｂは、上記と類似の方法を使用して、アニリン６．５ｃに変換される。あるいは、ニトリル６．５ｂは、最初に、ベンジルアルコール６．４ｂをハロゲン化ベンジルに変換し、次いで、ＣＮ−求核試薬で処理することによって、得られる。酸６．５ａの還元は、アルコール６．６ｂを与え、これは、上記保護基を使用して保護されて、必要なアニリン６．６ｃを与える。６．５ｃと６．６ｃとの両方が、スキーム２に記載される変換において使用される。
【０７９０】
例えば、アニリン６．０ａ（実施例２）を、酸の存在下で０℃でＮａＮＯ２で処理し、次いで、得られた混合物を、Ｈ２Ｏ中で加熱して、フェノール６．２ａを得た。次いで、そのヒドロキシル基が、フェノール６．２ａを、Ｈｕｎｉｇ塩基の存在下でＭＯＭＣｌで処理することによって、メトキシメチルエーテルとして保護され、６．２１ｂを与える。ニトロベンゼンの水素化は、アニリン６ａを与える。アニリン６ａは、エファビレンツアナログ７．１に変換される。ＭＯＭエーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール８を与える。アセトニトリル中の８の、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下での（トリフルオロスルホニルメチル）ホスホン酸ベンジルエステル５．１での処理は、３ａを与える。
【０７９１】
実施例３において、２−クロロ−５−ニトロアニリン６．０ｂは、ＮａＮＯ２、次いでＣｕＣＮと連続的に反応することによって、ニトリル６．３１ａに変換される。ニトリル６．３１ａの加水分解は、酸６．４１ａを与える。６．４１ａの、塩基の存在下０℃でのＣｌＣＯＯＥｔでの処理、引き続くＣＨ２Ｎ２での処理は、ジアゾケトンを与え、これは、メタノール中で過塩素酸銀での処理の際に、メチルエステル６．５１ａに変換される。次いで、そのエステル基が還元されてアルコールを与え、これが、ＭＯＭ−エーテルとして保護されて、６．６１ｃを与える。次いで、そのニトロ基がアミンに還元されて、６ｂを与える。アニリン６ａは、エファビレンツアナログ７．１に変換される。ＭＯＭ−エーテルの、トリフルオロ酢酸での脱保護は、フェノール９を与える。アルデヒド１０は、アルコールの酸化によって得られる。１０の、試薬５．２での還元的アミノ化は、アナログ３ｂを与える。
【０７９２】
【化３３３】
2006508634.tif 000328
【０７９３】
【化３３４】
2006508634.tif 000329
化合物２の、エファビレンツ１からの調製が、スキーム４に概説される。化合物１２（米国特許第５５１９０２１号に記載されるように得られる）が、グリニャール試薬（米国特許第５５１９０２１号に記載される手順に従って、保護されたアセチレン１１から生成される）と反応し、化合物１３ａを与える。１１のヒドロキシル基が、そのシリルエーテル、トリチルエーテルなどとして保護される。１３ａの保護基の除去は、アルコール１４ａを与える。１４ａの、試薬５でのアルキル化は、ホスホネート４．１を与える。あるいは、米国特許第５５１９０２１号に記載されるように得られる化合物１５は、アルデヒドまたはケトンと反応して、アルコール１４ｂを与え、これが、上記条件を使用して、アナログ４ｂに変換される。アミン１４ｃは、標準的な条件下で、アルコール１４ｂから得られる。アミン１４ｃは、試薬５と反応させることによって、またはアルデヒド基を含むホスホネート試薬での還元的アミノ化によってのいずれかで、ホスホネート４ｃに変換される。例えば、化合物１４の、ｎ−ＢｕＬｉでの処理、引き続くパラホルムアルデヒドでの処理は、アルコール１４ｂ．１を与える。アルコール１４ｂ．１の、Ｍｇ（ＯｔＢｕ）２での処理、引き続くホスホネートでの処理は、ホスホネート４．２ｂを与える。
【０７９４】
【化３３５】
2006508634.tif 000330
【０７９５】
【化３３６】
2006508634.tif 000331
（ベンゾフェノン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、図１に示される、ＨＩＶ阻害ピリミジンのベンゾフェノンクラスのホスホネートアナログ（これは、潜在的な抗ＨＩＶ薬剤である）の調製のために方法を記載する。
【０７９６】
【化３３７】
2006508634.tif 000332
Ｒ１＝ハライド、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜６アルキルである）
Ｒ２＝ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＯＲ３（Ｒ３はＨまたはＲ１である）。
【０７９７】
（図１）
連結基は、２つの構造（その一方は、上に示される一般式を有するベンゾフェノンクラスのＨＩＶ阻害剤であり、他方は、適切なＲおよびＲ３基を有するホスホネート基である。）を連結する構造の一部を含む。この連結は、水素以外の原子の、少なくとも１つの中断されない鎖を有する。
【０７９８】
ベンゾフェノンクラスの化合物は、ＨＩＶ  ＲＴのインヒビターであることが示されている。本発明は、ベンゾフェノンクラスの化合物の新規アナログを提供する。このような新規ベンゾフェノンアナログは、ベンゾフェノンの有用性の全てを保有し、そして必要に応じて、以下に記載されるような細胞蓄積を提供する。
【０７９９】
プロドラッグである、アミノ酸を保有するホスホネート部分、または乳酸エステルへの変換のために必要とされる、中間体ホスホン酸エステルが、図２に示される。
【０８００】
【化３３８】
2006508634.tif 000333
ホスホネートアナログ４の調製が、スキーム１に概説される。ベンゾフェノン８が、置換された塩化ベンゾイル７および４−クロロ−フェノールメチルエーテル（これは、保護されたアミンまたはヒドロキシル基Ｚを保有する）のフリーデル−クラフツ反応から得られる。フェノールエーテルが、アミノ基またはヒドロキシル基で置換された市販の４−クロロフェノールの選択的保護によって得られる。塩化ベンゾイルは、市販の供給源から得られるか、または市販の安息香酸から調製されるかのいずれかである。ベンゾフェノン８もまた、対応するアルコールの酸化から得られ、これが次に、ベンズアルデヒドとアニオンとの反応から得られる。メチルの除去は、フェノール９を与える。フェノールの、ブロモアセテート（例えば、エチルブロモアセテート）でのアルキル化は、エステル１０を与える。次いで、このエステルは、酸に変換される。酸１１およびアニリン１０からのアミド１２の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。Ｚの保護基の除去、引き続く試薬６との反応は、ホスホネートアナログ４ａを与える。
【０８０１】
例えば（実施例１）、市販の３−シアノベンゾイルクロリドが、トリクロロアルミニウムで処理され、続いて３，４−ジメトキシクロロベンゼンで処理されて、ベンゾフェノン８ａを与える。８の、Ｂｃｌ３での処理は、メチルを除去してジフェノールを与え、これが、そのモノＭＯＭ−エーテルとして選択的に保護されて、９ａを与える。フェノール９ａの、エチルブロモアセテートでのアルキル化は、エーテル１０ａを与える。このエーテルの加水分解は、酸１１ａを与える。酸１１ａをアニリンとカップリングさせる場合、１２ａを生成する。次いで、ＭＯＭ基が除去されて、フェノール１２ｂを与える。次いで、フェノールが、ビス（４−ニトロ−フェニル）カーボネートとの反応によってその４−ニトロ−フェニルカーボネートとして活性化され、これが、引き続いてアミノエチルホスホネートで処理されて、４ａ．１を与える。あるいは（スキーム２）、アミン１０は、に記載されるようにフェノール１１に変換され、次いで、そのヒドロキシル基が、適切なホスホネート基のための連結部位として働く。
【０８０２】
【化３３９】
2006508634.tif 000334
【０８０３】
【化３４０】
2006508634.tif 000335
スキーム２は、ホスホネートアナログ型５の調製を示す。ベンゾフェノン１１ｂが、保護ヒドロキシル基またはアミノ基を保有するアニリン１４と反応して、アミド１３を与える。酸１１ｂおよびアニリン１４からのアミド１３の形成は、標準的なアミド形成方法に従って達成され、多くの例が、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第２版に記載されている。Ｚの保護基の除去、引き続く試薬６との反応は、ホスホネートアナログ５ａを与える。例えば（実施例２）、酸１１ｂがアニリン１４とカップリングして、アミド１３ａを与える。次いで、ＭＯＭ基が、ＴＦＡで脱保護されて、フェノール１３ｂを与え、これが次いで、Ｐｈ３Ｐ／ＤＥＡＤの存在下でヒドロキシエチルホスホン酸ジベンジルエステルとカップリングされて、ホスホネート５ａを与える。保護されたアニリン１４ａは、市販の４−アミノ−ｍ−クレゾールをＭＯＭＣＬで塩基（例えば、Ｈｕｎｉｇ塩基）の存在下で処理することによって、得られる。
【０８０４】
（スキーム２）
【０８０５】
【化３４１】
2006508634.tif 000336
（ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ピリミジン様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物を包含する。本発明はまた、潜在的抗ＨＩＶ剤である図１に示す通りのＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのＨＩＶ阻害性ピリミジンのホスホネートアナログの調製のための方法を包含する。
【０８０６】
【化３４２】
2006508634.tif 000337
連結基は、２つの部分構造を連結する構造の一部を含み、この部分構造のうちの一方は、上記の一般式を有する、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスのピリミジンであり、他方は、適切なＲ基およびＲ１基を保有するホスホネート基である。このリンクは、水素以外の原子の少なくとも１つの非中断鎖を有する。
【０８０７】
ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのピリミジンは、ＨＩＶ複製の阻害が強力であることが実証された。ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０は両方とも、現在、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置について臨床第ＩＩ相試験中である。本発明は、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスの化合物の新規のアナログを提供する。ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスのこのような新規のアナログは、ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のクラスの有用性の全てを保有し、そして以下に示す通りの細胞蓄積を必要に応じて提供する。
【０８０８】
アミノ酸を保有するプロドラッグホスホネート部分への変換に必要とされる中間体ホスホン酸エステル、または乳酸エステルを、図２に示す。
【０８０９】
【化３４３】
2006508634.tif 000338
化合物１および化合物２は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に記載の通りに合成され得る。ホスホネートアナログ３およびホスホネートアナログ７の調製を、スキーム１に概説する。ＴＭＣ−１２５  １は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたは他のプロトン性溶媒）中に溶解され、そして適切な有機塩基または無機塩基の存在下で、脱離基（例えば、臭素、メシル、トシル、またはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬９で処理され、３ａまたは７ａのいずれかが、塩基に依存して、主生成物として入手される。例えば、１をＤＭＦ中に溶解した。１を、調製したｎ−ブチルリチウムおよび１当量のトリフラートメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．１で処理して、ホスホネート３ａ．１を主生成物として得る。あるいは、トリエチルアミンの存在下でのアセトニトリル中での９．１による１の処理は、７ａ．１を主生成物として提供する。上記の手順は、結合がメチレン基であるホスホネートアナログ３を提供する。異なるホスホネート試薬９を９．１の代わりに用いること以外は上記の通りの手順を用いて、対応する生成物３および生成物７は、異なる連結基を保有して得られる。
【０８１０】
【化３４４】
2006508634.tif 000339
スキーム２は、図２におけるホスホネート結合体化合物３型および８型の調製を示す。ＴＭＣ−１２０  ２は、塩基で処理され、続いて脱離基（例えば、臭素、メシル、トシルまたはトリフルオロメタンスルホニル）を保有するホスホネート試薬９で処理される。次いで、アルキル化生成物は、クロマトグラフィーによって分離される。例えば（実施例２）、ＤＭＦ中のＮａＨでのＴＭＣ−１２０  ２の処理、続いてブロモメチルホスホン酸ジベンジルエステル９．２による処理により、ホスホネート３ｂ．１およびホスホネート８ａ．１が得られる。ホスホネート３ｂ．１とホスホネート８ａ．１との混合物は、クロマトグラフィーによって分離されて、純粋な３ｂ．１および８ａ．１がそれぞれ得られる。
【０８１１】
【化３４５】
2006508634.tif 000340
図２におけるホスホネートアナログ４型の調製を、スキーム３、スキーム４およびスキーム５に示す。市販の３，５−ジメチルフェノール１０のニトロ化により１１が得られ、得られるニトロベンゼン１１のその後の還元により、１２が得られる。多くの例は、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第２版に記載される。フェノール１２のヒドロキシル基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載の通り、適切な保護基（例えば、トリチル、シリル、ベンジルまたはＭＯＭ−など）で保護されて１３が得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に記載の手順に従った１３での１４の処理により、１５が得られる。保護基の除去により、フェノール１６が得られる。プロトン性溶媒中の塩基の存在下でのホスホネート試薬９でのフェノール１６の反応により、４ａが提供される。市販の２，６−ジメチルフェノールのニトロ化（スキーム４）により、１８が提供される。Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．に記載の通りの、アミンへのニトロ基の還元、続いて保護基（例えば、トリチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど）での得られるアミンの保護が行われる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に記載される手順に従う、１９での１４ａの処理により、２０が得られる。フェノール２１は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に記載される手順を用いて２０をＮＨ３で処理し、続いて保護基を除去することにより得られる。フェノール２１とホスホネート試薬９との反応により、４ｂが提供される。スキーム５に示されるように、市販の２，６−ジメチル−４−シアノ−フェノール２２は、ベンジルアミンへと還元され、そして得られるアミンは、上記の通りに保護される。フェノール２３は、１９を２３で置換すること以外は、１９から４ｂへの変換についての上記の手順に従って、ホスホネート４ｃへと変換される。例えば（実施例３）、Ｈ２ＳＯ４中のＨＮＯ３での２，６−ジメチルフェノールのニトロ化により、フェノール１８が得られる。そのニトロ基は、接触水素化条件下で還元され、そしてＢｏｃ−での得られるアミンの保護により、フェノール１９ａが得られる。水素化ナトリウムでのフェノール１８の処理、続いて得られるナトリウムフェノキシドとジオキサン中の１３との反応により、２０ａが提供される。ＴＦＡでのＢｏｃ−の除去、続いてＣｌ−をＮＨ２基で置き換えた米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に従った、イソプロピルアルコール中のＮＨ３での得られる生成物の処理により、２１が得られる。フェニル環中のアミン基は、ホスホネートの導入のための結合部位として用いられる。アルデヒド９．３でのアミンの還元的アミノ化により、４ｂ．１が提供される。ｐ−ニトロ−フェニルカルボネートでの２１の処理、続いてア��ノエチルホスホネート９．４での処理により、尿素リンカー４ｂ．２が得られる。
【０８１２】
【化３４６】
2006508634.tif 000341
【０８１３】
【化３４７】
2006508634.tif 000342
【０８１４】
【化３４８】
2006508634.tif 000343
スキーム６は、図２中のホスホネート６型の調製を示す。置換４−アミノ−ベンゾニトリル２４または置換４−アミノ−ベンゾニトリル２７（これらは、保護アミノ基もしくは保護ヒドロキシル基、またはアミノ基の前駆体を保有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に記載される通り、ＴＭＣ−１２５およびＴＭＣ−１２０のクラスのアナログの調製のために、４−アミノ−ベンゾニトリルの置換に用いられる。ＴＭＣ−１２０およびＴＭＣ−１２５のアナログ２５およびアナログ２９は、このようにして得られる。保護基の除去または前駆体（例えば、ニトロ基）からアミン基への変換により、それぞれ、２６または３０が得られる。試薬９での２６および／または３０の処理により、それぞれ、６ａおよび／または６ｂが得られる。例えば（実施例４）、４−アミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル２７ａのヒドロキシル基は、そのＭＯＭ−エーテルとして保護されて、２８ａが得られる。米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５における手順に従って、２８ａは、ＴＭＣ−１２０アナログ２９ａへと変換される。ＴＦＡでのＭＯＭ−エーテルの除去により、フェノール３０ａが提供され、これは、アセトニトリル中のＣｓ２ＣＯ３と一緒にトリフルオロメチルスルホニルホスホン酸ベンジルエステルで処理されて、ホスホネートアナログ６ｂ．１が得られる。
【０８１５】
【化３４９】
2006508634.tif 000344
図２中のホスホネートアナログ５型の調製を、スキーム７に示す。置換されたアニリン（これは、保護アミノ基または保護ヒドロキシル基を保有する）は、米国特許第６１９７７７９号およびＷＯ  ００２７８２５に記載の手順に従って、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５のアナログへと変換される。保護基の除去により、アナログ３４が得られる。３３中のアミノ基またはヒドロキシル基は、ホスホネートの導入のための結合部位として作用する。３３と試薬９との反応により、５ａが提供される。例えば（実施例５）、市販の２−アミノ−２，４，６−トリメチル−アニリンは、Ｂｏｃ−カルバメートとして選択的に保護される。３２ａと１３との反応により、３３ａが提供される。ＴＦＡでのＢｏｃの除去により、アニリン３４ａが得られる。試薬９．２での還元的アミノ化により、ホスホネートアナログ５ａ．１が得られる。
【０８１６】
【化３５０】
2006508634.tif 000345
【０８１７】
【化３５１】
2006508634.tif 000346
ＳＪ３３６６は、米国特許第５９２２７２７号に記載される。本発明は、ＳＪ３３６６の全ての有用性を保有し、以下に記載される通りの細胞蓄積を必要に応じて提供する、ＳＪ３３６６の新規のホスホネートアナログを提供する。
【０８１８】
本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積のために必要に応じて標的化される、ＳＪ３３６６様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結されたＳＪ３３６６を含む、ＳＪ３３６６アナログに関する。
【０８１９】
ＳＪ３３６６は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へのリンクにより、直接的または間接的に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン性種を形成し得る。これは、細胞内蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ＳＪ３３６６アナログを、細胞内で保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞の求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として生じ得るが、好ましくは、所定の放出部位において選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ＳＪ３３６６アナログが、必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
【０８２０】
以下の実施例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式であったとしても、ＳＪ３３６６またはＳＪ３３６６アナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するというこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。
【０８２１】
Ａ型の化合物の調製は、リンクと薬物様化合物との間での共有結合をもたらす、ＳＪ３３６６またはその中間体もしくはアナログと反応し得るリンクを必要とする。このリンクはまた、Ａ型の一例、すなわち、Ａ１に示されるように、リン含有部分へと結合される。
【０８２２】
Ａ型の例は、リンクを含むハロゲン化アルキルでの３−フェナシル誘導体３５および３−フェナシル誘導体３６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１８６０−２８６５に記載される合成、その中では、それゆえ、３５および３６と番号付けされる）の１−アルキル化、続いて３−フェナシル基の脱保護によって作製され得る。例となる合成は以下の通りであり、そしてスキーム１に示される。６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５において調製される通り）は、それらの化合物３７〜４０を調製する際の参考文献の論文の著者の処理と同様に処理されるが、化合物Ａ１の場合、市販のクロロメチルジエチルホスホネートは、アルキル化剤として用いられる。あるいは、このリンクは、同じ薬物様化合物を用いて開始し、そしてトリフラート化リンクを用いて連結される。トリフラート化リンクは、例えば、６５℃でのアセトニトリル中の臭化アリルとジベンジルホスファイトおよび炭酸カリウムとの反応によって調製される。二重結合のオゾン分解、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの処理は、アルコールを提供し、次いでこれは、ジクロロメタン中の２，６ルチジン（ｌｕｔｉｄｉｎｅ）とともにトリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物と反応されて、トリフラートが生成され得る。次いで、トリフラート化物質は、これを、例えば、適切な溶媒（例えば、アセトン）中で２，６ルチジンまたは他の塩基とともに、６−ベンジル−５−イソプロピル−３−（２−フェニル−アリル）−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジオンとともに攪拌することにより、結合され得る。この手順は、例Ａ１および例Ａ２を提供する。
【０８２３】
【化３５２】
2006508634.tif 000347
スキーム１は、置換ベンジル環に加えて、Ｃ６に種々の部分を有するアナログを含むように拡げられ得る。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１５，２８６０−２８６５に記載されるＬＤＡ処理、続いてジスルフィド付加により中間体が提供され、次いでこの中間体は、スキーム１における中間体と同様に処理されて、リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）が１位に設けられ得る。
【０８２４】
【化３５３】
2006508634.tif 000348
スキーム３はまた、６位に結合したＹ２に酸素または窒素を有するアナログを調製するための方法を実証する。この方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１，３４９−３５７に充分に説明される。この方法を用いて、アリール基およびアルキル基が、酸素または窒素のいずれかによって６位に結合することが可能になる。特定の例を、以下のスキーム７の四角の下の列に示す。
【０８２５】
【化３５４】
2006508634.tif 000349
あるいは、５位は、求核試薬が、スキーム２に示されるＴＦＡ／水脱保護およびアルキル化ストラテジーによって付属された後に官能基化され得る。６位にメチレン、二級アルコールまたはケトンを有するアナログは、スキーム２におけるＬＤＡ手順に従って、しかし、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１の３５１頁において行われる通り、置換または非置換のＰｈＣＯＣｌをジスルフィドの代わりに用いて、容易に調製される。得られるケトンは、オキシムエーテル（スキーム４）へと変換され得るか、エーテル（スキーム５）へと変換され得るか、またはメチレン（スキーム６）へと還元され得る。スキーム６は、スキーム２に記載される脱保護工程およびアルキル化工程を用いて拡げられ得る。メチレン、二級アルコールおよびエーテルは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，１の３４９−３５７頁に全て記載され、そしてオキシムエーテルは、以下（スキーム４）に記載の通りに調製され得る。
【０８２６】
【化３５５】
2006508634.tif 000350
あるいは、ケトン含有化合物は、上記のスキーム２においての通り、１位における脱保護およびリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合を受け得る。
【０８２７】
【化３５６】
2006508634.tif 000351
【０８２８】
【化３５７】
2006508634.tif 000352
上記に示す化合物はまた、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合を可能にする、５位または６位でのアリール置換基またはアルキル置換基において反応性基を有し得る。これらの反応性基は、保護基によって保護されるか、またはマスクされた官能基の形態で（例えば、ニトロ基がアミンをマスクする様式で）存在する。スキーム７は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合が作製される多くの方法のうちのいくつかのより代表的な例を示す。関与する化学は、ＢＢｒ３脱メチル化以外は、上記に説明される。ＢＢｒ３脱メチル化は、メトキシアリール環を脱メチル化するための一般的な手順（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅおよびＤ．Ｅ．Ｗｅｓｔ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．第Ｖ巻，４１２，（１９７３）である。四角Ａ中の化合物は、水素ガスで処理され、そして１０％炭素担持パラジウムの懸濁物とともに溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）中で攪拌される。次いで、アニリンまたはアルコールは、上記の通り、トリフラート化ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）含有基で処理される。
【０８２９】
【化３５８】
2006508634.tif 000353
（デラビルジン（Ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
二芳香族化合物とは、任意の二芳香族置換化合物をいい、より詳細には、ビス（ヘテロアリール）ピペラジン（ＢＨＡＰ）をいい、より詳細には、米国特許第５５６３１４２号の請求項８の第９０欄第４９〜５１行に見出される通りの１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩をいう。
【０８３０】
【化３５９】
2006508634.tif 000354
Ａ型、Ｂ型、およびＣ型の化合物の調製は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンまたはそれらの中間体のいずれかである薬物様化合物と反応して、リンクと薬物様化合物との間の共有結合をもたらし得るリンクを必要とする。このリンクはまた、Ａ型、Ｂ型およびＣ型の例（すなわち、Ａ１、Ｂ１およびＣ１）に示されるリン含有部分に結合する。
【０８３１】
【化３６０】
2006508634.tif 000355
Ａ型の例は、デラビルジン（１−［５−アミドインドリル−２−カルボニル］−４−［３−（ｌ−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジンに対する直前の前駆体（例えば、米国特許第５５６３１４２号における実施例１０１、合成はそこに記載される）のアミノインドールＮＨ２を、このリンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより作製され得る。アルデヒドおよびＮＨ２基は、還元的アミノ化反応を通して反応し、これは、両方の試薬を、例えば、ジクロロエタン中で、約２時間にわたって攪拌し、次いで酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することにより、または大部分の有機化学者に公知の他の標準的な方法により、実施され得る。市販のアルデヒド含有ホスホネート（例えば、以下のスキーム１に示されるアルデヒド含有ホスホネート）は、実施例Ａ１を調製するために用いられ得る。
【０８３２】
この方法は、出発物質を所望の置換パターンを有するインドールを得るために適切に置換すること以外は米国特許第５５６３１４２号に記載の手順に従って、インドールフェニル環に他の位置で結合したリンクを有する分子を合成するために広げられ得る。
【０８３３】
Ｂ型の例は、デラビルジンのインドールＮＨを、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，３，１９９１，１０９９−１１１０に記載の通り、ＤＭＳＯ中のＫＯＨの存在下で、塩化アルキルを含むリンクと反応させることにより、調製され得る。この塩化アルキルリンクは、例えば、例Ｂ１を生じる市販のクロロメチルジエトキシホスホネートである。
【０８３４】
【化３６１】
2006508634.tif 000356
Ｃ型の例は、デラビルジンの二級アミンを、リンクの反応性部分としてアルデヒドを有するリン含有部分と反応させることにより作製され得る。このアルデヒドおよびＮＨ基は、還元的アミノ化反応を通して反応し、これは、両方の試薬を、例えば、ジクロロエタン中で、約２時間にわたって攪拌し、次いで酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加すること、または大部分の有機化学者に公知の他の標準的な方法によって実施され得る。この例では、アルデヒド含有ホスホネートは、市販される。この手順は、例Ｃ１を提供する。
【０８３５】
【化３６２】
2006508634.tif 000357
本発明は、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（ｌ−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの新規のアナログを提供する。このような新規の１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンアナログは、１｛５−メタンスルホンアミドインドリル−２−カルボニル｝−４−｛３−（１−メチルエチルアミノ）−２−ピリジニル｝ピペラジンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。
【０８３６】
【化３６３】
2006508634.tif 000358
本発明は、エミビリン（Ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）の新規のホスホネートアナログおよびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する。エミビリンは、米国特許第５４６１０６０号に記載される。このような新規のエミビリンアナログは、エミビリンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。
【０８３７】
本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積に必要に応じて標的化される、エミビリン様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結されたエミビリンを含む、エミビリンのアナログに関する。
【０８３８】
エミビリンは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へのリンクによって直接的または間接的に共有結合される。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、エミビリンアナログを、細胞から保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、エミビリンアナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
【０８３９】
リンク：２つの成分を一緒に共有結合させる、原子または分子。本発明では、リンクは、リンクの一方の末端のエミビリンまたはそのアナログを、リンクの他方の末端のＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）へと共有結合するために用いられ得る、原子および分子を包含することが意図される。このリンクは、このアナログとその適切なレセプターとの結合を妨げてはならない。適切なリンクの例としては、ポリメチレン［−−（ＣＨ２）ｎ、ここで、ｎは１〜１０である］、エステル、アミン、カルボネート、カルバメート、エーテル、オレフィン、芳香族環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位のうちの２以上の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）はまた、直接的に結合され得る。当業者は、本発明に従って用いられ得る他のリンクを容易に認識する。
【０８４０】
ＳＪ３３６６様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物についての上記のスキーム１〜７は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式でも、エミビリンまたはエミビリンアナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。
【０８４１】
（ロビリド（Ｌｏｖｉｒｉｄｅ）様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
本発明は、ロビリド様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物、および必要に応じて部位特異的蓄積のために標的化される、細胞、組織または器官へのそれらの送達に関連する。より詳細には、本発明は、ホスホネート（すなわち、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分）に連結したロビリドを含む、ロビリドのホスホネートアナログ、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および処方物に関する。
【０８４２】
基Ｒ１−Ｒ１０は、米国特許第５５５６８８６号に記載の通りであり、そしてまたリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）であり得る。本発明は、ロビリドの新規のホスホネートアナログを提供する。このような新規のロビリドアナログは、ロビリドとしてのＮＮＲＴＩ特性の全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に示す通り、細胞蓄積を提供する。
【０８４３】
【化３６４】
2006508634.tif 000359
ロビリドは、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分への連結によって直接的または間接的に共有結合され得る。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ロビリドアナログを、細胞内で荷電または保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ロビリドアナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
【０８４４】
以下の例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてロビリドまたはロビリドアナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは、どのような様式であっても解釈されるべきでない。
【０８４５】
（ＵＣ７８１様ホスホネートＮＮＲＴＩ化合物）
【０８４６】
【化３６５】
2006508634.tif 000360
本発明は、ＵＣ７８１様ホスホネート化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。ＵＣ７８１は、米国特許第６１４３７８０号に記載される。
【０８４７】
上記の式におけるＡ、Ｘ、Ｙ、ＱおよびＲ６は、米国特許第６１４３７８０号に定義される通りである。Ｚは、ヘテロ原子環の任意の置換を表す。また、このヘテロ原子環は、６員であり得る。本発明は、ＵＣ７８１の新規のホスホネートアナログを提供する。このような新規のＵＣ７８１アナログは、エミビリンの全ての有用性を保有し、そして必要に応じて、以下に記載される通り、細胞蓄積を提供する。本発明はまた、細胞、組織または器官内での部位特異的蓄積に必要に応じて標的化されるＵＣ７８１様ホスホネート化合物の送達に関する。より詳細には、本発明は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分に連結されたＵＣ７８１を含む、ＵＣ７８１のアナログに関する。
【０８４８】
ＵＣ７８１は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へのリンクによって直接的または間接的に共有結合される。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のＲ基は、おそらく、所望の送達部位内で切断され得、それにより、細胞を容易には出ないイオン種が形成され得る。これは、細胞内での蓄積を引き起こし得、そして必要に応じて、ＵＣ７８１ｅアナログを、細胞内で保護されなければこのアナログを代謝する代謝酵素への曝露から保護し得る。切断は、細胞求核試薬または酵素作用による正常な置換の結果として起こり得るが、好ましくは、所定の放出部位にて選択的に生じるようにされる。この方法の利点は、ＵＣ７８１アナログが必要に応じて部位特異的に送達され得、必要に応じて細胞内に蓄積し得、そして必要に応じて代謝酵素から遮断され得ることである。
【０８４９】
リンクは、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログとホスホネート基とを一緒に共有結合する、任意の部分である。本発明では、リンクは、リンクの一方の末端でＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログを、リンクの他方の末端でＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）へと共有結合するために用いられ得る、原子および分子を包含することが意図される。このリンクは、このアナログとその適切なレセプターとの結合を防止しないはずである。適切なリンクの例としては、ポリメチレン［−−（ＣＨ２）ｎ、ここで、ｎは１〜１０である］、エステル、アミン、カルボネート、カルバメート、エーテル、オレフィン、芳香族環、アセタール、ヘテロ原子含有環、またはこれらの単位のうちの２以上の任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の直接的結合もまた可能である。当業者は、本発明に従って用いられ得る他のリンクを容易に認識する。
【０８５０】
以下の例は、本発明の種々の局面を例示し、そしてどのような様式でも、ＵＣ７８１またはＵＣ７８１アナログをＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと連結するこのストラテジーを用い得るアナログの型を限定するとは解釈されるべきでない。
【０８５１】
Ａ型の化合物の調製は、ＵＣ７８１またはそれらのアナログもしくは中間体と反応し得るリンクを介して進行して、リンクと薬物様化合物との間の共有結合をもたらし得る。このリンクはまた、Ａ型の例、すなわち、Ａ１に示される通り、リン含有部分に結合される。
【０８５２】
Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミド、スキーム１における化合物１２および中間体２、４〜１１の調製は、米国特許第６１４３７８０号に記載の通り。
【０８５３】
（工程１：２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアルコールの調製）３０ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾアルデヒドを、５００ｍＬのメタノール中に溶解し、そして０℃まで冷却した。次いで、１００ｍＬの水中の１０ｇの水素化ホウ素ナトリウムの溶液を、温度を１０℃未満に維持しながら、９０分間かけて滴下した。次いで、得られる反応混合物を、１時間攪拌し、次いで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして一晩攪拌させた。次いで、この固体を水で洗浄し、そして乾燥して、２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを白色固体として生成した。
【０８５４】
（工程２：２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートの調製）工程１において上記で調製した２７ｇの２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコールを、１２２ｍＬのトルエンに溶解した。次いで、２２ｍＬのトリエチルアミンを添加した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで１０ｍＬのトルエン中の１０．２ｍＬの塩化アセチルの溶液を、温度を２０℃未満に保持しながら滴下した。次いで、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、２．１ｍＬのトリエチルアミンおよび１．１ｍＬの塩化アセチル／トルエン溶液を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加し、続いて５０ｍＬのエーテルを添加した。得られた有機相を分離し、２Ｎ  ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、２９．６ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートを白色固体として生成した。
【０８５５】
（工程３：５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートの調製）２４ｇの鉄粉末を、１．６ｍＬの濃ＨＣｌ、１６．８ｍＬの水、および７０ｍＬのエタノールの溶液に添加した。次いで、工程２において上記で調製し、４５ｍＬのエタノール中に溶解した２９．６ｇの２−クロロ−５−ニトロベンゾイルアセテートを、等しく３つの部分に分けて混合物に添加した。得られた反応混合物を、５時間還流した。次いで、さらに２．４ｇの鉄および０．１ｍＬの濃ＨＣｌを、この反応混合物に添加した。次いで、この反応混合物を、さらに１時間還流し、セライトを通して濾過し、そしてエバポレートした。次いで、１００ｍＬの水を、エバポレートした物質に添加し、そして得られた混合物を、１００ｍＬのエーテルで抽出した。このエーテル溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバポレートして、２２．９ｇの５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートをオイルとして生成した。
【０８５６】
（工程４：Ｎ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキシアニリドの調製）１１８ｍＬエーテル中の、上記の工程３からの２２．８ｇの５−アミノ−２−クロロベンゾイルアセテートおよび１７．２ｍＬのトリエチルアミンの溶液を調製し、次いで０℃〜１０℃の１１８ｍＬエーテル中の１６．６ｇの２−メチル−３−チオフェンカルボン酸クロリドの第２溶液に滴下し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルをこの混合物に添加し、この有機相を分離し、２Ｎ  塩酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、２９．８７ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドをベージュ色の固体として生成した。
【０８５７】
（工程５：Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）１１０ｍＬの水中の、上記の工程４において調製した２９ｇのＮ−（３−アセトキシメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドおよび１４．５ｇの水酸化カリウムの溶液を調製した。次いで、この溶液を７０℃で１６時間加熱し、次いで２Ｎ塩酸で酸性化した。得られた固体を収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、２３．６５ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを白色固体として生成した。
【０８５８】
（工程６：Ｎ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）上記の工程５で調製した１２ｇのＮ−（４−クロロ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを、１８０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。次いで、１．８ｍＬの三臭化リンを添加した。得られた混合物を、室温で９０分間攪拌した。次いで、１００ｍＬの水をこの混合物に添加した。得られた有機相を分離し、水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートして、１２．９７ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを固体として生成した。
【０８５９】
（工程７：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドの調製）工程６で生成された２ｇのＮ−（３−ブロモメチル−４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボキサミドを、２０ｍＬの２−ブタノン中に溶解して溶液を生成した。次いで、０．８４ｇの炭酸カリウム、０．７９ｇの２−クロロフェノールおよび０．２ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドをこの溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧除去し、そして残渣を酢酸エチルで抽出して、第２溶液を生成した。この第２溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して２．７ｇの固体を生成し、これを、酢酸エチル：ヘキサン（２０：８０）中に溶解し、そして得られた溶液をシリカゲルの栓を通して泳動することによって精製した。溶媒の除去により、２．０ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミドを白色固体として生成した。
【０８６０】
（工程８：Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの調製）上記の工程７で調製した１．５ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボキサミド、０．８ｇのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．８ｇ）および１．６ｇの重炭酸ナトリウムを３５ｍＬのトルエンに添加し、そして得られる反応混合物を５時間にわたって還流した。次いで、反応混合物を、中性の酸化アルミニウムの栓に通し、１：１のエーテル／ヘキサンで溶出し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７７ｇのＮ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３フランカルボチオアミドを生成した。
【０８６１】
【化３６６】
2006508634.tif 000361
上記のプロトコルは、リンク−ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）を連結するように容易に改変され得る。図１におけるＡ型の化合物を調製するために、以下の経路を行った。上記の化合物８（Ｒ６がクロロである場合）を、−４０℃でジクロロメタン中でこれをトリフリック無水物および２，６ルチジンと反応させることにより、トリフラートへと変換する。ヒドロキシエチルジメトキシホスホネートの添加は、リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合をもたらす。上記の通りのＬａｗｅｓｓｏｎ試薬の処理は、化合物Ａ２を提供する。
【０８６２】
【化３６７】
2006508634.tif 000362
２−クロロ５−ニトロベンズアルデヒドを他のニトロベンズアルデヒドで置換し、そして化合物Ａ２を作製するために使用されたのと類似の手順に従うことにより、このエーテルとこのアミドとの結合の相対的位置は、変更される。さらに、上記でＲ６と示したクロロ置換基は、他の位置に切り替えられ、そして他の置換基は、クロロ原子または他の置換基との組み合わせで、または組み合わされずに、この環（以下でＱと示される）のどこでも用いられる。これは、図２のＢ２型の化合物が調製されるのを可能にする。このような処理の影響を受けやすい全てのアナログを用いた場合、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は、対応するスルファミドへと変換するために用いられる。
【０８６３】
【化３６８】
2006508634.tif 000363
Ｂ１型化合物は、Ｂ２型を包含し、そして上記の工程を用いて調製され、中心アリール環は、リンクの一部と考えられる。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理の前に、アミドプロトンは、塩基での処理により引き抜かれて、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分の結合を可能にする。次いで、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬は、対応するスルファミドへと変換するために用いられる。これは、図３に示される一般形態Ｃ型の化合物を可能にする。
【０８６４】
【化３６９】
2006508634.tif 000364
ＵＣ７８１のフラン環は、異なる複素環式酸塩化物で、Ｎ−３−（（２−クロロフェノキシ）メチル）−４−クロロフェニル−２−メチル−３−フランカルボチオアミドの上記の合成における工程４における２−メチル−３−チオフェンカルボン酸塩化物を置換することにより、５員または６員の複素環へと容易に切り替えられる。これは、以下に例示される通りのＤ型化合物を提供する。リンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分は、例えば、所望の複素環のジエステルで開始することにより、複素環へと直接的に結合される。１つのエステルの加水分解による複素環の一酸形成は、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基の結合を可能にする。これには、塩基による残りのエステルの加水分解、上記の通りの酸塩化物形成、および所望のアミンとの反応によるアミド形成が続く。Ｄ１は、この場合、Ｒ１およびＲ２＝ＯＭｅおよびリンク＝ＣＨ２ＣＨ２を有する、Ｄ型化合物の特定の例示であり、図４において以下に示される通り調製される。
【０８６５】
【化３７０】
2006508634.tif 000365
示した全てのアミドは、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理によってスルファミドへと変換され得る。
【０８６６】
【化３７１】
2006508634.tif 000366
上記に示した最初の２工程のスキーム１の詳細は、米国特許第５５５６８８６号に完全に包含される。この合成は、示される通りに広げられて、いずれかのアリール環における種々の部位でのリンクＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）の結合を可能にし得る。
【０８６７】
置換されたアニリンとして開始されるこの環のオルト位、メタ位またはパラ位に結合するために、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分のこのような結合を可能にする部分が存在しなければならない。この場合、ニトロ基は、アミン前駆体として用いられる。このニトロの還元は、適切な溶媒中の塩化スズおよび酢酸によって、または何らかの他の接触水素化法を通してもたらされ得る。そこから、化合物（例えば、遊離アニリノＮＨ２を有する化合物５）は、例えば、還元的アミノ化反応において、市販のホスホネート（例えば、上記の化合物６）と反応され得る。この還元的アミノ化は、ジクロロエタンを溶媒として用いて実施され、そして乾燥条件下での攪拌後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸が添加されて、この反応が完了されて、化合物７が得られる。市販のメタニトロアニリンおよびパラニトロアニリンを用いて、化合物８、化合物９および化合物１０が導かれる。他の置換パターンもまた可能である。また、薬物様化合物をＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）片へと結合する他の結合手段もまた可能である。ニトロ基の位置を変化させることにより、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）は、アニリノ環上の任意の位置で結合される。以下の図１は、種々の位置での結合を可能にするニトロアニリンの例を含む。
【０８６８】
あるいは、このニトロアニリンは、アルデヒドとのカップリングの前に、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）部分へと結合される。次いで、このニトロは還元されて、このアルデヒドとのカップリングに必要とされるアニリンが形成される。このアミドへのシアノ基の加水分解は、スキーム２に例示されるように、上記の通りに行われる。
【０８６９】
【化３７２】
2006508634.tif 000367
ロビリドのケトンまたはロビリドアナログはまた、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）基についての結合点として役立つ。このような結合の合成を、スキーム３に示す。
【０８７０】
【化３７３】
2006508634.tif 000368
スキーム１において化合物１として示すベンズアルデヒドのバリエーションを用いることにより、さらなる結合点もまた達成可能である。例えば、２，６−ジクロロ（３ニトロ、４ニトロまたは５ニトロ）ベンズアルデヒドを用い、そしてスキーム１に従うことにより、ＰＯ（Ｒ１）（Ｒ２）は、ベンズアルデヒドとして開始された環の任意の位置で結合される。このようにして作製され得る化合物のさらなる例は、以下の化合物１１、化合物１２および化合物１３である。
【０８７１】
【化３７４】
2006508634.tif 000369
（スキーム一般の節）
これらの例示的方法の一般的局面は、以下および実施例に記載される。以下のプロセスの生成物の各々は、必要に応じて、その後のプロセスにおけるその使用の前に、分離され、単離され、そして／または精製される。
【０８７２】
用語「処理される」、「処理する」、「処理」などは、接触させること、混合すること、反応すること、反応させること、接触へともっていくこと、および１以上の化学的実体がこれを１以上の他の化学的実体へと変換させるような様式で処理されることを示すための当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理すること」が、「化合物１を化合物２と反応させること」、「化合物１を化合物２と接触させること」、「化合物１が化合物２と反応すること」、および化合物１が化合物２と「処理された」、「反応した」、「反応させられた」などということを合理的に示すための有機合成の当該分野で一般的な他の表現と同義であることを意味する。
【０８７３】
「処理する」とは、有機化合物を反応させる合理的かつ有用な様式を示す。通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的に０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的に−７８℃〜１５０℃、より代表的に−７８℃〜１００℃、さらにより代表的に０℃〜１００℃）、反応容器（代表的に、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（酸素および水に非感受性の反応については、代表的に空気、または酸素もしくは水に感受性の反応については窒素もしくはアルゴン）などが、他に示されない限り意図される。有機合成の分野において公知の類似の反応の知識は、所定のプロセスにおいて「処理する」ための条件および装置を選択する際に用いられる。特に、有機合成の分野の当業者は、当該分野の知識に基づいて、記載されたプロセスの化学反応を成功裏に実施すると合理的に期待される条件および装置を選択する。
【０８７４】
上記および実施例における例示的なスキーム（本明細書中以後、「例示的スキーム」）の各々の改変は、特定の例示的物質の種々のアナログの生成をもたらす。有機合成の適切な方法を記載する、上記で引用された引用は、このような改変に適用可能である。
【０８７５】
例示的なスキームの各々において、反応生成物を１つの別の物質および／または出発物質から分離することが有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性まで、分離および／または精製される（本明細書中以後、分離される）。代表的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、中圧（ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィーまたは低圧（ｌｏｗ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）液体クロマトグラフィー、小規模および分取用の、薄層クロマトグラフィーまたは厚層（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層クロマトグラフィーおよび小規模フラッシュクロマトグラフィーの技術を含め、任意の数の方法を含み得る。
【０８７６】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などを結合するかまたは別の点でこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。このような試薬としては、吸着剤または吸収剤（例えば、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体など）を含む。あるいは、この試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレーター（例えば、クラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）など））であり得る。
【０８７７】
適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または非存在、多相抽出中の酸性媒体および塩基性媒体中での物質の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０８７８】
上記の全ての文献および特許の引用は、それらの引用の位置において、明らかに、本明細書中に参考として援用される。上記の引用物の具体的に引用された節または頁は、具体的に参考として援用される。本発明は、当業者が以下の実施形態の主題を作製して使用することを可能にするのに充分に詳細に記載されている。以下の実施形態の方法および組成物の特定の改変が、本発明の範囲および精神の範囲内で行われ得ることが明らかである。
【０８７９】
（スキーム１００１）
【０８８０】
【化３７５】
2006508634.tif 000370
スキーム１００１は、特定のホスホネート化合物の一般的な相互変換を示す：酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；モノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）；およびジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２であって、ここで、Ｒ１基は、別個に選択され、そして本明細書中で前に定義されており、このリンは、炭素部分（リンク、すなわち、リンカー）を介して結合され、これは、その分子の残り（例えば、薬剤または薬剤中間体（Ｒ））に結合されている。スキーム１においてホスホネートエステルに結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変えられ得る。これらの相互変換は、以下で記述した方法を使用して、それらの前駆体または最終生成物にて、実行され得る。所定のホスホネート変換に使用される方法は、置換基Ｒ１の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述されている。
【０８８１】
ホスホネートジエステル２７．１の対応するホスホネートモノエステル２７．２への変換（スキーム１００１、反応１）は、多数の方法により、達成できる。例えば、エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０：２９４６で記述されているように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物２７．２に変換できる。この反応は、不活性炭化水素溶媒（例えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で、実行される。ジエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）のモノエステル２７．２への変換は、エステル２７．１を塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液または水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウム）で処理することにより、行うことができる。ホスホネートジエステル２７．２（ここで、Ｒ１基の一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、炭素触媒上パラジウムを使用する水素化により、モノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換できる。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートを開裂するためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：３２２４  １９７３で記述された手順を使用することにより、必要に応じて、ジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流状態で、水性エタノール中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）で処理することにより、Ｒ１がアルケニルであるモノエステル２７．２に変換できる。
【０８８２】
ホスホネートジエステル２７．１またはホスホネートモノエステル２７．２の対応するホスホン酸２７．３（スキーム１００１、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，１９７９で記述されているように、このジエステルまたはモノエステルを臭化トリメチルシリルと反応させることにより、行うことができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中にて、必要に応じて、シリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下にて、室温で、行われる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アリールアルキル（ベンジル））は、パラジウム触媒で水素化することにより、または含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン）中にて塩化水素で処理することにより、対応するホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートモノエステル２７．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，１９８５で記述された手順を使用して、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒と反応させることにより、ホスホン酸２７．３に変換できる。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウム触媒水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，１９５９で記述されている。ホスホネートエステル２７．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金触媒水素化分解は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．，７８：２３３６，１９５６で記述されている。
【０８８３】
ホスホネートモノエステル２７．２のホスホネートジエステル２７．１への変換（スキーム１００１、反応４）（ここで、新たに導入したＲ１基は、アルキル、アリールアルキルまたはハロアルキル（例えば、クロロエチル）である）は、カップリング剤の存在下にて、基質２７．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、行うことができる。適当なカップリング剤には、カルボキシレートエステルを調製するのに使用されるものがあり、これには、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、その反応は、好ましくは、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、その反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、実行される）、またはＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、その反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下にて、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、実行される）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．１のジエステル２７．２への変換は、光延反応を使用することにより、行うことができる。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステル２７．２は、ホスホネートジエステル２７．１に変換でき、ここで、このモノエステルをハライドＲ１Ｂｒと反応させることにより導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアリールアルキルである。このアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で、行われる。あるいは、このホスホネートモノエステルは、２段階手順で、このホスホネートジエステルに変換できる。第一段階では、ホスホネートモノエステル２７．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどと反応させることにより、クロロ類似物−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換でき、そのように得られた生成物である−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次いで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステル２７．１が得られる。
【０８８４】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合だけを使用すること以外は、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１を調製するために上で記述した方法により、ホスホネートモノエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム１００１、反応５）に変換できる。
【０８８５】
ホスホン酸−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２  ２７．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２  ２７．１（スキーム１、反応６）に変換できる。この反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で、行われる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、ピリジン中にて、約７０℃で、例えば、フェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを使用するカップリング反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アリール（例えば、フェニル）である）に変換できる。あるいは、ホスホン酸２７．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステル２７．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換できる。このホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中にて、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下にて、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステル２７．１が得られる。
【０８８６】
アミノアルキルホスホネート化合物８０９：
【０８８７】
【化３７６】
2006508634.tif 000371
は、化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８を一般的に代表している。８０９の実施形態を調製するいくつかの方法は、スキーム１００２に示されている。市販のアミノホスホン酸８１０は、カーバメート８１１として、保護された。ホスホン酸８１１は、ＤＣＣまたは他の通常のカップリング試薬の存在下にて、ＲＯＨで処理して、ホスホネート８１２に変換された。ホスホン酸８１１をアミノ酸エステル８２０でカップリングすると、ビスアミデート８１７が得られた。酸８１１をビスフェニルホスホネートに変換することに続いて、加水分解すると、モノホスホン酸８１４（Ｃｂｚ＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−）が得られ、これは、次いで、アミデートモノホスホン酸８１５に変換された。カーバメート８１３、８１６および８１８は、水素化して、それらの対応するアミンに変換された。化合物８１１、８１３、８１４、８１６および８１８は、本発明のホスホネート化合物を形成する有用な中間体である。
【０８８８】
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。１群の方法では、このホスホン酸は、単離し活性化した中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で活性化されるか、いずれかである。
【０８８９】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化チオニルと反応させることにより、またはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４で記述されているように、塩化オキサリルと反応させることにより、またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、五塩化リンと反応させることにより、いずれかにより、達成される。次いで、得られた塩化ホスホリルは、塩基の存在下にて、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、これらのアミデートまたはエステル生成物が得られる。
【０８９０】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ２０００，１９，１８８５で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応させることにより、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９５８で記述されているように、ホスホン酸と塩化トリクロロメチルスルホニルとを反応させることにより、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，６６３で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルと反応させることにより、得られる。活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、次いで、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルが得られる。あるいは、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング剤の存在下にて、混ぜ合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３，１２９９またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８７，５２，２７９２で記述されている。ホスホン酸を活性化およびカップリングするためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されている。
【０８９１】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数の追加カップリング試薬が記述されている。これらの試薬には、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、およびＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（これらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，４９５８で記述されている）、ジフェニルホスホリルアジド（これらは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４９，１１５８で記述されている）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１０１３で記述されている）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（これは、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，３９９７，２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（これは、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１で記述されている）、およびクロロリン酸ジフェニル（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５で記述されている）が挙げられる。
【０８９２】
ホスホン酸は、光延反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、このホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，ｏｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２で記述されている。
【０８９３】
ホスホン酸エステルはまた、適当な塩基の存在下にて、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。この方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１で記述されている。
【０８９４】
スキーム１〜４は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホロビスアミデート（スキーム１）、ホスホロアミデート（スキーム２）、ホスホネートモノエステル（スキーム３）およびホスホネートジエステル（スキーム４）への変換を図示している。
【０８９５】
スキーム１は、ホスホネートジエステル１．１をホスホロビスアミデート１．５に変換する種々の方法を図示している。ジエステル１．１（これは、先に記述したようにして、調製した）は、モノエステル１．２またはホスホン酸１．６のいずれかに加水分解される。これらの変換に使用される方法は、上で記述されている。モノエステル１．２は、アミノエステル１．９と反応させることにより、モノアミデート１．３に変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ４基は、アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＰｒ１、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）など）、または天然または変性アミノ酸で存在している基であり、そしてＲ５基は、アルキルである。これらの反応物は、必要に応じて、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下にて、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，７９，３５７５で記述されているように、カップリング剤（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、混ぜ合わされて、アミデート生成物１．３が得られる。このアミデート形成反応はまた、ＢＯＰ（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４で記述されている）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製に使用される類似のカップリング剤の存在下にて、行われる。あるいは、反応物１．２および１．９は、光延反応により、モノアミデート１．３に変換される。光延反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されている。これらの反応物の等モル量は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステル１．３は、次いで、アミデートホスホン酸１．４に変換される。この加水分解反応に使用される条件は、先に記述したように、Ｒ１基の性質に依存している。ホスホン酸アミデート１．４は、次いで、上記のように、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート生成物１．５が得られ、ここで、それらのアミノ置換基は、同一または異なる。
【０８９６】
この手順の一例は、スキーム１、例１で示す。この手順では、ホスホン酸ジベンジル１．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６で記述されているように、トルエン中にて、還流状態で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジル１．１５が得られる。次いで、その生成物は、ピリジン中にて、等モル量のアラニン酸エチル１．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物１．１７が得られる。次いで、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒上での水素化分解によって除去されて、モノ酸生成物１．１８が得られる。この化合物は、次いで、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２で記述されているように、光延反応にて、ロイシン酸エチル１．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物１．２０が得られる。
【０８９７】
上記手順を使用するが、ロイシン酸エチル１．１９またはアラニン酸エチル１．１６に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０８９８】
あるいは、ホスホン酸１．６は、上記カップリング反応を使用することにより、ビスアミデート１．５に変換される。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で実行される。この方法の一例は、スキーム１、例２で示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３で記述されているように、ピリジン溶液中にて、過剰のフェニルアラニン酸エチル１．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物１．２２が得られる。
【０８９９】
上記手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０９００】
さらに別の例として、ホスホン酸１．６は、モノまたはビス−活性誘導体１．７に変換され、ここ、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物１．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７で記述されているように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリン１．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されている。あるいは、このホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５で記述されているように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、活性化される。活性化された生成物は、次いで、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物１．５に存在している窒素置換基は、同一である）または中間体１．１１を介した２段階（この場合、この窒素置換基は、異なり得る）で実行される。
【０９０１】
これらの方法の例は、スキーム１、例３および５で示す。スキーム１、例３で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３で記述されているように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物１．２３が得られる。この生成物は、次いで、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、セリン酸ブチル１．２４と反応されて、ビスアミデート生成物１．２５が得られる。
【０９０２】
上記手順を使用するが、セリン酸ブチル１．２４に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０９０３】
スキーム１、例５で図示した手順では、ホスホン酸１．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２で記述されているように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリジド１．３２が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、１モル当量のアラニン酸エチル１．３３と反応されて、一置換生成物１．３４が得られる。後者の化合物は、次いで、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体１．３５が生成し、この生成物は、次いで、同じ条件下にて、Ｎ−メチルアラニン酸エチルと反応されて、ビスアミデート生成物１．３６が得られる。
【０９０４】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル１．３３またはＮ−メチルアラニン１．３３ａに代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０９０５】
中間体モノアミデート１．３はまた、まず、上記手順を使用して、このモノエステルを活性化誘導体１．８（ここで、Ｌｖは、残基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））から調製される。生成物１．８は、次いで、塩基（例えば、ピリジン）の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物１．３が得られる。後者の化合物は、次いで、上記のように、そのＲ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステル１．９とカップリングすることにより、ビスアミデート１．５に変換される。
【０９０６】
この手順の一例（ここで、そのホスホン酸は、クロロ誘導体１．２６に変換することにより、活性化される）は、スキーム１、例４で示されている。この手順では、ホスホン酸モノベンジルエステル１．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．，１９９４，３５，４０９７で記述されているように、ジクロロメタン中にて、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリル１．２６が得られる。この生成物は、次いで、アセトニトリル溶液中にて、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７と反応されて、モノアミデート生成物１．２８が得られる。後者の化合物は、酢酸エチル中にて、炭素上５％パラジウム触媒で水素化されて、モノ酸生成物１．２９が得られる。この生成物は、テトラヒドロフラン中にて、等モル量のアラニン酸ブチル１．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとの光延カップリング手順を受けて、ビスアミデート生成物１．３１が得られる。
【０９０７】
上記手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチル１．２７またはアラニン酸ブチル１．３０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０９０８】
活性化ホスホン酸誘導体１．７はまた、ジアミノ化合物１．１０を介して、ビスアミデート１．５に変換される。アンモニアとの反応による活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノ類似物１．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６で記述されている。ジアミノ化合物１．１０は、次いで、高温にて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジンまたは炭酸カリウム）の存在下にて、ハロエステル１．１２と反応されて、ビスアミデート１．５が得られる。この手順の一例は、スキーム１、例６で示す。この方法では、ジクロロホスホネート１．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミド１．３７が得られる。この反応は、環流温度で、水溶液、水性アルコール溶液またはアルコール溶液中にて、実行される。得られたジアミノ化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中にて、約１５０℃で、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、また、必要に応じて、触媒量のヨウ化カリウムの存在下にて、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８と反応されて、ビスアミデート生成物１．３９が得られる。
【０９０９】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル１．３８に代えて、異なるハロエステル１．１２を使用して、対応する生成物１．５が得られる。
【０９１０】
スキーム１で示した手順はまた、ビスアミデートの調製にも適用でき、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム１、例７は、チロシンから誘導したビスアミデートの調製を図示している。この手順では、モノイミダゾリド１．３２は、例５で記述しているように、チロシン酸プロピル１．４０と反応されて、モノアミデート１．４１を生じる。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリド１．４２が得られ、この物質は、追加のモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物１．４３を生成する。
【０９１１】
上記手順を使用するが、チロシン酸プロピル１．４０に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物１．５が得られる。上記手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同一または異なり得、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０９１２】
スキーム２は、ホスホネートモノアミデートを調製する方法を図示している。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されるように、活性化誘導体１．８に変換される。この化合物は、次いで、上記のように、塩基の存在下にて、アミノエステル１．９と反応されて、モノアミデート生成物２．１が得られる。この手順は、スキーム２、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル２．７は、例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７で記述されているように、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物２．８が得られる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、アラニン酸エチル２．９と反応されて、アミデート２．１０を生じる。
【０９１３】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル２．９に代えて、異なるアミノエステル１．９を使用して、対応する生成物２．１が得られる。
【０９１４】
あるいは、ホスホネートモノエステル１．１は、スキーム１で記述されているように、アミノエステル１．９とカップリングされて、アミデート２．１が生じる。必要なら、Ｒ１置換基は、次いで、初期開裂により変化されて、ホスホン酸２．２が得られる。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上で記述されている。このホスホン酸は、次いで、アミンおよびホスホン酸についてスキーム１で記述した同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、光延反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール，ヘテロアリール，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物２．３に変換される。
【０９１５】
（スキーム１）
【０９１６】
【化３７７】
2006508634.tif 000372
【０９１７】
【化３７８】
2006508634.tif 000373
【０９１８】
【化３７９】
2006508634.tif 000374
この方法の例は、スキーム２、例２および３で示している。例２で示した順序では、ホスホン酸モノベンジル２．１１は、上記方法の１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデート２．１２に変換される。そのベンジル基は、次いで、酢酸エチル溶液中にて、炭素上５％触媒で触媒水素化することにより除去されて、ホスホン酸アミデート２．１３が得られる。その生成物は、次いで、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１で記述されているように、ジクロロメタン溶液中にて、室温で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノール２．１４と反応されて、アミデートエステル２．１５が生じる。
【０９１９】
スキーム２、例３で示した順序では、モノアミデート２．１３は、テトラヒドロフラン溶液中にて、室温で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６とカップリングされて、アミデートエステル生成物２．１７が生成する。
【０９２０】
上記手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物２．１２に代えて、異なるモノ酸２．２を使用し、また、トリフルオロエタノール２．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン２．１６に代えて、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
【０９２１】
あるいは、活性化ホスホネートエステル１．８は、アンモニアと反応されて、アミデート２．４が生じる。この生成物は、次いで、スキーム１で記述されているように、塩基の存在下にて、ハロエステル２．５と反応されて、アミデート生成物２．６が生成する。もし適当なら、Ｒ１基の性質は、上記手順を使用して変えられ、生成物２．３が得られる。この方法は、スキーム２、例４で図示されている。この順序では、モノフェニルホスホリルクロライド２．１８は、スキーム１で記述されているように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物２．１９が生じる。
この物質は、次いで、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中にて、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物２．２１が得られる。これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチル２．２０に代えて、異なるハロエステル２．５を使用して、対応する生成物２．６が得られる。
【０９２２】
モノアミデート生成物２．３はまた、二重に活性化したホスホネート誘導体１．７から調製される。この手順では、その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３で記述されており、中間体１．７は、限定量のアミノエステル１．９と反応されて、モノ置換生成物１．１１が得られる。後者の化合物は、次いで、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中にて、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステル２．３が生じる。
【０９２３】
この方法は、スキーム２、例５で図示されている。この方法では、ホスホリルジクロライド２．２２は、ジクロロメタン溶液中にて、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチル２．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデート２．２４が生じる。この生成物は、次いで、炭酸カリウムを含有するジメチルホルムアミド中にて、フェノール２．２５と反応されて、エステルアミデート生成物２．２６が生じる。
【０９２４】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチル２．２３またはフェノール２．２５に代えて、アミノエステル１．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物２．３が得られる。
【０９２５】
（スキーム２）
【０９２６】
【化３８０】
2006508634.tif 000375
【０９２７】
【化３８１】
2006508634.tif 000376
スキーム３は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、それらのエステル基の１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。１手順では、ホスホネートモノエステル１．１（これは、上記のように調製した）は、上記方法の１つを使用して、ヒドロキシエステル３．１（ここで、Ｒ４およびＲ５基は、スキーム１で記述したとおりである）とカップリングされる。例えば、これらの反応物の等モル量は、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９で記述されているように、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下にて、必要に応じて、Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７で記述されているように、ジメチルアミノピリジンの存在下で、カップリングされる。この反応は、不活性溶媒中にて、室温で、行われる。
【０９２８】
この手順は、スキーム３、例１で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、ジクロロメタン溶液中で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステル３．１１が生じる。
【０９２９】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチル３．１０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
【０９３０】
ホスホネートモノエステル１．１の混合ジエステル３．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３で記述されているように、ヒドロキシエステル３．１との光延反応により、達成される。この方法では、反応物１．１および３．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下にて、混ぜ合わされて、混合ジエステル３．２が得られる。Ｒ１置換基は、先に記述した方法を使用して、開裂により変化され、モノ酸生成物３．３が得られる。この生成物は、次いで、例えば、上記方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物３．４が得られる。
【０９３１】
この手順は、スキーム３、例２で図示されている。この方法では、ホスホン酸モノアリル３．１２は、テトラヒドロフラン溶液中で、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、乳酸エチル３．１３とカップリングされて、混合ジエステル３．１４が得られる。この生成物は、アセトニトリル中で、先に記述したようにして、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、そのアリル基を除去し、そしてモノ酸生成物３．１５が生成する。後者の化合物は、次いで、ピリジン溶液中で、室温で、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下にて、１モル当量の３−ヒドロキシピリジン３．１６とカップリングされて、混合ジエステル３．１７が生じる。
【０９３２】
上記手順を使用するが、乳酸エチル３．１３または３−ヒドロキシピリジンに代えて、異なるヒドロキシエステル３．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０９３３】
混合ジエステル３．２はまた、活性化モノエステル３．５を介して、モノエステル１．１から得られる。この手順では、モノエステル１．１は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９で記述されているように、五塩化リンとの反応により、またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５で記述されているように、ピリジン中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）との反応、または塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４で記述されているように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化化合物３．５に変換される。得られた活性化モノエステルは、次いで、上記のように、ヒドロキシエステル３．１と反応されて、混合ジエステル３．２が生じる。
【０９３４】
この手順は、スキーム３、例３で図示されている。この順序では、ホスホン酸モノフェニル３．９は、塩化ホスホリル３．１９を生成するために、アセトニトリル溶液中で、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応される。この生成物は、次いで、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０と反応されて、混合ジエステル３．２１が得られる。
【０９３５】
上記手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチル３．２０に代えて、異なるヒドロキシエステル３．１を使用して、対応する生成物３．２が得られる。
【０９３６】
これらの混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基を中間体３．３（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に組み込まれている）に取り込む代替経路により、得られる。この手順では、モノ酸中間体３．３は、先に記述したように、活性化誘導体３．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））に変換される。その活性化中間体は、次いで、塩基の存在下にて、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物３．４が生じる。
【０９３７】
この方法は、スキーム３、例４で図示されている。この順序では、ホスホネートモノ酸３．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８で記述されているように、コリジンを含有するテトラヒドロフラン中にて、トリクロロメタンスルホニルクロライドと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物３．２３を生成する。この化合物は、トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中にて、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４と反応されて、混合ジエステル生成物３．２５を生じる。
【０９３８】
上記手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノール３．２４に代えて、異なるカルビノールＲ３ＯＨを使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０９３９】
ホスホネートエステル３．４はまた、モノエステル１．１に対して実行されるアルキル化反応により、得られる。モノ酸１．１とハロエステル３．７との間の反応は、極性溶媒中で、塩基（例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているように、ジイソプロピルエチルアミン、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記述されているように、トリエチルアミン）の存在下にて、または非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中で、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５で記述されているように、１８−クラウン−６の存在下にて、実行される。
【０９４０】
この方法は、スキーム３、例５で図示されている。この手順では、モノ酸３．２６は、ジメチルホルムアミド中にて、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物３．２８が得られる。
【０９４１】
上記手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチル３．２７に代えて、異なるハロエステル３．７を使用して、対応する生成物３．４が得られる。
【０９４２】
（スキーム３）
【０９４３】
【化３８２】
2006508634.tif 000377
【０９４４】
【化３８３】
2006508634.tif 000378
スキーム４は、ホスホネートジエステルを調製する方法を図示しており、ここで、両方のエステル置換基は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０９４５】
これらの化合物は、ホスホン酸１．６から、直接的または間接的に調製される。１代替例では、このホスホン酸は、スキーム１〜３で先に記述した条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、または光延反応条件下にて、ヒドロキシエステル４．２とカップリングされて、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られる。
【０９４６】
この方法は、スキーム４、例１で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下にて、ピリジン中で、約７０℃で、３モル当量の乳酸ブチル４．５と反応されて、ジエステル４．６が得られる。上記手順を使用するが、乳酸ブチル４．５に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０９４７】
あるいは、ジエステル４．３は、ホスホン酸１．６をハロエステル４．１でアルキル化することにより、得られる。このアルキル化反応は、エステル３．４の調製についてスキーム３で記述したようにして、実行される。
【０９４８】
この方法は、スキーム４、例２で図示されている。この手順では、ホスホン酸１．６は、ジメチルホルムアミドにて、約８０℃で、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６で記述されているようにして、過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステル４．８が生成する。
【０９４９】
上記手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル４．７に代えて、異なるハロエステル４．１を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０９５０】
ジエステル４．３はまた、このホスホン酸の活性化誘導体１．７をヒドロキシエステル４．２で置換する反応により、得られる。この置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下にて、スキーム３で記述されているようにして、実行される。この置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下にて実行され、ジエステル生成物４．３（ここで、それらのエステル置換基は、同一である）が得られるか、または限定量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステル４．３（ここで、それらのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０９５１】
これらの方法は、スキーム４、例３および４で図示されている。例３で示されているように、ホスホリルジクロライド２．２２は、炭酸カリウムを含有するテトラヒドロフラン中にて、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９と反応されて、ジエステル生成物４．１０が得られる。
【０９５２】
上記手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチル４．９に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０９５３】
スキーム４、例４は、等モル量のホスホリルクロライド２．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１との間の置換反応によりモノエステル生成物４．１２が生じることを描写している。この反応は、アセトニトリル中にて、７０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にて、行われる。生成物４．１２は、次いで、同じ条件下にて、１モル当量の乳酸エチル４．１３と反応されて、ジエステル生成物４．１４が得られる。上記手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル４．１１および乳酸エチル４，１３に代えて、異なるヒドロキシエステル４．２との連続反応を使用して、対応する生成物４．３が得られる。
【０９５４】
（スキーム４）
【０９５５】
【化３８４】
2006508634.tif 000379
（スキーム１００２）
【０９５６】
【化３８５】
2006508634.tif 000380
【０９５７】
【化３８６】
2006508634.tif 000381
類似の手順に従って、アミノ酸エステル８２０を乳酸８２１（スキーム１００３）で置き換えると、モノホスホニック乳酸エステル８２３が得られる。乳酸エステル８２３は、本発明のホスホネート化合物を形成するのに有用な中間体である。
【０９５８】
【化３８７】
2006508634.tif 000382
【０９５９】
【化３８８】
2006508634.tif 000383
（実施例１）
２−アミノエチルホスホン酸（１．２６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮａＯＨ（１０．１ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した後、この混合物をＥｔ２Ｏと水との間で分配した。水相を、ｐＨ＝２になるまで、６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた無色固形物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（７ｇ）で処理した。この混合物を３０分間攪拌した後、それを濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、無色固形物として、カーバメート２８（２．３７ｇ、９１％）を得た（スキーム１００５）。
【０９６０】
カーバメート２８（２．３５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液に、フェノール（８．５３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を７０℃まで温めて５時間攪拌した後、この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）にかけて、無色固形物として、ホスホネート２９（２．１３ｇ、５７％）を得た。
【０９６１】
ホスホネート２９（２６２ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、無色オイルとして、アミン３０（２４９ｍｇ、１００％）を得た（スキーム１００５）。
【０９６２】
（スキームセクションＡ）
本発明の化合物を調製するための例示的な方法が、以下のスキーム１〜７に示される。この方法の詳細な説明が、以下の実施例セクションで見出される。
【０９６３】
（スキーム１）
【０９６４】
【化３８９】
2006508634.tif 000384
（スキーム２）
【０９６５】
【化３９０】
2006508634.tif 000385
（スキーム３）
【０９６６】
【化３９１】
2006508634.tif 000386
（スキーム４）
【０９６７】
【化３９２】
2006508634.tif 000387
（スキーム５）
【０９６８】
【化３９３】
2006508634.tif 000388
（スキーム６）
【０９６９】
【化３９４】
2006508634.tif 000389
（スキーム７）
【０９７０】
【化３９５】
2006508634.tif 000390
（スキームセクションＢ）
本発明の化合物を調製する代替的な例示的方法が、以下のスキーム１０１〜１１３に示される。
【０９７１】
（スキーム１０１）
【０９７２】
【化３９６】
2006508634.tif 000391
市販のエポキシド１とアジ化ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，４５９，１９９５）との処理が、アジド中間体２を供給する。遊離ヒドロキシルは、これをカリウムカーボネートのような塩基の存在下でベンジルブロミドと処理することにより、ベンジルエーテル３に変えられる。化合物４は、刊行物Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７，１８４７，１９９７に記載されるようにトリフェニルホスフィンでのアジド基の還元により達成される。アミノ基のそのスルホンアミド誘導体５への変換が、アミンを塩化スルホニルと化学量論的量の塩化スルホニルと処理することにより、達成される。レジオ選択的アルキル化が、ヨウ化物６（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２）を使用して、スルホンアミド窒素上で行なわれ（文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２に示されるように）、化合物７を得る。ＢＯＣ基のＴＦＡ触媒された脱保護に続いて、ビスフラニルカーボネート８との反応（同様のカップリング反応としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３２７８，１９９６を参照のこと）が、化合物９を提供する。触媒的水素化分解による保護基の最後の脱保護が、化合物１０を生じる。
【０９７３】
（スキーム１０２）
【０９７４】
【化３９７】
2006508634.tif 000392
スルホンアミド１１は、ヨウ化物６で容易にアルキル化され（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２９５８，１９９２）、中間体１２を得る。１２でのエポキシド１のレジオ選択的エポキシド開裂（ＪＰ−９１２４６３０）が、中間体１３を提供する。ＢＯＣ基の脱保護に続いて、ビスフラニルカーボネート８での処理が、中間体１４を生じ、これは、水素化に供されて、化合物１０を提供する。
【０９７５】
（スキーム１０３）
【０９７６】
【化３９８】
2006508634.tif 000393
エポキシド１が、公知の手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８，１９９４）を使用して、アミノヒドロキシル誘導体１５に変えられる。塩化ベンゼンスルホニルを使用する１５のスルホニル化が、化合物１６を与える。中間体１３を得るための側鎖の組込みが、ヨウ化物６でのスルホンアミド窒素のアルキル化により達成される。中間体１３が、スキーム１０２に示されるのと同じ筋道を使用して、化合物１０に変えられる。
【０９７７】
【化３９９】
2006508634.tif 000394
スルホンアミド５が、臭化アリル１７を使用して塩基性条件下でアルキル化され（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３０，１１１，１９８２）、中間体１８を得る。同様の変換が、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２５２５，１９９７）で報告されている。ＢＯＣ基のＴＦＡでの加水分解および生じるアミン１９のビスフラニルカーボネート８でのアシル化が、化合物２０を生じる。Ｈ２雰囲気下でのＰｄ／Ｃ触媒を使用する水素化が、ホスホン酸２１を与える。
【０９７８】
【化４００】
2006508634.tif 000395
【０９７９】
【化４０１】
2006508634.tif 000396
スルホンアミド５を、ＴＦＡを用いるＢＯＣ基の加水分解およびビスフラニルカルバメート８を用いるアシル化を介して２２に変換する。このスルホンアミド２２を、臭化物２３を用いてアルキル化し（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２５２５，１９９７）、化合物２４を得、これより水素化分解の際に、カテコール２５を得る。ジベンジルヒドロキシルメチルホスホネートを使用するフェノール基のアルキル化（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３４５７，１９８８）によって、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）化合物２６および２７を得る。これらの化合物２６および２７を、それぞれ、水素付加し、ホスホン酸（ｐｈｏｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）２８および２９を得る。個々の環状のホスホン酸３０および３１を、塩基性条件下（ＮａＨなど）（ＵＳ  ５８８６１７９）で得、次いで、ジベンジルエステル誘導体２６および２７の水素化分解する。
（スキーム１０６）
この経路において、化合物２５を、日本国特許第９１２４６３０に記載される条件を使用して、エポキシド３２とスルホンアミド３３との反応を行うことによって得る。
【０９８０】
【化４０２】
2006508634.tif 000397
エポキシド３２およびスルホンアミド３３を、同じ特許に記載される同様の方法論を使用して合成する。
【０９８１】
【化４０３】
2006508634.tif 000398
化合物３４を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１７５８，１９９４に示される同様の順序を使用して３２から得る。アルデヒド３５を用いる化合物３４の還元的アミノ化（同様の変換についてＷＯ  ００／４７５５１を参照のこと）によって、中間体３６を得、これをスルホニル化、次いで水素付加によって化合物２５に変換する。
【０９８２】
【化４０４】
2006508634.tif 000399
日本国特許第９１２４６３０号に記載される条件下、スルホンアミド３７および／または３８を用いるエポキシド３２の処理によって、２６および２７を得る。
【０９８３】
（スキーム１０９）
特許ＷＯ  ００／４７５５１に記載されるように、アルデヒド３９および４０を用いるアミノヒドロキシル中間体３４の還元アミノ化によって、４１および４２を得、これに円滑なスルホニル化を行い、２６および２７を得る。
【０９８４】
【化４０５】
2006508634.tif 000400
（スキーム１１０）
代替のアプローチにおいて、上記の条件下、エポキシド３２をベンジルアミン４３および４４で環化する場合、それぞれ、４１および４２を得る。同様の変換は、日本国特許第９１２４６３０号に記載された。
【０９８５】
【化４０６】
2006508634.tif 000401
【０９８６】
【化４０７】
2006508634.tif 000402
アミン３４を用いるブロモアルデヒド４５の還元アミノ化（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，ＦＲ；１２２，１２３，１９７６）によって、４６を得、次いでスルホニル化を行い４７を得る。この臭化物誘導体４７を、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ反応条件（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，３０６９，１９９９）下、ホスホネート４８に変換する。最後の４８の水素付加は、ホスホン酸４９を誘導する。
【０９８７】
【化４０８】
2006508634.tif 000403
中間体４８をまた、スキーム１１２に示されるように得る。アミン３４を用いるアルデヒド５２の還元アミノ化によって、ホスホン酸５２を得、そしてこの中間体のスルホニル化によって４８を得る。
【０９８８】
【化４０９】
2006508634.tif 000404
あるいは、化合物５２を、アミノホスホネート５３を用いる開環反応によってエポキシド３２から得る（スキーム１１３）。
【０９８９】
（スキームセクションＣ）
スキーム９を、実施例に記載する。
【０９９０】
【化４１０】
2006508634.tif 000405
（スキームセクションＤ）
以下のスキームを、実施例に記載する。
【０９９１】
【化４１１】
2006508634.tif 000406
【０９９２】
【化４１２】
2006508634.tif 000407
【０９９３】
【化４１３】
2006508634.tif 000408
【０９９４】
【化４１４】
2006508634.tif 000409
【０９９５】
【化４１５】
2006508634.tif 000410
（スキームセクションＥ）
スキーム１〜３を、実施例に記載する。
【０９９６】
【化４１６】
2006508634.tif 000411
【０９９７】
【化４１７】
2006508634.tif 000412
（スキームセクションＦ）
スキーム１〜５を、実施例に記載する。
【０９９８】
【化４１８】
2006508634.tif 000413
【０９９９】
【化４１９】
2006508634.tif 000414
【１０００】
【化４２０】
2006508634.tif 000415
【１００１】
【化４２１】
2006508634.tif 000416
【１００２】
【化４２２】
2006508634.tif 000417
（スキームセクションＧ）
スキーム１〜９を、実施例に記載する。
【１００３】
【化４２３】
2006508634.tif 000418
【１００４】
【化４２４】
2006508634.tif 000419
【１００５】
【化４２５】
2006508634.tif 000420
【１００６】
【化４２６】
2006508634.tif 000421
【１００７】
【化４２７】
2006508634.tif 000422
【１００８】
【化４２８】
2006508634.tif 000423
【１００９】
【化４２９】
2006508634.tif 000424
【１０１０】
【化４３０】
2006508634.tif 000425
【１０１１】
【化４３１】
2006508634.tif 000426
（スキームセクションＨ）
スキーム１〜１４を、実施例に記載する。
【１０１２】
【化４３２】
2006508634.tif 000427
【１０１３】
【化４３３】
2006508634.tif 000428
【１０１４】
【化４３４】
2006508634.tif 000429
【１０１５】
【化４３５】
2006508634.tif 000430
【１０１６】
【化４３６】
2006508634.tif 000431
【１０１７】
【化４３７】
2006508634.tif 000432
【１０１８】
【化４３８】
2006508634.tif 000433
【１０１９】
【化４３９】
2006508634.tif 000434
【１０２０】
【化４４０】
2006508634.tif 000435
【１０２１】
【化４４１】
2006508634.tif 000436
【１０２２】
【化４４２】
2006508634.tif 000437
【１０２３】
【化４４３】
2006508634.tif 000438
【１０２４】
【化４４４】
2006508634.tif 000439
【１０２５】
【化４４５】
2006508634.tif 000440
（スキームセクションＩ）
スキーム１〜３を、実施例に記載する。
【１０２６】
【化４４６】
2006508634.tif 000441
【１０２７】
【化４４７】
2006508634.tif 000442
【１０２８】
【化４４８】
2006508634.tif 000443
（スキームセクションＪ）
スキーム１〜４を、実施例に記載する。
【１０２９】
【化４４９】
2006508634.tif 000444
【１０３０】
【化４５０】
2006508634.tif 000445
【１０３１】
【化４５１】
2006508634.tif 000446
【１０３２】
【化４５２】
2006508634.tif 000447
（スキームセクションＫ）
スキーム１〜９を、実施例に記載する。
【１０３３】
【化４５３】
2006508634.tif 000448
【１０３４】
【化４５４】
2006508634.tif 000449
【１０３５】
【化４５５】
2006508634.tif 000450
【１０３６】
【化４５６】
2006508634.tif 000451
【１０３７】
【化４５７】
2006508634.tif 000452
（スキームセクションＬ）
スキーム１〜９を、実施例に記載する。
【１０３８】
【化４５８】
2006508634.tif 000453
【１０３９】
【化４５９】
2006508634.tif 000454
【１０４０】
【化４６０】
2006508634.tif 000455
【１０４１】
【化４６１】
2006508634.tif 000456
【１０４２】
【化４６２】
2006508634.tif 000457
【１０４３】
【化４６３】
2006508634.tif 000458
【１０４４】
【化４６４】
2006508634.tif 000459
【１０４５】
【化４６５】
2006508634.tif 000460
【１０４６】
【化４６６】
2006508634.tif 000461
【実施例】
【１０４７】
以下の実施例は、スキームを参照する。
【１０４８】
いくつかの実施例は、複数回行った。繰り返し実施例において、反応条件（例えば、時間、温度、濃度など）および収率は、通常の実験範囲内である。著しい変更を行った繰り返し実施例では、それらの結果は、記述したものから著しく変わったことを述べておく。異なる出発物質を使用した実施例では、注意が必要である。繰り返し実施例が化合物の「対応する」類似物（例えば、「対応するエチルエステル」）を参照するとき、このことは、それ以外で存在している基（この場合、典型的には、メチルエステル）が、示されたように改変した同じ基であると解釈される。
【１０４９】
（実施例セクションＡ）
（実施例１）
ジアゾケトン１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５５ｍＬ）に、２５〜３０℃（外部のバス温度）にて、イソブチルクロロホルメート（３．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ．メチルモルホリン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、２５分間撹拌し、冷やしながら濾過し、そしてこのフィルターケークを、冷却した（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。この濾液を−２５℃に冷却し、そしてエーテル（約１５０ｍＬ）中ジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８３，１６，３に従って１５ｇのＤｉａｚａｌｄから生成した）を、この混合無水物溶液に注いだ。この反応物を１５分間撹拌し、次いで、氷浴中に０℃にて配置し、このバスを、一晩（１５時間）撹拌しながら室温まで温めた。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして淡黄色固体までエバポレートした。この粗固体を、ヘキサン中でスラリーにし、濾過し、そして乾燥し、ジアゾケトン（１０．９ｇ、９２％）を得、これを次の工程に直接使用した。
【１０５０】
（実施例２）
クロロケトン２：ジアゾケトン１（１０．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）のエーテル懸濁液（６００ｍＬ）に、０℃にて、ジオキサン中（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。この溶液を冷却バスから取り出し、そして室温まで温め、この時点で、この反応物を１時間撹拌した。この反応溶媒を、減圧下でエバポレートし、この固体残渣を得、これをエーテルに溶解し、そしてシリカゲルの短いカラムに通した。この溶媒をエバポレートし、固体としてクロロケトン（１０．７ｇ、９７％）を得た。
【１０５１】
（実施例３）
クロロアルコール３：クロロケトン２（１０．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）  のＴＨＦ溶液（９０ｍＬ）に、水（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を３〜４℃（内部温度）まで冷却した。ＮａＢＨ４（１．５  ｇ、３９ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、１０分間にわたって滴下した。この混合物を、１時間０℃にて撹拌し、そして飽和ＫＨＳＯ４、次いで飽和ＮａＣｌを、ｐＨ＜４までゆっくりと添加した。この有機相を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下でエバポレートした。この粗生成物は、ＨＰＬＣ分析（移動相、７７：２５−ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ；流速：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；サンプル容積：２０μＬ；カラム：５μ  Ｃ１８，４．６×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ；保持時間：主なジアステレオマー３、５．４分、微量のジアステレオマー４、６．１分）によって７０：３０のジアステレオマー混合物からなった。この残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶化し、クロロアルコール３（４．８６ｇ、＞９９％  ジアステレオマー純度（ＨＰＬＣ分析による））を白色固体として得た。
【１０５２】
（実施例４）
エポキシド５：クロロアルコール３（４．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．４ｇ、３２５メッシュ、３１．９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、室温にて２０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてこの有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、白色固体としてエポキシド（３．６８ｇ、９４％）を得た。
【１０５３】
（実施例５）
スルホンアミド６：エポキシド５（２．０８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）の懸濁液に、イソブチルアミン（１０．７ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下エバポレートし、そしてこの粗固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中４−メトキシベンゼン塩化スルホニル（１．４５ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、０℃にて４０分間撹拌し、室温まで温め、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。この有機相を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、小さい白色の針状物としてスルホンアミド（２．７９ｇ、８１％）を得た：ｍｐ  １２２−１２４℃（未修正）。
【１０５４】
（実施例６）
カルバメート７：スルホンアミド６（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃にてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃にて３０分間撹拌し、そして氷浴から取り出し、さらに３０分間撹拌した。揮発物を、減圧下でエバポレートし、そしたこの残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。この水相を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温での撹拌の１．５時間後、この反応溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。この有機相を、１％  Ｋ２ＣＯ３で２回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、固体としてカルバメート（４５４ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ１２８−１２９℃（ＭｅＯＨ、未修正）。
【１０５５】
（実施例７）
フェノール８：７  （１．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液を、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）、１８時間処理した。この反応溶液をＮ２でパージし、０．４５μＭフィルターに通して濾過し、そして減圧下でエバポレートし、残っている溶媒を含む固体としてフェノールを得た：  ｍｐ１３１−１３４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、未修正）。
【１０５６】
（実施例８）
ジベンジルホスホネート１０：ジベンジルヒドロキシメチルホスホネート（５２７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を、２，６−ルチジン（３００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応フラスコを、−５０℃まで冷却した（外部温度）。トリフルオロメタンスルホン無水物（３６０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、１５分間撹拌し、次いで冷却したバスを０℃まで４５分にわたって温めた。この反応混合物を、エーテルと氷冷水との間で分配した。この有機相を、冷却した１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートし、油状物としてトリフレート９（６９７ｍｇ、９１％）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。フェノール８（７７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中トリフレート９（７１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、追加のＣｓ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３．５時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、溶出してシリカゲルクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、油状物としてジベンジルホスホネート得、これは静置の際に凝固した。この固体をＥｔＯＡｃに溶解し、エーテルを添加し、そしてこの固体を室温にて一晩沈殿させた。０℃まで冷却した後、この固体を濾過し、そして氷冷エーテルで洗浄し、白色固体としてジベンジルホスホネート（８３６ｍｇ、７６％）を得た。
【１０５７】
【化４６７】
2006508634.tif 000462
（実施例９）
ホスホン酸１１：ジベンジルホスホネート１０の溶液（０．８１ｇ）を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）、１．５時間撹拌した。この反応物をＮ２でパージし、そしてこの触媒を、セライトに通して濾過することによって取り除いた。この濾液を、減圧下エバポレートし、そしてこの残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして０．４５μＭフィルターで濾過した。濾液のエバポレート後、この残渣を、エーテルで粉砕し、そしてこの固体を濾過によって回収し、白色固体としてホスホン酸（６３４ｍｇ，９９％）を得た：
【１０５８】
【化４６８】
2006508634.tif 000463
。
【１０５９】
（実施例１０）
ジエチルホスホネート１３：トリフレート１２を、化合物９について記載されるように、ジエチルヒドロキシメチルホスホネート（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン無水物（２．５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）から調製した。フェノール８（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中トリフレート１２（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて２時間撹拌し、そしてＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の追加のトリフレート（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。この有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に供し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、泡状物としてジエチルホスホネートを得た：
【１０６０】
【化４６９】
2006508634.tif 000464
。
【１０６１】
（実施例１１）
ジフェニルホスホネート１４：１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェノール（１４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（５０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、３１時間室温にて撹拌し、そして２０時間５０℃にて撹拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、溶出してシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、泡状物としてジフェニルホスホネート１４（１６ｍｇ）を得た：３１Ｐ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １０．９；ＭＳ（ＥＳＩ）８４７（Ｍ＋Ｎａ）。
【１０６２】
（実施例１２）
ビス−Ｐｏｃ−ホスホネート１５：１１（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロメチルカルバメート（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、４．５時間７０℃（バス温度）で加熱した。この反応物を、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取用層クロマトグラフィー（２％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１５（７ｍｇ）を得た：
【１０６３】
【化４７０】
2006508634.tif 000465
（実施例１３）
ビスアミデート１６ａ〜ｊの合成。代表的な手順、ビスアミデート１６ｆ：ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ酪酸ブチルエステル塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、そして溶媒を、減圧下で４０〜６０℃で蒸留した。残留物を、ピリジン（１ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、２０時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をシリカゲル（１％〜５％  ２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィーにかけた。精製した生成物をエーテル中に懸濁させ、減圧下でエバポレートして、白色固体としてビスアミデート１６ｆ（１０６ｍｇ）を得た：
【１０６４】
【化４７１】
2006508634.tif 000466
【１０６５】
【化４７２】
2006508634.tif 000467
（実施例１４）
ジアゾケトン１７：−２５〜３０℃（外部浴温度）で乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｐ−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニン（９．９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ）の溶液に、イソブチルクロロホルメート（３．７４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（３．１６ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を、２５分間攪拌し、冷却しながら濾過し、そしてフィルターケークを、冷（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を−２５℃に冷却し、そしてエーテル（約１５０ｍＬ）中のジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｃｉｈｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８３，１６，３に従って１５ｇのジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）から生成した）を、混合無水物溶液に注いだ。反応物を１５分間攪拌し、次いで、０℃で氷浴中に配置し、１５時間一晩攪拌しながら、室温に温めた。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残留物をエーテル中に懸濁させ、そして水、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色固体を得た。粗製の固体を、ヘキサン中でスラリーにし、濾過し、そして乾燥して、ジアゾケトン１７（９．７３ｇ、９０％）を得、これを、次の工程で直接使用した。
【１０６６】
（実施例１５）
クロロケトン１８：０℃でエーテル（５００ｍＬ）中のジアゾケトン１７（９．７３ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（６．６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１時間、０℃で攪拌し、そしてジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。１時間後、反応溶媒を、減圧下でエバポレートして、白色固体としてクロロメチルケトン１８（９．７９ｇ、９８％）を得た。
【１０６７】
（実施例１６）
クロロアルコール１９：ＴＨＦ（１８０ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中のクロロケトン１８（９．７９ｇ、２６ｍｏｌ）の溶液を、０℃（内部温度）に冷却した。固体ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら、１５分間にわたって、数個の部分で添加した。この混合物を、４５分間攪拌し、飽和ＫＨＳＯ４を、ｐＨ３未満までゆっくり添加した。この混合物を、ＥｔＯＡＣと水との間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そしてシリカゲルのショートカラムを通し、そして溶媒をエバポレートさせた。固体残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、クロロアルコール１９（３．８４ｇ）を白色固体として得た。
【１０６８】
（実施例１７）
エポキシド２１：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のクロロアルコール１９（１．１６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の部分懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を、４時間、室温で攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配し、そして有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、白色固体としてエポキシド２１（１．０５ｇ、９２％）を得た。
【１０６９】
（実施例１８）
スルホンアミド２２：２−プロパノール（４０ｍＬ）中のエポキシド２１（１．０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチルアミン（６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を３０分間環流した。溶液を減圧下でエバポレートし、そして粗製の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（６４２μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（６３４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を２時間０℃で攪拌し、このとき、反応溶液をさらなるトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドで処理した。１．５時間後、反応溶液を減圧下でエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃと冷１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲル（１５／１−ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．６７ｇの固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化して、白色結晶固体としてスルホンアミド２２（１．５４ｇ、８６％）を得た。
【１０７０】
（実施例１９）
シリルエーテル２３：０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のスルホンアミド２２（１．５３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．７５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１時間０℃で攪拌し、そして室温に温め、１７時間攪拌した。さらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．６ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間攪拌し、次いで、３時間加熱還流し、そして室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと冷１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。粗生成物をシリカゲル（２／１−ヘキサン／エーテル）で精製して、シリルエーテル２３（７８０ｍｇ、４３％）をオイルとして得た。
【１０７１】
（実施例２０）
ホスホネート２４：２３（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、およびジエチルホスフィン（０．２４ｍｍｏｌ、１．８５ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）中の溶液を、アルゴンでパージし、そしてこの溶液に、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（４３ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。この反応混合物を、１１０℃（浴温度）で６時間加熱し、次いで、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、エーテルと水との間で分配した。水相をエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてその溶媒を、減圧下でエバポレートした。その残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２／１−酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ジエチルホスフェート２４（１５３ｍｇ、５５％）を得た。
【１０７２】
（実施例２１）
ホスホン酸２６：２４（１４３ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で９時間攪拌し、そして減圧下でエバポレートした。その残渣をエーテルで粉砕し、そして固形物を濾過によって集め、塩化水素酸塩２５（１００ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。Ｘ（４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＭＳＢｒ（１３０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして６．５時間攪拌し、その時点で、ＴＭＳＢｒ（０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１６時間、攪拌を続けた。この溶液を０℃まで冷却し、そして数滴の氷水でクエンチした。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、数ミリリットルのＭｅＯＨに溶解し、そしてプロピレンオキシド（２ｍＬ）で処理した。この混合物を加熱して穏やかに沸騰させ、そしてエバポレートした。その残渣をアセトンで粉砕し、そしてその固形物を濾過によって集めて、ホスホン酸２６（３２ｍｇ、７６％）を白色固形物として得た。
【１０７３】
（実施例２２）
ホスホネート２７：２６（３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１００μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で３０分間攪拌した。この溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８に従って調製した）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。この溶液を、室温で２２時間攪拌し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、そしてＩＲ  １２０イオン交換樹脂（３２５ｍｇ、Ｈ＋形態）と共に、ｐＨが２未満になるまで攪拌した。この樹脂を濾過によって除去し、メタノールで洗浄し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を水に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ＝８になるまで処理し、乾燥するまでエバポレートした。その残渣を水に溶解し、そして水、および続いて、水中５％、１０％、および２０％のＭｅＯＨで溶出して、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーで精製して、二ナトリウム塩２７（２４ｍｇ）を、淡黄色固形物として得た：
【１０７４】
【化４７３】
2006508634.tif 000468
（実施例２３）
ジエチルホスホネート２８：２５（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液に、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を添加した。この溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２．５〜５％  ２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。得られた残渣を、分取層クロマトグラフィー（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってさらに精製し、次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１０％  ２−イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、ジエチルホスホネート２８（７ｍｇ）を、泡状物として得た：
【１０７５】
【化４７４】
2006508634.tif 000469
（予測実施例２４）  
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１８５７において見られる方法に従って、ジフェニルホスホネート１４を、水性水酸化ナトリウムで処理して、モノフェニルホスホネート２９を得る。次いで、モノフェネチルホスホネート２９を、ビスアミデート１６ｆの合成において記載されたように、Ｐｈ３および２，２’−ジピリジルジスルフィドの存在下でのアミノ酸エステルとの反応によって、モノアミデート３０に変換する。あるいは、２９をアミノ酸エステルおよびＤＣＣで処理することによって、モノアミデート３０を調製する。この型のカップリング条件は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９８８，６１，４４９１に見出される。
【１０７６】
（実施例２５）
ジアゾケトン１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシン（２５ｇ、６７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）の、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、−２５〜−３０℃（浴外温度）で、イソブチルクロロホルメート（８．９ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ．メチルモルホリン（３７．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を４０分間攪拌し、そしてエーテル（４００ｍＬ）中のジアゾメタン（１７０ｍｍｏｌ、２５ｇの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８３、１６、３に従って生成した）を、この混合無水溶液に注いだ。この反応物を１５分間攪拌し、一晩攪拌しながら、浴を４時間で室温まで温めた。この混合物をＮ２で３０分間バブリングし、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そしてエバポレートして、淡黄色固形物を得た。この粗製固形物をヘキサン中でスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、ジアゾケトン（２６．８ｇ、９９％）を得、これを、次の工程で直接使用した。
【１０７７】
（実施例２６）
クロロケトン２：ジアゾケトン１（２６．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）の、エーテル／ＴＨＦ（７５０ｍＬ、３／２）中の懸濁液に、０℃で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１６．９ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、０℃で２時間攪拌した。その反応溶媒を減圧下でエバポレートして、クロロケトン（２７．７ｇ、９７％）を固形物として得た。
【１０７８】
（実施例２７）
クロロアルコール３：クロロケトン２（１２７．１ｇ、６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、水（４０ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を、３〜４℃（内部温度）に冷却した。ＮａＢＨ４（６．３ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、そしてその溶媒を除去した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そしてｐＨが４未満になるまで飽和ＫＨＳＯ４をゆっくりと添加し、次いで、飽和ＮａＣｌを添加した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物は、ＨＰＬＣ分析（移動相、７７：２５−ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ；流量：１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ；サンプル体積：２０μＬ；カラム；５μ  Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、Ｖａｒｉａｎ；保持時間：多い方のジアステレオマー３、５．４分、少ない方のジアステレオマー４、６．１分）によって、ジアステレオマーの７０：３０の混合物であると考えられた。その残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２回再結晶して、クロロアルコール３（１２．２ｇ、ＨＰＬＣ分析によってジアステレオマー的に９６％より高純度）を白色固形物として得た。
【１０７９】
（実施例２８）
エポキシド５：クロロアルコール３（１２．１７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ／ＥｔＯＨ溶液（０．７１Ｎ、５１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその有機相を、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、エポキシド（１０．８ｇ、９７％）を白色固形物として得た。
【１０８０】
（実施例２９）
スルホンアミド６：エポキシド５（１０．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、イソブチルアミン（１２９．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、１時間還流した。この溶液を減圧下でエバポレートして、粗製固形物を得た。この固形物（４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、０℃で４０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下でエバポレートした。その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、スルホンアミド（２３．４ｇ、９１％）を、小さい白色針状晶として得た：ｍｐ１２２−１２４℃（補正せず）。
【１０８１】
（実施例３０）
カルバメート７：スルホンアミド６（６．２９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。この溶液を、３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その残渣をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、そして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニルカーボネート（２９８．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８に従って調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間攪拌した後に、その反応溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。その有機相を、１％  Ｋ２ＣＯ３で２回洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その粗製生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、カルバメート（５．４ｇ、８３％）を固形物として得た：ｍｐ１２８−１２９℃（ＭｅＯＨ、補正せず）。
【１０８２】
（実施例３１）
フェノール８：カルバメート７（５．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（５４０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）で３時間攪拌した。この反応溶液を、セライトと共に１０分間攪拌し、そしてセライトのパッドに通した。この濾液を減圧下でエバポレートして、フェノールを固形物（４．９ｇ）として得、これは、残留溶媒を含んだ：ｍｐ１３１−１３４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、補正せず）。
【１０８３】
（実施例３２）
ジベンジルホスホネート１０：ジベンジルヒドロキシメチルホスホネート（３．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、２，６−ルチジン（１．８ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応フラスコを、−５０℃（外部温度）まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌し、次いで、冷却浴を、４５分間にわたって０℃まで温めた。この反応混合物を、エーテルと氷冷水との間で分配した。その有機相を、１Ｍの冷Ｈ３ＰＯ４、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、トリフレート９（３．６ｇ、８０％）を油状物として得、これを、さらなる精製なしで直接使用した。フェノール８（３．６１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびトリフレート９（４．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、さらなるＣｓ２ＣＯ３（６．９６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この粗製生成物を、５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーで分離して、ジベンジルホスホネートを油状物として得、これは、静置すると固化した。この固形物をＥｔＯＡｃに溶解し、エーテルを添加し、そしてこの固形物を、室温で一晩沈澱させた。０℃に冷却した後に、この固形物を濾過し、そして冷エーテルで洗浄して、ジベンジルホスホネート（３．４３ｇ、６３％）を白色固形物として得た：
【１０８４】
【化４７５】
2006508634.tif 000470
（実施例３３）
ホスホン酸１１：ジベンジルホスホネート１０（３．４３ｇ）の溶液を、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ／５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気下（バルーン）で３時間攪拌した。この反応混合物をセライトとともに撹拌し、そして触媒を、セライトを通しての濾過によって除去した。その濾液を減圧下でエバポレートし、そしてその残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして０．４５μＭフィルターで濾過した。濾液のエバポレーション後、その残渣をエーテルで粉砕し、そしてその固形物を濾過によって集めて、ホスホン酸（２．６ｇ、９４％）を白色固形物として得た：
【１０８５】
【化４７６】
2006508634.tif 000471
（実施例セクションＢ）
本願にはセクションＢが存在しない。
【１０８６】
（実施例セクションＣ）
（実施例１）
ジフェニルホスホネート３１：ホスホン酸３０（１１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（１１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（１００ｍＬ）中の溶液に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１３．５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で５分間撹拌し、次いで７０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下でエバポレートして、ピリジンを除去した。その残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（０．５Ｎ）を０℃で添加することによって、ｐＨ＝４まで酸性化した。この混合物を０℃で０．５時間攪拌し、そしてその有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製して、ジフェニルホスホネート３１（９ｇ、６７％）を固形物として得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １２．５。
【１０８７】
（実施例２）
モノフェニルホスホネート３２：ジフェニルホスホネート３１（９．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、２７ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、Ｄｏｗｅｘ（５０ＷＸ８−２００，１２ｇ）で処理した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共エバポレーションした。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを添加して、モノメチルホスホネート３２（８．１ｇ、１００％）を沈澱させた。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １８．３。
【１０８８】
（実施例３）
モノアミデート３３ａ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｎ−Ｂｕ）：モノフェニルホスホネート３２（４．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、Ｌ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）、および最後に、ピリジン（３０ｍＬ）を、窒素下で添加した。得られた混合物を、６０〜７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、そしてその有機層を分離した。酢酸エチル相を、水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで前処理し、４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯ２ＥｔおよびＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで溶出）で精製して、３３ａの２つの異性体を、全収率５１％で得た。
【１０８９】
【化４７７】
2006508634.tif 000472
（実施例４）
モノアミデート３３ｂ（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｉ−Ｐｒ）を、３３ａと同じ様式で、７７％の収率で合成した。
【１０９０】
【化４７８】
2006508634.tif 000473
（実施例セクションＤ）
（実施例１）
環状無水物１（６．５７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）をＢｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７、１０８９−１０９１の手順に従って処理し、アミノアルコール３（２．００ｇ、３３％）を得た。中間体２について：１ＨＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．４０（Ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
【１０９１】
（実施例２）
アミノアルコール３（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＨＦ：水（３０ｍＬ）中で攪拌した。重炭酸ナトリウム）（７．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）、続いて、Ｂｏｃ無水物を加えた。反応物を１時間攪拌し、この時点で、ニンヒドリン染色を用いる５％メタノール／ＤＣＭでのＴＬＣは完了した。この反応物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、得られた混合物を１：１  ヘキサン：酢酸エチルのシリカ上でのクロマトグラフィーにより、「上部」および「下部」の２つの画分を得、各々は正確な質量を有した。ＮＭＲにより、正しい生成物４は「下部」であった（０．５６ｇ、１４％）。
【１０９２】
【化４７９】
2006508634.tif 000474
（実施例３）
水素化ナトリウム（油中６０％エマルジョン）を、乾燥窒素下の３つ口フラスコ中、乾燥ＤＭＦ中のアルコール４（ｌ．ｌｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その後間もなく、トリフレート３５（２．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら１．５時間で加えた。質量分析により、出発物質（２４０、Ｍ＋２３）の存在が示され、従って、１００ｍｇの６０％より高い水素化ナトリウムエマルジョンおよび約１ｇのさらなるトリフレートを加え、さらに１時間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣ０３の添加によってクエンチし、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、１：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ上で溶出させて、５（０．４４５ｇ，１５％）を得た。ＮＭＲにより、アルコール４出発物質の幾らかの混入が示された。
【１０９３】
【化４８０】
2006508634.tif 000475
（実施例４）
ホスホネートエステル５（０．４４５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２０％ＴＦＡと共に攪拌した。（５ｍＬ）ＴＬＣは１時間での完了を示した。この反応物をトルエンで共沸させ、次いで、ＤＣＭ中の１０％メタノールでシリカゲルカラム上を走らせた。続いて、生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム：水（１：１）と共に振盪し、ブラインおよび硫酸マグネシウムで乾燥して、遊離のアミン６（３０ｍｇ、８．５％）を得た。
【１０９４】
【化４８１】
2006508634.tif 000476
（実施例５）
アミン６（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびエポキシド７（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＩｐｒＯＨに溶解し、加熱して１時間還流し、次いで、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭのＴＬＣによってモニタリングした。さらに約２０ｍｇのエポキシド７を加え、還流を１時間続けた。室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインと共に振盪し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ＥｔＯＡｃ中、まず５％次いで１０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりアミン８（１８ｍｇ、３６％）が得られた。
【１０９５】
【化４８２】
2006508634.tif 000477
（実施例６）
アミン８（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を１ｍＬ  ＤＣＭ次いで酸クロリド９（６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２９ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了の際に、この反応物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインと共に振盪し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカでの精製（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、スルホンアミド１０（１０．５ｍｇ，４６％）を得た。
【１０９６】
【化４８３】
2006508634.tif 000478
（実施例７）
スルホンアミド１０（１０．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ中、室温で攪拌した。一度、Ｂｏｃ脱保護がＴＬＣ（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）およびＭＳによって完了すると、この反応物をトルエンと共に共沸した。アミンのＴＦＡ塩をアセトニトリル（０，５ｍｇ）に溶解し、これに、カーボネート１１（４．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（４．６ｍｇ、０．０３８ｍｇ）を加えた。ＴＬＣ（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）が完了を示すまで、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３と共に振盪した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカでの精製により、化合物１２（７．１ｍｇ，５０％）が得られた。
【１０９７】
【化４８４】
2006508634.tif 000479
（実施例８）
化合物１２（６．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を１ｍＬの３：１  ＥｔＯＨ：ＥｔｏＡｃに溶解した。パラジウム触媒（炭素上１０％，ｌｍｇ）を加え、この混合物をバルーンを用いて１気圧の水素ガスで減圧するために、３回パージした。この反応物を２時間攪拌し、ここで、ＭＳおよびＴＬＣは完了を示した。この反応物をセライトにより濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、全ての溶媒を蒸発させて、最終化合物１３（５ｍｇ，１００％）を得た。
【１０９８】
【化４８５】
2006508634.tif 000480
（実施例９）
アミノアルコール１４（２．６７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながらＴＨＦに溶解し、Ｂｏｃ無水物（６．７８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。発熱およびガス発生を確認した。ＴＥＡ  （３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えて、この反応物を一晩攪拌した。その朝、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。有機層を分離し、水と共に振盪し、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥して、１５を得た。これをさらに精製することなく使用した（１００％収率）（幾らかの混入）。
【化４８６】
2006508634.tif 000481
【１０９９】
（実施例１０）
乾燥ＴＨＦ中のアルコール１５（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら乾燥Ｎ２下で冷却した。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９９５，５１；３５、９７３７−９７４６の記載と類似の様式で、これにｎ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）をヘキサン中の溶液として加えた。トリフレート３５（１．１５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を自重シリンジを用いてニートで加えた。この反応物を４時間攪拌し、次いで、飽和飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物を次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥して、次いで、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でのシリカでのクロマトグラフィーにより、ホスホネート１６（４４５ｍｇ、３８％）を得た。
【１１００】
【化４８７】
2006508634.tif 000482
（実施例１１）
ホスホネート１６（２４９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間攪拌した。次いで、この反応物をトルエンと共に共沸した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで、水：飽和ＮａＨＣＯ３  （１：１）と共に振盪した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、アミン１７（１４３ｍｇ、７３％）を得た。
【１１０１】
【化４８８】
2006508634.tif 000483
（実施例１２）
アミン１７（１４３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびエポキシド７（９５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＩｐｒＯＨに溶解し、８５℃まで１時間加熱した。この反応物を室温まで一晩冷却し、次いで、その朝、８５℃まで１時間より長く加熱した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と振盪し、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮した。この残渣をＤＣＭ中５％〜１０％  ＭｅＯＨの勾配のシリカゲルで溶出し、化合物１８（３３ｍｇ、１４％）を得た。
【１１０２】
（実施例１３）
２ｍＬ  ＤＣＭ中で化合物１８（３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）とクロロスルホニル化合物９（１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）とを混合し、次いで、ＴＥＡ（０．００７５ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、５時間攪拌した。１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでのＴＬＣは、反応が完了していないことを示す。冷凍庫に一晩置いた。その朝、冷凍庫から取り出し、２時間攪拌して、ＴＬＣは完了を示す。５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３でワークアップし、次いで、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥した。この反応混合物を濃縮し、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃでのＭｏｎｓｔｅｒ  Ｐｉｐｅｔｔｅカラムでクロマトグラフィーにかけて、化合物１９（２８ｍｇ，６７％）を得た。
【１１０３】
【化４８９】
2006508634.tif 000484
（実施例１４）
化合物１９（２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を４ｍＬ  ＤＣＭ中で攪拌し、１ｍＬ  ＴＦＡを加えて４５分間攪拌した。この時点で、ＴＬＣおよびＭＳによって脱保護が完了したことを示した。トルエンと共沸した。残渣を１ｍＬ  ＣＨ３ＣＮに溶解し、０℃まで冷却した。ビスフランパラニトロフェノールカーボネート１１（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（約１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、室温にして、１；１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃでのＴＬＣが完了を示すまで攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより、化合物２０（２０ｍｇ，６７％）を得た。
【１１０４】
【化４９０】
2006508634.tif 000485
（実施例１５）
化合物２０（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を実施例８と同一の様式で処理し、化合物２１（５ｍｇ、９０％）を得た。
【１１０５】
【化４９１】
2006508634.tif 000486
（実施例１６）
化合物１５（１．８６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を実施例１０と同一の様式でトリフレート２２により処理して、化合物２３（０．７１ｇ、２１．８％）を得た。
【１１０６】
【化４９２】
2006508634.tif 000487
（実施例１７）
化合物２３（１５１ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、１．０ｍＬ  ＴＦＡを加えた。完了するまで反応物を攪拌した。この反応物をトルエンと共に共沸し、次いで、残渣をＴＨＦに溶解し、塩基性のＤｏｗｅｘ樹脂ビーズで処理した。その後、このビーズを濾取し、溶媒を除去して、化合物２４（１００ｍｇ、９２％）を得た。
【１１０７】
【化４９３】
2006508634.tif 000488
（実施例１８）
化合物２４（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）実施例１２と同一の様式で処理して、化合物２５（１２３ｍｇ，６０％）を得た。
【１１０８】
【化４９４】
2006508634.tif 000489
（実施例１９）
化合物２５（８８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を実施例１３と同一の様式で処理して、化合物２６（６５ｍｇ，５５％）を得た。
【１１０９】
【化４９５】
2006508634.tif 000490
（実施例２０）
化合物２６（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を実施例１４と同一の様式で処理して、化合物２７（４９ｍｇ，７０％）を得た。
【１１１０】
【化４９６】
2006508634.tif 000491
（実施例２１）
Ｂｏｃ保護アミン２８（１０３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。この攪拌溶液を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ溶液としてＢＢｒ３を１０分間かけて滴下し、この反応物を０℃で２０分間攪拌を続けた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌を続けた。次いで、この反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下して添加してクエンチした。この反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノール中に縣濁し、これを減圧下で除去した。この手順をＥｔＯＡｃに対して繰り返し、最後にトルエンにより、遊離のアミンＨＢｒ塩２９（１０７ｍｇ、＞１００％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【１１１１】
（実施例２２）
アミンＨＢｒ塩２９（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＣＨ３ＣＮ中に攪拌しながら縣濁し、次いで、０℃まで冷却した。ＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、続いてカーボネート１を加えた。この反応物を０℃で１．５時間攪拌し、ついで、室温まで温めた。反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物に数滴の酢酸を加え、これを濃縮し、酢酸エチルに再希釈し、１０％クエン酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３と振盪した。有機層をブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカ上で溶出してジフェノール３０（１６ｍｇ，２８％）を得た。
【１１１２】
【化４９７】
2006508634.tif 000492
（実施例２３）
ジフェノール３０（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３で乾燥したＣＨ３ＣＮ中で作製した。これに、トリフレート（０．０８４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間攪拌した。ＴＬＣ（５％ＩｐｒＯＨ／ＤＣＭ）は、出発物質のない２つのスポットを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、ブラインおよびＭｇＳＯ４で乾燥した。この混合物をＤＣＭ中３％  ＩｐｒＯＨを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより分離した。上部のスポット３１（９０ｍｇ、４６％）をビスアルキル化生成物であると確認した。下部スポットはシリカゲルプレートでのさらなる精製を必要とし、単一のモノアルキル化生成物３２（３７ｍｇ、２６％）を得た。他の可能性のあるアルキル化生成物は観察されなかった。
【１１１３】
【化４９８】
2006508634.tif 000493
（実施例２４）
参考文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５  １０，１６８１〜１７０１
乾燥ジオキサン中のホスホネート３２（１００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）、続いて２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で攪拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。出発物質が残っていることが確認された場合、Ｃｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）およびアミン塩（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をさらに加え、この反応物を６０℃で一晩攪拌した。その朝、ＴＬＣが完了を示すと、この反応物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。生成アミン３３（４０ｍｇ、３７％）をシリカで精製した。下部スポットがＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨを用いたシリカで出現したように、分解に注意する。
【１１１４】
（実施例２５）
アミン３３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解した。この溶液を氷浴中で攪拌した。メタン硫酸（０．００１５ｍＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２０分間攪拌した。この反応物を室温まで温め、１時間攪拌した。生成物であるアミンメシレート塩３４（２０ｍｇ、９５％）をヘキサンの添加によって沈殿させた。
【１１１５】
【化４９９】
2006508634.tif 000494
（実施例セクションＥ）
【１１１６】
【化５００】
2006508634.tif 000495
（実施例１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフェノール３（３３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、ジベンジルホスホネート４（４２０ｍｇ、８０％）を無色のオイルとして得た。
【１１１７】
（実施例２）
【１１１８】
【化５０１】
2006508634.tif 000496
ジベンジルホスホネート４（４２０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、ＴＦＡ（０．８４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）をさらに加え、この混合物を３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、アミン５（３２５ｍｇ、８９％）を得た。
【１１１９】
（実施例３）
【１１２０】
【化５０２】
2006508634.tif 000497
カーボネート（７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アミン５（１７８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（６０−９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、カルバメート６および出発物質のカルボネートとの混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（６０％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製し、無色のオイルとしてカルバメート６（４９ｍｇ、２２％）を得た。
【１１２１】
【化５０３】
2006508634.tif 000498
（実施例４）
【１１２２】
【化５０４】
2006508634.tif 000499
カルバメート６（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で２時間攪拌した後に、この混合物をセライトで濾過した。この濾液を減圧下で蒸発させて、リン酸７（１７ｍｇ、１００％）を無色の固体として得た。
【１１２３】
【化５０５】
2006508634.tif 000500
（スキーム２）
【１１２４】
【化５０６】
2006508634.tif 000501
（実施例５）
【１１２５】
【化５０７】
2006508634.tif 000502
フェノール８（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびトリフレート（２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、ジエチルホスホネート９（２１ｍｇ、８３％）を無色のオイルとして得た。
【１１２６】
【化５０８】
2006508634.tif 000503
（スキーム３）
【１１２７】
【化５０９】
2006508634.tif 000504
（実施例６）
【１１２８】
【化５１０】
2006508634.tif 000505
リン酸１０（５２０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、油浴中で７０℃まで加熱した。この反応混合物を７０℃で２時間攪拌した後に、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させた。粗クロリドのトルエン（５ｍＬ）溶液に、テトラゾール（１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物にトルエン（３ｍＬ）中のフェノール（１２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温めて、２時間攪拌し、トルエン（２．５ｍＬ）中の乳酸エチル（０．２９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、この時点で、この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃ１との間で分配した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃ１、１ＭＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、ホスホネート１１の２つのジアステレオマー（合計６６ｍｇ、１０９ｍｇ、１８％）を無色のオイルとして得た。
【１１２９】
（実施例７Ａ）
【１１３０】
【化５１１】
2006508634.tif 000506
ホスホネート１１異性体Ａ（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で６時間攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、アルコール１２異性体Ａ（４９ｍｇ、９８％）を無色のオイルとして得た。
【１１３１】
（実施例７Ｂ）
ホスホネート１１異性体Ｂ（１１０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下（バルーン）で６時間攪拌した後、これをセライトで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、アルコール１２異性体Ｂ（８０ｍｇ、９５％）を無色のオイルとして得た。
【１１３２】
（実施例８Ａ）
【１１３３】
【化５１２】
2006508634.tif 000507
アルコール１２異性体Ａ（４８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０３ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を−４０℃（ドライアイス−ＣＨ３ＣＮ浴）で加えた。反応混合物を１５分間−４０℃で攪拌した後、この混合物を０℃まで温めて、Ｅｔ２Ｏと１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、トリフレート１３異性体Ａ（７０ｍｇ、１００％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１１３４】
（実施例８Ｂ）
アルコール１２異性体Ｂ（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（３ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０５ｍＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を−４０℃（ドライアイス−ＣＨ３ＣＮ浴）で加えた。この反応混合物を１５分間−４０℃で攪拌した後、この混合物を０℃まで温めて、Ｅｔ２Ｏと１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。有機相を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、トリフレート１３異性体Ｂ（１１５ｍｇ、９８％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１１３５】
（実施例９Ａ）
【１１３６】
【化５１３】
2006508634.tif 000508
フェノール（６４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）：
【１１３７】
【化５１４】
2006508634.tif 000509
およびトリフレート１３異性体Ａ（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（６０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（５５％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製して、ホスホネート１４異性体Ａ（３０ｍｇ、３２％）を無色の固体として得た。
【１１３８】
【化５１５】
2006508634.tif 000510
【１１３９】
【化５１６】
2006508634.tif 000511
（実施例９Ｂ）
フェノール（１０６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）：
【１１４０】
【化５１７】
2006508634.tif 000512
およびトリフレート１３異性体Ｂ（１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３０分間室温で攪拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて（６０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、混合物を得た。この混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（５５％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出）でのＨＰＬＣによりさらに精製して、ホスホネート１４異性体Ｂ（２８ｍｇ、１８％）を無色の固体として得た。
【１１４１】
【化５１８】
2006508634.tif 000513
（化合物１４ジアステレオマーの分解）
以下に記載される条件の分析用Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｅｃｏｎｏｓｉｌカラムで、合計約０．５ｍｇの１４をカラムに注入して分析を実施した。このロットは、多量のジアステレオマーと少量のジアステレオマーとの混合物であり、ここで、乳酸エステル炭素は、Ｒ配置およびＳ配置の混合である。２ｍｇまでを分析用カラムで分解し得る。大スケールの注入（５０ｍｇまでの１４）を以下に記載される条件のＡｌｌｔｅｃｈ  Ｅｃｏｎｏｓｉｌ半分取カラムで実施した。
【１１４２】
単離されたジアステレオマーの画分をハウス減圧（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）下ロータリーエバポレーターで乾燥するまで取り除き、続いて真空ポンプで最終的に高減圧で除去した。クロマトグラフィーの溶媒をジクロロメタンで２回に分けて置換し、その後、追跡溶媒を除去するのに役立つように最終高減圧除去し、もろい泡状物を得た。
【１１４３】
ジアステレオマーのバルク分解を、安全を考慮し、ヘキサンで置換したｎ−ヘプタンを用いて実施した。
【１１４４】
サンプル分解：かなり極性のある溶媒混合物が以下に記載されているが、このサンプルは、移動相中に溶解され得、最小量のエチルアルコールを加えてサンプルを溶解させる。
【１１４５】
（分析用カラム、０．４５ｍｇ注入、ヘキサン−ＩＰＡ（９０：１０））
【１１４６】
【化５１９】
2006508634.tif 000514
ＨＰＬＣ条件
カラム      ：Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｅｃｏｎｏｓｉｌ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
移動相      ：ヘキサン−イソプロピルアルコール（９０：１０）
流速        ：１．５ｍＬ／分
実行時間    ：５０分
検出        ：ＵＶ（２４２ｎｍ）
温度        ：周囲温度
注入サイズ  ：１００μＬ
サンプル調製：約５ｍｇ／ｍＬ、ヘキサン−エチルアルコール（７５：２５）に溶解
保持時間    ：１４〜２２分
：１４〜２９分
：より極性の低い不純物  約１９分
（半分取カラム、５０ｍｇ  注入．ｎ−ヘプタン−ＩＰＡ（８４：１６））
【１１４７】
【化５２０】
2006508634.tif 000515
ＨＰＬＣ条件
カラム      ：Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｅｃｏｎｏｓｉｌ，１０μｍ、２２×２５０ｍｍ
移動相      ：ｎ−ヘプタン−イソプロピルアルコール（８４：１６）
流速        ：１０ｍＬ／分
実行時間    ：６５分
検出        ：ＵＶ（２５７ｎｍ）
温度        ：周囲温度
注入サイズ  ：約５０ｍｇ
溶解        ：２ｍＬ  移動相および約０．７５ｍＬ  エチルアルコール
保持時間    ：１４〜４１分
：１４〜５４分
：より極性の低い不純物−分解されず
（実施例セクションＦ）
（実施例１）
ホスホン酸２：化合物１（Ａ．Ｆｌｏｈｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，１２，１９９９；２６３３−２６４０）（４．４５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温で、ブロモトリメチルシラン（１．１６ｍＬ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１９時間攪拌した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させて、油性ホスホン酸２（３．４４ｇ、１００％）を得た。Ｈ１  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｄ，２Ｈ）。
【１１４８】
（実施例２）
化合物３：ホスホン酸２（０．６７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。乳酸エチル（１．５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油性化合物３（０．５４８ｇ、４１％）を得た。
【１１４９】
【化５２１】
2006508634.tif 000516
（実施例３）
アルコール４：化合物３（０．５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１００ｐｓｉ）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を、Ｈ２（１気圧）にて、１８時間にわたって、新鮮な１０％ＰＤ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。この混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール４（０．３９５ｇ、９４％）を得た。
【１１５０】
【化５２２】
2006508634.tif 000517
（実施例４）
トリフレート５：アルコール４（１２２．８ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．０６９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０８６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物５（１５０ｍｇ、８７％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【１１５１】
【化５２３】
2006508634.tif 000518
（実施例５）
ホスホネート６：フェノール８（スキームセクションＡ、スキーム１および２を参照）（３２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリフレート５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（４５．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２．５時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、固形物として、ホスホネート６（４１ｍｇ、８４％）を得た。
【１１５２】
【化５２４】
2006508634.tif 000519
（実施例６）
化合物７：ホスホン酸２（０．４８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６５ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。グリコール酸エチル（０．９ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、油性化合物７（０．２２３ｇ、２７％）を得た。
【１１５３】
【化５２５】
2006508634.tif 000520
（実施例７）
アルコール８：化合物７（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール８（０．１５６ｇ、９６％）を得た。
【１１５４】
【化５２６】
2006508634.tif 000521
（実施例８）
トリフレート９：アルコール８（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．１１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１３６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、２時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物９（２１０ｍｇ、８８％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【１１５５】
【化５２７】
2006508634.tif 000522
（実施例９）
ホスホネート１０：フェノール８（３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリフレート９（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２．５時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、未反応フェノール（ｘｘ）（１２ｍｇ、４０％）と、固形物として、ホスホネート１０（１６．６ｍｇ、３８％）とを得た。
【１１５６】
【化５２８】
2006508634.tif 000523
（実施例１０）
化合物１１：ホスホン酸２（０．５１２ｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．７４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、７０℃で、２．５時間加熱した。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、そして真空中で乾燥して、油性二塩化ホスホニルを得た。この粗塩化物中間体をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解し、そして氷／水浴で冷却した。触媒量のテトラゾール（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トルエン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびフェノール（２３８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。グリコール酸エチル（０．３６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、室温で、１８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと０．１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、副生成物としてのジエチルホスホネート（１３０ｍｍｇ）および化合物１１（０．１６ｇ、１８％）を得た。
【１１５７】
【化５２９】
2006508634.tif 000524
（実施例１１）
アルコール１２：化合物１１（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下にて、２２時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３６ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、オイルとして、アルコール１２（０．１１２ｇ、９３％）を得た。
【１１５８】
【化５３０】
2006508634.tif 000525
（実施例１２）
トリフレート１３：アルコール１２（１１２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−４０℃で、２，６−ルチジン（０．０７２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、３時間にわたって、攪拌を継続し、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、トリフレート１３（１０６ｍｇ、６４％）を得た。
【１１５９】
【化５３１】
2006508634.tif 000526
（実施例１３）
ホスホネート１４：フェノール８（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびトリフレート１３（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ホスホネート１４（１８ｍｇ、４０％）を得た。
【１１６０】
【化５３２】
2006508634.tif 000527
（実施例１４）
ピペリジン１６：化合物１５（３．１ｇ、３．６７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）にて、１８時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、フェノール１６（２ｇ、８８％）を得た。
【１１６１】
【化５３３】
2006508634.tif 000528
（実施例１５）
ホルムアミド１７：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の上で得たピペリジン１６（１９３ｍｇ、０．３１１８ｍｍｏｌ）を、室温で、ギ酸（０．０３５ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（１７９ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を１８時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して、ホルムアミド１７（１６２ｍｇ、８０％）を得た。
【１１６２】
【化５３４】
2006508634.tif 000529
（実施例１６）
ホスホン酸ジベンジル１８：フェノール１７（１２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシメタンホスホン酸ジベンジルＹＹ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ホスホネート１８（１５４ｍｇ、８８％）を得た。
【１１６３】
【化５３５】
2006508634.tif 000530
（実施例１７）
ホスホン酸１９：ホスホネート１８（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、Ｈ２（１気圧）下にて、４時間にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）で処理した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させて、固形物（１８ｍｇ、９３％）として、ホスホン酸１９を得た。
【１１６４】
【化５３６】
2006508634.tif 000531
（実施例１８）
ジエチルホスホネート２０：フェノール１７（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホニルオキシメタンジエチルホスホネートＸＹ（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、未反応物１７（１７ｍｇ、２６％）およびジエチルホスホネート２０（２４．５ｍｇ、４１％）を得た。
【１１６５】
【化５３７】
2006508634.tif 000532
（実施例１９）
ホスホン酸Ｎ−メチルピペリジンジエチル２１：化合物２０（２２．２ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を、０℃で、ボランのＴＨＦ（１Ｍ、０．０８３ｍＬ）溶液で処理した。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、出発物質は、ＴＬＣでモニターしたとき、完全に消費されていた。この反応混合物を氷／水浴で冷却し、そして過剰のメタノール（１ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。この溶液を真空中で濃縮し、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使う）で精製して、化合物２１（７ｍｇ、３２％）を得た。
【１１６６】
【化５３８】
2006508634.tif 000533
（実施例セクションＧ）
（実施例１）
化合物１：臭化４−ニトロベンジル（２１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、亜リン酸トリエチル（１７．１５ｍＬ、１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、１２０℃で、１４時間加熱した。減圧下にて蒸発すると、褐色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物１を得た。
【１１６７】
（実施例２）
化合物２：化合物１（１．０ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を１４時間水素化した。セライトを加え、この混合物を５分間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濃縮すると、化合物２が得られた。
【１１６８】
（実施例３）
化合物３：化合物２（２９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（４８μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物３が得られた。
【１１６９】
（実施例４）
化合物４：化合物３（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／７）で精製すると、化合物４が得られた。
【１１７０】
（実施例５）
化合物５：化合物４（０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物５（５０ｍｇ）が得られた。
【１１７１】
【化５３９】
2006508634.tif 000534
（実施例６）
化合物６：化合物５（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（２３μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１４時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物６（１１ｍｇ）が得られた：
【１１７２】
【化５４０】
2006508634.tif 000535
（実施例７）
化合物７：化合物１（２４．６ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（３６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物を、ＭｅＯＨ（２×）、トルエン（２×）、ＥｔＯＡｃ（２×）およびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させて、黄色固形物（２０ｇ）を得た。上記黄色固形物（１５．８ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）を加え、続いて、塩化チオニル（５３ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６０℃で、５時間加熱し、そして減圧下にて蒸発させた。この混合物をトルエン（２×）、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２（２×）と共に蒸発させて、褐色固形物を得た。この褐色固形物のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、ベンジルアルコール（２９ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（３５ｍＬ、４３５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を２５℃まで温め、そして１４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、褐色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１）で精製して、化合物７を得た。
【１１７３】
（実施例８）
化合物８：化合物７（１５．３ｇ）の酢酸（１９０ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（２０ｇ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そしてセライトを加えた。その懸濁液をセライトのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。この溶液を、減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイル（１５ｇ）として、化合物８が得られた。
【１１７４】
（実施例９）
化合物９：化合物８（１３．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０５ｍＬ）溶液に、酢酸（１．６８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８２ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物９（６．０ｇ）が得られた。
【１１７５】
（実施例１０）
化合物１０：化合物９（６．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させると、オイルが得られた。このオイルをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／７）で精製すると、化合物１０が得られた。
【１１７６】
（実施例１１）
化合物１１：化合物１０（５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（１．３６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（１．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物１１（３．６ｇ）が得られた。
【１１７７】
【化５４１】
2006508634.tif 000536
（実施例１２）
化合物１２：化合物１１（３．６ｇ）のエタノール（１７５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を加えた。その反応混合物を１４時間水素化した。この混合物を、セライトと共に、５分間攪拌し、そしてセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、白色固形物（２．８ｇ）として、化合物１２が得られた：
【１１７８】
【化５４２】
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（実施例１３）
化合物１３：化合物１２（２．６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（３．５７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（２０ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（３．４６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０８ｇ、１５．６ｇ）を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１０）で精製して、化合物１３（７５０ｍｇ）を得た：
【１１７９】
【化５４３】
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（実施例１４）
化合物１４：４−ヒドロキシピペリジン（１９．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、０℃で、水酸化ナトリウム溶液（１６０ｍＬ、８．１０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、二炭酸ジ−第三級ブチル（４２．１ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃まで温め、そして１２時間攪拌した。減圧下にてＴＨＦを除去し、その水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物（３５ｇ）として、化合物１４が得られた。
【１１８０】
（実施例１５）
化合物１５：アルコール１４（５．２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。その懸濁液を３０分間攪拌し、そしてクロロメチルメチルスルフィド（２．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質であるアルコール１４は、１２時間後、依然として存在していた。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）および追加クロロメチルメチルスルフィド（２．３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をさらに３時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製すると、化合物１５（１．２４ｇ）が得られた。
【１１８１】
（実施例１６）  化合物１６：化合物１５（６９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、塩化スルフリル（２１４μＬ、Ｌ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、３時間保持し、そして溶媒を除去して、白色固形物を得た。この白色固形物をトルエン（７ｍＬ）に溶解し、そして亜リン酸トリエチル（４．５ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１２０℃で、１２時間加熱した。減圧下にて、溶媒および過剰の試薬を除去して、化合物１６を得た。
【１１８２】
（実施例１７）
化合物１７：化合物１７（６００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、オイルを得た。このオイルを塩化メチレンで希釈し、そしてベース樹脂を加えた。その懸濁液を濾過し、その有機相を濃縮して、化合物１７を得た。
【１１８３】
（実施例１８）
化合物１８：化合物１７（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、酢酸（１５６μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物１８（６２ｍｇ）が得られた。
【１１８４】
（実施例１９）
化合物１９：化合物１８（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、酢酸（９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４５ｍＬ、１．０Ｎ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３時間攪拌し、そして溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５）で精製すると、オイルが得られた。上記オイルのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させると、化合物１９が得られた。
【１１８５】
（実施例２０）
化合物２０：化合物１９（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物２０（４６ｍｇ）が得られた。
【１１８６】
【化５４４】
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（実施例２１）
化合物２１：スキームセクションＡ、スキーム１の化合物２についての手順に従って、Ｂｏｃ−４−ニトロ−フェニルアラニン（Ｆｌｕｋａ）から、化合物２１を製造した。
【１１８７】
（実施例２２）
化合物２２：クロロケトン２１（２．７６ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（６ｍＬ）溶液に、０℃（内部温度）で、その内部温度を５℃未満で維持しつつ、１５分間にわたって、数回に分けて、固形ＮａＢＨ４（７６６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で１５分攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。その混合物を飽和ＫＨＳＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、固形物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）から再結晶して、クロロアルコール２２（１．７２ｇ）を得た。
【１１８８】
（実施例２３）
化合物２３：クロロアルコール２２（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＫＯＨのエタノール（８．８ｍＬ、０．７１Ｎ、６．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、そして減圧下にて、エタノールを除去した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、白色結晶固形物として、エポキシド２３（１．５７ｇ）が得られた。
【１１８９】
（実施例２４）
化合物２４：エポキシド２３（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（６５ｍＬ）を加え、この溶液を９０分間還流した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮおよびＣＨ２Ｃｌ２と共に蒸発させて、白色固形物を得た。この白色固形物のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１４．１ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで温め、さらに２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、白色固形物（３７．５ｇ）として、化合物２４が得られた。
【１１９０】
（実施例２５）
化合物２５：化合物２４（３７．５ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリブロモボランのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３４０ｍＬ、１．０Ｎ、３４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間保持し、室温まで加温し、さらに３時間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮して、褐色オイルを得た。この褐色オイルをＥｔＯＡｃおよびトルエンと共に蒸発させて、褐色固形物として、化合物２５を得、これを、真空下にて、４８時間乾燥した。
【１１９１】
（実施例２６）
化合物２６：化合物２５のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（９８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を５時間攪拌した。減圧下にてＴＨＦを除去し、そして水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物２６（４６７ｍｇ）が得られた。
【１１９２】
（実施例２７）
化合物２７：化合物２６（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフレート（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を１．５時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）で精製すると、化合物２７（３００ｍｇ）が得られた。
【１１９３】
（実施例２８）
化合物２８：化合物２７（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その混合物を２．５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、白色固形物が得られた。上記白色固形物のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ビスフランカーボネート（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３〜１００／５）で精製すると、化合物２８（２３０ｍｇ）が得られた：
【１１９４】
【化５４５】
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（実施例２９）
化合物２９：化合物２８（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その混合物を５時間水素化した。セライトを加え、その混合物を５分間攪拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過した。減圧下にて濃縮すると、化合物２９（５０ｍｇ）が得られた：
【１１９５】
【化５４６】
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（実施例３０）
化合物３０：化合物２９（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（５２μＬ、３７％、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、酢酸（４０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間攪拌し、そして減圧下にてメタノールを除去した。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／３）で精製すると、化合物３０（４０ｍｇ）が得られた。
【１１９６】
【化５４７】
2006508634.tif 000542
（実施例３１）
化合物３１：化合物２５（２．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳＣｌ（１．２６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして２５℃まで温め、さらに１時間攪拌した。濃縮すると、黄色固形物が得られた。この黄色固形物をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびビスフランカーボネート（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた、その混合物を、０℃で、２時間、そして２５℃で、さらに１時間攪拌した。減圧下にてアセトニトリルを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸（２×）、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、黄色固形物が得られた。この黄色固形物をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（８ｍＬ、１．０Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて、ＴＨＦを除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキセン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製すると、化合物３１（１．５ｇ）が得られた。
【１１９７】
（実施例３２）
化合物３２：化合物３１（３．０４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフレート（３．２４ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を１．５時間攪拌し、そして減圧下にてＴＨＦを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブライン（１×）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜１／３）で精製すると、化合物３２（２．４ｇ）が得られた：
【１１９８】
【化５４８】
2006508634.tif 000543
（実施例３３）
化合物３３：化合物３２（４５ｍｇ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、亜鉛（２００ｍｇ）を加えた。その混合物を５時間攪拌した。セライトを加え、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その溶液を乾燥状態まで濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール＝１００／５）で精製すると、化合物３３（２５ｍｇ）が得られた：
【１１９９】
【化５４９】
2006508634.tif 000544
（実施例３４）
化合物３４：化合物３２（２．４ｇ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．０ｇ）を加えた。その混合物を１４時間水素化した。セライトを加え、この混合物を５分間攪拌した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過し、そしてピリジンで洗浄した。減圧下にて濃縮すると、化合物３４が得られた：
【１２００】
【化５５０】
2006508634.tif 000545
（実施例３５）
化合物３５：化合物３４（１．６２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンブチルエステル塩酸塩（２．６９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１２ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（３．２９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．８８ｇ、１４．８ｇ）を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３５（１．１７ｇ）を得た：
【１２０１】
【化５５１】
2006508634.tif 000546
（実施例３６）
化合物３７：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンブチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３７（２１ｍｇ）を得た：
【１２０２】
【化５５２】
2006508634.tif 000547
（実施例３７）
化合物３８：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３８（１２ｍｇ）を得た：
【１２０３】
【化５５３】
2006508634.tif 000548
（実施例３８）
化合物３９：化合物３６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−ロイシンブチルエステル塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１０５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／５〜１００／１５）で精製して、化合物３９（３２ｍｇ）を得た：
【１２０４】
【化５５４】
2006508634.tif 000549
（実施例３９）
化合物４１：化合物４０（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、７５℃で、２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／３）で精製して、化合物４１（１９ｍｇ）を得た：
【１２０５】
【化５５５】
2006508634.tif 000550
（実施例４０）
化合物４２：化合物４０（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＬ−グリシンブチルエステル塩酸塩（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２×）と共に蒸発させた。その混合物をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１３６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。上記混合物に、ピリジン（１ｍＬ）中のＡｌｄｒｉｔｈｉｏｌ（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を、７５℃で、２０時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下にて濃縮すると、オイルが得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／３）で精製して、化合物４２（１８ｍｇ）を得た：
【１２０６】
【化５５６】
2006508634.tif 000551
（実施例セクションＨ）
（実施例１）
スルホンアミド１：エポキシド（２０ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（５４ｍＬ、５４１ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１５．１ｍＬ、１０８．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１２ｇ、５４．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、２時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、灰白色固形物として、このスルホンアミド（３０．５９ｇ、９０％）を得た。
【１２０７】
（実施例２）
フェノール２：スルホンアミド１（１５．５８ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１１．３４ｇ、９０％）を得た。
【１２０８】
（実施例３）
ホスホン酸ジベンジル３：フェノール２（１８．２５ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．４３ｇ、７１．９０ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１９．８３ｇ、４６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１６．８７ｇ、６０％）を得た。
【１２０９】
（実施例４）
アミン４：ホスホン酸ジベンジル（１６．８７ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、このアミン（１２．９４ｇ、８８％）を得た。
【１２１０】
（実施例５）
カーボネート５：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（５．００ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．８６ｍＬ、８５．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（２５．９０ｇ、８５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このカーボネート（８．６２ｇ、６０％）を得、これは、冷蔵すると、固化した。
【１２１１】
（実施例６）
カーバメート６：２つの方法を使用した。
【１２１２】
方法１：４（６．８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）および５（２．６５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．４４ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色固形物として、このカーバメート（３．９７ｇ、５０％）を得た。
【１２１３】
方法２：４（６．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）および５（２．３４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ、１７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色固形物として、このカーバメート（３．８５ｇ、５５％）を得た。
【１２１４】
（実施例７）
ホスホン酸７：６（７．５２ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４８時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、白色固形物として、ホスホン酸（５．２４ｇ、９０％）を得た。
【１２１５】
（実施例８）
Ｃｂｚアミド８：７（５．２３ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１６．５４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥させて、シリル化中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。このシリル化中間体のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１．７２ｍＬ、２１．２５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．３３ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の溶液を加え、そして３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、２層を分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥させて、灰白色固形物として、このＣｂｚアミド（４．４６ｇ、７０％）を得た。
【１２１６】
（実施例９）
ホスホン酸ジフェニル９：８（４．４５４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびフェノール（５．５９１ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．９０３ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、４時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ  ｘ  ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．９４７ｇ、５５％）を得た。
【１２１７】
（実施例１０）
モノホスホン酸１０：９（２．９４５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ  ｘ  ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で粉砕して、白色固形物として、このモノホスホン酸（２．４２７ｇ、９０％）を得た。
【１２１８】
（実施例１１）
Ｃｂｚ保護モノホスホアミデート１１：１０（２．４２１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．９６９ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３．６２９ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、２時間攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノアミデート（１．５６９ｇ、５７％）を得た。
【１２１９】
（実施例１２）
モノホスホアミデート１２：１１（１．５６９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４７ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した、この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜１〜８％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノホスホアミデート１２ａ（１．１２ｇ、８３％、ＧＳ１０８５７７、１：１のジアステレオマー混合物Ａ／Ｂ）を得た：
【１２２０】
【化５５７】
2006508634.tif 000552
（実施例１３）
スルホンアミド１３：エポキシド（１．６７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（４．５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を３０分間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、２時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このスルホンアミド（１．９９ｇ、７０％）を得た。
【１２２１】
（実施例１４）
フェノール１４：スルホンアミド１３（１．５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、そして３時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機層をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色固形物を得た。その粗生成物をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で６時間攪拌した。その生成物をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏとの間で分配した。そのＣＨＣｌ３層をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、淡黄色固形物として、このフェノール（０．５２ｇ、４５％）を得た。
【１２２２】
（実施例１５）
ホスホン酸ジベンジル１５：フェノール１４（０．５１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびトリフレート（０．８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（０．６２ｇ、８０％）を得た。
【１２２３】
（実施例１６）
アミン１６：ホスホン酸ジベンジル１５（０．６１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（０．４８ｇ、９０％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
【１２２４】
（実施例１７）
カーバメート１７：アミン１６（０．４８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．２３４ｇ、４０％）を得た。
【１２２５】
（実施例１８）
アナリン１８：カーバメート１７（７８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＨＯＡｃ溶液に、亜鉛粉を加えた。その反応混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、そしてセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアナリン（５０ｍｇ、６６％）を得た。
【１２２６】
（実施例１９）
ホスホン酸１９：アナリン（２８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した。その反応混合物をセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（１５ｍｇ、６８％、ＧＳ１７４２４）を得た。
【１２２７】
【化５５８】
2006508634.tif 000553
（実施例２０）
フェノール２１：アミノヒドロブロマイド塩２０（２２．７５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）懸濁液を、０℃で、トリエチルアミン（２４．６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、クロロトリメチルシラン（１１．１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして１時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて溶媒を除去して、黄色固形物を得た。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解しもそして１．０Ｍ  ＴＢＡＦ（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１３ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１〜３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１３．７５ｇ、５８％）を得た。
【１２２８】
（実施例２１）
ホスホン酸ジベンジル２２：フェノール２１（１３．７０ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．６１ｇ、５６．９６ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１６．２２ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１７．５９ｇ、８５％）を得た。
【１２２９】
（実施例２２）
アミン２３：ホスホン酸ジベンジル２２（１７．５８ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに１．５時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて、揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（１４．６４ｇ、９５％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
【１２３０】
（実施例２３）
カーバメート２４：アミン２３（１４．６４ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（６．０７ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．０３ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（１０ｇ、５６％）を得た。
【１２３１】
（実施例２４）
ホスホン酸２５：カーバメート２４（８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３０時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。このセライトペーストをピリジンに懸濁し、３０分間攪拌し、そして濾過した。このプロセスを２回繰り返した。合わせた溶液を減圧下にて濃縮して、灰白色固形物として、ホスホン酸（５．４６ｇ、９０％）を得た。
【１２３２】
（実施例２５）
Ｃｂｚアミド２６：２５（５．２６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１５．６ｍＬ、６３．９２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３時間にわたって、７０℃まで加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物をトルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、シリル化中間体を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。このシリル化中間体のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ピリジン（１．４９ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．２５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで温めた。０℃で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１％ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の溶液を加え、そして３０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、２層を分離した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、トルエンと共に蒸発させ、そして真空下にて蒸発させて、灰白色固形物として、このＣｂｚアミド（４．４３ｇ、７０％）を得た。
【１２３３】
（実施例２６）
ホスホン酸ジフェニル２７：２６（４．４３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびフェノール（４．２１ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．６２ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、３６時間攪拌し、そして室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを加え、その副生成物である１，３−ジシクロヘキシル尿素を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そして０℃で、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物をＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ  ｘ  ８−４００イオン交換樹脂で処理し、そして０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色固形物として、このホスホン酸ジフェニル（２．１１ｇ、４０％）を得た。
【１２３４】
（実施例２７）
モノホスホン酸２８：２７（２．１１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．５９ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ  ｘ  ８−４００イオン交換樹脂を加え、この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この樹脂を濾過により除き、その濾液を濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２）で倍散して、白色固形物として、このモノホスホン酸（１．７５ｇ、９０％）を得た。
【１２３５】
（実施例２８）
Ｃｂｚ保護モノホスホアミデート２９：２８（１．５４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（２．３８ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液を７０℃まで加熱し、そして１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、一晩攪拌し、そして室温まで冷却した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＥｔＯＡｃと０．２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層を０．２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色固形物として、このモノアミデート（０．７０ｇ、４０％）を得た。
【１２３６】
（実施例２９）
モノホスホアミデート３０ａ〜ｂ：２９（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、６時間攪拌した、この反応混合物をセライトの小プラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このモノアミデート３０ａ（０．１０６ｇ、１８％、ＧＳ７７３６９、１／１のジアステレオマー混合物）を得た：
【１２３７】
【化５５９】
2006508634.tif 000554
（実施例３０）
ビスアミデート３２の合成：ホスホン酸３１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−バリンエチルエステル塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、そして減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸発させた。その残留物を、Ｐｈ３Ｐ（１１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２日間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、このビスアミデート（７３ｍｇ、５３％、ＧＳ１７３８９）を得た：
【１２３８】
【化５６０】
2006508634.tif 000555
（実施例３１）
トリフレート３４：フェノール３３（２．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして濃縮した。その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＣｌとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このトリフレート（２．０９ｇ、８５％）を得た。
【１２３９】
（実施例３２）
アルデヒド３５：トリフレート３４（１．４５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）フロパン（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ＣＯ雰囲気（バルーン）下にて、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．９０ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、ＣＯ雰囲気（バルーン）下にて、７０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアルデヒド（０．８０ｇ、６６％）を得た。
【１２４０】
（実施例３３）
置換ベンジルアルコール３６：アルデヒド３５（０．８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＮａＢＨ４（０．１３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、−１０℃で、１時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＳＯ４、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアルコール（０．５６ｇ、７０％）を得た。
【１２４１】
（実施例３４）
置換臭化ベンジル３７：アルコール３６（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして３時間にわたって、室温まで温めた。臭化リチウム（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして４５分間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、この臭化物（６０ｍｇ、７０％）を得た。
【１２４２】
（実施例３５）
ジエチルホスホネート３８：臭化物３７（４９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液を１２０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（３５ｍｇ、６６％、ＧＳ１９１３３８）を得た：
【１２４３】
【化５６１】
2006508634.tif 000556
（実施例３６）
Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン３９：Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（１５ｇ、７３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６．４３ｇ、１６０．８０ｍｍｏｌ、鉱油中で６０％）を加え、そして０℃で、１．５時間攪拌した。臭化ベンジル（１３．７５ｇ、８０．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温まで温め、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏに溶解した。その粗生成物をＨ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配した。その水相を、３Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ＜４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、このＮ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン（１７．２７ｇ、８０％）を得た。
【１２４４】
（実施例３７）
ジアゾケトン４０：Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン３９（１０ｇ、３３．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、−１５℃で、４−メチルモルホリン（３．８ｍＬ、３４．５４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル（４．４０ｍＬ、３３．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、そして混合した無水溶液に、エーテル（約１５０ｍＬ）中のジアゾメタン（約５０ｍｍｏｌ、これは、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  １９８３，１６，３に従って、１５ｇのＤｉａｚａｌｄから生成した）を注いだ。その反応物を１５分間攪拌し、次いで、０℃の氷浴に入れ、そして１時間攪拌した。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成して、黄色オイルとして、このジアゾケトン（７．５０ｇ、６９％）を得た。
【１２４５】
（実施例３８）
クロロケトン４１：ジアゾケトン４０（７．５０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のエーテル（１６０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、ジオキサン（５．８７ｍＬ、２３．４８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。減圧下にて反応溶媒を蒸発させて、このクロロケトンを得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
【１２４６】
（実施例３９）
クロロアルコール４２：クロロケトン４１（７．７０ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）を加え、この溶液を０℃まで冷却した。１０分間にわたって、ＮａＢＨ４（２．６７ｇ、７０．４５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間攪拌し、そしてｐＨ＜４になるまで、飽和ＫＨＳＯ４をゆっくりと加え、次いで、飽和ＮａＣｌを加えた。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマー混合物として、このクロロアルコール（６．２０ｇ、８０％）を得た。
【１２４７】
（実施例４０）
エポキシド４３：クロロアルコール４２（６．２０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、０．７１Ｍ  ＫＯＨ（１．２７ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／６  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のエポキシド４３（２．７９ｇ、４５％）およびジアステレオマー混合物４４（１．４３ｇ、２３％）を得た。
【１２４８】
（実施例４１）
スルホンアミド４５：エポキシド４３（２．７９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（８．４０ｍＬ、８４．６０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（１．７５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物を、さらに精製することなく、直接使用した。
【１２４９】
（実施例４２）
シリルエーテル４６：スルホンアミド４５（５．１０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．８２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＴｆ（３．８８ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／６のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、濃厚オイルとして、このシリルエーテル（４．５０ｇ、８４％）を得た。
【１２５０】
（実施例４３）
アルコール４７：シリルエーテル４６（４．５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、２時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このアルコール（３．４０ｇ、８５％）を得た。
【１２５１】
（実施例４４）
アルデヒド４８：アルコール４７（０．６０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．７７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このアルデヒド（０．４５ｇ、７５％）を得た。
【１２５２】
（実施例４５）
スルホンアミド５０：エポキシド（２．００ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）懸濁液に、アミン４９（４．０３ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）（これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１２６１．に従って、４−（アミノメチル）ピペラジンから、３段階で調製した）を加えた。その反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。その溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（４．５３ｍＬ、３２．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（３．３６ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、１．５時間にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、このスルホンアミド（２．５０ｇ、５９％）を得た。
【１２５３】
（実施例４６）
アミン５１：スルホンアミド５０（２．５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに１．５時間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）および飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、このアミン（１．９６ｇ、９０％）を得、これを、さらに精製することなく、直接使用した。
【１２５４】
（実施例４７）
カーバメート５２：アミン５１（１．９６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（０．８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（１．４４ｇ、６０％）を得た。
【１２５５】
（実施例セクションＩ）
（実施例１）
カーボネート２：（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．２３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）および炭酸ビス（４−ニトロフェニル）（４．７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡黄色固形物として、このカーボネート（２．３ｇ、６５％）を得、これは、放置すると、固化した。
【１２５６】
（実施例２）
カーバメート３：１（０．３８５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２（０．２１０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．３２２ｇ、６９％）を得た：融点９８〜１００℃（未補正）。
【１２５７】
（実施例３）
フェノール４：３（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、定量収率で、このフェノール（０．２６５ｇ）を得た。
【１２５８】
（実施例４）
ジエチルホスホネート５：フェノール４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリフレート（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（６３ｍｇ、４９％、ＧＳ１６５７３）を得た：
【１２５９】
【化５６２】
2006508634.tif 000557
（実施例５）
ホスホン酸ジベンジル６：フェノール４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、６時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１３０ｍｇ、８４％、ＧＳ１６５７４）を得た：
【１２６０】
【化５６３】
2006508634.tif 000558
（実施例６）
ホスホン酸７：６（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、１５時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕して、白色固形物として、ホスホン酸（４０ｍｇ、７８％、ＧＳ１６５７５）を得た。
【１２６１】
（実施例７）
カーボネート８：（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．７５ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ）および炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、５時間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として、ＥｔＯＡｃ）に続いて再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーボネート（２．３ｇ、４４％）を得た。
【１２６２】
（実施例８）
カーバメート９：（０．２１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および８（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（０．１７６ｇ、６６％）を得た。
【１２６３】
（実施例９）
フェノール１０：９（０．１７６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で処理した。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、４時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、定量収率で、このフェノール（０．１５１ｇ、ＧＳ１０）を得た。
【１２６４】
（実施例１０）
ジエチルホスホネート１１：フェノール１０（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリフレート（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このジエチルホスホネート（３８ｍｇ、４９％、ＧＳ１１）を得た。
【１２６５】
（実施例セクションＪ）
（実施例１）
トリフレート１：Ａ（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１６時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブラインとの間で２回分配した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
【１２６６】
（実施例２）
アルデヒド２：上記粗トリフレート１（約６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を脱気した（高真空で５分間、アルゴンパージ、３回繰り返す）。この溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ、２２０ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を素早く加え、そして７０℃まで加熱した。この反応混合物に、一酸化炭素を迅速に導入し、そして室温で、一酸化炭素の大気圧下にて攪拌し、続いて、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を、７０℃で、１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ブラインとの間で分配した。その有機相を減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムで精製して、白色固形物として、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。
【１２６７】
（実施例３）
化合物３ａ〜３ｅ：代表的な手順３ｃ：アルデヒド２（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（０．２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（０．２１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、室温で、１６時間攪拌し、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、３ｃ（０．１７ｇ、４０％）を得た。
【１２６８】
【化５６４】
2006508634.tif 000559
【１２６９】
【化５６５】
2006508634.tif 000560
（実施例４）
スルホンアミド１：粗アミンＡ（１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゼンスルホニル（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、５時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド１（１．０ｇ、６７％）を得た。
【１２７０】
（実施例５）
アミン２：スルホンアミド１（０．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）０℃冷却溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１Ｍ溶液１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして１．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチし、減圧下にて濃縮し、ＣＨ３ＣＮで３回共沸した。粗アミン２を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【１２７１】
（実施例６）
カーバメート３：粗アミン２（０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（２４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２０２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で３回分配した。その有機相を減圧下にて濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固形物として、カーバメート３（１５０ｍｇ、３３％）を得た。
【１２７２】
（実施例７）
ジエチルホスホネート４：カーバメート３（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびトリフレート＃（３３ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、追加Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、６１μｍｏｌ）およびトリフレート（１５ｍｇ、５０μｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、そしてＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムで、５０％ＣＨ３ＣＮ〜５０％Ｈ２Ｏ）で再精製して、ジエチルホスホネート４（１５ｍｇ、３９％）を得た。
【１２７３】
【化５６６】
2006508634.tif 000561
（実施例８）
ホスホン酸ジベンジル５：カーバメート３（１００ｍｇ、１８２μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）およびジベンジルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート、セクションＡ、スキーム２、化合物９（１５０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を減圧下にて蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラムで、５０％ＣＨ３ＣＮ〜５０％Ｈ２Ｏ）で精製して、ホスホン酸ジベンジル５（１１０ｍｇ、７２％）を得た。
【１２７４】
【化５６７】
2006508634.tif 000562
（実施例９）
ホスホン酸６：ホスホン酸ジベンジル５（８５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）にて、一晩攪拌した。その反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ホスホン酸６（６７ｍｇ、定量）を得た。
【１２７５】
【化５６８】
2006508634.tif 000563
（実施例１０）
スルホンアミド１：粗アミンＡ（０．６７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２４ｇ、２４ｍｍｏｌ）および粗製塩化３−アセトキシ−４−メトキシベンゼンスルホニル（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、これは、Ｋｒａｔｚｌら、Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１９５２、８３、１０４２−１０４３に従って、調製した）を加え、その溶液を、室温で、４時間攪拌し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、スルホンアミド１（０．６４ｇ、５４％）を得た。ＭＳ：５８７（Ｍ＋Ｎａ）、１１５０（２Ｍ＋Ｎａ）。
【１２７６】
フェノール２：スルホンアミド１（０．６４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にて、室温で、１５分間にわたって、飽和ＮＨ３で処理し、次いで、減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムで精製して、フェノール２（０．５７ｇ、９６％）を得た。
【１２７７】
（実施例１１）
ホスホン酸ジベンジル３ａ：フェノール２（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびジベンジルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％ヘキサン）で精製して、ホスホン酸ジベンジル３ａ（０．３６ｇ、８２％）を得た。
【１２７８】
【化５６９−１】
2006508634.tif 000564
（実施例１２）
ジエチルホスホネート３ｂ：フェノール２（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ））およびジエチルヒドロキシメチルホスホネートトリフレート（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌した後、この反応混合物を水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２と飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＣＨ３ＯＨ〜ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ジエチルホスホネート３ｂ（０．１４ｇ、７３％）を得た。
【１２７９】
（実施例１３）
アミン４ａ：３ａ（０．３５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮで２回共沸し、乾燥して、粗アミン４ａを得た。粗製物４ａを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【１２８０】
（実施例１４）
アミン４ｂ：３ｂ（６０ｍｇ、８９μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を、室温で、２時間にわたって、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を減圧下にて蒸発させ、ＣＨ３ＣＮで２回共沸し、乾燥して、粗アミン４ｂを得た。粗製物４ｂを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【１２８１】
（実施例１５）
カーバメート５ａ：粗アミン４ａ（０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ｐ−ニトロフェノールを一部含有する粗カーバメート５ａ（２２０ｍｇ）を得た。粗製物５ａをＨＰＬＣ（５０％ＣＨ３ＣＮ／５０％Ｈ２Ｏ）で再精製して、純粋なカーバメート５ａ（１７６ｍｇ、４６％、２段階）を得た。
【１２８２】
【化５６９−２】
2006508634.tif 000565
（実施例１６）
カーバメート５ｂ：粗アミン４ｂ（８９μｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（２６ｍｇ、８９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（１０ｍｇ．８２μｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、４５％ＣＨ３ＣＮ／５５％Ｈ２Ｏ）で精製して、純粋なカーバメート５ｂ（１８．８ｍｇ、２９％、３段階）を得た。
【１２８３】
【化５６９−３】
2006508634.tif 000566
（実施例１７）
ホスホン酸６：ホスホン酸ジベンジル５ａ（５０ｍｇ、５８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、そして室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、８時間攪拌した。濾過により触媒を除去した。その濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）で処理し、そして室温で、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、一晩攪拌した。濾過により触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ホスホン酸６（３８ｍｇ、定量）を得た。
【１２８４】
【化５６９−４】
2006508634.tif 000567
（実施例１８）
アミン７：ジエチルホスホネート３ｂ（８０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２０℃冷却溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢＢｒ３（１Ｍ溶液０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして３時間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（これは、ＣＨ３ＯＨを一部含有する）に再溶解し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮで３回共沸した。粗アミン７を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【１２８５】
（実施例１９）
カーバメート８：粗アミン７（０．１１８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）氷冷溶液を、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた、室温で１時間攪拌した後、その反応混合物に、さらに多くのＤＭＡＰ（２０ｍｇ．０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を減圧下にて蒸発させた。その残留物をＣ１８のＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ〜５５％Ｈ２Ｏ）で精製して、灰白色固形物として、所望カーバメート８（１１．４ｍｇ、１３．４％）を得た。
【１２８６】
【化５６９−５】
2006508634.tif 000568
（実施例セクションＫ）
（実施例１）
モノフェニル−モノラクテート３：無水ピリジン（４ｍＬ）中の一酸１（０．５００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、アルコール２（０．２７６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４３１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃の油浴に入れ、そして２時間加熱した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．６８、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応内容物を、冷却浴の助けを借りて、室温まで冷却し、そしてジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。ＴＬＣアッセイにより、出発物質の存在が明らかになり得る。希釈した反応混合物を濾過して、固形物を得た。次いで、その濾液を０℃まで冷却し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を充填した。そのｐＨ４混合物を１０分間攪拌し、そして分液漏斗に注いで、層分離させた。その下部有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、その濾液をロータリーエバポレーター（３０℃未満の温浴）で、オイルまで濃縮した。その粗生成物であるオイルを前処理シリカゲル（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用して不活性化し、続いて、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルでリンスした）で精製した。この生成物を、ジクロロメタン中の６０％酢酸エチルで溶出して、白色泡状物（０．４９７ｇ、収率８６％）として、モノフェニル−モノラクテートを得た。
【１２８７】
【化５６９−６】
2006508634.tif 000569
（実施例２）
モノフェニル−モノアミデート５：無水ピリジン（８ｍＬ）中の一酸１（０．５００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩４（０．４６７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．８６２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃の油浴に入れ、そして１時間加熱した（この温度では、もし、この時点を超えて加熱し続けるなら、生成物が分解する）。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、ヘキサン中の７０％酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．３９、ＵＶで視覚化）でモニターした。その内容物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈して、白色固形物を沈殿させた。その混合物を濾過して、固形物を除去し、その濾液をロータリーエバポレーターで、オイルまで濃縮した。このオイルをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）および希炭酸水素ナトリウム（１×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムが乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで、オイルまで濃縮した。その粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。濁りが残るまで、この攪拌溶液に、ヘキサンをゆっくりと充填した。濁った混合物を、ＴＬＣアッセイによりジクロロメタン／ヘキサン層が生成物を含有しないことが明らかとなるまで、数分間攪拌した。このジクロロメタン／ヘキサン層をデカントし、その固形物をシリカゲル（これは、最初に、酢酸エチル中の５０％メタノールで前処理した）でさらに精製し、そしてヘキサン中の５０％酢酸エチルでリンスした。生成物５をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出して、溶媒を除去すると、白色泡状物（０．２５５ｇ、収率４４％）を得た。
【１２８８】
【化５６９−７】
2006508634.tif 000570
（実施例３）
ビスアミデート８：トリフェニルホスフィン（１．７１ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびアルドリチオール（ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ）（１．４４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（５ｍＬ）溶液（これは、室温で、少なくとも２０分間攪拌した）を、二酸６（１．２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびアミン塩化物７（１．３０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に充填した。次いで、この合わせた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加え、その内容物を、室温で、２０時間攪拌した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール、生成物のＲｆ＝０．２９、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。その有機層にブライン（２５ｍＬ）を充填し、その水層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮して、オイルを得た。その粗生成物であるオイルをシリカゲル（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の４％イソプロパノールを使用する）で精製した。合わせた画分（これは、この生成物を含有する）は、残留アミン不純物を有し得る。もしそうなら、これらの画分をローターリーエバポレーターで濃縮し、さらに、シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、１：１の酢酸エチル／ヘキサン〜５：５：１の酢酸エチル／ヘキサン／メタノール溶液を使用する）で精製して、泡状物（０．５００ｇ、収率３０％）として、生成物８を得た。
【１２８９】
（実施例４）
二酸６：ホスホン酸ジベンジル９（８．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）および酢酸エチル（６５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下にて、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６０ｇ、２０重量％）を充填した。その混合物を攪拌し、真空で脱気し、そして水素で数回パージした。次いで、それらの内容物を、バルーンにより、大気圧の水素下に置いた。この反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、生成物のＲｆ＝０．０５、ＵＶで視覚化）でモニターし、そして４〜５時間で完結したと判断した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、その濾過ケークをエタノール／酢酸エチル混合物（５０ｍＬ）でリンスした。その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮したのに続いて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して、共に、数回蒸発させて、エタノールを除去した。エタノールを含まない半固形物である二酸６は、精製することなく、次の工程に進めた。
【１２９０】
（実施例５）
ホスホン酸ジフェニル１０：二酸６（５．６ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（５８ｍＬ）溶液に、室温で、フェノール（５．９５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を充填した。この混合物に、攪拌しつつ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を充填した。得られた濁った黄色混合物を７０〜８０℃の油浴に入れた。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、二酸のＲｆ＝０．０５、出発物質の消失についてＵＶで視覚化；ＳｉＯ２、溶離液としてヘキサン中６０％酢酸エチル、ジフェニルＲｆ＝０．４０、ＵＶにより視覚化）でモニターし、そして２時間で完結したと判断した。この反応混合物に、酢酸イソプロピル（６０ｍＬ）を充填して、白色沈殿物を生成した。そのスラリーをセライトのパッドで濾過して、この白色固形物を濾過し、その濾過ケークを酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）でリンスした。その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮した。得られた黄色オイルに、水（５８ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣＬ（５５ｍＬ）の予め混合した溶液を充填し、続いて、酢酸イソプロピル（１４５ｍＬ）を充填した。その混合物を、氷浴中にて、１時間攪拌した。層分離した後、その水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮した。その粗生成物であるオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用する）で精製して、白色泡状物（３．５２ｇ、収率５１％）として、生成物１０を得た。
【１２９１】
【化５６９−８】
2006508634.tif 000571
（実施例６）
モノフェニル１：ジフェニル１０（３．４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１７０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．２８ｍＬ）を充填した。その反応は、ＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液として、７：２．５：０．５のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、ジフェニルのＲｆ＝０．６５、出発物質の消失についてＵＶで視覚化；生成物モノフェニルＲｆ＝０．８０、ＵＶにより視覚化）でモニターした。この反応が完結したと判断するまで、（もし必要なら）、１Ｎ  ＮａＯＨを追加した。その反応内容物に、０℃で、Ｄｏｗｅｘ  Ｈ＋（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００）（４．４２ｇ）を充填し、そして３０分間攪拌し、その時点で、この混合物のｐＨは、ｐＨ１に達した（これは、ｐＨ紙でモニターした）。この混合物を濾過して、Ｄｏｗｅｘ樹脂を除去し、その濾液をローターリーエバポレーターで濃縮した（水浴＜４０℃）。得られた反応溶液をトルエンと共に蒸発させて、水（３×５０ｍＬ）を除去した。その白色泡状物を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、続いて、３０分間にわたって、ヘキサン（１６ｍＬ）をゆっくりと加えて、沈殿を誘発した。沈殿した物質に、２：１のヘキサン／酢酸エチル溶液の予め混合した溶液（３９ｍＬ）を充填し、そして攪拌した。生成物１を濾過し、そして２：１のヘキサン／酢酸エチル溶液の予め混合した溶液（７５ｍＬ）でリンスし、そして真空下にて乾燥して、白色粉末（２．８４ｇ、収率９２％）を得た。
【１２９２】
【化５６９−９】
2006508634.tif 000572
モノフェニル生成物１は、シリカゲルに感受性である。シリカゲル１と接触すると、８ｐｐｍの３１Ｐ  ＮＭＲ化学シフトを有する未知化合物に変換される。しかしながら、所望のモノフェニル生成物１は、この未知の化合物を、アセトニトリル中にて、０℃で、１時間にわたって、２．５Ｍ  ＮａＯＨで処理することにより、続いて、上記のように、Ｄｏｗｅｘ  Ｈ＋で処理することにより、再生され得る。
【１２９３】
（実施例７）
ホスホン酸ジベンジル９：フェノール１１（６．４５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６１ｍＬ）溶液に、室温で、トリフレート試薬１２（６．４８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を充填した。炭酸セシウム（１１．５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液としてジクロロメタン中の５％メタノール、ジフェニル生成物のＲｆ＝０．２６、ＵＶまたはニンヒドリン染色および加熱で視覚化）でモニターした。この反応が完結したと判断するまで、Ｃｓ２ＣＯ３を追加した。その反応内容物に水（１６０ｍＬ）を充填し、その混合物を酢酸エチル（２×１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そしてローターリーエバポレーターで濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中の１％メタノールの勾配を使用する）で精製して、白色泡状物（８．６８ｇ、収率９０％）として、生成物９を得た。
【１２９４】
【化５６９−１０】
2006508634.tif 000573
（実施例７ａ）
ヒドロキシフェニルスルホンアミド１４：メトキシフェニルスルホンアミド１３（３５．９ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５Ｌ）溶液に、０℃で、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中で１Ｍ、４０．１ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を充填した。その反応内容物を室温まで温め、２時間攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール、ジフェニル生成物のＲｆ＝０．１６、ＵＶで視覚化）でモニターした。これらの内容物に、０℃で、プロピレンオキシド（８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと充填した。メタノール（２００ｍＬ）を加え、その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮して、粘稠なオイルを得た。その粗生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、泡状物（２２ｇ、収率８０％）として、生成物１４を得た。
【１２９５】
【化５６９−１１】
2006508634.tif 000574
（実施例８）
シスフランカーバメート１６：アミン１４（２０．４ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液に、室温で、ジメチルアミノピリジン（１３．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シスフランｐ−ニトロフェニルカーボネート試薬１５（１４．６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、少なくとも４８時間攪拌し、そしてＴＬＣアッセイ（ＳｉＯ２、溶離液としてジクロロメタン中の１０％メタノール、シスフラン生成物のＲｆ＝０．３４、ＵＶで視覚化）でモニターした。その反応混合物をローターリーエバポレーターで濃縮した。その粗生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の６０％酢酸エチル〜ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配を使用する）で精製して、固形物（１８．２ｇ、収率６４％）として、生成物１６を得た。
【１２９６】
【化５７０】
2006508634.tif 000575
（実施例セクションＬ）
（実施例１）
ホスホン酸モノベンジル２：ホスホン酸ジベンジル１（１５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＡＢＣＯ（２０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＮ２雰囲気（バルーン）下にて、３時間還流した。溶媒を除去し、その残留物をＨＣｌ水溶液（５％）に溶解した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発した後、白色固形物として、ホスホン酸モノベンジル２（１０７ｍｇ、８０％）を得た。
【１２９７】
【化５７１】
2006508634.tif 000576
（実施例２）
ホスホン酸モノベンジルエチル３：ホスホン酸モノベンジル２（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｎ２下にて、Ｐｈ３Ｐ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、ＤＥＡＤ（７８μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、ホスホン酸モノベンジルエチル３（６６ｍｇ、６４％）を得た。
【１２９８】
【化５７２】
2006508634.tif 000577
（実施例３）
ホスホン酸モノエチル４：ホスホン酸ジベンジルエチル３（６０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、２時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、ホスホン酸モノエチル４（５０ｍｇ、９４％）を得た。
【１２９９】
【化５７３】
2006508634.tif 000578
（実施例４）
ホスホン酸モノフェニルエチル５：ホスホン酸１１（８００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に、エタノール（６９μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、７０℃で、２時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。その濾液を減圧下にて蒸発させて、ピリジンを除去した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、その有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、ホスホン酸モノフェニルエチル５（６００ｍｇ、６５％）を得た。
【１３００】
【化５７４】
2006508634.tif 000579
（実施例５）
スルホンアミド６：エポキシド５（３ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（８ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、８０℃で、１時間攪拌した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶して、灰白色固形物として、スルホンアミド６（４．６ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６５０（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３０１】
（実施例６）
フェノール７：スルホンアミド６（４．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０℃で、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中で１Ｍ、５０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃〜室温で、４８時間攪拌した。ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を慎重に加えた。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、灰白色固形物として、フェノール７（２．５ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）。
【１３０２】
（実施例７）
カーバメート８：スルホンアミド７（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液をプロトン−スポンジ（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間攪拌した後、減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと１０％ＨＣｌとの間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、カーバメート８（２．１ｇ、６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１６（Ｍ＋Ｎａ）。
【１３０３】
（実施例８）
ジエチルホスホネート９：カーバメート８（２．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリフリト酸ジエチル（１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌した。溶媒を除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、白色固形物として、ジエチルホスホネート９を得た：
【１３０４】
【化５７５】
2006508634.tif 000580
（実施例９）
アミン１０：ジエチルホスホネート９（１ｇ）の溶液をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、３時間攪拌した。その反応物をＮ２でパージし、セライトで濾過することにより、触媒を除去した。濾液を蒸発させた後、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、アミン１０（９２０ｍｇ、９６％）を得た。
【１３０５】
【化５７６】
2006508634.tif 000581
（実施例１０）
ビスアミデート１６ａの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ａ（９０ｍｇ、７２％）を得た。
【１３０６】
【化５７７】
2006508634.tif 000582
（実施例１１）
ビスアミデート１６ｂの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（１０１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｂ（１００ｍｇ、７４％）を得た。
【１３０７】
【化５７８】
2006508634.tif 000583
（実施例１２）
ビスアミデート１６ｊの合成。ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル塩酸塩（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で３６時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｊ（１０６ｍｇ、６６％）を得た。
【１３０８】
【化５７９】
2006508634.tif 000584
（実施例１３）
ビスアミデート１６ｋの合成。ホスホン酸１１（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、減圧下にて、４０〜６０℃で、溶媒を蒸留した。その残留物を、室温で４８時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスアミデート１６ｋ（６０ｍｇ、７０％）を得た。
【１３０９】
【化５８０】
2006508634.tif 000585
（実施例１４）
モノアミデート３０ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｍｅ）：フラスコに、ホスホン酸モノフェニル２９（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その酢酸エチル相を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、白色固形物として、３０ａ（２５ｍｇ、３０％）を得た。
【１３１０】
【化５８１】
2006508634.tif 000586
（実施例１５）
同じ様式で、収率３５％で、モノアミデート３０ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｅｔ）を合成した。
【１３１１】
【化５８２】
2006508634.tif 000587
（実施例１６）
同じ様式で、収率５２％で、モノアミデート３０ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｄ）−Ａｌａ−ｉＰｒ）を合成した。
【１３１２】
【化５８３】
2006508634.tif 000588
（実施例１７）
同じ様式で、収率２５％で、モノアミデート３０ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｂｕ）を合成した。
【１３１３】
【化５８４】
2006508634.tif 000589
（実施例１８）
モノアミデート３０ｅ（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝Ａｌａ−Ｅｔ）：フラスコに、ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルとＨＣｌ（０．２Ｎ）との間で分配し、その酢酸エチル相を水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、白色固形物として、３０ａ（２５ｍｇ、３０％）を得た。
【１３１４】
【化５８５】
2006508634.tif 000590
（実施例１９）
モノラクテート３１ａ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−ｉＰｒ）：フラスコに、ホスホン酸モノフェニル２９（１．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（ｓ）−乳酸イソプロピル（０．８８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．３６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、Ｎ２下にて、ピリジン（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０〜７０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。その混合物を濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２、１：５）で精製して、固形物として、３１ａ（１．３９ｇ、８１％）を得た。
【１３１５】
【化５８６】
2006508634.tif 000591
（実施例２０）
同じ様式で、収率７５％で、モノラクテート３１ｂ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−Ｅｔ）を合成した。
【１３１６】
【化５８７】
2006508634.tif 000592
（実施例２１）
同じ様式で、収率５８％で、モノラクテート３１ｃ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝Ｌａｃ−Ｂｕ）を合成した。
【１３１７】
【化５８８】
2006508634.tif 000593
（実施例２２）
モノラクテート３１ｄ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｍｅ）：ホスホン酸モノフェニル２９（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（Ｓ）−乳酸メチル（５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（８２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３１ｄ（３３ｍｇ、３０％）を得た。
【１３１８】
【化５８９】
2006508634.tif 000594
（実施例２３）
モノラクテート３１ｅ（Ｒ１＝ＯＰｈ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｅｔ）：ホスホン酸モノフェニル２９（５０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸エチル（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３１ｅ（２８ｍｇ、５０％）を得た。
【１３１９】
【化５９０】
2006508634.tif 000595
（実施例２４）
モノラクテート３２（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝（Ｓ）−Ｌａｃ−Ｂｎ）：ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３２（４６ｍｇ、５０％）を得た。
【１３２０】
【化５９１】
2006508634.tif 000596
（実施例２５）
モノラクテート３３（Ｒ１＝ＯＢｎ、Ｒ２＝（Ｒ）−Ｌａｃ−Ｂｎ）：ホスホン酸モノベンジル２（７６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、Ｎ２下にて、（ｓ）−乳酸ベンジル（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＥＡＤ（６０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、減圧下にて溶媒を除去し、得られた粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、３３（４４ｍｇ、４５％）を得た。
【１３２１】
【化５９２】
2006508634.tif 000597
（実施例２６）
モノホスホン酸３４：乳酸モノベンジル３２（２０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、１．５時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、モノホスホン酸３３（１５ｍｇ、９４％）を得た。
【１３２２】
【化５９３】
2006508634.tif 000598
（実施例２７）
モノホスホン酸３５：乳酸モノベンジル３３（２０ｍｇ）の溶液をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）で処理し、そしてＨ２雰囲気（バルーン）下にて、１時間攪拌した。セライトで濾過することにより、触媒を除去した。その濾液を減圧下にて蒸発させ、その残留物をエーテルで倍散し、その固形物を濾過により集めて、白色固形物として、モノホスホン酸３５（１５ｍｇ、９４％）を得た。
【１３２３】
【化５９４】
2006508634.tif 000599
（実施例２８）
ビスラクテート３６の合成：ホスホン酸１１（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−乳酸イソプロピル（７９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下にて、４０〜６０℃で、蒸留した。その残留物を、室温で２０時間攪拌しつつ、Ｐｈ３Ｐ（１３７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２，２’−ジピリジルジスルフィド（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液で処理した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた。精製した生成物をエーテルに懸濁し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、ビスラクテート３６（４２ｍｇ、３２％）を得た：
【１３２４】
【化５９５】
2006508634.tif 000600
（実施例２９）
トリフレート誘導体１：８（４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ−１０ｍＬ）を、一晩反応させた。その反応混合物をワークアップし、そして乾燥状態まで濃縮して、粗トリフレート誘導体１を得た。
【１３２５】
アルデヒド２：粗トリフレート１（４．５ｇ、６．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液を脱気した（高真空で２分間、Ａｒパージ、３回繰り返す）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ｄｐｐｐ、０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７０℃まで加熱した。この溶液を通って、一酸化炭素を迅速に泡立たせ、次いで、１気圧の一酸化炭素下にした。この溶液に、ＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をワークアップし、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルデヒド２（２．１ｇ、５１％）を得た。（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９．６４，１７８−１８５）。
【１３２６】
ラクテートプロドラッグ４：化合物４は、ＨＯＡｃの存在下にて、１，２−ジクロロエタン中で、２と３との間でＮａＢＨ３ＣＮで還元アミノ化することにより、３ａ〜ｅについて上で記述した手順により、調製される。
【１３２７】
【化５９６】
2006508634.tif 000601
（実施例３０）
化合物３であるジエチルホスホネート（シアノ（ジメチル）メチル）５の調製：ＮａＨ（６０％オイル分散体３．４ｇ、８５ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を−１０℃まで冷却し、続いて、ジエチルホスホネート（シアノメチル）（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、−１０℃で、２時間、次いで、０℃で、１時間攪拌し、ワークアップし、そして精製して、ジメチル誘導体５（５ｇ、８６％）を得た。
【１３２８】
ジエチルホスホネート（２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル）６：化合物５を、記載された手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，５０１０−５０１９）により、アミン誘導体６に還元した。５（２．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２２ｍＬ）を、１気圧で、ＰｔＯ２（１．２５ｇ）の存在下にて、室温で、一晩水素化した。セライトパッドにより、触媒を濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、粗製物６（２．５ｇ、ＨＣｌ塩として）を得た。
【１３２９】
２−アミノ−１，１−ジメチル−エチルホスホン酸７：粗製物６（２．５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）を０℃まで冷却し、そしてＴＭＳＢｒ（８ｇ、５２ｍｍｏｌ）で５時間処理した。その反応混合物を、メタノールと共に、室温で、１．５時間攪拌し、濃縮し、メタノールを再充填し、乾燥状態まで濃縮して、粗製物７を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１３３０】
ラクテートフェニル（２−アミノ−１、１−ジメチル−エチル）ホスホネート３：化合物３は、ラクテートフェニル２−アミノエチルホスホネートの調製について先のスキームで記述した手順に従って、合成される。化合物７をＣＢＺで保護し、続いて、７０℃で、塩化チオニルと反応させる。ＣＢＺ保護ジクロロデートを、ＤＩＰＥＡの存在下にて、フェノールと反応させる。一方のフェノールを除去し、続いて、Ｌ−乳酸エチルでカップリングすると、ホスホン酸Ｎ−ＣＢＺ−２−アミノ−１，１−ジメチル−エチル誘導体が生じる。１気圧で、１０％Ｐｄ／Ｃおよび１当量のＴＦＡの存在下にて、ＮＣＢＺ誘導体を水素化すると、ＴＦＡ塩として、化合物３が得られる。
【１３３１】
【化５９７】
2006508634.tif 000602
（実施例セクションＭ）
（スキーム１）
【１３３２】
【化５９８】
2006508634.tif 000603
（スキーム２）
【１３３３】
【化５９９】
2006508634.tif 000604
（スキーム３）
【１３３４】
【化６００】
2006508634.tif 000605
（スキーム４）
【１３３５】
【化６０１】
2006508634.tif 000606
（スキーム５）
【１３３６】
【化６０２】
2006508634.tif 000607
（実施例１）
Ｃｂｚアミド１：エポキシド（３４ｇ、９２．０３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３００ｍＬ）懸濁液に、イソブチルアミン（９１．５ｍＬ、９２０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を１時間還流した。この溶液を減圧下にて蒸発させ、その粗固形物を真空下にて乾燥して、アミン（３８．７ｇ、９５％）を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１８．３ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸ベンジル（１３．７ｍＬ、９６．１４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、一晩にわたって、室温まで温め、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／２−ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、このＣｂｚアミド（４５．３７ｇ、９０％）を得た。
【１３３７】
（実施例２）
アミン２：Ｃｂｚアミド１（４５．３７ｇ、７８．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。減圧下にて揮発性物質を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、白色固形物として、このアミン（３５．６２ｇ、９５％）を得た。
【１３３８】
（実施例３）
カーバメート３：アミン２（２０．９９ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）溶液を、０℃で、炭酸（３Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−２−イル４−ニトロフェニル（１３．００ｇ、４４．０３ｍｍｏｌ、これは、Ｇｈｏｓｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２７８．に従って、調製した）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５０ｍＬ、８８．０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、一晩にわたって、室温まで温めた。減圧下にて反応溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃと０．５Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）、５％クエン酸（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このカーバメート（２３．００ｇ、８３％）を得た。
【１３３９】
（実施例４）
アミン４：３（２３．００ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．３０ｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、３時間攪拌した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このアミン（１４．００ｇ、９４％）を得た。
【１３４０】
（実施例５）
フェノール５：アミン４（１４．００ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（５．０９ｇ、４７．９８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９８ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、２時間攪拌し、次いで、３０分間にわたって、室温まで温めた。その残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このフェノール（１５．６９ｇ、９０％）を得た。
【１３４１】
（実施例６）
ホスホン酸ジベンジル６：フェノール５（１５．６８ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．０７ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）およびトリフレート（１７．００ｇ、４０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、その塩を濾過により除き、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌとの間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、このホスホン酸ジベンジル（１５．３７ｇ、７３％）を得た。
【１３４２】
（実施例７）
スルホンアミド７：ホスホン酸ジベンジル６（０．２１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド７（０．１２ｇ、５５％、ＧＳ１９１４７７）を得た：
【１３４３】
【化６０３】
2006508634.tif 000608
（実施例８）
ホスホン酸８：７（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下にて、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をセライトのプラグで濾過した。その濾液を濃縮し、そして真空下にて乾燥して、白色固形物として、このホスホン酸（４９ｍｇ、９０％、ＧＳ１９１４７８）を得た：
【１３４４】
【化６０４】
2006508634.tif 000609
（実施例９）
スルホンアミド９：ホスホン酸ジベンジル６（０．２４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−シアノベンゼンスルホニル（６１．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％の２−プロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物として、スルホンアミド９（０．２０ｇ、７７％、ＧＳ１９１７１７）を得た：
【１３４５】
【化６０５】
2006508634.tif 000610
（実施例１０）
スルホンアミド１０：ホスホン酸ジベンジル６（０．２３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、さらに３０分間にわたって、室温まで温めた。その反応混合物をトルエンで希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をトルエン（２×）、クロロホルム（２×）と共に蒸発させ、そして真空下にて乾燥して、このトリフリト酸アンモニウム塩を得、これをＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル（７２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、その生成物をＣＨ２Ｃｌ