(57)【要約】ミクロンサイズ化されたテストステロンが、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、液体又は懸濁液として存在し、テストステロンの少なくとも一部がマイクロカプセル封入された持続放出特性を有する経口テストステロン供与システム。好適な実施形態では、テストステロンは固体脂質懸濁液として存在し、この懸濁液は、溶融した時に等方性流動特性及び／又はチクソトロピー流動特性を呈する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出特性を有する経口投与テストステロン供与システムにおいて、前記システムの１回の服用量により、血清内テストステロン総量で測定して約７時間より長い時間にわたり約２５０ないし１１００ｎｇ／ｄＬの範囲にある有効服用量のテストステロンを供与することを特徴とするシステム。
【請求項２】
持続放出特性を有する経口投与テストステロン供与システムにおいて、前記システムの１回の服用量により、同じ服用量のミクロンサイズ化テストステロンが乾燥粒子のみ又はゼラチンカプセル内に入れて投与された場合よりも改善された持続放出特性を示すことを特徴とするシステム。
【請求項３】
持続放出特性を有する経口投与テストステロン供与システムにおいて、前記システムの１回の服用量により、同じ服用量のミクロンサイズ化テストステロンが乾燥粒子のみ又はゼラチンカプセル内に入れて投与された場合に比べて持続放出特性が少なくとも１０％向上することを特徴とするシステム。
【請求項４】
前記テストステロンの少なくとも一部がマイクロカプセル封入されている、請求項１記載の供与システム。
【請求項５】
前記テストステロンがすべてマイクロカプセル封入されている、請求項１記載の供与システム。
【請求項６】
前記テストステロンが脂質に懸濁されている、請求項４記載の供与システム。
【請求項７】
前記脂質が室温で固体である、請求項６記載の供与システム。
【請求項８】
持続放出特性を有する経口テストステロン供与システムを製造する方法であって、
テストステロン粒子をマイクロカプセル封入する段階と、
少なくとも１つの脂質を溶融する段階と、
前記溶融脂質に界面活性剤を混ぜ込む段階と、
少なくとも１つの充填材とマイクロカプセル封入された前記テストステロンとを含む乾燥粒子を乾燥混合する段階と、
前記懸濁液が擬塑性及び／又はチクソトロピー特性を呈し、前記乾燥粒子が前記脂質により連続的に被覆されるように、前記溶融脂質と乾燥粒子を混合して懸濁液を形成し、前記懸濁液を剤型に注入するか又は成形する段階とを含み、
前記乾燥粒子は、任意に、カプセル封入されていないテストステロン粒子を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記テストステロン粒子が膜形成剤と共にマイクロカプセルに封入される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
マイクロカプセルに封入される前記テストステロン粒子がミクロンサイズ化されている、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記テストステロン粒子が破裂剤と共にマイクロカプセル封入される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記破裂剤がでんぷんグリコール酸ナトリウムである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記脂質源が前記懸濁液の２０ないし４０質量％を占め、前記乾燥粒子が前記懸濁液の６０ないし８０質量％を占める、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記充填材は、サイズが直径１０ないし５００μｍの範囲にあり、乳清からなる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記脂質が、ハードバター、石油ワックス、植物性脂肪又は動物性ステアリンからなる群から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１６】
前記脂質懸濁液が破裂剤を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１７】
前記破裂剤がでんぷんグリコール酸ナトリウムである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記乾燥粒子が人工香料を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
持続放出特性を有する経口テストステロン供与システムであって、  Ａ．少なくとも１つの脂質と、
Ｂ．少なくとも１つの界面活性剤、及び
Ｃ．乾燥粒子、
を含み、
前記乾燥粒子は、テストステロン及び少なくとも１つの充填材を含み、
前記乾燥粒子は、前記脂質により連続的に被覆され、前記脂質とともに均一な懸濁液を形成し、
前記懸濁液は擬塑性特性及び／又はチクソトロピー特性を呈し、
前記懸濁液は、液状又は半液状のときに懸濁液を成形するか又は注入することにより適切な固体製剤形状に形成されるか又はその形状にされることを特徴とするシステム。
【請求項２０】
請求項１９のテストステロン供与システムにおいて、前記テストステロンの少なくとも一部がマイクロカプセル封入されたことを特徴とするシステム。
【請求項２１】
請求項２０のテストステロン供与システムにおいて、マイクロカプセル封入された前記テストステロンが破裂剤を含むことを特徴とするシステム。
【請求項２２】
持続放出特性を有する経口テストステロン供与システムであって、
Ａ．少なくとも１つの脂質と、
Ｂ．少なくとも１つの界面活性剤、及び
Ｃ．乾燥粒子、
を含み、
前記乾燥粒子は、テストステロン及び少なくとも１つの充填材を含み、
前記乾燥粒子は、前記脂質により連続的に被覆され、前記脂質とともに均一な懸濁液を形成し、
前記懸濁液は擬塑性特性及び／又はチクソトロピー特性を呈し、
前記懸濁液は、液状又は半液状のときに懸濁液を成形するか又は注入することにより適切な固体製剤形状に形成されるか又はその形状にされ、
前記テストステロン粒子の少なくとも一部は、前記懸濁液中にマイクロカプセル封入された粒子として存在することを特徴とするシステム。
【請求項２３】
マイクロカプセルに封入された前記テストステロンがその中に破裂剤を含む、請求項２２記載の薬剤供与システム。
【請求項２４】
前記破裂剤がでんぷんグリコール酸ナトリウムからなる、請求項２３記載のテストステロン供与システム。
【請求項２５】
持続放出特性を有する経口テストステロン供与システムを製造する方法であって、
少なくとも１つの脂質を溶融し、
溶融した前記脂質に少なくとも１つの界面活性剤を混ぜ込み、
溶融した前記脂質及び界面活性剤に、テストステロンと少なくとも１つの充填材とを含む乾燥粒子を混ぜ込む、
段階を含み、
前記乾燥粒子が前記脂質により連続的に被覆され、前記脂質とともに均一な懸濁液を形成し、
前記懸濁液が擬塑性及び／又はチクソトロピー特性を呈し、
前記懸濁液は、液状又は半液状のときに成形するか又は注入することにより適切な製剤に形成されるか又はその形状にされることを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記システムが追加の薬剤、薬物又は食品サプリメントを含む、請求項２５記載のテストステロン供与システム。
【請求項２７】
前記脂質が液体である、請求項６記載の供与システム。
【請求項２８】
持続放出特性を有する経口投与テストステロン供与システムにおいて、前記システムの１回の服用量により、血清内テストステロン総量により測定して約７時間より長い時間にわたり約２５０ないし１１００ｎｇ／ｄＬの範囲にある有効量のテストステロンが、錠剤、カプセル、丸薬、液体、懸濁液又は混合物として供与されることを特徴とするシステム。
【請求項２９】
前記テストステロンの少なくとも一部がマイクロカプセル封入されたことを特徴とする、請求項２８記載の供与システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の表示
本出願は、本発明者等の「改善された持続放出性を有する経口テストステロン・供与システム」と題する２００２年１１月１４日に出願され、引用により組み入れられる米国特許仮出願番号６０／４２６，１８８に基づくものであり、同仮出願の優先権を主張する。同仮出願の保存を継続することを要請する。
本発明は、テストステロンの改善された持続放出性を提供する経口テストステロン供与システムに関する。前記供与システムは、ヒト及び動物両方への適用を含む。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の効力は、一般に、薬剤が望ましい時間にわたり、十分な量でその標的に到達して治療レベルを維持する能力に依存する。経口投与された薬剤は、その所望の標的に到達するためにはいくつかの障害を克服しなければならない。経口投与された薬剤は、人体の全体的な循環経路に入る前に、上部胃腸管の毛細血管及び静脈に吸収され、次いで、門脈により肝臓に送られる。胃腸体液内のｐＨ及び酵素活性は、薬剤を失活させるか、又は薬剤の溶解性を低下させて吸収されないようにする。さらに、経口投与された薬剤は、該薬剤が腸内で吸収された後、肝臓により「初回通過」クリアランスを受け、胆汁内に排出されるか、又は薬事的に不活性な代謝物に変えられることが多い。
【０００３】
テストステロン又はエストロゲンなどのホルモン類の経口投与は、困難を伴う課題であることが判明した。テストステロンは、初回通過効果を回避するために、ウンデカン酸テストステロン、メチルテストステロン又はテストステロン・シクロデキストロンとして化合物の形で経口投与される。ホルモン代替治療方法において投与された場合は、持続放出特性を有することが望ましいが、いまだにこれらの形態のテストステロンは毎日多数回服用しなければならない。
【０００４】
特に興味深いのは、自然の状態でのテストステロンの供与である。自然の状態のテストステロンは、その化学結合した前駆体より安定である。より小さな服用量及び錠剤に形態で、より活性な成分が投与されることになる。それは、テストステロンを化学結合させる追加の工程をなくすもので、単純且つ安価な製造方法である。さらに、この調剤は、典型的には食品と共に投与される化合物型と異なり、食品と共に又は食品なしで投与することができる。
【０００５】
一般には、テストステロンは経口投与できないと考えられている。（グッドマン、ギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｇｉｌｍａｎ）著、治療法の薬事的基礎（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１０版）によると、テストステロンの経口投与は、肝循環へ吸収されるが、肝臓により急速に分解作用を受ける結果になる。したがって、経口摂取は、テストステロンを全身に投与する上では効果がない。しかし、これと矛盾する証拠を発見した研究者が何人かいる。
【０００６】
（スベンツ・ジョンセンら（Ｓｖｅｎｄ  Ｊｏｈｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ）著、「経口テストステロンの治療効果（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）」と題する刊行物）は、粒子サイズが２ないし５μｍ(ミクロン)の範囲にあるミクロンサイズ化された２００ｍｇのテストステロンが、睾丸機能のない４人の患者に投与されたことを開示している。約５ないし７時間の間、その患者の血清内テストステロン総量は、約３００ないし９００ｎｇ／ｄＬの範囲にあったことが見出されている。ジョンセンらは、１日２回２００ｍｇのテストステロンを投与することを推奨している。ジョンセンらは、その服用量を１日に１度だけ投与するためにテストステロン持続放出特性を改善する検討を行わなかった。
【０００７】
（マリー・フェグら（Ｍａｒｉｅ  Ｆｏｅｇｈ  ｅｔ  ａｌ）著、「性機能の低下した男性及び性転換を希望する女性におけるテストステロンの経口投与中の血清テストステロン（Ｓｅｒｕｍ−Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈｙｐｏｇｏｎａｄａｌ  Ｍｅｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｓｅｘｕａｌ  Ｗｏｍｅｎ）」と題する刊行物）は、性機能の低下した男性及び性転換を希望する女性に、ミクロンサイズ化された２００ｍｇのテストステロンを１日２回経口投与した事例を開示している。これら２つの用法においては、ストステロン総量が約１２時間を超えて正常範囲内に保持された。粒子サイズが約１２５ないし４００μｍ(ミクロン)のテストステロンを２００ｍｇの服用量で一度だけ経口投与すると、血清内テストステロン総量が約５ないし７時間の間、正常範囲内に保持された。所望のテストステロン血清レベルを維持するために必要な大服用量、及びこのような服用量に伴う副作用の可能性を考慮して、フェグらはテストステロンを経口投与しないことを推奨した。
【０００８】
（ピー・アール・ダゲットら（Ｐ．Ｒ．Ｄａｇｇｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ）、「経口テストステロン、再評価（Ｏｒａｌ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ，ａ  Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ）」と題する論文において）は、ミクロンサイズ化された２００ｍｇのテストステロンを１日２回経口投与した事例を開示している。この用法は、２つのピーク効果をもたらすものであり、各ピークについて約４時間の間血清テストステロンを所望のレベルに維持することができる。ダゲットらは、テストステロンの経口投与は「日常の使用には不適切」であると考えている。
【０００９】
（ニーシュラークら（Ｎｉｅｓｃｈｌａｇ  ｅｔ  ａｌ）著、「経口テストステロンの生体内利用性能に対するセックス、睾丸発症及び肝機能の影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｅｘ，Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｌｉｖｅｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｒａｌ  Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）」と題する刊行物において）は、ピーナッツ油に入れた６３ｍｇのテストステロンを性機能の低下した男性に経口投与したことを開示している。テストステロンの血清レベルは、約１ないし２時間の間所望のレベルに上昇した。ニーシュラークらは、経口テストステロンは「比較的高いテストステロン服用量はテストステロンを代謝するために肝臓の発現機能を超える必要がある」ので、注意深く考える必要があると述べている。
【００１０】
テストステロンは経口投与することができないと、一般に考えられていることに鑑みて、上記の引用文献は、いずれも持続放出特性を改善する可能性について触れることさえもしていない。
【００１１】
「持続放出」は、一般に、患者にとって有効な薬剤レベルが所望の期間を超えて相当のレベルに維持される薬剤の放出をいう。薬剤の持続放出をもたらすために多様な方法と配合物が使われる。これらの方法のいくつかは、ここに引用により組み入れられる米国特許第５，５６７，４３９号明細書に開示されている。血清内テストステロン総量の所望のレベルは、約２５０ないし１１００ｎｇ／ｄＬの範囲にある。本発明は、約６時間からないし１２時間までにわたり、又はそれ以上にわたり、所望のレベルの血清テストステロンを供与するものである。さらに、本発明は、ミクロンサイズ化されたテストステロンの持続放出特性を少なくとも約１０％改善するものである。
【００１２】
上記引用の特許のいずれも、ここに開示され、特許請求されている、改善された持続放出特性を有する本発明の経口投与テストステロンを記載するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
(発明の概要)
本発明は、改善された持続放出特性を有するテストステロンの経口供与システムからなる。この供与システムは、テストステロンを、錠剤、カプセル、丸薬、液体溶液又は懸濁液、或いは乾燥成分の混合物として供与することができる。供与されたテストステロンは、約６時間からないし１２時間までにわたり、又はそれ以上の時間にわたり、約２５０ないしから約１１００ｎｇ／ｄＬの範囲にある血清内テストステロン総量をもたらすことができる。本発明により供与すると、テストステロンは、ミクロンサイズ化されたテストステロンのみで、又はゼラチンカプセル内の形態で用いる場合の当技術分野で示された持続放出特性よりも、少なくとも１０％改善された持続放出特性をもたらすことができる。供与におけるさらなる改善により、約８時間からないし１５時間までにわたり、又はそれ以上の時間にわたり、約２５０から約ないし１１００ｎｇ／ｄＬの範囲で供与される血清内テストステロン総量をもたらすことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、あらゆる公知の任意の持続放出システムにおいて、血清内テストステロン総量が所望の範囲に入るように、テストステロンの放出時間を延ばすことを考えている。このようなシステムは、テストステロンを含む固体、液体、懸濁液又はゲルでポリマーカプセルを充填し、テストステロンがカプセル壁を通して拡散することにより徐々に放出されるようにすることを含む。不均一なマトリックス、例えば圧縮された錠剤は、複合マトリックスの拡散又は浸食、或いはその組み合わせによりテストステロンの放出を調節することができる。ポリマー物質及びテストステロンのラミネートを、サンドイッチ状に形成して、拡散又は浸食によりテストステロンの放出を調節するようにすることができる。粘性のあるシロップ状ポリマー溶液内にカプセル封入された液体−液体系がテストステロンの放出を調節するようにすることができる。水に膨潤可能な水素マトリックス内にテストステロンを不均一に分散させることにより、マトリックスの表面から中心へのゆっくりした膨潤によるテストステロンの放出、及び、これに続くマトリックスの水膨潤部分からの薬剤の拡散を調節することができる。その他のシステムにおいては、テストステロンの放出を引き延ばすためにワックス又は脂質を使用することができる。好適な供与システムは、テストステロンを供与するために脂質懸濁液を使用するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
脂質懸濁液
本発明の１つの実施形態は固体脂質懸濁液である。本発明の脂質は、動物性、植物性又は鉱物性のいずれでもよく、これらの脂質は、実質的には、水不溶性、不活性、非毒性炭化水素油脂及びその誘導体であり、約３２ないし７１℃(９０〜１６０°Ｆ)の融点を有する米国食品医薬品局により承認された普通に商業的に入手できる油脂類が含まれている。脂質には、ハードバターとして公知の植物油ベースが含まれる。ハードバターは、水素化油、搾って分別された油、又はその他の加工油であり、これらは加工又は再配合して、ココアバターと類似した固体脂肪指数（％固体脂肪対温度）を有するものとされる。しかし、室温で比較的硬いか固体であるが、約２９ないし３２℃(９２〜９８°Ｆ)の口内温度で口内において迅速に融けるその他の脂質も使用することができる。この脂質は、約２０ないし５０％の範囲の量で使われる。約５０％より上では、懸濁液は急速に流動しすぎて、チクソトロピー特性又は擬塑性特性を示さない。約２０％未満で存在する場合には、脂質の量が不足して乾燥粒子を完全に被覆することはできない。
【００１６】
適切な脂質の例には、獣脂、水素化獣脂、水素化植物油、アーモンド油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、軽質液状ペトロラタム、重質液状ペトロラタム、オレイン、オリーブ油、椰子油、ピーナッツ油、アンズ核油、ごま油、大豆油、又はベニバナ油がある。さらに、本発明の脂質としてステアリンを使うことができる。製品にステアリンを添加すると、好ましい離型性が得られる。さらに、ステアリンを添加すると、組成物の融点が約３８℃(１００°Ｆ)程度に上がり、製品が非冷凍室で貯蔵されたり、出荷される場合には特に好都合である。
【００１７】
本発明の充填材は、薬事的に不活性であり、任意に、ヒト及び動物にとって栄養摂取上有効であるものとする。この種の充填材には、微結晶性セルロースなどのセルロース、コーンでんぷん、タピオカ、デキストリン、砂糖などの穀粒でんぷん、及びスクロース・ソルビトール、キシリトール、マニトールなどの糖アルコールがある。好適な充填材には、非脂肪ミルク粉、乳清、オートムギのふすまなどの穀粒のふすま、及び果実と野菜のパルプがある。好適な充填材は、微粉砕されたもので、約０．１０ないしないし５００μｍ(ミクロン)の範囲の好適な平均粒子サイズを有する。これらの充填材は、薬剤供与装置において約５０ないしないし８０％の濃度で存在する。任意に、薬事的粒子は、供与システムにおける充填材としても役立つものとすることができる。
【００１８】
任意ではあるが、乳化剤又は界面活性剤を脂質懸濁液において使用することができる。食品医薬品局により食品に使用することが承認され、ＨＬＢ値が約１ないし３の範囲という比較的低い乳化剤又は界面活性剤は、すべて、本発明で使用するのに適している。適切な界面活性剤は、脂質の表面張力を最小にし脂質を油でぬらすことができるので、非油系固体粒子をカプセル封入することができる。典型的には、界面活性剤は、約０．１ないし１０％の濃度で供与システムに存在する。適切な界面活性剤には、アルキルアリールスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩類、スルホン化アミド類又はアミン類、硫酸エステル類又はエーテル類、スルホン化エステル類又はエーテル類、ジオクチルスルホこはく酸塩のアルキルスルホン酸塩類など、ベントナイト又はカオリンなどの水和珪酸アルミニウム、トリグリセロール・モノステアレート、トリグリセロール・モノショーツニング、モノジグリセリド・プロピレングリコール、オクタグリセロール・モノオレエート、オクタグリセロン・モノステアレート、及びデカグリセロール・デカオレエートがある。好適な界面活性剤はレシチンである。
【００１９】
好適な実施形態では、テストステロンはマイクロカプセル封入される。この種のマイクロカプセル封入には、持続放出カプセル封入がある。カプセル封入の公知の方法にいずれも、本発明において適切である。この種の方法には、大気コーティング、化学浸食、コアセルベーション、流動層コーティング、マクロカプセル封入、マイクロカプセル封入、浸透、パンスプレー・コーティング、物理的浸食、ポリマーたんぱく質共役系、及び微小球があるが、これらに限定されない。好適な方法には、膜形成剤溶液と薬剤をゆっくりブレンドして顆粒状粒子を形成する方法がある。顆粒状粒子はトレイ上で乾燥し、通常、約２００ないし５００μｍ(ミクロン)の範囲にある所望のサイズにふるい分けする。コーティング物質には、アクリル・ポリマー及びコポリマー、アルギン酸塩類、ステアリン酸カルシウム、メチルセルロース、エチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースを含むセルロース、ゼラチン類、ベヘン酸グリセリル、グリコール酸及びその誘導体、イオン交換樹脂、乳酸及びその誘導体、脂質、メタクリル・モノマー、メタクリル・ポリマー及びコポリマー、ポリエチレングリコール・ポリマー、セラック（薬事的艶出し剤）、ステアリン酸、脂肪酸のグリセロールエステル類及びワックスが含まれるが、これらに限定されない。本発明においては、マイクロカプセル封入されたテストステロンは、それ単独で使用するか、又は脂質懸濁物内で使用することができる。さらに、マイクロカプセル封入されたテストステロンは、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル封入された形、或いは液体又はシロップ系内においてなど、その他のいかなる系ででも使用することができる。
【００２０】
本発明の別の実施形態においては、テストステロンはマイクロカプセル封入されず、乾燥粒子として脂質に懸濁される。典型的には、テストステロンは３０％以下の濃度で供与装置に存在する。しかし、テストステロンは、必要な用量を提供するために、乾燥粒子の全体を構成するようにすることができる。
【００２１】
任意に、乾燥粒子は、この装置がヒト又は動物に風味と香りとを感じさせるために香味料を含むようにする。香味料は、天然物でも合成品でもよく、果実香料、かんきつ類、肉、チョコレート、バニラ、魚、バター、ミルク、クリーム、卵又はチーズを含むことができる。香料は、典型的には、このデバイス内に約０．０５ないし５０．０％の範囲で存在するようにする。
【００２２】
供与デバイスは、水素化でんぷん水解物を含む甘味剤、ソルビトール、キシリトール、サッカリン塩類、Ｌ−アスパラチル−Ｌ−フェニルアラニン・メチルエステルなどの合成甘味剤、並びに着色剤、その他の結合剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤、シメチコンなどのアンチフラチュアンツなど、その他の薬事的に受け入れられる薬剤を含むこともできる。
【００２３】
任意に、テストステロンを受容者の系に迅速に供与するために破裂剤が使われる。代表的な破裂剤は、水の存在下で膨潤するでんぷんである。商品名Ｅｘｐｌｏｔａｂ又はＰｒｉｍｏｊｅｌにより現在市販されているカルボキシメチルでんぷんなどの種々の変性でんぷんが、破裂剤として使われる。好適な破裂剤は、でんぷんグリコール酸ナトリウムである。服用すると、カプセル又はペレットが胃液の存在の下で膨潤し、破裂する。
【００２４】
本発明の１つの実施形態においては、破裂剤はマイクロカプセルの内部に存在する。水がマイクロカプセルに浸透すると、水はでんぷんを膨潤させ、カプセルを破裂させ、テストステロンをその系に迅速に送り届ける。別の破裂剤が、引用によりここに組み込まれる米国特許第５，５６７，４３９号公報に開示されている。
【００２５】
別の実施形態においては、破裂剤は脂質懸濁液中に存在し、破裂剤はペレットを破裂させるが、マイクロカプセルは無傷のまま残るようにする。これにより、薬剤は、消化器系又は腸において遅延した供与を可能にする。服用されたペレットは噛み砕くことができ、ペレットは噛み砕かれたとき脂質懸濁液中で壊れるが、マイクロカプセルは無傷のまま残るので、本発明はこの実施形態において特に有効である。錠剤やゲルカプセルは、噛み砕かれた時に、通常、マイクロカプセルが壊れるか破裂し、マイクロカプセルの効果を無にする。
【００２６】
さらに別の実施形態においては、複数の薬剤が複数のカプセルに封入され、各々に破裂剤が含まれる。カプセル封入に使われる膜形成剤は、消化器系の所望の位置で各薬剤を破裂及び放出させる選択されたｐＨ条件の下で分解するように選択される。
【００２７】
上述した供与システムを製造するプロセスは、脂質を溶融し、界面活性剤と混合する工程を含む。乾燥粒子を溶融脂質混合物と混合して、擬塑性及び／又はチクソトロピー性の流動特性を呈する懸濁液を形成し、注入又は成形して固体の製剤形状を形成する。
【００２８】
テストステロン、充填材及び任意の香料及び添加剤を含む乾燥粒子が、予め調合され、典型的には、約５０ないし１５０μｍ(ミクロン)の範囲の粒子サイズを有する。予め調合された粒子は、高い固体懸濁液が得られるように加熱された脂質ベースに、典型的には、約５０ないし８０％の粒子及び約５０ないし約２０％の脂質の範囲になるまで、徐々に添加される。好適な形態のテストステロンは、ミクロンサイズ化されたテストステロンである。
【００２９】
これらの粒子が凝集した塊としてではなく、ミクロンサイズ化された状態で懸濁されることを確実にするためには、このデバイスを生産する場合に乾燥粒子を徐々に加えることが重要である。しかも、急速に添加すると、混合プロセスで溶融懸濁液が所望の流動特性を持てず、代わりに顆粒状の油状物質（失敗製品のしるし）になるという失敗の原因になる。混合段階は、遊星ミキサー又は表面かきとりミキサーのような、最小のせん断ですべての物質の完全混合を確実にする加熱混合装置により達成される。懸濁液が形成された後、この懸濁液を型に注入し、冷却させる。次いで、型から取り出し、包装を行う。或いは、この懸濁液を過冷却し、半柔軟形態でシート状に加工することができる。このシートは、エンボス加工及び最終形状に成形するデザイン又は外形を含む成形ロールにより処理される。
【００３０】
本発明は、テストステロンを含む固体、液体、懸濁液又はゲルをポリマーカプセルに充填し、テストステロンはカプセル壁を介して拡散することにより徐々に放出されるようにすることを含む。不均一なマトリックス、例えば、圧縮された錠剤が、複合マトリックスの拡散又は浸食によりテストステロンの放出を調節することができる。ポリマー物質のラミネート及びテストステロンは、サンドイッチ状に成形することができ、拡散又は浸食によりテストステロンの放出を調節する。粘性のあるシロップ状ポリマー溶液としてカプセル封入された液体−液体系によりテストステロンの放出を調節することができる。水に膨潤可能な水素マトリックスにおけるテストステロンの不均一な分散体が、マトリックスの表面から中心へのゆっくりした膨潤によりテストステロンの放出、及びこれに続くマトリックスの水膨潤部分から薬剤の拡散を調節ができる。その他のシステムでは、テストステロンの放出を引き延ばすために液状脂質が使われる。テストステロンの放出を持続するために、親水性ゴムがキャリアーとして使われる。
【００３１】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いずれの形ででも請求項を限定する意図はない。パーセンテージはすべて、特に指定しないかぎり質量による。
【実施例】
【００３２】
実施例１は次の手順に従って作られた。
【００３３】
懸濁液の形成
脂質（登録商標ＫＬＸにより販売された水素化植物油）を約６０ないし６６℃(１４０〜１５０°Ｆ)の範囲にある加熱用マントルで被ったホバーツ５クオルツ遊星ミキサー内で加熱し、溶融した。界面活性剤であるレシチンを混合しながら脂質に添加し、混合物を約５７℃(１３５°Ｆ)に冷却した。
【００３４】
薬剤（ミクロンサイズ化された、すなわち、３ないし５μｍ(ミクロン)のテストステロン）、破裂剤（商標Ｅｘｐｌｏｔａｂとして販売されているでんぷんグリコール酸ナトリウム）、及び充填材（商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ｓ１００として販売されている微結晶性セルロース、ドライミルク、塩及び粉末状砂糖) を含む乾燥粒子をふるい分けして約２００ないし５００μｍ(ミクロン)の範囲の粒子サイズを分別し、乾燥状態で調合した。約１時間以上にわたり混合している間に、脂質と界面活性剤との混合物に乾燥粒子を段階的に増量しながら徐々に添加して、塊や集塊のない均質な懸濁液を得た。この懸濁液はチクソトロピー性及び擬塑性の流動特性を呈した。この懸濁液を成形し、約２１℃(７０°Ｆ)に冷却した。冷却するにつれて懸濁液は収縮し、逆さにすると型から簡単に離れた。
【００３５】
表１
テストステロンの懸濁液を２５０ｍｇ製剤に成形
2006508967.tif 000002
【００３６】
（実施例１）
テストステロン服用量の変更  ２５，５０，１００，２５０ｍｇ
生体内評価
６頭のイヌ（メスのビーグル犬）を用いた試験により、この供与システムの１回の経口投与により予備的薬物動態データを得ることができた。イヌの月齢は１３ないし２４月であり、体重は１０．４ないし１３．２ｋｇの範囲にあった。
【００３７】
薬剤の投与は、１日４連続を１間隔とし、各間隔の間に最低2日の安静期間をとって行った。薬剤を投与する直前に採血した。これらの結果によりテストステロンの最低レベルが明らかになった。これらのイヌは、食事の直前にほぼ同じ時間に、上で述べたようにプラセボ又はテスト薬を投与された。イヌは、薬剤を投与されてから３０分以内に食事を摂った。
【００３８】
採血は、投与前及び投与後０．５、１、２、４、５、６、８及び２４時間に行った。各時点において、最低３ｍｌの全血（又は検定要件により決められた最低体積量）を非ヘパリン化バクテナー管への頚静脈の静脈穿刺により採取した。この血液を遠心分離にかけて血清を取得し、この血清を氷上に保持し、適切なサイズの小瓶に入れ、次いで、−７０℃で凍結した。試料はそのまま凍結させ、分析する場合にドライアイス上に置いてラボに送り届けた。ラボでは、テストステロンの分析に放射免疫検定法を用いた。
【００３９】
実施例１の結果
表２
平均血清内テストステロン（ｎｇ／ｄＬ）
2006508967.tif 000003
【００４０】
対照１
ゲルカプセル中のテストステロン量の変更  ２５、５０、１００、２５０ｍｇ
ミクロンサイズ化されたテストステロンをゼラチンカプセルに入れ実施例１に記載したイヌに投与した。結果を表３に要約している。
対照１の結果
表３
平均血清テストステロン（ｎｇ／ｄＬ）
2006508967.tif 000004
【００４１】
実施例１と対照１の持続放出特性の比較を表４に示す。比較は血清レベルが約２５０ないし１１００ｎｇ／ｄＬの範囲に入る時間を評価することによりなされる。
表４
持続放出時間  実施例１及び対照１
2006508967.tif 000005
【００４２】
１００ｍｇ以上の服用量の場合明らかに改善がなされている。比較的小さな服用量では、十分長い時間にわたり所望のレベルに維持することはできない。このデータはテスト動物としてイヌが使われていることに留意する必要がある。一般に、イヌの代謝はヒトのそれよりも高く、且つヒトは、通常、類似のテスト条件下で比較的長時間にわたり比較的高い血清レベルを示すことが認められている。ヒトはイヌよりも比較的高い持続放出レベルを示すことも十分考えられる。
【００４３】
（実施例２）
破裂剤の量の変更
脂質懸濁液の試料は、実施例１と同様に製造し、投与したテストステロンの量は２５０ｍｇであり、破裂剤の量は０、１、２及び５％と変更した。
【００４４】
生体内評価
６頭のイヌ（メスのビーグル犬）を用いた試験により、この供与システムの１回の経口投与により予備的薬物動態データを得ることができた。イヌの月齢は１８月であり、体重は１１．１ないし１２．６ｋｇの範囲にあった。
【００４５】
薬剤の投与は、４連続の１日間隔、各間隔の間に最低４日の安静期間をとって行った。薬剤を投与する直前に採血した。これらの結果によりテストステロンの最低レベルが明らかになった。これらのイヌは、食事の直前ほぼ同じ時間に、上で述べたようにプラセボ又はテスト薬を投与された。イヌは薬剤を投与されてから３０分以内に食事を摂った。
【００４６】
採血は、投与前及び投与後３、６、８、１０、１２、１６、２０及び２４時間に行った。各時点において、最低３ｍｌの全血（又は検定要件により決められた最低容量）を非ヘパリン化バクテナー管への頚静脈の静脈穿刺により採取した。この血液を遠心分離にかけて血清を取得し、この血清を氷上に保持し、適切なサイズの小瓶に入れ、次いで、−７０℃で凍結した。試料はそのまま凍結させ、分析する場合、ドライアイス上に置いてラボに送り届けた。ラボでは、テストステロンの分析に放射免疫検定法を用いた。
【００４７】
テスト結果
表５
平均血清テストステロン（ｎｇ／ｄＬ）
2006508967.tif 000006
各服用量において、平均血清テストステロンは、ある時間の間、２５０ｎｇ／ｄＬを超えている。実施例２の試料は、持続放出特性が改善され、約７ないし９時間、血清テストステロンの所望のレベルを維持していることを実証している。５％Ｅｘｐｌｏｔａｂを有する試料は、テストステロンの血清レベルが１回だけ１１００ｎｇ／ｄＬを超えていた。
【００４８】
（実施例３）
界面活性剤の変更
本発明の生体内評価は表１からの製剤を用いて行われたが、界面活性剤は次のように変えた。３頭のイヌを用い、２日の洗浄があったことを除いて、実施例３と同じ手順で行われた。
表６
平均血清内テストステロン（ｎｇ／ｄＬ）
2006508967.tif 000007
＊モノジグリセリド・プレピレングリコール界面活性剤
実施例３では、すべての試料が約７時間以上にわたり所望のテストステロン・レベルを呈したので、持続放出特性が示されたと考えられる。しかし、血清テストステロン・レベルが１１００ｎｇ／ｄＬを超えたのは、各試料とも１回か２回であった。
【００４９】
（実施例４）
マイクロカプセル封入した１００ｍｇのテストステロンとミクロンサイズ化された１５０ｍｇのテストステロンを併用した２５０ｍｇ服用量
テストステロンの４つの供与システムが作られた。３つの試料には、ミクロンサイズ化され、マイクロカプセルに封入されたテストステロン（１００ｍｇ）が含まれていた。３つの試料はメチルセルロースと共にマイクロカプセル封入され、ｐＨ５、６又は７で放出するようにデザインされた。残りの１５０ｍｇのテストステロンは、ミクロンサイズ化された。第４の試料は、カプセル封入されていないテストステロンを用いて作られた。４試料は実施例１で開示された脂質懸濁液中に配合され、４頭のイヌに投与された。テストステロンの血清レベルは実施例２と同じ方法で測定された。
表７
テストステロンの血清レベル（ｎｇ／ｄＬ）
2006508967.tif 000008
マイクロカプセル封入された試料により、９．０ないし１３．５時間の間、所望のレベルの血清内テストステロンが得られた。
表８
部分的マイクロカプセル封入した場合の持続放出時間
2006508967.tif 000009
実施例４では、マイクロカプセル封入した試料は、持続放出特性を示しｐＨ６で放出するようにコーティングを施された試料において最長の持続放出時間が得られた。
【００５０】
マイクロカプセルに封入した１００ｍｇのテストステロン及びミクロンサイズ化された１５０ｍｇのテストステロンを併用した脂質懸濁液における２５０ｍｇ用量
テストステロンの供与システムを、実施例４に記載した通りに作製した。この試料には、ｐＨ６で放出するようにデザインされたメチルセルロースと共にマイクロカプセルに封入されたミクロンサイズ化されたテストステロン（１００ｍｇ）が含まれていた。残りの１５０ｍｇのテストステロンはミクロンサイズ化された。この試料は、実施例１で開示された脂質懸濁液に配合された。
【００５１】
この試料は、性機能が低下した４人の男性に投与され、下に示したように各患者について血清コレステロールを監視した。
表９
テストステロンの血清レベル（ｎｇ／ｄＬ）
2006508967.tif 000010
患者Ａ、Ｂ及びＤの場合、実施例５の供与システムにより、２０時間を超えて所望の範囲にある血中テストステロン・レベルがもたらされた。患者Ｃの場合、テストステロン・レベルは所望のレベルに到達しなかった。この場合、初期テストステロン・レベルがその他の患者のレベルより有意なほど低かった。
【００５２】
（実施例６）
脂質なしで２５０ｍｇ服用量として併用されたマイクロカプセル封入された１００ｍｇのテストステロン及びミクロンサイズ化された１５０ｍｇのテストステロン
テストステロンの供与システムを脂質懸濁液なしに作製した。この試料には、ｐＨ６で放出するようにデザインされたメチルセルロースと共にマイクロカプセルに封入されたミクロンサイズ化されたテストステロン（１００ｍｇ）が含まれていた。残りの１５０ｍｇのテストステロンはミクロンサイズ化された。テストステロンは、ゲルカプセルとして投与された。この供与システムは、テストステロンを含まない固体脂質懸濁液用量と同時に摂取された。
【００５３】
この試料は、実施例５の性機能が低下した４人の男性に投与され、下に示したように各患者について血清内テストステロンを監視した。
表１０
テストステロンの血清内レベル（ｎｇ／ｄＬ）
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脂質懸濁液なしのテストステロンでは、血中のテストステロン血清内レベルが広く変動したが、Ａ及びＤの二人の患者については２０時間を超える期間にわたり所望のレベルのテストステロンが供与された。
【国際調査報告】
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