(57)【要約】本発明は、特に糖尿病、２型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)、肥満、異常脂質血症、骨粗鬆症から選択される、ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患の進行の遅延、予防または処置のための、ＲＸＲ−アンタゴニスト効果を示す新規ベンゾジアゼピン化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2006522767.tif 000024
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、またはＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一体となって５−、６−または７−員シクロアルキル環を形成し、その環は、所望により、１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されていてよく、そのアルキル基はまた一体となって、１個またはそれ以上の３−、４−、５−、６−または７−員環を形成してよく；Ｒ３は−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ５、または水素である。ただし、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ４はＣ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルでなければならず；Ｒ５はアリール、または、非置換またはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシルもしくはアリールで置換されているアルキルであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルまたはＣ２−Ｃ７−アルキニルであるか、またはＲ４はＣ２−Ｃ７−アルカノイルであり；そしてＸはリガンド(ａ)
【化２】
2006522767.tif 000025
(式中、Ｙはオルト、メタまたはパラ位であってよく、そして、Ｙはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、テトラゾリル、ＳＯ３ＨまたはＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；そして、Ｚは水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノおよびＮＯ２からなる群から選択される置換基である)
である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、式(IIａ)
【化３】
2006522767.tif 000026
に示す通りの位置にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式(IIｂ)
【化４】
2006522767.tif 000027
〔式中、ａｌｋは、いずれの場合もＣ１−Ｃ７−アルキルであり、そしてＡはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物
【請求項４】
式(IIｃ)
【化５】
2006522767.tif 000028
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがｐ−カルボキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が各々結合しているフェニル環上の２個の炭素原子と一体となって、５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン環を形成し；Ｘが４−カルボキシ−フェニルであり；Ｒ３がシアノまたはＣ２−Ｃ５−アルカノイルであり；そしてＲ４がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルまたはＣ２−Ｃ７−アルキニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、式(Ｉ)中のＮ−Ｒ４に対してパラ位である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
ヒトの身体を処置するための、式(Ｉ)の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
特に式(Ｉ)の、ＲＸＲ−アンタゴニストの、特に糖尿病、２型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)、肥満、異常脂質血症、骨粗鬆症から選択される、ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患の進行の遅延、予防または処置のための医薬の製造における、使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を、薬理学的にかつ薬学的に許容される添加剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１２】
ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患の進行の遅延、予防または処置のための方法であり、治療的有効量のＲＸＲ−アンタゴニストを投与する段階を含み、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物、または式(IIｃ)、(IIｅ)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)、(IIIｄ)、(IIIｅ)および(IIIｆ)からなる群から選択されるより好ましい化合物をそのような処置を必要とする対象に投与する段階を含み、ここで、該ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患が、好ましくは糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)、肥満、異常脂質血症、骨粗鬆症からなる群から選択されるものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
レチノイド(Retiniod)Ｘ受容体(ＲＸＲ)は、核受容体スーパーファミリーに属し、リガンド−誘導性転写因子として働く[Nagpal et al., Cell, 70: 1007-19 (1992); Kastner et al., Cell, 78: 987-1003 (1995)]。ＲＸＲは、他の核受容体、例えば、ペルオキソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)、肝臓Ｘ受容体(ＬＸＲ)、ファルネソイドＸ受容体(ＦＸＲ)およびレチノイン酸受容体(ＲＡＲ)のためのヘテロ二量体パートナーとして、広範囲の生物学的機能を制御する[Mangelsdorf et al., Cell, 83: 841-50 (1995)]。
【０００２】
ＥＰ９０６,９０７(Institute of Medicinal Molecular Design, IMMD)は、あるベンゾジアゼピン誘導体、例えばＨＸ５３１およびＨＸ６００を、レチノイドＸ受容体に親和性を有する化合物として記載している。ＥＰ９０６,９０７は、さらに、扱った化合物が、特にビタミンＡ欠損疾患、上皮組織の過角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチのような免疫疾患、骨疾患、白血病または癌の予防的または治療的処置に有用であるはずであることを教示する。
【０００３】
ＥＰ１,０３６,５６５(ＩＭＭＤ)は、ＥＰ９０６,９０７と類似のベンゾジアゼピンを記載し、それは：糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)の治療的および／または予防的処置に、低血糖ショックのような副作用が少ないか、または副作用がなく、有用であるはずである。
【０００４】
本発明は、ＲＸＲ−アンタゴニスト効果を示す新規ベンゾジアゼピン化合物、ＲＸＲ−アンタゴニストの製造法および使用に関する。例えば、本発明のＫＫＡｙインビボマウスモデルに例示されるように、個体の体重を減少させる能力を特に有するＲＸＲ−アンタゴニストのクラスは、式(Ｉ)により示される。さらに、本発明のＲＸＲ−アンタゴニストは糖尿病；２型糖尿病；網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症のような糖尿病合併症；肥満；異常脂質血症；および骨粗鬆症からなる群から選択される、疾患または状態の進行の治験、予防および処置に有用である可能性がある。
【０００５】
本発明の化合物は、典型的に好ましい薬理学的特性、例えば、予期されない優れたＲＸＲ−親和性と、例えば、体重減少効果において、著しいインビボ効果を示す。
【０００６】
したがって、本発明は、式(Ｉ)、
【化１】
2006522767.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２、互いに独立して、水素、またはＣ１−Ｃ７−アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一体となって５−、６−または７−員シクロアルキル環を形成し、その環は、所望により、１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ７−アルキル基で置換されていてよく、そのアルキル基はまた一体となって、１個またはそれ以上の３−、４−、５−、６−または７−員環を形成してよく；Ｒ３は−ＣＮ、−ＣＯ−Ｒ５、または水素である。ただし、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ４はＣ２−Ｃ７−アルケニルまたはＣ２−Ｃ７−アルキニルでなければならず；Ｒ５はアリール、または非置換またはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシルもしくはアリールで置換されているアルキルであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ２−Ｃ７−アルケニルまたはＣ２−Ｃ７−アルキニルであるか、またはＲ４はＣ２−Ｃ７−アルカノイルであり；そしてＸはリガンド(ａ)
【化２】
2006522767.tif 000003
(式中、Ｙはオルト、メタまたはパラ位であってよく、そして、Ｙはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、テトラゾリル、ＳＯ３ＨまたはＰ(Ｏ)(ＯＨ)２であり；そして、Ｚは水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、ＮＯ２からなる群から選択される置換基である)
である。〕
のベンゾジアゼピン化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、置換基の性質に依存し、１個またはそれ以上の不斉中心を有し得る。得られた立体異性体、光学異性体、すなわち、エナンチオマー、幾何異性体は、本発明に包含される。
【０００８】
特記しない限り、前記および後記で使用する一般的用語は、下記に示した意味を有する。
【０００９】
本明細書で使用するアルキルは、１４個までの炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖、環状またはそれらの組み合わせであり、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。
【００１０】
Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、好ましくはＣ１−Ｃ５−アルキル、もっとも好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、とりわけメチルおよびエチルである。
Ｃ２−Ｃ７−アルケニルは、特にＣ３−Ｃ７アルケニルであり、例えば、２−プロペニルまたは１−、２−または３−ブテニルである。Ｃ３−Ｃ５アルケニルが好ましく、とりわけ好ましくはアリルである。
【００１１】
Ｃ２−Ｃ７−アルキニルは、特にＣ３−Ｃ７アルキニルであり、好ましくはプロパルギルである。
５−から７−員シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１２】
Ｒ１およびＲ２により、それらが結合しているフェニル環の炭素原子と一体となって形成される３−から７−員環は、例えば、下記構造により示される：
【化３】
2006522767.tif 000004
【００１３】
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはブチルオキシであるが、また、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシまたはペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基であってもよい。好ましいのはメトキシおよびエトキシである。
【００１４】
本明細書で使用するハロゲンは、好ましくはフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、より好ましくはフッ素、または塩素、非常に好ましくはフッ素である。
【００１５】
本明細書で使用する、アリールは、６から１４個の炭素原子を有する芳香族カルボン酸(carboxyclic)部分であり、例えば、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されている、フェニルまたはナフチルまたはビフェニリルである。本明細書で使用するアリールはまた、所望により部分的に水素化された、５−または６−員単環式ヘテロアリールまたは５−または６−員環から成る二環式ヘテロアリールの非置換または置換ヘテロ芳香族性ラジカルも意味し、例えば、対応するフリル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフリル、例えば４−メチルフル−２−イル、チエニル、イミダゾリル、例えばイミダゾール−４−イル、オキサゾリル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(オキソ)オキサゾリル、例えば２,５−ジヒドロ−３−オキソ−１,２−オキサゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、例えば４,５−ジヒドロチアゾリル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチアゾリル、例えば４−カルボキシメチルチアゾリル、Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチアゾリル、例えば４−メトキシカルボニルメチルチアゾリルまたは４−エトキシカルボニル−メチルチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、例えばインドール−３−イル、キノリニル、例えばキノリン−４−イル、ベンズアゼピニルまたはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノ、例えば１−カルボキシメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピノである。好ましくは、アリールは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されている、フェニル、ピリジル、チエニルまたはナフチルである。典型的な対応するヘテロアリールは、フリル、例えば２−または３−フリル；チエニル、例えば２−または３−チエニル；ピロリル、例えば１−、２−または３−ピロリル；オキサゾリル、例えば２−、４−または５−オキサゾリル、例えば２−、４−または５−オキサゾリル；イソオキサゾリル、例えば３−または４−イソオキサゾリル；イミダゾリル、例えば２−、４−または５−イミダゾリル；チアゾリル、例えば２−、４−または５−チアゾリル；イソチアゾリル、例えば３−または４−イソチアゾリル；ピラニル、例えば２−または３−ピラニル；ピリジル、例えば２−または３−ピリジル；ピラジニル、例えば３−または４−ピラジニル；ピリミジニル、例えば２−または４−ピリミジニル；ピリダジニル、例えば２−または３−ピリダジニル；テトラゾイル、例えばテトラゾール−５−イルを含む。“で置換されている”なる用語により、出願人は、少なくとも１個の列記した置換基、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていることを意味する。
【００１６】
Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニルは、例えば、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニルであるが、また、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルまたはヘプチルオキシカルボニル基であってよい。好ましいのはメトキシ−またはエトキシ−カルボニルである。
【００１７】
アリールオキシカルボニルは、例えば、フェニルオキシカルボニル、１−または２−ナフチルオキシカルボニルのようなナフチルオキシカルボニル、または２−、３−または４−ピリジルオキシカルボニルのようなピリジルオキシカルボニルである。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルシクロアルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルシクロアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルコキシカルボニルシクロアルキル、例えばメトキシカルボニルシクロアルキル、エトキシカルボニルカルバモイルシクロアルキル、プロピルオキシカルボニルシクロアルキル、イソプロピルオキシカルボニルシクロアルキルまたはブチルオキシカルボニルシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１９】
Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ５アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ３アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、プロピルオキシカルボニルメチル、プロピルオキシカルボニルエチル、イソプロピルオキシカルボニルメチル、イソプロピルオキシカルボニルエチルまたはブチルオキシカルボニルメチルである。
【００２０】
Ｃ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキレンは、例えば、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル−Ｃ２−Ｃ５アルキレン、好ましくはＣ２−Ｃ３アルコキシカルボニル−Ｃ２−Ｃ３アルキレン、例えば１−メトキシカルボニルエチレン、１−エトキシカルボニルエチレン、１,３−(メトキシカルボニル)プロピレン、１,３−(エトキシカルボニル)プロピレン、１,３−(プロピルオキシカルボニル)プロピレン、１,３−(ブチルオキシカルボニル)プロピレン、１,３−(ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル)プロピレンまたは１,３−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)プロピレンである。
【００２１】
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、Ｃ２−Ｃ５−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５アルキル、例えば２−メトキシエチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピルまたは４−メトキシブチルである。
【００２２】
Ｃ２−Ｃ７−アルカノイルは、例えば、Ｃ２−Ｃ５アルカノイル、好ましくは、Ｃ２−Ｃ３アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、またピバロイルである。もっとも好ましくはアセチルである。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ７−アルキル基である。Ｃ１−Ｃ７−アルキル基に関して、上記のものを使用してよく、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを好ましくは使用する。Ｒ１およびＲ２の置換位置は特に制限はなく、各々が独立して任意の位置を置換されていてよい。しかしながら、Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位またはメタ位であるか、またはＲ１およびＲ２がＮ−Ｒ４に対して、メタ位およびオルト位であるのが好ましい。Ｒ１およびＲ２が、各々、Ｎ−Ｒ４に対してパラ位およびメタ位であるのが好ましい。Ｒ１およびＲ２が、式(IIａ)
【化４】
2006522767.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が各々結合しているフェニル環上の炭素原子と一体となって、５−、６−または７−員シクロアルキル環を形成し得る。〕
の化合物に示す通りであるのが、特に好ましい。シクロアルキル環は、１個またはそれ以上の１−Ｃ７−アルキル基、特にＣ１−Ｃ５−アルキルを有し得る。例えば、このようなシクロアルキル環は、２個から４個のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有し得る。
【００２４】
式(IIｃ)に示すように、例えば、Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２で置換されているフェニル環と一体となって、５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン環または５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン環を形成するのが、好ましい。
【化５】
2006522767.tif 000006
式(IIｂ)に例示するように、Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により１個またはそれ以上のＣ１−Ｃ７−アルキル(ａｌｋ＝Ｃ１−Ｃ７−アルキル)(該Ｃ１−Ｃ７−アルキル基またはＣ１−Ｃ７−アルキルと一体となって、シクロアルキル環、例えば、スピロ環、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであってよい)で置換されている、５−、６−または７−員環(Ａ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２)、好ましくは５−または６−員環(Ａ＝ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２)、特に６−員環を形成し得る。
【００２５】
他の好ましい局面において、該一体となったＣ１−Ｃ７−アルキル残基は、好ましくは、式(IIｄ)
【化６】
2006522767.tif 000007
〔Ｘは好ましくはＹで置換されているｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、またはｐ−フェニレンである。〕
に示すように、３−から７−員シクロアルキル、とりわけシクロプロピルを形成する。より好ましくは、Ｘは、式(ｂ)
【化７】
2006522767.tif 000008
〔式中、Ｙは好ましくはカルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、より好ましくはカルボキシル、テトラゾリル、とりわけテトラゾール−５−イル、またはＰ(Ｏ)(ＯＨ)２、さらにより好ましくはカルボキシル、またはテトラゾリル、とりわけテトラゾール−５−イル、特にカルボキシルである。Ｙは好ましくはカルボキシである。Ｚは水素またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、シアノ、ＮＯ２からなる群から選択される置換基；とりわけ好ましくはハロゲン、もっとも好ましくはフッ素である。〕
で示す通りの、Ｙで置換されたｐ−フェニレンである。
【００２６】
非常に好ましくは、Ｘはｐ−カルボキシル−フェニルである。
Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルである。より好ましくはＲ４はＣ１−Ｃ５−アルキル、さらにより好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキルである。特に、Ｒ４はＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。
【００２７】
他の局面において、Ｒ３が水素であるとき、Ｒ４はＣ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルである。より好ましいアルケニルは、アリルである。好ましいアルキニルはプロパルギルである。Ｒ３が水素であるとき、非常に好ましい置換基Ｒ４は、アリルおよびプロパルギルである。
【００２８】
Ｒ３は−ＣＮ、または−ＣＯ−Ｒ５である。Ｒ４がＣ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルであるとき、Ｒ３はまた水素である。Ｒ５はアリール、または、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシルもしくはアリールで置換されているアルキルである。好ましくはＲ５はＣ６−Ｃ１４−アリール、または非置換であるか、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシルもしくはＣ６−Ｃ１４−アリールからなる群から選択される少なくとも１個の置換基、例えば、１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ１４−アルキルである。
【００２９】
フェニル環におけるＲ３の位置は、特に限定されず、したがって、フェニル環の任意の位置にあってよい。好ましい位置は、一般式(Ｉ)におけるＮ−Ｒ４に対してパラ位である。
【００３０】
アリール部分の好ましい例は、フェニル、ピリジル、チエニル、ナフチルであり、これらは、いずれの場合も、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１個またはそれ以上、例えば２個の置換基で置換されている。
【００３１】
アルキル基に関して、Ｃ１−Ｃ７−アルキルが好ましく、好ましい例、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどを使用し得る。
【００３２】
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはカルボキシルで置換されているアルキルの好ましい例は、これらで置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルであり、例えば、フルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シアノメチル、シアノエチル、ニトロメチル、メトキシエチルなどである。
【００３３】
アリール置換アルキル基のアリール部分の好ましい例は、例えば、フェニル、ナフチル、またはピリジル基を含み、アルキル部分は直鎖または分枝鎖であってよく、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルである。例えば、ベンジル基またはフェネチル基のようなフェニル置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル基、ナフチルメチル基のようなナフチル置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル基、ピリジルメチル基のようなピリジル置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル基などを使用できる。これらのアリール置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル基を構成するアリール基は、１個またはそれ以上の置換基を有し得る。例えば、フッ素原子または塩素原子のようなハロゲン原子；メチル基またはエチル基のようなＣ１−Ｃ７−アルキル基；メトキシ基またはエトキシ基のような直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ基；ニトロ基；シアノ基、トリフルオロメチル基のような直鎖または分枝鎖ハロゲン化Ｃ１−Ｃ７−アルキル基；ヒドロキシル基；カルボキシル基；メトキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ７−アルコキシカルボニル基。
【００３４】
より好ましくはＲ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル(florophenyl)、ニトロフェニル、シアノフェニル、チエニル、ピリジル、ベンジル、エチルフェニルなどである。
【００３５】
さらにより好ましくは、Ｒ３は−ＣＮ、または−ＣＯ−Ｒ５(式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ７−アルキルおよび特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルである)である。非常に好ましくはＲ３は−ＣＮ、−ＣＯ−メチル、−ＣＯ−エチル、−ＣＯ−プロピルである。
【００３６】
本発明の好ましいＲＸＲ−アンタゴニストは、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がＣ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルであるか；またはＲ３がシアノ；Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル；または非置換であるか、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されている、ベンゾイルであり；そしてＲ４がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、またはＣ２−Ｃ５−アルカノイルであり；ここで、Ｘが４−カルボキシフェニル、２−ハロ−４−カルボキシフェニル(penyl)または３−ハロ−４−カルボキシフェニル、とりわけ２−フルオロ−４−カルボキシフェニル(penyl)または３−フルオロ−４−カルボキシフェニルである、
式(IIｃ)により示される。
【００３７】
本発明の好ましいＲＸＲ−アンタゴニストは、Ｘが４−カルボキシ−フェニルであり；Ｒ３がシアノであり；そしてＲ４がＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルである、式(IIｃ)により示される。Ｒ３の好ましい位置は、式(IIｃ)のＮ−Ｒ４に対してパラ位である。より好ましい局面において、Ｒ４はＣ１−Ｃ７−アルキルである。よりさらに好ましい局面において、Ｒ３がシアノであり、式(IIｃ)のＮ−Ｒ４に対してパラ位であり、そして、Ｒ４がＣ１−Ｃ７−アルキルである。この内容において、Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、さらにより好ましくはメチルまたはエチルである。
【００３８】
さらに好ましい本発明のＲＸＲ−アンタゴニストは、式(IIｅ)
【化８】
2006522767.tif 000009
〔式中、Ｘは４−カルボキシフェニルであり；そしてＲ４はＣ３−Ｃ７−アルケニルまたはＣ３−Ｃ７−アルキニルである〕
により示される。より好ましいアルケニルは、ビニルまたはアリル、特にアリルである。好ましいアルキニルは、エチニルまたはプロパルギルである。非常に好ましい置換基Ｒ４は、アリルおよびプロパルギルである。
【００３９】
とりわけ好ましくは、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がＣ３−Ｃ７−アルケニル、とりわけアリル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、とりわけプロパルギル、またはＣ３−Ｃ７−アルカノイル、とりわけアセチルであるか；またはＲ３がシアノまたはＣ２−Ｃ５−アルカノイル、とりわけアセチルであり；そしてＲ４がＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、Ｃ３−Ｃ５−アルケニル、とりわけアリル、Ｃ３−Ｃ５−アルキニル、とりわけプロパルギル、またはＣ２−Ｃ５−アルカノイル、とりわけアセチルであり；そしてＸが４−カルボキシ−フェニルであり、該フェニル環は、他には非置換であるか、または、ハロゲン、とりわけフッ素で、好ましくはフェニル環の２位または３位を置換されており；例えば、Ｘが４−カルボキシ−フェニル、４−カルボキシ−３−フルオロ−フェニルまたは４−カルボキシ−２−フルオロ−フェニルである、式(IIｃ)の化合物、またはその塩である。
【００４０】
下記の式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)、(IIIｄ)、(IIIｅ)および(IIIｆ)の化合物は、明瞭なＲＸＲ−アンタゴニスト特性を示し、とりわけ好ましい化合物である：
【化９】
2006522767.tif 000010
【００４１】
本発明はまたＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患の進行の遅延、予防または処置をする方法であって、治療的有効量のＲＸＲ−アンタゴニスト、とりわけ式(Ｉ)の化合物、または式(IIｃ)、(IIｅ)、(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)、(IIIｄ)、(IIIｅ)および(IIIｆ)の化合物からなる群から選択されるより好ましい化合物、またはその塩を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含み、ここで、該ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患が、好ましくは糖尿病、２型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)、肥満、異常脂質血症、骨粗鬆症からなる群から選択されるものである、方法にも関する。
【００４２】
本明細書で使用する“処置”または“処置する”は、防止的または予防的処置ならびに治癒的または疾患修飾的治療の両方を意味し、疾患に罹患するリスクのある、または、疾患に罹患していることが疑われる患者ならびに病気であるかまたは疾患もしくは医学的状態に罹患していると診断されている患者の処置を含む。同様に、状態または疾患の進行の遅延は、“処置”などの用語に包含される。
【００４３】
本発明は、さらに、ＲＸＲ−アンタゴニストとしての、式(Ｉ)の化合物、またはその塩の使用に関する。
【００４４】
ＲＸＲ−アンタゴニスト、特に式(Ｉ)の化合物、またはその塩、特に糖尿病、２型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)、肥満、異常脂質血症、骨粗鬆症からなる群から選択される、ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患の、進行の遅延、予防または処置のための医薬の製造における、使用にも関する。
【００４５】
本発明はまたＲＸＲ−アンタゴニスト、とりわけ本発明の、特に式(Ｉ)の化合物を、薬理学的にかつ薬学的に許容される添加剤と共に含む、医薬組成物にも関する。
【００４６】
本発明はまた、特に糖尿病、２型糖尿病、糖尿病の合併症(例えば、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシーおよび高脂血症)、肥満、異常脂質血症、骨粗鬆症から選択される、ＲＸＲ−拮抗作用と関連する状態または疾患の進行の遅延、予防または処置のための医薬組成物にも関する。
【００４７】
酸性基を有する式(Ｉ)の化合物は、塩基と塩を形成できる。塩基性基を有する式(Ｉ)の化合物はまた酸付加塩を形成し、それに加えて少なくとも１個の酸性基が存在するとき、分子内塩も形成し得る。
【００４８】
また包含されるのは、完全塩および部分塩、すなわち、式(Ｉ)の酸の１モル当たり、１当量、２当量または３当量、好ましくは２当量の塩基との塩、または式(Ｉ)の塩基の１モル当たり１当量、２当量または３当量、好ましくは１当量の酸との塩である。
【００４９】
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩を使用することも可能である。薬学的に許容される、非毒性塩(薬学的に許容される塩)のみが治療に使用され、故に、それらが好ましい。
【００５０】
組み合わせ：
本発明の他の態様は、活性成分として、ＲＸＲ−アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ前記の式(Ｉ)の化合物と：利尿剤、アルファ受容体遮断剤、ベータ受容体遮断剤、血管拡張剤、カルシウムアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ＡＣＥ−阻害剤)、インスリン分泌促進剤およびインスリン抵抗性改善剤からなる群から選択される、少なくとも１個の薬学的に有効な薬剤を含む、組み合わせ、とりわけ医薬的組み合わせに関する。
【００５１】
好ましい組み合わせは
(ｉ)ＲＸＲ−アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩、とりわけ前記の式(Ｉ)の化合物；および
(ii)
(ａ)ＡＴ１受容体アンタゴニスト、またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)インスリン分泌促進剤、またはその薬学的に許容される塩；および
(ｃ)インスリン抵抗性改善剤、またはその薬学的に許容される塩：
からなる群から選択される少なくとも１個の活性成分
の組み合わせに関する。
【００５２】
医薬的組み合わせの場合、薬学的に許容される担体が、典型的に、その他に含まれる。
【００５３】
好ましくは、併用で治療的有効量の本発明の組み合わせの活性成分を、同時にまたは任意の順番で連続して、例えば、別々に、または固定された組み合わせで、投与できる。
【００５４】
ある状況下で、異なる作用機構の薬剤を組み合わせ得る。しかしながら、同じ分野で作用するが、異なる作用機構を有する薬物の任意の組み合わせを単に考慮することは、必ずしも有利な効果の組み合わせをもたらさない。
【００５５】
本発明の典型的な実験的発見は、ＲＸＲ−アンタゴニストと、ＡＴ１受容体アンタゴニストおよび／またはインスリン分泌促進剤および／またはインスリン抵抗性改善剤、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩の組み合わせが、有益な、特に、増強したまたは相乗的な治療効果をもたらすだけではないことである。それらの無関係に、組み合わせ処置のさらなる利点、例えば、驚くべき効果の持続、広範囲の治療的処置、糖尿病および肥満に関連する疾患および状態における驚くべき有益な効果、例えば、少ない体重増加を達成できる。本発明の付加的なおよび好ましい局面は、孤立性収縮期高血圧および減少した血管弾性を意味する減少した血管弾力の状態の予防、進行の遅延または処置である。
【００５６】
“増強”なる用語は、各々対応する薬理学的効果または治療効果の増加を意味すべきである。本発明の組み合わせの一つの成分の、本発明の他の成分の併用による増強は、一つの成分単独で達成するよりも大きい効果が達成されることを意味する。
【００５７】
“相乗的”なる用語は、薬剤を、一緒に摂取したとき、単独で摂取したときの各薬剤の効果の合計よりも大きい合計の合わせた効果を産生することを意味すべきである。
【００５８】
本明細書で使用する、ＡＴ１受容体アンタゴニスト(またアンジオテンシンII受容体アンタゴニストまたは遮断剤とも呼ぶ)は、アンジオテンシンII受容体のＡＴ１受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化をもたらさない。ＡＴ１受容体の遮断の結果、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として、または、鬱血性心不全の処置に使用できる。
【００５９】
ＡＴ１受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造特性を有する化合物を含み、特に好ましくは、非ペプチドのものである。典型的に、このような化合物はバルサルタン(参照ＥＰ４４３,９８３)、ロサルタン(参照ＥＰ２５３,３１０)、カンデサルタン(参照ＥＰ４５９,１３６)、エプロサルタン(参照ＥＰ４０３,１５９)、イルベサルタン(参照ＥＰ４５４,５１１)、オルメサルタン(参照ＵＳ５,６１６,５９９)、タソサルタン(参照ＥＰ５３９,０８６)、テルミサルタン(参照ＥＰ５０２,３１４)、または、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００６０】
好ましいＡＴ１受容体アンタゴニストは、市販されているこのような薬剤、もっとも好ましくはバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩である。
好ましいレニン阻害剤は、アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
好ましいＡＣＥ−阻害剤は、例えば、エナラプリルまたはエナラプリレート、ベナゼプリルまたはベナゼプリレート、リシノプリルまたはラミプリルまたは、いずれの場合も、その薬学的に許容される塩である。
【００６２】
インスリン分泌促進剤は、インスリンの膵臓β細胞からの分泌を促進する特性を有する活性成分である。インスリン分泌促進剤の例は、スルホニルウレア(ＳＵ)、とりわけ膵臓β細胞からのインスリンの分泌を、細胞膜のＳＵ受容体を介してインスリン分泌のシグナルを伝達することにより促進するものであり、トルブタミド；クロルプロパミド；トラザミド；アセトヘキサミド；４−クロロ−Ｎ−[(１−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピラミド)；グリベンクラミド(グリブリド)；グリクラジド；１−ブチル−３−メタニリルウレア；カルブタミド；グリボンウリド；グリピジド；グリキドン；グリソキセピド；グリブチアゾール；グリブゾール；グリヘキサミド；グリミジン；グリピンアミド；フェンブタミド；およびトリルシクロアミド、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
インスリン分泌促進剤は、さらに、短時間作用型インスリン分泌促進剤、例えば、式
【化１０】
2006522767.tif 000011
の新規フェニルアラニン誘導体ナテグリニド[Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)−Ｄ−フェニルアラニン](参照ＥＰ１９６,２２２およびＥＰ５２６,１７１)；レパグリニド[(Ｓ)−２−エトキシ−４−｛２−[[３−メチル−１−[２−(１−ピペリジニル)フェニル]ブチル]アミノ]−２−オキソエチル｝安息香酸−  参照ＥＰ５８９,８７４]；カルシウム(２Ｓ)−２−ベンジル−３−(ｃｉｓ−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル)−プロピオネート二水和物(ミチグリニド  −  参照ＥＰ５０７,５３４)；さらに、グリメピリド(参照ＥＰ３１,０５８)のようなＳＵの新世代の代表；および遊離形または薬学的に許容される塩形を含む。
【００６４】
本明細書で使用する、インスリン分泌促進剤は、長時間作用型ＤＰＰ−IV阻害剤、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アゴニストを含む。
【００６５】
ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活性かを担う。より特に、ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それにより、ＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短くする。ＧＬＰ−１は膵臓インスリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコース処理に直接優れた効果を有する。
【００６６】
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性であるか、または、好ましくは、非ペプチド性である。ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も一般的におよび具体的に、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に記載され、いずれの場合も特に特許請求の範囲の化合物および作業実施例の最終産物、最終産物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本願に包含させる。好ましいのは、各々ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に記載の化合物である。
【００６７】
ＧＬＰ−１はインスリン分泌性タンパク質であり、例えば、W.E. Schmidt et al. によりDiabetologia 28, 1985, 704-707に、ＵＳ５,７０５,４８３に記載された。
【００６８】
本明細書で使用する“ＧＬＰ−１アゴニスト”なる用語は、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の変異体およびアナログを意味し、それは、特にＵＳ５,１２０,７１２、ＵＳ５,１１８,６６６、ＵＳ５,５１２,５４９、ＷＯ９１／１１４５７およびC. Orskov et al in J. Biol. Chem. 264(1989)12826に記載されている。“ＧＬＰ−１アゴニスト”なる用語は、とりわけＧＬＰ−１(７−３７)のような化合物(その化合物において、Ａｒｇ３６のカルボキシ−末端アミド官能性が、ＧＬＰ−１(７−３６)ＮＨ２の３７位のＧｌｙで置換されている)、ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１(７−３７)および、特に、ＧＬＰ−１(７−３７)ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１(７−３７)、ＭＥＴ８−ＧＬＰ−１(７−３７)および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１を含むそれらの変異体およびアナログを含む。特に好ましいのはまたGreig et al in Diabetologia 42, 1999, 45-50により記載された、ＧＬＰアゴニストアナログエキセンジン−４である。
【００６９】
好ましいインスリン分泌促進剤はレパグリニド、もっとも好ましくはナテグリニドである。
【００７０】
ナテグリニドなる用語は、同様に、ＥＰ５２６,１７１またはＵＳ５,４８８,５１０に各々記載のような結晶修飾を含み、その主題、とりわけ結晶修飾の同定、製造および特徴付け、特に、請求項８から１０の対象(Ｈ−形結晶修飾に関する)ならびにＢ−形結晶修飾に関する対応する記載を、本明細書に引用より包含する。
【００７１】
一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の最新版から、またはデータベース、例えば、Patents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。当業者は、活性剤の同定が十分に可能であり、これらの引用文献に基づいて、同様に、製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて、薬理学適応症および特性を試験できる。
【００７２】
“短時間作用型インスリン分泌促進剤”なる用語は、該薬剤の投与後１時間、好ましくは３０分、もっとも好ましくは２０分以内に最大分泌を達成し、２時間、好ましくは１.５時間より短い生物学的半減期、Ｔ1/2を有する、対応する薬剤を含む。“長時間作用型インスリン分泌促進剤”なる用語は、該薬剤の投与の１時間以上後でインスリンの最大分泌が達成である、対応する薬剤を含む。
【００７３】
好ましいインスリン抵抗性改善剤は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、一塩酸塩である。
【００７４】
とりわけ好ましくは、本発明の好ましいＲＸＲ−アンタゴニストと、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および／またはナテグリニドまたはその薬学的に許容される塩の組み合わせである。
【００７５】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形、例えば、水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含むことが可能である。
【００７６】
組み合わせるべき化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在して、形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物も塩基と塩を形成できる。
【００７７】
式(Ｉ)のＲＸＲ−アンタゴニストのクラス、またはＡＴ１受容体アンタゴニストまたはインスリン分泌促進剤の各々の代表、または、本発明で使用した活性成分の組み合わせの投与により作用される薬理学的特性は、例えば、当分野で既知の対応する薬理学的モデルの使用により、証明できる。当業者は、前記および後記の治療的適応および優れた利点を証明するための、関連する動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
【００７８】
実験の部−生物学
１)インビトロモデル：レポーター遺伝子アッセイ
細胞レベルでのＲＸＲ−アンタゴニストの効果を測定するために、レポーター遺伝子アッセイを使用し、アンタゴニストによる遺伝子発現および制御を評価する。ＲＸＲαホモ二量体のレポーター遺伝子アッセイを、９−ｃｉｓ−レチノイン酸およびＬＧ１００２６８、ＲＸＲ選択的リガンドを使用して行う。ＨＥＫ  ２９３細胞を、ｈＲＸＲα発現ベクターであるｐｃＤＮＡ−ｈＲＸＲαおよびレポータープラスミドであるｐＧＬ３ｐｒｏＣＲＢＰIIでトランスフェクトする。アッセイのために、細胞を９６ウェル組織培養プレートに撒く。翌日、活性化リガンドとしての９−ｃｉｓ−レチノイン酸またはＬＧ１００２６８を、ＲＸＲ−アンタゴニストの存在下または非存在下に添加する。２０−２４時間インキュベーション後、細胞を融解し、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【００７９】
２)インビボモデル：ＫＫＡｙマウス
ＫＫＡｙマウス[Iwatsuka et al., Endocrinol. Jpn., 17: 23-35(1970)]は、重度の肥満および２型糖尿病の特性により特徴付けられる[Herberg et al., Metabolism, 26: 59-99,1970, Hayase et al., Am. J. Physiol., 271: E333-9, 1996]。この動物モデルは、肥満および糖尿病の病因、治療および予防の試験に有用である。
【００８０】
ＲＸＲ−アンタゴニストの効果を、肥満糖尿病ＫＫＡｙマウスにおいて、Yamauchi et al. [J. Clin. Invest., 108: 1001-13, 2001]により記載されたのと類似の方法を使用して測定する。１−２週間、予め高脂肪食を与えた雄８−９週齢ＫＫＡｙマウスを、グループに分ける。ＲＸＲ−アンタゴニストを、食べ物に混ぜて、１−２週間投与する。体重および食事摂取量を投与期間中モニターする。投与後、血液サンプルを採取し、ヘパリン処理血漿サンプルを遠心分離(４℃、１,５００ｇ、１０分)後、血漿パラメーターの測定のために、−８０℃で貯蔵する。本パラメーターは、市販のキットを使用して測定する。
【００８１】
インビボＫＫＡｙスクリーニングで観察されたデータに基づいた、現在までの非常に好ましい化合物は、式(IIIａ)、(IIIｂ)、(IIIｃ)、(IIIｄ)、(IIIｅ)および(IIIｆ)の化合物である。
【００８２】
３)インビトロモデル：ＲＸＲα結合アッセイ
種々の濃度の３Ｈ  ９−ｃｉｓ−ＲＡ(レチノイン酸)を、５０ngの完全長グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)−ヒトＲＸＲαありまたはなしで、１８時間、４℃で、２００μl結合緩衝液中、連続回転の条件下でインキュベートする。８０μlの２０％ヒドロキシアパタイト(ＨＡ)スラリー添加後、反応試験管をさらに１５分、４℃でインキュベートし、次いで、２分、１５,０００ｇ力で遠心分離する。回収したＨＡを、２５０μlの緩衝液で３回洗浄し、２５０μlエタノールに再懸濁し、次いで、５mLのシンチレート(scintillate)を含むバイアルに移し、放射活性を測定する。競合的結合アッセイ：競合的結合アッセイを、２０ｔｍの３Ｈ  ９−ｃｉｓ−ＲＡを使用して、例えば、ＨＸ５３１の非存在下(１００％結合)または漸増濃度(１０−１０〜１０−４Ｍ)の存在下に行う。
【００８３】
実験の部−薬理学
本明細書で使用する、医薬製剤は、恒温動物への、経腸、例えば、経口、また直腸、または、非経腸投与のためであり、該製剤は、薬理学的活性化合物を、単独手、または薬学的賦形剤と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物を含む。経腸投与または非経腸投与、また、眼投与のような局所投与用医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、またアンプルのような単位投与形である。これらは、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、可溶化または凍結乾燥法を使用して、製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性成分と固体賦形剤を合わせ、所望により、得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤を添加後に、該混合物または顆粒を錠剤または被覆錠に加工することにより、得ることができる。
【００８４】
前記の医薬組成物は、薬理学的にかつ薬学的に許容される添加剤の添加により製造し得る。薬理学的にかつ薬学的に許容される添加剤の例は、例えば、賦形剤、崩壊剤および崩壊助剤、結合剤、滑剤、被覆剤、着色剤、希釈剤、基剤、溶解剤および溶解助剤、等張剤、ｐＨ修飾剤、安定化剤、推進剤、接着剤などを含む。
【００８５】
活性化合物の投与量は、投与の形態、恒温動物(温血動物)種、年齢および／または個体の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００８６】
本発明の薬学的組み合わせの活性成分の好ましい用量は、治療的有効量、特に、市販のものである。
【００８７】
通常、経口投与の場合、約０.０１mgから約１０００mgの投与量が、例えば体重約７５kgの患者に関して見積もられる。
【００８８】
典型的に、式(Ｉ)のＲＸＲ−アンタゴニストの代表は、適当な投与単位形、例えば、カプセルまたは錠剤の形で提供され、かつ、治療的有効量、例えば約２０から約３２０mgを含み、それを患者に投与し得る。活性成分の投与は、例えば、１日２０mgまたは４０mgの活性成分で開始し、１日８０mgを経由して、さらに、１日１６０mgから１日３２０mgまで増加しながら、１日３回まで行ってよい。好ましくは、活性成分を、１日２回、各々８０mgまたは１６０mgの投与量で投与する。低用量製剤において、２０mgまたは４０mgの用量の活性成分を使用し得る。対応する量を、例えば、朝、昼または晩に摂取し得る。好ましいのは１日２回投与である。
【００８９】
次段落は、典型的に、式(Ｉ)の化合物の薬理学的有効量を含む、代表的製剤(galenic formulation)を記載する。
【００９０】
錠剤：
各々、５０mgの式(Ｉ)の定義にしたがった活性成分、またはその塩を含む錠剤を、下記の通り製造できる：
【表１】
2006522767.tif 000012
【００９１】
活性成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデンプンと混合し、該混合物をゼラチンのエタノール性溶液で湿らせ、篩を通して造粒する。乾燥後、ジャガイモデンプンの残り、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび二酸化珪素を混ぜ入れ、混合物を圧縮して錠剤を形成し、各々１４５.０mgの重さであり、５０.０mgの活性成分を含む；該錠剤は、所望により、用量を細かく合わせるために、割線を備えてよい。
【００９２】
滅菌溶液：
可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含み、３mgの本発明の活性成分またはその塩、例えばナトリウム塩を活性成分として含む、滅菌濾過した水性ゼラチン溶を、無菌条件下で、加熱しながら、防腐剤としてフェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と、１.０mLの溶液が下記の組成となるように混合する：
【表２】
2006522767.tif 000013
【００９３】
注射用滅菌乾燥物質：
活性成分としての、５mgの作業実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを、２０mgのマンニトールおよび可溶化剤として２０％シクロデキストリンを含む、１mLの水溶液に溶解する。溶液を滅菌濾過し、滅菌濾過し、無菌条件下で、２mLアンプルに充填し、しっかり凍結させ、凍結乾燥する。使用前に、凍結乾燥物を１mLの蒸留水または１mLの生理食塩溶液に溶解する。溶液を、筋肉内または静脈内に投与する。この製剤はまたダブルチャンバー注射アンプルに入れてもよい。
【００９４】
フィルム被覆錠：
各々１００mgの本発明の活性成分を含む１００００被覆錠を、下記の通り製造できる：
【表３】
2006522767.tif 000014
【００９５】
活性成分としての、例えば、作業実施例に記載の式(Ｉ)の化合物、５０ｇのトウモロコシデンプンおよびコロイド状ケイ酸を、２５０ｇのトウモロコシデンプンおよび２.２kgの脱塩水からなるデンプンペーストと処理し、湿った塊を作る。湿った塊を、３mmのメッシュサイズの篩を通し、４５℃で３０分、流動床乾燥機で乾燥させる。乾燥した顆粒を、１mmのメッシュサイズを有する篩を通し、３３０ｇのトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびカルボキシメチルナトリウムデンプンからなる予め篩った混合物(１mm篩)と混合し、圧縮して、わずかに両凸の錠剤を形成する。
【００９６】
上記に準じた方法で、実験の部−化学のいずれか一つにしたがった、異なる化合物を含む医薬製剤を製造することも可能である。
【００９７】
実験の部−化学
式(Ｉ)の化合物を、例えば、下記の反応スキームおよび作業実施例に記載の通りに、製造できる。
【００９８】
参考例
一置換テレフタル酸モノメチルエステル
前記の実施例で原料として使用した一置換テレフタル酸モノメチルエステルは、下記段落に記載の通り合成できる。
反応スキーム１：
【化１１】
2006522767.tif 000015
【００９９】
４−ジブロモメチル−３−フルオロ安息香酸(２)
３−フルオロ−４−メチル安息香酸(１、０.１９mol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.４５mol)および過酸化ベンゾイル(９.１mmol)のＣＣｌ４(３６０mL)溶液を、３６時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾取する。残渣をＣＣｌ４で洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、粗４−ジブロモメチル−３−フルオロ安息香酸(２)を得る。
【０１００】
３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸(３)
ＡｇＮＯ３(０.３９mol)の熱いＨ２Ｏ(９０mL)溶液を、粗４−ジブロモメチル−３−フルオロ安息香酸(２、０.１９mol)のエタノール(ＥｔＯＨ)(４８０mL)溶液に、５０℃で１０分にわたり滴下し、次いで混合物を同じ温度で、４５分攪拌する。室温に冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(２００mL)に注ぎ、濾取する。残渣をＥｔＯＨで洗浄し、濾液を約３００mLに濃縮する。混合物を酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)で２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。結晶を濾過により回収し、エーテル／ヘキサン(１：１)で洗浄し、３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸(３)を得る。
【０１０１】
３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルエステル(４)
６０％ＮａＨ(０.１４mol)を、３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸(３、０.１２mol)の乾燥ＤＭＦ(３３０mL)溶液に滴下する。混合物を室温で３０分攪拌する。ヨウ化メチル(０.１４mol)を混合物に滴下する。室温で５時間攪拌後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(約１０００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルエステル(４)を得る。
【０１０２】
２−フルオロテレフタル酸４−メチルエステル(５)
８０％ＮａＣｌＯ２(０.１３mol)のＨ２Ｏ(５０mL)溶液に、粗３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸メチルエステル(４、０.１２mol)およびスルファミン酸(０.１３mol)のＨ２Ｏ(５０mL)およびＣＨ３ＣＮ(１００mL)の溶液を滴下する。１時間攪拌後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液および１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。結晶を濾過により回収し、エーテル／ヘキサン(１：１)で洗浄し、２−フルオロテレフタル酸４−メチルエステル(５)を白色固体として得る。
【０１０３】
３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸ベンジルエステル(６)
６０％ＮａＨ(０.２３mol)を、少しずつ、３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸(３、０.１９mol)の乾燥ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)(５７０mL)溶液に添加する。混合物を室温で４５分攪拌する。臭化ベンジル(０.２３mol)を混合物に滴下する。室温で５時間攪拌後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(約１０００mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸ベンジルエステル(６)を得る。
【０１０４】
２−フルオロテレフタル酸４−ベンジルエステル(７)
８０％ＮａＣｌＯ２(０.１９mol)のＨ２Ｏ(１００mL)溶液を、粗３−フルオロ−４−ホルミル安息香酸ベンジルエステル(６、０.１９mol)およびスルファミン酸(０.１９mol)のＨ２Ｏ(３００mL)およびＣＨ３ＣＮ(１５０mL)の溶液に滴下する。１時間攪拌後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。結晶を濾過により回収し、エーテル／ヘキサン(１：１)で洗浄し、２−フルオロテレフタル酸４−ベンジルエステル(７)を白色固体として得る。
【０１０５】
２−フルオロテレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル(８)
２−フルオロテレフタル酸４−ベンジルエステル(７)(０.１４mol)のＳＯＣｌ２(６０mL)溶液を、８０℃で１時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗４−クロロカルボニル−２−フルオロ安息香酸ベンジルエステルを得る。粗物質のトルエン(３０mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２７mol)のメタノール(ＭｅＯＨ)(２００mL)溶液を１０分にわたり滴下する。１時間攪拌後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗２−フルオロテレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル(８)を得る。
【０１０６】
２−フルオロテレフタル酸１−メチルエステル(９)
粗２−フルオロテレフタル酸４−ベンジルエステル１−メチルエステル(８、０.１４mol)のＥｔＯＨ(２１０mL)およびＥｔＯＡｃ(２１０mL)の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(４.０ｇ)で、水素雰囲気下、室温で５時間処理する。触媒の濾過後、濾液を真空で蒸発させる。結晶を回収し、エーテル／ヘキサン(１：１)で洗浄し、２−フルオロテレフタル酸１−メチルエステル(９)を白色固体として得る。
【０１０７】
別法として、２−フルオロテレフタル酸１−メチルエステル(９)を、１０から、１から５の方法にしたがい、合成できる。
【０１０８】
本発明のベンゾジアゼピン−誘導体は、例えば下記の段落に記載の通りに合積できる。加えて、先行技術で既知の比較例の合成も同様に記載する。
【０１０９】
Ｒ３がＣＯ−Ｒ５である、例えば、式(IIｃ)の化合物の合成：
(２−ニトロフェニル)(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミン
本発明の化合物を、引用により本明細書に包含させるＥＰ９０６,９０７に記載の合成法により得ることができる。出発物質(１１)は、例えば、Ebisawa et al(Chem. Pharm. Bull., 1999, 47(12), 1778-1786)により報告の方法にしたがい、合成できる。
反応スキーム２：
【化１２】
2006522767.tif 000016
【０１１０】
メチル(２−ニトロフェニル)(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミン(Ｒ４＝ＣＨ３)(１２)
６０％ＮａＨ(０.４１mol)を、(２−ニトロフェニル)(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミン(１１、０.２７mol)の乾燥ＤＭＦ(１７７０mL)溶液に、０℃で少しずつ添加し、室温で４５分攪拌する。混合物に、ヨウ化メチル(ＭｅＩ)(３０.６mol)を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌する。反応混合物を氷水(約２５００mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(Ｅｔ２Ｏ)(５×４００mL)で抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ(２×４００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２(１５０ｇ)で処理する。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムにかける。フラッシュカラムクロマトグラフィー(２０００ｇのＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１により、表題化合物(１２)(Ｒ４＝ＣＨ３)を得る。
【０１１１】
Ｎ−メチル−Ｎ−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,２−フェニレン−ジアミン(Ｒ４＝ＣＨ３)(１３)
メチル(２−ニトロフェニル)(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミン(１２)(Ｒ４＝ＣＨ３、０.２６mol)のＥｔＯＨ(３２００mL)溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ(８.９ｇ)で、水素雰囲気下、室温で２.５時間処理する。触媒の濾過後、濾液を蒸発させて、上記ジアミン(１３)(Ｒ４＝ＣＨ３)を得る。
【０１１２】
Ｎ−｛２−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]−フェニル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(１４)
塩化オキサリル(０.４１mol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１８００mL)溶液を、モノ−メチルテレフタレート(０.４１mol)およびピリジン(０.４５mol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(４４００mL)の懸濁液に、１５分にわたり室温で滴下する。５０分、同じ温度で攪拌後、混合物を蒸発させ、真空で乾燥させる。得られた白色粉末をＮ−メチル−Ｎ−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,２−フェニレンジアミン(１３)(Ｒ４＝ＣＨ３、０.２７mol)の乾燥ピリジン(３３０mL)および乾燥トルエン(１２００mL)の溶液に室温で添加する。２０時間攪拌後、混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ(２４００mL)で処理し、濾過する。濾液の層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(２×６００mL)で抽出する。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３(６００mL)および塩水(６００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶液をＳｉＯ２(１８０ｇ)で処理し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムにかける。フラッシュカラムクロマトグラフィー(２０００ｇのＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１)により、エステル(１４)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を得る。
【０１１３】
４−(５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(１５)
Ｎ−｛２−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]フェニル｝テレフタルアミド酸メチルエステル(１４)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、０.２３mol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(１０８mL)溶液を、ポリリン酸(９８０ｇ)で室温で処理し、温度を室温から１１０℃に徐々に５０分にわたり上げ、その間、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸留により除去する。２４時間、１１０℃で攪拌後、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ(３０００mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(４×８００mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(８００mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２(１４０ｇ)で処理し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムにかける。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１６００ｇのＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１)により、エステル(１５)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を黄色固体として得る。
【０１１４】
４−(５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(１５)
Ｎ−メチル−Ｎ−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−１,２−フェニレンジアミン(１３)(０.４８mol)、テレフタル酸モノメチルエステル(０.４８mol)、ＰＯＣｌ３(０.９５mol)の乾燥トルエン(１７５０mL)溶液を、８０℃で４日間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(１５００mL)で希釈する。混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をヘキサンに懸濁する。結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄しエステル(１５)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を黄色固体として得る。
【０１１５】
４−(２−ブロモ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(１６)
４−(５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(１５)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、５.７８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６０mL)溶液を、三臭化ピリジウム(６.３６mmol)で、窒素雰囲気下、室温で一晩処理する。反応混合物を水性Ｎａ２ＳＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を２回１０％Ｎａ２ＳＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１)で精製し、臭化物(１６)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を得る。
【０１１６】
４−(２−アセチル−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３)(１９)
４−(２−ブロモ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(１６、Ｒ５＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、１.９mmol)、ブチルビニルエーテル(４.８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０５８mmol)、ＤＰＰＰ(０.１１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２.３mmol)、Ｈ２Ｏ(０.３mL)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を、１２０℃で１.５時間、窒素雰囲気下攪拌する。室温に冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１から３：１)で精製し、エステル(１９)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３)を黄色固体として得る。
【０１１７】
４−[５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボラン−２−イル)−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル]安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(１７)
４−(２−ブロモ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(１６)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、４.８mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(５.８mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.１５mmol)およびＫＯＡｃ(１４mmol)のジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)(２０mL)中の混合物を、９０℃で３.５時間、窒素雰囲気下攪拌する。室温に冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１から４：１)で精製し、エステル(１７)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を黄色固体として得る。
【０１１８】
４−[２−(４−クロロベンゾイル)−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル]安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝４−クロロフェニル)(１９)
４−[５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル]安息香酸メチルエステル(１７)(Ｒ５＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、０.８９mmol)およびフェニルボロン酸(１.８mmol)のＴＨＦ(＝テトラヒドロフラン)／ＭｅＯＨ(４：３、１４mL)溶液を、２Ｎ  ＨＣｌ(１４mL)で処理する。５時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１から１：１)で精製し、フェニルボロン酸が混じった１２−(４−メトキシカルボニルフェニル)−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−２−ボロン酸(１８)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を得る。
【０１１９】
上記ボロン酸、４−クロロベンゾイルクロライド(１.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０４０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.０mmol)のトルエン(２０mL)中の混合物を、９０℃で９時間、窒素雰囲気下攪拌する。室温に冷却後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１)で精製し、エステル(１９)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝４−クロロフェニル)を黄色固体として得る。
【０１２０】
４−(２−アセチル−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５−]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３)(２０)
４−[５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル]安息香酸メチルエステル(１９)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３、０.９０mmol)のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(３：１、４mL)溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ(１mL)で処理し、混合物を１２時間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体を濾過により回収し、エーテル／ヘキサン(１：１０)で洗浄し、安息香酸(２０)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３)を黄色固体として得る：
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.06(3H, t), 1.14(3H, s), 1.27(3H, s), 1.32(3H, s), 1.61-1.70(4H, m), 2.59(3H, s), 3.30(3H, s), 6.89(1H, s), 6.93(1H, s), 7.01(1H, d), 7.79(1H, dd), 7.89(1H, d), 7.93(2H, d), 8.16(2H, d); 1H-NMR(DMSO-d6)δ: 0.91(3H, t), 1.01(3H, s), 1.15(3H, s), 1.19(3H, s), 1.45-1.55(4H, m), 2.44(3H, s), 3.16(3H, s), 6.77(1H, s), 6.98(1H, s), 7.07(1H, d), 7.63-7.69(2H, m), 7.72(1H, d), 7.93(2H, d), 13.03(1H, br)。
【０１２１】
反応スキーム３：
【化１３】
2006522767.tif 000017
４−アミノ−３−ニトロアセトフェノン(２１)を、Thomas C. Kuhler et al(Journal of Medicinal Chemistry., 1998, 41(11), 1777-1788)またはＷＯ９６／３３１９１により報告の方法にしたがい、合成する。
【０１２２】
３−ニトロ−４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ)アセトフェノン(２２)
６−ブロモ−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(４８mmol)および４−アミノ−３−ニトロアセトフェノン(２１)(４４mmol)のＴＨＦ(１３０mL)溶液に、Ｋ３ＰＯ４−ｎＨ２Ｏ(６５mmol)、２−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(２.２mmol)、Ｐｄ２(ｂｄａ)３(１.１mmol)を室温で添加する。反応混合物を７０℃で１７時間加熱する。冷却後、混合物をCeliteを通して濾過する。濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、アセトフェノン(２２)を得る。
【０１２３】
４−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]−３−ニトロアセトフェノン(Ｒ４＝ＣＨ３)(２３)
６０％ＮａＨ(１１mmol)を、３−ニトロ−４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ)アセトフェノン(２２、１１mmol)の乾燥ＤＭＦ(３６mL)に少しずつ添加し、室温で４５分攪拌する。混合物に、ＭｅＩ(１２mmol)を滴下し、混合物を室温で１４時間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２(１２ｇ)で処理する。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムにかける。フラッシュカラムクロマトグラフィー(２００ｇのＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１)により、アセトフェノン(２３)(Ｒ４＝ＣＨ３)を得る。
【０１２４】
３−アミノ−４−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノアセトフェノン(Ｒ４＝ＣＨ３)(２４)
ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ(２１mmol)を、４−[メチル−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]−３−ニトロアセトフェノン(２３)(Ｒ４＝ＣＨ３、４.３mmol)のＥｔＯＡｃ(３０mL)に添加し、混合物を８０℃で１時間加熱する。冷却後、反応混合物に、破砕氷および１Ｎ  ＮａＯＨ(５５mL)を連続して添加する。反応混合物をCelite(９ｇ)を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をヘキサンで洗浄し、アミン(２４)(Ｒ４＝ＣＨ３)を得る。
【０１２５】
Ｎ−｛５−アセチル−２−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]フェニル｝−３−フルオロテレフタルアミド酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ)(２５)
塩化オキサリル(６.７mmol)を、２−フルオロテレフタル酸４−メチルエステル(６.２mmol)、１滴のＤＭＦの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(３０mL)溶液の溶液に、室温で滴下する。２時間攪拌後、混合物を真空で濃縮する。得られたＴＨＦ(１５mL)中の残渣を、３−アミノ−４−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノアセトフェノン(２４)Ｒ４＝ＣＨ３、５.６mmol)、乾燥トリエチルアミン(７.３mmol)の乾燥ＴＨＦ(３５mL)溶液に、室温で滴下する。２時間攪拌後、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶液を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(１００ｇのＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から４：１)で精製し、エステル(２５)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ)を得る。
【０１２６】
４−(２−アセチル−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−３−フルオロ安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ)(１９)
Ｎ−｛５−アセチル−２−[メチル(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]フェニル｝−３−フルオロテレフタルアミド酸メチルエステル(２５)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ、０.５７mmol)の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(０.５mL)溶液を、ポリリン酸(５ｇ)で室温で処理し、温度を室温から１２０℃に徐々に上げる。１２０℃で１時間攪拌後、混合物を室温に冷却し、破砕氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。抽出物をＳｉＯ２(１.５ｇ)で処理し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムにかける。フラッシュカラムクロマトグラフィー(１５ｇのＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１から２：１)により、エステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ)(１９)を得る。
【０１２７】
４−(２−アセチル−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−３−フルオロ安息香酸(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ)(２０)
４−(２−アセチル−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−３−フルオロ安息香酸メチルエステル(１９)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ、０.２５mmol)の、ＴＨＦ(２.５mL)およびＭｅＯＨ(０.１４mL)の混合物中の溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.４１mL)で処理し、混合物を１２時間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、酸(２０)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝３−Ｆ)を黄色固体として得る：1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.00(6H, s), 1.26(6H, s), 1.53-1.62(4H, m), 2.55(3H, s), 3.29(3H, s), 6.75(1H, s), 7.03(1H, s), 7.18(1H, d), 7.71(1H, d), 7.75(1H, d), 7.81(1H, dd), 7.90-7.98(2H, m), 13.47(1H, br)。
【０１２８】
上記と類似の方法により、下記のアナログを製造する。
【０１２９】
４−(２−アセチル−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−２−フルオロ安息香酸(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝２−Ｆ)(２０ａ)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.04(3H, s), 1.14(3H, s), 1.25(3H, s), 1.30(3H, s), 1.56-1.65(4H, m), 2.55(3H, s), 3.27(3H, s), 6.94(1H, s), 7.10(1H, s), 7.17(1H, d), 7.54(1H, dd), 7.66(1H, dd), 7.78(1H, dd), 7.81(1H, d), 7.96(1H, dd), 13.46(1H, br)。
【０１３０】
４−(２−アセチル−５−エチル−７,７,１０,１０−テトラ(teta)メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸、(Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５、Ｚ＝Ｈ)(２０ｂ)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.13(3H, s), 1.24(3H, s), 1.26(3H, t), 1.36(3H, s), 1.41(3H, s), 1.66-1.76(4H, m), 2.66(3H, s), 3.77-3.84(2H, m), 3.90-3.98(1H, m), 7.02(1H, s), 7.18(1H, s), 7.29(1H, d), 7.86-7.90(2H, m), 7.96(2H, d), 8.16(2H, d), 13.19(1H, br)。
【０１３１】
４−(２−アセチル−５−エチル−７,７,１０,１０−テトラ(teta)メチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−３−フルオロ安息香酸(Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５、Ｚ＝３−Ｆ)(２０ｃ)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.01(6H, s), 1.18(3H, t), 1.23(3H, s), 1.28(3H, s), 1.55-1.62(4H, m), 2.55(3H, s), 3.64-3.75(2H, m), 3.86-3.94(1H, m), 6.78(1H, s), 7.02(1H, s), 7.19(1H, d), 7.72(1H, d), 7.77(1H, d), 7.82(1H, dd), 7.90 - 7.97(2H, m), 13.39(1H, br)。
【０１３２】
上記の方法を、適当な出発物質および条件を使用して繰り返し、下記化合物を得る。
【０１３３】
【表４】
2006522767.tif 000018
【０１３４】
Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がＣ３−Ｃ７−アルケニル、Ｃ３−Ｃ７−アルキニル、またはＣ２−Ｃ７−アルカノイルである、例えば、式(IIｃ)の化合物の合成：
反応スキーム４：
【化１４】
2006522767.tif 000019
【０１３５】
４−(７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(２６)；および
４−(７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(２７)
４−(７,７,１０,１０−テトラメチル−５−プロピル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(１５)(Ｒ４＝Ｃ３Ｈ７、１０mmol)の２５％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ(３５mL)溶液を、９０℃で１７時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１から０：１)で精製し、エステル(２６)および酸(２７)を得る。
【０１３６】
４−(５−アセチル−７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(Ｒ８＝ＣＨ３)(２９)
４−(７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(２７)(０.４７mmol)およびピリジン(１.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(４mL)溶液を、アセチルクロライド(１.０mmol)で処理し、室温で６時間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ、３０−１００％勾配ＣＨ３ＣＮ)で精製し、酸(２９)を得る。
【０１３７】
４−(５−アリル−７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(Ｒ４＝アリル)(２８)
６０％ＮａＨ(４.２mmol)を、４−(７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(２７)(１.９mmol)の乾燥ＤＭＦ(７mL)に少しずつ添加し、室温で４５分攪拌する。臭化アリル(９.４mmol)およびＫＩ(４.２mmol)を混合物に添加する。１３時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させて、粗４−(５−アリル−７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸アリルエステルを得る。
【０１３８】
上記粗物質のＤＭＦ(１０mL)溶液を、２Ｎ  ＮａＯＨ(２mL)で処理し、混合物を１６時間攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ(０.１％ＴＦＡ、３０−１００％勾配ＣＨ３ＣＮ)で精製し、酸(２８)(Ｒ４＝アリル)を得る。
【０１３９】
上記の方法を、適当な出発物質および条件を使用して繰り返し、下記化合物を得る。
【０１４０】
【表５】
2006522767.tif 000020
【０１４１】
Ｒ３がシアノである、例えば、式(IIｃ)の化合物の合成：
反応スキーム５：
【化１５】
2006522767.tif 000021
【０１４２】
３−ニトロ−４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル(３０)
６−ブロモ−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン(６１.３mmol)および４−アミノ−３−ニトロベンゾニトリル(６１.３mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、ＮａＯｔＢｕ(６７.４mmol)、２−(ｔ−ブチルホスフィノ)ビフェニル(６.１３mmol)およびＰｄ２(ｂｄａ)３(３.０６mmol)を室温で添加する。反応混合物を８０℃で２時間加熱する。冷却後、混合物をCeliteを通して濾過する。濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をヘキサンおよびＥｔＯＡｃ(８：１)の混合物で洗浄し、(３０)を得る。
【０１４３】
４−[メチル−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル(Ｒ４＝ＣＨ３)(３１)
ＮａＨ(６０％、６.４４mmol)を、３−ニトロ−４−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルアミノ)ベンゾニトリル(３０、Ｒ４＝ＣＨ３、４.２９mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に０℃で滴下する。反応混合物をゆっくり室温に温め、１時間攪拌する。混合物に、ＭｅＩ(６.４４mmol)を滴下し、反応混合物を室温で５時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をヘキサンで洗浄し、(３１)(Ｒ４＝ＣＨ３)を得る。
【０１４４】
３−アミノ−４−[メチル−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]ベンゾニトリル(Ｒ４＝ＣＨ３)(３２)
ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ(０.１７mol)を、４−[メチル−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]−３−ニトロベンゾニトリル(３１)(Ｒ４＝ＣＨ３、３４.０mmol)のＥｔＯＡｃ(１２５mL)溶液に添加し、混合物を８０℃で１時間加熱する。冷却後、反応混合物に、６Ｎ  ＮａＯＨ(１２０mL)、Ｈ２Ｏ(１５０mL)およびＥｔＯＡｃ(１５０mL)を連続して添加する。反応混合物をCelite(２５ｇ)を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をヘキサンで洗浄し、(３２)(Ｒ４＝ＣＨ３)を得る。
【０１４５】
４−(２−シアノ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザ−ベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(３３)
３−アミノ−４−[メチル−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)アミノ]ベンゾニトリル(３２)(Ｒ４＝ＣＨ３、３０.０mmol)、テレフタル酸モノメチルエステル(３０.０mmol)、ＰＯＣｌ３(６９.０mmol)およびトルエン(２００mL)の混合物を、８０℃で３日間加熱する。冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(１００mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１)で精製し、(３３)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を得る。
【０１４６】
４−(２−シアノ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)(３４)
４−(２−シアノ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸メチルエステル(３３)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ、１２.３mmol)のＤＭＦ(１５mL)およびＴＨＦ(４５mL)中の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ(１８.５mmol)を室温で添加する。反応混合物を同じ温度で、１日攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ(３０mL)で酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させる。得られた固体をヘキサンおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、(３４)(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝Ｈ)を得る：1H-NMR(CDCl3)δ: 1.08(3H, s), 1.15(3H, s), 1.28(3H, s), 1.32(3H, s), 1.61-1.72(4H, m), 3.28(3H, s), 6.90(1H, s), 6.93(1H, s), 6.99(1H, d), 7.41(1H, dd), 7.57(1H, d), 7.90(2H, d), 8.17(2H, d)。
【０１４７】
上記と類似の方法により、下記アナログを製造する。
【０１４８】
４−(２−シアノ−５−エチル−７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)安息香酸(Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５、Ｚ＝Ｈ)(３４ａ)
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(3H, s), 1.16(3H, s), 1.26(3H, t), 1.27(3H, s), 1.31(3H, s), 1.62-1.71(4H, m), 3.59-3.82(2H, m), 6.90(1H, s), 6.92(1H, s), 7.00(1H, d), 7.42(1H, dd), 7.59(1H, d), 7.92(2H, d), 8.18(2H, d)。
【０１４９】
４−(２−シアノ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザ−ベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−２−フルオロ−安息香酸(Ｒ４＝ＣＨ３、Ｚ＝２−Ｆ)(３４ｂ)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.05(3H, s), 1.13(3H, s), 1.26(3H, s), 1.29(3H, s), 1.56-1.69(4H, m), 3.26(3H, s), 6.95(2H, s), 7.09(1H, s), 7.22(1H, d), 7.50(1H, dd), 7.63-7.68(3H, d), 7.92(1H, t), 13.47(1H, br s)。
【０１５０】
４−(２−シアノ−５−エチル−７,７,１０,１０−テトラメチル−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５Ｈ−５,１３−ジアザベンゾ[４,５]−シクロヘプタ[１,２−ｂ]ナフタレン−１２−イル)−３−フルオロ−安息香酸(Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５、Ｚ＝３−Ｆ)(３４ｃ)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.08(3H, s), 1.10(3H, s), 1.24(3H, t), 1.31(3H, s), 1.35(3H, s), 1.57-1.73(4H, m), 3.68-3.79(1H, m), 3.92-4.06(1H, m), 6.87(1H, s), 7.11(1H, s), 7.32(1H, d), 7.68-7.82(3H, m), 7.99-8.04(2H, m), 13.53(1H, br s)。
【０１５１】
Ｎ−アリル誘導体の場合(３８)、化合物は、下記スキームに示すように、適当な出発物質を使用して得ることができる。
反応スキーム６：
【化１６】
2006522767.tif 000022
【０１５２】
上記の方法を、適当な出発物質および条件を使用して繰り返し、下記化合物を得る。
【０１５３】
【表６】
2006522767.tif 000023
【国際調査報告】
2006522767.tif 000029
2006522767.tif 000030
2006522767.tif 000031
2006522767.tif 000032