(57)【要約】結晶及び無定形形態の、式Ｉの19-ノルプロゲステロン及びその中間体の製造方法。【化１】2006519255.tif 000042
2006519255.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物である17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン
【化１】
2006519255.tif 000015
の製造方法であって、
（ｉ）式ＩＩ
【化２】
2006519255.tif 000016
の化合物の17α-ヒドロキシ基をアセチル化して、式ＩＩＩ
【化３】
2006519255.tif 000017
の化合物を製造すること；
（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物の3-ケト基をケタール化して、式ＩＶ
【化４】
2006519255.tif 000018
の化合物を製造すること；
（ｉｉｉ）式ＩＶの化合物をエポキシ化して、式Ｖ
【化５】
2006519255.tif 000019
の化合物を製造すること；
（ｉｖ）式Ｖの化合物をN,N-ジメチルアミノフェニル反応剤と反応させて、式ＶＩ
【化６】
2006519255.tif 000020
の化合物を製造すること；及び
（Ｖ）式ＶＩの化合物を脱ケタール化及び脱水すること；
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＶ
【化７】
2006519255.tif 000021
の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式ＩＩ
【化８】
2006519255.tif 000022
の化合物の17α-ヒドロキシ基をアセチル化して、式ＩＩＩ
【化９】
2006519255.tif 000023
の化合物を製造すること；及び
（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物の3-ケト基をケタール化すること； 
を含む方法。
【請求項３】
式ＩＶ
【化１０】
2006519255.tif 000024
の化合物を、式 (Me)2NC6H4MgX（式中、Ｘはハロゲンである）のグリニャール試薬及びハロゲン化第一銅を含むN,N-ジメチルアミノフェニル反応剤と反応させることを含む、式Ｖ
【化１１】
2006519255.tif 000025
の化合物の製造方法。
【請求項４】
ハロゲン化第一銅の量が、エポキシドに対し等モル量未満である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
N,N-ジメチルアミノフェニル反応剤が、塩化第一銅の存在下、p-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンとマグネシウムとの反応により調製される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
グリニャール試薬が、エポキシドに対し約２倍以下のモル量で提供される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩ
【化１２】
2006519255.tif 000026
の化合物を脱ケタール化及び脱水することを含む、式Ｉ
【化１３】
2006519255.tif 000027
の化合物の製造方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物を精製して、約183℃〜約185℃の融点を有する結晶形を製造することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アセチル化工程が、式ＩＩの化合物を、無水トリフルオロ酢酸、酢酸及びp-トルエンスルホン酸から調製される混合物と反応させることにより行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
無水トリフルオロ酢酸のモル量が、酢酸のモル量及び式ＩＩの化合物のモル量にほぼ等しい、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
無水トリフルオロ酢酸と酢酸のモル量が、式ＩＩの化合物のモル量の約２０倍以上までである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アセチル化工程が、式ＩＩの化合物を、無水トリフルオロ酢酸、酢酸及びp-トルエンスルホン酸から調製される混合物と反応させることにより行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
無水トリフルオロ酢酸のモル量が、酢酸のモル量及び式ＩＩの化合物のモル量にほぼ等しい、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
無水トリフルオロ酢酸及び酢酸のモル量が、式ＩＩの化合物のモル量の約２０倍以上までである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩの化合物が、式Ｖ
【化１４】
2006519255.tif 000028
の化合物をN,N-ジメチルアミノフェニル反応剤と反応させることにより製造される、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｖの化合物が、式ＩＶ
【化１５】
2006519255.tif 000029
の化合物をエポキシ化することにより製造される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＶの化合物が、式ＩＩＩ
【化１６】
2006519255.tif 000030
の化合物の3-ケト基をケタール化することにより製造される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩＩの化合物が、17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン（式ＩＩの化合物）
【化１７】
2006519255.tif 000031
をアセチル化することにより製造される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン（化合物ＩＩ）
【化１８】
2006519255.tif 000032
をアセチル化することを含む、式ＩＩＩ
【化１９】
2006519255.tif 000033
の化合物の製造方法。
【請求項２０】
式ＩＩＩ
【化２０】
2006519255.tif 000034
の化合物の3-ケト基をケタール化することを含む、式ＩＶ
【化２１】
2006519255.tif 000035
の化合物の製造方法。
【請求項２１】
式Ｖ
【化２２】
2006519255.tif 000036
の化合物をN,N-ジメチルアミノフェニル反応剤と反応させることを含む、式ＶＩ
【化２３】
2006519255.tif 000037
の化合物の製造方法。
【請求項２２】
式ＩＩＩの化合物（17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン）。
【化２４】
2006519255.tif 000038
【請求項２３】
式ＩＶの化合物（3,3-エチレンジオキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-5(10),9(11)-ジエン-3,20-ジオン）。
【化２５】
2006519255.tif 000039
【請求項２４】
式Ｖの化合物（3,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-9(11)-エン-20-オン）。
【化２６】
2006519255.tif 000040
【請求項２５】
式ＶＩの化合物（3,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-17α-アセトキシ-11β-４-(N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン）。
【化２７】
2006519255.tif 000041
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2003年2月28日出願の米国仮特許出願No. 60/451,096の利益を主張し、該出願の開示は引用により含まれるものとする。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的にステロイドに関し、特に17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンの製造方法、それらの方法において有用な中間体及びそのような中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
式Ｉ
【０００４】
【化１】
2006519255.tif 000003
【０００５】
で表される化合物である17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンは、周知のステロイド、より具体的には19-ノルプロゲステロンであり、抗プロゲステロン活性及び抗グルココルチコイド活性を有する。この化合物及びその製造方法は、米国特許No. 4,954,490、5,073,548及び5,929,262（‘262特許）に記載されている。
【０００６】
‘262に記載された19-ノルプロゲステロンの製造方法を、図１に再現する。この方法は、酸触媒存在下、エチレングリコール及びトリエチルオルトホルメートとの反応により、ジエノン、即ち17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンＩＩを、ビス−ケタール化合物Ａに変換することにより開始する。次いで、このビス−ケタール化合物Ａを、二塩基性リン酸ナトリウム存在下、ヘキサフルオロアセトン/H2O2を用いてエポキシ化し、式Ｂのエポキシド化合物を得る。次いで、当該エポキシドは、銅（Ｉ）存在下、4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリンとマグネシウムとの反応によって生成する銅（Ｉ）で触媒されるグリニャール試薬を用いる共役開環を受けて、化合物Ｃを得る。次いで、加水分解／脱水方法を用い化合物Ｃを化合物Ｄに変換し、これをアセチル化して、所望の式Ｉの19-ノルプロゲステロン（図１の化合物Ｉとして示される）を製造する。
【０００７】
上記方法は式Ｉの19-ノルプロゲステロンを製造するのに用いることができるが、該方法にはいくつかの欠点が内在する。より具体的には、上記方法は所望の19-ノルプロゲステロンの市販量の製造には容易に受け入れられない処理ステップを含む。‘262特許に記載された方法は、例えば、完全には進行しない（最良でも収率はほんの６０％）ビス−ケタール化合物の形成を必要とし、そしてビス−ケタール生成物の精製のため広範なクロマトグラフィー分離を含む。ビス−ケタールの脱保護もまた定量的ではない。これらの欠点の結果として、この公知プロセスによって得られる全収率は比較的低い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の観点から、式Ｉの19-ノルプロゲステロンとその中間体のより効率的な製造プロセス、特に、比較的多くかつ高純度の量でこれらの化合物を結果として製造するプロセスの必要性が存在する。本発明の目的は、このような方法を提供することである。本発明のこの及び他の目的及び利点、並びに更なる本発明の特徴は、本明細書で与えられる本発明の説明から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉの19-ノルプロゲステロンの製造方法及びその中間体を提供する。本方法は、現在利用できる方法より効率的であり、比較的多くかつ高純度の量でこのような化合物を提供する。
【００１０】
式Ｉの19-ノルプロゲステロンの製造に関し、本発明は、式ＩＩ
【００１１】
【化２】
2006519255.tif 000004
【００１２】
の化合物のヒドロキシ基をアセチル化して、式ＩＩＩ
【００１３】
【化３】
2006519255.tif 000005
【００１４】
の化合物を得ること、
式ＩＩＩの化合物の3-カルボニル基をケタール化して、式ＩＶ
【００１５】
【化４】
2006519255.tif 000006
【００１６】
の化合物を得ること、
式ＩＶの化合物をエポキシ化して、式Ｖ
【００１７】
【化５】
2006519255.tif 000007
【００１８】
の5α,10α-エポキシド化合物を得ること、
式Ｖの化合物をN,N-ジメチルアミノフェニル反応剤と反応させて、式ＶＩ
【００１９】
【化６】
2006519255.tif 000008
【００２０】
の化合物を得ること、及び
式ＶＩの化合物を脱ケタール化及び脱水して、式Ｉの化合物を得ることを含む。上記方法に従うことにより、比較的高い収率かつ高純度レベルで所望の19-ノルプロゲステロンを得ることができる。上記のように、本発明の別の観点は、式Ｉの19-ノルプロゲステロンの製造に有用な幾つかの中間体、例えば、中間体ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの製造方法、並びにある中間体を別の中間体に変換する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物（即ち、17α-アセトキシ-11β-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン）の製造方法を提供する。
【００２２】
【化７】
2006519255.tif 000009
【００２３】
好ましくは、本発明の方法で使用する出発物質は、式ＩＩの化合物（即ち、17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン）である。
【００２４】
【化８】
2006519255.tif 000010
【００２５】
この化合物は、‘262特許に記載の方法などの以前から公知の合成方法により得ることができる。
【００２６】
本発明に従って、式ＩＩの化合物の17-ヒドロキシ基が保護される。好ましくは、17-ヒドロキシ基がアセチル化されて、式ＩＩＩの化合物（即ち、17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン）が形成される。
【００２７】
【化９】
2006519255.tif 000011
【００２８】
どんな適切なアセチル化剤も使用できる。例えば、酢酸、塩化アセチル、無水物（例えば、無水酢酸）若しくは酢酸の混合無水物、それらの組合せなどを使用できる。無水トリフルオロ酢酸/酢酸混合物を用いる混合無水物方法を使用するのが有利である。ｐ−トルエンスルホン酸は触媒として使用できる。
【００２９】
望ましくは、無水トリフルオロ酢酸のモル量は、酢酸のモル量及び式ＩＩの化合物のモル量とほぼ等しいか、より多い。好ましくは、無水トリフルオロ酢酸と酢酸のモル量は、式ＩＩの化合物のモル量の約２０倍以上までである。
【００３０】
アセチル化反応における適切な溶媒の例として、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン (THF)、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサンなどが挙げられ、好適な溶媒としてジクロロメタンが挙げられるが、これらに限定されない。反応の間、反応物は約-10℃〜約30℃の温度で維持され、最も好ましくは約0℃の温度で維持されることが有利である。
【００３１】
アセチル化反応が完了すると、反応混合物は冷却され、塩基（例えば、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又は別の適切な塩基）の滴下によって中和される。好ましくは、混合物は水酸化アンモニウム溶液で中和される。次いで、混合物は水で希釈され、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）で抽出される。抽出溶液からの結晶化により、式ＩＩＩの化合物を収率62％で得ることができる。
【００３２】
式ＩＩＩの化合物の製造後、該化合物の3-カルボニル基はケタール化されて、式ＩＶの化合物（即ち、3,3-エチレンジオキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-5(10),9(11)-ジエン-20-オン）が得られる。
【００３３】
【化１０】
2006519255.tif 000012
【００３４】
ケタール化工程は、どんな適切な方法でも行うことができるが、好ましくは、酸の存在下、式ＩＩＩの化合物をジオールと反応させることにより行われる。
【００３５】
ケタールの形成を触媒するために、どんな適切な酸も上記反応で使用できる。この目的のための適切な酸として、有機酸と無機酸が挙げられる。好ましくは、ケタール形成の触媒には有機酸が用いられる。有機酸を用いる場合、好ましくは、硫黄ベースの有機酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸から選択され、トルエンスルホン酸が最も好ましい。
【００３６】
ケタール形成には、どんな適切なジオールも使用できる。ジオールは、ケタール形成を有利に行うように、ケタール化されるカルボニル基に対して過剰に与えられる。好ましくは、ケタール化工程で使用されるジオールはエチレングリコールである。
【００３７】
ケタール化反応から水を化学的に除去し、反応を完了させるために、上記反応において適切な水捕捉剤を使用できる。適切な水捕捉剤として、例えば、オルトエステル、特にオルトホルメートエステルが挙げられ、それらは高収率を与える点で有利である。好適なオルトホルメートエステルとして、トリイソブチルオルトホルメート、トリイソプロピルオルトホルメート及びトリエチルオルトホルメートが挙げられ、トリエチルオルトホルメートが最も好ましい。
【００３８】
ケタール化反応は、好ましくは、溶媒（好ましくはハロゲン化溶媒）の存在下で行われる。適切なハロゲン化溶媒として、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びトリクロロエタンが挙げられ、好適な溶媒はジクロロメタンである。
【００３９】
式ＩＶの化合物は、どんな適切な精製方法を用いても精製できるが、好ましくは、酢酸エチルからの結晶化により精製される。沸騰酢酸エチルからのケタール化生成物の再結晶により、式ＩＶの化合物が定量的収率で得られる。モノ−ケタール化の高収率は、‘262特許の方法に従ったビス−ケタール化で達成された60％以下の収率と極めて対照的である。更に、面倒なクロマトグラフィーの必要が無く、純粋なモノ−ケタール中間体の単離が効率的に達成できる。
【００４０】
次いで、式ＩＶの化合物はエポキシ化されて、式Ｖの9,11-不飽和 5α,10α-エポキシド（即ち、3,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-9(11)-エン-20-オン）が形成される。
【００４１】
【化１１】
2006519255.tif 000013
【００４２】
エポキシ化反応は、どんな適切なエポキシ化方法を用いても行うことができるが、好ましくは、無機塩基の存在下、式ＩＶの化合物をハロゲン化アセトン及び過酸化物と反応させることによって達成される。どんな適切な過酸化物又は過酸もこの反応で使用できる。適切な過酸化物の例として、過酸化水素、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化ベンゾイル及び過酸化アセチルが挙げられ、好適な過酸化物は過酸化水素水溶液であり、最も好適には３０重量％過酸化水素水である。
【００４３】
ハロゲン化アセトンは、所望の結果を与えるどんな適切なアセトンであってもよい。好ましくは、ヘキサハロゲン化アセトン、例えば、ヘキサフルオロアセトン、ヘキサクロロアセトン又はヘキサブロモアセトンが用いられ、ヘキサフルオロアセトンが好適である。
【００４４】
該反応は、好ましくは、無機塩基（最も好ましくは、リン酸塩塩基又は炭酸塩（又は重炭酸塩）塩基）の存在下で行われる。適切なリン酸塩塩基の例として、二塩基性及び三塩基性のリン酸ナトリウム及びリン酸カリウムが挙げられる。適切な炭酸塩塩基として、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、並びに重炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。最も好ましくは、エポキシ化反応は二塩基性リン酸ナトリウムの存在下で行われる。３０重量％過酸化水素及びヘキサフルオロアセトンと組合せて二塩基性リン酸ナトリウムを使用することが特に好適である。
【００４５】
エポキシ化反応は、溶媒（好ましくは、ハロゲン化溶媒）の存在下で行うことが更に有利である。適切なハロゲン化溶媒として、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びトリクロロエタンが挙げられ、最も好ましい溶媒はジクロロメタンである。
【００４６】
式Ｖの化合物は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、イソブチルエーテル及びｎ−ブチルエーテル、好ましくはジエチルエーテルを用いて結晶化してもよい。
【００４７】
本発明に従って17α-アセトキシ中間体(化合物ＩＶ)を用いると、5α,10α-エポキシド  対  5β,10β-エポキシドの立体選択性は7:1であった。対照的に、‘262特許の方法に従ってビス−ケタール（図１の化合物Ａ）を用いると、5α,10α-エポキシドと5β,10β-エポキシドの3:1混合物が得られた。本発明に従って得られるα-エポキシドとβ-エポキシドの比は有利なことに高いので、クロマトグラフィーによる所望の5α,10α-エポキシド生成物の単離は必要ない。
【００４８】
ケタール保護基の形成後、式ＶＩの化合物のエポキシドは共役開環反応を受け、N,N-ジメチルアミノフェニル官能基は、好ましくは、C11のアキシアル位で置換されてもよく、式ＶＩの化合物（即ち、3,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-17α-アセトキシ-11β-4-(N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン）が得られる。
【００４９】
【化１２】
2006519255.tif 000014
【００５０】
上記反応は、好ましくは、式Ｖの化合物を、ハロゲン化第一銅（例えば、塩化第一銅）の存在下、p-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン及びマグネシウムの反応から調製されるグリニャール試薬と反応させることによって行われる。反応は、溶媒の存在下で行われることが更に有利である。例えば、溶媒は乾燥THF又はエーテル（ジエチルエーテルなど）であってもよく、好適な溶媒は乾燥THFである。
【００５１】
驚くべきことに、この反応スキームが行われる場合、‘262特許で開示された17α-ヒドロキシエポキシド原料（図１のエポキシドB）の変換において必要なグリニャール試薬の量と比べて、より少ない量のグリニャール試薬しか必要でないことがわかった。例えば、本発明に従ってエポキシドに対し約２倍過剰のグリニャール試薬を用いて反応を行うことができる。対照的に、'262特許で記載された方法においては、ほぼ５倍過剰のグリニャール試薬が用いられる。
【００５２】
更に有利には、式ＶＩの化合物は、エーテル、好ましくは、ジエチルエーテルからの結晶化によって結晶形態で得られる。
【００５３】
次いで、式ＶＩの化合物は、脱ケタール化及び脱水され、式Ｉの化合物が得られる。式ＶＩの化合物から式Ｉの化合物への上記変換は、好ましくは酸との反応によって行われる。酸は、ケタール基の加水分解（即ち、脱ケタール化）とC5位のヒドロキシの除去（即ち、脱水）の二つの機能を果たし得る。ケタール基の加水分解に作用するどんな適切な酸も本発明に従って使用できる。適切な酸として、例えば、酢酸、硫酸、塩酸及びリン酸が挙げられる。好ましくは、該酸は酢酸である。
【００５４】
脱ケタール化反応は、好ましくは、溶媒の存在下で行われる。溶媒は、どんな適切な溶媒でもよく、例えば、THF、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ジクロロメタンなどがあり、好適な溶媒はTHFである。脱ケタール化反応は還流条件下行うことが有利である。
【００５５】
その形成後、式Ｉの化合物は、高収率（例えば、収率82 %）かつ高純度で、アセトン/ヘキサンから結晶化できる。
【００５６】
驚くべきことに、式ＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を製造する本発明方法は、ビス−ケタール化を必要とする公知の方法よりも高い収率を与えることがわかった。任意の特定の理論に束縛されることを望まないが、C20ケトン基は、17α-アセトキシ基の存在によって立体的に妨げられ、従って他の化学試薬に対して実質的に非反応性になると考えられる。この発見により、従来の方法で使用される低収率のビス−ケタール化の排除を導いた。
【００５７】
全体的見地から、本発明方法は、従来の方法を用いて得られる収率と比較して、最終生成物である式Ｉをかなり高い収率で与え、かつ、面倒なクロマトグラフィー分離の必要性も避けられるので、本発明方法を容易にスケールアップし易くする。本発明方法によれば、式ＩＩの化合物から出発して、式Ｉの化合物が全収率約２０％以上で得られる。これは、全収率が約１２％である'262特許に記載された方法などの公知の方法と対照的である。本発明の反応スキームの好適な実施態様を図２に示す。
【００５８】
本発明は更に、式ＩＩの化合物から出発する本明細書記載の任意の中間体又は他の上記中間体、並びに上記の任意のものから出発する式Ｉの化合物の製造を可能とする。
【００５９】
以下の実施例で更に本発明を説明するが、勿論、本発明の範囲を限定するものとして決して解釈すべきではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１
3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-5(10),9(11)-ジエンから式ＩＩの化合物（17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)の製造
【００６１】
窒素下、テトラヒドロフラン (333 mL)中の3,20-ビス-エチレンジオキシ-17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-5(10),9(11)-ジエン (20 g, 49.8 mmol)を、水 (333 mL)、次いでトリフルオロ酢酸 (1 L, 13.46 mol)で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で、TLC (CH2Cl2中の10% アセトン；濃NH4OHで重ね打ちした)は反応終了を示した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃(29.5%)水酸化アンモニウム溶液 (862 mL, 13.46 mol)を約１時間かけて滴下することにより中和した。反応混合物を水 (500 mL)で希釈し、CH2Cl2(3x)で抽出した。有機画分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液 (1x)、水 (1x)及びブライン (1x)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、合わせて、減圧濃縮した。アセトン/ヘキサンから残渣を結晶化することにより、精製生成物(ＩＩ) 12.0 g（２収量で）を収率77%で淡黄色固体として得た。m.p. 203-205 ℃。
【００６２】
FTIR (KBr, 拡散反射):  νmax3438, 2950, 1702, 1642, 及び 1593 cm-1.  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.857 (s, 3H, C18-CH3), 2.289 (s, 3H, C21-CH3), 及び 5.669 (s, 1H, C4-CH=) ppm.  MS (EI) m/z (相対強度): 314 (M+, 100), 296 (14), 271 (58), 213 (67), 及び 91 (36).  C20H26O3として計算分析値 :  C, 76.40; H, 8.34. 実測値： C, 76.23; H, 8.29.
【００６３】
実施例２
式ＩＩの化合物(17α-ヒドロキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)から式ＩＩＩの化合物(17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)の製造
【００６４】
無水トリフルオロ酢酸 (67 mL, 487 mmol)と氷酢酸 (28 mL, 474 mmol)のCH2Cl2 (420 mL)中の混合物を、窒素下、室温で１／２時間撹拌し、次いで氷浴中で0 ℃に冷却した。トルエンスルホン酸 (4.0 g, 21.0 mmol)を固体として加え、次いで17-ヒドロキシステロイド ＩＩ (6.0 g, 19.1 mmol)のCH2Cl2 (60 mL)溶液を加えた。該ステロイドＩＩは、追加の CH2Cl2(60 mL)ですすいだ。0 ℃で１／４時間後、TLC（CH2Cl2中2% アセトン）は、全ての出発物質が１つの主生成物に変換したことを示した。反応混合物をH2O (30 mL)で希釈し、濃NH4OH (97 ml)を注意深く添加して0 ℃でクエンチした。pHが約７になるまで、NH4OHを追加して加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機相をH2O (2x)で洗浄した。合わせたCH2Cl2 抽出物(3x)をNa2SO4を通した濾過にて乾燥し、減圧留去した。生じた残渣を一晩乾燥して、黄色泡状物7.27 gを得た。この泡状物をペンタンで粉末化し、黄色粉末を形成し、それをブフナー漏斗で回収し、エーテルで洗浄した。該物質を一晩乾燥し、TLC (CH2Cl2中5% アセトン)からも明らかな高度に精製された生成物1.85 gを得た。熱エーテルからの母液の結晶化によって、同純度の第２の収量(1.19 g)を得た。母液のフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中5% アセトン）、次いで熱エーテルからの結晶化により、更に生成物1.2 gを得た。精製物質（ＩＩＩ）の全収量は、収率62.3 %で4.24 gであった。m.p. 119 ℃で融解。
【００６５】
FTIR (KBr, 拡散反射):  νmax 2941, 1733, 1716, 1653, 及び 1600 cm-1.  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.796 (s, 3H, C18-CH3), 2.072及び 2.116 (2s, 6H, C17-OC(O)CH3及び C21-CH3), 及び 5.708 (s, 1H, C4-CH=) ppm.  MS (EI) m/z (相対強度): 356 (M+, 5.9), 296 (18.4), 271 (10.9), 及び253 (100.0).  C22H28O4として計算分析値:  C, 73.20; H, 7.96. 実測値： C, 73.06; H, 7.89.
【００６６】
実施例３
式ＩＩＩの化合物(17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオン)から式ＩＶの化合物(3,3-エチレンジオキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-5(10),9(11)-ジエン-20-オン)の製造
【００６７】
17α-アセトキシ誘導体 (ＩＩＩ) (4.24 g, 11.8 mmol)のCH2Cl2 (60 mL)溶液に、トリエチルオルトホルメート (4.96 mL, 29.2 mmol)とエチレングリコール (3.46 mL, 61.8 mmol)を加えた。トルエンスルホン酸 (114 mg, 0.6 mmol)を固体として加えながら、混合物を、窒素下、室温で撹拌した。１／２時間後、ＴＬＣ分析（CH2Cl2中の5% アセトン）は、全ての出発物質が、単一のより極性の低い生成物に変換したことを示した。反応混合物を分液漏斗に移し、飽和NaHCO3 (1x)、H2O (1x)、及びブライン (1x)で洗浄した。合わせたCH2Cl2 抽出物(3x)を、Na2SO4を通した濾過にて乾燥し、減圧留去した。生じた淡黄色固体を高減圧下で更に乾燥し、定量的収率でＩＶを4.82 g得た。確認のために、少量をCH2Cl2数滴を含む沸騰EtOAcから結晶化した。m.p. 232 ℃で融解。
【００６８】
FTIR (KBr, 拡散反射):  νmax2903, 1728, 1712, 1444, 1368, 及び 1255 cm-1.  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.618 (s, 3H, C18-CH3), 2.066 及び 2.091 (2s, 6H, C17-OC(O)CH3及び C21-CH3), 3.986 (s, 4H, C3-OCH2CH2O), 及び 5.597 (s, 1H, C11-CH=) ppm.  MS (EI) m/z (相対強度): 400 (M+, 6.2), 340 (15.3), 297 (100.0), 及び 211 (53.1). C24H32O5として計算分析値:  C, 71.97; H, 8.05.  実測値： C, 72.14; H, 8.11.
【００６９】
実施例４
式ＩＶの化合物(3,3-エチレンジオキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-5(10),9(11)-ジエン-20-オン)から式Ｖの化合物(3,3-エチレンジオキシ-5α,10α-エポキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-9(11)-エン-20-オン)の製造
【００７０】
ヘキサフルオロアセトン3水和物(1.71 mL, 12.3 mmol)のCH2Cl2 (35 mL)溶液に、固体Na2HPO4(1.16 g, 8.2 mmol)を加え、次いで30% H2O2 (1.85 mL, 18 mmol)を加えた。混合物を、冷室4 ℃で１／２時間激しく撹拌した。3-ケタール(ＩＶ) (3.28 g, 8.2 mmol)のCH2Cl2冷却溶液を加え、追加の CH2Cl2 (10 mL)ですすいだ。反応を4 ℃で一晩撹拌した。翌朝、TLC (CH2Cl2中5% アセトン)は、全ての出発物質が１つのより極性の高い主生成物に変換したことを示した。微量のより極性の高い幾つかの不純物が現れた。反応混合物を分液漏斗に移し、10% Na2SO4で洗浄し、減圧留去して、淡黄色泡状物3.73 gを得た。エーテルで粉末化することにより、白色固体 (Ｖ)2.71 g（３収量で）を収率80％で得た。ＴＬＣによる試験は、３収量全てが高度に精製されていることを示した。NMRは、混合物のα：βが87:13の比であることを示した。 m.p.  139-152 ℃で融解。
【００７１】
FTIR (KBr, 拡散反射):  νmax2926, 1722, 1441, 1371, 及び 1260 cm-1.  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.620 (s, 3H, C18-CH3), 2.064及び2.079 (2s, 6H, C17-OC(O)CH3及び C21-CH3), 3.928 (s, 4H, C3-OCH2CH2O), 5.864 (m, 0.13H, C11β-CH=), 及び 6.056 (m, 0.87H, C11α-CH=) ppm.  MS (EI) m/z (相対強度): 416 (M+, 2.6), 398 (9.7), 356 (45.7), 313 (100.0), 及び 99 (98.0).  C24H32O61/2 H2Oとして計算分析値:  C, 68.84; H, 7.76.  実測値： C, 68.94; H, 7.81.
【００７２】
実施例５
式Ｖの化合物(3,3-エチレンジオキシ-5α,10α -エポキシ-17α-アセトキシ-19-ノルプレグナ-9(11)-エン-20-オン)から式ＶＩの化合物(3,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-17α-アセトキシ-11β-4-(N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン)の製造
【００７３】
乾燥250 mL丸底フラスコに、還流冷却器、撹拌子及びゴムセプタムを備え付けた。マグネシウム (342 mg, 14.1 mmol)を加え、器具全体を、窒素流下、ヒートガンで乾燥した。装置を僅かに放冷し、１片のヨウ素を加えた。完全冷却後、乾燥ＴＨＦ（13 mL; Na/ベンゾフェノン）、次いで1,2-ジブロモエタン１滴を加えた。4-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン (2.56 g, 12.8 mmol)の乾燥THF (7 mL)溶液を、注入針で加え、追加の THF 6 mLですすいだ。混合物をヒートガンで穏やかに加熱還流して、反応を開始させ、次いで室温で１時間撹拌した。塩化銅（Ｉ）(140 mg, 1.4 mmol)を固体として加え、撹拌を１／２時間続けた。5α,10α-エポキシド(Ｖ) (2.66 g, 6.4 mmol, 87% α)のTHF (20 mL)溶液を注入針で加え、追加のTHF6 mLですすいだ。常温で2時間撹拌後、飽和 NH4Cl (52 mL)を添加して、反応をクエンチした。激しく撹拌をしながら、１／２時間、混合物に空気を通じた。混合物を分液漏斗に移し、H2O及びエーテルを加え、層を分離した。有機画分を、再びH2Oで、次いでブラインで洗浄した。合わせたエーテル抽出物(3x)を、Na2SO4を通した濾過にて乾燥し、減圧留去して、青茶色泡状物(3.95 g)を得た。エーテルを加え、少量の微細な茶色沈殿物を形成させた。これを焼結ガラス漏斗による濾過で除去し、濾液を濃縮して、シロップにした。こすりながら種結晶を添加することにより多量の結晶が生成した。スラリーを遠心分離チューブに移し、結晶を遠心分離によって集めた。少量のエーテルで数回洗浄した後、ＴＬＣは、生成物が高度に精製されていることを示した。生成物を一晩、減圧乾燥し、淡茶色粉末1.43 gを収率47.8 %（出発物質の87%がα-エポキシドであることに基づく）で得た。m.p. 220-223 ℃。
【００７４】
FTIR (KBr, 拡散反射):  νmax 3528, 2937, 1731, 1714, 1612, 及び 1518 cm-1.  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.286 (s, 3H, C18-CH3), 2.067及び 2.108 (2s, 6H, C17-OC(O)CH3 and C21-CH3), 2.898 (s, 6H, -N(CH3)2), 3.992 (m, 4H, C3-OCH2CH2O), 4.285 (d, 1H, C11α-CH-, J = 7.8 Hz), 6.623 (d, 2H, 3’,5’-芳香族 CH, J = 8.7 Hz), 及び 7.015 (d, 2H, 2’,6’-芳香族CH, J = 8.7 Hz) ppm.  MS (EI) m/z (相対強度): 537 (M+, 46.6), 519 (15.3), 134 (19.8), 121 (100.0), 及び 99 (10.7).  C32H43O6Nとしての計算分析値:  C, 71.48; H, 8.06, N, 2.60.  実測値： C, 71.65; H, 8.27; N, 2.73.
【００７５】
実施例６
式ＶＩの化合物(3,3-エチレンジオキシ-5α-ヒドロキシ-17α-アセトキシ-11β-4-(N,N-ジメチルアミノフェニル)-19-ノルプレグナ-9-エン-20-オン)から式Ｉの化合物の製造
【００７６】
グリニャール生成物ＶＩ (2.09 g, 3.9 mmol)のTHF (25 mL)溶液に、氷酢酸 (75 mL)、次いでH2O (25 mL)を加え、混合物を窒素下還流した。2.5時間後、反応を室温に冷却し、次いで氷水浴に入れ、濃NH4OH (88 mL)を注意深く添加して中和した。pHが約７になるまで追加の NH4OHを加えた。混合物を分液漏斗に移し、CH2Cl2を加え、層を分離した。有機画分をH2O、次いでブラインで洗浄した。合わせたCH2Cl2抽出物(3x)を、Na2SO4を通した濾過にて乾燥し、減圧留去して、茶色泡状物1.95ｇを得た。粗物質を熱EtOH中にとり、活性炭で処理した。まだ熱い間に混合物をセライト（登録商標）フィルターケーキを通して濾過し、熱EtOHで数回洗浄した。濾液の濃縮により、黄色ガラス状物を得た。アセトン/ヘキサンから黄色ガラス状物を結晶化することにより、1.57 g（３収量で）のＩを収率82.0 %で黄色結晶として得た。分析目的で、この物質の一部をフラッシュクロマトグラフィーで更に精製し、エタノール水溶液(90%)から再結晶すると、以前に製造された物質について報告された特徴と同一の特徴を有する大きな白色結晶を生じた。
【００７７】
0.05 %トリエチルアミン含有の70 % CH3OH水溶液で溶出するWater Associate’s NovaPak C18カラムでのＨＰＬＣ分析（流速1 mL/min及びλ = 260 nm）は、保持時間(tR)7.24分で純度99.0%を示した。生成物は、以前に製造された物質の標品と共に溶出した。m.p. = 183-185 ℃。
【００７８】
FTIR (KBr, 拡散反射):  νmax 2966, 2944, 2880, 2840, 2796, 1730, 1717, 1661, 1611, 1596, 1574, 1515, 及び 810 cm-1.  NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.360 (s, 3H, C18-CH3), 2.094及び 2.132 (2s, 6H, C17-OC(O)CH3及び C21-CH3), 2.907 (s, 6H, -N(CH3)2), 4.386 (d, 1H, C11α-CH-, J = 7.2 Hz), 5.775 (br s, 1H, C4-CH=-), 6.636 (d, 2H, 3’,5’-芳香族CH, J = 8.85 Hz), 及び 6.978 (d, 2H, 2’,6’-芳香族CH, J = 8.85 Hz) ppm.
【００７９】
本明細書で引用した刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が引用により含まれるように個々にかつ具体的に示され、本明細書にその全体が記載されているかのような程度まで、引用により本明細書に含まれるものである。
【００８０】
本発明の説明の文脈において（特に、以下のクレームの文脈において）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示語の使用は、本明細書に違うように記載されていなければ、又は、文脈によって明確に否定されなければ、単数と複数の両方を包含するように解釈されるべきである。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」及び「含む(containing)」は、違うように記載されていなければ、許容範囲が制約のない用語（即ち、「・・を含むが、・・に限定されない」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書の値の範囲の記載は、本明細書に違うように記載されていなければ、その範囲内のそれぞれの個々の値へ独立して言及する略記方法として役割を与えようとしていることが単に意図され、それぞれの個々の値は、それが本明細書に独立して記載されているかのように本明細書に含まれるものである。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に違うように記載されていなければ、又は、文脈によって明確に否定されなければ、どんな適切な順序でも行うことができる。本明細書で提供される任意の及び全ての例又は例示的言葉（例えば、「などの」）の使用は、本発明をより明確にすることが単に意図され、違うようにクレームされていなければ、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書の如何なる言葉も、本発明の実施に必須なものとしてクレームされていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００８１】
本発明を実施するための本発明者らが知っている最良の形態を含む、本発明の好適な実施態様を本明細書に記載する。上記説明を読むと、それらの好適な実施態様のバリエーションが当業者に明白となろう。本発明者らは、当業者が適宜このようなバリエーションを用いることを期待し、本発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されたものとは異なるように実施されることを意図する。それ故、本発明は、適用法によって許されるように、本明細書に添付したクレームに記載された主題の全ての改変及び均等物を含むものである。更に、違うように記載されていなければ、又は、文脈によって明確に否定されなければ、その全ての可能なバリエーション中の上記構成要素のどんな組合わせも本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、式Ｉの19-ノルプロゲステロンの公知の製造方法を記載する。
【図２】図２は、本発明の１実施態様に基づく、式Ｉの19-ノルプロゲステロンの製造方法を記載する。
【図１】
2006519255.tif 000043
【図２】
2006519255.tif 000044
【国際調査報告】
2006519255.tif 000045