(57)【要約】本発明は、血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、炎症、狭心症、発作、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、血管新生および関連障害、癌ならびに神経変性障害と関連する疾患の処置のためにトロンビン受容体アンタゴニストとして有用な新規なヘテロアリールペプチド模倣化合物に関する。本発明の置換されたヘテロアリールペプチド模倣物を含んでなる製薬学的組成物およびトロンビン受容体により媒介される症状を処置する方法もまた開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2006525942.tif 000028
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３のＮ末端にまたはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
ＸはＮもしくはＣであり；
ＹはＮ、Ｃもしくは−ＣＯ−であり；
ただし、ＹがＮである場合には、ＸはＣでありそしてＸとＹの間に二重結合があり；また、ＹがＣである場合には、ＸはＣでありそしてＸとＹの間に二重結合があり；そしてまた、Ｙが−ＣＯ−である場合には、ＸはＮでありそしてＸとＹの間に単結合があり；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数である］
の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アラニン、β−アラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたＬ−アミノ酸であり、ここで、アミノ酸上の置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミンおよびリシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるアミノ酸である請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基が、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
ＸがＣであり；
ＹがＣであり；
そしてＸとＹの間に二重結合がある
請求項１の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣであり；
ＹがＮであり；
そしてＸとＹの間に二重結合がある
請求項１の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮであり；
ＹがＣ（Ｏ）であり；
そしてＸとＹの間に単結合がある
請求項１の化合物。
【請求項１２】
ｍが１である請求項１の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である請求項１の化合物。
【請求項１４】
ｐが０である請求項１の化合物。
【請求項１５】
−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点が６位である請求項１の化合物。
【請求項１６】
製薬学的に許容しうる担体および請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物および製薬学的に許容しうる担体を混合し、それにより製薬学的組成物を生成せしめることを含んでなる製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１８】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる処置を必要とする患者における血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、炎症、狭心症、発作、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、血管閉塞性障害、神経変性障害、血管新生および関連障害ならびに癌よりなる群から選択される症状の処置方法。
【請求項１９】
請求項１の組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる処置を必要とする患者における血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、炎症、狭心症、発作、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、血管閉塞性障害、神経変性障害、血管新生および関連障害ならびに癌よりなる群から選択される症状の処置方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなるその処置を必要とする患者における血小板凝集の抑制方法。
【請求項２１】
請求項１の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる処置を必要とする患者におけるトロンビン受容体（ＰＡＲ−１）により媒介される症状の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、引用することにより本明細書に組み込まれる、２００２年１２月２３日に出願された仮特許出願６０／４３６，１３０からの利益を請求する。
【０００２】
本発明は、ある種の新規なトロンビン受容体アンタゴニスト、それらの合成、ならびに血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、炎症、狭心症、発作、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、血管新生および関連障害、癌ならびに神経変性障害と関連する疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
トロンビンは、止血および血栓症における重要なセリンプロテアーゼである。トロンビンの重要な作用の１つは、受容体活性化による細胞調節である。１９９１年にＣｏｕｇｈｌｉｎによりクローン化された（非特許文献１）機能性ヒトトロンビン受容体（ＰＡＲ−１）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーのメンバーであることが見出された。受容体活性化は、Ｎ末端認識およびトランケーションされたＮ末端をさらすＡｒｇ−４１／Ｓｅｒ−４２ペプチド結合でのタンパク質分解切断により起こるとみられる。受容体上のある部位を認識するための係留リガンドとして作用するＳＦＬＬＲＮ（Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｓｎ）Ｎ末端を有するこの新しい受容体配列は、活性化および血小板凝集をもたらすシグナル伝達を引き起こすことができる。１９９１年以来、トロンビン受容体と多大な相同性を有する３つの他のプロテアーゼ活性化受容体、「ＰＡＲ−２」（非特許文献２）、「ＰＡＲ−３」（非特許文献３）および「ＰＡＲ−４」（非特許文献４）がクローン化されている。トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）特異的抗体により誘導される血小板トロンビン受容体の遮断は、インビボで動脈血栓症に対する効能を示している（非特許文献５）。従って、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）のアンタゴニストは、これらのプロテアーゼ活性化受容体を遮断するのに有用であり、そしてそのようなものとして心筋梗塞、発作、再狭窄、狭心症、アテローム性動脈硬化症および虚血性症状のような血小板により媒介される血栓性障害を処置するために用いることができる。
【０００４】
トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）はまた、他の細胞タイプ：内皮、繊維芽細胞、腎臓、骨肉種、平滑筋、筋細胞、腫瘍およびニューロン／神経膠上でも同定されている。内皮細胞のトロンビン活性化は、Ｐ−セレクチンをアップレギュレーションして血管壁の炎症反応である多形核白血球接着を誘導する（非特許文献６）。繊維芽細胞において、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）活性化は、増殖およびマイトジェンシグナルの伝達を誘導する（非特許文献７）。トロンビンは、骨芽細胞のその活性化によって骨芽細胞増殖に関与するとされている（非特許文献８）。トロンビンは、ニューロンの調節および退縮に関与するとされている（非特許文献９）。従って、これに関連して、本発明のアンタゴニスト化合物はまた、炎症、骨粗鬆症、血管新生および関連障害、癌、神経変性障害、高血圧症、心不全、不整脈、糸球体腎炎に対しても有用であることができる。
【０００５】
特許文献１において、インドールおよびインダゾール尿素ペプトイドが、トロンビン受容体アンタゴニストとして開示されている。開示される化合物の一般構造は：
【０００６】
【化１】
2006525942.tif 000002
【０００７】
である。
【０００８】
特許文献２において、新規なインダゾールペプチド模倣化合物が、トロンビン受容体アンタゴニストとして開示されている。開示される化合物の一般構造は：
【０００９】
【化２】
2006525942.tif 000003
【００１０】
である。
【００１１】
特許文献３において、新規なインドールペプチド模倣化合物が、トロンビン受容体アンタゴニストとして開示されている。開示される化合物の一般構造は：
【００１２】
【化３】
2006525942.tif 000004
【００１３】
である。
【００１４】
特許文献４において、新規なベンズイミダゾロンペプチド模倣化合物が、トロンビン受容体アンタゴニストとして開示されている。開示される化合物の一般構造は：
【００１５】
【化４】
2006525942.tif 000005
【００１６】
である。
【００１７】
上記の国際出願に開示されるインドールに基づくペプチド模倣物はまた、非特許文献１０にも記述されている。
【００１８】
同様に、上記の国際出願に開示されるインドールおよびインダゾールに基づく化合物はまた、非特許文献１１にもトロンビン受容体アンタゴニストとして記述されている。
【００１９】
本発明の化合物は、以下の一般式（Ｉ）により表されるヘテロアリールペプチド模倣物の構造的に新規な種類である。
【特許文献１】国際公開第  ０１／００５７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第  ０１／００６５６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第  ０１／００６５７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第  ０１／００６５９号パンフレット
【非特許文献１】Ｔ．−Ｋ．Ｖｕ，Ｃｅｌｌ  １９９１，６４，１０５７
【非特許文献２】Ｓ．Ｎｙｓｔｅｄｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９４，９１，９２０８
【非特許文献３】Ｈ．Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８６，５０２
【非特許文献４】Ｗ．−Ｆ．Ｘｕ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １９９８，９５，６６４２
【非特許文献５】Ｊ．Ｊ．Ｃｏｏｋ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９５，９１，２９６１
【非特許文献６】Ｙ．Ｓｕｇａｍａ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９２，１１９，９３５
【非特許文献７】Ｄ．Ｔ．Ｈｕｎｇ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９２，１１６，８２７
【非特許文献８】Ｄ．Ｎ．Ｔａｔａｋｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，１７４，１８１
【非特許文献９】Ｋ．Ｊａｌｉｎｋ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９２，１１８，４１１
【非特許文献１０】Ｚｈａｎｇ，Ｈ−Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，２１０５−２１０９
【非特許文献１１】Ｚｈａｎｇ，Ｈ−Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１０２１−１０２４
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【００２１】
【化５】
2006525942.tif 000006
【００２２】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３もしくはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され（ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ＸはＮもしくはＣであり；
ＹはＮ、Ｃもしくは−ＣＯ−であり；
ただし、ＹがＮである場合には、ＸはＣでありそしてＸとＹの間に二重結合があり；また、ＹがＣである場合には、ＸはＣでありそしてＸとＹの間に二重結合があり；そしてまた、Ｙが−ＣＯ−である場合には、ＸがＮでありそしてＸとＹの間に単結合があり；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２３】
本発明の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＩ）：
【００２４】
【化６】
2006525942.tif 000007
【００２５】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルおよびジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３もしくはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２６】
本発明の別の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【００２７】
【化７】
2006525942.tif 000008
【００２８】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルおよびジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３もしくはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
本発明のさらに別の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＶ）：
【００３０】
【化８】
2006525942.tif 000009
【００３１】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルおよびジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３もしくはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３２】
本発明の例は、製薬学的に許容しうる担体および上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明を説明するのは、上記の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物を製造する方法である。
【００３３】
本発明の例は、上記の化合物もしくは製薬学的組成物のいずれかの治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる処置を必要とする患者における動脈および／もしくは静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法および／もしくは血管形成術後の再閉塞、炎症、不安定狭心症、発作、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、高血圧症、心不全、不整脈、糸球体腎炎、骨粗鬆症、血管新生および関連障害、癌、神経変性障害ならびに様々な血管閉塞性障害から選択される障害（好ましくは、血小板により媒介される血栓性障害）を処置する方法である。好ましい態様として、化合物の治療的に有効な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００３４】
また、本発明には、処置を必要とする患者における動脈および／もしくは静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法および／もしくは血管形成術後の再閉塞、炎症、不安定狭心症、発作、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、高血圧症、心不全、不整脈、糸球体腎炎、骨粗鬆症、血管新生および関連障害、癌、神経変性障害または様々な血管閉塞性障害から選択される障害（好ましくは、血小板により媒介される血栓性障害）用の薬剤の製造のための上記の化合物のいずれかの使用が包含される。
［発明の詳細な記述］
本発明は、以下の一般式（Ｉ）：
【００３５】
【化９】
2006525942.tif 000010
【００３６】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルおよびジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３のＮ末端にまたはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ＸはＮもしくはＣであり；
ＹはＮ、Ｃもしくは−ＣＯ−であり；
ただし、ＹがＮである場合には、ＸはＣでありそしてＸとＹの間に二重結合があり；また、ＹがＣである場合には、ＸはＣでありそしてＸとＹの間に二重結合があり；そしてまた、Ｙが−ＣＯ−である場合には、ＸはＮでありそしてＸとＹの間に単結合があり；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記のものである：
（１）Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アラニン、β−アラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（２）より好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（３）さらにより好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のアミノ酸残基である；
（４）最も好ましくは、Ａ１がフェニルアラニンもしくはシクロヘキシルアラニンである；
（５）Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミンおよびリシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるアミノ酸である；
（６）好ましくは、Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、グルタミンおよびリシンよりなる群から選択されるアミノ酸である；
（７）より好ましくは、Ａ２がアルギニンである；
（８）Ｒ１が水素である；
（９）Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１０）より好ましくは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルおよびａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１１）最も好ましくは、Ｒ２がアセチル、Ｆｍｏｃおよびｐ−メトキシフェニルアミノカルボニルから選択される；
（１２）Ｒ３が水素である；
（１３）Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択される；
（１４）より好ましくは、Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、１〜３個のハロゲン置換基である；
（１５）最も好ましくは、Ｒ４が４−フルオロフェニルである；
（１６）Ｒ５がアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択される；
（１７）好ましくは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノである；
（１８）ｍが１である；
（１９）ｎが１である；
（２０）ｐが０である；ならびに上記の（１）〜（２０）の組み合わせ。
【００３８】
本発明の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＩ）：
【００３９】
【化１０】
2006525942.tif 000011
【００４０】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルおよびジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３もしくはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４１】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、下記のものである：
（１）Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アラニン、β−アラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（２）より好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（３）さらにより好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のアミノ酸残基である；
（４）最も好ましくは、Ａ１がフェニルアラニンもしくはシクロヘキシルアラニンである；
（５）Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミンおよびリシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるアミノ酸である；
（６）好ましくは、Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、グルタミンおよびリシンよりなる群から選択されるアミノ酸である；
（７）より好ましくは、Ａ２がアルギニンである；
（８）Ｒ１が水素である；
（９）Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１０）より好ましくは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルおよびａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルが、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１１）最も好ましくは、Ｒ２がアセチル、Ｆｍｏｃおよびｐ−メトキシフェニルアミノカルボニルから選択される；
（１２）Ｒ３が水素である；
（１３）Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択される；
（１４）より好ましくは、Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、１〜３個のハロゲン置換基である；
（１５）最も好ましくは、Ｒ４が４−フルオロフェニルである；
（１６）Ｒ５がアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択される；
（１７）好ましくは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノである；
（１８）ｍが１である；
（１９）ｎが１である；
（２０）ｐが０である；ならびに上記の（１）〜（２０）の組み合わせ。
【００４２】
本発明の別の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【００４３】
【化１１】
2006525942.tif 000012
【００４４】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルおよびジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３もしくはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、下記のものである：
（１）Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アラニン、β−アラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（２）より好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（３）さらにより好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のアミノ酸残基である；
（４）最も好ましくは、Ａ１がフェニルアラニンもしくはシクロヘキシルアラニンである；
（５）Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミンおよびリシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるアミノ酸である；
（６）好ましくは、Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、グルタミンおよびリシンよりなる群から選択されるアミノ酸である；
（７）より好ましくは、Ａ２がアルギニンである；
（８）Ｒ１が水素である；
（９）Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１０）より好ましくは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルおよびａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１１）最も好ましくは、Ｒ２がアセチル、Ｆｍｏｃおよびｐ−メトキシフェニルアミノカルボニルから選択される；
（１２）Ｒ３が水素である；
（１３）Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択される；
（１４）より好ましくは、Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、１〜３個のハロゲン置換基である；
（１５）最も好ましくは、Ｒ４が４−フルオロフェニルである；
（１６）Ｒ５がアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択される；
（１７）好ましくは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノである；
（１８）ｍが１である；
（１９）ｎが１である；
（２０）ｐが０である；ならびに上記の（１）〜（２０）の組み合わせ。
【００４６】
本発明のさらに別の好ましい態様は、以下の一般式（ＩＶ）：
【００４７】
【化１２】
2006525942.tif 000013
【００４８】
［式中、
Ａ１、Ａ２およびＡ３は、各々独立して、アラニン、β−アラニン、アルギニン、ホモアルギニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、システイン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミン、グリシン、インダニルグリシン、リシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、バリン、メチオニン、プロリン、セリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、ホモセリン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ、トレオニン（場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル、アリールもしくはａｒＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、オルニチン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、ＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）；およびフェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換された芳香族アミノ酸よりなる群から選択されるＤ−もしくはＬ−アミノ酸であり、ここで、芳香族アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ジヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニル、ジヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノおよびニトロの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；Ｒ１およびＲ２は、ｐが１である場合にはＡ３のＮ末端にまたはｐが０である場合にはＡ２のＮ末端に共有結合しており；
好ましくは、Ｒ１は水素であり；
好ましくは、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素もしくはＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；好ましくは、Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択され、ここで、アリール、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基上の置換基は、独立して、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルの１つもしくはそれ以上から選択され；
好ましくは、Ｒ４は非置換のもしくは置換されたアリール、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、アラルキル、シクロアルキルもしくはヘテロアリール基上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択され；
Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ１〜Ｃ８アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノから選択され；
好ましくは、Ｒ５はアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択され；
ｍは０、１、２もしくは３から選択される整数であり；
ｎは１もしくは２から選択される整数であり；
ｐは０もしくは１から選択される整数であり；好ましくは、ｐは０であり；
好ましくは、−Ｎ（Ｒ３）−Ａ１−Ａ２−（Ａ３）ｐ−Ｒ１（Ｒ２）の結合点は、コア複素環の５もしくは６位であり；より好ましくは、結合点は６位である］
により表される構造的に新規な化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物および製薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４９】
式（ＩＶ）の好ましい化合物は、下記のものである：
（１）Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、アラニン、β−アラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニン、ホモフェニルアラニン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、アリール−β−アラニンおよびヘテロアリール−β−アラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（２）より好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のもしくは置換されたアミノ酸残基であり、ここで、アミノ酸上の置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、アミノ、アミジノ、グアニジノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ａｒＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、アルキニルもしくはニトロの１つもしくはそれ以上から選択される；
（３）さらにより好ましくは、Ａ１がフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニンおよびヘテロアリールアラニンよりなる群から選択される非置換のアミノ酸残基である；
（４）最も好ましくは、Ａ１がフェニルアラニンもしくはシクロヘキシルアラニンである；
（５）Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、２，３−ジアミノプロピオン酸（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）、グルタミンおよびリシン（場合によりアシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アロイル、アミジノもしくはＭｅＣ（ＮＨ）−で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるアミノ酸である；
（６）好ましくは、Ａ２がアルギニン、ホモアルギニン、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、グルタミンおよびリシンよりなる群から選択されるアミノ酸である；
（７）より好ましくは、Ａ２がアルギニンである；
（８）Ｒ１が水素である；
（９）Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノカルボニル、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１０）より好ましくは、Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルキルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニルおよびａｒ（Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ）カルボニルから選択され、ここで、該アリール、ａｒ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、場合によりハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルコキシの１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい；
（１１）最も好ましくは、Ｒ２がアセチル、Ｆｍｏｃおよびｐ−メトキシフェニルアミノカルボニルから選択される；
（１２）Ｒ３が水素である；
（１３）Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基から選択される；
（１４）より好ましくは、Ｒ４が置換されたアリールであり、ここで、アリール上の置換基は、１〜３個のハロゲン置換基である；
（１５）最も好ましくは、Ｒ４が４−フルオロフェニルである；
（１６）Ｒ５がアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ａｒＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ヘテロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ヘテロアルキルもしくは置換されたヘテロアルキルから選択され、ここで、ヘテロアルキル上の置換基は、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノから選択される；
（１７）好ましくは、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルアミノもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノである；
（１８）ｍが１である；
（１９）ｎが１である；
（２０）ｐが０である；ならびに上記の（１）〜（２０）の組み合わせ。
【００５０】
本発明の化合物はトロンビン受容体アンタゴニストであり、そしてそのようなものとして血栓症、再狭窄、高血圧症、心不全、不整脈、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓溶解療法後の再閉塞、血管形成術後の再閉塞、炎症、狭心症、発作、アテローム性動脈硬化症、虚血性症状、血管閉塞性障害、神経変性障害、血管新生および関連障害ならびに癌の処置において有用である。これらの化合物はまた、フィブリン溶解療法（例えば、ｔ−ＰＡもしくはストレプトキナーゼ）と併せて抗血栓症薬としても有用である。
【００５１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ａ１、Ａ２およびＡ３置換基を含んでなるアミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ末端（Ｎ末端）が右側に描かれそしてアミノ酸のカルボキシ末端が左側に描かれるように隣接する部分に結合している。従って、例えば、Ａ１がフェニルアラニンでありそしてＡ２がアルギニンである化合物１において、フェニルアラニン残基のカルボニル基はコア環上のＮ（Ｒ３）基に結合しており、そしてアミノ末端は第二のアミノ酸残基のカルボニル基に結合している。
【００５２】
【化１３】
2006525942.tif 000014
【００５３】
特定の基が「置換される」場合（例えば、Ｐｈｅ、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）、その基は、置換基のリストから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有することができる。
【００５４】
アミノ酸の略語を下記に定義する：
Ａｌａ  アラニン
β−Ａｌａ  ベータ−アラニン
Ａｒｇ  アルギニン
ｈＡｒｇ  ホモアルギニン
Ｃｈａ  シクロヘキシルアラニン
Ｃｉｔ  シトルリン
Ｃｙｓ  システイン
Ｄｂｕ  ２，４−ジアミノ酪酸
Ｄｐｒ  ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｎ  グルタミン
Ｇｌｙ  グリシン
Ｈｉｓ  ヒスチジン
Ｌｙｓ  リシン
Ｍｅｔ  メチオニン
Ｎａｌ  ナフチルアラニン
Ｏｒｎ  オルニチン
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
ｈＰｈｅ  ホモフェニルアラニン
Ｐｒｏ  プロリン
Ｐｙｒ−Ａｌａ  ピリジルアラニン
Ｓｅｒ  セリン
ｈＳｅｒ  ホモセリン
Ｔｉｃ  テトラヒドロイソキノリン−３−ＣＯＯＨ
Ｔｙｒ  チロシン
Ｖａｌ  バリン
本開示の全体にわたって使用する標準命名法では、指定された側鎖の末端部分が最初に、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記述される。従って、例えば、「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミドＣ１〜Ｃ６アルキル」置換基は、式
【００５５】
【化１４】
2006525942.tif 000015
【００５６】
の基をさす。
【００５７】
本発明の化合物はまた、製薬学的に許容しうる塩の形態で存在することもできる。製薬学的に許容しうる塩は、一般に、塩基性窒素が無機もしくは有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機もしくは無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸が包含される。
【００５８】
本発明の化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。化合物が２個もしくはそれ以上のキラル中心を保有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体およびその混合物は、本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。さらに、化合物の結晶性形状のあるものは多形体として存在する可能性があり、そしてそのようなものとして本発明に包含されるものとする。さらに、化合物のあるものは水（すなわち、水和物）もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００５９】
「患者」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをさす。
【００６０】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書において用いる場合、処置する疾患もしくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められている組織系、動物もしくはヒトにおける生物学的もしくは医薬応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的因子の量を意味する。
【００６１】
本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、「アルキル」および「アルコキシ」には、単独でもしくは置換基の一部として用いようと、１〜８個の炭素原子もしくはこの範囲内の任意の数を有する直鎖および分枝鎖が包含される。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび２−メチルペンチルが包含される。アルコキシ基は、前述の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基から形成される酸素エーテルである。シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素、そして好ましくは５〜７個の炭素を含有する。同様に、アルケニルおよびアルキニル基には、１〜８個の炭素原子もしくはこの範囲内の任意の数を有する直鎖状および分枝鎖状アルケンおよびアルキンが包含される。
【００６２】
「アリール」という用語は、本明細書において用いる場合、フェニルおよびナフチルのような非置換のもしくは置換された芳香族基をさす。「アロイル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−アリールをさす。
【００６３】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において用いる場合、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子からなりそして窒素もしくは硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよくそして窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい非置換のもしくは置換された安定な３〜７員の単環式飽和環系を表す。ヘテロアルキル基は、安定な構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合していることができる。そのようなヘテロアルキル基の例には、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましいヘテロアルキル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロチアゾリルが包含される。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において用いる場合、炭素原子およびＮ、ＯもしくはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子からなりそして窒素もしくは硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよくそして窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい非置換のもしくは置換された安定な５もしくは６員の単環式芳香族環系または非置換のもしくは置換された９もしくは１０員のベンゾ縮合ヘテロ芳香族環系もしくは二環式ヘテロ芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は、安定な構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子もしくは炭素原子で結合していることができる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アデニニルもしくはキノリニルが包含されるが、これらに限定されるものではない。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびキノリニルが包含される。
【００６５】
「アラルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリール基で置換されたアルキル基を意味する（例えば、ベンジル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル）。同様に、「アラルコキシ」という用語は、アリール基で置換されたアルコキシ基を示す（例えばベンジルオキシ）。アミノアルキルという用語は、アミノ基で置換されたアルキル基をさす（すなわち、−アルキル−ＮＨ２）。「アルキルアミノ」という用語は、アルキル基で置換されたアミノ基をさす（すなわち、−ＮＨ−アルキル）。「ジアルキルアミノ」という用語は、アルキル基が同じもしくは異なることができる、アルキル基で２基置換されるアミノ基をさす（すなわち、−Ｎ−［アルキル］２）。
【００６６】
「アシル」という用語は、本明細書において用いる場合、ヒドロキシル基の除去により有機酸から得られる１〜６個の炭素原子（分枝鎖もしくは直鎖）を有する有機基を意味する。
【００６７】
「オキソ」という用語は、基＝Ｏをさす。
【００６８】
「カルボニル」という用語は、基Ｃ（Ｏ）をさす。
【００６９】
「ハロゲン」という用語には、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素が包含されるものとする。
【００７０】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語・語根のいずれかが置換基の名称に表示される場合はいつでも（例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ）、それは「アルキル」および「アリール」について上記に示す制限を包含すると解釈されるものとする。炭素原子の指定される数（例えばＣ１〜Ｃ６）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分における炭素原子の数またはアルキルがその接頭語・語根として表示されるさらに大きい置換基のアルキル部分を独立してさすものとする。
【００７１】
本明細書において用いる場合、「ホスゲン同等物」という用語は、クロロギ酸４−ニトロフェニル、ホスゲンすなわち「ＣＯＣｌ２」、クロロギ酸フェニル、トリホスゲンすなわち「（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ」、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジエチルもしくは炭酸ジフェニルを包含する炭酸誘導体の種類を表す。
【００７２】
分子における特定の位置の任意の置換基もしくは変記号の定義は、その分子における他の所でのその定義から独立しているものとする。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定でありそして当該技術分野において既知である技術ならびに本明細書に記載する方法により容易に合成することができる化合物を提供するために当業者により選択されることができると理解される。
【００７３】
本明細書において用いる場合、「組成物」という用語には、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的にもしくは間接的にもたらされる任意の生成物が包含されるものとする。従って、有効成分として本発明の化合物を含有する製薬学的組成物ならびに本発明の化合物を製造する方法もまた、本発明の一部である。
【００７４】
表１（式（Ｖ）の化合物）および表２（式（ＶＩ）の化合物）に示す本発明の特に好ましい化合物は、次のとおりである；アミノ酸は、他に記載されない限り「Ｌ」絶対立体配置を有する。
【００７５】
【表１】
2006525942.tif 000016
【００７６】
【表２】
2006525942.tif 000017
【００７７】
本発明のアンタゴニストは、液相もしくは固相法のいずれかによって製造することができる。表１および表２に示す全ての化合物は、一般的スキームＡＡ〜ＤＤに概説する方法論を用いて製造することができる。
【００７８】
【化１５】
2006525942.tif 000018
【００７９】
ニトロインドールＡＡ１を炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、またＤＭＦのような溶媒の存在下で、適切に置換されたアルキルもしくはアリールアルキルハロゲン化物でアルキル化して１−置換されたインドール中間体を生成せしめた。得られる中間体をホルムアルデヒドの存在下で、また氷酢酸中で氷酢酸のような有機酸に溶解しながらピロリジン、ピペリジンなどのようなアミンと反応させて３−置換されたインドール中間体を生成せしめた。次に、得られる中間体のニトロ基をＭｅＯＨのようなアルコール溶媒および木炭および塩化第二鉄６水和物の存在下で１，１−ジメチルヒドラジンとの反応によりアミノ基に還元し、それにより中間体ＡＡ２を生成せしめた。
【００８０】
中間体ＡＡ２を当業者に周知である標準的なペプチドカップリング条件を用いて、適切に保護されたアミノ酸Ａ１に連結した。そのような条件の例には、ＤＣＭのような溶媒の存在下で、またＥＤＣ、ＤＣＣなどのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、またＨＯＢＴのような標準的なカップリング反応添加剤の存在下で、そしてまたＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどのような非求核アミンの存在下でアミノインドールをアミノ酸Ａ１と反応させることが包含される。次に、アミノ酸上の保護基を当業者に周知である条件を用いて取り除く。そのような条件の例には、ＣＨ２Ｃｌ２のような適切な溶媒中でＴＦＡ、ＨＣｌなどのような強酸の溶液でのＢｏｃで保護されたアミノ酸誘導体の処理もしくはジオキサンのような適切な溶媒中でピペリジンのような有機塩基でのＦｍｏｃで保護されたアミノ酸誘導体の処理が包含される。この反応手順により中間体ＡＡ３を生成せしめる。
【００８１】
置換基Ｒ３は、ＮａＨなどのような強塩基の存在下で、またＤＭＦなどのような適切な溶媒の存在下で中間体ＡＡ３をヨウ化メチル、臭化エチルなどのようなハロゲン化アルキルＲ３−Ｘと反応させることによりこの段階で導入することができる。当業者に周知である他の標準的なアルキル化条件もまた、置換基Ｒ３を導入するために用いることができる。あるいはまた、Ｒ３は水素のままであることができる。
【００８２】
上記のペプチドカップリング／脱保護手順を繰り返して行うことができ、それにより中間体ＡＡ４およびＡＡ６を生成せしめる。次に、これらの中間体をハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、ハロゲン化アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどのような求電子物質と末端アミノ基との反応によってＲ１およびＲ２置換基で官能化して（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）目標化合物ＡＡ５およびＡＡ７を生成せしめることができる。
【００８３】
【化１６】
2006525942.tif 000019
【００８４】
ニトロインドールＡＡ１を炭酸セシウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下で、またＤＭＦのような溶媒の存在下で、適切に置換されたアルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルハロゲン化物でアルキル化して１−置換されたインドール中間体を生成せしめた。次に、得られる中間体のニトロ基をＭｅＯＨのようなアルコール溶媒の存在下でＳｎＣｌ２との反応によりアミノ基に還元して中間体ＢＢ１を生成せしめた。得られるアミノ酸を当業者に既知である条件を用いて保護し、それにより中間体ＢＢ２を生成せしめた。
【００８５】
次に、中間体ＢＢ２は、ホルマリンおよびＡｃＯＨのような酸の存在下でアルキルアミンとマンニッヒ型反応を行って中間体ＢＢ３を生成せしめることができる。次に、３−置換されたインドールＢＢ３をトリチル樹脂に連結し、そしてインドール環上のアミノ置換基を脱保護し、それにより中間体ＢＢ４を生成せしめる。両方の反応とも、スキームに説明するような当業者に周知である方法論を用いて行う。
【００８６】
次に、中間体ＢＢ４をスキームＡＡと関連して前に記述するようなアミノ酸カップリング／脱保護の繰り返し手順に供して中間体ＢＢ５、ＢＢ６およびＢＢ１０を生成せしめる。これらの３つのアミノ酸連結中間体のいずれかにおいて、Ｒ３置換基を当業者に既知でありそしてスキームＡＡと関連して前に説明するアルキル化反応により末端アミノ基の脱保護の前に導入することができる。あるいはまた、Ｒ３は水素のままであることができる。
【００８７】
中間体ＢＢ１０およびＢＢ６は、中間体ＡＡ４およびＡＡ６についてスキームＡＡに記述するのと同じようにしてＲ１および／もしくはＲ２置換基でさらに官能化することができる。Ｒ１および／もしくはＲ２置換基の付加後に、当業者に周知の方法であるＴＦＡにおけるアニソールでの処理により分子をトリチル樹脂から切断する。この切断により、目標物ＢＢ８およびＢＢ１２を生成せしめる。
【００８８】
目標物ＢＢ６およびＢＢ１２における３−インドール置換基を当業者に既知である条件下で適切なハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルもしくはハロゲン化シクロアルキルなどとの反応により−ＮＨ部位でさらに官能化してさらなる目標物ＢＢ９およびＢＢ１３を生成せしめることができる。
【００８９】
【化１７】
2006525942.tif 000020
【００９０】
適切にニトロ置換されたインドールＣＣ１（スキームＣＣ）を酸性条件下（約ｐＨ１〜約ｐＨ２のｐＨ）でＮａＮＯ２水で処理して３−インダゾールカルボキシアルデヒドＣＣ２を生成せしめた（ニトロソ化によって、Ｇ．Ｂｕｃｈｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，４１１５）。ピロリジンのようなアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤でのＣＣ２の還元的アミノ化によりＲ５基を導入し、そしてＣＣ３を生成せしめた。ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で、置換されたアラルキルもしくはヘテロアリールアルキルハロゲン化物および水酸化カリウムのような塩基でのＣＣ３のアルキル化により中間体を生成せしめ、それを例えば鉄および酢酸で古典的な方法においてもしくはジメチルヒドラジンおよび鉄のようなさらに新しい方法で還元してアミノインダゾール中間体ＣＣ４を生成せしめた。
【００９１】
【化１８】
2006525942.tif 000021
【００９２】
適切にニトロ置換されたベンズイミダゾロンＤＤ１（スキームＤＤ）をＤＭＦのような双極性非プロトン性溶媒中で、置換されたアラルキルもしくはヘテロアリールアルキルハロゲン化物および水素化ナトリウムのような塩基でアルキル化してＤＤ２を２つの位置異性体の混合物として生成せしめた。２つの異性体をシリカゲルカラムにより分離し、そして次に、ＤＭＦのような双極性非プロトン性溶媒中でアミノアルキルハロゲン化物および水素化ナトリウムのような塩基でアルキル化してそれぞれ２つの位置異性体ＤＤ３を生成せしめた。例えば鉄および酢酸での古典的な方法におけるもしくはジメチルヒドラジンおよび鉄のようなさらに新しい方法でのＤＤ３中のニトロ基の還元により、アミノベンズイミダゾロン中間体ＤＤ４を生成せしめた。
【００９３】
アミノインダゾールＣＣ４およびアミノベンズイミダゾロンＤＤ４を先のスキームに記述するのと同じペプチドカップリング／脱保護手順ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３を導入するために使用する反応に供することができ、それにより式（Ｉ）のさらなる化合物を生成せしめる。
【００９４】
ＰＡＲ−１により媒介される障害（例えば血栓性障害）を処置するための化合物の有用性は、本明細書に記述する方法に従って決定することができる。従って、本発明は、ＰＡＲ−１により媒介される障害を処置するために有効な量の本明細書に定義するとおりの化合物のいずれかを投与することを含んでなる処置を必要とする患者におけるＰＡＲ−１により媒介される障害（例えば血栓性障害）を処置する方法を提供する。化合物は、静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口が包含されるがこれらに限定されるものではない任意の通常の投与経路により患者に投与することができる。
【００９５】
本発明はまた、製薬学的に許容しうる担体と会合して本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。
【００９６】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として本発明の式（Ｉ）の１つもしくはそれ以上の化合物またはその塩を通常の製薬学的配合技術に従って製薬学的担体とよく混合し、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口もしくは筋肉内のような非経口により多種多様な形態をとることができる。経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、通常の製薬学的媒質のいずれかを用いることができる。従って、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような液状経口製剤では、適当な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤などが包含され；例えば、散剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップおよび錠剤のような固形経口製剤では、適当な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが包含される。錠剤およびカプセル剤は、投与におけるそれらの容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。所望に応じて、錠剤は、標準的な技術により糖衣をかけるかもしくは腸溶コーティングすることができる。非経口剤では、例えば、溶解性を促進することのような目的のためにもしくは防腐のために他の成分を含むことができるが、通常、滅菌水を含んでなる。注入可能な懸濁剤を製造することもでき、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。本明細書における製薬学的組成物は、投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶さじ１杯など当たり、上記のような有効用量を送達するために必要な有効成分の量を含有する。本明細書における製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、座薬、茶さじ１杯など当たり、約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇが好ましい）の本発明の化合物を含有し、そして約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましい）の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は、患者の要求、処置する症状の重症度および用いる化合物により変えることができる。毎日の投与もしくは定期的投与後（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれかの使用を用いることができる。
【００９７】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与用または吸入もしくは吹送による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液状スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置または座薬のような単位投与形態物である。あるいはまた、組成物は、週に１回もしくは月に１回の投与に適当な形態で与えることができ；例えば、デカン酸塩のような、活性化合物の不溶性の塩を筋肉内注射用のデボー製剤を提供するために適応させることができる。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要有効成分を製薬学的担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムもしくはゴムのような通常の錠剤成形成分および他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩の均質な混合物を含有する固形前調合（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を生成せしめる。これらの前調合組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤のような同等に有効な投与形態物に容易にさらに分割することができるように有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。次に、この固形前調合組成物を約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記のタイプの単位投与形態物にさらに分割する。新規な組成物の錠剤もしくは丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態物を提供するためにコーティングするかもしくはそうでなければ配合することができる。例えば、錠剤もしくは丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含んでなることができ、後者は、前者の上の膜の形態である。これら２つの成分は、胃において分解されないように働きそして内部成分が十二指腸に損なわれずに到達するかもしくは放出が遅延されることを可能にする腸溶性の層により分離することができる。様々な物質をそのような腸溶性の層もしくはコーティングに用いることができ、そのような物質には、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質と共に多数のポリマー酸が包含される。
【００９８】
本発明の新規な組成物を経口的もしくは注射による投与用に導入することができる液状形態には、水性液剤、適当に風味を加えたシロップ剤、水性もしくは油懸濁剤および風味を加えた綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油のような食用油とのエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の製薬学的媒体が包含される。水性懸濁剤の適当な分散剤もしくは沈殿防止剤には、合成および天然のゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンもしくはゼラチンが包含される。
【００９９】
本発明の化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような通常の技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で製造することができ、もしくは個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成によりもしくは分割により製造することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／もしくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、その後の分別結晶化および遊離塩基の再生のような、標準的な技術によりそれらの成分鏡像異性体に分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステルもしくはアミドの形成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいはまた、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割することができる。
【０１００】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関係する分子のいずれか上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要でありそして／もしくは望ましい可能性がある。これは、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記述されているもののような通常の保護基を用いて行うことができる。保護基は、当該技術分野から既知である方法を用いて都合のよいその後の段階で取り除くことができる。
【０１０１】
本発明に記述するＰＡＲ−１により媒介される障害（例えば血栓性障害）を処置する方法はまた、本明細書に定義するとおりの化合物のいずれかおよび製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物を用いて実施することもできる。製薬学的組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、好ましくは約５〜約５０ｍｇの化合物を含有することができ、そして選択する投与の形態に適当な任意の形態に構成することができる。担体には、結合剤、沈殿防止剤、潤滑剤、香料、甘味料、防腐剤、色素およびコーティングが包含されるがこれらに限定されるものではない必要なそして不活性の製薬学的賦形剤が包含される。経口投与に適当な組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々、即時放出、持続放出および徐放性製剤を包含する）、顆粒剤および散剤のような固形形態、ならびに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョンおよび懸濁剤のような液状形態が包含される。非経口投与に有用な形態には、滅菌液剤、エマルジョンおよび懸濁剤が包含される。
【０１０２】
都合よく、本発明の化合物は、単回１日用量で投与することができ、もしくは全１日投薬量を毎日２、３、もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適当な鼻腔内用媒体の局所使用によって鼻腔内形態で、もしくは当業者に周知である経皮皮膚パッチによって投与することができる。経皮送達系の形態で投与するためには、投薬量投与は、もちろん、投与処方計画の全体にわたって断続的よりむしろ連続的である。
【０１０３】
例えば、錠剤もしくはカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の製薬学的に許容しうる不活性担体と合わせることができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に導入することができる。適当な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントもしくはオレイン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
液体は、合成および天然のゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどのような適当に風味を加えた沈殿防止剤もしくは分散剤中に形成する。非経口投与には、滅菌懸濁剤および液剤が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層小胞および多重層小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリンのような様々なリン脂質から形成することができる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、化合物分子を連結する個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。本発明の化合物はまた、目標を定めることができる薬剤担体として可溶性ポリマーと連結することもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｒｔａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、もしくはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を行うことにおいて有用な生体分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したもしくは両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、ＰＡＲ−１により媒介される障害の処置が必要とされる場合にはいつでも前述の組成物のいずれかにおいてそして当該技術分野において確立された投与処方計画に従って投与することができる。
【０１０８】
生成物の１日投薬量は、１日につき成人ヒト当たり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの広範囲にわたって変えることができる。経口投与では、組成物は、好ましくは、処置する患者への投薬量の症状調整用に約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量レベルで提供される。好ましくは、該範囲は１日当たり約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。化合物は、１日当たり約１回〜約４回の処方計画で投与することができる。
【０１０９】
投与する最適投薬量は、当業者により容易に決定されることができ、そして使用する特定の化合物、投与の形態、製剤の強さ、投与の形態および疾患症状の進展で異なる。さらに、患者の年齢、体重、食事および投与の時間を包含する、処置する特定の患者と関連する因子は、投薬量を調整する必要性をもたらす。
生物学
本発明の化合物は、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）アンタゴニストである。該化合物は、その血小板表面受容体のトロンビンのタンパク質分解切断により誘導される血小板活性化を妨げ、そしてそれにより血小板凝集を阻害する。従って、そのような化合物は、血小板により媒介される血栓性障害（例えば、動脈および静脈血栓症、急性心筋梗塞、血栓溶解療法および血管形成術後の再閉塞、ならびに様々な血管閉塞性障害）および他のＰＡＲ−１により媒介される障害を処置することにおいて有用である。
インビトロトロンビン受容体結合アッセイ
ＣＨＲＦ膜（Ｊｏｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９９２，１１３６，２７２）を−７０℃から解凍し、最大速度で５分間遠心分離し、結合バッファー（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％  ＢＳＡを含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で２回洗浄し、そして結合バッファーに再懸濁する（２５μｇ／１００ｍＬ）。１００μＬの膜を２４−Ｗａｌｌａｃプレートに加え、そしてＴｏｍｔｅｃｈ装置に送達する。典型的な実験では、６μＬのサンプル（１２５μｇ／ｍＬの中間プレートから、２０％  ＤＭＳＯ）および４４μＬのバッファーをプレートに送達する（化合物の最終濃度は３．７μｇ／ｍＬである、０．６％  ＤＭＳＯ）。同様に、６μＬの２０％  ＤＭＳＯおよび４４μＬのバッファーをカラム１（ＮＳＢ）およびカラム１２（ＴＢ）の両方に送達する。１０μＬのＳｅｒ−ｐＦＰｈｅ−Ｈａｒ−Ｌｅｕ−Ｈａｒ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＮＨ２（７２１−４０；脱イオン水中５００μＭ）をカラム１に加える。５０μＬのトリチウム化した７２１−４０（比活性４６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を全てのウェルに加える。プレートを２０秒間よく混合し、３０分間インキュベーションし、そして次にＳｋａｔｒｏｎハーベスターを用いて１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／１３８ｍＭ  ＮａＣｌで採取した。フィルター（ＧＦ／Ｃ  Ｂｒａｎｄｅｌ  ＦＰＸＬＲ  ２９６）をＨＥＰＥＳ中０．５％のポリエチレンイミン／０．１Ｍ  Ｎ−アセチルグルコサミンに３時間あらかじめ浸し、サランラップにセットし、そして電子レンジにおいて３分間乾燥させ、そしてサンプルバッグ（Ｗａｌｌａｃ  １４５０−４３２）に入れた。４．５ｍＬのシンチレーション液（Ｗａｌｌａｃ，Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ  １２０５−４４０）を加える。バッグを密封し、フィルターカセット（Ｗａｌｌａｃ  １４５０−１０４）に入れ、そしてマイクロベータカウンター上で分析する。
トロンビンおよびＳＦＬＬＲＮ−ＮＨ２により誘導されるゲル濾過血小板凝集アッセイのインビトロ阻害
多血小板血漿濃縮物（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ）をタイロードバッファー（１４０ｍＭ  Ｎａｃｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．７６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５．５ｍＭデキストロース、５．０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、ｐＨ７．４）においてゲル濾過する（セファロース２Ｂ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ）。ゲル濾過した血小板を９６ウェルプレートにおいてタイロードバッファー（１４３，０００血小板／μｌ、ウェル当たりの最終血小板総数）、バッファー中の化合物溶液および２ｍＭ  ＣａＣｌ２で希釈する。ヒトα−トロンビン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ、０．１１３ｎＭ〜０．１８７ｎＭ）もしくは８０％の凝集（０．０１５〜０．０２５ＮＩＨ  Ｕ／ｍｌ、０．１１３ｎＭ〜０．１８７ｎＭ）を成し遂げることが示されたＳＦＬＬＲＮ−ＮＨ２（２μＭ）の添加により血小板凝集を開始する。アッセイプレートを絶えず攪拌する。トロンビン添加後０および５分で光学密度（６５０ｎＭ、ΔＳＯＦＴ）を読み取るためにプレートをマイクロプレート読取装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に断続的に置くことにより血小板凝集をモニターする。凝集は、時間０および５分の測定間の光学密度の減少であると計算した。全てのサンプルを同じプレート上で二重反復ウェルにおいて試験した。
【０１１０】
表３は、本発明の化合物の生物学的活性を示す。表３は、トロンビンにより刺激される血小板凝集に対する化合物のＩＣ５０値（μＭ）およびトロンビン受容体（ＰＡＲ−１）結合アッセイにおけるＩＣ５０値（μＭ）を含む。
【０１１１】
【表３】
2006525942.tif 000022
【０１１２】
［実施例］
一般的な方法：樹脂および保護されたアミノ酸は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈもしくはＳｙｎｔｈｅ  Ｔｅｃｈから購入した。全ての他の化学物質は、商業的供給業者から入手し、そしてさらに精製せずに使用した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｍｅ４Ｓｉを内部標準としてＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００Ｂ（３００ＭＨｚプロトン）もしくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ−４００（４００ＭＨｚプロトン）分光計上で記録した（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｂｒ＝ブロード）。ＡＰＣＩ−ＭＳおよびＥＳ−ＭＳは、ＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ質量分析計上で記録し；他に記載されない限り、メタンを化学イオン化に用いた。正確な質量測定は、ＦＡＢモードでＶＧ  ＺＡＢ  ２−ＳＥ分光計を用いることにより得られた。ＴＬＣは、Ｗｈａｔｍａｎ  ２５０μｍシリカゲルプレートで行った。分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  １０００μｍシリカゲルＧＦプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、フラッシュカラムシリカゲル（４０〜６３μｍ）で行い、そしてカラムクロマトグラフィーは、標準的なシリカゲルで行った。ＨＰＬＣ分離は、直列につないだ３本のＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＰａｋＲカートリッジ（２５ｘ１００ｍｍ、ＢｏｎｄａｐａｋＲ  Ｃ１８、１５〜２０μｍ、１２５Å）上で実施し；検出は、Ｗａｔｅｒｓ  ４８６ＵＶ検出器上で２５４ｎｍであった。分析ＨＰＬＣは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＵＶ検出器上で２５４ｎｍでの検出で、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（５ｃｍｘ２．１ｍｍ）上で実施した。微量分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃにより行われた。
【０１１３】
実施例においてそして本願の全体にわたって、下記の略語は以下に列挙する意味を有する。
Ａｃ  アセチル
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｏｃ  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ  カルボベンジルオキシ
ＤＣＣ  １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＩＣ  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｆｍｏｃ  ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ  時間
ＨＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＯＢＴ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ  メチル
ｍｉｎ  分
Ｐｍｃ  ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
ｒｔ  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【実施例１】
【０１１４】
化合物１７の合成（スキームＡＡ）
５−グアニジノ−２−フェニルアセチルアミノ−ペンタン酸｛１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド
【０１１５】
【化１９】
2006525942.tif 000023
【０１１６】
６−ニトロインドールＡ１（６．５７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾式ＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム（１３．２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を約５０℃で約３０分間攪拌した。約ｒｔに冷却した後、ＤＭＦ中の４−フルオロベンジルブロミド（７．７０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら混合物を攪拌し；次に、反応物をｒｔで一晩攪拌した。次に、溶液をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。氷酢酸に溶解した得られる残留物を氷酢酸中のピロリジン（１３．９ｇ、１９５．４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、１５．９ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物のｐＨを５０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨの注意深い添加により中性にした。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。得られる固体を木炭および塩化第二鉄６水和物（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨにおいて合わせ、次に１，１−ジメチルヒドラジン（１０．６ｇ、１７６．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を約１６時間還流させた。約ｒｔに冷却した後、反応物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過し、そして濾液を真空中で蒸発させてＡ２を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ＋）。
【０１１７】
ＤＣＭ中のＡ２（４．７０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．７８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３．９０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え；次に、反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで抽出し、そして有機層を合わせ、そして真空中で蒸発させた。これをＤＣＭ／ＥｔＯＨ（９５：５〜９０：１０）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３．４５ｇの固体を生成せしめた。得られる固体（３．３０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０）でｒｔで一晩処理した。反応物を真空中で蒸発させ、そしてＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を合わせ、濾過し、そして真空中で蒸発させてＡ３（２．３ｇ）を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）。
【０１１８】
ＤＣＭ中のＡ３の溶液に、ＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＴＥＡ（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯＨ（３．２４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで抽出し、そして有機層を合わせ、そして真空中で蒸発させた。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０〜９５：５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して３．１０ｇの固体Ａ４を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １１１６（ＭＨ＋）。
【０１１９】
Ａ４を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、そしてピペリジン（４ｍＬ）を加え、そして反応物をｒｔで３時間攪拌した。反応物を真空中で蒸発させ、そしてエーテル／ヘキサンで磨砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）Ａ５を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８９４（ＭＨ＋）。
【０１２０】
ＤＣＭ中のＡ５（０．８０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のフェニルアセチルクロリド（０．１４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を真空中で蒸発させ、そしてＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層を合わせ、真空中で蒸発させ、そしてエーテル／ヘキサンで粉砕して固体を生成せしめ、それをＤＣＭ：ＴＦＡ：アニソール（５０：５０：１）の溶液（２１ｍＬ）でｒｔで一晩処理した。反応物を真空中で蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物１７を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４５（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【０１２１】
化合物１９の合成（スキームＢ）
（１−｛１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−４−グアニジノ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【０１２２】
【化２０】
2006525942.tif 000024
【０１２３】
ＤＣＭ中のＡ５（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ中のクロロギ酸ベンジル（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を真空中で蒸発させ、そしてＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間で分配した。有機層を合わせ、真空中で蒸発させ、そしてエーテル／ヘキサンで粉砕して粗生成物を生成せしめ、それをＤＣＭ／１０〜２０％  ＥｔＯＨ／１〜２％  ＮＨ４ＯＨを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して０．１２ｇの固体を生成せしめ、それをＤＣＭ：ＴＦＡ（５０：５０）の溶液でｒｔで一晩処理した。反応物を真空中で蒸発させ、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物１９を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６１（ＭＨ＋）。分析  Ｃ４３Ｈ４９Ｎ８Ｏ４Ｆ・２．７Ｃ２ＨＦ３Ｏ２（７６０．９２／１０６８．７８）についての計算値：Ｃ，５４．３９；Ｈ，４．８８；Ｎ，１０．４８；Ｆ，１６．１８。実測値：Ｃ，５４．８７；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．８７；Ｆ，１５．９９。
【実施例３】
【０１２４】
化合物１６の合成（スキームＢＢ）
（１−｛１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチルカルバモイル｝−４−グアニジノ−ブチル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【０１２５】
【化２１】
2006525942.tif 000025
【０１２６】
Ａ４（１．８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．７０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡを加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を真空中で蒸発させ、そしてＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を合わせ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物１６を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４９（ＭＨ＋）。分析  Ｃ５０Ｈ５３Ｎ８Ｏ４Ｆ・２．５Ｃ２ＨＦ３Ｏ２・１．０Ｈ２Ｏ（８４９．０３／１１５２．１０）についての計算値：Ｃ，５７．３４；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．７３；Ｆ，１４．０２；ＫＦ，１．５６。実測値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，５．０６；Ｎ，９．６９；Ｆ，１３．９１；ＫＦ，１．５２。
【実施例４】
【０１２７】
化合物２１の合成（スキームＤ）
２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸｛２−シクロヘキシル−１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【０１２８】
【化２２】
2006525942.tif 000026
【０１２９】
６−ニトロインドールＡ１（６．９０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾式ＤＭＦに溶解し、炭酸セシウム（１３．９０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を約５０℃で約３０分間攪拌した。約ｒｔに冷却した後、ＤＭＦ中の４−フルオロベンジルブロミド（８．１０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えながら混合物を攪拌し；次に、反応物をｒｔで一晩攪拌した。次に、溶液をＤＣＭと水との間で分配した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。得られる残留物（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）（１４．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をエタノール中で一晩還流させた。反応物を真空中で蒸発させた。残りの残留物に飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと加え、そして溶液を１時間攪拌した。溶液を濾過し、そして集めた固体をＤＣＭで粉砕した。ＤＣＭ溶液を真空中で蒸発させた。残りの残留物をＣＨ２Ｃｌを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して５．５０ｇの固体Ｄ１を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（ＭＨ＋）。
【０１３０】
ＤＣＭ中のＤ１（１．３８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＴＥＡ（０．５８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−Ｃｈａ−ＯＨ（１．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで抽出し、そして有機層を合わせ、そして真空中で蒸発させた。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して２．１７ｇの固体Ｄ２を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
氷酢酸中のＤ２の溶液を氷酢酸中のピロリジン（１．４０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、０．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物のｐＨを５０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨの注意深い添加により中性にした。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。得られる残留物をアセトン：ＥｔＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：０．１）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して１．２ｇの固体Ｄ３を生成せしめ、それをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０）でｒｔで一晩処理した。反応物を真空中で蒸発させ、そしてＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を合わせ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７（ＭＨ＋）。
【０１３２】
ＤＣＭ中の残りの残留物Ｄ４にＨＯＢＴ（５ｍｇ）、ＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＡｃ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯＨ（０．９５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで抽出し、そして有機層を合わせ、そして真空中で蒸発させた。残留物を勾配ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して０．４３ｇの固体Ｄ５を生成せしめ、それをＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、５０ｍＬ）中のアニソール（０．２５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液でｒｔで一晩処理した。反応混合物を真空中で蒸発させ、そしてＤＣＭと水との間で分配した。有機層を合わせ、そして真空中で蒸発させて粗生成物を生成せしめた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して化合物２１を成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５（ＭＨ＋）。
【実施例５】
【０１３３】
化合物２の合成（スキームＥ）
２−アセチルアミノ−５−グアニジノ−ペンタン酸｛１−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−プロピルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−アミド
【０１３４】
【化２３】
2006525942.tif 000027
【０１３５】
ＤＣＭ（３４０ｍＬ）中のＥ１（１．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、Ｄ１の方法を用いて製造する、スキームＣＣを参照）およびＤＩＥＡ（１．２５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＣＭ（１００ｍＬ）中のクロロギ酸アリル（０．７５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（２ｘ）および水（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させた。得られる残留物Ｅ２を氷酢酸に溶解し、そして溶液を氷酢酸（４６ｍＬ）中のプロピルアミン（２．８３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、０．３８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して加え、そして反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応物のｐＨを５０％  ｗ／ｗ  ＮａＯＨの注意深い添加により中性にした。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて粗生成物を生成せしめ、それをＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９７：３：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフにより精製して１．１６ｇのＥ３を生成せしめた。
【０１３６】
Ｅ３（０．２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えながら２−クロロトリチルクロリド樹脂（０．２７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で固相アワーグラス（ｈｏｕｒ−ｇｌａｓｓ）反応器において攪拌した（窒素バブリング）。反応物をｒｔで約２１時間攪拌した。樹脂をＤＭＦ（１Ｘ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、１Ｘ）、ＤＭＦ（３Ｘ）、ＴＨＦ（３Ｘ）、ＤＣＭ（３Ｘ）およびエーテル（１Ｘ）で洗浄した。得られる樹脂を、Ｂｕ４ＮＦ・Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＮ３（０．３７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２０ｍｏｌ％、０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えながらＤＣＥ（２５ｍＬ）中で攪拌した。反応物を約ｒｔで約６時間攪拌した。樹脂をＤＣＥ（２Ｘ）、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１：４、１Ｘ）、ＤＭＦ（３Ｘ）、ＴＨＦ（３Ｘ）およびエーテル（１Ｘ）で洗浄してＥ４を生成せしめた。樹脂の一部をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で切断し、そして切断生成物をＥＳ−ＭＳにより確かめた［ｍ／ｚ  ３１２（ＭＨ＋）］。
【０１３７】
樹脂Ｅ４をＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（０．４１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．００ｍｇ、触媒量）およびＤＩＣ（０．１６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）において約１８時間攪拌した。溶液を取り除き、そして樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）、ＴＨＦ（３Ｘ）、ＤＣＭ（４Ｘ）およびエーテル（１Ｘ）で洗浄してＥ５を生成せしめた。樹脂の一部をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で切断し、そして切断生成物をＥＳ−ＭＳにより確かめた［ｍ／ｚ  ６８１（ＭＨ＋）］。
【０１３８】
樹脂Ｅ５をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２０％ピペリジンと合わせ、そして約２時間攪拌した。溶液を排出し、そして樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）、ＴＨＦ（３Ｘ）およびＤＣＭ（３Ｘ）で洗浄した。得られる樹脂をＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ａｃ−Ａｒｇ（ＰＭＣ）−ＯＨ（０．５１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．００ｍｇ、触媒量）およびＤＩＣ（０．１６ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）において一晩攪拌した。溶液を取り除き、そして樹脂をＤＭＦ（３Ｘ）、ＴＨＦ（３Ｘ）、ＤＣＭ（４Ｘ）およびエーテル（１Ｘ）で洗浄してＥ６を生成せしめた。樹脂の一部をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で切断し、そして切断生成物をＥＳ−ＭＳにより確かめた［ｍ／ｚ  ９２３（ＭＨ＋）］。
【０１３９】
樹脂Ｅ６をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、５０ｍＬ）中のアニソール（０．０８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と合わせ、そして３時間攪拌した。溶液を取り除き、そして樹脂を新しい５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで洗浄し；濾液を合わせ、そして蒸発させた。残りの残留物にＤＣＭを４回加えてＴＦＡを共沸させて除いた。サンプルをエーテル（４Ｘ）で粉砕して生成物化合物２を生成せしめた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５７（ＭＨ＋）。
【０１４０】
経口用組成物の特定の態様として、１００ｍｇの実施例１の化合物１７を十分な微粉化したラクトースと調合して約５８０ｍｇ〜約５９０ｍｇの総量を生成せしめ、サイズＯハードゲルカプセルに詰める。
【０１４１】
前述の明細書は、説明の目的のために実施例を提供して、本発明の原理を教示するが、本発明の実施には、以下の請求項およびそれらの同等物の範囲内に入るような通常のバリエーション、適応および／もしくは改変の全てが包含されることが理解される。
【国際調査報告】
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