(57)【要約】【課題】動物の口の組織を治療するための方法、口腔ケア製品およびキットを実現する。【解決手段】本発明は、炎症性サイトカイン前駆体、特にインターロイキン８が動物の口の組織の細胞から放出されることを阻害し、活性酸素種（ＲＯＳ）による上記組織への損傷を軽減することができる非ペプチドポリアミンキレート剤、最も望ましくはトリエンチン、またはこれらの生理学的に許容可能な塩を使用または含む方法、口腔ケア製品およびキットを提供する。
2006528690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を、動物の口の組織と接触させることを含む、上記組織内の細胞からの炎症性サイトカイン前駆体の放出を阻害する方法。
【請求項２】
動物の口の組織内の細胞からのインターロイキン８の放出を阻害する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア組成物に含有している請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記口腔ケア組成物が、マウスウォッシュまたは口内洗浄剤である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
上記口腔ケア組成物が、うがい薬、スプレーまたは溶液である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
上記口腔ケア組成物が、ゲル、ペーストまたは粉末である請求項３に記載の方法。
【請求項７】
上記口腔ケア組成物が、軟膏またはクリームである請求項３に記載の方法。
【請求項８】
上記口腔ケア組成物が、ガム、トローチ剤またはミントである請求項３に記載の方法。
【請求項９】
上記口腔ケア組成物が、歯の漂白組成物である請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア器具に含まれている請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
予防的口腔療法の一部として、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記組織と接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
手術前、手術中、手術後またはこれら組み合わせにおける何れかの時点において、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記組織と接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
抜歯前、抜歯中、抜歯後またはこれら組み合わせにおける何れかの時点において、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記組織と接触させる請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を、動物の口の組織と接触させることを含む上記組織の炎症を治療する方法。
【請求項１５】
予防的口腔療法の一部として、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記組織と接触させる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア組成物に含まれている請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア器具に含まれている請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を、動物の口の組織と接触させることを含む上記組織の炎症性疾患または状態を治療する方法。
【請求項１９】
上記疾患または状態が歯肉炎である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
上記疾患または状態が歯周炎である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
予防的口腔療法の一部として、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記組織と接触させる請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が口腔ケア組成物に含まれている請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
上記口腔ケア組成物が、マウスウォッシュまたは口内洗浄剤である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
上記口腔ケア組成物が、うがい薬、スプレーまたは溶液である請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
上記口腔ケア組成物が、ゲル、ペーストまたは粉末である請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
上記口腔ケア組成物が、軟膏またはクリームである請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
上記口腔ケア組成物がガム、トローチ剤またはミントである請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
上記口腔ケア組成物が、歯の漂白組成物である請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア器具に含まれている請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を、動物の口の組織と接触させることを含む、活性酸素種（ＲＯＳ）による上記組織への損傷を軽減させる方法。
【請求項３１】
予防的口腔療法の一部として、上記組織を治療する請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
活性酸素または過酸化水素を遊離させる歯の漂白剤を使用した結果として、上記ＲＯＳが生成される請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
タバコ製品を使用した結果として、上記ＲＯＳが生成される請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア組成物に含まれている請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア器具に含まれている請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
動物の１本以上の歯、動物の口の別の組織またはこの両方と、効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を接触させることを含む、動物の１本以上の歯を漂白する方法。
【請求項３７】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア組成物に含まれている請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、歯の漂白組成物に含まれている請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
さらに、上記歯の漂白組成物には、活性酸素または過酸化水素を遊離する歯の漂白剤が含まれている請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が、口腔ケア器具に含まれている請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
上記口腔ケア器具が、注射器、トレイまたはボウルである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
上記口腔ケア器具が、ストリップである請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、以下の化学式の構造を有する請求項１〜４２の何れか１項に記載の方法。
ＮＲ１Ｒ２[−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１]ｙ−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１Ｒ２
（ここで、各xは独立して２または３であってもよく、ｙは１〜１０であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。また、各Ｒ１およびＲ２は以下の式の構造であってもよい。
−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＲ７Ｒ８）Ｚ−Ｒ９
ここで、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシアルキルまたはアルコキシアリールであってもよい。
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（ＯＲ１０）３、−ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アルキルアリールまたはアルキルへテロアリールであってもよい。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、ｚは０〜６である。）
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、各ｘがそれぞれ独立して２または３であり、かつ、ｙが１〜５である請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、ジエチレントリアミン、トリエンチン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、テトラプロピレンペンタミン、ペンタプロピレンヘキサミン、ヘキサプロピレンヘプタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）プロパンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノプロピル）エタンジアミンである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、トリエンチンである請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
約０．００２ｍｇ〜約２．２０ｍｇのトリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、動物の口の組織と接触させることを含む、上記組織を治療する方法。
【請求項４８】
約０．２５ｍｇ〜約１．２５ｍｇの上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と接触させる請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
約０．５０ｍｇ〜約０．６０ｍｇの上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と接触させる請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と一日２回以上接触させる請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
予防的口腔療法として、上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を上記組織と接触させる請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
約０．００２ｍｇ〜約２．２０ｍｇのトリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、動物の口の組織と接触させることを含む、上記組織の疾患または状態を治療する方法。
【請求項５３】
約０．２５ｍｇ〜約１．２５ｍｇの上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と接触させる請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
約０．５０ｍｇ〜約０．６０ｍｇの上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と接触させる請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と一日２回以上接触させる請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
予防的口腔療法として、上記トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩を、上記組織と接触させる請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
上記疾患または状態が歯肉炎である請求項５２に記載の方法。
【請求項５８】
上記疾患または状態が歯周炎である請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
上記動物がヒトである請求項１〜５８の何れか１項に記載の方法。
【請求項６０】
さらに、効果的な量の別の金属結合化合物を、上記組織と接触させること含む請求項１〜５８の何れか１項に記載の方法。
【請求項６１】
非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む口腔ケア器具。
【請求項６２】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、下記化学式の構造を有する請求項６１に記載の口腔ケア器具。
ＮＲ１Ｒ２[−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１]ｙ−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１Ｒ２
（ここで、各xは独立して２または３であってもよく、ｙは１〜１０であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。また、各Ｒ１およびＲ２は以下の式の構造であってもよい。
−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＲ７Ｒ８）Ｚ−Ｒ９
ここで、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシアルキルまたはアルコキシアリールであってもよい。
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（ＯＲ１０）３、−ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アルキルアリールまたはアルキルへテロアリールであってもよい。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、ｚは０〜６である。）
【請求項６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、各ｘがそれぞれ独立して２または３であり、かつ、ｙが１〜５である請求項６２に記載の口腔ケア器具。
【請求項６４】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、ジエチレントリアミン、トリエンチン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、テトラプロピレンペンタミン、ペンタプロピレンヘキサミン、ヘキサプロピレンヘプタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）プロパンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノプロピル）エタンジアミンである請求項６３に記載の口腔ケア器具。
【請求項６５】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、トリエンチンである請求項６４に記載の口腔ケア器具。
【請求項６６】
縫合糸または糸ようじである請求項６１〜６５の何れか１項に記載の口腔ケア器具。
【請求項６７】
注射器、トレイまたはボウルである請求項６１〜６５の何れか１項に記載の口腔ケア器具。
【請求項６８】
ストリップである請求項６１〜６５の何れか１項に記載の口腔ケア器具。
【請求項６９】
上記ストリップが、さらに、活性酸素または過酸化水素を遊離する歯の漂白剤を含む請求項６８に記載の口腔ケア器具。
【請求項７０】
医薬品として許容できる基材と、約０．００１〜約２５重量％の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩とを含む口腔ケア組成物。
【請求項７１】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、以下の化学式の構造を有する請求項７０に記載の口腔ケア組成物。
ＮＲ１Ｒ２[−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１]ｙ−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１Ｒ２
（ここで、各xは独立して２または３であってもよく、ｙは１〜１０であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。また、各Ｒ１およびＲ２は以下の式の構造であってもよい。
−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＲ７Ｒ８）Ｚ−Ｒ９
ここで、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシアルキルまたはアルコキシアリールであってもよい。
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（ＯＲ１０）３、−ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アルキルアリールまたはアルキルへテロアリールであってもよい。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、ｚは０〜６である。）
【請求項７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、各ｘが独立して２または３であり、かつｙが１〜５である請求項７１に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７３】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、ジエチレントリアミン、トリエンチン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、テトラプロピレンペンタミン、ペンタプロピレンヘキサミン、ヘキサプロピレンヘプタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）プロパンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノプロピル）エタンジアミンである請求項７２に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７４】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤がトリエンチンである請求項７３に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７５】
約２．５％〜約１２・５％の上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む請求項７０〜７４までの何れか１項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７６】
約５．０％〜約６．０％の上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む請求項７５に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７７】
洗浄液、ゆすぎ液、うがい薬、スプレーまたは溶液である請求項７０〜７６の何れか１項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７８】
ゲル、ペーストまたは粉末である請求項７０〜７６の何れか１項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項７９】
軟膏またはクリームである請求項７０〜７６の何れか１項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項８０】
ガム、トローチ剤またはミントである請求項７０〜７６の何れか１項に記載の口腔ケア組成物。
【請求項８１】
医薬品として許容できる基材と、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩とを含む歯の漂白組成物。
【請求項８２】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が下記の化学式の構造を有する請求項８１に記載の歯の漂白組成物。
ＮＲ１Ｒ２[−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１]ｙ−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１Ｒ２
（ここで、各xは独立して２または３であってもよく、ｙは１〜１０であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。また、各Ｒ１およびＲ２は以下の式の構造であってもよい。
−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＲ７Ｒ８）Ｚ−Ｒ９
ここで、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシアルキルまたはアルコキシアリールであってもよい。
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（ＯＲ１０）３、−ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アルキルアリールまたはアルキルへテロアリールであってもよい。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、ｚは０〜６である。）
【請求項８３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、各ｘがそれぞれ独立して２または３であり、かつ、ｙが１〜５である請求項８２に記載の歯の漂白組成物。
【請求項８４】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、ジエチレントリアミン、トリエンチン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、テトラプロピレンペンタミン、ペンタプロピレンヘキサミン、ヘキサプロピレンヘプタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）プロパンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノプロピル）エタンジアミンである請求項８３に記載の歯の漂白組成物。
【請求項８５】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤がトリエンチンである請求項８４に記載の歯の漂白組成物。
【請求項８６】
さらに、活性酸素または過酸化水素を遊離する歯の漂白剤を含む請求項８１〜８５の何れか１項に記載の歯の漂白組成物。
【請求項８７】
口腔ケア製品を含むキットであり、
上記口腔ケア製品が、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有するキット。
【請求項８８】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が下記の化学式の構造を有する請求項８７に記載のキット。
ＮＲ１Ｒ２[−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１]ｙ−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１Ｒ２
（ここで、各xは独立して２または３であってもよく、ｙは１〜１０であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。また、各Ｒ１およびＲ２は以下の式の構造であってもよい。
−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＲ７Ｒ８）Ｚ−Ｒ９
ここで、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されているアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されているアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシアルキルまたはアルコキシアリールであってもよい。
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（ＯＲ１０）３、−ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アルキルアリールまたはアルキルへテロアリールであってもよい。
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよく、ｚは０〜６である。）
【請求項８９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、各ｘがそれぞれ独立して２または３であり、かつ、ｙが１〜５である請求項８８に記載のキット。
【請求項９０】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤が、ジエチレントリアミン、トリエンチン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、テトラプロピレンペンタミン、ペンタプロピレンヘキサミン、ヘキサプロピレンヘプタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）プロパンジアミンまたはＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノプロピル）エタンジアミンである請求項８９に記載のキット。
【請求項９１】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤がトリエンチンである請求項９０に記載のキット。
【請求項９２】
上記口腔ケア製品が口腔ケア器具であり、
上記口腔ケア器具が上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む請求項８７〜９１の何れか１項に記載のキット。
【請求項９３】
上記口腔ケア器具が、縫合糸または糸ようじである請求項９２に記載のキット。
【請求項９４】
上記口腔ケア器具が、注射器、トレイまたはボウルである請求項９２に記載のキット。
【請求項９５】
上記口腔ケア器具がストリップである請求項９２に記載のキット。
【請求項９６】
上記ストリップが、さらに、活性酸素または過酸化水素を遊離する歯の漂白剤を含む請求項９５に記載のキット。
【請求項９７】
さらに、活性酸素または過酸化水素を遊離する歯の漂白剤を含む請求項９５に記載のキット。
【請求項９８】
上記口腔ケア製品が口腔ケア組成物であり、
上記口腔ケア組成物が上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む請求項８７〜９１の何れか１項に記載のキット。
【請求項９９】
上記口腔ケア組成物が歯の漂白組成物である請求項９８に記載のキット。
【請求項１００】
上記口腔ケア組成物がゲルである請求項９９に記載のキット。
【請求項１０１】
さらに、活性酸素または過酸化水素を遊離する歯の漂白剤を含有するストリップを含む請求項９９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、動物の口の組織を治療するための方法、口腔ケア製品およびキットを提供する。具体的には、本発明は、炎症性サイトカイン前駆体（pro-inflammatory cytokine）、特にインターロイキン８、が動物の口の組織内の細胞から放出されることを阻害し、活性酸素種（ＲＯＳ）による上記細胞への損傷を軽減することができる非ペプチドポリアミンキレート剤、最も望ましくはトリエンチン、またはこれらの生理学的に許容可能な塩を使用するまたは含む方法、口腔ケア製品およびキットを提供する。
【０００２】
〔背景技術〕
活性酸素種（ＲＯＳ）は、フリーラジカル（例えば、スーパーオキシドアニオン並びにヒドロキシル、パーオキシルおよびアルコキシルラジカル）、および非ラジカル種（例えば、一重項酸素および過酸化水素）を含んでいる。ＲＯＳは、広範囲におよぶ分子、細胞および組織の損傷を引き起こす能力を持ち、様々な疾患および状態において重大な役割を果たすことが報告されている。実際、ＲＯＳは１００以上の疾患および病原状態に関与しており、またＲＯＳがヒトの全疾患に関わる一般的な発病のメカニズムの構成要素となっている可能性があることが推測されている（Stohs, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 6, 205-228 (1995)参照）。ＲＯＳ並びにその構造、ＲＯＳが分子、細胞および組織損傷を引き起こすメカニズム、並びにＲＯＳの疾患および病気への関わりについての記述は、Manso, Rev. Port. Cardiol., 11, 997-999 (1992); Florence, Aust. NZJ. Opthalmol., 23, 3-7 (1992); Stohs, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 6, 205-228 (1995); Knight, Ann. Clin. Lab. Sci., 25, 111-121 (1995); KerrらによるHeart&Lung, 25, 200-209 (1996); Roth, Acta Chir. Hung., 36, 302-305 (1997)などを参照されたい。
【０００３】
金属イオン、主に遷移金属イオンは、ＲＯＳの生成および蓄積を引き起こす。具体的には、蓄積部位から放出された銅および鉄イオンが、ＲＯＳの生成を引き起こす主要な原因の１つである。このＲＯＳの生成により、虚血／再潅流傷害、並びに熱、冷気、外傷、過度の運動、毒素、放射線および感染による傷害が引き起こされる（Roth, Acta Chir. Hung., 36, 302-305 (1997)参照）。銅および鉄イオン並びにその他の遷移金属イオン（例えば、バナジウムおよびクロムイオン）は、ＲＯＳ生成に対して触媒作用を及ぼすことが報告されている（例えば、Stohs, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 6, 205-228 (1995); HalliwellらによるFree Radicals In Biology And Medicine, pages 1-19(Oxford University 1989); MarxらによるBiochem. J., 236, 397-400 (1985); QuinlanらによるJ. Pharmaceutical Sci., 81, 611-614 (1992)参照）。その他の遷移金属イオン（例えば、カドミウム、水銀およびニッケルイオン）および他の金属イオン（例えば、ヒ素および鉛イオン）は、天然の抗酸化防御システムの分子の一部を激減させ、ＲＯＳの蓄積の増加を引き起こすことが報告されている（例えば、Stohs, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 6, 205-228 (1995)参照）。
【０００４】
ＲＯＳは様々な理由によって口の中に存在する可能性がある。例えば、タバコ製品の使用、環境物質への暴露、放射線への暴露および活性酸素または過酸化水素を放出させる歯の漂白剤を含む口腔ケア製品の使用が原因となって、ＲＯＳは口の中に存在する（例えば、米国特許第５９０６８１１号、同６２２８３４７号および同６２７０７８１号参照）。ＲＯＳはまた、歯肉炎、歯周炎、負傷、手術、抜歯、ヘルペス、アフタ性口内炎および潰瘍を含む炎症および／または感染を伴う疾患および状態が原因となって口の中に存在する可能性がある（例えば、米国特許第６２２８４３７号および同６２７０７８１号参照）。さらには、唾液の標準ｐＨは７．２であるが、例えば食品、特に炭水化物の分解が原因となって頻繁に口腔内が酸性状態となる（例えば、米国特許第６１７７０９７号参照）。酸性状態となることによって、銅イオンが結合しているタンパク質からの銅イオンの放出が促進され、上述の通り、遊離銅イオンがＲＯＳの生成を引き起こす。口の中に存在するＲＯＳは口の組織に損傷を与える。例えば、炎症性歯周病において、ＲＯＳ並びにより高いレベルの遊離した鉄イオンおよび銅イオンが歯周ポケットの中で発見されており、歯周組織の破壊においてＲＯＳが重大な役割を担っていることを示唆している（例えば、WaddingtonらによるOral Dis., 6: 138-512000）参照）。
【０００５】
インターロイキン８（ＩＬ−８）は炎症性サイトカイン前駆体であり、また好中球の有力な化学誘引物質および活性因子である。インターロイキン８はまた、Ｔリンパ球及び好酸球の化学誘引物質および活性因子であることが報告されている。ＩＬ−８は、免疫細胞（リンパ球、好中球、単球、およびマクロファージを含む）、線維芽細胞および上皮細胞によって生成される。歯肉炎および歯周病を含む多くの炎症性疾患の病原論におけるＩＬ−８の重要な役割が様々な報告において示唆されている（SfakianakisらによるJ. Periodontal Res., 37(2):154-160 (April 2002)、FitzgeraldらによるOral Microbiol. Immunol., 10(5):297-303 (October 1995)、およびTakigawaらによるJ. Periodontol., 65(11):1002-1007 (November 1994)参照）。生理的に関連した濃度の銅への暴露後に、内皮細胞がより高いレベルのＩＬ−８を分泌することが最近発見された（同時係属米国出願１０／１８６１６８号（２００２年６月２７日出願）、米国出願番号２００３０１３０１８５号（２００３年７月１０日公開）、国際公開ＷＯ０３／０４３５１８号（２００３年５月３０日公開）、およびBar-Or, Thomas, Yukl, Rael, Shimonkevitz, Curtis and Winklerによる“Copper Stimulates the Synthesis and Release of Interleukin-8 in Human Endothelial Cells: A Possible Early Role in systemic Inflammatory Responses,” Shock, 20(2): 154１から５8 (August 2003)参照）。また、銅は、他の種類の細胞からＩＬ−８の放出を引き起こすＲＯＳの生成に対しても触媒作用を及ぼす（例えば、KennedyらによるAm. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 19(3):366-378 (1998)参照）。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、動物の口の組織内の細胞からの炎症性サイトカイン前駆体の放出を阻害する方法を提供する。該方法は、上記組織を効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【０００７】
本発明は、また、動物の口の組織の炎症を治療する方法を提供する。該方法は、上記組織を効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【０００８】
本発明は、さらに、動物の口の組織の炎症性疾患および状態を治療する方法を提供する。該方法は、上記組織を効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【０００９】
本発明は、また、活性酸素種によって動物の口の組織に与えられる損傷を軽減する方法を提供する。該方法は、上記組織を効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【００１０】
本発明は、さらに、動物の１本以上の歯を漂白する方法を提供する。該方法は、１本以上の歯、動物の口の別の組織、またはこれら両方を効果的な量の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【００１１】
本発明は、また、動物の口の組織を治療する方法を提供する。該方法は、上記組織を約０．００２ｍｇ〜約２．２０ｍｇのトリエンチン、またはその生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【００１２】
本発明は、動物の口の組織の疾患あるいは状態を治療する方法をさらに提供する。該方法は、上記組織を、約０．００２ｍｇ〜約２．２０ｍｇのトリエンチンまたは生理学的に許容可能な塩と接触させることを含む。
【００１３】
本発明は、また、口腔ケア器具を提供する。該器具は、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１４】
本発明は、さらに、口腔ケア組成物を提供する。該組成物は、医薬品として許容できる基材、および約０．００１〜約２５重量％の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１５】
本発明は、また、歯の漂白組成物をさらに提供する。該組成物は、医薬品として許容できる基材、および非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む。
【００１６】
本発明は、さらに、キットを提供する。該キットは口腔ケア製品を含み、該口腔ケア製品は、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む。上記口腔ケア製品は、口腔ケア器具または口腔ケア組成物であってもよい。
【００１７】
〔好適な実施形態の詳細な説明〕
本明細書で使用されている通り、「非ペプチドポリアミンキレート剤」は、（ｉ）ペプチドでもタンパク質でもなく、（ii）３つ以上、好ましくは４つ以上の窒素原子（Ｎ’ｓ）を含み、但しＮ’ｓは１つ以上の、好ましくは２つ以上の炭素原子（Ｃ’ｓ）によって引き離されており、（iii）銅イオン、鉄イオンまたは両者をキレートし、かつ、特に遷移金属イオンを含む別の金属イオンをキレートする化合物を意味する。Ｎ’ｓおよびＣ’ｓは非置換であってもよい。あるいは、１つ以上のＮ’ｓおよび／またはＣ’ｓは、金属イオンのキレート化を阻害せず、かつ結合して化学的に不安定な構造を生成しない置換基によって置換させることができる。多くの直鎖状および環状の非ペプチドポリアミンキレート剤が知られている。これらは市販されており、また公知の方法によって生成することができる（例えば、米国特許第５１０１０４１号、同５４２２０９６号、同５９０６９９６号および同６２６４９６６号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ００／２１９４１号およびＷＯ９９／３９７０６号参照）。尚、上記明細書の全ての内容について、言及することにより本明細書に加えられたものとする。
【００１８】
本発明の実施に際して使用される好適な非ペプチドポリアミンキレート剤は、下記化学式の構造を有している。
【００１９】
ＮＲ１Ｒ２[−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１]ｙ−（ＣＲ３Ｒ４）ｘ−ＮＲ１Ｒ２
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、アルキル（直鎖または分岐状）、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されたアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されたアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されたアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されたアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、またはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。さらに、各Ｒ１および各Ｒ２は、
−ＣＲ５Ｒ６−（ＣＲ７Ｒ８）ｚ−Ｒ９
であってもよい。
【００２０】
各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであっても異なっていてもよく、各Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、アルキル（直鎖または分岐）、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されたアルキル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されたアルキル、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されたアルケニル、１つ以上の窒素原子（−Ｎ−）によって中断されたアルケニル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアリール、アミノアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアリール、またはヒドロキシアリールアルキルであってもよい。
【００２１】
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル（直鎖または分岐状）、１つ以上の酸素原子（−Ｏ−）によって中断されたアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシアルキル、またはアルコキシアリールであってもよい。
【００２２】
Ｒ９は、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（ＯＲ１０）３、−ＣＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、アルキルアリール、またはアルキルへテロアリールのいずれかあってよい。
【００２３】
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（直鎖または分岐状）、アリール、またはヘテロアリールであってよい。
【００２４】
xは、それぞれ独立して２または３であってもよく、ｙは１〜１０（好ましくは１〜５、さらに好ましくは２〜４、最も好ましくは２）であり、ｚは０〜６である。
【００２５】
上記非ペプチドポリアミンキレート剤の生理学的に許容可能な塩もまた、本発明の実施に際して使用することができる。生理学的に許容可能な塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸など）、または無機および有機塩基（例えば、薬剤として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）などから得られる塩のような公知の非毒性塩が含まれる。例えば、上記塩は、遊離塩基型の化合物を酸で中和するといった従来の方法で作成することができる。
【００２６】
非ペプチドポリアミンキレート剤およびその生理学的に許容可能な塩による金属イオン、特に銅および／または鉄イオンとの結合が、上記金属イオンによって引き起こされるＲＯＳの生成および／またはＲＯＳの蓄積を阻害（すなわち、軽減または抑制）する。その結果、上記金属イオンの結合が存在していない場合に引き起こされるＲＯＳによる損傷は軽減される。さらに、非ペプチドポリアミンキレート剤およびその生理学的に許容可能な塩による銅イオンの結合は、細胞からの炎症性サイトカイン前駆体、特にＩＬ−８の放出を阻害（軽減または抑制）する。従って、上記非ペプチドポリアミンキレート剤およびその生理学的に許容可能な塩は、動物の口の組織の炎症疾患および状態の治療に使用することができる。
【００２７】
非ペプチドポリアミンキレート剤は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全てＨであり、各ｘが独立して２または３であり、かつ、ｙが１〜５であるものが好ましい。上記好適な非ペプチドポリアミンキレート剤としては、ジエチレントリアミン、トリエンチン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、ヘキサエチレンヘプタミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラミン、テトラプロピレンペンタミン、ペンタプロピレンヘキサミン、ヘキサプロピレンヘプタミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）プロパンジアミンおよびＮ，Ｎ’−ビス（２−アミノプロピル）エタンジアミンが含まれる。
【００２８】
本発明の実施に際しての使用に非常に好適なものはトリエンチンである。トリエンチンは、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミンおよびその他の名称で知られている（The Merck Index, page 1382, entry 9483 (10th ed. 1983)参照）。トリエンチンの化学式は、
ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２
である。トリエンチンおよびその生理学的に許容可能な塩は、例えば、Merck & Co., Inc., USA、Research Diagnostics Inc., USA、Akzo Nobel Functional Chemicals, Sweden、Ciba Specialty Chemicals, USA、Diamines & Chemicals Ltd., India、Fluka Chemie AG, Switzerland、Guangzhou Chemical Research Factory, China、Huntsman Chemical Corp., USA、ITI International Trade Inc., USA、Seratec S.A.R.I., France、Dow Chemical Co., USA、Tosoh Corporation, JapanおよびUnion Carbide Corp., USAから市販されている。また、トリエンチンは、米国特許第５２２５５９９号、同４９８０５０７号、同４８２７０３７号、同４７２０５８８号、同４４０４４０５号および同４３２３５５８号、並びにThe Merck Index, page 1382, entry 9483 (10th ed. 1983)に引用されている参考文献、の記述に従って生成することもできる。トリエンチンの生理学的に許容可能な塩は、例えば、遊離塩基型の化合物を酸で中和するといった従来の方法により作成することができる。
【００２９】
トリエンチンおよびその生理学的に許容可能な塩は、銅のキレート剤である。これらは、高い親和性でＣｕ（II）と結合し、またＣｕ（Ｉ）とも結合する。さらに、上記化合物は、Ｎｉ（II）、Ｚｎ（II）、Ｃｏ（II）およびＦｅ（III）と結合する。トリエンチンおよびその生理学的に許容可能な塩による銅および鉄イオンとの結合は、これらの金属イオンによって引き起こされるＲＯＳの生成および／またはＲＯＳの蓄積を阻害（すなわち、軽減または抑制）する。その結果、トリエンチンによる銅および鉄イオンの結合が存在していない場合に引き起こされるＲＯＳによる損傷は軽減される。さらに、トリエンチンによる銅イオンの結合が、細胞からの炎症性サイトカイン前駆体、特にＩＬ−８、の放出を阻害（軽減または抑制）する。従ってトリエンチンは、動物の口の組織の炎症疾患および状態を治療するために使用することができる。
【００３０】
具体的には、トリエンチンは歯肉炎および歯周炎の治療に極めて効果的であることが分かっている。トリエンチンを使用して得られたデータと、抗菌化合物（クロルヘキシジン）およびコラゲナーゼ阻害剤（少量のドキシサイクリンハイクレート(doxycyline hyclate)）を含む歯肉炎および歯周炎に対するその他の治療に関する公開報告書とを比較すると、トリエンチンは、その他の治療と比べて数倍効果的であり、より短い治療期間で、かつ、より少ない副作用でその効果を生み出すことが示唆される。さらには、トリエンチンを使用した歯肉炎および歯周炎に対する効果的な治療は、非常に少量の上記化合物を使用することにより達成される。さらに、非常に驚くべきことに、漂白剤が存在しない場合であっても、トリエンチンは酷く着色した歯の漂白に効果的であることが予備データによって示唆されている。
【００３１】
本発明は、さらに、非ペプチドポリアミンキレート剤およびその生理学的に許容可能な塩を含有する口腔ケア製品を提供する。口腔ケア製品は、口腔ケア組成物および口腔ケア器具を含む。
【００３２】
本発明の口腔ケア組成物は、洗浄液、リンス剤、うがい薬、溶液、ドロップ、乳液、懸濁液、液体、ペースト、ゲル、軟膏、クリーム、スプレー、粉末、錠剤、ガム、トローチ剤、ミント、フィルム、傷当ておよび歯の漂白組成物を含む。本発明の口腔ケア組成物は、消費者および患者による使用を対象とした組成物、および歯科専門家（歯科衛生士、歯科医および口腔外科医）による使用を対象とした組成物を含む。
【００３３】
本発明の口腔ケア組成物は、薬剤として許容できる１つ以上の基材を含有する混合剤中に有効成分として非ペプチドポリアミンキレート剤およびその生理学的に許容可能な塩を含む。本発明の口腔ケア組成物は、通常、約０．００１重量％〜約２５重量％、好ましくは約２．５重量％〜約１２．５重量％、最も好ましくは約５．０重量％〜約６．０重量％の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む。本発明の口腔ケア組成物は、口腔ケア組成物として従来使用されている他の活性化合物および／または他の成分を含む、１つ以上の他の許容できる成分をさらに含んでいてもよい。各基材および成分は、処方における他の成分と相性が良く、動物に対して有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。
【００３４】
口腔ケア組成物としての使用に際して、薬剤として許容可能な基材を含む適切な成分および口腔ケア組成物を生成、並びに使用する方法は、従来技術においてよく知られている（例えば、米国特許第４８４７２８３号、同５０３２３８４号、同５０４３１８３号、同５１８０５７８号、同５１９８２２０号、同５２４２９１０号、同５２８６４７９号、同５２９８２３７号、同５３２８６８２号、同５４０７６６４号、同５４６６４３７号、同５７０７６１０号、同５７０９８７３号、同５７３８８４０号、同５８１７２９５号、同５８５８４０８号、同５８７６７０１号、同５９０６８１１号、同５９３２１９３号、同５９３２１９１号、同５９５１９６６号、同５９７６５０７号、同６０４５７８０号、同６１９７３３１号、同６２２８３４７号、同６２５１３７２号および同６３５０４３８号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ９５／３２７０７号、ＷＯ９６／０８２３２号およびＷＯ０２／１３７７５号、並びに欧州特許出願４７１３９６号などを参照）。尚、上記明細書の全ての内容について、言及することにより本明細書に加えられたものとする。
【００３５】
口腔ケア組成物に使用されている従来の成分には、水、アルコール、保湿剤、界面活性剤、増粘剤、研磨剤、香料添加剤、甘味剤、抗菌剤、虫歯予防剤、歯石防止薬、抗結石剤、ｐＨ調整薬およびその他多くのものが含まれる。
【００３６】
口腔ケア組成物に使用される水のイオン含有量は少ない方が好ましい。また、有機不純物が含まれていていないことが好ましい。
【００３７】
上記アルコールは非毒性でなければならず、エタノールであることが好ましい。エタノールは溶剤であり、また抗菌剤およびアストリンゼンとして作用する。
【００３８】
口腔ケア組成物の使用に適した保湿剤としては、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、マンニトールおよびラクチトールのような食用の多価アルコールが含まれる。保湿剤は、ペーストのような口腔ケア組成物の空気接触による硬化を抑制することを促進させ、口への湿感を口腔ケア組成物に付与し、そして所望の甘味を与える。
【００３９】
界面活性剤は、陰イオン、非イオン、両性、両性イオンおよび陽イオンの合成洗剤を含む。陰イオン界面活性剤は、アルキルラジカル部位が８〜２０の炭素原子を含有するアルキル硫酸塩の水溶性塩（例えば、アルキル硫酸ナトリウム）、８〜２０の炭素原子を含有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびココナツモノグリセリドスルホン酸塩ナトリウム（sodium coconut monoglyceride sulfonates））、サルコシネート（例えば、ラウロイルサルコシネート、ミリストイルサルコシネート、パルミトイルサルコシネート、ステアリン酸サルコシネートおよびオレオイルサルコシネートのナトリウムおよびカリウム塩）、タウレート、高級アルキルスルフォアセテート（例えば、ラウリルスルフォアセテートナトリウム）、イセチオン酸（例えば、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム）、ラウレスカルボン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、およびこれらの混合物を含む。炭水化物の分解によって口腔内における酸形成を阻害する働きをするため、サルコシネートが好適である。
【００４０】
非イオン性界面活性剤は、ポロクサマー（商標名Pluronicとして市販）、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（商標名Tweenとして市販）、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アミド、多価アルコール及びポリプロピレンオキシドとの縮合物から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三アミンオキシド、長鎖第三ホスフィン酸化物、ジアルキルスルホキシドおよびこれらの混合物を含む。
【００４１】
両性イオン界面活性剤は、ベタイン（例えば、コカミドプロピルベタイン）、脂肪族第二アミンおよび第３アミンの誘導体およびこれらの混合物を含む。上記脂肪族第二アミンおよび第３アミンの誘導体は、脂肪族置換基の１つが８〜１８の炭素原子を含み、１つが陰イオン水溶性基（例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、またはホスホン酸塩）を含む、脂肪族ラジカル部位が直鎖または分岐状であるものである。両性イオン界面活性剤は、脂肪族ラジカル部位が直鎖または分岐状であり、脂肪族置換基のうちの１つが約８〜１８の炭素原子を含み、脂肪族置換基のうちの１つが陰イオン水溶性基（例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩またはホスホン酸塩）を含む脂肪族第４アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウム化合物の誘導体を含む。
【００４２】
陽イオン界面活性剤は、約８〜１８の炭素原子を含む長鎖アルキルを１つ有する脂肪族第４アンモニウム化合物（例えば、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、セチルトリメチルアンモニウム臭化物、ジイソブチルフェノキシエチルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ココナツアルキルトリメチルアンモニウム亜硝酸塩、セチルピリジニウムフッ化物）を含む。また、特定の陽イオン界面活性剤は、抗菌薬としても作用させることができる。
【００４３】
増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）、ラポナイト、セルロースエーテルの水溶性塩（例えば、カルボキシルメチルセルロースのナトリウム塩、およびカルボキシルメチルヒドロキシエチルセルロースのナトリウム塩）、天然ゴム（例えば、カラヤゴム、キサンタンゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム）、高分子ポリエーテル化合物（例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド）、ペンタエリスリトールのアルキルエーテルと架橋したアクリル酸のホモポリマー、サッカロースのアルキルエーテル、カルボマー（商標名Carbopolで市販）、デンプン、ラクチドとグリコリド（glycolide）モノマーとのコポリマー（該コポリマーの平均分子量は約１０００〜１２００００）、コロイド状マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、および細かく解砕させたシリカを含む。口腔ケア組成物が所望の粘調度となるように、十分な量の増粘剤が加えられる。
【００４４】
研磨剤は、シリカ（ゲルおよび沈殿物を含む）、アルミナ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、リン酸塩、ヒドロキシアパタイト、ピロリン酸カルシウム、トリメタリン酸塩、不溶性ポリメタリン酸塩（例えば、不溶性ポリメタリン酸ナトリウムおよびポリメタリン酸カルシウム）、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、樹脂研磨材（例えば、尿素とホルムアルデヒドとの粒子状縮合物）、粒子状熱硬化性重合樹脂（適切な樹脂は、メラミン、フェノール、尿素、メラミン−尿素、メラミン−ホルムアルデヒド、尿素−ホルムアルデヒド、メラミン−尿素−ホルムアルデヒド、エポキシドにより架橋されたもの、およびポリエステルにより架橋されたものを含む）、およびこれらの組み合わせを含む。歯のエナメル質または象牙質を過度に研磨することなく優れた歯の洗浄力および研磨力を示すため、シリカ研磨剤が好適である。
【００４５】
香料添加剤は、ペパーミント、油、スペアミント油、ウィンターグリーン油、クローヴ、メンソール、ジヒドロアネトール、エストラゴール、メチルサリチル酸塩、オイカリプトール、カッシア、１−メチル酢酸、セージ、ユージノール、パセリ油、メントン、オキサノン（oxanone）、アルファ−イリソン、アルファ−イオノン、アニス、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトール（propenyl guaethol）、シナモン、バニラ、バニリン酸エチル、チモール、リナロール、リモネン、酢酸イソアミル、ベンズアルデヒド、エチルブチラート、フェニルエチルアルコール、ベツラレンタ、桂皮アルデヒド、桂皮アルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡとして知られている）、およびこれらの混合物を含む。
【００４６】
甘味剤は、スクロース、グルコース、サッカリン、デキストロース、果糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、麦芽糖、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファム、チクロ塩およびこれらの混合物を含む。
【００４７】
上記の香料添加剤および甘味剤に加えて、上記口腔ケア組成物は、任意成分として、冷却剤、催唾剤、加温剤、およびしびれ剤を含んでいてもよい。冷却材は、カルボキサミド、メンソール、パラメンタン（paramenthan）カルボキサミド、イソプロピルブタンアミド、ケタール、ジオール、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、メントングリセロールアセタール、メンチル乳酸塩およびこれら混合物を含む。催唾剤は、Jambu（登録商標）（Takasago製）を含む。加温剤は、唐辛子およびニコチネートエステル（例えば、ベンジルニコチネート）を含む。しびれ剤は、ベンゾカイン、リドカイン、クローヴの芽油、およびエタノールを含む。
【００４８】
抗菌剤および歯石防止剤は、トリクロサン、サンギナリンおよび血根草、第４アンモニウム化合物、セチルピリジニウムクロリド、テトラデシルピリジニウムクロリドおよびＮ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ビスクアニド（bisquanide）、クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、ヘキセチジン、オクテニジン、アレキシジン、ハロゲン化ビスフェノール化合物、２，２’−メチレンビス−（４−クロロ−６−ブロモフェノール）、５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−フェノール、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、デルモピノール（delmopinol）、オクタピノール（octapinol）、その他のピペラジノ（piperadino）誘導体、ナイシン、亜鉛スズイオン剤、抗生剤（例えば、オージメンチン（augimentin）、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシドサイクリン、ミノサイクリンおよびメトロニダゾール）、上記の類似物並びに塩、およびこれらの混合物を含む。
【００４９】
虫歯予防剤は、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化カリウム、フッ化アミン、フッ化インジウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ストロンチウム塩およびポリアクリル酸ストロンチウムを含む。
【００５０】
抗結石剤は、ジアルカリ金属ピロリン酸塩およびテトラアルカリ金属ピロリン酸塩（例えば、水和および非水和状態の酸性ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸４ナトリウム塩、およびピロリン酸４カリウム塩）のようなピロリン酸塩を含む。ピロリン酸塩以外に使用される、またはピロリン酸塩に加えて使用される抗結石剤としては、合成アニオン性ポリマー（例えば、ポリアクリル酸塩、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー）、ポリアミノプロパンスルホン酸、クエン酸亜鉛３水和物、ポリリン酸塩（例えば、トリポリリン酸塩およびヘキサメタリン酸塩）、ポリホスホン酸塩（例えば、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）２ナトリウム塩、メタンジスホスホン酸、および２−ホスホノブタン−１，２，４−トリカルボン酸）、およびポリペプチド（例えば、ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸）が含まれる。
【００５１】
酸性状態では上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩の効果が小さくなるため、本発明の口腔ケア組成物のｐＨは酸性であってはならない。従って本発明の口腔ケア組成物のｐＨは約６．５より高く、好ましくは約７．０〜約８．５であり、より好ましくは約７．２〜約７．６である。従って、上記口腔ケア組成物には、ｐＨ調整剤および／または緩衝剤若しくは緩衝薬剤が含まれている必要がある。上記ｐＨ調整剤は、所望するｐＨを達成し得るあらゆる化合物または化合物の混合物であればよい。適切なｐＨ調整剤は、安息香酸、クエン酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムのような有機酸および無機酸、並びに有機塩基および無機塩基を含む。緩衝剤は、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム（重曹としても知られている）のようなアルカリ金属の重炭酸塩）、グルコン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）、安息香酸塩、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウムおよび硝酸カリウム）、リン酸塩（例えば、リン酸カリウムおよびリン酸ナトリウム）、および所望のｐＨを得るため、または維持するために必要なこれらの組み合わせを含む。
【００５２】
本発明の口腔ケア組成物は、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩以外に、１つ以上の酸化防止剤、抗炎症化合物および／または金属結合化合物をさらに含んでいてもよい。
【００５３】
適切な抗炎症剤は、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アスピリン、ケトロナック（kertorolac）、ナプロキセン、インドメタシン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、ステロイドおよびこれらの混合物を含む。
【００５４】
適切な酸化防止剤は、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、エブセレン、グルタチオン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ペニシラミン、アロプリノール、オキシプリノール、アスコルビン酸、α‐トコフェロール、トロロックス（水溶性α‐トコフェロール）、ビタミンＡ、ベータカロチン、脂肪酸結合タンパク質、フェノザン（fenozan）、プロブコール、シアニダノール‐３、ジメルカプトプロパノール、インダパミド、エモキシパイン（emoxipine）、ジメチルスルホキシド、およびその他を含む（例えば、DasらによるMethods Enzymol., 233, 601-610 (1994); Stohs, J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 6, 205-228 (1995)参照）。
【００５５】
適切な金属結合化合物は、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／２５２６５号およびＷＯ０２／６４６２０号、並びに同時係属米国出願１０／１８６１６８号（２００２年６月２７日出願）に記載されているような金属結合ペプチドおよび／または非ペプチド・キレート剤を含む。尚、上記明細書の内容および上記３つの出願で引用されている文献の内容の全てについて、言及することにより本明細書に加えられたものとする。他の適切な金属結合化合物としては、従来技術において知られているものが含まれる。
【００５６】
本発明の口腔ケア組成物は、付加的な治療効果を目的として、酵素阻害物質を含んでいてもよい。例えば、一部のプロテアーゼは炎症過程に関与しており、他のプロテアーゼは口腔内の組織分解に関与している。適切なプロテアーゼ阻害物質は、米国特許第６４０３６３３号、同６３５０４３８号、同６０６６６７３号、同５６２２９８４号および同４４５４３３８号に記載されているような金属プロテアーゼおよびセリンプロテアーゼ阻害物質を含む。尚、上記明細書の全ての内容について、言及することにより本明細書に加えられたものとする。さらに、Periostat（登録商標）低用量ドキシサイクリン（CollaGenex製）のようなコラゲナーゼ阻害物質も含まれる。
【００５７】
口腔ケア組成物に組み入れることができる、その他多くの成分が知られている。これらには、懸濁化剤（例えば、多糖類（米国特許第５４６６４３７号参照））、活性成分の運搬を推進する高分子化合物（例えば、ＤＥ９４２６４３号および米国特許第５４６６４３７号に記載の無水マレイン酸とポリビニルメチルエーテルとのコポリマーおよび運搬促進ポリマー）、油、ワックス、シリコン、着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素）、色変化システム、防腐剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、および安息香酸ナトリウム）、不透明化剤（例えば、二酸化チタン）、植物エキス、可溶化剤（例えば、プロピレングリコール（米国特許第５４６６４３７号参照））、酵素（例えば、デキストラナーゼおよび／またはムタナーゼ（mutanase）、アミログルコシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼを含有するブドウ糖酸化酵素およびノイラミニダーゼ）、合成または天然ポリマー、歯の漂白剤（例えば、約０．１〜約１０重量％の過酸素化合物（歯の漂白組成物に関する後述の説明を参照）、アルカリ金属の重炭酸塩（例えば、約０．０１〜約３０重量％の一般的に存在する重炭酸ナトリウム（重曹としても知られている））、減感剤（例えば、カリウム塩（例えば、硝酸カリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、重炭酸カリウムおよびシュウ酸カリウム）、およびストロンチウム塩）、鎮痛剤（例えば、リドカインまたはベンゾカイン）、抗真菌剤、抗ウイルス薬等が含まれる。
【００５８】
多量の銅および鉄イオン塩を含有させることは避けることが望ましい。多量の銅および鉄イオン塩が口腔ケア組成物に含有されていると、トリエンチンまたはその生理学的に許容可能な塩における、口腔内で発見される銅および鉄イオンと結合する機能が低下してしまう。
【００５９】
言うまでもなく、上述した成分および従来技術における他の公知の成分、または開発され得る成分を用いて、多種多様の口腔ケア組成物を作成することができる。適切な成分および成分の組み合わせを選択し、公知の知識および本明細書に記載の手引きを考慮しながら特定の口腔ケア組成物に含有させるために、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩の適切な量を決定することは、従来技術の範疇である。
【００６０】
次に、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を組み入れることができる口腔ケア組成物の幾つかの例について説明する。異なる成分および／または異なる成分量を有する、別の種類の口腔ケア組成物およびさらに別の口腔ケア組成物を、公知の知識ならびに技術、および本明細書に記載の手引きを利用することで生成することができるということが当業者に理解されるであろう。
【００６１】
歯摩剤（dentrifices）は、練り歯磨き粉、歯磨きゲル、歯磨き粉および液状歯摩剤を含む。練り歯磨き粉および歯磨きゲルは、一般的に、歯研磨剤、界面活性剤、増粘剤、保湿剤、香料添加剤、甘味剤、着色剤および水を含む。練り歯磨き粉および歯磨きゲルは、不透明化剤、虫歯予防剤、抗結石剤、歯の漂白剤および他の任意の成分をさらに含んでいてもよい。一般的に、練り歯磨き粉または歯磨きゲルは、約５％〜約７０％、好ましくは約１０％〜５０％の研磨剤、約０．５％〜約１０％の界面活性剤、約０．１％〜約１０％の増粘剤、約１０％〜約８０％の保湿剤、約０．０４％〜約２％の香料添加剤、約０．１％〜約３％の甘味剤、約０．０１％〜約０．５％の着色剤、約０．０５％〜約０．３％の虫歯予防剤、約０．１％〜約１３％の抗結石剤および約２％〜約４５％の水を含有する。言うまでもなく、歯磨き粉も実質的に全ての非液状成分を含み、一般的に、約７０％〜９９％の研磨剤を含有する。液状歯摩剤は、水、エタノール、保湿剤、界面活性剤、増粘剤、研磨剤（研磨剤が含まれている場合は、懸濁化剤（例えば、高分子量の多糖類）が含有されていなければならない（米国特許第５４６６４３７号参照））、抗菌剤、虫歯予防剤、香料添加剤、および甘味剤を含んでいてもよい。一般的な液状歯摩剤は、約５０％〜約８５％の水、約０．５％〜約２０％のエタノール、約１０％〜４０％の保湿剤、約０．５％〜約５％の界面活性剤、約０．１％〜約１０％の増粘剤を含み、そして約１０％〜約２０％の研磨剤、約０．３％〜約２％の懸濁化剤、約０．０５％〜約４％の抗菌剤、約０．０００５％〜約３％の虫歯予防剤、約０．１％〜約５％の香料添加剤、および約０．１％〜約５％の甘味料を含んでいてもよい。
【００６２】
ゲルは、歯摩剤ゲル（前述の説明を参照のこと）、非研磨ゲル、および歯肉縁下ゲルを含む。一般的に、非研磨ゲルおよび歯肉縁下ゲルは、増粘剤、保湿剤、香料添加剤、甘味剤、着色剤および水を含む。上記のようなゲルは、１つ以上の虫歯予防剤および／または抗結石剤をさらに含んでいてもよい。一般的に、上記のようなゲルは、約０．１％〜約２０％の増粘剤、約１０％〜約５５％の保湿剤、約０．０４％〜約２％の香料添加剤、約０．１％〜約３％の甘味剤、約０．０１％〜約０．５％の着色剤、およびこれらを調和させるための水を含む。上記ゲルは、約０．０５％〜約０．３％の虫歯予防剤、および約０．１％〜約１３％の抗結石剤をさらに含んでいてもよい。
【００６３】
クリームは、一般的に、増粘剤、保湿剤および界面活性剤を含んでおり、また香料添加剤、甘味剤および着色剤を含んでいてもよい。一般的に、クリームは、約０．１％〜約３０％の増粘剤、約０％〜約８０％の保湿剤、約０．１％〜約５％の界面活性剤、約０．０４％〜約２％の香料添加剤、約０．１％〜約３％の甘味剤、約０．０１％〜約０．５％の着色剤、および約２％〜約４５％の水を含んでいる。
【００６４】
口への使用に適切な軟膏は、米国特許第４８４７２８３号、同５８５５８７２号および同５８５８４０８号などに記載されている。尚、上記明細書の全ての内容について、言及することにより本明細書に加えられたものとする。軟膏は一般的に、脂肪、油、ワックス、パラフィン、シリコン、軟膏基材（plastibase）、アルコール、水、保湿剤、界面活性剤、増粘剤、タルク、ベントナイト、酸化亜鉛、アルミニウム化合物、防腐剤、抗ウイルス化合物、およびその他の成分の１つ以上を含む。上記軟膏は、例えば、約８０％〜約９０％のペトロラタム、および約１０％〜約２０％のエタノールまたはプロピレングリコールを含む。別の例として、上記軟膏は、約１０％のペトロラタム、約９％のラノリン、約８％のタルク、約３２％の肝油、および約４０％の酸化亜鉛を含んでいてもよい。第３の例として、上記軟膏は、約３０％〜約４５％の水、約１０％〜約３０％の油（例えば、ペトロラタムまたは鉱物油）、約０．１％〜約１０％の乳化剤（例えば、ワックスＮＦ）、約２％〜約２０％の保湿剤（例えば、プロピレングリコール）、約０．０５％〜約２％の防腐剤（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、および約１０％〜約４０％のステロールアルコールを含んでいてもよい。
【００６５】
マウスウォッシュ、ゆすぎ液、うがい薬およびスプレーは、一般的に、水、エタノール、および／または保湿剤を含んでおり、好ましくは界面活性剤、香料添加剤、甘味剤および着色剤をさらに含み、増粘剤および１つ以上の虫歯予防剤および／または抗結石剤をさらに含んでいてもよい。一般的な組成としては、約０％〜８０％の保湿剤、約０．０１％〜約７％の界面活性剤、約０．０３％〜約２％の香料添加剤、約０．００５％〜約３％の甘味剤、約０．００１％〜約０．５％の着色剤およびこれらを調和させるための水を含んだものである。別の一般的な組成としては、約５％〜６０％、好ましくは約５％〜約２０％のエタノール、約０％〜約３０％、好ましくは約５％〜約２０％の保湿剤、約０％〜約２％の乳化剤、約０％〜約０．５％の甘味剤、約０％〜約０．３％の香料添加剤およびこれらを調和させるための水を含んだものである。さらに別の一般的な組成としては、約４５％〜約９５％の水、約０％〜約２５％のエタノール、約０％〜約５０％の保湿剤、約０．１％〜約７％の界面活性剤、約０．１％〜約３％の甘味剤、約０．４％〜約２％の香料添加剤および約０．００１％〜約０．５％の着色剤を含んだものである。上記組成において、約０．０５％〜約０．３％の虫歯予防剤および約０．１％〜約３％の抗結石剤をさらに含んでいてもよい。
【００６６】
溶液は、一般的に、水、防腐剤、香料添加剤および甘味剤を含み、増粘剤および／または界面活性剤を含んでいてもよい。一般的に、溶液は、約８５％〜約９９％の水、約０．０１％〜約０．５％の防腐剤、約０％〜約５％の増粘剤、約０．０４％〜約２％の香料添加剤、約０．１％〜約３％の甘味剤および約０％〜約５％の界面活性剤を含む。
【００６７】
好適な口腔ケア組成物としては、トリエンチンを含有するマウスウォッシュ、ゆすぎ液、うがい薬、スプレーおよび溶液であり、濃度が約１．０μＭ〜約１．０ｍＭ、好ましくは約１０μＭ〜約７５０μＭ、さらに好ましくは約５０μＭ〜約５００μＭ、最も好ましくは約２００μＭ〜約３００μＭのトリエンチンを含有するマウスウォッシュ、ゆすぎ液、うがい薬、スプレーおよび溶液である。
【００６８】
トローチ剤およびミントは一般的に、基材、香料添加剤および甘味剤を含む。上記基材は、キャンディー基材（硬いシュガーキャンディー）、グリセリンゼラチンまたは、砂糖と十分な量の粘液との組み合わせのような、組成物に形状を与えるためのものであってもよい（米国特許第６３５０４３８号、およびRemington, The Science And Practice Of pharmacy, 19thedition (1995)参照）。トローチ剤の組成物はまた、一般的に、１つ以上の充填剤（例えば、圧縮砂糖（compressible sugar））および滑剤を含む。
【００６９】
チューインガム、チュアブル錠およびチュアブルトローチ剤については、米国特許第６４７１９９１号、同６２９６８６８号、同６１４６６６１号、同６０６００７８号、同５８６９０９５号、同５７０９８７３号、同５４７６６４７号および同５３１２６２６号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ８４／０４４５３号およびＷＯ９９／０２１３７号、並びにLiebermanらによるPharmaceutical Dosage Forms, 2nd ed. (1990)に記載されている。尚、上記明細書の内容の全てについて、言及することにより本明細書に加えられたものとする。
【００７０】
圧縮チュアブル錠は、例えば、水分解性であり圧縮性の炭水化物（例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、デキストロース、サッカロース、キシリトール、乳糖、およびこれらの混合物）、結合剤（例えば、セルロース、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デンプン、加工デンプンおよびこれらの混合物）、および任意で滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクおよびワックス）、甘味剤、着色剤、香料添加剤、界面活性剤、防腐剤およびその他の成分を含有する。非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む、上記全ての成分は、乾式混合され、錠剤へと圧縮される。
【００７１】
別の例として、チュアブル錠は、外層に囲まれた芯を有していてもよい。上記芯は外層によって覆われている。上記芯には、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含んでいてもよく、また、それ以外の活性成分がゼリー基材またはチュアブル基材に任意に含有されていてもよい。上記外層は、チュアブル基材であってもよい。上記ゼリー基材は、ペクチン、ソルビトール、マルチトール（maltitol）、イソマルト、液状グルコース、砂糖、クエン酸および／または香料添加剤を含有していてもよい。上記芯または外層のチュアブル基材は、ガム、ソフトキャンディー、ヌガー、キャラメルまたはハードキャンディーであってもよい。上記錠剤は、押し出し成形によって上記芯および外層をロープ状に整形し、その後該ロープをカットすることによって錠剤の形にする。
【００７２】
チューイングガムの組成は、一般的に、ガム基材、香料添加剤および甘味剤を含む。適切なガム基材は、ジェルトン、ゴム、ラテックス、チクルおよびビニライト樹脂であり、望ましくは従来の可塑剤または軟化剤を共に含むものである。可塑剤は、トリアセチン、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびアセチル化モノグリセリドを含む。一般的に、チューイングガムの組成としては、約５０％〜約９９％のガム基材、約０．４％〜約２％の香料添加剤および約０．０１％〜約２０％の甘味剤が含まれる。上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩、およびその他の活性成分は、例えば、これらを暖かいガム基材の中へ攪拌混合する、またはこれらをガム基材の外面へコーティングすることにより、ガム基材へ含有させることができる。
【００７３】
フィルムおよびシート、並びにラクチド／グリコリドのコポリマーから生成される口腔内で固体となるゲルは、米国特許第５１９８２２０号、同５２４２９１０号および同６３５０４３８号に開示されている。口の中での使用に適切な別のポリマーフィルムとしては、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３２７０７号に記載されている。上記全ての物質は、口腔内でこれらの物質に含まれている活性成分を持続放出する。活性成分を持続放出することができる上記以外の成分（ペースト、ゲル、軟膏、液体、およびフィルムを含む）もまた知られている（例えば、米国特許第５０３２３８４号、同５２９８２３７号、同５４６６４３７号、同５７０９８７３号および同６２７０７８１号参照）。
【００７４】
歯の漂白組成物は歯の漂白剤を含む。歯の漂白剤は、アルカリまたはアルカリ土類金属の過酸化物、過炭酸塩および過ホウ酸塩、または過酸化水素を含有する錯化合物を含む。歯の漂白剤は、アルカリまたはアルカリ土類金属の過酸化物塩をさらに含む。最も一般的に使用されている歯の漂白剤は、過酸化カルバミドである。上記以外の一般的に使用されている歯の漂白剤は、過酸化水素、ペルオキシ酢酸および過ホウ酸ナトリウムである。これらの歯の漂白剤は、約０．１％〜約９０％の濃度で歯の漂白組成物中に存在し、一般的に、歯の漂白組成物中の過酸化カルバミド濃度は約１０％〜約２５％である。
【００７５】
水溶液、ゲル、ペースト、液体、フィルム、ストリップ（strip）、１部分系（one-part system）、２部分系（two-part system）、歯の漂白剤の活性を要する成分（例えば、照射されたときに漂白剤を活性化させる、実質的に共鳴した炭化水素のような、放射エネルギーまたは熱エネルギー吸収物質を含む）などの多くの歯の漂白組成物が従来技術において知られている（例えば、米国特許第５３０２３７５号、同５７８５８８７号、同５８５８３３２号、同５８９１４５３号、同５９２２３０７号、同６３２２７７３号および同６４１９９０６号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ９９／３７２３６号、ＷＯ０１／８９４６３号およびＷＯ０２／０７６９５号参照）。上記明細書の全ての内容について、言及することにより本明細書に加えられたものとする。また、上記以外の多くの口腔ケア組成物（例えば、練り歯磨き粉）および器具（例えば、糸ようじ）にも歯の漂白剤が含まれている。
【００７６】
歯の漂白組成物または歯の漂白剤を含む多くの口腔ケア組成物または器具の使用は、ＲＯＳの生成を招き、口の組織の炎症を引き起こす。歯の漂白剤を含む歯の漂白組成物または他の口腔ケア組成物および器具に、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含ませると、炎症および／またはＲＯＳの生成が軽減または抑制される。尚、上記のような組成物にペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有させると、漂白により効果的である。これは、過酸化水素タイプの漂白剤による歯の漂白を担う過酸化水素がヒドロキシラジカルへと変換されないため、より長く活性状態を保つからである。また、炎症および／またはＲＯＳの生成を軽減または抑制させるための別の方法として、歯の漂白剤を含む歯の漂白組成物、口腔ケア組成物または器具の使用の前後に、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含む口腔ケア組成物または器具を使用する方法がある。
【００７７】
例えば、一般的に、歯科用トレイまたはボウルを使用して歯の漂白組成物を歯に塗布することにより、歯は漂白される。非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、上記トレイまたはボウル中で使用される歯の漂白組成物の中に含有させることができる。別の方法としては、歯の漂白組成物の塗布が完了した後に、洗浄したトレイ若しくは別のトレイまたはボウルを使用して、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する別の組成物を塗布する方法がある。さらに別の方法としては、歯の漂白組成物の塗布前後に、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する洗浄液またはゆすぎ液を使用して口をゆすぐ方法がある。
【００７８】
柔軟性のあるストリップが、歯の漂白成分を塗布するための製品として最近開発された（例えば、米国特許第５８９１４５３号および同６４１９９０６号参照）。非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、上記ストリップに含有させることができる。例えば、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を歯の漂白組成物に含有させ、該漂白組成物をストリップへ塗布することにより非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記ストリップに含有させることができる。あるいは、非ペプチドポリアミンキレート剤若しくはその生理学的に許容可能な塩を含む溶液、ゲルまたは他の組成物を、その製造中または患者が使用する直前に、上記方法とは別に、ストリップへ塗布させることにより、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記ストリップへ含有させることができる。さらに別の方法として、歯の漂白組成物を含有するストリップと、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有するストリップとの両方を患者に与え、順次使用する方法がある。
【００７９】
前述したとおりトリエンチンは、酷く着色した歯の漂白に効果的であることが予備データによって示唆されている。従って、歯の漂白にトリエンチンを単独で使用することが可能であり、また、先の２段落に渡る記載通りにトリエンチンを使用すると、そのような漂白剤の使用前、使用と共に、またはその使用後の何れかの時点であるかに関係なく、公知の歯の漂白剤による歯の漂白を助長する。
【００８０】
本発明に係る口腔ケア組成物は、単一または複数の相を含む。例えば、一部の成分が互いに混合不可である場合、一部の成分が不安定である場合、または成分がその使用時に最もよく一体化する場合には、複数の相が用いられる。従って、相の中の１つが成分の一部を含み、該成分の残りの部分が１つ以上のさらに別の相の中に含まれる。複数の相は、複数の別個の成分であってもよく、この場合、複数の相は複数の別個の容器、またはひとつの容器にある複数の区画の中に用意され、該複数の相は使用時に混合される。あるいは、上記複数の相は、成分の一部をカプセル化することによって形成され、この場合、該複数の相は、全て１つの容器に収容できる。多相口腔ケア組成物については、米国特許第５３０２３７５号、同５９０６８１１号、同５９７６５０７号、同６２２８３４７号および同６３５０４３８号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ９９／３７２３６号等に記載されている。
【００８１】
本発明は、さらに、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する口腔ケア器具を提供する。本発明の口腔ケア器具は、消費者および患者による使用を対象とした器具、および歯科専門家（例えば、歯科衛生士、歯科医および口腔外科医）による使用を対象とした器具を含む。
【００８２】
本発明の口腔ケア器具は、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩が外科用器具に接着され、吸収され、結合され、付着され、取り込まれ、封入され、コーティングされ、または含有された外科用器具（例えば、縫合糸およびスポンジ）、糸ようじ、テープ、チップ、ストリップ、繊維、ようじまたはラバーチップ、注射器、人工歯根および歯科装置（例えば、状況に応じて歯周組織に、ぴったりと装着され、歯および歯周組織を覆うトレイ並びにボウル）を含む。上記のような口腔ケア器具およびこれらに化合物を含有させる方法については、米国特許第５７０９８７３号、同５８６３２０２号、同５８９１４５３号、同５９６７１５５号、同５９７２３６６号、同５９８９２４９号、同６０２６８２９号、同６０８０４８１号、同６１０２０５０号、同６３５０４３８号および同６４１９９０６号、並びにＰＣＴ出願ＷＯ０２／１３７７５号、並びに欧州特許出願７５２８３３号等の記載を参照されたい（上記明細書の内容の全てについて、言及することにより本明細書に加えられたものとする）。
【００８３】
例えば、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、結合剤（例えば、ワックスまたはポリマー）に含有され、糸ようじ上にコーティングすることができる。糸ようじを非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する液体の槽の中に浸漬させることにより、非ペプチドポリアミンキレート剤若しくはその生理学的に許容可能な塩で糸ようじへの含浸、またはコーティングを行うことができる。固形の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、歯への適用に適しているポリマーフィルムに含有させることができる。溶液またはゲル中の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、歯への適用に適している柔軟なストリップへ塗布させることができる。また、縫合糸またはその他の外科用器具では、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する溶液に含浸し、その後、上記溶液を取り除くことにより、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を上記縫合糸または外科用器具と会合（結合、取り込み、コーティング等）させることができる（例えば、米国特許第５８９１４５３号、同５９６７１５５号、同５９７２３６６号、同６０２６８２９号、同６０８０４８１号、同６１０２０５０号および同６４１９９０６号参照）。
【００８４】
本発明の範疇には、食品、咀嚼物、玩具といった、動物用の口腔ケア製品も含まれている。適切な製品としては、米国特許第６３５０４３８号に開示されているものが挙げられる。
【００８５】
非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、動物の口の組織の治療に使用することができる。本明細中で使われている「口」とは、外側では口唇と隣接し、内側では、舌、歯茎および歯を取り囲む咽頭と隣接する空洞を意味する。従って、口の組織は、口唇、舌、歯茎、頬組織、口蓋および歯を含む。１つの組織、複数の組織、１つ以上の組織の一部、口の組織の全部若しくはほぼ全部、またはこれらの組み合わせに対して、本発明により治療することができる。本明細中で使用されている「治療」およびその変化したものは、治癒すること、改善すること、緩和すること、抑制すること、予防すること、病気または状態の可能性または症状の程度を低減させること、または病気または状態の少なくとも幾つかの症状または影響を低減させること、を意味する。
【００８６】
口の組織を治療するために、上記組織を、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩に接触させる。例えば、組織を、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する口腔ケア組成物に接触させる。口の組織を口腔ケア組成物と接触させる方法は、従来技術においてよく知られている。適切な方法としては、組織を溶液（例えば、マウスウォッシュ、ゆすぎ液、スプレー、液状歯摩剤またはその他の溶液）でゆすぐ、歯を歯摩剤（例えば、練り歯磨き粉、歯磨きゲルまたは歯磨き粉）で磨く、非研磨溶液、ゲル、ペースト、クリームまたは軟膏を直接組織に塗布する（塗布器を使用して、または使用せずに）、ガムを噛む、トローチ剤、ミントまたは錠剤を噛むまたは舐める、およびその他多くの局所的な適用方法が含まれる。溶液、ゲル、ペースト、クリームまたは軟膏などの口腔ケア組成物を組織へ塗布する適切な塗布器は、歯の没入、および任意で例えばゲルまたは溶液中の歯周組織への没入を可能にする綿棒、棒、プラスチックのへら、点滴器、注射器、ストリップ（米国特許第５８９１４５３号および同６４１９９０６号に開示されているようなもの）、指、または歯科用トレイまたは器具（米国特許第５８６３２０２号および同５９８０２４９号、並びに欧州特許出願７５２８３３号に記載されているようなもの）を含む。上記に加えて、口の組織を治療するために、該組織を、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する口腔ケア機器に接触させることも可能である。口の組織を口腔ケア機器に接触させる方法は、従来技術でよく知られている。例えば、外科創傷または抜歯による創傷を閉じるために縫合糸を使用する方法、歯を掃除するために糸ようじを使用する方法、またその他の方法により行うことができる。
【００８７】
組織の治療は予防的治療であってもよい。例えば、組織は、予防的口腔ケア治療の一部として治療されてもよい。非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、練り歯磨き粉、歯磨きゲル、マウスウォッシュまたはゆすぎ液または上記のような治療に使用される糸ようじのような口腔ケア組成物または器具に含有させることができ、好ましくは一日に少なくとも一回、さらに好ましくは一日に２回または３回使用される。別の方法として、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、予防的口腔ケア治療で用いられる組成物および器具とは別に使用される組成物および器具に含有されていてもよい。例えば、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、マウスウォッシュまたはゆすぎ液、ガム、トローチ剤またはチュアブル錠に含有させることができ、好ましくは一日に少なくとも一回、さらに好ましくは少なくとも一日に２回または３回使用される。タバコ製品を使用する患者にとっては特に、予防的口腔ケア治療の一部として非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を使用して、タバコ製品によって損傷を受けた口の組織の改善を試みることは有益である。
【００８８】
一般的に、金属塩、特に銅塩を、抗菌剤、歯石防止剤、虫歯予防剤および抗歯肉炎剤として練り歯磨き粉およびその他の口腔ケア組成物に含有させることが知られている（例えば、米国特許第５２８６４７９号、同５２９８２３７号および同６３５５７０６号、欧州特許出願６５８５６５号、ＰＣＴ出願ＷＯ９２／０８４４１号、日本国出願４１５９２１１号、並びにWaerhaugらによるJ. Clin. Periodontol., 11:176-180(1984)等を参照）。フリーの銅イオンは、ＲＯＳの形成に対して触媒作用を及ぼすため、銅塩を含有する口腔ケア組成物の使用は口の組織にとって有害と成り得る。従って、銅を含有する組成物を使用した後の適切な時点（すなわち、これらの銅塩が活動するための十分な時間を置く）における本発明の口腔ケア組成物の使用は、上記製品（銅を含有する組成物）の使用の結果として口腔内に存在する銅イオンによって生成されたＲＯＳによる損傷を軽減させるのに非常に有益である。例えば、上記非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、銅を含有する組成物の使用後に噛まれる、または舐められるガム、トローチ剤またはチュアブル錠の中に都合よく含有させることができる。
【００８９】
外科手術および抜歯を含む様々な歯科処置と関連させて、組織を予防的に治療することもできる。例えば、外科手術が施される組織、外科手術が施される部位の近傍組織、または治療を簡略化するため口の組織の全部若しくはほぼ全部に対して、手術前、手術中、手術後、またはその組み合わせにおける何れかの時点で治療を行うことができる。抜歯においても同様に、抜かれる歯を取り囲む組織、近傍組織、または、治療を簡略化するため、口の組織全部若しくはほぼ全部に対して、抜歯前、抜歯中、抜歯後またはこれら組み合わせにおける何れかの時点において治療を行うことができる。例えば、手術または抜歯前に、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する溶液で口をゆすぐことにより行うことができる。また、手術または抜歯による創傷を非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する縫合糸で閉じることにより行うこと、および／または、手術または抜歯の直後および／またはその後間をおいて非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する溶液で口をゆすぐことにより行うことができる。
【００９０】
さらに、歯科用エックス線のような放射線と関連させて、組織を予防的に治療することもできる。また、前述した通り、動物の歯の漂白と関連させて組織を予防的に治療することができる。
【００９１】
非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩は、動物の口の組織の疾患または状態の治療に使用することができる。本発明によって治療可能な疾患または状態は、炎症、歯肉炎および歯周炎のような炎症性疾患並びに状態、ＲＯＳによって引き起こされる、または悪化するあらゆる疾患または状態を含む。
【００９２】
動物の口の組織の治療に必要な非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩の投与量が、使用される口腔ケア組成物の種類、治療が予防的なものかどうか、または疾患または状態の治療のためなのかどうか、治療する病気または状態の特徴、治療する病気または状態の重症度、治療期間、その動物へ投与する他の薬剤の特徴、その動物の年齢、大きさ、および種類、並びに医学および獣医学における公知の同様の要素、によって変化することは、当業者には理解できるであろう。
【００９３】
一般的に、非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩の適切な一日の投与量は、治療効果を生み出すために効果的な最低の投与量における化合物の量である。約０．００１〜約２５重量％、好ましくは約２．５〜約１２．５重量％、最も好ましくは約５．０〜約６．０重量％の非ペプチドポリアミンキレート剤またはその生理学的に許容可能な塩を含有する口腔ケア組成物による一日一回以上の使用は、効果的な一日の投与量となることが予想される。しかしながら、実際に採用される一日の投与量、一日の治療回数、および治療期間は、健全な医学的判断の範疇において、担当医、歯医者または獣医によって決定される。
【００９４】
本発明はさらに、本発明による口腔ケア製品を含むキットを提供する。口腔ケア製品が口腔ケア組成物である場合、上記キットは、歯の没入、および任意で、例えばゲルまたは溶液中の歯周組織の没入を可能にする綿棒、棒、プラスチックのへら、点滴器、注射器、ストリップ（例えば、米国特許第５８９１４５３号および同６４１９９０６号に開示されているようなもの）、または歯科用トレイまたは器具（米国特許第５８６３２０２号、同５９８０２４９号、および欧州特許出願７５２８３３号に記載されているようなもの）のような、口腔ケア組成物を動物の口の組織へ塗布する塗布器を含んでいてもよい。上記キットは、さらに、本発明の口腔ケア組成物の、使用目的に必要な量を調剤および／または測定するためのカップ、バイアルまたはその他の器具を含んでいてもよい。もちろん、上記キットは、本発明に係る口腔ケア組成物分と口腔ケア器具との両方を含んでいてもよい。
【００９５】
本発明に係る口腔ケア組成物および／または口腔ケア器具に加えて、上記キットは、歯の漂白組成物、歯の漂白剤を含有するストリップ、口腔ケア組成物を塗布する塗布器等のような、別のタイプの口腔ケア組成物または器具をさらに含んでいてもよい。本発明に係るキットは、本発明のキットおよび／または本発明の口腔ケア製品の使用に関する使用説明書をさらに含んでいてもよく、またその他の任意の品目を備えていてもよい。
【００９６】
尚、原文において、実在物に付く「a」または「an」は、そのものが１つ以上あることを意味する。例えば、「a cell」は１つ以上の細胞を意味する。
【００９７】
〔実施例〕
（例１）ＩＬ−８放出の阻害
インターロイキン８（ＩＬ−８）は炎症性サイトカイン前駆体であり、好中球の化学誘引物質および活性因子である。また、インターロイキン８は、Ｔリンパ球および好酸球の化学誘引物質および活性因子であることも報告されている。ＩＬ−８は、免疫細胞（リンパ球、好中球、単球およびマクロファージを含む）、線維芽細胞および上皮細胞によって生成される。ＩＬ−８の重要な役割を示唆する報告が、歯肉炎および歯周病を含む多くの炎症性疾患の病原論において成されている。
【００９８】
最近、生理的に関連した濃度の銅への暴露後に、内皮細胞がより高いレベルのＩＬ−８を分泌することが発見されている（例えば、同時係属米国出願１０／１８６１６８号（２００２年６月２７日出願）、米国特許出願公開２００３／０１３０１８５号（２００３年７月１０日公開）、およびBar-Or, Thomas, Yukl, Rael, Shimonkevitz, Curtis and Winkler, “Copper Stimulates the Synthesis and Release of Interleukin-8 in Human Endothelial Cells: A Possible Early Role in Systemic Inflamamtory Responses,” Shock, 20(2): 154-158 (August 2003)参照；さらにはＰＣＴ出願ＷＯ０３／０４３５１８号（２００３年５月３０日公開）参照）。上記の例は、銅誘起性ＩＬ−８の内皮細胞からの分泌に対するトリエンチン添加の効果について研究されたものである。
【００９９】
３７℃、１０％二酸化炭素の条件下で、内皮細胞基礎培地−２（ＥＧＭ２培地）（Cambrex）中の組織培養プレート（Griener）へ集合するように、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を培養した。次に上記細胞を、３７℃の無血清培地（インスリン・トランスファーリング・ナトリウム・セレナイト培地サプリメント（insulin transferring sodium selenite medium supplement）(Sigma)により補われた、血清およびアスコルビン酸を含有しないＥＧＭ２培地）と共に２度洗浄し、（ｉ）５０μＭのＣｕＣｌ２、（ii）５０μＭ、１００μＭ、１５０μＭまたは２５０μＭのSyprine（登録商標）塩酸トリエンチン（Merck & Co., Inc.）、または（iii）上記の両方（両方ともｎ＝３）で２４時間処理した。Syprine（登録商標）塩酸トリエンチン（Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン二塩酸塩）は、ペニシラミン不耐性ウィルソン病患者への経口投与によって過剰な銅を除去することで現在承認されている薬である（Merck & Co., Inc.、公開７６６４６０４、２００１年１月発行）。Syprine（登録商標）塩酸トリエンチンはカプセルで販売されており、１つのカプセルの内容物が培地中で溶解すると、１００ｍＭの塩酸トリエンチンを含有する溶液が生じる。ＣｕＣｌ２および／またはSyprine（登録商標）塩酸トリエンチンでインキュベートした後、培地を各細胞から除去し、酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法を用いてＩＬ−８を解析した。
【０１００】
上記ＩＬ−８の酵素免疫測定法を以下のように実施した。抗ヒトＩＬ−８抗体（Pierce Endogen, Rockford, IL; カタログナンバーＭ８０１−Ｅ、ロットナンバーＣＫ４１９５９）を、ｐＨ７．２〜７．４のリン酸緩衝生理食塩水で１μｇ／ｍＬに希釈し、上記希釈した抗体１００μＬを、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉｓｏｒｂ ＥＬＩＳＡ帯状プレートの各くぼみ（well）へと加えた。上記プレートを室温で一晩インキュベートした。上記液体をくぼみから吸引し、上記プレートを紙タオルでふき取った。次に、２００μＬの検定緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．２〜７．４、４％のウシ血清アルブミンを含有（Sigma, St. Louis, MO; ELISグレード＝低値の脂肪酸およびＩｇＧ））を各くぼみに加え、上記プレートを１時間室温でインキュベートした。上記液体をくぼみから吸引し、該くぼみを洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、０．２％Tween-20、ｐＨ７，９〜８．１）で３回洗浄し、紙タオルでふき取った。標準液およびサンプル（５０μＬ／くぼみ；標準液は保存緩衝液に希釈）をくぼみに加え、プレートを１時間室温で緩やかに振動させながらインキュベートした。上記液体を吸引し、くぼみを洗浄緩衝液で３回洗浄し、プレートを紙タオルでふき取った。
【０１０１】
次に、検定緩衝液で６０ｎｇ／ｍＬに希釈したビオチン標識抗ヒトＩＬ−８（Pierce Endogen, Rockford, IL; カタログナンバーＭ８０２−Ｅ、ロットナンバーＣＥ４９５１３）１００μＬを各くぼみに加えた。上記プレートを１時間室温でインキュベートし、上記液体を吸引し、上記くぼみを洗浄緩衝液で３回洗浄し、プレートを紙タオルでふき取った。そして、検定緩衝液中のＨＲＰ結合ストレプトアビジン（Pierce Endogen, Rockford, IL; カタログナンバーＮ１００）１００μＬを各くぼみに加えた。上記プレートを３０分間室温でインキュベートし、上記液体を吸引し、上記くぼみを洗浄緩衝液で３回洗浄し、プレートを紙タオルでふき取った。最後に、ＴＭＢ基質溶液（Pierce Endogen, Rockford, IL; カタログナンバーＮ３０１）１００μＬを各くぼみに加え、上記プレートを３０分間室温でインキュベートした。くぼみ１つあたり１００μＬの０．１８ＭＨ２ＳＯ４を加えることで反応を止めた。４５０ｎｍおよび５３０ｎｍにおける光学濃度を、ＥＬＩＳＡプレート読取機上で読み取り、差（ＯＤ４５０−ＯＤ５３０）を計算した。
【０１０２】
上記結果を図１に示す。図１から分かる通り、５０μＭのＣｕＣｌ２で２４時間インキュベートしたＨＵＶＥＣは、水でインキュベートしたコントロールと比べて２倍以上高いＩＬ−８の分泌を示した。全ての濃度においてSyprine（登録商標）塩酸トリエンチンは、ＣｕＣｌ２によって引き起こされたＩＬ−８の分泌を阻害した（ＣｕＣｌ２単体と、図１に示す様々な濃度のSyprine（登録商標）トリエンチンを加えたＣｕＣｌ２とを比較）。また、目視検査では、全ての細胞が２４時間生存しているように見えた。
【０１０３】
ここに示す結果は、Ｃｕ（II）イオンが酸化的ストレスとは無関係にヒト内皮細胞からのＩＬ−８の分泌を刺激すること、および、高親和性Ｃｕ（II）結合化合物であるトリエンチンが銅誘起性の内皮細胞のＩＬ−８分泌を著しく阻害することを証明している。Ｃｕ（Ｉ）イオンは、上記以外の種類の細胞からのＩＬ−８分泌をもたらすＲＯＳの生成に対して触媒作用を及ぼす。トリエンチンはＣｕ（Ｉ）とＣｕ（II）との両方と結合するため、二つの異なるメカニズムによって、複数の種類の細胞からのＩＬ−８を減少させることができる。
【０１０４】
Ｃｕ（II）誘起性の内皮ＩＬ−８分泌のメカニズムとしては、ヒト線維芽細胞で報告されているセリン−トレオニンキナーゼＡｋｔ（プロテインキナーゼＢ）の活性化である可能性がある（OstrakhovitchらによるArch. Biophys. 397, 232 (2002)参照）。もし同様の経路が生体内のヒト内皮細胞で刺激されると、核因子−カッパＢ（ＮＦ−カッパＢ）を活性化させることによって、銅は全身性炎症の発生に大きく寄与する。ＮＦ−カッパＢは、血管性および細胞性炎症反応を顕著に増大させる高レベルのサイトカインを刺激することでよく知られている炎症転写因子である。
【０１０５】
（例２）歯肉炎治療における効果
ヒトを対象とした歯肉炎の治療において、治療用口内洗浄剤として少量のトリエンチンを使用したときの効果を測定する調査を行った。
【０１０６】
本研究のために、登録薬剤師がトリエンチンを含有する口内洗浄剤を準備した。銅を含まないガラス製容器中の脱イオン水にSyprine（登録商標）塩酸トリエンチン（Merck & Co., Inc. USA）カプセルの内容物を溶解し、塩酸トリエンチンの最終的な濃度が２５０μＭ（５５ｍｇ／Ｌ）となるように上記口内洗浄剤を準備した。
【０１０７】
５人の成人の志願者（ヒト）の身元確認をした。これらの志願者は１８歳〜６５歳であり、４人が男性で１人が女性であった。これら志願者の中で、本調査の開始前３ヶ月以内に１日１箱を越える量のタバコを吸った者はいなかった。銅キレートまたは通常の炎症反応を妨げ得る薬剤を服用した志願者もいなかった。自己免疫疾患または通常の炎症または免疫反応を妨げ得る病気になった志願者もいなかった。
【０１０８】
治療に先立って、歯周治療専門医が上記５人の志願者の口内検査を行った。口腔病変、歯の数、歯肉炎部位の数、歯肉炎指数（ＧＩ）、歯垢指数（ＰＩ）、プロービング時の出血（ＢＯＰ）およびプローブの深さ（ＰＤ）を記録し、歯の写真を撮影した。最近口腔外科手術を受けた志願者、口腔外傷の経験、または酷い口腔病変がある志願者はいなかった。
【０１０９】
ＧＩ、ＰＩ、ＢＯＰおよびＰＤは、歯周病学でよく知られている標準用語である。具体的には、ＰＩは以下のように点数付けした。
０‐歯垢なし。
１‐歯における歯肉の遊離縁およびその近傍部位に薄い歯垢が付着。顕示液を塗布した後または歯の表面にプローブを使用した後にのみ、歯垢がそのまま見られる。
２‐歯肉ポケット内、または歯および歯肉の縁に、肉眼で確認することができる柔らかい堆積物の緩やかな蓄積が見られる。
３‐歯肉ポケット内および／または歯の上に、多量の柔らかい物質が見られる。
【０１１０】
ＧＩは以下のように点数付けした。
０‐目に見える炎症の兆候なし。
１‐色と質感にわずかな変化が見られる。
２‐かなりの炎症およびプローブ時の出血が見られる。
３‐顕著な炎症および自然出血が見られる。
SilnessおよびLoeによるActa Odontol Scan, 22:292、およびLoeおよびSilnessによるActa Odontol Scan, 2１:533-551を参照されたい。
【０１１１】
歯肉縁に触れないよう注意しながら、各志願者の歯の２分の１から歯肉縁上の歯垢を除去した。練り歯磨き粉使用の前または後に、１０ｍＬの塩化トリエンチン口内洗浄剤（塩化トリエンチン０．５５ｍｇ含有）で朝と寝る前に３０秒間（一回分の使用量を測って提供した）、ゆすぎ、うがい、および喀痰をするように指示したことを除き、全志願者には通常の口腔衛生の手順に従うように指示した。上記志願者が口内洗浄剤を通常使用している場合は、その口内洗浄剤の代わりにトリエンチン口内洗浄剤を使用するように上記志願者に指示した。上記各志願者はトリエンチン口内洗浄剤を１４日間使用し、その間、各志願者は歯周治療専門医のもとで繰り返し口内検査を受けた。トリエンチン口内洗浄剤を使用した１４日間の治療後に、歯肉炎の部位数、ＧＩ、ＰＩ、ＢＯＰおよびＰＤを記録し、写真を撮影した。
【０１１２】
上記ＧＩ、ＰＩ、ＢＯＰおよびＰＤの結果を、表１Ａ〜３Ｃに示す。これらの表において、「６‐ポイント」とは、各歯（前部の内側、内面、後部の内側、前部の外側、外面、および後部の外側）において６つの測定がなされたことを意味する。「平均」は、１５本または３０本の歯を規定通りに指示された測定を行った平均、および「標準偏差」はその標準偏差である。
【０１１３】
トリエンチン口内洗浄剤を用いた治療をわずか１４日間続けた後、ＧＩおよびＢＯＰがそれぞれ６０％以上および４５％以上減少したことが分かった（表３Ａ〜Ｃを参照）。このような改善は統計的に有意である（それぞれ、ｐ＜０．０００１およびｐ＜０．０１）。また、改善の量は統計的に有意なものではないが、ＰＩおよびＰＤも改善した（表３Ａ〜Ｃを参照）。
【０１１４】
上記志願者の歯の写真は、トリエンチン口内洗浄剤を用いた治療により一部の歯の漂白に改善の見込みがあることを示していた。特に、志願者の酷く着色した歯が、トリエンチン口内洗浄剤を用いた１４日間の治療後に明るくなったように思われた。しかし、治療前にほとんど着色を示していなかった志願者の歯は、トリエンチン口内洗浄剤を用いた１４日間の治療後にわずかに暗くなっていた。
【０１１５】
各１０ｍＬのトリエンチン口内洗浄剤は０．５５ｍｇの塩酸トリエンチンを含有していたため、各患者は1日あたり１．１０ｍｇの塩酸トリエンチンを使用したことになる。Syprine（登録商標）塩酸トリエンチンは、分割投与で７５０〜１２５０ｍｇ／日を初期推奨投与量としたウィルソン病の治療用として米食品医薬品局（ＦＤＡ）の承認を受けている。従って、上記各志願者は、承認されている適応における塩酸トリエンチンの承認済初期投与量の約１／６８２〜約１／１１３６の使用量で治療されたことになる。よって、トリエンチン口内洗浄剤の少量での使用で、歯肉炎およびプローブ時の出血を大幅に軽減させたことになる。
【０１１６】
さらに、今回の調査で得られたデータと、抗菌化合物（クロルヘキシジン）およびコラゲナーゼ阻害剤（低用量ドキシサイクリン）を含む歯肉炎および歯周炎への他の治療に関する公開報告とを比較すると、他の治療に比べてトリエンチンは数倍効果的であり、また、より短い治療期間でより少ない副作用でその効果を生み出すことが示唆された。具体的には、クロルヘキシジンは口腔ケア治療を判断するための基準とされており、今回の調査で得られたデータと、同様の条件および回数で行ったクロルヘキシジンの臨床試験に関する公開報告（CatonらによるJ. Clin.. Periodontol., 20:172-178(1993); HaseらによるJ. Clin.. Periodontol., 22:533-539(1995); BorrajoらによるJ. Periodontol., 73:317-321(2002)）とを比較すると、トリエンチンがクロルヘキシジンよりも一貫して優れていることが明らかとなった。
【０１１７】
【表１】
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【０１１８】
【表２】
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【０１１９】
【表３】
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【０１２０】
【表４】
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【０１２１】
【表５】
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【０１２２】
【表６】
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【０１２３】
【表７】
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【０１２４】
（例３）抗菌作用の不足
ヘモフィルス・アクチノミセテムコミタンス（アクチノバチルスとしても知られる）およびポルフィロモナス・ジンジバーリスは、歯周病の開始および重症度に密接に関係する嫌気性細菌である（MorinushiらによるJ. Periodontal. 71(3):403-409 (March 2000)参照）。
【０１２５】
アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から、増殖させるためにヘモフィルス・アクチノミセテムコミタンス（ＡＴＣＣ２９５２２）およびポルフィロモナス・ジンジバーリス（ＡＴＣＣ３３２７７）を入手し、補水して嫌気性の培地で培養した。各微生物の未使用の二次培養菌から、０．５マクファーランド標準懸濁液を作成した。各微生物懸濁液の菌叢を、米疾病対策および予防センター（ＣＤＣ）嫌気性血液寒天およびチョコレート寒天で培養した。２つの培地上の各微生物に対して、所定の濃度のSyprine（登録商標）塩酸トリエンチン（Merck & Co., Inc.）で試験を行った。上記Syprine（登録商標）塩酸トリエンチンの濃度は、２７．５ｍｇ／Ｌ、５５ｍｇ／Ｌおよび１００ｍｇ／Ｌ（Syprine（登録商標）塩酸トリエンチンのカプセルの内容物を脱イオン水に溶解し、０．４５ミクロンのフィルターで濾過して上記溶液を作成）である。
【０１２６】
上記試験を行うため、各３種類の濃度のSyprine（登録商標）塩酸トリエンチンをそれぞれ０．２５ｍＬ、各プレート上の無菌ディスクへ加えた。上記プレートを、嫌気状態（Gas Pak Pouch system）で計４８時間インキュベートした。その結果、いずれのプレートにも阻害域は存在しなかった。従って、上記濃度のSyprine（登録商標）塩酸トリエンチンは、上記２つの微生物の発育を阻害しなかった。尚、例２で使用した口内洗浄剤は、５５ｍｇ／Ｌの塩酸トリエンチンを含有していた。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】ヒト臍帯静脈内皮細胞から銅に起因してＩＬ−８が放出されることに対する、Syprine（登録商標）塩酸トリエンチンの影響を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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