(57)【要約】本発明は、目標部位に送出する光を伝送し拡散させることに関連するデバイス、製造方法、使用方法、およびキットを提供する。容易に製造することができ、比較的安価で、所望の照明プロファイルを得るために数え切れないほどの種類を提供する、先端ディフューザ設計により、照明プロファイルの正確な制御を可能にする技術が提供される。これは、円錐形の少なくとも１つの散乱領域を使用することにより達成される。円錐形散乱領域の数、その領域の寸法、散乱材料の散乱特性を、個々に、かつ／またはまとめて選択して、結果として生じる照明プロファイルを選択的に制御することができる。さらに、円錐形の特徴は、他の技術で一般に達成可能なものよりも横断面直径が小さい等の、他の有利な設計特徴を考慮している。結果として生じる光伝送拡散装置は、高い効率で、高い照明プロファイルの予測可能性を持って、容易な使用により動作可能である。
2006507016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを有する光導体と、
前記端部を覆っている近位端と、遠位端とを有する先端ディフューザであって、少なくとも第１の領域と第２の領域とを含み、前記第２の領域が、第２の散乱粒子密度を有する第２の光散乱媒体を含み、円錐形で、前記先端ディフューザの前記遠位端よりも近位にある先端ディフューザとを含む光伝送拡散装置。
【請求項２】
第１の媒体が、第１の散乱粒子密度を有する第１の光散乱媒体を含む請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記先端ディフューザが光伝送中にほぼ均一な照明パターンを生成するように、前記第１の領域と第２の領域が配置され、かつ光散乱媒体と散乱粒子密度が選択される請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記ほぼ均一な照明パターンが、約＋／−２０％の均一性の範囲内である請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記第２の領域が前記第１の領域よりも遠位にある請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記第２の散乱粒子密度が前記第１の散乱粒子密度よりも高い請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記第２の領域が、頂点が前記光送出端部側を向くように方向付けされる請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記先端ディフューザが、第３の散乱粒子密度を有する第３の光散乱媒体を含む、円錐形の第３の領域を含む請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記第３の領域が、頂点が前記光送出端部側を向き、前記第２の部分よりも遠位にあり、前記第２の部分に入れ子式になるように方向付けされる請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記第３の散乱粒子密度が前記第２の散乱粒子密度よりも高い請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記先端ディフューザが、第４の散乱粒子密度を有する第４の光散乱媒体を含む、円錐形の第４の領域を含む請求項８に記載の装置。
【請求項１２】
前記第４の領域が、頂点が前記光送出端部側を向き、前記第３の部分に入れ子式になるように方向付けされる請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記第４の散乱粒子密度が、前記第３の散乱粒子密度よりも高い請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
各領域が、異なる光散乱媒体を含む請求項２、８、または１１に記載の装置。
【請求項１５】
各領域が、異なる散乱粒子密度を含む請求項２、８、または１１に記載の装置。
【請求項１６】
各領域が、異なる大きさの散乱粒子を含む請求項２、８、または１１に記載の装置。
【請求項１７】
各領域が、異なる屈折率を有する散乱粒子を含む請求項２、８、または１１に記載の装置。
【請求項１８】
各領域が、異なる吸収特性を有する散乱粒子を含む請求項２、８、または１１に記載の装置。
【請求項１９】
各領域が、光吸収粒子、蛍光粒子、または磁気共鳴映像を検出可能な粒子をさらに含む請求項２、８、または１１に記載の装置。
【請求項２０】
前記先端ディフューザが光伝送中に、近位端と遠位端での輝度が前記近位端と前記遠位端との間の輝度よりも大きい照明パターンを生成するように、前記領域が配置され、光散乱媒体と散乱粒子密度が選択される請求項１または２に記載の装置。
【請求項２１】
光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを有する光導体と、
前記端部を覆っている近位端と、遠位端とを有する先端ディフューザであって、
少なくとも第１の領域と、
第２の散乱粒子密度を有する第２の光散乱媒体を含む、円錐形で、前記先端ディフューザの前記遠位端よりも近位にある第２の領域と、
第３の散乱粒子密度を有する第３の光散乱媒体を含む、円錐形の第３の領域とを含む先端ディフューザとを含む光伝送拡散装置。
【請求項２２】
前記第２の領域の前記円錐形が、基部が前記遠位端側を向き、頂点が前記光送出端部側を向くよう方向付けされ、前記第３の領域の前記円錐形が、基部が前記第２の領域の前記基部と位置合わせされ、頂点が前記光送出端部側を向く前記第２の領域に入れ子式になるように方向付けされる請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記先端ディフューザが、基部が前記第１の領域と第２の領域の前記基部と位置合わせされ、頂点が前記光送出端部側を向く前記第３の領域に入れ子式になるように方向付けされる、円錐形の第４の領域をさらに含む請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記先端ディフューザが、基部が前記第１の領域、第２の領域、第３の領域の前記基部と位置合わせされ、頂点が前記光送出端部側を向く前記第４の領域に入れ子式になるように方向付けされる、円錐形の第５の領域をさらに含む請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
最も遠位に位置する領域の光散乱媒体が、蛍光透視下で放射線不透過性である請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
最も遠位に位置する領域の光散乱媒体が、硫酸バリウム、五酸化二タンタル、またはカルシウムヒドロキシアパタイトを含む請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
最も遠位に位置する領域に伝送されるすべての光が実質的に外側に拡散されるように、前記領域が配置され、光散乱媒体と散乱粒子密度が選択される請求項２４に記載の装置。
【請求項２８】
前記光散乱媒体が、二酸化チタン、硫酸バリウム、粉末石英、酸化アルミニウム、ポリスチレン微小球、シリカ微小球、粉末ダイヤモンド、酸化ジルコニウム、五酸化二タンタル、カルシウムヒドロキシアパタイト、さらにこれらの組合せを含む請求項２４に記載の装置。
【請求項２９】
光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを有する光導体と、
前記端部を覆っている近位端と、遠位端とを有する先端ディフューザであって、少なくとも第１の領域と第２の領域とを含み、前記第２の領域が、前記第１の領域よりも遠位にあり、第２の散乱粒子密度を有する第２の光散乱媒体を含み、頂点が前記光送出端部側を向くように方向付けされた円錐形である先端ディフューザとを含む光伝送拡散装置。
【請求項３０】
前記先端ディフューザの最大外径が、約２５０μｍ−１２００μｍである請求項２９に記載の装置。
【請求項３１】
前記先端ディフューザの最大外径が、約２５０μｍ−５００μｍである請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
前記先端ディフューザの最大外径が、約０．０１４インチ（３５０μｍ）である請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記先端ディフューザの最大外径が、約０．０１８インチ（４５０μｍ）である請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記先端ディフューザの最大外径が、約８００μｍ−１２００μｍである請求項３０に記載の装置。
【請求項３５】
前記先端ディフューザが光散乱材料を含む外層をさらに含む請求項２９に記載の装置。
【請求項３６】
前記遠位端が、丸い、または短い先細の形状である請求項２９に記載の装置。
【請求項３７】
前記遠位端が柔軟な細長部分で終端する請求項２９に記載の装置。
【請求項３８】
ガイドワイヤ管空をさらに含む請求項２９に記載の装置。
【請求項３９】
前記ガイドワイヤ管空が、中心軸に平行な、中心軸からずれた軸に沿って配置される請求項３８に記載の装置。
【請求項４０】
前記先端ディフューザが、カテーテルの管空内に挿入可能であるように構成される請求項２９に記載の装置。
【請求項４１】
前記カテーテルにバルーンが取り付けられ、前記先端ディフューザを、前記バルーンにより囲まれる位置に挿入可能である請求項４０に記載の装置。
【請求項４２】
近位端と、遠位端と、内部を通る、中心軸を持つ管空とを有する外側管の部分を用意し、光伝送端部を有する光導体が、前記端部と前記遠位端との間に管空空間が残るように、管内に配置されるステップと、
第１の媒体を前記遠位端から前記管空空間に注入することにより、第１の領域を生成するステップと、
第２の媒体を前記遠位端に注入することにより、円錐形の第２の領域を生成するステップとを含む、光伝送拡散装置を製造するためのプロセス。
【請求項４３】
前記第２の領域を生成するステップが、前記第１の領域を生成するステップの後に行われる請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記第２の領域を生成するステップが、前記第２の領域の頂点が前記光導体の前記端部側を向くように行われる請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記第２の媒体を注入するステップが、前記第２の媒体の速度が前記外側管の壁近くよりも前記中心軸近くで高くなるように行われる請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記第２の媒体が、第２の散乱粒子密度を有する第２の光散乱媒体を含む請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記第１の媒体が透明材料を含む請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記第１の媒体が第１の散乱粒子密度を有する第１の光散乱媒体を含む請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記第２の散乱粒子密度が前記第１の散乱粒子密度よりも高い請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
第３の媒体を前記遠位端に注入することにより、円錐形の第３の領域を生成するステップを含む請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記第３の領域を生成するステップが、前記第１の領域と第２の領域を生成するステップの後に行われる請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記第３の領域を生成するステップが、前記第３の領域の頂点が前記光導体の前記端部側を向くように行われる請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記第３の媒体が、第３の散乱粒子密度を有する第３の光散乱媒体を含む請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記第３の散乱粒子密度が前記第２の散乱粒子密度よりも高い請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
ガイドワイヤ管空を生成するステップをさらに含む請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記光導体の前記端部と前記外側管の前記遠位端との距離が、約５−１５０ｍｍである請求項４２に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記外側管の外径が約２５０μｍ−１２００μｍである請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
光伝送拡散装置の遠位端を目標部位に導入するステップを含み、
前記装置が、
（ａ）光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを有する光導体と、
（ｂ）前記端部を覆っている近位端と、遠位端とを有する先端ディフューザであって、少なくとも第１の領域と第２の領域とを含み、前記第２の領域が、第２の散乱粒子密度を有する第２の光散乱媒体を含み、円錐形で、前記先端ディフューザの前記遠位端よりも近位にある先端ディフューザとを含み、
光放射を前記装置に接続して、前記先端ディフューザにより伝送されて受けられた光が前記目標部位に送出されるようにするステップをさらに含む、光を体内の目標部位に伝送する方法。
【請求項５９】
前記光放射を前記装置に接続するステップの前に、光感性化合物を前記目標部位に導入して、送出された光により活性化するステップをさらに含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記目標部位が血管内にあり、前記導入ステップが、前記装置の前記遠位端を、前記目標部位から離れた位置から脈管構造を通して進めるステップをさらに含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記位置に経皮的に接近する請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
内部を管空が通るカテーテルの遠位端を、前記目標部位近くに導入するステップをさらに含み、前記装置を導入するステップが、前記カテーテル管空を通して前記装置の前記遠位端を導入するステップを含む請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記カテーテルが、遠位端近くに配置されたバルーンをさらに含み、前記カテーテルを導入するステップが、前記バルーンを前記目標部位に配置するステップを含む請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記目標部位がじゅく状狭窄を含み、前記バルーンが血管形成バルーンを含み、前記バルーンを前記目標部位で膨張させるステップをさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記目標部位が体組織内にあり、前記導入ステップが、前記装置の前記遠位端を、前記目標部位から離れた位置から組織を通して組織内へ進めるステップをさらに含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６６】
内部を管空が通る穿通デバイスの遠位端を、前記目標部位近くに導入するステップをさらに含み、前記装置を導入するステップが、前記管空を通して前記装置の前記遠位端を導入するステップを含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
（ａ）光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを有する光導体と、
（ｂ）前記端部を覆っている近位端と、遠位端とを有する先端ディフューザであって、少なくとも第１の領域と第２の領域とを含み、前記第２の領域が、第２の散乱粒子密度を有する第２の光散乱媒体を含み、円錐形である先端ディフューザとを含む光伝送拡散装置と、
使用説明書とを含むキット。
【請求項６８】
前記使用説明書が、前記装置の前記遠位端を前記目標部位に導入するステップと、光放射を前記装置に接続して、前記先端ディフューザにより受けられた光が前記目標部位に送出されるようにするステップとを含む、体内の目標部位で光力学的治療を行うための方法を提供する請求項６７に記載のキット。
【請求項６９】
遠位端と、内部を通る前記先端ディフューザを受けるように構成された管空とを有するカテーテルをさらに含む請求項６７に記載のキット。
【請求項７０】
前記カテーテルが、遠位端近くに配置されたバルーンをさらに含む請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
光導体と先端ディフューザとを含む光伝送拡散装置であって
（ａ）前記光導体が、光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを含み、
（ｂ）前記先端ディフューザが、
前記光伝送端部を覆っている近位端と、
第１の領域と少なくとも２つの円錐形領域とを含み、前記円錐形領域の基部が位置合わせされ、前記円錐形の頂点が、前記基部から異なる距離をおいて配置されて、前記先端ディフューザの前記近位端側を向き、前記領域の少なくとも１つが光散乱特性を有する中間部分と、
遠位端とを有する光伝送拡散装置。
【請求項７２】
前記領域の少なくとも１つが光吸収特性を有する請求項７１に記載の装置。
【請求項７３】
前記領域の少なくとも１つが光散乱特性と光吸収特性を有する請求項７２に記載の装置。
【請求項７４】
近位端と遠位端での光の輝度が前記近位端と前記遠位端との間の輝度よりも大きい照明パターンを生成するように、前記領域が配置され、光散乱特性と光吸収特性を有する請求項７２に記載の装置。
【請求項７５】
前記先端ディフューザに沿って、制御されたほぼ均一な照明パターンを生成するように前記領域が配置され、光散乱特性と光吸収特性を有する請求項７２に記載の装置。
【請求項７６】
前記ほぼ均一な照明パターンが、約＋／−２０％の範囲内の均一性である請求項７５に記載の装置。
【請求項７７】
前記装置の外径が少なくとも２００μｍである請求項７６に記載の装置。
【請求項７８】
前記先端ディフューザの長さが約１−１５ｃｍである請求項７７に記載の装置。
【請求項７９】
前記ディフューザが放射線不透過性のマーカにより区切られ、そのマーカの少なくとも１つが、光散乱特性を有する前記領域の端部近くに配置される請求項７８に記載の装置。
【請求項８０】
各円錐形領域が光散乱特性を有する光散乱媒体を含む請求項７９に記載の装置。
【請求項８１】
最も遠位の頂点を持つ円錐形領域が最大の光散乱特性を有する光散乱媒体を含む請求項８０に記載の装置。
【請求項８２】
各円錐形領域が異なる光散乱粒子密度を含む請求項８０に記載の装置。
【請求項８３】
前記光散乱媒体が、二酸化チタン、硫酸バリウム、粉末石英、酸化アルミニウム、ポリスチレン微小球、シリカ微小球、粉末ダイヤモンド、酸化ジルコニウム、五酸化二タンタル、カルシウムヒドロキシアパタイト、さらにこれらの組合せから構成される群から選択される請求項８２に記載の装置。
【請求項８４】
前記円錐形領域の１つまたは複数にある前記散乱粒子が、放射性不透過性、または磁気共鳴映像を検出可能である請求項８２に記載の装置。
【請求項８５】
各円錐形領域が、異なる大きさの散乱粒子を含む請求項８０に記載の装置。
【請求項８６】
前記先端ディフューザが、光散乱材料の外層または被覆をさらに含む請求項８０に記載の装置。
【請求項８７】
前記先端ディフューザの前記遠位端が、ガイドワイヤとして働く、可撓性のある柔軟な部分を備える請求項８６に記載の装置。
【請求項８８】
前記部分の長さが少なくとも１０ｍｍである請求項８７に記載の装置。
【請求項８９】
中心軸に平行な、中心軸からずれた軸に沿って配置されるガイドワイヤ管空をさらに含む請求項８６に記載の装置。
【請求項９０】
管腔内部の粘性媒体の固有の流体力学特性の原理に基づく請求項７１に記載の装置の中空管腔内に、重なった円錐形領域を生成するための製造プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光に当てることにより照明、加熱、照射、または治療される目標部位に送出する光を伝送し拡散させるための装置、製造方法、および使用方法に関する。特に、本発明は、アテローム性動脈硬化症、悪性または良性腫瘍組織、癌細胞、およびその他の医療の光力学的治療のために、体内管腔または体腔に光を送出することに関する。光力学的治療（ＰＤＴ:Photodynamic Therapy）は、患者に光感性物質を投与して、この物質を目標部位に優先的に集中させることにより、腫瘍、じゅく状斑、その他の組織等のヒトの目標部位を治療する公知の方法である。ある癌組織やじゅく状斑等のある異常増殖が、これらの光感性物質に対する親和性を有することがわかっている。光感性物質は、光、または特定の波長の光に当たると、目標細胞と反応する酸素ラジカルを生成する化合物である。このような物質の例として、テクサフィリン（texaphyrins）、ヘマトポルフィリン、クロリン、プルプリンがある。癌腫瘍等の生細胞の場合、適切な光感性物質を使用して、目標細胞を殺す酸素ラジカルを生成する。じゅく状斑組織を破壊したい場合なそどの他の状況では、適切な光感性物質を活性化させて、この斑を溶解（分解）することにより斑を破壊する。溶解以外の機構、例えば細胞アポトーシスを含むこともある。
【背景技術】
【０００２】
光感性物質の光活性化は、好ましくは、目標組織の量および形状に一致した最適な「線量」および射出形状を達成する方法で、光を目標部位に局所的に送出することにより達成される。これは、光ファイバを用いる光送出システムを使用することにより達成することができる。例えば、気管支、食道、または血管等の管状の体内部位および管腔には、光を円筒形パターンに分散させる光ファイバ・ディフューザを使用することが一般的である。したがって、食道癌のＰＤＴ治療のために、光ファイバに沿って伝搬する光を光ファイバの中心軸に対して均一な円筒形パターンに分散させる装置を光ファイバの先端に備えるようにしている。通常、公知の最適な線量を確実に送出するために、均一性が求められる。
【０００３】
制御された全体に均一な照明のプロファイルを生成するために、いくつかの先端ディフューザの設計が進められている。１つの手法は、導波路、一般には光ファイバの遠位部を修正することである。このような修正は、ファイバ・クラッドのエッチングまたはファイバ・コア内でのファイバ格子の生成を含む。別の手法は、導波路の先端から、散乱媒体を含む先端ディフューザ内へ光を発射することを伴い、この光が主に軸方向に発射され、光散乱媒体により半径方向外側に分散される。散乱媒体が均一な散乱特性を有することが、しばしば求められる。したがって、多くの設計は、光学的に明澄な媒体全体に散乱粒子を均一に埋め込むことを目的とする。さらに、散乱媒体を最初に通過するときに十分に拡散しなかった光を反射させるミラーが、このような先端ディフューザの遠位端に配置されることが多い。
【０００４】
散乱媒体の手法は、一般に、より頑強で非常に可撓性のある先端ディフューザを生成するが、この手法についていくつかの問題が生じる。第１に、先端ディフューザが長くて細い場合、特に先端が可撓性であることが望ましい場合に、現在の設計で均一な光分散を達成することは難しい。第２に、所与の先端長さについての１つのパラメータ、すなわち散乱媒体の拡散特性によってしか、照明プロファイルを制御することができない。このため、境界が急激に立ち上がる縁部を持つ均一な「シルクハット形状」の照明プロファイルを得ることは難しい。第３に、大量の光がミラーに到達すると、ミラーが光の一部を吸収するため加温される。このような加温を低減させるために、誘電性被覆がなされた、縁部の欠陥のない高品質のミラーが必要になる。第４に、可撓性かつ軟質の散乱媒体の端部にミラーを固定して、制御された反射特性を提供することは、特に小径の先端ディフューザ（例えば、０．１８インチまたは４５０μｍ未満）では、しばしば困難である。このような小径の先端は、冠状動脈の閉塞の治療に使用され、約０．１４インチ（３５０μｍ）以下の先端ディフューザを必要とする。
【０００５】
このような問題の一部を克服するために、先端ディフューザの設計は、均一な円周方向の散乱力を維持しようとして、先端の中心軸に平行な方向に連続して増加する光散乱力を有する光散乱媒体を使用している。増加する散乱力は、先端長さに沿ってコア媒体に埋め込まれた散乱粒子の密度を連続して変化させることにより得られる。しかし、均一な円周方向の散乱力と、先端長さに沿って連続して増加する散乱力との両方を得ることは、実際には困難である。このような問題を克服しようとして、各部分が増加した散乱力を有する散乱媒体の不連続部分を先端長さに沿って使用している。この設計でも、不連続部分が滑らかに移行しないため、円周方向に均一な散乱力を得ることは困難である。さらに、この設計を、拡散媒体の端部に反射ミラーを設けずに使用する場合、散乱媒体の多数の離散部分が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような理由により、前述した欠点の少なくとも一部を克服する光伝送拡散装置を提供することが望ましい。特に、実際に達成可能、製造可能、かつ制御可能な設計により、均一な照明プロファイルを提供する先端ディフューザを有する装置を提供することが望ましい。さらに、他の所望の照明プロファイルを提供するように容易に構成される先端ディフューザ設計を提供することが望ましい。さらに、このような設計は、種々の寸法パラメータ、特に、冠状動脈等の小血管に接近するための小さい外径に適用可能とすべきである。この設計は、先端ディフューザの端部に固定された反射ミラーの除去、および／またはガイドワイヤ管空の追加を含む。さらに、この装置に関連する製造方法、使用方法、およびキットを提供することが望ましい。
【０００７】
従来技術の具体例
Ａｎｄｅｒｓｏｎ（米国特許第５８１４０４１号）は、各々が異なる反射率、したがって透過率を持つ２つの領域を有する差動光放射器と、差動光放射器内に配置されたレーザ・ファイバとを含む照明装置について記載している。レーザ・ファイバは、拡散反射被覆を含む。放射器が、前記第１の領域および第２の領域からほぼ均一な照明パターンを生成することが記載されている。
【０００８】
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（ＥＰ６７３６２７号）およびＨａｓｈｉｍｏｔｏ他（米国特許第６１５２９５１号）は、活性化光を先端から散乱部材へ射出する光ファイバを有する癌治療器具について記載している。
【０００９】
Ｓｉｎｏｆｓｋｙ（ＷＯ９６／０７４５１号）は、ファイバを通って伝搬する放射を拡散させるために、光ファイバと共に使用する拡散先端装置について記載している。関連米国特許第５６３２７６７号は、放射を外側に向ける先端アセンブリを有し、各先端アセンブリがループ形状に配置されてループ・ディフューザを形成する装置について記載している。米国特許第５６３７８７７号は、内視鏡器具管空を滅菌するための装置について記載している。米国特許第５６４３２５３号は、光ファイバを生物組織に穿通するときに膨張可能な溝付き領域を持つ、光ファイバを囲む外装を有する装置について記載している。米国特許第５９０８４１５号は、反射端面に頼って、最初に散乱した光と組み合わせたときに、散乱チューブの長さにわたって軸方向の分散をもたらす散乱媒体を通して、光の一部を逆に再伝送する先端アセンブリを有する装置について記載している。
【００１０】
Ｅｓｃｈ（米国特許第５７５４７１７号）は、先端が高温になるのを避けるために、低い光吸収率を特徴とする材料から構成された先端を有する、光を拡散させるためのデバイスを主張している。
【００１１】
Ｍｅｒｓｃｈ（米国特許第５６９３０４９号）は、管状カテーテルと、光放射をカテーテルに接続するための光学カプラとを含み、血管内で光放射を外側に拡散させて、血管を通って流れる血液に光を照射する装置について記載している。
【００１２】
Ｏｖｅｒｈｏｌｔ（ＷＯ９７４３９６６号）は、４ｃｍ以上の長さの組織部分に光を照射することのできるデバイスについて記載している。Ｏｖｅｒｈｏｌｔ他（米国特許第６１４６４０９号）は、少なくとも４ｃｍの長さの治療窓と、治療窓の遠位端と近位端を超えて延びるディフューザとを有するバルーン・カテーテルについて記載している。窓とディフューザは共に機能し、または協働して、１回の効果的な線量で均一な光を提供する。
【００１３】
Ｎａｒｃｉｓｏ（米国特許第５１６９３９５号）は、均一な円筒形パターンで光エネルギーを送出するための、ガイドワイヤと親和性のある管内カテーテルについて記載している。
【００１４】
Ｆｕｌｌｅｒ（米国特許第５８０７３９０号）は、含有物が内部に、ほぼ全体にわたって分散された光伝搬材料から基本的に構成される先端を有するプローブであって、光伝搬材料が光伝搬無機化合物であり、含有物が、光エネルギーの波長よりもほぼ短い寸法を有する微小な空隙を含むプローブについて記載している。
【００１５】
Ｄｏｉｒｏｎ（米国特許第５２６９７７７号）は、光ファイバと、光散乱中心が内部に埋め込まれた層により同心に囲まれた、ほぼ透明なエラストマーから構成される第２のコアを有する終端とを含む先端ディフューザについて記載している。
【００１６】
Ｗｉｌｌｉｎｇ（ＤＥ４３２９９１４号）は、表面に、かつ／または大量の光導波路内に配置された、導波路内の光線の一部を導波路から出現させるカットアウト要素を有する線形の光導波路について記載している。
【００１７】
Ｒｏｗｌａｎｄ（ＷＯ９０００９１４号）は、透明窓を備えた、チューブに下方へ向かって通されるように構成された照明装置本体と、窓に光を当てるための照明装置本体内の光源とを含み、照明装置本体が、公知の量の光を狭窄部へ向けることができるように構成される、チューブ内の可撓性狭窄部に光を当てるための装置について記載している。
【００１８】
Ｋａｋａｍｉ（米国特許第５０７８７１１号）は、レーザ光の照射角度を変更することのできるレーザ照射デバイスについて記載している。
【００１９】
光送出デバイスおよび方法に関連する更なる特許には、米国特許第５９０３６９５号、第５８７１５２１号、第５８６１０２０号、第５８５１２２５号、第５８３６９３８号、第５８３３６８２号、第５７９７８６８号、第５７６６２２２号、第５７２８０９２号、第５７２３９３７号、第５７１８６６６号、第５７０９６５３号、第５７００２４３号、第５６９５５８３号、第５６９５４８２号、第５６７１３１４号、第５６４５５６２号、第５６２０４３８号、第５６０７４１９号、第５５８８９５２号、第５５４２０１７号、第５５３６２６５号、第５５３４０００号、第５５３０７８０号、第５５２７３０８号、第５５２０６８１号、第５５１４６６９号、第５４９６３０８号、第５４７９５４３号、第５４７８３３９号、第５４５６６６１号、第５４５４７９４号、第５４５４７８２号、第５４５３４４８号、第５４４１４９７号、第５４３２８７６号、第５４３１６４７号、第５４２９６３５号、第５４０１２７０号、第５３７３５７１号、第５３７２７５６号、第５３６３４５８号、第５３５４２９３号、第５３４８５５２号、第５３４４４１９号、第５３３７３８１号、第５３３４２０６号、第５３３０４６５号、第５３１２３９２号、第５３０３３２４号、第５２９２３２０号、第５２６７９９５号、第５２５３３１２号、第５２４８３１１号、第５２１９３４６号、第５２１７４５６号、第５２０９７４８号、第５２０７６６９号、第５１９６００５号、第５１９３５２６号、第５１９０５３８号、第５１９０５３５号、第５１５１０９６号、第５１３９４９５号、第５１２９８９７号、第５１１９４６１号、第５０７４６３２号、第５０７３４０２号、第５０５９１９１号、第５０５４８６７号、第５０４２９８０号、第５０３２１２３号、第４９９５６９１号、第４９８９９３３号、第４９８６６２８号、第４９２７２３１号、第４８８９１２９号、第４８７８７２５号、第４８７８４９２号、第４８６０７４３号、第４８４８３２３号、第４８４２３９０号、第４８４０１７４号、第４７８２８１８号、第４７６３９８４号、第４７３６７４５号、第４７３３９２９号、第４７３２４４２号、第４６９３５５６号、第４６９３２４４号、第４６７６２３１号、第４６６０９２５号、第４６１２９３８号、第４５２８６１７号、第４４７１４１２号、第４４６６６９７号、第４４２２７１９号、第４４２０７９６号、第４３３６８０９号、第４２４８２１４号、第４１９５９０７号、Ｒｅ３４５４４号がある。
【００２０】
光送出デバイスおよび方法に関連する更なる外国特許および出願には、ＷＯ９９２３０４１号、ＷＯ９９１１３２３号、ＷＯ９９１１３２２号、ＷＯ９９０４８５７号、ＷＯ９８４８６９０号、ＷＯ９８１１４６２号、ＷＯ９７４３９６５号、ＷＯ９６２９９４３号、ＷＯ９６０７４５１号、ＷＯ９５０９５７４号、ＷＯ９３２５１５５号、ＷＯ９３２１８４１号、ＷＯ９３２１８４０号、ＷＯ９３１８７１５号、ＷＯ９００４３６３号、ＷＯ９００２３５３号、ＥＰ７７２０６２号、ＥＰ７３２０８６号、ＥＰ７３２０８５号、ＥＰ７３２０７９号、ＥＰ２９２６２１号、ＥＰ３９４４４６号、ＥＰ３９１５５８号、ＥＰ４３３４６４号、ＥＰ３７７５４９号、ＥＰ５６１９０３号、ＥＰ６０２２０５１号、ＤＥ２８５３５２８号、ＤＥ１９５０７９０１号、ＧＢ２３２３２８４号、ＧＢ２１５４７６１号、ＪＰ５０１１８５２号、ＡＵ−Ａ−６４７８２／９０号がある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、目標部位に送出する光を伝送し拡散させることに関連するデバイス、製造方法、使用方法、キットを提供する。このような光の送出は、光力学的治療（ＰＤＴ）、すなわち、腫瘍、じゅく状斑、その他の疾患組織等の人体の目標部位を治療する方法において有用である。一般に、管内、腔内、または間質内ＰＤＴは、遠位端に先端ディフューザが配置された光導体を使用して行われる。光導体を通って軸方向に進む光は、次に先端ディフューザを通って半径方向に分散され、目標部位を治療する。本発明は、容易に製造することができ、比較的安価で、所望の照明プロファイルを得るために数え切れないほどの種類を提供する、改良された先端ディフューザ設計により、照明プロファイルの正確な制御を達成する。ディフューザは、円錐形の少なくとも１つの散乱領域を含む。数ある特徴のうち、円錐形散乱領域の数、この領域の寸法、散乱材料の散乱特性を、個々に、かつ／またはまとめて選択して、結果として生じる照明プロファイルを選択的に制御することができる。本発明の技術によって、正確に生成することが一般に困難な、均一な照明プロファイルをより容易に達成することができる。さらに、制御された方法で設計の選択を変更することにより、別のプロファイルを達成することができる。さらに、円錐形の特徴は、他の技術で一般に達成可能なものよりも横断面直径が小さい等の、他の有利な設計特徴を考慮している。結果として生じる光伝送拡散装置は、高い効率で、高い照明プロファイルの予測可能性を持って、容易な使用により動作可能である。
【００２２】
本発明の第１の態様では、治療または診断の目的等で、目標部位に光を送出する際に使用する光伝送拡散装置が提供される。装置は、光源から先端ディフューザに光を伝送する光導体を含む。先端ディフューザは、照明プロファイルとして記載される制御されたパターンで、受け入れた光を拡散させる。拡散された光を目標部位に送出することにより、光のプロファイル、持続時間、輝度等に応じて特定の治療が行われる。このため、先端ディフューザの種々の実施態様により、異なる照明プロファイル、したがって異なる治療および／または診断の選択肢が得られる。
【００２３】
第１の実施態様では、光導体が、光源に接続されるように構成された近位端と、光伝送端部を持つ遠位端とを有する。さらに、先端ディフューザが、光伝送端部を覆っている近位端と、遠位端とを有する。先端は、光学的効果を生じさせる特定の形状、寸法、材料を各々が有するいくつかの領域を含む。各先端は、少なくとも２つの領域を含む。第１の領域は、任意の形状で、透明材料または光散乱媒体等の適切な媒体を含むことができる。第２の領域は、円錐形で、光散乱媒体、または部分的に光を散乱し、部分的に光を吸収する媒体から構成される。第２の領域は第１の領域よりも遠位にあるが、第２の領域は先端ディフューザの遠位端よりも近位にある。すなわち、先端ディフューザの遠位端は、正方形、円形、円錐形等の任意の形状を有することができるが、第２の領域はこの遠位端から離れて遠位端よりも近位にある。したがって、先端ディフューザが、頂点を持つ円錐形の遠位端を有する場合、先端ディフューザは、それ自身の頂点を持つ、遠位端から離れた円錐形の第２の領域も有する。この例は、頂点が光伝送端部を向く円錐形の第２の領域と、遠位を向く円錐形の遠位端とを有する先端ディフューザである。
【００２４】
光散乱特性を有する円錐形領域を含む先端ディフューザを設けることにより、先端ディフューザに入る光が、いくつかの利点をもたらす特有の方法で拡散され、向きを変えられる。初めに、円錐形領域の寸法が頂点から基部へ向かって変化するため、光が段階的なパターンで円錐形領域に出入りする。これにより、異なる散乱力を有する領域間の移行が滑らかになる。さらに、円錐形により、異なる散乱特性を有する領域の効果的な「重なり」または入れ子が生じる。したがって、先端ディフューザの軸中心から半径方向外側に散乱された光を、より高いレベルの散乱制御を加える複数の散乱材料を通して方向付けすることができる。さらに多くの円錐、したがってさらに多くの層を加えることにより、散乱効果がより大きくされ、かつ散乱効果を大きくすることができる。同様に、円錐の散乱材料を変えることにより、散乱効果をさらに大きくすることができる。したがって、円錐形散乱領域のタイプ、数、入れ子式、配置に応じて、いくつかの照明プロファイルを生成することができる。
【００２５】
好ましい実施態様では、円錐形の第２の領域は、頂点が光伝送端部側を向くように方向付けされている。したがって、円錐形領域の幅は、先端ディフューザの遠位端に向かって増加するため、散乱力は、当然、単調に増加する。この設計により、効率が高くなり、すなわち先端ディフューザから射出される光力と、光導体の近位端に接続された光力との比が大きくなる。大部分の光は先端を通って伝搬し、円錐により引き起こされる後方散乱により、最少量が光導体に戻される。シミュレーションと実験から、この方向への円錐形領域の導入は、頂点より近位の光分散に影響せず、円錐の領域に局所的な効果を生じさせるのみであることがわかっている。他の実施態様では、円錐形の第２の領域が、光伝送端部側以外の方向に向けられることが理解できよう。この場合でも、前述した利点の少なくとも一部がもたらされる。
【００２６】
前述したように、第３の領域、第４の領域、第５の領域、第６の領域、第７の領域、第８の領域、第９の領域、第１０の領域、またはそれ以上の領域等の更なる領域を先端ディフューザに含めることができる。このような更なる領域は、任意の形状であり、透明材料、光吸収媒体、光散乱媒体、または部分的に散乱し、部分的に吸収する媒体から構成される。先端ディフューザの複数の領域を、同一の散乱粒子密度、したがって同一の散乱力を有する同一の材料から構成することができるが、各領域は、異なる散乱力を有する領域により分離されている。一部の実施形態では、更なる領域が円錐形で、各頂点が光伝送端部側を向くように方向付けされる。一般に、これらの円錐形領域は、位置合わせされる基部と、各々が光伝送端部を向いているが、基部から異なる距離をおいて配置された頂点とを有する。
【００２７】
また、一部の実施態様では、各領域が遠位端の方向に増加する散乱力を有する。これは、各領域の散乱粒子密度が遠位端に向かうほど高くなるように組み込むことにより達成される。これは、遠位端が光を通さないとき、すなわち残りの未散乱の光が遠位端を通過しないときに最高点に達する。この設計により、先端ディフューザの遠位端にミラーを配置する必要がなくなる。一般に、このようなミラーは、遠位端から光を反射して光伝送端部に戻す。しかし、これにより効率が低下し、ミラーが加熱され、特に横断面直径が小さい先端ディフューザの製造が困難になる。
【００２８】
したがって、前述したように、先端ディフューザを、少なくとも１つが光散乱特性をもつ円錐形である任意の数の領域で構成することができる。この領域は、任意の方向に配置することができ、任意の光散乱材料、透明材料、または他の材料で構成することができる。他の材料としては、光吸収粒子、蛍光粒子、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を検出可能な粒子等の、散乱以外の、または散乱に加えた光学的特性を提供する粒子がある。このような光学的特性により、領域を、光線治療に加えて、検出器、センサ、または先端ディフューザのＭＲＩ誘導配置に使用することができる。これにより、先端ディフューザの配置に蛍光透視法を使用する必要性が低下する。好ましい実施態様では、先端ディフューザが、光伝送端部に隣接して配置される第１の領域と、いくつかの更なる領域とから構成され、更なる領域の各々が円錐形で、頂点が端部側を向くように方向付けされる。
【００２９】
いずれの場合にも、装置は、先端ディフューザ内での領域の設計の選択により生じる照明プロファイルを提供する。１つの実施態様では、先端ディフューザがほぼ均一な光射出パターンを生成するように、領域が配置され、かつ光散乱媒体と散乱粒子密度が選択される。あるいは、領域を、異なる照明プロファイルを提供する特定の媒体で、形成、配置、構成させることができる。例えば、光の輝度を、近位端と遠位端の近くで、近位端と遠位端との間のより輝度の低い平坦域に対して増加させることができる。このプロファイルは、目標組織に当たる光の輝度を低下させる、先端ディフューザの端部近くでの効果を補償する。したがって、形状、大きさ、配置、方向、散乱媒体の選択、散乱粒子密度、さらに先端ディフューザ内の領域に関連するその他の変数を変更することにより、所望の照明プロファイルを達成することができる。
【００３０】
本発明の第２の態様では、光伝送拡散装置が更なるオプションの特徴を含むことができる。第１に、装置は治療中に目に見えるようにするために使用される標示を含むことができる。標示は、蛍光透視状態で見ることのできる放射線不透過性の標示、バンド、または被覆を含む。一般に、このような標示は、光散乱特性を有する領域の近く、例えば領域の一端部、他端部、または両端部近くに配置される。あるいは、１つまたは複数の領域を、バリウム等の放射線不透過性の材料で構成させることもできる。第２に、装置はガイドワイヤ管空を含むことができる。一般に、ガイドワイヤ管空は、装置の中心軸からずれた軸に沿って配置される。例えば、ガイドワイヤ管空は、先端ディフューザの散乱領域の外側に、おそらくは装置の外縁部に沿って配置される。ガイドワイヤ管空は、先端ディフューザの遠位端から装置に沿った任意の位置へ延びる。いずれの場合にも、ガイドワイヤ管空があるときには、目標部位への光線治療を行う間、ガイドワイヤはガイドワイヤ管内に配置される。先端ディフューザの領域で、ガイドワイヤ管が目標領域への光の送出を妨げることがないように、ガイドワイヤ管は、可視光線を透過させることのできる透明材料から構成される。
【００３１】
本発明の第３の態様では、光伝送拡散装置が、他の装置または器具を通して導入されるように構成される。例えば、先端ディフューザが、カテーテルの管空内に挿入可能であるように構成される。この種のカテーテルは、トランジット・カテーテルまたはバルーン・カテーテルとすることができる。このような手法について、本発明の方法に関連してより詳細に説明する。
【００３２】
本発明を製造する方法によれば、光伝送拡散装置はいくつかのステップにより処理される。１つのステップは、近位端と、遠位端と、中心軸を持つ管空とを有する外側管の部分を用意するステップを伴う。さらに、この部分は、端部と遠位端との間に管空空間が残るように、管内に配置された光伝送端部を持つ光導体を有する。前記した領域があるのは主としてこの管空空間内である。したがって、別のステップは、第１の媒体を遠位端から管空空間に注入することにより、第１の領域を生成するステップを伴う。さらに別のステップは、第２の媒体を遠位端に注入することにより、円錐形の第２の領域を生成するステップを伴う。第２の領域を生成するステップが、第１の領域を生成するステップの後に行われると、第２の媒体が、基本的に、管を通して光伝送端部側へ第１の媒体を押す。チューブ内の流体力学により、流れる材料の速度が、管空の中心軸近くで最大値に達する。第２の媒体が中心軸近くでより速い速度で進むため、第２の領域は、頂点が端部側を向く円錐形を形成する。このプロセスは、第３の媒体を遠位端に注入して第３領域を加えることにより繰り返すことができる。第３の領域は円錐形である。同じように、同様の注入ステップにより更なる領域を加えることができる。円錐の長さと形状は、注入速度、注入チューブの角度と位置、さらにその他の種々の変数を含む注入方法により制御される。さらに、領域は、他の注入方法を使用することにより、非円錐形に形成することができることを理解されたい。さらに、材料を管壁を通して遠位端側へ注入することにより、または先端ディフューザ自体を製造して、先端ディフューザを光導体に接続することにより、頂点が端部側を向いていない円錐形領域を生成することができる。
【００３３】
光導体を、光ファイバから構成することができることを理解されたい。この場合、光ファイバは、円筒形コアと、円筒形コアを囲むクラッド層と、クラッド・ファイバを入れる保護バッファとから構成される。この場合、ある長さのバッファを光伝送端部から除去して、ある長さの円筒形クラッドコアを露出させる。
【００３４】
本発明の方法によれば、本発明の装置は、間質または体内管腔もしくは体腔等の体内の目標部位で、光力学的治療を行うために使用される。光力学的治療は、光の送出前に目標部位に導入される光感性化合物の使用を伴う。一般に、光感性物質を、患者に投与し、物質に対する親和性を持つ目標部位に優先的に集中させることができる。その後、本発明の光伝送拡散装置を目標部位に導入し、光放射を装置に接続して、先端ディフューザにより伝送されて受けられた光が目標部位に送出されるようにする。このような導入は、いくつかの方法で達成される。体内管腔が血管である場合、導入ステップは、装置の遠位端を、目標部位から離れた位置から脈管構造を通して進めるステップをさらに含む。この位置には、セルディンガ法で行われるような針進入を使用するなどで経皮的に接近することができ、または外科的切開手法もしくは最小の侵襲的手法により接近することができる。
【００３５】
別のデバイスまたは装置を通して、装置を目標部位へ導入することもできる。例えば、内部を管空が通るカテーテルを、最初に目標部位内に配置することができる。次に、光転送拡散装置をカテーテル管空を通して導入して、先端ディフューザも目標内に配置されるようにすることができる。装置は、光を目標部位に送出し、この光はカテーテルの壁を通して分散される。あるいは、装置を定位置に維持したままカテーテルを後退させることができる。別の例では、遠位端にバルーンが取り付けられたバルーン・カテーテルを目標部位内に配置することができる。この例では、目標部位がじゅく状狭窄を含み、バルーン・カテーテルを使用して血管形成手法を行う。バルーンが膨張するときに、装置をバルーン・カテーテルを通して導入して、先端ディフューザも目標部位内に配置されるようにすることができる。装置は、光を目標部位に送出し、この光はバルーンを通して伝送される。あるいは、バルーンを収縮させて、装置を定位置に維持したままバルーン・カテーテルを後退させることもできる。
【００３６】
本発明の方法と装置は、このような使用のための１つまたは複数のキットとして提供される。キットは、光伝送拡散装置と使用説明書を含むことができる。オプションとして、このキットは、本発明に関連して記載された他のシステム構成要素のいずれか、および本発明に関連する他の材料またはアイテムをさらに含むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明のその他の特徴および利点は、添付図面を参照しながら好ましい実施形態について詳細に説明する以下の記述から明らかになろう。
【００３８】
本発明は、光を目標部位に伝送し拡散させることを提供する。これは、実施形態を図１に示す光伝送拡散装置１００を使用することにより達成される。本実施形態では、装置１００が近位端１０４と遠位端１０６とを有する。近位端１０４は光源１１０に接続されており、縁位端１０６は光伝送端部１１２を有している。さらに、装置１００は、端部１１２を覆っている近位端１２２と遠位端１２４とを有する先端ディフューザ１２０を含む。先端ディフューザは、少なくとも第１の領域１２６と第２の領域１２８とを含み、第２の領域１２８は円錐形である。オプションとして、装置１００は、放射線不透過性のマーカ１３０を含み、図示したように、このマーカ１３０の１つが近位端１２２の近くに配置され、もう１つが先端ディフューザ１２０の遠位端１２４の近くに配置されて、使用中目に見えるようにしている。一般に、図示したように、装置１００は、丸い、または湾曲した遠位端を持つ細長の円筒形である。この形状は、体内管腔等の円筒形の目標位置を治療する際、または同様の形状の経路により接近可能な目標位置に到達する際の使用に適している。あるいは、装置１００は、他の目的に寄与する他の形状であってもよい。さらに、遠位端１２４は、使用に応じて種々の形状を有することができる。一般に、装置１００は、通常、全長が約２〜５ｍで、外径が１００μｍ〜２ｍｍ、好ましくは少なくとも２００μｍである。先端ディフューザの長さは一般に約１〜１５ｃｍである。
【００３９】
図２〜４は、先端ディフューザ１２０の種々の実施形態の側面図である。図２を参照すると、先端ディフューザ１２０が近位端１２２と遠位端１２４とを含む。光導体１０２の光伝送端部１１２が、近位端１２２内に配置されている。一般に、光導体は、光伝送端部を生成するために剥がされたバッファ層を有する光ファイバを含む。外側管１５０は、１つまたは複数の光散乱媒体を含む先端ディフューザ１２０のハウジングとなっている。本実施形態では、散乱特性を持たない透明材料を含む第１の領域１５２と、光散乱媒体を含む第２の領域１５４との２つの領域が示されている。光散乱媒体の例として、二酸化チタン、硫酸バリウム、粉末石英（ＳｉＯ2）、酸化アルミニウム（Ａｌ2Ｏ3）、ポリスチレン微小球、シリカ微小球、粉末ダイヤモンド、酸化ジルコニウム、五酸化二タンタル（ｄｉｔａｎｔａｌｕｍ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）、カルシウムヒドロキシアパタイト、およびこれらの組合せ等がある。さらに、光散乱媒体は、散乱以外の光学的特性を提供する粒子を含むこともできる。このような光学的特性により、領域を、光線治療に加えて、検出器、センサ、または先端ディフューザのＭＲＩ誘導配置に使用することができる。これにより、先端ディフューザの配置に蛍光透視法を使用する必要性が低下する。このような粒子の例として、光吸収粒子、蛍光粒子、またはＭｏｔｅｘａｆｉｎ  Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ等の磁気共鳴映像（ＭＲＩ）を検出可能な粒子がある。各々の場合に、光散乱媒体は、散乱粒子１５６が埋め込まれるベース材料を含む。一般に、材料が有する散乱粒子１５６の密度が高いほど、散乱力が高くなる。さらに、あるタイプと大きさの散乱粒子１５６は、同一の密度でより高い散乱力を提供する。本実施形態では、第２の領域１５４が、頂点１５８が光伝送端部１１２側を向く円錐形である。
【００４０】
図３〜４を参照すると、先端ディフューザ１２０の実施形態が、それぞれ、粒子なしから約５〜１５％粒子までの異なる光散乱粒子密度を有する３つ以上の領域を含んでいる。使用される粒子の量は、粒子のタイプ、ベース材料のタイプ、送出される光の波長に対する粒子の相対的な大きさに応じて決まることを理解されたい。図３は、第１の領域１６０と、第２の領域１６２と、第３の領域１６４とを有する実施形態を示し、各領域が、異なる密度またはタイプの光散乱粒子１５６を有する光散乱媒体から構成される。密度またはタイプの違いは、粒子の密度および大きさの違いにより示される。図示したように、第１の領域１６０は最も低い密度の散乱粒子１６６を有し、第２の領域１６２は、より高い密度の散乱粒子１６８を有し、第３の領域１６４は同様の密度であるが、第２の領域１６２に対して異なるタイプの散乱粒子１７０を有する。この例では、先端ディフューザ１２０の散乱力が、近位端１２２から遠位端１２４へ向かって増加する。さらに、第２の領域１６２と第３の領域１６４は各々、頂点１５８が光伝送端部１１２側を向く円錐形である。
【００４１】
図４は、第１の領域１７０と、第２の領域１７２と、第３の領域１７４と、第４の領域１７６と、第５の領域１７８とを有する実施形態を示す。再び、各領域は、異なる密度またはタイプの光散乱粒子１５６を有する光散乱媒体から構成される。密度またはタイプの違いは、粒子の密度や大きさの違いにより示される。図示したように、第１の領域１７０と第４の領域１７６等の２つの領域が、第２の領域１７２等の別の領域により分離される場合に、同一のタイプおよび／または密度の散乱粒子を有することができる。さらに、第２の領域１７２と第４の領域１７６等の散乱粒子を含む２つの領域を、第３の領域１７４等の散乱粒子を含まない領域により分離することができる。したがって、あらゆる領域の組合せを使用して、特有の散乱特性、したがって照明プロファイルを有する先端ディフューザ１２０を生成することができる。さらに、実施形態では、第２の領域１７２、第３の領域１７４、第４の領域１７６、第５の領域１７８がすべて、頂点が光伝送端部１１２側を向く円錐形である。この方向の円錐形領域が好ましいが、必ずしもそうである必要ではなく、異なる方向を持つ他の実施形態について後述する。
【００４２】
図５は、光源から伝送され、光導体から送出され、先端ディフューザ１２０を通して拡散される光線２００（矢印で示す）の拡散を示す。図では、多数の光線２００が光伝送端部１１２にある。先端ディフューザ１２０に沿って軸方向に進む光線２００は、図示したように、散乱粒子に衝突することにより方向が変わる。一般に、半頂角がファイバの開口数により決定される円錐内で、光が射出する。図では、散乱した光線が軸に対して直角に向いているが、散乱した光線はほぼすべての方向に向けられることを理解されたい。この先端ディフューザ１２０の実施形態は、第１の散乱粒子密度を有する第１の媒体を含む第１の領域２０２と、第２の散乱粒子密度を有する第２の媒体を含む第２の領域２０４と、第３の散乱粒子密度を有する第３の媒体を含む第３の領域２０６とを含む。図示したように、第１の領域２０２に入る光線２００は散乱粒子により散乱する。本実施形態では、第２の領域２０４に進む光線２００が、第２の媒体のより高い散乱力によって、より高い程度まで散乱させられる。第１の領域２０２と比べて第２の領域２０４に入る光線２００が少ないため、２つの領域から散乱される出力はほぼ同一となる。さらに、第２の領域２０４の円錐形が、２つの領域の散乱力間の段階的な移行と、望ましい方法で光線２００を散乱させる境界面との両方が提供される。図５Ａを参照すると、散乱特性を有する円錐形領域２３１に入る光線２００は、ランベルト（コサイン）角度分布を使用して、表面２３３（境界面）で領域２３１により散乱される。これによって、多数の光線２００が円錐形領域２３１により半径方向に散乱し、最小の光線２００が円錐形領域２３１の先端２３５、したがってファイバ端部に向かって後方散乱する。したがって、円錐形により、非常に効率のよい先端ディフューザとなる。
【００４３】
図５に戻ると、第３の領域２０６に進む光線２００は、第３の媒体のより高い散乱力によって、より高い程度まで散乱される。第１の領域２０２および第２の領域２０４と比べて第３の領域２０６に入る光線２００が少ないため、散乱される出力は３つの領域すべてにおいてほぼ同一となる。また、第３の領域２０６の円錐形により、２つの領域の散乱力間の段階的な移行と、望ましい方法で光線２００を散乱させる境界面との両方が提供される。したがって、光線２００が遠位端１２４に到達する前に、先端ディフューザ１２０に入るほぼすべての光線２００を効果的に散乱させる特定の媒体で領域を形成、配置、構成することができる。したがって、最も遠位に位置する領域に伝送されるすべての光が、実質的に外側に拡散される。この場合、遠位端１２４に反射ミラーを固定する必要がない。ミラーをなくすことにより、先端ディフューザ１２０の製造時と装置１００の使用時に、いくつかの利点がもたらされる。特に、このように反射ミラーの必要性をなくすことにより、先端ディフューザ１２０を、先端１２０をヒトの冠状動脈に導入することのできる０．０１４インチ（３５０μｍ）もしくは０．０１８インチ（４５０μｍ）を含む、１００μｍ〜２０００μｍ、好ましくは２５０μｍ〜１２００μｍ、より好ましくは２５０μｍ〜５００μｍ、または、より好ましくは８００μｍ〜１２００μｍの最大外径を有するように容易に製造することができる。
【００４４】
図６Ａは、図５に示す実施形態による、散乱光の照明プロファイル２６０または先端ディフューザ１２０からの照明パターンのグラフである。プロファイル２６０は、先端ディフューザ１２０に沿って軸方向に測定された光導体からの距離に対する散乱光線の輝度を示す。図示したように、先端ディフューザ１２０は、約＋／−２０％の均一性の範囲内で、ほぼ均一な照明プロファイル２６０を提供する。先端ディフューザ１２０に存在する光の輝度は、基本的に、先端ディフューザ１２０の近位端１２２近くから遠位端１２４近くへ向かう輝度と同一である。このことは、両側縁部２６４間の平坦域２６２により示される。あるいは、領域を、異なる照明プロファイルを提供する特定の媒体で形成、配置、構成することができる。例えば、図６Ｂに示すように、光の輝度を、ピーク２６６により示されるように、近位端１２２と遠位端１２４近くで、それらの間のより輝度の低い平坦域２６８に対して増加させることができる。このプロファイル２６１は、光の輝度を低下させる、先端ディフューザ１２０の端部１２２、１２４近くでの効果を補償する。したがって、形状、大きさ、配置、方向、散乱媒体の選択、散乱粒子密度、先端ディフューザ内の領域に関連するその他の変数を変更することにより、所望の照明プロファイルを達成することができる。
【００４５】
先端ディフューザ１２０の遠位端１２４の実施形態が図７Ａ〜７Ｃに示されている。遠位端１２４は、特定の目標位置を治療する際の使用に適した形状を有する。一般に、この形状は、体内管腔を治療する際、または管腔形の経路により接近可能な目標位置に到達する際の使用に適している。このような使用に関し、図７Ａに示すように、丸い、または湾曲した遠位端１２４ａが望ましい。または、図７Ｂに示すように、短く、平滑な、先細の遠位端１２４ｂが望ましい。図７Ｃに示すように、可撓性材料で構成されて、ガイドワイヤにより提供されるような柔軟感を提供する、延長した柔軟な遠位端１２４ｃ、または柔軟な細長部分が望ましい場合もある。好ましい実施形態では、柔軟な遠位端１２４ｃの長さが、少なくとも１０ｍｍである。これらの実施形態の各々で、拡散装置１００の送出時に目標位置の体内管腔または組織に与える外傷を減らすように、遠位端１２４が形成される。また、図７Ａ〜７Ｃの各々は、内部に散乱材料の第１の領域１２７と第２の領域１２５とを有する外側管１５０の端部近くに配置される放射線不透過性のマーカ１３０に隣接した遠位端１２４を示す。装置１００のこのような特徴は、例示の目的で示されたものであり、放射線不透過性のマーカ１３０を持つものや持たないもの、または散乱材料の種々の領域を持つもの等、任意の形状の遠位端１２４があることを理解されたい。全体を通して図示された実施形態は、任意の形状の遠位端を有し、図示した形状や平坦な端部には限定されないことも理解されたい。
【００４６】
先端ディフューザ１２０の更なる実施形態が図８〜１０に示される。これまでは、実施形態が、光伝送端部１１２に隣接する領域を除くすべての領域を、頂点１５８が端部１１２側を向く方向を有する円錐形として示されている。しかし、この形状、方向、配置は、すべての領域について必要というわけではない。図８に示す実施形態では、先端ディフューザ１２０が、第１の領域３００と、第２の領域３０２と、第３の領域３０４と、第４の領域３０６と、第５の領域３０８とから構成されている。各領域は、異なる光散乱媒体から構成され、各光散乱媒体には、異なる密度および／またはタイプの光散乱粒子を有するものや、光散乱粒子を含まないもの、同一の密度もしくはタイプであるが、異なる密度またはタイプの粒子の領域により分離されるものがある。図示したように、第２の領域３０２と第５の領域３０８等の領域は、正方形または矩形であるが、第４の領域３０６等の領域は円錐形である。同様に、第１の領域３１０、第２の領域３１２、第３の領域３１４、第４の領域３１６を有する図９に示すように、円錐形領域が、第１の領域３１０により示されるように、頂点１５８が遠位端１２４側を向くように方向付けされてもよい。これを、第３の領域３１４と第４の領域３１６により示されるように、頂点１５８を端部１１２側を向くように方向付けされた円錐形領域と組み合わせることができる。
【００４７】
図１０を参照すると、いずれかの領域を、均一でない光散乱粒子密度を有する光散乱媒体で構成することができる。例えば、第１の領域３２０、第２の領域３２２、第３の領域３２４を有する本実施形態では、第１の領域３２０が、先端ディフューザ１２０の遠位端１２４に向かって密度が増加する光散乱粒子を有する光散乱媒体を含む。これを、均一な散乱粒子密度を有する第２の領域３２２や第３の領域３２４等の領域と組み合わせることができる。さらに、先端ディフューザ１２０のすべての実施形態で、外側管１５０が散乱特性を持つこともあり得る。
【００４８】
図１１Ａ〜１１Ｅは、本発明が製造時に加工される方法を示す図である。図１１Ａを参照すると、プロセスは、近位端（図示せず）と、遠位端５００と、内部５０２を通る、中心軸５０４を持つ管空とを有する外側管１５０の部分を用意するステップを含む。管１５０は、一般に、長さが約１０〜１５０ｍｍで、外径が１００〜２０００μｍである。特定の手法に適用可能とするために、管の外径は、３つの一般的な範囲である２５０μｍ〜５００μｍ、４００μｍ〜８００μｍ、８００μｍ〜１２００μｍの１つとすることができる。光伝送端部１１２を有する光導体５０５が、端部１１２と遠位端５００との間に管空空間５０６が残るように、外側管１５０内に配置される。端部１１２と遠位端との距離は、一般に、約５〜１５０ｍｍである。光導体５０５は紫外線、可視光線、近赤外線を伝送するのに適した標準の光ファイバとすることができる。光ファイバは、バッファが剥がされて、光伝送端部１１２を含むある長さのクラッドとコアを一端部で露出させる。クラッドとコアを合わせた直径は、一般に、５０〜１９００μｍである。図１１Ｂは、第１の媒体５１２を端部１１２と遠位端５００との間の管空空間５０６に注入することにより、第１の領域５１０を生成するステップを示す。第１の媒体５１２は、ほぼ光学的に明澄な特性を有する透明媒体を含み、所望の光散乱力を有する散乱粒子５１３（図示した）を含み、または、他の手段により散乱特性を提供する。このような媒体として、二酸化チタン、硫酸バリウム、粉末石英（ＳｉＯ2）、酸化アルミニウム（Ａｌ2Ｏ3）、ポリスチレン微小球、シリカ微小球、粉末ダイヤモンド、酸化ジルコニウム、五酸化二タンタル、カルシウムヒドロキシアパタイト、およびこれらの組合せ等がある。媒体５１２は、注入チューブ５１４を通して、またはこのような媒体の注入に適した他の手段を通して注入される。図１１Ｃは、第２の媒体５２２を外側管１５０の遠位端５００に注入することにより、円錐形の第２の領域５２０を生成するステップを示す。第２の媒体５２２は、第１の媒体５１２とは異なる光学的特性を有する。例えば、第２の媒体５２２は、第１の媒体５１２の密度とは異なる密度を有する散乱粒子５１３を含む。第２の媒体５２２が管１５０に注入されると、第２の媒体５２２が、基本的に、管１５０を通して端部１１２側へ第１の媒体５１２を押す。水平チューブを通って流れて水平チューブを満たす流体に、慣性および摩擦を含むいくつかの力が作用する。注入等により流体がチューブに流入すると、境界層が入口で発生して、チューブを横断面方向に満たすまで連続して増大する。境界層は、流体速度が０〜Ｖ（最高速度）で変化する領域である。したがって、速度は管１５０の壁近くでゼロに近付き、中心軸５０４近くで最高値に達する。第２の媒体５２２が管空５０２の中心軸５０４近くでより速い速度で進むため、第２の領域５２０は、頂点５２４が端部１１２側を向く円錐形を形成する。変位した第１の媒体５１２が、光伝送端部１１２側へ押される。図示したように、外側管１５０を通る通気孔５２６が端部１１２近くに配置されており、空気および／または余分な媒体が、矢印で示すようにその通気孔５２６から排出されるようになって��る。
【００４９】
図１１Ｄは、第３の媒体５３２を外側管１５０の遠位端５００に注入することにより、円錐形の第３の領域５３０を生成するステップを示す。第３の媒体５３２は、第２の媒体５２２とは異なる光学的特性を有するが、第１の媒体５１２とは同一であってもよい。第２の媒体５２２を注入するステップと同様に、第３の媒体５３２を管１５０に注入すると、第２の媒体５２２と第１の媒体５１２が、基本的に、管１５０を通して端部１１２側へ押される。第３の媒体５３２が管空５０２の中心軸５０４近くでより速い速度で進むため、第３の領域５３０は、その頂点５２４が端部１１２側を向く円錐形を形成する。円錐の長さと形状は、注入速度、注入チューブ５１４の角度と位置、さらにその他の種々の変数を含む注入方法により制御されることを理解されたい。さらに、領域は、他の注入方法を使用することにより、非円錐形に形成することができる。この場合、図８に示すように、非円錐形領域である第３の領域３０４に続いて円錐形領域である第４の領域３０６が位置し、次に非円錐形領域である第５の領域３０８が位置するように、先端ディフューザ１２０を製造することができる。さらに、頂点１５８が端部１１２側を向いていない、図９の第１の領域３１０等の円錐形領域は、材料を管１５０の壁を通して遠位端１２４側へ注入することにより、または先端ディフューザ１２０自体を製造して、先端ディフューザ１２０を光導体１０２に接続することにより生成される。
【００５０】
いずれの場合にも、前述したプロセス・ステップを繰り返して、先端ディフューザ１２０内に任意の数の領域を生成することができる。端部では、外側管１５０の管空５０２に材料が充填される。このような先端ディフューザ１２０の例が図１１Ｅに示される。さらに、放射線不透過性のマーカ・バンド５５０を加えて、蛍光透視状態で見えるようにするのを助ける。このバンド５５０は、外側管１５０の外面に付けられるか、または管１５０内に配置される。あるいは、塗料等の他の放射線不透過性の標示を使用するか、または注入される媒体を、放射線不透過性材料、もしくは硫酸バリウム等の、放射線不透過性の高密度の散乱粒子を有する材料から構成することができる。
【００５１】
図１２を参照すると、光伝送拡散装置１００は、オプションとして、遠位端６０２と、近位端６０４と、内部を通り、ガイドワイヤ６０８が通過する管空６０６とを有するガイドワイヤ管６００を含む。一般に、ガイドワイヤ管空６０６は、ガイドワイヤ管６００が外側管１５０の外側に沿って配置される場合のように、中心軸に平行な軸に沿って配置される。ガイドワイヤ管空６０６は、先端ディフューザ１２０の遠位端１２４から、光導体１０２の近位端１０４（図示せず）、または遠位端１２４と近位端１０４との間の任意の位置へ延びる。しばしば、ガイドワイヤ管空６０６の遠位端６０２は、先端ディフューザ１２０の遠位端１２４と位置合わせされ、ガイドワイヤ管空６０６の近位端６０４は、遠位端６０２から２０〜３０ｃｍのところに位置する。このような配置により、目標部位の治療中にいくつかの利点をもたらす「モノレール」システムが提供される。特に、モノレール・システムにより、目標部位に光線治療を行う際に、ガイドワイヤ６０８をガイドワイヤ管６００内に配置することができる。先端ディフューザ１２０の領域では、ガイドワイヤ管６００が、可視光、特に７３０ｎｍの光を透過させることのできる透明材料から構成されるため、ガイドワイヤ管６００が目標部位への光の送出を妨げることがない。ガイドワイヤ６０８の位置と材料に応じて、ガイドワイヤ６０８はこの領域で光を遮断するが、治療係数に与える影響は許容限度内である。装置１００の他の部分に沿ったガイドワイヤ管６００を、同一の透明材料で構成することができ、または不透明や色付きとすることも、他の特性を有するものとすることもできる。さらに、ガイドワイヤ管６００は、外側管１５０の外側に取り付けられ、もしくは固着された、遠位端１２４から近位端１０４へ延びる別個のチューブとすることができ、または、ガイドワイヤ管空６０６を、装置１００の壁内で押出成形された管空として形成することができる。
【００５２】
図１３、１４、１５Ａ〜１５Ｂ、および１６Ａ〜１６Ｂは、本発明の使用方法を示す。特に、これらの実施形態は、体内管腔内の目標部位で光力学治療を行う方法を示す。本発明を間質内、または非円筒形の体腔内で使用することもでき、光力学治療以外の目的で使用することもできる。図１３は、体内管腔Ｌ内の目標部位ＴＳの横断面図である。この場合、目標部位ＴＳは、血管ＢＶ内のアテローム物質の狭窄である。図示したように、光感性化合物７０２を目標部位ＴＳ内に導入して、送出された光により活性化させる。目標部位ＴＳには適切な手段により接近することができ、図示したように、ガイドワイヤ６０８を、目標部位ＴＳを通して配置する。血管ＢＶ内で目標部位ＴＳに接近するときには、目標部位ＴＳから離れた脈管構造の位置に皮膚を通して接近する経皮的手法がしばしば使用される。この接近は、セルディンガ法で行われるような針進入を使用する等して、または外科的切開手法もしくは最小の侵襲的手法により行われる。いずれの場合にも、離れた脈管構造に経皮的に接近し、ガイドワイヤを内部に配置することができることは公知であり、特許および医学文献に記載されている。
【００５３】
図１４を参照すると、光伝送拡散装置１００の先端ディフューザ１２０の遠位端１２４が、目標部位ＴＳに導入される。この場合、装置１００がガイドワイヤ６０８上をたどり、先端ディフューザ１２０が目標部位ＴＳ内に位置するように配置される。その後、装置１００が、光源１１０等からの光放射に接続され、先端ディフューザ１２０により受けられた光が、矢印で示すように目標部位ＴＳに送出される。この光送出により、光感性化合物７０２が活性化し、治療効果を生じさせる。あるいは、図１５Ａに示すように、Ｔｒａｎｓｉｔ（商標）カテーテル等のカテーテル７２０を、ガイドワイヤ６０８をたどることにより目標部位ＴＳ内に配置する。一般に、カテーテル７２０は単一の管空であり、０．０１８インチのガイドワイヤと親和性があり、柔軟な遠位部を有する。その後、ガイドワイヤ６０８は取り外され、図１５Ｂに示すように、装置１００をカテーテル７２０を通して導入して、先端ディフューザ１２０も目標部位ＴＳ内に配置されるようにすることができる。装置１００は、光を目標部位ＴＳに送出する。この光はカテーテル７２０の壁を通って半径方向に進む。この場合、カテーテル７２０は光を透過させる透明材料、または光散乱特性を有する材料から構成される。あるいは、装置１００を定位置に維持したまま、カテーテル７２０を後退させることができる。この場合、先端ディフューザ１２０により受け入れた光は、図１４に示すように目標部位ＴＳに送出される。
【００５４】
図１６Ａを参照すると、遠位端７５４にバルーン７５２が取り付けられたバルーン・カテーテル７５０が、ガイドワイヤ６０８をたどることにより目標部位ＴＳ内に配置される。この例では、血管形成手法を行うのに望ましいように、バルーン７５２が目標部位ＴＳ内に配置される。図１６Ｂに示すように、バルーン７５２を膨張流体７５６により膨張させ、これにより、血管ＢＶの壁に対してアテローム物質を圧縮することによって狭窄を広げる。バルーン７５２を膨張させる間、ガイドワイヤ６０８を取り外しても取り外さなくてもよく、図１６Ｂに示すように、装置１００をバルーン・カテーテル７５０を通して導入して、先端ディフューザ１２０も目標部位ＴＳ内に配置されるようにすることができる。装置１００は光を目標部位ＴＳに送出する。この光はバルーン７５２を通って半径方向に進む。この場合、バルーン・カテーテル７５０、バルーン７５２、膨張流体７５６を構成する材料は、光を透過させるよう透明であり、または光散乱特性を有する。一部の材料を透明にし、他の材料が光散乱特性を有するようにしてもよいことを理解されたい。あるいは、バルーン７５２を収縮させ、装置１００を定位置に維持したまま、バルーン・カテーテル７５０を後退させることができる。この場合、先端ディフューザ１２０により受け入れた光は、図１４に示すように目標部位ＴＳに送出される。
【００５５】
図１７を参照すると、本発明によるキット８００は、少なくとも光伝送拡散装置１００と、使用説明書ＩＦＵとを含む。オプションとして、キット８００は、カテーテル７２０、バルーン・カテーテル７５０、ガイドワイヤ６０８、光源１１０等の前述した他の構成要素のいずれかをさらに含むことができる。使用説明書ＩＦＵは、前述した方法のいずれかについて説明しており、通常、すべてのキット構成要素が、ポーチ８０２、または他の従来の医療デバイス・パッケージ内に梱包される。通常、患者の処置を行うのに使用される装置１００等のこれらのキット構成要素は、滅菌されてキット内に保持される。オプションとして、別個のポーチ、バッグ、トレー、または他のパッケージをより大きいパッケージ内に設け、小さいほうのパッケージを別個に開けて、構成要素を別個に滅菌状態に維持することもできる。
【００５６】
理解しやすくするために、本発明について、例として詳細に説明したが、種々の代替形態、修正、および等価物を使用することができ、前述した記載は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲に限定されるものと解釈すべきではないことは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明の光伝送拡散装置の実施形態を示す斜視図である。
【図２】本発明の先端ディフューザの種々の実施形態の側面図である。
【図３】本発明の先端ディフューザの種々の実施形態の側面図である。
【図４】本発明の先端ディフューザの種々の実施形態の側面図である。
【図５】光伝送拡散装置から送出される光線の拡散を示す図である。
【図５Ａ】円錐形領域から散乱される光を示す図である。
【図６】装置により送出可能な散乱光の照明プロファイルを示すグラフである。
【図７Ａ−７Ｃ】先端ディフューザの遠位端形状の例を示す図である。
【図８】本発明の先端ディフューザの更なる実施形態の側面図である。
【図９】本発明の先端ディフューザの更なる実施形態の側面図である。
【図１０】本発明の先端ディフューザの更なる実施形態の側面図である。
【図１１Ａ−１１Ｅ】本発明が製造時に加工される方法を示す図である。
【図１２】ガイドワイヤ管空を含む装置の実施形態を示す図である。
【図１３】体内管腔内の目標部位の横断面図である。
【図１４】本発明の装置を使用して、光を目標部位に送出する方法を示す図である。
【図１５Ａ−１５Ｂ】本発明の装置を導入する方法におけるカテーテルの使用を含むステップを示す図である。
【図１６Ａ−１６Ｂ】本発明の装置を導入する方法におけるバルーン・カテーテルを含むステップを示す図である。
【図１７】本発明の原理により構成されたキットを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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