(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：  【化１】2006528169.tif 000042［式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非共役（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、ベンジル、ＹＣ（＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；Ｘは、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｙは、（Ｃ2−Ｃ6）アルキレンであり；Ｚは、(ＣＨ2)m、ＣＦ2、またはＣ(＝Ｏ）であり、ここでｍは、０、１または２であり；Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロゲン、１〜７個のハロゲン原子で場合により置換された−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および１〜７個のハロゲン原子で場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルより独立して選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それぞれ接続している原子と共にＣ（＝Ｏ）、Ｓ→Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、もしくはＮ→Ｏを独立して形成し；そしてHetは、ピリジニル基、ピリドン基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、シンノリニル基、トリアジニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基およびフラザニル基より選択される５〜７員の単環式ヘテロアリール基である］の構造を有する化合物を提供する。この化合物を、神経型ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位により媒介される疾患状態を処置するために使用することができる。
2006528169.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006528169.tif 000032
［式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非共役（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、ベンジル、ＹＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；Ｘは、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；Ｙは、（Ｃ2−Ｃ6）アルキレンであり；Ｚは、(ＣＨ2)m、ＣＦ2、またはＣ(＝Ｏ）であり、ここでｍは、０、１または２であり；
Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロゲン、１〜７個のハロゲン原子で場合により置換された−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および１〜７個のハロゲン原子で場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルより独立して選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それぞれ接続している原子と共にＣ(＝Ｏ）、Ｓ→Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)2、もしくはＮ→Ｏを独立して形成し；そして
【化２】
2006528169.tif 000033
は、ピリジニル基、ピリドン基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、シンノリニル基、トリアジニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基およびフラザニル基より選択される５〜７員の単環式ヘテロアリール基であるか；
または
【化３】
2006528169.tif 000034
は、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジアザピン基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、イソインドリル基、プリニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾフリル基、フロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、およびアザインドリル基より選択される８〜１１員縮合二環式ヘテロアリール基である］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化４】
2006528169.tif 000035
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立してＣ、Ｎ、ＯもしくはＳであるが、ただし（ａ）Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち少なくとも１つはＮ、ＯもしくはＳであり、（ｂ）それらの隣接する対がＯのみからなることはなく、そして（ｃ）Ａ、ＢおよびＣの全てがＳもしくはＮとなることはなく；またはここでＡ、Ｂ、およびＣのみが存在し、それにより５員環となり；ここで破線の円は、芳香環、１つの単独の二重結合、２もしくは３つの二重結合、共役もしくは非共役のいずれかもしくは完全に飽和の環のいずれかを表し；ここでＸは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり；Ｙは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；ここでＺは、(ＣＨ2)m、ＣＦ2、もしくはＣ(＝Ｏ）であり、ここでｍは、０、１もしくは２であり；
式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非共役（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、ベンジル、Ｙ’Ｃ（＝Ｏ)(Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここでＹ’は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
式中、Ｒ2およびＲ3は、水素、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯq（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｑは０、１、または２である）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、[（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ13、アリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−もしくはアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（ここで該アリールは、フェニルおよびナフチルより選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−もしくはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（ここで、該ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環より選択される）、Ｘ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−およびＸ2（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−より独立して選択され、ここでＸ2は、存在しないか、またはＸ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−もしくは［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ−であり、そしてここで該Ｘ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−もしくはＸ2（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含み、そしてここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子と場合により置き換えられ得、ただし、２個のこのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子だけ離れていなければならず、そしてここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基のアルキル部分はいずれも、２〜７個のフッ素原子で場合により置換され得、そしてここで該アリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−のアルキル部分のそれぞれの炭素原子のうちの１つは、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子で場合により置き換えられ得、そしてここで上記アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、２〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、[（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ13、および−ＸＣ(＝Ｏ)Ｒ13より独立して選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換され得；
または式中、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している原子と共に、４〜７員の単環式もしくは１０〜１４員の二環式の、飽和もしくは不飽和であり得る炭素環式環を形成し、ここで該単環式環の非縮合炭素原子のうち１〜３個、および芳香環の一部ではない該二環式環の炭素原子のうち１〜５個は、窒素、酸素もしくは硫黄で場合により独立して置き換えられ得、そしてここで該単環式環および二環式環は、１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよび（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13および−Ｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13より独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換され得；
ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13はそれぞれ、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルより独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピペラジン環、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジン環もしくはチオモルホリン環、もしくは環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成する］
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、Ｒ2およびＲ3が、式ＩＩのＡＢＣＤ環と共に、以下：
【化５】
2006528169.tif 000036
［式中、Ｒ10およびＲ17は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−［ここで（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−中の炭素原子の総数は６を超えず、そしてここで上記アルキル部分はいずれも、１〜７個のフッ素原子で場合により置換され得る］、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、[（Ｃ1−Ｃ6）アルキル]2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ13、−ＸＣ(＝Ｏ)Ｒ13、フェニルおよび単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環より選択される）より独立して選択される］
より選択される二環式環系を形成し、そして式中、Ａ、Ｄ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は、請求項２において規定されたとおりである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が、式ＩＩのＡＢＣＤ環と共に、二環式または三環式の環系を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3が、式ＩＩのＡＢＣＤ環と共に、以下：
【化６】
2006528169.tif 000037
［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ10およびＲ17は、請求項２において規定されるとおりであり、そしてｍが０、１または２である］
より選択される二環式環系を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2006528169.tif 000038
［式中、Ｅ、ＦおよびＧは、独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし（ａ）Ｅ、ＦおよびＧの少なくとも１つはＮ、ＯまたはＳであり、（ｂ）それらの隣接する対が、Ｏのみからなることはなく、そして（ｃ）Ｅ、ＦおよびＧの全てが、ＳまたはＮになることはなく；ここで破線の円は、芳香環、１つの単独の二重結合、２つもしくは３つの二重結合、共役もしくは非共役、もしくは完全に飽和の環のいずれかを表し；そして式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項２において規定されたとおりである］
より選択される構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
【化８】
2006528169.tif 000039
［式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし（ａ）Ｄ、ＥおよびＦの少なくとも１つはＮ、ＯまたはＳであり、（ｂ）それらの隣接する対が、Ｏのみからなることはなく、そして（ｃ）ＥおよびＦは、両方ＳまたはＮではなく；ここで破線の円は、芳香環、１つの単独の二重結合、２つまたは３つの二重結合、共役もしくは非共役、または完全に飽和の環のいずれかを表し；そして式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、請求項２において規定されたとおりである］
の構造を有する請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、水素、メチルまたはベンジルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2およびＲ3が、独立して水素またはメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
（＋）−４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−６，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン
（＋）−１１−メチル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（＋）−６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−５−メチル−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（＋）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（＋）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（＋）−３−ピリジン−２−イル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（＋）−４−フェニル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−４−ピリジン−４−イル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（＋）−５，７−ジブロモ−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４−ベンジル−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（＋）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
以下の化合物：
【化９】
2006528169.tif 000040
の（＋）−異性体
（−）−４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−６，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン
（−）−１１−メチル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（−）−６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−５−メチル−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（−）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（−）−３−ピリジン−２−イル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（−）−４−フェニル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−４−ピリジン−４−イル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（−）−５，７−ジブロモ−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４  ベンジル−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（−）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
以下の化合物：
【化１０】
2006528169.tif 000041
の（−）−異性体
からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少の補助において有効な量の請求項１〜１０に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む、哺乳動物における、ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少の補助における使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に、ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少の補助において有効な量の請求項１〜１０に記載の化合物を投与することからなる、哺乳動物における、ニコチン嗜癖の低減のためまたはタバコ使用の停止もしくは減少の補助のための方法。
【請求項１３】
哺乳動物において、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管狭窄、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および嗜癖、ニコチン（またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、強迫障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、てんかん、欠神てんかん小発作、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知機能障害、統合失調症における認知向上、薬物性錐体外路症状、行為障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者における不安、妊娠における心血管リスク、遅延射精、嘔吐、生物戦で負った傷害に起因する症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、睡眠防止、虚血、およびツレット症候群より選択される障害または状態の処置において有効な量の請求項１〜１０に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含む、上記障害または状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症、クローン病、過敏性腸症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管狭窄、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および嗜癖、ニコチン（またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、強迫障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、てんかん、欠神てんかん小発作、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知機能障害、統合失調症における認知向上、薬物性錐体外路症状、行為障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者における不安、妊娠における心血管リスク、射精遅延、嘔吐、生物戦で負った傷害に起因する症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、睡眠防止、虚血、およびツレット症候群より選択される障害または状態の処置において有効な量の請求項１〜１０に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を該哺乳動物に投与することからなる、上記障害または状態を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヘテロアリール縮合アザ多環式化合物
本発明は、ヘテロアリール縮合アザ多環式化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物を使用して、神経型ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位により媒介される疾患状態、障害および状態を処置する方法に関する。詳細には、本発明は、このような誘導体を使用して、哺乳動物においてニコチン嗜癖を低減するかまたはタバコ使用の停止もしくは減少を補助することに関する。
【０００２】
本発明は、以下の式Ｉ〜ＶＩで規定される特定のヘテロアリール縮合アザ多環式化合物に関し、これらの化合物は、神経型ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン作用性機能の調節において有用である。これらの化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管狭窄、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、強迫障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、てんかん（欠神てんかん小発作を含む）、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知機能障害、統合失調症における認知向上、薬物性錐体外路症状、行為障害、反抗挑戦性障害（ｏｐｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、不安喫煙者における不安、妊娠における心血管リスク、遅延射精、嘔吐、生物戦で負った傷害に起因する症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、睡眠防止、虚血、およびツレット症候群の処置において特に有用である。
【０００３】
本発明の化合物はまた、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンティングトン舞踏病もしくは外傷性脳傷害（ＴＢＩ）に関連する認知低下およびうつ病の両方を処置するために、例えば、三環系抗うつ薬またはセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）のような抗うつ薬と組み合わせて；例えば、ＡＬＳ、認知機能不全、加齢性認知低下、ＡＤ、ＰＤ、発作、ハンティングトン舞踏病およびＴＢＩの処置のため、中枢ムスカリン性受容体およびニコチン性受容体の両方を刺激するためにムスカリン性アゴニストと組み合わせて；例えば、ＡＬＳ、認知機能不全、加齢性認知低下、ＡＤ、ＰＤ  発作、ハンティングトン舞踏病およびＴＢＩの処置のため、コリン作用増強を最大化するためにＮＧＦのような神経栄養性因子と組み合わせて；または向知性薬、アミロイド凝集阻害薬、セクレターゼ阻害薬、タウキナーゼ阻害薬、神経性抗炎症剤およびエストロゲン様療法のようなＡＤを遅らせるかまたは停止させる薬剤と組み合わせて、使用され得る。
【背景技術】
【０００４】
神経型ニコチン性受容体部位に結合する他の化合物は、ＷＯ９８１８７９８Ａ１（米国特許第６,２３５,７３４号）、ＷＯ９９３５１３１−Ａ１（米国特許第６,４１０,５５０号）、米国特許第６,０２０,３３５号およびＷＯ９９５５６８０−Ａ１（米国特許第６,４６２,０３５号）において言及される。上記の出願は、本出願と共有に係り、そしてそれらの全体が本明細書中に参考として援用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006528169.tif 000003
［式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非共役（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、ベンジル、ＹＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；式中、Ｘは、ＣＨ2またはＣＨ2ＣＨ2であり；式中、Ｙは、（Ｃ2−Ｃ6）アルキレンであり；
【０００６】
式中、Ｚは、（ＣＨ2）m、ＣＦ2、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここでｍは、０、１または２であり；式中、Ｒ2およびＲ3は、水素、ハロゲン、１〜７個のハロゲン原子で場合により置換された−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および１〜７個のハロゲン原子で場合により置換された−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルより独立して選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それぞれ接続している原子と共にＣ（＝Ｏ）、Ｓ→Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）2、もしくはＮ→Ｏを独立して形成し；そして
【化２】
2006528169.tif 000004
は、ピリジニル基、ピリドン基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、シンノリニル基、トリアジニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基およびフラザニル基より選択される５〜７員の単環式ヘテロアリール基であるか；
または
【化３】
2006528169.tif 000005
は、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾジアザピン基、インダゾリル基、インドリジニル基、フタラジニル基、イソインドリル基、プリニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドキノリル基、ジヒドロイソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンゾフリル基、フロピリジニル基、ピロロピリミジニル基、およびアザインドリル基より選択される８〜１１員縮合二環式ヘテロアリール基である］
の化合物に関する。
【０００７】
本発明はまた、式ＩＩ：
【化４】
2006528169.tif 000006
［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立してＣ、Ｎ、ＯもしくはＳであるが、ただし（ａ）Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち少なくとも１つはＮ、ＯもしくはＳであり、（ｂ）それらの隣接する対がＯのみからなることはなく、そして（ｃ）Ａ、ＢおよびＣの全てがＳもしくはＮとなることはなく；またはここでＡ、Ｂ、およびＣのみが存在し、それにより５員環となり；ここでＸは、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンであり；Ｙは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；ここでＺは、（ＣＨ2）m、ＣＦ2、もしくはＣ（＝Ｏ）であり、ここでｍは、０、１もしくは２であり；ここで破線の円は、芳香環、１つの単独の二重結合、共役もしくは非共役のいずれかの２もしくは３つの二重結合、または完全に飽和の環のいずれかを表し；
【０００８】
式中、Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非共役（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、ベンジル、Ｙ’Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここでＹ’は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンであり；
式中、Ｒ2およびＲ3は、水素、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、ハロ、シアノ、−ＳＯq（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（ここでｑは０、１、または２である）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ13、アリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−もしくはアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（ここで該アリールは、フェニルおよびナフチルより選択される）、ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−もしくはヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−（ここで、該ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環より選択される）、Ｘ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−およびＸ2（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−より独立して選択され、ここでＸ2は、存在しないか、またはＸ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−もしくは［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ−であり、そしてここで該Ｘ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−もしくはＸ2（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−部分は、少なくとも１個の炭素原子を含み、そしてここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−部分の１〜３個の炭素原子は、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子と場合により置き換えられ得、ただし、２個のこのようなヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子だけ離れていなければならず、そしてここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基もしくは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−基のアルキル部分はいずれも、２〜７個のフッ素原子で場合により置換され得、そしてここで該アリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−およびヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−のアルキル部分のそれぞれの炭素原子のうちの１つは、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子で場合により置き換えられ得、そしてここで上記アリール基およびヘテロアリール基のそれぞれは、１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、２〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、および−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ13より独立して選択される、１またはそれ以上の置換基、好ましくは０〜２個の置換基で場合により置換され得；
【０００９】
または式中、Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している原子と共に、４〜７員の単環式もしくは１０〜１４員の二環式の、飽和もしくは不飽和であり得る炭素環式環を形成し、ここで該単環式環の非縮合炭素原子のうち１〜３個、および芳香環の一部ではない該二環式環の炭素原子のうち１〜５個は、窒素、酸素もしくは硫黄で場合により独立して置き換えられ得、そしてここで該単環式環および二環式環は、１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；ニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノおよび（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2アミノ、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13および−Ｘ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13より独立して選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換され得；
ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13はそれぞれ、水素および（Ｃ1−Ｃ6）アルキルより独立して選択されるか、またはＲ5およびＲ6、もしくはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素と共に、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、アゼチジン環、ピペラジン環、−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルピペラジン環もしくはチオモルホリン環、もしくは環硫黄がスルホキシドもしくはスルホンで置き換えられているチオモルホリン環を形成する］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、式ＩＩ［式中、Ｒ2およびＲ3が、式ＩＩのＡＢＣＤ環と共に、以下：より選択される二環式環系を形成し、
式中、Ｒ10およびＲ17は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−［ここで（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−中の炭素原子の総数は６を超えず、そしてここで該アルキル部分はいずれも、１〜７個のフッ素原子で場合により置換され得る］、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2アミノ−、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13、−ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ13、フェニルおよび単環式ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員芳香環より選択される）より独立して選択され、そして式中、Ａ、Ｄ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ13は、上で規定したとおりである］の化合物を提供する。特定の実施態様において、Ｒ2およびＲ3は、式ＩＩのＡＢＣＤ環と共に二環式または三環式の環系を形成する。さらなる実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一方または両方は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ13であり、ここでＲ13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。さらに別の実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一方は、−ＣＯＲ13であり、ここでＲ13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは１〜７個のフッ素原子で場合により置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。別の実施態様において、Ｒ2およびＲ3の一方は、ＣＦ3、フルオロ、シアノ、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルまたはＣ2Ｆ5である。
【００１１】
本発明はまた、式ＩＩ［式中、Ｒ2およびＲ3は、式ＩＩのＡＢＣＤ環と共に、以下：
【化５】
2006528169.tif 000007
より選択される二環式環系を形成し、
ここでＡ、Ｄ、Ｒ10およびＲ17は、上で規定されたとおりであり、そしてｍは、０、１または２である］の化合物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、構造：
【化６】
2006528169.tif 000008
［式中、Ｅ、ＦおよびＧは、独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし（ａ）Ｅ、ＦおよびＧの少なくとも１つはＮ、ＯまたはＳであり、（ｂ）それらの隣接する対が、Ｏのみからなることはなく、そして（ｃ）Ｅ、ＦおよびＧの全てが、ＳまたはＮになることはなく；ここで破線の円は、芳香環、１つの単独の二重結合、共役もしくは非共役のいずれかの２つもしくは３つの二重結合、もしくは完全に飽和の環のいずれかを表し；そして式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、上で規定されたとおりである］
を有する、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を提供する。一実施態様において、Ｘは、メチレンまたはエチレンである。別の実施態様において、Ｒ1は、水素、メチルまたはベンジルである。さらなる実施態様において、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素またはメチルである。
【００１３】
本発明はまた、構造：
【化７】
2006528169.tif 000009
［式中、Ｅ、ＦおよびＧは、独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし（ａ）Ｅ、ＦおよびＧの少なくとも１つはＮ、ＯまたはＳであり、（ｂ）それらの隣接する対が、Ｏのみからなることはなく、そして（ｃ）Ｅ、ＦおよびＧの全てが、ＳまたはＮになることはなく；ここで破線の円は、芳香環、１つの単独の二重結合、共役もしくは非共役のいずれかの２つもしくは３つの二重結合、もしくは完全に飽和の環のいずれかを表し；そして式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは、上で規定されたとおりである］
を有する、式ＶまたはＶＩの化合物を提供する。一実施態様において、Ｒ1は、水素、メチルまたはベンジルである。別の実施態様において、Ｒ2およびＲ3は、独立して水素またはメチルである。
【００１４】
本発明の化合物の具体例は：
（＋）−４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−６，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン
（＋）−１１−メチル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（＋）−６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−５−メチル−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（＋）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
【００１５】
（＋）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（＋）−３−ピリジン−２−イル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（＋）−４−フェニル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−４−ピリジン−４−イル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（＋）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（＋）−５，７−ジブロモ−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４−ベンジル−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（＋）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
【００１６】
以下の化合物：
【化８】
2006528169.tif 000010
の（＋）−異性体
【００１７】
（−）−４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−６，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−４，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミン
（−）−１１−メチル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（−）−６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−５−メチル−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オン
（−）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
【００１８】
（−）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（−）−３−ピリジン−２−イル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（−）−４−フェニル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−４−ピリジン−４−イル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン
（−）−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン
（−）−５，７−ジブロモ−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４  ベンジル−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
（−）−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン
【００１９】
以下の化合物：
【化９】
2006528169.tif 000011
の（−）−異性体、
またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００２０】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物におけるニコチン性受容体（単数または複数）に結合するかまたは調節する（すなわち、阻害する、部分的に阻害する、活性化するまたは部分的に活性化する）ために使用され得る。本発明の化合物は、このような結合と一致する薬理活性を示す。本発明の化合物はまた、参照物質、参照標準（較正標準を含む）として、および合成中間体としてしても使用され得る。
【００２１】
本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩの化合物の全ての放射標識形態に関する。式Ｉ〜ＶＩの好ましい放射標識化合物は、放射標識が、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、123Ｉおよび125Ｉより選択される化合物である。このような放射標識化合物は、薬物動態学研究などのような代謝研究、および動物と人間との両方における結合アッセイにおける研究ツールおよび診断ツールとして有用である。
【００２２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少における補助における使用のための医薬組成物であって、ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少における補助において有用な量の式Ｉ〜ＶＩの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において、ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少における補助のための方法であって、ニコチン嗜癖の低減またはタバコ使用の停止もしくは減少における補助において有効な量の式Ｉ〜ＶＩの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を該哺乳動物に投与することからなる方法に関する。
【００２４】
本発明はまた、哺乳動物において、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管狭窄、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、強迫障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、てんかん（欠神てんかん小発作を含む）、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知機能障害、統合失調症における認知向上、薬物性錐体外路症状、行為障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者における不安、妊娠における心血管リスク、遅延射精、嘔吐、生物戦で負った傷害に起因する症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、睡眠防止、虚血、およびツレット症候群より選択される障害または状態を処置する方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、このような障害または状態の処置において有効な量の式Ｉ〜ＶＩの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる方法に関する。
【００２５】
本発明はまた、哺乳動物において、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管狭窄、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、強迫障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、てんかん（欠神てんかん小発作を含む）、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知機能障害、統合失調症における認知向上、薬物性錐体外路症状、行為障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者における不安、妊娠における心血管リスク、遅延射精、嘔吐、生物戦で負った傷害に起因する症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、睡眠防止、虚血、およびツレット症候群より選択される障害または状態を処置するための医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、嗅覚および味覚を増強するため、癌の二次的予防、渇望の離脱および遮断の見返りを補助するため、新脈管形成刺激剤として、喫煙の停止の誘導を補助するため、嗜癖の停止の誘導を補助するため、ならびに嗜癖の無い状態の長期維持のため、および下垂体腺腫におけるプロラクチンを低減するために有用である。
【００２６】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、琥珀酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩、ならびに塩基性化合物に対して薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することが当業者に公知である他の酸から形成される塩である。他の可能な酸付加塩は、例えば、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパモン酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬学的に許容しうるアニオンを含む塩である。
【００２７】
他に指示がなければ、用語「ハロ」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２８】
他に指示がなければ、用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、直鎖部分を含み、そして炭素原子の数が十分である場合には、分枝部分および環状部分を含む。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、「−Ｏ−アルキル」または「アルキル−Ｏ−」を意味し、ここで「アルキル」は、上で定義されたとおりである。
【００３０】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用される場合、２つの利用可能な結合部位を有するアルキルラジカル（すなわち−アルキル−）を意味し、ここで「アルキル」は、上で定義されたとおりである。
【００３１】
他に指示がなければ、用語「１またはそれ以上の置換基」とは、本明細書中で使用される場合、１から、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数までを指す。
【００３２】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、直鎖部分、環状部分または分枝部分を有する飽和一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。文脈内での用語「アルキル」の使用はまた、アルキレン基（すなわち、モノラジカルよりもジラジカルである、アルキル基から誘導される炭化水素ラジカル）の使用を含んでも、アルキレン基を指してもよい。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、非芳香族飽和環状アルキル部分を含み、ここでアルキルは、上で定義されたとおりである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「炭素環式」は、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、環の原子が全て炭素原子である環式基を指す。代表的な炭素環式基としては、上記のシクロアルキル基が挙げられる。用語炭素環式は、用語アリールを包含する。
【００３５】
用語「複素環式」は、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、環の少なくとも１つの原子がヘテロ原子（すなわち、Ｏ、ＳまたはＮ）である環式基を指す。用語複素環式は、用語ヘテロアリールを包含する。従って、５〜７員複素環式基は、５〜７員ヘテロアリール基を包含する。
【００３６】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、フェニル、ナフチル、インデニル、およびフルオレニルのような、１つの水素を除去することにより芳香族炭化水素から誘導される有機ラジカルを含む。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族基を指す。１つ以上のヘテロ原子を含有する多環式基であってこの基の少なくとも１つの環が芳香族であるものが、「ヘテロアリール」基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換された環系を含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリドン、ヒダントイン、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。上述の基は、上に列挙した化合物から誘導される場合、可能であればＣで結合してもＮで結合してもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎで結合）でも、ピロール−２−イルでも、ピロール−３−イル（Ｃ結合）でもよい。基を指す用語は、全ての可能な互変異性体を包含する。
【００３８】
用語「フェニル縮合」または「ヘテロアリール縮合」は、本明細書中で使用される場合、複素環式基または炭素環式基の２つの原子（炭素および／またはヘテロ原子）をフェニル基の２つの炭素原子に接合または結合させることにより環を形成する、複素環式基または炭素環式基を指す。
【００３９】
用語「還元的アミノ化」とは、本明細書中で使用される場合、それによりアルデヒドもしくはケトン、またはアルデヒド等価体もしくはケトン等価体（例えば、アルデヒドの重亜硫酸塩付加複合体）が、（本発明に関連して）第一級アミン、第二級アミンもしくはアンモニア、またはアンモニア源と混合され、その結果、これらの化合物が縮合して中間体イミンまたはイミニウムイオンを生成し、これが水素添加（例えば、金属種（例えば、還元に有用な多くの形態のパラジウムまたは白金）および水素源（例えば、水素ガス、または水素ガスの任意の前駆体（ホルメート誘導体またはシクロヘキサジエンが挙げられるがこれらに限定されない））により媒介される）または一般的に理解されそして使用される機構によりそのヒドリド源からのヒドリド送達が起こる他のヒドリド源により還元を受け得る、任意のプロセスをいう。これらとしては、ホウ素またはアルミニウムのヒドリド源のようなヒドリド試薬が挙げらる。例えば、［（Ｘ）nＢＨ4-n］-（ｎ＝０、１、２、３）のようなホウ水素化物または［（Ｘ）nＡｌＨ4-n］-（ｎ＝０、１、２、３）のような水素化アルミニウム（ここで、Ｘは、還元的アミノ化のような変換に関して一般的に列挙されるリガンドのうちのいずれでもよく、ホウ素にはアセトキシ、トリフルオロアセトキシ、アルコキシ、または低級アルキル、アルミニウムにはアルコキシまたは低級アルキルが挙げられるが限定されない）。他の水素化物を、これらの変換に等しく適応させ得る（例えば、シランまたはスタナン）。
【００４０】
用語「還元」または「還元的条件」とは、本明細書中で使用される場合、脱ハロゲン化水素、水素化分解、水素添加、または不飽和結合の還元が所望の場合に起きる任意のプロセスをいう。
【００４１】
用語「脱離基」とは、本明細書中で使用される場合、アルキル化反応のように、結合形成事象において、目的の炭素原子から効果的にはずれる、第一級アミン、第二級アミンまたはアンモニアもしくはアンモニア源の変換において適切な任意の基をいう。適切な基としては、ハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、またはトシル基もしくはノシル基のようなアリールスルホネート）、エポキシドもしくはアジリジンまたは当業者に周知の任意の変形が挙げられる。さらに、脱離基を含むプロセスは、求核剤Ｘが、酸素、硫黄または炭素を中心とする場合に他のＣ−Ｘ結合の形成において使用され得る。
【００４２】
式Ｉ〜ＶＩの化合物は、光学中心を有し得、従って異なるエナンチオマー配置が存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＶＩの化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体、ならびにそれらのラセミ混合物およびその他の混合物を含む。
【００４３】
用語「化合物」とは、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、本明細書中に開示される任意の特定の化学化合物を指す。文脈におけるその使用の際に、この用語は、一般的に単一の化合物を指すが、特定の例においては、立体異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに開示された化合物の特定のエナンチオマーまたはエナンチオマーを富化した混合物も指し得る。
【００４４】
用語「有効な」は、他に指示がなければ、その結果が、疾患状態、障害もしくは状態の処置に関するものでも、あるいは別の化合物、薬剤もしくは組成物を製造するために使用されても、意図される結果を生じるか、もしくは意図された結果をもたらすために文脈中で使用される、化合物の量を記載するために使用される。
【００４５】
用語「処置」、「処置する」等とは、このような用語が適用される障害もしくは状態の進行、またはこのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を、後進させるか、軽減するか、または抑制することをいう。本明細書中で使用される場合、これらの用語はまた、患者の状態に依存して、障害もしくは状態の開始、または障害もしくは状態に関連する症状の開始を防止することを含み、その障害もしくは状態に罹患する前に障害もしくは状態またはそれらに関連する症状の重篤度を低減することを含む。従って、「処置」は、本明細書中で使用される場合、障害または状態に罹患した、投与時でない被験体に、本発明の化合物を投与することを指し得る。従って「処置する」はまた、障害もしくは状態またはそれらに関連する症状の再発を防止することを含む。
【００４６】
用語「処理」、「処理する」等とは、化学的変換に関して言及される場合、実験の説明または手順に記載される物質の所望の混合に適合する様式で混ぜるまたは混合する作用をいう。
【００４７】
例えば、「薬物嗜癖」および「アルコール嗜癖」における用語「嗜癖」とは、本明細書中で使用される場合、他に指示がなければ、物質の不適応な使用をいい、生理学的な依存を伴ってもそうでなくてもよい。従って、用語「嗜癖」は、物質乱用（例えば、ニコチンまたはタバコのようなニコチン含有物質もしくはニコチン生成物質に対して）および物質依存（例えば、ニコチンまたはタバコのようなニコチン含有物質もしくはニコチン生成物質に対して）の両方を含む。物質使用の不適応なパターンは、物質の繰り返される使用に関連する反復性で重篤な有害な結果で現れ得る。反復性の物質使用は、有害な長期の健康結果を生じ得る。物質の不適応な使用は、持続する不利な健康結果にもかかわらず、物質を続けて使用することを含み得る。物質使用の不適応なパターンは、臨床的に重大な欠陥または困難（例えば、物質を我慢することにより現れる）、離脱症状、物質使用を低減するかもしくは制御しようとする努力の失敗、ならびに／または意図していたよりも多量の物質を摂取することおよび／またはより長い期間にわたって物質を摂取すること、ならびに物質の自傷的な継続的使用を含み得る。嗜癖が形成され得る物質としては、ニコチンおよびニコチン含有製品が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書における「ニコチン性受容体（単数または複数）により媒介される」疾患状態、障害および状態への言及は、その処置がニコチン性受容体（単数または複数）を調節する（すなわち、阻害する、部分的に阻害する、活性化する、または部分的に活性化する）ことにより促進することができる障害または状態を示す。その処置がニコチン性受容体（単数または複数）の調節により促進される障害および状態の例としては、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むがこれらに限定されない）、過敏性腸症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管狭窄、不安、恐慌性障害、うつ病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害、高血圧、過食症、食欲不振、肥満症、不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性核上性麻痺、薬物依存および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイドまたはコカインへの依存または嗜癖）、頭痛、片頭痛、発作、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、強迫障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンティングトン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰、失読症、統合失調症、多発脳梗塞性痴呆、加齢性認知低下、てんかん（欠神てんかん小発作を含む）、アルツハイマー型の老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）、軽度認知機能障害、統合失調症における認知向上、薬物性錐体外路症状、行為障害、反抗挑戦性障害、不安喫煙者における不安、妊娠における心血管リスク、遅延射精、嘔吐、生物戦で負った傷害に起因する症状、下痢、ニコチンガム嗜癖、睡眠防止、虚血、およびツレット症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
発明の詳細な説明
本発明の化合物（式Ｉ〜ＶＩにおいて一般的に記載され、そして本明細書中により十分に記載される）、およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に記載されるように以下の反応スキームＩ〜ＸＩに従って製造することができる。他に指示がなければ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、
【化１０】
2006528169.tif 000012
および構造式Ｉ〜ＶＩは、上で一般的に規定したとおりである。生成物の単離および精製は、当業者である化学者に公知の標準的な手順により達成される。さらに、開示された化学にもっと包括的に従うことにより、および／または類推により、当業者は、本発明の化合物の全てを容易に提供し得る。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、表現「反応不活性溶媒」とは、成分が、出発物質、試薬、または生成物の中間体と、所望の生成物の収率に不利な影響を及ぼす様式で相互作用しない溶媒系をいう。
【００５１】
以下の合成手順の間には、関心のあるいずれかの分子上の敏感または反応性の基を保護することが、必要であるかおよび／または望ましいかもしれない。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されるような、従来の保護基により達成され得る。
【００５２】
スキームＩ
【化１１】
2006528169.tif 000013
【００５３】
スキームＩを参照して、式１の化合物のようなアルコキシピリジンを公知の方法（Ｃｏｍｉｎｓ，Ｄ．Ｌ．；ＬａＭｕｎｙｏｎ，Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，７７３−７７６）によりメタル化することで、式２の化合物（３−シクロペンチルカルボキシアミド）のような適切なアミドとの反応を介して、示されるような式３の化合物のようなケトンを位置選択的に製造する方法が提供される。還元（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ条件）、脱メチル化およびトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）エステルへの変換により、ＵＳ６,４６２,０３５号に記載されるようにＨｅｃｋ環化化学に適した前駆体を得る。そのようなものとして、系中で生成したかまたは単離されたケト−ヒドラゾン（示されていない）を、エタノールまたはグリコールのようなアルコール溶媒中のヒドラジンの作用により標準的なＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元を行い、続いて水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとエチレングリコールのような適切な溶媒中で高温、一般的には１２０〜２２０℃、好ましくは約２００℃にて反応させて、式４の化合物を得る。ヨウ化物または臭化物を含むハロゲン化物のような適切な求核性基を用いて脱メチル化を行うことができる。試薬は、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素、ＴＭＳ−Ｃｌ／ＮａＩ、臭化水素、三臭化ホウ素などから選択され得る。反応は、典型的にはジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンのような不活性溶媒中、周囲温度からその溶媒の還流点まで、好ましくは０℃から溶媒の還流温度まで、好ましくは周囲温度で、アセトニトリル中ＴＭＳ−Ｃｌ／ＮａＩの作用により、行い、式５の化合物を得る。次いで式５の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、−７８℃から還流温度までの範囲の温度で、好ましくは−７８〜０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物とピリジンまたは２，５−ジメチルピリジン（ルチジン）のような適切な塩基とを作用させて、トリフルオロメタンスルホン酸エステル６に変換し得る。これを、標準的なＨｅｃｋ条件により式７の化合物に変換する。これらの変換を達成する方法は、ＵＳ６,４６２,０３５Ｂ１に記載される。
【００５４】
再びスキーム１を参照して、式７の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ｔｒａｎｓ−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｌＩ）、炭素担持パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、パラジウムトリスジベンジリデンアセトン、二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン（ｐｈｏｓｈｉｎｅ））パラジウムまたはその他の配位パラジウム（０）源もしくは配位パラジウム（ＩＩ）源のようなパラジウム触媒の作用による「Ｈｅｃｋ環化反応」を利用して製造し得る。６の反応を、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、エタノール、メタノール、水またはＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルまたはその他の適切な溶媒のような溶媒中、周囲温度から１３０℃までの温度で６〜４８時間、１〜２気圧で行うことができる。あるいは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムのような塩基の存在下で臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、酢酸テトラブチルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩と共に、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のような溶媒中で、トリフェニルホスフィンまたはトリ−ｏ−トルイルホスフィンのようなリガンドの存在下の酢酸パラジウムまたはトリフルオロ酢酸パラジウムは、有効であり得る。あるいは、この反応は、塩を添加することなく、第二級アミン塩基またはトリエチルアミンのような第三級アミン塩基を用いる反応により行われ得る。反応は、周囲温度から溶媒の還流点までで進行し得る。しばしば、当業者に決定され得るように、脱気した反応溶液が好ましい。好ましい条件としては、式６の化合物および酢酸パラジウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよびトリエチルアミンのＤＭＦ中１００℃にて約１８時間の反応が挙げられる。これらの条件は、７のような二環式オレフィン性化合物を与える（これらの方法の例およびさらなる説明については、ＵＳ６,４６２,０３５Ｂ１を参照のこと）。７のようなオレフィンを、適切な方法により変換して、標準的な酸化的切断／還元的アミノ化プロセスにより式Ｉの所望のアミンが得られ得る（Ｃｏｅ，Ｊ．Ｗ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２０００，２，４２０５−４２０８を参照のこと）。このようなものとして、まずこのオレフィンをその対応するジオール、式８の化合物へと標準的なジヒドロキシル化手順により変換する（ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ，Ｖ．；Ｃｈａ，Ｄ．Ｙ．；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｗ．Ｍ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８８，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，３４２−３４８）。ＮａＩＯ4を用いた標準的な酸化的切断により、中間体ジアルデヒド（示されていない）が得られ、これがアンモニアまたは第１級アミンと縮合し得、そしてジクロロエタンまたはジクロロメタンのような溶媒中ＮａＣＮＢＨ3またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）3のような還元剤により式９の化合物が得られる（（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ，Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ，Ｒ．Ｄ．  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，６１，３８４９を参照のこと）。所望の生成物がＮ−置換基を有していない場合、その置換基の除去は、ラジカルの選択に基づく標準的な手段により達成され得る。例えば、その基がベンジル基である場合、その除去は、標準的な還元的除去方法により達成され得る。化合物８におけるようなジオールを切断して中間体ジアルデヒドとした後、水酸化アンモニウムを導入して、炭素担持パラジウムまたは水酸化パラジウムのような適切なパラジウム水素添加触媒でその混合物を処理することにより、ラジカルを有さない窒素を導入する方法もまた有用である。混合物全体を少なくとも１〜１０気圧の水素圧下に置いてもよい。このような場合、７のような中間体オレフィンを、触媒量の四酸化オスミウムおよびトリメチルアミンＮ−オキシドに無水ジクロロメタン中３６時間室温で接触させ、続いてエタノールおよび水の混合物中で過ヨウ素酸ナトリウムで２時間処理し、そして最後に、水酸化アンモニウムまたはベンジルアミンのようなアンモニア源と共に水酸化パラジウムおよび３気圧の水素で室温にて１６〜７２時間還元して、式１０の化合物が直接的に得られ得る。
【００５５】
スキームＩＩ
【化１２】
2006528169.tif 000014
【００５６】
スキームＩＩを参照して、異性体「３−ピリジル」メタル化の例を上に示す。「ハロゲンダンス」方法論が記載されており（Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｇ．；Ｓｎｉｅｃｋｕｓ、Ｖ．；Ｅｐｓｚｔａｊｎ、Ｊ．Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１，５２、１８９−３０４およびＢｕｎｎｅｔｔ、Ｊ．Ｆ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９７２，５、１３９）、そしてこの方法論により、以前のように、３−ヨード−２−フルオロピリジン１２を経由して、シクロペンテニル  カルボニル中間体１４の導入が可能になる。これをＨｅｃｋ環化条件にかけて（Ｊｅｆｆｅｒｙ、Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２、１０１１３−１０１３０およびＬａＲｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４、２０４７−５０）、１５のような二環式中間体を得る。アルコキシ誘導体（示されていない）への変換は、メタノール中のナトリウムメトキシドのような、アルコール中のアルコキシドに接触させることによりなされ得る。カルボニルの還元は、公知の方法（（ａ）Ｃａｇｌｉｏｔｉ、Ｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９６６，２２、４８７−４９３および（ｂ）Ｋａｂａｌａ，Ｇ．Ｗ．；Ｓｕｍｍｅｒｓ、Ｓ．Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１、４６，１２１７−１２１８を参照のこと）により達成され得、式１６の化合物が得られる。１６のようなオレフィン性化合物の１７のようなピペリジンへの変換は、上記の方法と類似の方法、特に関連する合成において文献に記載される方法と類似の方法に従う（Ｃｏｅ、Ｊ．Ｗ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔ．２０００，２、４２０５−４２０８を参照のこと）。一般式ＩおよびＩＩのこの生成物、式１７の化合物を、所望の場合、ｔ−ブチルオキシカルボニル部分を用いるような標準的方法により第二級窒素を保護し、続いてメチルエーテルのようなアルキルエーテルのＴＭＳＩ脱アルキル化によりピリドン１８にさらに変換することができる。このプロセスはまた、ｔ−ブチルオキシカルボニル部分を除去してピリドン１８を与える。あるいは、ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護した物質を、例えばヨウ化メチルを用いたアルキル化、続いて例えばＨＣｌを標準的な条件下で用いて脱保護することにより、式１９の化合物を得、Ｎ−アルキルピリドン部分へと変換し得る。
【００５７】
以下で考察する反応の各々、および上記のスキームＩＩに例示されるような反応において、圧力は、他に指示がなければ重大ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的に許容し得、周囲圧力、すなわち約１気圧が、便宜上好ましい。
【００５８】
スキームＩＩを参照して、式１１の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペリジドのような適切な塩基、ならびにｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメシチルリチウムのような塩基で処理することにより、式１２の化合物に変換し得る。この反応は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような不活性溶媒ならびにトルエンおよびヘキサンのような溶媒中、−７８℃と周囲温度との間の温度で行われる。ヨウ素化を、固体ヨウ素または無水溶媒中のヨウ素溶液を用いて行い得る。Ｎ−ヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を用いて行ってもよい。最も好ましい条件は、ＴＨＦ中−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド、そしてヨウ素を使用する。同様の様式で、関連する３−ブロモ−２−フルオロピリジンを、上記手順においてヨウ素の代わりに臭素を用いて製造し得、そして化合物１５の製造においてヨウ化物と同様に使用され得る。
【００５９】
再び上記のスキームＩＩを参照して、式１４の化合物を、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムテトラメチルピペリジドのような塩基で処理することにより１２から（または３−ブロモ−２−フルオロピリジンから）製造し得る。この反応は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような不活性溶媒ならびにトルエンおよびヘキサンのような溶媒中、−７８℃と周囲温度との間の温度で行われる。「ハロゲンダンス」転位により形成される得られたアニオン１３を、シクロペンタ−３−エンカルボン酸メトキシメチルアミドすなわち式２、またはシクロペンタ−３−エンカルボン酸ジメチルアミド、またはシクロペンタ−３−エンカルボン酸のようなアシル化剤で−７８℃と周囲温度との間の温度で処理する。最も好ましい条件は、リチウムジイソプロピルアミドを用いたアニオン１３の形成、およびシクロペンタ−３−エンカルボン酸メトキシメチルアミド２をＴＨＦ中−７８℃にて用いたアシル化を含む。１２においてヨウ化物を置き換えるために臭化物が選択される場合、生成物１４もまた、ヨウ化物の代わりに臭化物を有する。どちらの化合物も１５の合成において使用し得る。
【００６０】
再び上記のスキームＩＩを参照して、式１５の化合物を、スキームＩを参照して上で記載されるように「Ｈｅｃｋ環化反応」を利用して製造し得る。最も好ましい条件は、式１４の化合物と、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィン臭化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸カリウムとをＤＭＦ中１００℃にて２０分間反応させることを含む。
【００６１】
再び上記のスキームＩＩを参照して、式１５の化合物（ここで、フルオリド原子がアルコキシラジカルと交換されている）を、メタノールのような溶媒中の１５と、ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基との反応により製造することができる。異なる溶媒および塩基を選択することにより、他の脂肪族エーテルおよびベンジルエーテルが、同様のやり方で製造され得る。最も好ましい条件は、溶媒としてメタノールを含み、溶媒の還流点でナトリウムメトキシドを用いる。
【００６２】
再び上記のスキームＩＩを参照して、式１６の化合物を、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて、ケト−ヒドラゾンの標準的なＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元により製造し得る。あるいは、ケトンを、還流エタノール中のトシルヒドラジンの反応によりトシルヒドラゾンに変換し得る。ヒドラゾンの還元的除去を、２当量の安息香酸とＴＨＦ中のボランもしくはカテコールボランとの反応により、またはホウ水素化カリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムとの反応により得られた付加体を用いたトシルヒドラゾンの還元により行い得る。この還元は、クロロホルム、ジクロロメタン、およびジクロロエタンのような適切な不活性溶媒中で−２５℃と周囲温度との間の温度で行うことができる。溶媒を除去し、そしてその残留物をエチレングリコールのような高沸点溶媒中に再懸濁し、そして炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような適切な塩基で処理し、そして１００℃に加熱する。好ましい条件は、還流エタノール中でのトシルヒドラジンを用いたトシルヒドラゾンの形成、続いてアルコールを含まないクロロホルム中０℃でのジベンゾイルボランを用いたトシルヒドラゾンの還元を含む。還元の最終段階は、エチレングリコール中１００℃に加熱された炭酸カリウムを用いて行われる。
【００６３】
再び上記のスキームＩＩを参照して、式１７の化合物を、１６を四酸化オスミウムまたは過マンガン酸カリウムと反応させてジオールを得ることにより製造し得る。具体的には、四酸化オスミウムが触媒量で使用される場合、再酸化剤が必要になる。適切な再酸化剤は、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、トリメチルアミンＮ−オキシド、および過ヨウ素酸ナトリウムである。この反応は、典型的にはジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサンのような不活性溶媒または他の適切な不活性溶媒中で、０℃から周囲温度の温度で１〜４８時間の反応時間を使用して行われる。このようにして形成された上記のジオールを、過ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウムでエタノールまたはメタノール中、水の存在下室温で１〜１２時間処理する。これに続いて、水酸化アンモニウムを導入し、そしてこの混合物を炭素担持パラジウムまたは水酸化パラジウムのような適切なパラジウム水素添加触媒で処理した。次いで、混合物全体を少なくとも１〜１０気圧の水素圧下においてもよい。最も好ましい条件は、無水ジクロロメタン中の触媒量の四酸化オスミウムおよびトリメチルアミンＮ−オキシドで３６時間室温、続いてエタノール水中過ヨウ素酸ナトリウムで２時間処理し、そして最後に水酸化パラジウムおよび３ａｔｍの水素で室温にて１６時間還元して、式１７の化合物を得る。
【００６４】
再び上記スキームＩＩを参照して、１７の窒素保護を、適切な溶媒または溶媒と塩基との混合物中でＣＢｚ−クロリドを用いて完了し得る。典型的な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエンおよび水またはこれらと水の混合物が挙げられる。適切な塩基としては、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。ｔ−Ｂｏｃ基を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ピロ炭酸ジ−ｔ−ブチル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ｔ−Ｂｏｃ−ＯＮ）、ｔ−Ｂｏｃ−アジド、ｔ−Ｂｏｃ−クロリド、ｔ−Ｂｏｃ−フルオリドおよび２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）フタルイミドのような試薬または同様の試薬を使用して導入することができ、ここでｔ−Ｂｏｃとは、有用な保護基である第三級ブトキシカルボニル残基を指す。この反応は、適切な溶媒または溶媒の混合物（以下が挙げられるがこれらに限定されない：ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロエタンおよび水）中、適切な塩基（以下が挙げられるがこれらに限定されない：ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物塩、イミダゾール、ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）を用いて行われる。反応が完了するのに０．５〜２４時間を要する。温度は決定的ではなく、反応は、室温と溶媒または溶媒混合物の還流温度との間で行われる。反応は、一般的には０．５気圧と２．０気圧との間、好ましくは大気圧で行われる。好ましくは、ジクロロメタンおよび水の混合物中で塩基としての炭酸水素ナトリウムと共にｔ−Ｂｏｃジカーボネートを用いて１〜２時間還流して行われる。ｔ−Ｂｏｃ保護基は、溶媒もしくは共溶媒として水を使用して、またはメタノール、エタノール、エーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびクロロホルムのような無水有機溶媒またはその混合物中で、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸のような酸で処理することにより、上記の保護された生成物から容易に除去されて遊離アミン化合物を形成することができる。生成物は、その酸塩として得られ、これは次いで適切な塩基（ナトリウム、リチウムおよびカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物塩が挙げられるがこれらに限定されない）で、一般的には水中で処理されて、所望の物質を遊離塩基形態として得られ得る。
【００６５】
再び上記のスキームＩＩを参照して、式１８の化合物は、Ｏ−メチル基およびｔ−Ｂｏｃ基の同時または逐次的な脱保護により製造され得る。Ｏ−脱メチル化は、ハロゲン化物（ヨウ化物または臭化物が挙げられる）のような適切な求核性基を用いて行うことができる。この試薬は、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素、ＴＭＳ−Ｃｌ／ＮａＩ、臭化水素、三臭化ホウ素などより選択され得る。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンのような不活性溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で行われる。あるいは、ヨウ化メチルを用いた反応により、Ｎ−メチル化化合物１９がＯ−メチルの同時切断を伴って得られる。式１８の化合物の製造に好ましい条件は、ジクロロエタン中ヨウ化トリメチルシリルで２時間還流させることを含む。ヨウ化メチルとの反応は、好ましくは封管中１３０℃で４時間行われ、ｔ−Ｂｏｃの脱保護後に１９のような化合物を得る。
【００６６】
スキームＩＩＩ
【化１３】
2006528169.tif 000015
【００６７】
スキームＩＩＩを参照して、スキームＩおよびＩＩにおいて記載された条件は、適切に置換されたピリジンの位置選択的メタル化ストラテジーによるさらなる異性体の製造に適用され得る（Ｗｉｎｋｌｅ、Ｍ．Ｒ．；Ｒｏｎａｌｄ、Ｒ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４６、２１０１−２１０８およびＣｏｍｉｎｓ、Ｄ．Ｌ．；ＬａＭｕｎｙｏｎ、Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９、７７３−７７６）。これらに記載される方法およびスキームＩおよびＩＩに一般的に記載される方法に従うことにより、例えば当業者が式２０および２２の化合物で開始した場合、それぞれ式２１および２３の化合物に容易にアクセスすることが可能になる。
【００６８】
スキームＩＶ
【化１４】
2006528169.tif 000016
【００６９】
スキームＩＶを参照して、式２４の化合物を、上記のように四酢酸鉛（酸化的切断の代替試薬）を利用するか、または上記のスキームＩおよびＩＩならびに実施例の節においてより十分に記載される方法により、式２５の対応するアミンに変換し得る。脱メチル化を、ハロゲン化物（ヨウ化物または臭化物が挙げられる）のような適切な求核性基を用いて行うことができる。試薬は、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素、ＴＭＳ−Ｃｌ／ＮａＩ、臭化水素、三臭化ホウ素などより選択され得る。この反応は、典型的には、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンのような不活性溶媒中で、周囲温度から溶媒の還流点までの温度で行われる。式２５の化合物からフェノール２６を製造するために好ましい条件は、ジクロロメタンのような溶媒中で、−７８℃から還流温度までの範囲、好ましくは−７８〜０℃の範囲の温度でＢＣｌ3を作用させることによる。次いで、式２６の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、−７８℃から還流温度までの範囲、好ましくは−７８〜０℃の範囲の温度でトリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンのような適切な塩基の作用により、トリフルオロメタンスルホン酸エステル２７として最初に活性化することによりケト−エステル２８へと変換し得る。これを、標準的なＨｅｃｋカルボニル化条件（例えば、Ｄｏｌｌｅ，Ｒ．Ｅ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｓ．Ｊ．；Ｋｒｕｓｅ，Ｌ．Ｉ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８７，９０４−９０５を参照のこと）によりケト−エステルに変換する。これらの変換を達成する方法もまた、ＵＳ６,４６２,０３５Ｂ１に記載される。
【００７０】
スキームＶ
【化１５】
2006528169.tif 000017
【００７１】
スキームＶを参照して、ケト−エステル２８を、ＮａＢＨ4の作用により中間体ジオール２９に変換し得、このジオールは、標準的プロトコル（例えば、ルテニウム触媒ベースのＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）／Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド試薬系）により容易に酸化されて、中間体ケト−アルデヒド３０となる（Ｌｅｙ、Ｓ．Ｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９４，６３９およびＡｌｄｒｉｃｈｉｎｉｃａ  Ａｃｔａ  １９９０，２３、１３を参照のこと）。式３０の化合物を、アルコール、好ましくはエタノール中、周囲温度でヒドラジンで処理することにより、式３１のフタラジン化合物の有用な製造法が得られる。このような生成物は、本発明において記載されるように利用され得るか、または１−アルキル置換のない対応する生成物へと標準的な手段により変換され得る。
【００７２】
再びスキームＶを参照して、所望によりヒドラジンまたは一置換ヒドラジン誘導体（例えば、メチルヒドラジン）で、アルコール（好ましくはエタノール）のような溶媒中、周囲温度のような温度で直接的にケト−エステル２８を処理して、水分子およびメタノール分子の損失から誘導される縮合生成物を得る。ヒドラジン自体を用いた反応の場合、ヒドラジンの既知の還元的作用であるが、アリル基の還元が起こり得、式３２の対応するＮ−プロピル誘導体を得る。他のＮ−保護基を使用して、保護基を有していない３２のような化合物にアクセスし得る。アルキルヒドラジン誘導体は、位置選択的に式３３の２−Ｎ−アルキルフタラジン−１−オンを与える。
【００７３】
再びスキームＶを参照して、アリル基、または所望の場合に組み込まれ得る他の保護基の除去は、ＲｕＣｌ（ＰＰｈ3）3の触媒作用およびエタノールのような溶媒によるような標準的なプロトコルで達成することができる。これは、溶媒、および一般に好まれるアルコールにより決定されるように形成されるエチルアリルエーテルまたは他のエーテルの除去を可能にする条件下で還流温度で通常行われる。当該分野で公知のパラジウム触媒を使用する条件のような、保護基の除去のための他の標準的な方法もまた適する。この脱保護は、式３４の化合物の効果的な製造方法を提供する。
【００７４】
スキームＶＩ
【化１６】
2006528169.tif 000018
【００７５】
上記のスキームＶＩを参照して、式２６のフェノール性−ケトンは、例えば、ＮａＢＨ4の作用により還元されて、Ｒｉｔｔｅｒ反応によく適した式３５のフェノール性アルコールを与える。例えば、これを使用して、上記のような式３６のオキサジンが得られ得る。鉱酸（例えば、硫酸、メタンスルホン酸または塩酸、好ましくは硫酸）との接触のような適切な酸性条件下で、アルキルニトリルまたはアリールニトリル（例えば、アセトニトリル）の存在下で、対応するオキサジンを得る。これは、典型的には、周囲温度のような、反応を進める温度で行われるが、含まれる出発物質の実際の性質に依存して、より低い温度かまたはより高い温度を必要とするかもしれない。
【００７６】
スキームＶＩＩ
【化１７】
2006528169.tif 000019
【００７７】
上記のスキームＶＩＩを参照して、上に示されるフェノール性ケトン２６のような化合物は、式３８の対応するイソオキサゾールへの変換に有用である。これは、典型的には、式３７の中間体オキシムを経由して行われる。このタイプのオキシムは、ヒドロキシルアミンまたは他の等価体（例えば、Ｏ−スルホニルヒドロキシルアミン）と、式２６のケト−フェノールとを、メタノールのようなアルコール中、例えば炭酸バリウムまたは他の適切な塩基のような触媒の不在下または存在下のような、適切な条件下で接触させることにより容易に製造される。これは、室温から媒体の還流温度まで、好ましくは還流温度で行われる。一旦得られれば、３７のようなオキシムは、もしそれが例えばＯ−スルホニルヒドロキシルアミンのように予め活性化された種から形成されたのでなければ、活性化されて、四環式環系に閉環するのに適した中間体を生じ得る。これは、例えば無水酢酸で処理してＯ−アセチルオキシム（示されていない）を生じることにより行われる。これは、ジクロロメタンのような不活性溶媒中周囲温度でトリエチルアミンを用いることにより行うことができる。次いで、この活性化された物質を、ＤＭＦのような双極性の非プロトン性溶媒のような極性溶媒中、塩基（例えば、ＮａＨ）に接触させるような閉環条件下に置き得る。これは、任意の温度で行われ得、この温度としては、例えば０℃から還流温度までの範囲、好ましくは室温が挙げられる。これらの条件は、式３８の化合物のような所望のイソオキサゾール四環式への変換をもたらす。
【００７８】
スキームＶＩＩＩ
【化１８】
2006528169.tif 000020
【００７９】
スキームＶＩＩＩを参照して、式３９のジシクロペンタジエンジオール（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノ−インデン−５，６−ジオール、Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｆ．；Ｋａｐｐｏｓ、Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４；２７３０−２７３４を参照のこと）を、本明細書中で上で記載した標準的な酸化的切断／還元的アミノ化プロセス（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ、Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ、Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ、Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ、Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、３８４９）により変換して、式４０のピペリジンが得られ得る。式４０の化合物を、本明細書中で上に記載したように標準的ジヒドロキシル化手順（ＶａｎＲｈｅｅｎｅｎ、Ｖ．；Ｃｈａ、Ｄ．Ｙ．；Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｗ．Ｍ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８８，Ｃｏｌｌ．ＶｏＬ６，３４２−３４８）によりその対応するジオール（示されていない）に変換して、式４１のジオールが得られ得る。オレフィンを上記の対応するジオールへと酸化することは、当業者に公知の他の標準的な手段（例えば、ＫＭｎＯ4の作用によるものが挙げられる）により達成され得る。例えばＮａＩＯ4を用いる４１の標準的な酸化的切断により、中間体ジアルデヒド（示されていない）が得られる。同じく有用な、式４０のような化合物の鉱酸塩または有機酸塩を、アルコール（例えば、メタノール）または水中でオゾンに接触させてもよい。これにより、中間体ヒドロペルオキシドが得られ、これをジメチルスルフィド（メチルスルフィド）のような適切な還元剤に接触させることにより還元して、中間体ジアルデヒド塩が直接的に得られ得る。中間体ジアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキルヒドロキシルアミンと縮合させてビスオキシム（示されていない）を得る。これらを、典型的には酸中で加温して、式４２の対応するピリジンを得る。（関連する方法については、Ａｂｏｏｄ，Ｌ．Ｇ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，７８６４を参照のこと）。上記の標準的な方法により脱ベンジル化して式４３の化合物を得る。
【００８０】
スキームＩＸ
【化１９】
2006528169.tif 000021
【００８１】
スキームＩＸを参照して、式５０および５１の二環式アミノケトンの製造方法が提示される。このアプローチにより、式４５の酢酸ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルエステルを、標準的な方法により製造する。例えば、４４と無水酢酸と塩基（例えば、ピリジン、またはトリエチルアミンおよび触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第三級アミンの組み合わせ）とを、例えばジクロロメタンのような溶媒中または無溶媒で、０℃〜およそ室温まで、好ましくは室温で、そして不活性雰囲気下で接触させて、式４５の化合物を生成する。次いで式４５の化合物を、上記の方法により上記のような式４６のジオール中間体へと変換することができる（または、Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ、Ｔ．；Ｂｏｄｅｎｔｅｉｃｈ、Ｍ．；Ｆａｂｅｒ、Ｋ．；Ｐｅｎｎ、Ｇ．；Ｇｒｉｅｎｇｌ、Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８７，４３、３９３１−３９４４を参照のこと）。式５０のＮ−ベンジルアミノ置換ケトンへの変換が提示され、これは再び、前の考察で記載したような酸化的切断／還元的アミノ化方法に従う。式５０の化合物は、以下のスキームＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩにおいて記載されるように、本発明の化合物の有用な前駆体である。このケトンはまた、例えばジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたは同じ試薬の他の変形（例えば、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（ＨＣ（ＮＭｅ2）3）を用いて、ニートかまたは適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＡ）中のいずれかで、室温〜１５０℃、好ましくは１００℃の温度にて処理することにより、本発明の化合物の製造のための他の有用な中間体へと変換され得、式５１のジメチルアミノメチレン二環式ケトンへの変換方法を提供する。
【００８２】
スキームＸ
【化２０】
2006528169.tif 000022
【００８３】
スキームＸを参照して、上記の化学は、式５０ａの同族のケトンの製造を可能にする。このようなものとして、ケトン５０ａへのアクセスは、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４、１９、３８１−３８４を参照のこと）（式４４ａの化合物）から、スキームＩＸに記載される方法により可能である。ケトン５０ａの代替の製造方法は実証されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６８，３３、３１９５−３２０１を参照のこと）。同じように、ケトン５０ａはまた、例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたは同じ試薬の他の変形（例えば、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（ＨＣ（ＮＭｅ2）3））を用いて、ニートまたは適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＡ）中で、室温から１５０℃までの温度、好ましくは１００℃で処理することにより、本発明の化合物の製造に有用な他の中間体に変換され得、式５１ａのジメチルアミノメチレン二環式ケトンへの変換方法を提供する。式５０ａおよび５１ａのケトンは、ＸがＣＨ2ＣＨ2である本発明の化合物の製造を可能にする。類似の方法において、これらの変換は、ＺがＣＨ2である関連のケトンに対して行われて、式Ｉ〜ＶＩの生成物を最終的にそのように誘導されるようにし得る。ケトン５０ｂは、本発明のこれらの生成物のための有用な出発物質を提供する（Ｒｅｉｎｔｓ  Ｂｏｋ，Ｔ．；Ｓｐｅｃｋａｍｐ、Ｗ．Ｈ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７９，３５、２６７−２７２を参照のこと）。
【００８４】
スキームＸＩ
【化２１】
2006528169.tif 000023
【００８５】
スキームＸＩを参照して、ヘテロアリール合成の標準的な方法が、式Ｉ〜ＩＶの化合物、例えば、式５３の化合物の製造に適用可能である。Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ合成が、式５０、５０ａまたは５０ｂ（略して５０のみを示す）の化合物からキノリン様構造を製造するために適用され得る（条件については、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ２８，３７、１９８２におけるＣｈｅｎｇ，Ｃ．Ｃ．；Ｙａｎ，Ｓ．Ｊ．および実施例の節を参照のこと）。Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成は、式Ｖ〜ＶＩのインドールの製造方法を提供する（Ｂ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ、Ｔｈｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｉｎｄｏｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８２を参照のこと）。式５１のジメチルアミノメチレン二環式ケトンの式Ｉ〜Ｖｌの本発明の化合物への変換は、尿素、アミジン、グアニジンおよびヒドラジンとの縮合を含む十分に確立された方法に従う。ピリジンの製造は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６０、４１９４に記載されるような十分に確立された手段により達成され得る。
【００８６】
再びスキームＸＩを参照して、酢酸のような適切な溶媒中の式５０のケトンおよび硫酸のような触媒を、２−アミノベンズアルデヒド、またはその置換炭素環式変形体または置換複素環式変形体で処理する。この混合物を、１００℃に７日間まで、典型的には６０時間加熱して、式５２の化合物が得られ得る。ベンジル保護基を、以前に記載した方法により除去して、式５３の化合物を得る。
【００８７】
再びスキームＸＩを参照して、エタノールのような適切な溶媒中の式５１のジメチルアミノメチレン二環式ケトンを、適切な塩基（例えば、炭酸カリウム）およびアミジンもしくはグアニジンまたはそれらの塩（このようなものの一例は、例としてアセトアミジン塩酸塩である）で処理し得る。この反応混合物を、完了するまで、典型的には７日間まで、好ましくは２４〜４８時間加熱還流して、式５４の化合物を得る。ベンジル基を、標準的な方法（例えば、エタノール中、ギ酸アンモニウムおよび炭酸ジ−ｔ−ブチルのような適切な保護基前駆体およびパラジウム触媒または白金触媒（例えば、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒）のような触媒を用いる処理）により除去し得る。この混合物を、完了するまで、例えば１８時間加熱還流する。この方法は、ベンジル基を式５５の化合物へと変換するために役立ち、それによりｔ−ブチルカルボニル基として窒素が保護され、これは、当該分野で十分に確立された方法（例えば、この物質の溶液を、アルコール、塩素化溶媒、エステルまたはエーテル性溶媒中（便宜上、酢酸エチルまたはメタノールが通常使用される）、室温でＨＣｌで処理する）により容易に除去されて、式５６の化合物を得る。
【００８８】
再び、スキームＸＩを参照して、式５１のジメチルアミノメチレン二環式ケトンは、ピラゾールを製造するために、ヒドラジンまたは置換ヒドラジンで処理され得る。例えば、アルコール溶媒中のフェニルヒドラジン塩酸塩を、２４〜７２時間加熱還流すると、式５７のピラゾールが得られる。これは、上記のように脱保護されて、式５８の化合物を生じ得る。これらの例は、実施例の節に記載される。
【００８９】
スキームＸＩＩ
【化２２】
2006528169.tif 000024
【００９０】
スキームＸＩＩを参照して、公知の方法または本明細書中に記載される方法と関連する方法により製造された５０のようなケトン中間体および同族のケトン（５０ａおよび５０ｂ、スキームＸ）を、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成プロトコルを元にして式Ｖ〜ＶＩの本発明の縮合ヘテロアリール化合物へと変換し得る。溶媒を用いるかまたは用いずに（好ましくは、用いない）、混合物の成分の０.１重量％〜２００重量％の範囲の量の、適切な触媒（例えば、鉱酸（硫酸を含む）もしくは有機酸（例えば、トシル酸など）、またはルイス酸（例えば、塩化亜鉛）、好ましくは塩化亜鉛または硫酸）の存在下で、密に接触させるような条件下で、式５９の化合物が得られる。保護基が適切に丈夫であり、そしてこのプロトコルに耐える場合、以前に記載した方法によりこれを続けて除去することが必要となる。しかし、保護基が環化事象において失われる場合、化合物を直接単離しても、または当業者による精製を容易にする保護基を中間に用いて、そして本発明の均一な物質を続けて単離してもよい。便宜上、フェニルヒドラジンからのインドールの形成を示すが、２−、３−、または４−置換ピリジニルヒドラジンのような他のヒドラジンが、この反応に参加することは周知であり、そして式Ｉ、ＶおよびＶＩのさらなる複素環式化合物を製造するために使用され得る。
【００９１】
スキームＸＩｌＩ
【化２３】
2006528169.tif 000025
【００９２】
スキームＸＩＩＩを参照して、本発明の縮合複素環式化合物を作製するさらなる方法は、上で言及した方法のような公知の方法により製造された５０のようなケトン中間体および５０ａまたは５０ｂのような同族のケトンを、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋの条件（Ｈｕｅｔ、Ｆ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５、５，４９６−４９７およびＡｄａｍ、Ｗ．；Ｒｉｃｈｔｅｒ、Ｍ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９、３３４１−３３４６）で処理することにより反応性中間体に変換することによる。これらの方法としては、ジメチルホルムアミドのような適切な反応性溶媒中のケトンの溶液を、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルもしくは塩化オキサリルのような適切な酸塩化物で処理することが挙げられるがこれに限定されない。これは、典型的には０〜１００℃の温度で、最も好ましくは、変換を０℃で開始しして、そして混合物を周囲温度まで昇温させるように、変換を促進するのに十分な熱を供給して行われる。塩化物リガンドが典型的に使用されるが、他のハライドがこの変換に使用され得る。続いて、このようにして生成された中間体ハロ−アルデヒド化合物（６１が示される）は、所望の場合２−、３−または４−アミノ置換ピリジニル化合物に接触させることにより本発明の生成物を生成する際に有用である。このような場合、これらの２つの成分化合物の混合は、Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ合成の文脈においてスキームＸＩにおいて上で記載したような化合物を生成するための縮合および熱環化の方法を提供する（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９５，４１、９１１−１９およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６、２２６８−７０を参照のこと）。構造６１および関連の構造もまた、ピリミジン（グアニジンを用いる）およびピリミドン（尿素を用いる）への変換に適切な中間体である（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９５，３２、３５３−４およびＮｉｐｐｏｎ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋａｉｓｈｉ  １９８２、５，８７６−９）。
【００９３】
再びスキームＸＩＩＩを参照して、５０のようなケトン中間体および５０ａまたは５０ｂのような同族のケトンは、６２のような対応するαハロ−ケトン誘導体への変換後に、本発明の縮合ヘテロアリール化合物へ変換され得る。このようなケトンまたはそのアルカリ金属塩を、臭素を用いるようなハロゲン化剤で処理することは、６２へのアクセスを提供する（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１、２９１３−２７を参照のこと）。これらの中間体は、２−アミノヘテロアリール化合物で処理すると、本発明の縮合複素環式化合物に変換される。この変換は、公知の方法により行われ得る（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０００，４８、９３５−９４０およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２、３９３４−３９４１を参照のこと）。さらに、この型のハロケトンのイミダゾールへの変換は公知である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００、１０、１４３９−１４４３）。
【００９４】
上に示したように、本明細書の全体をとおして記載される手順において代わりに使用することができる適切なアミン保護基としては、−ＣＯＣＦ3、−ＣＯＣＣｌ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5が挙げられる。
これらの基は、上で言及したＧｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいてそれぞれ記載される方法により除去され得る。保護基が反応条件下で変化する場合（例えば、ニトロ化の間の−ＣＯＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5基）もなお、その変化した保護基を用いて記載されたようにその手順が作用することが可能である。保護基の組み込みの順番および／または官能基の導入もしくは変更の方法を変更することもまた、適切な場合は適用され得る。
【００９５】
上で考察されたかまたは上記のスキームＩ〜ＸＩにおいて例示された反応の各々において、圧力は、他に指示がなければ重大ではない。約０.５気圧〜約５気圧の圧力が、一般
的に許容され得、周囲圧力、すなわち約１気圧が、便宜上好ましい。
【００９６】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（本明細書で以後は「活性化合物」）は、経口、経皮（例えば、パッチの使用による）、鼻腔内、舌下、直腸、非経口または局所の経路のいずれかを介して投与することができる。経皮投与および経口投与が好ましい。これらの化合物は、最も好ましくは、１日あたり約０.０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日あたり約０.１〜約３００ｍｇの範囲の投薬量で、単回用量または分割用量で投与されるが、処置される被験体の体重および状態ならびに選択された特定の投与経路に依存して、変動が必然的に生じる。しかし、１日あたり体重１ｋｇあたり約０.００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲にある投薬レベルが最も望ましく使用される。それにもかかわらず、処置される個人の体重および状態ならびにその医薬に対する個々の応答に依存して、そして選択された医薬処方の型ならびにこのような投与が行われる期間および間隔に依存して、変動が生じ得る。ある場合は、上述の範囲の下限より低い投薬レベルが、十分に適正であり得、一方で、さらに多い用量が、有害な副作用を生じること無く使用され得る場合もあり得るが、ただし、このような多い用量は、その日全体にわたって投与するために最初にいくつかの少量の用量に分割される。
【００９７】
活性化合物は、以前に示したいくつかの経路のいずれかにより単独かまたは薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができる。より詳細には、活性化合物は、多種多様な異なる投薬形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル、経皮パッチ、ロゼンジ、トローチ剤、硬質キャンディー、散剤、スプレー、乳剤、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション剤、軟膏、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で種々の薬学的に許容しうる不活性担体と組み合わせられ得る。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は、甘みおよび／または香りを適切に付けることができる。一般的には、活性化合物は、このような投薬形態中に約５.０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【００９８】
経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（好ましくは、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン）、アルギニン酸および特定の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような顆粒化結合剤と一緒に使用され得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような滑沢剤を、錠剤化プロセスに使用することができる。同種の固形組成物もまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る；この点についても好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望まれる場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと共に、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色物質ならびに所望の場合、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせられ得る。
【００９９】
非経口投与には、ゴマ油もしくは落花生油のいずれか、または水性プロピレングリコール中の活性化合物の溶液を使用することができる。水溶液は、必要な場合、適切に緩衝化（好ましくは８より大きいｐＨ）されるべきであり、そして液体希釈剤は、最初に等張化されるべきである。これらの水溶液は、静脈内注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋内および皮下の注射目的に適している。これら全ての溶液の滅菌条件下での調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術により容易に達成される。
【０１００】
活性化合物を局所的に投与することも可能であり、そしてこれは、標準的な製薬の慣行に従って、乳剤、パッチ、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより投与することができる。
【０１０１】
特定の受容体部位へのニコチンの結合の抑制における活性化合物の有効性は、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．、２９，４４８−５４、（１９８６））ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．およびＡｒｎｅｒｉｃ、Ｓ．Ｐ．（Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  3Ｈ−Ｃｙｓｔｉｓｉｎｅ、3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  3Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２５３、２６１−６７（１９９４））の方法の変形である以下の手順により決定される。
【０１０２】
特定の受容体部位へのニコチンの結合の抑制における活性化合物の有効性を、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ，Ｐ．Ｍ．およびＦｅｒｎａｎｄｅｓ，Ｋ．Ｇ．（「Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｌ−［3Ｈ］Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｔｏ  Ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ−Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．、２９，４４８−５４、（１９８６））ならびにＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．およびＡｒｎｅｒｉｃ，Ｓ．Ｐ．（「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  3Ｈ−Ｃｙｔｉｓｉｎｅ、3Ｈ−Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｎｄ  3Ｈ−Ｍｅｔｈｙｌｃａｒｍｂａｍｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｉｎ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２５３，２６１−６７（１９９４））の方法の変形である以下の手順により決定することができる。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）を、吊り下げたステンレス鋼ワイヤケージにグループ分けして入れて、そして１２時間の明／暗周期（午前７時〜午後７時の明期間）で維持した。これらに、標準的なＰｕｒｉｎａラット餌および水を自由に与えた。ラットを断頭により殺した。断頭後すぐに脳を取り出した。いくつか変更を加えたＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＦｅｒｎａｎｄｅｚ（Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２９，４４８−４５４、（１９８６））の方法に従って、脳組織から膜を作製した。脳全体を取り出し、氷冷緩衝液ですすぎ、そして１０容量（ｗ／ｖ）の緩衝液中０℃でＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ＰｏｌｙｔｒｏｎTM（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）（設定６）を使用して３０秒間ホモジナイズした。緩衝液は、７.５のｐＨで室温にて５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌから構成された。ホモジネートを、遠心分離（１０分；５０,０００×ｇ；０〜４℃）により沈降させた。上清を注ぎ出し、そして膜をＰｏｌｙｔｒｏｎで穏やかに再懸濁し、そして再び遠心分離した（１０分；５０,０００×ｇ；０〜４℃）。２回目の遠心分離後、膜をアッセイ緩衝液に１.０ｇ／１００ｍＬの濃度で再懸濁した。標準的なアッセイ緩衝液の組成は、５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭ  ＣａＣｌ2であり、そして室温でｐＨ７.４だった。
【０１０３】
慣例のアッセイを、ホウ珪酸ガラス試験管中で行った。アッセイ混合物は、典型的には、１.０ｍＬの最終インキュベーション容積中０.９ｍｇの膜タンパク質で構成された。３組の管を用意し、各組の管には、５０μＬの賦形剤、ブランクまたは試験化合物の溶液がそれぞれ含まれていた。各管に、２００μＬのアッセイ緩衝液中の［3Ｈ］−ニコチンを加え、続いて７５０μＬの膜懸濁液を加えた。各管中のニコチンの最終濃度は０.９ｎＭであった。ブランク中のシチシンの最終濃度は１μＭであった。賦形剤は、水５０ｍＬあたり３０μＬの１Ｎ酢酸を含有する脱イオン水から構成された。試験化合物およびシチシンを、賦形剤に溶解した。膜懸濁液を管に加えた後、ボルテックスすることによりアッセイを開始した。サンプルを、氷冷した振盪水浴中で０〜４℃にてインキュベートした。ＢｒａｎｄｅｌTMマルチマニホルド組織ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／ＢTMガラスファイバーフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を通して真空下急速濾過することにより終結させた。アッセイ混合物の最初の濾過後、フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（各５ｍｌ）で２回洗浄した。次いでフィルターを計数バイアルに入れ、そして放射活性の定量の前に２０ｍｌのＲｅａｄｙ  ＳａｆｅTM（Ｂｅｃｋｍａｎ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）と激しく混合した。サンプルを、ＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃ  ＲａｃｋｂｅｔａTM液体シンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）で４０〜５０％の効率で計数した。全ての測定を三重に行った。
【０１０４】
計算：膜に対する特異的結合（Ｃ）は、賦形剤のみおよび膜を含有するサンプルにおける全結合（Ａ）と、膜およびシチシンを含有するサンプルにおける非特異的結合（Ｂ）との差であり、すなわち、
特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）。
【０１０５】
試験化合物の存在下における特異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下における全結合（Ｄ）と、非特異的結合（Ｂ）との差であり、すなわち、（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）。
阻害％＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））×１００。
【０１０６】
上記のアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、１００μＭより小さいＩＣ50値を示した。
【０１０７】
ＧＨ4Ｃ１細胞におけるニコチン性受容体に対する［125Ｉ］−ブンガロトキシンの結合：
ＧＨ4Ｃ１細胞株において発現しているニコチン性受容体用に膜を調製した。手短には、湿性重量で１ｇの細胞をｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４.５ｍＭ  ＫＣｌ、２.５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ  ＭｇＳＯ4を含有する２５ｍｌの緩衝液（ｐＨ７.５）中でホモジナイズした。このホモジネートを、４０,０００×ｇで１０分間４℃にて遠心分離し、得られたペレットをホモジナイズし、そして再び上記のように遠心分離した。最終のペレットを、２０ｍｌの同じ緩衝液中に再懸濁した。放射性リガンド結合を、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ製の［125Ｉ］α−ブンガロトキシン（特異的活性約１６ｕＣｉ／ｕｇ）を用いて行い、９６ウェルマイクロタイタープレート中０.４ｎＭの最終濃度で使用した。プレートを、全結合について２５μｌの薬物または賦形剤、１００μｌの［125Ｉ］ブンガロトキシンおよび１２５μｌの組織調製物と共に、３７℃にて２時間インキュベートした。非特異的結合を、ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅの存在下で１μＭの最終濃度で測定した。反応を、０.５％ポリエチレンイミン処理ＷｈａｔｍａｎＧＦ／ＢTMガラスファイバーフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスター（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で氷冷した緩衝液を用いてろ過により終結させ、フィルターを終夜乾燥させ、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔ．（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用してＢｅｔａプレートカウンターで計数した。データを、ＩＣ５０（５０％の特異的結合を阻害する濃度）または見かけのＫｉ、ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／ＫＤとして表す。［Ｌ］＝リガンド濃度、ＫＤ＝別々の実験で決定された［125Ｉ］リガンドについての親和性定数。
【０１０８】
上記のアッセイで試験された本発明の化合物は、１０μＭより小さいＩＣ50値を示した。
【０１０９】
シビレエイ電気板膜におけるα１ニコチン性受容体への［125Ｉ］−ブンガロトキシン結合：
凍結したシビレエイ電気板膜（１００μｌ）を、２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡと共に２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１１８ｍＭ  ＮａＣｌ、４.５ｍＭ  ＫＣｌ、２.５ｍＭ  ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ  ＭｇＳＯ4を含有する２１３ｍｌの緩衝液（ｐＨ７.５）に再懸濁した。放射性リガンド結合を、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ製の［125Ｉ］α−ブンガロトキシン（特異的活性約１６ｕＣｉ／ｕｇ）を用いて行い、９６ウェルマイクロタイタープレート中０.４ｎＭの最終濃度で使用した。プレートを、全結合について２５μｌの薬物または賦形剤、１００μｌの［125Ｉ］ブンガロトキシンおよび１２５μｌの組織調製物と共に、３７℃にて３時間インキュベートした。非特異的結合を、α−ブンガロトキシンの存在下で１μＭの最終濃度で測定した。反応を、０.５％ポリエチレンイミン処理ＧＦ／Ｂフィルターを使用して、Ｂｒａｎｄｅｌ細胞ハーベスターで、氷冷した緩衝液を用いてろ過により終結させ、フィルターを終夜乾燥させ、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔを使用するＢｅｔａプレートカウンターで計数した。
【０１１０】
データを、ＩＣ５０（５０％の特異的結合を阻害する濃度）または見かけのＫｉ、ＩＣ５０／１＋［Ｌ］／ＫＤとして表す。［Ｌ］＝リガンド濃度、ＫＤ＝別々の実験で決定された［125Ｉ］リガンドについての親和性定数。
【０１１１】
以下の実験的実施例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【０１１２】
実験手順
実施例１
３−シクロペンタ−３−エニル−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノンの製造
（Ｃｏｍｉｎｓ、Ｄ．Ｌ．；ＬａＭｕｎｙｏｎ、Ｄ．Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９、７７３−７７６およびＴｒｅｃｏｕｒｔ、Ｆ．；Ｍａｌｌｅｔ、Ｍ．；Ｍａｒｓａｉｓ、Ｆ．；Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ、Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ．１９８８，５３、１３６７−１３７１に基づく）
ブロモ−２，４，６−トリメチルベンゼン（１６.９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３４０ｍＬ）中−７８℃にて窒素下で撹拌し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬの１.７Ｍペンタン溶液、１７０ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から３０分かけて滴下して処理した。黄色スラリーが形成し、そしてこれを１時間撹拌した。これに、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メトキシピリジン（８.４５ｇ、７７.３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。この混合物を０℃まで昇温させ、そして１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌し、次いで−７８℃に再び冷却し、そして無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１２.４ｇ、８０ｍｍｏｌ）で５分かけて処理した。得られた混合物を１８時間撹拌した（浴を蒸発させ、そして混合物は周囲温度に達した）。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、そして２０分間撹拌した。この混合物をＥｔ2Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、オイル（２６ｇ）とした。メシチレンを除去するために最初にヘキサンで溶出し、続いて１０％次いで２０％のＥｔ2Ｏ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により生成物が溶出され、これを濃縮して透明のオイル（１２.２ｇ、７５％粗製物）とした。（ＴＬＣ  １０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン  Ｒf０.３６）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.２８（ｄｄ、Ｊ＝４.９、２.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、６.９７（ｍ、１Ｈ）、５.６５（ｓ、２Ｈ）、４.０３（ｓ、３Ｈ）、４.１７、（ｍ、１Ｈ）、２.６７（ｍ、４Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ２０３（Ｍ）+。
【０１１３】
３−シクロペンタ−３−エニルメチル−２−メトキシ−ピリジンの製造
シクロペンタ−３−エニル−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（１０.０ｇ、４９.３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（６.３３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）および粉砕した水酸化カリウム（８５％  ＫＯＨ）（１６.８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（１００ｍＬ）中１００℃にて溶液が生じるまで加温し、次いで１８０℃で１８時間加温した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（１００ｍＬ）で処理し、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮してオイルとした。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー精製により、所望の生成物をオイル（４.７５ｇ（５１％））として得た。（ＴＬＣ  １０％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン  Ｒf０.８０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.０１（ｄｄ、Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.３７（ｄｄ、Ｊ＝７.２、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.８１（ｄｄ、Ｊ  ＝７.２，５.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.６６（ｓ、２Ｈ）、３.９５（ｓ、３Ｈ）、２.６１（ｍ、３Ｈ）、２.４０（ｍ、２Ｈ）、２.０３（ｍ、２Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８９（Ｍ）+。３−シクロペンタ−３−エニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンも、４.４５ｇ（４９％）単離した。
【０１１４】
３−シクロペンタ−３−エニルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンエステルの製造
３−シクロペンタ−３−エニルメチル−２−メトキシ−ピリジン（２.１ｇ、１１.１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４.１６ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中で撹拌した。得られた濁った分散を撹拌し、そして塩化トリメチルシリル（３.０ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）処理すると、混合物は白色分散になった。室温で３０分間、次いで７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。生成物が沈殿し、そしてＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（４×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄色固体とした、１.９３ｇ（１００％）。（ＴＬＣ  １０％ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.３５）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７.２８（ｍ、２Ｈ）、６.２２（ｔ、Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.６５（ｓ、２Ｈ）、２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ）、２.４７（ｍ、２Ｈ）、２.０３（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６５.１，１３８.７，１３２.３，１３２.０，１２９.６，１０６.６，３８.７，３６.７，３５.２；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ１７５（Ｍ）+。
【０１１５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−シクロペンタ−３−エニルメチル−ピリジン−２−イルエステルの製造
３−シクロペンタ−３−エニルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１.９ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（２.２１ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中０℃で撹拌し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２.３８ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下して処理した。この混合物を室温まで昇温させ、そして１時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、綿栓を通して乾燥し、そして濃縮してオイル（３.１ｇ、９３％）を得た。（ＴＬＣ  １５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf  ０.４０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.２１（ｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.２９（ｍ、１Ｈ）、５.６７（ｓ、２Ｈ）、２.７４（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ）、２.６１（ｍ、１Ｈ）、２.４５（ｍ、２Ｈ）、２.０４（ｄｄ、Ｊ＝１４.３、５.０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １５５.１、１４５.８、１４１.４、１２９.５、１２８.０、１２４.０，３８.５，３６.９，３５.５，ＣＦ3炭素は観測されなかった；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ２４１（Ｍ）+。
【０１１６】
３−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５，１０−テトラエンの製造
トリフルオロ−メタンスルホン酸３−シクロペンタ−３−エニルメチル−ピリジン−２−イルエステル（３.１ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で撹拌し、そして脱気し（Ｎ2／真空サイクルを３回）、次いでＮ2雰囲気下でトリエチルアミン（１.５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３３４ｍｇ、０.８０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（７２ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、この混合物を窒素下で１００℃に１８時間加温し、このとき、反応は９０％完了したと考えられた。さらなるトリエチルアミン（１ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６時間１１０℃にすると、ＴＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示していた。この反応混合物を冷却し、そして５０％飽和ＮａＣｌ水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮してオイルとした、２.３ｇ。この物質の１.８９ｇを、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、オイル（１.０７ｇ、７７％）を得た。（ＴＬＣ  ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.２１）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.１０（ｄｄ、Ｊ＝４.９、０.７Ｈｚ、１Ｈ）、７.１８（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.９２（ｄｄ，Ｊ＝７.５，４.９Ｈｚ、１Ｈ）、６.２１（ｄｄ，Ｊ＝５.５，２.９Ｈｚ、１Ｈ）、５.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.５，２.６Ｈｚ、１Ｈ）、３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｍ、２Ｈ）、２.４０（ｄ、Ｊ＝１６.２Ｈｚ、１Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８０（ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １６２.０、１４５.０、１３８.２、１３８.０、１３１.７、１３０.１、１２１.６、４７.３、３９.５、３７.９、２９.７；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１５８.１（Ｍ）+。
【０１１７】
３−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０，１１−ジオールの製造
３−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５，１０−テトラエン（９６０ｍｇ、６.１ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミンＮ−オキシド二水和物（７４８ｍｇ、６.７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中で撹拌し、そして四酸化オスミウム（ＯｓＯ4、０.２ｍＬの１５ｍｏｌ％ｔ−ブタノール溶液）で処理し、そしてこの混合物を激しく撹拌した。１８時間後、残留物をシリカゲルカラム（２×６インチ）に注ぎ、そしてヘキサン（１００ｍＬ）次いでＥｔＯＡｃで溶出して、生成物をオイルとして溶出させた（これを放置すると結晶化する）（１.１６ｇ、１００％）。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.１７）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.１２（ｄ、Ｊ＝４.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.４０（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.０７（ｄｄ、Ｊ＝７.５，４.９Ｈｚ、１Ｈ）、４.１９（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.９０（ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、１Ｈ）、３.４５（ｓ、１Ｈ）、３.００（ｄｄ、Ｊ＝１７.３，４.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.６７（ｄ、Ｊ＝１７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５９（ｄ、Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  １５９.４、１４７.６、１３８.１、１３０.９、１２２.３、７７.１、７５.４、５１.６、４２.２、３３.９、２８.５；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１９２.１（Ｍ）+。
【０１１８】
１１−ベンジル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
３−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０，１１−ジオール（１.１６ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で撹拌し、そしてＮａＩＯ4（１.３５ｇ、６.０７ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液で処理した。沈殿が形成し、そしてこの混合物は黄色スラリーになった。１５分後、反応は完了したと考えられ（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.６２）、水で希釈し、そしてジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（５×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで綿栓を通して乾燥し、そして濃縮してオイルとした。このオイルをＤＣＥ（５０ｍＬ）中で撹拌し、ベンジルアミン（６５０ｍｇ、６.０７ｍｍｏｌ）で処理し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウムＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４.１２ｇ、１９.４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ2ＣＯ3）溶液およびＥｔＯＡｃ（それぞれ約７５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。２０分間撹拌した後、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過および濃縮して、オイル１.２ｇを得、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物をオイルとして得た、８０２ｍｇ（５０％）。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.６８）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.３０（ｄｄ、Ｊ＝４.７，０.６Ｈｚ、１Ｈ）、７.４０（ｄ、Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３−７.０７（ｍ，４Ｈ）、６.８５（ｍ，２Ｈ）、３.３５（ＡＢ  ｑ，ΔＡＢ＝２７.２、Ｊ＝１３.８Ｈｚ、２Ｈ）、３.０８（ｓ、１Ｈ）、３.０２（ｄｄ、Ｊ＝１７.３、７.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.９２（ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.８１（ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、１Ｈ）、２.７４（ｄ、Ｊ＝１７.３Ｈｚ、１Ｈ）３.３４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ、２Ｈ）、２.１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１.９０（ｄ、Ｊ＝３.０Ｈｚ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １６０.８、１４５.６、１３９.２、１３４.７、１３４.２、１２８.１、１２８.０、１２６.６、１２１.０、６２.３、６０.８、５８.９，３８.４，３４.２，２９.８，２８.４；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６５.１（Ｍ）+。
【０１１９】
３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
１１−ベンジル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン（７４３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびＨＣＯ2ＮＨ4（６ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０ｗｔ％、２１０ｍｇ）で処理した。混合物を１時間加熱還流し、次いでＣｅｌｉｔｅTMを通して熱時濾過し、メタノールですすいだ。ろ液を揮散させ、そしてジクロロメタン中スラリーにし、次いでフリットガラスフィルターを通して濾過した。ろ液を濃縮し、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次いでｔ−Ｂｏｃ2Ｏ（６７０ｍｇ、３.１ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８時間撹拌した。この混合物を揮散させ、そして７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物をオイルとして得た（２２４ｍｇ、３０％）。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.５３）。残りの物質はＮ−ホルミル誘導体、３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−１１−カルバルデヒド、３６０ｍｇ（６３％）であった。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ）+。３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１１−カルバルデヒドおよびＮａＯＨ（８００ｍｇ）をジオキサン／Ｈ2Ｏ（７／３ｍＬ）中で４時間加熱還流させた。さらなるＮａＯＨを加え（４００ｍｇ）、そして加熱を続けた。２時間後、混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｔ−Ｂｏｃ2Ｏ（４００ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間撹拌した。上記のように単離して、１１−ｔ−Ｂｏｃ−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン、２４５ｍｇを得た。
【０１２０】
１１−ｔ−Ｂｏｃ−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン（１９４ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で処理した。この溶液を加熱還流し、そして１８時間撹拌した。冷却後、固体を濾過し、そしてヘキサンですすぎ、次いで真空下で乾燥して９５ｍｇの白色固体を得た。Ｍｐ２９５−３０１℃（分解）；（ＴＬＣ約０.２％ＮＨ3／１０％ＣＨ3ＯＨ／ジクロロメタン  Ｒf  ０.２５）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ８.７２（ｄ、Ｊ＝５.５Ｈｚ、１Ｈ）、８.４３（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.９４（ｄｄ、Ｊ＝８.１、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，１Ｈ）、３.５８（ｄｄ、Ｊ＝１３.３、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４０（ｍ、３Ｈ）、３.３３（ｍ、１Ｈ）、３.１８（ｄ、Ｊ＝１９.１Ｈｚ、１Ｈ）、２.６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２.３３（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ、１Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １４９.５、１４７.５、１４０.３、１３８.０、１２５.７、４８.９、４６.２、３０.９、３０.４、２５.４、２４.４；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ１７４（Ｍ）+；Ｃ11Ｈ14Ｎ2・２ＨＣｌについての元素分析計算値：Ｃ，５３.４５；Ｈ，６.５２；Ｎ，１１.３３；実測値  Ｃ，５３.０６；Ｈ，６.４９；Ｎ，１１.１６。
【０１２１】
実施例２
１１−メチル−３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン二塩酸塩の製造
３，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−１１−カルバルデヒド（７５ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（３ｍＬ）中で還流して１８時間撹拌し、この時点でさらに１Ｍ  ＢＨ3・ＴＨＦ錯体（３ｍＬ）を導入した。加熱を３日間続け、この時点で混合物を冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物を２４時間還流した。この混合物を冷却し、そしてｐＨ１０に達するように固体ＮａＯＨで処理し、そしてＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して４８ｍｇを得た。この物質をＭｅＯＨに溶解し、そして１ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液で処理し、撹拌し、そして濃縮した。ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏから再結晶した後、生成物を濾過し、そして乾燥して白色固体（４９ｍｇ  ５９％）を得た。Ｍｐ２６０−２６６℃；（ＴＬＣ  約０.２％  ＮＨ3／５％ＣＨ3ＯＨ／ジクロロメタン  Ｒf  ０.３３）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ  ８.７３（ｄ、Ｊ＝５.０Ｈｚ、１Ｈ）、８.４２（ｄ、Ｊ＝８.１Ｈｚ、１Ｈ）、７.９５（ｍ、１Ｈ）、３.７８−３.１５（ｍ、７Ｈ）、２.８２（ｓ、３Ｈ）、２.７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２.２８（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０９（ｄ、Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ+）。
【０１２２】
実施例３
２−フルオロ−３−ヨードピリジンの製造
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，７８３２に従って製造した：リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（４６.４ｍｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、０.１２ｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（１５ｍｌ、０.１２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に０℃で加えることにより用意した。１０分間撹拌した後、この溶液を−７８℃に冷却した。シリンジポンプを使用して２−フルオロピリジン（１０ｍｌ，０.１２ｍｏｌ）を２分かけてニートで加えた。反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。白色沈殿が形成した。ヨウ素（２９.５ｇｍ、０.１２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を４０分かけてシリンジポンプで加え、その間反応系を−７８℃に維持した。この添加の間、反応混合物は、白色から黄色、そして最終的には橙色に色が変化した。反応混合物を−７８℃で水（５ｍｌ）を加えることによりクエンチし、続いてこの混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の１：１混合物に注いだ。生成物をエーテルに抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空でエバポレートした。残留物２２.２ｇｍ（８６％）（凝固した）を９／１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−フルオロ−４−ヨードピリジンが混入した所望の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（２１ｇｍ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ８.１７（ｍ、２Ｈ）、６.９５（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ２２４（Ｍ）+。
【０１２３】
シクロペンタ−３−エニル−（２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メタノンの製造
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１.７９ｍｏｌ、ヘキサン中２.５Ｍ、４.５ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（５８９  ｕｌ、４.５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ  ９ｍｌ）溶液に−７８℃で加えることにより用意した。２０分間撹拌した後、この溶液を、無水ＴＨＦ（１.８ｍｌ）中の２−フルオロ−３−ヨードピリジン（１ｇｍ、４.５ｍｍｏｌ）でシリンジポンプにより１０分かけて処理した。この混合物を１時間−７８℃で撹拌した。褐色沈殿が形成した。この混合物に、シリンジポンプで１５分間かけて無水ＴＨＦ（１.８ｍｌ）中のシクロペンタ−３−エンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（６９５ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、このとき懸濁液が溶液に変化し、続いてさらに２.５時間−７８℃撹拌した。反応混合物を、−７８℃で水（５ｍｌ）を加えることによりクエンチし、続いてこの混合物を注意深く飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空でエバポレートした。残留物９５０ｍｇを、９／１  ヘキサン／エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た（６７６ｍｇ、４８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.７０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５.６７（ｓ、２Ｈ）、３.７９（ｍ、１Ｈ）、２.７９（ｍ、２Ｈ）、２.６２（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  ２０２.１、１５９.２、１５７.０、１４８.１、１４７.９、１３２.７、１２８.７、１０６.６、４９.５、３４.９；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋１）+。２−フルオロ−３，４−ジヨードピリジンもまた、単離した（６０ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.８４（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １６３.９，１６１.０、１４７.０、１４６.９、１３２.２、１２３.５、９２.０；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋１）+。
【０１２４】
６−フルオロ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２，４，６，１０−テトラエン−８−オンの製造
上で製造されたシクロペンタ−３−エニル−（２−フルオロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メタノン（１１０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を、臭化テトラブチルアンモニウム（１１２ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０２ｍｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０.００９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）と混合した。反応混合物を、窒素を用いて脱酸素化し、次いで酢酸パラジウム（２ｍｇ、０.００８ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１００℃の油浴で２０分間加熱した。７分後、黒色沈殿が観察された。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル、ヘキサン、ブラインおよび水の１：１：１：１混合物に加えた。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、次いで乾燥し、エバポレートした。残留物（６０ｍｇ）を直接次の工程に使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ８.１５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.０３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.６５（ｍ、１Ｈ）、６.１９（ｍ、１Ｈ）、３.６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３.５１（ｍ、１Ｈ）、２.６８（ｍ，１Ｈ）、２.６３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１９０（Ｍ＋１）+；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）+Ｃ11Ｈ8ＦＮＯ2についての計算値：１９０.０６６８；実測値、１９０.０６５４。
【０１２５】
６−メトキシ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２，４，６，１０−テトラエン−８−オンの製造
上からの粗生成物（６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を、メタノールに入れ、そしてナトリウムメトキシド（２１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）で処理し、そして３０分間加熱還流した。この反応混合物を室温まで放冷させ、そしてジクロロメタンとブラインとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空でエバポレートした。残留物を、８５／１５ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質４２ｍｇ（全体で６０％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ８.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.７０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.５７（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６.１７（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３.９７（ｓ、３Ｈ）、３.５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３.４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２.５７（ｍ、２Ｈ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １９３.９、１６３.５、１５９.８、１５０.６、１４２.１、１３２.７、１１４.１、１１０.４、５７.５、５４.１、４７.２、４６.７；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋１）+；ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）+  Ｃ12Ｈ11ＮＯ2についての計算値：２０２.０８６８；実測値、２０２.０８８０。
【０１２６】
６−メトキシ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２，４，６，１０−テトラエンの製造
窒素注入口、磁気撹拌子および還流冷却器を有する加熱乾燥した丸底フラスコに、１００％エタノール（５ｍｌ）中の６−メトキシ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２，４，６，１０−テトラエン−８−オン（０.５８ｇｍ、２.９ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジン（０.５９ｇｍ、３.２ｍｍｏｌ）を入れた。反応系を３０分間加熱還流した。この混合物を室温まで放冷させ、次いで濾過した。固体をエタノールで洗浄し、次いで真空乾燥してトシルヒドラゾン（０.８ｇｍ、８０％）を得た。窒素注入口および磁気撹拌子を有する２つ目の加熱乾燥した丸底フラスコに、クロロホルム（６ｍｌ、アルミナカラムに通すことによりＥｔＯＨを除いてある）、続いて安息香酸（１.１ｇｍ、８.６５ｍｍｏｌ）を入れ、そして混合物を０℃に冷却した。この反応混合物を注意深く１Ｍ  ＢＨ3・ＴＨＦ（４.３ｍｌ、４.３ｍｍｏｌ）で処理すると、水素ガスが激しく発生した。添加が完了すると、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで上で製造したトシルヒドラゾン（０.８ｇｍ）で処理し、そしてさらに１時間０℃で撹拌した。この混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム（０.５ｇｍ）を入れ、次いで室温まで昇温した。この反応混合物を真空でエバポレートし、次いでエチレングリコール（５ｍｌ）に再懸濁し、そして炭酸カリウム（０.４ｇｍ、２.８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空でエバポレートして、３３０ｍｇの残留物を得、これをジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して透明なオイル（２６０ｍｇ  ４８％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.１５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５.８２（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３.８９（ｓ、３Ｈ）、３.２３（ｔ、１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、２.９９（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）、２.６７（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２.３４（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２.１７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋１）+。
【０１２７】
６−メトキシ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０，１１−ジオールの製造
磁気撹拌子および窒素注入口を備えた加熱乾燥した丸底フラスコに、１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の６−メトキシ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２，４，６，１０−テトラエン（２３０ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）上で製造された）を加えた。この溶液を、トリメチルアミンＮ−オキシド（１５０ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ）、
続いてＯｓＯ4（１０滴、ｔ−ブタノール中２.５％）で処理した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌し、次いで直接シリカゲルカラムに加えて９８／２ジクロロメタン／メタノールで溶出した。所望のジオールを得て、これを以下の工程に使用した（０.２６ｇｍ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.８５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.６０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４.０２（ｍ、２Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.２８（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.７５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２.５３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２.４５（ｍ、１Ｈ）、２.２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １４３.８、１１７.０、１１６.５、１１２.０、７７.９、７７.６、５３.４、４８.５、４２.２、３０.４、２８.４  ｐｐｍ；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋１）+。
【０１２８】
６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
２５０ｍｌのＰａｒｒ瓶に、エタノール−水３：１（１２ｍｌ）中の６−メトキシ−５−アザ−トリシクロ［７．２．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０，１１−ジオール２５０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を水（１ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２４０ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。白色沈殿がはっきりと見えた。撹拌子を取り除き、そして反応混合物を飽和水酸化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）、およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（５０ｍｇ）で処理し、１６時間４５ｐｓｉの水素圧下においた。反応混合物をガス抜きし、次いでＣｅｌｉｔｅTMを通して濾過した。ろ液を真空でエバポレートした。残留物をジクロロメタンに入れ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空でエバポレートした。残留物を、９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オイルとして所望の生成物を得た（１２５ｍｇ、５４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３.９４（ｓ、３Ｈ）、３.０（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２.９６（ｂｒ.ｓ、２Ｈ）、２.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７６（ｂｒ.ｓ、２Ｈ）、２.５６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ）、２.０７（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、１.９５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、１.８２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １６１.０，１５０.０，１４３.０，１２１.２，１１６.７，５３.９，５３.２，５１.９，３４.９、２９.２、２８.７、２７.３；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋１）+。
【０１２９】
実施例４
１１−アリル−６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オンの製造
６，７−ジヒドロキシ−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，８−メタノ−ベンゾシクロヘプテン−９−オン（２.８０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中０℃で撹拌し、そして四酢酸鉛（Ｐｂ（ＯＡｃ）4、５.３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この混合物をＣｅｌｉｔｅTMパッドを通して濾過し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）ですすいだ。撹拌したろ液に、ＡｃＯＨ（３.６１ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（６８９ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７.７０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１８時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に注いで３０分間撹拌した。層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイルとした。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オイルとして生成物を得た（８８５ｍｇ，２９％）。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.６７）。
【０１３０】
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オンの製造
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１１−アリル−６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オン（１.２０ｇ、４.６６ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、そしてＢＣｌ3（１０.３ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ）で処理した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた。この混合物を、半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で処理し、層を分離し、そしてジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、綿栓を通して乾燥し、濃縮してオイルとした。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オイル（５００ｍｇ、４４％）を得た。（ＴＬＣ  ２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.５２）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７.３３（ｄｄ、Ｊ＝８.３、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ、Ｊ＝８.３、１.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.５２（ｍ、１Ｈ）、４.９５（ｍ、２Ｈ）、３.１６（ｂｒｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２.８５  ｂｒ、ｄ、Ｊ＝６.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.７８（ｄｄ、Ｊ＝９.５、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ）、２.４１（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、２.４Ｈｚ、１Ｈ）、２.３３（ｍ、２Ｈ）、１.８６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２.９、５.９、２.９Ｈｚ、１Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ２４３（Ｍ）+。
【０１３１】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−イルエステルの製造
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オン（０.５ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２６ｍｇ、４.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中−７８℃にてＮ2下で撹拌し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７０ｍｇ、３.０８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下して処理した。この混合物を周囲温度まで昇温させ、そして１／２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注いでそして振盪させた。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、綿栓を通して乾燥し、濃縮し、そして３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してオイル（６０５ｍｇ、７９％）を得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf
０.２８）。
【０１３２】
１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−カルボン酸メチルエステルの製造
トリフルオロ−メタンスルホン酸１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−イルエステル（６００ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）にＮ2雰囲気下で溶解し、トリエチルアミン（３５６ｇ、３.５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（６６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を撹拌し、そして脱気し（３回の真空／Ｎ2パージサイクル）、次いで酢酸パラジウム（３６ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器に一酸化炭素を１分間流し（シリンジを通してバブリング）、次いでバルーン下においた。１０分後、混合物を７０℃に２時間加温し、冷却し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機層をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オイル（２６０ｍｇ、５７％）を得た。（ＴＬＣ  ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.３０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７.４６（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.３Ｈｚ、１Ｈ）、５.４７（ｍ、１Ｈ）、４.９３（ｍ、２Ｈ）、３.９１（ｓ、３Ｈ）、３.１６（ｄｄ、Ｊ＝８.９、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.１１（ｄ、Ｊ＝１.９Ｈｚ、１Ｈ）、２.８０（ｍ、３Ｈ）、２.６５（ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.４５（ｄｄ、Ｊ＝１１.０、２.５Ｈｚ、１Ｈ）、２.３１（ｍ、２Ｈ）、１.８８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２.８、５.５、２.７Ｈｚ、１Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ）+；ＩＲ（ｃｍ-1）２９４１、２７８６、１７３２、１６８５、１２８６、１１４６、１１４２。
【０１３３】
【化２４】
2006528169.tif 000026
の製造
１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびヒドラジンを、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そして１８時間撹拌した。この反応系を濃縮し、そしてメタノールから共沸させた（３×２５ｍＬ）。（ＴＬＣ  ３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.２３）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.２１（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｔ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.０１（ｄ、Ｊ＝１０.９Ｈｚ、１Ｈ）、２.７８（ｍ、３Ｈ）、２.４２（ｍ、２Ｈ）、２.１４−１.９７（ｍ、４Ｈ）、１.１１（ｍ、２Ｈ）、０.４０（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ、遊離塩基）δ  １６１.３，１４９.８，１４２.２，１３９.０，１３８.７，１２９.４，１２６.３，１２４.１，５９.３，５９.０，５８.６，３６.２，３５.８，３１.９，１９.５，１１.２；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７０.２（Ｍ＋１）+。この物質をＭｅＯＨに溶解して３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃで処理することによりＨＣｌ塩に変換し、揮散させそしてＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して結晶性固体（６０ｍｇ、９３％）を得た。Ｍｐ  ２９０−２９２℃。
【０１３４】
実施例５ａ
【化２５】
2006528169.tif 000027
の製造
１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジンを、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして７０℃に１時間加温した。反応系を濃縮し、そしてメタノール（３×２５ｍＬ）から共沸させ、次いでシリカゲル栓を通して濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出してオイルを得た（４５ｍｇ、７６％）。（ＴＬＣ  ４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.２７）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.２２（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ、Ｊ＝７.９、７.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.４９（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｍ、１Ｈ）、４.９０−４.７９（ｍ、２Ｈ）、３.８１（ｓ、３Ｈ）、３.１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.００（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.５Ｈｚ、１Ｈ）、２.８０（ｍ、３Ｈ）、２.４３（ｍ、２Ｈ）、２.０４（ｍ、２Ｈ）。
【０１３５】
実施例５ｂ
【化２６】
2006528169.tif 000028
の製造
４，５−（１−アリル−ピペリジン−３，５−イル）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（４５ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を、等圧滴下漏斗、ガラスコックおよび蒸留塔を備えたフラスコ中のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（９５／５、１０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（９５／１５、２０ｍＬ）を滴下漏斗に入れ、そして溶液を脱気（排気／Ｎ2パージのサイクルを４回）した。ＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3（６ｍｇ、０.００６４ｍｍｏｌ）を反応容器に加え、そしてこの混合物を穏やかに蒸留するように加温した。蒸留された体積を補うようにＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏを滴下漏斗から加えた。１５ｍＬ集められた後、さらなるＲｈＣｌ（ＰＰｈ3）3（２０ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）を加え、そして蒸留を続けた。出発物質が完全に消費された後、溶媒をエバポレートし、そして生成物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して固体を得た。Ｍｐ３２０−３２２℃；（ＴＬＣ  ３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.２３）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ  ８.２９（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、７.７０（ｄｄ、Ｊ＝７.９、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ、Ｊ＝７.３、１.１Ｈｚ、１Ｈ）、３.８３（ｓ、３Ｈ）、３.２１（ｄｄ、Ｊ＝１２.５、２.７Ｈｚ、１Ｈ）、３.１５（ｍ、３Ｈ）、２.９８（ｓ、１Ｈ）、２.８９（ｄ、Ｊ＝１２.２Ｈｚ、１Ｈ）、２.２５（ｍ、３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４２.２（Ｍ＋１）+。
【０１３６】
実施例６
１１−アリル−６−ヒドロキシメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−８−オールの製造
１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−６−カルボン酸メチルエステル（１０９ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中で撹拌し、そしてＮａＢＨ4（１５ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、そして撹拌しながら１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。３０分後、水層をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイル（９０ｍｇ，９０％）を得た。（ＴＬＣ  ３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.２３）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.２７（ｄｄ、Ｊ＝７.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.１８（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.０１（ｄｄ、Ｊ＝７.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、５.６２（ｍ，１Ｈ）、５.２７（ｔ、Ｊ＝４.０Ｈｚ、１Ｈ）、５.０５（ｍ、１Ｈ）、４.８８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ、１Ｈ）、４.２７（ＯＨ）、３.７２（ＯＨ）、３.３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２.４、２.５、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、２.８５（ｍ、３Ｈ）、２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３８（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｄｄ、Ｊ＝１１.４、１.７Ｈｚ、１Ｈ）、１.８０（ｍ、２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １４３.２、１４０.３、１３９.１、１３４.９、１２８.９，１２７.７，１２７.２，１１８.５、６８.７，６４.０，６１.５，５９.９，５５.１，３６.３，３３.３，３２.１；ＩＲ（ｃｍ-1）３３７６，３０７１、２９２０、２７８８、１６４２，１４６８、１０５１，７９６；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２６０.２（Ｍ＋１）+。
【０１３７】
１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−６−カルバルデヒドの製造
１１−アリル−６−ヒドロキシメチル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−８−オール（９３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（７３ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、粉末４Ａモレキュラーシーブ（１８０ｍｇ）およびＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）６.０ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を揮散させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてシリカゲルパッドを通して濾過した。有機層をＨ2Ｏ（２×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイル（７５ｍｇ、８１％）を得た。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.７０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １０.６２（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ、Ｊ＝７.９、１.４Ｈｚ、１Ｈ）、７.５４（ｄｄ、Ｊ＝７.９、７.３Ｈｚ、１Ｈ）、７.４３（ｄ、Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６（ｍ，１Ｈ）、４.９３（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，２Ｈ）、２.８２（ｍ、３Ｈ），２.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２.４８（ｄｄ、Ｊ＝１０.９、２.４Ｈｚ、１Ｈ）、２.３５（ｍ、２Ｈ）、１.９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１２.８、５.４、２.７Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ、遊離塩基）δ  ２０２.１、１９４.５、１４８.３、１３８.０、１３４.６、１３４.０、１３２.９、１３１.６、１２６.２、１１７.３、６０.８、５７.８、５７.２、４４.１、３６.６、３２.０。
【０１３８】
【化２７】
2006528169.tif 000029
の製造
１１−アリル−８−オキソ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−６−カルバルデヒド（７５ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で撹拌し、そしてヒドラジン（９.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、そしてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を綿栓を通して乾燥し、そして濃縮してオイルとした（４０ｍｇ、５５％）。（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.１４）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ９.３７（ｓ、１Ｈ）、７.７３（ｍ、２Ｈ）、７.５８（ｄｄ、Ｊ＝６.５、１.２Ｈｚ、１Ｈ）、５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ、Ｊ＝１０.１，１.２Ｈｚ、１Ｈ）、４.７２（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１７.２、５.０，３.２，１.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３.２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３.１３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.８４（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.７５（ｍ、２Ｈ）、２.５５（ｄｄ、Ｊ＝１０.８，２.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｄｄ、Ｊ  １０.８、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.１６（ＡＢ  ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５２.２（Ｍ＋１）+。サンプルをＭｅＯＨに溶解し、そして３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃで処理し、濃縮してＨＣｌ塩を得た、ｍｐ２３３−２３４℃。
【０１３９】
実施例７
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オールの製造
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オン（４２０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で撹拌し、そしてＮａＢＨ4（６５ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、そして撹拌しながら１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。３０分後、水層をＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイルを得た（３５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ、ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.３４）。
【０１４０】
【化２８】
2006528169.tif 000030
の製造
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オール（３５０ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＨ2ＳＯ4（０.３ｍＬ）で処理し、１８時間撹拌し、溶媒を揮散させ、次いで飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）中で振盪した。この水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして濃縮してオイルとした。この物質を５０％ジクロロメタン／ヘキサンで溶出してシリカゲルで精製して２００ｍｇの固体を得、これをエーテル／ヘキサンから再結晶して、結晶性固体（１５０ｍｇ、４０％）を得た。Ｍｐ  ２０８−２０９℃；（ＴＬＣ  ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.５０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ６.９９（ｄｄ、Ｊ＝８.１，７.５Ｈｚ、１Ｈ）、６.６２（ｄｄ、Ｊ＝８.１、１.０Ｈｚ、１Ｈ）、６.５６（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ）、５.５８（ｍ、１Ｈ）、４.９０（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３.１０（ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２.８０（ｍ、２Ｈ）、２.７３（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.２２（ｍ、２Ｈ）、２.０５（ｍ，１Ｈ）、１.８８（ｓ、３Ｈ）、１.６５（ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例８
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−８−オンオキシムの製造
１１−アリル−６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−８−オン（２４３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）および炭酸バリウム（２２７ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ）を撹拌し、メタノール（１０ｍＬ）中で加温して１８時間還流させた。さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）および炭酸バリウム（７０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）を入れて加熱を２時間続けた。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＣｅｌｔｅTMを通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮しそして残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（約３０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ８.５に達した。層を分離し、そして水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、綿栓を通して乾燥し、そして濃縮して油状固体とした（２７５ｍｇ）。この物質を撹拌しながらジクロロメタン（２０ｍＬ）に６０時間トリチュレーションし、得られた橙色固体を濾過した（１００ｍｇ、３９％）。（ＴＬＣ  ２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  Ｒf０.２８）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.１０（ｂｒ  ｓ、ＯＨ））、７.１１（ｄｄ、Ｊ＝８.３、７.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ、Ｊ＝８.３、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄｄ、Ｊ＝７.５、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.６３（ｍ，１Ｈ）、５.０２（ｍ，２Ｈ）、３.６１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３.２４（ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）、２.９７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２.９４−２.８５（ｍ、２Ｈ）、２.３５（ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.４Ｈｚ、１Ｈ）、２.２４（ｄｄ、Ｊ＝１０.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｄｄ、Ｊ＝１２.５、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、１.７４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２.５、５.６、２.７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４２】
【化２９】
2006528169.tif 000031
の製造
１１−アリル−６−ヒドロキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２，４，６−トリエン−８−オンオキシム（１００ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして無水酢酸（４８ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）で処理した。３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、そしてＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで窒素下でＮａＨ（油中６０％、約１００ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）で処理した（中間体アセテート  ＴＬＣ  ５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン  Ｒf０.３３）。泡状の黄色混合物を１８時間撹拌し、冷却し、そして５０％飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４×２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（Ｈ2Ｏ）（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮しそして２％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オイルを得た（７１ｍｇ、７６％）。（ＴＬＣ  ５％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン  Ｒf０.４８）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ７.４３（ｄｄ、Ｊ＝８.３、７.５Ｈｚ、１Ｈ）、７.２８（ｄｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.３８（ｍ、１Ｈ）、４.８８（ｄ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７９（ｄ、Ｊ＝１７.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.４５（ｔ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.１８（ｔ、Ｊ＝１０.２Ｈｚ、１Ｈ）、３.０８（ｄ、Ｊ＝１１.０Ｈｚ、１Ｈ）、２.８１（ｍ、３Ｈ）、２.４９（ｍ、２Ｈ）、２.０８（ＡＢ  ｍ、２Ｈ）；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ２４０（Ｍ）+。この物質のサンプルを最小量のメタノールに溶解し、次いで３Ｎ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃで処理し、そして濃縮してオイルとし、これを最小量のＥｔＯＡｃに溶解し、次いでヘキサンで濁るまで処理し、そして１８時間撹拌させた。生成物を濾過により集めた。Ｍｐ＝２０５−２０６℃。
【０１４３】
実施例９
９−ベンジル−９−アザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−３−エンの製造
（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．；Ｃａｒｓｏｎ、Ｋ．Ｇ．；Ｈａｒｒｉｓ、Ｂ．Ｄ．；Ｍａｒｙａｎｏｆｆ、Ｃ．Ａ．；Ｓｈａｈ、Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、３８４９；およびＭａｚｚｏｃｃｈｉ、Ｐ．Ｈ．；Ｓｔａｈｌｙ、Ｂ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９、２２，４５５に基づく）
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，７−メタノ−インデン−５，６−ジオール（１５.７ｇ、９６ｍｍｏｌ、Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｆ．；Ｋａｐｐｏｓ、Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４；２７３０−２７３４により記載されるように製造した）をＨ2Ｏ（２４０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（８０ｍＬ）中で窒素下で冷水浴（約１０℃）を用いて撹拌した。これに、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）（２１.４ｇ、１００ｍｍｏｌ）および塩化トリエチルベンジルアンモニウム（Ｅｔ3ＢｎＮＣｌ）（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し（最初はわずかに発熱）、次いで層を分離し、そして水層をＤＣＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し（５×５０ｍＬ、または水性洗浄液中にヨウ化澱粉に対する反応が見られなくなるまで）、次いで綿栓を通して乾燥した。この溶液に、ベンジルアミン（１１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を２分間撹拌し、次いですぐに別のフラスコ中で撹拌した０℃（氷浴）のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６４.９ｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中のスラリー化混合物に４０分かけて移した。得られた橙色の混合物を室温まで昇温させ、そして７５分撹拌した。
【０１４４】
飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（約１００ｍＬ）を加えることにより反応を注意深くクエンチし、そして混合物を１時間撹拌した（ｐＨ９）。層分離し、そして水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、そして綿栓を通して乾燥した。この溶液に、ＥｔＯＡｃを加え（約１０％溶液にする）、次いでこの溶液をシリカパッドに通して濾過する。さらに新鮮な１０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンで溶出してベースラインの物質を含まない生成物の溶液を得た。エバポレーションにより油性生成物（１４.９ｇ，６６％）を得た。（ＴＬＣ  １０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン  Ｒf０.３０）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７.３９−７.３０（ｍ、５Ｈ）、５.９６（ｄｄ、Ｊ＝５.６Ｈｚ、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｄｄ、Ｊ＝５.６、２.３Ｈｚ、１Ｈ）、３.４２（ＡＢ  ｑ、ΔＡＢ＝４３.２Ｈｚ、Ｊ＝１２.９Ｈｚ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、１Ｈ）、２.７８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｍ、１Ｈ）、２.７７（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.１Ｈｚ、１Ｈ）、２.４６（ｍ，１Ｈ）、２.３７−２.１４（ｍ、５Ｈ）、１.８２（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）、１.５７（ｄ、Ｊ＝１０.８Ｈｚ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４０.３（Ｍ＋１）+；Ｃ17Ｈ21Ｎについての元素分析計算値：Ｃ，８５.３０；Ｈ，８.８４；Ｎ，５.８５；実測値Ｃ，８４.７４；Ｈ，８.５２；Ｎ，６.１７；Ｃ17Ｈ21Ｎ・１／８Ｈ2Ｏについての計算値  Ｃ，８４.５１；Ｈ，８.８７；Ｎ，５.８０。（あるいは、ジシクロペンタジエンを上で生成されたジアルデヒドに直接変換し、次いで上記のように変換して表題化合物を得てもよい。方法についてはＣｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７９，４４３−４４６を参照のこと）。
【０１４５】
９−ベンジル−９−アザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−３，４−ジオールの製造
９−ベンジル−９−アザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−３−エン（６.７ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３.４５ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中で撹拌した。これに、四酸化オスミウム（ＯｓＯ4、１ｍＬの１５ｍｏｌ％ｔ−ブタノール溶液）を加え、そして混合物を激しく撹拌した。７時間後、黄色溶液をＨ2Ｏ（４ｍＬ中５ｇ）およびＮａＨＳＯ3（２ｇ）中のフロリジルのスラリーで処理した。１時間後、スラリーをＣｅｌｉｔｅTMパッドを通して濾過し、そして濃縮した。残留物を、メタノールを加えて共沸により乾燥し、そして真空で濃縮し、これを２回行ったが２回目はシリカゲルを用い、そして残留物をシリカゲルに乾式充填し（３×５インチ）、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出してオイルとして純粋な生成物を得、これは放置すると結晶化した（６.２ｇ、８０％）。（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.６６）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７.３０−７.２０（ｍ、３Ｈ）、７.１６（ｄ、Ｊ＝６.８Ｈｚ、２Ｈ）、４.３８（ｍ、２Ｈ）、３.３４（ＡＢ  ｑ、ΔＡＢ＝２６.５、Ｊ＝１２.６Ｈｚ、２Ｈ）、２.８３−２.７３（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｄ、Ｊ＝１０.９Ｈｚ、１Ｈ）、２.４３（ｓ、１Ｈ）、２.３７（ｓ、１Ｈ）、２.２２（ｄｄ、Ｊ＝１１.３、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.１３（ｄｄ、Ｊ＝１０.９、１.５Ｈｚ、１Ｈ）、２.０１（ｄ、Ｊ＝６.２Ｈｚ、１Ｈ）、１.９７−１.８７（ｍ、２Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １３９.４、１２９.２、１２８.１、１２７.１、８０.３、７３.７、６３.１、５６.０、５５.４、５１.９、４３.３、４２.３、３５.２、３４.１、３０.６；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ）+、２５６（Ｍ−ＯＨ）+。
【０１４６】
１０−ベンジル−４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
９−ベンジル−９−アザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−３，４−ジオール（６.０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中で撹拌し、そしてＮａＩＯ4の水溶液（５０ｍＬ中５.０ｇ、２３.４ｍｍｏｌ）で処理した。どろどろとしたスラリーが形成し、そしてＨ2Ｏ（５０ｍＬ）を撹拌を補助するために加えた。３０分後、ジアルデヒドは完全に形成しており（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ  Ｒf０.０９）、そして混合物をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）および飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。ジアルデヒドをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層をＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、生成物を濾過により単離し、そして濃縮して橙色オイルを得た（６.１４ｇ）。
【０１４７】
上記のオイルをメタノール（７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（７５ｍＬ）中で撹拌し、そして
Ｈ2ＮＯＣＨ3・ＨＣｌ（７.３４ｇ、８７.９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２.６２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を振盪し、そして濁った混合物が透明になるまで水蒸気浴で加温した（約１５分）。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。油性残留物を分離し、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した後ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイル（５.０ｇ、６９％）を得、これを次の工程で使用した。（ＴＬＣ  １５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  Ｒf０.５０および０.３５）。
【０１４８】
上記のオイルをジクロロエタン（１５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）に溶解した。窒素下で２０分撹拌した後、混合物は薄い橙色になり、次いで加温して２時間還流した。得られた褐色溶液を揮散させてオイルとし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）で処理すると混合物は薄い橙色になった。層を分離し、そして有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で逆抽出した後、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイルとし（４.０ｇ）、これをＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルで精製して、表
題化合物をオイルとして得た（１.９４ｇ，５１％）。（ＴＬＣ  １％ＮＨ4ＯＨ／７％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン  Ｒf０.７５）（ＴＬＣ  ＥｔＯＡｃ、Ｒf０.２７）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ８.４４（ｄ、Ｊ＝４.７Ｈｚ、１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.０７（ｍ、４Ｈ）、６.８５（ｄ、Ｊ＝７.０Ｈｚ、２Ｈ）、３.４５（ｓ、２Ｈ）、３.１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３.０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２.７９（ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.４１（ｄ、Ｊ＝１０.０Ｈｚ、２Ｈ）、２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.６９（ｄ、Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １５５.６，１４８.０，１４２.０，１３８.５，１２８.１，１２７.９，１２６.６，１１７.３，６１.２，５５.９，５５.６，４３.６，４１.０，３８.９；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ）+。
【０１４９】
４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン二塩酸塩の製造
１０−ベンジルー４，１０−ジアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（９００ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）およびＨＣＯ2ＮＨ4（４ｇ）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解し、そしてＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０重量％、２００ｍｇ）で処理した。混合物を撹拌し、そして加温して２時間還流し、冷却し、ＣｅｌｉｔｅTMを通して濾過し、そしてメタノールですすいだ。ろ液を揮散させ、ジクロロメタン中でスラリー化し、フリットガラスフィルターを通して濾過した。ろ液を濃縮し、そしてメタノール（２×５０ｍＬ）から共沸した。この物質のサンプルを単離し、そして１０４−１０５℃で溶融することがわかった。物質をメタノールに溶解し、そして３Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃで処理した。これを濃縮し、そしてメタノール（２×５０ｍＬ）から共沸した。この残留物を最小量のメタノール、次いで濁るまでＥｔ2Ｏに溶解し、そして６０時間撹拌させた。生成物を濾過により集めた（３７０ｍｇ，５２％）。（ＴＬＣ  １％ＮＨ4ＯＨ／７％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン  Ｒf０.１８）；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.８３（ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｍ、２Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４０（ｄ、Ｊ＝１２.４Ｈｚ、２Ｈ）、２.５７（ｍ、１Ｈ）、２.３４（ｄ、Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3、遊離塩基）δ  １５１.４、１４９.５，１４４.５，１３７.７，１１９.７，４５.８，４５.２，４１.０、３８.４、３６.４；ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６０（Ｍ）+；Ｃ10Ｈ12Ｎ2・２ＨＣｌについての元素分析計算値：Ｃ，５１.５２；Ｈ，６.０５；Ｎ，１２.０２；実測値Ｃ，５１.３５；Ｈ，６.０５；Ｎ，１２.０５。
【０１５０】
実施例１０
６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
窒素注入口および撹拌子を備えた丸底フラスコに、５ｍｌのジクロロメタンおよび水（１ｍｌ）中の上記の６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン（１００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）ＮａＨＣＯ3（６２ｍｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で１時間激しく撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで層を分離した。有機相をジクロロメタンとブラインとの間で分配し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空でエバポレートして生成物（１４２ｍｇ、９６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、周囲温度）δ  ７.８４（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.６１（遅い回転に起因してブロードニング  ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４.２７（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、４.０７（ｔ，１Ｈ）、３.８４（遅い回転に起因してブロードニング  ｓ、３Ｈ）、３.０５（ｂｒ.ｔ、１Ｈ）、２.９０（ｂｒ.ｔ、１Ｈ）、２.８０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.７０（ｍ、１Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｍ、２Ｈ）、１.１０（遅い回転に起因してブロードニング  ｓ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １４８.８、１４７.０、１４３.０、１４２.４、１１７.０、１１６.７、８５.０、５３.１、５１.４、５０.３、５０.１、４９.１、３４.３、２９.３、２８.０、２７.８、２７.７、２７.５、２７.４、２７.３；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋１）+。
【０１５１】
５−メチル−６−オキソ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
厚い器壁のＷｈｅａｔｏｎバイアルに、６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌおよびヨウ化メチル（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃の油浴中で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして真空でエバポレートした。残留物を９８／２  ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２ｍｇ、５６％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ、周囲温度）δ  ７.０５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５.９５（遅い回転に起因してブロードニング、ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４.０９（ｍ、１Ｈ）、３.４５（遅い回転に起因してブロードニング、ｓ、３Ｈ）、３.０（ｍ、１Ｈ）、２.９（ｍ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、３Ｈ）、２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８（ｍ、２Ｈ）、１.２（遅い回転に起因してブロードニング、ｓ、９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、１００ＭＨｚ）δ  １３４.０、１０７.０，５１.４，５０.０，４９.０，４７.９，３７.０、３４.６、２９.２、２７.９、２７.２；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋１）+。
【０１５２】
５−メチル−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オンの製造
５−メチル−６−オキソ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）（上で製造した）に、酢酸エチル中無水３Ｎ  ＨＣｌを加え、そして溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空でエバポレートし、そして得られた白色固体をメタノール−エーテルから再結晶して所望の生成物（９ｍｇ、６４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６.２５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３.５４（ｓ、３Ｈ）、３.３（不明瞭Ｍ、４Ｈ）、３.０８（ｂｒ.ｓ、１Ｈ）、２.８５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ）、２.５５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.０８（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、１.８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋１）+。
【０１５３】
実施例１１
５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３−ジエン−６−オンの製造
窒素注入口、磁気撹拌子および還流冷却器を有する加熱乾燥した丸底フラスコに、ジクロロエタン（５ｍｌ）中の６−メトキシ−５，１１−ジアザ−トリシクロ［７．３．１．０2,7］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−１１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）（上で製造した）を加えた。反応混合物をヨウ化トリメチルシリル（２０６ｕＬ、１.４４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を真空でエバポレートし、そしてメタノールで置換した。この溶液を２時間加熱還流した後、室温に冷却し、そして真空でエバポレートした。残留物をエーテルで洗浄し、そしてエーテル相をデカンテーションした。油性残留物をメタノールに入れ、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空でエバポレートして、黄色オイル（３５ｍｇ、７８％）を得た。このオイルをメタノールに入れ、そしてＨＣｌガスで処理し、続いてエーテルで沈殿させてＨＣｌ塩（６ｍｇ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ７.５６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.６６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３.３（不明瞭Ｍ、５Ｈ）、２.９４（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７２（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ）、２.６０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、２.１５（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、１.９５（ｄ、１Ｈ，Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋１）+。
【０１５４】
実施例１２
酢酸ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルエステルの製造
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−オール（２５ｇ）の２００ｍＬの無水ジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン（３０ｍＬ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）を加えた。室温で不活性雰囲気下で撹拌しながら、反応系を室温に維持しながら上記の反応混合物に無水酢酸（３５ｍＬ）をニートで１.５時間かけて滴下した。無水物の添加が完了すると、反応系を３時間放置し、溶媒を揮散させ、そして粗製混合物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を定量的収率で得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ６.２１（ｍ、１Ｈ）、５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｍ、１Ｈ）、３.１２（ｄ、１Ｈ）、２.７２（ｄ，１Ｈ）、２.１６（ｓ、３Ｈ）、２.００（ｍ、１Ｈ）、１.３５（ｍ、１Ｈ）、１.２１（ｍ、１Ｈ）、０.８３（ｍ、１Ｈ），ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１５３.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５５】
酢酸５，６−ジヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステルの製造
アセトン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の酢酸ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルエステル（１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２２ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（１.２ｍＬ  ２.５重量％ｔ−ブタノール溶液）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、そしてアセトンを揮散させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して黄色オイルを得た（８.３ｍｍｏｌ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ４.８２（ｍ、１Ｈ）、４.１８（ｍ，１Ｈ）、３.８０−３.５５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２.４０（ｍ、２Ｈ）、２.００（ｓ、３Ｈ）、１.８０（ｓ、１Ｈ）、１.１９（ｓ、２Ｈ）、０.８０（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】
酢酸３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イルエステルの製造
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）中の酢酸５，６−ジヒドロキシ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルエステル（８.３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、固体ＮａＩＯ4（１０.８ｍｍｏｌ）を、反応系が室温に達しないように少しずつ加えた。添加が完了して４時間激しく撹拌した後、反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅTMのパッドを通して濾過し、そして塩をさらなるジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をさらに精製すること無く次の工程で使用した。
【０１５７】
上記の酢酸２，４−ジホルミル−シクロペンチルエステルの溶液に室温で、ベンジルアミン（５.８ｍｍｏｌ）および酢酸（５.８ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。室温にて２時間後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間撹拌させた。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、そして相を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色オイル（３.６ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ  ７.３７（ｍ、２Ｈ）、７.２３（ｍ、３Ｈ）、５.１５−４.９５（ｍ，１Ｈ）、３.６３−３.３５（ｍ、２Ｈ）、２.８４−２.５５（ｍ、２Ｈ）、２.２５−２.１５（ｍ、４Ｈ）、２.０８（ｓ、３Ｈ）、１.８０−１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.６２−１.２５（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オールの製造
酢酸３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イルエステル（８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を室温で１８時間撹拌した。メタノールを真空で除去し、そして生成物を水性ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして揮散させて定量的収率のオイルを得た。ＡＰＣＩ  ＭＳ
ｍ／ｚ  ２１８.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ[３．２．１］オクタン−６−オンの製造
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液を、０℃で窒素下、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１２ｍｍｏｌ）、１重量当量のオーブンで乾燥した４ÅシーブおよびＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸）（０.２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いでさらに１時間撹拌しながら室温まで昇温させた。反応系をシリカゲル栓を通して酢酸エチルで溶出してろ過し、次いで揮散させてオイルとした。１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オイル（７.７ｍｍｏｌ）を得た。ＡＰＣｌ  ＭＳ  ｍ／ｚ２１６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
３−ベンジル−７−ジメチルアミノメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンの製造
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（３.２ｍｍｏｌ）に、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬（トリス−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メタン、１０ｍＬ）を入れ、そして８時間１００℃に加熱した。過剰のＢｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬を真空で除去し、そして粗生成物をそのまま次の工程に使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.５０（ｍ，５Ｈ）、３.５６（ｓ、３Ｈ）、２.９９（ｓ、６Ｈ）、２.４０−２.２０（ｍ、４Ｈ）、１.９５（ｍ、２Ｈ）、２.５６（ｍ、２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２７１.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４  ベンジルヘ
キサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの製造
３−ベンジル−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（２.５８ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）および硫酸（０.１４ｍｌ）中の溶液に、２−アミノベンズアルデヒド（２.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に６０時間加温した。溶媒を真空で除去し、そして残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして揮散してオイルを得た。１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０.９ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ８.０６（ｍ、１Ｈ）、７.７４（ｍ、２Ｈ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４８（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、３Ｈ）、６.８０（ｍ、２Ｈ）、３.５０−３.３８（ｍ，４Ｈ）、３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９０（ｍ，１Ｈ）、２.６０−２.５０（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｍ、１Ｈ）、１.８４（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６２】
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン塩酸塩の製造
５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４  ベンジルヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン（０.５０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸クロロエチル（４ｍｌ）溶液を１８時間１００℃にした。過剰の溶媒を真空で除去し、そして残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、そして４時間還流させた。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去して、油性固体を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレーションし、集めて生成物を得た（０.４５ｍｍｏｌ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.８０（ｓ、１Ｈ）、８.２０（ｍ、２Ｈ）、８.１０（ｍ、２Ｈ）、７.８５（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、２.７５−２.５０（ｍ、２Ｈ）、３.４５（ｍ、２Ｈ）、２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.４０（ｍ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ  ２１１.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
実施例１３
１０−ベンジル−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
３−ベンジル−７−ジメチルアミノメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（１.４２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、炭酸カリウム（３.８ｍｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（１.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。冷却した後、溶媒を除去し、そしてジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタン層を分離し、そして乾燥してオイルとした。酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０.２３ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、６.８５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３.６０−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｓ，１Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.７９（ｍ、１Ｈ）、２.７０（ｓ、３Ｈ）、２.５（ｍ，１Ｈ）、２.４５（ｍ、１Ｈ）、２.２５（ｍ、１Ｈ）、１.７０（ｍ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ  ２６６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１０−ベンジル−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン（０.２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１.１５ｍｍｏｌ）、炭酸ジ−ｔ−ブチル（２.３ｍｍｏｌ）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（３ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅTMパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液から溶媒を揮散させ、そして残留物を、酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０.１ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.３５（ｓ，１Ｈ）、４.１５−３.９５（ｍ、２Ｈ）、３.３０−３.００（ｍ、４Ｈ）、２.７０（ｓ、３Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.２５（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ  ２７６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】
４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−１０−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０.１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、メタノール中１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、そして溶媒を除去して固体（０.１ｍｍｏｌ）が残った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ８.４０（ｓ、１Ｈ）、４.２０−３.８０（ｍ、２Ｈ）、３.４０−３.００（ｍ、４Ｈ）、２.６０（ｓ、３Ｈ）、２.１０（ｍ、１Ｈ）、０.８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１７６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】
実施例１４
９−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエンの製造
３−ベンジル−７−ジメチルアミノメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オン（０.６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、（４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（０.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜加熱還流し、冷却し濃縮し、そして残留物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、そして有機層を乾燥し、そして揮散させてオイルを得、これを２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０.２３ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）δ  ７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ、１Ｈ）、７.２０−６.９０（ｍ、７Ｈ）、３.５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３.２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３.１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２.９５−２.６。
【０１６７】
３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエンの製造
９−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエン（０.２３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、１Ｎ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、そして溶媒を除去して固体を得た。別のフラスコ中で、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（１.５ｍｍｏｌ）およびギ酸（０.６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中で混合した。この溶液に、９−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエンのＨＣｌ塩のメタノール（３ｍｌ）溶液を加えた。この得られた溶液に、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（８ｍｇ、１０重量％炭素担時）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１８時間加熱還流し、次いで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅTMの栓を通してろ過して固体を除き、そしてそのパッドをメタノールで洗浄した。得られたろ液を濃縮してガムとし、これを酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に入れた。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして得られた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥した。固体を真空ろ過により除去し、そして溶媒を除去してオイルを得、これを１０％メタノール／ジクロロメタン中の０.１％水酸化アンモニウム溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オイルを得、これをエチルエーテル中１ＮのＨＣｌで処理した。固体をトリチュレーションしてガム状固体（０.０８２ｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ  ７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４０（ｓ、１Ｈ）、７.２０（ｂｒ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、１Ｈ）、２.９０−２.６０（ｍ、５Ｈ）、２.２０（ｍ，１Ｈ）、０.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４４.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
実施例１５
５，７−ジブロモ−３，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４  ベンジルヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの製造
実施例１３に記載される方法に従って、５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０2,11．０4,9］−１４  ベンジルヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンおよび３，５−ジブロモ−２−アミノベンズアルデヒドを、全収率３０％で表題化合物に変換した。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３６９.０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
実施例１６
３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−イルアミンの製造
実施例１３に記載される方法に従って、１０−ベンジル−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンおよ
び酢酸ホルムアミジンを、全収率１８％で表題化合物に変換した。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ１７７.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７０】
実施例１７
４−フェニル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
実施例１３に記載される方法に従って、１０−ベンジル−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンおよびフェニルアミジンを、全収率９％で表題化合物に変換した。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３８.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７１】
実施例１８
４−ピリジン−４−イル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンの製造
実施例１３に記載の方法に従って、１０−ベンジル−４−メチル−３，５，１０−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０2,7］ドデカ−２（７），３，５−トリエンおよびイソニコチンアミジンを、全収率７.５％で表題化合物に変換した。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３９.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
実施例１９
３−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエンの製造
実施例１４に記載される方法に従って、３−ベンジル−７−ジメチルアミノメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンおよびｔ−ブチルヒドラジンを、全収率７.５％で表題化合物に変換した。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０６.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７３】
実施例２０
３−ピリジン−２−イル−３，４，９−トリアザ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−２（６），４−ジエンの製造
実施例１４に記載される方法に従って、３−ベンジル−７−ジメチルアミノメチレン−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オンおよび２−ピリジルヒドラジンを、全収率７.６％で表題化合物に変換した。ＡＰＣＩ  ＭＳｍ／ｚ２２７.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【国際調査報告】
2006528169.tif 000043
2006528169.tif 000044
2006528169.tif 000045
2006528169.tif 000046