(57)【要約】特徴的なのは、治療媒体を網膜下に滴下又は配置することを含む、眼の後極部に上記治療媒体を投与する方法論である。特別な実施態様においては、上記治療媒体は網膜下に配置される。そのような滴下は、上記治療媒体を網膜下または網膜下腔に注入又は移植することにより達成される。他の側面においては、上記方法論はさらに、網膜下腔を定義するように、限定された網膜はく離を形成すること及び治療媒体を網膜下投与することによる眼の治療方法を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療媒体を眼の後極部に投与する方法であって、以下のステップ：
上記治療媒体を網膜下に滴下すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
前記滴下ステップが、上記治療媒体の作用を脈絡膜及び網膜に局在化し、そして眼の他の組織における作用を最小化することを含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項３】
投与される上記治療媒体が、薬物、医薬、抗増殖剤、神経保護剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、成長因子、神経栄養性因子、抗血管新生剤、血栓溶解剤又は遺伝子のうちの１つである、請求項１に記載の投与方法。
【請求項４】
上記ステロイド系抗炎症剤が、トリアンシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニソロン、フルメトロン、及びそれらの誘導体から成る群から選ばれる、請求項３に記載の投与方法。
【請求項５】
治療される病気の状態が、眼の血管新生、眼の炎症及び網膜変性から成る群から選ばれる、請求項１に記載の投与方法。
【請求項６】
前記滴下ステップが、脈絡膜と網膜の間の薬物の蓄積の形成を含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項７】
前記滴下ステップが、網膜下に治療媒体を注入又は移植することを含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項８】
前記滴下ステップが、脈絡膜と網膜の間に治療媒体を含む溶液を注入することを含む、請求項７に記載の投与方法。
【請求項９】
前記滴下ステップが、網膜下腔内に治療媒体を滴下することを含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項１０】
上記治療媒体が、除放性デバイスを含み、そしてここで、前記滴下ステップが上記除放性デバイスを網膜下腔内に移植することを含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項１１】
前記滴下ステップが以下の：
網膜下腔を定義するために、局在化された網膜はく離を作成すること；及び
上記局在化された網膜はく離によって形成された上記網膜下腔内に、上記治療媒体を配置すること、
を含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項１２】
前記配置が、上記網膜はく離によって形成された網膜下腔内に上記治療媒体を注入又は移植することを含む、請求項１１に記載の投与方法。
【請求項１３】
前記注入が、上記治療媒体を含む溶液を上記網膜下腔内に注入することを含む、請求項１２に記載の投与方法。
【請求項１４】
上記治療媒体が、除放性デバイスを含み、そしてここで、前記移植ステップが上記除放性デバイスを上記網膜下腔内に移植することを含む、請求項１２に記載の投与方法。
【請求項１５】
上記除放性デバイスが、上記治療媒体の持続的な網膜下への放出を提供するために構成される、請求項１４に記載の投与方法。
【請求項１６】
上記除放性デバイスが、上記治療媒体の持続的な網膜下への放出を提供するために構成される、請求項１０に記載の投与方法。
【請求項１７】
上記治療媒体が、薬物、医薬、抗増殖剤、神経保護剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、成長因子、神経栄養性因子、抗血管新生剤、血栓溶解剤、又は遺伝子のうちの1つである、請求項１５又は１６に記載の投与方法。
【請求項１８】
上記ステロイド系抗炎症剤が、トリアンシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニソロン、フルメトロン、及びそれらの誘導体から成る群から選ばれる、請求項１７に記載の投与方法。
【請求項１９】
治療される病気の状態が、眼の血管新生、眼の炎症及び網膜変性から成る群から選ばれる、請求項１１に記載の投与方法。
【請求項２０】
眼の治療方法であって、以下のステップ：
治療媒体を眼の後極部へ網膜下投与すること、
を含む、前記治療方法。
【請求項２１】
前記網膜下投与ステップが、脈絡膜と網膜の間に薬物の蓄積を形成することを含む、請求項２０に記載の眼の治療方法。
【請求項２２】
前記投与ステップが、脈絡膜と網膜の間に上記治療媒体を含む溶液を注入することを含む、請求項２０に記載の眼の治療方法。
【請求項２３】
前記投与ステップが、上記治療媒体を網膜下に注入又は移植することを含む、請求項２０に記載の眼の治療方法。
【請求項２４】
請求項２０に記載の眼の治療方法であって、前記投与ステップが以下の：
網膜下腔を定義するために、局在化された網膜はく離を作成すること；及び、
上記局在化された網膜はく離によって形成された上記網膜下腔内に、上記治療媒体を配置すること、
を含む前記治療方法。
【請求項２５】
請求項２０に記載の眼の治療方法であって、前記投与ステップが以下の：
網膜下腔を形成すること；及び
上記網膜下腔内に上記治療媒体を配置すること、
を含む、前記治療方法。
【請求項２６】
前記配置ステップが以下の：
上記網膜下腔内に上記治療媒体を含む溶液を注入すること、
を含む、請求項２４又は２５に記載の眼の治療方法。
【請求項２７】
上記網膜下投与された治療媒体を時間の経過に伴い制御可能に放出するステップをさらに含む、請求項２０に記載の眼の治療方法。
【請求項２８】
上記網膜下に滴下された治療媒体を時間の経過に伴い制御可能に放出するステップをさらに含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項２９】
上記網膜下に滴下された治療媒体を時間の経過に伴い制御可能に放出するステップをさらに含む、請求項１に記載の投与方法。
【請求項３０】
眼の後極部にステロイドを投与する方法であって、以下のステップ：
上記ステロイドを網膜下に滴下すること、
を含む、前記投与方法。
【請求項３１】
前記滴下ステップが、上記ステロイドの作用を脈絡膜及び網膜に局在化し、そして眼の他の組織における作用を最小化することを含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３２】
投与される前記ステロイドが、抗炎症性ステロイド又はコルチコステロイドである、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３３】
上記コルチコステロイドが、トリアンシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニソロン、フルメトロン、及びそれらの誘導体から成る群から選ばれる、請求項３２に記載の投与方法。
【請求項３４】
前記滴下ステップが、脈絡膜と網膜の間の薬物の蓄積の形成を含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３５】
前記滴下ステップが、網膜下にステロイドを注入又は移植することを含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３６】
前記滴下ステップが、脈絡膜と網膜の間にステロイドを含む溶液を注入することを含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３７】
前記滴下ステップが、網膜下腔内にステロイドを滴下することを含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３８】
上記ステロイドが、除放性デバイスを含み、そしてここで、前記滴下ステップが上記除放性デバイスを網膜下腔内に移植することを含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項３９】
前記滴下ステップが、以下の：
網膜下腔を定義するために、局在化された網膜はく離を作成すること；及び
上記局在化された網膜はく離によって形成された上記網膜下腔内に、上記ステロイドを配置すること、
を含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項４０】
前記配置が、上記網膜はく離によって形成された網膜下腔内に上記ステロイドを注入又は移植することを含む、請求項３９に記載の投与方法。
【請求項４１】
前記注入が、上記ステロイドを含む溶液を上記網膜下腔内に注入することを含む、請求項４０に記載の投与方法。
【請求項４２】
上記ステロイドが、除放性デバイスを含み、そしてここで、前記移植ステップが上記除放性デバイスを上記網膜下腔内に移植することを含む、請求項４０に記載の投与方法。
【請求項４３】
上記除放性デバイスが、上記ステロイドの持続的な網膜下への放出を提供するために構成される、請求項４２に記載の投与方法。
【請求項４４】
上記ステロイドが、抗炎症性ステロイド又はコルチコステロイドである、請求項４３に記載の投与方法。
【請求項４５】
上記コルチコステロイドが、トリアンシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニソロン、フルメトロン及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項４４に記載の投与方法。
【請求項４６】
網膜下に滴下されたステロイドを時間の経過に伴い制御可能に放出するステップをさらに含む、請求項３０に記載の投与方法。
【請求項４７】
眼の治療方法であって、以下のステップ：
眼の後極部へステロイドを網膜下投与すること、
を含む、前記方法。
【請求項４８】
前記網膜下投与方法が、脈絡膜と網膜の間の薬物を蓄積を含む、請求項４７に記載の眼の治療方法。
【請求項４９】
前記投与ステップが、ステロイドを含む溶液を脈絡膜と網膜の間に注入することを含む、請求項４７に記載の眼の治療方法。
【請求項５０】
前記投与ステップが、上記ステロイドを網膜下に注入又は移植することを含む、請求項４７に記載の眼の治療方法。
【請求項５１】
前記投与ステップが以下の：
網膜下腔を定義するために、局在化された網膜はく離を作成すること；及び
上記局在化された網膜はく離によって形成された上記網膜下腔内に、上記ステロイドを配置すること、
を含む、請求項４７に記載の眼の治療方法。
【請求項５２】
前記投与ステップが以下の：
網膜下腔を形成すること；及び
上記網膜下腔内に上記ステロイドを配置すること、
を含む、請求項４７に記載の眼の治療方法。
【請求項５３】
前記配置ステップが、以下の：
上記ステロイドを含む溶液を上記網膜下腔内に注入すること、
を含む、請求項５２に記載の眼の治療方法。
【請求項５４】
前記配置ステップが、以下の：
上記ステロイドを含む溶液を上記網膜下腔内に注入すること、
を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
網膜下投与された上記ステロイドを時間の経過に伴い制御可能に放出するステップをさらに含む、請求項４７に記載の眼の治療方法。
【請求項５６】
請求項１に記載の投与方法であって、ここで、前記滴下ステップが、局在化された網膜はく離を最初に作成することなく、網膜と下にある脈絡膜の間に薬物送達デバイスを外科的に移植することを含み、該薬物送達デバイスが上記治療媒体を含む、前記投与方法。
【請求項５７】
請求項２０に記載の眼の治療方法であって、ここで、前記投与が、局在化された網膜はく離を最初に作成することなく、網膜と下にある脈絡膜の間に薬物送達デバイスを外科的に移植することを含み、該薬物送達デバイスが上記治療媒体を含む、前記治療方法。
【請求項５８】
請求項３０に記載の投与方法であって、ここで、前記滴下ステップが、局在化された網膜はく離を最初に作成することなく、網膜と下にある脈絡膜の間に薬物送達デバイスを外科的に移植することを含み、該薬物送達デバイスが上記治療用ステロイドを含む、前記投与方法。
【請求項５９】
請求項２０に記載の投与方法であって、ここで、前記滴下ステップが、局在化された網膜はく離を最初に作成することなく、網膜と下にある脈絡膜の間に薬物送達デバイスを外科的に移植することを含み、該薬物送達デバイスが上記治療用ステロイドを含む、前記投与方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、そのそれぞれの教示が参考文献として本明細書中に援用されている、2002年9月29日に出願された米国仮出願番号第60/414,782号及び2003年5月2日に出願された米国仮出願番号第60/467,291号による利益を請求する。
【０００２】
本発明は、眼の障害又は病気を有する哺乳動物の眼のような眼の治療方法及び技術、より特別には、ステロイドのような治療媒体又は作用物質を網膜下に投与する方法及び技術、より具体的には、そのような治療剤／作用物質の薬力学作用が脈絡膜及び網膜に局在化されるように、そのような治療剤又は作用物質を眼の組織に投与する方法及び技術に関する。そのような治療剤又は作用物質を用いて眼を治療するためのそれに関連した方法及びそのような治療剤の眼への予防的投与にも特徴を有する。
【背景技術】
【０００３】
視力を脅かす哺乳動物の眼の障害又は病気は多数あり、網膜、網膜色素上皮（RPE）、及び脈絡膜の病気を含むが、これらに限定されない。そのような視力を脅かす病気は、例えば、眼の血管新生、眼の炎症及び網膜変性を含む。これらの病気の状態の具体的な例は、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜はく離、鎌形赤血球性網膜症、加齢黄斑変性症、網膜血管新生、網膜下血管新生；虹彩ルベオーシス炎症性疾患、慢性の後部及び全般性ブドウ膜炎、腫瘍、網膜細胞腫、仮性神経膠腫、血管新生緑内障；併合された硝子体切除及びレンズ切除の後に起こる血管新生、血管の病気、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、視覚神経の血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞性黄斑浮腫、黄斑浮腫、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素線条症、網膜動脈閉塞症、及び眼の貫通又は眼球の傷害による血管新生を含む。
【０００４】
例えば、加齢黄斑変性症（AMD）は、米国の５０才以上の白人における不可逆的で重篤な視界の中心部の損失の主要な原因である。１９９０年の米国国勢調査によると、およそ７５０，０００人の６５歳を超える人がAMDによって片方又は両方の眼の重篤な視覚障害を有すると予想された。また、AMDの症例数は１９７０年の２，７００，０００人から２０３０年には７，５００，０００人になると推定される。
【０００５】
AMDの症例の約８０％が有効な治療法のない非血管新生性の状態を含む。血管新生を含むのこりの症例については、最近可能な治療法は最適なものではない。おそらく、最も知られた治療法は、光線力学治療（PDT）であるが、この治療法は眼科及び財政的投資に関する共同体の両方において大いに注眼されている一方、血管新生AMDの症例のわずか２０パーセントにおいてしか有効でない。さらに、この特別な治療法は、単純又は安価な治療法ではない。その手順は一般的に少なくとも２年間、３ヶ月ごとに繰り返されなければならず、総額でおよそ１２，２５０ドルの費用がかかる。
【０００６】
AMDの治療のために、多数の血管新生阻害剤が最近研究されている。例えば、サリドマイド（Thalidomide）は、強力な血管新生阻害剤として知られている。しかしながら、その全身的な副作用は、末梢の神経障害、中枢神経系の抑制、及び胎児毒性を含む。さらに、これらの全身的な副作用は、網膜下血管新生の治療のために患者に投与される用量を制限した。高齢の患者における全身的な血管新生の阻害はまた、中枢神経系並びに心臓の虚血の予防に役割を果たす側副循環の発達の妨害もし得る。
【０００７】
これ以降で記載されるように、広範囲の眼の障害又は病気を治療するために、哺乳動物の眼を構成する多様な組織又は構造に薬物を送達するための多数の技術又は方法論が開発された。しかしながら、所望の治療的又は医学的効果を達成するような、哺乳動物の眼、特に網膜及び／又は脈絡膜への薬物、タンパク質などの送達は挑戦的なものであり、そのほとんどが眼及びその部分の幾何学、繊細さ及び／又は挙動によるものであることが証明された。眼の組織に薬物を送達するための多様な慣用方法又は技術並びにその欠点についての簡単な説明を以下に記載する。
【０００８】
薬物の経口摂取又は眼以外の部位への薬物の注射は、全身的に薬物を提供することができるが、そのような全身投与は、有効なレベルの薬物を眼に特異的に提供するものではない。網膜、後部視策及び視神経に関する多くの眼科の障害において、薬物の適切なレベルは経口又は非経口経路による投与によって達成又は維持されることはできない。したがって、所望のまたは適切なレベルの薬物濃度を達成するためには、薬物の追加のそして反復の投与が必要であろう。しかしながら、そのような薬物のそのような追加のそして反復の投与は、望ましくない全身性の毒性を生じさせるかもしれない。
【０００９】
眼科的状態はまた、眼に直接適用される液体又は軟膏の形態の薬物を使用して治療されてきた。しかしながら、この投与経路（すなわち、局所投与）は、眼の表面に関する問題並びに結膜炎などの角膜及び眼の前極部に関する病気の治療にのみ有効である。薬物の局所投与は、強膜、硝子体、又は眼の後極部における適切な薬物濃度を達成するには有効でない。さらに、局所的な点眼剤は、眼から鼻涙管を通って全身の循環中へ流れ出てしまい、さらに薬物を希釈しそして望ましくない全身性の副作用のおそれをもたらすかもしれない。さらに、局所的な点眼剤の形態での薬物の送達は利用可能性が低く、それは、該薬物が角膜を横切ることができず、硝子体、網膜或いは網膜色素上皮（「RPE」）又は脈絡膜の脈管構造などの他の網膜下構造に対して利用可能であることができず、及び／又は非常に不安定であって、局所的な送達のために容易に製剤化されないという理由からである。さらに、データは局所的に適用された作用物質の８５％が目の瞬きのメカニズム／反射によって除去されることがめずらしくないということも示している。
【００１０】
局所的な挿入によって薬物を眼に直接送達することもまた試みられたが、この方法は望ましくない。そのような局所的な挿入は、患者が自分で投与すること、及びしたがって彼らが薬物を眼に挿入しそして取り除くことについての指導を必要とする。結局、この技術は、特に（加齢黄斑変性症などの）加齢に応じて現れる一定の眼の障害に罹りやすい老人の患者にとっては厄介となりうる、一定程度の手の器用さを必要とする。また、多くの場合において、そのような局所的な挿入は眼の刺激をおこすかも知れず、そしてそのような挿入はまぶたの弛緩によって不注意に薬物を損失しがちである。さらに、これらのデバイスは、薬物の供給源を角膜及び前眼房のみに提供し、そしてしたがって局所的な点眼剤又は軟膏に対する薬理学的な有利性をなんら提供しない。したがって、そのようなデバイスは、あるとしても、硝子体又は眼の後極部に位置する組織に対する薬物の有効な供給源を提供するという限定された利用性を有する。
【００１１】
結論として、眼の後極部又は眼の奥における眼の障害又は病気の治療方法のほとんどは、薬物を硝子体内に送達することを含む。そのような硝子体内送達の１つの技術は、薬物又は該薬物を含有する微小粒子を直接硝子体に眼内注射するか、或いは米国特許第５，７７０，５８９号中に記載されたように該薬物を含有するデバイス又はカプセルを硝子体内に配置することによって達成される。薬物の硝子体内投与は、薬物を眼の後極部に高濃度で送達するための有効な手段であるが、欠点がないわけではない。最初に硝子体内に位置づけられた薬物が、時間の経過にともなって眼の前極部を介して硝子体から除去されることは周知である。眼球の状態が急性でない場合、硝子体内の適切な治療的濃度を維持するために、この技術は必然的に追加の注射を要する。これは今度は問題を提示する。なぜなら、各追加の眼内注射は、感染、出血及び／又は網膜はく離の現実的な危険を伴うからである。
【００１２】
さらに、多くの治療薬が容易に網膜を通って拡散しないということは周知である。従って、投与され、硝子体内に保持される用量は、網膜の境界を通って拡散することのできる量並びに有効量の薬物がどのくらいの時間硝子体内に保持されるかを考慮に入れなければならない。例えば、動物での研究からは、トリアンシノロンの注射の７２時間後には、硝子体内に存在するトリアンシノロンの１％未満が網膜、色素上皮及び強膜を含む他の組織に結合していたことが観察された。障壁を通る薬物送達の相対的有効性に加えて、いくつかの治療剤について硝子体への直接的注入技術を使用した場合、合併症又は副作用が観察された。
【００１３】
例えば、トリアンシノロンのようなコルチコステロイドに分類される化合物は、角膜血管新生などの血管新生のいくつかの形態を有効に治療することができる。これらの化合物が直接注射によって後極部の血管新生を治療するために使用された場合、これらの化合物は望ましくない副作用を多くの患者に引き起こすことが観察された。観察される有害な影響又は望ましくない副作用は、眼内圧の上昇及び白内障の形成又は促進、進行を含む。眼内圧の上昇は、緑内障の患者などのすでに眼内圧の上昇を患っている患者には特別な問題である。さらに、正常の眼内圧を有する患者におけるコルチコステロイドの使用は、眼の組織に損傷を与える圧力上昇を引き起こすであろうという危険がある。コルチコステロイドによる治療はしばしば長期、すなわち数日以上であるため、その治療に影響しうる延長された眼内圧の上昇の結果として、眼の組織に顕著な損傷を与えるという可能性がある。
【００１４】
結論として、硝子体内送達の領域における努力は、除放性インプラント、カプセル又は硝子体と連絡し、時間の経過にともなって硝子体内への含有された薬物の放出を提供するように構成された他のデバイス又は機械を位置づけることによる送達をも含む。そのような除放性デバイスの例は、米国特許第６，２１７，８９５号；同第５，７７３，０１９号；同第５，３７８，４７５号及び米国特許出願公報第2002／0061327号中に記載されている。
【００１５】
それらの中に記載されている技術／器具の共通の特徴は、インプラント、カプセル又はそのような他のデバイスが眼を通って挿入され、硝子体内に位置づけられるように、手順の開始時に外科的切開が行われることを必要とするということである。これらの方法及び技術はまた、硝子体物質の損失を防止するように、手順の完了に続いて切開部を封止又は閉じるための縫合をも必要とする。当業者に知られている通り、後極部又は硝子体の体積を保持することは、眼の形状及び視覚的配置の保持に必要である。そのような治療の過程はまた、持続時間及び費用並びにこれらの手順に伴う角膜潰瘍、白内障の形成、眼内感染、及び／又は硝子体の損失の現実的な危険性をも増大させる。
【００１６】
ドナーの細胞、より具体的にはドナーの網膜細胞を網膜下腔に移植するための器具及び方法論が、米国特許第５，２７３，５３０号及び同第５，４０９，４５７号に記載されている。その中には、該器具が硝子体に物質を注入又はそこから取り除くのに使用可能であることも記載されている。記載された方法論によれば、該器具は、眼の周辺部にそってのびる挿入経路にそって眼窩に挿入され、そしてチップを網膜又は網膜下領域に隣接して置くことができるように、形づくられそして寸法決めされる。一般的には、該チップはその後、それが眼の外部に孔を開け、そして該チップがどのくらい動かされるかによって網膜下領域又は硝子体内に存在するように、治療部位へ移動させられる。チップを挿入しすぎるのを防止するために、チップが眼の中へ挿入されることのできる距離を制限するように、カラーがチップの周りに提供される。
【００１７】
米国特許出願公開第2002/0055724号中には、網膜細胞、上皮及び脈絡膜を眼の網膜下中へその正常の二次元構成内に移植片として網膜下移植するための器具も記載されている。記載された器具は、角膜を通る外科的アプローチ又は脈絡膜及び強膜を通る外科的アプローチのいずれかを用いて眼の中の開口中へ挿入される。この技術によれば、該器具は、移植片が挿入されることができるように網膜を引き離すために、網膜の下を進められる。米国特許第５，２７３，５３０号にしめされるとおり、角膜又は強膜を通る経路を使用して眼の前部又は前極部を貫通することは、角膜潰瘍、白内障形成及び他の前眼房貫通の問題の危険性を生じさせる。いずれのアプローチを使用しても、該器具が挿入されることができるように手順の開始時に外科的切開口が作られ、硝子体物質（すなわち、水性の体液）の損失を防止するように、切開口を封止又は閉じるために、手順の完了に続いて縫合が使用される。
【００１８】
したがって、コルチコステロイドのような治療媒体、化合物又は作用物質の蓄積を眼の網膜下腔内に位置づけることによって、眼の、特別には網膜及び／又は脈絡膜の障害又は病気を治療する方法が提供されることが望ましい。（抗炎症性ステロイドであるコルチコステロイドなどの）治療媒体、化合物又は作用物質の作用を眼の他の組織においては最小限にしつつ、網膜及び脈絡膜に局在化する方法を提供することが特に望ましい。
【発明の開示】
【００１９】
発明の要約
本発明は、哺乳動物の眼、より特別にはヒトの眼の後極部に治療媒体を投与又は送達する方法を特徴とし、ここで、そのような治療媒体は薬物、医薬、抗生物質、抗菌剤、抗増殖剤、神経保護剤、抗炎症剤（ステロイド系又は非ステロイド系の）、成長因子、神経栄養性因子、抗血管新生剤、血栓溶解剤又は遺伝子を含むがこれらに限定されない。本発明はまた、そのような治療媒体の網膜下投与又は網膜下予防的投与によって、眼の障害又は病気、特別には網膜／脈絡膜の障害又は病気を治療及び予防する方法にも特徴を有する。より特別には、本発明によるそのような方法は、より具体的には治療媒体の作用を眼の脈絡膜及び網膜に局在化するように、治療的な量の治療媒体を網膜下に又は網膜下腔内に滴下すること又は置くことを含む。より特別な実施態様においては、上記の滴下又は配置は、そのような治療媒体を網膜下に又は網膜下腔内に注入又は移植することを含む。
【００２０】
そのような方法は、治療媒体が硝子体に直接注射される場合の網膜／脈絡膜への有効な送達を制限するメカニズムをバイパスし、それによって、標的組織についてより持続的な治療を可能とする。さらに、そのような治療媒体を網膜下または網膜下腔内に局在化することはまた、典型的には薬物の硝子体内への注入に関連した副作用を減少させる。
【００２１】
例示的な治療媒体は、トロンビン阻害剤；抗血栓剤；血栓溶解剤；フィブリン溶解剤；血管攣縮阻害剤;カルシウムチャンネルブロッカー；血管拡張剤；抗高血圧剤；（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロルアンフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムなどの）抗生物質のような抗菌剤；（アンフォテリシンＢ及びミコナゾールのような）抗真菌剤、及び（イドクスウリジントリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンのような）抗ウイルス剤；表面糖たんぱく質受容体阻害剤；抗血小板剤；抗有糸分裂剤；微小管阻害剤；抗分泌剤；活性阻害剤；リモデリング阻害剤；アンチセンスヌクレオチド；抗代謝剤；（抗血管新生剤を含む）抗増殖剤；抗癌化学療法剤；（ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリソン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン２１−リン酸塩、プレドニソロンアセテート、フルオロメタロン、ベタメサゾン、トリアンシノロン、トリアンシノロンアセトニドのような）抗炎症剤；（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナック、フルルビプロフェン、ピロキシカムのような）非ステロイド系抗炎症剤；（クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セトリジン、ピリラミン、プロフェンピリダミンのような）抗アレルギー剤；（１，３−シスレチノイン酸のような）抗増殖剤；（フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリンのような）鼻づまりの薬；（ピロカルピン、サリチル酸塩、カルバコール、塩化アセチルコリン、フィソスチグミン、エセリン、ジイソプロピルフルオロリン酸塩、ヨウ化リン、臭化デメカリウムのような）有糸分裂促進剤及び抗コリンエステラーゼ剤；（カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシルのような）抗癌剤；（ワクチン及び免疫刺激剤のような）免疫学の薬物；（エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン様の薬物、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、パラチロイドホルモン、ペプチド及びバソプレシン視床下部放出因子のような）ホルモン剤；免疫抑制剤、成長ホルモンアンタゴニスト、（上皮細胞成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子ベータ、ソマトトロピン、フィブロネクチンのような）成長因子；（アンギオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、抗−ＶＥＧＦ抗体のような）血管新生阻害剤；ドパミンアゴニスト;放射線療法剤；ペプチド；タンパク質；酵素；細胞外マトリックス成分；ＡＣＥ阻害剤；フリーラジカルスカベンジャー；キレート剤；抗酸化剤；抗ポリメラーゼ剤；光線力学治療剤；遺伝子治療剤；並びにプロスタグランジン、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体などのような他の治療剤を含むが、これらに限られな���。
【００２２】
抗増殖剤は、細胞増殖を阻害する当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような化合物、作用物質、治療媒体又は薬物は、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ及びシスプラチンを含むがこれらに限られない。
【００２３】
神経保護剤は、神経毒；破壊的又は有毒な効果を神経組織に対して現す性質に対して防御又は保護する、当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような化合物、作用物質、治療媒体又は薬物は、ルベゾールを含むがこれに限られない。
【００２４】
抗炎症剤は、ステロイド系又は非ステロイド系のいずれかであり、そして一般的に炎症の過程に対抗又はそれを抑制する性質に特徴を有する当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。非ステロイド系抗炎症薬又は化合物は、プロスタグランジン合成を妨害することによって鎮痛、解熱及び抗炎症の性質を共有するクラスの薬物を含む。そのような非ステロイド系抗炎症剤は、インドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカム及びナブメトンを含むが、これらに限られない。
【００２５】
本発明の方法論における使用を意図される抗炎症性ステロイドは、図６Ａ〜Ｃに例示され、そしてその教示が参考文献として本明細書中に援用されている米国特許第５，７７０，５８９号中に記載されたものを含む。例示的な実施態様において、本発明の方法論における使用を意図された抗炎症性ステロイドは、トリアンシノロンアセトニド（一般名）である。本発明の方法論における使用を意図されるコルチコステロイドは、例えば、トリアンシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニソロン、フルメトロン、及びそれらの誘導体を含む（その教示が参考文献として本明細書中に援用されている米国特許第５，７７０，５８９号も参照のこと）。
【００２６】
当業者に知られているとおり、本来、成長因子は細胞増殖を促進する物質をさすために使用される集合的な用語であって、現在は増殖刺激物質（マイトゲン）としてだけでなく、（時にはネガティブ成長因子と呼ばれる）成長阻害剤、細胞の遊走を刺激する因子、又は化学走性物質として機能する分子、又は化学走性剤又は腫瘍細胞の侵襲を阻害する因子、細胞の機能分化を調節する因子、アポトーシスに関与する因子、血管新生に関与する因子、或いは増殖及び分化に影響せずに細胞の生存を促進する因子を記述するために厳密でなく使用されている。本発明においては、そのような成長因子は色素上皮由来因子及び塩基性線維芽細胞増殖因子を含むが、これらに限られない。
【００２７】
当業者に知られているとおり、神経栄養性因子は、神経の生存及び軸策の成長を促進し、そしてシナプスの発達及び神経系内の可塑性を制御することのできる成長因子及びサイトカインを記述するために使用される一般的な用語である。本発明においては、そのような成長因子は毛様態神経栄養性因子及び脳由来神経栄養性因子を含むがこれらに限られない。
【００２８】
抗血管新生剤は、血管の成長及び産生を阻害する、当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような化合物、作用物質、治療媒体又は薬物は、酢酸アネコルタブ及び抗VEGF抗体を含むがこれらに限られない。
【００２９】
当業者に知られた血栓溶解剤は、血栓を溶解する或いは血栓を溶解又は分裂させる当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような血栓溶解剤は、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター又はTPA及びウロキナーゼを含むがこれらに限られない。
【００３０】
網膜下または網膜下腔内に滴下又は配置される治療媒体は、液体溶液、固体及び／又は除放性製剤又はデバイスを含む多くの製剤のいずれかである。より特別な実施態様においては、そのような滴下又は配置は、網膜下腔を定めるように局所的又は限定的な網膜はく離を形成すること、及びどんな形態であるにせよ治療媒体を局所的／限定的な網膜はく離によって定義された網膜下腔中へ注入及び／又は移植することを含む。
【００３１】
さらなる実施態様においては、本発明の除放性デバイスは、以下の特徴；曲げ可能なロッド、薄いフィルム、折りたたみ可能なディスク、生物分解性ポリマーとそこに包埋された治療媒体（例えば、薬物）、硬い足場上の薬物溶出性ポリマーコーティング、圧縮された薬物「ペレット」又は半透過性膜中に内包された治療媒体を含むがこれらに限定されない。また、治療媒体を網膜下腔内へ送達するためのいくつかの特徴的な製剤は、注入用ハイドロゲル、「可溶化」シクロデキストリン及び微小化溶液を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
多様な生物適合性カプセルは、治療媒体の送達に好適である。本発明の方法論における使用を意図される例示的な生物適合性ポリマーカプセルは、（ａ）液体媒体中に懸濁された又は生物適合性マトリックス中に固定化された治療媒体を含有するコア、及び（ｂ）生物適合性であり、そしてタンパク質、細胞又は低分子医薬などの薬物、治療剤、医薬の網膜下腔に近接する組織への拡散を可能とする膜を含む周囲の被覆、を含む。上記のように、コアはハイドロゲルの生物適合性マトリックス又は治療媒体の位置を安定化する他の生物適合性マトリックス物質を含むことができる。カプセルの被覆は、（アクリルコポリマーを含む）ポリアクリレート、ポリビニリデン、ポリビニルクロライドコポリマー、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、セルロースアセテート、セルロースニトレート、（ポリエーテルスルホンを含む）ポリスルホン、ポリホスファゼン、ポリアクリロニトリル、ポリ（アクリロニトリル／コビニルクロライド）、並びにそれらの誘導体、コポリマー、及び混合物を含む、多様なポリマー及びポリマー混合物から製造されることができる。
【００３３】
もし全部でないとしても、ほとんどの眼の病気及び障害は以下の：（１）血管新生、（２）炎症、及び（３）変性の３のタイプの徴候のうちの一つ以上と関連している。特別な障害の徴候に基づいて、当業者は３つの群からのいずれかの好適な治療媒体分子を治療的用量で投与することができる。以下に、いくつかの眼の病気及び障害並びにその治療の形態を記載する。しかしながら、以下の記載は例示のためであり、本発明の方法論を特別な技術あるいは眼の病気又は障害を治療するための治療媒体に限定することを意図するものと解するべきではない。
【００３４】
例えば、糖尿病性網膜症は、血管新生に特徴を有する。本発明は、１つ以上の抗血管新生因子を網膜下腔に送達することによって糖尿病性網膜症を治療することを意図する。１つ以上の神経栄養性因子を網膜下腔に共に送達することもまた望ましい。
【００３５】
ブドウ膜炎は炎症を伴う。本発明は、１つ以上の抗炎症性因子を網膜下腔に滴下又は置くことによってブドウ膜炎を治療することを意図する。
【００３６】
比較すると、網膜色素変性症は、網膜の変性に特徴を有する。本発明は、１つ以上の神経栄養性因子を網膜下腔に滴下又は置くことによって網膜色素変性症を治療することを意図する。
【００３７】
加齢黄斑変性症は、血管新生及び網膜変性の両方を伴い、萎縮型加齢黄斑変性症、浸出型加齢黄斑変性症、及び近視性変性を含むがこれらに限定されない。本発明は、１つ以上の神経栄養性因子及び／又は１つ以上の抗血管新生剤を網膜下腔に滴下又は置くことによってこの障害を治療することを意図する。より特別には、該方法論は、網膜下腔にコルチドステロイドを滴下又は置くことを意図する。
【００３８】
緑内障は、眼内圧の上昇及び網膜神経節細胞の損失に特徴を有する。本発明において意図される緑内障の治療は、興奮毒性の損傷から細胞を保護する１つ以上の神経保護剤を送達することを含む。そのような作用物質は、N-メチル-D-アスパラギン酸塩（NMDA）アンタゴニスト、サイトカイン、及び神経栄養性因子を含む。
【００３９】
当業者に容易に明らかとなるであろう本発明の他の側面、実施態様及び利益は、以下に検討される。理解されるであろうとおり、本発明は、本発明から離れることのない他の、そして異なる実施態様を含むことができる。したがって、以下の記載並びに本明細書に添付したいかなる図面もその性質上例示的なものであり、制限的なものでないと見なされなければならない。
【００４０】
定義
本発明は、以下の定義を参照することによって、最も明瞭に理解される：
硝子体は、哺乳動物の眼の硝子体又は硝子体腔を意味すると理解されるべきである。
【００４１】
眼の水性物質は、眼の水性体液を意味すると理解されるべきである。
【００４２】
除放性デバイスは、延長された期間にわたって、制御された様式で薬物を放出するように構成され且つ配置された多数のデバイスのいずれかを意味すると理解されるべきである。
【００４３】
「ハイドロゲル」という用語は、架橋された親水性ポリマーの３次元ネットワークを意味すると理解されるべきである。該ネットワークは、実質的に水から成るゲルの形態であり、好ましくは９０％超の水を含むゲルである。
【００４４】
本明細書中で使用される「治療的有効量」は、（病気などの医学的状態の治療又は痛みの緩和のような）所望の効果を患者において生じさせる治療媒体のみの量又は他の物質と併せた量をさす。治療の間、そのような量は、治療される特別な状態、その状態の重篤度、年齢、健康状態、大きさ及び体重を含む各患者のパラメーター、治療の持続時間、採用された特別な生理活性作用物質自体の性質、及び（あれば）併用療法などの因子、並びに開業医の知識及び専門的技術の範囲内の同様の因子に依存するであろう。通常の知識を有する医師又は獣医師は、その状態を治療及び／又はその進行を防ぐのに必要な治療媒体の有効量を容易に決定しそして処方することができる。
【００４５】
好ましい実施態様の説明
本発明は、哺乳動物の眼、より特別にはヒトの眼の後極部に治療媒体を網膜下投与又は送達するための方法論、並びにそのような治療媒体の網膜下投与を通じて眼、特別には網膜／脈絡膜の傷害又は病気を治療及び／又は予防するための方法論を提供する。そのような方法論は、広範な哺乳動物の眼、より特別にはヒトの眼の病気及び／又は障害、より特別には網膜／脈絡膜の障害又は病気のような眼の後極部に関する病気又は障害を治療するためのメカニズムを提供する。そのような治療／予防方法論は、網膜、網膜色素上皮（RPE）及び脈絡膜の病気を含むがこれらに限定されない、視覚を脅かす眼の障害又は病気を治療／予防するのにも有用である。そのような視覚を脅かす病気は、例えば、眼の血管新生、眼の炎症及び網膜変性を含む。これらの病気の状態の具体例は、糖尿病性網膜症、慢性緑内障、網膜はく離、鎌状赤血球性網膜症（sickle cell retinopathy）、加齢黄斑変性症、網膜血管新生、網膜下血管新生；虹彩ルベオーシス炎症性疾患、慢性後部及び全般性ブドウ膜炎、腫瘍、網膜芽細胞腫、仮性神経膠腫、血管新生緑内障；併合された硝子体切除及びレンズ切除の後に起こる血管新生、血管の病気、網膜虚血、脈絡膜血管不全、脈絡膜血栓症、視覚神経の血管新生、糖尿病性黄斑浮腫、嚢胞性黄斑浮腫、黄斑浮腫、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞症、増殖性硝子体網膜症、網膜色素線条症、網膜動脈閉塞症、及び眼の貫通又は眼球の傷害による血管新生を含む。本発明の方法論はまた、眼の及び眼以外の症状の両方を有する病気又は状態から生じる眼の症状を治療するためにも使用されることができる。
【００４６】
本発明によれば、そして図１を参照すれば、治療媒体のそのような投与又は送達は、治療媒体を網膜下又は網膜下腔内に滴下又は置くことを含む（ステップ１００）。より特別な実施態様においては、そのような治療媒体は、網膜下に、あるいはそのような治療を必要とする特別な眼の組織の所定の部位若しくは位置に近接するか又は該病気／障害の治療若しくは予防を必要とする組織に治療媒体を有効に送達するための適切な経路である網膜下腔に滴下されるか又は置かれる。より特別な実施態様においては、そのような滴下又は配置は、そのような治療媒体を網膜下に又は網膜下腔内に注入及び／又は挿入／移植することによって達成される。この方法によれば、治療媒体の（薬力学作用などの）作用は、脈絡膜及び網膜に局在化され、そして他の組織における薬物の作用を最小化もする。
【００４７】
本発明によるそのような方法は、硝子体に直接注入された場合、そのような治療媒体の有効な送達を制限するメカニズム又は障壁をバイパスし、それによって標的組織のためのより持続的な治療を可能とする。さらに、治療媒体を（網膜下腔内などの）網膜下に位置づけることはまた、典型的には硝子体中への薬物の注入に関連する（眼内圧の上昇などの）副作用を減少させもする。治療媒体を網膜下に位置づけることはまた、最初に硝子体内に配置又は注入された後に眼の前極部を通って治療媒体が吹き出すような治療媒体の眼からの損失又は除去を最小化させる。また、そのような治療媒体の網膜下への位置づけは、典型的には治療剤の適切な硝子体内濃度を維持するために硝子体内へ注入する必要のある追加の注射の必要性を最小化し、並びに硝子体内へのそのような注射に伴う危険性を最小化する。さらに、治療媒体は直接的に網膜下腔へ送達されるため、硝子体体液中へ薬物を導入する硝子体内注射及び眼内移植に比べて、より高濃度の媒体が脈絡膜血管及び網膜色素上皮に送達されることとなる。
【００４８】
本発明において使用されるとおり、治療媒体は、網膜下に投与又は送達された場合に所望の局所的又は全身的な生理学的又は薬理学的効果を得るのに有効な当業者に知られたいかなる化合物、作用物質なども含む。より特別には、本発明においては、治療媒体は、薬物、医薬、抗生物質、抗菌剤、抗増殖剤、神経保護剤、（ステロイド系又は非ステロイド系の）抗炎症剤、成長因子、神経栄養性因子、抗血管新生剤、血栓溶解剤又は遺伝子を含むがこれらに限定されない。例示的な治療媒体は、トロンビン阻害剤；抗血栓剤；血栓溶解剤；フィブリン溶解剤；血管攣縮阻害剤;カルシウムチャンネルブロッカー；血管拡張剤；抗高血圧剤；（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロルアンフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムなどの）抗生物質のような抗菌剤；（アンフォテリシンＢ及びミコナゾールのような）抗真菌剤、及び（イドクスウリジントリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンのような）抗ウイルス剤；表面糖たんぱく質受容体阻害剤；抗血小板剤；抗有糸分裂剤；微小管阻害剤；抗分泌剤；活性阻害剤；リモデリング阻害剤；アンチセンスヌクレオチド；抗代謝剤；（抗血管新生剤を含む）抗増殖剤；抗癌化学療法剤；（ハイドロコルチゾン、ハイドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン２１−リン酸塩、フルオシノロン、メドリソン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン２１−リン酸塩、プレドニソロンアセテート、フルオロメタロン、ベタメサゾン、トリアンシノロン、トリアンシノロンアセトニドのような）抗炎症剤；（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナック、フルルビプロフェン、ピロキシカムのような）非ステロイド系抗炎症剤；（クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セトリジン、ピリラミン、プロフェンピリダミンのような）抗アレルギー剤；（１，３−シスレチノイン酸のような）抗増殖剤；（フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリンのような）鼻づまりの薬；（ピロカルピン、サリチル酸塩、カルバコール、塩化アセチルコリン、フィソスチグミン、エセリン、ジイソプロピルフルオロリン酸塩、ヨウ化リン、臭化デメカリウムのような）有糸分裂促進剤及び抗コリンエステラーゼ剤；（カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシルのような）抗癌剤；（ワクチン及び免疫刺激剤のような）免疫学の薬物；（エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン様の薬物、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、パラチロイドホルモン、ペプチド及びバソプレシン視床下部放出因子のような）ホルモン剤；免疫抑制剤、成長ホルモンアンタゴニスト、（上皮細胞成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング増殖因子ベータ、ソマトトロピン、フィブロネクチンのような）成長��子；（アンギオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、抗−ＶＥＧＦ抗体のような）血管新生阻害剤；ドパミンアゴニスト;放射線療法剤；ペプチド；タンパク質；酵素；細胞外マトリックス成分；ＡＣＥ阻害剤；フリーラジカルスカベンジャー；キレート剤；抗酸化剤；抗ポリメラーゼ剤；光線力学治療剤；遺伝子治療剤；並びにプロスタグランジン、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体などのような他の治療剤を含むが、これらに限られない。
【００４９】
抗増殖剤は、細胞増殖を阻害する、当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような化合物、作用物質、治療媒体又は薬物は、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ及びシスプラチンを含むがこれらに限られない。
【００５０】
神経保護剤は、神経毒；破壊的又は有毒な効果を神経組織に対して現す性質に対して防御又は保護する当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような化合物、作用物質、治療媒体又は薬物は、ルベゾールを含むがこれに限られない。
【００５１】
抗炎症剤は、ステロイド系又は非ステロイド系のいずれかであり、そして一般的に炎症の過程に対抗又はそれを抑制する性質に特徴を有する当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。非ステロイド系抗炎症薬又は化合物は、プロスタグランジン合成を妨害することによって鎮痛、解熱及び抗炎症の性質を共有するクラスの薬物を含む。そのような非ステロイド系抗炎症剤は、インドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカム及びナブメトンを含むが、これらに限られない。
【００５２】
本発明の方法論における使用を意図される抗炎症性ステロイドは、その教示が参考文献として本明細書中に援用されている米国特許第５，７７０，５８９号中に記載されたものを含む。例示的な実施態様において、本発明の方法論における使用を意図された抗炎症性ステロイドは、トリアンシノロンアセトニド（一般名）である。本発明の方法論における使用を意図されるコルチコステロイドは、例えば、トリアンシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニソロン、フルメトロン、及びそれらの誘導体を含む（米国特許第５，７７０，５８９号も参照のこと）。
【００５３】
本発明における使用を意図される他の抗炎症剤又は抗炎症因子は、アンチフラミン（参考文献としてそっくりそのまま本明細書中に援用されている米国特許第５，２６６，５６２号を参照のこと）、ベータ‐インターフェロン（IFN-.ベータ）、アルファ‐インターフェロン（IFN-.アルファ）、TGF-ベータ、インターロイキン‐１０（IL-10）、及び副腎皮質細胞からのグルココルチコイド及びミネラルコルチコイドを含む。一定の生理活性物質が２つ以上の作用を有することができることは注意すべきである。例えば、IFN.-アルファ及びIFN-.ベータは、両方とも抗炎症性分子及び抗血管新生分子としての作用を有すると考えられている。例示的な実施態様においては、網膜下腔に送達される抗炎症因子の用量は、一人の患者の一つの眼に対して１日あたり５０pg〜５００ng、好ましくは１００pg〜１００ng、そして最も好ましくは１ng〜５０ngの用量範囲であることを意図される。
【００５４】
当業者に知られているとおり、本来、成長因子は細胞増殖を促進する物質をさすために使用される集合的な用語であって、現在は増殖刺激物質（マイトゲン）としてだけでなく、（時にはネガティブ成長因子と呼ばれる）成長阻害剤、細胞の遊走を刺激する因子、又は化学走性物質として機能する分子、又は化学走性剤又は腫瘍細胞の侵襲を阻害する因子、細胞の機能分化を調節する因子、アポトーシスに関与する因子、血管新生に関与する因子、或いは増殖及び分化に影響せずに細胞の生存を促進する因子を記述するために厳密でなく使用されている。本発明においては、そのような成長因子は色素上皮由来因子及び塩基性線維芽細胞増殖因子を含むが、これらに限られない。
【００５５】
当業者に知られているとおり、神経栄養性因子は、神経の生存及び軸策の成長を促進し、そしてシナプスの発達及び神経系内の可塑性を制御することのできる成長因子及びサイトカインを記述するために使用される一般的な用語である。本発明においては、そのような成長因子は毛様態神経栄養性因子及び脳由来神経栄養性因子を含むがこれらに限られない。
【００５６】
抗血管新生剤は、毛細血管を含む血管の成長及び産生を阻害する、当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような化合物、作用物質、治療媒体又は薬物は、酢酸アネコルタブ及び抗VEGF抗体を含むがこれらに限られない。本発明の方法論における使用を意図される他の抗血管新生剤又は抗血管新生因子は、バスキュロスタチン、アンギオスタチン、エンドスタチン、抗−インテグリン、血管内皮増殖因子阻害剤（VEGF阻害剤）、血小板第４因子、ヘパリナーゼ、及びbFGF結合分子を含む。VEGF受容体Flt及びFlkもまた意図される。可溶性の形態で送達された場合、これらの分子は血管内皮細胞上のVEGF受容体と競合して内皮細胞の増殖を阻害する。VEGF阻害剤は、可溶性VEGF受容体のようなVEGF中和キメラタンパク質を含むことができる。Aiello、PNAS, 92, 10457(1995)を参照のこと。特別には、それらは、VEGF受容体IgGキメラタンパク質であることができる。本発明における使用を意図される他のVEGF阻害剤は、アンチセンスホスホロチオタックオリゴデオキシヌクレオチド（PS-ODN）である。例示的な実施態様においては、網膜下に送達される抗血管新生因子の用量は、一人の患者の一つの眼に対して１日あたり５０pg〜５００ng、好ましくは１００pg〜１００ng、及び最も好ましくは１ng〜５０ngの用量範囲であると意図される。
【００５７】
当業者に知られた血栓溶解剤は、血栓を溶解する或いは血栓を溶解又は分裂させる当業者に知られた多くの化合物、作用物質、治療媒体又は薬物のいかなるものも含む。そのような血栓溶解剤は、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター又はTPA及びウロキナーゼを含むがこれらに限られない。
【００５８】
細胞変性を遅らせ、細胞の節約を促進し、又は新しい細胞の増殖を促進するために、本発明における使用が意図される他の因子は、ニューロトロフィン4/5（NT4/5）、カルジオトロフィン‐１（CT-1）、毛様体神経栄養性因子（CNTF）、グリア細胞株由来神経栄養性因子（GDNF）、神経成長因子（NGF）、インスリン様成長因子-１（IGF-1）、神経栄養性因子３（NT-3）、脳由来神経栄養性因子（BDNF）、PDGF、ノイルチュリン（neurturin）、酸性線維芽細胞増殖因子（aFGF）、塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）、EGF、ニューレグリン（neuregulin）、ヘレグリン（heregulin）、TGF-アルファ、骨形成タンパク質（BMP-1、BMP-2、BMP-7など）、ヘッジホッグファミリー（ソニックヘッジホッグ、インディアンヘッジホッグ、及びデザートヘッジホッグなど）、（TGF.ベータ‐１、TGF.ベータ‐２及びTGF.ベータ‐３などを含む）トランスフォーミング増殖因子のファミリー、インターロイキン１−B（IL1-ベータ）、及びインターロイキン‐６（IL-6）、IL-10、CDF/LIF、のようなサイトカイン並びにベータインターフェロン（IFN-ベータ）を含む。例示的な実施態様においては、網膜下腔内に送達されるそのような因子の用量は、一人の患者の一つの眼に対して一日あたり５０pg〜５００ng、好ましくは１００pg〜１００ng、そして最も好ましくは１ng〜５０ngの用量範囲であると意図される。
【００５９】
上記の分子の修飾された、切断された、そして突然変異タンパク質の形態もまた意図される。さらに、これらの増殖因子の活性断片（すなわち、治療効果を達成するのに十分な生理活性を有する増殖因子断片）もまた意図される。また、１つ以上のポリエチレングリコール（PEG）又は他の反復ポリマー部分の付加によって修飾された増殖因子分子もまた意図される。これらのタンパク質の組み合わせ及びそれらのポリシストロン異形もまた意図される。
【００６０】
網膜下または網膜下腔内に滴下又は配置される治療媒体は、液体溶液、固体及び／又は除放性製剤又はデバイスを含む多くの製剤のいずれかである。より特別な実施態様においては、そのような滴下又は配置は、網膜下腔を定めるように、当業者に知られた多数のデバイス及び／又は技術を用いて局所的又は限定的な網膜はく離（すなわち、小庖剥離）を形成すること、そして、どんな形態であるにせよ治療媒体を局所的／限定的な網膜はく離によって定義された網膜下腔中へ注入及び／又は移植することを含む。
【００６１】
本発明の方法論は、現在用いられている全身性及び眼内投与経路よりも有利に治療媒体を眼の標的部位又は病気の部位に送達する。より特別には、本発明の方法論は、標的部位又は病気の部位における達成可能な最も高い濃度、低用量要求性、並びに最小の水中の及び硝子体濃度を可能とし、それにより結果として現在用いられている技術を用いた場合に示され得る（緑内障、白内障などの）副作用を減少させることができる。
【００６２】
さらなる実施態様においては、本発明の除放性デバイスは、以下の特徴；曲げ可能なロッド、薄いフィルム、折りたたみ可能なディスク、生物分解性ポリマーとそこに包埋された治療媒体（例えば、薬物）、硬い足場上の薬物溶出性ポリマーコーティング、圧縮された薬物「ペレット」又は半透過性膜中に内包された治療媒体を含むがこれらに限定されない。また、治療媒体を網膜下腔内へ送達するためのいくつかの特徴的な製剤は、注入用ハイドロゲル、「可溶化」シクロデキストリン及び微小化溶液を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
多様な生物適合性カプセルは、治療媒体の送達に好適である。本発明の方法論における使用を意図される例示的な生物適合性ポリマーカプセルは、（ａ）液体媒体中に懸濁された又は生物適合性マトリックス中に固定化された治療媒体を含有するコア、及び（ｂ）生物適合性であり、そしてタンパク質、細胞又は低分子医薬などの薬物、治療剤、医薬の網膜下腔に近接する組織への拡散を可能とする膜を含む周囲の被覆、を含む。上記のように、コアはハイドロゲルの生物適合性マトリックス又は治療媒体の位置を安定化する他の生物適合性マトリックス物質を含むことができる。カプセルの被覆は、（アクリルコポリマーを含む）ポリアクリレート、ポリビニリデン、ポリビニルクロライドコポリマー、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリアミド、セルロースアセテート、セルロースニトレート、（ポリエーテルスルホンを含む）ポリスルホン、ポリホスファゼン、ポリアクリロニトリル、ポリ（アクリロニトリル／コビニルクロライド）、及びそれらの誘導体、コポリマー、並びにそれらの混合物のような多様なポリマー及びポリマー混合物から製造されることができる。
【００６４】
本発明の方法論のさらにより特別な実施態様においては、そして図１を参照すれば、網膜下に治療媒体を滴下又は配置するステップ（ステップ１００）は、限定的な又は局在化された網膜はく離を形成すること（ステップ１０２）を含み、それによって網膜下腔を定義又は形成し、そして網膜はく離によって形成された網膜下腔中へ治療媒体を注入及び／又は挿入／移植する（ステップ１０４）。限定的な又は局所的な網膜下剥離は、一般的に剥離自体がその患者の視覚に対するかなりの又は注目すべき長期の効果を有さないような様式で作成される。
【００６５】
治療部位へ送達される治療媒体の量が、当業者によって過度の実験をすることなく容易に計算されることができ、治療される病気又は障害及び特別な治療環境によって変化することは理解される。さらに、その量はまた、例えば治療媒体が除放性製剤及び／又は除放性デバイス中にあるかなどの治療媒体の特別な剤型にも依存する。さらに、送達される治療媒体の量は、投与及び／又は治療の予想時間並びに／あるいはそのような投与及び／又は治療の頻度若しくは周期性も考慮する。注射製剤は、通常、pH、浸透性及び毒性も考慮する。より特別な実施態様においては、治療媒体は、固体、ハイドロゲル、溶液、組成物又は液体のうちの１つの形態である。
【００６６】
投与される治療媒体は、好ましくは、網膜下に又は網膜下腔中に投与される体積を最小化することができるように濃縮される。液体及び治療媒体が網膜下に投与又は滴下された後、周囲の組織が液体を吸収し、そして網膜下に（たとえば固体として）残った治療剤は時間の経過につれて拡散又はそうでなければ周囲の眼の組織に吸収される。これによって、本発明の方法は、眼の中の治療媒体の局在化された網膜下での堆積を提供する。さらに、治療媒体の堆積又は蓄積作用も網膜及び脈絡膜に局在化される。
【００６７】
治療媒体が最初に固体の形態として形成される場合、そのような固体はさらにカプセル、ペレット、ロッド、シート又はフィルム或いはハイドロゲルの形態であることができる。さらに、そのような固体は除放性に治療媒体及び／又は治療媒体を含む活性要素を放出するための除放性デバイスを構成するようにさらに構成され及び配置されることができる。除放性デバイスの例は、例えば、その教示が参考文献として本明細書中に援用されている米国特許第５，３７８，４７５号及び同第５，７７３，０１９号中に見出される。その教示がそっくりそのまま参考文献として本明細書中に援用されている米国特許第６，２１７，８９５号中の関連する考察も参照のこと。
【００６８】
本発明中における使用のための除放性デバイスは、治療媒体、より特別には（コルチコステロイド及び抗炎症性ステロイドなどの）治療媒体の治療的用量を、約１ヶ月〜約２０年、約６ヶ月〜約５年、より特別には約３ヶ月〜１年などの持続された時間の間、放出又は送達することができるように、網膜下に投与され、移植され又は送達されることができるものである。例示的な実施態様においては、偽性ゼロ次放出速度論によって治療媒体を放出するように、除放性デバイスが製造され、構成され及び／又は配置される。
【００６９】
固体又は除放性デバイスを形成するカプセル又は他の構造は、円筒形、長方形、円盤型、パッチ型、卵型、星型、又は球形を含むいかなる好適な構成であることもできる。しかしながら、滴下された治療媒体が標的組織部位から移動する可能性を最小限にするように、カプセル又は他の構造が網膜下腔から移動することを導く傾向のない、球形のような構成を使用することが望ましい。
【００７０】
治療媒体は、薬剤として許容可能な担体又は賦形剤及び／又はインビトロ又はインビボにおける診断的又は治療的使用に好適であることができる１つ以上の付属分子を含むこともできる。本明細書中で使用される「薬剤として許容可能な担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水のような標準的な医薬担体、油／水又は水／油エマルジョンのようなエマルジョン、並びに多様なタイプの湿潤剤を包含する。治療媒体は、安定剤及び保存剤を含むこともできる。担体、安定剤、及びアジュバントの例としては、Martin Remington's Pharm. Sci., 15th Ed. (Mack Publ. Co. Easton(1975))を参照のこと。
【００７１】
本発明の方法論が単独で実施されること又は他の治療法若しくは治療と併用して実施されることを意図されることは理解されなくてはならない。例えば、眼のレーザー療法が意図される場合、治療媒体は、レーザー治療の前及び／又は後で網膜下に（例えば、滴下又は置かれて）投与されることができる。さらに、治療媒体は、ステロイドとともに投与される抗生物質、医薬、又はサリドマイドなどの作用物質などの活性作用物質又は治療剤の混合物を含むことができる。
【００７２】
もし全部でないとしても、ほとんどの眼の病気及び障害は以下の：（１）血管新生、（２）炎症、及び（３）変性の３のタイプの徴候のうちの一つ以上と関連している。特別な障害の徴候に基づいて、当業者は３つの群からのいずれかの好適な治療媒体分子を治療的用量で投与することができる。以下に、いくつかの眼の病気及び障害並びにその治療の形態を記載する。しかしながら、以下の記載は例示のためであり、本発明の方法論を特別な技術あるいは眼の病気又は障害を治療するための治療媒体に限定することを意図すると解するべきではない。
【００７３】
例えば、糖尿病性網膜症は、血管新生に特徴を有する。本発明は、１つ以上の抗血管新生因子を網膜下腔に送達することによって糖尿病性網膜症を治療することを意図する。１つ以上の神経栄養性因子を網膜下腔に共に送達することもまた望ましい。
【００７４】
ブドウ膜炎は炎症を伴う。本発明は、１つ以上の抗炎症性因子を網膜下腔に滴下又は置くことによってブドウ膜炎を治療することを意図する。
【００７５】
比較すると、網膜色素変性症は、網膜の変性に特徴を有する。本発明は、１つ以上の神経栄養性因子を網膜下腔に滴下又は置くことによって網膜色素変性症を治療することを意図する。
【００７６】
加齢黄斑変性症は、血管新生及び網膜変性の両方を伴い、萎縮型加齢黄斑変性症、浸出型加齢黄斑変性症、及び近視性変性を含むがこれらに限定されない。本発明は、１つ以上の神経栄養性因子及び／又は１つ以上の抗血管新生剤を網膜下腔に滴下又は置くことによってこの障害を治療することを意図する。より特別には、該方法論は、網膜下腔にコルチドステロイドを滴下又は置くことを意図する。
【００７７】
緑内障は、眼内圧の上昇及び網膜神経節細胞の損失に特徴を有する。本発明において意図される緑内障の治療は、興奮毒性の損傷から細胞を保護する１つ以上の神経保護剤を送達することを含む。そのような作用物質は、N-メチル-D-アスパラギン酸塩（NMDA）アンタゴニスト、サイトカイン、及び神経栄養性因子を含む。
【００７８】
上記のように、治療媒体の投与は、存在すると診断された障害又は病気に関する使用に限られない。本発明の方法論は、治療媒体の予防的投与をも意図する。例えば、AMDが一つの眼に発生する５０％超の場合において、罹患していない眼にもつづいて１年以内にAMDが発生する。そのような場合には、ステロイドのような治療媒体を罹患していない眼に予防的に投与することは、罹患していない眼におけるAMDの危険性を最小化し、又は予防することにおいて有用であることが判明するかもしれない。
【００７９】
本明細書において示されるとおり、本発明のより特別な側面においては、抗炎症性ステロイド及びコルチコステロイドを含むステロイドが、網膜下腔内に滴下され又は置かれる。そのようなステロイドは、標的網膜下部位又は網膜下腔に近接する眼の組織に薬物を配給するのに好適な、当業者に知られた多数の形態のいずれであることもできる。より特別な実施態様においては、ステロイドは、固体、ハイドロゲル、溶液、組成物又は液体のうちの１つの形態である。
【００８０】
例えば、抗炎症性ステロイドは、典型的には結晶であり、最小限の担体又はアジュバントを含む蒸留水又は平衡化された塩溶液のような液体中で投与される。しかしながら、有効量又は治療的量の抗炎症性ステロイドを、薬剤として及び眼科学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤とともに含むデポー医薬組成物は、本発明における使用を意図される。トリアンシノロンアセトニドが該抗炎症性ステロイドである場合、そのような調製物はKenacort-A40（登録商標）（Squibb）によって抗炎症性ステロイドとして製造されることができる。さらに、この化合物の好適な薬剤として許容可能な塩、例えばトリアンシノロンアセトニドの酢酸塩、が使用可能である。
【００８１】
投与される抗炎症性ステロイドは、網膜下に、又は網膜下腔内に投与される体積を最小化することができるように、濃縮されることが好ましい。例示的な実施態様において、ステロイドの用量は約１０μg及び約５００μgの間である。この用量範囲は、以下の３つの黄斑変性の段階、すなわち：早発性の黄斑変性、萎縮性の黄斑変性（AMD）及び血管新生黄斑変性（NMD）のそれぞれに適用可能である。
【００８２】
液体及び抗炎症性ステロイドが網膜下に投与又は滴下された後、周囲の組織が液体を吸収し、そして網膜下に固体として残ったステロイドは時間の経過につれて拡散又はそうでなければ周囲の眼の組織に吸収される。これによって、本発明の方法は、眼の中のステロイドの局在化された網膜下での堆積を提供する。さらに、治療媒体の堆積又は蓄積作用も網膜及び脈絡膜に局在化される。前述の記載が抗炎症性ステロイドに関係する一方、前述の記載は例示的なものであり、他のステロイドが上記の技術とともに使用されることを意図されるように、記載された技術を抗炎症剤に制限又は限定するものと解してはならない。
【００８３】
ステロイドが最初に固体の形態として形成される場合、そのような固体はさらにカプセル、ペレット、ロッド、シート又はフィルム或いはハイドロゲルの形態であることができる。さらに、そのような固体は、本明細書中の上記の記載のように、ステロイド及び／又はステロイドを含む活性要素を眼の組織に対して除放性に放出するための除放性デバイスを形成するように、さらに構成され及び配置されることができる。
【００８４】
本発明において使用される除放性デバイスは、ステロイド、より特別にはコルチコステロイド及び抗炎症性ステロイドのようなステロイドの治療的用量を、例えば約1ヶ月〜約２０年、約６ヶ月〜約５年、およびより具体的には約３ヶ月〜１年の持続された期間の間、放出又は送達するように、網膜下に投与、移植又は送達されることのできるものである。例示的な実施態様においては、ステロイドを偽性ゼロ速度論によって放出するように、除放性デバイスが製造され、構成され、又は配置される。
【００８５】
固体又は除放性デバイスを形成するカプセル又は他の構造は、円筒形、長方形、円盤型、パッチ型、卵型、星型、又は球形を含むいかなる好適な構成であることもできる。しかしながら、滴下された治療媒体が標的組織部位から移動する可能性を最小限にするように、カプセル又は他の構造が網膜下腔から移動することを導く傾向のない、球形のような構成を使用することが望ましい。
【００８６】
本明細書において示されるとおり、本発明の方法論は単独で実施されること又は他の治療法若しくは治療と併用して実施されることを意図される。したがって、例えば、眼のレーザー療法が意図される場合、ステロイドは、レーザー治療の前及び／又は後で網膜下に（例えば、滴下又は置かれて）投与されることができる。さらに、抗生物質、他の治療剤、医薬、又はサリドマイドなどの作用物質がステロイドとともに投与可能であることが意図される。上記のように、治療媒体の投与は、診断された障害又は病気の存在に関する使用に限られず；そのために、本発明のこの側面による本発明の方法論は、ステロイドの予防的投与をも意図する。
【００８７】
ここで、図２を参照すると、本発明の他の実施態様による眼の治療の方法論の工程図がしめされ、該方法論は治療される眼の中に送達デバイス又は送達器具を挿入することを含む（ステップ２０２）。挿入される器具は、網膜はく離を形成するために使用される当業者に知られた多数の器具のいずれかであることができる。より特別には、該器具は、限定的な又は局在化された網膜はく離を形成することができるように、そして視力の長期の明らかな損失がないように網膜はく離の面積を最小化するように構成され及び配置される。
【００８８】
例示的な実施例において、網膜下に治療媒体を送達し及び／又は局所化された又は限定的な網膜はく離を作成するために挿入される器具は、図３Ａ，Ｂに示される送達器具又はデバイス１０、１０‘を含む。図３Ａ、Ｂに図示された送達デバイス１０、１０’の本明細書に記載されていない、さらなる詳細のためには、その教示がそっくりそのまま参考文献として本明細書に援用されている米国特許出願第09/888,079号（現在は米国特許出願公開第ＵＳ2002/0198511A1号）を参照しなければならない。
【００８９】
ここで、図３Aを参照すると、穿孔メンバ１２を含む例示的な送達デバイス１０が示され、穿孔メンバ１２は近位末端１４及び遠位末端１６とその間の定められたルーメンを有する。穿孔メンバ１２の遠位末端１６は、該穿孔メンバが以下に記載されるように標的／治療部位に孔をあけそして貫通できるように（斜めに切られるなど）尖っている。例示的な実施態様においては、穿孔メンバ１２は、外部直径が約２５ゲージ（０．５ミリメーター）以下であるように構成される。
【００９０】
穿孔メンバ１２の近位末端１４は、近位末端２０及び遠位末端２２及びそれらの間のルーメンを有する第１結合要素１８に結合される。第１結合要素のルーメンの直径は、実質的に穿孔メンバのルーメンの直径と同一であり、これはこれらが結合された場合に、これらのルーメンが実質的に長軸方向に整列して流体のもれのない通路をつくることができるようにするためである。場合により、しかし好ましくは、流体のもれのない通路の一体性をさらに高めるために、封止２４は第１結合要素１８に結合され、そして第１結合メンバのルーメンの少なくとも一部分を実質的に取り囲む。
【００９１】
流体のもれのない通路は、デバイス１０に物理的な安定性を付加する堅いメンバ２６を入れることができるように寸法決めされる。堅いメンバ２６は、近位末端２８及び遠位末端３０及びその間に定められたルーメンを有する。堅いメンバ２６の遠位末端３０は、穿孔メンバの遠位末端１６へ向かって遠位に伸びており、一方、堅いメンバの近位末端２８は、封止２４に向かって近位に伸びている。カニューレ４４は、堅いメンバ２６内に配置され、好ましくは、いかなる遠位から近位へ、又は近位から遠位への堅いメンバの動きもカニューレの対応する動きを生じさせ、そしていかなる遠位から近位へのカニューレの動きも堅いメンバの対応する動きを生じさせるように、堅いメンバ２６に物理的に結合されている。
【００９２】
図３Aに示されるとおり、堅いメンバ２６は、堅いメンバの近位末端２８が管構造３２の遠位末端３４の近傍にあるように、ある大きさの管構造３２中へ伸びている。第２結合要素３６は、好ましくは、管構造と堅いメンバの間の結合を維持するように、管構造３２の遠位部分３８及び堅いメンバ２６の近位部分４０を取り囲んでいる。管構造３２は、近位末端４２を含み、これは外部電源又は引き出し装置（示されない）と、直接的に又は結合要素を介して連絡している。これによって、（流体、空気などの）物質が、管構造中に供給され又はそこから引き出されることができる。
【００９３】
ここで、図３Bを参照すると、図３Aの送達デバイス１０に構造及び操作が類似しているが、ハンドル５０を含み、堅いメンバ２６を利用しない、他の送達デバイス１０‘が示される。他の送達デバイス１０’は、実質的に上記のとおりである穿孔メンバ１２‘を含む。穿孔メンバ１２’の近位末端１４‘は、ハンドル５０の遠位末端５２に結合されていて、該ハンドル５０は、ある大きさの管構造３２’に結合されている近位末端５４を有する。穿孔メンバ１２‘及び管構造３２’の両方に結合しているため、ハンドル５０は、デバイス１０‘を最初にそして持続してつかむことを容易にするのに有効であるばかりでなく、デバイス１０’を安定化させ、且つ支持を提供することにも有効である。ハンドル５０、穿孔メンバ１２‘及び管構造３２’のそれぞれがそれらの間に定められたルーメンを有し、したがって、穿孔メンバの遠位末端１６‘と管構造の近位末端４２’との間に通路を定めている。カニューレが管構造３２‘内に定められたルーメン６０内に配置され、そして好ましくは結合されている。この結合のおかげで、管構造３２’の遠位から近位へ、そして近位から遠位への動きが、カニューレ４４‘の対応する動きを生じさせ、そしてその逆も成り立つ。
【００９４】
ハンドル５０はまた、スロット（示されない）又は他の開口内にある作動要素５６を含む。作動要素５６は、図３Bに示されるように管構造３２‘の遠位末端３４’と連絡しているハウジング５８と連絡している。この配置のおかげで、スロット内での作動要素５６の遠位から近位へ、又は近位から遠位への動きがハウジングの実質的に対応する動きを生じさせ、これが今度は管構造及びしたがって、カニューレ４４‘の実質的に対応する動きも生じさせる。
【００９５】
図２のみに戻って参照すると、さらなる実施態様においては、挿入ステップ（ステップ２０２）は、さらに図３A、Bに図示された送達デバイス１０、１０‘を含むがこれらに限られない送達器具又はデバイスの部分を最小限に侵襲性の方法で眼の中に挿入することを含む。この方法論により、外来患者の臨床設定において実施可能な技術をも得ることができる。このさらなる実施態様によれば、器具が眼の中に挿入された場合に器具を受け入れるために強膜に形成された開口であって、これを封止又は閉鎖するために縫合を必要としないような充分に小さい開口の部分が構成され及び配置された送達器具又はデバイスが提供される。言い換えれば、開口が充分に小さいため、その傷又は開口が自然にふさがり、それによって眼から水性の体液が漏れ出ることを防止する。
【００９６】
さらに、挿入ステップは送達器具又はデバイスの挿入可能な部分を、その作動可能な末端が硝子体内にあるように、結膜を通って挿入することも含む。これに関して、結膜を通る、とは器具の作動可能な末端が結膜及び強膜の両方を通って硝子体内に挿入されることであると理解されなければならない。より特別には、強膜の開口を封止又は閉じるために縫合などを必要としないように十分に小さな開口を強膜及び結膜に形成する、挿入可能な部分を挿入する。眼の後極部についての慣用の外科技術においては、強膜を露出させるために、結膜は日常的に切開されるが、この実施態様によれば、結膜は切開される必要がない。
【００９７】
結論として、器具が眼から取り除かれるとき（ステップ２１０）、外科医は水性の体液が漏れることを防ぐために、縫合によって強膜中の開口を封止又は閉じなくてもよく、それは、上記のようにそのような開口又は傷が自然に閉じるからである。さらに、結膜を通るアプローチによれば、外科医は切開された結膜を再結合させなくてもよい。したがって、外科的手順をより単純化し、そして外科的手順において必要とされる縫合を仮に無くさないとしても減らすものである。
【００９８】
器具の挿入可能な部分が眼の中に挿入された後、その作動可能な末端は治療の標的である組織を含む標的部位に局在化される（ステップ２０４）。当業者に知られている通り、外科医は、典型的には知られたそして受け入れられた実施及び技術に沿って眼の角膜上にレンズ部品（示されない）を載せる。このレンズ部品は、外科医が眼の内部及びその中に挿入されたいかなる器具も見られるように提供される。さらに、外科医のために光源を提供することができるように、本分野で知られた透光装置が硝子体内に挿入される。したがって、外科医はレンズ部品を使用して眼の内部を見ることによって、そして透光装置によって照らされることによって、器具の作動可能な末端の位置を決定する。
【００９９】
器具の作動可能な末端を標的部位、例えば標的部位近傍の網膜表面に局在化させた後、外科医又は医療従事者は限定的な網膜はく離を形成する（ステップ２０６）。例示的な実施例において、外科医は液体又はガスのような流体を器具の作動可能な末端から注入することによって限定的な網膜はく離を形成する。より特別には、注入された流体が網膜及び脈絡膜の間に置かれ、それによって網膜をそこからはく離させるようなやり方で、流体は器具の作動可能な末端から注入される。より特別な実施例においては、器具の作動可能な末端から流出する流体の流れが網膜の標的部位に向かい、そして流体の流れが網膜を貫通し、そして網膜の下へ流れるように、器具の作動可能な末端が位置づけられる。
【０１００】
図３A、Bに図示された送達デバイス１０、１０‘の場合、作動可能な末端を含む器具／デバイスの部分が眼の中に置かれ、そしてデバイスの作動可能な末端を標的部位に局在化するように、器具／デバイスを挿入することが図４A、Bに図示されている。図４A、B中に図示されずそして本明細書中には記載されていない、挿入及び局在化のさらなる詳細については、その教示が参考文献として本明細書中にそっくりそのまま援用されている米国特許出願第09/888,079号（現在は、米国特許出願公開第US2002/0198511A1号）も参照されるべきである。
【０１０１】
穿孔メンバ１２‘の鋭い遠位末端１８’は、眼１００の結膜又は強膜１０４の表面上の所望の位置に局在化される。穿孔メンバ１２‘の鋭い遠位末端１８‘が眼１００の強膜１０４又は眼の結膜及び強膜の両方を貫通し、そして遠位末端が眼１００の硝子体体液１０２内にあるように、デバイス１０’に圧力又は力がかけられる。これはまた、デバイス１０‘と眼１００の硝子体体液１０２の間に連続的な通路（示されない）を作り出し、外科医が硝子体体液にアクセスするための通路を提供する。
【０１０２】
穿孔メンバ１２‘は、いったんその近位末端１６’が眼の強膜の外部周辺部又は結膜の一部分と接触すると、穿孔メンバの遠位末端１８‘は眼１００の硝子体体液１０２内にある。いったん挿入されると、穿孔メンバ１２’は緩やかに傾けることによって向きを変えられ又は眼１００の外側にあるデバイスのいずれかの部分を操作することによって向きを変えられることができる。これによって、デバイス１０‘は、眼の中へデバイスを複数回別々に挿入する必要なく、眼の中の複数の標的部位に局在化されることができる。
【０１０３】
眼１００への通路がこのようにして作られると、カニューレ４４及びそれに結合された管構造３２‘（又は図３Aのデバイス１０の場合には、その中の位置する結合されたカニューレ４４を有する堅いメンバ２６）がデバイス１０’の中へ進められ、そしてそこを通って治療／標的部位に局在化される。図４Bに図示されるとおり、標的部位は眼１００の網膜１１０である。カニューレ４４‘はデバイス１０’を通ってカニューレの遠位部分４６‘がガイドメンバ１２’から現れて、硝子体体液１０２の中へ導かれ、カニューレの遠位部分４６‘が網膜１１０の中に入るまで眼１００の中をさらに進められる。
【０１０４】
デバイス１０‘のオペレーター（又は外科医）は、カニューレ４４’の遠位部分４６‘が入ったが、網膜４８を完全に通って移動していないことを本分野で一般的に知られた技術によって決定することができる。例えば、オペレーターがカニューレの遠位部分４６’が網膜に向かっていると推定すると、彼女／彼はカニューレ４４‘を通じて作用物質を注入することができる。この推定を単純化するために、カニューレ４４’は、カニューレの網膜に対する相対位置の視覚的及び／又は触覚的な指標として働く1つ以上の標識を含むことができる。この注入に続いて、網膜はく離が観察された場合、オペレーターは、カニューレ４４‘の遠位部分４６’が網膜１１０に入ってその中にまだ留まっていることを安全に推定することができ、そしてカニューレの遠位方向への進行を停止することができる。
【０１０５】
ここで、図２のみに戻って参照すると、局在化された又は限定的な網膜はく離を形成した後（例えば、小庖はく離）、治療媒体が限定的な網膜はく離によって定義された網膜下腔内に注入又は移植される（ステップ２０８）。この場合、治療媒体が液体の形態又は製剤であると、網膜はく離を形成する器具が治療媒体を網膜はく離内へ注入するのに使用されることができる。或いは、治療媒体を含む流体が網膜はく離を形成するのに使用されることができ、それによって同時にはく離を形成し、そして治療媒体を注入する。したがって、はく離の形成（ステップ２０８）及び治療媒体の注入（ステップ２１０）は、本質的に同時に実施され、それによって手順又は方法をさらに単純化する。
【０１０６】
治療媒体が固体又は移植可能な形態或いは製剤であって、器具の作動可能な末端９０２がカニューレ９０４又はルーメンを含むように構成されそして配置される場合、カプセル、ロッド、又はシートのような移植可能な形態である治療媒体９１０は、カニューレ又はルーメンが網膜下に配設される前にカニューレ又はルーメン中に置かれる。作動可能な末端９０２の例示的な配置を図５に図示する。したがって、限定的な網膜はく離の形成後、外科医又は医療従事者は、移植可能な形態９１０である治療媒体が器具の作動可能な末端９０２中のカニューレ９０４の末端から、限定的な網膜はく離によって形成された網膜下腔内へ排出されるように、器具を操作する。或いは、外科医又は医療従事者は、治療媒体を網膜はく離の形成と同時に挿入するように、移植可能な形態の治療媒体を操作することができる。そのような排出は、移植可能な形態の薬物に対する（カプセルの形態の薬物に対して作用するロッドのような）機械的作用によって又は移植可能な形態に対する流体若しくは水力の作用によって達成されることができる。
【０１０７】
そのような注入又は移植の完了後、器具は眼から取り除かれ（ステップ２１０）、そして器具を挿入するために眼の中に形成された開口を封止又は閉じるために必要とされることのできるいずれのさらなる行為も実施される。例えば、器具を挿入するために強膜に切開が行われた場合、切開部を閉じるために縫合が行われる。さらに、特別な技術も結膜の解剖に含まれた場合、結膜は眼に再結合される。本明細書において示すとおり、開口を形成するために使用された技術によって、強膜中に自然に封止するのに充分なほど小さい開口が得られた場合、縫合は必要とされず、そして結膜を通る技術に関しては結膜の再結合は必要とされない。
【０１０８】
図７においては、本発明の方法論のさらに他の実施態様が示され、ここでは、治療媒体の網膜下への滴下又は配置（ステップ１５０）は、以後網膜下領域という、網膜と脈絡膜の間の領域へのアクセス（ステップ１５２）及び網膜はく離によって形成された網膜下腔のアクセスされた区域又は領域の中へ治療媒体を注入すること及び／又は挿入すること／移植すること（ステップ１５４）を含む。治療剤、送達デバイス、治療方法及び本発明の方法論を用いて治療することのできる病気及び／又は障害についての更なる詳細については図１〜２に関するこれまでの検討が参照される。網膜下領域へのそのようなアクセスは、一般的には限定的な又は局所的な網膜下のはく離の形成によって達成される。より特別な実施態様においては、網膜は（小ゲージの針などの）穿孔デバイスによって孔を開けられるか又は貫通され、それによって網膜下領域へのアクセスを提供し、その後治療媒体が網膜下領域へ挿入され、注射され、又は移植される。
【０１０９】
より特別な実施態様においては、最初に治療媒体は、固体の形態であるように形成され、その固体はさらにカプセル、ペレット、ロッド、シート又はフィルム、或いはハイドロゲルの形態であることができる。さらに、そのような固体は制御可能に治療媒体及び／又は治療媒体を含む活性要素を放出するための除放性デバイスを形成するようにさらに構成され及び配置されることができる。治療媒体が網膜下に投与又は滴下された後、周囲の組織が挿入／移植に関して使用されることのできたいかなる液体も吸収し、治療媒体が（例えば固体として）網膜下に残り、そして時間の経過につれて拡散又はそうでなければ眼の周囲の組織に吸収される。これによって、本発明の方法は、眼の中でステロイドの局在化された網膜下での堆積を提供する。さらに、治療媒体の堆積又は蓄積作用も網膜及び脈絡膜に局在化される。本明細書において示されるとおり、本発明のそのような除放性デバイス又は送達デバイスは、以下の特徴：曲げ可能なロッド、薄いフィルム、折りたたみ可能なディスク、その中に（薬物などの）治療媒体が包埋された生物分解性ポリマー、堅い足場の上の薬物を溶出するポリマーコーティング;圧縮された薬物「ペレット」又は半透過性膜に内包された治療媒体を含むがこれらに限定されない。
【０１１０】
より特別な実施態様においては、治療媒体の構成、配置又は形状及び／又は治療媒体を送達するためのデバイスが、網膜に形成された孔又は開口を通過することができるように、そして限定的な網膜はく離を最初に形成する必要なく、網膜下領域中に挿入又は移植されるように、設定される。投与される治療媒体は、好ましくは、網膜下に投与される体積を最小化することができるように濃縮される。さらに、除放性デバイス又は送達デバイスの網膜下への挿入又は移植によって生じる網膜はく離が、その人の視覚にかなりの又は注目すべき長期の効果を有さないように、治療媒体の構成、配置又は形状及び／又は治療媒体を送達するデバイスが確立される。
【０１１１】
ここで、図８を参照すると、本発明のさらに他の実施態様による眼の治療方法の工程図が示され、この方法は、治療される眼の中へデバイス又は器具を挿入することを含む（ステップ２５２）。挿入される器具は、網膜の組織を貫通し、網膜及び脈絡膜の間の区域又は領域へのアクセスを提供するように、そこに開口又は貫通した孔を形成する、当業者に知られた多くの器具のうちのいずれであることもできる。本発明の特別に例示的な実施態様においては、網膜の組織に孔をあけるように硝子体内に配置されそして外科医によって操作される小ゲージの針によって、開口又は貫通した孔が形成される。例えば、外科医は、外科医が針を握るか叉は操作するために使用することが当業者に知られたマイクロピンセットを使用することができる。
【０１１２】
他の例示的な実施態様においては、小ゲージの針の断面積、より特別にはそのような断面積を有するフィラメントと同様の大きさの断面積を提供する除放性デバイス又は送達デバイスが形成される。より特別な実施態様においては、該デバイスの１つの末端も、その末端が容易に網膜の組織を貫通できるように構成される。この例示的な実施態様において、外科医は、１つの末端が網膜の方向を向くようにマイクロピンセットを用いてデバイスを握りそして操作する。
【０１１３】
以上の記載は、いくつかの例示的な実施態様を反映するが、網膜をとおってデバイスを挿入するために、送達デバイスを保持するように構成されそして配置された外科器具を利用すること、網膜内に開口又は貫通した孔を形成すること及び送達デバイスを標的網膜下領域内へ推進、挿入又は移植することは、本発明の範囲内にある。
【０１１４】
図２の方法論の他の記載された実施態様については、いかなる形態であっても挿入された器具は治療の標的である組織を含む標的部位に局在化される（ステップ２５４）。当業者に知られているとおり、外科医は典型的には知られそして受け入れられた実施及び技術によって眼の角膜上へレンズ部品（示されない）を載せる。このレンズ部品は、外科医が眼の内部及びその中に挿入されたいかなる器具も見られるように提供される。さらに、外科医のために光源を提供することができるように、本分野で知られた透光デバイスが硝子体内に挿入される。したがって、外科医はレンズ部品を使用して眼の内部を見ることによって、そして透光デバイスによって照らされることによって、器具の作動可能な末端の位置を決定する。
【０１１５】
器具の作動可能な末端を標的部位近傍の網膜の組織に局在化させた後、外科医は、本明細書において記載されたように、網膜の組織を貫通又は孔を開けるために、器具を操作する（ステップ２５４）。上記において示されたとおり、好ましくはこの行為は、網膜及び脈絡膜の間の区域又は領域へのアクセスを提供する、直径の小さい網膜内の開口又は貫通された孔を作成又は形成する。好ましくは、そのような行為によって形成された開口又は貫通された孔は、一般的にその人の視覚に対してかなりの又は注目すべき長期の影響を有さない。
【０１１６】
開口又は孔を形成した後（ステップ２５４）、外科医は、治療媒体の形態が網膜の組織中の開口を通過し、脈絡膜と網膜の組織の間に滑り込むように、治療媒体の形態を操作する。より特別な実施態様においては、治療媒体は除放性デバイス又は他の送達デバイスの形態で提供され、そして除放性デバイス又は他の送達デバイスは外科医によって、それが網膜の組織中の開口又は孔を通過するようにそしてそれが網膜下の網膜と脈絡膜の間の組織の間に滑り込むように操作される。治療媒体の挿入／移植の完了後、外科医は外科器具を硝子体から取り外す（ステップ２６０）。本明細書において示されるとおり、好ましくは硝子体内へ器具を挿入し及び取り除く過程は、それによって硝子体内への器具の侵入のための強膜に形成された開口が自然に封止する技術を用いて達成される。さらに、硝子体内へ器具を挿入するために使用される技術も、より特別にはそれによって器具が結膜と強膜の両方を通って挿入される、結膜を通る技術である。
【０１１７】
さらなる実施態様においては、治療媒体は、網膜組織を通って半永久的に又は一時的に挿入又は移植される。したがって、そのようなさらなる実施態様においては、該方法論は（マイクロピンセットなどの）引き込み器具を硝子体中へ治療相の完了に続いて挿入し、そして該引き込み器具の作動可能な末端を標的部位の近位方向へ、より特別にはデバイスを含んでいる組織の近傍へ挿入することを含む。その後、外科医は治療媒体を引き込むように引き込み器具を操作し、例えば、治療媒体送達デバイスを網膜下領域から引き込む。治療媒体は、いかなる器具とも一緒に硝子体から引き込まれる。なおさらなる特別な実施態様においては、本発明の方法論は、治療媒体の他のデポーの挿入、例えば、使用済みのデバイス又は治療媒体のそのような引き込みに続く、治療媒体の新たな充填物を有する他の送達デバイスの網膜下領域への挿入を意図する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様が具体的な用語を使用して記載されたにもかかわらず、そのような記載は例示の目的のみのためのものであり、以下の請求項の精神又は範囲から離れることなく、変更及び変化が行われることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
本発明の性質及び所望の対象をより完全に理解するために、以下の詳細な説明とともにこれに伴う図面が参照され、ここで、同様の引用符号はいくつかの図面を通じて対応する部分を示し、ここで、
【図１】図１は、本発明の実施態様によって治療剤を投与又は送達するための方法論の工程図である。
【図２】図２は、本発明の他の実施態様によって治療剤を投与又は送達するための方法論の工程図である。
【図３Ａ】図３Aは、米国特許出願第09/888,079号中に記載された網膜下薬物デバイスの例示的な図である。
【図３Ｂ】図３Bは、米国特許出願第09/888,079号中に記載された網膜下薬物デバイスの例示的な図である。
【図４Ａ】図４Aは、図３Aの網膜下薬物送達デバイスの作動可能末端の配置を図示する例示的な図である。
【図４Ｂ】図４Bは、図３Aの網膜下薬物送達デバイスの作動可能末端の配置を図示する例示的な図である。
【図５】図５は、網膜下腔に治療媒体を送達するための送達カニューレを有する網膜下送達デバイスの例示的な作動可能末端の斜角正射影図である。
【図６Ａ】図６Aは、本発明の方法論とともに使用することを意図されるステロイド系抗炎症剤の例示的な式である。
【図６Ｂ】図６Bは、本発明の方法論とともに使用することを意図されるステロイド系抗炎症剤の例示的な式である。
【図６Ｃ】図６Cは、本発明の方法論とともに使用することを意図されるステロイド系抗炎症剤の例示的な式である。
【図７】図７は、本発明のさらに他の実施態様によって治療剤を投与又は送達するための方法論の工程図である。
【図８】図８は、本発明のさらに他の実施態様によって治療剤を投与又は送達するための方法論の工程図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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