(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)  【化１】2006528601.tif 000013の化合物に関する。  ここにおいて、基は明細書中に引用された意味を有する。また、本発明は、その立体異性体形態および生理学上適合しうる塩、その生理学上機能性の誘導体およびそれらの製造方法に関する。本発明の化合物は、２型糖尿病のような代謝の病気の治療に適切である。
2006528601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006528601.tif 000012
の化合物およびその生理学上許容しうる塩。
式中、
Ｒ1は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリルである。
【請求項２】
式Ｉ中、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−ア
ルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリルである；
ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アル
キレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリルである；
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノまたはホモピペラジノ基であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノおよびアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ2Ｒ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4によって１回またはそれ以上置換されていてもよい）またはヘテロシクリル（これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4によって１回またはそれ以上置換されていてもよい）によって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−ヘテロシクリルである；
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項５】
式Ｉ中の意味において、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−フェニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノまたはホモピペラジノ基である；
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載された１つまたはそれ以上の化合物を含む薬剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載された１つまたはそれ以上の化合物および少なくとも１つの他の活性成分を含む薬剤。
【請求項８】
他の活性成分として１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬、血糖低下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ(メラノサイト−刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役タンパク質２または３のモジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンを含むことを特徴とする請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
血糖を低下させる薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【請求項１０】
２型糖尿病を治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【請求項１１】
脂質および炭水化物代謝の障害を治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【請求項１２】
動脈硬化症の発現を治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン耐性を治療する薬剤を製造するための請求項１〜５のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【請求項１４】
活性成分を医薬上適切な担体と混合し、この混合物を投与に適した形態に転化することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載された１つまたはそれ以上の化合物を含む薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたシアノピロリジドおよびその生理学上許容しうる塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似構造の化合物およびスクリーニングにおけるその使用は、先行技術(ＷＯ ９９／３１５０７)においてすでに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、治療上利用しうる血糖低下効果を示し、特に糖尿病の治療に適した化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩に関する。
【化１】
2006528601.tif 000003
【０００５】
式中、意味において、
Ｒ1は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
【０００６】
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3
、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−
Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
【０００７】
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン)−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリルである。
【０００８】
式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基が、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン)−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アル
キレン−ヘテロシクリルである；を意味する式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【００１０】
さらに、式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基が、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、ＣＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＮであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、ＯＲ3、ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ3)2、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＯＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたはヘテロシクリルによって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
【００１１】
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、ＣＯＯＲ5、ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、Ｓ(Ｏ)Ｒ5、Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり、
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン)−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリルである；
を意味する式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【００１２】
さらに、式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基が、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノまたはホモピペラジノ基であり；ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノおよびアリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＳＦ5、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＯＣＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＣＯＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ3、アルキレン−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ3Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＳＲ3、ＳＯＲ3、ＳＯ2Ｒ3、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＮＲ3ＳＯ2Ｒ4、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ヘテロシクリル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール（これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4によって１回またはそれ以上置換されていてもよい）またはヘテロシクリル（これはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＨ、−ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＯＲ3、ＮＲ3Ｒ4、ＣＯＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4によって１回またはそれ以上置換されていてもよい）によって１回またはそれ以上置換されていてもよく；
【００１３】
Ｒ3、Ｒ4は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−ＣＦ3、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＯＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＳＲ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｓ(Ｏ)2Ｒ5、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−ヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6は、互いに独立してＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、ヘテロシクリル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ10)−ヘテロシクリルである；
を意味する式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【００１４】
さらに、式Ｉにおいて、１つまたはそれ以上の基が、
Ｒ1は、Ｈであり；
Ｒ2は、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ10)−シクロアルキル、フェニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−フェニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオモルホリノまたはホモピペラジノ基である；
を意味する式Ｉの化合物およびその生理学上許容しうる塩が好ましい。
【００１５】
本発明は、全てのその立体異性体形態、例えばラセミ体、ラセミ体のおよび鏡像異性体の混合物および純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーの形態における式Ｉの化合物に関する。
【００１６】
記載されたジアステレオマー形態Ｉａ
【化２】
2006528601.tif 000004
を有する式Ｉの化合物は、特に好ましい。
【００１７】
本発明は、その全ての立体異性体形態、例えばラセミ体、ラセミ体のおよび鏡像異性体の混合物および純粋な鏡像異性体およびジアステレオマーの形態における式Ｉの化合物に関する。
【００１８】
基または置換基が、式Ｉの化合物において複数回生じうる場合、それらの全ては、互いに独立して、記載された意味を有することができ、同一または異なっていてもよい。
【００１９】
医薬上許容しうる塩は、水への溶解度が最初のすなわち塩基性の化合物のものより大きいので、特に医学用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオンまたはカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウムおよびカルシウム塩)、トロメタモール(２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１,３−プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシンまたはエチレンジアミンの塩である。
【００２０】
例えばトリフルオロアセテートのような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、同様に医薬上許容しうる塩の製造または精製のためおよび／または非治療の、例えばインヴィトロ用途に使用するための有用な中間体として本発明の構成に属する。
【００２１】
本明細書に使用される用語「生理学上機能性の誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは、例えばヒトのような哺乳動物に投与すると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接または間接的に)形成することができる。
【００２２】
生理学上機能性の誘導体には、例えば、H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されたような本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で新陳代謝されて本発明の化合物を生じることができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であってもよいし、またはそうでなくてもよい。
【００２３】
本発明の化合物は、さまざまな多形形態(polymorphous forms)、例えばアモルファスおよび結晶性の多形形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の構成に属し、本発明のさらなる態様である。
【００２４】
以下における「式Ｉの化合物」に対する全ての参照は、上記の式Ｉの化合物および本明細書に記載されたその塩、溶媒和物および生理学上機能性の誘導体に相当する。
【００２５】
アルキル基は、１個またはそれ以上の炭素を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、tert−ブチル、ヘキシルを意味する。
【００２６】
アルキル基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロシクリル、ＰＯ3Ｈ2、Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ[((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール]、ＳＯ2−Ｎ[((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル]、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロシクリル))2、ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリールまたはヘ
テロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって３回まで置換されていてもよい；
【００２７】
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(ヘテロシクリル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６であることができ、アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい；といったような適切な基によって１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００２８】
アルケニル基は、２個またはそれ以上の炭素および１つまたはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖、例えばビニル、アリル、ペンテニルを意味する。アルケニル基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロシクリル；
ＰＯ3Ｈ2、Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロシクリル)2、ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基または複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されていてもよい；Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(ヘテロシクリル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ−(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６であることができ、アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい；といったような適切な基によって１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００２９】
アルキニル基は、２個またはそれ以上の炭素および１つまたはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖、例えば、エチニル、プロピニル、ヘキシニルを意味する。
【００３０】
アルキニル基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロシクリル；
ＰＯ3Ｈ2、Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロシクリル)2、ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されてもよい；Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(ヘテロシクリル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)nアリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６であることができ、アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ(ＣＯＯ)−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル(ＣＯＮＨ2)によって１〜３回置換されてもよい；といったような適切な基によって１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３１】
アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アルファ−またはベータ−テトラロン、インダニル−またはインダン−１−オン−イル基を意味する。
【００３２】
アリール基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＦ5、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロシクリル；
ＰＯ3Ｈ2、Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロシクリル)2、ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基または複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＳＦ5、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されていてもよい；
【００３３】
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(ヘテロシクリル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６であることができ、アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい；といったような適切な基によって１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３４】
シクロアルキル基は、１つまたはそれ以上の環からなり、そして不飽和または、部分的に不飽和であり(１または２個の二重結合を有し)、そして炭素原子のみからなる環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまたはアダマンチルを意味する。
【００３５】
シクロアルキル基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル
、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニルＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロシクリル；
ＰＯ3Ｈ2、Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロシクリル)2、ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアリール基またはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されていてもよい；
【００３６】
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ
Ｈ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−アリール、[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ(ヘテロシクリル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６であることができ、ここで、アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい；といったような適切な基によって１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００３７】
複素環または複素環式基は、炭素の他に、例えば窒素、酸素または硫黄といったようなヘテロ原子を含む環または環系を意味する。また、この定義には複素環または複素環式基がベンゼン核に縮合した環系も含まれる。
【００３８】
適切なヘテロシクリル環または「複素環式基」は、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリジニル、アゼチニニル、アゼパニル、アゾカニルおよびキサンテニルである。
【００３９】
ピリジルは、２−、３−および４−ピリジルのすべてを表す。チエニルは、２−および３−チエニルの両方を表す。フリルは、２−および３−フリルの両方を表す。
【００４０】
また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、すなわち、例えば１−オキシ−２−、３−または４−ピリジルも含まれる。
【００４１】
また、１回またはそれ以上ベンゾ縮合したこれらの複素環の誘導体が含まれる。
【００４２】
複素環式環または複素環式基は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルＯ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アリール、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−ヘテロシクリル；
ＰＯ3Ｈ2、Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｏ−Ｐ(Ｏ)(Ｏアルキル)2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｓ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−ＮＨ(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−アリール、ＳＯ2−Ｎ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−アリール)2、ＳＯ2−Ｎ((ＣＨ2)n−(ヘテロシクリル)2、ここで、ｎは０〜６であることができ、そしてアシル基または複素環式基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＳＦ5、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルキル、ＮＨ2によって２回まで置換されていてもよい；
【００４３】
Ｃ(ＮＨ)(ＮＨ2)、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯＯ−アリール、ＮＨ−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯＯ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−アリール、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ヘテロシクリル、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ−(アリール)2、Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−ＣＯ−Ｎ−(ヘテロシクリル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯＯ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ(アリール)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−ＮＨ−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ−((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]−アリール、Ｎ(アリール)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、Ｎ(ヘテロシクリル)−ＣＯ−Ｎ(アリール)2、アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−アリール、Ｏ−(ＣＨ2)n−ヘテロシクリル、ここで、ｎは０〜６であることができ、アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、ＳＦ5、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＦ5、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2によって１〜３回置換されていてもよい；といったような適切な基によって１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００４４】
式Ｉの化合物は、それ自体で知られている方法によって製造することができる。従って、tert−ブチルエステル３は、商業的に入手可能なＳ−ピログルタミン酸２から出発して保護(例えばtert−ブチルアセテートおよび酸を用いて)することによって得ることができる。そこからＢｏｃ保護によって化合物４が得られる(J. Chem. Soc., Perkin Trans 11996, 507-514も参照)。適切な還元剤(例えばリチウムトリエチルボロヒドリド)との反応によりアミナール５を得る。塩基性条件(例えばＮａＨ)下でトリエチルホスホノアセテートを用いてオレフィン化することによりピロリジン６が生成する (Tetrahedron 2000, 4289-4298)。次いで、この構成ブロックは、還元(例えばリチウムボロヒドリドで)および酸化(例えば、Swern Oxidation J. Org. Chem. 1976, 41, 957)によって、アルデヒド７(Ｒ＝Ｈ)に転化することができる。この別法として、反応(例えばトリメチルアルミニウムの存在下でＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて)によりWeinrebアミドを得、続いて適切な有機金属の試薬(Ｍｅｔ＝Ｌｉ、ＭｇＸ、ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)を添加することによってケトン７(Ｒ≠Ｈ)を得る。次いで、その後のStrecker合成(例えばベンジルアミンおよびトリメチルシリルシアニドを用いて)によりニトリル８を得る。ニトリル基をアミドに転化して(例えばジメチルスルホキシド、水および過酸化水素の混合物中の炭酸カリウムを用いて)、化合物９を生成する。次いで、加水分解(例えば、エタノール中の水酸化ナトリウム溶液を用いて)によりジカルボン酸１０を得る。水素化(例えば活性炭上のパラジウムの存在下で水素を用いて)によりアミノジカルボン酸１１を得る。次いで、窒素上に適切な保護基を施し(例えば、Ｐｇ＝ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、炭酸カリウムの存在下でＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドとの反応によって)、誘導体１２を生成する。カルボキシル基をエステル化して化合物１３を得(例えば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いて)、次いで、適切な酸(例えばトリフルオロ酢酸)との反応によってＢｏｃ基を切断して化合物１４を得る。次いで、塩基性条件下(例えばメタノール中のジイソプロピルエチルアミン)で環化してビシクル１５を得る。次いで、１５中の保護基Ｐｇを切断し(例えばＰｇ＝Ｚについては活性炭上のパラジウムの存在下で水素を用いた水素化によって)、アミノ基をＢｏｃ保護して(例えば、Ｂｏｃ無水物を用いて)化合物１６を生成する。それをアンモニアと反応させることによりアミド１７および１８を得、それらはクロマトグラフィによって互いに分離することができる。続いて１７と活性化剤(例えば、塩化シアヌリル)との反応によりニトリル１９を得、これからＢｏｃ基を除去する(例えばトリフルオロ酢酸を用いて)ことによってアミン２０を生成する。慣用のプロセスによってアミノ基を還元的アミノ化して化合物２１を生成する。
【００４５】
【化３】
2006528601.tif 000005
【００４６】
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの因子、例えば、選択する特定の化合物、意図する使用、投与方式および患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり体重１キログラムにつき０.３ｍｇ〜１００ｍｇ(典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ)の範囲、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は、例えば、０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、これは１キログラムにつき１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入液として適切に投与することができる。これらの目的に適切な注入溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含むことができる。一用量は、例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇ含むことができ、そして例えばカプセル剤または錠剤といったような経口投与することができる単一用量製剤は、例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇ含むことができる。前記状態の治療では、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することもできるが、許容しうる担体との医薬組成物の形態にあることが好ましい。当然のことながら、担体は、それが組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないとう点で許容しうるものでなければならない。担体は、固体または液体または両方であってもよく、化合物を用いて活性成分０.０５％〜９５重量％を含むことができる単一用量、例えば錠剤として処方することが好ましい。他の医薬上活性物質は、式Ｉの別の化合物を含めて同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬方法の１つによって製造することができ、これは本質的に、成分を薬理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と混合することからなる。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口内(例えば舌下)および、非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与方式は、個々の場合において治療する状態の性質およびひどさならびに各場合に使用する式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティングされた製剤およびコーティングされた遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。酸および胃液に耐性の製剤が好ましい。胃液に耐性の適切なコーティングには、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートならびにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオンポリマーが含まれる。
【００４８】
経口投与に適した医薬化合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、吸入錠剤または錠剤のような個別の単位形態であってもよく、これらは、それぞれ粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤として；または水中油型または油中水型乳剤として式Ｉの化合物の定義された量を含む。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分および担体(これは、１つまたはそれ以上のさらなる成分を含むことができる)を接触させる工程が含まれるあらゆる適切な医薬方法によって製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液体および／または微粉砕された固体担体と均一および均質に混合し、この後、必要に応じて、生成物を成形することによって製造する製造する。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を必要に応じて１つまたはそれ以上のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な装置中で、例えば粉末または顆粒といったような自由に流動する形態の化合物を、必要に応じて、結合剤、滑剤、不活性希釈剤および／または１つまたはそれ以上の表面活性／分散剤と混合して錠剤にすることによって製造することができる。湿製錠剤は、適切な装置中で粉末形態にある化合物を不活性液体希釈剤で湿らせて成形することによって製造することができる。
【００４９】
口内(舌下)投与に適した医薬組成物には、式Ｉの化合物を、香料、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントと共に含んでなる吸入錠剤、および不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴム中に化合物を含んでなるトローチ剤が含まれる。
【００５０】
非経口投与に適した医薬組成物は、治療しようとするレシピエントの血液と好ましくは等張性である式Ｉの化合物の滅菌水性製剤からなることが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下、筋内または皮内注射によって投与を行うこともできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、生成した溶液を滅菌および血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射組成物は、一般に活性化合物０.１〜５重量％を含む。
【００５１】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単一用量の坐剤形態である。これは、式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００５２】
皮膚上への局所使用に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤の形態であることが好ましい。使用することができる担体は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質のうちの２つまたはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に組成物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００５３】
また、経皮的投与が可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した一体型の硬膏剤の形態であることができる。このような硬膏剤は、水溶液中に活性成分を含むことが適切であり、必要に応じて緩衝化されており、接着剤中に溶解および／または分散されるか、またはポリマー中に分散されている。適切な活性成分濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。特定の可能性として、活性成分は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポートまたはイオン泳動によって放出される。
【００５４】
式(Ｉ)の化合物は、他の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【００５５】
組み合わせ生成物に適したさらなる活性成分は、Rote Liste 2003, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬である。それらは、特に効果の相乗的改善のために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせ投与は、活性成分を患者に別々に投与するか、または複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ生成物の形態で実施することができる。下に記載されたほとんどの活性成分は、USP Dictionary of USANおよびInternational Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に開示されている。
【００５６】
抗糖尿病薬としてはインスリンおよびインスリン誘導体、例えば、Lantus(R)(www.lantus.com参照)またはＨＭＲ １９６４、速効性インスリン(ＵＳ ６,２２１,６３３参照)、ＧＬＰ−１誘導体、例えばＷＯ ９７／２６２６５、ＷＯ ９９／０３８６１、ＷＯ ０１／０４１５６、ＷＯ ００／３４３３１、ＷＯ ００／３４３３２、ＷＯ ９１／１１４５７およびＵＳ ６,３８０,３５７に開示されたものおよび経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００５７】
経口的に有効な血糖低下活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのＷＯ ９７／２６２６５およびＷＯ ９９／０３８６１に開示されたもの、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に含まれる肝酵素の阻害剤、グルコース取込みのモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分および抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００５８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与する。
【００５９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド、パマクエシドまたはＷＯ ０２／５００２７またはＷＯ ０４／００７４５５に記載された化合物と組み合わせて投与する。
【００６０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ ２６２５７０と組み合わせて投与する。
【００６１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えばＧＷ ９５７８、ＧＷ ７６４７と組み合わせて投与する。
【００６２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えばＧＷ １５３６、ＡＶＥ ８０４２、ＡＶＥ ８１３４、ＡＶＥ ０８４７またはＰＣＴ／ＵＳ １１８３３、ＰＣＴ／ＵＳ １１４９０、ＤＥ １０１４２７３４.４に記載されたようなものと組み合わせて投与する。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をフィブレート、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートと組み合わせて投与する。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を例えばＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を胆汁酸吸収阻害剤(ＵＳ ６,２４５,７４４またはＵＳ ６,２２１,８９７参照)、例えばＨＭＲ １７４１と組み合わせて投与する。
【００６６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５と組み合わせて投与する。
【００６７】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をポリマー性胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラムと組み合わせて投与する。
【００６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＬＤＬ受容体インデューサ(ＵＳ ６,３４２,５１２参照)、例えばＨＭＲ １１７１、ＨＭＲ １５８６)と組み合わせて投与する。
【００６９】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＡＣＡＴ阻害剤、例えばアバシミブと組み合わせて投与する。
【００７０】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物を抗酸化剤、例えばＯＰＣ−１４１１７と組み合わせて投与する。
【００７１】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をリポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えばＮＯ−１８８６と組み合わせて投与する。
【００７２】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をＡＴＰ−クエン酸リアーゼ阻害剤、例えばＳＢ−２０４９９０と組み合わせて投与する。
【００７３】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８８４９４と組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をリポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットと組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の一実施態様において、式Ｉの化合物をインスリンと組み合わせて投与する。
【００７７】
一実施態様において、式Ｉの化合物をスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドと組み合わせて投与する。
【００７８】
一実施態様において、式Ｉの化合物をビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
【００７９】
一つのさらなる実施態様において、式Ｉの化合物をメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００８０】
一実施態様において、式Ｉの化合物をチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはDr. Reddy's Research FoundationのＷＯ  ９７／４１０９７に開示された化合物、特に５−[[４−[(３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ]−フェニル]メチル]−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００８１】
一実施態様において、式Ｉの化合物をα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボーズと組み合わせて投与する。
【００８２】
一実施態様において、式Ｉの化合物をベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００８３】
一実施態様において、式Ｉの化合物を複数の前記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボーズ、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン、等と組み合わせて投与する。
【００８４】
さらなる実施態様において、式Ｉの化合物をＣＡＲＴモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−[(４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ)メチル]−シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(ＣＧＰ ７１６８３Ａ)、ＭＣ４アゴニスト(例えば１−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸[２−(３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２,３,３ａ,４,６,７−ヘキサヒドロピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル)−１−(４−クロロフェニル)−２−オキソエチル]−アミド；(ＷＯ ０１／９１７５２))、オレキシンアンタゴニスト(例えば１−(２−メチルベンゾオキサゾール−６−イル)−３−[１,５]ナフチリジン−４−イル−尿素塩酸塩(ＳＢ−３３４８６７−Ａ))、カンナビノイド１受容体アンタゴニスト(例えばリモナバント、またはＷＯ ０２／２８３４６に記載された化合物)、Ｈ３アゴニスト(３−シクロヘキシル−１−(４,４−ジメチル−１,４,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)プロパン−１−オンシュウ酸塩(ＷＯ ００／６３２０８))；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト(例えば[２−メチル−９−(２,４,６−トリメチルフェニル)−９Ｈ−１,３,９−トリアザフルオレン−４−イル−ジプロピルアミン(ＷＯ ００／６６５８５))、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト(例えばウロコルチン)、ウロコルチンアゴニスト、Ｂ３アゴニスト(例えば１−(４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル)−２−[２−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)エチルアミノ]−エタノール塩酸塩(ＷＯ ０１／８３４５１))、ＭＳＨ(メラノサイト−刺激ホルモン)アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト(例えば｛２−[４−(４−クロロ−２,５−ジメトキシフェニル)−５−(２−シクロヘキシルエチル)チアゾール−２−イルカルバモイル]−５,７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(ＷＯ ９９／１５５２５))、セロトニン再取り込み阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)、混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物(例えばＷＯ ００／７１５４９)、５ＨＴアゴニスト、例えば１−(３−エチルベンゾフラン−７−イル)ピペラジンシュウ酸塩(ＷＯ ０１／０９１１１)、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン)、成長ホルモン放出化合物(６−ベンジルオキシ−１−(２−ジイソプロピルアミノエチルイルカルバモイル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル(ＷＯ ０１／８５６９５))、ＴＲＨアゴニスト(ＥＰ ０ ４６２ ８８４参照)、脱共役タンパク質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト(Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881を参照)、ＤＡアゴニスト(ブロモクリプチン、Doprexin)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤(例えばＷＯ ００／４０５６９)、ＰＰＡＲモジュレーター(例えばＷＯ ００／７８３１２)、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて���与する。
【００８５】
本発明の一実施態様において、他の活性成分は、レプチンである；例えば“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.参照。
【００８６】
一実施態様において、他の活性成分は、デキストロアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
【００８７】
一実施態様において、他の活性成分は、血圧低下剤、例えばＡＣＥ阻害剤である。
【００８８】
一実施態様において、他の活性成分は、フェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【００８９】
別の実施態様において、他の活性成分は、シブトラミンである。
【００９０】
一実施態様において、他の活性成分は、オーリスタットである。
【００９１】
一実施態様において、他の活性成分は、マチンドールまたはフェンテルミンである。
【００９２】
一実施態様において、他の活性成分はリモナバントである。
【００９３】
一実施態様において、式Ｉの化合物を増量剤、好ましくは不溶性の増量剤(キャロブ／Caromax(R) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.)参照。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのキャロブ含有生成物である))と組み合わせて投与する。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤においてまたは式Ｉの化合物およびCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関してCaromax(R)は、例えばベーカリー製品またはムースリバーのような食品形態で投与することができる。
【００９４】
本発明の化合物と１つまたはそれ以上の前記の化合物および場合により１つまたはそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明の意図する保護範囲内に帰属するものとみなされることは明白である。
【００９５】
【化４】
2006528601.tif 000006
【００９６】
下の表Ｉに詳述した理論上の実施例は、本発明を説明するのに役立つ。
それらは、例として示した実施態様と同様に製造することができる。
【００９７】
【表１】
2006528601.tif 000007
【００９８】
【表２】
2006528601.tif 000008
【００９９】
【表３】
2006528601.tif 000009
【０１００】
【表４】
2006528601.tif 000010
【０１０１】
式Ｉの化合物は、脂質および炭水化物の代謝における有利な効果が顕著であり、特に血糖値を低下させ、そして２型糖尿病、インスリン耐性、異脂肪血症および代謝症候群／Ｘ症候群の治療に適している。また、化合物は、動脈硬化症の発現の予防および治療にも適している。化合物は、単独でまたは他の血糖低下活性成分と組み合わせて使用することができる。化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として作用し、そしてまた、安寧障害(disorder of wellbeing)、および他の精神医学的な適応症、例えばうつ病、不安状態、不安神経症、統合失調症の治療、およびサーカディアンリズムと関係する障害の治療、哺乳動物における体重減少、免疫学的障害の治療、および薬物乱用の治療に適している。
また、それは、癌、関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、女性および男性の性的障害、炎症、座瘡、皮膚の色素沈着、ステロイド代謝障害、皮膚疾患、乾癬、真菌症、神経変性疾患、多発性硬化症およびアルツハイマー病の治療に適している。
【０１０２】
化合物の活性は、以下の通り検定した：
ＤＰＰ−ＩＶ活性の活性アッセイ測定：
物質：豚の腎臓からのＤＰＰ−ＩＶ(Sigma, Munich)
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ (Bachem, Weil am Rhein)
アッセイ条件：
ＤＰＰ−ＩＶ(１ｍＵ／ｍｌ，最終濃度)
Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣ(１５μＭ，最終濃度)
トリス／ＨＣｌ(４０ｍＭ，ｐＨ７.４)(総容積０.２ｍｌ)中
【０１０３】
反応は、室温でさまざまな時間(典型的には１０分間)について実施し、反応の終わりにＺｎＣｌ2(１Ｍ)２０μｌを加えて停止させた。Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＦＣの転化は、４０５ｎｍで励起した後、５３５ｎｍでの放出を測定することによって蛍光定量的に測定した。阻害剤を加えた時に、アッセイ混合物の総容積が２００μｌに維持されるように、加える緩衝液の体積を合わせた。
阻害剤のＩＣ50値は、記載された１５μＭの基質濃度で阻害剤の濃度を変えることによって測定した。ＫｉおよびＫｍ値は、記載された基質濃度および阻害剤濃度を適当に変えることによって見出した(Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes, third edition, pp. 47-206, Academic Press)。Ｋｍ、ＩＣ50およびＫｉの値は、商業的に入手可能なソフトウェアパッケージを使用して算出した(Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software Ltd. Staines, U.K.)。
【０１０４】
測定により以下の値を得た
【表５】
2006528601.tif 000011
【０１０５】
典型的な実施態様１は、以下の通り製造した：
１)(３Ｓ,６Ｒ,７ａＳ)−６−アミノ−５−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロリジン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート
１ａ)  tert−ブチル(Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート
Ｌ−ピログルタミン酸１２９ｇをtert−ブチルアセテート２ｌ中で懸濁した。それに水中７０％濃度の過塩素酸溶液３０ｍｌを加えた。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。それを０℃まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液を慎重に添加することによって溶液のｐＨを７に調整した。相を分離し、有機相を、各回飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍｌで二回洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をヘプタンと共に撹拌した。このようにして得た固形物を吸引濾過した。母液を真空下で濃縮し、このようにして得た固形物を吸引濾過した。
収量：tert−ブチル(Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート１５７ｇ
ＭＳ：１８６(Ｍ＋Ｈ)
【０１０６】
１ｂ)  ジ−tert−ブチル(Ｓ)−５−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
tert−ブチル(Ｓ)−５−オキソピロリジン−２−カルボキシレート１２０ｇをジクロロメタン１.３ｌ中に溶解し、０℃まで冷却した。それに４−ジメチルアミノピリジン３.９ｇおよびジ−tert−ブチルジカーボネート１４１ｇを加えた。混合物を０℃で１時間、そして室温で１２時間撹拌した。次いで、溶液の体積を真空下で約３００ｍｌまで濃縮した。このようにして得た溶液を、シリカゲル５００ｇを通して最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン中５％酢酸エチルで溶出して濾過した。生成物画分を合わせ、真空下で溶媒を除去した。
収量：ジ−tert−ブチル(Ｓ)−５−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１４６ｇ
ＭＳ：１８６(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)
【０１０７】
１ｃ)  ジ−tert−ブチル(Ｓ)−５−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
ジ−tert−ブチル(Ｓ)−５−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート９３ｇをＴＨＦ６００ｍｌ中に溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中のリチウムトリエチルボロヒドリドの１Ｎ溶液３９２ｍｌを９０分間かけて滴加した。次いで混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２４０ｍｌを溶液に滴加した。温度を−１５℃に高めてから、３０％濃度過酸化水素溶液１６０ｍｌを滴加した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、相を分離し、有機相を真空下で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル５００ｍｌ中に取り、各回水中１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍｌで３回、そして各回飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍｌで２回洗浄した。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。 このようにして得た粗生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
収量：ジ−tert−ブチル(Ｓ)−５−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
ＭＳ：１７０(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ−Ｈ2Ｏ)
【０１０８】
１ｄ)  ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−エトキシカルボニルメチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％ディスパージョン３.２ｇをＴＨＦ３００ｍｌ中に懸濁した。それにＴＨＦ５０ｍｌ中のエチルジエチルホスホノアセテート２０.７ｇを滴加した。混合物を室温で２時間撹拌してから−７８℃に冷却した。 次いで、ＴＨＦ１００ｍｌ中のジ−tert−ブチル(Ｓ)−５−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１９ｇの溶液を滴加し、混合物を室温に到達させて２４時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残留物を水２５０ｍｌとジクロロメタン２５０ｍｌとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。生成物を約９５:５のジアステレオマー混合物(約９５％５Ｓ、５％５Ｒ)として得た。
収量：ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−エトキシカルボニルメチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１６ｇ(約５％ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｒ)−５−エトキシカルボニルメチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレートを含む)
ＭＳ：２０２(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ−tert−ブチル)
【０１０９】
１ｅ)  ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシエチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
１ｄからの生成物４３ｇをジエチルエーテル３００ｍｌ中に溶解した。ジエチルエーテル３００ｍｌ中のリチウムボロヒドリド３.１ｇの溶液をそれに滴加した。混合物を６時間撹拌し、そして飽和炭酸水素カリウム溶液３００ｍｌを慎重に添加することによって反応を停止させた。相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２５０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥しさせ、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシエチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート３３ｇ
ＭＳ：２０４(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ−tert−ブチル)
【０１１０】
１ｆ)ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−シアノエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキシエチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１.４ｇをジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解した。ジクロロメタン２５ｍｌ中の１,１−ジヒドロ−１,１,１−トリアセトキシ−１,２−ベンゾドキソール−３(１Ｈ)−オン(Dess-Martin periodinan)２.４５ｇの溶液をそれに滴加した。混合物を３０分間撹拌してから、tert−ブチルメチルエーテル２００ｍｌで希釈した。それを、１０％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌ１回、５％濃度のチオ硫酸ナトリウム液１５０ｍｌで１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液１５０ｍｌで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させてから、溶媒を真空下で除去した。このようにして得た粗生成物をＴＨＦ２０ｍｌに溶解した。ベンジルアミン５３５ｍｇをそれに加え、混合物を１時間撹拌した。次いでトリメチルシリルシアニド０.６６ｍｌおよび塩化インジウム(III)１１０ｍｇを順に加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。珪藻土を通して濾過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−シアノエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１.１５ｇ
ＭＳ：４３０(Ｍ＋Ｈ)
【０１１１】
１ｇ)  ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−カルバモイルエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−シアノエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート２.６ｇをジメチルスルホキシド６.５ｍｌ中に溶解した。微粉砕された炭酸カリウム３７３ｍｇおよび３０％濃度の過酸化水素溶液１.０８ｍｌをそれに加えた。混合物を室温で１４時間撹拌してから３５℃で３０分間加熱した。溶液を水６０ｍｌで希釈し、各回１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１２０ｍｌで１回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−カルバモイルエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート２.４ｇ
ＭＳ：４４８(Ｍ＋Ｈ)
【０１１２】
１ｈ)  (２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−カルバモイルエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート２.２ｇをエタノール２０ｍｌおよび水５ｍｌ中に溶解した。固形水酸化ナトリウム１.２ｇをそれに加えた。次いで、溶液を還流下３６時間沸騰させた。処理のため、それを室温に冷却し、酢酸で中和し、エタノールを真空下で除去した。残留物を水２０ｍｌで希釈し、酢酸を用いてｐＨ３に調整した。混合物を、各回３０ｍｌの酢酸エチル／ブタノール(５:１)で３回抽出した。有機相は合わせて真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１７００ｍｇ
ＭＳ：３９３(Ｍ＋Ｈ)
【０１１３】
１ｉ)  (２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−アミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルハイドロゲンアセテート
(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルアミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１６００ｍｇを酢酸３０ｍｌ中に溶解した。活性炭上の２０％水酸化パラジウム１００ｍｇをそれに加え、混合物を水素１bar雰囲気下で１時間水素化した。次いで、Ａｒを溶液に１０分間通過させた。珪藻土を通して触媒を濾過し、濾過ケーキを酢酸２０ｍｌで洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−アミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルハイドロゲンアセテート１５００ｍｇ
ＭＳ：３０３(Ｍ＋Ｈ)
【０１１４】
１ｊ)(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−アミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルハイドロゲンアセテート１４５０ｍｇを水３０ｍｌおよびジオキサン４０ｍｌ中に溶解した。次いで、炭酸水素カリウム１６００ｍｇおよびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド９９７ｍｇを順に加えた。混合物を、室温で４時間撹拌してからジオキサンを真空下で除去した。残留物を水２０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを２に調整した。水性相を、各回６０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
収量：(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１５７０ｍｇ
ＭＳ：３３７(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)
【０１１５】
１ｋ)１−tert−ブチル２−メチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニル−エチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル１４５０ｍｇをＴＨＦ１５ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ溶液４ｍｌを加えた。混合物を１時間かけて室温に到達させてから酢酸を慎重に添加することによって反応を停止させた。１０分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィで精製した。
収量：１−tert−ブチル２−メチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１５００ｍｇ
ＭＳ：３６５(Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ)
【０１１６】
１ｌ)  メチル(２Ｓ,７ａＳ)−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソヘキサヒドロピロリジンン−３−カルボキシレート
１−tert−ブチル２−メチル(２Ｓ,５Ｓ)−５−(２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ−カルボニルエチル)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート１５００ｍｇをチオアニソール０.２ｍｌと混合した。次いで、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、混合物を４５分間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物をピリジン１０ｍｌ中に取った。ジイソプロピルエチルアミン１.１ｍｌを加え、混合物を９５℃で３時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：メチル(３Ｓ,７ａＳ)−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソヘキサヒドロ−ピロリジンン−３−カルボキシレート５４０ｍｇ
ＭＳ：３３３(Ｍ＋Ｈ)
【０１１７】
１ｌ１)
メチル(３Ｓ,７ａＳ)−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−ヘキサヒドロピロリジンン−３−カルボキシレート
メチル(３Ｓ,７ａＳ)−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソヘキサヒドロピロリジンン−３−カルボキシレート５４０ｍｇを氷酢酸１０ｍｌ中に溶解した。活性炭上の１０％パラジウム５０ｍｇを加え、混合物を水素１bar雰囲気下で１時間水素化した。次いで、Ａｒを溶液に１０分間通過させてからメンブランフィルターを通してそれを濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をアセトニトリル３０ｍｌ中に取った。ジ−tert−ブチルジカーボネート３５０ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０.２８ｍｌを順に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。
収量：メチル(３Ｓ,７ａＳ)−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソヘキサヒドロ−ピロリジン−３−カルボキシレート４４０ｍｇ
ＭＳ：２４３(Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ)
【０１１８】
１ｍ)  tert−ブチル((２Ｒ,５Ｓ,７ａＳ)−５−カルバモイル−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)カルバメートおよびtert−ブチル((２Ｓ,５Ｓ,７ａＳ)−５−カルバモイル−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)−カルバメート
メタノール中の７Ｍアンモニア溶液１００ｍｌを０℃でメチル(３Ｓ,７ａＳ)−６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソヘキサヒドロピロリジン−３−カルボキシレート４６５ｍｇに加えた。混合物をゆっくりと室温に到達させ、１４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：tert−ブチル((２Ｒ,５Ｓ,７ａＳ)−５−カルバモイル−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)−カルバメート２００ｍｇ
ＭＳ：２２８(Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ)および
tert−ブチル((２Ｓ,５Ｓ,７ａＳ)−５−カルバモイル−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)−カルバメート１７０ｍｇ
ＭＳ：２２８(Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ)
【０１１９】
１ｎ)  tert−ブチル((２Ｒ,５Ｓ,７ａＳ)−５−シアノ−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)カルバメート
tert−ブチル((２Ｒ,５Ｓ,７ａＳ)−５−カルバモイル−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)カルバメート１００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解し、塩化シアヌリル６５ｍｇを加えた。混合物を３時間撹拌し、ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。
収量：tert−ブチル((２Ｒ,５Ｓ,７ａＳ)−５−シアノ−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)カルバメート８５ｍｇ
ＭＳ：２１０(Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ)
【０１２０】
１ｏ)  (３Ｓ,６Ｒ,７ａＳ)−６−アミノ−５−オキソヘキサヒドロピロリジンン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート
tert−ブチル((２Ｒ,５Ｓ,７ａＳ)−５−シアノ−３−オキソヘキサヒドロピロリジン−２−イル)カルバメート８０ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌ中の１０％チオアニソールと３０分間反応させた。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルと共に撹拌した。
収量：(３Ｓ,６Ｒ,７ａＳ)−６−アミノ−５−オキソヘキサヒドロピロリジンン−３−カルボニトリルトリフルオロアセテート７３ｍｇ
ＭＳ：１６６(Ｍ＋Ｈ)
【国際調査報告】
2006528601.tif 000014
2006528601.tif 000015
2006528601.tif 000016
2006528601.tif 000017