(57)【要約】本発明は、支持体を、他の薬剤学的に通例の添加剤、特に可塑剤および／または薬剤学的な作用物質を含有していてもよい２つのフィルム形成被覆剤からなる混合物を用いて被覆することにより、薬剤形または薬剤形の一部または食品サプリメントまたはその一部を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体を、他の薬剤学的に通例の添加剤、特に可塑剤および／または薬剤学的な作用物質を含有していてもよい２つのフィルム形成被覆剤からなる混合物を用いて被覆することにより、薬剤形または薬剤形の一部あるいは食品サプリメントまたはその一部を製造する方法であり、その際、第一のフィルム形成被覆剤は、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％およびアルキル基中に第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつ第二のフィルム形成被覆剤はアニオン基を有するポリマーであり、ただしその際、フィルム形成被覆剤は、可塑剤を含有しないか、または混合物の乾燥質量に対して２０質量％未満含有し、かつ非イオン性乳化剤を含有しないか、または５質量％未満含有する方法において、フィルム形成被覆剤がまず相互に別々に、液状の、噴霧可能な溶液または分散液として存在し、かつ１または複数の噴霧装置によるスプレー塗布により個々に、または一緒に液体を別々に噴霧し、かつこれらの噴霧ジェットをオーバーラップさせ、同時に、非相容性の個々の部が噴霧工程の際に混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつ該支持体上に、水の蒸発後、フィルム被覆が形成されるように噴霧し、このことにより薬剤形、食品サプリメントまたはこれらの一部が得られることを特徴とする、薬剤形または薬剤形の一部あるいは食品サプリメントまたはその一部を製造する方法。
【請求項２】
支持体が、作用物質の結晶、作用物質を含有する核、作用物質を含有するバインダーにより被覆された核、錠剤、顆粒、ペレットまたはカプセルであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
フィルム形成被覆剤が、メチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％からなるコポリマーであることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
２つのフィルム形成被覆剤が、セルロース誘導体、ポリビニルアセテート誘導体または（メタ）アクリレートコポリマーである、アニオン基を有するポリマーであることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
フィルム形成被覆剤が、フィルム被覆の全ポリマー割合に対して９対１〜１対９の混合物比で存在することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
噴霧装置として２もしくは複数の２流体ノズルまたは１もしくは複数の３流体ノズルを使用することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
噴霧塗布をドラムコーター、コーティングパン装置、流動層型装置またはスプレーシフター中で行うことを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
噴霧被覆を固定して設置された噴霧装置により行うことを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項記載の方法により製造することができる、薬剤形、薬剤形の一部、食品サプリメントまたは食品サプリメントの一部。
【請求項１０】
鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗生物質、化学療法薬、抗糖尿病薬、解毒薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗炎症薬、β−受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬およびＡＣＥ阻害剤、気管支治療薬／抗ぜんそく薬、コリン作用薬、コルチコイド（内服用）、利尿薬、酵素阻害薬、酵素製剤および輸送タンパク質、去痰薬、老人病薬、痛風治療薬、インフルエンザ治療薬、ホルモンおよびその阻害物質、催眠薬／鎮痛薬、強心薬、脂質低下薬、副甲状腺ホルモン／カルシウム代謝調節剤、向精神薬、性ホルモンおよびその阻害物質、鎮痙薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、ビタミン、創傷治療薬、細胞増殖抑制剤、核酸、タンパク質またはペプチドの群からの作用物質を含有していることを特徴とする、請求項９記載の薬剤形または薬剤形の一部。
【請求項１１】
多成分粒子状の薬剤形であることを特徴とする、請求項９または１０記載の薬剤形または薬剤形の一部。
【請求項１２】
噴霧装置として１もしくは複数の３流体ノズルを有する、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法の実施のために適切な、ドラムコーター、コーティングパン装置、流動層型装置またはスプレーシフター。
【請求項１３】
請求項１から８までのいずれか１項記載の方法を実施するための１もしくは複数の噴霧装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２つのフィルム形成被覆剤からなる混合物による、薬剤学的な適用のための支持体の被覆法に関する。
【０００２】
従来技術
Abletshauser C.B.はJournal of Controlled Release 27 (1993)、第１４９〜１５６頁の"Film coating of pellets with insoluble polymers obtained in situ crosslinking in fluidized bed"に、フィルム形成ポリマー、アルギン酸ナトリウムを水溶液として、および架橋剤、たとえばＣａＣｌ２溶液または第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT E （Ｒ））を、２つの別々のスプレーノズルから同時に、作用物質を含有するペレット上に噴霧する方法を記載している。フィルム塗布はたとえば内部に設置された２つのスプレーノズルを有する流動層型装置中で行うことができる。この方法はその結果において両方の成分を連続的に塗布する方法に対してほぼ同等であるが、しかし時間を節約する利点を有する。
【０００３】
ＷＯ００／０５３０７は、（ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−エステルと、官能性の第三アンモニウム基を有する別の（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマー３５〜９８質量％および（ｂ）可塑剤１〜５０質量％ならびに少なくとも１４のＨＬＢ値を有する乳化剤１〜１５質量％からなり、その際、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は水を添加するか、または添加しないで、かつ場合により薬剤学的な作用物質およびその他の通例の添加剤を添加して相互に混合し、かつ被覆剤およびバインダーを溶融、流延、塗布または噴霧により製造し、その際、コポリマー（ａ）が１〜４０μｍの平均粒径を有する粉末形で導入される、経口もしくは皮膚用の薬剤形のための被覆剤およびバインダーの製造方法を記載している。
【０００４】
ＥＰ−Ａ０８４８９６０は、（ａ１）構造的および官能性モノマーからなる（メタ）アクリレートコポリマー５５〜９９．９質量％、その際、官能性モノマーは第三もしくは第四アミノ基を有する、（ａ２）酸基を有するアクリレートもしくは（メタ）アクリレートのポリマーもしくはコポリマー０．１〜４５質量％、および（ｂ）（ａ１）および（ａ２）の合計に対して可塑剤２５〜８０質量％からなる皮膚もしくは経皮用の治療システムのための接着剤およびバインダーを記載している。経皮治療システムの製造は、薬剤学的な作用物質を、接着剤およびバインダーの溶液、分散液、懸濁液または溶融液の被覆により、または噴霧もしくは塗布により混合し、かつ引き続き乾燥もしくは冷却することによって行うことができる。
【０００５】
ＵＳ６，３６８，６２９は核、内側のポリマー被覆、たとえばEUDRAGIT （Ｒ） EとEUDRAGIT （Ｒ） RSとからなる混合物を有し、かつ外側がアニオン基を有するポリマー、たとえばEUDRAGIT （Ｒ） Lにより被覆されているｐＨ依存性のコロン放出システムを記載している。
【０００６】
課題および解決手段
ＥＰ−Ａ０８４８９６０に記載されている２の（メタ）アクリレートコポリマーの混合物により、作用物質の放出に関して有利な特性を有する経皮治療システムを製造することができる。この放出システムを薬剤学的な支持体、たとえば作用物質を含有する錠剤核のための被覆剤にも適用することができることが望ましい。
【０００７】
これは原則として、両方の成分の有機溶液を混合し、かつこれにより噴霧塗布を実施する場合に問題なく可能である。この方法の欠点は、有機溶剤の使用であり、有機溶剤は公知のとおり、作業安全性および環境保護における問題を伴う。
【０００８】
有機溶液の代わりに出発ベースとして（メタ）アクリレートコポリマーの水性分散液を選択する場合、両方の（メタ）アクリレートコポリマーの混合物が非相容性であり、かつごく短時間、噴霧可能であるにすぎないという問題が生じる。このことは、混合された分散液はすでに短時間の経過後に不安定になり、凝集または凝固の傾向があることを意味している。すでにわずかな凝集体の形成がスプレーノズルの閉塞につながるため、このような混合物は目下、認容可能な方法では技術的に使用することができない。
【０００９】
前記の凝集体の形成は、比較的大量、１０質量％以上の非イオン性乳化剤を添加することによって、水性系中では確かに回避することができる。しかしこのことは問題である。というのも、薬剤学的な適用の場合、乳化剤の使用を少なく維持することは常に望まれているからである。この物質が大量に存在することによってしばしば、製造された薬剤形の貯蔵安定性において問題が生じる。たとえば貯蔵の経過において、作用物質との不所望の相互作用が生じうる。ポリマー被覆中での分離現象も現れうる。いずれも望ましいものではなく、かつ製薬として当然、認容することができない。
【００１０】
従って、ＥＰ−Ａ０８４８９６０に経皮システムのために記載されているような（メタ）アクリレートコポリマー混合物を、水性の噴霧塗布システムのためにも使用することができるようにすることが課題であると考えられた。その際、非イオン性乳化剤の使用は完全に回避することができるか、または少量で行うにすぎないものであるべきである。得られる被覆は問題のない品質であり、粘着性ではなく、かつ貯蔵安定性であるべきである。
【００１１】
前記課題は、他の薬剤学的に通例の添加剤、特に可塑剤および／または薬剤学的な作用物質を含有していてもよい２つのフィルム形成被覆剤からなる混合物を用いて支持体を被覆することにより、薬剤形または薬剤形の一部あるいは食品サプリメントまたはその一部を製造する方法であり、その際、第一のフィルム形成被覆剤は、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％およびアルキル基中に第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつ第二のフィルム形成被覆剤はアニオン基を有するポリマーであり、ただしその際、フィルム形成被覆剤は、可塑剤を含有しないか、または混合物の乾燥質量に対して２０質量％未満含有し、かつ非イオン性乳化剤を含有しないか、または５質量％未満含有する方法において、フィルム形成被覆剤がまず相互に別々に、液状の、噴霧可能な溶液または分散液として存在し、かつ１または複数の噴霧装置による噴霧塗布により個々に、または一緒に液体を別々に噴霧し、かつこれらの噴霧ジェットをオーバーラップさせ、同時に、非相容性の個々の部が噴霧工程の際に混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつ該支持体上に、水の蒸発後、フィルム被覆が形成されるように噴霧し、このことにより薬剤形、食品サプリメントまたはこれらの一部が得られることを特徴とする、薬剤形または薬剤形の一部あるいは食品サプリメントまたはその一部を製造する方法により解決される。
【００１２】
相互に非相容性の成分を本発明により同時に噴霧し、かつこれらを噴霧ジェット中で混合することにより、ポリマー混合物を噴霧塗布において適用することが可能である。この方法のもう１つの利点は、添加剤、たとえば可塑剤または非イオン性乳化剤の量を少なく維持するか、または完全に回避することができることである。
【００１３】
発明の実施
本発明は、他の薬剤学的に通例の添加剤、特に可塑剤および／または薬剤学的な作用物質を含有していてもよい２つのフィルム形成被覆剤からなる混合物を用いて支持体を被覆することにより、薬剤形または薬剤形の一部あるいは食品サプリメントまたはその一部を製造する方法であり、その際、第一のフィルム形成被覆剤は、アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％およびアルキル基中に第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつ第二のフィルム形成被覆剤はアニオン基を有するポリマーであり、ただしその際、フィルム形成被覆剤は、可塑剤を含有しないか、または混合物の乾燥質量に対して２０質量％未満含有し、かつ非イオン性乳化剤を含有しないか、または５質量％未満含有する方法において、フィルム形成被覆剤がまず相互に別々に、液状の、噴霧可能な溶液または分散液として存在し、かつ１または複数の噴霧装置による噴霧塗布により個々に、または一緒に液体を別々に噴霧し、かつこれらの噴霧ジェットをオーバーラップさせ、同時に、非相容性の個々の部が噴霧工程の際に混合され、該混合物が支持体上に衝突し、かつ該支持体上に、水の蒸発後、フィルム被覆が形成されるように噴霧し、このことにより薬剤形、食品サプリメントまたはこれらの一部が得られることを特徴とする、薬剤形または薬剤形の一部あるいは食品サプリメントまたはその一部を製造する方法に関する。
【００１４】
フィルム形成被覆剤
フィルム形成被覆剤は溶液または噴霧可能な分散液の形で存在する。両方の被覆剤はそのつど一方または他方の形で存在していてもよい。分散液はたとえば（メタ）アクリレートコポリマー１０〜６０質量％、有利には２０〜４０質量％の固体含有率を有していてよい。水中に微細に分散して（メタ）アクリレートコポリマーはたとえば５ｎｍ〜３０μｍ、有利には１０ｎｍ〜５００ｎｍの範囲の粒径を有する粒子の形で存在している。分散液は自体、そのつど安定している。噴霧後に乾燥することにより水を除去する際に、粒子がまとまり、かつ連続した（メタ）アクリレートコポリマーの被覆がそのつどの支持体上に生じる。
【００１５】
さらに、通例の薬剤学的な助剤が含有されていてもよいが、ただしその際、フィルム形成被覆剤は、可塑剤を含有しないか、または混合物の乾燥質量に対して２０質量％未満含有し、かつ非イオン性乳化剤を含有しないか、または５質量％含有する。
【００１６】
フィルム形成被覆剤（分散液）は、可塑剤を含有していないか、または混合物の乾燥質量に対して合計して２０質量％未満含有し、かつ非イオン性乳化剤を含有しないか、または５質量％未満含有する。
【００１７】
第一のフィルム形成被覆剤
（メタ）アクリレートコポリマーはアクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％およびアルキル基中に第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％からなる。
【００１８】
官能性の第三アミノ基を有する適切なモノマーはＵＳ４７０５６９５、第３欄、第６４行目から第４欄、第１３行目に記載されている。特にジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートがあげられる。特に有利であるのはジメチルアミノエチルメタクリレートである。
【００１９】
コポリマー中の第三アミノ基を有するモノマーの含有率は有利には２０〜７０質量％、特に有利には４０〜６０質量％である。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルの割合は７０〜３０質量％である。メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートがあげられる。
【００２０】
第三アミノ基を有する適切な（メタ）アクリレートコポリマーはたとえばメチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から構成されていてもよい。
【００２１】
具体的に適切な市販の、第三アミノ基を有する（メタ）アクリレートコポリマーはたとえばメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から構成されている（EUDRAGIT （Ｒ） E100）。
【００２２】
（メタ）アクリレートコポリマーは自体公知の方法で、ラジカル塊状重合、溶液重合、パール重合または乳化重合により得ることができる。加工の前に適切な粉砕工程、乾燥工程または噴霧工程により適切な粒径範囲にしてもよい。
【００２３】
粉末を製造するための適切な装置は当業者に周知であり、たとえばエアージェットミル、ディスクミル、コンパートメントミルである。場合により相応する分級工程を行ってもよい。工業的な規模の量のために適切なミルはたとえば約６バールのゲージ圧で運転される向流ジェットミル（Multi Nr. 4200）である。
【００２４】
粉末の平均粒径は次のようにして測定することができる：
−  粉砕生成物の簡単な分割のためのエアージェット分級によりわずかなフラクションへ。この方法はこの測定範囲において代替法よりも若干不正確である。
【００２５】
−  もう１つの適切な測定法は粒径分布を測定するためのレーザー回折である。市販の装置により、空気中での測定（Malvern社、S3.01 Partikelsizer）または有利には流動媒体中での測定（LOT社、Galai CIS 1）が可能である。流体中での測定のための前提条件は、ポリマーがその中に溶解しないか、または粒子がその他の方法で測定中に変化しないことである。適切な媒体はたとえば著しく希釈した（約０．０２％の）Polysorbat 80の水溶液である。
【００２６】
−  質量に対して（質量分布）粒子の少なくとも７０％、有利には９０％は有利には１〜４０μｍの範囲である。
【００２７】
有利には（メタ）アクリレートコポリマーの平均粒径は１〜４０、有利には５〜３５、特に１０〜２０μｍの範囲でなくてはならない（EUDRAGIT （Ｒ） EPOタイプ）。
【００２８】
第二のフィルム形成被覆剤
第二のフィルム形成被覆剤はアニオン基を有するポリマーであり、かつセルロール誘導体、たとえばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテート誘導体、たとえばポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）または（メタ）アクリレートコポリマーであってもよい。
【００２９】
第二のフィルム形成被覆剤は有利にはアクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル４０〜９５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーであり、かつアルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーを５〜６０質量％含有する。
【００３０】
（メタ）アクリレートコポリマーは４０〜１００質量％、有利には４５〜９９質量％、特に８５〜９５質量％までがアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルからなり、かつアルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーを０〜６０質量％、有利には１〜５５質量％、特に５〜１５質量％含有していてもよい。
【００３１】
通常、前記の割合は合計して１００質量％である。しかし付加的に、本質的な特性の損なうか、または変更することなく、０〜１０質量％、たとえば１〜５質量％のその他のビニル共重合性モノマー、たとえばヒドロキシエチルメタクリレートまたはヒドロキシエチルアクリレートが含有されていてもよい
アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは特にメチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００３２】
アルキル基中にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、たとえばアクリル酸であってよいが、しかし有利にはメタクリル酸であってよい。
【００３３】
さらにメタクリル酸４０〜６０質量％およびメチルメタクリレート６０〜４０質量％またはエチルアクリレート６０〜４０質量％からなるアニオン性の（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT （Ｒ） LまたはEUDRAGIT （Ｒ） L100-55タイプ）が適切である。
【００３４】
EUDRAGIT （Ｒ） L100-55はエチルアクリレート５０質量％およびメタクリル酸５０質量％からなるコポリマーである。EUDRAGIT （Ｒ） L30-55はEUDRAGIT （Ｒ） L100-55を３０質量％含有する分散液である。
【００３５】
同様にメタクリル酸２０〜４０質量％およびメチルメタクリレート８０〜６０質量％からなるアニオン性（メタ）アクリレートコポリマー（EUDRAGIT （Ｒ） Sタイプ）が適切である。
【００３６】
特に好適であるのは、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％およびメタクリル酸５〜１５質量％からなる（メタ）アクリレートコポリマーである（EUDRAGIT （Ｒ） FSタイプ）。
【００３７】
EUDRAGIT （Ｒ） FSはメチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％およびメタクリル酸１０質量％からなるコポリマーである。EUDRAGIT （Ｒ） FS  30  DはEUDRAGIT （Ｒ） FSを３０質量％含有する分散液である。
【００３８】
コポリマーは自体公知の方法でラジカル塊状重合、溶液重合、パール重合または乳化重合により得られる。これらは加工の前に適切な粉砕工程、乾燥工程または噴霧工程により本発明による粒径範囲にしなくてはならない。これは押出成形し、かつ冷却したペレットを単に破砕するか、またはホットカットすることにより行うことができる。
【００３９】
特にその他の別の粉末または液体と混合する際に、粉末の使用は有利な場合がある。粉末を製造するために適切な装置は当業者に周知のものであり、たとえばエアージェットミル、ディスクミル、コンパートメントミルである。場合により相応する分級工程を行ってもよい。工業的な規模の量のために適切なミルはたとえば約６バールのゲージ圧で運転される向流ジェットミル（Multi Nr. 4200）である。
【００４０】
フィルム形成ポリマーはそのつど溶液または水性分散系として存在しており、これにより薬剤学的な被覆法の通例の条件下でフィルム形成が可能である。
【００４１】
その他の市販のアニオン性ポリマーは次のものである：
セルロースグリコレート（Duodcell （Ｒ））、
セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ、セルロースアセテート、ＰｈＥｕｒ、セルロースアセテートフタレート、ＮＦ、Aquateric （Ｒ））、
セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）、
セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ＨＰ５０、ＨＰ５５）、
ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、
ビニルアセテート−ビニルピロリドン−コポリマー（ＰＶＡｃ、Kollidon （Ｒ） VA64）。
【００４２】
支持体
薬剤学的な適用のための支持体は作用物質の結晶、作用物質を含有する核、顆粒、錠剤、ペレットまたはカプセルであってよい。これらは規則的な形であっても、または不規則な形であってもよい。
【００４３】
顆粒、ペレットまたは結晶の大きさは０．０１〜２．５ｍｍ、錠剤の大きさは２．５〜３０．０ｍｍである。カプセルはたとえばゼラチン、デンプンまたはセルロース誘導体からなる。
【００４４】
支持体は生物学的に活性な物質（作用物質）を９５％まで、ならびにその他の薬剤学的な助剤を９９．９質量％まで含有していてもよい。
【００４５】
通常の製造方法は直接圧縮成形、乾燥顆粒、湿潤顆粒または焼結顆粒の圧縮成形、押出成形および引き続き丸み付け、湿式もしくは乾式の造粒または直接ペレット化（たとえばプレート上で）または作用物質を含有していない球体（Nonpareilles）または作用物質を含有する粒子状への粉末の結合（パウダーコーティング）である。
【００４６】
作用物質以外に、その他の薬剤学的な助剤、たとえばバインダー、たとえばセルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿潤剤、崩壊促進剤、滑剤、崩壊剤、（メタ）アクリレート、デンプンおよびその誘導体、糖可溶化剤などが含有されていてもよい。
【００４７】
噴霧装置
噴霧装置として２もしくは複数の２流体ノズルまたは１もしくは複数の３流体ノズルを有する装置を使用することができる。
【００４８】
２流体ノズルまたは３流体ノズルの場合、そのつど、ノズル開口部の１つは、同時に噴霧される液体を噴霧するための圧縮空気のために割り当てられている。他方の、もしくは残りの両方のスプレーノズルは、そのつどのフィルム形成被覆剤を衝突させるために使用される。従って方法を実施するために、それぞれ１つのノズルは第一のフィルム形成被覆剤を、および１つはその他の物質を含有する液体を噴霧する少なくとも２つの２流体ノズルか、または両方を同時に噴霧する３流体ノズルを必要とする。
【００４９】
噴霧された液体の搬送量は相互に無関係に、たとえばポンプ性能もしくは噴霧圧力および／または空気搬送量のようなパラメータを調節することによって影響を与えることができる。原則として噴霧装置の調節はマニュアルで、噴霧工程の間に実施することができる。再現可能な結果を得ることができるためには、噴霧された液体の搬送量に影響を与えるパラメータを、固定されたプログラムにより、たとえば電子工学的な方法で制御または調整することが有利である。
【００５０】
市販の噴霧装置の例はたとえばスプレーガンPilot SIL XII（２つの２流体ノズル；製造元Walther社、Wuppertal、ドイツ）、モデル"Concentric Dual-Feed Nozzle"（３流体ノズル、製造元SinEtsu社、日本）またはモデル946-S15（３流体ノズル、製造元Duesen Schlick GmbH社、Ｄ−９６２５３、Untersiemau、ドイツ）である。
【００５１】
噴霧塗布
噴霧塗布は、少なくとも２つの別々のノズルにより個々に、または一緒に液体を供給し、かつこれらの噴霧ジェットがオーバーラップする１もしくは複数の噴霧装置を用いて行う。
【００５２】
両方のフィルム形成被覆剤はまず、相互に別々に、噴霧可能な分散液として存在し、かつ非相容性の個々の部が噴霧の際に混合され、支持体上で衝突し、かつ該支持体上で含有されている水を蒸発させた後に均質なフィルム被覆が形成されるように、同時に噴霧する。
【００５３】
ノズルへの噴霧溶液の供給は、チューブにより、弱い剪断力を発生させるポンプを用いて行う。チュービングポンプが有利である。
【００５４】
良好な混合を保証するために、同時噴霧は有利には０．８〜１．５バールの範囲のそのつどの噴霧圧力で行う。
【００５５】
フィルム形成被覆剤は有利には、フィルム被覆の全ポリマー質量に対して９対１〜１対９の混合比で使用する。
【００５６】
噴霧塗布はたとえばドラムコーター、コーティングパン装置、流動層型装置またはスプレーシフター中で行うことができる。
【００５７】
噴霧塗布はマニュアル操作される噴霧装置により行うことができる。しかしより良好かつ再現性のある結果は多くの場合、固定して設置された噴霧装置により達成されるので、これが有利である。
【００５８】
装置
方法を実施するために特に有利であるのは、噴霧装置として１もしくは複数の、特に固定して設置された３流体ノズルを有するドラムコーター、コーティングパン装置、流動層型装置またはスプレーシフターである。
【００５９】
被覆される薬剤形または被覆される食品サプリメント
本発明による方法により特に被覆される薬剤形もしくは薬剤形の一部または食品サプリメントもしくはその一部を製造することができるか、または得ることができる。噴霧される個々の部はその際、噴霧塗布の間に数秒分の一以内に相互に混合され、かつ実質的に同時に行われる水の蒸発により支持体の表面上にポリマーマトリックスを形成する。従って得られる分子マトリックス構造は、両方のフィルム形成被覆剤がすでに噴霧の前にポリマー分散液中に含有されている場合に生じるマトリックス構造とは異なっていてもよい。この違いにもかかわらず、被覆の品質、たとえば光沢または均一性においては、通常の方法と比較して不利な効果は確認されず、新たな、出発ポリマーとは異なる特性が得られる。驚くべきことは、ｐＨに依存しない放出遅延薬剤形が得られ、これは部分的にＳ字状の放出プロファイルを有している。
【００６０】
施与されるポリマー量は支持体の形状および大きさに依存する。基本的に信頼の置ける放出制御のためには完全な被覆が必要である。このポリマー量は、そのつど被覆されていない支持体に対して、錠剤の場合、１質量％以上および顆粒、粉末またはペレットの場合、５質量％以上である。
【００６１】
スプレーミストを発生する空気圧は０．５〜３バール、有利には１〜２バールである。一方または両方の噴霧液が、水に対して明らかに高い粘度の、ごくまれなケースにおいてのみ、噴霧圧力をさらに高めることが必要である。
【００６２】
両方の個々の成分の噴霧速度は異なっていてもよく、かつバッチサイズ、個々の処方および空気送入量により決定される、使用される装置の乾燥容量に著しく依存する。通常、両方の液体の噴霧速度の合計は１〜１５ｇ／ｋｇコアｘ分、有利には５〜１０ｇ／ｋｇコアｘ分である。
【００６３】
噴霧の間に維持すべき生成物温度は、使用される個々の成分の処方および該処方により決定されるフィルム形成剤の特性に依存する。１５〜５０℃、有利には２０〜４０℃、特に２５〜３５℃が指標値として該当する。
【００６４】
場合により迅速に放出される初期用量もまた塗布することができる。この場合、作用物質は水溶性のバインダー中に埋め込まれている。
【００６５】
薬剤形は、鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗生物質、化学療法薬、抗糖尿病薬、解毒薬、抗てんかん薬、抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗炎症薬、β−受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬およびＡＣＥ阻害剤、気管支治療薬／抗ぜんそく薬、コリン作用薬、コルチコイド（内服用）、利尿薬、酵素阻害剤、酵素製剤および輸送タンパク質、去痰薬、老人病薬、痛風治療薬、インフルエンザ治療薬、ホルモンおよびその阻害物質、催眠薬／鎮痛薬、強心薬、脂質低下薬、副甲状腺ホルモン／カルシウム代謝調節剤、向精神薬、性ホルモンおよびその阻害物質、鎮痙薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、ビタミン、創傷治療薬、細胞増殖抑制剤、核酸、タンパク質またはペプチドの群からの作用物質を含有していてよい。
【００６６】
通例の薬剤は参考文献、たとえばレッドリスト(Rote Liste)またはメルクインデックスに記載されている。
【００６７】
生物学的に活性な物質：
本発明の意味で使用される薬剤は、ヒトまたは動物の身体において、または体内において、
１．疾患、病気、身体の損傷または病気による苦痛を治療し、緩和し、予防し、または診断するために、
２．身体の性質、状態もしくは機能または精神的な状態を診断することができるために、
３．ヒトまたは動物の身体から生じる作用物質または体液を補うために、
４．病原体、寄生虫または異物を避けるため、排除するためまたは無害にするために、あるいは
５．身体の性質、状態もしくは機能または精神的な状態に影響を与えるために
適用されるためのものである。
【００６８】
本発明による調製物は、有利に遅延された形で投与することができる、基本的に任意の薬剤学的作用物質または生物学的に活性な物質を投与するために適切である。
【００６９】
これらの薬剤学的に活性な物質は、ＡＣＥ阻害剤、アドレナリン作用薬、副腎皮質ステロイド、ニキビ治療薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、α−１−拮抗薬、アルコール中毒に対する薬剤、アミノ酸、抗アメーバ薬、タンパク質同化薬、覚醒薬、麻酔剤の添加剤、麻酔剤（非吸入用）、麻酔剤（局所）、鎮痛薬、アンドロゲン、アンギナ治療薬、拮抗薬、抗アレルギー薬、ＰＤＥ阻害剤のような抗アレルギー薬、喘息治療のための抗アレルギー薬、その他の抗アレルギー薬（たとえばロイコトリエン拮抗薬、抗貧血薬、抗アンドロゲン物質、抗緩和安定薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗生物質、抗コリン作用薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗フィブリノゲン薬、抗てんかん薬、抗蟯虫薬、抗ヒスタミン薬、抗低血圧薬、抗高血圧薬、抗過緊張薬、抗低緊張薬、抗凝血薬、抗真菌薬、抗エストロゲン薬、抗エストロゲン薬（非ステロイド）、抗パーキンソン病薬、抗炎症薬、抗増殖作用物質、抗原虫薬、抗リウマチ薬、抗住血吸虫薬、抗鎮痙薬、抗血栓薬、鎮咳薬、食欲抑制薬、動脈硬化症治療薬、静菌薬、β−遮断薬、β−受容体遮断薬、気管支拡張薬、炭酸脱水酵素阻害薬、化学療法薬、胆汁分泌促進薬、コリン作用薬、コリン作用性アゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、潰瘍性大腸炎の治療薬、利尿薬、外部寄生虫撲滅薬、催吐薬、酵素、酵素抑制剤、酵素阻害薬、おう吐に対する作用物質、線維素溶解薬、静真菌薬、痛風治療薬、緑内障治療薬、グルココルチコイド、グルココルチコステロイド、止血薬、強心性配糖体、ヒスタミンＨ２拮抗薬、ホルモンおよびその阻害物質、免疫治療薬、強心薬、コクシジウム抑制薬、緩下剤、脂質低下薬、胃腸治療薬、マラリア治療薬、偏頭痛治療薬、殺微生物薬、クローン病、転移阻害薬、偏頭痛治療薬、鉱物質製剤、運動性を向上する作用物質、筋弛緩薬、神経弛緩薬、エストロゲン、骨粗鬆症、耳の治療のための作用物質、パーキンソン病治療薬、植物製剤、プロトンポンプ阻害薬、プロスタグランジン、良性前立腺肥大症の治療のための作用物質、掻痒の治療のための作用物質、乾癬治療薬、向精神薬、ラジカルスカベンジャー、レニン・アンジオテンシン、甲状腺治療薬、脂漏症の治療のための作用物質、船酔いに対する作用物質、鎮痙薬、α−およびβ−交感神経作用薬、栓球凝集抑制因子、精神安定薬、潰瘍治療薬、その他の潰瘍治療薬、尿路結石症の治療のための薬剤、ウイルス抑制剤、ウイルス抑制剤、ビタミン、サイトカイン、細胞増殖抑制剤との組み合わせ治療のための作用物質、細胞増殖抑制剤のような１つ、もしくは複数の作用物質群に属していてよい。
【００７０】
適切な作用物質の例は、アカルボース、アセチルサリチル酸、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、アデノシルメチオニン、アドレナリンおよびアドレナリン誘導体、アレムツズマブ、アロプリノール、アルモトリプタン、アロセトロン、アルプロスタジル、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、アモキシシリン、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アナストロゾール、アンドロゲンおよびアンドロゲン誘導体、アテノロール、アトルバスタチン、アザチオプリン、アゼライン酸、バルビツール酸誘導体、バルサラジド、ベクロメタソン、ベンゾジアゼピン、ベータヒスチン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビマトプロスト、ブデソニド、ブフェキサマック、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブチジン、カルシウム拮抗薬、カルシウム塩、カンデサルタン、カペシタビン、カプトプリル、カルバムアゼピン、カスポフンギン、セファドロキシル、セファロスポリン、セフジトレン、セフプロジル、セレトキシブ、セチリジンン、ケノデオキシクロル酸、シクロスポリン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コデイン、カフェイン、コレスチラミン、クロモグリシン酸、コトリモキサゾール、クマリンおよびクマリン誘導体、システイン、シラタビン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デシプラミン、デソゲストレル、デソニド、ジソプロキシル、ジアゼパムおよびジアゼパム誘導体、ジヒドララジン、ジルチアゼム、ジメンヒドリネート、ジメチルスルホキシド、ジメチコーン、ジピリダルノイ、ドンペリドンおよびドンペリドン誘導体、ドネプジル、ドーパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ジクロフェナック、ジバルプロエックス、ドロスピレノン、エコナゾール、エミトリシタビン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチンおよびエポエチン誘導体、エプロサルタン、エソメプラゾール、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体、エテンザミド、エチンエストラジオール、エトフェナメート、エトフィブレート、エトフィリン、エトノルゲストレル、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブレート、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フルピルチン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、フォスホマイシン、フロバトリプタン、フロセミド、フシジン酸、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲンフィブロジル、ゲンタマイシン、ゲスタゲンおよびゲスタゲン誘導体、イチョウ、グリベンクラミド、グルカゴン、グルシトールおよびグルシトール誘導体、グルコサミンおよびグルコサミン誘導体、グリコシド抗生物質、経口糖尿病治療薬としての尿素誘導体、グルタチオン、グリセロールおよびグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、ギラーゼ阻害薬、グアネチジン、ギラーゼ阻害薬、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリンおよびヘパリン誘導体、心臓グリコシド、ヒアルロン酸、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジドおよびヒドロクロロチアジド誘導体、ヒドロキシオメプラゾール、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、イリノテカン、イソコナゾール、イソプレナリン、イトラコナゾール、イバブラジン、ヨウ素およびヨウ素誘導体、オトギリソウ、カリウム塩、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レトロゾール、レボドーパ、レボメタドン、リポン酸およびリポン酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マグネシウム塩、マクロライド抗生物質、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナム酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メザラジン、メスキシミド、メタミゾール、メトホルミン、メタドン、メトトレキセート、メチルナロキソン、メチルナルトレキソン、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミオシクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、ミトマイシン、ミゾラスチン、モダフィニル、モエクシプリル、モルフィナン、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、麦角アルカロイド、ナルブフィン、ナロキソン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ネラメキサン、ニセルゴリン、ニセタミド、ニフェジピン、ニフルミン酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ネシリチド、ニソルジピン、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン、ノスカピン、ニスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメオプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリステート、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペグインターフェロン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペプチド抗生物質、ペリンドプリル、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、アンチピリン、フェニラミン、フェニトイン、フェノチアジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオンアミド、プロキシフィリン、ケチアピン、キナプリル、キナプリレート、ラミプリル、ラニチジン、ラノラジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リルゾール、リセドロネート、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシトロマイシン、ルスコゲニン、ロスバスタチン、ルトシドおよびルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サリチレート、サルメテロール、甲状腺ホルモン、スコポラミン、セレジリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリオン、シルデナフィル、ケイ酸塩、シンバスタチン、シトステリン、ソタロール、スパグルミン酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルフェート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、スキサメチオニウムクロリド、タクリン、タクロリムス、タダラフィル、タリオロール、タルサクリジン、タモキシフェン、タザロテン、テガセロド、テマゼパム、テニポシド、テノフォビル、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テストステロンおよびテストステロン誘導体、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、テオフィリン誘導体、トリプシン、チアマゾール、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チリジン、チモロール、チニダゾール、チオコナゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフテート、トルペリソン、トピラメート、トポテカン、トラセミド、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムキノロンおよびトリアムキノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメタジジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン、トリフォスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、テオフィリンウルソデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルガンシクロビル、バルプロイン酸、バンコマイシン、バルデナフィル、ベクロニウムクロリド、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ビタミンＤおよびビタミンＤの誘導体、ワルファリン、キサンチノールニコチネート、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ジプラシドン、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾプリコン、ゾテピンなどである。
【００７１】
作用物質は所望の場合にはその薬剤学的に認容可能な塩または誘導体の形で使用することもでき、かつキラルな作用物質の場合には光学活性な異性体としても、ラセミ体もしくはジアステレオ異性体混合物としても使用することができる。所望の場合には本発明による組成物は２種類以上の薬剤学的な作用物質を含有していてもよい。
【００７２】
これは有利には多成分粒子状の薬剤形、たとえばカプセル、サッシェ、ドライシロップまたは崩壊錠剤である。
【００７３】
薬剤学的に通例の助剤
フィルム形成被覆剤は可塑剤を含有していないか、または混合物の乾燥質量に対して２０質量％未満を含有し、かつ非イオン性乳化剤を含有していないか、または５質量％未満を含有する。
【００７４】
可塑剤：可塑剤として適切な物質は通常、１００〜２００００の分子量を有し、かつ分子中に１つ以上の親水基、たとえばヒドロキシル基、エステル基またはアミノ基を有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が適切である。適切な可塑剤の例はクエン酸アルキルエステル、プロピレングリコール、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケートおよびポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケートおよびジエチルセバケートである。通常の使用量は（メタ）アクリレートコポリマーに対して１〜２０質量％、有利には２〜１０質量％である。
【００７５】
乳化剤
乳化剤が被覆剤中に含有されている場合、これは毒物学的に懸念のないものであるべきである。医薬品のためには原則として非イオン性の乳化剤が有利である。
【００７６】
適切な乳化剤の群はエトキシル化された脂肪酸エステルまたは−エーテル、エトキシル化されたソルビタンエーテル、エトキシル化されたアルキルフェノール、グリセリン−もしくは糖エステルまたはワックス誘導体である。
【００７７】
適切な乳化剤はたとえばポリオキシエチレングリセリンモノラウレート、ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン（２５）オキシプロピレンモノステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔ−オクチルフェノール、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ポリエチレングリコール（１０００）モノセチルエーテル、エトキシル化されたひまし油、ポリオキシエチレンソルビトール−羊毛脂−誘導体、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート、ポリオキシエチレンソルビットエステル、ポリオキシエチレン−２５−セチルステアレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−１６−ｔ−オクチルフェノールおよびポリオキシエチレン−２０−セチルエーテルである。
【００７８】
乾燥剤（付着防止剤）：乾燥剤は次の特性を有する：比表面積が大きく、化学的に不活性であり、流動性が良好で、かつ微粒子状である。これらの特性に基づいて有利には溶融液中で均一に分散し、かつ官能基として著しく極性のコモノマーを含有するポリマーの粘着性を低下させる。
【００７９】
乾燥剤の例は次のものである：
酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（エアロジル）、硫酸バリウム、カーボンブラックおよびセルロース。
【００８０】
剥離剤（離型剤）
離型剤の例は次のものである：脂肪酸または脂肪酸アミドのエステル、脂肪族の長鎖カルボン酸、脂肪アルコールならびにそのエステル、モンタンロウまたはパラフィンロウおよび金属石鹸、特にグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバロウ、蜜ろうなどがあげられる。
【００８１】
その他の助剤：ここではたとえば安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤などがあげられる。これらは特に加工助剤として使用され、かつ確実で、再現性のある製造法ならびに良好な貯蔵安定性を保証することができるべきである。その他の薬剤学的に通例の助剤はコポリマーに対して０．００１質量％〜３０質量％、有利には０．１〜１０質量％の量で存在していてよい。
【００８２】
有利な作用物質は次のものである：
モルヒネおよびその誘導体、トラマドール、アセチルサリチル酸、ジクロフェナック、インドメタシン、ロナゾラック、イブプロフェン、ケトプロフェン、プロピフェナゾン、ナプロキセン、パラセタモール、フルルビプロフェン、ジメチジン、キニジン、メトプロロール、プロプラノロール、オキシプレノロール、ピンドロール、アテノロール、メトプロロール、ジソピラミド、ベラパミル、ジルジアゼム、ガロパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ニモジピン、アムロジピン、テオフィリン、サルブタモール、テルブタリン、アンブロキソール、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、ピリドスチグミン、ピレタニド、フロセミド、ペントキシフィリン、ナフチドロフリル、ブフロメジル、キサンチノールニコチネート、ベンシクラン、アロプリノール、ノルエフェドリン、クロロフェナミンイソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、グリセロールトリニトレート、モルシドミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、セリバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、キサンチノール、メトクロプラミド、アミトリプチリン、ジベンゼピン、ベンラファキシン、チオリダジン、オキサゼパム、リチウム、ニトロフラントイン、植物乾燥抽出物、アスコルビン酸およびカリウムおよびこれらの薬剤学的に使用可能な塩。
【００８３】
実施例
例１：
１．１カチオン性の噴霧懸濁液の製造（第一のフィルム形成被覆剤）：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯ（２５：２５：５０の比でメチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタクリレートからなり、１５μｍの平均粒径を有するコポリマー）１１４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム８．０ｇ、ジブチルセバケート１７．１ｇ、水６９３．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム３４．２ｇを室温で単に攪拌することによりポリマー分散液にする。
【００８４】
アニオン性噴霧分散液の製造（第二のフィルム形成被覆剤）：
タルク１１４．０ｇをホモジナイザー（Ultra Turrax）により水８３６．０ｇ中に分散させ、かつＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５（エチルアクリレート５０質量％およびメタクリル酸５０質量％からなるコポリマー）７６０．０ｇ中へ攪拌導入する。
【００８５】
３流体ノズル、たとえばWalther Pilot SIL XIIを用いてＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯ分散液およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ５５分散液（懸濁液）を別々に供給し、かつノズル出口の後で直接混合し、通常のコーティングパン装置中で、錠剤床温度約３０〜４５℃で上記の処方を１７０分以内に、約１．２バールの噴霧圧力で錠剤（直径１０ｍｍ）３ｋｇ上に噴霧して均質なフィルムが生じる。１５分間の後乾燥の後、平滑で、光沢のあるフィルムが得られ、これは水中で溶解しない。
【００８６】
例２：
カチオン性の噴霧懸濁液の製造（第一のフィルム形成被覆剤）：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯ１１４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．１４ｇ、ジブチルセバケート１７．１ｇ、水６５１．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム３４．２ｇを室温で単に攪拌することによりポリマー分散液にする。
【００８７】
アニオン性噴霧分散液の製造：
タルク５７．０ｇおよびトリエチルシトレート１７．１ｇをホモジナイザー（Ultra Turrax）により水４８６．４ｇ中に分散させ、かつＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５  ３８０．０ｇ中へ攪拌導入する。
【００８８】
３流体ノズル、たとえばWalther Pilot SIL XIIを用いてＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯ分散液およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ５５懸濁液を別々に供給し、かつノズル出口の後で直接混合し、通常のコーティングパン装置中で、錠剤床温度約３３〜４１℃で上記の処方を１１７分以内に、約１．２バールの噴霧圧力で錠剤（直径１０ｍｍ）３ｋｇ上に噴霧して均質なフィルムが生じる。１５分間の後乾燥の後、平滑で、光沢のあるフィルムが得られ、これは水中で溶解しない。
【００８９】
例３（例１からの錠剤の放出試験）：
０．１Ｎの塩酸７００ｍｌ、３７℃および１００回転／分を有するパドル装置中に、作用物質含有率５％を有する被覆したキニジン硫酸塩錠剤約３００ｍｇを添加し、かつ２時間にわたってこの媒体中で作用物質の放出を１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に２５０．０ｎｍの波長で吸光光度分析により試験する。０．１ＮのＨＣｌ中で１２０分後、０．２ＮのＮａ３ＰＯ４  ２００ｍｌを用いてｐＨ６．８に調節する。次いで放出試験を同様に、波長２３４ｎｍにおいて、１３５、１５０、１８０、２１０、２４０、３００および３６０分後に吸光光度分析により行う。引き続き均質化し、かつすべての作用物質濃度を１００％値としてのこの値へと標準化する。
【００９０】
【表１】
2006512376.tif 000002
グラフ１：キニジン硫酸塩錠剤の放出、０．１ＮのＨＣｌ中で２時間およびｐＨ６．８で４時間
菱形を有する曲線：被覆していない錠剤、
正方形を有する曲線：ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５からなるポリマー２．６ｍｇ／ｃｍ２およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯからなるポリマー１．３ｍｇ、
三角形を有する曲線：ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５からなるポリマー５．３ｍｇ／ｃｍ２およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯからなるポリマー２．６ｍｇ、
円形を有する曲線：ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５からなるポリマー８．０ｍｇ／ｃｍ２およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯからなるポリマー４．０ｍｇ。
【００９１】
例４（例２からの錠剤の放出試験）：
０．１Ｎの塩酸７００ｍｌ、３７℃および１００回転／分を有するパドル装置中に、作用物質含有率５％を有する被覆したキニジン硫酸塩錠剤約３００ｍｇを添加し、かつ２時間にわたってこの媒体中で作用物質の放出を１０、２０、３０、６０、９０および１２０分後に２５０．０ｎｍの波長で吸光光度分析により試験する。０．１ＮのＨＣｌ中で１２０分後、０．２ＮのＮａ３ＰＯ４  ２００ｍｌを用いてｐＨ６．８に調節する。次いで放出試験を同様に、波長２３４．０ｎｍにおいて、１３５、１５０、１８０、２１０、２４０、３００および３６０分後に吸光光度分析により行う。引き続き均質化し、かつすべての作用物質濃度を１００％値としてのこの値へと標準化する。
【００９２】
【表２】
2006512376.tif 000003
【００９３】
グラフ２：キニジン硫酸塩錠剤の放出、０．１ＮのＨＣｌ中で２時間およびｐＨ６．８で４時間
菱形を有する曲線：被覆していない錠剤、
正方形：ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５からなるポリマー２．０ｍｇ／ｃｍ２およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯからなるポリマー２．０ｍｇ、
三角形：ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ−５５からなるポリマー４．０ｍｇ／ｃｍ２およびＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯからなるポリマー４．０ｍｇ。
【００９４】
例５：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯ  １１４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．１４ｇおよび水６５１．８ｇから室温で攪拌することによりフィルム形成分散液を製造する（カチオン性ポリマー分散液）。
【００９５】
トリエチルシトレート１７．１ｇ、タルク５７．０ｇおよび水４８６．４ｇから室温でホモジナイザー（Ultra Turrax）を用いて微分散懸濁液を製造し、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ５５  ３８０．０ｇ中に導入し、かつ単に攪拌することにより混合する（アニオン性ポリマー分散液）。両方の液体を別々のチュービングポンプを介して多流体ノズル（たとえばWalther Pilot SIL XII）のノズルヘッドに供給し、かつ分散液の霧が直接、ノズル出口の後で混合されるように噴霧する。被覆工程をプラセボ錠剤（直径１０ｍｍ）３ｋｇ上に、通常のコーティングパン装置（直径３５ｃｍ）中で、温風の供給下に実施する。錠剤床温度を約３３〜４１℃に維持する。両方のヘッドの噴霧圧力を約１．２バールに調節した。噴霧工程は約１１７分継続した。１５分間の後乾燥の後、平滑で、光沢のある、顔料着色されたフィルムが得られ、これは水中で溶解しない。
【００９６】
例６（比較例）：
ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  ＥＰＯ  １１４．０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１．１４ｇおよび水６５１．８ｇから室温で攪拌することによりフィルム形成分散液を製造する（カチオン性ポリマー分散液）。
【００９７】
トリエチルシトレート１７．１ｇ、タルク５７．０ｇおよび水４８６．４ｇから室温でホモジナイザー（Ultra Turrax）を用いて微分散懸濁液を製造し、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  （Ｒ）  Ｌ３０  Ｄ５５  ３８０．０ｇ中に導入し、かつ単に攪拌することにより混合する（アニオン性ポリマー分散液）。両方の懸濁液を別々の容器からチュービングポンプを介して変更された２流体スプレーガンＮＢＡ１（Walther Trowal社）を介して、両方の懸濁液の混合がスプレーガン中で、つまり噴霧ノズルの直前で行われるように供給する。スプレーガン中での凝集物の形成によって噴霧塗布を行うことができない。
【国際調査報告】
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