(57)【要約】本発明は、新規化合物４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート、その多形αおよびβ型、ならびに該化合物の製造方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項２】
９．０，１０．０，１２．８，１５．９，１８．１，１８．８，１９．８，２０．１，２１．８，２３．７において特徴的な反射（回折角２θの度数において表される）を有するＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターンを示す多形型（α）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項３】
図１において示されるＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、多形型（α）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項４】
約３２４６，１６４４，１４５５，１３８１，１３６８，１２９２，１１１７，１０９２，１０４２，７４３において逆数ｃｍで表した特徴的な吸収帯を有する全反射減衰分光法（＝ＡＴＲ）において記録した赤外（＝ＩＲ）スペクトルを示す、多形型（α）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項５】
図２において示される完全ＩＲスペクトルを特徴とする、多形型（α）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項６】
約２４８℃における融点を示す、多形型（α）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項７】
図３において示される完全ＤＳＣ軌跡を特徴とする、多形型（α）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項８】
９．３，１１．６，１２．２，１７．６，１８．０，１８．６，１９．３，２０．８，２３．４，２６．５において特徴的な反射（回折角２θの度数において表される）を有するＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターンを示す、多形型（β）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項９】
図４において示されるＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、多形型（β）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項１０】
約３３３８，３２７９，１６０２，１５６４，１３８９，１２１９，１１５４，１１３４，１０３４，７３２において逆数ｃｍで表した特徴的な吸収帯を有する全反射減衰分光法（＝ＡＴＲ）において記録した赤外（＝ＩＲ）スペクトルを示す、多形型（β）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項１１】
図５において示される完全ＩＲスペクトルを特徴とする、多形型（β）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項１２】
約２２０℃における融点を示す、多形型（β）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項１３】
図６において示される完全ＤＳＣ軌跡を特徴とする、多形型（β）にある、請求項１に記載の結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載の化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
非経口的使用を意図する、請求項１４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
薬剤における使用のための請求項１〜１３のいずれかに請求される化合物。
【請求項１７】
本態性高血圧、鬱血性心不全および腎不全の処置のための薬物の製造のための、請求項１〜１３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ハイドロジェンメシラート、その異なる多形型、および該化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンは特許文献１に記述されており（５３頁の化合物１８）、そして本態性高血圧、鬱血性心不全および腎不全の処置において使用されてもよい選択的アデノシン−１受容体アゴニストである。
【０００３】
前述の指摘における該化合物のさらなる開発中に、特許文献１で開示された化合物が胃腸液中での低い溶解度という重大な欠点を有することが分かった。
【特許文献１】ＷＯ９９／６２５１８
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、結晶性の、均質かつ安定な生成物であり、そして優れた溶解性を有する４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの塩を提供することである。
【０００５】
この目的は、本発明にしたがって４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンのメタンスルホン酸水素塩によって達成することができる。本出願の骨格では、この化合物は、さらに４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートと称される。本化合物は次の構造を有する：
【０００６】
【化１】
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【０００７】
カンホスルホン酸塩、モノ−エタンジスルホン酸塩、モノ−イソチオン酸塩、リン酸塩および硫酸塩に対して、メタンスルホン酸塩は水中で高度に溶解性である。さらに、４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートは、周囲条件において非常に安定であるように見える。
【０００８】
結晶性４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートは、さらに多形型αおよびβとして示される２種の多形型で存在することが見い出された。α型がβ型よりも良好な溶解度を有す
るけれども、両多形型は改善された溶解度を有する。α型はβ型と比較して準安定である。β型は一般に知られた安定型である。
【０００９】
実質的に純粋なα型は、実験室装置においてメタノール中メタンスルホン酸溶液をメタノール中４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの懸濁液に添加し、続いてイソプロパノールを添加することによって得ることができる。実質的に純粋なβ型は、エタノール中メタンスルホン酸溶液をエタノール中４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの溶液に添加し、続いて水を添加し、そして撹拌することによって得ることができる。また、純粋なβ型はエタノールと水の混合液中で純粋なα型のサンプルを撹拌することによって得ることができる。
用語「実質的に純粋な」は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、なおより好適には９７％、もっとも好適には少なくとも９９％の純度を意味する。
【００１０】
本発明による４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αは、次の物理化学的特性によって定義される：
（ｉ）９．０，１０．０，１２．８，１５．９，１８．１，１８．８，１９．８，２０．１，２１．８，２３．７において特徴的な反射（回折角２θの度数において表される）を有するＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターン。回折角は６個の独立した測定の平均値（±０．１°）として指示される。多形型αについての完全ＸＲＰＤパターンが図１において示される。
（ｉｉ）約３２４６，１６４４，１４５５，１３８１，１３６８，１２９２，１１１７，１０９２，１０４２，７４３において逆数ｃｍで表した特徴的な吸収帯を有する全反射減衰分光法（＝ＡＴＲ）において記録した赤外（＝ＩＲ）スペクトル。多形型αについての完全ＩＲスペクトルが図２において示される。
（ｉｉｉ）ＤＳＣによって測定された約２４８℃（開始温度）における融点。多形型αについての完全ＤＳＣ軌跡が図３において示される。
【００１１】
本発明による４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型βは、次の物理化学的特性によって定義される：
（ｉ）９．３，１１．６，１２．２，１７．６，１８．０，１８．６，１９．３，２０．８，２３．４，２６．５において特徴的な反射（回折角２θの度数において表される）を有するＸ線粉末回折（＝ＸＲＰＤ）パターン。回折角は４個の独立した測定の平均値（±０．１°）として指示される。多形型βについての完全ＸＲＰＤパターンが図４において示される。
（ｉｉ）約３３３８，３２７９，１６０２，１５６４，１３８９，１２１９，１１５４，１１３４，１０３４，７３２において逆数ｃｍで表した特徴的な吸収帯を有する全反射減衰分光法（＝ＡＴＲ）において記録した赤外（＝ＩＲ）スペクトル。多形型βについての完全ＩＲスペクトルが図５において示される。
（ｉｉｉ）ＤＳＣによって測定された約２２０℃（開始温度）における融点。多形型βについての完全ＤＳＣ軌跡が図６において示される。
【００１２】
４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンは、哺乳類における本態性高血圧、鬱血性心不全および腎不全の処置および／または予防において有用であることが知られている。また４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンは、そのメタンスルホン酸水素塩として投与することもできる。それは広い用量範囲にわたって有効である。本発明の骨格において用語「治療学的に有効な量」は、被験
者における特定の疾病の悪い症候を軽減することができる量を指す。「被験者」については、いずれの性別およびいかなる年齢をももつヒト被験者を意味するが、またいかなる非ヒト動物、特に家畜または伴侶動物（例えば、ネコ、イヌ、サル、ウシまたはウマ）も意味する。好適な用量は、１日に体重当たり約０．０１〜約２００ｍｇの範囲内である。成人の処置では、単一もしくは分割用量において約０．１〜約１００ｍｇの範囲が特に好適である。しかしながら、本発明にしたがって投与される化合物の特定用量は、体重、年齢、症候の重篤度および患者の個々の応答を含む、症例に係わる特定の環境によって決定され、そしてまた投与経路に依存するであろう。したがって、上記用量範囲は、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００１３】
４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートは、種々の方法において、例えば、経口的、経皮的および／または非経口的に投与されてもよい。急性心不全の場合には、好ましくは化合物は非経口的に投与される。経口、経皮および／または非経口使用を意図した組成物は、製薬学的組成物の製造についての当該技術分野における既知のいかなる方法によって製造されてもよい。そのような組成物は、着色剤、着香剤、甘味剤および保存剤からなる群から選ばれる１種以上の材料を含有してもよい。経口使用のための調合物は、製薬学的に許容しうる添加物、例えば、結合剤（例えば、澱粉、アラビヤゴム、ゼラチン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、顆粒化および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、アルギン酸）および不活性希釈剤（例えば、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース）との混合物において有効成分を含有してもよい錠剤であってもよい。また経口使用のための調合物は、有効成分が水または油性媒質、例えば流動パラフィン、ピーナッツ油もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤、または有効成分が不活性な固形希釈剤、例えばカオリン、炭酸カルシウムもしくはリン酸カルシウムと混合されている硬ゼラチンカプセル剤であってもよい。
【００１４】
次の実施例は、より詳細に、本発明をさらに具体的に説明することのみを意図しており、したがってこれらの実施例は、いかなる点においても本発明の範囲を制約することを考えていない。
【実施例１】
【００１５】
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αの製造
ＷＯ９９／６２５１８に記載の方法にしたがって製造した４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの７０１ｇをメタノール４．５Ｌに懸濁する。メタノール７５０ｍｌ中メタンスルホン酸２４０ｇの溶液を撹拌下で添加して、澄明な溶液をもたらす。混合液を１９００ｇまで濃縮し、次いで、イソプロパノール５．５Ｌを室温で添加し、そして混合液を４４時間撹拌する。生成物を濾過し、各々イソプロパノール０．５Ｌで４回洗浄し、そして真空乾燥オーブン中９５℃で４０時間乾燥して結晶性改変物αとしての表題の化合物７８０ｇを得る。
【実施例２】
【００１６】
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αの製造
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ２．００ｇ（＝６．５０ｍｍｏｌ）を還流温度においてアセトン７０ｍｌ中に溶解した。還流温度での撹拌下で、アセトン７ｍｌ中メタンスルホン酸０．６２ｇ（＝６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合液を還流温度で１０分間撹拌した。この後、反応混合液を加熱マントルを除去して室温まで冷却した。得られる
懸濁液を２℃で１時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、アセトン５ｍｌで２回洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥した。これにより、結晶性改変物α（＝９５％ｃ／ｃ）２．４９ｇを得た。
【００１７】
また、多形型αを類似の操作にしたがって溶媒アセトニトリルおよび２−ブタノンから得た。
【実施例３】
【００１８】
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型βの製造
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  ２．００ｇ（＝６．５０ｍｍｏｌ）を還流温度においてアセトン４５ｍｌと水５ｍｌの混合液中に溶解した。還流温度での撹拌下で、アセトン５ｍｌ中メタンスルホン酸０．６２ｇ（＝６．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合液を還流温度で１０分間撹拌した。この後、反応混合液を加熱マントルを除去して室温まで冷却した。得られる懸濁液を室温で４５時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、アセトン５ｍｌで２回洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥した。これにより、結晶性改変物β（＝８６％）２．２６ｇを得た。
【００１９】
また、多形型βを類似の操作にしたがって溶媒混合液アセトニトリル／水および２−ブタノン／水から得た。
【実施例４】
【００２０】
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αのその多形型βへの転位
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラート  改変物α５３０２ｇを、周囲温度において５日間エタノール２０Ｌと水２Ｌ中で撹拌した。生成物を濾過し、循環空気ドライヤー中で７０℃、４０時間乾燥して、結晶性改変物βとしての表題の化合物３４４４ｇを得た。
【実施例５】
【００２１】
分析方法
ＸＲＰＤパターンは、単色ＣｕＫα放射（管電位４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ）を用いる回折計において測定した。ＩＲスペクトルは、重水素置換硫酸三グリシン検出器を使用して２ｃｍ−１のスペクトル分解能を有する全反射減衰分光法（ケイ素結晶）におけるフーリエ変換ＩＲ分光計で記録した。融点は、穴の空いた蓋をもつ４０μＬのアルミニウムるつぼを用いて融解吸熱（ｍｅｌｔｉｎｇ  ｅｎｄｏｔｈｅｒｍ）の開始温度としてＤＳＣ装置において決定した。温度プログラム：流速６０ｍＬ．ｍｉｎ−１における１０Ｋｍｉｎ−１．Ｎ２雰囲気により２５℃から３００℃まで加熱。
【００２２】
溶解度測定は、２５℃においてＯＥＣＤガイダンス（化学物質の試験についてのＯＥＣＤガイダンス、Ｎｏ．１０５（１９８１年５月１２日発行））にしたがう振盪フラスコ法により実施した。
【実施例６】
【００２３】
４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンおよびそのメシラート多形型αおよびβの溶解度
純水中での４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンおよびそのメタンスルホン酸塩多形型αおよびβの溶解度の測定により次の結果を得た。
【００２４】
【表１】
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【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αのＸＲＰＤパターン
【図２】４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図３】４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型αのＤＳＣ軌跡
【図４】４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型βのＸＲＰＤパターン
【図５】４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型βのＩＲ（ＡＴＲ）スペクトル
【図６】４−（４−トランス−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミノ−２−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン  メシラートの多形型βのＤＳＣ軌跡
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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