(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いることによって、精子の受精活性を改善する、特に精子の運動性を増大させるための方法に関する。本発明は更に、不妊症および補助生殖技術（ＡＲＴ）における式（Ｉ）の化合物の使用および方法と、前記ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む精子の貯蔵および／または輸送のための媒体とに関する。
2006500327.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
精子の受精活性を改善するため、特に精子の運動性を増大させるための方法であって、式（Ｉ）
【化１】
2006500327.tif 000135
（式中、Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、
Ｙ1およびＹ2は独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＨであり、
Ｃｙは、５〜８員環の炭素環式または複素環式基であり、アリール、へテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基と縮合されてもよい）
の化合物およびその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのラセミ体のようなその光学活性体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体で精子を処理する工程を含む方法。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉ’）
【化２】
2006500327.tif 000136
（式中、Ａは、５〜８員環の複素環式または炭素環式基であり、前記炭素環式基は、アリール、へテロアリール、シクロアルキルまたはへテロシクロアルキルと縮合されてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、
Ｙ1およびＹ2は独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＨであり、
ＺはＳまたはＯであり、
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートであり、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含む群、あるいはこれらからなる群から選択され、
ｎは、０、１または２である）
を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
【化３】
2006500327.tif 000137
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｚおよびｎは上記で定義したとおりであり、
ＧはＣ1〜Ｃ5−アルキレンまたはＣ1〜Ｃ5−アルケニレン基であり、
ＷおよびＶはそれぞれ互いに独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ3から選択され、ここでＲ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、
ｍ、ｎおよびｏはそれぞれ互いに独立して、０または１であり、
ｐおよびｑは互いに独立して、１〜４の整数である）
のいずれかから選択される請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化４】
2006500327.tif 000138
（式中、Ｚ、Ｙ1、Ｒ1、Ｒ2は、上記で定義したとおりであり、ｎは０または１である）
を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）
【化５】
2006500327.tif 000139
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）
を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）
【化６】
2006500327.tif 000140
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである）
のいずれかを有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物による前記精子の処理が、精子を含む精液において実行される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
更に、補助生殖技術で使用される精子の分離方法によって精子を分離することを含む請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記精子の分離が、洗浄およびスピン法、沈降法、直接スイムアップ法、ペレットおよびスイムアップ法、浮遊密度勾配法から選択される方法によって実行される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記精子の分離が、直接スイムアップ法によって実行される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、哺乳類の精子、特にヒトの精子において実行される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−アミノキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート
５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボキシラート
５−（｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３−フリルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロパ−２−エノイル）プロリナート
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロパ−２−エノイル）−Ｄ−プロリナート
（５−（｛３−［（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル１−（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロパ−２−エノイル）−Ｌ−プロリナート
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロブチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−アゼパン−１−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロヘプチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロペンチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾール−イジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
からなる群から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記精子が、約０．０１〜１０００μＭ、約５〜５００μＭ、または約１０〜１００μＭの範囲の量の式（Ｉ）の化合物で処理される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物による前記精子の処理が、約３７℃の温度において、約３０分〜１０時間、または約１〜８時間、または約２〜６時間の範囲の時間、前記精子をインキュベートすることを含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法によって得ることができる精子。
【請求項１６】
補助生殖技術において受精率を改善するための式（Ｉ）に従う化合物の使用。
【請求項１７】
前記補助生殖技術が、体外受精（ＩＶＦ）、配偶子卵管内移植（ＧＩＦＴ）、または子宮内精子注入（ＩＵＩ）から選択される請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
不妊症、特に男性不妊症の治療のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）に従う化合物の使用。
【請求項１９】
精子の受精活性を改善するため、特に精子の運動性を増大させるための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）のいずれかに従う化合物の使用。
【請求項２０】
上記で定義したような式（Ｉ）のいずれかの化合物で精子を処理することを含むＡＲＴ治療方法。
【請求項２１】
前記ＡＲＴが、体外受精（ＩＶＦ）、配偶子卵管内移植（ＧＩＦＴ）、または子宮内精子注入（ＩＵＩ）から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）のいずれかの化合物を含む、精子の貯蔵および／または輸送のための媒体。
【請求項２３】
哺乳類の精子、特にヒトの精子の貯蔵および／または輸送のための請求項２２に記載の媒体。
【請求項２４】
約０．０１〜１０００μＭ、約５〜５００μＭ、または約１０〜１００μＭの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を含む請求項２２または２３のいずれか一項に記載の媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を用いることによって、精子の受精活性を改善する、特に、精子の運動性を増大させるための方法に関する。本発明は更に、不妊症治療および補助生殖技術における式（Ｉ）の化合物の使用、およびその使用方法、ならびに式（Ｉ）の化合物の使用を含む精子の貯蔵および／または輸送のための媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
カップルの不妊症は、少なくとも１年間の避妊手段を用いない正常な性的関係の後に、女性が妊娠できないことと定義される。不妊症は多数の因子によって生じる可能性があり、約４０〜５０％の場合には、男性の因子が根本的な役割を果たす。男性の受精能の低下は、一般に、形態、運動性、および精子数などの精液パラメータの変化と結び付けられる。
【０００３】
カップルの不妊症の治療として様々な補助生殖技術（ＡＲＴ）が提唱されており、多くの場合、男性および女性因子の両方の問題を克服することを可能にする。これらの方法は、成された診断のタイプに依存して選択され、男性および女性の配偶子（精子および卵母細胞）の収集を包含し得る。更なる処理は、不妊症の原因に従って様々である。配偶子は、直接卵管内に移植される（ＧＩＦＴ＝配偶子卵管内移植（Ｇａｍｅｔｅ  Ｉｎｔｒａ  Ｆａｌｌｏｐｉａｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））か、あるいは、試験管内で互いに接触するようにされる。後者で卵母細胞の受精がもたらされると、その結果得られる接合体または胚は子宮内に移植される（ＩＶＦＥＴ＝体外受精および胚移植（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｍｂｒｙｏ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ））。
【０００４】
不妊症が男性因子による場合、精液パラメータ、特に精子の数および運動性によって、使用される特定の補助受精方法の選択が決定される。男性因子の不妊症の最も深刻な場合には、精子の数および／またはその運動性が非常に低い。精液の受精活性は通常、スパーモグラム（ｓｐｅｒｍｏｇｒａｍ）で評価される。「ＷＨＯマニュアル」（ヒトの精液および精子−子宮頸部粘液の相互作用の試験のためのＷＨＯラボラトリーマニュアル（ＷＨＯ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｍｅｎ  ａｎｄ  ｓｐｅｒｍ−ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｍｕｃｕｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）、第４版、ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ）、１９９９年）から得ることができるＷＨＯの基準によると、精液は以下の群に分類される。
・正常精液：通常の精漿、ＷＢＣ（白血球）および無凝集と共に、全ての精子パラメータが通常である場合、
・乏精子症：精子濃度が２０００万／ｍｌよりも少ない場合、
・奇形精子症：前方へ進行する精子が５０％未満（カテゴリー（ａ）および（ｂ））か、あるいはカテゴリー（ａ）の動きを有する精子が２５％未満、
・精子無力症：通常の形態を有する精子が５０％未満、
・乏奇形精子無力症：３つの変数全ての障害を示す（２つのプレフィックスのみの組み合わせが使用されてもよい）、
・無精子症：射精液中に精子が存在しない。
【０００５】
精液パラメータの通常の値は、ＷＨＯによって公表されており、一般に参照として使用される。精液中の運動性精子の画分は、手動による計数またはコンピュータ支援の精子分析（ＣＡＳＡ）システムの使用のどちらかによって測定される。運動性は、精液の液状化の時点、ならびに１時間および３時間後に評価されて、精子無力症が検出される。手動による計数は、定性的な主観的選択基準を用いて、精子細胞を４つのカテゴリー（運動性なし、局部的な運動性、非直線的な運動性、直線的な運動性）に分類する。多くの不妊センターでは、現在は、精子の運動の客観的測定のためにＣＡＳＡシステムを使用しており、外側頭の変位振幅、曲線速度、直線性および直線速度などの運動パラメータと、体外受精率との間に正相関が見出されているが、これらの運動特性に対するしきい値は、一般的な合意を満たすようには、まだ確立されていない。
【０００６】
重度の男性因子の不妊症の場合には、ミクロ補助（ｍｉｃｒｏ−ａｓｓｉｓｔｅｄ）受精技術を使用することができる。これらの技術の中でも、細胞質内精子注入（ＩＣＳＩ）が最も一般的であり、最も高い成功率を有する。しかしながら、その結果得られる受胎産物または胚の健康に対するＩＣＳＩ手順の安全性は、依然として論議のある問題である（ＲＧ  エドワーズ（Ｅｄｗａｒｄｓ）によるＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５、３７７−３７８（１９９９））。更に、ＩＣＳＩは、ＩＶＦと比べて、はるかに高価であると共に、より多くの時間がかかる。
【０００７】
従って、より高い運動性を示す精子をより多数回収する可能性は、乏精子無力症の数人の男性がＩＣＳＩプログラムではなくＩＶＦに参加できるようにするであろう。
【０００８】
例えば、ペントキシフィレン、血小板活性化因子、またはプロゲステロンによる精子の処理のように、様々な方法で精子の運動性を増大させる試みが成されている。しかしながら、得られた結果は可変性であり、精子の応答性は予測できない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、精子細胞の運動性を改善して、受精活性または受精率の改善をもたらすための新しい方法および物質の発見が非常に望ましく、緊急に必要とされる。本発明の目的は、特異的なホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤を用いることにより前記精子細胞の運動性を改善するための新しい方法および方法を提供することである。
【００１０】
これらのホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、チロシンキナーゼ受容体のシグナル伝達に関与する酵素群に属する。ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とも呼ばれるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼは脂質を産生し、これは、受容体刺激によるシグナル伝達と、膜輸送の制御とに関係がある。真核生物の進化を通して保存されているいくつかの別個の種類のＰＩ３Ｋが同定されている。例えば、バンヘーゼブロイク（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）ら（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２  ｐ２６７−７２（１９９７））により概説されるように、ＰＩ３Ｋの下流の潜在的なシグナル伝達経路が解明されており、ＰＩ３Ｋ機能は、いくつかのモデル生物体において特徴付けられている。ＰＩ３Ｋは、様々なアイソフォームで存在するヘテロ二量体酵素であり、８５ｋＤａの制御サブユニットに関連する１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。
【００１１】
体細胞中では、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）およびＧタンパク質の両方との相互作用において活性化され、その結果、イノシトールリン脂質シグナル伝達経路に関与する部分が産生される。また、当該酵素は、人の精子中にも存在して活性である。
【００１２】
ＰＩ３Ｋのいくつかの選択的阻害剤が記載されている。ワートマニンは、最もよく知られた特異的な阻害剤の１つである。ワートマニンは、Ｔ．ワートマニン（協和発酵工業株式会社（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｈｙｏ  Ｃｏ．Ｌｔｄ））またはＰ．フミキュロサム（ｆｕｍｉｃｕｌｏｓｕｍ）（シグマ（Ｓｉｇｍａ））に由来する真菌代謝産物である。ワートマニンおよびその類似体は、特許文献に既に記載されている（例えば、ＥＰ０６３５２６８Ａ１、ＥＰ０６４８４９２Ａ２またはＥＰ０６５８３４３Ａ１）。これらの化合物は、新生物、アテローム性動脈硬化症、および骨疾患の治療に関与することが知られている。その他のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤は、２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＬＹ２９４００２）、および例えばブラホス（Ｖｌａｈｏｓ）らの（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９、ｐ．５２４１−４８（１９９４））および（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４、ｐ．２４１３−２２（１９９５））に記載されるバイオフラボノイドのケルセチンである。
【００１３】
精子の受精活性の改善のため、および不妊症、特に男性不妊症の治療における医薬組成物の調製のための方法におけるＰＩ３Ｋ阻害剤の使用は、アプライド・リサーチ・システムズ・ＡＲＳ・ホールディングＮ．Ｖ．（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＲＳ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  Ｎ．Ｖ．）（国際公開第０１／０７０２１号）によって開示されている。該特許では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＬＹ２９４００２）、ワートマニン、ケルセチン、ならびにこれらの誘導体および類似体からなる群から選択される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によって、式（Ｉ）のホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤が、精子細胞の受精活性、特に精子細胞の運動性を決定するパラメータを改善できることが今見出された。
【００１５】
従って、本発明は、精子の受精活性を高める、特に精子の運動性を増大させる方法に関し、該方法は、以下の式（Ｉ）の化合物を用いることによって精子を処理する工程を含む。
【化１】
2006500327.tif 000003
式中、Ｘ、Ｙ1、Ｙ2、およびＣｙは、以下の説明において詳細に定義される。
【００１６】
本発明は、更に、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの活性が阻害された精子と、補助生殖技術（ＡＲＴ）における受精率を改善するための式（Ｉ）に従う化合物の使用とに関する。本発明の第３の態様は、不妊症、特に男性不妊症の治療のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の第４の態様は、式（Ｉ）の化合物で精子を処理することを含むＡＲＴ治療方法に関する。本発明の第５の態様は、式（Ｉ）の化合物を含有する精子の貯蔵および／または輸送のための媒体に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下の段落は、本発明に従う化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供し、別にはっきりと提示された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書および特許請求の範囲の全体にわたって一様に適用させることが意図される。
【００１８】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を示す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−へキシルなどの基によって例示される。
【００１９】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示す。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
【００２０】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」は、ベンジル、フェネチルなどを含む、アリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香族、または二環式または三環式縮合環複素芳香族基を示す。複素芳香族基の特定の例には、任意で置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、またはベンゾキノリルが含まれる。
【００２２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」は、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００２３】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つまたは２つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を示す。好ましいアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などを含む。
【００２４】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」は、２−フェニルビニルなどを含む、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を示す。
【００２５】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、２−（３−ピリジニル）ビニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルケニル基を示す。
【００２６】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を示し、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などを含む。
【００２７】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」は、フェニルエチニルなどを含む、アリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を示す。
【００２８】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」は、２−チエニルエチニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を示す。
【００２９】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）または縮合多環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を示す。好ましいシクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義に従うＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基を示し、ここで、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、からなる群から選択されるヘテロ原子によって、３個までの炭素原子が置換されており、Ｒは水素またはメチルであると定義される。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリンなどを含む。
【００３１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む、シクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００３２】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００３３】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。
【００３４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ」は、２−カルボキシエチルなどを含む、カルボキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００３５】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００３６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル」は、２−アセチルエチルなどを含む、アシル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００３７】
「アリールアシル」は、２−アセチルフェニルなどを含む、アシル置換基を有するアリール基を示す。
【００３８】
「ヘテロアリールアシル」は、２−アセチルピリジルなどを含む、アシル置換基を有するヘテロアリール基を示す。
【００３９】
「Ｃ3〜Ｃ8−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」は、アシル置換基を有する３〜８員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を示す。
【００４０】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、ヘテロシクロアルキル、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
【００４１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ」は、２−（アセチルオキシ）エチルなどを含む、アシルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４２】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを示し、ここでＲは、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。好ましいアルコキシ基は、例として、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどを含む。
【００４３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ」は、２−エトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００４５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル」は、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す。
【００４６】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロアリール」を含む。
【００４７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニルは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチルなどを含む、アミノカルボニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００４８】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
【００４９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ」は、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む、アシルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５０】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を示し、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」であり、Ｒ’、Ｒ”は、任意で、これらが付着する窒素原子と一緒に３〜８員環のへテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド」は、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む、ウレイド置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５２】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」である。
【００５３】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「アリール」または「へテロアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「へテロシクロアルキル」であり、ここでＲおよびＲ’は、任意で、これらが付着する窒素原子と一緒に３〜８員環のへテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５４】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む、アミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す。
【００５５】
「アンモニウム」は、正に帯電した基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ”を示し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、または「シクロアルキル」、または「へテロシクロアルキル」であり、ここでＲおよびＲ’は、任意で、これらが付着する窒素原子と一緒に３〜８員環のへテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００５６】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアンモニウム」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む、アンモニウム置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００５７】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を示す。
【００５８】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲン置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」から選択される。
【００５９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ」は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す。
【００６０】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を示し、ここでＲは、Ｈ、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基などのハロゲン置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」から選択される。
【００６１】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル」は、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む、スルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す。
【００６２】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基などのハロゲン置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」から選択される。
【００６３】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル」は、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む、スルフィニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す。
【００６４】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを示し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基などのハロゲン置換された「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」を含む。好ましいスルファニル基は、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
【００６５】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル」は、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む、スルファニル置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す。
【００６６】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」を含む。
【００６７】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノ」は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1〜Ｃ5−アルキル基を示す
【００６８】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を示し、ここでＲ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「アリール」、「へテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」または「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルへテロアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」を含む。
【００６９】
「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノスルホニル」は、２−（シクロへキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するＣ1〜Ｃ6−アルキル基を示す。
【００７０】
「置換または非置換」：個々の置換基の定義により別に制約されない限りは、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「へテロアリール」などの基のように上記で提示された基は、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「へテロシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「へテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基によって、任意で置換され得る。あるいは、前記置換には、特に近接する官能性置換基が含まれる場合には隣接する置換基が閉環反応を受けた状態も含まれ、これにより、例えばラクタム、ラクトン、環状無水物などが形成されるが、例えば保護基を得るための閉環により形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールも含まれ得る。
【００７１】
「薬学的に許容可能なカチオン塩または錯体」は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルミニウム塩、アンモニウム塩などの塩と、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、プロカイン、ならびに式−ＮＲ、Ｒ’、Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は、独立して、水素、アルキル、ベンジルである）のアミンなどの有機アミンとの塩とを定義することが意図される。特に好ましい塩は、ナトリウムおよびカリウム塩である。
【００７２】
「薬学的に許容可能な塩または錯体」は、所望の生物活性を保持し、以下に同定される式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の塩または錯体を示す。このような塩の例としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と共に形成される酸付加塩と、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸などの有機酸と共に形成される塩とが挙げられるが、これらに限定されない。また前記化合物は、当業者に知られる薬学的に許容可能な第４級塩としても投与することができ、これは特に、式−ＮＲ，Ｒ’，Ｒ”+Ｚ-の第４級アンモニウム塩を含む。式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”は独立して、水素、アルキル、またはベンジル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルへテロアリール、シクロアルキル、へテロシクロアルキルであり、Ｚは、クロリド、ブロミド、ヨージド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスファート、またはカルボキシラート（ベンゾアート、スクシナート、アセタート、グリコラート、マレアート、マラート、フマラート、シトラート、タルトラート、アスコルバート、シンナモアート、マンデロアート、およびジフェニルアセタートなど）を含む対イオンである。
【００７３】
「薬学的に活性な誘導体」は、レシピエントに投与されたときに、本明細書中に開示される活性を、直接または間接的に提供することができる任意の化合物を示す。
【００７４】
「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）は、不斉合成、すなわち非ラセミ体の出発物質および／または試薬を含む合成、あるいは少なくとも１つのエナンチオ選択的な工程を含む合成によって得られる生成物を示し、それによって、少なくとも約５２％ｅｅ程度の過剰な１つのエナンチオマーがもたらされる。
【００７５】
「精子（ｓｐｅｒｍａｔｏｚｏａ）」または「精子（細胞）（ｓｐｅｒｍ（ｃｅｌｌｓ））」は、本明細書中では同義語として使用され、男性の配偶子に関する。「精液（ｓｅｍｅｎ）」または「精液（ｓｅｍｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ／ｌｉｑｕｉｄ）」は、精子細胞および精漿を含有する。
【００７６】
「精子の受精活性の増大」は、例えば、曲線速度の割合（ＶＣＬ）、平均経路速度（ＶＡＰ）、直線速度（ＶＳＬ）および活性化過剰の精子画分（ＨＡ）などの精子細胞の品質または活性を決定するパラメータの増強、改善、または良い方への変化を示す。精子の品質は、補助生殖技術における受精率を決定する。
【００７７】
「精子の運動性の増大」は、細胞の品質または受精活性または運動性または速度の改善、増強、改良または良い方への変化を示す。
【００７８】
「ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ」または「ＰＩ３Ｋ」は、ＰＩ３Ｋファミリーの任意のメンバー、すなわち序論で概説した活性を有する関連酵素を示す。
【００７９】
「ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害剤」はＰＩ３Ｋと呼ばれ、細胞内のＤ−３ホスホイノシチドの産生を阻害する。Ｄ−３ホスホイノシチドという用語は、イノシトール環のＤ−３位置がリン酸化されたホスファチジルイノシトール誘導体を包含することが意図され、例えば、ホスファチジルイノシトール（３）モノホスファート（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール（３，４）ビスホスファート（ＰＩ（３，４）Ｐ2）またはホスファチジルイノシトール−（３，４，５）トリスホスファート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ3）を含む。
【００８０】
「有効量」は、受精活性、特に精子の運動性に影響を与えるのに十分である活性成分の量を示す。有効量は、投与経路および患者の状態に依存するであろう。
【００８１】
「薬学的に許容可能」とは、活性成分の生物活性の有効性を妨害せず、投与されるホストに対して毒性でない任意のキャリヤを示す。例えば、非経口投与では、上記活性成分は、生理食塩水、デキストロース溶液、血清アルブミンおよびリンガー溶液などの媒体中で注入のための単位剤形に配合され得る。薬学的に許容可能なキャリヤに加えて、本発明の組成物は、安定剤、賦形剤、緩衝剤、および防腐剤など、少量の一般的な添加剤を含むこともできる。
【００８２】
本発明によると、精子の受精活性を改善するため、特に、精子の運動性を増大させるための前記方法は、式（Ｉ）の化合物で精子を処理する工程を含む。
【化２】
2006500327.tif 000004
また式（Ｉ）は、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのラセミ体のようなその光学活性体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体も含む。式（Ｉ）の好ましい薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩のような薬学的に許容可能な酸と共に形成される酸付加塩である。
【００８３】
本発明の化合物は、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、または本質的に純粋なＥ−異性体またはＺ異性体として得ることができる。Ｅ／Ｚ異性は、好ましくは、アゾリジノン部分とフェニルとを結合するビニル部分を示す。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＺ−異性体である。
【００８４】
このような式（Ｉ）の化合物は、精子の受精活性を改善する、特に、精子の運動性を増大させるための医薬組成物を調製するため、および精子を処理するために使用することができる。
【００８５】
式（Ｉ）内の置換基は、次のように定義される。
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、好ましくはＳである。
Ｙ1およびＹ2は独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＨであり、好ましくはＯである。
Ｃｙは、５〜８員環の置換または非置換炭素環式または複素環式基であり、任意で、アリール、へテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合されてもよい。
【００８６】
本発明のより特定の実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、縮合フェニル部分を有し、従って式（Ｉ’）の化合物が与えられる。
【化３】
2006500327.tif 000005
【００８７】
式（Ｉ’）の内の置換基は以下のように定義される。
Ａは、５〜８員環の非置換または置換複素環式基、もしくは非置換または置換炭素環式基である。
【００８８】
前記炭素環式基は、非置換または置換アリール、非置換または置換へテロアリール、非置換または置換シクロアルキルもしくは非置換または置換へテロシクロアルキルと縮合されてもよい。
【００８９】
このような複素環式または炭素環式基は、アリール、へテロアリール、シクロアルキルおよびへテロシクロアルキルを含み、フェニル、フェナントレニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが含まれる。
【００９０】
更に典型的な複素環式または炭素環式基Ａには、非置換または置換ジオキソール、非置換または置換ジオキシン、非置換または置換ジヒドロフラン、非置換または置換（ジヒドロ）フラニル、非置換または置換（ジヒドロ）オキサジニル、非置換または置換オキサジノイル、非置換または置換ピリジニル、非置換または置換イソオキサゾリル、非置換または置換オキサゾリル、非置換または置換（ジヒドロ）ナフタレニル、非置換または置換ピリミジニル、非置換または置換トリアゾリル、非置換または置換イミダゾリル、非置換または置換ピラジニル、非置換または置換チアゾリル、非置換または置換チアジアゾリル、非置換または置換オキサジアゾリルが含まれる。
【００９１】
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり、好ましくはＳである。
【００９２】
Ｙ1およびＹ2は互いに独立して、Ｓ、Ｏまたは−ＮＨからなる群から選択され、好ましくはＯである。
【００９３】
ＺはＳまたはＯであり、好ましくはＯである。
【００９４】
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、カルボキシ、アシル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、アミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、スルフィニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、スルファニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノまたはカルバメートを含む群、あるいはこれらからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ1はＨである。
【００９５】
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルボキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノカルボニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルオキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアシルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルウレイド、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルカルバメート、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアルコキシ、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルファニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルフィニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、非置換または置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルを含む群、あるいはこれらからなる群から選択される。
【００９６】
ｎは、整数０、１または２であり、好ましくは、ｎは０または１である。最も好ましくはｎ＝０である。
【００９７】
本発明の特定の実施形態によると、Ｒ1およびＲ2はいずれもＨである。ＸはＳであり、Ｙ1およびＹ2はいずれもＯであり、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、ｎは０である。
【００９８】
本発明による更に特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）を有する。
【化４】
2006500327.tif 000006
【００９９】
式（Ｉａ）中のＲ1、Ｒ2、Ｙ1、Ｚおよびｎは、上記で定義したとおりである。
【０１００】
式（Ｉａ）中のＧは、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ5アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなど）もしくは非置換または置換Ｃ1〜Ｃ5アルケニレン基（例えば、メチン（−ＣＨ＝）、−ＣＨ＝ＣＨ−基、プロペニレン基など）である。
【０１０１】
式（Ｉａ）中のＷおよびＶは、それぞれ互いに独立して、Ｏ、Ｓ、−ＮＲ3から選択され、ここでＲ3は、Ｈもしくは非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であり、ｍおよびｏは、それぞれ互いに独立して、０または１であり、ｏは１〜４の整数であり、ｑは０〜４の整数である。
【０１０２】
式（Ｉａ）の更により好ましい化合物は、ＧがＣ1〜Ｃ4アルキレンであり、従って、式（Ｉｂ）の化合物が与えられる（すなわち、ｐ＝１、２、３または４であり、好ましくは１または２である）。
【化５】
2006500327.tif 000007
【０１０３】
式（Ｉｂ）の特定のサブグループは、式（Ｉｃ）を有する化合物であり、式中、Ｗ、Ｒ1、Ｙ1は、上記で定義したとおりであり、特に、Ｒ1は、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル基もしくは非置換または置換Ｃ1〜Ｃ5アルケニル基、カルボキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイドでよい。
【化６】
2006500327.tif 000008
【０１０４】
さらに、式（Ｉａ）の更に特定のサブグループは、Ｖ、ＷおよびＹ1が全てＯの化合物であり、従って、式（Ｉｄ）の化合物が提供される。
【化７】
2006500327.tif 000009
【０１０５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）の好ましい実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、ｐは１または２であり、ｏは０であり、ｑは１であり、Ｒ1およびＲ2は上記定義のとおりである。
【０１０６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）の更に特定の実施形態では、ｍは１であり、ｎは０であり、ｐは１または２であり、ｑは０であり、ｏは１であり、Ｒ1およびＲ2は上記で定義した通りであり、更に詳細には、Ｒ1はハロゲンまたは水素原子である。
【０１０７】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｄ）の別の特定の実施形態では、ｐは１または２であり、ｑは０であり、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである。
【０１０８】
本発明の更なる態様は、式（ＩＩ−ａ）のチアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体の使用にある。
【０１０９】
更に特定のチアゾリジノン−ビニル縮合ベンゼン誘導体は式（ＩＩ）を有する。
【化８】
2006500327.tif 000010
式中、Ｙ1、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2は上記で定義した通りであり、ｎは０または１である。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ1は、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換アリール、非置換または置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−へテロシクロアルキル、非置換または置換Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル−アリール、非置換または置換Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルアリールである。
【０１１１】
本発明に従うもう１つの好ましい実施形態では、Ｙ1はＯである。
【０１１２】
更に特定のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、式（ＩＩＩ）を有する。
【化９】
2006500327.tif 000011
式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりである。
【０１１３】
更に特定のチアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）を有する。
【化１０】
2006500327.tif 000012
【０１１４】
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、アシル、アルコキシカルボニルからなる群から選択され、Ｒ2は上記で定義したとおりである。特定の実施形態では、Ｒ2はアミノ部分である。
【０１１５】
本発明の化合物は、ホスファトイノシチデス３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ）（ＰＩ３Ｋ）、特にホスファトイノシチデス３−キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ３−ｋｉｎａｓｅ）（ＰＩ３Ｋγ）の活性を調節、特に阻害するのに適する。従って、本発明の化合物は、精子の運動性を増大させるためにも特に有用であると信じられる。
【０１１６】
本発明に従う好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物が以下のものからなる群から選択されるものである。
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
（５Ｚ）−５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オン
５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−アミノキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−ピペリジン−１−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（ジエチルアミノ）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボキシラート
エチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート
５−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］キナゾリン−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロパ−２−イン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボキシラート
５−（｛１−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（４−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
４−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
５−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛１−［２−（２−フェノキシフェニル）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−｛［１−（３−フリルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］メチレン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロパ−２−エノイル）プロリナート
メチル１−（（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロパ−２−エノイル）−Ｄ−プロリナート
（５−（｛３−［（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
メチル１−（３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝プロパ−２−エノイル）−Ｌ−プロリナート
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−メチルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロブチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（｛３−［３−アゼパン−１−イル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルアクリルアミド
３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アクリルアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロヘプチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
５−（｛３−［３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝メチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−シクロペンチル−３−｛５−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝アクリルアミド
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾール−イジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１１７】
これらの物質は、精子の受精活性を高めるために特に有効であることが示された。
【０１１８】
好ましくは、精子は、約０．０１〜１０００μＭの範囲、更に好ましくは約５〜５００μＭの範囲、最も好ましくは約１０〜１００μＭの範囲の量の式Ｉの化合物で処理される。式（Ｉ）の化合物による精子の処理は、約３０分〜１０時間の範囲、好ましくは約１〜８時間の範囲、最も好ましくは約２〜６時間の範囲の時間、約３７℃の温度で精子をインキュベートすることを含むことが有利である。
【０１１９】
本発明は、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤が、精子細胞の受精活性を決定するパラメータ、すなわち精子細胞が卵母細胞を受精させる能力に関連するパラメータに対して、顕著なプラス効果を有するという発見に基づく。受精能力に関与する最も重要な因子は、活性精子の数および精子の運動性である。ＷＨＯマニュアルによると、５０％の運動性が正常の下限であると考えられる。
【０１２０】
本発明によると、精液サンプルから得ることができる運動性精子の数および個々の精子の運動性は、式（Ｉ）の化合物を使用することによって大幅に増大され得ることが今わかった。この効果は、正常精液の個体においても検出可能である。しかしながら、乏精子無力症の患者、すなわち、精子総数の減少および精子運動性の低下を有する患者のように、病原性特徴を示す精子では、更により顕著である。本発明は、前進する運動性を有する精子の割合を増大させることを可能にし、従って、受精が成功する可能性が大幅に改善される。従って、本発明による方法は、患者がＩＣＳＩの使用を回避して、従来のＩＶＦのように侵襲性のより低いＡＲＴを選ぶのに役立つ。
【０１２１】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物による精子の処理は、精子を含む精液において実行される。更なる処理を伴わずに本発明による方法を精液において直接実行することは、簡単で速いという利点を有する。本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤は精子細胞の運動性を高めるので、精漿の除去を必要としない。
【０１２２】
更に好ましい実施形態では、方法は更に、補助生殖技術（ＡＲＴ）で使用される精子分離法により精子を分離することを含む。
【０１２３】
精漿は、繁殖性の個体においても、受精能獲得および受精を阻害する因子、ならびにかなりの量の非運動性精子を含有するので、運動性精子細胞を流体、非運動性および形態的に欠陥のある精子から分離することは有利である。この工程は、ＩＶＦ、ＧＩＦＴ、または子宮内精子注入（ＩＵＩ）のような従来のＡＲＴでは不可欠である。これは、本発明による方法においても、受精の成功率の向上をもたらす。式（Ｉ）の化合物を用いることによる精子の運動性の増大は、精漿から分離された精子において、更により顕著であることは、実施例から明らかである。
【０１２４】
本発明の更に好ましい実施形態では、精子の分離は、洗浄およびスピン法、沈降法、直接スイムアップ法、ペレットおよびスイムアップ法、ならびに浮遊密度勾配法から選択される方法によって実行される。これらの方法は当該技術分野においてよく知られている。これらは、補助生殖技術において従来から使用されており、「体外受精および補助生殖のテキストブック、臨床および研究室での実施に対するボーンホールガイド（Ａ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｂｏｕｒｎ  Ｈａｌｌ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）、ピーター・Ｒ・ブリンスデン（Ｐｅｔｅｒ  Ｒ．  Ｂｒｉｎｓｄｅｎ）編、パルテノン・パブリッシング・グループ（Ｔｈｅ  Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）」１９９９年、２０４〜２０８頁に詳細に記載されている。この教本は、以下、「ボーンホールガイド」と称される。
【０１２５】
好ましくは、精子の分離は、直接スイムアップ法によって実行される。この方法は、運動性精子の自己選択を意味し、本質的に、精液サンプルの上部に媒体の一定分量を層状にし、これを室温で特定の時間放置させることを含む。運動性精子細胞は上部層（媒体）内に移動し、そこから回収することができる。またこの方法は、遠心分離工程を含んでもよい。「スイムアップ」選択された精子の利点は、サンプル中に存在する運動性細胞が単離及び濃縮されること、および形態的に正常な精子の割合が増大されることである。本発明による方法が、スイムアップ法により精液から回収される精子の量の増大をもたらすことは、実施例において示される。これは、精子の運動性が増大し、従ってより迅速にかつより大量にサンプル上部相内へ移動するためである。
【０１２６】
方法は、サンプル中の運動性細胞の量に応じて、変更されてもよいし、更なる単離／分離技術と組み合わせられてもよい。例えば、スイムアップ手順は、試験管内の下側の１ｍｌの精液上にアルブミンを含む１ｍｌの媒体を層状にすることによって実行され得る。空気中または５％ＣＯ2中において、３７℃で１時間インキュベーションした後、より良い運動特性を有する精子が移動した媒体の上部相が捕集される。またこの技術は、遠心分離工程、例えば、パーコール勾配における遠心分離を含む、あるいは組み合わせられてもよい。分離、単離または濃縮された精子は、次に、補助生殖技術において使用されるか、あるいは、例えば、更に処理される前に、超低温凍結されてもよい。
【０１２７】
有利には、式（Ｉ）の化合物を用いる精子のインキュベーションは精液において行われ、次にスイムアップ選択が実行される。その後、受精のために更に処理される前に、精子は１回または数回洗浄され、式（Ｉ）の化合物を取り除くことができる。
【０１２８】
好ましくは、本発明による方法は、哺乳類の精子、特にヒトの精子において実行される。
【０１２９】
また、本発明は、上記方法によって得ることができる精子にも関する。本発明の更なる目的は、改善された受精能力を有する精子を提供することである。従って、本発明は更に、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの活性が阻害された精子に関する。式（Ｉ）の化合物が阻害された精子、あるいは本発明による方法で得られた精子は、未処理の精子細胞と比べて、改善された受精活性、高い運動性を示し、従って受精に関してより優れた性能を示す。
【０１３０】
上記のように、精子細胞の受精活性は、ＡＲＴにおける受精率を決定する。従って、本発明は更に、補助生殖技術における受精率を改善するための上記の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（１ｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物に使用に関する。
【０１３１】
本発明に従って、当該技術分野で知られる任意の補助生殖法を使用することができる。好ましい実施形態では、補助生殖技術は、体外受精（ＩＶＦ）、配偶子卵管内移植（ＧＩＦＴ）、および子宮内精子注入（ＩＵＩ）から選択される。
【０１３２】
本発明は更に、不妊症、特に男性不妊症の治療のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（１ｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。本発明は体外受精技術についてより詳細に記載されるが、体内に投与される場合に化合物が活性の点で有効であり得ることは、当業者によって認識されるであろう。
【０１３３】
この場合、薬は、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリヤおよび／または賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の形で与えられるのが好ましい。このような医薬組成物は、本発明の更なる態様を更に形成する。
【０１３４】
このような活性成分の投与は、静脈内、筋肉内、または皮下経路によることができる。それぞれの成分の所望の血中レベルを確立することができるその他の投与経路は、本発明によって包含される。
【０１３５】
本発明は更に、精子の受精活性の改善、特に精子の運動性の増大のための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（１ｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。
【０１３６】
本発明の更なる目的は、ＡＲＴ治療の方法に関する改善を提供することである。改善は、式（Ｉ）の化合物で精子を処理することを含む工程を、既知の補助生殖の技術に含ませることにある。補助生殖技術で使用される更なる工程は当業者にはよく知られており、ＷＨＯマニュアル（上記）またはボーンホールガイド（上記）から得ることができる。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、ＡＲＴは、体外受精（ＩＶＦ）、配偶子卵管内移植（ＧＩＦＴ）、または子宮内精子注入（ＩＵＩ）から選択される。
【０１３８】
本発明の更なる目的は、改善された特性を有する哺乳類の精子、特にヒトの精子の貯蔵および／または輸送のための媒体を提供することである。本発明は、従って、式（Ｉ）の化合物を含む媒体にも関する。媒体は、式（Ｉ）の化合物だけでなく、要求される貯蔵および／または輸送の種類に依存して、貯蔵および／または輸送に有用であることが知られる更なる成分を含有することができる。例えば、精子は室温で貯蔵されてもよいし、凍結保存によって貯蔵されてもよい。後者は通常、細胞をより長い期間貯蔵するためである。媒体の更なる成分の特定の例は、例えば、国際公開第９７／１６９６５号から分かる。精液の凍結保存に適切な更に特定の媒体は、例えば、ボーンホールガイド（上記）の付録ＩＩ、５４１および５４２ページに包含される。これらは、式（Ｉ）の化合物が追加され、受精が行われる前に、受精活性、特に精子の運動性を改善し得る。
【０１３９】
好ましい実施形態では、媒体は、哺乳類の精子、特にヒトの精子を含む。好ましくは、本発明に従う媒体中に存する式（Ｉ）の化合物は、（５−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される。非常に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（５−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンである。
【０１４０】
更により好ましい実施形態では、本発明による媒体は、約０．０１〜１０００μＭの範囲、好ましくは約５〜５００μＭの範囲、最も好ましくは、約１０〜１００μＭの範囲の量の式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１４１】
本発明について今説明されたが、説明のために提供されて本発明を制限することを意図されない以下の実施例を参照することによって、更に容易に理解されるであろう。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ阻害剤であることが、本発明に従って発見された。
【０１４３】
式（Ｉ）に従うアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は市販されているか、あるいは、式（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）のいずれかを有する化合物の場合と同様、以下に提示される一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。
【０１４４】
通常のまたは好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられる場合、別に記載されない限りは、他の実験条件も使用できることは認識されるであろう。最適な反応条件は、特定の反応物または使用溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、決まりきった最適化手順を用いて、当業者によって決定することができる。
【０１４５】
以下のスキームで示される方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｙ1、Ｙ2、Ｚ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑはそれぞれ、上記の説明において定義したとおりである。
【０１４６】
一般に、一般式（Ｉ’）に従うアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、従来の方法またはマイクロ波補助技術のいずれかによって、溶液相および固相の両方の化学手順（ブルモンド（Ｂｒｕｍｍｏｎｄ）ら、Ｊ．Ｏ．Ｃ．、６４、１７２３−１７２６（１９９９））を用いて、いくつかの合成アプローチによって得られるであろう。
【０１４７】
【化１１】
2006500327.tif 000013
【化１２】
2006500327.tif 000014
【０１４８】
第１の工程では、好ましくは弱塩基の存在下で、ほぼ等モル量のアルデヒド反応物Ｐ１（Ｐ１ａ）および化合物２（特に、チアゾリジンジオンまたはローダニンＰ３）が加熱されて、式（Ｉａ）の対応のオレフィンが提供される。第１の工程において、上記の説明でそれぞれ記載される最終化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）を得るために、Ｐ１ａは、前駆体Ｐ１ｂおよびＰ１ｃで置き換えられてもよい。
【化１３】
2006500327.tif 000015
【０１４９】
本発明による特に好ましい方法は次のスキーム３および４によって示され、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はそれぞれ、上記と同じ反応を用いて得ることができる。
【化１４】
2006500327.tif 000016
【化１５】
2006500327.tif 000017
【０１５０】
この工程は、反応混合物を少なくとも部分的に融解させるために十分に高い温度で溶媒を存在させずに実施されてもよいが、好ましくは、不活性溶媒の存在下で実施される。好ましい温度範囲は約１００℃〜２５０℃であり、特に好ましいのは、約１２０℃〜２００℃の温度である。上記反応のためのこのような溶媒の例には、ジメトキシメタン、キシレン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼンなどのような溶媒が含まれる。上記反応に適切な弱塩基の例は、（Ｃ1〜Ｃ12）−アルキルカルボン酸および安息香酸などの弱酸のアルカリ金属およびアルカリ土類塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸カリウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類炭酸塩および重炭酸塩、ピペリジン、モルホリンなどの第２級アミン、ならびにピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどの第３級アミンなどである。特に好ましい弱塩基は、経済性および効率性の理由で、酢酸ナトリウムまたはピペリジンである。
【０１５１】
通常のこのような反応（ティーツェ（Ｔｉｅｔｚｅ）ら「ノエベナゲル反応（Ｔｈｅ  Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）」３４１頁以下、ペルガモン・プレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）１９９１年、編集：Ｂ．Ｍ．トロスト（Ｔｒｏｓｔ）、Ｉ．フレミング（Ｆｌｅｍｉｎｇ））では、アルデヒド出発物質Ｐ１ａと他の出発化合物（例えば、チアゾリジンジオン）Ｐ３は、ジメトキシメタンまたは同様の溶媒中で０．５〜１等量のピペリジンを用いてほぼ等モル量で化合され、反応が実質的に完了する１２０〜２００℃の温度で約１５分〜３時間加熱される。次に、式（Ｉａ）の所望のオレフィンは、冷却すると反応混合物から沈殿する場合にはろ過により単離されるか、あるいは例えば水と混合してから次にろ過することによって単離されて、粗生成物が得られる。これは、所望されるなら、例えば結晶化または標準的なクロマトグラフ法によって精製される。
【０１５２】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物は通常、等モル量のチアゾリジンジオンＰ３およびアルデヒドＰ１ａと、過剰モル、好ましくは２〜４倍過剰の無水酢酸ナトリウムとを混合することによって得ることができ、混合物は、融解をもたらすのに十分高い温度で加熱され、この温度では、大抵の場合、反応は５〜６０分間で完了する。
【０１５３】
好ましくは、上記反応は、酢酸ナトリウムまたはベータ−アラニンの存在下、酢酸などの酸性媒体中で実行される。
【０１５４】
上記反応は、あるいは、加熱源としてマイクロ波条件下で実行されてもよい。通常、アルデヒド出発物質Ｐ１ａおよびチアゾリジンジオンＰ３は、ジメトキシメタンまたは同様の溶媒中で０．５〜１等量のピペリジンを用いてほぼ等モル量で化合され、反応が実質的に完了する１４０℃〜２４０℃の間で３〜１０分間加熱される。
【０１５５】
本発明の化合物の薬学的に許容可能なカチオン塩は、酸形態を、通常は１等量の適切な塩基と共溶媒中で反応させることによって容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮して乾燥させるか、あるいは非溶媒を添加することによって単離される。場合によっては、塩は、所望のカチオン塩が沈殿する溶媒を用いて、酸の溶液をカチオン（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液と混合することによって調製することができる。あるいは、濃縮および非溶媒の添加によって単離されてもよい。
【０１５６】
２，４−アゾリジノン誘導体Ｐ３は、様々な供給元から市販されている。
【０１５７】
式Ｐ１ａのアルデヒドはよく知られた様々な方法により調製される。例えば対応するカルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸から出発し、標準的な技術を用いる酸化還元によって、カルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸を水素化リチウムアルミニウム、ジイソプロピルアルミニウムなどでベンジル型アルコールに還元して、最後に、二酸化マンガン、クロム酸、デス−マーチン試薬などの試薬による穏やかな酸化またはスワーン酸化によって、または第１級アルコールからアルデヒドを生成することが知られる条件下で、対応するベンジル型アルコールを対応するアルデヒドに再酸化する。別の方法は、低温でＤＩＢＡＬを用いるか、あるいは当該分野で知られる他の任意の技術を用いて、対応するカルボン酸アルキルエステルまたはカルボン酸を対応するアルデヒドへ直接還元することでもよい。
【化１６】
2006500327.tif 000018
【０１５８】
適切なアルデヒドを調製するための別の方法は、例えば、ＤＩＢＡＬなどのような既知の方法を用いて、ニトリル部分を対応するアルデヒドへ選択的に還元することである。式Ｐ１ａのアルデヒドを入手するもう１つの方法は、例えば、リチウムアルミニウム−トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ水素化物を用いる対応の塩化アシルの選択的な還元である（Ｊ．Ｓ．チャ（Ｃｈａ）、Ｈ．Ｃ．ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）、Ｊ．Ｏ．Ｃ  １９９３、５８、ｐ．４７３２−３４）。適切なアルデヒドを生成するためのもう１つの別の方法は、フリーデル−クラフツ型の反応における対応のベンゼン誘導体の反応であり、この反応では、上記スキーム５に示されるような基質Ｐ４は、四塩化チタンまたは三塩化アルミニウムなどのルイス酸、またはこのようなタイプの反応に適切な対応のルイス酸の存在下で１，１−ジクロロメチルメチルエーテルと反応させられる。
【０１５９】
本発明の更に特に好ましい方法によると、文献（Ｏ．Ｉ．ペトロフ（Ｐｅｔｒｏｖ）、Ｖ．Ｂ．カルチェバ（Ｋａｌｃｈｅｖａ）、Ａ．Ｔ．アントノバ（Ａｎｔｏｎｏｖａ）、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ、６２、ｐ．４９４−７（１９９７））に記載され、以下のスキーム６で示されるように、反応物Ｐ２は、上記の１，１−ジクロロメチルメチルエーテルとの反応によって、Ｐ５から出発して得ることができる。
【化１７】
2006500327.tif 000019
【０１６０】
本発明のもう１つの更に特に好ましい方法によると、以下のスキーム７で示されるように、反応物Ｐ６は、マグネシウムまたはｎ−ブチル−リチウムを存在させてＤＭＦとの反応によって、あるいは当業者に知られる他の任意の方法によって、Ｐ７から出発して得ることができる。
【化１８】
2006500327.tif 000020
【０１６１】
本発明のもう１つの更に特に好ましい方法によると、以下のスキーム８に示されるように、反応物Ｐ６は、適切な求電子試薬Ｒ1−Ｘの存在下でｎ−ブチルリチウムまたはＬＤＡを反応させることによって、あるいは当業者に知られる他の任意の方法によってＰ９から出発して得ることができる。この方法をＰ８に対して繰り返して、それに応じてＰ６を得ることができる。
【化１９】
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【０１６２】
同様に、飽和前駆体Ｐ６は、スキーム９に提示されるように、Ｐ９ならびに適切な求電子試薬Ｒ1−ＸおよびＲ2−Ｘを用いてワンポット反応で得ることができる。
【化２０】
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【０１６３】
式（Ｉ）に従う化合物を得るため、および／または式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体に対して、上記で提示した一般的な合成法が適用できない場合には、当業者に知られる適切な調製方法が使用されるべきである。一般に、式（Ｉ）の個々の化合物の合成経路は、各分子の特異的な置換基と、必要な中間体の入手しやすさとに依存し、この場合もまた、このような因子は当業者により認識されている。
【０１６４】
全ての保護および脱保護方法については、フィリップＪ．コシエンスキ（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）の「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ）」（ゲオルグ・ティーメ・フェアラク・シュトゥットガルト(Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨーク、１９９４年）と、テオドラＷ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）およびピーターＧ．Ｍ．ウッツ（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）の「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）第３版、１９９９年）とを参照されたい。
【０１６５】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化によって溶媒分子と会合して単離され得る。塩基性中心を含有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、従来の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な酸（そのままか、または適切な溶液のいずれか）で処理し、得られる塩を、ろ過か、あるいは減圧下での反応溶媒の蒸発によって単離することができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって、類似の方法で得ることができる。両方のタイプの塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成または相互変換されもよい。
【０１６６】
医薬品として使用される場合、本発明のアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、通常、医薬組成物の形で投与される。従って、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物も、そのために本発明の範囲内にある。当業者は、医薬組成物を配合するために適切な様々なこのようなキャリヤ、希釈剤または賦形剤化合物を全て認識している。
【０１６７】
本発明の化合物は、従来使用される補助剤、キャリヤ、希釈剤、または賦形剤と共に、医薬組成物の形およびその単位剤形にすることができ、このような形態では、錠剤または充填カプセルなどの固体、もしくは溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤などの液体、あるいはこれらが充填されたカプセルで使用され、これらは全て経口による使用である。あるいは非経口（皮下による使用を含む）のためには無菌注入可能な溶液の形態でよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、更なる活性化合物または成分を含有して、または含有せずに、従来の割合で成分を含むことができ、このような単位剤形は、使用が意図される一日の投薬量範囲に相応する適切な有効量の活性成分を含有することができる。
【０１６８】
本発明のアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物は、医薬技術分野でよく知られた方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。一般に、本発明の化合物は、薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は通常、治療すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答性、患者の症状の重症度などを含む関連の状況を考慮して、医師によって決定されるであろう。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を含む様々な経路によって投与することができる。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液または懸濁液あるいはバルク粉体の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、実際の投薬を容易にするために、組成物は単位剤形で与えられる。「単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類の単位投薬量として適切な物理的に個別な単位を示し、各単位は、適切な医薬用賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどを含む。このような組成物では、チアゾリジンジオン−ビニル縮合ベンゼン誘導体は、通常、より少量の成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々な媒体またはキャリヤおよび所望の剤形を形成するために有用な処理助剤である。
【０１７０】
経口投与に適切な液体の形態は、緩衝剤、懸濁および分散剤、着色剤、香味料などと共に、適切な水系または非水系媒体を含むことができる。固体の形態は、例えば、以下の成分あるいは同様の性質を有する化合物を含むことができる。微結晶セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどのバインダ；でんぷんまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどのなどの甘味料；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなどの香味料。
【０１７１】
注入可能な組成物は、通常、注入可能な無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水、もしくは当該技術分野で知られる他の注入可能なキャリヤに基づく。上記のように、このような組成物中の式（Ｉ）のチアゾリジンジオン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体は、通常、より少量の成分であり、０．０５〜１０重量％の範囲であることが多く、残りは注入可能なキャリヤなどである。
【０１７２】
経口投与される組成物または注入可能な組成物のための上記の成分は、単なる代表例に過ぎない。更なる物質および処理技術などは、レミングトンの薬学（（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第２０版のパート５（２０００年、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）のマルク・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ））に提示されており、これは参照によって本明細書中に援用される。
【０１７３】
また本発明の化合物は、持続放出性の形で、あるいは持続放出性薬物送達システムから投与することができる。代表的な持続放出性物質についての記載は、レミングトンの薬学で援用された物質においても見ることができる。
【０１７４】
以下において、本発明の範囲を限定すると考えられないと解釈されるいくつかの実施例によって、本発明は説明されるであろう。次の略語は、添付実施例において以下で使用される。ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン）、ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシラート）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＭｓＣｌ（塩化メチルスルホニル）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ｎＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ＱＣｌ（塩化テトラブチルアンモニウム）、ｒｔ（室温）、ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＯＦ（オルトギ酸トリメチル）、ＴＭＡＤ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド）、ＴｏｓＣｌ（塩化トルエンスルホニル）。
【０１７５】
【表１】
2006500327.tif 000023
【表２】
2006500327.tif 000024
【表３】
2006500327.tif 000025
【表４】
2006500327.tif 000026
【表５】
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【０１７６】
以下の中間体アルデヒドが市販されている。２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアルデヒド、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシアルデヒド、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド、９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−アントラセン−２−カルバルデヒド、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボキシアルデヒド、３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシベンゾアルデヒド。
【０１７７】
トリアゾリジンジオンおよびローダニンは市販されている。中間体アルデヒドは、以下に記載されるような手順に従って合成した。
【０１７８】
以下に記載される実施例において提供されるＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳデータは、次のように得た。
ＨＰＬＣ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製シンメトリーカラムＣ８  ５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５〜１００％（８分）、最大プロット２３０〜４００ｎｍ
マススペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０  ＥＸ（ＡＰＣＩおよびＥＳＩ）
ＬＣ／ＭＳスペクトル：ウォーターズＺＭＤ（ＥＳ）
1Ｈ−ＮＭＲ：ブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０１７９】
精製は以下のように得た。カラムＰｒｅｐ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標）ＨＲＣ１８６μｍ６０Å、４０×３０ｍｍ（１００ｍｇまで）または４０×３００ｍｍ（１ｇまで）を備えた予備ＨＰＬＣウォーターズＰｒｅｐ  ＬＣ  ４０００系。全ての精製は、ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ０．０９％ＴＦＡの勾配を用いて実行した。
【０１８０】
中間体１：５−ホルミル−１−ベンゾフランの調製
【化２１】
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【０１８１】
工程Ｉ：エチル−２−ホルミル−４−ブロモフェノキシアセタート
乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモサリチルアルデヒド（５０ｇ、０．２４８ｍｏｌ）、エチルブロモアセタート（４２ｇ、０．２４８ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６８ｇ、０．４９ｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を水で希釈した。混合物をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄し、濃縮して、粗エチル−２−ホルミル−４−ブロモフェノキシアセタート（６４ｇ、９０％）を固体で得た。
【０１８２】
工程ＩＩ：４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ酢酸
エチル−２−ホルミル−４−ブロモフェノキシアセタート（６０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７．５ｇ、０．３１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１．５ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝２にした。得られた固体沈殿物をろ過および乾燥して、４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ酢酸（５０ｇ、９４％）を得た。
【０１８３】
工程ＩＩＩ：５−ブロモ−１−ベンゾフラン
１００℃における酢酸（２５０ｍＬ）中の２−ホルミル−４−ブロモフェノキシ酢酸（５０ｇ、０．１９２ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１００ｇ、１．２１ｍｏｌ）の混合物に、無水酢酸（１００ｍＬ）部分を３時間に分けて添加した。次に、反応混合物を２０時間還流させた。溶媒を蒸留により除去し、残渣を３ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈して、２時間還流させた。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、生成物を石油エーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、蒸発させて、５−ブロモ−１−ベンゾフラン（１５ｇ、４０％）を薄い黄色の液体として得た。
【０１８４】
工程ＩＶ：５−ホルミル−１−ベンゾフラン（実施例９のためのスキーム２のＰ１ａ）
Ｎ2雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の５−ブロモ−１−ベンゾフラン（０．５ｇ）、Ｍｇ（０．９２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、Ｉ2（１結晶）の混合物を３０分間還流させた。Ｉ2の色が消失したらすぐ、これに、乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ中の５−ブロモ−１−ベンゾフラン（４．５ｇ）の溶液を添加し、もう２時間還流させた。次に反応混合物を−４０℃まで冷却し、乾燥ＤＭＦ（３．６ｇ）を一滴ずつ添加し、１２時間で室温までゆっくり暖めた。次に反応混合物を０℃に冷却し、３ＮのＨＣｌで酸性にし、ｐＨ＝２にし、３０分間攪拌した。反応混合物を次に水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄して乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、５−ホルミル−１−ベンゾフラン（２ｇ、５４％）を液体で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４７分、１４７．３４（Ｍ＋１）。
【０１８５】
中間体２：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドの調製
【化２２】
2006500327.tif 000029
【０１８６】
工程Ｉ：２−（Ｎ−メチルアミノ）フェノール
１ｇのベンゾオキサゾールを２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた。０．９ｇのＮａＢＨ4を窒素下で攪拌しながら添加した。懸濁液を０℃に冷却し、５ｍｌのＴＨＦに溶解した０．８６ｍｌの酢酸をゆっくり添加し、反応温度を５℃より低温に維持した。反応を０℃で３０分間、室温で更に１２時間攪拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、５０ｍｌの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を注意深く添加した。相を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶媒の除去によって、０．９７ｇの純粋な２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノールが生じた。
【０１８７】
工程ＩＩ：４−メチル４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
１ｇの２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノールをクロロホルムに溶解させた後、１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3水を添加した。この懸濁液に、激しく攪拌しながら、１ｇの塩化２−クロロアセチルのアセトン溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。層を分離させた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、赤いオイルを３０ｍｌのＤＭＦに溶かし、１ｇのＫ2ＣＯ3を添加し、スラリーを７０℃で更に２時間加熱した。環化をＴＬＣで追跡した。２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、有機層を０．１ＮのＨＣｌで３回、塩水で５回洗浄した。残った有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去し、１．４５ｇの純粋な４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンが与えられた。
【０１８８】
工程ＩＩＩ：４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
１０ｍｌのＤＣＭ中に１ｇのＡｌＣｌ3を懸濁させ、０．５ｍｌのニトロメタンを添加して、ＡｌＣｌ3を溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ＤＣＭに溶解した４−メチル４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、０℃で１５分間攪拌した。この溶液に、０．３６ｍｌのＤＣＭ中のビス−クロロメチル−メチルエーテルを更に添加した。反応を０℃で１５分間、室温で３時間攪拌した。粗反応混合物を氷上に注いで、層を分離させ、有機相をＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過した後、溶媒を蒸発させ、０．４３ｇの粗生成物が得られた。溶離液としてＥｔＯＡｃおよびシクロヘキサンを用いて黒ずんだオイルをフラッシュクロマトグラフィにより精製し、０．２ｇ（３７％）の４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒドが無色の固体として与えられた。ＨＰＬＣ：２．０７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３１分、１９２．２８（Ｍ＋１）。
【０１８９】
中間体３：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒドの調製
【化２３】
2006500327.tif 000030
【０１９０】
工程Ｉ：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
０．９７ｇの２−（Ｎ−メチルアミノ）−フェノールを５０ｍｌのアセトン中に溶解させた後、水に溶解させた２ｇのＫ2ＣＯ3を添加した。この懸濁液に、２．６６ｇのジブロモエタンのアセトン溶液をゆっくり添加した。反応混合物を還流させながら２２時間攪拌した。アセトンを蒸発させ、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、０．１ＮのＨＣｌで３回、塩水で３回、有機層を洗浄した。残りの有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去し、１ｇの純粋な４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを得た。
【０１９１】
工程ＩＩ：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒド
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンをアルゴン下で２００ｕｌのＤＭＦ中に溶解させた。ＰＯＣｌ3をアルゴン下で添加した。反応を加熱し、閉鎖したバイアルを７５分間９０℃にした。水中の１ｍｌのＮａＡｃを添加して攪拌し、茶色のオイルが形成された。オイルをＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させて、０．１８ｇ（７６％）の４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒドを無色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３７分、１７８．３５（Ｍ＋１）。
【０１９２】
中間体４：１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒドの調製
【化２４】
2006500327.tif 000031
【０１９３】
工程Ｉ：（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−メタノール
還流冷却器を備えた丸底フラスコに、１０ｍｌのエタノール中の１．０ｇの３−プロパ−２−イニルオキシ−プロピンおよび２．０８ｇのプロパルギン酸アルコールを入れた後、室温で９．８ｍｇのトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド（ウィルキンソン触媒）を添加した。反応を７０℃まで加熱し，その間に反応の色が急速に黄色に変わった。室温で１日攪拌した後、ＴＬＣ分析により、出発物質が完全に転化したことが示された。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭで希釈し、Ｈ2Ｏで抽出し，ＭｇＳＯ４で乾燥させた。移動相として８／２シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを用いて、茶色の混合物をフラッシュクロマトグラフィより精製し、（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−メタノールを無色の純粋な固体（０．９２ｇ、６０％）として得た。
【０１９４】
工程ＩＩ：１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルバルデヒド
（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−メタノール（４４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させた。１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチン試薬）（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で４時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮのＮａＯＨで２回、Ｈ2Ｏで２回抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗生成物は十分に純粋であり、更なる精製を行うことなく使用した。
ＨＰＬＣ：２．００分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５０分、１４９．１８（Ｍ＋１）。
【０１９５】
中間体５：キノリン−６−カルバルデヒドの調製
【化２５】
2006500327.tif 000032
【０１９６】
工程Ｉ：キノリン−６−イル−メタノール
５ｇのメチルキノリン−６−カルボキシラートを乾燥ＴＨＦ中に溶解させた。アルゴン下、−２０℃でＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ4（２当量）を添加した。溶液をその温度で１時間攪拌した。イソプロパノールをゆっくり添加し、粗生成物をセライトによりろ過し、ＤＣＭで洗浄した。濃縮によって、３．６ｇ（８５％）の純粋なアルコールが得られた。
ＨＰＬＣ：１．１０分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９１分、１６０．４３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
工程ＩＩ：キノリン−６−カルバルデヒド
２ｇのキノリン−６−イル−メタノールをＤＣＭ中に溶解させた。１５ｇのＭｎＯ２を添加し、反応混合物を５時間攪拌した。粗生成物をセライトによりろ過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濃縮によって、１．８５ｇ（９３％）の純粋なアルデヒドが得られた。
ＨＰＬＣ：０．８分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０７分、１５８．３７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６−８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９８】
以下の中間体は、適切な出発物質を用いて、それに応じて合成した。
【０１９９】
中間体６：３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒドの調製
【化２６】
2006500327.tif 000033
ＨＰＬＣ：２．０６分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２６分、１６２．３１（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
中間体７：４−クロロ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２７】
2006500327.tif 000034
【０２０１】
工程Ｉ：４−ニトロイソフタル酸
３−メチル−４−ニトロ安息香酸（１５０ｇ、０．８２５ｍｏｌ）、ピリジン（１．５Ｌ）および水（１．５Ｌ）の混合物を還流加熱した。熱い反応混合物に、ＫＭｎＯ4（１０ｍｏｌ）を分割して添加し、７２時間還流させた。熱い反応混合物をセライトによりろ過し、熱水で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈し、０℃で濃ＨＣｌにより酸性にした。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−ニトロイソフタル酸（９８ｇ、５６％）が得られた。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、７：３、Ｒf＝０．２。
【０２０２】
工程ＩＩ：４−アミノイソフタル酸
４−ニトロイソフタル酸（９８ｇ、０．４５７ｍｏｌ）のメタノール（５Ｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０％）を添加し、室温で４時間水素化した。反応混合物をセライトによりろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、４−アミノイソフタル酸（７２ｇ、８７％）が固体で得られた。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、７：３、Ｒf＝０．４。
【０２０３】
工程ＩＩＩ：４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸
４−アミノイソフタル酸（１７ｇ、０．０９３ｍｏｌ）およびホルムアミド（８５ｍＬ）の混合物を１８０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、アセトンを添加した。こうして得られた固体沈殿物を２時間攪拌し、ろ過し、乾燥させて、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（１１ｇ、６１％）が得られた。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、８：２、Ｒf＝０．２５。
【０２０４】
工程ＩＶ：４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−メチルカルボキシラート
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−カルボン酸（２４ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の乾燥メタノール（８００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３７ｇ）を５℃で添加し、次に、８０℃で５時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かした。有機層を１０％のＮａＨＣＯ3水、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−メチルカルボキシラート（２４ｇ、９２％）が固体で得られた。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、８：２、Ｒf＝０．６。
【０２０５】
工程Ｖ：メチル−４−クロロキナゾリン−６−カルボキシラート
４−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−メチルカルボキシラート（１２ｇ、０．０５８ｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１８０ｍＬ）の混合物を７時間還流加熱した。過剰の塩化ホスホリルを蒸留して除去し、粗製生物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かした。有機層を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、メチル−４−クロロキナゾリン−６−カルボキシラート（４．５ｇ、３４％）が固体で得られた。
ＴＬＣ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１、Ｒf＝０．６５。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５０分、２２３．１９（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
中間体８：４−メトキシ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２８】
2006500327.tif 000035
１当量のＤＩＥＡの存在下５ｍｌのＭｅＯＨ中、６０℃で２４時間、２００ｍｇのメチル−４−クロロキノリン−６−カルボキシラートを攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、粗残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、次の工程のために十分純粋な白色固体が与えられた。
ＨＰＬＣ：２．３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１９分、２１９．１７（Ｍ＋１）。
【０２０７】
以下の中間体は、中間体８の合成に従って合成した。
【０２０８】
中間体９：４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルの調製
【化２９】
2006500327.tif 000036
ＨＰＬＣ：１．１２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０６分、２１８．３１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
中間体１０：４−メトキシ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３０】
2006500327.tif 000037
この中間体は、４−メトキシ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して、中間体５の合成に従って調製した。
ＨＰＬＣ：１．４１分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２４分、１８９．３１（Ｍ＋１）。
【０２１０】
中間体１１：４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３１】
2006500327.tif 000038
この中間体は、４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステルから出発して、中間体５の合成に従って調製した。
ＨＰＬＣ：１．３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９０分、１８８．３４（Ｍ＋１）。
【０２１１】
中間体１２：４−クロロ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３２】
2006500327.tif 000039
【０２１２】
工程Ｉ：４−クロロキナゾリン−６−イルメタノール
−２５℃のメチル−４−クロロキナゾリン−６−カルボキシラート（３．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．４ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加し、−２５℃〜室温で２時間攪拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ3水（９ｍＬ）で失活させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、４−クロロキノリン−６−イルメタノール（２ｇ、６６％）が得られた。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、８：２、Ｒf＝０．３５
【０２１３】
工程ＩＩ：４−クロロキナゾリン−６−カルボキシアルデヒド
４−クロロキナゾリン−６−イル−メタノール（３．５ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、デス−マーチンのペルヨージナン（８．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ3水（７５ｍＬ）、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、４−クロロキナゾリン−６−カルボキシアルデヒド（３ｇ、８８％）が薄い黄色の固体として得られた。
ＴＬＣ、クロロホルム／メタノール、９：１、Ｒf＝０．６。
【０２１４】
中間体１３：４−フェニル−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３３】
2006500327.tif 000040
４−クロロ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（飽和溶液：５０ｕｌ）をトルエン中、１００℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶かし、塩水で２回洗浄した。次に有機相を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５を用いて、原料をシリカゲルで精製し、５０ｍｇ（８２％）の所望のｃｐｄが８５％の純度で得られた。
ＨＰＬＣ：２．６８分、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２５分、２３５．３０（Ｍ＋１）。
【０２１５】
中間体１４：４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒドの調製
【化３４】
2006500327.tif 000041
４−クロロ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサン中に溶解させた。この溶液に、ジメチルアミンの水溶液（５当量）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。高真空における溶媒および残存アミンの蒸発により、純粋な４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒドが黄色の固体として得られ、これは、更に精製することなく次の工程で使用した（１９０ｍｇ＝９１％）。
ＨＰＬＣ：０．９１分、ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２３分、２０２．３３（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１６】
以下の中間体は、求核試薬として適切なアミンを用いて同様の方法で合成した。
【０２１７】
【表６】
2006500327.tif 000042
【０２１８】
中間体３２：メチル−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの調製
１ｇのベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに０℃で溶解させた。この溶液に、１当量のＮａＨ（６０％）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、８０１ｍｇ（１当量）のヨウ化メチルをゆっくり添加し、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を塩水および水で十分に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、１ｇの粗メチル−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルが３つの異なる位置異性体として得られた。分離は、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ  ３：７を用いて、シリカゲルで実行した。
【０２１９】
中間体３２ａ：２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３５】
2006500327.tif 000043
２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルは、第１の留分として溶出した（２５０ｍｇ、２２％）。ＨＰＬＣ：２．３２分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
中間体３２ｂ：３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３６】
2006500327.tif 000044
３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルは、第２の留分として溶出した（１３０ｍｇ、１２％）。ＨＰＬＣ：２．０３分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
中間体３２ｃ：１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３７】
2006500327.tif 000045
１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステルは、第３の留分として溶出した（１３５ｍｇ、１２％）。ＨＰＬＣ：２．０３分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
中間体３３：２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
【化３８】
2006500327.tif 000046
この中間体は、出発点として２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体３２ａ）エステルを用いて、中間体５の合成に従って合成した。
ＨＰＬＣ：１．８８分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
中間体３４：３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
【化３９】
2006500327.tif 000047
この中間体は、出発点として３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体３２ｂ）を用いて、中間体５の合成に従って合成した。
ＨＰＬＣ：１．４９分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
中間体３５：１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド
【化４０】
2006500327.tif 000048
この中間体は、出発点として１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（中間体３２ｃ）を用いて、中間体５の合成に従って合成した。
ＨＰＬＣ：１．４９分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０７分、１６２．３２（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
中間体３６：５−（４−アミノ−３−エチルアミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化４１】
2006500327.tif 000049
【０２２６】
工程Ｉ：３−フルオロ４−ニトロベンジルアルコール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７，１９９９，２６４７）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（２０４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の氷冷した懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を３０分間かけて一滴ずつ添加した。次に、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ（７．３ｍｍｏｌ、２．７ｅｑ）を３０分間かけて一滴ずつ添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。１ＮのＨＣｌを一滴ずつ添加し、ＮａＢＨ4の過剰分を失活させた。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭに溶解させ、水，塩水で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去して、４２５ｍｇの３−フルオロ４−ニトロベンジルアルコール（収率９２％）が得られた。更に精製することなく、化合物を以下の工程で使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ＝（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
工程ＩＩ：３−フルオロ４−ニトロベンジルアルデヒド
３−フルオロ４−ニトロベンジルアルコール（１１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ＭｎＯ2（５８０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で処理し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。セライトを用いて懸濁液からＭｎＯ2をろ過で除去し、溶媒を蒸発させて、対応するアルデヒドが白色固体として得られた（収率６６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ＝（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：９．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．７８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２２８】
工程ＩＩＩ：５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７、２、１９９４、３２２）
３−フルオロ４−ニトロベンジルアルデヒド（２８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、チアゾリジン−ジオン（１９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびβ−アラニン（９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．６５ｅｑ）の酢酸（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却した反応混合物を水に添加し、１時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、最終生成物が黄色／オレンジの固体として得られた（収率７７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ：δ＝（４００ＭＨｚ、（ＣＤ3）2ＣＯ）：８．０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．６８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．５３（ｓ，１Ｈ，ＣＨ＝Ｃ）。
【０２２９】
工程ＩＶ：５−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−フルオロ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＥ（６ｍＬ）およびＴＥＡ（２０８μＬ、１．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）中に溶解させ、エチルアミン（２ｅｑ）溶液を添加した。反応混合物を６０℃で一晩振とうさせた。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、１０％の塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、対応するアニリン誘導体が赤色オイルとして得られた。これは、更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２３０】
工程Ｖ：５−（３−エチルアミノ−４−アミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
５−（３−エチルアミノ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンの攪拌したＴＨＦ溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３ｅｑ）の水溶液をゆっくり添加し、続いてＫ2ＣＯ3水溶液を添加した。反応混合物を一晩還流させた。ＴＨＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、対応するアニリン誘導体が得られた。これは、更に精製することなく使用した。
【０２３１】
以下の中間体は、中間体３６の工程ＩＶで説明したように、求核試薬として適切なアミンを用いて同様の方法で合成した。そのようにして得られた３−アルキルアミノ−４−ニトロ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンを、中間体３６の工程Ｖで説明したように還元して、３−アルキルアミノ−４−アミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンが得られた。
【０２３２】
【表７】
2006500327.tif 000050
【０２３３】
中間体５５：キノキサリン−６−カルバルデヒド
【化４２】
2006500327.tif 000051
【０２３４】
工程Ｉ：キノキサリン−６−カルボニルクロリド
１ｌの三つ口フラスコに、５００ｍｌのＴＨＦ中のキノキサリン−６−カルボン酸（２０．２ｇ）を入れた。この溶液に、塩化チオニル（４２ｍｌ、５ｅｑ）をゆっくり添加した。機械的に攪拌した反応を加温して還流させ、ＨＰＬＣにより追跡し、ＮＨ4ＯＨでサンプルを失活させた。還流の３時間後には、もはや出発物質は存在せず、減圧下で溶媒を除去し、ＳＯＣｌ2をトルエンで３回追い出した。固体を１００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、ろ過して、２３．４７ｇのベージュの固体が得られた。
ＨＰＬＣ：１．１１４分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２３５】
工程Ｉ：キノキサリン−６−カルバルデヒド
１ｌの三つ口フラスコに、アルゴン下で、６００ｍｌのＤＭＥ中のキノキサリン−６−カルボニルクロリドを入れた。この溶液に、−７８℃で１．５時間にわたって、トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ水素化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙａｌｕｍｉｎｏｈｙｄｒｉｄｅ）（１Ｅｑ）を添加した。反応をその温度で５時間保持した。次に、氷を添加し、ＡｃＯＥｔで反応を希釈し、セライトでろ過した。二層が分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発させると、黄色の固体としてのキノキサリン−６−カルバルデヒドが７３％の収率で得られた。
ＨＰＬＣ：１．４９分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８１分、１５９．３７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｑ，６Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３６】
中間体５６：ベンゾチアゾール−６−カルバルデヒド
【化４３】
2006500327.tif 000052
この中間体は、ベンゾチアゾール−６−カルボン酸から出発して、中間体５５の合成において見られるように合成した。全収率は３８％であった。
ＨＰＬＣ：１．９２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９７分、１６４．２７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０２３７】
中間体５７：３−メチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４４】
2006500327.tif 000053
この中間体は、出発物質としてエチル−２−アセチル−４−ブロモフェノキシアセタートを用いて、中間体１と同じ経路で入手できた。全収率は５０％であった。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５５分、１６１．３４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
中間体５８：３−ブロモ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４５】
2006500327.tif 000054
【０２３９】
工程Ｉ：２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
中間体１（２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解させ、−１０℃に冷却した。これに、Ｂｒ2のＣＨＣｌ3（１．５５ｅｑ、ｃ＝４．１６２ｍｏｌ／ｌ）溶液を添加した。反応混合物は暗色になり、１時間の間に室温に到達させた。ＨＰＬＣは完全な臭素添加を示した。溶媒および残存臭素を減圧下で蒸発させ、やや赤いオイル（４．１ｇ＝９０％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
ＨＰＬＣ：３．４３分。
【０２４０】
工程ＩＩ：３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（４．１ｇ）の乾燥エタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（２．２ｅｑ）の乾燥エタノール（１４ｍＬ）溶液を添加し、７０℃で１時間還流させた。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９９．５：０．５）により精製し、表題の化合物が薄い黄色の固体として得られた（２．９１ｇ（純度８０％）、収率＝７８％）。
ＨＰＬＣ：３．３５分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、３００ＭＨｚ）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
中間体５９：３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化４６】
2006500327.tif 000055
乾燥したフラスコ内で、３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた。これに、アルゴン下で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８１ｍＬ、５ｅｑ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（８９７ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５５℃で２日間加熱した。粗生成物をセライトでろ過し、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（７−３）を用いてシリカゲルで精製し、６８０ｍｇ（収率：５６％）が得られた。
ＨＰＬＣ：４．７１分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０２４２】
中間体６０：３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル
【化４７】
2006500327.tif 000056
密封管内で、３−ブロモ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＡＣＮ中に溶解させた。この溶液に、ＰＰｈ3（１．１６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０７３ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、最後にアクリル酸エチルエステル（２．４１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、反応を１２０℃で１時間加熱した。粗生成物をセライトでろ過し、無機汚染物を除去した。溶媒を蒸発させ、シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔを９５−５〜５０−５０で用いて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。薄い黄色の固体が得られた（４００ｍｇ、収率：４２％）。
ＨＰＬＣ：３．６９分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４３】
中間体６１：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
【化４８】
2006500327.tif 000057
【０２４４】
工程Ｉ：３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（８６０ｍｌ、２０ｖｏｌｓ）中に３−ニトロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４３ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を含有する２０００ｍｌの三つ口フラスコに、水中の炭素担持パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃａｒｂｏｎ）（水１０ｍｌ中に２ｇ）を添加した。ギ酸アンモニウム（６８．７６ｇ、５ｅｑ）を攪拌しながら一度に添加した。２〜３分後、懸濁が観察され、温度が２０℃から３０℃に上昇した。氷浴を用いて、反応混合物を２０℃に冷却し、反応を２０℃で４０分間、完了するまで攪拌した（もう黄色ではない）。反応混合物をシリカプラグでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して、緑色のオイルが得られ、これを酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶かした。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過および濃縮して、クリーム状の固体ｍ＝３１．３５ｇ（８６％）が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８１分、１６８．３７（Ｍ＋１）。
【０２４５】
工程ＩＩ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル*塩酸塩
室温で無水ＤＭＦ（６３０ｍｌ、２０ｖｏｌｓ）中に３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３１．３５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）をＮ2下で含有する２０００ｍｌの三つ口フラスコに、Ｋ2ＣＯ3（１０３ｇ、４ｅｑ）を一度に添加した後、１，２ジブロモエタン（６５ｍｌ、４ｅｑ）を一度に添加した。反応混合物を７０℃で１２時間攪拌した。温度を室温まで冷却させ、１ＮのＨＣｌをｐＨ＝８になるまで添加し、ジエチルエーテル（３*２００ｍｌ）を用いて抽出を実行した。有機相を水（２*２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、固体を有する赤茶色のオイルが得られた。これを、ジエチルエーテル（４５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）に再び溶かし、ろ過して白色固体を除去した。ろ液に１ＮのＨＣｌを添加し、ジエチルエーテル（１３０ｍｌ）を添加して、懸濁液を室温で５分間攪拌し、ろ過して、２７．６ｇの粗生成物が得られた。水相を酢酸エチルで再度抽出して、更に６．２３ｇの生成物が得られた。合わせた留分（３２ｇ）をＥｔＯＨ（４２０ｍｌ、１３ｖｏｌｓ）から再結晶させて、ろ過および乾燥後に、白色粉体（１９．４７ｇ（１６．３７ｇの遊離塩基））が得られ、収率＝４０％であった。
ＨＰＬＣ：１．９５４分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２７分、１９４．４５（Ｍ＋１）。
【０２４６】
工程ＩＩＩ：２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
Ｎ2下でＴＨＦ（１４５ｍｌ、１０ｖｏｌｓ）中の懸濁液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル*塩酸塩を含有する５００ｍｌの三つ口フラスコに、室温でＤＩＥＡ（２７ｍｌ、２．５ｅｑ）を一度に添加し、部分的な可溶化が観察された。Ｂｏｃ無水物／（１６．４ｇ、１．２ｅｑ）を一度に添加し、反応を６５℃で５日間攪拌した。この期間の間に、０．２ｅｑのＢｏｃ2ＯおよびＤＩＥＡを数回に分けて添加した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＤＣＭ１５０ｍｌに溶かした。有機相をＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過した後、揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）から再結晶させて、クリーム状の結晶が得られた（１４．８ｇ、７６％）。
ＨＰＬＣ：４．０３８分。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，５Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０２４７】
中間体６２：６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2006500327.tif 000058
この中間体は、中間体５について説明したような酸化−還元によって得ることができた。
ＨＰＬＣ：３．７２７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．８１分、２６４．３４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２４８】
中間体６３：６−ホルミル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
2006500327.tif 000059
【０２４９】
工程Ｉ：２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
乾燥四塩化炭素（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６６７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾイルを添加した。得られた混合物を攪拌し、バルプランプ（ｂｕｌｐ  ｌａｍｐ）（１００Ｗ）で加熱して４５分間還流させた。混合物を冷却させ、スクシンイミドをろ過して除去した。ろ液を蒸発させ、次の工程で使用するために十分純粋なオイルが得られた（７６７ｍｇ、９９％）。
ＨＰＬＣ：３．９７８分。
【０２５０】
工程ＩＩ：ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル
進行中の工程からの２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４，６−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−メチルエステル（７６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、アセトン（１４ｍｌ）中でＮａＩ（１．２７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と共に、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ、水および１Ｍのチオ硫酸ナトリウムを添加した。相が分離した後、有機層を塩水で洗浄した。溶媒を濃縮し、ＣＨ／ＥｔＯＡｃ７：３を用いて粗生成物をシリカゲルで精製し、無色のオイルが得られた（４５６ｍｇ、９２％）。
ＨＰＬＣ：４．３８６分。
【０２５１】
工程ＩＩＩ：６−ヒドロキシメチル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＩＶ：６−ホルミル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ＩＩＩおよびＩＶは、中間体５の合成に従って実行した。
ＨＰＬＣ：３．３８８分。
【０２５２】
中間体６４：（６−ホルミル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
【化５１】
2006500327.tif 000060
【０２５３】
工程Ｉ：メチル−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート
３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）のメタノール（１．５Ｌ）溶液に、塩化チオニル（２３３ｇ、１．９６ｍｏｌ）を５〜１０℃で攪拌しながら一滴ずつ添加し、６５℃で１６時間還流させた。過剰のメタノールおよび塩化チオニルを蒸留して除去し、粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させた。有機層を５％のＮａＨＣＯ3水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空除去し、メチル−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアートが得られた（１０５ｇ、９５％）。
【０２５４】
工程ＩＩ：メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート
メチル−３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾアート（１０５ｇ、０．６２ｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１４２ｇ、０．６２ｍｏｌ）の乾燥ＣＨＣｌ3（１．５Ｌ）中の混合物に、攪拌しながらＮａＨＣＯ3（２１１ｇ、２．５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５℃に冷却し、同じ温度で、１．５時間かけて乾燥ＣＨＣｌ3（３５０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（８５ｇ、０．７５ｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、水（３Ｌ）を添加し、ろ過して固体を除去した。固体生成物を乾燥し、エタノールから再結晶させ、メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート（１０８ｇ、８３％）が得られた。
【０２５５】
工程ＩＩＩ：６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシラート（３０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍＬ）中の溶液を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を４５分間かけて添加し、次に、同じ温度で１４時間攪拌した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌで失活させ、ろ過して固体生成物を除去した。固体化合物を真空で乾燥させ、６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンが得られた（１８ｇ、６９％）。
【０２５６】
工程ＩＶ：ＴＢＤＭＳ−６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
６−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８ｇ、０．１ｏｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の溶液にイミダゾール（１３．７ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間攪拌した。上記反応混合物に、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（２３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を一度に添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた固体をろ過して除去した。固体を真空乾燥し、ＴＢＤＭＳ−６−（ヒドロキシメチル）２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２４．５ｇ、８３％）が得られた。
【０２５７】
工程Ｖ：メチル−［６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート
ＮａＨ（０．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液に、攪拌しながら０℃でＴＢＤＭＳ−６−（ヒドロキシメチル）２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、クロロ酢酸メチル（１ｇ、０．００８８ｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を更に０℃に冷却し、５０ｍＬの１．５ＮのＨＣｌ溶液を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮａＨＣＯ3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ3／メタノール、９９．５：０．５）により精製し、メチル−［６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタートが得られた（１．２ｇ、７０％）。
【０２５８】
工程ＶＩ：メチル−［６−（ホルミル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のＰＣＣ（４．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびセライト（４ｇ）の混合物を０℃に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中のメチル−［６−（ヒドロキシメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル］アセタート（１．２ｇ、０．００４８ｍｏｌ）の溶液をＮ2下でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、セライトを通過させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で洗浄して濃縮し、粗生成物が得られた。これをシリカゲルで精製して、１．０５ｇ（８７％）が与えられた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１５分、２５０．４１（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
中間体６５：４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
【化５２】
2006500327.tif 000061
この中間体は、中間体２の合成に従って合成した。全収率３３％。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６０分、２３４．３５（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．９７−１．２７（ｍ，３Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６０】
中間体６６：４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド
【化５３】
2006500327.tif 000062
この中間体は、中間体２の合成に従って合成した。全収率２９％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，７．４０−７．１８（ｍ，６Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、３．３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６１】
中間体６７：２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
【化５４】
2006500327.tif 000063
【０２６２】
工程Ｉ：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２３０ｕｌ、４ｅｑ）、オルトギ酸トリメチル（１２３ｕｌ、１．１ｅｑ）および三臭化テトラブチルアンモニウム（４９ｍｇ、０．１ｅｑ）の混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣによっていくらかの出発物質が検出された。しかしながら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に注いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮して、粗生成物が与えられ、これを、溶媒としてシクロヘキサン／酢酸エチル２０：０．７５を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。表題の化合物は、３６％の収率（７０ｍｇ）で得られた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５１分、１９１．３０（Ｍ＋１）。
【０２６３】
工程ＩＩ：２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０ｕＬ、１．１ｅｑ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦに溶解させたＮＣＳ（３９ｍｇ、１．１ｅｑ）を一滴ずつ反応混合物に添加した。−７８℃で１時間半後、出発物質は少量しか検出されなかった。温度を一晩で室温までゆっくり上昇させた。混合物に水および酢酸エチルを添加し、水層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、次の工程で使用するために十分純粋な２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフランが得られた（４８．１ｍｇ、８１％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．７７分、２２５．２３（Ｍ＋１）。
【０２６４】
中間体６８：３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化５５】
2006500327.tif 000064
カイザー（Ｋａｉｓｅｒ）オキシム樹脂（ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）０１−６４−０１８８）（２５０ｍｇ）をＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄し（３×５分）、２ｍｌのＴＨＦを添加した後、３００ｕｌのカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｅｑ）を室温で添加した。樹脂はオレンジ色に変わり、クエスト（Ｑｕｅｓｔ）２１０TM中で１５分間振とうさせた。１ｍｌのＴＨＦ中の２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、２ｅｑ）を添加し、反応を５５℃で１２時間加熱した。樹脂をＤＣＭ、ＭｅＯＨ、水（それぞれ、２×５分）およびＭｅＯＨ（４×５分）で洗浄した。切断の前に、アルゴンを流しながら３０分間、樹脂を４０℃で乾燥させた。そのように乾燥した樹脂を、ＴＦＡ／５ＮＨＣｌ  ４：１（２．５ｍｌ）により、５５℃で２時間処理した。溶液を２０ｍｌのガラス瓶に捕集し、樹脂を４ｍｌのＤＣＭで２回洗浄した。捕集した留分をジェネバック（Ｇｅｎｅｖａｃ）ＨＴ４で乾燥するまで蒸発させ、３７ｍｇ（９２％）の純粋な３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒドが生じた。
ＨＰＬＣ：１．４７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８２分、１６３．２６（Ｍ＋１）。
【０２６５】
中間体６９：４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５６】
2006500327.tif 000065
この中間体は、４−クロロ−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル（中間体７）から出発して、中間体８の合成に従って調製した。
ＨＰＬＣ：１．８１分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．７８分、２７２．３２（Ｍ＋１）。
【０２６６】
中間体７０：４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン−６−カルバルデヒド
【化５７】
2006500327.tif 000066
この中間体は、４−ピペリジン−キナゾリン−６−カルボン酸メチルエステル（中間体７１）から出発して、中間体５の合成に従って調製した。
ＨＰＬＣ：１．３６分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４０分、２４２．３２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
中間体７１：３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化５８】
2006500327.tif 000067
１００ｍｇの３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（中間体６２）を、活性炭担持パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）およびアルゴンの存在下でＥｔＯＡｃ中に溶解させた。これにＨ2風船を接続し、水素化を１２時間行った。パラジウムをろ過して除去し、溶媒を蒸発させて純粋な表題の化合物が得られた（８０ｍｇ、８０％）。
ＨＰＬＣ：３．５３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６８分、２４７．２５（Ｍ＋１）。
【０２６８】
中間体７２：２−メチル−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
【化５９】
2006500327.tif 000068
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０ｕＬ、１．１ｅｑ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させたヨードメタン（１８．１ｕＬ、１．１ｅｑ）を反応混合物へ一滴ずつ添加した。温度を一晩でゆっくり室温まで上昇させた。いくらかの出発物質が検出されたものの、水および酢酸エチルを混合物に添加して、水層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、次の工程で使用するために十分に純粋な２−メチル−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（４１．２ｍｇ、７０％）が与えられた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．７１分、２０５．３４（Ｍ＋１）。
【０２６９】
中間体７３：５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６０】
2006500327.tif 000069
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０ｕＬ、１．１ｅｑ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させたシアノギ酸メチル（２３ｕＬ、１．１ｅｑ）を反応混合物へ一滴ずつ添加した。１時間半後には、少量の出発物質しか検出されず、２つの主要化合物が形成された（生成物／二量体７３：２７であると予想される）。温度を一晩でゆっくりと室温に上昇させた。水および酢酸エチルを混合物に添加し、水層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過および蒸発させて、二量体と混ざった５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（３１．９ｍｇ、４４％）が与えられた（生成物／二量体４６：５４であると予想される）。混合物は、次の工程で直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５４分、２４９．２６（Ｍ＋１）および１．８８分、４０７．２０（Ｍ＋１、二量体）。
【０２７０】
中間体７４：３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド
【化６１】
2006500327.tif 000070
エーテル（１ｍＬ）中のベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレン管内で、エーテル（４ｍＬ）中のＮＢＳ（１５８ｍｇ、１．３ｅｑ）およびポリ（フッ化水素）ピリジニウム７０％（０．８５０ｍＬ）の冷却溶液（−７８℃）に添加した。反応を一晩で室温に加温した。反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル相を重炭酸塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および蒸発させて、３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（１４１．６ｍｇ）が与えられた。これを逆相ＨＰＬＣ（溶媒勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）で精製し、表題の化合物（６２ｍｇ、３７％）が得られ、次の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５６分。ＨＰＬＣ＝３．１１分（９９．３４％）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ，3Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ，3Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，3Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８７（ｄ，１Ｈ，2ＪH-F＝５９Ｈｚ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，3ＪH-F＝１５．１Ｈｚ）。19Ｆ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．８０、−１１４．８８。
【０２７１】
中間体７５：２−フルオロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン
【化６２】
2006500327.tif 000071
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１８０ｕＬ、１．１ｅｑ）を一滴ずつ添加した。この混合物を２５℃で３０分間攪拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、１ｍＬのＴＨＦに溶解させたＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（９１ｍｇ、１．１ｅｑ）を反応混合物に一滴ずつ添加した。混合物を−７８℃〜室温の間で一晩攪拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加し、水層を３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過および蒸発させ、副生成物と混ざった２−フルオロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（７５ｍｇ）が与えられた。しかしながら、次の工程で使用するためには十分純粋であった。
【実施例】
【０２７２】
以下の実施例を合成した。
【０２７３】
実施例１：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６３】
2006500327.tif 000072
１００ｍｌの丸底フラスコに、２０ｇのチアゾリジン、１５．６ｇのピペロナールおよび酢酸８０ｍｌ中の７．７ｇのベータ−アラニンを入れた。反応を１００℃で３時間攪拌し、次に、ゆっくり室温まで冷却し、所望の縮合生成物を結晶化させた。結晶をろ過し、酢酸（室温）および水で洗浄し、次にＤＭＥ（２５ｍｌ）から再結晶させ、２８ｇ（８４％）の純粋な５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが与えられた。対応するカリウム塩は、次の経路で得られた。５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンをＴＨＦに懸濁させた後、ＫＯＨの１Ｎ水溶液（１．０ｅｑ）を添加した。透明な溶液が得られ、凍結乾燥すると、純粋な５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンのカリウム塩が得られた。
ＨＰＬＣ：３．４８分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３１分、２４８．１２（Ｍ−１）。ＮＭＲ（親）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０２７４】
最終化合物が反応溶液から結晶化しない場合には、少量の水を添加し、所望の縮合生成物の沈殿をもたらした。粗生成物は、反応混合物から十分純粋に沈殿するか、ＤＭＥ，メタノール、ＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒から再結晶させるか、もしくは、溶離液としてＥｔＯＡｃ、シクロヘキサン混合物を用いてフラッシュ−クロマトグラフィにより精製した。あるいは、最終化合物は、以下の手順に従う並行方法でも合成できた。並行合成器クエスト２１０TM内に、対応のアルデヒドを入れ、これにＤＭＥ（２ｍｌ／管）中のピペリジン（１７．９ｍｇ／管）および２，４−チアゾリジンジオン（４９．２ｍｇ／管）の混合物を添加した。反応を１２０℃で３時間攪拌し、次に、攪拌しながら室温に冷却した。２ｍｌのＨ2Ｏを添加した。下側マニホルドを介して、沈殿した化合物をろ過して除去した。残存した透明な溶液は、体積が減少しており、続いて水を添加した。そのように形成された固体をろ過し、少量のＤＭＥで洗浄して、純粋な縮合生成物が得られた。
【０２７５】
実施例２：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−チオキソ−１，３−チアゾリジン−４−オンの調製
【化６４】
2006500327.tif 000073
２４ｍｌのガラスビンに、１０ｍｌのＤＭＥ中の１ｇの市販のローダニン、１．３ｇのピペロナールおよび０．５ｍｌのＴＥＡを入れた。反応を１２０℃で５時間攪拌し、次に室温に冷却し、最終生成物が沈殿した。固体をろ過し、ＤＭＥで洗浄し、１．６ｇ（８０％）のオレンジ色の粉体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４６分、２６６．００（Ｍ＋１）、２６４．０８（Ｍ−１）。ＮＭＲ（親）：1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
実施例３：５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６５】
2006500327.tif 000074
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．５８分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３２分、２６２．１６（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ，）、７．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．９，７．１）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３６−４．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０２７７】
実施例４：５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６６】
2006500327.tif 000075
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．２７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３７分、２４６．１８（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ，）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５）、３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８５）。
【０２７８】
実施例５：５−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６７】
2006500327.tif 000076
実施例１に概説される一般的な方法に従い、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．５７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３０分、２７８．０７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ，）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．８，７．６）。
【０２７９】
実施例６：５−［（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６８】
2006500327.tif 000077
実施例１に概説される一般的な方法に従い、（９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２−イル）カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：４．１２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５０分、３３４．０９（Ｍ−１）。
【０２８０】
実施例７：（５−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化６９】
2006500327.tif 000078
実施例１に概説される一般的な方法に従い、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．８５分。ＬＣ−ＭＳ（１０分）：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：３．１５分、２８４．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ，）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．８，７．６）。
【０２８１】
実施例８：５−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７０】
2006500327.tif 000079
実施例１に概説される一般的な方法に従い、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．８９分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２０分、２４６．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ，）、７．５６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，４Ｈ）。
【０２８２】
実施例９：５−（１−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７１】
2006500327.tif 000080
実施例１に概説される一般的な方法に従い、１−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体１）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．５４分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４７分、２４４．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
実施例１０：５−［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）メチレン］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７２】
2006500327.tif 000081
実施例１に概説される一般的な方法に従い、［（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）カルバルデヒド（中間体２）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．７９分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１９分、２８９．２２（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．２６（ｄ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
実施例１１：５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンの調製
【化７３】
2006500327.tif 000082
実施例１に概説される一般的な方法に従い、１，３−ベンゾジオキソール−５−カルバルデヒドおよび２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．２９分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２１分、２４７．２５（Ｍ−１）。
【０２８５】
実施例１２：５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化７４】
2006500327.tif 000083
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノリン−６−カルバルデヒド（中間体５）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．４４５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１７分、２５７．２１（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例１３：５−キノリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
【化７５】
2006500327.tif 000084
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノリン−６−カルバルデヒド（中間体５）およびローダニンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．０５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２５分、２７３．１４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例１４：２−イミノ−５−キノリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化７６】
2006500327.tif 000085
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノリン−６−カルバルデヒド（中間体５）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．１６分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１０分、２５６．１８（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−７．８６（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｂ．ｓ，１Ｈ）。
【０２８８】
実施例１５：５−（３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７７】
2006500327.tif 000086
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド（中間体６）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．９９分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．３０分、２５９．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
実施例１６：５−（４−フェニル−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７８】
2006500327.tif 000087
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−フェニル−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１３）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．４５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２５分、３３４．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，５Ｈ）。
【０２９０】
実施例１７：５−（４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化７９】
2006500327.tif 000088
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．４７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２６分、３０１．２６（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１６−７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１３−７．２６（ｄ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０２９１】
以下の実施例は、中間体１５〜３１および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、実施例１および１７に記載されたように合成された。
【０２９２】
【表８】
2006500327.tif 000089
【０２９３】
実施例３５：１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化８０】
2006500327.tif 000090
５０ｍｇのエチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボキシラート（実施例２６）を、２ｍｌのＴＨＦ／水（１／１）溶液に溶解させた。数滴の５ＮのＮａＯＨを添加し、反応を室温で１２時間攪拌した。反応が完了したら、溶媒を蒸発させ、表題の化合物をジエチルエーテル中に黄色の固体として沈殿させた（４０ｍｇ、８２％）。
ＨＰＬＣ：１．４３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１５分、３８５．２０（Ｍ＋１）。
【０２９４】
実施例３６：１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸
【化８１】
2006500327.tif 000091
実施例３５に概説される一般的な方法に従って、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．５０分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１０分、３８５．４０（Ｍ＋１）。
【０２９５】
実施例３７：１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化８２】
2006500327.tif 000092
１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル１−｛６−［（２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］キナゾリン−４−イル｝−Ｌ−プロリナート（実施例２７）を２５％（ＴＦＡ／ＤＣＭ）溶液中、室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ジエチルエーテルにより予想される化合物を沈殿させて、純粋な１−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸（７ｍｇ、８１％）が与えられた。
ＨＰＬＣ：１．４３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１０分、３７１．３０（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例３８：５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８３】
2006500327.tif 000093
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１１）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．４３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０３分、２８７．１９（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
実施例３９：５−（４−メトキシ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８４】
2006500327.tif 000094
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−メトキシ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１０）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．５７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１２分、２８８．２０（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
実施例４０：２−イミノ−５−（４−メチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８５】
2006500327.tif 000095
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−メチルアミノ−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１１）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．４３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０７分、２８６．１４（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例４１：２−イミノ−５−（４−ピペリジン−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８６】
2006500327.tif 000096
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−ピペリジン−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体７２）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．７８分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４０分、３４０．２６（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，４Ｈ）、１．８０（ｓ，６Ｈ）。
【０３００】
実施例４２：２−イミノ−５−（４ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−４−オン
【化８７】
2006500327.tif 000097
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−ピペリジン−キナゾリン−６−カルバルデヒド（中間体１４）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．３２分。ＬＣ−ＭＳ（１０分）：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５４分、３００．２３（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）。
【０３０１】
実施例４３：５−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８８】
2006500327.tif 000098
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２−メチル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド（中間体３３）およびチアゾリジンジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．６８分。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
実施例４４：５−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化８９】
2006500327.tif 000099
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−メチル−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルバルデヒド（中間体３４）およびチアゾリジンジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．３５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２２分、２５９．２３（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
実施例４５：５−（３−エチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９０】
2006500327.tif 000100
５−（４−アミノ−３−エチルアミノ−ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（中間体３６）をギ酸（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を１００℃で一晩攪拌した。次にギ酸を真空下で除去した。次に、粗残渣をシリカゲルカラムで精製し、表題の化合物が与えられた（３５ｍｇ、６３％）。
ＨＰＬＣ：１．７１分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．８２分、２７４．２１（Ｍ＋１）。
【０３０４】
以下の実施例は、中間体３７〜５４および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、実施例４５に記載されるように合成した。
【０３０５】
【表９】
2006500327.tif 000101
【０３０６】
実施例６４：５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９１】
2006500327.tif 000102
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５５）およびチアゾリジンジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．４８分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０１分、２５６．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０３０７】
実施例６５：５−キノキサリン−６−イルメチレン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン
【化９２】
2006500327.tif 000103
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５５）およびローダニンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．１０分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１７分、２７２．１３（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
実施例６６：２−イミノ−５−キノキサリン−６−イルメチレン−チアゾリジン−４−オン
【化９３】
2006500327.tif 000104
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５５）および２−イミノ−１，３−チアゾリジン−４−オンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．９７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０２分、２５５．１９（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７−９．３０（ｂ．ｄ，Ｊ＝８１Ｈｚ，２Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）、８．２６−８．０７（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
実施例６７：５−ベンゾチアゾール−６−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９４】
2006500327.tif 000105
実施例１に概説される一般的な方法に従い、キノキサリン−６−カルバルデヒド（中間体５６）およびチアゾリジンジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．８５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０６分、２６１．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
実施例６８：５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９５】
2006500327.tif 000106
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−メチル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体５７）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：１．４７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１５分、２５７．２１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
実施例６９：５−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９６】
2006500327.tif 000107
２５ｍｌの三つ口フラスコに、０℃において、ＡｃＯＨ２ｍｌ中の５−（３−メチル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）（実施例６８）およびＢｒ２（２０ｕｌ、１ｅｑ）を入れた。混合物を室温まで加温した。室温で２時間後、更に１当量のＢｒ2を添加した。３時間後、反応をろ過し、表題の化合物である黄色の生成物が得られた（８７ｍｇ、６６％）。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６９分、３３９．８（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
実施例７０：５−（３−ブロモ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化９７】
2006500327.tif 000108
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−ブロモ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体５８）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．９２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５７分、３２５．１７（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１３】
実施例７１：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル
【化９８】
2006500327.tif 000109
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−アクリル酸エチルエステル（中間体６０）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：４．００分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６０分、３４２．２０（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１４】
実施例７２：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸
【化９９】
2006500327.tif 000110
３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸エチルエステル（２０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（実施例７１）を、ＴＨＦ／水４：２に溶解させた。この溶液に、８１ｍｇ（４ｅｑ）のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを攪拌しながら添加した。反応を１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで沈殿させた。固体を１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させて、１７０ｍｇ（９０％）の純粋な３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸が得られた。
ＨＰＬＣ：３．２５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．０１分、３１４．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例７３：５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１００】
2006500327.tif 000111
１８０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−アクリル酸（実施例７２）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液にＤＩＥＡ（２ｅｑ）およびピペリジン（３ｅｑ）を添加した。攪拌下でＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑ）を添加した。３０分後に、反応混合物は透明になり、更に１時間後に、沈殿物が形成された。反応を一晩攪拌した。沈殿物をろ過し、ＴＨＦおよび１ＮのＨＣｌで洗浄し、表題の化合物が高純度で得られた。
ＨＰＬＣ：３．９１分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５８分、３８３．２２（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．５１（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１６】
以下のアミドは、実施例７３の合成に従って合成した。
【０３１７】
【表１０】
2006500327.tif 000112
【０３１８】
実施例９２：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸エチルエステル
【化１０１】
2006500327.tif 000113
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−（５−ホルミル−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（中間体７１）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．９４分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２．８７分、３４６．１５（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，１５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０３１９】
実施例９３：３−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾフラン−３−イル］−プロピオン酸
【化１０２】
2006500327.tif 000114
表題の化合物は、実施例７２について説明した標準的なケン化技術を適用させ、出発物質として実施例９２を用いて得られた。
ＨＰＬＣ：３．０９分。ＬＣ−ＭＳ（１０分）：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１９分、３１６．１４（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２．２２（ｂ．ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２０】
実施例９４：５−［３−（３−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンゾフラン−５−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１０３】
2006500327.tif 000115
表題の化合物は、実施例７３について説明した合成手順を適用させ、出発物質として実施例９３を用いて得られた。
ＨＰＬＣ：３．７８３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４６分、３８５．１４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，３Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、３．５０−１．６０（ｍ，１４Ｈ）。
【０３２１】
実施例９５：６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2006500327.tif 000116
実施例１に概説される一般的な方法に従い、６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６２）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．５２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：分、２６１．２１（Ｍ−Ｂｏｃ−１）。
【０３２２】
実施例９６：５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１０５】
2006500327.tif 000117
１００ｍｇの６−ホルミル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６２）をＴＦＡ／ＤＣＭ２５％で２時間処理した。溶媒を蒸発乾固させ、残存した粗製生物を、更なる精製を行うことなく実施例１に概説されるようなノエベナゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）反応に使用して、表題の化合物が黄色の固体として得られた。
ＨＰＬＣ：２．５６分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１４分、２６１．２４（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２３】
実施例９７：５−（４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１０６】
2006500327.tif 000118
４ｍｌの無水ＴＨＦ中の５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン（実施例９６）（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（２ｅｑ）の存在下で、塩化ベンゾイル（１５６ｕＬ、１０ｅｑ）で３時間処理した。過剰の塩化ベンゾイルを加水分解し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン３：７を用いて、粗生成物をシリカゲルで精製し、１４ｍｇ（３５％）の表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：４．５７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２．１１分、３６４．９１（Ｍ−１）。
【０３２４】
以下の実施例は、実施例９７について説明したのと同じ方法で合成した。
【０３２５】
実施例９８：５−（４−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１０７】
2006500327.tif 000119
収率＝４３ｍｇ（９５％）
ＨＰＬＣ：２．６５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１２分、３０５．２４（Ｍ＋１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３２６】
実施例９９：６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
2006500327.tif 000120
実施例１に概説される一般的な方法に従い、６−ホルミル−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６３）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：４．２３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．８２分、３５９．１６（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，２Ｈ）。
【０３２７】
実施例１００：［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル
【化１０９】
2006500327.tif 000121
実施例１に概説される一般的な方法に従い、（６−ホルミル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（中間体６４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．８３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２０分、３４７．２５（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
実施例１０１：Ｎ−ベンジル−２−［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−アセトアミド
【化１１０】
2006500327.tif 000122
［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル（１９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（実施例１００）を、実施例７４について説明したように２ｅｑのＬｉＯＨを用いてケン化して、［６−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸が得られた。そのように得られた酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させた。ＨＯＢｔ（３２ｍｇ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣ（４３ｍｇ、１．５ｅｑ）およびベンジルアミン（２５ｍｇ、１．５ｅｑ）を攪拌しながら添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、塩水で、それぞれ３回洗浄した。溶媒を蒸発させた後の粗残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルで精製し、表題の化合物が無色粉体で得られた（３５ｍｇ、５４％）。
ＨＰＬＣ：３．０６分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．２７分、４２４．２１（Ｍ＋１）。
【０３２９】
実施例１０２：５−（４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリ−ジン−２，４−ジオン
【化１１１】
2006500327.tif 000123
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−ブチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（中間体６５）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．６７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４９分、３３１．２３（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７、（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例１０３：５−（４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチレン）−チアゾリン−２，４−ジオン
【化１１２】
2006500327.tif 000124
実施例１に概説される一般的な方法に従い、４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（中間体６６）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．６７分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．４６分、３６５．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．２２（ｍ，８Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）。
【０３３１】
実施例１０４：５−（２−クロロ−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１３】
2006500327.tif 000125
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２−クロロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（中間体６７）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．８４分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６２分、２７８．１２（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０−７．７５（Ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３３２】
実施例１０５：５−（３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール-５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１４】
2006500327.tif 000126
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−アミノ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルバルデヒド（中間体６８）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：２．４５分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：０．９７分、２６０．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０３３３】
実施例１０６：５−（３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１５】
2006500327.tif 000127
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−フェニルエチニル−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体５９）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：４．８２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：２．０２分、３４４．１８（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０３３４】
実施例１０７：５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−イオン
【化１１６】
2006500327.tif 000128
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．０３分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１４分、２６２．１１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０３３５】
実施例１０８：５−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−イオン
【化１１７】
2006500327.tif 000129
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−カルバルデヒドおよび１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．０２分。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．１７分、２４６．１７（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
実施例１０９：５−（２−メチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１８】
2006500327.tif 000130
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２−メチル−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（中間体７２）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、逆相ＨＰＬＣ（溶媒勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）で精製した後、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．６５分、９０．７５％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．６５分、２５８．２１（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓｌ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
実施例１１０：５−（２−カルボキシメチル−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１１９】
2006500327.tif 000131
実施例１に概説される一般的な方法に従い、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル（中間体７３）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、逆相ＨＰＬＣ（溶媒勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）で精製した後、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．３２分、９２．０６％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５１分、３０２．１９（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５２（ｓｌ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
実施例１１１：５−（３−ブロモ−２−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１２０】
2006500327.tif 000132
実施例１に概説される一般的な方法に従い、３−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒド（中間体７４）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、逆相ＨＰＬＣ（溶媒勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）で精製した後、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．６６分、９２．３７％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５６分、３４３．０９（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８２（ｓｌ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，2ＪH-F＝５９．５Ｈｚ）、６．２０（ｄ，１Ｈ，3ＪH-F＝１５．３Ｈｚ）。19Ｆ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．６６。
【０３３９】
実施例１１２：５−（２−フルオロ−ベンゾフラン−６−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン
【化１２１】
2006500327.tif 000133
実施例１に概説される一般的な方法に従い、２−フルオロ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ベンゾフラン（中間体７５）および１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンから出発して、逆相ＨＰＬＣ（溶媒勾配Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）で精製した後、表題の化合物が得られた。
ＨＰＬＣ：３．６７分、９９．４７％。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ＥＳＩ：１．５１分、２６２．１４（Ｍ−１）。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓｌ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ）、６．４７（ｄ，１Ｈ，3ＪH-F＝６．４Ｈｚ）。19Ｆ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１１．２８、−１１２．１８。
【０３４０】
実施例１１３：医薬配合物の調製
以下の配合物の実施例は、本発明に従う代表的な医薬組成物を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【０３４１】
配合物１−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２の重量比で乾燥ゼラチンバインダと共に、乾燥粉体として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。タブレットプレス中で、混合物を２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１つの錠剤につき活性アゾリジノン化合物８０〜９０ｍｇ）に形成する。
【０３４２】
配合物２−カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：１の重量比ででんぷん希釈剤と共に、乾燥粉体として混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセル剤に充填する（１つのカプセル剤につき活性アゾリジノン化合物１２５ｍｇ）。
【０３４３】
配合物３−液体
式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓシーブを通過させ、次に、予め調製した微結晶セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料、および着色剤を水で希釈して、攪拌しながら添加する。次に、十分な水を添加して、全容積を５ｍｌにする。
【０３４４】
配合物４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２の重量比で乾燥ゼラチンバインダと共に、乾燥粉体として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。タブレットプレス中で、混合物を４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アゾリジノン化合物）に形成する。
【０３４５】
配合物５−注射
緩衝無菌生理食塩水の注入可能な水系媒体中に、式（Ｉ）の化合物を、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。
【０３４６】
実施例１４：生物学的アッセイ
Ａ．ａ）高処理ＰＩ３Ｋ脂質キナーゼアッセイ（結合アッセイ）：
アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（ＳＰＡ、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））と、ネオマイシン（ポリカチオン抗生物質）の能力とを組み合わせて、高親和性および特異性を有するリン脂質を結合させる。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体（3Ｈ、125Ｉ、33Ｐなど）の特性に基づく。ＳＰＡビーズをネオマイシンでコーティングすると、同一ウェル内で組換えＰＩ３Ｋおよび放射性ＡＴＰと共にインキュベーションした後、ネオマイシンに対するその特異性結合により放射性リン脂質をＳＰＡビーズに捕獲することによってリン酸化脂質基質の検出が可能になる。
【０３４７】
５μｌの式（Ｉ）の試験化合物（６％のＤＭＳＯ中に可溶化され、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００１μＭの濃度の試験化合物をもたらす）を含む３８４ウェルのＭＴＰに、以下のアッセイ成分を添加する。１）５μｌ（５８ｎｇ）のヒト組換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγ（Ｈｅｐｅｓ４０ｍＭ中、ｐＨ７．４、ＤＴＴ１ｍＭおよびエチレングリコール５％）、２）１０μｌの脂質ミセル、および３）１０μｌのキナーゼ緩衝液（［33Ｐ］γ−ＡＴＰ  ４５μＭ／６０ｎＣｉ、ＭｇＣｌ2３０ｍＭ、ＤＴＴ１ｍＭ、β−グリセロリン酸塩１ｍＭ、Ｎａ3ＶＯ4１００μＭ、コール酸Ｎａ０．３％、Ｈｅｐｅｓ４０ｍＭ中、ｐＨ７．４）。穏やかに攪拌しながら室温で１８０分間インキュベーションした後、ＡＴＰ１０ｍＭおよびＥＤＴＡ５ｍＭを含有するＰＢＳ中に１００μｇのネオマイシン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズを含有する６０μｌの溶液を添加することによって、反応を停止させた。アッセイは、穏やかに攪拌しながら室温で６０分間更にインキュベートされ、リン脂質をネオマイシン−ＳＰＡビーズに結合させる。ネオマイシン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズを１５００×ｇで５分間沈降させた後、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）のマイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）TMプレートカウンタにおいてシンチレーション計数によって、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを定量する。
【０３４８】
ＰＩ３Ｋγに関して表示された値は、ＩＣ50（μＭ）、すなわち前記標的の５０％の阻害を達成するのに必要な量を示す。前記値は、アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン化合物がＰＩ３Ｋγに関してかなり効力があることを示す。
【０３４９】
式（Ｉ）に従う試験化合物は、２μＭ未満、より好ましくは１μＭ以下のＰＩ３Ｋγに関する阻害（ＩＣ50）を示した。
【０３５０】
試験化合物４１、６１、６６、７３、１０３、１０７および１１０の阻害性の活性の実施例は、表１に示される。
【０３５１】
【表１１】
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【０３５２】
ｂ）ＰＩ３Ｋの阻害をモニターするための細胞ベースのＥＬＩＳＡ：
Ｃ５ａによる刺激後のマクロファージにおけるＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化の測定：
Ｒａｗ２６４：Ｒａｗ２６４−７マクロファージ（１０％のウシ胎児血清および抗生物質を含有するＤＭＥＭ−Ｆ１２培地で培養）は、細胞刺激２４時間前に、２０’０００細胞／ウェルで９６ＭＴＰにプレーティングされる。５０ｎＭの補体５ａ（Ｃ５ａ、よく知られたケモカインであり、使用される細胞を刺激する）で５分間刺激する前に、細胞は、２時間血清が欠乏させられ、２０分間阻害剤で前処理される。刺激後、細胞は４％のホルムアルデヒド中に２０分間固定され、１％のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００を含有するＰＢＳ（ＰＢＳ／トリトン）中で３回洗浄される。内因性ペルオキシダーゼは、ＰＢＳ／トリトン中の０．６％Ｈ2Ｏ2および０．１％アジ化ナトリウムにおける２０分のインキュベーションによって遮断され、ＰＢＳ／トリトン中で３回洗浄される。次に細胞は、ＰＢＳ／トリトン中の１０％ウシ胎児血清との６０分のインキュベーションによって遮断される。次に、５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳ／トリトン中に８００倍に希釈された第１の抗体（抗ホスホセリン４７３Ａｋｔ  ＩＨＣ、セルシグナリング（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ））と共に４℃で一晩インキュベートすることによって、リン酸化Ａｋｔ／ＰＫＢが検出される。ＰＢＳ／トリトン中で３回洗浄した後、細胞は、ペルオキシダーゼ複合型ヤギ抗ウサギ抗体（ＰＢＳ／トリトン中１／４００希釈、５％ＢＳＡ含有）と共に６０分間インキュベートされ、ＰＢＳ／トリトン中で３回およびＰＢＳ中で２回洗浄され、１００μｌの基質試薬溶液（Ｒ＆Ｄ）中で２０分間、更にインキュベートされる。５０μｌの１ＭのＨ2ＳＯ4の添加の添加によって反応は停止され、４５０ｎｍにおける吸光度が読み取られる。
【０３５３】
表示される値は、基礎レベルと比較した、ＡＫＴリン酸化の阻害の割合を反映する。前記値は、マクロファージにおけるＡＫＴリン酸化の活性化に対するアゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン化合物の明白な効果を示す。
【０３５４】
実施例１、１９、６６および１０７の化合物は、１０μＭで使用される場合、Ｃ５ａ媒介のＡＫＴリン酸化を完全に（約１００％）阻害する。実施例１７、１９または７３は、１μＭで使用される場合に、Ｃ５ａ媒介のＡＫＴ−リン酸化を９５％阻害する。
【０３５５】
Ｂ．インビトロ実験：
以下の実施例が基準とする実験では、標準的な体外受精方法が使用された。これらの方法の詳細に関しては、「ＷＨＯマニュアル」が参照される（ヒトの精液および精子−子宮頸部粘液の相互作用の試験のためのＷＨＯラボラトリーマニュアル、第４版、ケンブリッジ・ユニバーシティ・プレス、１９９９年）。特に、直接スイムアップ法は、このマニュアルの１０４〜１０６ページから分かる。
【０３５６】
ａ）精子の高速運動性に対するＰＩ３Ｋ阻害剤の効果：
精子は、ＩＶＦの標準的な手順に従って調製される。簡単に言うと、精子は、カップルの不妊症の精液分析を受けた３人の乏精子無力症の被験者から、インフォームドコンセントの後調製される。１０μＭの式（Ｉ）の試験化合物が、精液に直接添加され、３７℃および、５％ＣＯ2で２時間インキュベートされる。次に、精子の運動性は、ＷＨＯマニュアル手順に従って、顕微鏡下でやみくもに評価される。
【０３５７】
７人の個体から取った７つのサンプルのグループでは、試験されるホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤は、より高い濃度（１００μＭ）で添加される。化合物と共に２時間インキュベートした後、ＷＨＯマニュアルに記載される手順に従って、精子のスイムアップ選択が実行される。１０倍高い濃度の式（Ｉ）の化合物（１００μＭ）による精子細胞のインキュベーションをスイムアップ選択と組み合わせると、７つ全てのサンプルにおいて、前進する運動性の顕著な増大がもたらされる。
【０３５８】
より多数の患者からのサンプルにおける同様の実験で、結果を得ることができる。精子細胞は、スイムアップ選択法を受ける。１０μＭの試験ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害剤による処理は、コントロール（ＬＹ２９４００２を用いない患者）と比較して、前進する運動性の増大をもたらす。１００μＭの阻害剤で患者からのサンプルを処理すると、コントロールと比較して運動性の増大がもたらされる。
【０３５９】
精子の生存能力に対する１００μＭの式（Ｉ）の化合物の効果も評価される。試験ＰＩ３Ｋ阻害剤とのインキュベーションを実行して、細胞の活力の変化を２時間観察し、４８時間後に観察する。
【０３６０】
１２人の個々の患者からのサンプルにおいて上記で概説したのと同じ方法で、更なる実験を実行することができる。
【０３６１】
ｂ）更なる精子細胞パラメータに対す実施例１の化合物の効果：
上記のパートＡで実証される前方運動性の増大は、曲線速度の割合（ＶＣＬ）、平均経路速度（ＶＡＰ）、直線速度（ＶＳＬ）および活性化過剰の精子画分（ＨＡ）などの、精子の体外での受精活性に関する精子パラメータの増大と関連がある。これらのパラメータは、様々な乏精子無力症の被験者からの精子サンプルにおいて、コンピュータ支援の精子分析（ＣＡＳＡ）により決定される。これらのパラメータはそれぞれ、１０μＭの実施例１の化合物とのインキュベーションによって、コントロールサンプルと比較して統計的に有意に増大され、精子細胞の受精活性の顕著な全体的改善が示される。
【０３６２】
ｃ）Ｈ2Ｏ2またはＬｉＣｌ処理された精子の前方運動性に対する式（Ｉ）の試験化合物の効果：
ＩＶＦのために精子を調製する間に発生し得る活性酸素種（ＲＯＳ）が、精子の受精の可能性に対して有害な影響を与えることはよく知られている。特に、ＲＯＳの中でもＨ2Ｏ2は、マイクロモルの濃度で精子サンプルに添加されると、運動性を強く低下させる。したがって、Ｈ2Ｏ2処理された精子細胞に対する式（Ｉ）の試験化合物の効果が評価される。化合物は単独または２００μＭのＨ2Ｏ2と組み合わせて、乏精子無力症患者からのスイムアップ選択された精子サンプルに、１０μＭの量で添加される。
【０３６３】
ＬｉＣｌは、精子細胞の運動性に対して阻害特性を有するとして知られる。種々の濃度のＬｉＣｌと共に、あるいはＬｉＣｌを含まずに、スイムアップ選択された精子を１０μＭの式（Ｉ）の試験化合物と２時間インキュベートすると、ＬｉＣｌの効果により誘導される精子運動性の阻害が逆転される。
【０３６４】
この実施例では、補助受精技術において発生し得る有害な薬剤から精子を救出するための式（Ｉ）の化合物の活性が実証された。したがって、本発明は、ＡＲＴの主要な改善を提供し、より高い受精率がもたらされ、これらの技術の最も深刻な欠点のいくつかが排除される。
【国際調査報告】
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