(57)【要約】薬剤粒子を作るためのコーティング方法を開示する。コーティングは、制御放出バリヤー、防湿バリヤー、表面改質剤、湿潤剤、流動化剤または流体化剤、疎水性剤または親水性剤、香味マスキング剤、臭気マスキング剤、放出制御剤、または着色剤を供給することにより、薬剤粒子を強化することができ、また、不活性な粒子を、薬学的活性液体でコーティングすることができる。本発明の方法の１つによって製造される、コーティングされた薬剤粒子も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤粒子を液体でコーティングする方法であって、
（ａ）コーティング液を流量制限器内に量り入れる工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、前記流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）前記コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）前記気流の乱流を生じさせる工程であって、前記気流が場合により加熱される工程と、
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）と同時に、薬剤粒子を前記乱流領域に加える工程であって、前記薬剤粒子が、前記乱流領域内で、前記霧化されたコーティング液と混合して、コーティングされた薬剤粒子を提供する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記薬剤粒子が、ビタミン類、サプリメント、ミネラル類、酵素、タンパク質、ペプチド類、抗体、ワクチン、生菌剤（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）、気管支拡張薬、タンパク同化ステロイド類、滋養強壮薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗ホルモン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗ムスカリン薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、肥満抑制薬、抗原中薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、胆汁酸、気管支鎮痙薬、カルシウムチャネルブロッカー、強心配糖体、避妊薬、副腎皮質ステロイド、診断用薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、電解質、催吐薬、止血薬、ホルモン類、ホルモン補充療法薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、性的不全治療薬、緩下剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン類、精神刺激剤、鎮静薬、性ステロイド、鎮痙薬、スルホンアミド類、交感神経遮断薬、交感神経作動薬（ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、甲状腺ホルモン様作動薬、甲状腺ホルモン抑制薬（ｔｈｙｒｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、血管拡張薬、およびキサンチン類またはそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記液体コーティング材料が、デンプン、ゼラチン、天然色素、合成着色料、糖、セルロース、生分解性ポリマー、生分解性オリゴマー、乳化性ワックス、脂肪、ワックス、リン脂質、シェラック、着香料、防湿バリヤー、味マスキング剤、臭気マスキング剤、貯蔵寿命延長剤、脂質、タンパク質、ミネラル、セルロース誘導体、アルギネート、キトサン、界面活性剤および他の湿潤剤、炭水化物、天然または合成のポリマー、メタクリレートポリマーおよびコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリ乳酸コグリセリド（ＰＬＧＡ，ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  ｃｏ−ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（商標）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）（その商用レベルまたは調合物を含む）、アクリル樹脂塗料、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）、子供向け香味料（ｂｕｂｂｌｅ  ｇｕｍ  ｆｌａｖｏｒ）、サクランボ香味料、ブドウ香味料、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、セルロースアセテートフタレート、乳糖、果糖、トレハロース、微晶質セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、デキストレート類、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコレートナトリウム、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、二酸化ケイ素、ステアリン酸、親水コロイド、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、表面改質剤、糖アルコール、ポリオール、フローエイド（ｆｌｏｗ  ａｉｄ）、粒子間力制御剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、薬学的活性液体、およびそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記液体コーティング材料が同一であるかまたは異なる、工程（ａ）〜（ｃ）を少なくとも１回繰り返す工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法によって製造されるコーティングされた薬剤粒子。
【請求項６】
薬剤粒子を液体でコーティングする方法であって、
（ａ）薬剤粒子を含有するコーティング液を、流量制限器内に量り入れる工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、前記流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）前記コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）前記気流および前記霧化されたコーティング液の乱流を生じさせる工程であって、前記気流が場合により加熱される工程と
を含み、
前記薬剤粒子が、前記乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、コーティングされた薬剤粒子を提供することを特徴とする方法。
【請求項７】
前記薬剤粒子が、ビタミン類、サプリメント、ミネラル類、酵素、タンパク質、ペプチド類、抗体、ワクチン、生菌剤、気管支拡張薬、タンパク同化ステロイド類、滋養強壮薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗ホルモン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗ムスカリン薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、肥満抑制薬、抗原中薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、胆汁酸、気管支鎮痙薬、カルシウムチャネルブロッカー、強心配糖体、避妊薬、副腎皮質ステロイド、診断用薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、電解質、催吐薬、止血薬、ホルモン類、ホルモン補充療法薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、性的不全治療薬、緩下剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン類、精神刺激剤、鎮静薬、性ステロイド、鎮痙薬、スルホンアミド類、交感神経遮断薬、交感神経作動薬（ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、甲状腺ホルモン様作動薬、甲状腺ホルモン抑制薬（ｔｈｙｒｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、血管拡張薬、およびキサンチン類またはそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記液体コーティング材料が、デンプン、ゼラチン、天然色素、合成着色料、糖、セルロース、生分解性ポリマー、生分解性オリゴマー、乳化性ワックス、シェラック、着香料、防湿バリヤー、味マスキング剤、臭気マスキング剤、貯蔵寿命延長剤、脂質、タンパク質、ミネラル、セルロース誘導体、アルギネート、キトサン、界面活性剤および他の湿潤剤、炭水化物、天然または合成のポリマー、メタクリレートポリマーおよびコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびポリ乳酸コグリセリド（ＰＬＧＡ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（商標）（市販の塗料）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）（その商用レベルまたは調合物を含む）、アクリル樹脂塗料、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）、子供向け香味料、サクランボ香味料、ブドウ香味料、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンステアレート類、ソルビタン脂肪酸エステル、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸、セルロースアセテートフタレート、乳糖、微晶質セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、デキストレート類、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコレートナトリウム、ポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸、親水コロイド、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、表面改質剤、糖アルコール、ポリオール、フローエイド、粒子間力制御剤、ステアリン酸マグネシウム、薬学的活性液体、タルク、およびそれらの組合せを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記液体コーティング材料が同一であるかまたは異なる、工程（ａ）〜（ｂ）を少なくとも１回繰り返す工程を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法によって製造されるコーティングされた薬剤粒子。
【請求項１１】
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬ３０Ｄでコーティングされたイブプロフェンを含むことを特徴とする請求項１または６に記載の方法によって製造されるコーティングされた薬剤粒子。
【請求項１２】
エチルセルロースでコーティングされたイブプロフェンを含む、請求項１または６に記載の方法によって製造されるコーティングされた薬剤粒子。
【請求項１３】
前記コーティング液が、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８であることを特徴とする請求項１または６に記載の方法によって製造された薬剤粒子。
【請求項１４】
前記粒子がイブプロフェンを含むことを特徴とする請求項１３に記載の薬剤粒子。
【請求項１５】
担体粒子を、薬学的活性成分を含む液体でコーティングする方法であって、
（ａ）薬学的活性成分を含むコーティング液を流量制限器内に量り入れる工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、前記流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）前記コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）前記気流の乱流を生じさせる工程であって、前記気流が場合により加熱される工程と、
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）と同時に、担体粒子を乱流領域に加える工程であって、前記担体粒子が、前記乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、薬学的活性成分でコーティングされた粒子を提供する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
担体粒子を、薬学的活性成分を含む液体でコーティングする方法であって、
（ａ）薬学的に活性な成分を含むコーティング液を、流量制限器内に量り入れる工程であって、前記液体が担体粒子をさらに含む工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、前記流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）前記コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）前記気流の乱流を生じさせる工程であって、前記気流が場合により加熱される工程と
を含み、
前記担体粒子が、前記乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、薬学的活性成分でコーティングされた粒子を提供することを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記担体粒子が、不活性な材料を含むことを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記担体粒子が、シリカ、二酸化チタンおよび乳糖からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５または１６に記載の方法によって製造されるコーティングされた粒子。
【請求項２０】
薬学的活性成分を含む液体中の前記薬学的活性成分が、ビタミン類、サプリメント、ミネラル類、酵素、タンパク質、ペプチド類、抗体、ワクチン、生菌剤、気管支拡張薬、タンパク同化ステロイド類、滋養強壮薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗ホルモン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗ムスカリン薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、肥満抑制薬、抗原中薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、胆汁酸、気管支鎮痙薬、カルシウムチャネルブロッカー、強心配糖体、避妊薬、副腎皮質ステロイド、診断用薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、電解質、催吐薬、止血薬、ホルモン類、ホルモン補充療法薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、性的不全治療薬、緩下剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン類、精神刺激剤、鎮静薬、性ステロイド、鎮痙薬、スルホンアミド類、交感神経遮断薬、交感神経作動薬（ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、甲状腺ホルモン様作動薬、甲状腺ホルモン抑制薬（ｔｈｙｒｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、血管拡張薬、およびキサンチン類またはそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項２１】
界面活性剤でコーティングされた、約１００ｎｍより大きく且つ約１００μｍ未満のサイズを有する薬剤粒子を含む組成物であって、前記粒子が向上した溶解性を示すことを特徴とする組成物。
【請求項２２】
前記コーティングされた粒子の組成物の最終重量に対するコーティング材料の重量を基準にして、０．１〜約３０重量％の前記界面活性剤で、前記粒子がコーティングされることを特徴とする請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記粒子が、少なくとも１０％の、溶解速度の向上を示すことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記粒子が、約０．５〜約２５μｍであり、且つ約１〜約２０％の界面活性剤でコーティングされることを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記粒子が、約１〜約１５μｍであり、且つ約１〜約１０％の界面活性剤でコーティングされることを特徴とする請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記粒子が、少なくとも２００％の溶解速度の向上を示すことを特徴とする請求項２５に記載の粒子。
【請求項２７】
前記粒子が向上した溶解速度を示すことを特徴とする、界面活性剤でコーティングされた１００ｎｍ〜１００μｍのイブプロフェン粒子。
【請求項２８】
前記界面活性剤がポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）またはＳＬＳであることを特徴とする請求項２７に記載の粒子。
【請求項２９】
前記粒子が、向上した溶解速度を示すことを特徴とするポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）でコーティングされた１００ｎｍ〜１００μｍのイブプロフェン粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
薬剤粒子を液体コーティング材料でコーティングする方法を開示する。コーティングは、たとえば、防湿バリヤーを提供し、安定性を向上させ、湿潤性を高め、分散、流動性および流体性を向上し、薬学的活性成分の放出を増進または遅延させ、不快な臭いを隠し、臭いを隠し、また粒子を着色することにより、粒子に有用な性質を提供することができる。
【０００２】
本出願は、２００２年８月１４日出願の、米国仮出願第６０／４０３４８７号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００３】
製品の価値を高めるために表面コーティングされた、かなりの数の処方薬および一般用医薬品が、現在販売されている。この業界におけるコーティング技術は、たとえば、味マスキング、安定性向上、および長期送達の間ずっと、放出速度を高める、遅らせる、または持続することができる、有効成分の制御放出等の、重要な性質を与えることが知られている。
【０００４】
たとえば、所望の結果を得るためには、標的生物または反応部位への医薬品の送達速度がしばしば重要である。維持濃度を得るために、余りに多くの医薬品を一度に摂取または注入すると、無駄な材料を生じたり、または中毒性の副作用を引き起こしたりする。医薬品のコーティングは、これらの問題を減少させ、安定性を確実にし、また反応成分の貯蔵寿命を延長するのに役立つ。さらに、コーティングは、特定の薬物の味または臭いを隠す有効な方法であり、製品を口当たりよくし、特に、小児科または老人病の患者集団では、経口薬のチュアブル剤または懸濁剤を可能にすることにより、患者の服薬遵守を高める働きをする。
【０００５】
従来のドライコーティングシステムでは、コーティング用の基材は、比較的大きい粒子（錠剤、ペレットおよび顆粒、２００μｍよりかなり大きい）に限定される。このような方法の例としては、ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）型または他の流動層技術ならびにおよびパンコーティングなどがある。これらの方法は、分離した薬物結晶（概して２００μｍ未満、通常は１〜８０μｍ）に有効に作用しないため、主な薬物粒子の大きさで、医薬品錠剤および顆粒コーティングの機能性を送達できる新しい技術の必要がある。従来の錠剤、ペレットおよび顆粒のコーティング方法は、一部の状況で品質および加工上の問題があり、たとえば一様にコーティングされていないコーティング製品（またはコーティングのクラッキング）は、望ましくない放出プロフィール、腸溶性製品の貧弱な保護、生体内利用度の不整合、不快な臭い、刺激臭、成分相互作用、および低い製品の安定性示す薬剤粒子を生じる結果となる。コーティングを実行するために、コーティングされる材料が、先ず浸漬または分散され、コーティングされる材料が、溶媒に難溶性であることが必要な場合、従来の湿式コーティング法は、さらに限定される。このため、溶媒取扱の必要性、固形物／液体の分離および乾燥操作、回収非効率性、有効成分ならびに溶媒およびコーティング剤の無駄の発生が生じる。従来のコーティング技術の概説については、（非特許文献１）を参照されたい。また、（非特許文献２）も参照されたい。
【０００６】
米国特許公報（特許文献１）および米国特許公報（特許文献２）は、比較的大きいペレット、顆粒および粒子を気流中に浮遊させ、液体コーティング材料を粒子と混合する、粒子コーティング方法を開示している。
【０００７】
小さい固体粒子材料をコーティングするための装置および方法は、１９９７年３月６日に公開され、本願特許出願人に譲渡された（特許文献３）に開示されている。この方法は、液体組成物が、溶液、スラリー、または融液である場合、コーティング材料を含む液体組成物を、流量制限器内に量り入れる工程と、流量制限器の出口に乱流帯域を生じさせるために、該液体組成物の計量と同時に、流量制限器の中に気流を噴射し、それによって該液体組成物を霧化する工程とを含む。該気流は、流量制限器中を通して噴射する前に、場合により加熱される。固体粒子は、液体組成物の計量および加熱気体の噴射と同時に、乱流帯域に加えて、固体粒子を霧化された液体組成物と混合する。乱流帯域における霧化されたコーティング組成物と粒子との混合は、該固体粒子を該コーティング材料で瞬時にコーティングし、次いで、コーティングされた粒子は乾燥状態で、該装置から出てくる。
【０００８】
本願特許出願人に付与された（特許文献４）は、（特許文献３）の装置とともに、作物保護固体粒子をコーティングする方法における該装置の使用について開示している。コーティングは水溶性であり、コーティングの程度は重量パーセントで表示されている。
【０００９】
２００２年６月１９日に出願した、出願人の譲受人の同時係属出願（米国特許公報（特許文献５））は、（特許文献３）に開示されている方法を使用して、０．５〜２０．０ｍｍの範囲の最大直径を有する食物粒子を、液体コーティング材料でドライコーティングする方法を開示している。最終的な、コーティングされた食物粒子は、未コーティングの食物粒子の水分レベルと実質的に同じ水分レベルを有する。また、５μｍ〜５ｍｍの範囲のサイズを有する凍結液体粒子を、液体コーティング材でカプセル化する方法も開示されている。
【００１０】
代理人整理番号ＣＬ２１０１、ＣＬ２１４８、ＣＬ２１４９、ＣＬ２１５０、およびＰＴＩ  ｓｐ  １２５５を有する出願人の譲受人の同時係属米国特許出願は、本出願に関連した内容を開示しており、特に、参照により本明細書に援用する。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第３，２４１，５２０号明細書
【特許文献２】米国特許第３，２５３，９４４号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／０７８７９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９７／０７６７６号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願第１０／１７４６８７号明細書
【特許文献６】米国特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０２／１６１５９号明細書
【特許文献７】米国特許出願第１０／２７２７６４号明細書
【特許文献８】米国特許出願第１０／３２０２４５号明細書
【特許文献９】米国特許出願第１０／４０５４３６号明細書
【非特許文献１】ギブス（Ｇｉｂｂｓ）ら（１９９９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．Ｎｕｔｒ．５０、２１３〜２２４
【非特許文献２】ジェームスＷ．マックギンティ（Ｊａｍｅｓ  Ｗ．ＭｃＧｉｎｔｙ）（第２版）編、「医薬品剤形のための水性医薬品コーティング（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）」中の、Ａ．Ｍ．Ｍｅｈｔａ著、第８章、「水性コーティングのための処理および装置考察（Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ）」、１９９７年、ｐ．２８７〜３２６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
製薬業界には、個々の薬剤粒子が、独立した徐放性、流体性を高める表面性状、流動性および湿潤性を有し、長期間の貯蔵寿命および向上した安定性を有し、湿気から保護され、良い味および匂いを有する様式で、薬剤粒子をコーティングするための経済効率のよい方法の必要性がある。本発明は、これらの必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、薬剤粒子を液体でコーティングする方法であって、
（ａ）コーティング液を流量制限器内に量り入れる工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、該流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）該コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）気流の乱流を生じさせる工程であって、該気流が場合により加熱される工程と、
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）と同時に、薬剤粒子を乱流領域に加える工程であって、該薬剤粒子が、該乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、コーティングされた薬剤粒子を提供する工程と
を含む方法に関する。
【００１４】
関連した第２の実施形態において、本発明は、薬剤粒子を液体でコーティングする方法であって、
（ａ）薬剤粒子を含有するコーティング液を、流量制限器内に量り入れる工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、該流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）該コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）気流および該霧化されたコーティング液の乱流を生じさせる工程であって、該気流が場合により加熱される工程と
を含み、
乱流領域内で、該薬剤粒子が、霧化されたコーティング液と混合して、コーティングされた薬剤粒子を提供する方法にも関する。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明のこれらの方法は、該コーティング方法を、該薬剤粒子を、コーティング装置の中を多回通過させるために、同一のコーティング液または異なるコーティング液を使用して、逐次的な、回分様式で繰り返す工程をさらに含む。
【００１６】
本発明は、さらに、担体粒子を、薬学的活性成分を含む液体でコーティングするための関連した方法であって、
（ａ）薬学的活性成分を含むコーティング液を、流量制限器内に量り入れる工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、該流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）該コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）該気流の乱流を生じさせる工程であって、該気流が場合により加熱される工程と、
（ｃ）工程（ａ）および（ｂ）と同時に、担体粒子を乱流領域に加える工程であって、該担体粒子が、該乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、薬学的活性成分でコーティングされた担体粒子を提供する工程と
を含む方法に関する。
【００１７】
本発明は、さらに、担体粒子を、薬学的活性成分を含む液体でコーティングする方法であって、
（ａ）薬学的活性成分を含むコーティング液を、流量制限器内に量り入れる工程であって、上記液体が、コーティングされる担体粒子をさらに含む工程と、
（ｂ）工程（ａ）と同時に、該流量制限器の中に気流を噴射して、（ｉ）該コーティング液を霧化し、また（ｉｉ）該気流の乱流を生じさせる工程であって、該気流が場合により加熱される工程と
を含み、該コーティングされる担体粒子が、該乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、薬学的活性成分でコーティングされた担体粒子を提供する方法に関する。
【００１８】
本発明の方法は、液体薬学的活性成分で、固体粒子状の医薬品をコーティングしたり、固体担体粒子をコーティングしたりするために使用することができ、出願人がこの開示のために使用するとき、医薬品は、栄養補助食品、ビタミン類、サプリメント、ミネラル類、酵素、生菌剤（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）、気管支拡張薬、タンパク同化ステロイド類、滋養強壮薬、鎮痛薬、タンパク質、ペプチド類、抗体、ワクチン、麻酔薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗ホルモン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗ムスカリン薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、肥満抑制薬、抗原中薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、胆汁酸、気管支鎮痙薬、カルシウムチャネルブロッカー、強心配糖体、避妊薬、副腎皮質ステロイド、診断用薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、電解質、催吐薬、止血薬、ホルモン類、ホルモン補充療法薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、性的不全治療薬、緩下剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン類、精神刺激剤、鎮静薬、性ステロイド、鎮痙薬、スルホンアミド類、交感神経遮断薬、交感神経模倣薬、交感神経作動薬（ｓｙｍｐａｔｈｉｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ、ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、甲状腺ホルモン様作動薬、甲状腺ホルモン抑制薬（ｔｈｙｒｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、血管拡張薬、およびキサンチン類を包含すると考えることができる。
【００１９】
本発明は、１種より多い薬学的活性成分を含有する液体で、２種類以上の異なる医薬品の混合物を含む薬剤粒子、または医薬品と賦形剤との混合物、または医薬品に添加することができる他の成分をコーティングするために、あるいは担体粒子をコーティングするために、使用することができる。
【００２０】
請求の範囲に記載されている方法で調製された医薬品は、たとえば、経口、吸入可能、経皮的、非経口、バッカル、経鼻、膣の、直腸、舌下、眼球、歯周、埋め込み、または局所を含む、様々な投与経路で、哺乳動物に送達するのに適する。
【００２１】
本発明は、任意の数の液体コーティング材料を使用して実施することができ、その例としては、デンプン、ゼラチン、天然色素、合成着色料、糖、セルロース、生分解性ポリマー、生分解性オリゴマー、乳化性ワックス、脂肪、ワックス、リン脂質、シェラック、着香料、防湿バリヤー、味マスキング剤、臭気マスキング剤、貯蔵寿命延長剤、脂質、タンパク質、セルロース誘導体、アルギネート、キトサン、界面活性剤または他の湿潤剤、炭水化物、天然または合成のポリマー、メタクリレートポリマーおよびコポリマー、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸コグリセリド（ＰＬＧＡ，ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  ｃｏ−ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ミネラル、または薬学的活性成分を含む液体などがある。
【００２２】
本発明の方法によって製造された、コーティングされた薬剤粒子も、出願人の発明に含まれる。
【００２３】
本発明は、さらに、界面活性剤でコーティングされた、約１００ｎｍより大きく且つ約１００μｍ未満のサイズを有する薬剤粒子を含み、該コーティングされた粒子が向上した溶解性を示す、組成物に関する。好ましい態様において、この組成物中の該粒子は、約０．１〜約３０％重量％の該コーティング材料から、コーティングされた粒子の組成物の最終重量までの界面活性剤でコーティングされている。特に好ましい組成物は、約０．５〜約２５μｍ、または約１〜約１５μｍの粒子を含み、該粒子は、約１〜約３０％、または約１〜約２０％の界面活性剤でコーティングされており、少なくとも約１０％、またはより好ましくは、約２００％の、溶解速度の向上を示す。
【００２４】
界面活性剤でコーティングしておいた１００ｎｍ〜１００μｍのイブプロフェン粒子であって、特に、界面活性剤がポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）またはＳＬＳであるとき、溶解速度の向上を示す上記粒子も、本発明のこの態様に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書で言及した全ての特許、特許出願、および出版物は、参照により本明細書に全部援用する。
【００２６】
この開示内容に関連して、下記の用語は、以下に示す意味と一致しなければならない。
【００２７】
用語「コーティング」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１種の液体コーティング材料の、固体粒子上および／または固体粒子内への、ある程度の、付着、吸着、添着および／または組込みを指す。この液体は、液状のままであってもよく、または冷却して凝固させてもよく、あるいは蒸発させて、その溶質を固体コーティング残留物として残してもよい。該薬剤粒子上のコーティング材料は、任意の厚さであってもよく、必ずしも、該粒子表面上で一様である必要もなく、該粒子の全表面が必ず覆われている必要もない。本明細書で使用されるとき、用語コーティングは、カプセル化の概念を含むが、必ずしも、コーティングされた粒子がカプセルに封入されているという意味を含まない。
【００２８】
用語「サイズ」は、本明細書で使用されるとき、コーティングされる粒子の最長直径または最長軸を指す。開示を通じて、文字「ｄ」または「Ｄ」は、粒子の直径を示す。
【００２９】
本発明は、第１の態様で、粒子を液体でコーティングして薬剤粒子を製造する方法であって、コーティング液を流量制限器内に量り入れる工程と、コーティング液を霧化するために、同時に流量制限器の中に気流を噴射する工程とを含む方法を提供する。該気流が、該流量制限器の制限された領域を通過するとき、乱流領域が生じる。粒子は、該乱流領域に加えられ、そこで、該粒子は、該乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合し、瞬時にコーティングされて乾燥され、それによってコーティングされた粒子が生じる。該粒子は、薬剤粒子または担体粒子を含んでもよい。担体粒子をコーティングする場合には、コーティング液は、薬学的活性成分を含む。用語「担体」粒子は、該粒子それ自身は医薬品でないことを意味するために、本明細書で使用される。
【００３０】
関連した第２の態様において、本発明は、粒子を液体でコーティングするために、該コーティング方法の代替実施形態も提供する。該方法のこの態様は、本発明の方法を実施するために使用される装置内にコーティング液を量り入れる前に、コーティングされる粒子をコーティング液と混合することを必要とする。具体的には、この態様は、コーティングされる粒子を含有するコーティング液を流量制限器内に量り入れる工程と、流量制限器の中に気流を噴射して、気流が該流量制限器の狭窄部位から出現したときに該気流の乱流を生じさせ、それによってコーティング液を霧化する工程とを含み、該粒子は、該乱流領域内で霧化されたコーティング液と混合して、乾いた、コーティングされた薬剤粒子を提供する。この態様において、コーティングされる粒子は、薬剤粒子であっても、または担体粒子であってもよく、いずれの場合にも、該液体コーティングは、薬学的活性成分を含む。
【００３１】
このように、本発明の方法では、十分なコーティングを得るために、コーティングされる粒子を、床内を再循環させて、加工容器内で長い滞留時間を確保する流動層方とは違って、本発明の方法は、このような再循環、または該方法の乾燥段階に粒子をコーティング液に長時間暴露することを必要とせずに実施される。本発明の方法は、コーティングが行われる領域内に、粒子が極めて短い時間、滞留する点で、先行技術と区別される。
【００３２】
別の態様において、上述の方法は、該コーティング材料が同一であっても、または異なってもよい、該コーティング方法を、回分様式で、少なくとも１回、繰り返す工程をさらに含む。したがって、粒子を、たとえば、同一の液体またはアクリル系ポリマー、医薬品液体、着色料、糖、および他の香味料等々の材料の様々な組合せの、一連のコーティング材料でコーティングすることができ、したがって、防湿バリヤー、味マスキング剤、臭気マスキング剤、貯蔵寿命延長剤等々の独特の組合せを粒子にコーティングすることが可能になる。このように塗布された多重コーティングは、所望の色、香味マスキング、溶解性、湿潤性、分散特性、および貯蔵寿命特徴を有する独自にあつらえた薬剤粒子をもたらし；各コーティングは、該方法の第１の態様において、該乾燥した薬剤粒子に塗布される次の層の最小限の「混合」しかないため、その原初の完全性および機能を保持することができる。
【００３３】
該方法の特に有益な態様は、粒子を、回分様式で、便利に逐次的にコーティングすることができ、該方法で、調節された厚さのコーティング材料を有する薬剤粒子を生じさせることが可能である。薄い数層のコーティング材料で逐次的にコーティングされた粒子は、そのコーティング材料と同じ総量で、一度の塗布で塗布された、コーティングされた粒子と異なる性質を有すると考えられている。
【００３４】
粒子に塗布されるコーティングの厚さを調節できることには、他の潜在的利点がある。たとえば、該粒子の味マスキング性または安定性が目的であるとき、該粒子に最大量のコーティング材料を塗布できることは、しばしば有利であり、また逐次的な、多重回分式塗布は、この目的を成し遂げる有効な方法である。反対に、全薬物粒子に対する表面改質材料の重量パーセントが最小限になるように表面改質コーティング材料を塗布することは、しばしば有利である。たとえば、幾つかの状況では、コーティング材料が、薬学的活性成分の、効果または安定性に悪影響を及ぼす可能性があると考えられる。このことは、該粒子の表面改質を達成する目的で、たとえば、粒子の溶解性、放出速度、湿潤性、流動性、流体化性を高め、凝集を制限する等々のために、コーティング材料が塗布されるとき、特に明白である。こうした状況では、目標は、薬学的活性成分に及ぼすコーティング剤のあらゆる潜在的なマイナスの効果を最小限に抑えるために、少量のコーティング材料を塗布して、所望の効果を実現することである。出願人の方法は、様々な理由から、これらの状況に独自に適合させてある。本発明の方法は、乱気流帯域内で、霧化した液体を粒子表面に塗布し、そこでは、該粒子が、本質的に一様に瞬時分散し、乾燥する。したがって、最終的なコーティングされた粒子の物理的性質は、湿式造粒法および流動層造粒法で、コーティング材料と粒子との混合およびその後の乾燥にただ頼るだけの、従来の医薬品コーティング方法と異なる。流動層コーティング製品では、最終製品の物理的形状は、物理的に、乾燥したコーティング粒子と薬学的活性粒子との混合物であり得る、乾燥した粒状製品に単純に似ている。対照的に、出願人のコーティングされた組成物は、該コーティング材料が該粒子に付着した、慎重にコーティングされた薬物粒子からなると考えられる。
【００３５】
本方法の潜在的利益がさらに幾つかある。本発明の方法は、通例、噴霧乾燥、噴霧冷却、スピニング・ディスク・コーティング、押出、流動層、スプレー・パン・コーティング、またはコアセルベーション技術に頼る、現在実施されている医薬品コーティング方法より大規模で費用効率がより高いと、出願人は信じる。特に本発明の第１の態様に関して、これは、液体コーティングおよび乾燥工程が、本発明の装置を通過する薬剤粒子の通路と同じ通路の中で行われる、ドライコーティング法であるため、総体的な医薬品の品質を、従来の技術以上に向上させることができる。個々の粒子は、工程中に、わずか数十ないし数百ミリ秒間、コーティング剤に暴露されるが、従来の技術では、暴露時間は、分ないし時間で測定される。粒子上での液体滞留時間が減少し、その結果として、微生物汚染、およびコーティング工程中の液体への暴露と関連した、他の劣化の機会が減少する。したがって、コーティングされた粒子を得るためのコーティング方法におけるコーティング速度の効率および滞留時間は、出願人の方法における大きな利益である。本方法を用いてコーティングされた薬剤粒子は、たいていの場合、本方法を通じて、それらの形態、構造的完全性および粒度を保持することが確認されていたため、総体的な医薬品の品質も、やはり潜在的に改良されている。
【００３６】
柔軟性は、本発明の装置および方法の操作に固有のものであり、また調節された且つ独特の性質を有するコーティングされた薬剤粒子が製造される結果となる。たとえば、コーティング液の濃度値、固体粒子給送および液体給送の流速、液体給送と固体給送の比率、ならびに気流の温度および速度は全て、特定の所望の性質を備えたコーティングされた薬剤粒子をもたらすために容易に変更することができる。
【００３７】
粒子としての構造的完全性を備えた任意の粒子を、本発明の方法を使用してコーティングすることができる。このような粒子の例は、ビタミン類、サプリメント、ミネラル類、酵素、タンパク質、ペプチド類、抗体、ワクチン、生菌剤、気管支拡張薬、タンパク同化ステロイド類、滋養強壮薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗ホルモン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗ムスカリン薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、肥満抑制薬、抗原中薬、抗精神病薬、鎮痙薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、収斂薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、胆汁酸、気管支鎮痙薬、カルシウムチャネルブロッカー、強心配糖体、避妊薬、副腎皮質ステロイド、診断用薬、消化薬、利尿薬、ドーパミン作動薬、電解質、催吐薬、止血薬、ホルモン類、ホルモン補充療法薬、催眠薬、血糖降下薬、免疫抑制剤、性的不全治療薬、緩下剤、脂質調節薬、筋弛緩薬、鎮痛薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン類、精神刺激剤、鎮静薬、性ステロイド、鎮痙薬、スルホンアミド類、交感神経遮断薬、交感神経模倣薬、交感神経作動薬、甲状腺ホルモン様作動薬、甲状腺ホルモン抑制薬（ｔｈｙｒｅｏｓｔａｔｉｃ  ｄｒｕｇ）、血管拡張薬、およびキサンチン類を包含するが、これらに限定されない。さらに、不活性な粒子または担体粒子を、薬学的活性成分を含む液体でコーティングする場合には、所期の患者および送達経路に適する任意の粒子を使用することができる。たとえば、乳糖または他の炭水化物粒子、および二酸化チタンまたはシリカ粒子は、多くの場合に、たとえば、吸入用または摂取用の薬剤粒子を作るために、本発明の方法で使用するのに適するであろう。用語不活性な粒子または担体粒子によって、出願人は、そのコーティングされた医薬品について考えられる送達経路で使用した場合に安全な、薬学的活性材料を含まない物質を意味する。
【００３８】
本発明の粒子は、２種類以上の異なる医薬品化合物の混合物、または医薬品化合物と賦形剤、担体、および他の調合物質との混合物も含んでもよい。併用療法は、病気の治療を簡素化する上で、大きな関心になりつつあり、また、防御可能な新しい製剤を可能にしている。該コーティング装置は、多数の薬物が１つの粒子（分離したコーティングされた粒子または凝集粒子として）の中に存在することを可能にするために、このような様式で使用することができるであろう。分離したコーティングされた粒子の場合、たとえば、コーティング装置にアセトアミノフェン粒子の固体流れを給送し、同時にプソイドエフェドリン溶液の液体流れを給送することにより、膿瘻／インフルエンザ治療薬を作ることができる。これは、アセトアミノフェン薬物結晶の表面上にプソイドエフェドリンがコーティングされた、１個の分離した薬物粒子のコア・シェル構造を可能にする。この粒子は、味マスキングポリマー／香味材および／または徐放ポリマー（たとえばオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標））を塗布することにより、さらに保護することができる。
【００３９】
併用療法の凝集粒子の場合、たとえば、アセトアミノフェンの粒子１個を固体流れとしてコーティング装置に給送することができる。同時に、プソイドエフェドリンを、スラリーとして、コーティング装置の液体給送流れに、給送することができる。該プソイドエフェドリン結晶は、結合剤（たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース）も含有する適切な溶媒中で、スラリーとして作ることができる。該結合剤は、プソイドエフェドリン結晶が、アセトアミノフェン薬物結晶の外面に固定されることを可能にする。さらに、コーティング処理は、たとえば味マスキング、制御放出、標的送達等々にも適するであろう。
【００４０】
本発明の粒子は、商業的に購入してもよく、または、従来の合成技術および粉粒体技術を使用して、製造し、所望のサイズおよび性質のものに加工してもよい。本発明の方法での使用に適する粒子の一般的なサイズ範囲は、約５ｎｍ〜約１５ｍｍの範囲であるが、好ましいサイズ範囲は、粒子の所期の用途に応じて決定される。さらに、選択される粒子の物理的性質は、該方法で達成すべき所望のコーティングのタイプによって決定される。たとえば、粒子にコーティング材料を含浸することが望ましいのであれば、多孔性粒子を選択してもよい。たとえば、表面改質剤、または味マスキング剤でコーティングされる、所望のサイズ範囲の、薬物の固体晶質（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｉｎｅ）粒子を選択してもよい。本発明の方法を使用して、薬学的活性成分を含む液体コーティングで、たとえば、シリカまたは二酸化チタン等の不活性な担体粒子をコーティングできることも、当業者に明白になるであろう。したがって、有用な医薬品の調製に際して、不活性な粒子または担体粒子を、粒状物質送達補助物として使用することが可能である。医薬品送達の技術分野における熟練者には、多くの形態およびタイプの固体粒子が、多くの形態の液体材料でコーティングするのに適し、結果として、医薬品としての使用に適する、最終的にコーティングされた製品をもたらすように、本発明の方法を調整できることが明白になるであろう。
【００４１】
結晶化および製粉は、医薬品化合物を製造するために現在使用されている２つの方法でありこの態様において、出願人は、様々なサイズおよび純度の薬剤粒子を製造するための方法論と関連した、下記の、本発明の譲受人に譲渡された特許出願を、参照により本明細書に援用する。２００２年５月出願の、高圧メディアミル（Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｍｅｄｉａ  Ｍｉｌｌ）と称する米国特許出願（米国特許公報（特許文献６））；２００２年１０月１７日出願の、ローター・ステーター・ミキサー結晶化方法および装置（Ｒｏｔｏｒ−Ｓｔａｔｏｒ  Ｍｉｘｅｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ)と称する米国特許出願（米国特許公報（特許文献７））；２００１年１２月１４日出願の、結晶化の方法および装置（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）と称する米国特許出願、代理人整理番号ＣＬ１９８０（米国特許公報（特許文献８））；および２００２年４月１２日出願の、結晶成長に使用される装置および方法（Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  Ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ）と称する米国特許出願（米国特許公報（特許文献９））。
【００４２】
多くの液体コーティング材を、本発明の方法で使用することができる。本発明の関連で、用語「液体」は、粒子に塗布されるときの、コーティング材料の状態を指す。粒子が、送達の温度および他の条件にあるとき、最終的にコーティングされた粒子は、コーティング材料を、固体または液体のいずれの状態で含んでもよい。コーティング材料としては、デンプン、ゼラチン、天然食品色素、合成食品色素、糖、セルロース、生分解性ポリマー、生分解性オリゴマー、乳化性ワックス、シェラック、着香料、防湿バリヤー、味マスキング剤、臭気マスキング剤、疎水性剤または親水性剤、貯蔵寿命延長剤、脂質、タンパク質、またはミネラル等がある。具体的なコーティング成分は、たとえば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン、アクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）（あらゆる商用レベルまたは調合物を含む）、アクリル樹脂塗料、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）、子供向け香味料（ｂｕｂｂｌｅ  ｇｕｍ  ｆｌａｖｏｒ）、サクランボ香味料、ブドウ香味料、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、ポリ乳酸、ポリ乳酸グリコール酸（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、セルロースアセテートフタレートを包含することができる。さらに、下記の材料は、ある特定の用途に適当なコーティング材料を含み、希釈剤として：乳糖、微晶質セルロース、マンニトール、リン酸二カルシウム、デンプン、デキストレート類、ショ糖；および崩壊剤として：クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコレートナトリウム、デンプン；および結合剤：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、メチルセルロース；および流動促進剤／滑沢剤として：二酸化ケイ素、ステアリン酸、親水コロイド、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、表面改質剤、糖アルコール、ポリオール、フローエイド（ｆｌｏｗ  ａｉｄ）、粒子間力制御剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム；および界面活性剤として：トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０；ポリソルベート、ポリエチレングリコール４００、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）、グリコール３３５０、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、レシチン、オレイン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル；およびコーティング成分として：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、着色料、ポリエチレングリコール類、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチルおよびポリメタクリレート類などが挙げられる。
【００４３】
さらに、該コーティング材料は、１種類以上の化合物の分散系であってもよい。たとえば、コーティング分散系は、エチルセルロース等のポリマー、および適当な溶媒中に溶解したクエン酸トリエチル等の可塑剤、および粘着防止剤として添加されるタルクを含有してもよい。本方法で使用することができる溶媒としては、たとえば、水、アセトン、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、酢酸メチル、ｎ−プロパノール、ケトン類、塩化トルエン、塩化メチレンなどがある。分散系は、本明細書では、１相がバルク物質全体に分布した細粒（多くの場合、コロイドサイズ範囲）からなり、該粒子は、分散相すなわち内相であり、該バルク物質は、連続相すなわち外相である、２相系と定義される。自然条件では、該分布はほとんど一様でないが、制御された条件下では、湿潤剤または分散剤（界面活性剤）たとえば脂肪酸を加えることにより、一様性を高めることができる。分散系の例としては、液体／液体（エマルジョン）および固体／液体（ペイント）などが挙げられる。
【００４４】
薬物有効成分が、コーティング剤（液体／溶液／スラリー／分散またはエマルジョン）中の成分として使用される態様において、コーティング用に選択される粒子は、薬物粒子であってもよく、あるいは多孔性または非多孔性の不活性担体粒子であってもよい。この１例は吸入可能薬化合物の粉末送達の領域であってもよい。たとえば本コーティング装置に、２μｍの乳糖担体粒子の固体流れおよびアルブテロール（喘息の薬）溶液の液体流れを給送することができる。コーティングされた外殻が、有効なアルブテロール薬を含む場合、乳糖コア粒子を、直径３μｍ（たとえば）までコーティングすることができる。この概念は、このような用途に望ましい標準が、１〜５μｍである、粉末吸入可能医薬品化合物の標準デザイン（または製剤）を可能にすることができる。これに加えて、乳糖賦形剤担体粒子上の有効な薬物外殻コーティングを、ポリ乳酸等の表面改質剤でさらにコーティングして、吸入装置内での改良された非凝集性および／または肺に送達される薬物の制御放出特性を与えることができる。
【００４５】
本発明の方法は、該方法を、吸入用医薬品の調製に特に適合させる特徴があると考えられる。たとえば、本発明の方法は、吸入可能範囲である１〜５μｍの粒子の表面を改質し、このような粒子が、乾燥粉末によって、より容易に分散され、結果として吸入可能な比率が高くなるようにするために使用することができる。懸濁剤定量吸入器（ＭＤＩ）製品の加工および充填のために、より改良された流動性を達成することができる。さらに、本方法は、吸入可能粉末上に界面活性剤（たとえばオレイン酸または大豆レシチン）を本質的に混合するのに適する。
【００４６】
別の態様において、本発明は、本発明の方法を使用して製造される、コーティングされた薬剤粒子を含む。
【００４７】
本発明の方法を実施するために使用される装置は、一般に、共有のＰＣＴ出願（特許文献３）に記載されている。本発明による装置は、一般に、図１の１０に示されている。
【００４８】
本発明で有用な装置は、図１および２の１２に示されている第１のチャンバである。流量制限器１４は、第１のチャンバの一端に配置されている。図１および２に示す通り、該流量制限器は、一般的に、第１のチャンバの下流端に配置されている。図２の詳細図に示す通り、流量制限器１４は、出口端１４ａを具備する。該流量制限器は、第１のチャンバと異なる構成要素として示されているが、必要に応じて、両者は一体的に形成されていてもよい。本発明の流量制限器は、流量を制限し、それによって流量制限器を通過する流体の圧力を上昇させるのに役立つ限り、様々な立体配置を有していてもよい。一般的に、本発明の流量制限器はノズルである。
【００４９】
図１および２に示す通り、第１の吸込み管路、すなわち液体吸込み管路１６は、液体組成物を該チャンバ内に量り入れるために、該第１のチャンバと流体連通状態で配置されている。液体吸込み管路１６は、その軸長に沿って考えるとき、液体組成物を該第１のチャンバ１２内の出口流量制限器１４に、好ましくは、流量制限器の中央に、量り入れる。図１に示す通り、液体組成物は、定量ポンプ１８で、該液体組成物が入っている貯蔵容器２０から液体吸込み管路１６を通って量り入れられる。
【００５０】
液体コーティング組成物は、溶液、スラリー、分散、エマルジョンまたは融液であってもよい。融液により、その融点またはそれより高いが、その沸点より低い温度の物質を意味する。これらのいずれの場合でも、該液体組成物は、コーティング材料以外の成分を含んでもよい。注目すべきは、液体組成物が融液であるとき、融液状の液体組成物を維持するために、貯蔵容器２０を、該液体組成物の融液温度より高い温度まで加熱しなければならない。
【００５１】
図１および２に示す通り、開示の、粒子をコーティングするための装置は、第１のチャンバと流体連通状態で配置された、第２の、すなわち、ガス、吸込み管路２２をさらに含む。概して、ガス吸込み管路は、流量制限器の第１のチャンバ上流と流体連通状態で配置されなけばならない。ガス吸込み管路２２は、第１の気流を、流量制限器の中に噴射して、ここでは乱気流の帯域と呼ばれる、乱流の領域を、流量制限器の出口で生じさせる。該乱気流は、該液体組成物を、該液体組成物を霧化する剪断力の影響下に置く。
【００５２】
十分な強さの乱気流帯域が該流量制限器の出口で形成されることを確実にするために、第１の気流は、流量制限器に入る前に、該ガスを、音速の少なくとも半分以上に加速するのに十分なよどみ圧を有していなければならない。ある特定の気流、たとえば、空気または窒素に関する音速は、気流の温度に依存する。これは、音速、Ｃに関する式により表される。
【００５３】
【数１】
2006507036.tif 000002
【００５４】
ここで、
ｋ＝ガスの比熱の比
ｇ＝重力加速度
Ｒ＝普遍気体定数
Ｔ＝ガスの絶対温度
である。
【００５５】
したがって、第１の気流加速度は、気流の温度に依存する。
【００５６】
上記の通り、液体組成物の霧化を引き起こすのは、加圧ガスである。液体吸込み管路内の液体組成物の圧力は、該気流の系圧に打ち勝つのに十分でありさえすればよい。液体吸込み管路は、乱気流の帯域の前方に長い軸長を有することが好ましい。液体吸込み管路が余りにも短ければ、該流量制限器は詰まる。
【００５７】
本発明を説明するために開示した装置は、場合により、流量制限器の中に噴射する前に第１の気流を加熱するために、第２の吸込み管路内でかつ流量制限器の上流に配置された手段も含む。好ましくは、該加熱手段は、図１に示すヒーター２４を含む。あるいは、該加熱手段は、熱交換器、抵抗加熱器、電気ヒーター、または任意のタイプの加熱装置を含んでもよい。ヒーター２４は、第２の吸込み管路２２内に配置される。図１に示すポンプ２６は、第１の気流を、ヒーター２４を通って、第１のチャンバ１２内に輸送する。融液がコーティング材料として使用される場合、融液を液体（すなわち、融液）状に保つために、該気流を、該融液の融液温度前後の温度に加熱しなければならない。また、融液を使用するとき、ラインの塞栓を防止するために、噴射前に、融液を供給する第１の吸込み管路に補助熱が提供されれば、助けになる。
【００５８】
図１および２に示す通り、本発明の装置は、本方法の第１の態様において、ホッパー２８をさらに含む。ホッパー２８は、粒子を、該乱気流帯域に導入する。該流量制限器の出口端は、ホッパーの下の第１のチャンバの、ホッパーの中心線に位置することが好ましい。このことは、該粒子が、乱気流の帯域内に直接導入されることを確実にするのに役立つ。上記の通り、該乱気流は、該液体組成物を、該液体組成物を霧化する剪断力の影響下に置くため、このことは重要である。また、該粒子を最も容易に給送するための立体配置を提供することにより、操作性が高まる。加えて、該剪断力は、霧化された液体組成物を分散し、該粒子と混合する、粒子がコーティングされることを可能にする。図１の矢印２９で示される通り、ホッパー２８は、貯蔵容器３０から直接給送されることができる。本発明のホッパーは、液体吸込み管路１６から乱気流の帯域へ、液体フィードに対して特定の比率で、粒子を正確に量り入れるための計量装置を含んでもよい。この計量は、該粒子のコーティングレベルを確定する。一般的に、本発明のホッパーは、大気にさらされている。融液が使用されるとき、該粒子が環境温度であることは、最初はより高温度である融液が、乱気流の帯域内で粒子をコーティングした後、融液の凝固を促進するため、好ましい。粒子が、コーティング材料中に含まれるコーティング装置に送達される、本方法の第２の態様では、ホッパー２８は使用されず、装置から封鎖されている。
【００５９】
本発明を開示するために使用される装置は、図１および２に示す通り、第１のチャンバを包囲する第２のチャンバ３２をさらに含んでもよい。加えて、該第２のチャンバは、乱気流の帯域を囲む。第２のチャンバ３２は、第２の気流を第２のチャンバ内に導入するための入口３４を有する。該第２のチャンバの入口は、好ましくは、第２のチャンバ３２の上流端またはその付近に位置する。第２のチャンバ３２の出口は、図１の３６に示されているもののような、回収容器に接続されている。図２の矢印３１で図示されている通り、該第２の気流は、コーティングされた粒子を冷却し、回収容器の方に輸送する。特に、溶液またはスラリーが使用されるとき、該溶液またはスラリーの固体は、該乱気流の帯域と該容器との間で冷え、該粒子が該容器に到達するまでに、該溶液またはスラリーの固体を含む固体コーティングが、該粒子上に形成される。融液が使用されるとき、該液体組成物は該乱気流の帯域内で冷え、該粒子が該容器に到達するまでに、該融液を含む固体コーティングが、該粒子上に形成される。該第１の気流、ならびに該第２の気流は、回収容器３６の最上部を通って放出される。
【００６０】
したがって、十分なコーティングを得るために、コーティングされる粒子を該層内で再循環させて、加工容器での長い滞留時間を確保する流動層方法とは違って、本発明の方法は、このような再循環を必要とせずに実施される。該粒子の乱気流帯域内での滞留時間は、第１のチャンバの形状およびガス吸込み管路から噴射されるガスの量によって決定される。該粒子の乱気流帯域内での平均滞留時間は、好ましくは２５０ミリ秒未満である。より好ましくは、該粒子の乱気流帯域内での平均滞留時間は、２５〜２５０ミリ秒の範囲である。乱気流の帯域の作用のために、短い滞留時間を実現することができる。該短い滞留時間は、時間、およびしたがって、コーティング粒子の価格が低減されるため、従来のコーティング方法と比べて本発明の方法を有利にする。
【００６１】
図１および２に示す立体配置の場合、入口３４は、第２の気流を第２のチャンバに供給する、送風機（示されていない）に接続されていてもよい。しかし、該送風機および第２のチャンバ３２は省いてもよく、該第１の気流を使用して、該粒子を冷却し、それらを容器３６に輸送してもよい。この場合には、該溶液、スラリー、または融液からの固体は、乱気流の帯域と回収容器との間の大気中で、冷えて粒子上で凝固し、コーティングされた粒子は回収容器３６内に落下する。
【００６２】
乱気流の帯域の軸長は、第２のチャンバの直径の約１０倍であることが好ましい。これによって、流量制限器の出口における圧力を最小限にすることができる。本方法の第１の態様では、物品は、図１および２に示されている第２のチャンバ３２の、好ましくはホッパーの中心線に配置されている流量制限器の出口付近に給送される。該出口における圧力が大きすぎると、粒子は、ホッパー内に逆流する。
【００６３】
溶液、スラリー、またはエマルジョンコーティングを薬剤粒子の表面上に付けることによって生じる残留揮発性物質を除去するために、対流式乾燥方法を使用することができる。概して、コーティングされた粒子は、基材にコーティング厚さを加えたものと同じ粒度を持つ乾燥した分散生成物として、本発明の方法から退去する。しかし、粒子の構造的完全性が、乱気流の帯域内の力に耐えられるほど十分に大きくない場合には、本方法から出現する最終的な粒子の粒度および形に影響を与える可能性がある。
【００６４】
本方法のデザインは、湿った粒子を、それらがくっつく可能性のある壁に到達できなくさせる傾向があり、これが該システムの清潔度を向上させ、また、該デザインは、他の方法では起こりかねない粒子間または粒子・壁の粘着を減少させることができるリサイクルシステムも含んでもよい。この方法は、フラッシュ乾燥、空気コンベヤー乾燥、噴霧乾燥、またはそれらの組合せを含むがこの限りではない任意の数の方法から選択することが可能である。乾燥のための滞留時間は、概して１分未満であり、好ましくはミリ秒の時間枠内である。
【００６５】
コーティング材料は、概して本質的に液体であり、また単一の化学的組成物であってもまたは複数の化学的組成物であってもよい。したがって、コーティング材料は、純粋な液体、溶液、懸濁液、分散体、エマルジョン、溶融ポリマー、樹脂等々であってもよい。これらの材料は、概して、１〜２，０００センチポアズの範囲の粘度を有する。塗布されるコーティングは、それらの化学的組成によって、本質的に、親水性、疎水性、または両性であってもよい。１種より多いコーティングが塗布されるとき、コーティングは、前のコーティングに付着する別の外殻としてでもよく、またはコーティングされる材料の表面上の個々の粒子としてでもよい。こうした材料は、コーティングしようとしている材料が、粘度の向上、または固体または半固体材料への変化を招くように、よく反応しやすくてもよい。
【００６６】
注目すべきは、図１、２、および３に図示されている装置を使用して、本発明の方法を実施できることあでるが、本発明の方法は、図示された装置に限定されないことを理解すべきである。たとえば、図１および２の装置は、図３に見られる代替立体配置を具有してもよい。固体は、ホッパー４３を通って本装置に入ることができる。液体が、高剪断／乱気流帯域内に存在できるように、液体は、本装置の最上部に位置する液体入口管４２により加えられる。高温ガスは、ノズル４１を通ってチャンバ４４に入る。チャンバ４４からの製品出口は、コレクター４０に出る。この立体配置は、コーティングに使用される液体のより速い変化を可能にすることができ、また維持に費用がかからない。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、粒子の表面上に界面活性剤を使用することに起因する、独特の溶解機能性を有する粒子に関する。出願人は、既知の薬剤粒子に勝る有意に高い溶解能を示す粒子を、本明細書に開示する。出願人は、この独特の機能性は、請求の範囲に記載の方法が、個々の粒子の表面上に界面活性剤を慎重にコーティングできることに起因すると考える。本発明のこの態様において、用語「向上した」は、溶解に関連するとき、界面活性剤でコーティングされていなかった粒子の溶解速度と比べて、測定可能な溶解速度の向上を指す。好ましくは、該コーティングされた粒子は、未コーティング粒子より少なくとも１０％の溶解速度の向上、より好ましくは、未コーティング粒子より、５０％の溶解速度向上、より好ましくは２００％の溶解速度向上、より好ましくは５００％の溶解速度向上、最も好ましくは１０００％の溶解速度向上を示す。
【００６８】
本発明のこの態様において、「界面活性剤」は、水または水溶液中に溶解したとき表面張力を減少させる働きをするか、または２液間、または液体と固体との間の界面張力を減少させる、界面活性剤、乳化剤および可溶化剤を含むと、出願人は定義する。この技術分野では、デタージェント、湿潤剤および乳化剤という、認められている界面活性剤のカテゴリーが３つあり、全て同じ基本的な化学的メカニズムを使用し、含まれる表面の性質が本質的に異なる。界面活性剤の例としては、ポリソルベート類、ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、レシチン、オレイン酸、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ、ポリオキシエチレンステアレート類およびソルビタン脂肪酸エステル類などが挙げられるが、この限りではない。
【００６９】
本発明のこの態様の中で、粒子への界面活性剤塗布の有用な範囲は、コーティングされた薬剤粒子の組成物の最終重量に対する塗布された界面活性剤の総重量を基準にして、約０．１〜約３０％、または好ましくは約１〜約２０％、またはより好ましくは約１〜約１０％であると考えられている。
【００７０】
本発明のこの態様の中で、上に界面活性剤がコーティングされた薬剤粒子のサイズは、約１００ｎｍ〜約１００μｍ、好ましくは約０．５〜約２５μｍ、最も好ましくは約１〜約１５μｍであろう。サイズは、コーティングされる未コーティング薬剤粒子の平均出発サイズを指す。平均サイズ測定値は、ｄ５０またはＤ５０サイズと言われる。
【００７１】
本発明のこの態様の、特に好ましい態様は、たとえば、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）またはＳＬＳ等の界面活性剤でコーティングされているイブプロフェン粒子を含む。
【実施例】
【００７２】
例を挙げて説明するために提供され、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない下記の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００７３】
特に明記されていない限り、全ての化学薬品および試薬は、ウィスコンシン州ミルウォーキーにあるオールドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から受け取ったまま使用した。
【００７４】
下記の材料を以下の実施例で使用した。
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄアクリルポリマーおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯ、ニュージャージー州ピスカタウェイにあるローム・アメリカＬＬＣ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，ＬＬＣ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；
カプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）（登録商標）ツーピース・カプセル、サウスカロライナ州グリーンウッドにあるファイザー・インコーポレーテッド（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ）；
ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８、オレゴン州ポートランドにあるフルート・エゼ・インコーポレーテッド（Ｆｒｕｉｔ−Ｅｚｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）；カリフォルニア州ガーデナにあるスペクトラム・ケミカル・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）からも入手可能。
アクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（登録商標）６６〜７３％のＣＡＰ、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック・コポリマーおよび蒸留したアセチル化モノグリセリド類を含有する微粉状ＣＡＰ、ペンシルベニア州フィラデルフィアにあるＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）；
シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）水性エチルセルロース分散、ペンシルベニア州ウエスト・ポイントにあるカラーコン（ＣｏｌｏｒＣｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）
トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０  非イオン性界面活性剤、ニュージャージー州、ギブスタウンにあるＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）
【００７５】
（実施例１）
図１に示す装置を使用して、イブプロフェンＵＳＰ（カリフォルニア州ガーディナにあるスペクトラム・ケミカル・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．,Ｇａｒｄｅｎａ,ＣＡ））のサンプルをコーティングした。該装置は、１．０２ｃｍのノズルのどが付いた、直径３．１８ｃｍ、長さ１９．０５ｃｍの混合チャンバ、および直径０．３９ｃｍの中央液体フィードチューブを具有していた。該装置は、固体粒子計量用の一軸スクリュー計量フィーダー（ウィスコンシン州ホワイトウォーターにあるアキュレート（ＡｃｃｕＲａｔｅ，Ｗｈｉｔｅｗａｔｅｒ，ＷＩ））を具有する。液体を計量するために、蠕動ポンプ（イリノイ州ヴァーノン・ヒルズにあるコール・パーマー（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ））に、６．５ｍｍタイゴン（Ｔｙｇｏｎ）（商標）エラストマーチューブを取り付けた。イブプロフェンをこのシステムに量り入れた（５１．３、７１．６、１２０．５ｇ／分）。２２℃の環境温度でオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｒ  ＲＬ３０Ｄを、（２７．０、２８．１、３０．４ｇ／分）の範囲で、センターチューブに量り入れた。ノズルの加熱ガス圧は５５１ｋＰａであり、ノズルの温度は１２５℃であった。窒素ガス。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬ３０Ｄを霧化し、混合帯域に陰圧を生じさせて、イブプロフェンの添加を誘導するため、およびイブプロフェンから残留水分を蒸発させるための熱を提供するために、この加圧空気を使用した。混合／乾燥の生成物を、該生成物の回収を可能にするためのサイクロンまで、０．３５ｍチューブで輸送した。該生成物サンプルは、（７．０％、１０．５％、１３．６％  ｗ／ｗ）のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬ３０Ｄ  質量分率を有していた。
【００７６】
加工後、該オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬ３０Ｄでコーティングされたイブプロフェン粒子を、賦形剤（微晶質セルロース、ペンシルベニア州フィラデルフィアにあるＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）と１：１ドライミックスし、各カプセルにイブプロフェン２００ｍｇが入っているように、カプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）００硬質ゼラチンカプセル（サウスカロライナ州グリーンウッドにあるカプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ，Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ，ＳＣ））に入れた。含量均一性は、アメリカ薬局方（ＵＳＰ）の方法に従って、製剤当たり３単位で評価した。簡単に記載すると、ＵＳＰ方法は、カプセルの全内容物を適切な容器に空け、次いで内部標準溶液１７．０ｍｌと混合し、続いて１０分間振盪し、最後に、濃度分析前に遠心分離することを含む。該ＵＳＰ分析方法は、２５４ｎｍにおけるＵＶ分光光度検出を用いた高速液体クロマトグラフィー法である。該モノグラフには、Ｌ１パッキングを用いた４．６ｍｍ×２５ｃｍカラムが明記されている；使用カラムは、５μｍ粒子が入ったゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）（登録商標）ＯＤＳカラム（カリフォルニア州パロ・アルトにあるアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ））であった。移動相は、アセトニトリルおよび１％クロロ酢酸溶液（アセトニトリルと混合する前に、１％クロロ酢酸のｐＨを３．０に調節）の６０／４０混合物である。バレロフェノンを、結果の評価で、内部標準として使用する。
【００７７】
今回テストする投薬量単位はカプセルの形状であったため、溶解プロフィールは、装置２を使用して測定した。テスト方法は、カプセルと錠剤の剤形に適合させるために若干の修正を加えた、イブプロフェン錠剤のためのＵＳＰモノグラフ（ＵＳＰ  ２５  ８８４〜８８７ページ）に基づいていた。溶解テストは、ＵＳＰモノグラフに明記されているｐＨ７．２リン酸緩衝液に加えて、２種類の溶解媒体で実施した。他の２種類の酸性媒体は、製剤を展開するための、（ｉ）０．１Ｎ  ＨＣｌ；および（ｉｉ）ｐＨ３．６クエン酸緩媒体であった。カプセル・アッセイは、許容し得る含量均一性を示した（７．０％コーティングではＲＳＤ＝１０．２％、１０．５％コーティングではＲＳＤ＝２．５％、１３．６％コーティングではＲＳＤ＝２．２％）。対照カプセルに加えて、１：１未加工イブプロフェンと微晶質セルロース賦形剤を含む製剤を調整した。この対照カプセル製剤の含量均一性は、ＲＳＤ＝０．４％であった。容器内に初めて導入するとき、該製品が浮かないようにするために、ＵＳＰタイプのステンレススチール製の重りを使用した。容器の体積は９００ｍｌであり、中でサンプルをテストした全ての媒体で、パドル速度は５０ｒｐｍであった。様々な溶解時点における全てのサンプルを、ＵＶ分光光度計を用いて、約２２１ｎｍで分析した。酸性媒体およびｐＨ３．６クエン酸緩衝媒体の場合には、溶解性が低いため、溶解媒体を使用して参照標準を調製することができなかった。イブプロフェン参照材料を溶解し、且つ溶液状で保つためには、環境温度により、希釈剤の総体積２０〜３０％に相当するメタノールの量を使用しなければならなかった。ＵＳＰアッセイ方法は、２５４ｎｍにおけるＵＶ分光光度検出を用いた高性能液体クロマトグラフィー方法である。該モノグラフは、Ｌ１パッキングを用いた４．６ｍｍ×２５ｃｍのカラムを明記している。使用カラムは、５μｍ粒子が入ったゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）（登録商標）ＯＤＳカラムであった。移動相は、アセトニトリルおよび１％クロロ酢酸溶液（アセトニトリルと混合する前に、１％クロロ酢酸のｐＨを３．０に調節）の６０／４０混合物である。バレロフェノンを、結果の評価で、内部標準として使用する。下記の表１に、経時的％溶解、ならびに６０分サンプル後に、攪拌器速度を２００ｒｐｍに上げ、さらに１５分後に溶質イブプロフェン濃度を測定することによって行われる、「無限」の％溶解を示す。
【００７８】
【表１】
2006507036.tif 000003
【００７９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解方法で決定したとき、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＲＬ３０Ｄでコーティングされたイブプロフェン製剤は、遅延したイブプロフェン放出時間を示すことが、全３種の媒体でのデータから分かった。この場合には、３レベルのコーティングは、放出速度または放出遅延と有意な相関関係を示さなかった。すなわち、コーティングされた各製剤は、ほぼ同程度の放出遅延を示し、いずれの場合にも、対照製剤と有意に異なっていた。
【００８０】
（実施例２）
イブプロフェン、ＵＳＰ（カリフォルニア州ガーデナにあるスペクトラム・ケミカルマニュファクチュアリング・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）を、図１に示す装置を使用してコーティングした。該装置は、直径０．６４ｃｍ〜１．０２ｃｍのノズルのどが付いた、直径２．５４ｃｍおよび長さ１９．０５ｃｍか、または直径３．１８ｃｍおよび長さ４３．１８ｃｍのいずれかの混合チャンバ、および直径０．１８ｃｍ〜０．３９ｃｍの中央液体フィードチューブを具有していた。該装置は、固体粒子計量用の一軸スクリュー計量フィーダー（アキュレート（ＡｃｃｕＲａｔｅ））を具有していた。この実験では、３００〜４００ｇ／分の速度でイブプロフェンを給送した。該液体を計量するために、蠕動ポンプ（マスターフレックス（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ）モデル５７１８−１０（イリノイ州ヴァーノン・ヒルズにあるコール・パーマー（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ））に、マスターフレックス（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ）ＬＳ／２５（内径４．８ｍｍ）またはＬＳ／１６（内径３．１ｍｍ）のいずれかのタイゴン（Ｔｙｇｏｎ）（登録商標）エラストマーチューブを取り付けた。エチルセルロース（エトセル・スタンダード、プレミアム（Ｅｔｈｏｃｅｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ，Ｐｒｅｍｉｕｍ；ミシガン州ミッドランドにあるダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ．ＭＩ））を、アセトンに溶解して、コーティング溶液を作った。場合によっては、クエン酸トリエチル（可塑剤として使用；カリフォルニア州ガーデナにあるスペクトラム・ケミカル・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ））も、該溶液に溶解した。室温のコーティング溶液を、２０〜３０ｇ／分の範囲で、センターチューブに量り入れた。コーティング溶液を霧化し、混合帯域内に陰圧を生じさせて、イブプロフェンの添加を誘導するため、および溶媒を蒸発させるための熱を提供するために、加熱した窒素ガスを使用した。混合／乾燥の生成物を、混合チャンバの中を通って、該生成物の回収を可能にするためのサイクロンに輸送した。この実施例に記載のものと同じ処理条件を使用して、該生成物を、該装置の中を繰り返し通過させた。最終生成物サンプルは、１０〜１３％  ｗ／ｗの理論的コーティング質量分率を有していた。図４は、コーティングされた粒子および未コーティング粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。未コーティングのイブプロフェンおよびコーティングされたイブプロフェンの粒度分布を、表２に示す。Ｄ１６、Ｄ５０およびＤ８４は、それぞれ、１６％、５０％および８４％における累積体積分布に基づいて、マイクロメートル（μｍ）で表したサイズを示す。
【００８１】
【表２】
2006507036.tif 000004
【００８２】
コーティングされた粒子の粒度から、大きい粒子につながる若干の凝集があることが分かる。コーティング工程中の凝集は、主としてコーティング材料の性質に左右される。
【００８３】
未コーティングの粉末およびコーティングされた粉末は、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤（マンニトール、イリノイ州ガーニーにあるロケット・アメリカン・インコーポレーテッド（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．，Ｇｕｒｎｅｅ，ＩＬ）との混合後、別々に直接圧縮して、２００ｍｇ強度の錠剤に固め、また微晶質セルロース（ニュージャージー州フィラデルフィアにあるＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＮＪ））を増量剤として使用し、クロスカルメロースナトリウム（ニュージャージー州フィラデルフィアにあるＦＭＣコーポレーション（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＮＪ）を崩壊剤として、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｒｏｃｋｒｏｄｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滑沢剤として使用した。ターブラー（Ｔｕｒｂｕｌａ）ミキサー（ニュージャージー州クリフトンにあるグレン・ミルズ（Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ，Ｃｌｉｆｔｏｎ，ＮＪ））を使用して、粉末を混合した。カーバー・プレス機（インディアナ州ウォバシュにあるカーバー・インコーポレーテッド（Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ））を使用して、該混合物を圧縮して錠剤に固めた。ＵＳＰ装置２を５０ｒｐｍで使用して、ｐＨ７．２リン酸緩衝液中で溶解を実施した。所定の間隔でサンプルを採取し、２２１ｎｍの波長でＵＶ分光光度計を使用して分析した。
【００８４】
上記の実験条件下で、未コーティングイブプロフェンと比べて、コーティングされたイブプロフェンの溶解に有意差はなかった。このことは、溶解プロフィールの変化が望ましくない即時放出製品用の味マスキング等の用途に有益な可能性がある。これを以下の図５に示す。
【００８５】
（実施例３）
図１に示し、実施例２に記載の装置を使用して、カフェイン、ＵＳＰ（カリフォルニア州ガーデナにあるスペクトラム・ケミカル・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ））をコーティングした。該装置は、固体粒子計量用の一軸スクリュー計量フィーダー（ウィスコンシン州ホワイトウォーターにあるアキュレート（ＡｃｃｕＲａｔｅ、Ｗｈｉｔｅｗａｔｅｒ，ＷＩ））を有していた。この実験では、３００〜４００ｇ／分の速度でイブプロフェンを給送した。該液体を計量するために、蠕動ポンプ（マスターフレックス（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ）モデル５７１８−１０）に、マスターフレックス（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ  ＬＳ／２５（内径４．８ｍｍ）またはＬＳ／１６（内径３．１ｍｍ）のいずれかのタイゴン（Ｔｙｇｏｎ）エラストマーチューブを取り付けた。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）をアセトンに溶解して、コーティング溶液を作った。場合によっては、クエン酸トリエチル（可塑剤として使用）も、該溶液に溶解した。室温のコーティング溶液を、２０〜３０ｇ／分の範囲で、センターチューブに量り入れた。コーティング溶液を霧化し、混合帯域内に陰圧を生じさせて、カフェインの添加を誘導するため、および溶媒を蒸発させるための熱を提供するために、加熱した窒素ガスを使用した。混合／乾燥の生成物を、混合チャンバの中を通って、該生成物の回収を可能にするためのサイクロンに輸送した。この実施例に記載のものと同じ処理条件を使用して、該生成物を、該装置の中を繰り返し通過させた。最終生成物サンプルは、１３〜１４％  ｗ／ｗの理論的コーティング質量分率を有していた。図６は、コーティングされた粒子および未コーティング粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。未コーティングのカフェインおよびコーティングされたカフェインの粒度分布を、表３に示す。Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０は、それぞれ、１０％、５０％および９０％における累積体積分布に基づいて、マイクロメートル（μｍ）で表したサイズを示す。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯでコーティングすることにより、カフェインの細粒は、粒子を凝集させたり、粒子を崩壊させて、粒子の分布をより狭くしたりする傾向があることが、結果から分かる。
【００８６】
残留アセトンを測定するための、ヘッドスペース・ガス・クロマトグラフィー分析から、残留溶媒は、最終生成物中に存在しなかったことが分かった。
【００８７】
【表３】
2006507036.tif 000005
【００８８】
加えて、これらの粒子は、また、飛行時間型二次イオン質量分析法（ＴｏＦ−ＳＩＭＳ；ＰＨＩモデルＴＲＩＦＴ  ＩＩ、ミネソタ州エデン・プレーリーにあるフィジカル・エレクトロニクス・インコーポレーテド（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ，ＭＮ））を使用して分析した。該粒子を両面粘着テープに載せ、計器の真空システム内に導入した。電荷補償のためのパルス化電子フラッド・ガンを備えたインジウム一次電源装置を使用して、マススペクトルを得た。２５６×２５６のピクセル解像力で、サンプルを横切る一次イオンビームをラスタリングすることにより、二次イオンマッピング・データを獲得した。図７に示す分布マップは、各ピクセルごとに、カフェイン特異的またはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯ特異的二次イオンピークの強度を加えることにより作成した。これらのマップから、カフェイン粒子の表面の大部分は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯで覆われていることが分かる。
【００８９】
コーティングされたカフェイン粒子および未コーティングのカフェイン粒子の、水中での溶解プロフィールを、ＵＳＰ装置２を５０ｒｐｍで使用して作成した。実施例２に上述した通り、溶解用に、増量剤、崩壊剤および滑沢剤と混合した後、該粉末を直接圧縮して錠剤に固めた。
【００９０】
溶解の結果から、初めのサンプリング期間中は、若干遅い溶解速度を示すが、２０分以内に、未コーティング粒子およびコーティングされた粒子の両者からほとんど全ての薬物が出てくることが分かる。このことから、また、該粒子はコーティングされているが、ポリマーのタイプおよびコーティング厚さは、溶解を有意に遅らせるのに十分ではないことが分かる。これらの結果を図８に示す。
【００９１】
（実施例４）
この実施例では、コーティング工程に送達する以前に、コーティングされる粒子が、コーティング材料内に含まれる、本発明の方法の第２の態様を説明する。当業者には明白になるであろうが、本方法のこの態様は、コーティングされる粒子が、最初のコーティング材料に溶けない形態の場合に限って有用である。
【００９２】
図１に示し、実施例２に記載の装置を使用して、塩化ナトリウム粉末、ＵＳＰ（カリフォルニア州ガーデナにあるスペクトラム・ケミカル・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ    Ｃｏ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ））をコーティングした。蠕動ポンプに、液体計量用マスターフレックス（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ）ＬＳ／２５（内計４．８ｍｍ）タイゴン（Ｔｙｇｏｎ）エラストマーチューブを取り付けた。エチルセルロースをアセトンに溶解して、コーティング溶液を作った。クエン酸トリエチル（可塑剤として使用）も、該溶液に溶解した。塩化ナトリウムを該コーティング溶液に分散させた。室温の該分散液を、５５〜６５ｇ／分の範囲でノズルに量り入れた。該分散液を霧化するため、およびアセトンを蒸発させるための熱を提供するために、加熱した窒素ガスを使用した。ドライコーティングされた塩化ナトリウムを、製品容器内に回収した。図９は、コーティングされた粒子および未コーティングの粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【００９３】
未コーティング粒子およびコーティングされた粒子の粒度は、ベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）ＬＳ２３０を使用し、該粒子をイソプロピルアルコール中に分散させることにより、測定した。表４に示す粒度分布は、コーティングに起因する変化を示さない。
【００９４】
【表４】
2006507036.tif 000006
【００９５】
ＴｏＦ−ＳＩＭＳ二次イオンマッピングも、ＮａＣｌの表面の大部分がエチルセルロースで覆われていることを示す（図１０）。
【００９６】
加えて、飛行時間型二次イオン質量分析法（イオン・トフ（Ｉｏｎ−ＴｏＦ）モデルＩＶ、ドイツのミュンスターにあるイオン・トフＧｍｂＨ（Ｉｏｎ−ＴｏＦ，ＧｍｂＨ，Ｍｕｅｎｓｔｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ））を使用して、これらの粒子を分析した。該粒子を両面粘着テープに載せ、計器の真空システム内に導入した。電荷補償のためのパルス化電子フラッド・ガンを備えた金一次電源装置を使用して、マススペクトルを得た。１２８×１２８のピクセル解像力で、サンプルを横切る一次イオンビームをラスタリングすることにより、二次イオンマッピング・データを獲得した。図１０に示す分布マップは、各ピクセルごとに、ＮａＣｌ特異的またはエチルセルロース特異的二次イオンピークの強度を加えることにより作成した。これらのマップから、ＮａＣｌ粒子の表面の大部分は、エチルセルロースで覆われていることが分かる。
【００９７】
マグネティック・スターラーを使用して一定の速度で攪拌しながら、時間の関数として導電率を測定することにより、水中でのＮａＣｌ溶解挙動を試験した。完全湿潤を確実にするために、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を湿潤剤として使用した。未コーティングＮａＣｌは、瞬時導電率プロフィールを示す。一方、コーティングされたＮａＣｌは、エチルセルロースコーティングが存在するため、急速に溶解せず、はるかに遅い導電率プロフィールを生じる。これを図１１に示す。
【００９８】
（実施例５）
図１に示し、実施例２に記載の装置を使用して、イブプロフェン粒子をコーティングした。該装置は、３２５〜４２５ｇ／分で送達される、固体粒子計量用の一軸スクリュー計量フィーダー（ＡｃｃｕＲａｔｅ）を具有していた。蠕動ポンプに、液体計量用マスターフレックス（Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ）ＬＳ／１６（内径３．１ｍｍ）タイゴン（Ｔｙｇｏｎ）エラストマーチューブを取り付けた。イブプロフェンを該システムに量り入れた（ｇ／分）。ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８（カリフォルニア州ガーデナにあるスペクトラム・ケミカル・カンパニー（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ））をアセトンに溶解して、コーティング溶液を作った。室温の該コーティング溶液を、２０〜３０ｇ／分の範囲でノズルに量り入れた。該コーティング溶液を霧化し、混合帯域内に陰圧を生じさせてイブプロフェンの添加を誘導するため、およびイブプロフェンから溶媒を蒸発させるための熱を提供するために、加熱した窒素ガスを使用した。混合／乾燥の生成物を、内径１．２５インチ（３．１７５ｃｍ）×長さ１７インチ（１７．７８ｃｍ）のチューブで、生成物の回収を可能にするサイクロンに輸送した。この実施例に記載のものと同じ処理条件を使用して、該生成物を、該装置の中を繰り返し通過させた。最終生成物サンプルは、１０〜１２％ｗ／ｗのポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）質量分率を有していた。図１２は、コーティングされた粒子および未コーティング粒子の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【００９９】
水性媒体中、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）で実施される粒度分析は、溶解する公算が高い。従って、表５の結果は、コーティング後に変化しない一次粒子のサイズを示す。この測定は、コーティング工程中に形成された場合、凝集サイズを正確に決定できないことがある。
【０１００】
【表５】
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【０１０１】
実施例２に上述した通り、該未コーティング粉末およびコーティングされた粉末は、増量剤、崩壊剤、および滑沢剤と混合後、直接圧縮して、２００ｍｇ強度の錠剤に固めた。溶解は、ＵＳＰ装置２を５０ｒｐｍで使用して、２種類の溶解媒体（０．１Ｎ  ＨＣｌおよびリン酸緩衝液（ｐＨ７．２））で実施した。比較のための対照として、未加工イブプロフェン、微粉状のイブプロフェンおよびポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）と混合した未加工イブプロフェンも、溶解試験用の錠剤として製剤した。
【０１０２】
結果（図１３および１４）は、ほぼ同量のポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）との物理的混合と比べて、コーティングにより、両ｐＨで、イブプロフェンの溶解速度が有意に向上することを示す。
【０１０３】
イブプロフェン粒子をＳＬＳでコーティングした、類似した実験を実施したところ、コーティングされた粒子は、未コーティングの粒子と比較するとき、有意に向上した溶解速度を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】本発明による装置の一部の略図である。
【図２】図１に示した装置の一部を切り取り、拡大した、断面図である。
【図３】本装置の代替立体配置である。
【図４】未コーティングおよびエチルセルロースでコーティングされた、イブプロフェン粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図５】未コーティングイブプロフェンおよび（エチルセルロースで）コーティングされたイブプロフェンを含有する錠剤の、ｐＨ７．２の緩衝液中での、溶解プロフィール（ｐＨ７．２）を示す。
【図６】未コーティングおよび（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯで）コーティングされたカフェイン粒子の、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図７】オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＥＰＯでコーティングされたカフェイン粒子の、飛行時間型二次イオン質量分析法（ＴｏＦ−ＳＩＭＳ）二次イオンマップを示す。
【図８】未コーティングおよび（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）ＥＰＯで）コーティングされたカフェイン粒子からのカフェインを含有する錠剤の溶解プロフィールを示す。
【図９】未コーティングおよび（エチルセルロースで）コーティングされた塩化ナトリウム粒子の、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図１０】エチルセルロースでコーティングされた塩化ナトリウムの、飛行時間型二次イオン質量分析法（ＴｏＦ−ＳＩＭＳ）二次イオンマップを示す。
【図１１】未コーティングおよび（エチルセルロースで）コーティングされた塩化ナトリウム粒子の、水中での導電率プロフィールを示す。
【図１２】未コーティングおよび（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８で）コーティングされたイブプロフェン粒子の、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図１３】未コーティングイブプロフェンおよび（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８）でコーティングされたイブプロフェンを含有する錠剤の、溶解プロフィール（ｐＨ５．８）を示す。
【図１４】未コーティングイブプロフェンおよび（ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）（登録商標）１８８）でコーティングされたイブプロフェンの含有する錠剤の、溶解プロフィール（０．１Ｎ  ＨＣｌ）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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