(57)【要約】本発明は、１１ＣＢｙとも称されるメラミン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規の複素環、それを含有する薬剤組成物、その調製法および医薬品でのその使用に関する。本発明の化合物は、式（Ｉ）を有する。2006522812.tif 000428
2006522812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
【化１】
2006522812.tif 000402
［式中、
【化２】
2006522812.tif 000403
は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２とＱ３とをつなぐ点線は、任意選択の結合を表し、
ｑ、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に、０または１であり、
ｑが１である場合、前記点線は、結合であり、
Ｑ１およびＱ３はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、
ｑが０である場合、Ｑ２は、Ｎ、ＳまたはＯであり、
ｑが１である場合、Ｑ２は、ＣまたはＮであり、ｑが１であり、Ｑ２がＮである場合、ｓは、０であり、
Ｑ２がＳまたはＯである場合、ｓは、０であり、
Ｑ１がＮである場合、ｒは、０であり、
Ｑ３がＮである場合、ｔは、０であり、
Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルチオからなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ３がＣである場合、それぞれ対応するＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から選択され、
ｑが１であり、Ｑ２がＣである場合またはｑが０であり、Ｑ２がＮである場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から選択され、
Ａｒは、置換されていてもよい縮合二環式環であり、
Ｙは、結合、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび５員または６員の複素環からなる群から選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよく、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびフェニルからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１、２または３個で置換されていてもよく、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８員の複素環または７〜１１員の二環式複素環を形成し、前記４〜８員の複素環および前記７〜１１員の二環式複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記複素環または前記二環式複素環のいずれかは、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよく、あるいは
（ｉｖ）Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環を形成していてもよいか、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環またはその塩を形成してもよく、前記複素環は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい］
【請求項２】
前記
【化３】
2006522812.tif 000404
が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化４】
2006522812.tif 000405
が、フルオロ、クロロおよびメトキシからなる群から選択される基で置換されているアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記
【化５】
2006522812.tif 000406
が、ハロ置換アリールまたはハロ置換ヘテロアリールであり、ｑが、０であり、ｓが、０であり、Ｑ１が、Ｃであり、Ｑ２が、Ｓであり、Ｒ４が、水素またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化６】
2006522812.tif 000407
が、４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ、水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１、Ｑ２およびＱ３がそれぞれ、Ｃであり、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、Ｓであり、ｑ、ｒ、ｓおよびｔが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素またはメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、９〜１４員の縮合多環式芳香環または９〜１４員の縮合多環式複素芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記縮合多環式芳香環または縮合多環式複素芳香環が、１０員環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記縮合多環式芳香環が、ナフタレンであるか、前記縮合多環式複素芳香環が、キノリンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが、メチレンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
（ｉ）において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ３〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ３〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
（ｉｉ）において、Ｒ１またはＲ２の一方が、アリールまたはヘテロアリールであり、残ったＲ１またはＲ２の他方が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
（ｉｉｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環あるいは８から１１員の二環式複素環を形成し、前記複素環および前記二環式複素環が、オキソおよびハロからなる群から選択される置換基２個以下で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、１，３−チアゾリジン、１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンからなる群から選択される複素環を形成し、前記複素環が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
（ｉｖ）において、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｒ２が、前記Ｙに結合して、３から７員の環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記環が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい５から７員の環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ナフタレニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−ナフチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、および
６−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒが、９員の縮合多環式複素芳香環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾールまたはベンゾフランである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが、結合またはメチレンである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
（ｉ）において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ３〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
（ｉ）において、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ３〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
（ｉｉ）において、Ｒ１またはＲ２の一方が、アリールまたはヘテロアリールであり、残りのＲ１またはＲ２の他方が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
（ｉｉｉ）において、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員の複素環あるいは８から１１員の二環式複素環を形成し、前記複素環および前記二環式複素環が、オキソおよびハロからなる群から選択される置換基２個以下で置換されていてもよい、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
前記環が、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、１，３−チアゾリジン、１Ｈ−イミダゾール、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンからなる群から選択され、前記複素環が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
（ｉｖ）において、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｒ２に結合して３〜７員環を形成している、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
前記３〜７員環が、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい５〜７員環である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３６】
加熱しながら、溶媒中で、式（ＩＩ）のアニリン：
【化７】
2006522812.tif 000408
と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2006522812.tif 000409
とを反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、
【化９】
2006522812.tif 000410
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである］
【請求項３７】
溶媒中、少なくとも１種のカップリング剤の存在下に、式（ＩＶ）のアミノ酸：
【化１０】
2006522812.tif 000411
と式（ＩＩ）のアニリン：
【化１１】
2006522812.tif 000412
とをカップリングさせて、式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
2006522812.tif 000413
を生成し、前記式（Ｖ）の化合物を環化して、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、
【化１３】
2006522812.tif 000414
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義される］
【請求項３８】
式（Ｖａ）の化合物：
【化１４】
2006522812.tif 000415
と、ボロン酸およびパラジウム触媒とをスズキカップリング反応を使用して、またはオルガノスタンナン試薬およびパラジウム触媒とをＳｔｉｌｌｅカップリング反応を使用して反応させることを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、
【化１５】
2006522812.tif 000416
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義され、Ｔは、脱離基である］
【請求項３９】
溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下に、式（ＩＩＩ）のアミノエステル：
【化１６】
2006522812.tif 000417
と式（ＩＩ）のアニリン：
【化１７】
2006522812.tif 000418
とをカップリングさせ、式（Ｖｂ）の化合物：
【化１８】
2006522812.tif 000419
を生成し、前記式（Ｖｂ）の化合物を環化させて、式（Ｉ）の化合物を生成する、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、
【化１９】
2006522812.tif 000420
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義される］
【請求項４０】
溶媒の存在下に、式（ＶＩ）の含硫黄化合物：
【化２０】
2006522812.tif 000421
とラネーニッケル還元剤とを反応させることを含む、Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、
【化２１】
2006522812.tif 000422
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義される］
【請求項４１】
式（ＶＩＩ）のアミン：
Ｈ−ＮＲ１Ｒ２    （ＶＩＩ）
を式（ＶＩＩＩ）のアルキル化剤：
【化２２】
2006522812.tif 000423
を用いてアルキル化することを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、Ｔは、脱離基であり、
【化２３】
2006522812.tif 000424
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義される］
【請求項４２】
式（ＶＩＩ）のアミン：
Ｈ−ＮＲ１Ｒ２    （ＶＩＩ）
をナトリウムヘキサメチルジシラザンなどの強塩基で処理し、テトラヒドロフランなどの溶媒中で式（ＩＩＩ）のエステル：
【化２４】
2006522812.tif 000425
と反応させて、式（Ｖｂ）の化合物：
【化２５】
2006522812.tif 000426
を生成し、前記式（Ｖｂ）の化合物を環化させて、式（Ｉ）の化合物を生成することを含む、請求項１に記載の化合物を調製する方法。
［式中、
【化２６】
2006522812.tif 000427
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、式（Ｉ）においてと同様に定義される］
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物あるいはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を有効量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安を治療する方法。
【請求項４４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を含有する薬剤組成物を有効量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病または不安を治療する方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
糖尿病を治療するための薬剤、高血圧を治療するための薬剤および動脈硬化を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも１種と組み合わされた形態の請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
【請求項４８】
（ｉ）ヒト毛様体神経栄養因子、（ｉｉ）ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、（ｉｉｉ）神経伝達物質再取込み阻害剤、（ｉｖ）リパーゼ阻害剤、（ｖ）ＭＣ４Ｒアゴニスト、（ｖｉ）５−ＨＴ２ｃアゴニストおよび（ｖｉｉ）グレリン受容体アゴニストまたはアンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の肥満を治療するための化学種と組み合わされた形態の請求項１に記載の化合物、その塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１種の賦形剤または担体を含有する薬剤組成物。
【請求項５０】
哺乳動物、好ましくはヒトにおける肥満、糖尿病、うつ病および不安からなる群から選択される状態を治療するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１１ＣＢｙとも称されるメラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規の複素環、それを含有する薬剤組成物、その調製法、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多くの国のヒトの間で流行の規模にまで達している医学的状態である。これは、他の疾患または状態に随伴するか、それを誘発する状態または生活の活動性および生活スタイルを壊す状態である。肥満は、糖尿病、高血圧および動脈硬化などの他の疾患および状態に関する深刻な危険因子と認められている。肥満による重い体重は、膝関節などの関節に負担を掛け、関節炎、疼痛および強直をもたらしうることも知られている。
【０００３】
過食および肥満は、通常の集団においてこのような問題となりうるので、今や多くの個人が、体重低下、減量および／または健康的な体重および望ましいライフスタイルの維持に関心を持っている。
【０００４】
ＷＯ０１／２１５７７（タケダ）は、下式の化合物またはその塩に関し、この化合物はメラニン凝集ホルモンのアンタゴニストである。このような化合物は、肥満を予防または治療するために役立つことが示唆されている。
【化１】
2006522812.tif 000003
【０００５】
［式中、Ａｒ１は、置換基を有してもよい環式基であり、Ｘは、１から６個の原子からなる主鎖を有するスペーサーであり、Ｙは、結合もしくは１から６個の原子からなる主鎖を有するスペーサーであり、Ａｒは、４から８員の非芳香環と縮合していてもよいし、さらなる置換基を有してもよい単環式芳香環であり、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素もしくは置換基を有してもよい炭素環基であり、Ｒ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有してもよい窒素含有複素環を形成してもよく、Ｒ２は、Ａｒと共にスピロ環を形成してもよいか、またはＲ２は隣接する窒素原子と共に、置換基を有してもよい窒素現有複素環を形成してもよい］
【０００６】
ＷＯ０１／８２９２５Ａ１（タケダ）は、下式の化合物またはその塩に関する。
【化２】
2006522812.tif 000004
【０００７】
［式中、Ａｒ１は、置換されていてもよい環式基であり、
ＸおよびＹは、主鎖中に１から６個の原子を有する同じか異なるスペーサーであり、
Ａｒは、置換されていてもよい縮合多環式芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、同じか異なり、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であるか、またはＲ１およびＲ２は隣接する窒素原子と一緒に、置換されていてもよい窒素含有複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹと一緒に、置換されていてもよい窒素含有複素環を形成してもよいか、またはＲ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環またはその塩を形成してもよい］
【０００８】
ＷＯ０１／２１５７７Ａ２（タケダ）は、下式の芳香族化合物またはその塩に関し、これは、肥満を予防または治療するための薬剤として有用である。
【化３】
2006522812.tif 000005
【０００９】
Ｐ３２８９７ＷＯ１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、下式の化合物またはその塩、その製法、これらを含有する薬剤組成物および医学においてのその使用に関する。
【化４】
2006522812.tif 000006
【００１０】
［式中、Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＨまたはＣＨ２から選択される基であり、Ｌは、２または３員のアルキレン鎖であり、鎖−Ｍ−Ｌは、メチル、エチル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択される１個または複数の基により置換されていてもよいか、この鎖は、−Ｃ＝Ｃ−二重結合を含んでもよく、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルを表し、これらは、１個または複数のＣ１〜Ｃ６アルキル基により置換されていてもよいフェニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルにより置換されていてもよいか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している窒素原子と共に、４〜８員の複素環または７〜１０員の架橋複素環を形成し、この環は、フェニル基または４個までのＣ１〜Ｃ３アルキル基により置換されていてもよいか、またはＲ１またはＲ２は、基Ｌに架橋していてよいか、フェニル環に位置する置換Ｘの一部として架橋して、環式基を形成してもよく、基Ｘは、基Ｌに結合して、付加的な酸素、イオウまたは窒素原子を含有してもよい環式基を形成してもよいか、その代わりに、またはそれに加えて、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、ベンジル、ＣＲａＮＯＲｂから選択される１個または複数の置換基Ｘであってよく、この際、ＲａおよびＲｂは独立に、水素またはメチル、メトキシ−メチル、メトキシメトキシまたはメトキシエトキシであり、ＱＹは、二環式縮合複素環であり、ここで、Ｙは、二環式縮合複素環基の一方の環であり、これは、その中の窒素原子を介して、フェニル環に架橋しており、第２の環Ｑの所で基ＺＲ３により置換されており、Ｚは、結合もしくはＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、ＳまたはＣＨ２から選択される基であり、Ｒ３は、アリール、２−アルケニル、シクロアルキルまたは２−シクロアルケニルから選択される基であり、このＲ３基は、１個また複数のＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルまたはメチルチオ基により置換されていてもよい］
【００１１】
Ｐ３２８９７ＷＯ２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）は、下式で示される化合物、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物に関し、処方物、調製法および哺乳動物に投与する方法を提供している。
【化５】
2006522812.tif 000007
【００１２】
Ａｖｅｎｔｉｓ  ＷＯ０３／０１５７６９Ａ１は、下式のアミノアルキル置換芳香族化合物、その生理機能性誘導体および塩、さらにその製法に関する。前記化合物は、食欲低下薬として適切に使用することができる。
【化６】
2006522812.tif 000008
【００１３】
特に、メラニン凝集ホルモン（「ＭＣＨ」）は、視床下部に由来し、食欲促進作用を有する（例えば、Nature、Ｖｏｌ．３９６、ｐ．６７０、（１９９８）参照）。肥満ならびに他の随伴または関連疾患および状態を治療する際に有用なメラニン凝集ホルモンアンタゴニストを開発する必要性は増している。
【発明の開示】
【００１４】
こうして、本発明者らは、Nature、Ｖｏｌ．４００、ｐ．２６１−２６５（１９９９）に開示されているメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストとして有用な活性プロファイルを示す複素環の新規の群を見出した。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を提供する。
【化７】
2006522812.tif 000009
【００１６】
［式中、
【化８】
2006522812.tif 000010
【００１７】
は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ２とＱ３とをつなぐ点線は、任意選択の結合を表し、
ｑ、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に、０または１であり、
ｑが１である場合、Ｑ２とＱ３との結合は、二重結合であり、
Ｑ１およびＱ３はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、
ｑが０である場合、Ｑ２は、Ｎ、ＳまたはＯであり、
ｑが１である場合、Ｑ２は、ＣまたはＮであり、ｑが１であり、Ｑ２がＮである場合、ｓは、０であり、
Ｑ２がＳまたはＯである場合、ｓは、０であり、
Ｑ１がＮである場合、ｒは、０であり、
Ｑ３がＮである場合、ｔは、０であり、
Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルキルチオからなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ３がＣである場合、それぞれ対応するＲ４は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から選択され、
ｑが１であり、Ｑ２がＣである場合またはｑが０であり、Ｑ２がＮである場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロから選択され、
Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノおよびアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい縮合二環式環であり、
Ｙは、結合、または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび５員または６員の複素環からなる群から選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、アルコキシ、またはハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよく、あるいは
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択することができ、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびフェニルからなる群から選択される置換基１、２または３個で置換されていてもよく、あるいは
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８員の複素環または７〜１１員の二環式複素環を形成し、前記４〜８員の複素環および前記７〜１１員の二環式複素環はそれぞれ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、前記複素環または前記二環式複素環のいずれかは、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよく、あるいは
（ｉｖ）Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環を形成していてもよいか、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環またはその塩を形成してもよく、前記複素環は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい］
【００１８】
本発明の他の態様では、本明細書に記載の１種または複数の状態または適応症の治療、予防またはその両方のために使用される薬剤組成物を提供し、これは、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体ならびに薬学的に許容できる担体または賦形剤を含有する。さらに、ヒトなどの哺乳動物に、前記で定義された式（Ｉ）の化合物を投与することを含む治療法、さらに、哺乳動物（例えば、ヒト）における肥満、糖尿病、うつ病および／または不安の状態を治療するための医薬品を製造する際の前記化合物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」または「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体（例えば、プロドラッグ）を意味する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「アルキル」および「アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖に関する。本明細書で使用される「アルキル」の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびヘキシルが含まれる。本明細書で使用される「アルキレン」の例には、これらに限られないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびイソブチレンが含まれる。「アルキル」はさらに、置換アルキルを含む。さらに「アルキレン」は、置換アルキレンを含む。アルキルおよびアルキレン基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオ、オキソ、アリールおよびシアノからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で場合によって置換されていてもよい。ハロ、アルコキシおよびヒドロキシが特に好ましい。
【００２２】
本明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「シクロアルキル」という用語は、３から８個の炭素原子（他に記載のない限り）を有し、炭素−炭素二重結合を有しない非芳香族炭素環に関する。「シクロアルキル」には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。「シクロアルキル」はさらに、置換シクロアルキルを含む。シクロアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアルキルからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で場合によって置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシが好ましい。
【００２３】
本明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「アルケニル」という用語は、２から８個の炭素原子および少なくとも１個から３個までの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖に関する。本明細書で使用される「アルケニル」の例には、これらに限られないが、エテニルおよびプロペニルが含まれる。「アルケニル」にはさらに、置換アルケニルが含まれる。アルケニル基は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で場合によって置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシおよびアルコキシが好ましい。
【００２４】
本明細書で使用する場合、他に記載のない限り、「シクロアルケニル」という用語は、３から８個の炭素原子（他に記載のない限り）および３個までの炭素−炭素二重結合を有する非芳香族炭素環に関する。「シクロアルケニル」には例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。「シクロアルケニル」にはさらに、置換シクロアルケニルが含まれる。この環は、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）２および−Ｃ１〜Ｃ３アルキル（ハロアルキルを含む）からなる群から選択される少なくとも１種の置換基で場合によって置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素に関する。これらのうち、塩素（または「クロロ」）およびフッ素（または「フルオロ」）が好ましい。
【００２６】
他に記載のない限り、「アリール」（さらに「芳香族」）という用語は、６から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１個の芳香環を有する単環式炭素環基および縮合二環式炭素環基に関する。具体的なアリール基の例には、これらに限られないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。「アリール」にはさらに、置換アリール、特に置換フェニルが含まれる。アリール環は、ハロ、アルキル（ハロアルキルを含む）、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ヘテロアリール（「Ｈｅｔ」と略記）、アミジン、シアノ、ニトロおよびアジドからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で場合によって置換されていてもよい。本発明による好ましいアリール基には、これらに限られないが、フェニルおよび置換フェニルが含まれる。好ましい置換フェニルは、１個または複数のハロ基、特にクロロおよびフルオロ基を含むフェニルである。
【００２７】
「複素環」および「複素環式」という用語は、ＣならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の他の原子からなる環系に関する。複素環は、下記で定義するように複素芳香族であっても、なくてもよい。言い換えると、複素芳香族は、複素環であるが、すべての複素環が、複素芳香族であるというわけではない。
【００２８】
「複素アリール」および「複素芳香族」という用語は、ＣならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個の他の原子からなる単環式または二環式芳香族環系に関する。
【００２９】
複素環、複素アリールおよびアリール基に関する「員」（およびその変形、例えば、「員の」）という用語は、環を形成している炭素および複素原子（Ｎ、Ｏおよび／またはＳ）の全原子に関する。したがって６員の複素環の例は、ピペリジンであり、６員のヘテロアリール環の例は、ピリジンであり、６員のアリール環の例は、ベンゼンである。
【００３０】
本明細書で使用されている場合、「場合によって」という用語は、後に記載されている事象が、生じても生じなくてもよいことを意味し、事象が生じる場合と、事象が生じない場合の両方が含まれる。
【００３１】
本発明の式（Ｉ）を、後記で詳細に記載する。
【化９】
2006522812.tif 000011
【００３２】
は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノ、ニトロおよびアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１種の置換基で１から４回置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。これらの置換された基のうち、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシが好ましい。フルオロ、クロロおよびメトキシが特に好ましい。好ましい実施形態では、前記
【化１０】
2006522812.tif 000012
【００３３】
は、ハロ基で置換されており、ｑは、０であり、Ｑ１は、炭素であり、Ｑ２は、イオウであり、Ｒ４は、水素またはハロである。例えば、
【化１１】
2006522812.tif 000013
【００３４】
は、４−クロロフェニルであり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、水素である。
【００３５】
式中、Ｑ２とＱ３とをつなぐ点線は、Ｑ２とＱ３との結合が二重結合によりつながれるような任意選択の(optional)結合を表し、ｑ、ｒ、ｓおよびｔはそれぞれ独立に、０または１である。
【００３６】
式（Ｉ）中、ｑは、０または１である。ｑが１である場合、式（Ｉ）中のＱ２とＱ３との結合は、二重結合である。ｑが０である場合、Ｑ３基は存在しない。ｑが０である場合、Ｑ２は、Ｎ、ＳまたはＯである。ｑが１である場合、Ｑ２は、ＣまたはＮである。ｑが１であり、Ｑ２がＮである場合、ｓは、０であり、Ｒ５置換基は存在しない。
【００３７】
Ｑ１およびＱ３はそれぞれ独立に、炭素（Ｃ）または窒素（Ｎ）である。一実施形態では、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３はそれぞれ、炭素であり、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、１である。他の実施形態では、Ｑ１は炭素であり、Ｑ２はイオウであり、ｑおよびｓは０であり、ｒは１である。
【００３８】
式中、ｒおよびｔはそれぞれ独立に、０または１である。ｒおよびｔがそれぞれ独立に０である場合には、Ｒ４置換基は存在しない。ｒおよびｔがそれぞれ独立に１である場合、Ｑ１およびＱ３はそれぞれ独立に、基Ｒ４により結合される。Ｒ４はそれぞれ、同じであるか、異なり、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から独立に選択される。
【００３９】
式（Ｉ）中、ｓは、０または１である。Ｑ２がＳまたはＯである場合、ｓは０であり、Ｒ５基が存在しない。Ｑ２がＣである場合、ｓは１であり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から選択される。Ｑ２がＣである場合、好ましくは、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくはＲ５は、水素またはメチルである。
【００４０】
式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【００４１】
Ｑ１およびＱ３のいずれか、または両方がＣである場合、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から選択される。好ましくは、Ｑ１およびＱ３のいずれか、または両方がＣである場合、Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ４は、水素またはメチルである。
【００４２】
Ｑ２がＮであり、ｓが１である場合、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオおよびハロからなる群から選択される。Ｑ２がＮであり、ｓが１である場合、好ましくは、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに好ましくは、Ｒ５は水素またはメチルである。
【００４３】
式（Ｉ）中、Ａｒは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、シアノおよびアルキルチオ基からなる群から選択される少なくとも１種の置換基により１から４回置換されていてもよい、９から１４員を有する置換されていてもよい縮合二環式環である。すなわち、Ａｒは、（ｉ）相互に縮合している２個の芳香環、（ｉｉ）相互に縮合している１個の芳香環および１個の複素芳香環、（ｉｉｉ）相互に縮合している２個の複素芳香環、（ｉｖ）複素環に縮合している芳香環または（ｖ）炭素環に縮合している芳香環を有する縮合二環式環であってよい。好ましくは、Ａｒは、キノリン、ナフタレン、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびベンゾチアゾールからなる群から選択される。Ａｒが１０員の二環式芳香族または１０員の二環式複素芳香環である場合、好ましくは、Ａｒは、キノリンまたはナフタレンである。Ａｒが９員の縮合二環式複素芳香環である場合、好ましくは、Ａｒは、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはベンゾチアゾールである。
【００４４】
式（Ｉ）中、Ｙは、結合であるか、本明細書に定義されているように置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキレンである。Ａｒが１０員の多環式芳香族または１０員の多環式複素芳香族環である場合、好ましくは、Ｙは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、最も好ましくは、Ｙは、置換されていてもよいメチレン（−ＣＨ２−）である。Ａｒが９員の縮合多環式複素芳香族環である場合、好ましくは、Ｙは結合であるか、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、さらに好ましくは、Ｙは結合である。
【００４５】
（ｉ）では、式（Ｉ）のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよび５または６員の複素環からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記複素環は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で１から４回置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。
【００４６】
または（ｉｉ）では、Ｒ１およびＲ２は、アリールならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルおよびフェニルからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１、２または３個で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１またはＲ２の一方がアリールまたはヘテロアリールである場合、残りのＲ１またはＲ２の他方は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００４７】
加えて、（ｉｉｉ）では、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と共に、４〜８員の複素環または７〜１１員の二環式複素環を形成する。４〜８員の複素環および／または７〜１１員の二環式複素環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含んでよい。複素環または二環式複素環のいずれかは、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、オキソおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい。この場合、基Ｒ１またはＲ２はいずれも、ＭまたはＬに結合していない。好ましくはＲ１およびＲ２は一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個または２個の複素原子を有する５〜６員の複素環または８〜１１員の二環式複素環を形成し、前記複素環および前記二環式複素環は、オキソおよびハロからなる群から選択される置換基で２回まで場合によって置換されていてもよい。
【００４８】
さらに加えて、（ｉｖ）では、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環を形成していてもよいか、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒと共に、置換されていてもよい窒素含有複素環またはその塩を形成してもよい。前記窒素含有複素環は、フェニル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノおよびハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基１個から４個で置換されていてもよい。好ましくは、ＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である場合、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹと共に、３〜７員の環を形成する。最も好ましくは、５〜７員環が生じる。５〜７員環は、フェニル、１から４個のＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノまたはハロからなる群から選択される少なくとも１種の置換基により置換されていてもよい。
【００４９】
一実施形態では、Ａｒが１０員の芳香環または１０員の複素芳香環である場合、本発明による最も好ましい化合物は、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ナフタレニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−ナフチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（２−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される。
【００５０】
他の実施形態では、Ａｒが９員の複素芳香環である場合、本発明による最も好ましい化合物は、６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである。
【００５１】
一定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体形態で存在しうる（例えば、これらは、１個または複数の不斉炭素原子を含有するか、シス−トランス異性で存在しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。さらに本発明は、１個または複数のキラル中心が逆であるその異性体との混合物と同様に、式（Ｉ）により表される化合物の個々の異性体もカバーする。一定の式（Ｉ）の化合物は、位置異性体として調製することもできる。本発明は、位置異性体の混合物と、個々の化合物との両方をカバーする。同様に、式（Ｉ）の化合物は、式に示されている形態以外の互変異性形態で存在することもあり、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解されるであろう。
【００５２】
本発明は、前記で定義された具体的な基のあらゆる組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されるであろう。具体的な式（Ｉ）の化合物には、これらに限られないが、表１に記載されているものおよび／または本明細書の実施例で調製されたものが含まれる。
【表１】
2006522812.tif 000014
【００５３】
2006522812.tif 000015
【００５４】
2006522812.tif 000016
【００５５】
2006522812.tif 000017
【００５６】
2006522812.tif 000018
【００５７】
2006522812.tif 000019
【００５８】
2006522812.tif 000020
【００５９】
2006522812.tif 000021
【００６０】
2006522812.tif 000022
【００６１】
2006522812.tif 000023
【００６２】
2006522812.tif 000024
【００６３】
2006522812.tif 000025
【００６４】
2006522812.tif 000026
【００６５】
2006522812.tif 000027
【００６６】
2006522812.tif 000028
【００６７】
2006522812.tif 000029
【００６８】
本発明の化合物を、その薬学的に許容できる塩または溶媒和物または生理機能性誘導体（例えば、プロドラッグ）の形態で利用することもできることは、当技術分野の専門家であれば、認めるであろう。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機または有機酸または塩基から生じる慣用の塩、さらに４級アンモニウム塩が含まれる。適切な酸塩のより具体的な例には、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、アレイ酸（ａｌｅｉｃ）、酒石酸、クエン酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ナフタリエン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロ酸（ｓｔｅｒｏｉｃ）、タンニン酸などの塩が含まれる。
【００６９】
それ自体は薬学的に許容できないシュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその薬学的に許容できる塩を得る際に中間体として役立つ塩を調製する際に役立ちうる。適切な塩基性塩のより具体的な例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイン塩が含まれる。
【００７０】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（式（Ｉ）の化合物）および溶媒により生じる可変的な化学量の錯体に関する。例えば溶媒には、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が含まれる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「生理学的に機能性な誘導体」という用語は、動物、特にはヒトなどの哺乳動物に投与されると、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接に）もたらしうる本発明の化合物の薬学的に許容できる誘導体のいずれか、例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルまたはアミドに関する。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ参照。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的塩、溶媒和物および生理学的に機能性な誘導体を調製する方法は、当技術分野では慣用である。例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｏｌ．１：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ参照。
【００７３】
本明細書に概要または記載されている反応スキームおよび／またはプロセスに従い、下記の式（Ｉ）の化合物を慣用的に調製する。
【化１２】
2006522812.tif 000030
【００７４】
当技術分野の専門家には明らかであるように、式（Ｉ）の化合物を調製するための下記の方法では、一定の中間体は、その化合物の薬学的塩、溶媒和物または生理機能性誘導体の形態であってよい。式（Ｉ）の化合物を調製する方法で使用される中間体に関して、用語または識別子は、式（Ｉ）の化合物に関して前記された意味と同じ意味を有する。通常、中間体の薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を調製するための方法は知られており、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物または生理機能性誘導体を調製する方法も、同様であり、下記に記載する。他に記載のない限り、
【化１３】
2006522812.tif 000031
【００７５】
、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ１、Ａｒ、Ｙ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、本明細書に列挙されている方法のすべてで、式（Ｉ）における定義と同様である。
【００７６】
例えば、式（ＩＩ）のアニリンと、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩ）のホルムアミジンエステルとを反応させることにより、Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【化１４】
2006522812.tif 000032
【００７７】
塩化メチレンなどの溶媒中、ＥＤＣｌ（塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド）などのアミドカップリング試薬を用いて、対応するアミノ酸（ＩＶ）および所望のアニリン（ＩＩ）をアミドカップリングし、続いて、ギ酸などの還流カルボン酸中で環化することにより、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【化１５】
2006522812.tif 000033
【００７８】
式（Ｖａ）の化合物：
【化１６】
2006522812.tif 000034
【００７９】
と基：
【化１７】
2006522812.tif 000035
【００８０】
を導入しうる化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することもでき、ここで、Ｔは、脱離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフラート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である。
【００８１】
例えば、ボロン酸およびパラジウム触媒を用いてスズキカップリング反応を使用して、またはオルガノスタンナン試薬およびパラジウム触媒を用いてＳｔｉｌｌｅカップリング反応を使用して、式（Ｖａ）の化合物から、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００８２】
ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下に、ＲがＣ１〜Ｃ４アルキルである式（ＩＩＩ）のアミノエステルと、式（ＩＩ）のアニリンとを反応させて、式（Ｖｂ）の化合物を生成し、この式（Ｖｂ）の化合物を環化することにより、式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【化１８】
2006522812.tif 000036
【００８３】
エタノールなどの溶媒中、ラネーニッケルなどの還元剤を用いて、（ＶＩ）などの含硫黄化合物を反応させることにより、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【化１９】
2006522812.tif 000037
【００８４】
水素および触媒（例えば、炭素に担持されている１０％Ｐｄ）、塩化第一スズまたは亜ニチオン酸ナトリウムを使用して、対応するニトロ芳香族（ＶＩＩ）を還元することにより、式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。
【化２０】
2006522812.tif 000038
【００８５】
化合物（ＶＩＩａ）およびアミン（ＶＩＩｂ）から、ＹがＣＨ２である式ＶＩＩｃの化合物を調製することができ、この際、Ｔは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレートおよびトシレート）である。
【化２１】
2006522812.tif 000039
【００８６】
もしくは、ホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下に、式（ＶＩＩｂ）のアミンにより、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドを還元アミノ化することにより、このタイプの化合物を製造することができる。
【化２２】
2006522812.tif 000040
【００８７】
ジオキサンなどの溶媒中、二酸化セレンなどの酸化剤を用いて、式（ＩＸ）の化合物（ここで、Ｙは、結合である）を反応させることにより、Ｙが結合である式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
【化２３】
2006522812.tif 000041
【００８８】
Ｔが脱離基である化合物（ＶＩＩａ）およびアミン（ＶＩＩｂ）から、式ＶＩＩｃの化合物を調製することができる。
【化２４】
2006522812.tif 000042
【００８９】
Ｔが脱離基である化合物（ＩＸ）およびアミン（ＶＩＩｂ）から、式（ＩＩ）の化合物を調製することもできる。
【化２５】
2006522812.tif 000043
【００９０】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、うつ病、不安、肥満および／または糖尿病を治療する際に役立つと考えられる。本発明の化合物は、ＭＣＨＲ１のアンタゴニストであり、メラニン凝集ホルモンにより誘発されるか、それが原因である疾患を治療する際に使用することができる。本発明の化合物は、空腹感を減らし、食欲を抑制し、摂食を制御し、かつ／または満腹をもたらす。
【００９１】
本発明は、肥満、糖尿病、うつ病（例えば、主要うつ病および／または双極性障害）および／または不安などのいくつかの状態または疾患を治療するための方法を提供する。このような治療は、その塩、溶媒和物または生理学的に機能性な誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を治療的有効量で哺乳動物に、好ましくはヒトに投与するステップを含む。このような治療はさらに、その塩、溶媒和物または生理学的に機能性な誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物を治療的有効量で哺乳動物に、好ましくはヒトに投与するステップを含む。本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、特定の状態を緩和すること、その状態の１つまたは複数の症状を除去または低減すること、その状態の進行を遅延または除去することおよび以前に患っていたか診断された患者または被験者でのその状態の再発を予防または遅延することに関する。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「治療的有効量」は、投与された被験者において、例えば研究者または臨床医が考えて細胞培養、組織、系、動物（ヒトを含む）の生物学的または医学的応答を誘発するために十分である式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の正確な治療的有効量は、これらに限られないが、治療される被験者の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重度、処方物の性質および投与経路を含むいくつかの因子に左右され、最終的には、担当医師または獣医師の裁量による。通常、１日当たり約０．１から約２００ｍｇ／受容者（動物）の体重ｋｇの範囲で、さらに通常は、１日当たり約１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で、式（Ｉ）の化合物を治療のために投与する。通常、許容できる１日投与量は、約０．１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０．１から約２０００ｍｇ／日であってよい。単位投与量を通常は、１日当たり１回または１回よりも多い複数回、好ましくは、１日当たり約１から約４回投与する。
【００９４】
動物、特にヒトなどの哺乳動物への本発明の化合物の投与は、経口（舌下を含む）、非経口、鼻、直腸または経皮投与であってよい。好ましくは、経口投与を使用する。
【００９５】
治療で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量をそのままの化学物質として投与することもできるが、通常、これは、薬剤組成物または処方物の活性成分として存在する。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤組成物を提供する。この薬剤組成物はさらに、１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および／または賦形剤を含有する。１種または複数の担体、１種または複数の希釈剤および／または１種または複数の賦形剤は、処方物の他の成分と相容性であり、その受容者に有害でないという意味において許容できなければならない。
【００９６】
本発明の他の態様では、薬剤処方物を調製するための方法を提供し、これは、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および／または賦形剤とを混合物することを含む。
【００９７】
薬剤処方物は、１単位剤当たり規定量の活性成分を含有する単位剤形で提供することもできる。このような単位は、式（Ｉ）の化合物を治療的有効用量で含有してもよいし、または複数個の単位剤形が、所定の時間に投与されると、所望の治療的有効用量に達するような治療的有効用量の一部を含有してもよい。好ましい単位剤処方物は、１日用量または前記のような用量未満または適切なその一部を含有するものである。さらに、薬学分野でよく知られている何らかの方法により、このような薬剤処方物を調製することができる。
【００９８】
薬剤処方物は、適切な経路により、例えば、経口（頬または舌下）、直腸、鼻、局所（頬、舌下または経皮）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内）経路により投与するために適している。薬学分野で知られている何らかの方法により、例えば、活性成分と担体、希釈剤および／または賦形剤とを混合することにより、このような処方物を調製することができる。
【００９９】
カプセル（軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセルおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの他のポリマーから製造されたカプセルを含む）または錠剤などのバラバラの単位、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液、エマルションまたは懸濁液、食用フォームまたはホイップ、または水中油型液体エマルションまたは油中水型エマルションとして、経口投与に適した薬剤処方物を提供することができる。例えば、錠剤またはカプセル（例えば、硬質、軟質、弾性、ゼラチン様および／または非ゼラチン様）の形態で経口投与するためには、活性薬物成分を、エタノール、グリセリン、水などの薬学的に許容できる経口用かつ非毒性の不活性担体と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで微粉砕し、食用炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの同様に微粉砕された薬学的担体と混合することにより、粉末を調製する。香料、防腐剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｅ）、分散剤および着色剤または染料が存在してもよい。
【０１００】
前記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンおよび／または非ゼラチン製のシースに充填することにより、カプセルを調製する。充填作業の前に、コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑剤を、粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取される場合の医薬品の有効性を改善することもできる。
【０１０１】
さらに、望ましいか、必要な場合には、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に加えることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、セルロースポリマー（例えば、ヒドロゲル（ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＡ）など）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。これらの剤形で使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限られないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラグ化し、滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより、錠剤を処方する。適切に粉砕された化合物を前記希釈剤または塩基と、場合によってさらにカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、４級塩などの吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより、粉末混合物を調製する。シロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）ゴム漿またはセルロースまたはポリマー物質の溶液などを用いて湿らせ、ふるいに通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物を錠剤機に掛けることができ、その結果は、顆粒に粉砕される不完全に成形されたスラグである。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより、この顆粒を潤滑にすると、錠剤成形金型への粘着を防ぐことができる。次いで、潤滑にされた混合物を圧縮して、錠剤にする。本発明の化合物を、易流動性不活性担体と組み合わせると、顆粒化またはスラグ化ステップを介することなく、直接、錠剤に圧縮することができる。シェラックのシーリングコーティング剤からなる澄明または混濁保護コーティング、糖またはポリマー物質（例えばＨＰＭＣ）からなるコーティングおよびワックスからなるポリッシュコーティングを備えることもできる。個々の単位剤を判別するために、染料をこれらのコーティングに加えることもできる。
【０１０２】
薬物を、水またはエタノールなどの揮発性液体に溶解または分散させて、ノンパレイル性ビーズに噴霧することもできる。スクロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤を使用することもできる。少なくとも１つのコーティングの後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーからなる保護コートを施与するか、かつ／または持続性または遅延放出コーティングを施与することもできる。このようにコーティングされたビーズを場合によって圧縮して錠剤にするか、カプセルに充填する。
【０１０３】
溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口流体を単位剤形で調製して、所定の量が、予め決定された量の活性成分を含有するようにする。化合物を適切に香料を付与された水溶液に溶解させることにより、シロップを調製することができる一方で、エリキシルは、非毒性アルコールビヒクルの使用を介して調製する。非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより、懸濁液を処方することができる。エトキシル化イソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ハッカ油などの香料または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤などを加えることもできる。
【０１０４】
適切な場合には、経口投与用の投与単位処方物をマイクロカプセル化することもできる。例えば、コーティングすることにより、または粒子状物質をポリマー、ワックスなどに埋め込むことにより、放出が延長または持続されるように、処方物を調製することもできる。「急速溶解」医薬品として投与するためのキャンディー、ウェハおよび／または舌用テープ（ｔｏｎｇｕｅ  ｔａｐｅ）処方物に、式（Ｉ）の化合物を導入することもできる。経口剤形は、水と共に、または水なしで摂取することができる。
【０１０５】
加えて、本発明は、肥満、糖尿病（例えば、ロシグリタゾンおよび／またはメトホルミン）、高血圧および動脈硬化を治療するための少なくとも１種の薬剤または薬物からなる群から選択される少なくとも１種と組み合わされた形態の式（Ｉ）の化合物を含む。特に、式（Ｉ）の化合物を、ヒト毛様体神経栄養因子、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（リモナバントなど）、神経伝達物質再取り込み阻害剤（シブトラミン、ブプロピオンまたはブプロピオンＨＣｌなど）、リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）、ＭＣ４Ｒアゴニスト、５−ＨＴ２ｃアゴニストおよびグレリン受容体アゴニストまたはアンタゴニストからなる群から選択される少なくとも１種の肥満を治療するための化学種(species)と組み合わせることができる。
【０１０６】
さらに、本発明は、哺乳動物における肥満、糖尿病、うつ病および不安からなる群から選択される状態を治療するための薬（医薬品）を製造するために式（Ｉ）の化合物を使用することもある。
【０１０７】
次の実施例は、単に詳述を意図したものであって、本発明の範囲を限定することはまったく意図してなく、本発明は添付の請求項により定義される。本明細書に挙げられている参照文献はすべて、参照により本明細書に援用される。
【０１０８】
試薬は、市販されているか、文献中に記載の手順に従い調製される。
【実施例１】
【０１０９】
【化２６】
2006522812.tif 000044
【０１１０】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２７】
2006522812.tif 000045
【０１１１】
ステップＡ：６−ニトロキノリン−２−カルボアルデヒド
ジオキサン（１８５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中の二酸化セレン（４１．６ｇ、３７５ｍｍｏｌ）の温溶液に、２−メチル−６−ニトロキノリン（４７．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間還流させた。セレンブラックを濾別し、濾液を回転蒸発により濃縮した。生成した固体を濾過し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させると、生成物が黄褐色の固体（４４．８ｇ、８９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ’＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【化２８】
2006522812.tif 000046
【０１１２】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロキノリン−２−イル）メタンアミン
ジクロロエタン（８００ｍＬ）およびメタノール（３２０ｍＬ）中の６−ニトロキノリン−２−カルボアルデヒド（実施例１、ステップＡで製造した中間体、４４．８ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（２２１ｍＬ、４４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）および酢酸（１３．３ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、この時点で、激しく機械的に攪拌しながら、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６５．６ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を３滴加えた。反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をセライトで濾過した。濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、黄褐色の固体（４１．１ｇ、収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ’＝１２．３Ｈｚ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、２．２４（２，６Ｈ）。
【化２９】
2006522812.tif 000047
【０１１３】
ステップＣ：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロキノリン−２−イル）メタンアミン（実施例１、ステップＢで製造された中間体、３６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かした。触媒量のＰｄ／Ｃを加えた。混合物を脱ガスし、Ｈ２１ａｔｍ下に５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を除去すると、所望の中間体（２９０ｍｇ、９１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（６Ｈ，ｓ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０２（ｍ＋Ｈ＋）。
【化３０】
2006522812.tif 000048
【０１１４】
ステップＤ：５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３７．３ｍｍｏｌ、１０．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７４．７ｍｍｏｌ、８．９ｇ）からなるエタノール（３５０ｍＬ）中の混合物を３時間加熱還流した。回転蒸発により溶媒を除去した。残留物に、トルエン１５ｍＬを加え、溶媒を回転蒸発により除去した。これを、３回繰り返した。生成した粘稠性な残留物に、ヘキサン２０ｍＬを加え、続いて、固体化するまで、０℃で酢酸エチルを徐々に加えた。生成した固体を濾過により集めると、所望の中間体（１１．９ｇ、９８．９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３（ｍ＋Ｈ＋）。
【化３１】
2006522812.tif 000049
【０１１５】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ヘキサン中のＡｌＭｅ３の２Ｍ溶液（０．９６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリン−６−アミン（実施例１、ステップＣで製造された中間体、０．３４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ２下に徐々に加えた。１５分後に、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤで製造された中間体、０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を加え、室温で０．５時間攪拌した。溶液を３時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。ギ酸（６ｍＬ）を慎重に加え、この混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却したら、１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を、続いてＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（表題の化合物）が黄褐色の固体（０．７９ｇ）として純度約８５％で得られた。この固体を温ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に部分的に溶かし、濾過し、濃縮した。生成した固体をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶かし、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えると、これにより、白色の沈殿物が生成した。この固体を濾過し、真空下に乾燥させると、６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（表題の化合物）が白色の粉末（０．３３ｇ、４８％）として得られた。続いて、残りの不純な物質を前記と同様の方法で精製すると、表題の化合物０．１０ｇが付加的に得られた（全体収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）。ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２】
【０１１６】
【化３２】
2006522812.tif 000050
【０１１７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３】
2006522812.tif 000051
【０１１８】
ステップＡ：２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリン
パイレックス丸底フラスコ中の２−メチル−６−ニトロキノリン（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３．１１ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）からなるクロロホルム３６ｍＬ溶液をＵＶランプの存在下、４０℃で２日間攪拌した。冷却した後に、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、続いて、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するシリカゲルでカラムクロマトグラフィー処理すると、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンが淡黄色の固体（２．６７ｇ、６３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４】
2006522812.tif 000052
【０１１９】
ステップＢ：６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン
２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリン（実施例２、ステップＡで製造された中間体、１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に室温で、Ｈｕｎｉｇ塩基（１．３１ｍＬ、７．５２ｍＬ）を加え、続いて、４−フェニルピペリジン（０．６１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を３時間室温で攪拌した。粗製の反応混合物を濃縮し、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲルカラムに直接負荷すると、６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリンが茶色の固体（１．０５ｇ、８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．６７（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５】
2006522812.tif 000053
【０１２０】
ステップＣ：２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミン
６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン（実施例２、ステップＢで製造された中間体、１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）３０ｍＬ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．１ｇを加え、内容物を水素ガス（４０ｐｓｉ）下に６時間攪拌した。次いで、反応液をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、内容物を真空下に濃縮すると、２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミンが緑色の固体（０．８ｇ、８７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．１０（ｍ，６Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【化３６】
2006522812.tif 000054
【０１２１】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミン（実施例２、ステップＣで製造された中間体、０．１６０ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）に５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（０．１６３ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）および溶媒としてのフェノール０．５ｇを加えた。反応混合物を１．５時間かけて１００℃から１３５℃に加熱した。粗製の混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用するシリカゲルカラムに負荷すると、６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（表題の化合物）が黄色の固体（０．０８５ｇ、３０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜７．９０（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．２１（ｍ，６Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜１．９６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３】
【０１２２】
【化３７】
2006522812.tif 000055
【０１２３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３８】
2006522812.tif 000056
【０１２４】
ステップＡ：６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン
実施例２、ステップＢにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンと１−フェニルピペラジンとを反応させることにより、６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリンを調製した。ヘキサン中４０％の酢酸エチルの勾配を用いて溶離して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、化合物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。
【化３９】
2006522812.tif 000057
【０１２５】
ステップＢ：２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミン
実施例２、ステップＣと同様の実験手順を使用して、６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン（実施例３、ステップＡ）と水素ガスおよび１０％Ｐｄ／Ｃとを反応させることにより、２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミンを調製した。粗製化合物を次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【化４０】
2006522812.tif 000058
【０１２６】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミンとを反応させることにより、６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜７．９４（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４】
【０１２７】
【化４１】
2006522812.tif 000059
【０１２８】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４２】
2006522812.tif 000060
【０１２９】
ステップＡ：２−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロキノリン
実施例２、ステップＢにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンとモルホリンとを反応させることにより、２−（モルホリン−４−イルメチル）−６−ニトロキノリンを調製した。所望の化合物を、ヘキサン中８０％の酢酸エチルの勾配を用いて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【化４３】
2006522812.tif 000061
【０１３０】
ステップＢ：２−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−６−アミン
実施例２、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリンを水素ガスおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いて還元することにより、２−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−６−アミンを調製した。粗製化合物を、次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【化４４】
2006522812.tif 000062
【０１３１】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−６−アミン（実施例４、ステップＢ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例５】
【０１３２】
【化４５】
2006522812.tif 000063
【０１３３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化４６】
2006522812.tif 000064
【０１３４】
ステップＡ：２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−ニトロキノリン
実施例２、ステップＢにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンと１−メチルピペラジンとを反応させることにより、２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−６−ニトロキノリンを調製した。所望の化合物を、１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【化４７】
2006522812.tif 000065
【０１３５】
ステップＢ：２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミン
実施例１、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、６−ニトロ−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］キノリンを水素ガスおよび１０％Ｐｄ／Ｃで還元することにより、２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミンを調製した。粗製化合物を、次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【化４８】
2006522812.tif 000066
【０１３６】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］キノリン−６−アミン（実施例５、ステップＢ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．６４〜２．３７（ｍ，１１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例６】
【０１３７】
【化４９】
2006522812.tif 000067
【０１３８】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］メチル｝−６−キノリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化５０】
2006522812.tif 000068
【０１３９】
ステップＡ：（３Ｒ）−１［（６−ニトロ−２キノリニル）メチル］−３−ピロリジノール
実施例１、ステップＢに記載の技術を使用して、（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジンおよび６−ニトロキノリン−２−カルボアルデヒドから、この中間体を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１〜４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；３．０４〜２．９８（ｍ，１Ｈ）；２．８２〜２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．５５〜２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．２８〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．８６〜１．７９（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｎａ）。
【化５１】
2006522812.tif 000069
【０１４０】
ステップＢ：（３Ｒ）−１−［（６−アミノ−２−キノリニル）メチル］−３−ピロリジノール
実施例１、ステップＣに記載の技術を使用して、実施例６、ステップＡで製造された中間体から、この中間体を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；３．４８〜３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．２６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．１９〜２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．９５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）。
【化５２】
2006522812.tif 000070
【０１４１】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］メチル｝−６−キノリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤに記載の技術を使用して、実施例６、ステップＢで製造された中間体から、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３〜８．１７（ｍ，３Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７〜７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４０（ｂｓ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；３．３０〜２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５４〜２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．３２〜２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９１〜１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７】
【０１４２】
【化５３】
2006522812.tif 000071
【０１４３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（３−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］−６−キノリニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
塩化オキサリル（ジクロメタン中２Ｍの溶液、５．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）に−６０℃で、ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をこの温度で５分間攪拌した。別のフラスコで、６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］メチル｝−６−キノリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶かした。前記で調製された酸化剤溶液（１．５ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を−６０℃で加えた。混合物を１５分間攪拌した後に、トリエチルアミン０．５ｍＬを加えた。次いで、混合物を放置して室温まで加温した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことにより、反応液をクエンチした。次いでこれを、ジクロロメタンと水性層とに分配し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を真空蒸発により除去した。ジクロロメタン中３％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。表題の化合物（２６ｍｇ）が淡黄褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．２７〜８．２２（ｍ，３Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９〜７．６６（ｍ，３Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．１１（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，２Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８】
【０１４４】
【化５４】
2006522812.tif 000072
【０１４５】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジニル］メチル｝−６−キノリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］メチル｝−６−キノリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例６からの表題化合物、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ、１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。混合物を一晩攪拌し、放置して室温まで加温した。混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、乾燥させた後に、溶媒を真空除去した。ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、表題の化合物が固体（１２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４〜８．１９（ｍ，３Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７６〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．３０〜５．１３（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，２Ｈ）；３．０３〜２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．２８〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９】
【０１４６】
【化５５】
2006522812.tif 000073
【０１４７】
［６−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−（４Ｈ）−イル）−２−キノリニル］メチル（メチル）ホルムアミド
【化５６】
2006522812.tif 000074
【０１４８】
ステップＡ：Ｎ−メチル（６−ニトロ−２−キノリニル）メタンアミン
実施例１、ステップＢに記載されている技術を使用して、メチルアミンおよび６−ニトロキノリン−２−カルボアルデヒドから、この中間体を調製した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【化５７】
2006522812.tif 000075
【０１５０】
ステップＢ：メチル［（６−ニトロ−２−キノリニル）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２種の回転異性体）
実施例９、ステップＡで得られた中間体（１．４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（０．９１ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．９７ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０分間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄し、乾燥させ、減圧したに濃縮した。溶離剤として２：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、生成した残留物を精製すると、所望の中間体１．９５ｇ（収率９５％）が黄色の固体として得られた。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｂｓ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｂｓ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）；４．７６（ｓ）および４．７２（ｓ）、計２Ｈ；３．００（ｓ）および２．９３（ｓ）、計３Ｈ；１．５１（ｓ）および１．３９（ｓ）、計９Ｈ。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【化５８】
2006522812.tif 000076
【０１５２】
ステップＣ：（６−アミノ−２−キノリニル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
実施例９、ステップＢで製造された中間体から開始し、実施例１、ステップＣに記載の条件に掛けることにより、この中間体を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｂｓ，１Ｈ）；４，８１（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｂｓ，３Ｈ）；１．４０（ｓ）および１．１８（ｓ）、計９Ｈ。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【化５９】
2006522812.tif 000077
【０１５３】
ステップＤ：［６−（６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−キノリニル］メチル（メチル）ホルムアミド（回転異性体）
実施例９、ステップＣで得られた中間体（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に１，２−ジクロロエタンに溶解する。トルエン中２Ｍのトリメチルアルミニウム溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−ジメチルアミノ）メチリデン］−アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤからの中間体、４８３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を減圧除去し、生成した残留物をギ酸に溶かし、２時間加熱還流した。ギ酸を減圧下に除去し、生成した残留物をジクロロメタンに溶かし、炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下に濃縮した。溶離剤として２〜３％のＭｅＯＨ−ジクロロメタン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物（１５０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４〜８．１９（ｍ，３Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．５０〜７．４０（ｍ，３Ｈ）；４．８７（ｓ）および４．７４（ｓ）、計２Ｈ；）；３．０２（ｓ）および２．９０（ｓ）、計３Ｈ。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０】
【０１５４】
【化６０】
2006522812.tif 000078
【０１５５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（メチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６１】
2006522812.tif 000079
【０１５６】
ステップＡ：１−（６−ニトロキノリン−２−イル）メタンアミン
メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍの溶液７．３ｍＬ）を２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリン（０．８６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール勾配での溶離により、所望の生成物０．４７ｇ（６７％）が茶色のガム状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【化６２】
2006522812.tif 000080
【０１５７】
ステップＢ：メチル［（６−ニトロキノリン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ジ炭酸ジ（ｔ−ブチル）（０．７１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬ中のＮ−メチル−１−（６−ニトロキノリン−２−イル）メタンアミン（０．４７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の部分溶液に加えた。生成した均一な溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、所望の生成物０．２９５ｇ（４３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，３Ｈ）、１．４６および１．２４（ｓ，９Ｈ）。
【化６３】
2006522812.tif 000081
【０１５８】
ステップＣ：（６−アミノキノリン−２−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒ管中で、パラジウム（活性炭に担持されている５重量％、０．０９８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をメチル［（６−ニトロキノリン−２−イル）メチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２９２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル２０ｍＬ溶液に加えた。混合物を排気し、窒素でフラッシュし、次いで、排気し、水素５０ｐｓｉを充填した。１時間後に、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させると、所望の生成物０．２５４ｇ（９６％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．４３および１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【化６４】
2006522812.tif 000082
【０１５９】
ステップＤ：（６−｛［（５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝キノリン−２−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−ジメチルアミノ）メチリデン］−アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤからの中間体、０．０６７ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（６−アミノキノリン−２−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）からなる無水テトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を０℃に冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラザン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液０．２６ｍＬ）を５分掛けて滴加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで放置して室温まで加温した。２時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物０．０２９ｇ（２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（１／２Ａｂｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（１／２Ａｂｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．２４および３．２２（ｓ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，３Ｈ）、１．４６および１．３１（ｓ，９Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７８（Ｍ＋Ｈ）。
【化６５】
2006522812.tif 000083
【０１６０】
ステップＥ：｛６−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を、（６−｛［（５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チエン−２−イル）カルボニル］アミノ｝キノリン−２−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の無水エタノール５ｍＬ懸濁液に加えた。加熱還流すると、均一な溶液が得られた。２時間後に、混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン：メタノールに溶かした。多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート（０．０５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。樹脂を濾別し、溶液を濃縮すると、所望の生成物が白色の固体（０．０２３ｍｇ、９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（１／２Ａｂｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（１／２Ａｂｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、１．４５および１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【化６６】
2006522812.tif 000084
【０１６１】
ステップＦ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（メチルアミノ）メチル］キノリン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
トリフルオロ酢酸（０．０５０ｍＬ）を、｛６−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］キノリン−２−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０２３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール０．５ｍＬ、続いてジエチルエーテル１０ｍＬを加えた。混合物を濾過し、回収した白色の固体を減圧下に乾燥させると、表題の化合物０．０１８ｇ（７７％）がトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（１／２Ａｂｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（１／２Ａｂｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１】
【０１６２】
【化６７】
2006522812.tif 000085
【０１６３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化６８】
2006522812.tif 000086
【０１６４】
ステップＡ：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
硫酸ジメチル（１１ｍＬ）を、Ｈ２Ｏ（１１５ｍＬ）中の２−クロロベンズイミダゾール（１０ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）および１０ＮのＮａＯＨ（水性）（１５ｍＬ）の溶液に０℃で滴加した（滴下漏斗を介して）。次いで、混合物を放置して室温まで加温し、次いで、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣデータ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、２−クロロベンズイミダゾールが消費されたことを示した。黄褐色の沈殿物が生成した。沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、フィルターケークをＨ２Ｏで洗浄し、生成した沈殿物を風乾すると、黄褐色の固体、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．４１ｇ、収率９０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化６９】
2006522812.tif 000087
【０１６５】
ステップＢ：２−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールからなる混合物
濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を、実施例１１、ステップＡで製造した中間体（９．４１ｇ、５６．４８ｍｍｏｌ）および濃ＨＮＯ３からなる混合物に０℃で滴加した（滴下漏斗を介して）。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣデータ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、生成した黄色の沈殿物をブフナー漏斗で濾過し、フィルターケークをＨ２Ｏで洗浄し、生成した沈殿物を風乾すると、黄色の固体として２−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物（８．７８ｇ、収率７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ，）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化７０】
2006522812.tif 000088
【０１６６】
ステップＣ：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミンおよび２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
実施例１１、ステップＢで製造された中間体（７．７８ｇ、３６．７７ｍｍｏｌ）を、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ２・２Ｈ２Ｏ（２４．８９ｇ、１１０．３０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液に室温で滴加した。混合物を室温で１５分間、次いで１００℃１時間攪拌した。ＴＬＣデータ（３０％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、１０ＮのＮａＯＨ（水性）でｐＨ＝８にし、ロッシェル塩（１００ｍＬ）を充填し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物をＳｉＯ２カラム（３０分掛けて０〜３０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、６０分間３０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフィー処理すると、ピンク色の固体２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（１．８２ｇ、収率２７％）（３０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｒｆ＝０．１８）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．７（ｓ，３Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）６．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８２（６０）、（Ｍ＋Ｈ）、およびピンク色の固体２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミン（２．５ｇ、収率５２％）（３０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｒｆ＝０．３３）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
【化７１】
2006522812.tif 000089
【０１６７】
ステップＤ：Ｎ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン
封管中で、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミン（実施例１１、ステップＣ、１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍのジメチルアミン（３０ｍＬ）を１６０℃で１７．５時間攪拌した。ＴＬＣデータ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物をＳｉＯ２カラムでクロマトグラフィー処理した（３０分掛けて０〜６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、３０分間６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物に対応するフラクション（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｒｆ＝０．３４）を乾燥するまで濃縮すると、ピンク色の固体Ｎ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン（６４０ｍｇ、収率６１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化７２】
2006522812.tif 000090
【０１６８】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１１、ステップＤ（１．０９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および実施例１、ステップＤ（６４０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）からの中間体をフェノール（５ｇ）中で混合し、約３０分かけて室温から１５０℃で、次いで１５０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳデータは、多少の出発物質が残っていることを示した。実施例１、ステップＤで製造された中間体（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を付加的に加え、この混合物を１５０℃で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳデータは、実施例１１、ステップＤで製造された中間体が消費されたことを示した。反応混合物を約６０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾すると、表題の化合物が黄褐色の固体（１．３７ｇ、収率９３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１２】
【０１６９】
【化７３】
2006522812.tif 000091
【０１７０】
６−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
【化７４】
2006522812.tif 000092
【０１７１】
ステップＡ：１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．７５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％分散液０．６ｇ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（１．３２４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を吸引濾過により回収した。沈殿物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、生成物１．１７５ｇ（４．７４ｍｍｏｌ、６３％）が赤褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１１．３Ｈｚ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【化７５】
2006522812.tif 000093
【０１７２】
ステップＢ：（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．１７５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。アラン（Ａｌａｎｅ）（１Ｍの溶液１１ｍＬ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、メタノール（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物０．６６４（３．２２ｍｍｏｌ、９０％）が赤褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．１Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【化７６】
2006522812.tif 000094
【０１７３】
ステップＣ：２−（ブロモメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（０．６６４ｇ、３．２２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした。四臭化炭素（１．３３６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、次いで、トリフェニルホスフィン（１．２６８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）少量ずつ１時間かけて加えた。反応液を一晩攪拌し、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をクロマタトロン（ｃｈｒｏｍａｔａｔｒｏｎ）プレートで濾過して、基線不純物を除去した。生成した固体を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に入れ、ヘキサンと共に粉砕すると、所望の生成物０．２３８ｇ（０．８５３ｍｍｏｌ、２６％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．１Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【化７７】
2006522812.tif 000095
【０１７４】
ステップＤ：１−メチル−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール
２−（ブロモメチル）−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．１３４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れた。ピロリジン（０．０６０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と共に加えた。反応液を８０℃に加熱し、２時間攪拌し、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水性層を除去し、有機物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物０．１１２ｇ（０．４３２ｍｍｏｌ、８７％）が黄色の半固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．１Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．５（ｂｓ，４Ｈ）、１．８（ｂｓ，４Ｈ）。
【化７８】
2006522812.tif 000096
【０１７５】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
１−メチル−５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール（０．１１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れ、Ｐａｒｒ水素化機で、Ｈ２５０ｐｓｉ下に、１０％Ｐｄ／Ｃを介して水素化した。２時間後に、混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に入れ、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤからの中間体、０．１１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．５ｇ）を加えた。混合物を１３０℃まで加熱し、３０分間攪拌し、室温まで冷却し、クロマタトロンで精製した（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から８０：２０のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨへ）。生成物をＥｔ２Ｏ中１ＮのＨＣｌと共に粉砕し、２時間攪拌し、濃縮すると、表題の化合物０．０７１ｇ（０．１３９ｍｍｏｌ、３３％）がクリーム色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２（ｂｓ，２Ｈ，２．０５（ｂｓ，２Ｈ）、１．９５（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４７５。
【実施例１３】
【０１７６】
【化７９】
2006522812.tif 000097
【０１７７】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
６−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩での手順（実施例１２）と同様の手順を使用し、ピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１２．９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ，７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，３Ｈｚ）、４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｂｓ，２Ｈ）、２．２８（ｂｓ，１Ｈ）、２．１７（ｂｓ，１Ｈ）、１．９６（ｂｓ，２Ｈ）ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５１９。
【実施例１４】
【０１７８】
【化８０】
2006522812.tif 000098
【０１７９】
６−（４−メチルフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンマレイン酸塩
【化８１】
2006522812.tif 000099
【０１８０】
ステップＡ：１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］ピロリジン
５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流した。反応液を１６時間攪拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、ピロリジン（０．３４３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。生成した固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れた。有機物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物０．４５４ｇ（１．７５ｍｍｏｌ、７２％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．０６（ｐ  ２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９７（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【化８２】
2006522812.tif 000100
【０１８１】
ステップＢ：１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］ピロリジン
１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］ピロリジン（ステップＡからの中間体、０．３６３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させた。アラン（１Ｍの溶液４ｍＬ）を加え、混合物を７０℃まで加熱し、２時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物０．２１０ｇ（０．８５４ｍｍｏｌ、６１％）が暗金色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｂｓ，４Ｈ）、１．８５（ｂｓ，４Ｈ）。
【化８３】
2006522812.tif 000101
【０１８２】
ステップＣ：６−（４−メチルフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンマレイン酸塩
１−［（５−ニトロ−１−ベンゾフラン−２−イル）メチル］ピロリジン（ステップＢからの中間体、０．２１０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れ、Ｈ２（１ａｔｍ）を使用して１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。反応液をセライトで濾過し、濃縮した。生成した残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に入れた。フェノール（０．５ｇ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（ジメチルアミノ）メチレン］−アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤからの中間体、０．２７５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃まで加熱し、１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、クロマタトロンで精製した（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）へ。単離された生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れ、１当量のマレイン酸を加えた。混合物を一晩攪拌し、沈殿物を回収すると、表題の化合物０．０８９ｇ（０．１５４ｍｍｏｌ、１８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｂｓ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、６．０（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｂｓ，２Ｈ）、３．４（ｂｓ  ４Ｈ）、１．９（ｂｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ４６１
【実施例１５】
【０１８３】
【化８４】
2006522812.tif 000102
【０１８４】
３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾフラン−５−イル）−６−（４−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンマレイン酸塩
６−（４−メチルフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾフラン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンマレイン酸塩（実施例１４）での手順と同様の手順と使用し、ピロリジンの代わりに（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−ピロリジンを使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５〜７．４（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）６．４（ｂｓ，３Ｈ）、４．８５〜４．６（ｂｍ，２Ｈ）、４．０〜３．８（ｂｓ，２Ｈ）、３．８〜３．７（ｂｓ，２Ｈ）、３．４（ｓ  ３Ｈ）、３，２５（ｂｓ，１Ｈ）、２．２  ９ｂｓ，２Ｈ）、１．９（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ  ５０７。
【実施例１６】
【０１８５】
【化８５】
2006522812.tif 000103
【０１８６】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（国際公開ＷＯ０１２１５７７号パンフレットに従い製造、０．１００ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）に、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、０．１５５ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および溶媒としてのフェノール０．１５０ｇを加えた。反応混合物を１３５℃に２時間加熱した。粗製混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：５）を使用するシリカゲルカラムに負荷すると、６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（表題の化合物）が固体（０．０９６ｇ、４４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｂｒ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１７】
【０１８７】
【化８６】
2006522812.tif 000104
【０１８８】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用い、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１８】
【０１８９】
【化８７】
2006522812.tif 000105
【０１９０】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに４−メチル−ピペラジンを用い、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ  Ｊ＝１１．５および２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ  Ｊ＝１１．５および７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ，４Ｈ）、２．３３（ｂｒ，４Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１９】
【０１９１】
【化８８】
2006522812.tif 000106
【０１９２】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを用い、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，ｄ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｂｒ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜３．３２（ｍ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２０】
【０１９３】
【化８９】
2006522812.tif 000107
【０１９４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９０】
2006522812.tif 000108
【０１９５】
ステップＡ：２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェノール
４−ニトロカテコール（１２．７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ１００ｍＬ溶液に、炭酸カリウム（１３．５ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（６．２ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）を４０℃で加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、溶媒を除去した。水を加え、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮し、続いてヘキサン：酢酸エチルの４：１混合物を使用するシリカゲルでカラムクロマトグラフィー処理すると、２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェノールが固体（９．４ｇ、５８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）。
【化９１】
2006522812.tif 000109
【０１９６】
ステップＢ：（２Ｒ）−２−｛［（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェニル）オキシ］メチル｝オキシラン
２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェノール（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−グリシドール（５５８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＣＭ５０ｍＬ中の溶液に、アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（３．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。濃縮し、続いて溶離剤としてヘキサン：酢酸エチルの４：１混合物を使用するシリカゲルでカラムクロマトグラフィー処理すると、（２Ｒ）−２−｛［（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェニル）オキシ］メチル｝オキシランが固体（０．７５ｇ、５９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３および２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３および６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｎａ）。
【化９２】
2006522812.tif 000110
【０１９７】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに（２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（国際公開ＷＯ０１２１５７７号パンフレットに従い（２Ｒ）−２−｛［（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェニル）オキシ］メチル｝オキシラン（実施例２０、ステップＢ）から製造された中間体）を用いて、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４および７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２１】
【０１９８】
【化９３】
2006522812.tif 000111
【０１９９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化９４】
2006522812.tif 000112
【０２００】
ステップＡ：（２Ｓ）−２−｛［（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェニル）オキシ］メチル｝オキシラン
（Ｒ）−グリシドールの代わりに、（Ｓ）−グリシドールを用いて、実施例２０、ステップＢに記載の技術を使用して、この中間体を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０および２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４および２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４および６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｎａ）。
【化９５】
2006522812.tif 000113
【０２０１】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに（２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（国際公開ＷＯ０１２１５７７号パンフレットに従い（２Ｓ）−２−｛［（２−｛［（メチルオキシ）メチル］オキシ｝−５−ニトロフェニル）オキシ］メチル｝オキシラン（実施例２１、ステップＡ）から製造された中間体）を用いて、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４および７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２２】
【０２０２】
【化９６】
2006522812.tif 000114
【０２０３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに、ピロリジンを用い、実施例２０に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７および７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２３】
【０２０４】
【化９７】
2006522812.tif 000115
【０２０５】
６−（４−クロロフェニル）−３−［（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに、ピロリジンを用い、実施例２１に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（２Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８および７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２４】
【０２０６】
【化９８】
2006522812.tif 000116
【０２０７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンの代わりに２−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミン（国際公開ＷＯ０１２１５７７号パンフレットに従い製造された中間体）を用いて、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｂｒ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２５】
【０２０８】
【化９９】
2006522812.tif 000117
【０２０９】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに、モルホリンを用い、実施例２４に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３９〜２．５３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２６】
【０２１０】
【化１００】
2006522812.tif 000118
【０２１１】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに、ピロリジンを用い、実施例２４に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．６７（ｍ，６Ｈ）、１．６７（ｂｒ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２７】
【０２１２】
【化１０１】
2006522812.tif 000119
【０２１３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンの代わりに、４−メチル−ピペラジンを用い、実施例２４に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．５８（ｍ，１０Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２８】
【０２１４】
【化１０２】
2006522812.tif 000120
【０２１５】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンを（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンに代え、実施例２４に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３６〜２．８４（ｍ，６Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例２９】
【０２１６】
【化１０３】
2006522812.tif 000121
【０２１７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（ジメチルアミノメチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−アミンを６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン（国際公開ＷＯ０１２１５７７号パンフレットに従って製造された中間体）に代え、実施例１６に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｂｒ，６Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３０】
【０２１８】
【化１０４】
2006522812.tif 000122
【０２１９】
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピロリジニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンをピロリジンに代え、実施例２９に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，７Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３１】
【０２２０】
【化１０５】
2006522812.tif 000123
【０２２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピペリジニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジメチルアミンをピペリジンに代え、実施例２９に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３２】
【０２２２】
【化１０６】
2006522812.tif 000124
【０２２３】
３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１０７】
2006522812.tif 000125
【０２２４】
ステップＡ：（２Ｚ）−３−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）アクリロニトリル
J. Prakt. Chem.、３２５、９１５（１９８３）に記載されているように、１−（４−ニトロフェニル）エタノンから出発して、（２Ｚ）−３−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）アクリロニトリルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）。
【化１０８】
2006522812.tif 000126
【０２２５】
ステップＢ：３−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
チオグリコール酸メチル（０．５１７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（０．２６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ溶液に室温で加えた。前記ステップＡからの３−クロロ−３−（４−ニトロフェニル）アクリロニトリル（１．０１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液を１０分間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体生成物を水で洗浄し、真空乾燥させると、黄色の固体０．８４６ｇ（収率６２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋）。
【化１０９】
2006522812.tif 000127
【０２２６】
ステップＣ：３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル
実施例１、ステップＤに記載されているように、前記ステップＢからの３−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルから、この化合物を調製して、所望の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋）。
【化１１０】
2006522812.tif 000128
【０２２７】
ステップＤ：３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤに記載されているように、３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（前記ステップＣ）（０．２００ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＮ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン（実施例１のステップＤから）（０．１１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。粗製生成物をメタノールで粉砕すると、黄色の固体０．１５８ｇ（収率５９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。生成物をジクロロメタンに溶かし、過剰のトリフルオロ酢酸を加え、生成した溶液を乾燥するまで蒸発させると、３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンがトリフルオロ酢酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）。
【実施例３３】
【０２２８】
【化１１１】
2006522812.tif 000129
【０２２９】
６−（２−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１２】
2006522812.tif 000130
【０２３０】
ステップＡ：５−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
実施例３２、ステップＡからＣに記載されているように、１−（２−クロロフェニル）エタノンから出発して、５−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチルを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化１１３】
2006522812.tif 000131
【０２３１】
ステップＢ：６−（２−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤに記載されているように、５−（２−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（前記ステップＡ）（０．３１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とＮ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン（実施例１１、ステップＤから）（０．１８３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。粗製生成物をメタノールと共に粉砕し、次いで、ジクロロメタンに懸濁させ、過剰のトリフルオロ酢酸で処理した。ジエチルエーテルを加え、沈殿したトリフルオロ酢酸塩を濾過により集め、真空乾燥させると、白色の固体として０．１８５ｇ（収率３５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，６Ｈ）、ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３４】
【０２３２】
【化１１４】
2006522812.tif 000132
【０２３３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１５】
2006522812.tif 000133
【０２３４】
ステップＡ：６−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−ナフタレンカルボン酸
実施例２、ステップＤに記載されているように、５−（４−クロロフェニル）−３−｛（［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ）（１．０９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）と６−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸（０．６３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。粗製生成物をメタノールで粉砕し、真空乾燥させると、オフホワイト色の固体０．３４５ｇ（収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【化１１６】
2006522812.tif 000134
【０２３５】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
塩化オキサリル（０．０１５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、６−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−ナフタレンカルボン酸（前記ステップＡ）（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍＬ懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン２ｍＬに懸濁させた。ピロリジン（０．０２４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン中０から１０％のメタノール勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物０．０２０ｇ（収率３６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３５】
【０２３６】
【化１１７】
2006522812.tif 000135
【０２３７】
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１１８】
2006522812.tif 000136
【０２３８】
ステップＡ：６−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸メチル
６−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、濃硫酸１０ｍＬおよびメタノール５０ｍＬからなる混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温で冷却し、氷に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空除去すると、６−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸メチル５．１１ｇ（収率９５％）が灰色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【化１１９】
2006522812.tif 000137
【０２３９】
ステップＢ：（６−アミノ−２−ナフタレニル）メタノール
氷浴中で冷却しながら、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液４１ｍＬ）を、６−アミノ−２−ナフタレンカルボン酸メチル（５．１１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に加えた。混合物を５℃で２時間攪拌し、水５ｍＬでクエンチした。混合物を濾過し、フィルターケークをテトラヒドロフラン（４×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥蒸発させると、黄色の固体４．０６ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｍ，２Ｈ）。
【化１２０】
2006522812.tif 000138
【０２４０】
ステップＣ：Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
トリエチルアミン（１．２ｍＬ：８．６７ｍｍｏｌ）を（６−アミノ−２−ナフタレニル）メタノール（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のクロロホルム６０ｍＬ懸濁液に加えた。混合物を氷浴中で冷却し、塩化ピバロイル（０．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。室温まで加温した後に、混合物をクロロホルムで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残留物をヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると、黄色の固体１．２２ｇ（収率８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、１．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【化１２１】
2006522812.tif 000139
【０２４１】
ステップＤ：Ｎ−［６−（クロロメチル）−２−ナフタレニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
ポリスチレン−トリフェニルホスフィン樹脂６．６３ｇ（１．３５ｍｍｏｌ／ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．１５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）からなる四塩化炭素７５ｍＬ中の混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。フィルター上の樹脂をジクロロメタン４×２０ｍＬで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下に蒸発させると、黄色の固体０．８７ｇ（収率７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．２３および７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、１．４１および１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【化１２２】
2006522812.tif 000140
【０２４２】
ステップＥ：２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレニル］プロパンアミド
ステップＤからのＮ−［６−（クロロメチル）−２−ナフタレニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（０．２００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン２ｍＬからなる混合物を１．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタン：メタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精製すると、生成物０．０８９ｇ（収率３８％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【化１２３】
2006522812.tif 000141
【０２４３】
ステップＦ：６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレンアミン
塩酸水溶液（２Ｎ溶液２ｍＬ）を、前記ステップＥからの２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレニル］プロパンアミド（０．０８９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍＬ懸濁液に加えた。生成した溶液をマイクロ波で、１１０℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレンアミン０．０４１ｇ（収率６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【化１２４】
2006522812.tif 000142
【０２４４】
ステップＦ：６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤに記載されているように、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤから）（０．０５５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ナフタレンアミン（前記ステップＥ）（０．０４１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。粗製生成物をメタノールで粉砕すると、白色の固体０．０４０ｇ（収率４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｍ，４Ｈ）、７．６１（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｍ，４Ｈ）。実施例３１、ステップＢに記載されているように、トリフルオロ酢酸で処理すると、対応する塩０．０３５ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，４Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３６】
【０２４５】
【化１２５】
2006522812.tif 000143
【０２４６】
６−（４−クロロフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ナフタレニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１２６】
2006522812.tif 000144
【０２４７】
ステップＡ：６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤに記載されているように、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ）（１．８６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と（６−アミノ−２−ナフタレニル）メタノール（実施例３５、ステップＢ）（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。メタノールと共に粉砕することにより、粗製生成物を精製すると、ベージュ色の粉末１．２０ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）。
【化１２７】
2006522812.tif 000145
【０２４８】
ステップＢ：６−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−ナフタレンカルボアルデヒド
ステップＡからの６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（０．２０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）からなるクロロホルム３０ｍＬ中の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空蒸発させると、淡黄色の固体０．０９１ｇ（収率８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【化１２８】
2006522812.tif 000146
【０２４９】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−（６−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−２−ナフタレニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）−３−ピロリジノール（０．０１９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびステップＢからの６−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−ナフタレンカルボアルデヒド（０．０９１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）からなるジクロロエタン１０ｍＬ中の混合物に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、濾過し、濾液を乾燥蒸発させた。０．１％ギ酸中１０から９０％のアセトニトリル勾配で溶離されるＣ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣにより、残留物を精製すると、表題の化合物０．０１３ｇ（収率１２％）がギ酸塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．１１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３７】
【０２５０】
【化１２９】
2006522812.tif 000147
【０２５１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ナフタレニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化１３０】
2006522812.tif 000148
【０２５２】
ステップＡ：Ｎ−（６−ホルミル−２−ナフタレニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例３６、ステップＢにおける手順に従い、Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ナフタレニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例３５、ステップＣ）（０．３１０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と二酸化マンガン（１．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物０．２８５ｇ（収率９３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【化１３１】
2006522812.tif 000149
【０２５３】
ステップＢ：Ｎ−｛６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ナフタレニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例３６、ステップＣに記載されているように、Ｎ−（６−ホルミル−２−ナフタレニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（前記ステップＡ）（０．２５９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン（０．１０２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とをトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【化１３２】
2006522812.tif 000150
【０２５４】
ステップＣ：１−［（６−アミノ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジノール
実施例３５、ステップＦでの手順により、Ｎ−｛６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ナフタレニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（前記ステップＢ）から、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【化１３３】
2006522812.tif 000151
【０２５５】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ナフタレニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤに記載されているように、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤから）（０．０６３ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と１−［（６−アミノ−２−ナフタレニル）メチル］−４−ピペリジノール（前記ステップＣ）（０．０５０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。粗製生成物をメタノール／ジエチルエーテルと共に粉砕し、次いで、実施例３３においてのようにトリフル酢酸で処理すると、対応する塩０．０３０ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【０２５６】
【化１３４】
2006522812.tif 000152
【０２５７】
３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝−７−（４−フルオロフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
【化１３５】
2006522812.tif 000153
【０２５８】
ステップＡ：２−メチル−６−キノリンアミン
２−メチル−６−ニトロキノリン（４．０、２１．３ｍｍｏｌ）のエチルアルコール１５０ｍＬ溶液に、触媒量のＰｄ／Ｃを加えた。混合物を水素２ａｔｍ圧力下に、Ｐａｒｒ水素化装置中で４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧除去した後に、生成物３．３ｇを黄色の固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．１７〜７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｂｓ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１３６】
2006522812.tif 000154
【０２５９】
ステップＢ：４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−６−キノリニル）−２−ニトロベンズアミド
２−メチル−６−キノリンアミン（３．３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロ−２−ニトロベンゾイル（５．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）からなるＤＣＭ（６０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、溶媒を減圧下に除去した。１％トリエチルアミンと共にＤＣＭ中１０％のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、得られた残留物を精製した。生成物が黄褐色の固体（２．８ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１〜７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【化１３７】
2006522812.tif 000155
【０２６０】
ステップＣ：２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−６−キノリニル）ベンズアミド
沸騰している４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−６−キノリニル）−２−ニトロベンズアミド（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（９８８ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、次いで、飽和ロッシェル塩溶液で慎重に数回洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。乾燥の後に、溶媒を除去すると、生成物がフォーム（２９５ｍｇ）として回収された。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【化１３８】
2006522812.tif 000156
【０２６１】
ステップＤ：７−クロロ−３−（２−メチル−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−６−キノリニル）ベンズアミド（２９５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をギ酸５ｍＬに溶かし、２時間加熱還流した。次いで、ギ酸を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。生成した溶液を水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。減圧下に溶媒を除去した後に、残留物を、０．５％のトリエチルアミンと共にＤＣＭ中１０％のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、オフホワイト色の固体（２６５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【化１３９】
2006522812.tif 000157
【０２６２】
ステップＥ：７−クロロ−３−（２−メチル−１−オキシド−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
７−クロロ−３−（２−メチル−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（５３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３０ｍＬ溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、この温度で一晩攪拌した。沈殿物を濾過により集めた。固体を少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。生成物は、白色の固体（４６０ｍｇ）として回収された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．８１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４０】
2006522812.tif 000158
【０２６３】
ステップＦ：７−クロロ−３−［２−（クロロメチル）−６−キノリニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
塩化ｐ−トルエンスルホニル（２８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン２５ｍＬ溶液に、７−クロロ−３−（２−メチル−１−オキシド−６−キノリニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン（４６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を４０時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去した。生成した残留物をＤＣＭに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、１％トリエチルアミンと共に、ＤＣＭ中１０％のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、白色の固体（２３５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３〜８．２３（ｍ，４Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８０〜７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４１】
2006522812.tif 000159
【０２６４】
ステップＧ：７−クロロ−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
７−クロロ−３−［２−（クロロメチル）−６−キノリニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および過剰のジメチルアミン（メタノール中２Ｍの溶液）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた後に、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１％トリエチルアミンと共にＤＣＭ中１０％のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、固体（７６ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６〜８．２２（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．７４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４２】
2006522812.tif 000160
【０２６５】
ステップＨ：３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝−７−（４−フルオロフェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
無水条件下に、７−クロロ−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルフォスフィノビフェニル（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍＬ中で、６０℃に２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、１％トリエチルアミンと共に、ＤＣＭ中１０％のアセトンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題の化合物は、白色の固体（１２．５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７〜８．２２（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．７９〜７．６８（ｍ，５Ｈ）；７．２３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；２．４６（ｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例３９】
【０２６６】
【化１４３】
2006522812.tif 000161
【０２６７】
７−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン
４−フルオロフェニルボロン酸を４−クロロフェニルボロン酸に代え、実施例３８に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７〜８．２５（ｍ，３Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．８５〜７．７４（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｂｓ，２Ｈ）；２．７２（ｂｓ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４０】
【０２６８】
【化１４４】
2006522812.tif 000162
【０２６９】
７−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニルメチル）−６−キノリニル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン
ジメチルアミンをピロリジンに代え、実施例３８に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８〜８．４４（ｍ，２Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９５〜７．８９（ｍ，２Ｈ）；７．８５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，４Ｈ）；１．９９（ｓ，４Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４１】
【０２７０】
【化１４５】
2006522812.tif 000163
【０２７１】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニルメチル）−６−キノリニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。
【化１４６】
2006522812.tif 000164
【０２７２】
ステップＡ：６−ニトロ−２−（１−ピロリジニルメチル）キノリン
ジメチルアミンをピロリジンに代え、実施例１、ステップＢに記載の手順を使用して、この中間体を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；２．６４〜２．６１（ｓ，４Ｈ）；１．８５〜１．８１（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４７】
2006522812.tif 000165
【０２７３】
ステップＢ：２−（１−ピロリジニルメチル）−６−キノリンアミン
実施例１、ステップＣに記載の手順を使用して、この中間体を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｂｓ，１Ｈ）；２．６６（ｂｓ，４Ｈ）；１．８４〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【化１４８】
2006522812.tif 000166
【０２７４】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニルメチル）−６−キノリニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−キノリンアミンを２−（１−ピロリジニルメチル）−６−キノリンアミンに代え、実施例１、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５〜８．２３（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５〜７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；２．６３（ｂｓ，４Ｈ）；１．８５〜１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例４２】
【０２７５】
【化１４９】
2006522812.tif 000167
【０２７６】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化１５０】
2006522812.tif 000168
【０２７７】
ステップＡ：塩化Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミンイミド（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｉｃ）酸
塩化Ｎ−（ジクロロメチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（ａｍｉｎｉｕｍ）（１．７６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ニトロアニリン（２．１２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（約１００ｍＬ）中で、１６時間加熱還流した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。粗製の黄色の固体をさらに精製することなく使用した。
【化１５１】
2006522812.tif 000169
【０２７８】
ステップＢ：Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ”−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン
塩化Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミンイミド酸（実施例４２、ステップＡで製造された粗製中間体：６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７２μｌ、０．７２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（６４５μｌ、５．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（約５０ｍＬ）中で１４時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＮａＯＨを用いて塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の中間体（６９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２（ｓ，６Ｈ）２．４（ｍ，２Ｈ）２．９（ｓ，６Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ＋＝３５８．２８および３６０．１９。
【化１５２】
2006522812.tif 000170
【０２７９】
ステップＣ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（１２４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８９９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ”−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルグアニジン（実施例４２、ステップＢで製造された中間体、３９５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約２５ｍＬ）溶液に加える。反応フラスコを乾燥窒素でフラッシュした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を７５℃で１４時間加熱した。ＨＰＬＣによると、反応は不完全であったので、反応が完全になるまで、付加的な量のＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１２４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた（この場合には、それぞれ１回のみの付加的な量が必要であった）。７５℃でさらに２４時間加熱した後、ＨＰＬＣによると、反応は完全と考えられた。反応液を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾別し、濾液を１ＮのＮａＯＨで塩基性にした。この混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜５％の２ＮのＮＨ３メタノール溶液）により精製すると、所望の中間体（１６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３（ｓ，６Ｈ）２．７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝２７８．２６。
【化１５３】
2006522812.tif 000171
【０２８０】
ステップＤ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例４２、ステップＣで製造された中間体、１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（約６０ｍＬ）溶液を、炭素に担持されている１０％Ｐｄ約５０ｍｇと共に４０ＰＳＩで、Ｐａｒｒ水素化機上で１５分間振盪した。反応液を濾過し、濃縮すると、所望の中間体（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）が得られた。
【化１５４】
2006522812.tif 000172
【０２８１】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミンアミン（実施例４２、ステップＤで製造された中間体、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２ｍＬ溶液を、フェノール１ｇおよび５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤで製造された中間体、１４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含有する試験管に加えた。反応混合物をアルミニウム熱ブロック（ｈｅａｔ  ｂｌｏｃｋ）中で、室温から１８０℃まで３０分間加熱した。反応混合物を放置して冷却し、次いで、メタノールに溶かし、シリカに吸収させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜１０％の２ＮのＮＨ３メタノール溶液）により精製した。この化合物を、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（５分かけて水中２０％から７０％のアセトニトリル）によりさらに精製し、次いで、凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，６Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）４．６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）１０．２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝４９３．４。
【実施例４３】
【０２８２】
【化１５５】
2006522812.tif 000173
【０２８３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
【化１５６】
2006522812.tif 000174
【０２８４】
ステップＡ：Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ”−［４−（メチルオキシ）フェニル］グアニジン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］尿素（０．５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ニトロアニリン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３６０μｌ、３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９３μｌ、２．８ｍｍｏｌ）からなるトルエン（約５０ｍＬ）中の溶液をトルエン中、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。固体を酢酸エチルに部分的に再溶解させた。水および１ＮのＮａＯＨ（ｐＨ＞１０まで）を加え、溶解しなかった固体物質を濾別した。濾液を酢酸エチル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中０から１０％の２ＮのＮＨ３メタノール溶液）によりさらに精製すると、所望の中間体（４７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０（ｓ，６Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝３９３．１６および３９５．１８。
【化１５７】
2006522812.tif 000175
【０２８５】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［４−（メチルオキシフェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
実施例４２、ステップＣ、ＤおよびＥと同様の実験手順を使用して、Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ”−［４−（メチルオキシ）フェニル］グアニジン（実施例４３、ステップＡで製造された中間体）から、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（ｓ，３Ｈ）２．９（ｓ，６Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，５Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝５２８．１６。
【実施例４４】
【０２８６】
【化１５８】
2006522812.tif 000176
【０２８７】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンを１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−メタンアミンに代え、実施例４２、ステップＢからＥに詳述されている方法を使用して、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２（ｓ，６Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）５．５（ｓ，２Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝５４２．２５。
【実施例４５】
【０２８８】
【化１５９】
2006522812.tif 000177
【０２８９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化１６０】
2006522812.tif 000178
【０２９０】
ステップＡ：｛２−［５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル
実施例４２、ステップＢ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンを（２−アミノエチル）メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルに代える）、ステップＣおよびステップＤと同様の実験手順を使用して、この中間体を調製した。この中間体を、さらに精製することなく使用した。
【０２９１】
ステップＢ：２種の生成物の混合物
実施例４２、ステップＥと同様の実験手順を使用して、｛２−［５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝−メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４５、ステップＡで製造された中間体、９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤで製造された中間体、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を合わせると、２種の化合物が得られた。
【化１６１】
2006522812.tif 000179
【０２９２】
実施例４５、ステップＢ、生成物１：（６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩）
分取ＨＰＬＣ（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）により、表題の化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１（ｓ，３Ｈ）４．２（ｍ，２Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝４３４．１５。
【化１６２】
2006522812.tif 000180
【０２９３】
実施例４５、ステップＢ、生成物２：｛２−［５−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３．２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル。この中間体約５ｍｇを、実施例４６で使用した。
【実施例４６】
【０２９４】
【化１６３】
2006522812.tif 000181
【０２９５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
｛２−［５−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３．２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル（実施例４５、ステップＢ生成物２、５ｍｇ）を塩化メチレン１ｍＬおよびＴＦＡ１ｍＬに溶かした。３０分後に、反応液を濃縮すると、表題の化合物３ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）４．５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）８．７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ＋＝４７９．２５。
【実施例４７】
【０２９６】
【化１６４】
2006522812.tif 000182
【０２９７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−（２−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
実施例４２、ステップＢ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンを２−（アミノメチル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルに代える）、実施例４２、ステップＣからＥと同様の実験手順および実施例４６で使用されたアミン保護を使用して、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｍ，６Ｈ）３．０（ｓ，６Ｈ）４．４（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）８．５（ｍ，１Ｈ）８．７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝５１９．２１。
【実施例４８】
【０２９８】
【化１６５】
2006522812.tif 000183
【０２９９】
３−［１−（２−アミノエチル）−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
実施例４２、ステップＢ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンを２−（アミノメチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルに代える）、実施例４２、ステップＣからＥと同様の実験手順および実施例４６で使用されたアミン保護を使用して、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，６Ｈ）３．２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝４６５．０８。
【実施例４９】
【０３００】
【化１６６】
2006522812.tif 000184
【０３０１】
３−［１−｛２−［ビス（１−メチルエチル）アミノ］エチル｝−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−塩酸塩
実施例４２、ステップＢ（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンをＮ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）−１，２−エタンジアミンに代える）、実施例４２、ステップＣからＥと同様の実験手順を使用して、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）３．２（ｓ．ｂｒ，６Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．８（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ＋＝５４８．７８。
【実施例５０】
【０３０２】
【化１６７】
2006522812.tif 000185
【０３０３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
2006522812.tif 000186
【０３０４】
ステップＡ：３−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール
３−アミノ−１−プロパノール（７．８６ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（１４．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、２，４−ジニトロフルオロベンゼン（８．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、封管中、８０℃で一晩加熱した。濃縮し、続いて、塩化メチレンを使用するシリカゲルでカラムクロマトグラフィー処理すると、３−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オールが黄色の固体（１４．３ｇ、８６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）４．８（ｓ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｍ，１Ｈ）。
【化１６９】
2006522812.tif 000187
【０３０５】
ステップＢ：３−［（２−アミノ−４−ニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール
亜二チオン酸ナトリウム（２８．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を、３−［（２，４−ジニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（実施例５０、ステップＡで製造された中間体、１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）からなるエタノール：ジオキサン（１６０：１６０ｍＬ）溶液に４０℃で徐々に加えた。反応混合物を８０℃まで加温し、９０分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。固体を濾過し、溶液を濃縮した。残留物を水に入れ、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ、溶媒を真空除去した。残留物をメタノール：ジクロロメタンから再結晶化させると、３−［（２−アミノ−４−ニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オールが茶色の固体（３．１１ｇ、収率３６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）４．５（ｍ，１Ｈ）５．１（ｍ，２Ｈ）５．９（ｍ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【化１７０】
2006522812.tif 000188
【０３０６】
ステップＣ：１−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
塩化イミニウム（ｉｍｉｎｉｕｍ）ホスゲン（６９３ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（７９２μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）および３−［（２−アミノ−４−ニトロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（実施例５０、ステップＢで製造された中間体、３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）からなるジクロロエタン（１８ｍＬ）溶液に８０℃で加えた。反応混合物を２５分間攪拌還流し、室温まで冷却し、メタノールでクエンチした。反応液をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、１−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンが黄褐色の固体（２５０ｍｇ、収率６２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，６Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８３（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７１】
2006522812.tif 000189
【０３０７】
ステップＤ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例５０、ステップＣで製造された中間体、１２２ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を過剰のモルホリンで、続いて過剰の炭酸カリウムで処理した。反応液を封管中、９０℃で２日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ブラインで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、シリカゲルでクロマトグラフィー処理（０〜５％のＭｅＯＨ中２．０ＮのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）すると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンが黄色のオイル（１４２ｍｇ、収率９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ，２Ｈ）２．３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．３（ｍ，４Ｈ）３．０（ｍ，６Ｈ）３．７（ｍ，４Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７２】
2006522812.tif 000190
【０３０８】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
エタノール中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例５０、ステップＤで製造された中間体、１５２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）で処理し、水素ガス（４０ｐｓｉ）下に１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗製物質をフェノール（１ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤで製造された中間体、１５５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）で処理し、１３０℃に加温し、約３０分間攪拌した。反応液を冷却し、シリカゲル（０〜５％のＭｅＯＨ中２．０ＮのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。化合物をジクロロメタンに溶かし、２当量のトリフルオロ酢酸で処理し、濃縮すると、６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（表題の化合物）２３１ｍｇが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，６Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．９（ｂｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４９（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５１】
【０３０９】
【化１７３】
2006522812.tif 000191
【０３１０】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
モルホリンをピペラジンに代え、実施例５０、ステップＤおよびＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４（ｍ，１Ｈ）１．６（ｍ，３Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）２．２（ｍ，２Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．１（ｍ，６Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｓ，２Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．２（ｂｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５２】
【０３１１】
【化１７４】
2006522812.tif 000192
【０３１２】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
モルホリンをピロリジンに代え、実施例５０、ステップＤおよびＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．２（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，６Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．９（ｂｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５３】
【０３１３】
【化１７５】
2006522812.tif 000193
【０３１４】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−（ジメチルアミノ）−１−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
モルホリンをＮ−エチルメチルアミンに代え、実施例５０、ステップＤおよびＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ）２．７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．４（ｂｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２１（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５４】
【０３１５】
【化１７６】
2006522812.tif 000194
【０３１６】
｛３−［５−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化１７７】
2006522812.tif 000195
【０３１７】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
モルホリンをメチルアミンに代え、実施例５０、ステップＤに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．０（ｍ，２Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）４．２（ｍ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７８】
2006522812.tif 000196
【０３１８】
ステップＢ：｛３−［５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
エタノール中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例５４、ステップＡで製造された中間体、８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％）で処理し、水素ガス（４０ｐｓｉ）下に１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。この粗製物質をジクロロメタンに入れ、二炭酸ジｔ−ブチル（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、シリカゲル（０〜１０％のＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題の化合物（５０ｍｇ、収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｓ，６Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）６．６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１７９】
2006522812.tif 000197
【０３１９】
ステップＣ：｛３−［５−［６−（４−クロロフェニル）−４−オキソチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル］−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
フェノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛３−［５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（実施例５４、ステップＢで製造された中間体、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）からなる溶液を、実施例１、ステップＤで製造された中間体（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱し、３０分間加熱した。反応液を冷却し、シリカゲル（０〜１０％のＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題の化合物が白色の固体（２９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ）２．９（ｍ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，３Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）３．３（ｓ，２Ｈ）４．１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）８．２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５５】
【０３２０】
【化１８０】
2006522812.tif 000198
【０３２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［３−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
実施例５４、ステップＤで得られた化合物（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、メタンスルホン酸（１１μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を一晩攪拌し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物が白色の固体（１５ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１（ｍ，２Ｈ）２．６（ｍ，３Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５６】
【０３２２】
【化１８１】
2006522812.tif 000199
【０３２３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−メタンスルホン酸塩
【化１８２】
2006522812.tif 000200
【０３２４】
ステップＡ：１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
実施例５０、ステップＣで得られた中間体（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かし、水素化ナトリウム（６０％、１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一晩攪拌した。ＴＬＣによると、出発物質は消費されなかった。次いで、炭酸カリウムを加え、反応液を８０℃で１日攪拌した。反応液を濾過し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（酢酸エチル０〜１００％／ヘキサン）を使用して残留物を精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（７５ｍｇ、収率６９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｍ，２Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）３．３（ｔ，３Ｈ）３．３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）３．５（ｓ，１Ｈ）４．２（ｍ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７９（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８３】
2006522812.tif 000201
【０３２５】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｓＯＨ塩，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１（ｍ，２Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，６Ｈ）３．４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９４（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５７】
【０３２６】
【化１８４】
2006522812.tif 000202
【０３２７】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−８−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを１−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例５０、ステップＣで製造された中間体）に代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｓＯＨ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｍ，２Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）４．１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５８】
【０３２８】
【化１８５】
2006522812.tif 000203
【０３２９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−トリフルオロ酢酸塩
【化１８６】
2006522812.tif 000204
【０３３０】
ステップＡ：３−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−１−オール
実施例５０、ステップＢで得られた中間体（３．８７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の温ジメチルアセトアミド溶液を塩化アセチル（５．１８ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）で処理し、２時間攪拌した。濃塩酸水溶液（４ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、１０Ｎの水酸化ナトリウムを使用して中和し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、シリカゲル（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製した。少量の不純物のため、生成した固体を再結晶化させると、黄褐色の固体（１．７４ｇ、収率４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８７】
2006522812.tif 000205
【０３３１】
ステップＢ：４−メチルベンゼンスルホン酸３−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル
実施例５８、ステップＡで得られた中間体（６８６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の温テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）溶液を塩化トシル（１．２２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）で、続いて水素化ナトリウム（６０％分散液、２３４ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で３時間攪拌した。次いで、反応液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび酢酸エチルから再結晶化させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固体（１．０６ｇ、収率９３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｍ，２Ｈ）２．４（ｓ，３Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）４．１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８８】
2006522812.tif 000206
【０３３２】
ステップＣ：Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−１−プロパンアミン
実施例５８、ステップＢで得られた中間体（１２４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を温ＴＨＦ（４ｍＬ）に入れ、Ｎ−エチルメチルアミン（１ｍＬ）で処理し、次いで炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中で８０℃に加熱し、一晩攪拌した。冷却した後に、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（０〜１０％のＭｅＯＨ中２．０ＮのＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題の化合物が白色の固体（７１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．９（ｍ，２Ｈ）２．１（ｓ，３Ｈ）２．２（ｍ，４Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７７（ｍ＋Ｈ＋）。
【化１８９】
2006522812.tif 000207
【０３３３】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−（１−｛３−［エチル（メチル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを実施例５８、ステップＣで得られた中間体に代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．４（ｍ，２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）２．８（ｂｓ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，１Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）４．５（ｍ，２Ｈ）７．４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）１２．０（ｂｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例５９】
【０３３４】
【化１９０】
2006522812.tif 000208
【０３３５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メチル−１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
Ｎ−エチルメチルアミンをピロリジンに代え、実施例５８、ステップＣおよび実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｓＯＨ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．１（ｍ，２Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）９．６（ｂｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６０】
【０３３６】
【化１９１】
2006522812.tif 000209
【０３３７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ−エチルメチルアミンをモルホリンに代え、実施例５８、ステップＣおよび実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）１０．１（ｂｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６１】
【０３３８】
【化１９２】
2006522812.tif 000210
【０３３９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］プロピル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ−エチルメチルアミンを（３Ｓ）−３−ピロリジノールに代え、実施例５８、ステップＣおよび実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８（ｍ，１Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ）２．３（ｍ，２Ｈ）２．５（ｍ，３Ｈ）２．７（ｍ，４Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｂｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｓ，１Ｈ）７．７（ｍ，３Ｈ）８．２（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６２】
【０３４０】
【化１９３】
2006522812.tif 000211
【０３４１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メチル−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ−エチルメチルアミンを１−メチルピペラジンに代え、実施例５８、ステップＣおよび実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（ｍ，２Ｈ）２．８（ｍ，３Ｈ）２．９（ｂｓ，３Ｈ）３．６（ｂｓ，８Ｈ）４．６（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２０（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６３】
【０３４２】
【化１９４】
2006522812.tif 000212
【０３４３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メチル−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−１−プロパノールを［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミンに代え、実施例５０、ステップＡおよびＢ、実施例５８、ステップＡ、および実施例５０、ステップＥに記載の技術を順次使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）１０．２（ｂｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９０（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６４】
【０３４４】
【化１９５】
2006522812.tif 000213
【０３４５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミンを［２−（４−モルホリニル）エチル］アミンに代え、実施例６３に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７（ｓ，３Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．５（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，４Ｈ）４．５（ｍ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６５】
【０３４６】
【化１９６】
2006522812.tif 000214
【０３４７】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化１９７】
2006522812.tif 000215
【０３４８】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
１，２−ジクロロエタン１５０ｍＬ中の４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（２５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）および塩化（ジクロロメチレン）ジメチルアンモニウム（「塩化ホスゲンイミニウム」）（２６．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（４５ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩攪拌した。反応液を水ですすぎ、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１（ｓ，６Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｓ，２Ｈ）１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【化１９８】
2006522812.tif 000216
【０３４９】
ステップＢ：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンおよび
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（１．９２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間攪拌した。これに、ヨウ化アリル（１．２８ｍＬ、１４ｍＬ）を加え、反応液を１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで３回すすいだ。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物の混合物が得られた。４．６×２５０ｍｍ  Ｂｅｒｇｅｒ  Ａｍｉｎｏ  ＣｏｌｕｍｎでＳＦＣを介して、異性体を分析した。３０００ｐｓｉ、４０℃および流速２ｍＬ／分で１０：９０のメタノール：ＣＯ２定組成移動相を使用して、異性体を溶離および分離した。異性体の溶離時間は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンに関してそれぞれ約３．３および４．０分であり、この際、異性体は、ＮＭＲ  ｎＯｎｅにより割り振った。ＣＯ２中８％のメタノールを使用し、全流速９０ｇ／分、ＢＨＫ  Ｌａｂｓ  Ａｍｉｎｏカラムで、３０×２５０ｍｍ５ｕ、圧力１４５バール、温度４０℃、ＵＶ２５０ｎｍ、６分ごとの注入約５０ｍｇで、異性体を分取した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１（ｓ，６Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ，ｎＯｅで８．１）５．０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０３５０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｓ，６Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ，ｎＯｅで７．４）５．０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｓ，１Ｈ）。
【化１９９】
2006522812.tif 000217
【０３５１】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンをＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６６】
【０３５２】
【化２００】
2006522812.tif 000218
【０３５３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２０１】
2006522812.tif 000219
【０３５４】
ステップＡ：３−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−プロパノール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例６５、ステップＢで生成した中間体、１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、続いて、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温まで加温し、一晩攪拌した。次いで、水（０．６６ｍＬ）を、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．２７ｍＬ）を加え、過酸化水素（３０％、０．６６ｍＬ）を滴加した。反応混合物を３回攪拌し、濃縮し、シリカゲル（０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）を使用して精製すると、表題の化合物が黄色の固体（６２ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，６Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５（ｍ＋Ｈ＋）。
【化２０２】
2006522812.tif 000220
【０３５５】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを３−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−１−プロパノールに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｍ，２Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６７】
【０３５６】
【化２０３】
2006522812.tif 000221
【０３５７】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンをＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｓＯＨ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、３．３（ｓ，６Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６８】
【０３５８】
【化２０４】
2006522812.tif 000222
【０３５９】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（塩）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例６５のステップＡで製造された中間体）をＮ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１−（２−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンに代え、実施例６６、ステップＡおよび実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｍ，２Ｈ）３．２（ｓ，６Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例６９】
【０３６０】
【化２０５】
2006522812.tif 000223
【０３６１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−メチル−３−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−トリフルオロ酢酸（塩）
２，４−ジニトロフルオロベンゼンを２−クロロ−３，５−ジニトロピリジンに、３−アミノ−１−プロパノールを［３−（１−ピロリジニル）プロピル］アミンに代え、実施例５０、ステップＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．２（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）９．５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７０】
【０３６２】
【化２０６】
2006522812.tif 000224
【０３６３】
６−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−トリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）の溶液を１０５℃に加熱し、９０分間攪拌し、濃縮した。３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチルをこの粗製物質に代え、実施例６０に記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｔｔ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｍ，５Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０４（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７１】
【０３６４】
【化２０７】
2006522812.tif 000225
【０３６５】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２０８】
2006522812.tif 000226
【０３６６】
ステップＡ：
２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールおよび
２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール
実施例６５、ステップＢの手順と同様の手順に従い、２−ブロモ−１−エタノールに代えると、所望の生成物の混合物が得られた。全流速９０ｇ／分、ＢＨＫ  Ｌａｂｓ  Ａｍｉｎｏカラム３０×２５０ｍｍ５ｕ、圧力１４０バール、温度３０℃、ＵＶ２３０ｎｍ、１５分ごとに約６５ｍｇ注入で、ＣＯ２中１０％のメタノールを使用して、これらを分離した。初期に溶離する異性体は、ｎＯｅにより決定されたように、２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールであった。２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１（ｓ，６Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２  Ｈ，ｎＯｅで８．３）５．１（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６７】
２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｓ，６Ｈ）３．８（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２  Ｈ，ｎＯｅで７．６）５．１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化２０９】
2006522812.tif 000227
【０３６８】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンを２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３（ｓ，６Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．８（ｍ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７２】
【０３６９】
【化２１０】
2006522812.tif 000228
【０３７０】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールを２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，６Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．４（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７３】
【０３７１】
【化２１１】
2006522812.tif 000229
【０３７２】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
2006522812.tif 000230
【０３７３】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノール（実施例７１、ステップＡで得られた中間体、１０４ｍｇ）のＴＨＦ溶液をヨウ化メチル（８０μＬ）で処理し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、６０％懸濁液）で処理した。反応液を１時間攪拌し、メタノールでクエンチし、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が黄色の固体（６４ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１（ｓ，６Ｈ）３．４（ｓ，３Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５（ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１３】
2006522812.tif 000231
【０３７４】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−「（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールをＮ，Ｎ−ジメチル−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＴＦＡ塩，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２（ｓ，６Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，１Ｈ）８．０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７４】
【０３７５】
【化２１４】
2006522812.tif 000232
【０３７６】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（４−モルホリニルエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２１５】
2006522812.tif 000233
【０３７７】
ステップＡ：１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（実施例９３、ステップＢで合成された化合物）のＤＭＦ溶液を濃塩酸水溶液で処理し、１００℃に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルを使用して精製すると、表題の化合物が得られた。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７７（ｍ＋Ｈ＋）。
【化２１６】
2006522812.tif 000234
【０３７８】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エタノールを１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールに代え、実施例５０、ステップＥに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，６Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．７（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｍ，４Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）８．５（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２（ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例７５】
【０３７９】
【化２１７】
2006522812.tif 000235
【０３８０】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２１８】
2006522812.tif 000236
【０３８１】
ステップＡ：２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
濃ＨＮＯ３（８ｍＬ）を、２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４ｇ、２６．２２ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）からなる混合物に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応に氷水（２００ｍＬ）を充填し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分勾配で０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、３０分間５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成した物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により再精製すると、表題の化合物が白色の固体（２．６４ｇ、収率５１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２１９】
2006522812.tif 000237
【０３８２】
ステップＢ：２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例７５、ステップＡ、２．１５ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ２・２Ｈ２Ｏ（８．５９ｇ、３８．０８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。混合物を室温で１５分間、次いで、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷（１００ｇ）に注ぎ、次いで、１０ＮのＮａＯＨ（水性）でｐＨ８にした。混合物にロッシェル塩を充填し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が白色の固体（１．５３ｇ、収率８４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９（ｓ，２Ｈ）６．５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｓ，１Ｈ）１２．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６８（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２２０】
2006522812.tif 000238
【０３８３】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７５、ステップＢ、５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１００℃で２５時間攪拌した。さらなるジメチルアミン（３ｍＬ）を加え、混合物を圧力管中、１６０℃で２３時間攪拌した。反応液を冷却させ、乾燥するまで濃縮すると、中間体Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン  ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋Ｈ）が得られた。３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）からなる混合物を１１０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物に、前記中間体（Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン）のＥｔＯＡ（５ｍＬ）溶液を充填した。混合物を１９時間攪拌還流した。反応液を乾燥するまで濃縮させ、ＤＭＳＯ中に入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（５分の勾配で１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製すると、表題の化合物がオフホワイト色（３９ｍｇ、収率２４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２（ｍ，６Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７６】
【０３８４】
【化２２１】
2006522812.tif 000239
【０３８５】
３−（２−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２２２】
2006522812.tif 000240
【０３８６】
ステップＡ：４−ニトロ−Ｎ１−フェニル−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２０．１５ｇ、１１５．７３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および２−プロパノール（１００ｍＬ）中の２，４−ジニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（１０ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１時間攪拌還流した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを充填し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。生成した粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題の化合物が赤色の固体（３．８ｇ、収率４３％）として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．４（ｓ，２Ｈ）７．０（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３（ｔ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８（１００）、（Ｍ−Ｈ）。
【化２２３】
2006522812.tif 000241
【０３８７】
ステップＢ：５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍの臭化シアン（６．６ｍＬ、１６．９５ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−Ｎ１−フェニル−１，２−ベンゼンジアミン（実施例７６、ステップＡ、２．５９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）からなる溶液に加えた。反応液を室温で２４時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５分勾配で０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで、１０分間、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（２．８５ｇ、収率９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｍ，５Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｓ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２２４】
2006522812.tif 000242
【０３８８】
ステップＣ：１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（６１６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を、５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例７６、ステップＢ、３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に還流しながら加えた。この混合物を１時間攪拌還流した。混合物を濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物が澄明なオイル（８０ｍｇ、収率３０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，３Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（７０）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２２５】
2006522812.tif 000243
【０３８９】
ステップＤ：３−（２−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３ｍＬ）からなる混合物を１１０℃で３０分間攪拌した。次いで、反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物に、１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例７６、ステップＣ、８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を充填した。この混合物を１７時間攪拌還流した。反応液を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯ中に入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分の勾配）により精製すると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（３５ｍｇ、収率１７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，６Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）
【実施例７７】
【０３９０】
【化２２６】
2006522812.tif 000244
【０３９１】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２２７】
2006522812.tif 000245
【０３９２】
ステップＡ：２−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７５、ステップＢ、６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を６４時間攪拌還流した。次いで、混合物を圧力管中、１３０℃で２時間攪拌した。反応液を乾燥まで濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（１３０ｍｇ、定量収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（ｍ，１Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，３Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（１００）、（Ｍ−Ｈ）。
【化２２８】
2006522812.tif 000246
【０３９３】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
実施例７６、ステップＤにおいてと同様の実験的手順を使用して、ただし、１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミンを２−（４−モルホリニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７７、ステップＡ、７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に代えると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（４５ｍｇ、収率２３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．６（ｍ，４Ｈ）３．８（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７８】
【０３９４】
【化２２９】
2006522812.tif 000247
【０３９５】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２３０】
2006522812.tif 000248
【０３９６】
ステップＡ：２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７５、ステップＢ、１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１３０℃で２．５時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物が茶色のオイル（１１３ｍｇ、収率８４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｓ，３Ｈ）２．４（ｍ，３Ｈ）３．０（ｍ，３Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）６．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２（８０）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３１】
2006522812.tif 000249
【０３９７】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
実施例７６、ステップＤと同様の実験手順を使用して、１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミンを２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７８、ステップＡ、１１３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）に代えて、表題の化合物を調製すると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（２４ｍｇ、収率８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｓ，３Ｈ）３．２（ｍ，４Ｈ）３．４（ｍ，４Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例７９】
【０３９８】
【化２３２】
2006522812.tif 000250
【０３９９】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２３３】
2006522812.tif 000251
【０４００】
ステップＡ：２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７５、ステップＢ、１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で１７時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分勾配、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分間）により精製すると、表題の化合物が茶色の固体（１１１ｍｇ、収率８６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｍ，４Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．３（ｓ，２Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３４】
2006522812.tif 000252
【０４０１】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例７９、ステップＡ、１１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を２４時間攪拌還流した。反応液を乾燥するまで濃縮し、ＤＭＳＯ中に入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（４５ｍｇ、収率１５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７（ｍ，６Ｈ）３．６（ｓ，４Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８０】
【０４０２】
【化２３５】
2006522812.tif 000253
【０４０３】
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２３６】
2006522812.tif 000254
【０４０４】
ステップＡ：５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
（２−アミノ−４−ニトロフェニル）アミン（３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍの臭化シアン（６．５３ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）からなる混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分間）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（２．６７ｇ、収率７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，１Ｈ）８．１（ｄ，１Ｈ）８．９（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３７】
2006522812.tif 000255
【０４０５】
ステップＢ：１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例８０、ステップＡ、２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に１７．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が紫色のオイル（２００ｍｇ、定量収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３（ｍ，２Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４９（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２３８】
2006522812.tif 000256
【０４０６】
ステップＣ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例８０、ステップＢ、１６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）に代え、実施例７９、ステップＢに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成すると、表題の化合物が黄色の固体（１５５ｍｇ、収率２７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）８．７（ｓ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８１】
【０４０７】
【化２３９】
2006522812.tif 000257
【０４０８】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２４０】
2006522812.tif 000258
【０４０９】
ステップＡ：Ｎ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例７５、ステップＡ、１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍのメチルアミン（５ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で２４時間攪拌した。反応液を冷却し、乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（１６２ｍｇ、定量収率）として得られた。粗製生成物を次のステップでそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ）７．２（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９３（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２４１】
2006522812.tif 000259
【０４１０】
ステップＢ：Ｎ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例８１、ステップＡ、１６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が茶色のオイル（１３１ｍｇ、収率９６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，３Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２４２】
2006522812.tif 000260
【０４１１】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン）をＮ２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例８１、ステップＢ、１３１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に代え、実施例７９、ステップＢに記載の技術を使用して、表題の化合物を合成すると、表題の化合物が黄褐色の固体（４０ｍｇ、収率９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）８．９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８２】
【０４１２】
【化２４３】
2006522812.tif 000261
【０４１３】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２４４】
2006522812.tif 000262
【０４１４】
ステップＡ：２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
硫酸ジメチル（５．５ｍＬ）を、２−クロロベンズイミダゾール（５ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）および１０ＮのＮａＯＨ（水溶液）（７．５ｍＬ）からなるＨ２Ｏ（５７．５ｍＬ）中の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間、室温で１７時間攪拌した。生成した沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、トルエンと共沸蒸留し、高真空下に置いて乾燥させた。表題の化合物がオフホワイト色の固体（４．０４ｇ、収率７４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８（ｓ，３Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（５０）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２４５】
2006522812.tif 000263
【０４１５】
ステップＢ：２−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
濃ＨＮＯ３（８ｍＬ）を、２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．０４ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）からなる混合物に０℃で滴加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。反応に氷水（２００ｍＬ）を充填し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配、次いで５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分）により精製すると、２−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールが黄色の固体（５５２ｍｇ、収率１１％、Ｒｆ＝０．６２５、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９（ｓ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．７（ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１（１０）、（Ｍ＋Ｈ）、および２−クロロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールが黄色の固体（１４２ｍｇ、収率３％、Ｒｆ＝０．５、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９（ｓ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２４６】
2006522812.tif 000264
【０４１６】
ステップＣ：Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例８２、ステップＢ、１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２Ｍのジメチルアミン（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）からなる混合物を１００℃で、圧力管中、４時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（１０２ｍｇ、収率７０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３（ｓ，３Ｈ）３．７（ｓ，６Ｈ）７．５（ｓ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２４７】
2006522812.tif 000265
【０４１７】
ステップＤ：Ｎ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例８２、ステップＣ、１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色のオイル（８２ｍｇ、収率９４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｓ，６Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）４．５（ｓ，７Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２４８】
2006522812.tif 000266
【０４１８】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンをＮ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例８２、ステップＤ、８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌに代え、実施例７９、ステップＢに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（１６ｍｇ、収率７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．２（ｓ，６Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８３】
【０４１９】
【化２４９】
2006522812.tif 000267
【０４２０】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２５０】
2006522812.tif 000268
【０４２１】
ステップＡ：Ｎ−（１−メチルエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例７５、ステップＡ、１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（６４７μＬ、７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で２３時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体（９６ｍｇ、収率５７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２（ｓ，３Ｈ）１．２（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，１Ｈ）３．９（ｍ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．１（ｄ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２５１】
2006522812.tif 000269
【０４２２】
ステップＢ：Ｎ２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ−（１−メチルエチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例８３、ステップＡ、９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が茶色の固体（８０ｍｇ、収率９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｓ，３Ｈ）１．１（ｓ，３Ｈ）３．８（ｍ，１Ｈ）４．３（ｓ，１Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）６．０（ｍ，２Ｈ）６．８（ｄｄ，Ｊ＝２０．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）１０．１（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２５２】
2006522812.tif 000270
【０４２３】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（１−メチルエチル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−（１−ピペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンをＮ２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例８３、ステップＢ、８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に代え、実施例７９、ステップＢに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、表題の化合物が、オフホワイト色の固体（１６ｍｇ、収率７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｓ，３Ｈ）１．３（ｓ，３Ｈ）３．９（ｍ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８４】
【０４２４】
【化２５３】
2006522812.tif 000271
【０４２５】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２５４】
2006522812.tif 000272
【０４２６】
ステップＡ：Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ＮａＨ（７１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例７６、ステップＢ、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｍＬ）溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（１８４μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応にＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９０分勾配）により精製すると、Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンが黄色の固体（１０７ｍｇ、収率２０％）として：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）６．７（ｍ，Ｊ＝４．５，４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（１００）、（Ｍ＋Ｈ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンが黄色の固体（７９ｍｇ、収率１４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｓ，６Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２５５】
2006522812.tif 000273
【０４２７】
ステップＢ：Ｎ２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例８４、ステップＡ、１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が黄褐色の残留物（９４ｍｇ、収率９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）４．５（ｓ，２Ｈ）６．０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２５６】
2006522812.tif 000274
【０４２８】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（メチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例８４、ステップＢ、９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例７５、ステップＤ、１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびフェノール（２ｍＬ）からなる混合物を１５分間攪拌還流した。反応に５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例７５、ステップＤ、６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をさらに充填し、１５分間攪拌還流した。反応液をＤＭＳＯに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３Ｃｎ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（５５ｍｇ、収率２４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，６Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８５】
【０４２９】
【化２５７】
2006522812.tif 000275
【０４３０】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンをＮ−メチル−５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例８４、ステップＡ、７９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に代え、実施例８４、ステップＢおよびＣに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、オフホワイト色の固体（２１ｍｇ、収率１３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，６Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，６Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８（１００）、（Ｍ＋）。
【実施例８６】
【０４３１】
【化２５８】
2006522812.tif 000276
【０４３２】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２５９】
2006522812.tif 000277
【０４３３】
ステップＡ：５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例７５、ステップＡ、１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で１８時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が茶色のオイル（２１３ｍｇ、定量収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｍ，４Ｈ）３．５（ｍ，４Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２６０】
2006522812.tif 000278
【０４３４】
ステップＢ：２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
５−ニトロ−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例８６、ステップＡ：１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が黄褐色の固体（１８６ｍｇ、定量収率）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，４Ｈ）３．４（ｍ，４Ｈ）６．２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２６１】
2006522812.tif 000279
【０４３５】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例８６、ステップＢ、１２１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ、８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびフェノール（２ｍＬ）からなる混合物を２００℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨ（水性）とに分配した。有機物を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をＤＭＳＯに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（５０ｍｇ、収率１５％）として得られた。Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１（ｍ，４Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）１３．０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８７】
【０４３６】
【化２６２】
2006522812.tif 000280
【０４３７】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（シクロプロピルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ピロリジンをシクロプロピルアミン（１ｍＬ）に代え、実施例８６、ステップＡ、ＢおよびＣに記載の技術を使用することにより表題の化合物を合成すると、オフホワイト色の固体（１６ｍｇ、収率１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７（ｍ，２Ｈ）０．９（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，１Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．４（ｓ，１Ｈ）１２．９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８８】
【０４３８】
【化２６３】
2006522812.tif 000281
【０４３９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２６４】
2006522812.tif 000282
【０４４０】
ステップＡ：２−（クロロメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｇ、６ｍｍｏｌ）、濃ＨＮＯ３（２ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）からなる混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応に氷水（２００ｍＬ）を充填し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（９４０ｍｇ、収率７４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０（ｓ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（１００）、（Ｍ−Ｈ）。
【化２６５】
2006522812.tif 000283
【０４４１】
ステップＢ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタンアミン
２−（クロロメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例８８、ステップＡ、９４０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ中２Ｍのジメチルアミン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１００℃で１７時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（３５０ｍｇ、収率３６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｓ，６Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ）７．６（ｓ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２６６】
2006522812.tif 000284
【０４４２】
ステップＣ：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタンアミン（実施例８８、ステップＢ、３５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液に室温で滴加した。混合物を室温で１５分、次いで１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨ（水性）でｐＨ＝８にし、次いで、乾燥するまで濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌し、次いで、温濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで１５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分）により精製すると、表題の化合物が黄褐色の固体（１６０ｍｇ、収率５３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｓ，６Ｈ）３．５（ｓ，２Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｓ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（３０）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２６７】
2006522812.tif 000285
【０４４３】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例８８、ステップＣ、５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例７５、ステップＤ、２７１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびフェノール（２ｇ）からなる混合物を２００℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（水性）（４０ｍＬ）を充填し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物をＭｅＯＨ中、均一になるまで攪拌還流し、冷却すると、黄褐色の沈殿物が生成した。この沈殿物を濾過し、ＤＭＳＯに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（２５ｍｇ、収率５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，６Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例８９】
【０４４４】
【化２６８】
2006522812.tif 000286
【０４４５】
６−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２６９】
2006522812.tif 000287
【０４４６】
ステップＡ：１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例１１、ステップＣ、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で２１．５時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１時間勾配）により精製すると、表題の化合物がピンク色の固体（１６１ｍｇ、収率６８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，４Ｈ）３．５（ｍ，４Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２７０】
2006522812.tif 000288
【０４４７】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例８９、ステップＡ、１６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、２４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を２００℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（水性）（１５ｍＬ）を充填し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を充填した。生成した黄色の沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いで、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）および１滴のＴＦＡに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（１７９ｍｇ、収率４１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｍ，４Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９０】
【０４４８】
【化２７１】
2006522812.tif 000289
【０４４９】
６−（４−クロロフェニル）−３−［１−メチル−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミン（実施例８５、ステップＣ、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に代え、実施例８９、ステップＡおよびＢに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、白色の固体（２９５ｍｇ、収率５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，４Ｈ）３．４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）４．７（ｓ，２Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９１】
【０４５０】
【化２７２】
2006522812.tif 000290
【０４５１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（メチルアミノ）−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２７３】
2006522812.tif 000291
【０４５２】
ステップＡ：Ｎ１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、［３−（メチルオキシ）プロピル］アミン（５７１ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を１時間、次いで、圧力管中、１６０℃で２０時間攪拌還流した。反応に、［３−（メチルオキシ）プロピル］アミン（２．５ｍＬ）を充填し、次いで、圧力管中、１６０℃で２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（３５０ｍｇ、収率２４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，５Ｈ）３．４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）５．９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２７４】
2006522812.tif 000292
【０４５３】
ステップＢ：Ｎ−メチル−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Ｎ１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（実施例９１、ステップＡ、３５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、（メチルイミノ）（チオキソ）メタン（１７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）からなる混合物を９０℃で１５分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ−エチル）カルボジイミドニトロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．２３ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を室温で冷却し、Ｅｔ２Ｏを充填した。生成した沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで１０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体（２６９ｍｇ、収率６６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）２．９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２７５】
2006522812.tif 000293
【０４５４】
ステップＣ：Ｎ２−メチル−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ−メチル−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例９１、ステップＢ、２６９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（２７ｍｇ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が黄褐色の固体（２３０ｍｇ、収率９６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）６．２（ｍ，２Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２７６】
2006522812.tif 000294
【０４５５】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（メチルアミノ）−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ２−メチル−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例９１、ステップＣ、２３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、３１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を２００℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１ＮのＮａＯＨ（水性）（１０ｍＬ）を充填し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ（無水）上で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物にＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。生成した黄褐色の沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）および１滴のＴＦＡに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（４５ｍｇ、収率７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，２Ｈ）２．５（ｓ，３Ｈ）３．１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）３．３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．０（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９２】
【０４５６】
【化２７７】
2006522812.tif 000295
【０４５７】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ピロリジンを［２−（メチルオキシ）エチル］アミン（２ｍＬ）に代え、実施例８６、ステップＡ、ＢおよびＣに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、白色の固体（１１６ｍｇ、収率２６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３（ｍ，３Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．２（ｓ，１Ｈ）１２．９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９３】
【０４５８】
【化２７８】
2006522812.tif 000296
【０４５９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（メチルアミノ）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２７９】
2006522812.tif 000297
【０４６０】
ステップＡ：Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２，４−ジニトロアニリン
［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（１０．４９ｍＬ、８０．６０ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）からなる混合物に室温で加えた。次いで、混合物を９０℃で圧力管中で１５分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、生成した沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、風乾すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（７．５６ｍｇ、収率９５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（ｍ，２Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．６（ｄ，８Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）９．１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７（９０）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２８０】
2006522812.tif 000298
【０４６１】
ステップＢ：Ｎ１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１３．３３ｇ、７６．５６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液を、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２，４−ジニトロアニリン（実施例９３、ステップＡ、７．５６ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に還流しながら加えた。混合物を１．５時間攪拌還流した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７．５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４５分勾配、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４５分）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（２．１８ｇ、収率３２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（ｍ，４Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，４Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）５．８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（１００）、（Ｍ−Ｈ）。
【化２８１】
2006522812.tif 000299
【０４６２】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（メチルアミノ）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミンをＮ１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（実施例９３、ステップＢ、４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に代え、実施例９１、ステップＢ、ＣおよびＤに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、黄褐色の固体（３５ｍｇ、収率２５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１（ｓ，３Ｈ）３．７（ｓ，８Ｈ）４．４（ｓ，４Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｍ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（５０）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９４】
【０４６３】
【化２８２】
2006522812.tif 000300
【０４６４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化２８３】
2006522812.tif 000301
【０４６５】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Ｎ１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（実施例９３、ステップＢ、３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、塩化Ｎ−（ジクロロメチリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（５５１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）からなる混合物を２時間攪拌還流した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで８％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分間）により精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（３０５ｍｇ、収率８５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（ｍ，４Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．０（ｓ，６Ｈ）３．４（ｍ，４Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２８４】
2006522812.tif 000302
【０４６６】
ステップＢ：Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例９４、ステップＡ、３０５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に３０分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥まで濃縮すると、所望の化合物がピンク色のオイル（２２６ｍｇ、収率８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（ｍ，４Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）３．５（ｍ，４Ｈ）４．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２８５】
2006522812.tif 000303
【０４６７】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例９４、ステップＢ、２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、２２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を２００℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、１０分間、次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分間）により精製した。生成した生成物をＭｅＯＨと共に粉砕すると、表題の化合物が白色の固体（２２５ｍｇ、収率５４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４（ｍ，４Ｈ）２．７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．０（ｓ，６Ｈ）３．５（ｍ，４Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５（１００）、（Ｍ＋）。
【実施例９５】
【０４６８】
【化２８６】
2006522812.tif 000304
【０４６９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２８７】
2006522812.tif 000305
【０４７０】
ステップＡ：（３Ｓ）−１−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ピロリジノール
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例１１、ステップＣ、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−ピロリジノール（４４４μＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で１７時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分勾配、次いで１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア、２０分間）により精製すると、表題の化合物が黄褐色の固体（２３３ｍｇ、収率９１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４（ｍ，４Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）４．３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）４．９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２８８】
2006522812.tif 000306
【０４７１】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
（３Ｓ）−１−（６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−ピロリジノール（実施例９５、ステップＡ、２１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、３０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を２００℃で３０分間攪拌した。混合物を６０℃に冷却し、ＭｅＯＨを充填した。生成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＤＭＳＯに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（９１ｍｇ、収率１７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｍ，２Ｈ）３．６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）３．９（ｍ，３Ｈ）４．５（ｓ，１Ｈ）５．３（ｓ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｓ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９６】
【０４７２】
【化２８９】
2006522812.tif 000307
【０４７３】
３−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジメタンスルホン酸塩
Ｎ２，Ｎ２，１−トリメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン（実施例１１、ステップＤ、１６５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸（実施例１、ステップＤでの３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸塩を３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−２−チオフェンカルボン酸塩に代えることにより製造、２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）からなる混合物をフェノール（１ｇ）中、３０分掛けて室温から１５０℃で、次いで１５０℃で１時間攪拌した。混合物を６０℃に冷却し、ＭｅＯＨに注いだ。生成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２および数滴のＭｅＯＨに入れ、次いで、メタンスルホン酸（２当量）を充填した。混合物を乾燥するまで濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕すると、表題の化合物が黄色の固体（２６０ｍｇ、収率４９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（ｓ，６Ｈ）３．３（ｓ，６Ｈ）３．８（ｔ，３Ｈ）７．４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．６（ｍ，１Ｈ）８．０（ｍ，４Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例９７】
【０４７４】
【化２９０】
2006522812.tif 000308
【０４７５】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−｛メチル［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【化２９１】
2006522812.tif 000309
【０４７６】
ステップＡ：Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン
１−（２−クロロエチル）ピロリジン（１０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を、Ｈ２Ｏ中４０％のメチルアミン溶液（４６ｍＬ）に室温で３０分掛けて滴加した。反応液を室温で２時間攪拌した。次いで、反応にＨ２Ｏ中４０％のメチルアミン溶液（２０ｍＬ）をさらに充填し、室温で１９時間攪拌した。ＮａＯＨ（１８．５ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ室温で加えた。反応液を室温まで冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が金色の液体（６．６４ｇ、収率８８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，５Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．５（ｍ，８Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １２９（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２９２】
2006522812.tif 000310
【０４７７】
ステップＢ：Ｎ２，１−ジメチル−Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミン（実施例１１、ステップＣ、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（実施例９７、ステップＡ、２８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で２２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（４２３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をさらに充填し、１６０℃で２４時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物が金色のオイル（１６８ｍｇ、収率５６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６（ｓ，４Ｈ）２．５（ｓ，４Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．３（ｓ，２Ｈ）３．５（ｄ，３Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｓ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２９３】
2006522812.tif 000311
【０４７８】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−｛メチル［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Ｎ２，１−ジメチル−Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン（実施例９７、ステップＢ、１６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、１９８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を室温で１５０℃まで３０分掛けて、次いで、１５０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、１０分、次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで、１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分間）により精製した。生成した生成物をＤＭＳＯに入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（９０ｍｇ、収率２３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｓ，４Ｈ）３．２（ｓ，３Ｈ）３．４（ｓ，４Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｍ，５Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９（１００）、（Ｍ＋）。
【実施例９８】
【０４７９】
【化２９４】
2006522812.tif 000312
【０４８０】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−｛メチル［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−アミンを２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例１１、ステップＣ、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に代え、実施例９７、ステップＢおよびＣに記載の技術を使用することにより、表題の化合物を合成すると、白色の固体（１０５ｍｇ、収率１９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｓ，４Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，４Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｍ，５Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，４Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９（１００）、（Ｍ＋）。
【実施例９９】
【０４８１】
【化２９５】
2006522812.tif 000313
【０４８２】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛メチル［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
【化２９６】
2006522812.tif 000314
【０４８３】
ステップＡ：Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例７５、ステップＡ、２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（実施例９７、ステップＡ、２４４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１５０℃で２２時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分勾配、次いで５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０分）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体（２８２ｍｇ、収率７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｓ，４Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，６Ｈ）３．７（ｓ，２Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２９７】
2006522812.tif 000315
【０４８４】
ステップＢ：Ｎ２−メチル−Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例９９、ステップＡ、２８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）からなる混合物をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下に２．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が茶色の固体（２４７ｍｇ、収率９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，４Ｈ）２．７（ｍ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，４Ｈ）２．８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）６．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化２９８】
2006522812.tif 000316
【０４８５】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛メチル［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
Ｎ２−メチル−Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例９９、ステップＢ、２２６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、２８２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を、室温から１２０℃まで３０分掛けて、次いで１２０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、１０分、次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配）により精製した。生成した生成物をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、メタンスルホン酸（１９μＬ）を充填した。生成した沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、高真空乾燥させると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（６０ｍｇ、収率２０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０（ｓ，４Ｈ）２．４（ｓ，６Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｓ，４Ｈ）４．０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（１００）、（Ｍ＋）。
【実施例１００】
【０４８６】
【化２９９】
2006522812.tif 000317
【０４８７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
【化３００】
2006522812.tif 000318
【０４８８】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（実施例７５、ステップＡ、１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍのジメチルアミン（１０ｍＬ）からなる混合物を１６０℃で、圧力管中で１時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体（８４６ｍｇ、収率８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１（ｓ，６Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｍ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）１１．８（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３０１】
2006522812.tif 000319
【０４８９】
ステップＢ：［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸メチル
ＮａＨ（１．２６ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例１００、ステップＡ、５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応に、ブロモ酢酸メチル（２．５２ｍＬ、２６．６７ｍｍｏｌ）を充填し、室温で１６時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分勾配、次いで、４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分間）により精製した。生成した化合物をキラル分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離すると、表題の化合物が黄色の固体（２．５ｇ、収率３７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｓ，６Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３０２】
2006522812.tif 000320
【０４９０】
ステップＣ：２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸メチル（実施例１００、ステップＢ、３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍのジメチルアミン（１０ｍＬ）を１２０℃で、圧力管中で３０分間、次いで、８０℃で１９．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、生成した沈殿物を濾別した。濾液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分勾配）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体（１８０ｍｇ、収率５１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，３Ｈ）３．０（ｓ，６Ｈ）３．１（ｓ，３Ｈ）５．２（ｓ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３０３】
2006522812.tif 000321
【０４９１】
ステップＤ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ＴＨＦ中のＡｌＨ３（１Ｍ）（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を、２−［２−（ジメチルアミノ）−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（実施例１００、ステップＣ、１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に０℃で滴加した。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を１ＮのＮａＯＨ（水性）に０℃で注ぎ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４（無水）上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮した。生成した残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア、１５分勾配、次いで、５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、１５分間）により精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（９５ｍｇ、収率５５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｓ，６Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｓ，６Ｈ）４．３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３０４】
2006522812.tif 000322
【０４９２】
ステップＥ：１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例１００、ステップＤ、９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を、Ｈ２の雰囲気（１ａｔｍ）下に３０分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が金色のオイル（７７ｍｇ、収率９４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２（ｓ，６Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｓ，６Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｓ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３０５】
2006522812.tif 000323
【０４９３】
ステップＦ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−（ジメチルアミノ）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンメタンスルホン酸塩
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，６−ジアミン（実施例１００、ステップＥ、７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を室温から１２０℃まで３０分掛けて、次いで、１２０℃で３０分攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、１５分、次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア、３０分勾配）により精製した。生成した生成物をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、メタンスルホン酸（１８μＬ）を充填した。溶液にＥｔ２Ｏを充填し、生成した沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、風乾させると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（２８ｍｇ、収率１３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（ｓ，６Ｈ）２．９（ｍ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）３．７（ｓ，６Ｈ）４．６（ｍ，２Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．９（ｍ，３Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（１００）、（Ｍ−Ｈ）。
【実施例１０１】
【０４９４】
【化３０６】
2006522812.tif 000324
【０４９５】
６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジメタンスルホン酸塩
【化３０７】
2006522812.tif 000325
【０４９６】
ステップＡ：Ｎ２，１−ジメチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（実施例１１、ステップＣ、２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（メチルオキシ）エタンアミン（１．２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）からなる混合物を圧力管中、１６０℃で２５時間攪拌した。反応に、Ｎ−メチル−２−（メチルオキシ）エタンアミン（０．６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）をさらに充填し、圧力管中、１６０℃で２４時間攪拌した。反応液を乾燥するまで濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分勾配）により精製すると、表題の化合物が茶色のオイル（２１８ｍｇ、収率８５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．９（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）３．６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）４．６（ｓ，２Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３０８】
2006522812.tif 000326
【０４９７】
ステップＢ：６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジメタンスルホン酸塩
Ｎ２，１−ジメチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン（実施例１０１、ステップＡ、２１８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を室温で１２０℃まで３０分掛けて、次いで１２０℃で１時間攪拌した。反応液を６０℃まで冷却し、ＭｅＯＨに注ぎ、生成した沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾させた。沈殿物をＤＭＳＯおよびＴＦＡ３滴中に入れ、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ（１〜９９％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５分勾配）により精製した。生成した化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、５分、次いで０〜５％のＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア、２０分勾配）により精製した。生成した化合物をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、メタンスルホン酸（０．０３ｍＬ）で処理した。混合物を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が白色の固体（１４５ｍｇ、収率２３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３（ｓ，６Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９（ｓ，３Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．５（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０２】
【０４９８】
【化３０９】
2006522812.tif 000327
【０４９９】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジメタンスルホン酸塩
【化３１０】
2006522812.tif 000328
【０５００】
ステップＡ：Ｎ１−メチル−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ中２Ｍのジメチルアミン溶液（１００ｍＬ）を室温で滴加した。反応液を圧力管中、１４０℃で８時間、次いで室温で７０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物が赤色の固体（７．６ｇ、収率７１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）５．１（ｓ，２Ｈ）６．１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １６６（１００）、（Ｍ−Ｈ）。
【化３１１】
2006522812.tif 000329
【０５０１】
ステップＢ：Ｎ，１−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
Ｎ１−メチル−４−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（実施例１０２、ステップＡ、５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、（メチルイミノ）（チオキソ）メタン（２．３４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４０ｍＬ）からなる混合物を９０℃で５分間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ−エチル）カルボジイミドニトロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１６．４８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を９０℃で３時間攪拌し、室温まで冷却し、次いで、Ｅｔ２Ｏで充填した。生成した沈殿物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中で攪拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。沈殿物をＭｅＯＨ中、室温で１２時間攪拌し、濾過し、ＭｅＯＨ濾液を乾燥するまで濃縮した。生成した粗製濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、９０分勾配）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色の固体（４ｇ、収率６９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）３．６（ｓ，３Ｈ）７．２（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＳ  ２０７（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【化３１２】
2006522812.tif 000330
【０５０２】
ステップＣ：Ｎ，１−ジメチル−５−ニトロ−Ｎ−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，１−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例１０２、ステップＢ、２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、｛［（３−ブロモプロピル）オキシ］メチル｝ベンゼン（１７７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応液を室温で２時間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、次いで、乾燥するまで濃縮した。生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（２８０ｍｇ、収率７９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９（ｍ，２Ｈ）３．０（ｓ，３Ｈ）３．５（ｍ，４Ｈ）３．７（ｓ，３Ｈ）４．４（ｓ，２Ｈ）７．３（ｍ，５Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４（１００）、（Ｍ＋２Ｈ）。
【化３１３】
2006522812.tif 000331
【０５０３】
ステップＤ：３−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−１−プロパノール
Ｎ，１−ジメチル−５−ニトロ−Ｎ−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（実施例１０２、ステップＣ、２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）からなる混合物をＨ２４０ｐｓｉ下に４２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、新たなＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応液をＨ２５５ｐｓｉ下に７２時間攪拌した。反応に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を充填し、Ｈ２５５ｐｓｉ下に２８．５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が淡色のオイル（１６４ｍｇ、収率８９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，２Ｈ）２．９（ｓ，３Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．５（ｓ，３Ｈ）４．９（ｓ，２Ｈ）６．４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６（１００）、（Ｍ＋２Ｈ）。
【化３１４】
2006522812.tif 000332
【０５０４】
ステップＥ：６−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−２−｛メチル［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
３−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（メチル）アミノ］−１−プロパノール（実施例１０２、ステップＤ、１６４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、２２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびフェノール（１ｇ）からなる混合物を室温から１３０℃まで１５分掛けて、次いで１３０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０分、次いで、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０分勾配）により精製した。生成した生成物をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、メタンスルホン酸（３８μＬ）に充填し、次いで、乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物が黄褐色の固体（８６ｍｇ、収率１８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（ｍ，２Ｈ）２．３（ｓ，６Ｈ）３．３（ｓ，３Ｈ）３．５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｓ，３Ｈ）７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（１００）、（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０３】
【０５０５】
【化３１５】
2006522812.tif 000333
【０５０６】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３１６】
2006522812.tif 000334
【０５０７】
ステップＡ：２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ニトロキノリン
実施例２、ステップＢにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンと４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとを反応させることにより、２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ニトロキノリンを調製した。所望の化合物を、ヘキサン中７０％の酢酸エチル勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３１７】
2006522812.tif 000335
【０５０８】
ステップＢ：２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−アミン
実施例２、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−６−ニトロキノリンを、水素ガスおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いて還元することにより、２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−アミンを調製した。粗製化合物をそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ３３６  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
【化３１８】
2006522812.tif 000336
【０５０９】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ）と２−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−アミン（実施例４、ステップＢ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７〜７．９１（ｍ，８Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０４】
【０５１０】
【化３１９】
2006522812.tif 000337
【０５１１】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２０】
2006522812.tif 000338
【０５１２】
ステップＡ：６−ニトロ−２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリン
実施例２、ステップＢにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンと４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンとを反応させることにより、６−ニトロ−２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリンを調製した。所望の化合物を、ヘキサン中７０％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３２１】
2006522812.tif 000339
【０５１３】
ステップＢ：２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリン−６−アミン
実施例２、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、６−ニトロ−２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリンを水素ガスおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いて還元することにより、２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリン−６−アミンを調製した。粗製の化合物をそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ））、５．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３２２】
2006522812.tif 000340
【０５１４】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ）と２−（｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル］メチル｝キノリン−６−アミン（実施例４、ステップＢ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜７．８１（ｍ，８Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０５】
【０５１５】
【化３２３】
2006522812.tif 000341
【０５１６】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２４】
2006522812.tif 000342
【０５１７】
ステップＡ：６−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン
実施例２、ステップＢにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（ブロモメチル）−６−ニトロキノリンとピペリジンとを反応させることにより、６−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリンを調製した。所望の化合物を、ヘキサン中７０％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．６０〜１．４３（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【化３２５】
2006522812.tif 000343
【０５１８】
ステップＢ：２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−アミン
実施例２、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、６−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリンを水素ガスおよび１０％Ｐｄ／Ｃを用いて還元することにより、２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−アミンを調製した。粗製の化合物をそのまま次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５６〜１．４１（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【化３２６】
2006522812.tif 000344
【０５１９】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ）と２−（ピペリジン−１−イルメチル）キノリン−６−アミン（実施例１０５、ステップＢ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｍ，５Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．４９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０６】
【０５２０】
【化３２７】
2006522812.tif 000345
【０５２１】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３２８】
2006522812.tif 000346
【０５２２】
ステップＡ：５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド５．５５ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸メチル２．６８ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、水１５ｍＬ中のＫＯＨ（３．０ｇ）を滴加した。１時間攪拌した後に、内容物を砕氷に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をそのまま次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【化３２９】
2006522812.tif 000347
【０５２３】
ステップＢ：５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
ステップＡで得られた５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチル１４．０ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ６０ｍＬを加え、内容物を１６時間攪拌した。酸性化した後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、次いで、濃縮すると、定量収率で酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３０】
2006522812.tif 000348
【０５２４】
ステップＣ：１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペリジン
ステップＢで得られた５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１．３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基１．２１ｍＬ（６．９９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．９９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．６３３ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を、室温で１６時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した後に、有機層をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３１】
2006522812.tif 000349
【０５２５】
ステップＤ：２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イルアミン
１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペリジン（１．６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）を加え、内容物をＨ２下、４０ｐｓｉに保持した。４時間後に、溶液をセライトで濾過し、次いで、真空濃縮すると、アミンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，４Ｈ）、１．６８（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３２】
2006522812.tif 000350
【０５２６】
ステップＥ：２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
２−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イルアミン（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＬＡＨ溶液（１９．２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、内容物を２０時間還流した。１Ｎの水酸化ナトリウムを加えた後に、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを、そのまま、次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３３】
2006522812.tif 000351
【０５２７】
ステップＦ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチエン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミンとを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０７】
【０５２８】
【化３３４】
2006522812.tif 000352
【０５２９】
６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチエン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３３５】
2006522812.tif 000353
【０５３０】
ステップＡ：４−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］モルホリン
実施例１０６、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とモルホリンとを反応させることにより、４−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］モルホリンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，８Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３６】
2006522812.tif 000354
【０５３１】
ステップＢ：２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イルアミン
実施例１０６、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、４−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］モルホリンを水素ガスおよびＰｄ／Ｃで還元することにより、２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イルアミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３７】
2006522812.tif 000355
【０５３２】
ステップＣ：２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＥにおいてと同様の実験手順を使用して、２−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−ベンゾチエン−５−イルアミンをＬＡＨで還元することにより、２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【化３３８】
2006522812.tif 000356
【０５３３】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチエン−５−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−５−アミン（実施例１０７、ステップＣ）とを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）２．４９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０８】
【０５３４】
【化３３９】
2006522812.tif 000357
【０５３５】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３４０】
2006522812.tif 000358
【０５３６】
ステップＡ：１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−４−フェニルピペリジン
実施例１０６、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸と４−フェニルピペリジンとを反応させることにより、１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−４−フェニルピペリジンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，５Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４１】
2006522812.tif 000359
【０５３７】
ステップＢ：２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−４−フェニルピペリジンを水素ガスおよびＰｄ／Ｃで還元することにより、２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４２】
2006522812.tif 000360
【０５３８】
ステップＣ：２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＥにおいてと同様の実験手順を使用して、２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンをＬＡＨで還元することにより、２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，５Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４３】
2006522812.tif 000361
【０５３９】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンとを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，５Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１０９】
【０５４０】
【化３４４】
2006522812.tif 000362
【０５４１】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３４５】
2006522812.tif 000363
【０５４２】
ステップＡ：１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−４−フェニルピペラジン
実施例１０６、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸と１−フェニルピペラジンとを反応させることにより、１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−４−フェニルピペラジンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４６】
2006522812.tif 000364
【０５４３】
ステップＢ：２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］−４−フェニルピペラジンを水素ガスおよびＰｄ／Ｃで還元することにより、２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４７】
2006522812.tif 000365
【０５４４】
ステップＣ：２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＥにおいてと同様の実験手順を使用して、２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンをＬＡＨで還元することにより、２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０〜６．６５（ｍ，５Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３４８】
2006522812.tif 000366
【０５４５】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンとを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，６Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１０】
【０５４６】
【化３４９】
2006522812.tif 000367
【０５４７】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３５０】
2006522812.tif 000368
【０５４８】
ステップＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
実施例１０６、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とＮ，Ｎ−ジメチルアミンとを反応させることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５１】
2006522812.tif 000369
【０５４９】
ステップＢ：５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド
実施例１０６、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを水素ガスおよびＰｄ／Ｃで還元することにより、５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５２】
2006522812.tif 000370
【０５５０】
ステップＣ：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＥにおいてと同様の実験手順を使用して、５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドをＬＡＨで還元することにより、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５３】
2006522812.tif 000371
【０５５１】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンとを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１１】
【０５５２】
【化３５４】
2006522812.tif 000372
【０５５３】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３５５】
2006522812.tif 000373
【０５５４】
ステップＡ：１−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペラジン
実施例１０６、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸とＮ−メチルピペラジンとを反応させることにより、１−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペラジンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５６】
2006522812.tif 000374
【０５５５】
ステップＢ：２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、１−メチル−４−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピペラジンを水素ガスおよびＰｄ／Ｃで還元することにより、２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５７】
2006522812.tif 000375
【０５５６】
ステップＣ：２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミン
実施例１０６、ステップＥにおいてと同様の実験手順を使用して、２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンをＬＡＨで還元することにより、２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）。
【化３５８】
2006522812.tif 000376
【０５５７】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンとを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６，Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、２．４１〜２．２２（ｍ，８Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１２】
【０５５８】
【化３５９】
2006522812.tif 000377
【０５５９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチエン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６０】
2006522812.tif 000378
【０５６０】
ステップＡ：（３Ｒ）−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オール
実施例１０６、ステップＣにおいてと同様の実験手順を使用して、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸と（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールとを反応させることにより、（３Ｒ）−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オールを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６１〜３．３３（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【化３６１】
2006522812.tif 000379
【０５６１】
ステップＢ：（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オール
実施例１０６、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、（３Ｒ）−１−［（５−ニトロ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オールを水素ガスおよびＰｄ／Ｃで還元することにより、（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オールを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６３〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ２６３  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）。
【化３６２】
2006522812.tif 000380
【０５６２】
ステップＣ：（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オール
実施例１０６、ステップＥにおいてと同様の実験手順を使用して、２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−ベンゾチオフェン−５−アミンをＬＡＨで還元することにより、（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オールを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【化３６３】
2006522812.tif 000381
【０５６３】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル｝−１−ベンゾチエン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例２、ステップＤにおいてと同様の実験手順を使用して、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝チオフェン−２−カルボキシレート（実施例１、ステップＤ）と（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−３−オールとを反応させることにより、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８１〜４８（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１３】
【０５６４】
【化３６４】
2006522812.tif 000382
【０５６５】
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−ナフチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３６５】
2006522812.tif 000383
【０５６６】
ステップＡ：６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ナフタレン−２−アミン
６−アミノ−２−ナフトエ酸（５ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５８ｍＬ：３２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてＨＡＴＵ（１５．２ｇ、４０．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。生成した溶液を室温で２０分間攪拌した。この攪拌溶液に、ピロリジン（２．７ｍＬ、３２．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。生成した溶液を室温で１８時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（約２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、濁った溶液をＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生成したオフホワイト色の固体（４．５７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、７１％）を次のステップで、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｂｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）。
【化３６６】
2006522812.tif 000384
【０５６７】
ステップＢ：６−（ピロリジン−１−メチル）ナフタレン−２−アミン
実施例１１３、ステップＡ（４．５７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．８ｇ、４７．５５ｍｍｏｌ、２．５当量）の冷たい（０℃）無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に加えた。生成した混合物を放置して室温まで加温し、１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１．８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．４ｍＬ）を順次加えることにより、反応液をクエンチした。生成した沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空濃縮し、生成した固体（４．３ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１００％）を次のステップでさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【化３６７】
2006522812.tif 000385
【０５６８】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（ピロリジン−１−イルメチル）−２−ナフチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１１３、ステップＢで製造された中間体化合物（１１．８ｇ、５２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（１２．９３ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量、前記と同様）を含有するジクロロエタン溶液（８０ｍＬ）に、ＡｌＭｅ３のヘキサン溶液（６０．２４ｍＬ、１２０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。生成した混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、氷浴に入れる。ギ酸（２００ｍＬ）を非常にゆっくりと加え、生成した混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、５０％ＮａＯＨ溶液を加えることにより、水性相を塩基性にした。有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。生成した固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２で粉砕して、表題の化合物（１３．４ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ、７０％）を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）。ＡＰ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１４】
【０５６９】
【化３６８】
2006522812.tif 000386
【０５７０】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ナフタレニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ＡｌＭｅ３のヘキサン溶液（０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、［（６−アミノ−２−ナフタレニル）メチル］ジメチルアミン（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に室温、Ｎ２下にゆっくりと加えた。５分後に、溶液を２時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。ギ酸（３ｍＬ）を慎重に加え、混合物を６時間加熱還流した。室温まで冷却したら、水性相のｐＨがアルカリ性になるまで、１ＮのＮａＯＨ水溶液を加え、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固体（０．２０ｇ）として純度約８０％で得られた。固体を温ＣＨＣｌ３に部分的に溶かし、濾過し、濃縮した。生成した固体を、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）に溶かし、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えると、これにより、白色の沈殿物が生成した。この固体を濾過し、真空乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末（０．０８９ｇ、４０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）。ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１５】
【０５７１】
【化３６９】
2006522812.tif 000387
【０５７２】
６−（４−クロロフェニル）−３−［６−（１−ピロリジニルメチル）−２−ナフタレニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンマレイン酸塩
ＡｌＭｅ３のヘキサン溶液（５．３６ｍＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）を［６−（１−ピロリジニルメチル）−２−ナフタレニル］アミン（１．０５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、１．１５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）からなるジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に室温、Ｎ２下に徐々に加えた。５分後に、溶液を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。ギ酸（２５ｍＬ）を慎重に加え、混合物を４時間加熱還流した。室温まで冷却したら、水性相のｐＨがアルカリ性になるまで、１ＮのＮａＯＨ水溶液を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチルから１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルへの上昇勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、固体を精製すると、表題の化合物が純度約７５％で得られた。固体を温ＤＭＳＯに溶かし、室温まで冷却し、濾過した。生成した固体（１．１ｇ）をＣＨＣｌ３に部分的に溶かし、マレイン酸（１当量）を加えた。溶液を濾過し、濃縮すると、表題の化合物がマレイン酸塩（０．８９ｇ、４５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２２〜８．１１（ｍ，４Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，４Ｈ）、３．３５〜３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１１〜１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＥＩ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１６】
【０５７３】
【化３７０】
2006522812.tif 000388
【０５７４】
６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３７１】
2006522812.tif 000389
【０５７５】
ステップＡ：（２，４−ジニトロフェニル）［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン
２，４−ジニトロフルオロベンゼン（１８．６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（１１．４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１９ｇ、０．１０モル）からなる攪拌ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に加えた。周囲温度で２時間攪拌した後に、反応液を水酸化ナトリウム（２０ｍＬ、５Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回、水で１回抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の粉末（２８．０ｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｍ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【化３７２】
2006522812.tif 000390
【０５７６】
ステップＢ：１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）を伴う（２，４−ジニトロフェニル）［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（２８．０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液をＰａｒｒ振盪装置で、４５ｐｓｉ水素圧力下に３時間攪拌した。反応混合物を窒素雰囲気に放出し、セライトで濾過し、オルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ、４Ｍ）と混合した。一晩加熱還流した後に、反応液を濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、５Ｎ）と混合し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルでＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ／１：１を使用してクロマトグラフィー処理すると、濃黄褐色の固体（２０ｇ、８７％）が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【化３７３】
2006522812.tif 000391
【０５７７】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−｛１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミン（０．４６ｇ、０．００２Ｍ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（実施例１、ステップＤ、０．３１９ｇ、０．００１モル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を一晩加熱還流し、次いで、周囲温度で濾過すると、黄褐色の固体（０．１５５ｇ、３２％）が得られた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．４２〜２．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１１７】
【０５７８】
【化３７４】
2006522812.tif 000392
【０５７９】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３７５】
2006522812.tif 000393
【０５８０】
ステップＡ：５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ溶液を、［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（８３５μＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、１時間加熱還流した。さらに［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（１６７０μＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、１６０℃で一晩封管に入れた。反応液を濃縮すると、オイルが生成したが、これは、５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンと［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミンとの混合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，４Ｈ）２．４（ｍ，４Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）。
【化３７６】
2006522812.tif 000394
【０５８１】
ステップＢ：Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミン
先行する反応で得られた５−ニトロ−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミンと［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミンとの混合物をエタノール３０ｍＬに溶かし、炭素に担持されている１０％パラジウム（５００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｐａｒｒ装置で３０ｐｓｉで水素化した。水素取り込みが完了したら、反応液をシリカ／セライトプラグで濾過し、真空濃縮した。０〜１０％のメタノール中２Ｍアンモニア／ジクロロメタンを用いるシリカ１２ｇでのクロマトグラフィーにより、Ｎ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミンが［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミン（８００ｍｇ）と共に生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，４Ｈ）２．４（ｍ，２Ｈ）２．５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）６．２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）
【化３７７】
2006522812.tif 000395
【０５８２】
ステップＣ：６−（４−クロロフェニル）−３−（２−｛［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
先行する反応で得られたＮ２−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２，５−ジアミンと［２−（１−ピロリジニル）エチル］アミンとの混合物を、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理し、フェノール５ｇ中、１７０℃で２時間加熱した。反応液をそのまま、メタノール／ジクロロメタン中０〜１０％の２Ｍのアンモニアを用いるシリカ４０ｇでクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物（４４９ｍｇ）が得られた。副生成物６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３９ｍｇ）も単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７（ｍ，４Ｈ）２．５（ｍ，４Ｈ）２．６（ｔ，Ｊ＝６．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）６．７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｍ，１Ｈ）８．４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例１１８】
【０５８３】
【化３７８】
2006522812.tif 000396
【０５８４】
６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【化３７９】
2006522812.tif 000397
【０５８５】
ステップＡ：（２−｛［［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミノ］（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
Ｎ’−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミンイミド酸塩化物（１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液をトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）および（２−アミノエチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（３９５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理し、３６時間攪拌した。反応は生じなかった。ジクロロメタンを留去し、テトラヒドロフラン１０ｍＬに代え、反応液を一晩加熱還流した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｓ，９Ｈ）２．７（ｓ，６Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化３８０】
2006522812.tif 000398
【０５８６】
ステップＢ：｛２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
（２−｛［［（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アミノ］（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝エチル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）からなるテトラヒドロフラン１６ｍＬ溶液を酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間加熱還流した。さらなるＢＩＮＡＰおよび酢酸パラジウムを加え、反応液をさらに２４時間還流した。反応液を１Ｎの水酸化ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、残留物を、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを用いるシリカ１２ｇでクロマトグラフィー処理すると、所望の生成物が得られたが、これは、ＢＩＮＡＰで汚染されていた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｓ，９Ｈ）３．０（ｓ，６Ｈ）３．４（ｄｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）５．０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【化３８１】
2006522812.tif 000399
【０５８７】
ステップＣ：｛２−［５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル
先行する反応で得られた｛２−［２−（ジメチルアミノ）−５−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルおよびＢＩＮＡＰの混合物をエタノール２０ｍＬに溶かし、炭素に担持されている１０％パラジウム（２５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｐａｒｒ装置で４０ｐｓｉで水素化した。水素取り込みが完了したら、反応液をシリカ／セライトのプラグで濾過し、真空濃縮すると、所望の生成物が生成したが、これは、ＢＩＮＡＰで汚染されていた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｓ，９Ｈ）２．９（ｓ，６Ｈ）３．４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，６．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）４．９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【化３８２】
2006522812.tif 000400
【０５８８】
ステップＤ：６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
先行する反応で得られた｛２−［５−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］エチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルとＢＩＮＡＰとの混合物を、５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、フェノール１ｇ中、２００℃で１時間加熱した。冷却したら、反応液をメタノールで希釈し、生成した沈殿物を濾過により集めた。この残留物をジメチルスルホキシドに溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えることにより沈殿させると、６−（４−クロロフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−７−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１３９ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５（ｓ，１Ｈ）４．３（ｍ，４Ｈ）７．４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｍ，３Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．０（ｓ，１Ｈ）８．４（ｓ，１Ｈ）９．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
本発明で使用される化合物の活性は、次のようにＭＣＨＲ１の機能アッセイで評価することができる。
【０５９０】
材料
黒色の９６ウェル組織培養処理プレート（＃３９０４）をＣｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）から得、ＬｕｃＰｌｕｓ（商標）ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ）（＃６０１６９６９）をＰａｃｋａｒｄ（Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）から得、プレートシール（＃０９７−０５−００００６）をＢｅｃｋｍａｎ／Ｓａｇｉａｎ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）から得た。ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（＃１１０３９−０２１）、ウシ胎児血清（＃１６１４０−０７１）、Ｌ−グルタミン（＃２５０３０−０８１）、０．０５％トリプシン（＃２５３００−０５４）、Ｇ４１８（＃１０１３１−０３５）およびｄＰＢＳ（＃４１９０−１４４）は、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）から得た。トロンビン（Ｔ７００９）をＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得、ＭＣＨペプチド（Ｈ−１４８２）をＢａＣｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）から得た。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から得た。
【０５９１】
方法
エレクトロポレーションにより、ｅｌｋｇａｌ４−ｌｕｃ＋レポーター遺伝子を安定に発現するＣＨＯ細胞（宿主）に、ヒトメラミン凝集ホルモン１受容体をトランスフェクションした。機能アンタゴニストアッセイのために、Ｇ４１８を使用して、安定なクローンを選択した。ＭＣＨ１Ｒ−ｅｌｋｇａｌ４−ｌｕｃ＋ＣＨＯ細胞を、Ｔ２２５フラスコ中の完全培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ＦＢＳ、２ｍＭのＩ−グルタミン）で増殖させた。アッセイの４８時間前に、０．０５％トリプシン２ｍＬを用いて細胞を収穫し、完全培地で洗浄し、１００００細胞／ウェルの濃度で、黒色９６ウェルプレートの完全培地に入れた。アッセイの１８時間前に、吸引により、培地を細胞から除去し、１ウェルあたり９０μｌの無血清ＤＭＥＭ／Ｆ１２で置き換えた。アッセイの時点で、１０ポイント濃度曲線としてアンタゴニスト（１μＬ、１００％ＤＭＳＯ）を培地にピペット注入し、プレートを細胞培養インキュベーター中、３７℃で４５分間インキュベーションした。このインキュベーションの後に、ＥＣ８０濃度のＭＣＨ１０μＬを培地に加え、プレートを細胞培養インキュベーター中、３７℃で５時間インキュベーションした。真空により培地を吸引し、続いて、ＬｕｃＰｌｕｓ（商標）およびｄＰＢＳ／１ｍＭのＣａＣｌ２／１ｍＭのＭｇＣｌ２の１：１混合物５０μｌを加えた。ルシフェラーゼ活性を阻害または刺激しうるか、もしくは光シグナルを阻害しうる化合物により起こりうるアッセイ干渉を回避するために、吸引ステップを行った。プレートをシーリングし、室温で１０分間暗順応させ、その後、３秒／ウェルのカウントタイムを使用するＴｏｐＣｏｕｎｔ（商標）マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で、ルシフェラーゼ活性を定量した。ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘＣｅｌをベースとする曲線当てはめプログラムを使用して、ＭＣＨ  ＥＣ８０応答を阻害するアンタゴニストの能力を非線形回帰分析により定量した。同じプロトコルを使用して、宿主細胞でのＥＣ８０トロンビン応答（内生）を阻害する前記アンタゴニストの能力を測定することにより、ＭＣＨＲ１応答の特異度を決定した。
【０５９２】
実施例に記載されている化合物は、７を上回るｐＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１および１１の化合物は、下記にそれぞれ示すＭＣＨＲ１  ｐＩＣ５０を有する。タケダの国際公開第０１／８２９２５Ａ１号パンフレットからの例示化合物も含まれている。表２から分るように、本明細書で請求されている化合物は、国際公開第０１／８２９２５Ａ１号パンフレットから挙げた実施例よりも１０倍以上高い活性を有する。
【表２】
2006522812.tif 000401
【国際調査報告】
2006522812.tif 000429
2006522812.tif 000430