(57)【要約】本発明は、タムスロシンあるいはその薬剤学的に許容される塩の放出を制御された薬剤組成物に関する。特に本発明は、放出制御製剤をタムスロシンと球体化剤の混合物に加えることで得られる球体核を含んだ放出制御性を有する個別薬剤あるいは複合薬剤の製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タムスロシンの放出制御性薬剤組成物であって、本組成物は
（ａ）ｉ．タムスロシン
ｉｉ．略１０％ｗ／ｗから４５％ｗ／ｗの球体化剤
ｉｉｉ．１種以上の速度制御ポリマー
を含む球体核と、
（ｂ）該球体核を覆う腸溶性コーティングと、
を含んでいることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２】
タムスロシンとはタムスロシンの遊離基、薬剤学的に利用可能な塩及び異性体を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩とは、塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸及びフマール酸水素を含むことを特徴とする請求項２記載の組成物。
【請求項４】
タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩は塩酸塩であることを特徴とする請求項３記載の組成物。
【請求項５】
組成物は略０．０３％重量％から略０．３３重量％のタムスロシンの濃縮物を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項６】
球体化剤は微晶質セルロースであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項７】
速度制御ポリマーとは、腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー高級脂肪酸のアルカリ性金属塩、ワックス、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項８】
組成物は、略２０重量％から略９０重量％の速度制御ポリマーを含んでいることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項９】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
腸溶性ポリマーとは１種以上のメタアクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含むことを特徴とする請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
ワックスとは、水酸化植物油、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
ワックスは、モノステアリン酸グリセリンであることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ワックスは、ステアリン酸であることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
水溶性ポリマーとは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項１５】
非水溶性ポリマーとは、エチルセルロース、セルロースアセテート、第４級アンモニア基を有するメタアクリル酸−アクリル酸コポリマー、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項１６】
高級脂肪酸のアルカリ性金属塩とは、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレート、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項７記載の組成物。
【請求項１７】
高級脂肪酸のアルカリ性金属塩は、マグネシウムステアレートであることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
球体核は、１種以上の薬剤学的に利用可能な賦形剤を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
薬剤学的に利用可能な賦形剤とは、可塑剤、希釈剤、着色剤及び香料を含むことを特徴とする請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
腸溶性コーティング層とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸とメタアクリル酸のコポリマー、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
腸溶性コーティングとは、アルカリ化剤、可塑剤、粘度修正剤及び乳白剤を含むことを特徴とする請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
組成物とはカプセル体、袋体及び錠剤形状であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項２３】
タムスロシンの放出制御性薬剤組成物の製造方法であって、本方法は、
（ａ）タムスロシン、球体化剤及び１種以上の速度制御ポリマーを顆粒化処理して顆粒混合物を得るステップと、
（ｂ）該顆粒混合物を押出処理して押出物を得るステップと、
（ｃ）該押出物を球体化処理して球体核を得るステップと、
（ｄ）該球体核を乾燥させるステップと、
（ｅ）該球体核を腸溶性ポリマーでコーティング処理するステップと、
を含むことを特徴とする薬剤組成物の製造方法。
【請求項２４】
タムスロシンとは、タムスロシンの遊離基、薬剤学的に利用可能な塩及び異性体を含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２５】
タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩とは、塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸塩及びフマール酸水素を含むことを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩は塩酸塩であることを特徴とすることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
薬剤組成物は、略０．０３重量％から略０．３３重量％のタムスロシンの濃縮物を含むことを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
球体剤は微晶質セルロースであることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
速度制御ポリマーとは、腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー、高級脂肪酸のアルカリ性金属塩、ワックス、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項３０】
薬剤組成物は、略２０重量％から略９０重量％の速度制御ポリマーの濃縮物を含むことを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項３１】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含むことを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
腸溶性ポリマーとは、メタアクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマーを含むことを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
ワックスとは、水酸化植物油、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
ワックスは、モノステアリン酸グリセリンであることを特徴とする請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ワックスは、ステアリン酸であることを特徴とする請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
水溶性ポリマーとは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
非水溶性ポリマーとは、エチルセルロース、セルロースアセテート、第４級アンモニウム基を有するメタアクリル酸−アクリル酸コポリマー、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３８】
高級脂肪酸のアルカリ性金属塩とは、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレート及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項２９記載の方法。
【請求項３９】
高級脂肪酸のアルカリ性金属塩はマグネシウムステアレートであることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
球体核は１種以上の薬剤学的に利用可能な賦形剤を含むことを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項４１】
薬剤学的に利用可能な賦形剤とは、可塑剤、希釈剤、着色剤あるいは香料を含むことを特徴とする請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
腸溶性コーティングは、腸溶性ポリマーを含むことを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項４３】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸とメタアクリル酸のコポリマー、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
腸溶性コーティングとは、アルカリ化剤、可塑剤、粘度修正剤及び乳白剤を含むことを特徴とする請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
組成物とは、カプセル体、袋体あるいは錠剤であることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項４６】
タムスロシンの放出制御性薬剤組成物の製造方法であって、本方法は、
（ａ）タムスロシンと球体化剤を拡散された１種以上の速度制御ポリマーと共に顆粒化処理し、顆粒物を得るステップと、
（ｂ）押出装置で前記顆粒物を押出処理し、押出物を形成するステップと、
（ｃ）該押出物を球体核が形成されるまで球体化処理するステップと、
（ｄ）前記球体核を腸溶性ポリマーでコーティング処理するステップと、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項４７】
タムスロシンとは、タムスロシンの遊離基、薬剤学的に利用可能な塩及び異性体を含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩とは、塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸塩、及びフマール酸水素を含むことを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩は塩酸塩であることを特徴とする請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
薬剤組成物は、略０．０３重量％から略０．３３重量％のタムスロシンの濃縮物を含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
球体化剤は微晶質セルロースであることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
速度制御ポリマーとは、腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー、高級脂肪酸のアルカリ性金属塩、ワックス、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項５３】
薬剤組成物は、略２０重量％から略９０重量％の速度制御ポリマーの濃縮物を含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項５４】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含むことを特徴とする請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
腸溶性ポリマーとは、メタアクリル酸とエチルアクリレートのコポリマーを含むことを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
ワックスとは、水酸化植物油、長鎖脂肪酸のエステル、長鎖脂肪酸、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項５２記載の方法。
【請求項５７】
ワックスは、モノステアリン酸グリセリンであることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
ワックスは、ステアリン酸であることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５９】
水溶性ポリマーとは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項５２記載の方法。
【請求項６０】
非水溶性ポリマーとは、エチルセルロース、セルロースアセテート、第４級アンモニウム基を有するメタアクリル酸とアクリル酸のコポリマー、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項５２記載の方法。
【請求項６１】
高級脂肪酸のアルカリ性金属塩とは、マグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレート、及びこれらの混合物であることを特徴とする請求項５２記載の方法。
【請求項６２】
高級脂肪酸のアルカリ性金属塩はマグネシウムステアレートであることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
球体核は、１種以上の薬剤学的に利用可能な賦形剤を含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項６４】
薬剤学的に利用可能な賦形剤とは、可塑剤、希釈剤、着色剤及び香料を含むことを特徴とする請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
腸溶性コーティングは腸溶性ポリマーを含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項６６】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸とメタアクリル酸のコポリマー、及びこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
腸溶性コーティングとは、アルカリ化剤、可塑剤、粘度修正剤及び乳白剤を含むことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項６８】
組成物とは、カプセル体、袋体あるいは錠剤であることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項６９】
良性前立腺過形成の治療方法であって、タムスロシンの放出制御性薬剤組成物の投与ステップを含んでおり、該組成物は、
（ａ）ｉ．タムスロシン
ｉｉ．略１０％ｗ／ｗから略４５％ｗ／ｗの球体化剤
ｉｉｉ．速度制御ポリマーと、
を含む球体核と、
（ｂ）該球体核を覆う腸溶性コーティングと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項７０】
１個以上の個別薬剤を含む放出制御性薬剤組成物であって、前記個別薬剤は、
（ａ）ｉ．タムスロシンと、
ｉｉ．略１０％ｗ／ｗから略４５％ｗ／ｗの球体化剤と、
ｉｉｉ．速度制御ポリマー、
とを含む球体核と、
（ｂ）該球体核を覆う腸溶性コーティングと、
を含んでいることを特徴とする薬剤組成物。
【請求項７１】
組成物とは、カプセル体、袋体あるいは錠剤であることを特徴とする請求項７０記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は放出制御されたタムスロシン(tamsulosin)の薬剤組成物あるいはその薬剤学的に利用可能な塩に関する。特に本発明は、タムスロシンと球体化剤との混合物に放出制御剤を加えることによって得られる球体核を含む放出制御された個別あるいは複合薬剤に関する。本発明はまたこのような薬剤の製造にも関する。
【背景技術】
【０００２】
改良放出薬剤の臨床結果の改善の必要性については従来技術にて説明されている。これは、短い半減期、特定領域吸収性、胃腸障害、あるいは高血漿濃度でのその他の副作用を有する薬剤において特に重要である。通常の改良薬剤放出方法の１つは、改良放出特性を有するように設計されたモノリシック構造の使用である。モノリシック構造には浸透性薬剤デリバリーシステム、生物学的浸食性あるいは非浸食性マトリックス構造等がある。
【０００３】
現在、処方されている改良放出薬剤の大部分はモノリシック構造であるが、これは重大な欠点を有する。意図的あるいは事故によるデリバリーシステムの不調によって過剰供給が引き起こされることがある。過剰供給は、化合物によっては中毒症状や致命的な結果につながることがある。さらに、比較的多くのモノリシック構造の胃内からの放出は、食物の存在や非存在、及び摂取した食物の種類によって影響される。
【０００４】
このような不都合があるため、モノリシック構造から、個別の薬剤が改良放出特性を有する複合薬剤への変換が進められている。最終投薬形態は錠剤形に押圧されているか、カプセルや袋体に詰めた状態の複合薬剤から成る。投与されると、個々の薬剤成分は胃腸内で自由に分散し、胃腸粘膜の炎症を引き起こす虞がある薬剤の部分的集中を防止する。また、この構造体を構成するそれぞれの成分単位が小さいため、投薬形態は患者の胃からの排出時間の変動とは無関係である。
【０００５】
複合投薬形態物の表面積は大きいので、完全で均一な吸収を促進し、最高血漿変動を最小限に抑制し、副作用の可能性を減少させる。さらなる利点は、薬剤は消化管を通って自由に配分されるため、吸収変化性が減少し、溶解特性に再現性があり、胃腸における活性物質の高部分集中を防止することができる。
【０００６】
このような放出制御性を有する複合薬剤からの薬剤放出は、酵素またはｐＨプロセスによるコーティングの溶解あるいは浸食のいずれかによって制御される。浸食性コーティングは腸内で溶ける腸溶性ポリマーの使用を含む。
【０００７】
複合薬剤の製造方法には以下の方法が含まれる：
（ａ）押出球状化方法
（ｂ）湿潤顆粒化方法
（ｃ）乾燥顆粒化方法：乾燥顆粒化方法には主に以下の２工程がある：
１．       殴打工程
２．       ローラ押圧工程
【０００８】
押出／球状化方法は、均一サイズの微粒子を製造するための複数段階工程である。主に制御放出または遅延放出に適した複微粒子の製造に使用される。この工程は容積密度を高め、流体特性を向上させ、低密度の微細分割された流動的な賦形剤粉末によるダスト問題を減少させる。一般的な工程には、湿潤塊化工程、その後の湿潤塊体を円筒形体に押し出す工程、引き続きこの円筒形体を球状化する工程の別々の工程が含まれる。押出工程は、湿潤塊体を型に通し、均一直径の筒体へ形成する工程を含んでいる。押出された筒体は同程度の長さで切れる。これら筒体は、固定側壁と高速回転する底板またはディスクを備えたボウルを含む装置内で球状粒体化される。この球体化は微粒子同士と、微粒子と装置との衝突によって生じる摩擦によるものである。この工程は、球体化を補助する球体化剤を必要とする。
【０００９】
タムスロシン、５−［（２Ｒ）−２−［［２−（２―エトキシ―フェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルフォンアミドは、人体の前立腺内のα1レセプターに選択性を示すα1−アドレノセプターブロッカーである。ＥＰ３４４３２及び米国特許４７３１４７８号において、心臓不全及び良性前立腺過形成の治療に有効なアルファ−アドレナリン性ブロック活性を有する薬学的に活性な物質として開示されている。
【００１０】
タムスロシンの薬物動力学的研究によれば、腸から吸収され、ほぼ完全に生物学的に活性である。
【００１１】
米国特許第４７７２４７５号は、個々の薬剤が放出制御剤、生理学的活性物質及び薬剤形成物質の顆粒製品を含む経口薬剤放出制御複合薬剤を開示する。この特許では、薬剤を形成する物質（結晶性セルロース）は少なくとも５０重量％以上でなければならないことを強調している。本発明の薬剤は高度な物理強度性を有しており、腸溶性コーティングが無くとも溶解速度を制御することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、タムスロシンは腸から吸収されるため、目的は薬剤が完全に吸収される腸内で徐々に薬剤を放出できる組成物の開発である。
【００１３】
腸溶性コーティングされたタムスロシン放出制御性薬剤は所望の部位において放出を提供できることが発見された。放出制御性組成物は５０％ｗ／ｗ以下の球体化剤で製造できる。
【００１４】
球体核を含むタムスロシンの放出制御性薬剤組成物が提供される。核は、タムスロシン、略１０％〜４５％ｗ／ｗの球体化剤、速度制御ポリマー及び腸溶性コーティング外層等を含んでいる。腸溶性コーティングは核を覆うように提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
核は糖、ノン−パレイユ  シード(non-pareil seed)、微晶質セルロース、セルフェアー(celphere)、二酸化シリコン砂、ガラス、プラスチック、ポリスチレン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含むことができる。糖はグルコース、マンニトール、ラクトース、キシリトール、デキストロース及びスクロースを含むことができる。核は非溶解性物質、溶解性物質及び膨張性物質を含むことができる。
【００１６】
薬剤組成物の実施例は球体化工程によって製造される。球体化剤には微晶質セルロースがある。タムスロシンとは遊離基、薬剤学的に利用可能な塩及びタムスロシンの異性体を含むことができる。タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩とは塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸塩、フマール酸水素を含むことができる。例えば、タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩は塩酸塩でよい。薬剤組成物は略０．０３重量％から略０．３３重量％のタムスロシンの濃縮物を含むことができる。
【００１７】
速度制御ポリマーとは腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー、高級脂肪酸のアルカリ金属塩、ワックス及びこれらの混合物を含むことができる。速度制御ポリマーは薬剤組成物中に略２０重量％から９０重量％の濃度で存在することができる。
【００１８】
腸溶性ポリマーとはヒロドキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含むことができる。特に、腸溶性ポリマーとはメタアクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含むことができる。
【００１９】
ワックスとは、水酸化植物油、長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸及びこれらの混合物を含むことができる。ワックスはモノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸を含むことができる。
【００２０】
水溶性ポリマーとは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物を含むことができる。
【００２１】
非水溶性ポリマーとはエチルセルロース、セルロースアセテート、第４級アンモニア基を有するメタアクリル酸−アクリル酸コポリマー及びこれらの混合物を含むことができる。
【００２２】
高級脂肪酸のアルカリ金属塩とはマグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレート及びこれらの混合物を含むことができる。特に、高級脂肪酸のアルカリ金属塩はマグネシウムステアレートを含むことができる。
【００２３】
球体核は１種以上の薬剤利用可能賦形剤を含むことができる。薬剤利用可能賦形剤とは可塑剤、希釈剤、着色剤及び香料を含むことができる。
【００２４】
腸溶性コーティングとはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸とメタアクリル酸とのコポリマー及びこれらの混合物を含むことができる。腸溶性コーティングとはアルカリ化剤、可塑剤、粘着修正剤及び乳白剤を含むこともできる。
【００２５】
薬剤組成物はカプセル状、袋体状及び錠剤状に製剤される。
【００２６】
別の実施例によって、タムスロシンの放出制御性薬剤組成物の製造工程が提供される。本工程は、タムスロシン、球体化剤、及び１種以上の速度制御ポリマーを含む球体核を提供するステップ、及び球体核を腸溶性ポリマーでコーティング処理するステップ含む。核は押出球体化法で製造することができる。押出球体化工程は、タムスロシン、球体化剤及び速度制御ポリマーの顆粒化ステップ、顆粒化混合物の押出ステップ、得られた押出物の球体化ステップ、得られた球体核の乾燥ステップ、これらの球体核を腸溶性ポリマーでコーティング処理するステップを含んでいる。
【００２７】
タムスロシンとはタムスロシンの遊離基、薬剤学的に利用可能な塩及び異性体を含むことができる。タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩とは塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸塩、フマール酸水素でよい。１例では、タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩は塩酸塩でよい。薬剤組成物は略０．０３重量％から略０．３３重量％のタムスロシンの濃縮物を含むことができる。
【００２８】
速度制御剤とは腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー、高級脂肪酸のアルカリ金属塩、ワックス及びこれらの混合物を組成物の略２０重量％から９０重量％の濃度で含むことができる。
【００２９】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含むことができる。特に、腸溶性ポリマーとはメタアクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含むことができる。
【００３０】
ワックスとは水酸化植物油、長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸及びこれらの混合物を含むことができる。特にワックスは、モノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸を含むことができる。
【００３１】
水溶性ポリマーとはポリビニルピロリドン、ヒロドキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物を含むことができる。
【００３２】
非水溶性ポリマーとはエチルセルロース、セルロースアセテート、第４級アンモニア基を有するメタアクリル酸−アクリル酸コポリマー及びこれらの混合物を含むことができる。
【００３３】
高級脂肪酸のアルカリ金属塩とはマグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレート及びこれらの混合物を含むことができる。特に、高級脂肪酸のアルカリ金属塩はマグネシウムステアレートを含むことができる。
【００３４】
球体核は１種以上の薬剤利用可能賦形剤を含むことができる。薬剤利用可能賦形剤とは可塑剤、希釈剤、着色剤及び香料を含むことができる。
【００３５】
腸溶性ポリマーとはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸及びメタアクリル酸のコポリマー及びこれらの混合物を含むことができる。腸溶性コーティングはアルカリ化剤、可塑剤、粘度修正剤及び乳白剤を含むこともできる。
【００３６】
薬剤組成物はカプセル状、袋体状及び錠剤状に製剤される。
【００３７】
さらに別の実施例によって、タムスロシンの放出制御性薬剤組成物の製造工程が提供される。この工程は、拡散された１種以上の速度制御ポリマーを有するタムスロシン及び球体化剤の顆粒化ステップ、押出装置を使用して顆粒化物を押出すステップ、得られた押出物を球体核が形成されるまで球体化するステップ及び得られた球体核をコーティング処理するステップを含む。
【００３８】
タムスロシンとは、遊離基、タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩及び異性体を含むことができる。タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩とは塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸塩、フマール酸水素を含むことができる。例えば、タムスロシンの薬剤学的に利用可能な塩は塩酸塩でよい。薬剤組成物は略０．０３重量％から略０．３３重量％のタムスロシンの濃縮物を含むことができる。
【００３９】
速度制御剤とは腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー、高級脂肪酸のアルカリ金属塩、ワックス、及びこれらの混合物を組成物の略２０重量％から９０重量％の濃度で含むことができる。
【００４０】
腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、メタアクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含むことができる。特に、腸溶性ポリマーとはメタアクリル酸及びエチルアクリレートコポリマーを含むことができる。
【００４１】
ワックスとは水酸化植物油、長鎖脂肪酸エステル、長鎖脂肪酸及びこれらの混合物を含むことができる。特に、ワックスはモノステアリン酸グリセリン及びステアリン酸を含むことができる。
【００４２】
水溶性ポリマーとはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物を含むことができる。
【００４３】
非水溶性ポリマーとはエチルセルロース、セルロースアセテート、第４級アンモニア基を有するメタアクリル酸−アクリル酸コポリマー及びこれらの混合物を含むことができる。
【００４４】
高級脂肪酸のアルカリ金属塩とはマグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレート及びこれらの混合物を含むことができる。特に、高級脂肪酸のアルカリ金属塩はマグネシウムステアレートを含むことができる。
【００４５】
球体核は１種以上の薬剤利用可能賦形剤を含むことができる。薬剤利用可能賦形剤とは可塑剤、希釈剤、着色剤及び香料を含むことができる。
【００４６】
腸溶性コーティングとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルフタレート、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸及びメタアクリル酸のコポリマー及びこれらの混合物を含むことができる。腸溶性コーティングはアルカリ化剤、可塑剤、粘着修正剤及び乳白剤も含むことができる。
【００４７】
薬剤組成物はカプセル状、袋体状及び錠剤状に製剤される。
【００４８】
さらに別の実施例では、放出制御性薬剤組成物の製造方法は、コーティングを有する核の提供ステップ、個別薬剤形成ステップ、及び１個以上の個別薬剤の組み合わせによる投与形態物形成ステップを含む。
【００４９】
放出制御性複合薬剤投与形態物の製造方法の実施例は、１以上の後述する特徴を含むことができ、前述のいずれか１以上の特徴を含むことができる。１個以上の個別薬剤の組み合わせステップは、個別薬剤をカプセル体または袋体に詰めるステップあるいは、個別薬剤を錠剤に押圧するステップを含むことができる。
【００５０】
さらに別の実施例では、良性前立腺過形成症の治療方法が提供される。この方法は球体核を含むタムスロシンの放出制御性薬剤組成物の投薬ステップを含む。この核はタムスロシン、略１０％ｗ／ｗから略４５％ｗ／ｗの球体化剤、及び１種以上の速度制御ポリマーを含む。核はその後腸溶性コーティングでコーティング処理される。
【００５１】
実施例は、１以上の前述の特徴を含むことができる。発明の実施例の詳細は次で説明する。本発明のその他の特性、目的及び利点は明細書の説明と請求の範囲から明らかになるであワックス。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明は、核がタムスロシン、略１０％ｗ／ｗから略４５％ｗ／ｗの球体化剤及び速度制御ポリマーを含んだ腸溶性コーティング球体核を含んだ放出制御性個別薬剤または複合薬剤に関する。
【００５３】
「球体」は薬剤技術において一般的な用語であり、略０．１ｍｍから２．５ｍｍの直径を有する球体顆粒物を意味する。
【００５４】
タムスロシンとはタムスロシンの遊離基、薬剤学的に利用可能な塩あるいは異性体を含むことができる。薬剤学的に利用可能な塩とは塩酸塩、ヨウ化水素塩、臭化水素酸塩、フマール酸水素を含むことができる。タムスロシンは組成物の略０．０３重量％から略０．３３重量％を構成する。
【００５５】
球体化剤は、活性物質球と共に球体化されて球体核を形成するあらゆる薬剤利用可能物質を含むことができる。最も一般的な球体化剤は微晶質セルロースである。利用できる微晶質セルロースには例えばＦＭＣコーポレーションのアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１またはアビセルＰＨ１０２がある。球体化剤は製剤物の略１０重量％から略４５重量％の範囲で存在することができる。
【００５６】
速度制御剤とは腸溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、水溶性ポリマー、高級脂肪酸のアルカリ性金属塩、ワックス、及びこれらの混合物を含むことができる。
【００５７】
適切な腸溶性ポリマーとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリメチルラクリレート及びアクリル酸とメタアクリル酸のコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔの商標で販売されている）、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ−５５（メタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマーの拡散された陰イオン水性ポリマー）、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５（水性拡散物として還元されることができるスプレー乾燥させたＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５）、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００（ｐＨ６．０以上で溶解する陰イオンポリマー粉末）及びＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００（ｐＨ７．０以上で溶解する陰イオンポリマー粉末）の従来のものを含む。
【００５８】
適切なワックスとは、水酸化植物油、長鎖脂肪酸エステル、ステアリン酸及びオレイン酸、これらの混合物の長鎖脂肪酸等を含む。
【００５９】
適切な非水溶性ポリマーとは、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリエチレンとビニルアセテートのコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ等の商標で販売されている第４級アンモニア基を有するメタアクリル酸メチルメタアクリレートコポリマーを含む。
【００６０】
適切な高級脂肪酸のアルカリ性金属塩とはマグネシウムステアレート、亜鉛ステアレート、カルシウムステアレートを含む。
【００６１】
適切な水溶性ポリマーとはポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースソジウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース及びこれらの混合物を含むことができる。
【００６２】
速度制御ポリマーは、製剤物の略２０重量％から略９０重量％を構成することができる。本発明の速度制御ポリマーは結合剤として作用することもでき、適切な溶媒システムに追加、溶解あるいは拡散されることができ、得られた溶液または拡散物はその後活性剤を顆粒処理するために使用される。得られた顆粒塊はその後押出ステップまたは球体化ステップで処理される。この方法によって、速度制御ポリマーに薬剤放出をより効果的に遅延させることができる。
【００６３】
選択的に、活性物質、球体化剤及び速度制御ポリマーに加えて、球体核はその他の薬剤利用可能賦形剤をも含むことができる。ここで使用するその他の薬剤利用可能賦形剤は可塑剤、希釈剤、着色剤及び香料を含む。
【００６４】
適切な希釈剤とは、ラクトース、澱粉、糖アルコール、スクロース及びこれらの混合物を含む。
【００６５】
本発明による放出制御性組成物は次のステップで製造される。
ａ．タムスロシン、球体化剤及び速度制御ポリマーを水で顆粒化処理する。
ｂ．得られた顆粒混合物を押出処理する。
ｃ．得られた押出物を球体核が形成されるまで球体化処理する。
【００６６】
または、ステップａ）による顆粒化処理は速度制御ポリマーを拡散させながら行ってもよい。
【００６７】
押出処理は、スクリューフィード押出装置、円筒形ロールまたはギヤロール等のグラビティ−フィード押出装置、及びピストン−フィード押出装置等あらゆる押出装置で行うことができる。
【００６８】
本発明による薬剤組成物はさらに球体核を覆うように腸溶性コーティングを含んでいる。コーティングは胃の酸性環境内おいては実質的に溶解せず、腸内で放出制御状態で長時間かけて充分に溶解する。
【００６９】
腸溶性コーティングの例には、中和ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）コーティング、蜜蝋、モノステアリン酸グリセリン、シェラック及びセルロース、シェラック及びステアリン酸；メタアクリル酸及びメタアクリル酸メチルエステル（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、商品名）の中和コポリマーあるいはメタリックステアレートを含むポリメタアクリル酸エステルの中和コポリマーがある。
【００７０】
ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート等の従来の腸溶性コーティングを利用してもよい。
【００７１】
腸溶性コーティングの大部分の物質は酸性であるため、活性物質と接触すると化学的に不安定になる。これは、水酸化ナトリウム、水酸化ポタシウム、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースソジウム、酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムの適切なアルカリ化剤を使用することで防止できる。腸溶性コーティングは、シトレート、トリアセチン、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリブチルシトレートの可塑剤を含むこともできる。腸溶性コーティングは抗接着剤あるいは粘着修正剤をコーティング工程を安定させるための不活性補助剤として含むこともできる。適切な粘着修正剤はタルク、カオリンまたは無水コロイドシリカを含むことができる。コーティングは二酸化チタニウム等の乳白剤を含むことができる。
【００７２】
腸溶性コーティング層は、流動化コーティングあるいはパンコーティング等の従来のコーティング方法で球体核の表面に形成できる。
【００７３】
本発明による組成物はカプセル体、袋体に詰められるか、従来の薬学技術を用いて錠剤に押圧されることができる。前述の改良型複合薬剤システムを次の実施例でさらに説明する。これらの例は本明細書に記載の技術、組成物及び概念の説明であり、発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００７４】
【表１】
2006512358.tif 000002
【実施例２】
【００７５】
【表２】
2006512358.tif 000003
【実施例３】
【００７６】
【表３】
2006512358.tif 000004
【００７７】
製造ステップ：
１．  タムスロシンハイドロクロライドを水に溶解させて、得られる溶液をミキサー内で微晶質セルロースの顆粒化処理に使用する。
２．  ステップ１の顆粒物を液床乾燥器内で６０℃で乾燥させ、篩にかけて大きさが略６００μ以下の微粒子を得る。
３．  ステアリン酸マグネシウム／モノステアリン酸グリセリン／ステアリン酸及び澱粉を篩にかけ大きさが６００μ以下の微粒子を得、ステップ２の顆粒物と共にミキサー中で混合する。
４．  ステップ３の混合物を、拡散させたメタアクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５）と共にロータリーミキサーグラインダー中で顆粒化処理する。実施例３では、同じ混合物を水中でポビドンの１０％溶液でさらに顆粒化処理する。
５．  ステップ４の顆粒化物を内径１ｍｍの管で押出処理する。
６．  ステップ５の押出物を３．２５ｍｍピッチのプレートを備えた球体化器で球体化処理する。
７．  ステップ６で得られた球体核を液床乾燥機内にて６０℃で１時間乾燥させる。
８．  腸溶性コーティング物質を水中で拡散させてＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００：５５の拡散腸溶性コーティングを製造する。
９．  ステップ７の球体核をステップ８の拡散物で略３．３３％ｗ／ｗの重量を追加するようにコーティングする。
１０．  ステップ９のコーティングされた核をカプセルに詰める。
【００７８】
タムスロシンの体外放出性を調べるため、実施例１で得られたカプセルとＦＬＯＭＡＸカプセル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製０．４ｍｇタムスロシン含有）とを比較した。溶解実験は５０ｒｐｍ、ｐＨ６．８燐酸バッファ５００ｍｌ中でＵＳＰ装置ＩＩを使用して行った。結果は表１に示す。
【００７９】
【表４】
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表４：ＵＳＰ溶解装置ＩＩ／５００ｍｌ・ｐＨ６．８燐酸バッファ／５０ｒｐｍを使用した、カプセルからのタムスロシン体外放出性データ（実施例１のもの）と、ＦＬＯＭＡＸカプセル（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製）との比較
【００８０】
本発明の特徴について実施例を利用して説明してきたが、本発明の本質から逸脱しない範囲でそれらの改良及び組み合わせが可能であることは言うまでもない。さらに、それら具体的な組み合わせは請求の範囲には記載されていないが、本発明の範囲を限定するものではない。
【国際調査報告】
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