(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物の性機能障害の治療のための使用、および性機能障害の治療のための式（Ｉ）の化合物を含有する組成物に関する。
2006508019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳類に式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006508019.tif 000093
その薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法であって、上式で、
Ａは、次式からなる群から選択され、
【化２】
2006508019.tif 000094
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＲＦは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｚは、Ｎ、ＣおよびＣＨからなる群から選択され、
ＺがＣならば−−−は結合であり、ＺがＮまたはＣＨならば−−−は存在しない方法。
【請求項２】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在しない請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化３】
2006508019.tif 000095
である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化４】
2006508019.tif 000096
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
および２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
からなる群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化５】
2006508019.tif 000097
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物が４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノールである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化６】
2006508019.tif 000098
である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化７】
2006508019.tif 000099
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦはアルキルであり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化８】
2006508019.tif 000100
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールからなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化９】
2006508019.tif 000101
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素およびヒドロキシからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化１０】
2006508019.tif 000102
であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素であり、
Ｒ３はヒドロキシである請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化１１】
2006508019.tif 000103
である請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化１２】
2006508019.tif 000104
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−が存在せず、
Ａは
【化１３】
2006508019.tif 000105
である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化１４】
2006508019.tif 000106
であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、
ＸはＳである請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＺはＮであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化１５】
2006508019.tif 000107
である請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルおよび複素環カルボニルからなる群から選択されるが、ただし前記複素環カルボニルの複素環部分はピロリジニルであり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＮであり、
−−−が存在せず、
Ａは
【化１６】
2006508019.tif 000108
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル；２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドからなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＣＨであり、
−−−が存在せず、
Ａは
【化１７】
2006508019.tif 000109
である請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＣＨであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化１８】
2006508019.tif 000110
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＣＨであり、
−−−が存在せず、
Ａは
【化１９】
2006508019.tif 000111
である請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＣＨであり、
−−−は存在せず、
Ａは
【化２０】
2006508019.tif 000112
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＣであり、
−−−は結合であり、
Ａは
【化２１】
2006508019.tif 000113
である請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＺはＣであり、
−−−は結合であり、
Ａは
【化２２】
2006508019.tif 000114
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
性機能障害の哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、薬剤として許容される担体と組み合わせて投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法。
【請求項３６】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
性機能障害の哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、ホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法。
【請求項４２】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
性機能障害の哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
性機能障害の哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、ドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法。
【請求項５４】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
勃起障害の男性に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法。
【請求項６０】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである請求項５９に記載の方法。
【請求項６５】
性機能障害の女性に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、女性の性機能障害を治療する方法。
【請求項６６】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容される塩またはプロドラッグである請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、統合失調症、不安、情緒障害およびうつ病からなる群から選択された障害の治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容し得る塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む哺乳類の障害を治療する方法。
【請求項７２】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
および２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、哺乳類の心臓血管疾患を治療する方法。
【請求項７９】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
治療を必要とする哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、哺乳類の炎症性疾患を治療する方法。
【請求項８５】
式（Ｉ）の前記化合物が、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
および
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
からなる群から選択される請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩である請求項８４に記載の方法。
【請求項８８】
式（Ｉ）の前記化合物が、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項８４に記載の方法。
【請求項８９】
式（Ｉ）の前記化合物が、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項８４に記載の方法。
【請求項９０】
式（ＩＩ）の化合物
【化２３】
2006508019.tif 000115
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ。［上式で、
Ａは、下式からなる群から選択され、
【化２４】
2006508019.tif 000116
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＲＦは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ａが
【化２５】
2006508019.tif 000117
でありＸがＳなら、Ｒ２またはＲ３は水素以外のものである］
【請求項９１】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
Ａは
【化２６】
2006508019.tif 000118
である請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
Ａは
【化２７】
2006508019.tif 000119
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
化合物が２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化２８】
2006508019.tif 000120
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ。［上式で、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオおよびヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＲＦは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
ただし、ＲＦが水素であるなら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが水素以外のものである］
【請求項９５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素およびヒドロキシからなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素である請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素であり、
Ｒ３はヒドロキシであり、
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素である請求項９４に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物が６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールである請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦはアルキルである請求項９４に記載の化合物。
【請求項９９】
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；および２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールからなる群から選択される請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素およびアルキルスルホニルアミノからなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素である請求項９４に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、
Ｒ１はアルキルスルホニルアミノであり、
ＬはＣＨ２であり、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素である請求項９４に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記化合物がＮ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミドである請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
式（ＩＶ）の化合物
【化２９】
2006508019.tif 000121
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ。［上式で、
Ａは、次式からなる群から選択され、
【化３０】
2006508019.tif 000122
Ｘは、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルからなる群から選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルおよび（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、
ＲＦは、水素およびアルキルからなる群から選択され、
Ｚは、ＣおよびＣＨからなる群から選択され、
ＺがＣならば−−−は結合であり、ＺがＣＨならば−−−は存在しない］
【請求項１０４】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＣＨであり、
ＺがＣＨなら−−−は存在せず、
Ａは
【化３１】
2006508019.tif 000123
である請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０５】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
ＺはＣＨであり、
ＺがＣＨなら−−−は存在せず、
Ａは
【化３２】
2006508019.tif 000124
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物が２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０７】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＣＨであり、
ＺがＣＨなら−−−は存在せず、
Ａは
【化３３】
2006508019.tif 000125
である請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０８】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
ＺはＣＨであり、
ＺがＣＨなら−−−は存在せず、
Ａは
【化３４】
2006508019.tif 000126
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記化合物が２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＺはＣであり、
−−−は結合であり、
Ａは
【化３５】
2006508019.tif 000127
である請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１１】
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素およびハロゲンからなる群から選択され、
ＲＥは水素であり、
ＲＦは水素であり、
ＬはＣＨ２であり、
ＺはＣであり、
−−−は結合であり、
Ａは
【化３６】
2006508019.tif 000128
であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１１２】
化合物２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩が、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、セスキ（フマル酸塩）、塩化水素酸塩、二塩化水素酸塩、三塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ビス（酒石酸塩）、酒石酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（Ｄ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（ＤＬ）酒石酸塩、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、メソ酒石酸塩、ビス（メソ酒石酸塩）、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、トリス（塩化水素酸塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩からなる群から選択される、化合物２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩。
【請求項１１３】
前記塩が、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、フマル酸塩、セスキ（フマル酸塩）、およびトリス（塩化水素酸塩）からなる群から選択される請求項１１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性機能障害を治療するための、ベンズイミダゾール類およびそれらの化合物を含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
前臨床の証拠によれば、ドーパミン（ＤＡ）が、哺乳類における陰茎の勃起において役割を果たすことが示唆される。性的刺激は、哺乳類では大脳皮質に到達する知覚（色欲的）情報によって開始可能である。大脳皮質には、扁桃体のような辺縁系構造、ならびに水道周囲灰白質（ＰＡＧ）および視床下部のような中脳構造との広範な神経接合部（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ）がある。視床下部における２つの重要な核は、内側視索前野（ＭＰＯＡ）と室旁核（ＰＶＮ）である。ＭＰＯＡおよびＰＶＮ核は、これらの領域の左右両側の損傷が、男性の性行動を完全になくすので、性行動において重要な役割を果たす。ＰＶＮおよびＭＰＯＡ核を神経支配する不明部（ｉｎｃｅｒｔｏ）−視床下部ドーパミン作動性経路は、ＤＡ薬剤の勃起前効果に関連していた。アポモルヒネ（（６ａＲ）５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）、キンピロール、および（−）３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−プロピルピペリジン（３−ＰＰＰ）のようなＤＡ受容体アゴニストの全身投与は、ラットにおける陰茎の勃起、すなわち中枢神経ＤＡアンタゴニストであるハロペリドールによってブロックされる効果を亢進する。その勃起性効果は、末梢神経のＤＡアンタゴニストであるドンペリドンではブロックすることができないので、ＤＡアゴニストの勃起前効果は、中枢神経によって仲介されると考えられている（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ＫおよびＷａｇｎｅｒ  Ｇ、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｅｎｉｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｏｎ」、「Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ」（１９９５）７５：１９１〜２３６；ｄｅＧｒｏａｔ  ＷおよびＢｏｏｔｈ  Ａ、「Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆ  Ｐｅｎｉｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｏｎ」、「Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｕｒｏｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｖｏｌ．３、（Ｍａｇｇｉ，Ｃ編）（１９９３）ｐ．４６７〜５２４、Ｈａｒｄｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｃｈｕｒ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ内）；ならびにＭｏｒｅｌａｎｄ  ＲＢ、Ｎａｋａｎｅ  Ｍ、Ｈｓｉｅｈ  Ｇ、およびＢｒｉｏｎｉ  ＪＤ、「Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｍａｌｅ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ」（２０００）２：２８３〜３０２）。
【０００３】
臨床データはまた、パーキンソン病患者におけるＬ−ドーパの性的刺激効果、およびヒトにおけるアポモルヒネの勃起前効果によって示唆されるように、ＣＮＳにおけるＤＡシステムが、男性の性行動の調節に対して役割を果たすことも示唆する。（Ｍｏｒａｌｅｓ  Ａ、Ｇｅａｔｏｎ  Ｊ、Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｂ、およびＡｄａｍｓ  Ｍ、「Ｏｒａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ」、「Ｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ」（１９９５）、Ｖｏｌ．２２、ｐ．８７９〜８８６内；Ｐａｄｍａ−Ｎａｔｈａｎ  Ｈ、Ａｕｅｒｂａｃｈ  Ｓ、Ｌｅｗｉｓ  Ｒ、Ｌｅｗａｎｄ  Ｍ、およびＰｅｒｄｏｋ  Ｒ、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ＳＬ  ｖｓ．ｐｌａｃｅｂｏ  ｆｏｒ  ｍａｌｅ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ（ＭＥＤ）」、「Ｕｒｏｌｏｇｙ」（１９９９）１６１：２１４（ａｂｓｔｒａｃｔ  ８２１）；ならびにＤｕｌａ  Ｅ、Ｋｅａｔｉｎｇ  Ｗ、Ｓｉａｍｉ  Ｐ、Ｅｄｍｏｎｄｓ  Ａ、Ｏ’Ｎｅｉｌ  Ｊ、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ａｎｄ  ｄｏｓｅ−ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ  ｏｆ  ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｐｌａｃｅｂｏ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」、「Ｕｒｏｌｏｇｙ」（２０００）５６：１３０〜１３５）
ＤＡ受容体は、そのシグナルが細胞内のＧＴＰ−結合タンパク質に結合することによって細胞膜を通過する、タンパク質受容体のスーパーファミリーに属する。（Ｇｓ、Ｇｑ、およびＧｉを含めて）いくつかのＧタンパク質は、特定の細胞内事象を引き起こすことが明らかにされている（Ｍｉｌｌｉｇａｎ  ＧおよびＲｅｅｓ  Ｓ、「Ｃｈｉｍａｅｒｉｃ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、「Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ」（１９９９）２０：１１８〜１２４）。
【０００４】
５つの知られているＤＡ受容体があり、これらは、Ｄ１様とＤ２様の２つの群に分類される。Ｄ１様受容体には、Ｄ１とＤ５が含まれる。Ｄ２様受容体には、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４が含まれる（Ｍｉｓｓａｌｅ  Ｃ、Ｎａｓｈ  Ｓ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｓ、Ｊａｂｅｒ  Ｍ、およびＣａｒｏｎ  Ｍ、「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、「ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ」（１９９８）７８：１８９〜２２５より）。Ｄ１様ファミリーの受容体サブタイプは、Ｇｓと結合しており、アデニル酸シクラーゼを活性化することができる。Ｄ２様ファミリーの受容体サブタイプは、Ｇｉと結合しており、これらは、細胞内カルシウム濃度を増し、アデニル酸シクラーゼを阻害する。
【０００５】
Ｄ１様ファミリーのメンバーは、アデニル酸シクラーゼを活性化することができるＧｓ結合型受容体である。Ｄ１受容体は、ＣＮＳにおいて、ｍＲＮＡ発現によっても、免疫組織化学研究によっても最も豊富かつ広範なＤＡ受容体である（Ｖａｌｌｏｎｅ  Ｄ、Ｐｉｃｅｔｔｉ  Ｒ、およびＢｏｒｒｅｌｉ  Ｅ、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、「Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ」（２０００）２４：１２５〜１３２）。Ｄ１受容体は、線条体、側坐核、および嗅結節、ならびに辺縁系、視床下部、および視床に見られる。Ｄ１受容体の発現は、心臓および腎臓で報告されており、こうした末梢神経のＤ１受容体の機能がまだ明らかにされていないにもかかわらず、その血行動態変動性の調節に対する役割は確認されている。Ｄ５受容体は、Ｄ１受容体よりもＤＡに対する親和性が高いが、ＣＮＳにおいて低密度に分布し、ＣＮＳ以外で発現する証拠はない。
【０００６】
Ｄ２様ファミリーのメンバーは、アデニル酸シクラーゼを阻害し、細胞内カルシウム濃度を増大させるＧｉ結合型受容体である。Ｄ２受容体は、Ｄ２様受容体の中で最も豊富であり、線条体および黒質などの脳領域、および心臓、脳下垂体、および腎臓などの末梢の領域に位置している。Ｄ３受容体は、腹側線条体／側坐核領域、嗅結節、歯状回、および線条体皮質において、異なるクラスター集団があり、カエハ（Ｃａｌｌｅｊａ）島に豊富に見られる（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｍ、Ｈｕｒｄ  Ｙ、Ｓｏｋｏｌｏｆｆ  Ｐ、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ、およびＳｅｄｗａｌｌ  Ｇ、「Ｄ３  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｍＲＮＡ  ｉｓ  ｗｉｄｅｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ」、「Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ」（１９９８）７７９：５８〜７４）。
【０００７】
Ｄ４受容体の発現は、ｉｎ  ｓｉｔｕ  ＲＮＡハイブリダイゼーションおよび免疫組織化学研究によって実証されている。最近、研究により、Ｄ４の発現が、嗅内皮質、外側中隔核、海馬、および視床下部の内側視索前野において最高であることが明らかにされている（Ｐｒｉｍｕｓ  Ｒ、Ｔｈｕｒｋａｕｆ  Ａ、Ｘｕ  Ｊ、Ｙｅｖｉｃｈ  Ｅ、Ｍｃｉｎｅｒｎｅｙ  Ｓ、Ｓｈａｗ  Ｋ、Ｔａｌｌｍａｎ  Ｊ、およびＧａｌｌａｇｈｅｒ  Ｄ、「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｌｉｇａｎｄ  ［３Ｈ］  ＮＧＤ  ９４−１」、「Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ」（１９９７）２８２：１０２０〜１０２７）。Ｄ２受容体は、線条体領域に最も豊富であるので、Ｄ４の局在性は、脳におけるＤ２の分布とは異なる。皮質と脊髄経路とを統合する領域としての視床下部の役割を鑑みると、視床下部のＭＰＯＡにおけるＤ４受容体の発現は、陰茎の勃起の亢進にとって重要なものである。他のＣＮＳ領域、視床、視床下部、および脊髄へのＤ４受容体の関与は、排除できない。
【０００８】
Ｓｔｅｒｌｉｎｇの米国特許第３，４７２，８５４号は、トランキライザー、鎮痛剤、骨格筋弛緩剤、抗アドレナリン剤、低体温化剤、抗痙攣薬、降圧剤、および心臓血管治療薬として有用なベンズイミダゾール化合物を開示している。
【０００９】
Ｓｕｌｅらは、ぜん虫駆除活性を潜在的に有するものとして２−（Ｎ４−置換−Ｎ１−ピペラジニル）メチル−５−（または６）−置換ベンズイミダゾールを開示している。特に、この参考文献は２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成を開示しているが、この化合物はぜん虫駆除剤として有効ではないと考えている。Ｂｕｌｌ．Ｈａｆｆｋｉｎｅ  Ｉｎｓｔ．，１９７８，６（２），６２〜６４。
【００１０】
Ｍｅｒｃｋ  ＳｈａｒｐおよびＤｏｍｅの米国特許第５，７９２，７６８号は、Ｄ４アンタゴニストおよび有用な抗精神病薬として、ベンズイミダゾール化合物を開示している。
【００１１】
Ｍｅｒｃｋ  ＳｈａｒｐおよびＤｏｍｅの米国特許第５，７１４，４９８号は、統合失調症、うつ病、吐き気、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、視床下部−下垂体の機能不全、上部胃腸疾患、薬物乱用、抗精神病を含めたドーパミン系疾患、ならびに心臓血管疾患用のＤ４リガンドとしてのベンズイミダゾール化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、哺乳類の性機能障害の治療における、式（Ｉ）のベンズイミダゾールの治療上の使用である。より具体的には、これらの化合物が、男性勃起障害（ＭＥＤ）を含むが、それだけに限らない、性機能障害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、哺乳類に式（Ｉ）の化合物
【００１４】
【化３７】
2006508019.tif 000003
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、哺乳類、特にヒトの性機能障害を治療する方法に関し、上式で、
Ａは、以下から選択され、
【００１５】
【化３８】
2006508019.tif 000004
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルから選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＦは、水素またはアルキルから選択され、
Ｚは、Ｎ、Ｃ、またはＣＨから選択され、
ＺがＣならば−−−は結合であり、ＺがＮまたはＣＨならば−−−は存在しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書で引用する全ての特許、特許出願、および参照文献を、参照によって完全に本明細書に組み込む。
主要な実施形態では、本発明は、哺乳類に式（Ｉ）の化合物
【００１７】
【化３９】
2006508019.tif 000005
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、哺乳類、特にヒトの性機能障害を治療する方法に関し、上式で、
Ａは、以下から選択され、
【００１８】
【化４０】
2006508019.tif 000006
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルからなる群から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニル、または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＦは、水素またはアルキルから選択され、
Ｚは、Ｎ、Ｃ、またはＣＨから選択され、
ＺがＣならば−−−は結合であり、ＺがＮまたはＣＨならば−−−は存在しない。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、ＬおよびＡは式（Ｉ）中で定義される通りである。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００２１】
【化４１】
2006508019.tif 000007
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００２３】
【化４２】
2006508019.tif 000008
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００２５】
【化４３】
2006508019.tif 000009
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であり、Ｒ３は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００２７】
【化４４】
2006508019.tif 000010
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００２９】
【化４５】
2006508019.tif 000011
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００３１】
【化４６】
2006508019.tif 000012
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＲＦはアルキルであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００３３】
【化４７】
2006508019.tif 000013
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＲＦはアルキルであり、前記アルキルはメチルであり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００３５】
【化４８】
2006508019.tif 000014
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００３７】
【化４９】
2006508019.tif 000015
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシから選択され、Ｌは式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００３９】
【化５０】
2006508019.tif 000016
であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ３はヒドロキシである。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００４１】
【化５１】
2006508019.tif 000017
であり、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００４３】
【化５２】
2006508019.tif 000018
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００４５】
【化５３】
2006508019.tif 000019
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００４７】
【化５４】
2006508019.tif 000020
であり、Ｘ、Ｌ、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００４９】
【化５５】
2006508019.tif 000021
であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、ＸはＳである。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００５１】
【化５６】
2006508019.tif 000022
であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、または複素環カルボニルから選択され、前記複素環カルボニルの複素環部分はピロリジニルであり、ＲＦは水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＮであり、−−−は存在せず、Ａは
【００５３】
【化５７】
2006508019.tif 000023
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｚ１、Ｚ２およびＲ１は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＣＨであり、−−−は存在せず、Ａは
【００５５】
【化５８】
2006508019.tif 000024
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、−−−は存在せず、ＺはＣＨであり、Ａは
【００５７】
【化５９】
2006508019.tif 000025
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＣＨであり、−−−は存在せず、Ａは
【００５９】
【化６０】
2006508019.tif 000026
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００６０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、−−−は存在せず、ＺはＣＨであり、Ａは
【００６１】
【化６１】
2006508019.tif 000027
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＣであり、−−−は結合であり、Ａは
【００６３】
【化６２】
2006508019.tif 000028
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害の哺乳類に式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、哺乳類の性機能障害を治療する方法に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＣであり、−−−は結合であり、Ａは
【００６５】
【化６３】
2006508019.tif 000029
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ５は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関するもので、式（Ｉ）の前記化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグである。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩を治療有効量投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、薬剤として許容できる担体と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、薬剤として許容できる担体と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関するもので、式（Ｉ）の前記化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグから選択される。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、薬剤として許容できる担体と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩の治療有効量を、薬剤として許容される担体と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、薬剤として許容される担体と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、６−［４−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、薬剤として許容される担体と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグから選択される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩の治療有効量を、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグから選択される式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩の治療有効量を、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの化合物の治療有効量を、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する化合物または方法に関する。式（Ｉ）の前記化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩の治療有効量を、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、性機能障害のヒトに、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグの治療有効量を、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて投与することを含む、男性性機能障害および女性性機能障害を含むヒトの性機能障害を治療する方法に関する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、男性勃起障害の治療を必要とする男性に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、男性勃起障害の治療を必要とする男性に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法に関する。式（Ｉ）の前記化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；から選択される。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、男性勃起障害の男性に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、男性勃起障害の男性に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩を治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法に関する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、男性勃起障害の男性に、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法に関する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、男性勃起障害の男性に、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、男性の勃起障害を治療する方法に関する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする女性に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙を治療する方法に関する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする女性に、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙を治療する方法に関する。式（Ｉ）の前記化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；から選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする女性に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙を治療する方法に関する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙の治療を必要とする女性に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩を治療有効量投与することを含む、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙を治療する方法に関する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする女性に、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙を治療する方法に関する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする女性に、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オール化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、または膣痙を治療する方法に関する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、ヒトの心臓血管疾患、炎症性疾患、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、情緒障害、およびうつ病から選択される障害を治療する方法に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒトに、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、ヒトの心臓血管疾患、炎症性疾患、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、情緒障害、およびうつ病から選択される障害を治療する方法に関する。式（Ｉ）の前記化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；から選択される。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、ヒトの心臓血管疾患、炎症性疾患、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、情緒障害、およびうつ病から選択される障害を治療する方法に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒトに、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩を治療有効量投与することを含む、ヒトの心臓血管疾患、炎症性疾患、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、情緒障害、およびうつ病から選択される障害を治療する方法に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒトに、２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、ヒトの心臓血管疾患、炎症性疾患、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、情緒障害、およびうつ病から選択される障害を治療する方法に関する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とするヒトに、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを治療有効量投与することを含む、ヒトの心臓血管疾患、炎症性疾患、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、情緒障害、およびうつ病から選択される障害を治療する方法に関する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物
【０１１４】
【化６４】
2006508019.tif 000030
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに関し、上式で、
Ａは、以下から選択され、
【０１１５】
【化６５】
2006508019.tif 000031
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、またはＳから選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＦは、水素またはアルキルからなる群から選択され、
ただし、Ａが
【０１１６】
【化６６】
2006508019.tif 000032
でありＸがＳなら、Ｒ２またはＲ３は水素以外のものである。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、Ａは
【０１１８】
【化６７】
2006508019.tif 000033
であり、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＩ）に定義される通りである。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦは水素であり、ＬはＣＨ２であり、Ａは
【０１２０】
【化６８】
2006508019.tif 000034
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素である。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【０１２２】
【化６９】
2006508019.tif 000035
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに関し、上式で、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルチオまたはヒドロキシから選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＦは、水素またはアルキルからなる群から選択され、
ただし、ＲＦが水素であるなら、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが水素以外のものである。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物に関するもので、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシから選択されるが、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはヒドロキシであり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、Ｌは式（Ｉ）に定義される通りである。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関するもので、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ３はヒドロキシであり、ＬはＣＨ２であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素である。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関するもので、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＲＦはアルキルである。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関するもので、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立に水素またはアルキルスルホニルアミノから選択されるが、ただしＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはアルキルスルホニルアミノであり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＲＦは式（ＩＩＩ）に定義される通りである。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物に関するもので、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１はアルキルスルホニルアミノであり、ＬはＣＨ２であり、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素である。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物
【０１２９】
【化７０】
2006508019.tif 000036
またはその薬剤として許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグに関し、上式で、
Ａは、以下から選択され、
【０１３０】
【化７１】
2006508019.tif 000037
Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳから選択され、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルからなる群から選択され、式中、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはホルミルから選択され、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に、水素、アルコキシ、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロゲン、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２または（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＥは、水素、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから選択され、
ＲＦは、水素またはアルキルから選択され、
Ｚは、ＣまたはＣＨから選択され、
ＺがＣならば−−−は結合であり、ＺがＣＨならば−−−は存在しない。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＣＨであり、−−−は存在せず、Ａは
【０１３２】
【化７２】
2006508019.tif 000038
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（ＩＶ）に定義される通りである。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＣＨであり、−−−は存在せず、Ａは
【０１３４】
【化７３】
2006508019.tif 000039
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ５は式（ＩＶ）に定義される通りである。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＣＨであり、−−−は存在せず、Ａは
【０１３６】
【化７４】
2006508019.tif 000040
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（ＩＶ）に定義される通りである。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＣＨであり、−−−は存在せず、Ａは
【０１３８】
【化７５】
2006508019.tif 000041
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１は式（ＩＶ）に定義される通りである。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥは水素であり、ＺはＣであり、−−−は結合であり、Ａは
【０１４０】
【化７６】
2006508019.tif 000042
であり、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式（ＩＶ）に定義される通りである。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は式（ＩＶ）の化合物に関するもので、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤはそれぞれ独立に水素またはハロゲンから選択され、ＲＥおよびＲＦはそれぞれ水素であり、ＬはＣＨ２であり、ＺはＣであり、−−−は結合であり、Ａは
【０１４２】
【化７７】
2006508019.tif 000043
であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素であり、Ｒ１およびＲ５は式（ＩＶ）に定義される通りである。
【０１４３】
本発明は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩化水素酸塩、二塩化水素酸塩、三塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ビス（酒石酸塩）、酒石酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（Ｄ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（ＤＬ）酒石酸塩、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、メソ酒石酸塩、ビス（メソ酒石酸塩）、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、トリス（塩化水素酸塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩など、式Ｉ〜ＩＶの薬剤として許容できる塩にも関する。
【０１４４】
本発明の式Ｉ〜ＩＶの薬剤として許容される好ましい塩は、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、フマル酸塩、セスキ（フマル酸塩）、およびトリス（塩化水素酸塩）である。
【０１４５】
別の実施形態は、本発明は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩化水素酸塩、二塩化水素酸塩、三塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ビス（酒石酸塩）、酒石酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（Ｄ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（ＤＬ）酒石酸塩、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、メソ酒石酸塩、ビス（メソ酒石酸塩）、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、トリス（塩化水素酸塩）、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩を含むが、それだけに限らない２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩である。
【０１４６】
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの好ましい塩は、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、フマル酸塩、セスキ（フマル酸塩）、およびトリス（塩化水素酸塩）である。
【０１４７】
本発明の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、以下の用語は以下の意味を有する。
【０１４８】
用語「アルケニル」とは、本明細書では、２〜１０個の炭素を含み、２個の水素の脱離によって形成される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１４９】
用語「アルコキシ」とは、本明細書では、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５０】
用語「アルコキシアルコキシ」とは、本明細書では、本明細書で定義する別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５１】
用語「アルコキシアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５２】
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５３】
用語「アルコキシカルボニルアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５４】
用語「アルコキシスルホニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、およびプロポキシスルホニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５５】
用語「アルキル」とは、本明細書では、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５６】
用語「アルキルカルボニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５７】
用語「アルキルカルボニルアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチル、および３−オキソペンチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５８】
用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、本明細書では、酸素原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれるが、それだけに限らない。
【０１５９】
用語「アルキルスルフィニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するスルフィニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６０】
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６１】
用語「アルキルスルホニルアミノ」とは、本明細書では、ＮＨ基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアミノの代表例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６２】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書では、イオウ原子を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、およびヘキシルスルファニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６３】
用語「アルキルチオアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルスルファニルメチルおよび２−（エチルスルファニル）エチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６４】
用語「アルキニル」とは、本明細書では、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６５】
用語「アリール」とは、本明細書では、単環または複数の縮合環が芳香族性である、単環式の環、または２環式もしくは３環式の縮合環を意味する。アリールの代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６６】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから独立に選択される、１、２、３、４または５個の置換基で置換することができる。
【０１６７】
用語「アリールカルボニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１６８】
用語「カルボニル」とは、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【０１６９】
用語「カルボキシ」とは、本明細書では、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【０１７０】
用語「カルボキシアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、および３−カルボキシプロピルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１７１】
用語「シアノ」とは、本明細書では、−ＣＮ基を意味する。
【０１７２】
用語「シアノアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチル、および３−シアノプロピルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１７３】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書では、３〜８個の炭素を含む飽和環状炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１７４】
用語「シクロアルキルカルボニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、およびシクロヘキシルカルボニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１７５】
用語「エチレンジオキシ」とは、本明細書では、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、前記エチレンジオキシ基の（複数の）酸素原子は１個の炭素原子を介して親分子部分に付加して５員環を形成し、あるいは、前記エチレンジオキシ基の（複数の）酸素原子が隣り合う２個の炭素原子を介して親分子部分に付加して６員環を形成する。
【０１７６】
用語「ホルミル」とは、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【０１７７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書では、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｆを意味する。
【０１７８】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルコキシ基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、２−フルオロ−１−クロロエトキシ、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが含まれるが、それだけに限らない。
【０１７９】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加した、本明細書で定義する少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１８０】
用語「複素環」または「複素環式」とは、本明細書では、単環式、２環式、または３環式の環を意味する。単環式の環は、酸素、窒素、イオウから独立に選択される１個のヘテロ原子を含む３または４員環で例示され、あるいは、窒素、酸素、イオウから独立に選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含む５、６、または７員環で例示される。この５員環は０〜２個の二重結合を有し、ならびに６および７員環は０〜３個の二重結合を有する。単環式の環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼピニル、１，３−ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリアジニル、トリアゾリル、およびトリチアニルが含まれるが、それだけに限らない。２環式の環は、本明細書で定義するアリール基、本明細書で定義するシクロアルキル基、または別の単環式の環と縮合した、任意の上記単環式の環で例示される。２環式の環の代表例には、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インドリジニル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、フタラジニル、ピラノピリジニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチオピラノピリジニルが含まれるが、それだけに限らない。３環式の環は、本明細書で定義するアリール基、本明細書で定義するシクロアルキル基、または単環式の環と縮合した、任意の上記２環式の環で例示される。３環式の環の代表例には、アクリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］フラン、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニル、チオキサンテニルおよびキサンテニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１８１】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルから独立に選択される、１、２、または３個の置換基で置換することができる。
【０１８２】
用語「複素環カルボニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義する複素環を意味する。複素環カルボニルの代表例には、ピリジン−３−イルカルボニルおよびキノリン−３−イルカルボニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１８３】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書では、−ＯＨ基を意味する。
【０１８４】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書では、本明細書で定義するアルキル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義する少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルおよび２，４−ジヒドロキシブチルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１８５】
用語「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」とは、合成手順の最中において、望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジル、トリフェニルメチルなどの置換メチルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；２，２，２−トリクロロエチルやｔ−ブチルなどの置換エチルエーテル；トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリルエーテル；メチレンアセタール、アセトニド、ベンジリデンアセタールなどの環状アセタールおよびケタール；メトキシメチレンなどの環状オルトエステル；環状カーボネート；および環状ボロネートが含まれるが、それだけに限らない。
【０１８６】
用語「メルカプト」とは、本明細書では、−ＳＨ基を意味する。
【０１８７】
用語「メチレンジオキシ」とは、本明細書では、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味し、このメチレンジオキシの（複数の）酸素原子は隣り合う２個の炭素原子を介して親分子部分に付加する。
【０１８８】
用語「ニトロ」とは、本明細書では、−ＮＯ２基を意味する。
【０１８９】
用語「窒素保護基」とは、本明細書では、合成手順の最中に、望ましくない反応に対してアミノ基を保護する基を意味する。窒素保護基には、カルバメート、アミド、Ｎ−ベンジル誘導体、およびイミン誘導体が含まれる。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチル、およびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１９０】
用語「−ＮＺ１Ｚ２」とは、本明細書では、窒素原子を介して親分子部分に付加する、２個の基Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルおよびホルミルから、それぞれ独立に選択される。−ＮＺ１Ｚ２の代表例には、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、（アセチル）（メチル）アミノ、および（メチルスルホニル）アミノが含まれるが、それだけに限らない。
【０１９１】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義するＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、（（アセチル）（メチル）アミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１９２】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル」とは、本明細書では、本明細書で定義するスルホニル基を介して親分子部分に付加する、本明細書で定義する−ＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル、（（アセチル）（メチル）アミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルが含まれるが、それだけに限らない。
【０１９３】
用語「オキソ」とは、本明細書では、＝Ｏ部分を意味する。
【０１９４】
用語「スルフィニル」とは、本明細書では、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【０１９５】
用語「スルホニル」とは、本明細書では、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【０１９６】
用語「性機能障害」とは、本明細書では、男性または女性の性機能障害を含む哺乳類の性機能障害を意味する。
【０１９７】
用語「男性性機能障害」とは、本明細書では、男性の勃起障害および早漏を含むが、それだけに限らない。
【０１９８】
用語「女性性機能障害」とは、本明細書では、女性の無オルガスム症、陰核勃起不全、膣鬱血、性交疼痛症、および膣痙を含むが、それだけに限らない。
【０１９９】
粉末Ｘ線回折分析は、以下の方法で行った。Ｘ線回折分析用のサンプルは、細かい粉末に粉砕して、バックグラウンドがゼロのプレートを含む空洞型サンプルホールダーに詰め込む。十分な量のサンプルがあれば、サンプルホルダーを深めのホールダーに取り替えてもよい。サンプルは、１．８ｋＷで操作するノーマルフォーカス（ｎｏｒｍａｌ  ｆｏｃｕｓ）の銅Ｘ線管を取り付けたＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ−２  シータ／シータ回折装置で、Ｐｅｌｔｉｅｒ冷却検出システムを使用して分析した。サンプルを２．００°から４０．００°まで、１°／分の速度または２．４０°／分の速度で、連続的に走査した。回折データは、Ｓｃｉｎｔａｇ回折管理ソフトウエアＮＴ（Ｓｃｉｎｔａｇ’ｓ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ＳｏｆｔｗａｒｅＮＴ）を使ってコンピュータで集めた。
【０２００】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．により開発、Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）により命名し、あるいはＡＣＤ命名法と矛盾しない名称を付与した。
【０２０１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心の存在する立体異性体として存在する可能性がある。これらの立体異性体は、不斉炭素原子の周囲の置換基の立体配置に基づいて、「Ｒ」または「Ｓ」となる。本明細書で使用する用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３〜３０に定義された立体配置である。本発明では、多様な立体異性体およびその混合物が企図され、本発明の範囲に含まれる。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心をもつ市販の出発原料から合成するか、あるいはラセミ混合物を調製して、その後に続く当業者によく知られた分割によって調製できる。この分割の方法の例は、（１）鏡像異性体の混合物をキラルな助剤と結合させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィで分離し、光学的に純粋な生成物を助剤から遊離させる、あるいは（２）光学鏡像異性体の混合物をキラルなクロマトカラムで直接分離するである。
【０２０２】
本発明の好ましい化合物は、
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
イソブチル２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈベンゾイミダゾール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミド；
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール；
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
および２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；またはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグである。
【０２０３】
本発明のより好ましい化合物は、
６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オールおよび
２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグである。
【０２０４】
本発明の最も好ましい化合物は、
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたはその薬剤として許容できる塩、エステル、アミド、またはプロドラッグである。
【０２０５】
略語
以下の反応式および実施例の記述において使用する略語は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体はＢＦ３ＯＥｔ２；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルはＢＩＮＡＰ；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルはＢｏｃ；ｎ−ブチルリチウムはｎＢｕＬｉ；ジベンジリデンアセトンはｄｂａ；ジメトキシエタンはＤＭＥ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはＤＭＦ；ジメチルスルホキシドはＤＭＳＯ；示差熱量計はＤＳＣ；エタノールはＥｔＯＨ；メタノールはＭｅＯＨ；トリエチルアミンはＴＥＡ；トリフルオロ酢酸はＴＦＡ；テトラヒドロフランはＴＨＦ；テトラヒドロピランはＴＨＰ；薄層クロマトグラフィはＴＬＣである。
【０２０６】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、多様な合成ルートで調製することができる。代表的な手順を、反応式１〜５に記述する。
【０２０７】
【化７８】
2006508019.tif 000044
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦ、Ａ、Ｚおよび−−−が式（Ｉ）に定義された通りである一般式（４）のベンズイミダゾールは、反応式１に記述されるようにして調製することができる。一般式（１）のベンゼン−１，２−ジアミンに、クロロ酢酸ならびに６Ｎ  ＨＣｌなどの酸を反応させると、一般式（２）の２−クロロメチルベンズイミダゾールが生成する。アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、一般式（２）の２−クロロメチルベンズイミダゾールに、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基存在下、一般式（３）の化合物を反応させると、一般式（４）のベンズイミダゾールが生成する。
【０２０８】
【化７９】
2006508019.tif 000045
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦおよびＡが式（Ｉ）で定義された通りである一般式（１０）のベンズイミダゾールは、反応式２に記述されるようにして調製することができる。エタノールまたはｎ−ブタノールなどの溶媒中、Ｙがハロゲンである一般式（６）のハロ複素環に、炭酸セシウムなどの塩基存在下に（あるいは塩基を使用しないで）加熱して、過剰量の一般式（７）のＮ−保護ピペラジン（式中、Ｐは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈなどの窒素保護基）を反応させると、一般式（８）のＮ−保護ピペラジンが生成する。あるいは、ＷａｇａｗおよびＢｕｃｈｗａｌｄ、「ＪＯＣ」６１（１９９６）７２４０〜７２４１；Ｈａｒｒｉｓ他、「ＪＯＣ」６４（１９９９）６０１９〜６０２２；またはＹａｎｇおよびＢｕｃｈｗａｌｄ、「Ｊ．ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．」５７６（１９９９）１２５〜１４６に記述されるように、一般式（６）のハロ複素環と一般式（７）のＮ−保護ピペラジンを遷移金属触媒で処理すると、一般式（８）のＮ−保護ピペラジンが生成する。当業者によく知られている条件を使用して、一般式（８）のＮ−保護ピペラジンの保護基を外すことができる。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を除去するためには、塩化メチレン中トリフルオロ酢酸または１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌなどの酸性条件を使用できる。−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈを除去するためには、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中で、１〜４気圧の水素雰囲気下に、カーボンに担持させたパラジウムを使用するなどの水素化条件を使用することができる。一般式（９）の保護基を外したピペラジンを、反応式１で記述されたように処理すると、一般式（１０）のベンズイミダゾールが生成する。
【０２０９】
【化８０】
2006508019.tif 000046
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦおよびＡが式（Ｉ）に定義された通りである一般式（１５）のベンズイミダゾールは、反応式３に記述されたようにして調製することができる。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、一般式（６）のハロ複素環ならびに有機リチウム試薬もしくはグリニャール試薬を反応させると、一般式（１３）のアルコールが生成する。一般式（１３）のアルコールに塩化チオニルを反応させると、一般式（１４）のテトラヒドロピリジンが生成する。一般式（１４）のテトラヒドロピリジンを反応式１に記述されたように処理すると、一般式（１５）のベンズイミダゾールが生成する。
【０２１０】
【化８１】
2006508019.tif 000047
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦおよびＡが式（Ｉ）に定義された通りである一般式（２１）のベンズイミダゾールは、反応式４に記述されるようにして調製することができる。アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から入手した４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに、一般式（６）のハロ複素環ならびに有機リチウム試薬もしくはグリニャール試薬を反応させると、一般式（１８）のアルコールが生成する。一般式（１８）のアルコールに塩化チオニルを反応させると、一般式（１９）のテトラヒドロピリジンが生成する。一般式（１９）のテトラヒドロピリジンを、水素雰囲気下にカーボンに担持させたパラジウムなどの遷移金属触媒で処理すると、一般式（２０）のピペリジンが生成する。一般式（２０）のピペリジンを、反応式１で記述されたように処理すると、一般式（２１）のベンズイミダゾールが生成する。
【０２１１】
【化８２】
2006508019.tif 000048
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤおよびＲＦが式（Ｉ）に定義された通りである一般式（２３）のベンズイミダゾールは、反応式５に記述されるようにして調製することができる。Ｌｙｎｃｈ他、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」９（１９９８）２７９１〜２７９４、ならびにＫｏｃｈおよびＳｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（１９９０）４９９〜５０１に記述されるように、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）から購入した５−アミノ−２−クロロピリジンを処理すると、６−クロロピリジン−３−イル酢酸エステルおよび６−クロロピリジン−３−オールが生成する。６−クロロピリジン−３−オールまたは６−クロロピリジン−３−イル酢酸エステルを、反応式１および２で記述されたように処理すると、一般式（２３）のベンズイミダゾールが生成する。あるいは、６−クロロピリジン−３−オールを、炭酸セシウムなどの塩基を含むＤＭＦ中で、臭化ベンジルや塩化ベンジルなどのヒドロキシ保護剤で処理すると、Ｐ’がベンジルである一般式（２２）のヒドロキシが保護されたクロロピリジンが生成する。反応式１および２に記述されたように一般式（２２）のヒドロキシが保護されたクロロピリジンを処理し、当業者によく知られた標準的な保護基除去法を使用してヒドロキシ保護基を除去した後に、一般式（２３）のベンゾイミダゾールが生成する。例えば、ヒドロキシを保護するベンジル基は、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、水素雰囲気下に、カーボンに担持させたパラジウムなどの遷移金属触媒によって除去することができる。
【０２１２】
（実施例１）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールマレイン酸塩
【０２１３】
（実施例１Ａ）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２０℃の水浴に入れた大きな丸底フラスコ中の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した１−（２−ピリジル）ピペラジン（５．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）の高速撹拌溶液に、２−クロロメチルベンズイミダゾール粉末（６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。トリエチルアミン（７．５ｍＬ、１．５当量）を加え、ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで、反応液を１６時間撹拌した。次いで反応液をトリエチルアミン５ｍＬで処理し、続けて水（７０ｍＬ）をゆっくり滴下して加えた。１時間後、吸引ろ過により沈殿を集め、水４００ｍＬで洗浄し乾燥して、生成物９ｇを得た。この固形物を、沸騰ｎ−ブタノールから２回再結晶して、バフ（ｂｕｆｆ）状粉末として表題化合物７．６ｇ（精製収率７２％）を得た。融点２２０〜２２１℃。
【０２１４】
【化８３】
2006508019.tif 000049
【０２１５】
（実施例１Ｂ）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールマレイン酸塩
余り加熱しないで溶解するように十分な量のエタノールの中で、実施例１Ａの生成物（１．６６ｇ）とマレイン酸（６５７ｍｇ）を一緒にした。混合物を放置して室温まで冷却し、得られた固体をろ過で集め、エタノールから結晶化して、白色粉末としてマレイン酸塩を得た。融点１８９〜１９０℃。
【０２１６】
【化８４】
2006508019.tif 000050
【０２１７】
（実施例２）
２−［（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリジル）ピペラジンを１−（２−ピリミジル）ピペラジンで置き換え、溶媒としてＤＭＦをＣＨ３ＣＮで置き換え、実施例１Ａの手順に従って表題化合物を調製した。融点１９８〜２００℃。
【０２１８】
【化８５】
2006508019.tif 000051
【０２１９】
（実施例３）
２−｛［４（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（６−メチルピリジン−２イル）ピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って、表題化合物を調製した。
【０２２０】
【化８６】
2006508019.tif 000052
【０２２１】
（実施例４）
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（３−シアノピリジン−２イル）ピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って、表題化合物を調製した。融点２０８〜２１０℃。
【０２２２】
【化８７】
2006508019.tif 000053
【０２２３】
（実施例５）
５，７−ジブロモ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例６Ａの４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミンを４，６−ジブロモ−１，２−フェニレンジアミンで置き換え、実施例６Ａおよび実施例６Ｂの手順に従って、表題化合物を調製した。
【０２２４】
【化８８】
2006508019.tif 000054
【０２２５】
（実施例６）
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２２６】
（実施例６Ａ）
５−フルオロ−２−クロロメチルベンズイミダゾール
４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（３９．７０ｍｍｏｌ、５．０ｇ）、クロロ酢酸（５１．６０ｍｍｏｌ、４．８７ｇ）および６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加え、この混合物を９５℃で１２時間加熱した。混合物を室温にまで冷却し、Ｋ２ＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出（５×５００ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧下に濃縮した。生成物をＳｉＯ２で精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、３６％の収率で褐色の泡沫（２．６５ｇ）を得た。
【０２２７】
【化８９】
2006508019.tif 000055
【０２２８】
（実施例６Ｂ）
５−フルオロ−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロベンズイミダゾールを５−フルオロ−２−クロロベンズイミダゾールで置き換え、実施例１Ａの手順に従って、表題化合物を調製した。
【０２２９】
【化９０】
2006508019.tif 000056
【０２３０】
（実施例７）
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２３１】
（実施例７Ａ）
１−（２−チアゾイル）ピペラジン
トルエンに分散した１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）に、２−ブロモチアゾール（１．７５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム（０）（０．２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流して、冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配させた。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。フラッシュＳｉＯ２カラムを使用して精製して、所望のＮ−Ｂｏｃピペラジン誘導体０．４５ｇ（１６％）を黄色固体として得た。このＮ−Ｂｏｃピペラジン誘導体（０．４５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（８ｍＬ）と室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＣＯ３）し、ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物を黄色固体（０．３３ｇ）として得、これを追加精製することなく使用した。
【０２３２】
（実施例７Ｂ）
２−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリジル）ピペラジンを１−（２−チアゾリル）ピペラジンで置き換え、実施例１Ａの手順に従って表題化合物を調製した。融点２０３〜２０５℃。
【０２３３】
【化９１】
2006508019.tif 000057
【０２３４】
（実施例８）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル
ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした実施例１Ａ（０．７７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロギ酸イソブチル（０．３７５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、残渣をＳｉＯ２のフラッシュカラムで精製し、１．３％メタノール／ジクロロメタンで溶出して、表題化合物０．５ｇ（４９％）をオイルとして得た。
【０２３５】
【化９２】
2006508019.tif 000058
【０２３６】
（実施例９）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶かした実施例１Ａ（０．６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化１−ピロリジンカルボニル（０．２８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封容器に入れて１７時間加熱し、室温まで放冷し、ジクロロメタンで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をＳｉＯ２のフラッシュカラムで精製し、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、表題化合物０．４ｇ（４０％）を得た。融点１２０〜１２１℃。
【０２３７】
【化９３】
2006508019.tif 000059
【０２３８】
（実施例１０）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド
塩化１−ピロリジンカルボニルを塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルで置き換え、実施例９の手順に従って表題化合物を調製した。融点１７４〜１７６℃。
【０２３９】
【化９４】
2006508019.tif 000060
【０２４０】
（実施例１１）
２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−フェニルピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点２８５〜２６０℃。
【０２４１】
【化９５】
2006508019.tif 000061
【０２４２】
（実施例１２）
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−シアノフェニル）ピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点２３６〜２３７℃。
【０２４３】
【化９６】
2006508019.tif 000062
【０２４４】
（実施例１３）
２−｛［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−クロロフェニル）ピペラジンに置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点２４５〜２４６℃。
【０２４５】
【化９７】
2006508019.tif 000063
【０２４６】
（実施例１４）
２−｛［４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−フルオロフェニル）ピペラジンに置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点２６２〜２６４℃。
【０２４７】
【化９８】
2006508019.tif 000064
【０２４８】
（実施例１５）
２−｛［４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。逆相支持体上で溶出液としてアセトニトリル／ＴＦＡを使用して精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。
【０２４９】
【化９９】
2006508019.tif 000065
【０２５０】
（実施例１６）
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ニトロフェニル）ピペラジンを１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンで置き換え、実施例１５の手順に従って表題化合物を調製した。
【０２５１】
【化１００】
2006508019.tif 000066
【０２５２】
（実施例１７）
４−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点２０６〜２０９℃。
【０２５３】
【化１０１】
2006508019.tif 000067
【０２５４】
（実施例１８）
２−（｛４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−メチルチオフェニル）ピペラジンに置き換え、実施例２の手順に従って、表題化合物を調製した。融点２１４〜２１６℃。
【０２５５】
【化１０２】
2006508019.tif 000068
【０２５６】
（実施例１９）
２−｛［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンに置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点９５〜１００℃。
【０２５７】
【化１０３】
2006508019.tif 000069
【０２５８】
（実施例２０）
２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］フェノール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジンに置き換え、実施例２の手順に従って表題化合物を調製した。融点２０８〜２１６℃。
【０２５９】
【化１０４】
2006508019.tif 000070
【０２６０】
（実施例２１）
２−｛［４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール（１８６、１．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過してろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、５％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（８２ｍｇ、２５％）を得た。
【０２６１】
【化１０５】
2006508019.tif 000071
【０２６２】
（実施例２２）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２６３】
（実施例２２Ａ）
４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした２−ブロモピリジン（０．４７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６Ｍ、５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下して反応させた。反応混合物を−６０℃で３０分間撹拌し、次いで、この反応混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（１．１４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−６０℃で１５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。冷却浴を除き、反応混合物が室温に暖まるまで放置した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過してろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物４００ｍｇ（２７％）を得た。
【０２６４】
【化１０６】
2006508019.tif 000072
【０２６５】
（実施例２２Ｂ）
４−（ピリジン−２イル）ピペリジン
塩化チオニル（６ｍＬ）に溶かした実施例２２Ａの生成物（０．４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を３時間還流し、放置して室温にまで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を氷および４０％ＮａＯＨで処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過してろ液を濃縮し、脱水生成物３３２ｍｇを得た。
【０２６６】
この粗製脱水生成物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）使用し、６０ｐｓｉ、５０℃で４０時間水素化して、表題化合物（１５０ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例２２Ｃ）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした実施例２２Ｂの生成物（０．６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール（０．６２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して表題化合物（１１．２ｍｇ、１１％）を得た。
【０２６８】
【化１０７】
2006508019.tif 000073
【０２６９】
（実施例２３）
２−［（４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−（ピリジン−２イル）ピペリジンを４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩化水素酸塩に置き換えた以外は、実施例２２Ｃに記載されるように表題化合物を調製した。
【０２７０】
【化１０８】
2006508019.tif 000074
【０２７１】
（実施例２４）
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２７２】
（実施例２４Ａ）
３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン臭化水素酸塩
２−メチルピペラジン（１．０ｇ、０．０１ｍｏｌ、ラセミ混合物）および２−ブロモピリジン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を一緒にして、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２３℃にまで冷却し、酢酸エチルと水に分配させた。層を分離して、水層を減圧下に濃縮した。残渣を、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびメタノールですりつぶして、オフホワイト色の固体として表題化合物４６０ｍｇ（２６％収率）を得た。
【０２７３】
【化１０９】
2006508019.tif 000075
【０２７４】
（実施例２４Ｂ）
２−［（２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした実施例２４Ａの生成物（０．５０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．３１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、０℃でゆっくり反応させた。５分後に、混合物を炭酸セシウム（０．６０ｍｍｏｌ、１．８３ｍｍｏｌ）と反応させ、冷却浴を除いた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマト展開し（２％メタノール／ジクロロメタン）、表題化合物２０１ｍｇ（３６％収率）を得た。融点２０７〜２０９℃。
【０２７５】
【化１１０】
2006508019.tif 000076
【０２７６】
（実施例２５）
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２７７】
（実施例２５Ａ）
（３Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジン（０．５０ｇ、０．００５ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ブロモピリジン（５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を一緒にして、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２３℃にまで放冷し、酢酸エチルと水に分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで２回抽出した。水層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と固体炭酸ナトリウムでｐＨを〜１１に導いた。塩化ナトリウムを加え、この飽和水溶液を酢酸エチル（２×）およびジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物０．６ｇ（６７％収率）を得た。
【０２７８】
【化１１１】
2006508019.tif 000077
【０２７９】
（実施例２５Ｂ）
２−｛［（２Ｓ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした実施例２５Ｂの生成物（０．２４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．２１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４１ｍｍｏｌ、１．２７ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら２３℃で３時間反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマト展開し（１〜３％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント）、淡黄色固体として表題化合物１７８ｍｇ（４６％収率）を得た。融点１４９〜１５１℃。
【０２８０】
【化１１２】
2006508019.tif 000078
【０２８１】
（実施例２６）
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２８２】
（実施例２６Ａ）
（３Ｓ）−３−メチル−１−ピリジン−２−イルピペラジン
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（０．５０ｇ、０．００５ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２−ブロモピリジン（５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を一緒にして、１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を２３℃にまで放冷し、多量の酢酸エチルと水に分配させた。層を分離し、次いで追加の水を酢酸エチル溶液に加えた。１Ｎ  ＨＣｌ溶液の数滴を、水／酢酸エチル混合物に強撹拌しながら添加した。層を分離し、合わせた水相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と固体炭酸ナトリウムで、ｐＨ〜１１の塩基性にした。塩化ナトリウムを加え、その飽和水溶液を、数滴のイソプロピルアルコール含むクロロホルムで抽出した（５×）。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物０．７９ｇ（８９％収率）を得た。
【０２８３】
【化１１３】
2006508019.tif 000079
【０２８４】
（実施例２６Ｂ）
２−｛［（２Ｒ）−２−メチル−４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例２６Ａの生成物（０．７９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．７０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）と、０℃で反応させた。１０分後に、混合物を炭酸セシウム（１．３７ｍｍｏｌ、４．２１ｍｍｏｌ）と反応させ、冷却浴を除いた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマト展開し（１〜３％メタノール／ジクロロメタンのグラジエント）、淡黄色固体として表題化合物０．５０ｇ（３９％収率）を得た。融点１５１〜１５３℃。
【０２８５】
【化１１４】
2006508019.tif 000080
【０２８６】
（実施例２７）
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
【０２８７】
（実施例２７Ａ）
Ｎ−（２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした２−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、塩化メタンスルホニル（２．２３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）と２３℃で反応させた。４８時間撹拌した後、反応混合物を水で稀釈し、層を分離させ、水層をジクロロメタンで抽出した（２×）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマト展開し（２０％酢酸エチル：ヘキサン）、減圧下に濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）に加えた。均一になるまで、溶液を約０．５時間激しく撹拌した。次いで、溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜７に中和し、Ｎａ２ＳＯ４で飽和させ、酢酸エチルで抽出した（３×）。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物１．５ｇ（９３％収率）を得た。参照文献：「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ」３８，２６，４６６７〜４６７０，１９９７；「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」２０００，１２６３〜１２７０。
【０２８８】
【化１１５】
2006508019.tif 000081
【０２８９】
（実施例２７Ｂ）
Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
ピペラジン（５．２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、実施例２７Ａの生成物（１．２４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（９０ｍＬ）を一緒にして、３日間還流した。反応混合物を放置して２３℃まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマト展開して（１％の酢酸を含む３３％メタノール／ジクロロメタン）、表題化合物２．０ｇ（〜８８％収率）を得た。
【０２９０】
【化１１６】
2006508019.tif 000082
【０２９１】
（実施例２７Ｃ）
Ｎ−｛２−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で、実施例２７Ｂの生成物（０．０６６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１３７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を２３℃で一緒にし、５分間撹拌した。次いで、混合物を２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．０３５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させた。１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルにしみ込ませ、フラッシュシリカゲルのクロマト展開（１０％メタノール／ジクロロメタン）を行い、表題化合物２２ｍｇ（２７％収率）を得た。
【０２９２】
【化１１７】
2006508019.tif 000083
【０２９３】
（実施例２８）
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【０２９４】
（実施例２８Ａ）
２−クロロ−３−フルオロピリジン
ジエチルエーテル（１３０ｍＬ）に溶かした１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５．７８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（３２．２ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下して反応させた。反応混合物を−２０℃に１時間温め、それから−７８℃に再冷却した。再冷却した混合物に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解した３−フルオロピリジン（５．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を滴下して反応させた。−７８Ｃで２時間撹拌した後、混合物をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶かしたヘキサクロロエタン（１２．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の溶液と反応させた。反応混合物を０℃に温め、３０分後に追加の水とジエチルエーテルを混合物に加えた。層を分離させて、水相をジエチルエーテルで抽出した（２×）。合わせたエーテル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲル上でクロマト展開して（１０％酢酸エチル／ヘキサン類）、表題化合物３．５ｇ（５２％収率）を得た。
【０２９５】
【化１１８】
2006508019.tif 000084
【０２９６】
（実施例２８Ｂ）
１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン
ｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）に溶かした実施例２８Ａの生成物（３．３ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、ピペラジン（２１．５ｇ、０．２５ｍｏｌ）と２３℃で反応させ、次いで３日間還流した。反応混合物を放置して２３℃まで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルでスラリー化した。酢酸エチル溶液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物３．３ｇ（７３％収率）を得た。
【０２９７】
【化１１９】
2006508019.tif 000085
【０２９８】
（実施例２８Ｃ）
２−｛［４−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中で、実施例２８Ｂの生成物（０．５０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を２３℃で一緒にし、１．２５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄した。固体をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルにしみ込ませ、フラッシュシリカゲルのクロマト展開（１０％メタノール／ジクロロメタン）を行い、表題化合物３１１ｍｇ（３６％収率）を得た。融点２１０〜２１２℃。
【０２９９】
【化１２０】
2006508019.tif 000086
【０３００】
（実施例２９）
６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オール
【０３０１】
（実施例２９Ａ）
５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン
ＤＭＦ８ｍＬに溶かした２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、臭化ベンジル（２．６ｍＬ）と反応させた。２３℃で６時間撹拌した後、反応混合物を水で稀釈し、飽和ＮａＨ２ＰＯ４水でｐＨ７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）で精製して、表題化合物を白色固体（３．４４ｇ、７９％）として得た。融点＜５０℃；Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０２】
【化１２１】
2006508019.tif 000087
【０３０３】
（実施例２９Ｂ）
４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（８０ｍＬ）中で、実施例２９Ａの生成物（２．６３ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３３ｇ）、ラセミ体ＢＩＮＡＰ（０．４５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３ｇ）、およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ）を一緒にし、９５℃で３時間加熱した。反応混合物を、トルエン（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）で処理した。混合物を水で洗い、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、１：４の酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物（４．０６ｇ、９２％）を得た。融点９３〜９４℃；Ｒｆ＝０．２１（１：４酢酸エチル／ヘキサン類）、ＭＳ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例２９Ｃ）
１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン
実施例２９Ｂの生成物（１．９６ｇ）を、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）と撹拌しながら２３℃で２時間反応させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）／ｎ−ブタノール（５ｍＬ）と水（４００ｍＬ）／ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して、表題化合物を白色粉末として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３０５】
（実施例２９Ｄ）
２−（｛４−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例２９Ｃの生成物および２−クロロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．８８ｍｇ）を一緒にして、ＤＭＦ（７ｍＬ）／トリエチルアミン（１．５ｍＬ）に溶解した。２３℃で２時間撹拌した後、混合液をアセトニトリル（２０ｍＬ）と反応させ、次いで２４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）／ｎ−ブタノール（５ｍＬ）および水（８００ｍＬ）／ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）に分配させた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製すると、白色固体（１．１６９ｇ（５５％）として表題化合物を得た。融点６２〜６４℃；Ｒｆ＝０．２６（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：０．１％ＮＨ４ＯＨ）；ＭＳ４００（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０６】
【化１２２】
2006508019.tif 000088
【０３０７】
（実施例２９Ｅ）
６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−３−オール
ＴＬＣが出発原料の消費を示すまで、酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶かした実施例２９Ｄの生成物（８００ｍｇ）を、２３℃で水素ガスの雰囲気下、１０％カーボン担持パラジウム（８５ｍｇ）で処理した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗った。ろ液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（９０：１０：０．１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４ＯＨで溶出）で精製し、白色固体として純粋な表題化合物を得た（５６６ｍｇ、９２％）。融点１４４〜１４５℃；Ｒｆ＝０．０８；（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール、０．１％ＮＨ４ＯＨ）；ＭＳ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０３０８】
【化１２３】
2006508019.tif 000089
【０３０９】
（実施例３０）
２−｛［４−（３−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（２−ピリミジル）ピペラジンを１−（３−メチルピリジン−２イル）ピペラジンで置き換え、実施例２の手順に従って、表題化合物を調製できる。
【０３１０】
（実施例３１）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩
【０３１１】
（実施例３１Ａ）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩
メタノール（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かした２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、（Ｌ）酒石酸（４．０９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）と反応させた。得られた固体をろ過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗い、減圧で乾燥して、表題化合物を固体として得た。元素分析、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ１２計算値：Ｃ５０．５９、Ｈ５．２６、Ｎ１１．８０、Ｏ３２．３５。測定値：Ｃ５０．４８、Ｈ５．２７、Ｎ１１．７８、Ｏ３２．４１。ＤＳＣ：２０６℃にシャープな吸熱。
【０３１２】
（実施例３１Ｂ）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（Ｌ）酒石酸塩
表題化合物の別法による合成。Ｎ−メチルピロリドン５０ｍＬに溶かした２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（１１．９５ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を、０℃で１−（２−ピリジル）ピペラジン（１２．８８ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）と反応させた。１時間後、混合物をトリエチルアミン（７．９８ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）と反応させ、放置して室温まで温めた。２２時間撹拌の後、混合物を水５０ｍＬに溶かした（Ｌ）酒石酸（２４．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）と反応させた。添加終了後、混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温まで放冷した。混合物をろ過し、固体をエタノール１００ｍＬで洗った。得られた固体を減圧下で乾燥し、表題化合物３８．１ｇを固体として得た。元素分析、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ１２計算値：Ｃ５０．５９、Ｈ５．２６、Ｎ１１．８０、Ｏ３２．３５。測定値：Ｃ５０．４８、Ｈ５．２７、Ｎ１１．７８、Ｏ３２．４１。ＤＳＣ：２０６℃にシャープな吸熱。
【０３１３】
（実施例３２）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（リン酸塩）ビス（水和物）
水（５０ｍＬ）およびＨ３ＰＯ４（８５ｗｔ％水溶液、４．５８ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を一緒にして５０℃に加熱し、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．８０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を周囲温度にまで放冷し、メタノール（１００ｍＬ）で処理した。固体をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥した。ＫＦ分析で定量した塩の初期含水率は３．５７ｗｔ％であり、空気に曝して数日経過した後では、含水率が７．３３％に上昇し、表題化合物のビス−水和物、ビス−リン酸塩を固体として得た。元素分析、Ｃ１７Ｈ２９Ｎ５Ｏ１０Ｐ２計算値：Ｃ３８．８６、Ｈ５．５６、Ｎ１３．３３、Ｐ１１．７９、Ｏ３０．４５。測定値：Ｃ３９．８３、Ｈ５．４６、Ｎ１３．７３、Ｐ１２．０３。ＤＳＣ：１０７℃にブロードな吸熱。
【０３１４】
（実施例３３）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（硫酸塩）モノ水和物
水（５０ｍＬ）を１０℃に冷やしてＨ２ＳＯ４（３．５６ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで周囲温度にまで温めた。この溶液を、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９．８０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）と反応させ、次にメタノール（１５０ｍＬ）と反応させた。固体をろ過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥して、表題化合物を固体として得た。元素分析、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ５Ｏ９Ｓ２計算値：Ｃ４０．２３、Ｈ４．９６、Ｎ１３．８０、Ｓ１２．６４、Ｏ２８．３７。測定値：Ｃ４０．２１、Ｈ５．００、Ｎ１３．８１、Ｓ１２．５３。ＤＳＣ：１８０℃にシャープな吸熱。
【０３１５】
（実施例３４）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールセスキ（フマル酸塩）
メタノール（１００ｍＬ）中、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびフマル酸（７．８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を一緒にし、室温で４時間撹拌した。懸濁液をろ過し、イソプロパノール（６０ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥して、表題化合物を固体として得た。元素分析、計算値：Ｃ５９．０９、Ｈ５．３９、Ｎ１４．９８。測定値：Ｃ５８．９７、Ｈ５．２２、Ｎ１４．８５。ＤＳＣ：１７７．２６℃にシャープな吸熱があり、その後２３７．９５℃により小さい吸熱がある。
【０３１６】
（実施例３５）
２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールトリス（塩化水素酸塩）
イソプロパノール（３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）に溶かした５．６Ｍ  ＨＣｌ溶液をイソプロパノール（１０ｍＬ）で稀釈し、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させ、周囲温度で１７時間撹拌した。懸濁液をろ過し、イソプロパノール（約２ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥して、表題化合物を固体として得た。元素分析、計算値：Ｃ５０．７０、Ｈ５．５１、Ｎ１７．３９、Ｃｌ２６．４１。測定値：Ｃ５０．４８、Ｈ５．４２、Ｎ１７．１４、Ｃｌ２６．３３；融点２６０℃、ＤＳＣ：２３３．３１℃にブロードな吸熱があり、その後にブロードな発熱がある。
【０３１７】
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  データ
ラットの陰茎勃起モデル
第１の動物モデルとしてウィスターラットを用い、ｉｎ  ｖｉｖｏで陰茎の勃起を研究した。すべての実験は赤色光を拡散的に照射した実験室で、ＡＭ９：００からＰＭ３：００の間実施した。ラットは、計量し、実験開始前の６０分間実験室に適応させた。ラットは、薬物注射後、それぞれ透明なケージ（２０×３０×３０ｃｍ）に入れた。陰茎の勃起の回数は、薬物投与後６０分間の直接観察によって記録し、１回以上の勃起を示した動物の数を発生率（％）として表した。
【０３１８】
【表１】
2006508019.tif 000090
（Ｌ）−アスコルビン酸の生理食塩水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を溶剤として使用した。用量あたり１２匹の動物を用いた。陽性対照としてアポモルヒネを、発生率８３％でラットの陰茎の勃起を引き起こす０．１μｍｏｌ／ｋｇの用量で使用した。
【０３１９】
表１のデータは、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、用量０．０１μｍｏｌ／ｋｇ〜０．１０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与後に、統計的に有意なラットにおける陰茎勃起を引き起こしたことを実証する。
【０３２０】
【表２】
2006508019.tif 000091
（Ｌ）−アスコルビン酸の生理食塩水溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を溶剤として使用した。用量あたり１２匹の動物を用いた。陽性対照としてアポモルヒネを、発生率９３％でラットの陰茎の勃起を引き起こす０．１μｍｏｌ／ｋｇの用量で使用した。
【０３２１】
表２のデータは、６−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１イル］ピリジン−３−オールが、用量０．０１μｍｏｌ／ｋｇ〜０．１０μｍｏｌ／ｋｇの皮下投与後、統計的に有意なラットにおける陰茎勃起を引き起こしたことを実証する。
【０３２２】
本発明の好ましい化合物は、約０．００３μｍｏｌ／ｋｇ〜約１．０μｍｏｌ／ｋｇの用量で、ラットに少なくとも５０％の発生率で陰茎勃起を引き起こした。
【０３２３】
フェレットにおける嘔吐モデル
オスのフィッチフェレット（Ｆｉｔｃｈ  ｆｅｒｒｅｔ）（体重１．０〜１．５ｋｇ）は、マーシャル農場（Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ）から入手した。フェレットは、実験前は終夜絶食させた。動物を、アポモルヒネまたは本発明の化合物を皮下投与後、個々に観察ケージに入れ、薬物注射後９０分間、薬物が引き起こす嘔吐および悪心の徴候について（直接観察し）判定した。悪心は、なめる（ｌｉｃｋ）、げえと言う（ｇａｇ）、後退する（ｂａｃｋ）、頭を抱える（ｈｅａｄ  ｂｕｒｙ）、および激しい腹部の毛づくろいなどの行動で特徴付けられた。嘔吐は通常、これらの行動が先に起こり、吐く（ｖｏｍｉｔ）または吐き気を催す（ｒｅｔｃｈ）動作に伴うリズミカルな腹部の収縮で特徴付けられた。
【０３２４】
【表３】
2006508019.tif 000092
滅菌した生理食塩水を溶剤として使用した。用量あたり６匹の動物を用いた。表３では、０．３μｍｏｌ／ｋｇの用量で、アポモルヒネを陽性対照として使用し、１００％の発生率でフェレットの嘔吐を引き起こした。
【０３２５】
表３に示すように、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、皮下投与後にフェレットの嘔吐を引き起こさなかった。
【０３２６】
これらの研究では、アポモルヒネを陽性対照として含めた。これらのデータは、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが、嘔吐を誘起することなく陰茎勃起を助長するので、アポモルヒネより顕著な有利性を提供することを示している。
【０３２７】
本発明の化合物、特に２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、哺乳類の性機能障害の治療方法として、シルデナフィルまたはバルデナフィルを含むが、それだけに限らないホスホジエステラーゼ５阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【０３２８】
本発明の化合物、特に２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、哺乳類の性機能障害の治療方法として、テラゾシン、プラゾシン、またはタムスロシンを含むが、それだけに限らないアドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて使用することができる。
【０３２９】
本発明の化合物、特に２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、哺乳類の性機能障害の治療方法として、アポモルヒネを含むが、それだけに限らないドーパミンアゴニストと組み合わせて使用することができる。
【０３３０】
「Ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ」Ｎ．Ｊ．Ｈｒｉｂ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ２５：５８７〜６１１（２０００）；「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｅｘｕａｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒ」Ｍ．ＭｅｌｉｓおよびＡ．Ａｒｇｉｏｌａｓ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９：１９〜３８（１９９５）；および「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｃ．Ｍｉｓｓａｌｅ，Ｓ．Ｒ．Ｎａｓｈ，Ｓ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｍ．ＪａｂｂｅｒおよびＭ．Ｃａｒｏｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ７８：１８９〜２２５（１９９８）に記述されてあるように、本発明の化合物、特に２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールはドーパミンアゴニストであり、したがって女性性機能障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、薬物乱用、パーキンソン病、不安、統合失調症、情緒障害およびうつ病の治療に有用である。
【０３３１】
本発明の化合物、特に２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールはドーパミンアゴニストであり、したがって心臓血管疾患の治療に有用である。ドーパミンおよびドーパミン作用薬は、心血管の血圧および心拍数への薬理的に顕著な作用を示すとの報告があり、心臓血管疾患の治療に有用となる可能性があり（Ｃｈｅｎ  ＦＦおよびＬｉｎ  ＭＴ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ，ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｇａｍｍａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ，  ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ，  ａｎｄ  ｐｉｍｏｚｉｄｅ  ｏｎ  ｒｅｆｌｅｘ  ｂｒａｄｙｃａｒｄｉａ  ｉｎ  ｒａｔｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９８０）２１４：４２７〜４３２）、霊長類のデータが、ドーパミン受容体アゴニストを、心臓血管症の治療での潜在的な臨床使用を支持しているという報告がある（Ｈａｈｎ，ＲＡおよびＭａｃＤｏｎａｌｄ  ＢＲ、「Ｐｒｉｍａｔｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｍｅｄｉｔａｔｅｄ  ｂｙ  ｄｏｐａｍｉｎｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｎ，Ｎ−ｄｉｐｒｏｐｙｌｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ＬＹ１７１５５５」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９８４）２２９：１３２〜１３８。
【０３３２】
本発明の化合物、特に２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールはドーパミンアゴニストであり、したがって炎症性疾患の治療に有用である。ドーパミン作用薬は抗炎症性効果を示し、炎症が有害な役割を果たす疾患の治療に対して有用である（Ｂｅｎｄｅｌｅ  ＡＭ，Ｓｐａｅｔｈｅ  ＳＭ，Ｂｅｎｓｌａｙ  ＤＮ，およびＢｒｙａｎｔ  ＨＵ、「Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ，  ａ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９１）２５９：１６９〜１７５）。ドーパミン作用薬は、ガンの治療においても有用である（Ｌｉｓｓｏｎｉ  Ｐ，Ｍａｎｄａｌａ  Ｍ，Ｇｉａｎｉ  Ｌ，Ｍａｌｕｇａｎｉ  Ｆ，Ｓｅｃｏｎｄｉｎｏ  Ｓ，Ｚｏｎａｔｏ  Ｓ，Ｒｏｃｃｏ  Ｆ，Ｇａｒｄａｎｉ  Ｇ、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ」Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）２１：４０５〜４０８）。
【０３３３】
アゴニストの用語は、本明細書では、１種または複数のドーパミン受容体サブタイプと相互に作用し、観察可能な細胞内生化学反応を誘発する化合物を意味する。この反応は、ドーパミンなどの完全アゴニストを基準に測定される。
【０３３４】
用語「薬剤として許容される担体」は、本明細書では、非毒性の、不活性な固体、半固体、または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料あるいは任意のタイプの製剤補助剤を意味する。薬剤として許容される担体として使用できる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；トウモロコシデンプンやバレイショデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂や座薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油；グリコール類；こうしたプロピレングリコール；オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝薬；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、また、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムなど他の非毒性の適合性のある滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味剤および香料、保存料および酸化防止剤もまた、調剤者の判断に従って、組成物中に存在可能である。
【０３３５】
本発明は、薬剤として許容される１種または複数の非毒性の担体と共に調剤された本発明の化合物を含む薬剤組成物を提供する。この薬剤組成物は、固体または液体の形で経口投与用に、または非経口注射用に、または直腸内投与用に調剤することができる。
【０３３６】
さらに、本発明の範囲において、調製され配合された１種または複数のドーパミンアゴニストを、薬剤として許容される１種または複数の非毒性の組成物と合わせて含む薬剤組成物が含まれる。この薬剤組成物は、固体または液体の形で経口投与用に、または非経口注射用に、または直腸内投与用に処方することができる。
【０３３７】
本発明の薬剤組成物は、ヒトおよび他の哺乳類に、経口的に、舌下に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、尿道内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏または点眼薬によって）、口腔内に、または口内または鼻内スプレー剤として投与することができる。用語「非経口的に」は、本明細書では、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、関節内注射および注入を含む投与の方法を意味する。
【０３３８】
ヒトへの好ましい投与は、経口または舌下である。
【０３３９】
本発明の非経口注射用の薬剤組成物は、薬剤として許容される滅菌した水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射用溶液または分散液中に復元するための滅菌粉末を含む。好ましい水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、あるいは溶剤の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好ましい混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。例えばレシチンなどのコーティング剤を使用することによって、また、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を保つことができる。
【０３４０】
こうした組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗細菌性および抗真菌性の薬剤によって確実になる。また、例えば糖類、塩化ナトリウムなどの等張性の薬剤を含むことが望ましい。注射用剤形の持続的吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を使用することによってもたらすことができる。
【０３４１】
いくつかの場合では、薬物の効果を延長させるために、しばしば、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が低い、結晶性または非結晶性材料の液状懸濁剤を使用することによって実現できる。したがって、薬物の吸収速度は、その分解速度に依存し、さらには、結晶の大きさおよび結晶の形に依存する。あるいは、非経口的に投与される剤形の吸収遅延は、薬物を油性溶剤に溶解または懸濁することによって実現される。
【０３４２】
懸濁剤は、活性な化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有できる。
【０３４３】
所望なら、より有効に分配させるために、本発明の化合物を、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびミクロスフェアなどの徐放性システムまたは標的送達システムに組み込むことができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、あるいは滅菌剤を滅菌固体状組成物の形で組み込むことによって滅菌することができ、使用直前に、滅菌水またはある種の他の滅菌した注射用媒体に溶解することができる。
【０３４４】
本発明の化合物はまた、適切であれば、上に述べた通りの１種または複数の賦形剤と共にマイクロカプセルに入れた形であってもよい。固体状剤形の、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および製剤技術でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）とともに調製することができる。こうした固体状剤形では、活性な化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合することができる。こうした剤形はまた、普通に実施することであるが、例えば、打錠用滑沢剤およびその他の打錠用補助剤、こうしたステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロースなど、不活性希釈剤以外の追加の物質を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を場合によっては含有してもよく、腸管のある部分で、遅延方式で、１種または複数の活性成分のみを、あるいは１種または複数の活性成分を優先的に放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋がある。
【０３４５】
注射用デポー剤は、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに本発明の化合物を入れて、マイクロカプセル化されたマトリックスを形成することによって作成される。本発明の化合物とポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、本発明の化合物の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、オルトエステル重合体および無水物重合体がある。デポー注射用製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に、薬物を閉じこめることによっても調製される。
【０３４６】
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを通して濾過することによって、あるいは滅菌剤を、滅菌固体状組成物の形で組み込むことによって滅菌でき、使用直前に滅菌水または他の滅菌した注射用媒体に溶解または分散させることができる。
【０３４７】
注射用調製物、例えば注射用の滅菌した水性または油性の懸濁剤は、好ましい分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する、知られている技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物はまた、１，３−ブタンジオールの溶液など、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒の、滅菌した注射用液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用可能な許容できる溶剤および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めてどんな無刺激性の不揮発性油も使用することができる。さらに、注射剤の調製においては、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０３４８】
経口投与用の固体状剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤がある。こうした固体状剤形においては、本発明の化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムなど、薬剤として許容される少なくとも１種の不活性な賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体状（ｓｏｌｉｄ）ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製剤はまた、緩衝薬を含んでもよい。
【０３４９】
同様のタイプの固体状組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、充填された軟および硬ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。
【０３５０】
固体状剤形の、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、製剤技術でよく知られている腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製できる。これらは、不透明化剤を場合によっては含有してもよく、腸管のある部分で、遅延方式で、１種または複数の活性成分のみを、あるいは１種または複数の活性成分を優先的に放出するような組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋がある。
【０３５１】
経口投与用の液体状剤形には、薬剤として許容される乳剤、マイクロエマルジョン製剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤がある。液体状剤形は、本発明の化合物に加えて、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚種、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、当技術分野で普通に使用される不活性な希釈剤を含有してもよい。
【０３５２】
経口用組成物はまた、不活性な希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０３５３】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏、泥膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入薬または貼付剤がある。活性な成分は、無菌条件下で、薬剤として許容される担体、および必要とされる任意の保存料または必要に応じた緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた、本発明の範囲内と考えられる。
【０３５４】
軟膏、泥膏、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
【０３５５】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含有することができる。
【０３５６】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された、薬剤として許容される塩の形で使用することができる。「薬剤として許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、哺乳類の、特にヒトの組織と接触する使用に適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に見合う塩を意味する。薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１以下参照で、薬剤として許容される塩を詳細に説明している。これらの塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に、あるいは本発明の化合物を好ましい有機酸または無機酸と反応させることによって単独に、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩化水素酸塩、二塩化水素酸塩、三塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ビス（酒石酸塩）、酒石酸塩、（Ｌ）酒石酸塩、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、（Ｄ）酒石酸塩、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、（ＤＬ）酒石酸塩、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、メソ酒石酸塩、ビス（メソ酒石酸塩）、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、それだけに限らない。本発明の塩は、本発明の化合物と酸を（１：１）のモル比で含み、あるいは本発明の塩は、本発明の化合物と酸を（１：１）とは異なるモル比で含む。例えば、本発明の塩は、本発明の化合物と酸を（１：１）、（２：３）、（１：２）、（１：３）などのモル比で含むことができる。本発明の塩の代表例には、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、セスキ（フマル酸塩）、およびトリス（塩化水素酸塩）などが含まれ、それだけに限らない。本発明の塩は、水和物でも無水物でもよい。本発明の水和塩の例には、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（硫酸塩）水和物、および２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールビス（リン酸塩）ビス（水和物）が含まれるが、それだけに限られるものではない。
【０３５７】
本発明の薬剤として許容される好ましい塩は、ビス（（Ｄ）酒石酸塩）、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）、ビス（（ＤＬ）酒石酸塩）、ビス（臭化物）、ビス（硫酸塩）、ビス（リン酸塩）、フマル酸塩およびトリス（塩化水素酸塩）である。
【０３５８】
本発明の薬剤として許容される最も好ましい塩は、ビス（（Ｌ）酒石酸塩）である。
【０３５９】
用語「薬剤として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などなしに、哺乳類の、特にヒトの組織に接触する使用に適しており、妥当な便益／リスク比に見合う、その意図される使用に有効な、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば血液中で加水分解によって、本発明の化合物に変化され得る。詳細な議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖ．１４」、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」（１９８７）に出ている。例えば、ＲＥがアルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、複素環カルボニルまたは（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルで置換された式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグである。特に、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸イソブチル、２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミドは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの代表例である。
【０３６０】
用語「薬剤として許容できるエステル」または「エステル」は、本明細書では、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解する本発明のエステルを意味し、人の体内で容易に分解して、その親化合物またはその塩を残すエステルを含む。本発明の薬剤として許容できる非毒性エステルの例には、Ｃ１からＣ６のアルキルエステル、およびＣ５からＣ７のシクロアルキルエステルが含まれるが、Ｃ１からＣ４のアルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来法によって調製することができる。
【０３６１】
用語「薬剤として許容できるアミド」または「アミド」は、本明細書では、アンモニア、Ｃ１〜Ｃ６一級アルキルアミン、およびＣ１〜Ｃ６第二級ジアルキルアミンから誘導された本発明の非毒性アミドを意味する。第二級アミンの場合、そのアミンは、１個の窒素原子を含む５もしくは６員の複素環でもよい。アンモニアから誘導したアミド、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルの一級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキルの第二級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来法によって調製することができる。
【０３６２】
本発明の化合物の局所投与用剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏および吸入薬がある。活性な化合物は、無菌条件下で、薬剤として許容される担体、および必要とされる任意の保存料または必要とされる可能性のある緩衝液または噴射剤と混合される。眼科用製剤、眼軟膏、散剤および液剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０３６３】
本発明の薬剤組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与の方法に対する所望の治療応答を得るのに有効な、ある量の１種または複数の本発明の化合物が得られるように変えることができる。選択される投薬レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、ならびに治療される患者の状態および以前の病歴に依存することとなる。しかし、本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要とされるより低いレベルで開始し、この投薬量を、所望の効果が得られるまで徐々に増加させることは、当分野の技術の範囲内である。
【０３６４】
本発明は、化学的に合成された、あるいは、例えばプロドラッグを投与し、続いてｉｎ  ｖｉｖｏの生体内変化によって本発明の化合物に変換されることによって形成された、本発明の化合物を企図している。
【０３６５】
上記の治療または他の治療で使用する場合、治療有効量の本発明の化合物は、純粋な形で、あるいはこうした形が存在する場合、薬剤として許容される塩またはプロドラッグの形で使用することができる。あるいは、本発明の化合物は、問題の本発明の化合物を、１種または複数の薬剤として許容される賦形剤と合わせて含有する薬剤組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、どんな医療処置にも適用できる妥当な便益／リスク比で、性機能障害を治療するのに十分な量の本発明の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物およびその組成物の１日の総使用量は、医師にかかることによって、健全な医学的判断の範囲内で、決定されることとなることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量は、治療される性機能障害および性機能障害の重症度；使用される本発明の化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、および食事；本発明の化合物の投与時刻、投与経路、および排出の速度；治療の期間；本発明の化合物と合わせて、あるいは同時に使用される薬物；ならびに医療技術でよく知られている類似の要因を含めた様々な要因に依存することとなる。例えば、アゴニストの用量を、所望の治療効果を得るために必要とされるより低いレベルで開始し、この投薬量を、所望の効果が得られるまで徐々に増加させることは、当分野の技術の範囲内である。
【０３６６】
哺乳類、特にヒトに投与される本発明の化合物の１日の総用量は、約０．００１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与目的の場合、より好ましい用量は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。舌下投与目的の場合、より好ましい用量は、約０．００１〜約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲とすることができる。望むなら、有効な１日の用量は、投与のために複数回用量に分けることができ、したがって、１回量の組成物は、１日の用量を構成するための量またはその約数を含有することができる。
【図面の簡単な説明】
【０３６７】
【図１】実施例３１の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】実施例３２の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】実施例３３の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】実施例３４の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】実施例３５の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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