(57)【要約】本発明はＲ1ないしＲ8が式Ｉで定義した通りである式Ｉの新規化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩、それらの製造方法及びそれらの製造に使用する新規中間体、前記化合物を含む医薬組成物並びに治療における前記化合物の使用に関する。【化１】2006524687.tif 000033
2006524687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006524687.tif 000032
の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩。
上記式中、
環ＰはＣ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールであり、ここにおいて、環Ｐはフェニル、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく；
Ｒ1はＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＮＣ0-6アルキルであり；
ｎは１、２、３、４又は５であり；
ＸはＯ又はＳであり、この場合
Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ1-6アルキル、Ｒ5ＯＣＯ、Ｒ5ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルであり;そして
Ｒ4は無しであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヨードアルキル、Ｃ1-6ブロモアルキル、Ｃ1-6クロロアルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ1-6アルキル、Ｒ5ＣＯ、Ｒ5ＣＯ2、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル又はＣ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキルであり;そして
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＣ1-6フルオロアルキル又はヒドロキシＣ1-2アルキルであり;そして
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルＳＯ2及びＣ1-3アルキルＣＯから選ばれ；
Ｒ7及びＲ8は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、ＯＨ、ＮＯ2及びＣＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）2から選ばれ；
Ｒ9はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
そしてここにおいて任意のアルキル、アルキルＯアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１つ又はそれ以上のＡにより置換されてもよく；そして
ＡはＯＨ、ＮＯ2、Ｒ9ＣＯ、Ｒ9Ｏ（ＣＯ）、Ｎ（Ｒ9）2、Ｒ9Ｓ、Ｒ9ＳＯ2、ハロ又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルである。
【請求項２】
環ＰはＣ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロアリールであり、ここにおいて、環ＰはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく；
Ｒ1はＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＳＣ0-6アルキルであり；
ｎは１、２又は３であり；
ＸはＯ又はＳであり、この場合
Ｒ3はＣ1-6アルキル、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキル若しくはヒドロキシＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ4は無しであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＨ又はＣ1-6アルキルであり；そして
Ｒ4はＣ1-4アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＣ1-6フルオロアルキルであり；そして
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルＳＯ2及びＣ1-3アルキルＣＯから選ばれ；
Ｒ7及びＲ8は独立してＨ、ハロ及びシアノから選ばれ；
そしてここにおいて任意のアルキル、フェニル、ヘテロアリール基は１つ又はそれ以上のＡにより置換されてもよく；そして
ＡはＯＨ、ＮＯ2、ハロ又はＣ1-6アルキルＯＣ0-6アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＳであり、そして
Ｒ3はメチルである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＯであり、そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＮであり、
Ｒ3はＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ4はＣ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルである、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｐはフェニルであり、そして
Ｒ1は場合により１つ又はそれ以上のＡにより置換されたＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＮＣ0-6アルキルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
環Ｐはピラゾリル、ピリジン、ベンゾジオキソラン、フラン、チオフェン又はナフタレンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
３−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−tert−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３,４−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−プロピル−ベンズアミド、
３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２,５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
５−tert−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
ピリジン−２−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２−ベンジル−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２,３−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−エチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド、
ビフェニル−４−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−ヨード−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−ビニル−ベンズアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−エチルスルファニル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−エトキシメチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、及び
４−クロロー３−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ホルミル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
５−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）−１,３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボン酸、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−ヨードベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−モルホリン−４−イルベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（アリルオキシ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝−４−モルホリン−４−イルベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−tert−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（エトキシメチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−２−メチルベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（４,７−ジブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−ヨード−Ｎ−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル］ベンズアミド、
４−（tert−ブトキシメチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヨードベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝ベンズアミド、
４−（１,１−ジメチルエチル）−Ｎ−［２−［［（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル］−５−ベンゾチアゾリル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（アミノメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（アセチルアミノ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝−４−tert−ブチルベンズアミド、
５−［（４−tert−ブチルベンゾイル）アミノ］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル−４−tert−ブチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２,４−ジメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド、
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−［２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−イソプロポキシベンズアミド、
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−（tert−ブトキシメチル）−Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル］ベンズアミド、
から成る群より選ばれる化合物、又はそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和された塩。
【請求項９】
活性成分として請求項１〜８ののいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を、１つ又はそれ以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１０】
ＶＲ１が仲介する障害の治療における使用並びに急性及び慢性の痛み障害、急性及び慢性の神経障害痛及び急性及び慢性の炎症痛の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＶＲ１が仲介する障害の治療のための薬物の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
急性及び慢性の痛み障害の治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
急性及び慢性の神経障害痛の治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
急性及び慢性の炎症痛の治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
関節炎、線維筋痛症、腰痛症、術後痛、及び慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓炎のような内蔵痛、及び嘘血性、座骨性、糖尿病性神経障害、多発性硬化症、間質性膀胱炎及び間質性膀胱炎に関連する痛み、ＨＩＶ神経障害、喘息、咳及び炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、胃−食道逆流症（ＧＥＲＤ）、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁及び過活動性膀胱の治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
呼吸性疾患の治療のための、請求項１２に記載の使用。
【請求項１８】
ＶＲＩが仲介する障害の治療並びに、急性及び慢性痛み障害、急性及び慢性神経障害痛及び急性及び慢性炎症痛、及び呼吸性疾患の治療の必要がある人を含む哺乳動物に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することを含む、上記疾患の治療の方法。
【請求項１９】
アリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルボナート、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ホルミル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミン、及び
４−クロロ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミン、
から成る群より選ばれる化合物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物の製造における中間体としての、請求項１９に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び治療における前記化合物の使用に関する。本発明は更に前記化合物の製造方法及びそれらの製造に使用する新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物における痛み感覚は有害受容器として知られる感覚神経単位の分化した集団の抹消末端の活性化に依る。トウガラシの活性成分であるカプサイシンは有害受容器の持続する活性化を生じ、そして人における用量依存性の痛み感覚を引き起こす。バニロイド受容体１（ＶＲ１又はＴＲＰＶ１）のクローン化はＶＲ１がカプサイシン及びその類似体にとっての分子標的であることを立証した（Caterina,M.J., Schmacher,M.A., et al. Nature (1997) v.389 p 816-824）。ＶＲ１を使用する機能的研究は又有害な熱、組織酸性化及び他の炎症調停器によっても活性化されることを示している（Tominaga,M., Caterina,M.J. et.al. Neuron (1998) v.21, p.531-543）。ＶＲ１の発現は又神経障害痛をもたらす型の末梢神経損傷の後にも調節される。これらのＶＲ１の性質はこのものを痛みのための及び炎症を含む病気にとっての極めて適切な標的にする。ＶＲ１受容体の作動薬は有害受容器の破壊により鎮痛薬として作用することができる一方、カプサイシン及びその類似体のような作動薬の使用はそれらの刺激性、神経毒性及び低体温症の誘発のため制限される。代わりに、ＶＲ１の活性を遮断する薬剤がより有用であることが証明されるはずである。拮抗薬は鎮痛性を保持し、しかしながら刺激性及び神経毒性副作用の発生を防ぐであろう。ＶＲ１阻害剤活性を有する化合物は痛み、特に関節炎、嘘血、癌、線維筋肉痛、腰痛症及び術後痛のような炎症性又は外傷由来の痛みのような障害の治療及び／又は予防のために可能性のある用途を有すると信じられる（Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan;304(1):56-62）。この内蔵痛例えば慢性骨盤痛、膀胱炎、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓炎などに加えて、同じく座骨神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ神経障害、多発性硬化症などのような神経障害痛（Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther.(2003) Mar;304(3):940-8）もＶＲ１阻害により治療し得る可能性のある痛み状態である。これらの化合物は又喘息、咳、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）のような炎症性疾患についても有用であり得ると信じられている（Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002) Jun;2(3):235-42）。ＶＲ１遮断薬活性を有する化合物は又痒疹及び乾癬のような皮膚病に及び胃−食道逆流症（ＧＥＲＤ）、嘔吐、癌、尿失禁及び過活動性膀胱にも有用である（Yiangou et al BJU Int (2001) Jun;87(9):774-9, Szallasi Am J Clin Pathol (2002) 118: 110-21）。ＶＲ１阻害剤は又カプサイシンのようなＶＲ１活性化剤又は催涙ガス、酸又は熱にさらされた影響の治療及び／又は予防のための使用の可能性も有する（Szallasi ibid）。
【０００３】
更に別の可能性のある用途はＶＲ１活性化剤に対する耐性の治療に関連する。
ＶＲ１阻害剤は又間質性膀胱炎及び間質性膀胱炎に関連する痛みの治療にも有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的はバニロイド受容体１（ＶＲ１）に対して阻害活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式Ｉ：
【化１】
2006524687.tif 000003
［式中
環ＰはＣ6-10アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールであり、ここにおいて、環Ｐはフェニル、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7ヘテ  ロシクロアルキルと縮合してもよく；
Ｒ1はＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＮＣ0-6アルキルであり；
ｎは１、２、３、４又は５であり；
【０００６】
ＸはＯ又はＳであり、この場合
Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ1-6アルキル、Ｒ5ＯＣＯ、Ｒ5ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ4は無しであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヨードアルキル、Ｃ1-6ブロモアルキル、Ｃ1-6クロロアルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ1-6アルキル、Ｒ5ＣＯ、Ｒ5ＣＯ2、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル又はＣ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキルであり、そして
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、又はＣ1-6アルキルＯＣ1-6アルキルであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＣ1-6フルオロアルキル又はヒドロキシＣ1-2アルキルであり、そして
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルＳＯ2及びＣ1-3アルキルＣＯから選ばれ；
【０００７】
Ｒ7及びＲ8は独立してＨ、Ｃ1-6アルキル、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、ＯＨ、ＮＯ2及びＣＯＲ9、Ｎ（Ｒ9）2から選ばれ；
Ｒ9はＨ又はＣ1-6アルキルであり；
そしてここにおいて任意のアルキル、アルキルＯアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１つ又はそれ以上のＡにより置換されてもよく；そして
ＡはＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6アルキルＣＯ、Ｃ1-6アルキルＯ（ＣＯ）、Ｎ（Ｒ9）2、Ｒ9Ｓ、Ｒ9ＳＯ2、ハロ又はＣ1-6アルキルＯＣ0-6アルキルである］
の化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩を提供する。
【０００８】
本発明の１つの実施態様は
環ＰはＣ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロアリールであり、ここにおいて、環ＰはＣ3-7ヘテロシクロアルキルと縮合してもよく；
Ｒ1はＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＳＣ0-6アルキルであり；
ｎは１、２又は３であり；
【０００９】
ＸはＯ又はＳであり、この場合
Ｒ3はＣ1-6アルキル、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ4は無しであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＨ又はＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ4はＣ1-4アルキル若しくはヒドロキシＣ1-6アルキルであるか；又は
ＸはＮであり、この場合
Ｒ3はＣ1-6フルオロアルキルであり、そして
Ｒ4はＨであり；
Ｒ5及びＲ6は独立してＨ、Ｃ6-10アリール、Ｃ5-6ヘテロアリール、Ｃ1-4アルキルＳＯ2及びＣ1-3アルキルＣＯから選ばれ；
【００１０】
Ｒ7及びＲ8は独立してＨ、ハロ及びシアノから選ばれ；
そしてここにおいて任意のアルキル、フェニル、ヘテロアリール基は１つ又はそれ以上のＡにより置換されてもよく；そして
ＡはＯＨ、ＮＯ2、ハロ又はＣ1-6アルキルＯＣ0-6アルキルである、
式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和化された塩に関する。
【００１１】
本発明の１つの実施態様においてＸはＳであり、そしてＲ3はＣ1-6アルキル、ＮＲ5Ｒ6ＣＯ、ＮＲ5Ｒ6Ｃ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルＯＣ0-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルである。
別の実施態様においてはＸはＳであり、そしてＲ3はメチルである。
更に別の実施態様においてはＸはＳであり、そしてＲ3はヒドロキシメチルである。
【００１２】
本発明の１つの実施態様においてＸはＯであり、そしてＲ3はＣ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルである。
別の実施態様においてはＸはＯであり、そしてＲ3はメチルである。
更に別の実施態様においてはＸはＯであり、そしてＲ3はヒドロキシメチルである。
【００１３】
本発明の１つの実施態様においてＸはＮであり、そしてＲ3はＣ1-6アルキルでありそしてＲ4はＣ1-6アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルである。
別の実施態様においてはＲ3はメチルであり、そしてＲ4はメチル又は２−ヒドロキシエチルである。
更に別の実施態様においてＸはＮであり、そしてＲ3はトリフルオロメチルでありそしてＲ4はＨである。
【００１４】
Ｒ5及びＲ6は場合によりＡにより置換され得る。１つの実施態様においてＲ5及びＲ6は独立してＨ、メチルスルホニル、アセチル及び置換された又は非置換のピラゾール又はピリジンのようなヘテロアリールから成る群より選ばれる。
【００１５】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ3がヒドロキシメチル、アリルオキシメチル、エトキシメチル、メトキシピリジニルアミノメチル、ピラゾリルアミノメチル、アミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、アセチルアミノメチル、カルボキサミド、メチル、ヒドロキシエチル、ニトロフェニルアミノメチル、ヒドロキシカルボニル又はメトキシカルボニルである式Ｉの化合物に関する。
Ｒ4はＨ、Ｃ0-4アルキル又はヒドロキシＣ1-6アルキルから成る群より選ばれ得る。
【００１６】
本発明の１つの実施態様においてＰは０、１、２、３又は４個の基Ｒ1により置換され、ここにおいてＰ環上のＲ1置換基の数は用語ｎで表される。本発明の別の実施態様においてｎは１又は２である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は環Ｐがフェニルである式Ｉの化合物に関する。
更に別の実施態様において環ＰはフェニルでありそしてＲ1は場合により１つ又はそれ以上のＡにより置換されたＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＮＣ0-6アルキルである。
【００１８】
なお更に別の実施態様において環Ｐはピラゾール、ピリジン、ベンゾジオキソラン、フラン、チオフェン又はナフタレンでありそしてＲ1は場合により１つ又はそれ以上のＡにより置換されたＮＯ2、ＮＨ2、ハロ、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキルＯ、フェニルＣ0-6アルキル、Ｃ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳＣ0-6アルキル又はＣ1-6アルキルＮＣ0-6アルキルである。
【００１９】
環Ｐは環Ｐの窒素又は炭素原子上でＲ1により置換され得る。更に、環Ｐの１個の原子は２つの置換基Ｒ1により置換され得る。
【００２０】
式Ｉの化合物の置換基に存在する任意のアルキル、アルキルＯアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルＯ、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は１つ又はそれ以上のＡにより置換され得る。本発明の１つの実施態様はＡがＯＨ、ＮＯ2、ハロ又はＣ1-6アルキルＯＣ0-6アルキルから成る群より選ばれる式Ｉの化合物に関する。  
【００２１】
本発明の別の実施態様は
３−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−第三級ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３,４−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２,２−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−プロピル−ベンズアミド、
３−ヨード−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２,５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
５−tert−ブチル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
ピリジン−２−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２−ベンジル−５−tert−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２,３−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−エチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ベンズアミド、
ビフェニル−４−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
２−クロロ−３,４−ジメトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−ヨード−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−アミノ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−ビニル−ベンズアミド、
４−エトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−エチルスルファニル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−カルボン酸 （２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−アミド、
２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−エトキシメチル−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド、及び
４−クロロー３−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
から成る群より選ばれる化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩に関する。
【００２２】
本発明の更に別の実施態様は
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ホルミル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
５−（４−tert−ブチルベンゾイルアミノ）−１,３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボン酸、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、
から成る群より選ばれる化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩に関する。
【００２３】
本発明のまだその上更に別の実施態様は
４−tert−ブトキシ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−ヨードベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−モルホリン−４−イルベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（アリルオキシ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝−４−モルホリン−４−イルベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−フェニル−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−tert−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−（エトキシメチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−２−メチルベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−（２−メチル−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（４,７−ジブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−ヨード−Ｎ−（２−メチル−５−ベンゾチアゾリル］ベンズアミド、
４−（tert−ブトキシメチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（１,２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−４−ヨードベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝ベンズアミド、
４−（１,１−ジメチルエチル）−Ｎ−［２−［［（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル］−５−ベンゾチアゾリル］−ベンズアミド、
Ｎ−［２−（アミノメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−｛２−［（アセチルアミノ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝−４−tert−ブチルベンズアミド、
５−［（４−tert−ブチルベンゾイル）アミノ］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル−４−tert−ブチルベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２,４−ジメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド、
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
から成る群より選ばれる化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩に関する。
【００２４】
本発明の１つの実施態様は
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−［２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−イソプロポキシベンズアミド、
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−tert−ブトキシ−Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、
４−（tert−ブトキシメチル）−Ｎ−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル］ベンズアミド、
から成る群より選ばれる化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩に関する。
【００２５】
下記に挙げたのは本発明を記述する明細書及び特許請求の範囲に使用される種々の用語の定義である。
疑念を避けるためこの明細書において「上文で定義した（hereinbefore defined）、「上文で定義した（defined hereinbefore）」又は「先に定義した（defined above）」により定義される基は最初に出てくるそして最も広い定義並びにその基についてのそれぞれの及びすべてのその他の定義を包含するものと理解すべきである。
疑念を避けるためこの明細書において「Ｃ1-6」は１、２、３、４、５又は６個の炭素
原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００２６】
本明細書において、別記しない限り、用語「アルキル」は直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含みそしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであり得るが、しかしながらこれのみに限定されない。用語「Ｃ1-3」アルキルは１ないし３個の炭素原子を有しそしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はtert−ブチルであり得る。
【００２７】
用語「Ｃ0」は結合又は存在しないことを意味する。例えばＲ4がＣ0アルキルの場合、Ｒ4は存在せずそして「アリールＣ0アルキル」は「アリール」に等しく、「Ｃ2アルキルＯＣ0アルキル」は「Ｃ2アルキルＯ」に等しい。
【００２８】
本明細書において、別記しない限り、用語「アルケニル」は直鎖及び分枝鎖アルケニル基の両方を含む。そして用語「Ｃ2-6アルケニル」は２ないし６個の炭素原子及び１つ又は２つの二重結合を含み、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、又はヘキセニルであり得るが、しかしながらこれのみに限定されず、そしてブテニル基は例えばブテン−２−イル、ブテン−３−イル又はブテン−４−イルであり得る。
【００２９】
本明細書において、別記しない限り、用語「アルキニル」は直鎖及び分枝鎖アルキニル基の両方を含む。そして用語「Ｃ2-6アルキニル」は２ないし６個の炭素原子及び１つ又は２つの三重結合を含み、エチニル、プロパルギル、ペンチニル又はヘキシニルであり得るが、しかしながらこれのみに限定されず、そしてブチニル基は例えばブチン−３−イル、又はブチン−４−イルであり得る。
【００３０】
本明細書において、別記しない限り、用語「シクロアルキル」は場合により置換された、飽和された環式炭化水素環系を表す。用語「Ｃ3-7シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり得る。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は３ないし７員の、非芳香族、部分的に又は完全に飽和された炭化水素基であって、このものは１つの環及び少なくとも１個のヘテロ原子を含む。前記複素環の例はピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モリホリニル、オキサゾリル、２−オキサゾリドニル又はテトラヒドロフラニルを含むが、しかしながらこれのみに限定されない。
【００３２】
本明細書において、別記しない限り、用語「アリール」は場合により置換された単環式又は二環式炭化水素不飽和芳香族環系を表す。「アリール」の例はフェニル及びナフチルであり得るが、しかしながらこれのみに限定されない。
【００３３】
本明細書において、別記しない限り、用語「ヘテロアリール」はＮ,Ｏ又はＳから独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む場合により置換された単環式又は二環式不飽和芳香族環系を表す。「ヘテロアリール」の例はピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル及びオキサゾリルであり得るが、しかしながらこれのみに限定されない。
【００３４】
本明細書において、別記しない限り、用語「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」はアルキル基を介してアリール又はヘテロアリール基に結合する置換基を表す。
【００３５】
本明細書において、別記しない限り、用語「ハロ」及び「ハロゲン」はフルオロ、ヨード、クロロ又はブロモであり得る。
【００３６】
本明細書において、別記しない限り、用語「ハロアルキル」は上文で定義したハロにより置換されている上文で定義したアルキル基を意味する。用語「Ｃ1-6ハロアルキル」はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル又はブロモプロピルを含み得るが、しかしながらこれのみに限定されない。用語「Ｃ1-6ハロアルキルＯ」はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ又はジフルオロエトキシを含み得るが、しかしながらこれのみに限定されない。
【００３７】
本発明は上文で定義した式Ｉの化合物並びにそれらの塩、溶媒和物又は溶媒和された塩に関する。医薬組成物における使用のための塩は医薬的に許容される塩であるが、しかしながら他の塩は式Ｉの化合物の製造に有用であり得る。
【００３８】
本発明の化合物の適当な医薬的に許容される塩は、例えば酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸のそれである。更に、本発明の化合物の適当な医薬的に許容される塩はアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。
【００３９】
その他の医薬的に許容される塩及びこれらの塩の製造方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（18th Edition, Mack Publishing Co.）に見いだし得る。
【００４０】
式Ｉのある化合物はキラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有することがあり得るが、そして本発明はすべてのそのような光学、ジアステレオマー及び幾何異性体を包含するものと理解すべきである。
本発明は又式Ｉの化合物の任意のそしてすべての互変異性体にも関する。
【００４１】
〔製造方法〕
本発明の別の態様は式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩の製造方法を提供する。
そのような方法の下記の記述を通して、適切には適当な保護基を有機合成の技術分野の熟練者により容易に理解され得る方法で種々の反応物及び中間体に付加し、そしてその後、除くことができるものと理解すべきである。そのような保護基を使用する通常の方法並びに適当な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W.Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York,（1999）に記述されている。その他の適当な反応の参考文献及び記述は有機化学の教科書、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March, 4th ed. McGraw Hill（1992）又は、“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill,（1994）に記述されている。複素環化学の代表的な例は例えば “Heterocyclic Chemistry”, J.A.Joule, K.Mills, G.F.Smith, 3rd ed. Chapman and Hall（1995）, p.189-224 及び “Heterocyclic Chemistry”, T.L.Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical（1992）, p.248-282 を参照。
【００４２】
用語「室温」及び「周囲温度」は、別記しない限り、１６及び２５℃の間の温度を意味すべきものとする。
【００４３】
本発明の１つの実施態様はＲ1ないしＲ8が、別記しない限り、式Ｉで定義した通りである式Ｉの化合物の製造方法に関し、それは下記の方法から成る：
【００４４】
ａ）式（II）の芳香族アミンの適当に置換されたアシルクロライド（III）との場合により塩基の存在下における反応：
【化２】
2006524687.tif 000004
この反応はこの技術分野の熟練者に知られた任意の方法により実行し得る。この反応に使用することができる適当な溶媒はクロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素又はベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン及びルチジンのような芳香族及びヘテロ芳香族化合物又はエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル又はそれらの任意の混合物であり得る。触媒例えばピリジン及びルチジンのようなヘテロ芳香族塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及びエチル ジイソプロピルアミンのようなtert−アミン又はＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノメチルポリスチレン樹脂のような重合体結合tert−アミンも同様に使用し得る。温度は−４０及び４０℃の間としそして反応時間は０.５及び３０時間の間とし得る。
【００４５】
ｂ）式（II）の芳香族アミンの適当に置換された酸（IV）との例えば塩酸 １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドのような結合剤（活性化物質）の存在下における反応:
【化３】
2006524687.tif 000005
この反応に使用することができる適当な溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなtert−アミド、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素又はベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン及びルチジンのような芳香族及びヘテロ芳香族化合物又はエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル又はそれらの任意の混合物であり得る。触媒例えばピリジン及びルチジンのようなヘテロ芳香族塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及びエチルジイソプロピルアミンのようなtert−アミンも同様に使用し得る。温度は１０及び６０℃の間としそして反応時間は３及び３０時間の間とし得る。
【００４６】
ｃ）ヒドロキシメチル誘導体Ｉａの塩化メタンスルホニルとの反応と引き続いてアンモニアによる処理：
【化４】
2006524687.tif 000006
メシル化段階は溶媒としてクロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素及び塩基としてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン及びエチルジイソプロピルアミンのようなtert−アミンを使用して２０及び３０℃の間の温度範囲で実行する。アミノ化段階はエタノールのようなアルコール中の又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中の又は水中のアンモニアの溶液を使用して実行する。
【００４７】
ｄ）アミノメチル誘導体Ｉｂのアシルクロライド又はスルホニルクロライドとの反応：
【化５】
2006524687.tif 000007
反応条件はパートｃ）においてメシル化段階につき記述したそれと同様である。
【００４８】
ｅ）アルデヒドＩｃの対応するカルボン酸Ｉｄへの酸化：
【化６】
2006524687.tif 000008
酸化目的のためには水中の亜塩素酸ナトリウム及びスルファミン酸の混合物を使用し得る。
【００４９】
ｆ）カルボン酸Ｉｄの脱カルボキシル化：
【化７】
2006524687.tif 000009
【００５０】
ｇ）カルボン酸Ｉｄのエステル化
【化８】
2006524687.tif 000010
【００５１】
ｈ）カルボン酸Ｉｄのアミド化
【化９】
2006524687.tif 000011
【００５２】
ｉ）アルデヒドＩｃの対応する第一級アルコールへの還元
【化１０】
2006524687.tif 000012
適当な還元剤として水素化ホウ素ナトリウムをメタノール又は他のアルコール又はそれらの混合物のような溶媒中で水と共に−１０及び４０℃の間の温度範囲で使用し得る。
【００５３】
ｊ）アルデヒドＩｃの有機金属試薬を使用して第二級アルコールを生じさせる処理
【化１１】
2006524687.tif 000013
有機金属試薬は臭化メチルマグネシウムのようなマグネシウム誘導体又はメチルリチウムのような有機リチウム化合物でありそして適当な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどのような非プロトン性不活性溶媒の範囲から選び得る。
【００５４】
ｋ）アルデヒドＩｃの還元的アミノ化
【化１２】
2006524687.tif 000014
工程ｉ）において任意の第一級アミンは適当な還元剤例えばデカボラン又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムと一緒に使用し得る。プロトン性及び非プロトン性溶媒の両方、例えば、アルコール、水、テトラヒドロフラン及びそれらの混合物が適当でありそして温度範囲は０及び４０℃の間である。
【００５５】
ｌ）アルデヒドＩｅのパートｉ）におけるように第一級アルコールへの還元
【化１３】
2006524687.tif 000015
【００５６】
ｍ）メチルエステルＩｆのパートｊ）に記述した工程と同様の方法により有機金属試薬を使用してtert−アルコールを生じさせる処理
【化１４】
2006524687.tif 000016
【００５７】
ｎ）ブロモ誘導体Ｉｇのシアン化試薬との反応
【化１５】
2006524687.tif 000017
シアン化試薬としてシアン化銅（Ｉ）をジメチルホルムアミドのような高沸点の非プロトン性極性溶媒中で、１５０及び２７０℃の間の範囲の高温度で使用し得る。
【００５８】
ｏ）２−メチル誘導体Ｉｈの酸化及び引き続く中間体アルデヒドの２−ヒドロキシメチル誘導体Ｉｉへの還元
【化１６】
2006524687.tif 000018
【００５９】
酸化段階は適当な酸化試薬例えば、二酸化マグネシウム、三酸化クロム又は二酸化セレンを使用して達成される。この反応に使用することができる適当な溶媒はアセトン及びブタン−２−オンのようなケトン、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素又はそれらの任意の混合物であり得る。温度は０及び８０℃の間でありそして反応時間は３及び５０時間の間であり得る。その後の還元は代表的にはメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して実行される。
【００６０】
〔略語〕
ａｌｌｏｃ    アリルオキシカルボニル
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＡＰ      ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ        塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
ＨＡＴＵ      O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,M,N',N'-テトラメチルウロニ                ウム ヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ          液体クロマトグラフィー
ＭｓＣｌ      メタンスルホニルクロライド
ＭＳ          質量分析法
ret. time     保持時間
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
【００６１】
本発明の更に別の実施態様は、化合物：
アリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルボナート、
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ホルミル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド、及び
４−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミン、及び
４−クロロ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミン、
に関する。
【００６２】
別の実施態様は式Ｉの化合物の製造における中間体としてこれらの化合物の使用に関する。
【００６３】
〔医薬組成物〕
本発明の１つの実施態様により活性成分として式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩の治療的に有効な量を、１つ又はそれ以上の医薬的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と組み合わせて成る医薬組成物が提供される。
【００６４】
この組成物は経口投与に適当な形体、例えば錠剤、丸薬、シロップ、散剤、顆粒若しくはカプセルとして、非経口注射用（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入）として無菌溶液、懸濁液若しくは乳剤として、局所投与用として例えば軟膏、貼布薬若しくはクリームとして又は直腸投与用として例えば座薬とし得る。
【００６５】
一般に上記組成物は１つ又はそれ以上の慣用的な賦形剤、医薬的に許容される希釈剤及び／又は不活性担体を使用して通常の方法で製造し得る。人を含む哺乳動物の治療において式Ｉの化合物の適当な１日当たり用量は、経口投与の場合およそ０.０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ・体重でありそして非経口投与の場合約０.００１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ・体重である。
【００６６】
活性成分の代表的な１日当たり用量は広い範囲内で変動しそして適切な指示、治療する病気の症状の重さ、投与経路、患者の年齢、体重及び性別並びに使用する特定の化合物によることがありそして医師により決定され得る。
【００６７】
医薬組成物の具体例
下表に挙げるのは哺乳動物における予防又は治療用途のための式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩（下表では化合物Ｘ）を含む代表的な医薬の投薬形体である：
【００６８】
（ａ）錠剤                                            ｍｇ／錠剤
化合物 Ｘ                                       １００
ラクトース                                      １８２.７５
クロスカルメロース ナトリウム                   １２.０
トウモロコシ澱粉ペースト(５％ ｗ/ｖ ペースト）  ２.２５
ステアリン酸マグネシウム                        ３.０
【００６９】
（ｂ）カプセル                                        ｍｇ／カプセル
化合物 Ｘ                                       １０
ラクトース                                      ４８８.５
ステアリン酸マグネシウム                        １.５
【００７０】
（ｃ）注射液                                        （５０ｍｇ／ｍｌ）
化合物 Ｘ                                       ５.０％ ｗ／ｖ
１Ｍ 水酸化ナトリウム溶液                       １５.０％ ｖ／ｖ
０.１Ｍ 塩酸                                   (pＨを7.6に調節するため)
ポリエチレングリコール ４００                   ４.５％ ｗ／ｖ
注射用水                                        １００％にする
上記組成物は製薬技術でよく知られた慣用的な方法により製造し得る。
【００７１】
〔医療用途〕
驚くべきことに、本発明の化合物は治療に有用であることが見いだされた。式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物又は溶媒和された塩、並びにそれらの対応する活性代謝物質は個々のバニロイド受容体１（ＶＲ１）群に対して高度の効力及び選択性を示す。従って、本発明の化合物はバニロイド受容体１（ＶＲ１）の興奮性活性化に伴う病気の治療に有用であることが期待される。
【００７２】
本化合物は人を含む哺乳動物におけるＶＲ１に対する阻害的効果を生じさせるために使用し得る。
ＶＲ１は末梢神経系及び他の組織において高度に発現される。従って、本発明の化合物はＶＲ１が仲介する障害の治療に十分に適合していることが期待される。  式Ｉの化合物は急性及び慢性の痛み、急性及び慢性の神経障害痛並びに急性及び慢性の炎症痛の治療に適当であり得ることが期待される。
【００７３】
そのような障害の例は関節炎、線維筋痛症、腰痛症、術後痛、及び慢性骨盤痛、間質性膀胱炎を含む膀胱炎、腸症候群（ＩＢＳ）、膵臓炎のような内蔵痛、及び嘘血性、座骨性、糖尿病性神経障害症、多発性硬化症、ＨＩＶ神経障害症、喘息、咳及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から成る群より選び得る。
【００７４】
更に適切な障害は胃−食道逆流症（ＧＥＲＤ）、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁及び過活動性膀胱から成る群より選び得る。
その他の適切な障害は呼吸性疾患に関連しそして喘息、慢性閉塞性肺疾患及び肺気腫、肺線維症及び間質性肺疾患から成る群より選び得る。
【００７５】
ＶＲ１阻害薬（１つ又は複数）は経口又は吸入系のいずれかにより投与し得る。呼吸性疾患は急性及び慢性の病気がありそして環境汚染及び／又は刺激物への感染（１つ又は複数）及び／又はさらされることと関連し得る。
【００７６】
式Ｉの化合物は又カプサイシン、催涙ガス、酸又は熱のようなＶＲ１活性化剤への（過度の）露出を治療する抗毒素としても使用し得る。熱に関しては、（日）焼けにより起こる痛み、又は火傷により起こる炎症痛におけるＶＲ１拮抗薬としての用途の可能性がある。
この化合物は更にＶＲ１活性化剤に対する耐性の治療に使用し得る。
【００７７】
本発明の一つの実施態様は治療における、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様はＶＲ１が仲介する障害の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の更に別の実施態様は急性及び慢性の痛み障害の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のまだその上に別の実施態様は急性及び慢性の神経障害痛の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のまだその上に更に別の実施態様は急性及び慢性の炎症痛の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明の１つの実施態様は関節炎、線維筋痛症、腰痛症、術後痛、及び慢性骨盤痛、膀胱炎、ＩＢＳ、膵臓炎又は嘘血のような内蔵痛の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の実施態様は座骨、糖尿病性神経障害症、多発性硬化症又はＨＩＶ神経障害症の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の更に別の実施態様は喘息、咳、ＩＢＤ、胃−食道逆流症（ＧＥＲＤ）、乾癬、癌、嘔吐、尿失禁又は過活動性膀胱の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明のまだその上に別の実施態様は間質性膀胱炎及び間質性膀胱炎に関連する痛みの治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明のまだその上に更に別の実施態様は喘息、慢性閉塞性肺疾患及び肺気腫、肺線維症及び間質性肺疾患から成る群より選ばれる呼吸性疾患の治療のため、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明の１つの実施態様はＶＲ１が仲介する障害の治療のための並びに急性及び慢性の痛み障害、急性及び慢性の神経障害痛並びに急性及び慢性の炎症痛並びに上文で述べた任意のその他の障害の治療のための薬物の製造における、上文で定義した式Ｉの化合物の使用に関する。
【００８１】
本発明の別の実施態様は上文で定義した式Ｉの化合物の治療的に有効な量をＶＲ１が仲介する障害並びに急性及び慢性の痛み障害、急性及び慢性の神経障害痛並びに急性及び慢性の炎症痛、並びに呼吸性疾患、並びに上文で述べた任意のその他の障害の治療を必要とする人を含む哺乳動物に投与することを含む前記病気の治療の方法に関する。
【００８２】
本発明の更に別の実施態様はＶＲ１が仲介する障害並びに急性及び慢性の痛み障害、急性及び慢性の神経障害痛並びに急性及び慢性の炎症痛、並びに上文で述べた任意のその他の障害の治療に使用のための上文で定義した式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００８３】
本明細書の文脈において、用語「治療（therapy）」及び「処置（treatment）」は、特別の反対の指示がない限り、防止及び予防を含む。用語「処置する（treat）」、「治療の（therapeutic）」及び「治療的に（therapeutically）」もそれに合うように解釈すべきである。
【００８４】
本明細書においては、別記しない限り、用語「阻害剤（inhibitor）」及び「拮抗薬（antagonist）」はいずれかの手段によりリガンドによる応答の生産に導く導入経路を、部分的に又は完全に遮断する化合物を意味する。
【００８５】
用語「障害（disorder）」は、別記しない限り、バニロイド受容体活性と関連するいずれかの状態及び病気を意味する。
【００８６】
〔非医療用途〕
それらの治療医薬における使用に加えて、式Ｉの化合物、又はそれらの塩、溶媒和物若しくは溶媒和された塩は、又新規治療剤の探索の一部分としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験用動物におけるＶＲ１関連活性の阻害剤の効果の評価のための試験管内及び生体内試験系の開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【実施例】
【００８７】
本発明はここにおいて下記の限定しない実施例により例証されるであろう。
〔一般的方法〕
すべての出発物質は商業的に入手できるか又は文献に記述されている。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは Brucker を使用して４００ ＭＨｚで記録した。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＬＣ−ＭＳ； ＬＣ; Waters 2790, カラム XTerra MS C8 ２.５μｍ ２.１×３０ｍｍ，緩衝液グラジエント Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ：ＣＨ3ＣＮ＋０.０４％ＴＦＡ，ＭＳ： micromass ZMD 酢酸アンモニウム緩衝液）イオン化法を使用して記録した。
【００８８】
実施例１〜１７においてアミド結合形成反応で使用した出発物質である芳香族アミンの合成
アリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル カルボナート
Ａ．tert−ブチル（２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（１００ｍＬ）、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（５８.３ｇ，２６７ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（２２.０ｍｇ，１３４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２時間及び室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＣＭで希釈しそしてＨＣｌの１Ｍ溶液で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で蒸発させてカルバミン酸誘導体を収得した。Ｒｆ＝０.４５（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）；ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ２６４.０ 実測値 ２６４.９。
【００８９】
Ｂ. tert−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］カルバメート
ＳｅＯ2（４５.０ｇ，４０２ｍｍｏｌ）を粉砕して微粉末にしそしてジオキサン（３００ｍＬ）中メカルバメートの溶液に添加した。混合物をＮ2雰囲気下に保ちそして激しく撹拌しながら７０℃に１８時間加熱した。混合物を速やかに濾過しそして固体を熱ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してアルデヒドを収得した。Ｒｆ＝０.５６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）。粗アルデヒドをＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解しそしてＮａＢＨ4（１５.２１ｇ，４０２ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。混合物を２時間撹拌しそして次に１Ｍ ＮａＯＨで希釈した。混合物を蒸発させて乾燥に至らせ、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗滌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。Ｒｆ＝０.０９（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，２：１）；ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ２８０.０ 実測値 ２８０.９。
【００９０】
Ｃ. アリル｛５−［tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル カルボナート
第一級アルコールをＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてアリルクロロホルマート（１６.２ｍｇ，１３４ｍｍｏｌ）を続いてＤＭＡＰ（１４.２ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌しそして溶媒を蒸発させた。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ３６４.０ 実測値 ３６４.９。
【００９１】
Ｄ. アリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル カルボナート
ａｌｌｏｃ保護誘導体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。製造物をヘプタン及びＥｔＯＡｃ（４：１,７：３及び１：１）の混合物で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して灰白色粉末（６.６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 4.71 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 5.30 (dd, J=10.35, 1.17 Hz, 1 H) 5.37 (q, J=3.0, 1.50 Hz, 1 H) 5.42 (q, J=3.0, 1.50 Hz, 1 H) 5.51 (s, 2 H) 5.95 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.01 Hz, 1 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ ppm 65.9, 68.5, 110.7, 117.5,  118.7, 122.9, 126.9, 131.9, 140.5, 153.4, 153.9, 166.7。 MS [M+]  計算値. 264.0  実測値 264.8。
【００９２】
アリル（５−アミノ−４−クロロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル カルボナート
アリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル カルボナート（５００ｍｇ，１.８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９.０ｍＬ）に溶解しそしてＮ−クロロスクシンイミド（２５３ｍｇ，１.８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を反応がＬＣ−ＭＳにより完了が明らかになるまで周囲温度で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮しそしてヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物（４：１,２：１）を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題生成物（４２９ｍｇ，１.４４ｍｍｏｌ，７６％）を収得した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.77 (s, 2H) 4.71 (dt, J=5.86, 2.73, 1.37 Hz, 2 H) 5.27 - 5.46 (m, 2 H) 5.57 (s, 2 H) 5.89 - 6.05 (m, 1 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1 H). 。
【００９３】
４−ブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イルアミン及び４,６−ジブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミン
５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（２.４５ｇ，１４.９ｍｍｏｌ）及びＢｒ2
（２.３８ｇ，１４.９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3（６０ｍＬ）中で混合しそして４５分間撹拌した。２８％ ＮＨ4ＯＨ（２０.０ｍＬ）を添加し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させた。生成物をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（４：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離して４−ブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イルアミンを収得した。ＬＣ保持時間 １.１３分（カラム：Phenomonex Polar, グラジエント：１０−９５％ Ｂ，流速：１.７５ｍＬ／分，カラム温度：４０℃，移動相：Ａ−Ｈ2Ｏ中０.１％ ＴＦＡ，Ｂ−ＭｅＣＮ中０.１％ ＴＦＡ），ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ２４２.０，実測値 ２４２.０；そして、４．６−ジブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルアミン：ＬＣ保持時間 １.６４分 ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ３２２.０，実測値 ３２２.０。
【００９４】
５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボアルデヒド
二酸化マンガン（１０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２４時間還流した。周囲温度まで冷却後、混合物を濾過しそして真空下で濃縮して粗製５−アミノ−２−ホルミルベンゾチアゾールの粗物質を黄色油状物として得、これを更に精製することなく次の段階に使用した。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 １７８.２， 実測値 １７９。
【００９５】
実施例１
４−tert−ブトキシ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド
Ａ. Ｏ−ａｌｌｏｃ保護誘導体の合成
アリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル カルボナート（上文を参照せよ）（９７.０ｍｇ，０.３７０ｍｍｏｌ）及び４−tert−ブトキシ安息香酸（７１.０ｍｇ，０.３７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５.００ｍＬ）及びＤＭＦ（５.００ｍＬ）混合物中のＥＤＣ（２２０ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２３６ｍｇ，１.１５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１８時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解しそしてＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。粗生成物をＨ2Ｏ及びＭｅＣＮに０.１％ ＴＦＡを加えた混合物で溶離する Gilson の逆相ＨＰＬＣ（Luna 15u, C18 (2) ２５０ｍｍ×２１.２ｍｍ）により精製し、表題化合物のＯ−ａｌｌｏｃ保護誘導体を得た。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ４４０.０，実測値 ４４０.９。
【００９６】
Ｂ. 脱保護
パートＡで得られた生成物をＴＨＦ（４.００ｍＬ）及びＤＭＦ（４.００ｍＬ）の混合物中のＰｄ（ＯＡｃ）2（１０.０ｍｇ），ＰＰｈ3（２０.０ｍｇ）及びＥｔ3ＳｉＨ（１７６ｍｇ，１.５２ｍｍｏｌ，０.２４０ｍＬ）の溶液で処理した。混合物を反応がＴＬＣ分析により完了が明らかになるまで室温で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をＭｅＣＮ及びＨ2Ｏに１％ ＴＦＡを含む混合物で溶離する Gilson のＨＰＬＣ（Luna 15u, C18 (2),２５０ｍｍ×２１.２ｍｍ）により精製して表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 4.95 (s, 2 H) 7.12 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=8.79, 1.17 Hz, 1 H) 7.91 (m, 2 H) 7.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H); ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ 計算値 ３５７.１ 実測値 ３５７.０； 元素分析 実測値 Ｃ ６４.６１％ Ｈ  ５.５８％ Ｎ  ６.６５％。
【００９７】
実施例２
４−ブロモ−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド
４−ブロモベンゾイルクロリド（０.４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解しそしてＤＭＡＰ（０.４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌しそして次にアリル（５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル カルボナート（１００ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を反応がＴＬＣ分析により完了が明らかになるまで撹拌しそしてＮａＯＨ（１Ｍ）を添加した。水相をＤＣＭで抽出した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣによる精製により表題化合物のＯ−ａｌｌｏｃ保護誘導体を収得した。ＭＳ［Ｍ＋１］ 計算値 ４４８.０ 実測値 ４４８.４。
実施例１、パートＢに記述した操作による脱保護により表題化合物を得た；δ ppm 4.79 (s, 2H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H); MS [M+H] 計算値 363.2 実測値 363.0。
【００９８】
下記の実施例における化合物は商業的に入手可能であるか又は上に記述した方法により合成される適当な芳香族アミン、及び適当に置換された商業的に入手可能な芳香族酸又は芳香族アシルクロライドから出発して実施例１又は２に記述したアミド結合形成方法により合成した。適当な場合アミド結合形成方法に続いて実施例１に記述した脱保護を実行した。
【００９９】
【表１】
2006524687.tif 000019
【０１００】
【表２】
2006524687.tif 000020
【０１０１】
【表３】
2006524687.tif 000021
【０１０２】
【表４】
2006524687.tif 000022
【０１０３】
【表５】
2006524687.tif 000023
【０１０４】
【表６】
2006524687.tif 000024
【０１０５】
【表７】
2006524687.tif 000025
【０１０６】
【表８】
2006524687.tif 000026
【０１０７】
【表９】
2006524687.tif 000027
【０１０８】
【表１０】
2006524687.tif 000028
【０１０９】
【表１１】
2006524687.tif 000029
【０１１０】
【表１２】
2006524687.tif 000030
【０１１１】
【表１３】
2006524687.tif 000031
【０１１２】
実施例７０
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−｛［（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド
ジオキサン（２０.０ｍＬ）中のＳｅＯ2（４.４４ｇ，４０.０ｍｍｏｌ）及び４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド（１６.０ｍｍｏｌ）混合物をＮ2雰囲気下に保ちそして激しく撹拌しながら１００℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、ジオキサンを減圧下で蒸発させて除いた。結果として生ずる残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして減圧下で濃縮してアルデヒドを収得した。ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３２５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。アルデヒド（１００ｍｇ，０.３００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３.００ｍＬ）中で２−メトキシピリジン−３−アミン（３６.０ｍｇ，０.３００ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ4（１００ｍｇ）と混合した。１８時間後、ＭｅＯＨ（３.００ｍＬ）に溶解したＢ10Ｈ4（１４.０ｍｇ，０.３２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を反応がＴＬＣ分析により完了が明らかなるまで撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨを添加しそして溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（４：１，１：１）の混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.29 (s, 9 H) 3.98 (s, 3 H) 4.68 (d, J=5.86 Hz, 2 H) 6.67 (m, 2 H) 7.40 (dt, J=8.69, 2.10 Hz, 2 H) 7.51 (dd, J=4.69, 1.95 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.17 Hz, 2 H) 7.80 (ddd, J=8.59, 2.25, 2.05 Hz, 2 H) 8.25 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)。MS [M+H] 計算値 447.2  実測値 447.0。
【０１１３】
実施例７１
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（１−ヒドロキシエチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド
臭化メチルマグネシウム（２７６ｕＬ，Ｅｔ2Ｏ中３.０Ｍ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアルデヒド（実施例７０において中間体として得られた）（１００ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に窒素ガス下、−７８℃で注射器を通して１滴づつ添加した。添加が完了した後混合物を更に１時間撹拌しそして飽和塩化アンモニウム水溶液（２.０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２５.０ｍＬ）及び水（２０.０ｍＬ）で希釈しそして有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０.０ｍＬ）で抽出しそして有機相を合わせそしてブライン溶液（３０.０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして回転蒸発器で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 1.62 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 5.12 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J=8.69, 2.05 Hz, 1 H), 7.89 (m, 3 H), 8.39 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。MS [M+H] 計算値355.1 実測値 355.2.。
【０１１４】
実施例７２
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝ベンズアミド
表題化合物を実施例７０に記述した方法により、還元的アミノ化段階で１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.31 (m, 9 H) 4.71 (s, 2 H) 5.62 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=8.69, 2.05 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=1.76 Hz, 1 H); MS [M+H] 計算値 406.2  実測値 406.0。
【０１１５】
実施例７３
４−（１,１−ジメチルエチル）−Ｎ−［２−［［（４−ニトロフェニル）アミノ］メチル］−５−ベンゾチアゾリル］−ベンズアミド
表題化合物を実施例７０に記述した方法により、還元的アミノ化段階でｐ−ニトロアニリンを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 4.91 (m,
2 H), 6.78 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=9.18 Hz, 2 H), 8.17 (t, J=6.25 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H)。MS [M+H] 計算値461.2 実測値 461.0。
【０１１６】
実施例７４
Ｎ−［２−（アミノメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド（４４.０ｍｇ，０.３８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５.００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４０.０ｍｇ，Ｏ.３９０ｍｍｏｌ，０.０５４０ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（５１.０ｍｇ，０.５００ｍｍｏｌ）と混合しそして溶液を１０分間撹拌した。ＮＨ3（ＥｔＯＨ中２.０Ｍ）を添加し、そして混合物を更に１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ及びＨ2Ｏの混合物で溶離するＨＰＬＣ（Luna 15u, C18(2), ２５０ｍｍ×２１.２ｍｍ）により精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 4.48 (s, 2 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H)；MS [M+H] 
計算値 340.1  実測値 340.3。
【０１１７】
実施例７５
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド、
Ｎ−［２−（アミノメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド（実施例７４）（１３０ｍｇ，０.３８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５.００ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４４.０ｍｇ，Ｏ.３８７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５８.０ｍｇ，０.６００ｍｍｏｌ，０.０８００ｍＬ）と共に１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ及びＨ2Ｏの混合物で溶離するＨＰＬＣ（Luna 15u, C18(2), ２５０ｍｍ×２１.２ｍｍ）により精製して表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 3.05 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 5.73 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.80 (s, 2 H) 7.85 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H)；MS [M+] 計算値417.5 実測値417.9; 元素分析 実測値C 54.39% H 5.43%
N 8.71%。
【０１１８】
実施例７６
Ｎ−｛２−［（アセチルアミノ）メチル］−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル｝−４−tert−ブチルベンズアミド、
Ｎ−［２−（アミノメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−ブチルベンズアミド（実施例７４）（６０.０ｍｇ，０.１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５.００ｍＬ）中の塩化アセチル（１６.０ｍｇ，Ｏ.２ｍｍｏｌ，０.０１５ｍＬ）及びＥｔ3Ｎ（２５.０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）と共に１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ及びＨ2Ｏの混合物で溶離するＨＰＬＣにより精製して表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 2.12 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 7.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 11.35 (s, 1 H)；MS [M+H] 計算値 382.1  実測値 382.0；元素分析 実測値 C 55.85% H 4.94% N 8.60%.。
【０１１９】
実施例７７
５−［（４−tert−ブチルベンゾイル）アミノ］−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキサミド
アルデヒド（実施例７０）（１００ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０.０ｍＬ）に溶解しそしてＨ2Ｏ（５.０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（５４.０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸（５８.０ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）の混合物を１滴づつ添加した。混合物を１時間撹拌し、そして次に水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして蒸発させて酸を得、これをクロロギ酸アリル（４８.０ｍｇ，０.４００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４８.０ｍｇ，０.４００ｍｍｏｌ，０.３４０ｍＬ）の混合物を含むＤＣＭ（５.０ｍＬ）に直ちに溶解した。混合物を１時間撹拌しそして次に蒸発させて混合アルデヒドを収得した。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ４３５.０ 実測値 ４３５.９。無水物をＮＨ3（２.０Ｍ）を含む５.０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、そして混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物（４：１，１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して脱カルボキシル化物（実施例７７を参照せよ）及び表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.34 (m, 9 H) 6.11 (s, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.49 (d, J=7.62 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=7.23 Hz, 2 H) 8.33 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H)；MS [M+H] 計算値 354.1  実測値 354.0。
【０１２０】
実施例７８
Ｎ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル−４−tert−ブチルベンズアミド
上文（実施例７６）を参照。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.30 (s, 9 H) 7.54 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.82 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.08 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1H) 10.38 (s, 1 H); IR (neat) 1661 cm-1；MS [M+H] 計算値 311.1  実測値 311.0.
【０１２１】
実施例７９
４−クロローＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド
実施例２に記述したアミド結合形成方法により、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールを４−クロロベンゾイル クロリドと反応させて４−クロローＮ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドを収得した。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ３０２ 実測値 ３０２.０。この中間体をＳｅＯ2で実施例７０に記述したように対応するアルデ
ヒドに酸化した。このアルデヒド（３.３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中でＮａＢＨ４（１２２ｍｇ，３.３０ｍｍｏｌ）と混合した。反応をＴＬＣに従って完了後、揮発物質を除きそして残留物をＤＣＭ及びＭｅＯＨの混合物（１０ｍＬ，１：５）に溶解しそしてシリカの短いパッドを通過させた。濾液を濃縮しそして残留物をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨの混合物（４０：１）から結晶化させた。形成した黄色固体を濾過して集めた。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.85 (m, 2 H), 6.26 (t, J=5.96 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 8.02 (m, 3 H), 8.43 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H)。MS [M+H] 計算値 319.0  実測値 319.0.。
【０１２２】
実施例８０
１−（４−クロロフェニル）ーＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール及び１−（４−クロロフェニル）−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾールー４−カルボニル クロリドから実施例７９に記述した方法により合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.76 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.46 (m, 2 H), 2.97 (m, 2 H), 4.85 (d, J=6.05 Hz, 2 H), 6.26 (t, J=5.96 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.79, 1.95 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.36 (m, 2 H), 10.07 (s, 1 H)。MS [M+H] 計算値 427.1  実測値 427.0。
【０１２３】
実施例８１
１−（４−クロロフェニル）ーＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾール及び１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールー４−カルボニル クロリドから実施例７９に記述した方法により合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4.86 (d, J=6.05 Hz, 2 H), 6.26 (t, J=5.96 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.69 (m, 3 H), 8.04 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.37 (m, J=4.69 Hz, 2 H), 10.72 (s, 1 H)。MS [M+H] 計算値 453.0  実測値 452.9。
【０１２４】
実施例８２
Ｎ−（２,４−ジメチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンズアミド
実施例１に記述したアミド結合形成方法により、５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールを４−（メトキシカルボニル）安息香酸と反応させてＮ−（２−メチルベンゾチアゾールー５−イル）−テレフタラミン酸メチルエステルを収得した。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ３２６.０，実測値 ３２６.０。この中間体をフラスコに入れ、これにゴム隔壁のキャップを施しそしてＮ2ガスを充填した。ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）、続いてＭｅＭｇＢｒ（４.６０ｍｍｏｌ，１.５３ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で８時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を添加し、そして混合物を真空下で蒸発させて乾燥に至らせた。残留物を１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ及びＨ2Ｏの混合物で溶離するＨＰＬＣにより精製して表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.62 (s, 6 H) 2.96 (s, 3 H) 3.50 (s, 1 H) 7.62 (d,  J=8.59 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.09 (dd, J=8.79, 1.76 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H)；MMS [M+] 計算値 327.1, 実測値 327.0。
【０１２５】
実施例８３
４−（ヒドロキシメチル）ーＮ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル］ベンズアミド
実施例１に記述したアミド結合形成方法により、アリル （５−アミノ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチルカルボナートをｐ−カルボキシベンズアルデヒドと反応させてカルボン酸アリルエステル ５−（４−ホルミル−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−２−イルメチルエステルを収得した。この中間体（９７ｍｇ，Ｏ.２５ｍｍｏｌ）及びＢ10Ｈ14（３０ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０.０ｍＬ）中で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０.０ｍＬ）及び水（３０.０ｍＬ）で希釈しそして有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０.０ｍＬ）で抽出しそして合わせた有機相をブライン溶液（３０.０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題生成物を収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 4.56 (m, 2 H), 4.83 (m, 2 H), 5.32 (t, J=5.66 Hz, 1 H), 6.21 (t, J=5.96 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.76 (dd, J=8.69, 1.86 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H)。MS [M+H] 計算値 315.1 実測値 315.0。
【０１２６】
実施例８４
４−tert−ブチル−Ｎ−（４−シアノ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）ベンズアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−４−tert−−ブチルベンズアミド（実施例１２）（５０.０ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（２２ｍｇ，０.２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３.００ｍＬ）に溶解しそして電子レンジ中で２５０℃に２０分間加熱した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン及びＥｔＯＡｃの混合物（４：１，２：１，１：１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題製造物を収得した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.36 (s, 9 H) 2.92 (s, 3 H) 7.55 (ddd, J=8.74, 2.25, 2.10 Hz, 2 H) 7.92 (ddd, J=8.64, 2.25, 2.00 Hz, 2 H) 8.03 (d, J=8.98 Hz, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 8.69 (m, 1H)。MS [M+] 計算値 350.1, 実測値 350.0。
【０１２７】
実施例８５
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル］ベンズアミド
（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（５.０ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール（５００ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波中で２００℃で１５分間（９００秒）撹拌した。沈殿を濾別し、メタノールで洗浄しそして乾燥させて（Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチレンアミン、２００ｍｇ（３１％）を黄色粉末として収得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.72 - 3.20 (m, 6 H) 5.02 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.79, 2.34 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=2.34 Hz, 1 H).。
【０１２８】
メタノール（２０ｍＬ）に溶解した（Ｅ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１,３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチレンアミン（２００ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）を炭素上１０％パラジウム（５００ｍｇ）により１時間水素化した。触媒を Celite を通す濾過により除きそして濾液を濃縮して粗製２−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１,３−ベンゾオキサゾール−５−アミン１２０ｍｇ（６９％）を収得し、これをそのまま次の反応工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.88 (s, 6 H) 4.76 (s, 2 H) 4.88 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 6.31 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=2.25 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=13.28 Hz, 1 H)。
【０１２９】
２−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１,３−ベンゾオキサゾール−５−アミン（１００ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）をジメチルアミノピリジン（１７９ｍｇ，０.７４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５.０ｍＬ）に溶解し、４−tert−−ブチルベンゾイルクロリド（１４４ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ）を添加しそして混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈しそして水で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルを溶離剤として使用する小さいシリカゲルカラムで精製して４−tert−−ブチル−Ｎ−｛２−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝ベンズアミド、４５ｍｇ（２５％）を収得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.99 (s, 6 H) 5.02 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.63 (d, J=13.28 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 2 H)。
【０１３０】
４−tert−−ブチル−Ｎ−｛２−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル｝ベンズアミド（４５ｍｇ，０.１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ及び水の混合物（１：１，１０ｍｌ）に溶解しそして過ヨウ素酸ナトリウム（１５８ｍｇ，０.７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶液をＤＣＭで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解しそしてホウ化水素ナトリウム（２００ｍｇ，５.４ｍｍｏｌ）を使用して周囲温度で１時間処理した。反応混合物を水で希釈しそしてジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物、１８ｍｇ（４５％）を無色油状物として収得した。1H NMR (400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 4.79 (s, 2 H) 7.45 - 7.64 (m, 3 H) 7.61 - 7.73 (m, 1 H) 7.80 - 7.96 (m, 2 H) 8.12 (d, J=1.76 Hz, 1 H)。MS [M+] 計算値 325.2, 実測値 325.0。
【０１３１】
実施例８６
５−（４−tert−−ブチルベンゾイルアミノ）−１,３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−tert−−ブチル−Ｎ−（２−ホルミル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド（０.１ｍｍｏｌ）の溶液を水中（０.５ｍＬ）のスルファミン酸（０.２ｍｍｏｌ）の溶液及び水中の（０.５ｍＬ）亜塩素酸ナトリウム（０.１５ｅｑ）の溶液で順次処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させそして真空下で濃縮した。租物質をＡ（ＮＨ4ＯＡｃ（０.０１Ｍ）を含む水９５％、及び５％アセトニトリル）及びＢ（アセトニトリル）のグラジエントを使用する分取用ＨＰＬＣ（X-Terra C8 カラム、１９×３００ｍｍ）により精製して表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋］ 計算値 ３５４.４，実測値 ３５５.０。
【０１３２】
実施例８７
４−tert−−ブチル−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド
メタノール（３ｍＬ）中の５−（４−tert−−ブチルベンゾイルアミノ）−１,３−ベンゾチアゾール−２−イルカルボン酸（０.１ｍｍｏｌ）の溶液を１滴の濃塩酸で処理した。混合物を真空下で濃縮して乾燥に至らせた。次いで油状残留物をＡ（ＮＨ4ＯＡｃ（０.０１Ｍ）を含む水９５％、及び５％アセトニトリル）及びＢ（アセトニトリル）のグラジエントを使用する分取用ＨＰＬＣ（X-Terra C8 カラム、１９×３００ｍｍ）により精製して表題化合物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 9 H), 3.65 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)。MS [M+] 計算値 368.5, 実測値 369。
【０１３３】
〔薬理学〕
１. ｈＶＲ１ ＦＬＩＰＲ（蛍光分析イメージ投射版読取り器）選別検定
安定してｈＶＲ１を発現するトランスフェクトされたＣＨＯ細胞（１５,０００細胞／ウェル）を黒色透明底の３８４プレート（Greiner）中の５０ｕｌの培地に接種しそして試験に先立つ２４−３０時間、加湿したインキュベーター（３７℃、２％ ＣＯ2）中で培養した。
その後、培地を反転により細胞プレートから除き、そして２μＭの Fluo-4 をマルチドロップ（Labsystems）を使用して添加した。３７℃及び２％ ＣＯ2の暗室中での４０分間の色素インキュベーションに続いて、存在する細胞外色素を EMBLA（Scatron）を使用して洗浄し去り、細胞を４０ｕｌの検定用緩衝液（１×ＨＢＳＳ，１０ｍＭ Ｄ−グルコース、１ｍＭ ＣａＣｌ2，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ, １０×７.５％ ＮａＨＣＯ3及び２.５ｍＭ プロベネシド）に残した。
【０１３４】
ＦＬＩＰＲ検定−ＩＣ50測定プロトコル
ＩＣ50測定のため蛍光をＦＬＩＰＲフィルター１（ｅｍ ５２０−５４５ｎＭ）を使用して読んだ。細胞基線の記録を３０秒間の間取り、続いて試験化合物の１０の滴定済み半対数濃度の２０μｌを添加して３μＭないし０.１ｎＭにわたる細胞濃度を作り出した。データはＶＲ１作動薬溶液：カプサイシンの５０ｎＭ溶液又はＭＥＳ（２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸）緩衝液（ｐＨ ５.２）のＦＬＩＰＲピペッターによる添加に先立って更に５分間の間２秒毎に集めた。ＦＬＩＰＲによるデータ収集を更に４分間継続した。ｈＶＲ１に対して拮抗薬的性質を有する化合物はカプサイシン添加に応答する細胞内カルシウムの増加を抑制し得る。このことは結果として無化合物、緩衝液対照と比較して蛍光シグナルの減少を引き起こしそして減少した蛍光の読みをもたらす。データはＦＬＩＰＲプログラムによりカプサイシン添加の条件下での曲線の下で計算した蛍光の合計として送られる。各化合物について最大抑制、ヒルスロープ及びＩＣ50のデータが生み出された。
【０１３５】
２. 成獣のスプレーグドーリーラット（１００−３００ｇｒ）からＤＲＧを切除し、そして L15 Leibovitz 培地中で氷上に置いた。神経節をＤＭＥＭ＋５％血清に溶解したCollagenase 80U/ml+Dispase 34U/ml で、３７℃で一晩酵素処理した。 翌日、細胞を火焔で磨いたパスツールピペットで粉砕し、そしてポリ−Ｄ リジン（１ｍｇ／ｍＬ）を塗布した直径５８ｍｍの Nunc 細胞培養皿の中心に接種した。ＤＲＧはウシ胎児血清を含まず、Ｌ−グルタミンを含まないがピリドキシンを含む Dulbecco's MEM/NUT MIX F-12（1:1）、６ｍｇ／ｍＬ Ｄ（＋）−グルコース、１００μｇ／ｍＬ アポ−トランスフェルリン、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ，２０μｇ／ｍＬ インスリン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、５０ＩＵ／ｍＬ ペニシリン、５０μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン及び０.０１μｇ／ｍＬ NGF-7S の限定された培地で培養した。
【０１３６】
細胞が２日から４週間までの間成長したとき、試験を行った。細胞は大きさ及び神経突起の存在に基づいて選んだ。長い過程を伴う小さい細胞を記録のために使用した（最も有望なのは天然のＶＲ１受容体を有するＣ−ニューロンである）。
【０１３７】
細胞は下記の溶液（無カルシウムイオン）を使用するボルテージクランプによる通常のホールセルパッチクランプ法により記録した。
細胞外溶液は下記成分を含む（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ １３７，ＫＣｌ ５，ＭｇＣｌ2 ＊Ｈ2Ｏ １.２，ＨＥＰＥＳ １０，グルコース １０，ＥＧＴＡ ５，スクロース ５０，ｐＨはＮａＯＨで７.４に調節。
細胞内溶液は下記成分を含む：Ｋ−グルコナート １４０，ＮａＣｌ ３，ＭｇＣｌ2＊
Ｈ2Ｏ １.２，ＨＥＰＥＳ １０，ＥＧＴＡ １，ｐＨはＫＯＨで７.２に調節。
細胞が吸引により貫通された場合、カプサイシン（５００ｎＭ）の吹きつけにより細胞がＶＲ１受容体を発現しているか否かを測定した。発現していない場合、新しい細胞を選んだ。発現している場合、ＩＣ50値を求めるためカプサイシン（５００ｎＭ）パルスの前に化合物を添加して増加した用量にした。
【０１３８】
〔略語のリスト〕
ＶＲ１      バニロイド受容体１
ＩＢＳ      刺激性大腸症候群
１ＢＤ      炎症性大腸疾患
ＧＥＲＤ    胃−食道逆流症
ＤＲＧ      後根神経節
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＥＧＴＡ    エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N',N'-四酢酸
ＤＭＥＭ    Dullbeccos 改変イーグルス培地
【０１３９】
〔結果〕
上文に記述した検定により測定した代表的なＩＣ50は１０μＭ又はそれ以下であった。本発明の１つの態様においてＩＣ50は５００ｎＭより低かった。本発明の別の態様においてはＩＣ50は１００ｎＭより低かった。本発明の更に別の態様においてはＩＣ50は１０ｎＭより低かった。
【０１４０】
ｈＶＲ１ ＦＬＩＰＲからの結果
実施例番号 ＩＣ50 ｎＭ（作動薬）
２            １０（カプサイシン）      ６０（Ｈ+／ＭＥＳ緩衝液）
７１          ２００（カプサイシン）
１９          ５０（カプサイシン）      ４５（Ｈ+／ＭＥＳ緩衝液）
【国際調査報告】
2006524687.tif 000034
2006524687.tif 000035
2006524687.tif 000036
2006524687.tif 000037
2006524687.tif 000038
2006524687.tif 000039