(57)【要約】誘導性一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生産過剰が関与する胃腸管の状態および疾患の治療および予防のための治療方法が記載され、該方法は上記治療または予防を必要とする被験者に、治療的有効量の誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）の選択的阻害剤を投与することを含む。該方法はまた、抗菌剤および抗分泌剤を含む他の治療剤と組み合わせた、ｉＮＯＳの選択的阻害剤の使用を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）による一酸化窒素（ＮＯ）の生産過剰が関与する胃腸管の状態または疾患の治療または予防を必要とする患者における、該状態または疾患の治療または予防の方法であって、該方法は該患者に抗炎症有効量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを投与することを含み、該誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤は以下：
式Ｉで表される化合物
【化１】
2006500342.tif 000267
（式中：
Ｒ1はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
但しＲ1またはＲ2の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ7はＨおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ3Ｒ4からなる群より選択され、ここで；
Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ4はＨおよび複素環式環からなる群より選択され、ここで少なくとも環の一員は炭素であり、そしてここで１〜約４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該複素環式環は場合によりヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されてもよい）；
式ＩＩで表される化合物
【化２】
2006500342.tif 000268
（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、ここでこれらの基の各々は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基により場合により置換され、Ｒ18は−ＯＲ24および−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群より選択され、そしてＲ13は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群より選択されるか；またはＲ18は−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ18は−Ｏ−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、このときＲ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；そうでなければＲ14は−Ｈであり、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、Ｒ19およびＲ20は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、Ｒ21は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群より選択され、そしてＲ22は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群より選択されるか；またはＲ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ23はＣ1アルキルであり、Ｒ24は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され、ここでＲ24がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ25は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、そしてＲ26は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群より選択され；ここでＲ25およびＲ26は独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ25およびＲ26は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されるか；またはＲ25は−Ｈであり；そしてＲ26はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して−Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ここでアルキルはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され、ここでＲ11、���12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される基である場合、そのときその基は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）；
式ＩＩＩで表される化合物
【化３】
2006500342.tif 000269
（式中：
Ｒ41はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ42はＨまたはメチルである）；
式ＩＶで表される化合物
【化４】
2006500342.tif 000270
式Ｖで表される化合物
【化５】
2006500342.tif 000271
（式中：
Ｒ43は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロにより置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ44は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ45はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
式ＶＩで表される化合物
【化６】
2006500342.tif 000272
（式中：
Ｒ46はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式ＶＩＩで表される化合物
【化７】
2006500342.tif 000273
（式中：
Ｒ47は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ48は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ49はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
式ＶＩＩＩで表される化合物
【化８】
2006500342.tif 000274
（式中：
Ｒ50はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式ＩＸで表される化合物
【化９】
2006500342.tif 000275
（式中：
Ｒ50は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ51は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ52はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ53は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；そして
Ｒ54はハロおよびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式Ｘで表される化合物
【化１０】
2006500342.tif 000276
（式中：
Ｒ55はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式ＸＩで表される化合物
【化１１】
2006500342.tif 000277
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド，水和物，ジヒドロクロリド
式ＸＩＩで表される化合物
【化１２】
2006500342.tif 000278
（式中、Ｒ79はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、およびＣ1-4ハロアルキルから選択される）；
式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶで表される化合物
【化１３】
2006500342.tif 000279
【化１４】
2006500342.tif 000280
または
【化１５】
2006500342.tif 000281
（式中：
Ａは−Ｒ56、−ＯＲ56、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ56）Ｒ57］2、−Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ76）Ｃ（Ｏ）ＯＲ56、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ56、−ＮＨＳＯ2Ｒ77、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ56）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ77および−ＣＨ＝ＮＯＲ56であり；
各Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣ（Ｒ19）であり；
各ＵはＮまたはＣ（Ｒ60）であり、但しＸがＮであり、そしてＺおよびＹがＣＲ74である場合のみ、ＵはＮであり；
ＶはＮ（Ｒ59）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｒ59）Ｈであり；
各ＷはＮまたはＣＨであり；
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ56）−、Ｓ（Ｏ）tおよび−Ｎ（Ｒ61）−からなる群より選択され；
ｍは０または１〜４の整数であり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
ｑは０または１であり；
ｒは０または１であり、ただしＱおよびＶがヘテロ原子である場合、ｍ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；
Ａが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ここでｔは０である）、または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｎ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；そしてＱがヘテロ原子であり、そしてＡが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ｔが０である場合）または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｍおよびｎは両方０であることはできず；
ｔは０、１または２であり；
【化１６】
2006500342.tif 000282
は場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
【化１７】
2006500342.tif 000283
は場合により置換されたカルボシクリルまたは場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ56およびＲ57は独立して水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ20アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルケニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル］−Ｒ65（場合によりヒドロキシで置換される）、−［Ｃ1−Ｃ8］−Ｒ66（場合によりヒドロキシで置換される）、場合により置換されたヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
またはＲ56およびＲ57はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ58は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ハロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66およびヘテロシクリル（場合によりハロ、アルキル、アルコキシおよびイミダゾリルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換される）からなる群より選択されるか；
またはＱが−Ｎ（Ｒ58）−であるかまたはＲ58に直接結合する場合、Ｒ58はさらにアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよび−Ｃ（＝ＮＲ73）−ＮＨ2であってよく；
または−Ｑ−Ｒ58は一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57または
【化１８】
2006500342.tif 000284
を表し；
Ｒ59は水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
但しＡが−Ｒ56または−ＯＲ56である場合、Ｒ59は水素であることはできず、そしてＶがＣＨである場合、Ｒ59はさらにヒドロキシであってよく、
Ｒ60は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアリール、−ＯＲ71、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｒ71、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ71］2および−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71からなる群より選択され；
Ｒ61は水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8］アルキル］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ63、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、アルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、場合により置換されたアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されたアリールスル
ホニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ56、−Ｃ（Ｏ）Ｒ78−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ56）Ｒ78−Ｃ（Ｏ）ＯＲ56からなる群より選択され；
各Ｒ63およびＲ64は独立してハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシで場合により置換される）、カルボシクリル（ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキルまたはアルコキシで場合により置換される）からなる群より選択され；
各Ｒ65は独立してハロ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアラルコキシ、場合により置換された−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ77、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
各Ｒ66は独立してシアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
各Ｒ67、Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ72およびＲ75は独立して水素またはアルキルであり；各Ｒ71は独立して水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ73は水素、ＮＯ2またはトルエンスルホニルであり；
各Ｒ74は独立して水素、アルキル（ヒドロキシで場合により置換される）、シクロプロピル、ハロまたはハロアルキルであり；
各Ｒ76は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ77または−ＳＯ2Ｒ77であるか；
またはＲ76はＲ56とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであるか；
またはＲ76はＲ71とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ77は独立してアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ78はアミノ酸残基である）；および
ＰＰＡ２５０
【化１９】
2006500342.tif 000285
または上記誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤のいずれかの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、上記の方法。
【請求項２】
胃腸管の状態または疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、回腸炎、胃食道逆流病、過敏性大腸症候群、麻痺性腸閉塞および下痢からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
胃腸管の状態または疾患が炎症性腸疾患である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
胃腸管の状態または疾患がクローン病である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
胃腸管の状態または疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
胃腸管の状態または疾患が胃炎である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
胃腸管の状態または疾患が回腸炎である請求項１記載の方法。
【請求項８】
胃腸管の状態または疾患が消化性潰瘍である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
胃腸管の状態または疾患が胃潰瘍である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
胃腸管の状態または疾患が十二指腸潰瘍である請求項８記載の方法。
【請求項１１】
胃腸管の状態または疾患が食道炎である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
胃腸管の状態または疾患が胃食道逆流病である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
胃腸管の状態または疾患が過敏性大腸症候群である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
胃腸管の状態または疾患が消化性潰瘍疾患および胃炎からなる群より選択される請求項１記載の方法であって、該方法は患者にある量の抗菌化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを投与することをさらに含み、ここである量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤およびある量の抗菌化合物が合わされて胃腸管の状態または疾患に対して有効な量を構成する、上記の方法。
【請求項１５】
抗菌化合物が抗生物質化合物を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
抗菌化合物がアモキシシリン、クラリスロマイシン、リファブチン、ビスマスサブサリチラート、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
患者にある量の抗分泌化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを投与することをさらに含む請求項１記載の方法であって、ここである量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤およびある量の抗分泌化合物が合わされて胃腸管の状態または疾患に対して有効な量を構成する、上記の方法。
【請求項１８】
抗分泌化合物がプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
抗分泌化合物がオメプラゾールを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
抗分泌化合物がＨ2受容体アンタゴニストを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
抗分泌化合物がラニチジンを含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
誘導性一酸化窒素（ｉＮＯＳ）による一酸化窒素（ＮＯ）の生産過剰および細菌感染が関与する胃腸管の炎症性状態または炎症性疾患の治療または予防を必要とする患者におけ
る、該状態または疾患の治療または予防のための方法であって、該方法は該患者にある量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラック、およびある量の抗菌化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを投与することを含み、ここである量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤およびある量の抗菌化合物が合わされて胃腸管の状態および疾患に対して有効な量を構成し、ここで該誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤は、以下：
式Ｉで表される化合物
【化２０】
2006500342.tif 000286
（式中：
Ｒ1はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
但しＲ1またはＲ2の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ7はＨおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ3Ｒ4からなる群より選択され、ここで；
Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ4はＨおよび複素環式環からなる群より選択され、ここで少なくとも環の一員は炭素であり、そしてここで１〜約４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該複素環式環は場合によりヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されてもよい）；
式ＩＩで表される化合物
【化２１】
2006500342.tif 000287
（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、ここでこれらの基の各々は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基により場合により置換され、Ｒ18は−ＯＲ24および−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群より選択され、そしてＲ13は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群より選択されるか；またはＲ18は−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ18は−Ｏ−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ13が−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−である場合、このときＲ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；そうでなければＲ14は−Ｈであり、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、Ｒ19およびＲ20は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、Ｒ21は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群より選択され、そしてＲ22は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群より選択されるか；またはＲ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し、Ｒ23はＣ1アルキルであり、Ｒ24は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され、ここでＲ24がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され、Ｒ25は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、そしてＲ26は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群より選択され；ここでＲ25およびＲ26は独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ25およびＲ26は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されるか；またはＲ25は−Ｈであり；そしてＲ26はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して−Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ここでアルキルはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され、ここでＲ11、���12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される基である場合、そのときその基は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）；
式ＩＩＩで表される化合物
【化２２】
2006500342.tif 000288
（式中：
Ｒ41はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ42はＨまたはメチルである）；
式ＩＶで表される化合物
【化２３】
2006500342.tif 000289
式Ｖで表される化合物
【化２４】
2006500342.tif 000290
（式中：
Ｒ43は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロにより置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ44は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ45はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
式ＶＩで表される化合物
【化２５】
2006500342.tif 000291
（式中：
Ｒ46はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式ＶＩＩで表される化合物
【化２６】
2006500342.tif 000292
（式中：
Ｒ47は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ48は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ49はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
式ＶＩＩＩで表される化合物
【化２７】
2006500342.tif 000293
（式中：
Ｒ50はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式ＩＸで表される化合物
【化２８】
2006500342.tif 000294
（式中：
Ｒ50は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ51は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ52はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ53は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；そして
Ｒ54はハロおよびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式Ｘで表される化合物
【化２９】
2006500342.tif 000295
（式中：
Ｒ55はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
式ＸＩで表される化合物
【化３０】
2006500342.tif 000296
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド，水和物，ジヒドロクロリド
式ＸＩＩで表される化合物
【化３１】
2006500342.tif 000297
（式中、Ｒ79はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、およびＣ1-4ハロアルキルから選択される）；
式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶで表される化合物
【化３２】
2006500342.tif 000298
または
【化３３】
2006500342.tif 000299
（式中：
Ａは−Ｒ56、−ＯＲ56、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ56）Ｒ57］2、−Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ76）Ｃ（Ｏ）ＯＲ56、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ56、−ＮＨＳＯ2Ｒ77、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ56）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ77および−ＣＨ＝ＮＯＲ56であり；
各Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣ（Ｒ19）であり；
各ＵはＮまたはＣ（Ｒ60）であり、但しＸがＮであり、そしてＺおよびＹがＣＲ74である場合のみ、ＵはＮであり；
ＶはＮ（Ｒ59）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｒ59）Ｈであり；
各ＷはＮまたはＣＨであり；
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ56）−、Ｓ（Ｏ）tおよび−Ｎ（Ｒ61）−からなる群より選択され；
ｍは０または１〜４の整数であり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
ｑは０または１であり；
ｒは０または１であり、ただしＱおよびＶがヘテロ原子である場合、ｍ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；
Ａが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ここでｔは０である）
、または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｎ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；
そしてＱがヘテロ原子であり、そしてＡが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ｔが０である場合）または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｍおよびｎは両方０であることはできず；
ｔは０、１または２であり；
【化３４】
2006500342.tif 000300
は場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
【化３５】
2006500342.tif 000301
は場合により置換されたカルボシクリルまたは場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ56およびＲ57は独立して水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ20アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルケニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル］−Ｒ65（場合によりヒドロキシで置換される）、−［Ｃ1−Ｃ8］−Ｒ66（場合によりヒドロキシで置換される）、場合により置換されたヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
またはＲ56およびＲ57はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ58は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ハロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66およびヘテロシクリル（場合によりハロ、アルキル、アルコキシおよびイミダゾリルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換される）からなる群より選択されるか；
またはＱが−Ｎ（Ｒ58）−であるかまたはＲ58に直接結合する場合、Ｒ58はさらにアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよび−Ｃ（＝ＮＲ73）−ＮＨ2であってよく；
または−Ｑ−Ｒ58は一緒になって−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57または
【化３６】
2006500342.tif 000302
を表し；
Ｒ59は水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
但しＡが−Ｒ56または−ＯＲ56である場合、Ｒ59は水素であることはできず、そしてＶがＣＨである場合、Ｒ59はさらにヒドロキシであってよく、
Ｒ60は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアリール、−ＯＲ71、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｒ71、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ71］2および−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71からなる群より選択され；
Ｒ61は水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8］アルキル］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ63、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、アルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、場合により置換されたアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されたアリールスルホ
ニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ56、−Ｃ（Ｏ）Ｒ78−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ56）Ｒ78−Ｃ（Ｏ）ＯＲ56からなる群より選択され；
各Ｒ63およびＲ64は独立してハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシで場合により置換される）、カルボシクリル（ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキルまたはアルコキシで場合により置換される）からなる群より選択され；
各Ｒ65は独立してハロ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアラルコキシ、場合により置換された−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ77、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
各Ｒ66は独立してシアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
各Ｒ67、Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ72およびＲ75は独立して水素またはアルキルであり；各Ｒ71は独立して水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ73は水素、ＮＯ2またはトルエンスルホニルであり；
各Ｒ74は独立して水素、アルキル（ヒドロキシで場合により置換される）、シクロプロピル、ハロまたはハロアルキルであり；
各Ｒ76は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ77または−ＳＯ2Ｒ77であるか；
またはＲ76はＲ56とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであるか；
またはＲ76はＲ71とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ77は独立してアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ78はアミノ酸残基である）；および
ＰＰＡ２５０
【化３７】
2006500342.tif 000303
または上記誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤のいずれかの薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群より選択される、上記の方法。
【請求項２３】
抗菌化合物が抗生物質化合物を含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
抗菌化合物がアモキシシリン、クラリスロマイシン、リファブチン、ビスマスサブサリ
チラート、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
患者にある量の抗分泌化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを投与することをさらに含む請求項２２記載の方法であって、ここである量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤、ある量の抗生物質化合物およびある量の抗分泌化合物が合わされて胃腸管の状態または疾患に対して有効な量を構成する、上記の方法。
【請求項２６】
抗分泌化合物がプロトンポンプ阻害剤を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
抗分泌化合物がオメプラゾールを含む、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
抗分泌化合物がＨ2受容体アンタゴニストを含む、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
抗分泌化合物がラニチジンを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
抗菌化合物がアモキシシリン、クラリスロマイシン、リファブチン、ビスマスサブサリチラート、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンからなる群より選択される２つの化合物の組み合わせからなる二重抗菌組成物を含む、請求項２２記載の方法。
【請求項３１】
胃腸管の状態または疾患が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食道炎、胃炎、回腸炎、大腸炎、胃食道逆流病、過敏性大腸症候群、麻痺性腸閉塞および下痢からなる群より選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
胃腸管の状態または疾患が炎症性腸疾患である、請求項２２記載の方法。
【請求項３３】
胃腸管の状態または疾患がクローン病である、請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
胃腸管の状態または疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項２２記載の方法。
【請求項３５】
胃腸管の状態または疾患が消化性潰瘍疾患である、請求項２２記載の方法。
【請求項３６】
胃腸管の状態または疾患が胃潰瘍である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
胃腸管の状態または疾患が十二指腸潰瘍である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
胃腸管の状態または疾患が胃炎である、請求項２２記載の方法。
【請求項３９】
胃腸管の状態または疾患が回腸炎である、請求項２２記載の方法。
【請求項４０】
胃腸管の状態または疾患が大腸炎である、請求項２２記載の方法。
【請求項４１】
胃腸管の状態または疾患が食道炎である、請求項２２記載の方法。
【請求項４２】
胃腸管の状態または疾患が胃食道逆流病である、請求項２２記載の方法。
【請求項４３】
胃腸管の状態または疾患が過敏性大腸症候群である、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、胃腸疾患および状態を治療する方法に関し、そしてより具体的には一酸化窒素の過剰生産が関与する、潰瘍を含む胃腸管の状態および疾患の治療および予防の新規方法に関する。
【０００２】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００２年８月２日に出願された米国特許仮出願第６０／４００，６６０号に基づく優先権を合衆国法典タイトル３５第１１９条のもとに主張するもので、この仮出願の開示は本明細書中に参照により加入されるものである。
【背景技術】
【０００３】
消化性潰瘍疾患は、生涯を通じての或る時期に米国人口の約１０％までが罹る胃および十二指腸の慢性的な炎症性状態である。消化性潰瘍疾患は高い死亡率を有しないとはいえ、それにもかかわらず高い経済コストを有し、そして多数の個人に対して深刻な苦痛をもたらす。上部胃腸（Ｇ．Ｉ．）管の慢性的な炎症の他の形態、例えば表在性胃炎および食道炎もまた、相当数のヒトに対し苦痛をもたらす。
【０００４】
最近まで治療方法は、上部Ｇ．Ｉ．疾患が消化液、例えば胃酸の過剰分泌から主に生じるという考えで、食事およびストレス関連因子のコントロールに集中した。制酸剤療法は選択される方法であった。１９７１年に、ヒスタミン受容体のサブタイプ、Ｈ2受容体が最初に同定され、そして胃酸分泌の第一メディエータであると考えられた。Ｈ2受容体アンタゴニストが利用できるようになり、そして消化性潰瘍疾患の安全かつ効果的治療を構成するとわかった。後に、プロトンポンプ阻害剤、ビスマス化合物、スクラルフェートおよびプロスタグランジンを含む消化性の粘膜防御を強化する他の薬剤が、治療のための安全かつ効果的な薬剤であると判明した。しかし、十分に効果的な治療についてさえ、消化性潰瘍疾患は、高い再発率を維持した。
【０００５】
１９８２年に、細菌ヘリコバクターピロリ（Ｈ．ピロリ）が胃上皮細胞表面とその上を覆う粘液ゲル層との間の狭い境界面から最初に単離された。Ｈ．ピロリはこのように後に同定され、そしてまた胃十二指腸潰瘍および発癌に関与する重要な病原体であることが現在知られている。炎症および潰瘍につながるＨ．ピロリ感染の病理がまだ十分に理解されないとはいえ、少なくとも２つの可能性のある機構が酸素ラジカルのレベルに関してＨ．ピロリが影響を及ぼす。Ｈ．ピロリは、炎症を起こした胃上皮を浸潤する好中球から酸素ラジカルの放出を誘導することによるか、または直接胃上皮において酸素ラジカルの産生を誘導することにより、酸素ラジカルのレベルを増大させ得る。いずれにせよ、高められたレベルの酸素ラジカルは、細胞膜損傷を促進する。
【０００６】
Ｈ．ピロリと消化性潰瘍疾患との間の因果関係はまだ確立されていないが、細菌は明らかに原因となって表在性胃炎に関連する。Ｈ．ピロリに陽性反応を示しているほとんどすべての患者は前庭胃炎を示し、そしてＨ．ピロリ感染の除去が胃炎を解決する。慢性的な表在性胃炎がＨ．ピロリの胃内投与によって動物モデルにおいて生じ、そして少なくとも２個体のヒトで細菌の経口投与により胃炎を発病するとして報告されている。Ｈ．ピロリと消化性潰瘍疾患間の因果関係の最も有力な証拠は、Ｈ．ピロリ感染の根絶における再発率の相当な減少である。胃潰瘍についての減少が十二指腸潰瘍に対するもの程には十分確立されないが、利用できる証拠が類似の効果を示唆している。通常、Ｈ．ピロリ感染と消化性潰瘍疾患との関係は確立するのがより難しかった。おそらく、消化性潰瘍疾患についての適切な動物モデルがないこと、および感染個体のほんのわずかしか実際に潰瘍を発病
しないという理由からである。
【０００７】
したがって、胃炎患者およびＨ．ピロリの陽性反応を示す消化性潰瘍疾患患者で、治療は現在一般に、抗菌物質の投与が挙げられる。しかし、消化性潰瘍疾患の適切な動物モデルの継続的欠如は、抗菌物質治療の可能性を評価する能力を制限している。したがって、抗菌物質治療の有効性に関するデータは、ヒトにおいてできる制限された治験に主に依存して、そして現在展開している。したがって、抗菌物質治療の単一基準が消化性潰瘍疾患の場合に存在せず、そして抗菌物質治療法の選択の代わりに、治療計画が、必然的に種々の要因、例えば有効性、コンプライアンス、副作用および費用を考慮して変更される。研究され、そして使用された薬剤としては、単独または互いに組み合わせて、メトロニダゾール、テトラサイクリン、アモキシシリン、クラリスロマイシン、リファブチン、ビスマス化合物、Ｈ2受容体アンタゴニストおよびプロトン−ポンプ阻害剤が挙げられる。
【０００８】
一酸化窒素（ＮＯ）は、現在多くの身体組織の炎症性反応に関係している因子であることが公知である。一酸化窒素は、内皮依存性脈管弛緩の現象に関係する因子であり、このことは最初、１９８０年代に文献に記載された。それ以来、酵素一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によるＮＯの生合成が明らかにされ、そして現在、本発明者らはＮＯがＮＯＳによってアミノ酸Ｌ−アルギニンから合成されることを知っている。しかし、一酸化窒素は特有に脈管内皮に存在してはおらず、しかしその代わり、種々の刺激に応答して多くの異なる組織において生じ、そして様々な生理的役割を果たすようである。内皮依存性脈管弛緩に加えて、ＮＯは例えば食細胞の細胞毒性および中枢神経系の細胞〜細胞伝達を含む多数の生物学的作用に関与している。一酸化窒素はまた、可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激因子である。増大する証拠は、ＮＯが、関節炎のような特定の状態の結果として起こる軟骨の退化に関係し、そしてＮＯ合成の増加は慢性関節リューマチおよび骨関節症と関連していることを示している。
【０００９】
所定の条件下の任意の所定の組織におけるＮＯの正確な役割は、ＮＯを生じる一酸化窒素シンターゼの特定のアイソフォームに密接に関連付けられるようである。次のように、ＮＯＳの少なくとも３つのタイプが存在する：
（ｉ）受容体または物理的な刺激に応答してＮＯを放出させる、内皮に存在する構成性、Ｃａ++／カルモジュリン依存酵素（以下で「ｅＮＯＳ」）。
（ｉｉ）受容体または物理的な刺激に応答してＮＯを放出させる、脳に存在する構成性、Ｃａ++／カルモジュリン依存酵素（以下で「ｎＮＯＳ」）。
（ｉｉｉ）エンドトキシンおよびサイトカインによって脈管平滑筋、大食細胞、内皮細胞および多くの他の細胞の活性化の後に誘導されるＣａ++独立酵素。一旦発現されたこの誘導性一酸化窒素シンターゼ（以下で「ｉＮＯＳ」）は、長期間、連続的にＮＯを生成する。
【００１０】
この２つの構成性酵素各々によって放出されるＮＯは、いくつかの生理学的反応の基礎をなす形質導入メカニズムとして作用する。対照的に、誘導性酵素によって生じるＮＯは、腫瘍細胞、細菌、ウイルスおよび寄生虫に対する細胞毒性分子であり、したがってガンおよび侵入してくる微生物に対する宿主防衛力の成分である。しかし、過剰なＮＯ産生の副作用、特に病理学的血管拡張および組織損傷は、ｉＮＯＳにより合成されたＮＯから主に生じ得るようである。ＮＯＳによって生じる大量のＮＯは、ＮＯのスーパーオキサイドとの反応から生じるペルオキシナイトライトの産生により、組織に有害である。消化器系において、胃十二指腸炎症と関連したｉＮＯＳ活性の増加は、潰瘍につながる組織損傷に関係があり得る。
【００１１】
ｉＮＯＳ活性の増加は、胃上皮細胞のＨ．ピロリ感染により観察される組織損傷に関与し得る。ｉＮＯＳ活性の増加は、Ｈ．ピロリ陽性十二指腸潰瘍を有する患者で観察される
。アポトーシスまたはプログラムされた細胞死はいくつかの細胞系においてＮＯにより誘導され、そしてＨ．ピロリ感染は胃上皮細胞のアポトーシスを生じる。ｉＮＯＳの発現レベルの増加および胃上皮細胞アポトーシスは、Ｈ．ピロリ感染と関連していた。したがって、ｉＮＯＳ発現の増加に起因するＮＯの慢性的に高いレベルは、Ｈ．ピロリ−誘導された胃アポトーシスに関係し得る。
【００１２】
ＮＯＳの非選択的および選択的阻害剤は公知である。より具体的には、治療的な使用のために提案されるいくつかのＮＯシンターゼ阻害剤は、それらが構成性および誘導性ＮＯシンターゼ両方ともを阻害する点で、非選択的である。非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤の使用は、それゆえに、構成性ＮＯシンターゼの過剰阻害の潜在的に重大な副作用を回避するために十分に注意する必要がある。このような副作用には、高血圧および起こりうる血栓症および組織損傷が挙げられる。例えば、毒素性ショックの治療のためのＮＯＳ阻害剤Ｌ−ＮＭＭＡの治療的使用の場合、患者を治療の全体を通じて連続的な血圧のモニタリングに供さなければならないことが薦められている。特に、実質的にｅＮＯＳの活性を妨げる非選択的ＮＯＳ阻害剤の使用は、胃上皮細胞を含む上皮細胞への損傷を招く危険のある患者を、胃出血に至らしめる可能性をもつ。
【００１３】
非選択的ＮＯシンターゼ阻害剤を使用した炎症性状態の治療および予防方法は、適切な予防措置が取られるとすれば、治療的な有用性を有するが、ＮＯシンターゼ選択的阻害剤、すなわちＮＯシンターゼの構成性アイソフォームよりかなり大きい範囲まで誘導性ＮＯシンターゼを阻害する化合物は、ずっと大きな治療的利点を有し、より容易に実施されるであろう（S.MoncadaおよびE.Higgs，FASEB J.，9, 1319-1330，1995）。
【００１４】
以下の個々の刊行物は、一酸化窒素合成を阻害し、そして優先して一酸化窒素シンターゼの誘導性アイソフォームを阻害する化合物を開示する：
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９６／３５６７７。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９６／３３１７５。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９６／１５１２０。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９５／１１０１４。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９５／１１２３１。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９９／４６２４０。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９５／２４３８２。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９４／１２１６５。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９４／１４７８０。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９３／１３０５５。
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９９／６２８７５。
欧州特許番号ＥＰ０４４６６９９Ａ１。
米国特許番号５，１３２，４５３。
米国特許番号５，６８４，００８。
米国特許番号５，８３０，９１７。
米国特許番号５，８５４，２５１。
米国特許番号５，８６３，９３１。
米国特許番号５，９１９，７８７。
米国特許番号５，９４５，４０８。
米国特許番号５，９８１，５１１。
【００１５】
米国特許数６，５８６，４７４は、誘導性一酸化窒素シンターゼを阻害する際に有用であるとして特定のアミジノ誘導体を開示する。
【００１６】
特許協力条約特許出願番号ＷＯ  ９９／６２８７５は、誘導性一酸化窒素シンターゼを
阻害する際に有用であるとして更なるアミジノ合成物を開示する。
【００１７】
この背景に対して、関心の増大が、消化性潰瘍疾患および胃炎を含むがこれらに限定されない、胃腸管の状態および疾患を治療する新規な方法をつき止めるべくして起こっている。大きな関心はまた、全体的な治療効果が改善される一方、各薬剤の毒性および副作用の影響が最小化されるような、各々作用の異なる機序を有する２つまたはそれ以上の薬剤の低投薬量での組み合わせを使用した方法をつきとめることにおいてもまた存在する。従って、新規なｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用を含む、胃腸管の炎症性状態および疾患を治療および予防する新規な方法をつき止め、そして記載することは有益なことである。胃腸管の炎症性状態および疾患の予防および治療における各薬剤の有効性を維持または改善するために、ｉＮＯＳ選択的阻害剤を抗菌薬のような他の薬品と組み合わせて使用する方法をつき止めそして記述することもまた有益なことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
ＮＯＳ選択的阻害剤として作用する新規化合物を使用して、ｉＮＯＳによる一酸化窒素の生産過剰が関与する胃腸管の状態および疾患の治療および予防に有効である利点を有する方法の解明を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
包括的態様において、本発明は、ｉＮＯＳによるＮＯの生産過剰が関与する胃腸管の状態または疾患を治療または予防を必要とする被験者に抗炎症有効量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを投与することにより、上記治療または予防をするために新規な化合物および医薬組成物を使用する方法に関し、ここで該誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤は以下からなる群より選択される：式Ｉで表される化合物
【化１】
2006500342.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ1はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；但しＲ1またはＲ2の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ7はＨおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ3Ｒ4からなる群より選択され、ここで；
Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ4はＨおよび複素環式環からなる群より選択され、ここで少なくとも環の一員は炭素であり、そしてここで１〜約４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該複素環式環は場合によりヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アル
カノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されてもよい）；
【００２０】
式ＩＩに対応する構造を有する化合物
【化２】
2006500342.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、ここでこれらの基の各々は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ13およびＲ18に関して、Ｒ18は−ＯＲ24および−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群より選択され、そしてＲ13は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群よ
り選択されるか；またはＲ18は−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ18は−Ｏ−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ３21）（Ｒ32）−である場合、このときＲ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；そうでなければＲ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択される。Ｒ19およびＲ20は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択される。Ｒ21およびＲ22に関して、Ｒ21は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35はからなる群より選択され、そしてＲ22は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群より選択されるか；またはＲ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され、ここでＲ24がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。Ｒ25およびＲ26に関して、Ｒ25は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、そしてＲ26は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群より選択され；ここでＲ25およびＲ26は独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ25およびＲ26は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されるか；またはＲ25は−Ｈであり；そしてＲ26はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して−Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ここでアルキルはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される基である場合、そのときその基は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）；
【００２１】
式ＩＩＩで表される化合物
【化３】
2006500342.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ41はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ42はＨまたはメチルである）；
【００２２】
式ＩＶで表される化合物
【化４】
2006500342.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩；
【００２３】
式Ｖで表される化合物
【化５】
2006500342.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ43は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロにより置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ44は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ45はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
【００２４】
式ＶＩで表される化合物
【化６】
2006500342.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ46はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
【００２５】
式ＶＩＩで表される化合物
【化７】
2006500342.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ47は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ48は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ49はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
【００２６】
式ＶＩＩＩで表される化合物
【化８】
2006500342.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ50はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
【００２７】
式ＩＸで表される化合物
【化９】
2006500342.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ50は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ51は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ52はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ53は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択される、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；そして
Ｒ54はハロおよびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
【００２８】
式Ｘで表される化合物
【化１０】
2006500342.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ55はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；および
【００２９】
式ＸＩで表される化合物
【化１１】
2006500342.tif 000012
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド，水和物，ジヒドロクロリドまたはその薬学的に許容される塩であることからなるものである。
【００３０】
本発明の方法を使用して、治療または予防される胃腸管の状態または疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む消化性潰瘍疾患、胃炎、大腸炎、回腸炎、食道炎、胃食道逆流病、過敏性大腸症候群、麻痺性腸閉塞および下痢が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の方法はまた、誘導性一酸化窒素（ｉＮＯＳ）による一酸化窒素（ＮＯ）の生産過剰および細菌感染が関与する胃腸管の状態または疾患の治療または予防を必要とする被験者における、そのような治療または予防のための方法を含み、ここで該方法は該被験者
にある量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラックおよびある量の抗菌化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラックを投与することを含み、ここである量の誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤およびある量の抗菌化合物が合わされて胃腸管の状態および疾患に有効な量を構成し、そして該誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤は、以下からなる群より選択される：
【００３２】
式Ｉで表される化合物
【化１２】
2006500342.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ1はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；但しＲ1またはＲ2の少なくとも１つはハロを含み；
Ｒ7はＨおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ3Ｒ4からなる群より選択され、ここで；
Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ4はＨおよび複素環式環からなる群より選択され、ここで少なくとも環の一員は炭素であり、そしてここで１〜約４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該複素環式環は場合によりヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されてもよい）；
【００３３】
式ＩＩに対応する構造を有する化合物
【化１３】
2006500342.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩
（式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、ここでこれらの基の各々は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ13およびＲ18に関して、Ｒ18は−ＯＲ24および−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群より選択され、そしてＲ13は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群より選択されるか；またはＲ18は−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ18は−Ｏ−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ３21）（Ｒ32）−である場合、このときＲ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；そうでなければＲ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択される。Ｒ19およびＲ20は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択される。Ｒ21およびＲ22に関して、Ｒ21は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35はからなる群より選択され、そしてＲ22は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群より選択されるか；またはＲ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され、ここでＲ24がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。Ｒ25およびＲ26に関して、Ｒ25は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、そしてＲ26は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群より選択され；ここでＲ25およびＲ26は独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ25およびＲ26は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されるか；またはＲ25は−Ｈであり；そしてＲ26はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、��35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して−Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ここでアルキルはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される基である場合、そのときその基は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）；
【００３４】
式ＩＩＩで表される化合物
【化１４】
2006500342.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ41はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ42はＨまたはメチルである）；
【００３５】
式ＩＶで表される化合物
【化１５】
2006500342.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩；
【００３６】
式Ｖで表される化合物
【化１６】
2006500342.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ43は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロにより置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ44は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ45はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
【００３７】
式ＶＩで表される化合物
【化１７】
2006500342.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ46はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
【００３８】
式ＶＩＩで表される化合物
【化１８】
2006500342.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ47は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ48は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハ
ロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ49はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）；
【００３９】
式ＶＩＩＩで表される化合物
【化１９】
2006500342.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ50はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され）；
式ＩＸで表される化合物
【００４０】
【化２０】
2006500342.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ50は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ51は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ52はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ53は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択される、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；そして
Ｒ54はハロおよびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）；
【００４１】
式Ｘで表される化合物
【化２１】
2006500342.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ55はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）。
【００４２】
別の例示化合物において、誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤は式ＸＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。化合物ＸＩは、さきに２０００年５月１１日に公開された国際公開番号００／２６１９５に記載されており、これは本明細書中に参照により加入される。
【化２２】
2006500342.tif 000023
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド，水和物，ジヒドロクロリド
【００４３】
本発明はまた他の選択的ｉＮＯＳ阻害剤の使用を意図する。例として、本発明に有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤はまた、２０００年１１月２９日に出願され、そして２００２年３月１２日に発行された、Ｂｅｓｗｉｃｋらの、米国特許番号６，３５５，６８９に記載されており、そしてこれは式ＸＩＩで表される選択的ｉＮＯＳ阻害剤
【化２３】
2006500342.tif 000024
（式中、Ｒ79はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、およびＣ1-4ハロアルキルから選択される）を記載し、そして特許請求する。この米国特許６，３５５，６８９の記載はＲ79が好ましくはＣ1-4アルキルであり、そして最も好ましくはメチルであることを述べる。米国特許６，３５５，６８９に開示された特定的な実施態様であって、本発明の方法および組成物の使用に適するものには以下を含む：
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン；
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（ｌ−イミノエチルアミノ）ブチル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ、２−シクロプロピル）エチル）−Ｌ−システイン；および
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ、３−ヒドロキシ）プロピル）−Ｌ−システイン、
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、または生理的に機能的なその誘導体。
【００４４】
上記選択的ｉＮＯＳ阻害剤はｉＮＯＳ酵素に対する基質としてアルギニンと競合することにより働くと考えられる。ｉＮＯＳの阻害剤に対する別のストラテジーは、１９９８年８月２７日に公開された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／０３１７６、公開番号ＷＯ  ９８／３７０７９（Berlex Laboratories、Inc.Richmond、CA 94804-0099およびPharmacopeia、Inc.Princeton、NJ 08540）（Arnaiz）により記載されている。Arnaizの出願はｉＮＯＳモノマー二量体化の阻害剤を記載する。ｉＮＯＳ酵素はホモダイマーであり；各モノマーはフラビン補酵素（ＦＡＤおよびＦＭＮ）およびＮＡＤＰＨに対する結合部位を組み込んでいるレダクターゼドメインを有する。このレダクターゼドメインは他のモノマーのオキシダーゼドメインに電子を提供し、ここでＬ−アルギニンが活性部位で酸化され、これはヘム基（Ｆｅ）チトクロームＰ−４５０部位を組み込む。テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）はホモ二量体化に必要とされ、そして電子伝達の間のヘムレドックス状態を調節する。ｉＮＯＳモノマーは不活性であり、そして活性化のために二量体化を必要とする。
【００４５】
従って、本発明の別の実施態様において、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、単一の立体異性体またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩としての、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物
【化２４】
2006500342.tif 000025
（式中：
Ａは−Ｒ56、−ＯＲ56、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ56）Ｒ57］2、−Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ76）Ｃ（Ｏ）ＯＲ56、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71
）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ56、−ＮＨＳＯ2Ｒ77、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ56）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ77および−ＣＨ＝ＮＯＲ56であり；
【００４６】
各Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣ（Ｒ19）であり；
各ＵはＮまたはＣ（Ｒ60）であり、但しＸがＮであり、そしてＺおよびＹがＣＲ74である場合のみ、ＵはＮであり；
ＶはＮ（Ｒ59）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｒ59）Ｈであり；
各ＷはＮまたはＣＨであり；
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ56）−、Ｓ（Ｏ）tおよび−Ｎ（Ｒ61）−からなる群より選択され；
ｍは０または１〜４の整数であり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
ｑは０または１であり；
ｒは０または１であり、ただしＱおよびＶがヘテロ原子である場合、ｍ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；
Ａが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ここでｔは０である）、または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｎ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；そしてＱがヘテロ原子であり、そしてＡが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ｔが０である場合）または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｍおよびｎは両方０であることはできず；
ｔは０、１または２であり；
【００４７】
【化２５】
2006500342.tif 000026
は場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
【化２６】
2006500342.tif 000027
は場合により置換されたカルボシクリルまたは場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
【００４８】
各Ｒ56およびＲ57は独立して水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ20アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルケニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル］−Ｒ65（場合によりヒドロキシで置換される）、−［Ｃ1−Ｃ8］−Ｒ66（場合によりヒドロキシで置換される）、場合により置換されたヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
またはＲ56およびＲ57はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ58は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ハロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル（alk2yl）］−Ｒ65
、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66およびヘテロシクリル（場合によりハロ、アルキル、アルコキシおよびイミダゾリルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換される）からなる群より選択されるか；
またはＱが−Ｎ（Ｒ58）−であるかまたはＲ58に直接結合する場合、Ｒ58はさらにアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよび−Ｃ（＝ＮＲ73）−ＮＨ2であってよく；または−Ｑ−Ｒ58は一緒にして−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57または
【化２７】
2006500342.tif 000028
を表し；
【００４９】
Ｒ59は水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
但しＡが−Ｒ56または−ＯＲ56である場合、Ｒ59は水素でなあることはできず、そしてＶがＣＨである場合、Ｒ59はさらにヒドロキシであってよく、
Ｒ60は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアリール、−ＯＲ71、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｒ71、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ71］2および−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71からなる群より選択され；
Ｒ61は水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8］アルキル］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ63、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、アルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、場合により置換されたアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されたアリールスルホニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ56、−Ｃ（Ｏ）Ｒ78−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ56）Ｒ78−Ｃ（Ｏ）ＯＲ56からなる群より選択され；
各Ｒ63およびＲ64は独立してハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシで場合により置換される）、カルボシクリル（ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキルまたはアルコキシで場合により置換される）からなる群より選択され；
【００５０】
各Ｒ65は独立してハロ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアラルコキシ、場合により置換された−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ77、アシルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
各Ｒ66は独立してシアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
各Ｒ67、Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ72およびＲ75は独立して水素またはアルキルであり；各Ｒ71は独立して水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ73は水素、ＮＯ2またはトルエンスルホニルであり；
各Ｒ74は独立して水素、アルキル（ヒドロキシで場合により置換される）、シクロプロピル、ハロまたはハロアルキルであり；
各Ｒ76は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ77または−ＳＯ2Ｒ77であるか；
またはＲ76はＲ56とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであるか；またはＲ76はＲ71とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ77は独立してアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ78はアミノ酸残基である）
により表される二量体化阻害剤である。
【００５１】
別のｉＮＯＳ二量体化阻害剤、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノキシ］エトキシ｝−２−フェニルピリジン（ＰＰＡ２５０）はOhtsuka他、J Phamacol Exp Ther Vol.303、Issue 1,52-57、2002年10月に記載されている。ＰＰＡ２５０は以下の構造
【化２８】
2006500342.tif 000029
を有する。
【００５２】
従って、本発明の別の実施態様において、化合物ＰＰＡ２５０は選択的ｉＮＯＳ阻害剤として使用され得る。
【００５３】
抗菌化合物は例えばニトロイミダゾール、プロトンポンプ阻害剤、ビスマス化合物、またはペニシリンのような任意の抗生物質化合物である。本発明の方法による選択的ｉＮＯＳ阻害剤と組み合わせて有用な抗菌化合物としては、単独または互いに組み合わせた、アモキシシリン、クラリスロマイシン、リファブチン（rifabutin）、ビスマスサブサリチレート、メトロニダゾール、オメプラゾール、ラニチジンおよびテトラサイクリンが挙げられる。本発明の方法で有用な二重抗菌化合物は、例えばオメプラゾールおよびアモキシシリンの組み合わせである。本発明の方法で有用な三重抗菌化合物は、例えば、ラニチジン、メトロニダゾールおよびアモキシシリンの組合せである。
【００５４】
以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される。しかし、この詳細な説明は不当に本発明を制限するために解釈されてはならず、ゆえに本明細書において議論される例示的な実施態様の修正変更が添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者によりなされ得る。
【００５５】
主要な参考文献内に引用される参考文献の内容を含む、本明細書において引用される主要な参考文献の各々の内容は、本明細書においてそれらの全体が参照により加入される。
【００５６】
本発明は、以下を含む胃腸管の炎症性状態または炎症性疾患を治療または予防するために、新規選択的ｉＮＯＳ阻害剤を使用する治療方法を包含する：クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および食道潰瘍を含む消化性潰瘍疾患、ならびに他の炎症性状態、例えば胃炎、回腸炎、食道炎、胃食道逆流病、過敏性大腸症候群、麻痺性腸閉塞および下痢。治療方法は、その必要のある被験者に、抗炎症有効量の、式Ｉ〜Ｘから選択される式を有する誘導性一酸化窒素シンターゼの選択的阻害剤を投与することを含む。
【００５７】
ａ．定義
以下の定義は本発明の詳細な説明の理解を助けるために提供される：
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、非環式アルキル基、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは１〜約１０個の炭素原子およびより好ましくは１〜約６個の炭素原子を意味する。「アルキル」はまた、３〜約７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子を含む環式アルキルを包含する。該アルキル基は下記で定義される基によって場合により置換され得る。このような基の例は、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等を含む。
【００５８】
用語「アルケニル」は不飽和非環式炭化水素基の、直鎖または分枝鎖をいい、また少なくとも一つの二重結合を含む。このような基は２〜約６個の炭素原子、好ましくは２〜約４個の炭素原子、より好ましくは２〜約３個の炭素原子含む。該アルケニル基は下記で定義される基で場合により置換されていてもよい。適当なアルケニル基の例は、プロペニル、２−クロロプロピルエニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イル等を含む。
【００５９】
用語「アルキニル」は、不飽和非環式炭化水素基の、直鎖または分枝鎖をいい、それはまた１またはそれ以上の三重結合を含み、このような基は２〜約６個の炭素原子、好ましくは２〜約４個の炭素原子、より好ましくは２〜約３個の炭素原子を含む。このようなアルキニル基は以下に定義される基で場合により置換されていてもよい。適当なアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基等を含む。
【００６０】
用語「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のオキシ含有基を包含し、各々が１〜約６個の炭素原子、好ましくは１〜約３個の炭素原子のアルキル部分を有し、例えばメトキシ基
である。用語「アルコキシアルキル」はまた、アルキル基に結合した１またはそれ以上のアルコキシ基を有するアルキル基を包含し、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシアルキルを含む。「アルコキシ」基は１またはそれ以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモでさらに置換され、「ハロアルコキシ」基を提供し得る。このような基の例は、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよびフルオロプロポキシを含む。
【００６１】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合する１〜約６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む基を包含する。「低級アルキルチオ」の例はメチルチオ、（ＣＨ3−Ｓ−）である。
用語「アルキルチオアルキル」は、アルキル基に結合するアルキルチオ基を包含する。このような基の例はメチルチオメチルを含む。
用語「ハロ」はハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００６２】
用語「ヘテロシクリル」は飽和または不飽和単環または多環の炭素環式化合物を意味し、ここで１またはそれ以上の炭素原子はＮ、Ｓ、ＰまたはＯで置換される。これは例えば以下の構造を含む：
【化２９】
2006500342.tif 000030
（式中、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3はＣ、Ｓ、Ｐ、Ｏ、またはＮであり、ただし二重結合により別のＺ原子に結合する場合、または別のＯまたはＳ原子に結合する場合、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3の１つは炭素以外であるが、ＯまたはＳではない）。さらに、各々がＣである場合のみ、任意の置換基がＺ、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3に結合することが理解される。この用語「ヘテロシクリル」はまた、完全飽和の環構造、例えばピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、その他を含む。この用語「ヘテロシクリル」はまた、部分不飽和環構造、例えばジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾーリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル、その他を含む。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は完全不飽和の複素環を意味する。
「複素環」または「ヘテロアリール」のいずれかにおいて、関心のある分子への結合点はヘテロ原子にあるか、そうでなければ他の環内のどの場所でもありうる。
【００６４】
用語「シクロアルキル」はモノ−またはマルチ−環炭素環式化合物を意味し、ここで各環は３〜約７個の炭素原子、好ましくは３〜約５個の炭素原子を含む。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、およびシクロヘプチルのような基が挙げられる。この用語「シクロアルキル」はスピロ系をさらに包含し、ここでシクロアルキル環は、ベンゾチエピンの７員複素環式環と同じように炭素環原子を有する。
【００６５】
用語「オキソ」は二重結合酸素を意味する。
用語「アルコキシ」は酸素原子に結合するアルキル基、例えばメトキシ基を含む基を意味する。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルコキ
シ」基である。さらにより好ましいアルコキシ基は１〜約６個の炭素原子を有する。このような基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００６６】
用語「アリール」は完全に飽和の単環または多環の炭素環式化合物を意味し、置換または非置換フェニル、ナフチルまたはアントラセニルを含むがこれらに限定されない。
【００６７】
語句「場合により置換される」は示される基が水素で置換されてもよいが、されなくてもよいことを意味する。従って、語句「場合により１またはそれ以上で置換される」は、置換が示される部分でされる場合、２つ以上の置換が同様に意図されることを意味する。これに関して、２つ以上の任意の置換基が存在する場合、置換基のいずれかが選択されてもよいし、または置換基の組み合わせが選択されてもよいし、または２つ以上の同じ置換基が選択されてもよい。例えば、この例に限らないが、語句「一つまたはそれ以上のハロまたはアルコキシル基で場合により置換されるＣ1−Ｃ5アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルが全ての置換可能な位置に水素、フッ素、塩素または他のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたは他のアルコキシ基およびそれの組合せを有し得ることを意味すると受け取らなければならない。非限定的な例は、プロピル、イソ−プロピル、メトキシプロピル、フルオロメチル、フルオロプロピル、１−フルオロ−メトキシメチルなどを含む。
【００６８】
化合物が構造および名称の両方によって記載されている場合、名称は示された構造に対応することが意図され、そして同様にその構造は示された名称と一致することが意図される。
【００６９】
本明細書において使用される用語「被験者」は動物、一実施態様において、哺乳動物、および例示的実施態様において特にヒトをいい、治療、観察または実験の対象である。
【００７０】
本明細書において使用される用語「投薬」および「治療」は、任意の方法、作用、適用、治療等をいい、ここで被験者、特にヒトは、被験者の状態を改善する目的で、直接的または間接的いずれかで医療扶助を与えられる。
【００７１】
本明細書において使用される用語「治療化合物」は胃腸管の炎症性状態または炎症性疾患の予防または治療において有用な化合物をいう。
【００７２】
用語「複合治療」は、本開示で記載される治療状態または障害、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および食道潰瘍を含んでいる消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患、過敏性大腸症候群ならびに胃炎、回腸炎、食道炎、麻痺性腸閉塞および下痢を含む他の炎症性状態を治療する２つまたはそれ以上の治療化合物の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時の様式で、例えば決められた割合の活性成分を含む単一のカプセルで、または各活性成分について複数の、別個のカプセルによる、これらの治療薬剤の同時投与を含む。加えて、このような投与はまた各々の種類の治療剤の連続した様式での使用も含む。いずれの場合も、上記治療法は本明細書において記載される状態または障害を治療する際に、薬物の組合せの有益な効果を提供する。
【００７３】
本明細書において使用される用語「治療的組合せ」は、治療化合物が実質的に同時にかまたは連続して投与されるかのいずれにせよ、所望の時間に被験者に各治療化合物の有益な効果を生じる投与形態を提供するために使用される、２つまたはそれ以上の治療化合物および任意の薬学的に許容される担体の組合せをいう。
【００７４】
本明細書において使用される用語「治療的に有効な」は、治療化合物のある量の特性、または複合治療における組み合わせた治療化合物の量の特性をいう。量または組み合わさられた量は、胃腸管の炎症性状態または炎症性疾患を予防するか、回避するか、緩和するかまたは排除する目的を達成する。
【００７５】
本明細書において交換可能に使用される用語「誘導性一酸化窒素シンターゼ」および「ｉＮＯＳ」は、酵素一酸化窒素シンターゼのＣａ+2独立、誘導性アイソフォームをいう。
【００７６】
明細書において交換可能に使用される用語「誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤」、「選択的ｉＮＯＳ阻害剤」および「ｉＮＯＳ選択的阻害剤」は、酵素一酸化窒素シンターゼのＣａ+2独立、誘導性アイソフォームを選択的に阻害する治療化合物をいう。選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、インビボ投与が、有効性（齧歯類のエンドトキシンモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50、しかし好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満）、ならびに平均動脈血圧の上昇により測定されるｅＮＯＳに関して少なくとも２０倍、しかし好ましくは１００倍またはそれ以上の選択性、および胃腸通過または陰茎勃起の減少で測定されるｎＮＯＳに関して少なくとも２０倍、しかし好ましくは１００倍またはそれ以上の選択性を生じるように、内皮ＮＯＳまたはニューロンＮＯＳのいずれかと比較してｉＮＯＳの選択的阻害を生じるとして定義される。
【００７７】
用語「プロドラッグ」は、被験者への投与およびその後の吸収の後、いくつかの過程、例えば代謝過程によりインビボで活性な種に変わる薬物前駆体である化合物をいう。この変換過程からの他の生成物は、身体によって容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、一般に安全であるとして受け入れられる生成物を生じる変換過程が関与するプロドラックである。
【００７８】
用語「胃腸管」は、食道、胃ならびに十二指腸、回腸および結腸を含む大小の腸をいう。胃腸管の炎症性状態は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および食道潰瘍を含む消化性潰瘍疾患、胃食道逆流病、過敏性大腸症候群ならびに胃炎、回腸炎、大腸炎、食道炎、麻痺性腸閉塞および下痢を含む他の慢性的な炎症性状態、を含む。
【００７９】
本明細書において使用される用語「抗炎症に有効」は、治療化合物のある量の特性、または複合治療における組み合わせた治療化合物の量の特性をいう。量または組み合わさられた量は、炎症を予防するか、回避するか、緩和するかまたは排除する目的を達成する。
【００８０】
本明細書において使用される用語「抗細菌」は、細菌をむ微生物による感染、そして特に細菌Ｈ．ピロリによる感染を緩和または排除する際に、またはこのような微生物感染に対する胃および十二指腸の粘膜防衛力を強化する際に、有用な化合物または薬剤の特性をいう。抗菌剤は抗生物質、細胞保護剤またはビスマスサブサリチレートおよびコロイドビスマスサブシトレートの形態のビスマス化合物、スクラルフェートおよびカルベノキサロンのような化合物を含む。したがって、本発明において有用な抗菌剤は、例えば含むニトロイミダゾール、プロトンポンプ阻害剤、ビスマス化合物またはペニシリンのような任意の抗生物質化合物を含む。より具体的には、本発明の方法に従う選択的ｉＮＯＳ阻害剤と組み合わせて有用な抗菌化合物は、単独または互い組み合わせた、アモキシシリン、クラリスロマイシン、リファブチン、ビスマスサブサリチレート、メトロニダゾール、オメプラゾール、ラニチジンおよびテトラサイクリンを含む。本発明の方法で有用な二種類の抗菌化合物は、例えば、オメプラゾールおよびアモキシシリンの組み合わせである。本発明の方法で有用な三種類の抗菌化合物は、例えばラニチジン、メトロニダゾールおよびアモキシシリンの組み合わせである。
【００８１】
用語「抗分泌」は、Ｈ2ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤を含む胃酸の分泌を抑制する際に有用な任意の化合物または薬剤をいう。Ｈ2ヒスタミン受容体アンタゴニストは、ブリマミド、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンを含む。プロトンポンプ阻害剤、すなわちＨ+、Ｋ＋−ＡＴＰ−アーゼの特異的阻害剤は、置換されたベンゾイミダゾール化合物、ランソプラゾールおよびオメプラゾールを含む。
【００８２】
本発明の方法で有用な選択的ｉＮＯＳ阻害剤の１つの例証となる例において、治療は、式Ｉにより表された化合物
【化３０】
2006500342.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ1はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；
Ｒ2はＨ、ハロおよび１またはそれ以上のハロにより場合により置換され得るアルキルからなる群より選択され；但し少なくとも１つのＲ1またはＲ2はハロを含み；
Ｒ7はＨおよびヒドロキシからなる群より選択され；
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ3Ｒ4からなる群より選択され、ここで；
Ｒ3はＨ、低級アルキル、低級アルキレニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ4はＨおよび複素環式環からなる群より選択され、ここで少なくとも環の一員は炭素であり、そしてここで１〜約４個のヘテロ原子は独立して酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該複素環式環は場合によりヘテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドアルキル、ジカルボキサミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキサミドシクロアルキル、ジカルボキサミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されてもよい）
により促進される。
【００８３】
別の実施態様において、本発明は、式ＩＩに対応する構造を有する化合物
【化３１】
2006500342.tif 000032
またはその塩を利用する治療を提供する。
【００８４】
式ＩＩの構造において、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択される。好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキル、およびＣ1−Ｃ5アルキルチオ−Ｃ1アルキルからなる群より選択され、ここでこれらの基の各々は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基により場合により置換される。好ましくは、Ｒ12は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである。Ｒ13およびＲ18に関して、Ｒ18は−ＯＲ24および−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）からなる群より選択され、そしてＲ13は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ27、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ28および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ29からなる群より選択されるか；またはＲ18は−Ｎ（Ｒ30）−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ18は−Ｏ−であり、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であり、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ13が−Ｃ（Ｒ３21）（Ｒ32）−である場合、このときＲ14は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ33であり；そうでなければＲ14は−Ｈである。Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択される。Ｒ19およびＲ20は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、およびＣ1−Ｃ5アルコキシ−Ｃ1アルキルからなる群より選択される。Ｒ21およびＲ22に関して、Ｒ21は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35はからなる群より選択され、そしてＲ22は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群より選択されるか；またはＲ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成するか；またはＲ21は−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ22は−Ｏ−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ23はＣ1アルキルである。Ｒ24は−ＨおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群より選択され、ここでＲ24がＣ1−Ｃ6アルキルである場合、Ｒ24はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。Ｒ25およびＲ26に関して、Ｒ25は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシからなる群より選択され、そしてＲ26は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ38、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ39および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ40からなる群より選択され；ここでＲ25およびＲ26は独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ25およびＲ26は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換されるか；またはＲ25は−Ｈであり；そしてＲ26はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される。Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40は独立して−Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ここでアルキルはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で場合により置換される。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39およびＲ40のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される基である場合、そのときその基は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００８５】
好ましい化合物において、Ｒ18は−ＯＨである。Ｒ18が−ＯＨである場合、好ましくはＸはＳである。さらに別の化合物において、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、およびＲ20は独立して−ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20の各々は−Ｈである。Ｒ23は種々の基、例えばフルオロメチルまたはメチルであり得る。Ｒ11は−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されるＣl−Ｃ6アルキルであり得；好ましくはＲ11はハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルであり；より好ましくはＲ11はフルオロメチル、ヒドロキシメチル、およびメチルからなる群より選択される。重要な一化合物において、Ｒ11はメチルであり得る。あるいは、Ｒ11はフルオロメチルであり得る。別の選択肢において、Ｒ11はヒドロキシメチルであり得る。別の化合物において、Ｒ12は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである。別の好ましい化合物において、Ｒ12はハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルである。例えば、Ｒ12はメチルであり得る。あるいは、Ｒ12はフルオロメチルであり得る。さらに別の例において、Ｒ12はヒドロキシメチルであり得る。なお別の例おいて、Ｒ12はメトキシメチルであり得る。
【００８６】
この例示的化合物において、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ21およびＲ22の各々は−Ｈであることが好ましい。この化合物において、さらに好ましくは、Ｒ11、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、およびＲ20は独立して−ＨおよびＣ1−Ｃ3アルキルからなる群より選択される。好ましくは、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20の各々は−Ｈである。さらに別のこの化合物において、Ｒ23は例えばフルオロメチルであってもよく、または別の例においてＲ23はメチルであってもよい。この例の好ましい化合物において、Ｒ12は−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである。好ましくは、Ｒ12はハロゲンで場合により置換されるＣ1アルキルである。このような一例において、Ｒ12はフルオロメチルである。別の例において、Ｒ12はメチルである。あるいはＲ12はヒドロキシメチルであり得る。別の選択肢において、Ｒ12はメトキシメチルであり得る。
【００８７】
Ｒ23がメチルである場合、Ｒ11は、例えば−Ｈまたは−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されたＣ1−Ｃ6アルキルであり得る。好ましい化合物において、Ｒ11は−Ｈである。あるいは、Ｒ11は、−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり得る。例えばＲ11はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルアイソマー、またはヘキシルアイソマーであり得る。例えば、Ｒ11はエチルであり得る。あるいは、Ｒ11は−ＯＨおよびハロゲンからなる群より選択される置換基で場合により置換されるＣ1アルキルであり得；例えばＲ11はメチルであり得る。あるいは、Ｒ11はフルオロメチルであり得る。別の選択肢において、Ｒ11はヒドロキシメチルであり得る。
【００８８】
別の化合物において、Ｒ18は−ＯＲ24であり得る。Ｒ24は上記で定義される通りであり得る。好ましくは、Ｒ24は場合によりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の基で置換されるＣ1−Ｃ6アルキルであり；より好ましくはＲ24はＣ1−Ｃ3アルキルであり；そしてなおより好ましくはＲ24はメチルである。さらに別の化合物ＩＩの例において、Ｒ13は−Ｎ（Ｒ25）（Ｒ26）であり、ここでＲ25およびＲ26は上記で定義される通りであり得る。さらに別の化合物において、Ｒ18は−Ｎ（Ｒ30）−であり得、そしてＲ13は−Ｃ（Ｏ）−であり得、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。さらに別の例において、Ｒ18は−Ｏ−であり得、そしてＲ13は−Ｃ（Ｒ31）（Ｒ32）−であり得、ここでＲ18およびＲ13はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。
【００８９】
式ＩＩの化合物において、Ｒ21は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ34、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ35からなる群より選択され得る。好ましくは、Ｒ21は−ＯＨである。別の例において、Ｒ21が−ＯＨである場合、Ｒ22は−Ｈである。
【００９０】
しかし、本発明の例はまた、式ＩＩの有用な化合物（式中、Ｒ21は−Ｏ−であり、そしてＲ22は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する）を提供する。別の有用な化合物において、Ｒ21−Ｃ（Ｏ）−はであり、そしてＲ22は−Ｏ−であり、ここでＲ21およびＲ22はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。あるいは、Ｒ22は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ36、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ37からなる群より選択され得る。この選択肢において、Ｒ21は好ましくは−Ｈである。
【００９１】
本発明の実施において有用な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤において、化合物は式ＩＩＩ
【化３２】
2006500342.tif 000033
（式中：
Ｒ41はＨまたはメチルであり；そして
Ｒ42はＨまたはメチルである）
により表されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
本発明の実施に有用な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＶの化合物
【化３３】
2006500342.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩により表される。
【００９３】
本発明に有用な別の例示的選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｖの化合物
【化３４】
2006500342.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ43は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ44は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ45はＣ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）
により表される。
【００９４】
別の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩの化合物
【００９５】
【化３５】
2006500342.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ46はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）
により表される。
【００９６】
本発明に有用な別の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩの化合物
【化３６】
2006500342.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ47は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ48は水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ5アルキルおよびアルコキシまたは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され；
Ｒ49は、Ｃ1−Ｃ5アルキルまたはアルコキシもしくは１もしくはそれ以上のハロで置換されるＣ1−Ｃ5アルキルである）
により表される。
【００９７】
本発明に有用な別の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＶＩＩＩの化合物
【化３７】
2006500342.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ50はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）
により表される。
【００９８】
本発明の実施に有用な別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＸの化合物
【化３８】
2006500342.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ50は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アル
キルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ51は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ52はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；
Ｒ53は水素、ハロ、およびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換され；そして
Ｒ54はハロおよびＣ1−Ｃ5アルキルからなる群より選択され、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）
により表される。
【００９９】
本発明の実施に有用なさらに別の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｘの化合物
【化３９】
2006500342.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩
（式中：
Ｒ55はＣ1−Ｃ5アルキルであり、該Ｃ1−Ｃ5アルキルは場合によりハロまたはアルコキシで置換され、該アルコキシは場合により１またはそれ以上のハロで置換される）
により表される。
【０１００】
別の例示化合物において、誘導性一酸化窒素シンターゼ選択的阻害剤は式ＸＩで表される化合物またはその薬学的に許容される塩である。化合物ＸＩは、２０００年５月１１日に公開された国際公開番号００／２６１９５に以前に記載され、これは本明細書中に参照により加入される。
【化４０】
2006500342.tif 000041
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド，水和物，ジヒドロクロリド
【０１０１】
本発明はまた他の選択的ｉＮＯＳ阻害剤の使用を意図する。例として、本発明に有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤はまた、２０００年１１月２９日に出願され、そして２００２年３月１２日に発行された、Ｂｅｓｗｉｃｋらの、米国特許番号６，３５５，６８９に記載され、そしてこれは式ＸＩＩ
【化４１】
2006500342.tif 000042
（式中、Ｒ79はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、およびＣ1-4ハロアルキルから選択される）で表される選択的ｉＮＯＳ阻害剤を記載し、そして特許請求する。米国特許６，３５５，６８９の記載はＲ79が好ましくはＣ1-4アルキルであり、そして最も好ましくはメチルであることを述べる。具体的な実施態様は米国特許６，３５５，６８９に開示され、そして本発明の方法の使用に適し、そして次の化合物を含む：
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン；
Ｓ−（（Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ）プロピル）−Ｄ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（ｌ−イミノエチルアミノ）ブチル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ、２−シクロプロピル）エチル）−Ｌ−システイン；および
Ｓ−（（Ｒ／Ｓ）−２−（１−イミノエチルアミノ、３−ヒドロキシ）プロピル）−Ｌ−システイン、
またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、または生理的に機能的なその誘導体。
【０１０２】
上記選択的ｉＮＯＳ阻害剤はｉＮＯＳ酵素に対する基質としてアルギニンと競合することにより働くと考えられる。ｉＮＯＳの阻害剤に対する別のストラテジーは、１９９８年８月２７日に公開された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／０３１７６、公開番号ＷＯ  ９８／３７０７９（Berlex Laboratories, Inc. Richmond, CA 94804-0099およびPharmacopeia, Inc. Princeton, NJ 08540）（Arnaiz）により記載されている。Arnaizの出願はｉＮＯＳモノマー二量体化の阻害剤を記載する。ｉＮＯＳ酵素はホモダイマーであり；各モノマーはフラビン補酵素（ＦＡＤおよびＦＭＮ）およびＮＡＤＰＨに対する結合部位を組み込んでいるレダクターゼドメインを有する。このレダクターゼドメインは他のモノマーのオキシダーゼドメインに電子を提供し、ここでＬ−アルギニンが活性部位で酸化され、これはヘム基（Ｆｅ）チトクロームＰ−４５０部位を組み込む。テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）はホモ二量体化に必要とされ、そして電子伝達の間のヘムレドックス状態を調節する。ｉＮＯＳモノマーは不活性であり、そして二量体化は活性を必要とする。
【０１０３】
従って、本発明の別の実施態様において、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、単一の立体異性体またはその混合物、またはその薬学的に許容される塩としての、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶまたは式ＸＶの化合物
【化４２】
2006500342.tif 000043
または
【０１０４】
【化４３】
2006500342.tif 000044
（式中：
Ａは−Ｒ56、−ＯＲ56、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ56）Ｒ57］2、−Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ76）Ｃ（Ｏ）ＯＲ56、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56、−ＳＯ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ56、−ＮＨＳＯ2Ｒ77、−ＳＯ2ＮＨ（Ｒ56）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ77および−ＣＨ＝ＮＯＲ56であり；
各Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣ（Ｒ19）であり；
各ＵはＮまたはＣ（Ｒ60）であり、但しＸがＮであり、そしてＺおよびＹがＣＲ74である場合のみ、ＵはＮであり；
ＶはＮ（Ｒ59）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｒ59）Ｈであり；
各ＷはＮまたはＣＨであり；
Ｑは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ56）−、Ｓ（Ｏ）tおよび−Ｎ（Ｒ61）−からなる群より選択され；
ｍは０または１〜４の整数であり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
ｑは０または１であり；
ｒは０または１であり、ただしＱおよびＶがヘテロ原子である場合、ｍ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；
【０１０５】
Ａが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ここでｔは０である）、または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｎ、ｑ、およびｒは全て０であることはできず；そしてＱがヘテロ原子であり、そしてＡが−ＯＲ56、Ｎ（Ｒ56）Ｃ（Ｏ）Ｒ57、−Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ57、−Ｎ（Ｒ56）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、−Ｓ（Ｏ）tＲ56（ｔが０である場合）または−ＮＨＳＯ2Ｒ77である場合、ｍおよびｎは両方０であることはできず；
ｔは０、１または２であり；
【化４４】
2006500342.tif 000045
は場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
【化４５】
2006500342.tif 000046
は場合により置換されたカルボシクリルまたは場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
【０１０６】
各Ｒ56およびＲ57は独立して水素、場合により置換されたＣ1−Ｃ20アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルケニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキニル］−Ｒ64、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル］−Ｒ65（場合によりヒドロキシで置換される）、−［Ｃ1−Ｃ8］−Ｒ66（場合によりヒドロキシで置換される）、場合により置換されたヘテロシクリルからなる群より選択されるか；
またはＲ56およびＲ57はそれらが結合する窒素原子と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
Ｒ58は水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、ハロアルキ
ル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8アルキル（alk2yl）］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66およびヘテロシクリル（場合によりハロ、アルキル、アルコキシおよびイミダゾリルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換される）からなる群より選択されるか；
またはＱが−Ｎ（Ｒ58）−であるかまたはＲ58に直接結合する場合、Ｒ58はさらにアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルおよび−Ｃ（＝ＮＲ73）−ＮＨ2であってよく；または−Ｑ−Ｒ58は一緒にして−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ57または
【化４６】
2006500342.tif 000047
を表し；
【０１０７】
Ｒ59は水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され；
但しＡが−Ｒ56または−ＯＲ56である場合、Ｒ59は水素であることはできず、そしてＶがＣＨである場合、Ｒ59はさらにヒドロキシであってよく、
Ｒ60は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアリール、−ＯＲ71、−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｒ76、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）ＯＲ71、Ｎ（Ｒ71）Ｃ（Ｏ）Ｒ71、−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｈ）［Ｃ（Ｏ）Ｒ71］2および−［Ｃ0−Ｃ8アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ56）Ｒ71からなる群より選択され；
Ｒ61は水素、アルキル、シクロアルキル、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、−［Ｃ2−Ｃ8］アルキル］−Ｒ65、−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ66、アシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ63、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ1−Ｃ8アルキル］−Ｒ63、アルコキシカルボニル、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、場合により置換されたアラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、場合により置換されたアリールスルホニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、場合により置換されたアリールアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、場合により置換されたＮ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＣＮ）Ｒ56、−Ｃ（Ｏ）Ｒ78−Ｎ（Ｒ56）Ｒ57、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ56）Ｒ78−Ｃ（Ｏ）ＯＲ56からなる群より選択され；
各Ｒ63およびＲ64は独立してハロアルキル、シクロアルキル（ハロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシで場合により置換される）、カルボシクリル（ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される）およびヘテロシクリル（アルキル、アラルキルまたはアルコキシで場合により置換される）からなる群より選択され；
【０１０８】
各Ｒ65は独立してハロ、アルコキシ、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアラルコキシ、場合により置換された−Ｓ（Ｏ）t−Ｒ77、アシルアミノ、
アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（トリフェニルメチル）アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
各Ｒ66は独立してシアノ、ジ（アルコキシ）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルからなる群より選択され；
各Ｒ67、Ｒ68、Ｒ69、Ｒ70、Ｒ72およびＲ75は独立して水素またはアルキルであり；各Ｒ71は独立して水素、アルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ73は水素、ＮＯ2またはトルエンスルホニルであり；
各Ｒ74は独立して水素、アルキル（ヒドロキシで場合により置換される）、シクロプロピル、ハロまたはハロアルキルであり；
各Ｒ76は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ77または−ＳＯ2Ｒ77であるか；
またはＲ76はＲ56とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであるか；またはＲ76はＲ71とそれらが結合する窒素と一緒になって場合により置換されたＮ−ヘテロシクリルであり；
各Ｒ77は独立してアルキル、シクロアルキル、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ78はアミノ酸残基である）
により表される二量体化阻害剤である。
【０１０９】
別のｉＮＯＳ二量体化阻害剤、３−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−｛２−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノキシ］エトキシ｝−２−フェニルピリジン（ＰＰＡ２５０）はOhtsuka他, J Phamacol Exp Ther Vol.303, Issue 1, 52-57, 2002年10月に記載されている。ＰＰＡ２５０は以下の構造
【化４７】
2006500342.tif 000048
を有する。
【０１１０】
従って、本発明の別の実施態様において、化合物ＰＰＡ２５０は選択的ｉＮＯＳ阻害剤として使用され得る。
【０１１１】
〔実施例〕
ｂ．例示的実施例
以下の合成例は説明の便宜上示すもので、そして決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。異性体が定義されない場合、適当なクロマトグラフィー法の利用により単一の異性体が与えられる。
【０１１２】
実施例Ａ
【化４８】
2006500342.tif 000049
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド，一水和物
【０１１３】
【化４９】
2006500342.tif 000050
ＥＸ−Ａ−１）トリメチルシリルクロリド（１０７．８ｇ、１．００ｍｏｌ）を、０℃のメタノール３００ｍＬ中のＬ−グルタミン酸の冷溶液（３０．００ｇ、０．２０ｍｏｌ）に滴下した。得られた透明の無色溶液を室温で攪拌した。１８時間後、薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は、出発物質が残っていないことを示した。次いで反応物を０℃に冷やし、トリエチルアミン（１３４ｇ、１．３３ｍｏｌ）を添加し、そして白色沈殿物を生じた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４９ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで温めた。３時間後、溶媒を除去し、そしてジエチルエーテル７００ｍＬを添加した。溶媒を濾過し、そして濾過ケーキをさらにジエチルエーテル５００ｍＬでリンスした。濾液を褐色油状物６０．８ｇ（＞９５％）に濃縮し、これをさらに精製することなく次工程を続けた。
LCMS: m/z=298.1 [M+Na]+. C12H21NO6について算出されたHRMS: 276.1447 [M+H]+, 実験値: 276.1462. 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.15 (m, 1H).
【０１１４】
【化５０】
2006500342.tif 000051
ＥＸ−Ａ−２）室温のアセトニトリル３００ｍＬ中のＥＸ−Ａ−１からの粗生成物の溶液（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）に、４−ジメチルアミノピリジン（５．３ｇ、０．４４ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７９．２ｇ、０．３６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２日間、室温で攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）は、出発物質のほとんどが消費されたことを示した。溶媒を真空除去し、赤色油状物８５ｇを与えた。粗物質をヘキサン：酢酸エチル１：１０で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として所望のジ−Ｂｏｃ生成物６６．４ｇ（８１％）を与えた。
LCMS: m/z=398.2 [M+Na]+. C17H29NO8について算出されたHRMS: 398.1791 [M+Na]+, 実験値: 398.1790. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H). 
【０１１５】
【化５１】
2006500342.tif 000052
ＥＸ−Ａ−３）ＤＩＢＡＬの溶液（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液６４ｍＬ、６３．９ｍｍｏ
ｌ）を、−７８℃の無水ジエチルエーテル４００ｍＬ中のＥＸ−Ａ−２の冷溶液（２０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）に、３０分かけて滴下した。−７８℃でさらに３０分後、溶液を水（１２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）でクエンチし、そして室温まで温めた。濁った混合物を酢酸エチル３５０ｍＬで希釈し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてセライトのパッドに通して濾過した。濾液を黄色油状物に濃縮した。粗物質、黄色油状物１８．９を、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望のアルデヒド生成物１３．８ｇ（７５％）を与えた。
LCMS: m/z=368.2 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 9.8 (s, 1H).
【０１１６】
【化５２】
2006500342.tif 000053
ＥＸ−Ａ−４）ＴＨＦ２０ｍＬ中のトリエチル２−フルオロホスホノアセテート（４．６７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、１０．９ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、明黄色溶液を生じた。次いで、ＴＨＦ５ｍＬ中のＥＸ−Ａ−３からの生成物（６．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、そして得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は、出発物質が残っていないことを示した。反応を−７８℃、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。この有機層を回収し、そして水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、黄色油状物８．６ｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として所望のフルオロオレフィン生成物６．０５ｇ（７９％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲおよび19Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物がおよそＥ：Ｚ比９５：５を有することを示した。
LCMS: m/z=456.2 [M+Na]+. C20H32NO8Fについて算出されたHRMS: 456.2010 [M+Na]+, 実験値: 456.2094. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m,1H), 2.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m,1H), 5.9 (dt, ビニル, 1H, J=20 Hz), 6.2
(dt, ビニル, 1H, J=30 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-129.12 (d, 0.09F, J=31 Hz, 9％ Z-異性体), -121.6 (d, 0.91 F, J=20 Hz, 91％ E-異性体).
【０１１７】
【化５３】
2006500342.tif 000054
ＥＸ−Ａ−５）室温のメタノール２０ｍＬ中のＥＸ−Ａ−４（８０５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＮａＢＨ4（８４４ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を２００ｍｇずつ添加した。反応物を周囲温度で１８時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液２０ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ３５ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
粗物質、透明油状物７００ｍｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望のアリルアルコール生成物  ３５３ｍｇ（４８％）を与え、これは主に19Ｆ  ＮＭＲにより所
望のＥ−異性体を含んだ。
LCMS: m/z=414.2 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-119.1 (d, 0.02F, J=37 Hz, 2％ Z-異性体), -111.8 (d, 0.98F, J=24 Hz, 98％ E-異性体).
【０１１８】
【化５４】
2006500342.tif 000055
ＥＸ−Ａ−６）ＴＨＦ５０ｍＬ中のＥＸ−Ａ−５（１．３７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１．８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，２，４−オキサゾリン−５−オン（４５０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアゾジカルボキシレート（８２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）は、出発物質が残っていないことを示した。この混合物をセライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた黄色油状物を塩化メチレン３０ｍＬと水３０ｍＬとの間に分割した。有機層を分割し、水（１ｘ３０ｍＬ）およびブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、黄色油状物１．８ｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として、所望の保護されたＥ−アリルアミジン生成物６７０ｍｇ（４０％）を与え、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＥ−異性体のみを含んでいた。
LCMS: m/z=496.2 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 1.85 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-110.8 (q, 1F, J=20 Hz).
【０１１９】
【化５５】
2006500342.tif 000056
ＥＸ−Ａ−７）ＥＸ−Ａ−６からの生成物（６７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を水中のメタノール２５ｍＬおよび２５％酢酸２５ｍＬに溶解した。亜鉛ダスト（８３０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を超音波処理のもと８時間かき混ぜ、このときＨＰＬＣ分析は、出発物質が２０％だけ残っていることを示した。亜鉛ダストを反応混合物から濾過し、そして濾液を−２０℃で１２時間保存した。この濾液を室温に温め、さらに氷酢酸（７ｍＬ）および亜鉛ダスト（４００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間超音波処理し、このときＨＰＬＣ分析は９６％の生成物を示した。この混合物をセライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。粗物質を、YMC コンビプレップカラムにおける逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより、２０−９５％Ａ（Ａ：０．０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％アセトニトリル、Ｂ：０．０１％トリフルオロ酢酸を含む１００％Ｈ2Ｏ）の勾配を使用して８分かけて溶出し、精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、トリフルオロアセテート塩として所望のアセトアミジン生成物３４４ｍｇ（４５％）を与え、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＥ−異性体を含んだ。
LCMS: m/z=432.3 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ1.52 (s, 18H), 2.9 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.2 (d, 1H), 5.4 (dt, ビニル, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CD3OD) δ-110.83 (m, 1F, J=20 Hz). 
【０１２０】
【化５６】
2006500342.tif 000057
ＥＸ−Ａ−８）ＥＸ−Ａ−７の生成物のサンプルを氷酢酸中に溶解した。この攪拌した溶液に、ジオキサン中の１Ｎ  ＨＣｌ、１０当量を添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌した後、全ての溶媒を真空除去し、例示されたメチルエステルジヒドロクロリド塩を生じた。
【０１２１】
実施例Ａ）６．０Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍＬ中のＥＸ−Ａ−７（３４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そしてさらに３回濃縮し、引き続き５回続けて１．０Ｎ  ＨＣｌにおいて濃縮し、いくらかの残ったＴＦＡ塩を除去した。終了後、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド生成物１６０ｍｇ（３７％）を、白色固体、ｍ．ｐ．５１．５−５６．３℃として得て、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＥ−異性体のみを含んだ。
LCMS: m/z=218.1 [M+H]+. C9H16FN3O2について算出されたHRMS: 218.1305 [M+H]+, 実験値: 218.1325. 1H NMR (D2O) δ1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (D2O) δ-109.9 (m, 1F, J=20 Hz).
【０１２２】
実施例Ｂ
【化５７】
2006500342.tif 000058
（２Ｓ，５Ｅ／Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−１（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド
【０１２３】
【化５８】
2006500342.tif 000059
ＥＸ−Ｂ−１）Ｈ2Ｏ：ジオキサン１：１  ４００ｍＬ中のＬ−グルタミン酸５−メチルエステル（５０．００ｇ、０．３１ｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３８．３５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加し、引き続きジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８０．００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加した。得られた透明の無色溶液を室温で攪拌した。１８時間後、薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を１．０Ｎ  ＫＨＳＯ4水溶液２００ｍＬでクエンチした。この有機層を除去し、そして水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、淡黄色油状物として所望の生成物７２．００ｇ（８９％）を与えた。
LCMS: m/z=284.1 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.50 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 5.24 (d, 1H). 
【０１２４】
【化５９】
2006500342.tif 000060
ＥＸ−Ｂ−２）−１０℃のＴＨＦ３００ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−１からの生成物（７２．６０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、迅速に４−メチルモルホリン（２８．１１ｇ、０．２８ｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（３７．９５ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加した。透明の黄色溶液は直ぐに白色沈殿物を形成した。４分後、得られた濁った黄色混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷やし、そして零下の温度を維持する一方、Ｈ2Ｏ  ２００ｍＬ中のＮａＢＨ4（１５．７７ｇ、０．４２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。ＮａＢＨ4を全て添加するとすぐ、氷浴を除去し、そして反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物をＨ2Ｏ  ２００ｍＬでクエンチした。この有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、黄色油状物として所望の生成物５８ｇ（８５％）を与えた。
LCMS: m/z=270.1 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.42 (s, 9H), 1.65 (m,1H), 1.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.8 (d, 1H). 
【０１２５】
【化６０】
2006500342.tif 000061
ＥＸ−Ｂ−３）ベンゼン１００ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−２（３０．９５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、２、２−ジメトキシプロパン（６５．００ｇ、０．６３ｍｏｌ）を添加し、引き続きｐ−トルエンスルホン酸（２．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ５ｇを添加した。得られた混合物を２時間還流し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は、反応の終了を示した。この混合物を室温に冷やし、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、引き続きブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、黄色油状物３０．５ｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：１０で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物として所望の生成物１５．４０ｇ（４２％）を与えた。
LCMS: m/z=310.1 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.42 (s, 12H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 3.95 (m, 2H). 
【０１２６】
【化６１】
2006500342.tif 000062
ＥＸ−Ｂ−４）ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１．０Ｍ溶液、６．０ｍＬ）を塩化メチレン１０ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−３からの生成物（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）冷（−７８℃）溶液に滴下した。３０分後、反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム（ロシェル塩）５ｍＬでクエンチし、次いで室温に温めた。次いでこの混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、再濾過し、そして濃縮し、黄色油状物を与えた。粗物質、黄色油状物６１０ｍｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として所望の生成物５５０ｍｇ（７１％）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ1.50 (s, 12H), 1.58 (d, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.7 (d,
1H), 3.95 (m, 2H), 9.8 (s, 1H). 
【０１２７】
【化６２】
2006500342.tif 000063
ＥＸ−Ｂ−５）塩化メチレン１００ｍＬ中のトリエチル２−フルオロ−ホスホノアセテート（６．７０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．７０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、橙色溶液を生じた。次いで、塩化メチレン１５ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−４からの生成物（５．７１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）溶液をシリンジにより添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。溶媒を真空除去し、そして得られた混合物を酢酸エチル２００ｍＬと水１００ｍＬとの間に分割した。この有機層を回収し、そして水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、黄色油状物として所望のフルオロオレフィン生成物（８．０ｇ）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲおよび19Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物がおよそのＺ：Ｅ比７０：３０を有することを示した。
LCMS: m/z=368.2 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ5.9-6.0 (dt, 1H, J=20 Hz), 6.05-6.20 (dt, 1H, J=33 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-129.89 (d, 0.7F, J=38 Hz, 70％ Z-異性体), -122.05 (d, 0.3F, J=20 Hz, 30％ E-異性体).
この混合物をさらに精製することなく粗製のままにした。
【０１２８】
【化６３】
2006500342.tif 000064
ＥＸ−Ｂ−６）ＴＨＦ７０ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−５からの生成物（８．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）溶液に、シリンジによりＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中の２．０Ｍ  １２．７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。ＴＨＦを除去し、そして得られた混合物を塩化メチレン中に溶解した。０℃に冷却後、１．０Ｍ  ＫＨＳＯ4水溶液をゆっくり添加し、反応物をクエンチした。次いでこの混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、透明油状物８．０ｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の生成物９００ｍｇ（１３％）を与えた。
LCMS: m/z=326.2 [M+Na]. 1H NMR (CDCl3) δ4.79-4.94 (dm, 1H), 5.10-5.25 (dt, 1H).
19F NMR (CDCl3) δ-119.82 (dt, 0.7F, J=38 Hz, 70％ Z-異性体), -111.09 (dt, 0.3F, J=27 Hz, 30％ E-異性体).
【０１２９】
【化６４】
2006500342.tif 000065
ＥＸ−Ｂ−７）ピリジン５ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−６からの生成物（９５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）氷冷（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（３９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温に温め、そして３時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、引き続き１．０Ｍクエン酸（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、白色固体として所望の塩化アリル生成物５００ｍｇ（５１％）を与えた。この生成物をさらなる精製なく進めた。LCMS:m/z=344.1[M+Na]+.
【０１３０】
【化６５】
2006500342.tif 000066
ＥＸ−Ｂ−８）ＤＭＦ１０ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−７からの生成物（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、カリウムフタルイミド（２９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間加熱還流し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。冷混合物を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、黄色油状物として所望の生成物５４０ｍｇ（９１％）を与えた。LCMS: m/z=455.2 [M+Na]+.算出されたHRMS: 433.2139 [M+H]+, 実験値: 433.2144. 1H NMR (CDCl3) δ1.4 (s, 18H), 1.6 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 3.6-4.42 (m, 4H), 4.9 (dt, ビニル, 1H), 5.2, (m, ビニル, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3) δ-117.09 (m, 0.7F, J=38 Hz, 70％ Z-異性体), -111.61 (m, 0.3F, J=22 Hz, 30％ E-異性体).
【０１３１】
【化６６】
2006500342.tif 000067
ＥＸ−Ｂ−９）ＥＸ−Ｂ−８からの生成物（６００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を酢酸８ｍＬおよび水２ｍＬ中に溶解した。この混合物を室温で一晩攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。溶液を窒素流下で濃縮し、そして粗製生物をヘキサン中の酢酸エチル：ヘキサン１：２で溶出してシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成し、白色固体として所望の生成物２４８ｍｇ（６３％）を与えた。LCMS: m/z=415.1 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz), 7.73 (m, 2H), 7.86 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3) δ-116.96 (dt, 0.8F, J=37 Hz, 80％ Z-異性体), -111.09 (dt, 0.2F, J=22 Hz, 20％ E-異性体).
【０１３２】
【化６７】
2006500342.tif 000068
ＥＸ−Ｂ−１０）ＤＭＦ６ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−９からの生成物（２３７ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ピリジニウムジクロメート（１．１４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は暗橙色に変わり、そして室温で１８時間撹拌し、このときＨ2Ｏ  ２０ｍＬを注いだ。この混合物を酢酸エチル（４回、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＫＨＣＯ3水溶液（３回、２５ｍＬ）で洗浄した。水層を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ4でｐＨ＝３に酸性化し、引き続き酢酸（３回、５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、所望のアミノ酸生成物２３５ｍｇ（９５％）を生じた。得られた白色固体をさらに精製することなく粗製に維持した。LCMS: m/z=429.1 [M+Na]+.
【０１３３】
【化６８】
2006500342.tif 000069
ＥＸ−Ｂ−１１）エタノール７ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−１０からの生成物（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、ヒドラジンヒドレート（７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を２時間還流し、白色沈殿物を形成した。溶媒を真空除去した。得られた白色固体を水８ｍＬ中に溶解し、そして氷酢酸でｐＨ＝４に酸性化した。次いでこれを氷浴で冷やし、そして濾過した。濾液を濃縮し、黄色結晶として所望のアリルアミン生成物１３６ｍｇ（８７％）を与え、これを精製なしに次工程に進めた。LCMS:m/z=277.1[M+H]+.
【０１３４】
【化６９】
2006500342.tif 000070
ＥＸ−Ｂ−１２）ＤＭＦ  ６ｍＬ中のＥＸ−Ｂ−１１からの生成物（１３６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、エチルアセトアミダート（２５２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を１．５時間の間隔で３つに分割して添加した。添加終了後、この混合物を室温で一晩攪拌した。桃色溶液を濾過し、そして濾過ケーキを水で洗浄した。溶媒を真空除去し、そして得られた黄色油状物を、７分勾配１−５０％Ａ（Ａ：１００  ０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリル、Ｂ：１００  ０．０５％ＴＦＡを含む水、）で溶出する逆相ＨＰＬＣにより、YMC Combiprep ODS-Aセミ−プレップカラムを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、トリフルオロアセテート塩として所望のアセトアミジン生成物約５０ｍｇを与え、これを次工程に進めた。LCMS:m/z=318.2[M+H]+.
【０１３５】
実施例Ｂ）ＥＸ−Ｂ−１２からの生成物を６．０Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍＬ中に溶解し、そして室温で１時間攪拌した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そしてさらに３回濃縮し、ＴＦＡ塩を除去した。19Ｆ  ＮＭＲがＴＦＡの全てが除去されたことを示したとき、生成物を真空乾燥させ、泡沫状透明の固体として所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒド
ロクロリドおよび（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリドを含む２０：８０のＥ：Ｚ混合物３０ｍｇ（２０％、２工程にわたって合わせた収率）を与えた。
C9H16FN3O2について算出されたHRMS: 218.1305 [M+H]+, 実験値: 218.1309. 1H NMR (D2O) δ2.01 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.07 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz), 5.4 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ-116.8 (m, 0.8F, J=37 Hz, 80％ Z-異性体), -109.6 (m, 0.2F, J=21 Hz, 20％ E-異性体).
【０１３６】
実施例Ｃ
【化７０】
2006500342.tif 000071
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド
【０１３７】
【化７１】
2006500342.tif 000072
ＥＸ−Ｃ−１）トリエチル２−フルオロ−ホスホノアセテート（３．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ2Ｃｌ2  ２０ｍＬ中に溶解し、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２０分間攪拌し、橙色溶液を生じた。次いで、ＥＸ−Ａ−３からのアルデヒド生成物（４．０４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加し、そして得られた褐色混合物を室温で一晩攪拌し、このときＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。溶媒を除去し、そして残留物を水（６０ｍＬ）と酢酸エチル（１２０ｍＬ）との間に分割した。この有機層を回収し、そして水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）および１０％ＫＨＳＯ4水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、橙色油状物５．７ｇを、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明油状物として所望のフルオロオレフィン生成物３．５ｇ（６９％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲおよび19Ｆ  ＮＭＲは単離された生成物がＺ／Ｅ比７０：３０を有することを示した。
C20H32O8FNについて算出されたHRMS: 456.2010 [M+Na]+, 実験値 456.2017. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.9 (dt, ビニル, 1H, J=21.2 Hz), 6.1 (dt, ビニル, 1H, J=32.4 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ: -129.4 (d, 0.7F, J=34 Hz, 70％ Z 異性体), -121.6 (d, 0.3F, J=22Hz, 30％ E 異性体).
【０１３８】
【化７２】
2006500342.tif 000073
ＥＸ−Ｃ−２）ＥＸ−Ｃ−１からのエステル生成物（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール８０ｍＬ中に溶解し、次いで固体ＮａＢＨ4（３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を分けて添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、このときＨＰＬＣ分析は反応が９０％
を超えて終了したことを示した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。この生成物を酢酸エチルで抽出し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。この有機層を蒸発させ、無色油状物として粗生成物３．２ｇを与え、これをヘキサン中の２０％−３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の純粋な（19Ｆ  ＮＭＲによるＺ：Ｅ＝９７：３）Ｚ−異性体生成物０．４１ｇ（１３％）と共に、透明の油状物としてフルオロオレフィン生成物のＺ／Ｅ混合物２．１１ｇ（６７％）を与えた。
C18H30NO7Fについて算出されたHRMS: 414.1904 [M+Na]+, 実験値 414.1911. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (dd, 2H, J=17 Hz), 4.8 (dt, 1H, J=39 Hz), 4.9 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ-119.1 (dt, 1F, J=39 Hz, J=17 Hz).
【０１３９】
【化７３】
2006500342.tif 000074
ＥＸ−Ｃ−３）ＥＸ−Ｃ−２からのＺ−アルコール生成物（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬ中に溶解した。次いで、ポリマー支持された−ＰＰｈ3を溶液に添加し、そしてこの混合物を穏やかに１０分間攪拌した。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレートを滴下し、そしてこの混合物を室温で１時間攪拌し、このときＬＣＭＳ分析は生成物の形成および出発物質が存在しないことを示した。ポリマーをセライトパッドに通して濾過し、そしてこのパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、粗生成物１．０ｇを与え、これをヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、いくらかのヒドラジド副産物を含む生成物５００ｍｇを与えた。この物質を、塩化メチレン：メタノール：アンモニウムヒドロキシド９８：２：０．０１で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、透明の油状物として所望の保護されたアミジン生成物１８０ｍｇ（３８％）を与え、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＺ−異性体のみを含んでいる。
C21H32N3O8Fについて算出されたHRMS: 491.2517 [M+NH4]+, 実験値 491.2523. 1H NMR (CDCl3) δ1.5 (s, 18H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (dt, 1H, J=36 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-116.5 (dt, 1F, J=38 Hz). 
【０１４０】
【化７４】
2006500342.tif 000075
ＥＸ−ＣＡ４
ＥＸ−Ｃ−３からの生成物（８８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール数滴を含む水中に２５％酢酸４ｍＬを溶解し、次いでＺｎ粉末（１０９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を音波処理により３時間撹拌した。Ｚｎをセライトパッドに通してろ別し、そしてパッドを水で洗浄した。ろ液を蒸発乾固させて粗製生成物を与え、これを勾配２０−８０％Ａ（Ａ：０．０１％ＴＦＡを含む１００％ＡＣＮ，Ｂ：０．０１％ＴＦＡを含む１００％Ｈ2Ｏ）で８分かけて溶出するＹＭＣ  Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐカラムにおける逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を２つの画分で回収し、そして合わせた画分を濃縮した。生成物をトリフルオロアセテート塩の混合物として無色油状物として得て、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＺ異性体のみを含んだ：３０％はモノＢｏｃ保護された生成物であり: C15H26N3O4Fについて算出されたHRMS: 332.1986 [M+H]+, 実験値332.2001、そして７０％はジＢｏｃ保護された生成物であった: C20H34N3O6Fについて算出されたHRMS: 432.2510 [M+H]+, 実験値432.2503。ジＢｏｃ生成物の1H NMR(D2O) δ1.3 (s, 18H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ-117.3 (dt, 1F, J=37 Hz).
【０１４１】
実施例Ｃ）ＥＸ−Ｃ−４からの合わせたモノ−およびジ−ＢＯＣ生成物を６Ｎ  ＨＣｌ、３０ｍＬ中に溶解し、そしてその溶液を４時間還流し、このときＬＣＭＳ分析が反応の終了を示した。過剰のＨＣｌおよび水を真空除去した。終了後すぐ、所望の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド生成物９ｍｇ（２工程について合わせた収率４０％）を、明黄色の、非常に吸湿性の泡状物として得て、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＺ−異性体を含んだ。C9H16N3O2Fについて算出されたHRMS: 218.1305 [M+H]+, 実験値 218.1320. 1H NMR (D2O) δ1.3 (s, 18H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.8 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ-117.3 (dt, 1 F, J=37 Hz).
【０１４２】
実施例Ｄ
【化７５】
2006500342.tif 000076
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、トリヒドロクロリド、二水和物
【０１４３】
【化７６】
2006500342.tif 000077
ＥＸ−Ｄ−１）ＥＸ−Ｄ−２からの生成物（３．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール６０ｍＬ中に溶解し、そして固体ＮａＢＨ4（４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１０時間にわたり室温で分けて添加し、このときＨＰＬＣ分析は約８４％の還元を示した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、黄色油状物として粗生成物３．２ｇを与えた。
C16H29NO7について算出されたHRMS: 348.2022 [M+H]+, 実験値: 348.2034. 1H NMR (CD3OD) δ4.9 (q, 1H), 3.7 (s, 3H ), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
【０１４４】
【化７７】
2006500342.tif 000078
ＥＸ−Ｄ−２）ＥＸ−Ｄ−１からのアルコール生成物（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １００ｍＬ中に溶解し、氷浴で冷やした。四塩化炭素（４．２７ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を０℃で窒素下、３０分間攪拌した。ポリマーで支持されたＰＰｈ3を添加し、そしてこの混合物を穏やかに０℃で１時間攪拌し、次いで室
温で一晩攪拌した。ポリマーをセライトに通す濾過により除去し、そしてセライトパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ粗生成物を与え、これを酢酸エチル：ヘキサン  １：３で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として所望のブロモ生成物２．０ｇ（５４％、２工程にわたり合わせた収率）を与えた。
C16H28NO6Brについて算出されたHRMS: 410.1178 [M+H]+, 実験値: 410.1137. 1H NMR (CDCl3) δ4.9 (q, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
【０１４５】
【化７８】
2006500342.tif 000079
ＥＸ−Ｄ−３）エタノール６０ｍＬ中のＮａＯＥｔ溶液（ＥｔＯＨ中の２１％、４１．１ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）をｐ−メトキシベンゼンチオール（１４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）で処理し、引き続きエチルクロロフルオロアセテート（１８．３ｇ、０．１３ｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして酢酸エチル：ヘキサン  １：１  ２５０ｍＬで希釈した。この有機層を水で３回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。この乾燥させた有機層を蒸発させ、粗生成物２５ｇを与え、これをさらなる精製なく進めた。
C11H13O3SFについてのLCMS: m/z=267.10 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ7.5 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.0 (d, 1H, J=51.9 Hz), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H ), 1.2 (t, 3H). 19F NMR
(CDCl3) δ-146.2 (d, 1F, J=53.6 Hz).
【０１４６】
【化７９】
2006500342.tif 000080
ＥＸ−Ｄ−４）塩化メチレン２００ｍＬ中のＥＸ−Ｄ−３からの粗生成物（２４ｇ、０．１ｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷やし、そして塩化メチレン２００ｍＬ中の３−クロロ過安息香酸（２７ｇ、０．１２ｍｏｌ）で処理した。反応混合物をゆっくり室温に温め、そして一晩攪拌し、このときＬＣＭＳ分析は生成物の形成および出発物質が残っていないことを示した。この固体を濾過し、そして濾液を飽和ＮａＨＣＯ3およびＮＨ4Ｃｌで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させ、橙色油状物３０ｇを与え、これをヘキサン：酢酸エチル  ２：１で溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト油状物として所望のスルホキシド生成物１７．５ｇ（７０％）を与えた。
C11H13O4FSについて算出されたHRMS: 261.0597 [M+H]+, 実験値: 261.0598. 1H NMR (CDCl3) δ7.6 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.6 (d, 1H, J=50 Hzメジャージアステレオマー), 5.4 (d, 1H, J=49 Hz マイナージアステレオマー), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H ), 1.2 (t, 3H). 19F NMR (CDCl3) δ-194.3 (d, 1F, J=53.6 Hz メジャージアステレオマー), -191.7 (d, 1F, J=50.4 Hz マイナージアステレオマー).
【０１４７】
【化８０】
2006500342.tif 000081
ＥＸ−Ｄ−５）乾燥ＤＭＦ６ｍＬ中のＮａＨ懸濁液（鉱油中６０％、２１２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃に冷やし、そしてＤＭＦ  ２ｍＬ中のＥＸ−Ｄ−４からのスルホキシド生成物（１．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。室温で２０分間攪拌後、混合物を５℃に冷やし、そしてＥＸ−Ｄ−２からのブロモ生成物（２．１７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで９５℃で１時間還流加熱し、このときＬＣＭＳ分析は生成物形成を示した。この混合物を氷／水ＮＨ4Ｃｌ混合物に注いだ。この生成物をヘキサン：酢酸エチル  １：１で抽出した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させ、粗黄色油状物３．１７ｇを与え、これをヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として所望のフルオロオレフィンエステル生成物１．０５ｇ（５０％）を与えた。19Ｆ  ＮＭＲは、単離された生成物が９５：５の所望のＺ−異性体を含んでいることを示した。
C20H32O8FNについて算出されたHRMS: 456.2010 [M+Na]+, 実験値: 456.2017. 1H NMR (CDCl3) δ1.5 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (m, 2H ), 4.9 (m, 1H), 6.1 (dt, ビニル, 1H, J=32.4 Hz, Z 異性体). 19F NMR (CDCl3) δ-129.4 (d, 0.95F, J=34.8 Hz, 95％ Z 異性体), -121.6 (d, 0.05F, J=21.6 Hz, 5％ E 異性体).
【０１４８】
【化８１】
2006500342.tif 000082
ＥＸ−Ｄ−６）ＥＸ−Ｄ−５からのエステル生成物（１．０５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール中に溶解し、そして固体ＮａＢＨ4を分けて添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで水２ｍＬを添加し、そしてこの混合物をさらに３時間攪拌し、このときＨＰＬＣ分析は、反応が９５％をこえて終わったことを示した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。この生成物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色油状物として粗生成物０．９５ｇを与えた。19Ｆ  ＮＭＲは、単離された粗生成物が所望のＺ−異性体のみを含んでいることを示した。
C18H30NO7Fについて算出されたHRMS: 414.1904 [M+Na]+, 実験値: 414.1949. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (dd, 2H, J=17 Hz), 4.8 (dt, 1H, J=36 Hz), 4.9 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ-119.1 (dt, 1F, J=38 Hz, J=17 Hz).
【０１４９】
【化８２】
2006500342.tif 000083
ＥＸ−Ｄ−７）ＥＸ−Ｄ−６からのアルコール生成物（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（２９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ６０ｍＬ中に溶解した。ポリマー結合トリフェニルホスフィンを添加し、そしてこの混合物を穏やかに１０分間攪拌した。次いでジメチルアゾジカルボキシレートを滴下し、そしてこの混合物を室温で１時間攪拌し、このときＬＣＭＳ分析は、生成物の形成および出発物質が残っていないことを示した。ポリマーをセライトパッドに通して濾過し、そしてこのパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を与え、これを塩化メチレンと水との間に分割した。この有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして蒸発させ、粗生成物１．３ｇを与え、これをヘキサン中の２０％〜３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、無
色油状物として所望の保護されたアミジン生成物３９０ｍｇ（３４％、２工程にわたって合わせた収率）を与えた。19Ｆ  ＮＭＲは単離された生成物が所望のＺ−異性体のみを含んでいることを示した。
C21H32N3O8Fについて算出されたHRMS: 491.2517 [M+NH4]+, 実験値: 491.2523. 1H NMR (CDCl3) δ1.5 (s, 18H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (dt, 1H, J=36 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-116.5 (dt, 1F, J=38 Hz). 
【０１５０】
【化８３】
2006500342.tif 000084
ＥＸ−Ｄ−８）ＥＸ−Ｄ−７からの生成物（３９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、メタノール４ｍＬを含む水中の２５％ＨＯＡｃ２０ｍＬに溶解し、そしてＺｎダスト（４８２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この混合物を超音波処理のもと、３時間かき混ぜた。このＺｎをセライトパッドに通して濾過し、そしてこのパッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾燥させて粗生成物を与え、これを逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、合わせ、そして濃縮した。この生成物を無色油状物として、トリフルオロアセテート塩混合物として得た。これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＺ−異性体のみを含んだ。：３０％がモノ−Ｂｏｃ保護された生成物であった：
C15H26N3O4Fについて算出されたHRMS: 332.1986 [M+H]+, 実験値 332.2001; 70％ がジBoc保護された生成物であった: C20H34N3O6Fについて算出されたHRMS: 432.2510 [M+H]+, 432.2503.ジBoc生成物(D2O)の1H NMR δ1.3 (s, 18H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δ-117.3 (dt, 1F, J=37 Hz). 
【０１５１】
実施例Ｄ）ＥＸ−Ｄ−８からのモノおよびジＢＯＣ生成物を６Ｎ  ＨＣｌ  ８０ｍＬ中に溶解し、そしてこの溶液を１時間還流加熱し、このときＬＣＭＳ分析は反応の終了を示した。過剰のＨＣｌおよび水を真空除去し、明黄色の非常に吸湿性の泡状物として、所望の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、トリヒドロクロリド、二水和物１５０ｍｇ（５０％２工程にわたって合わせた収率）を与えた。
C9H16N3O2Fについて算出されたHRMS: 218.1305 [M+H]+, 実験値 218.1290. 1H NMR (D2O)
δ1.3 (s, 18H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.8 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37 Hz). 19F NMR (D2O) δδ-117.3 (dt, 1F, J=37 Hz). C9H16N3O2F・3HCl・2H2Oについて算出された分析値: C, 29.81; H, 6.39; N, 11.59; 実験値 C, 29.80; H, 6.11; N, 11.20. 
【０１５２】
実施例Ｅ
【化８４】
2006500342.tif 000085
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド，一水和物
【０１５３】
【化８５】
2006500342.tif 000086
ＥＸ−Ｅ−１）トリメチルシリルクロリドを０℃でメタノール中のＤ−グルタミン酸冷溶液に滴下した。得られた透明の無色溶液を薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が残っていないことを示すまで、室温で攪拌した。次いで反応物を０℃に冷やし、トリエチルアミンを添加し、そして白色沈殿物を形成した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを添加し、そしてこの混合物を室温に温めた。３時間後、溶媒を除去し、そしてジエチルエーテルを添加した。この溶液を濾過し、そして濾過ケーキを追加のジエチルエーテルでリンスした。濾液を濃縮し、所望のモノ−Ｂｏｃジエステル生成物を与え、これをさらなる精製なしに次工程に進めた。
【０１５４】
【化８６】
2006500342.tif 000087
ＥＸ−Ｅ−２）室温でアセトニトリル中のＥＸ−Ｅ−１からの粗生成物の溶液に、４−ジメチルアミノピリジンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを添加した。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質のほとんどが消費されたことを示すまで室温で攪拌した。溶媒を真空除去し、そして得られた残留物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のジ−Ｂｏｃ保護されたジエステル生成物を与えた。
【０１５５】
【化８７】
2006500342.tif 000088
ＥＸ−Ｅ−３）ＤＩＢＡＬの溶液を、−７８℃の無水ジエチルエーテル中のＥＸ−Ｅ−２の冷溶液に滴下した。３０分後、−７８℃で、この溶液を水でクエンチし、そして室温に温めた。得られた濁った混合物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そしてセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルデヒド生成物を与えた。
【０１５６】
【化８８】
2006500342.tif 000089
ＥＸ−Ｅ−４）ＴＨＦ中のトリエチル２−フルオロホスホノアセテート冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウムを添加した。この混合物を−７８℃で攪拌し、明黄色溶液を生じた。次いでＴＨＦ中のＥＸ−Ｅ−３からの生成物の溶液を、シリンジにより添加し、そして得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が残っていないことを示すまで−７８℃で攪拌した。反応を−７８℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。この有機層を回収し、そして水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。次いで
粗物質をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のフルオロオレフィン生成物を与えた。
【０１５７】
【化８９】
2006500342.tif 000090
ＥＸ−Ｅ−５）室温でメタノール中のＥＸ−Ｅ−４の溶液に、分けて固体ＮａＢＨ4を添加した。この反応物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質がほとんど消費されたことを示すまで周囲温度で攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のアリルアルコール生成物を与えた。
【０１５８】
【化９０】
2006500342.tif 000091
ＥＸ−Ｅ−６）ＴＨＦ中のＥＸ−Ｅ−５、ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィンおよび３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンの混合物に、ジメチルアゾジカルボキシレートを滴下した。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が残っていないことを示すまで室温で攪拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた黄色油状物を塩化メチレンと水との間に分割した。この有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の保護されたＥ−アリルアミジン生成物を与えた。
【０１５９】
【化９１】
2006500342.tif 000092
ＥＸ−Ｅ−７）ＥＸ−Ｅ−６からの生成物を水中のメタノールおよび酢酸に溶解した。亜鉛ダストを添加し、そしてこの混合物を超音波処理のもと、ＨＰＬＣ分析が出発物質がほとんど残っていないことを示すまで攪拌した。亜鉛ダストをセライトに通して反応混合物から濾過し、そして濾液を濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、トリフルオロアセテート塩として所望のアセトアミジン生成物を与えた。
【０１６０】
実施例Ｅ）６．０Ｎ  ＨＣｌ中のＥＸ−Ｅ−７の溶液を１時間還流した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌから再び濃縮し、残ったＴＦＡ塩を除去し、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド生成物を与えた。
【０１６１】
実施例Ｆ
【化９２】
2006500342.tif 000093
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド，一水和物
【０１６２】
【化９３】
2006500342.tif 000094
ＥＸ−Ｆ−１）ＥＸ−Ａ−３の生成物（５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍ１）溶液に、窒素下、３０分間かけて、ＴＨＦ  ５．６ｍＬ中のＲｅｄ−ＡＩ（５．２２ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。内部温度を−１０℃以下に維持した。５分後、反応物を１．３Ｍ酒石酸Ｎａ・Ｋ  ３３．７ｍｌでクエンチした。トルエン（１１ｍＬ）を混合物に添加し、分離を促進した。この有機層を１．３Ｍ酒石酸Ｎａ・Ｋ  ３３．７ｍｌで洗浄し、引き続きブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、明黄色油状物３．８ｇ（８４％）を次工程に直接移した。
LCMS: m/z=414.2 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m,1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-119.1 (d, 0.02F, J=37 Hz, 2％ Z-異性体), -111.8 (d, 0.98F, J=24 Hz, 98％ E-異性体).
【０１６３】
【化９４】
2006500342.tif 000095
ＥＸ−Ｆ−２）−１０℃で塩化メチレン５００ｍＬ中のＥＸ−Ｆ−１の生成物（５０．０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８．０ｇ、０．１７９ｍｏｌ）を添加した。塩化メチレン５０ｍＬ中のメタンスルホニルクロリド（１７．５ｇ、０．１５３ｍｏｌ）溶液をゆっくり添加し、−１０℃に温度を維持した。反応物を−１０℃で４５分間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）およびＬＣＭＳは出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応を１．０Ｍクエン酸６００ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、黄色油状物７０ｇを次工程に直接移した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｎａ］．
【０１６４】
【化９５】
2006500342.tif 000096
ＥＸ−Ｆ−３）室温のジメチルホルムアミド４００ｍＬ中のＥＸ−Ｆ−２の生成物（７０．０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に、カリウム３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オネート（２８．７ｇ、０．１９２ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２．５時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）およびＬＣＭＳは出発物質が消費されたことを示した。反応物を水４００ｍＬで希釈し、そして酢酸エチル（５ｘ４００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、水４００ｍＬ、ブライン４００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、黄色油状物７０ｇを、酢酸エチル：ヘキサン１：４で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、やや黄色の油状物３８ｇ（６３％）を与えた。
【０１６５】
ＥＸ−Ｆ−４）ＥＸ−Ｆ−３の製造を数回繰り返して得られた生成物を合わせたものを、６０：４０  ＭｔＢＥ：ヘプタンの５００ｍＬ／分アイソクラチックの流量でＭｅｒｋシリカゲルＭＯＤＣＯＬカラム上のＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収された６３ｇにおける第２の精製は、１０：９０  Ａ：Ｂ（Ａ：１００％エタノール、Ｂ：１００％ヘプタン）の５５０ｍＬ／分  アイソクラチックの流量で流れるＣｈｉｒａｌ  Ｐａｋ−ＡＤカラム上のキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーであった。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、透明の油状物として所望の保護されたＬ，Ｅ−アリルアミジン生成物４１ｇ（６８％）を与え、これは19Ｆ  ＮＭＲおよびキラルクロマトグラフィーにより所望のＬおよびＥ−異性体のみを含んでいた。
LCMS: m/z=496.2 [M+Na]+. [M+NH4]+. C21H32FN3O8について算出されたHRMS: 491.2507 [M+NH4]+, 実験値: 491.2517. 1H NMR (CDCl3) δ1.48 (s, 18H), 1.85 (m, 1H), 2.2 (m,
3H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (dt, 1H, J=20 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-110.8 (q, 1F, J=20 Hz).
【０１６６】
【化９６】
2006500342.tif 000097
ＥＸ−Ｆ−５）ＥＸ−Ｆ−４からの生成物（２２．５ｇ、０．０４７ｍｏｌ）をメタノール１１２ｍＬ中に溶解した。激しい攪拌をはじめ、そして水中の４０％酢酸２２５ｍＬを添加し、引き続き亜鉛粉末（１１．５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌している反応物を還流下（約６０℃）に２．５時間おき、このときＨＰＬＣ分析は、出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応物を冷却し、そしてＺｎを反応混合物からセライトに通して濾過し、さらにメタノールで十分に洗浄した。濾液およびメタノール洗浄液を合わせ、そして濃縮した。得られた油性−白色固体を塩化メチレン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、そしてセライトパッドに通して濾過し、さらに５００ｍＬ塩化メチレンで洗浄を行った。濾液を合わせ、そして濃縮し、明黄色油状物を与えた。粗物質、明黄色油状物３９ｇを、８０：１９：１  メタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出する２００ｍＬシリカゲルにおけるプラグ濾過により精製し、所望の生成物１３ｇ（８３％）を与えた。
LCMS: m/z=432.3 [M+H]+. 1 [M+H]+. C15H26FN3O4について算出されたHRMS: 332.1986 [M+H]+, 実験値: 332.1982. 1H NMR (CD3OD) δ1.42 (s, 9H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 5.1 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (CD3OD) δ-110.83 (m, 1F, J=21 Hz). 
【０１６７】
実施例Ｆ）６．０Ｎ  ＨＣｌ  ７５０ｍＬ中のＥＸ−Ｆ−５の生成物（２２ｇ、０．０６６ｍｏｌ）溶液を、４５分間還流した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そしてさらに３回濃縮した。粗物質を、１００％アイソクラチックＢを３０分間、引き続き０−１００％勾配のＡを１０分間、そして１００％Ａ洗浄液を２０分間供給して（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０．００２５％酢酸を含む１００％Ｈ2Ｏ）、６０分かけて溶出し、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムにおける逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、ジヒドロクロリド塩として所望のアセトアミジン生成物３．５ｇ（６８％）を与え、これは白色固体として得られる所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド生成物のみを含み、ｍ．ｐ．５１．５−５６．３℃、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＥ異性体のみを含んだ。
LCMS: m/z=218.1 [M+H]+. C9H16FN3O2について算出されたHRMS: 218.1305 [M+H]+, 実験値: 218.1325. 1H NMR (D2O) δ1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (D2O) δ-109.9 (m, 1F, J=20 Hz). [δ]589=+15.3 (C, 0.334, (H2O);). [δ]365=+52.8 (C, 0.334, (H2O)
【０１６８】
実施例Ｇ
【化９７】
2006500342.tif 000098
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−へプテン酸
【０１６９】
【化９８】
2006500342.tif 000099
ＥＸ−Ｇ−１）ガス状ＨＣｌを、メタノール１００ｍＬ中のＥＸ−Ｆ−３の生成物（１４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌された冷（０℃）溶液に通して、５分間泡立てた。得られた暗黄色溶液を３０分間さら攪拌し、このときＨＰＬＣは出発物質の完全な消費を示した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝８に中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮し、暗黄色油状物として所望のアミノエステル生成物を与え、これを粗製で次工程に移した。
LCMS: m/z=274 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3) δ1.8 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (bm, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 5.40 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (CDCl3) δ-110.38 (m, 1F, J=21 Hz). 
【０１７０】
実施例Ｇ）２．５Ｎ  ＮａＯＨ  ７０ｍＬ中のＥＸ−Ｇ−１の生成物（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）溶液を１０分間攪拌し、このときＨＰＬＣ分析は出発物質の消費が終わったことを示した。得られた溶液を１２Ｎ  ＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ＝７−８に中和し、そして濃縮した。得られたスラリーをメタノールで洗浄し、濾過して塩を除去し、褐色がかった油状物に濃縮した。粗物質を、１００％アイソクラチックＢを３０分間、引き続き０−１００％勾配のＡを１０分間、そして１００％Ａ洗浄液を２０分間供給して（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：１００％）、６０分かけて溶出し、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムにおける逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、白色固体として所望の生成物１．０ｇ（１４％）を与えた。この生成物を熱水およびイソプロピルアルコールから再結晶化し、そして濾過により回収し、白色結晶固体として純粋な（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸を与えた。
融点:198.00-200.00℃. LCMS: m/z=234.1 [M+H]+. 1H NMR (D2O) δ1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.6 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 5.2 (dt, ビニル, 1H, J=21 Hz). 19F NMR (D2O) 
δ-112.1 (m, 1F, J=20 Hz). ). C9H16FN3O3について算出された分析値: C, 46.35; H, 6.91; N, 18.02; O, 20.58. 実験値: C, 46.44; H, 6.95; N, 17.94; O, 20.78. キラル分析>97.7％: CrownPak CR(+)0.8 mL/分 無勾配100％ A(A: HClO4水溶液, pH=1.5).
【０１７１】
実施例Ｈ
【化９９】
2006500342.tif 000100
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）５−ヘプテンアミド、ジヒドロクロリド
【０１７２】
【化１００】
2006500342.tif 000101
ＥＸ−Ｈ−１）ＥＸ−Ｆ−３からの生成物（６．１ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をメタノー４ｍＬル中に溶解した。激しい攪拌をはじめ、そして６Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬを添加した。攪拌した反応物を還流下（約６０℃）に１８時間置き、このときＨＰＬＣ分析は、出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応物を冷却し、そして橙色油状物３．３ｇ（１００％）に濃縮した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０１７３】
【化１０１】
2006500342.tif 000102
ＥＸ−Ｈ−２）ＥＸ−Ｈ−１からの生成物（３．３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を１：１  Ｈ2Ｏ：ジオキサン１２ｍＬ中に溶解した。攪拌をはじめ、そしてトリエチルアミン（１．９５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷やし、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、このときアセトニトリル（４ｍＬ）を添加し、固体を溶解した。反応物を室温で１８時間攪拌し、このときＨＰＬＣ分析は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応を１．０Ｎ  ＫＨＳＯ4（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗物質、暗色油状物３．５ｇを、メタノール：塩化メチレン：酢酸  ４：９５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、明黄色油状物として所望の生成物２．４ｇ（５２％）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０１７４】
【化１０２】
2006500342.tif 000103
ＥＸ−Ｈ−３）ＥＸ−Ｈ−２からの生成物（２．４ｇ、０．００７ｍｏｌ）をＴＨＦ１３
ｍＬ中に溶解した。攪拌を始め、そして５−アミノテトラゾールモノヒドレート（０．８３ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加し、引き続き１、３−ジイソプロピルカルボジイミド（１．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、このときＨＰＬＣは出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応物に水１２ｍＬを添加し、そしてＴＨＦを真空蒸留により除去した。エタノール（３０ｍＬ）を添加し、そして反応物を還流加熱した。還流の１５分後、反応物を−１０℃に冷やし、このとき所望の生成物を溶液から沈殿させた。この生成物を濾過により回収し、白色固体１．２５ｇ（５０％）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｎａ］+．
【０１７５】
【化１０３】
2006500342.tif 000104
ＥＸ−Ｈ−４）ＥＸ−Ｈ−３からの生成物（１．０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）をメタノール５ｍＬ中に溶解した。激しい攪拌を始め、そして水中の４０％酢酸１０ｍＬ、引き続き亜鉛ダスト（０．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物を還流下（約６０℃）に１．５時間置き、このときＨＰＬＣ分析は、出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応物を冷却し、そしてＺｎを反応混合物からセライトに通して濾過し、さらにメタノールで十分に洗浄した。濾液およびメタノール洗浄液を合わせ、そして濃縮した。得られた油性−白色固体を、１００％アイソクラチックＢを３０分間、引き続き０−１００％勾配のＡを１０分間、そして１００％Ａ洗浄液を２０分間供給して（Ａ：１００％アセトニトリル、Ｂ：０．００２５％酢酸を含む１００％Ｈ2Ｏ）、６０分かけて溶出し、ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱカラムにおける逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、白色固体として所望のアセトアミジン生成物０．３９０ｇ（４４％）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｎａ］．
【０１７６】
実施例Ｈ）ＥＸ−Ｈ−４からの生成物（０．３０ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を濃ＨＯＡｃ５ｍＬ中に溶解した。これに、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬを添加した。反応物を室温で５分攪拌した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そしてさらに３回濃縮した。ＨＰＬＣは出発物質の量を示した。この固体を１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、そして３時間攪拌し、このときＨＰＬＣは出発物質のほとんどが消費されたことを示した。この溶液を濃縮し、ジヒドロクロリド塩として所望のアセトアミジン生成物２９０ｍｇ（９８％）を与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］．
【０１７７】
実施例Ｉ
【化１０４】
2006500342.tif 000105
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、ジヒドロクロリド
【０１７８】
実施例−Ｉ−１）（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート
JeanguenatおよびSeebach，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，2291(1991)およびPattenden他  Tetrahedron，49，2131(1993)を参照：（Ｒ）−システインメチルエステルヒドロクロリド（８．５８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ピバルアルデヒド（８．６１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５７ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して、水を連続して除去してペンタン（８００ｍｌ）において還流した。この混合物を濾過し、そして蒸発させた。得られたチアゾリジン（９．１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（３．３７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）をギ酸（６８ｍｌ）中に攪拌し、そして０−５℃で１時間かけて滴下により無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液をＲＴに温め、そして一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を５％ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、そしてエーテル（３Ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、白色結晶としてヘキサン−エーテルから結晶化された表題化合物（８．６５ｇ）を与えた（全８０％、コンホーマーの８：１混合物）。
1H NMR (CDCl3) δδメジャーコンホーマー: 1.04 (s, 9H), 3.29 (d,1H), 3.31 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s,1H), 4.90 (t,1H), 8.36 (s, 1H). MS m/z (エレクトロスプレー) 232 (M+H)+ (100％), 204 (10) 164 (24). 
【０１７９】
実施例−Ｉ−２）（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート
Ｎ2下、−７８℃で、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の実施例−１−１の生成物、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシレート（８．６５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１Ｍを添加し、そしてこの混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（５．８４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加後、この混合物を−７８℃で４時間保持し、次いで攪拌を続けて室温に温めた。溶媒を真空蒸発させ、そしてブラインおよび酢酸エチルを添加した。水相を３ｘＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機層を１０％ＫＨＳＯ4、水およびブラインで洗浄した。次いで、それらを乾燥させ（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして減圧下で溶媒を全て除去した。残留油状物の、１−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによるシリカにおけるクロマトグラフィーは、表題化合物（５．７８ｇ、６３％、２．４：１コンホーマーの混合物）を生じた。
1H NMR (CDCl3) δδメジャーコンホーマー, 1.08 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H); マイナーコンホーマー, 0.97 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.84 (d,1H), 3.63 (d,1H), 3.81 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); MS m/z (エレクトロスプレー) 246 (M+H)+ (100％), 188 (55) 160 (95). Daicel Chemical Industries Chiracel OASカラムにおける16.5分の保持時間, 10-40％ IPA/ヘキサン 0-25分, >95％ ee.
【０１８０】
実施例−Ｉ−３）（２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリド
実施例−Ｉ−２の生成物、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシレート（５．７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＮ2下、６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と共に攪拌し、そして活発な還流に２日間おいた。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして蒸発させ、明黄色粉末として生成物（２Ｒ）２−メチル−システインヒドロクロリド（３．７９ｇ、９５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δδ1.48 (s, 3H,) 2.82 (t, 1H), 2.96 (bs, 2H), 8.48 (s, 3H). MS m/z (エレクトロスプレー) 136 [M+H+].
【０１８１】
実施例−Ｉ−４）Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロアセテート
水素化ナトリウム（２．６ｇ、鉱油中６０％、６５ｍｍｏｌ）を酸素フリー１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を含むオーブン乾燥、真空冷却ＲＢフラスコに添加した。この混合物を−１０℃に冷やし、そしてＮ2下で攪拌した。酸素フリー１−メチル−２−
ピロリジノン（２５ｍｌ）中の溶解された実施例−Ｆ−３、２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリド生成物（３．６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を分けて添加した。全てのＨ2の発生が止んだ後、酸素フリー１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中の２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−アミノ］エチルブロミド（４．９４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。次いで反応物を４時間攪拌し、室温に温めた。この溶液を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、そして１−メチル−２−ピロリジノンを真空蒸発により除去した。０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液中の１−２０％アセトニトリルによる逆相クロマトグラフィーは表題化合物（５．９ｇ）を生じ、凍結乾燥により適当な画分を回収した。
1H NMR (DMSO-d6/D2O) δ1.31 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (d,1H), 3.04 (d,1H), 3.06 (t, 2H). C11H22N2O4Sについて算出されたHRMS: 279.1375 (M+H+), 実験値 279.1379.
【０１８２】
実施例−Ｉ−５）Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリド
実施例−Ｉ−４の生成物、Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロアセテート（５．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に溶解し、そして室温で窒素下、一晩攪拌した。この溶液を凍結乾燥により除去し、表題のＳ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリドを与えた。
1H NMRδ(DMSO-d6/D2O) δ1.43 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.07 (d, 1H). m/z [M+H+]179. 
【０１８３】
実施例Ｉ）実施例−Ｉ−５の生成物をＨ2Ｏ中に溶解し、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整し、そしてエチルアセトアミダートヒドロクロリド（１．７３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５−３０分間攪拌し、ｐＨを１０に上げ、そしてこの方法を３回繰り返した。このｐＨをＨＣｌで３に調整し、そしてこの溶液を洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムに充填した。このカラムをＨ2Ｏおよび０．２５Ｍ  ＮＨ4ＯＨ、引き続き０．５Ｍ  ＮＨ4ＯＨで洗浄した。０．５Ｍ  ＮＨ4ＯＨからの画分を直ぐ凍らせ、合わせ、そして凍結乾燥させて油状物を与え、１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、そして蒸発させ、白色固体として表題化合物（２．７ｇ）を与えた。
1H NMR (DMSO-d6/D2O) 1.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 3.23 (t, 2H). C8H18N3O2Sについて算出されたHRMS: 220.1120 [M+H+], 実験値 220.1133.
【０１８４】
実施例Ｊ
【化１０５】
2006500342.tif 000106
２−［［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン、ジヒドロクロリド
この実施例で利用される手順および方法は、工程実施例−Ｉ−２においてヨウ化メトキシメチルをヨウ化メチルの代わりに使用する以外は実施例Ｉのそれと同様であった。これらの手順は白色固体として表題生成物（２．７ｇ）を生じた。
1H NMR (D2O) δ2.06 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.62 (d, 1H). C9H20N3O3Sについて算出されたHRMS: 250.1225 [M+H+], 実験値 250.1228.
【０１８５】
実施例Ｋ
【化１０６】
2006500342.tif 000107
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、ジヒドロクロリド
【０１８６】
実施例−Ｋ−１）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール
０℃の無水ベンゼン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９．７６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、激しく攪拌しながら、無水ベンゼン（１２０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１０．２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり、分けて、２０分間かけて添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温め、そしてさらに２時間攪拌した。この混合物を、水（２Ｘ）およびブライン（２Ｘ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を全て蒸発させ、油状物として表題
生成物を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ1.22 (d, 3H,) 2.40 (bs, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.37 (m, 1H)), 3.94 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.38 (m, 5H). MS m/z (エレクトロスプレー) 232 [M+23]+ (100％), 166 (96).
【０１８７】
実施例−Ｋ−２）（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシレート
０℃で塩化メチレン（６０ｍＬ）中の実施例−Ｋ−１の生成物、（Ｓ）−１−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノール（９．７４ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２７ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１８ｍＬ）中のトルエンスルホニルクロリド（９．１５ｇ、４８ｍｍｏｌ）をゆっくり分けて、２０分間かけて、窒素下、激しく攪拌しながら添加した。この混合物を室温に温め、そして窒素下、さらに３６時間攪拌した。この有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄し、これを無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を全て蒸発させて白色固体を与え、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）でシリカプラグに通して、過剰のトルエンスルホニルクロリドを除去し、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：３）でそのプラグに通し、白色結晶として表題生成物を与えた。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、白色針状結晶（１０．８ｇ）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δδ1.22 (d, 3H,) 2.39 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.43 (dd,1H)), 4.66
(m,1H), 5.02 (m,1H), 5.04 (ABq, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.77 (d, 2H). MS m/z (エレクトロスプレー) 386 [M+23]+ (100％), 320 (66). 
生成物をRegis TechnologiesInc. Perkle Covalent(R,R)において、イソプロパノール／ヘキサンの移動相および５分間の１０％イソプロパノール、次いで２５分かけて１０〜４０％イソプロパノールの勾配を用い、およびＵＶとレーザーの両方の偏光検出器を用いて調べた。保持時間主ピーク：22.2分、＞98％ee。
【０１８８】
実施例−Ｋ−３）Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロアセテート
実施例−Ｉ−３の生成物、２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリド、（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥させ、Ｎ2フラッシュされたＲＢフラスコに添加し、酸素フリー１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの系を０℃に冷やした。水素化ナトリウム（０．８６ｇ、鉱油中６０％、２０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で１５分間攪拌した。酸素−フリー１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中に溶解した実施例−Ｋ−２の生成物、（２Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシレート（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）溶液を１０分かけて添加した。１５分後、０℃で、反応混合物を室温で４．５時間攪拌した。次いでこの溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして１−メチル−２−ピロリジノンを真空蒸発により除去した。０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液中の２０−４０％アセトニトリルを用いた逆相クロマトグラフィーにより表題化合物（０．５７ｇ）を生じ、凍結乾燥により回収した。
1H NMR (H2O, 400 MHz) δ1.0 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (s, 1H), 5.0 (ABq, 2H), 7.3 (m, 5H). MS m/z (エレクトロスプレー): 327 [M+H+] (100％), 238 (20), 224 (10),および100 (25). 
【０１８９】
実施例−Ｋ−４）Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリド
実施例−Ｋ−３の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロアセテート（０．５ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、そして１．５時間還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を真空濃縮し、表題生成物、（２Ｒ，５Ｒ）−Ｓ−（１−アミノ−２−プロピル）−２−メチル−システインヒドロクロリド（０．２９ｇ）を与え、これをさらに精製することなく用いた。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 1H). (回転異性体形によるいくつかの二重のピーク). MS m/z (エレクトロスプレー): 193 [M+H+] (61％), 176 (53), 142 (34), 134 (100)および102 (10). 
【０１９０】
実施例Ｋ
実施例−Ｋ４の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリド（０．２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ２ｍＬ中に溶解し、ｐＨを１ＮＮａＯＨで１０．０に調整し、そしてエチルアセトイミダートヒドロクロリド（０．３８ｇ，３ｍｍｏｌ）を１０分かけて４回に分けて添加し、必要に応じて１Ｎ  ＮａＯＨで１０．０に調整した。１時間後、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで３に調整した。溶液を水で洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムに充填した。カラムをＨ2Ｏおよび０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨで洗浄した。塩基性画分を溜めて、真空下で濃縮乾燥した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして実施例Ｋの表題生成物（４９ｍｇ）に濃縮した。1H NMR (H2O, 400 MHz) δ 1.3-1.0 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 2.1-1.8 (m, 3H), 3.4-2.6 (m, 5H), 3.6 (m,1 H) (回転異性体が観察された). MS m/z (エレクトロスプレー): 234 [M+H+] (100％), 176 (10)および134 (10). 
【０１９１】
実施例Ｌ
【化１０７】
2006500342.tif 000108
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，ジヒドロクロリド
ここで使用される手順および方法は、工程実施例−Ｋ−１において（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに使用する以外は実施例Ｋと同様で、表題物質、Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システインヒドロクロリドを与えた。
1H NMR (H2O, 400 MHz) δ3.6 (m, 1H), 3.4-2.6 (m, 5H), 2.1-1.8 (m, 3H), 1.5 (m, 3H),および1.3-1.0 (m, 3H). C9H19N3O2S について算出されたHRMS [M+H+]: 234.1276. 実験値: 234.1286. 
【０１９２】
実施例Ｍ
【化１０８】
2006500342.tif 000109
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−エチル−Ｌ−システイン、ジヒドロクロリド
この合成に使用される手順および方法は、工程実施例−Ｉ−２においてエチルトリフレートをヨウ化メチルの代わりに使用する以外は実施例Ｉで使用されるのと同様であった。水中の１０−４０％アセトニトリルの勾配を用いた逆相クロマトグラフィーを使用し、表題生成物（２０％収率）を精製した。
1H NMR (D2O) δδ0.83 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.36 (t, 2H). C9H20N3O2Sについて算出されたHRMS:234.1276 [M+H+], 実験値 234.1284.
【０１９３】
実施例Ｎ
【化１０９】
2006500342.tif 000110
２−［［［［２−（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン、ジヒドロクロリド
【０１９４】
実施例−Ｎ−１）イソプロピルトリフレート
窒素下、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で攪拌されたシルバートリフレート（２５．２５ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を、エーテル（２００ｍＬ）中のヨウ化イソプロピル（１６．５４ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）で１５分かけて処理した。この混合物を１０分間攪拌し、次いでろ過した。濾液を減圧蒸留した。この蒸留物を大気圧で再蒸留し、ジエチルエーテルの大部分を除去し、無色液体として表題のイソプロピルトリフレート−ジエチルエーテルの混合物（重量で８４：１６）（１５．６４ｇ、７０％が回収された）が残った。1H NMR(CDCl3、400MHz)δ1.52(d,6H),5.21(septet,1H)．
ここで利用される手順および方法は、実施例−Ｉ−２においてイソプロピルトリフレートをヨウ化メチルの代わりに使用する以外は実施例Ｉで使用されるのと同様であった。粗製表題生成物を水中の１０−４０％アセトニトリルの勾配溶出を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (H2O, 400 MHz) δδ0.94 (dd, 6H), 2.04 (septet, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.65, 2.80 (d m, 2H), 2.85, 3.10 (dd, 2H), 3.37 (t, 2H). C10H22N3O2Sについて算出されたHRMS: 248.1433 [M+H+], 実験値248.1450. 
【０１９５】
実施例Ｏ
【化１１０】
2006500342.tif 000111
Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−２−メチル−（Ｄ／Ｌ）−システイン、ビストリフルオロアセテート
【０１９６】
実施例−Ｏ−１）Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン、メチルエステル
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインのサンプル１０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、メタノール４００ｍＬ中に溶解した。この冷溶液を、無水ＨＣｌにおいて３０分間泡立てた。一晩室温で攪拌後、この溶液を濃縮し、表題化合物１２．７ｇを与えた。
【０１９７】
実施例−Ｏ−２）Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン、メチルエステル
実施例−Ｏ−１の生成物、Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインメチルエステルのサンプル１２．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に溶解した。この溶液に、無水ＭｇＳＯ4  １２．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド１４ｇ（１
００ｍｍｏｌ）およびトリエチル１００ｍｍｏｌを添加した。この混合物を１２時間攪拌し、少量になるまで濃縮し、そして酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。この有機溶液を（０．１％）ＮａＨＣＯ3、（２Ｎ）ＮａＯＨおよびブライン溶液で連続して洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して表題化合物７．５ｇを与えた。[M+H+]=179.
【０１９８】
実施例−Ｏ−３）Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル
無水ＴＨＦ中の実施例−Ｏ−２の生成物、Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システインメチルエステル（７．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）のサンプルを、−７８℃、窒素下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１７ｍｍｏｌで処理し、引き続きヨウ化メチル２．４ｇ（１７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を−７８℃で４時間保持し、次いで連続して攪拌しながら室温に温めた。溶媒を真空蒸発させ、そしてブラインおよび酢酸エチルを添加した。水相を３ｘＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を１０％ＫＨＳＯ4、水およびブラインで洗浄し、これを乾燥させ（無水ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、表題化合物を与えた。
【０１９９】
実施例−Ｏ−４）Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン、ヒドロクロリド
実施例−Ｏ−３の生成物、Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル（４．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のサンプルを攪拌し、そして２Ｎ  ＨＣｌと共に一晩加熱し（６０℃）、そしてこの溶液を酢酸エチル（３Ｘ）で洗浄した。この水溶液を凍結乾燥させ、表題化合物を与えた。
【０２００】
実施例Ｏ）実施例−Ｏ−４の生成物、Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインジヒドロクロリド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のサンプルを、Ｈ2Ｏ中に溶解し、そしてｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨで１０に調整した。次いでエチルアセトアミダートヒドロクロリド（１．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を１５−
３０分攪拌し、ｐＨを１０に上げ、そしてこの方法を３回繰り返した。ｐＨをＨＣｌ溶液で４に下げ、そしてこの溶液を蒸発させた。残留物を移動相として０．０５％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏを用いて逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例Ｏ表題生成物を与えた。M+H=220.
【０２０１】
実施例Ｐ
【化１１１】
2006500342.tif 000112
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルフィニル］−２−メチルプロパン酸、ジヒドロクロリド
水３ｍＬ中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、ジヒドロクロリド（実施例Ｉ、０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、そして０℃に冷やし、そしてギ酸（０．４ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）中の３％Ｈ2Ｏ2（０．８ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を０．３ｍＬずつ添加した。冷浴を除去し、そして反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして再度濃縮し、粗製スルホンを与えた。この残留物をクロマトグラフィーにかけ（移動相０．０５％トリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏを用いるＣ−１８逆相）、純粋スルホンを与えた。このスルホンを１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、そして真空濃縮し、ＨＣｌ塩の無色油状物として表題化合物の２つのジアステレオマーの混合物１４０ｍｇを与えた。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.5 (s, 2H), 1.6 (s, 1H), 2.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H) 3.6 (m, 2H). C8H18N3O3Sについて算出されたHRMS: 236.1069 [M+H+], 実験値: 236.1024. 
【０２０２】
実施例Ｑ
【化１１２】
2006500342.tif 000113
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルホニル］−２−メチルプロパン酸ジヒドロクロリド
水２ｍＬ中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインジヒドロクロリド溶液、実施例Ｉの生成物（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃に冷やし、そしてギ酸（０．８ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）中の３％Ｈ2Ｏ2溶液（１．６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、水１０ｍＬで希釈し、そして再度濃縮し、粗製スルホキシドを与えた。この残留物を水４ｍＬで希釈し、そして２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。アセトン（５ｍＬ）を添加し、引き続きＢｏｃ2Ｏ（０．２ｇ）を添加し、そして反応物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ６に調整し、そして真空濃縮した。この残留物をクロマトグラフィーにかけ（Ｃ−１８逆相；４０〜５０％ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ、０．０５％ＴＦＡ）、純粋Ｂｏｃ保護された物質を与えた。この画分を真空濃縮し、そして残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で１時間処理した。この溶液を濃縮し、無色油状物として表題化合物３０ｍｇを与えた。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ4.0 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.1 
(s, 3H),および1.5 (s, 3H) ppm. C8H18N3O4Sについて算出されたHRMS: 252.1018 [M+H+], 実験値: 252.0992. 
【０２０３】
実施例Ｒ
【化１１３】
2006500342.tif 000114
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−メチル−７−１（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド
【０２０４】
実施例Ｒ−１）
【化１１４】
2006500342.tif 000115
トルエン（６０ＭＬ）中のトリエチル−２−ホスホノプロピオネート（６．５ｍｇ、２７．１ｍｍｏｌ）溶液を、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の５０．０ＭＬ）で処理し、そして得られたアニオンを実施例Ｕ−４（以下の実施例Ｕを参照）の方法により、実施例Ｕ−３のアルデヒド生成物と濃縮した。これにより、クロマトグラフィー後に所望のＺおよびＥジエステルのそれぞれ３：７混合物８ｇを得た。
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 6.7-6.8 ppm (m,1H), 5.9 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (q, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.2-2.3 ppm (m, 2H), 2.0 ppm (m, 1H), 1.9 ppm (s, 3H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H), 1.3 ppm (t, 3H). 
【０２０５】
実施例Ｒ−２）
【化１１５】
2006500342.tif 000116
Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）中の実施例Ｒ−１（８５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の生成物混合物を、実施例Ｕ−５の方法により、ジイソブチルアルミニウム／ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）と共に２０分かけて還元し、Ｅ−アルコールおよび未還元Ｚ−エステルの粗製の例示された所望の混合物生じた。この混合物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにかけ、、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、Ｚ−エステル（５３０ｍｇ）およびＥ−アルコールの所望の物質のサンプルを与えた。
Z-エステル: (1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 5.9 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (q, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.2-2.3 ppm (m, 2H), 1.9 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H), 1.3 ppm (t, 3H). 
E-アルコール: (1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 5.35 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 3.95 ppm (s, 1H), 3.7 ppm (s, 3H), 1.8-2.2 ppm (m, 6H), 1.6 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H). 
【０２０６】
実施例Ｒ−３）
【化１１６】
2006500342.tif 000117
Ｅｔ2Ｏ（３０ＭＬ）中の実施例Ｒ−２の生成物Ｚ−エステル（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジイソブチルアルミニウム／ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）と共に２時間かけて実施例Ｕ−５の方法により還元し、粗製の例示された所望のＺ−アルコールを得た。この物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）〜ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出し、所望のＺ−アルコール生成物３４０ｍｇを生じた。
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.3 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (d, 1H), 4.0
ppm (d, 1H), 2.2 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２０７】
実施例Ｒ−４）
【化１１７】
2006500342.tif 000118
実施例Ｒ−３の生成物アルコール（３４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（５ＭＬ）をトリエチルアミン（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴で冷やしたこの溶液に、メタンスルホニルクロリドのＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ＭＬ）を添加した。１５分後、氷浴を除去し、そして反応物を周囲温度で２０時間攪拌した。次いで反応混合物を１０％ＫＨＳＯ4で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下、全ての溶媒を除き、所望のＺ−アリルクロリド３５０ｍｇを得た。
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.4 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.1 ppm (d, 1H), 4.0
ppm (d, 1H), 2.1 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２０８】
実施例Ｒ−５）
【化１１８】
2006500342.tif 000119
ＤＭＦ中のカリウム３−メチル−１，２，４−オキサ−ジアゾリン−５−オンの懸濁液を、以下の実施例Ｓ−２の方法により実施例Ｒ−４の生成物のＤＭＦ溶液と反応させ、物質を得た。
【０２０９】
実施例Ｒ−６）
【化１１９】
2006500342.tif 000120
実施例Ｒ−５の生成物を実施例Ｕ−７の方法によりＨＯＡｃ中の亜鉛と反応させ、アミジンを得た。
【０２１０】
実施例Ｒ−７）
【化１２０】
2006500342.tif 000121
実施例Ｒ−６の生成物を氷ＨＯＡｃ中のジオキサンの４Ｎ  ＨＣｌと反応させ、アミジンを得た。
【０２１１】
実施例Ｒ）
【化１２１】
2006500342.tif 000122
実施例Ｒ−７の生成物を脱保護し、アミノ酸ジヒドロクロリドを得た。
【０２１２】
実施例Ｓ
【化１２２】
2006500342.tif 000123
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド
【０２１３】
実施例Ｓ−１）
【化１２３】
2006500342.tif 000124
実施例Ｒ−２のＥ−アルコール生成物（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、実施例Ｒ−４の方法により、トリエチルアミン（５２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）と反応させ、所望のＥ−アリルクロリド１．４ｇを得た。
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.5 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.0 ppm (s, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.1-2.3 ppm (m, 3H), 1.9 ppm (m, 1H), 1.7 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２１４】
実施例Ｓ−２）
【化１２４】
2006500342.tif 000125
ＤＭＦ  ５ｍＬ中のカリウム３−メチル−１，２，４−オキサ−ジアゾリン−５−オン（４６０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、実施例Ｓ−１の生成物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を、５０℃で１７時間攪拌し、さらにジアゾリン−５−オン塩５０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌された反応物の加熱をさらに３時間続け、これを室温に冷やし、そして水１８０ｍＬで希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして抽出物をｎ−ヘキサン１２０ｍＬで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下、全ての溶媒を除去し、物質１．３ｇを得た。
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.5 ppm (m,1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (s, 3H),3.7 ppm (s, 3H), 2.2 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２１５】
実施例Ｓ−３）
【化１２５】
2006500342.tif 000126
実施例Ｓ−２の生成物（４６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を実施例Ｕ−７の方法（以下の実施例Ｕを参照）により、ＨＯＡｃ中の亜鉛と反応させ、ＨＰＬＣ精製後、所望のアミジン３１２ｍｇを得た。
【０２１６】
実施例Ｓ）
【化１２６】
2006500342.tif 000127
実施例Ｓ−３の生成物（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を実施例Ｕの方法により、２Ｎ  ＨＣｌを用いて脱保護し、Ｅ−アミノ酸、ジヒドロクロリド６３ｍｇを得た。
【０２１７】
実施例Ｔ
【化１２７】
2006500342.tif 000128
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド
【０２１８】
【化１２８】
2006500342.tif 000129
実施例Ｔ−１）メチルビス（トリフルオロエチル）ホスホノアセテート（４．７７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６  ２３．７ｇ（９０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ８０ｍＬ中に溶解し、そして−７８℃に冷やした。この溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド３０ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き実施例Ｕ−３（以下の実施例Ｕを参照）からのＮ、Ｎ−ジＢｏｃグルタミンアルデヒドメチルエステル５．１ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で３０分間攪拌後、反応をＫＨＳＯ4水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを用いた反応混合物の抽出および濃縮は、所望の化合物２．９５ｇ（４９％）を与えた。質量分析M+H=402.
【０２１９】
【化１２９】
2006500342.tif 000130
実施例Ｔ−２）実施例Ｔ−１からの生成物を、実施例Ｕ−５の方法により還元し、所望の化合物を与えた。
【０２２０】
【化１３０】
2006500342.tif 000131
実施例Ｔ−３）実施例Ｔ−２からの生成物を、実施例Ｕ−６の方法により３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オンと反応させ、所望の化合物を与えた。
【０２２１】
【化１３１】
2006500342.tif 000132
実施例Ｔ−４）実施例Ｔ−３からの生成物を、実施例Ｕ−７の方法により脱保護し、所望の化合物を与えた。
【０２２２】
実施例Ｔ）実施例Ｔ−４からの生成物を、２Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、そして還流加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、所望の生成物０．１２ｇを与えた。
H1-NMR 1.8-2.0 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 2.15 (q, 2H); 3.75 (d, 2H); 3.9 (t, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.6 (m, 1H)
【０２２３】
実施例Ｕ
【化１３２】
2006500342.tif 000133
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、ジヒドロクロリド
【０２２４】
【化１３３】
2006500342.tif 000134
実施例Ｕ−１）Ｌ−グルタミン酸（６．０ｇ、４０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。反応混合物に、トリメチルシリルクロリド（２２．９ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、そして一晩攪拌した。０℃で窒素下、反応混合物に、トリエチルアミン（３７ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９．８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして２時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をエーテル（２００ｍＬ）で磨砕した。磨砕された混合物を濾過した。濾液を蒸発させで油状物とし、そしてシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて溶出し、モノｂｏｃＬ−グルタミンジエステル（１０．９９ｇ、９８％）を与えた。
【０２２５】
【化１３４】
2006500342.tif 000135
実施例Ｕ−２）モノｂｏｃＬ−グルタミン酸（１０．９５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１４．４５ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、そして酢酸エチルおよびヘキサンで溶出し、ジ−ｂｏｃ−Ｌ−グルタミンジエステル（１４．６３ｇ、９８％）を与えた。
【０２２６】
【化１３５】
2006500342.tif 000136
実施例Ｕ−３）実施例Ｕ−２からの生成物（１０．７９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、そして乾燥氷浴中で−８０℃に冷やした。反応混合物に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして２５分間攪拌した。反応混合物を乾燥氷浴から除去し、そして水（７．０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして２０分間攪拌した。硫酸マグネシウム（１０ｇ）を反応混合物に添加し、そして１０分間攪拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、そして濃縮し、透明の黄色油状物（１１．１９ｇ）を与えた。この黄色油状物をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、そして酢酸エチルおよびヘキサンで溶出した。この生成物（８．６１，８７％）は透明の明黄色油状物であった。
質量分析: M+H 346, M+Na 378 
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 9.74 ppm (s, 1H), 4.85 ppm (m, 1H), 3.69 ppm (s, 3H), 2.49 ppm (m, 3H), 2.08 ppm (m, 1H), 1.48 ppm (s, 18H).
【０２２７】
【化１３６】
2006500342.tif 000137
実施例Ｕ−４）トリエチルホスホノアセテート（６．２ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、そして窒素下、氷浴におき、そして０℃に冷やした。反応混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７０ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０分攪拌した。反応混合物に、トルエン（２０ｍＬ）中に溶解された実施例Ｕ−３からの生成物（８．５１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１時間攪拌した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物に、硫酸水素カリウム（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０分攪拌した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、濁った褐色がかった黄色油状物（１２．１１ｇ）を与えた。この油状物をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびトルエンで溶出し、明黄色油状物（７．２１ｇ、７０％）を与えた。
質量分析: M+H 416, M+NH4 433, -boc 316, -2 boc, 216.
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 6.88 ppm (m,1H), 5.82 ppm (d,1H), 4.81 ppm (m, 1H), 5.76 ppm (s, 3H), 2.50 ppm (m, 3H), 2.21 ppm (m, 1H), 1.45 ppm (s, 18H).
【０２２８】
【化１３７】
2006500342.tif 000138
実施例Ｕ−５）実施例Ｕ−４からの生成物（５．０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、そして乾燥氷浴中におき、そして−８０℃に冷やした。反応混合物に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（２１．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分攪拌した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、乾燥氷浴から除き、そして６０分攪拌した。反応混合物に、硫酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、そして１０分攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮し、黄色油状物（５．０ｇ）を与えた。この油状物をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出し、明黄色油状物（２．１４ｇ、４７％）を与えた。
質量分析: M+H 374, M+NH4 391
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.63 ppm (m, 2H), 4.88 ppm (m, 1H), 4.02 ppm (s, 2H), 3.68 ppm (s, 3H), 2.12 ppm (m, 4H), 1.47 ppm (s, 18H).
【０２２９】
【化１３８】
2006500342.tif 000139
実施例Ｕ−６）実施例Ｕ−５からの生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物に、ポリマー上のトリフェニルホスフィン（３．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、オキサジアゾリン（７２０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジメチルエステル（１．１７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で６時間攪拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮し、濁った黄色油状物（２．８１ｇ）を与えた。この油状物をシリカにおけるクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出し、透明の無色油状物（１．６６ｇ、６８％）を与えた。
質量分析: M+H 456, M+NH4 473, -boc 356, -2 boc 256 (1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.65
ppm (m, 1H), 5.45 ppm (m, 1H), 4.79 ppm (m, 1H), 4.11 ppm (d, 2H), 3.68 ppm (s,
3H), 2.17 ppm (m, 4H), 1.47 ppm (s, 18 H). 
【０２３０】
【化１３９】
2006500342.tif 000140
実施例Ｕ−７）実施例Ｕ−６からの生成物（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を亜鉛金属を含む酢酸および水の溶液（１０ｍＬ、２５／７５）中に溶解し、そして３時間超音波処
理した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして逆相ＨＰＬＣにおけるクロマトグラフィーにかけ、透明の無色残留物（１３ｍｇ、４％）を与えた。
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 8.89 ppm (m, 1H), 5.68 ppm (m,1H), 5.47 ppm (m, 1H), 3.80 ppm (d, 2H), 3.71 ppm (s, 3H), 2.18 ppm (m, 4H), 1.41 ppm (s, 18 H).
【０２３１】
実施例Ｕ）実施例Ｕ−７からの生成物（１３．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ（１．２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）中に溶解し、そして１時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、透明の無色油状物（６．６ｍｇ、９５％）を与えた。
質量分析: M+H 200,
(1H)NMR (400 MHz, D20) 5.65 ppm (m, 1H), 5.47 ppm (m, 1H), 3.80 ppm (t, 1H), 3.72 ppm (d, 2H), 2.0 ppm (m, 5H), 1.87 ppm (m, 2H). 
【０２３２】
実施例Ｖ：（αＲ、２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸、ヒドロクロリド三水和物
【化１４０】
2006500342.tif 000141
【０２３３】
実施例Ｖ−１）
【化１４１】
2006500342.tif 000142
三つ首３Ｌフラスコを窒素でパージし、シクロヘキサンノン（１．２７ｍｏｌ、１３２ｍＬ）およびトルエン５００ｍＬを充填した。この攪拌された混合物を０℃に冷やし、そしてカリウムｔ−ブトキシド１５７．２ｇ（１．１当量）を添加した。この混合物を１時間攪拌後、色およびテクスチャーの変化が観察されてから、トルエン１００ｍＬ中の５−ペンテニルブロミド（１．２７ｍｏｌ、１３６ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、機械的に反応混合物を攪拌した。反応混合物を２５℃に温め、そして一晩攪拌した。次いで１Ｎ
ＫＨＳＯ4８００ｍＬで希釈し、そして有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発乾燥させ、粗生成物２０８．５ｇを生じた。次いでこの物質を真空蒸留により精製し（ウォーターアスピレーター圧下)、４７％収率で表題生成物を与えた。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.0- 2.4 (m, 13H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H).
【０２３４】
実施例Ｖ−２）
【化１４２】
2006500342.tif 000143
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１０１．６７ｇ、１．２４モル）およびＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（７８．３１ｇ、１．１３モル）と共に実施例Ｖ−１の生成物（９３．６７ｇ、０．５６３モル）を三つ首３Ｌフラスコ中で合わせた。この攪拌された反応混合物を１６時間還流し、次いで２５℃でさらに２４時間攪拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ、５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分割した。この水層を３×２００ｍＬエーテルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空除去し、表題オキシム（１２１．３ｇ、１００％粗製収率）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.2-2.6 (m, 13H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H). 
【０２３５】
実施例Ｖ−３）
【化１４３】
2006500342.tif 000144
三つ首３Ｌフラスコを窒素でパージし、次いでヘキサメチジシロキサン（４７１．７ｍＬ、２．２モル）、トルエン（５００ｍＬ）、および五酸化リン（２０３．８８ｇ、１．４モル）を充填した。この不均質混合物を還流し（約１．５時間）、透明の溶液を得た。この混合物を室温に冷却した後、トルエン２００ｍＬ中のオキシム、実施例Ｖ−１の生成物（１０２．１ｇ、０．５６３モル）を、上記反応混合物に１時間かけて２５℃で添加した。反応混合物をさらに４−６時間攪拌し（ＴＬＣによチェックされる：Ｈｅｘ中の５０％ＥＡ、Ｉ2）、これを十分に混合しながら氷水に注いだ。この氷スラリー混合物にＮａＣｌ  ２５０ｇを添加し、そして得られた混合物を固体炭酸カリウムを添加することによりｐＨ５に調整した。このスラリーをジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）３Ｘ５００ｍＬで抽出し、そして合わせた有機画分をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、そして真空除去し、位置異性体ラクタムの粗製混合物（８４．６ｇ）を与えた。
【０２３６】
実施例Ｖ−４）
【化１４４】
2006500342.tif 000145
次いで実施例Ｖ−３の生成物を精製および位置異性体分離のためにクロマトグラフィー（シリカ：アセトニトリル）に供した。粗製サンプルから、７−ペンテニル位置異性体を５０％収率で単離し、そしてキラルクロマトグラフィー後、所望の単一エナンチオマーをそれぞれ４３％収率で単離した。
Ｒ−異性体:
C11H19NOについての元素分析: C, 71.99; H, 10.57; N, 7.63. 実験値: C, 71.97; H, 10.58; N, 7.52 
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-1.6 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H),
13C NMR (CDCl3, δppm): 23.166, 25.169, 29.601, 33.209, 35.475, 35.624, 36.783, 53.600, 114.976, 137.923, 177.703
[α]25=+26.9° (CHCl3) 365 nm. 
Ｓ−異性体: 
C11H19NOについての元素分析: C, 71.99; H, 10.57; N, 7.63. 実験値: C, 72.02; H, 10.61; N, 7.57 
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-1.6 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, δppm): 23.187, 25.178, 29.630, 33.230, 35.526, 35.653, 36.778, 53.621,115.032, 137.914, 177.703
[α]25=-25.7° (CHCl3) 365 nm. 
【０２３７】
実施例Ｖ−５）
【化１４５】
2006500342.tif 000146
実施例Ｖ−４のＲ−異性体生成物（１０２．１ｇ，０．５６ｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６８．９ｇ，０．５６ｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ2Ｏ，９９ｇ，０．４５ｍｏｌ）をアルゴンでパージされた三つ首３Ｌフラスコ中に合わせた。反応混合物を３０分以内で７０℃に温め、さらにＢｏｃ2Ｏ  ５２．８ｇおよび乾燥ＴＨＦ２００ｍＬを添加した。３０分後、さらにＢｏｃ2Ｏ  ３２ｇを添加し、そしてこの混合物を７０℃で１時間攪拌した。さらにＢｏｃ2Ｏ  ３６ｇを添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷やし、そして１８℃〜２０℃でＴＨＦを減圧下で除去した。沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル（ＥＡ）１００ｍＬで洗浄し、そして廃棄した（約４５ｇ）。このＥＡ濾液をさらにＥＡ  ５００ｍＬで希釈し、これを１Ｎ  ＫＨＳＯ4  ５００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液５００ｍＬおよびブライン５００ｍＬで洗浄し、次いで無水Ｎａ2ＳＯ4上で１２時間乾燥させた。次いでこのＥＡ抽出物をＤＡＲＣＯ２０ｇで処理し、ＭｇＳＯ4で覆われたセライトに通して濾過し、そして真空濃縮し、暗褐色油状物として表題生成物１５０ｇを与えた。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
【０２３８】
実施例Ｖ−６）
【化１４６】
2006500342.tif 000147
ＣＨ2Ｃｌ2  ３Ｌに溶解された実施例Ｖ−５の生成物（１５０ｇ，０．５３３）を含む三つ首３Ｌフラスコを、−７８℃に冷却した。Ｏ3のストリームを、反応混合物の色が青に変わるまで溶液に２．５時間通過させた。次いでアルゴンを−６０℃〜−７０℃に維持された溶液に通して溶液が透明および無色になるまで（約３０分）泡立たせた。次いでジメチルスルフィド（ＤＭＳ，５００ｍＬ）を添加し、反応物を還流し、そしてこの還流を２４時間続けた。さらにＤＭＳ  １００ｍＬを添加し、そして還流を１２時間続けた。さらにＤＭＳ  １００ｍＬを添加し、そして還流をさらに１２時間続けた。次いで溶媒および過剰のＤＭＳを２０℃で回転エバポレータにおいて除去した。得られた残留黄色油状物をＤＩ水５００ｍＬで希釈し、そしてＥＡ  ３Ｘ３００ｍＬで抽出した。このＥＡ層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ＤＡＲＣＯ  ２０ｇで処理し、無水ＭｇＳＯ4で覆われたセライトの薄層に通して濾過し、そして減圧下、全ての溶媒を除去し、橙黄色油状物として粗製表題生成物１５６ｇを得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.45-2.75 (m, 4H), 4.2-4.25 (m, 1H), 9.75 (s, 1H). 
【０２３９】
実施例Ｖ−７）
【化１４７】
2006500342.tif 000148
ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）１Ｌ中に溶解され、そして０℃に冷やされたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１６０ｇ，０．４８ｍｏｌ）のサンプルに、ＣＨ2Ｃｌ2  １００ｍＬ中のＤＢＵ（１１０．２９ｇ，０．７２ｍｏｌ）溶液を添加した。この透明の無色反応混合物を０〜６℃で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2  ６００ｍＬ中の実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒドの生成物（１５０ｇ，０．５３ｍｏｌ）を−５℃〜−１℃で滴下した。反応混合物を３０分間この温度で攪拌し、約１時間でゆっくり１０℃に温めた。反応混合物を１Ｎ  ＫＨＳＯ4（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）および５０ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ＤＡＲＣＯ  ４０ｇで処理し、無水ＭｇＳＯ4で覆われたセライトの薄層に通して濾過し、そして濃縮し、黄色油状物として粗製表題生成物２５８ｇを与えた。この物質のクロマトグラフィー精製により、純粋表題生成物１３０ｇ（５５％）を与えた。
C26H36N2O7についての元素分析: C, 63.96; H,7.42; N, 5.77. 実験値: C, 63.42; H, 8.16; N, 5.31. 
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.51-1.9 (bm, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.3 (bs, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.45 (m,5H). 
13C NMR (CDCl3, δppm): 14.04, 22.62, 23.46, 24.08, 25.27, 27.89, 27.92, 28.34, 28.95, 31.81, 31.86, 32.05, 39.18, 52.31, 54.65, 67.27, 82.62, 128.07, 128.18,128, 46,135.98, 136.82, 154.50, 164.92, 176.68. 
[α]25=+10.90 (CHCl3) 365 nm. 
【０２４０】
実施例Ｖ−８）
【化１４８】
2006500342.tif 000149
実施例Ｖ−７の生成物（９１．３ｇ，０．１９ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、Ｓ，Ｓ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒２．５ｇを添加し、引き続き水素を添加した。水素化をＰａｒｒ装置において２５℃、１．５時間で実施した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して褐色油状物として粗製表題生成物（９０ｇ，９８％）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.35 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.55-1.95 (m, 10H), 2.4-2.7 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.35 (d,1H), 7.35 (m, 5H). 
【０２４１】
実施例Ｖ−９）
【化１４９】
2006500342.tif 000150
氷酢酸２００ｍＬ中の実施例Ｖ−８（９０ｇ）の生成物の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ
ＨＣｌ  ２００ｍＬを添加した。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌し、減圧下、４０℃で全ての溶媒を除き、赤褐色油状物を与えた。この油状生成物を水５００ｍＬで処理し、そしてジクロロメタン２Ｘ３００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして全ての溶媒を除き、粗製表題生成物を与えた。この物質をクロマトグラフィーにかけ、純粋表題生成物４５ｇ（６２％）を与えた。
C21H30N2O5についての元素分析: C, 64.02; H, 7.68; N, 7.17. 実験値: C, 63.10; H, 7.88; N, 6.60. 
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.2-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m,1H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H). 
13C NMR (CDCl3, δppm): 14.09, 23.11, 24.89, 25.41, 29.53, 32.33, 35.52, 35.79, 36.68, 52.26, 53.51, 53.55, 53.60, 60.26, 66.86, 127.97, 128.05, 128.40, 136.18,
155.85, 172.85, 177.80.
[α]25=-9.9° (CHCl3) 365 nm. 
【０２４２】
実施例Ｖ−１０）
【化１５０】
2006500342.tif 000151
アルゴンでパージされたジクロロメタン３００ｍＬ中の実施例Ｖ−９の生成物のサンプル４５．０ｇ（０．１１５ｍｏｌ）に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート２３．０ｇ（０．１２１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５０ｍＬを添加した。このジクロロメタン層を分割し、５０％ＮａＣｌ水溶液１５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトに通して濾過し、そして２５℃で濃縮し、透明の黄色油状物、表題生成物４７．０ｇ（９７％）を与えた。
C23H34N2O5についての元素分析: C, 60.01; H, 8.19; N, 6.69. 実験値: C, 65.13; H, 8.45; N, 6.64. 
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.2 (t, 3H), 1.25-1.74 (m, 12H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.35 (m, 5H). 
13C NMR (CDCl3, δppm): 14.23, 23.38, 25.01, 25.21, 26.10, 30.24, 32.16, 32.77, 33.92, 39.15, 52.22, 53.91, 58.05, 60.19, 66.92, 128.11, 128.33, 128.48, 136.27,
155.83, 166.29, 173.11, 177.64.
【０２４３】
実施例Ｖ−１１）
【化１５１】
2006500342.tif 000152
メタノール５００ｍＬ中の塩化アンモニウム７．０ｇ（０．１３０ｍｏｌ）に、実施例Ｖ−１０の表題物質３１．２ｇ（４５．０ｇ，０．１０７ｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で５時間還流し、全ての溶媒を減圧下で除去し、泡沫状粘性のある塊として粗生成
物４０ｇ（８７％）を生じた。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物３７ｇ（８１％）を与えた。
C21H31N3O4についての元素分析: C, 59.22; H, 7.57; N, 9.86; Cl, 8.32. C21H31N3O4+1.2 HCl+0.5 H2Oについての実験値: C, 57.20; H, 7.99; N, 9.66; Cl, 9.62. IR (ニート, λ 最大 cm-1): 2935, 1716, 1669.
1H NMR (CDCl3, ppm): 1.2-2.0 (m, 13H), 2.5 (t, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.4 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.55 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 8.75 (bs, 1H),
8.9 (bs, 1H), 9.5 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3, δppm): 23.20, 24.95, 25.22, 28.94, 31.80, 32.05, 33.75, 34.89, 52.33, 53.76, 56.07, 66.83, 127.93, 128.04, 128.43, 136.26, 156.00, 172.24, 172.87. 
質量(ESI): M/Z, 390.
[α]25=+31.5°365 nm. 
【０２４４】
実施例Ｖ）
２．３Ｎ  ＨＣｌ  １Ｌ中の実施例Ｖ−１１の表題生成物（３６．０ｇ，０．０８４ｍｏｌ）を３時間還流した。室温に冷却後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2  ２ｘ１５０ｍＬで洗浄し、次いで全ての溶媒を真空除去し、淡黄色泡状物として表題アミノ酸生成物２５．６ｇ（９６％）を与えた。
C12H23N3O2.2HClについての元素分析: C, 46.02; H, 8.01; N, 13.39; Cl 22.45. C12H23N3O- 2+2.2 HCl+0.1 H2Oについての実験値: C, 42.76; H,8.02; N, 12.41; Cl, 22.79.
IR (ニート, λmax, cm-1): 2930, 2861, 1738, 1665.
1H NMR (CD3OD, δppm): 1.3-2.5 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 
13C NMR (CD3OD, δppm): 24.49, 25.67, 26.33, 29.71, 31.26, 32.45, 35.04, 35.87, 53.73, 57.21, 171.77, 173.96. 
UV, 282 nm, abs 0.015.
質量(M+1)=242.
[α]25=-47.4° (MeOH) 365 nm. 
λ=214 nmでCEにより測定されたee=91％. 
【０２４５】
実施例Ｗ：（αＳ，２Ｒ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，ヒドロクロリド三水和物
【化１５２】
2006500342.tif 000153
【０２４６】
実施例Ｗ−１）
【化１５３】
2006500342.tif 000154
実施例Ｖ−４のＳ−異性体生成物（５．４５ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を、実施例Ｖ−５の方法によりそのＢｏｃ誘導体に変換した。クロマトグラフィー後、この反応により所望
の表題生成物６．３ｇ（７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
【０２４７】
実施例Ｗ−２）
【化１５４】
2006500342.tif 000155
実施例Ｗ−１の生成物（６．３ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を実施例Ｖ−６の方法によりオゾン化し、粗製表題アルデヒド８．０３ｇを生成し、これをさらなる精製なしに用いた。1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.45-2.75 (m, 4H), 4.2-4.25 (m, 1H), 9.75 (s, 1H). 
【０２４８】
実施例Ｗ−３）
【化１５５】
2006500342.tif 000156
実施例Ｗ−２の生成物（８．０３ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を実施例Ｖ−７の手順を利用してＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（７．９ｇ，０．０２４ｍｏｌ）を用いて濃縮し、所望の表題生成物４．９ｇ（４４％）をクロマトグラフィーの後に生成した。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.51-1.9 (bm, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.3-6.4 (bs, 1H), 6.45-6.55 (t, 1H), 7.3-7.4 (m,5H).
【０２４９】
実施例Ｗ−４）
【化１５６】
2006500342.tif 000157
実施例Ｗ−３の生成物（４．８ｇ，０．０１０ｍｏｌ）を、実施例Ｖ−８の方法によりＲ，Ｒ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒の存在下で還元し、クロマトグラフィーの後、所望の表題生成物２．９ｇ（６０％）を得た。
【０２５０】
実施例Ｗ−５）
【化１５７】
2006500342.tif 000158
実施例Ｗ−４の生成物（２．９ｇ，０．００６ｍｏｌ）を、実施例Ｖ−９の方法を用いてＨＣｌで処理することにより脱保護し、所望の表題生成物２．３ｇ（１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H).
【０２５１】
実施例Ｗ−６）
【化１５８】
2006500342.tif 000159
実施例Ｗ−５の生成物（０．５６ｇ，０．００１５ｍｏｌ）を、実施例Ｖ−１０の方法を用いてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートでアルキル化し、所望の表題生成物０．６２ｇ（９８％）を得た。
【０２５２】
実施例Ｗ−７）
【化１５９】
2006500342.tif 000160
実施例Ｗ−６の生成物（０．６２ｇ，０．００１５ｍｏｌ）を実施例Ｖ−１１の方法を用いてメタノール中の塩化アンモニウムで処理し、クロマトグラフィー精製の後、所望の表題生成物０．５０ｇ（８８％）を得た。
【０２５３】
実施例Ｗ−８）
【化１６０】
2006500342.tif 000161
ＭｅＯＨ中に溶解した実施例Ｗ−７の生成物（０．３７ｇ，０．０００９ｍｏｌ）をＰａｒｒ水素化装置に添加した。この容器に触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加した。水素を導入し、そして反応を７時間かけて、５ｐｓｉの圧力、室温で実施した。触媒を濾過により除去し、そして全ての溶媒を濾液から減圧下で除去し、所望の表題生成物０．２６ｇ（定量）を得た。
【０２５４】
実施例Ｗ）
２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解された実施例Ｗ−８の生成物の溶液を還流に２時間維持し、これを室温に冷やした。全ての溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水５０ｍＬ中に溶解した。この溶液から減圧下で全ての溶媒を再度除去し、これを水１２ｍＬ中に再度溶解し、次いで凍結乾燥させ、表題化合物０．２４５ｇ（７１％）を得た。
C12H23N3O2.2.3 HCl.1.9 H2Oについての元素分析: C, 40.10; H, 8.16; N, 11.69; Cl 22
.69. C12H23N3O2+2.1 HCl+0.7 H2Oについての実験値: C, 40.27; H, 8.28 N, 11.62; Cl,
22.70.
1H NMR (CD3OD, δppm): 1.4-2.1 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, δppm): 24.46, 25.64, 26.31, 29.69, 31.24, 32.54, 35.00, 35.83, 53.75, 57.20, 171.85, 173.93. 
[α]25+25.7° (MeOH) 365 nm. 
【０２５５】
実施例Ｘ：（αＳ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，ヒドロクロリド三水和物
【化１６１】
2006500342.tif 000162
【０２５６】
実施例Ｘ−１）
【化１６２】
2006500342.tif 000163
オーバーヘッドスタイラー、半月型パドル、加熱マントル、サーモカップルおよびシルバーバキュームジャケット付き蒸留カラム（５プレート）を備えた２２Ｌ丸底フラスコに、シクロヘキサノン（４５００．０ｇ，４５．８５ｍｏｌ）、アセトンジメチルアセタール（５２５２．６ｇ，５０．４３ｍｏｌ）、アリルアルコール（６３９０．８７ｇ，１１０．０４ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０．２５６ｇ，０．００１ｍｏｌ）を充填した。攪拌を始めた（１３７ｒｐｍ）後、ポットを、初期セットポイントが７０℃でゆっくり加熱した。加熱を徐々に強くし、最終のポットの温度を１５０℃にした。反応装置のセットポイントを上げる決定は、蒸留速度に基づいて行なった。蒸留速度を遅くするか止める場合、さらに加熱した。さらに１５０℃まで加熱し、Ｃｌａｉｓｅｎ転位を生じさせた。ポットの温度を１５０℃まで上げ、そして蒸留物が観察されなくなった後、加熱マントルを低くし、そして反応混合物を１３０℃に冷やした。次いでＰＴＳＡを２．５Ｎ  ＮａＯＨ３滴で中和した。次いで真空ストリッピングをフラスコから離して低くされた加熱マントルで開始した。蒸発冷却を用いてポットの温度を低くし、そして圧力を徐々に４０ｍｍ  Ｈｇに低くした。ポットの温度を約１００℃に下げた場合、加熱マントルを加熱のために適当な位置に上げて戻した。未反応のシクロヘキサノンおよび低沸点の不純物をろ別した。ポットの温度をゆっくり上げた（ポットと蒸気との間の最大の温度差は約１２℃であった）。生成物を１０９−１１２℃、４０ｍｍ  Ｈｇで単離した。典型的な収率は４０−４５％であった。エリア（ＧＣ）で９５％未満の画分を合わせ、そして再蒸留し、総収率５５％で表題生成物を与えた。
1H NMR (CDCl3, δppm): 5.8-5.6 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 3H), 2.1-1.2 (m, 7H).
13C NMR (CDCl3, δppm): 212.53, 136.62, 116.32, 50.39, 42.18, 33.91, 33.52, 28.09, 25.10. 
GC/MS m/z=138.
【０２５７】
実施例Ｘ−２）
【化１６３】
2006500342.tif 000164
酢酸（４７０ｇ）中に溶解されたヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９１．８ｇ）を、メカニカルスタイラー、サーモカップル、０℃に冷やしたコンデンサーおよび追加漏斗を備えた１Ｌ  Ｂａｙｅｒフラスコに添加し、そして７０℃に加熱した。アリルシクロヘキソン（１００ｇ）を７０〜７８℃の温度で維持しながら、上記溶液に約４０分で滴下した。その添加の間、反応物の外見は白色スラリーから透明の橙色溶液に変化した。添加の後、反応物を加熱し、そして７５℃でさらに５時間攪拌した。ＩＰＣサンプルを各時間とった。反応物が終了した後、酢酸を回転蒸発器で５０℃、減圧下で除去した。次いで、水（２００ｍＬ）を残留物に添加し、そして溶液をトルエン（２Ｘ３００ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、水（１５０ｍｌ）で処理し、そして１０分間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液（７９．４ｇ、５０溶液）を、水層が塩基性（ｐＨ１２）になるまで添加した。中和を、温度を４０℃以下に制御することにより反応器で実施した。次いでこの層を分離し、そしてトルエン層をフィルターに通過させ、いくらかの固体またはタールのような物質を除去した。次いで有機溶液を回転蒸発器で５０℃、減圧下で除去した。残留物をトルエン（５１０ｍＬ）およびヘプタン（２０４０ｍＬ）の混合物中に取り上げ、そして３Ｌ反応器で６０℃に加熱した。透明の黄色−橙色溶液を得た。この表題生成物は、溶液を攪拌しながらゆっくり５℃に冷やした場合、５３℃で結晶化し始めた。この固体を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして一晩にわたり４０℃でハウスバキューム下で乾燥させ、得られたオフホワイトの結晶として表題生成物６６．３ｇ（６０％）を生成した。この物質の一部をトルエンおよびヘプタンから再結晶化し、白色結晶固体として表題生成物を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 5.8-5.6 (m, 1H), 5.5 (bs, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.5-2.3(m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H) 2.0-1.2 (m, 6H)
13C NMR (CDCl3, δppm): 117.73, 133.83, 119.31, 52.88, 40.95, 37.20, 35.75, 29.96, 23.33. 
GC/MS (EI mode)=153.
m.p.=97-99℃. 
【０２５８】
実施例Ｘ−３）
【化１６４】
2006500342.tif 000165
実施例Ｘ−２のラセミ生成物混合物を、１００％アセトニトリルで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＳ  ２０ｕｍカラムにおけるキラルクロマトグラフィー分離に供した。２２０ｎＭ波長を検出器に使用した。アセトニトリル０．０８ｇ／ｍＬを充填したサンプルを使用し、９５％を超えるｅｅでそれぞれ分離された異性体を９０％の回収率で得た。Ｒ−異性体物質の一部をトルエンおよびヘプタンから再結晶化し、白色結晶固体としてＲ−異性体の表題生成物を得た。
Ｒ−異性体：m.p.=81-82℃.
【０２５９】
実施例Ｘ−４）
【化１６５】
2006500342.tif 000166
滴下漏斗、サーモメーターおよびメカニカルオーバーヘッドスタイラーを備えた五つ首平底フラスコを真空にし、そして窒素で３回パージした。実施例Ｘ−３のＲ−異性体生成物ラクタム（１００．０ｇ，０．６５３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．９８ｇ，６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇｓ塩基，１１３．３ｇ，０．８７６ｍｏｌ）をトルエン（３５０ｍＬ）中に溶解し、そしてトルエン（１００ｍＬ）中に溶解されたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１７０．２ｇ，０．７８ｍｏｌ）を添加した（注釈：Ｈｕｎｉｇｓ塩基２．０当量を用いた場合、反応が良好に進む）。この混合物を６５℃に加熱した（注釈：：反応の間、安定した気体の発生を観察した）。１．５時間後、さらにトルエン（５０ｍＬ）中に溶解されたジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート８６．２５ｇ（０．３９５ｍｏｌ）を添加した。加熱を１７時間続け、そしてＨＰＬＣによるＩＰＣは７５変換を示した。さらにトルエン（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１９６ｍｏｌ）４２．７８ｇを添加し、そして褐色混合物を５．５時間加熱した。周囲温度に冷却後、混合物を４Ｍ  ＨＣｌ（２１５ｍＬ）で処理し、そして水層をトルエン（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（１７０ｍＬ）および水２５０ｍｌで洗浄した（注釈：クエンチの間の内部温度は、氷／水による外部冷却により制御された）。気体の放出を観察した。この有機層を蒸発させ、褐色液体２５７．４ｇを与えた。この粗製物質を溶出液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ  ９／１（６Ｌ）およびトルエン／ＡｃＯＥｔ  １／１（０．５Ｌ）を用い、ＳｉＯ2（９５０ｇ）によるプラグ濾過により精製し、黄色液体表題生成物１３９．５ｇ（５１％）を与えた。
【０２６０】
実施例Ｘ−５）
【化１６６】
2006500342.tif 000167
【０２６１】
実施例Ｘ−６）
【化１６７】
2006500342.tif 000168
羽根板および六枚羽根気体分散アキシアルインペラ（six-bladedgas dispersing axial
impeller）を備えた２−Ｌステンレススチールオートクレーブに、Ｒｈ（ＣＯ）2（ａｃａｃ）（０．２４８ｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）、ＢＩＰＨＥＰＨＯＳ（以下に示され、米国特許４，７６９，４９８の実施例１３に記載されるように製造された構造、２．２６５ｇ，２．８７９ｍｍｏｌ）、実施例Ｘ−４の生成物（Ｎ−（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）−Ｓ−７−アリルカプロラクタム
【化１６８】
2006500342.tif 000169
（２４２．９ｇ，０．９５９ｍｏｌ）およびトルエン（９６５ｇ）を充填した。反応装置を密閉し、そして１００％一酸化炭素（８ｘ５１５ｋＰａ）でパージした。反応装置を１００％一酸化炭素により３０８ｋＰａ（３０ｐｓｉｇ）に加圧し、次いで１：１ＣＯ／Ｈ2気体混合物を添加し、総圧力５１５  ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）を達成した。激しい機械による攪拌後、１：１  ＣＯ／Ｈ２気体混合物を添加して混合物を５０℃に加熱し、約５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）の総圧力を維持した。２２時間後、この混合物を約２５℃に冷やし、そして圧力を慎重に放出した。生成物混合物の真空濾過および減圧下での濾液の蒸発により、明黄色油状物２６７．７ｇを与えた。1Ｈ  ＮＭＲによる分析は出発物質の実質的な定量的変換と一致し、実施例Ｖ−６の対応するアルデヒド生成物に対して約９６％の選択性を有した。この油状物をさらなる精製なしに以下の実施例に使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.6-1.80 (m, 9H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 4.2 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H). 
【０２６２】
実施例Ｘ−８）
【化１６９】
2006500342.tif 000170
ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解され、そして０℃に冷やされたＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（９０１．８ｇ，２．７ｍｏｌ）のサンプルに、ＣＨ2Ｃｌ2中のＤＢＵ（５９７．７ｇ，３．９ｍｏｌ）溶液を添加した。この透明の無色反応混合物を０℃〜６℃で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物のサンプル（８１２．０ｇ，２．９ｍｏｌ）を−５℃〜−１℃で滴下した。反応、後処理および精製を実施例Ｖ−７に記載されるように完了し、少量のＣＨ2Ｃｌ2を含む実施例Ｖ−７の表題生成物１５５０ｇを与えた。
【０２６３】
実施例Ｘ−９）
実施例Ｖ−７の生成物（１００ｇ，０．２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、ＲＲ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒３ｇを添加した。水素化をＰａｒｒ装置において２５℃、１．５時間で実施した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮し、褐色油状物として粗製実施例Ｘ−９表題生成物（１００ｇ）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.35 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9(m, 10H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
【０２６４】
実施例Ｘ−１０）
【化１７０】
2006500342.tif 000171
氷酢酸２００ｍＬ中の実施例Ｖ−８  の生成物（１００ｇ）溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ  ２５ｍＬを添加した。反応混合物を２５℃で２０分間攪拌し、これを減圧下、４０℃で全ての溶媒を除去し、赤褐色油状物１０５ｇを与えた。この油状生成物を水５００ｍＬで処理し、そしてジクロロメタン２Ｘ３００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして全ての溶媒を除去し、赤褐色油状物として表題生成物９９．９ｇを与えた。1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (d, 1H), 6.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H). キラルHPLCにより測定されたee=95％. 
【０２６５】
実施例Ｘ−１１）
【化１７１】
2006500342.tif 000172
アルゴンでパージされたジクロロメタン６００ｍＬ中の実施例Ｘ−１０の生成物のサンプル３０．０ｇ（０．０７７ｍｏｌ）に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート１５．７ｇ（０．０８２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬを添加した。このジクロロメタン層を分割し、５０％ＮａＣｌ水溶液３００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトに通して濾過し、そして２５℃で濃縮し、透明の黄色油状物、表題生成物３１．２ｇ（約９７％）を与えた。
C23H34N2O5についての元素分析: C, 60.01; H, 8.19; N, 6.69. C23H34N2O5+0.5 H2Oについての実験値: C, 64.66; H, 8.24.;N,6.59.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.2 5(t, 3H), 1.28-1.75 (m, 12H), 1.8-1.98 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.35 (m, 5H). 
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 14.27, 23.36, 25.21, 25.53, 26.09, 30.22, 32.15, 32.73,
33.90, 39.14, 52.21, 53.89, 58.04, 60.33, 66.89, 128.11, 128.35, 128.48, 136.29, 155.86, 166.30, 173.14, 177.69. 
IR (ニート, λ最大, cm31 1): 3295, 2920,1739, 1680. 
UV, 257 nm, abs 0.015.
[α]25=+39.8° (CHCl3) 365 nm. 
【０２６６】
実施例Ｘ−１２）
【化１７２】
2006500342.tif 000173
メタノール５００ｍＬ中の塩化アンモニウム４．２ｇ（０．０７８ｍｏｌ）に、実施例Ｘ−１１の表題物質３１．２ｇを添加した。反応物を６５℃で５時間還流し、全ての溶媒を減圧下で除去し、泡沫状の粘性の塊として粗生成物２９ｇ（９２％）を生じた。この物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物２３ｇ（７０％）を与えた。
C21H31N3O4.1HClについての元素分析) C, 59.28; H, 7.57; N, 9.89; Cl, 8.39. 実験値 (C21H31N3O4+1HCl+1 H2Oについて): C, 56.73; H, 7.74; N, 9.40; Cl, 8.06.
IR (ニート, λ 最大 cm-1): 3136, 30348, 2935, 1716, 1669. 
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.3-2.05 (m, 13H), 2.5 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.4 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.75 (s,1H), 9.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3, δppm): 23.25, 25.01, 25.34, 29.01, 31.88, 32.26, 33.89, 35.06, 52.33, 53.73, 56.20, 66.89, 127.95, 128.06, 128.45, 136.27, 155.93, 172.27, 172.80. 
UV, 257 nm, abs 0.009.
質量(ESI): M/Z, 390.
[α]25=-42.8° (MeOH) 365 nm. 
キラルHPLCにより測定されたee=96％. 
【０２６７】
実施例Ｘ）
２Ｎ  ＨＣｌ  ５００ｍＬ中の実施例Ｘ−１２の表題生成物（２３ｇ）を５時間還流した。次いで全ての溶媒を真空除去し、そして水中に溶解された残留物をＣＨ2Ｃｌ2  ２ｘ３００ｍＬで洗浄した。次いでこの水相を真空濃縮し、明褐色吸湿性固体の表題生成物１７ｇ（１００％）を与えた。
C12H23N3O2.2HClについての元素分析: C, 45.86; H, 8.02; N, 13.37; Cl 22.56. についての実験値C12H23N3O2+2.1 HCl+0.7 H2O: C, 43.94; H, 8.65; N, 12.52; Cl, 22.23.
IR (ニート, λmax, cm-1): 2936, 1742, 1669.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.3-2.1 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). 
13C NMR (CD3OD, δ ppm): 24.49, 25.67, 26.33, 29.71, 31.26, 32.45, 35.04, 35.87,
53.73, 57.21, 171.77, 173.96.
UV, 209 nm, abs 0.343.
質量(M+1)=242.
[α]25=+60.0° (MeOH) 365 nm. 
λ=210 nmでCEにより測定されたee=92％. 
【０２６８】
実施例Ｙ
（αＲ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，ヒドロクロリド三水和物
【化１７３】
2006500342.tif 000174
【０２６９】
実施例Ｙ−１）
【化１７４】
2006500342.tif 000175
塩化メチレンおよびメタノール（７５／４５ｍＬ）中の実施例Ｘ−３（３．０ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の溶液を乾燥氷浴において−７８℃  に冷やした。オゾンを３ｍｌ／分流速で溶液に通して発泡させ、反応物を攪拌した。溶液が一定して藍色となったとき、オゾンを除去し、そして反応物を窒素でパージした。冷溶液に、非常にゆっくりナトリウムボロヒドリド（２．１４ｇ，０．０６１ｍｏｌ）を添加し、一時に気体の発泡を最小にした。反応物に氷酢酸をゆっくり添加し、ｐＨを３にした。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウムで中和した。次いで有機相をブライン３ｘ５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で除去した。薄い色の油状物をシリカのプラグ（１５ｇ）に通し、アルコール５．１５ｇ，０．０２６ｍｏｌ（６４％）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.18-2.15(m, 8H), 3.59(m, 2H), 4.39(m, 1H). 
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 24.45, 25.71, 26.47, 32.56, 34.67, 51.16, 58.85, 160.66,
160.89.
【０２７０】
実施例Ｙ−２）
【化１７５】
2006500342.tif 000176
氷浴において、０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の実施例Ｙ−１（５．１５ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（１０．７８ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴において０℃に冷やした。次いでトリフェニルホスフィン（１０．２３ｇ，０．３９ｍｏｌ）を滴下し、温度が３℃を超えないようにした。反応物を２時間攪拌し、そして溶媒を真空除去した。粗製をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８７％収率でブロミド（５．９ｇ，０．０２３ｍｏｌ）を得た。
C10H16N2O3について算出された元素分析値: C, 41.40; H, 5.02; N, 10.73; Br, 30.60. 実験値: C, 41.59; H, 5.07; N, 10.60, Br, 30.86. 
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.50-2.60 (m, 9H), 2.99 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.41 (m, 1H). 
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 23.89, 25.33, 26.04, 28.06, 31.59, 35.05, 52.79, 159.3, 160.2.
【０２７１】
実施例Ｙ−３）
【化１７６】
2006500342.tif 000177
トルエン（２５ｍＬ）中の実施例Ｙ−２（５．７１ｇ，０．０２６ｍｏｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（７．１７ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴で１６時間還流した。冷却後、トルエンをガラス状固体からデカントした。この固体をジエチルエーテルで一晩磨砕し、９０％収率で臭化ホスホニウム（１０．２１ｇ，０．０２０ｍｏｌ）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50-2.9 (m, 11H), 3.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.6-8.0 (m, 15H). 
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 24.43, 24.97, 25.50, 55.08, 55.27, 116.9, 118.1, 130.4,
130.6, 133.5, 135.1, 135.2, 159.4, 160.
31P NMR (CDCl3, δ ppm) 26.0. 
【０２７２】
実施例Ｙ−４）
【化１７７】
2006500342.tif 000178
１Ｌの丸底フラスコに、エタノール（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ホモセリンラクトン（９７ｇ，０．４４２ｍｏｌ）を添加した。反応物に水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ，５０ｍＬ）を添加した。反応を出発物質が消費されるまで薄層クロマトグラフィーにより１２時間モニターした。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をさらに精製することなしに用いた。
【０２７３】
実施例Ｙ−５）
【化１７８】
2006500342.tif 000179
実施例Ｙ−４からの残留物を１Ｌ丸底フラスコにおいてＤＭＦ中に懸濁した。懸濁液に臭化ベンジル（７６．９ｇ，０．４５ｍｏｌ，５３．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１時間攪拌した。サンプルをクエンチし、そして質量分析により分析して出発物質の消費およびラクトン再形成がなかったことを示した。反応物に、酢酸エチル１Ｌおよびブライン５００ｍＬを添加した。この水層をさらに２回酢酸エチル５００ｍＬで洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーが白色固体としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ホモセリンベンジルエステル（８０ｇ）を提供した。
【０２７４】
実施例Ｙ−６）
【化１７９】
2006500342.tif 000180
２Ｌ丸底フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）中に懸濁されたピリジニウムクロロクロメート（１８７ｇ，０．８６７ｍｏｌ）およびシリカゲル（１９７ｇ）を添加した。このスラリーに、ＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ）中の実施例Ｙ−５の生成物（８０ｇ，０．２３３ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されたことを示した。反応物に、ジエチルエーテル１Ｌを添加した。次いでこの溶液をセライトのパッドに通して濾過し、引き続きシリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒を真空除去し、そして得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、全収率３８％でアルデヒド（５８．８ｇ）を与えた。
MH+342.5, MH+NH4++359.5. 
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 3.15 (q, 2H), 4.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.31 (m, 10H), 9.72 (s,1H). 
【０２７５】
実施例Ｙ−７）
【化１８０】
2006500342.tif 000181
３Ｌの３−首フラスコに、ＴＨＦ（１Ｌ）中で真空下、Ｐ2Ｏ5上で乾燥させた実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（５６．８６ｇ，０．１１ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを乾燥氷浴において−７８℃に冷やした。この冷スラリーに、ＫＨＭＤＳ（２２０ｍＬ，０．２２ｍｏｌ）を滴下し、温度が−７２℃を超えないようにした。反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで−４５℃で２時間攪拌した。次いで温度を−７８℃に下げて戻し、そして実施例Ｙ−６からのアルデヒド（１５．９ｇ，０．０４７ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に、４５分かけて滴下した。反応物を−７７℃で３０分間攪拌し、次いで−５０℃に１時間温め、これを室温に４時間かけて温めた。反応物に、酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを添加した。有機物を回収し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空濃縮した。粗製油状物をシリカクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粘性油状物として８１％収率でオレフィン化合物（４５．１ｇ）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.4-2.6 (m, 10H), 2.92(d, 1H), 4.17(m, 1H), 4.38(m, 1H), 5.05(q, 2H), 5.40(m, 2H), 7.3(m, 10H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 29.49, 29.64, 31.32, 39.60, 49.56, 53.98, 61.01, 65.25, 124.14, 127.81, 128.20, 128.55, 128.79, 129.30, 130.96, 135.68, 137.31, 152.59, 157.57, 171.61. 
【０２７６】
実施例Ｙ）２０ｍＬバイアルに、ジオキサン（５０ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）中の実施例Ｙ−７からの生成物（１９．７７ｇ，０．０３９ｍｏｌ）を添加した。この溶液を水素化フラスコ中の触媒量の１０％炭素上のＰｄに添加した。このフラスコをＨ2（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応を質量分析によりモニターし、そして出発物質を消費した。溶媒をセライトのパッドに通して濾過し、そして水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥により除去し、８１％収率で表題化合物（７．５２ｇ）を与えた。
MH+242.2, MH+NH4+ 259.2. 
1H NMR (CD3OD δ ppm) 1.2-2.0 (m, 15H), 2.42 (d, 1H), 2.65 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 7.26 (s), 8.05 (s), 8.35 (s).
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 24.43, 25.58, 26.00, 26.10, 32.75, 33.45, 35.31, 53.76, 54.55, 157.27, 175.13.
【０２７７】
実施例Ｚ
（αＳ，２Ｓ）−α−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，ヒドロクロリド三水和物
【化１８１】
2006500342.tif 000182
【０２７８】
実施例Ｚ−１）
【化１８２】
2006500342.tif 000183
１Ｌの３−首フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（２１．２１ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを乾燥氷浴において−７８℃に冷やした。この冷スラリーにＫＨＭＤＳ（８８ｍＬ，０．０４４ｍｏｌ）を滴下し、内部温度が−７２℃を超えないようにした。反応物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで−４５℃で１時間攪拌した。次いで温度を−７８℃に戻して下げ、そしてそのアルデヒド（１５．９ｇ，０．０４７ｍｏｌ）（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンラクトンを使用して実施例Ｙ（４−６）で製造された）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に４５分かけて滴下した。反応物を−７７℃で３０分間攪拌し、次いで−５０℃に３０分間温め、次いで室温に４時間かけて温めた。反応物に、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを添加した。有機物を回収し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして真空濃縮した。粗製油状物をシリカにおけるクロマトグラフィーで精製し、淡黄色粘性油状物として４５％収率でオレフィン化合物（９．０ｇ）を与えた。
1H NMR (CDCl3, δ ppm) 1.4-2.6 (m, 10H), 2.92 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.05 (q, 2H), 5.40 (m, 2H), 7.3 (m, 10H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 29.49, 29.64, 31.32, 39.60, 49.56, 53.98, 61.01, 65.25, 124.14, 127.81, 128.20, 128.55, 128.79, 129.30, 130.96, 135.68, 137.31, 152.59, 157.57, 171.71. 
【０２７９】
実施例Ｚ）
２０ｍＬバイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１６ｍＬ）中の実施例Ｚ−１からの生成物を添加した。この溶液を水素化フラスコ中の触媒量の炭素上の１０％Ｐｄに添加した。このフラスコをＨ2（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応物を質量分析によりモニターし、そして出発物質が消費された。溶媒をセライトのパッドに通して濾過し、そして水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥により除去し、７９．４％収率で表
題化合物（９８．７ｍｇ）を与えた。
MH+ 242.2, MH+NH4+ 259.2. 
1H NMR (CD3OD, δ ppm) 1.2-2.0 (m, 15H), 2.42 (d, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (t, 1H). 
13C NMR (CDCl3, δ ppm) 24.43, 25.58, 26.00, 26.10, 32.75, 33.45, 35.31, 53.76, 54.55, 157.27, 175.13.
【０２８０】
実施例ＡＡ
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【化１８３】
2006500342.tif 000184
【０２８１】
実施例ＡＡ−１）
（２Ｓ，４Ｚ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキセン酸，フェニルメチルエステル
【化１８４】
2006500342.tif 000185
５０ｍＬフラスコに、メタノール（２５ｍＬ）中の実施例Ｚ−１のサンプル（１．５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで６０％氷酢酸溶液（１６ｍＬ）を反応混合物に添加した。沈殿物を観察した。さらにメタノールを添加し、固体を溶解した（１ｍＬ）。次いで反応物に亜鉛粉末（０．２００ｇ）を添加した。反応物を４時間超音波処理し、この間、温度を３７℃に維持した。反応物を、出発物質が消費されそして生成物に相当する塊が観察されるまで、ＴＬＣおよびＭＳによりモニターした。この溶液を亜鉛からデカントし、そしてアセトニトリル／水の３０％溶液（１００ｍＬ）を濾液に添加した。反応物を水分取ＨＰＬＣ［３０分かけて２０％〜７０％アセトニトリルの勾配］における２つの実行において、５２％アセトニトリル／水で精製した。得られた生成物の凍結乾燥により、白色固体として７３％収率で実施例ＡＡ−１の表題物質（１．０１ｇ）を与えた。
MH+ 464.4, MH+Na+ 486.4. 
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 8H), 2.42 (m, 2H), 2.6 (m, 5H), 3.49 (q, 1H), 4.31 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.43 (q, 1H), 5.59(q, 1H), 7.25 (bs, 10H). 
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 24.37, 29.61, 30.76, 32.45, 33.73, 34.42, 55.40, 57.09,
68.06, 68.07, 122.3, 124.9, 128.76, 129.09, 129.28, 129.39, 129.51, 129.61, 155.71, 158.35, 173.90.
【０２８２】
実施例ＡＡ）
２５０ｍＬフラスコに、４Ｍ  ＨＣl（１００ｍＬ）中の実施例ＡＡ−１の生成物（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩還流し、出発物質が消費されそして生成物の塊が観察されるまでＭＳによりモニターした。さらなる後処理なしの反応物を、１８％アセトニトリル／水［３０分かけて０％〜３０％アセトニトリル／水］を使用した
水分取逆相カラムにおける２回の実行で精製した。合わせた画分の凍結乾燥によりクリーム色がかった泡状物として６４％収率で表題生成物（０．３４ｇ）を与えた。
MH+ 240.3, MH+Na+ 486.4. 
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.45 (dd, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.61 (dt, 1H), 3.98 (t, 1H), 5.59(m, 1H), 5.65 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 23.65, 24.66, 32.51, 32.84, 33.1, 33.25, 54.10, 56.1, 126.80, 129.33, 153.33, 172.52.
【０２８３】
実施例ＢＢ
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【化１８５】
2006500342.tif 000186
【０２８４】
実施例ＢＢ−１）
（２Ｓ，４Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（５Ｒ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−５−イル］−４−ヘキセン酸，フェニルメチルエステル
【化１８６】
2006500342.tif 000187
２５０ｍＬフラスコに、シクロヘキサン（７０ｍＬ）／ベンゼン（４０ｍＬ）溶液中の実施例Ｚ−１（２．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）およびフェニルジスルフィド（０．８６０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。窒素をこの溶液に通して発泡させ、酸素の系をパージした。反応物を短波長ＵＶランプにウィークエンドの間曝した。反応物を正常相ＨＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）により評価した。トランス異性体７１％およびシス異性体２９％を観察した。反応物をさらに３日間ＵＶに供し、ここで出発物質８４％はトランス異性体に変換し、そして出発シス異性体１６％が残った。クロマトグラフィーによる精製は、４８％収率で実施例ＢＢ−１（０．９５６ｇ）を与えた。
MH+ 506.1, MH+NH4+ 523.2. 
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.2-2.0 (m, 8H), 2.42 -2.6 (m, 6H), 2.91 (dd,1H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (dt, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.18 (dt, 1H), 5.27(m, 1H), 7.25 (bs, 10H). 
【０２８５】
実施例ＢＢ−２）
（２Ｓ，４Ｅ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキセン酸，フェニルメチルエステルモノヒドロクロリド
【化１８７】
2006500342.tif 000188
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の実施例ＢＢ−１の生成物（０．９５６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のサンプルを、Ｚｎダスト（１．５ｇ）および６０％ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）を用いた実施例ＡＡ−１の方法により脱保護した。得られた生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、２８％収率で表題物質（０．２４８ｇ）を与えた。
【０２８６】
実施例ＢＢ）
実施例ＢＢ−２の生成物（０．２４８ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）、ＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）を用いた実施例ＡＡの方法により表題生成物に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し、５７％収率で実施例ＢＢの表題生成物（０．０７３ｇ）を与えた。
MH+ 240.3, MH+Na+ 486.4. 
1H NMR (CD3OD, δ ppm) 1.2-2.0 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.55-2.82 (m, 4H), 3.68 (dt, 1H), 4.05 (t, 1H), 5.65 (m, 2H).
【０２８７】
実施例ＣＣ
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸，ジヒドロクロリド
【化１８８】
2006500342.tif 000189
【０２８８】
実施例ＣＣ−１）
【化１８９】
2006500342.tif 000190
ＤＬ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）中に懸濁した。トリエチルアミン（４．５ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き無水フタル酸（４．８ｇ，３２．５ｍＬ）を添加した。反応フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよびリフラックスコンデンサーを備え、そしてこの混合物を一晩還流加熱した。トルエン／水約１０ｍＬを回収した。反応混合物を室温に冷やし、そしてＮＨ4ＣｌおよびＥｔＯＡｃ水溶液で希釈した。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。この酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で
乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、ほぼ量的収率で白色結晶固体として表題フタリル−保護アミノエステルを与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.2 (t, 3H), 1.6 (d, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.9 (q, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) 
【０２８９】
実施例ＣＣ−２）
【化１９０】
2006500342.tif 000191
カリウムフタルイミド（１８．５ｇ，０．１ｍｏｌ）を、１，４−ブテンジクロリド（２５ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を１５０℃に１．５時間加熱した。この混合物を室温に冷やし、そしてブラインとＥｔ2Ｏとの間に分割した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を熱エタノールから再結晶化し、橙色結晶として表題１−クロロ−４−フタルイミドブテン（８．９ｇ，３９％）を与えた。
C12H10ClNO2について算出されたHRMS: m/z=236.0478 [M+H]. 実験値: 236.0449 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ppm: 4.1 (d, 2H), 4.3 (d, 2H), 5.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) 
【０２９０】
実施例ＣＣ−３）
【化１９１】
2006500342.tif 000192
実施例ＣＣ−２の生成物（２．３ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のサンプルをアセトン（５０ｍＬ）中に溶解した。Ｎａｌ（３．２ｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩還流した。室温に冷却後、Ｅｔ2Ｏを添加し、そしてこの混合物をチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで連続して洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、明黄色固体として表題イオジド（２．８ｇ，８７．５％）を与え、これはさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm): 3.8 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.7 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) 
質量(M+1)=328 
【０２９１】
実施例ＣＣ−４）
【化１９２】
2006500342.tif 000193
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（２．６ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷やした。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−１の生成物（２．２ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ，１．０ｍＬ，８．８７ｍＬ）をその後すぐに添加した。この溶液を−７８℃で４０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（２．９ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。フラスコを冷浴から除去し、そして室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分割した。この有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、黄色固体として所望のビス−フタリル保護されたアミノエステルを与えた。この残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、そして白色固体として表題物質１．４ｇ（３５％）を与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm: 1.2 (t, 3H), 1.6 (d, 3H), 2.8 (dd, 1H), 3.1 (dd,
1H), 4.2 (m, 4H), 5.6 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H)
質量(M+H)=447 
【０２９２】
実施例ＣＣ−５）
【化１９３】
2006500342.tif 000194
実施例ＣＣ−４の生成物（０．７８ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）をギ酸（１０ｍＬ，９５％）およびＨＣｌ（２０ｍＬ，濃ＨＣｌ）の混合物中に溶解し、そして３日間還流した。反応混合物を０℃に冷やし、そして濾過して無水フタル酸を除去した。真空濃縮（Ｔ  ＜４０℃）後、白色固体として表題不飽和αメチルリシン（０．３８ｇ，９５％）を得て、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd,1H), 3.5 (d, 2H), 5.7 (m, 2H) 
質量(M+H)=317 
【０２９３】
実施例ＣＣ）
実施例ＣＣ−５の生成物（０．２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（８ｍＬ）中に溶解し、そして２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９にした。エチルアセトイミダート−ＨＣｌ（０．４２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を４回に分けて１時間かけて添加した。１時間後、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして真空濃縮した。次いで残留物を水で洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ形態，０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通した。残留物を真空濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして濃縮し、油状物として表題生成物（１７ｍｇ，６％）を与えた。
C9H17N3O2について算出されたHRMS: m/z=200.1399 [M+H]. 実験値: 200.1417
1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H) 
【０２９４】
実施例ＤＤ
（Ｒ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸，ジヒドロクロリド
【化１９４】
2006500342.tif 000195
【０２９５】
実施例ＤＤ−１）
【化１９５】
2006500342.tif 000196
（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンをSeebach's procedure. Seebach, D. ; Fadel, A. Helvetica
Chimica Acta 1985, 68, 1243に従って製造した。
【０２９６】
実施例ＤＤ−２）
【化１９６】
2006500342.tif 000197
ＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＰＵ（０．３３ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、−７８℃に冷やした。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン（実施例ＤＤ−１）（０．７０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。４５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（０．８８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１、次いで４：１  ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、無色油状物として表題の保護された不飽和αメチルＤ−リシン（０．２６ｇ，２０％）を与えた。
C27H28N2O5について算出されたHRMS: m/z=461.2076[M+H]. 実験値: 461.2033
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm; 0.9 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 5.6 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) 
【０２９７】
実施例ＤＤ−３）
【化１９７】
2006500342.tif 000198
実施例ＤＤ−２の生成物（０．２５５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）およびギ酸（６ｍＬ）中に溶解し、そして２４時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷やし、そして真空濃縮した。残留物を水中に懸濁し、そしてＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。この水層を濃縮し、そして水で洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ形態，０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通した。残留物を真空濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして濃縮し、油状物として表題の不飽和Ｄ−リシン（７１ｍｇ，５５％）を与え、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm:1.4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 5.6 (m, 2H), 5.7 (m, 2H) 
【０２９８】
実施例ＤＤ）
実施例ＤＤ−３の生成物（１３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）中に溶
解し、そして２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９にした。エチルアセトイミダート−ＨＣｌ（２７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を４回に分けて２時間かけて添加した。２時間後、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして真空濃縮した。残留物を水で洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ形態，０．５  Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通過させた。残留物を真空濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして濃縮し、油状物として表題生成物（４５ｍｇ）を与えた。
C9H17N3O2について算出されたHRMS: m/z=200.1399 [M+H]. 実験値: 200.1386 1H NMR (400 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H) 
【０２９９】
実施例Ｅ
（Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸，ジヒドロクロリド
【化１９８】
2006500342.tif 000199
【０３００】
実施例ＥＥ−１）
【化１９９】
2006500342.tif 000200
（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンをSeebach's procedure. Seebach, D.; Fadel, A. Helvetica Chimica Acta 1985, 68, 1243に従って製造した。
【０３０１】
実施例ＥＥ−２）
【化２００】
2006500342.tif 000201
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン、実施例ＥＥ−１の生成物（２．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷やした。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（０．６５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液を滴下した。３０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（２．８ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。この層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。得られた橙色油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１、次いで４：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、白色固体として保護された表題不飽和αメチルＬ−リシン（０．５ｇ，１５％）を与えた。
C27H28N2O5について算出されたHRMS: m/z=461.2076[M+H]. 実験値: 461.2043
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δppm): 0.9 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 5.6 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H) 
【０３０２】
実施例ＥＥ−３）
【化２０１】
2006500342.tif 000202
実施例ＥＥ−２の生成物（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ）を１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）およ
びギ酸（５ｍＬ）中に溶解し、そしてこの混合物を１２時間還流加熱した。反応混合物をフリーザーで３時間冷却し、そして固体を濾過により除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯＡｃで洗浄した。この水層を真空濃縮し、そして油状物として表題不飽和αメチルＬ−リシン（０．２６ｇ，９９％）を与え、これをさらなる精製なしに用いた。
1H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 5.7 (m, 2H)
【０３０３】
実施例ＥＥ）
実施例ＥＥ−３の生成物（０．１３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、そして２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９にした。エチルアセトイミダート−ＨＣｌ（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を４回に分け、１時間かけて添加した。１時間後、混合物を１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして真空濃縮した。残留物を水で洗浄されたＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（０．５Ｎ  ＮＨ4ＯＨ溶出液）に通した。残留物を真空濃縮し、１０％ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、そして濃縮し、油状物として表題生成物（４０ｍｇ）を与えた。
C9H17N3O2について算出されたHRMS: m/z=222.1218 [M+Na]. 実験値: 222.1213
1H NMR (300 MHz, D2O, δ ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H) 
【０３０４】
実施例ＦＦ
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸，ジヒドロクロリド
【化２０２】
2006500342.tif 000203
【０３０５】
実施例ＦＦ−１）
【化２０３】
2006500342.tif 000204
Ｎ−ｂｏｃ−１−アミノ−４−クロロブタ−２−インを、Tetrahedron Lett. 21, 4263(1980)に記載の手順に従って製造した。
【０３０６】
実施例ＦＦ−２）
【化２０４】
2006500342.tif 000205
メチルＮ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニネートをJ.Org.Chem.,47,2663(1982)に記載の手順に従って製造した。
【０３０７】
実施例ＦＦ−３）
【化２０５】
2006500342.tif 000206
乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）をアルゴンでパージされたフラスコ中に入れ、そして鉱油中に分散させた６０％ＮａＨ（９．０４ｇ，０．２２７ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、実施例ＦＦ−２の生成物（３０．７ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１０℃〜１５℃で３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（４ｇ）およびヨウ素（２ｇ）を添加し、そしてすぐに引き続き、３０分で実施例ＦＦ−２の生成物（２３ｇ，ＴＨＦ  ２００ｍＬ中の０．１１３ｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を出発物質が無くなるまで５５℃で攪拌した（約２時間）。次いで反応混合物を室温に冷やし、そして溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を慎重に脱イオン化水２Ｘ２００ｍＬで洗浄した。この有機層を無水ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させ、粗生成物４４ｇを与えた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによる精製は、表題の保護された不飽和α−メチルリシン（２８ｇ，５７％）を与えた。
C26H30N2O4および0.5酢酸エチルについての計算値: C,70.42; H, 7.14; N, 5.91. 実験値: C, 70.95; H, 7.73; N, 6.09
IR (ニート, λ 最大, cm-1): 2981, 1714, 1631 
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.28 (s, 9H), 1.4 (s, 3H), 2.65-2.76(m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.7 (bs, 2H), 4.6 (bs, 1H), 6.95-7.4 (m, 10H) 
13C NMR (CDCl3, δ ppm): 24.29, 28.33, 28.39, 33.24, 51.60, 53.55, 127.79, 127.97, 128.26, 128.36, 128.43, 128.54, 128.66, 130.05, 130.22, 132.39 
質量(M+1)=435 
DSC純度: 261.95℃. 
【０３０８】
実施例ＦＦ−４）
【化２０６】
2006500342.tif 000207
実施例ＦＦ−３の生成物（１６ｇ，０．０３６８ｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして２５℃で２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、そして水層を分離し、そしてチャコールで脱色した。濃縮により白色泡沫状固体として脱保護された不飽和αメチルリシンエステルＦＦ−４約９ｇ（１００％収率）を与えた。
2.26 HClおよび1.19 H2Oを含むC8H14N2O2についての計算値: C,35.06; H, 6.86; N, 10.22; Cl, 29.24. 実験値: C, 35.31; H, 7.38; N, 10.70; Cl, 29.77
1H NMR (D2O, δ ppm): 1.56 (s, 3H), 2.8-3.0 (2 dt, 2H), 3.75(s, 2H), 3.79 (s, 3H)
13C NMR (D2O, δ ppm): 23.89, 29.81, 32.05, 57.08, 61.90, 79.57, 82.43, 173.92
質量(M+1)=171 
DSC純度: 114.22℃. 
UV=206 nm,abs 0.013 
メタノール中の[α]25 =0、365 nm
【０３０９】
実施例ＦＦ−５）
【化２０７】
2006500342.tif 000208
実施例ＦＦ−４の生成物（２．４３ｇ，０．０１ｍｏｌ）を脱イオン化水（２５ｍＬ）中に溶解した。脱イオン化水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４００ｍｇ，０．０１ｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加し、ｐＨを約７．９５にし、そして攪拌をさらに１０分間続けた。エチルアセトイミダートヒドロクロリド（９８８ｍｇ，０．００８ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨの添加により約８．５に同時調整した。反応混合物を、アセトイミダートの添加後、ｐＨ８〜８．５で３時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物（４．１  ｐＨ）に添加した。溶媒を５０℃で蒸発させ、黄色の粗製吸湿性残留物（４ｇ，＞１００％収率）を与えた。精製を、０．１％ＡｃＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏを用いたＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィー系において実施した。
2.25 HClおよび1.7 H2Oを含むC10H17N3O2についての計算値: C, 37.08; H, 7.05; N, 12.97; Cl, 24.63. 実験値: C, 37.01; H, 6.79; N, 12.76; Cl, 24.87
IR (ニート, λ 最大, cm-1): 2953, 2569, 1747, 1681, 1631 
1H NMR (D2O, δ ppm): 1.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.96 (2 dt, 2H), 3.75 (s,
3H), 3.95 (t, 2H)
13C NMR (D2O, δ ppm): 23.89, 29.81, 32.05, 57.08, 61.90, 79.57, 82.43, 173.92
質量(M+1)=212 
【０３１０】
実施例ＦＦ）
実施例ＦＦ−５の生成物（１００ｍｇ，０．０００５ｍｏｌ）を８Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に溶解し、そして還流において１０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷やし、そしてＨＣｌ水溶液を回転蒸発器で蒸発させた。残留物を脱イオン化水（１０ｍＬ）および水中に溶解し、そして再度真空濃縮し、ほぼ定量収率で黄色ガラス状固体として表題生成物を与えた（８８ｍｇ）。
2.4 HClおよび1.8 H2Oを含むC9H15N3O2についての計算値: C, 34.08; H, 6.67; N, 13.25; Cl, 26.83. 実験値: C, 34.32; H, 6.75; N, 13.63; Cl, 26.47
IR (ニート, λ 最大, cm-1): 1738, 1677, 1628, 1587 
1H NMR (D2O, δ ppm): 1.6 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.8-3.0 (2 dt, 2H), 4.1 (s, 2H)13C NMR (D2O, δ ppm): 21.22, 24.10, 29.88, 34.58, 80.04, 80.99, 128.39, 168.07,
176.13 
質量(M+1)=198 
【０３１１】
実施例ＧＧ
【化２０８】
2006500342.tif 000209
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
【０３１２】
【化２０９】
2006500342.tif 000210
実施例ＧＧ−１）５，６ジヒドロピラン−２−オン（４９．０５ｇ，０．５ｍｏｌ）を水
２００ｍＬ中に溶解した。水酸化カリウム（３５ｇ，０．６２５ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、無色ガラス状固体（６５ｇ，８４％）を生じ、これはＮＭＲにより主に表題化合物のシス異性体であることが特徴づけられた。
1H NMR (CDCl3) δ: 2.7 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 5.8-5.85(m,1H), 5.9-5.97 (m, 1H). 
【０３１３】
【化２１０】
2006500342.tif 000211
実施例ＧＧ−２）実施例ＧＧ−１の生成物をジメチルホルムアミド１００ｍＬ中に溶解した。次いでヨウ化メチル（５２ｍＬ，０．８４ｍｏｌ）を添加し、４０℃までの発熱を生じた。反応混合物を室温で１０時間攪拌し、そして２０／８０の比率の酢酸エチル／ジエチルエーテル１５０ｍＬと氷水との間に分割した。この水層を分離し、そしてジエチルエーテル１００ｍＬで再抽出した。この有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして全ての溶媒を除き、所望のメチルエステル生成物（４０ｇ，７１％）を生じた。この物質を塩化メチレン２００ｍＬ中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷やした。第三級ブチルジメチルシリルクロリド、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、そして窒素下、１０時間攪拌した。反応物を１Ｎ重硫酸カリウム水溶液１００ｍＬで抽出した。この有機層をブライン２Ｘ１００ｍＬで洗浄し、次いで水３Ｘ１５０ｍＬで洗浄した。この有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして除去し、表題物質４２ｇ（５６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.8-2.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.66-3.7 (m 2H), 5.8 (m, 1H), 6.3 (m, 1H)
【０３１４】
【化２１１】
2006500342.tif 000212
実施例ＧＧ−３）実施例ＧＧ−２からの物質をトルエン２５ｍＬ中に溶解し、そして０℃に冷やした。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中の１．０Ｍ，３２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を滴下し、５〜約１０℃の温度を維持した。反応混合物を６〜−８℃で１．５時間攪拌し、これを−２５℃に冷やした。この混合物に、０．５Ｎ酒石酸ナトリウムカリウム１００ｍＬを添加した。反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。ゲル状沈殿物を形成し、これを濾過した。この水相をＥｔＯＡｃ  ２Ｘ１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空濃縮し、無色油状物として表題生成物（３．４５ｇ，６６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.6 (bs, 1H),
3.6 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 5.45-5.55 (m, 1H), 5.7-5.75 (m, 1H)
【０３１５】
【化２１２】
2006500342.tif 000213
実施例ＧＧ−４）実施例ＧＧ−３からの生成物（８ｇ，３７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍＬ中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷やした。次いでメタンスルホニルクロリドを添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌した。次いでトリエチルアミンを添加した。温度を、上述の試薬を添加する間、０〜−１０℃に維持した。その後、反応混合物を室温まで温め、そして２４時間攪拌した。次いで５０％重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬで抽出した。この有機層を  飽和ブライン水溶液１００ｍＬで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして真空除去し、表題物質（８．２ｇ，９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 5.6-5.7 (m, 2H)
【０３１６】
【化２１３】
2006500342.tif 000214
実施例ＧＧ−５）テトラヒドロフラン５９ｍＬ中に溶解されたＮ−ｐ−クロロフェニルイミンアラニンメチルエステル（８．８５ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージした。溶液が明橙色に変化し、そしてその後深赤色に変化してすぐ、ＮａＨ（１．６４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の実施例ＧＧ−４からの表題物質（８ｇ，３４ｍｍｏｌ）の溶液を、上記陰イオン溶液に添加した。発熱が観察され、温度はほぼ４０℃まで上昇した。反応混合物を４８〜約５２℃に２時間維持した。次いで室温に冷やし、そして濾過した。濾液を真空除去し、黄色油状物として表題物質（８．４ｇ，５０％粗製収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.6 (s, 1H), 2.2-2.25(m, 2H), 2.65 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.45-5.55 (m, 2H), 7.35-7.7 (m, 4H) 
【０３１７】
【化２１４】
2006500342.tif 000215
実施例ＧＧ−６）実施例ＧＧ−５からの表題物質（８．４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を１Ｎ
塩酸１２５ｍＬで処理し、そして反応物を室温で１時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸エチル２Ｘ７５ｍＬで抽出し、この水層を５６℃で真空除去し、表題物質４ｇ（１００％粗製収率）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ: 1.6 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H), 3.6-3.65 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.4-5.5 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H)
【０３１８】
【化２１５】
2006500342.tif 000216
実施例ＧＧ−７）実施例ＧＧ−６の表題生成物（１．９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をジオキサン１５ｍＬおよび水８ｍＬの混合物中に溶解した。次いで固体重炭酸カリウムを、泡立たないために慎重に添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、第三ブチルオキシカルボニル無水物を一部分ずつ添加し、そして反応混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチル１００ｍＬおよび水５０ｍＬで希釈し、これを分液漏斗に注いだ。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして除去し、無色油状物として表題物質（１．９ｇ，７８％粗製収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 2.3-2.36 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.65-3.7 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.42-5.5 (m, 1H), 5.55-5.62 (m, 1H)
【０３１９】
実施例ＧＧ−８）実施例ＧＧ−６からの表題物質のサンプル１．９ｇをさらに、実施例ＧＧ−７の方法により実施例ＧＧ−７の表題生成物の粗製Ｚ／Ｅ混合物に変換した。この物質を、２０／８０の比率で酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いてシリカによりさらに精製し、大部分のＺ−異性体に加え、少量のＥ−異性体を得た。
【０３２０】
【化２１６】
2006500342.tif 000217
実施例ＧＧ−９）実施例ＧＧ−８からの表題Ｚ−異性体（１．８ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍＬ中に溶解し、そしてこの溶液を０℃に冷やした。次いでピリジン（０．７６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１０分かけて固体ジブロモトリフェニルホスホラン（３．４６ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２４時間攪拌した。形成された沈殿物をろ別した。濾液を真空濃縮し、油状物２．８ｇを与え、これをシリカゲル上、６０／４０比率で酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を使用して精製した。表題物質１．１ｇ（５０％）をＮＭＲにより特徴づけた。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 2.6-2.65 (m, 4H), 3.35-3.4 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.4-5.45 (m, 1H), 5.55-5.6 (m, 1H)
【０３２１】
【化２１７】
2006500342.tif 000218
実施例ＧＧ−１０）実施例ＧＧ−８からの表題物質（３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５ｍＬ中に溶解した。３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のカリウム塩を添加し、そして反応混合物を５２℃に加熱し、そして攪拌しながらそこで１８時間維持した。次いでこれを室温に冷やし、ＤＭＦを６０℃で真空除去した。残留物を、６０／４０〜９０／１０の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルにより精製し、表題物質３００ｍｇ（９５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ: 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 3.65-3.7 (m, 2H), 3.72 (t, 3H), 5.5-5.6 (m, 2H)
【０３２２】
【化２１８】
2006500342.tif 000219
実施例ＧＧ−１１）実施例ＧＧ−１０の生成物（３００ｍｇ）をＨＣｌ水溶液０．０５  Ｎで処理し、そしてこの溶液を３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、ほぼ定量的収率で
所望の物質を与えた。
1H NMR (CD3OD) δ: 1.6 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.3-3.4(m, 5H), 5.5-5.6 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H) 
【０３２３】
【化２１９】
2006500342.tif 000220
実施例ＧＧ−１２）実施例ＧＧ−１１からの表題物質（１９８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ  ５０ｍＬ中に溶解した。次いでギ酸（４０ｍｇ）を添加し、引き続き炭酸カルシウム上のパラジウム（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を密閉された管で２４時間攪拌しながら６５℃に加熱した。次いでこれを室温に冷やし、そして濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題物質１１５ｍｇ（７５％）を得た。
1H NMR (CD3OD) δ: 1.4 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.4-2.52 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.75 (t, 3H), 5.54-5.62 (m, 2H) 
【０３２４】
実施例ＧＧ）実施例ＧＧ−１２からの表題物質（７５ｍｇ）を２Ｎ  塩酸１５ｍＬ中に溶解した。反応混合物を還流加熱し、そして６時間攪拌し、これを室温に冷やした。溶媒を真空除去した。残留物を水２５ｍＬ中に溶解し、そして回転蒸発器で除去し、過剰の塩酸を除いた。残留物を水中に溶解し、そして凍結乾燥させ、表題物質７６ｍｇ（約１００％）を与えた。
C10H19N3O2+2.2 HCl+2.2 H2Oについての元素分析: C, 36.06; H, 7.75; N, 12.61. C10H19N3O2+2.2HCl+2.2 H2Oについての実験値: C, 35.91; H, 7.61; N, 12.31 
1H NMR (CD3OD) δ: 1.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.64 (m, 4H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.65-3.7 (t, 2H), 5.55-5.65 (m, 2H) 
【０３２５】
実施例ＨＨ
【化２２０】
2006500342.tif 000221
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
【０３２６】
【化２２１】
2006500342.tif 000222
実施例−ＨＨ−１）ＴＨＦ１００ｍＬ中のトリエチル２−フルオロホスホノアセテート（２５．４ｇ，１０５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ  ６３ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、明黄色溶液を生じた。次いで、ＴＨＦ  １２０ｍＬ中の粗製３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロパノール（J. Org. Chem., 1994, 59, 1139-1148）（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下し、そして得られた混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、このとき薄層クロマトグラフィーによる分析（ヘキサン中の５％酢酸エチル）は出発物質が残っていないことを示した。反応を−７８℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を用いてクエンチした。この有機層を回収し、そして水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、ヘキサン（２Ｌ）で溶出してシリカゲルのプラグ（１５０ｇ）に通して濾過し、透明の油状物として所望の（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジ−メチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル生成物１４．３８ｇ（５２％）を与えた。1Ｈ  ＮＭＲおよび19Ｆ  ＮＭＲは単離された生成物がおよそのＥ：Ｚ比９５：５を有することを示した。
C13H26FO3Siについて算出されたHRMS: m/z=277.1635 [M+H]+, 実験値: 277.1645.
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.0 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) δ -129.78 (d, 0.05 F, J=35 Hz, 5％ Z-異性体), -121.65 (d, 0.95 F, J=23 Hz, 95％ E-異性体).
【０３２７】
【化２２２】
2006500342.tif 000223
実施例−ＨＨ−２）室温のメタノール１００ｍＬ中の実施例−ＨＨ−１（６．７６ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３時間かけて１．４ｇずつ固体ＮａＢＨ4（４．２ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、水（１０ｍＬ）を添加した。さらに固体ＮａＢＨ4（４．２ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を３時間かけて１．４ｇずつ添加した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液１５０ｍＬでクエンチし、そしてジエチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質、透明油状物４．８１ｇを、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン−１−オール生成物２．３９ｇ（４２％）を与え、これは19Ｆ  ＮＭＲによりおよそのＥ：Ｚ比率９３：７を含んだ。
C11H24FO2Siについて算出されたHRMS: m/z=235.1530 [M+H]+, 実験値: 235.1536. 
1H NMR (CDCl3) δ 0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.19 (dd, 2H), 5.2 (dt, ビニル,1H). 
19F NMR (CDCl3) δ -120.0 (dt, 0.07F, 7％ Z-異性体), -109.82 (q, 0.93 F, J=21 Hz, 93％ E-異性体).
【０３２８】
【化２２３】
2006500342.tif 000224
実施例−ＨＨ−３）ＴＨＦ  ６０ｍＬ中の実施例−ＨＨ−２（２．２５ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）、ポリマー支持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ，１．８６ｇ，１５ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（１．２５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．３５ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そしてさらに３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（０．３０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物をセライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた黄色油状物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で磨砕し、そして固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン（３０ｍＬ）で磨砕し、そして濾過した。濾液を油状物に濃縮し、これをヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の４−［（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物１．８３ｇ（６０％）を与え、これは19Ｆ  ＮＭＲにより所望のＥ−異性体のみが含まれた。
C14H26FN2O3Siについて算出されたHRMS: m/z=317.1697 [M+H]+, 実験値: 317.1699. 
1H NMR (CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.32 (d, 2H), 5.4 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) δ -110.20 (q, 1 F, J=21 Hz). 
【０３２９】
【化２２４】
2006500342.tif 000225
実施例−ＨＨ−４）酢酸（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の実施例−ＨＨ−３（１．８３ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２．５時間攪拌した。得られた溶液を油状物に真空濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解した。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、そして水層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）および酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、透明の無色油状物として所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物１．１５ｇ（９８％）を与えた。
C8H12FN2O3について算出されたHRMS: m/z=203.0832 [M+H]+, 実験値: 203.0822.
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (3H), 2.4 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.42 (dt, ビニル, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -110.20 (q, 1 F, J=21 Hz). 
【０３３０】
【化２２５】
2006500342.tif 000226
実施例−ＨＨ−５）０℃でトリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９２ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、固体ヨウ素（２３０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌した。得られた黄色スラリーに、実施例−ＨＨ−４（０．１５ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）溶液を添加した。このスラリーを室温に温め、そして３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして油状物まで蒸発させた。この油状物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、白色沈殿物を与え、これを濾過により除去し、そして濾液を油状物に濃縮した。粗物質をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヨード−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物０．１８ｇ（７８％）を与え、これを放置して固化させたmp=58.1-58.6℃。
C8H10FIN2O2について算出された分析値: C, 30.79; H, 3.23; N, 8.98. 実験値: C, 30.8
3; H, 3.11; N, 8.85. C8H11FIN2O2について算出されたHRMS: m/z=330.0115 [M+H]+, 実験値: 330.0104. 
1H NMR (CDCl3) δ 2.31 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 5.39 (dt, ビニル, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -108.21 (q, 1F, J=21 Hz).
【０３３１】
【化２２６】
2006500342.tif 000227
実施例−ＨＨ−６）氷浴中の（３Ｓ，６Ｒ）−６−イソプロピル−３−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（Synthesis, 1999, 4, 704-717）（１．１０ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＩ（０．６３ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）および実施例−ＨＨ−５（０．８５ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１．３８ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液が塩基の添加により橙色になり、そして得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして黄色油状物に蒸発させた。粗物質をヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明の油状物として所望のアルキル化生成物０．６４ｇ（５７％）を与えた。
1H NMR (C6D6) δ 0.57 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.8 (m,
2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 4.88 (dt, ビニル,1H), 5.49 (d,1H),
7.1 (m, 3H), 7.6 (m, 2H). 19F NMR (CDCl3) δ -110.37 (q, 1 F, J=21 Hz). 
【０３３２】
【化２２７】
2006500342.tif 000228
実施例−ＨＨ−７）実施例−ＨＨ−６（０．１３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（１．０ｇ）を添加した。この攪拌されたスラリーを６０℃に１時間加熱し、そしてさらにＬｉｎｄｌａｒ触媒（０．３０ｇ）を添加した。このスラリーを６０℃でさらに１時間攪拌し、次いで室温に冷ました。この触媒をセライトに通して濾過により除去し、そして濾液を除き、淡黄色油状物として所望の脱保護されたアミジン生成物０．５８ｇ（１００％）を与えた。
MS: m/z=374.2 [M+H]+
1H NMR (CD3OD) δ 0.77 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 5H), 3.83 (d, 2H), 5.20 (dt, ビニル, 1H), 5.69 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.7 m, 2H)
19F NMR (CDCl3) δ -109.4 (m, 1F, J=21 Hz)
【０３３３】
実施例−ＨＨ）１．５Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の実施例−ＨＨ−７からの生成物（０．５８ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）の溶液をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そして１時間還流した。溶媒を除き、そして粗製アミノ酸エステルを６Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして還流加熱した。６時間後、溶媒を真空除去し、そして得られた泡状
物を、０−４０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．２５％酢酸）の３０分勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして泡状物に濃縮した。この生成物を１Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、そして溶媒を真空除去し（２ｘ）、所望の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド生成物０．１５ｇ（２９％）を与えた。
C10H19FN3O2について算出されたHRMS: m/z=232.1461 [M+H]+, 実験値: 232.1485.
1H NMR (D2O) δ 1.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 3.98 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -109.97 (q, 1 F, J=21 Hz). 
【０３３４】
実施例ＩＩ
【化２２８】
2006500342.tif 000229
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
【０３３５】
【化２２９】
2006500342.tif 000230
実施例−１１−１）窒素下、メチルＮ−［（３，４−ジクロロフェニル）−メチレン］−アラニネート（７４８．５ｇ，２．８８ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（７５００ｍＬ）溶液に、Ｌｉｌ（３８５．５ｇ，２．８８ｍｏｌ）を添加し、そして得られたスラリーを約２０分攪拌し、透明の溶液を与えた。次いで実施例−ＨＨ−５からの固体（７５０ｇ，２．４０ｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を氷浴で約０℃に冷やした。ニートＢＴＰＰ（９００ｇ，２．８８ｍｏｌ）を２５分かけて滴下し、内部温度を５℃以下に維持した。さらに５℃で１．５時間攪拌後、反応がＨＰＬＣにより完了したことを判断した。このとき、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）７５００ｍＬを添加し、引き続き水／クラッシュアイス混合物９７５０ｍＬを添加した。温度をこの操作の間に２０℃に上げた。激しく５−１０分間攪拌後、この層を分離し、そして水層をＭＴＢＥ  ６０００ｍＬで２回洗浄した。このＭＴＢＥ層を合わせ、そして水７５００ｍＬで２回洗浄した。次いで得られたＭＴＢＥ溶液を約５０００ｍＬに濃縮し、１．０Ｎ  ＨＣｌ  １１６２５ｍＬで処理し、そして激しく室温で１時間攪拌した。この層を分離し、そして水層をＭＴＢＥ  ７５００ｍｌで洗浄した。塩化ナトリウム約１ｋｇをこの水層に添加し、そして得られた混合物を全ての塩が溶解するまで攪拌した。この時点で、酢酸エチル７５００ｍＬを添加し、得られた混合物を１０℃に冷やし、そして６．０Ｎ水酸化ナトリウム２０２５ｍＬを十分攪拌しながら添加した。得られたｐＨは約９だろう。この層を分離し、そして水層を塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル７５００ｍＬで再度抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして軽油に濃縮した。酢酸エチルは完全には除去されなかったことに注意すべきである。次いで攪拌しながら、ヘキサン３０００ｍｌを添加すると、スラリーを生じ、これを１０℃に冷やした。顆粒固体を濾過により回収し、そしてヘキサン１５００ｍＬで洗浄した。所望の純粋なアミノエステル約５６４ｇ（８２％収率）（ＨＰＬＣにより９５％を超えて純粋）を白色固体として得たmp.82.9-83.0℃。
LCMS: m/z=288.2 [M+H]+. キラルHPLC (Chiralpak-AD normal phase column, 100％ アセ
トニトリル, 210 nm, 1 mL/分):2つの主要なピーク 4.71および5.36分(1:1).
1H NMR (CDCl3): δ 1.40 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0 (br s, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (dd, 2H), 5.33 (dt, 1H).
【０３３６】
【化２３０】
2006500342.tif 000231
実施例−ＩＩ−２）実施例−ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ，正常相カラム，１００％アセトニトリル）を使用して分取スケール（preparative scale）において達成し、所望の純粋な（２Ｓ）−２−メチルアミノエステル生成物、表題生成物を与えた。ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ，正常相カラム，１００％アセトニトリル，２１０ｎｍ，１ｍＬ／分）：５．１４分（９９％）．
【０３３７】
【化２３１】
2006500342.tif 000232
実施例−ＩＩ−３）０．９９３Ｍ  ＮａＯＨ（３０．０ｍｌ，２９．７９ｍｍｏｌ）中の実施例−ＩＩ−２の生成物（２．３０ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で２時間攪拌した。得られた透明の無色溶液に、１．０２３Ｍ  ＨＣｌ（２９．１０ｍＬ，２９．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明の溶液を、沈殿物が形成し始めるまで濃縮した（約３０ｍＬ）。このスラリーを温め、透明の溶液を与え、室温で一晩放置した。この沈殿物を濾過により単離した。この固体を冷水（２ｘ１０ｍＬ）、冷メタノール（２ｘ１０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。この白色固体を４０℃で４時間真空乾燥させ、所望のＮ−ヒドロキシ例示生成物１．０４ｇ（５３％）を与えた。mp=247.2℃.
C10H18FN3O3について算出された分析値: C, 48.57; H, 7.34; N, 16.99; Cl, 0.0. 実験値: C, 48.49; H, 7.37; N, 16.91; Cl, 0.0. 
C10H19FN3O3について算出されたHRMS: m/z=248.1410 [M+H]+, 実験値: 248.1390.
1H NMR (D2O) δ 1.35 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.7-2.0 (m, 4H), 3.87 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H). 19F NMR (CDCl3) δ -112.51 (θ, 1 F, J=21 Hz).
【０３３８】
実施例−ＩＩ−４）メタノール中の実施例−ＩＩ−３の溶液に、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を添加した。攪拌されたスラリーを２時間還流し、次いで室温に冷ました。この触媒をセライトに通して濾過により除去し、そして濾液を除いた。得られた固体を水中に溶解し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌから再び濃縮し、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド生成物を与えた。
【０３３９】
【化２３２】
2006500342.tif 000233
実施例−ＩＩ−５）反応温度を２２℃〜２６℃に維持する一方、実施例−ＩＩ−２からの生成物７３．５ｇ（０．３ｍｏｌ）の溶液をメタノール３００ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール３１２ｍＬ中のＬｉｎｄｌａｒ触媒１３．７ｇおよびギ酸７３．５ｇ（１．５３ｍｏｌ）の前もって生成した混合物に滴下した。室温でさらに約１５時間攪拌後、反応がＦ19  ＮＭＲにより終了したことを判断した。得られた反応混合物をセライトに通して濾過し、そしてセライトをメタノール１２５ｍＬで３回洗浄した。このメタノールの濾液を合わせ、そして濃縮し、粘性油状物として所望のアミジン表題生成物１１５ｇを生じた。MS: m/z=246 (M+H)+.
1H NMR (CD3OD) δ1.6 (σ, 3H) 2.0-2.2 (m, 4H) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 5.4 (dt,ビニル), 8.4 (s, 3H).
F19 NMR (CD3OD) δ -110.4 (θ, J=21 Hz) -111.7 (q, J=21 Hz). 
【０３４０】
微量の鉛を除去するために、粗生成物をメタノール７５０ｍＬ中に溶解し、そしてチオールベース樹脂１５０ｇ（Ｄｅｌｏｘａｎ  ＴＨＰ  １１）を添加した。室温で３時間攪拌後、樹脂をろ別し、そしてメタノール５００ｍＬで２回洗浄した。濾液を回収し、そして濃縮し、粘性油状物として所望のアミジン表題生成物９９ｇを得た。
【０３４１】
別法として：
実施例−ＩＩ−２からの生成物の合計５．０ｇ（０．０１７４モル，１．０当量）を、１−ブタノール４０ｍＬおよび酢酸１０ｍＬ中の亜鉛粉末５．０ｇ（０．０７６５モル，４．３９当量）と混合した。５０℃で５時間攪拌後、ＬＣ分析は反応が終了したことを示した。この固体をすぐにろ別した。濾液を冷水で７℃に冷却後、激しく攪拌して一度に６Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８０モル）３０ｍＬで処理した。反応混合物を３３℃から２０℃に冷却後、この透明ブタノール層を分離し、そして水層を１−ブタノール４０ｍＬで再度抽出した。このブタノール抽出物を合わせ、ブライン３０ｍＬで洗浄し、引き続き６Ｎ  ＨＣｌ約１０ｍＬで洗浄した。７０℃で濃縮後、透明のガラスを生じ、これは所望のアミジン表題生成物として同定された。
【０３４２】
実施例−ＩＩ）６Ｎ  ＨＣｌ中の実施例−ＩＩ−５からの生成物９９ｇの溶液を１時間還流し、このときＬＣ分析は反応の終了を示した。溶媒を真空除去し、ガラス状油状物８９．２ｇを生じ、これをエタノール１４６６ｍＬおよび脱イオン化水７．５ｍｌの混合物中に溶解した。ＴＨＦを、曇り点に達するまで周囲温度で、この攪拌された溶液に添加した（５．５リットル）。脱イオン化水３０ｍｌをさらに添加し、そして溶液を室温で一晩激しく攪拌した。得られたスラリーを濾過し、そしてＴＨＦ２００ｍＬで洗浄し、所望の表題生成物として同定された白色固体６５ｇを生じた。
[α]D25=+7.2 (c=0.9, H2O)
mp=126-130℃. 
MS: m/z=232 (M+H)+. 
C10H22N3F1O3Cl2について算出された分析値: C, 37.28; H, 6.88; N, 13.04; Cl, 22.01.
実験値: C, 37.52, H, 6.84, N, 13.21, Cl, 21.81. 
1H NMR (D2O) δ 1.4 (σ, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 1.9 (s,3H), 4.0(d, 2H), 5.3(dt, ビニル, 1H).
F19 NMR (D2O) δ -109.6 (θ, J=21 Hz) -112.1 (q, J-21 Hz). 
【０３４３】
実施例ＪＪ
【化２３３】
2006500342.tif 000234
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
【０３４４】
【化２３４】
2006500342.tif 000235
実施例−ＪＪ−１）実施例−ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて分取スケールで達成し、所望の純粋な（２Ｒ）−２−メチルアミノエステル生成物を与えた。
【０３４５】
【化２３５】
2006500342.tif 000236
実施例−ＪＪ−２）実施例−ＪＪ−１からの生成物を水および酢酸中に溶解した。亜鉛ダストを添加し、そしてこの混合物を、出発物質がほとんど残っていないことをＨＰＬＣ分析が示すまで６０℃に加熱した。Ｚｎをセライトに通して反応混合物から濾過し、そして濾液を濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、所望の（２Ｒ）−２−メチルアセトアミジン生成物を与えた。
【０３４６】
実施例−ＪＪ）２．０Ｎ  ＨＣｌ中の実施例−ＪＪ−２の溶液を２時間還流した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌから再び濃縮し、所望の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド生成物を与えた。
【０３４７】
実施例ＫＫ
【化２３６】
2006500342.tif 000237
（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
【０３４８】
【化２３７】
2006500342.tif 000238
実施例−ＫＫ−１）氷浴中のメチルＮ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−グリシネート（０．３３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｌｉｌ（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および実施例−ＨＨ−５の生成物（０．３０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のサンプルの１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．４３３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、黄色油状物として粗製の、所望のラセミアルキル化イミンを与えた。
【０３４９】
粗物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、そして有機層を分離した。この水層を固体ＮａＨＣＯ3で中和し、そして酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、黄色油状物として所望の表題ラセミアミノエステル生成物０．１３ｇを与えた。この生成物をさらなる精製なしに次の工程で用いた。LCMS:m/z=288.2[M+H]+.
【０３５０】
【化２３８】
2006500342.tif 000239
実施例−ＫＫ−２）実施例−ＫＫ−１のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）溶液（１．３６ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）に、４−クロロベンズアルデヒド（０．７０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ4（約５ｇ）を添加した。このスラリーを室温で１８時間攪拌した。このスラリーを濾過し、そして濾液をストリップし、淡黄色油状物として所望の表題イミン生成物１．９８ｇ（１００％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに次の工程で用いた。
1H NMR (C6D6) δ 1.34 (s, 3H), 2.0 (br m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 4.98 (dt, ビニル, 1H). 
【０３５１】
【化２３９】
2006500342.tif 000240
実施例−ＫＫ−３）実施例−ＫＫ−２の生成物（０．２５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．２００ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）およびＯ（９）−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−シンコニジニウムブロミド（４０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃に冷やし、そしてニートＢＴＰＰ（０．２８９ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた橙色溶液を−７８℃
で２時間攪拌し、そして−５０℃にした。−５０℃で２時間後、この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、黄色油状物として粗製の所望のラセミアルキル化イミンを与えた。
【０３５２】
粗物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、そして有機層を分割した。この水層を固体ＮａＨＣＯ3で中和し、そして酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。この有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させ、黄色油状物として所望のラセミ２−メチルアミノエステル生成物０．１６ｇを与えた。この生成物をさらなる精製なしに次の工程で用いた。LCMS:m/z=288.2[M+H]+．
【０３５３】
【化２４０】
2006500342.tif 000241
実施例−ＫＫ−４）実施例−ＫＫ−３からのラセミ生成物を水および酢酸中に溶解した。亜鉛ダストを添加し、そしてこの混合物をＨＰＬＣ分析が出発物質がほとんど残っていないことを示すまで、６０℃で加熱した。亜鉛ダストをセライトに通して反応混合物から濾過し、そして濾液を濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮し、所望のアセトアミジン生成物を与えた。
【０３５４】
実施例−ＫＫ）２．０Ｎ  ＨＣｌ中のラセミ実施例−ＫＫ−４の溶液を１時間還流した。溶媒を真空除去した。得られた固体を水中に溶解し、そして１．０Ｎ  ＨＣｌから再び濃縮し、所望の表題（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド生成物を与えた。
【０３５５】
実施例ＬＬ
【化２４１】
2006500342.tif 000242
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
【０３５６】
【化２４２】
2006500342.tif 000243
４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン
実施例ＬＬ−１）４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（２９３．２ｇ，３．５ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）の混合物を５℃に冷やした。外部から冷却を続ける一方、３−ブチン−１−オール（２３１．５ｇ，３．３ｍｏｌ）を３０分かけて添加し、温度を５０℃にした。反応を室温で２．５時間混合しながら維持し、これをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、生成物５００ｇ（９８％粗製収率）を与えた；ＧＣエリア％、９６％。
【０３５７】
【化２４３】
2006500342.tif 000244
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−イン−１−オール
実施例ＬＬ−２）ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の実施例ＬＬ−１の４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン生成物（５０．０ｇ，０．３３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２４２ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）中の２Ｎ  ＥｔＭｇＣｌの溶液を窒素雰囲気下、３０分かけて添加し、温度を４８℃に上げた。混合物をさらに６６℃に加熱し、そしてこの温度を２時間維持し、周囲温度に冷ました。パラホルムアルデヒド（１４．５ｇ，０．４８ｍｏｌ）を添加し（小さい発熱が観察された）、そして得られた混合物を４５℃に加熱した。４５〜５５℃の温度を制御した１時間後、混合物が透明になった。この時点で、混合物を６６℃に加熱し、そして２．５時間攪拌した。混合物を室温に冷やし、そして飽和塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）をゆっくり３０分かけて添加し（強い発熱が観察された）、４０℃以下の温度を維持した。この液相をデカンテーションにより分離し；酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、そしてブライン（２ｘ５０ｍＬ）および水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、明るい黄色がかった油状物５１ｇ（８５％粗製収率）を与えた；ＧＣエリア％＝８８％表題生成物，６％出発物質。
【０３５８】
【化２４４】
2006500342.tif 000245
５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エン−１−オール
実施例ＬＬ−３）窒素雰囲気下で５００ｍＬＰａｒｒボトルに、５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−イン−１−オール、実施例ＬＬ−２の生成物（４０．２ｇ，０．２２ｍｏｌ）、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（２．０ｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）、ヘキサン（１２０ｍＬ）および２，６−ルチジン（４５７ｍｇ）を充填した。反応混合物を５回それぞれ窒素および水素気体でパージした。Ｐａｒｒボトルを水素で５ｐｓｉに加圧し、そして振とうし、理論的に水素９８％を消費した。水素を容器から再放出し、そして反応物を窒素で５回パージした。混合物をＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃのパッドに通して濾過し、そして触媒をエタノール（２ｘ５０ｍＬ）でリンスした。濾液およびリンスを合わせ、そして減圧下で濃縮し、黄色がかった油状物として表題物質４０．３ｇ（９９％収率）を与えた（ＧＣエリア％＝９６％）。
【０３５９】
【化２４５】
2006500342.tif 000246
３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−４）トルエン（４２ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エン−１−オール、実施例ＬＬ−３の生成物（１１．８ｇ，０．０６３ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．４ｇ，０．０６３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷やし、そしてメタンスルホニルクロリド（７．３ｇ，０．６３ｍｏｌ）を上記速さでシリンジにより添加し、ポットの温度を１０℃以下に維持した。この混合物を室温に温め、そして２時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、そしてトルエン（２ｘ２０ｍＬ）を用いてフィルター上でリンスした。濾液および洗浄液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（８．６ｇ，０．０６３ｍｏｌ）のナトリウム塩の混合物に添加した。この混合物をメカニカルスタイラーで攪拌し、そして４５℃で５時間加熱した。水（４０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌し、次いでこの層を分離した。このトルエン層を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮し、橙色がかった粗生成物１６．５ｇ（９７．３％）（７１％表題生成物、１８％トルエンおよび４％不純物からなるエリア％ＧＣ）を与えた。
【０３６０】
【化２４６】
2006500342.tif 000247
４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−５）メタノール（４８ｍＬ）中の３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタ−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、実施例ＬＬ−４の生成物（１６ｇ，０．０６ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（０．２７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を回転蒸発器で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、そして水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮し、粗製の橙色がかった油状表題生成物８．４ｇ（エリア％ＧＣ＝８０％）を与えた。
【０３６１】
【化２４７】
2006500342.tif 000248
メタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ペンタ−３−エニルエステル
実施例ＬＬ−６）塩化メチレン（３３ｍＬ）中の４−（５−ヒドロキシ−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、実施例ＬＬ−５の生成物（８．２７ｇ，０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．０ｇ，０．４９ｍｏｌ）を添加した。この混合物を−５℃に冷やし、そしてメタンスルホニルクロリド（５．５ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を上記速さで添加し、８℃以下に温度を維持した。冷浴を除去し、そしてこの混合物を３時間攪拌し、室温に温めた。水（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を５分間攪拌し、次いでこの層を分離した。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして濃縮し、明るい琥珀色がかった残留物を与えた。残留物を酢酸エチル（８ｍＬ）中に溶解し、そして５℃に一晩維持した。沈殿した固体を吸引濾過し、そして最小量の酢酸エチルを用いてフィルター上でリンスし、次いでフィルター上で空気乾燥させ、表題生成物６．８ｇ（５８％収率）を与えた。
1H NMR (CDCl3) δ 5.76 (dtt, J=10.9, 7.5, 1.5 Hz, 1H), δ 5.59 (dtt, J=10.9, 7.0, 1.5 Hz, 1H), δ 4.31 (t, J=6.3 Hz, 2H), δ 4.27 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 2H), δ 3.04 (s, 3H), δ 2.67 (q, J=6.7 Hz, 2H), δ 2.28 (s, 3H) 
13C (CDCl3) δ 159.0, 156.3, 129.9, 125.1, 68.4, 38.9, 37.2, 27.5, 10.2.
IR (cm-) 1758, 1605, 1342, 1320, 1170. 
C9H14N2O5Sについて算出された分析値: C, 41.21; H, 5.38; N, 10.68. 実験値: C, 41.15; H, 5.41; N, 10.51.
【０３６２】
【化２４８】
2006500342.tif 000249
４−（５−ヨード−ペンタ−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
実施例ＬＬ−７）アセトン（１６０ｍｌ）中のメタンスルホン酸５−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ペンタ−３−エニルエステル、実施例ＬＬ−６の生成物（２０．０ｇ，０．０７６ｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１７．１５ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流加熱し、そしてを３時間攪拌した。外部加熱をやめ、そしてこの混合物を室温に一晩保持した。固体を濾過により除去し、そしてフィルター上でリンスした。濾液および洗浄液を合わせ、そして濃縮し、そして不均質な残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。この有機層を水（６０ｍＬ）、１５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し；ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、表題油状生成物２２．１ｇ（９８％収率）を与えた。
【０３６３】
【化２４９】
2006500342.tif 000250
２−［（３，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−８）窒素雰囲気下、塩化メチレン（２．１Ｌ）中の機械的に攪拌されたＬ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（２００．０ｇ，１．４３ｍｏｌ）のスラリーに、１２分かけてトリエチルアミン（１９９．７ｍＬ，１．４３ｍｏｌ）を添加した（添加の間、固体は部分的に溶解し、次いで再沈殿させた）。１０分後、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２２７．５ｇ，１．３０ｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（１７３．０ｇ，１．４３ｍｏｌ）を添加した（温度を３０分かけて６℃に上げた）。２．５時間後、この混合物を濾過した。濾液を水（１ｘ１Ｌ）およびブライン（１ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、油状生成物３１３．３ｇ、９２．４％収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H),
4.17 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H). C11H11Cl2NO2について算出された分析値:
C, 50.79; H, 4.26; Cl, 27.26; N, 5.38. 実験値: C, 50.37; H, 4.10; Cl, 26.87; N,
5.38.
【０３６４】
【化２５０】
2006500342.tif 000251
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル
【０３６５】
実施例ＬＬ−９）方法１．窒素下雰囲気下、ジメチルホルムアミド（１．４Ｌ）中の実施例ＬＬ−７の生成物（１１４．２ｇ，０．３９ｍｏｌ）および実施例ＬＬ−８の生成物（１５１．５ｇ，０．５８ｍｏｌ）の溶液を−８℃に冷やした。次いで、ヨウ化リチウム（７８．１ｇ，０．５８ｍｏｌ）を３等分して１９分かけて添加した。この混合物を−７℃で２０分間攪拌し、次いで（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−トリス（ピロリジノ）ホスホラン（１９４．０ｍＬ，０．６２）を３６分かけて添加した（最大温度＝−２．６℃）。１０分後、冷浴を除去し、そして溶液を周囲温度で１時間攪拌した。次いでこの混合物を冷水（１．４Ｌ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２ｘ１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。この酢酸エチル層を１Ｎ  ＨＣｌ（７８０ｍＬ）で処理し、そして１時間攪拌した。この水層を分離し、そして酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、次いで重炭酸ナトリウム（１１０ｇ）で中和した。この混合物を酢酸エチル（１ｘ５００ｍＬ）で抽出した。この有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルで処理し、結晶生成物を与えた：第１クロップ１４．４ｇ；第２クロップ６．６ｇ（ＧＣ純度＝それぞれ９６．２および９１．９％）。水相を塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルで処理し、結晶生成物を与えた：第１クロップ３３．４ｇ；第２クロップ１０．８ｇ（ＧＣ純度＝それぞれ８９．６および８８．８％）。総粗製収率６５．２ｇ，６２．４％．
【０３６６】
方法２．窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（２０７ｍＬ）中の実施例ＬＬ−７の生成物（２０．７ｇ，０．０７０ｍｏｌ）および実施例ＬＬ−８の生成物（２２．９ｇ，０．０８８ｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２９．８ｇ，０．０９２）を添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３ｘ１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（１８４ｍＬ）で処理した。１時間後、この層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、次いで重炭酸ナトリウム（１５．５ｇ）で中和した。この混合物を酢酸エチル（１ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。この水層を塩化ナトリウムで飽和し、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、黄色固体１１．９ｇ、６２．９％を与えた；ＧＣ純度＝９６．６％。この粗生成物を温メチルｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルから再結晶化した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (s, br, 2H), 1.66 (m, 1H), (1.36, 3H) 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 177.60, 159.01, 156.10, 135.12, 121.82, 57.48, 52.29, 40.12, 39.00, 26.62, 22.56, 10.41
【０３６７】
【化２５１】
2006500342.tif 000252
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸
実施例ＬＬ−１０）実施例ＬＬ−９の生成物（０．２６９ｇ，１ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬ中に溶解し、そしてアルゴン下で還流加熱した。６時間還流後、引き続き室温で７２時間攪拌し、アリコートを除去し、そして1Ｈ  ＮＭＲでチェックした。約６％の未反応出発エステルが所望の生成物と共に残った（ＬＣ−ＭＳにより確認した）。水溶液部分を真空除去し、濃い、琥珀色油状物０．３８ｇが残った。逆相クロマトグラフィーによる精製後、引き続き凍結乾燥させ、白色の非融解性の固体として表題化合物０．２３ｇ，９０．２％を得た。
C11H17N3O4.0.77H2Oについて算出された分析値: C, 49.09; H, 6.94; N, 15.61. 実験値:
C, 48.71; H, 6.94; N, 15.98
質量分析: M+1=256. 251
【０３６８】
【化２５２】
2006500342.tif 000253
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル
実施例ＬＬ−１１）表題化合物（８２７．３ｇ）を、定常状態（steady state）リサイクルオプションを伴うNovaprep 200機器を使用した分取キラルクロマトグラフィーにより、そのＲエナンチオマーから分離した。物質を無水エタノール中に４０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、そして５０ｘ５００  ｍｍプレパックドキラルテクノロジーズステンレススチールカラムに充填した。吸着剤は２０μ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤであった。移動相は、エタノール／トリエチルアミン  １００／０．１；流速平均毎分１２５ｍｌであった。粗製溶液（２５ｍＬ）を１２分ごとにカラムに充填した。定常状態リサイクル技術を用いた。溶媒を回転蒸発器を用いて除去した。最終生成物を金色油状物とし単離し、これは放置により固化した；３９９．０ｇ（回収率９６．４％）．
1H (400 MHz, CD3OD) δ 5.68 (dtt, 1H, Jオレフィン=10.7 Hz), 5.43 (dtt, 1H, Jオレフィン=10.7 Hz), 4.82 (s, br, 2H), 4.28 (d, 2H, J=5.5 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.82 (ddd, 1H, J=13.6, 11.3, 5.4 Hz), 1.67 (ddd, 1H, J=13.6, 11.2, 5.5 Hz), 1.34 (s, 3H)
13C NMR (400 MHz, CD3OD) δ 178.49, 161.13, 158.70, 135.92, 123.47, 58.55, 52.77, 41.38, 39.96, 26.23, 23.47, 10.23
C12H19N3O4について算出された分析値: C, 53.52; H, 7.11; N, 15.60. 実験値: C 52.35; H, 7.20; N, 15.60. 
【０３６９】
【化２５３】
2006500342.tif 000254
（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−５−エン酸メチルエステル，ジヒドロクロリド水和物
【０３７０】
実施例ＬＬ−１２）メタノール（２．４Ｌ）中の実施例ＬＬ−１１の生成物（１１４．５ｇ，０．４２５ｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、固体ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１５２．５ｇ，０．４２５ｍｏｌ）および８８％ギ酸（１４７ｍＬ，３．４２８ｍｏｌ）を添加した。メタノール（２００ｍＬ）中のＬｉｎｄｌａｒ触媒、酢酸鉛を混ぜた炭酸カルシウムの５質量％パラジウムのスラリー（３７．９ｇ）を、窒素下で製造した。次いで出発物質の溶液を周囲温度で明灰色触媒スラリーに、引き続きメタノールリンス（２００ｍＬ）に添加した。不均質反応混合物を４５℃で１時間半加熱した。一定な気体蒸発が約４０℃で始まることを観察し、継続的反応を示した。この混合物を氷／水浴で冷却し、次いでＳｕｐｅｒｃｅｌｌ  ＨｙＦｌｏのプラグに通して濾過した。黄色溶液を真空濃縮し、粘性油状物を与え、これを溶解してそして２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）と酢酸エチル（０．８Ｌ）との間に分割した。層を分離し、そして水層を酢酸エチル（０．８Ｌ）で１回洗浄した。溶媒および揮発性物質を高温（＝７０℃）で真空除去した。中間生成物をさらなる精製または特徴づけなしに次の工程に用いた。LC-MS[M+H]+=228.
【０３７１】
実施例ＬＬ）実施例ＬＬ−１２（１７０ｇ）の粗生成物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）中に溶解した。得られた橙色溶液を一晩還流し、周囲温度に冷やして戻した。反応混合物を約１／３の体積に濃縮し、そして酸性溶液を固相抽出カートリッジ（Ｃ１８シリカ２５ｇ）に通過させ、着色した他の不純物を除去した。溶媒を真空除去し（＝７０℃）、黄色がかった粘性物質として粗生成物２０８ｇを与えた。
【０３７２】
粗製粘性物質（３１．３ｇ）を水（２５０ｍＬ）中に取りあげ、そして物質を酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ４−４００（約６００ｇ）を詰めた前処理したイオン交換カラムに充填した。樹脂を最初に水（１Ｌ）で洗浄し、次いで希ＨＣｌ水溶液（１０／９０  ｖ／ｖ濃ＨＣｌ／水１Ｌ）で洗浄した。生成物を、より高いイオン強度のＨＣｌ水溶液（２０／９０ｖ／ｖ〜２５／７５ｖ／ｖ  濃ＨＣｌ／水、１．５Ｌ）を用いて樹脂で溶出した。水性溶媒を真空除去し（＝７０℃）、そして粘性残留物を４容量％トリフルオロ酢酸水溶液（１００ｍＬ）中に取り上げた。水性溶媒を真空除去し（＝７０℃）、そしてこの手順をもう一度繰り返した。次いで残留物を高圧下で乾燥させ、トリフルオロ酢酸塩として粘性物質３２．２ｇを与えた。
【０３７３】
粗製（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプタ−５−エン酸，ジトリフルオロ酢酸塩ヒドレート（３２．２ｇ）を、逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。この粗製物を０．１％ＴＦＡ水溶液（５０ｍｌ）中に溶解し、そして吸着剤を詰めた２−インチＩＤｘ１メータステンレススチールカラム（ＢＨＫポーラー  Ｗ／Ｓ，５０ａ，１．１６ｋｇ）に充填した。生成物を０．１％ＴＦＡ水溶液〜２５／７５／０．１、アセトニトリル／水／ＴＦＡの段階勾配により流速１２０ｍＬ／分で溶出した。充填比は３６：１ｗ／ｗ、シリカ：サンプルだった。溶媒を真空除去し、そしてこの物質を希ＨＣｌ水溶液で繰り返しリンスすることによりＨＣｌ塩に変換させ、そして溶媒を真空除去した。高真空下で乾燥させ、黄色がかった粘性物質として表題ジヒドロクロリドヒドレート２７．４ｇを与えた。
LC-MS [M+H]+=214.16 Da
1H NMR (D2O, δ: 1.48 (s, 3H), 1.8-1.9 (AB, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01/2.12 (AB, 2H), 3.78 (d, 2H), 回転異性体 3.87 (d, 2H), 5.6/5.5 (dt, 2H, 11 Hz)
13C NMR (D2O) δ: 18.7, 21.5, 21.6, 36.4, 39.1, 59.8, 122.6, 134.3, 164.5, 173.7
C10H19N3O2・2.2HCl・2 H2Oについて算出された元素分析値: C, 36.21; H, 8.33; N, 12.67; Cl 23.51. 実験値: C, 36.03; H, 7.72; N, 12.67; Cl, 23.60. 
【０３７４】
実施例ＭＭ
【化２５４】
2006500342.tif 000255
（２Ｒ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド
実施例ＬＬ−１１（１．１３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）に記載された分離の際に単離されたＲ−エナンチオマーを、２５％酢酸水溶液１１ｍＬ中に溶解し、そして６０℃に加熱した。次いで亜鉛ダスト（１．１０ｇ）を３０分間隔で４等分して添加した。合計３時間加熱後、アリコートを除去し、そしてＬＣ−ＭＳでチェックし、これは所望の生成物と共に、未反応の出発物質は微量しか残っていないことを示した。この混合物を室温に冷やし、濾過し、そして真空除去し、どろどろした白色固体２．３１ｇが残った。メチルエステルを熱い希ＨＣｌで加水分解し、表題化合物を得た。逆相クロマトグラフィーによる精製後、引き続き凍結乾燥させ、ガラス状固体として表題化合物０．３１ｇを得た。
C10H19N3O2.1.22 HCl.1.15 H2Oについて算出された分析値: C, 46.13; H, 8.15; N, 15.09; Cl, 15.53.
実験値: C, 46.38; H, 8.51; N, 15.13; Cl, 15.80
質量分析: M+1=214 
【０３７５】
実施例ＮＮ
【化２５５】
2006500342.tif 000256
２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘキサンアミド，ジヒドロクロリド、水和物
【０３７６】
ＮＮ−１  周囲温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（５ｇ，１３．１８ｍｍｏｌ）、５−アミノテトラゾールモノヒドレート（１．３６ｇ，１３．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（５．１ｇ，６．９ｍＬ，３９．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（６．４ｇ，１４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。
１時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）６０ｍＬと水５０ｍＬとの間に分配した。この層を分離した。この有機層を１Ｍ  ＫＨＳＯ4溶液５０ｍＬで洗浄し、そして水５０ｍＬで２回洗浄した。生成物が沈殿し始め、そして懸濁液を真空濃縮させ、粗製化合物９ｇを得た。乾燥後、この生成物を塩化メチレン中で沸
騰させ、引き続き濾過により精製し、１Ａ  ３．７ｇ（６２．７％）を与えた。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲにより特徴づけた。
【０３７７】
ＮＮ−２  （２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を接触水素化条件下で、５０％ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ溶液中、５ｐｓｉでＰｄブラックを用いて１２時間還元し、ＮＮ−２  １．５５ｇ（１００％）を得た。この化合物を1Ｈ  ＮＭＲで特徴づけた。
【０３７８】
ＮＮ−３  ＤＭＦ  ２５ｍＬ中のＮＮ−２（１．５５ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）およびメチルアセトアミダートヒドロクロリド（０．９１ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．２６ｇ，１．７４ｍＬ，１２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間攪拌後、反応混合物をトリエチルアミンヒドロクロリドから濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残留物を５０％ＡｃＯＨ中に溶解し、そして凍結乾燥させた。粗生成物（２ｇ）をＣ−１８カラム上の逆相クロマトグラフィーにより精製し、１Ｃ  ０．９ｇ（５２．３％）を得た。この生成物を1Ｈ  ＮＭＲで特徴づけた。
【０３７９】
ＮＮ−４（０．９ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を酢酸３０ｍＬ中に溶解し、そして４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン３ｍＬを添加した。反応物を周囲温度で２０分間攪拌し、次いでエチルエーテル１５０ｍＬを添加した。２時間後、沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させ、１を０．７８ｇ（９６％）得た。
C9H18N8O,2HCl, 1.25H2Oについて算出された分析値: C,30.91; H, 6.48; N, 32.04; Cl, 20.27. 実験値: C, 31.64; H, 6.43; N, 32.19; Cl, 20.19. DSC mp 144.9℃. 
【０３８０】
実施例ＮＮは、２Ｓ−アミノ−６−［（１−イミノエチル）アミノ］ヘキサンアミド（ＮＩＬアミド）またはＮＩＬジメチルアミドより強力なｉ−ＮＯＳ阻害剤である。実施例１はまた、より選択的である。実施例ＮＮは、全てその中間体である非常に透明な生成物である。対照的に、ＮＩＬはガラスであり、これは取り扱いが難しい。
【０３８１】
ｃ．生物学的データ
以下のアッセイのいくつかまたは全てが、有用な薬理学的特性を示すことに加え、本発明の化合物の一酸化窒素シンターゼ阻害活性を示すために使用される。
【０３８２】
一酸化窒素シンターゼについてのシトルリンアッセイ
一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性を、Ｌ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンのＬ−［
２，３−3Ｈ］−シトルリンへの変換をモニターすることにより測定し得る（BredtおよびSnyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87,682-685, 1990 およびMoore他, J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996）。ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成性ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒトニューロン構成性ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）をそれぞれヒト組織から抽出したＲＮＡからクローン化した。ヒト誘導性ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）のｃＤＮＡを、潰瘍性大腸炎を患う患者からの結腸サンプルから抽出されたＲＮＡから作製されたλｃＤＮＡライブラリーから単離した。ヒト内皮構成性ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）のｃＤＮＡを、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作製されたλｃＤＮＡライブラリーから単離し、そしてヒトニューロン構成性ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）のｃＤＮＡを、死体から得たヒト小脳から抽出したＲＮＡから作製されたλｃＤＮＡライブラリーから単離した。組換え酵素を、バキュロウイルスベクターを使用してＳｆ９昆虫細胞で発現させた（Rodi他, in The Biology of Nitric Oxide, Pt.4: Enzymology, Biochemistry and Immunology ; Moncada, S., Feelisch, M.,Busse, R., Higgs, E., 編; Portl and Press Ltd.:London,1995;pp 447-450）。酵素活性を溶解性細胞抽出物から単離し、そしてＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフィーにより一部精製した。ＮＯＳ活性を測定するために、酵素１０μＬを、試験化合物の存在または不存在下で５０ｍＭ−トリス（ｐＨ７．６）４０μＬに添加し、そして反応は５０ｍＭトリス（ｐＨ７．６）、ウシ血清アルブミン２．０ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍＭ  ＤＴＴ、４．０ｍＭ  Ｃａｌ２、２０μＭ  ＦＡＤ、１００μＭテトラヒドロビオプテリン、０．４ｍＭ  ＮＡＤＰＨおよびＬ−［２，３−3Ｈ］−アルギニン０．９μＣｉを含む６０μＭ  Ｌ−アルギニンを含む反応混合物５０μＬの添加により始まった。アッセイにおける最終濃度のＬ−アルギニンは３０μＭであった。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについて、カルモジュリンは、最終濃度４０−１００ｎＭで含まれた。３７℃で１５分間インキュベーション後、反応を、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ５．５および１ｍＭ  Ｌ−シトルリンを含むストップバッファー中のＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８カチオン交換樹脂の懸濁液４００μＬ（樹脂１部、バッファー３部）の添加により止めた。混合後、樹脂を静置させ、そしてＬ−［２，３−3Ｈ］−シトルリン形成を液体シンチレーションカウンターを用いて上清のアリコートをカウントすることにより測定した。結果を、ｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳおよびｈｎｃＮＯＳの化合物のＩＣ50値として表Ｉで報告した。
【０３８３】
生細胞窒素アッセイ
ＲＡＷ  ２６４．７細胞を９６ウェル組織培養プレート上でコンフルエントに播種し、ＬＰＳの存在中一晩（１７時間）培養することで、ＮＯＳを誘導することができる。３〜６ウェルの１列を未処理のまま残し、非特異的なバックグラウンドの除去のためのコントロールとした。培地を各ウェルから除去し、そして細胞を２ｍｇ／ｍｌグルコースを含むＫｒｅｂ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ，ｐＨ７．４）で２回洗浄した。次いで、細胞を氷上に置き、そしてＬ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含むバッファー５０μＬと共に１時間インキュベートした。このアッセイは、プレートを水浴で３７℃まで１時間温めるこより開始できる。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の産生は時間がたつにつれ直線になるだろう。細胞アッセイを止めるために、細胞のプレートを氷上におき、そして亜硝酸塩含有バッファーを除去し、そしてすでに公開されている亜硝酸塩の蛍光測定を使用して亜硝酸塩について分析した（T. P. Misko他, Analytical Biochemistry, 214, 11-16(1993)）。
【０３８４】
ヒト軟骨移植片アッセイ
骨片をダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で２回リンスし、そしてダルベッコ改変イーグル培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で１回リンスし、そしてフェノールレッドフリーの最小必須培地（ＭＥＭ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含むペトリ皿に置いた。軟骨を質量がおよそ１５−４５ｍｇの小さい移植片にカットし、そして１ウェルにつき１または２個の移植片を、１ウェルにつき培養培地２００−５００μＬを含む９６または４８ウェルカルチャープレートのいずれかに置いた。培養培地は、Ｌ−アルギニンなし、Ｌ−グルタミンなしおよびフェノールレッドなしで調製されたＥａｒｌｅ’ｓ塩（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含む最小必須培地（Ｅａｇｌｅ）の特注改変物、またはＬ−アルギニンなし、インシュリンなし、アスコルビン酸なし、Ｌ−グルタミン酸なしおよびフェノールレッドなしで調製された無血清ＮｅｕｍａｎおよびＴｙｔｅｌｌ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）培地の特注改変物のいずれかであった。両方とも、一酸化窒素シンターゼを誘導させるため、使用前に１００μＭ  Ｌ−アルギニン（Ｓｉｇｍａ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１Ｘ  ＨＬ−１サプリメント（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ）、５０ｍｇ／ｍｌアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ）および１５０ｐｇ／ｍｌ組換えヒトＩＬ−１β（ＲＤ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を補充した。次いで化合物を１０μＬアリコートに添加し、そして移植片を３７℃、５％ＣＯ2で、１８−２４時間インキュベートした。次いでその日古い上清を捨て、そして組み替えヒトＩＬ−１βおよび化合物を含む新しい培養培地と交換し、そしてさらに２０−２４時間インキュベートした。この上清を蛍光分析で亜硝酸塩について分析した（Misko他,Anal.Biochem.,214,11-16,1993）。全てのサンプルについて４回行なった。刺激していないコントロールを組換えヒトＩＬ−１β不存在下の培地中で培養した。ＩＣ50値（表Ｉ）を、６つの異なる阻害剤濃度で亜硝酸塩産生の百分率阻害をプロットすることから測定した。
【０３８５】
表Ｉは、本発明の化合物のいくつかについての生物学的活性の例を示す。
【表１】
2006500342.tif 000257
【０３８６】
【表２】
2006500342.tif 000258
【０３８７】
インビボアッセイ
ラットは、一酸化窒素シンターゼ阻害剤の経口投与を伴うか伴わない、エンドトキシン
（ＬＰＳ）１−１２．５ｍｇ／ｋｇの腹膜内注射で処理し得る。血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルを処理の５時間後に測定した。この結果を用いて、一酸化窒素シンターゼ阻害剤の投与が、エンドトキシンにより誘導された一酸化窒素の産生の正確な指標である、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルの上昇を低下させることを示した。表ＩＩに示されるように、実施例Ａ（（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，ジヒドロクロリド）は、血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルのＬＰＳ−誘導された増加を阻害し、０．１ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ50値が観察され、インビボでの誘導性一酸化窒素シンターゼ活性を阻害する能力を示した。
【０３８８】
【表３】
2006500342.tif 000259
【０３８９】
時間依存性阻害アッセイ
化合物を、０−６０分の時間範囲で、Ｌ−アルギニンを抜いたシトルリン酵素アッセイ化合物の存在下、３７℃で、酵素と共に化合物をプレインキュベートすることにより、ヒ
トＮＯＳアイソフォームの時間依存性阻害について評価した。アリコート（１０μＬ）を０、１０、２１および６０分で除き、そしてＬ−［２，３−3Ｈ］−アルギニンを含むシトルリンアッセイ酵素反応混合物、最終体積１００μＬのＬ−アルギニン最終濃度３０μＭにすぐに添加した。反応をシトルリンＮＯＳアッセイに記載されるように、３７℃で１５分間進め、そしてストップバッファーの添加およびＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８カチオン交換イオン交換樹脂によるクロマトグラフィーによって止めた。阻害剤によるＮＯＳ活性の％阻害を、阻害剤の不存在下で同じ時間プレインキュベートしたコントロール酵素と比較して、活性の百分率阻害として得た。表ＩＩＩに示されたデータは、酵素との阻害剤の２１および６０分プレインキュベート後の％阻害である。
【０３９０】
【表４】
2006500342.tif 000260
【０３９１】
Ｈ．ピロリが感染したヒト胃内皮細胞における選択的ｉＮＯＳ阻害剤の抗細胞毒性効果のアッセイ
胃内皮細胞に対する選択的ｉＮＯＳ阻害剤の抗細胞毒性効果を測定するため、ヒト胃内皮細胞株ＡＧＳ（gastric adenocarcinoma, ATCC CRL 1739; available from American Type Culture Collectionから市販）から得られた細胞を、１０％ウシ胎仔血清および抗生物質（１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で増殖させた。細胞を、１ｍｌの体積において１ウェルあたり４ｘ１０5個の細胞密度で、２４ウェルカルチャープレートに播種し、そして一晩培養して、８０％コンフルエンシーにした。刺激前、細胞を抗生物質を含まない新しい培養培地１ｍｌで３回洗浄した。次いで細胞を、例えば用量１μＭ〜１ｍＭのｉＮＯＳ選択的阻害剤で処理するか（処理）またはしないで（コントロール）、Ｈ．ピロリの存在下、細菌：細胞比３００：１で１２−３６時間培養した。細胞毒性の指数として、細胞数をトリパンブルーエクスクルージョン分析により評価した。生存細胞を１２〜３６時間以内、１つの決められた時点または複数の決められた時点でカウントした。コントロールおよび処理された細胞サンプルの細胞数を比較した。
【０３９２】
Ｈ．ピロリが感染したヒト胃内皮細胞における選択的ｉＮＯＳ阻害剤の抗アポトーシス効
果のアッセイ
ＡＧＳ細胞をすぐ前で記載されるように培養した。ＡＧＳ細胞（４ｘ１０5／ウェル）を２４ウェルプレート中のガラスカバースリップにプレートし、そしてｉＮＯＳ選択的阻害剤で処理するか（処理）またはしないで（コントロール）、そしてＨ．ピロリの存在下（細菌：細胞比３００：１）、２４時間培養した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、細胞単層を４％パラホルムアルデヒドで固定し、そして細胞をＤＮＳ−特異的色素、例えばＨｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８で染色した。アポトーシスの指数として、ＤＮＡフラグメントを蛍光顕微鏡を用いて評価した。処理サンプルおよびコントロールサンプルにおけるＤＮＡの断片化およびアポトーシス細胞数を測定し、そして比較した。
【０３９３】
ｄ．投薬量、処方および投与経路
本発明の方法において有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物の多くが、少なくとも２つの不斉炭素原子を有し、従って純粋形態および混合物の両方で、ラセミ化合物および立体異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含み得る。このような立体異性体は、従来技術を用いて、エナンチオマー出発物質を反応させることによるか、または本発明の化合物の異性体を分離することによるいずれかで製造し得る。異性体は、二重結合により幾何学的異性体、例えばシス異性体またはトランス異性体を含む。全てのこのような異性体は、本発明の方法に有用な化合物の中で意図される。この方法はまた、ｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物の互変異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用を意図する。
【０３９４】
本発明の方法について、選択的ｉＮＯＳ阻害剤の適当な経路は、被験者の身体における、例えば、哺乳動物、例えばヒトの食道、胃、および腸を含む胃腸管における作用部位とこれらの化合物の接触を生じる任意の手段を含む。より具体的には、適当な投与経路は、経口、静脈、皮下、直腸、局所、口内（すなわち舌下）、筋内および皮内を含む。例示的実施態様において、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は経口投与される。
【０３９５】
クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胃潰瘍および十二指腸潰瘍化を含む消化性潰瘍病、胃炎、大腸炎、回腸炎、食道炎、麻痺性腸閉塞、下痢ならびに過敏性大腸症候群を含む、胃腸管の状態の予防または治療のために、該方法は、化合物自体としてまたはそれの薬学的に許容される塩としてのｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用を含む。本発明の方法はまた、抗菌剤と組み合わせるか、抗分泌剤と組み合わせるか、または抗菌剤および抗分泌剤を両方組み合わせた、ｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、そして遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩を包含する。薬学的に許容されるなら、塩の性質は重要ではない。薬学的に許容される塩は、対応する親または中性化合物と比較してより高い水溶性から、本発明の方法の生成物として特に有用である。受け入れられる塩は、特に対応している両親または中性の化合物と関連してそれらのより大きな水の可溶性を原因として生じるので本発明の方法の生成物として有用である。このような塩は、薬学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを有しなければならない。本発明の化合物の適当な許容できる酸性付加塩は、無機酸または有機酸から製造され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は、有機酸の、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスを含み、この例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic）、ガラクツロン酸である。適当な本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩またはＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作られる有機塩を含む。可能な場合、本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸（炭酸および炭酸水素アニオンを含む）、スルホ酸および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸のおよびトリフルオロ酢酸、に由来する塩である。塩化物塩は、特に医学目的のために好まれる。適当な許容される塩基塩は、アンモ��ウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、ならびにアルカリ土属塩、例えばマグネシウムおよびカルシウム塩を含む。これらの塩の全ては、本発明の化合物の対応する共役塩基または共役酸から、それぞれ適当な酸または塩基を化合物の共役塩基または共役酸と反応させることにより、従来の手段により製造され得る。
【０３９６】
一実施例において、本発明の方法で有用なＮＯＳ選択的阻害剤は、製薬の組合せの形で許容できる担体と共に示される。担体は、製薬の組合せの他の成分と適合する意味において許容されなければならず、そして被験者に有害であってはならない。担体の適当な形態は、固体または液体またはその両方を含み、そして例示的な実施態様において、担体は単位用量の組み合わせとして、例えば活性化合物約０．０５質量％〜約９５質量％を含む錠剤として、治療化合物と処方される。別の実施態様では、本発明の他の化合物を含む、他の薬理学的に活性な化合物もまたある。本発明の製薬化合物は、薬学の周知技術のいずれかにより製造され、本質的に成分を混合することからなる。
【０３９７】
好ましい単位投薬製剤は、本願明細書において下記に記載される有効用量またはその適当な分割である、上記組み合わせの１またはそれ以上の治療化合物を含むものである。
【０３９８】
一般に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤の総日用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。成人ヒトのための投薬量範囲は、一般に１日あたり約０．００５ｍｇ〜約１０ｇである。個別の単位において提供される提示の錠剤または他の形態は、このような投薬または複数の投薬で有効な治療化合物の量を都合よく含み得る。例えば、本発明において使用されるｉＮＯＳ阻害化合物は、５ｍｇ〜５００ｍｇおよび一般的には約１０ｍｇ〜約２００ｍｇを含む単位で示され得る。
【０３９９】
一般に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤と組み合わせた抗菌化合物として、成人のヒトのための抗生物質化合物の総日用量は、１日あたり約０．１ｇ〜１日あたり約１５ｇの範囲である。一般的に、成人のヒトのための総日用量は、１日あたり約０．２５ｇ〜１日あたり約４ｇの範囲である。
【０４００】
一般に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤と組み合わせた抗菌化合物として、成人のヒトのためのビスマス化合物の総日用量は、１日あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり、そして一般的には約５００ｍｇ／日である。
【０４０１】
一般に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤を組み合わせた抗分泌化合物として、成人のヒトの総日用量のＨ2受容体アンタゴニスト化合物は、１日あたり約１０ｍｇ〜１日あたり約１０００ｍｇ、および一般的には約３００ｍｇ／日〜約８００のｍｇ／日の範囲である。
【０４０２】
一般に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤と組み合わせた抗分泌化合物として、成人のヒトのためのプロトンポンプ阻害剤化合物の総日用量は、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲
である。一般的に、総日用量は、オメプラゾール約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日またはランソプラゾール約１５ｍｇ／日〜約３０ｍｇ／日の範囲である。
【０４０３】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤と組み合わせた、抗菌剤および抗分泌薬剤の組合せを使用した二重または三重の治療もまた、本発明の方法に有用である。二重の治療は、例えば、抗生物質、例えばクラリスロマイシンまたはアモキシシリンとの、抗分泌薬剤、例えばオメプラゾールの組み合わせを含む。三重の治療は、例えば、メトロニダゾール、ビスマス化合物およびテトラサイクリンまたはアモキシシリンのいずれかの投与を含む。本発明の方法で有用な他の三重の治療は、ビスマス化合物および抗生物質化合物を加えたラニチジンである。
【０４０４】
治療的な化合物の薬学的に許容される塩の場合、上記で示される質量は、塩に由来する治療化合物の酸相等物または塩基相等物の質量をいう。
【０４０５】
本願明細書において記載されている方法について、所望の生物学的効果を達成することを必要とする選択的ｉＮＯＳ阻害化合物の量は、選択された具体的な個々の化合物、具体的な使用、投与経路、被験者の臨床状態、ならびに被験者の年齢、体重、性別、および食事を含む多数の因子によることが理解されなければならない。同様に、所望の生物学的効果を達成することを必要とする任意の他の治療的薬剤と組み合わせた選択的ｉＮＯＳ阻害化合物の総量は、選択された具体的な個々の化合物、具体的な使用、投与経路、被験者の臨床状態、ならびに被験者の年齢、体重、性別、および食事を含む多数の因子によることが理解されなければならない。
【０４０６】
種々の治療的化合物についての前段落で記載されている日用量は、単回用量でまたは適当な複数の副用量（subdose）において投与される。副用量は１日あたり２〜６回で投与される。一実施例において、投薬は所望の生物学的効果を得るために有効な徐放性形態で投与される。
【０４０７】
本発明の方法による経口送達は当該分野で周知の製剤を含み、いくつかの機構による胃腸管への薬物の延長または持続性の送達を提供し得る。これらは、小腸のｐＨの変化に基づく剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの遅い侵食、製剤の物理的特性に基づく胃での保持、腸管の粘膜内層への剤形の生物接着（bioadhesion）、又は剤形からの活性薬物の酵素的放出を含む。
【０４０８】
本発明の方法による経口送達は、固体、半固体または液体剤形を使用して達成され得る。適当な半固体および液体形態は例えば、ゲルカプセルに含まれるシロップまたは液体を含む。
【０４０９】
本発明の方法を実施するために、経口投与に適当な製薬組成物は、個別の単位、例えばカプセル、カシェ剤、トローチ剤または錠剤で示され得、各々は、粉剤としてまたは顆粒剤で；水性または非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油または油中水型乳剤として、所定量の少なくとも１つの本発明の方法に有用な治療化合物を含み得る。
【実施例】
【０４１０】
ｅ．実施態様の実施例
以下の非限定実施例は、本発明の治療方法を実施するのに適した種々の医薬組成物を例示するためのものである。
【０４１１】
実施例１：医薬組成物
表ＩＶに示される組成物の錠剤１００ｍｇが、湿式造粒技術を使用して経口投与用に製
造され得る：
【表５】
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【０４１２】
実施例２：医薬組成物
表Ｖに示される組成物の錠剤１００ｍｇが、直接圧縮技術を使用して製造され得る：
【表６】
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【０４１３】
本発明の方法はまた、抗菌剤もしくは抗菌剤の組み合わせと組み合わせた選択的ｉＮＯＳ阻害剤を使用し、抗分泌剤と組み合わせた選択的ｉＮＯＳ阻害剤を使用し、および抗菌剤および抗分泌剤の両方と組み合わせた選択的ｉＮＯＳ阻害剤を使用した、複合治療を意図する。
【０４１４】
実施例３：医薬組成物
表ＶＩに示される組成物の錠剤１００ｍｇが、湿式造粒技術を使用して経口投与用に製造され得る：
【表７】
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【０４１５】
実施例４：医薬組成物
表ＶＩＩに示される組成物の錠剤１００ｍｇが、直接圧縮技術を使用して製造され得る：
【表８】
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【０４１６】
実施例５：医薬組成物
表ＶＩＩＩに示される組成物の錠剤１５０ｍｇが、湿式造粒技術を使用して経口用に製造され得る：
【表９】
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【０４１７】
実施例６：医薬粗製物
表ＩＸに示される組成物の錠剤１５０ｍｇが、直接圧縮技術を使用して製造され得る：
【表１０】
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【０４１８】
本願明細書に記載される実施例は、一般的または具体的に記載されている治療的化合物または不活性成分を上記の実施例で使用されるものの代わりに用いることにより行うことができる。
【０４１９】
本願明細書に示される説明および例証は、他の当業者に、本発明、その原理およびその実質的な適用を知らせることを目的とする。当業者は、特定の使用の必要にもっとも適するように、その多数の形態において本発明を適応させ、そして適用し得る。従って、示される本発明の具体的な実施態様は、本発明を網羅しかつ限定するものであることを意図しない。
【国際調査報告】
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