(57)【要約】【課題】経皮的薬物送達装置に取り付けられたポータブルモニター及びセンサーの使用を通してリアルタイムな薬物送達を測定するように設計されたシステムを提供する。【解決手段】経皮的物質送達装置は、組織内への少なくとも１つの物質の移動を誘発するための少なくとも１つの超音波伝達を発生させるための少なくとも１つの超音波トランスデューサーを有し、前記少なくとも１つの超音波伝達と少なくとも１つのセンサーとが、反射された超音波伝達を検知するように前記少なくとも１つの超音波トランスデューサーと共に配置されており、前記検知された超音波伝達は、前記組織内に物質が実際に移動したことを示す構成とする。又、本発明は、経皮的物質送達方法をも提供する。
2006518640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織内への少なくとも１つの物質の移動を誘発するための少なくとも１つの超音波伝達を発生させるための少なくとも１つの超音波トランスデューサーを有し、前記少なくとも１つの超音波伝達と少なくとも１つのセンサーとが、反射された超音波伝達を検知するように前記少なくとも１つの超音波トランスデューサーと共に配置されており、前記検知された超音波伝達は、前記組織内に物質が実際に移動したことを示すことを特徴とする経皮的物質送達装置。
【請求項２】
前記超音波は、約２０ＫＨｚ〜３０ＭＨｚの範囲内の周波数を有することを特徴とする請求項１の経皮的物質送達装置。
【請求項３】
前記超音波伝達は、約１２５ｍＷ／ｃｍ2〜３．０Ｗ／ｃｍ2の強度を有することを特徴とする請求項１の経皮的物質送達装置。
【請求項４】
前記超音波は、交互波形を利用することを特徴とする請求項１の経皮的物質送達装置。
【請求項５】
前記交互波形は、鋸波形を含むことを特徴とする請求項４の経皮的物質送達装置。
【請求項６】
前記交互波形は、矩形波形を含むことを特徴とする請求項４の経皮的物質送達装置。
【請求項７】
前記超音波は、実質的に連続的に適用されることを特徴とする請求項１の経皮的物質送達装置。
【請求項８】
前記超音波は、パルス化されることを特徴とする請求項１の経皮的物質送達装置。
【請求項９】
更に、制御手段を有することを特徴とする請求項１の経皮的物質送達装置。
【請求項１０】
組織内への少なくとも１つの物質の移動を誘発するために、少なくとも１つの超音波トランスデューサーから少なくとも１つの超音波伝達を発生させること、及び前記少なくとも１つの超音波伝達と少なくとも１つのセンサーとを、反射された超音波伝達を検知するように前記少なくとも１つの超音波トランスデューサーと共に配置することを含み、前記検知された超音波伝達は、前記組織内に物質が実際に移動したことを示すことを特徴とする経皮的物質送達方法。
【請求項１１】
前記超音波伝達は、約２０ＫＨｚ〜３０ＭＨｚの範囲内の周波数を有することを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記超音波伝達は、約１２５ｍＷ／ｃｍ2〜３．０Ｗ／ｃｍ2の強度を有することを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記超音波伝達は、交互波形を利用することを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記交互波形は、鋸波形を含むことを特徴とする請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記交互波形は、矩形波形を含むことを特徴とする請求項１３の方法。
【請求項１６】
前記超音波伝達は、実質的に連続的に適用されることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１７】
前記超音波伝達は、パルス化されることを特徴とする請求項１０の方法。
【請求項１８】
更に、制御手段を有することを特徴とする請求項１０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年２月１９日に出願の「経皮的薬物送達装置に取り付けられた着用可能なモニター及びセンサーの使用によるリアルタイムな薬物送達の測定方法及び装置」と題された同時係属米国仮出願第６０／４４７，９２０号の優先権を主張する。本出願はまた、２００１年８月２４日に出願の「超音波強化物質送達方法」と題された米国特許出願第０９／９３９，４３５号、２００１年８月２４日に出願の「物質送達システム」と題された米国特許出願第０９／９３９，５０６号、２００１年８月２４日に出願の「超音波強化物質送達システム及び装置」と題された米国特許出願第０９／９３９，５０７号、及び２００３年１月１６日に出願の「物質送達装置」と題された米国特許出願第１０／３４５，８２５号のそれぞれの一部継続出願である。これらの文献の全開示を、参照により、それぞれの全体で説明されているように、本明細書に援用する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般には、経皮的な物質の送達（デリバリー）に関し、より詳細には、着用可能な経皮的薬物送達装置（ＴＤＤ：transdermal drug delivery device）に取り付けることのできるセンサーに関するものである。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の説明
経皮的送達システムは、患者の皮膚の露出した表面に貼付することのできる薬用装置又はパッチを使用することができ、従って薬物注射及び静脈内薬物投与に関連する必要及び苦痛を回避する。経皮的送達はまた、投与された薬物の胃腸代謝を回避し、肝臓による薬物の除去を低減し、そして投与された薬物の徐放（持続放出）を提供する。経皮的送達はまた、一部は薬の投与の相対的容易さ及び薬の徐放に起因して、薬物投与管理（投薬計画）に対する患者の従順さを増大することができる。
【０００４】
ＴＤＤシステムは、一般に、４，０００ダルトン（Ｄａ）以下の分子量の医薬化合物に依存している。分子量が約４，０００ダルトン以上の化合物は、電子的、機械的、又は超音波的な補助無しで経皮的に投与することが難しくなるか又は不可能になることがある。
【０００５】
受動的ＴＤＤは、患者の皮膚構造、身体上の配置及び患者の脂肪分に依存して変化する送達速度を有する。従って、一般に、個々の患者の皮膚を通して実際に吸収される用量を制御することは難しい。更に、現在のＴＤＤは、所定の期間内においてパッチ内に残っている量、即ち、用量の表示を有していない。ＴＤＤ又はパッチ製品から用量測定値を集める有効な手段は未だない。従って、経皮的薬物送達装置に取り付けられるポータブルなモニター及びセンサーを使用してリアルタイムな薬物送達を測定するように設計されたシステムに対する要求がある。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
組織内への少なくとも１つの物質の移動を誘発するための少なくとも１つの超音波伝達を発生させるための少なくとも１つの超音波トランスデューサー（振動子，変換器）を有し、前記少なくとも１つの超音波伝達と少なくとも１つのセンサーとが、反射された超音波伝達を検知するように前記少なくとも１つの超音波トランスデューサーと共に配置されており、前記検知された超音波伝達は、前記組織内に物質が実際に移動したことを示すことを特徴とする経皮的物質送達装置。組織内への少なくとも１つの物質の移動を誘発するために、少なくとも１つの超音波トランスデューサーから少なくとも１つの超音波伝達を発生させること、及び前記少なくとも１つの超音波伝達と少なくとも１つのセンサーとを、反射された超音波伝達を検知するように前記少なくとも１つの超音波トランスデューサーと共に配置することを含み、前記検知された超音波伝達は、前記組織内に物質が実際に移動したことを示すことを特徴とする経皮的物質送達方法。
【０００７】
本発明の理解は、以下の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明を、添付の図面との関連において考慮することによって容易となるだろう。図中の各符号は同様の部材を参照している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明の図面及び説明は、本発明の明確な理解のために適切な要素を例示するために単純化され、一方、明確さを期すために典型的な薬物送達装置において見られる他の多くの要素を無視していることを理解されたい。当業者は、本発明の実施のためには他の要素が望ましく且つ／或いは必要であることを認識するだろう。しかし、そのような要素は斯界にて周知であり、又それらは本発明のより良い理解を助けることはないので、そのような要素についての議論はここでは提供しない。以下の開示は、そのような既知の、又当業者にとって明らかな技術に対する全ての変更及び修飾をも対象とするものである。
【０００９】
本発明の一態様によると、制御手段に通信可能に結合される超音波センサーを使用して経皮的薬物送達の効果をリアルタイムに測定するための装置を提供することができる。パッチ内に含まれる薬剤の患者の皮膚層内及び皮膚層を通した送達を検知及び制御する目的で、経皮的送達装置又はパッチに直接触して配置することができる、ポータブル（持ち運び可能）でプログラム可能な超音波センサーを提供することができる。センサーは、薬物含有ＴＤＤ内に直接配置することができ、又は別法では経皮的パッチの上に着用することができ、そして接着剤、身体貼付用ストラップ又はその他の適当な材料及び／又は手段によって所定位置に保持することができる。
【００１０】
ＴＤＤは、例えば、疾病の処置又は苦痛を取り除くための１つ又はそれ以上の薬剤を含んでいてよい。センサーは、その内部のタイミング回路によって駆動されると、ＴＤＤを通して超音波振動又は音波伝達を発生し、トランスデューサー受信機によって受信することのできるエコー（反響）パターンをもたらす。このエコーパターンの電子的特徴によって、ＴＤＤ内の初期投薬量を測定することができ、又、その後時間経過によりＴＤＤから治療剤が解放された時に、その初期値をその後の値と比較することができる。同様に、センサーは、内部のタイミング回路によって駆動されると、患者の皮膚を通して超音波振動又は音波伝達を発生し、トランスデューサー受信機によって受信することのできるエコーパターンをもたらす。このエコーパターンの電子的特徴によって、実際に皮膚に浸透する用量を測定することができ、又、任意の特定の時点において患者によって実際に受容された治療剤の量を計算するために、その後時経過によりＴＤＤから治療剤が解放された時に、ＴＤＤ内の電子的特徴サインの初期値を、その後受信された値と比較することができる。
【００１１】
本発明の一態様によると、センサーはＴＤＤ又は経皮的パッチに取り付けることができ、これにより、ＴＤＤ内の活性物質が患者の皮膚内に沈積又は吸収された時に、ＴＤＤ又は経皮的パッチを通した患者の皮膚内へのリアルタイムな薬物送達を測定することを可能とすることができる。
【００１２】
本発明の一態様によると、センサーはＴＤＤに取り付けることができ、これにより、ＴＤＤから送達された量を判断（決定）する目的で、及び、ＴＤＤ内の活性物質の残量を判断するために「燃料計」のように機能させる目的で、従って、ＴＤＤの残り「寿命」を判断する目的で、ＴＤＤ内に貯蔵されている活性物質の量を測定することを可能とすることができる。
【００１３】
本発明の一態様によると、任意の時点においてＴＤＤ内に残っている薬物の「燃料計」インジケーターのように機能させる目的で、ＴＤＤを通して低周波数又は高周波数のいずれかの超音波伝達を伝えるために、シンバル型トランスデューサー又はトランスデューサーアレイ（屈曲緊張クラスＶ：flextensional class V）を、超音波センサー装置として使用することができる。
【００１４】
本発明の一態様によると、実際の薬物量、タイミング及び個々の患者のための薬物送達管理に対するその他の関連するファクターを判断及び記録する装置を制御するためにデータを提供する目的で、シンバル型トランスデューサー又はトランスデューサーアレイ（屈曲緊張クラスＶ）をセンサー装置内で使用して、活性物質がＴＤＤによって送達されるか又は患者の皮膚によってＴＤＤから吸収された時に、患者の皮膚を通して低周波数又は高周波数のいずれかの超音波伝達を送達し、患者の皮膚構造を通して実際に送達された活性物質の量をリアルタイムに測定することができる。
【００１５】
本発明はまた、活性物質がＴＤＤ又は経皮的パッチによって送達されるか又は患者の皮膚によってＴＤＤから吸収された時に、患者の皮膚構造を通した活性物質送達の量をリアルタイムに測定すること；燃料計のように機能させる目的で、ＴＤＤ内に残っている活性物質の量を測定及び記録すること；制御機能において燃料計のように機能させる目的で、ＴＤＤ内に最初に貯蔵されて残っている活性物質の量、及び現在ＴＤＤから沈積されるか又は解放された活性物質の量を測定及び記録すること；及び、実際の薬物量、タイミング、制御及び薬物送達装置に対するその他の関連するファクターを判断及び記録することを可能とすることができる制御手段（制御装置）又はモニターを提供することができる。
【００１６】
本発明の一態様によると、再充電可能なバッテリー（電池）を、装置又はストラップ内に配置することができ、又、そのバッテリーは、軽量且つ薄型で、少なくとも１つのセンサー及び少なくとも１つのトランスデューサーアレイに対して適当な電力を供給することができるものとすることができる。
【００１７】
本発明の一態様によると、少なくとも１つの、超音波に基づく投薬量センサーは、そのセンサーから放射された超音波信号によって皮膚がスキャンされた時の皮膚の密度変化を測定することによって機能することができる。これは、センサーによって受信された時に、患者の皮膚を通して送達された用量、又はＴＤＤ内に残っている投薬量の正確な測定を可能とすることができる、音波パルス及びエコー波を発生させるための種々の超音波周波数、強度及び／又は位相変調に依存している。特に、音響エネルギーは、薬剤含有ＴＤＤの上に配置される、ポータブルで、電源内蔵型で、プログラム可能な、超音波トランスデューサーによって伝えることができ、用量制御システムの一部として、パッチ内の一定量の用量を、皮膚バリアを横切らせることができる。
【００１８】
本発明の一態様によると、トランスデューサー又はトランスデューサーのアレイ（配列）を有する少なくとも１つのセンサーは、ＴＤＤ内に組み込むか、又は任意の適当な手段によってＴＤＤに接続することができる。
【００１９】
本発明の一態様によると、上述の経皮的センサー測定機能を達成するために、超音波位相変調及び交互（交替）波形及び周波数変調を使用することができる。
【００２０】
本発明の一態様によると、超音波と、イオン導入法（イオノフォレシス）、電気穿孔法（エレクトロポレーション）、脱毛剤、又は化学的強化剤（エンハンサー）との組み合わせを、上述の経皮的センサー測定機能を助けるために使用することができる。
【００２１】
本発明の一態様によると、経皮的に送達することのできるそれぞれの薬物又は物質に対する検知能力は、用量測定、用量制御、及び患者の皮膚上に着用されたＴＤＤから患者へと実際に送達された用量を記録することを可能とするために、最適化又はカスタマイズすることができる。それぞれの薬物又は活性物質の分子構造は異なり、そして超音波に対して異なって応答する。音波又は超音波伝達の周波数、強度、波形及びタイミングを変えることによって、ＴＤＤ内に貯蔵されたそれぞれの薬物化合物の測定を最適化することができ、用量測定及び制御の重大な情報を提供する。その情報は、限定されるものではないが、特定の日付及び時間に送達された用量について、実際に皮膚内に経皮的に吸収された薬物の量；患者の皮膚上に着用された経皮的薬物送達装置又は経皮的パッチから解放された薬物の量；及び、経皮的薬物送達装置又は経皮的パッチ内に残っている薬物の量を含む。
【００２２】
本発明の一態様によると、本発明の用量センサーを使用することは、患者が連続的に且つ正確に、時間経過によりその患者に対し実際に送達された用量を測定することを可能とすることによって、定期的な薬物の投与を必要とする疾病又は症状を伴う患者の生活の質（ＱＯＬ）を向上するのに役立つことができる。そのようなセンサーは、医薬用量の正確な投与、及び患者に対し実際に送達された用量の記録のための制御手段に接続することができる。そのような用量制御及びモニタリング（監視）によって、その個々の患者に対して、より適切で且つカスタマイズされた投薬管理を確立することができる。更に、認知障害のある患者、高齢の患者、及び非常に若い患者が、より少ない監督下で投薬を受けることができると共に、それらの患者が実際に受容した用量を絶対的に確かとすることができる。
【００２３】
図１を参照すると、患者の腕の上に配置された本発明の一実施例の説明図が示されている。強化ＴＤＤシステムは、ＴＤＤ２の上に直接配置することのできる制御手段（制御装置）１を有していてよい。制御手段１は、超音波センサーを有していてよい。制御手段１及びパッチ２は、この制御手段１及びＴＤＤ２を所定位置に保持することができるストラップ４によって、患者の皮膚３の外側に取り付けることができる。制御手段１のための電力は、再充電可能であってよく又ストラップ４内に配置されていてよい電源によって供給することができる。別法では、電源は、制御手段１に含まれていてよく、或いは外部電源によって供給されてもよい。
【００２４】
例えば、ニトログリセリン薬物送達の場合などにおいては、ＴＤＤシステムは、患者の腕の上に位置して、患者の胸より上に配置することができる。或いは、ＴＤＤシステムは、ＴＤＤシステムを管理する医療関係者によって決定される、患者の身体における、その他の任意のより効果的な部位に配置することもできる。
【００２５】
図２Ａを参照すると、患者の腕の上に配置された本発明の一実施例の説明図が示されており、同図中、制御手段１のカバー５は開放位置にある。更に、図２Ｂは、制御手段１の拡大図を示す。これに限定されるものではないが、制御手段１は、モニター、センサー制御器、電源、モデム、トランスデューサー９１、トランスデューサーアレイ９０、及びプロセッサーを有していてよい。制御手段１は更に、ディスプレイ（表示器）２０、基礎制御ボタン（basal control button）２１、ボーラス（急速投薬）制御ボタン（bolus control button）２２、スクロールアップボタン２３、スクロールダウンボタン２４、エントリーキー２５、可聴式アラーム２６、アラームランプ２７、モデムポート２８、トランスデューサーポート２９、及びテストポート３０を有していてよい。
【００２６】
図３を参照すると、ＴＤＤ２の接触部位から離れている患者の身体の上に配置された本発明の一実施例の更なる説明図が示されている。ＴＤＤ装置は、ＴＤＤ装置から離隔して配置することができ、又例えばケーブル３１によって制御手段１に通信可能に結合することのできる制御手段１を有していてよい。非制限的な例示のみの目的で、ＴＤＤ装置は、腹部３３の上に配置することができ、又ケーブル３１によって制御手段１に接続することができ、そして制御手段１は患者のベルトに取り付けられていてよい。例えば、ＴＤＤ２と制御手段１とは、例えば、内部ケーブル及び／又はワイヤレス技術によって通信可能に接続することができる。
【００２７】
図４を参照すると、本発明によって生成することができる交互（交替）音波波形が示されている。これは、ＴＤＤ内に残っている又は患者の皮膚を通して送達された用量を検出する制御手段１の能力を強化することができる。同図に示される、鋸波形信号及び矩形波形信号の組み合わせは、ＴＤＤを通した音波伝達のエコー反射を制御手段１によって調べる時の用量検知において効率的であり得る。
【００２８】
例えば、鋸波形は、短期間の圧力振幅に伴う高エネルギーを示す短い期間を含んでいてよく、これは標的とされる医薬物質に対し振動効果をもたらすことができる。この振動効果の加熱可能性は低いものであり得る。又、この振動効果は、制御手段１内の超音波センサー制御器のためのエコー信号を受領することで正確なエネルギーサインを発生する効果を有し得る。このエネルギーサインは、例えば、患者の皮膚の密度、及び吸収性（吸収剤）パッド構造を利用するＴＤＤ２内に含まれる薬物の密度を示すことができる。
【００２９】
音波伝達が矩形波形に切り替わると、ＴＤＤ２を通して、又患者の皮膚を通して、より大きなエネルギーを解放することができ、特定の薬物用量と同等と考えることができるエネルギーサインを伴うエコー信号を発生することができる。このエコー信号は、制御手段１によって変換された時、どのくらいの液体がＴＤＤの吸収性パッド内に残っているかをシステムに対して示すことができる。この湿気（水分）の程度は、最初にパッド内にある流体のミリリットル数、及びその後時間が経過した時の残量と同等と考えることができる。例えば、ＴＤＤは、各ユニットが４０μｇの活性インスリンと等しい場合に１ｍｌ当たり１００ユニットのインスリンといった標準的な濃度で、１ｍｌのインスリン溶液が装填された、綿の吸収性パッドを有していてよい。エコーセンサーは、１００％の最初の液体濃度に対し、パッチ内に１００ユニットあることを示すことができる。例えば、時間が経過した時に、エコーセンサーが、最初の溶液濃度（強度）の４５％が減少したことを示すことがある。これは、パッチから４５ユニットのインスリンが送達されたこと、及び５５ユニットが残っていることを示し得る。
【００３０】
更に他の実施例において、エコー信号は、最初にＴＤＤの吸収性パッド内に１．０ｍｌあること、及び最初は患者の皮膚の上層内には０％であることを示すことができる。時間が経過した時、制御手段１内のセンサー制御器は、皮膚内の真皮層の脂肪組織の密度変化を測定することによって、皮膚内の湿気を示すことができる。真皮層が「より湿気のある」状態になれば、それは皮膚を通したＴＤＤからの薬物の流れを示すことができる。センサーは、皮膚が湿ると、脂肪組織が薬物溶液と水和した時の脂肪組織の密度の変化によって、電子的サインを測定することができる。非制限的な例示のみの目的で、初期の密度サインは、０％の薬物の流れを示すことができる。較正によって、制御手段１内のセンサー制御器は、パッチからの４５％の排出、及び真皮層内の対応する密度サイン変化を測定することができ、４５ユニットのインスリンがある期間にわたり送達されたことを示すことができる。
【００３１】
音波センサーのいくつかの組み合わせが可能である。その組み合わせは、センサー信号が、皮膚の熱傷、及びＴＤＤ内における又はそれが皮膚を通して移動する際のいずれかにおける薬剤に対する損傷をもたらし得る、角質層内での増大されたキャビテーション（空洞形成）を発生させないように注意すれば、低周波数、低強度超音波；高周波数、高強度超音波；低周波数、高強度超音波；高周波数、低強度超音波の組み合わせを含む。
【００３２】
図５を参照して、本発明によれば、汗孔又は毛包（毛嚢）によって提供された経路を介して、皮膚を通して薬物を案内することができる。旧来の経皮的パッチにおいては、薬物は、単に受動的吸収によって皮膚を通して浸透される。皮膚を通して薬物を「押す」のに使用することができる更なる電子的手段としては、超音波、電気泳動又はイオン導入法（イオントフォレシス）の各技術が含まれる。
【００３３】
非制限的な例示のみの目的で、本発明は、４個のトランスデューサーを有していてよいアレイを有し得る。それぞれのトランスデューサーは、１００ミリ秒の鋸波形と、その後再び鋸波形に切り替わる前の１００ミリ秒の矩形波形とから成る交互超音波波形を用いた、１２５ｍＷ／ｃｍ2の強度にて２０〜３０ｋＨｚの超音波周波数の駆動力（推進力）を伝達することができる。鋸波形成分は、皮膚の孔を広げることができ、又矩形波形は薬物をパッチから皮膚を通して駆動することができる。アレイの中のトランスデューサー群のうち２個は、その後約６０秒毎に、より高周波数の伝達に切り替わることができる。１２５ｍＷ／ｃｍ2の同じ強度にて８０ｋＨｚの周波数により、パッチの吸収性パッドを通して超音波パルスを送り、これを１００ミリ秒だけ正弦波形を使用して持続することができる。このパルスは、ソナー伝達と同様であってよく、又、前進伝達と反射（応答）伝達、即ち、エコーとの両方を有していてよい。そして、このエコーは、アレイの中の他の２個のトランスデューサーによって受信することができ、又吸収性パッド上の液体内容物の湿気（水分）の程度に対応し得る電圧を生成することができる。同じトランスデューサーアレイを、交互波形の駆動設定及び約２０〜３０ｋＨｚの周波数を使用して、ＴＤＤからの薬物の移動を誘発し患者の皮膚を通して薬物又は物質を経皮的に送達するため、及び送達された用量を測定するために使用することができる。薬物検知モードの間に、周波数を、正弦波に切り替えることができ、又約８０ｋＨｚに急上昇させることができる。受信トランスデューサーにおけるエコー電圧により、パッチの吸収性パッド部内に残っている液体の量を測定することができる。
【００３４】
図６を参照して、本発明は、シンバル型超音波トランスデューサー６０を有していてよい。シンバルトランスデューサー６０は、例えば、チタン箔で構成された２個の金属キャップ６２に接続された、ＰＺＴ４［ピエゾキネティクス  コーポレーション（Piezokinetics Corp.）、ベルフォンテ、ペンシルバニア州］などの圧電性ディスク６１に基づいていてよい。図６は更に、圧電性ディスク６１と端部キャップ６２との間の中空の空隙６３を示している。端部キャップ６２は、非導電性の接着剤６４によって圧電性ディスク６１に接続することができ、トランスデューサー６０に対して、接着された層状構造を形成することができる。シンバルトランスデューサーは、ポータブルな超音波薬物送達装置にふさわしい、薄型で、コンパクトな構造を提供する。更に、これは、電力から音響的に放射される力への変換について、より高い効率を提供する。
【００３５】
図７を参照すると、システムのトランスデューサー要素と比較してサイズがコンパクト且つ小さくてよい、シンバルトランスデューサーの一実施例が示されている。トランスデューサーのサイズは、直径が約０．５”（インチ）（１．２７ｃｍ）であってよい。このトランスデューサーのサイズは、例えば、トランスデューサーをＴＤＤの寸法内に適合させることを可能とする。更に、トランスデューサーの小さいサイズは、システムの可搬性を助ける。トランスデューサー要素（素子）７０は、電力ケーブル７１に取り付けられたシンバル型構造であってよい。トランスデューサー要素７０は、例えば、ウラライト（uralite）樹脂、又は２個の金属製キャップ６２の間での短絡を回避し、又音波伝達のための音響的結合を提供するのに適したその他の任意の材料で構成される、ポリマーハウジング７２内に被覆されていてよい。
【００３６】
シンバル型のトランスデューサー設計は、小さい表面積、低い共鳴周波数での高い音響的圧力及び高い音響的強度、及び高い効率を備えた、コンパクトな構造を有していてよく、システムをより高エネルギー効率とすることができる。低い共鳴周波数を使用することにより、高いキャビテーション閾値、特に、患者の皮膚組織の角質層内で気泡を発生させるのに要する強度を回避することができる。キャビテーション閾値は、適用（印加）される周波数に対し直接的に比例する。従って、トランスデューサーの低い共鳴周波数を選択することで、皮膚の表面により低い音響的圧力を適用することを可能とし、又電子的特徴、即ち、サインを導くエコーパターンをもたらすことができ、これは次いで皮膚又はパッチ材料内での密度の変化を推定するために使用することができ、そして、それによって最初の用量、残っている用量、及び送達された用量の計算値を与えることができる。
【００３７】
図８を参照すると、基礎構造上に適当なパターンにて配置されるか又はポリマーハウジング８２内に入れられた、少なくとも１つのシンバル要素８１で構成されるアレイ８０が示されている。各シンバル要素８１は、一連の電気的接続８３によって並列に接続される。そして、アレイ８０は、例えば、ウラライトで構成されたポリマー注封（ポッティング）材料８２内に密封することができる。このアレイは、ポータブルで、バッテリーによって電力が供給される超音波伝達を提供することができ、これはＴＤＤによって薬物送達をもたらすのに適当な力を有する。
【００３８】
図９を参照すると、ＴＤＤ２内又はＴＤＤ２に隣接して配置された２個の模式的なトランスデューサー９１Ａ、９１Ｂが示されている。これらは、ＴＤＤ２を通して又は患者の皮膚を通して移動可能な超音波伝達９２を発生することができる。この超音波伝達９２は、ＴＤＤ２に接続されているか又はＴＤＤ２から分離されていてよいアレイユニット９０によって読み取られ又理解され得る、エコー反射（応答）パターンを発生することができる。
【００３９】
非制限的な例示のみの目的で、経皮的パッチホルダーは、次の寸法に従って構成することができる。直径２．７３インチ（６．９３４２ｃｍ）×高さ０．６３インチ（１．６００２ｃｍ）であり、例えば、型番Ｖｉｃｅｌｌ  ９００９［バッキー  プロダクツ  カンパニー（Buckeye Products Company）から供給される。］などのセルロース材料で構成され、厚さ０．９２ｍｍ／プライ（枚）及び直径１．６インチ（４．０６４ｃｍ）の吸収性パッドを有していてよい。そして、吸収性パッドは、物質、例えば、０．７５ｍｌのヒュームリン標準インスリン（Humulin Reg. Insulin）が装填されてよい。そして、パッドは、両面がサランフィルムで密封されてよく、又適用可能であればホルダー内に配置されてよい。４要素のトランスデューサーアレイ、例えば、型番ＢＫＲ−１００７−３７は、ホルダー内のインスリンが装填された吸収性パッドに連結することができる。トランスデューサーアレイは、２つの異なる超音波伝達を伝送する能力を有していてよい。この２つの異なる超音波伝達は、１００ミリ秒の鋸波形と、その後再び鋸波形に切り替わる前の１００ミリ秒の矩形波形とから成る交互超音波波形を使用した、１２５ｍＷ／ｃｍ2の強度にて２０〜３０ｋＨｚの超音波周波数の駆動力（設定Ａ）；及び、吸収性パッドを通して６０秒毎にパルスを送るようにタイミングが設定された、１２５ｍＷ／ｃｍ2にて８０ｋＨｚの、１００ミリ秒間だけの正弦波形（設定Ｂ）である。この機能の制御は、エンキャプシュレーション  システムズ  インコーポレイテッド（Encapsulation Systems Inc.）から提供され、制御手段に内蔵された、超音波ドライバー回路、型番ＥＳＩ−２５  Ｂ−１によって管理することができる。アレイの中のトランスデューサー群のうち２個は、測定されたエコーパターンのピーク間電圧（最大振幅差）を測定するために、オシロスコープに取り付けられる。このエコーパターンは、これらのトランスデューサーが、例えば、６０秒毎にパルスを送るようにタイミング設定された、１２５ｍＷ／ｃｍ2にて８０ｋＨｚの、１００ミリ秒間だけの正弦波形に設定されている時に測定される。センサー内のエコー電圧は、吸収性パッドの液体装填量（負荷）、インスリン量（内容物）が減少した時に変化する。
【００４０】
非制限的な例示のみの目的で、表１に示されるように、開始点におけるインスリン装填量について吸収性パッドを測定し、又、時間経過により設定Ａの超音波が吸収性パッドからインスリンを駆動する時の種々の重量損失の測定を行った。これらの重量測定値は、その時点においてパッド内に残っている液体量（内容物）と適合する電圧を求めるために、エコートランスデューサー上のピーク間電圧と比較した。本例においては、未装填パッドの初期重量は０．０９９５グラムで、装填された時の重量（７５ユニットのインスリンと等しい０．７５ｍｌのインスリン）は０．８１１４グラムで、又フル装填されたパッドを通したパルスの初期電圧は２２２ミリボルトであった。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
表１に例示されるように、例えば、５分の連続的な超音波処理にて、インスリンの初期重量の２２％がパッドから失われ、対応するセンサーのエコー電圧は２２２ｍＶから２０１ｍＶに低下した（ほぼ１０％の減少）。２０分の連続的な暴露（露出）による液体の損失は４３ｍｌであり、これは１３２ｍＶのエコー電圧に匹敵する。このように、センサーは、パッチ内の液体内容物を誘発することができ、そしてセンサー配置からくる超音波電圧データに対する関係においてパッチから送達された用量を示すために、時間経過による液体量（内容物）の損失を制御手段内のマイクロプロセッサーによって計算することができる。
【００４３】
センサーは、任意の所定の時間においてパッチ内に残っている用量を判断することができ、従ってパッチから送達された用量を計算することができる。これは、送達された用量が患者内へと移動したことを示唆することができ、超音波薬物送達のための用量制御機構を提供することができる。
【００４４】
図１０を参照すると、超音波伝達９２の浸透を可能とすることができるＴＤＤ２の一実施例が示されている。吸収性パッド１０１０は、薬物１０２０の貯蔵のために使用される。超音波伝達９２は、吸収性パッド１０１０内でエコーパターンを発生することによって、吸収性パッド１０１０内で用量測定効果を発生することができる。エコーパターンの電気的強度は、吸収性パッド１０１０の湿気の程度、即ち、水分含有量を判断するために使用することができる。液体懸濁物内の薬物１０２０の濃度を知ることにより、薬物１０２０の量を判断することが可能となる。開始点の既知用量と、超音波信号の電気的に適合する信号とを比較することによって、時間経過により吸収性パッド１０１０から送達された用量を判断することができる。更に、超音波伝達９２を強化して、患者の皮膚を通して送ることができる。これにより、角質層皮膚バリア層を超えて実際に送達された用量の読み取りを提供することができる。ＴＤＤ２は、例えば、超音波伝達９２の導入によって治療剤の解放を可能とすることができる、剥ぎ取りフィルム１０４０の保護カバー、半透性フィルム１０５０、音波膜（ソニックメンブラン）１０６０、及びＴＤＤ２のためのプラットフォーム（基盤）１０７０として機能するのに適当な材料をも有していてよい。
【００４５】
図１１を参照すると、ＴＤＤ２内に直接組み込まれ、又プラットフォーム１０７０内に埋め込まれていてよい、トランスデューサー１１１０又はトランスデューサーのアレイが示されている。
【００４６】
図１２を参照すると、吸収性パッド１０１０及びウェル（くぼみ）１２０を少なくとも部分的に覆い、又シーラント（密封材）１２１によってＴＤＤ２に固定されている、半透性フィルム１０５０を更に図示した、ＴＤＤ２の一実施例が示されている。
【００４７】
図１３Ａ、１３Ｂ及び１３Ｃを参照すると、トランスデューサーカプラー（結合器）１３１０内に含まれるトランスデューサーアレイで構成することができ、パッチキャップ１３２０に接続される、２つの部分のＴＤＤ２が示されている。トランスデューサーカプラー１３１０は、ＴＤＤ２内の最初の用量；ＴＤＤ２から解放された用量；初期量と比較されるＴＤＤ２内に残っている用量；特定の時間において実際に患者に対し皮膚を通して送達された用量；及び、患者に対し実際に送達された累積用量を測定する目的で、超音波伝達９２を、それがフィルム１０５０を基礎としたＴＤＤ２を通過する時とほとんど同じ方法で、パッチキャップ１３２０内の吸収性パッド１０１０を通して、及び患者の皮膚を通して送る。
【００４８】
図１４を参照すると、トランスデューサーカプラー１３１０の一実施例が示されている。トランスデューサーカプラー１３１０は、ケーブル３１、ハウジング１４１０、音波フェースプレート（面板）１４２０、及びキャップ接続溝１４３０を有していてよい。
【００４９】
図１５を参照すると、パッチキャップ１３２０の底面図が示されている。パッチキャップ１３２０は、貫通リング１５１０、及び接着性（粘着性）リング１５２０、キャップ接続溝１４３０、及び吸収性パッド１０１０を有していてよく、吸収性パッド１０１０が通信可能に皮膚に結合されてよい。
【００５０】
図１６を参照すると、パッチキャップ１３２０の上面図が示されている。パッチキャップ１３２０は、キャップコネクター溝１４３０、貫通リング１５１０、外側スナップリング１６１０、内側スナップリング１６２０、及び吸収性パッド１０１０を有していてよい。
【００５１】
本発明は、振動する板によって又は超音波トランスデューサーによって発生することができる超音波領域の音響エネルギーの使用を開示する。超音波は、０〜３Ｗ／ｃｍ2の強度を有する、２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚの周波数の音として定義される。
【００５２】
交互波形（鋸波から矩形波）を用い、又経皮的パッチ又はＴＤＤを通過して、トランスデューサーへと反射された時にエコーパターンを発生させる、バッテリー電力による超音波伝達を可能とするシンバル型トランスデューサーを用いる、理想的には２０〜１００ｋＨｚの低周波数の超音波の使用は、パッチ材料内に残っている用量を導き出すため、又は、ＴＤＤを着用している患者の皮膚を通して実際に送達された用量を導き出すために利用することができる。
【００５３】
本発明は、非制限的な例示のみの目的で、例えば、分子量が約４，０００ダルトン以上の化合物などの大きな分子の化合物の、皮膚バリア層を横切る送達を可能とすることができる。これにより、本発明は、超音波送達システムなどの電子的な経皮的送達装置によって送達される、一定量のインスリン用量の投与に備えることができる。
【００５４】
超音波センサーについて記載したが、パッチ又はＴＤＤ内の用量、及び経皮的送達装置又は経皮的パッチの修飾型によって患者に送達される用量の測定のために、その他の電子的手段を適用することができることにも注目されたい。
【００５５】
本明細書の開示は、本明細書の開示を考慮して当業者に明らかであるところの、開示された本発明の要素及び方法の変更及び修飾をも対象にしている。従って、本発明の修飾及び変更が、添付の特許請求の範囲の範囲内にあり、又それと同等であるときには、本発明はそのような修飾及び変更を包含することを意図する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、本発明の一実施例を示す図である。
【図２】図２Ａは、本発明の一実施例を示す図である。図２Ｂは、本発明の一実施例の拡大図である。
【図３】図３は、患者によって着用された本発明の一実施例を示す図である。
【図４】図４は、本発明の周波数ドライバーによって発生された、鋸波から矩形波へ変換する交互波形の使用を示す図である。
【図５】図５は、人間の皮膚の構造を示す図である。
【図６】図６は、本発明で使用されるトランスデューサー要素の一実施例の断面図である。
【図７】図７は、本発明のトランスデューサーの一実施例と、トランスデューサー要素の表面上を覆う共振コンパチブル結合作用物として用いられるポリマーポッティングの使用とを示す図である。
【図８】図８は、音波効率を増大させ、又皮膚に対する複数のセンサー部位を提供するために、本発明の一実施例において使用することができるトランスデューサーのアレイを示す図である。
【図９】図９は、本発明の一実施例で使用するためのエコーセンサー反射パターンを生起することのできる複数のトランスデューサーを示す図である。
【図１０】図１０は、本発明に従う修飾された経皮的パッチの断面図である。
【図１１】図１１は、本発明に従う修飾された経皮的パッチの一実施例を示す図である。
【図１２】図１２は、本発明の一実施例を示す図である。
【図１３】図１３Ａ、図１３Ｂ及び図１３Ｃは、本発明のトランスデューサーカプラー及びパッチキャップの一実施例を示す図である。
【図１４】図１４は、本発明のトランスデューサーカプラーの一実施例を示す図である。
【図１５】図１５は、本発明のパッチキャップの一実施例の底面図である。
【図１６】図１６は、本発明のパッチキャップの一実施例の上面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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