(57)【要約】本発明は、少なくとも一種のステロール吸収インヒビターおよび組成物を投与することによる自己免疫障害および関連する状態を処置または予防するための方法、（ａ）少なくとも一種のステロール吸収インヒビターおよび（ｂ）自己免疫障害および関連する状態を予防または処置するために有用であり得る少なくとも一種の自己免疫障害処置：を含む治療組合せおよび方法を提供する。被験体において自己免疫障害を処置するかまたは予防するための薬学的組成物であって、この組成物は、治療有効量の上記化合物、組成物または治療組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物もまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の自己免疫障害を処置または予防する方法であって、このような処置の必要な被験体に、少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたは該インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該少なくとも一種のステロール吸収インヒビターが、式（Ｉ）：
【化１】
2006508189.tif 000042
によって示されるかまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より独立に選択され：
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２、３または４から独立に選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして、ｐが０かつｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、該少なくとも一種のステロール吸収インヒビターが、式（ＩＩ）：
【化２】
2006508189.tif 000043
によって示されるかまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、該少なくとも一種のステロール吸収インヒビターが：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006508189.tif 000044
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、
ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり：
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；そして、
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物；
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化４】
2006508189.tif 000045
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換縮合ベンゼンヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換縮合ベンゼンへテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり：
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位環炭素を有する場合、スピロ基
【化５】
2006508189.tif 000046
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２であり、ｅは、０〜５であり、そして、ｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
【化６】
2006508189.tif 000047
より選択され：
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒に、もしくはＲ５は、隣接するＲ７と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）基を形成し；
ａおよびｂが独立に０、１、２または３であり、但し、両方ともが０ではなく；
Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ６は、同じであっても異なってもよく；そしてｂが２または３である場合、Ｒ７は、同じであっても異なってもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１は、
【化７】
2006508189.tif 000048
より選択され得、
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より独立に選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より独立に選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒に＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立に０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも一つが１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０である場合、ｔは１であり、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そしてｐが０かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択された環炭素原子上の１〜３置換基であり；ここでＲ２が、ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義されるとおりであるか、またはＯもしくは
【化８】
2006508189.tif 000049
であり；
そして、Ｒ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９】
2006508189.tif 000050
であり；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基からなる群より独立に選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立に選択された１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物；
（ｃ）式（Ｖ）：
【化１０】
2006508189.tif 000051
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であるか；Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくはアリールであるか；またはＲおよびＲ１が一緒になって＝Ｏであるか；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして、
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基である化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物；
（ｄ）式（ＶＩ）：
【化１１】
2006508189.tif 000052
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩ）において：
Ｒ１は、
【化１２】
2006508189.tif 000053
であり；
Ｒ２およびＲ３は、以下−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒に、もしくはＲ１は、隣接するＲ３と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）基を形成し；
ｕおよびｖは、独立に、０、１、２または３であり、但し、両方ともが０ではなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；ｖが２または３である場合、Ｒ２は、同じであっても異なってもよく；そしてｕが２または３である場合、Ｒ３は、同じであっても異なってもよく；
Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そして、ｒは、０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは上に定義されるとおりであり、そしてここで、ｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、ｆとｇとの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、または
Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上に定義されるとおりであり、但し、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上に定義されるとおりであり、そして、ａ、ｂおよびｄは、独立に０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり；または、Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６であるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ４は、一緒に、基
【化１３】
2006508189.tif 000054
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群より選択され、そして、窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−酸化物、または
【化１４】
2006508189.tif 000055
であり；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルケニルオキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換に対する
【化１５】
2006508189.tif 000056
および置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基、該置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択される、置換基；
からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立に選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立に選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１６】
2006508189.tif 000057
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒｌ９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ＨおよびＷについて定義した基からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１５は、水素であって、かつＲ１６およびＲ１７が、それらが結合する、隣接する炭素原子と一緒に、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして、
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、縮合ベンゼンヘテロアリール、Ｗ−置換縮合ベンゼンヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりであり；
（ｅ）式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）：
【化１７】
2006508189.tif 000058
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）において：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２であり；
Ｂは、
【化１８】
2006508189.tif 000059
であり、
Ｂ’は、
【化１９】
2006508189.tif 000060
であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖状または分枝状であり、飽和であるか、または一つ以上の二重鎖を含み；  
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖状もしくは分枝状であり、飽和であるか、もしくは一つ以上の二重結合を含むか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、
【化２０】
2006508189.tif 000061
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜３個の基である；
化合物、または、これらの薬学的に受容可能な塩もしくはこれらのプロドラッグ；
（ｆ）式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2006508189.tif 000062
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、Ｈ、
【化２２】
2006508189.tif 000063
からなる群より独立に選択され；ここで、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より独立に選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立に選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より独立に選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基から独立に選択されるか；またはＲ３２は、共有結合およびＲ３１であり、それが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基、またはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換のピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素を有する場合、スピロ基
【化２３】
2006508189.tif 000064
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群より選択され
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは２〜６であり、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、ここで、ｆは、１〜５およびｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；
Ｒ１２は、
【化２４】
2006508189.tif 000065
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒に、もしくは、Ｒ１２は、隣接するＲ１４と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり、但し、両方ともが０ではなく；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ａが２または３である場合、Ｒ１３は、同じであっても異なっていてもよく；そして
ｂが２または３である場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化２５】
2006508189.tif 000066
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より独立に選択され；
Ｒｌ０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択された１〜３個の置換基からなる群より独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒に＝Ｏであるか、もしくは、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０〜４であり；
ｓおよびｔの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；
ｐが０かつｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして、
ｐが０かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり、；
そして、Ｑが結合かつＲ１が
【化２６】
2006508189.tif 000067
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立に選択された１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物；および
（ｇ）式（ＩＸ）：
【化２７】
2006508189.tif 000068
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＩＸ）において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【化２８】
2006508189.tif 000069
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立に選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基から独立に選択されるか；またはＲ３２は、共有結合およびＲ３１であり、それが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基、もしくはモルホリニル基、または、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換Ｎ−メチルピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換インドリニル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造：
【化２９】
2006508189.tif 000070
によって示され、
ここで、Ｒ３３は、非置換アルキル、Ｒ３４置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル、
【化３０】
2006508189.tif 000071
からなる群より独立に選択され、
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立に選択され；
Ｒ３５は、ＨおよびＮＨ２−からなる群より独立に選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４置換シクロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｇ２は、構造：
【化３１】
2006508189.tif 000072
によって示され、
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、以下からなる群より独立に選択され：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、以下からなる群より選択され：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、１〜６であり；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、そして、ｅは、０〜５であり、ｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そして、ｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；および
ｆ）
【化３２】
2006508189.tif 000073
であり、ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群よりそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒に、＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立に０〜４から選択され；
ｓおよびｔの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０かつｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；そして、ｐが０かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋはそれぞれ独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１〜６であるか、または、アゼチジノンの３位の環炭素を有してスピロ基
【化３３】
2006508189.tif 000074
を形成し；
ここで、Ｒ１２は、
【化３４】
2006508189.tif 000075
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒に、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）基を形成し；
ａおよびｂがそれぞれ独立に０、１、２または３であり、両方ともが０ではなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ１３は、同じであっても異なってもよく；そしてｂが２または３である場合、Ｒ１４は、同じであっても異なってもよく；
そして、Ｑが結合であり、Ｌが、
【化３５】
2006508189.tif 000076
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群よりそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基からなる群よりそれぞれ独立に選択され；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、化合物の群から選択される、
方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、少なくとも一種のステロール吸収インヒビターは、被験体に、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇのステロール吸収インヒビターの範囲の量で投与される、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、被験体に、自己免疫障害の処置に有用な少なくとも一種の他の薬剤を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤が、以下：
ａ）疾患改変抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制薬；ｐ７０Ｓ６キナーゼインヒビター；およびイノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物反応修飾物質；および
ｈ）自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤
からなる群より選択される、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体に、少なくとも一種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターを投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項９】
前記少なくとも一種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがアトルバスタチンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも一種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがシンバスタチンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、前記被験体は：円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アディソン病、自己免疫性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状エリテマトーデス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グッドパスチャー症候群、対宿主性移植片病、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨大Ｔ細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ならびにヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫障害を有する、方法。
【請求項１２】
前記ステロール吸収インヒビターが、白血球の細胞膜内での脂質ラフト形成および／または組織化を破壊する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記脂質ラフト破壊は、抗原提示、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達、接着分子機能、ケモカインレセプターシグナル伝達およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも一つの免疫応答に作用することによって、前記自己免疫障害の病原に作用する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
被験体における自己免疫障害を処置または予防する方法であって、該方法は、以下：
【化３６】
2006508189.tif 000077
の式（ＩＩ）によって示される少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような処置の必要な被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記被験体は：円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、発作性夜間血色素尿症、赤芽球ろう、慢性好中球減少症、無巨核細胞性血小板減少症、抗リン脂質症候群、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血症候群、抗リン脂質症候群、自己免疫性胃炎、塩酸欠乏症、自己免疫性アディソン病、自己免疫性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性卵巣不全、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、瘢痕性類天疱瘡、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、間質性膀胱炎、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状エリテマトーデス、薬物性自己免疫障害、子宮内膜症、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、対宿主性移植片病、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性炎症性ミオパシー、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、全身性紅斑性狼瘡、メニエール病、金属誘導性自己免疫障害、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、視神経炎、無痛性／分娩後甲状腺炎、末梢神経脈管炎、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、感染後自己免疫障害、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、反応性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ならびにヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫障害を有する、方法。
【請求項１６】
前記被験体に、自己免疫障害の処置のために有用な少なくとも一種の他の薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記被験体は、慢性関節リウマチを有し、前記他の薬剤が、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸインヒビター、免疫抑制薬、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、グルココルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビターおよびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
被験体の慢性関節リウマチを処置または予防する方法であって、該方法は、このような処置の必要な被験体に、少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
（ａ）少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）自己免疫障害の処置のために有用な少なくとも一種の他の薬剤を含有する、組成物。
【請求項２０】
（ａ）第一の量の少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）第二の量の自己免疫障害の処置のために有用な少なくとも一種の他の薬剤を含有する治療組合せであって、該第一の量および該第二の量が一緒に、被験体の自己免疫障害の処置または予防のために治療的に有効量を含有する、治療組合せ。
【請求項２１】
請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の少なくとも一種の化合物の使用であって、被験体の自己免疫障害の処置のための医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／４９３，３１８号（２００３年８月７日出願）および米国仮特許出願第６０／４２４，１６５号（２００２年１１月６日出願）からの優先権を主張する。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、被験体において、自己免疫障害を処置しそして予防するための方法および治療組み合わせに関し、この方法および治療組み合わせは、ステロール吸収インヒビターの投与を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（記述）
自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬および全身性紅斑性狼瘡（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｍａｔｏｓｕｓ））の病因は、組織自己抗原に応答する白血球の異常な活性化、分化、および輸送によって媒介される。白血球の２つの主要な型が存在する：食細胞およびリンパ球である。リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる）は、自己免疫応答において大きな役割を果たす。
【０００４】
多くの細胞型（白血球を含む）の形質膜は、コレステロール、植物ステロールおよびスフィンゴリピドにおいて富化されるドメイン（脂質ラフト（ｌｉｐｉｄ  ｒａｆｔ）と呼ばれる）を含む。白血球の細胞膜内での脂質ラフトの形成および構成は、免疫応答において重要な役割を果たすことが実証されており、この役割は、Ｔ細胞活性化、抗原提示、接着分子機能およびケモカインレセプターシグナル伝達まで多岐にわたり、ここで以下にさらに詳細に考察される。
【０００５】
植物に由来するコレステロールおよびステロールは、脂質ラフトの構造および構成に不可欠であることが示されており、その後の下流シグナル伝達事象は、これらのラフトによって媒介される（Ｋａｂｏｕｒｉｄｉｓら（２００２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：９５４−９６３；ＢｏｗｅｎおよびＬｏｎｄｏｎ（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１７２２１−１７２２４；Ｂｕｒａｃｋら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：２８３７−２８４１；ならびにＶｕら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３３５４０−３３５４６を参照のこと）。
【０００６】
脂質ラフトの微小ドメインは、Ｔ細胞のＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）媒介性活性化に重要であることが公知である。シグナル伝達タンパク質は、Ｔ細胞において脂質ラフトと結合し、ＴＣＲ自体が脂質ラフトと結合する（Ｈｒｅｉｓｉ  Ｖ．（２００３）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１９１：１４３８−１４６４およびＪａｎｅｓら（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２：２３−３４を参照のこと）。さらに、キナーゼＬｃｋ（主要なシグナル伝達タンパク質）を含む脂質ラフトの完全性は、ＴＣＲを介した抹消血Ｔ細胞リンパ芽球（ＰＢＴ）シグナル伝達の開始に必須であることが示されている。また、主要なシグナル伝達タンパク質（例えば、ＬｃｋおよびＬＡＴ）は、休止Ｔ細胞における異なった脂質ラフトに物理的に隔離されることが公知である。活性化の後、これらのシグナル伝達分子は、形質膜内の同じ領域に共存し、これは、これらのタンパク質の隔離が、Ｔ細胞シグナル伝達の開始を調節するために機能し得ることを示す（ＳｃｈａｄｅおよびＬｅｖｉｎｅ（２００２）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６８：２２３３−２２３９）。同様に、脂質ラフトは、Ｂリンパ球活性化に必須であることが実証されており（Ｃｈｅｎｇら（２００１）Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３：１０７−１１４）、特に、ＳｙｋおよびＣＤ４５チロシンホスファターゼの共局在に関連して、必須であることが実証されている（ＧｕｐｔａおよびＤｅＦｒａｎｃｏ（２００３）Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  １４：４３２−４４４）。Ｔ細胞抗原レセプターシグナル伝達およびＢ細胞抗原レセプターシグナル伝達の両方における脂質ラフトの役割を考慮すると、これらのラフトの形成および／または構成の崩壊は、自己免疫障害において起こる組織自己抗原に応答する白血球の異常な活性化を阻害すると考えられる。
【０００７】
抗原提示細胞（ＡＰＣ）における脂質ラフトの重要性、および主要組織適合性（ＭＨＣ）クラスＩＩ制限抗原の提示におけるその役割もまた、公知である。Ｔ細胞は、その抗原特異的レセプター（ＴＣＲ）を使用して、ＭＨＣ分子に結合する抗原（自己抗原を含む）を認識する。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、ＡＰＣ上のラフト様微小ドメインに存在することが公知であり、ＡＰＣのラフト完全性を乱すことは、ＡＰＣの抗原特異的Ｔ細胞を刺激する能力を大いに阻害する。さらに、ＭＨＣクラスＩＩ分子のＡＰＣ上のラフト内への局在化は、ＡＰＣが、抗原特異的Ｔ細胞のＴＣＲに対し、低い抗原の濃度であっても、効率的に抗原を提示することを可能にする（Ａｎｄｅｒｓｏｎら（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １：１５６：１６２）。さらに、膜コレステロールレベルの改変が、ＪＹヒトリンパ芽球の表面上のクラスＩ  ＨＬＡ分子の発現およびクラスター形成に影響することが示された（Ｂｏｄｎａｒら（１９９６）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．５４：２２１−２２６）。これらの研究の視点において、脂質ラフトの崩壊は、自己応答性Ｔ細胞を自己抗原で刺激するＡＰＣの能力を阻害し得、自己免疫障害の処置／予防において利益をもたらすと考えられる。
【０００８】
接着分子（例えば、インテグリン）は、その環境との接着を介した相互作用において白血球を補助する、細胞の表面上の分子である。特に、インテグリンは、白血球および内皮細胞の両方において発現される糖タンパク質の群であり、これらは、主に異常な白血球輸送および自己免疫障害に伴う血管外遊出に関係している。インテグリンは、白血球の、白血球が循環する血管表面上の内皮細胞表面への接着を促進する。研究は、脂質ラフトが、インテグリン機能の調節において役割を果たすことを示している（ＬｅｉｔｉｎｇｅｒおよびＨｏｇｇ（２００２）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１５：９６３−９７２）。さらに、α５β１インテグリン機能は、細胞膜のリン脂質およびコレステロール含量によって調節され得ることが公知である（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａら（２０００）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７７：５１７−５２８）。従って、自己免疫障害において起こる異常な白血球輸送および血管外遊出は、白血球の形質膜における脂質ラフトの形成および／または構成の崩壊により、阻害され得ると考えられる。
【０００９】
ケモカインは、自己免疫疾患に関係する白血球の化学走性を媒介する化学誘引物質サイトカインである。これらのサイトカインの過剰なレベルは、自己免疫障害に関連する。ケモカインのレセプターは、主に免疫細胞および炎症細胞（例えば、Ｔリンパ球およびＢリンパ球、樹状細胞、単球／マクロファージならびに顆粒球）において発現し、ここで、リガンド−レセプター相互作用は、細胞移動をもたらす。サイトカイン発現は、自己免疫疾患部位で誘導されて組織破壊を媒介するＴ細胞を補充するか、またはリンパ器官（すなわち、リンパ節および脾臓）において構成的であり、抗原（自己免疫疾患をもたらす自己抗原を含む）に対する応答を組織化するかのどちらかである。研究は、コレステロール（脂質ラフトの主要構成成分）が、マクロファージ炎症タンパク質１β結合およびＣＣケモカインレセプター５の構成的完全性のために必須であることを示している（ＮｇｕｙｅｎおよびＴａｕｂ（２００２）Ｂｌｏｏｄ  ９９：４２９８−４３０６）。これは、免疫細胞の形質膜内の脂質ラフトの崩壊は、リガンド−ケモカインレセプター相互作用（自己免疫疾患に伴う白血球の化学走性をもたらす）に効果を有すると考えられることを示唆する。
【００１０】
さらに、報告は、ヒト集団におけるコレステロールと慢性関節リウマチの発症との間の相関関係を描いている（Ｈｅｌｉｏｖａａｒａら（１９９６）Ｂｒ．Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ３５：２５５−２５７；Ｗｉｎｙａｒｄら（１９９３）Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓ．５２：６７７−６８０）。コレステロールと慢性関節リウマチとの間の相関関係もまた、臨床前のげっ歯類モデルを用いる研究において示されている（Ｈａｍｅｒら（２００２）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．６：４０７−４１４；Ｎａｉｒら（１９９８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒａｌ．Ｓｃｉ．１０６：６４４−６５０）。研究はまた、植物性ステロールと関節炎との間の関係を確立した（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ（１９８４）１３６：３２−３４；ならびにＢｊｏｒｋｈｅｍおよびＳｋｒｅｄｅ，Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，第６版，Ｓｃｒｉｖｅｒら（編集）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９），１２８３−１３０２頁）。さらに、植物ステロールとリンパ球活性化との間の関係もまた、観察されている（Ｂｏｕｉｃら（１９９６）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８：６９３−７００）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
白血球の形質膜内での脂質ラフト形成および構成の崩壊による自己免疫障害の処置のために、コレステロールおよび植物ステロールのレベルを調節する組成物および処置の必要が、当該分野に存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
一実施形態において、被験体において自己免疫障害を処置するかまたは予防するための方法が提供され、該方法は、有効量の少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、そのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【００１３】
被験体において自己免疫障害を処置するかまたは予防する方法であって、以下の式（ＩＩ）によって表される、有効量の少なくとも１種のステロール吸収インヒビター、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、そのような処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する方法が、さらに提供される：
【００１４】
【化３７】
2006508189.tif 000002
別の実施形態において、本発明は、（ａ）少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）自己免疫障害の処置のために有用な少なくとも１種の他の薬剤を含有する組成物を提供する。
【００１５】
（ａ）第１の量の少なくとも１種のステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物；および（ｂ）自己免疫障害の処置のために有用な、第２の量の少なくとも１種の他の薬剤を含む治療組み合わせが、また提供され、ここで、この第１の量および第２の量は共に、被験体における自己免疫障害の処置または予防のための治療有効量を含む。
【００１６】
被験体において自己免疫障害を処置するかまたは予防するための薬学的組成物であって、この組成物は、治療有効量の上記化合物、組成物または治療組み合わせ、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物もまた、提供される。
【００１７】
実施例以外で、または他に示さない限り、本明細書中および特許請求の範囲において使用した成分、反応条件などの量を表す全ての数値は、全ての場合、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。
【００１８】
（詳細な説明）
上で考察されたように、自己免疫障害の食細胞は、組織自己抗原に応答する白血球の異常な活性化、分化および輸送によって媒介される。自己免疫応答は、しばしば、致命的な結果を有し得る。これらは、慢性自己免疫疾患の発症において現れる生組織の破壊を引き起こし得る。これらの疾患の進行における原動力は、自己応答性免疫細胞である。殆どの場合、自己応答性細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞であり、これは、何らかの形で免疫系の自己寛容（ｓｅｌｆ−ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）制御機構を逃れる。非病原性状態において、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞として作用し、他の免疫細胞（例えば、細胞障害性ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＮＫ細胞、顆粒球、マクロファージおよびＢ細胞）の活性化および分化を制御または媒介する。しかし、慢性自己免疫疾患の状態において、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、もはやただのメディエイタではなく、むしろ自己免疫応答の主要な役割を果たす存在である。特に、これらは、自己免疫疾患において起こる特徴的な組織破壊に対し直接的に応答性であるかまたは間接的に応答性であるかのいずれかであり、この破壊は、自己抗原の認識によって誘発される。これらの自己抗原は、発作を起こした組織の自己タンパク質に由来し、自己応答性ＣＤ４＋Ｔ細胞に対して、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、マクロファージ、樹状細胞またはＢ細胞）によって提示される。さらに、活性型Ｂ細胞による異常なＴ細胞依存性またはＴ細胞非依存性の抗体産生は、自己免疫障害における組織損傷の開始および増幅において重要な役割を果たす。
【００１９】
上述のように、白血球の細胞膜内での脂質ラフトの形成および構成は、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化、抗原提示、接着分子機能ならびにケモカインレセプターシグナル伝達において重要な役割を果たすことが実証されており、これらの各々は、自己免疫障害の病因に関連する。コレステロールおよび植物ステロールの両方は、脂質ラフトの構造および構成、ならびにこれらのラフトによって媒介されるその後の下流シグナル伝達事象に必須であることが示されている。従って、細胞に対するコレステロール輸送の量の枯渇は、自己応答性Ｔ細胞および自己免疫応答に関連する他の白血球の細胞膜内の脂質ラフトの形成および構成を崩壊させると考えられる。腸におけるコレステロール吸収が、どんな手段によってでも減少される場合、より少ないコレステロールが、肝臓に送達される。この作用の結果は、肝臓リポ蛋白（ＶＬＤＬ）産生の低下、および血漿コレステロール（主にＬＤＬ）の肝臓クリアランスの上昇である。
【００２０】
哺乳動物細胞は、血清リポ蛋白（例えば、ＬＤＬ）のレセプター媒介性エンドサイトーシスにより、そのコレステロールの大きな割合を得る。ＬＤＬ粒子は、主にコレステリルエステルとしてコレステロールを保有する。エンドサイトーシス後、コレステリルエステルは、後期エンドソームおよびリソソームに輸送され、ここで、これらは加水分解されて、例えば細胞膜の脂質ラフトの不可欠な構成成分として細胞によって使用されるためのコレステロールを遊離する。従って、コレステロール（および／または植物ステロール）の腸吸収を低下させる任意の手段は、自己免疫応答に関連する白血球の細胞膜における脂質ラフトの形成および構成を崩壊させると考えられる。従って、ステロール吸収インヒビターは、自己免疫障害の処置および／または予防の治療的に有効な方法を提供し得る。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「自己免疫障害」は、自己免疫病因の疾患を含む任意の異常な身体的または精神的状態、および疾患または障害の主な徴候である任意の症状を含むことが意図される。
【００２２】
本明細書中で定義される場合、「脂質ラフト」、「ラフト様微小ドメイン」などは、多くの細胞型（コレステロール、植物由来のステロールおよびスフィンゴリピドで富化された白血球を含む）の形質膜内のサブドメインをいう。これらは、別個の、膜の液体秩序（ｌｉｑｕｉｄ−ｏｒｄｅｒｅｄ）領域として存在し、非イオン性界面活性剤での抽出に抵抗性であり、そしてコレステロールの存在に起因して、周囲の形質膜よりも低い流動性を示す。
【００２３】
本明細書中で定義される場合、「白血球」は、感染に対し身体を防御することを助ける、免疫系によって産生される、白色血液細胞である。種々の型の白血球としては、好中球、リンパ球（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、単球、マクロファージ、好酸球、および好塩基球が挙げられる。
【００２４】
米国特許第５，７６７，１１５号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６５６，６２４号および同第５，６８８，７８７号（これらのそれぞれは本明細書中で参考として援用される）はそれぞれ、哺乳動物動脈壁においてコレステロールの吸収を阻害し、それによってコレステロールレベルを低下し、そして／またはコレステロールを含む病変の形成を阻害するために有用なヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示する。米国特許第５，８４６，９６６号および同第５，６６１，１４５号（両特許は本明細書中で参考として援用される）はそれぞれ、アテローム硬化症を予防するかまたは処置し、そして血漿コレステロールレベルを低下させるための、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせたヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を開示する。これらの化合物は、被験体においてＣ反応性タンパク質レベルを低下させることにおいてもまた有用であり得る。
【００２５】
本発明に従い、以下で詳細に考察されるこれらのおよび他のステロール吸収インヒビターは、自己免疫障害およびその関連状態の予防および処置において有用であり得る。このような自己免疫障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群（Ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、発作性夜間血色素尿症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、赤芽球ろう、慢性好中球減少症、無巨核球性（ａｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｉｃ）血小板減少症、抗リン脂質症候群、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血症候群、抗リン脂質症候群、自己免疫性胃炎、塩酸欠乏症、自己免疫性アディソン病、自己免疫性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性卵巣不全、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、瘢痕性類天疱瘡（Ｃｉｃａｔｒｉｃａｌ  ｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、間質性膀胱炎、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状狼瘡、薬物性自己免疫障害、子宮内膜症、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、対宿主性移植片病、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性炎症性ミオパシー、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎炎、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、全身性紅斑性狼瘡（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｍａｔｏｓｕｓ）、メニエール病、金属誘発性（Ｍｅｔａｌ−ｉｎｄｕｃｅｄ）自己免疫障害、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、筋炎、視神経炎、無痛性／分娩後甲状腺炎、末梢神経脈管炎、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群（Ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、感染後自己免疫障害、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、反応性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ならびにヴェーゲナー肉芽腫症。
【００２６】
１つの実施形態において、本発明は、少なくとも１種（１以上）のステロール吸収インヒビターを含む、組成物、薬学的組成物、治療組み合わせ、キットおよびこれらを用いて処置する方法に関する。好適なステロール吸収インヒビターとしては、以下に詳細に考察するような、置換アゼチジノンステロール吸収インヒビター、置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターまたはこれらの組み合わせが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「ステロール吸収インヒビター」は、治療有効（ステロール吸収阻害）量で被験体（例えば、哺乳動物またはヒト）投与される場合の、１以上のステロールの吸収を阻害可能な化合物を意味し、これらのステロールとしては、コレステロールおよびフィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療組み合わせおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、以下の式（Ｉ）：
【００２８】
【化３８】
2006508189.tif 000003
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここで、上記式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から独立して選択され；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され；
ｑは、０または１であり；ｒは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２、３または４から独立して選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；かつ、但し、ｐが０でありｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の独立に選択された置換基であり、Ｒ５は、好ましくは１〜３個の独立に選択された置換基である。
【００３０】
好ましい実施形態において、本発明の組成物、治療組み合わせおよび方法において有用な式（Ｉ）のステロール吸収インヒビターは、以下の式（ＩＩ）：
【００３１】
【化３９】
2006508189.tif 000004
によって表される（エゼチミブ）か、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。式（ＩＩ）の化合物は、無水物であっても水和形態であってもよい。式（ＩＩ）の化合物は、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から薬学的処方物ＺＥＴＩＡ（登録商標）において市販される。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、およびブチル基が挙げられる。アルキル鎖が２つの他の変数と結合し、従って二価である場合、用語アルキレンが使用される。
【００３３】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系（例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル）を意味する。
【００３４】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、置換基の群から独立して選択されると言われる場合、その記載は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して選択されることを意味するが、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の変数が１分子中に１回以上出現し、各出現は、独立に選択される（例えば、Ｒが−ＯＲ６でありここでＲ６が水素である場合、Ｒ２は−ＯＲ６であり得、ここでＲ６は低級アルキルである）こともまた、意味する。当業者は、置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを認識する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第６，２０７，８２２号、ＰＣＴ特許出願番号０２／０７９１７４およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／０２０４８（これらはそれぞれ、本明細書中で参考として援用される）ならびに以下の実施例において開示されるような、当業者に周知の種々の方法によって調製され得る。
【００３６】
本発明の組成物、治療組み合わせおよび方法において有用な代替のステロール吸収インヒビターは、以下の式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化４０】
2006508189.tif 000005
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から独立して選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、共に＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、独立に、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から独立して選択され；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【００３８】
式ＩＩＩの化合物を作製する方法は、当業者に周知である。好適な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号（本明細書中で参考として援用される）において開示される。
【００３９】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療組み合わせおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（ＩＶ）：
【００４０】
【化４１】
2006508189.tif 000006
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換縮合ベンゼン（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換縮合ベンゼンヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジオンの３位の環炭素と共に以下：
【００４１】
【化４２】
2006508189.tif 000007
のスピロ基を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合は、ｑはまた０または１でもよい；
（−ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＧは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０〜５であり、ｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、ｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である、
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００４２】
【化４３】
2006508189.tif 000008
から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；またはＲ５が隣接するＲ６と一緒になるか、もしくはＲ５が隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立して０、１、２または３であり、但し、両方とも０ではなく；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；但し、ａが２または３である場合、Ｒ６群は同一であっても異なっていてもよく；かつ、但し、ｂが２または３である場合、Ｒ７群は同一であっても異なっていてもよい；
そしてＱが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【００４３】
【化４４】
2006508189.tif 000009
から選択されてもよく、ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は共に＝Ｏであるか、もしくはＲ１２およびＲ１３は共に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも１つは、１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；但し、ｐが０でありｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は１〜５であり；かつ、但し、ｐが０でありｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される環炭素原子上の１〜３個の置換基であり；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、規定した通りであるか、または＝Ｏ、もしくは
【００４４】
【化４５】
2006508189.tif 000010
であり；かつＲ２が置換可能な環窒素上個の置換基である場合、これは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００４５】
【化４６】
2006508189.tif 000011
であり；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００４６】
式ＩＶの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。好適な方法の非限定の例は、米国特許第５，６５６，６２４号に開示され、これは、本明細書中で参考として援用される。
【００４７】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療組み合わせおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、以下の式（Ｖ）：
【００４８】
【化４７】
2006508189.tif 000012
によって表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から独立して選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９もしくは−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であるか；Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくはアリールであるか；またはＲおよびＲ１は、共に＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立して０、１、２、３、４または５であり；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルであり；そして
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である。
【００４９】
式Ｖの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。好適な方法の非限定の例は、米国特許第５，６２４，９２０号（本明細書中で参考として援用される）に開示される。
【００５０】
別の実施形態において、本発明の組成物、治療組み合わせおよび方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩ）：
【００５１】
【化４８】
2006508189.tif 000013
で表されるか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここで：
Ｒ１は、
【００５２】
【化４９】
2006508189.tif 000014
であり；
Ｒ２およびＲ３は、以下：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１が隣接するＲ２と一緒になるか、もしくはＲ１が隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立して０、１、２または３であって、但し、両方とも０ではなく；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；但し、ｖが２または３である場合、Ｒ２群は同一であっても異なっていてもよく；かつ、但し、ｕが２または３である場合、Ｒ３群は同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ４は、以下：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここでｍは０、１、２、３、４もしくは５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、０、１、２、３、４、５もしくは６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＺは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−もしくは−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４もしくは５であり、かつｒは、０、１、２、３、４もしくは５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５もしくは６である；Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、ここでＺは、上記で規定した通りであり、かつここでｔは０、１、２もしくは３であり、但し、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５もしくは６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４もしくは５であり、かつｇは、０、１、２、３、４もしくは５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５もしくは６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−もしくはＢ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここでＶおよびｔは上記で規定した通りであり、但し、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計が、２、３、４、５もしくは６であり；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここでＺおよびＶは上で規定した通りであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して０、１、２、３、４、５もしくは６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５もしくは６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここでＴは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５もしくは６である；から選択されるか、あるいは
Ｒ１およびＲ４は、共に以下：
【００５３】
【化５０】
2006508189.tif 000015
の基を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールから選択され、ここでヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、ならびに窒素含有ヘテロアリールについては、これらのＮ−酸化物、または
【００５４】
【化５１】
2006508189.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル（ａｌｋａｎｅｄｉｏｙｌ）、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリロキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニロキシ（ａｌｋｙｌｅｎｙｌｏｘｙ）−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニロキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニロキシ）−および
【００５５】
【化５２】
2006508189.tif 000017
からなる群から独立して選択される、環炭素原子上の置換についての１〜３個の置換基であり、そして置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニロキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【００５６】
【化５３】
2006508189.tif 000018
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ＨおよびＷについて規定される基からなる群から独立して選択されるか；またはＲ１５は、水素であり、かつＲ１６およびＲ１７は、これらが結合する隣接する炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；かつ
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、縮合ベンゼンヘテロアリール、Ｗ−置換縮合ベンゼンヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、ここで、ヘテロアリールは、上記で規定した通りである。
【００５７】
式ＶＩの化合物を作製するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非制限的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号に開示され、これは本明細書中に参考として援用される。
【００５８】
別の実施形態において、この化合物に有用なステロール吸収インヒビター、治療的組み合わせおよび本発明の方法は、式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）：
【００５９】
【化５４】
2006508189.tif 000019
で表されるか、または薬学的に受容可能な塩もしくはそれらの溶媒和物であり、
ここで：
【００６０】
【化５５】
2006508189.tif 000020
【００６１】
【化５６】
2006508189.tif 000021
であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｍは、１、２、３または４であり、かつｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここでこのアルキルは、直鎖もしくは分枝鎖、飽和または一以上の二重結合を含み；
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖もしくは分枝鎖、飽和もしくは一以上の二重結合を含むか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここでｒは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２より成る群から独立に選択され；
Ｒ４は、
【００６２】
【化５７】
2006508189.tif 000022
であり、ここでｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；かつ
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここでこの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノより成る群から独立に選択される１〜３の基であるか；またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物である。
【００６３】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法において有用なステロール吸収インヒビターは、式（ＶＩＩＩ）：
【００６４】
【化５８】
2006508189.tif 000023
で表されるか、または薬学的に受容可能な塩もしくはそれらの溶媒和物であり、ここで上の式（ＶＩＩＩ）において、
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、
【００６５】
【化５９】
2006508189.tif 000024
よりなる群から独立に選択され；但し、Ｒ２６が、ＨまたはＯＨである場合、Ｇは、Ｈではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０よりなる群から独立に選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−より成る群から独立に選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールより成る群から独立に選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより成る群から選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルより成る群から選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルよりなる群から独立に選択される１〜３個の置換基から独立に選択され；またはＲ３２は、共有結合であり、かつＲ３１、これが結合する窒素、およびＲ３２は、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、インドリニルもしくはモルフォリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、インドリニルもしくはモルフォリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールであり；
Ｑは、結合であるかまたはアゼチジノンの３位の環炭素と共に、スピロ基
【００６６】
【化６０】
2006508189.tif 000025
を形成し；かつ
Ｒ１は、
−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、２〜６であり、但し、Ｑが、スピロ環を形成する場合、ｑはまた０または１でもあり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＥは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０〜５であり、かつ、ｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計が、１〜６である；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；ならびに
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５でありかつｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計が、１〜６である、
よりなる群から選択され；
Ｒ１２は、
【００６７】
【化６１】
2006508189.tif 000026
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−より成る群から独立に選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になるか、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり、但し、両方、が共に０ではなく；
但し、Ｒ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは、１であり；
但し、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは、１であり；
但し、ａが、２または３である場合、Ｒ１３’は、同一であっても異なっていてもよく；かつ
但し、ｂが、２または３である場合、Ｒ１４’は、同一であっても異なっていてもよく；
そしてＱが、結合である場合、Ｒ１はまた
【００６８】
【化６２】
2006508189.tif 000027
であってもよく；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）より成る群から独立に選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒｌ９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンより成る群から独立に選択される１〜３個の置換基より成る群から独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０より成る群から独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールより成る群から独立に選択され；またはＲ１５およびＲ１６は共に、＝Ｏであり、またはＲ１７およびＲ１８は共に、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立に０〜４であり；
但し、ｓおよびｔの少なくとも一つは、１でありかつ、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；
但し、ｐが、０でありかつｔが、１である場合、ｍ、ｓ、およびｎの合計は、１〜５であり；かつ、但し、ｐが、０でありかつｓが、１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
かつＱが、結合でありかつＲ１が、
【００６９】
【化６３】
2006508189.tif 000028
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルでもあり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立にＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノより成る群から選択される独立に１〜３の基であり；かつ
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００７０】
式ＶＩＩＩの化合物を製造するための方法は、当業者に周知である。適切な方法の非制限的な例示は、米国特許第５，７５６，４７０号に記載され、これは本明細書中に参考として援用される。
【００７１】
別の実施形態において、本発明の化合物および方法に有用なステロール吸収インヒビターは、以下の式（ＩＸ）：
【００７２】
【化６４】
2006508189.tif 000029
で表されるか、または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物であり、ここで式（ＩＸ）において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈより成る群から選択され；
Ｇは、Ｈ、
【００７３】
【化６５】
2006508189.tif 000030
より成る群から選択され、
ここでＲ、ＲａおよびＲｂは各々、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０より成る群から独立に選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−，−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−より成る群から独立に選択され；
Ｒ２およびＲ６は各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールより成る群から独立に選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより成る群から独立に選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびピリジルより成る群から独立に選択され；
Ｒ３２は、１〜３個の置換基から独立に選択され、この置換基は各々、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルよりなる群から独立に選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、Ｒ３１、Ｒ３１に結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルフォリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−置換ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基もしくはモルフォリニル基を形成し；
Ｇ１は、以下の構造：
【００７４】
【化６６】
2006508189.tif 000031
により表され：ここでＲ３３は、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【００７５】
【化６７】
2006508189.tif 000032
より成る群から独立に選択され、
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２＋）ＣＨ２ＳＳ−より成る群から独立に選択され；
Ｒ３５は、ＨおよびＮＨ２−より成る群から独立に選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルより成る群から独立に選択され、
Ｇ２は、以下の構造
【００７６】
【化６８】
2006508189.tif 000033
により表され：
ここでＲ３７およびＲ３８は各々、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールより成る群から独立に選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ
より成る群から独立に選択され：
但し、Ｒ１が、Ｈである場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換へテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換へテロアリールであり；
Ｌは、
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここでｑは、１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここでＥは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０〜５であり、かつｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である、；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；  
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここでＶは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、但し、ｆは、１〜５であり、かつｇは、０〜５であり、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；ならびに
ｆ）
【００７７】
【化６９】
2006508189.tif 000034
より成る群から選択され：
ここでＭは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは各々、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−より成る群から独立に選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルより成る群から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は各々、１〜３個の置換基より成る群から独立に選択され、この置換基は各々、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロより成る群から独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は各々、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０よりなる群から独立に選択されるか；
Ｒ１６およびＲ１８は各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールより成る群から独立に選択されるか；
またはＲ１５およびＲ１６は共に、＝Ｏであるか、もしくはＲ１７およびＲ１８は共に、＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは各々、０〜４から独立に選択され；
但し、ｓおよびｔの少なくとも一つは、１であり、かつｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；但し、ｐが０であり、ｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；かつ、但しｐが、０であり、ｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは各々、独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計が、１〜５であり、；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここでｑは、１〜６であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素と共にスピロ基
【００７８】
【化７０】
2006508189.tif 000035
を形成し；
ここでＲ１２は、
【００７９】
【化７１】
2006508189.tif 000036
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は各々、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−より成る群から独立に選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは各々、独立に０、１、２または３であり、但し、両方が０ではなく；
但し、Ｒ１３が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは、１であり；但し、Ｒ１４が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは、１であり；但し、ａが、２または３である場合、Ｒ１３’は、同一であっても異なっていてもよく；かつ、但し、ｂが、２または３である場合、Ｒ１４’は、同一であっても異なっていてもよく；
かつ、Ｑが、結合でありかつＬが、
【００８０】
【化７２】
2006508189.tif 000037
である場合、従って、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジルまたはピリダジニルでもあり得；
Ｒ１９およびＲ２０は各々、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は各々、１〜３個の置換基よりなる群から独立に選択され、この置換基は各々Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロよりなる群から独立に選択され；かつ
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００８１】
式（ＩＸ）の化合物の例は、本発明の方法および組み合わせに有用であり、そしてこのような化合物を作製するための方法は、米国特許出願第１０／１６６，９４２号（２００２年６月１１日出願）に開示され、本明細書中に参考として援用される。
【００８２】
本発明の有用な化合物の例は、式Ｘ：
【００８３】
【化７３】
2006508189.tif 000038
により表され、
ここでＲ１は、上のとおり規定される。
【００８４】
より好ましい化合物は、式ＸＩ：
【００８５】
【化７４】
2006508189.tif 000039
により表される化合物である。
【００８６】
別の有用な化合物は、式ＸＩＩ：
【００８７】
【化７５】
2006508189.tif 000040
により表される。
【００８８】
他の有用な置換アゼチジノン化合物としては、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば米国特許第４，９８３，５９７号に開示される）、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエート（例えばＲａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），ｐ．１１３４−７に開示される）ならびにジフェニルアゼチジノンおよび誘導体（米国特許第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号および同第２００２／０１３７６８９号ならびにＷＯ  ２００２／０６６４６４に開示され、これら各々は、本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。
【００８９】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、上に考察される方法を含む公知の方法により調製され得、例えば、ＷＯ  ９３／０２０４８は、−Ｒ１−Ｑ−が、ヘテロ原子により遮られたアルキレン、アルケニレンまたはアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載し；ＷＯ  ９４／１７０３８は、Ｑは、スピロ環基である化合物の調製を記載し；ＷＯ  ９５／０８５３２は、−Ｒ１−Ｑ−は、ヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載し；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−は、ヒドロキシ−置換アルキレン基であり、−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０−２−基を介してＡｒ１に部分に結合する化合物を記載し；そして米国特許第０８／４６３，６１９号（１９９５年６月５日出願）は、−Ｒ１−Ｑ−は、ヒドロキシ−置換アルキレン基であり、−Ｓ（Ｏ）０−２−基によりアゼチジノン環に結合する化合物の調製方法を記載する。
【００９０】
本発明の化合物は、非対称的な炭素原子を少なくとも一つ有し、従って式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の全てのアイソマー（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体が挙げられる）は、本発明の一部として企図される。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方におけるｄアイソマーおよびｌアイソマーを含む。アイソマーは、光学的に純粋な開始物質もしくは光学的に富化された開始物質の反応によるか、または式Ｉ〜ＸＩＩの化合物のアイソマーを分離することのどちらかによって従来技術を使用して調製され得る。アイソマーはまた、幾何異性体（例えば、二重結合が存在する場合）を含み得る。
【００９１】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩＩのいくつかの化合物について、一つのアイソマーが、他のアイソマーよりも大きな薬学的活性を示すことを理解する。
【００９２】
アミノ基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸を有する薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、当業者に周知である塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに他の無機酸およびカルボン酸である。この塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより調製され、そして塩を生成する。この遊離塩基形態は、適切な希釈の塩基性水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）を用いてこの塩を処理することにより再生され得る。この遊離塩基形態は、何らかの特定の物理学的な性質（例えば、極性溶媒中の溶解性）でそのそれぞれの塩形態と異なるが、この塩は、その他、本発明の目的についての点ではそのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００９３】
本発明の特定の化合物は、酸性である（例えば、これらの化合物は、カルボキシル基を有する）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基を用いて薬学的に受容可能な塩を形成する。これら塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金の塩および銀の塩である。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン）と共に形成される塩もまた含まれる。
【００９４】
本明細書中に使用される場合、「溶媒和物」は、分子もしくはイオンとこれらの溶質の分子複合体またはイオン複合体を意味する（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの一以上の化合物、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物のアイソマー、または式Ｉ〜ＸＩＩの化合物のプロドラッグ）。有用な溶媒の非制限的な例としては、極性溶媒、プロトン溶媒（例えば水）および／またはアルコール（例えばメタノール）が挙げられる。
【００９５】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物のプロドラッグは、本発明の一部として企図される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」は、薬物の前駆体である化合物を意味し、これは患者への投与後、ある化学的プロセスまたは生理学的なプロセスを介してインビボでこの薬物を放出する（例えば、生理的ｐＨにおいてもたらされるかまたは酵素作用を介して所望の薬物形態へと変換されるプロドラッグ）。
【００９６】
被験体へ投与されるステロール吸収インヒビターの日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得、好ましくは約０．２５〜約５０ｍｇ／日、およびより好ましくは１０ｍｇ／日であり得、単回投与または２〜４回の分割用量で与えられ得る。しかし、正確な用量は、主治医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および反応に依存する。
【００９７】
上の化合物の薬学的に受容可能な塩の投与について、上記の重量は、塩に由来する治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量をいう。
【００９８】
用語「治療有効量」は、組成物の治療剤（例えば、ステロール吸収インヒビター、または自己免疫障害の治療に有用な他の薬剤および以下に記載される他の薬物または治療剤）の量をいい、これは組織、システム、もしくは被験体の生物学的反応または医学的反応を誘導し、この反応は、投与者（例えば、研究者、医者または獣医）により追求され、この反応としては、処置される状態または疾患の症状の緩和ならびに状態（自己免疫障害およびその症状）の進行の予防、緩徐化または休止が挙げられる。
【００９９】
例えば、リウマチ様関節炎（ＲＡ）改善における広範に受け入れられる複合的な指標は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）により提唱されたＡＣＲ２０スコアである。ＡＣＲ２０は、腫大した関節の数、圧痛のある関節の数、ならびに３つ以上の以下の測定：患者自身全体のＲＡ疾患活性の診断；医者の疾患活性の診断；患者自身のＲＡを原因とする痛みの診断；急性期反応物（ＥＳＲ、ＣＲＰ）；および障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）、における２０％の複合的な改善をいう（Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）。「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，２００２  Ｕｐｄａｔｅ」Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ４６（２）：３２８−３４６（２００２）を参照。ＡＣＲ２０スコアに改善がみられた患者の割合は、ＲＡの処置のための新しい治療について一般に認められた最低限の基準である。
【０１００】
本発明の方法に従って処置され得る適切な被験体の例としては、哺乳動物、例えば、ヒトまたはイヌ、および他の動物が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中に使用される場合、「併用療法」または「治療組み合わせ」は、二つ以上の治療剤、例えばステロール吸収インヒビターおよび自己免疫障害の処置のために有用な他の薬剤の、自己免疫障害または任意のこれに関連する状態を予防するかまたは処置するための投与を意味する。このような投与としては、実質的に同時の様式における、これら治療剤の同時投与（例えば一定の割合で活性含有物を有する単一の錠剤またはカプセル、またはそれぞれの治療薬物についての複数の、別々のカプセルとしての同時投与）が挙げられる。またこのような投与としては、経時的な様式における各型の治療剤の使用が挙げられる。いずれかの場合において、併用治療に用いる処置は、自己免疫状態の処置に有益な効果を与える。本明細書中に開示される併用療法の潜在的な利点は、必要とされる個々の治療化合物の量または治療化合物の全体の総量の減少であり得、これは、自己免疫状態の処置において有効である。治療剤の併用を使用することにより、個々の化合物の副作用は、単一の治療と比較した場合、減少され得、これは患者のコンプライアンスを改善し得る。また、治療剤は、広い範囲の相補効果または作用の相補様式を提供するために選択され得る。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、治療組み合わせを提供し、この治療組み合わせは、以下：（ａ）ステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物のうち少なくとも一つの第一量および（ｂ）自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤または処置のうち少なくとも一つの第二量を含み、ここでこの第一量および第二量は共に、自己免疫障害の処置もしくは予防または自己免疫障害に関連する状態の一以上の症状の軽減もしくは改善のための治療有効量を含む。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、自己免疫障害の処置もしくは予防および／または被験体の血漿中のステロールの濃度の低下のための薬学的組成物を提供し、この薬学的化合物は、治療有効量の組成物を含み、この組成物は、以下を含む。（ａ）ステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物のうち少なくとも一つの第一量；（ｂ）自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤のうち少なくとも一つの第二量および（ｃ）薬学的に受容可能なキャリア。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、被験体における自己免疫障害を処置するかまたは予防する方法を提供し、この方法は、このような処置を必要とする被験体へ有効量の組成物を、自己免疫障害または被験体におけるその症状のいずれかを予防するかまたは処置するために投与する工程を包含し、この組成物は、以下を含む。（ａ）ステロール吸収インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物のうち少なくとも一つの第一量；および（ｂ）自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤のうち少なくとも一つの第二量。
【０１０５】
自己免疫障害を処置するために有用な薬剤としては、以下が挙げられる：（ａ）疾患緩和性抗リウマチ薬（メトトレキサート、金塩、Ｄ−ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、サルファラジンを含む）；（ｂ）非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン、ナプロキセン、ジクロフェナク、イブプロフェン、アスピリンおよびアスピリンアナログ、アセトアミノフェンを含む）；（ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を含む）；（ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；（ｅ）免疫抑制剤（カルシニューリンインヒビター（例えば、シクロスポリンおよびＦＫ５０６）；ｐ７０Ｓ６キナーゼインヒビター（例えば、シロリムスおよびラパマイシン）；イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ミコフェノール酸）；レフルノマイド、シクロホスファミド、アザチオプリンを含む）；（ｆ）ステロイド（プレドニゾン、ベタメタゾン、ブデソニドおよびデキサメタゾンを含む）；（ｇ）生物反応修飾物質（ＴＮＦαアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｍａｂ）およびエタネルセプト）；ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、アナキンラ）；ヒト化抗体もしくはキメラ抗体または融合タンパク質（例えば、アレファセプト、エファリズマブ、ダシリツマブ）；抗ケモカイン抗体、あるいはインターロイキンを含む）；ならびに、（ｈ）自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤（ケモカインレセプターのアンタゴニストもしくは調節因子、カンナビノイドレセプターのアンタゴニストもしくは調節因子、マトリックスメタロプロテアーゼ、ＴＮＦα−変換酵素、一酸化窒素合成酵素もしくはホスホジエステラーゼＩＶのインヒビター（例えば、ロフルミラストもしくはシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ））；ｐ３８  ＭＡＰ−キナーゼ、ＮＦ−κβ経路もしくはＩＬ−１レセプター関連キナーゼのインヒビター、または接着分子（例えば、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、α４β７、ＭＡｄＣＡＭ−１、およびαＶβ３）に関する相互作用のインヒビターを含む）。被験体に投与されるべきである、自己免疫障害を処置するためのそれぞれの薬剤の量は、当業者によって容易に決定され得る。
【０１０６】
本発明でまた有用であるのは、一以上の薬理学的もしくは治療用の薬剤または薬物（例えば、以下で議論されるコレステロール生合成インヒビターおよび／もしくは脂質低下剤）をさらに含み得る、組成物または治療組み合わせである。
【０１０７】
本発明の組成物、治療の組合わせ、および方法において使用するためのコレステロール生合成インヒビターの非限定的な例としては、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの競合性インヒビター、コレステロール生合成の律速段階の競合性インヒビター、スクアレンシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、およびそれらの混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの非限定的な例としては、以下が挙げられる：スタチン（例えば、アトルバスタチン（例えば、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエートナトリウム）およびピタバスタチン（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４）。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとしては、アトルバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。一般的に、コレステロール生合成インヒビターの総一日投薬量は、単回もしくは２〜３回に分割された用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、そして好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１０８】
本発明でまた有用であるのは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ；例えば、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターα（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターδ（ＰＰＡＲδ））に対する、少なくとも（一以上の）活性化因子をさらに含み得る、組成物もしくは治療組み合わせである。ＰＰＡＲα活性化因子化合物は、とりわけ、トリグリセリドの低下、ＬＤＬレベルの適度な低下およびＨＤＬレベルの上昇に有用である。ＰＰＡＲα活性化因子の有用な例としては、フィブレート（例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジルおよびフェノフィブレート）が挙げられる。ＰＰＡＲ活性化因子は、治療的有効量、例えば、好ましくは約５０〜約３０００ｍｇ／日の範囲の一日量で投与され、特定の状態を処置する。
【０１０９】
本発明の組成物、治療組み合わせ、もしくは方法は、一以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよび塩酸コレセベラム）をさらに含み得る。一般的に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約１〜約５０ｇ／日、そして好ましくは、約２〜約１６ｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１０】
本発明の組成物もしくは処置は、上記で議論されたペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化因子およびステロール吸収インヒビターと同時投与されるかまたは組み合わせられる、一以上の回腸の胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）インヒビター（もしくは先端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｐｉｃａｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ）（「ＡＳＢＴ」）インヒビター）をさらに含み得る。ＩＢＡＴインヒビターは、胆汁酸輸送を阻害して、ＬＤＬコレステロールレベルを低下させ得る。適切なＩＢＡＴインヒビターの非限定的な例としては、ベンゾチエピン（例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７に開示される）が挙げられる。一般的に、ＩＢＡＴインヒビターの総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、そして好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１１】
本発明の組成物もしくは処置は、ニコチン酸（ナイアシン）および／もしくはそれらの誘導体（例えば、Ｋｏｓから入手可能なＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出性錠剤））をさらに含み得る。一般的に、ニコチン酸もしくはそれらの誘導体の総一日投薬量は、単回もしくは分割された用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、そしてより好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１２】
本発明の組成物もしくは処置は、一以上のアシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）インヒビター（これは、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを低下させ得る）をさらに含み得る。有用なＡＣＡＴインヒビターの非限定的な例としては、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）が挙げられる。一般的に、ＡＣＡＴインヒビターの総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１３】
本発明の組成物もしくは処置は、一以上のコレステリルエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）インヒビターをさらに含み得る。ＣＥＴＰは、ＨＤＬ、およびＶＬＤＬ中のトリグリセリドを運搬するコレステリルエステルの転換もしくは転移を担う。適切なＣＥＴＰインヒビターの非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号に開示される（これらは、本明細書において、参考として援用される）。一般的に、ＣＥＴＰインヒビターの総一日投薬量は、単回もしくは分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、そして好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１４】
本発明の組成物もしくは処置は、ＬＤＬレベルを低下させ得るプロブコールもしくはそれらの誘導体をさらに含み得る。一般的に、プロブコールもしくはそれらの誘導体の総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、そして好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１５】
本発明の組成物もしくは処置は、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化因子（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬレセプター活性を直接的に刺激するイミダゾリジニルピリミジン誘導体）をさらに含み得る。一般的に、ＬＤＬレセプター活性化因子の総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１６】
本発明の組成物もしくは処置は、魚油（ＶＬＤＬおよびトリグリセリドレベルを低下し得るω−３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する）をさらに含み得る。一般的に、魚油もしくはω−３脂肪酸の総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約１〜約３０ｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１７】
本発明の組成物もしくは処置は、コレステロールレベルを低下させ得る天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、グアー、カラスムギおよびペクチン）をさらに含み得る。一般的に、天然水溶性繊維の総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約０．１〜約１０ｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１８】
本発明の組成物もしくは処置は、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに使用されるシトスタノールエステル、これは、コレステロールレベルを低下させ得る）をさらに含み得る。一般的に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約０．５〜約２０ｇ／日の範囲に及び得る。
【０１１９】
本発明の組成物もしくは処置は、抗酸化剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロチンおよびセレン）、またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６もしくはビタミンＢ１２）をさらに含み得る。一般的に、抗酸化剤またはビタミンの総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約０．０５〜約１０ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１２０】
本発明の組成物もしくは処置は、単球およびマクロファージインヒビター（例えば、多価不飽和脂肪酸）、遺伝子治療ならびに組み換えタンパク質（例えば、組み換えアポＥ）の使用をさらに含み得る。一般的に、これらの薬剤の総一日投薬量は、単回もしくは２〜４回に分割された用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲に及び得る。
【０１２１】
本発明の組成物、治療組み合わせ、もしくは方法は、一以上の心血管剤もしくは血液改変因子をさらに含み得る。
【０１２２】
上記の任意の薬理学的もしくは治療用薬剤の混合物は、本発明のこれらの他の実施形態の組成物および治療組み合わせのなかで、使用され得る。
【０１２３】
本発明の組成物および治療組み合わせは、このような処置を必要とする被験体に治療的有効量で投与され、上記で議論されるような自己免疫障害およびその関連する状態を処置し得る。組成物および処置は、これらの化合物と体内の作用部位（例えば、被験体の血漿、肝臓、または小腸）との接触をもたらす任意の適切な手段によって与えられ得る。
【０１２４】
上記の種々の組成物および治療組み合わせについての一日投薬量は、所望されるように、単回用量もしくは複数の部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）で被験体に与えられ得る。部分用量は、例えば、一日あたり２〜６回投与され得る。徐放性投薬が使用され得る。自己免疫障害の処置に有用なステロール吸収インヒビターおよび他の薬剤が、別個の投薬で投与される場合、一日あたりに与えられる各成分の用量の数は、同じである必要はない可能性がある（例えば、一つの成分がより長い活性持続時間を有し得、したがって、より低い頻度で投与される必要がある）。
【０１２５】
本発明の組成物、治療組み合わせもしくは医薬は、一以上の薬学的に受容可能なキャリア、一以上の賦形剤および／もしくは一以上の添加剤をさらに含み得る。薬学的組成物は、約１〜約９９重量％の活性成分（例えば、一以上の式Ｉ−ＸＩＩの化合物）、そして好ましくは、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。
【０１２６】
有用な薬学的に受容可能なキャリアは、固体、液体、もしくは気体のいずれかであり得る。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例としては、固体および／もしくは液体（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。処置用組成物もしくは治療組み合わせ中のキャリアの量は、処置用組成物もしくは治療組み合わせの総重量の約５〜約９９重量％の範囲に及び得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例としては、無毒の、適合性のある充填剤、結合剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドンもしくはセルロースエーテル）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンもしくはクロスカルメロースナトリウム）、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤沢剤、香料、増粘剤、着色剤、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、乳化剤などが挙げられる。賦形剤もしくは添加剤の量は、処置用組成物もしくは治療組み合わせの総重量の約０．１〜約９５重量％の範囲に及び得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（存在する場合）の量が変動し得ることを理解する。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造法についてのさらなる例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見出され得る。
【０１２７】
有用な固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。好ましい固体形態投薬処方物の調製の例は、以下で提供される。
【０１２８】
有用な液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。例としては、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口用の溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調製物としては、鼻腔内投与のための溶液も挙げられ得る。
【０１２９】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態での固形物が挙げられ得る。これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス、例えば窒素）と組み合わせられ得る。
【０１３０】
また有用であるものは、固体形態調製物であり、これは、経口もしくは非経口投与のいずれかのため、使用のすぐ前に液体形態調製物に転換されることが意図される。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／もしくはエマルションの形態を取り得、かつこの目的のために当該分野で従来使用されるように、マトリックスもしくはレザバー型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３２】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、自己免疫障害およびその関連する状態の処置のための医薬（例えば、上記で議論された組成物の一つ）の製造のため、式（Ｉ−ＸＩＩ）によって表された化合物のうち少なくとも一つについての用途を提供する。
【０１３４】
以下の処方は、この発明の投薬形態の一つを例示する。この処方においては、用語「活性化合物Ｉ」は、ステロール吸収インヒビター（例えば、本明細書中で先に記載された式Ｉ−ＸＩＩの化合物のいずれか）を表し、そして用語「活性化合物ＩＩ」は、自己免疫障害の処置に有用な少なくとも一つの他の薬剤（例えば、本明細書中で先に記載された免疫抑制剤）を表す。
【０１３５】
（処方例）
【０１３６】
【化７６】
2006508189.tif 000041
本発明において、上記の錠剤は、先に記載されたような活性化合物ＩＩの投薬量を含有する注射、錠剤、カプセルなどとともに同時投与され得る。
【０１３７】
（製造方法）
項目番号４を、適切な混合器中で精製水と混合し、結合剤溶液を生成する。流動化ベッドプロセッサー（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ  ｂｅｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）中で、この結合剤溶液、次いで水を、項目１、２および６、ならびに項目５の一部上に噴霧し、成分を顆粒化する。流動化を続け、湿った顆粒を乾燥させる。この乾燥した顆粒をスクリーニングし、そして項目３および項目５の残りとブレンドする。項目７を加え、混合する。適切な錠剤機で、この混合物を適切な大きさおよび重量に圧縮する。
【０１３８】
別個の錠剤もしくはカプセルでの同時投与のため、上記で議論されるようなステロール吸収インヒビターを含む代表的な処方物が、当該分野で周知であり、そして上記で議論されるような、自己免疫障害の処置ために有用な、少なくとも一つの他の薬剤を含む代表的な処方物が当該分野で周知である。２つの活性成分が単一組成物として投与される場合、ステロール吸収インヒビターについて上記に開示される投薬形態は、当業者の知識を用いて容易に改変され得ることが企図される。
【０１３９】
本発明は、活性成分の組み合わせを用いる処置によって自己免疫障害を処置することに関し、ここで、この活性成分は別個に投与され得るため、本発明はまた、キットの形態で別個の薬学的組成物を組み合わせることに関する。すなわち、キットは、その中で２つの別個の単位：少なくとも一つの抗自己免疫障害薬を含む薬学的組成物、および少なくとも一つの上記のようなステロール吸収インヒビターを含む別個の薬学的組成物、が組み合わせられることが企図される。このキットは、好ましくは、別個の化合物の投与のための指示書を含む。このキット形態は、特に、この別個の成分が異なる投薬形態（例えば、経口および非経口）で投与されなければならないか、または異なる投薬間隔で投与される場合に有利である。
【０１４０】
本発明の処置用組成物および治療組み合わせは、被験体におけるステロールの腸管吸収を阻害し得、かつ被験体、特に哺乳動物の自己免疫障害および関連する状態（例えば、慢性関節リウマチ）の処置および／または予防に有用であり得る。
【０１４１】
本発明の組成物および治療組み合わせは、コレステロールおよびフィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール（ａｖｅｎｏｓｔｅｒｏｌ））、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも一つのステロールの血漿濃度を低下させ得る。血漿濃度は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の、少なくとも一つの、上記ステロール吸収インヒビターの少なくとも一つを含む処置用組成物を投与することによって、低下され得る。ステロールの血漿濃度の低下は、約１％〜約７０％、そして好ましくは約１０％〜約５０％の範囲に及び得る。血清の総血中コレステロールおよび総ＬＤＬコレステロールを測定するための方法は、当業者に周知であり、そして例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８（本明細書において参考として援用される）の１１ページに開示される方法を含む。他の血清中のステロールレベルを測定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３−６００（１９９９）（本明細書において参考として援用される）に開示される。
【０１４２】
以下の実施例は、本発明を説明するが、それらの詳細に本発明を限定するものとはみなされない。他に示されない限り、以下の実施例における全ての部およびパーセンテージは、本明細書全体を通じてと同様に、重量による。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１−式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃に冷却した。メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）中の溶液として、１時間にわたって滴下し、そしてこの反応物を２２℃に温めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を添加し、層を分離し、そして有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で順次洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、半結晶性生成物を得た。
【０１４４】
工程２）：ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中、ＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）溶液に、０℃で、イソプロポキシドチタン（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。１５分後、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の溶液として添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を０℃で１時間攪拌し、この反応混合物を−２０℃に冷却し、そして４−ベンジルオキシベンジリジン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を、固形物として添加した。この反応混合物を、−２０℃で４時間激しく攪拌し、次いで酢酸を、ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として１５分間にわたって滴下し、この反応混合物を、０℃に温め、Ｈ２ＳＯ４（２Ｎ）を加えた。この反応混合物をさらに１時間攪拌して層を分離し、水で洗浄し、分離層及び有機層を乾燥させた。エタノール／水から粗製生成物を結晶化し、純粋な中間体を得た。
【０１４５】
工程３）：トルエン（１００ｍｌ）中、工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、固体ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を２２℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、そして有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。
【０１４６】
工程４）：ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）中の工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を、２２℃で１時間攪拌し、次いでさらにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。全部で２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中、２２℃の得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１６時間攪拌した。溶媒は、減圧下で除去した。
【０１４７】
工程５）：臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製された塩化４−フルオロフェニル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の、効率よく攪拌された懸濁液に、４℃で、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液として、工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、０℃で１時間、次いで２２℃で０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を油に濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た。：ＨＲＭＳ（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３に対する計算値）＝４０８．１４２９、検出値４０８．１４１１。
【０１４８】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｅ）（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、−２０℃に冷却した。５分後、ホウ化水素−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、０．５時間にわたって滴下した。全部で１．５時間後、ＣＨ３ＯＨ、続いてＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、そしてこの反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）を、油として得た。ＣＤＣｌ３の１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６８．Ｊ＝２．３Ｈｚ．Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０１４９】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールの使用は、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）を生じさせる。ＣＤＣｌ３の１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６９．Ｊ＝２．３Ｈｚ．Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０１５０】
エタノール（２ｍｌ）中の化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、この反応混合物を、Ｈ２ガスの圧力（６０ｐｓｉ）下で、１６時間攪拌した。この反応混合物をを濾過し、そして溶媒を濃縮して化合物６Ａを得た。Ｍｐ１６４〜１６６℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。［α］Ｄ２５＝−２８．１°（ｃ３、ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての元素分析計算値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；検出値、Ｃ  ７０．２５；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ３．５４。
【０１５１】
同様に、化合物６Ｂ−１を処理し、化合物６Ｂを得る。Ｍｐ１２９．５〜１３２．５℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての元素分析計算値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；検出値、Ｃ  ７０．３０；Ｈ  ５．１４；Ｎ  ３．５２。
【０１５２】
工程６’（代替））：エタノール（２ｍｌ）中の工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、そしてこの反応物を、Ｈ２ガスの圧力（６０ｐｓｉ）下で、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮して化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物を得た。
【０１５３】
（実施例２−実験的関節炎を処置する式ＩＩの化合物の能力の、仮定的インビボ評価）
式ＩＩの化合物（または、上記で議論された任意のコレステロール吸収インヒビター）を、実験的関節炎を発症するように誘導されたげっ歯類に投与した。有用なげっ歯類としては、Ｂａｌｂ／ｃ、Ｃ５７ＢＬ／６、Ｂ１０．ＲＩＩＩもしくはＤＢＡ／１マウス、またはＬｅｗｉｓもしくはＷｉｓｔａｒラットが挙げられる（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓもしくはＴａｃｏｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）。
【０１５４】
本実施例において、ＤＢＡ／１またはＢ１０．ＲＩＩＩマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙより）におけるコラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、式ＩＩの化合物のリウマチ様疾患に対する効果をインビボで評価するための、慢性関節リウマチの動物モデルとして使用され得る。代表的に、高度に感受性な親系統ＤＢＡ／１またはＢ１０．ＲＩＩＩは、雄で９０〜１００％が関節炎を発症し、そして雌で６０％〜１００％が関節炎を発症する。疾患は、完全フロイントアジュバント中の軟骨特異性ＩＩ型コラーゲンによる免疫化によって誘導され、いくつかの場合、動物は、免疫化の１７〜２５日後、ＩＩ型コラーゲンもしくはリポ多糖類で追加免疫される。マウスは、免疫化の時点で８〜１０週齢である。ラットＩＩ型コラーゲンは、以前に記載されているように調製される（ＭｉｌｌｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ（１９８２）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．８２：３３を参照のこと）。ＣＩＡは（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ１５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．ＮＹ、または  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、ｖｏｌ．２１５、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹにおいてＨｏｌｍｄａｈｌら、（１９９８）Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓに記載されるように）、完全フロイントアジュバントで乳化された５０〜１００μｇのＩＩ型コラーゲンによる、尾の付け根での皮内免疫化によって誘導される。
【０１５５】
式ＩＩの化合物（または、上記で議論される任意のコレステロール吸収インヒビター）を、ＣＩＡを発症するように誘導したマウスに投与する。代表的に、マウスは、臨床疾患に関して記録され得、この記録は、ラットＩＩ型コラーゲンによる免疫化の１４日後に開始する。式ＩＩの化合物を、３日〜１０週の期間にわたって、食餌中にか、または全身性の経口、皮下もしくは腹腔内投与によってかのいずれかで、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与する。動物を、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ１５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹに記載されるように、臨床疾患スコアに関して毎日記録する。化合物投与後の特定の期間で、動物をイソフルレン（ｉｓｏｆｕｒａｎｅ）過剰投与によって安楽死させ、そして細胞学的、組織学的、免疫学的および免疫組織化学的パラメーターを、当業者に周知の標準的技術によって評価する。血清リポタンパク質およびコレステロール測定を、当業者に周知の方法、および例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８（本発明書中に参考として援用される）の１１ページに開示される方法を含む方法によって行う。
【０１５６】
（実施例３−潰瘍性大腸炎を処置する式ＩＩの化合物の能力の、仮定的インビボ評価）
式ＩＩの化合物（もしくは、上記で議論される任意のコレステロール吸収インヒビター）を、潰瘍性大腸炎を発症するように誘導したげっ歯類に投与する。適切なげっ歯類は、実施例２に記載されるげっ歯類と同じである。
【０１５７】
本実施例では、式ＩＩの化合物の投与の効果を、マウスにおいて、２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）−誘発性大腸炎で調べる。式ＩＩの化合物を、３日〜１０週の期間にわたって、食餌中にか、または全身性の経口、皮下もしくは腹腔内投与によってかのいずれかで、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与する。大腸炎を、マウスにおいて、ＴＮＢＳの直腸内投与（５０％エタノール中１．５ｍｇ／マウス）によって誘導し、疾患重症度を、臨床的に、および結腸損傷の組織学的採点によって評価する（結腸におけるインターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−１２、インターフェロン（ＩＮＦ）−γおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（タンパク質およびｍＲＮＡ）、ならびにミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性の測定を含む）。粘膜固有層単核細胞（ｌａｍｉｎａ  ｐｒｏｐｒｉａ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ）（ＬＰＭＣ）および管腔細菌によるサイトカイン産生もまた、代表的に測定する（Ｆｉｏｒｕｃｃｉら、（２００２）Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ６６（４）：２４６−２５６を参照のこと）。詳細には、化合物ＩＩ投与後の特定の期間後、動物をイソフルレン（ｉｓｏｆｕｒａｎｅ）過剰投与によって安楽死させ、そして上記パラメーターを、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ１５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．ＮＹに記載される方法を用いて、および／またはＦｉｏｒｕｃｃｉら（２００２）によってＤｉｇｅｓｔｉｏｎ  ６６（４）：２４６−２５６に記載される方法を用いて、評価する。血清リポタンパク質およびコレステロール測定を、実施例２に記載されるように行う。
【０１５８】
上記に記載される実施例に対する変更が、それらの広範な発明的概念から逸脱することなくなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本発明が、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定されるような本発明の精神および範囲のうちである改変を網羅することを意図することが、理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月21日(2005.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の自己免疫障害を処置または予防するための薬学的組成物であって、少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたは該インヒビターの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を含有し、ここで、該少なくとも一種のステロール吸収インヒビターが以下の（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2006508189.tif 000078
によって示されるかまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であって、
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より独立に選択され：
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２、３または４から独立に選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして、ｐが０かつｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、化合物；
（ｂ）式（ＩＩＩ）：
【化２】
2006508189.tif 000079
によって示されるかまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり：ここで、上記式（ＩＩＩ）において：
Ａｒ１は、Ｒ３置換アリールであり：
Ａｒ２は、Ｒ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、Ｒ５置換アリールであり；
ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択され；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より選択され；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より選択されるか；または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に＝Ｏであり；
ｑは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６、および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；そして、
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物；
（ｃ）式（ＩＶ）：
【化３】
2006508189.tif 000080
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＩＶ）において：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、およびＲ２−置換ベンゾ縮合へテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３置換アリールであり：
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ｑは、結合であるか、またはアゼチジノンの３位環炭素を有する場合、スピロ基
【化４】
2006508189.tif 000081
を形成し；そして
Ｒ１は、以下：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であり、但し、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０〜５であり、そして、ｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
【化５】
2006508189.tif 000082
より選択され：
Ｒ６およびＲ７は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒に、もしくはＲ５は、隣接するＲ７と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂが独立に０、１、２または３であり、但し、両方ともが０ではなく；
Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ６は、同じであっても異なってもよく；そしてｂが２または３である場合、Ｒ７は、同じであっても異なってもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１は、
【化６】
2006508189.tif 000083
より選択され得、
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より独立に選択され；
Ｒ１０およびＲ１２は、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群より独立に選択され；
Ｒ１１およびＲ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒に＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立に０〜４であり；但し、ｓおよびｔの少なくとも一つが１である場合、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０かつｔは１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そしてｐが０かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群より選択された環炭素原子上の１〜３置換基であり；ここでＲ２が、ヘテロシクロアルキル環上の置換基である場合、Ｒ２は、定義されるとおりであるか、または−Ｏもしくは
【化７】
2006508189.tif 000084
であり；
そして、Ｒ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１−６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化８】
2006508189.tif 000085
であり；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３およびＲ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基からなる群より独立に選択され；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４であり；
Ｒ９およびＲ１７は独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立に選択された１〜３個の基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールであり；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物；
（ｄ）式（Ｖ）：
【化９】
2006508189.tif 000086
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（Ｖ）において：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリールまたはヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４置換アリールであり；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
ＸおよびＹは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくはアリールであるか；またはＲおよびＲ１が一緒になって＝Ｏであり；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｍおよびｎは、独立に、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択される１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルであり；そして、
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択される１〜５個の置換基である化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物；
（ｅ）式（ＶＩ）：
【化１０】
2006508189.tif 000087
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩ）において：
Ｒ１は、
【化１１】
2006508189.tif 000088
であり；
Ｒ２およびＲ３は、以下、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ低級アルキル）−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒に、もしくはＲ１は、隣接するＲ３と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成し；
ｕおよびｖは、独立に、０、１、２または３であり、但し、両方ともが０ではなく；Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｖは１であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｕは１であり；ｖが２または３である場合、Ｒ２は、同じであっても異なってもよく；そしてｕが２または３である場合、Ｒ３は、同じであっても異なってもよく；
Ｒ４は、
Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そして、ｒは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−；
Ｂ−（Ｃ４−Ｃ６アルカジエニレン）−；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは上に定義されるとおりであり、そしてここで、ｔは、０、１、２または３であり、但し、ｔとアルケニレン鎖中の炭素原子の数との合計が２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、ＶはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、または
Ｂ−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上に定義されるとおりであり、但し、ｔおよびアルケニレン鎖中の炭素原子の数の合計は、２、３、４、５または６であり；
Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上に定義されるとおりであり、そして、ａ、ｂおよびｄは、独立に０、１、２、３、４、５または６であり、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６であり；または、
Ｔ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、ｓは、０、１、２、３、４、５または６である
から選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ４は、一緒に、基
【化１２】
2006508189.tif 000089
を形成し；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ置換ヘテロアリール、または
【化１３】
2006508189.tif 000090
から選択され、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニル、そして、窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−酸化物からなる群より選択され、
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ８、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−および環炭素原子上の置換に対する
【化１４】
2006508189.tif 000091
および置換ヘテロアリール環窒素原子上の置換基であって、該置換基は、存在する場合、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群より選択される、置換基；
からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨ、およびハロゲノからなる群より独立に選択される、１〜３個の基であり；
Ｒ８およびＲ９は、Ｈまたは低級アルキルから独立に選択され；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１５】
2006508189.tif 000092
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択され；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒｌ９から選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、ＨおよびＷについて定義した基からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１５は、水素であって、かつＲ１６およびＲ１７が、それらが結合する、隣接する炭素原子と一緒に、ジオキソラニル環を形成し；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；そして、
Ｒ２０およびＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群より独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、上に定義されるとおりであり；
（ｆ）式（ＶＩＩＡ）または（ＶＩＩＢ）：
【化１６】
2006508189.tif 000093
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩＩＡ）および（ＶＩＩＢ）において：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２であり；
Ｂは、
【化１７】
2006508189.tif 000094
であり、
Ｂ’は、
【化１８】
2006508189.tif 000095
であり、
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４であり；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖状または分枝状であり、飽和であるか、または一つ以上の二重鎖を含み；  
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、直鎖状もしくは分枝状であり、飽和であるか、もしくは一つ以上の二重結合を含むか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、
【化１９】
2006508189.tif 000096
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ５は、低級アルキルであり；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群より独立に選択される１〜３個の基である；
化合物、または、これらの薬学的に受容可能な塩もしくはこれらのプロドラッグ；
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2006508189.tif 000097
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＶＩＩＩ）において：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１であり；
ＧおよびＧ１は、Ｈ、
【化２１】
2006508189.tif 000098
からなる群より独立に選択され；ここで、Ｒ２６がＨまたはＯＨである場合、ＧはＨではなく；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群より独立に選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立に選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群より独立に選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より選択され；
Ｒ３２は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基から独立に選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、Ｒ３１、それが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基、またはモルホリニル基、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換のピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、インドリニル基またはモルホリニル基を形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０置換アリールであり；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１置換アリールであり；
Ｑは結合であるか、またはアゼチジノンの３位の環炭素とともに、スピロ基
【化２２】
2006508189.tif 000099
を形成し；そして
Ｒ１は、以下からなる群より選択され
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは２〜６であり、Ｑがスピロ環を形成する場合、ｑはまた、０または１であり得；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン、ここで、ｆは、１〜５およびｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；
Ｒ１２は、
【化２３】
2006508189.tif 000100
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒に、もしくは、Ｒ１２は、隣接するＲ１４と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−基を形成し；
ａおよびｂは、独立に０、１、２または３であり、但し、両方ともが０ではなく；
Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；
Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；
ａが２または３である場合、Ｒ１３は、同じであっても異なっていてもよく；そして
ｂが２または３である場合、Ｒ１４は、同じであっても異なっていてもよく；
そして、Ｑが結合である場合、Ｒ１はまた、以下：
【化２４】
2006508189.tif 000101
であり得；
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）からなる群より独立に選択され；
Ｒｌ０およびＲ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択された１〜３個の置換基からなる群より独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群より独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択されるか；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒に＝Ｏであるか、もしくは、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立に、０〜４であり；
ｓおよびｔの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は１〜６であり；
ｐが０かつｔが１である場合、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５であり；そして、
ｐが０かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
そして、Ｑが結合かつＲ１が
【化２５】
2006508189.tif 000102
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群より独立に選択された１〜３個の基であり；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物；および
（ｈ）式（ＩＸ）：
【化２６】
2006508189.tif 000103
によって示される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、ここで、上記式（ＩＸ）において：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群より選択され；
Ｇは、Ｈ、
【化２７】
2006508189.tif 000104
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群より独立に選択され；
Ｒ２およびＲ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ３０は、Ｒ３２置換Ｔ、Ｒ３２置換−Ｔ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ３２置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群より独立に選択され；
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃｌ−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基から独立に選択されるか；またはＲ３２は、共有結合であり、Ｒ３１、それが結合する窒素およびＲ３２は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｎ−メチル−ピペラジニル基、インドリニル基、もしくはモルホリニル基、または、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピロリジニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換ピペリジニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換Ｎ−メチルピペラジニル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換インドリニル基、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル置換モルホリニル基を形成し；
Ｇ１は、構造：
【化２８】
2006508189.tif 000105
によって示され、
ここで、Ｒ３３は、非置換アルキル、Ｒ３４置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル、
【化２９】
2006508189.tif 000106
からなる群より独立に選択され、
Ｒ３４は、１〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、ＨＯＯＣ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ２＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群より独立に選択され；
Ｒ３５は、ＨおよびＮＨ２−からなる群より独立に選択され；
Ｒ３６は、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４置換シクロアルキルからなる群より独立に選択され；
Ｇ２は、構造：
【化３０】
2006508189.tif 000107
によって示され、
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、以下からなる群より独立に選択され：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
Ｒ１がＨである場合、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではなく；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０置換ヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１置換ヘテロアリールであり；
Ｌは、以下からなる群より選択され：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、１〜６であり；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、そして、ｅは、０〜５であり、ｒは、０〜５であり、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６であり；
ｄ）−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そして、ｇは、０〜５であり、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６であり；および
ｆ）
【化３１】
2006508189.tif 000108
であり、ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は、（Ｃｌ−Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群よりそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１５およびＲ１７は、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１６およびＲ１８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群よりそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ１５およびＲ１６は、一緒に、＝Ｏであるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に＝Ｏであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｈは、０、１、２、３または４であり；
ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立に０〜４から選択され；
ｓおよびｔの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６であり；ｐが０かつｔが１である場合、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５であり；そして、ｐが０かつｓが１である場合、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５であり；
ｖは、０または１であり；
ｊおよびｋは、それぞれ独立に１〜５であり、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５であり；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１〜６であるか、または、アゼチジノンの３位の環炭素とともにスピロ基
【化３２】
2006508189.tif 000109
を形成し；
ここで、Ｒ１２は、
【化３３】
2006508189.tif 000110
であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より独立に選択されるか；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒に、もしくはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−基、または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｌ−Ｃ６アルキル）基を形成し；
ａおよびｂがそれぞれ独立に０、１、２または３であり、両方ともが０ではなく；Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ａは１であり；Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である場合、ｂは１であり；ａが２または３である場合、Ｒ１３は、同じであっても異なってもよく；そしてｂが２または３である場合、Ｒ１４は、同じであっても異なってもよく；
そして、Ｑが結合であり、Ｌが、
【化３４】
2006508189.tif 000111
である場合、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソオキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり得；
Ｒ１９およびＲ２０は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択され；
Ｒ２１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４置換アリールであり；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群よりそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基からなる群よりそれぞれ独立に選択され；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである、化合物の群より選択される、
薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、該少なくとも一種のステロール吸収インヒビターが、式（Ｉ）：
【化３５】
2006508189.tif 000112
によって示されるかまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物であり、
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリールおよびＲ４置換アリールからなる群より独立に選択され：
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５置換アリールであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群より独立に選択され；
ＲおよびＲ２は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群より独立に選択され；
Ｒ１およびＲ３は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択され；
ｑは、０または１であり；
ｒは、０または１であり；
ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２、３または４から独立に選択され；但し、ｑおよびｒの少なくとも一つが１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６であり；そして、ｐが０かつｒが１である場合、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５であり；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群より独立に選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１−１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群より独立に選択された１〜５個の置換基であり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群より独立に選択され；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、該少なくとも一種のステロール吸収インヒビターが、式（ＩＩ）：
【化３６】
2006508189.tif 000113
によって示されるかまたは該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物である、薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、少なくとも一種のステロール吸収インヒビターは、一日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇのステロール吸収インヒビターの範囲の量で投与するために処方される、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、自己免疫障害の処置に有用な少なくとも一種の他の薬剤をさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の薬学的組成物であって、前記自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤が、以下：
ａ）疾患改変抗リウマチ薬；
ｂ）非ステロイド抗炎症薬；
ｃ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター
ｄ）ＣＯＸ−１インヒビター；
ｅ）免疫抑制薬；ｐ７０Ｓ６キナーゼインヒビター；およびイノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼインヒビター；
ｆ）ステロイド；
ｇ）生物反応修飾物質
ｈ）自己免疫障害の処置に有用な他の薬剤
からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、少なくとも一種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターをさらに含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
前記少なくとも一種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがアトルバスタチンである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記少なくとも一種のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがシンバスタチンである、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の薬学的組成物であって、前記被験体は：円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アディソン病、自己免疫性糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能障害症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、円板状エリテマトーデス、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症−線維筋炎、グッドパスチャー症候群、対宿主性移植片病、グレーヴズ病、ギヤン−バレー、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡニューロパシー、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、紅斑、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レーノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨大Ｔ細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、ならびにヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択される自己免疫障害を有する、薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ステロール吸収インヒビターが、白血球の細胞膜内での脂質ラフト形成および／または組織化を破壊する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記脂質ラフト破壊は、抗原提示、Ｔ細胞活性化、Ｔ細胞レセプターシグナル伝達、接着分子機能、ケモカインレセプターシグナル伝達およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも一つの免疫応答に作用することによって、前記自己免疫障害の病原に作用する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
被験体における自己免疫障害を処置または予防する薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、以下：
【化３７】
2006508189.tif 000114
の式（ＩＩ）によって示される少なくとも一種のステロール吸収インヒビターまたはこれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
自己免疫障害の処置のために有用な少なくとも一種の他の薬剤をさらに含有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2006508189.tif 000115
2006508189.tif 000116
2006508189.tif 000117
2006508189.tif 000118