(57)【要約】室温にてゲル状粘稠度を有し、約３．５から約７の範囲のｐＨ値を有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．１重量％から約３重量％と、ポリオキシアルキレンブロック共重合体  約１６重量％から約３５重量％と、プロピレングリコール  約２重量％から約３０重量％とを含有する、膣感染症の治療に適した医薬組成物。本組成物における水のポリオキシアルキレンブロック共重合体に対する重量比は、約４：１未満である。場合によっては、本ゲル状組成物は、グリセリン、生理学的に許容可能な防腐剤及び緩衝液、ならびに他の医薬適合性の賦形剤も含有することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
室温にてゲル状粘稠度を有し、約３．５から約７の範囲のｐＨを有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．１重量％から約３重量％と、ポリオキシアルキレンブロック共重合体  約１６重量％から約３５重量％と、プロピレングリコール  約２重量％から約３０重量％とを含み、組成物における水のブロック共重合体に対する重量比が約４：１未満である、医薬組成物。
【請求項２】
ベンジダミン塩酸塩が、組成物の総重量に対して本組成物中に約０．７５重量％から約２重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ポリオキシアルキレン重合体が、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体が、一般式：
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨ
（式中、ｘ、ｙ及びｚが、それぞれ独立して約１０から約１５０の範囲の数である。）を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ｘ及びｚが互いにほぼ同等である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ｘ及びｚがそれぞれ約９８から約１０１の範囲であり、ｙが約５６から約６７の範囲である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
グリセリンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
グリセリンが、本組成物中に組成物総重量に対して最大約２５重量％の範囲の量で存在する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの生理学的に許容可能な防腐剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
防腐剤がパラベン、キレート剤又はそれらの混合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記パラベンが、メチルパラベン、プロピルパラベン又はそれらの混合物である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
キレート剤が、ＥＤＴＡ又はその塩である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
組成物が、約４．０から約７の範囲のｐＨ値を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
緩衝液系をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物中の水のブロック共重合体に対する重量比が約３：１を超えない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ｐＨが約３．５から約７の範囲である水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．７５重量％から約２重量％と、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体  約１６重量％から約３５重量％と、グリセリンを最大約２５重量％までと、プロピレングリコール  約２重量％から約３０重量％とを含み、組成物における水のブロック共重合体に対する重量比が約３：１を超えない、ゲル状粘稠度を有する医薬組成物。
【請求項１７】
包装材料と、該包装材料中の、ゲル状粘稠度を有する医薬組成物とを含み、該医薬組成物が患者における膣感染症を治療するために十分な量で存在し、前記包装材料が、膣感染症の治療に前記医薬組成物が使用可能であることを示すラベルを含み、前記組成物が約３．５から約７の範囲のｐＨ値を有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．１重量％から約３重量％と、ポリオキシアルキレンブロック共重合体  約１６重量％から約３５重量％と、プロピレングリコール  約２重量％から約３０重量％とを含み、前記組成物における水のブロック共重合体に対する重量比が約４：１未満である、製品。
【請求項１８】
包装材料が、組成物中の成分表示、膣感染症の治療のための組成物の投与方法、組成物の副作用、組成物の使用に対する禁忌及びそれらの組み合わせからなる群から選択される印刷された説明書を含む挿入物をさらに含む、請求項１７に記載の製品。
【請求項１９】
ゲル化された医薬組成物が、組成物総重量に対してグリセリンを最大約２５重量％までさらに含む、請求項１７に記載の製品。
【請求項２０】
組成物総重量に対して約０．７５重量％から約２重量％の範囲の量でベンジダミン塩酸塩が組成物中に存在する、請求項１７に記載の製品。
【請求項２１】
組成物における水のブロック共重合体に対する重量比が、約３：１を超えない、請求項１７に記載の製品。
【請求項２２】
医薬組成物が、約３．５から約７の範囲のｐＨを有する水中に、ベンジダミン塩酸塩  ０．７５重量％から約２重量％と、ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンブロック共重合体  約１６重量％から約３５重量％と、プロピレングリコール  約２重量％から約３０重量％とを含み、組成物における水のブロック共重合体に対する重量比が約３：１を超えない、請求項１７に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的に、膣感染症のための組成物及び治療に関する。とりわけ、本発明は、ポリオキシアルキレンブロック共重合体ゲル化剤及びベンジダミンを含有する、膣感染症の治療に適したゲル状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌性膣炎（ＢＶ）は、生臭い悪臭のある膣分泌物体積の増加を伴う。膣のｐＨは、正常範囲（ｐＨ３から４）から約４．７以上の値に上昇する。悪臭及びｐＨ上昇は、膣内でアミン、とりわけトリメチルアミン濃度が高くなることにより起こる。これらのアミンは、例えば、ＫＯＨ添加又は精液との接触などでｐＨが上昇すると揮発する。その膣分泌物は、カンジダ症で見られる塊のようなものが混じった分泌物と異なり均一である。カンジダ症及びトリコモナス症と比較して、ＢＶの場合通常、掻痒は伴わない。ＢＶにおいて、膣分泌物のウエットマウント標本を顕微鏡で調べると、多核白血球（ＰＭＮｓ）が存在しないことが分かる。一方、膣分泌液中において多数のＰＭＮｓが存在することは、トリコモナス症、淋病又はクラミジア性子宮頸管炎の徴候である。
【０００３】
通常、ＢＶの臨床診断においては、次の４つの臨床基準、（１）分泌物が均一であること、（２）約４．７以上にｐＨが上昇していること、（３）分泌物に１０％  ＫＯＨを添加した場合、「生臭い」アミンの悪臭がすること、（４）膣上皮細胞のうち約２０％以上が上皮性の糸玉状細胞（ｃｌｕｅ  ｃｅｌｌｓ）となっていること、のうち３個以上が当てはまる場合にＢＶと診断される。
【０００４】
外陰膣カンジダ（Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  ｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ）は、比較的よく見られる形態の酵母感染であり、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）及び近縁種の外陰膣部における過剰増殖を伴う。この疾患は、硝酸ミコナゾール等の抗真菌組成物で治療することができる。外陰膣カンジダを硝酸ミコナゾールで治療するためのある一般的な治療計画には、数日から約１週間にわたり、硝酸ミコナゾールを含有するクリームを膣内に繰り返し適用することが含まれる。
【０００５】
Ｂｏｒｇｍａｎに対する米国特許第５，５３６，７４３号において、ｐＨ緩衝を行っている、ＢＶ治療のための抗菌剤、メトロニダゾールの水性ゲル処方が記載されている。メトロニダゾールゲルによりＢＶの有効な治療が可能となるが、一方で、メトロニダゾールゲルは、一部の患者で、治療後の膣の酵母感染、外陰膣部の炎症及び胃腸の不快感等、望ましくない副作用が見られることが報告されている。さらに、メトロニダゾールは、患者が摂取したアルコールと不都合な相互作用を起こす可能性がある。
【０００６】
ベンジダミン塩酸塩（Ｂ−ＨＣｌ）は、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり、局所適用用にヨーロッパ及び他の各国で市販されている。Ｂ−ＨＣｌは、鎮痛性であり同時に抗菌活性があるという二重の長所を有する。Ａｎｇｅｌｉｎｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｒｏｍａ，ＩｔａｌｙからＴＡＮＴＵＭ  ＲＯＳＡ（Ｒ）の商品名で入手できるＢ−ＨＣｌのクリーム処方物は、膣感染症に対する局所治療薬として多数の国で入手可能である。しかし、このクリーム処方物は、膣内への投与が困難であるという欠点があり、膣組織と接触する時間が比較的短く、活性物質（Ｂ−ＨＣｌ）が比較的急速に送達される。このような要因があるため、膣感染症を治療するために、６日間から１０日間にわたりこのクリーム処方物を複数回適用する必要がある。
【０００７】
膣感染症に対する望ましい治療剤は、さらに長時間にわたり本活性物質を送達し、実質的に本活性物質の全てが放出されるのに十分な程度長時間にわたり、膣組織と接触した状態にある、膣内投与のための徐放性ゲル組成物であろう。本発明は、Ｂ−ＨＣｌの水性ポリオキシアルキレンブロック共重合体ゲル処方の形態である、そのような望ましい治療剤を提供する。
【発明の開示】
【０００８】
膣感染症を治療するために有用な医薬ゲル組成物は、約３．５から約７の範囲のｐＨを有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．１重量％から約３重量％と、ポリオキシアルキレンブロック共重合体  約１６重量％から約３５重量％と、プロピレングリコール  約２重量％から約５０重量％とを含有する。本組成物における水のポリオキシアルキレンブロック共重合体に対する重量比は、好ましくは約４：１未満であるが、３：１を超えないことがより好ましい。ある好ましい実施形態において、本組成物は、グリセリンも含む。他の好ましい実施形態において、本組成物は、パラベン及びキレート剤等の生理学的に許容可能な防腐剤、及び／又は塩化ナトリウム等の電解質塩も含み得る。
【０００９】
本発明の徐放性ゲル組成物は、さらに長時間にわたる本活性物質（ベンジダミン塩酸塩）の放出を可能にし、実質的に本活性物質の全てが放出されるのに十分な程度長時間にわたり、膣組織と接触した状態を取り続けることができる。本発明のゲル組成物は、特に細菌性及び酵母性の膣感染症の治療によく適している。
【００１０】
本発明の方法局面は、膣感染症に罹患しているヒトの患者又は患獣の膣を本発明ゲル化医薬組成物の治療上の有効量と接触させることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、「ポリオキシアルキレンブロック共重合体」という用語及びその文法的な変形物は、水中に十分な濃度で分散させた場合にゲルを形成する、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド等のアルキレンオキシドの共重合体を意味する。好ましいポリオキシアルキレンブロック共重合体には、Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．より出版されている、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−３，第７版、（１９９７）による、一般式（Ｉ）：
（Ｉ）ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘ（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｙ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｚＨ
を有する、ポロキサマー重合体と一般に呼ばれる、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロック共重合体（ＥＯ／ＰＯブロック共重合体）が含まれる。好ましくは、ｘ、ｙ及びｚは、それぞれ、その重合体におけるモノマーユニットの平均数を表す、約１０から約１５０の範囲の整数であり、ｘ及びｚの値は、互いに実質的に等しいことが多い。本発明のゲル化医薬組成物における使用に適したポロキサマー重合体の例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）の商品名でＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販されているＥＯ／ＰＯブロック共重合体である。好ましいポロキサマー重合体は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）  Ｆ１２７（ポロキサマー４０７としても知られている。）であり、これはそれぞれ、ｘ及びｚの平均値が約９８から約１０１の範囲であり、ｙが約５６から約６７の範囲である前記式（Ｉ）を有する。
【００１２】
本明細書中及び添付の請求項において、本水性医薬組成物について使用される「ゲル」という用語は、その組成物が室温（約２５℃）にて比較的流動性がないことを意味する。
【００１３】
本明細書中及び添付の請求項において、それらが電解質（例えば塩）、塩基、希釈剤、防腐剤、緩衝剤及び他の賦形剤に関連して使用される「医薬適合性」、「生理学的に許容可能」、「生理学的に適合する」という用語及びそれらの文法的な変形物は変換可能に使用され、該物質が刺激、掻痒、痛み又は、悪心、眩暈等の全身性の影響等の望ましくない生理的効果を生じずに、ヒトの皮膚及びヒトの膣に局所投与できることを表す。
【００１４】
「膣」及び「外陰膣」という用語は、本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、ヒトの患者又は患獣の、通常、外陰部及び子宮頸部も含む、膣領域を包含する。
【００１５】
「治療上の有効量」という用語は、医薬組成物に関して本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、臨床医学者により求められる患者の生物学的又は医学的反応を誘導するであろう医薬組成物の量を意味する。
【００１６】
本発明のゲル化医薬組成物は、活性のある抗菌剤としてベンジダミン塩酸塩を含有する水性ゲルである。ベンジダミン塩酸塩の化学構造は、式（ＩＩ）で示される。
【００１７】
【化１】
2006519847.tif 000002
【００１８】
ベンジダミン塩酸塩（Ｂ−ＨＣｌ）は、グラム陽性及びグラム陰性両細菌に対する抗菌作用ならびに抗真菌作用も有する非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。本発明の組成物は、好ましくは、組成物総重量に対してＢ−ＨＣｌ  約０．１重量％から約３重量％を含むが、約０．７５重量％から約２重量％を含むことがより好ましい。ベンジダミン塩酸塩は市販の化合物である。
【００１９】
本発明のゲル組成物は、本活性抗菌剤に対するゲル化剤及び担体としてポロキサマー重合体等のポリオキシアルキレンブロック共重合体も含む。このポリオキシアルキレンブロック共重合体は、本組成物中に、組成物総重量に対して、好ましくは約１６重量％から約３５重量％の範囲の量で存在するが、約２０重量％から約３０重量％存在することがより好ましい。
【００２０】
本発明の組成物は、組成物総重量に対して、約２重量％から約５０重量％の範囲の量のプロピレングリコールも含むが、約３重量％から約３０重量％の範囲で含むことが好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、場合によっては、その任意の成分が本組成物のゲル化又は膣内でのベンジダミン塩酸塩の放出を妨害しない限り、生理学的に許容可能な防腐剤、緩衝システム、ならびに医薬適合性の賦形剤を含み得る。
【００２２】
適切な生理学的に許容可能な防腐剤には、パラヒドロキシ安息香酸（パラベン）の、メチル、エチル、プロピル及びブチルエステル；没食子酸プロピル；ソルビン酸及びそのナトリウム及びカリウム塩；プロピオン酸及びそのカルシウム及びナトリウム塩；６−アセトキシ−２，４−ジメチル−ｍ−ジオキサン；２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール；ジブロモサリチルアニリド及びトリブロモサリチルサリチルアミリド等のサリチルアニリド、１−（３−クロロアリル−３，５，７−トリアザ−１−アザニドアダマンタンクロリドのｃｉｓ異性体；ヘキサクロロフェン；安息香酸ナトリウム；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸及びそれらのアルカリ金属塩等のキレート剤；ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロロ−及びブロモ−クレゾール及びクロロ−及びブロモ−オキシレノール等のフェノール化合物；塩化ベンザルコニウム等の四級アンモニウム化合物；２−フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール等の芳香族アルコール；クロロブタノール；ヨードクロロヒドロキシキノリン等のキノリン誘導体；等の、静菌剤、防腐剤、阻害剤等が含まれる。
【００２３】
好ましい生理学的に許容可能な防腐剤には、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、それらの混合物等）キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ又は生理学的に許容可能なその塩、例えばＥＤＴＡナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム等）及びそれらの混合物が含まれる。好ましくは、本防腐剤は、組成物総重量に対して約０．０５重量％から０．２重量％の範囲の量で含まれる。
【００２４】
適切な緩衝系は、患者に対して生理学的に適合可能であり、ｐＨ値を約３．５から約７の範囲、好ましくは約４から約７の範囲に維持することができる緩衝系であり、例えば、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液、クエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝液等である。
【００２５】
本発明の医薬ゲル組成物に含まれ得る医薬適合性の賦形剤には、例えば、生理学的に許容可能な界面活性剤、溶剤、皮膚軟化剤、着色剤、香料等が含まれるが、これらは本分野で公知である。本組成物は、好ましくは、約３．５から約７の範囲のｐＨ値を有する。他の好ましい実施形態は、約４から約７のｐＨ値を有する。
【００２６】
本発明医薬ゲル組成物の好ましい実施形態は、好ましくは約３．５から約７の範囲のｐＨを有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．１重量％から約３重量％と、ポロキサマー重合体  約１６重量％から約３５重量％とを含む。本組成物において水のポロキサマーに対する重量比は、好ましくは約４：１未満であり、より好ましくは、約３：１を超えない。本組成物はまた、プロピレングリコール  約２重量％から約５０重量％、より好ましくは約３重量％から約３０重量％も含む。
【００２７】
特に好ましい本発明の医薬ゲル組成物は、好ましくは約３．５から約７の範囲のｐＨを有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．７５重量％から約２重量％と、ポロキサマー重合体  約１６重量％から約３５重量％と、グリセリンを最高で２５重量％までと、プロピレングリコール  約２重量％から約３０重量％とを含む。本組成物において水のポロキサマー重合体に対する重量比は、より好ましくは、約３：１を超えない。
【００２８】
本発明による膣感染症治療法は、細菌又は酵母感染症等の膣感染症に罹患している患者の膣を、本発明の医薬ゲル組成物の治療上有効量と接触させる段階を含む。好ましくは、本医薬ゲル組成物は、好ましくは約３．５から約７の範囲のｐＨ値を有する水中に、組成物総重量に対してベンジダミン塩酸塩  約０．１重量％から約３重量％と、ポリオキシアルキレンブロック共重合体  約１６重量％から３５重量％とを含む。本組成物はまた、プロピレングリコール  約２重量％から約５０重量％と、最高でグリセリンを２５重量％とをも含む。本組成物における水のポリオキシアルキレン重合体に対する重量比は、好ましくは約４：１未満であり、より好ましくは、約３：１を超えない。
【００２９】
膣を本発明のゲル化医薬組成物と接触させる現在のところ好ましい技術は、シリンジ、搾り出し可能なチューブ等、保存容器から管状のアプリケーターを介して患者の膣に本ゲル化組成物を押し出すことである。このような容器内にそのように含まれるゲル化組成物の体積は、好都合に、及び好ましくは、所望する調節された用量を患者の膣へ投与することが容易になるよう、単回投与又は２回以上の投与を構成するように選択される。本保存容器は、最初は密封されているが使用時に開封される。単回投与を超える投与が存在する場合、本容器は、好ましくは、適切な密閉手段により再封可能である。現在のところ好ましい別の適用方法は、単位用量をそこから投薬した後に処分することができる予め１回の単位用量を充填した膣用アプリケーターである。
【００３０】
現在のところ好ましい別の技術は、対象とする１回の単位用量を含有する使い捨て用のパック（例えば小さな包膜様の構造等）を用いることである。本パックは、最初密封されているが、本パックの望ましい又は予め決められた場所の引裂き又は切断により使用時に開封され、その後、本パックは、その内容物が望ましいように直接投与可能であるように手で絞られる。
【００３１】
一般に、患者の膣に接触させる本組成物の投与量は、年齢、状態及び患者が罹患している感染症のタイプにより様々であり得、当業者により決定され得る。本投与量は、何らかの合併症の場合には、個々の医師により調整され得る。
【００３２】
単位用量に含有されるベンジダミン塩酸塩の量は通常、少なくとも約５ミリグラム（ｍｇ）であるが、好ましくは、約１００ｍｇを超えない。ゲルビヒクル中の標準的かつ現在のところより好ましい単位用量は、約２０ｍｇ／投与から約５０ｍｇ／投与の範囲である。
【００３３】
１日又は最高で約７日間の期間にわたり、１日１回から２回（つまり、２４時間内で間隔をあける。）そのような量を投与することができる。従って、送達される標準的な１日量は、約２０ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり得る。本発明のゲル化医薬組成物の治療コース中の通常の総投与量は、約６０ｍｇから約５００ｍｇの範囲である。現在のところ好ましい投与手段は、約７５ｍｇから約１５０ｍｇの範囲の総量を送達するよう、約３日間、１日１回又は２回、本ゲル  約５グラム（ベンジダミン塩酸塩  約２５ｍｇの用量を送達する。）の単位用量を投与することである。当業者は、前述の用量レベルが説明として与えられたものであり、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくそれよりも高用量及び低用量レベルが採用され得ることを理解するであろう。
【００３４】
好ましくは、本組成物は、実質的に本活性物質（つまりベンジダミン）の全てが本ゲルから徐々に放出されるのに十分な時間、患者の膣に接触した状態であり続ける。本ゲル化組成物は、好ましくは、約１２時間から約３６時間の範囲の時間、患者の膣に接触した状態であり続ける。
【００３５】
本発明の別の局面は、包装材料と該包装材料中の本発明のゲル化医薬組成物とを含む製品である。本ゲル化医薬組成物は、患者における膣感染症を治療するのに十分な量存在するが、好ましくは、少なくとも１単位用量と同等の量で存在する。本包装材料は、本ゲル化医薬組成物が膣感染症の治療に使用できることを示すラベルを含む。好ましくは、本ラベルは、成分表示、製造者名及び住所等の他の印刷された説明書を含む。好ましくは、本包装材料にはまた、本組成物に関する詳細な情報、膣感染症の治療のためのその投与方法、副作用、禁忌等の説明を含む印刷された挿入が含まれるが、これらは医薬品の規制に対する責任政府機関により要求され得るものである。
【００３６】
次の非限定実施例によりさらに本発明を説明する。
【実施例１】
【００３７】
本発明のゲル化ベンジダミン塩酸塩、ゲルＡの調製
冷却した水を、酢酸ナトリウム及び酢酸を添加して約４．２５のｐＨ値に緩衝した。ポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ  １２７）  ２４重量部を、緩衝水  約５８重量部に分散させた。次にＥＤＴＡを約０．０５重量部添加した。メチルパラベン  約０．０８重量部及びプロピルパラベン  約０．０２重量部を、プロピレングリコール  約３重量部に溶解し、前記水／ポロキサマー溶液に添加した。ベンジダミン塩酸塩（約２重量部）を水（約１５重量部）に溶解した。次に、前記水／ポロキサマー溶液に本ベンジダミン溶液を添加した。さらに水を添加し、その組成物を１００重量部にした。本組成物を約５℃に維持するために、氷浴中でこの全てのプロセスを行ったが、この温度で本組成物は透明な液体である。本組成物を一晩、約５℃にて冷蔵庫で保管した。翌朝、本組成物を冷蔵庫から出し、ゆっくりと室温に温めた。室温にて本組成物は透明な粘性のあるゲルであった。
【実施例２】
【００３８】
本発明のベンジダミン塩酸塩、ゲルＢ−Ｎの調製
実施例１の基本手順に従い、ベンジダミン塩酸塩  ゲルＢ−Ｎを調製した。本組成物中の各化合物のｐＨ及び量を表１に示す。量は重量％（ｐｂｗ）で示す。
【００３９】
【表１】
2006519847.tif 000003
【００４０】
表１において、「ｐｂｗ」は、重量％を意味し、「Ｆ１２７」は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（Ｒ）Ｆ１２７ポロキサマー重合体を意味し、「ＰＧ」は、プロピレングリコールを意味する。ゲルＡ、Ｂ、Ｈ及びＩのｐＨ値は、酢酸／酢酸ナトリウム緩衝液の十分量を添加することにより、表示値に調整した。
【実施例３】
【００４１】
本発明のゲルＡ−Ｊの抗菌及び抗真菌活性の評価。
【００４２】
各ゲル  約１グラムを、グラム陽性細菌である黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ  ６５３８））を予め接種した寒天プレート上に置き、約３５℃から約３９℃の温度にて２０時間から２８時間、そのプレートをインキュベーションした。抗菌活性は、ゲルを置いた場所周囲の阻害ゾーンの直径を測定することにより評価した（つまり、細菌コロニー非存在の透明帯。ミリメートル単位で測定。）。
【００４３】
接種物がカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  １０２３１））である同様のプレートを調製し、約２３℃から約２７℃にて２４時間から約４８時間そのプレートをインキュベーションした。抗真菌活性は、ゲルを置いた場所周囲の阻害ゾーンの直径を測定することにより評価した（つまり、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓの増殖が見られない透明帯。ミリメートル単位で測定。）。
【００４４】
Ａｎｇｅｌｉｎｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｒｏｍａ，Ｉｔａｌｙより入手可能な、ベンジダミン塩酸塩の市販の膣用クリーム処方物、ＴＡＮＴＵＭ  ＲＯＳＡ（Ｒ）クリームも評価し、比較した。製造者の製品説明書によると、ＴＡＮＴＵＭ  ＲＯＳＡ（Ｒ）クリームは、プロピレングリコール、飽和トリグリセリド、ｃｅｔｅｔｈ２０、ヒドロキシエチルセルロース、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、安息香酸及び精製水を含有するクリーム基剤中に０．５重量％のベンジダミン塩酸塩を含有する。さらに、脱イオン水中にベンジダミン塩酸塩を０．５重量％含有する単純水溶液をポジティブコントロールとして試験した。全物質について３回試験した。
【００４５】
本阻害試験の結果を表２に示す。表２のデータから明らかなように、ベンジダミン塩酸塩水溶液と同様に、本発明のベンジダミン含有ゲルは、細菌及び酵母の両種に対して活性があった。使用した市販クリームは、これらの試験条件下では、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓのどちらに対しても効果がなかった。これらの結果から、本発明のゲルが、本活性物質に曝露する時間を延長させるために膣組織に接着するのに適した水性ゲル形態で、市販のベンジダミンクリーム製品よりも優れた膣感染症のための治療を提供することが示される。
【００４６】
【表２】
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【実施例４】
【００４７】
本発明のＧｅｌから生理的食塩水へのベンジダミン放出速度の評価。
【００４８】
実施例１からのゲルＡ  約０．１８グラムを、分画分子量が約１２，０００ダルトンであるセルロース透析チューブ（平均平面幅は、約９ｍｍ、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）を切ったもの（約６ｃｍ）に入れ、そのチューブの末端をプラスチックのクリップで密閉した。その密閉チューブを０．９重量％  塩化ナトリウム水溶液（つまり、生理的食塩水）約５０ｍｌを含有するペトリ皿中に水平に置いた。その生理的食塩水を撹拌し続け、本分野で公知のように、分光光度計を用いて約３０８ｎｍの波長にてその溶液のＵＶ吸収を測定し、適切な検量線と測定した吸収を比較することで、その溶液中に放出されたベンジダミン塩酸塩の量を一定時間ごとに調べた。平衡状態になることを避けベンジダミン塩酸塩に対するシンク状態を維持するために、放出されたベンジダミン塩酸塩の測定ごとにその溶液を新鮮な生理的食塩水と交換した。放出されたベンジダミン塩酸塩の測定は、生理食塩水中における本ゲルを含有するチューブの最初の出現から約１．５時間、３時間、５時間、１２時間及び２４時間行った。
【００４９】
ゲルＤ、Ｈ、Ｉ及びＮ（ゲル  約０．２グラム）ならびにＴＡＮＴＵＭ  ＲＯＳＡ（Ｒ）クリーム（約０．１２グラム）に対してこの手段を繰り返した。放出データを表３に示す。この表の数字データは、小数点以下を四捨五入した。放出値のパーセンテージが１００％を超えるものは、ＵＶ検出法における約３％から４％の範囲での実験的測定誤差を示す。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
表３のデータは、全含有物を約４時間以内に放出する市販のベンジダミン塩酸塩クリーム処方物と比較して、相対的に本発明のゲル化医薬組成物がベンジダミン塩酸塩を食塩水中に持続放出することを示す。
【００５２】
本発明の医薬ゲルは、細菌及び酵母による膣感染症に対する便利で効果的な治療を提供する。本ゲル処方は、ベンジダミン塩酸塩の送達のための粘膜接着性のビヒクルを提供するが、これは、長時間にわたり膣組織に接触した状態を保つことができる。本発明の医薬ゲルはまた、細菌及び酵母の両方に対して効果的なベンジダミン塩酸塩の徐放性剤形も提供する。
【００５３】
前述の明細書により、当業者が本発明を実施することが可能となる。実際に、前述の説明から、本明細書中で示し説明したものに加えて様々な変形が当業者にとって明らかとなり、それらは添付の請求項の範囲に収まるものとなろう。
【国際調査報告】
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