(57)【要約】組成物は（１）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物；および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。この固体の非晶質吸着物は、本質的に吸着されていないＣＥＴＰ阻害剤だけからなる対照組成物と比較してＣＥＴＰ阻害剤の濃度増大を与え、バイオアベイラビリティーの改善を生じる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物；および
（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
からなる組成物。
【請求項２】
組成物が濃度増大性ポリマーをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
固体の非晶質吸着物が濃度増大性ポリマーをさらに含む、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
濃度増大性ポリマーが中性非セルロースポリマー、イオン化可能な非セルロースポリマー、中性セルロースポリマー、イオン化可能なセルロースポリマー、酸性ポリマー、中和された酸性ポリマーおよびそのブレンドからなる群より選択される、請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤が式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIII、式IX、式Ｘ、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI、式XVII、式XVIII、および式XIXの化合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤が［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がフルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コムパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチンおよびその製薬上許容される形態からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、アトルバスタチンの環化されたラクトン形態、このような化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシまたは４−ヒドロキシ誘導体、およびその製薬上許容される形態からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
トルセトラピブならびに、アトルバスタチンおよびその製薬上許容される形態からなる群より選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
組成物が、有用なインビボまたはインビトロの水性環境に投与後、以下
（ａ）本質的にコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤だけからなる対照組成物と比較して、少なくとも１．２５倍の、使用環境におけるコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤の最大濃度の改善；
（ｂ）本質的にコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤だけからなる対照組成物の少なくとも１．２５倍である、使用環境への導入の時間から使用環境への導入後約２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の、使用環境中のコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤の濃度対時間曲線下面積；
（ｃ）本質的にコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤だけからなる対照組成物と比較して少なくとも１．２５倍のコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤の相対的バイオアベイラビリティーの改善；および
（ｄ）本質的にコレステリルエステル転移タンパク質阻害剤だけからなる対照組成物と比較して少なくとも１．２５倍の血中コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤の最大濃度の改善、
の少なくとも１つを与える、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
固体の非晶質吸着物が溶解促進剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
固体の非晶質吸着物が少なくとも０．００５分-1の溶解速度定数を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
基体が約２００ｍ2／ｇまたはそれ以上の表面積を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物を含む、カプセル剤、丸剤および錠剤からなる群より選択される剤形。
【請求項１５】
治療的有効量の請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物を患者に投与することからなる、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の併用療法を必要とする患者を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００２年１２月２０日に出願された暫定特許出願出願番号第６０／４３５，３２８号の優先権の利益を主張し、そしてそれは全ての目的のために全体として参照により本願明細書に加入される。
【０００２】
本発明は（１）コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物；および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤である、コレステロールの細胞内合成を触媒する重要な酵素が、特にコレステロールの低密度リポタンパク質形態（ＬＤＬ−Ｃ）に関して、血液コレステロールのレベルの減少をもたらすことは周知である。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、コレステロール低下剤または脂質低下剤として潜在的に有用であるとみなされる。
【０００４】
ＣＥＴＰ阻害剤は、例えば高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールを上げて、かつ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールを下げることによって、血液コレステロールのレベルを調節することができる化合物のもう一つのクラスである。ＣＥＴＰ阻害剤を用いて、特定の血漿脂質レベル、例えばＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを下げて、かつ特定の他の細胞脂質レベル、例えばＨＤＬ−コレステロールを上げ、従って低レベルのＨＤＬコレステロールおよび／または高レベルのＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドにより影響を受ける疾患、例えば、ヒトを含む特定の哺乳類（すなわち、それらの血漿中にＣＥＴＰを有するもの）のアテローム性動脈硬化症および心血管疾患を治療することが所望される。
【０００５】
ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の併用療法が上昇したＬＤＬコレステロールおよび低いＨＤＬコレステロールレベルを治療するために用いることができることは、周知である。例えば、ＷＯ０２／１３７９７  Ａ２は、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤およびアトルバスタチンの医薬組合せに関する。本出願は、上記化合物が製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と、別個に、または一緒に一般的に投与され得ることを開示する。上記化合物は、いかなる従来の経口、非経口または経皮的剤形においても、個々にまたは一緒に投与し得る。経口投与に関して、剤形は、液剤、懸濁剤、錠剤、錠剤、カプセル剤、粉剤などの形をとることができる。
【０００６】
ＤｅＮｉｎｎｏ他（米国特許第６，３１０，０７５号Ｂ１）は、ＣＥＴＰ阻害剤、そのような阻害剤を含む医薬組成物およびそのような阻害剤の使用に関する。ＤｅＮｉｎｎｏ他は、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる医薬の組合せ組成物を開示する。ＤｅＮｉｎｎｏ他は、本発明の化合物が、製薬上許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に、少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物の形態で投与され得ることを開示する。経口投与に関して、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤などの形をとることができる。同様に、ＤｅＮｉｎｎｏ他（米国特許第６，１９７，７８６号Ｂ１）は、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる医薬の組合せを開示する。
【０００７】
米国特許第６，４６２，０９１号Ｂ１は、心臓脈管系の適応症のためのＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の組合せを開示する。医薬組成物は、経口、直腸、局所、舌下および非経口投与に適している組成物を含む。本出願は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、ゲルキャップおよび顆粒剤を含む経口投与のための固形の剤形を開示する。
【０００８】
Ｓｃｈｍｅｃｋ他（米国特許第５，９３２，５８７号）は、ＣＥＴＰ阻害剤の他の種類を開示する。Ｓｃｈｍｅｃｋ他は、ＣＥＴＰ阻害剤を、アトルバスタチンを含むスタチンのような特定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて用いることができることを開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＥＴＰ阻害剤、特に高い結合活性を有するものは、一般的に疎水性であり、極めて低い水溶解度を有し、そして慣例通り投与される場合には低い経口のバイオアベイラビリティーを有する。このような化合物は、高いバイオアベイラビリティーが達成されるように経口投与用に処方することが困難であることが、一般にわかっている。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤は、優れたバイオアベイラビリティーを与えることができるよう処方されなければならない。このような製剤は一般に剤形、例えば錠剤またはカプセル剤のサイズを増加させ、投与、例えば特に老齢の患者の嚥下をより困難にする。
【００１０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤の併用療法のための剤形を設計することは、更なる解決すべき問題さえ提示する。容易に嚥下されるサイズの剤形が好ましいだけでなく、一回の服用につき摂取される剤形の数が少ないことは多くの患者が複数の薬剤を摂取することからまた好ましく、好ましくは一単位である。
【００１１】
したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＣＥＴＰ阻害剤の組合せを送達する安全で、有効な方法を見出す必要が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、（１）可溶性が改良された形態のコレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる組成物を提供することによって従来技術の欠点を克服するもので、ここで、可溶性が改良された形態は固体の非晶質吸着物であり、該固体の非晶質吸着物は基体上へ吸着された低可溶性ＣＥＴＰ阻害剤を含む固体の吸着物および架橋ポリマー中のＣＥＴＰ阻害剤の吸着物からなる群より選択される。一実施形態において、可溶性が改良された形態は、基体上に吸着された低可溶性ＣＥＴＰ阻害剤を含む固体の吸着物からなり、この基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、そしてここで固体の吸着物中のＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも大部分が非晶質である。固体の吸着物は、場合により濃度増大性ポリマー（concentration-enhancing polymer）を含んでもよい。固体の吸着物はまた、濃度増大性ポリマーと混合してもよい。ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物は、本質的に吸着されていないＣＥＴＰ阻害剤だけからなる対照組成物と比較して、ＣＥＴＰ阻害剤の濃度増大を与える。
【００１３】
別の形態において、本発明の組成物および剤形は任意の状態を治療するために用いることができ、これはＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することによる治療を条件とし、同一出願人の同時係属の米国特許出願番号２００２／００３５１２５Ａ１で開示され、この開示は本明細書中に参照により加入される。
【００１４】
本発明の、前述および他の目的、特徴および効果は、以下の本発明の詳細な説明の考察によりより容易に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物および；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる組成物を提供する。一形態において、固体の非晶質吸着物は、本質的に吸着されていないＣＥＴＰ阻害剤だけからなる対照組成物と比較して、有用な水性環境に投与される場合、ＣＥＴＰ阻害剤の濃度の増大を与える。
【００１６】
用語「使用環境」および「使用水性環境」は、交換可能に本願明細書において用いられ、そして体液、例えば動物、例えば哺乳動物および特にヒトの、ＧＩ管、皮下、鼻腔内、口内、髄膜下、眼、耳内、皮下の間隙、膣の管、動脈および静脈の血管、肺の管もしくは筋肉内組織、または試験溶液のインビトロ環境、例えばリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）もしくは絶食十二指腸モデル（Model Fasted Duodenal）（ＭＦＤ）溶液のインビトロ環境のいずれかを意味し得る。適当なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭのリン酸ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）、４７ｍＭのリン酸カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）、８７ｍＭのＮａＣｌおよび０．２ｍＭのＫＣｌからなる水溶液であり、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整される。適当なＭＦＤ溶液は、さらに７．３ｍＭのタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが存在する、同じＰＢＳ溶液である。
【００１７】
使用環境への「投与」は、インビボでの使用環境がＧＩ管である場合、経口摂取、即ち嚥下、または薬剤を送達する他の手段による送達を意味する。当業者は、他のインビボでの使用環境への「投与」が、公知技術の方法を使用して、使用環境を本発明の組成物と接触させることを意味することを理解する。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００）を参照。使用環境がインビトロである場合、「投与」はインビトロ試験媒質への組成物または剤形の配置または送達を意味する。
【００１８】
ＣＥＴＰ阻害剤、固体の非晶質吸着物、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、本発明の組成物により得られる改善されたバイオアベイラビリティー、および本発明の適切な剤形は、更に詳細に以下で議論される。
【００１９】
コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤
ＣＥＴＰ阻害剤は、コレステリルエステル転移タンパク質を阻害することができる任意の化合物であってもよい。ＣＥＴＰ阻害剤は一般的に「やや低い水溶性」であり、これはＣＥＴＰ阻害剤が任意の生理的に適当なｐＨ（例えばｐＨ１−８）において、および約２２℃で、約１〜２ｍｇ／ｍＬ未満の最小の水溶性を有することを意味する。多くのＣＥＴＰ阻害剤は「実質的に水不溶性」であり、これはＣＥＴＰ阻害剤が任意の生理的に関連するｐＨ（例えばｐＨ１−８）において、および約２２℃で、約０．０１ｍｇ／ｍＬ（または１０μｇ／ｍＬ）未満の最小の水溶解度を有することを意味する（特に明記しないかぎり、本明細書および請求の範囲における水溶解度への言及は、約２２℃で測定される。）。本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤の水溶解度が減少するほど、有用性が増大することを見出し、従って、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤は約１０μｇ／ｍＬ未満の水溶解度であり、そしてさらにより有用なＣＥＴＰ阻害剤は約１μｇ／ｍＬ未満の水溶解度である。多くのＣＥＴＰ阻害剤は、さらにより低い水溶性（０．１μｇ／ｍＬよりいくらか低くさえもありうる）を有し、そして効果的血漿濃度が実際的用量で達されるために、経口的服用における十分なバイオアベイラビリティーである劇的濃度増大を要する。
【００２０】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤は約１００ｍＬより大きい用量−対−水溶解度比を有し、ここで水溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は任意の生理的に適切な水溶液（例えば１〜８のｐＨ値を有するもの）、例えばＵＳＰシミュレーションされた胃および腸のバッファにおいて観察される最小値であり、そして用量はｍｇである。本発明の組成物は、上述の通り、ＣＥＴＰ阻害剤の水溶解度が減少し、そして用量が増大するほど、大きな有用性を見出だす。このように、組成物は、用量−対−水溶解度比が増大するにつれて、より大きな有用性を有し、したがって１０００ｍＬを超える用量−対−溶解度比が好ましく、そして約５０００ｍｌを超える用量−対−溶解度比に、さらに大きい有用性を有する。用量−対−溶解度比は、水溶解度（ｍｇ／ｍＬにおける）で用量（ｍｇにおける）を割ることにより決定することができる。
【００２１】
多くのＣＥＴＰ阻害剤の経口送達は、特に困難である。なぜならば、それらの水溶解度は通常極めて低く、典型的には約１０μｇ／ｍｌ未満、しばしば０.１μｇ／ｍｌ未満であるためである。このように低い溶解度は、ＣＥＴＰに結合し、したがってＣＥＴＰ阻害剤として作用する種の特定の構造的特徴の直接の結果である。この低い溶解度は、主としてＣＥＴＰ阻害剤の疎水性の性質のためである。オクタノール中の薬剤溶解度と水中の薬剤溶解度との比の１０を底とする対数として定義されるＬｏｇ  Ｐは、広く受け入れられた疎水性の尺度である。Ｌｏｇ  Ｐは実験的に測定、または公知技術の方法を用いて算出されうる。算出されたＬｏｇ  Ｐ値はしばしば計算方法により言及される（例えばＣｌｏｇ  Ｐ、Ａｌｏｇ  ＰおよびＭｌｏｇ  Ｐ）。一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤のＬｏｇ  Ｐ値は４より大きく、そしてしばしば５より大きい。従って、あるクラスとしてのＣＥＴＰ阻害剤の疎水性および不溶性の性質は、経口送達に対して特別の課題を提示する。特定量の薬剤を経口投与することによって治療的な薬剤の血中レベルを得るためには、一般的に胃腸液中の薬剤濃度の大きな増大および生じたバイオアベイラビリティーの大きな増大を必要とする。胃腸液中の薬剤濃度のこのような増大は、所望の血液レベルを得るために、典型的には少なくとも約１０倍、しばしば少なくとも約５０倍、またはさらに少なくとも約２００倍であることが必要である。
【００２２】
従来の知識とは対照的に、固体の非晶質吸着物により与えられる水溶液濃度およびバイオアベイラビリティーの相対的増大度は、ＣＥＴＰ阻害剤について、溶解度が減少し、かつ疎水性が増大すると、一般的に改善する。実際に、本発明者らは、本質的に水不溶性であり、疎水性が高く、かつ一組の物理的特性により特徴付けられる、ＣＥＴＰ阻害剤のサブクラスを認めた。本明細書中で「疎水性ＣＥＴＰ阻害剤」と称されるＣＥＴＰ阻害剤のこのサブクラスは、固体の非晶質吸着物を用いて処方される場合に、水溶液濃度およびバイオアベイラビリティーの劇的な増大を示す。
【００２３】
疎水性ＣＥＴＰ阻害剤の第一の特性は、著しく低い水溶解度である。著しく低い水溶解度とは、生理的に適切なｐＨ（１〜８のｐＨ）における最低水溶解度が約１０μｇ／ｍｌ未満、典型的には約１μｇ／ｍｌ未満であることを意味する。
【００２４】
第二の特性は、極めて高い用量−対−溶解度比である。著しく低い水溶解度は、薬剤を従来の手段で経口投与する場合に、しばしば胃腸管液からの薬剤の劣ったまたは遅い薬剤吸収をもたらす。著しく低い溶解度の薬剤について、劣った吸収は、一般的に、用量（経口的に与えられる薬剤の質量）が増加するにつれて次第にいっそう困難になる。従って、疎水性ＣＥＴＰ阻害剤の第二の特性は、極めて高い用量（ｍｇにおける）対溶解度（ｍｇ／ｍＬにおける）比（ｍＬ）である。「極めて高い用量−対−溶解度比」とは、用量−対−溶解度比が少なくとも１０００ｍｌ、少なくとも５,０００ｍｌ、またはさらに少なくとも１０,０００ｍｌの値を有することを意味する。
【００２５】
疎水性ＣＥＴＰ阻害剤の第三の特性は、それらが著しく疎水性であることである。「著しく疎水性」とは、薬剤のＬｏｇ  Ｐ値は少なくとも４.０の値、少なくとも５.０の値、およびさらに少なくとも５.５の値を有することを意味する。
【００２６】
疎水性のＣＥＴＰ阻害剤の第四の特性は、それらが低い融点を有することである。一般的に、このサブクラスの薬剤は約１５０℃以下、およびしばしば約１４０℃以下の融点を有する。
【００２７】
主として、これら四つの特性のいくつかまたは全ての結果として、疎水性のＣＥＴＰ阻害剤は、典型的には、極めて低い絶対バイオアベイラビリティーを有する。具体的には、このサブクラスにおける薬剤の絶対バイオアベイラビリティーは、それらの吸着されていない状態で経口投与される場合、約１０％未満、よりしばしば約５％未満である。以下で議論されるとおり、固体の非晶質吸着物として処方される場合、疎水性ＣＥＴＰ阻害剤はしばしば、使用環境における水性濃度において、および経口投与される場合のバイオアベイラビリティーにおいて、劇的な増大を示す。
【００２８】
従って、一実施形態において、本発明は、（ａ）ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物、および（ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む組成物を与え、ここでＣＥＴＰ阻害剤は疎水性ＣＥＴＰ阻害剤である。
【００２９】
以下で、その「製薬上許容される形態」は、任意の製薬上許容される誘導体またはバリエーション、例えば立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶剤和化合物、水和物、同類形態、仮像、多形体、塩形態およびプロドラッグを意味する。
【００３０】
本発明で有用性を見出したＣＥＴＰ阻害剤の一つのクラスは、式Ｉ
【化１】
2006512361.tif 000002
で表されるオキシ置換された４−カルボキシアミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、およびその製薬上許容される形態からなり、
ここで、ＲI-1は水素、ＹI、ＷI−ＸI、ＷI−ＹIであり；
ここで、ＷIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
【００３１】
ＸIは−Ｏ−ＹI、−Ｓ−ＹI、−Ｎ(Ｈ)−ＹI、または−Ｎ−(ＹI)2であり；
ここで、それぞれ存在するＹIは独立して、ＺIであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIで一置換されており；
ここで、ＺIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺI置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００３２】
ＲI-3は水素またはＱIであり；
ここで、ＱIは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIで一置換されており；
ここで、ＶIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶI置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルバモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００３３】
ＲI-4はＱI-1またはＶI-1であり；
ここで、ＱI-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶI-1で一置換されており；
ここで、ＶI-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶI-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素
で置換されており；
【００３４】
ここで、ＲI-3はＶIを含まなければならないか、またはＲI-4はＶI-1を含まねばならず；そしてＲI-5、ＲI-6、ＲI-7およびＲI-8はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはオキシ（ここで、該オキシはＴIで置換されている）であるか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜１２員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＴIで一置換されており；
ここで、ＴIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴI置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されている。
【００３５】
式Ｉの化合物は、同一出願人による米国特許第６,１４０,３４２号に開示されており、この全ての開示は参照により本明細書に加入される。
【００３６】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式Ｉの化合物の一つから選択される：
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ジニトロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（２,６−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−エトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
【００３７】
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチリル−６,７−ジメトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−ブチル−６,７−ジメトキシ−２−エチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［１−（２−エチル−ブチル）−６,７−ジメトキシ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−カルバミン酸メチルエステル,塩酸塩。
【００３８】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式II
【化２】
2006512361.tif 000003
で表される４−カルボキシアミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、およびその製薬上許容される形態からなり、
ここで、ＲII-1は水素、ＹII、ＷII−ＸII、ＷII−ＹIIであり；
ここで、ＷIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
【００３９】
ＸIIは−Ｏ−ＹII、−Ｓ−ＹII、−Ｎ(Ｈ)−ＹII、または−Ｎ−(ＹII)2であり；
ここで、それぞれ存在する場合のＹIIは独立して、ＺIIであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIIで一置換されており；
ここで、ＺIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルはまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００４０】
ＲII-3は水素またはＱIIであり；
ここで、ＱIIは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIIで一置換されており；
ここで、ＶIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されているか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００４１】
ＲII-4はＱII-1またはＶII-1であり；
ここで、ＱII-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合により独立してハロ一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶII-1で一置換されており；
ここで、ＶII-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶII-1置換基は、独立してハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで場合により一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ここで、ＲII-3はＶIIを含まなければならないか、またはＲII-4はＶII-1を含まねばならず；そして
【００４２】
ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7およびＲII-8はそれぞれ独立して、水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで、該結合はＴIIで置換されているか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素は場合によりＴIIで一置換されており；
ここで、ＴIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；ただし、置換基ＲII-5、ＲII-6、ＲII-7およびＲII-8の少なくとも一つは水素ではなく、そしてオキシを経てキノリン部分に結合されていないものとする。
【００４３】
式IIの化合物は、同一出願人による米国特許第６,１４７,０９０号に開示されており、この全ての開示は参照により本明細書に加入される。
【００４４】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式IIの化合物の一つから選択される：
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−７−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−クロロ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２,６,７−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６,７−ジエチル−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−エチル−２−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００４５】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式III
【化３】
2006512361.tif 000004
で表される環のある４−カルボキシアミノ−２−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、およびその製薬上許容される形態からなり、
ここで、ＲIII-1は水素、ＹIII、ＷIII−ＸIII、ＷIII−ＹIIIであり；
ここで、ＷIIIはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
【００４６】
ＸIIIは−Ｏ−ＹIII、−Ｓ−ＹIII、−Ｎ(Ｈ)−ＹIII、または−Ｎ−(ＹIII)2であり；
それぞれ存在する場合のＹIIIは独立して、ＺIIIであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIIIで一置換されており；
ここで、ＺIIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺIII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、
ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００４７】
ＲIII-3は水素またはＱIIIであり；
ここで、ＱIIIは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIIIで一置換されており；
ここで、ＶIIIは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶIII置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6
）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されているか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルもしくは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルは、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００４８】
ＲIII-4はＱIII-1またはＶIII-1であり；
ここで、ＱIII-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIII-1で一置換されており；
ここで、ＶIII-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶIII-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素を有し；
ここで、ＲIII-3はＶIIIを含まなければならないか、またはＲIII-4はＶIII-1を含まね
ばならず；そしてＲIII-5およびＲIII-6、またはＲIII-6およびＲIII-7、および／またはＲIII-7およびＲIII-8は一緒になって、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１個の４〜８員環を形成し；
【００４９】
ここで、ＲIII-5およびＲIII-6、またはＲIII-6およびＲIII-7、および／またはＲIII-7およびＲIII-8により形成される１個またはそれ以上の該環は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合により１〜９個のフッ素を有し；
ただし、場合により、少なくとも１個の環も形成しないＲIII-5、ＲIII-6、ＲIII-7および／またはＲIII-8は、それぞれ独立して、水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるものとし、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、場合により１〜９個のフッ素を有する。
【００５０】
式IIIの化合物は、同一出願人による係属中の米国特許第６,１４７,０８９号に開示されており、この全ては参照により本明細書に加入される。
【００５１】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は式IIIの化合物の下記の一つから選択される：
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−２,３,４,６,７,８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ,８Ｓ］８−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−２−チア−５−アザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−カルボン酸エチルエステル；
［６Ｒ,８Ｓ］８−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−メチル−３,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２,３−ｇ］キノリン−５−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３,４,６,８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３,４−ｇ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メチル−３,４,６,７,８,９−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［７Ｒ,９Ｓ］９−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−７−メチル−１,２,３,７,８,９−ヘキサヒドロ−６−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−カルボン酸エチルエステル；および
［６Ｒ,８Ｓ］６−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−８−メチル−１,２,３,６,７,８−ヘキサヒドロ−９−アザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−９−カルボン酸エチルエステル。
【００５２】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式IV
【化４】
2006512361.tif 000005
で表される４−カルボキシアミノ−２−置換−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、および該化合物の製薬上許容される形態からなり、
【００５３】
ここで、ＲIV-1は水素、ＹIV、ＷIV−ＸIV、ＷIV−ＹIVであり；
ここで、ＷIVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸIVは−Ｏ−ＹIV、−Ｓ−ＹIV、−Ｎ(Ｈ)−ＹIV、または−Ｎ−(ＹIV)2であり；
ここで、それぞれ存在する場合のＹIVは独立して、ＺIVであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺIVで一置換されており；
【００５４】
ここで、ＺIVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺIV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００５５】
ＲIV-2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されているか；または該ＲIV-2は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここで、該ＲIV-2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを経て結合されており；
ここで、該ＲIV-2環は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニト
ロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一置換、二置換または三置換されており；
ただし、ＲIV-2はメチルでないものとし；
【００５６】
ＲIV-3は水素またはＱIVであり；
ここで、ＱIVは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIVで一置換されており；
ここで、ＶIVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶIV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００５７】
ＲIV-4はＱIV-1またはＶIV-1であり；
ここで、ＱIV-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶIV-1で一置換されており；
ここで、ＶIV-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であり；
ここで、該ＶIV-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
ここで、ＲIV-3はＶIVを含まなければならないか、またはＲIV-4はＶIV-1を含まねばならず；
【００５８】
ＲIV-5、ＲIV-6、ＲIV-7およびＲIV-8はそれぞれ独立して、水素、結合、ニトロまたはハロ（ここで、該結合はＴIVで置換されている）であるか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素は場合によりＴIVで一置換されており；
ここで、ＴIVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
【００５９】
ここで、該ＴIV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；そして
ここで、ＲIV-5およびＲIV-6、またはＲIV-6およびＲIV-7、および／またはＲIV-7およびＲIV-8はまた一緒になって、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全不飽和の少なくとも１個の４〜８員環を形成してもよく；
【００６０】
ここで、ＲIV-5およびＲIV-6、またはＲIV-6およびＲIV-7、および／またはＲIV-7およびＲIV-8により形成される１個またはそれ以上の該環は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；ただし、ＲIV-2がカルボキシルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルボキシルである場合、ＲIV-1は水素ではないものとする。
【００６１】
式IVの化合物は、同一出願人による米国特許第６,１９７,７８６号に開示されており、この全ての開示は参照により本明細書に加入される。
【００６２】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式IVの化合物の一つから選択される：
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−イソプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−クロロ−２−シクロプロピル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］２−シクロプロピル−４−［（３,５−ジクロロ−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ,４Ｒ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロブチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【００６３】
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル。
【００６４】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式Ｖ
【化５】
2006512361.tif 000006
で表される４−アミノ置換−２−置換−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、およびその製薬上許容される形態からなる。
【００６５】
ここで、ＲV-1はＹV、ＷV−ＸV、ＷV−ＹVであり；
ここで、ＷVはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；
ＸVは−Ｏ−ＹV、−Ｓ−ＹV、−Ｎ(Ｈ)−ＹV、または−Ｎ−(ＹV)2であり；
ここで、それぞれ存在するＹVは独立して、ＺVであるか、または完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺVで一置換されており；
ここで、ＺVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＺV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００６６】
ＲV-2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されているか；または該ＲV-2は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員環であり、ここで、該ＲV-2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより結合されており；
ここで、該ＲV-2環は、場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立して一置換、二置換または三置換されており；
【００６７】
ＲV-3は水素またはＱVであり；
ここで、ＱVは完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、結合炭素以外の炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶVで一置換されており；
ここで、ＶVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００６８】
ＲV-4はシアノ、ホルミル、ＷV-1ＱV-1、ＷV-1ＶV-1、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンＶV-1またはＶV-2であり；
ここで、ＷV-1はカルボニル、チオカルボニル、ＳＯまたはＳＯ2であり；
ここで、ＱV-1は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、そして該炭素は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶV-1で一置換されており；
ここで、ＶV-1は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＶV-1置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換、三置換または四置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりオキソで一置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素で置換されており；
【００６９】
ここで、ＶV-2は、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜７員環であり；
ここで、該ＶV-2置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、場合により１〜５個のフッ素を有し；そして
ここで、ＲV-4はＣ4窒素に直接結合されたオキシカルボニルを含まず；
ここで、ＲV-3はＶVを含まなければならないか、またはＲV-4はＶV-1を含まねばならず；
ＲV-5、ＲV-6、ＲV-7およびＲV-8は独立して、水素、結合、ニトロまたはハロ（ここで、該結合はＴVで置換されている）であるか、または部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖であり、ここで、炭素は、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、ここで、該炭素原子は場合によりハロで独立して一置換、二置換または三置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシで一置換されており、該炭素は場合によりオキソで一置換されており、該硫黄は場合によりオキソで一置換または二置換されており、該窒素は場合によりオキソで一置換または二置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＴVで一置換されており；
【００７０】
ここで、ＴVは、場合により酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員環であるか、または場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員環（独立した環として）からなる二環式環であり；
ここで、該ＴV置換基は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素を有し；
ここで、ＲV-5およびＲV-6、またはＲV-6およびＲV-7、および／またはＲV-7およびＲV-8はまた一緒になって、場合により窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する部分飽和または完全不飽和の４〜８員環である少なくとも１個の環を形成してもよく；
【００７１】
ここで、ＲV-5およびＲV-6、またはＲV-6およびＲV-7、および／またはＲV-7およびＲV-8により形成される該環は、場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、ここで、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は、場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ,Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立して一置換、二置換または三置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基はまた、場合により１〜９個のフッ素を有する。
【００７２】
式Ｖの化合物は、同一出願人による米国特許第６,１４０,３４３号に開示されており、この全ての開示は参照により本明細書に加入される。
【００７３】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式Ｖの化合物の一つから選択される：
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［１−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレイド］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メトキシメチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
【００７４】
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸プロピルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｓ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−シクロプロピル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［２Ｒ,４Ｓ］４−［（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ホルミル−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
［２Ｒ,４Ｓ］４−［アセチル−（３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル。
【００７５】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式VI
【化６】
2006512361.tif 000007
で表されるシクロアルカノ−ピリジン、およびその製薬上許容される形態、ならびにその塩およびＮオキシドからなり、ただし、５（６Ｈ）−キノリン,３−ベンゾイル−７,８−ジヒドロ−２,７,７−トリメチル−４−フェニルを除くものとし、
ここで、ＡVIは６〜１０個の炭素原子を含むアリールであって、場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシの形の、または式−ＮＲVI-3ＲVI-4の基の形の、５個までの同一または異なる置換基で置換されているものを示し、ここで、
ＲVI-3およびＲVI-4は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、
【００７６】
ＤVIは６〜１０個の炭素原子を含むアリール（これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている）、または式ＲVI-5−ＬVI−、
【化７】
2006512361.tif 000008
またはＲVI-9−ＴVI−ＶVI−ＸVIを示し、ここで、
ＲVI-5、ＲVI-6およびＲVI-9は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を含むアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の、場合によりベンゾ縮合した、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式ヘテロ環を示し、ここで、該環は、場合により窒素含有環の場合に、Ｎ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、それぞれ６〜１０個の炭素原子を含むアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族５〜７員ヘテロ環の形の、そして／または式−ＯＲVI-10、−ＳＲVI-11、−ＳＯ2ＲVI-12または−ＮＲVI-13ＲVI-14の基の形の、５個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ここで、
ＲVI-10、ＲVI-11またはＲVI-12は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を含むアリ
ールを示し、必要によってフェニル、ハロゲンまたは６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されており、
【００７７】
ＲVI-13およびＲVI-14は、同一または異なり上記したＲVI-3およびＲVI-4の意味を有するか、または
ＲVI-5および／またはＲVI-6は、式
【化８】
2006512361.tif 000009
の基を示し、
ＲVI-7は水素またはハロゲンを示し、そして
ＲVI-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式
−ＮＲVI-15ＲVI-16
の基であり、
【００７８】
ここで、
ＲVI-15およびＲVI-16は同一または異なり、そして上記のＲVI-3およびＲVI-4の意味を有するか、または
ＲVI-7およびＲVI-8は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲVI-17の基を形成し、ここで、
ＲVI-17は水素、またはそれぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し、
ＬVIはそれぞれ８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレンまたはアルキニレン鎖（これは場合により２個までのヒドロキシル基で置換されている）を示し、
ＴVIまたはＸVIは同一または異なり、そして８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示すか、または
ＴVIおよびＸVIは結合を示し、
ＶVIは酸素または硫黄原子、または−ＮＲVI-18基を示し、ここで、
ＲVI-18は水素または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示し、
ＥVIは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルまたヒドロキシル基で置換されている）、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し、
【００７９】
ＲVI-1およびＲVI-2は一緒になって、７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または式
【化９】
2006512361.tif 000010
の基で置換されなければならず、
ここで
ａおよびｂは同一または異なり、そして１、２または３に等しい数を示し、
ＲVI-19は水素原子、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合によりヒドロキシルで置換されている）、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、またはフェニル（これはそれ自体ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはフェニルもしくはテトラゾール置換フェニルで置換されていてもよい）、そして場合により式−ＯＲVI-22の基で置換されたアルキルを示し、ここで、
ＲVI-22は４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、またはベンジルを示すか、または
ＲVI-19は２０個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、またはベンゾイル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されている）、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のフルオロアシルを示し、
【００８０】
ＲVI-20およびＲVI-21は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、または
ＲVI-20およびＲVI-21は一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、そして形成された該炭素環式環はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオ、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは、必要によってヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されている）、および／またはフェニル（これは必要によってハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）の形の６個までの同一または異なる置換基で、場合により、またジェミナルに置換されており、そして／または形成された炭素環式環はフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジル（これらは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されている）の形の５個までの同一または異なる置換基で、場合により、またジェミナルに置換されており、そして／または場合により式
【化１０】
2006512361.tif 000011
の基の形であり、
ここで、
ｃは１、２、３または４に等しい数であり、
ｄは０または１に等しい数であり、
【００８１】
ＲVI-23およびＲVI-24は同一または異なり、そして水素、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されている）を示し、そして／または形成された炭素環式環は場合により式
【化１１】
2006512361.tif 000012
のスピロ結合した基で置換されており、
ここで、
ＷVIは酸素原子または硫黄原子のいずれかを示し、
ＹVIおよびＹ’VIは一緒になって、２〜６員の直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖を示し、
ｅは１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ｆは１または２に等しい数であり、
ＲVI-25、ＲVI-26、ＲVI-27、ＲVI-28、ＲVI-29、ＲVI-30およびＲVI-31は同一また
は異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを示すか、または
ＲVI-25およびＲVI-26、またはＲVI-27およびＲVI-28はそれぞれ一緒になって、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を示すか、または
【００８２】
ＲVI-25およびＲVI-26、またはＲVI-27およびＲVI-28はそれぞれ一緒になって、式
【化１２】
2006512361.tif 000013
の基を形成し、
ここで、
ＷVIは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６または７に等しい数であり、
ＲVI-32およびＲVI-33は一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、これは酸素または硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯ2または−ＮＲVI-34の基を含み、
ここで、
ＲVI-34は水素原子、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。
【００８３】
式VIの化合物は、欧州特許出願ＥＰ８１８４４８号Ａ１に開示されており、この全ての開示は参照により本明細書に加入される。
【００８４】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式VIの化合物の一つから選択される：
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−４,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−５−オン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−キノリン−５−オン；
［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノン；
［５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−３−イル］−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタノール；
５−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−７,７−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン−５−オール。
【００８５】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式VII
【化１３】
2006512361.tif 000014
で表される置換−ピリジンおよびその製薬上許容される形態からなり、ここで
ＲVII-2およびＲVII-6は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、フッ素化アルキル、フッ素化アラルキル、クロロフッ素化アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；ただし、ＲVII-2およびＲVII-6の少なくとも一方はフッ素化アルキル、クロロフッ素化アルキルまたはアルコキシアルキルであるものとし；
【００８６】
ＲVII-3はヒドロキシ、アミド、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨＯ、−ＣＯ2ＲVII-7（ここで、ＲVII-7は水素、アルキルおよびシアノアルキルからなる群より選択される）、および
【化１４】
2006512361.tif 000015
（ここで、ＲVII-15aはヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群より選択され、そして
ＲVII-16aはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル、アリールアルコキシ、トリアルキルシリルオキシからなる群より選択される）からなる群より選択され；
【００８７】
ＲVII-4は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ、アリーロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、ヘテロシクリロイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケノキシカルボニル、アルキノキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ジヘテロアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノ、トリアルキルシリル、トリアルケニルシリル、トリアリールシリル、−ＣＯ（Ｏ）Ｎ（ＲVII-8aＲVII-8b）（ここで、ＲVII-8aおよびＲVII-8bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）、−ＳＯ2ＲVII-9（ここで、ＲVII-9はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲVII-10a）（ＯＲVII-10b）（ここで、ＲVII-10aおよびＲVII-10bは独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）、および−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲVII-11a）（ＯＲVII-11b）（ここで、ＲVII-11aおよびＲVII-11bは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）からなる群より選択され；
【００８８】
ＲVII-5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルケニルカルボニルオキシアルキル、アルキニルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロアリールカルボニルオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルケノキシアルケニル、アルキノキシアルケニル、アリールオキシアルケニル、ヘテロアリールオキシアルケニル、ヘテロシクリルオキシアルケニル、シアノ、ヒドロキシメチル、−ＣＯ2ＲVII-14（ここで、ＲVII-14はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００８９】
【化１５】
2006512361.tif 000016
（ここで、ＲVII-15bはヒドロキシ、水素、ハロゲン、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アロイルオキシおよびアルキルスルホニルオキシからなる群より選択され、そして
【００９０】
ＲVII-16bはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルコキシおよびトリアルキルシリルオキシから選択される）；
【化１６】
2006512361.tif 000017
（ここで、ＲVII-17およびＲVII-18は独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００９１】
【化１７】
2006512361.tif 000018
（ここで、ＲVII-19はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＲVII-20、−ＯＲVII-21および−ＲVII-22ＣＯ2ＲVII-23からなる群より選択され、ここで、
ＲVII-20はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、アミノヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールアミノ、アリールヘテロアリールアミノからなる群より選択され、
ＲVII-21はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、
ＲVII-22はアルキレンまたはアリーレンからなる群より選択され、そして
【００９２】
ＲVII-23はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【化１８】
2006512361.tif 000019
（ここで、ＲVII-24は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニルからなる群より選択される）；
【００９３】
【化１９】
2006512361.tif 000020
（ここで、ＲVII-25はヘテロシクリデニルである）；
【化２０】
2006512361.tif 000021
（ここで、ＲVII-26およびＲVII-27は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００９４】
【化２１】
2006512361.tif 000022
（ここで、ＲVII-28およびＲVII-29は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００９５】
【化２２】
2006512361.tif 000023
（ここで、ＲVII-30およびＲVII-31は独立して、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群より選択される）；そして
【００９６】
【化２３】
2006512361.tif 000024
（ここで、ＲVII-32およびＲVII-33は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００９７】
【化２４】
2006512361.tif 000025
（ここで、ＲVII-36はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００９８】
【化２５】
2006512361.tif 000026
（ここで、ＲVII-37およびＲVII-38は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【００９９】
【化２６】
2006512361.tif 000027
（ここで、ＲVII-39は水素、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオからなる群より選択され、そして
ＲVII-40はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルケノキシ、ヘテロシクリルアルキノキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオおよびヘテロシクリルチオからなる群より選択される）；
−Ｎ＝ＲVII-41
（ここで、ＲVII-41はヘテロシクリリデニル（heterocyclylidenyl）である）；
【０１００】
【化２７】
2006512361.tif 000028
（ここで、ＲVII-42は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ＲVII-43は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【０１０１】
【化２８】
2006512361.tif 000029
（ここで、ＲVII-44は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【０１０２】
−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ；
−Ｎ3；
−ＳＲVII-45
（ここで、ＲVII-45は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニルアルケニル、アラルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、アルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アルキニルチオアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロシクリルチオアルキル、アルキルチオアルケニル、アルケニルチオアルケニル、アルキニルチオアルケニル、アリールチオアルケニル、ヘテロアリールチオアルケニル、ヘテロシクリルチオアルケニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アミノカルボニルアルキニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロアリールおよびアミノカルボニルヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【０１０３】
−ＳＲVII-46  および  −ＣＨ2ＲVII-47
（ここで、ＲVII-46はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ＲVII-47は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；および
【０１０４】
【化２９】
2006512361.tif 000030
（ここで、ＲVII-48は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、そして
ＲVII-49はアルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルからなる群より選択される）；
【０１０５】
【化３０】
2006512361.tif 000031
（ここで、ＲVII-50は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群より選択される）；
【０１０６】
【化３１】
2006512361.tif 000032
（ここで、ＲVII-51はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ハロヘテロアリールおよびハロヘテロシクリルからなる群より選択される）；そして
【０１０７】
【化３２】
2006512361.tif 000033
（ここで、ＲVII-53はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される）；
からなら群より選択されるが、
ただし、ＲVII-5がヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルからなる群より選択される場合、対応するヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルケニルのヘテロシクリル基はδ−ラクトン以外であり；そして
ただし、ＲVII-4がアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そしてＲVII-2およびＲVII-6の一方がトリフルオロメチルである場合、そのときはＲVII-2およびＲVII-6の他方はジフルオロメチルであるものとする。
【０１０８】
式VIIの化合物は、ＷＯ  ９９４１２３７−Ａ１に開示されており、この全体の開示は参照により加入される。
【０１０９】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は、式VIIの下記の化合物から選択される：
ジメチル５,５−ジチオビス［２−ジフルオロメチル−４−（２−メチルプロピル）−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジン）−カルボキシレート］である。
【０１１０】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式VIII
【化３３】
2006512361.tif 000034
で表される置換ピリジンおよびビフェニル、ならびにその製薬上許容される形態からなり、
ここで、
ＡVIIIは６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲVIII-1ＲVIII-2
（ここで、ＲVIII-1およびＲVIII-2は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す）で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されており、
【０１１１】
ＤVIIIは８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これはヒドロキシで置換されており、
ＥVIIIおよびＬVIIIは同一または異なり、そして８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルで置換される）を示すか、または３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルを示すか、または
ＥVIIIは上記の意味を有し、そして
ＬVIIIはこの場合、６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲVIII-3ＲVIII-4
（ここで、ＲVIII-3およびＲVIII-4は同一または異なりＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）の基で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されているか、または
ＥVIIIは８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、または６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲVIII-5ＲVIII-6
（ここで、ＲVIII-5およびＲVIII-6は同一または異なり、そしてＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）で３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されており、そして
ＬVIIIはこの場合、８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルオキシを示し、
【０１１２】
ＴVIIIは式
【化３４】
2006512361.tif 000035
（ここで、ＲVIII-7およびＲVIII-8は同一または異なり、３〜８個までの炭素原子を含むシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族の、場合によりベンゾ縮合したヘテロ環式化合物を示し、これらは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルで、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、またはフェニル、フェノキシもしくはチオフェニル（これらはまたハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で、３回まで同じものでかまたは異なったもので置換されており、そして／または上記の環は式      
【０１１３】
−ＮＲVIII-11ＲVIII-12 
（ここで、ＲVIII-11およびＲVIII-12は同一または異なり、そしてＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）の基で置換されており、
ＸVIIIはそれぞれ２〜１０個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖またはアルケニル鎖を示し、これは場合によりヒドロキシで２回まで置換されており、
ＲVIII-9は水素を示し、そして
ＲVIII-10は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたは式
−ＮＲVIII-13ＲVIII-14 
（ここで、ＲVIII-13およびＲVIII-14は同一または異なり、ＲVIII-1およびＲVIII-2について上述した意味を有する）の基であるか、または
ＲVIII-9およびＲVIII-10は炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
【０１１４】
式VIIIの化合物は、ＷＯ  ９８０４５２８号に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０１１５】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式IX
【化３５】
2006512361.tif 000036
で表される置換１,２,４−トリアゾールおよびその製薬上許容される形態からなり、
【０１１６】
ここで、ＲIX-1は高級アルキル、高級アルケニル、高級アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキルおよびシクロアルキルアルキルから選択され；
ここで、ＲIX-2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルから選択され、
ここで、ＲIX-2は場合によりアルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシ、ハロ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリール、アラルキル、アミノスルホニル、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから独立して選択される１個またはそれ以上の基で置換可能な位置で置換されており；そして
ＲIX-3はヒドリド、−ＳＨおよびハロから選択され；
ただし、ＲIX-1が高級アルキルである場合、およびＲIX-3が−ＳＨである場合、ＲIX-2はフェニルまたは４−メチルフェニルであることができないものとする。
【０１１７】
式IXの化合物は、ＷＯ  ９９１４２０４に開示されており、その全体の開示が参照により加入される。
【０１１８】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式IXの化合物から選択される：
２,４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−フルオロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−シクロヘキシル−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−エトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２,６−ジメチルフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（４−フェノキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
【０１１９】
４−（２−クロロフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（３−フルオロフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（１−ナフチル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（４−メチルチオフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
【０１２０】
２,４−ジヒドロ−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２,５−ジメトキシフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
４−（４−アミノスルホニルフェニル）−２,４−ジヒドロ−５−トリデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−５−ドデシル−４−（３−メトキシフェニル）−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−テトラデシル−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−３−チオン；
２,４−ジヒドロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−ウンデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン；および
２,４−ジヒドロ−（４−メトキシフェニル）−５−ペンタデシル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン。
【０１２１】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式Ｘ
【化３６】
2006512361.tif 000037
で表されるヘテロ−テトラヒドロキノリン、該化合物のＮ−オキシド、および製薬上許容される形態からなり、
【０１２２】
ここで、
ＡXは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、またはＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからの３個までのヘテロ原子を含む、５〜７員の飽和、部分飽和または不飽和の、場合によりベンゾ縮合したヘテロ環式環を示し、これは飽和ヘテロ環式環である場合には、窒素官能基に、場合によりその上に架橋して結合しており、そして上記の芳香族系は場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの形態の同一かまたは異なる置換基で５回まで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシで、または式−ＮＲX-3ＲX-4
（ここで、ＲX-3およびＲX-4は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す）で置換されているか、
または
ＡXは式
【化３７】
2006512361.tif 000038
の基を示し；
【０１２３】
ＤXは６〜１０個の炭素原子を含むアリール（これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている）を示すか、または式
【化３８】
2006512361.tif 000039
の基を示し、
【０１２４】
ここで、
ＲX-5、ＲX-6およびＲX-9は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を含むアリール、または５〜７員の芳香族の、場合によりベンゾ縮合した、飽和または不飽和の、単環式、二環式または三環式のＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからのヘテロ環式環を示し、ここで該環は場合により、窒素含有芳香族環の場合はＮ官能基を介して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルの形の５個までの同一または異なる置換基で、それぞれ６〜１０個の炭素原子を含むアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールで、または、場合によりベンゾ縮合した、芳香族の５〜７員のＳ、Ｎおよび／またはＯからなるシリーズからの３個までのヘテロ原子を有するヘテロ環式環で置換されており、そして／または式−ＯＲX-10、−ＳＲX-11、ＳＯ2ＲX-12または−ＮＲX-13ＲX-14の基で置換されており、ここで、
ＲX-10、ＲX-11およびＲX-12は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これはまたフェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ＲX-13およびＲX-14は同一または異なり、そして上記のＲX-3およびＲX-4の意味を有するか、
または
【０１２５】
ＲX-5および／またはＲX-6は式
【化３９】
2006512361.tif 000040
の基を示し、
【０１２６】
ＲX-7は水素またはハロゲンを示し、そして
ＲX-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式−ＮＲX-15ＲX-16の基を示し、ここで、
ＲX-15およびＲX-16は同一または異なり、そして上記のＲX-3およびＲX-4の意味を有するか、
または
ＲX-7およびＲX-8は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲX-17の基を形成し、ここで、
ＲX-17は水素、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し、
ＬXは８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、これらは場合により２個までのヒドロキシ基で置換されており、
ＴXおよびＸXは同一または異なり、そして８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示すか、
または
ＴXまたはＸXは結合を示し、
ＶXは酸素または硫黄原子、または−ＮＲX-18−基を示し、ここで、
ＲX-18は水素、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、
ＥXは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されている）を示すか、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し、
【０１２７】
ＲX-1およびＲX-2は一緒になって、７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または式
【化４０】
2006512361.tif 000041
の基で置換されなければならず、
【０１２８】
ここで、
ａおよびｂは同一または異なり、１、２または３に等しい数を示し、
ＲX-19は水素、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これらは場合によりヒドロキシル、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシで、またはフェニル（これはまたハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはフェニルで、またはテトラゾール置換フェニルで置換されうる）および場合により式−ＯＲX-22の基で置換されていてもよいアルキルであり、
ここで、
ＲX-22は４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンジルを示すか、
または
ＲX-19は２０個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンゾイル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されている）を示すか、または８個までの炭素原子および９個までのフッ素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアシルを示し、
ＲX-20およびＲX-21は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、
または
【０１２９】
ＲX-20およびＲX-21は一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、そして形成された炭素環式環は場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシの形の６個までの同一または異なる置換基で、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルキルチオで、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これはまた２個までの同一または異なったヒドロキシル、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、オキシアシルまたはカルボニルで置換されうる）および／またはフェニル（これはまたハロゲン、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロメトキシで置換される）で、場合によりまたジェミナルで、置換されており、そして／または形成された炭素環式環は場合によりまたジェミナルで、フェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホニルベンジルの形の５個までの同一または異なった置換基で、置換されており、これらはまた場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されて
おり、そして／または場合により式
【化４１】
2006512361.tif 000042
の基で置換されており、
ここで、
ｃは１、２、３または４に等しい数を示し、
ｄは０または１に等しい数を示し、
【０１３０】
ＲX-23およびＲX-24は同一または異なり、水素、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ベンジル、またはフェニル（これは場合により２個までの同一または異なったハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロで置換されている）を示し、そして／または形成された炭素環式環は場合により式
【化４２】
2006512361.tif 000043
のスピロ結合した基で置換されており、
ここで、
ＷXは酸素または硫黄原子を示し、
ＹXおよびＹ’Xは一緒になって、２〜６員の直鎖状または分枝鎖状アルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、４、５、６または７に等しい数を示し、
ｆは１または２に等しい数を示し、
ＲX-25、ＲX-26、ＲX-27、ＲX-28、ＲX-29、ＲX-30およびＲX-31は同一または異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを示すか、
または
ＲX-25およびＲX-26、またはＲX-27およびＲX-28はそれぞれ一緒になって、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を形成するか、
または
【０１３１】
ＲX-25およびＲX-26、またはＲX-27およびＲX-28はそれぞれ一緒になって、式
【化４３】
2006512361.tif 000044
の基を形成し、
ここで、
ＷXは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、４、５、６または７に等しい数を示し、
ＲX-32およびＲX-33は一緒になって、３〜７員のヘテロ環を形成し、これは酸素もしくは硫黄原子、または式ＳＯ、ＳＯ2またはπ−ＮＲX-34の基を含み、ここで、
ＲX-34は水素、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。
【０１３２】
式Ｘの化合物は、ＷＯ  ９９１４２１５号に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０１３３】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式Ｘの化合物から選択される：
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン；
２−シクロペンチル−３−［フルオロ−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−４−（３−チエニル）−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン；および
２−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−７,７−ジメチル−４−（３−チエニル）−３−（トリフルオロメチルベンジル）−５,６,７,８−テトラヒドロキノリン。
【０１３４】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XI
【０１３５】
【化４４】
2006512361.tif 000045
で表される置換テトラヒドロナフタリンおよび類似化合物、ならびにその製薬上許容される形態からなり、ここで、
【０１３６】
ＡXIは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルを示すか、または６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和または不飽和の、場合によりベンゾ縮合したヘテロ環を示し、ここで、上記のアリールおよびヘテロ環式環系は、同一の、または異なった、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、オキシアルコキシカルボニルまたはアルコキシで、または式
−ＮＲXI-3ＲXI-4
の基で５回まで置換されており、
ここで、
ＲXI-3およびＲXI-4は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、
【０１３７】
ＤXIは式
【化４５】
2006512361.tif 000046
の基を示し、
【０１３８】
ここで、
ＲXI-5、ＲXI-6およびＲXI-9は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキルを示すか、または６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示すか、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合した、飽和または不飽和の、一環式、二環式または三環式ヘテロ環を示し、ここで、この環は場合により、窒素含有環の場合、Ｎ官能基を介してもまた、５回まで同一または異なった、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、それぞれ６〜１０個の炭素原子を含むアリールまたはトリフルオロメチル置換アリールで、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族の５〜７員のヘテロ環である基で、置換されており、そして／または式
−ＯＲXI-10、−ＳＲXI-11、−ＳＯ2ＲXI-12または−ＮＲXI-13ＲXI-14
の基で置換されており、
ここで、
ＲXI-10、ＲXI-11およびＲXI-12は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これはそれ自体、同一または異なった、フェニル、ハロゲンで、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルで２回まで置換されており、
ＲXI-13およびＲXI-14は同一または異なり、そしてＲXI-3およびＲXI-4について上述した意味を有するか、
または
【０１３９】
ＲXI-5および／またはＲXI-6は式
【化４６】
2006512361.tif 000047
の基を示し、
ＲXI-7は水素、ハロゲンまたはメチルを示し、
そして
ＲXI-8は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式−ＮＲXI-15ＲXI-16の基を示し、
【０１４０】
ここで、
ＲXI-15およびＲXI-16は同一または異なり、そしてＲXI-3およびＲXI-4について上述した意味を有するか、
または
ＲXI-7およびＲXI-8は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲXI-17の基を形成し、ここで、
ＲXI-17は水素、またはそれぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し、
ＬXIは８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン−またはアルケニレン鎖を示し、これは場合によりヒドロキシで２回まで置換されており、
ＴXIおよびＸXIは同一または異なり、そして８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示し、
ＴXIおよびＸXIは結合を示し、
ＶXIは酸素または硫黄原子、または−ＮＲXI-18基を示し、
ここで、
ＲXI-18は水素、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、またはフェニルを示し、
ＥXIは３〜８個までの炭素原子を含むシクロアルキルを示すか、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個までの炭素原子を含むシクロアルキルまたはヒドロキシで置換されている）を示すか、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し、
【０１４１】
ＲXI-1およびＲXI-2は一緒になって、７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、これはカルボニル基および／または式
【化４７】
2006512361.tif 000048
の基で置換されねばならず、
ここで、
ａおよびｂは同一または異なり、そして１、２または３の数を示し、
ＲXI-19は水素、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のシリルアルキル、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合によりヒドロキシ、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルコキシで、またはそれ自体がハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシで、またはフェニルもしくはテトラゾールで置換されたフェニルで置換されていてもよいフェニルで置換されている）を示し、そしてアルキルは場合により式−ＯＲXI-22の基で置換されており、
ここで、
ＲXI-22は４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンジルを示すか、
または
【０１４２】
ＲXI-19は２０個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンゾイル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで置換されている）を示すか、または８個までの炭素原子および９個までのフッ素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアルキルを示し、
ＲXI-20およびＲXI-21は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか、
または
ＲXI-20およびＲXI-21は一緒になって、３〜６員の炭素環を形成し、そして場合によりジェミナルで、ＲXI-20およびＲXI-21で形成されるアルキレン鎖は場合により、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトリル、ハロゲン、カルボキシル、ニトロ、アジド、シアノ、それぞれ３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルまたはシクロアルキルオキシで、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル、アルコキシまたはアルコキシチオで、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これはそれ自体ヒドロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、それぞれ４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルコキシ、オキシアシルまたはカルボキシルで２回まで同一または異なって置換されている）で、および／またはフェニル（これはそれ自体ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で、同一または異なって６回まで置換されており、そして／またはＲXI-1およびＲXI-2で形成されるアルキレン鎖はフェニル、ベンゾイル、チオフェニルまたはスルホベンジル（これらはそれら自体、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはニトロで置換されている）で５回まで、同一または異なって、ジェミナルでもまた、置換されており、そして／またはＲXI-1およびＲXI-2で形成されるアルキレン鎖は場合により式
【０１４３】
【化４８】
2006512361.tif 000049
の基で置換されており、
ここで、
ｃは１、２、３または４の数を示し、
ｄは０または１の数を示し、
ＲXI-23およびＲXI-24は同一または異なり、そして水素、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはフェニル（これは場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、フェニルまたはニトロで２回まで同一または異なって置換されている）を示し、そして／またはＲXI-1およびＲXI-2で形成されるアルキレン鎖は場合により式
【０１４４】
【化４９】
2006512361.tif 000050
のスピロ結合した基で置換されており、
ここで、
ＷXIは酸素または硫黄原子を示し、
ＹXIおよびＹ’XIは一緒になって、２〜６員の直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を形成し、
ｅは１、２、３、５、６または７の数であり、
ｆは１または２の数を示し、
ＲXI-25、ＲXI-26、ＲXI-27、ＲXI-28、ＲXI-29、ＲXI-30およびＲXI-31は同一また
は異なり、そして水素、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン、またはそれぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシを示すか、
または
ＲXI-25およびＲXI-26、またはＲXI-27およびＲXI-28は一緒になって、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル鎖を形成するか、
または
【０１４５】
ＲXI-25およびＲXI-26、またはＲXI-27およびＲXI-28は一緒になって、式
【化５０】
2006512361.tif 000051
の基を形成し、
ここで、
ＷXIは上記の意味を有し、
ｇは１、２、３、５、６または７の数であり、
ＲXI-32およびＲXI-33は一緒になって、酸素または硫黄原子を含む３〜７員のヘテロ環、または式ＳＯ、ＳＯ2または−ＮＲXI-34の基を形成し、
ここで、
ＲXI-34は水素、フェニル、ベンジル、または４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示す。
【０１４６】
式XIの化合物は、ＷＯ  ９９１４１７４号に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０１４７】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XII
【化５１】
2006512361.tif 000052
で表される２−アリール−置換ピリジン、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで、
ＡXIIおよびＥXIIは同一または異なり、そして６〜１０個までの炭素原子を含むアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロで、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシで、または式−ＮＲXII-1ＲXII-2の基で５回まで同一または異なって置換されており、
ここで、
ＲXII-1およびＲXII-2は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを意味し、
ＤXIIは８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これはヒドロキシで置換されており、
ＬXIIは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または８個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合により３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルで、またはヒドロキシで置換されており、
【０１４８】
ＴXIIは式ＲXII-3−ＸXII−または
【化５２】
2006512361.tif 000053
の基を示し、
ここで、
ＲXII-3およびＲXII-4は同一または異なり、そして３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を含むアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯの
シリーズからの３個までのヘテロ原子を有する５〜７員の芳香族の、場合によりベンゾ縮合したヘテロ環を意味し、これらは場合によりトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、ニトロで、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルで、またはフェニル、フェノキシまたはフェニルチオ（これらはまたハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されていてもよい）で３回まで同一または異なって置換されており、そして／またはこれらの環は場合により式−ＮＲXII-7ＲXII-8の基で置換されており、
【０１４９】
ここで、
ＲXII-7およびＲXII-8は同一または異なり、そして上記のＲXII-1およびＲXII-2の意味を有し、
ＸXIIは場合によりヒドロキシまたはハロゲンで２回まで置換された、それぞれ２〜１０個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであり、
ＲXII-5は水素を示し、
そして
ＲXII-6は水素、ハロゲン、メルカプト、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、５個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、または式−ＮＲXII-9ＲXII-10の基を意味し、
ここで、
ＲXII-9およびＲXII-10は同一または異なり、そして上記のＲXII-1およびＲXII-2の意味を有するか、
または
ＲXII-5およびＲXII-6は炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
【０１５０】
式XIIの化合物は、ＥＰ７９６８４６−Ａ１に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０１５１】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XIIの化合物から選択される：
４,６−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−３−［（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−（フルオロ）−メチル］−５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン；
２,４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチルフェニル）−フルオロメチル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン；および
２,４−ビス−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−３−ヒドロキシメチル）ピリジン。
【０１５２】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XIII
【化５３】
2006512361.tif 000054
で表される化合物、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで、
ＲXIIIは直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルキル；直鎖状または分枝鎖状のＣ2-10アルケニル；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル；置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキル；置換されていてもよいＣ5-8シクロアルケニル；置換されていてもよいＣ3-10シクロアルキルＣ1-10アルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアラルキル；または１〜３個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する置換されていてもよい５員または６員のヘテロ環式基であり、
ＸXIII-1、ＸXIII-2、ＸXIII-3、ＸXIII-4は同一または異なってもよく、それぞれ水素原子；ハロゲン原子；Ｃ1-4低級アルキル；ハロゲン化Ｃ1-4低級アルキル；Ｃ1-4低級アルコキシ；シアノ基；ニトロ基；アシル；またはアリールであり；
ＹXIIIは−ＣＯ−；または−ＳＯ2−であり；そして
ＺXIIIは水素原子；またはメルカプト保護基である。
【０１５３】
式XIIIの化合物は、ＷＯ  ９８／３５９３７号に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０１５４】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XIIIの化合物から選択される：
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［２,２−ジメチル−プロパンアミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロペンタンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−（３−メチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス［１−（２−エチルブチル）−シクロヘキサンカルボキサミド］；
Ｎ,Ｎ’−（ジチオジ−２,１−フェニレン）ビス−トリシクロ［３.３.１.１3,7］デカン−１−カルボキサミド；
プロパンチオイック酸,２−メチル−,Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；
プロパンチオイック酸,２,２−ジメチル−,Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル；および
エタンチオイック酸,Ｓ−［２［［［１−（２−エチルブチル）シクロヘキシル］カルボニル］アミノ］フェニル］エステル。
【０１５５】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XIV
【化５４】
2006512361.tif 000055
で表される多環式アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで：
ｎXIVは０〜５から選択される整数であり；
ＲXIV-1はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシアルキルおよびハロアルケニルオキシアルキルからなる群より選択され；
ＸXIVはＯ、Ｈ、Ｆ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、ＮＨ、Ｎ(ＯＨ)、Ｎ（アルキル）およびＮ（アルコキシ）からなる群より選択され；
【０１５６】
ＲXIV-16はヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノカルボアルコキシ、ジカルボアルコキシアルキル、モノカルボキサミド、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、トリアルキルシリル、およびスペーサー（これは共有単結合、およびＲXIV-4、ＲXIV-8、ＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群より選択される芳香族置換基の結合点に結合して５〜１０個の隣接メンバーを有するヘテロシクリル環を形成するための１〜４個の隣接原子を有する直鎖状スペーサー部分からなる群より選択されるが、ただし、ＲXIV-2がアルキルであり、かつＸがＨまたはＦであるＲXIV-16が存在しない場合、該スペーサー部分は共有単結合以外である）からなる群より選択され、
【０１５７】
ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよ
び共有結合からなる群より選択され、ただし、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つより多くが共有結合となることはなく、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つより多くがＯとなることはなく、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つより多くがＳとなることはなく、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の二つがＯおよびＳである場合、ＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXIV-1、ＤXIV-2、ＪXIV-1、ＪXIV-2およびＫXIV-1の四つよりも多くがＮとなることはないものとし；
ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓお
よび共有結合からなる群より選択され、ただし、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つより多くが共有結合となることはなく、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つより多くがＯとなることはなく、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一より多くがＳとなることはなく、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の二つがＯおよびＳである場合、ＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXIV-3、ＤXIV-4、ＪXIV-3、ＪXIV-4およびＫXIV-2の四つより多くがＮとなることはないものとし；
【０１５８】
ＲXIV-2は独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より選択され；
【０１５９】
ＲXIV-2およびＲXIV-3は一緒にして、共有単結合、ならびに３〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルキル、５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルからなる群より選択される環を形成するための１〜６個の隣接原子を有する部分からなる群より選択される直鎖状スペーサー部分を形成し；
【０１６０】
ＲXIV-3はヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキルおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より選択され；
【０１６１】
ＹXIVは共有単結合、（Ｃ（ＲXIV-14）2）qXIV（ここで、qXIVは１および２から選択される整数である）および（ＣＨ（ＲXIV-14））gXIV−ＷXIV−（ＣＨ（ＲXIV-14））pXIV（ここで、gXIVおよびpXIVは０および１から独立して選択される整数である）からなる群より選択され；
【０１６２】
ＲXIV-14は独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキルアルコキシ、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルコキシチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群より選択される結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリル環から選択される環を形成するための３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、ならびにＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群より選択される結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルを形成するための２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群より選択され、ただし、ＹXIVが共有結合である場合、ＲXIV-14置換基はＹXIVに結合していないものとし；
【０１６３】
ＲXIV-14およびＲXIV-14は異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサー（これは５〜８個の隣接メンバーを有する飽和シクロアルキル、５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル、および５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルから選択される環を形成するために結合した２〜５原子の鎖長を有する部分からなる群より選択される）からなる群より選択される基を形成し；
ＲXIV-14およびＲXIV-14は同一の原子に結合している場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、およびスペーサー（これは４〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルキル、４〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルからなる群より選択される環を形成するために結合した３〜７原子の鎖長を有する部分からなる群より選択される）からなる群より選択される基を形成し；
ＷXIVはＯ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲXIV-14)、Ｃ(Ｓ)Ｎ(ＲXIV-14)、（ＲXIV-14)ＮＣ(Ｏ)、（ＲXIV-14)ＮＣ(Ｓ)、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(ＲXIV-14)、（ＲXIV-14)ＮＳ(Ｏ)2およびＮ(ＲXIV-14）からなる群より選択され、ただし、ＲXIV-14はハロおよびシアノ以外から選択されるものとし；
ＺXIVは独立して、共有単結合、（Ｃ(ＲXIV-15)2)qXIV-2（ここで、qXIV-2は１および
２から選択される整数である）、（ＣＨ(ＲXIV-15))jXIV−Ｗ−(ＣＨ(ＲXIV-15))kXIV（ここで、jXIVおよびkXIVは０および１から独立して選択される整数である）からなる群より選択され、ただし、ＺXIVが共有単結合である場合、ＲXIV-15置換基はＺXIVに結合していないものとし；
【０１６４】
ＲXIV-15は、ＺXIVが（Ｃ（ＲXIV-15）2）qXIV（ここで、qXIVは１および２から選択される整数である）である場合、ヒドリド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアリールオキシアルキル、スルフヒドリル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アラルキルチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノ、ジアラルコキシホスホノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群より選択される結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリル環からなる群より選択される環を形成するための３〜６原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサー、ならびにＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群より選択される結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルを形成するための２〜５原子の鎖長を有する部分から選択されるスペーサーからなる群より選択され；
【０１６５】
ＲXIV-15およびＲXIV-15は異なる原子に結合している場合、一緒になって、共有結合、アルキレン、ハロアルキレン、および５〜８個の隣接メンバーを有する飽和シクロアルキル、５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル、および５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルの群から選択される環を形成するために結合した２〜５原子の鎖長を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択される基を形成し；
ＲXIV-15およびＲXIV-15は同一の原子に結合している場合、一緒になって、オキソ、チオノ、アルキレン、ハロアルキレン、および４〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルキル、４〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル、および４〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルからなる群より選択される環を形成するために結合した３〜７原子の鎖長を有する部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択される基を形成し；
【０１６６】
ＲXIV-15は、ＺXIVが（ＣＨ（ＲXIV-15））jXIV−Ｗ−（ＣＨ（ＲXIV-15））kXIV（こ
こで、jXIVおよびkXIVは０および１から独立して選択される整数である）である場合、ヒドリド、ハロ、シアノ、アリールオキシ、カルボキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アシルアミド、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアラルキルチオアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、アラルキルスルフィニルアルキル、アラルキルスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、カルボアラルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ＲXIV-4およびＲXIV-8からなる群より選択される結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル環および５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリル環からなる群より選択される環を形成するための３〜６原子の鎖長を有する直鎖状部分から選択されるスペーサー、およびＲXIV-9およびＲXIV-13からなる群より選択される結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するヘテロシクリル環を形成するための２〜５原子の鎖長を有する直鎖状部分から選択されるスペーサーからなる群から独立して選択され；
【０１６７】
ＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7、ＲXIV-8、ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13はパーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、アルカノイルアルコキシ、アルカノイルオキシ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ−ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ−シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ−アリールカルボキシアミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、パーアロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル、アミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロ
アルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミノカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群から独立して選択され、ただし、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7およびＲXIV-8が存在するものとし、１〜５個の非ヒドリド環置換基ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13が存在するものとし、そしてＲXIV-4、ＲXIV-5、ＲXIV-6、ＲXIV-7、ＲXIV-8、ＲXIV-9、ＲXIV-10、ＲXIV-11、ＲXIV-12およびＲXIV-13はそれぞれ独立して、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質および酸素の２価の性質を維持するように選択されるものとし；
【０１６８】
ＲXIV-4およびＲXIV-5、ＲXIV-5およびＲXIV-6、ＲXIV-6およびＲXIV-7、ＲXIV-7およびＲXIV-8、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ＲXIV-9およびＲXIV-10、ＲXIV-10およびＲXIV-11、ＲXIV-11およびＲXIV-12、ならびにＲXIV-12およびＲXIV-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対のメンバーの結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個の隣接メンバーを有する部分飽和のヘテロシクリル環、５〜６個の隣接メンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群より選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXIV-4およびＲXIV-5、ＲXIV-5およびＲXIV-6、ＲXIV-6およびＲXIV-7、ならびにＲXIV-7およびＲXIV-8からなる群の一つより多くが同時に用いられることはなく、そしてスペーサー対ＲXIV-9およびＲXIV-10、ＲXIV-10およびＲXIV-11、ＲXIV-11およびＲXIV-12、ならびにＲXIV-12およびＲXIV-13からなる群の一つより多くが同時に用いられることがないものとし；
ＲXIV-4およびＲXIV-9、ＲXIV-4およびＲXIV-13、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ならびにＲXIV-8およびＲXIV-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状スペーサー部分を形成し、ここで、該直鎖状スペーサー部分は５〜８個の隣接メンバーを有する部分飽和のヘテロシクリル環および５〜６個の隣接メンバーを有するヘテロアリール環からなる群より選択される環を形成し、ただし、スペーサー対ＲXIV-4およびＲXIV-9、ＲXIV-4およびＲXIV-13、ＲXIV-8およびＲXIV-9、ならびにＲXIV-8およびＲXIV-13の一つより多くが同時に用いられることがないものとする。
【０１６９】
式XIVの化合物は、ＷＯ  ００／１８７２１に開示されており、この全ての開示が参照により加入される。
【０１７０】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XIVの化合物から選択される：
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプリピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７１】
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロ−エトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフ
ルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７２】
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−
［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７３】
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−
トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７４】
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７５】
３−［［３−（３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７６】
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７７】
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７８】
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１７９】
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８０】
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８１】
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ
−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８２】
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８３】
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８４】
３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フル
オロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１８５】
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０１８６】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XV
【化５５】
2006512361.tif 000056
で表される置換Ｎ−脂肪族−Ｎ−芳香族第三級ヘテロアルキルアミン、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで：
ｎXVは１〜２から選択される整数であり；
【０１８７】
ＡXVおよびＱXVは−ＣＨ2(ＣＲXV-37ＲXV-38)vXV−(ＣＲXV-33ＲXV-34)uXV−ＴXV−(ＣＲXV-35ＲXV-36)wXV−Ｈ、
【化５６】
2006512361.tif 000057
からなる群から独立して選択され、ただし、ＡXVおよびＱXVの一つはＡＱ−１でなければならず、そしてＡXVおよびＱXVの一つはＡＱ−２および−ＣＨ2(ＣＲXV-37ＲXV-38)vXV−(ＣＲXV-33ＲXV-34)uXV−ＴXV−(ＣＲXV-35ＲXV-36)wXV−Ｈからなる群より選択されなければならないものとし；
【０１８８】
ＴXVは単共有結合、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、Ｃ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35）およびＣ≡Ｃからなる群より選択され；
vXVは０〜１から選択される整数であり、ただし、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36のいずれか一つがアリールまたはヘテロアリールである場合、vXVは１であるものとし；
uXVおよびwXVは０〜６から独立して選択される整数であり；
ＡXV-1はＣ(ＲXV-30）であり；
ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群より選択され、ただし、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つより多くが共有結合であることはなく、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つより多くがＯであることはなく、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つより多くがＳであることはなく、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の二つがＯおよびＳである場合、ＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の一つは共
有結合でなければならず、そしてＤXV-1、ＤXV-2、ＪXV-1、ＪXV-2およびＫXV-1の四つより多くがＮであることはないものとし；
ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2は独立して、Ｃ、Ｃ（ＲXV-30）、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群より選択され、ただし、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の五つより多くが共有結合であることはなく、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つより多くがＯであることはなく、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つより多くがＳであることはなく、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つより多くが同時にＯおよびＳであることはなく、そしてＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2の二つより多くがＮであることはないものとし；
【０１８９】
ＢXV-1およびＤXV-3、ＤXV-4およびＪXV-3、ＪXV-3およびＫXV-2、ＫXV-2およびＪXV-4、ＪXV-4およびＤXV-4、ならびにＤXV-4およびＢXV-2は独立して、環内スペーサー対を形成し、ここで、該スペーサー対はＣ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35）およびＮ＝Ｎからなる群より選択され、ただし、ＡＱ−２は少なくとも５個の隣接メンバーの環でなければならないものとし、該スペーサー対の基の二つより多くが同時にＣ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35）であることはないものとし、そして該スペーサー対の基の一つより多くが、他のスペーサー対がＣ(ＲXV-33)＝Ｃ(ＲXV-35)、Ｏ、ＮおよびＳ以外でないときは、Ｎ＝Ｎであることがないものとし；
ＲXV-1はハロアルキルおよびハロアルコキシメチルからなる群より選択され；
ＲXV-2はヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
ＲXV-3はヒドリド、アリール、アルキル、アルケニル、ハロアルキルおよびハロアルコキシアルキルからなる群より選択され；
ＹXVは共有単結合、（ＣＨ2)q（ここで、ｑは１〜２から選択される整数である）および（ＣＨ2)j−Ｏ−(ＣＨ2)k（ここで、ｊおよびｋは独立して、０〜１から選択される整数である）からなる群より選択され；
ＺXVは共有単結合、（ＣＨ2)q（ここで、ｑは１〜２から選択される整数である）および（ＣＨ2)j−Ｏ−(ＣＨ2)k（ここで、ｊおよびｋは独立して、０〜１から選択される整数である）からなる群より選択され；
【０１９０】
ＲXV-4、ＲXV-8、ＲXV-9およびＲXV-13は独立して、ヒドリド、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルからなる群より選択され；
ＲXV-30はヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキ
ルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルからなる群より選択され、ただし、ＲXV-30は炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質および酸素の２価の性質を維持するように選択されるものとし；
ＲXV-30は、ＡXV-1に結合している場合、一緒になって、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-31およびＲXV-32からなる群より選択される基の結合点へのＲXV-30の結合点におけるＡXV-1−炭素を結合する環内鎖状スペーサーを形成し、ここで、該環内鎖状スペーサーは共有単結合、および３〜１０個の隣接メンバーを有するシクロアルキル、５〜１０個の隣接メンバーを有するシクロアルケニルおよび５〜１０個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルからなる群より選択される環を形成するための１〜６個の隣接原子を有するスペーサー部分からなる群より選択され；
ＲXV-30は、ＡXV-1に結合している場合、一緒になって、置換基対ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-10およびＲXV-31、ＲXV-10およびＲXV-32、ＲXV-10およびＲXV-12、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-11およびＲXV-32、ＲXV-11およびＲXV-12、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲX
V-31およびＲXV-12、ならびにＲXV-32およびＲXV-12からなる群より選択されるいずれか一つの置換基対の各メンバーの結合点へのＲXV-30の結合点におけるＡXV-1−炭素を結合する環内分枝状スペーサーを形成し、そしてここで、該環内分枝状スペーサーは３〜１０個の隣接メンバーを有するシクロアルキル、５〜１０個の隣接メンバーを有するシクロアルケニルおよび５〜１０個の隣接メンバーを有するヘテロシクリルからなる群より選択される二つの環を形成するように選択され；
【０１９１】
ＲXV-4、ＲXV-5、ＲXV-6、ＲXV-7、ＲXV-8、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31、ＲXV-32、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキルアミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ���リールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アルキルアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルからなる群より選択され、ただし、ＲXV-4、ＲXV-5、ＲXV-6、ＲXV-7、ＲXV-8、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31、ＲXV-32、ＲXV-33、ＲXV-34、ＲXV-35およびＲXV-36は、それぞれ独立して、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質および酸素の２価の性質を維持するように選択されるものとし、ＲXV-33およびＲXV-34置換基の三つより多くがヒドリドおよびハロからなる群以外から同時に選択されることがないものとし、そしてＲXV-35およびＲXV-36置換基の三つより多くがヒドリドおよびハロからなる群以外から同時に選択されることがないものとし；
【０１９２】
ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32は独立して、オキソであるように選択され、ただし、ＢXV-1、ＢXV-2、ＤXV-3、ＤXV-4、ＪXV-3、ＪXV-4およびＫXV-2は独立して、ＣおよびＳからなる群より選択され、ＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32の二つより多くが同時にオキソであることはないものとし、そしてＲXV-9、ＲXV-10、ＲXV-11、ＲXV-12、ＲXV-13、ＲXV-31およびＲXV-32はそれぞれ独立して、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質および酸素の２価の性質を維持するように選択されるものとし；
ＲXV-4およびＲXV-5、ＲXV-5およびＲXV-6、ＲXV-6およびＲXV-7、ＲXV-7およびＲXV-8、ＲXV-9およびＲXV-10、ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-32およびＲXV-12、ならびにＲXV-12およびＲXV-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対メンバーの結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個の隣接メンバーを有する部分飽和のヘテロシクリル環、５〜６個の隣接メンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群より選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXV-4およびＲXV-5、ＲXV-5およびＲXV-6、ＲXV-6およびＲXV-7、ＲXV-7およびＲXV-8からなる群の一つより多くが同時に用いられることがないものとし、そしてスペーサー対ＲXV-9およびＲXV-10、ＲXV-10およびＲXV-11、ＲXV-11およびＲXV-31、ＲXV-31およびＲXV-32、ＲXV-32およびＲXV-12、ならびにＲXV-12およびＲXV-13からなる群の一つより多くが同時に用いられることがないものとし；
【０１９３】
ＲXV-9およびＲXV-11、ＲXV-9およびＲXV-12、ＲXV-9およびＲXV-13、ＲXV-9およびＲXV-31、ＲXV-9およびＲXV-32、ＲXV-10およびＲXV-12、ＲXV-10およびＲXV-13、ＲXV-10およびＲXV-31、ＲXV-10およびＲXV-32、ＲXV-11およびＲXV-12、ＲXV-11およびＲXV-13、ＲXV-11およびＲXV-32、ＲXV-12およびＲXV-31、ＲXV-13およびＲXV-31、ならびにＲXV-13およびＲXV-32は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、該スペーサー対は一緒になって、共有単結合、および３〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルキル、５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル、５〜８個の隣接メンバーを有する飽和のヘテロシクリル、および５〜８個の隣接メンバーを有する部分飽和のヘテロシクリルからなる群より選択される環を形成するための１〜３個の隣接原子を有する部分からなる群より選択される直鎖状スペーサー部分を形成し、ただし、スペーサー対の該群の一つより多くが同時に用いられることがないものとし；
ＲXV-37およびＲXV-38は独立して、ヒドリド、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、シアノ、アルキル、アルケニル、ハロアルコキシおよびハロアルコキシアルキルからなる群より選択される。
【０１９４】
式XVの化合物は、ＷＯ  ００／１８７２３に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０１９５】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XVの化合物から選択される：
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロ−ヘキシルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９６】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９７】
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）ア
ミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９８】
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］（シクロヘキシルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）フェニル］（シクロプロピルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０１９９】
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメトキシベンジルオキシ］フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］（シクロヘキシル
メチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］（シクロペンチルメチル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ］フェニル］（シクロプロピルメチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルシベンジルオキシ）フェニル］［（３−ペンタフルオロエチル）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルシベンジルオキシ）フェニル］［（３−トリフルオロメトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［３−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロヘキシル−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２００】
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（シクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル］フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２０１】
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル］フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２０２】
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル］フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−イソプロポキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−シクロペンチルオキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−フェノキシシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２０３】
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）シクローへキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）シクロへキシル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−ペンタフルオロエチルシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（２−トリフルオロメチル）ピリド−６−イル］メチル］（３−トリフルオロメトキシシクロヘキシル）−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２０４】
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジ−フルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−２,２−ジフルオロプロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［（３−トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］［３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］］３−（イソプロポキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（フェノキシ）プロピル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２０５】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XVI
【化５７】
2006512361.tif 000058
で表される（Ｒ）−キラルハロゲン化１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで：
ｎXVIは１〜４から選択される整数であり；
ＸXVIはオキシであり；
【０２０６】
ＲXVI-1はハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシメチルおよびハロアルケニルオキシメチルからなる群より選択され、ただし、ＲXVI-1は、ＲXVI-2および（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIの両方よりもより高位のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキングを有するものとし、ここで、ＡXVIは式XVI−（II）であり、そしてＱは式XVI−（III）であり；
【化５８】
2006512361.tif 000059
【０２０７】
ＲXVI-16はヒドリド、アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、トリアルキルシリル、および共有単結合、ならびにＲXVI-4、ＲXVI-8、ＲXVI-9およびＲXVI-13からなる
群より選択される任意の芳香族置換基の結合点に結合して５〜１０個の隣接メンバーを有するヘテロシクリル環を形成するための１〜４原子の鎖長を有する直鎖状スペーサー部分からなる群より選択されるスペーサーからなる群より選択され；
ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群より選択され、ただし、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つより多くが共有結合であることはなく、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つより多くがＯであることはなく、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つより多くがＳであることはなく、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXVI-1、ＤXVI-2、ＪXVI-1、ＪXVI-2およびＫXVI-1の四つより多くがＮであることはないものとし；
ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2は独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび共有結合からなる群より選択され、ただし、一つより多くが共有結合であることはなく、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つより多くがＯであることはなく、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つより多くがＳであることはなく、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の二つ以下はＯおよびＳであり、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の二つがＯおよびＳであるときは、ＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の一つは共有結合でなければならず、そしてＤXVI-3、ＤXVI-4、ＪXVI-3、ＪXVI-4およびＫXVI-2の四つより多くがＮであることはないものとし；
【０２０８】
ＲXVI-2はヒドリド、アリール、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロシクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、パーハロアリール、パーハロアラルキル、パーハロアリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ジシアノアルキルおよびカルボアルコキシシアノアルキルからなる群より選択され、ただし、ＲXVI-2は、ＲXVI-1および（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIの両方よりも低位のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系ランキングを有するものとし、；
ＲXVI-3はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、アリール、アラルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アルケニルオキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群より選択され、ただし、（ＣＨＲXVI-3）n−Ｎ（ＡXVI）ＱXVIは、ＲXVI-1よりも低位のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキング、およびＲXVI-2よりも高位のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ立体化学体系ランキングを有するものとし；
【０２０９】
ＹXVIは共有単結合、（Ｃ（ＲXVI-14）2）q（ここで、ｑは１および２から選択される整数である）、および（ＣＨ(ＲXVI-14))g−ＷXVI−(ＣＨ(ＲXVI-14))p（ここで、ｇおよびｐは０および１から独立して選択される整数である）からなる群より選択され；
ＲXVI-14はヒドリド、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群より選択され；
ＺXVIは共有単結合、（Ｃ(ＲXVI-15)2)q（ここで、ｑは１および２から選択される整数である）、および（ＣＨ(ＲXVI-15))j−ＷXVI−(ＣＨ(ＲXVI-15))k（ここで、ｊおよびｋは０および１から独立して選択される整数である）からなる群より選択され；
ＷXVIはＯ、Ｃ(Ｏ）、Ｃ(Ｓ)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲXVI-14)、Ｃ(Ｓ)Ｎ(ＲXVI-14)、（ＲXVI-14)ＮＣ(Ｏ)、（ＲXVI-14)ＮＣ(Ｓ）、Ｓ、Ｓ(Ｏ）、Ｓ(Ｏ)2、Ｓ(Ｏ)2Ｎ(ＲXVI-14）、（ＲXVI-14)ＮＳ(Ｏ)2およびＮ(ＲXVI-14）からなる群より選択され、ただし、ＲXVI-14はシアノ以外であるものとし；
ＲXVI-15はヒドリド、シアノ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルケニルオキシアルキル、モノカルボアルコキシアルキル、モノシアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボアルコキシシアノアルキル、カルボアルコキシ、カルボキサミドおよびカルボキサミドアルキルからなる群より選択され；
【０２１０】
ＲXVI-4、ＲXVI-5、ＲXVI-6、ＲXVI-7、ＲXVI-8、ＲXVI-9、ＲXVI-10、ＲXVI-11、ＲXVI-12およびＲXVI-13は独立して、ヒドリド、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、パーハロアラルキル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルホニルアルキル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルフィニルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−ヘテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルオキシアルキル、シクロアルキレンジオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルケニルオキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアラルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、ハロアルキルスルフィニルアルキル、ハロアルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキルアミドスルホニル、ジアルキル、アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキルモノアリールアミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルオキシアルキル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシヘテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、ヘテロアラルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロシクリル、部分飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、カルボキシアルキル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボニルアミド、アリールアミドカルボニルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアラルコキシ、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、シアノ、カルボハロアルコキシ、ホスホノ、ホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノおよびジアラルコキシホスホノアルキルから選択され、ただし、ＲXVI-4、ＲXVI-5、ＲXVI-6、ＲXVI-7、ＲXVI-8、ＲXVI-9、ＲXVI-10、ＲXVI-11、ＲXVI-12およびＲXVI-13は、それぞれ独立して、炭素の４価の性質、窒素の３価の性質、硫黄の２価の性質および酸素の２価の性質を維持するように選択されるものとし；
【０２１１】
ＲXVI-4およびＲXVI-5、ＲXVI-5およびＲXVI-6、ＲXVI-6およびＲXVI-7、ＲXVI-7およびＲXVI-8、ＲXVI-9およびＲXVI-10、ＲXVI-10およびＲXVI-11、ＲXVI-11およびＲXVI-12、ならびにＲXVI-12およびＲXVI-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、スペーサー対は一緒になって、該スペーサー対メンバーの結合点に結合して５〜８個の隣接メンバーを有するシクロアルケニル環、５〜８個の隣接メンバーを有する部分飽和のヘテロシクリル環、５〜６個の隣接メンバーを有するヘテロアリール環、およびアリールからなる群より選択される環を形成するための３〜６個の隣接原子を有する直鎖状部分を形成し、ただし、スペーサー対ＲXVI-4およびＲXVI-5、ＲXVI-5およびＲXVI-6、ＲXVI-6およびＲXVI-7、ならびにＲXVI-7およびＲXVI-8からなる群の一つより多くが同時に用いられないものとし、そしてスペーサー対ＲXVI-9およびＲXVI-10、ＲXVI-10およびＲXVI-11、ＲXVI-11およびＲXVI-12、ならびにＲXVI-12およびＲXVI-13からなる群の一つより多くが同時に用いることができないものとし；
ＲXVI-4およびＲXVI-9、ＲXVI-4およびＲXVI-13、ＲXVI-8およびＲXVI-9、ならびにＲXVI-8およびＲXVI-13は独立して、スペーサー対を形成するように選択され、ここで、該スペーサー対は一緒になって、直鎖状部分を形成し、該直鎖状部分は５〜８個の隣接メンバーを有する部分飽和のヘテロシクリル環および５〜６個の隣接メンバーを有するヘテロアリール環からなる群より選択される環を形成し、ただし、スペーサー対ＲXVI-4およびＲXVI-9、ＲXVI-4およびＲXVI-13、ＲXVI-8およびＲXVI-9、そしてＲXVI-8およびＲXVI-13からなる群の一つより多くが同時に用いられないものとする。
【０２１２】
式XVIの化合物は、ＷＯ  ００／１８７２４に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０２１３】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は下記の式XVIの化合物から選択される：
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１４】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１５】
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］［３−（シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１６】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタ
フルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１７】
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［
３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１８】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］メトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２１９】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［
［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ペンタフルオロエチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２０】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２１】
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２２】
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］フェニル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２３】
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［３−（ヘプタフルオロプロピル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２４】
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２５】
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１
−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−３−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２６】
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２７】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−シクロプロピルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−（２−フリル）フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２,３−ジクロロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−フルオロ−５−ブロモフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２８】
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（ペンタフルオロエチル）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３,５−ジメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−エチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（フェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２２９】
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（３Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジメチルフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−ト
リフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル］メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［［３,５−ジフルオロフェニル］−メトキシ］フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］［３−［シクロヘキシルメトキシ］−フェニル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−ジフルオロメトキシ−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［３−（２−トリフルオロメチル−４−ピリジルオキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
【０２３０】
（２Ｒ）−３−［［３−（３−ジフルオロメトキシフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；
（２Ｒ）−３−［［［３−（３−トリフルオロメチルチオ）フェノキシ］フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール；および
（２Ｒ）−３−［［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］［［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アミノ］−１,１,１−トリフルオロ−２−プロパノール。
【０２３１】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XVII
【化５９】
2006512361.tif 000060
で表されるキノリン、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで：
【０２３２】
ＡXVIIは６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはそれぞれ７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシの形の、または式−ＮＲXVII-4ＲXVII-5の基の形の５個までの同一又は異なる置換基で置換されており、ここで、
ＲXVII-4およびＲXVII-5は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状アルキルを示し、
【０２３３】
ＤXVIIは６〜１０個の炭素原子を含むアリールを示し、これは場合によりフェニル、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、または式
【化６０】
2006512361.tif 000061
の基で置換されており、
【０２３４】
ここで、
ＲXVII-6、ＲXVII-7、ＲXVII-10は互いに独立して、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、または６〜１０個の炭素原子を含むアリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの４個までのヘテロ原子を有する５〜７員の場合によりベンゾ縮合した飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式のヘテロ環を示し、ここでこれらの環は場合により、窒素含有芳香族環の場合はＮ官能基を介してもまた、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルキル、アルキルチオ、アルキルアルコキシ、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、それぞれ６〜１０個の炭素原子を含むアリールまたはトリフルオロメチル置換アリール、またはＳ、Ｎおよび／またはＯのシリーズからの３個までのヘテロ原子を有する場合によりベンゾ縮合した芳香族の５〜７員のヘテロ環の形の、および／または式−ＯＲXVII-11、−ＳＲXVII-12、−ＳＯ2ＲXVII-13または−ＮＲXVII-14ＲXVII-15の基の形の、５個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ＲXVII-11、ＲXVII-12およびＲXVII-13は互いに独立して、６〜１０個の炭素原子を
有するアリールを示し、これ自体はフェニル、ハロゲン、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルの形の２個までの同一または異なる置換基で置換されており、
ＲXVII-14およびＲXVII-15は同一または異なり、そして上記のＲXVII-4およびＲXVII-5の意味を有するか、または
【０２３５】
ＲXVII-6および／またはＲXVII-7は式
【化６１】
2006512361.tif 000062
の基を示し、
【０２３６】
ＲXVII-8は水素またはハロゲンを示し、そして
ＲXVII-9は水素、ハロゲン、アジド、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、それぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシまたはアルキル、または式ＮＲXVII-16ＲXVII-17の基を示し；
ＲXVII-16およびＲXVII-17は同一または異なり、そして上記のＲXVII-4およびＲXVII-5の意味を有するか；または
ＲXVII-8およびＲXVII-9は一緒になって、式＝Ｏまたは＝ＮＲXVII-18の基を形成し；
ＲXVII-18は水素、またはそれぞれ６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアシルを示し；
ＬXVIIはそれぞれ８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレンまたはアルケニレン鎖を示し、これらは場合により２個までのヒドロキシル基で置換されており、
ＴXVIIおよびＸXVIIは同一または異なり、そして８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキレン鎖を示すか；または
ＴXVIIまたはＸXVIIは結合を示し；
ＶXVIIは酸素または硫黄原子、または−ＮＲXVII-19を示し；
ＲXVII-19は水素、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示し；
【０２３７】
ＥXVIIは３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、または８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル（これは場合により３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキルまたはヒドロキシルで置換されている）、またはフェニル（これは場合によりハロゲンまたはトリフルオロメチルで置換されている）を示し；
ＲXVII-1およびＲXVII-2は同一または異なり、そして３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル、水素、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、アルコキシカルボニルまたはアルコキシ、またはＮＲXVII-20ＲXVII-21を示し；
ＲXVII-20およびＲXVII-21は同一または異なり、水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し；そして／または
ＲXVII-1および／またはＲXVII-2は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシで場合により置換された６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、または４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、７個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよびＮＲXVII-22ＲXVII-23から選択される５個までの同一または異なる置換基で場合により置換された６〜１０個の炭素原子を含むアリールであり；
【０２３８】
ＲXVII-22およびＲXVII-23は同一または異なり、そして水素、フェニル、または６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し；そして／または
ＲXVII-1およびＲXVII-2は一緒になって、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、５個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシで場合により置換された６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルケンまたはアルカンを形成し；
ＲXVII-3は水素、２０個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたはトリフルオロメトキシで場合により置換されたベンゾイル、８個までの炭素原子および７個のフッ素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のフルオロアシル、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシルで場合により置換された８個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル、フェニル（これはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはフェニルまたはテトラゾール置換フェニル、および／または式−ＯＲXVII-24の基で場合により置換されたアルキルで置換されていてもよい）で場合により置換された６個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ示し；
ＲXVII-24は４個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアシルまたはベンジルである。
【０２３９】
式XVIIの化合物は、ＷＯ  ９８／３９２９９に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０２４０】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XVIII
【化６２】
2006512361.tif 000063
で表される４−フェニルテトラヒドロキノリン、そのＮオキシド、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで：
ＡXVIIIはハロゲン、トリフルオロメチル、または３個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルまたはアルコキの形の２個までの同一または異なる置換基で場合により置換されたフェニルを示し；
【０２４１】
ＤXVIIIは式
【化６３】
2006512361.tif 000064
を示し；
【０２４２】
ＲXVIII-5およびＲXVIII-6は一緒になって、＝Ｏを形成するか；または
ＲXVIII-5は水素を示し、そしてＲXVIII-6はハロゲンまたは水素を示すか；または
ＲXVIII-5およびＲXVIII-6は水素を示し；
ＲXVIII-7およびＲXVIII-8は同一または異なり、そしてハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、−ＳＯ2−ＣＨ3またはＮＲXVII-9ＲXVII-10の形の４個までの同一または異なる置換基で置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ピリミジルまたはピリジルを示し；
ＲXVII-9およびＲXVII-10は同一または異なり、そして水素、または３個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示し；
ＥXVIIIは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル、または８個までの炭素原子を含むアルキルを示し；
ＲXVIII-1はヒドロキシを示し；
ＲXVIII-2は水素またはメチルを示し；
ＲXVIII-3およびＲXVIII-4は同一または異なり、そして３個までの炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキルを示すか；または
ＲXVIII-3およびＲXVIII-4は一緒になって、２〜４個の炭素原子を含むアルケニレンを形成する。
【０２４３】
式XVIIIの化合物は、ＷＯ  ９９／１５５０４に開示されており、この全体の開示が参照により加入される。
【０２４４】
本発明で有用性を有するＣＥＴＰ阻害剤の別のクラスは、式XIX
【０２４５】
【化６４】
2006512361.tif 000065
で表されるアミノエタノール誘導体、およびその製薬上許容される形態からなり、ここで：
ＡｒXIX-1は置換基を含んでもよい芳香族環基を示し;
ＡｒXIX-2は置換基を含んでもよい芳香族環基を示し;
ＲXIXはアシル基を示し;
Ｒ’XIXは水素原子または置換基を含んでもよい炭化水素基を示し;そして
ＯＲ’’XIXは保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。
【０２４６】
式XIXの化合物はＷＯ  ２００２／０５９０７７に開示され、この全体の開示は参照により加入される。
【０２４７】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は式XIXの以下の化合物またはそれらの塩から選択される：
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロペンテン−１−カルボキサミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）エチル）−１−ナフタレンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロペンテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−５，６−ジヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］ナフタレン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル］エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ａ］シクロオクテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（
４−イソプロピルベンジル）エチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
【０２４８】
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−（４−フェノキシフェニル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンジル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−ヒドロキシ−２−（４−フェニルオキシ）フェニル）−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−（（４−クロロ−３−エチルフェニル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエチル）オキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−１−（（３−（（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メチル）エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテン−１−カルボキサミド；
Ｎ−［（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−５−クロロ−１−ナフトアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−［（２，２，３，３−テトラフルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］エチル｝−１−ナフトアミド。
【０２４９】
好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤は［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−1-カルボン酸エチルエステル（別名トルセトラピブ）である。トルセトラピブは以下の式
【化６５】
2006512361.tif 000066
によって示される。
【０２５０】
ＣＥＴＰ阻害剤、特にトルセトラピブ、およびこのような化合物を製造する方法は、米国特許第６，１９７，７８６号および同第６，３１３，１４２号において、ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ０１／４０１９０Ａ１、ＷＯ  ０２／０８８０８５Ａ２およびＷＯ  ０２／０８８０６９Ａ２において詳細に開示され、この開示は参照により本願明細書に加入される。トルセトラピブは、通常、ヒトＧＩ管内腔の液体のような水性環境に著しく低い可溶性を有する。トルセトラピブの水溶解度は、約０．０４μｇ／ｍｌ未満である。トルセトラピブは可溶性が改善された形態でＧＩ管に与えられ、ＧＩ管中において十分な薬剤濃度を達成し、所望の治療効果を引き出すために血液中への十分な吸収を達成する。
【０２５１】
固体の非晶質吸着物
ＣＥＴＰ阻害剤は、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物の形である。さまざまな製造技術（後述する）から生じる固体の非晶質吸着物は、約５質量％〜９０質量％のＣＥＴＰ阻害剤を含む固体物質である。ＣＥＴＰ阻害剤の用量が約２０ｍｇより多い場合、固体の非晶質吸着物は、送達しなければならない吸着物の総量を減らすために少なくとも１０質量％のＣＥＴＰ阻害剤を含むことが一般に好まれる。
【０２５２】
固体の非晶質吸着物中の少なくとも大部分の薬剤は、非晶質である。「非晶質」という用語は単に、薬剤が任意の従来法によって、例えば粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析（この分析では、薬剤の結晶形に関連する鋭い散乱線が大きさの点で存在しないか、または減少する）、または熱分析に付した場合には結晶薬剤の融点の吸熱転移が存在しないことによって示されるように、結晶性でないことを示す。薬剤の「大部分」という用語は、薬剤の少なくとも６０％が、結晶性形態であるよりはむしろ非晶質形態であることを意味する。好ましくは、吸着物中の薬剤は実質的に非晶質である。本明細書において用いられるように、「実質的に非晶質」は、非晶質形態の薬剤の量が少なくとも８０％であることを意味する。より好ましくは、吸着物中の薬剤は、非晶質形態の薬剤の量が、粉末Ｘ線回折または差動走査熱量法（ＤＳＣ）、または任意の他の標準的定量測定法により測定される少なくとも９０％であることを意味する「ほとんど完全に非晶質」である。
【０２５３】
固体の非晶質吸着物は、少なくとも一時的に、水性の使用環境において、本質的に結晶性ＣＥＴＰ阻害剤だけからなる対照組成物と比較して約１．２５倍またはそれ以上で、ＣＥＴＰ阻害剤を過飽和にすることができる。すなわち、固体の非晶質吸着物は、ＣＥＴＰ阻害剤だけの吸着されていない結晶形態により与えられる少なくとも１．２５倍の平衡薬剤濃度である使用環境において、ＣＥＴＰ阻害剤の最大溶解薬剤濃度（ＭＤＣ）を与える。対照組成物は、従来、ＣＥＴＰ阻害剤だけの最も低いエネルギー結晶形態である。対照組成物は、物質的にＣＥＴＰ阻害剤の可溶性に影響を及ぼす可溶化剤またはその他成分を含まず、そしてそのＣＥＴＰ阻害剤は対照組成物において固体の結晶形態にあると理解される。好ましくは、固体の非晶質吸着物は、対照組成物と比較して少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍、そして最も好ましくは少なくとも５倍、水溶液中のＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣを増加させる。驚くべきことに、固体の非晶質吸着物は、水性濃度において極めて大きい増大を達成することができる。場合によっては、特に後述するように濃度を増大するポリマーと処方される場合、固体の非晶質吸着物によって与えられるＣＥＴＰ阻害剤のＭＤＣは、結晶の対照から与えられる平衡濃度の、少なくとも１０倍、少なくとも５０倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍から、１０００倍以上である。
【０２５４】
ＣＥＴＰ阻害剤の結晶形態がわからない場合、対照組成物は本質的にＣＥＴＰ阻害剤の最も低いエネルギーの非晶質形態からなる。そのような場合、固体の非晶質吸着物はその非晶質薬剤だけと比較して過飽和を与えることはできないが、むしろ非常に高められた溶解速度を与え、その結果、水性の薬剤濃度はその非晶質対照よりずっと速く非晶質薬剤を溶解する。固体の非晶質吸着物の溶解速度を決定する方法は、以下に詳細に議論される。
【０２５５】
固体の非晶質吸着物がＣＥＴＰ阻害剤の急速な溶解を与えることから、固体の非晶質吸着物は使用環境においてＣＥＴＰ阻害剤濃度対時間曲線下面積(an area under the CETP inhibitor concentration versus time curve）（ＡＵＣ）を与え、これは対照組成物により与えられる少なくとも１．２５倍であり得る。（ＡＵＣの計算は、製薬技術においては周知の手法であり、そして例えばＷｅｌｌｉｎｇ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）に記載されている。）より具体的には、有用な環境において、固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤は、使用環境への導入後、約０〜約２７０分の任意の９０分間のＡＵＣを与え、これは対照組成物の少なくとも１.２５倍である。対照組成物は、従来、上記される、可溶化添加剤を全く含まないＣＥＴＰ阻害剤だけでの最も低いエネルギー結晶形態、またはＣＥＴＰ阻害剤だけでの最も低いエネルギー非晶質形態である。好ましくは、固体の非晶質吸着物によって与えられるＡＵＣは、対照組成物のＡＵＣの少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。いくつかのＣＥＴＰ阻害剤について、固体の非晶質吸着物は、上記した対照のＡＵＣ値の少なくとも５倍、少なくとも２５倍、少なくとも１００倍、および２５０倍をさらに超えるＡＵＣ値を与えることができる。
【０２５６】
水性の使用環境は、インビボの環境、例えば動物、特にヒトのＧＩ管、または試験溶液、例えばリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液または典型的な絶食十二指腸モデル（Model Fasted Duodenal）（ＭＦＤ）溶液のインビトロ環境のいずれかであり得る。濃度増大は、インビボ試験により、またはインビトロ溶解試験により測定することができる。本発明の組成物は、上記の試験環境のうちの少なくとも1つの濃度増大基準を満たす。
【０２５７】
使用環境が動物のＧＩ管である場合、溶解した薬剤濃度は公知技術の任意の従来法により測定され得る。1つの方法は、デコンボリューション法である。この方法では、血清または血漿薬剤濃度を、横座標（ｘ軸）に沿った血液サンプル時間に対して、縦座標（ｙ軸）に沿ってプロットする。次いで、このデータを、任意の従来の分析、例えばＷａｇｎｅｒ−ＮｅｌｓｏｎまたはＬｏｏ−Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ分析を用いてＧＩ管の薬剤放出速度を決定するために分析することができる。また、Ｗｅｌｌｉｎｇ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」（ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５，  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８６）を参照。この方法でのデータの処理により、明瞭なインビボ薬剤の放出プロファイルを得る。もう一つの方法は、患者に挿管して、そして定期的に直接、ＧＩ管のサンプルをとることである。
【０２５８】
本発明の組成物において用いられるＣＥＴＰ阻害剤の固体の非晶質吸着物は、インビトロ溶解試験における溶解したＣＥＴＰ阻害剤の濃度の増大を与える。ＭＦＤ溶液またはＰＢＳ溶液のインビトロ溶解試験の増大した薬剤濃度は、インビボのパフォーマンスおよびバイオアベイラビリティーの良いインジケータである。適当なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、４７ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、８７ｍＭのＮａＣｌ、および０.２ｍＭのＫＣｌからなる水溶液であり、そしてＮａＯＨでｐＨ６.５に調整される。適当なＭＦＤ溶液は同じＰＢＳ溶液であり、この溶液には７.３ｍＭのタウロコール酸ナトリウムおよび１.４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンも存在する。特に、ＣＥＴＰ阻害剤の固体の非晶質吸着物は、それをＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加えて、そして溶解を促進するために攪拌することによって溶解の試験がされ得る。
【０２５９】
水溶液中の増大したＣＥＴＰ阻害剤濃度を評価するためのインビトロ試験は、（１）撹拌しながら十分量の対照組成物、すなわち吸着されていない形態だけのＣＥＴＰ阻害剤を、インビトロ試験媒質、例えばＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に添加し、ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度を得て；（２）別々の容器に、全てのＣＥＴＰ阻害剤を溶解する場合、ＣＥＴＰ阻害剤の理論上の濃度が少なくとも２倍まで、および好ましくは少なくとも１０倍までＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度を上回るように、同じ試験媒質中、十分量の試験組成物（例えば固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤）を攪拌しながら添加し；および（３）試験媒質中の試験組成物の測定したＭＤＣおよび／または水性のＡＵＣを、対照組成物の平衡濃度と、および／または水性のＡＵＣと比較することにより、行うことができる。このような溶解試験を行うことにおいて、用いた試験組成物または対照組成物の量は、ＣＥＴＰ阻害剤の全てを溶解する場合、ＣＥＴＰ阻害剤濃度が、平衡濃度のそれの少なくとも２倍、および好ましくは少なくとも１００倍であるような量である。実際、極めて不溶性のいくつかのＣＥＴＰ阻害剤について、達成されるＭＤＣを確認するために、ＣＥＴＰ阻害剤の全てを溶解する場合、ＣＥＴＰ阻害剤濃度が、ＣＥＴＰ阻害剤の平衡濃度の１０００倍またはより大きいような試験組成物の量を用いる必要があり得る。
【０２６０】
溶解したＣＥＴＰ阻害剤の濃度は一般的に、試験媒質のサンプルをとり、そして試験媒質対時間でＣＥＴＰ阻害剤濃度をプロットすることによって、時間の関数として測定され、ＭＤＣを確認できる。ＭＤＣは、試験の継続期間にわたって測定される溶解されたＣＥＴＰ阻害剤の最大値であるとする。水性のＡＵＣは、組成物の水性使用環境への導入の時間（時間は０に等しい）と、その使用環境への導入後の２７０分（時間は２７０分に等しい）との間の任意の９０分の時間にわたる、濃度対時間を統合することによって算出される。一般的に、組成物が急速に、例えば約３０分未満でＭＤＣに達する場合、ＡＵＣを算出するために用いられる時間間隔は、０に等しい時間から９０分に等しい時間までである。しかし、上記した任意の９０分の時間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準を満たす場合、このとき形成される組成物は本発明の範囲内にあると考慮される。
【０２６１】
誤った測定を与える大きなＣＥＴＰ阻害剤微粒子を防ぐために、試験溶液は濾過されるかまたは遠心分離される。「溶解された薬剤」は一般的に、０．４５μｍシリンジフィルタを通過する物質か、あるいは遠心分離後の上澄みに残る物質のいずれかであるとされる。濾過は、商標ＴＩＴＡＮ(R)のＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓによって販売される、１３ｍｍ、０．４５μｍポリビニリジンジフルオリドシリンジフィルタを用いて実施され得る。遠心分離は、６０秒間の１３，０００Ｇの遠心分離により、ポリプロピレン微量遠心管において一般的に行われる。他の類似した濾過または遠心分離方法を用いることができ、そして有用な結果を得ることができる。例えば、ミクロフィルタの他のタイプを用いることにより、上記で特定されるフィルタで得られる値よりいくぶん高いかまたは低い値（±１０〜４０％）が得られるが、なお好ましい組成物の同定を可能にする。
【０２６２】
別法として、インビボ試験を組成物が本発明の範囲内かどうかを決定するために用いることができる。しかし、固有の問題点およびインビボ手順の複雑さにより、たとえ最終の使用環境がしばしばヒトＧＩ管である場合であっても、インビトロ手順を用いて、組成物を評価することが好まれる。上記のインビトロ試験がインビボ挙動に近似することが期待され、そして本明細書中に記載されるインビトロ放出速度を満たす組成物が本発明の範囲内にある。
【０２６３】
したがって、固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤は、絶食状態のヒトまたは他の動物に経口投与する場合、等量の吸着されていない形態のＣＥＴＰ阻害剤からなる対照組成物が絶食状態の被験者に投与される場合に観察される少なくとも約１．２５倍、好ましくは少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも３倍、好ましくは少なくとも約４倍、好ましくは少なくとも約６倍、好ましくは少なくとも約１０倍、およびさらにより好ましくは少なくとも約２０倍である、血（血清または血漿）中のＣＥＴＰ阻害剤濃度におけるＡＵＣを与える。このような組成物はまた、対照組成物の約１．２５倍〜約２０倍の相対的なバイオアベイラビリティーを有するといえることが示される。
【０２６４】
別法として、固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤を、絶食状態のヒトまたは他の動物に経口投与する場合、血中の最大のＣＥＴＰ阻害剤濃度、Ｃ最大（血清または血漿）を与え、これは吸着されていない形態のＣＥＴＰ阻害剤の等量からなる対照組成物が絶食状態の被験者に投与される場合に観察される濃度の、少なくとも約１．２５倍、好ましくは少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約３倍、好ましくは少なくとも約４倍、好ましくは少なくとも約６倍、好ましくは少なくとも約１０倍、およびさらにより好ましくは少なくとも約２０倍である。
【０２６５】
固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤の相対的なバイオアベイラビリティーは、このような測定をする従来の方法を用いて、動物またはヒトにおいてインビボで試験することができる。インビボ試験、例えばクロスオーバー研究は、固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤の組成物が上記の対照組成物と比較して高められた相対的なバイオアベイラビリティーを与えるかどうかを決定するために用いることができる。インビボクロスオーバー研究において、固体の非晶質吸着物形態のＣＥＴＰ阻害剤の試験組成物が試験被験者の群の半分に投与され、適当なウォッシュアウト期間（例えば１週）の後、その同じ被験者に試験組成物と等量の結晶性ＣＥＴＰ阻害剤からなる対照組成物を投与する。その群の他の半分は最初に対照組成物、その後試験組成物が投与される。相対的なバイオアベイラビリティーは、対照組成物によって与えられる血中のＡＵＣによって割られる、試験群について決定される血液（血清または血漿）中の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される。好ましくは、この試験／対照比率は各々の被験者について決定され、ついでその比率は研究の全ての被験者に対して平均をとる。インビボにおいてＡＵＣの決定は、横座標（ｘ軸）に沿った時間に対して縦座標（ｙ軸）に沿った薬剤の血清または血漿濃度をプロットすることによってすることができる。服用を容易にするために、投薬賦形剤を用いて服用量を投与することができる。投薬賦形剤は好ましくは水であるが、また、試験または対照組成物を懸濁するための物質も含むことができ、ただしこれらの物質は組成物を溶解しないか、またはインビボでの薬剤溶解性を変更しないことを条件とする。
【０２６６】
このような試験を実行する場合、被験者は絶食状態にあることが好ましい。「絶食状態」は、被験者が、組成物または剤形の経口摂取前に、少なくとも８時間、一般的には一晩、食べていないことを意味する。
【０２６７】
固体の非晶質吸着物はまた、基体を含む。基体は、不活性であり（該基体が許容できない高い程度まで薬剤と不都合に反応しないことを意味する）、そして製薬上許容される任意の物質であってよい。基体に適している典型的な物質は以下を含む：無機酸化物、例えばＳｉＯ2、ＴｉＯ2、ＺｎＯ2、ＺｎＯ、Ａｌ2Ｏ3、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸カルシウム、ＡｌＯＨ2、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、および第二リン酸カルシウム；ゼオライトおよび他の無機モレキュラーシーブ；粘土、例えばカオリン（含水ケイ酸アルミニウム）、ベントナイト（水和ケイ酸アルミニウム）、ヘクトライトおよびＶｅｅｇｕｍ(R)；Ｎａ−、Ａｌ−、およびＦｅ−モンモリロナイト；不水溶性ポリマー、例えば架橋フタル酸酢酸セルロース、架橋ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、架橋ポリビニルピロリジノン（また、別称クロスポビドン）、微結晶性セルロース、ポリエチレン／ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレンポリビニルピロリドンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ナトリウムデンプングリコレート、および架橋ポリスチレンジビニルベンゼン；および活性炭、例えば、ポリマー、例えばポリイミド、ポリアクリロニトリル、フェノール樹脂、酢酸セルロース、再生セルロースおよびレーヨンの炭化によって製造されたもの。好ましくは、基体は無機酸化物、粘土、および水不溶性ポリマーからなる群から選択される。最も好ましくは、基体はＳｉＯ2である。
【０２６８】
基体の表面は、種々の基体で修飾され、薬剤と該基体との特定の相互作用を達成できる。例えば、基体は疎水性または親水性表面を有することができる。基体に結合した置換基の末端基を変更することにより、薬剤と基体との間の相互作用が影響を受け得る。例えば、薬剤が疎水性である場合、疎水性置換基を有する基体を選択し、薬剤の基体への結合を改善することが所望される。
【０２６９】
通常、基体との薬剤の相互作用は、本明細書に記載されるように、薬剤／基体吸着物の薬剤の可動性を十分に減少させ、組成物がＣＥＴＰ阻害剤の非晶質形態を維持するように、十分に高くすべきである。しかし、薬剤／基体相互作用は、薬剤が、使用環境に導入する場合に吸着物から容易に脱着でき、溶液中での薬剤の高濃度を得るよう、十分に低くすべきである。
【０２７０】
一実施形態において、固体の非晶質吸着物は、基体上に吸着されたＣＥＴＰ阻害剤を含み、該基体は少なくとも２０ｍ2／ｇの表面積を有し、そしてここで固体の吸着物中におけるＣＥＴＰ阻害剤の少なくとも大部分が非晶質である。固体の吸着物は、場合により濃度増大性ポリマーを含むことができる。固体の吸着物はまた、濃度増大性ポリマーと混合することもできる。このような固体の吸着物は、２００２年６月１７日に出願された同一出願人の同時継続の米国特許出願第１０／１７３，９８７号において開示され、そしてこれは参照によって全体として組み込まれる。
【０２７１】
基体はまた、高い表面積を有し、これは基体が少なくとも２０ｍ2／ｇ、好ましくは少なくとも５０ｍ2／ｇ、より好ましくは少なくとも１００ｍ2／ｇ、および最も好ましくは１８０ｍ2／ｇの表面積を有することを意味する。基体の表面積は、標準的手順を用いて測定することができる。一つの例示的方法は、周知技術のＢｒｕｎａｕｅｒ，ＥｍｍｅｔｔおよびＴｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）法に基づいて、低温窒素吸着による。以下で論じるように、基体の表面積が大きいほど、薬剤−対−基体の比率は高くなることができ、これは高い濃度増大を維持することができる。従って、効果的な基体は２００ｍ2／ｇまで、４００ｍ2／ｇまで、そして６００ｍ2／ｇまで、またはそれ以上の表面積を有することができる。基体は好ましくは、大きさが１０ｎｍ〜１μｍの範囲、好ましくは大きさが２０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にある小さい粒子の形態にある。これらの粒子は次に大きさが１０ｎｍ〜１００μｍの凝集物を形成してよい。基体は好ましくは、吸着物の形成に用いられる処理環境に不溶であるべきである。すなわち、吸着物を溶剤処理法によって形成する場合には、基体はその溶剤に溶解しない。吸着物を溶融または熱処理法によって形成する場合には、基体はそれが溶融しない充分に高い融点を有する。
【０２７２】
吸着物は、基体表面上に非晶質薬剤の薄層を形成するように形成される。「薄層」とは、平均厚さが１薬剤分子未満から１０分子ほどまでの範囲にある層を意味する。薬剤−対−基体表面積の質量比に基づく平均薬剤層の厚さがおよその寸法で１分子またはそれ以下である場合、薬剤層は一般的に「単層」と呼ばれる。このような単層について、ほとんどの薬剤分子は基体と直接接触している。
【０２７３】
基体への薬剤の吸着は、薬剤と基体との相互作用を示す薬剤の赤外（ＩＲ）スペクトルのシフトによって特性決定することができる。このような相互作用は、一般的にロンドン分散力、双極子−双極子相互作用、水素結合、電子供与体−電子受容体相互作用またはイオン性相互作用による。このような相互作用は、通常、薬剤が基体と直接接触している場合、ＩＲスペクトルに対して実質的効果を有するのみである。従って、基体上の分子の層の数が増えるにつれて、ＩＲ吸収の平均シフトは減少する。すなわち、ＩＲスペクトルは、基体表面と接触している分子、ならびに表面からさらに離れた分子の複合物を示すであろう。
【０２７４】
発明者は、吸着物が非晶質薬剤のあまりに多くの層を含む場合、吸着物の物理的な安定性が損なわれる可能性があることを発見した。したがって、厚い吸着層上の薬剤分子の結晶化は、薄い吸着層について観察されるより急速に起こり得る。一般に、十分な物理的安定性を有する非晶質薬剤層の許容される厚さは、薬剤の融点と反比例する。任意の特定の理論または作用機構に束縛されることを望まないが、薬剤の融点が低下するにつれて、薬剤の結晶化のための駆動力が減少すると考えられる。過冷却された溶融物における薬剤の核形成理論は、薬剤の自由エネルギーが２つの用語：表面自由エネルギーおよび体積自由エネルギーに基づくことを示す。核結晶の自由エネルギーは、核に対する臨界半径で最大になる。この臨界半径より大きい核結晶は、更なる増大が系の全自由エネルギーを減少させることから、選択的に増加する。この臨界半径より小さい核結晶は通常、再融解は系の全自由エネルギーの減少を生じることから、再融解する。この臨界半径は、薬剤の融解温度に反比例する。したがって、より低い融解温度を有する薬剤は、より大きい臨界半径を生じる。発明者は、一般に、臨界半径のサイズより小さい薬剤層の厚さを有する固体の非晶質吸着物が長い期間非晶質状態において、物理的に安定していることを発見した。約１５０℃未満の融点を有する多くのＣＥＴＰ阻害剤について、平均の吸着層の厚さは５〜１０分子までであることができ、そしてなお優れた物理的安定性を有する。約２００ｍ2／ｇ（例えばＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）の表面積を有するＳｉＯ2のような基体について、これは約３０〜６０質量％の薬剤負荷と一致する。
【０２７５】
本発明の固体の非晶質吸着物を形成するための一つの例示的方法は、「溶剤処理法」である。溶剤処理法は、基体を含む溶剤に薬剤を溶解し、次いで溶剤を急速に除去することからなる。「溶剤」という用語は、広義に用いられ、そして溶剤の混合物を包含する。一般的に、基体は溶剤に著しくは溶解せず、処理法を通じて固体のままであろう。
【０２７６】
最初に、薬剤を溶解できる溶剤に基体を加える。小さい吸着粒子、好ましくは約１〜１０μｍ未満の粒子を形成することが一般的に望ましいので、溶液を撹拌して、溶剤中に懸濁された基体の小粒子の懸濁液を形成する。溶液の撹拌は、溶液に充分なエネルギーを与えて基体粒子の凝集物を破壊できる任意の方法によって行うことができる。好ましい方法は超音波破壊である。その粒子を破壊して溶剤中の基体の懸濁液を形成するために使用できる他の方法は、高速混合および高剪断機械的混合を包含する。基体が少なくとも数分間は溶液に懸濁したままであるように充分長い時間、溶液を撹拌する。しばしば、処理を容易にするために、基体が少なくとも６０分間は凝集することなく懸濁したままであることが望まれる。しかしながら、これは本発明の実施には必要でない。溶剤／基体懸濁液を処理中に連続的に撹拌して、基体が溶剤中に懸濁されたままであることを保証することができる。
【０２７７】
薬剤を溶剤に加えて溶解する。溶液中に存在する薬剤および基体の量は、薬剤と基体との所望の比を有する吸着物が得られるように選択される。一般的に、溶液が０．１〜２質量％の薬剤および０．１〜５質量％の基体を含む場合に良好な結果を得ることができる。一般的に、溶液中の固体の量を約１０質量％未満に維持することが望ましい。なぜならば、基体は高濃度で存在する場合、吸着物生成に使用する装置の表面に目詰まりするか張り付くからである。薬剤と基体との質量比は、所望の薬剤層の厚さが得られるように選択される。一般的に、より良好な溶解性能が、より低い薬剤−対−基体の比率において得られる。しかしながら、基体の表面積が大きい場合、薬剤−対−基体の質量比率が高いほうが良い性能が得られる。典型的には、薬剤−対−基体の質量比率は、好ましい溶解性能を得るために、約０．３またはそれ以下、約１．０またはそれ以下、およびしばしば０．２５またはそれ以下である。
【０２７８】
基体を撹拌し、そして薬剤が溶解したのち、蒸発または非溶剤との混合によって溶剤を急速に除去する。例示的な処理法は、噴霧乾燥、吹き付けコーティング（皿形コーティング、流動床コーティングなど）、および溶液とＣＯ2、ヘキサン、ヘプタン、適切なｐＨの水または幾つかの他の非溶剤との急速混合により沈殿させることである。好ましくは、溶剤の除去は、固体吸着物を生じさせる。この目的を達成するために、溶液が噴霧化されて薬剤が基体上で急速に固化する処理法の場合のように、溶剤を溶液から急速に除去することが一般的に望ましい。
【０２７９】
材料を急速に「クエンチ」する、すなわち、材料を溶解した状態から非常に急速に固体状態にもたらす、このような処理法によって形成された固体の非晶質吸着物は、これらの処理法が優れた物理的構造および性能を有する材料を生じさせるので、一般的に好ましい。
【０２８０】
一つの実施形態において、溶剤は噴霧乾燥処理法によって除去される。噴霧乾燥という用語は、従来通りに用いられ、広義に、液体混合物を小さい液滴に分割し（噴霧化）、そして液滴から溶剤を蒸発させるための強力な駆動力が存在する容器（噴霧乾燥装置）中の混合物から溶剤を急速に除去することを伴う処理法を指す。溶剤蒸発のための強力な駆動力は、噴霧乾燥装置中の溶剤の分圧を、乾燥しつつある液滴の温度における溶剤の蒸気圧よりも充分に低く維持することによって、一般的に与えられる。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空（例えば０．０１〜０．５０ａｔｍ）に維持すること；（２）液滴を温かい乾燥用ガスと混合すること；または（３）その両方によって行われる。さらに、溶剤の蒸発に必要な熱の少なくとも一部を、噴霧溶液の加熱によって与えることができる。
【０２８１】
噴霧乾燥に適する溶剤は、任意の化合物または化合物の混合物であってよく、該薬剤は高い溶解度を有し、そして該基体は低い溶解度を有する。好ましくは、溶剤はまた、約１５０℃またはそれ以下の沸点を有する揮発性のものである。さらに、溶剤は比較的に低い毒性を有するべきであり、そして国際ハーモナイゼーション委員会（The International Commitee on Harmonization）（ＩＣＨ）ガイドラインに従って受け入れられるレベルまで吸着物から除去されるべきである。このレベルまでの溶剤の除去には、噴霧乾燥に続く棚型乾燥または吹き付けコーティング処理法のような処理段階が必要な場合がある。好ましい溶剤は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸プロピル；および種々の他の溶剤、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフランおよび１，１，１−トリクロロエタンを包含する。混合物、特にメタノール、エタノールまたはアセトンのような有機溶剤と水との混合物がしばしば望ましい。より低い揮発性の溶剤、例えばジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドも使用することができる。溶剤の混合物、例えば５０％メタノールおよび５０％アセトンも使用することができ、噴霧乾燥処理法を実行可能にするのに充分な可溶性を有する限り、水との混合物も使用できる。
【０２８２】
ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる、溶剤−ベアリングフィードは様々な条件下で噴霧乾燥することができ、そしてなおまだ許容される特性を有する固体の非晶質吸着物を生じることができる。例えば、様々な形のノズルを用い、噴霧溶液を霧状にすることができ、これによって小さい液滴の集まりとして噴霧乾燥室に噴霧溶液を導入することができる。本質的に、形成された液滴が、噴霧−乾燥室壁にくっつくかまたは該壁を覆わないよう十分に乾燥する（溶剤の蒸発による）よう、十分に小さい限り、任意の種類のノズルを用いて溶液を噴霧することができる。
【０２８３】
最大液滴サイズは、噴霧−乾燥器内のサイズ、形状およびフローパターンの関数として広く変化するけれども、一般的に、液滴はそれらがノズルを出るとき、直径約５００μｍ未満であるべきである。固体の非晶質分散物を形成するために用いることができるノズルのタイプの例は、二流体ノズル、ファウンテン−タイプノズル、平らなファン−タイプノズル、圧力ノズルおよび回転式噴霧器を含む。好ましい実施形態において、圧力ノズルが用いられ、これは同一出願人の同時係属の米国暫定出願第６０／３５３，９８６号に開示され、この開示は参照により本明細書中に加入される。
【０２８４】
一般的に、乾燥用ガスの温度および流速は、吸着物を含む液滴が装置壁に到達する時までにそれらが本質的に固体となるのに十分乾燥するように、および、それらが微細粉末を形成し、かつ装置壁に張り付かないように、選択される。このレベルの乾燥を達成する実際の時間の長さは、液滴のサイズに依存する。液適サイズは一般的に直径１μｍ〜５００μｍの範囲にあり、５μｍ〜１５０μｍがより典型的である。液滴の大きな表面−対−体積の比率および溶剤蒸発のための大きな駆動力は、数秒またはそれ以下、より典型的にはは０．１秒未満の実際の乾燥時間に導く。固化時間は１００秒未満、好ましくは数秒未満、より好ましくは１秒未満であるべきである。好ましい実施形態において、噴霧乾燥器の高さおよび体積を調整し、液滴が噴霧乾燥器の内部表面に影響を与える前に乾燥する十分な時間を与える。これは、同一出願人の同時係属の米国暫定出願第６０／３５４，０８０号に詳細に記載され、参照により本明細書に加入される。一般的に、溶液のこの急速な固化を達成するために、噴霧乾燥処理中に形成される液滴のサイズは、直径が約１５０μｍ未満であることが好ましい。こうして形成された結果として生じる固体粒子は、直径が一般的に約１５０μｍ未満である。
【０２８５】
固化に続いて、固体粉末は、典型的には噴霧乾燥室内に約５〜６０秒間滞在し、溶剤が固体粉末からさらに蒸発する。最終溶剤含有量は、それが乾燥器から出るので、低くあるべきである。なぜならば、これが吸着物中の薬剤分子の移動性を減少させ、これによってその安定性を改善するからである。一般的に、吸着物の溶剤含有量は、それが噴霧乾燥室から出るので、１０質量％未満、好ましくは２質量％未満であるべきである。噴霧乾燥に続いて、吸着物を溶剤乾燥器、例えば棚型乾燥器または流動床乾燥器で乾燥して、残留溶剤を除去することができる。
【０２８６】
噴霧乾燥処理法および噴霧乾燥装置は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第６版（Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ編）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．１９８４，２０−５４〜２０−５７頁に一般的に記載されている。噴霧乾燥処理法および装置に関するさらなる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）で概説されている。
【０２８７】
上記のように、本発明の好ましい吸着物は、薬剤を溶解された状態から急速に固体の吸着された状態にもたらす噴霧乾燥のような処理によって製造される。このような吸着物は独特な物理的構造を有し、そして溶剤をゆっくりと除去する処理によって製造されたものと比較して、より大きな物理的安定性および溶解性能を有する。
【０２８８】
固体の非晶質吸着物を製造するための別の方法は、熱処理法である。この場合、薬剤を溶融し、次いで例えば二軸スクリュー押出機を用いて、基体の表面上にコーティングする。一つの例示的な技術において、薬剤を最初に基体と均一にブレンドする。このブレンド物は、高い含有量均一性を有する粉末混合物を得るための周知技術の方法を用いて製造することができる。例えば、薬剤および基体を最初に別々に粉砕して小さい粉末度（例えば約１００μｍ未満）を得たのち、Ｖ形ブレンダーに加えて２０分間ブレンドする。次いでこのブレンド物を粉砕して凝集物を砕いたのち、Ｖ形ブレンダーで追加の時間ブレンドして、薬剤および基体の均一な予備ブレンド物を得る。
【０２８９】
薬剤および基体のこの予備混合が押出機に入れられる。「押出機」は、熱および／または剪断力による融解した押出し物を製造し、そして／または一様に混合した押出し物を製造する装置または装置の集合を意味する。このような装置としては、単軸押出機、２軸押出機、例えば共回転、逆回転、相互嵌合（intermeshing）、および非相互嵌合（non-intermeshing）押出機；複数軸押出機；加熱されたシリンダおよび融解した押出し物を押し出すためのピストンからなるラム押出機；融解したフィードを同時に加熱してそしてポンプで送り出す、一般に逆回転する、加熱されたギアポンプからなるギアポンプ押出機；およびコンベア押出機を含むが、これに限定されるものではない。コンベア押出機は、固体のおよび／または粉末状のフィードを輸送するためのコンベア手段、例えばスクリューコンベアまたは空気式コンベアおよびポンプからなる。少なくとも一部のコンベア手段は、押出し物を製造するために十分に高い温度まで加熱される。場合により、インラインミキサーを、押出し物が実質的に均一になることを確実にするためにポンプ前又はその後に用いることができる。各々のこれらの押出機において、組成物を混合し、一様に混合した押出し物を形成する。このような混合は、さまざまな機械式および処理手段、例えば混合部材、混練部材、および逆流による剪断混合によって達成することができる。
【０２９０】
二軸スクリュー押出機の場合、スクリューの形状および混合パドルは、バレルからの効率的な加熱輸送のためにスクリュー部の充填（fill）の程度を高くし、そして過剰な流れ制限を避けるようにセットされる。スクリューの形状はまた、予備ブレンド段階後になお残っている任意の凝集した基体を破壊し、そして薬剤および基体を均一に混合するために充分な機械的エネルギー（すなわち、剪断力）が存在するように選択される。バレル温度は、供給区域でおよそ室温から最終バレル領域（排出端）で薬剤の溶融温度より僅かに高い温度までの勾配をなすべきである。この技術は、押出機中で溶融するのに充分低い溶融温度（＜４００℃）を有するいずれの薬剤にも、そして高められた温度で許容される化学的安定性を有する薬剤に適用できる。溶融−押出しのような熱処理法および装置は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１）に一般的に記載されている。
【０２９１】
このような薬剤／基体混合物に、場合により処理助剤をブレンドして三成分（またはそれ以上）の予備ブレンド物を形成し、これを押出機に供給する。このような添加物の一つの目的は、薬剤の液化に必要な温度を低下させることである。従って、添加物は典型的には薬剤よりも低い融点を有し、そして薬剤は典型的には溶融した添加物に可溶性である。添加物は、組成物から蒸発する水のような揮発性材料であってよいか、または高沸点を有してもよく、例えば処理後の組成物の一部として残るモノ−またはジ−グリセリドであってもよい。
【０２９２】
上記の溶剤処理法と同様に、溶融材料が押出機から出る（排出される）時に、それを急速に「クエンチ」することが好ましい。基体上に固体の吸着層として薬剤の急速固化を生じる任意の方法が適している。例示的な方法は、冷たいガスまたは液体のような冷却液と接触させることである。別法として、材料を冷却したミルに入れることができ、そこで約１００ｎｍ〜１００μｍの粒度を有する微粉末に粉砕すると同時に、材料から熱を伝達させる。
【０２９３】
別法として、二軸スクリュー押出機に供給される予備ブレンド物に、水のような液体を加えることができる。スクリュー形状は、薬剤の溶融に必要な温度で液体の気化を防止するのに充分な押出機内の圧力が存在するように設計される。押出物が押出機から出る時、突然の圧力低下は液体の急速気化を引き起こし、吸着物材料の急速な冷却および凝固に導く。組成物中の残留液体は、従来の乾燥技術、例えば棚型乾燥器または流動床乾燥器を用いて除去することができる。
【０２９４】
もう一つの実施形態では、固体の非晶質吸着物は、水で膨張するが不溶性の架橋ポリマーに吸着されたＣＥＴＰ阻害剤からなる。このような固体の非晶質吸着物の例は、米国特許第５，５６９，４６９号に開示され、この開示は参照により加入される。薬剤は、任意の公知の方法、例えば以下のいずれかにより水で膨張するが不溶性の架橋ポリマー（または２もしくはそれ以上のこのようなポリマーの混合物）に組み込ませることができる：
【０２９５】
（ａ）薬剤を適切な溶剤に溶解し、そして特定の容量の溶剤を所定量のポリマーに噴霧し、溶液対ポリマーの質量比はポリマーの膨張能に基づき、および溶液中の薬剤の濃度に基づいて選択される。噴霧は、その目的のために用いられる任意の装置で、例えば連続回転反応装置、連続回転下の回転蒸発器で、一定混合下の真空造粒機で、乳棒による光混合下の乳鉢で、または空気流中に懸濁されて維持されるポリマーによる流動床で実施され得る。ついで、得られた生成物は上述した装置において、または他の適切な装置において乾燥される。
【０２９６】
（ｂ）薬剤を適切な溶剤中に溶解し、そしてある量の水で膨張するが不溶性の架橋ポリマー（または２もしくはそれ以上のこのようなポリマーの混合物）を得られた過剰の溶液に懸濁する。ポリマー粒子が膨張するまで、懸濁液を撹拌し続ける。次いで、懸濁液を他の適当な手段によりろ過または分離し、そしてその生成物を回収し、乾燥させる。
【０２９７】
（ｃ）粉末形態の薬剤および粉末形態の水で膨張するが不水溶性の架橋ポリマー（または２もしくはそれ以上のこのようなポリマーの混合物）を一緒に均一に混合し、次いで適当な装置、例えばボールミル、高エネルギー振動ミル、エアジェットミル等で一緒に挽く。
【０２９８】
（ｄ）粉末形態および粉末形態の水で膨張するが不水溶性の架橋ポリマー（または２もしくはそれ以上のこのようなポリマーの混合物）を均一に混合し、次いで、薬剤が溶融し、そしてポリマーにより吸着されるまで、一緒に、装置、例えばオーブン、回転蒸発器、反応容器、油浴等で薬剤の融点まで加熱する。
【０２９９】
薬剤対水で膨張するが不水溶性の架橋ポリマー（または２もしくはそれ以上のこのようなポリマーの混合物）の質量比は、好ましくはポリマー１００質量部につき薬剤０．１〜１０００質量部であり、そして好ましくはポリマー１００質量部につき薬剤１０〜１００質量部である。
【０３００】
基体としての使用に適した水で膨張するが不水溶性の架橋ポリマー（単一または２もしくはそれ以上の組み合わせで）の例は：架橋ポリビニルピロリドン（別名クロスポビドン）；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース；架橋［β］−シクロデクストリンポリマー；および架橋デキストランである。架橋ポリマーの形成に適した他のポリマーは、親水性ポリマー格子を有し、水中での高い膨潤性（swellability）、およびポリマー格子の性質によって決まる不水溶性を許容する。
【０３０１】
この薬剤形態のもう一つの実施形態は米国特許第４，７６９，２３６号に見出され、本願明細書に参照により組み込まれる。一般に、この実施形態はスタビライザおよび結晶形成を阻害する薬品の存在下で非晶質形態の薬剤を噴霧乾燥することによって得られる。結果として生じた薬剤形態は、再結晶化を防止するために架橋ポリマー上へ吸着させる。
【０３０２】
薬剤形態の他の実施形態は米国特許第５，００８，１１４号、５，２２５，１９２号、５，２７５，８２４号、５，３５４，５６０号、５，４４９，５２１号および５，５６９，４６９号に見出され、その全てが本願明細書に参照により加入される。
【０３０３】
好ましくは、本発明の固体の非晶質吸着物は、材料を溶剤除去、非溶剤での沈殿、冷却または他の手段により急速に固化させる（すなわち、クエンチさせる）任意の処理法によって製造される。「急速にクエンチされた固体の非晶質吸着物」と呼ばれるこのような材料は、他の方法で製造された吸着物よりも優れた特性を有する。
【０３０４】
特に、このような「急速にクエンチされた吸着物」を水性使用環境に送出すると、それらは本明細書中に記載される増大した薬剤濃度を与える。具体的には、このような急速にクエンチされた吸着物は、薬剤溶液中の同一基体の懸濁液から溶剤を３０分またはそれ以上の時間にわたって蒸発させることによって形成された「緩慢な蒸発対照組成物」と呼ばれる対照により与えられるものより、高い遊離薬剤最高濃度または高い全溶解薬剤最高濃度を与える。
【０３０５】
このような急速にクエンチされた吸着物はまた、緩慢な蒸発対照組成物と比較して改善された物理的安定性、遅い結晶加速度および優れた熱特性を示す。
【０３０６】
この固体の非晶質吸着物は典型的には粒子の凝集物であり、これらの凝集物は１０ｎｍから１００μｍの平均直径を有する。凝集物は典型的には出発基体の微粒子の性質を保持している。高表面積二酸化ケイ素基体の場合、これらは約１０〜３０ｎｍの平均直径を有する多数の粒子；または極めて小さい球体（＜１０μｍ）の凝集物から構成された分枝鎖からなる。
【０３０７】
基体が約２００ｍ2／ｇの表面積を有する吸着物に関して、低い薬剤負荷（約１２質量％未満）の場合には、薬剤は主として、基体表面上に直接吸着された薬剤分子として存在すると考えられる。このような高表面積基体に関して、全ての薬剤が約８の薬剤−対−基体の質量比まで基体に直接吸着されるのに充分な表面積が存在する。このような基体上に吸着された薬剤は、単層と考えることができる。このように吸着された薬剤は非結晶性であり、従って非晶質と考えることができる。しかしながら、薬剤および基体表面の相互作用は、バルク非晶質薬剤だけとは実質的に異なる物理的特性を薬剤に与える。吸着物中の薬剤負荷がより高いと、薬剤は最初の単層の上面上に追加の非晶質薬剤層を形成すると考えられる。特定の理論で拘束されたくはないが、薬剤の薄層と基体との相互作用は、バルク非晶質材料中での薬剤の移動性に対して基体上での薬剤の移動性を減少させることによって、薬剤の物理的安定性を改善すると考えられる。これは、薬剤の拡散の阻止、従って結晶形成の抑制によって改善された物理的安定性を生じさせることができる。さらに上記のように、非晶質層の厚さが臨界の厚さ未満である場合、基体上の非晶質薬剤は物理的に安定であるだろう。この臨界の厚さはＣＥＴＰ阻害剤の融点に反比例する。
【０３０８】
基体の表面積が増加するにつれて、薬剤の単層（またはそれ未満）を維持しながら吸着物中に混入できる薬剤量も増加する。例えば、基体が４００ｍ2／ｇの表面積を有するならば、単層をもたらす薬剤負荷は約２１質量％であるが、基体が６００ｍ2／ｇの表面積を有するならば、基体上の薬剤単層を維持しながら、薬剤負荷は約２９質量％である。従って、高い薬剤負荷を得るためにできるだけ高い表面積を有する基体を用いることが望ましい。基体表面積に対する「薬剤負荷」の関係に関するこのような値は、近似値であるにすぎず、特定のサイズ、形状および特定の各薬剤の配向性に依存する。
【０３０９】
上記のように、本発明の固体の非晶質吸着物は、有用な水性環境のＣＥＴＰ阻害剤の濃度増大を与える。この濃度増大の１つの理由は、固体の非晶質吸着物が結晶または非晶質薬剤の粒子の溶解速度より、吸着物からの速い薬剤の溶解速度を与えることにある。このより速い溶解速度は、使用環境の濃度対時間曲線下面積の増加を生じ、バイオアベイラビリティーの改善をもたらす。
【０３１０】
任意の特定の理論または作用機構に束縛されることを望まないが、多くのＣＥＴＰ阻害剤、および特に疎水性ＣＥＴＰ阻害剤の低い経口バイオアベイラビリティーの１つの理由は、それらがＧＩ管において非常に低い溶解速度を有することにあると考えられる。非晶質薬剤の結晶薬剤または小さい粒子の溶解の速度は、薬剤を含有する粒子の表面積および溶解のための濃度駆動力に関連し、具体的には水性の使用環境におけるＣＥＴＰ阻害剤の固体形態の溶解度とバルク溶液間の差に関連する。ＣＥＴＰ阻害剤の低い溶解速度は、（１）溶解の非常に低い駆動力を生じるＣＥＴＰ阻害剤の低い溶解度、および（２）薬剤を含有する粒子の小さい表面積により生じると考えられる。ＣＥＴＰ阻害剤の溶解速度は、粒子サイズの減少により、例えば薬剤粒子のジェットミリングにより、って増加させることができるが、溶解速度は高いバイオアベイラビリティーを達成するには一般的にまだ低すぎる。
【０３１１】
対照的に、発明者は固体の非晶質吸着物の溶解速度が結晶薬剤または非晶質薬剤の小さい粒子の速度よりずっと高いことを発見した。発明者は、このより速い溶解速度は、一つには吸着物中の非晶質薬剤の高い溶解度によるが、主に、固体の非晶質吸着物により達成可能な極めて高い表面積（場合によっては約２００ｍ2／ｇまたはそれ以上）によると考える。低い溶解度を有するＣＥＴＰ阻害剤について、高いバイオアベイラビリティーが高い溶解速度を有する固体の非晶質吸着物を用いることにより達成され得ると考えられる。
【０３１２】
固体の非晶質吸着物の溶解速度は、以下の一次指数方程式：
［Ｄ］t＝［Ｄ］o（１−ｅ-kt）
（式中、［Ｄ］tは、任意の時間ｔで溶解される薬剤の濃度であり、そして［Ｄ］oは吸着物形態の薬剤の溶解度である）
に、上記のインビトロ試験で得られた濃度対時間データを当てはめることにより得られる一次「溶解速度定数」、ｋによって特徴づけられる。この方程式は、長時間において［Ｄ］tが吸着物形態の薬剤の溶解度（［Ｄ］o）に近似すると仮定するが、実際、薬剤の濃度はしばしば最大値に達して、次いで減少し始める。この減少は、一般により低い溶解度形態（例えば結晶薬剤）として沈殿し始める薬剤による。そのような場合、曲線の上部分（すなわち、ここでｄ［Ｄ］t／ｄｔは正である）のみが適合し、ｋの値を決定する。溶解速度定数、ｋは、一般的に分-1の単位で報告される。発明者は、低溶解度のＣＥＴＰ阻害剤についての固体の非晶質吸着物の溶解速度定数とバイオアベイラビリティーの間に相互関係がしばしばあることを発見した。一般に、溶解速度がもはや律速でなくなるまで、溶解速度定数はより高く（すなわち、より速い溶解速度）、経口バイオアベイラビリティーはより高くなるだろう。したがって、好ましい実施形態では、固体の非晶質吸着物の溶解速度定数は、少なくとも約０．００５分-1、好ましくは少なくとも約０．０１分-1、および最も好ましくは少なくとも約０．０２分-1である。溶解速度定数は、上記のインビトロ溶解試験を十分量の吸着物を用いて実施することにより測定され、その結果ＣＥＴＰ阻害剤の濃度は、薬剤が全て溶解する場合、少なくとも約５０μｇ／ｍｌである（ここでＣＥＴＰ阻害剤は１０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する）。
【０３１３】
通常、溶解速度定数は、（１）基体上の薬剤負荷を減少させ、（２）固体の非晶質吸着物の粒子サイズを減少させ、そして（３）基体の表面積を増加させることにより増加する。したがって、高い溶解速度を達成するために、固体の非晶質吸着物は（１）低い薬剤負荷、一般的に約６０質量％またはそれ以下、好ましくは約５０質量％またはそれ以下；（２）小さい粒子サイズ、一般的に約１００μｍ未満、好ましくは約１０μｍ未満、およびより好ましくは約１μｍ未満；および（３）高い表面積、好ましくは約２０ｍ2／ｇまたはそれより大きい、より好ましくは約５０ｍ2／ｇまたはそれより大きい、さらにより好ましくは約１００ｍ2／ｇまたはそれより大きい、および最も好ましくは約１８０ｍ2／ｇまたはそれより大きい）を有することが好ましい。
【０３１４】
発明者はまた、溶解促進剤を、溶解速度定数を増加させるために固体の非晶質吸着物に含むことができることを見出した。通常、溶解促進剤は、固体の非晶質吸着物に存在する場合、その溶解促進剤を含まない吸着物と比較して、薬剤の溶解の速度を増加させる物質である。溶解促進剤は好ましくは水溶性である。例示的な溶解促進剤としては、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポロキサマー（別名ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体）、約１０，０００ダルトン未満の分子量を有するポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート、ポリビニルアルコール；界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；ならびにリン脂質、卵レシチン、大豆レシチン、植物性レシチン、および１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、例えば１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、および他の天然または合成ホスファチジルコリンが挙げられる。好適な溶解促進剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポロキサマーが挙げられる。
【０３１５】
溶解促進剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤を含む基体上へ共吸着される。これは、基体の表面上へ吸着された非晶質薬剤および溶解促進剤の薄い層を生じる任意の方法により達成され得る。１つの方法は、上記の溶剤処理を用いる方法である。その場合、溶解促進剤およびＣＥＴＰ阻害剤を、基体が加えられた共通溶剤に溶解する。「共通溶剤」は、薬剤および溶解促進剤の両方を溶解することができる溶剤を意味する。
【０３１６】
固体の非晶質吸着物はまた、上記の処理助剤に加えて、任意の追加成分、例えば界面活性剤、ｐＨ調節剤、崩壊剤、結合剤、滑剤などを含むことができる。これらの材料は、処理性、性能の改善に役立ちうるか、または以下で論じるように、吸着物を含有する剤形の製造に役立ちうる。
【０３１７】
特に好ましい任意の追加的な成分は濃度増大性ポリマーである。固体の非晶質吸着物は、結晶薬剤だけと比較して使用環境中の薬剤濃度の増大を与える一方で、吸着物中の濃度増大性ポリマーの含有は、観察される増大を改善でき、そして／または増大した濃度の長時間の持続を可能にすることができる。
【０３１８】
濃度増大性ポリマーを含有する本発明の組成物は、種々の方法によって製造することができる。濃度増大性ポリマーは、基体上に薬剤と共吸着させることができる。別法として、濃度増大性ポリマーを混合物において薬剤／基体吸着物と組み合わせることができる。
【０３１９】
固体の非晶質吸着物および濃度増大性ポリマーを組み合わせるための一つの好ましい方法において、濃度増大性ポリマーを基体上に薬剤と共吸着させる。濃度増大性ポリマーは、基体表面上に吸着された非晶質薬剤およびポリマーの薄層を生じる任意の方法を用いて、基体上に薬剤と共吸着させることができる。層の厚さは、基体表面に直接吸着された薬剤およびポリマー分子の完全または不連続な層〜およそのサイズが５〜１０ポリマーまたは薬剤分子までの厚さの薬剤およびポリマーの層の範囲にあってよい。吸着物中に存在する薬剤の少なくとも大部分は、非晶質である。好ましくは、吸着物中の薬剤は実質的に非晶質であり、より好ましくは、薬剤はほとんど完全に非晶質である。基体表面上に吸着された薬剤およびポリマーは、富薬剤領域および富ポリマー領域を有することができるが、一つの実施形態において、薬剤およびポリマーは基体に吸着された固体の分散物の形態にある。好ましくは分散物は、実質的に均質であり、これは、分散物内の富薬剤非晶質領域中に存在する薬剤の量が２０％未満であることを意味する。このような材料についてはしばしば、分散物は「完全に均質」であり、これは、富薬剤領域中の薬剤量が１０％未満であることを意味する。
【０３２０】
濃度増大性ポリマーを薬剤と共に基体上に吸着させるための一つの方法は、上記のように溶剤処理法を用いて吸着物を形成することである。その場合、濃度増大性ポリマーおよび薬剤を、基体が加えられている共通溶剤に溶解する。「共通溶剤」とは、薬剤および濃度増大性ポリマーの両者を溶解できる溶剤を意味する。
【０３２１】
一つの例示的な方法において、基体を最初に共通溶剤に加えて音波処理する。次いでこの溶液に濃度増大性ポリマーを加えて溶解する。次いで薬剤を溶剤に加えて溶解する。次いで、溶解した薬剤、溶解したポリマーおよび懸濁した基体の得られた溶液から、溶剤を迅速に除去する。次いで生成した吸着物粒子を集めて乾燥する。
【０３２２】
基体上に薬剤およびポリマーを共吸着させる別法は、上記のように熱処理法を使用する方法である。一つの例示的な方法において、薬剤、濃度増大性ポリマーおよび基体を予備ブレンドし、そして押出機に供給する。押出機は薬剤およびポリマーを溶融し、基体上への吸着を生じさせるように設計される。次いでこの組成物を上記のように、急速冷却して、急速にクエンチされた吸着物を形成させる。添加物、例えば水、溶剤、低融点固体または可塑剤を予備ブレンド物に加えて、ポリマーの融点を低下させ、より低い処理温度を可能にすることができる。
【０３２３】
生成した薬剤／ポリマー／基体吸着物は、２質量％〜９０質量％の薬剤、２質量％〜９０質量％の基体、および５質量％〜９５質量％の濃度増大性ポリマーを含むことができる。薬剤／ポリマー／基体吸着物の平均直径は、１０ｎｍ〜１００μｍの範囲にあり、吸着物は典型的には１０ｎｍ〜５０ｎｍの平均直径を有する粒子の凝集物である。
【０３２４】
濃度増大性ポリマー
本発明の種々の形態に使用するために適する濃度増大性ポリマーは、製薬上許容されるべきであり、そして生理的に適切なｐＨ（例えば１〜８）において水溶液中への少なくともいくらかの溶解性を有するべきである。１〜８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するほとんど全ての中性またはイオン性ポリマーが適している。
【０３２５】
濃度増大性ポリマーは「両親媒性」の性質を有することが好ましく、これはポリマーが親油性および親水性の部分を有することを意味する。両親媒性ポリマーは、このようなポリマーが薬剤との比較的に強い相互作用を有する傾向があり、そして溶液中で種々のタイプのポリマー／薬剤集合物の形成を促進できると考えられるので、好ましい。特に好ましいクラスの両親媒性ポリマーは、イオン性のものであり、このようなポリマーのイオン性部分は、イオン化されたときに、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部を構成する。例えば、特定の理論で拘束されたくはないが、このようなポリマー／薬剤集合物は、ポリマーの疎水性領域が薬剤に向かって内側に曲がり、そしてポリマーの親水性領域が水性環境に向かって外側に曲がった濃度増大性ポリマーによって取り囲まれた疎水性薬剤クラスターからなることができる。別法として、薬剤の特定の化学的性質に応じて、ポリマーのイオン化した官能基は、例えば、イオン対または水素結合を介して、薬剤のイオン基または極性基と会合することができる。イオン化性ポリマーの場合には、ポリマーの親水性領域は、イオン化した官能基を含むであろう。さらに、このようなポリマー（ポリマーがイオン化性である場合）のイオン化した基の同様な電荷の反撥は、ポリマー／薬剤集合物のサイズをナノメーターまたはミクロン以下の尺度に制限するのに役立つことができる。溶液中のこのような薬剤／濃度増大性ポリマー集合物は、帯電したポリマーのミセル様構造とよく似ていることがある。いずれの場合にも、作用機構とは無関係に、本発明者らは、このような両親媒性ポリマー、特に以下に列挙するようなイオン化性セルロースポリマーについて、水性使用環境中でより高い薬剤濃度を維持するように薬剤と相互作用することが示されたことを観察した。
【０３２６】
本発明で使用するために適する一つのクラスのポリマーは、中性の非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーは、次のものを包含する：ヒドロキシル、アルキルアシルオキシおよび環状アミドからなる群から選択される少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１個の親水性ヒドロキシル含有繰り返し単位および少なくとも１個の疎水性アルキル−またはアリール−含有繰り返し単位のビニルコポリマー；それらの繰り返し単位の少なくとも一部が加水分解されていない（酢酸ビニル）形態にあるポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）。
【０３２７】
本発明で使用するために適する別のクラスのポリマーは、イオン化性の非セルロースポリマーを含む。例示的なポリマーは、次のものを包含する：カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えばＭａｌｄｅｎ，  ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＲｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．により製造された  ＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；高分子量タンパク質、例えばゼラチンおよびアルブミン；およびカルボン酸官能化デンプン、例えばデンプングリコレート。
【０３２８】
両親媒性である非セルロースポリマーは、比較的親水性および比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。その例は、アクリレートおよびメタクリレートコポリマーを包含する。このようなコポリマーの例示的な市販銘柄は、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳである。
【０３２９】
好ましいクラスのコポリマーは、イオン化性および中性（または非イオン化性）のセルロースポリマーである。「セルロース」は、サッカリド繰り返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部と化合物との反応により修飾され、エステルまたはエーテル置換基を形成したセルロースポリマーを意味する。好ましくはこのセルロースポリマーは少なくとも１個のエステル−および／またはエーテル−結合した置換基を有し、このポリマーは各置換基について少なくとも０．０５の置換度を有する。本明細書で用いられるポリマーの命名法において、エーテル−結合した置換基は、エーテル基に結合した部分として「セルロース」の前に示されることに注意すべきであり；例えば「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル−結合した置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の前に示され；例えばセルロースフタラートは、ポリマーにエステル−結合した各フタラート部分のうち、一方にカルボン酸を有し、他方のカルボン酸は反応していない。
【０３３０】
また、「セルロースアセテートフタラート」（ＣＡＰ）のようなポリマー名は、セルロースポリマーのヒドロキシル基の重要な官能基にエステル結合を介して結合したアセテートおよびフタラート置換基を有するセルロースポリマーのファミリーのいずれかを指すことに注意すべきである。一般的に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされる限り、０．０５〜２．９の範囲にあってよい。「置換度」は、セルロース鎖上のサッカリド繰り返し単位当たり３個のヒドロキシルのうち、置換されている平均数を指す。例えば、セルロース鎖上のヒドロキシルの全てがフタラート置換されているならば、フタラート置換度は３である。各ポリマーファミリータイプには、ポリマーの性能を実質的に変更しない比較的少量で加えられた追加の置換基を有するセルロースポリマーも包含される。
【０３３１】
両親媒性セルロース誘導体は、親セルロースポリマーが各サッカリド繰り返し単位上に存在する３個のヒドロキシルの幾つかまたは全てで少なくとも比較的疎水性の置換基で置換されているポリマーを含む。疎水性置換基は、充分に高い置換レベルまたは置換度まで置換される場合、セルロースポリマーを本質的に不水溶性にできる、本質的にどのような置換基であってもよい。疎水性置換基の例は、エーテル−結合したアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；またはエステル−結合したアルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびエーテル−および／またはエステル−結合したアリール基、例えばフェニル、ベンゾエートまたはフェニレートを包含する。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルはそれら自体が比較的親水性であるので比較的置換されていない部分、または親水性置換基で置換された部分のいずれであってもよい。親水性置換基は、エーテル−またはエステル−結合した非イオン化性基、例えばヒドロキシアルキル置換基、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシまたはメトキシエトキシを包含する。特に好ましい親水性置換基は、エーテル−またはエステル−結合したイオン化性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートである置換基である。
【０３３２】
セルロースポリマーの一つのクラスは、中性ポリマーを含み、これは、ポリマーが水溶液中で実質的に非イオン化性であることを意味する。このようなポリマーは、エーテル−結合またはエステル−結合していてもよい非イオン化性置換基を含む。例示的なエーテル−結合した非イオン化性置換基は、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；およびアリール基、例えばフェニルを包含する。例示的なエステル−結合した非イオン化性置換基は、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびアリール基、例えばフェニレートを包含する。しかしながら、アリール基が含まれる場合には、ポリマーが１〜８のいずれかの生理的に適切なｐＨで少なくともいくらかの水溶性を有するように、ポリマーが充分な量の親水性置換基を含む必要があるだろう。
【０３３３】
ポリマーとして使用できる例示的な非イオン化性セルロースポリマーは、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシエチルエチルセルロースを包含する。
【０３３４】
非イオン化性（中性）セルロースポリマーの好ましいセットは、両親媒性のものである。例示的なポリマーは、置換されていないヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に対して比較的多数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース繰り返し単位が、ポリマー上の他の繰り返し単位に対して疎水性領域を構成している、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸ヒドロキシプロピルセルロースを包含する。
【０３３５】
セルロースポリマーの好ましいクラスは、生理的に適当なｐＨで少なくとも部分的にイオン化性であり、そしてエーテル−結合またはエステル−結合していてもよい少なくとも１個のイオン化性置換基を含むポリマーを含む。例示的なエーテル−結合したイオン化性置換基は、次のものを包含する：カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸、アルコキシフタル酸の種々の異性体、例えばエトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸、アルコキシニコチン酸の種々の異性体、例えばエトキシニコチン酸、およびピコリン酸の種々の異性体、例えばエトキシピコリン酸など；チオカルボン酸、例えば、チオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシ基など；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；ホスフェート、例えばホスフェートエトキシ；およびスルホネート、例えばスルホネートエトキシ。例示的なエステル結合したイオン化性置換基は、次のものを包含する：カルボン酸、例えばスクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸などの種々の異性体；チオカルボン酸、例えばチオスクシネート；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然または合成アミノ酸、例えば、アラニンまたはフェニルアラニン；ホスフェート、例えばアセチルホスフェート；およびスルホネート、例えばアセチルスルホネート。芳香族置換ポリマーが必要な水溶性をも有するためには、少なくとも任意のイオン化性基がイオン化されるｐＨ値でポリマーを水溶性にするために、充分な親水性基、例えばヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基がポリマーに結合していることが望ましい。いくつかの場合には、芳香族置換基、例えばフタラートまたはトリメリテート置換基は、それ自体がイオン化性であってよい。
【０３３６】
生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化される例示的なセルロースポリマーは、次のものを包含する：酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシエチセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルエチルセルロースまたはＣＭＥＣとも呼ばれる）、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸エチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酪酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸トリメリット酸メチルセルロース、酢酸トリメリット酸エチルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリット酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸セルロース、酪酸トリメリット酸セルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、酢酸ピリジンジカルボン酸セルロース、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテートおよびエチルピコリン酸セルロースアセテート。生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化されるこれらのセルロースポリマーのうち、本発明者らが最も好ましいことを見出したものは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびＣＭＥＣである。
【０３３７】
濃度増大性ポリマーの１つのクラスは酸性ポリマーである。「酸性ポリマー」とは、有意な数の酸性部分を有する任意のポリマーを意味する。一般的に、有意な数の酸性部分は、ポリマー１グラム当たり約０．１ミリ当量の酸性部分より大きいか、またはこれと等しいであろう。「酸性部分」は、水に接触または溶解したときに、水に水素カチオンを少なくとも部分的に供与することができ、従って水素イオン濃度を高めることができるように充分に酸性である任意の官能基を包含する。この定義は、官能基が約１０未満のｐＫaを有するポリマーに共有結合している場合に呼ばれることから、任意の官能基または「置換基」を包含する。ここで、用語ｐＫaはその従来の形で使用され、ｐＫaは酸性イオン化定数の対数に負号をつけたものである。このｐＫaは、酸性がある媒質またはマトリックスの溶剤、温度、含水量、およびイオン強度の係数により影響を受けるだろう。特に明記しない限り、ｐＫaはは２５℃の蒸留水で測定されるとみなす。好ましくは、ポリマー上の官能基のｐＫaは約７未満、そしてずっとより好ましくは約６未満である。上記の説明に包含される官能基の例示的なクラスは、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスフェート、フェノール性基およびスルホネートを包含する。このような官能基は、ポリアクリル酸の場合のようにポリマーの主要構造を作っていてもよいが、より一般的には、親ポリマーの主鎖に共有結合しており、従って「置換基」と呼ばれる。生理的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化された酸性ポリマーの好ましいセットとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、セルロースアセテートフタラート、セルロースアセテートセルロースアセテートトリメリタートおよびカルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましい。
【０３３８】
ポリマーの好適なもう一つのクラスは、中和された酸性ポリマーからなる。「中和された酸性ポリマー」は、「酸性部分」または「酸性置換基」の有意な部分が「中和」された任意の酸性ポリマーを意味し；すなわち、それらの脱プロトン化された形態で存在する。中和された酸性ポリマーは、２００２年６月１７日出願の「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」と題する同一出願人の米国特許出願第１０／１７５，５６６号により詳細に記載されており、その適切な開示は参照により加入される。
【０３３９】
特定のポリマーを本発明の組成物に使用するために適するとして論じてきたが、このようなポリマーのブレンド物も適している。従って、「濃度増大性ポリマー」という用語は、単一種類のポリマーに加えて、ポリマーのブレンド物を包含することを意図している。
【０３４０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、低密度リポタンパク質、全コレステロールまたは両方ともの血漿濃度を下げることができる任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であり得る。一形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンと共通に呼ばれる治療学のクラスからのものである。用いられ得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は以下を含むがこれらに限定されるものではない：ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ(R)；米国特許第４，２３１，９３８号；４，２９４，９２６号；４，３１９，０３９号を参照）；、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ(R)；米国特許第４，４４４，７８４号；４，４５０，１７１号，４，８２０，８５０号；４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(R)；米国特許第４，３４６，２２７号；４，５３７，
８５９号；４，４１０，６２９号；５，０３０，４４７号および５，１８０，５８９号を参照）、プラバスタチンのラクトン（米国特許第４，４４８，９７９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ(R)；米国特許第５，３５４，７７２号；４，９１１，１６５号；４，７３９，０７３号；４，９２９，４３７号；５，１８９，１６４号；５，１１８，８５３号；５，２９０，９４６号；５，３５６，８９６号を参照）、フルバスタチンのラクトン、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ(R)；米国特許第５，２７３，９９５号；４，６８１，８９３号；５，４８９，６９１号；５，３４２，９５２号を参照）、アトルバスタチンのラクトン、セリバスタチン（また、別名リバズタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ(R)；米国特許第５，１７７，０８０号およびヨーロッパの出願番号ＥＰ−４９１２２６Ａを参照）、セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ(R)；米国特許第５，２６０，４４０号およびＲＥ３７３１４、ならびにヨーロッパ特許番号ＥＰ５２１４７１を参照）、ロスバスタチンのラクトン、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン、ベルバスタチン、コムパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ピチバスタチン、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号を参照）およびベロスタチン（また、シンビノリンと称する）。他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、米国特許第５，２１７，９９２号；５，１９６，４４０号；５，１８９，１８０号；５，１６６，３６４号；５，１５７，１３４号；５，１１０，９４０号；５，１０６，９９２号；５，０９９，０３５号；５，０８１，１３６号；５，０４９，６９６号；５，０４９，５７７号；５，０２５，０１７号；５，０１１，９４７号；５，０１０，１０５号；４，９７０，２２１号；４，９４０，８００号；４，８６６，０５８号；４，６８６，２３７号；４，６４７，５７６号；欧州出願番号０１４２１４６Ａ２および０２２１０２５Ａ１；およびＰＣＴ出願番号ＷＯ  ８６／０３４８８およびＷＯ  ８６／０７０５４に記載されている。また、上記の製薬上許容される形態も含まれる。上記の参照の全ては、本願明細書に参照により加入される。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、リバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、コムパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ロスバスタチン、ピチバスタチン、ジヒドロコンパクチンおよびその製薬上許容される形態からなる群より選択される。「製薬上許容される形態」は、任意の製薬上許容される誘導体また変形物、例えば立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶剤和物、水和物、同形体、多形体、仮像、塩形態およびプロドラッグを意味する。
【０３４１】
一実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、トランス−６−［２−（３または４−カルボキサミド−置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそこから誘導される対応するピラン環−開環ヒドロキシ酸からなる群より選択される。これらの化合物は米国特許第４，６８１，８９３号に記載され、そしてこれは本願明細書において参照によりこれと共に組み込まれる。ラクトン化合物の合成の中間体であるピラン環−開環ヒドロキシ酸は、遊離酸としてまたは製薬上許容される金属またはアミン塩として用いられ得る。特に、これらの化合物は以下の構造によって表されることができる：
【０３４２】
【化６６】
2006512361.tif 000067
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ（Ｃ
Ｈ3）−であり；Ｒ1は、１−ナフチル、２−ナフチル；シクロヘキシル、ノルボルネニル；２−，３−または４−ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、または２〜８個の炭素原子のアルカノイルアルコキシで置換されたフェニルであり；Ｒ2またはＲ3のいずれかは−ＣＯＮＲ5Ｒ6（ここで、−Ｒ5およびＲ6は独立して水素；１〜６個の炭素原子のアルキル；２−、３−または４−ピリジニル；フェニル；フッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフロロメチル、または３から８個の炭素原子のカルボアルコキシで置換されたフェニルである）であり；そしてＲ2またはＲ3のその他は水素；１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；フェニル；またはフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフロロメチル、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシル、または２〜８個の炭素原子のアルカノイルオキシで置換されたフェニルであり；Ｒ４は１〜６個の炭素原子のアルキル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；またはトリフルオロメチルであり；そしてＭは製薬上許容される塩（例えば対イオン）であり、そしてこれは製薬上許容される金属塩または製薬上許容されるアミン塩を含む）。
【０３４３】
ステレオ−特異的異性体の中で、好ましい一つのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩である。この好適な化合物は、開環形態の（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド、すなわち鏡像異性体［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル）］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩である。その化学構造は、以下の構造：
【化６７】
2006512361.tif 000068
によって表すことができる。
【０３４４】
特定の異性体は米国特許第５，２７３，９９５号に記載されており、参照により本願明細書に組み込まれる。好ましい実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチン、アトルバスタチンの環化されたラクトン形態、このような化合物の２−ヒドロキシ、３−ヒドロキシまたは４−ヒドロキシ誘導体、およびその製薬上許容される形態からなる群より選択される。
【０３４５】
実際には、塩形態の使用は酸またはラクトン形態の使用に等しい。本発明の範囲内の適当な製薬上許容される塩は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄または水酸化第二鉄、水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えばＮ−メチルグルカミン、コリン、アルギニンなどに由来する塩である。好ましくは、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムおよび第一鉄または第二鉄の塩は、適当な試薬をナトリウムまたはカリウム塩の溶液に添加することにより、ナトリウムまたはカリウム塩から製造され、すなわち塩化カルシウムの、式Ａの化合物のナトリウムまたはカリウム塩溶液への添加は、そのカルシウム塩を与える。
【０３４６】
一実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は酸感受性であり、これは薬剤が酸性種と化学反応するか、または酸性種の存在下で分解することを意味する。化学反応の例は、酸性種の存在における、加水分解、ラクトン化、またはエステル転移反応を含む。
【０３４７】
バイオアベイラビリティーの改善
一形態において、本発明の組成物はＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含み、ここでＣＥＴＰ阻害剤は、組成物が有用なインビボ環境に経口投与される場合、（１）第一の対照組成物と比較してＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のバイオアベイラビリティーの増加；（２）第一の対照組成物と比較して血中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の最大薬剤濃度（Ｃ最大）の増加；ならびに（３）（１）および（２）両方、の少なくとも１つを与えるように、十分な量で存在する。第一の対照組成物は、本質的に同量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むが、ＣＥＴＰ阻害剤を含まない。
【０３４８】
他の形態において、組成物はＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含み、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、組成物が有用なインビボ環境に経口投与される場合、（１）第二の対照組成物と比較してＣＥＴＰ阻害剤のバイオアベイラビリティーの増加；（２）第二の対照組成物と比較して血中のＣＥＴＰ阻害剤のＣ最大の増加；ならびに（３）（１）および（２）両方、の少なくとも１つを与えるように、十分な量で存在する。第二の対照組成物は、本質的に同量のＣＥＴＰ阻害剤および基体を含む固体の非晶質吸着物を含むが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含まない。
【０３４９】
なお別の形態において、組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含み、ここでＣＥＴＰ阻害剤は、組成物が有用なインビボ環境に経口投与される場合、（１）第三の対照組成物と比較してＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのバイオアベイラビリティーの増加；（２）第三の対照組成物と比較して血中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのＣ最大の増加；ならびに（３）（１）および（２）両方、の少なくとも１つを与えるように、十分な量で存在する。第三の対照組成物は、本質的に同量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および同量のＣＥＴＰ阻害剤からなるが、ＣＥＴＰ阻害剤は固体の非晶質吸着物の形態ではない。
【０３５０】
本発明のこの形態の鍵は、ＣＥＴＰ阻害剤が固体の非晶質吸着物の形態であるということである。上記で詳述されるように、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物は、経口投与される場合、本質的に吸着されていない形態におけるＣＥＴＰ阻害剤からなる対照組成物と比較して、有用な水性環境において最大薬剤濃度（ＭＤＣ）の増加を与える。インビボで、ＧＩ管中のＭＤＣ増加は、結晶対照の経口投与と比較して、血中のＣＥＴＰ阻害剤の濃度増加および血中の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）の改善を導く。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物が動物に経口投与される場合、動物のＧＩ管中および動物の血液中のＣＥＴＰの濃度は、結晶薬剤の投与と比較して改善される。
【０３５１】
ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物は、ＧＩ管（腸の上皮細胞）中または血中でＣＥＴＰの十分に高い濃度を生じ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と共投与した場合、相乗効果を達成する。任意の理論または作用機構に束縛されることを望まないが、ＣＥＴＰ阻害剤は、Ｐ−糖タンパク質、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の吸収速度を遅くすることができる流出ポンプの基質であるか、またはそれを阻害し得ると考えられる。ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が同時に投与される場合、いずれか１つの別々の投与と比較して、流出できるＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の総量は減少させることができ、上記したように濃度およびバイオアベイラビリティー−増大を生じる。あるいは、ＣＥＴＰ阻害剤は代謝酵素、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の代謝を仲介もするシトクロムＰ４５０  ３Ａ４イソ酵素（ＣＹＰ３Ａ４）に対する基質または阻害剤であることができる。ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が同時投与される場合、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝され得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量は減少させることができ、増大が観察される。作用機構にかかわらず、本発明の組成物は、上記の通り血中の濃度の改善またはバイオアベイラビリティーを生じる。
【０３５２】
さらに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はＰＧＰまたは代謝酵素の基体であるか、またはこれを阻害し、血中のＣＥＴＰ阻害剤のＡＵＣまたはＣ最大を増加させることができる。
【０３５３】
本発明の組成物によって与えられる血中の濃度増大は、上記測定をする従来の方法を用いて、動物またはヒトにおいてインビボで試験されることができる。インビボ試験、例えばクロスオーバー研究は、第一、第二、または第三の対照組成物と比較して、試験組成物がパフォーマンスの増大を与えるかどうかを決定するために用いることができる。インビボクロスオーバー研究において、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の「試験組成物」が、試験被験者の群の半分に投与され、適当な流失期間（例えば１週）の後、同じ被験者に対照組成物を投与する。上記の通り、対照組成物は、等量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなるが、ＣＥＴＰ阻害剤および基体を含む固体の非晶質吸着物を含まない第一の対照組成物、ＣＥＴＰ阻害剤および基体を含む等量の固体の非晶質吸着物からなるが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含まない第二の対照組成物、または等量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および等量のＣＥＴＰ阻害剤からなるが、固体の非晶質吸着物の形態でないＣＥＴＰ阻害剤阻害剤を含む第三の対照組成物、のいずれかであり得る。群のもう半分は、最初に対照組成物を投与され、引き続き試験組成物を投与される。次いで、血（血清または血漿）中のＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の濃度が、周知技術の手順を用いて時間に対して測定される。これらのデータから、血中の薬剤の最大濃度（Ｃ最大）および血液濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。Ｃ最大およびＡＵＣの決定は周知の手順であり、そして例えばＷｅｌｌｉｎｇ，「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」、ＡＣＳ  ＭｏｎｏｇｒａｐＨ１８５（１９８６）に記載される。Ｃ最大およびＡＵＣの増大は、試験群の血中のＣ最大またはＡＵＣの比をとり、そして対照群の血中のＣ最大またはＡＵＣによって割ることにより決定される。好ましくは、この試験対照比は、各々の被験者について決定され、次いでその比は研究の全ての被験者に対してその比の平均がとられる。
【０３５４】
好ましい実施形態は、本発明の組成物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の血中のＣ最大を与えるもので、これは上記した第一の対照組成物によって与えられる濃度の少なくとも１．２５倍である。好ましくは、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の血中のＣ最大は、第一の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２．０倍である。
【０３５５】
もう一つの好ましい実施形態は、本発明の組成物が、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の血中のＡＵＣを与えるもので、これは第一の対照組成物により与えられるものの、少なくとも１．２５倍である。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の血中のＡＵＣは、第一の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２．０倍である。これは、本発明の組成物のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の相対的なバイオアベイラビリティーが、第一の対照組成物と比較して、少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも１．５倍、およびより好ましくは少なくとも２．０倍であることをいうのと同様である。
【０３５６】
もう一つの別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、上記の第二の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．２５倍であるＣＥＴＰ阻害剤の血中のＣ最大を与える。好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤の血中のＣ最大は、第二の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２．０倍である。
【０３５７】
さらにもう一つの好ましい実施形態において、本発明の組成物は、第二の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．２５倍であるＣＥＴＰ阻害剤の血中のＡＵＣを与える。好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤の血中のＡＵＣは、第二の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２．０倍である。これは、本発明の組成物のＣＥＴＰ阻害剤の相対的なバイオアベイラビリティーが、第二の対照組成物と比較して、少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも１．５倍、およびより好ましくは少なくとも２．０倍であることをいうのと同様である。
【０３５８】
もう一つの別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、上記の第三の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．２５倍であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の血中のＣ最大を与える。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の血中のＣ最大は、第三の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２．０倍である。
【０３５９】
もう一つの好ましい実施形態は、本発明の組成物が、第三の対照組成物により与えられるものの、少なくとも１．２５倍であるＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤の血中のＡＵＣを与えるものである。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の血中のＡＵＣは、第三の対照組成物によって与えられるものの、少なくとも１．５倍、より好ましくは少なくとも２．０倍である。これは、本発明の組成物のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の相対的なバイオアベイラビリティーが、第三の対照組成物と比較して、少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも１．５倍、およびより好ましくは少なくとも２．０倍であることをいうのと同様である。
【０３６０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のＣ最大またはバイオアベイラビリティーの増大を与えるそれらの実施形態について、増大を得るためには組成物中に十分なＣＥＴＰ阻害剤が存在しなければならない。一般的に、組成物中に存在するＣＥＴＰ阻害剤の量が大きければ大きいほど、より大きい増大が得られる。例えば、ＣＥＴＰ阻害剤が［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ）であり、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンヘミカルシウム三水和物である場合、組成物中のＣＥＴＰ阻害剤対ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の質量比は少なくとも約０．１、より好ましくは少なくとも約０．３、およびさらにより好ましくは少なくとも約０．５であることが好ましい。
【０３６１】
ＣＥＴＰ阻害剤の濃度またはバイオアベイラビリティーの増大を与えるそれらの実施形態について、増大を得るためには組成物中に十分なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が存在しなければならない。一般的に、組成物中に存在するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量が大きければ大きいほど、より大きい増大が得られる。例えば、ＣＥＴＰ阻害剤がトルセトラピブであり、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアトルバスタチンヘミカルシウム三水和物である場合、組成物中のＣＥＴＰ阻害剤対ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の質量比は約３６以下、好ましくは約２０以下、およびさらにより好ましくは約１８以下であることが好ましい。
【０３６２】
特定の好ましい実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤はトルセトラピブであり、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はアトルバスタチンヘミカルシウム三水和物である。これらの化合物について、組成物中のＣＥＴＰ阻害剤対ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の質量比は、約０．１〜約３６、好ましくは約０．３〜約２０以下、より好ましくは約０．５〜約１８であることが好ましい。
【０３６３】
剤形
本発明の組成物は、一般的に、製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物の形態で投与される。したがって、本発明の化合物は、任意の従来の経口、非経口または経皮的剤形で、別個または一緒に投与することができる。
【０３６４】
経口投与について、本発明の組成物は適切な剤形、例えば液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤などに製剤化され得る。さまざまな添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを含む錠剤は、さまざまな崩壊剤のほか、結合剤、例えばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシアと共に使用される。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば目的物を錠剤にするのに非常に有用である。類似したタイプの固体組成物はまた、ソフトおよびハード−充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても使用され；この点についての好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与のために所望される場合、本発明の化合物は、種々の甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、ならびに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれの組合せのような種々のものと組み合わせることができる。
【０３６５】
一実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は任意の賦形剤と共に混合され、次いで剤形、例えば錠剤、カプレットまたは丸剤を形成するために圧縮される。実際、任意の方法が、物質を混合するために用いられ得る。例えば、組成物は回転シェルミキサー、固定シェルミキサー、遊星歯車式パドルミキサーおよびツインシェルミキサー（全て公知技術）で混合され得る。
【０３６６】
圧縮剤形は、医薬剤形の生成に用いられる任意の多種多様な方法を用いて形成され得る。例としては、単発式プレス、回転錠剤機および多層回転錠剤機（全て周知技術）が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第２０版，２０００）を参照のこと。圧縮剤形は任意の形状であることができ、例えば円、楕円形、長方形、円筒形または三角形である。圧縮剤形の上下の表面は、平らでも、丸くても、凹面または凸面でもよい。
【０３６７】
本発明の組成物は単一剤形の形であり得る。「単一剤形」は、使用環境への単一剤形の投与後、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の両方が使用環境に送達されるように、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の両方を含む単一剤形を意味する。用語「単一剤形」は、単一錠剤、カプレット、丸剤、カプセル剤、粉剤など、ならびに一緒に摂ることを意図された１またはそれ以上の錠剤、カプレット、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、粉剤または液剤からなるキットを含む。
【０３６８】
一実施形態において、単一剤形は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物を含むＣＥＴＰ阻害剤組成物、および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を含む。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤だけ、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および任意の添加剤を含む。ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物は、例えば混合、粒状化、ミリングによるか、または公知技術の他の方法により合わせることができる。あるいは、２つの組成物は互いに関連させてよく、ＣＥＴＰ阻害剤組成物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物が、同剤形中、別々の層、粒子または顆粒であることができる。
【０３６９】
もう一つの実施形態において、単一剤形は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤、酸性濃度増性ポリマーおよび基体からなる固体の非晶質吸着物を含むＣＥＴＰ阻害剤組成物、および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を含む。この固体の非晶質吸着物およびＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤は、実質的に、剤形中、互いに別個であるように組み合わされる。このような単一剤形は、「Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  ＣＥＴＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ａｎ  ＨＭＧ−ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」と題された、同一出願人の同時係属の暫定米国特許出願第６０／４３５，３４５号においてより十分に開示され、この開示は本願明細書に参照により組み込まれる。
【０３７０】
「実質的に、互いに別個に」は、十分量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が物理的に固体の非晶質吸着物から分離され、その結果、酸性濃度増大性ポリマーは許容できないレベルのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学分解を生じないことを意味する。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、（１）本質的にＣＥＴＰ阻害剤、酸性濃度増大性ポリマー、および基体の固体の非晶質吸着物だけからなる粒子、ならびに（２）本質的にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤だけからなる阻害剤のブレンド混合物と比較して、化学的安定性を改善した。このＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の改善された化学安定性は、主にＣＥＴＰ阻害剤／酸性濃度増大性ポリマー／基体の固体の非晶質吸着物と接触するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼＣＥＴＰ阻害剤分子のフラクションの減少に関連すると考えられる。単一剤形は、ＣＥＴＰ阻害剤、酸性濃度増大性ポリマー、および基体の固体の非晶質吸着物と接触するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼＣＥＴＰ阻害剤分子のフラクションを制限する。
【０３７１】
いくつかの方法について、分離は事実上肉眼で見え；すなわち、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体の非晶質吸着物は、例えば、剤形の別々の層にあることができ、その結果、２つの層の境界に存在するそのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤分子だけが固体の非晶質吸着物と接触することができる。さらにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と固体の非晶質吸着物との間のさらなる分離は、２つの組成物を分離する第３の層を与えることによって得ることができる。あるいは、単一剤形はキットの形態であることができ、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体の非晶質吸着物は剤形中に別個の区画内にある。
【０３７２】
他の方法について、分離は事実上、巨視的であり；すなわち、分離は一つまたはそれ以上の介在している分子のみによることができる。例えば、単一剤形は、固体の非晶質吸着物および複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む比較的大きい粒子または顆粒を含むことができる。粒子または顆粒の内部に位置するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤分子は、粒子または顆粒の表面上の分子により固体の非晶質吸着物から分離される。あるいは、固体の非晶質吸着物は、比較的大きい粒子または顆粒の形であってもよく、顆粒の粒子の内部における固体の非晶質吸着物中の酸性濃度増大性ポリマー分子は、粒子または顆粒の表面上の分子によってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤から分離される。あるいは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の粒子もしくは顆粒、固体の非晶質吸着物の粒子もしくは顆粒、または両方は、保護コーティングでコーティングされ、したがってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体の非晶質吸着物を分離することができる。とにかく、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および固体の非晶質吸着物は、実質的に互いに分離され、その結果、酸性濃度増大性ポリマーは、許容できないレベルのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学分解を生じない。
【０３７３】
このような方法で処方される場合、得られた単一剤形は、対照組成物（ここで固体の非晶質吸着物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は実質的に互いから分離されない）と比較した場合、改善した化学安定性を有する。
【０３７４】
もう一つの実施形態において、単一剤形は、（１）ＣＥＴＰ阻害剤、中性ま中和されたれた酸性濃度増大性ポリマー、および基体からなる固体の非晶質吸着物、および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む。固体の非晶質吸着物を形成するために選択される濃度増大性ポリマーは、中性または中和された酸性ポリマーであるべきであり、その結果濃度増大性ポリマーは化学的にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を分解しない。生じた単一剤形のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、対照剤形（ここで濃度増大性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）のような酸性ポリマーである）と比較した場合、改善した化学安定性を有する。このような単一剤形は、「Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ａ  ＣＥＴＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ａｎ  ＨＭＧ−ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」と題された、同一出願人の同時係属暫定米国特許出願第６０／４３５，３４５号においてより十分に開示され、この開示は本願明細書に参照により組み込まれる。
【０３７５】
もう一つの実施形態では、固体の非晶質吸着物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、液体または半固体の賦形剤中に溶解または懸濁され、そしてソフトまたハードゼラチンカプセル中に、または他のいくつかの物質、例えばデンプンから製造されたカプセル中にカプセル化される。
【０３７６】
もう一つの実施形態において、剤形は以下の方法によって形成されることができる。第一に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、周知技術の方法、例えば押出球状化（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、低温ペレット化、噴霧乾燥、または溶融凝固（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）を用いてマルチ微粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）に形成され得る。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００）を参照のこと。次いで、生じたマルチ微粒子は、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物とともに、カプセルに入れることができる。あるいは、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物は、最初にマルチ微粒子に形成され、そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とともに、カプセルに入れることができる。他の方法では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はマルチ微粒子に形成することができ、そしてＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物はマルチ微粒子に形成することができ、次いでこれらを混合し、そしてカプセルに入れる。あるいは、マルチ微粒子は前述したように圧縮剤形に圧縮することができる。
【０３７７】
固体の非晶質吸着物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に加えて、本発明の組成物を含む剤形は、錠剤、カプセル剤、坐薬、懸濁剤、懸濁のための粉剤、クリーム、経皮的貼付剤、デポー製剤などに組成物を製剤化することを助ける、他の添加剤を含むことができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、２０００）を参照のこと。
【０３７８】
添加剤の非常に有用な一クラスは崩壊剤である。剤形への崩壊剤の含有は、水性使用環境に導入される場合、剤形の迅速な溶解を促進する。崩壊剤の例としては、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン、アルファデンプン、アルギン酸ナトリウム、およびその混合物が挙げられる。これらのうち、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポラクリンカリウムおよびそれの混合物が好ましい。
【０３７９】
剤形はまた、ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）を含むことができる。「ポロシゲン」は、ブレンドを錠剤または公知技術の他の圧縮剤形に圧縮後、高い多孔性および高い強度をもたらす物質である。加えて、好適なポロシゲンは酸性環境において溶解性であり、一般的に、約４未満のｐＨで１ｍｇ／ｍＬより大きい水溶解度を有する。通常、圧縮下のポロシゲンについての優勢な変形機構は、塑性流動よりむしろ脆性破壊である。ポロシゲンの例としては、アカシア、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、圧縮可能な糖、第二リン酸カルシウム（無水および二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ラクトース、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、ショ糖およびキシリトールが挙げられる。これらのうち、微結晶性セルロースおよび第二リン酸カルシウム（無水および二水和物）の両形態が好ましい。
【０３８０】
添加剤のもう一つの有用なクラスは界面活性剤であり、好ましくは０〜１０質量％である。適切な界面活性剤には、脂肪酸およびアルキルサルフェート、例えばラウリル硫酸ナトリウム；市販の界面活性剤、例えば塩化ベンザルコニウム（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．のＬｏｎｚａ社からのＨＹＡＭＩＮＥ(R)１６２２）；スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭｉｓｓｏｕｒｉのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからのＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤｅｌａｗａｒｅのＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ社からのＴＷＥＥＮ(R)；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＬｉｐｏｃｈｅｍ社からのＬＩＰＯＳＯＲＢ(R)Ｏ−２０；Ｊａｎｅｓｖｉｌｌｅ，ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＡｂｉｔｅｃ社からＣＡＰＭＵＬ(R)ＰＯＥ−０）；天然界面活性剤、例えばタウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチンおよび他のリン脂質ならびにモノ−およびジグリセリド；ならびにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンを含む。このような物質は、都合よく、例えばウェッティングを容易にすることによって溶解速度を増大させるために使用することができ、そうでなければ剤形からの薬剤放出速度を増大させることができる。
【０３８１】
酸、塩基またはバッファのようなｐＨ調節剤の含有もまた、０〜１０質量％の量で有益になり得る。多くのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は酸感受性であることから、酸性ｐＨ調節剤を含む剤形を製剤化する場合、許容されるレベルのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学分解を維持することに注意しなければならない。
【０３８２】
好ましい実施形態において、剤形はまた、塩基も含む。塩基の含有は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学安定性を改善することができる。用語「塩基」は広範に用いられ、所望の化学的安定性増大を達成することができる、水酸化ナトリウムのような強塩基だけでなく弱塩基およびバッファも含む。塩基の例は、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムおよびコリン水酸化物；重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび重炭酸アンモニウム；炭酸塩、例えば炭酸アンモニウム、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム；アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎメチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェネチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ドデシルアミンおよびトリエチルアミン；タンパク質、例えばゼラチン；アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、グアニン、グリシンおよびアデニン；重合アミン、例えばポリアミノメタクリレート、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ；種々の酸の共役塩基、例えば酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ナトリウムフェノラート、硫酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび硫酸アンモニウム；ＥＤＴＡの塩、例えばテトラナトリウムＥＤＴＡ；および種々の酸性ポリマーの塩、例えばナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリアクリル酸ナトリウムを含む。好ましくは、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ゼラチン、リジン、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素カルシウム、硫酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリアクリル酸ナトリウムからなる群より選択される。
【０３８３】
他のマトリクス材料、充填剤または希釈剤の例は、デキストロース、圧縮可能な糖、含水ラクトース、トウモロコシデンプン、無水シリカ、多糖類、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ポロキサマーおよびポリエチレンオキシドを含む。
【０３８４】
任意のもう一つの添加剤は、結合剤、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはデンプンである。
【０３８５】
薬剤−錯化剤または可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸およびシクロデキストリンを含む。
【０３８６】
潤滑油の例は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛を含む。
【０３８７】
流動促進剤の例は、二酸化ケイ素、タルクおよびコーンスターチを含む。
【０３８８】
もう一つの実施形態において、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物、およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、有用な環境に同時投与される別個の剤形中に存在する。「同時投与される」は、２つの剤形が各々、別個に投与されるが、同じ一般的時間枠内で投与される。したがって、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物を含む剤形は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む剤形とほぼ同じ時間に投与され得る。一実施形態において、２つの剤形は各々同じ一般的時間枠内で、例えば、各々、６０分以内で、好ましくは３０分以内で、より好ましくは１５分以内で同時投与される。もう一つの実施形態において、２つの剤形は、別々の時間に摂られる。例えば、固体の非晶質吸着物からなる剤形は、食事時間、例えば朝食、昼食または夕食に服用してよいが、一方、ＨＭＧ−ＣＯＡレダクターゼ阻害剤からなる剤形は夜に服用する。
これらのシナリオまたはこれらのシナリオ上の変動はいずれも、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０３８９】
別々に投与される場合、本発明はまた、キットの形態で、ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物、ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を組み合わせることに関する。このキットは、２つの別々の医薬組成物：（１）ＣＥＴＰ阻害剤および基体からなる固体の非晶質吸着物を含もの、および（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含むものを備える。このキットは、別々の組成物を含む手段、例えば分離された容器、例えばビン、小袋、箱、バッグもしくは公知技術の他のコンテナ、または分離されたフォイルパケットを備えることができ；しかし、別々の組成物はまた、単一の、分離されていない容器内に含まれることができる。一般的にこのキットは、別々の成分の投与のための注意書きを含む。このキット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば経口および非経口）で投与されるかまたは異なる服用間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師により所望される場合、特に有利である。
【０３９０】
治療の方法
本発明の組成物は、ＣＥＴＰ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することによる治療に供する、任意の状態を治療するために用いることができ、これは同一出願人の同時係属米国特許出願出願第２００２／００３５１２５号Ａ１に開示され、この開示は本明細書中に参照により加入される。
【０３９１】
一形態において、本発明の組成物は抗アテローム性動脈硬化症治療に用いられる。
【０３９２】
別の形態において、本発明の組成物は、アテローム動脈硬化性プラークの進行を遅らせるおよび／または抑えるために用いられる。
【０３９３】
別の形態において、本発明の組成物は、冠状動脈のアテローム動脈硬化性プラークの進行を遅らせるために用いられる。
【０３９４】
別の形態において、本発明の組成物は、頸動脈のアテローム動脈硬化性プラークの進行を遅らせるために用いられる。
【０３９５】
別の形態において、本発明の組成物は、末梢動脈系のアテローム動脈硬化性プラークの進行を遅らせるために用いられる。
【０３９６】
別の形態において、アテローム性動脈硬化症の治療に用いられる場合、本発明の組成物はアテローム動脈硬化性プラークの後退を引き起こす。
【０３９７】
別の形態において、本発明の組成物は、冠状動脈のアテローム動脈硬化性プラークの退縮に用いられる。
【０３９８】
別の形態において、本発明の組成物は、頸動脈のアテローム動脈硬化性プラークの退縮に用いられる。
【０３９９】
別の形態において、本発明の組成物は、末梢動脈系のアテローム動脈硬化性プラークの退縮に用いられる。
【０４００】
別の形態において、本発明の組成物は、ＨＤＬ隆起治療および抗高脂血症治療に用いられる（ＬＤＬ低下を含む）。
【０４０１】
別の形態において、本発明の組成物は、抗狭心症性治療に用いられる。
【０４０２】
別の形態において、本発明の組成物は、心臓リスク管理に用いられる。
【０４０３】
本発明の他の特徴および実施形態は以下の例から明らかになり、そしてこれはその意図された範囲を制限するよりむしろ本発明の説明のために与えられる。
【実施例】
【０４０４】
固体の非晶質吸着物１
以下の方法は、約２００のｍ2／ｇの表面積を有する、２５質量％の［２Ｒ，４Ｓ］−、４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（トルセトラピブ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐとして販売されるＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｏｙｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）の７５質量％のヒュームドシリカを含む固体の非晶質吸着物を形成するために用いらた。第一に、噴霧溶液は、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ１５ｇが懸濁されたアセトン３８０ｇにトルセトラピブ５ｇを溶解することによって形成した。噴霧溶液は、Ｂｒａｎ＋Ｌｕｅｂｂｅ小体積高圧ポンプを用いて、圧力アトマイザー（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｎｏｚｚｌｅ  ａｎｄ  Ｂｏｄｙ（ＳＫ  ８０−１６）を備えている噴霧ドライヤ（Ｎｉｒｏ  ｔｙｐｅ  ＸＰ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｅｒ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｌｉｑｕｉｄ−Ｆｅｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｖｅｓｓｅｌ［ＰＳＤ−１］）に汲み出した。ＰＳＤ−１は、９インチチャンバエクステンションを備えていた。この噴霧ドライヤはまた、１％のオープンエリアを有するディフューザプレートを備えていた。ノズルは、操作の間、ディフューザプレートと同一平面上に位置した。噴霧溶液を、約２５ｂａｒｇ（３５０ｐｓｉｇ）の噴霧圧によって噴霧ドライヤに汲み出した。乾燥ガス（窒素）を１２５℃の入口温度でディフューザプレートにより循環させた。蒸発した溶剤および湿った乾燥ガスを６２℃の温度で噴霧ドライヤから出した。固体の非晶質吸着物をサイクロンに集めた。
【０４０５】
固体の非晶質吸着物によって与えられる濃度増大を、次のようにシリンジ法を用いて、インビトロ溶解試験において示した。吸着物のサンプル８．０ｍｇを、２質量％のタウロコール酸ナトリウムおよび１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＮａＴＣ／ＰＯＰＣ、４／１質量比）を含んだ、ｐＨ  ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）４０ｍＬに加えた。薬剤の全てが溶解された場合、薬剤の濃度は５０μｇ／ｍＬである。試験溶液を室温で、Ｇｅｌｍａｎ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３  ＣＲ  ０．４５μｍ  ＰＴＦＥフィルタを備えたシリンジにおいて攪拌した。各サンプル時間に、試験溶液約２ｍＬをフィルターを通して押出し、そして２５６ｎｍの波長のＵＶを用いて分析し、溶液中のトルセトラピブの濃度を決定した。１、２、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０および９０分でサンプルを回収した。結果を表１に示す。結晶性トルセトラピブだけは、比較として示される。
【０４０６】
【表１】
2006512361.tif 000069
【０４０７】
これらの溶解試験の結果は表２にまとめられ、これは試験の最初の９０分間の溶液中のトルセトラピブの最大濃度（ＭＤＣ最大,90）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ90）、および溶解速度定数ｋを示す。溶解速度定数は、以下の方程式を用いる実験データの最小二乗適合を実行することによって得た：
［Ｄ］t＝［Ｄ］o（１−ｅ-kt）
【０４０８】
【表２】
2006512361.tif 000070
【０４０９】
表２にまとめられた結果は、固体の非晶質吸着物が結晶薬剤と比較して濃度増大を与えたことを示す。吸着物はＭＤＣ最大,90値（これは結晶薬剤のその値の７０倍より大きい）およびＡＵＣ90値（これは結晶薬剤のその値の６４倍より大きい）を与えた。さらに、固体の非晶質吸着物の溶解速度定数は、結晶対照のそれよりずっと速く、結晶薬剤のそれ
の２６０倍を越える。
【０４１０】
固体の非晶質吸着物２
２５質量％のトルセトラピブ、１０質量％の溶解促進剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３０）、および５質量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含む固体の非晶質吸着物２を、以下の例外を除いて上記で概説したのと同じ手順を用いて製造した。噴霧溶液はメタノール中に溶解されたトルセトラピブ６２．５ｇおよびＰＶＰ２５ｇからなり、これにヒュームドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）１６２．５ｇを懸濁した。噴霧溶液を１７０グラム／分で汲み出し、そして噴霧圧は約３００ｐｓｉｇであった。乾燥ガスは２１５℃の入口温度でディフューザプレートにより循環させ、そして蒸発した溶剤および湿った乾燥ガスは、６２℃の温度で噴霧ドライヤから出した。
【０４１１】
固体の非晶質吸着物２によって与えられる濃度増大は、上記の通りに、シリンジ法を用いてインビトロ溶解試験において示した。この試験において、固体の非晶質吸着物２（７．８５５ｍｇ）を、２質量％のＮａＴＣ／ＰＯＰＣを含んだ、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）４０ｍＬに加えた（薬剤の全てを溶解させた場合、薬剤の濃度は４９μｇ／ｍＬである）。結果は表３に示す。
【０４１２】
【表３】
2006512361.tif 000071
【０４１３】
これらの溶解試験の結果は表４にまとめられ、これは試験の最初の９０分間の溶液中のトルセトラピブの最大濃度（ＭＤＣ最大,90）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ90）、および溶解速度定数ｋを示す。固体の非晶質吸着物１および結晶トルセトラピブの結果（表２から）を、比較のために再び示す。
【０４１４】
【表４】
2006512361.tif 000072
【０４１５】
表４にまとめられた結果は、固体の非晶質吸着物２が結晶薬剤と比較して濃度増大を与えたことを示す。吸着物は、ＭＤＣ最大,90値（これは結晶薬剤のその値の８０倍より大きい）およびＡＵＣ90値（これは結晶薬剤のその値の７７倍より大きい）を与えた。加えて、データはまた固体の非晶質吸着物２中にＰＶＰが含まれることが、溶解速度定数の増大を結果として生じることを示す。
【０４１６】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１
アトルバスタチンヘミカルシウム３水和物の顆粒を、以下の方法を用いて製造した。この顆粒は、１３．９質量％のアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩、４２．４質量％の炭酸カルシウム、１７．７質量％の微結晶性セルロース、３．８質量％のクロスカルメロースナトリウム、０．５質量％のポリソルベート８０、２．６質量％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１９．２質量％のアルファデンプンを含んだ。顆粒を形成するために、そのアトルバスタチン、炭酸カルシウム、微結晶性セルロースおよびデンプンを、流動床顆粒化装置に装入した。水中に溶解したポリソルベート８０およびヒドロキシプロピルセルロースを含む顆粒化液体を、流動化物質に吹き付け、顆粒を形成した。用いられる水の質量は、顆粒化の半分の質量に等しかった。次いでこの顆粒化は、乾燥による２％未満の水分損失のエンドポイントに達するまで、約４５℃の入口温度を有する空気を用いて、流動床において乾燥した。次いでこの顆粒を、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｍ５Ａミルを用いて粉々に砕いた。ミルには、ナイフ前進方向（反時計回り）、約５００ｒｐｍで作動する約０．０３インチのやすりプレート（rasping plate）およびやすりバー（rasping bar）を取り付けた。顆粒の平均粒子サイズは、スクリーン分析を用いて約１０５μｍであった。この組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物を含んだ。
【０４１７】
実施例１
実施例１を形成するために、固体の非晶質吸着物１（８５質量％）１４．３７ｇおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１（１５質量％）２．５４ｇを、２０分間、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で一緒に混合し、＃２０スクリーンに押し通し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサーで２０分間再び混合し、次いでＦ−Ｐｒｅｓｓを用いて成形体１５０ｍｇに圧縮成形した。得られた成形体の各々は、トルセトラピブ約３２ｍｇＡおよびアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩約３．２ｍｇＡを含んだ。
実施例１の成形体（ｃｏｍｐａｃｔ）は、４０℃および７５％相対湿度の環境チャンバで６週間保管し、次いでＨＰＬＣを用いてアトルバスタチン純度を分析した。不純物の有意な濃度は、成形体中には観察されなかった。
【０４１８】
実施例２
実施例２を形成するために、固体の非晶質吸着物２（２５．４４ｇ）およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１（４．５７ｇ）を合わせ、ブレンドし、そして実施例１に記載されるように成形体１５０ｍｇに圧縮成形した。得られた成形体の各々は、トルセトラピブ約３２ｍｇＡ  およびアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩約３．２ｍｇＡを含んだ。
実施例２の成形体は、４０℃および７５％相対湿度の環境チャンバで６週間保管し、次いでＨＰＬＣを用いてアトルバスタチン純度を分析した。不純物の有意な濃度は、成形体中には観察されなかった。
【０４１９】
固体の非晶質吸着物３
以下の方法を用いて、５０質量％の［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、「薬剤２」および基体として５０質量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含む固体の非晶質吸着物を形成した。最初に、薬剤２（２００ｍｇ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ（２００ｍｇ）およびエタノール：水の８：２（ｗ：ｗ）混合物１４ｇを含む噴霧溶液は、以下のように形成した。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬをエタノール：水溶剤に添加し、そしてこの混合物をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳＦ１５超音波処理器を用いて３０分間超音波処理し、完全な懸濁および均質性を保証した。次いで、薬剤２を、１５分間撹拌し、次いで混合物を５分間超音波処理することによってこの懸濁液に溶解した。次いでこの懸濁液を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズ速度制御シリンジポンプを介し、１．０ｍｌ／分の速度で、「ミニ」噴霧−乾燥装置に汲み出した。この噴霧−乾燥装置は、霧状ガスとして窒素を用い、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社の二流体ノズル、モデル番号ＳＵＬＡを使用した。この窒素を加圧し、そして入り口において８５℃の温度に加熱し、そして流速約１標準ｆｔ3／分（ＳＣＦＭ）を有した。この懸濁液を直径１１ｃｍのステンレススチールチャンバの上部から吹き付けた。生じた固体の非晶質吸着物をＷｈａｔｍａｎ  １濾紙上に回収し、真空乾燥し、そしてデシケータに保管した。
【０４２０】
固体の非晶質吸着物４
５０質量％の薬剤２、４０質量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐおよび１０質量％の溶解促進剤ＰＶＰ（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３０）からなる固体の非晶質吸着物を、以下の例外を除いて固体の非晶質吸着物３に概説される手順を用いて製造した。噴霧溶液を、８：２ｗ：ｗ  エタノール：水溶剤１４ｇに、ＰＶＰ（４０ｍｇ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ（１６０ｍｇ）を加えることによって形成し、そして３０分間超音波処理した。次いで、薬剤２（２００ｍｇ）をこの懸濁液に溶解し、そして５分間超音波処理した。生じた固体の非晶質吸着物をＷｈａｔｍａｎ  １の濾紙上に回収し、真空乾燥し、そしてデシケータに保管した。
【０４２１】
濃度増大
固体の非晶質吸着物３および４によって与えられる濃度増大は、固体の非晶質吸着物１で概説される手順を用いてインビトロ試験で示され、但し、サンプルは２６０  ｎｍの波長のＵＶ吸光度を用いて薬剤２の濃度について分析した。結果は表５に示す。結晶薬剤２だけは、比較として示す。全ての場合において、十分な量のサンプルを添加し、その結果、薬剤の全てが溶解する場合、薬剤の濃度は５０μｇ／ｍＬである。
【０４２２】
【表５】
2006512361.tif 000073
【０４２３】
これらの試験の結果を表６にまとめ、これは、試験の最初の９０分間の溶液中の薬剤２の最大濃度（ＭＤＣ90）、９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ90）、および溶解速度定数ｋを示す。
【０４２４】
【表６】
2006512361.tif 000074
【０４２５】
これらの結果は、固体の非晶質吸着物によって与えられる薬剤２の濃度は、吸着されていない薬剤２だけ（例えば結晶薬剤２）により与えられる濃度よりずっと大きいことを示す。固体の非晶質吸着物３は結晶薬剤２の５．１倍のＭＤＣ90を与えたが、一方固体の非晶質吸着物４は結晶薬剤２の４．７倍のＭＤＣ90を与えた。固体の非晶質吸着物３は結晶薬剤２の６．９倍のＡＵＣ90を与えたが、一方固体の非晶質吸着物４は結晶薬剤２の７．４倍のＡＵＣ90を与えた。
【０４２６】
このデータはまた、固体の非晶質吸着物の溶解速度定数が結晶薬剤のそれよりずっと大きく、固体の非晶質吸着物３は結晶薬剤の１１．４倍である溶解速度定数を与え、そして固体の非晶質吸着物４は結晶薬剤の２８倍である溶解速度定数を与えた。このデータはまた、固体の非晶質吸着物４中の溶解促進剤ＰＶＰの使用がより高い溶解速度定数を生じることを示す。
【０４２７】
実施例３
薬剤２約６０ｍｇＡおよびアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩約１０ｍｇＡを含む錠剤を、実施例１にに記載されるように、固体の非晶質吸着物３約１２０ｍｇのおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１約７２ｍｇを合わせ、ブレンドし、そして圧縮することにより製造した。
【０４２８】
実施例４
薬剤２約６０ｍｇＡおよびアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩約２０ｍｇＡを含む錠剤を、実施例１に記載されるように、固体の非晶質吸着物３約１２０ｍｇおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１約１４４ｍｇを合わせ、ブレンドし、そして圧縮することにより製造した。
【０４２９】
固体の非晶質吸着物５
以下の方法を用いて、５０質量％の［２Ｒ，４Ｓ］４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、「薬剤３」および基体として５０質量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐを含む固体の非晶質吸着物を形成した。第一に、次のように薬剤３（２００ｍｇ）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ（２００ｍｇ）およびメタノール１４ｇを含む噴霧溶液を形成した。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬを溶剤に添加し、そして混合物を３０分間、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳＦ１５超音波処理器を用いて超音波処理し、完全な懸濁およ均質性を確実にした。次いで、薬剤３を１５分間攪拌し、次いで５分間超音波処理することによりこの懸濁液に溶解した。次いで、この懸濁液を、１．０ｍｌ／分の速度で、Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ  ７４９００シリーズ速度制御シリンジポンプを介し、「ミニ」噴霧−乾燥装置に汲み出した。この噴霧−乾燥装置は、霧状ガスとして窒素を用い、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社の二流体ノズル、モデル番号ＳＵ１Ａを使用した。この窒素を加圧し、そして入り口において７０℃の温度に加熱し、そしてこれは流速約１ＳＣＦＭを有した。この懸濁液を直径１１ｃｍのステンレススチールチャンバの上部から吹き付けた。生じた固体の非晶質吸着物をＷｈａｔｍａｎ  １濾紙上に回収し、真空乾燥し、そしてデシケータに保管した。
【０４３０】
固体の非晶質吸着物６
５０質量％の薬剤３、４０質量％のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐおよび１０質量％の溶解促進剤ＰＶＰ（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３０）からなる固体の非晶質吸着物を、以下の例外を除いて固体の非晶質吸着物５について概説される手順を用いて製造した。噴霧溶液を、メタノール１４ｇに、ＰＶＰ  ４０ｍｇおよびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ  １６０ｍｇを加えることによって形成し、そして３０分間超音波処理した。次いで、薬剤３（２００ｍｇ）をこの懸濁液に溶解し、そして５分間超音波処理した。生じた固体の非晶質吸着物をＷｈａｔｍａｎ  １の濾紙上に回収し、真空乾燥し、そしてデシケータに保管した。
【０４３１】
濃度増大
固体の非晶質吸着物５および６によって与えられる濃度増大は、固体の非晶質吸着物１で概説される手順を用いてインビトロ試験で示された。結果を表７に示す。結晶薬剤３単独を、比較として示す。全ての場合において、十分な量のサンプルを添加し、その結果、薬剤の全てが溶解する場合、薬剤の濃度は５０μｇ／ｍＬである。
【０４３２】
【表７】
2006512361.tif 000075
【０４３３】
これらの試験の結果を表８にまとめ、これは、試験の最初の９０分間の溶液中の薬剤３の最大濃度（ＭＤＣ90）および９０分後の水性濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ90）を示す。
【０４３４】
【表８】
2006512361.tif 000076
【０４３５】
これらの結果は、固体の非晶質吸着物によって与えられる薬剤３の濃度が、吸着されていない薬剤３だけ（例えば結晶薬剤３）により与えられる濃度よりずっと大きいことを示す。固体の非晶質吸着物５は結晶薬剤３の２．９倍のＭＤＣ90を与えたが、一方固体の非晶質吸着物６は結晶薬剤３の２．８倍のＭＤＣ90を与えた。固体の非晶質吸着物５は結晶薬剤３の５．０倍のＡＵＣ90を与えたが、一方固体の非晶質吸着物６は結晶薬剤３の５．６倍のＡＵＣ90を与えた。
【０４３６】
このデータはまた、固体の非晶質吸着物の溶解速度定数が結晶薬剤のそれよりずっと大きく、固体の非晶質吸着物５は結晶薬剤の１５．５倍である溶解速度定数を与え、そして固体の非晶質吸着物６は結晶薬剤の４２倍である溶解速度定数を与えた。このデータはまた、固体の非晶質吸着物６の溶解促進剤ＰＶＰの使用がより高い溶解速度定数を生じることを示す。
【０４３７】
実施例５
薬剤３約６０ｍｇＡおよびアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩約１０ｍｇＡを含む錠剤を、実施例１に記載されるように、固体の非晶質吸着物５約１２０ｍｇおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１約７２ｍｇを合わせ、ブレンドし、そして圧縮することにより製造した。
【０４３８】
実施例６
薬剤３約６０ｍｇＡおよびアトルバスタチン３水和物ヘミカルシウム塩約２０ｍｇＡを含む錠剤を、実施例１に記載されるように、固体の非晶質吸着物６約１２０ｍｇおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤組成物１約１４４ｍｇを合わせ、ブレンドし、そして圧縮することにより製造した。
【国際調査報告】
2006512361.tif 000077
2006512361.tif 000078
2006512361.tif 000079
2006512361.tif 000080
2006512361.tif 000081
2006512361.tif 000082