(57)【要約】本発明は、一般式(Ｉ)の２−フェニルピラン−４−オン誘導体、それらの作成方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用に関する。    【化１】2006517560.tif 000019
2006517560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2006517560.tif 000016
[式中、
・Ｒ１はアルキル基を表し;
・Ｒ２はアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルの基、または未置換であるか、またはハロゲン原子またはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシカルボニルの基により一つもしくはそれ以上置換され得るフェニル基を表し；
・同一であるかもしくは異なり得る、Ｒ３およびＲ４は水素原子、または未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基を表し；そして
・Ｘは、単結合、酸素原子もしくはメチレン基を表す]
の化合物、その鏡像異性体、それらの混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が未置換のアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが酸素原子を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が水素原子もしくは未置換のＣ１〜３アルキル基を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が水素原子を表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が枝分れアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルの基、未置換のフェニル基、またはハロゲン原子、アルキル基および／またはアルコキシ基により一つもしくはそれ以上置換されるフェニル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が未置換のフェニル基またはハロゲン原子、メトキシ基もしくはメチル基から独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がハロゲン原子およびメチル基から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニル基を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が式
【化２】
2006517560.tif 000017
(式中、ＲａおよびＲｂが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基および／もしくはアルコキシ基からなる群より選択される)の任意に置換されるフェニル基を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂがハロゲン原子から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が２,４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニルもしくは４−ブロモ−２−フルオロフェニルの基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−エチル−５−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２−クロロ−４−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２−ブロモフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(３−ブロモフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２,４−ジブロモフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(エチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
６−メチル−３−(２−メチルフェノキシ)−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
６−メチル−３−(３−メチルフェノキシ)−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
それらの鏡像異性体、それらの混合物およびそれらの薬学的に許容される塩である、
請求項１、２ならびに４〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
スルフィニル基の硫黄原子が(Ｓ)立体配置を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
スルフィニル基の硫黄原子が(Ｒ)立体配置を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
の１ｂ、４ｂおよび７ｂと命名される鏡像異性体の形、それらの混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１、２ならびに４〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
方法が：
(ａ)式(ＩＩ)：
【化３】
2006517560.tif 000018
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは請求項１で定義したようである)のメルカプト誘導体を、酸化剤と反応させることを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に定義したような式(Ｉ)の化合物を製造する方法。
【請求項１８】
酸化剤が：
(ａ)ラセミのスルフィニル混合物を得ようとするときにはメタ過ヨウ素酸ナトリウム；または、
(ｂ)鏡像異性的に富化した式(Ｉ)の化合物を得ることが望まれるときにはチタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)のもしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物
のいずれかである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
反応が塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物の中で起こる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
塩素化溶媒が１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と混合した請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ヒトもしくは動物の身体の治療による処置の方法における使用のための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
疼痛、発熱もしくは炎症の処置における使用のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌もしくは神経変性疾患の予防または処置のための医薬品の製造のために請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
処置を必要とするヒトもしくは動物の対象に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項２１に記載の組成物の有効量を投与することを含む、疼痛、発熱もしくは炎症を処置する、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するまたは結腸直腸癌もしくは神経変性疾患を処置するかまたは予防するための方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療的に有用な新しい２−フェニルピラン−４−オン誘導体に、それらの作成方法に、それらを含有する医薬組成物に、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)の非選択的阻害が、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)により媒介される、炎症に関連するプロスタグランジンの過剰生産を防止するが、同時に、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)により大きく媒介される特定の組織の健康に必要なプロスタグランジンの基底量を組織から奪い取ることが知られている。非ステロイド性抗炎症薬物は、ＣＯＸの非選択的阻害剤であって、その理由のために、減少した腎血流、減少した血小板機能、消化不良および胃潰瘍形成の副作用を有する。
【０００３】
我々は、特定の２−フェニルピラン−４−オン誘導体がＣＯＸ−１に優先して選択的にＣＯＸ−２を阻害しそしてＣＯＸ−２媒介性疾患ならびに、炎症、疼痛、発熱、および喘息のような、それらの症状を、さらに少ない副作用をもって、処置するのに有用であることを今や見出してきている。
【０００４】
したがって、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2006517560.tif 000003
[式中、
Ｒ１はアルキル基を表し;
Ｒ２は、アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ピリジル、チエニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルの基、または未置換であるか、またはハロゲン原子またはアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルもしくはヒドロキシカルボニルの基により一つもしくはそれ以上置換され得るフェニル基を表し；
同一であるかもしくは異なり得る、Ｒ３およびＲ４は、水素原子、または未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上のハロゲン原子により置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルキニルの基を表し；そして
Ｘは、単結合、酸素原子もしくはメチレン基、さらに好ましくは酸素原子を表す]
の２−フェニルピラン−４−オン化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物は、式中で星印(＊)により示される、スルフィニル基の硫黄原子においてキラル中心を有して、その結果として、もし化合物の中に他のキラル中心がなければ、二つの異なる鏡像異性体の形で、もしくはもし化合物の中に他のキラル中心があれば、種々のジアステレオマーの形で存在する。すべてのこれらの立体異性体化合物およびそれらの混合物は、本発明の中に包含される。本明細書中で使用される式は、全ての可能な立体異性体もしくはそれらの任意の混合物を表すことを意図する。
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のアルキル基、さらに好ましくはメチル基を表す、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００６】
もう一つの実施態様では、本発明は、Ｘが単結合もしくは酸素原子、さらに好ましくは酸素原子、を表す、式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらにもう一つの実施態様では、本発明は、Ｒ３が水素原子もしくは未置換のＣ１〜３アルキル基、好ましくは水素原子、を表す、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００７】
なおもう一つの実施態様では、本発明は、Ｒ２が、枝分れアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはインダニルの基、未置換のフェニル基または一つもしくはそれ以上のハロゲン原子、アルキル基および／またはアルコキシ基により置換されるフェニル基；さらに好ましくは未置換のフェニル基またはハロゲン原子、メトキシ基もしくはメチル基から独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されるフェニル基；なおさらに好ましくはハロゲン原子およびメチル基から独立して選択される１もしくは２個の置換基により置換されるフェニル基を表す、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【０００８】
最も好ましくは、Ｒ２は、式：
【化２】
2006517560.tif 000004
(式中、ＲａならびにＲｂが水素原子、ハロゲン原子、アルキル基および／もしくはアルコキシ基からなる群より選択される、さらに好ましくはハロゲン原子である)の任意に置換されるフェニル基を表し、そしてなおさらに好ましくはＲ２は、２,４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニルもしくは４−ブロモ−２−フルオロフェニルの基である。
【０００９】
別に指示が無い限り、本明細書中で使用される際には、アルキルという用語は、１〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは１〜１２個の炭素原子、を有する任意に置換される、直鎖のまたは枝分かれの基を包含する。さらに好ましくは、アルキル基は、１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級アルキル”基である。
【００１０】
例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルもしくは１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシルの基が含まれる。
【００１１】
当該任意に置換されるアルキル基は、典型的には未置換であるか、または同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。典型的には、アルキル基上の置換基は、それら自身未置換である。
【００１２】
アルキル基が任意に置換され得ることが言及されるときには、それは、未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の置換基により、例えば１、２または３個の置換基により、任意の位置において置換され得る、上で定義されたような直鎖のまたは枝分かれのアルキル基を含むことを意味する。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、当該置換基は同一であるかもしくは異なり得る。
【００１３】
本明細書中で使用される際には、アルケニルという用語は、２〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは２〜１２個の炭素原子を有する、直鎖のまたは枝分かれの、モノまたはポリ不飽和の基を包含する。さらに好ましくは、アルケニル基は、２〜８個の、好ましくは２〜６個の、そしてさらに好ましくは２〜４個の、炭素原子を有する“低級アルケニル”基である。特に、アルケニル基はモノもしくはジ不飽和であることが望ましい。
例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ペンテニルの基が含まれる。
【００１４】
アルケニル基が任意に置換され得ることが言及されるときには、それは、未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の特記された置換基により、例えば１、２または３個の置換基により、任意の位置において置換され得る、上で定義されたような直鎖のまたは枝分かれのアルケニル基を含むことを意味する。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、当該置換基は同一であるかもしくは異なり得る。
【００１５】
当該任意に置換されるアルケニル基は、典型的には未置換であるかまたは同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、から選択される。
【００１６】
本明細書中で使用される際には、アルキニルという用語は、２〜２０個の炭素原子もしくは、好ましくは２〜１２個の炭素原子、を有する、直鎖のまたは枝分かれの、モノまたはポリ不飽和の基を包含する。さらに好ましくは、アルキニル基は、２〜８個の、好ましくは２〜６個の、そしてさらに好ましくは２〜４個の、炭素原子を有する“低級アルキニル”基である。特に、アルキニル基はモノもしくはジ不飽和であることが望ましい。
例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルの基が含まれる。
【００１７】
アルキニル基が任意に置換され得ることが言及されるときには、それは、未置換であるかまたは一つもしくはそれ以上の特記された置換基により、例えば１、２または３個の置換基により、任意の位置において置換され得る、上で定義されたような直鎖のまたは枝分かれのアルキニル基を含むことを意味する。二つもしくはそれ以上の置換基が存在するときには、当該置換基は同一であるかもしくは異なり得る。
【００１８】
当該任意に置換されるアルキニル基は、典型的には未置換であるかまたは同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、から選択される。
【００１９】
本明細書中で使用される際には、アルコキシ(もしくはアルキルオキシ)という用語は、それぞれが１〜１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、任意に置換される、直鎖のまたは枝分かれのオキシを含有する基を包含する。さらに好ましいアルコキシ基は、１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級アルコキシ”基である。
【００２０】
アルコキシ基は、典型的には未置換であるかまたは同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。
【００２１】
好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシもしくは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
【００２２】
本明細書中で使用される際には、モノアルキルアミノという用語は、二価のＮＨ基に結合した１〜１０個の炭素原子の任意に置換されている直鎖のもしくは枝分かれのアルキル基を含有する基を包含する。さらに好ましいモノアルキルアミノ基は、１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級モノアルキルアミノ”基である。
【００２３】
モノアルキルアミノ基は、未置換であるかまたは同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換されるアルキル基を典型的に含有する。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。
【００２４】
好ましい任意に置換されるモノアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノもしくは２−ヒドロキシプロピルアミノが含まれる。
【００２５】
本明細書中で使用される際には、ジアルキルアミノという用語は、それに結合している１〜１０個の炭素原子の二つの任意に置換されている直鎖のもしくは枝分かれのアルキル基を持つ三価の窒素原子を含有する基を包含する。さらに好ましいジアルキルアミノ基は、それぞれのアルキル基の中に１〜８個の、好ましくは１〜６個の、そしてさらに好ましくは１〜４個の、炭素原子を有する“低級ジアルキルアミノ”基である。
【００２６】
ジアルキルアミノ基は、そのそれぞれが未置換であるか、または同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換される二つのアルキル基を典型的に含有する。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。
【００２７】
好ましい任意に置換されるジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(メチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(エチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｓｅｃ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｓｅｃ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノが含まれる。
【００２８】
本明細書中で使用される際には、ヒドロキシアルキルという用語は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖のもしくは枝分かれのアルキル基を包含して、そのいずれか一つは一つもしくはそれ以上のヒドロキシル基で置換され得る。
そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用される際には、シクロアルキルという用語は、飽和の炭素環を包含し、そして別に指示が無い限り、シクロアルキル基は、典型的に３〜７個の炭素原子を有する。
【００３０】
シクロアルキル基は、典型的に未置換であるかまたは同一であるかもしくは異なり得る、１、２または３個の置換基で置換される。置換基は、ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、ヒドロキシ基および１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基から好ましく選択される。シクロアルキル基が二つもしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一であるかもしくは異なり得る。
【００３１】
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。それは好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。シクロアルキル基が二つもしくはそれ以上の置換基を保持するときには、置換基は同一であるかもしくは異なり得る。
【００３２】
本明細書中で使用される際には、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素の原子、典型的にはフッ素、塩素もしくは臭素の原子、最も好ましくは塩素もしくはフッ素を包含する。ハロという用語は、接頭語として使用されるときには、同一の意味を有する。
【００３３】
本明細書中で使用される際には、薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される酸もしくは塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸(例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸)ならびに有機酸(例えばクエン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸)の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えばナトリウムもしくはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムもしくはマグネシウム)の水酸化物ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環のアミンが含まれる。
【００３４】
ハロゲン原子またはアルキル、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、メチルチオ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシカルボニルの基により一つもしくはそれ以上置換されるフェニル基においては、フェニル環は、１、２、３、４もしくは５個の置換基、好ましくは１、２もしくは３個の置換基で置換され得るが、それぞれは、上で説明した可能な置換基から独立して選択される。即ち、フェニル基(１位にてＸもしくはピラン−４−オン環に結合している)は、残りの位置、即ち、２位、３位、４位、５位もしくは６位のいずれかにおいて置換され得る。二つ以上の置換基を有するフェニル基は、位置の任意の組み合わせにおいて置換され得る。例えば、二つの置換基を持つフェニル基は、２位および３位、２位および４位、２位および５位、２位および６位、３位および４位、もしくは３位および５位において置換され得る。
【００３５】
本発明の２−フェニルピラン−４−オン誘導体の具体的な例には：
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−エチル−５−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２−クロロ−４−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２−ブロモフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(３−ブロモフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２,４−ジブロモフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(エチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
６−メチル−３−(２−メチルフェノキシ)−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
６−メチル−３−(３−メチルフェノキシ)−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
３−(２−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン；
の全ての可能な鏡像異性体の形およびそれらの混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３６】
顕著な興味があるのは式：
【化３】
2006517560.tif 000005
【００３７】
【表１】
2006517560.tif 000006
の化合物の全ての可能な鏡像異性体の形およびそれらの混合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３８】
本発明はまた、式(ＩＩ)：
【化４】
2006517560.tif 000007
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上で定義したようである)のメルカプト誘導体を酸化剤と、化合物のラセミ混合物を得ることが望まれるときには、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムと、またはスルフィニルのキラル中心において特異的立体配置を有する化合物で富化されている式(Ｉ)の化合物の混合物を得ることが望まれるときには、チタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)のもしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物を用いて反応させることにより式(Ｉ)
【化５】
2006517560.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上で定義したようである)の化合物を作成する方法を提供する。
【００３９】
式(ＩＩ)のメルカプト誘導体および酸化剤との間の反応は、有機溶媒、好ましくは塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物、の中で−２５℃〜４０℃の温度で好ましく行われる。塩素化溶媒は、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。Ｃ１−Ｃ４アルコールは、メタノールおよびエタノールから好ましく選択される。好ましい溶媒系は、１,２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンのメタノールもしくはエタノールとの混合物である。
式(ＩＩ)のメルカプト誘導体は公知であって、ＷＯ  ０１／６８６３３  Ａ１の教えに従い作成され得る。
【００４０】
塩基性の基が存在する式(Ｉ)の２−フェニルピラン−４−オン誘導体は、それ自身で公知の方法により薬学的に許容される塩、好ましくはフマール酸、酒石酸、コハク酸もしくは塩酸のような有機のまたは無機の酸との処理により酸付加塩に変換され得る。
【００４１】
以下の生物学的試験およびデータは本発明をさらに例示する。
ヒト全血中のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性
血液の採取の前の少なくとも７日間はいかなる非ステロイド性抗炎症薬物も摂取していなかった健康なボランティアからの新鮮な血液をヘパリン化チューブ(１ｍｌ当り２０単位のヘパリン)の中に収集した。ＣＯＸ−１活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を５μｌのビークル(ジメチルスルホキシド)もしくは５μｌの試験化合物のいずれかと共に２４時間３７℃でインキュベートした。カルシウムイオノホアのＡ２３１８７(２５μＭ)を、インキュベーションを停止する２０分前に加えた。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＴＸＢ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＩＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。
【００４２】
５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物をインキュベートすることにより、３回の測定で、化合物の効力を評価した。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００４３】
ＣＯＸ−２活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を、ＣＯＸ−２の発現を誘発するために、ＬＰＳ(１０μｇ／ｍｌ)の存在下で２４時間３７℃でインキュベートした(Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994))。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＰＧＥ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＩＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物(５μｌアリコート)をＬＰＳの存在下で２４時間インキュベートすることにより、２回の測定で、阻害剤の効力を調べた。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００４４】
生物学的アッセイから得られた結果を表１に示す。
【表２】
2006517560.tif 000009
【００４５】
表１に示すように、式(Ｉ)の２−フェニルピラン−４−オン誘導体は強力でかつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤である。かくして、本発明の化合物は、好ましくは哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトのＣＯＸ−２、の選択的な阻害剤である。
【００４６】
本発明の化合物はまた好ましくは、哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトのＣＯＸ−１、に対して低度の阻害活性を有する。阻害活性は、例えば上述のように、インビトロ・アッセイにより典型的に測定され得る。本発明の化合物の幾つかはまた、予想外の薬物動態プロフィールを示した。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、ＣＯＸ−２について５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、さらに好ましくは５μＭ未満、なおさらに好ましくは２.５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物はまた、ＣＯＸ−１について１０μＭより大きい、好ましくは２０μＭより大きい、ＩＣ５０値を有する。ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の阻害についての選択性の指標として、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ５０値の比は、好ましくは１０より大きく、さらに好ましくは２０より大きく、なおさらに好ましくは５０より大きい。
【００４８】
本発明はさらに、ヒトもしくは動物の身体の治療による処置の、特に疼痛、発熱または炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するためのまたは結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置のための方法における使用のための式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、疼痛、発熱もしくは炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するためのまたは結腸直腸癌の予防もしくは処置のための医薬品の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくはその他のウイルス感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、手術および歯科手技後の傷害、ならびに関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を含む種々の症状の疼痛、発熱ならびに炎症の緩和に有用である。それらは、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎のような皮膚炎症性障害の処置にまた使用され得る。加えて、そのような化合物は、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置に使用され得る。
【００５１】
式(Ｉ)の化合物はまた、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するであろうし、それ故に月経困難症、早産、喘息および気管支炎の処置に使用され得る。
【００５２】
式(Ｉ)の化合物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸症候群および過敏性腸症候群、胃腸出血および凝固障害を含む胃腸障害、腎疾患(例えば腎機能障害)を持つ患者、手術前もしくは抗凝固剤を使用中の者、ならびに非ステロイド性抗炎症薬物誘発性喘息に感受性の者の処置のような、特にそのような非ステロイド性抗炎症薬物が禁忌とされ得る場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬物に対する代替品として使用されることができる。
【００５３】
化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、I型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎および心筋虚血のような疾患における炎症を処置するのにさらに使用されることができる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であって、それにより上で列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患を処置するのに有用である。
【００５４】
したがって、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびにそのような化合物および／もしくはそれらの塩を含む医薬組成物は、ヒトの身体の障害の処置の方法に使用され得て、それはそのような処置を必要とする患者にそのような化合物もしくはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００５５】
本発明はまた、担体もしくは希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて少なくとも一つの式(Ｉ)の２−フェニルピラン−４−オン誘導体またははその薬学的に許容される塩を、活性成分として含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈がされるかどうかに依存して、組成物の重量に対して０.００１重量％〜９９重量％、好ましくは０.０１重量％〜９０重量％を含み得る。
好ましくは、組成物は、経口の、局所的の、鼻腔内の、吸入の、直腸内の、経皮のもしくは注射の投与に適する形に作り上げられる。
【００５６】
活性化合物もしくはそのような化合物の塩と混合して、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体で周知であって、使用される実際の賦形剤は、意図する組成物を投与する方法にとりわけ依存する。
【００５７】
本発明の組成物は、注射のおよび経口の投与に好ましく適合させる。この場合には、経口の投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤または混合液、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁剤のような、液体製剤の形をとり得るが、全てが本発明の化合物を含有する；そのような製剤は当分野で周知の方法により作成される。
【００５８】
組成物の調製に使用され得る希釈剤には、望まれれば、着色剤もしくは矯味剤と一緒に、活性成分と混和可能な液体のおよび固体の希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセル剤は、２〜５００ｍｇの活性成分もしくは当量のその塩を便宜的に含有し得る。
【００５９】
経口の使用に適合させた液体組成物は、溶液剤もしくは懸濁剤の形であり得る。溶液剤は、例えば、シロップ剤を形成するためのショ糖と組み合わせた活性化合物の可溶性塩もしくは他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは矯味剤と一緒に、水と組み合わせた本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００６０】
非経口の注射用の組成物は、凍結乾燥され得るかもしくはされ得ない、かつパイロジェンフリーの水性媒体もしくは他の適切な非経口の注射液体の中に溶解され得る可溶性の塩から調製され得る。
有効な用量は、通常は一日当り１０〜６００ｍｇの活性成分の範囲にある。一日投与量は、一日当り、一つもしくはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置に投与され得る。
本発明は、本発明の範囲を決して限定しない、以下の作成および実施例により例示される。
【実施例】
【００６１】
＜作成１＞
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化６】
2006517560.tif 000010
ａ) 塩化メチレン(１３ｍｌ)中の２,４−ジフルオロフェノール(１.０４ｇ、８ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノン(１.９６ｇ、８ｍｍｏｌ)の溶液に、水(５ｍｌ)中の炭酸カリウム(１.６６ｇ)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(０.１４ｇ)の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水(１００ｍｌ)を加え、有機相をデカントして、塩基性相を塩化メチレン(２×１００ｍｌ)で抽出した。有機溶液を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。生成した固体をエチルエーテルで洗浄した。２−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−１−[４−(メチルチオ)フェニル]エタノンが灰白色の固体として得られた(１.６９ｇ、７２％)。
【００６２】
ｂ) 上の化合物(１.６８ｇ、５.７ｍｍｏｌ)を、９５〜１００℃で予め加熱した、無水酢酸(８.５ｍｌ)中のポリリン酸(１９ｇ)の溶液に加えた。混合物を同一の温度で５時間加熱した。冷却後、反応物を氷−水の中に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム(２×１００ｍｌ)、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。残留油状物を、シリカのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン(１／１)を溶出液として用いて精製した。３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン(０.３７ｇ、１７％)が灰白色の固体として得られた。
δ (DMSO): 2.41 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H)。
【００６３】
＜作成２＞
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化７】
2006517560.tif 000011
作成１で記述された手順により、２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]−エタノンおよび４−クロロ−２−フルオロフェノールから灰白色の固体(１６％通算)として得られた。
δ (DMSO): 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.73 (dd, JHH=JHF=9.0 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.14 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H)。
【００６４】
＜作成３＞
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルチオ)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化８】
2006517560.tif 000012
作成１で記述された手順により、２−ブロモ−１−[４−(メチルチオ)フェニル]−エタノンおよび４−ブロモ−２−フルオロフェノールから灰白色の固体(１７％通算)として得られた。
δ (DMSO): 2.42 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.68 (dd, JHH=JHF=8.7 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H)。
【００６５】
＜実施例１＞
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化９】
2006517560.tif 000013
メタノール(１７ｍｌ)中の作成１の表題化合物(１.３６ｇ、３.８ｍｍｏｌ)の溶液に、水(１０ｍｌ)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(０.８０ｇ)の溶液を０℃で滴下して、この混合物をこの温度で２時間および室温で３日間攪拌した。次いで、反応物を水に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、有機溶液を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／酢酸(７８／１７／３／２)を溶出液として用いて精製した。３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン(１.０９ｇ、７７％)が灰白色の固体として得られた。
融点：１５８〜１５９℃
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.67-6.92 (m, 3H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 2H)。
【００６６】
＜実施例２＞
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン―鏡像異性体１ａ
−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン(２５ｍｌ)中のチタニウム テトライソプロポキシド(１.０５ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ)および(Ｒ,Ｒ)−酒石酸ジエチル(２.４５ｍｌ、１４.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシド５.５Ｍ(１.２９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ)および作成１の表題化合物(１.２６ｇ、３.５ｍｍｏｌ)を順次加えた。混合物を−２０℃で５時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの５％水溶液(５０ｍｌ)および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下に除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール(９５／５)を溶出液として用いて精製した。３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン(０.１８ｇ、１７％、１００％ｅｅ)が灰白色の固体として得られた。
[α]D22 =  +82.3 (c 0.25, MeOH)
融点：１５８〜１５９℃
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.67-6.92 (m, 3H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 2H)。
【００６７】
＜実施例３＞
３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン―鏡像異性体１ｂ
実施例２で記述された手順により、作成１の表題化合物および(Ｓ,Ｓ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体として得られた(５７％、８８.４％ｅｅ)。
[α]D22 =  -71.5 (c 0.25, MeOH)
融点：１５８〜１５９℃
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 6.32 (s, 1H), 6.67-6.92 (m, 3H), 7.74 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 2H)。
【００６８】
＜実施例４＞
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１０】
2006517560.tif 000014
実施例１で記述された手順により、作成２の表題化合物およびメタ過ヨウ素酸ナトリウムから灰白色の固体として得られた(５５％)。
融点：１８６〜１８８℃
δ (DMSO): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.56 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H)。
【００６９】
＜実施例５＞
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン―鏡像異性体４ａ
実施例２で記述された手順により、作成２の表題化合物および(Ｒ,Ｒ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体として得られた(４８％、１００％ｅｅ)。
[α]D22 =  +77.7 (c 0.25, MeOH)
融点：１８６〜１８８℃
δ (DMSO): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.56 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H)。
【００７０】
＜実施例６＞
３−(４−クロロ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン―鏡像異性体４ｂ
実施例２で記述された手順により、作成２の表題化合物および(Ｓ,Ｓ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体として得られた(４９％、９８.４％ｅｅ)。
[α]D22 =  -77.0 (c 0.25, MeOH)
融点：１８６〜１８８℃
δ (DMSO): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.56 (dd, J=10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H)
【００７１】
＜実施例７＞
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化１１】
2006517560.tif 000015
実施例１で記述された手順により、作成３の表題化合物およびメタ過ヨウ素酸ナトリウムから灰白色の固体として得られた(４３％)。
融点：２０１℃
δ (DMSO): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (dd, JHH=JHF=9.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.8, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H)。
【００７２】
＜実施例８＞
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン―鏡像異性体７ａ
実施例２で記述された手順により、作成３の表題化合物および(Ｒ,Ｒ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体として得られた(４８％、９８.８％ｅｅ)。
[α]D22 =  +68.0 (c 0.25, MeOH)
融点：２０１℃
δ (DMSO): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (dd, JHH=JHF=9.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.8, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H)。
【００７３】
＜実施例９＞
３−(４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン―鏡像異性体７ｂ
実施例２で記述された手順により、作成３の表題化合物および(Ｓ,Ｓ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体として得られた(５３％、９８.２％ｅｅ)。
[α]D22 =  -71.3 (c 0.25, MeOH)
融点：２０１℃
δ (DMSO): 2.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.01 (dd, JHH=JHF=9.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.66 (dd, J=10.8, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 2H)。
【００７４】
＜実施例１０＞
カプセル剤
それぞれが３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン(活性成分)１００ｍｇを含有する２５,０００個のカプセル剤が、以下の処方にしたがって調製された：
活性成分                            ２.５    Ｋｇ
乳糖一水和物                        ５       Ｋｇ
コロイド二酸化ケイ素                ０.０５  Ｋｇ
トウモロコシでん粉                  ０.５    Ｋｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０.１    Ｋｇ
手順
上の成分を６０メッシュの篩を通して篩い分けて、適当な混合機にかけて、２５,０００個のゼラチンカプセルの中に充填した。
【００７５】
＜実施例１１＞
錠剤
それぞれが３−(２,４−ジフルオロフェノキシ)−６−メチル−２−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−４Ｈ−ピラン−４−オン(活性成分)５０ｍｇを含有する１００,０００個の錠剤が、以下の処方から調製された：
活性成分                               ５    Ｋｇ
噴霧乾燥乳糖                      １９.９    Ｋｇ
微結晶性セルロース                  ３.９    Ｋｇ
ステアリルフマール酸ナトリウム      ０.２    Ｋｇ
コロイド二酸化ケイ素                ０.２    Ｋｇ
カルボキシメチルでん粉              ０.８    Ｋｇ
手順
全ての粉末を０.６ｍｍの開口部を持つ篩を通して通過させ、次いで、適当な混合機の中で２０分間混合して、９ｍｍのうす(disc)および平坦な斜面のきね(punch)を用いて３００ｍｇの錠剤に打錠した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
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