(57)【要約】本発明は、被覆、例えばフィルム被覆、糖衣、砂糖フィルム被覆または「ラップ」被覆により提供される０．１から１０重量％のチボロンを含む安定化された医薬錠剤に関する。更に、本発明は、チボロンを含む医薬錠剤を安定化させるための被覆の使用にも関する。好ましくは、被覆は、糖衣または砂糖フィルム被覆である。好ましくは、砂糖はスクロースを含む。これらの錠剤は、非被覆のチボロン錠と比較して、貯蔵後に、ＯＭ３８、すなわちチボロンの異性化分解生成物の量が少なかった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被覆が施されているチボロンを０．１から１０重量％含む安定化された医薬錠剤。
【請求項２】
前記被覆が、フィルム被覆、糖衣、砂糖フィルム被覆または「ラップ」被覆である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記被覆が、糖衣または砂糖フィルム被覆である、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記フィルム被覆が、セルロースエーテル、ビニルポリマーまたはゼラチンを含む、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項５】
前記砂糖がスクロースを含む、請求項３に記載の錠剤。
【請求項６】
前記被覆が、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから成る群より選択される可塑剤を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
チボロンを０．１から１０重量％含む医薬錠剤を安定化させるための被覆の使用。
【請求項８】
前記被覆が、フィルム被覆、糖衣、砂糖フィルム被覆または「ラップ」被覆である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記被覆が、糖衣または砂糖フィルム被覆である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記砂糖がスクロースを含む、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チボロンを０．１から１０重量％含む医薬錠剤に関する。
【０００２】
化学名が（７α、１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−５（１０）−エン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ  ＯＤ  １４とも記載される）であるチボロンと、医薬適合性の固体担体とを含む組成物は、欧州特許第３８９  ０３５号に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
チボロンの公知の製剤は、その中に２．５ｍｇのチボロンと、比較的少量（例えば約１重量％）の医薬適合性の助剤と、および錠剤の本体を構成する担体とを有する１００ｍｇ錠剤である。担体は、典型的に、約１０重量％の澱粉、例えばジャガイモ澱粉、および約９０重量％のラクトースから構成されている。２．５ｍｇのチボロンを含む１００ｍｇの錠剤は、Ｌｉｖｉａｌ（登録商標）という名称で医療において、利用可能である。
【０００４】
チボロン含有錠剤の長期貯蔵時に、チボロンの分解生成物が形成される。主要な分解生成物は、（７α、１７α）−１７−ヒドロキシ−７−メチル−１９−ノル−１７−プレグヌ−４−エン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ  ＯＭ３８）である。ＯＭ３８は、チボロンとは異なっていて、ＯＭ３８ではステロイド骨格の二重結合が４位と５位の間に位置しているのに対して、チボロンでは５位と１０位の間に位置している。この異性化生成物は、チボロンおよびチボロン含有錠剤中の主たる不純物とされ、および、これにより、市販されているＬｉｖｉａｌ（登録商標）錠剤の承認貯蔵寿命が最高２年に制限（ＯＭ３８の重量の最高５％まで）されている。チボロン含有錠剤の貯蔵寿命が延長されれば、相当の利点が達成される。したがって、ＯＭ３８の形成を減らす手段および貯蔵後に形成されるＯＭ３８量に関してより安定なチボロン錠を提供するための手段を見出すことは有利である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
チボロンおよびチボロン含有生成物においてＯＭ３８の形成を減らすという課題は、０．５重量％未満のＯＭ３８を含む高純度チボロンを提供しているＷＯ第００／２３４６０号において、および、チボロンと医薬適合性の担体（前記担体は、高い澱粉含量、すなわち１０％超、好ましくは少なくとも４０重量％の澱粉含量を有する。）とを含む組成物を提供しているＷＯ第９８／４７５１７号において、既に解決されていた。この分野へのこれらの貢献にもかかわらず、チボロン錠の貯蔵寿命の更なる改善に関するニーズ、またＷＯ第００／２３４６０号およびＷＯ第９８／４７５１７号で提示された解決の代替案に関するニーズが依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、被覆が施されたチボロンを０．１から１０重量％含む安定化された医薬錠剤が、初めて利用可能になる。驚くべきことに、このような錠剤は、被覆のない類似の錠剤に比べて、貯蔵後、特に数カ月の貯蔵後にも、ＯＭ３８含量が低い。被覆が、チボロン由来の異性化分解生成物であるＯＭ３８の形成を減らすことは、予期外のことである。
【０００７】
更に、本発明は、チボロンを０．１から１０重量％含む医薬錠剤を安定化させるために被覆を予期外に新規に使用することにも関する。
【０００８】
本発明の文脈において、「安定化された」という用語は、「貯蔵時におけるＯＭ３８の形成に関して安定化された」ことを意味している。したがって、チボロン含有錠剤の被覆は、非被覆錠と比較して、ＯＭ３８の形成を減らすのに役立つ。更に、本発明の文脈において、「錠剤」という用語は、技術的に被覆を施すことができ、および典型的に経口投与に適用できる「固体剤形」を意味している。したがって、「錠剤」という用語には、圧縮錠剤または成形錠剤に加えて、粉末剤、顆粒剤、ノンパレイルおよびカプセルも含まれる。しかしながら、圧縮錠剤は、最も頻繁に用いられる固体剤形である。
【０００９】
なお、ＷＯ第９８／４７５１７号では、必要な場合は、チボロンの錠剤にフィルムコートを施すことが記載されている（５ページ、１４から１６行を参照されたい）。ＷＯ第９８／４７５１７号にしたがって作られる錠剤は、澱粉を１０重量％以上、好ましくは少なくとも４０重量％含む医薬適合性の担体を利用している。この文書において、チボロン含有錠剤の貯蔵中のＯＭ３８の形成に関する被覆の技術的効果は教示または提案されていない。被覆の塗布によって安定化されるチボロン錠は、この文書において、開示も例示もされていない。１４行目の「必要な場合」という用語に関して、現在市場に出ているＬｉｖｉａｌ（登録商標）錠は、医薬錠剤を被覆するための典型的な理由（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，８９４ページから引用した）、すなわち、周囲の環境（特に、空気、水分および光）から薬物を保護するため、不快な味覚または匂いをマスキングするため、患者による製品の摂取し易さを高めるため、製品の識別を改善するため、扱いし易くするため、製品の外観を改善するため、不相容性成分との間の相互作用の危険性を低減するため、製品の機械的結着性を改良するため、または薬物放出を改善するために被覆されず、またそのために被覆を必要ともしていないことに留意すべきである。更に、ＷＯ第９８／４７５１７号は、フィルムコートのみについて言及しており、他の種類の被覆についてはなにも言及していない。
【００１０】
本発明の文脈において、「被覆（ｃｏａｔｉｎｇ）」とは、非被覆錠と比較して、被覆錠の貯蔵中のＯＭ３８の形成に関して安定効果を達成する任意の被覆を意味している。被覆が安定効果を達成するか否かは、本明細書に基づき、当業者によって容易に決定できる。錠剤中に存在するＯＭ３８の量は、従来の方法の高速液体クロマトグラフィー分析で測定できる。
【００１１】
本発明にしたがって用いることができる被覆の適切な例としては：フィルム被覆、糖衣、砂糖フィルム被覆、例えば米国特許第２００２／００４４９７０号による砂糖フィルム被覆および米国特許第５１４６７３０号による「ラップ」被覆が挙げられる。これらの被覆の組成と、被覆を錠剤に塗布する方法および装置は、当業者には公知であり、例えば、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＳｔｕａｒｔ  Ｃ．Ｐｏｒｔｅｒ  第４６章：Ｃｏａｔｉｎｇ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｉｎ  ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０編，２０００；Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編者，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＵＳＡ、ならびに米国特許第２００２／００４４９７０号および米国特許第５１４６７３０号に記載されている。好ましくは、水性被覆組成物であり、水とアルコールのような有機溶媒との混合物が挙げられる。最も好ましくは、溶媒またはビヒクルとしてのみ水を含む被覆組成物が用いられる。
【００１２】
特に、本発明にしたがって用いられる被覆は、糖衣、砂糖フィルム被覆または「ラップ」被覆である。特に、本発明の被覆は、フィルム被覆、糖衣または砂糖フィルム被覆である。本発明の好ましい実施態様では、被覆は、糖衣または砂糖フィルム被覆である。糖衣は、シールコートおよび／またはサブコートの有無にかかわらず用いることができる。
【００１３】
フィルム被覆に関して、本発明者は、すべてのフィルム被覆がチボロン錠に安定効果を与えるというわけではないことを発見した。特に、湿気からの保護、食味および匂いのマスキングのために、および空腸（ｊｅｊｅｎｕｍ）での薬物送達のために用いられるアクリルポリマー含有被覆であるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００で被覆されたチボロン錠は、非被覆錠と比較して、貯蔵後に、より高含量のＯＭ３８を示した。したがって、これらのフィルム被覆を用いるべきではない。
【００１４】
レミントン（上記した）の第４６章で説明されているように、いかなるフィルム被覆の組成においてもその主成分は、通常はポリマー、可塑剤、着色剤、および溶媒から成る。本発明によれば、可塑剤および着色剤は任意の成分であり、および、（上記したように）この溶媒またはビヒクルは、好ましくは水性の溶媒またはビヒクルであり、または、最も好ましくは、水である。
【００１５】
ポリマーの適切な例としては、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびエチルセルロース、および特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。適切なセルロースエーテル含有被覆組成物は、Ｓｅｐｉｆｉｌｍ（商標）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）という名称で市販されている。アクリルポリマー、例えばメタクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー、ビニルポリマー、例えばポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン、ゼラチンまたは澱粉を用いることもできる。適切なアクリルポリマー含有被覆組成物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という名称で市販されている。適切なビニルポリマー含有被覆組成物は、Ｏｐａｇｌｏｓ（登録商標）、Ｏｐａｌｕｘ（商標）およびＯｐａｄｒｙという名称で市販されている。特に、本発明にしたがって、セルロースエーテル、ビニルポリマーまたはゼラチンが用いられ、更に特にセルロースエーテルまたはビニルポリマーが用いられる。
【００１６】
典型的な可塑剤としては、グリセリン（またはグリセロール）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン（またはトリアセチン）、アセチル化されたモノグリセリド、シトレートエステル（例えば、クエン酸トリエチル）およびフタレートエステル（例えば、フタル酸ジエチル）が挙げられる。好ましい可塑剤は、グリセリンまたはグリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールである。
【００１７】
レミントンの第４６章（上記した）で説明されているように、糖衣は、典型的に、シール被覆またはシーリング（ｓｅａｌｉｎｇ）、サブ被覆および糖衣から成る。前記した後者の糖衣中には、ポリマーは、通常存在しない。本発明にしたがって、シール被覆およびサブ被覆は、任意の被覆であって、本発明の技術的な効果を得るために、糖衣と組み合わせて用いる必要はない。特に、ＯＭ３８形成に関する安定効果は、シールコートおよび／またはサブコートを有していない糖衣錠において既に観察できる。
【００１８】
糖衣で用いられる砂糖は、典型的に、スクロース（またはサッカロース）であるが、他のサッカリド、例えばグルコース、フルクトースおよびラクトース、または多価アルコール、例えばソルビトール、マンニトールおよびキシリトールを本発明にしたがって用いることもできる。１種以上の砂糖を、本発明にしたがって用いることができる。好ましくは、砂糖はスクロースを含む。
【００１９】
砂糖フィルム被覆は、ポリマーと上で定義した砂糖とを含む被覆である。例えば、米国特許第２００２／００４４９７０号による砂糖フィルム被覆は、サッカリド（好ましくはスクロース）を３０から５４重量％、ポリエチレングリコールを２から１０重量％、およびポリビニルピロリドンを０．２から２重量％含み、単層の糖衣錠を与える水性糖衣液を利用している。ＪＰ第２００１０２６５３４号は、スクロース、プルランおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む砂糖フィルムコートを記載している。これに基づいて、当業者は、砂糖フィルム被覆における適切な変更を容易に行うことができる。
【００２０】
米国特許第５１４６７３０号による「ラップ」被覆は、典型的に、グリセリンを約４５重量％および可塑剤（グリセリンおよび／またはソルビトール）を約９重量％有する水性ゼラチン調製物を利用している。米国特許第５１４６７３０号の方法によって、錠剤は、錠剤の両側に弾性ゼラチンフィルム層をそれぞれ塗布することにより形成されるゼラチン被覆でエンローブまたは「ラップ」される。塗布されたゼラチン層は、錠剤表面に密接に適合され、錠剤に確実に結合され、および錠剤上の所望の場所の、錠剤周囲に伸びているシール線で、端端方式で一緒にシールされる。被覆は、２つの弾性粘着フィルムによって、一対のダイの間に形成されるキャビティー中に錠剤を供給することにより塗布される。最後に、このようにフィルムの間に包囲される錠剤は、錠剤に接在している線に沿ってフィルムを互いにシールすることによって、被覆される。ゼラチンの代わりに、（変性）澱粉、アルギナート、変性ゼラチン、アクリレート、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（エステルおよびエーテル両方）、およびポリシロキサンを用いることもできる。この方法の詳細および「ラップ」被覆組成物の詳細は、米国特許第５１４６７３０号に記載されている。
【００２１】
本発明にしたがって用いられる被覆は、典型的に、医薬適合性の助剤、例えばアラビアゴム（またはアカシア）、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、白土および／または二酸化チタンも含む。前記助剤は、所望により、従来の量で用いることができる。所望により、着色剤を用いることもできる。
【００２２】
被覆分野の当業者には公知のように、また下記の実施例で例示されているように、１つ以上の被覆層を用いることができ、および２つ以上の層を用いる場合、層は同じかまたは異なる組成であることができる。特に、本発明にしたがって、単層被覆が用いられる。
【００２３】
所望ならば、本発明の被覆された医薬錠剤は、この分野において、公知のように、平滑化、研磨またはプリントすることができる。
【００２４】
本発明にしたがって用いられる医薬錠剤は、重量および／またはチボロン含量を変えることができる。特に、２．５ｍｇのチボロン（すなわち、２．５重量％）を含む１００ｍｇ錠剤は現在市販されており、また、１．２５ｍｇのチボロン（すなわち、１．９重量％）を含む６５ｍｇ錠剤は現在研究中である。両方の錠剤に関する結果は、以下の実施例で提供される。医薬適合性の担体は、組成を変えることができ、約１０重量％の澱粉および約９０重量％のラクトースから成ることができ、またはＷＯ第９８／４７５１７号に記載されているように、より高用量の澱粉を含むことができる。特に、担体は、４０重量％未満、更に特に１０重量％以下の澱粉を含む。本発明の好ましい実施態様では、安定化された被覆Ｌｉｖｉａｌ（登録商標）錠剤が提供される。
【００２５】
以下の実施例により、本発明を示す。
【実施例１】
【００２６】
１．２５ｍｇのチボロンを含む総重量６５ｍｇの錠剤を、精製チボロンから調製した。精製チボロンは、ＷＯ第００／２３４６０号に記載されている方法にしたがって得た。１０％のジャガイモ澱粉および９０％のラクトースから成る基本粒質物は、結合液として澱粉粘液を用いて、流動床造粒機で製造した。
【００２７】
（非被覆チボロン錠）
次の組成：すなわち、１．２５ｍｇのチボロン、６３．２９ｍｇの基本粒質物、０．１３ｍｇのアスコルビン酸パルミテート、および０．３３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有する被覆されていないチボロン錠の６５ｍｇ錠剤を、次の通りにして調製した。すなわち、約１０％の基本粒質物を、チボロンおよびアスコルビン酸パルミテートと予備混合した。２５０μｍのシーブでプレミックスをふるい分けた後に、残りの基本粒質物を加えて、混合を続けた。最後に、ステアリン酸マグネシウムを混合し、および、最終混合物を小片にして直径５ｍｍの錠剤にした。
【００２８】
（フィルム被覆）
上記のようにして調製されたフィルム被覆錠には、次の組成：すなわち、０．７５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５、０．１５ｍｇのポリエチレングリコール４００、０．１１ｍｇの二酸化チタン、および０．１９ｍｇのタルクを有するフィルムコート（１錠あたり１．２ｍｇ）が提供された。被覆賦形剤の水性分散液は、標準的なフィルム被覆装置（Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ（商標）２４”）を用いて、１２．５回転／分の被覆パン回転速度、約６０℃の入口温度、および約３００ｍ３／時の空気流量で錠剤に吹き付けた。
【００２９】
（糖衣Ｉ）
上記のようにフィルムコートされた錠剤の約１６ｋｇのバッチ（この時点で、シールコートの機能を有している）には、更に、砂糖含有サブコート、砂糖含有層化粉末（ｓｕｇａｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｌａｙｅｒｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、および糖衣が提供された。
【００３０】
コートを塗布するために、錠剤を、糖衣パンに加えた。回転パンは、約０．７ｍの直径および４２回転／分の回転速度であった。室内条件は、２１℃および相対湿度４６％であった。
【００３１】
約２０％のアラビアゴムと約８０％のサッカロースとの水性６０．２ｗ／ｗ％分散液から成るサブコートを、糖衣パン中に存在する錠剤に手動で徐々に添加した。各々の添加の後に、６４．３％のタルク、２１．４％の炭酸カルシウム、７．１％のサッカロースおよび７．１％の二酸化チタンから成る総量で数百グラムの層化粉末を、手動で加えた。サブコートの添加と層化粉末の添加との間に、強制乾燥せずに開放空気で錠剤を乾燥させた。サブコート（一錠あたり約２６ｍｇのサブコートと層化粉末）を完成させた後に、表１に示される組成を有する糖衣分散液を、多数の順次工程で加え、および最後に、糖衣錠のバッチを乾燥させた（一錠あたり約３９ｍｇの糖衣）。
【００３２】
【表１】
2006508144.tif 000002
成分の量は、組成物の総重量を基準とした重量パーセントで示される。
【００３３】
（糖衣ＩＩ）
上記のようにフィルムコートされた錠剤８ｋｇのバッチには糖衣を提供したが、上記のようなサブコートは提供しなかった。
【００３４】
上記のように調製され被覆された錠剤を、開口した茶色のガラス瓶に入れ、２５℃および相対湿度（ＲＨ）６０％または４０℃および周囲相対湿度を貯蔵の条件とした。
【００３５】
６ヵ月後に、錠剤中に存在する異性化分解生成物ＯＭ３８の量を、錠剤中のチボロンの定格量（ｄｅｃｌａｒｅｄ  ａｍｏｕｎｔ）の百分率として、ＨＰＬＣ分析によって、測定した。その結果は表２に記載される。
【００３６】
【表２】
2006508144.tif 000003
表２の結果は、本発明にしたがってチボロン錠を被覆すると、異性化分解生成物ＯＭ３８の形成が減少するので、安定化されたチボロン錠が得られることを示している。糖衣は、フィルム被覆単独の場合に比べてより良好な結果を与えた。
【実施例２】
【００３７】
（糖衣）
約２０ｋｇの非被覆錠のバッチ（６５ｍｇ、実施例１参照）に糖衣を提供した。
【００３８】
コートを塗布するために、錠剤は、エアバイパスを備えている従来のフィルムコートパン（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ  ＩＤＡ  ３０  Ｘ）に加えられた。回転パンは、約１ｍの直径および回転速度３から５回転／分であった。
【００３９】
表３に示す組成を有する糖衣分散液を、１錠あたり約３５ｍｇの糖衣に達するまで、多数の順次工程で加え、および最後に、糖衣錠のバッチを乾燥させ、実施例１に記載のとおり分析した。２ヵ月貯蔵後の結果が、表４に記載される。
【００４０】
【表３】
2006508144.tif 000004
成分の量は、組成物の総重量を基準とした重量パーセントで示される。
【００４１】
【表４】
2006508144.tif 000005
表４の結果は、本発明にしたがってチボロン錠を被覆すると、異性化分解生成物ＯＭ３８の形成が減少し、したがって、安定化されたチボロン錠が得られることを示している。
【実施例３】
【００４２】
２．５ｍｇのチボロンを含む総重量１００ｍｇの錠剤を、実施例１に記載される手順にしたがって調製した。
【００４３】
（非被覆チボロン錠）
次の組成：すなわち、２．５ｍｇのチボロン、９６．８ｍｇの基本粒質物、０．２ｍｇのアスコルビン酸パルミテート、および０．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有する直径６ｍｍの１００ｍｇ錠剤を、実施例１に記載したようにして調製した。
【００４４】
（フィルム被覆）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成：すなわち、０．９４ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５、０．１９ｍｇのポリエチレングリコール４００、０．１４ｍｇの二酸化チタン、および０．２４ｍｇのタルクを有するフィルムコート（１錠あたり１．５１ｍｇ）を提供した。被覆賦形剤の水性分散液を、標準的なフィルム被覆装置（Ａｃｃｅｌａ  Ｃｏｔａ（商標）２４”）を用いて、１２．５回転／分の被覆パン回転速度、約６０℃の入口温度、および約３００ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００４５】
（糖衣）
上記のようにフィルムコートされた錠剤１４ｋｇのバッチに対して、実施例１の「糖衣Ｉ」で説明したのと同じ方法で糖衣を提供した（一錠剤あたり、約３５ｍｇのサブコートおよび層化粉末および約８ｍｇの糖衣）。
【００４６】
その錠剤を、実施例１で説明したように分析した。６ヵ月貯蔵後の結果を表５に示した。
【００４７】
【表５】
2006508144.tif 000006
表５の結果は、本発明にしたがってチボロン錠を被覆すると、異性化分解生成物ＯＭ３８の形成が減少し、したがって、安定化されたチボロン錠が得られることを示している。
【実施例４】
【００４８】
０．６２５ｍｇのチボロンを含む総重量６５ｍｇの錠剤を、実施例１に記載される手順にしたがって調製した。
【００４９】
（非被覆チボロン錠）
次の組成：すなわち、０．６２５ｍｇのチボロン、６３．９ｍｇの基本粒質物、０．１３ｍｇのアスコルビン酸パルミテート、および０．３２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有する６５ｍｇ錠剤を、実施例１で説明したように調製した。
【００５０】
（フィルム被覆Ｉ）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成：すなわち、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、タルク、酸化鉄黄、レシチン、キサンタンガムおよび酸化鉄赤から成るＯｐａｄｒｙ（商標）ＡＭＢ（商標）５．２ｍｇを有するフィルムコートを提供した。
【００５１】
被覆賦形剤の水性分散液（固形分１５ｗ／ｗ％）を、標準的なフィルム被覆装置（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣ３００）を用いて、約１５回転／分の被覆パン回転速度、約６０℃の入口温度、および約１００ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００５２】
（フィルム被覆ＩＩ）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成：すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸、およびタルクから成るＳｅｐｉｆｉｌｍ（商標）ＬＰ７７０、５．２ｍｇを有するフィルムコートを提供した。被覆賦形剤の水性分散液（固形分８ｗ／ｗ％）を、標準的なフィルム被覆装置（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣ３００）を用いて、約１５回転／分の被覆パン回転速度、約６０℃の入口温度、および約１００ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００５３】
その錠剤を実施例１で説明したようにして分析した。表６に、６ヵ月貯蔵後の結果が示される。
【００５４】
【表６】
2006508144.tif 000007
表６の結果は、本発明にしたがってチボロン錠を被覆すると、異性化分解生成物ＯＭ３８の形成が減少し、したがって、安定化されたチボロン錠が得られることを示している。
【実施例５】
【００５５】
（非被覆チボロン錠）
次の組成：すなわち、０．６４４ｍｇのチボロン、６３．９ｍｇの基本粒質物、０．１３ｍｇのアスコルビン酸パルミテート、および０．３２５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有する直径５ｍｍの非被覆チボロンの６５ｍｇ錠剤を、実施例１に記載した手順にしたがって調製した。
【００５６】
（フィルム被覆Ｉ）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成：すなわち、３．０７ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、０．３１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、０．７８ｍｇのステアリン酸、および１．０４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを有するフィルムコートを１錠あたり５．２ｍｇ提供した。被覆賦形剤の水性分散液（固形分１６ｗ／ｗ％）を、標準的なフィルム被覆装置（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣ３００）を用いて、約１５回転／分の被覆パン回転速度、約４５℃の入口温度、および約１００ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００５７】
（フィルム被覆ＩＩ）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成（分散液の総重量を基準としたｗ／ｗ％で）：すなわち、１１．１％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００、５．６％のクエン酸トリエチル、３．７％  の１Ｎアンモニア、７４％の純水、および５．６％のタルクを有するフィルムコートを１錠あたり５．２ｍｇ提供した。被覆賦形剤の水性分散液を、標準的なフィルム被覆装置（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣ３００）を用いて、約２０回転／分の被覆パン回転速度、約４５℃の入口温度、および約８０ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００５８】
（フィルム被覆ＩＩＩ）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成（分散液の総重量を基準としたｗ／ｗ％で）：すなわち、３９．２％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ３０Ｄ、２．４％のクエン酸トリエチル、５２．５％の純水、および５．９％のタルクを有するフィルムコートを１錠あたり５．２ｍｇ提供した。被覆賦形剤の水性分散液を、標準的なフィルム被覆装置（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣ３００）を用いて、約１５回転／分の被覆パン回転速度、約４５℃の入口温度、および約８０ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００５９】
（フィルム被覆ＩＶ）
上記のように調製された錠剤に対して、次の組成（分散液の総重量を基準としたｗ／ｗ％で）：すなわち、４１．７％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ、４５．８％の純水、および１２．５％のタルクを有する水性フィルムコート分散液を１錠あたり５．２ｍｇ提供した。被覆賦形剤の水性分散液を、標準的なフィルム被覆装置（Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＣ３００）を用いて、約２０回転／分の被覆パン回転速度、約４５℃の入口温度、および約８０ｍ３／時の空気流量で、錠剤に吹き付けた。
【００６０】
その錠剤を、実施例１に記載のとおり分析した。２ヵ月貯蔵後の結果が表７に示される。
【００６１】
【表７】
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表７の結果は、チボロン錠のすべての被覆が、異性化分解生成物ＯＭ３８の形成を減少させるわけではなく、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００を用いる場合には、非被覆錠と比較して、より悪い結果が得られることを示している。
【国際調査報告】
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