(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、本明細書中で定義された意味を有する］のニコチンアミド誘導体、およびこれを含有する組成物、ならびにＰＤＥ４阻害剤としてのこのような誘導体の使用に関する。  【化１】2006528624.tif 000063
2006528624.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006528624.tif 000062
［式中：
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、および（Ｃ1−Ｃ3）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ3は、１個、２個もしくは３個の窒素原子を含むＣ−連結した５員もしくは６員ヘテロアリール、またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基もしくはヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基により置換されたフェニル基より選択され、上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基により置換され、そしてＯＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシより選択される１つもしくはそれ以上の基で場合によりさらに置換され、上記フェニル基は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびハロより選択される１つもしくはそれ以上の基で場合によりさらに置換される］
のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、ＨまたはＦである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、２個または３個の窒素原子を含むＣ−連結した５員芳香族ヘテロアリールで場合により置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、Ｃ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、Ｃ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基であり、ここで環窒素原子のうちの１つがヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル基で置換され、上記環が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、Ｃ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基であり、ここで環窒素原子の１つがヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル基で置換され、上記環が、１つまたはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で場合によりさらに置換される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ピラゾール基またはイミダゾール基における環窒素原子の１つが、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルより選択される基により置換される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ピラゾール基またはイミダゾール基の環窒素原子の１つが、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルより選択される基により置換され、上記環が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ピラゾール基またはイミダゾール基の環窒素原子の１つが、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルより選択される基で置換され、上記該環が、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルより選択される１つまたはそれ以上の基で５位においてさらに置換される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエトキシ基で置換されたフェニル基であり、そしてここで該フェニル基が、ＯＨ、メチル、エチル、ＦおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ3が、ヒドロキシエトキシ基で置換されたフェニル基であり、該フェニル基が、メチルおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜４または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、ヒドロキシエトキシ基で２位において置換されたフェニル基である、請求項１〜４、１３または１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルコキシ基で２位において置換されたフェニル基であり、該フェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で４位においてさらに置換される、請求項１〜４、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3が、（Ｃ2−Ｃ3）ヒドロキシアルコキシ基で２位において置換されたフェニル基であり、該フェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で５位においてさらに置換される、請求項１〜４、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたフェニル基であり、該フェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたフェニル基であり、該フェニル基が、ＯＨ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、ＦおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜４または１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で３位または４位において置換されたフェニル基であり、該フェニル基が、ＯＨ、メチル、エチル、ＦおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜４、１８または１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3が、ヒドロキシメチル基で３位または４位において置換されたフェニル基であり、該フェニル基は、ＯＨで２位において場合によりさらに置換される、請求項１〜４、１８、１９または２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ2が、ＨまたはＦであり；Ｒ3が、場合により置換されたＣ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ2が、ＨまたはＦであり；Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基またはヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルコキシ基で置換されたフェニル基であり、該フェニル基は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−メチル−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；または
Ｓｙｎ−５−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形およびプロドラッグ。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２６】
医薬として使用するするための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の処置における使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２８】
炎症性、呼吸性およびアレルギー性の疾患、障害および状態の処置、ならびに創傷の処置における使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、誘導形態もしくは組成物。
【請求項２９】
・あらゆる型、病因、または病原のぜん息、特に、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギーぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介ぜん息、気管支ぜん息、本態性ぜん息、真性ぜん息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性ぜん息、環境因子により引き起こされる外因性ぜん息、未知もしくは不顕性の原因の本態性ぜん息、気管支炎性ぜん息、気腫性ぜん息、運動誘発性ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、冷気誘発性ぜん息、職業性ぜん息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス性の感染により引き起こされる感染性ぜん息、非アレルギー性ぜん息、初期ぜん息およびゼイゼイと息をする乳児の症候群からなる群より選択される一員であるぜん息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆる型、病因、または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはそれに伴う呼吸困難を含むＣＯＰＤ、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬物治療の結果として起こる気道過反応性の増悪からなる群より選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆる型、病因、または病原のじん肺症、特に、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者疾患、炭粉症または鉱山労働者ぜん息、石綿肺症または蒸気管取付け工ぜん息、石肺症または石粉症、ダチョウの羽からのほこりを吸入することにより引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入により引き起こされる鉄症、珪肺症または石工病、綿肺症または綿塵喘息および滑石肺からなる群より選択される一員であるじん肺症、
・あらゆる型、病因、または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性ぜん息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群より選択される一員である気管支炎、
・あらゆる型、病因、または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞状気管支拡張症からなる群より選択される一員である気管支拡張症、
・季節性アレルギー鼻炎もしくは通年性アレルギー鼻炎またはあらゆる型、病因または病原の副鼻腔炎、特に、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、および篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎からなる群より選択される一員である副鼻腔炎、
・あらゆる型、病因または病原の関節リウマチ、特に、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、ライム病関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および脊椎骨関節炎からなる群より選択される一員である関節リウマチ、
・痛風、ならびに炎症に関連した発熱および疼痛、
・あらゆる型、病因または病原の好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、好酸球増多性肺浸潤、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、および全身性壊死性脈管炎からなる群より選択される一員である好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹
・あらゆる型、病因または病原の蕁麻疹、特に、免疫介在性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質によって誘発される蕁麻疹、物理的因子によって誘発される蕁麻疹、ストレスによって誘発される蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹、および丘疹状蕁麻疹からなる群より選択される一員である蕁麻疹、
・あらゆる型、病因または病原の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、および春季結膜炎からなる群より選択される一員である結膜炎、
・あらゆる型、病因または病原のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体または一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、および脈絡網膜炎からなる群より選択される一員であるブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆる型、病因または病原の多発性硬化症、特に、一次進行性多発性硬化症、および再発性寛解型多発性硬化症からなる群より選択される一員である多発性硬化症、
・あらゆる型、病因または病原の自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性
肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、歯槽骨炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病またはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症または間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群より選択される一員である自己免疫／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
・あらゆる型、病因または病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病（ＣＤ）からなる群より選択される一員である炎症性腸疾患、
・あらゆる型、病因または病原の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群より選択される一員である敗血症性ショック、
・肝損傷、
・原発性肺高血圧／本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈圧の上昇、肺動脈高血圧、および低酸素誘導性肺高血圧を含む、あらゆる型、病因または病原の肺高血圧症、
・骨損失疾患、原発性骨粗しょう症、および続発性骨粗しょう症、
・あらゆる型、病因または病原の中枢神経系障害、特に、抑うつ症、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネシー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、ならびにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺および視床萎縮を伴う痴呆からなる群より選択される一員である中枢神経系障害、
・感染症、特に、ウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を増加させるかまたはウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であり、それらの複製もしくは他のウイルスの活動が不利に影響されるようなウイルス［ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ならびに帯状疱疹ウイルスおよび単純ヘルペスウイルスを包含するヘルペスウイルスからなる群より選択される一員であるウイルスを包含する］による感染症、
・とりわけ全身性の酵母および真菌感染症の処置のために、特に他の薬物［ポリミキシン、例えばＰｏｌｙｍｙｃｉｎ  Ｂ；イミダゾール類、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール；トリアゾール類、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール；ならびにアンホテリシン類、例えばＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  ＢおよびリポソームＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂを含むがこれらに限定されない］と共に投与される場合、酵母および真菌がそれらの宿主におけるＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であるか、またはそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を惹起する、酵母および真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、
・虚血−再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓および尿管疾患、泌尿性器および胃腸障害、ならびに前立腺疾患、
・急性創傷の治癒における瘢痕形成のような、ヒトまたは動物の身体における瘢痕形成の低減、ならびに
・乾癬；消炎、皮膚軟化、肌の弾力性および水分増加活性を含む他の皮膚科学的および化粧用途、
の処置における使用のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項３０】
ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物の製造のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項３１】
炎症性、呼吸器系およびアレルギー性の疾患、障害および状態の処置、ならびに創傷の処置において有用な薬物の製造のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項３２】
請求項２９に記載される群より選択される疾患、障害および状態の処置のための薬物の製造のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項３３】
ＰＤＥ４阻害剤を用いる、ヒトを含む哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することからなる方法。
【請求項３４】
処置する疾患、障害または状態が、請求項２９に記載される群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは組成物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）充血除去用途のためのα１およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作用薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作用薬、
（ｆ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口または吸入糖質コルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−ａ）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体、例えばＤ２アゴニストに対して作用する化合物、
（ｖ）ＮＦκｂ経路のモジュレータ、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｘ）抗生物質、ならびに
（ｙ）ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
より選択される他の治療剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2006528624.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、以下に示される意味を有する］のニコチンアミド誘導体、ならびにこのような誘導体の製造方法、このような誘導体の製造において使用される中間体、このような誘導体を含有する組成物、およびこのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
３’,５’−環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、構造的、生化学的および薬理学的に相互に異なる、少なくとも１１の異なるファミリーに分割される大きいクラスの酵素を含む。各ファミリー内の酵素は一般にイソ酵素またはアイソザイムと呼ばれる。このクラスには、全体で１５種類を越える遺伝子産物が包含され、これらの遺伝子産物のスプライシングおよび翻訳後プロセシングからさらに多様性が生じる。本発明は、主として、ＰＤＥの第４ファミリーの４種類の遺伝子産物、即ち、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄに関する。これらの酵素は、集約的に、ＰＤＥ４アイソザイムファミリーのアイソフォームまたはサブタイプであるといわれる。
【０００３】
ＰＤＥ４は、第２メッセンジャー環状ヌクレオチド、アデノシン３’,５’−環状モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の選択的、高アフィニティ加水分解、およびロリプラムによる阻害への感受性を特徴とする。ＰＲＥ４の多くの選択的阻害剤が近年発見されており、その阻害から生じる有利な薬理学的効果が、多様な疾患モデルにおいて示されている（例えば、Torphyら、Environ.Health Perspect．1994，102 Suppl.10，p.79-84；Duplantierら、J．Med．Chem．1996，39，p.120-125；Schneiderら、Pharmacol．Biochem．Behav.，1995，50，p.211-217；Banner and Page，Br．J．Pharmacol.，1995，114 p.93-98；Barnetteら、J．Pharmacol．Exp．Ther.，1995，273，p.674-679；Wrightら、Can．J．Physiol．Pharmacol．1997，75，p.1001-1008；Manabeら、Eur．Pharmacol.，1997，332 p.97-107；およびUkitaら、J．Med．Chem.，1999，42 1088-1099を参照のこと）。したがって、当該技術分野では、ＰＤＥ４のさらなる選択的阻害剤の発見に関して相当な関心が寄せ続けられている。
【０００４】
当該技術分野では、選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見および開発によって、成功した結果が既に得られている。インビボにおいて、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲンチャレンジした動物の肺への好酸球の流入を低減し、アレルゲンチャレンジ後に生じる気管支収縮および気管支反応亢進をも低減する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、免疫細胞（ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、単球、マスト細胞および好塩基球を包含する）の活性を抑制し、肺浮腫を低減し、興奮性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害し、抑制性非アドレナリン作動性非コリン作動性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を増強し、気道平滑筋有糸分裂誘発を低減し、そして気管支拡張を誘発する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、単球／マクロファージ、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球、好酸球および好中球を包含する、ＣＯＰＤの病態生理学に関連した多くの炎症細胞の活性を抑制する。ＰＤＥ４阻害剤はまた、血管平滑筋有糸分裂誘発を低減し、炎症性メディエータを形成する気道上皮細胞の能力を妨害する可能性がある。中性プロテアーゼおよび酸性ヒドロラーゼのそれらの顆粒球からの放出、および反応性酸素種の形成により、好中球は、慢性炎症に関連した組織破壊に寄与し、さらに、気腫のような状態の病理に関与する。それゆえ、ＰＤＥ４阻害剤は多くの炎症性、呼吸器系およびアレルギー性疾患、障害または状態の処置および創傷に特に有用であり、それらのいくつかは主に喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および気腫の処置のために臨床開発中である。
【０００５】
種々な炎症細胞反応に対するＰＤＥ４阻害剤の効果を、さらなる研究のための阻害剤のプロファイリングおよび選択の根拠として使用することができる。これらの効果としては、好酸球、好中球および単球におけるｃＡＭＰの上昇ならびにスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）放出の阻害を含む。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害活性を有するいくつかのニコチンアミド誘導体は既に合成されている。例えば、特許出願ＷＯ ９８／４５２６８は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示する。
特許出願ＷＯ ０１／５７０３６およびＷＯ ０３／０６８２３５はまた、種々の炎症性アレルギー性および呼吸器系の疾患および状態の処置において有用なＰＤＥ４阻害剤であるニコチンアミド誘導体を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、優れた薬物候補であるさらなるＰＤＥ４阻害剤への非常に大きな必要性がまだ存在している。特に、好ましい化合物は、他の受容体および酵素にはほとんど親和性を示さずに、ＰＤＥ４酵素に強力に結合するべきである。それらはまた、良好な薬物動態活性および代謝活性を有し、非毒性であり、かつわずかな副作用しか示さないべきである。さらにまた、理想的な薬物候補が、安定で容易に処方される物理的形態で存在することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
それゆえ本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2006528624.tif 000004
［式中
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、および（Ｃ1−Ｃ3）アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ3は、１個、２個もしくは３個の窒素原子を含むＣ−連結した５員もしくは６員ヘテロアリール、またはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基もしくはヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基により置換されたフェニル基より選択され、上記ヘテロアリールは、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基により置換され、そしてＯＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシより選択される１つもしくはそれ以上の基で場合によりさらに置換され、上記フェニル基は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびハロより選択される１つもしくはそれ以上の基で場合によりさらに置換される］
の新規なニコチンアミド誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
好ましくは、Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり、より好ましくはＲ1は、Ｆ、Ｃｌまたはメチルである。
【００１０】
好ましくは、Ｒ2はＨまたはＦであり、より好ましくはＲ2はＨである。
【００１１】
Ｒ3が、Ｃ−連結した５員または６員のヘテロアリールである場合、好ましくはこのヘテロアリールは、２個または３個の窒素原子を含む。
Ｒ3が、Ｃ−連結した５員または６員のヘテロアリールである場合、より好ましくはこれは、Ｃ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基である。
Ｒ3が、Ｃ−連結した５員または６員のヘテロアリールである場合、環窒素原子のうちの１つが、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル基で置換され、そしてその環が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、Ｃ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基が非常に好ましい。
Ｒ3が、Ｃ−連結した５員または６員のヘテロアリールである場合、環窒素原子の１つがヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル基で置換され、そしてその環が、１つまたはそれ以上の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で場合によりさらに置換される、Ｃ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基が特に好ましい。
【００１２】
このピラゾール基またはイミダゾール基における環窒素原子の１つにおける好ましい置換基は、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルである。
【００１３】
環窒素原子の１つが、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルより選択される基により置換されている、前記ピラゾール基またはイミダゾール基上の好ましい任意の置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルより選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００１４】
環窒素原子の１つが、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルより選択される基で置換されている、前記ピラゾール基またはイミダゾール基上の５位におけるより好ましい任意の置換基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルより選択される１つまたはそれ以上の基である。
【００１５】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基またはヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基で置換されるフェニルである場合、好ましくはＲ3は、ヒドロキシメチル基またはヒドロキシエトキシ基で置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、メチル、エチル、ＦおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される。
【００１６】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基で置換されるフェニルである場合、より好ましくはＲ3は、ヒドロキシエトキシ基で置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、メチルおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される。
【００１７】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基で置換されるフェニルである場合、より好ましくはＲ3は、ヒドロキシエトキシ基で２位において置換されたフェニル基である。
【００１８】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基で置換されるフェニルである場合、より好ましくはＲ3は、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルコキシ基で２位において置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で４位においてさらに置換される。
【００１９】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシ基で置換されるフェニルである場合、より好ましくはＲ3は、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルコキシ基で２位において置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で５位においてさらに置換される。
【００２０】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されるフェニルである場合、好ましくはＲ3は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される。
【００２１】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されるフェニルである場合、より好ましくはＲ3は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、ＦおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される。
【００２２】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されるフェニルである場合、よりさらに好ましくはＲ3は、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基で３位または４位において置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、メチル、エチル、ＦおよびＣｌより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される。
【００２３】
Ｒ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基で置換されるフェニルである場合、よりさらに好ましくはＲ3は、ヒドロキシメチル基で３位または４位において置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基は、ＯＨで２位において場合によりさらに置換される。
【００２４】
さらなる局面によれば、本発明は、Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ2が、ＨまたはＦであり；そしてＲ3が、場合により置換されたＣ−連結したピラゾール基またはイミダゾール基である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
さらなる局面によれば、本発明は、Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ2が、ＨまたはＦであり；そしてＲ3が、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基またはヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルコキシ基で置換されたフェニル基であり、そしてここでこのフェニル基が、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびハロより選択される１つまたはそれ以上の基で場合によりさらに置換される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、
Ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−メチル−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
【００２７】
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−｛４−［４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−｛４−［３−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；または
Ｓｙｎ−５−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド、
ならびにこれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される。
【００２８】
最後に、本明細書中でより好ましい化合物は、以下からなる群より選択される：
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［ｌ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチル−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；
Ｓｙｎ−Ｎ−（４−｛［５−エチル−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド；または
Ｓｙｎ−５−クロロ−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
およびその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形およびプロドラッグ。
【００２９】
本発明はさらに、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、以前に規定されたとおりであり、そしてＲ3の任意の置換基群が、さらにヒドロキシメトキシを包含する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３０】
これらのニコチンアミド誘導体は、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤であり、炎症性、呼吸器系およびアレルギー性の疾患および状態の処置または創傷に特に有用であることが見いだされた。
【００３１】
本明細書の上記一般式（Ｉ）において、ハロは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）からなる群より選択されるハロゲン原子を意味し、特にフルオロまたはクロロを意味する。
【００３２】
（Ｃ1−Ｃ3）アルキルラジカルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラジカルまたは（Ｃ2−Ｃ4）アルキルラジカルは、それぞれ１〜３個または１〜４個または２〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の基を意味する。このことはまた、これらが置換基を保有しているかまたは他のラジカル、例えば（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシラジカル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラジカルおよびヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシラジカルの置換基とし
て存在する場合にも当てはまる。適切な（Ｃ1−Ｃ3）アルキルラジカルおよび（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。適切な（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシラジカルおよび（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシである。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラジカルおよびヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ4）アルコキシラジカルは、１つより多くのヒドロキシ基（−ＯＨ）を含有し得る。本発明の好ましい実施態様によれば、このようなラジカルは、１つのヒドロキシ置換基を含有する。適切なヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルラジカルの例は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである。
【００３３】
本明細書の上記の一般式（Ｉ）において、「１個、２個または３個の窒素原子を含有するＣ−連結した５員または６員のヘテロアリール」は、環員の総数の数および性質に依存して、１個、２個または３個の窒素（Ｎ）原子を含有する、５または６員環を有する単環式芳香族環を意味する。本発明の一般式（Ｉ）について本明細書上記のＲ3の定義において示されたとおり、このヘテロアリールラジカルは、非置換、一置換または多置換でもあり得る。１〜３個の窒素（Ｎ）原子を含有する任意の適切な５員または６員ヘテロアリールが使用され得る。適切なヘテロアリールの例は、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾールおよびイミダゾールである。好ましい局面によれば、このヘテロアリールは、ピラゾールおよびイミダゾールより選択される。
【００３４】
窒素複素環式ラジカルは、Ｎ−オキシドとしてまたは第４級塩としても存在することができる。
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）において、ラジカルが一置換または多置換である場合、その置換基は、任意の所望の位置に位置することができる。また、ラジカルが多置換の場合、その置換基は、他に指示がなければ同一かまたは異なってもよい。
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体は、以下の例示的方法によるような従来の手順を使用して製造することができ、ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は、他に指示がなければ式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体について以前に規定したとおりである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書以下に開示され、そして実施例および製造において例示される方法により製造し得る。他の方法を、当業者の知識に従って使用してもよい。
【００３７】
本明細書中で他に規定されていなければ：
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＣＤＩは、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；
Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬は、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムを意味する；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＨＢＴＵは、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＤＣＣは、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
ＣＤＩは、Ｎ,Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
Ｈｕｅｎｉｇ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味する；
【００３８】
Ｅｔ3Ｎは、トリエチルアミンを意味する；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味する；
ＮＭＯは、４−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味する；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；  
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味する；
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味する；
ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアンモニウムを意味する；
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オンを意味する；
【００３９】
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味する；
ＴＭＳ−Ｃｌは、クロロトリメチルシランを意味する；
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、そしてＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し；ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し；ＤＭＦは、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルミアミドを意味し；ＡｃＯＨは、酢酸を意味し；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し；ＲＴは、室温を意味し；３°は、第３級を意味し；ｅｑは、当量を意味し；Ｍｅは、メチルを意味し；Ｅｔは、エチルを意味し；Ｂｎは、ベンジルを意味し；他の略語は、標準的な合成化学の慣例に従って使用される。
【００４０】
ルートＡ
【化３】
2006528624.tif 000005
式（II）のニコチン酸または酸誘導体は、市販されているかまたはＨａｙｌｏｒらの方法（EP 0634413、実施例９および１０、第１２〜１３頁）、またはＭａｒｚｉら（European Journal of Org．Chem．2001(7)，1371-1376）の方法と類似の方法により得ることができる。式（III）の保護されたｓｙｎ−シクロヘキサン−１,４ジアミン（ｄｉａｍｎｅｓ）は、市販されているか、またはＯｋｕらの方法（ＷＯ ９９／５４２８４、例えば、第８０頁、製造７７（１））と類似の方法により製造し得る。
【００４１】
上記のスキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、以前に規定されたとおりであり、ＰＧは適切なアミン保護基であり、典型的にはＢｏｃ、ＴＦＡ、ＣＢｚであり、そして好ましくはＢｏｃであり、そしてＬＧは、適切な脱離基であり、典型的にはハロであり、そして好ましくはＣｌである。
【００４２】
工程（ａ）−酸−アミンカップリング
この酸／アミンカップリングは、
（ｉ）適切な溶媒中の過剰の酸受容体を用いて酸（II）の塩化アシル誘導体＋アミン（III）を使用するか；または
（ii）場合により触媒の存在下で、適切な溶媒中の過剰の酸受容体を用いて、従来のカップリング剤と共に酸もしくは酸誘導体（II）＋アミン（III）を使用することのいずれかにより行われ得る。
【００４３】
典型的には、条件は以下のとおりである：
（ｉ）酸（II）の酸塩化物（系中で生成）、過剰のアミン（III）、場合によりＥｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基もしくはＮＭＭのような過剰の３°アミンと共に、ＤＣＭもしくはＴＨＦ中、加熱せずに１〜２４時間；
（ii）酸（II）、場合によりＨＯＢＴ／ＨＯＡＴの存在下でＷＳＣＤＩ／ＤＣＣ／ＣＤＩ、過剰のアミン（III）、過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と共にＴＨＦ、ＤＣＭもしくはＥｔＯＡｃ中、ＲＴにて４〜４８時間；または酸（II）、ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／Ｍｕｋａｉｙａｍａ試薬、過剰のアミン（III）、過剰のＮＭＭ、Ｅｔ3Ｎ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基と共にＴＨＦ、ＤＣＭもしくはＥｔＯＡｃ中、ＲＴにて４〜２４時間；または
（iii）酸（II）、ＣＤＩおよびアミン、ＤＭＦ中ＲＴにて７２時間。
【００４４】
好ましい条件は：塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦを用いてＤＣＭ中でＲＴにて３時間（II）を処理し、続いてＨｕｅｎｉｇ塩基もしくはＥｔ3Ｎとアミンとを加え、そしてＲＴにて１８時間撹拌；またはＤＭＦ中ＣＤＩを用いてＲＴにて１時間処理し、続いてアミンを加え、そしてＲＴにて７２時間撹拌。
【００４５】
工程（ｂ）−エーテル形成
化合物（IV）の脱離基ＬＧ、ここで脱離基は例えばハロゲンであり、そして好ましくは塩素である、を過剰の置換フェノールで置換して、式（Ｖ）の化合物を得る。
【００４６】
一般式（Ｖ）の化合物は、適切な溶媒中、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールの存在下で適切な塩基で処理することにより一般式（IV）の化合物から製造することができる。アルカリ金属塩は、塩基として使用され（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ）、そしてＭｅＣＮ、またはジオキサンが使用に適切な溶媒である。反応を高温で行う。
【００４７】
好ましい条件は：ＬＧが塩素である化合物（IV）の、過剰の場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールとの、炭酸セシウムの存在下、ジオキサンまたはＭｅＣＮ中約１００℃にて、場合により環流温度にて、約２４〜約７２時間の反応。製造４３により本明細書中で例示される。
【００４８】
工程（ｃ）−保護基の除去
一般式（VI）の化合物を得るための一般式（Ｖ）の化合物からのＮ保護基（ＰＧ）の脱保護は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるように、標準的な方法論を使用して行われる。
【００４９】
例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、好ましい条件は、化合物（Ｖ）を強酸（例えばＴＦＡ、ＨＣｌ）で、例えばジオキサンまたはＤＣＭのような適切な溶媒中室温にて処理。Ｂｏｃ基の除去のためにこの場合に好ましい条件は、ジオキサン中塩酸（好ましくは４Ｍ ＨＣＩ）を用いたＲＴにて約５時間の処理；またはＨＣｌガスを（Ｖ）のＤＣＭ溶液に約２時間バブリングし、続いてＲＴで約４８時間撹拌。製造４４として本明細書中で例示される。
【００５０】
工程（ｄ）−脱保護したアミノ基とＲ3ＣＯＯＨとの反応
一般式（Ｉ）の化合物は、ルートＡ、工程（ａ）について以前に記載された一般的な方法に従って、式Ｒ3ＣＯＯＨの適切な酸での処理を介する一般式（VI）のアミンの反応により製造し得る。
【００５１】
この変換に好ましい条件は、アミン（VI）の（場合により溶解性のためにＤＭＦと共に）ＮＭＰまたはＤＣＭ中の溶液を、ＷＳＣＤＩ、ＨＯＢＴおよびＮＭＭまたはＨｕｅｎｉｇ塩基の存在下、ＲＴにて約１８〜約４０時間、適切な酸Ｒ3ＣＯＯＨで処理。
（VI）から（Ｉ）への変換は、実施例１および２で例示される。
【００５２】
ルートＢ
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ルートＢ：
【化４】
2006528624.tif 000006
により製造され得る。
Ｒalkは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはＢｎを表し、好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、より好ましくはＥｔである。
式（VII）の化合物は、市販されているか、または標準的なエステル化条件を使用して、式（II）の化合物から得られ得る。式（III）の保護されたアミンは、市販されているか、または本明細書中で以前に記載されたＯｋｕら（ＷＯ ９９／５４２８４）の方法と類似の方法に従って製造し得る。
【００５３】
式（VIII）の化合物は、エステル（VII）と、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールとの反応により、以前に工程（ｂ）、ルートＡにおいて記載されたように製造され得る。この反応において使用するために適切な任意の触媒としては、ＣｕＩが挙げられる。ＬＧがハロであり、そして好ましくは塩素である式（III）の化合物がこの場合好ましい。この場合に使用するために好ましい条件は、ジオキサン中炭酸セシウム
で約１００℃にて約４８時間の処理である。製造３８により本明細書中で例示される。
【００５４】
工程（ｅ）−エステル加水分解
エステル（VIII）の加水分解は、酸または塩基の存在下で、適切な溶媒中、場合により高温で達成されて、酸（IX）を生じ得る。典型的には、エステル（VIII）は、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ）のような適切な塩基の溶液で、水性溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ）中ＲＴにて処理されて、酸（IX）を与える。ここで好ましい条件として、エステル（VIII）をＴＨＦ中、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液でＲＴにて約２４時間処理することを提供する。製造３９により本明細書中で例示される。
【００５５】
あるいは、式（IX）の化合物は、工程（ｂ）、ルートＡにおいて以前に記載されるように、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノールとの反応により式（II）の化合物から製造され得る。
【００５６】
ルートＣ、工程（ｄ）において本明細書中以下で記載される式（IX）の酸と式（XIII）のアミンとの反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。ルートＡ、工程（ａ）に以前に記載されたように式（IX）の酸と式（III）のアミンとの反応は、式（Ｖ）の化合物を与え、これをルートＡ、工程（ｃ）および（ｄ）に詳述されるように式（Ｉ）の化合物を生じるように変換することができる。式（IX）の対応する酸から式（Ｉ）の化合物を形成するためにここで好ましい条件は：ＤＣＭ中の触媒量のＤＭＦ中で酸（IX）を塩化オキサリルで約３時間ＲＴにて処理し（酸塩化物を形成する）、続いてＨｕｅｎｉｇ塩基またはＥｔ3Ｎおよびアミン（XII）を加えてＲＴで約１８時間撹拌する；またはＤＭＦ中で酸（IX）をＣＤＩでＲＴにて約１時間処理し、続いてアミン（XII）を加えて約７２時間まで撹拌する。
【００５７】
ルートＡに記載される式（Ｖ）の化合物は、代わりに、ルートＡの工程（ａ）について記載される方法に従って、酸（IX）と保護されたアミン（III）との反応により製造され得る。
このような式（Ｖ）のアミン化合物は、ルートＡ、工程（ｃ）に記載される方法により脱保護することができ、続けてルートＡ、工程（ｄ）に記載されるように式Ｒ3ＯＯＨの適切な酸と反応して式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５８】
ルートＣは、Ｑ＝ＴＨＰの場合の式ＱＲ3ＣＯＯＨのカルボン酸の製造を例示する：
ルートＣ
【化５】
2006528624.tif 000007
Ｒ3およびＲalkは、本明細書中で以前に記載されたとおりである。
【００５９】
（ｆ）−ヒドロキシル保護基の導入
化合物（Ｘ）のヒドロキシル官能基の保護は、任意の標準的な方法論により達成することができる。ＴＨＰ保護基の導入による保護がここでは好ましい。このような変換に好ましい条件は：ＭｅＣＮ中Ｋ2ＣＯ3および触媒量のＫＩおよび２（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランで約９０℃にて約７２時間の処理。
【００６０】
（ｅ）−加水分解
エステル（XI）から酸保護基Ｒ（例えば、低級アルキル、Ｂｚ、典型的には低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチル）を除去してカルボン酸（XII）を得ることは、工程（ｅ）、ルートＢについて記載されるように達成することができる。ＲalkがＣ1−Ｃ4である場合のこのような変換に好ましい条件は：（XI）をＴＨＦ中のＬｉＯＨ水溶液またはＥｔＯＨ中のＮａＯＨの水溶液のいずれかで、ＲＴにて約７２時間の処理。
【００６１】
ルートＤ
一般式（Ｉ）の化合物は、代わりに以下のルートにより製造してもよい。
【化６】
2006528624.tif 000008
式（XIII）の化合物は、工程（ｄ）、ルートＡにおいて以前に記載された方法に従ってＲ3ＣＯＯＨとの反応によりアミン（III）から製造し得る。
一般式（XIV）の脱保護されたアミン化合物は工程（ｃ）、ルートＡにおいて以前に記載された方法と類似の方法により、保護基ＰＧ、好ましくはＢｏｃ基の除去を介して一般式（XII）の保護されたアミン化合物から製造され得る。
【００６２】
一般式（XV）のアミド化合物は、工程（ａ）および（ｄ）、ルートＡに以前に記載された方法に従って、一般式（XIV）のアミンと酸または酸誘導体（II）との反応により製造し得る。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物は、工程（ｂ）、ルートＡに以前に記載されたように、式（XV）の化合物の脱離基ＬＧを、場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノール基で置換することにより製造され得る。
【００６４】
さらなるルート
特定のＲ3基は、（Ｋ2ＣＯ3のような）適切なアルカリ金属塩の存在下、場合により触媒（例えば、ＫＩ）の存在下、アセトニトリルおよび／もしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、高温にて適切な臭化アルキルを使用するヒドロキシ置換基のアルキル化、またはピリジンもしくはコリジン中ヨウ化リチウムでの処理、もしくはジクロロメタン中ＢＢｒ3での処理によるメトキシ基の脱メチル化のような、さらなる官能基相互転換（ＦＧＩ）および変換を受けてもよい。
【００６５】
特定の化合物の説明のために上で詳述したように、適切な保護基ストラテジーが使用され得る。例えば、ヒドロキシル基は、テトラヒドロピラン基を使用して保護され得、そして脱保護は、酢酸：水：テトラヒドロフラン（体積で４：１：２）の溶液でＲＴにて１８時間まで処理することにより達成され得る。さらに、ベンジルオキシ基を使用してもよく、例えば、還元（例えば、酸中のパラジウムブラックを用いる）を使用することにより、脱保護されて対応するヒドロキシル化合物が得られ得る。
【００６６】
例えば、アミン（VI）と、Ｑがアルコール保護基（例えば、ＴＨＰまたはフェニル、好ましくはＴＨＰ）である式ＱＲ3ＣＯＯＨのカルボン酸とを反応させて保護されたアミドを得ることは、スキームＡの工程（ｃ）に記載されるように行うことができる。このような反応に好ましい条件は：ＤＣＭおよび場合により溶解性のためにＤＭＦ中のアミン（VI）の溶液を、ＨＯＢＴ、ＷＳＣＤＩおよびＮＭＭまたはＨｕｅｎｉｇ塩基の存在下で、場合により触媒量のＤＭＦと共に、酸ＱＲ3ＣＯＯＨでＲＴにて約１８〜約４０時間処理。
【００６７】
保護されたアミドからの保護基Ｑの除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されるように、その保護基に特異的な標準的な方法により達成することができる。Ｑ＝ＴＨＰである場合に使用するのに好ましい条件は：ＡｃＯＨ：ＴＨＦ：水（体積で４：２：１）の混合物で約６０℃にて約２４時間（XIII）を処理。保護／脱保護ストラテジーは、本明細書中で製造１９および実施例３〜９により例示される。
【００６８】
場合により、適切な場合、カップリング工程および脱保護工程の両方の工程は、「ワンポット」反応に合体されて式（VI）または（IX）のいずれかの化合物から直接的に式（Ｉ）の化合物を合成し得る。
【００６９】
上記の反応の全ておよび先行する方法において使用する新規な出発物質の製造は、通常のものであり、そしてそれらの実行または製造のために適切な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離するための手順は、先行文献ならびに本明細書中の実施例および製造を参照すれば当業者に周知である。
【００７０】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の製造の本明細書中で上に記載した方法の工程のうちいくつかについて、反応することが望ましくない潜在的な反応性官能基を保護することが必要となり得る。このような場合、任意の適合性の保護ラジカルを使用することができる。Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，１９８１）またはＭｃＯＭＩＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）により記載される方法のような特定の方法を使用することができる。
【００７１】
また、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体およびその製造のための中間体は、例えば結晶化またはクロマトグラフィーのような種々の周知の方法に従って精製することができる。
【００７２】
それゆえ、さらなる実施態様によれば、本発明は、請求項１に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の製造のための方法を提供し、この方法は：
（ｉ）式Ｒ3ＣＯＯＨの適切な酸での処理を介する一般式（VI）のアミンの反応；または
（ii）場合により置換された３−メチルスルファニル−フェノール基による式（XV）の化合物の脱離基ＬＧの置換；または
（iii）式（IX）の酸と式（III）のアミンの反応により式（Ｖ）の化合物の生成、および続く脱保護；または
（iv）式（IX）の酸と式（XIV）のアミンとの反応、
からなり、ここで式（VI）、（IX）、（III）、（Ｖ）、（XV）および（XIV）は、本明細書中で以前に規定されたとおりである。
【００７３】
本発明はさらに、本明細書中で以前に規定される一般式（Ｖ）、（VI）、（IX）、（XV）および（XIV）の化合物を提供する。
なおさらなる実施態様によれば、本発明は、一般式（VI）、（IX）および（XII）の化合物の製造のための方法を提供し、ここでこの方法は、本明細書中の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）ルートＡ、工程（ｃ）および（ａ）ルートＢ、ならびに工程（ｂ）および（ｅ）ルートＣにより例示されるとおりである。
【００７４】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体はまた、場合により薬学的に許容しうる塩に変換され得る。具体的には、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体のこれらの薬学的に許容しうる塩は、その酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）を包含する。
【００７５】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、シヨウノウスルホン酸塩（camsylate）、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素塩／ヨウ化物塩、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩およびトシレートが挙げられる。
【００７６】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００７７】
適切な塩の総説については、StahlおよびWermuth，Handbook of Pharmaceutical Salts
：Properties，Selection and Use，Wiley−VCH，Weinheim，Germany（2002）を参照のこと。
【００７８】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の薬学的に許容しうる塩は、必要に応じて式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の溶液と、所望の酸または塩基とを一緒に混合することにより容易に製造し得る。塩は、溶液から沈澱し得、そしてろ過により集められても、溶媒のエバポレーションにより回収されてもよい。
【００７９】
本発明の薬学的に許容しうる溶媒和物としては、水和物、および結晶化溶媒が同位体で置換され得る（例えば、Ｄ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯ）溶媒和物が挙げられる。
【００８０】
包接化合物、薬物−ホスト包接錯体もまた本発明の範囲内であり、ここで上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは、非化学量論量で存在する。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照のこと。
本明細書中以下では、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体に対する全ての言及は、その塩、ならびに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物およびクラスレートおよびその塩への言及も包含する。
【００８１】
本発明は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の全ての多形を包含する。
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。それゆえ、それ自体では薬理学的活性をほとんど有していないかまたは全く有していない式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の特定の誘導体は、身体内または身体上に投与された際に代謝された場合に、所望の活性を有する式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体を生じることができる。このような誘導体を、「プロドラッグ」という。
【００８２】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体に存在する適切な官能基を、例えばＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載される「プロ−部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に公知の特定の部分と置き換えることにより生成することができる。
【００８３】
最後に、式（Ｉ）の特定のニコチンアミド誘導体は、それ自体が他の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体のプロドラッグとして作用し得る。
【００８４】
１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体は、２つまたはそれ以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体がアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能であり、そしてニコチンアミド誘導体が例えば、ケト基またはオキシム基を含有する場合、互変異体異性化（「互変異性」）が存在し得る。単一のニコチンアミド誘導体が１つより多くの種類の異性現象を示し得ることが理解される。
【００８５】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体（１つより多くの種類の異性現象を示す化合物を含む）の全ての光学異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにそれらの１種以上の混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【００８６】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーにより分離され得る。
【００８７】
個々の立体異性体の製造／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体の転換、例えば、キラルＨＰＬＣ、またはラセミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基（例えば、酒石酸）との反応により形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００８８】
本発明はまた式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の全ての薬学的に許容しうる同位体変形を含む。同位体変形は、少なくとも１個の原子が、通常天然に見られるものと同じ原子数を有するが通常天然に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子により置き換えられたものとして定義される。
【００８９】
本発明のニコチンアミド誘導体に含有するのに適切な同位体の例としては、2Ｈおよび3Ｈのような水素の同位体、13Ｃおよび14Ｃのような炭素の同位体、15Ｎのような窒素の同位体、17Ｏおよび18Ｏのような酸素の同位体、32Ｐのようなリンの同位体、35Ｓのような硫黄の同位体、18Ｆのようなフッ素の同位体、ならびに36Ｃｌのような塩素の同位体が挙げられる。
【００９０】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の重水素、すなわち、2Ｈのような同位体での置換は、より高い代謝安定性から生ずるいくつかの治療的利点、例えば、増大したインビボ半減期または減少した投与量必要量を与え得、それゆえいくつかの状況では好まれ得る。
【００９１】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体のいくつかの同位体変形、例えば放射性同位体を組み込んだ同位体変形は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム（すなわち3Ｈ）および炭素−１４（すなわち14Ｃ）は、それらの組み込みの容易さおよび容易な検出手段の点からこの目的のために特に有用である。
【００９２】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の同位体変形は、当業者に公知の従来の技術により、または適切な試薬の適切な同位体変形を使用して付属の実施例および製造において記載される方法と類似の方法により、一般的に製造することができる。
さらなる局面によれば、本発明は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、多形、異性体、および／または同位体形態の混合物に関する。
【００９３】
本発明によれば、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の全ての本明細書中上記に挙げた形態は、薬学的に許容しうる塩（すなわち、前記溶媒和物、多形、異性体、および同位体形態）を除いて、以下において、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の「誘導形態」として定義される。
【００９４】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態はＰＤＥ４酵素が関与する多くの障害、特に、炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸器系疾患および創傷の治療および予防に適切な価値ある医薬活性化合物である。
【００９５】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩および上述のような誘導形態は、治療または予防のための医薬として、動物に、好ましくは哺乳動物に、および特にヒトに、本発明にしたがって投与することができる。それらは、それ自体で、互いの混合物で、もしくは他の薬物と組み合わせて、または腸溶性の（胃の）もしくは非経口の（非胃の）投与を許容する医薬製剤の形態で、そして通例の薬学的に無害の賦形剤および／もしくは添加物に加えて、活性成分として有効な用量の少なくとも１つの式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、その薬学的に許容しうる塩および／もしくは誘導形態を含有する、医薬製剤の形態で投与することができる。用語「賦形剤」は、本明細書中で本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、投与の個々の様式にかなり依存する。
【００９６】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態は、凍結乾燥、噴霧乾燥、またはエバポレーションにより乾燥されて、結晶または非晶質の物質の固形プラグ、粉末、またはフィルムを与え得る。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。
【００９７】
経口投与
本発明の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態は経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るようにえん下することを含み、または口腔もしくは舌下への投与を使用することができ、それにより化合物は口から直接血流へと入る。
【００９８】
経口投与に適切な剤形は、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または粉剤、口中錠（液体充填を含む）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、小卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー剤のような固形製剤および液体製剤を含む。
【００９９】
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような剤形は、軟質または硬質カプセルの充填剤として使用され得、そして典型的には担体（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切なオイル）、ならびに１種またはそれ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、固形剤、例えばサシェ剤からの再構成により調製され得る。
【０１００】
本発明の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載される形態のような急速溶解、急速崩壊投薬形態で使用され得る。
【０１０１】
本発明に従う典型的な錠剤の組成は、以下を含む：
【表１】
2006528624.tif 000009
【０１０２】
典型的な錠剤は、製剤薬剤師に公知の標準的なプロセスを使用して、例えば直接圧縮、顆粒化（乾性、湿性または溶融）、融解凝固、または押し出しにより製造され得る。錠剤製剤は、１つまたはそれ以上の層を含み得、そしてコーティングされてもコーティングされなくてもよい。
【０１０３】
経口投与に適切な賦形剤の例としては、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムおよびケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、および着色剤が挙げられる。
【０１０４】
経口投与のための固形製剤は、即座の放出または変更された放出になるように処方され得る。変更された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、二重放出、標的化放出およびプログラム放出を包含する。高エネルギー分散、浸透性および被覆された粒子のような適切な変更放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見いだされる。他の変更放出製剤は、米国特許第６,１０６,８６４号に記載される。
【０１０５】
非経口投与
本発明の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態はまた、血流、筋内、または内臓に直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適切なデバイスとしては、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。
【０１０６】
非経口製剤は、典型的には塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくは３〜９のｐＨ）のような賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの適用については、これらは滅菌非水性溶液としてまたは滅菌の発熱性物質非含有水のような適切な賦形剤と組み合わされて使用される乾燥形態としてより適切に処方され得る。
【０１０７】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術を使用して容易に達成され得る。
【０１０８】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の溶解性は、適切な加工、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ ０１／４７４９５を参照のこと）の使用により、および／または溶解性増強剤の使用のような適切な製剤技術の使用により、増大され得る。
【０１０９】
非経口投与のための製剤は、即座の放出および／または変更された放出になるように処方され得る。変更された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、二重放出、標的化放出およびプログラム放出を包含する。
【０１１０】
局所投与
本発明のニコチンアミド誘導体はまた、皮膚または粘膜に対して局所に、皮膚に、または経皮的のいずれかで投与され得る。この目的のための典型的な剤形としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用してもよい。典型的な担体としてはアルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤を組み込んでもよい−例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒ
ｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照のこと。
【０１１１】
局所投与の他の手段としては、イオン浸透療法、エレクトロポレーション、フォノフォレシス、超音波導入法および無針または顕微針注射が挙げられる。
【０１１２】
局所投与のための剤形は、即座の放出および／または変更された放出になるように処方され得る。変更された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、二重放出、標的化放出およびプログラム放出を包含する。従って、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体は、活性化合物の長期の放出を提供する移植されたデポーとしての投与のためのより固い形態で処方され得る。
【０１１３】
吸入／鼻腔内投与
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体はまた、典型的には乾燥粉末の形態で（単独または混合物としてのいずれかで、例えば、無水または一水和物形態（好ましくは一水和物）のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖もしくはトレハロースとの乾性ブレンドで、または例えばリン脂質と混合された混合成分粒子として）で、乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を使用して微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、ジクロロフルオロメタンのような適切な噴射剤を使用するかまたは使用せずに、エーロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入により投与することができる。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザは、例えばエタノール（場合により水性エタノール）または活性剤の分散、溶解、もしくは延長した放出のための適切な代替剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタンもしくはオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含む、活性化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１１４】
乾燥粉末または懸濁剤製剤での使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適切なサイズまで（典型的には５ミクロン未満）微粉にされる。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化または吹き付け乾燥のような任意の適切な粉砕方法により達成し得る。
【０１１５】
電気流体力学を使用して微細な霧を生成する噴霧器において使用するための適切な液体製剤は、１回の作動につき１μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体を含有し得、そして作動体積は、１μｌ〜１００μｌまで変動し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１６】
吸入器または注入器において使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣから作製される）は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉体基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムのような性能改善剤の粉末混合物を含有するように処方され得る。
【０１１７】
乾燥粉末吸入器およびエーロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達する弁により決定される。本発明に従う単位は、典型的には、１μｇ〜４０００μｇの式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように決められる。合計の日用量は、典型的には１μｇ〜２０ｍｇの範囲であり、これは単一用量か、またはより通常は一日を通して分割された用量で投与され得る。
【０１１８】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即座の放出および／または変更された放出になるように処方され得る。変更された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、二重放出、標的化放出およびプログラム放出を包含する。持続放出または制御放出は、例えばポリ（Ｄ,Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）を使用することにより達成することができる。
【０１１９】
メントール（ｍｅｔｈｏｌ）およびレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｔｈｏｌ）のような矯味矯臭剤ならびに／またはサッカリン（ｓａｃｃｈａｒｉｎｇ）またはサッカリンナトリウムのような甘味料を製剤に加えることができる。
【０１２０】
直腸／膣内投与
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体は、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。カカオ脂は、昔からの坐剤基剤であるが、種々の代替物が、必要に応じて使用され得る。
【０１２１】
直腸／膣投与のための製剤は、即座の放出および／または変更された放出になるように処方され得る。変更された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、二重放出、標的化放出およびプログラム放出を包含する。
【０１２２】
眼／耳（ａｎｄｉａｌ）投与
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体はまた、典型的には、等張でかつｐＨを調節された滅菌食塩水の微細粒子化懸濁剤または液剤の液滴の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳（ａｎｄｉａｌ）の投与に適切な剤形としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）のインプラント、カシェ剤、レンズおよびニオソームまたはリポソームのような粒状または小胞性の系が挙げられる。架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースのようなセルロースポリマー、または例えばゲランガムのようなヘテロ多糖類ポリマーのようなポリマーを、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤と共に組み込み得る。このような製剤はまた、イオン浸透療法により送達され得る。
【０１２３】
眼／耳（ａｎｄｉａｌ）投与のための製剤は、即座の放出および／または変更された放出になるように処方され得る。変更された放出の製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、二重放出、標的化放出およびプログラム放出を包含する。
【０１２４】
実施技術
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体は、それらの溶解性、溶解速度、風味マスキング、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子本体と合わせられ得る。
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は大部分の投薬形態および投与経路に一般に有用であることが見いだされている。包接錯体および非包接錯体の両方が使用され得る。薬物と直接複合体を形成する代わりに、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として使用され得る。α−、β−及びγ−シクロデキストリンがこれらの目的のために最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号及び同第ＷＯ９８／５５１４８号に見いだされ得る。
【０１２５】
投薬量
ヒト患者への投与について、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の合計の日用量は、当然投与の様式に依存して、典型的には０.００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。合計の日用量は、単一用量または分割用量で投与され得る。医師は、患者の年齢、体重、健康状態、および性別ならびに疾患の重篤度に依存して、被験体についての用量を容易に決定することができる。
【０１２６】
本発明の別の実施態様によれば、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩、および／または誘導形態はまた、患者に同時投与される１種またはそれ以上の追加の治療剤との組合せとして、いくつかの特に望ましい治療最終結果を得るために使用することができる。第二の、そしてそれ以上の追加の治療剤は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／もしくはそれらの誘導形態、または１種もしくはそれ以上の当該分野で公知のＰＤＥ４阻害剤でもよい。より典型的には、第二およびそれ以上の治療剤は異なるクラスの治療剤から選択される。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体と１種またはそれ以上の他の治療剤とに関して、用語「同時投与」、「同時投与される」および「と組み合わせて」は、以下のことを意味し、そして以下のことを指し、包含する：
・ニコチンアミド誘導体と治療剤とのこのような組合せを、処置を必要とする患者へ同時投与すること、この場合、このような構成成分は一緒に単回投薬形態に処方され、その構成成分を実質的に同時にこの患者へと放出する、
・ニコチンアミド誘導体と治療剤とのこのような組合せを、処置を必要とする患者へ実質的に同時に投与すること、この場合、このような構成成分は別個の投薬形態に互いに別々に処方され、これらはその患者により実質的に同時に摂取され、その際にそれらの構成成分はこの患者に実質的に同時に放出される、
・ニコチンアミド誘導体と治療剤とのこのような組合せを、処置を必要とする患者へ逐次投与すること、この場合、このような構成成分は別個の投薬形態に互いに別々に処方され、これらは患者により各投与の間に有意な時間間隔を空けて連続した時点で摂取され、その際にそれらの構成成分はこの患者へ実質的に異なる時点で放出される；ならびに
・ニコチンアミド誘導体と治療剤とのこのような組合せを、処置を必要とする患者へ逐次投与すること、この場合、このような構成成分は単一投薬形態に一緒に処方され、これはその構成成分を制御された方式で放出し、その際にその構成成分は同時に、連続しておよび／または重なって患者に同時におよび／または異なる時点で患者により投与される。
【０１２８】
式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩、および／またはそれらの誘導形態と組み合わせて使用され得る他の治療剤の適切な例としては、限定されないが以下が挙げられる：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）充血除去用途のためのα１およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作用薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン作用薬、
（ｆ）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口または吸入糖質コルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体；
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−ａ）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニン−Ｂ１およびＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体、例えばＤ２アゴニストに対して作用する化合物、
（ｖ）ＮＦκｂ経路のモジュレータ、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｘ）抗生物質、ならびに
（ｙ）ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
【０１２９】
本発明によれば、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体と：
・特にイプラトロピウム塩すなわち臭化物、チオトロピウム塩すなわち臭化物、
オキシトロピウム塩すなわち臭化物、ピレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）及びテレンゼピンを含むムスカリンＭ３受容体アゴニストまたは抗コリン作用剤、
・Ｈ３アンタゴニスト、
・アルブタロール、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロールを含むβ２−アドレナリン受容体アゴニスト、
・グルココルチコステロイド、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン、アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸モメタゾンを含む、全身性副作用が低減した吸入用糖質コルチコステロイド、
・ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
・またはアデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
との組合せが好ましい。
【０１３０】
本明細書中における処置への全ての言及は、治療的処置、緩和的処置および予防的処置を包含することが理解されるべきである。以下の説明は式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体を利用し得る治療用途に関する。
【０１３１】
ＰＤＥ４ファミリーのアイソザイムは全哺乳動物の生理機能に不可欠な役割を果たしているため、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害することにより、以下にさらに記載されるように広範囲の治療用途を有する。ＰＤＥ４アイソザイムが果たす酵素としての役割は、炎症性白血球内のアデノシン３’,５’−モノホスフェート（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。次にはｃＡＭＰもまた身体内の多種のホルモンの作用の媒介を担っており、結果として、ＰＤＥ４阻害は種々の生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。ｃＡＭＰの増加に加えて、スーパーオキシド産生、脱顆粒、化学走性、ならびに好酸球、好中球および単球における腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出の阻害を含む、種々の炎症細胞応答に対するＰＤＥ阻害剤の作用について記載する広範囲にわたる文献が当該分野にある。
【０１３２】
したがって、本発明のさらなる局面は、ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の処置における、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩、および／または誘導形態の使用に関する。より詳細には、本発明はまた、以下からなる群より選択される疾患、障害および状態の処置における、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩、および／または誘導形態の使用に関する：
【０１３３】
・あらゆる型、病因、または病原のぜん息、特に、アトピー性ぜん息、非アトピー性ぜん息、アレルギーぜん息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介ぜん息、気管支ぜん息、本態性ぜん息、真性ぜん息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性ぜん息、環境因子により引き起こされる外因性ぜん息、未知もしくは不顕性の原因の本態性ぜん息、非アトピー性ぜん息、気管支炎性ぜん息、気腫性ぜん息、運動誘発性ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、冷気誘発性ぜん息、職業性ぜん息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス性の感染により引き起こされる感染性ぜん息、非アレルギー性ぜん息、初期ぜん息およびゼイゼイと息をする乳児の症候群（ｗｈｅｅｚｙ ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）からなる群より選択される一員であるぜん息、
【０１３４】
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・あらゆる型、病因、または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはそれに伴う呼吸困難を含むＣＯＰＤ、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬物治療の結果として起こる気道過反応性の増悪からなる群より選択される一員である閉塞性または炎症性の気道疾患、
・あらゆる型、病因、または病原のじん肺症、特に、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者疾患、炭粉症または鉱山労働者ぜん息、石綿肺症または蒸気管取付け工ぜん息、石肺症または石粉症、ダチョウの羽からのほこりを吸入することにより引き起こされるダチョウ塵肺症（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄粒子の吸入により引き起こされる鉄症、珪肺症または石工病、綿肺症または綿塵喘息および滑石肺からなる群より選択される一員であるじん肺症、
【０１３５】
・あらゆる型、病因、または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性ぜん息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群より選択される一員である気管支炎、
・あらゆる型、病因、または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞状気管支拡張症からなる群より選択される一員である気管支拡張症、
【０１３６】
・季節性アレルギー鼻炎もしくは通年性アレルギー鼻炎またはあらゆる型、病因または病原の副鼻腔炎、特に、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、および篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎からなる群より選択される一員である副鼻腔炎、
・あらゆる型、病因または病原の関節リウマチ、特に、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変形性関節炎、感染性関節炎、ライム病関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、および脊椎骨関節炎からなる群より選択される一員である関節リウマチ、
【０１３７】
・痛風、ならびに炎症に関連した発熱および疼痛、
・あらゆる型、病因または病原の好酸球関連障害、特に、好酸球増多症、好酸球増多性肺浸潤、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギローム、好酸球を含有する肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発動脈炎（ＰＡＮ）、および全身性壊死性脈管炎からなる群より選択される一員である好酸球関連障害、
【０１３８】
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹
・あらゆる型、病因または病原の蕁麻疹、特に、免疫介在性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発性物質によって誘発される蕁麻疹、物理的因子によって誘発される蕁麻疹、
ストレスによって誘発される蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天型の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹、および丘疹状蕁麻疹からなる群より選択される一員である蕁麻疹、
・あらゆる型、病因または病原の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎、および春季結膜炎からなる群より選択される一員である結膜炎、
【０１３９】
・あらゆる型、病因または病原のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜の全体または一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、および脈絡網膜炎からなる群より選択される一員であるブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆる型、病因または病原の多発性硬化症、特に、一次進行性多発性硬化症、および再発性寛解型多発性硬化症からなる群より選択される一員である多発性硬化症、
・あらゆる型、病因または病原の自己免疫／炎症性疾患、特に、自己免疫血液学的障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ヴェーグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼障害（ｏｐｔｈａｍｏｐａｔｈｙ）、グレーブス病、サルコイドーシス、歯槽骨炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年型糖尿病またはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質性肺線維症または間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化腎症、炎症性／高増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群より選択される一員である自己免疫／炎症性疾患、
【０１４０】
・臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
・あらゆる型、病因または病原の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病（ＣＤ）からなる群より選択される一員である炎症性腸疾患、
・あらゆる型、病因または病原の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群より選択される一員である敗血症性ショック、
【０１４１】
・肝損傷、
・原発性肺高血圧／本態性高血圧、鬱血性心不全に続発する肺高血圧、慢性閉塞性肺疾患に続発する肺高血圧、肺静脈圧の上昇、肺動脈高血圧、および低酸素誘導性肺高血圧を含む、あらゆる型、病因または病原の肺高血圧症、
・骨損失疾患、原発性骨粗しょう症、および続発性骨粗しょう症、
・あらゆる型、病因または病原の中枢神経系障害、特に、抑うつ症、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネシー、薬物依存症、動脈硬化性痴呆、ならびにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺および視床萎縮を伴う痴呆からなる群より選択される一員である中枢神経系障害、
・感染症、特に、ウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を増加させるかまたはウイルスがそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに敏感であり、それらの複製もしくは他のウイルスの活動が不利に影響されるようなウイルス［ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、ならびに帯状疱疹ウイルスおよび単純ヘルペスウイルスを包含するヘルペスウイルスからなる群より選択される一員であるウイルスを包含する］によ
る感染症、
【０１４２】
・とりわけ全身性の酵母および真菌感染症の処置のために、特に他の薬物［ポリミキシン、例えばＰｏｌｙｍｙｃｉｎ Ｂ；イミダゾール類、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール；トリアゾール類、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール；ならびにアンホテリシン類、例えばＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ ＢおよびリポソームＡｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ Ｂを含むがこれらに限定されない］と共に投与される場合、酵母および真菌がそれらの宿主におけるＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに敏感であるか、またはそれらの宿主におけるＴＮＦ−αの産生を惹起する、酵母および真菌感染症、例えば真菌性髄膜炎、
・虚血−再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染症、紅斑性狼瘡、腎臓および尿管疾患、泌尿性器および胃腸障害、ならびに前立腺疾患、
・急性創傷の治癒における瘢痕形成のような、ヒトまたは動物の身体における瘢痕形成の低減、ならびに
・乾癬；消炎、皮膚軟化、肌の弾力性および水分増加活性を含む他の皮膚科学的および化粧用途。
一局面によれば、本発明は、特に、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、ぜん息、気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎のような呼吸器系疾患の処置に関する。
別の局面によれば、本発明は、特に、胃腸（ＧＩ）障害、特に、クローン病、回腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、貫壁性大腸炎および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置に関する。
【０１４３】
さらなる局面によれば、本発明はまた、瘢痕形成の低減に関する。
本発明のなおさらなる局面はまた、ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物の製造のための、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩、および／または誘導形態の使用に関する。特に、本発明は、炎症性、呼吸器系、アレルギー性、および瘢痕形成の疾患、障害および状態の処置のため、より厳密には上に列挙した疾患、障害、および状態の処置のための薬物の製造のための、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態の使用に関する。
【０１４４】
結果として、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤を用いる、ヒトを含む哺乳動物の特に興味深い処置方法を提供し、この方法は、この哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、その薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態で処置することからなる。より厳密には、本発明は、炎症性、呼吸器系、アレルギー性および瘢痕形成の疾患、障害および状態を処置するための、ヒトを含む哺乳動物の特に興味深い処置方法を提供し、この方法は、この哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、その薬学的に許容しうる塩および／または誘導形態で処置することからなる。
【０１４５】
以下の実施例は、式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体の製造を例示する：
製造または実施例が、別の方法「と類似の」方法により達成されると記載される場合、これは、例えば、精製段階においてカラムクロマトグラフィーではなく再結晶を使用すること、または分離相に代替の溶媒を使用することのような重要でない差異が実際の方法において存在し得ることを意味する。しかし、このような重要でない差異は、このような反応に取り組む熟練の化学者の通例の一般的な知識および実験経験の範囲内であると考えられる。
【実施例】
【０１４６】
製造１
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸
【化７】
2006528624.tif 000010
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチル（５０.４ｇ，０.２４７ｍｏｌ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，１９９３，３６（１８），２６７６−８８，２６８４頁，２欄，３番目の実施例、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸エチル、の方法に従って製造した）を、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）に溶解し、そして水酸化リチウムの２Ｍ水溶液（２４７ｍＬ，０.４９５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶液のｐＨを６Ｍ塩酸を加えてｐＨ１まで下げ、次いでジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空で濃縮して固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレーションし、次いで乾燥して表題化合物を白色固体として得た、４０.５６ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）：８.２０（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １７４［ＭＨ］+
【０１４７】
製造２
２−クロロ−５−メチル−ニコチン酸
【化８】
2006528624.tif 000011
ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液（９.４ｍＬ，２３.５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、そしてこの混合物を−７８℃に冷却した。この混合物を２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（４.４ｍＬ，２６.０ｍｍｏｌ）で処理し、そして−７８℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を２−クロロ−５−メチルピリジン（３.００ｇ，２３.５ｍｍｏｌ）で処理し、そして−７８℃でさらに２.５時間撹拌した。この反応混合物をドライアイスのビーカーに注ぎ、そして室温まで水浴で温め、次いで水に抽出した。この混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、エーテルに抽出し、そして水（×２）そしてブラインで洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥して、表題生成物を黄色固体として得た、１.６５ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：２.３５（ｓ，３Ｈ），８.１３（ｍ，１Ｈ），８.４２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １７２［ＭＨ］+
【０１４８】
製造３
Ｓｙｎ−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノシクロヘキシルカルバメート
【化９】
2006528624.tif 000012
５％チャコール担持パラジウム（５ｇ）をトルエン（１０ｍＬ）と混合し、そしてメタノール（４００ｍＬ）中のｓｙｎ−（４−アジド−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｇ，０.７１ｍｏｌ）（ＷＯ ９９／５４２８４，８０頁，ｐｒｅｐ ７７（１），ｃｉｓ−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアジドの方法に従って製造した）に加えた。この混合物を室温で１８時間水素添加（８０気圧）し、次いでろ過した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）でトリチュレーションし、次いでヘキサン（２００ｍＬ）でトリチュレーションした。得られた固体をろ過により単離し、酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。ろ液を真空で濃縮して、スラッシを得、これをヘキサン（３００ｍＬ）で希釈した。得られた固体をろ過により単離し、そしてヘキサン中の酢酸エチル（２０：８０）で洗浄した。母液を合わせて真空でエバポレートし、残留物を、酢酸エチル次いでメタノールを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化させ、そして最初に得られたものと合わせて、表題化合物を白色固体として得た、７６.０ｇ。
融点８８−９０℃。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４１（ｓ，９Ｈ），１.５２−１.７７（ｍ，８Ｈ），１.８２（ｍ，１Ｈ），１.９７（ｍ，１Ｈ），２.６１（ｍ，１Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），４.５９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２１５［ＭＨ］+
【０１４９】
製造４
１−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルスルファニル−ベンゼン
【化１０】
2006528624.tif 000013
１,２−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（１００ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ）およびメタンチオール酸ナトリウム（１４８ｍｇ，２.０８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。追加のメタンチオール酸ナトリウム（９９ｍｇ，１３９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そしてエーテル（×２）で抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し（×２）、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をペンタン：エーテル１：１混合物（２ｍＬ）に入れ、そしてピペットでシリカプラグを通してろ過し、ペンタン：エーテル１：１混合物（５ｍＬ）で洗浄した。この反応混合物を真空で濃縮して表題生成物を無色オイルとして得た、１３５ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：２.４５（ｓ，３Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），６.６５（ｄｄ，１Ｈ），６.８０（ｄｄ，１Ｈ），６.９５（ｔ，１Ｈ）。
【０１５０】
製造５
４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェノール
【化１１】
2006528624.tif 000014
三臭化ホウ素（２.５ｍＬ，２.５ｍｍｏｌ）を、製造４のエーテル（１１８.３ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に０℃にて窒素下で加え、そしてこの反応混合物を０℃にて４時間撹拌した。次いでこの反応混合物をさらに１８時間室温で撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして１時間撹拌した。次いでこの混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、層を分離し、そして有機相を真空で濃縮した。粗生成物をエーテル：ペンタン １：１の混合物（２ｍＬ）に入れ、そして溶液をピペットでシリカプラグを通してろ過した。残留物を追加のエーテル：ペンタン １：１（５ｍＬ）で洗浄し、そして真空で濃縮して表題生成物を黄色オイルとして得た、１１０ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：２.４５（ｓ，３Ｈ），６.５７（ｍ，１Ｈ），６.７２（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｔ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ−ｍ／ｚ １５７［Ｍ−Ｈ］-
【０１５１】
製造６
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１２】
2006528624.tif 000015
５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（ＷＯ ０３／０３５０６５，４８５頁，実施例１７ｂ）（１.００ｇ，６.４９ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１.５ｍＬ）とエタノール（２５ｍＬ）との混合物に溶解し、そしてこの反応混合物を３時間加熱環流した。この反応混合物を冷却し、水に注ぎ、０.８８アンモニアで塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空で濃縮して、表題生成物を得た、５１４ｍｇ（４３％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３０（ｄ，６Ｈ），１.３８（ｔ，３Ｈ），３.６４（ｍ，１Ｈ），４.３８（ｍ，２Ｈ），６.６３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
製造７〜１３
炭酸カリウム（２ｅｑ）およびヨウ化カリウム（０.１ｅｑ）を適切なフェノール（１ｅｑ）のアセトニトリル（１.２５ｍＬｍｍｏｌ-1）溶液に加え、そしてこの混合物を９０℃に加温した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.３ｅｑ）を加え、そして反応系を９０℃で７２時間撹拌した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液との間で分配し、そして層を分離した。有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（５：９５〜５０：５０）の溶出勾配を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して適切な生成物を得た。
【表２】
2006528624.tif 000016
【表３】
2006528624.tif 000017
【０１５３】
製造７において、３−クロロサリチル酸メチル（ＵＳ ４,８９５,８６０，１４頁，２欄の方法に従って製造した）を出発アルコールとして使用した。
製造８において、４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＥＰ ０２３４８７２，２８頁，合成実施例（２ｆ）の方法に従って製造した）を出発アルコールとして使用した。
製造９において、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（ＥＰ ０２３４８７２，２８頁，合成実施例（２ｃ）の方法に従って製造した）を出発アルコールとして使用した。
【０１５４】
製造１０において、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして使用した。
製造１１において、２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして使用した。
製造１２において、２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸メチルを出発アルコールとして使用した。
製造１３において、サリチル酸メチルを出発アルコールとして使用した。
【０１５５】
製造１４
５−イソプロピル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2006528624.tif 000018
製造６のエステル（５０９ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７３２ｍｇ，３.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８３ｍｇ，３.５ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を８０℃１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルに注ぎ、水（×２）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をペンタン：酢酸エチル８０：２０〜６０：４０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た、６６３ｍｇ（７６％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.２５（ｄ，６Ｈ），１.３７（ｔ，３Ｈ），１.４４−１.７１（ｍ，６Ｈ），２.９７（ｍ，１Ｈ），３.４２（ｍ，１Ｈ），３.５４（ｍ，１Ｈ），３.７５（ｍ，１Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），４.３２（ｍ，２Ｈ），４.５４（ｔ，１Ｈ），４.６８（ｍ，１Ｈ），４.７６（ｍ，１Ｈ），６.６４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２２７［ＭＨ］+
【０１５６】
製造１５
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１４】
2006528624.tif 000019
イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７５６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を窒素下で水素化ナトリウム（２４８ｍｇ，６.２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液にゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.３４ｇ，６.４ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（４０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物を窒素下で室温にて７２時間撹拌させ、次いで２４時間還流した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル：水 １：１（３００ｍＬ）の混合物で希釈した。水層を分離し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール １００：０〜９８：２〜９６：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４３−１.８５（ｍ，６Ｈ），３.４６（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｍ，２Ｈ），４.５７（ｔ，１Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２２７［ＭＮａ］+
【０１５７】
製造１６
３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１５】
2006528624.tif 000020
表題化合物を、製造１５について記載した方法と類似の方法により製造したが、粗生成物はジクロロメタン：メタノール２００：１〜１００：１〜５０：１〜２５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回で精製した。両方のカラムの生成物を合わせて、シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール ５０：５０：１〜５０：５０：２〜５０：５０：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４２−１.８０（ｍ，６Ｈ），３.４２（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），４.５２（ｍ，３Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７７［ＭＮａ］+
【０１５８】
製造１７
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１６】
2006528624.tif 000021
表題化合物を、製造１５について記載された方法と類似の方法によりピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用して製造した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール１００：１〜５０：１〜２５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３７−１.８１（ｍ，１２Ｈ），３.４２（ｄｄ，１Ｈ），３.６３（ｄｄ，１Ｈ），３.７９（ｍ，１Ｈ），４.０８（ｍ，１Ｈ），４.４０（ｍ，１Ｈ），４.５６（ｍ，１Ｈ），６.８１（ｍ，１Ｈ），７.４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５９】
製造１８
２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１７】
2006528624.tif 000022
ピラゾール−３−カルボン酸エチル（９８０ｍｇ，７.０ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１.５７ｇ，７.５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.０１ｇ，７.３ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（４６.８ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。この反応混合物を１７時間放冷し、次いで酢酸エチル：水１：１（５００ｍＬ）の混合物で希釈した。有機層を水（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をシクロヘキサン：酢酸エチル  ９０：１０〜８０：２０〜７５：２５〜５０：５０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、そして真空で濃縮し表題生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４０（ｔ，３Ｈ），１.４２−１.８０（ｍ，６Ｈ），３.４３（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），３.７８（ｍ，１Ｈ），４.０４（ｍ，１Ｈ），４.３５（ｑ，２Ｈ），４.５５（ｍ，１Ｈ），４.８２（ｍ，２Ｈ），６.８１（ｍ，１Ｈ），７.４８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９１［ＭＮａ］+
【０１６０】
製造１９
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2006528624.tif 000023
表題化合物を、ピラゾール−４−カルボン酸エチルを使用して製造１８について記載された方法と類似の方法により製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３５（ｔ，３Ｈ），１.４３−１.８２（ｍ，６Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，１Ｈ），３.７９（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｍ，１Ｈ），４.３０（ｍ，４Ｈ），４.５５（ｍ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.９９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２９１［ＭＮａ］+
【０１６１】
製造２０
５−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2006528624.tif 000024
水素化ナトリウム（９３４ｍｇ，２３.４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（３.００ｇ，１９.５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を室温で３０分間撹拌した。２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３.５ｍＬ，１９.５ｍｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（５０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を１６時間還流させた。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルおよび水に入れた。有機物を分離し、そして１０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン：メタノール９９：１〜９５：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た、４.４７ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３６（ｔ，３Ｈ），１.４２−１.７７（ｍ
，６Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），３.４１（ｍ，１Ｈ），３.５８（ｍ，１Ｈ），３.７７（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｍ，１Ｈ），４.３０（ｍ，２Ｈ），４.４０（ｍ，２Ｈ），４.４７（ｍ，１Ｈ），６.４９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８３［ＭＨ］+
【０１６２】
製造２１
５−エチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2006528624.tif 000025
２,２−ジメトキシ−ブタン（５０.０ｇ，４２３ｍｏｌ）およびピリジン（６８.４ｍＬ，８４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液をトリクロロアセチルクロリド（９４.４ｍＬ，８４６ｍｏｌ）を滴下して処理した。この反応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで放冷させた。この反応混合物を０.５Ｍ塩酸（３６２ｍＬ）で希釈し、そして３０分間撹拌した。有機相を分離し、そして水（３５０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、そして２−ヒドロキシエチルヒドラジンのメタノール（３２ｍＬ）９０％溶液を滴下して処理した。この反応混合物を１８時間還流させて、放冷させ、そして真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル６６：３３〜０：１００で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、そして必要な生成物を単離した。生成物（１００.０ｇ，５０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６８.７ｍＬ，７５６ｍｏｌ）で処理した。この溶液を３０℃に加温し、そして触媒量のビス（トリメチルシリル）サルフェートを加えた。この反応混合物を４８時間３０℃で撹拌し、次いでピリジン（２０ｍＬ）で処理し、そしてさらに１時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン：酢酸エチル６６：３３〜３３：６６で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.２２（ｔ，３Ｈ），１.３４−１.６７（ｍ，６Ｈ），２.６４（ｍ，２Ｈ），３.２２（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），３.７１（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），４.０２（ｍ，１Ｈ），４.２２（ｍ，２Ｈ），４.４１（ｍ，１Ｈ），６.６１（ｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
製造２２〜３１
適切なエステル（１ｅｑ）と水酸化リチウム１Ｍ水溶液（８−１２ｍＬｍｍｏｌ-1）とのテトラヒドロフラン（５−１１ｍＬｍｍｏｌ-1）中の混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を１０％クエン酸水溶液で酸性化した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して適切な生成物を得た。
【表４】
2006528624.tif 000026
【表５】
2006528624.tif 000027
【表６】
2006528624.tif 000028
【０１６４】
製造３２
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化２１】
2006528624.tif 000029
水酸化ナトリウム（２３７ｍｇ，５.９４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を、製造１５のエステル（７８５ｍｇ，３.０８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に滴下し、そしてこの反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化し、次いで真空で濃縮した。残留物をテトラヒドロフランと共沸した（×３）。粗生成物を還流トリチュレーションによりテトラヒドロフランで抽出し、そして熱時ろ過した。固体を回収し、そしてトリチュレーションプロセスを繰り返した。合わせたろ液を真空で濃縮し、そして残留物をエーテルでトリチュレーションして表題生成物を白色固体として得た、４４０ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）：１.４０（ｍ，４Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），３.５０（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ），３.８５（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，２Ｈ），４.５７（ｔ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ−ｍ／ｚ ２３９［Ｍ−Ｈ］-
【０１６５】
以下の化合物を、適切なエステルを使用して、製造３２について記載される方法と類似の方法により製造した。
【表７】
2006528624.tif 000030
【０１６６】
製造３７
２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル安息香酸
【化２２】
2006528624.tif 000031
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１０ｇ，８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３.３５ｇ，２４０ｍｍｏｌ）との混合物を、密封容器中１５００−２０００ｐｓｉの二酸化炭素下で１５０℃にて１８時間撹拌した。冷却した残留物を水に溶解し、濃塩酸を使用してｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下でエバポレートした。生成物をシクロヘキサンから再結晶して表題化合物を得た、７４０ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：４.６０（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｍ，１Ｈ），６.９２（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ １６８［ＭＨ］+
【０１６７】
製造３８
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル
【化２３】
2006528624.tif 000032
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチル（５０.４ｇ，０.２４７ｍｏｌ）（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.，１９９３，３６（１８），２６７６−８８，２６８４頁，２欄，３番目の実施例，２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボン酸エチル、の方法に従って製造した）（２９ｇ，０.１４３ｍｏｌ）および３−メチルスルファニル−フェノール（２０ｇ，０.１４３ｍｏｌ）（ＷＯ ９８／４５２６８，６８頁，製造６１の方法に従って製造した）のジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液を、炭酸セシウム（４６.５ｇ，０.１４３ｍｏｌ）で室温で処理した。この反応混合物を、１００℃に加熱し、そして４８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を水（６００ｍＬ）に入れ、そして酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：トルエン（９９.７５：０.２５〜９９.５：０.５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色オイルとして得た、２７.１ｇ（６２％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３７（ｔ，３Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），４.４０（ｑ，２Ｈ），６.８４（ｍ，１Ｈ），７.０１（ｍ，１Ｈ）７.０８（ｍ，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），７.９８（ｍ，１Ｈ），８.１３（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ３０８［ＭＨ］+
【０１６８】
製造３９
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸
【化２４】
2006528624.tif 000033
製造３８のエステル（２７.１ｇ，８８.２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（２２０ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、そしてこの水性物質を０℃に冷却した後、塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた桃色沈澱物をろ過により取り出し、そして氷水で洗浄した。この固体をジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解し、そして酸性化ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をトルエンでトリチュレーションして表題生成物を白色固体として得た、２２.１３ｇ（９０％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：２.４３（ｓ，３Ｈ），６.８３（ｍ，１Ｈ），７.０１（ｍ，１Ｈ），７.０６（ｍ，１Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），８.０３（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ２８０［ＭＨ］+
【０１６９】
製造４０
Ｓｙｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2006528624.tif 000034
製造３９の酸（５ｇ，１７.９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物を、塩化オキサリル（３.１ｍＬ，３５.８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して処理し、次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に入れた。この溶液を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（７.５ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）および製造３のアミン（４.２ｇ，１９.６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温まで昇温させ、そして室温で４８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（７０ｍＬ）、１０％クエン酸溶液（２×７０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題生成物を得た、８.０ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４０（ｓ，９Ｈ），１.５３（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，２Ｈ），１.７７（ｍ，４Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），４.３７（ｍ，１Ｈ），６.８８（ｍ，１Ｈ），７.０２（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），７.３７（ｍ，１Ｈ），７.９３（ｍ，１Ｈ），８.０６（ｍ，１Ｈ），８.３６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７６［ＭＨ］+
【０１７０】
製造４１
Ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
【化２６】
2006528624.tif 000035
製造４０のＢｏｃ保護アミン（８.０ｇ，１６.８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を塩酸のジオキサン４Ｍ溶液（２５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、真空で濃縮し、そして酢酸エチルおよびジクロロメタンと共沸して表題生成物を得た、５.０ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.６７（ｍ，２Ｈ），１.８０−２.０１（ｍ，６Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），３.２４（ｍ，１Ｈ），４.１４（ｍ，１Ｈ），６.９２（ｍ，１Ｈ），７.０９（ｍ，１Ｈ），７.１７（ｍ，１Ｈ），７.３５（ｔ，１Ｈ），８.０８（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７６［ＭＨ］+
【０１７１】
製造４２
Ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2006528624.tif 000036
製造１の酸（８.７５ｇ，４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、そして塩化オキサリル（１０.４ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンと（×２）共沸した。生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れ、そして溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７.１ｍＬ，９８ｍｍｏｌ）および製造３のアミン（１１.５５ｇ，５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで１０％クエン酸溶液（×２）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×２）で洗浄した。次いでこの混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題生成物を黄色固体として得た、１８.０２ｇ（９８％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）：１.２１（ｍ，２Ｈ），１.３２（ｓ，９Ｈ），１.５１（ｍ，２Ｈ），１.７３−１.８８（ｍ，４Ｈ），２.６３（ｍ，１Ｈ），２.８３（ｍ，１Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），６.６３（ｍ，１Ｈ），７.８６（ｍ，１Ｈ），８.４４（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ−ｍ／ｚ ３７０［Ｍ−Ｈ］-
【０１７２】
製造４３
Ｓｙｎ−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2006528624.tif 000037
製造４２のクロロ化合物（６.４ｇ，１７.２ｍｍｏｌ）、製造５のフェノール（３.０ｇ，１９.０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１.２ｇ，３４.４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を７２時間還流させた。こ反応混合物を室温に冷却し、そして真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水に入れ、そして層を分離した。水性物質を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール ９９.５：０.５〜９９：１〜９８：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を黄色泡状物質として得た、６.３１ｇ（７４％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４２−１.８４（ｍ，１７Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），４.２１（ｍ，１Ｈ），６.８２（ｍ，１Ｈ），７.０１（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｔ，１Ｈ），７.８８（ｍ，１Ｈ），８.０４（ｍ，１Ｈ），８.３６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ ５１６［ＭＮａ］+
【０１７３】
製造４４
Ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
【化２９】
2006528624.tif 000038
製造４３のＢｏｃ保護アミン（６.３１ｇ，１２.８ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化水素ガスをこの反応混合物に通して１時間バブリングし、次いで混合物をさらに１時間撹拌させた。次いで塩化水素ガスを再び反応系を通して１時間バブリングし、そしてこの反応混合物を室温で４８時間撹拌させた。この反応系を真空で濃縮し、そして残留物を酢酸エチルでトリチュレーションして表題生成物を淡桃色固体として得た、４.７０ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）：１.６０−１.８４（ｍ，８Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），３.１１（ｍ，１Ｈ），３.９２（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｍ，１Ｈ），７.２２（ｍ，２Ｈ），７.９２−８.０４（ｍ，４Ｈ），８.２１（ｍ，１Ｈ），８.３１（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ３９４［ＭＨ］+
【０１７４】
製造４５
Ｓｙｎ−｛４−［（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2006528624.tif 000039
製造２のカルボン酸（１.５０ｇ，８.７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１.４２ｇ，８.７４ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１時間撹拌した。この反応混合物を製造３のアミン（２.１０ｇ，９.６３ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物を１０％クエン酸溶液およびエーテルに入れた。有機層を分離し、そして１０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮して表題生成物を白色泡状物質として得た、３.６１ｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４４（ｓ，９Ｈ），１.６１−１.９３（ｍ，８Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），３.６２（ｍ，１Ｈ），４.１８（ｍ，１Ｈ），４.５４（ｍ，１Ｈ），６.５７（ｍ，１Ｈ），７.９６（ｍ，１Ｈ），８.２７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ２８８［ＭＨ］+
【０１７５】
製造４６
Ｓｙｎ−｛４−［（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2006528624.tif 000040
表題化合物を、２,５−ジクロロニコチン酸（ＷＯ ９５／３０６７６，１９頁，方法１（ｂ）の方法に従って製造した）および製造４のアミンを使用して製造４５に記載される方法と類似の方法により製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４１（ｓ，９Ｈ），１.４６−１.６６（ｍ，４Ｈ），１.８０−１.９３（ｍ，４Ｈ），３.６３（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ），６.５４（ｍ，１Ｈ），８.１３（ｍ，１Ｈ），８.４０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８８［ＭＨ］+
【０１７６】
製造４７
Ｓｙｎ−（４−｛［５−メチル−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2006528624.tif 000041
製造４５のクロロ化合物（１.３０ｇ，３.５４ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−フェノール（ＷＯ９８／４５２６８，６８頁，製造６１の方法に従って製造した）および炭酸セシウム（２.３３ｇ，７.０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を２４時間加熱環流した。この反応混合物を放冷させ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして１０％クエン酸溶液（×２）、水、１Ｍ水酸化リチウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル９０：１０〜１０：９０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た、８１０ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３８−１.５０（ｍ，１１Ｈ），１.６４−１.８３（ｍ，６Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.４９（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），４.１９（ｍ，１Ｈ），４.３９（ｍ，１Ｈ），６.８７（ｍ，１Ｈ），７.０１（ｓ，１Ｈ），７.１４（ｄ，１Ｈ），７.３４（ｔ，１Ｈ），７.８１（ｍ，１Ｈ），８.０２（ｓ，１Ｈ），８.４１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ４７２［ＭＨ］+
【０１７７】
製造４８
Ｓｙｎ−（４−｛［５−クロロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2006528624.tif 000042
表題化合物を、製造４６のクロロ化合物を使用して製造４７について記載された方法と類似の方法により製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.４２−１.５３（ｍ，１１Ｈ），１.６２−１.８４（ｍ，６Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），３.６０（ｍ，１Ｈ），４.１６（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），６.８９（ｄ，１Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.１８（ｄ，１Ｈ），７.３９（ｔ，１Ｈ），７.８５（ｍ，１Ｈ），８.１６（ｍ，１Ｈ），８.５６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ４９２［ＭＨ］+
【０１７８】
製造４９
Ｓｙｎ−Ｎ−４−アミノ−シクロヘキシル）−５−メチル−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
【化３４】
2006528624.tif 000043
製造４７のＢｏｃ保護アミン（８００ｍｇ，１.６９ｍｍｏｌ）および塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（３０ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して表題生成物を白色固体として得た、６００ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.６０−１.７２（ｍ，２Ｈ），１.７９−１.９６（ｍ，６Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ），３.２２（ｍ，１Ｈ），４.１２（ｍ，１Ｈ），６.９７（ｍ，１Ｈ），７.０８（ｍ，１Ｈ），７.１２（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｔ，１Ｈ），８.０４（ｍ，１Ｈ），８.１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ３７２［ＭＨ］+
【０１７９】
製造５０
Ｓｙｎ−Ｎ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−２−（３−メチルスルファ
ニル−フェノキシ）−ニコチンアミド塩酸塩
【化３５】
2006528624.tif 000044
表題化合物を、製造４８のＢｏｃ保護アミンを使用して製造４９について記載された方法と類似の方法により製造した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.７１（ｍ，２Ｈ），１.７９−２.０１（ｍ，６Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ），３.２７（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｍ，１Ｈ），６.８２（ｍ，２Ｈ），７.０９（ｍ，１Ｈ），７.１６（ｍ，１Ｈ），７.３４（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ３９２［ＭＨ］+
【０１８０】
製造５１
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイルアミノ｝−シクロヘキシル）−ニコチンアミド
【化３６】
2006528624.tif 000045
製造４４のアミン（１５０ｍｇ，０.３５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６９ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０.２４ｍＬ，１.４ｍｍｏｌ）および製造２８のカルボン酸（１０２ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして層を相分離管を用いて分離した。有機層を真空で濃縮し、そして粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール９８：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物を得た、２１５ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３４−１.９６（ｍ，１７Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ），３.３８（ｍ，１Ｈ），３.６５（ｍ，２Ｈ），３.９１（ｍ，１Ｈ），４.２０（ｍ，２Ｈ），４.４４（ｍ，１Ｈ），５.２７（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｄ，１Ｈ），７.０６（ｍ，２Ｈ），７.２１（ｍ，１Ｈ），７.３９（ｍ，１Ｈ），７.９２（ｍ，１Ｈ），８.０３（ｍ，１Ｈ），８.１８（ｍ，１Ｈ），８.３５（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６６４［ＭＮａ］+
【０１８１】
製造５２
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［４−（｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル−アミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【化３７】
2006528624.tif 000046
製造３２のカルボン酸（１９２ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、この溶液をＮ−エチルジイソプロピルアミン（３６１ｍｇ，２.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２４.３ｍｇ，０.９２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９９.３ｍｇ，１.０４ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、製造４１のアミン（３２９.５ｍｇ，０.８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル：水１：１（３００ｍＬ）の混合物で分配した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、５％炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）および再び水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール ９０：１０：０〜１００：１０：２〜１００：１０：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物をジクロロメタンと共沸させて、表題生成物を無色固体として得た、４０８ｍｇ（８５％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.５５−１.９６（ｍ，１４Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），４.１２（ｍ，２Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.５５（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），６.９８（ｍ，１Ｈ），７.０２（ｓ，１Ｈ），７.１６（ｄ，１Ｈ），７.３６（ｔ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１Ｈ），７.６０ｓ，１Ｈ），７.９５（ｍ，１Ｈ），８.０５（ｄ，１Ｈ），８.３５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６２０［ＭＮａ］+
【０１８２】
以下に示される一般式の、以下の化合物を、適切なカルボン酸（Ｒ3ＣＯＯＨ）を使用して製造５３について記載される方法と類似の方法により製造した。
【表８】
2006528624.tif 000047
【表９】
2006528624.tif 000048
【０１８３】
製造５７
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［４−（｛５−メチル−１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシル］−ニコチンアミド
【化３８】
2006528624.tif 000049
製造４１のアミン（２００ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）、製造２９の酸（１２５ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７０ｍｇ，０.４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２６０μＬ，１.４１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ，０.７１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れた。有機層を１０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮し表題生成物を得た、３０１ｍｇ。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.３３−１.９５（ｍ，１６Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.４８（ｓ，３Ｈ），２.７７（ｍ，１Ｈ），３.４０（ｍ，１Ｈ），３.５６（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｍ，１Ｈ），４.０７（ｍ，２Ｈ），４.２４（ｍ，２Ｈ），４.５１（ｍ，１Ｈ），６.５２（ｓ，１Ｈ），６.８９（ｍ，１Ｈ），７.１６（ｍ，１Ｈ），７.２４（ｍ，２Ｈ），７.３９（ｍ，１Ｈ），８.０６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ６１２［ＭＨ］+
【０１８４】
実施例１
Ｓｙｎ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−５−メチル−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【化３９】
2006528624.tif 000050
製造４９のアミン（１００ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル安息香酸（４０ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３５ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１７０μＬ，０.９８ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に入れ、そして相分離管で層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル８０：２０〜１００：０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物７２.９ｍｇ（５４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.７２−１.８９（ｍ，８Ｈ），２.３７（ｓ，３Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｍ，１Ｈ），４.５３（ｓ，２Ｈ），６.８６（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｓ，１Ｈ），７.１１（ｄ，１Ｈ），７.３２（ｔ，１Ｈ），７.３８（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ），８.０３（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４４［ＭＮａ］+
【０１８５】
実施例２
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−シクロヘキシル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【化４０】
2006528624.tif 000051
製造４１のアミン（６００ｍｇ，１.４７ｍｍｏｌ）、製造３８の酸（２２５ｍｇ，１.３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８０ｍｇ，１.３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（６９５μＬ，４.０１ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ，２.２０ｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に入れて、層を分離し、そして有機物を２Ｍ塩酸溶液（×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×２）、水およびブラインで洗浄した。次いで有機溶液を真空で濃縮し、そして残留物をペンタン：酢酸エチル８０：２０〜０：１００で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を酢酸イソプロピルから再結晶して表題生成物を得た、２６５ｍｇ（３４％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１.６８−１.９０（ｍ，８Ｈ），２.４３（ｓ，３Ｈ），４.０１（ｍ，１Ｈ），４.２３（ｍ，１Ｈ），４.５７（ｓ，２Ｈ），６.８４−６.９６（ｍ，３Ｈ），７.１１（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｔ，１Ｈ），７.７３（ｄ，１Ｈ），８.０６（ｍ，１Ｈ），８.１２（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２７［ＭＨ］+
【０１８６】
実施例３
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【化４１】
2006528624.tif 000052
製造５２のＴＨＰ保護生成物（３８０ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ）を酢酸：テトラヒドロフラン：水４：２：１混合物（１２ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を放冷させ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸カリウムの１５％溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。水性物質を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール １００：１〜５０：１〜２５：１〜１５：１〜１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を得た、２６４ｍｇ（８１％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）：１.７０（ｍ，８Ｈ），２.４５（ｓ，３Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.８４ｍ，１Ｈ），３.９７（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｍ，２Ｈ），４.９５（ｍ，１Ｈ），６.９３（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｍ，２Ｈ），７.２５（ｍ，１Ｈ），７.３２（ｍ，１Ｈ），７.６４（ｓ，２Ｈ），８.００（ｍ，１Ｈ），８.２３（ｍ，１Ｈ），８.３０（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３６［ＭＮａ］+
微量分析：実測値−Ｃ＝５７.７６％，Ｈ＝５.５４％，Ｎ＝１３.３７％
Ｃ25Ｈ28ＦＮ5Ｏ4Ｓ計算値−Ｃ＝５８.４７％，Ｈ＝５.５０％，Ｎ＝１３.６４％
以下の一般式の以下の化合物を、適切なＴＨＰ保護化合物を使用して実施例３について記載される方法と類似の方法により製造した。
【表９】
2006528624.tif 000053
【表１０】
2006528624.tif 000054
【表１１】
2006528624.tif 000055
・実施例８は、ジクロロメタン：メタノール：０.８８アンモニア ９９.５：０.５：０〜９５：５：０.５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０１８７】
実施例９
Ｓｙｎ−５−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド
【化４２】
2006528624.tif 000056
製造５１の保護されたアルコール（２１５ｍｇ，０.３４ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物に加え、そしてこの反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに入れ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×２）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンから再結晶し、ろ過し、そして乾燥して表題生成物を白色固体として得た、８４ｍｇ（４４％）。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6，４００ＭＨｚ）：１.６３−１.７６（ｍ，８Ｈ），２.３９（ｓ，３Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.９２（ｍ，２Ｈ），４.０９（ｔ，２Ｈ），４.９４（ｔ，１Ｈ），７.０３（ｍ，２Ｈ），７.１１−７.２４（ｍ，３Ｈ），７.４４（ｔ，１Ｈ），７.８８（ｍ，１Ｈ），８.０２（ｍ，１Ｈ），８.２５（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ５８０［ＭＮａ］+
【０１８８】
実施例１０
Ｓｙｎ−５−フルオロ−Ｎ−（４−｛［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルアミノ｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【化４３】
2006528624.tif 000057
製造３１のカルボン酸（１１０ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１９４ｍｇ，１.５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を製造４２のアミン（１８５ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ）および最後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０.６ｍｍｏｌ）で処理した。次いでこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして０.２Ｍクエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥しそして真空で濃縮した。残留物を酢酸：テトラヒドロフラン：水 ４：２：１に溶解し、そしてこの反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで６０℃で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、水酸化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、そして粗生成物をエーテルから結晶化して表題生成物を得た、７１ｍｇ（３３％）。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：１.２６（ｄ，６Ｈ），１.６０（ｍ，２Ｈ），１.８７（ｍ，７Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ），２.９７（ｍ，１Ｈ），４.０３（ｔ，２Ｈ），４.０８（ｍ，１Ｈ），４.１９（ｍ，３Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），６.７１（ｄ，１Ｈ），６.９３（ｄｄ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），７.１５（ｄ，１Ｈ），７.３７（ｔ，１Ｈ），７.９９（ｄ，１Ｈ），８.０６（ｄ，１Ｈ），８.３５（ｄｄ，１Ｈ）。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ ｍ／ｚ ４４６［ＭＨ］+
微量分析：実測値−Ｃ＝６０.４６％，Ｈ＝６.２０％，Ｎ＝１２.４５％
Ｃ28Ｈ34ＦＮ5Ｏ4Ｓ計算値−Ｃ＝６０.５２％，Ｈ＝６.１７％，Ｎ＝１２.６０％
【０１８９】
以下の一般式の以下の化合物を、適切なアミンおよびカルボン酸を使用して実施例１３に記載される方法と類似の方法により製造した：
【表１２】
2006528624.tif 000058
【表１３】
2006528624.tif 000059
【表１４】
2006528624.tif 000060
・実施例１１は、ジクロロメタン：メタノール ９９.５：０.５〜９５：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
・実施例１２および１３は、ジクロロメタン：アセトニトリル ８０：２０〜０：１００で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
・実施例１７は、トリエチルアミンを使用して製造した。
ニコチンアミド誘導体のインビトロ活性
式（１）のニコチンアミド誘導体のＰＤＥ４阻害活性を、ＰＤＥ４によるｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を阻害する化合物の能力により決定した（参考文献１も参照のこと）。トリチウム標識ｃＡＭＰをＰＤＥ４と共にインキュベートした。インキュベート後、生成した放射標識ＡＭＰは、イットリウムシリケートＳＰＡビーズに結合することができた。次にこれらのＳＰＡビーズは光を発し、これをシンチレーション計数により定量することができる。ＰＤＥ４阻害剤を加えると、ｃＡＭＰからのＡＭＰの形成が抑制され、そしてカウントが減少した。ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ50は、ＰＤＥ４のみ（阻害剤無し）のコントロールウェルと比較してカウントの５０％の減少をもたらす化合物の濃度として定義することができる。
式（１）のニコチンアミド誘導体の抗炎症特性を、ヒト末梢血単核細胞からのＴＮＦα放出を阻害するそれらの能力により実証した（参考文献２も参照のこと）。静脈血を健常なボランティアから採取し、そして単核細胞をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｆｉｃｏｌｌ）クッションを通して遠心分離により精製した。これらの細胞からのＴＮＦα産生は、リポ多糖の添加により刺激される。ＬＰＳの存在下で１８時間インキュベーション後、細胞上清を取り出し、そして上清中のＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡにより決定した。ＰＤＥ４阻害剤を添加すると産生されるＴＮＦαの量が減少した。ＩＣ50（ＬＰＳ刺激コントロールウェルと比較してＴＮＦα産生の５０％阻害を生じる化合物の濃度に等しい）を決定した。
【０１９０】
全ての実施例を上記のアッセイで試験し、そして３０ｎＭより低いＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）を有することが見いだされた。そして試験した化合物大部分について、１０ｎＭよりも低いＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）さえも有することが見いだされた。
【０１９１】
例示の目的のため、以下の表は、５ｎＭより低いＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）さえも有する、本発明のいくつかの代表的な実施例の正確なＩＣ50（ＴＮＦαスクリーン）を示す。：
【表１５】
2006528624.tif 000061
【０１９２】
参考文献
１．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＪＷ，Ｔｅｒａｓｋｉ ＷＬ，Ｅｐｓｔｅｉｎ ＰＭ，Ｓｔｒａｄａ ＳＪ.，「Ａｓｓａｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ａｎｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂｒｏｏｋｅｒ Ｇ，Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ Ｐ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＧＡ編．Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７９，１０，ｐ.６９−９２。
２．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｔ，Ｋｕｒｉｔａ Ｃ，Ｎａｇａｏ Ｔ，Ｕｓａｍｉ Ｅ，Ｎａｋａｏ Ｔ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｓ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｊ，Ｙａｍａｚａｋｉ 
Ｆ，Ｔａｎａｋａ Ｈ，Ｎａｇａｉ Ｈ.，「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃＡＭＰ−ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ」，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１９９７，２９（４），ｐ.６３。
【国際調査報告】
2006528624.tif 000064
2006528624.tif 000065
2006528624.tif 000066