(57)【要約】化学式1で表される1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩、その製造方法、および誘導体または塩を有効成分として含む薬学的な組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式1で表示される1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩：
式：1
2006514631.tif 000068
式中、
Arは、ナフチル；3,4-メチレンジオキシフェニル；フェニル；またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、もしくはハロゲンから選択される群により置換されたフェニルである。
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩：
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
5-(［1,3］ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；および
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール。
【請求項３】
下記化学式2で表されるアミドラゾン誘導体：
式：2
2006514631.tif 000069
式中、nは0または2である。
【請求項４】
化学式2aのアミドラゾン誘導体と化学式3の塩化アシルとを塩基存在下で反応させる段階を含む、化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩の製造方法：
式：1
2006514631.tif 000070
式：2a
2006514631.tif 000071
式：3
2006514631.tif 000072
式中、Arは請求項1で定義された通りである。
【請求項５】
化学式2bのアミドラゾン誘導体と化学式3の塩化アシルとを塩基存在下で反応させ、得られた化合物を酸化させる段階を含む、化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩の製造方法：
式：1
2006514631.tif 000073
式：2b
2006514631.tif 000074
式：3
2006514631.tif 000075
式中、Arは請求項1で定義された通りである。
【請求項６】
化学式4のヒドラジン誘導体と化学式5のトリフルオロアセトイミジンとを塩基存在下で反応させる段階を含む、化学式2のアミドラゾン誘導体の製造方法：
式：2
2006514631.tif 000076
式：4
2006514631.tif 000077
式：5
2006514631.tif 000078
式中、nは0または2である。
【請求項７】
治療に有効な量の請求項1または2に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として、および薬学的に許容される担体を含む、熱、痛み、および炎症を治療するための薬学的組成物。
【請求項８】
治療に有効な量の請求項1または2に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として、および薬学的に許容される担体を含む、ガン治療のための薬学的組成物。
【請求項９】
治療に有効な量の請求項1または2に記載の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として、および薬学的に許容される担体を含む、痴呆を治療するための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1,2,4-トリアゾール誘導体、またはその非毒性の塩、その製造方法、およびそれを有効成分として含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症剤のほとんどは、炎症、痛み、または熱を減少させるために、酵素、シクロオキシゲナーゼ(COX)またはプロスタグランジンG／Hシンターゼの阻害に関与している。加えて、ホルモンにより起こる子宮収縮を阻害し、何種類かのガンの成長も阻害する。シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)は最初、牛から発見された。COX-1は多様な細胞型において構成的に発現している。COX-1とは異なり、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)は最近発見されたシクロオキシゲナーゼのアイソフォームであり、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、成長因子、またはサイトカインにより容易に誘導される。
【０００３】
プロスタグランジンは、様々な病理学的および生理学的作用の有力な媒介物である。COX-1は、内因性プロスタグランジンの分泌、胃の形および機能の維持、ならびに腎臓の血液循環など、生理学的に重要な役割を果たす。一方COX-2は、炎症因子、ホルモン、成長因子、またはサイトカインにより誘導される。従ってCOX-2は、構成的なCOX-1とは異なり、プロスタグランジンの病理学的な作用に関与している。従って、COX-2に選択的な阻害剤は、既存の非ステロイド性抗炎症剤に比べて作用メカニズムによる副作用が少ない。加えて、炎症、痛み、熱を減少させ、ホルモンにより起こる子宮収縮、および何種類かのガン成長を阻害する。特に、胃毒性、腎臓毒性などの副作用を減少させるために効果的である。さらにまた、収縮性プロスタノイドの合成を阻害し、それにより平滑筋の収縮の抑制につながる。従って早産、月経不順、喘息、および好酸性の疾病の予防を助ける。
【０００４】
最近、非ステロイド性抗炎症剤が大腸ガン(European Journal of Cancer, Vol 37, p.2302, 2001)、前立腺ガン(Urology, Vol 58, p.127, 2001)、および痴呆(Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol 9, p.671, 2000)の治療にも効果があることが報告された。
【０００５】
さらに、COX-2選択的阻害剤は、骨多孔症または緑内障の治療にも有用であると予想される。COX-2選択的阻害剤の有用性については、文献(John Vane, “Towards a better Aspirin”Nature, Vol. 367, pp.215-216, 1994；Bruno Battistini, Regina Botting and Y. S. Bakhle, “COX-1 and COX-2：Toward the Development of More Selective NSAIDs” in Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp.501-512, 1994；David B. Reitz and Karen Seibert, “Selective Cyclooxygenase Inhibitors” in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, pp.179-188, 1995)によく記述されている。
【０００６】
様々な構造を有するCOX-2に選択的に作用する阻害剤が公知である。そのうち、ジアリール複素環構造を有するCOX-2選択的阻害剤(すなわち三環構造)が有力な候補物質として広く研究されてきた。ジアリール複素環構造は中心に環を有し、スルホンアミド又はメチルスルホン基がアリール環の一つに結合している。そのようなジアリール複素環構造を有する初期物質は、Dup697(Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, Vol 5, p.2123, 1995)である。それ以後、Dup697の誘導体として、ピラゾール環を有するSC-58635(Journal of Medicinal Chemistry, Vol 40, p.1347, 1997)、およびフラノン環を有するMK-966(WO 95/00501)が発見された。
【０００７】
米国特許第5,466,823号には、COX-2選択的阻害剤の1つ、化学式42のセレコキシブが記載されている。セレコキシブは、置換されたピラゾリルベンゼンスルホンアミド誘導体である。
式：42
2006514631.tif 000002
【０００８】
WO 95/00501には、別のCOX-2選択的阻害剤、化学式43のロフェコキシブが記載されている。ロフェコキシブは、中心にフラノン環を有する複素環構造を有する。
式：43
2006514631.tif 000003
【０００９】
米国特許第5,633,272号には、別のCOX-2選択的阻害剤、式44のバルデコキシブが記載されている。バルデコキシブは中心にイソキサゾール環を有するフェニルスルホンアミド部分を有する。
式：44
2006514631.tif 000004
【００１０】
化学式42〜44のCOX-2選択的阻害剤は、既存の非ステロイド性抗炎症剤に比べて副作用の少ない、効果的な炎症性の治療薬剤である。
【発明の開示】
【００１１】
一つの局面において本発明は、化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を提供する。
【００１２】
別の局面において本発明は、1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩の製造方法を提供する。
【００１３】
別の局面において本発明は、1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として含む、熱、痛み、および炎症を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の局面において本発明は、1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として含む、ガンおよび痴呆の治療のための薬学的組成物を提供する。
【００１５】
発明を実施するための最良の形態
本発明の一つの局面により、下記化学式1で表される1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を提供する。
式：1
2006514631.tif 000005
式中、Arはナフチル；3,4-メチレンジオキシフェニル；またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、もしくはハロゲンから選択された基で置換されたフェニルである。
【００１６】
化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体は、非毒性の塩の形態で存在可能である。本明細書において「非毒性の塩」という用語は、有機塩および無機塩を含む薬学的に許容される無毒性の塩を意味する。
【００１７】
化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体の無機塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、または亜鉛の無機塩が含まれるが、それらに限定されない。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、またはナトリウムの無機塩が望ましい。
【００１８】
化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体の有機塩には、1級、2級、もしくは3級アミン、天然に存在する置換されたアミン、サイクリックアミン、または塩基性イオン交換樹脂の有機アミン塩が含まれるが、それらに限定されない。塩基性イオン交換樹脂の塩の例には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルタミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドロアミン(hydroamine)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンが含まれる。
【００１９】
化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体は、有機酸塩または無機酸塩の形態で存在可能である。
【００２０】
化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体の有機酸塩または無機酸塩には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸(madelic acid)、メタンスルホン酸、ムチン酸(mucinic acid)、2-ナフタレンジスルホン酸、ニトロ酸、オキサル酸、ペントテン酸、リン酸、ピバル酸(pivalric acid)、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、および10-ウンデカン酸の塩が含まれるが、それらに限定されない。コハク酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、または酒石酸の塩が用いられることが望ましい。
【００２１】
本発明の1,2,4-トリアゾール誘導体には、好ましくは以下が含まれる：
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；
5-(［1,3］ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール；および
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール。
【００２２】
本発明の別の局面において、化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体の合成中間体として、化学式2のアミドラゾン誘導体を提供する。
式：2
2006514631.tif 000006
式中、nは0または2である。
【００２３】
本発明の別の局面において、化学式2aのアミドラゾン誘導体と化学式3の塩化アシルとを塩基存在下で反応させる段階を含む、化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩の製造方法を提供する。
式：2a
2006514631.tif 000007
式：3
2006514631.tif 000008
式中、Arは化学式1で定義された通りである。
【００２４】
本発明の別の局面において、化学式2bのアミドラゾン誘導体と化学式3の塩化アシルとを塩基存在下で反応させ、得られた化合物を酸化させる段階を含む、化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩の製造方法を提供する。
式：2b
2006514631.tif 000009
【００２５】
前記1,2,4-トリアゾール形成反応は、好ましくは極性溶媒中で行われる。極性溶媒の例には、DMF、1,4-ジオキサン、DMSO、メチルピロリジノン、またはm-キシレンが含まれる。
【００２６】
反応は、常温〜110℃で行われることが望ましい。反応時間は、反応物質によって決定される。一般的に反応時間は5分〜36時間持続する。
【００２７】
反応が完了した時、水、ならびにエチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびエーテルなどの有機溶媒を加えることで反応の結果物を抽出し、塩を除去する。得られた粗抽出物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製するか、または適切な溶媒を使用して再結晶し、最終製造物を得る。
【００２８】
塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。好ましい有機塩基のうち、好ましくはトリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、またはイミダゾールが用いられる。無機塩基のうち、好ましくはナトリウムアセテート、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムが用いられる。
【００２９】
酸化反応は、ジクロロメタン中で酸化剤の存在下で行うことが好ましい。好ましい酸化剤としては、MMPP(Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate)、MCPBA(m-chloroperoxybenzoic acid)、またはオキソン(potassium peroxymonosulfate)などが使用される。
【００３０】
化学式2の化合物は、化学式4のヒドラジン誘導体と、化学式5のトリフルオロアセトイミジンとを塩基存在下で反応させることで調整することができる。
式：4
2006514631.tif 000010
式：5
2006514631.tif 000011
式中、nは0または2である。
【００３１】
前記反応は、メタノールまたはエタノールとTHFとの混合溶媒中で行われることが望ましい。
【００３２】
反応は、常温〜66℃で行われることが望ましい。反応時間は、反応物質によって決定される。一般的に反応時間は、10分〜24時間持続する。
【００３３】
反応が完了した時、反応の結果物を、水、ならびにエチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびエーテルなどの有機溶媒とで洗浄し、塩を除去する。得られた粗抽出物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、最終製造物を得る。
【００３４】
塩基は、有機塩基または無機塩基であってもよい。好ましい有機塩基のうち、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、またはイミダゾールを用いる。無機塩基のうち、好ましくはナトリウムアセテート、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムを用いる。
【００３５】
前記全ての反応が終了したとき、反応製造物の精製および分離を、クロマトグラフィ、再結晶化、または関連する分野において一般的に用いられる他の方法により行うことができる。
【００３６】
化学式1の化合物を調整する方法を、次の反応式1のように連続的に表現することができる。
反応式：1
2006514631.tif 000012
式中、nは0〜2の整数であり、Arは化学式1で定義された通りである。
【００３７】
前記化学式4のヒドラジン誘導体は、塩酸塩、またはフリーな形で合成され、下記反応式2または3に従って合成可能である。
2006514631.tif 000013
【００３８】
反応式2で、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンとナトリウムチオメトキシドとを反応させ、2-フルオロ-1-メチルスルファニル-4-ニトロベンゼンを調整する。反応は、好ましくは一般的に使われるNMP、DMF、DMSO、THFなどの非極性溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。より好ましくは、DMF／THF(1／10)が用いられる。前記反応は、好ましくは常温〜融点で行われる。融点で反応が行われる場合、反応物質を還流してもよい。
【００３９】
反応式3で、1,2-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゼンおよびナトリウムメタンスルフィネートを反応させ、2-フルオロ-1-メタンスルホニル-4-ニトロベンゼンを調整する。前記の反応は、好ましくは一般的に使われるNMP、DMF、DMSO、THFなどの非極性溶媒、またはその混合物中で行われる。より好ましくは、DMF／THF(1／10)が用いられる。前記の反応は好ましくは常温〜融点でおこなわれる。融点で反応が行われる場合、反応物質を還流してもよい。
【００４０】
前記反応式2と3で、ニトロベンゼンの還元反応は、関連する分野において一般的に用いられているナトリウムボロハイドライド／塩化ニッケル6ハイドレート、Pd／C、鉄などを用いて行うことができる。
【００４１】
反応式2と3で、ベンゼンヒドラジンは、EP 1104760A1に記載されている方法を用いて調整することができる。
【００４２】
例えば反応溶媒、塩基、および反応物質の量などの反応条件は、前記に限定されるものではなく、関連する分野の文献に記載されている多くの方法を組み合わせることにより変更可能である。
【００４３】
本発明の別の局面において、治療に有効な量の化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体を含む、熱、痛み、および炎症を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００４４】
薬学的組成物は、COX-2選択的阻害剤である場合、前記化学式1の化合物またはその非毒性の塩を含む。そのため、薬学的組成物は、副作用の少ない解熱薬、鎮痛薬、および抗炎症薬として使用可能である。
【００４５】
従来の非ステロイド性抗炎症薬は、プロスタグランジンの合成酵素であるシクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を非選択的に阻害する。そのため、さまざまな副作用が起きる可能性がある。
【００４６】
一方、化学式1の化合物およびその非毒性の塩は、シクロオキシゲナーゼ-2を選択的に阻害する。そのため、従来の非ステロイド性解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬が有する副作用を減少させることができる。
【００４７】
本発明の薬学的組成物は、化学式1の化合物および／またはその非毒性の塩、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。そのため、薬学的組成物は、従来の非ステロイド性抗炎症薬の代替物として使用することができる。特に従来の非ステロイド性解熱薬、鎮痛薬、および抗炎症薬の副作用の減少により、本発明の薬学的組成物は、消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎(diverticullitis)、胃出血、または低プロトロンビン血症を有する患者の治療に有用である。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、病理学的プロスタグランジンに関連する全ての炎症疾患に用いることができ、特に高容量の非ステロイド性の抗炎症薬投与を要する骨関節炎およびリウマチ性関節炎に有用である。
【００４９】
本発明の薬学的組成物は、化学式1の化合物をを、1mg／日〜1,000mg／日の成人量の形で投与できる。適切な用量は、疾病の深刻さの程度によって決定される。
【００５０】
本発明のさらに別の局面において、治療に有効な量の化学式1の1,2,4-トリアゾール誘導体またはその非毒性の塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む、ガンおよび痴呆を治療するための薬学的組成物を提供する。
【００５１】
最近、非ステロイド性抗炎症薬が、大腸ガン(European Journal of Cancer, Vol 37, p.2302, 2001)、前立腺ガン(Urology, Vol 58, p.127, 2001)および痴呆(Exp. Opin. Invest. Drugs, Vol 9, p.671, 2000)の治療に効果的であるということが報告された。そのため、本発明の薬学的組成物は、非ステロイド性抗炎症薬として、これらの疾病の治療に用いることができることが理解される。
【００５２】
本発明の薬学的組成物は、化学式1の化合物またはその非毒性の塩を、1mg／日〜1,000mg／日の成人量の形で投与できる。適切な用量は、疾病の深刻さの程度によって決定される。
【００５３】
本発明の薬学的組成物は、錠剤、発泡性錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、徐放性錠剤、徐放性カプセル剤(単独および複合単位製剤)、静脈内および筋肉内注射が可能な溶液の形態、注入溶液、懸濁液、もしくは坐剤、またはその他の適切な剤形で投与できる。
【００５４】
徐放性の剤形は、初回負荷量有り、または無しで、有効成分を有する。これらは、有効成分を調節された様式で放出するため、完全、または部分的な徐放性剤形である。
【００５５】
好ましくは、薬学的組成物は経口投与される。
【００５６】
薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤および／または希釈剤および／または補助剤を、薬学的に有効な量含む。
【００５７】
賦形剤および補助剤の例には、ゼラチン、スクロースおよびラクトース等の天然の糖、レシチン、ペクチン、澱粉(例えば、とうもろこし澱粉またはアミロース)、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラビアゴム、アルギン酸、キシロース、滑石、サリチル酸、リン酸水素カルシウム、セルロース、メチルセルロース、メトキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース誘導体、炭素原子12〜22個を有する脂肪酸、乳化剤、油および脂肪、特に飽和脂肪酸の植物性グリセロールエステルおよびポリグリセロールエステル、一価アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコール等のポリグリコール、炭素原子1〜20個を有する脂肪族アルコール、またはグリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、1,2-プロピレングリコール、ソルビトール、およびマンニトールのような多価アルコールを有する炭素原子2〜22個を有する脂肪族飽和もしくは不飽和脂肪酸のエステルが含まれる。
【００５８】
その他の適切な補助剤には、崩壊剤が含まれる。崩壊剤の例には、架橋結合されたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および微細結晶性セルロースがある。当技術分野において一般的に用いられている被覆物質もまた使用可能である。被覆物質の例には、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／またはそのエステルポリマーおよびコポリマー、ゼイン、エチルセルロース、コハク酸エチルセルロース、およびシェラックが含まれる。
【００５９】
被覆物質として適した可塑剤は、クエン酸エステルおよび酒石酸エステル、グリセロールおよびグリセロールエステル、異なる鎖長のポリエチレングリコールである。
【００６０】
水または生理学的に許容される有機溶媒、例えばアルコールおよび脂肪アルコール中に、水溶液および懸濁液等の液状組成物が調整される。
【００６１】
液状の薬学的組成物はさらに、カリウム溶媒和化合物、メチル4-ヒドロキシベンゾエート、およびプロピル4-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤、アスコルビン酸等の抗酸化剤、ならびにペパーミントオイル等の芳香剤を含んでも良い。
【００６２】
また、液状の薬学的組成物が製剤される場合に、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート80等の一般的な可溶化剤、または乳化剤が使用可能である。
【００６３】
適した賦形剤および補助剤の他の例は、Dr. H. P. Fiedler, “Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields]に記載されている。
【００６４】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。しかし、以下の実施例は例示的に提供される物であり、従って本発明がそれらにより制限されるものではない。
【００６５】
実施例1
3-フルオロ-4-メチルスルファニルニトロベンゼン
式：7
2006514631.tif 000014
3,4-ジフルオロニトロベンゼン8 gをTHF 50 mlに溶かした後、ナトリウムチオメトキシド5 gを加えて10分間の撹拌後、DMF 5 mlを徐々に加え、常温で6時間撹拌した。反応液を200 mlの水で希釈して得られた薄黄色の固体を濾過して冷たいエタノールおよび水で洗浄し、薄黄色の固体状の標題化合物10.0 g(収率88％)を得た。
2006514631.tif 000015
【００６６】
実施例2
3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルアミン
式：8
2006514631.tif 000016
前記実施例1で調整した3-フルオロ-4-メチルスルファニルニトロベンゼン10.0 gとPd／C(5重量％)0.1 eq、ギ酸アンモニウム4 eqをTHF／MeOH(1：1)に溶かした後で3時間還流した。溶液に溶解されなかった固体は濾過し、濾液を減圧蒸留させて得たオイル状の化合物をエチルアセテート80 mlに再び溶かした。溶液に溶解されなかったギ酸アンモニウムの固体は濾過し、濾液を減圧蒸留させ、得られたオイル状の濾液をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：3)によって精製し、黄色の固体状の標題化合物6.04 g(収率：88％)を得た。
2006514631.tif 000017
【００６７】
実施例3
3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩
式：9
2006514631.tif 000018
前記実施例2で調整した3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルアミン3.8 gを濃塩酸30 mlに-10℃で溶かした後、水20 ml中の亜硝酸ナトリウム1.5 eqを徐々に加え、同一温度下で2時間撹拌した。次に濃塩酸30 ml中の塩化スズ二水和物3 eqを徐々に加え、同一温度で1時間撹拌した後、常温で10時間撹拌した。反応の進行はTLC(エチルアセテート：n-ヘキサン＝1：3)を用いて確認した。反応終結後、水酸化ナトリウム溶液でpH9に調節した後で30分間撹拌し、THF 200 mlを加えた後で再び30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水およびTHF 200 mlで3回抽出した。THF層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留させた。得られたオイル状の濾液を酢酸エチル10 mlに溶かした後、ジオキサン中の4 N塩酸2 mlを溶液に加えた後で減圧蒸留させた。イソプロピルアルコール100 mlを徐々に加えた後、形成された固体を濾過し、薄黄色の固体状の標題化合物2.30 g(収率：62％)を得た。
【００６８】
実施例4
N-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-トリフルオロアセトアミドラゾン
式：10
2006514631.tif 000019
前記実施例3で製造した3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルヒドラジン塩酸塩900 mgをMeOH：THF＝1：1の混合溶媒40 mlに溶解させた後、トリエチルアミン0.80 mlを滴加した。反応液を30分間撹拌した後、トリフルオロアセトイミジン(85％)910 mgを滴加し、常温で24時間撹拌した。反応が終了した後、反応液に水およびエチルアセテートを加えて水層をエチルアセテートで二回抽出した後、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後で減圧濾過した。得られた反応物をカラムクロマトグラフィ(エチルアセテート：n-ヘキサン＝1：4)で精製し、液体状の標題化合物700 mg(収率：67％)を得た。
2006514631.tif 000020
【００６９】
実施例5
3-フルオロ-4-メタンスルホニルニトロベンゼン
式：11
2006514631.tif 000021
3,4-ジフルオロニトロベンゼン8 gおよびナトリウムメタンスルフィネート(95％)1.01 eqをDMSO 10 mlに溶かして60℃で3時間撹拌した。反応終結後、溶液を水100 mlに加え、形成された薄黄色の固体を濾過し、冷水50 mlおよびn-ヘキサン30 mlで別々に洗浄し、薄黄色の固体状の標題化合物8.8 g(収率：79％)を得た。
Mass(Low EI)＝219.0
【００７０】
実施例6
3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルアミン
式：12
2006514631.tif 000022
3-フルオロ-4-メチルスルファニルニトロベンゼンの代わりに、3-フルオロ-4-メタンスルホニルニトロベンゼン10.0 gを使用する点を除いては、実施例2と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物6.04 g(収率：70％)を調整した。
Mass(LOW EI)＝184.1(M＋)
【００７１】
実施例7
3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩
式：13
2006514631.tif 000023
3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニルアミンの代わりに、3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルアミン3.5 gを使用する点を除いては、実施例3と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物2.30 g(収率：62％)を調整した。
【００７２】
実施例8
N-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)トリフルオロアセトアミドラゾン
式：14
2006514631.tif 000024
3-フルオロ-4-メチルスファニルフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに、3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニルヒドラジン塩酸塩900 mgを使用する点を除いては、実施例4と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物340 mg(収率：34％)を調整した。
2006514631.tif 000025
【００７３】
実施例9
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：15
2006514631.tif 000026
N-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)トリフルオロアセトアミドラゾン200 mgを5 mlの1,4-ジオキサンに溶解させた後でピリジン0.06 mlを滴加した。反応混合物を常温で10分間撹拌した後、塩化ベンゾイル110 mgを滴加した。反応混合物を融点で12時間還流した。反応が終了した後、反応混合物を常温に冷ました後、水およびエチルアセテートを加えた。水層をエチルアセテートで二回抽出した後、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後で減圧濾過した。得られた反応物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：4)で精製し、液体状の標題化合物170 mg(収率：65％)を得た。
【００７４】
実施例10
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：16
2006514631.tif 000027
塩化ベンゾイルの代わりに、4-メトキシ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物200 mg(収率70％)を調整た。
【００７５】
実施例11
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：17
2006514631.tif 000028
塩化ベンゾイルの代わりに、4-フルオロ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物166 mg(収率：60％)を調整した。
【００７６】
実施例12
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式:18
2006514631.tif 000029
塩化ベンゾイルの代わりに、4-ブロモ塩化ベンゾイル130 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物209 mg(収率：65％)を調整した。
【００７７】
実施例13
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：19
2006514631.tif 000030
塩化ベンゾイルの代わりに、4-クロロ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物200 mg(収率：68％)を調整した。
【００７８】
実施例14
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：20
2006514631.tif 000031
塩化ベンゾイルの代わりに、4-メチル塩化ベンゾイル125 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物158 mg(収率：58％)を調整した。
【００７９】
実施例15
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：21
2006514631.tif 000032
塩化ベンゾイルの代わりに、4-エトキシ塩化ベンゾイル115 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物196 mg(収率：66％)を調整した。
【００８０】
実施例16
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：22
2006514631.tif 000033
塩化ベンゾイルの代わりに、3-クロロ塩化ベンゾイル115 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物192 mg(収率：66％)を調整した。
【００８１】
実施例17
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：23
2006514631.tif 000034
塩化ベンゾイルの代わりに、3-フルオロ塩化ベンゾイル110 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物189 mg(収率：68％)を調整した。
【００８２】
実施例18
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：24
2006514631.tif 000035
塩化ベンゾイルの代わりに、3-フルオロ-4-メトキシ塩化ベンゾイル120 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物181 mg(収率：61％)を調整した。
【００８３】
実施例19
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：25
2006514631.tif 000036
塩化ベンゾイルの代わりに、3-メチル塩化ベンゾイル115 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物185 mg(収率71％)を調整した。
【００８４】
実施例20
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：26
2006514631.tif 000037
塩化ベンゾイルの代わりに、ナフタレン-2-塩化カルボニル140 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物196 mg(収率：65％)を調整した。
【００８５】
実施例21
5-(［1,3］ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：27
2006514631.tif 000038
塩化ベンゾイルの代わりに、［1,3］ベンゾジオキソール-5-塩化カルボニル140 mgを使用する点を除いては、実施例9と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物172 mg(収率58％)を調整した。
【００８６】
実施例22
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：28
2006514631.tif 000039
実施例9で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgをジクロロメタン5 mlとメタノール1 mlとの混合溶媒に溶かした後、MMPP 350 mgを徐々に加えた。反応混合物を5時間撹拌した後で濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム溶液とで別々に一回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後で減圧濾過した。得られた反応物をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル：n-ヘキサン＝2：3)で精製し、固体状の標題化合物139 mg(収率88％)を得た。
2006514631.tif 000040
【００８７】
実施例23
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：29
2006514631.tif 000041
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例10で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物90 mg(収率：70％)を調整した。
2006514631.tif 000042
【００８８】
実施例24
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：30
2006514631.tif 000043
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例11で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率：77％)を調整した。
2006514631.tif 000044
【００８９】
実施例25
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：31
2006514631.tif 000045
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例12で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-ブロモフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物142 mg(収率：88％)を調整した。
2006514631.tif 000046
【００９０】
実施例26
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：32
2006514631.tif 000047
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例13で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物113 mg(収率：87％)を調整した。
2006514631.tif 000048
【００９１】
実施例27
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：33
2006514631.tif 000049
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例14で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、固体状の標題化合物100 mg(収率：77％)を調整した。
2006514631.tif 000050
【００９２】
実施例28
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：34
2006514631.tif 000051
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに実施例15で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(4-エトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール100 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物86 mg(収率：80％)を調整した。
2006514631.tif 000052
【００９３】
実施例29
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：35
2006514631.tif 000053
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例16で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-クロロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物110 mg(収率84％)を調整した。
2006514631.tif 000054
【００９４】
実施例30
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：36
2006514631.tif 000055
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例17で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール150 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率：77％)を調整した。
2006514631.tif 000056
【００９５】
実施例31
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：37
2006514631.tif 000057
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例18で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率：77％)を調整した。
2006514631.tif 000058
【００９６】
実施例32
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：38
2006514631.tif 000059
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例19で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3-メチルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物96 mg(収率：75％)を調整した。
2006514631.tif 000060
【００９７】
実施例33
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：39
2006514631.tif 000061
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例20で調整した1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(ナフタレン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率：77％)を調整した。
2006514631.tif 000062
【００９８】
実施例34
5-(［1,3］ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：40
2006514631.tif 000063
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、実施例21で調整した5-(［1,3］ベンゾジオキソール-5-イル)-1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物125 mg(収率：77％)を調整した。
2006514631.tif 000064
【００９９】
実施例35
1-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール
式：41
2006514631.tif 000065
1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾールの代わりに、1-(3-フルオロ-4-メチルスルファニルフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-トリフルオロメチル-1H-1,2,4-トリアゾール120 mgを使用する点を除いては、実施例22と同じ方法で反応させ、液体状の標題化合物35 mg(収率：27％)を調整した。
2006514631.tif 000066
【０１００】
実験例
1.COX-2選択的阻害活性の評価
1)実験方法
COX-2選択的阻害活性を薬理学的に決定するために、実施例に例示される本発明の化合物がCOX-1およびCOX-2を阻害する割合を次のような方法で測定した。
【０１０１】
a. U-937を利用したCOX-1阻害活性のアッセイ
U-937ヒトリンパ腫細胞(韓国細胞株バンク、ソウル、韓国、アクセッション番号：21593)を培養して遠心分離した。回集された細胞は、1x HBSS(Hank's balanced salt solution)で、1x 106細胞／mlの濃度まで希釈した。希釈細胞溶液1 mlを12ウェルプレートの各ウェルに置いた。DMSO中の1μM試験化合物溶液5μlおよび対照としてDMSO 5μlをウェルに加えた。ウェルをCO2インキュベーターで37℃で15分間インキュベートした。これとは別に、10 mMのエタノール中のアラキドン酸貯蔵液をエタノール中で10倍に希釈し、1 mMのアラキドン酸溶液を調整した。アラキドン酸は基質として働く。各ウェルに、1 mMアラキドン酸溶液を10 μlずつ加え、CO2インキュベーターで37℃で30分間インキュベートした。各ウェルの細胞溶液を遠心分離試験管に置いた後、4℃、10,000 rpmで5分間遠心分離した。回収された細胞および上清中のPGE2濃度をモノクーロナルキット(Cayman Chemicals)を利用して定量化した。試験化合物で処理された群のPGE2阻害率を、DMSO処理群との比較から計算した。計算された値から、COX-1阻害活性を評価した。
【０１０２】
b. Raw 264.7細胞株を利用したCOX-2阻害活性のアッセイ
Raw 264.7細胞(韓国細胞株バンク、ソウル、韓国、アクセッション番号：40071)を12ウェルプレートの各ウェル当たり2x 106個ずつ接種した。各ウェルをアスピリン250 μMで処理し、37℃で2時間インキュベートした。培地を新しい培地に替えた後、新しい培地を試験化合物(10 nM)で処理して30分間インキュベートした。次に、各ウェルをインターフェロンγ(100ユニット／ml)およびリポ多糖体(LPS, 100 ng／ml)で処理した後で18時間インキュベートした。培地を他の試験管に移した。PGE2の濃度を、EIAキット(Cayman Chemicals)を利用して定量化した。
【０１０３】
2)実験結果
試験結果を下記表1に示す。COX阻害率は、次の式により計算した。
阻害％＝(試験化合物非処理試料のPGE2濃度-試験化合物処理試料のPGE2濃度)／(試験化合物非処理試料のPGE2濃度)x 100
【０１０４】
(表1)シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害(％)
2006514631.tif 000067
【０１０５】
3)評価
前記COX-1およびCOX-2の阻害の割合に関するインビトロ試験の結果は、表1に列挙されている。
【０１０６】
表1に示されるとおり、実施例22〜35において、COX-1の阻害％に対するCOX-2の阻害％の比率が基準物質(バルデコキシブ)より有意に高いことが分かる。これは、本化合物のCOX-1に対するCOX-2の選択的阻害活性が基準物質より優秀であることを表す。
【０１０７】
実施例22〜35の化合物は、基準物質よりも有意に高いCOX-2阻害活性を表した。この結果に基づき、基準物質に比べて本化合物が、選択性の促進による副作用の減少、ならびに熱、痛み、および炎症の軽減効果の改善を有することが見て取れる。
【０１０８】
産業上の利用可能性
上記からも明らかなように、本発明は1,2,4-トリアゾール誘導体又はその非毒性の塩、その調整方法、および誘導体又は塩を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、熱、痛み、および炎症を減少させるために有効である。特に、従来の非ステロイド性抗炎症薬の副作用が減少した結果、薬学的組成物は消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃出血、または低プロトロンビン血症などを有する患者の治療に有効である。
【０１０９】
本発明を例示的な態様を参照として特に示しかつ記載してきたが、以下の請求項によって定義付けられる本発明の精神と範囲を逸脱することなく、その形式や詳細における様々な改変が可能であることが当業者には理解されるだろう。
【国際調査報告】
2006514631.tif 000079
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