(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物2006525984.tif 000012（ＶＲ−１アンタゴニストとしては、式中、ＡｒおよびＲ１はフェニルまたは複素芳香族基であり、Ｒ２は通常水素原子であり、Ｒ３は水素原子またはアルキルであり、Ｘ、ＹおよびＺは通常ＣＨまたはＮである）；または薬学的に許容されるその塩；それを含む医薬組成物；療法におけるその使用；痛みまたは炎症を治療するための医薬を製造するためのその使用；および、痛みまたは炎症を治療する方法；を提供する。
2006525984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2006525984.tif 000011
（式中、Ａｒは、フェニル、１、２もしくは３個の窒素原子を含む６員環複素芳香族基または、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員環複素芳香族基であり、多くても１個のヘテロ原子が酸素または硫黄であり、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルケニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルケニル、アミノＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯ２ＮＲ４Ｒ５（各Ｒ４およびＲ５は独立に水素原子またはＣ１〜６アルキルである）から独立に選択される１、２、または３つの基により場合によって置換されており；
Ｒ１は、フェニル、１、２もしくは３個の窒素原子を含む６員環複素芳香族基または、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員環複素芳香族基であり、多くても１個のヘテロ原子が酸素または硫黄であり、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルケニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルケニル、アミノＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯ２ＮＲ４Ｒ５（各Ｒ４およびＲ５は上で定義された通りである）から独立に選択される１、２、または３つの基により場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、１個の環内酸素原子を場合によって含む４、５もしくは６員の安定な複素環を形成し；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｘ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８は水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである）。
【請求項２】
ＺがＮであり、ＸおよびＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がパラ置換のフェニルまたはピリジルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、分子の残りの部分にＡｒが結合している位置に隣接した環上位置でモノ置換されたピリジルである請求項１、２または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子、ジメチルアミノまたはモルホリノである請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
４−メトキシ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
７−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−アミン；
４−ジメチルアミノ−６−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチルピリジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
２−｛２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フタラジン−６−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（４−メチル−３−ピリダジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（５−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチル−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−３−ピリダジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン塩酸塩；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン；
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン；および
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
痛みおよび／または炎症を治療または防止するための医薬を製造するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１０】
患者に、治療上有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、痛みおよび／または炎症を患っているか、または、患う傾向がある患者の痛みおよび／または炎症を治療または防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、痛みと、バニロイド−１受容体（ＶＲ１）機能の調節により改善される他の病状の治療において、治療用化合物として有用である、Ｎ，６−ジアリールまたはヘテロアリール置換−１−フタラジナミン（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎａｍｉｎｅ）およびアナログとそれらの誘導体、ならびに、薬学的に許容されるそれらの塩およびプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
トウガラシ（ｃｈｉｌｌｉ  ｐｅｐｐｅｒ）の薬理学的に活性な成分は、しばらく前にフェノール性アミドのカプサイシンであると確認されている。カプサイシンを粘膜に付けると、あるいは、内皮注射されると、ヒトに燃えるような強い痛みを引き起こす。鎮痛剤としてカプサイシンを局所投与することによる有益な効果もまた、十分に立証されている。しかし、カプサインに対するこれらの応答を仲介する、根底にある分子薬理学の理解は、より最近になって進展した。
【０００３】
カプサイシン受容体は、バニロイドＶＲ１受容体と名づけられており、１９９７年に、ＵＣＳＦでＣａｔｅｒｉｎａ等よりクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、末梢組織および脊髄を刺激する感覚神経に見出される陽イオンチャネルである。ＶＲ１の活性化は、最終的に痛みの感覚を生じる感覚繊維における活動電位を引き出す。さらに重要なことには、ＶＲ１受容体は、カプサイシンによってだけでなく、酸性ｐＨおよび有害な熱刺激によってもまた活性化される。いくつかの炎症性メディエータによってもまた感作されるので、痛み刺激の多様式統合器（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）であるように見える。
【０００４】
原形ＶＲ１アンタゴニストはカプサゼピンであり（Ｗａｌｐｏｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４年）、そのＶＲ１  ＩＣ５０は４２０ｎＭである。マイクロモル以下で有効なアンタゴニストの新規な一群もまた最近報告された（Ｌｅｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、９：１７１３、２００１年）が、これらの報告は、その生体内での効能についての証拠を挙げていない。ずっと強い親和性のアンタゴニストが、「超強力（ｕｌｔｒａ−ｐｏｔｅｎｔ）」アゴニストのレシニフェラトキシンから誘導された。ヨード−レシニフェラトキシン（Ｗａｈｌら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５９：９、２００１年）は、ナノモルレベルのＶＲ１アンタゴニストであるが、経口薬に適する性質をもっていない。この最後の点は、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、ＵＳＡ、９９：２３７４、２００２年）により記載されたマイクロモルレベルのペプトイドアンタゴニストについても言える。ごく最近、国際（ＰＣＴ）特許出願ＷＯ  ０２／０８２２１に、ＶＲ１アンタゴニストの新規な一群が記載され、これらは、いくつかの動物モデルにおいて効能を示すと記載されている。本明細書において、我々は、別の新規な一群のＶＲ１モジュレータを記載する。これらには、主に、ＶＲ１アンタゴニストが含まれるが、ＶＲ１部分アンタゴニストおよびＶＲ１部分アゴニストも包含される。このような化合物は、痛みの動物モデルにおいて有効であることが示された。他のＶＲ１アンタゴニストは、ＷＯ  ０３／０６２２０９（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に開示されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する：
【０００６】
【化２】
2006525984.tif 000003
（式中、Ａｒは、フェニル、１、２もしくは３個の窒素原子を含む６員環複素芳香族基または、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員環複素芳香族基であって、多くても１個のヘテロ原子が酸素または硫黄であり、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルケニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルケニル、アミノＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯ２ＮＲ４Ｒ５（各Ｒ４およびＲ５は独立に水素原子またはＣ１〜６アルキルである）から独立に選択される１、２、または３つの基により場合によって置換されており；
Ｒ１は、フェニル、１、２もしくは３個の窒素原子を含む６員環複素芳香族基または、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む５員環複素芳香族基であり、多くても１個のヘテロ原子が酸素または硫黄であり、Ａｒは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、アミノ、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルキニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ２〜６アルケニル、ヒドロキシＣ２〜６アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ２〜６アルケニル、アミノＣ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ハロＣ２〜６アルケニルオキシ、ハロＣ２〜６アルキニルオキシ、ＮＲ４Ｒ５、ＣＯＮＲ４Ｒ５またはＣＯ２ＮＲ４Ｒ５（各Ｒ４およびＲ５は上で定義された通りである）から独立に選択される１、２、または３つの基により場合によって置換されており；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素原子、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６ヒドロキシアルキルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、１個の環内酸素原子を場合によって含む４、５もしくは６員の安定な複素環を形成し；
Ｒ３は、水素原子またはＣ１〜６アルキルであり；
各Ｘ、ＹおよびＺは、ＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８は水素原子、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルである）。
【０００７】
Ａｒは、好ましくは、無置換であるか、または、１または２つの基により置換されている。Ａｒは、１つの基により置換されていてもよい。Ａｒは無置換でもよい。
【０００８】
好ましくは、Ａｒ上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＣ１〜６アルコキシカルボニルから独立に選択される。より好ましくは、置換基は、フッ素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルである。置換基の例は、トリフルオロメチル、フッ素、メチル、メトキシ、２−ヒドロキシイソプロピル、シアノ、エトキシカルボニルおよび２−フルオロイソプロピルである。
【０００９】
好ましくは、Ａｒは、フェニルまたは６員複素芳香族環である。Ａｒは、特に、フェニル、ピリジル、ピリジル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルである。
【００１０】
Ａｒの特定の実施形態には、３−トリフルオロメチルピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、３−メチルピリド−２−イル、ピリド−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、３−メトキシピリド−２−イル、３−（２−ヒドロキシイソプロピル）ピリド−２−イル、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル、６−トリフルオロメチルピリド−２−イル、４−トリフルオロメチルピリド−２−イル、４−メチルピリダジン−３−イル、５−メチルピリミジン−４−イル、２−メチルピラジン−３−イル、４−トリフルオロメチルピリダジン−３−イル、２−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３，５−ジフルオロピリド−２−イル、３−シアノピリド−２−イル、３−エトキシカルボニルピリド−２−イルおよび３−（２−フルオロイソプロピル）ピリド−２−イルである。
【００１１】
Ａｒは、ピリジルで、好ましくはモノ置換されていることが好ましい。
【００１２】
Ａｒは、分子の残りの部分にＡｒが結合している位置に隣接した環上位置でモノ置換されていることが好ましい。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１は、無置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシもしくはＣ１〜６アルコキシカルボニルにより置換されている。より好ましくは、Ｒ１上の置換基は、フッ素、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルである。置換基の例には、トリフルオロメチル、第３級ブチル、トリフルオロメトキシ、フッ素およびエトキシカルボニルが含まれる。
【００１４】
Ｒ１は、好ましくは、フェニルまたはピリジル、特にフェニルである。
【００１５】
Ｒ１は、好ましくはモノ置換されている。好ましくは、その置換基は、分子の残りの部分にＲ１が結合している位置に対してパラである。
【００１６】
Ｒ１の特定の実施形態には、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−エトキシカルボニルフェニルおよび５−トリフルオロメチルピリド−２−イルが含まれる。
【００１７】
好ましくは、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜６アルコキシまたはＮＲ６Ｒ７である。より好ましくは、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルコキシまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはモルホリノである。Ｒ２は、水素原子、メトキシ、ジメチルアミノまたはモルホリノであり得る。Ｒ２は水素原子であってもよい。
【００１８】
Ｒ３は、好ましくは水素原子である。
【００１９】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、水素原子またはメチル、特に水素原子である。
【００２０】
好ましくは、Ｘ、ＹおよびＺの何れもＮでないか、または１つがＮであり、その他は、ＣＲ８である。Ｒ８は、好ましくは水素原子である。好ましくは、ＺはＮであり、ＸおよびＹはＣＨである。
【００２１】
化合物の好ましいサブクラスが下に示されている：
【００２２】
【化３】
2006525984.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、好ましい場合の定義を含めて、上で定義された通りである。
【００２３】
こうして、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物において：
Ａｒは、フェニル、あるいは、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノおよびＣ１〜６アルキルカルボニルから独立に選択される１つまたは２つの置換基により場合によっては置換されている６員複素芳香族環であり；
Ｒ１は、フェニルまたはピリジル、特にフェニルであり、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６アルコキシカルボニルによりモノ置換されており；また
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜４アルコキシ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノまたはモルホリノである。
【００２４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は遊離塩基である。
【００２５】
本発明の特定の実施形態には以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩が含まれる：
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン；
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
４−メトキシ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
７−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−アミン；
４−ジメチルアミノ−６−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチルピリジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
２−｛２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フタラジン−６−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（４−メチル−３−ピリダジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（５−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−メチル−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−３−ピリダジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン塩酸塩；
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン；
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
６−（３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−クロロ−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン；および
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン。
【００２６】
本明細書では、基もしくは基の一部としての「アルキル」または「アルコキシ」という用語は、その基が線状または分岐状であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。「アルキルチオ」は同様に解釈されるであろう。
【００２７】
本明細書では、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」という用語は、１個または複数（特に、１から３個、殊に１個）の水素原子がヒドロキシ基で置換されているＣ１〜６アルキルを意味する。特に好ましいのは、ヒドロキシＣ１〜３アルキル基、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、最も際立っているのは、ＣＨ２ＯＨである。「アミノアルキル」は同様に解釈されるであろう。
【００２８】
本明細書では、「ハロＣ１〜６アルキル」および「ハロＣ１〜６アルコキシ」とい用語は、１個または複数（特に、１から３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特に、フッ素もしくは塩素原子により置換されている、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシ基を意味する。好ましいのは、フルオロＣ１〜６アルキルおよびフルオロＣ１〜６アルコキシ基、特に、フルオロＣ１〜３アルキルおよびフルオロＣ１〜３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＦ３であり、最も際立っているのは、ＣＦ３およびＯＣＦ３である。
【００２９】
本明細書では、基または基の一部としての「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、その基が線状もしくは分岐状であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニルおよびアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、アセチレンまたはプロパルギルである。
【００３０】
本明細書では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンは、フッ素および塩素、特にフッ素である。
【００３１】
本明細書では、「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基にその酸素原子を介して結合しており、こうしてＣ１〜６アルコキシカルボニルまたはハロＣ１〜６アルコキシカルボニル基を形成している、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロＣ１〜６アルコキシ基を表す。このようなエステル化カルボキシ基の適切な例には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００３２】
６員の複素環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンである。
【００３３】
５員の複素環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびテトラゾールである。
【００３４】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩、特に酸付加塩の形で調製され得る。
【００３５】
医薬品において使用されるためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、毒性が無く薬学的に許容される塩であろう。しかし、他の塩は、本発明による化合物または、無毒で薬学的に許容されるそれらの塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の薬学的に許容される適切な塩には酸付加塩が含まれ、それらは、例えば、本発明による化合物の溶液と薬学的に許容される酸（例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸）の溶液とを混合することにより生成され得る。アミン基の塩には、アミノ窒素原子が適切な有機基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル基）をもっている第４級アンモニウム塩もまた含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分をもっている場合、薬学的に許容されるそれらの適切な塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；のような金属塩が含まれ得る。特に好ましいのは、塩酸塩およびベシル酸塩、特にベシル酸塩である。
【００３６】
前記の塩は、従来の手段により、例えば、その塩が溶けない溶剤もしくは媒体、または、真空にして、もしくは凍結乾燥により除去される水のような溶剤中で、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形と、１またはそれ以上の当量の適当な酸とを反応させることにより、あるいは、存在する塩の陰イオンを適切なイオン交換樹脂で別の陰イオンに交換することにより、生成され得る。
【００３７】
本発明は、その範囲内に、上の式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドもまた含む。通常、このようなＮ−オキシドは、そうなり得る如何なる窒素原子上で生成されてもよい。Ｎ−オキシドは、従来の手段により、例えば、式（Ｉ）の化合物とオキソン（ｏｘｏｎｅ）とを湿潤アルミナの存在下に反応させることにより生成され得る。
【００３８】
本発明は、その範囲内に、上の（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる式（Ｉ）の化合物へと、インビボで容易に変換され得る式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計）」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されている。
【００３９】
プロドラッグは、活性な薬剤を解き放つために身体内で変換される必要があり、そして親の薬剤分子を凌ぐ改善されたデリバリ特性をもつ、生物学的活性物質（「親の薬剤（ｐａｒｅｎｔ  ｄｒｕｇ）」または「親の分子（ｐａｒｅｎｔ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」）の薬理学的に不活性な誘導体である。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸もしくは硫酸のエステルの化学的または酵素的加水分解、あるいは、作用を受けやすい官能基の還元または酸化のような、何らかの代謝過程の結果であり得る。
【００４０】
本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物とそれらの塩の溶媒和化合物、例えば水和物を含む。
【００４１】
本発明による化合物は、１つまたは複数の不斉中心をもち得るので、鏡像異性体としてもジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体の全ておよびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含されると理解されている。さらに、式（Ｉ）の化合物は互変異性の形でも存在することがあり、本発明は、その範囲内に、互変体の混合物も分離された個々の互変体も含んでいる。
【００４２】
本発明は、さらに、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と共に含む医薬組成物を提供する。
【００４３】
好ましくは、本発明による組成物は、経口、非経口、鞘内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、鼻腔内、舌下、直腸または局所の投与のために、あるいは、吸入または送気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与のために、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の注射液または懸濁液、計量済みエアロゾルまたは液体スプレ、ドロップ、アンプル、自動注入具、座薬、クリームまたはゲルのような単位服用形態になっている。錠剤、ピル、カプセルまたはウエファーのような経口組成物が特に好ましい。錠剤のような固形組成物の調製では、主たる活性成分が、薬剤担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムまたはガムのような従来の錠剤化成分、および他の薬剤希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含む固形の予備配合組成物となる。これらの予備配合組成物を、均一であるという場合、活性成分が組成物全体に一様に分散しているので、同じ有効性をもつ、錠剤、ピルおよびカプセルのような単位服用形態に、その組成物を容易に小分けできることを意味する。次に、この固形予備配合組成物は、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、前記のタイプの単位服用形態に小分けされる。好ましい単位服用形態は、１から５００ｍｇ、例えば、１、５、１０、２５、５０、１００、３００、または５００ｍｇの活性成分を含む。本発明の新規組成物の錠剤またはピルを、被覆するか、あるいは、別の仕方で複合化して、長期に渡って作用するという利点をもたらす服用形態にすることができる。例えば、錠剤またはピルが内部投与と外部投与の成分を含み、後者が、前者の外皮の形になっていてもよい。これら２つの成分は、胃で崩壊するのを食い止める役目を果たし、内部成分がそのまま通過して十二指腸に入るか、または遅れて放出されるようにする腸溶性の層により、隔てられていてもよい。様々な材料を、このような腸溶性の層に、または被覆層に用いることができ、このような材料には、いくつかの高分子酸、ならびに、高分子酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００４４】
本発明の新規組成物が経口的、または注射による投与のために組み込まれ得る液体の形態には、綿実油、ゴマ油、ココナッツオイルまたはピーナッツオイルのような食用油、ならびに、エリキシル剤および類似の薬剤ビヒクルを用いる、水溶液、適切に味の付いたシロップ、水性またはオイルの懸濁液、および味の付いたエマルジョンが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁剤には、合成および天然のガム（例えば、トラガカント、アカシア）、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【００４５】
下に列挙されるような痛みの病状の治療において、適切な服用レベルは、１日当たり約１．０ｍｇから１５ｇ、好ましくは、１日当たり約５．０ｍｇから１ｇ、より好ましくは、１日当たり約５ｍｇから５００ｍｇ、特に、１日当たり１０ｍｇから１００ｍｇである。本発明の化合物は、１日当たり１から４回の処方計画で投与される。
【００４６】
何らかの治療において使用される必要がある式（Ｉ）の化合物の量は、選択された特定の化合物または組成物によってだけでなく、投与経路、治療されている病状の特性、年齢および患者の病状によっても変わり、最終的には、付き添う医者の判断によるということが理解されるであろう。
【００４７】
本発明は、さらに、ヒトまたは動物の身体の治療において使用される、上で定義された式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。好ましくは、前記の治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくはアンタゴニスム）により治療され得る病状に対するものである。
【００４８】
本発明の化合物は、慢性および急性の痛みの病状を含めて、痛みおよび／または炎症が優勢である疾病と病状の防止または治療において使用されるものである。このような病状には以下が含まれる：慢性関節リューマチ；変形性関節炎；手術後疼痛；筋−骨格性疼痛（特に外傷後のもの）；脊髄痛；筋膜痛症候群；頭痛（偏頭痛、急性または慢性の緊張型頭痛、群発頭痛、側頭下顎部（ｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ）の痛み、および上顎洞の痛みが含まれる）；耳痛；会陰切開の痛み；火傷および、特に、それに伴う一次性痛覚過敏；深部痛および内臓痛（例えば、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛（例えば歯痛）、腹痛、女性特有の痛み（例えば月経困難症）、膀胱炎に伴う痛みおよび陣痛、慢性骨盤痛、慢性前立腺炎、および子宮内膜症）；神経および神経根の損傷に伴う痛み（例えば、末梢神経障害（例えば、神経拘扼および腕神経叢引き抜き）、切断、末梢性神経障害、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷、および脊髄クモ膜炎に伴う痛み）；痒みの状態（掻痒、血液透析による痒み、および接触皮膚炎が含まれる）；カプサイシンおよび関連刺激物（例えば、催涙ガス、トウガラシまたは辛子スプレ）に粘膜が曝されること（例えば、摂取、吸入、または目への接触による）による痛み（ならびに、気管支収縮および炎症）；神経因性疼痛状態（例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発神経障害および帯状疱疹後神経痛）；「痛みのない」神経障害；複合性局所疼痛症候群；癌に伴う痛み（しばしば、癌疼痛と呼ばれる）；中枢神経系の痛み（例えば、脊髄または脳幹の損傷による痛み、腰痛、坐骨神経痛および強直性脊椎炎）；通風；瘢痕（ｓｃａｒ）痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；尿失禁（膀胱排尿筋過反射および膀胱過敏症が含まれる）；呼吸器系疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、膵嚢胞線維症、喘息および鼻炎（季節性および通年性の鼻炎のようなアレルギー性鼻炎と非アレルギー性鼻炎が含まれる）が含まれる）；自己免疫疾患；ならびに、免疫不全症。
【００４９】
こうして、さらなる態様において、本発明は、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理学的障害の治療または防止のための医薬の製造において使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５０】
本発明はまた、ＶＲ１活性の調節により改善され得る生理学的障害の治療または防止のための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００５１】
さらなる、または代わりとなる態様において、本発明は、痛みおよび／または炎症が優勢である疾患または病状の治療または防止のための医薬の製造において使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
本発明はまた、痛みおよび／または炎症が優勢である疾患または病状の治療または防止のための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００５３】
本発明のさらなる態様によれば、前記病状を、本発明による化合物と、具体的な病状の治療に適する薬理学的に活性な１種または複数の他の作用剤との組合せにより、治療することが望ましいであろう。式（Ｉ）の化合物と薬理学的に活性な他の（複数の）作用剤は、患者に対して、同時に、逐次的に、または組み合わせて投与され得る。こうして、例えば、痛みおよび／または炎症の治療または防止のために、本発明の化合物は、他の鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ（選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤が含まれる）、ならびにオピオイド鎮痛剤（特に、モルヒネ）、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、抗偏頭痛剤、抗痙攣剤（例えば、オクスカルバゼピンおよびカルバマゼピン）、抗うつ剤（例えば、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰアンタゴニストなど）、脊髄ブロック、ガバペンチン、プレガバリン、および喘息治療薬（例えば、θ２−アドレナリン受容体アゴニストまたはロイコトリエンＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト））と共に使用され得る。
【００５４】
具体的な抗炎症剤には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、エトドラク、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびチリコキシブ（ｔｉｌｉｃｏｘｉｂ）が含まれる。本発明の化合物と共に使用される適切なオピオイド鎮痛剤には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシン、または、薬学的に許容されるこれらの塩が含まれる。本発明の化合物と共に使用される適切な抗偏頭痛剤には、ＣＧＲＰ−アンタゴニスト、エルゴタミンまたは５−ＨＴ１アゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタンが含まれる。
【００５５】
こうして、本発明のさらなる態様において、本発明の化合物と鎮痛剤を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる、または代わりとなる態様において、痛みおよび／または炎症が優勢である疾患または病状の治療または防止において、同時に、別々に、または逐次的に使用される併用調合薬として、本発明の化合物と鎮痛剤とを含む製品が提供される。
【００５７】
式１の化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させることにより製造され得る：
【００５８】
【化４】
2006525984.tif 000005
式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りであり、ＬおよびＬ１の一方はＣｌまたはＳｎ（アルキル）３、例えばＳｎ（メチル）３またはＳｎ（ｎ−ブチル）３であり、他方は、臭素または塩素である。ＬまたはＬ１がＣｌである場合、それは最初に、鈴木カップリング反応（概説として、例えば以下を参照、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９１年、６３、４１９〜４２２）に適する条件の下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウムまたはジクロロ−（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在の下で、エーテル（例えば、ジメトキシエタンもしくはジオキサン）または芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶剤中、高温で、炭酸ナトリウムのような塩基の存在の下で、Ｂ（ＯＨ）２基に変換され得る。ＬまたはＬ１がＳｎ（アルキル）３である場合、前記反応は、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（概説としては、例えば以下を参照、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９８６年、２５、５０８〜５２４）に適する条件の下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのようなパラジウム触媒の存在下に、エーテル（例えばジオキサン）または芳香族炭化水素（例えばトルエン）のような適切な溶剤中、高温で、ＬｉＣｌおよびＣｕＩのような触媒の存在の下で、都合よく実施される。
【００５９】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物と式ＨＮＲ１Ｒ３の化合物との反応により製造され得る：
【００６０】
【化５】
2006525984.tif 000006
式中、ＬはＢｒであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義された通りである。この反応は、通常、塩酸のような酸の存在の下で、ジオキサンのような溶剤中、ほぼ還流温度で、約３０から６０分間で行われる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物と式ＨＮＲ１Ｒ３の化合物とを反応させることによってもまた製造され得る：
【００６２】
【化６】
2006525984.tif 000007
式中、Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、同様の条件の下で先の反応に対して定義された通りである。
【００６３】
式Ｖの化合物は、縮合ピリダジン−５（６Ｈ）−オン前駆体とオキシ塩化リンとを、ほぼ還流温度すなわち約１００℃で約１から５時間反応させることにより製造され得る。
【００６４】
この化合物は、式ＶＩの化合物：
【００６５】
【化７】
2006525984.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義された通りである）を、例えばＮ−ブロモスクシンイミドとＡＩＢＮもしくは過酸化ベンゾイルとを用いる臭素の遊離基付加（四塩化炭素のような非プロトン溶剤中、ほぼ還流温度で、光の存在の下に、約１０から４８時間行われる）により反応させ、その後、ヒドラジン水和物を用いて、エタノールのような溶剤中、ほぼ還流温度で約１８時間処理することにより製造され得る。
【００６６】
Ｒ２がＨであり、ＺがＮであり、ＸおよびＹがＣＨである式ＶＩの化合物は、式ＡｒＣＮ（Ａｒは上で定義された通りである）の化合物と、ヨウ化メチルマグネシウムとを、通常、テトラヒドロフランのような溶剤中、不活性雰囲気下に、ほぼ室温で、約１時間反応させて、式ＡｒＣ（Ｏ）ＣＣＨ３の化合物を生成させることにより製造され得る。この化合物を、逐次、通常、約１６０℃で、約５分間、マイクロ波を照射して、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、次に、氷酢酸のような溶剤中、ほぼ還流温度で、約６時間、３−アミノクロトン酸エチルと反応させる。
【００６７】
Ｒ２が塩素である式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物：
【００６８】
【化８】
2006525984.tif 000009
（式中、Ｌは臭素であり、Ｘ、ＹおよびＺは、上で定義された通りである）を、通常、酢酸の存在の下で、約８０℃で数時間、ヒドラジン水和物と反応させ、次に、通常、ジイソプロピルアミンのような塩基の存在の下で、ほぼ還流温度で約３時間、１当量のオキシ塩化リンと反応させることにより製造され得る。
【００６９】
Ｒ２がＣ１〜６アルコキシである式ＩＩの化合物は、Ｒ２が塩素である式ＩＩの化合物と、ナトリウムＣ１〜６アルコキシドとを、対応するアルコール中、ほぼ還流温度で、約５時間反応させることにより製造され得る。Ｒ２がＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は上で定義された通りである）である式ＩＩの化合物は、Ｒ２が塩素である式ＩＩの化合物と、式ＨＮＲ６Ｒ７の化合物とを、通常、エタノールのような溶剤中、約１００℃で、約２４時間反応させることにより製造され得る。
【００７０】
Ｒ２が水素原子であり、ＹがＮであり、ＸおよびＺがＣＲ８である式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【００７１】
【化９】
2006525984.tif 000010
を、逐次、通常、約−７８℃の温度で、テトラヒドロフランのような溶剤中、約９０分間、ｎ−ブチルリチウムと混合された２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのような強塩基と、次に、通常、ほぼ室温で数時間、ジメチルホルムアミドと、次に、通常やはりテトラヒドロフランのような溶剤中でヒドラジンと反応させ、その後、酢酸カリウムのような塩基の存在の下で加熱還流することにより製造され得る。得られたブロモピリドピリダジノンへのＡｒ基の付加は、前記のＳｔｉｌｌｅカップリングにより実施され得る。得られた化合物は、前記のようにオキシ塩化リンを用いて式Ｖの化合物へ変換される。
【００７２】
標準的な方法により、式Ｉの化合物は、別の式Ｉの化合物へ変換され得る。
【００７３】
中間体および出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか、または、標準的な方法により、市販の化合物から製造され得る。
【００７４】
前記の合成連鎖の間に、関連する分子上の反応し易いかまたは反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または、望ましい。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３年）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有意合成における保護基）」（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１年）に記載されているもののような、従来の保護基により実現される。保護基は、当技術分野において知られている方法を用いて、後の都合のよい段階で除去され得る。
【００７５】
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示するためのものである。
【００７６】
中間体
中間体Ｉ
６−ブロモ−１−クロロフタラジンの調製
ＷＯ−Ａ−０２８１４７４に記載されている。
【００７７】
中間体ＩＩ
６−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、中間体Ｉ（２ｇ；８．２１ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾトリフルオリド（１．３２ｇ；１．０２４ｍＬ；８．２１ｍｍｏｌ）に１滴のｃｏｎｃ．ＨＣｌを加えた。反応混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷やした後、不溶物を濾過により捕集し、１，４−ジオキサンで洗い、乾燥した。この固体を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸ナトリウムで洗った。酢酸エチル抽出物を合わせて、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて固体を得た。固体をエタノールで洗い、不溶物を濾過により捕集し、真空下に６０℃で乾燥して、１．１ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、８．１８〜８．２３（３Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０）、９．２０（１Ｈ，ｓ）、９．６１（１Ｈ，ｓ）。
【００７８】
以下を同様にして調製した。
【００７９】
中間体ＩＩＩ
６−ブロモ−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０および８．２）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．８および８．８）、８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６）、８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０）、９．１３（１Ｈ，ｓ）、９．３９〜９．６０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３８４／３８６。
【００８０】
中間体ＩＶ
６−ブロモ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：１．３１（９Ｈ，ｓ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６および９．０）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６）、８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、９．２０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３５６／３５８。
【００８１】
中間体Ｖ
６−ブロモ−Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．０Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．０Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０および９．０Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ）、９．２１（１Ｈ，ｓ）、９．６２（１Ｈ，ｓ）。
【００８２】
中間体ＶＩ
６−ブロモ−１，４−ジクロロフタラジン
５−ブロモ−１，３−イソベンゾフランジオン（１４．８ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で一夜、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）で処理した。混合物を冷まし、濾過し、残留物をメタノールで洗った。残留物に４ＭのＮａＯＨ（約２５０ｍＬ）を加えて微分散させ（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、濾過した。薄い黄色の濾液をｃｏｎｃ．ＨＣｌで酸性にし、濾過した。残留物をトルエン（×４）で共沸させ、ＰＯＣｌ３（７５ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を３時間加熱還流し、次に、減圧下に濃縮し、クロロホルムに懸濁させ、濾過した。濾液を氷の上に注ぎ、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で、その後、塩水で洗った。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、シリカのパッドを通して濾過し（パッドをクロロホルムで洗い流し）、蒸発させた後、僅かに着色した白色の固体を得た（６．５ｇ、３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３  δ：８．１４〜８．２０（２Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ０．４）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）２７９。
【００８３】
中間体ＶＩＩ
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン塩酸塩
中間体ＶＩ（３．２９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）と４−アミノベンゾトリフルオリド（１．９１ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）をエタノールに懸濁させ、３時間加熱還流した。混合物を濾過して、薄い黄色の固体を得た（３．０ｇ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４０４。
【００８４】
中間体ＶＩＩＩ
６−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
中間体ＶＩＩ（１．８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（２．１４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、５時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／塩化アンモニウムの間で分配抽出し、水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を合わせて洗い（塩水）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、薄い黄色の固体を得て、それをＤＣＭから再結晶して白色固体を得た（１７５ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：４．１４（３Ｈ，ｓ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８）、８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８）、８．２２〜８．２８（２Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、９．３８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３９８／４００。
【００８５】
中間体ＩＸ
６−ブロモ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
中間体ＶＩＩ（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、封管中、１００℃で２４時間、ジメチルアミン（エタノール中３０％、３ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配抽出した。水性相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して黄色のオイル（８７ｍｇ）を得て、さらに精製することなくカップリングステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４１１／４１３。
【００８６】
中間体Ｘ
６−ブロモ−４−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
中間体ＶＩＩ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に懸濁させ、封管中、１００℃で２４時間、モルホリン（０．０９９ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ／炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配抽出した。水性相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して黄色のオイルを得て、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４５３／４５５。
【００８７】
中間体ＸＩ
７−ブロモ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（９．５８ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３５．２ｍＬ、５６．４３ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、６−ブロモニコチン酸（３．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を固体として４回に等分して攪拌しながら１０分かけて加えた。攪拌を、この温度で１．５時間続け、得られた深い赤色の溶液を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、一夜放置して室温まで温度を上げた。混合物を水（２００ｍＬ）の上に注ぎ、１ＭのＨＣｌで酸性にし、水性相をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。有機相を合わせて洗い（塩水）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して黄色のオイルを得て、それをＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ、１９ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）に溶かし、酢酸カリウム（５ｇ）の存在の下で加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、茶色のオイル状固体にジエチルエーテルを加えて微分散させ、そのエーテル溶液をフラッシュクロマトグラフィーにかけて（５０％酢酸エチル／イソヘキサン）、白色固体を得た（０．５ｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、９．２０（１Ｈ，ｓ）、１３．０９，（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）２２６／２２８。
【００８８】
中間体ＸＩＩ
７−（３−メチルピリジン−２−イル）−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オン
中間体ＸＩ（１０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム無水物（５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−トリブチルスタニルピリジン（２６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．６、０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、１６０℃で１５分間、マイクロ波を照射した。混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃで洗った。残留物に高温のメタノールを加えて微分散させ、濾過し、濾液を濃縮して白色固体（８３ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：２．５６（３Ｈ，ｓ）、６．６８（１Ｈ，ｂｒ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｂｒ）、７．６２〜７．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ）、８．８２（１Ｈ，ｂｒ）。ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）２３９。
【００８９】
中間体ＸＩＩＩ
６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中で、中間体ＩＩ（１．５ｇ；４．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１４ｇ；４．４８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８０ｇ；８．１５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を１００℃で１８時間加熱した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｈｙｆｌｏを通して濾過し、減圧下に蒸発させて固体を得た。その固体にヘキサンを加えて微分散させ、濾過により捕集し、乾燥して１．８ｇの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：１．３７（１２Ｈ，ｓ）、７．７１（２１Ｉ，ｄ，Ｊ  ８．６）、８．２２（３Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４１６。
【００９０】
中間体ＸＩＶ
２−クロロ−３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリジン
−７０℃に冷却した、２−（２−クロロ−３−ピリジニル）プロパン−２−オール（１ｇ；５．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．１２７２ｇ；０．８５７ｍＬ；６．９９３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加終了直後、反応混合物を放置して室温まで温度を上げ、３０分間攪拌した。出発物質が無くなったことがＴＬＣにより示された。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させてオイルを得た。収量＝０．９ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：１．８３（３Ｈ，ｓ）、１．８９（３Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６および７．７Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９および７．９Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９および４．７Ｈｚ）。
【００９１】
中間体ＸＶ
２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オン
ヨウ化メチルマグネシウムの３Ｍエーテル溶液（１００ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を、氷浴で冷却した乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に加えた。次に、３−トリフルオロメチル−２−ピリジンカルボニトリル（４１ｇ、０．２４ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２の下で、内部の温度が１０℃を超えないようにして加えた。添加が完了したら（２０分）、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、混合物の反応を、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で、次いで、２ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）により止めた。生成物である、１−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）エタノンをエーテル（３×２００ｍＬ）に抽出し、茶色のオイル（３４ｇ）として単離した。ＴＬＣ：シリカ、ＥｔＡｃ：ヘキサン  １：３；Ｒｆ、０．６。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３  δ：２．６２（３Ｈ，ｓ）、７．４５〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および８．１Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および８．１Ｈｚ）。
【００９２】
エタノン（２．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波装置において、１６０℃で１０分間加熱した。これを繰り返し（×１２）、得られた暗色のオイルを、氷酢酸（５００ｍＬ）中の３−アミノクロトン酸エチル（４０ｇ、０．３１ｍｏｌ）に加え、従来のやり方で１８時間加熱還流した。次に、混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）と２ＮのＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）の間で分配抽出した。有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して茶色のオイルを得て、それを、溶離液としてＥｔＡｃ：ヘキサン  １：３−＞１：１を用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３６ｇ）をオイル（３６ｇ）として得た。ＴＬＣ：シリカ、ＥｔＡｃ：ヘキサン  １：１、Ｒｆ、０．５。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３  δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．２Ｈｚ）、７．４８〜７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および８．１Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）。
【００９３】
四塩化炭素（７００ｍＬ）中の、このカルボン酸エチルエステル（３６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７２ｇ、０．４ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１ｇ）を７２時間加熱還流し、卓上ランプで照射した。次に、混合物を濾過し、母液を２ＭのＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してモノ−およびジブロモメチル誘導体の１：９混合物（５０ｇ）を得た。これをエタノール（２５０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（２５ｍＬ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物に水を加えて微分散させ、中間体ＸＶを黄色の固体（１６ｇ）として濾過により捕集した。ＴＬＣ：シリカ、ＥｔＡｃ；Ｒｆ、０．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．８０〜７．８５（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１および８．０Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ）、。
【００９４】
中間体ＸＶＩ
２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン
中間体ＸＶ（０．４ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３中で１時間加熱還流した。次に、過剰のＰＯＣｌ３を真空にして除去し、トルエン（×２）でさらに取り除いた。１５０ｍｇの残留物を３３％のアンモニア水（３ｍＬ）に溶かし、スミス（Ｓｍｉｔｈ）マイクロ波反応器において、１４０℃で３０分間加熱して中間体ＸＶＩを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．８，０．８Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ０．４Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．４，０．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．４，１．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ，８．４Ｈｚ）、７．６６〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．２１（２Ｈ，ｓ）。
【実施例】
【００９５】
（実施例１）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
中間体ＩＩ（３００ｍｇ；０．８１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２７ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５９．９６ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９．８１ｍｇ；０．０４１ｍｍｏｌ）を窒素の下で１０分間攪拌した後、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。冷ました後、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（１４８ｍｇ；０．８１４９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）および［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２９．８１ｍｇ；０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間加熱した。ＭＳにより生成物の生成が示された。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗った。有機溶液を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させてオイルを得た。このオイルを、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いてシリカカラムで精製した。適切な画分を合わせて、減圧下に蒸発させて固体を得た。この固体にヘキサンを加えて微分散させ、濾過により捕集して表題の化合物を得た。収量＝１３５ｍｇ（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．７３（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９および７．６）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、８．１９〜８．２４（３Ｈ，ｍ）、８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．２および８．２）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．３）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４３５。
【００９６】
以下を同様にして調製した。
【００９７】
（実施例２）
６−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．６１〜７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２）、７．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４および３．３）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、８．５６〜８．５８（１Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．６７〜８．６９（１Ｈ，ｍ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）、８．７７（１Ｈ，ｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３８５。
【００９８】
（実施例３）
Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：１．３２（９Ｈ，ｓ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８）、７．７９（１Ｈ，ｄｄ．，Ｊ  ４．７および７．９）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）、８．０５〜８．１２（２Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．７および７．４）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８）、９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．６）、９．１８（１Ｈ，ｓ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４２３。
【００９９】
（実施例４）
６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
ジオキサン（３ｍＬ）中の、中間体ＩＩ（３００ｍｇ；０．８１５ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−（トリブチルスタニル）ピリジン（４６７ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム無水物（７７ｍｇ；１．８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、スミスマイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間加熱した。触媒を、セライトのパッドを通して濾過することにより捕集し、酢酸エチルで洗った。濾液を塩水で洗い、酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させてオイルを得た。このオイルを、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１）から酢酸エチルまでの勾配溶離を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、減圧下に蒸発させて固体を得た。この固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過により固体を捕集し乾燥した。収量＝１５０ｍｇ（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：２．４３（３Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．７および７．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．０および７．６Ｈｚ）、８．２３〜８．２８（４Ｈ，ｍ）、８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．０および４．５Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）、９．６２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３８１。
【０１００】
以下を同様にして調製した。
【０１０１】
（実施例５）
６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：２．４３（３Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および７．８Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ）、８．３１〜８．３６（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および４．７Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、９．３１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３９７。
【０１０２】
（実施例６）
６−（２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．２および２．７）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、８．０７〜８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）、８．８４〜８．８５（１Ｈ，ｍ）、９．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０および８．６）、９．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６および７．４）、９．７０（１Ｈ，ｓ）、１１．０５〜１１．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３６７。
【０１０３】
（実施例７）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン
中間体ＸＶ（０．４ｇ、０．００１４ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３中で１時間加熱還流した。次に、過剰のＰＯＣｌ３を真空にして除去し、トルエン（×２）でさらに取り除いた。残留物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、４−アミノベンゾトリフルオリド（０．４５ｇ、０．００２８ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間加熱還流した。混合物を濃縮し、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン−＞ＥｔＯＡｃを用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製し、生成物をエタノールから再結晶して、僅かに着色した白色の固体として表題の化合物（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、７．８〜７．９（１Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ，８．５Ｈｚ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、９．２９〜９．２４（２Ｈ，ｍ）、９．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０１０４】
（実施例７ａ）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミンのベンゼンスルホン酸塩
実施例７で得たものをＤＭＦに室温で溶かし、ベンゼンスルホン酸（１．２当量）を加えた。この溶液を１時間熟成させ、次に、９０分かけて酢酸イソプロピルでゆっくり希釈した。４時間熟成した後、スラリを濾過し、ケーキを酢酸イソプロピルで洗った。黄色の結晶性固体を真空にして室温で、一定の重さになるまで乾燥した。収率  ９４％。
【０１０５】
（実施例７ｂ）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン塩酸塩
実施例７で得たものを高温のメタノールに溶かし、ＨＣｌの２Ｍエーテル溶液（過剰）を加えた。懸濁液を１時間熟成し、スラリを濾過し、ケーキをエタノールとエーテルで洗った。固体を真空にして室温で、一定の重さになるまで乾燥した。収率  ９０％。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．８４（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ）、７．８５〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、８．５（２Ｈ，ｍ）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．８Ｈｚ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．４９（１Ｈ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）。
【０１０６】
（実施例８）
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
Ｎ−メチルイミダゾール（９７μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、０．８２ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。無色の溶液を３０分間攪拌し、次に、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の塩化亜鉛（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をカニューレで加えた。反応物を放置して１時間かけて０℃まで、次に、さらに１時間をかけて室温まで温度を上げた。中間体ＩＩ（１５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、８．１６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶かし、カニョーレで反応混合物に加えた。次に、混合物を通して窒素を流して泡を生成させ、次に、それを加熱還流し、１６時間攪拌した。冷やした後、反応混合物をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（１１ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液に注いだ。次に、混合物に固体炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、混合物をシリカゲルに予め吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した（塩化メチレン中５％のメタノール）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６０（１Ｈ，ｓ）９．３１（１Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．０Ｈｚ）、８．４２〜８．４０（２Ｈ，ｍ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＭＨ＋）３７０。
【０１０７】
（実施例９）
４−メトキシ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
中間体ＶＩＩＩ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム無水物（３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−トリブチルスタニル−ピリジン（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、１６０℃で１５分間、マイクロ波で照射した。混合物を濾過し、濃縮して暗い茶色のオイルを得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（２５−＞５０％酢酸エチル−イソヘキサン）で精製して、僅かに着色した白色の固体（２４ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ）、４．１３（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５および７．５Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６Ｈｚ）、８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．７および８．６Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．９Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，８．６Ｈｚ）、９．４０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４１１。
【０１０８】
（実施例１０）
７−（３−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−アミン
中間体ＸＩＩ（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で５時間加熱し、濃縮乾固した。残留物をジオキサン（４ｍｌ）に懸濁させ、混合物を可溶化するためにメタノール（４ｍＬ）を加え、次に、それを１００℃で一夜、４−トリフルオロメチルフェニルアミン（０．２１７ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。残留物を濾過し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）／ＤＣＭの間で分配抽出し、水性相を抽出した（ＤＣＭ×２）。有機層を合わせて乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、茶色のオイル状残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：２０−＞１００％酢酸エチル／イソヘキサン）により精製して僅かに着色した白色固体（１０ｍｇ、７％）を得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．５および７．５Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ４．０Ｈｚ）、９．４４（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｓ）、１０．０７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３８２。
【０１１０】
（実施例１１）
４−ジメチルアミノ−６−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン：
実施例４に記載したようにして中間体ＩＸから調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４２４。
【０１１１】
（実施例１２）
６−（３−メチルピリジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
実施例４に記載したようにして中間体Ｘから調製した。逆相ＨＰＬＣにより精製した。；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４６６。
【０１１２】
（実施例１３）
６−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の、中間体ＸＩＩＩ（２５０ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−メトキシピリジン（９５ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラヂウム（ＩＩ）クロリド（２２ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、スミスマイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて減圧下に蒸発させて固体を得た。その固体をアセトニトリルから再結晶し、濾過により捕集し、乾燥して表題の化合物を得た。収量＝５５ｍｇ（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９６（３Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ  ｄ  Ｊ  ８．６Ｈｚ）８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）８．３８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ４．６および１．０Ｈｚ）、８．５（１Ｈ，ｄ，８．４）８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８）９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３９７。
【０１１３】
以下を同様にして調製した。
【０１１４】
（実施例１４）
２−｛２−［１−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）フタラジン−６−イル］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ）、２．０７（１Ｈ，ｓ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．６および８．１Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．３および８．２Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１および４．５Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．５８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４２５。
【０１１５】
（実施例１５）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．４３〜８．５０（２Ｈ，ｍ）、８．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．３および１．６Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４３５。
【０１１６】
（実施例１６）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（６−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．８Ｈｚ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８Ｈｚ）、８．７３〜８．７９（２Ｈ，ｍ）、８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ）、９．３９（１Ｈ，ｓ）、９．６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４３５。
【０１１７】
（実施例１７）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および５．１Ｈｚ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．８４〜８．８６（１Ｈ，ｍ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．６Ｈｚ）、９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．１Ｈｚ）、９．３５（１Ｈ，ｓ）、９．６５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）４３５。
【０１１８】
（実施例１８）
６−（４−メチル−３−ピリダジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ）、７．７３〜７．７７（３Ｈ，ｍ）、８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．１Ｈｚ）、９．３４（１Ｈ，ｓ）、９．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】
（実施例１９）
６−（５−メチル−４−ピリミジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６１（３Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．７９（２Ｈ，ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｓ）、９．２３（１Ｈ，ｓ）、９．３６（１Ｈ，ｓ）、９．６５（１Ｈ，ｓ）。
【０１２０】
（実施例２０）
６−（３−メチル−２−ピラジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．６５（２Ｈ，ｍ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
（実施例２１）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−３−ピラダジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．４Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、９．２２（１Ｈ，ｓ）、９．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．５Ｈｚ）。
【０１２２】
（実施例２２）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン塩酸塩
１，４−ジオキサン中の、１−クロロ−６−（３−メチル−２−ピリジニル）フタラジン（２００ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）と４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１７ｍｇ、０．１２５ｍＬ；０．７８ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。室温まで冷めた後、沈殿物を濾過により捕集し、１，４−ジオキサンで洗い、乾燥して表題の化合物を得た（１３５ｍｇ）（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９および７．６Ｈｚ）、７．５５〜７．６１（４Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および７．８Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６および８．６Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．２および４．７Ｈｚ）、９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、９．３２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３６９。
【０１２３】
以下を同様にして調製した。
【０１２４】
（実施例２３）
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ）、７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．８）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．７および７．４）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８）、７．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．１および８．２）、８．１９〜８．２２（２Ｈ，ｍ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．９）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、９．２０（１Ｈ，ｓ）、９．２８（１Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
（実施例２４）
６−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
中間体ＩＩ（２００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１２３．８ｍｇ；０．８１４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１９９ｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に加えた。反応混合物を、スミスマイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間加熱して、生成物のＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３９６とした。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させてオイルを得た。このオイルを、勾配溶離（９０−＞５０％）イソヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて、減圧下に蒸発させて固体を得た。この固体を、アセトニトリルから再結晶し、濾過により捕集し、乾燥して表題の化合物（０．０９５ｇ；４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ）、７．１１〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、７．４５〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）、９．２６（１Ｈ，ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３９６。
【０１２６】
（実施例２５）
６−（２−シアノフェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
表題の化合物を、実施例２４に記載した手順を用いて、２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと中間体ＩＩから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９〜７．７５（３Ｈ，ｍ，）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．８および７．８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．９５および８．６Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ  ｄ，Ｊ  １．２Ｈｚ）８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．６６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３９１。
【０１２７】
（実施例２６）
３−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン
５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．６ｇ；６．９５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（８４．２３ｍｇ；０．３４７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４７ｇ；１３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。別の同量のＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイル（８５ｍｇ）を加え、還流をさらに７時間続けた。ＭＳにより反応をモニタした。１０時間後には、生成物が主ピークであった。反応混合物を冷まし、セライトを通して濾過し、四塩化炭素で洗った。濾過液を減圧下に蒸発させてオイル（２．７ｇ）を得た。エタノール中の、このオイル（２．７ｇ；６．９６１５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．４ｍＬ）を一夜加熱還流した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残留物を水に溶かし、２ＮのＨＣｌで酸性にし、得られた固体を濾過により捕集し、水で洗い、トルエンで共沸させることにより乾燥した。収量＝０．９ｇ。粗生成物とオキシ塩化リンを６０℃で１時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下に蒸発させて、固体として３−ブロモ−８−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（０．９７ｇ）を得た。この物質をトルエンで共沸させ、次に、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中で、４−アミノベンゾトリフルオリド（０．６４ｇ、０．４９５ｍＬ；３．９７ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で１時間加熱した。溶剤を減圧下に蒸発させ、残留物を、酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液との間で分配抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させてオイルを得た。このオイルを、（９０−＞５０％）イソヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせて、減圧下に蒸発させて、３−ブロモ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−アミン（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ）、８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ）、９．２５（１Ｈ，ｓ）、９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ）、１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
【０１２８】
このアミンを、実施例４におけるようにして反応させて、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．８および７．７Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．５および７．１Ｈｚ）、８．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．５および４．２Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ）、９．３９（１Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ）、１０．１０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ  Ｍ＋１）３８２。
【０１２９】
前記の手順に従って以下の化合物を調製した。
【０１３０】
（実施例２７）
Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）−６−（３−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．８および７．７Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ０．７および７．６Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５および８．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．１および４．８Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
（実施例２８）
６−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．２０〜８．２５（３Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、８．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ６．７および２．０Ｈｚ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）。
【０１３２】
（実施例２９）
６−（３−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７３〜７．７７（３Ｈ，ｍ）、８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．８および８．８Ｈｚ）、８．５５〜８．５９（２Ｈ，ｍ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．８および４．９Ｈｚ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）、９．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３３】
（実施例３０）
６−（３−エトキシカルボニル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９および７．８Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．０および８．６Ｈｚ）、８．２１〜８．２５（３Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．７および７．８Ｈｚ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６および４．８Ｈｚ）、９．３３（１Ｈ，ｓ）、９．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０１３４】
（実施例３１）
６−（３−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−フタラジナミン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（３Ｈ，ｓ）、１．６２（３Ｈ，ｓ）、７．５４〜７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．０１〜８．０４（３Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６Ｈｚ）、８．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．６および４．８Ｈｚ）、９．２７（１Ｈ，ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
（実施例３２）
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−クロロ―２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＣＤＣｌ３  δ：７．０８〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６Ｈｚ）、８．０６〜８．２１（１Ｈ，ｍ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ３Ｈｚ）、８．７８〜８．８８（１Ｈ，ｍ）、８．９４〜９．０１（１Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
（実施例３３）
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）−２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミン
中間体ＸＶＩ（５６．９ｍｇ、１．９６×１０−４ｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶かし、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（４４ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．２ｍｇ）を加えた。反応物を脱気し（Ｎ２のバブリングにより）、加熱還流した。１６時間攪拌した後、反応物を室温まで冷まして、セライトを通して濾過した（酢酸エチルで洗った）。次に、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）の後、メタノールに微分散させて生成物（６３ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ−ｄ６  δ：７．９３〜７．９１（１Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．４，２．４Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４Ｈｚ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ８．０，１．２Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、９．０（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．４，０．８Ｈｚ）、９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．８Ｈｚ）。
【国際調査報告】
2006525984.tif 000013
2006525984.tif 000014
2006525984.tif 000015
2006525984.tif 000016