(57)【要約】本発明により、式（Ｉ）：2006519805.tif 000021［式中、Ｒ１、ｐ、Ｐ、ｎ、ｓ、ｒ、Ｗ、Ｐ’、ｔ、Ｒ２およびｑは、明細書で定義されるものである］の化合物、それらの調製方法、およびそれらの治療上の使用が提供される。
2006519805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006519805.tif 000017
［式中：
ＰおよびＰ’は独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（０）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（０）２Ｒ６、−ＯＳ（０）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、Ｈまたはアルキルであるか、もしくはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環、またはヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
ＷはＣＨＲ３または（ＣＨ２）ＣＨＲ３基であり；
Ｒ３は水素またはアルキルであり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは整数１または２であり；
ｎは整数０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して整数０、１、２、３または４であり；
ｒは整数０、１、２または３であり；
ｓは整数０、１または２であり；
ｔは１であり；また
ｘは整数０、１、２、３、４、５または６である］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
ＷがＣＨＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｐ’がフェニルまたはピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＡ）：
【化２】
2006519805.tif 000018
［式中：
Ｐ、Ｒ１、ｐ、ｎ、ｓ、ｒ、ｑ、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されたものであり；また
ＸはＣＨまたはＮである］
の化合物である請求項３に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
ＸがＣＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐがイソキノリニルである、請求項１ないし５いずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｐが５−イソキノリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルである、請求項１ないし７いずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが１または２である、請求項１ないし８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが０である、請求項１ないし９いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｒ＋ｓが２または３である、請求項１ないし１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｒが１であって、ｓが１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒが０であって、ｓが１である、請求項１ないし１０いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＨ、ハロまたはＣＦ３である、請求項１ないし１３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｑが１または２である、請求項１ないし１４いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
実施例１ないし７のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、もしくはその塩または溶媒和物。
【請求項１７】
実施例８ないし２５のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、もしくはその塩または溶媒和物。
【請求項１８】
治療上使用するための、請求項１ないし１７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその塩または溶媒和物。
【請求項１９】
医薬上許容される担体または賦形剤とともに、請求項１ないし１７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２０】
請求項１ないし１７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を患者へ投与することを含む、疼痛の治療または予防方法。
【請求項２１】
疼痛の治療または予防のための薬剤製造における請求項１ないし１７いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１ないし１７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2006519805.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは請求項１で定義されたものである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006519805.tif 000020
［式中、Ｐ’、Ｒ２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは請求項１で定義されたものであり、またＡおよびＢは一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含む］
の化合物とカップリングさせ；また
その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を、別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除き；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規化合物、特に薬理活性を有する尿素誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬上、特に様々な疾患の治療上での使用に関連している。
【０００２】
（従来技術）
バニロイドは、バニリル（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）基、または機能的に等価な基の存在により特徴づけられる、一連の天然および合成化合物である。その機能がかかる化合物により調節されるバニロイド受容体（ＶＲ１）は広く研究されており、またＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇにより詳細に論じられている（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９９，Ｖｏｌ．５１，Ｎｏ．２．）。
【０００３】
異なる構造の多種多様なバニロイド化合物はこの分野、例えば、ヨーロッパ特許出願番号ＥＰ  ０  ３４７  ０００およびＥＰ  ０  ４０１  ９０３、ＵＫ特許出願番号ＧＢ  ２２２６３１３および国際特許出願の公開番号ＷＯ  ９２／０９２８５において開示されている分野にて知られている。バニロイド化合物、またはバニロイド受容体修飾因子の特に注目すべき例は、コショウ科植物から単離されるカプサイシン、またはトランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−ノネンアミド、カプサゼピン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１９９７，４７９１）、およびオルバニル、または−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）オレイン酸アミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１９９３，２５９５）である。
【０００４】
米国特許番号第３，４２４，７６０号および米国特許第３，４２４，７６１号はともに、鎮痛活性、中枢神経系の活性および精神薬理学的活性を示すと言われている一連の３−ウレイドピロリジンを説明している。これらの特許は具体的に、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素、および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素をそれぞれ開示している。
【０００５】
国際特許出願の公開番号ＷＯ  ０２／０８２２１、ＷＯ  ０２／１６３１７、ＷＯ  ０２／１６３１８およびＷＯ  ０２／１６３１９は、それぞれ特定のバニロイド受容体拮抗剤，およびバニロイド受容体活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００６】
国際特許出願の公開番号ＷＯ  ０２／０７２５３６、ＷＯ  ０２／０９０３２６、および国際特許出願の公開番号ＷＯ  ０３／０２２８０９（本出願の優先日後に公開）は、一連の尿素誘導体、およびバニロイド受容体活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
【０００７】
本発明の第一の態様によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2006519805.tif 000003
［式中：
ＰおよびＰ’は独立してアリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は独立して−Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−Ｓ（０）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（０）２Ｒ６、−ＯＳ（０）２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｘＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＯＲ６、−（ＣＨ２）ｘＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＺＡｒ、−（ＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−（ＯＣＨ２）ｘＳ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、または−（ＣＨ２）ｘＣ（Ｏ）アルキルから選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、Ｈまたはアルキルであるか、もしくはＲ４およびＲ５はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−６アザシクロアルカン、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環、またはヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を形成し；
ＺはＯ、ＳまたはＮＲ７であり；
ＷはＣＨＲ３または（ＣＨ２）ＣＨＲ３基であり；
Ｒ３は水素またはアルキルであり；
Ｒ６はアルキルまたはアリールであり；
Ｒ７は水素、アルキルまたはアリールであり；
ｍは整数１または２であり；
ｎは整数０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して整数０、１、２、３または４であり；
ｒは整数０、１、２または３であり；
ｓは整数０、１または２であり；
ｔは１であり；また
ｘは整数０、１、２、３、４、５または６である］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
【０００８】
好ましくは、ＷはＣＨＲ３である。
好ましくは、Ｐ’はフェニルまたはピリジル（例えばピリド−２−イル）、特にフェニルである。
好ましくは、Ｒ４はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ５はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｒ６はメチルである。
好ましくは、Ｒ７はメチルまたは水素である。
好ましくは、Ｚは結合である。
好ましくは、ｘは１、２または３である。
好ましくは、ｍは１である。
【０００９】
特にもっとも好ましい一連の化合物は、式（ＩＡ）：
【化２】
2006519805.tif 000004
［式中：
Ｐ、Ｒ１、ｐ、ｎ、ｓ、ｒ、ｑ、Ｒ２およびＲ３は上で定義されるものであり；また
ＸはＣＨまたはＮである］
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物により定義される。
好ましくは、ＸはＣＨである。
【００１０】
下記の優先に関する記載は式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物に適用する：
好ましくは、Ｐはイソ−キノリニルである。より好ましくは、Ｐは５−イソキノリニルである。
好ましくは、Ｒ１はアルキル、特にメチルである。
好ましくは、ｐは１または２、特に１である。
好ましくは、ｎは０または１、特に０である。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２はＨ、ハロまたはＣＦ３、より好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロまたは−ＣＦ３、特に、クロロ、フルオロまたはＣＦ３である。他の目的とするＲ２基はｔ−Ｂｕおよび−ＣＮを含む。
好ましくは、Ｒ３はＨまたはメチル、特に水素である。
好ましくは、ｑは１または２である。
好ましくは、ｒ＋ｓは１、２、３または４、より好ましくは、１、２または３、特に、２または３、特に２である。好ましくは、ｒは１である。好ましくは、ｓは１または２、特に１である。
【００１２】
ｒ＋ｓが１である化合物、特にｒが０であって、ｓが１である化合物もまた目的とする。
ｐまたはｑが２、３または４である場合に、Ｒ１またはＲ２は同じか、または異なってよい。
（Ｒ１）ｐＰが表してもよい特定の基は、３−メチル−イソキノリン−５−イル、および１−メチル−イソキノリン−５−イルを含む。
（Ｒ２）ｑＰ’が表してもよい特定の基は、２−Ｃｌ−フェニル、２−ＣＦ３−フェニル、３−Ｆ−フェニル、３，４−ジＣｌ−フェニル、３，４−ジＦ−フェニル、３−Ｃｌ−５−ＣＦ３−ピリジン−２−イルを含む。他の例は、フェニル、２−Ｆ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−ＣＮ−フェニル、４−Ｃｌ−フェニル、３−Ｃｌ−４−Ｆ−フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、４−ｔ−Ｂｕ−フェニル、３−ＣＦ３−フェニル、４−ＣＦ３−フェニル、２−ＣＮ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、２，３−ジＦ−フェニルを含む。
【００１３】
通常、各々の変数に対応する好ましい基は、各々の変数について別々に上で挙げたものであるが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）の変数のいくつかまたはそれぞれが、各々の変数に対応する好ましい、より好ましい、またはもっとも好ましい基から選択されるものを含む。よって本発明は、好ましい、より好ましい、さらにはもっとも好ましい基のすべての組み合わせを包含することを意図とする。
【００１４】
本発明により、特に目的とする式（Ｉ）の化合物は実施例１ないし２５、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１５】
Ｒ４およびＲ５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ４およびＲ５が独立して表すことのできる、Ｃ３−６アザシクロアルカン環の例は、ピロリジンおよびピペリジンを含む。
【００１６】
Ｒ４およびＲ５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ４およびＲ５が独立して表すことのできる、Ｃ３−６（２−オキソ）アザシクロアルカン環の例は、ピロリジノンおよびピペリジノンを含む。
【００１７】
Ｒ４およびＲ５が結合している原子と一緒になった場合に、Ｒ４およびＲ５が独立して表すことが可能で、さらにヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖の例は、Ｏまたは−ＮＲ７のようなヘテロ原子で中断されていてもよいＣ５−８ポリメチレン鎖を含む。具体例はモルホリンおよびピペラジンを含む。
【００１８】
式（Ｉ）の特定の炭素原子は、「＊」または「＃」でマークした炭素原子のようなキラル炭素原子であり、よって式（Ｉ）の化合物は立体異性体として存在してよい。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体のようなその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体のようなすべての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は慣用法により各々分離、または分割されてよく、もしくは特定の異性体は、慣用的な立体特異的または不斉合成により得られてよい。
【００１９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ−配置のＣ＊炭素を有する。
本明細書中の特定化合物は、様々な互変異性の形態で存在することができ、また本発明はかかるすべての互変体を包含するということが理解されるべきである。
【００２０】
上記したように、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容される塩は、この分野で慣用的に使用されているものであり、また、酸付加塩のような、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で説明されているものである。
【００２１】
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸なような無機酸の、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸またはアセチルサリチル酸のような有機酸の塩を含む。
【００２２】
医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物そのものの調製における中間体として有用であってよく、またそのこと自体、本発明のもう１つの態様を形成する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は結晶、または非結晶の形態で調製されてよく、また結晶ならば、所望により水和、または溶媒和されてよい。本発明はその範囲内に、可変量の水を含む化合物に加えて、化学量論的な水和物を包含する。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的な溶媒和物、および非化学量論的な溶媒和物を含む。
【００２４】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルキル」なる語は、１ないし１２の炭素原子、適当には１ないし６の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。かかるアルキル基は特に、メチル（「Ｍｅ」）、エチル（「Ｅｔ」）、ｎ−プロピル（「Ｐｒｎ」）、イソ−プロピル（「Ｐｒｉ」）、ｎ−ブチル（「Ｂｕｎ」）、ｓｅｃ−ブチル（「Ｂｕｓ」）、ｔｅｒｔ−ブチル（「Ｂｕｔ」）、ペンチルおよびヘキシルを含む。基の一部としての「シクロアルキル」なる語は、３ないし１２の炭素原子、適当には３ないし６の炭素原子を含む、脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。適当には、かかるアルキル基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、アリールおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される１つ、またはそれ以上の基により置換されてよい。好ましくは、アルキルは置換されていない。
【００２５】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルラジカルを言い、該「アルキル」なる語は上の定義である。特にかかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。適当には、かかるアルコキシ基は、ハロ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、アリールおよびジ−Ｃ１−６アルキルアミノから選択される１つ、またはそれ以上の基で置換されてよい。好ましくは、アルコキシは置換されていない。
【００２６】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アリール」なる語は、芳香族炭素環ラジカル（「Ａｒ」）を言う。適当には、かかるアリール基は、６員環単環式の基、または８ないし１０員環縮合二環式の基（非芳香環系と縮合した芳香環系を含む）、特にフェニル（「Ｐｈ」）、ビフェニル、インデンおよびナフチル、とりわけフェニルである。
【００２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６またはＲ７部分に含まれるアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、アルキル、−ＣＦ３、ＮＲ４Ｒ５、および−ＳＯ２Ｒ６から成るリストから選択される１つ、またはそれ以上の置換基で置換されてよい（また二環式の基の場合には、非芳香環系と縮合した芳香環系を含み、所望により芳香および非芳香部分のどちらか、または両方が置換されてよい）。
【００２８】
本明細書で用いる基、または基の一部としての「ヘテロアリール」なる語は、安定な５−ないし７−員の単環式、または７−ないし１０−員の二環式芳香族複素環（非芳香環系と縮合した芳香環系を含む）を言い、該環は、炭素原子ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから成る基から独立して選択される１ないし４のヘテロ原子から成る。好ましくは、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計は、多くて１である。適当なヘテロアリール基の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、限定されない。
【００２９】
本明細書で用いる「ハロ」なる語は、特記しない限り、フッ素（「フルオロ」）、塩素（「クロロ」）、臭素（「ブロモ」）またはヨウ素（「ヨード」）から選択された基を言う。
【００３０】
本明細書で用いる「ナフチル」なる語は、特記しない限り、ナフト−１−イル、およびナフト−２−イル基の両方を言う。
「ピリジル」なる語は、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジルを含むが、好ましくは、２−ピリジルを意味する。「ピリミジニル」なる語は、２−ピリミジニルを含む。
【００３１】
本発明は式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の調製方法であって、式（ＩＩ）：
【化３】
2006519805.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006519805.tif 000006
［式中、Ｐ’、Ｒ２、Ｗ、ｎ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ＡおよびＢは、一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含む］
の化合物とカップリングさせ；
【００３２】
その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法も提供する。
【００３３】
適切なＡおよびＢ基の適当な例は：
（ａ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであって、ＢがＮＨ２であるか；またはＡがＮＨ２であって、ＢはＮ＝Ｃ＝Ｏであるか、あるいは
（ｂ）ＡはＮＨ２であって、ＢがＮＨ２であり、適当な尿素形成剤を含むもの
を含む。
【００３４】
（ａ）の方法では、反応は典型的にジクロロメタンまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中で行われる。
（ｂ）の方法では、尿素形成剤は、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンであってよく、またジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはＤＣＭのような不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、外界温度または高温で行うことができる。
【００３５】
式（Ｉ）の非対称な尿素化合物の別の合成法は、炭酸ジアリールから、対応するカルバミメートを経るものである。かかる方法はＦｒｅｅｒらにより（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（２），３３１−３４９，１９９６）で説明されている。かかる方法が式（Ｉ）の化合物の調製に容易に適用できるということは当業者によって理解されよう。
【００３６】
さらなる式（Ｉ）の化合物の合成法としては、Ｂ．Ｒ．Ｂａｋｅｒらにより（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１２，６７２−６）で説明されているように、クロロギ酸フェニルを用いる。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2006519805.tif 000007
［式中、Ｐ’、Ｗ、ｔ、ｑおよびＲ２は上で定義されるものであり、またＬ１は脱離基である］
の化合物を、式（Ｖ）：
【００３８】
【化６】
2006519805.tif 000008
［式中、Ｂ、ｎ、ｒおよびｓは上で定義されるものか、またはその保護された誘導体である。Ｂがアミン基である場合には、好ましくは、保護された誘導体として用いられる；アミン保護基の例は下で述べる］
の化合物と反応させることにより調製してよい。
【００３９】
適当には、Ｌ１は塩素のようなハロゲンである。
適当には、式（Ｖ）の化合物は、例えばイオン型のような活性型である。かかる活性型は、慣用的なカップリング反応法を用いて調製され、例えば化合物（ＩＶ）および（Ｖ）を、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で、選択した特定の方法に適当な反応条件、例えば１００℃のような高温を用いて反応することにより調製される。
【００４０】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は市販されており、もしくは式（ＩＶ）の化合物については：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８４，２２（１），１１７およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９８８，４，．９２１で、式（Ｖ）の化合物については：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５（１０），１７６４で説明されているような既知法により、またはこれらの開示されている方法に類似の方法により調製される。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物は知られているか、または既知法または本明細書で説明している方法に類似の方法により調製されているかのいずれかである。
【００４２】
本発明は、式（ＩＡ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の調製方法であって、式（ＩＩＡ）：
【化７】
2006519805.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｐ、ｎ、ｐ、ｓおよびｒは式（Ｉ）に関して定義されたものである］
の化合物を式（ＩＩＩＡ）：
【化８】
2006519805.tif 000010
［式中、ｑ、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＡ）に関して定義されたものである］
の化合物と、還元剤の存在下で反応させ、
その後必要に応じて、（ｉ）またはそれ以上の下記反応：
（ｉ）ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ変換し；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法も提供する。
適当な還元剤はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。
【００４３】
式（ＩＩＡ）および（ＩＩＩＡ）の化合物間の反応は、適当な溶媒中、還元的アルキル化のための慣用的な条件のもと、必要とする生成物の適当な形成速度を提供する適当な温度で、適当な反応時間にわたって行われる。適当な溶媒はジクロロメタンである。適当な反応温度は、２０°Ｃないし１００°Ｃの範囲のものであり、好ましくは、室温である。適当な反応時間は、１２ないし７２時間の範囲である。反応生成物は、カラムクロマトグラフィーのような慣用法を用いて単離される。
【００４４】
式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化９】
2006519805.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｐおよびｐは請求項１で定義されたものである］
の化合物を、式（ＩＶ）
【００４５】
【化１０】
2006519805.tif 000012
［式中、ｎ、ｒおよびｓは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、またＡおよびＢは一緒になって反応し、尿素部分を形成することができる適当な官能基を含み、またＲ２０は下で述べるようなベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような適当なアミノ保護基である］
の化合物と反応することにより調製されてよい。
【００４６】
適切なＡおよびＢ基の適当な例は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の反応に関連して上で述べたものである。
式（ＩＩＩＡ）の化合物はそれ自体知られているか、または既知法により調製されてもよい。
上記の式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換は、既知法を用いて達成されてよい任意の変換を含むが、特に該変換は
（ｉ）あるＲ１基を、別のＲ１基へ変換し；
（ｉｉ）あるＲ２基を、別のＲ２基へ変換する
の任意の組み合わせを含む。
【００４７】
上記の（ｉ）および（ｉｉ）の変換は、（Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｆ，’Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ’，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９９９））で説明されているような任意の適当な方法を用いて、選択した特定の基により決定される条件のもとで行われてよい。
【００４８】
上記の（ｉ）および（ｉｉ）の変換は、必要に応じて本明細書で述べるいずれの中間体化合物においても行われてよい。
【００４９】
上記した方法のいくつかにおいて、特定の反応性置換基を保護する必要がありうるということは理解されよう。Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８１）で説明されているような、標準的な保護および脱保護技法を用いることが可能である。例えば、一級アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護されることができる。カルボン酸基はエステルとして保護されうる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、この分野でよく知られている慣用法を用いて達成される。
【００５０】
特に式（ＩＩＩ）の化合物を形成するための式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の反応において、好ましくは、Ｂ基は−ＮＨ（ｔ−ＢＯＣ）−である。
式（ＩＩＡ）の化合物を形成するための式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物の反応において、好ましくは、Ｂ基は−ＮＨ２であり、また式（ＩＶ）の化合物の環中のＮＨ基は例えばベンジルで保護される。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製されてよい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬上許容される塩または溶媒和物は、バニロイド受容体拮抗（ＶＲ１）活性を有し、特定の疾患の治療または予防、もしくはそれらに関連する疼痛の治療のために使用されうると信じられており、該疼痛は例えば：疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器系疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性疾患、食道炎、胸やけ、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃および十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐（以後「本発明の疾患」と言う）などである。
【００５２】
よって本発明は、特に本発明の疾患の治療および/または予防において、有効な治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物も提供する。
特に、本発明は疼痛の治療または予防において用いるための式（Ｉ）の化合物、もしくは医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００５３】
さらに本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患、特にヒトを含む哺乳類における本発明の疾患の治療または予防法であって、それらの必要のある哺乳類へ、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、治療効果のある量で投与することを含む方法を提供する。
【００５４】
本発明は、バニロイド（ＶＲ１）受容体の拮抗作用が有効である疾患、特に本発明の疾患の治療または予防のための薬剤製造における、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００５５】
治療に本発明の化合物を用いるために、通常は、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方されるだろう。よって本発明は、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧の下で混合することにより調製されてよく、通常は経口、非経口、直腸投与または膀胱への小胞内投与に適合し、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射または注入用溶液、懸濁剤または坐剤の形態であってよい。概して経口投与が可能な組成物が好ましい。
【００５７】
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってよく、また結合剤、充填剤、錠剤の潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含んでよい。錠剤は通常の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。
【００５８】
経口用液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤のような形態であってよく、もしくは使用前に水または他の適当な媒体で復元するための乾燥製品の形態であってよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水溶性の媒体（食用油を含んでよい）、防腐剤、また所望により慣用的な香料または色素のような慣用的な添加剤を含んでよい。
【００５９】
非経口投与のために、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および滅菌媒体を利用して、流体単位剤形が調製される。化合物は、媒体および用いる濃度に応じて、媒体中に懸濁、または溶解させることができる。溶液の調製にあたって、注射のために化合物を溶かし、適当なバイアルまたはアンプルへ充填し密封する前に、フィルターを滅菌することができる。
【００６０】
有利には、局所麻酔薬、防腐剤およびバッファー剤のような補助剤を媒体に溶かす。安定性を高めるために、組成物をバイアルへ充填後凍結し、ついで真空で水を除去することが可能である。非経口用懸濁液は、化合物を媒体に溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理が濾過により達成され得ないことを除き、実質的には同じ様式で調製される。化合物は無菌媒体に懸濁させる前に、エチレンオキシドにさらすことにより滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一分布を促進する。
【００６１】
組成物は投与方法に応じて活性物質を０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０ないし６０重量％含んでよい。
【００６２】
上記した疾患の治療で用いる化合物の投与量は、一般に、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子で異なるだろう。全身投与の場合、体重１キログラムあたり０．０１ｍｇないし１００ｍｇの投与量レベルが、疼痛治療において有用である。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２０、２０ないし２５０、または０．１ないし５００．０ｍｇ、例えば０．２ないし５、および０．１ないし２５０ｍｇであってよく；またかかる単位用量は、一日につき１回以上、例えば一日につき２または３回投与されてよく、結果として一日の全投与量は、約０．５ないし１０００ｍｇの範囲内であり；またかかる治療は数週間、または数ヶ月に及んでよい。
【００６３】
本発明に従い投与される場合に、本発明の化合物は許容できない毒性影響を示す。
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
下記説明および実施例で本発明の化合物の調製を説明する。
【００６４】
説明１
３−メチル−５−ニトロイソキノリン（Ｄ１）
温度を氷浴で４ｏＣ未満に保ちながら、濃硫酸（３０ｍｌ）中の３−メチルイソキノリン（５．４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、濃硫酸（２３ｍｌ）中の硝酸カリウム（４．２５ｇ、１．１ｅｑ）の溶液へ注意深く添加した。２時間攪拌し続け、その後外界温度へ加温した。反応物をさらに３時間攪拌し、氷水スラリー（５００ｍｌ）へ注いだ。炭酸カリウム（固体）を用いて中和し、濾過し、水で洗浄することにより、黄色固体を得た。この物質をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体の表題化合物を得た。
【００６５】
説明２
３−メチル−５−アミノイソキノリン（Ｄ２）
メタノール（４０ｍｌ）中の（Ｄ１）（１ｇ、５．３ｍＭ）および木炭上の１０％パラジウム（０．１５ｇ）の溶液を、１時間大気圧で水素付加した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、灰色固体の生成物（０．６４ｇ）を得た。
【００６６】
説明３
１−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−（３−メチル−イソキノリン−５−イル）尿素（Ｄ３）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｄ２）（１．５０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９１ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、クロロギ酸フェニル（１．４２ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で１０分間滴下した。１時間後、トリエチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２０分間攪拌した。その後、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン（１．６７ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中へ添加し、これらすべてを２５ｏＣで１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。真空で蒸発することにより固体を得、これをジクロロメタン／石油エーテルで再結晶することにより、淡茶固体の表題化合物（２．５６ｇ）を得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ＴＭ：２．２０−２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．６３（３Ｈ，ｓ）、２．７０−２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．１７（１Ｈ，ｓ）
【００６８】
説明４
１−（３−メチル−イソキノリン−５−イル）−３−ピロリジン−３−イル尿素（Ｄ４）
メタノール（１００ｍｌ）中の（Ｄ３）（２．３０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．０２ｇ、３２．１０ｍｍｏｌ）および木炭上の１０％パラジウム（１ｇ）の溶液を、７０ｏＣで３時間加温し、ついで２５ｏＣに冷却し、セライトで濾過した。真空で蒸発させてオイルを得、それをジクロロメタンに懸濁させて、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を取り出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空で蒸発することにより、黄色オイルの表題化合物（１．２ｇ）を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ＴＭ：２．０５−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ）、４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．８５−５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、９．１４（１Ｈ，ｓ）
【００７０】
説明５
５−アミノ−１−メチルイソキノリン（Ｄ５）
表題化合物を（Ｋ．Ｃ．Ａｇｒａｗａｌ，Ｂ．Ａ．Ｂｏｏｔｈ，Ａ．Ｃ．Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９６８  １１  ７００）の方法と同様の方法で調製した。
【００７１】
説明６
１−（１−ｔｅｒｔ  ブチルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−３−（１−メチル−イソキノリン−５−イル）尿素（Ｄ６）
表題化合物をＤ３で説明した方法と同様の方法で、１−ｔｅｒｔ  ブチルオキシカルボニル−３−アミノアゼチジン（合成はＷＯ  ０３／０７８４３８に記載）から調製した。ＭＨ＋  ３５７
【００７２】
説明７
１−（１−メチル−イソキノリン−５−イル）−３−アゼチジン−３−イル尿素（Ｄ７）
表題化合物をＷＯ  ０３／０２２８０９で説明されている方法と同様の方法で、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護することによりＤ６から調製した。
【００７３】
実施例１
１−（３−メチル−イソキノリン−５−イル）−３−［１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）ピロリジン−３−イル］尿素（Ｅ１）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（Ｄ４）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５ｏＣで１時間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４８時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機層を取り出し、ポリマーに支持されたイソシアネート樹脂（２．１当量）と３時間攪拌し、濾過した。濾液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール、ついでメタノール中２％アンモニアで溶出した。真空で溶媒を蒸発することにより、淡黄色固体の表題化合物（３２ｍｇ、５６％）を得た。
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ＴＭ：２．２５−２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．５０−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７５（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ）、９．１６（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４ＯＦ３  計算値４２８、測定値４２９（ＭＨ＋）
【００７５】
下記の表１および２に挙げた化合物および実施例２５を、上記の方法と同様の方法を用いて調製した。
【００７６】
表１
【表１】
2006519805.tif 000013
【００７７】
表２
実施例８ないし２４は下記式：
【化１１】
2006519805.tif 000014
により定義される。
【００７８】
（Ｒは表に示すように１または２個の置換基であってよい）
【表２】
2006519805.tif 000015
【表３】
2006519805.tif 000016
【００７９】
薬理学的データ
（ａ）インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗剤であり、またそれ故に、有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体（ＶＲ１）拮抗活性は、慣用法、例えばＤ．Ｌｅ  Ｂａｒｓ、Ｍ．ＧｏｚａｒｉｎおよびＳ．Ｗ．Ｃａｄｄｅｎの［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００１，５３（４），５９７−６５２］などの標準的な参考文献、または本明細書で記載した他の文献中で開示されている方法を用いて、個々の化合物について確認し、立証をすることができる。
【００８０】
本発明の化合物のために用いるスクリーンは、Ｓｍａｒｔらにより説明されたアッセイ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２２７−２３０）と同様の、ＦＬＩＰＲをベースとするカルシウムアッセイを基礎とした。ヒトＶＲ１を安定に発現する、形質移入された星状細胞腫１３２１Ｎ１細胞を、ＦＬＩＰＲプレートへ２５，０００セル／ウェル（９６−ウェルプレート）で蒔き、一晩培養した。
【００８１】
その後、細胞を４μＭ  フルオ−３ＡＭ（モレキュラープローブ社）を含む培地に、２時間、暗所、室温でローディングさせた。ついでプレートを１．５ｍＭ  カルシウムを含む、プロベネシド不含のタイロードで４回洗浄した。細胞を化合物、またはバッファー対照と、室温で３０分間前培養した。ついで、カプサイシン（シグマ社）を細胞に添加した。
【００８２】
カプサイシン添加後に蛍光を測定し、化合物不含のバッファー対照と比べて、その相違を検出することにより、ヒトＶＲ１に対して拮抗活性を有する化合物を同定した。それ故に、例えば、バッファー対照では、カプサイシン添加により、細胞内のカルシウム濃度が増大し、結果として蛍光を生じる。拮抗活性を有する化合物はカプサイシンが受容体に結合するのを遮断し、情報伝達はなく、またそれ故に、細胞内のカルシウムレベルは増大せず、また結果として蛍光はより低い。ｐＫｂ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を用いて、ＩＣ５０値から算出した。
【００８３】
上記した方法により試験したすべての化合物（実施例１ないし２５）はｐＫｂ＞６を有し、好ましい化合物（実施例１ないし６、１３ないし１４、１６ないし１７、２２）はｐＫｂ＞７．０を有した。
【００８４】
（ｂ）モルモット中のＦＣＡ−誘発痛覚過敏
１００μｌの１ｍｇ／ｍｌ  ＦＣＡを、１群８匹、４群の、オスのダンキンハートレイ（Ｄｕｎｋｉｎ  Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモット（バッチ：６２８２４３４，平均体重３４０ｇ）の左足の足底内へ注入した。２４時間後、化合物を１％メチルセルロースの媒体とともに、０（媒体）、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。また投与量は２ｍｌ／ｋｇであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを徐々に化合物へ添加し、乳棒乳鉢で一緒に粉砕した。
【００８５】
機械誘発性痛覚過敏の行動リードアウト（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｒｅａｄｏｕｔｓ）を、ＦＣＡ投与前（未処理リーディング）、ＦＣＡ投与後で薬物投与前（投与前リーディング）および薬物投与後１時間で得た。用いたリードアウトは、足圧（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ）であり、評価項目は足の引っ込みであった。足圧機器はまた、マーキングを２倍増加させるために、１枚の銀盤をその点に配置した。
【００８６】
インビトロでｐＫｂ＞７．０を有する化合物を、上のモデル（ａ）に従って、このモデルにおいて試験し、また有効であることがわかった。
【国際調査報告】
2006519805.tif 000022
2006519805.tif 000023
2006519805.tif 000024
2006519805.tif 000025
2006519805.tif 000026
2006519805.tif 000027
2006519805.tif 000028
2006519805.tif 000029