(57)【要約】独自の形態を有する様々な中空構造体が回転スピニング技術で製造された。金型をその軸の１つの周りに回転させると、溶解性溶液またはエマルジョンの相分離が充填された金型内に誘発された。相間の密度の相違は、遠心力下で金型の内部管腔に沈降をもたらした。沈降の後、またはその間に、相分離した粒子のゲル化は中空構造体の形態を固定し、溶媒は金型の中心に残る。溶媒を金型から除去してコーティングまたは管を得る。回転速度と配合化学物質を制御することによって、管の寸法と壁の形態を操作することができる。この技術は、ポリマー管の製造への新しい手段を提供する。それは少量の出発材料しか必要とせず、管の多層化を可能にし、多様なポリマーに適用可能であり、良好な機械強度を維持しながら、高い拡散性の中空構造体を得ることができる。
2006517478.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）金型の内部に、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる少なくとも２つの成分を含む混合物を、そこから実質上全ての視認可能な気泡が取り除かれるように充填するステップと、
（ｂ）前記混合物を含む前記金型を、前記相のうちの少なくとも１つの相が回転下で金型の内部表面上に付着するように有効な回転速度で回転させるステップと、
（ｃ）金型の内部表面上に付着した前記少なくとも１つの相を安定化することによって製品を形成するステップとを含む、製品の製造方法。
【請求項２】
前記製品を前記金型から取り外すことを含む請求項１または６１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも２つの成分中の少なくとも１つがモノマーとマクロマーの群からなる群から選択され、他が少なくとも１種の溶媒であり、内部表面上に付着する前記少なくとも１つの相が少なくともモノマーまたはマクロマーを含み、前記付着した相の安定化ステップが重合によるモノマーまたはマクロマーのゲル化を含む、請求項１、２、または６１に記載の方法。
【請求項４】
前記相分離因子が、溶液不混和性、光、ｐＨ、開始剤、温度変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場ならびに磁場からなる群から選択される、請求項１、２、３、または６１に記載の方法。
【請求項５】
前記開始剤が、フリーラジカル開始剤、熱および光開始剤、レドックス開始剤、アニオン性、カチオン性または開環開始剤からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも２つの成分が、少なくとも１種の溶媒に溶解した少なくとも１種のポリマーを含み、前記混合物が少なくとも２種の溶液から構成され、内部表面上に付着する前記少なくとも１つの相が少なくとも前記ポリマーを含み、前記付着した相の安定化ステップがそのゲル化を含む、請求項１、２、または６１に記載の方法。
【請求項７】
前記相分離因子が、溶液不混和性、光、ｐＨの変化、温度変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場ならびに磁場からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ゲル化が、光、ｐＨの変化、温度変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場および磁場からなる群から選択される因子に曝露することによって達成される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記中空金型が、前記製品がポリマー管になるような円筒形管である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、または６１に記載の方法。
【請求項１０】
前記円筒形管が円筒形管の前記内部表面上に予め選択された表面形態を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記金型に前記混合物を充填する前に、多孔質構造体を前記金型中に挿入するステップを含み、前記製品が前記多孔質構造体の外部表面上に被覆される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物が架橋剤を含む請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項１３】
前記架橋剤が、多官能性エステル、カーボネート、多イソシアネート、メタクリレートまたはポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドもしくはアクリレート、アクリルアミドまたはメタクリルアミド、および好ましくはエチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＭＡ）、ヘキサメチレンジメタクリレート（ＨＤＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール（ＤＶＧ）、２，３−ジヒドロキシブタンジオール−１，４−ジメタクリレート（ＢＨＤＭＡ）、１，４−ブタンジオールジメタクリレート（ＢＤＭＡ）、ポリ（エチレンオキシド）の１，５−ヘキサジエン（ＨＤ）多官能性スターポリマー、二官能性ペプチド、オリゴペプチド架橋剤、酵素分解性架橋剤を含むタンパク質およびタンパク質断片、加水分解性架橋剤、オリゴペプチド架橋剤、ナイトレンおよび光への曝露のうち１つからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記モノマーが、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ポリエチレングリコールエチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、２−クロロエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレートなどであるが、それだけに限定されないアクリレート、メタクリレート、およびその誘導体；メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−クロロエチルアクリルアミド、２−ニトロブチルアクリルアミドを含むアクリルアミドおよびその誘導体；Ｎ−ビニルピロリドン、アセナフタレン、Ｎ−ビニルアセトアミド、フェニル−アセチレン、アクロレイン、メチルアクロレイン、Ｎ−ビニルピリジン、酢酸ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニル、ビニルメチルケトン、塩化ビニリデン、スチレンおよびその誘導体；プロペン、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、塩化アクリロイル、酢酸アリル、塩化アリル、アリルベンゼン、ブタジエンおよびその誘導体；Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルカルバゾール、シンナメートおよびその誘導体；シトラコンイミドおよびその誘導体；クロトン酸、フタル酸ジアリル、１，１−ジフェニル−エチレン、クロロトリフルオロ−エチレン、ジクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどであるがそれだけに限定されないエチレンおよびその誘導体；フマレートおよびその誘導体；ヘキセンおよびその誘導体；酢酸イソプロペニル、イソプロペニルメチルケトン、イソプロペニルイソシアネートなどであるがそれだけに限定されないイソプレンおよびその誘導体；イタコナートおよびその誘導体；イタコンアミドおよびその誘導体；ジエチルマレアート、２−（アクリロイルオキシ）エチルジエチルホスフェート；ホスホン酸ビニルおよびその誘導体；無水マレイン酸、マレイミド、シリコンモノマーおよびその誘導体；ラクトン、ラクタム、カーボネート、ならびにその任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒が、水、アルコール、エチレングリコール、エタノール、アセトン、ポリ（エチレングリコール）およびその誘導体；ポリ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルカンおよびその誘導体の溶液；アセトニトリル、酢酸、ベンゼン、無水酢酸、酢酸ベンジル、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｎ−ブタノール、２−クロロエタノール、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジ（エチレングリコール）、ジ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ，ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ホルムアルデヒド、ｎ−ヘプタン、ヘキサクロロエタン、ヘキサン、イソブタノール、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、ニトロベンゼン、ｎ−オクタン、ｎ−ペンタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、ピリデン、テトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロエチレン、ｏ−キシレンおよびｐ−キシレン、モノマー、マクロマー、液体架橋剤、またはその混合物の群から選択される求核性、求電子性、または両親媒性分子からなる群から選択される、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が前記モノマーまたはマクロマーを溶解するが、前記モノマーまたはマクロマーから形成されたポリマーまたは架橋ポリマーを溶解しない、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーが約０．００１重量％〜約７５重量％の範囲で存在する、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーが約０．００１重量％〜約６０重量％の範囲で存在する、請求項１、２、または３に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーが、ポリアクリレート、ポリスルホン、ペプチド配列、タンパク質および誘導体、オリゴペプチド、分解性ポリマー、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、フィブリン、フィブロネクチン、ラミニン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）などであるがそれだけに限定されないポリメタクリレート；ポリ（酢酸ビニル）ポリアセタート、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）を含むポリアミノ酸、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）ポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ならびにポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（ブタジエン）、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリ（クロロプレン）、ネオプレン、ポリ（イソブテン）、ポリ（イソプレン）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（オキシメチレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシテレフタロイル）、ポリ［イミノ（１−オキソヘキサメチレン）］、ポリ（イミノアジポイル−イミノヘキサメタレン）、ポリ（イミノヘキサメチレン−イミノセバコイル）、ポリ［イミノ（１−オキソドデカメチレン）］などであるがそれだけに限定されないポリアミド、セルロース、ポリスルホン、炭水化物；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギネート、ｄｅｘ−ラクテート−ＨＥＭＡ、ｄｅｘ−ＧＭＡ、ｄｅｘ−ＨＥＭＡを含むデキストラン−アクリレートなどのデキストランおよび修飾デキストラン、アガロース、キトサンならびにその誘導体；キチンならびにその混合物；デンプン、デンプン誘導体、セルロースおよび誘導体などの多糖類および修飾多糖類からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
前記金型の内部表面を物理的または化学的に修飾し、分離した液相のビーズ化または分散を誘発させることによって、予め選択された形態を前記製品の壁の中に誘発させるステップを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
シラン化剤を含む分子による、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
溶媒を除去するステップを含み、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を少なくとも１回繰り返して多層製品を製造することを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒を除去するステップを含み、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を繰り返すことを含み、ステップ（ａ）において、前記混合物に、構成要素が壁中に埋め込まれた多層製品を製造するための粒子が含まれており、前記構成要素が、細胞、タンパク質、ペプチド、酵素、遺伝子、ベクター、成長因子、ホルモン、ヌクレオチド、治療薬、薬剤、および炭水化物を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記構成要素が、製品の壁に直接埋め込まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記構成要素が微粒子またはナノ粒子に埋め込まれており、微粒子またはナノ粒子が製品の壁に埋め込まれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記金型を前記混合物で充填する前に、前記金型の前記内部表面を、回転中にその上に付着される製品の接着性が高まるように処理する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記金型を前記混合物で充填する前に、前記金型の前記内部表面を、回転中にその上に付着される製品の接着が防止されるように処理する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）予め選択されたサイズと形状の構造体を金型の内部に挿入して固定し、金型の内部の残りの部分に、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる少なくとも２つの成分を含む混合物を、そこから実質上全ての気泡が取り除かれるように充填するステップと、
（ｂ）前記構造体と混合物を含む前記金型を、前記相のうちの少なくとも１つの相が回転下で構造体の外部表面に付着するように有効な回転速度で回転させるステップと、
（ｃ）前記金型の内部表面に付着した前記少なくとも１つの相を安定化することによって前記製品を形成するステップとを含む、製品の製造方法。
【請求項２９】
前記混合物が、等量のエタノールで希釈し、２倍モル過剰の無水酢酸と混合した、キトサンを酢酸水溶液に溶かした溶液を含み、前記製品が、ゲル化および離液を用いた相分離により形成され、予め選択されたサイズと形状の構造体の外側に付着したキチンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記キトサンの溶液がキトサンを２％酢酸水溶液に溶かした３％溶液であり、予め選択されたサイズと形状の構造体を前記金型から取り外す、請求項２９に記載の方法であって、予め選択されたサイズと形状の構造体からキチン製品を残すステップ、予め選択されたサイズと形状の構造体からキチン製品を取り外すステップ、および空気中に貯蔵することによってキチン製品を乾燥してから予め選択されたサイズと形状の構造体から取り外すステップのうち１つを含む、方法。
【請求項３１】
金型の内部に、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる少なくとも２つの成分を含む混合物を、そこから実質上全ての視認可能な気泡が取り除かれるように充填するステップと、
前記混合物を含む前記金型を、前記相のうちの少なくとも１つの相が回転下で金型の内部表面に付着するように有効な回転速度で回転させるステップと、
前記金型の内部表面に付着した前記少なくとも１つの相を安定化することによって製品を形成するステップとを含む方法によって製造された製品。
【請求項３２】
前記製品を前記金型から取り外すことを含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項３３】
前記中空金型が、前記製品が管になるような円筒形管である、請求項３１に記載の製品。
【請求項３４】
前記少なくとも２つの成分中の少なくとも１つがモノマーとマクロマーの群からなる群から選択され、他が少なくとも１種の溶媒であり、内部表面上に付着する前記少なくとも１つの相が少なくとも１種のモノマーとマクロマーを含み、前記付着した相の安定化ステップが、重合による少なくとも１種のモノマーとマクロマーのゲル化を含む、請求項３１に記載の製品。
【請求項３５】
前記相分離因子が、溶液不混和性、ポリマーの非混和性、光、ｐＨ、開始剤、温度変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場および磁場からなる群から選択される、請求項３４に記載の製品。
【請求項３６】
前記開始剤が、フリーラジカル開始剤、熱および光開始剤、レドックス開始剤、アニオン性、カチオン性または開環開始剤からなる群から選択される、請求項３５に記載の製品。
【請求項３７】
前記製品が、多孔質構造体、ゲル構造体または多孔質／ゲル構造体の重なり合う領域を含む壁形態を有する、請求項３４に記載の製品。
【請求項３８】
前記製品が、主としてゲル形態を含む壁形態を有し、表面から管腔側へ走る多孔質チャネルを備えていることで外部壁表面上に斑点が生じている、請求項３４に記載の製品。
【請求項３９】
前記少なくとも２つの成分が、少なくとも１種の溶媒に溶解した少なくとも１種のポリマーを含み、前記混合物が少なくとも２種の溶液から構成され、内部表面上に付着する前記少なくとも１つの相が少なくともポリマーを含み、前記付着した相の安定化ステップがそのゲル化を含む請求項３１に記載の製品。
【請求項４０】
前記相分離因子が、溶液不混和性、光、ｐＨの変化、温度変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場および磁場からなる群から選択される、請求項３９に記載の製品。
【請求項４１】
前記ゲル化が、光、ｐＨの変化、温度変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場および磁場からなる群から選択される因子に曝露することによって達成される、請求項３９に記載の製品。
【請求項４２】
前記製品が、多孔質構造体、ゲル構造体、または多孔質／ゲル構造体の重なり合う領域を含む壁形態を有する、請求項３９に記載の製品。
【請求項４３】
前記製品が、主としてゲル形態を含む壁形態を有し、表面から管腔側へ走る多孔質チャネルを備えていることで外部壁表面上に斑点が生じている、請求項３９に記載の製品。
【請求項４４】
前記製品が、多層製品を製造するためにステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を少なくとも１回繰り返して製造された多層製品である、請求項３１に記載の製品。
【請求項４５】
前記壁構造体が、薬剤、治療薬、細胞、細胞産物、遺伝子、ウイルスベクター、タンパク質、ペプチド、ホルモン、炭水化物、成長因子、酵素の送達用貯蔵器として用いられる、請求項３４に記載の製品。
【請求項４６】
前記壁構造体が、薬剤、治療薬、細胞、細胞産物、遺伝子、ウイルスベクター、タンパク質、ペプチド、ホルモン、炭水化物、成長因子、酵素の送達用貯蔵器として用いられる、請求項３９に記載の製品。
【請求項４７】
前記溶液が予め選択された構成要素を含む粒子を含み、前記粒子が製品の壁構造体内に均一にまたは勾配をもって分布している、請求項３９に記載の製品。
【請求項４８】
前記粒子が微粒子またはナノ粒子であり、前記予め選択された構成要素が、酵素、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ベクター、成長因子、ホルモン、ヌクレオチド、炭水化物、薬剤、治療薬、または細胞を含む、請求項３９に記載の製品。
【請求項４９】
前記細胞が、ニューロン、幹細胞、幹細胞誘導細胞、嗅覚鞘細胞、シュワン細胞、星状細胞、小神経膠細胞、または乏突起神経膠細胞、内皮細胞、上皮細胞、繊維芽細胞、ケラチン生成細胞、平滑筋細胞、肝細胞、骨髄誘導細胞、造血幹細胞、神経膠細胞、炎症性細胞、および免疫系細胞を含む、請求項３９に記載の製品。
【請求項５０】
前記粒子が微粒子またはナノ粒子であり、前記予め選択された構成要素が、酵素、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ベクター、成長因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、または細胞を含む、請求項３９に記載の製品。
【請求項５１】
前記細胞が、ニューロン、幹細胞、幹細胞誘導細胞、嗅覚鞘細胞、シュワン細胞、星状細胞、小神経膠細胞、または乏突起神経膠細胞、内皮細胞、上皮細胞、繊維芽細胞、ケラチン生成細胞、平滑筋細胞、肝細胞、骨髄誘導細胞、造血幹細胞、神経膠細胞、炎症性細胞、および免疫系細胞を含む、請求項５０に記載の製品。
【請求項５２】
前記粒子が分解性粒子であり、それによって前記構成要素を経時的に放出する、請求項５０に記載の製品。
【請求項５３】
被覆すべき金型の中に物体を挿入するステップを含み、前記物体が前記少なくとも１つの相で被覆され、その少なくとも１つの相が前記物体上で安定化される、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記物体が、メッシュ、骨格、ステント、コイル、耳排液管、腹部／胃腸の構造的代替物、腹部大動脈瘤用ステント、食道骨格、および金型の表面を占める繊維からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５５】
前記金型が、神経誘導チャネルとして機能するのに適した材料から作られ、前記製品がその内部表面に被覆される、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記製品が、神経誘導チャネルとして機能するのに適した材料から作られる、請求項１に記載の方法。
【請求項５７】
前記方法が被覆すべき金型の中に物体を挿入するステップを含む請求項３１に記載の製品であって、前記少なくとも１つの相で被覆された物体を含み、その少なくとも１つの相が前記物体上で安定化される、製品。
【請求項５８】
前記金型の内部表面上に付着された前記少なくとも１つの相を安定化することによる前記ステップ（ｃ）が、ゲル化、相の光への曝露、ｐＨの変化、温度変化、金型内の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場および磁場の１つまたは組み合わせによって達成される、請求項３に記載の方法。
【請求項５９】
前記金型の内部表面上に付着された前記少なくとも１つの相を安定化することによる前記ステップ（ｃ）が、ゲル化、相の光への曝露、ｐＨの変化、温度変化、金型内に化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオン濃度の変化、電場および磁場の１つまたは組み合わせによって達成される、請求項６に記載の方法。
【請求項６０】
冠動脈バイパス移植片、血管移植片、人工卵管、緑内障用排液インプラント、涙腺導管用排液インプラント、腸、靭帯、腱、神経誘導チャネル、尿管または尿道の代替物などの人工組織、耳排液管、腹部／胃腸の構造的代替物、大動脈瘤用ステント、食道骨格、複合カテーテル、シャント、送達マトリックス、ペースメーカのリードに塗布されたコーティング、移植可能なセンサのワイアリード、侵襲的心臓病学用のワイア、およびバイオセンサとして使用するための請求項３１に従って製造された製品。
【請求項６１】
（ａ）金型の内部に、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる少なくとも２つの成分を含む混合物を部分的に充填するステップと、
（ｂ）前記混合物を含む前記金型を、前記相のうちの少なくとも１つの相が回転下で金型の内部表面に付着するように有効な回転速度で回転させるステップと、
（ｃ）前記金型の内部表面に付着した前記少なくとも１つの相を安定化することによって製品を形成するステップとを含む、製品の製造方法。
【請求項６２】
前記混合物が、生分解性であり、多糖類、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエステルエーテル、ポリエステルウレタン、ポリ無水物、ポリペプチド、タンパク質およびその誘導体の群から選択される少なくとも１種のポリマーを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記円筒形管に、１種以上の個別のモノマー／マクロマー配合物を、段階的な壁組成から構成されるポリマー管製品が形成されるように逐次的に充填する、請求項９に記載の方法。
【請求項６４】
前記個別のモノマー／マクロマー配合物が、市販の勾配付け装置、シリンジポンプ、または特別制御液体送達装置を用いて段階的に前記円筒形中空金型中に導入される請求項６３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、構造体、詳細には構造体の壁、内部および外部表面に複雑で独特の形態を備えるポリマー管状構造体およびコーティングを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、２００３年２月１３日出願の米国実用特許出願第１０／３６５，５３２号の一部継続出願であり、米国実用特許出願第１０／３６５，５３２号は、２００２年７月１１日出願の米国実用特許出願第１０／１６９，９４８号の一部継続出願であり、米国実用特許出願第１０／１６９，９４８号は、英語にて発行された２００１年５月１１日出願のＰＣＴ／ＣＡ０１／００６８０の恩典を主張する国内段階出願であり、ＰＣＴ／ＣＡ０１／００６８０はさらに、２０００年５月１２日に出願した米国特許仮出願第６０／２０３，９１０号の優先権を主張するものである。
【０００３】
管状構造体およびコーティングは、多くの技術によって調製されてきており、その各々は各用途で制約がある。生物医学用途では、制約は限られたサイズと形状の構造体を調製するために多くの材料が必要なことであり、これは経費がかかることが実証されている。中空繊維膜（ＨＦＭ）としても知られる多孔質ポリマー管では、数百ミクロン程度の厚さの壁を備える管が調製される。中でも、浸漬コーティングであれ、紡糸（ｓｐｉｎｎｉｎｇ）であれ、または遠心鋳造によるものであれ、薄い壁を備える同心の長いＨＭＦを調製する適切な方法はない。詳細に説明するように、本発明は、広範囲の壁と表面形態、寸法および形状を備えるＨＦＭ、コーティングまたは任意の中空構造体を調製する方法を含む。それらの壁の形態は、類似の機械的特性を維持しながら、かなり異なる輸送特性を備えるＨＦＭの製造を可能にする。
【０００４】
ＨＦＭは通常、環状金型（または紡糸口金）を通す転相によって調製され、溶媒／非溶媒系は、壁構造体の形態など得られる特性の多くを制御する。寸法は、紡糸口金によって制御され、同心度を微調整しなければならない。紡糸技術は市場で実証された記録を有するが、多量の材料を必要とし、再現性のあるＨＦＭを調製するには或る量の技術が必要である。
【０００５】
遠心鋳造は、管状および非同心両方の広範囲の構造体を作製するために用いられる方法である（米国特許第５，２６６，３２５号、第５，２９２，５１５号）。管形状を製造するには、円筒状金型にモノマー、ポリマー溶融物、またはモノマー溶液を部分的に充填し、金型の内部に空気を存在させ、遠心動作の下で金型の表面を被覆する。次いで金型の外側部分に回転駆動された材料は温度変化（冷却）、重合または溶媒の蒸発を用いて所定の位置に保持される。この方法では、回転前の金型内部に２つの相（気体と液体）が存在し、管形成に相分離は必要ではない。壁の形態は重合後に滲出するポロゲン（ｐｏｒｏｇｅｎ）（塩、エチレングリコール等）の添加によってのみ達成される。気体は金型中で管（棒とは対照的に）を形成するために必要であるので、ミクロンスケールの小さな内径を有する小径管を得ることはできない。金型中の液体と気体の間の表面張力は、数十センチメートル長の管の内径の小型化を妨げる。
【０００６】
Ｃａｓｔｒｏ等の米国特許第３，８７０，７７５号は、エマルジョンとして水性希釈剤、ポリエステルをスチレンに溶解した溶液、および繊維質材料を用意し、金型に前記エマルジョンを充填し、ポリエステルが金型の内部表面に硬化するように溶媒と希釈剤からポリエステルと繊維質材料を分離させながら、金型を回転することを含む、管状製品の作製方法を教示する。
【０００７】
Ｆｒｉｅｄ等の米国特許第３，８７０，７７５号は、真空を使用して、成形された製品から、溶液中に溶解した空気などの全ての空気を除去することを開示している。Ｆｒｉｅｄによって開示された方法は、溶解した空気を真空によって除去しなければならないことを教示する。
【０００８】
浸漬コーティングでは、管はマンドレルの周囲に形成され、続いてポリマー溶液と非溶媒系に浸漬され、それによって転相方法によってマンドレルをポリマーで被覆する。あるいは、マンドレルをポリマー溶液中に浸漬し、残った溶媒を蒸発させてもよい。これらの方法では、管の長さに沿った管壁の均一性は十分制御されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、或るサイズ領域内で、同心性を有し、前述の方法では現在達成不可能な多層化能力を備えて管を製造することは非常に有利なことである。さらに、或るサイズ領域で、同心性を有し、前述の方法で現在不可能な多層化を備えて製造された複合構造体を有することは望ましい。例えば、複合構造体は、柔らかい薄織物の弾性率を柔らかい（低弾性率）材料に適合させることができる一方で、装置の有用性にとって重要な強度と開放性（ｐａｔｅｎｃｙ）を提供する設計を可能にする。
【００１０】
現在の被覆技術はコーティングの均一性、コーティングの厚さ、および多孔質材料の被覆に関して限界がある。例えば、浸漬コーティングは不均一なコーティングを与え、コーティングは多孔質材料に浸透する。噴霧コーティングは、本質的に各孔が被覆された順応性コーティングが得られる。
【００１１】
様々な生理的用途または他の用途に用いることができ、広範囲の材料を用いて製造することができ、生物学的材料の複合材を含むことのできる管状または非管状構造体の製造方法を提供することは望ましい。
【００１２】
本発明の目的は、ポリマーおよび／または合成および天然ポリマーの組み合わせ（有機および無機の両方）、セラミック、金属および生物学的細胞、組織、マトリックス、タンパク質を、中でもワイア、繊維、粒子を含む様々な形状で含む構造体、好ましくは管状構造体とコーティングを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、中でもワイア、繊維、粒子を含む様々な形状の、１種または合成と天然ポリマーの組み合わせ（有機および無機の両方）、セラミック、金属および生物学的細胞、組織、マトリックス、タンパク質で、複合構造体を製造することを可能にする。
【００１４】
本発明の一態様において、
（ａ）金型の内部に、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる少なくとも２つの成分を含む混合物を、そこから実質上全ての視認可能な気泡が取り除かれるように充填するステップと、
（ｂ）前記混合物を含む前記金型を、前記相のうちの少なくとも１つの相が回転下で金型の内部表面上に付着するように有効な回転速度で回転させるステップと、
（ｃ）金型の内部表面上に付着した前記少なくとも１つの相を安定化することによって製品を形成するステップとを含む、製品の製造方法が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様において、
金型の内部に、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる少なくとも２つの成分を含む混合物を、そこから実質上全ての視認可能な気泡が取り除かれるように充填するステップと、
前記混合物を含む前記金型を、前記相のうちの少なくとも１つの相が回転下で金型の内部表面に付着するように有効な回転速度で回転させるステップと、
前記金型の内部表面に付着した前記少なくとも１つの相を安定化することによって製品を形成するステップとを含む方法によって製造された製品が提供される。
【００１６】
この方法によって形成された製品は金型から取り外すこと、または、代わりに金型の中に留めることができ、製品と金型は様々な用途に用いられる。製品はポリマー材料とすることができ、その場合混合物はモノマーまたはポリマーのいずれか、または両方を含む。
【００１７】
製品は、多孔質構造体、ゲル構造体、または多孔質／ゲル構造体の重ね合わせ領域を含む壁形態を有することができる。ポリマー製品は、主としてゲル形態を含む壁形態を有し、表面(periphery)から管腔（ｌｕｍｅｎａｌ）側へ走る多孔質チャネルを備えていてもよく、その結果、外部壁表面上に斑点が生じている。
【００１８】
製品は、数種のポリマー（合成、天然、有機および無機）、ポリマーと金属、ポリマーとセラミック、ポリマーと粒子（無機、細胞、微粒子、ナノ粒子、タンパク質、多糖類、グリコサミノグリカン）、ポリマーと繊維（カーボン、ガラス、ポリマー、生体繊維等）からなる複合構造体であってよく、前記複合構造体の長手軸に沿った勾配など、均一または不均一のいずれかで分布している。
【００１９】
ポリマー製品は分解性とすることができ、特定の条件に曝露することで可溶性材料になる。製品は加水分解によって、またはポリマー製品内に閉じ込められていてもよい非特異性（例えばフリーラジカル）または特異性の分子、例えば酵素などによって分解性とすることができる。ポリマー製品は架橋部またはポリマー主鎖の切断によって分解することができる。
【００２０】
ポリマー製品は、多層製品を製造するためにステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を少なくとも１回繰り返すことによって製造された多層製品とすることができる。ポリマー製品は、１つまたは複数のこれらのステップ内に粒子を含むことができ、その位置は前記粒子の密度に影響を受ける。これらの粒子は治療薬剤の供給源とすることができ、無機または天然の有機物とすることができ、分解性または非分解性とすることができる。これらの粒子は生体または細胞などの生体の構成要素とすることができる。ポリマー製品は、酵素、薬剤、治療薬、細胞、細胞産物、遺伝子、ウイルスベクター、タンパク質、ペプチド、ホルモン、炭水化物、成長因子または金属の送達用貯蔵器として用いることができる。
【００２１】
ポリマー製品は予め選択された構成要素を含む微粒子を含むことができ、製品は製品の壁構造体内に均一にまたは勾配をもって分布している前記微粒子を含む。
【００２２】
ポリマー製品は、前記製品の製造の前に金型中に挿入された、ワイア、ステント、またはメッシュなどの予め定めた構造体を含むことができる。ポリマー製品は予め定めた構造体を被覆し、治療薬剤の放出または前記構造体の表面摩擦の低減によって、前記構造体の設計用途を高めることができる。
【００２３】
ポリマー製品は他の管状構造体の内部壁上のコーティングとすることができる。
【００２４】
以下は、本発明による管またはコーティングの製造方法を例示する説明であり、添付の図面が参照される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
この本発明の新規な方法においてコーティングおよび管状構造体を生成する力は、金型の回転に伴う慣性力である。金型は少なくとも２種の液相成分を含む混合物（最終製品を製造するために相分離される）で充填され、それによって金型内部の視認可能な気泡（例えば空気など）が実質上すべて除去される。次いで、金型を例えばドリルチャックまたは旋盤などの回転装置に挿入することによって、予め定めた或る速度で回転させる。金型の内部を液体混合物で完全に充填するプロセスは全ての視認される気泡を金型から除去することを保証するためである。しかし、小さな、または少量の溶解した気体は液体混合物中にまだ存在することが理解されるであろう。ある種の構造体の製造において、気体は相分離方法で或る目的の役割を果たす反応性ガスとすることができる点で、これらの少量の気体の存在は望ましいことである。
【００２６】
相分離プロセスは、混合物の製造後直ちに開始する可能性があり、金型の回転中分離は継続され、これは相分離が混合物の一部であるときの例である。あるいは、相分離プロセスは、望むならば、混合物を相分離因子に曝露することによって混合物を形成した後に開始することができる。相分離が回転の前に完了し、その後回転は単に１相を金型の内部表面に移動させるためだけに機能する場合もあり、または金型が回転している間、相分離が継続する場合もある。
【００２７】
金型の回転によって１相が金型の内部表面へ送られて金型の内部表面の形状を採り、次いで製品を製造するために安定化される。詳細には、この分離された相は金型の表面で安定化されなければならず、一般に安定化の方法は分離された相の材料の性質に依存するであろう。金型の内部表面へ移動される相は必ずしも表面に接着せず、特に製品が安定化された後に金型から取り外される場合、実際に接着は望ましくないことが理解されるであろう。このため、この分離される相が典型的に接着層を形成し易ければ、優先的に接着を防止するために金型の内部表面を処理することが望ましい場合がある。金型を製造する材料は、分離される相の材料に応じて接着を最小にするように選択することができる。これは、例えば、製品が安定化の後に金型から取り外されるとき、および／または他の物体が金型中に挿入され、その上に相が形成され安定化されるときである。あるいは、方法の意図するところが、金型の内部表面で製品を安定化させ、金型から製品を取り外す代わりにその両方を使用することであれば、金型の内部表面への製品の接着性を高めることが望ましく、これは混合物自体に表面修飾の働きをする添加剤を加えることによって、または付着の前に金型の内部表面を修飾することによって達成することができる。この場合、その上に被覆された製品を備える金型は、特別の用途に直ちに用いられる。
【００２８】
製品がポリマーであるとき、溶液の成分は、モノマー、マクロマーもしくはポリマー、またはこれらの成分の２種または３種の組み合わせを含むことができる。相分離プロセスは、ポリマー鎖長の変化によって誘発される溶解性の変化、温度変化、新しく形成された化学反応物、ｐＨの変化、光への曝露（ＵＶ、可視光、ＩＲ、レーザ）、非混和性液体の導入、水性溶液中のポリマー−ポリマー間の非混和性、電場または磁場からもたらされる。相分離された相の中のより高い密度の１相が、金型の内部表面の形状を採るその特別な相になる。相分離プロセスが液体成分の混合または金型を混合物で充填したときに始まる場合があり、相分離プロセスが金型の回転の間継続する場合があり、または金型の回転の前に完了する場合があることが理解されるであろう。
【００２９】
分離された相のゲル化は、形成された製品の形態を固定または安定化するのに用いることができ、溶媒相は金型の中心に留まる。ある種の材料では、相分離され付着した相のゲル化は、分離された相中（付着した相はモノマーを含む）での重合の継続、金型の冷却または加熱、金型中の化学反応生成物の形成、相分離された混合物のｐＨの変化、および或る周波数または光の周波数で相分離された混合物を照射することを含む多数の方法を用いて達成することができるが制限されない。回転速度、処方化学物質、表面の化学的性質および金型の寸法を制御することによって、得られる製品の形態、機械的および多孔質特性を操作することができる。
【００３０】
より密度の高い相を安定化する他の方法は、重合（そのゲル化は一実施例に過ぎないが）、温度の変化（より高密度の相の組成物に応じて上昇または降下のいずれか）、光、ｐＨの変化、金型中の化学生成物の形成、カチオンおよび／またはアニオンの濃度の変化、電場および磁場をより広範囲に含むことができることが理解されるであろう。
【００３１】
特別誂えの使い捨て金型中で合成した、本発明を用いて作られた中空構造体は、図１ａ〜４ｃに示されている。図１ａを参照すれば、内径（ＩＤ）０．０１〜１００ｍｍのガラス配管Ａとすることのできる金型は、数十センチメートル程度の所望の長さに切断された。現在ゴムで作られたセプタムＢをガラス配管の各端部に滑らせて注入口として働かせる。図３ａ〜３ｃを参照すれば、配管Ａは上部注入口を通して押し込まれた針Ｄを用いて充填され、液体注入の間に気体の排出を可能にする。セプタムＢを通る針Ｃを経由して所望の混合物を金型の下方端部に注入し、金型中の視認可能な気体を全て排気する。針Ｄ続いてＣを引き抜くことによって、封止され液体で充填された金型が得られる。長さ方向に同心で均一な中空構造体のために、封止された金型を、アルコール水準器を用いて水平に装着されたドリルのチャックに配置した。
【００３２】
図１ｂ、１ｃ、１ｄは、異なった形状の管を製造するために使用することのできる、異なった形状の金型の代替の実施形態を示す。例えば、図１ｄは金型の長さ方向に複数の異なる直径を有する金型を示しており、同形状の管を製造するために使用される。
【００３３】
図２ａは内部表面に矩形のフィンなどの内部表面形態を含む円筒形金型を示し、管の外部壁上に矩形の窪みを有する管を製造するために使用される。図２ｂは内部表面に凸の球状突起などの内部表面形態を含む円筒形金型を示し、管の外部壁上に凹の球状窪みを有する管を製造するために使用される。図２ｃは内部表面に尖った窪みなどの内部表面形態を含む円筒形金型を示し、管の外部壁上に窪みを有する管を製造するために使用される。図２ｄは内部表面に凹の球状突起などの内部表面形態を含む円筒形金型を示し、得られる管の壁中にこれらの形態が埋め込まれた管を製造するために使用される。図２５ａ、ｂ、ｃは、一方の側で波形であり、他の側で平滑であり、構造体の長手方向に沿って球状窪みを含む非同心の中空構造体になる金型６０を示す。これらの全ての実施形態において、表面形態は対称的または非対称的に整列させることができ、異なる表面形態を任意の組み合わせで用いることができる。
【００３４】
金型６０の内部表面は、中空構造体の壁の形態に影響を与える物理的または化学的表面処理を用いて修飾することができる。例えば、分離された相は本質的に液体様であり得るので、それをビーズ化して内部表面に液滴を形成し、それによって壁の形態に影響を与えることができる。同様に、望ましい表面処理によって、分離した相を内部表面全体に広げることが可能になり、壁の形態に影響を与える。同様に、表面処理によって壁形態のゲル状材料に対する多孔質の割合を制御することができる。
【００３５】
図４ａ、４ｂ、４ｃは、充填された金型（Ａ）を回転させる様々な図を示す。図４ａにおいて、金型Ａはドリルチャック（Ｆ）に挿入され、金型の回転が開始される。図４ｂにおいて、充填された金型（Ａ）は旋盤（Ｇ）の２個の端部に取り付けられ、金型の回転が開始される。図４ｃにおいて、充填された金型（Ａ）はアダプター（Ｈ）に挿入してドリルチャック（Ｆ）中に配置することができ、金型の回転が開始される。Ｏリング（Ｉ）はアダプター（Ｈ）の内部に金型（Ａ）の位置を保つ。
【００３６】
図５ａおよび５ｂは金型の回転中の相分離プロセスを示す。図５ａにおいて、混合物（Ｅ）で充填された金型（Ａ）を、最終的に分離される相が遠心分離されるのに適切な速度で軸の周りを回転させる。図５ｂは回転中に相分離を始める混合物を示す。高密度の相（Ｊ）は金型の表面へ遠心され、そこでそれは金型（Ｋ）の形状を採る。
【００３７】
当業者であれば、本方法が円筒形金型、またはそれから管を製造することに制限されないことを理解するであろう。或る軸の周りに回転して遠心力を用いることができる限り、金型として任意の中空構造体を用いることができる。
【００３８】
分離された相を含む金型の回転で、より高密度の相が金型の内部表面へ押し付けられる。金型が静止または回転中、相分離は金型中に液体−液体または粘弾性的な固体−固体界面のいずれかをもたらす。相分離は或る範囲の様々な技術および環境変化を用いて誘発させることができる。モノマー溶液への伝播ラジカルの添加は、温度、ｐＨの変化、金型を光へ曝露すること、非混和性液体の導入、電場および磁場と同様に、相分離を誘発させることができる。
【００３９】
相の密度が異なる場合、１つまたは複数の相が表面へ押し付けられる。次いで、相分離した粒子は共有または物理的結合によって互いにゲル化し、分離した相の間に三次元網目を形成する。粒子のゲル化は、相分離を開始した後、本発明の方法内に有限の時間で開始することができる。
【００４０】
この技術を用いて、多孔質材料はその上に塗布された外部コーティングを有することができる。混合物を金型中に注入する前に、多孔質材料の栓が金型の中へ挿入される（図８ａ）。金型への多孔質構造体の挿入の後、混合物が金型中へ注入され、所望の速度で回転される。相分離した相は挿入された栓の孔を経由して遠心され、多孔質栓の外部表面上に構造体を形成し、したがって内部孔を遮蔽することなく材料を封止する。また、多孔質材料も中空構造体とすることができ、ポリマー材料は以下に論じる中空構造体（図２８）を被覆する。
【００４１】
他の実施形態において、金型中に構造体を挿入し、相分離因子によって少なくとも２つの相に相分離することのできる成分を少なくとも２つの成分を含む溶液を金型の残る内部に充填することによって中空構造体を製造することができる。前記金型の回転下で、少なくとも１つの相がコアの表面に付着し、コアの表面に付着した前記相を安定化することによって前記製品が形成される。この方法を用いることによって、挿入されたコア構造体の外部寸法で画定される内部寸法を有する中空構造体を製造することができる。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態において、混合物は少なくとも２種またはそれ以上の相を含み、１つの相はモノマー、マクロマー、またはポリマーであり、他は溶媒である。
【００４３】
開始すべきモノマーを含む混合物に対する開始剤は、フリーラジカル開始剤、熱またはＵＶ開始剤およびレドックス開始剤またはイオン開始剤とすることができる。開始剤の例は、過硫酸アンモニウムまたは過硫酸カリウムとメタ重亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）の組み合わせ、またはテトラメチレンジアミンまたはアスコルビン酸、アゾニトリルおよびその誘導体、アルキルペルオキシドまたはその誘導体、アシルペルオキシドおよびその誘導体、ヒドロペルオキシドおよびその誘導体、ケトンペルオキシドおよびその誘導体、パーエステルおよびその誘導体、ペルオキシカーボネート（ｐｅｒｏｘｙ  ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）およびその誘導体を含む。
【００４４】
また、混合物は最終製品の所望の構造体および形成されるポリマー材料に応じて架橋剤を含むこともできる。架橋剤は少なくとも２個の反応性官能基を有する多官能性分子とすることができ、多官能性メタクリレートまたは多官能性アクリレート、多官能性アクリルアミドまたは多官能性メタクリルアミド、またはポリエチレングリコールと、好ましいが制限するものではない、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＭＡ）、ヘキサメチレンジメタクリレート（ＨＤＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、１，５−ヘキサジエン−３，４−ジオール（ＤＶＧ）、２，３−ジヒドロキシブタンジオール１，４−ジメタクリレート（ＢＨＤＭＡ）、１，４−ブタンジオールジメタクリレート（ＢＤＭＡ）、１，５−ヘキサジエン（ＨＤ）の１種との多官能性スターポリマー、ポリ（エチレンオキシド）のメチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡｍ）多官能性スターポリマー、オリゴペプチド架橋剤、多官能性タンパク質、およびその誘導体、またはその組み合わせを含む。
【００４５】
混合物に存在することのできるモノマーの例示的、非制限的なリストは、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ポリエチレングリコールエチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、２−クロロエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、グリシジルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレートなどであるがそれだけに限定されない任意のアクリレート、メタクリレート、およびその誘導体；メタクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−クロロエチルアクリルアミド、２−ニトロブチルアクリルアミドなどであるがそれだけに限定されないアクリルアミドおよびその誘導体；Ｎ−ビニルピロリドン、アセナフタレン、Ｎ−ビニルアセトアミド、フェニル−アセチレン、アクロレイン、メチルアクロレイン、Ｎ−ビニルピリジン、酢酸ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニル、ビニルメチルケトン、塩化ビニリデン、スチレンおよびその誘導体、プロペン、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、塩化アクリロイル、酢酸アリル、塩化アリル、アリルベンゼン、ブタジエンおよびその誘導体；Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルカルバゾール、シンナメートおよびその誘導体；シトラコンイミドおよびその誘導体、クロトン酸、フタル酸ジアリル、１，１−ジフェニル−エチレン、クロロトリフルオロ−エチレン、ジクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどであるがそれだけに限定されないエチレンおよびその誘導体；フマレートおよびその誘導体；ヘキセンおよびその誘導体；酢酸イソプロペニル、イソプロペニルメチルケトン、イソプロペニルイソシアネートなどであるがそれだけに限定されないイソプレンおよびその誘導体；イタコナートおよびその誘導体；イタコンアミドおよびその誘導体；ジエチルマレアート、２−（アクリロイルオキシ）エチルジエチルホスフェート；ホスホン酸ビニルおよびその誘導体；無水マレイン酸、マレイミド、シリコンポリマーおよびその誘導体；多糖類およびその誘導体、炭水化物およびその誘導体；ペプチドとタンパク質断片およびその誘導体、キトサンおよびその誘導体；アルギネートおよびその誘導体；ならびにその任意の組み合わせを含む。
【００４６】
混合物に存在することのできるポリマーの例示的、非制限的なリストは、ポリアクリレート、多糖類およびその誘導体、非制限的に、グリシジルメタクリル化で誘導されたデキストラン、２−ヒドロキシエチルメタクリレート誘導されたデキストラン、デキストランメタクリレート、デキストランアクリレート、炭水化物およびその誘導体、ポリスルホン、ペプチド配列（ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）、タンパク質、オリゴペプチド、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）などであるがそれだけに限定されないポリメタクリレート；ポリ酢酸ビニルポリアセタート、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ無水物、非制限的に、ポリ（Ｎ−ビニルピロリジノン）などのポリアミノ酸、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）ポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ならびにポリトリメチレンカーボネート、ポリ（ブタジエン）、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリ（クロロプレン）、ネオプレン、ポリ（イソブテン）、ポリ（イソプレン）、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（フッ化ビニリデン）、ポリ（クロロトリフルオロエチレン）、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（オキシメチレン）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシテレフタロイル）、ポリ［イミノ（１−オキソヘキサメチレン）］、ポリ（イミノアジポイル−イミノヘキサメタレン）、ポリ（イミノヘキサメチレン−イミノセバコイル）、ポリ［イミノ（１−オキソドデカメチレン）］などであるがそれだけに限定されないポリアミド、セルロース、ポリスルホン、ヒアロン酸（ｈｙａｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギネート、アガロース、キトサン、キチン、およびその混合物を含む。
【００４７】
モノマーおよび／またはポリマー用の混合物中の溶媒の非制限的な例示的リストは、水、アルコールおよび好ましくはエチレングリコール、エタノール、アセトン、ポリ（エチレングリコール）、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルカンおよびその誘導体、アセトニトリル、酢酸、ベンゼン、無水酢酸、酢酸ベンジル、四塩化炭素、クロロベンゼン、ｎ−ブタノール、２−クロロエタノール、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジ（エチレングリコール）、ジ（エチレングリコール）モノメチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ，ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ，ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ホルムアルデヒド、ｎ−ヘプタン、ヘキサクロロエタン、ヘキサン、イソブタノール、イソプロパノール、メタノール、メチルエチルケトン、ニトロベンゼン、ｎ−オクタン、ｎ−ペンタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、ピリデン、テトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロエチレン、ｏ−キシレンおよびｐ−キシレン、または前述のモノマーまたは架橋剤を必ずしも制限されずに含む求核性または求電子性分子の任意の１種またはその混合物を含む。
【００４８】
溶媒は、モノマーを可溶化するが、モノマーから形成されたポリマーまたは架橋したポリマーを可溶化しないように選択することができる。成分の１種は、溶媒に溶解したポリマーを含むことができる。２つの相混合物はエマルジョンとすることができる。
【００４９】
他の実施形態において、水性の２つの相系は２種の水溶性ポリマーから形成され、２種の水溶性ポリマーは溶液中で混和性がなく、これらのポリマーの少なくとも１種は架橋可能であり、架橋可能なポリマー相は他のポリマー相中に乳化される。架橋は、化学的に、フリーラジカルまたはレドックス開始、酸／塩基触媒、熱、求電子性または求核性攻撃、または照射で達成することができる。この後者の架橋の利点は、１ステップで殺菌された中空構造体が得られることである。さらに、ポリマーに結合した疎水性末端部を用いるＵＶ照射および物理的架橋による架橋は可能な技術である。この水性ポリマーの非混和性は多くの水溶性ポリマー（例えば、デキストラン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ゼラチン、溶解性デンプンまたはフィコール）の組み合わせで起きる。ポリマーは溶液中に留まるが、或る濃度を超えると２つの水性相に分離する。乳化の後、分散された相中のポリマーは遠心力の下で架橋して、ヒドロゲル特性を有する管を形成することができる。中空構造体に適したエマルジョン系の例は、非限定的に中でも、グリシジルメタクリル化された誘導デキストラン（ｄｅｘ−ＧＭＡ）／ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート−誘導デキストラン（ｄｅｘ−ＨＥＭＡ）／ＰＥＧ、ｄｅｘ−ラクタート−ＨＥＭＡ／ＰＥＧ、ｄｅｘ−ＧＭＡ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、ＰＥＧ−ジメタクリレート（ＰＥＧ−ＭＡ２）／ＭｇＳＯ４などの塩を加えた、または加えないデキストラン、ＰＥＧ−ＭＡ２／ＭｇＳＯ４などの曇り点剤、ゼラチン／ポリ（ビニルピロリドン）、ゼラチン／デキストランを含む。
【００５０】
他の実施形態において、生分解性モノマーまたはオリゴマーの連鎖または側鎖を有する親水性オリゴマーを含むマクロマーを用いることができ、その生分解性部分は、その自由末端に重合および架橋可能な末端キャップモノマーまたはオリゴマーで終端される。生分解は主鎖または架橋部で起き、非毒性で容易に消化または体から排泄される断片になる。例えば、マクロマーは修飾されたデキストラン−オリゴペプチド−メタクリレートまたはＰＥＧ−オリゴペプチド−アクリレートを含み、ペプチド配列は酵素に結合することができ、生分解性部分になる。
【００５１】
他の実施形態において、封止された金型を水平面から０〜９０°の予め定めた角度で回転させ、その長手方向に沿って寸法の変わるテーパー付き中空構造体を製造することができる。
【００５２】
他の実施形態において、その長手方向に沿って寸法の変わるテーパー付き中空構造体は、封止された金型を回転軸から０〜９０°の予め定めた角度で保持する、図２０ａ〜ｄに示したものなどの保持装置を用いて製造することができる。図２０ａ、ｂ、ｃの保持具は円筒形金型７０（図２０ｄに示されている）を保持し、管を製造するためのその長手軸ではない軸の周りを回転する。保持装置（Ａ）はアルミニウムから作られ、回転装置中に保持されたステム（Ｂ）を有することが好ましい。回転軸から或る角度（シータ）で保持装置に貫通した孔は金型（Ｃ）の挿入を可能にする。金型は２個のゴム製Ｏ−リングでその位置に保持され、２個のゴム製セプタム（Ｅ）でキャップされる。回転の角度と速度は金型の長手方向に沿って不均一な壁厚さ寸法をもたらす。
【００５３】
図２１ａは重量の中心が回転軸上にない保持装置の図であり、金型は保持装置に挿入されたとき、回転装置の回転軸に平行な回転軸を有する。それらの金型から得られる中空構造体は、図２１ｃに示したように、不均一な壁厚さを有する。代わりに、金型は回転軸上にない重量中心を有することができる（図２１ｂ）。これも図２１ｃに類似した中空構造体をもたらす。
【００５４】
他の実施形態において、分離された相の粘弾性特性および／または回転速度を制御することによって、細胞侵襲性（ｃｅｌｌ  ｉｎｖａｓｉｖｅ）中空構造体を形成することができる。分離された相が高い弾性特性を有するならば、それは合体せず、ゲル化の後、相間の多孔質網目は十分大きくて細胞は構造体中へ侵入する。
【００５５】
他の実施形態において、長手軸に沿って勾配をもって分布しているいくつかのポリマーを含む壁で円筒形の中空構造体を製造することができ、長手軸に沿って物理的および化学的特性に勾配のある壁を備える中空構造体が得られる。それらの特性は、拡散率、多孔質性、勾配、ピエゾ電導性、粘弾性および細胞侵襲性を含むが制限されない。
【００５６】
他の実施形態において、方法を望むだけの回数繰り返すことによって、多層構造体を形成することができる。第１層を形成した後、傾けて溶媒を排出し、他の混合物を金型へ注入することができる。金型を被覆する第１層は次のコーティングの有効な金型になり、第２の形成は第１コーティング中に浸透することができ、ゲル化の後それらを互いに結合する。多層中空構造体は、同様のまたは異なる任意の材料から作られた、必要とする任意の順序で、必要な回数、実施例で説明した管の任意のものまたは全ての種類を用いて製造することができる。層状壁構造体（すなわちゲル状および多孔質）は、複数の配合物と複数回の回転、または１種の配合物／１度の回転で作ることができる。層は、ポリマー、生物ポリマー（コラーゲン、マトリックス分子、グリコサミノグリカンなど）のポリマーブレンド、または任意の種類の生分解性材料を含む複合ポリマー壁をもたらし、ポリマービーズまたは球、コロイド、薬剤、生物細胞、および壁区域に同心的に配置された他の混合物を含むことができる。
【００５７】
実施例１と同じ方法であるが、任意の軸に沿って非対称的な金型形状を用いて調製された、様々な形状の構造体を製造することができる。図２５ａ、２５ｂ、２５ｃはそれらの金型の例を示し、一方の側で波形であり、他の側で平滑であり、構造体内部に長手方向に沿って球状窪みを含む中空構造体をもたらす。任意の実施例の配合物を使用して、この中空構造体の形状を可変直径の金型中に形成することができる。
【００５８】
他の実施形態において、金型の周辺を占めるメッシュ、骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）、ステント、コイルおよび／または繊維などの他の構造体と一緒に複合中空構造体を形成することができるが制限されない。配合物が上述のようにこの金型に加えられ、構造体を被覆する中空構造体からなる複合中空構造体が得られる。以降に論じる実施例３４と３５はそれらの構造体を説明するもので、図２８と２９に示される。
【００５９】
物理的および化学的の両方で架橋した中空構造体の製造が、分解性および分解性でない両方のポリマー管の製造と同様、この技術を用いて可能である。当業者であれば、本方法で製造された構造体を用いることのできる多くの用途を理解するであろう。これらの管の形態、多孔質および壁厚さを制御する能力によって、構造体が生理的に許容される材料から構成される場合、薬剤送達媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）としての使用が可能になる。また、薬剤も、管に組み込まれている他の材料または管壁自体に組み込むことができる。例えば、管は、薬剤を分散させたヒドロゲルなどの材料で充填することができるが制限されない。あるいは、壁構造体は薬剤または他の成分の貯蔵器として機能することができ、それらは、製品の製造中に薬剤または他の成分を混合物に含ませることによって壁構造体中に直接組み込むことができ、または、薬剤または成分を含む溶液中に製品を浸漬し、次いで製品中に取り込ませる（特に多孔質製品の場合）ことによって、それらを製造の後に組み込むことができる。あるいは、薬剤または他の成分は、薬剤または他の成分を放出するように設計された、微粒子、またはナノ粒子などの他の材料／薬剤貯蔵器中に組み込むことができる。各段階で組み込まれた材料で多層化することによって、薬剤が管壁内の特定の位置に送達された管を作ることができる。図２４ａと２４ｂは、少量のモノマーを有する第２層配合物中に含まれた微粒子を有する管を示す。薬剤は、均一にまたは勾配を付けて送達することができる。設定を微調整することによって勾配を確立することができる。薬剤は、酵素、タンパク質、ペプチド、遺伝子、ベクター、成長因子、ホルモン、オリゴヌクレオチド、または細胞を含むことができるが制限されない。
【００６０】
分子が壁構造体に拡散することの可能な中空構造体を製造することも可能である。また、壁構造体に拡散させ優先的に方向性のある薬剤送達を可能にするために、サイズおよび／または形状に基づいて選択的に分子を拡散することの可能な中空構造体を製造することができる。また、本発明は、例えば、中空構造体が埋め込まれる組織の機械的特性に適合するように、その最終用途に適切な機械的特性を備える中空構造体も提供することができる。
【００６１】
本方法を用いて、外部ゲル相と内部多孔質相を有する中空構造体を製造することができる。また、本方法を用いて、多孔質相／ゲル相の重なり合う領域を備える中空構造体を提供することもできる。
【００６２】
本方法の大きな利点を用いて、内径１０μｍ〜１００ｃｍの様々な寸法の中空構造体を作ることができる。本方法の他の利点は、様々な材料と形状、ならびに他の中空構造体の内部表面上の薄いコーティングを備える複合中空構造体を作るのに用いることができる点である。
【００６３】
他の実施形態において、中空構造体は、金型の内部に、生分解性であり、多糖類、ポリペプチド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリエステルエーテル、ポリエステルウレタン、ポリ無水物、およびその混合物から選択される少なくとも１種のポリマーを含む溶液を部分的に充填し、前記溶液を含む前記金型を回転下で液相が金型の内部表面上に付着するように有効な回転速度で回転し、相分離因子で金型の内部表面に付着した前記液相を安定化して前記製品を形成することによって製造することができる。付着した液相の安定化は、後続の溶媒除去を行って、または行わずにそのゲル化（液−液相分離）によって達成することができる。また、付着した液相の安定化は、その冷凍（固−液相分離）および後続の溶媒除去によって達成することができる。溶媒は、冷凍−乾燥または非溶媒で置き換えることによって除去することができ、それによって多孔質のポリマー構造体が形成される。
【００６４】
用途および効用
本方法によって製造された製品は、非制限的に、耳排液管(aural drainage tube)、腹部／胃腸の構造的代替物、大動脈瘤用ステント、食道骨格を含んで、成長因子、抗生物質などの治療薬剤を放出しながら浮腫液体を排液するための先進の外傷用医薬材料（ｗｏｕｎｄ  ｄｒｅｓｓｉｎｇ）において、様々な用途に用いることができる。管形状の利点を利用する追加の用途は、排液、シャント（ｓｈｕｎｔ）、および送達マトリックスなどの傷の手当てに有用な複合カテーテルを含む。コーティング用途は、ペースメーカのリード、埋め込み可能なセンサのワイアリード、侵襲的心臓病学（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）用のワイアに適用される。
【００６５】
さらに詳細には、製品は既存の中空構造体上へのコーティングとすることができる。既存の中空構造体を金型中に挿入して製品で被覆するか、または既存の中空構造体を金型自体として用いる。製品は長手方向に沿って勾配をもった、または均一に分布している治療薬剤、細胞を含むことができる。さらに、治療薬剤は製品の壁の中へ直接組み込むことができ、またはそれらは、それ自体製品の壁中に組み込まれる微小粒子（微粒子）またはナノ粒子（ナノ粒子）中に組み込むことができる。それらの粒子は分解性材料、または非分解性材料とすることができ、細胞は、いくつかの例を挙げれば、非制限的に、嗅覚鞘細胞（ｏｌｆａｃｔｏｒｙ  ｅｎｓｈｅａｔｈｉｎｇ  ｃｅｌｌ）、繊維芽細胞、または乏突起神経膠細胞（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ）、ニューロン、幹細胞、幹細胞誘導細胞、嗅覚鞘細胞、シュワン細胞、星状細胞、小神経膠細胞、または乏突起神経膠細胞、内皮細胞、上皮細胞、ケラチン生成細胞、平滑筋細胞、肝細胞、骨髄誘導細胞、造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ  ｃｅｌｌ）、神経膠細胞、炎症性細胞、および免疫系細胞を含む、遺伝子的に修飾した細胞または遺伝子的に修飾しない細胞とすることができる。製品にカプセル化された細胞は、治療用途に有用な分子を分泌することができる。
【００６６】
製品は、神経誘導チャネル（ｎｅｒｖｅ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｃｈａｎｎｅｌ）として用いることができるように生理学的に適合性のある材料から作ってもよい。神経誘導チャネルは、その長手方向に沿って勾配をもった、または均一に分布している細胞侵襲性骨格または治療薬剤、細胞を含むことができる。さらに、治療薬剤は、製品の壁の中、または壁の中に組み込まれた粒子内に存在することができる。それらの粒子は、上に開示した細胞を含む、分解性材料または非分解性材料とすることができる。
【００６７】
あるいは、金型自体を神経誘導チャネルとして適した生理学的に適合する材料から作ることができ、製品は金型の内部上面を被覆する。製品は、既存の神経誘導チャネルの内部管腔上のコーティングであることが有効であり、長手方向に勾配をもって、または勾配をもたずに細胞侵入骨格、または薬剤、細胞、を含むことができる。上述のように、神経誘導チャネルは、その長手方向に沿って勾配をもって、または均一に分布している細胞侵襲性骨格、または治療薬剤、上述の細胞を含むことができる。さらに治療薬剤は、製品の壁の中または壁に組み込まれた粒子内に存在することができる。それらの粒子は分解性材料または非分解性材料から作ることができる。
【００６８】
製品は、上述の遺伝子修飾した、または遺伝子修飾しない細胞を含むカプセル化した細胞治療用途に使用することができる。製品中にカプセル化された細胞は治療用途に有用な分子を分泌することができる。また、これらの細胞は本発明の方法を用いて製造されたバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に使用することもできる。
【００６９】
製品は、心臓冠動脈のバイパス移植、または脳中のものを含んで、腹部大動脈瘤、および血管内（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ）移植のための血管移植片として用いることができる。さらに治療薬剤は、製品の壁に単独で埋め込まれていてもよく、または製品の壁中に存在する持続放出薬物送達粒子内に封入されていてもよい。それらの粒子は分解性材料または非分解性材料から作ることができる。
【００７０】
製品は、細胞、薬剤等を含むことのできる、代替品または人工卵管として生理学的に適合性のある材料を用いて製造することができる。製品は、緑内障用排液移植片として、または涙腺導管用排液インプラントとして用いることができる。これらの排液インプラントは眼球の眼圧を制御するのに適した直径で製造することができる。さらに、粒子内に存在する、または存在しない治療薬剤は製品の壁中に存在することができる。排液インプラントは、眼球の眼圧を制御する装置の一部として使用することができる。また、製品は尿管または尿道の代替物に用いることができる。
【００７１】
また、製品は、細胞産物を製造するためのバイオリアクターまたは腸などの人工組織とすることができる。多層構造体とすることのできる、またはできない製品は、細胞を含み、金型中に留まって、効率的に封止された容器になることができ、細胞増殖、生存能力、および分化のための栄養素が導入され、したがって廃棄物が除去される。製品は金型内の多孔質膜上のコーティングとすることができ、栄養素は製品の両側に曝露させることができる。製品は長手方向に勾配をもった、または勾配をもたない細胞侵襲性骨格、または薬剤、細胞を含むことができる。さらに、粒子内に存在する、または存在しない治療薬剤は、製品の壁に存在することができる。それらの粒子は、所与の細胞のリストを含むが制限されずに、分解性材料、または分解不可能な材料、遺伝子的に修飾した、または遺伝子的に修飾しない細胞とすることができる。バイオリアクターは分解性材料を含むことができるので、予め定めた時間の後、得られるバイオリアクターは完全に生体細胞とそれらの細胞外マトリックスを含み、細胞は腸の代替物として用いることのできる構造体中に組織化されていてもよく、または組織化されていなくてもよい。
【００７２】
製品は既存の中空構造体上のコーティングとすることができ、バイオセンサとして用いられる。既存の中空構造体は、金型中に挿入されて製品で被覆されるか、または既存の中空構造体は金型自体である。製品は大きな表面積を有することができ、バイオセンサ用途の信号雑音比を改善する。コーティングはバイオセンサの再現性を改善するために良好に画定された表面化学物質を有することができる。
【実施例】
【００７３】
ここで、本発明をいくつかの非制限的な実施例で例示する。最初の実施例は、回転する金型中で合成され（および架橋され）、遠心力によって管になる、２−ヒドロキシエチルメタクリレートポリマーおよびコポリマーに関する。また、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびそのコポリマーの実施例として与えられるそれらの形態は、液体を充填した回転金型中で相分離を誘発することのできる任意のモノマーまたはポリマー系にも関連する。追加の実施例は微粒子、細胞、粒子、球、コイル、ステント、メッシュを含む架橋したデキストラン管および複合管に関する。
【００７４】
（実施例１）
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を過剰の水の存在中、架橋剤、好ましいが制限されないエチレンジメタクリレート（ＨＤＭＡ）と一緒に、フリーラジカル開始系および好ましくは過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）／メタ重亜硫酸ナトリウム（ＳＭＢＳ）レドックス開始系を用いて重合した。表１に詳細を示した成分を有する均一な混合物を、２−ヒドロキシエチルメタクリレートに関する方法について説明した円筒形ガラス金型中に注入した。均一な混合物は関連する量のＨＥＭＡと水をガラス瓶に加え、ガラス瓶中で混合することによって作った。表１に示した適切な量の１０％ＡＰＳ溶液を加えた後、溶液の混合を繰り返した。適切な量の１０％ＳＭＢＳ溶液をこの混合物に加え、さらに３０秒間混合した。次いで、均一な混合物を２０ゲージの針を用いてＬｕｅｒ−ｌｏｋ注射器中に引き抜いた。針を注射器から取り外し、新しい２０ゲージの針と０．８μｍフィルターを用いてモノマー混合物を重合金型中に注入した。
【００７５】
封止された金型を、アルコール水準器を用いて水平に搭載したＲＺＲ−１二重可変速度範囲の攪拌ドリル（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ、ドイツ）のチャック中に配置した。回転速度は表１に示したように２７００ｒｐｍであった。金型の内部表面上に得られるゲル状コーティングを図６に示しており、厚さ約１０±３μｍである。図６はガラス金型の内部のゲル状コーティングの環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）写真であり、混合物処方はＨＥＭＡ１％、水９９％、ＡＰＳ０．０１％、ＳＭＢＳ０．０１％、４０００ｒｐｍであった。
【００７６】
（実施例２）
ゲル状と多孔質形態の両方を備えるコーティングを実施例１と同じ方法で調製した。使用したモノマー混合物はコモノマーとしてポリ（エチレングリコール）メタクリレートも含んでいた。実施例２で用いたモノマー混合物と回転条件を表１に示す。金型の内部表面上に得られる多孔質材料／ゲル状混成コーティングは、図７ａと７ｂに示されており、外部のゲル状コーティング（金型の内部表面に面する表面）は図７ａ中で前方に面し、内部の多孔質構造体（水に面するもの）は図７ｂ中で前方に面している。コーティングの厚さは、約３０±５μｍである。図７ａと７ｂの顕微鏡写真はガラス金型からコーティングを取り外した後に撮った。さらに詳細には、図７ａは、ガラス金型の内部に塗布した多孔質コーティングの外部表面の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示しており、混合物は、ＨＥＭＡ１．９％、ＰＥＧＭＡ０．１％、水９８％、ＡＰＳ０．０２％、ＳＭＢＳ０．０２％、２７００ｒｐｍである。図７ｂは、ガラス金型の内部に塗布した多孔質コーティングの内部表面を示しており、混合物処方は、ＨＥＭＡ１．９％、ＰＥＧＭＡ０．１％、水９８％、ＡＰＳ０．０２％、ＳＭＢＳ０．０２％、２７００ｒｐｍである。
【００７７】
（実施例３）
多孔質材料はこの方法を用いて塗布された外部コーティングを有することができる。ゲル状または多孔質形態のいずれか、またはその両方とすることのできるコーティングを実施例１と類似の方法で調製した。金型中に均一な混合物を注入する前に、多孔質材料の栓を金型中に挿入した（図８ａ）。多孔質ＰＬＧＡは前述の技術（Ｈｏｌｙ等、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、２０、１１７７〜１１８５、１９９９）を用いて製造されるが、多孔質材料はポリマー、セラミック、金属、複合材、またはその組み合わせを含む任意の材料から作ることができる。金型へ多孔質構造体の挿入の後、実施例３として表１に示されている均一な混合物を金型中に注入し、表１に示した速度で回転させる。金型から取り外した、得られるコーティングされた多孔質材料を図８ｂに示す。多孔質材料の内部にはコーティングまたは閉塞された孔はなく、視認できるコーティングは外部だけであった。実施例は、前記多孔質材料の形態に影響を及ぼさない、成功裏の多孔質材料の外部コーティングを示している。
【００７８】
（実施例４〜５）
多孔質の細胞侵襲性管は、使用されるモノマーがコモノマーとしてメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を含むことを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。また、実施例５も、開始系中の第２つの成分としてＳＭＢＳをＴＥＭＥＤに置き換える。実施例４〜５に用いたモノマー混合物と回転速度は表１に示されており、両方とも細胞侵襲性の多孔質管が得られる。この特別な場合において、非制限的に、ＡＰＳ／ＴＥＭＥＤレドックス系などのより速い開始系の使用、または均一な混合物中のより高濃度の開始剤は、多孔質構造体を達成するために有利である。図９ａと９ｂは実施例４と５の多孔質壁の形態を示す。形成は、粘弾性的粒子分離に加えて、合体しない突然の相分離に起因する。
【００７９】
（実施例６〜７）
半多孔質の非細胞透過性管は、使用されるモノマーがコモノマーとしてメチルメタクリレート（ＭＭＡ）を含むことができることを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。実施例６〜７に用いたモノマー混合物と回転速度は表１に示されており、両方とも半透過性の非細胞侵襲性の管が得られる。実施例６において、回転速度は１０，０００ｒｐｍであり、高い回転速度は管壁に対する相分離構造体を緻密にし、壁膜への拡散に影響を及ぼす閉孔性のゲル状壁形態をもたらす（図１０ａ）。
【００８０】
実施例７の場合、より遅い相分離は、より低い回転速度で非多孔質のゲル状構造体を得るのに有利であるので、相分離因子としての開始系はより低濃度とすることができる。
【００８１】
（実施例８〜９）
多孔質／ゲル状混合管は、使用されるモノマーが相分離に影響を与えるＭＭＡ／およびまたはエチレングリコール（ＥＧ）を含むことができることを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。実施例８〜９に用いたモノマー混合物と回転速度は表１に示されており、両方とも１回の重合で多孔質／ゲル状混合管が得られる。図１１ａに見られる実施例８の断面の二重層形態は、相分離の出発時点で液状相が沈澱し、続いて相分離の終点に向かって粘弾性的に沈澱することによるものである。したがって、ＥＧなどの水以外の共溶媒は、相分離を遅らせ、または加速し、したがって、壁の二重層形態を制御するのに有用である。
【００８２】
実施例９については、多孔質／ゲル状管は、より遅い相分離と組み合わせてより速い速度が図１１ｂの形態を誘発できることを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。
【００８３】
（実施例１０）
放射状多孔質の多孔質／ゲル状混合管は、より高密度の分離相を硬質金型の内部表面上に液滴としてビーズ化することができるとき、実施例１と同じ方法で製造することができる。分離相の接触角度は、硬質金型の表面修飾によって、または金型内部の材料を変更することによって影響される。したがって、壁の形態は、金型の表面化学物質によって影響される。実施例１０で用いるモノマー混合物および回転条件は表１に示されており、分離した相の溶解性に影響を与えるためにメチルメタクリレートまたはエチレングリコールなどの共溶媒を含むことができる。図１２ａと１２ｂは放射状多孔質断面を有する多孔質／ゲル状管の顕微鏡写真であり、図１２ｃは同じ処方の外部長手方向の形態を示す。図１２ｄの光学顕微鏡写真に示した中空構造体は、実施例１０と同じ処方で合成されたが、シラン処理したガラス金型中で形成された。シラン化剤はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のＳｉｇｍａｃｏｔｅであった。Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ溶液をガラス金型に引き抜き、次いでオーブン中で乾燥して溶媒を蒸発させた。ガラススライド上での接触角度の研究は、水の接触角度が、表面修飾の後、４４．７±３°／１１．６±１．８°から４７±０．３°／４４±０．４°へ変化することを示した。次いで、表１の実施例１０として示した処方でガラス金型を使用した。中空の繊維膜は、ビタミンＢ１２およびデキストラン１０ｋＤについて、４２％〜５７％の平衡水含有量、２２ｋＰａ〜４００ｋＰａの弾性弾性率、１０−７〜１０−９ｃｍ２ｓ−１の拡散性透過率を有した。管壁は、固有の微小構造体を反映して、大きく異なる透過率を備えながら、類似の機械的強度を得ることができよう。実施例１０に説明したビーズ化は良好な機械強度を維持しつつ拡散性の高い中空構造体を可能にする。
【００８４】
（実施例１１）
放射状の性質の孔を有する多孔質管は、表１に実施例１１として示したモノマー処方混合物と回転条件で、実施例１と同じ方法で製造することができる。壁の形態は主としてゲルであり、放射状に貫通するチャネルまたは孔は実施例１０のようにビーズ化を必要としない。この形態の例を図１３ａに示す。
【００８５】
（実施例１２）
放射状の繊維を有する多孔質管は、表１に実施例１２として示したモノマー処方混合物と回転条件で、実施例１と同じ方法で製造することができる。壁の形態は、主として放射状に貫通する繊維を備える空間である。形成された中空構造体の内部管腔は壁の厚さに比べて小さく、この形態の例は図１３ｂに示されている。この実施例において、遅い回転速度で低濃度の沈降の防止が達成された。この驚くべき結果は、特に、類似のモノマー濃度を有するが回転速度が大きく異なる実施例２（図７ａと７ｂ）に比べて、壁の形態に対する回転速度の大きな効果を示す。
【００８６】
（実施例１３）
表１に実施例１３として示されている混合物処方を有する多層管の壁の断面の形態。これらの多層管は、実施例１と同じ方法を必要なだけ繰り返して製造することができる。表１の実施例１３は形成された第１の外部層（ｏ）と第２の内部に形成された層（ｉ）を参照する。多層中空構造体は、１層を形成し、形成された中空構造体を金型の表面コーティングとして用いて中空構造体の方法を所望の回数繰り返すことによって可能である。多層中空構造体は、実施例に説明した、類似または異なる任意の材料から、必要な任意の順序で、必要な回数で作られた、任意または全ての種類の管を用いて製造することができる。例を図１４に示す。
【００８７】
（実施例１４）
表１に実施例１４として示した混合物処方を有する管の内部層の平滑な表面形態は、実施例１と同じ方法で製造することができる。平滑な内部表面を有する管を図１５に示す。
【００８８】
（実施例１５）
表１に実施例１５として示した混合物処方を用いて作ることのできる、管の内部層の窪み／粗い表面形態は、実施例１と同じ方法で製造することができる。窪み／粗内部表面を有する管を図１６ａに示す。ゲル状／多孔質壁形態および窪み／粗内部表面管を示す横方向の断面を図１６ｂに示す。
【００８９】
（実施例１６）
独特の細胞状表面パターンを有する管の内部管腔の独特な表面形態は、表１に実施例１と同じ方法で製造された実施例１６として示した混合物処方を用いて作ることができる。図１７ａに見えるこれらの表面形態はこの方法を用いて形成される。図１７ｂは、ゲル状／多孔質壁の形態を有する管の内部管腔上のそれらの細胞状表面パターンを示す。
【００９０】
（実施例１７）
非常に小さな直径の微小管は、金型サイズが非常に小さいことを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。図１８は、内径４５０μｍの小さな直径の毛細管中に、表１に実施例１７として示した混合物処方から製造された管である。内径１０μｍ以上の金型を用いてより小さな配管を形成することができる。
【００９１】
（実施例１８）
様々な形状の構造体は、金型サイズが円筒形でもなく均一な内径ももたないことを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。図１９は、様々な直径の金型中に、表１に実施例１８として示した混合物処方から製造された管である。任意の実施例処方を用いてこの形状の中空構造体を形成することができる。
【００９２】
（実施例１９）
その長手方向に寸法が変化するテーパーの付いた中空構造体は、封止された金型を水平面から０〜９０°の予め定めた角度で搭載したドリルのチャック中に配置したことを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。
【００９３】
（実施例２０）
長手に沿って可変壁厚さまたは穴を有する中空構造体は、封止された金型が図２ａ〜ｄなどの内部表面形態をいくらか有することを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。任意の実施例の処方を使用してこの中空構造体の形状を形成することができる。
【００９４】
（実施例２１）
中空構造体は、相分離因子として温度を用いてポリマー溶液の液体−液相分離から製造することができる。ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）を８７：１３（重量％）のジオキサン／水混合物に６０℃で溶解して溶液を形成し、予備加熱したガラス金型中に注入した。封止された金型へ注入して金型から全ての空気を除去した後、それを室温でドリルのチャックに配置し、４０００ｒｐｍで回転した。金型を室温まで冷却し、液体−液相分離とゲル化を誘発させた。次いで、金型を冷却し、冷凍−乾燥器に置くことによってジオキサン／水混合物を除去した。次いで、形成された管を金型から取り外した。
【００９５】
（実施例２２）
Ｎ−２−（ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）（３０容積％）を過剰のアセトン／ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（９３：７ｖ／ｖ）の存在下で、好ましいが制限されない、メチレンビスアクリルアミド（１モル％）の架橋剤で、開始系としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を用いて重合した。また、モノマー性糖を重合混合物に加えてもよく、加えなくてもよい。混合物を完全に混合し、実施例１に説明したように、表１に実施例２２として示した混合物処方を用いて、円筒形ガラス金型中に注入した。
【００９６】
封止された金型をアルコール水準器を用いて水平に搭載した攪拌ドリルのチャックに配置し、５０℃で２４時間４０００ｒｐｍで回転した。金型の内部表面に得られる中空構造体は金型から取り外される。
【００９７】
（実施例２３）
金型をその長手軸ではない軸の周りに回転させることを除いて、実施例１と同じ方法で調製された長手方向に沿って不均一な寸法のコーティング。図２０に示した保持装置はアルミニウムから作製し、ドリルのチャック中に固定され、重合金型を或る角度に保持するように設計される。金型は形成された保持装置によって定められるその長手軸ではない軸の周りを回転させることができる。得られるコーティングは、テーパーの付いた、その長手軸に沿って不均一な寸法を有する。任意の実施例処方を使用して中空構造体のこの形状を形成することができる。
【００９８】
（実施例２４）
不均一な寸法のコーティングを、回転軸上に重量中心のない保持装置中で重合金型を回転させることを除いて、実施例１と同じ方法で調製した。実施例１に示した重合金型を、回転軸から偏心した円筒形のアルミニウム保持装置（図２１ａまたは２１ｂ）中に配置した。次いで、保持装置をドリルのチャックに挿入し、回転を開始した。得られたコーティングは、図２１ｃに示したようにその横方向断面が不均一である。任意の実施例の処方を使用して中空構造体のこの形状を形成することができる。
【００９９】
（実施例２５）
コーティングの外部管腔に位置する分解性微粒子を有するコーティングは、相分離したモノマー成分よりも密度の高い粒子材料が均一なモノマー混合物に含まれていたことを除いて、実施例１と同じ方法で調製することができる。重合金型を回転させると、高密度の粒子は金型の内部表面に移動する。高密度のポリマー相が金型内でゲル化するとき、コーティングが形成され、図２２に横方向の断面が示されている。平均直径２０ミクロンのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）微粒子をCao等のBiomaterials、20、329〜339、1999に記載されたようにして製造し、濾過したモノマー混合物に表２に示した量を加えた。溶液の濾過は、微粒子を加えた後は行わなかった。それらの粒子含有管は、この製造方法に資する任意の管用材料を用いて、および、処方混合物に適合性のある任意の生分解性または非生分解性ポリマーから作られた微粒子を用いて作製することができる。
【０１００】
（実施例２６）
コーティングの内部管腔近くに位置する微粒子を有するコーティングは、溶媒とより高密度相の間の密度を有する粒子状材料がモノマー混合物に含まれていたことを除いて、実施例１と同じ方法で調製することができる。重合金型を回転させると、高密度の粒子は溶媒と高密度ポリマー相の間の界面へ移動する。高密度のポリマー相が金型内でゲル化するとき、コーティングの内部管腔近くに固定された粒子を有するコーティングが形成される。それらの粒子含有管は、この製造方法に実施可能な任意の管用材料を用いて、および、処方混合物に適合性のある任意の生分解性または非生分解性ポリマーから作られた微粒子を用いて作製することができる。
【０１０１】
（実施例２７）
回転軸の長手方向に沿って勾配の付いた分解性微粒子を有するコーティングは、相分離したモノマー成分よりも密度の高い粒子材料が均一なモノマー混合物に含まれ、封止された金型が水平面から０〜９０°の予め定めた角度で搭載されたドリルチャックに配置されたことを除いて、実施例１と同じ方法で調製することができる。微粒子は重量のため沈降し、金型を回転すると、粒子は金型の内部表面へ移動し、次いで高密度ポリマー相のゲル化によってその位置に固定される。平均直径２０ミクロンのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）微粒子をCao等のBiomaterials、20、329〜339、1999に記載されたようにして製造し、濾過したモノマー混合物に表２に示した量を加えた。溶液の濾過は、微粒子を加えた後は行わなかった。それらの粒子含有管は、この製造方法に実施可能な任意の管用材料を用いて、および、処方混合物に適合性のある任意の生分解性または非生分解性ポリマーから作られた微粒子を用いて作製することができる。
【０１０２】
（実施例２８）
コーティングの内部管腔近くに位置する微粒子を有するコーティングは、治療薬剤を含む粒子材料が均一なモノマー混合物内に含まれたことを除いて、実施例１と同じ方法で調製することができる。例えば、神経成長因子（ＮＦＧ）および卵アルブミン（ＯＶＡ）などの分子を、Cao等のBiomaterials、20、329〜339、1999に記載された溶媒蒸発技術を用いてＰＣＬポリマー微粒子中にカプセル化することができる。したがって、微粒子を含む混合物は、混合物をフィルターに通さないことを除いて、実施例１に説明したように封止された円筒形ガラス金型中に注入される。治療薬剤の例は、非制限的に、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４／５、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＩＧＦ、ＶＥＧＦ、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、ＢＭＰ類、ホルモン、タンパク質、ペプチド、神経保護剤などの化学薬剤を含む。
【０１０３】
（実施例２９）
コーティング内に粒子を有するコーティングは、非球形状の粒子材料が均一なモノマー混合物内に含まれることを除いて、実施例１と同じ方法で調製することができる。平均直径５０ミクロン、および長さ１〜１０ｃｍのガラス繊維を、表２に記載の濾過したモノマー混合物に加えた。溶液の濾過は、繊維を加えた後は行わなかった。金型を回転させると、高密度の粒子は金型の内部表面に移動する。高密度のポリマー相が金型内でゲル化するとき、コーティングが形成され、図２３に金型から取り外して示されている。それらの粒子含有管は、この製造方法に実施可能な任意の管用材料を用いて、および、非制限的に、ガラス、カーボンナノファイバー、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリジオキサノン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリラクチド、ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー繊維、および処方混合物に適合性のあるラクチドとグリコリドのコポリマーを含む繊維を用いて作製することができる。
【０１０４】
（実施例３０）
コーティングの内部管腔近くに位置する粒子を有する多層管の壁の断面の形態であり、混合物処方は表２に実施例３０として示されている。これらの多層化した粒子状管は、実施例１と同じ方法を必要なだけ繰り返して製造することができる。表２の実施例３０は、形成された第１の外部層（ｏ）と第２の内部に形成された粒子を含む層（ｉ）を参照している。多層中空構造体は、１層を形成し、形成された中空構造体を金型の表面コーティングとして用いて中空構造体の方法を所望の回数繰り返すことによって可能であり、粒子は方法の任意の段階に含まれる。第１の重合に続いて、コーティングはガラス金型から取り外さず、代わりに残っている混合物を排出し、金型を再封止し、ＨＥＭＡモノマー、架橋剤、開始剤、および微粒子を含む新しい配合物を管を含む金型中に注入する。金型はドリルチチャックに挿入し、２度目の回転を行う。多層中空構造体は、実施例に述べた類似のまたは異なる材料の任意の材料から作られた、必要な任意の順序で、必要な数の任意または全ての層に粒子を含む、任意のまたは全ての種類の管を用いて製造することができる。例を図２４に示す。金型の内部表面のゲル状コーティングは、内部コーティングの外部部分に埋め込まれたポリカプロラクトン微粒子を含む。図２４は、ポリ（カプロラクトン）微粒子を含むコーティングの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示し、微粒子はコーティングの長手方向に沿って均一に配分されるが、実施例２７に述べた方法を用いて、長手方向に不均一に配分されたコーティングを形成することができる。
【０１０５】
（実施例３１）
様々な形状の構造体は、金型形状が任意の軸に沿って非対称的であることを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。図２５は、中空構造体をもたらすそれらの金型の例であり、一方の側で波形であり、他の側で平滑であり、構造体の長手方向に沿って球状窪みを含む。任意の実施例処方を使用して、可変直径を有する金型中に中空構造体のこの形状を形成することができる。
【０１０６】
（実施例３２）
ゲル状と多孔質形態の両方を有するコーティングを、出発モノマー混合物を金型に注入する前に相分離させることを除いて、実施例１と同じ方法で調製した。モノマー混合物は注入装置の内部で相分離させることが可能であり、異種溶液を金型中に注入した。次いで、封止された金型を実施例１で前に述べたようにドリルのチャック中に配置した。実施例３２に用いたモノマー混合物および回転条件を表２に示す。金型から取り外した後に得られる多孔質材料／ゲル状コーティングを図２６ａおよび２６ｂに示す。
【０１０７】
（実施例３３）
ゲル状と多孔質形態の両方を有するコーティングを、出発モノマー混合物が金型中にある間に、回転前に相分離させることを除いて、実施例１と同じ方法で調製した。実施例３３に用いたモノマー混合物および回転条件を表２に示す。金型の内部表面に得られる多孔質材料／ゲル状混成コーティングを図２７に示す。
【０１０８】
（実施例３４および３５）
ゲル状と多孔質形態の両方を有するコーティングを、金型が主としてワイアから作られた物体を含むことを除いて、実施例１と同じ方法で調製した。ゲル状または多孔質形態のいずれか、または両方を備えるコーティングを実施例１と同じ方法で調製した。混合物を金型へ注入する前に、主としてワイアから作られた物体が金型中に挿入される（図２８および２９）。実施例３４は、ステントの外径と同じ内径を有する金型の内部に配置された金属製ステントである。ステントを金型中に挿入した後、表２に実施例３４として示した均一な混合物が金型中に注入され、金型は表２に示した速度で回転させる。得られるコーティングされたステントを図２８に示す。実施例３５は、ワイアを金属棒の周りに巻き付けて形状加工されたコイル状ワイアである。コイル状ワイアを金型に挿入した後、表２に実施例３４として示した均一な混合物を金型中に注入し、表２に示した速度で金型を回転した。マンガンのコイル状ワイアを含む、得られるコーティングは金型から取り外され、図２９に示されている。コイル状ワイアまたはステントはポリマー、金属、またはセラミック材料から構成することができよう。
【０１０９】
（実施例３６〜３７）
放射状多孔質を有する多孔質／ゲル状混合管は、多孔質とゲル状成分の比を重合金型の表面化学的性質を変化させて、実施例１と同じ方法で製造することができる。図３０は、金型から取り外した３種のコーティングを示し、これらは、（ａ）清浄なガラス金型、（ｂ）２−メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシラン（ＭＰＥＯＳ−実施例３６）で修飾したガラス金型、および（ｃ）Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰＳ−実施例３７）で修飾したガラス金型で作製した。ガラス金型はＧｌａｓｓ  ＆  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｃｌｅａｎｅｒ（登録商標）１００溶液中で１０分間超音波をかけ、脱イオン水で洗い、３０分間空気乾燥した。実施例３６と３７に用いたモノマー混合物および回転条件を表２に示す。金型から取り外した、得られる多孔質材料／ゲル状混成コーティングを図３０ａに示す。ＭＰＥＯＳとＡＥＡＰＳの両方でのガラス金型の表面修飾は、清浄化したガラス金型を９：１容積／容積の濃Ｈ２ＳＯ４／Ｈ２Ｏ２の溶液中に１０分間浸漬し、十分な水で洗い、３０分間空気乾燥した。実施例３６については、ガラス金型を、濃ＨＣｌを加えることによって調製したｐＨ２だけの、水：メタノール（５：９５重量％）溶液中のＭＰＥＯＳ２重量％溶液に浸漬した。表面修飾反応は４０℃で１５分間行った．反応はシラン処理したガラスを１１０℃の空気中で３０分間乾燥することによって完了させた。金型から取り外した、得られる多孔質材料／ゲル状混成コーティングは図３０ｂに示されており、コーティング壁内に図３０ａのコーティングよりもかなり高い割合のゲルを有する。
【０１１０】
実施例３７については、ＡＥＡＰＳでのガラス金型の表面修飾は、水：メタノール（５：９５重量％）溶液中のＡＥＡＰＳ２重量％溶液に４０℃で１５分間浸漬することによって達成した。反応はシラン処理したガラスを１１０℃の空気中で３０分間乾燥することによって完了させた。金型から取り外した、得られる多孔質材料／ゲル状混成コーティングは図３０ｃに示されており、コーティング壁内に図３０ａのコーティングよりもかなり高い割合の多孔質材料を有する。図３０ｂと３０ｃのＳＥＭ顕微鏡写真に示したコーティングは、図３０ａと同じ処方で合成したが、表面修飾した金型中で形成した。
【０１１１】
（実施例３８）
非分解性または分解性いずれかの特性を備える多孔質／ゲル状混合コーティングは、２つの相が常に存在し、互いに非溶解性であることを除いて、実施例１と同じ方法で製造することができる。Van Dijk-Wolthuis等（Macromolecules 28、(1995) 6317〜6322）の提案した実験方法を適用し、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用い、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中でグリシジルメタクリレートをデキストランに固定することによって、置換の程度（残るグルコピラノース１００当たりのメタクリレート基の数ＤＳ）を変動させてグリシジルメタクリレート化し、表２に実施例３８で示した分子量の誘導デキストラン（ｄｅｘ−ＧＭＡ）を合成した。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、１０，０００ｇ／モルのＭｗ）を０．２２ＭＫＣｌ中に０．２ｇ／ｍｌ〜０．４ｇ／ｍｌの濃度に溶解した。Ｄｅｘ−ＧＭＡを０．２２ＭＫＣｌ中に０．２ｇ／ｍｌ〜０．４ｇ／ｍｌの濃度に溶解した。両方の溶液および０．２２ＭＫＣｌ溶液の追加の量を注射器の予備フィルターを用いて濾過し、次いで１０分間脱気した。各溶液の異なる容量を表２の実施例３８で示した最終組成物へ互いに混合した。混合物を２分間渦流動させ、水中水エマルジョンを得た。Ｄｅｘ−ＧＭＡは非制限的に、好ましくはフリーラジカル開始系を用いて、および好ましくは過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）／メタ重亜硫酸ナトリウム（ＳＭＢＳ）レドックス開始系を用いて重合した。表２の実施例３８で示した適切な量の０．１ｇ／ｍｌのＡＰＳ溶液を加えた後、溶液の短い渦流動を繰り返した。表２の実施例３８で示した適切な量の０．０１５ｇ／ｍｌのＳＭＢＳ溶液をこの混合物に加え、再び簡単に渦流動させた。次いで、実施例１で説明したように混合物をガラス金型へ注入した。金型は、アルコール水準器を用いて水平に搭載されたドリルのチャックに配置した。回転速度は表２の実施例３８で示したように６０００ｒｐｍであった。得られる分解性、または非分解性コーティングのＳＥＭ顕微鏡写真は、壁の外部部分のゲル状形態および壁の内部部分の多孔質形態で図３１に示されている。
【０１１２】
（実施例３９）
非分解性、または分解性特性のいずれか、およびゲル状相中に独特のチャネルを有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、水に対するＰＥＧの比を増加させることを除いて、実施例３８と同じ方法で製造することができる。各溶液の異なる容量を互いに混合して、表２の実施例３９で示した最終組成物にした。得られる分解性、または非分解性コーティングのＳＥＭ顕微鏡写真を図３２に示す。
【０１１３】
（実施例４０）
非分解性、または分解性特性のいずれか、および図３３に示した２つの壁形態が鋭く画定されて分離する多孔質／ゲル状混合コーティングは、組成物中のｄｅｘ−ＧＭＡの割合を増加させたことを除いて、実施例３８と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４０で示した最終組成物にした。得られる分解性、または非分解性コーティングのＳＥＭ顕微鏡写真を図３３に示す。
【０１１４】
（実施例４１）
非分解性、または分解性特性のいずれかを有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、組成物中のＰＥＧの割合を増加させ、組成物中の水の割合を減少させたことを除いて、実施例４０と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４１で示した最終組成物にした。
【０１１５】
（実施例４２）
非分解性、または分解性特性のいずれかを有する主としてゲル状のコーティングは、組成物中に使用したｄｅｘ−ＧＭＡの分子量が表２よりもはるかに小さかったことを除いて、実施例４０と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４２で示した最終組成物にした。得られる分解性、または非分解性コーティングのＳＥＭ顕微鏡写真は図３４に示されており、壁の緻密さを表している。
【０１１６】
（実施例４３）
非分解性、または分解性特性のいずれかを有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、組成物中のＰＥＧの割合を増加させ、組成物中の水の割合を減少させたことを除いて、実施例４２と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４３で示した最終組成物にした。
【０１１７】
（実施例４４）
非分解性、または分解性特性のいずれか、および多孔質内部管腔を有する主としてゲル状のコーティングは、表２に示したように、組成物中のｄｅｘ−ＧＭＡの割合を増加させ、組成物中の水の割合を減少させたことを除いて、実施例４２と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４４で示した最終組成物にした。図３５は、実施例４４の壁形態の緻密さと多孔質内部管腔を示している。
【０１１８】
（実施例４５）
分解性特性を有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、重合ポリマーが２−ヒドロキシエチルメタクリレート誘導デキストラン（ｄｅｘ−ＨＥＭＡ）であることを除いて、実施例３７と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４５で示した最終組成物にした。
【０１１９】
（実施例４６）
分解性特性を有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、組成物中のｄｅｘ−ＨＥＭＡの割合を増加させ、組成物中の水の割合を減少させたことを除いて、実施例４５と同じ方法で製造することができる。異なる容量の各溶液を互いに混合して、表２の実施例４６で示した最終組成物にした。
【０１２０】
（実施例４７）
非分解性、または分解性特性のいずれかを有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、ＰＥＧをＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８に置き換えて表２の実施例４７で示した最終組成物にしたことを除いて、実施例３８と同じ方法で製造することができる。
【０１２１】
（実施例４８）
微粒子を含む多孔質／ゲル状混合コーティングは、混合物中にポリマー主鎖を分解する酵素分解粒子が含まれたことを除いて、実施例３８と同じ方法で製造することができる。異なる量のｄｅｘ−ＧＭＡ、ＰＥＧ、デキストラン含有ＰＣＬ微粒子、および水溶液を互いに混合して、表２の実施例４８に示した最終組成物にした。多孔質／ゲル状混合コーティングは、加水分解では非分解性であるが、酵素の存在下で分解を受ける。コーティングの壁に組み込まれたＰＣＬ微粒子は加水分解で分解して酵素を放出し、ポリマー主鎖の切断によってコーティングを分解する。
【０１２２】
（実施例４９）
分解性特性を有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、重合ポリマーがｄｅｘ−オリゴペプチド−メタクリレートであることを除いて、実施例３８と同じ方法で製造することができる。異なる量のｄｅｘ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−メタクリレート、ＰＥＧ、および水溶液を互いに混合して、表２の実施例４９に示した最終組成物にした。多孔質／ゲル状混合コーティングは、加水分解では非分解性であるが、オリゴペプチド架橋の切断によってコーティングを分解する細胞分泌（ｃｅｌｌ−ｓｅｃｒｅｔｅｄ）酵素、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ２）の存在下で分解を受ける。
【０１２３】
（実施例５０）
微粒子を含む多孔質／ゲル状混合コーティングは、混合物中に架橋剤を分解する酵素分解粒子が含まれたことを除いて、実施例４９と同じ方法で製造することができる。
【０１２４】
異なる量のｄｅｘ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−メタクリレート、ＰＥＧ、ＭＭＰ２含有ＰＣＬ微粒子、および水溶液を互いに混合して、表２の実施例５０に示した最終組成物にした。多孔質／ゲル状混合コーティングは、加水分解では非分解性であるが、ＭＭＰ２の存在下で分解を受ける。コーティングの壁に組み込まれたＰＣＬ微粒子は加水分解で分解して酵素を放出し、オリゴペプチド架橋の切断によってコーティングを分解する。
【０１２５】
（実施例５１）
分解性特性を有する多孔質／ゲル状混合コーティングは、重合の間にコーティング中に捕捉された酵素が混合物中に含まれてポリマー主鎖を分解することを除いて、実施例３８と同じ方法で製造することができる。異なる量のｄｅｘ−ＧＭＡ、ＰＥＧ、デキストラナーゼ、および水溶液を互いに混合して、表２の実施例４８に示した最終組成物にした。多孔質／ゲル状混合コーティングは、加水分解では非分解性であるが、酵素の存在下でポリマー主鎖の分解を受ける。
【０１２６】
（実施例５２）
中空構造体は、金型中に固体コアを挿入した後に製造することができる。２％酢酸水溶液中のキトサン３％溶液を等量のエタノールで希釈し、２倍モル過剰の無水酢酸と混合した。円筒形ガラスコアを含む封止されたガラス金型中に溶液を注入し、それによって金型を完全に充填した後、それを５００ｒｐｍで回転させた。形成されたキチンはゲル化と離液(syneresis)によって相分離され、円筒形ガラスコアの外部に付着した。次いで、コアを金型から取り外すと、得られたゲル管はコア上に残されるか、あるいはそこから取り外される。この方法の修正においては、キチンゲル管を、コアから取り外す前に空気中で貯蔵することによって乾燥させる。
【０１２７】
（実施例５３）
中空構造体は、金型の内部に生分解性ポリマー溶液を部分的に充填することによって製造することができる。２％酢酸水溶液中のキトサン３％溶液を等量のエタノールで希釈し、２倍モル過剰の無水酢酸と混合した。封止されたガラス金型中に溶液を注入し、それによって金型の約２／３を充填した後、それを１００００ｒｐｍで３０秒間、次いで３０００ｒｐｍで１５分間回転させた。２４時間貯蔵した後、形成されたキチンゲル管を金型から取り外した。
【０１２８】
（実施例５４）
中空構造体は、金型の内部を生分解性ポリマー溶液で部分的に充填することによって製造することができる。ジメチルスルホキシド中のポリ（乳酸−コ−グリコール酸）１５％溶液を封止されたガラス金型中に注入し、それによって金型の半分を充填し、５０００ｒｐｍおよび−１０℃で溶液が完全に凍結するまで回転した。次いで、金型を開放し、５℃の水中に貯蔵して有機溶媒を取り除いた。次いで形成された管を金型から取り外した。
【０１２９】
（実施例５５）
長手軸に沿って物理的および化学的特性に勾配を付けた壁を含む中空構造体は、円筒形金型を表１の実施例６で使用されたモノマー混合物で部分的に充填し、続いて、表１の実施例８で使用されたモノマー混合物を注入して円筒形金型の残部を充填することによって製造することができる。中空構造体は実施例１に述べた類似の方法で製造することができる。円筒形金型の充填および後続の可変速度攪拌ドリルの回転内の重合は水平面に平行な角度から水平面に９０°までの角度で達成することができる。
【０１３０】
（実施例５６）
長手軸に沿って物理的および化学的特性に勾配を付けた壁を含む中空構造体は、市場で入手可能な勾配付け装置、シリンジポンプ、または円筒形金型を１種以上のモノマー／マクロマー混合物で充填するための特別に制御される液体送達装置を用いて、実施例５５に説明したようにして製造することができる。
【０１３１】
本明細書に用いられる用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んで（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んで（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、包含的であって範囲が設定されず、排他的ではないものと解釈すべきである。特に、請求項を含んで、本明細書に使用されるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んで（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んで（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、およびその様々な変形は、特定の特徴、ステップまたは成分が含まれることを意味する。これらの用語は、他の特徴、ステップまたは成分を排除するものと解釈すべきではない。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態の前述の説明は、本発明の原理を説明するために示したものであり、示した特定の実施形態に制限するものではない。本発明の範囲は、以下の請求項およびその等価のものの範囲内に包含される全ての実施形態によって定義されることを意図している。
【表１】
2006517478.tif 000003
【表２】
2006517478.tif 000004
【０１３３】
2006517478.tif 000005
【０１３４】
2006517478.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【０１３５】
【図１】図１ａは、本発明による管の製造に用いられる円筒形金型の断面である。  図１ｂは、円筒形金型の代替の実施形態の断面である。  図１ｃは、円筒形金型の他の代替の実施形態の断面である。  図１ｄは、円筒形金型の他の代替の実施形態の断面である。
【図２】図２ａは、金型の内部表面の長さに沿って表面形態を有する円筒形金型の実施形態の断面である。  図２ｂは、金型の内部表面の長さに沿って表面形態を有する円筒形金型の代替の実施形態の断面である。  図２ｃは、金型の内部表面の長さに沿って表面形態を有する円筒形金型の他の代替の実施形態の断面である。  図２ｄは、金型の内部表面の長さに沿って表面形態を有する円筒形金型の他の代替の実施形態の断面である。
【図３】図３ａ〜３ｃは、円筒形金型に液体を充填するステップを示す図である。  図３ａは、穿刺針（Ｄ）を用いて金型から空気を流出させながら、下部注入口に貫通している針（Ｃ）を経由して溶液（Ｅ）を注射器に注入するステップを示す図である。  図３ｂは、金型を液体溶液で充填し、空気は溶液が金型を満たすと共に針（Ｄ）から出る、円筒形金型に液体を充填するステップを示す図である。  図３ｃは、金型が完全に溶液で充填され、視認できる空気が全て取り除かれる、円筒形金型に液体を充填するステップを示す図である。
【図４】図４ａは、充填された金型（Ａ）がドリルチャック（Ｆ）に挿入され、金型の回転が開始される、円筒形金型を回転する方法を示す図である。  図４ｂは、充填された金型（Ａ）が旋盤（Ｇ）の２個の端部に取り付けられ、金型の回転が開始される、円筒形金型を回転する他の方法を示す図である。  図４ｃは、充填された金型（Ａ）がドリルチャック（Ｆ）中に配置するようにアダプター（Ｈ）に挿入され、金型の回転が開始され、Ｏリング（Ｉ）が金型（Ａ）の位置をアダプター（Ｈ）内部に保持する、円筒形金型を回転する他の方法を示す図である。
【図５】図５ａは、適切な速度で軸の周りを回転させて、最終的に分離するである相を遠心にかける、液体混合物（Ｅ）で充填された金型（Ａ）を示す俯瞰図である。  図５ｂは、高密度の相（Ｊ）が金型の周辺に遠心され、そこで金型（Ｋ）の内部表面の形状を採る、回転中に相分離を始める図５ａの混合物（Ｅ）を示す図である。
【図６】ＨＥＭＡ１％、水９９％、ＡＰＳ０．０１％、ＳＭＢＳ０．０１％の混合物処方、４０００ｒｐｍ（表１にも実施例１として記載されている）で製造された、ガラス金型の内部のゲル状コーティングを示す環境制御型走査電子顕微鏡（ＥＳＥＭ）写真である。
【図７】図７ａは、ＨＥＭＡ１．９％、ＰＥＧＭＡ０．１％、水９８％、ＡＰＳ０．０２％、ＳＭＢＳ０．０２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例２として記載されている）で製造された、ガラス金型の内部に塗布された多孔質コーティングの外部表面を示す走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。  図７ｂは、ＨＥＭＡ１．９％、ＰＥＧＭＡ０．１％、水９８％、ＡＰＳ０．０２％、ＳＭＢＳ０．０２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例２として記載されている）で製造された、ガラス金型の内部に塗布された多孔質コーティングの内部表面を示す図である。
【図８】図８ａは、液体混合物注入前の、図５ａの金型内の多孔質栓（Ｌ）を示しており、相分離およびゲル化の後、多孔質材料の外部表面が内部の多孔質に何ら影響を与えずに相分離した混合物でコーティングされることを示す図である。  図８ｂは、ＨＥＭＡ７％、水９３％、ＡＰＳ０．０５％、ＳＭＢＳ０．０４％の混合物処方、４０００ｒｐｍ（表１にも実施例３として記載されている）で製造された、相分離の前に図８ａの金型内に含まれる多孔質ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）［７５：２５］材料に塗布されたコーティングを示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図９】図９ａは、ＨＥＭＡ１５．７５％、ＭＭＡ２．２５％、水８２％、ＥＤＭＡ０．０２％、ＡＰＳ０．０８％、ＳＭＢＳ０．０６％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例４として記載されている）で製造された、細胞侵襲性多孔質管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。  図９ｂは、ＨＥＭＡ２０％、水８０％、ＥＤＭＡ０．０２％、ＡＰＳ０．１％、ＴＥＭＥＤ０．０４％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例５として記載されている）で製造された、細胞侵襲性多孔質管の壁の断面を示すＥＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１０】図１０ａは、ＨＥＭＡ２０％、水８０％、ＥＤＭＡ０．０２％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０６％の混合物処方、１０，０００ｒｐｍ（表１にも実施例６として記載されている）で製造された、主としてゲル状管の壁の断面を示すＥＳＥＭ顕微鏡写真である。  図１０ｂは、ＨＥＭＡ２３．２５％、ＭＭＡ１．７５％、水７５％、ＥＤＭＡ０．０２５％、ＡＰＳ０．１２５％、ＳＭＢＳ０．１％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表１にも実施例７として記載されている）で製造された、主としてゲル状管の壁の断面を示すＥＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１１】図１１ａは、ＨＥＭＡ２８．３％、水５８．３％、ＭＭＡ５．３％、エチレングリコール８．３％、ＡＰＳ０．１２５％、ＳＭＢＳ０．１％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例８として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。  図１１ｂは、ＨＥＭＡ２７％、ＭＭＡ３％、水７０％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０７５％の混合物処方、４０００ｒｐｍ（表１にも実施例９として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１２】図１２ａは、ＨＥＭＡ２７％、ＭＭＡ３％、水７０％、ＡＰＳ０．１５％、ＳＭＢＳ０．１２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１０として記載されている）でガラス金型中に作られた、放射状孔を有する多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示す光学顕微鏡写真である。  図１２ｂは、ＨＥＭＡ２７％、ＭＭＡ３％、水７０％、ＡＰＳ０．１５％、ＳＭＢＳ０．１２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１０として記載されている）でガラス金型中に作られた、放射状孔を有する多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＥＳＥＭ顕微鏡写真である。  図１２ｃは、ＨＥＭＡ２７％、ＭＭＡ３％、水７０％、ＡＰＳ０．１５％、ＳＭＢＳ０．１２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１０として記載されている）でガラス金型中に作られた、放射状孔を有する多孔質／ゲル状混合管の外部長手方向を示す光学顕微鏡写真である。  図１２ｄは、ＨＥＭＡ２７％、ＭＭＡ３％、水７０％、ＡＰＳ０．１５％、ＳＭＢＳ０．１２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１０として記載されている）でシラン処理されたガラス金型中に作られた、放射状孔のない多孔質／ゲル状混合管の外部長手方向を示す光学顕微鏡写真であり、中空構造体は１２ａ〜ｃと同じ処方で合成されたが、シラン処理ガラス金型中で回転された。
【図１３】図１３ａは、ＨＥＭＡ２０％、水８０％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０４％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１１として記載されている）で製造された、放射状孔を有する主としてゲル状壁の断面を示すＥＳＥＭ顕微鏡写真である。  図１３ｂは、ＨＥＭＡ２％、水９８％、ＡＰＳ０．０２％、ＳＭＢＳ０．０２％の混合物処方、３０ｒｐｍ（表１にも実施例１２として記載されている）で製造された、放射状繊維を有する主として多孔質壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１４】（第１（外部）層はＨＥＭＡ１．８％、ＰＥＧＤＭＡ０．２％、水９８％、ＡＰＳ０．００２％、ＳＭＢＳ０．００２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ、第２（内部）層はＨＥＭＡ２７％、ＭＭＡ３％、水７０％、ＡＰＳ０．１２％、ＳＭＢＳ０．０９％の混合物処方、４０００ｒｐｍ）（表１にも実施例１３として記載されている）で製造された、多層管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１５】ＨＥＭＡ２０％、水８０％、ＥＤＭＡ０．０２％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０４％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１４として記載されている）で製造された、平滑な内部表面を有する管の内部管腔を示すＥＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１６】図１６ａは、ＨＥＭＡ２８．３％、水５８．３％、ＭＭＡ５．３％、エチレングリコール８．３％、ＡＰＳ０．１５％、ＳＭＢＳ０．１２％の混合物処方、２７００ｒｐｍ（表１にも実施例１５として記載されている）で製造された、粗い内部表面を有する管の内部管腔を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。  図１６ｂは、図１６ａに示した管の、金型／ポリマー界面に近い壁の横方向断面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ゲル状／多孔質壁形態および窪み／粗い内部表面を示す。
【図１７】図１７ａは、ＨＥＭＡ２７．３％、ＭＭＡ２．７％、水７０％、ＥＤＭＡ０．０３％、ＡＰＳ０．１２％、ＳＭＢＳ０．０９％の処方、４０００ｒｐｍ（表１にも実施例１６として記載されている）で製造された、金型／ポリマー界面に近い管の壁の横方向断面のＳＥＭ顕微鏡写真であり、ゲル状／多孔質壁形態および内部表面上の独特な細胞状表面パターンを示す。  図１７ｂは、図１７ａに示した管の内部表面上の細胞状表面パターンを示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１８】ＨＥＭＡ２２．５％、ＭＭＡ２．５％、水７５％、ＡＰＳ０．１２５％、ＳＭＢＳ０．１％の混合物処方、４０００ｒｐｍ（表１にも実施例１７として記載されている）で製造された、非常に小さな直径の微小管を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、内径４５０μｍの小さな直径の毛管中に作られた。
【図１９】ＨＥＭＡ２３．２５％、ＭＭＡ１．７５％、水７５％、ＡＰＳ０．１２５％、ＳＭＢＳ０．１％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表１にも実施例１７として記載されている）で製造された、不均一な形状の構造体を示す光学顕微鏡写真であり、金型サイズは均一な内部直径をもたない。
【図２０】本発明による管を製造するために用いられるその長手軸ではない軸の周りに回転するように、円筒形金型を収容する保持装置を示す図である。
【図２１】金型が保持装置に挿入されたとき、金型が回転装置の回転軸に平行な回転軸を有するように、重力の中心が回転軸上にない保持装置を示す図である。
【図２２】ポリカプロラクトン微粒子１％、ＨＥＭＡ１９．７７％、ＥＤＭＡ０．０２％、水７９．０４％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０４％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表２にも実施例２５として記載されている）のコーティングの外部管腔中に配置された分解性微粒子を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、微粒子はモノマー配合物に加えられた。
【図２３】ガラス繊維２％、ＨＥＭＡ２８．０５％、ＭＭＡ４．９５％、水６７％、ＡＰＳ０．１６５％、ＳＭＢＳ０．１３２％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表２にも実施例２９として記載されている）のコーティングの外部管腔中に配置されたガラス繊維を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、ガラス繊維はモノマー配合物に加えられた。
【図２４】図２４ａは、（第１（外部）層はＨＥＭＡ２３％、ＭＭＡ２％、水７５％、ＡＰＳ０．１２５％、ＳＭＢＳ０．１％の混合物処方、６０００ｒｐｍ、第２（内部）層はＨＥＭＡ２％、水９８％、ポリカプロラクトン微粒子１％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０４％の混合物処方、６０００ｒｐｍ）（表２にも実施例３０として記載されている）で製造された、管の内部管腔近くに配置された分解性微粒子を含む多層管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、微粒子はモノマー配合物に加えられた。  図２４ｂは、内部表面にコーティングされた微粒子を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図２５】図２５（ａ）は、非対称的な断面を有する金型の代替の実施形態の端部を示す図である。  図２５（ｂ）は、図２５（ａ）の金型の線ＢＢに沿って切り取った断面である。  図２５（ｃ）は、図２５（ａ）の金型の線ＡＡに沿って切り取った断面である。
【図２６】ＨＥＭＡ２５％、水７２．５％、ＭＭＡ２．５％、ＡＰＳ０．１％、ＳＭＢＳ０．０７５％の混合物処方、４０００ｒｐｍ（表２にも実施例３２として記載されている）で製造された、管の横方向断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、モノマー溶液は金型に導入する前に相分離させた。
【図２７】ＨＥＭＡ２１．３％、水７４．４％、ＭＭＡ２．１％、ＡＰＳ０．１２％、ＳＭＢＳ０．１％の混合物処方、４０００ｒｐｍ（表２にも実施例３３として記載されている）で製造された、管の横方向断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、モノマー溶液は金型中で回転前に相分離させた。
【図２８】ＨＥＭＡ２２．５％、水７５％、ＭＭＡ２．５％、ＡＰＳ０．２％、ＳＭＢＳ０．１５％の混合物処方、６０００ｒｐｍ（表２にも実施例３４として記載されている）で製造された、管の長手方向を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、管は金型の内部に配置したステントで形成され、これもコーティングであると考えることができる。
【図２９】ＨＥＭＡ２８．０５％、水６７％、ＭＭＡ４．９５％、ＡＰＳ０．１６５％、ＳＭＢＳ０．１３２％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表２にも実施例３５として記載されている）で製造された、管の長手方向を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、管は金型の内部に配置したコイル状マンガンワイアで形成した。
【図３０】図３０ａは、ＨＥＭＡ２８．０５％、ＭＭＡ４．９５％、水６７％、ＡＰＳ０．１６５％、ＳＭＢＳ０．１６２％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表２にも実施例３６として記載されている）で、洗浄したガラス金型中に製造された、多孔質／ゲル状混合管の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。  図３０ｂは、ＨＥＭＡ２８．０５％、ＭＭＡ４．９５％、水６７％、ＡＰＳ０．１６５％、ＳＭＢＳ０．１６２％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表２にも実施例３６として記載されている）で金型中に製造された、多孔質／ゲル状混合管の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、中空構造体は図３０ａと同じ処方で合成したが、２−メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピルトリメトキシシランで修飾したガラス金型表面中で回転した。  図３０ｃは、ＨＥＭＡ２８．０５％、ＭＭＡ４．９５％、水６７％、ＡＰＳ０．１６５％、ＳＭＢＳ０．１６２％の混合物処方、２５００ｒｐｍ（表２にも実施例３６として記載されている）で金型中に製造された、多孔質／ゲル状混合管の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、中空構造体は図３０ａと同じ処方で合成したが、Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシランで修飾したガラス金型表面中で回転した。
【図３１】ｄｅｘ−ＧＭＡ１０％、４０，０００ｇ／モル、置換の程度１０％、ＰＥＧ１０％、１０，０００ｇ／モル、水８０％、ＡＰＳ０．１４％、ＳＭＢＳ０．０１８％、６０００ｒｐｍ（表１にも実施例３８として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３２】ｄｅｘ−ＧＭＡ１０％、４０，０００ｇ／モル、置換の程度１０％、ＰＥＧ２０％、１０，０００ｇ／モル、水７０％、ＡＰＳ０．１４％、ＳＭＢＳ０．０１８％、６０００ｒｐｍ（表１にも実施例３９として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３３】ｄｅｘ−ＧＭＡ２０％、４０，０００ｇ／モル、置換の程度１０％、ＰＥＧ１０％、１０，０００ｇ／モル、水７０％、ＡＰＳ０．２８％、ＳＭＢＳ０．０３５％、６０００ｒｐｍ（表１にも実施例４０として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３４】ｄｅｘ−ＧＭＡ２０％、６，０００ｇ／モル、置換の程度１０％、ＰＥＧ１０％、１０，０００ｇ／モル、水７０％、ＡＰＳ０．２８％、ＳＭＢＳ０．０３５％、６０００ｒｐｍ（表１にも実施例４２として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図３５】ｄｅｘ−ＧＭＡ３０％、６，０００ｇ／モル、置換の程度１０％、ＰＥＧ１０％、１０，０００ｇ／モル、水６０％、ＡＰＳ０．４２％、ＳＭＢＳ０．０５３％、６０００ｒｐｍ（表１にも実施例４４として記載されている）で製造された、多孔質／ゲル状混合管の壁の断面を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図１】
2006517478.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【国際調査報告】
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2006517478.tif 000044
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