(57)【要約】本発明は一連の置換反応を介し、化合物の生体利用性および生物活性を旨適化する、開鎖（開環）、閉環、直鎖、分枝鎖および／または置換されたポリアミン、ポリアミン誘導チロシンホスファターゼ阻害剤、および、ＰＰＡＲ部分アゴニスト／部分拮抗剤の合成方法および組成物に関する。ポリアミンは神経毒および糖尿病誘発性の毒素、例えばパラクワット、メチルフェニルピリジンラジカル、ロテノン、ジアゾキシド、ストレプトゾトシンおよびアロキサンの毒性を防止する。これ等のポリアミンは哺乳類対象における神経学的、心臓血管、内分泌、後天性および先天性のミトコンドリアＤＮＡ損傷疾患、および、他の障害を治療するために、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病、オリーブ橋小脳変性、レーヴィ体病、糖尿病、卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、心筋症、腎障害、虚血、緑内障、老年性難聴、癌、骨粗鬆症、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症の治療のため、そして毒素への曝露に対する解毒剤として使用できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
後天性ミトコンドリアＤＮＡ損傷、ミトコンドリアマクロ分子の酸化還元損傷、および、遺伝性ミトコンドリア遺伝子欠損による変性疾患の治療方法であって、該疾患は、下記工程、即ち：
１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に直鎖のテトラアミンおよびポリアミン、１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に分枝鎖のテトラアミンおよびポリアミン、１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された環状のポリアミン、１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基１個以上により連結された直鎖、分枝鎖および環状ポリアミンの組み合わせ、置換ポリアミン、結合した直鎖または分枝鎖の鎖によりチロシンホスファターゼ阻害剤分子を形成するように誘導されたポリアミン、結合した直鎖または分枝鎖の鎖を有する２，２’−ジアミノビフェニルのポリアミン誘導体よりなる群から組成物を選択すること；
該組成物を合成すること；および、哺乳類に該組成物の有効量を投与すること；
を含む上記方法。
【請求項２】
該合成工程が、下記式：
【化１】
2006502081.tif 000076
（式中、ＡおよびＢは水素またはアルキルであり、そして、ｍ、ｎおよびｐは同じかまたは異なっている。）を有する化合物、
下記式：
【化２】
2006502081.tif 000077
（式中、Ｍ、ｎおよびｐは同じかまたは異なっていて、炭素原子３〜１２個の可変長の架橋基であり、Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なっていて、窒素、イオウ、リンおよび炭素である。）を有する化合物、
下記式：
【化３】
2006502081.tif 000078
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ９は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｘ１−Ｘ４は同じかまたは異なっていて、そして、窒素、イオウ、リンまたは炭素である。）を有する化合物、
および、下記式：
【化４】
2006502081.tif 000079
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５〜Ｒ１２は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｎは０〜１０の値の整数である。）を有する化合物、
よりなる群から選択される化合物をアルキルハライドで処理することにより変換することを包含する請求項１記載の方法。
【請求項３】
該組成物が、下記式：
【化５】
2006502081.tif 000080
を有する組成物、
下記式：
【化６】
2006502081.tif 000081
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、そしてＲ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となるもの、ただしｎ＝３〜６であるものよりなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレンまたはへテロ環よりなる群から選択され、そして、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となるもの、ただしｎ＝３〜６であるものであり、
Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となるもの、ただしｎ＝３〜６であるものよりなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｍ、ｎおよびｐは同じかまたは異なっていて、炭素原子３〜１２個の可変長の架橋基であり、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なっていて、窒素、イオウ、リンおよび炭素である。）を有する組成物、
下記式：
【化７】
2006502081.tif 000082
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ９は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｘ１−Ｘ４は同じかまたは異なっていて、そして、窒素、イオウ、リンまたは炭素である。）を有する組成物、
および、下記式：
【化８】
2006502081.tif 000083
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５〜Ｒ１２は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｎは０〜１０の値の整数である。）を有する組成物、
よりなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項４】
該組成物が下記物質：
［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン、
（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン、
（２−ピペラジニルエチル）−｛３−［（２−ピペラジニルエチル）アミノ］プロピル｝アミン、
［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］（３−｛２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン、
メチル（３−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝（２−ピリジルメチル）アミン、
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）、
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン、
Ｎ，Ｎ’−（２’−ジメチルホスフィノエチル）−プロピレンジアミン、
３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミン、
バナジル２，３，２−テトラミン、
クロム２，３，２−テトラミン、
バナジル（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン、
クロム（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン、
バナジル１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン、
クロム１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン、
ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン、
２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミド、
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニル、
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル、
［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミン、
４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール、
３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール、
４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール、
２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパミド、
マンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２、
鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌ、
バナジウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２、
ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌ、および、
クロム（２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール）Ｃｌ）２］Ｃｌ、
よりなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項５】
該疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病、オリーブ橋小脳変性、レーヴィ体病、卒中、真性糖尿病、糖尿病性腎症、肥満、高インスリン症、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、心筋症、心疾患、神経障害、虚血、緑内障、老年性難聴、癌、骨粗鬆症および毒素誘導障害を包含する請求項４記載の方法。
【請求項６】
該毒素誘導障害がパラクワット、ＭＰＰ＋、ロテノン、ジアゾキシド、ストレプトゾトシンおよびアロキサン誘導障害を含む請求項５記載の方法。
【請求項７】
該合成工程が更に下記工程：
−  無水エタノールに溶解した２，４−ジブロモプロパンおよび２，４−ジブロモペンタンよりなる群から選択される要素を１，２−ジアミノエタン水和物に添加混合すること；
−  得られた混合物を約１時間約５０℃に加熱すること；
−  塩化カリウムを添加すること；
−  該加熱を３時間継続すること；
−  混合物から臭化カリウムを濾去すること；
−  混合物を減圧下に蒸留すること；
−  上層および下層を形成させること；
−  上層を分離し、蒸留すること；
−  蒸留された上層中の遊離のアミンを４塩酸塩に変換すること；および、
−  該塩を水酸化アンモニウムで処理することにより遊離のアミンに変換すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８】
添加混合、加熱、添加および該加熱継続の該工程が、下記工程：
約１対２．６の重量比で１，３−ジブロモプロパンおよびエタノールの溶液を形成すること；
約１対２．２の重量比で１，２−ジアミノエタン水和物をゆっくり添加混合すること；
約１時間５０°Ｃで溶液を加熱すること；
約１対４の重量比でＫＣｌを添加混合すること；および、約１時間溶液の加熱を継続すること；
を包含する請求項７記載の方法。
【請求項９】
該組成物が１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）アミノ］プロパンよりなり；そして添加混合、加熱、添加および該加熱継続の該工程が、下記工程：
約１対２．６の重量比で１，３−ジブロモプロパンおよびエタノールの溶液を形成すること；
約１対２．２の重量比で１，２−ジアミノエタン水和物をゆっくり添加混合すること；
約１時間５０°Ｃで溶液を加熱すること；
約１対４の重量比でＫＣｌを添加混合すること；および、約１時間溶液の加熱を継続すること；
を包含する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
選択の該工程が、該化合物のセットの生成熱を確認すること；および該セットにおける他の化合物の生成熱と比較した場合の形成のその熱を考慮しながら該化合物を選択すること、を包含する請求項２記載の方法。
【請求項１１】
確認の該工程がそれぞれの構成成分原子から化合物の該セットの形成における熱を計算することを包含する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
選択の該工程が形成のそれぞれの熱の関数として化合物の該セットの安定性を測定すること；ただしここで該安定性は形成のそれぞれの熱に逆比例して測定されること；および、これにより、化合物のセットの相対的安定性が、金属の群と反応させた場合に最も安定な鎖体を形成する能力を示していると推定することを包含する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
金属の該群が銅、コバルト、鉄、亜鉛、カドミウム、マンガンおよびクロムを含む請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該変性疾患が過剰なイオンプールを特徴とする神経変性疾患を含み、該化合物が２，２，２−ピペリジンおよび２，３，２−アダマンタンよりなる群から選択される請求項１３の方法。
【請求項１５】
該変性疾患が鉄誘導毒性酸化還元作用および組織亜鉛貯留の枯渇を特徴とする心筋梗塞後の虚血性損傷および心力不全を含み；そして、該化合物がメチル化された亜鉛サイクラム、亜鉛サイクラムアダマンタン、メチル化サイクラムおよびサイクラムアダマンタンよりなる群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
該変性疾患が神経変性疾患および卒中を含み；そして該組成物が銅結合分子およびマンガン結合分子を有する組成物よりなる群から選択される鎖（開環）金属結合分子を有する組成物よりなる群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
銅結合分子を有する該組成物がＮ１／Ｎ４上の２，３，２−イソプロピルを含み；そして、マンガン結合分子を有する該組成物が３，３，３−テトラミンを含む請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該変性疾患が神経変性障害、卒中、緑内障、アテローム性動脈硬化症、心筋症、虚血、視神経障害、末梢神経障害、老年性難聴および癌を包含し、該組成物が最大の環分子を有する化合物の誘導体から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
最大の環分子を有する該化合物が３，３，３テトラミン、サイクラムアダマンタン、サイクラム３，３，３およびアルキル置換分子を有する化合物を含む請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該変性疾患が、パーキンソン病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病およびレーヴィ体病、、オリーブ橋小脳変性、卒中、緑内障および視神経障害を含み；そして、該組成物がアルキル側鎖を有する組成物の群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項２１】
該変性疾患が神経変性疾患、心筋梗塞後虚血およびアテローム性動脈硬化症を包含し；そして、該組成物がピペリジン、ピペラジンおよびアダマンタンよりなる群から選択される化合物の誘導体から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項２２】
該変性疾患が卒中、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、虚血、糖尿病、老年性難聴、心筋症および鬱血性心不全を含み；そして該組成物がグルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレンおよびリンよりなる群から選択される要素による末端窒素付加分子置換を有する化合物から誘導される請求項３記載の方法。
【請求項２３】
該変性疾患が卒中を含み；そして、該組成物が尿酸ポリアミンよりなる請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
該変性疾患が糖尿病を含み；そして該組成物がリン、タウリン、補酵素Ｑ、αリポ酸、トコフェロール、スクシネート、グルタメートおよびアセチル−ｌ−カルニチンポリアミンよりなる群から選択される化合物から誘導される請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
該変性疾患がアルツハイマー病および老人性難聴を包含し；そして、該組成物がαリポ酸およびアセチル−ｌ−カルニチンポリアミンよりなる群から選択される化合物から誘導される請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
該変性疾患がアテローム性動脈硬化症を包含し；そして、該組成物がトコフェロールポリアミンおよび補酵素Ｑポリアミンよりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
該変性疾患が虚血を包含し；そして、該組成物がトコフェロールポリアミンおよび補酵素Ｑポリアミンよりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
該変性疾患が心筋変性および鬱血性心不全を包含し；そして、該組成物が補酵素Ｑポリアミンよりなる請求項２２記載の方法。
【請求項２９】
該変性疾患が癌を包含し；そして、該組成物がコバルトジホモシステインポリアミンよりなる請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
変換の該工程が選択的末端窒素置換により該組成物のインビボ半減期および薬物動態特性を調節することを包含する請求項２記載の方法。
【請求項３１】
変換の該工程がアミノまたはメチレン基上の側鎖の付加により該組成物のインビボ半減期および薬物動態特性を調節することを包含する請求項２記載の方法。
【請求項３２】
選択の該工程が、該化合物のシリーズのオクタノール／水分配係数を発見すること；および、該シリーズの他の化合物のオクタノール水係数と比較した場合のそのオクタノール／水係数を考慮しながら該化合物を取り出すこと、を包含する請求項２記載の方法。
【請求項３３】
取り出す該工程が、腸、血液脳および血液網膜の関門を通過する化合物の該シリーズの能力を、それぞれのオクタノール／水係数の関数として測定することを包含し；ここで該能力は、対数値で示した場合、約２を中心とし、０．５および４に渡る有用領域を有する分布曲線に従って測定される、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
選択の該工程が、該化合物のリストのｐＫａを測定すること；およびリスト上の他の化合物のｐＫａと比較した場合のそのｐＫａを考慮品がら該化合物を選択することを包含する請求項２記載の方法。
【請求項３５】
選択の該工程が、より低い組織中ｐＨを特徴とする疾患の治療においてより高いｐＫａを有する組成物を選択することを包含する請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
該疾患が心筋梗塞後の虚血および糖尿病性ケトアシドーシスを含む請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
選択の該工程が、治療すべき疾患標的および投与経路を考慮して該化合物のそれぞれの考えられる効率を測定することを包含する請求項２記載の方法。
【請求項３８】
該化合物がピリジンテトラミンよりなる請求項２０記載の方法。
【請求項３９】
該変性疾患がアルツハイマー病をよりなり；そして該化合物がアセチル−ｌ−カルニチンポリアミンを含む請求項２０記載の方法。
【請求項４０】
該変性疾患が糖尿病よりなり；そして該化合物が２，３，２−ピペリジン、グルタメートポリアミン、スクシネートポリアミン、クロムテトラミンおよびバナジルテトラミンおよびリンポリアミンよりなる群から選択される請求項２２記載の方法。
【請求項４１】
該変性疾患が末梢神経および視神経の神経障害を含み；そして該化合物がタウリンポリアミンおよびαリポ酸ポリアミンを含む請求項２記載の方法。
【請求項４２】
該変性疾患が緑内障を含み；そして該化合物が２，３，２−テトラミンおよびアダマンタンサイクラムを含む請求項２記載の方法。
【請求項４３】
該変性疾患が老人性難聴を含み；そして該化合物がαリポ酸ポリアミンおよびアセチル−１−カルニチンポリアミンを含む請求項３記載の方法。
【請求項４４】
該組成物が（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−メチルブチル｝アミンよりなり；そして添加混合、加熱、添加および該加熱の継続の該工程が、約１対１７の重量比の２，４−ジブロモペンタンおよびエタノールの溶液を形成すること；
約１対３５の比率で１，２−ジアミノエタン水和物をゆっくり添加混合し、溶液を約１時間５０℃に加熱すること；
約１対４の重量比でＫＣを添加混合すること；および、
約３０分間溶液の加熱を継続することを包含する、請求項４記載の方法。
【請求項４５】
４塩酸塩への変換の該工程が塩酸を添加することを包含する請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
合成の該工程が更に、下記工程：
−  １，３−ジアミノプロパンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンよりなる群から選択される要素およびおよびエタノールの溶液を水中の２−クロロメチルピペリジンに添加混合すること；
−  得られた混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウムを添加することにより９に調節すること；
−  混合物を室温で攪拌し、３日間に渡り水酸化ナトリウムを添加することによりｐＨを８〜９に維持すること；
−  溶媒を蒸発させること；および、
−  残存物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項４７】
該組成物が（２−ピリジルメチル）｛３−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミンよりなり；添加混合の該工程が、
約１対４０の重量比で１，３−ジアミノプロパンおよびエタノールの第１の溶液を形成すること；
約１対５．５の重量比で２−クロロメチルピペリジンおよび水の第２の溶液を形成すること；および、第１および第２の溶液を混合すること、
を包含する請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
該組成物がメチル（３−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝（２−ピリジルメチル）アミンよりなり；そして、添加混合の該工程が、
約１対４０の重量比でＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンおよびエタノールの第１の溶液を形成すること；
約１対５．５の重量比で２−クロロメチルピペリジンおよび水の第２の溶液を形成すること；および、
第１および第２の溶液を混合すること、
を包含する請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
該組成物が（２−ピリジルメチル）−｛３−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミンよりなり；合成の該工程が、
約１対８０の重量比でエタノール中の１，３−ジアミノプロパンの第１の溶液を形成すること；
約１対２５の重量比でＮａＯＨを添加混合すること；
約１対１６の重量比でエタノール中の１−（２−クロロエチル）ピペリジンの第２の溶液を形成すること；
約３０分間に渡り約１対１の重量比で該第２の溶液を該第１の溶液に滴加すること；
約２５時間に渡り合わせた溶液を攪拌すること；
溶媒を蒸発させること；
Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で残存物を抽出すること；
蒸発乾固させること；
ＨＣｌを添加することにより塩酸塩に変換すること；および、
ＮＨ４ＯＨで処理することにより遊離のアミンに逆変換すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５０】
該組成物が（２−ピリラジニルメチル）−｛３−［（２−ピリラジニルメチル）アミノ］プロピル｝アミンよりなり；合成の該工程が、
約１対８０の重量比でエタノール中の１，３−ジアミノプロパンの第１の溶液を形成すること；
約１対２５の重量比でＮａＯＨを添加混合すること；
約１対１６の重量比でエタノール中の１−（２−クロロエチル）ピペリジンの第２の溶液を形成すること；
約３０分間に渡り約１対１の重量比で該第２の溶液を該第１の溶液に滴加すること；
約２５時間に渡り合わせた溶液を攪拌すること；
溶媒を蒸発させること；
Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥したＣＨ２Ｃｌ２で残存物を抽出すること；
蒸発乾固させること；
ＨＣｌを添加することにより塩酸塩に変換すること；および、
ＮＨ４ＯＨで処理することにより遊離のアミンに逆変換すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５１】
該組成物がスペルミン、スペルミジン、２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、２，２，２−テトラミン、２，３，２−テトラミン、２，３，２−ｄｉＣＨ３、サイクラムアダマンタン、バナジウム２，３，２−ピペリジン、２，３，２−イオウ、バナジウムサイクラムアダマンタンおよびサイクラムピペリジンよりなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項５２】
該疾患がパラクワット誘導細胞死、ＭＰＰ＋−誘導細胞死、ロテノン誘導細胞死、ジアゾキシド誘導細胞死、ストレプトゾトシン誘導細胞死およびアロキサン誘導細胞死を包含する請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
該疾患がジアゾキシド誘導細胞死であり、該組成物がスペルミン、スペルミジン、２，３，２−テトラミン、２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、サイクラム、クロム２，３，２−ピリジン、２，３，２−ｄｉＣＨ３、２，３，２−イオウ、サイクラムアダマンタン、バナジウムサイクラムアダマンタンおよびサイクラムピペリジンよりなる群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
該組成物が［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンよりなり；そして合成の該工程が更に、マグネシウム粉、１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）アミノ］プロパン、ベンゼンおよび塩化アセチルがそれぞれ重量で０．６％、８．５％、８．４５％および６．４％のパーセンテージの第１の混合物を調製すること；
該第１の混合物を冷却すること；
混合物を液相および固相に分離すること；
該固相をエーテルと混合することにより第２の混合物を調製すること；
該第２の混合物を氷上に注ぎ込むことにより溶液を調製すること；
該溶液を該液相に添加することにより第３の混合物を調製すること；
該第３の混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄すること；
該第３の混合物を水で洗浄すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５５】
合成の該工程が出発物質のジまたはテトラミン成分、該化合物中の該成分の少なくとも１種をアルキルハライドによる処理により相当するＮ置換化合物に変換すること；および、
塩酸の添加を介した塩による変換により該組成物を精製すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５６】
該組成物が（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］プロピル｝メチルアミンよりなり、合成の該工程が更に、
重量で約１対５０の比率でＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンおよびエタノールの第１の溶液を調製すること；
重量で約１対１７の比率で２−クロロエチルアミンおよびエタノールの第２の溶液を調製すること；
該第１および第２の溶液を合わせて第３の溶液とすること；
該第３の溶液を約２０時間室温で攪拌すること；
該第３の溶液中の溶媒を蒸発させること；および、
該溶液をある容量のＣＨ２Ｃｌ２で残存物を抽出すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５７】
該組成物が［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］（３−｛２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンよりなり、そして合成の該工程が更に、モル比約１〜５の１−ブロモアダマンタンおよび２，３，２−テトラミンの混合物を２１５℃で約６時間加熱すること；
重量で約１．２５対１の比を有する２ＮＨＣｌおよびエーテルの溶液に、重量で約１対９の比で該混合物を添加混合すること；
水相を分離し、該層をある量の５０％水性ＮａＯＨ中でアルカリ化すること；
エーテルで抽出すること；
抽出液をＫ２ＣＯ３上で乾燥すること；および、
蒸発させて油状物とすること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５８】
該組成物が［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンよりなり；そして合成の該工程が更に、
ベンゼンおよび塩化アセチルの存在下に還流することにより２，３，２−テトラミンの末端窒素をメチル化すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項５９】
合成の該工程が更に、マグネシウム粉、１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）アミノ］プロパン、ベンゼンおよび塩化アセチルがそれぞれ重量で約０．６％、８．５％、８．４５％および６．４％のパーセンテージの第１の混合物を調製すること；
該第１の混合物を冷却すること；
混合物を液相および固相に分離すること；
該固相をエーテルと混合することにより第２の混合物を調製すること；
該第２の混合物を氷上に注ぎ込むことにより溶液を調製すること；
該溶液を該液相に添加することにより第３の混合物を調製すること；
該第３の混合物を重炭酸ナトリウムで洗浄すること；
該第３の混合物を水で洗浄すること；
該第３の混合物をＣａＣｌ２上に乾燥すること；
該第３の混合物を濾過すること；
該第３の混合物、水素化ナトリウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの重量でそれぞれ約２．５、１および３７．５の比の第４の混合物を調製すること；
該第４の混合物を約３時間約６０℃でＮ２下に加熱すること；
該第４の混合物をその約１／４容のヨードメタンで処理すること；
該処理された第４の混合物を約２４時間５０℃で攪拌すること；
該処理された第４の混合物を９５％エタノールでクエンチングすること；
減圧下に揮発物を除去すること；
約１／２容積の水を添加することにより加水すること；
約３１／２容積のクロロホルムで有機性生成物を抽出すること；
該有機性生成物を水およびＮａＣｌで洗浄すること；
該有機性生成物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥すること；
濃縮して油状物とすること；
溶離剤として１／４ヘキサン−酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより該油状物を精製して該組成物のアセチル化油状物とすること；
重量でそれぞれ１、３、２３および５の比率で該アセチル化油状物、水酸化カリウム、メタノールおよび水の溶液を形成すること；
該溶液を約２４時間還流下に加熱すること；
減圧下にメタノールを除去すること；
エーテル中に抽出すること；
ＮａＣｌで洗浄すること；
硫酸ナトリウム上に乾燥すること；
真空下に濃縮すること；
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すること；および、
溶媒を蒸発させること、
を包含する請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
該組成物が［２−（ジメチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝プロピル）メチルアミンよりなり；そして合成の該工程が更に、
それぞれ約１、１０、１０および１の重量比の２，３，２−テトラミン、ギ酸および３７％ホルムアルデヒドおよび水の溶液を約２０時間還流すること；
該溶液の溶媒を蒸発させること；
ＮａＯＨを添加することにより該溶液を塩基性とすること；および、
１１／２容積のＣＨ２Ｃｌ２で３回残存物を抽出すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項６１】
該組成物が２−［３−（２−アミノエチルチオ）プロピルチオ］エチルアミンよりなり；そして、合成の該工程が更に、
約１対５０の重量比で１，３−ジメルカプトプロパンおよび水の第１の溶液を調製すること；
約１．５対１０の重量比でＮａＯＨおよび水の第２の溶液を調製すること；
約５対１の重量比で該第１および第２の溶液を混合することにより第１の混合物を形成すること；
約８．５対１の重量比で２−クロロエチルアミンおよびエタノールの第３の溶液を形成すること；
約１対３．８の比で該溶液を該混合物に添加混合すること；
該混合物を約８時間に渡り還流すること；
該還流混合物から溶媒を蒸発させること；
ＣＨ２Ｃｌ２で残存物を抽出すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項６２】
該組成物が１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラメチルシクロテトラデカンよりなり；そして、合成の該工程が、
それそれ約１、５．３、４．５および１の重量比のサイクラム、ギ酸、３７％ホルムアルデヒドおよび水の溶液を約１８時間還流すること；
約０．５対１の重量比で該溶液に水を添加すること；
該溶液を約５℃に冷却すること；
該溶液のｐＨをＮａＯＨで約１２に調節すること；
溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項６３】
該組成物が１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）シクロテトラデカンよりなり、合成の該工程が更に、
約１対５０の重量比でサイクラムおよびＣＨ２Ｃｌ２の第１の溶液を調製すること；
約１対３１の重量比でＮａＯＨおよび水の第２の溶液を調製すること；
約１対１の重量比で該第１および第２の溶液の混合物を調製すること；
約１対１４の重量比で１−（２−クロロエチル）ピペリジンおよびＣＨ２Ｃｌ２の第３の溶液を調製すること；
約１〜２の重量比で該混合物に該第３の溶液を滴加すること；
該混合物を約２４時間に渡り攪拌すること；
溶媒を蒸発させること；および、
ＣＨ２Ｃｌ２で残存物を抽出すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項６４】
該組成物が１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカンよりなり；そして合成の該工程が更に、
約１対１００の重量比でサイクラムおよびエタノールの第１の溶液を形成すること；
約１対２３の重量比で１−ブロモアダマンタンおよびエタノールの第２の溶液を形成すること；
３０分間に渡り約１対１の重量比で該第１の溶液に該第２の溶液を滴加することにより混合物を形成すること；
該混合物を約２０時間還流下に加熱すること；
該溶液を減圧下に蒸発させること；および、
ＣＨ２Ｃｌ２で該溶液から残存物を抽出すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項６５】
該組成物が１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラエチルシクロテトラデカンよりなり；そして合成の該工程が更に、
約１対５０の重量比でサイクラムおよびＤＭＦの溶液を形成すること、
約１対１２．５の重量比で少量のＮａＨを攪拌しながら添加混合すること；
該溶液を約６０℃で約３時間加熱すること；
約１対１７．５の重量比で該溶液にヨードメタンを１回で添加混合すること；
該溶液を約１８時間約６０℃で加熱すること；
溶液を９５％のエタノールでクエンチすること；
残存物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項６６】
該組成物がＮ，Ｎ’−（２’−ジメチルホスフィノエチル）−プロピレンジアミンよりなり；そして合成の該工程が更に、プロピレンジアミンの分子中、その窒素原子２個の替わりにリンを添加および還元反応により取り込むことを包含する請求項２記載の方法。
【請求項６７】
取り込みの該工程が、
約１対５０の重量比でプロピレンジアミンをエタノールに溶解することにより第１の溶液を調製すること；
約１対２２の重量比で該溶液にジメチルビニルホスフィンスルフィドを添加混合すること；
該溶液を約７２時間還流下に加熱すること；
減圧下に溶媒を蒸発させ、残存物を残存させること；
を包含する請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
取り込みの該工知恵が更に、
該残存物をクロロホルムに溶解すること；
該残存物をＮａＯＨで洗浄すること；および、
該残存物をＭｇＳＯ４上に乾燥すること、
を包含する請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
合成の該工程が更に、
該残存物中の溶媒を減圧下に除去して油状物を得ること；
該油状物を酢酸エチルで結晶化すること；
約１対１００の重量比で乾燥ジオキサン中のＬｉＡｌＨ４の懸濁液を調製すること；
該油状物を該懸濁液に添加混合すること；
混合物を形成すること；
該混合物を約３６時間還流すること；
該混合物を冷却すること；および、
該混合物に水およびＮａＯＨ中のジオキサンの溶液を添加すること、
を包含する請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
該疾患が糖尿病および以上に低い低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）対高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）の比率よりなり、そして該組成物がバナジル２，３，２−テトラミンおよびクロム２，３，２−テトラミンよりなる群から選択され；そして、合成の該工程が更に、エタノール溶液中の２，３，２−テトラミンに金属塩を反応させることを包含する請求項２記載の方法。
【請求項７１】
反応の該工程が、約１対２０の重量比でエタノール中の２，３，２−テトラミンの第１の溶液を形成すること；
約１対２７５の重量比でエタノール中のバナジルアセチルアセトネートの第２の溶液を形成すること；
約１対１の容量比で該第１の溶液に該第２の溶液を添加混合すること；
および、
約３０分間該溶液を還流すること、
を包含する請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
反応の該工程が更に、
約１対２０の重量比でエタノール中の２，３，２−テトラミンの第１の溶液を調製すること；
約１対８０の重量比でエタノール中の硝酸クロム（ＩＩＩ）の第２の溶液を調製すること；
約１対１の容量比で該第１の溶液に該第２の溶液を添加混合すること；
および、
該溶液を約３０分間還流すること、
を包含する請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
変換の該工程がＮ原子の親核置換においてアルキルハライドを結合するためにアミンを使用することを包含する請求項５５記載の方法。
【請求項７４】
該組成物が３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミンよりなり；そして、合成の該工程が更に、
約１対２００の重量比でエタノール中にナトリウムを溶解することにより第１の溶液を調製すること；
水素の発生の終了後、約１対０．００５の重量比で該第１の溶液中に約１時間１，３−プロパンジオールを添加混合し攪拌すること；
重量比１対４０でクロロエチルアミンおよびエタノールの第２の溶液を調製すること；
該第２の溶液を該第１の溶液に約３０分に渡り滴加することにより第３の溶液を形成すること；
該第３の溶液を約８時間に渡り還流すること；および、
溶媒を蒸発させること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項７５】
該組成物がバナジル（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン（Ｃｌ）２であり；そして、合成の工程が更に、
約１対１００の重量比で２，３，２およびメタノールの第１の溶液を形成すること；
約１対１４５の重量比でＶ（ＩＩ）Ｃｌ２およびメタノールの第２の溶液を形成すること；
該第１および第２の溶液を混合することにより第３の溶液を形成すること；
該第３の溶液を約３０分間に渡り加熱すること；
該第３の溶液を室温に冷却すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項７６】
該組成物がクロム（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン（Ｃｌ）２］Ｃｌであり、そして合成の工程が更に、
約１対１００の重量比で２，３，２−ｐｉｐおよびメタノールの第１の溶液を形成すること；
約１対１１０の重量比でＣｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ３およびメタノールの第２の溶液を形成すること；
該第１および第２の溶液を混合することにより第３の溶液を形成すること；
該第３の溶液を約３０分間に渡り加熱すること；
該第３の溶液を室温に冷却すること；および、
該第３の溶液をその元の容量の２／５になるまで蒸発させること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項７７】
該組成物がバナジル（１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２であり；そして合成の該工程が更に、
約１対６６の重量比でサイクラムアダマンタンおよびメタノールの第１の溶液を調製すること；
約１対１６０の重量比でＶ（ＩＩ）Ｃｌ２およびメタノールの第２の溶液を調製すること；
該第１および第２の溶液を混合することにより第３の溶液を形成すること；
約３０分間該第３の溶液を加熱すること；
該第３の溶液を室温に冷却すること；および、
該第３の溶液をその元の容量の約１／３となるまで蒸発させること、
を包含する請求項２の方法。
【請求項７７】
該組成物がクロム（１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２］Ｃｌであり；そして合成の該工程が、
約１対６６の重量比でサイクラムアダマンタンおよびメタノールの第１の溶液を調製すること；
約１対１５０の重量比でＣｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ３およびメタノールの第２の溶液を調製すること；
該第１および第２の溶液を混合することにより第３の溶液を形成すること；
約３０分間該第３の溶液を加熱すること；
該第３の溶液を室温に冷却すること；および、該第３の溶液をその元の容量の約１／４となるまで蒸発させること、
を包含する請求項２の方法。
【請求項７８】
該組成物がｐ−（ホスホノメチル）ＤＬ−フェニルアラニンよりなり；そして合成の該工程が、下記工程：
Ｎａ、ジエチルアセトアミドマロネートおよびｐ−シアノベンジルブロミドを反応させることによりジエチル（４−シアノベンジル）アセトアミドマロネートよりなる第１の化合物を合成すること；
ある量の該第１の化合物をＮａＮＯ２と反応させてジエチル［４−（アミノメチル）ベンジル］アセトアミドマロネートよりなる第２の化合物を得ること；
ある量の該第２の化合物を水と混合することにより固体のジエチル［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アセトアミドマロネート第３化合物を形成すること；
ある量の該化合物をジクロロメタン中チオニルクロリドと共に還流することによりジエチル［４−（クロロメチル）ベンジル］アセトアミドマロネートよりなる第３の化合物を得ること；
ある量の該化合物をトリエチルホスファイトに溶解することによりジエチル［４−［（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベンジル］アセトアミドマロネートよりなる化合物を得ること；
該第４の化合物をメタノールおよびＨＣｌと混合すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項７９】
請求項７９記載の方法であって、
−  合成の該工程が、
それぞれ約１％、９％、８％および８３％の重量パーセントのＮａ、ジエチルアセトアミドマロネート、ｐ−シアノベンジルブロミドおよびエタノールの溶液を形成すること；
該溶液を還流すること；
該溶液を約１１０℃で約１７時間攪拌すること、および約２対１の重量比で水を添加混合すること；および、
該溶液から結晶性物質を濾過すること；
を包含し、
−  反応の該工程が、
それぞれ４．４％、８８％、６．６％および０．８８％の重量比の該第１の化合物、エタノール、濃塩酸およびＰｄ／ｃの水素添加溶液を形成すること；
該溶液を約２２時間室温および大気圧下に維持すること；
溶液を濾過して乾燥濾液とすること；
加水し、次に該濾液を乾燥すること、
を包含し、
−  形成の該工程が、
約０．０２対１の重量比で該第２の化合物および水の溶液を形成すること、
該溶液を約２時間１１０℃で加熱すること；
該溶液を乾燥すること；および、
該溶液を酢酸エチルで抽出すること；
該抽出液を１ＭＨＣｌの溶液、水、５％ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄すること；
該抽出液をＮａ２ＳＯ４上に乾燥すること；および、
該抽出液を濾過すること、
を包含する、上記方法。
【請求項８１】
アミンによる処理により該組成物を両性イオン形態に変換することを更に包含する請求項７９記載の方法。
【請求項８２】
該組成物が２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニルよりなり；そして合成の該工程が、
約１対１０の重量比で６，６’−ジメチル−２，２’−ジニトロビフェニルおよびエタノールの第１の溶液を形成すること；
約１対６６の重量比でパラジウム炭素を添加混合すること；
該溶液をＰａｒｒ系上で約４時間６０ｐｓｉで水素添加すること；
溶液を濾過し減圧下に減量して油状物とすること；
該油状物をエタノールから結晶化させて第１の２，２’−ジアミノ−６，６’−ジメチルビフェニル化合物とすること；
約０．０４７対１の重量比で該第１の化合物およびエタノールの還流第２溶液を形成すること；
約０．０７５対１の重量比で２−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびエタノールの第３の溶液を形成すること；
約０．６４対１の重量比で該第２の溶液に該第３の溶液を添加混合して第４の溶液を形成すること；
該第４の溶液を８時間還流すること；
約０．０２対１の重量比で一端冷却したＮａＢＨ４を該第４の溶液に添加混合すること；
該第４の溶液を減圧下に蒸発させて残存物とすること；
該残存物を水に溶解すること；
該残存物をエーテルで抽出すること；および、
残存物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８３】
該組成物が２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニルよりなり；そして合成の該工程が、
約０．０２５対１の重量比で２，２’−ジアミノビフェニルおよびエタノールの第１の溶液を形成すること；
約０．０４２対１の重量比で２−キノリンカルボキシアルデヒドを添加混合すること；
該溶液を約３０分間還流すること；
０℃に冷却して第１の１−アザ−１−（２−（２−（１−アザ−２−（３−イソキノリニル）ビニル）フェニル）フェニル）−２−（３−イソキノリル）エタン化合物の結晶を形成すること；
約０．０２５対１の重量比でエタノール中の該化合物の第２の溶液を形成すること；
約０．００４９対１の重量比で該第２の溶液にＮａＢＨ４を添加混合すること；
該第２の溶液を約３０分間還流すること；
該第２の溶液を約３０分間室温で攪拌すること；
該第２の溶液をＨＣｌで処理して酸性とすること；
該第２の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること；
該第２の溶液をＮａＳＯ４上に乾燥すること；および、
該第２の溶液を減圧下に蒸発すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８４】
該組成物が２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノールよりなり；そして合成の該工程が、
約０．０１５対１の重量比で２，２−ジアミノビフェニルおよびアセトニトリルの溶液を形成すること；
約０．０１９７対１の重量比でＮ−ヒドロキシメチル（３，５−ジメチル）ピラゾールを添加混合すること；
該溶液を約３日間室温で攪拌すること；
該溶液をＭｇＳＯ４上に乾燥すること；
該溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固させて油状物とすること；
該油状物を酢酸エチルから結晶化すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８５】
該組成物が４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノールよりなり；そして、合成の該工程が、
約０．０３対１の比でエタノール中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルの第１の溶液を形成すること；
約０．０４８５対１の重量比で２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドを添加混合すること；
該第１の溶液を約３０分間還流すること；
該第１の溶液を室温に冷却すること；
該第１の溶液を蒸発させてその容量の約半量とすること；
該第１の溶液を０℃に冷却して２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−メチルフェノール化合物とすること；
約０．０５対１の重量比でエタノール中の該化合物の第２の溶液を形成すること；
約０．００７対１の重量比でＮａＢＨ４を添加混合すること；
該第２の溶液を約２４時間室温で攪拌すること；
該第２の溶液を濃塩酸で処理して酸性化すること；
該第２の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること；
該第２の溶液を乾燥し蒸発させて油状物とすること；
該油状物をメタノールから結晶化すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８６】
該組成物が３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールよりなり、合成の該工程が、
約０．０７５対１の重量比でエタノール中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルの第１の溶液を形成すること；
０．０４７対１の重量比で２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒドを添加混合すること；
該第１の溶液を約３０分間還流すること；該第１の溶液を冷却して２−（２−アザ−（２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−５−ニトロフェノール化合物の結晶とすること；
約０．００９対１の重量比でエタノール中の該化合物の第２の溶液を形成すること；
約０．０１８対１の重量比でＮａＢＨ４を第２の溶液に添加混合すること；
該第２の溶液を約２４時間室温で攪拌すること；
該第２の溶液を濃塩酸で処理して酸性とすること；
該第２の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること；
該第２の溶液を乾燥し、蒸発して油状物とすること；
該油状物をメタノールから結晶化すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８７】
該組成物が４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールであり；そして合成の方法が、
約０．０７５対１の重量比でエタノール中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルの第１の溶液を形成すること；
約０．０３９５対１の重量比で５−クロロサリクアルデヒドを添加混合すること；
該第１の溶液を約３０分間還流すること；
該第１の溶液を室温に冷却して２−（２−アザ−（２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−クロロフェノール化合物の結晶とすること；
−  約０．００８７５対１の重量比でエタノール中の該化合物の第２の溶液を形成すること；
約０．００４７対１の重量比でＮａＢＨ４を添加混合すること；
該第２の溶液を約２４時間室温で攪拌すること；
該第２の溶液を濃塩酸で処理して酸性とすること；
該第２の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること；
該第２の溶液を乾燥し、蒸発して油状物とすること；
該油状物を酢酸エチルから結晶化すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８８】
該組成物が４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールであり；そして合成の該工程が、
約０．０７５対１の重量比でエタノール中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルの第１の溶液を形成すること；
約０．０３９５対１の重量比で５−クロロサリチルアルデヒドを添加混合すること；
該第１の溶液を約３０分間還流すること；
該第１の溶液を室温に冷却して２−（２−アザ−（２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−クロロフェノール化合物の結晶とすること；
約０．００８７５対１の重量比でエタノール中の該化合物の第２の溶液を形成すること；
約０．００４７対１の重量比でＮａＢＨ４を添加混合すること；
該第２の溶液を約２４時間室温で攪拌すること；
該第２の溶液を濃塩酸で処理して酸性とすること；
該第２の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出すること；
該第２の溶液を乾燥し、蒸発して油状物とすること；
該油状物を酢酸エチルから結晶化すること；
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項８９】
該組成物が２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミドよりなり；そして合成の該工程が、
それぞれ約５２．６％、２１％、８．６％および１７．７％の重量％でジオキサン、ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン、トリエチルアミンおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネートの第１の溶液を調製すること；
該第１の溶液を約３時間室温で攪拌すること；
該第１の溶液を蒸発させ乾燥してＢｏｃ−ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニンの第１の油状物を形成すること；
約０．０７７対１の重量比でＤＭＦ中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルの第２の溶液を調製すること；
約０．０９対１の重量比で窒素雰囲気下該第１の油状物の精製されたある量を該第２の溶液に添加混合すること；
約０．９５対１の重量％でＤＰＰＡ、ＤＭＦおよび粉末ＮａＨＣＯ３の第３の溶液を調製すること；
該混合された第２および第３の溶液を酢酸エチルと共に攪拌して混合すること；
該混合された溶液をまず１ＮＨＣｌ次いでＮａＨＣＯ３で洗浄すること；
該混合された溶液を乾燥、濾過および蒸発させてＢｏｃ−２−アミノ−３（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパンアミドの油状物を得ること；
それぞれ約４％、８０％および１６％の重量％で該油状物、塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸の精製されたある量の第４の溶液を形成すること；
該第４の溶液を約２０分間室温で攪拌すること；
該第４の溶液を蒸発させてトリフルオロ酢酸塩を得ること；および、
該塩をアンモニアで処理すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項９０】
後天性ミトコンドリアＤＮＡ損傷、ミトコンドリアマクロ分子の酸化還元損傷、および、遺伝性ミトコンドリア遺伝子欠損による変性疾患の治療において用いられる組成物であって、該組成物は、
１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に直鎖のテトラアミンおよびポリアミン、１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に分枝鎖のテトラアミンおよびポリアミン、１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された環状のポリアミン、１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基１個以上により連結された直鎖、分枝鎖および環状ポリアミンの組み合わせ、置換ポリアミンおよび結合した直鎖または分枝鎖の鎖を有する２，２’−ジアミノビフェニルのポリアミン誘導体、
よりなる群から選択される上記組成物。
【請求項９１】
該組成物が、下記式：
【化９】
2006502081.tif 000084
を有する組成物、
下記式：
【化１０】
2006502081.tif 000085
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、そしてＲ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となるもの、ただしｎ＝３〜６であるものよりなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレンまたはへテロ環よりなる群から選択され、そして、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となるもの、ただしｎ＝３〜６であるものであり、
Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となるもの、ただしｎ＝３〜６であるものよりなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｍ、ｎおよびｐは同じかまたは異なっていて、炭素原子３〜１２個の可変長の架橋基であり、
Ｘは窒素、イオウ、リンおよび炭素よりなる群から選択される。）を有する組成物、
下記式：
【化１１】
2006502081.tif 000086
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ９は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｘ１−Ｘ４は同じかまたは異なっていて、そして、窒素、イオウ、リンまたは炭素である。）を有する組成物、
および、下記式：
【化１２】
2006502081.tif 000087
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５〜Ｒ１２は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｎは０〜１０の値の整数である。）を有する組成物、
よりなる群から選択される請求項９０記載の組成物。
【請求項９２】
１，３−ビス−「（２’−アミノエチル）−アミノ］プロパンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９３】
［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９４】
（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９５】
（２−ピペラジニルエチル）−｛３−［（２−ピペラジニルエチル）アミノ］プロピル｝アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９６】
［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］（３−｛２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９７】
メチル（３−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝（２−ピリジルメチル）アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９８】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）シクロテトラデカンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項９９】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１００】
Ｎ，Ｎ’−（２’−ジメチルホスフィノエチル）−プロピレンジアミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０１】
３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０２】
バナジル２，３，２−テトラミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０３】
クロム２，３，２−テトラミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０４】
バナジル（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）（Ｃｌ２）よりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０５】
クロム（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン（Ｃｌ）２］Ｃｌよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０６】
バナジル１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２よりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０７】
クロム１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン（Ｃｌ）２］Ｃｌよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０８】
ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１０９】
２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミドよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１０】
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニルよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１１】
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニルよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１２】
［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１３】
４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１４】
３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１５】
４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１６】
２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパミドよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１７】
マンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２よりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１８】
鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１１９】
バナジウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２よりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２０】
ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２１】
クロム（２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール）Ｃｌ）２］Ｃｌよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２２】
（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］プロピル｝メチルアミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２３】
（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−メチルブチル｝アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２４】
（２−ピリジルメチル）｛３−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２５】
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝プロピル）メチルアミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２６】
２−［３−（２−アミノエチルチオ）プロピルチオ］エチルアミンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２７】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）シクロテトラデカンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２８】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラシクロテトラデカンよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１２９】
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニルよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１３０】
２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノールよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１３１】
２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノールよりなる請求項９１記載の組成物。
【請求項１３２】
連結した直鎖または分枝鎖を有する２，２’−ジアミノビフェニルのポリアミン誘導体よりなる群から選択されるＲＭＩ造影剤として使用するための組成物。
【請求項１３３】
マンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２よりなる請求項１３２記載の組成物。
【請求項１３４】
［鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌよりなる請求項１３２記載の組成物。
【請求項１３５】
［ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌよりなる請求項１３２記載の組成物。
【請求項１３６】
該組成物が［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミンよりなり；そして合成の該工程が、
約０．０１５対１の重量比で２，２−ジアミノビフェニルおよびアセトニトリルの溶液を形成すること；
約０．０１９７対１の重量比でＮ−ヒドロキシメチル（３，５−ジメチル）ピラゾールを添加混合すること；
該溶液を約３日間室温で攪拌すること；
該溶液をＭｇＳＯ４上に乾燥すること；
該溶液を濾過し、減圧下に蒸発乾固させて油状物とすること；
該油状物を酢酸エチルから結晶化すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項１３７】
該組成物が２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミドよりなり；そして合成の該工程が、
それぞれ約５２．６％、２１％、８．５％および１７．７％の重量％でジオキサン、ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン、トリエチルアミンおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネートの第１の溶液を調製すること；
該第１の溶液を約３時間室温で攪拌すること；
該第１の溶液を蒸発させ乾燥してＢｏｃ−ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニンの第１の油状物を形成すること；
約０．０５対１の重量比でＤＭＦ中の２，３，２−テトラミンの第２の溶液を調製すること；
約０．２対１の重量比で窒素雰囲気下該第１の油状物の精製されたある量を該第２の溶液に添加混合すること；
約０．１対１の容量比でＤＭＦ中のＤＰＰＡの第３の溶液を調製すること；
約０．０３対１の重量比で粉末ＮａＨＣＯ３を該第３の溶液に添加混合すること；
該第３の溶液を約２４時間攪拌すること；
該第３の溶液を酢酸エチルで希釈すること；
該第３の溶液をまず１ＮＨＣｌ次いで飽和したＮａＨＣＯ３で洗浄すること；
該第３の溶液を乾燥、濾過および蒸発させてＢｏｃ−２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパンアミドの第２の油状物を得ること；
それぞれ約４％、１６％および８０％の重量％で該第２の油状物、塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸の精製されたある量の第４の溶液を調製すること；
該第４の溶液を約３０分間室温で攪拌すること；
該第４の溶液を蒸発させてトリフルオロ酢酸塩を得ること；および、
該塩をアンモニアで処理すること、
を包含する請求項２記載の方法。
【請求項１３８】
該疾患がパラクワット誘導細胞死よりなり、そして該組成物がスペルミン、２，３，２−テトラミンおよびサイクラムよりなる群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項１３９】
該疾患がロテノン誘導細胞死よりなり、そして該組成物が２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、クロム２，３，２−ピリジン、２，２，２−テトラミン、２，３，２−ｄｉＣＨ３およびサイクラムアダマンタンよりなる群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項１４０】
該疾患がＭＰＰ＋誘導細胞死よりなり、そして該組成物が２，３，２−ピペリジン、サイクラムおよびサイクラムアダマンタンよりなる群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項１４１】
該疾患がストレプトゾトシン誘導細胞死よりなり、そして該組成物がスペルミジン、２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、２，３，２−ｄｉＣＨ３およびサイクラムよりなる群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項１４２】
該疾患がアロキサン誘導細胞死よりなり、そして該組成物が２，３，２−アダマンタン、２，３，２−ピリジン、クロム２，３，２−ピリジン、２，３，２−ｄｉＣＨ３およびサイクラムアダマンタンよりなる群から選択される請求項５２記載の方法。
【請求項１４３】
該疾患がアルパース症候群、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、バース病、バッテン病、ベータ酸化障害、カルニチン欠損症、心筋症、ＣＯＸ（チトクロームＣオキシダーゼ欠損症）、糖尿病、緑内障、グルタール酸尿症、ハンチントン病、キーンズ・セイヤー／ＣＰＥＯ、リー病、レーバー視神経障害／ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリア脳ミオパシー、ミトコンドリアミオパシー、視神経障害、パーキンソン病、末梢神経障害、老年性難聴、呼吸鎖障害：コンプレックスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶ、癲癇および卒中を包含し；そして、該組成物が２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、２，２，２−テトラミン、２，３，２−テトラミン、２，３，２−ｄｉＣＨ３、サイクラムアダマンタン、バナジウム２，３，２−ピペリジン、２，３，２−イオウ、バナジウムサイクラムアダマンタンおよびサイクラムピペリジンよりなる群から選択される請求項２記載の方法。
【請求項１４４】
哺乳類における骨粗鬆症、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患および多発性硬化症の治療方法であって、該方法がポリアミン誘導チロシンホスファターゼ阻害剤またはＰＰＡＲ部分アゴニスト／部分拮抗剤よりなる群から選択される組成物の有効量を投与することを包含する上記方法。
【請求項１４５】
該群が本質的にバナジル２，３，２−テトラミン、ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン、２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミドおよび２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパミドよりなる請求項１４５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類対象における神経学的、心臓血管、内分泌およびその他の障害の治療のため、特に、パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病、オリーブ橋小脳変性、レーヴィ体病、糖尿病、卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、心筋症、腎障害、虚血、緑内障、老年性難聴、癌、骨粗鬆症、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症の治療のため、そして毒素への曝露に対する解毒剤としての、開鎖（開環）、閉環、直鎖、分枝鎖および／または置換されたポリアミン、ポリアミン誘導チロシンホスファターゼ阻害剤／ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＡＲγ部分アゴニスト／部分拮抗剤の合成方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学的および治療に関する背景
化学的特徴
本明細書には７群のポリアミン類、即ち、（１）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に直鎖のテトラアミンおよびポリアミン、１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）−アミノ］プロパン（２，３，２−テトラミン）から誘導されるもの；（２）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に分枝鎖のテトラアミンおよびポリアミン；（３）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された環状のポリアミン、マクロ環１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（サイクラム）から誘導されるもの；（４）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基１個以上により連結された直鎖、分枝鎖および環状ポリアミンの組み合わせ、（５）置換ポリアミン、（６）結合した直鎖または分枝鎖の鎖によりチロシンホスファターゼ阻害剤分子を形成するように誘導されたポリアミン、（７）結合した直鎖または分枝鎖の鎖を有する２，２’−ジアミノビフェニルの誘導体が存在する。記載した化合物の収集物中、大部分は現在は知られていないが、数種は以前に調製されている。
【０００３】
先天性および後天性のミトコンドリアＤＮＡ損傷
軽度のミトコンドリアＤＮＡ塩基置換を有する個体はパーキンソン病およびアルツハイマー病および家族性の難聴のような遅発性の疾患を呈するのに対し、中等度の欠失性塩基置換を有する者はＩＩ型糖尿病、レーバー遺伝性視神経障害、筋間代癲癇およびＲａｇｇｅｄ発疹熱（ＭＥＲＲＦ）を発症する。重度の欠失性延期置換を有する個体は小児期に発症するミオパシー、ジストニーおよびリー症候群を発症する。Ｗａｌｌａｃｅ  Ｄ．Ｃ．  （１９９２  ａ，  ｂ）は、加齢および一般的な変性疾患は遺伝的な酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）遺伝子の欠損および後天的な身体性の突然変異により誘発されるエネルギー低下が原因であることを示唆している。中等度のミトコンドリアデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の転位および重複は母親から遺伝する成人時発症性の糖尿病および難聴を誘発する。より重度の転位および欠失は成人発症性の慢性進行性外眼筋麻痺症（ＣＰＥＯ）およびキーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）およびピアーソンの骨髄／膵臓症候群に関連している。一次酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）疾患は遅発性の発症、臓器選択性および挿話的進行過程を有する場合が多い。例えばミトコンドリア脳症、乳酸血症、卒中様挿話（ＭＥＬＡＳ）に関連するＡ３２４３Ｇ突然変異は、純粋な心筋症、純粋な糖尿病および難聴、または純粋な外眼筋麻痺症をｐｕｒｅすることができる（Ｎａｖｉａｕｘ  Ｒ．Ｋ．２０００）。
【０００４】
８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシンにより測定したミトコンドリアおよび核ＤＮＡの酸化的損傷の水準は加齢と共に増大し（Ｍｅｃｏｃｃｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，１９９３）そして、ミトコンドリアＤＮＡの酸化的損傷はアルツハイマー病において起こる（Ｍｅｃｏｃｃｉ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４および１９９８）。
【０００５】
一部の臓器は保護的物質、例えば尿酸および抗酸化剤が欠乏していることにより酸化的損傷に対してより脆弱である場合があり、そして、虚血性再灌流損傷および卒中後の金属蓄積からの回復を制限する遷移金属キレート形成剤（Ａｍｅｓ  Ｂ．Ｎ．等、１９８１）は脳には存在しない。
【０００６】
ミトコンドリアＤＮＡが誤作動する疾患の例
パーキンソン病においては、低濃度のグルタチオンが内因性ポリアミンの損失により枯渇し、これによりグルタチオンパーオキシダーゼの活性が低下し、そして、酸化的損傷を起こす。酸化的損傷はミトコンドリアＤＮＡを崩壊させて数百種類のミトコンドリアＤＮＡフラグメントとし、これはアポトーシス因子の放出および細胞死を誘発する（Ｏｚａｗａ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【０００７】
脳組織におけるミトコンドリアＤＮＡの欠失はまた加齢と共に増大し、そしてその増大度は脳の領域により異なり（Ｃｏｒｒａｌ−Ｄｅｂｒｉｎｓｋｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）、欠失は黒質と線条において最大となり（Ｓｏｏｎｇ  Ｎ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）、アルツハイマー病では局所的に分布している（Ｃｏｒｒａｌ−Ｄｅｂｒｉｎｓｋｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。環境的要因および核遺伝子の欠損が複数のミトコンドリアＤＮＡ欠失またはミトコンドリアＤＮＡの含量の定量的枯渇の傾向をもたらすことによりミトコンドリア疾患を誘発する。ミトコンドリアＤＮＡの可逆的枯渇はジドブジン（ＡＺＴ）療法の間に起こる（Ａｒｎａｕｄｏ  Ｅ．  ｅｔ  ａ．，  １９９１）。アドリアマイシンはミトコンドリアチトクロームｃオキシダーゼ（ＣＯＸＩＩ）遺伝子の転写を抑制し、心筋症をもたらす（Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｕ  Ｌ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ミトコンドリアＤＮＡの定性的および定量的な変化を誘発するメンデル形質が観察されている（Ｚｅｖｉａｎｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。核退縮性因子もまたミトコンドリア翻訳に影響し、加齢関連性の呼吸不全を誘発する（Ｉｓｏｂｅ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。ウォルフラム症候群はミトコンドリアまたは核の遺伝子の欠損の何れかにより誘発されえる（Ｂｕ  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。
【０００８】
神経学的症状を呈するミトコンドリア障害には、下垂症、眼筋麻痺症、運動不耐症、疲労性、ミオパシー、運動失調、発作、ミオクロヌス、卒中、視神経障害、感音難聴、痴呆、末梢神経障害、頭痛、ジストニー、ミエロパシーが包含される。全身性症状を呈するミトコンドリア障害には心筋症、心伝導欠陥、低身長、白内障、色素性網膜症、代謝性アシドーシス、悪心および嘔吐、肝障害、神経障害、腸擬似閉塞、汎血球減少症、鉄芽球性貧血、真性糖尿病、膵外分泌機能不全および上皮小体機能不全症が包含される。
【０００９】
神経変性障害におけるＤＮＡ損傷
ミトコンドリアＤＮＡはヒストンにより保護されず、そして、ピリミジン二量体修復系を欠損している（Ｃｌａｙｔｏｎ  ＤＡ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７４）。ミトコンドリアＤＮＡは核ＤＮＡの１ヶ月以下の半減期と比較して６〜１０日間の比較的短い半減期を有する。ポリメラーゼγの誤挿入頻度は約１／７０００塩基であり、複製のサイクル当たり２〜３ミスマッチヌクレオチドをもたらす。低酸素は核ＤＮＡに対し、そしてミトコンドリアＤＮＡに対して更に高度の損傷をもたらす（Ｅｎｇｌａｎｄｅｒ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。核およびミトコンドリアＤＮＡの修復は加齢に従ってニューロンおよび皮質グリア細胞において低下する（Ｓｃｈｍｉｔｚ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。８−ヒドロキシグアノシン（８−ＯＨＧ）の免疫反応性はパーキンソン病患者の黒質、縫線背側核および眼球運動核において増大しており、そして８−ＯＨＧ免疫反応性はまたオリーブ橋小脳変性（ＯＣＤまたはＭＳＡ）およびレーヴィ体病の患者の黒質においても増大している。レーヴィ体病は変性ミトコンドリアであると提案されている（Ｇａｉ  Ｗ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７）。ミトコンドリアはブレオマイシン誘発ＤＮＡ損傷の部分的であるが完全ではない修復を行う（Ｓｈｅｎ  Ｃ．  １９９５）。ポリアミンはＸ線誘発ＤＮＡ鎖破損の修復を促進する（Ｓｎｙｄｅｒ  Ｒ．Ｄ．  １９８９）。α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）により生じるポリアミンの枯渇は１，３−ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロ尿素（ＢＣＮＵ）により誘発される鎖切断の数を増加させる（Ｃａｖａｎａｕｇｈ  Ｐ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８４）。スペルミンおよびスペルミジンの生理学的濃度スーパーオキシド（１Ｏ２）により誘発される１本鎖ＤＮＡの切断を防止する（Ｋｈａｎ  Ａ．Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。Ｌ−ＤＯＰＡおよびＣｕ（ＩＩ）は反応性酸素核種を発生させ、グアニンを８−ヒドロキシグアニンに変換し、ＤＮＡの鎖切断をもたらす（Ｈｕｓａｉｎ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。ドーパミンおよび関連アミン類からキノンおよびセミキノンへの金属触媒酸化は色素沈着の間に起こり、パーキンソン病およびルー・ゲーリグ病における細胞の損傷を促進する（Ｌｅｖａｙ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。Ｃｕ（ＩＩ）と会合したメラニンもまたＤＮＡ鎖の切断が可能である（Ｈｕｓａｉｎ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。アルツハイマー病の患者の脳脊髄液中の銅の濃度は２．２倍に増大し、セルロプラスミン濃度もまた増大する（Ｂｕｓｈ  Ａ．Ｉ．  ｅｔ  ａ．，  １９９４）。銅の濃度はアルツハイマー病患者の脳の神経網中では０．４ｍＭに上昇し、鉄および亜鉛は１ｍＭとなっている（Ｌｏｖｅｌｌ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８，  Ｓｍｉｔｈ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【００１０】
パーキンソン症脳および実験動物におけるＭＰＴＰ投与の後ではミトコンドリアＤＮＡ含量が枯渇しており、これは両例共にＤＮＡ修復不全によるものである（Ｍｉｙａｋｏ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７  ａｎｄ  １９９９）。ＭＰＰ＋はＤ−ループ構造を脱安定化し、これによりミトコンドリアＤＮＡの転写から修復への遷移を阻害する（Ｕｍｅｄａ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。
【００１１】
アルツハイマー病患者の脳はミトコンドリアＤＮＡの濃度が低下しており、８−ＯＨデオキシグアノシンの濃度が上昇しており、そして、ＤＮＡのフラグメント化が更新している（ｄｅ  ｌａ  Ｍｏｎｔｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。例えばｔＲＮＡＧＬＮ遺伝子中ヌクレオチド対４３６６における上昇した水準の点突然変異が観察されている（Ｓｈｏｆｆｎｅｒ  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。アルツハイマー病の危険性は母方が罹患している場合に上昇する（Ｄｕａｒａ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｅｄｌａｎｄ  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。
【００１２】
Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｗ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌによりルー・ゲーリグ病の原因として考えられていたＤＮＡ損傷およびチトクロームｃオキシダーゼ活性の欠損およびチトクロームｃミクロ欠失はＢｏｒｔｈｗｉｃｋ  Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ  （１９９９）およびＣｏｍｉ  Ｇ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ（１９９８）により観察されている。
【００１３】
ミトコンドリア複合体ＩＶおよびシトレートシターゼの低下した活性がオリーブ橋小脳変性（ＯＣＤまたはＭＳＡ）において観察されている（Ｓｃｈａｐｉｒａ  Ａ．Ｈ．Ｖ．  １９９４，  １９９８）。
【００１４】
脳機能を維持し神経変性を防止するポリアミンの生物学的作用
しかしながら、以下に記載する数種の疾患状態の病理は初期のＤＮＡ損傷以上のものが関与しており、従ってこれ等の疾患の治療薬の影響はＤＮＡ損傷およびその他の細胞傷害を同時に制御することを包含する。
【００１５】
本発明者は以前にＭｕｒｐｈｙの米国特許５，９０６，９９６号においてＭＰＴＰ誘導ドーパミン損失を防止する２，３，２−テトラミンの能力および神経変性の治療におけるこのような化合物の応用について報告したが、その内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
同様の事象の構成とカスケードを有するため最終的疾患が損傷の持続時間と損傷の解剖学的分布により決定されるパーキンソン病、アルツハイマー病、オリーブ橋小脳変性、レーヴィ体病、ビンスヴァンガー病およびルー・ゲーリグ病を含む神経変性のモデルが記載されている。神経変性のこのパターンの主な特徴およびポリアミンによるその治療は以下に総括するとおりである。
【００１７】
パーキンソン病、オリーブ橋小脳変性（ＭＳＡ）、アルツハイマー病、レーヴィ体病、ビンスヴァンガー病およびルー・ゲーリグ病における神経変性経路
神経変性のこのパターンには５種の主な特徴、即ちミトコンドリアＤＮＡ損傷、成長因子機能、受容体活性、エネルギーおよび酸化還元のホメオスタシスおよびアミロイド付着が存在し、その全てが旨適化されたポリアミン分子により防止される。
【００１８】
神経変性の病因における事象のカスケード
ミトコンドリアＤＮＡは天然に存在するポリアミンの低濃度の存在下におけるドーパミンおよび生体異物により損傷を受ける。
【００１９】
ポリアミンは色素を脱色素する生体異物の取り込みを競合的にブロックする。脱色素により有機分子および遊離の金属が放出され、これがミトコンドリアＤＮＡ塩基を損傷する。ポリアミンは立体的相互作用により有機分子による損傷からＤＮＡを保護する（Ｂａｅｚａ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。これ等は金属を直接封鎖し、ＤＮＡ塩基を損傷させる反応において触媒作用を示すメタロチオネインの転写を誘導する（Ｇｏｅｒｉｎｇ  Ｐ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５）。それらはまた神経成長因子のような成長因子、脳誘導神経栄養因子の転写も誘導する（Ｃｈｕ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｇｉｌａｄ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ，  １９８９）。ポリアミンはＮ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の活性を調節し、ＭＫ８０１イオンチャンネルにおける作動性または拮抗性の水準（Ｂｅｎｅｖｉｓｔｅ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  ＭｃＧｒｕｒｋ  Ｊ．Ｆ．  １９９０）および蛋白キナーゼＣの活性（Ｍｅｚｚｅｔｔｉ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｍｏｒｕｚｚｉ  Ｍ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０，  １９９５）に影響する。
【００２０】
ポリアミンはグルタチオンに結合することにより酸化還元ホメオスタシスを調節する（Ｄｕｂｉｎ  Ｄ．Ｔ．，  １９５９）。ポリアミン欠乏に関わるこれ等の一次的不全は成長因子濃度または比率の変化を介してこれ等の疾患のニューロン脱分化過程、ＭＫ８０１イオンチャンネルを経由したカルシウムの急速な進入、および、欠損チトクロームの生産を誘発する損傷ＲＮＡ転写物による代謝的結果をもたらす。
【００２１】
二次的な欠損チトクロームは蛋白分解されエンケファリン副生成物を放出し、また遊離の鉄もミトコンドリアマトリックスに放出する。鉄は損傷したカルシウム担持ミトコンドリアから浸出し、ニューロンのシトゾルに至る。ＮＭＤＡ受容体の活性化により細胞への過剰なカルシウム進入が起こる。
【００２２】
第３に鉄のような金属の遊離の濃度の全体的上昇により銅、ニッケル、コバルトおよび鉛のような他の金属のそれらの結合部位からの移動が起こる。このような金属の１種以上はβ−アミロイドを生成し、関連蛋白を交絡することのできるプレアスパルテートプロテアーゼを過剰活性化する（Ａｂｒａｈａｍ  １９９ａ，  １９９ｂ，  １９９２，  Ｂｌａｃｋ  １９８９，  Ｂｌｏｍｇｒｅｎ  １９８９，  Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ  １９８９，  Ｄａｗｓｏｎ  １９８７，  Ｄａｗｓｏｎ  １９８８，  Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ  １９８８，  Ｈａｍａｋｕｂｏ  １９８６，  Ｋｏｉｓｔｒａ  １９８４，  Ｍａｔｕｓ  １９８７，  Ｐｅｒｌｍｕｔｔｅｒ  Ｌ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｐｒｅｓｓ  Ｅ．Ｍ．  １９６０，  Ｒａｂｂａｚｏｎｉ  Ｂ．Ｌ．  １９９２，  Ｒｏｓｅ  Ｃ．  １９８８，  Ｒｏｓｅ  Ｃ．  １９８９，  Ｓｃａｎｕ  Ａ．Ｍ．  １９８７，  Ｗｈｉｔａｋｅｒ  Ｊ．Ｎ．  １９７９）。パーキンソン病およびアルツハイマー病では、銅濃度の絶対的上昇の非存在下における遊離の銅濃度の上昇、または、より高い可能性では、脳脊髄液中のその損失による総組織中銅濃度の実際の低下が起こる。遊離の銅はアミンオキシダーゼ、チロシナーゼ、銅亜鉛スーパーオキシドジスムターゼおよびモノアミンオキシダーゼＢを活性化させる。プレアスパルテートプロテアーゼは亜鉛、鉄、カルシウム、コバルトのような数種の２価の金属イオンにより活性化されると考えられる。これ等のプロテアーゼに関する文献によれば、亜鉛およびカルシウムおよび銅は特にその可能性が高い。このモデルにおいて３次的な事象としてプレアスパルテートプロテアーゼおよびアミロイド生産の活性化に２価金属が役割を果たすとすれば、患者がパーキンソン病とその後のアルツハイマー病を呈する臨床情況のほうが、その反対の場合よりも、整合性がある。Ｇｕａｍａｎｉａｎパーキンソン痴呆においては、プラークの形成が同様に数十年後の運動ニューロン病とパーキンソン病の病理に従う。
【００２３】
より典型的には、２，３，２−テトラミンのような治療用ポリアミン化合物は、ＤＮＡ損傷からアミロイド生産に至る事象のこのカスケードに対し以下のような複数の作用を有する。
ａ）ポリアミン輸送部位における生体異物の取り込みの競合的阻害、このような有機分子は脱色素沈着およびＤＮＡ損傷の原因となる；ｂ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｃ）ポリアミンの存在による遊離の銅、鉄、ニッケル、水銀および鉛イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｄ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｅ）神経成長因子、脳誘導神経栄養因子およびニューロノトロフィン−３遺伝子転写の誘導；ｆ）ＮＭＤＡ受容体の親和性の調節およびＭＫ８０１イオンチャンネルのブロック；ｇ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｈ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｉ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｊ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｋ）脳における酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｌ）脳における２価金属の非毒性キレート化；ｍ）プレアスパラギン酸プロテアーゼの活性の調節；ｎ）アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの阻害；ｏ）ムスカリン性Ｍ２受容体のブロック；ｐ）膜ホスファチジルコリン：ホスファチジルセリン比の維持；ｑ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼ、アミンオキシダーゼ、モノアミンオキシダーゼＢの阻害；ｒ）内因性ポリアミン濃度の維持による痴呆症における脳ポリアミン濃度の調節；ｓ）ニューロンのｎおよびｐ型のカルシウムチャンネルのブロック。
【００２４】
治療の成功には、グルタチオンの損失の防止、ミトコンドリアＤＮＡ損傷またはチトクローム酵素の誤作動の防止、ミトコンドリアからのカルシウムを含む金属の放出の防止、ＮＭＤＡ受容体のブロック、色素沈着亢進の防止および脱色素沈着の確保、酸化酵素およびアミロイド生産酵素の活性化の防止が必要である。本明細書に記載するポリアミン化合物は上記作用の該当特徴を独自に保有しており、動物モデルにおいてＭＰＴＰ誘導ドーパミン損失を防止する。
【００２５】
パーキンソン病またはアルツハイマー病における変化の何れも疾病特有症状ではなく、そして、パーキンソン病、Ｇｕａｍａｎｉａｎパーキンソン痴呆、アルツハイマー病、ビンスヴァンガー病、レーヴィ体病、オランダ型遺伝性脳出血、オリーブ橋小脳変性およびバッタン病にはミトコンドリアおよびシトゾル性の事象には重複するセットが存在するため、これ等の化合物は痴呆の発症を制御する再に有益であると期待される。パーキンソン病とアルツハイマー病との間の主要な病理学的相違はアルツハイマー病においてアミロイドが存在することであり、そして、疾患は、パーキンソン病からアルツハイマー病への展開と前者の進行に伴うアミロイド付着により緊密に関連している。死後解剖によればパーキンソン病の脳の４０％にアミロイドの付着がみとめられる。
【００２６】
神経変性の過程−ポリアミンによる予防および治療
以下にパーキンソン病、アルツハイマー病およびルー・ゲーリグ病における神経変性の主な同時発生および逐次発生の要素、細胞損傷の部位および神経変性の促進および防止における神経毒とポリアミンとの間の重要な関連性について総括する。
【００２７】
ポリアミン輸送ポンプを経由して細胞内に移行する生体異物分子への過剰な曝露により色素の脱重合が開始する。脱色素沈着の間、より多くの有機分子および保存された重金属が細胞内に放出される。過剰な外因性（生体異物）および内因性のキノン類およびセミキノン類（神経伝達物質の副生成物）の有機物は重金属により触媒されると無作為にミトコンドリアＤＮＡ塩基を突然変異させる。
【００２８】
ミトコンドリアＤＮＡが損傷を受けると、生産されたチトクローム蛋白が機能不全となる。これ等の蛋白の分解によりミトコンドリア内に、そしてその後は細胞内に鉄が放出される。不活性のチトクロームは細胞の種々の代謝過程を作動しているエネルギー保存化合物であるアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）を生産できなくなる。
【００２９】
色素から放出された金属およびミトコンドリアから放出された鉄はポリアミンを分解するアミンオキシダーゼおよび前駆蛋白からアミロイドを生産するプレアスパルテートプロテアーゼを含む種々の酵素を活性化させる。過剰なアミンオキシダーゼ活性によりポリアミン濃度を閾値未満に低下させることは、ポリアミンの生産の律速酵素、オルニチンデカルボキシラーゼを刺激するペプチドグルタチオン（ＧＳＨ）にポリアミンが結合して保存するため、それ以上のポリアミンの損失の正のフィードバックサイクルをもたらす。
【００３０】
生体異物の流入および流出の調節および毒性遊離金属の結合と共に、ポリアミンはまた核ＤＮＡのようにコイル化またはスーパーコイル化することのないミトコンドリアＤＮＡをコンパクト化し；それらは数種のニューロン成長因子の転写を促進し；それらはｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体を含む数種の細胞表面受容体系の活性を調節する。神経変性のこれ等の要素の全てを旨適化されたポリアミンを用いて制御することができる。
【００３１】
末梢神経障害
末梢神経障害はミトコンドリア脳ミオパシーに関連して生じる（Ｃｈｕ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。後根神経節の空胞変性は変性中のミトコンドリアよりなる。ミトコンドリアＤＮＡの突然変異は脂質の過酸化により起こる。α−リポ酸はストレプトゾトシン糖尿病神経障害における改善に影響する（Ｌｏｗ  Ｐ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。グルタチオンは実験的糖尿病性神経障害を治療する（Ｂｒａｂｅｎｂｏｅｒ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。
【００３２】
プロブコールおよびビタミンＥは神経の血流および電気生理学的状態を改善する（Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｎ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４，  Ｋａｒａｓｕ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。ヒドロキシトルエンおよびカルビジロールもまた糖尿病性神経障害における損傷の防止に有効である（Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｎ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｃｏｔｔｅｒ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。
【００３３】
視神経障害
視神経障害は多発性硬化症患者において起こり、そして場合によりこれ等の多発性硬化症患者はＬＨＯＮ関連ミトコンドリアＤＮＡ突然変異を有する。
【００３４】
視神経障害はまたキューバ流行視神経障害（ＣＥＯＮ）の場合と同様タバコおよびメタノールへの毒性曝露からも生じる（Ｓａｄｕｎ  Ａ．  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓ  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。メタノールはチトクロームオキシダーゼを阻害しアデノシントリホスフェートの生成を低減するホルメートの生成をもたらす。ＡＴＰの減少は低下したミトコンドリア輸送と軸索輸送のシャットダウンをもたらす。
【００３５】
緑内障
緑内障においては網膜のＭ神経節細胞が変性し、軸索原形質流動の欠損が起こる（Ｑｕｉｇｌｅｙ  Ｈ．Ａ．，  １９９５）。グルタメートは緑内障患者のガラス体中で上昇し（Ｄｒｅｙｅｒ  Ｅ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）、グルタメートはＭ神経節細胞に対してより高い毒性を示す（Ｄｒｅｙｅｒ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。
【００３６】
視神経においてＮＭＤＡ受容体の活性化により生じる興奮毒性カスケードは過剰なカルシウムの流入、亢進した窒素酸化物合成および酸素フリーラジカルの生成をもたらす（Ｓｕｃｈｅｒ  Ｎ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【００３７】
真性糖尿病
糖尿病におけるミトコンドリアＤＮＡ損傷
末梢血液におけるミトコンドリアＤＮＡ含量は対照群と比較して非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において３５％低値であり（Ｌｅｅ  Ｈ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、そして、低下は糖尿病の発症に先立って起こることがわかっている。グルコースの酸化的廃棄の低下は骨格筋におけるインスリン耐性および／または膵島細胞におけるインスリン分泌の欠損をもたらす。ミトコンドリアＤＮＡ含量の低下は脂肪酸利用性の亢進下において脂肪の酸化に悪影響を与え、脂肪アシルＣｏＡがシトゾルに蓄積し、これによりインスリン耐性がおこる（Ｐａｒｋ  Ｋ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。
【００３８】
ストレプトゾトシンはミトコンドリアの転写の酸化物質媒介抑制をもたらし（Ｋｒｉｓｔａｌ  Ｂ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）、そしてミトコンドリアＤＮＡの量は糖尿病易罹患性のＧＫラットにおいて減少する（Ｓｅｒｒａｄａｓ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。４２種の異なるミトコンドリアＤＮＡ点突然変異、欠失および置換がＮＩＤＤＭに関連している（Ｍａｔｔｈｅｗｓ  Ｃ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。Ｍ３２４３塩基置換のようなミトコンドリアＤＮＡ突然変異はまた若年者の成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）および自己抗体陽性インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）も誘発する（Ｏｋａ  Ｙ．  １９９３  ａｎｄ  １９９４）。フリーラジカルはミトコンドリアゲノムの欠失を誘発することができる（Ｗｅｉ  Ｙ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。環境的要因に応答した窒素酸化物およびヒドロキシラジカルの形成は、Ｇｅｒｂｉｔｚ  Ｋ．Ｄ．  （１９９２）によれば、１型糖尿病においてミトコンドリアＤＮＡ損傷、ＭＨＣ制限免疫応答を誘発する突然変異蛋白の発現、および、β細胞死をもたらす手段であると提案されている。β細胞数の減少および島細胞アミロイドポリペプチドを含有する島細胞アミロイドーシスはＮＩＤＤＭ患者において高パーセンテージで起こる（Ｃｌａｒｋ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。
【００３９】
これ等の欠損症は酸化的リン酸化の障害となり、このような障害はインスリンの分泌を低減させる。補酵素Ｑ１０の投与はＭ３２４３ＡのＧへの突然変異を有する患者においては効果的であると報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。グルカゴン分泌もまたミトコンドリアＤＮＡ欠損を有する真性糖尿病患者において低下している（Ｏｄａｗａｒａ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。
【００４０】
インスリン依存性の糖尿病、自己抗体陽性もまたＭ３２４３突然変異を有する患者において起こる（Ｏｋａ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。８−ヒドロキシデオキシグアノシン（８ＯＨＤＧ）含量およびミトコンドリアＤＮＡ塩基４９７７欠失の程度はＮＩＤＤＭの持続期間および糖尿病増殖性および単純性の網膜症および腎症の頻度と相関している（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。高血糖は血管平滑筋のミトコンドリアＤＮＡの酸化的損傷および内皮細胞誘起脈管障害を誘発する（Ｆｕｋａｇａｗａ  Ｎ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。高インスリン濃度はまた平滑筋および内皮細胞の損傷においても関与が示唆されている（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  Ｓ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。１飽和パルミチン酸は培養物中のラット島細胞のＤＮＡフラグメント化を誘発する。これはまた高血糖症により起こるβ細胞の増殖を低減する。パルミチン酸はまたチトクロームｃの放出およびβ細胞のアポトーシスを誘導する（Ｍａｅｄｌｅｒ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。
【００４１】
インスリンのエキソサイトーシス
コハク酸のメチルエステルはグルコースの輸送、リン酸化およびその後の異化における欠損をバイパスし、そして、インスリンの分泌および放出を刺激する（ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｍａｌａｉｓｓｅ  Ｗ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。スクシネートエステルはクレブス回路に対するコハク酸とアセチルＣｏＡの供給を増大させ（Ｍａｌａｉｓｓｅ  Ｗ．Ｊ．，  １９９３ａ）、それらはインスリンの合成および放出を刺激し（Ｍａｌａｉｓｅ  Ｗ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３ｂ）、それらは高濃度のグルコースにおいてインスリンアウトプットを増大させ（Ａｋｋａｎ  Ａ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）、それらはβ細胞がストレプトゾトシンに曝露された場合にインスリンの分泌を維持し（Ｍａｌａｉｓｓｅ  Ｗ．Ｊ．，  １９９４）、それらは低血糖性スルホニル尿素のインスリン向性作用を増強し（Ｖｉｃｅｎｔ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）、それらはストレプトゾトシンに先立って投与された場合に該分泌膵臓の分泌能力を改善し（Ａｋｋａｎ  Ａ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）、それらはインターロイキン−１の細胞毒性作用に対抗して保護し（Ｅｉｚｉｒｉｋ  Ｄ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）、そしてそれらはグルカゴン向性作用を全く示さない（Ｖｉｃｅｎｔ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）。
【００４２】
スクシネートに対するインスリン放出応答を消失させるオリゴマイシンはグルタメートにより誘発されたインスリン放出を抑制しないため、グルタメートはまた、主にミトコンドリア代謝の下流で作用する細胞内機序により、インスリンのエキソサイトーシスを刺激する（Ｍａｅｃｈｌｅｒ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。グルタメート誘導インスリン放出はまた、カリウムチャンネルのＡＴＰ誘導閉鎖、その後のカルシウム流入およびエキソサイトーシスのような他の因子も必要とする。
【００４３】
蛋白キナーゼＣおよびインスリン耐性
高血糖症は蛋白キナーゼＣの活性を増大させる（Ｌｅｅ  Ｔ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９）。蛋白キナーゼＣの活性はアルブミンのような蛋白の内皮透過性を増大させる（Ｌｙｎｃｈ  Ｊ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０）。アルブミン、高血糖症、Ｈ２Ｏ２は糖尿病に関わる４９７７ｂｐのミトコンドリアＤＮＡ欠失を誘発する（Ｅｇａｗｈａｒｙ，  Ｄ．Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５  ａｎｄ  Ｓｗｏｂｏｄａ，  Ｂ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。この欠失を有する循環内皮細胞は特に腎症および末梢血管疾患を有する患者に共通している。同じ欠失はまた、加齢において、そして、より頻繁には損なわれたグルコース忍容性またはインスリン耐性、高血糖症を有する患者において存在し、そしてフリーラジカルがその促進物質である（Ｌｉａｎｇ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【００４４】
トリグリセリドの加水分解はセリン／スレオニンリン酸化を促進し、これによりチロシンキナーゼの活性を低減する蛋白キナーゼＣを活性化するジアシルグリセロールを発生する。高脂肪の食餌を動物に与えるとシトゾル製蛋白キナーゼＣに結合した膜の比率が６倍に上昇する。蛋白キナーゼＣα、β、εおよびδは富脂肪食餌を与えられたラット  （Ｓｃｈｍｉｔｚ−Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）、そして通常の食餌を与えられたインスリン耐性を有するラット系統であるＧｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉラットの筋肉中で増大する（Ａｖｉｇｎｏｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。ラット脂肪細胞中の蛋白キナーゼＣの阻害はインスリン耐性を防止している（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｈ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）。蛋白キナーゼＣεは顕著なインスリン耐性の発生に先立ってｐｓａｍｍｏｍｙｓ中で過剰発現し、前糖尿病段階となる（Ｉｋｅｄａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。蛋白キナーゼＣは糖尿病において網膜症、神経障害および腎症を誘発する（Ｋｏｙａ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。
【００４５】
ポリアミンおよびインスリンの濃度
赤血球スペルミジン濃度はインスリン依存性糖尿病患者およびミクロアルブミン尿症およびマクロアルブミン尿症および網膜症を有する患者において上昇する（Ｓｅｇｈｉｅｒｉ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。スペルミンオキシダーゼ活性はインスリン依存性糖尿病患者ではより低値であるが、増殖性網膜症の患者ではそうではない（Ｓｅｇｈｉｅｒｉ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０）。ポリアミンはＢ細胞中には高濃度で存在し、分泌性顆粒中では濃縮される（Ｈｏｕｇｇａｒｄ  Ｄ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６）。プトレシン、スペルミジンおよびスペルミンは（プロ）インスリンの合成を増大させるが、スペルミンはインスリンｍＲＮＡ濃度を増大させ、インスリンの放出を促進する（Ｗｅｌｓｈ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）。スペルミンはインスリンｍＲＮＡを分解から保護する（Ｗｅｌｓｈ  Ｎ．  １９９０）。
【００４６】
糖尿病誘発性毒素
タウリン（Ｔｒａｃｈｔｍａｎ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）およびビタミンＣ（Ｃｒａｖｅｎ  Ｐ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）はストレプトゾトシン誘導糖尿病ラットモデルにおいて糸球体肥大、アルブミン尿症、糸球体のコラーゲンおよびＴＧＦ−β１の蓄積を低減している。
【００４７】
ストレプトゾトシン誘導糖尿病において、金属の分布は変化しており、肝臓内の銅、亜鉛、マンガン、および腎臓内の銅および亜鉛、および、血漿中の亜鉛の量が増大する。インスリンの投与により金属の濃度は正常範囲に戻る（Ｆａｉｌｌａ  Ｍ．Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１）。糖尿病妊娠ラットにおける上昇した肝臓中および腎臓中の亜鉛濃度とは対照的に、その胎仔の肝臓内亜鉛の濃度は低値である（Ｕｒｉｕ−Ｈａｒｅ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）。より高い地下水の亜鉛濃度により小児期のインスリン依存性真性糖尿病の発生率は低下する（Ｈａｇｌｕｎｄ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。低い血清中亜鉛および高亜鉛尿症は１型糖尿病の初期の段階において報告されている（Ｈａｇｇｌｏｆ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。高亜鉛結晶および境界線の亜鉛欠乏症もまたＩＩ型糖尿病において起こる（Ｋｉｎｌａｗ  Ｗ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。メタロチオネインはラジカルスカベンジャーであるが、メタロチオネイン合成を誘導する亜鉛を動物に予備投与すると、ストレプトゾトシン誘導糖尿病が部分的に予防される（Ｙａｎｇ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。上昇したメタロチオネインはＤＮＡ損傷に対する、そして、ＮＡＤ＋の枯渇に対する耐性を増大させ、高血糖症および低β細胞脱顆粒化および壊死に対する耐性を増大させている（Ｃｈｅｎ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。メタロチオネインは高度に誘導性であり、より高い濃度でも悪影響を示さないと考えられる。
【００４８】
アロキサン誘導糖尿病において、ジエチレントリアミン５酢酸は高血糖性の応答を抑制する（Ｇｒａｎｋｖｉｓｔ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。糖尿病におけるスピロヒダントイン誘導体アルドースレダクターゼ阻害剤の細胞保護作用の一部は、それが銅イオンをキレートし、これによりアスコルビン酸の酸化を抑制する能力を有することに関連していると考えられる（Ｊｉａｎｇ  Ｚ．Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）。
【００４９】
鉄触媒過酸化反応は輸液鉄症、食餌性鉄過剰負荷および特発性ヘモクロマトーシスの共通した副作用として観察される糖尿病を説明するものと考えられる（ＭｃＬａｒｅｎ  Ｇ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。血漿中の銅濃度は糖尿病患者において高値であり、血管症を有する糖尿病患者および脂質代謝の変化した糖尿病患者において最も高くなる（Ｍａｔｅｏ  Ｍ．Ｃ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７８，  Ｎｏｔｏ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。カルボキシメチルリジン（ＣＭＬ）の濃度は同年齢の対照群と比較して糖尿病患者の皮膚コラーゲン中で２倍高値となり（Ｄｙｅｒ  Ｇ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ）、そして、網膜症および腎症の存在に正の相関を有する（ＭｃＣａｎｃｅ  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。
【００５０】
マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）濃度はミクロアルブミン尿症の発症前の非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において上昇する（Ｅｂｉｈａｒａ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。このプロテイナーゼは亜鉛、カルシウムおよび酸化性ストレスにより活性化される。
【００５１】
抗酸化剤ポリエチレングリコールスーパーオキシドジスムターゼおよびＮ−アセチル−Ｌ−システインの投与によりＭＭＰ−９活性は低下する（Ｕｅｍｕｒａ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。増大したＭＭＰ−９活性はまた心筋梗塞、不安定狭心症およびアテローム性動脈硬化症においても観察される。
【００５２】
生体異物の取り込みのブロッカーとして、ＤＮＡをコンパクト化する分子として、そして、金属を保存部位に再分布させメタロチオネインを誘導する酸化還元金属のキレート剤としてのポリアミンは、有機毒素および金属が誘導する酸化還元損傷により誘発される損傷を防止することができる。
【００５３】
バナジウムおよびインスリン感受性
バナジウムは糖尿病患者において血中のグルコースおよびＤ−３−ヒドロキシブチレートの濃度を低下させ、そしてまた糖尿病動物の液体取り込みと体重を回復させる。このような代謝作用は、バナジウムがＰ−エノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）転写を低下させ、これによりグルコース新生を低下させることにより生じるものであり；第２に、それはチロシンアミノトランスフェラーゼ遺伝子の発現を低下させる。第３にこれはグルコキナーゼ遺伝子の発現を増大させ；第４にピルベートベートキナーゼを誘導し；第５にミトコンドリア３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡシンターゼ（ＨＭＧＣｏＡＳ）遺伝子の発現を低下させ；第６に糖尿病動物における肝臓および膵臓のグルコーストランスポーターＧＬＵＴ−２遺伝子の発現を対照群で観察される水準まで低下させ（Ｖａｌｅｒａ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）；第７にインスリン感受性グルコーストランスポーターＧＬＵＴ４の量をその転写を刺激することにより増大させ（Ｓｔｒｏｕｔ  Ｈ．Ｖ．  ｅｔ  ａｌ）；第８にバナジウムの代謝作用は蛋白チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）の阻害により媒介される。パーオキソバナジウム化合物はＰＴＰ触媒部位において必須システインのチオール基を非可逆的に酸化する（Ｆａｎｔｕｓ  Ｉ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。バナジウムはホスフェートの構造的類縁体である。バナジウムはインスリンの生育作用や有糸分裂促進作用は示さず、即ち高インスリン尿症の大血管疾患の帰結が回避でき、インスリン耐性がインスリンシグナリング経路の欠損により生じている疾患において臨床上有用である。バナジウムはＧ蛋白および環状ＡＭＰＰ濃度を増大させるアデニルサイクラーゼ活性の回復におけるインスリンの作用を模倣するものであり（Ａｎａｎｄ−Ｓｒｉｂａｓｔａｖａ  Ｍ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）；第９に、バナジルイオンはマクロファージによる窒素酸化物の生産を抑制し（Ｔｓｕｊｉ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）；第１０に陽性心変力作用を有し（Ｈｅｙｌｉｇｅｒ  Ｃ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５）；第１１にバナジウムは肝核因子１（ＨＮＦ１）を増大させることにより糖尿病動物においてアルブミンｍＲＮＡ濃度を回復し（Ｂａｒｒｅｒａ  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）；第１２にトリヨードチロシンＴ３濃度を回復する（Ｍｏｕｓｔａｉｄ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）。
【００５４】
Ｉ型糖尿病においては、バナジウムは慢性インスリン不全および高血糖症に二次的にな血管を逆行させると考えられ、膵臓貯留をなお有している新たに診断された糖尿病患者において有用である可能性がある（Ｃａｍ  Ｍ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。バナジウムはまたストレプトゾトシン糖尿病ラットにおいてβ細胞保護性でもある（Ｃａｍ  Ｍ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ＩＩ型糖尿病において、バナジウムはグルコース忍容性を改善する一方で、血漿中インスリン濃度を低下させる。空腹時血漿中グルコース、グリコシル化ヘモグロビン濃度、インスリン刺激グルコース取り込みおよび肝グルコースアウトプットの低下において改善が見られる（Ｃｏｈｅｎ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。遊離脂肪酸およびトリグリセリド濃度は糖尿病動物においてはグルコース濃度よりも急速に制御される（Ｃａｍ  Ｍ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。バナジウムを投与されたＩ型およびＩＩ型の糖尿病の患者はインスリンの必要性が有意に低下する（Ｇｏｌｄｆｉｎｅ  Ａ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５＆２０００）。
【００５５】
バナデートの毒性はこれをキレート形態、即ちナトリウム４，５−ジヒドロキシベンゼン−１，３−ジスルホネート（チロン）として投与することにより低減される（Ｄｏｍｉｎｇｏ  Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。バナジウムの有機形態は高血糖症および障害のある肝グリコリシスを硫酸バナジウムよりも更に安全で強力に是正している（Ｒｅｕｌ  Ｂ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ビグアニド薬剤メトホルミンと鎖体化したバナジウムはビス（マルトラト）オキソバナジウム（ＩＶ）塩よりもストレプトゾトシン投与ラットにおいて血中グルコースの低下においてより有効であった（Ｌｅｎｎｙ  Ｃ．Ｙ．１９９９）。バナデートはホスフェート類縁体として作用し、ホスホリル転移酵素に結合するが、その際には三方晶系の２ピラミッド型構造をとると推定される。過酸化水素はバナジウムと鎖体化し、パーバナデートを形成し、これがチロシンホスファターゼの触媒性システインを酸化すると考えられる（Ｈｕｙｅｒ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。
【００５６】
チロシンホスファターゼ阻害およびインスリン感受性
チロシンホスファターゼおよびチロシンキナーゼは細胞の成育と分化、シグナル伝達、代謝、運動性、細胞骨格の組織化、細胞−細胞相互作用、遺伝子転写および免疫応答において重要な役割を果たす（Ｚｈａｎｇ  Ｚ．  １９９８，  Ｌｉ  Ｌ．  ２０００，  ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ  Ｊ．  １９９９）。ヒトゲノムにおいてコードされているこのようなチロシンホスファターゼ蛋白には５００種類存在することが推定されている。数百種類の触媒ドメインは配列決定されており、Ｃ（Ｘ）５Ｒモチーフ（Ｄｉｘｏｎ  Ｊ．Ｅ．  １９９５）と称される活性部位配列（Ｉ／Ｖ）ＨＣＸＸＧＸＸＲ（Ｓ／Ｔ）を含むアミノ末端中の約２４０種のアミノ酸よりなる（Ｗａｌｃｈｌｉ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。カルボキシ末端は調節領域である。配列決定されている蛋白チロシンホスファターゼのうち、２つのグループ、即ちａ）細胞外シグナルに対する受容体として機能すると考えられる細胞外ドメインを有する６８０〜２０００アミノ酸の膜貫通蛋白、および、ｂ）完全に原形質性と考えられる３６０〜９３０アミノ酸の蛋白が存在する（Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０）。インスリン感受性を調節する蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴ−１Ｂ）はミクロソーム膜に伴っており、そのホスファターゼドメインは原形質に方向付けられている。Ｃ末端の３５アミノ酸は小胞体を標的としている（Ｆｒａｎｇｉｏｎｉ  Ｊ．Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。これはまた蛋白合成、翻訳後の蛋白修飾、脂質合成および小胞性輸送のような小胞体機能を調節する。脱ホスホリル化に加えて、自己ホスホリル化したインスリンＰＴＰ−１Ｂは表皮成長因子受容体を脱ホスホリル化することができる（Ｔａｐｐｉａ  Ｐ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｍｉｌａｒｓｋｉ  Ｋ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。
【００５７】
真性糖尿病における自己抗原
グルタミン酸デカルボキシラーゼ（６４−ｋＤａ自己抗原）に対するインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＭ）抗体は新たに診断された患者の７０％超において存在しており、そして、臨床疾患の発症よりも７年前にも検出されている（Ｂａｅｋｋｅｓｋｏｖ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  １９９０）。チロシンホスファターゼ１Ａ−２（３７／４０−ｋＤａ抗原）は新たに診断されたＩＤＤＭ患者の５４パーセントにおいて検出されている（Ｐａｓｓｉｎｉ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｐａｙｔｏｎ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。ＩＤＤＭ患者の８８パーセントがこれ等の抗原の一方または両方に対する抗体を有している（Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ，  １９９５）。別の抗原、即ちインスリン顆粒膜チロシンホスファターゼであるインスリノーマ関連蛋白ＩＡ−２β（ホグリン）は、ＩＤＤＭ患者において観察されており、これは３７ｋＤａの抗原であり、そして、ＩＡ−２は４０ｋＤａの抗原である（Ｌｕ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。ホグリンはＩＡ−２蛋白と高い相同性を有している。新しく発症したＩＤＤＭ患者の５６％がホグリンに対する抗体を有していた（Ｋａｗａｓａｋｉ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。
【００５８】
一卵性双生児において、ＩＡ−２、ＩＡ−２ｉｃ、ＧＡＤ６５およびＩＣＡに対する抗体は全て糖尿病発症を予測するものであった（Ｈａｗａ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。ＩＡ−２およびＧＡＤ抗体の測定は組み合わせて使用された場合、糖尿病の発症の予測において、島細胞抗体（ＩＣＡ）の測定と同様に臨床的に有用である（Ｂｏｒｇ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。ＩＡ−２抗体は１型糖尿病の発症の間のＩＡ−２β抗体の発生よりも早期に生じると考えられる（Ｂｏｎｉｆａｃｉｏ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。
【００５９】
インスリン結合抗体はＩＤＤＭ患者の１８％において観察されている（Ｐａｌｍｅｒ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。モノシアロガングリオシド（ＧＭ２−１）は膵臓の島細胞においては膵臓のそれ以外の部分と日アックして１００倍高値に発現し、そして、非肥満糖尿病マウスモデルにおいてマウス島細胞に過剰発現する（Ｄｏｔｔａ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。インスリン分泌顆粒の主要蛋白でありプロインスリンからインスリンへの変換を支援するカルボキシペプチダーゼに対する抗体が前糖尿病患者において観察されている（Ｃａｓｔａｎｏ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）。３８ｋＤａのミトコンドリア自己抗原が新たに診断されたＩＤＤＭ患者において過剰発現している（Ａｒｄｅｎ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。
【００６０】
ＩＤＤＭの発症時においては、末梢血液リンパ球試料で測定した場合にＩＡ−２への用量依存性Ｔ細胞応答が観察される。応答は年齢、性別またはＨＬＡ−ＤＲ型には相関していない（Ｄｏｔｔａ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ＩＡ−２ヒトモノクローナル抗体により認識される５種のエピトープのうち４種がＩＡ−２のＰＴＰ様ドメイン内に存在し、これはチロシンホスファターゼ蛋白の最も保存された領域である。５番目のエピトープはＩＡ−２の膜近傍領域に存在している（Ｋｏｌｍ−Ｌｉｔｔｙ  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。Ｔ細胞応答に特徴的であるＩＡ−２特異的ＩＦＮ−γの生産は非肥満糖尿病マウス（ＮＯＤ）の脾細胞において起こっており、応答のピーク後数週間に糖尿病を発症している（Ｔｒｅｍｂｌｅａｕ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。
【００６１】
低用量のストレプトゾトシンは免疫学的な非抗原特異的な真性糖尿病を誘導する。低用量のストレプトゾトシン投与により、ＩＣＡ５１２蛋白チロシンホスファターゼはＩＣＡ特異的細胞毒性Ｔ細胞の誘導を伴うことなく３日目に減少した。Ｂ細胞の毒性破壊はマクロファージの集中および島細胞に対し細胞症外作用を有するＩＬ−１およびＴＮＦ−αのようなモノカインの生産を刺激する（Ｌｉ  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。マクロファージはＴヘルパー細胞を刺激して内分泌細胞におけるＭＨＣクラス１発現の誘導に最も強く関与していると考えられるＩＦＮ−γを放出させる。ＩＦＮ−γは島細胞のＭＨＣ抗原を誘導し、ＣＢＡマウスモデルにおいてストレプトゾトシン誘導糖尿病を増強することが観察されている（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）。
【００６２】
蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ濃度は肥満非糖尿病患者において上昇しており、肥満糖尿病患者においては更に上昇している。しかしながら、ＰＴＰ−１Ｂ単位当たりのＰＴＰ−１Ｂ活性は肥満非糖尿病患者および肥満糖尿病患者において顕著に低下している。ボディマス指数はＰＴＰ−１Ｂ単位当たりのＰＴＰ−１Ｂ活性と相関している。即ち、障害を受けたＰＴＰ−１Ｂ活性はインスリン耐性に対しては病原性であると考えられる（Ｃｈｅｕｎｇ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。非糖尿病対象由来の細胞下画分のＰＴＰａｓｅ活性は上昇し、そして肥満非インスリン糖尿病患者由来のＰＴＰａｓｅ活性は低下している（Ａｈｍａｄ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。インスリンはラットヘパトーマにおいて  （Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）、そして、ラットＬ６筋肉細胞において（Ｋｅｎｎｅｒ  Ｋ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）  チロシンホスファターゼを上昇させている。ｏｂ／ｏｂマウスモデルにおいて、インスリン受容体およびチロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂの濃度は、筋肉内においてインスリン受容体に対するＰＴＰ−１Ｂの比がｏｂ＋対照マウスと比較して６倍増大するように低下している（Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｂ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。
【００６３】
蛋白チロシンホスファターゼ触媒作用
パーオキソバナジウム化合物はＰＴＰ−１Ｂの強力な阻害剤であり、ｍｐＶ（２，６−ｐｄｃ）およびｍｐＶ（ｐｉｃ）のような例は選択的阻害剤であり、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）脱ホスホリル化の抑制は少ない（Ｐｏｓｎｅｒ  Ｂ．Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。システイン残基２１５およびその周囲のヒスチジン２１４〜アルギニン２２１残基までの残基はホスホリル化チロシンを収集する疎水性ポケット内に存在する。アラニン２１７およびグルタミン２６２残基は特に疎水性に寄与している。システイン残基は触媒のターンオーバー中にチオホスフェート結合を通じてホスホリル化され、そして、ホスホ酵素中間体がその後、空になった直後の脱離部位を攻撃する水分子により加水分解される。システイン残基（Ｃｙｓ２１５）は共有結合システイニルホスホ酵素中間体を形成する。Ａｓｐ１８１フェノール性／アルコール性の酸素にプロトンを供給する一般的な酸として機能し、そして、ホスホチロシンのフェノール性酸素と埋没した水分子への水素結合のネットワークを形成する。Ａｓｐ残基は第１の加水分解工程の間にチロシン脱離基にプロトンを供給するように位置する。Ａｓｐ残基はまた脱ホスホリル工程の間に親核性の水分子を活性化する一般的な塩基としての役割も果たす。アルギニンは基質の認識と遷移状態の安定化において役割を果たす。
【００６４】
ジフルオロホスホネートの使用、ホスホチロシル内のフェニル環のナフタレン環との置換およびナフチル４位のヒドロキシルの付加は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤の阻害能力を増強している（Ｂｕｒｋｅ  Ｔ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。フッ素はＡｓｐ１８１−Ｐｈｅ１８２のアミド窒素との水素結合相互作用を導入し、水分子を置換し、そして、第２のホスホネートイオン化定数（ｐＫａ２）を低下させる。ヒドロキシル基は２個の水分子を置換する。２−Ｏ−チロシニルマロネートエーテルは特にメチレン架橋においてジフルオロ置換を含んでいる場合に阻害剤としての増強された効力を有している（Ｂｕｒｋｅ  Ｔ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６ｂ）。加水分解性のホスフェートに対してパラ位にあるベンジル性の負荷電の置換基はＰＴＰａｓｅに対する親和性を大きく増大させる（Ｍｏｎｔｓｅｒａｔ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。テトラヒドロピリジン環内に置換した塩基性窒素を含む非リンＰＴＰ阻害剤（２−（オキサリル−アミノ）−安息香酸）はＰＴＰ−１ＢのＡｓｐ−４８と塩架橋を形成する。大部分の他のＰＴＰａｓｅはこの位置にアスパラギンアミノ酸を含んでいる。これにより効果的な選択的競合的ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤が創生される（Ｉｖｅｒｓｅｎ  Ｌ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。触媒部位に近接する第２のアリールホスフェート結合部位が確認されており、ホスホチロシンおよびビス（パラ−ホスホフェニル）メタン（ＢＰＰＭ）のような基質に結合する（Ｐｕｉｕｓ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。１１−アリールベンゾ［ｂ］ナフト［２，３−ｄ］フランおよび１１−アリールベンゾ［ｂ］ナフト［２，３−ｄ］チオフェンは効果的なＰＴＰａｓｅ阻害剤として作用することが観察されている（Ｗｒｏｂｅｌ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。
【００６５】
ポリアミンを含むポリカチオンはチロシンホスファターゼの活性を増大することが観察されている（Ｔｏｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）。ＤＦＭＯによるポリアミン合成の逆阻害はチロシンホスファターゼを増大させチロシンのホスホリル化を低減することが分かっており、そして培地へのプトレシンの添加によりチロシンホスファターゼ活性が減少し、チロシンのホスホリル化が増大している（Ｏｅｔｋｅｎ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。
【００６６】
チロシンホスファターゼ阻害剤／ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ部分アゴニスト／部分拮抗剤
ポリアミンはグルタチオンに共有結合するがステロールとも共有結合し、スペルミン結合コレステロール代謝産物がサメにおいて同定されている。これは遺伝的肥満マウスにおいて強力な中枢食欲抑制作用を示している（Ｚａｓｌｏｆｆ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。
【００６７】
プロスタグランジンＪ２は内因性ＰＰＡＲγであり、脂肪細胞の分化を刺激する（Ｗｏｌｆ  Ｇ  １９９６）。チアゾリジンジオン薬剤はＰＰＡＲγ刺激剤であり、心臓血管代謝不全症候群、即ちＸ症候群としても別途知られているインスリン耐性症候群の治療において有用であると考えられる（Ｆｕｊｉｗａｒａ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ＰＰＡＲγは脂肪酸により容易に刺激されないのに対し、肝臓および筋肉中のＰＰＡＲαは刺激される（Ｆｏｒｍａｎ  Ｂ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。
【００６８】
インスリン耐性症候群
インスリン耐性症候群は高インスリン尿症、グルコース忍容性障害、高血圧、血中脂質不全、高尿酸血症、フィブリノーゲン濃度上昇およびプラスミノーゲン活性化物質抑制剤１濃度上昇を包含する（Ｒｅａｖｅｎ  Ｇ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。これ等の要因の全ては腹部の肥満度と関連しており、冠動脈疾患の危険因子である（Ｖａｎ  Ｇａａｌ  Ｌ．Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ミトコンドリアＤＮＡの損傷および蛋白キナーゼＣの臨床前糖尿病過剰活性におけるミトコンドリアの定量的損失はインスリン耐性を促進する重要な事象である。
【００６９】
クロムの代謝作用
ＩＤＤＭに特徴的な低亜鉛消費の場合と同様、食餌によるクロムの欠乏はアテローム性動脈硬化症およびグルコース不耐性の発症に関連している。ヒト組織中のクロムの濃度は一生のうちの最初の２０年間の後にきわめて大きく低下する。腎臓によるその後のクロムの排出は経口グルコース負荷の後に増大する（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  Ｈ．Ａ．，  １９６７）。精製された炭水化物を含有する近代的食餌はそのクロム含量が枯渇している。インスリン依存性糖尿病小児の毛髪中のクロム濃度は対照群より優位に低値である（Ｈａｍｂｉｄｇｅ  Ｋ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９６８）。肝クロム濃度は糖尿病患者では有意に低下しており、アテローム性動脈硬化症患者では非有意に低下している（Ｍｏｒｇａｎ  Ｊ．Ｍ．  １９７２）。心臓血管疾患で死亡した患者は対照群と比較して大動脈クロム濃度が低値であった（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  Ｈ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７０）。グルコース忍容性障害を有するヒト対象はグルコース忍容性障害、グルコース負荷への過剰なインスリン応答の低下、および、クロムに応答した血清中コレステロールの低下において有意な改善を示した（Ｆｒｅｉｂｅｒｇ  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７５）。自発的高血圧ラットにおいて、クロムは、腹腔内グルコース曝露の後の血漿中インスリンに有意な作用を示すことなく血漿中グルコースの有意な低下をもたらした（Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。糖尿病患者においてクロムを補給することは、グルコース忍容性を改善し、血中コレステロールおよびトリグリセリドを低下させ、そして、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）を上昇させる（Ａｂｒａｈａｍ  Ａ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。
【００７０】
経口グルコース負荷後の血漿中クロム濃度およびインスリン濃度は痩身対照群と比較して肥満対照群において高値であり、血漿中クロム濃度は肥満および痩身のインスリン依存性糖尿病患者（ＩＤＤ）において同様であり、血漿中クロム濃度は対照群よりも痩身非インスリン依存性糖尿病患者（ＮＩＤＤ）において高値であった。クロム濃度はボディマス指数（ＢＭＩ）と相関しており、肥満者および非インスリン依存性糖尿病患者（ＮＩＤＤ）においてインスリン耐性に応答して上昇する。クロムの排出は痩身インスリン依存性糖尿病患者（ＩＤＤ）において有意に増大している（Ｅａｒｌｅ  Ｋ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９）。
【００７１】
即ち、真性糖尿病の主要な生化学的要素には、ミトコンドリア機能不全およびエネルギー機能不全、インスリンのエキソサイトーシスの障害、グルコース忍容性の障害および低下したインスリン感受性とその結果としての変化した炭水化物および脂肪の代謝、ニューロン、微小血管および大血管の合併症が包含される。
【００７２】
アテローム性動脈硬化症
冠動脈疾患を有する患者の心臓において、ミトコンドリアＤＮＡ欠失Ｍ４９７７，Ｍ７４３６、Ｍ１０，４２２は有意に、そしてとりわけ左心室筋肉において増大しており、この領域は左心房よりも２７倍多く蓄積している（Ｃｏｒｒａｌ−Ｄｅｂｒｉｎｓｋｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）。虚血は心臓において還元型グルタチオンおよびスーパーオキシドジスムターゼ活性の低下を引き起こす（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５）。急性心筋梗塞を経験した心臓は、冠動脈疾患の心臓よりも低い上昇ではあるが、対照群と比較してミトコンドリアＤＮＡ濃度の上昇を示している（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。低下したｐＨおよび増大したＰｉは乳酸の蓄積およびＡＴＰの加水分解によるものである。低下したｐＨおよび増大したＰｉは収縮性をダウンレギュレートし、虚血部分の運動不能をもたらす。ＧＦ−１０９２９３Ｘは心筋細胞における低酸素誘導アポトーシスから保護する（Ｃｈｅｎ  Ｓ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。
【００７３】
臨床症状の重症度および生存期間は心筋症患者におけるミトコンドリアＤＮＡ欠損に相関しており、そして、数百の異なるＤＮＡミニサークルが観察されている（Ｏｚａｗａ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。鎖体Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの低下した活性の水準はミトコンドリアＤＮＡの突然変異および欠失（Ｍａｒｉｎ−Ｇａｒｃｉａ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）およびミトコンドリアＤＮＡの枯渇（Ｍａｒｉｎ−Ｇａｒｃｉａ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）の遺伝している心筋症患者において負い追っている。肥大性心筋症を有する患者の５０％が呼吸鎖異常を有することが分かっている（Ｚｅｖｉａｎｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。アルコール、虚血およびアドリアマイシンもまたミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う心筋症を誘発する。ミトコンドリアＤＮＡ欠失は肥大性心筋症と比較した場合拡張性心筋症の場合に頻度が低くなる（Ａｒｂｕｓｔｉｎｉ  Ｅ．  １９９８  ａｎｄ  ２０００）。補酵素Ｑ１０は心筋症において、そして、鬱血性心障害の治療において、効果的な治療法であることが分かっている（Ｌａｎｇｓｊｏｅｎ  Ｐ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ，  １９８８）。
【００７４】
血管平滑筋においては、ＰＰＡＲγノ活性化はマトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）の発現および活性を抑制する（Ｍａｒｘ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。ＰＰＡＲγアゴニストはスカベンジャー受容体ＣＤ３６の活性を増大させることによりマクロファージによる酸化低密度リポ蛋白の取り込みを刺激する（Ｔｏｎｔｏｎｏｚ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。トログリタゾン、トジグリタゾンおよび１５−デオキシ−ＰＧＪ−２は血管平滑筋の遊走および単球の遊走を抑制している（Ｈｓｕｅｈ  Ｗ．Ａ．  ２００１）。ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフィブレート剤はアテローム性動脈硬化症の患部の振興を低減し、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばトログリタゾンはヒト頚動脈の内膜厚みを低減する（Ｌａｗ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。
【００７５】
卒中
低濃度のＡＴＰ、低ｐＨ、高濃度の細胞内グルタメート、細胞内カルシウムイオンおよびフリーラジカルおよび蛋白キナーゼＣの活性は卒中の最中および後に起こる。ＤＮＡフラグメントおよび酸化的損傷が起こる（Ｃｈｅｎ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，およびＣｕｉ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ミトコンドリアの損傷および細胞死は患部領域に局所的に酸化還元金属を大量に放出する。小胞体はカルシウムを放出し、これはダントロレンにより実験的卒中において防止できる（Ｔａｓｋｅｒ  Ｒ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。尿酸、パーオキシニトライトおよびヒドロキシルラジカルのスカベンジャー（Ｙｕ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、ビタミンＥ（Ｔａｇａｍｉ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）およびエストロゲン（Ｇｏｏｄｍａｎ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）は卒中モデルにおいてアポトーシスを防止できる。プトレシン、スペルミンおよびスペルミジンは、アレチネズミ卒中モデルにおいて海馬のＣＡ１層において、そして、線条の中外側体において、全脳虚血後の変性からニューロンを保護しており（Ｇｉｌａｄ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）、そして、合成ポリアミンＮ，Ｎ−ジ（４−アミノブチル）−１−アミノインダンはアレチネズミにおける全前脳虚血後のニューロン損傷に対してより高い保護性を示している（Ｇｉｌａｄ  Ｇ．ｍ．，  Ｇｉｌａｄ  Ｖ．Ｈ．  １９９９）。オルニチンデカルボキシラーゼを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて、増大したオルニチンデカルボキシラーゼおよびその結果生じる海馬における転写因子ｃ−Ｆｏｓおよびｚｉｆ−２６８の誘導は、損傷性のものではなかった（Ｌｕｋｋａｒａｉｎｅｎ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。
【００７６】
老年性難聴
老年性難聴はミトコンドリアＤＮＡ突然変異、例えばＭ３２４３点突然変異により起こる（Ｂｏｎｔｅ  Ｃ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。アセチル−１−カルニチンおよびα−リポ酸は聴力喪失の発症からラットを保護し、加齢により蓄積するミトコンドリアＤＮＡの欠失の量を低減している（Ｓｅｉｄｍａｎ  Ｍ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。これ等の化合物は蝸牛殻のミトコンドリアＤＮＡ機能のアップレギュレーションにおいて有効である。
【００７７】
癌
細胞分裂／成長因子
細胞分裂の合成期の間、メチオニンの多くがホモシステインチオラクトンに変換され、チオレチナコはチオコに変換され、そして、コバラミンはミトコンドリアおよび小胞体膜との結合から外れる。即ち、酸素ラジカル核種の量が増大する。ホモシステイン酸はホモシステインチオラクトンの酸化により形成する（ＭｃＣｕｌｌｙ  Ｋ．Ｓ．，  １９７１）。ホモシステイン酸はインスリン様成長因子のような成長因子の放出を刺激する（Ｃｌｏｐａｔｈ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７６）。
【００７８】
加齢および癌におけるチオレチナコの枯渇
ミトコンドリアおよびミクロソーム膜からのチオレチナコの枯渇は酸素ラジカルの形成および新生物および老化細胞内のその放出を増大させる（Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ  Ａ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３）。ミトコンドリアおよびミクロソーム膜からのチオレチナコの枯渇は、過剰なホモシステインチオラクトンの合成；増大したチオレチナコからチオコへの変換；酸化的リン酸化の抑制；および、毒性酸素ラジカル核種の蓄積を誘発する（ＭｃＣｕｌｌｙ  １９９４ａ）。悪性細胞はホモシステインチオラクトンを蓄積する。悪性細胞における欠損した細胞内メチオニンおよび軸索変性の知るメチオニンはメチオニンからホモシステインラクトンへの過剰な変換の結果として生じる。
【００７９】
代謝産物およびレチン酸
葉酸およびリボフラビンはホモシステインからメチオニンへの変換に必要である。遊離葉酸の取り込みの減少は心疾患および卒中の発生率の上昇に関わっている。また低メチル化によるＤＮＡ損傷もまたアデノシルメチオニンの欠損により起こる。
【００８０】
前発癌性および抗発癌性の化合物
チオレチナコおよびチオレチナミドは培養悪性細胞において細胞抑制性である（ＭｃＣｕｌｌｙ  Ｋ．Ｓ．，  １９９２）。ホモシステインチオラクトンは線維症、壊死、炎症、扁平上皮化生、形成異常、新生物形成、石灰化および血管形成を誘発する（ＭｃＣｕｌｌｙ  Ｋ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９，  １９９４ａ）。ホモシステインはアポトーシスを誘導する（Ｋｒｕｍａｎ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ホモシステインチオラクトンの二次的増大はアミノ酸とのジスルフィド結合の形成をもたらす。ホモシステイン酸はホモシステインチオラクトンの酸化により生成する。
【００８１】
新血管形成
酸素ラジカルは新血管形成の間に組織の損傷をもたらす。動脈硬化症は癌が生育し進入する再に新しい血管内で観察される。アテローム形成性は総ホモシステインと相関している。ホモシステインは総コレステロールおよび低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）＋高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールと相関している（ＭｃＣｕｌｌｙ  Ｋ．Ｓ．，  １９９０）。ホモシステインチオラクトンの合成の亢進は、凝集をもたらし低密度リポ蛋白のアポＢのアミノ酸のチオール化およびマクロファージによるＬＤＬの取り込みにより、アテローム形成性を増強する。
【００８２】
ＡＴＰ形成および酸素核種の保持
正常な状況下においては、アスコルビン酸の存在下のチオレチナコのジスルホニウム型は、Ｆ１鎖体からのＡＴＰの結合と同時に起こるラジカル酸素核種から水への還元を触媒する親電子物質である（１９９４ａ，ｂ）。ＡＴＰの近位および末端のホスフェートの酸素アニオンのジスルホニウム鎖体への結合によりＦ１結合部位からのＡＴＰの放出が起こる（ＭｃＣｕｌｌｙ  Ｋ．Ｓ．  １９９４ａ）。アデノシルメチオニン形成およびその後のチオレチナコの形成は、アデノシルトリホスフェート結合の切断により生じる。
【００８３】
疾患の毒性モデル
パラクワットはＥ．ｃｏｌｉにおける細胞死を誘発し、その作用は銅（Ｋｏｈｅｎ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５）および鉄（Ｋｏｒｂａｓｈｉ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８９）により促進される。パラクワットはマウスリンパ芽球において１本鎖ＤＮＡの切断を誘発する（Ｒｏｓｓ  Ｗ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７９）。亜鉛は酸化還元金属を置換し、Ｅ．ｃｏｌｉにおけるパラクワット毒性を防止する際に有効であった（Ｋｏｒｂａｓｈｉ  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．）。
【００８４】
ヒスチジンはＥ．ｃｏｌｉにおいてＭＰＰ＋誘導損傷を防止している（Ｈａｓｋｅｌ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．）。ＭＰＤＰ＋、即ちＭＰＴＰのモノアミンオキシダーゼ代謝産物もまた変異原性である（Ｃａｓｈｍａｎ  Ｊ．Ｒ．，  １９８６）。ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性が増大し、ＮＡＤ＋およびＡＴＰの枯渇が起こる。ＰＡＲＰ阻害剤はげっ歯類の黒質中のＭＰＴＰ誘導損傷を防止する（Ｚｈａｎｇ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。
【００８５】
ロテノンは動物においてパーキンソン病を誘導し、そして、電子伝達鎖のＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ成分の阻害剤である（Ｌｅａｃｈ  Ｃ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７０，  Ｅｒｉｋｓｏｎ  Ｓ．Ｅ．  １９８２，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  Ｍ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２）。ジアゾキシドは膵臓グリセロールホスフェートデヒドロゲナーゼを阻害することにより糖尿病を誘導（ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｍ．Ｊ．，  １９８１）し、これによりインスリンの放出を抑制する（Ｓｔｅｉｎｋｅ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９６８）。
【００８６】
動物において糖尿病を誘導するストレプトゾトシン（Ｎ−（メチルニトロソカルバモイル）−Ｄ−グルコサミン）はＤＮＡ合成を低減し（Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ  Ｈ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７０）、そして、ＤＮＡ鎖の切断を誘導する（Ｒｅｕｓｓｅｒ  Ｆ．，  １９７１）。ストレプトゾトシンはＤＮＡ鎖の切断を誘発することによりポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性を増大させ、これによりＮＡＤ＋およびＡＴＰの枯渇をもたらす（Ｐｉｅｐｅｒ  ＡＡ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｒｄｉｎａｌ  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９））。
【００８７】
グルコースの酸化的代謝はアロキサン曝露後に障害を受ける（Ｂｏｒｇ  Ｌ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７９）。アロキサンはＤＮＡ鎖の切断およびポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性およびＮＡＤの枯渇を誘導する（Ｙａｍａｍｏｔｏ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１ａ，  １９８１ｂｍ  Ｕｃｈｉｇａｔａ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２）。アロキサンはミトコンドリアカルシウムの流出を伴うミトコンドリアピリジンヌクレオチドの酸化を誘導する（Ｆｒｅｉ  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５）。アロキサンはミトコンドリアのミトコンドリアグルタチオン含量を低下させる（Ｂｏｑｕｉｓｔ  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）。アロキサンはグルコース誘導インスリン放出を抑制し、ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャンネルを活性化する（Ｃａｒｒｏｌｌ  Ｐ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４）。
【００８８】
造影剤
放射線検査に使用される造影剤は以下の金属、即ち、３価のガドリニウム、鉄、３価のランタニド（Ａｉｍｅ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｖｉｌｌｒｉｎｇｅｒ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８，  Ｄｅｓｒｅｕｘ  Ｊ．Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）、マンガン、テクネチウの鎖体を包含する。ヒトでの使用のための基本的要件は、化合物が非イオン性（Ｐａｒｖｅｚ  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｌｌｏｙｄ  Ｋ．  １９９４）であり、ＣＯＯ基を有さず、分子の種々の位置にＯＨ基を有し（Ａｌｍｅｎ  Ｔ．  １９９０）、そして、水溶性であることである。二次的組成物の可能性は、それらが単量体、２量体、３量体または４量体であり（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｔ．  １９９３）、リポソームに取り込まれ、低い粘度を有し、低い浸透圧を示し（Ｍａｔｔｈａｉ  Ｗ．Ｈ．１９９４）、そして、毛細管の塞栓を回避するために０．６〜３ミクロンの粒径である点である。
【００８９】
造影剤の毒性の原因となるものは以下の特性および作用、即ち、蛋白への結合、酵素の阻害、ヒスタミン放出、電解質環境の変化、浸透圧上昇、用量依存的な全血液凝固時間の延長、血小板凝集の抑制、血液脳関門の開放、内皮細胞からの血管活性物質の放出、補体の活性化、ギブス・ドナン平衡の変化、血漿中カルシウムおよびマグネシウムの減少、コリンエステラーゼの阻害、プロスタグランジン放出の刺激、免疫系の応答、血管迷走神経応答、血小板活性化、二次メッセンジャー系の変化、凝固因子の抑制、脂質の溶解および膜の変化である。ヨウ素造影剤の毒性のため、ヒトおよび家畜用の医療において特異的に広範に用いるための代替品としての他の金属鎖体の開発が注目されるようになった。
【００９０】
鎖ポリアミン（Ｋｉｍ  Ｅ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１）およびポリアゾマクロ環ポリアミン（Ｓｈｅｒｒｙ  Ａ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｋｉｅｆｅｒ  Ｇ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ）は造影剤として良好に使用されている。本明細書において合成したポリアミンのビフェニルファミリーは造影剤として広範な臨床用途を有する。鉄ポリアミン鎖体は肝臓のＭＲＩ撮影において使用されている（Ｚｈａｎｇ  Ｘ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｃｈａｎｇ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。マンガンポリアミン鎖体は肝臓および膵臓のＭＲＩ造影剤として特に使用されている（Ｇｏｎｇ  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２，  Ｄｉｅｈｌ  Ｓ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｗａｎｇ  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）。鎖体のリポソーム製剤を使用することができる。ガドリニウムポリアミン鎖体は血管造影、動脈内検査および肝胆ＭＲＩのために使用されている。これはヨウ素造影剤と比較して腎毒性がなく、ヨウ素造影剤に対して以前にアナフィラキシー反応を示した患者において使用することができる（Ｓｐｉｎｏｓａ  Ｄ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。テクネチウムポリアミン鎖体は心筋虚血患者の発見と評価において使用される。鎖ポリアミントリエチレンテトラミンはテクネチウム胃用造影剤として使用されている（Ｋｉｍ  Ｅ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１）。
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【非特許文献４】Abraham C. R. , Razzaboni B. I., Papastoitsis G. , Picard E., Kanemaru K. , Meckelein B. , Mucke L. Purification and cloning of brain proteases capable of degrading the B-amyloid precursor protein. Ann. New York Acad.Sci. (1992) 674, 174-179.
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【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００９１】
本発明は一連の置換反応を介してポリアミン化合物を合成し、化合物の生体利用性および生物学的活性を旨適化する方法、および、パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病、オリーブ橋小脳変性、レーヴィ体病、糖尿病、卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、心筋症、腎障害、虚血、緑内障、老年性難聴、癌、骨粗鬆症、慢性関節リューマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症および毒素への曝露に対する治療のための治療薬としてのその使用である。本発明において製造されるテトラアミンおよびポリアミンは塩基として作用し、そして、非環状および環状のアミンまたはアルキルハライドと、アミンに付加する、またはハライドを置換する種々の基質との反応により調製できる化合物である。これ等のテトラアミンは多くの構造クラスに分類される。それらのクラスとは、（１）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に直鎖のテトラアミンおよびポリアミン；（２）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された主に分枝鎖のテトラアミンおよびポリアミン；（３）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基により連結された環状のポリアミン；（４）１，３−プロピレンおよび／またはエチレン基１個以上により連結された直鎖、分枝鎖および環状ポリアミンの組み合わせ、（５）置換ポリアミン、（６）結合した直鎖または分枝鎖の鎖によりチロシンホスファターゼ阻害剤分子および／またはＰＰＡＲ部分アゴニスト−部分拮抗剤を形成するように誘導されたポリアミン、（７）結合した直鎖または分枝鎖の鎖を有する２，２’−ジアミノビフェニルのポリアミン誘導体である。更にまた、連結したテトラアミンは窒素に結合した懸垂アルキル、アリール、シクロアルキルまたは複素環部分１個以上を有してよい。
【課題を解決するための手段】
【００９２】
従って、１つの特徴において、本発明は下記式：
【００９３】
【化１】
2006502081.tif 000002
【００９４】
又は
【００９５】
【化２】
2006502081.tif 000003
【００９６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、そしてＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６ありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレンまたはＲ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６あり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ６は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものであるか、またはＲ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６あり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｍ、ｎおよびｐは同じかまたは異なっていて、炭素原子３〜１２個の可変長の架橋基であり、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なっていて、窒素、イオウ、リンおよび炭素である。）を有する化合物に関する。
【００９７】
本明細書において、「アルキル」とは直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素残基としてのその従来の意味を有し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシル等である。本発明のアルキル置換基は置換基１〜２個で置換されていて良い炭素原子１〜１２個のものである。
【００９８】
「シクロアルキル」とは炭素原子３〜２５個を含む環状アルキル構造を指す。環状構造は何れかの位置においてアルキル置換基を有していて良い。代表的な基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロオクチル等である。
【００９９】
「アリール」とは芳香族の環系、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、インドリル等であり、アリールアルキルとはアルキル残基を介して所定の位置において連結しているアリール残基をさす。
【０１００】
「ヘテロアリール」とは窒素、イオウ、リンおよび酸素を含む原子３〜１２個の環の環部分を指す。
【０１０１】
上記した構造から示されるとおり、例示されるものは、１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）アミノ］プロパン（２，３，２−テトラミンと称する）；１，４−ビス−［（３’−アミノプロピル）アミノ］ブタン（３，３，３−テトラミンと称する）；および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（サイクラム）である。特定の例にはＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラメチル２，３，２−テトラミン；Ｎ，Ｎ’’’−ジメチル２，３，２−テトラミン；Ｎ，Ｎ’’’−ジピペリジル−２，３，２−テトラミン、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラメチルサイクラムおよびＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−テトラアダマンチルサイクラムが包含される。
【０１０２】
Ｒ１およびＲ４の特に好ましい実施形態はピペリジン、ピペラジンまたはアダマンタンである。本実施形態において、Ｎ１およびＮ４はピペリジンまたはピペラジン環の部分であるが、アダマンタンの場合はＮ１およびＮ４は環に付加しているものである。
【０１０３】
１および２の化合物は、それらが塩基性のアミン基を有しているため、非毒性の酸と塩を形成し、そして、そのような塩は本発明の範囲に包含されるものとする。これ等の塩は化合物の薬学的に応用を拡張する。このような塩の代表例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩および重炭酸塩である。
【０１０４】
本発明において検討するものには３種類の構造的モチーフが存在する。１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）アミノ］プロパン（２，３，２−テトラミン）およびその誘導体は多数の生理学的作用を有することが知られているテトラミンである。それらはよく知られた金属イオンの結合剤であり、種々の遷移金属と極めて安定な鎖体を形成する。第２に、ポリアザマクロ環、例えば１，４，８，１１−テトラメチル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（サイクラム）は銅、コバルト、鉄、亜鉛、カドミウム、マンガンおよびクロムのような遷移金属と強力な鎖体を形成するその能力のために、大きな興味を引いている。
【０１０５】
従って、第２の特徴において、本発明は下記式：
【０１０６】
【化３】
2006502081.tif 000004
【０１０７】
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ９は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｘ１−Ｘ４は同じかまたは異なっていて、そして、窒素、イオウ、リンまたは炭素である。）
【０１０８】
または、下記式：
【０１０９】
【化４】
2006502081.tif 000005
【０１１０】
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５〜Ｒ１２は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｎは０〜１０の値の整数である。）を有する化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１１】
図１〜４１は種々の中間体およびその後の本発明のポリアミンの調製に関する反応スキームを示し、図４２〜４６は後述する毒素誘導細菌不活性化に対するポリアミンの作用を示す。
【０１１２】
生成熱
これ等の製剤のために使用される化合物の選択の理由には、分子の生成熱を用いた一連の計算の結果が含まれる。化合物の相対的安定性は銅、コバルト、鉄、亜鉛、カドミウム、マンガンおよびクロムのような金属と反応した場合に最も安定な金属鎖体をもたらすものを予測するために測定しなければならなかった。これ等の金属は神経学的および他の疾患においてそれらが重要であるため、特に関心がもたれるものである。
【０１１３】
生成熱（ΔＨ０）は化合物のその成分原子からの形成を観察することにより計算される。より低い生成熱ほど化合物はより安定である。この数的処理作業においては、鎖体について計算された生成熱は生物学的系において金属イオンと鎖体を形成する有機化合物の能力と相関していると推定する。結合がより強固に起こるほど、有機分子が選択された金属イオンと相互作用する可能性が高くなる。有機分子の実際の結合能力に関わる他の要因も存在するが、生成熱は有機分子がどのように多様な挙動を示すかを示唆する一助となる。有機分子を変化させることにより、鎖体の生成熱を比較することができ、鎖体の安定性と鎖体の構造との間の相関を求めることができる。有機化合物の代表的な調査による相対的安定性を表Ｉに、金属鎖体の生成熱を表ＩＩ〜ＶＩＩＩに示す。
【０１１４】
【表１】
2006502081.tif 000006
【０１１５】
【表２】
2006502081.tif 000007
【０１１６】
【表３】
2006502081.tif 000008
【０１１７】
【表４】
2006502081.tif 000009
【０１１８】
【表５】
2006502081.tif 000010
【０１１９】
【表６】
2006502081.tif 000011
【０１２０】
【表７】
2006502081.tif 000012
【０１２１】
【表８】
2006502081.tif 000013
【０１２２】
本表のデータは後述する実施例１９〜２４中に記載の通り、分子の種々の構造的特徴を比較することにより分析することができる。
【０１２３】
本発明の化合物の調製
本発明には多くの化合物を記載しているが、一般的には本発明の化合物は原料である式のジまたはテトラミンを変換することにより得られる。
【０１２４】
種々の反応を用いて化合物を調製した。化合物１は親核置換反応、次いで遊離のアミンのＨＣｌ塩への変換により調製した。アミンは一般的用途の反応であるジアルキルハライドの置換において親核物質として作用する。化合物２もまた親核置換反応を含み、今回は塩基性溶液中で行われ、保護／脱保護の過程も合成に含めた。テトラミンのアルキル化のためにアミンを保護するためのアセチル基の使用を検討した。
【０１２５】
化合物３および４は１，３−ジアミノプロパンを親核物質として用いながらピペリジンまたはピペラジンに対してα炭素上で置換が起こるように合成した。β位は特にこの種の分子において親核攻撃に感受性である。他のヘテロ環部分は、この様式において適切なβエチルヘテロ環を原料として、同様の方法で加えてよい。
【０１２６】
親核置換反応においてアルキルハライドを攻撃するためにアミンを使用することの意味もまた６および１４の形成において検討した。ブロモアダマンタンの１位は予測よりもはるかに反応性が高く、従ってアダマンタン部分をこの様式で多くのアミンに付加した。化合物７は、生成物の高収率を達成するために親核物質と親電子物質の性質を本発明者等が逆にしたため、既存の化合物の新しい調製を含んでいる。記載した場合においては、１，３−置換部分はアルキルハライドであるのに対し、アミンは末端窒素の形成のために使用する。
【０１２７】
化合物８および９は以前に報告されている（８について）イミン形成反応とその後の還元の代わりに、置換反応を用いて調製した。ピリジン環上のα炭素は形成される何れかの中間体も共鳴安定化を示すため極めて反応性が高い。これは一般的方法であり、多くの他の芳香族複素環もこの様式で付加することができる。
【０１２８】
本発明者等は、親電子物質の２−クロロエチルアミンを用いて１１を調製するために親核置換反応を引き続き利用した。ここでもまた、このスキームは置換反応を行うために用いたアミン上のβ炭素の高い反応性を説明するものである。２−クロロエチルアミンはを多くのアミンに付加して対称ではない多くを含む他のテトラアミンを形成してよい。
【０１２９】
化合物１３は３を合成するために用いたものと同様の様式で調製した。出発物質のアミンは個々ではマクロ環のサイクラムである。この反応は置換が明らかにテトラミンをもたらすため、これ等のスキームにおいてマクロ環を用いることの利点を説明している。化合物１５はアルキルハライドを攻撃する親核物質としてサイクラムのアニオンを用いながら強塩基条件下に調製した。明らかに如何なる第１アルキルハライドもこの手順において置換することができた。ホスフィンもまた化合物１６の場合と同様、これ等の分子に組み込むことができる。この分子はアミンを原料とする付加／還元の手順を用いることにより調製した。この反応は本明細書に含まれる如何なる数量のアミンに対しても使用できる。これは分子の内部の位置に酸素が取り込まれる化合物１７の調製のために行った。
【０１３０】
化合物１〜１７は金属鎖体を形成するために使用することができる。例にはバナジウム鎖体１８、２０および２２の調製が含まれ、個々では、２，３，２−テトラミンをバナジウム前駆体で処理することによりそのバナジウム鎖体に変換する。化合物１９、２１および２３はクロム前駆体を原料として同様の操作法で調製した。銅、コバルト、鉄、マンガンのようなどのような数量の金属鎖体も、化合物１〜１７から、これ等の化合物を適切な金属塩で処理し、その後金属鎖体を単離することにより調製することができる。
【０１３１】
化合物２４は本作業により調製されたチロシンホスファターゼ阻害剤分子である。これはまた保護−置換−脱保護の手順を経てポリアミンに結合されており、これにより２５および３５が単離される。これ等の新しい化合物には、ポリアミン骨格部分とチロシンホスフェート部分の両方が含まれる。
【０１３２】
化合物２６はポリアミン化合物にビフェニル部分を組み込む。この化合物はクロロメチル化ピリジンとのビフェニル前駆体の親核置換反応により調製される。複素環ピリジンのα部分は特に反応性が高く、本発明者等はこの事実を２６の合成において利用している。
【０１３３】
関連化合物２７は２段階工程において調製し、まずイミンを形成し、これを単離し精製し、その後還元する。この二段階反応の手順はまた、適切に置換された複素環および置換されたビフェニルから２８、３０、３１、３２、３３および３４を調製するためにも使用する。大多数の他のイミンも同様の一連の工程手順を用いて形成し、所望のアミンに変換することができる。
【０１３４】
化合物２９はその反応におけるヒドロキシメチルピラゾール、置換ビフェニルから脱離基としてヒドロキシ基を用いながら特殊な親核置換により合成した。
【０１３５】
化合物３６〜４０は上記した化合物から調製した金属鎖体である。これ等のＭｎ、Ｆｅ、Ｖ、ＧｄおよびＣｒ鎖体は金属イオンへの電子供与体としての化合物２４〜３５の利用を代表するものである。多数の他の金属鎖体も調製することができる。
【０１３６】
【化５】
2006502081.tif 000014
【０１３７】
または
【０１３８】
【化６】
2006502081.tif 000015
【０１３９】
（式中ＡおよびＢは等しく水素であるかアルキルであり、そしてｍ、ｎ、およびｐは同じかまたは異なる）は変換に影響する条件下にアルキルハライドでこれ等の化合物を処理することにより相当するＮ置換化合物となる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アミノ酸、グルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、ホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレン、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｍ、ｎおよびｐは同じかまたは異なっていて、炭素原子３〜１２個の可変長の架橋基であり、
Ｘ１およびＸ２は同じかまたは異なっていて、窒素、イオウ、リンおよび炭素である。
【０１４０】
従って、第２の特徴において、本発明は下記式：
【０１４１】
【化７】
2006502081.tif 000016
【０１４２】
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ７およびＲ８は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ９は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜１２であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜１２でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｘ１−Ｘ４は同じかまたは異なっていて、そして、窒素、イオウ、リンまたは炭素である）の化合物、
【０１４３】
または、下記式：
【０１４４】
【化８】
2006502081.tif 000017
【０１４５】
（式中、Ｒ１−Ｒ４は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ１およびＲ２が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５およびＲ５は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、３，５−ジメチルピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、または、Ｒ３およびＲ４が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｒ５〜Ｒ１２は同じかまたは異なっていて、そして、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、アミノ酸、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、キノリン、フェノール、４−Ｘ−フェノールおよび５−Ｘ−フェノール、ただしＸ＝クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシであるもの；グルタチオン、ホスフェート、ホスホネート、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイド、ポリフェノール性フラボノイド、−（ＣＨ２）ｎ［ＸＣＨ２）ｎ］ＮＨ２、ただしｎ＝３〜６であり、Ｘ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるもの、または、Ｒ５およびＲ６が一緒になって（ＣＨ２ＸＣＨ２）ｎ−となる複素環、ただしｎ＝３〜６でありＸ＝窒素、イオウ、リンまたは炭素であるものである。
Ｎは０〜１０の値の整数である）の化合物に関する。
【０１４６】
２，３，２−テトラミンの一部の形態は２および６の場合に該当するとおり、種々の基上に付加する前に保護することが必要である場合がある。サイクラム型分子の場合は、親核置換反応を一般的に用いることにより化合物を調製した（化合物１０〜１５）。
【０１４７】
化合物２、３、４、６、９、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０は本発明において最初に調製された。本明細書に記載する既知化合物のうち、大部分（５、７、８、１０、１１、１２、１５、２６、３０、３１）は文献記載の方法とはかなり異なる様式で調製されている。更に、本発明に含まれるが実施例として使用されていない化合物の多くは以前に何れかにおいて調製されたことがあるものではなく、本発明の部分として最初に調製されるものである。
【０１４８】
塩基化合物１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）アミノ］プロパン、１、は文献記載の方法と同様にして調製した（Ｖａｎ  Ａｌｐｈｅｎ  Ｊ．，  １９３６）。しかしながら、元の文献の調製方法においては、生成物の純度を大きく低下させる不純物が検出されている。その後の調製方法では純粋な生成物を得るための多くの修正が施されている。この問題点は本発明者等によれば、極めて高い純度の単一の生成物をもたらす塩酸塩を用いる精製手段を開発することにより克服された。
【０１４９】
新規化合物２、（［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン）を調製するためには、より反応性の高い末端窒素１および４の保護をそのアセチル誘導体として行った後に窒素２および３のメチル化を行った。ＫＯＨを用いたアセチル基の脱保護により所望の化合物を得た。
【０１５０】
化合物３（（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）および４（（２−ピペラジニルエチル）−｛３−［（２−ピペラジニルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）は１−（２−クロロエチル）ピペリジン（３を得る場合）または１−（２−クロロエチル）ピペラジン（４を得る場合）との１，３−ジアミノプロパンの親核置換反応を介して同様の様式で製造した。多くの他のテトラミンもアミンの性質の異なる同様の反応を介して入手できる。
【０１５１】
（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］プロピル｝メチルアミン、５、は既知化合物である（Ｂａｒｅｆｉｅｌｄ  Ｅ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７６）が、本発明においては新規な方法で調製した。本発明者等の化合物の物理的特性は文献記載のものとは合致していないが、文献記載のＮＭＲデータは化合物の構造と全く合致していないのに対し、本発明者等のＮＭＲおよび質量スペクトルデータは組成物と合致している。
【０１５２】
化合物６、［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］（３−｛２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン、および、化合物１４、１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカンは同様の方法で調製した。適切なアミンを用いた１−ブロモアダマンタンの直接アミノ化（Ｋｒｕｍｋａｌｎｓ，  Ｅ．Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９６８）により純粋な生成物を得た。
【０１５３】
化合物７、（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−メチルブチル｝アミンは以前にＮ，Ｎ’−ビス（クロロアセチル）−２，４−ペンタンジアミンとメチルアミンの反応により調製されている（Ｍｉｋｕｋａｍｉ  Ｆ．，  １９７５）。本発明者等は化合物１について用いたものと同様の操作法に従って完全に異なった方法で化合物を調製した。
【０１５４】
（２−ピリジルメチル）｛３−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミン、８、は既知化合物であるが文献記載の方法とは全く異なる操作法により調製した。ピリジン−２−カルボキシアルデヒドと１，３−プロパンジアミンのシッフ塩基縮合とその後の還元反応（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｈ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８４）の２段階工程を経て本化合物を製造する代わりに、本発明者等は１，３−プロパンジアミンによるピコリルクロリドの親核置換を介して直接調製した。これにより、本発明者等は１段階工程を使用したため、より高い全体的収率が得られた。
【０１５５】
新規化合物９、メチル（３−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝（２−ピリジルメチル）アミン、の調製は、８を合成するために使用したものと同様の様式において実施した。生成物は高純度であり、その分析データは所望の構造と合致していた。
【０１５６】
化合物１０、［２−（ジメチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝プロピル）メチルアミン、は、文献記載の操作法（Ｇｏｌｕｂ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２）により調製し、合成により純粋な生成物が高収率で得られた。文献は化合物の物理学的データを示していないが、本発明者等の結果は化合物の構造と合致している。
【０１５７】
２−［３−（２−アミノエチルチオ）プロピルチオ］エチルアミン、１１、は既知化合物（Ｈａｙ  Ｒ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７５）であるが、本発明では新しい操作法で調製した。２−クロロエチルアミンによる１，３−ジメルカプトプロパンの親核置換により報告されているものと同じ物理学的特性を有する１１が形成した。
【０１５８】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラメチルシクロテトラデカン、１２、の調製は文献記載の方法と同様にして行った（Ｂａｒｅｆｉｅｌｄ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７３）。この化合物の分析データは以前に観察されているものと合致している。
【０１５９】
化合物１３、１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）シクロテトラデカン、は化合物４の調製のために使用した方法と同様な様式の親核置換を介してサイクラムから調製した。他の多くのサイクラム誘導体もこの種の反応を用いて調製できる。
【０１６０】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラエチルシクロテトラデカン、１５、は既知化合物（Ｏｂｅｒｈｏｌｚｅｒ  Ｍ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）であるが、本発明においては同じ試薬を用いるが異なる反応条件および精製工程を用いた変法により調製した。
【０１６１】
化合物１６は窒素原子２個の変わりに分子にリンを取り込んだ新規化合物である。この内部置換は付加／還元工程を介して行い、所望により酸素または他のドナーを含むように変更できる。
【０１６２】
化合物１７である３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミンは２，３，２−テトラミンの窒素原子２個の変わりに分子内に酸素を取り込んだ新規化合物である。この内部置換はジアルコキシドおよびジアルキルハライドを原料としたＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ型の化学反応により行う。
【０１６３】
新規バナジウム鎖体１８、２０および２２はバナジウム前駆体と適切な原料とを混合することによる直接的な方法で行う。新規クロム鎖体１９、２１および２３はクロム前駆体を用いて同様の様式で調製する。
【０１６４】
化合物２４であるｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニンはｐ−シアノベンジルブロミドを原料とする６段階工程で調製される既知化合物（Ｍａｒｓｅｉｇｎｅ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８）である。この化合物はブチルアミンの水溶液で２４を処理し、その後沈殿させることによりブチルアミン塩に変換した。この化合物の多くの他の塩が調製可能であり、それらは全て実質的に変更された特性を有する。
【０１６５】
化合物２４は化合物２５である２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミドの調製のための前駆体の１つとして、カルボン酸基の活性化後の２，３，２−テトラミン、１、とのＢｏｃ−保護２４との反応により使用した。この新規化合物２５はテトラミン骨格内にチロシンホスフェート阻害剤基を取り込んでいる。化合物２４は新規なポリアミン化合物を形成するために本明細書に記載したアミンの何れの数量に対して添加することもできる。２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル、２６、は以前に報告されている（Ｍａｌａｃｈｏｗｓｋｉ  Ｍ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。新規化合物２７、２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニルは、ビフェニル環への別の置換基、この場合は６，６’−位におけるメチル基の取り込みの例を示している。これにより環は更に強制的に平面から外らされる。化合物２７は置換ベンゼンのＵｌｌｍａｎカップリングとその後の接触水素化およびアミンの２−ピリジンカルボキシアルデヒドおよびＮａＢＨ４との反応を含む２段階工程により製造される。
【０１６６】
新規化合物２８である２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニルは、２，２’−ジアミノビフェニルおよび２−キノリンカルボキシアルデヒドを原料とする置換排除経路を介した中間体イミンの形成により調製した。この反応の後、ＮａＢＨ４を用いた還元を行う。化合物２８はピリジン環がより大型のキノリン環に置き換わっている化合物２６に関連する新規化合物である。
【０１６７】
化合物２９である［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミンは今回初めて調製されたものであり、原料として２，２’−ジアミノビフェニルおよび３，５−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシメチルピラゾールを用いながら、親核置換経路を介してピラゾール環を取り込んでいる。化合物３０である２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールはシッフ塩基の調製とその後のナトリウムボロハイドライドを用いた還元により形成される既知化合物である（Ｇｏｏｄｗｉｎ  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９６０）。
【０１６８】
ビフェニルの２環が異なる基で置換されるように低対称型のポリアミン化合物を作成することも価値あることである。化合物３１である２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノールは窒素３個および酸素１個を含む既知化合物である（Ｍｅｌｂｙ  Ｌ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９７５）。フェノール環が４位でＣＨ３により置換されている３１の誘導体により新規化合物３２である４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールが得られる。この化合物はＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルと置換サリチルアルデヒドの反応により形成した。
【０１６９】
化合物３３である３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールは３２のために使用したものと同じポリアミンでニトロ置換サリチルアルデヒドを処理することにより同様の様式で合成し、３４である４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールは適当なクロロ置換前駆体化合物を用いて調製する。この付加−排除−還元の手順は多数の置換サリチルアルデヒドを得るために利用することができる。
【０１７０】
化合物３５である２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパミドはチロシンホスフェート阻害剤およびビフェニル環の要素を取り込むことにより、ポリアミンを形成している。３５はＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニルをＢｏｃ−保護アミノ酸分子２４と反応させ、その後酸で脱保護することにより調製した。ビフェニル骨格を取り込んだ多くの関連ポリアミンをこの様式で調製することができる。
【０１７１】
上記した例の種々の金属鎖体を調製した。化合物３６は置換反応においてＭｎＣｌ２と２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル（２８）との反応により得た。化合物３７はＦｅＣｌ３の反応を介して３４との鎖体に鉄を取り込んでおり、３８は化合物２６にＶＣｌ２を反応させることにより形成した。ガドリニウム鎖体３９はＧｄＣｌ３との２６の反応により調製した。化合物４０は３０とＣｒＣｌ３との反応により調製し、クロム鎖体とした。化合物１〜１７および２４〜３５と反応する多くの他の金属、例えば銅、コバルト、テクネチウムおよび他の遷移金属も、容易に新規金属鎖体を与えるものである。
【０１７２】
化合物１〜４０は図１〜４０および実施例１〜４０に相当する。
【０１７３】
以下の実施例は本発明の範囲に含まれる化合物を説明するものであり、その数量を限定するものではない。
【実施例１】
【０１７４】
１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）−アミノ］プロパン［図１］
１，３−ジブロモプロパン１５ｇおよび無水ＥｔＯＨ５０ｍｌの混合物を１，２−ジアミノエタン水和物２５ｇにゆっくり添加した。混合物は即座に温暖化した。次にこれを１時間５０℃で加温し、ＫＣｌ２０ｇを添加し、加熱を３０分間継続した。混合物をＫＢｒと濾別し、減圧下に蒸留した。残存物は分離した２層を形成した。上層を蒸留したところ、生成物は１１５〜１１６℃（１ｍｍ）の沸点を有していた。６ＭＨＣｌを添加することにより遊離のアミンをその４塩酸塩に変換することにより化合物を更に精製した。塩の融点は２７８〜２８３℃であった。これをＮＨ４ＯＨによる処理によりその遊離のアミンに逆変換した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝１６０であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（６Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．７１（８Ｈ，ｔ）。
【実施例２】
【０１７５】
［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン［図２］
マグネシウム粉０．３７ｇ（０．０１５５モル）、１，３−ビス−［（２’−アミノエチル）−アミノ］プロパン５．０ｇ（０．０３１モル）、ベンゼン５０ｍＬおよび塩化アセチル３．７６ｇ（０．０４７モル）の混合物を２時間還流下に加熱する。反応混合物をアイスバス中に冷却し、液体部分を分液漏斗中に傾瀉する。フラスコ中の残存物をエーテルで５０ｍＬずつ２回洗浄し、エーテル性溶液を氷上に注ぎ込む。その後、エーテル−水混合物を分液漏斗中でベンゼン溶液に添加し、分離する。有機相を５％重炭酸ナトリウム５０ｍＬで１回、水で１回洗浄し、ＣａＣｌ２上に乾燥する。溶液を濾過し、さらに精製することなく使用する。
【０１７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌ中の上記で製造したアセチル化２，３，２−テトラミン５．０ｇ（８．６７ミリモル）および水素化ナトリウム２．０ｇ（８０．７ミリモル）の磁気攪拌混合物を３時間Ｎ２下に６０℃で加熱した。得られた混合物をヨードメタン１９．８ｇ（０．１６４モル）で処理し、５０℃で攪拌した。５０℃で２４時間後、反応混合物を９５％ＥｔＯＨの添加によりクエンチングした。揮発物を減圧下に除去し、水５０ｍＬを残存物に添加した。生成物をクロロホルムで５０ｍＬずつ３回抽出した。合わせた有機抽出物を順に水およびＮａＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮して黄色味がかった油状物６．３ｇを得た。油状物を溶離剤として１：４ヘキサン−酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物としてアセチル化［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンを得た。
【０１７７】
アセチル化［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン３．０ｇ（４．５４ミリモル）、水酸化カリウム１０．０ｇ（０．１７８モル）、メタノール７０ｍＬおよび水１５ｍＬの攪拌溶液を２４時間還流下に加熱した。メタノールを減圧下に除去し、生成物をエーテル２×５０ｍＬ中に抽出した。合わせた抽出物をＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に濃縮した。粗製の混合物を溶離剤として５：１ヘキサン−酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させた後、無色の油状物として生成物０．７９ｇ（７１％）を得た。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２４４であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（１２Ｈ，ｄ），１．２６（６Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．６０（４Ｈ，ｔ），２．７１（８Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ）。
【実施例３】
【０１７８】
（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン［図３］
１，３−ジアミノプロパン０．５ｇ（６．７５ミリモル）および無水ＥｔＯＨ５０ｍＬの混合物にＮａＯＨ１．６２ｇ（４０．５ミリモル）を添加した。この溶液にＥｔＯＨ５０ｍＬ中の１−（２−クロロエチル）ピペリジン２．４８ｇ（１３．４５ミリモル）を３０分かけて滴加した。溶液を２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２２×５０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。ＨＣｌを添加することによりその塩酸塩に変換することにより化合物を精製した。塩の融点は＞３００℃であった。ＮＨ４ＯＨで処理することによりその遊離のアミンに逆変換した。得られた油状物（１．０４ｇ、５２％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２９７（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．８２（１４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（１４Ｈ，ｑｕｉｎ），２．６０−２．７２（１０Ｈ，ｍ）。
【実施例４】
【０１７９】
（２−ピペラジニルエチル）−｛３−［（２−ピペラジニルエチル）アミノ］プロピル｝アミン［図４］
１，３−ジアミノプロパン０．５ｇ（６．７５ミリモル）および無水ＥｔＯＨ５０ｍＬの混合物にＮａＯＨ１．６２ｇ（４０．５ミリモル）を添加した。この溶液にＥｔＯＨ５０ｍＬ中の１−（２−クロロエチル）ピペリジン２．４８ｇ（１３．４５ミリモル）を３０分かけて滴加した。溶液を２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２２×５０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。ＨＣｌを添加することによりその塩酸塩に変換することにより化合物を精製した。塩の融点は＞３００℃であった。ＮＨ４ＯＨで処理することによりその遊離のアミンに逆変換した。得られた油状物（０．８２ｇ、４１％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２９９（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．８２（１０Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５（１４Ｈ，ｑｕｉｎ），２．５８−２．７７（１０Ｈ，ｍ）。
【実施例５】
【０１８０】
（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］プロピル｝メチルアミン［図５］
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１．０ｇ（０．０１２８モル）の溶液にＥｔＯＨ５０ｍＬ中の２−クロロエチルアミン２．９６ｇ（２５．６ミリモル）の溶液を４０分間かけて滴加した。溶液を２０時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２２×５０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（１．５２ｇ、６３％）を蒸留した（沸点１４５−１４８、１ｍｍ）。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝１８９（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（４Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．２９（６Ｈ，ｓ）２．５７（４Ｈ，ｔ），２．７３（８Ｈ，ｔ）。
【実施例６】
【０１８１】
［２−（ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルアミノ）エチル］（３−｛２−（ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミン［図６］
１−ブロモアダマンタン０．０６モルおよびアセチル化２，３，２−テトラミン０．３０モルの混合物を６時間２１５℃でステンレス製のボンベ中に加熱した。生成物を２ＮＨＣｌ２５０ｍＬおよびエーテル２００ｍＬの混合物中に注ぎ込んだ。水層を分離し、５０％ＮａＯＨ水２００ｍＬでアルカリ性にした。混合物をエーテルで抽出し、抽出物をＫ２ＣＯ３上に乾燥し、蒸発させて油状物（１．３２ｇ、３３％）を得た。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝４０６であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３０（４Ｈ，ｓ），１．５０−２．１２（３２Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｔ），２．７５（８Ｈ，ｔ）。
【実施例７】
【０１８２】
（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−メチルブチル｝アミン［図７］
２，４−ジブロモペンタン２．３４ｇ（１０ミリモル）および無水ＥｔＯＨ５０ｍＬの混合物を１，２−ジアミノエタン水和物１．２ｇ（２０ミリモル）にゆっくり添加した。混合物は即座に温暖化した。その後１時間５０℃に加熱し、ＫＣｌ１０ｇを添加し、３０分間加熱を継続した。混合物をＫＢｒと濾別し、減圧下に蒸留した。ＨＣｌを添加することによりその塩酸塩に変換することにより化合物を精製した。塩の融点は＞３００℃であった。ＮＨ４ＯＨで処理することによりその遊離のアミンに逆変換した。油状物（１．２８ｇ、６８％）の質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝１８８であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（６Ｈ，ｄ），１．３０−１．３７（６Ｈ，ｓ），１．６０（２Ｈ，ｔ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７４（８Ｈ，ｔ）。
【実施例８】
【０１８３】
（２−ピリジルメチル）｛３−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミン［図８］
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中の１，３−ジアミノプロパン１．０ｇ（０．０１３５モル）の溶液に水２５ｍＬ中の２−クロロメチルピリジン４．４３ｇ（２７．０ミリモル）の溶液を添加した。ｐＨが９に達するまで１０％ＮａＯＨを添加した。溶液を室温で攪拌し、ＮａＯＨを添加してｐＨを８〜９に３日間に渡り保持した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２３×３０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（２．６３ｇ、７６％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２５７（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６０  （２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．６２（４Ｈ，ｔ），４．０６（４Ｈ，ｓ），７．１５−７．８０（６Ｈ，ｍ），８．４４−８．６３（２Ｈ，ｄ）。
【実施例９】
【０１８４】
メチル（３−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝（２−ピリジルメチル）アミン［図９］
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１．０ｇ（０．０１２８モル）の溶液に水２５ｍＬ中の２−クロロメチルピリジン４．１９ｇ（２５．６ミリモル）の溶液を添加した。ｐＨが９に到達するまで１０％ＮａＯＨを添加した。溶液を室温で攪拌し、ＮａＯＨを添加してｐＨを８〜９に３日間に渡り保持した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２３×３０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（２．６９ｇ、７４％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２８５（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｔ），３．７５（４Ｈ，ｓ），７．０７−７．８５（６Ｈ，ｍ），８．５０−８．６２（２Ｈ，ｄ）。
【実施例１０】
【０１８５】
［２−（ジメチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝プロピル）メチルアミン［図１０］
２，３，２−テトラミン１．０ｇ（６，２３ミリモル）、ギ酸１０ｍＬ、３７％ホルムアルデヒド１０ｍＬおよび水１ｍＬの溶液を２０時間還流した。溶媒を蒸発させ、溶液を３ＭＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２３×３０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（０．８８ｇ、５８％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２４４（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．２４−２．３０（１８Ｈ，ｓ）２．６０（４Ｈ，ｔ），２．７１−２．７５（８Ｈ，ｔ）。
【実施例１１】
【０１８６】
２−［３−（２−アミノエチルチオ）プロピルチオ］エチルアミン［図１１］
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中の１，３−ジメルカプトプロパン１．０ｇ（０．０１２８モル）の溶液に水１０ｍＬ中のＮａＯＨ１．４８ｇの溶液を添加した。溶液にＥｔＯＨ２５ｍＬ中の２−クロロエチルアミン２１４ｇ（１８．４８ミリモル）を添加した。溶液を８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２３×２５ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物を１６５−１７３（１ｍｍ）で蒸留し、１．８１ｇ、７３％を得た。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝１９４であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（４Ｈ，ｓ），２．３４−２．８６（１４Ｈ，ｍ）。
【実施例１２】
【０１８７】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラメチルシクロテトラデカン［図１２］
シクラム１．０ｇ（０．００５モル）、ギ酸５．３ｍＬ、３７％ホルムアルデヒド４．５ｍＬおよび水１ｍＬを含む溶液を１８時間還流した。反応混合物を水６ｍＬとともにビーカーに移し、アイスバス中に５℃に冷却した。攪拌しながらＮａＯＨ濃溶液をゆっくり添加し、ｐＨを＞１２にした。添加中、温度を２５℃より下に保持し、その後ＣＨ２Ｃｌ２３×３０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（０．９８ｇ、７１％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝２５６であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（４Ｈ，ｑｕｉｎ），２．２２（１２Ｈ，ｓ），２．６４（８Ｈ，ｔ），２．７５（８Ｈ，ｔ）。
【実施例１３】
【０１８８】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）シクロテトラデカン［図１３］
ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬ中のシクラム０．５ｇ（２．５ミリモル）の溶液に水２５ｍＬ中のＮａＯＨ０．８ｇの溶液を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬ中の１−（２−クロロエチル）ピペリジン１．８３ｇ（９．９８ミリモル）の溶液を室温で滴加した。攪拌を２４時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物をＣＨ２Ｃｌ２３×５０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（０．７２５ｇ、４５％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝６４６（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（８Ｈ，ｑ），１．４６−１．７２（２４Ｈ，ｍ），１．７２（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．８０（２４Ｈ，ｍ），２．６４（８Ｈ，ｔ），２．７５（８Ｈ，ｔ）。
【実施例１４】
【０１８９】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルシクロテトラデカン［図１４］
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中のシクラム０．５ｇ（２．５ミリモル）に、ＥｔＯＨ５０ｍＬ中の１−ブロモアダマンタン２．１５ｇ（１０．０ミリモル）を３０分間かけて滴加した。溶液を還流下に加熱し、２０時間加熱した。溶液を減圧下に蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２３×３５ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物（０．５３ｇ、３１％）を分析した。質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝６９０（Ｍ＋＋１）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．５８（５６Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｑｕｉｎ），２．６２（８Ｈ，ｔ），２．７０（８Ｈ，ｔ）。
【実施例１５】
【０１９０】
１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラエチルシクロテトラデカン［図１５］
ＤＭＦ５０ｍＬ中のシクラム１．０ｇ（５．０ミリモル）の攪拌溶液にＮａＨ４．０ｇ（０．１モル）を少しずつ添加した。溶液を３時間６０℃で窒素下に加熱した。ヨードエタン３．１２ｇ（２０ミリモル）を１回に添加した。溶液を１８時間６０℃で加熱した。反応混合物を９５％ＥｔＯＨでクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２３×３５ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、蒸発乾固した。得られた油状物を酢酸エチル／ＭｅＯＨを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。油状物（０．７２ｇ、４６％）の質量スペクトル分析によればｍ／ｅ＝３１２であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（１２Ｈ，ｔ），２．１６（８Ｈ，ｑ），３．３８（４Ｈ，ｑｕｉｎ），３．５４（８Ｈ，ｔ），３．８０（８Ｈ，ｔ）。
【実施例１６】
【０１９１】
Ｎ’Ｎ−（２’−ジメチルホスフィノエチル）−プロピレンジアミン［図１６］
プロピレンジアミン（４．０ｇ）をエタノール２００ｍＬに溶解した。溶液に硫化ジメチルビニルホスフィン９．４ｇを添加し、混合物を７２時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残存物をクロロホルム４００ｍＬに溶解し、２ＭＮａＯＨ５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物を酢酸エチルから結晶化し、純粋な生成物６．８ｇ（５１％）を得た。乾燥ジオキサン１２５ｍＬ中のＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−（２’−ジメチルホスフィノチオエチル）−プロピレンジアミン（上記の通り製造）を添加した。混合物を３６時間還流した。混合物を冷却し、ジオキサン／水を添加し、２ＭＮａＯＨ３ｍＬを添加し、その後溶液を濾過し、純粋なホスフィンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎ），２．１０（１２Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｔ），２．５５−２．８０（８Ｈ，ｍ）。
【実施例１７】
【０１９２】
３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミン［図１７］
ナトリウム０．２０ｇ（８．６ミリモル）を少しずつエタノール５０ｍＬに添加した。水素の発生が終了した後、１，３プロパンジオール０．３３ｇ（４．３ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。エタノール５０ｍＬ中の２−クロロエチルアミン（１．０ｇ、８．６ミリモル）を３０分間かけて滴加した。溶液を８時間還流し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を水５０ｍＬに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２２×５０ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。油状物を１：１酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーに付し、３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミン０．３２ｇ（４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（４Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｑ），２．７１（２Ｈ，ｔ），２．９６（８Ｈ，ｔ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６２（計算値１６２）。
【実施例１８】
【０１９３】
バナジル１，２，３，２−テトラミン［図１８］
ＥｔＯＨ２０ｍｌ中の２，３，２テトラミン１．０ｇ（０．６２４モル）にＥｔＯＨ２０ｍｌ中のバナジルアセチルアセトネート０．０７３ｇ（０．０６２４モル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却した。一夜かけて赤茶色固体が沈殿した。鎖体が［ＶＯ（２，３，２−テトラミン）ａｃａｃ］として調製された。
【実施例１９】
【０１９４】
クロム２，３，２−テトラミン［図１９］
ＥｔＯＨ２０ｍｌ中の２，３，２−テトラミン１．０ｇ（０．０６２４モル）にＥｔＯＨ２０ｍｌ中の硝酸クロム（ＩＩＩ）０．２４５ｇ（０．０６２４モル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却した。一夜かけて固体が沈殿した。鎖体が［Ｃｒ（２，３，２−テトラミン）（ＮＯ３）２］ＮＯ３として調製された。
【実施例２０】
【０１９５】
バナジル（（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）（Ｃｌ）２［図２０］
メタノール２５ｍＬ中の２，３，２−ｐｉｐ２００ｍｇ（０．６７ミリモル）にメタノール１５ｍＬ中のＶ（ＩＩ）Ｃｌ２８２ｍｇ（０．６７ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却した。１夜かけて形成されたバナジル（（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）（Ｃｌ）２の結晶を収集し、乾燥した。ＶＣ１５Ｃｌ２Ｈ３４Ｎ６の元素分析値：計算値：Ｃ、４２．８６；Ｈ、８．１７；Ｎ、１９．９８。測定値：Ｃ、４２．３３；Ｈ、８．２４；Ｎ、２０．０３。
【実施例２１】
【０１９６】
クロム（（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）（Ｃｌ）２］Ｃｌ［図２１］
メタノール２５ｍＬ中の２，３，２−ｐｉｐ２００ｍｇ（０．６７ミリモル）にメタノール２５ｍＬ中のＣｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ３１７８ｍｇ（０．６７ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させ２０ｍＬにした。一夜かけて形成された［クロム（（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）（Ｃｌ）２］Ｃｌの結晶を収集し、乾燥した。ＣｒＣ１５Ｃｌ３Ｈ３４Ｎ６の元素分析値：計算値：Ｃ、３９．４３；Ｈ、７．５２；Ｎ、１８．３９。測定値：Ｃ、３９．０５；Ｈ、７．１９；Ｎ、１８．５４。
【実施例２２】
【０１９７】
バナジル（１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２［図２２］
メタノール２５ｍＬ中のシクラム−ａｄ３００ｍｇ（０．４１ミリモル）にメタノール１０ｍＬ中のＶ（ＩＩ）Ｃｌ２５０ｍｇ（０．４１ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて１０ｍＬにした。７２時間で形成されたバナジル（１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２の結晶を収集し、乾燥した。ＶＣ５０Ｃｌ２Ｈ８０Ｎ４の元素分析値：計算値：Ｃ、６９．２４；Ｈ、９．３２；Ｎ、６．４５。測定値：Ｃ、６９．０１；Ｈ、９．４５；Ｎ、６．８８。
【実施例２３】
【０１９８】
クロム（１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２］Ｃｌ［図２３］
メタノール２５ｍＬ中のシクラム−ａｄ３００ｍｇ（０．４１ミリモル）にメタノール２０ｍＬ中のＣｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ３１０８ｍｇ（０．４１ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて１０ｍＬにした。一夜かけて形成されたクロム（１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２］Ｃｌの結晶を収集し、乾燥した。ＣｒＣ５０Ｃｌ３Ｈ８０Ｎ４の元素分析値：計算値：Ｃ、６７．０４；Ｈ、９．０２；Ｎ、６．２５。測定値：Ｃ、６７．１１；Ｈ、８．８９；Ｎ、６．４１。
【実施例２４】
【０１９９】
ｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニン−ブチルアミン塩［図２４］
エタノール２５ｍＬ中のＮａ（０．２６ｇ、０．０１１モル）、ジエチルアセトアミドマロネート（２．１７ｇ、０．０１モル）および臭化ｐ−シアノベンジル（１）（１．９６ｇ、０．０１モル）の溶液を還流し、１１０℃で１７時間攪拌した。冷却し、水（５０ｍＬ）を添加後、結晶性物質を濾取し水で２回洗浄し、白色固体ジエチル（４−シアノベンジル）アセトアミドマロネート２．８９ｇ（８７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，６Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ，），３．４２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，４Ｈ，），７．１６−７．８０（２ｄ，４Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２００】
ジエチル（４−シアノベンジル）アセトアミドマロネート（９９６ｍｇ、３ミリモル）を触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（２００ｍｇ）とともにエタノール（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中に２２時間大気圧で室温で水素化した。濾過後、溶液を乾固させた。水（６０ｍＬ）を残存物に添加し、未反応物質を濾去した。濾液を再び濃縮乾固し、白色固体ジエチル［４−（アミノメチル）ベンジル］アセトアミドマロネート９５６ｍｇ（８５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｔ，６Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ，），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，４Ｈ），７．０３−７．３８（２ｄ，４Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０１】
ジエチル［４−（アミノメチル）ベンジル］アセトアミドマロネート（２．０６ｇ、５．５ミリモル）、ＮａＮＯ２（５３５ｍｇ）および水（１００ｍＬ）の溶液を１１０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ＭＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上に乾燥し、濾過し、乾固し、白色結晶性固体ジエチル［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アセトアミドマロネート１．５５ｇ（８３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，４Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），６．８２−７．１０（２ｄ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のジエチル［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アセトアミドマロネート（２１０ｍｇ、０．６ミリモル）および塩化チオニル（１．４ｍＬ、３０当量）の溶液を１８時間還流し、濃縮乾固した。残存物をジエチルエーテルで２回洗浄し、白色固体ジエチル［４−（クロロメチル）ベンジル］アセトアミドマロネートを得た。１５２ｍｇ（６８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１０（ｔ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，４Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．３８（２ｄ，４Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０２０３】
ジエチル［４−（クロロメチル）ベンジル］アセトアミドマロネート（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）を亜リン酸トリエチル（４ｍＬ）中に溶解し、２２時間還流した。亜硫酸トリエチル除去後、油状の残存物を溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（９０：１０）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体ジエチル［４−［（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベンジル］アセトアミドマロネート４５．６ｍｇ（７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ，１２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），３．１２および３．１５（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｑ，４Ｈ），６．８８−７．１８（ｄ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２０４】
ジエチル［４−［（ジエトキシホスフィニル）メチル］ベンジル］アセトアミドマロネート（５５mg、０．０６ミリモル）、水（２ｍＬ）中の１ＮＮａＯＨ（０．５ｍＬ、４当量）、およびメタノール（２ｍＬ）の溶液を室温で３時間攪拌した。水８ｍＬおよび濃ＨＣｌ５ｍＬ添加後、反応混合物を４時間（１１０℃）還流し、冷却し、そして水２０ｍＬ添加後、１０％ＮａＯＨでｐＨ４に調製した。凍結乾燥し溶離剤として２−プロパノール−ＮＨ４ＯＨ（２８％）（６０：４０）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製後、白色生成物（１４．２ｍｇ、収率４０％）ｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニンを得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（外標準としてＴＭＳ）δ２．７０および２．８３（ｓ，２Ｈ），２．８８および３．１２（ｄｄ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２２（ｄ，４Ｈ）；質量スペクトル（ＦＡＢ）、ｍ／ｅ（ＭＨ）＋計算値２９６、測定値２９６．ブチルアミンで処理し、次いで水溶性溶液から沈殿させることにより化合物をそのブチルアミン塩に変換した。
【実施例２５】
【０２０５】
２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパンアミド［図２５］
ジオキサン５ｍＬにｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニン２．０ｇ（７．７ミリモル）、トリエチルアミン０．８２ｇ（８．１ミリモル）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．６８ｇ（７．７ミリモル）を添加した。溶液を３時間室温で攪拌した。溶液を減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物をメタノール／クロロホルムを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ−ｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニン２．１ｇ（７７％）を得た。
【０２０６】
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２，３，２−テトラミン０．５ｇ（３．１ミリモル）の溶液にＢｏｃ−ｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニン２．２４ｇ（６．２ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃で添加した。この溶液にＤＭＦ１０ｍＬ中のＤＰＰＡ（１ｍＬ、３．２ミリモル）の溶液および粉末のＮａＨＣＯ３０．３５ｇ（３．２ミリモル）を添加した。溶液を０℃で２４時間激しく攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌ次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物としてＢｏｃ−２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパンアミド１．２ｇ（４６％）を得た。
【０２０７】
塩化メチレン１０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２ｍＬ中のＢｏｃ−２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパンアミド（０．５ｇ、０．５９ミリモル）の溶液を３０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。トリフルオロ酢酸塩として単離した２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパンアミドをアンモニアで処理し、２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−［２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル）−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパンアミド０．２０ｇ（５２％）を得た。１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）（外標準としてＴＭＳ）δ１．３２（８Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎ），  ２．５７（４Ｈ，ｔ），２．６６（８Ｈ，ｔ），２．７５（４Ｈ，ｓ），２．８２および３．１０（４Ｈ，ｄｄ），３．７６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２８（８Ｈ，ｍ）。
【実施例２６】
【０２０８】
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル［図２６］
ＥｔＯＨ５０ｍＬ中の２，２’−ジアミノビフェニル１．０ｇ（５．４３ミリモル）の溶液にＨ２Ｏ１５ｍＬ中の塩酸塩化２−ピコリル３．５６ｇ（２１．７ミリモル）の溶液を添加する。ｐＨが８〜９に到達するまで攪拌溶液にＮａＯＨ１０％溶液を滴加した。明黄色から赤橙色への色変化がｐＨ８で観察される。溶液を室温で攪拌し、ＮａＯＨを５日間に渡って添加し、ｐＨを８に保持する。この間オフホワイト固体の沈殿が生じる。ｐＨが８より下に降下しなくなった時点で反応が終了する。沈殿を濾取し、ＥｔＯＨから再結晶し、２，２’−（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニルの白色結晶１．５１ｇ（収率７５．９％）を得る、ｍｐ１３５〜１３６℃、ｌｉｔ．ｍｐ１３７℃。８ｂ
【０２０９】
質量スペクトル（ＦＡＢ  ＭＳ）、ｍ／ｚ（相対強度）；３６７（１００），２７４（３５），１９５（２３），１８０（２９）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ，  ｍＮＢＡ）Ｃ２４Ｈ２３Ｎ４の計算値（［Ｍ＋Ｈ＋］）：３６６．１９２２、測定値３６６．１９２３。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），  ４．４８（４Ｈ，ｓ），６．６１−６．８３（８Ｈ，ｍ），７．０４−８．５０（６Ｈ，ｍ），８．５３（２Ｈ，ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（計算値３６７）。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４の元素分析値：計算値：Ｃ、７８．６５；Ｈ、６．０６；Ｎ、１５．２８。測定値：Ｃ、７９．００；Ｈ、５．８４；Ｎ、１５．６２。
【実施例２７】
【０２１０】
２’２−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニル［図２７］
ＥｔＯＨ７５ｍＬ中の６，６’−ジメチル−２，２’−ジニトロビフェニル６．０ｇ（８．２ミリモル）にＰｄ／Ｃ１．０ｇを添加した。溶液を６０ｐｓｉで４時間Ｐａｒｒシステム上に水素化した。触媒を濾過し、溶液を減圧下に減量して油状物にした。油状物をＥｔＯＨから結晶化しオフホワイト生成物（ｍｐ６６〜６７℃）２，２’−ジアミノ−６，６’−ジメチルビフェニル５．６ｇ（７５．０％）を得た。
【０２１１】
ＥｔＯＨ４０ｍＬ中の２，２’−ジアミノ−６，６’−ジメチルビフェニル１．５ｇ（７．０６ミリモル）の還流溶液にＥｔＯＨ２５ｍＬ中の２−ピリジンカルボキサミド１．４８ｇ（１４．１２ミリモル）を添加した。溶液を８時間還流し、溶液が黄色になる。溶液を冷却し、ＮａＢＨ４１．１ｇを１回に添加した。溶液を２日間攪拌し、溶液が無色になった。溶液を減圧下に蒸発させ、残存物を水に溶解し、エーテル２×５０ｍＬで抽出した。エーテルを蒸発させ、残存物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニルの白色結晶を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２，２１（６Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，ｓ），７．０２−８．１３（１４Ｈ，ｍ）。
【実施例２８】
【０２１２】
２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル［図２８］
エタノール５０ｍＬ中の２，２’−ジアミノビフェニル１．０ｇ（５．４３ミリモル）に２−キノリンカルボキシアルデヒド１．７１ｇ（１０．９ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却し、０℃に冷却した。１−アザ−１−（２−（２−（１−アザ−２−（３−イソキノリル）ビニル）フェニル）フェニル）−２−（３−イソキノリル）エテンの結晶を収集した、ｍｐ１３８〜１４０℃。
【０２１３】
エタノール５０ｍＬ中の１−アザ−１−（２−（２−（１−アザ−２−（３−イソキノリル）ビニル）フェニル）フェニル）−２−（３−イソキノリル）エテン１．０ｇ（３．６２ミリモル）にＮａＢＨ４０．２ｇを添加した。溶液を３０分間還流し、その後２２時間室温で攪拌した。酸性になるまで溶液を濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２２×２５ｍＬで抽出し、ＮａＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をエタノールから結晶化し、２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル１．３６ｇ（６４％）を得た、ｍｐ１５６〜１５８℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６０（４Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｔ），７．１０−８．１５（２０Ｈ，ｍ）。
【実施例２９】
【０２１４】
［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミン［図２９］
アセトニトリル１００ｍＬ中の２，２’−ジアミノビフェニル１．４９ｇ（８．０９ミリモル）にＮ−ヒドロキシメチル（３，５−ジメチル）ピラゾール２．０ｇ（１６．２ミリモル）を添加した。溶液を３日間室温で攪拌した。溶液をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物を酢酸エチルから結晶化し、［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミンを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２６（６Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．５２（４Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．６３−８．１３（８Ｈ，ｍ）。
【実施例３０】
【０２１５】
２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール［図３０］
エタノール２０ｍＬ中の２，２’−ジアミノビフェニル１．０ｇ（５．６８ミリモル）にサリシルアルデヒド１．３８ｇ（１１．３ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、アイスバス中に冷却した。２−（２−アザ−２−（２−（１−アザ−２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル）フェニル）フェニル）ビニル）フェノールの黄色結晶（１．７６ｇ）、ｍｐ１４５〜１４６℃。
【０２１６】
エタノール２５ｍＬ中の２−（２−アザ−２−（２−（１−アザ−２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル）フェニル）フェニル）ビニル）フェノール１．０ｇ（２．５５ミリモル）にＮａＢＨ４０．３ｇ（７．９３ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、２４時間室温で攪拌した。酸性になるまで溶液を濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２２×２５ｍＬで抽出し、ＮａＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、２−（｛［２−（２−｛［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール０．７２ｇ（７３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．２５（４Ｈ，ｓ），７．１２−７．７０（１６Ｈ，ｍ）。
【実施例３１】
【０２１７】
２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール［図３１］
エタノール２５ｍＬ中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニル１．００ｇ（３．６３ミリモル）にサリシルアルデヒド０．４８ｇ（３．６３ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却した。溶液を蒸発させて１０ｍＬとし、０℃に冷却した。黄色結晶を吸引濾取し、２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）フェノール０．９０ｇ（７２％）を得た、ｍｐ１１０〜１１２℃。
【０２１８】
エタノール５０ｍＬ中の２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）フェノール２．０ｇ（７．２６ミリモル）にＮａＢＨ４０．３ｇを添加した。溶液を２４時間室温で攪拌した。溶液を酸性になるまで濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２２×２５ｍＬで抽出し、ＮａＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をメタノールから結晶化し、２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール１．３６ｇ（６４％）を得た、ｍｐ１５４〜１５６℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．４２（４Ｈ，ｓ），６．８１−８．２３（１６Ｈ，ｍ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（計算値４２６）。
【実施例３２】
【０２１９】
４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール［図３２］
エタノール２５ｍＬ中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニル０．６０ｇ（２．１８ミリモル）に２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド０．３０ｇ（２．１８ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却した。溶液を蒸発させて１０ｍＬとし、０℃に冷却した。黄色結晶を吸引濾取し、２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−メチルフェノール０．９０ｇ（７２％）を得た、ｍｐ１５８〜１６０℃。
【０２２０】
エタノール５０ｍＬ中の２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−メチルフェノール２．０ｇ（７．２６ミリモル）にＮａＢＨ４０．３ｇ添加した。溶液を２４時間室温で攪拌した。溶液を酸性になるまで濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２２×２５ｍＬで抽出し、ＮａＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をメタノールから結晶化し、４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール１．３６ｇ（６４％）を得た、ｍｐ１３５〜１３７℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），４．４０（４Ｈ，ｓ），６．８２−８．２０（１５Ｈ，ｍ）。
【実施例３３】
【０２２１】
３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール［図３３］
エタノール１０ｍＬ中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニル０．６０ｇ（２．１８ミリモル）に２−ヒドロキシ−６−ニトロベンズアルデヒド０．３６ｇ（２．１８ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却した。黄色結晶を吸引濾取し、２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−５−ニトロフェノール０．３６ｇ（４１％）を得た、ｍｐ１１４〜１１５℃。
【０２２２】
エタノール５０ｍＬ中の２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−５−ニトロフェノール０．３６ｇ（１．５９ミリモル）にＮａＢＨ４０．７２ｇ（１９．０ミリモル）を添加した。溶液を２４時間室温で攪拌した。溶液を酸性になるまで濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２２×２５ｍＬで抽出し、ＮａＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をメタノールから結晶化し、３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール０．２４ｇ（６１％）を得た、ｍｐ１７８〜１８０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．１６（４Ｈ，ｓ），６．９２−８．０１（１５Ｈ，ｍ）。
【実施例３４】
【０２２３】
４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール［図３４］
エタノール１０ｍＬ中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニル０．６０ｇ（２．１８ミリモル）に５−クロロサリシルアルデヒド０．３４ｇ（２．１８ミリモル）を添加した。溶液を３０分間還流し、室温に冷却した。黄色結晶を吸引濾取し、２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−クロロフェノール１．０６ｇ（７７％）を得た、ｍｐ１１５〜１１６℃。
【０２２４】
エタノール５０ｍＬ中の２−（２−アザ−２−（２−（２−ピリジルメチル）アミノ）フェニル）フェニル）ビニル）−４−クロロフェノール０．３５ｇ（０．９１ミリモル）にＮａＢＨ４０．１９ｇを添加した。溶液を２４時間室温で攪拌した。溶液を酸性になるまで濃ＨＣｌで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２２×２５ｍＬで抽出し、ＮａＳＯ４上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物を酢酸エチルから結晶化し、４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール０．２０ｇ（５７％）を得た、ｍｐ１７２〜１７４℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），４．５２（４Ｈ，ｓ），７．０２−８．３１（１５Ｈ，ｍ）。
【実施例３５】
【０２２５】
２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパンアミド［図３５］
ジオキサン５ｍＬにｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン２．０ｇ（７．７ミリモル）、トリエチルアミン０．８２ｇ（８．１ミリモル）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル１．６８ｇ（７．７ミリモル）を添加した。溶液を３時間室温で攪拌した。溶液を減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物をメタノール／クロロホルムを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ−ｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニン２．１ｇ（７７％）を得た。
【０２２６】
ＤＭＦ１０ｍＬ中のＮ−（２−ピリジルメチル）−２，２’−ジアミノビフェニル０．７７ｇ（２．７８ミリモル）の溶液に窒素雰囲気下に０℃でＢｏｃ−ｐ−（ホスホノメチル１）−ＤＬ−フェニルアラニン１．０ｇ（２．７８ミリモル）を添加した。この溶液にＤＭＦ１０ｍＬ中のＤＰＰＡ（１ｍＬ、２．８８ミリモル）の溶液および粉末のＮａＨＣＯ３０．３ｇ（２．８８ミリモル）を添加した。溶液を０℃で３０分間激しく攪拌した。溶液を酢酸エチルに希釈し、１ＮＨＣｌ次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上に乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物としてＢｏｃ−２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパンアミド１．０ｇ（６２％）を得た。
【０２２７】
塩化メチレン１０ｍＬおよびトリフルオロ酢酸２ｍＬ中のＢｏｃ−２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパンアミド（０．５ｇ、０．８１ミリモル）の溶液を２０分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。トリフルオロ酢酸塩として単離した２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパンアミドをアンモニアで処理し、２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパンアミド０．２７ｇ（６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（２Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ），２．７８（２Ｈ，ｓ），２．８６および３．１０（２Ｈ，ｄｄ），３．７０（１Ｈ，ｍ）４．４８（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．８５（８Ｈ，ｍ），７．００−８．５０（７Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ）。
【実施例３６】
【０２２８】
マンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２［図３６］
メタノール１５ｍＬ中の２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニルの１００ｍｇ（０．２７ミリモル）にメタノール１０ｍＬ中のＭｎ（ＩＩ）Ｃｌ２４４ｍｇ（０．２７ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて１０ｍＬにした。７日間かけて形成されたマンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２の結晶を収集し乾燥した。ＭｎＣ３２Ｃｌ２Ｈ２６Ｎ４の元素分析値：計算値：Ｃ、６４．８７；Ｈ、４．４３；Ｎ、９．４５。測定値：Ｃ、６４．８７；Ｈ、４．４０；Ｎ、９．９４。
【実施例３７】
【０２２９】
［鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌ［図３７］
メタノール１５ｍＬ中の４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール１００ｍｇ（０．２６ミリモル）にメタノール１０ｍＬ中のＦｅ（ＩＩＩ）Ｃｌ２７０ｍｇ（０．２７ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて１０ｍＬにした。２日間かけて形成した［鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ］メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌの結晶を収集し、乾燥した。ＦｅＣ２５Ｃｌ４Ｈ２２Ｎ３Ｏの元素分析値：計算値：Ｃ、５１．９４；Ｈ、３．８４；Ｎ、７．２６。測定値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、３．８８；Ｎ、７．４１。
【実施例３８】
【０２３０】
［バナジウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］［図３８］
メタノール１５ｍＬ中の２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル１００ｍｇ（０．２７ミリモル）にメタノール１０ｍＬ中のＶ（ＩＩ）Ｃｌ２３３ｍｇ（０．２７ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて１０ｍＬにした。一夜かけて形成した［バナジウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］の結晶を収集し、乾燥した（７８ｍｇ、６９％）。ＶＣ２４Ｃｌ２Ｈ２２Ｎ４の元素分析値：計算値：Ｃ、５９．００；Ｈ、４．５５；Ｎ、１１．４７。測定値：Ｃ、５９．４３；Ｈ、４．１２；Ｎ、１１．３７。
【実施例３９】
【０２３１】
［ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌ［図３９］
メタノール１５ｍＬ中の２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル１００ｍｇ（０．２７ミリモル）にメタノール２０ｍＬ中のＧｄ（ＩＩＩ）Ｃｌ３１００ｍｇ（０．２７ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて１０ｍＬにした。一夜かけて形成した［ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌの結晶を収集し、乾燥した（７８ｍｇ、６９％）。ＧｄＣ２４Ｃｌ３Ｈ２２Ｎ４の元素分析値：計算値：Ｃ、４５．７４；Ｈ、３．５３；Ｎ、８．８９。測定値：Ｃ、４５．３３；Ｈ、３．７８；Ｎ、８．８２。
【実施例４０】
【０２３２】
［クロム（２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール）Ｃｌ）２］Ｃｌ［図４９］
メタノール２５ｍｌ中の２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール２００ｍｇ（０．５０ミリモル）にメタノール２０ｍｌ中のＣｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ３１３３ｍｇ（０．５０ミリモル）の溶液を添加した。溶液を３０分間加熱し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させて２０ｍｌとした。２週間かけて形成した［クロム（２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール）Ｃｌ）２］Ｃｌの結晶を収集し、乾燥した（１７４ｍｇ、６３％）。ＣｒＣ２６Ｃｌ３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の元素分析値：計算値：Ｃ、５６．２９；Ｈ、４．３７；Ｎ、５．０５。測定値：Ｃ、５６．７８；Ｈ、４．４２；Ｎ、５．０１。
【実施例４１】
【０２３３】
金属イオン鎖体の安定性の比較
生成熱に関して、まず検討すべき変化は、生成熱が金属イオンを変えることによりどのような影響を受けるかである。ここではデータは極めて明確であり、相対的安定性は以下のパターン、即ち、Ｃｏ＞Ｆｅ＞Ｍｎ＞Ｃｕ＞Ｚｎ＞Ｃｄに従う。Ｃｕの鎖体がＭｎよりも安定である場合もあるが、その他の点においては鎖体１セットごとに傾向は維持される。金属の変化による安定性の変化の傾向は体内の種々の金属イオンに関して有機化合物が有している親和性を認識することにより利用することができる。
【０２３４】
表ＩＩＩにおいては、Ｆｅ２，３，２−ピペリジンおよびＦｅ２，３，２−アダマンタンが低い生成熱を有することが示されており、これは神経変性疾患における過剰な鉄貯留および卒中後の死滅ニューロンの溶解の後の脳組織内に放出される過剰な鉄を集中させる際に好都合なものであり、アダマンタンはＮＭＤＡ受容体に対しても別の作用を有する。
【０２３５】
同様に表ＩＩおよびＩＶから、Ｆｅサイクラムメチル化体およびＦｅサイクラムアダマンタンは極めて安定であり、そしてＺｎサイクラムメチル化体およびＺｎサイクラムアダマンタンがそれほど安定ではないことが分かる。この挙動は鉄が毒性の酸化還元作用を示し、組織の亜鉛量が急速に枯渇する心筋梗塞後の虚血性損傷の治療において有用である。
【０２３６】
表ＩＩおよびＶから、銅およびマンガンを結合している鎖（開環）分子があり、Ｎ１／Ｎ４上のＣｕ２，３，２−イソプロピルおよびＭｎ３，３，３はそれぞれ閉環分子と同様に安定であることが分かる。即ち鎖（開環）分子は神経変性疾患および卒中において過剰に遊離の金属を集中させる能力において閉環分子と同等である。
【実施例４２】
【０２３７】
環の大きさ
２，３，２−テトラミン化合物については、金属イオンに結合した場合の６員環の形成により金属鎖体の安定性が増大する。このことは３，３，３−テトラミン金属鎖体を相当する２，３，２−テトラミンおよび２，２，２−テトラミン化合物と比較すると明らかである。全ての場合において、３，３，３−テトラミン鎖体は対応する２，３，２−テトラミンよりも安定である。更にまた、２，３，２−テトラミン鎖体が２，２，２−テトラミン鎖体よりも安定であることも一般的に当てはまる。このことは３，３，３−テトラミン化合物は２，３，２−テトラミン化合物と比較してかなり有利であることを示唆している。Ｓｃｈｕｇａｒ  Ｈ．等（Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９，  ９４０，  １９８０）は安定性定数に基づいてキレート環の大きさを変化させることは、最終的な金属鎖体の安定性に影響することを示している。
【０２３８】
サイクラム環を環がより小さくなるか大きくなるように変更することは、生成熱にも影響する。サイクレン鎖体はサイクラム環より低い安定性を有し、このことは明細書中で記載するとおりである。サイクラム３，３，３−テトラミン鎖体の場合と同様に環を大きくすることは、サイクラムに比較して増強された安定性をもたらす。
【０２３９】
このような大きさに関連する安定性の変化は、神経変性疾患、卒中、緑内障、アテローム性動脈硬化症、心筋症、虚血、視神経障害、末梢神経障害、老年性難聴および癌の治療のための化合物の設計に影響する。
【実施例４３】
【０２４０】
鎖（開環）分子上への側鎖基の付加
環の大きさを変えることと共に、種々のアルキル基を窒素または炭素上に付加することにより、このような修飾が鎖体の安定性にどのように影響するかを調べた。多くの一般概念をデータより抽出することができる。第１に窒素上の小型アルキル基の付加は一般的にその安定性を増強する。このことは、２，３，２−テトラミン化合物をＮ１／Ｎ４またはＮ２／Ｎ３の何れかがメチル基で置換されているものと比較することにより明らかになる。この結果はまたＮ１／Ｎ４に置換したイソプピル基および一般的にＮ２／Ｎ３に置換したイソプピル基にあてはまる。ベンジル置換基を有する化合物の場合のように、大型の基を窒素上に付加するには限界がある。これ等の鎖体は未置換の２，３，２−テトラミン鎖体よりもはるかに安定性が低い。
【０２４１】
炭素上のアルキル基の付加は数例で検討したのみであったが、その全てについて、メチルの付加はメチルを窒素上に付加させている場合に匹敵する水準まで安定性を増大させた。
【０２４２】
閉環分子上の側鎖基の付加
サイクラム鎖体の生成熱の傾向は２，３，２−テトラミン鎖体で観察されるものとは合致しない。例えば窒素にメチル基を付加させることにより安定性が向上する場合もあるが、低下する場合もある。このことは窒素にイソプロピルを付加した鎖体にも当てはまる。しかしここでもまた、ベンジル基は鎖体の安定性を大きく低下させ、鎖体の安定性が大きく低下する前に置換基がどれほど大型であることができるかに関する上限が存在することを示している。意外にも、サイクラムへのアダマンタンの付加は全ての場合において増強された安定性をもたらす。アダマンタンは極めて大型の基であるが、構造が実際には極めて安定であるように存在する態様がありえる。サイクラムアダマンタン化合物のこの安定性はＮＭＤＡ受容体拮抗作用が必要である卒中および緑内障のような状況において有用であると考えられる。
【０２４３】
生体通過の見地からは、２，３，２−イソプロピル鎖体および環窒素または炭素に結合した炭素側鎖を有する分子の安定性は、より親油性の化合物の開発にとって価値あるものであり、そしてこのため、本明細書に記載した胃腸管、血液脳関門および血液網膜関門の良好な通過性を有し、このことはパーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病、レーヴィ体病、オリーブ橋小脳変性、卒中、緑内障および視神経障害の治療において重要である。
【実施例４４】
【０２４４】
末端窒素の修飾
別の重要な結果はＮ１／Ｎ４をピペリジンまたはピペラジン窒素に変えることにより観察されるものである。これ等の化合物は、ピペリジン基がＮ１／Ｎ４に付加されておらず、むしろＮ１／Ｎ４がピペリジンまたはピペラジンにより置き換えられているという点において上記したものとは幾分異なっている。銅鎖体の場合を除きこれ等の鎖体は塩基２，３，２−テトラミン鎖体よりも安定である。アダマンタン化合物に関して一般化することはできないが、これ等は、極めて大型で嵩高であるにもかかわらず、２，３，２−テトラミン化合物と比較して過剰に不安定なわけではない（実際はＦｅ鎖体はより安定であり、Ｃｏ鎖体は同等の安定性を有する）という点に注目される。このことは、窒素原子上に付加された大型で嵩高なアルキル基であってもそれらの特性を損わず、それらが検討に値することを示唆するものである。
【０２４５】
ピペリジン、ピペラジンおよびアダマンタン誘導体の分子は、受容体結合特性を変化させることに加えて、末端の基が実質的に塩基性、親油性および膜通過性も変化させることができるため、興味深いものである。これ等の誘導体はまた、鉄の除去と保存された銅の除去に対して選択的偏向を望む場合に興味深いものとなる。これは心筋梗塞後の虚血、アテローム性動脈硬化症および神経変性疾患の治療に適用することができる。
【０２４６】
更にまた、末端置換誘導体の安定性はグルタチオン、尿酸、アスコルビン酸、タウリン、エストロゲン、デヒドロエピアンドロステロン、プロブコール、ビタミンＥ、ヒドロキシトルエン、カルビジロール、α−リポ酸、α−トコフェロール、ユビキノン、フィロキノン、β−カロテン、メアナジオン、グルタメート、スクシネート、アセチル−Ｌ−カルニチン、補酵素Ｑ、ラゼロイドおよびポリフェノール性フラボノイドまたはホモシステイン、メナキノン、イデベノン、ダントロレンとの代替品として機会を与えるものである。
【０２４７】
ポリアミンのこのような特定の誘導体は例えば限定はされないが以下に列挙する疾患の治療における化合物として使用してよい。
末梢神経障害および虚血におけるグルタチオンポリアミン、
卒中における尿酸ポリアミン、
糖尿病性神経障害および虚血におけるアスコルビン酸ポリアミン、
糖尿病性神経障害におけるタウリンポリアミン、
卒中におけるエストロゲンポリアミン、
卒中におけるデヒドロエピアンドロステロン、
末梢神経障害におけるプロブコールポリアミン、
末梢神経障害、アルツハイマー病、卒中および虚血におけるビタミンＥポリアミン、
末梢神経障害におけるヒドロキシトルエンポリアミン、
末梢神経障害におけるカルビジロールポリアミン、
老年性難聴、抹消神経障害および糖尿病性神経障害およびアルツハイマー病におけるα−リポ酸ポリアミン、
アテローム性動脈硬化症および虚血におけるα−トコフェロールポリアミン、
糖尿病におけるメナキノンポリアミン、
虚血におけるユビキノンポリアミン、
アテローム性動脈硬化症および心筋症におけるフィロキノン（ビタミンＫ１）ポリアミン、
虚血におけるβ−カロテンポリアミン、
糖尿病におけるグルタメートポリアミン、
糖尿病におけるスクシネートポリアミン、
アルツハイマー病および老年性難聴におけるアセチル−Ｌ−カルニチンポリアミン、
糖尿病、心筋症および鬱血性心不全における補酵素Ｑポリアミン、
卒中におけるラゼロイド（２１アミノキノン）ポリアミン、
抗酸化剤としてのポリフェノール性フラボノイド（ケルセチン、カテキン、エピカテキン）ポリアミン、
癌におけるホモシステインポリアミン、
心筋症おけるメアナジオン（ビタミンＫ３）ポリアミン、
心筋症、ＭＥＬＡＳおよび卒中におけるイデベノンポリアミン、
卒中におけるダントロレン、
緑内障におけるメナンチンポリアミン、リマンチジンポリアミン。
【実施例４５】
【０２４８】
開環（環）分子における内部置換
硫黄のような他の供与体により窒素を置き換えることも可能である。記載したとおり、鉄鎖体をのぞくこれ等の鎖体は窒素の鎖体よりもはるかに安定である。末端がホモシステインで誘導された含硫ポリアミンを抗癌剤として使用することができる。
【０２４９】
閉環分子内の内部置換
窒素をイオウで置き換えることにより一部の鎖体（Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｏ）の安定性は増大するが、そうでないものもある（Ｆｅ、Ｍｎ）。この結果は他のものより大きい特定の金属イオンに対する選択性を有機化合物に導入することが可能であることを示している。ここでもまた、ホモシステインで誘導された含硫閉環ポリアミンが抗癌剤として使用可能である。
【実施例４６】
【０２５０】
誘導体の安定性に対する薬物動態の利点
末端修飾および側鎖の付加はｐＫａ、親油性およびこれ等の化合物の代謝を変化させるため、インビボの半減期も変化する。２，２，２−テトラミンは急速に代謝されてアセチル２，２，２−テトラミンとなり、僅か数時間のインビボ半減期で急速に排出される（Ｋｏｄａｍａ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。この代謝は末端誘導化合物では顕著に、そして側鎖を付加された分子および内部誘導分子においてもある程度は変化する。上記した疾患の治療においては、より長い半減期および１日１回等のより少ない投与頻度が治療効果と患者のコンプライアンスのためには極めて好都合である。
【０２５１】
追加のコメント
表Ｉ〜ＶＩＩＩの結果はこれ等の分子の安定性を反映しており、そして、金属イオンの選択性および薬理学的作用に基づいて特定の疾患状況に対してどれが適切であるか、そして、経口または非経腸投与された薬剤の生体利用性や血液脳関門および血液網膜関門のような特定の膜を通過する薬剤をどのようにして増強するかを示す際の参考となる。
【実施例４７】
【０２５２】
油水分配係数
分配係数は化合物をオクタノール／水の１：１混合物に溶解し、１２時間溶液を振とうすることにより測定した。ＨＰＬＣを用いて分配係数を求めた。報告された数値はオクタノール／水分配の対数である。
【０２５３】
【表９】
2006502081.tif 000018
【０２５４】
オクタノール：水分配の分配係数対数値の２は脂質膜および組織関門の通過のためには旨適である。０．５〜４．０の範囲にある分子はインビボで使用する際の潜在的候補物質である。即ち、２，２，２−テトラミン、２，３，２−テトラミンおよび２，３，２−ピリジンはそれらの胃腸関門および血液脳関門の通過を促進するための旨適な脂質−水の分配製を有している。
【実施例４８】
【０２５５】
ＰＫａは２５℃で０．１０のイオン強度を有する水溶液中で標準的な電位差滴定法により測定した。数値は平衡定数のｌｏｇＫ値として記載する。
【０２５６】
【表１０】
2006502081.tif 000019
【０２５７】
２，３，２−ピリジンはより低塩基性であり、このため他のアミン類の一部よりも中性ｐＨにおいてより高い溶解性を示す。
【０２５８】
低ｐＫａが有用な種々の疾患において使用するための適切なｐＫａを有する化合物の選択。糖尿病および心筋梗塞後のような高ｐＫａが有用な種々の疾患において使用するための適切なｐＫａを有する化合物の選択。
【０２５９】
実施例４９〜５４における細菌の生存率を測定する実験的方法
細菌を栄養寒天培地に接種し３５℃で１４０ｒｐｍの振とうインキュベーターを用いて１８時間培養した。培地の組成は１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７とした。細胞をＳｏｒｖａｌ  ＲＣ−５遠心分離機中で２回１２０００ｒｐｍで１５分間４℃で遠心分離し、１０ｕＭＨＥＰＥＳ緩衝液で２回洗浄した。再懸濁した細胞をＨｅｍｏｃｒｉｔで計数し、１０μＭＨＥＰＥＳｍｌ当たり５ｘ１０１個の細胞密度となるように希釈した。細胞、次の毒素、即ち、メチルビオロゲン（パラクワット）、メチルビオロゲン（ＭＰＰ＋）、ロテノン、ダイゾキシド、ストレプトゾトシンおよびアロキサンおよび解毒剤を添加し、最終容量をエッペンドルフ試験管中１ｍｌとし、室温で回転装置上においた。１０μＭジエチレントリアミンペンタ酢酸を試料に添加することにより２０分または６０分の何れかの所定の時間において反応を終了した。細胞３００μＬを栄養寒天培地の入ったペトリ皿にいれ、一夜３５℃でインキュベートした。２０時間後にコロニーを計数した。対照群と比較した％生存を各実験群につき３連の平均から計算した。使用した細菌はＥ．ｃｏｌｉ，  Ｓ．ａｕｒｅｕｓ，  Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ  ＡＴＣＣ株、および、ＧＭ７３５９ａｌｋＡｔａｇＥ．ｃｏｌｉ突然変異株とした（Ｍａｒｉｎｕｓ  Ｍ．Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８  ａｎｄ  １９８９）。ヒスチジンはＥ．ｃｏｌｉにおいてＭＭＰ＋およびパラクワット毒性に拮抗するために有効であることが以前に報告されていることから（Ｈａｓｋｅｌ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１）これを比較のために使用した。
【実施例４９】
【０２６０】
【表１１】
2006502081.tif 000020
【０２６１】
【表１２】
2006502081.tif 000021
【０２６２】
【表１３】
2006502081.tif 000022
【０２６３】
スペラミンおよび２，３，２−テトラミンは同等の用量においてヒスチジンに比べ細胞損失防止により有効であった。
【０２６４】
【表１４】
2006502081.tif 000023
【０２６５】
【表１５】
2006502081.tif 000024
【０２６６】
【表１６】
2006502081.tif 000025
【０２６７】
２，３，２−テトラミンおよびサイクラムはパラクワットから細胞死滅の誘発を保護し、２，３，２−テトラミンより少量の用量でパラクワットに効果があった。
【実施例５０】
【０２６８】
【表１７】
2006502081.tif 000026
【０２６９】
【表１８】
2006502081.tif 000027
【０２７０】
【表１９】
2006502081.tif 000028
【０２７１】
ヒスチジンは実質的により多量の用量でのみ効果があったのに対し、２，３，２−ピペリジンおよびサイクラムアダマンタンのマイクロモル用量はＭＰＰ＋の２００ｕＭ用量に対する保護を示した。
【実施例５１】
【０２７２】
【表２０】
2006502081.tif 000029
【０２７３】
【表２１】
2006502081.tif 000030
【０２７４】
【表２２】
2006502081.tif 000031
【０２７５】
２，３，２−ピリジン、２，３，２−ジＣＨ３およびサイクラムアダマンタンの低マイクロモル用量はロテノンから細胞死滅の誘発を保護する。
【実施例５２】
【０２７６】
【表２３】
2006502081.tif 000032
【０２７７】
【表２４】
2006502081.tif 000033
【０２７８】
【表２５】
2006502081.tif 000034
【０２７９】
ヒスチジンは実質的により多量の用量で部分的に保護したのに対し、２，３，２−テトラミン、２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジンおよびサイクラムは低マイクロモル用量でジアゾキシドによる細胞死滅の誘発を防止した。
【０２８０】
【表２６】
2006502081.tif 000035
【０２８１】
図４３〜４７参照。
【０２８２】
【表２７】
2006502081.tif 000036
【０２８３】
【表２８】
2006502081.tif 000037
【０２８４】
【表２９】
2006502081.tif 000038
【０２８５】
【表３０】
2006502081.tif 000039
【０２８６】
【表３１】
2006502081.tif 000040
【０２８７】
【表３２】
2006502081.tif 000041
【０２８８】
【表３３】
2006502081.tif 000042
【０２８９】
【表３４】
2006502081.tif 000043
【０２９０】
【表３５】
2006502081.tif 000044
【０２９１】
【表３６】
2006502081.tif 000045
【０２９２】
【表３７】
2006502081.tif 000046
【０２９３】
【表３８】
2006502081.tif 000047
【０２９４】
【表３９】
2006502081.tif 000048
【０２９５】
【表４０】
2006502081.tif 000049
【０２９６】
【表４１】
2006502081.tif 000050
【０２９７】
【表４２】
2006502081.tif 000051
【０２９８】
【表４３】
2006502081.tif 000052
【０２９９】
【表４４】
2006502081.tif 000053
【０３００】
【表４５】
2006502081.tif 000054
【０３０１】
【表４６】
2006502081.tif 000055
【０３０２】
【表４７】
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【０３０３】
【表４８】
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【０３０４】
【表４９】
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【０３０５】
【表５０】
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【０３０６】
【表５１】
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【０３０７】
【表５２】
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【０３０８】
【表５３】
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【０３０９】
【表５４】
2006502081.tif 000063
【０３１０】
【表５５】
2006502081.tif 000064
【０３１１】
【表５６】
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【０３１２】
【表５７】
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【０３１３】
【表５８】
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【０３１４】
【表５９】
2006502081.tif 000068
【０３１５】
細胞死滅を防止するためヒスタミンが多量の用量を要するのに対し、スペルミジン、２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、バナジウム２，３，２−ピリジン、クロム２，３，２−ピリジン、２，３，２−ジＣＨ３、２，３，２−イオウ、サイクラムアダマンタン、バナジウムサイクラムアダマンタンおよびサイクラムピペリジンは低マイクロモル用量でジアゾキシドによる細胞死滅の誘発を防止した。
【実施例５３】
【０３１６】
【表６０】
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【０３１７】
【表６１】
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【０３１８】
【表６２】
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【０３１９】
【表６３】
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【０３２０】
スペルミジン、２，３，２−ピペリジン、２，３，２−ピリジン、２，３，２−ジＣＨ３およびサイクラムアダマンタンは低マイクロモル用量でストレプトゾトシンによる細胞死滅の誘発を防止した。
【実施例５４】
【０３２１】
【表６４】
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【０３２２】
【表６５】
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【０３２３】
【表６６】
2006502081.tif 000075
【０３２４】
２，３，２−テトラミンアダマンタン、２，３，２−ピリジン、クロム２，３，２−ピリジン、２，３，２−ジＣＨ３およびサイクラムアダマンタンは低マイクロモル濃度でアロキサンによる細胞死滅の誘発を防止した。
【０３２５】
疾患および個々の作用機序
以下に種々の疾患におけるポリアミンの治療作用の例を示す。
【実施例５５】
【０３２６】
神経変性疾患−パーキンソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリグ病、ビンスヴァンガー病、オリーブ橋小脳変性、レーヴィ体病。
ポリアミンはこれ等の疾患を以下の機序により治療する。
ａ）ポリアミン輸送部位における生体異物の取り込みの競合的阻害、このような有機分子は脱色素沈着およびＤＮＡ損傷の原因となる；ｂ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｃ）ポリアミンの存在による遊離の銅、鉄、ニッケル、水銀および鉛イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｄ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｅ）神経成長因子、脳誘導神経栄養因子およびニューロノトロフィン−遺伝子転写の誘導；ｆ）ＮＭＤＡ受容体の親和性の調節およびＭＫ８０１イオンチャンネルのブロック；ｇ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｈ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｉ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｊ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｋ）脳における酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｌ）脳における２価金属の非毒性キレート化；ｍ）プレアスパラギン酸プロテアーゼの活性調節；ｎ）アセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの阻害；ｏ）ムスカリン性Ｍ２受容体のブロック；ｐ）膜ホスファチジルコリン：ホスファチジルセリン比の維持；ｑ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼ、アミンオキシダーゼ、モノアミンオキシダーゼＢの阻害；ｒ）内因性ポリアミン濃度の維持による痴呆症における脳ポリアミン濃度の調節；ｓ）ニューロンのｎおよびｐ型のカルシウムチャンネルのブロック。神経変性疾患はミトコンドリアＤＮＡ損傷の防止、細胞の酸化的リン酸化活性の維持、細胞修復機構の誘導、受容体の調節および酵素活性を必要とする。
【実施例５６】
【０３２７】
卒中
ポリアミンは卒中の転帰を以下の態様で治療する。
ａ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｂ）神経成長因子、脳誘導神経栄養因子およびニューロノトロフィン−遺伝子転写の誘導；ｃ）ＮＭＤＡ受容体の親和性の調節およびＭＫ８０１イオンチャンネルのブロック；ｄ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｅ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｆ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｇ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｈ）脳における酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｉ）脳における２価金属の非毒性キレート化；ｊ）スーパーオキシドジスムターゼおよびアミンオキシダーゼの阻害；ｋ）内因性ポリアミン濃度の維持による痴呆症における脳ポリアミン濃度の調節；ｌ）ニューロンのｎおよびｐ型のカルシウムチャンネルのブロック。
虚血後の再灌流の間の酸化的損傷の防止、および、組織中に捕獲された死滅細胞から放出された酸化還元金属の除去は重要な目標である。
【実施例５７】
【０３２８】
真性糖尿病
年齢、生育および代謝要求性、体重およびボディマス、アテローム性動脈硬化症および血管合併症の素因は真性糖尿病患者の治療法の選択に影響する。数種類の薬剤がＩ型およびＩＩ型の真性糖尿病およびその血管および神経の合併症の治療のために開発されており、治療の選択肢は年齢、体重、ボディマスおよび疾患の臨床段階に関連しており；ミトコンドリア保護を与える組成物；インスリンアウトプットを更に増大させる組成物、グルコース忍容性を増強する組成物、インスリン要求性を低減する組成物、および、糖尿病性腎症、微小血管損傷、大血管損傷および神経障害を防止する組成物から選択される。
【０３２９】
ミトコンドリア保護
ａ）ポリアミン輸送部位における生体異物の取り込みの競合的阻害、このような有機分子はミトコンドリアＤＮＡ損傷の原因となる；ｂ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｃ）ポリアミンの存在による遊離の銅、鉄、ニッケル、水銀および鉛イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｄ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｅ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｆ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｇ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｈ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｉ）酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｊ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼ、アミンオキシダーゼの阻害。スクシネートおよびグルタメート誘導ポリアミンはインスリンの放出を刺激することができる。ミトコンドリアＤＮＡ損傷の防止、細胞の酸化的リン酸化の維持、フリーラジカル誘導損傷からのミトコンドリア膜一体性の維持、およびエキソサイトーシスによるインスリン分泌の刺激または高インスリン血症の状態におけるインスリン分泌の低下は糖尿病治療の重要な目標である。
【０３３０】
インスリン放出の増強
スクシネートポリアミンはコハク酸およびアセチルＣｏＡのクレブス回路への供給を増大させ、インスリンの合成および放出を刺激し、グルコースの高濃度においてインスリンのアウトプットを増大させる。グルタメートポリアミンはエキソサイトーシスを促進することによりインスリンの放出を刺激する。
しかしながら高インスリン血症に関わる糖尿病の形態においては、それ以上のインスリン分泌は、更にβ島細胞を損傷させ、島細胞のアミロイド付着をもたらし、大血管の損傷をもたらすことから、望ましくない。グルコース忍容性を増強するがインスリンアウトプットは増大させない薬剤が疾患の管理において有効である。クロムおよびバナジウムポリアミン鎖体はこの点に関し有用である。
【０３３１】
肥満および高インスリン血症および脂質バランス
ボディマスインデックスが平均より高値である場合に、クロムポリアミン鎖体はその標的部位に３価のクロムを供給し、そこでグルコース忍容性を促進する。３価のクロムポリアミン鎖体はグルコース忍容性を増強し、血中コレステロールおよびトリグリセリドを低下させ、ボディマスインデックスが平均より高値の糖尿病において、および、初期の糖尿病を有する肥満患者において、高密度リポ蛋白を増大させる。ポリアミンチロシンホスファターゼ阻害剤およびクロムポリアミンはミトコンドリアの保護を増強されたグルコース忍容性および脂質と炭水化物の代謝の代謝調節と組み合わせる。
【０３３２】
インスリン要求性、炭水化物吸収の低減および脂質バランスの維持
３価のバナジウムポリアミン鎖体はＩ型およびＩＩ型糖尿病において代謝の制御を達成しインスリン要求性を低下させるために使用される。バナジルポリアミン鎖体はバナジウムをそのカチオンバナジルＶ（ＩＶ）型において組織に供給し、他の塩の形態で投与した場合よりも必要とされるバナジウムが低用量となる。バナジウムは糖尿病患者における血中グルコースおよびＤ−３−ヒドロキシブチレートの濃度を低下させ、また糖尿病動物の水分の取り込みおよび体重を回復させる。これ等の代謝作用が起こる理由は、バナジウムがａ）ｐ−エノールピルベートカルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）転写を低下させ、糖新生を低下させ；ｂ）チロシンアミノトランスフェラーゼ遺伝子発現を低下させ；ｃ）グルコキナーゼ遺伝子の発現を増大させ；ｄ）ピルベートベートキナーゼを誘導し；ｅ）ミトコンドリア３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡシンターゼ（ＨＭＧＣｏＡＳ）の遺伝子発現を低減し；ｆ）糖尿病動物における肝臓および膵臓のグルコーストランスポーターＧＬＵＴ−２遺伝子の発現を対照群レベルまで低下させ；ｇ）インスリン感受性グルコーストランスポーターＧＬＵＴ４の量をその転写を刺激することにより増大させ；ｈ）バナジウムのインスリン様代謝作用は蛋白チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）の阻害により媒介されるためである。パーオキシバナジウム化合物はＰＴＰ触媒部位において必須システインのチオール基を不可逆的に酸化する。バナジウムはホスフェートの構造的類縁体である。バナジウムはインスリンの生育作用や有糸分裂促進作用は示さず、即ち高インスリン尿症の大血管疾患の帰結が回避でき、インスリン耐性がインスリンシグナリング経路の欠損により生じている疾患において臨床上有用である。バナジウムはＧ蛋白および環状ＡＭＰＰ濃度を増大させるアデニルサイクラーゼ活性の回復におけるインスリンの作用を模倣するものであり；Ｉ）バナジルイオンはマクロファージによる窒素酸化物の生産を抑制し；ｊ）陽性心変力作用を有し；ｋ）バナジウムは肝核因子１（ＨＮＦ１）を増大させることにより糖尿病動物においてアルブミンｍＲＮＡ濃度を回復し；ｌ）トリヨードチロシンＴ３濃度を回復する。バナジルポリアミンはインスリンシグナリング経路を調節する能力と組み合わせられたミトコンドリア保護の利点を有し、グルコース、炭水化物および脂質の代謝に作用する。インスリン要求性を低減することにより、高インスリン血症の血管における転帰を克服し、生存β細胞が持続的に機能できるようにし、これ等の機能をボディマスインデックスとは無関係に発揮する。
【０３３３】
糖尿病性神経障害
蛋白キナーゼＣ活性を他のものよりもより強力に低下させるポリアミンは糖尿病性神経障害の治療において用いてよい。蛋白キナーゼＣは糖尿病性神経障害におけるアポトーシスを誘発し、そして、ポリアミンは蛋白キナーゼＣの活性化を低減する。蛋白キナーゼＣはグルコースからの過剰なジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の形成により過剰活性化される。
真性糖尿病の主な成分には、ミトコンドリア機能不全およびエネルギー機能不全、インスリンのエキソサイトーシスの障害、グルコース忍容性の障害および低下したインスリン感受性とその結果としての変化した炭水化物および脂肪の代謝、神経障害、微小血管および大血管の合併症が包含され、これ等のクラスの化合物により治療可能であり、特にミトコンドリア保護、蛋白キナーゼＣ阻害、チロシンホスファターゼＩＢ阻害およびＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ部分アゴニスト／部分拮抗剤活性を治療化合物において旨適化することにより、可能となる。
【実施例５８】
【０３３４】
アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、心筋症、虚血
ポリアミンはアテローム性動脈硬化症の発症および進行を以下の機序により治療する。
ａ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｂ）ポリアミンの存在による遊離の銅、鉄、およびカドニウム鉛イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｃ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｄ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｅ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｆ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｇ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｈ）酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｉ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼおよびアミンオキシダーゼの阻害。ミトコンドリアＤＮＡ損傷の防止、酸化的リン酸化の維持、正常ＬＤＬ：ＨＤＬ脂質比の維持、および、フリーラジカル損傷からのミトコンドリア膜一体性の温存がこれ等の疾患の主要な目標である。アテローム性動脈硬化症においては低密度リポ蛋白の酸化の防止も重要である。糖尿病の治療に関連して上記したチロシンホスファターゼ阻害剤ポリアミンおよびクロムポリアミンはリポ蛋白比の改善およびアテローム性動脈硬化症のプラーク形成の防止に関して有用である。ＰＰＡＲαは肝臓、心臓、褐色脂肪組織における脂肪酸の異化を刺激し、そしてＰＰＡＲγは脂肪酸の同化または脂肪組織におけるトリグリセリドとしての保存を促進する。遊離脂肪酸は肝臓および筋肉においてインスリン耐性を誘発し、肝糖新生を増大させる。ＰＰＡＲαはインスリンと逆比例して作用する。即ち、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの部分的アゴニスト／部分的拮抗剤であるチロシンホスファターゼ阻害剤は本明細書に記載するポリアミンチロシンホスファターゼ阻害剤から合成でき、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の治療のために利用できる。
【実施例５９】
【０３３５】
緑内障
ポリアミンは緑内障を以下の通り治療する。
ａ）ポリアミンの存在による遊離の金属の除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｂ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｃ）ＮＭＤＡ受容体の親和性の調節およびＭＫ８０１イオンチャンネルのブロック；ｄ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｅ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｆ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｇ）酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｈ）２価金属の非毒性キレート化；ｉ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼおよびアミンオキシダーゼの阻害；ｊ）内因性ポリアミン濃度の維持によるＭ神経節細胞中のポリアミン濃度の調節。Ｍ神経節細胞は色素および金属に富み、グルタメート毒性に対して極めて影響を受け易い。
【実施例６０】
【０３３６】
老年性難聴
ポリアミンは老年性難聴をを以下の通り治療する。
ａ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｂ）ポリアミンの存在による遊離の銅および鉄イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｃ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｄ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｅ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｆ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｇ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｈ）酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｉ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼおよびアミンオキシダーゼの阻害。ａ），ｂ）およびｃ）は加齢の過程において蝸牛殻中で増大し、難聴を誘発するミトコンドリアＤＮＡ損傷を防止する。
【実施例６１】
【０３３７】
視神経障害
ポリアミンは視神経障害を以下の通り治療する。
ａ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｂ）ポリアミンの存在による遊離の銅および鉄イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｃ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｄ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｅ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｆ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｇ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｈ）酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｉ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼおよびアミンオキシダーゼの阻害；ｊ）ミトコンドリアに対して毒性である物質に対する対抗作用。ａ），ｂ）およびｃ）はミトコンドリアＤＮＡ損傷を防止する。
【実施例６２】
【０３３８】
末梢神経障害
ポリアミンは末梢神経障害を以下の通り治療する。
ａ）ＤＮＡのコンパクト化による有機分子からのＤＮＡの立体的遮蔽；ｂ）ポリアミンの存在による遊離の銅および鉄イオンの除去によるミトコンドリアＤＮＡ損傷の制限；ｃ）メタロチオネイン遺伝子転写の誘導；ｄ）蛋白キナーゼＣの阻害；ｅ）カルシウムのミトコンドリア再取込；ｆ）低減したグルタチオンの結合および保存；ｇ）グルタチオンによるオルニチンデカルボキシラーゼの誘導；ｈ）酸化還元環境のホメオスタシスの維持；ｉ）遊離の銅の結合によるスーパーオキシドジスムターゼおよびアミンオキシダーゼの阻害；ｊ）ミトコンドリアに対して毒性である物質に対する対抗作用。ａ），ｂ）およびｃ）はミトコンドリアＤＮＡ損傷を防止する。
【実施例６３】
【０３３９】
癌
ポリアミンは、その生成熱により示されるとおり、コバルトと極めて安定な鎖体を形成する。コバルトジホモシステインポリアミン鎖体はチオレチナコと同様の挙動を示す。非毒性の細胞内親電子物質として、これはＡＴＰ形成を誘発し、毒素、放射線照射および癌細胞により生産される遊離の酸素核種から保護する。更にまた、成長因子の活性を促進するホモシステイン酸の形成を低減し、これにより癌細胞により誘発される侵襲性および新血管形成を防止する。
【実施例６４】
【０３４０】
遺伝ミトコンドリア疾患の治療
ミトコンドリア欠失、置換、突然変異は以下の疾患を誘発する。欠損の発現は患者ごとに異なる。ポリアミンは６種のミトコンドリア毒を用いた細胞生存性試験により本明細書において明らかにされるとおりミトコンドリア大分子の損傷を制限する。ポリアミンは遺伝ミトコンドリア欠損の転帰を治療するために使用できる。これ等の遺伝疾患には、アルパース症候群、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、バース病、バッテン病、ベータ酸化障害、カルニチン欠損症、心筋症、ＣＯＸ（チトクロームＣオキシダーゼ欠損症）、糖尿病、緑内障、グルタール酸尿症、ハンチントン病、キーンズ・セイヤー／ＣＰＥＯ、リー病、レーバー視神経障害／ＬＨＯＮ、ＭＥＬＡＳ、ミトコンドリア心筋症、ミトコンドリア細胞症、ミトコンドリア脳ミオパシー、ミトコンドリアミオパシー、視神経障害、パーキンソン病、末梢神経障害、老年性難聴、呼吸鎖障害：コンプレックスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶ、癲癇および卒中が包含される。
【実施例６５】
【０３４１】
骨粗鬆症、多発性硬化症、慢性関節リューマチおよび炎症性腸疾患の治療
オルトバナデートのようなチロシンホスファターゼ阻害剤は糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症を防止する（Ｈｕｌｌｅｙ  Ｐ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。バナデートは破骨細胞の形成に影響することなく骨芽球の形成を刺激する。ＰＡＰＲγアゴニストはマウスにおける実験的自己免疫脳脊髄炎を低減し、同時にリンパ球の浸潤を低減し、脱髄を低減し、ケモカインおよびサイトカインの発現を低減する（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ  Ｄ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。ポリアミン系のＰＰＡＲγ部分アゴニスト／部分拮抗剤はＴ細胞媒介免疫疾患を治療する。
【実施例６６】
【０３４２】
有機毒素および重金属の解毒剤
本明細書に記載した細菌実験によりミトコンドリア毒素に対するポリアミンクラスが広範な薬効を有することが分かった。パラクワットはヒトにおいて肺、肝臓および脳の損傷をもたらし、ＭＰＴＰ／ＭＰＰ＋およびロテノンはパーキンソン病、ジアゾキシド、ストレプトゾトシンおよびアロキサンは真性糖尿病を誘発する。パラクワットおよびＭＰＴＰの毒性は重金属により増悪される。重金属は疫学的にはパーキンソン病および一部の癌に関連している。ポリアミンはミトコンドリア損傷性の有機物および重金属への単回および累積的曝露の治療に使用することができる。
【実施例６７】
【０３４３】
放射線学的使用
以下の金属の鎖体を含む放射線検査において使用される造影剤；
３価のガドリニウム、鉄、３価のランタニド、マンガン、テクネチウムを実施例３６、３７および３９に記載する。ヒトにおける使用のためにこれ等のポリアミンの誘導体を合成する際の基本的要件は、化合物が非イオン性であり、ＣＯＯ基を有さず、分子の種々の位置にＯＨ基を有し、そして、水溶性であることである。二次的組成物の可能性は、それらが単量体、２量体、３量体または４量体であり、リポソームに取り込まれ、低い粘度を有し、低い浸透圧を示し、そして、毛細管の塞栓を回避するために０．６〜３ミクロンの粒径である点である。マンガンポリアミンは肝臓および膵臓のＭＲＩ造影剤として特に使用されている。鎖体のリポソーム製剤を使用することができる。鉄ポリアミンは肝臓のＭＲＩ造影において使用してよい。ガドリニウムポリアミンは血管造影、動脈内検査および肝胆ＭＲＩのために使用してよい。これは低い腎毒性を有している。
【０３４４】
マンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２（実施例３６）は肝臓および膵臓のＭＲＩ造影剤として特に使用されている。鎖体のリポソーム製剤を使用することができる。［鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌ（実施例３７）は肝臓のＭＲＩ造影において使用してよい。ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌ（実施例３９）は血管造影、動脈内検査および肝胆ＭＲＩのために使用してよい。これは低い腎毒性を有している。
【図面の簡単な説明】
【０３４５】
【図１】１，３−ビス−「（２’−アミノエチル）−アミノ］プロパンおよび類縁体化合物の合成経路である。
【図２】［２−（メチルエチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンおよび類縁体化合物の合成経路である。
【図３】（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミンおよび類縁体化合物の合成経路である。
【図４】（２−ピペラジニルエチル）−｛３−［（２−ピペラジニルエチル）アミノ］プロピル｝アミンおよび類縁体化合物の合成経路である。
【図５】（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］プロピル｝メチルアミンおよび類縁体化合物である。
【図６】［２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］（３−｛２−（ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルアミノ）エチル］アミノ｝プロピル）アミンおよび類縁体化合物である。
【図７】（２−アミノエチル）｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−メチルブチル｝アミンおよび類縁体化合物である。
【図８】（２−ピリジルメチル）｛３−［（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミンおよび類縁体化合物である。
【図９】メチル（３−［メチル（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝（２−ピリジルメチル）アミンおよび類縁体化合物である。
【図１０】［２−（ジメチルアミノ）エチル］（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ｝プロピル）メチルアミンおよび類縁体化合物である。
【図１１】２−［３−（２−アミノエチルチオ）プロピルチオ］エチルアミンおよび類縁体化合物である。
【図１２】１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラメチルシクロテトラデカンおよび類縁体化合物である。
【図１３】１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラ（２−ピペリジルエチル）シクロテトラデカンおよび類縁体化合物である。
【図１４】１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカンおよび類縁体化合物である。
【図１５】１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラエチルシクロテトラデカンおよび類縁体化合物である。
【図１６】Ｎ，Ｎ’−（２’−ジメチルホスフィノエチル）−プロピレンジアミンおよび類縁体化合物である。
【図１７】３−（３−（２−アミノエトキシ）プロポキシ）プロピルアミンおよび類縁体化合物である。
【図１８】バナジル２，３，２−テトラミンおよび類縁体化合物である。
【図１９】クロム２，３，２−テトラミンおよび類縁体化合物である。
【図２０】バナジル（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン）（Ｃｌ２）および類縁体化合物である。
【図２１】クロム（２−ピペリジルエチル）−｛３−［（２−ピペリジルエチル）アミノ］プロピル｝アミン（Ｃｌ）２］Ｃｌおよび類縁体化合物である。
【図２２】バナジル１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン）（Ｃｌ）２および類縁体化合物である。
【図２３】（クロム１，４，８，１１−テトラアザ−１，４，８，１１−テトラビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イルシクロテトラデカン（Ｃｌ）２］Ｃｌおよび類縁体化合物である。
【図２４】ｐ−（ホスホノメチル）−ＤＬ−フェニルアラニン−ブチルアミン塩および類縁体化合物である。
【図２５】２−アミノ−Ｎ−（２−｛［３−（２−アミノ−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパノールイルアミノ］エチル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エチル−３−（４−ホスホノメチルフェニル）プロパミドおよび類縁体化合物である。
【図２６】２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニルおよび類縁体化合物である。
【図２７】２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）−６，６’−ジメチルビフェニルおよび類縁体化合物である。
【図２８】２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル  および類縁体化合物である。
【図２９】［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］［２−（２−｛［（３，５−ジメチルピラゾリル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミンおよび類縁体化合物である。
【図３０】２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールおよび類縁体化合物である。
【図３１】２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノールおよび類縁体化合物である。
【図３２】４−メチル−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールおよび類縁体化合物である。
【図３３】３−ニトロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールおよび類縁体化合物である。
【図３４】４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノールおよび類縁体化合物である。
【図３５】２−アミノ−３−（−（４−ホスホノメチルフェニル）−Ｎ−（２−｛２−［ベンジルアミノ］フェニル｝フェニル）プロパミドおよび類縁体化合物である。
【図３６】マンガン（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−キニリルメチル）ビフェニル）（Ｃｌ）２および類縁体化合物である。
【図３７】鉄（４−クロロ−２−｛［（２−｛２−［（２−ピリジルメチルアミノ］フェニル｝−フェニル）アミノ）メチル｝フェノール）（Ｃｌ）２］Ｃｌおよび類縁体化合物である。
【図３８】バナジウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２および類縁体化合物である。
【図３９】ガドリニウム（２，２’−ジアミノ（ビス−Ｎ，Ｎ’−ピリジルメチル）ビフェニル）Ｃｌ２］Ｃｌおよび類縁体化合物である。
【図４０】クロム（２−（｛［２−（２−｛［２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝フェニル）フェニル］アミノ｝メチル）フェノール）Ｃｌ）２］Ｃｌおよび類縁体化合物である。
【図４１】２，３，２−テトラミンの構造の模式図、即ち１，３’−ビス−［（２’−アミノエチル）−アミノ］プロパンである。
【図４２】ジアゾキシド誘導細菌不活性化に対するスペルミジンの作用である。
【図４３】ジアゾキシド誘導細菌不活性化に対する２，３，２−ピペリジンの作用である。
【図４４】ジアゾキシド誘導細菌不活性化に対する２，３，２−ピリジンの作用である。
【図４５】ジアゾキシド誘導細菌不活性化に対する２，３，２−ｄｉＣＨ３の作用である。
【図４６】ジアゾキシド誘導細菌不活性化に対するサイクラムアダマンタンの作用である。
【図１】
2006502081.tif 000088
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2006502081.tif 000097
【図１１】
2006502081.tif 000098
【図１２】
2006502081.tif 000099
【図１３】
2006502081.tif 000100
【図１４】
2006502081.tif 000101
【図１５】
2006502081.tif 000102
【図１６】
2006502081.tif 000103
【図１７】
2006502081.tif 000104
【図１８】
2006502081.tif 000105
【図１９】
2006502081.tif 000106
【図２０】
2006502081.tif 000107
【図２１】
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【図２２】
2006502081.tif 000109
【図２３】
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【図２４】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
2006502081.tif 000123
【図３８】
2006502081.tif 000124
【図３９】
2006502081.tif 000125
【図４０】
2006502081.tif 000126
【図４１】
2006502081.tif 000127
【図４２】
2006502081.tif 000128
【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
2006502081.tif 000131
【図４６】
2006502081.tif 000132
【国際調査報告】
2006502081.tif 000133
2006502081.tif 000134
2006502081.tif 000135
2006502081.tif 000136
2006502081.tif 000137