(57)【要約】人体または動物の体に植え込み可能な薬剤送達システム１０は、薬剤送達部１４と制御部１２とを含む。膜２６は薬剤区画１８の送達開口部２２を密封し、膜２６の所定の弾性変形および破裂点限界よりも少ない量だけ予め応力が加えられている。区画１８に関連する解放要素２８により、膜２６に制御信号７８に応じて変形および破裂点限界を超える応力が加えられる。解放要素２８は、ヒンジ付き蓋を形成する第１の膜部分３５が所定の破裂パターンに従って第２の膜部分３７から離れることが可能であると共に、ヒンジ３９で第２の膜部分に取り付けられたままであるように、膜２６を所定の破裂パターンに従って破裂させる。
2006500086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人体または動物の体に植え込まれるように構成された薬剤送達システムにおいて、
制御信号を発生させるように構成された制御部と、
それぞれ所定量の薬剤を入れるように構成され、薬剤の送達を可能にする送達開口部を有する複数の区画、
各区画の送達開口部を密封するように構成された膜、および
それぞれ区画の１つと関連し、制御信号に応じて所定の破裂パターンに従って膜を破裂させるように構成されて、第１の膜部分を所定の破裂パターンに従って第２の膜部分から部分的に離すことができると共に、連結領域で第２の膜部分に取り付けられたままになっている複数の解放要素
を含む薬剤送達部とを備えるシステムであって、膜の破裂により人間または動物の体液を薬剤と混合させることが可能になり、それによって薬物が人体または動物の体内への送達開口部を通して体液との混合物内に解放されるシステム。
【請求項２】
第１の膜部分が蓋を形成し、連結領域がヒンジを形成する請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項３】
それぞれ区画の１つを画定する、中に形成された複数の間隔を置いて配置されたキャビティを備えたウェハ本体を形成する基板をさらに備える請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項４】
膜が基板と一体形成されている請求項３に記載の薬剤送達システム。
【請求項５】
キャビティがそれぞれ基板を通って延びて、各区画を薬剤で充填させる送達開口部と反対側の充填開口部を画定し、キャップが充填開口部を密封するように基板に結合された請求項３に記載の薬剤送達システム。
【請求項６】
膜を破裂させる助けとなるように、膜が所定のパターンに従って中に形成された脆弱線を有し、解放要素は制御信号に応じて膜を破裂させるように熱衝撃を加えるように構成された請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項７】
膜がシリコンからできている請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項８】
膜が所定の弾性変形限界および所定の破裂点を有し、膜が所定の弾性変形限界および所定の破裂点より小さな量だけ予め応力が加えられ、解放要素により膜は所定の弾性変形限界および所定の破裂点を超えて応力が加えられて、膜が破裂する請求項１に記載の薬剤送達システム。
【請求項９】
膜が減圧状態で予め応力が加えられている請求項８に記載の薬剤送達システム。
【請求項１０】
人体または動物の体に植え込みするように構成された薬剤送達システムにおいて、
制御信号を発生させるように構成された制御部と、
ウェハ形本体を有する基板、
所定量の薬剤を入れるために基板内に形成され、区画を薬剤で充填するのを可能にする充填開口部および区画からの薬剤の送達を可能にする送達開口部を有する区画、
区画の充填開口部を密封するように構成されたキャップ、
区画の送達開口部を密封するように構成され、所定の弾性変形限界および所定の破裂点を有し、所定の弾性変形限界および所定の破裂点より少ない量だけ予め応力が加えられた膜、および
区画に関連し、膜を所定の弾性変形限界および所定の破裂点を超えて応力を加えるように構成されて、制御信号に応じて所定の破裂パターンに従って膜が破裂して、蓋を形成する第１の膜部分を所定の破裂パターンに従って第２の膜部分から離すと共に、ヒンジを形成する連結領域で第２の膜部分に取り付けられたままになっている解放要素
を含む薬剤送達部とを備えるシステムであって、膜の破裂により人間または動物の体液を薬剤と混合することが可能になり、それによって薬剤が人体または動物の体内への送達開口部を通して体液との混合物内に解放されるシステム。
【請求項１１】
膜が基板と一体成形されている請求項１０に記載の薬剤送達システム。
【請求項１２】
膜を破裂させる助けとなるように、所定の破裂パターンに従って中に形成された脆弱線を膜が有する請求項１０に記載の薬剤送達システム。
【請求項１３】
膜がシリコンでできている請求項１０に記載の薬剤送達システム。
【請求項１４】
膜が減圧状態で予め応力が加えられている請求項１０に記載の薬剤送達システム。
【請求項１５】
薬剤が固体である請求項１０に記載の薬剤送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）技術を使用する製造に適した薬剤搬送システムに関する。より詳細には、本発明は破断した膜を薬剤搬送システムから分離し、動物または人体の中に解放することを可能にすることなく、膜を破断することによって特定の時間および速度で人間または動物への薬剤の送達を制御するために、人間または動物に埋め込まれるように構成された薬剤搬送システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤送達は、医学治療の重要な態様である。多くの薬剤の効用は、投与される方法に直接関連する。いくつかの治療法では、薬剤を長期間にわたって患者に繰り返し投与する必要がある。これにより、適切な薬剤送達方法の選択が難しくなる。患者は、薬剤を摂取するのをしばしば忘れたり、嫌がったり、またはできなくなったりする。薬剤送達はまた、薬剤が全身的に送達するには効き目が強過ぎる場合に問題が起こる。したがって、これに限らないが薬物および他の治療を含む様々な種類の分子の制御された、周期的な、または連続的な解放を可能にする送達装置を設計、製造するための試みが行われた。
【０００３】
微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）技術は、微小製造技術を使用して共通のシリコン基板上に電気部品および機械部品を一体化させる。フォトリソグラフィ過程および他のミクロ電子過程などの集積回路（ＩＣ）製造過程は、電気部品を形成する。ＩＣ製造過程は普通、シリコン、ガラス、およびポリマーなどの材料を使用する。ＩＣ過程に対応するミクロ機械加工過程は、ＩＣの領域を選択的にエッチングしたり、または新しい構造層をＩＣに加えて機械部品を形成する。ミクロ機械加工技術でのシリコン系ミクロ電子機器の一体化により、電子機械システムを単一のチップ上に製造するのを完了させる。このような単一のチップシステムは、ミクロ電子機器の計算能力をミクロ機械加工の機械感知および制御能力に一体化させて、人間および動物の内部に植え込みするのに十分小さい電子制御装置を提供する。
【０００４】
ミクロ電子機械システム（ＭＥＭＳ）技術を使用した製造に適した植え込み可能送達システムの例が、米国特許第５，３６６，４５４号明細書（Ｃｕｒｒｉｅ他）および第６，１２３，８６１号明細書（Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｊｒ．他）に記載されている。これらの特許は、患者への投与の後に所望の期間、ポリマーによる薬剤の拡散および／またはポリマーの劣化による一定の期間にわたる薬剤の解放を提供するように構成された、より大きく、信頼性が低くかつ制御解放ポリマー装置である非ＭＥＭＳ型の電子機械装置を凌ぐ改良型として説明されている。
【０００５】
米国特許第５，３６６，４５４号明細書（Ｃｕｒｒｉｅ他）は、複数の区画を有する基板と、クロージャ部材と、破裂可能膜と、膜破裂システムとを含む、動物または人体内に植え込みするための薬品分配装置を開示している。各区画は、服用量の薬剤を区画に充填させる充填開口部と、薬剤の送達を可能にする送達開口部を有する。シリコンで作られたクロージャ部材は、シリコンで作られ、区画の充填開口部を密封するための基板に陽極結合されている。シリコンで作られた膜は、基板と一体に形成することもできるし、またはシリコンで作られ、区画の送達開口部を密封するための基板に陽極結合することもできる。膜は、所定の弾性変形限界および所定の破裂点を有する。Ｖ字形の溝が膜内に形成されて、膜の破裂を助けるように脆弱線を画定する。各区画に関連する膜破裂システムは、電気信号に応じて膜を破裂させる。膜破裂システムは、膜をほぼ弾性変形限界まで応力を与えて維持する応力誘導部材と、膜の破裂点を超えるのに十分な追加応力を膜に加え、それによって膜を破裂させる電気信号に応じた圧電トランスデューサとを含む。膜が破裂する際、薬剤が動物または人体への送達開口部を通して体液との混合物内に解放されるように、中に含まれた薬剤と混合するように体液は区画内に入ることができる。装置はさらに、それぞれの圧電トランスデューサを作動させるように各膜破裂システムのそれぞれの圧電トランスデューサに電気信号を供給するように電源に連結された制御回路を含んでいる。生物対応ポリマー薄膜は、あらゆる破断した膜断片を装置に結合させ、断片が人間または動物内に解放されないようにするために膜を覆う。
【０００６】
米国特許第６，１２３，８６１号明細書（Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｊｒ．他）は、周期的または連続的に、薬剤などの分子の送達の速度および時間を制御するマイクロチップ薬物送達装置を開示している。この装置は普通、分子を入れたシリコン基板と分子の解放速度を制御する解放要素内に形成された、数百から数千のリザーバまたはウェルを含んでいる。リザーバは、可変容量で多数の薬剤または他の分子を入れることができる。充填されたリザーバを、受動的に分解する材料、時間をかけて分子をリザーバから受動的に拡散させることができる材料、または電位を印加する際に分解する材料で覆うことができる。動的装置からの解放を、予めプログラミングしたマイクロプロセッサ、遠隔制御、またはバイオセンサによって制御することができる。
【０００７】
シリコンウェハを互いに、またはガラス基板などの他の基板に結合させるのにいくつかの方法が使用されて、接着結合、陽極結合、共晶結合、ガラスフリット結合、溶融結合、低温溶融結合、およびマイクロ波結合を含む薬剤送達システムなどのより大きいまたはより複雑なミクロ機械加工されたシステムを形成する。これらの様々な結合方法の中で、技術的トレードオフが、加える温度、加える電圧、加える圧力、加えるエネルギー、結合時間、結合強度、材料費などに存在する。
【０００８】
接着結合は、基板を互いに結合するのに接着剤を使用する。これは普通、接触させる前に一方または両方の基板上に接着剤の薄膜をスピンコーティングすることによって行われる。基板は普通、接着剤を硬化させるために所定の温度で焼成される。
【０００９】
あるいは静電結合としても知られる陽極結合は普通、接着剤を使用することなくシリコン基板にガラスを密封してかつ永久的に結合させる。ガラス基板は普通、高い割合の酸化ナトリウムなどのアルカリ金属を有する。シリコンおよびガラス基板は互いに接触させられる。シリコンおよびガラス基板は、ガラス基板の溶融点より高い温度（普通は、ガラスの種類により３００〜５００℃の範囲内）まで加熱され、それによって酸化ナトリウムがナトリウムイオンと酸素イオンに分離する。高い直流電圧（例えば最高１ｋＶ）が基板にわたって印加されて、基板を貫通する電界を作り出す。電界は、ナトリウムイオンを基板間のインターフェイスから陰極に向かって移動させ、そこで中和されて、高い電界強度を空乏層に与える。空乏層で得られる静電力により、シリコンおよびガラスが密接に接触する。電界はまた、酸素イオンをガラス基板からシリコン基板に流し、それによって不可逆シリコン酸素シリコン結合を形成するように、シリコン基板内のシリコンイオンとのインターフェイスでの陽極反応が起きる。その結果、ガラス基板は永久化学結合でシリコン基板に結合される。陽極結合の欠点としては、必要な比較的高い温度、真空密封中の温度不均一性、および比較的長い結合時間（例えば１０分）が挙げられる。
【００１０】
共晶結合およびガラスフリット結合は、高い温度で基板を互いに気密に密封するように、それぞれ金属およびガラスセラミック接着剤の薄膜を使用する。
【００１１】
溶融結合は、疎水性または親水性の鏡面仕上げされた平らかつ清潔な表面を有する２つのシリコン基板を使用する。基板の２つの表面は、高い圧力で互いに接触して、２つの基板を互いに結合させる原子引力を作り出す。原子引力は、結合された基板を炉に移動させることができるのに十分なだけ強い。結合された基板は、２つの基板間に中実気密シールを形成するように、炉内で高温（例えば９００℃〜１１００℃）で焼鈍される。
【００１２】
低温溶融結合により、ガラスフリット結合過程が促進される。ガラスフリット結合過程と反対に、低温溶融結合は基板を互いに結合するのにガラスセラミック接着剤を使用しない。低温溶融結合過程は、基板を軟化させるために低い熱を、また所定の期間にわたって結合するまで基板を互いに絞り、保持するために圧力を使用する。
【００１３】
マイクロ波結合は、２つの金属化誘電またはシリコン基板を互いに結合させるのに電磁エネルギーを使用する。パルスの形の電磁エネルギーは、基板を冷たく保つことを可能にしながら、共にインターフェイスを溶融させるように２つの基板間の金属インターフェイスを加熱する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
人間または動物内に植え込まれるように構成され、破裂された膜を薬剤送達システムから分離し、動物または人間内に解放されるのを可能にすることなく、膜を破裂させることによって薬品または他の分子を動物または人間内に能動的に解放する薬剤送達システムを有することが望ましい。米国特許第６，１２３，８６１号明細書（Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｊｒ．他）に開示されるように、このようなシステムにより、分解された膜材料を薬剤送達装置から離して、動物または人間内に解放されることを可能にはしない。さらにこのようなシステムは、あらゆる破断した膜断片を装置に結合し、断片が人間または動物内に解放されないようにするように、米国特許第５，３６６，４５４号明細書（Ｃｕｒｒｉｅ他）によって必要に応じて示される生体適応可能なポリマー薄膜を必要としない。
【００１５】
陽極結合に使用される３００〜５００℃の範囲より低い温度で２つの基板を互いに気密に密封する結合過程を有することも望ましいだろう。このような結合過程では、米国特許第５，３６６，４５４号明細書（Ｃｕｒｒｉｅ他）に開示される薬剤分配装置内の薬剤などの熱劣化した材料を損傷させない。このような結合過程はまた、高い製造スループットを提供するように早い。さらに、このような過程はまた比較的低い圧力を基板に加える。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の一態様によれば、薬剤送達システムは薬剤および他の分子を一度に数週間または数年間、確実に送達する。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、薬剤送達システムは周期的または連続的の何れかで、薬剤の送達を可能にする。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、薬剤送達システムは様々な使用量の多くの異なる薬剤を保持する。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、薬剤送達システムは望むなら、植え込まれる、射出される、または吸い込まれるのに十分なだけ小さい。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、薬剤送達システムは、破裂した膜を薬剤送達システムから離すのを可能にすることなく膜を破裂させることにより、薬剤を送達させる。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、薬剤送達システムは制御部および薬剤送達部を含む。薬剤送達部は、複数の区画、膜、および複数の解放要素を含む。制御部は制御信号を発生するように構成されている。各区画は、所定量の薬剤を含むように構成されており、薬剤の送達を可能にする送達開口部を有する。膜は、各区画の送達開口部を密封するように構成されている。各解放要素は、対応する区画に関連している。解放要素は、制御信号に応じた所定の破裂パターンに従って膜を破裂させるように構成されている。第１の膜部は部分的に、所定の破裂パターンに従って第２の膜部から離れると共に、連結領域で第２の膜部に取り付けられている。膜の破裂により、薬剤が人体または動物の体内への送達開口部を通る体液との混合物内に解放されるように、人間または動物の体液が薬剤と混合することが可能になる。
【００２２】
本発明のこれらおよび他の態様をさらに、以下の詳細な説明および添付の図面を参照して説明する。同じ参照番号は、異なる図中で示された同じ特徴または要素に指定されている。図は等倍で描かれていないことに留意すること。さらに、図中で特に示されていない、明細書中に明示的または暗示的に説明された、または逆の本発明の他の実施形態もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
図１は、本発明の好ましい一実施形態による、制御部１２および複数の間隔を置いて配置された送達部１４を含む薬剤送達システム１０の斜視図である。薬剤送達システム１０は、当業界においてよく知られるように、紫外線（ＵＶ）フォトリソグラフィ、反応イオンエッチング、電子ビーム蒸発などの集積回路の製造に普通に適用される方法を使用して、上記の通り、ＭＥＭＳ技術を使用して製造される。ＭＥＭＳ技術製造過程により、１ミリ未満から数センチまでの範囲の一次寸法（四角形または矩形の場合は辺の長さ、円形の場合は直径）を備える薬剤送達システム１０の製造が可能になる。典型的な薬剤送達システム１０の厚さは、３００ミクロンであるが、システムの適用によって約１０ミクロンから数ミリまで変化することができる。システムの厚さを変化させることにより、システム内に組み込むことができる薬剤送達部１４の最大数、および各薬剤送達部１４の量に影響を与える。装置の「体内」適用は普通、２ｃｍ以下の一次寸法を有するシステムを必要とする。体内適用のためのシステムは、最小侵入過程を使用して吸い込むまたは植え込みするのに十分なだけ小さい。より小さい体内システム（約１ミリ）を、カテーテルまたは他の注入手段を使用して植え込みすることができる。
【００２４】
薬剤送達システム１０は、複数の間隔を置いて配置された薬剤送達部１４を提供する小さなウェハ状基板１６を有することが好ましい。基板１６は、薬剤送達装置１０用支持体として働く。基板１６は、支持体を提供するようにエッチングまたは機械加工に適したどんな材料でもよく、薬剤、および水、血液、電解液、または他の溶液などの周囲の体液に浸透できない。基板１６に適した材料の例としては、これに限らないが、セラミック、半導体、ガラス、および分解性および非分解性ポリマーが挙げられる。
【００２５】
基板材料の生体適合性は好ましいが、必然ではない。体内適用において、非生体適合材料を使用前に、ポリ（エチレングリコール）材料またはポリテトラフルオロエチレン系材料などの生体適合材料内で包むことができる。シリコンは、包まれた薬剤および周囲の体液に浸透することができない、強い非分解性の簡単にエッチングされる基板を形成する材料の一例である。ポリ（アンヒドライドコイミド）は、生体適応成分内にある期間にわたって劣化または分解する強い基板を形成する材料の一例である。この材料は、システムが植え込みされ、後の時点での装置の物理的除去が実行できないあるいは勧められない体内適用に好ましい。
【００２６】
各薬剤送達部１４は、エッチング、機械加工、または他の知られている過程によって基板１６内に形成されたキャビティ、リセス、またはリザーバによって画定される、薬剤３４を入れるまたは囲む（図４〜７に示す）ように構成された区画１８を有する。区画１８はそれぞれ、区画１８内への薬剤３４の受入れを可能にする充填開口部２０と、中に入れられた薬剤の送達を可能にする送達開口部２２とを備えている。キャップ２４は、好ましくは図８で記載した結合方法、または周囲の流体を通さない耐水性エポキシまたは他の適当な材料を使用して、充填開口部２０を密封する。膜２６は送達開口部２２を密封する。
【００２７】
図４からよく分かるように、薬剤３４はこれに限らないが、射出、インクジェット印刷、スピンコーティング、毛管作用、真空または他の圧力機構を使用した薬剤の押引、区画１８内の材料の溶融、遠心および関連過程、区画１８内での固体物の包装、またはこれらまたは他の同様の充填技術のあらゆる組合せを含むあらゆる方法によって、区画１８の充填開口部２０内に挿入される。
【００２８】
薬剤３４は、区画１８では固体、液体、またはゲルであってもよい。固体薬剤は例えばピコグラム範囲などの単位量毎に高い濃度を有するので、薬剤３４は固体として形成されることが好ましい。薬剤３４は、送達することができるあらゆる天然、合成、または半合成成分またはその混合物であってもよい。一実施形態では、薬剤送達システム１０は、薬剤を必要に応じて患者に全身的に送達するのに使用される。別の実施形態では、患者内への薬剤送達システム１０の構築および配置により、全身の送達には効き目が強過ぎる可能性がある薬剤３４の局所的な解放を可能にする。ここで使用されるように、薬剤はこれに限らないが、蛋白質、核酸、多糖類、および生物活性効果を有する合成有機分子、例えば麻酔薬、ワクチン、化学療法薬、ホルモン、代謝体、糖類、免疫調整剤、抗酸化剤、イオンチャネル調整剤、および抗生物質を含む、化合物または塩、プロドラッグ、溶媒化合物、そのプロドラッグの塩および／または溶媒化合物である。薬剤３４は、単一の薬剤または薬剤混合物の形をしていてもよく、薬学的に許容可能な担体を含むことができる。他の実施形態では、分子はあらゆるシステム内で体内に解放され、ここでは少量（ミリグラムからナノグラム）の１つまたは複数の分子の制御された解放が、例えば分析化学または医療診断の分野において必要である。分子は、ポリメラーゼ連鎖反応または他の核酸増幅過程などの複雑な反応において、ｐＨ緩衝剤、診断剤、および反応剤として効果的である。
【００２９】
各区画１８は、患者の医療的必要性、または薬剤送達システム１０の他の要件により異なる薬剤３４を含むこともできる。薬剤送達における応用例では、例えば各列の薬剤３４は互いに異なる可能性もある。さらに、薬剤３４の解放速度は、１つの区画１８から速い速度で、別の区画１８から遅い速度で薬剤を解放するようにそれぞれの列内で異なっていてもよい。各区画１８はまた、異なる使用量の薬剤３４を入れることができる。使用量はまた、薬剤送達部１４のそれぞれの列内で変化してもよい。
【００３０】
体内応用例では、薬剤送達部１４上に送達開口部２２を提供する薬剤送達システム１０の側部を除いて、薬剤送達システム１０全体は、システム１０に適当な材料内に覆われている。体内応用例では、薬剤送達システム１０は、ポリ（エチレングリコール）またはポリテトラフルオロエチレンなどの生体適合材料内に囲まれていることが好ましい。
【００３１】
ＭＥＭＳ技術製造技術の使用により、単一の薬剤送達システム１０内に数百から数千の区画１８に組み込むことが可能になる。各区画１８間の間隙は、その特定の応用例、および薬剤の解放が動的であるか受動であるかによる。動的解放では、リザーバ間の距離は各区画１８上または近くの解放要素（図１には図示せず）によって占められた空間により、受動解放の場合よりも僅かに大きくてもよい（約１から１０ミクロンの間）。区画１８は、ほぼあらゆる形状および深度で作られてもよく、基板１６を完全に貫通する必要はない。好ましい一実施形態では、区画１８は、図７に示すように基板１６の他の側部で膜２６まで基板（約３００ミクロン）を完全に貫通する、約５４度で傾斜した側壁を有する角錐の形の水酸化カリウムによってシリコン基板内にエッチングされる。角錐形状により、基板１６のパターン化された側での充填開口部２０（約５００ミクロン×５００ミクロン）を通して区画１８の簡単な充填、基板１６の他の側に送達開口部２２（約５０ミクロン×５０ミクロン）を通した解放が可能になり、薬剤を貯蔵する薬剤送達部１４内に大きなキャビティを提供する。
【００３２】
次に図２〜６を参照すると、図２は図１の薬剤送達システム１０の拡大部分上面図を示している。図３は、膜２６上に配置された解放要素２８を有する、図１および２に示すように、薬剤送達部１４の拡大上面図を示している。図４は、膜２６上に配置された解放要素２８を有する、図３に示すように薬剤送達部１４の拡大横断面図を示している。図５は、本発明の好ましい実施形態による、膜２６が破裂される前の、図３に示すように薬剤送達部１４の長手平面図を示している。図６は、本発明の好ましい実施形態による、膜２６が破裂した後に、図３に示すように薬剤送達部１４の長手平面図を示している。
【００３３】
解放要素２８は、制御部１２からの制御信号７８（図９に示す）に対して、膜２６を破裂させる各薬剤送達部１４に関連している。解放要素２８の寸法、形状、および配置は、特定の応用例の様々なエンジニアリング検討要素により変化してもよい。解放要素２８は、化学蒸着、電子またはイオンビーム蒸発、スパッタリング、スピンコーティング、および当業界で知られている他の技術などの蒸着技術を使用して、区画１８の内側および／または外側の何れかで膜２６上に配置されていることが好ましい。これに限らないが、膜２６上に応力または歪を発生させる静電、磁気、圧電、バイモルフ、形状記憶合金、温度、化学、および他の機構を含む、様々な解放要素が膜２６を破裂させるのに使用されてもよい。
【００３４】
ポリシリコン圧電抵抗器などの温度要素が解放要素２８として使用される場合、二酸化ケイ素などの断熱材を、望むなら薬剤３４から温度要素を隔離させるのに、膜２６として使用することもできる。基板１６は、シリコンから形成されていることが好ましく、放熱板として働く。熱導電度は、シリコンでは１．５７Ｗ／ｃｍ−℃、二酸化ケイ素では０．０１４Ｗ／ｃｍ−℃、ポリシリコンでは０．１７Ｗ／ｃｍ−℃である。温度要素２８が加熱されると、膜２６は膜２６上の高い熱勾配誘導応力により破断して、薬剤送達部１４が開く。温度要素が加熱されると、薬剤送達部１４を開く助けとなるように、張力のある窒化ケイ素の薄膜を膜２６に塗布することもできる。膜２６が破裂した後に、張力のある窒化ケイ素が、送達開口部２２を形成する助けとなるように、膜２６を引き戻す。
【００３５】
解放要素２８は、電極３０および３２を介して制御部１２に電気結合されている。電極用の典型的な導電材料は、銅、金、銀、および亜鉛などの金属、およびポリマーを含む。電極３０および３２の普通の薄膜厚さは、０．０５から数ミクロンの範囲であってもよい。電位が電極３０および３２に印加されると、膜２６は所定のパターンに従って破裂して、薬剤３４を入れた区画１８が周囲の流体に曝される。
【００３６】
所定の破裂パターンは、解放要素２８の寸法および形状に近いことが好ましい。所定の破裂パターンは、幅が２〜２０ミクロンであり、送達開口部２２の長さが４０〜５００ミクロンの範囲であり、所定の破裂パターンと送達開口部２２の縁部の間の間隙が２〜２０ミクロンの範囲であることが好ましい。
【００３７】
酸化ケイ素（ＳｉＯ２）または窒化ケイ素（ＳｉＮ２）などの絶縁または誘電材料４０が、化学蒸着、電子またはイオンビーム蒸発、スパッタリング、またはスピンコーティングなどの方法、および当業界で知られている他の技術によって薬剤送達システム１０の表面全体にわたって被着されている。各区画１８の上で直接解放要素２８上を除いてエッチングされないように保護するように、フォトレジスト（図示せず）が誘電材料４０の上部にパターン化されている。誘電材料４０を、プラズマ、イオンビーム、または化学エッチング技術によってエッチングすることができる。この誘電材料４０およびフォトレジスト薄膜の目的は、電極３０および３２を、電極薄膜除去が薬剤３４の解放のために必要ではない全ての領域において腐食、劣化、または分解しないように保護することである。
【００３８】
膜２６は、所定の弾性変形限界および所定の破裂点を有する。膜２６を、これに限らないが、誘電体、ポリシリコン、またはシリコンを含む様々な材料で形成することもできる。膜２６は、膜２６の破裂の助けとなるように、所定の破裂パターンに従って中に形成された脆弱線を有することもできる。膜２６は脆弱線で、膜２６の他の領域よりも薄いことが好ましい。このような薄さは、膜２６内のＶ字凹部によって形成することができる。膜２６は基板１６と一体形成されていることが好ましい。別の方法では、膜２６を基板１６とは別に形成し、シリコンで形成された基板１６に陽極結合され、シリコンで形成された膜などでそれに結合することもできる。
【００３９】
膜２６は、区画１８内に真空を形成するように、送達開口部２２にわたって気密に密封されていることが好ましい。真空密封を形成する様々な機構は、これに限らないが、静電結合などの広域加熱機構、およびレーザ、マイクロ波、および赤外線エネルギーなどの局部域熱源を含んでいる。局部域加熱機構が高い温度（例えば、３００〜４００℃）ではなく、低い温度（例えば、１００〜１５０℃）で動作するので、局部域加熱機構は広域加熱機構より好ましい。局部域にわたって低い温度を使用することにより、薬剤送達部１０および薬剤３４に対する損傷を防ぎ、局部域から膜２６の中心まで膜２６に沿って高い温度勾配により、膜２６の上により大きな歪を作り出す。この場合、各区画１８は真空で引かれて、膜２６は凹形状を形成する区画１８内に内向きに引かれる。真空状態で、膜２６は膜２６の所定の弾性変形限界および所定の破裂点に近いが、これより小さい点まで歪む。区画１８が真空状態にあるので、膜２６は予め応力を加えた状態にある。解放要素２８により、膜２６は降伏点を通って湾曲して、膜２６は所定のパターンに従って破裂することになる。膜２６は既に予め応力を加えた状態にあるので、解放要素２８は予め応力を加えた状態ではない膜２６と比較して、膜２６を破裂させるほどの大きなエネルギーは必要ない。
【００４０】
膜２６は、所定のパターンの内側に配置された第１の部分３５と、所定のパターンの外側に配置された第２の部分３７とを有する。膜２６の第１の部分３５は、連結領域３９で膜２６の第２の部分３７に取り付けられている。本発明の好ましい実施形態では、膜２６の第１の部分３５は蓋を形成し、連結領域３９はヒンジ３６を形成する。膜２６が破裂すると、蓋はヒンジ３６を除いて、膜２６の第２の部分３７から離れて、薬剤３４は図６に示すように送達開口部２２を通して送達することが可能になる。ヒンジ３６により、動物または人間内で解放されないように、蓋を薬剤送達システム１０に取り付けたままにすることができる。膜２６の第１の部分３５および連結領域３９は、特定の応用例に対する様々なエンジニアリング検討材料により、様々な寸法、形状、および位置を有することもできる。
【００４１】
図７Ａ〜７Ｋは、本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部１４を作るＭＥＭＳ製造過程をステップの順で示している。図７Ａは、基板１６を提供するステップを示す。図７Ｂは、基板１６の各反対側に膜２６が塗布された基板１６を示す。図７Ｃでは、解放要素２８用の材料３８は、基板１６の一方側で膜２６に塗布されている。図７Ｄでは、解放要素２８用の材料３８は解放要素２８を形成するように選択的に取り除かれる。図７Ｅでは、絶縁体４０が膜２６に選択的に塗布され、基板１６の底部側の膜材料が選択的に取り除かれる。図７Ｆでは、薬剤送達部１４は物理的に、または図示の目的の何れかで、１８０度回転されている。図７Ｇでは、基板１６は区画１８および充填開口部２０を形成するように、膜材料の残りの部分の間でエッチングまたは機械加工される。図７Ｈでは、膜材料の残りの部分が取り除かれる。別の方法では、膜材料の残りの部分は、材料の種類により留まっている。図７Ｉでは、区画１８は薬剤３４で満たされている。図７Ｊでは、キャップ２４が図８に記載された方法により、真空状態で充填開口部２０を密封するように区画１８の上に配置されている。図７Ｋでは、薬剤送達部１４はまた、物理的または図示する目的の何れかで、１８０度回転されている。
【００４２】
図８は、図１〜７Ｋに示すように、薬剤送達部１０を密封する方法を説明するフローチャートを示す。この方法はステップ６１から始まる。ステップ６２では、この方法は区画１８を有する基板１６と、キャップ２４を大量製造に適した方法で提供する。ステップ６３では、この方法は上記の通り、区画１８を薬剤３４で充填する。ステップ６４では、この方法は上記の通り、区画１８をキャップ２４で覆う。ステップ６５では、この方法は薬剤送達システム１０に熱５８を加える。本発明の好ましい実施形態では、熱は従来の陽極結合に使用される３００〜５００℃の温度範囲よりかなり低い、１００℃より低い。ステップ６６では、この方法は電圧偏倚５６を基板１６およびキャップ２４にわたって加える。正の電圧がキャップ２４に加えられ、負の電圧が基板１６に加えられることが好ましい。別の方法では、正および負の電圧を、キャップ２４および基板１６の材料によって逆にすることもできる。本発明の好ましい実施形態では、電圧偏倚５６は１００Ｖより大きく、従来の陽極結合に使用される１ｋＶより小さい。ステップ６７では、この方法はキャップ２４を基板１６に対して密封し、区画１８内に真空を作り出すように、キャップ２４に集中させたエネルギー５４を加える。集中させたエネルギー５４は、これに限らないが、マイクロ波、レーザ、赤外線、ランプ、などを含む。集中させたエネルギー５４は、ミクロ秒からミリ秒の期間を有するエネルギーパルスの期間、１つまたは複数の区画１８の上の局部域内で温度を上昇させるように、（例えば、６００ｎｍより小さい波長で）キャップ２４と結合する。このように早い熱結合が、キャップ２４、基板１６、または薬剤３４を損傷することなく、キャップ２４と基板１６の間のインターフェイスを結合させる助けとなる。シリコン材料は熱を早く伝え、ガラス材料および真空は熱をゆっくり伝える。したがって、キャップ２４がシリコンでできており、基板１６がガラスでできている場合、集中させたエネルギー５４は薬剤３４にゆっくり伝わる。集中させたエネルギー５４は、機構の寸法、集中させたエネルギーの電力レベルおよび存続時間により、薬剤送達システム１０の特定の機構と必ずしも位置合せされている必要はないことに留意すること。ステップ６８で、この方法は終了する。この方法は薬剤送達システム１０の組立のための結合過程を説明しているが、この方法をあらゆる種類のミクロ機械加工されたシステムまたは装置に使用することもできる。
【００４３】
この方法に記載されている結合過程の利点としては、早い製造スループットと、均一な密封と、薬剤３４に対する損傷がないことと、温度でより設計の柔軟性があり、安定した機会寸法を可能にする低い結合温度と、平らな組立過程と、あらゆる寸法許容範囲の損失なく、予め機械加工した溝、キャビティなどの周りの密封を可能にするガラス材料の測定可能な流れがないことが挙げられ、ガラス材料は絶縁体であるので寄生容量は極めて小さく保持され、結合過程を真空内で行うことができ、気密に密封された基準キャビティを形成することが可能になり、光波長でのガラス透明度により、予めパターン化されたガラスおよびシリコンウェハの簡単だが極めて正確な位置合せが可能になり、またミクロ流体装置の内部を観察することが可能になり、静電界が表面不均一性を克服する高い締付力を発生することによる粒子汚染およびウェハ歪曲に耐える高い降伏過程と、最初のオーダー包装のための低コストウェハスケール過程を必要に応じてチップレベルで行うことができ、多層スタックにより複雑な３Ｄミクロ構造への簡単な経路指定、およびガラス材料の破損強度より高い高強度結合が可能になる。
【００４４】
図９は、本発明の好ましい実施形態による、図１および２に示すような、制御部１２と薬剤送達部１４のブロック図を示す。薬剤送達システム１０は人間および動物患者、または他の実験システムの必要に応じて所定の速度および時間で薬剤３４を正確に送達する。制御部１２は、制御装置７０と、メモリ７２と、センサ１５と、電源７４と、デマルチプレクサ７６とを含む。制御部１２は集積回路として構成されていることが好ましいが、ディスクリート回路として構成されていてもよい。制御部１２は、ＲＡＭおよび／またはＲＯＭなどの内部または外部メモリを有することもできる。
【００４５】
電源７４は、制御装置７０などの制御部１２内の適当な機能に電力を供給する。電源７４は携帯可能または体内応用例を可能にする電池であることが好ましく、また基板１６上に被着された薄膜電気化学電池であることが好ましい。電源の選択のための判断基準は、小さな寸法、十分な電力容量、制御部１２内に一体化されることが可能なこと、およびいくつかの応用例では、再充電できること、および再充電が必要になる前の時間の長さである。このタイプの代替電池は、リチウム系の再充電可能なミクロ電池を含み、これは普通厚さが１０ミクロンだけしかなく、１ｃｍ２の面積を占めている。これらの電池の１つまたは複数を、制御部１２内に直接組み込むことができる。
【００４６】
制御装置７０は、薬剤送達部１４を制御するように制御信号７８を発生させる。制御信号７８を多数の信号を運ぶ単線上に運ぶことができ、多数の信号はそれぞれ対応する薬剤送達部１４と関連している。別の方法では、制御信号を複数の線の上に運ぶことができ、複数の線はそれぞれ各薬剤送達部１４と関連している。したがって、制御装置７０は制御信号７８と組み合わせて、各薬剤送達部１４に対して膜２６の破裂を動的に制御する。
【００４７】
制御部１２は、薬剤送達が一般に体内応用例において少なくとも３から１２ヶ月の範囲で望ましい期間に基づいて設計されている。これに対して、数秒の短さの解放時間がいくつかの応用例で望ましい。他の場合では、区画１８からのパルス（バルク）解放は、より効果的な結果をもたらす可能性もある。１つの区画１８からの単一のパルス薬剤送達を、多数の区画１８を使用することによって、多数パルス薬剤送達に変化させることもできる。加えて、早い連続での薬剤のいくつかのパルスを送達することにより、連続薬剤送達を装うことができる。
【００４８】
制御装置７０は、ソフトウェアプログラムまたは回路、遠隔制御、センサからの信号に応じて、またはこれらの方法のあらゆる組合せによって各区画１８からの薬剤３４の送達時間および速度を制御する。制御装置７０は、センサ１５、メモリ７２、電源７４、およびデマルチプレクサ７６と合わせて使用されることが好ましい。メモリ７２内に格納されたソフトウェアプログラムにより、薬剤送達の時間および速度が決まる。メモリ７２は制御装置７０に指示を送る。ソフトウェアプログラムによって示されるように、解放の時間に到達すると、制御装置７０は特定の区画１８のアドレス（位置）に対応する制御信号７８をデマルチプレクサ７６に送る。デマルチプレクサ７６は、制御装置７０によってアドレス指定された特定の区画１８に電気信号を発生させる。
【００４９】
センサ１５は有利には、薬剤送達システム１０が人体または動物の体などの環境内で監視した状態に応じて、薬剤の時間、速度および／または使用量を変化させることができるように、閉塞ループフィードバックシステムを提供する。
【００５０】
薬剤送達システム１０は多くの応用例を有する。薬剤送達システム１０を、制御した少量の化学反応剤または他の分子を正確に制御した時間および速度で、溶液または反応混合物に運ぶのに使用することができる。分析化学および医療診断は、薬物送達システム１０を使用することができる分野の例である。薬剤送達システム１０を、外科手術技術または注入の何れかによって患者に植え込みすることができる、または吸入させることができる。薬剤送達システム１０により、薬物を摂取することを覚えることができない、または十分なくらい歩行することができない動物または人に薬剤を送達する。薬剤送達システム１０はさらに、様々な速度および様々な送達時間で多くの異なる薬剤を送達する。
【００５１】
したがって、本発明は様々な例示的な実施形態を参照して説明したが、本発明はこれらの特定の実施形態に限ることを意図したものではない。当業者なら、開示した主題の変形、変更、および組合せを、頭記の特許請求の範囲に記載した本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることが分かるだろう。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の好ましい一実施形態による、制御部および複数の薬剤送達部を含む薬剤送達システムの斜視図である。
【図２】図１の薬剤送達システムの拡大部分上面図である。
【図３】膜上に配置された解放要素を有する、図１および２に示されるような、薬剤送達部の拡大上面図である。
【図４】図３の線４−４に沿った、薬剤送達部の拡大横断面図である。
【図５】膜が破裂される前に、図３の線５−５に沿った、薬剤送達部の縦断面図である。
【図６】図５と同様であるが、膜が破裂された後の薬剤送達部を示す縦断面図である。
【図７Ａ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｂ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｃ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｄ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｅ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｆ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｇ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｈ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｉ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｊ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図７Ｋ】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を作るＭＥＭＳ製造過程を、ステップの順序で示す図である（斜線は明確にするために省いた）。
【図８】本発明の好ましい実施形態による、図１〜６に示すような薬剤送達部を密封する方法を説明するフローチャートである。
【図９】本発明の好ましい実施形態による、図１および２に示すような制御部および薬剤送達部のブロック図である。
【図１】
2006500086.tif 000003
【図２】
2006500086.tif 000004
【図３】
2006500086.tif 000005
【図４】
2006500086.tif 000006
【図５】
2006500086.tif 000007
【図６】
2006500086.tif 000008
【図７Ａ】
2006500086.tif 000009
【図７Ｂ】
2006500086.tif 000010
【図７Ｃ】
2006500086.tif 000011
【図７Ｄ】
2006500086.tif 000012
【図７Ｅ】
2006500086.tif 000013
【図７Ｆ】
2006500086.tif 000014
【図７Ｇ】
2006500086.tif 000015
【図７Ｈ】
2006500086.tif 000016
【図７Ｉ】
2006500086.tif 000017
【図７Ｊ】
2006500086.tif 000018
【図７Ｋ】
2006500086.tif 000019
【図８】
2006500086.tif 000020
【図９】
2006500086.tif 000021
【国際調査報告】
2006500086.tif 000022
2006500086.tif 000023
2006500086.tif 000024
2006500086.tif 000025
2006500086.tif 000026