(57)【要約】本発明は、半固体マトリックスの形態にある、経口投与に適する医薬組成物であって：  水に難溶性であり、かつ、上記医薬組成物の１５〜４５重量％の量で存在する活性成分；ポリグリコール化グリセリドにより構成される界面活性剤；及び医薬として許容される親水性担体を含む前記組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
半固体マトリックスの形態にある、経口投与に適する医薬組成物であって：
水に難溶性であり、かつ、上記医薬組成物の１５〜４５重量％の量で存在する活性成分；ポリグリコール化グリセリドにより構成される界面活性剤；及び医薬として許容される親水性担体を含む前記組成物。
【請求項２】
前記活性成分が、前記組成物の２０〜４０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性成分が、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2006518353.tif 000028
｛式中、Ａは、ピロール環であって、場合により１以上の位置で、同一又は異なる基で置換されたものであり、当該基は、直鎖又は分枝低級アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルアリール、アルコキシアリール、又は基−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ′から選ばれ、ここで、ｍは０であるか又は１〜３の整数であり、そしてＲ′は、場合により１以上の同一又は異なる基で置換される直鎖又は分枝低級アルキルであり、当該基は、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンから選ばれ；そのインド−リノン環は、場合によりさらに、その４、５、６、及び７位の内の１以上で、同一又は異なる基で置換され、当該基は、直鎖又は分枝低級アルキル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール又はアルコキシアリールから選ばれる。｝で表されるインド−リノンにより構成される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記インド−リノン誘導体は、ＳＵ  ５４１６、ＳＵ  ６６６８、ＳＵ  １０９４４、ＳＵ  １０９９４、ＳＵ  １４８１３、ＳＵ  １１２４８及びその対応の医薬として許容される塩形態から成る群から選ばれる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、ラブラゾール（Labrasol）（登録商標）、ラブラフィル（Labrafil）（登録商標）Ｍ２１２５、及びラブラフィル（登録商標）Ｍ１９４４から成る群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記担体が、飽和ポリグリコール化グリセリド又は低融点をもつポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記担体が、ジェルシレ（Gelucire）（登録商標）４４／１４、及びルトロール（Lutrol）（登録商標）Ｆ６８から選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＳＵ−６６６８、ラブラゾール（登録商標）、及びジェルシレ（登録商標）４４／１４を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ＳＵ−１４８１３、ラブラゾール（登録商標）、及びジェルシレ（登録商標）４４／１４を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＵ−１４８１３、ルトロール（登録商標）Ｆ６８、及びラブラゾール（登録商標）を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
分散を助ける剤、及び／又は界面活性剤、及び／又は粘度を調節する剤、及び／又は抗酸化剤、及びキレート剤、及び／又は可溶化剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
カプセル、並びにその内容物として、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の半固体形態の医薬組成物を含む、経口製剤。
【請求項１３】
癌の治療用の、請求項１２に記載の経口製剤。
【請求項１４】
癌の治療における経口投与用の医薬の製造における、請求項３に記載のインド−リノン誘導体、ポリグリコール化グリセリドから成る界面活性剤、及び医薬として許容される親水性担体の使用。
【請求項１５】
請求項３に記載のインド−リノン誘導体及び医薬として許容される親水性担体を含む医薬組成物中での、界面活性剤としてのラブラゾール（登録商標）、ラブラフィル（登録商標）Ｍ２１２５又はラブラフィル（登録商標）Ｍ１９４４の使用。
【請求項１６】
請求項３に記載のインド−リノン誘導体及びジェルシレ（登録商標）４４／１４を含む医薬組成物中での、界面活性剤としてのラブラゾール（登録商標）の使用。
【請求項１７】
ＳＵ  ６６６８及びジェルシレ（登録商標）４４／１４を含む医薬組成物中での界面活性剤としてのラブラゾール（登録商標）の使用。
【請求項１８】
請求項３に記載の医薬組成物の製造方法であって：前記界面活性剤中に、均一、かつ、粘性の混合物が得られるまで、前記インド−リノン誘導体を溶解又は分散させ；そして撹拌しながら、均一な混合物が得られるまで、上記のようにして得られた混合物を、上記溶融担体に添加する、ことを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水に難溶性である医薬の経口投与用の即時放出半固体医薬製剤に関する。本発明は、特に、半固体マトリックス内に活性成分を高いパーセンテージで充填された配合品に関する。
【背景技術】
【０００２】
水に難溶性である活性成分の生物−医薬特性を改善するための科学技術及び特許文献中に記載される配合アプローチの内の１つは、分散体及び固体溶液により代表される〔W.L. Chiou et al, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1971 ; 60 (9), 1281-1301〕。上記配合は、通常、水溶性又は水分散性賦形剤と上記活性成分との間の共融混合物の形成から成る。当該共融混合物は、上記活性成分と上記賦形剤の共溶融の調製的技術により又は有機溶媒（溶媒可溶化及び蒸発）を使用することにより、形成される。
【０００３】
上記共融混合物が形成されない場合、上記活性成分の溶解速度、そしてそれゆえ、結果としての、その潜在的に改善された経口生物学的利用能は、賦形剤中の活性成分の部分的可溶化よりもむしろ、上記賦形剤により構成される親水性マトリックス中への、水に難溶性の疎水性活性成分の分散に好都合である。
【０００４】
上述の効果の全てが、胃腸膜を通る上記活性成分の吸収性に対し影響を及ぼす。なぜなら、溶解速度は、慣用の医薬形態、例えば、錠剤及びカプセルにより達成されるものよりも生物学的液体との接触においてより速く（溶解速度は、疎水性医薬の活性成分の吸収性の律速因子であるので、これは、かなりの生物、医薬有利さを伴う）、そしてまた、投与された過剰の医薬（胃腸液中でのその溶解度を超える医薬の量）は、コロイドの寸法をもつ細かい粒子として再び析出し、有意に増加した表面積に因りさらに高い溶解速度を促進するからである。
【０００５】
固体分散体の第２の重要な利点は、潜在的な製造容易さにより提供される。例えば、溶融半固体混合物でハード・ゼラチン又はヒドロキシプロピルセルロース・カプセルを満たすことを可能にする技術の開発は、上記配合システムの製造を簡単にし、そして慣用の経口固体形態に関してさえ極めて再現性のあるものにする〔A. Serajuddin ; Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999 ; 88 (10), 1058-1066〕。
【０００６】
しかしながら、上記技術の固有の制限の中の１つは、それらの溶解特性及び／又はそれらの作用性を変更せずに、活性成分の（配合品中の活性成分の重量と半固体配合品の合計重量との間のパーセント比で表される）高いパーセンテージを半固体マトリックス内に充填することがひじょうに難しいという事実に関係する。例えば、S. Dordunoo et al〔Drug Development and Industrial Pharmacy ; 1991 ; 17 (12), 1685-1713〕による文献から明白なように、ポリエチレン・グリコール又はジェルシレ（Gelucire）（登録商標）４４／１４（ラウロイル・マクロゴール−３２グリセリド Lauroil Macrogol-32 glyceride ; ガテフォッセ（Gattefossee））に基づく親水性マトリックス中に水難溶性医薬（特別な場合、トリアムテレン（Triamterene）及びテマゼパム（Temazepam））の量の漸進的増加は、その溶解速度の有意な低下を伴う。
【０００７】
マトリックス内に（例えば、２０重量％以上の）かなりの充填を要求する活性成分に関しては、上記半固体マトリックスは、トリアムテレンについて５％、そしてテマゼパムについて１５％を超える重量濃度について溶解速度の有意な低下をもって、上記活性成分の即時放出の特性を維持し、それにより当該医薬の吸収部位への利用能に影響を及ぼすことにおいて有効でないことが証明される。上記濃度を超えると、特別な場合、配合品からの活性成分の放出動態は、制限されている活性成分の固有溶解度により律せられる。
【０００８】
さらに、効率的な充填が達成される場合、上記賦形剤の潜在的な多型遷移が、当該配合品の時間及び加齢に伴って、上記活性成分の放出特性に影響を及ぼして、再現特性及び生物−医薬特性を維持する配合品の開発を妨害する〔San Vicente et al., Proceedings of the 2nd World Meeting APGI/APV, Paris May 25-28, 1998, 261-262, W. Sutananta et al, International Journal of Pharmaceutics ; 1994 ; 111, 51-62〕。
【０００９】
僅かな例外を伴って、上記の言及は、本分野の技術水準を構成する。例えば、Abdul Fatth et al.（International Journal of Pharmaceutics, 2002 ; 235, 17-23）は、ＰＥＧ８００、ポリビニル・ピロリドンＫ３０又はジェルシレ（登録商標）４４／１４の混合物中に充填されたハロファントリン（Halofantrine）４０の半固体マトリックスについて記載するけれども、この極めて単純な配合アプローチは、上記配合品又は、さらに、その粘度特性のために、効率的かつ再現性をもって製造されうる配合をもつ配合品からの上記活性成分の即時放出を獲得する同一濃度における上記活性成分の大部分について、追究されることができない。例えば、上記実験条件は、ＳＵ−６６６８又はＳＵ−１４８１３、すなわち、以下に提供する実験データが基づくところの分子、の即時放出用の配合品を得るためには実行可能でないことが証明される。
【００１０】
さらに、上記配合品中の界面活性剤は、上記活性成分の溶解特性及び胃腸膜を通っての上記活性成分のその後の吸収特性を改善するためにのみ使用され、そしてそのマトリックス内の活性成分の充填特性を改善しないことが知られている。例えば、Khoo et al.〔International Journal of Pharmaceutics ; 2000 ; (205) 65-78〕により研究は、配合品中でのビタミンＥ−ＴＰＧＳの如き界面活性剤物質の使用が、溶液中のマイクロ乳化系の形成による上記活性成分の吸収特性をどのように改善するかについて記載するが、当該配合品自体を取得及び製造プロセスに対しては、直接の影響を及ぼさない。
【００１１】
上記活性成分の溶解特性を改善するための界面活性剤の使用が記載されるところの文献の他の例は、the Journal of Pharmaceutical Sciences, 1999, 88 (10), 1058-1066又はDrug Develoqment and Industrial Pharmacy 1991, 17 (12) ; 1685-1713において公表される研究である。後者の文献においては、１０重量％のトリアムテレンを含有するＰＥＧ１５００のマトリックスへの、２又は５％のポリソルベート８０（Tween80（登録商標））の添加が、１時間後に当該活性成分の少なくとも８０％の放出を可能にしている。
【００１２】
Ｔｗｅｅｎ８０は、１５重量％の活性成分を含有するＰＥＧ１０００マトリックスの放出を改善するための他の研究においても言及されている（Journal of Pharmaceutical Sciences, 79 (5) 1990, 463-464）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、水に難溶性の活性成分の場合、半固体マトリックスへの界面活性剤の添加が、当該活性成分の溶解特性を改善するだけではなく、とりわけ、当該マトリックス内に当該活性成分を充填する能力の有意かつ予想外の向上の獲得を可能にすることが、発見された。これらの特性は、高い日用量が要求される全ての場合に、ひじょうに重要である。したがって、医薬配合品の３０重量％までの充填値を獲得し、上記マトリックスからの活性成分の放出特性を変更しないようにすることが可能となった。上記活性素の即時放出を獲得することに加えて、本発明の配合品は、追加の利点、例えば、低い技術的特性、例えば、低い見掛け密度、制限された流動性、及び高い潜在毒性を特徴とする活性成分の実行特性のかなりの改善を決定する。
【００１４】
さらに驚くべきことに、このような効果は、任意の界面活性剤物質によっては得られないが、特に、界面活性剤として、ポリグリコール化グリコシドを用いて得られる。
【００１５】
この種の界面活性剤は、配合品中では一般には単独で使用されず、他の界面活性剤物質とシナジーにおいてのみ使用される（例えば、International Journal of Pharmaceutics 1995, 118, 221-227を参照のこと。この中で、ラブラゾール（登録商標）とＴｗｅｅｎ８０のシナジー効果が改善された経口生物学的利用能を得ることを可能にする）。
【００１６】
それゆえ、本発明の第１の目的は、半固体マトリックスの形態での、経口投与に適する医薬組成物であって：水に難溶性であり、かつ、上記医薬組成物の１５〜４５重量％の量で存在する活性成分；ポリグリコール化グリセリドにより構成される界面活性剤；及び医薬として許容される親水性担体を含む前記医薬組成物である。
【００１７】
本発明の特別の局面においては、当該活性成分は、前記医薬組成物の２０〜４０重量％に変動する量で存在する。
【００１８】
本発明における用語「水に難溶性の活性成分」とは、０．１％以下の重量／容量比、すなわち１mg／ml以下の水中溶解性を特徴とする医薬活性剤を意味する。好ましくは、本発明の活性成分は、いくつかの特許及び特許出願、例えば米国特許第５，８８０，１４１号及び同第５，７９２，７８３号、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９９／６１４２２中にSugen Inc.（ＵＳＡ）により記載されたようなインドリノン誘導体により構成される。チロシン−キナーゼ酵素により仲介される有糸分裂シグナルの伝達を調節することができる上記化合物は、異常細胞増殖を調整、調節、及び／又は阻害する治療目的のために有用である。
【００１９】
上記化合物は、以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2006518353.tif 000002
｛式中、Ａは、ピロール環であり、場合により、１以上の位置で、直鎖又は分枝低級アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルアリール、アルコキシアリール、又は基−（ＣＨ2）mＣＯ2Ｈ又は−ＣＯＮＨＲ′（ここで、ｍは０又は１〜３の整数であり、そしてＲ′は、直鎖又は分枝低級アルキルであって、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミンから選ばれる１以上の同一の又は異なる基により場合により置換されるものである。）から選ばれる同一の又は異なる基により置換されるものであり；インド−リノン環は、場合により、その４、５、６、及び７の位置の内の１以上の位置で、直鎖又は分枝低級アルキル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール又はアルコキシアリールから選ばれる同一の又は異なる基でさらに置換される。｝で表される。
【００２０】
本明細書中、別段の定めなき限り、用語「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選ばれる１〜３の複素原子をもつ５又は６員複素環基、例えば、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、及びピペラジンを意味する。用語「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子をもつアルキル基を意味する。
【００２１】
特に好ましいのは、活性成分が、以下の中から選ばれている医薬組成物である：
３−〔（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンであってＳＵ−５４１６としても知られるもの；５−〔（１，２−ジヒトロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル〕−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−プロピオン酸であってＳＵ  ６６６８としても知られるもの；３−｛５−〔６−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロインドール−３−イリデンメチル〕−２−メチル−１Ｈ−ピロール−４−イル｝−プロピオン酸であって、ＳＵ−１０９９４としても知られるもの；３−｛５−メチル−２−〔（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル〕−１Ｈ−ピロール−３−イル｝プロピオン酸であってＳＵ−１０９４４としても知られるもの；５−〔（１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル〕−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−モルフォリン−４−イルプロピル〕−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドであってＳＵ−１４８１３としても知られるもの；及び５−〔（１，２−ジヒドロ−５−フルオロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル〕−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドであって、ＳＵ−１１２４８としても知られるもの、これらは以下の式：
【化２】
2006518353.tif 000003
により表される。
【００２２】
上記化合物の医薬として許容される塩は、本発明において特に好ましい追加の活性素を構成する。後者の中で、例としてＳＵ−１４８１３−Ｌ−マレエートを挙げることができる。
【００２３】
上記化合物に加えて、当業者は、本発明に係る医薬組成物を、高日用量を要求する水性媒質中での難溶性を特徴とする他の活性成分に適用することができるであろう。それらの中で、非制限的例として、抗腫瘍抗生物質、例えば、アンスラサイクリン；チミジレート合成阻害剤、例えば、カペシタビン；上皮成長因子受容体の阻害剤；プロテアーゼ阻害剤（抗−ＨＩＶ）、例えば、アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトロナビル、スキナビル又はロピナビル；抗微小管剤、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル・ビンカ・カルカロイドを含むタキセン；血管形成阻害剤、例えば、サリドマイド；シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、及びロフェコキシブ；アロマターゼ阻害剤；アルキル化剤、例えば、エストラムスチン・ホスフェート；抗代謝産物剤；ホルモン剤、例えば、タモキシフェン；白金アナログ、例えば、シス白金、カルボ白金、及びオキザリ白金、及び転写酵素阻害剤、が挙げられる。
【００２４】
上述のように、本発明の特徴部分は、医薬組成中にポリグリコール化グリセリドにより構成される界面活性剤が存在することである。本発明において使用されうるポリグリコール化グリセリドは、グリセロール中の知られたモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、約３００〜６０００の間の平均相対分子量をもつ知られたポリエチレン・グリコールのモノエステル及びジエステルとの混合物である。それらは、飽和又は不飽和であることができ、そして知られた反応を用いた、ポリエチレン・グリコールによるトリグリセリドの部分的トランスエステル化により、又は脂肪酸によるグリセロール及びポリエチレン・グリコールのエステル化により、得られる。好ましくは、上記脂肪酸は、８〜２２の間の炭素原子、特に、８〜１８の間の炭素原子を含む。使用されうる天然植物油の例は、アーモンド油及びパーム油である。
【００２５】
本発明に係る界面活性剤は、好ましくは、特に４〜１４の間の範囲内の高い値の親水性−疎水性バランス、又はＨＬＢを有する。このＨＬＢスケールは、０〜１４の数値であり、より低い値は親油性及び疎水性物質を表し、一方、より高い値は、親水性及び疎油性物質を表す。
【００２６】
特に好ましい飽和界面活性剤は、名称ラブラゾール（Labrasol）（登録商標）（Gattefossee, Saint-Priest, France）の下で商業的に入手可能なカプリルカプロイル・マクロゴール−８−グリセリドであり、これは、室温において液体であり、そしてその中の主要な脂肪酸は、カプリル酸（Ｃ8）とカプリン酸（Ｃ10）である。
【００２７】
特に好ましい不飽和界面活性剤成分は、リノレイル・マクロゴール−６−グリセリド、及びオレイル、マクロゴール−６−グリセリドであって、ラブラフィル（Labrafil）（登録商標）Ｍ２１２５とラブラフィル（登録商標）Ｍ１９４４（Gattefossee, Saint Priest, France）として商業的に入手可能なものである。
【００２８】
本発明によれば、界面活性剤は、医薬組成物中、約２〜約４０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％の量で存在する。
当該医薬組成物は、半固体マトリックスを形成する医薬として許容される担体をさらに含む。不活性賦形剤を構成する上記成分は、可溶化を助け、そして活性成分の放出特性を改善する機能を有する。それゆえ、上記活性成分の体内での生物学的利用能が改善され、そしてそれゆえ、それは経口で有効に投与されうる。担体の中から、グリセリド、中及び長鎖脂肪酸、水添及び非水添ポリオキシエチレン植物油、及び低融点ポリマーを挙げることができる。本願発明者らは、高い値のＨＬＢをもつポリグリコール化グリセリド、又は低融点をもつポリマーの混合物の、担体としての、使用が、特に、膜を通しての拡散、及び血液中への活性成分の通過を、助けることを観察した。担体として最も好適なポリグリコール化グリセリドは、好ましくは飽和されており、そして約１４のＨＬＢ値をもつ。特に、ジェルシレ（Gelucire）（登録商標）４４／１４（Gattefossee）の商品名により知られる飽和ポリグリコール化グリセリド（ラウロイル・マクロゴール−３２グリセリド）は、本発明に従って担体として使用される。上記物質は、室温で固体であり、４４℃の融点をもち、そして界面活性剤と適当に混合されて、それは、本発明に係る医薬組成物の特徴的な形態において半固体マトリックスを形成することに貢献する。本発明の他の特定の態様においては、使用される担体は、ポリエチレングリコール８１％とポリプロピレン・グリコール１９％により構成され、かつ、８６００の平均分子量をもつ商品名ルトロール（Lutrol）（登録商標）Ｆ６８（BASF，Germary）の下で商業的に入手可能なポリマー、ポロキサマー１８８（Poloxamer 188）である。
【００２９】
上記担体は、上記組成物の３０〜９０重量％にわたる、そして好ましくは、４０〜７０重量％間の割合で、存在する。
本発明の好ましい局面は、ＳＵ−６６６８、ラブラゾール（登録商標）、及びジェルシレ（登録商標）４４／１４を含む、半固体マトリックスの形態の、経口投与に好適な医薬組成物である。本発明の追加の好ましい局面は、ＳＵ−１４８１３、ラブラゾール（登録商標）、及びジェルシレ（登録商標）４４／１４を含む、半固体マトリックスの形態の、経口投与に好適な医薬組成物である。本発明のさらに他の好ましい局面は、ＳＵ−１４８１３、ルトロール（登録商標）Ｆ６８、及びラブラゾール（登録商標）を含む、半固体マトリックスの形態の、経口投与に好適な医薬組成物である。
【００３０】
本発明に係る医薬組成物に添加されうる他の剤は、例えば、製造及び保存期間の間に半固体マトリックスの物理−化学特性を維持する目的に役立つ安定剤である。これらの中で、例として以下の化学クラスを挙げることができる：レシチン；リン脂質；医薬として許容される油；例えば大豆油その他。
【００３１】
そのうえ、半固体マトリックスは、他の賦形剤、例えば、分散を助ける剤、及び／又は界面活性剤、及び／又は粘度を調節する剤、及び／又は抗酸化剤、及びキレート化剤、及び／又は安定剤を含みうる。
【００３２】
分散を助ける剤は、セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース及び天然ゴムにより構成されることができ；界面活性剤は、ポロキサマー、中鎖トリグリセリド、エトキシレート・エステル、ポリグリセロール・エステル、アルキル・ポリオキシエチレン・エーテル、ソルビタン・エステルを含むことができ；粘度調節剤としては、水添及び非水添植物油、グリセロール・エステル、ポリグリセロール・エステル、及びプロピレン・グリコールのエステルが含まれ；可溶化剤は、エタノール、トリアセチン、プロピレン・グリコール又はシクロデキストリンにより構成されうる。
【００３３】
本発明の他の局面は、半固体マトリックスの形態の医薬組成物の製造方法であって：インドリノン誘導体を、界面活性剤、特に、ラブラゾール（登録商標）中に溶解又は分散させて、均一かつ粘性の混合物を得；撹拌しながら、上記のように得られた混合物を、溶融担体、特に、ジェルシレ（Gelucire）（登録商標）４４／１４に、均一混合物が得られるまで、添加する；ステップを含む前記製造方法により、構成される。
【００３４】
上記混合物を、上記担体の融点より高い制御された温度で、４８時間まで撹拌しながら、維持する。
【００３５】
上記配合品は、特に、医薬カプセルを充填するために処方される。それゆえ、本発明のさらなる目的は、カプセル、及び内容物として、先に定義した半固体形態の医薬組成物を含む経口配合品である。この経口配合品は、医薬カプセルの形態を呈する。
【００３６】
本発明は、知られた技術により製造されうる固体経口投与形態の製造のために特に有利である。液体調製品でカプセルを充填する技術は、周知である。特に、８より長い炭素鎖長をもつ脂肪酸を含む組成物が、熱溶融塊として、カプセル内に注がれる。
【００３７】
それゆえ、本発明のさらなる目的は、上記のように、外部コーティングにより、そして半固体マトリックスの形態で本発明に係る医薬組成物を含む内容物により、構成されるカプセルである。
上記カプセルの外部コーティングは、ハード・ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、アミド、又はカプセルの製造のためのいずれかの医薬として許容される材料により構成されうる。ラブラゾール（登録商標）を含有する混合物は、それらを封じ込めるカプセルが破壊するとき、容易に分散される。
【００３８】
特別な局面においては、本発明の経口配合品は、癌を治療するために使用されうる。
医薬組成物は、本発明において記載されるインドリノン誘導体の配合品の治療的効果を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与されうる。したがって、本発明に係るカプセルは、例えば、結腸、乳、肺、前立腺、すい臓、肝、胃、脳、腎臓、子宮、子宮頸、卵巣、尿管の癌及びメラノーマを含む多くの異なるタイプの癌を治療するために使用されうる。
【００３９】
以下の例は、特定の化合物ＳＵ−６６６８とＳＵ−１４８１３の使用に言及するけれども、他のインドリノン誘導体、そしてより一般的に、水難溶性を特徴とし、そして高日用量をもって投与される全ての分子に、適用されうる。
【００４０】
それゆえ、以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供されるのであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００４１】
実施例１
ジェルシレ（登録商標）４４／１４に基づく固体分散体（配合品Ａ）
ジェルシレ（登録商標）４４／１４の適当量を、マグネチック・スターラーを用いて６０℃で溶融した。溶融担体６mLを、０．６ｇのＳＵ  ６６６８に添加し、そしてマグネチック・スターラーを用いて分散させた。４時間撹拌した後、「０」形式ハード・ゼラチンのカプセルに、０．５mLの溶融分散体を手で充填した。
【００４２】
配合品Ａの最終組成以下のようであった：
【００４３】
【表１】
2006518353.tif 000004
【００４４】
関連物質の力価、含量、及び溶解特性をチェックした。以下の配合の結果を以下の表中に提供する：
【００４５】
パーセント力価、及び関連物質の含量：
【００４６】
【表２】
2006518353.tif 000005
【００４７】
以下の表は、配合品Ａ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４と１０％  ＳＵ  ６６６８についての溶解特性を示す。結果は、時間の関数として、理論値に対する、配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表される。
【００４８】
【表３】
2006518353.tif 000006
【００４９】
得られた結果に基づき、安定、均一で、活性成分の９０％以上が４５分以内に配合品から放出されることを保証する溶解特性をもつ、１０％  ＳＵ  ６６６８を含有するジェルシレ（登録商標）４４／１４に基づく固体分散体を調製することができた。
【００５０】
実施例２
ジェルシレ（登録商標）４４／１４に基づく固体分散体（配合品Ｂ）
７．５mLのジェルシレ（登録商標）４４／１４を、マグネチック・スターラーを用いて６０℃で溶融した。１．５ｇのＳＵ  ６６６８をマグネチック・スターラーを用いて、溶融担体に分散させた。
４時間撹拌した後、「０」形式ゼラチン・カプセルに、０．５mLの溶融分散体を手で充填した。配合品Ｂの最終組成は、以下の通りであった：
【００５１】
【表４】
2006518353.tif 000007
【００５２】
関連物質の力価、含量、及び溶解特性をチェックした。以下の配合の結果を以下の表に提供する：
パーセント力価と関連物質の含量：
【００５３】
【表５】
2006518353.tif 000008
【００５４】
以下の表は、配合品Ｂ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４と１７％のＳＵ  ６６６８についての溶解特性を示す。結果は、時間の関数としての、理論値に対する、配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表される。
【００５５】
【表６】
2006518353.tif 000009
【００５６】
より高い含量の活性成分をジェルシレ（登録商標）４４／１４のマトリックス内に充填することは、ＳＵ  ６６６８の粉末と溶融担体との間の混合問題を導いた。
【００５７】
これは、次に、力価％の変動係数により、そして（個々の点の変動係数の高い値により強調されるような）放出特性に基づいて、得られる値により表されるように、均一性の欠しいマトリックスがもたらされた。いずれの場合にも、上記マトリックスからの活性素の放出は、実験の開始４５分以内に９０％に達することはできなかった。
【００５８】
実施例３
ジェルシレ（登録商標）４４／１４とＴｗｅｅｎ８０に基づく固体分散体（配合品Ｃ）
１．５ｇのＳＵ  ６６６８を、一定量のＴｗｅｅｎ８０を入れた乳鉢で粉砕し；次に、上記混合物に、先に６０℃で溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４  ７．５mLを添加した。
４時間撹拌した後、「０」形式のゼラチン・カプセルに、０．５mLの溶融分散体を手で充填した。開始時に、一定量の界面活性剤を、１０重量％のマトリックス内の充填を得るために十分な、活性成分の見掛け密度の低下を保証するように、添加した。
【００５９】
配合品Ｃの最終組成は、以下の通りであった：
【００６０】
【表７】
2006518353.tif 000010
【００６１】
関連物質の力価、含量、及び溶解特性をチェックした。以下の配合の結果を、以下の表中に提供する。
パーセント力価、及び関連物質の含量：
【００６２】
【表８】
2006518353.tif 000011
【００６３】
以下の表は、配合品Ｃ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４とＴｗｅｅｎ８０と１０％  ＳＵ  ６６６８についての溶解特性を示す。結果を、時間の関数としての、理論値に対する配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表す。
【００６４】
【表９】
2006518353.tif 000012
【００６５】
Ｔｗｅｅｎ８０とともにＳＵ  ６６６８を使用することにより、マトリックス内への１０％活性素の充填が容易になり、４５分以内に本溶解実験の間に上記活性素がそれから完全に放出されるところの安定、かつ、均一な混合物が得られた。
【００６６】
実施例４
ジェルシレ（登録商標）４４／１４とラブラゾール（登録商標）に基づく固体分散体（配合品Ｄ）
１．５ｇのＳＵ  ６６６８を、一定量のラブラゾール（登録商標）とともに乳鉢内で粉砕した；混合物を、次いで、６０℃で先に溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４  ７．５mLに添加した。
４時間撹拌した後、「０」形式ゼラチン・カプセルに、０．５mL溶融分散体を手で充填した。一定量の界面活性剤を、１０％  ｐ／ｐのマトリックス内への充填を得るために十分な、活性成分の見掛け密度の低下を保証するように、添加した。
【００６７】
配合品Ｄの最終組成は以下の通りであった：
【００６８】
【表１０】
2006518353.tif 000013
【００６９】
以下の表は、配合品Ｄ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４及び１０％  ＳＵ  ６６６８を含むラブラゾール（登録商標）についての溶解特性を示す。結果を、時間の関数としての、理論値に対する配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表す。
【００７０】
【表１１】
2006518353.tif 000014
【００７１】
ラブラゾール（登録商標）とともにＳＵ  ６６６８を使用することにより、マトリックス内に１０％の活性素を充填することが容易になり、４５分以内に本溶解実験の間にそれから活性素が完全に放出されるところの安定、かつ、均一な混合物が得られた。
【００７２】
実施例５
ジェルシレ（登録商標）４４／１４及びＴｗｅｅｎ８０に基づく固体分散体（配合品Ｅ）
１．５ｇのＳＵ  ６６６８を、一定量のＴｗｅｅｎ８０とともに乳鉢内で粉砕し；次いで当該混合物を、６０℃で先に溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４  ７．５mLに添加した。
４時間撹拌した後、「０」形式ゼラチン・カプセルに、０．６５mLの溶融分散体を手で充填した。
【００７３】
１４％  ｐ／ｐのマトリックス内への充填を得るために十分な、活性成分の見掛け密度の低下を保証するように、一定量の界面活性剤を添加した。
配合品Ｅの最終組成は以下の通りであった：
【００７４】
【表１２】
2006518353.tif 000015
【００７５】
関連物質の力価、含量、及び溶解特性をチェックした。以下の配合の結果を、以下の表中に提供する：
パーセント力価、及び関連物質の含量：
【００７６】
【表１３】
2006518353.tif 000016
【００７７】
以下の表は、配合品Ｅ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４と、１４％のＳＵ  ６６６８を含むＴｗｅｅｎ８０についての溶解特性を示す。結果を、時間の関数として、理論値に対する、配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表す。
【００７８】
【表１４】
2006518353.tif 000017
【００７９】
Ｔｗｅｅｎ８０とともにＳＵ  ６６６８を使用することにより、実施例３に先に述べた結果よりも、配合品からの活性成分の低効率の（遅い）放出特性をもって、困難を伴う、マトリックス内への１４％の活性成分の充填となった。
【００８０】
実施例６
ジェルシレ（登録商標）４４／１４とラブラゾール（登録商標）に基づく固体分散体（配合品Ｆ）
１．５ｇのＳＵ  ６６６８を、一定量のラブラゾール（登録商標）とともに乳鉢内で粉砕し；次いで当該混合物を、６０℃で先に溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４  ７．５mLに添加した。
４８時間撹拌した後、「０」形式ゼラチン・カプセルに、０．６５mLの溶融分散体を手で充填した。
【００８１】
１５％  ｐ／ｐのマトリックス内への充填を得るために十分な、活性成分の見掛け密度の低下を保証するように、一定量の界面活性剤を添加した。
配合品Ｆの最終組成は以下の通りであった：
【００８２】
【表１５】
2006518353.tif 000018
【００８３】
関連物質の力価、含量、及び溶解特性をチェックした。以下の配合の結果を、以下の表中に提供する：
パーセント力価、及び関連物質の含量：
【００８４】
【表１６】
2006518353.tif 000019
【００８５】
以下の表は、配合品Ｇ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４と、１５％のＳＵ  ６６６８を含むラブラゾール（登録商標）についての溶解特性を示す。結果を、時間の関数として、理論値に対する、配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表す。
【００８６】
【表１７】
2006518353.tif 000020
【００８７】
ラブラゾール（登録商標）とともにＳＵ  ６６６８を使用することにより、１５％の活性素の充填が容易になり；得られた混合物は、安定、かつ、均一であった。活性成分の放出特性及び溶解速度は、実施例５に記載したものよりも速かった。
【００８８】
実施例７
ジェルシレ（登録商標）４４／１４とラブラゾール（登録商標）に基づく固体分散体（配合品Ｇ）
５ｇのＳＵ  ６６６８を、一定量のラブラゾール（登録商標）とともに乳鉢内で粉砕し；次いで当該混合物を、６０℃で溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４  ４mLに添加した。
４時間撹拌した後、「０」形式ゼラチン・カプセルに、０．６５mLの溶融分散体を手で充填した。
【００８９】
３０％  ｐ／ｐのマトリックス内への充填を得るために十分な、活性成分の見掛け密度の低下を保証するように、一定量の界面活性剤を添加した。
配合品Ｇの最終組成は以下の通りであった：
【００９０】
【表１８】
2006518353.tif 000021
【００９１】
関連物質の力価、含量、及び溶解特性をチェックした。以下の配合の結果を、以下の表中に提供する：
パーセント力価、及び関連物質の含量：
【００９２】
【表１９】
2006518353.tif 000022
【００９３】
以下の表は、配合品Ｇ−ジェルシレ（登録商標）４４／１４と、３１％のＳＵ  ６６６８を含むラブラゾール（登録商標）についての溶解特性を示す。結果を、時間の関数として、理論値に対する、配合品により放出される活性成分のパーセンテージとして表す。
【００９４】
【表２０】
2006518353.tif 000023
【００９５】
ラブラゾール（登録商標）とともにＳＵ  ６６６８を使用することにより、３１％の活性成分を含むジェルシレ（登録商標）４４／１４中のマトリックスが容易に得られた。固体マトリックスは、容易に調製され、パーセント力価の値は良好であり、使用期間の間、活性成分の良好な化学的安定性、及び懸濁液の均一性を示した。放出特性は、４５分以内に活性成分の９０％以上の放出を保証する。
【００９６】
実施例８
ポロキサマー（登録商標）１８８とラブラゾール（登録商標）に基づく固体分散体
適当量のＳＵ  １４８１３−Ｌ−マレエートを、活性成分粉末の密度の十分な低下が得られるまで、重量比１：１をもって、ラブラゾール（登録商標）と乳鉢内で粉砕した。
この混合物に、活性成分と重量比３：１で、６５℃に先に溶融したポロキサマー１１８（ルトロール（登録商標）F68, BASF, Germany）を添加する。
マトリックス内に活性成分の均一な分布が得られるまで、混合し、次いで、当該混合物を、要求投与量のために好適な大きさのカプセル内に入れる。
【００９７】
【表２１】
2006518353.tif 000024
【００９８】
実施例９
ジェルシレ（登録商標）４４／１４及びラブラフィル（登録商標）に基づく固体分散体
適当量のＳＵ  １４８１３−Ｌ−マレエートを、活性成分粉末の密度の十分な低下が得られるまで、重量比２：１をもって、ラブラフィル（登録商標）と乳鉢内で粉砕した。
この混合物に、活性成分と重量比３．５：１で、６０℃に先に溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４を添加する。
マトリックス内に活性成分の均一な分布が得られるまで、混合し、次いで、当該混合物を、要求投与量のために好適な大きさのカプセル内に入れる。
【００９９】
【表２２】
2006518353.tif 000025
【０１００】
実施例１０
ジェルシレ（登録商標）４４／１４及びラブラゾール（登録商標）に基づく固体分散体
適当量のＳＵ  １４８１３−Ｌ−マレエートを、活性成分粉末の密度の十分な低下が得られるまで、重量比１：１をもって、ラブラゾール（登録商標）と乳鉢内で粉砕した。
この混合物に、活性成分と重量比３：１で、６０℃に先に溶融したジェルシレ（登録商標）４４／１４を添加する。
マトリックス内に活性成分の均一な分布が得られるまで、混合し、次いで、当該混合物を、要求投与量のために好適な大きさのカプセル内に入れる。
【０１０１】
【表２３】
2006518353.tif 000026
【０１０２】
実施例１１
ポロキサマー１８８及びラブラゾール（登録商標）に基づく固体分散体
適当量のＳＵ  １４８１３−Ｌ−マレエートを、活性成分粉末の密度の十分な低下が得られるまで、重量比２：１をもって、ラブラゾール（登録商標）と乳鉢内で粉砕した。
この混合物に、活性成分と重量比３：１で、６０℃に先に溶融したポロキサマー１１８（ルトロール（登録商標）F68, BASF, Germany）を添加する。
マトリックス内に活性成分の均一な分布が得られるまで、混合し、次いで、当該混合物を、要求投与量のために好適な大きさのカプセル内に入れる。
【０１０３】
【表２４】
2006518353.tif 000027
【国際調査報告】
2006518353.tif 000029
2006518353.tif 000030
2006518353.tif 000031