(57)【要約】機能的な経皮搬送システム（100）は支持構造（128）を備える。支持構造内には経皮的に搬送される液体（108）を格納する液体リザーバー（102）が設けられている。液体リザーバーと連通する支持構造において形成される少なくとも1つの出口オリフィス（104）が設けられている。オリフィスの直径は約1マイクロメートルから500マイクロメートルである。さらに、反復駆動手段は支持構造内に配置され、駆動信号に応答して液体放出用の出口オリフィスと連携して駆動する。
2006524120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持構造と、
前記支持構造内に形成され、約1μmから約500μmの直径を有する少なくとも1つの出口オ
リフィスと、
組織に搬送される液体を収納し、かつ前記出口オリフィスに対して連通する液体リザーバーと、
前記液体リザーバーと、液体を噴出するための前記出口オリフィスとを、駆動信号に対応して接続する反復駆動手段と、
を備える能動的な液体搬送システム。
【請求項２】
前記液体リザーバーおよび反復駆動手段が支持構造内に配置される請求項1に記載の搬送
システム。
【請求項３】
前記支持構造が皮膚表面と接触するように適用され、前記出口オリフィスが皮膚表面に隣接する請求項1又は2に記載の搬送システム。
【請求項４】
前記支持構造がオリフィスを形成するノズルを備え、同ノズルは噴出する液体を加速するように構成および寸法される請求項1乃至3のいずれか１項に記載の搬送システム。
【請求項５】
前記反復駆動手段と連携するコントローラーをさらに備え、前記コントローラーは駆動信号を生成することができる請求項1乃至4のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項６】
前記コントローラーがパターン化された投与計画を制御するようにプログラム可能なマイクロプロセッサーである請求項5に記載の搬送システム。
【請求項７】
前記パターン化された投与計画が約500ミリ秒以上約10日以内の期間にわたり生じる請求
項6に記載の搬送システム。
【請求項８】
前記ノズルが噴出前に液体を組織からほぼ一定の距離だけ離して維持するように構成される請求項4に記載の搬送システム。
【請求項９】
液体の噴出前に、液体から組織までの前記一定の距離が約5000μm以内である請求項8に記載の搬送システム。
【請求項１０】
前記支持構造内に形成され、前記液体リザーバーと連通する一連の出口オリフィスをさらに備える請求項1乃至9のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項１１】
前記液体リザーバーが液体を格納する格納リザーバーである請求項1乃至10のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項１２】
前記格納リザーバーに保存された液体に圧力をかけるための加圧機構をさらに備える請求項11に記載の搬送システム。
【請求項１３】
前記格納リザーバーが仕切板によって少なくとも2つの格納リザーバーに分割される請求
項11に記載の搬送システム。
【請求項１４】
前記支持構造内に形成される少なくとも2つの出口オリフィスをさらに備え、第一の出口
オリフィスは、第一の液体が第一の出口オリフィスを通じて噴出されるように前記第一の液体を格納する第一の格納リザーバーと連通状態にあり、少なくとも第二の出口オリフィ
スは、第二の液体が第二の出口オリフィスを通じて噴出されるように前記第二の液体を格納する少なくとも第二の格納リザーバーと連通状態にある請求項13に記載の搬送システム。
【請求項１５】
リザーバーに含まれる物質を投与する前に前記リザーバーの仕切板を破壊するように構成および寸法されるリザーバー仕切板破壊機構をさらに備える請求項13に記載の搬送システム。
【請求項１６】
前記リザーバー仕切板破壊機構が圧電機構である請求項15に記載の搬送システム。
【請求項１７】
状態が良好であるかを感知するセンサーと、
前記センサーから状態が良好であるというシグナルを受信すると前記反復駆動手段を起動するための駆動信号を生成するように構成される制御ユニットと、
をさらに備える請求項1乃至16のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項１８】
前記反復駆動手段を起動するための駆動信号を生成するように構成される制御ユニットと、
状態が良好であるかを感知し、良好である場合には前記制御ユニットに前記駆動信号を生成しないようシグナルを送り、前記反復駆動手段を起動させないようにするセンサーと、をさらに備える請求項1乃至16のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項１９】
前記センサーが前記支持構造から離間して配置される請求項17および18のいずれか1項に
記載の搬送システム。
【請求項２０】
前記センサーが患者に移植される請求項17および18のいずれか1項に記載の搬送システム
。
【請求項２１】
前記センサーが患者の生物学的状態を感知できる請求項17および18のいずれか1項に記載
の搬送システム。
【請求項２２】
前記センサーが前記支持構造と結合して、前記センサーが投与に関連する状態を判断する請求項17および18のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２３】
前記センサーが、前記支持構造が組織に隣接して配置されているかを判別する温度センサーである請求項17乃至22のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２４】
前記センサーが、前記反復駆動手段の機能性をモニターするフィードバック機構を提供する圧力センサーである請求項17乃至22のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２５】
前記液体リザーバーと連通して構成および寸法される拮抗薬リザーバーをさらに備え、連通状態にある両リザーバーの完全性は、前記液体リザーバーの完全性が損なわれると、前記拮抗薬リザーバーの完全性も損なわれるという連携状態にあり、これによって、拮抗薬リザーバーから液体を不活性化することができる拮抗成分が放出される請求項1乃至24の
いずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２６】
前記駆動信号への動力および前記反復駆動手段への動力を供給するための電源をさらに備える請求項1乃至25のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２７】
前記反復駆動手段が液体に圧力変化を起こす圧電機構である請求項1乃至26のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２８】
前記反復駆動手段が液体に圧力変化を起こす相変化機構である請求項1乃至26のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項２９】
前記反復駆動手段が液体に圧力変化を起こす電磁機構である請求項1乃至26のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３０】
前記反復駆動手段が液体に圧力変化を起こす高液圧機構である請求項1乃至26のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３１】
前記反復駆動手段が複数の爆発機構を含み、各爆発機構は前記爆発機構が爆発すると液体に圧力変化を生成することができる請求項1乃至26のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３２】
前記反復駆動手段と連通状態にあるユーザーインターフェイスをさらに備え、前記ユーザーインターフェイスは操作に応じて前記駆動信号を発生するよう構成される請求項1乃至31のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３３】
液体が上皮組織を通して経皮搬送される請求項1乃至32のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３４】
前記反復駆動手段が約5ns以上約10μs以下のパルス幅を生成する請求項1乃至33のいずれ
か1項に記載の搬送システム。
【請求項３５】
前記反復駆動手段の頻度、液体の噴出サイクルおよび期間が制御ユニットによって制御される請求項1乃至34のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３６】
組織に搬送される液体の搬送プロファイルおよび搬送履歴を保存するメモリをさらに備える請求項1乃至35のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３７】
前記液体が組織への搬送および生物学的状態のその後の診断のための検体を含む、請求項1乃至36のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３８】
前記液体リザーバーを2つの室に分割する柔軟性のある膜をさらに備え、第一の室には前
記相変化機構と連通状態にある駆動液体が含まれ、第二の室には搬送される液体が含まれる請求項28のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項３９】
前記相変化機構の近くに配置される駆動液体をさらに備え、前記駆動液体は搬送される液体と混和しない、請求項28のいずれか1項に記載の搬送システム。
【請求項４０】
支持構造と、
前記支持構造内に設けられた液体噴出室と、
前記支持構造内に形成され、前記液体噴出室と連通状態にある少なくとも1つの出口オリ
フィスと
前記液体噴出室に配置される駆動手段と、
を備え、前記液体噴出室、前記少なくとも1つの出口オリフィス、および前記駆動手段は
、互いに連動して約1plから800nlの範囲で液体を持続的周期的に反復噴出するように構成および寸法される。機能的な液体搬送システム。
【請求項４１】
前記駆動手段と連携して駆動手段に駆動信号を出力するコントローラーをさらに備える請求項40のいずれか1項に記載の搬送システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物搬送の分野に関する。より詳細には、マイクロジェットを反復的に使用して継続的に薬物を経皮搬送する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、人体への薬物搬送方法の主流は錠剤の経口摂取である。理論上、摂取された薬物は消化管全域で吸収された後、血液に吸収されて全身に搬送される。しかし、非常に期待できる薬剤候補の大部分は、消化管で吸収されるための適切な溶解度を持たないか、または吸収される前に消化分泌液によって破壊されてしまう。消化管で吸収される薬物の大部分は肝臓によって代謝され、その薬効を十分に発揮する前に不活性化される。今日の製薬産業は、さらに高分子量の生物医薬品へと移行している。この推移に伴って、経口摂取では効果的に搬送されない薬品が増加すると考えられる。
【０００３】
他の薬物搬送方法は、経皮的薬物搬送である。経皮的薬物搬送とは、皮膚を通して薬品成分を直接搬送することである。経皮的薬物搬送法は約20年間存在している。他の薬物搬送方法に比べて、経皮搬送は初回通過代謝を防ぎ、錠剤、注射、肺および経粘膜的薬物搬送法に見られるような変動を回避して一貫した全身投与量レベルを維持できるなど、多くの利点がある。さらに経皮的薬物搬送は、患者にとって極めて便利な投与手段であり、高レベルの患者の薬剤服用順守を達成する結果となる。
【０００４】
経皮搬送に適したアプリケーションが極めて有効であるが、実際、経皮搬送用に具体化されている候補薬はほとんどない。従来の経皮的薬物搬送は、皮膚に浸透する薬品に異存する。実際の使用において、治療上効果のあるレベルで抵抗なく皮膚に吸収される薬品はごく少数である。現在市販されている経皮式薬品は約10種類しかない。さらに、今日の高分子薬品は、通常経皮的に吸収される薬品よりも質量が大きく、脂質二重層における溶解度が制限されるため、経皮適用はさらに制限されると考えられる。
【０００５】
皮膚を通した医薬品の拡散を阻む主な原因は、皮膚の再外層の角質層である。角質層は、規則正しく並んだ脂質二重層に囲まれた高密度のケラチン生成細胞（ケラチン繊維で満たされた扁平な死細胞）から成り、浸透性に対する有効な障壁となる。角質層のすぐ下には表皮がある。表皮は免疫系細胞を豊富に含むため、免疫システムを対象とする治療または免疫システムに関与する治療のための薬物搬送の標的となる。表皮の下には真皮がある。真皮は豊富な毛細血管のネットワークを持ち、そのネットワークに届けられた薬物が素早く循環システムに入り全身に搬送されるため、全身的な薬物搬送のための魅力的な標的となる。
【０００６】
化学的、電圧充電、超音波、熱処理、極微針、およびレーザー光線技術といった増進剤または誘発剤の利用など、角質層を通した経皮的薬物搬送を向上させるための様々な方法が考案されている。その例については、特許文献１特許文献２を参照されたい。しかし、これらの方法が開発され、幅広く許容されるには、皮膚刺激性、薬品形態との不適合性、および装置自体の複雑性および費用が妨げとなる。さらにこれらの技術は、インシュリンなど多くの治療法に不可欠な時間異存性薬物搬送の能力を提供しない。
【０００７】
別の薬物搬送機構は、無針注射または高速ジェット式注射の使用である。高速ジェット式注射器は長年、皮下注射器の代わりに使用されている。例として、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照されたい。ジェット式注射器は、注入する溶液を高速で動かし、ジェット噴射する。溶液は角質層を貫通し、皮膚の真皮および
皮下部分に挿入される。
【０００８】
従来の高速ジェットは角質層を通して薬物を移送できるが、この機構は1回のジェット
注射で大量の組成が搬送されるという欠点を持つ。その結果、いくつかの薬品は、大量搬送によって生じた圧力を受けて挿入孔から押し出されてしまう。また一度だけの搬送では、継続的な全身薬物濃度を治療上効果のあるレベルに維持できない。さらに、一度に大量の薬物が搬送されるため、患者はしばしば皮膚の刺激、痛み、腫れ、および皮下注射と同様の不快感を経験する。
【特許文献１】米国特許第６３５２５０６号明細書
【特許文献２】米国特許第６２１６０３３号明細書
【特許文献３】米国特許第２３８０５３４号明細書
【特許文献４】米国特許第４５９６５５６号明細書
【特許文献５】米国特許第５５２０６３９号明細書
【特許文献６】米国特許第５６３０７９６号明細書
【特許文献７】米国特許第５９９３４１２号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
よって、患者に一定した治療上効果のあるレベルで薬品成分を継続的に経皮搬送するという低侵襲技術が懸案されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、少なくとも1つの出口オリフィスを持つ支持構造を含む機能的な点滴装置を
提供する。この出口の直径は約1μmから約500μmである。この点滴装置は、皮膚組織に搬送される流体が入るように構成された液体リザーバーを持つ。この液体リザーバーは、出口オリフィスに通じるように構成および寸法されている。反復駆動手段は液体リザーバーおよび出口オリフィスと連動して、駆動信号に応えて液体を噴出する。別の実施例において、液体リザーバーおよび反復駆動手段は支持構造に配置される。この支持構造は、皮膚表面と接触するように適合することができ、皮膚表面に隣接する出口オリフィスを持つ。また、この支持構造はオリフィスを定義するノズルを含む。このノズルは液体の排出を加速するように構成および寸法されている。
【００１１】
本発明の別の実施例によると、この点滴装置は反復駆動手段と連動するコントローラーを含む。このコントローラーは、駆動信号を生成できるように設計されている。このコントローラーは、点滴装置から搬送されるパターン化した投薬計画を制御するようにプログラム化できるマイクロプロセッサーであってもよい。パターン化された投薬計画の期間は、好ましくは約500ミリ秒以上約10日以内である。
【００１２】
点滴装置のノズルは、ノズルから液体を噴出する前に、液体を皮膚組織からほぼ一定の距離を離して保持するように構成できる。この固定距離は、好ましくは液体噴出前の液体と組織との距離が最大約5000μmである。
【００１３】
別の実施例によると、点滴装置は支持構造に定義され、液体リザーバーと連通状態にある一連の出口オリフィスを含む。この液体リザーバーは、液体を格納するように構成されたリザーバーを含む。またこの液体リザーバーは、リザーバーに蓄えられた液体に圧力を加えるための加圧機構も含む。さらに、このリザーバーは、仕切板によって少なくとも2
つのリザーバーに分割できる。
【００１４】
実施例によると、支持構造内に形成された少なくとも2つの出口オリフィスがある。第
一の出口オリフィスは、第一の液体を格納する第一のリザーバーと連通状態にある。これ
によって、第一の液体が第一の出口オリフィスを通じて噴出される。また、少なくとも第二の出口オリフィスがあり、第二の液体を格納する少なくとも第二のリザーバーと連通することによって、第二の液体が第二の出口オリフィスを通じて噴出される。
【００１５】
別の実施例によると、リザーバー仕切板は、リザーバーに含まれる物質を投与する前に仕切板を崩壊させるように構成および寸法された崩壊機構を含むことができる。例えば、リザーバー仕切板崩壊機構は圧電機構であってもよい。
【００１６】
別の実施例では、点滴装置は状態が良好かどうかを感知するためのセンサーを含む。また、状態が良好か不良かというセンサーからのシグナルを受け取ると、反復駆動手段を起動するための駆動信号を出すように構成された制御ユニットも含まれる。当該センサーは、支持構造から離して配置する、患者に移植する、支持構造内に配置することなどが可能である。さらに、当該センサーは、例えば体温、血圧、化学物質濃度または分子濃度など患者の生物学的状態を感知できる。
【００１７】
さらに別の実施例において、当該点滴装置は液体リザーバーと連携する構成および寸法の拮抗薬リザーバーを含む。この拮抗薬リザーバーは、両リザーバーの完全性が損なわれると液体を不活性化する拮抗薬を放出する。
【００１８】
好ましい実施例において、当該点滴装置は駆動信号および反復駆動手段の駆動力を供給する電源も含む。
実施例によると、当該反復駆動手段は、液体に圧力変化を起こす圧電機構である。別の実施例によると、当該反復駆動手段は、液体に圧力変化を起こす相変化機構である。さらに別の実施例において、反復駆動手段は、液体に圧力変化を起こす電磁機構である。また別の実施例において、反復駆動手段は液体に圧力変化を起こす高油圧機構である。さらに別の実施例によると、反復駆動手段は、複数の爆発機構を含み、各爆発機構は、前記爆発機構が爆発する際に液体に圧力変化を引き起こす。
【００１９】
好ましい実施例によると、反復駆動手段は、約5nsから約10μsのパルス幅を生成する。反復駆動手段の頻度および液体の負荷サイクルと噴出期間は、制御ユニットによってコントロールされる。
【００２０】
好ましい実施例において、当該システムはさらに、反復駆動手段と連携状態にあるユーザーインターフェイスを含む。当該ユーザーインターフェイスは、その操作に対応して駆動信号を開始するよう構成されている。
【００２１】
当該点滴装置の実施例において、液体は上皮組織を通して経皮的に搬送される。
当該点滴装置は、好ましくは皮膚組織に搬送される液体の搬送プロファイルおよび搬送履歴を保存するメモリを含む。
【００２２】
本発明の別の実施例において、液体は皮膚組織への搬送用、および結果として生じる生物学的状態の診断用の検体を含む。
相変化機構を含む本発明の実施例によると、当該システムはさらに、液体リザーバーを第一容器と第二容器に分割する柔軟性のある膜を含む。ここで、第一容器は当該相変化機構と連通状態にある駆動液体を含み、第二容器は搬送される液体を含む。さらに別の実施例において、駆動液体は相変化機構の近くに配置される。また駆動液体は搬送される液体と混和しない。
【００２３】
本発明の実施例によると、液体噴出室、少なくとも1つの出口オリフィス、および駆動
手段は、約1plから約800nlの範囲で継続的に周期的な反復噴出を行うようにともに構成お
よび寸法されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
参照として本発明の好ましい実施例の詳細を以下に記載し、添付図面にその例を示す。本発明について好ましい実施例とともに記載するが、当然のことながら本発明がそれらの実施例に制限されることを意図するものではない。一方、本発明は添付の請求項によって定義される発明の精神および範囲に含まれる変形例、変更例、および同等物を網羅することを意図する。
【００２５】
図1に示される反復マイクロジェット装置100に関して、薬物リザーバー102はマイクロ
プロセッサー106によって制御されるマイクロジェット104と液体連通状態にある。マイクロプロセッサー106は、マイクロジェット104を駆動して、物質の噴出101をマイクロジェ
ット104から生物学的バリア130に向けて推進させるようにプログラム化することができる。参照を簡略化するために、反復マイクロジェット装置100の表面Aは、生体バリア130に
向けて配置される、または生体バリア130に隣接するように配置される反復マイクロジェ
ット装置100の表面であり、表面Bは生体バリア130から最も遠く離れて配置される。この
配置は本明細書を通して一定であり、読者の参照用に定期的に使用する。
【００２６】
さらに、反復マイクロジェット装置100は、繰り返し駆動させることができる。明確に
は、反復可能な駆動とは起動サイクルおよび失活サイクルの間に装置を移動、再充電または補充する必要なく、複数回連続して駆動することと定義される。例えば、特定の薬物投与計画では、特定量の薬物が5日間毎時投与されるとする。この例において、反復マイク
ロジェット装置は、下記のように繰り返し力発生機構を起動し、マイクロインジェクションを必要な回数注入して、最初の1時間に処方量の薬物を伝送する。最初の1時間の投与が完了すると、装置は次の時間まで待機し、2度目の処方量の薬物を投与する。この装置は
合計5日間、この方法で駆動し続ける。さらに、実施例によると、マイクロプロセッサー106は、事前に設定されたまたはプログラム化された時間にシグナルを出す単純な電子部品または制御ユニットである。シグナルの時間は順次的にできるが、それに制限されない。制御ユニットによってシグナルが生成されると、マイクロジェットが起動して液体を生物学的バリアに向けて噴出する。
【００２７】
別の実施例によると、図2Aおよび2Bに示すように、反復マイクロジェット装置200は、
一連のマイクロジェット204を制御するマイクロプロセッサー206を含む。この一連のマイクロジェット20 4は、図1の単一マイクロジェット104より大量の物質をより大きな生体バリア表面領域に搬送できる。さらに、一連のマイクロジェット204は、生体バリア130を通した特定の物質の投与を最適化するために、複数の物質を搬送するおよび/または物質を
一定のパターンで搬送することができる。好ましくは、経皮マイクロジェット装置は、図1、2Aおよび2Bに示すように、約500ms以上約10日以内の継続的な期間に物質を搬送する。
【００２８】
簡素化および明確化するため、以下の記載は主として、図1に示す単一経皮マイクロジ
ェット装置100の構成部品の詳細を説明する。参照として配列実施例について図2Aおよび2Bに示すが、構成部品の記載は各実施例に等しく適用されることが好ましく、単一マイク
ロジェットを使用する実施例に制限されない。
【００２９】
経皮マイクロジェット装置100は、ハウジング128を含む。ハウジング128はプラスティ
ック、金属、セラミック、または他の生体適合性材料から構成できる。ハウジング128は
、好ましくはポリマー基材から構成される。これによって、経皮マイクロジェット装置100が半たわみ性を有して設置された表面の外形に沿い、生体適合性および薬物不活性を持
つようになる。例えば、経皮マイクロジェット装置100を薬物搬送パッチとして構成する
場合、適用された位置で人体の外形に沿うようにハウジング128が曲がることが利点とな
る。さらに、経皮マイクロジェット装置100は使い捨て可能で、製造コストが低いという
利点もある。しかし、経皮マイクロジェット装置100を殺菌して再利用するには、ポリマ
ー以外の材料で構成することが有効であると考えられる。さらに好ましくは、経皮マイクロジェット装置100を、その構成部品が単一ハウジング内に含まれないように構成する。
このような実施例によると、マイクロプロセッサーをリザーバーから分離することができる。これによって、生物組織と連動するように構成されたデリバリー部分から両者を離すことができる。このような実施例において、構成部品（マイクロプロセッサー、リザーバー、デリバリー部分）は互いに液体連通状態、電気的接続状態、またはその両方である。
【００３０】
リザーバー102は、図1に示すように、マイクロジェット104から噴出される物質を格納
するように構成される。以下、リザーバー102に格納され、マイクロジェットから噴出さ
れる物質を注入物108とする。主な注入物1 08は注入時に液状であり、薬品成分、食塩水
、流体媒質に薬品を混合した乳剤、流体媒質に薬品を混合した懸濁液、薬剤でコーティングされたリポソームと液体媒質の混合液、流体媒体と薬品または薬品でコーティングされた微粒子の混合液などである。
【００３１】
好ましい実施例によると、リザーバー102に含まれている注入物108が放出されるように、リザーバー102に圧力を加えることができる。代わりに、ポンプ132によってリザーバー102から注入物108を勢いよく噴出させることもできる。
【００３２】
実施例によると、図3に示すように、リザーバー102内の注入物108への加圧は、プラン
ジャー304に圧縮力を適用することによってスプリング302から生じる。スプリング302は
、その一端がリザーバー102の内壁に、他の一端がプランジャー304に接触するように配置できる。リザーバー102が注入物108で満たされると、スプリング302は圧縮され、プラン
ジャー304に対して圧力を与える。経皮マイクロジェット装置100の使用中に、注入物108
が押し出される。詳細を以下に記載する。リザーバー102内の注入物108の量が減少し、スプリング302がプランジャー304を動かす。その結果、リザーバー102の可動範囲が減少す
る。このため、注入物108は加圧状態のままリザーバー102から噴出される。特定のリザーバー容量、注入物の濃度、粘着性、またはその他の条件を満たすサイズおよび比率のスプリング302を選択すると、リザーバー102内の注入物108全体に望ましい圧力が加わるとい
うことは当技術分野における通常の技術を有する者には周知である。代わりに、リザーバー102の加圧は、プランジャー304を稼働するために構成された高圧ガスによって得られる。高圧ガスはプランジャーを動かす力を提供するため、注入物108を十分な圧力下に維持
しながらリザーバー102の可動範囲を削減する。
【００３３】
さらに別の実施例において、図4に示すように、リザーバー102は拡張エラストマー系材料で構成されたバルーン型の空気袋306を格納できる。当該バルーン型空気袋306は注入物108で満たされると膨張する。膨張したバルーン型空気袋306は矢印の方向に力を生成して、空気袋306から注入物108を押し出す。代わりに、リザーバー102自体をエラストマー系
材料で構成することによって、リザーバー102が満たされると拡張して力を生成し、内容
物を押し出すこともできる。
【００３４】
好ましい実施例において、図5に示すように、リザーバー102を複数の内部室に分割できる。多くの例において、薬品成分は乾燥粉末状または他の形態で保存すると貯蔵期間が長くなる。そのため、リザーバー102の内容物を別々の室に保管することが有効となる。従
って、図5に示すリザーバー仕切板320は、リザーバーを2つ以上の室324および326に分割
する。そのため、2つ以上の注入物成分を個別に維持することができる。図5は2つの室を
示すが、リザーバー102を多数の等容量の室に分割するか、または多数の異なる容量を持
つ室に分割できるということは、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。各室は一度に結合されるか、または異なる間隔で結合されて異なる投与間隔の注入
物投与段階を複数形成する。
【００３５】
好ましい実施例によると、リザーバー102の容量は約100μl以上約500ml以下である。別の実施例において、リザーバー102の容量は約150μl以上約1ml以下であることが好ましい。さらに別の実施例において、リザーバー102の容量は約200μl以上約750μl以下である
ことが好ましい。
【００３６】
リザーバー仕切板320は、破壊機構322によって搬送前に破壊されるように構成される。これによって、仕切られたリザーバーに格納された成分を投与に備えて混合できる。好ましくは、リザーバー仕切板320はポリエチレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタラ
ート（PET）、およびポリジメチルシロキサン（PDMS）などのエラストマー系ポリマーな
どの生体適合性高分子ホイルで構成される。しかし、任意の薄い非透過性の薬品不活性膜がリザーバーを複数室に分割するための候補部材となることは、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。
【００３７】
破壊機構32 2は、例えばリザーバー室の1つに配置されるボールである。使用中に反復
マイクロジェット装置100を振る、または操作すると、当該ボールが装置とは別に動いて
、リザーバー仕切板320に衝突する。これによって、リザーバー仕切板320が破壊されて、リザーバー室324および326に格納された異なる成分が混ざり合う。リザーバー仕切板320
が破壊されると同時に、当該ボールが薬品成分の混合を促進するため、投与前に注入物を適切に混合できる。
【００３８】
別の実施例によると、破壊機構320はマイクロプロセッサー106によって制御できる機構である。当該破壊機構320は、例えば圧電機構である。このような実施例によると、マイ
クロプロセッサー106は、電源から圧電性破壊機構への電圧供給の搬送を制御する。圧電
性破壊機構は、交流適用時に流体媒質において超音波などの機械的な圧力波を生成する。これらの機械的圧力波がリザーバー仕切板を破壊する。
【００３９】
このような実施例によると、リザーバーを複数のリザーバーに分割できる。マイクロプロセッサー106は、特定のリザーバー仕切板が破壊されて混合する成分が放出するように
、リザーバー仕切板320を破壊するタイミングおよび順序を制御できる。このようにして
、その時点で投与する成分量（例えば現行の投与量）のみが混合され、残りは安定した個別の形態で別のリザーバーに保持される。結果として、反復マイクロジェット装置100は
、治療成分を個別に格納することによって、長期間に渡る持続的な治療薬の反復投与を実行できる。
【００４０】
破壊機構320によって制御されるマイクロプロセッサーは、例えば、マイクロプロセッ
サー106によって生成される電気インパルスである。それぞれ独立したリザーバー仕切板320は電極を含む。起動時にその電極が各リザーバーを破壊することによって投与する成分が順次混合される。代わりに破壊機構320は、例えば穿孔、ねじり、衝撃波、爆発などと
いった、リザーバー仕切板320の物理的な破壊であってもよい。破壊機構は、非透過性の
リザーバー仕切板の完全な状態を破壊または分裂させることができる任意の機構であってよい。
【００４１】
医療の現場では、しばしば患者の治療に医師の処方でなければ不法な薬物が必要となることがある。これらの薬物には、処方どおりに使用しないと個人が中毒になったり、依存状態になるものもある。経皮マイクロジェット装置100は、反復投与および持続的投与の
ためにそのような薬品成分を多量に格納するリザーバー102を含むため、個人がその薬品
成分をリザーバー102から抜き出して不正使用する可能性がある。そのため、図6に示すように、経皮マイクロジェット装置100が拮抗薬リザーバー350を含むことが有効となる。拮
抗薬リザーバー350はリザーバー102と関連し、好ましくは薬品成分またはリザーバー102
に格納される成分（例えば注入物108）に対する拮抗薬352を含む。
【００４２】
拮抗薬リザーバー350は、経皮マイクロジェット装置100がリザーバー102から注入物108を押し出すために十分な方法で操作または手を加えられると、容易に分裂して拮抗薬352
を放出するように設計されている。拮抗薬リザーバー350が分裂すると、拮抗薬352が放出され、注入物108の薬品成分が不活性化される。
【００４３】
拮抗薬リザーバー350は、例えばリザーバー102を囲むように配置され、リザーバー102
より簡単に分裂する材料で構成される。代わりに、図7に示すように、拮抗薬リザーバー350は、例えばリザーバー102全体を覆う格子状のパウチ構造であり、ブレイクゾーン354で構成できる。このブレイクゾーン354は、リザーバー102が壊れる前に物理的操作に対応して壊れるため、拮抗薬が注入物108に放出され、注入物108を不活性化する。
【００４４】
さらに別の実施例において、図8に示すように、拮抗薬リザーバー350は例えば複数のマイクロスフェア356である。複数のマイクロスフェア356は、好ましくは破裂するように構成され、リザーバー102が過剰に操作されると拮抗薬を放出する。
【００４５】
図1において、リザーバー102はフィードライン110を通じてマイクロジェット104と液体連通状態にある。フィードライン110は、ハウジング128の積層におけるチューブ、室、溝（以下に詳細を示す）である。薄板が組み合わされると、リザーバー102とマイクロジェ
ット104の間に通路が形成される。または注入物108をリザーバー102とマイクロジェット104の間で移動させる機構を形成する別の構成であってもよい。
【００４６】
フィードライン110は、バルブ112を含む。バルブ112は、好ましくは注入物108の流れがマイクロジェット104方向およびリザーバー102に向けた反対方向の流れに制限されるような一方向のバルブである。フィードライン110は、マイクロジェット104のノズル114まで
伸び、流体連結される。
【００４７】
好ましい実施例において、フィードライン110は、圧力レギュレーター116を含みフィードライン110内の圧力を調節する。上述のように、注入物108はリザーバー102においてノ
ズル114内の望ましい圧力よりも高い圧力下に維持される。そのため、圧力レギュレータ
ー116は、ノズル114部分の注入物108の圧力が適切なレベルに保たれるよう、フィードラ
イン110内の下降圧力を調節する。この適切なレベルとは、ノズルに注入物108を満たしているが、ノズル114内に注入物108を維持する力を超えない圧力であるということは、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。詳細については、ノズル114の
記述と関連して本書に記載する。
【００４８】
図1のマイクロジェット104について説明するが、この記載は図2Aおよび2Bに示される配列実施例のマイクロジェット204にも等しく適応することが好ましい。マイクロジェット104は、一般的に力発生機構118、室120、およびノズル114を含む。
【００４９】
図1の力発生機構118は、通常、機構118から生成された力が反復マイクロジェット装置100のA側に向けられるよう、反復マイクロジェット装置100内に配置される。一般に、各マイクロジェット104は、図1に示すように個別の力発生機構118を含む。代わりに、図9に示すように、一群のマイクロジェット360a〜360eを1つの力発生機構118で駆動させることができる。使用中に、力発生機構118は通常、室120内の圧力を変えるように機能するため、室120内の注入物をノズル114方向に加速する。力発生機構が駆動すると、加速した注入物が各ノズル114から押し出され、そこから注入物が噴出する。好ましい実施例において、
噴出される注入物の量は約1pl以上約800nl以下である。さらに好ましい実施例において、
噴出される注入物の量は約100pl以上約1nl以下である。好ましい実施例によると、力発生機構は、約5ns以上約10μs以下の割合で、室内にパルス幅または圧力変化をもたらす。別の実施例において、パルス幅は約0.5μs以上約5μs以下である。さらに別の別の実施例において、パルス幅は約1μs以上約3μs以下である。好ましい実施例において、力発生機構は毎秒約100パルス以下のパルス幅を生成する。さらに好ましい実施例において、力発生
機構は毎秒約5パルス以上約15パルス以下のパルス幅を生成する。
【００５０】
実施例によると、力発生機構118は図10に示すように圧電機構400である。圧電物質は、電気的な圧力が結晶に加えられると電圧を生成し、反対に電圧が結晶に加えられると電気的な圧力を生成する誘電体結晶である。圧電装置は当該技術分野における通常の技術を有する者にはよく知られており、圧電物質の操作については自明である。圧電機構400は、
マイクロジェット104の遠位側Bのそばに配置される。マイクロジェット104の遠位壁Bは、圧電機構400が機械的に加圧する際に曲がらないよう、圧電機構400によって生成される機械的力に耐えるように構成される。結果として、圧電機構400の機械的圧力または変形は
、ノズル114に向けた近位方向Aに集中する。圧電機構400は、プランジャーとして駆動す
るように構成され、機械的な変形中に近位方向で注入物108内に圧力変化を起こす。これ
によって、ノズル114から注入物402が噴出される。
【００５１】
マイクロプロセッサー106は、以下に詳細を示すように、図10の回路124を通じて圧電機構400に接続される。実際の使用において、注入物108が予定どおりまたは要求どおりに投与されると、以下に詳細を示すように、マイクロプロセッサー106が電圧機構400に対する（電源122に格納された）電圧の供給を制御する。この電圧に対応して、機械的に加圧さ
れた圧電機構400が変形し、室120内に圧力変化を起こす（図1）。
【００５２】
図11に示す実施例によると、1つの圧電機構410が複数のノズル412を駆動させることが
できる。リザーバー102から注入物108を投与している間、注入物108の量は減少する。こ
の量の減少に対応して、圧電機構410がより大きな物理的変形を生じるように圧電機構410に適用される電圧が増加する。圧電機構410の大きな物理的変形は、リザーバー102内にある注入物量の減少と相関する。関連する圧力変化がリザーバー102内で生じ、その結果ノ
ズル114から注入物を噴出する力が一定するため、注入物の投与および搬送が一貫し、予
測可能となる。
【００５３】
図12に示す一連の圧電マイクロジェット420を持つ実施例によると、回路424を単独で各マイクロジェット420に連結できる。そのため、マイクロプロセッサー206は、各圧電機構420が変形するタイミングおよび順序を個別に制御できる。結果として、注入物208の投与パターンは、糖尿病治療用のインシュリンなど、必要とされる注入物の種類に応じて投与結果を最適化するために制御できる。全身循環システムへの吸収および/または拡散を最
適化し、生体バリアへの刺激を最小限に押さえるように投与パターンを変えることができ、また患者の薬剤服用順守、薬物効率および効果が最適化されるように特定の患者に合わせて変えることができる。
【００５４】
別の実施例によると、力発生機構は、図13に示すように相変化機構430であってもよい
。相変化機構430は2つの電極432および434を含む。電極432および434はマイクロジェット104の末端を貫通して室120に突き出している。室120は完全に密閉された室で駆動液体436を格納する。室120の末端および側面は、相変化機構430によって生成される力に耐えるように構成されている。そのため、室120の近位端は柔軟性のある膜438である。柔軟性のある膜438は、好ましくは室120内の駆動液体436およびノズル114内に含まれる注入物108に
対して非透過である。よって、2つの構成要素は混合しない。
【００５５】
駆動液体436は、電極432および434上の電荷の違いが蓄積すると、容易に分解され、即
座に揮発する液体である。駆動液体436は、主に食塩水、メタルハライド水溶液などの他
の食塩水溶液を含むがそれに制限されない導電性のイオン液である。塩化カリウム、塩化カルシウムなども使用される。さらに、過フッ化炭化水素などの沸点の低い誘電体も駆動液体436として使用できる。
【００５６】
別の実施例によると、駆動液体436は注入物となり得る。相変化機構が起動すると、室120およびノズル114全体が最終的に注入される液体で満たされるため、柔軟性のある膜438は必ずしも必要ではない。
【００５７】
液体がガス状に変化すると、指定量の液体の容積が大幅に増加するため、固定容積の室内で指定量の液体が揮発すると、室内の圧力が大きく増加する。その後、柔軟性のある膜438が近位方向に変形することによってノズル114の容積が減少する。結果として、以下に詳細を示すように、注入物108が近位方向に押し進められノズル114から噴出する。
【００５８】
マイクロプロセッサー106は、回路124を通じて相変化機構430と電気的接続状態にある
。圧電機構の起動と同様に、マイクロプロセッサー106は上記のように圧電機構430を駆動制御できる。駆動液体436は揮発すると再度液体となり、反復揮発が可能であるため、反
復マイクロジェットを生成する。図14の一連のマイクロジェット204を使用する実施例に
おいて、マイクロプロセッサー206は、相変化機構440a~440dを起動するタイミングおよび順序を制御する。制限されない例として、相変化機構は、食塩水で満たされたノズルに浸された一組の電極である。この例によると、直径約1mmのステンレス鋼注射針が接地電極
を形成し、直径約25μmのタングステンワイヤが正極を形成する。一方が開いている直径
約30μmのグラスキャップがノズルを形成する。このグラスキャップは、一対のシリンジ
ワイヤ電極の蓋となり、その一対の電極が食塩水に浸るようにする。その後、電荷の差が一対の正負電極に適用されると、食塩水は分解して相変化を受け、ノズルおよびキャップ内に圧力変化を生じさせる。
【００５９】
別の実施例において、図13の駆動液体436は駆動液体の化学的および物理的特性によっ
て注入物108から離して維持できるため、膜は必要ない。従って、2つの液体が混ざり合わないように、駆動液体は注入液108に対して不混和性を持つため、柔軟な膜は必要ない。
【００６０】
別の実施例によると、図15に示すように、単一の相変化機構450は複数のノズル452を駆動できる。相変化機構450は、少なくとも2つの電極454および456を含む。柔軟な膜460に
よって密閉された容積で格納された駆動液体458が電極454および456を取り囲んでいる。
注入物108を投与している間、リザーバー462内の注入物108の量は減少する。そのため、
ノズル452から注入物を一定して噴出する力を生成するために、相変化機構450が対応するさらに大きな力を生成し、これによって柔軟性のある膜460が次々に置換される。従って
複数のノズル452は、リザーバー462に含まれる注入物の量に関係なく、注入物を反復噴出する力を用いて1つの相変化機構450によって駆動させることができる。
【００６１】
本発明の相変化機構は、一般的に約500V以上10kV以下の高電圧で操作する。相変化機構は、好ましくは約1kV以上6kV以下の電圧で操作する。別の実施例において、本発明の相変化機構は約3kV以上6kV以下の電圧で操作する。電圧は、約5ns以上約10μs以下の速度でパルスする。別の実施例において、電圧は約0.5μs以上約5μs以下の速度でパルスする。さらに別の実施例において、電圧は約1μs以上約3μs以下の速度でパルスする。
【００６２】
柔軟性のある膜438および460は、好ましくはポリジメチルシロキサン（シリコンゴム）、フルオロポリマー（Kalrez）などの低ヤング率のエラストマー系材料で構成される。柔軟性のある膜438および460の厚みは、約0.1μm以上約100μm以下であることが好ましい。別の実施例において、柔軟性のある膜438および460の厚みは、約0.5μm以上約50μm以下
である。さらに別の実施例によると、柔軟性のある膜438および460の厚みは約1μm以上約10μm以下である。
【００６３】
さらに別の実施例において、力発生機構118（図1）は、図16に示すようなソレノイドなどの電磁駆動機構500である。電磁駆動機構500は、下記のようにマイクロプロセッサー106からの通信に応答して機能する。プランジャー502が室120において矢印で示す近位A方向に動いて注入物108を動かし、患者に投与するための注入物108のジェット噴出504を生成
する。電磁駆動機構500は当該技術分野における通常の技術を有する者には周知であるた
め、詳細は記載しない。
【００６４】
さらに別の実施例によると、力発生機構118（図1）は、図17に示すプランジャー512を
操作するスプリング機構510である。この実施例によると、室120の近位端は開いており、室120とノズル114を分離する膜はない。室120およびノズル114はともに注入物108で満た
されている。そのため、室120の注入物108において生成される力はノズル114の注入物108全体に広まり、結果として注入物108がノズル114からジェット噴射514する。以下に詳細
を記す。
【００６５】
本発明の別の実施例において、力発生機構118（図1）は高い圧力が加えられたガスであり、駆動するとプランジャーを動かしてノズル114から注入物108を移動させる。この実施例によると、マイクロプロセッサー106（図1）は高圧ガスの動きを制御して、前述のように適切なタイミングおよび/または順序で注入物108を投与するために注入物108を噴出す
る。
【００６６】
さらに別の実施例において、力発生機構118は爆発機構である。当該爆発機構は、例え
ば電圧または他のタイプの発火源が搬送されると、刺激を受けて爆発する化学物質の混合物が含まれる。その後、この爆発によって室120内の圧力が変化し、注入物をノズルから
隣接する生体組織に押し出す。
【００６７】
図1の室120は、好ましくはPDMSまたはシリコンとして一般に知られているポリジメチルシロキサンから構成されるが、他のポリマー、セラミック、または金属材料を使用することもできる。室120の直径は約0.1μm以上約500μm以下である。さらに好ましくは、室120の直径は約0.5μm以上約100μm以下である。最も好ましくは、室120の直径は約1μm以上
約10μm以下である
図1を参照すると、室120はマイクロジェット104のノズル114と液体連通状態にある。力発生機構118は室120およびノズル114内で圧力変化および/または電圧変化を起こすため、ノズル114から注入物108が噴出されると、室120およびノズル114は注入物108を再度格納
して次の駆動に備える。これによって、反復的なマイクロジェットが生成される。力発生機構118の駆動に続き、反復マイクロジェット装置100の操作中に、室120がリザーバー102からの注入物108で再度満たされる。
【００６８】
上記のように、本発明の実施例は、リザーバー102およびノズル114を液体連通状態に維持するフィードライン110を使用する。前述のように、リザーバー102は圧縮するか、またはポンプ132を含むことができる。注入物108はフィードライン110およびノズル114に押し出されるため、注入物108が噴出された後ノズル114および室120が注入物108で再度満たされる。代わりに、フィードライン110をノズル114ではなく室120と接続して、注入物108を室120に流し込むこともできる。
【００６９】
好ましい実施例において、フィードライン110開口部の直径は、室120および/またはノ
ズル114との結合部分において、フィードライン110への注入物108の逆流がごく少量であ
るように、ノズル114の開口部より大幅に小さくなっている。また、マイクロジェット104
の駆動中に、注入物1 08のフィードライン110への逆流をそらすように配置されたノズル114へのフィードライン110の開口部上に図1の偏向板134を設置することができる。別の実
施例によると、バルブ112（図1）をフィードライン110がノズル114と連動する位置に配置することができ、これによって、マイクロジェット104の駆動中に注入物108がフィードライン110に逆流することはない。
【００７０】
別の実施例によると、リザーバー102が圧縮されない場合、注入物108は毛管現象によってノズル114および室120を再充填する。
図9の別の実施例において、室120の遠位部はリザーバー102へと拡張するか、リザーバ
ー102への開口部を持つか、または室120とリザーバー102の間に半透過膜を持つ。力発生
機構118は、マイクロジェット104から噴流180を出すのに十分な注入物108における圧力差を生成し、注入物が開口部182を通じて室120に入って、室内の圧力とリザーバー102内の
圧力を等しくする。
【００７１】
さらに別の実施例によると、図11および15に示すように、注入物を格納するリザーバーは室としても機能する。
図18は、ノズル114の一般的な構造を示す。ノズル114の遠位端は室120と連結され、ノ
ズル114の近位端は生体バリア130と相互に作用するように構成される。実際の使用において、力発生機構118（図1）は室120において圧力変化を生成する。この圧力変化によって
、室120およびノズル114内の注入物108がノズル114からジェット噴射される。ノズル114
の断面直径は、好ましくは近位開口部602に向けて次第に小さくなる。加速される注入物108の初期量は、ノズル114が近位部で先細りになっていることからノズル114の容量よりも大きいため、注入物108はさらに高速に加速される。ノズル114の開口部に到達すると、加速された注入物はノズル114からジェット噴流として押し出される。ノズルの直径、室の
容量、注入物の粘着性などを変えて、押し出される注入物が事前に設定された力を持つように構成することができ、これによって注入物の噴流が生体バリア130を貫通して隣接す
る組織に望ましい深さで挿入されるということは、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。
【００７２】
図18のノズルによると、ノズル114は生体バリア130と優しく接する先がやや丸い近位端で構成される。ノズル114内の注入物108は、生体バリア130とも連動する。このため、力
発生機構118が駆動すると、投与量の注入物がノズル114の注入物108に伝播し、隣接する
生体バリア130の初期層を通して押し出される。
【００７３】
実施例によると、図19に示すように、ノズル114の近位端604は注入物108をはじく成分
で構成されたコーティングを含むことができる。例えば、注入物108が親水性物質である
場合、ノズル114の近位端604は親水性物質でコーティング、または構成される。これによって、注入物108が無抵抗にノズル114の近位端604に入るのを防ぐ。この実施例において
、装置が休止している間、注入物108が生体バリア130の表面から一定の距離（h）に保持
される。このため、注入物108が生体バリア130を刺激する傾向、または生体バリア130と
接している場合に別の負の影響を与える傾向がある場合、これらの事象は最小限になる。さらにこの実施例によると、投与中に注入物がジェット推進流として以外に生体バリア130を通して拡散したり、生体バリア130に入ることができないため、投与される注入物108
の正確な量を予測して搬送することができる。
【００７４】
代わりに、図20に示すように、ノズル114の近位端に収束および分岐構成606を持たせることができる。この実施例によると、注入物108の位置を注入物608のメニスカスを生体バリア130から最適な距離（h）に保持するよう決定することができる。高さ（h）は注入物608のメニスカスと生体バリア130の間の距離として設定され、これによって投入される注
入物108のジェット噴出が生体バリア130を通して一定距離だけ押し出される。実施例によ
ると、高さ（h）は生体バリアの表面から約0μm以上約5000μm以下である。別の例となる構成によると、例えば角質層は約10μm〜15μmの厚みがあり、その下層の表皮は約50μm
〜100μmの厚みがある。そのため、表皮が注入物の搬送対象領域である場合、高さ（h）
を注入物が約10μm以上約500μm以下の距離で押し出されるように設定することができる
。別の実施例において、注入物は生体バリアの表面下約25μm以上約100μm以下の深さま
で挿入される。
【００７５】
本発明の実施例によると、図21に示すように、ノズル114はハウジング128から距離（h
）だけ突き出す。実際の使用において、図22Aに示すように、ハウジング128の近位表面A
を生体バリア130に対して直接配置することができる。これによって、ノズル114は生体バリア130に対して好ましい方向で自動的に配置される。さらに、経皮マイクロジェット装
置100が生体バリア130のそばに配置されると、ハウジング128のノズル114の近位表面Aか
ら突き出たノズル114部分が生体バリア130に張力を加える。生体バリア130を張力または
前負荷下に置くと、マイクロジェット104からのジェット噴出が促進されて生体バリア130を押し出す。前負荷は生体バリア130の柔軟性を取り去るか、または削減する。従って、
実際に生体バリアを貫通する注入物の正確な量を計算することができ、また装置を必要な投与量を精密に搬送するために使用することができる。結果として、通常の一定接触圧力がノズル114と生体バリア130の間に適用される。このため、ユーザーは単にハウジング128の近位側Aを生体バリア130に対して適用するだけで、最適量の注入物が投与されるよう
にノズル114が適切に配置される。
【００７６】
別の実施例によると、図22Bに示すように、ハウジング128を越えて突き出るノズル114
の近位端を、生体バリア130の初期層の中または初期層を通して配置されるように構成す
ることができる。実際の使用において、マイクロジェット104から出される最初の数回の
注入物噴出によって、生体バリア130を貫通するまたは生体バリア130内に穴190が開く。
経皮マイクロジェット装置100を生体バリア130に適用する力によって、注入物の噴出によって生成される穴190へのノズル114の近位端の配置が決まる。従って、ノズル114の近位
端が生態バリア130内または生態バリア130を通して挿入されると、ノズル114における注
入物108が抵抗なく生体バリア130に拡散する。
【００７７】
ノズル114のオリフィス径は、好ましくは約1μm以上約500μm以下である。別の実施例
によると、ノズル114のオリフィス径は、好ましくは約25μm以上約250μm以下である。さらに好ましくは、ノズル114のオリフィス径は、約30μm以上約75μm以下である。
【００７８】
ノズル114は、当該技術分野において周知の多くの方法によって製造できる。例えば、
ある方法はガラスチューブを加熱して望ましい直径が得られるまでチューブを引っ張り、その後スクライビング、ブレーキング、および研磨によってノズルを完成させる。さらに好ましい方法では、ノズルのモールディングまたはマスターモールドからノズルを射出形成する。また別のノズル製造方法では、フォトリソグラフィー処理およびエッチングを使用する。さらに別のノズル製造方法では、例えばレーザー掘削を行う。これらの方法はよく知られており、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知であるため、詳細説明は不要である。さらに、ノズル114を先細、円錐形、直線、または複雑な形状、また
は他の形状にできるということは当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。
【００７９】
別の実施例において、図2Aに示すように、装置は一連のマイクロジェット204および一
連のノズル214で構成される。例えば、複数の注入物質を異なるノズルを通じて搬送でき
る。このような実施例において、各マイクロジェット204は異なるリザーバーと連通状態
にあるか、またはマイクロジェット204の異なるグループが異なるリザーバーと連通状態
にある。このため、あるマイクロジェットは特定の注入物を挿入し、別のマイクロジェッ
トは別の注入物を挿入する。
【００８０】
図2Bに示す一連のマイクロジェット204についての別の実施例によると、各マイクロジ
ェットは個別の搬送ユニット242である。従って、各搬送ユニット242をマイクロプロセッサー206によって個別に駆動させることができる。さらに、マイクロプロセッサー206をプログラム化して、その搬送ユニット内に含まれる特定の注入物がなくなるまで単一の搬送ユニット242を一度操作し、その後各搬送ユニットからの注入物がなくなるまで、次の搬
送ユニットの操作を開始できる。
【００８１】
好ましいマイクロプロセッサー106について説明する。図23に示すように、マイクロプ
ロセッサー106は中央演算処理装置（CPU）700、メモリ702、ユーザーインターフェイス704、コミュニケーションインターフェイス回路706、ランダムアクセスメモリ（RAM）708、およびこれらの要素を相互接続するバス710で構成される。マイクロプロセッサー106はプログラム可能で、特定の注入物の投与計画、患者要件、マイクロジェット駆動パターン、リザーバー混合時間および/または状態、投与量要件などに関連するデータをメモリ702に保存する。CPU700は、注入物108を投与するために、メモリ702に保存されているデータを翻訳して実行する。メモリ702には、マイクロジェット104を起動するタイミングおよび順序、また注入物の投与を制御する起動プロシージャ716も含まれる。上述のように、実際
の使用において、反復マイクロジェット装置100の特定の実施例に含まれる力発生機構118によって、マイクロプロセッサー106は圧電機構への電圧、電極への電圧搬送を制御して
駆動液体を揮発させるか、電磁、高圧ガスの動きなどを制御してマイクロジェット104の
駆動を制御する。本明細書において、マイクロプロセッサー106はマイクロジェットの駆
動を制御すると参照される。マイクロプロセッサーがマイクロジェットの力発生機構への電力供給を制御するということは、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。例えば、マイクロプロセッサーはトランジスターなどのスイッチを駆動させる。これによって、電源から電力が力発生機構へと流れ、力発生機構が駆動する。しかし読者への便宜のため、このプロセスはマイクロジェットの駆動を制御するマイクロプロセッサーとして参照する。
【００８２】
マイクロプロセッサー106をプログラム化して、マイクロジェットの駆動を制御し、特
定の投与量の治療薬を特定の期間、特定の間隔で患者に搬送できる。適切な時期に、マイクロプロセッサー1 06はマイクロジェット104の駆動を開始して、処方された治療薬を「
発火」または起動して搬送する。このため患者は、全身において最適な投与量レベルを一日中自動的に（さらなる人的介入もなく）維持するシステムの利益が得られ、治療が患者の状態に最適な効果をもたらす。さらに、注入物の噴出による搬送または注入は角質層にのみ挿入され、治療薬は表皮に搬送される。表皮には神経終末がないため、ユーザーにとってこの治療は痛みを伴わない。マイクロプロセッサー106は、注入成分を適切な時間に
混合するために、上述のようにリザーバー102内に設けられた独立した室の間のリザーバ
ー仕切板320（図5）の破壊を制御することもできる。
【００８３】
別の実施例によると、マイクロプロセッサー106のメモリ702は、患者の治療計画を改善するため今後の分析および評価に使用するために、搬送される注入物の量、投与時間、投与回数などを記録する。
【００８４】
別の実施例において、マイクロプロセッサー106は、ユーザーインターフェイス704も含む。ユーザーインターフェイス装置704は、ユーザーが起動して指定時間に注入物の投与
を促すボタン、スイッチ、または他の機構である。例えば、ブースターボタン通信リンク138を通じてマイクロプロセッサー106と連動するようにブーストボタン136を配置できる
。従って、患者または管理者が指定された時間に治療投与量の注入物を搬送する必要があると判断した場合、ブーストボタン136を起動する。これによって、プログラム化された
投与計画が無視され、オンデマンドの規定量の注入物が搬送される。これは、鎮痛剤の必要性が事前設定された搬送計画外に発生するため、当該装置が鎮痛剤の搬送に使用される実施例において有効である。しかし、ユーザーインターフェイス装置704と関連して、マ
イクロプロセッサー106に安全機能を事前にプログラム化できる。これによって、患者の
過剰投与または注入物の乱用を避けるため、ユーザーは指定の期間にできるだけ多くの回数ユーザーインターフェイス装置704を起動できる。患者がユーザーインターフェイス装
置704を起動できる回数は、注入物を構成する物質、患者の年齢、体重、病状の重篤度な
どによって調節可能である。
【００８５】
別の実施例によると、マイクロプロセッサー106はインターフェイス回路706と連動して別のコンピュータシステムと通信する。医者、研究者などはコンピュータ、手持ちサイズのコンピュータ、無線接続などを通じてマイクロプロセッサー106に接続して、投与頻度
、各間隔で投与される量、搬送される様々な投与量、搬送される合計投与量などに関する情報にアクセスできる。さらに、医者または研究者は、メモリ702に保存されたデータ718をダウンロードしたり、投与計画または起動プロシージャ716を修正することができる。
マイクロプロセッサー106とのインターフェイスは特定の症状の治療を継続的に把握する
ため、また新規およびより良い治療物質や治療計画の開発に有効である。
【００８６】
別の実施例において、図24に示すように、マイクロプロセッサー106はバイオセンサー750と交信可能にある。バイオセンサー750はユーザーの体内に移植するか、またはユーザ
ーの体外に配置できる。バイオセンサー750は、好ましくは注入物が治療、回避、変更、
回復、増強などを目的として設計された生物学的状態を感知するセンサーである。バイオセンサー750は通信装置706を通じて有線または無線接続でマイクロプロセッサー106と通
信する。バイオセンサー750は、好ましくは生物学的状態を測定し、通信装置706を通じてマイクロプロセッサーにその測定結果を送信する。マイクロプロセッサー106は、バイオ
センサー750によって計測された測定値を読み取り、特定の事前設定されたパラメーター
範囲内の状態に応答して、マイクロプロセッサー106がマイクロジェット104を起動し、感知された状態を治療するために、注入物をユーザーに注入する。
【００８７】
別の実施例によると、装置100は図1の状態センサー133を含む。状態センサー133は、装置100が駆動して注入物を挿入するように、好ましくは装置100が接触しているか、そうでなければ生体バリア130と関連して配置されているかを感知するよう構成される。装置100が生体バリア130から取り外された場合、または定位置にない場合、マイクロジェットの
駆動は無効となり、注入物が患者に投与されなくなる。そのため、マイクロプロセッサー106と通信している状態センサー133は、マイクロジェット104を駆動するか、または装置100が再度配置されるまで駆動を中断するかを示すフィードバックを提供する。さらに、状態センサー133はブザーまたは他のタイプのアラーム機構を含み、患者または担当者に、
装置が定位置にないため駆動が中断されていることを通知する。状態センサーは、例えば、温度センサー、圧力センサーなどである。別の実施例において、センサー133は力発生
機構によって生成された圧力を感知するように構成できる。これによって、力発生機構の機能性をモニタリングするためのフィードバック機構をマイクロプロセッサーに提供する。
【００８８】
マイクロプロセッサー106（図1）はマイクロジェットから押し出される注入物の各噴出の注入エネルギー、注入速度、注入量などを制御する。さらに、マイクロプロセッサー106をプログラム化して、治療効果を最大限にするために時間とともに異なる投与量を搬送
できる。これは特に、成長ホルモン欠損症（GHD）治療のためのヒト成長ホルモン、糖尿
病の食事時血糖値レベルを管理するためのインシュリン搬送など、日内変動または脈動的搬送を必要とする特定の状態にとって重要である。
【００８９】
図1に戻り、反復マイクロジェット装置100は電源122も含む。電源122はNiCd、NiMH、LiMnO?バッテリー、使い捨てバッテリー、充電可能なバッテリーなどである。好ましくは、電源122は軽量、小型、長寿命、低コストで使い捨てのバッテリーで構成される。しかし
、別の実施例において、電源122は力発生機構118およびマイクロプロセッサー106に電圧
を提供する別の許容できる形態の電源であってもよい。
【００９０】
別の実施例によると、図25に示すように、経皮マイクロジェット装置800は外部リザー
バー802を含む。外部リザーバー802はノズル804に隣接する埋め込み式のリザーバーとし
て構成される。従って、外部リザーバー802は生体バリア830全体に転送される物質で満たされる。生体バリア830全体に転送される物質は、フィードライン810を通じてリザーバー808から外部室に搬送される。実際の使用において、経皮マイクロジェット装置800は生体バリア830に隣接して配置され、マイクロジェット812は前述のように起動される。起動時に、マイクロジェット812は液体を噴出して生体バリア830に当て、穴814を空ける。経皮
マイクロジェット装置800は生体バリア830と関連して動き、マイクロジェット812から物
質が噴出して生成される穴814は外部リザーバー802内の物質が抵抗なく拡散するまで使用可能である。さらに、生体バリア830を通して転送される物質に別の物質を加えて、生体
バリア830の透過性の増加を支援することができる。
【００９１】
代わりに、図25に示すように、経皮マイクロジェット装置800をサンプリング、体液の
収集、生体バリア830を通過する生体標本の診断的読み取りなどに使用できる。このよう
な構成において、マイクロジェット812は前述のように駆動し、主に食塩水系の溶液を生
体バリア830に注入する。しかし、マイクロジェット812を通じた噴出、および生体バリア830への注入に適した溶液を使用できるということは、当該技術分野における技術を有す
る者には周知である。生体バリア830への注入に続いて、体液は注入ジェット噴射によっ
て生成された穴814の外に拡散する。その後、この体液は収集およびサンプリングまたは
分析される。別の実施例において、マイクロジェット812は生体組織に注入するための検
体を含む。この検体は注入後、従来の光学的または蛍光技術で検出または測定される。多くの他の化学的、生物化学的、および/または生物学的診断技術は、当該技術分野におけ
る技術を有する者には周知である。
【００９２】
本発明の好ましい実施例によると、経皮マイクロジェット装置は、図26に示すように、薬物搬送パッチ900として構成される。薬物搬送パッチ900は、好ましくはポリジメチルシロキサン（PDMS）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（PET）、フルオロポリ
マーなどの生体適合性を有し、薬物不活性な物質の積層902、904、906、および908から構成される。
【００９３】
マイクロジェット層902、制御回路層904、およびリザーバー層906は主に、薬物成分の
投与が完了した後、好ましくは使い捨て可能な投与ユニットで構成される。一方、マイクロプロセッサー908は、マイクロプロセッサー層に格納される。マイクロプロセッサー層
は必ずしも使い捨てである必要はなく、投与ユニットと相互作用するように適用される。このため、患者はマイクロプロセッサー層908を保持して、新規の投与パッチに再度接続
できる。図11および15に示すように、投与ユニット102および462は、それぞれマイクロプロセッサー106から取り外される。この実施例によると、制御ユニットはマイクロプロセ
ッサー106および力発生機構410および450をそれぞれ含む。そのため、投与ユニットを置
換する際に制御ユニットを保持することによって、マイクロプロセッサーおよび力発生機構の両方が保持される。これによって、装置の使い捨て部分は投与ユニットに限られる。結果として、投与ユニットの置換費用が低く抑えられ、製造プロセスも効率的になる。
【００９４】
リザーバー層906は、好ましくは陥凹部910を含む。この部分は、制御回路層904と連結
するとリザーバーを形成して注入物成分を格納する。リザーバー層906はフィードライン9
12を通じてマイクロジェット層902と液体連結し、マイクロジェット914への注入物の供給を維持する。制御回路層904はマイクロジェット914を駆動する電気回路916を含む。マイ
クロジェット層902の近位表面である表面Aは、好ましくは経皮薬物搬送パッチ900をユー
ザーの皮膚に接着するための接着剤を含む。
【００９５】
マイクロプロセッサー層908は、通常マイクロプロセッサー106および電源122を含む。
マイクロプロセッサー層908は、マイクロジェット914の駆動を制御するマイクロプロセッサー106を格納するように構成される。マイクロプロセッサー層908は、制御ライン918を
通じて制御回路層904と電気的接続状態にある。好ましくは、マイクロプロセッサー層908は、投与パッチに脱着可能となるように構成される。このため、投与パッチの注入物108
が完全に押し出されるか、または特定の注入物の投与が完了した後もマイクロプロセッサー106を保持できる。従って、患者は新たな投与物が添付された新しい投与パッチを受け
取り、マイクロプロセッサー908をそれに取り付けて、特定の患者または治療計画用に事
前設定されたプログラムに従って注入物の投与を継続することができる。
【００９６】
電源122は、投与パッチまたはマイクロプロセッサー層908に格納してもよい。電源を投与パッチに格納する場合、電源は治療が完了した後投与パッチとともに廃棄できるように構成される。そのため、この構成において、ユーザーが新しい投与パッチを受け取るたびに、新規の電源が提供される。この電源は治療計画を通じて部分的に欠損しないことを保障する。
【００９７】
別の実施例において、図11および15に示すように、力発生機構410および450はそれぞれマイクロプロセッサー層908の構成要素として構成できる。この機構は投与パッチが廃棄
されても保持されるため効率が向上し、エンドユーザーにかかる費用を削減できる。
【００９８】
好ましくは、積層はともに結合される。積層は化学的結合、温度結合などで結合される。さらに、パッチを効率よく経済的な方法で構成し、内容物の投与後に廃棄することが望ましい。
【００９９】
積層902、904、および906は好ましくは柔軟で生体適合性を有する薬物不活性材料から
構成される。このため、薬物搬送パッチ900を人体に適用することができ、体の曲がりに
沿わせることができる。さらに、経皮薬物搬送パッチ900は柔軟なため、ユーザーの体の
動きを制限しない。別の実施例によると、経皮薬物搬送パッチ900を柔軟でない材料で構
成できる。そのため、この経皮薬物搬送パッチ900は適用位置に沿わない。
【０１００】
経皮マイクロジェット装置100は、接着剤によってユーザーの皮膚に適用される経皮点
滴装置として構成できる。別の実施例によると、この装置を皮膚と接触して配置し、ベルト、バックル、伸縮性バンドなどの調節可能なバンドなどで固定する。
【０１０１】
別の実施例によると、経皮マイクロジェット装置100は生物学的疾患、負傷、疾病、状
態などを治療するための薬物、治療溶液、食塩水などの携帯用またはロボット操作アプリケーターとして構成できる。代わりに、経皮マイクロジェット装置を内部臓器、腫瘍、硬膜および軟膜といった生体バリアなどと相互作用する移植可能な装置として構成できる。さらに、経皮マイクロジェット装置を長期間移植可能な持続的制御薬物搬送機構として構成できる。プログラム化された治療計画を変更するために、移植可能な機構は外部から移植部位を無線で制御することができる。前述の装置は静脈薬物搬送システムの代わりに使用することもできる。この実施例において、この装置を使用して薬物を表皮に経皮搬送することができる。この装置は患者の皮膚に配置される。また装置リザーバーは従来の静脈薬物点滴などである。薬物は非常に短い時間で表皮から静脈に拡散し、反復的な静脈薬物搬送アプリケーションに耐えられる。さらに、持続的な静脈治療を必要とする患者におい
て、カテーテルの移植部位に関連する合併症がしばしば発生する。また、カテーテルの挿入部位は体内への主要な感染経路である。この実施例による本発明の使用は、感染および従来の静脈薬物搬送システムから生じる他の合併症の可能性を低減する。
【０１０２】
本発明は生体組織への薬物の機械的搬送のための機構および方法を対象としているため、この機構は分配係数、溶解度、負荷、分子量などの物理化学的性質に関係なく薬物に適用される。しかし、注入物にある物質を加えて皮膚の透過性を高めることができるということは、当該技術分野におえる技術を有する者には周知である。このような物質は化学的界面活性剤などである。
【０１０３】
図27は本発明を薬物搬送装置として使用する方法を示す。図によると、この方法は、ステップ1002において状態の診断およびその状態に対して望まれる治療の選択を開始する。治療法が選択されると、注入物108が準備される。注入物は本発明の経皮マイクロジェッ
ト装置100を使用して投与される物質である。注入物は、薬物、抗生物質、鎮痛剤、プラ
セボ、食塩水などである。次に、ステップ1006で注入物が経皮マイクロジェット装置100
のリザーバー102に注入される。その後ステップ1008で、マイクロプロセッサー106が特定の状態および選択された治療方法に対する好ましい投与計画とともにプログラム化される。次に、マイクロプロセッサー106が経皮マイクロジェット装置100の投与ユニットから取り外される場合、ステップ1010で2つの構成要素が結合される。マイクロプロセッサー106および投与ユニットの結合は、ピンワイヤ接続、無線接続などである。装置は生体組織に適合され、ステップ1012で処理される。装置を直接腫瘍に適用して腫瘍を治療するなど、装置を結合する組織は治療対象の生体組織であってもよい。または生体組織は注入物が治療対象の組織に届くために通過しなければならないバリアであってもよい。後者の例として、装置の望ましい機能が薬物を組織的に患者に搬送することである場合は、皮膚が通過する生体バリアとなる。このため、装置は生体組織と連結されるまたは接触して、全身搬送するための注入物をバリアを通して注入する。
【０１０４】
注入物を生体組織に投与している間、ステップ1014で注入物の投与に関連するデータが記録される。主に記録されるデータには、各投与時間、投与量などが含まれる。別の実施例において、装置は体温、血圧、脈拍、血糖値、または他の生物学的および/または化学
的状態といった患者の生物活動をモニターして記録するバイオセンサーなどのセンサーを含む。次に、治療される生体組織の担当医師または研究者が希望する場合、装置と電子的に接続して、ステップ1016に示すように、注入物の投与中の実時間および/または任意の
時間に記録されるデータを受け取ることができる。また、医師または研究者はステップ1018において注入物の投与期間中、マイクロプロセッサー106との電子的接続を通じて投与
計画を変更することもできる。次に、ステップ1020で注入物の投与によって投与計画が実行される。
【０１０５】
注入物の投与が完了すると、状態が緩和され、ステップ1024で方法が完了する。しかし、注入物の投与が完了しても状態が緩和されない場合は、ステップ1026でマイクロプロセッサー106を投与ユニットから外し、投与ユニットを破棄してマイクロプロセッサーを保
持する。ステップ1004で新規の注入物が用意され、治療方法を前述のように継続する。新規の注入物として、異なる量の同一注入物、または異なる注入物成分が投与される。
【０１０６】
図27のステップのパフォーマンスについて以下に記載する。例えば、主として管理者または医師がステップ1002を実施し、患者に対して望ましい治療法を決定する。ステップ1004、1006、および1008は主に装置の製造中に実施され、薬局などのディスペンサーに搬送される前に各投与ユニットが準備および密閉される。制御ユニットと投与ユニットを結合するステップ1010は、患者、薬剤師、医師または他者のいずれかによってステップ1012と同様に実施される。装置は患者、薬剤師、医師または他者のいずれかによって適用される
。通常、ステップ1013Aで装置が患者に適用された後、投与が開始される。ステップ1013Bで患者、薬剤師、医師または他者のいずれかがブーストボタンを駆動させて、注入物のオンデマンド搬送を開始する。ステップ1016のデータ抽出ステップ、およびステップ1018の投与計画変更は、通常、医師の指示に基づいて医師または技術者によって行われる。投与ユニットの投与が完了すると、ほとんどの場合、患者は制御ユニットを投与ユニットから取り外し（ステップ1026）、使用済みの投与ユニットを新規の投与ユニットに置き換える（ステップ1010）。しかし、医師または他の医療専門家がこのステップを行うこともできる。本発明のステップの実施に関する引用は説明目的であり、それに制限されるものでないということは、当該技術分野における通常の技術を有する者には周知である。本発明は、患者、製造中であれば管理者、または特定の状況に適する場合はその両者によって実施され、効率と便宜性を証明し、医学的状態の治療を促進する。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】本発明の実施例による反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図２Ａ】本発明による一連のマイクロジェットを持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図２Ｂ】本発明による一連のマイクロジェットを持つ反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図３】本発明による反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図４】本発明による反復マイクロジェット装置のさらに別の実施例を示す概略図。
【図５】本発明による反復マイクロジェット装置のさらに別の実施例を示す概略図。
【図６】本発明による反復マイクロジェット装置のさらに別の実施例を示す概略図。
【図７】本発明による反復マイクロジェット装置のさらに別の実施例を示す概略図。
【図８】本発明による反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図９】本発明による一連のマイクロジェットを持つ反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図１０】本発明による圧電機構を持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図１１】本発明による一連の圧電機構を持つ反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図１２】本発明による一連の圧電機構を持つ反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図１３】本発明による相変化機構を持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図１４】本発明による一連の相変化機構を持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図１５】本発明による相変化機構によって駆動する一連のマイクロジェットを持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図１６】本発明による電磁マイクロジェットを持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図１７】本発明によるスプリングマイクロジェット機構を持つ反復マイクロジェット装置の実施例を示す概略図。
【図１８】本発明による反復マイクロジェット装置のノズルの実施例を示す概略図。
【図１９】本発明による反復マイクロジェット装置のノズルのさらに別の実施例を示す概略図。
【図２０】本発明による反復マイクロジェット装置のノズルのさらに別の実施例を示す概略図。
【図２１】本発明による反復マイクロジェット装置のノズルのさらに別の実施例を示す概略図。
【図２２Ａ】図21に示す反復マイクロジェット装置のノズルを示す概略図。
【図２２Ｂ】本発明による反復マイクロジェット装置のノズルのさらに別の実施例を示す概略図。
【図２３】本発明による反復マイクロジェット装置のマイクロプロセッサーの実施例を示す概略図。
【図２４】本発明による反復マイクロジェット装置の別の実施例を示す概略図。
【図２５】本発明による反復マイクロジェット装置のさらに別の実施例を示す概略図。
【図２６】本発明による反復マイクロジェット装置の構成層の実施例を示す立体図。
【図２７】本発明による経皮マイクロジェット装置の使用方法の実施例を示すフローチャート。
【図１】
2006524120.tif 000003
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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2006524120.tif 000025
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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