(57)【要約】フェニルアセトアミド化合物が記述され、これには、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能な塩が挙げられる；Ｒ３〜Ｒ６、Ｒ１１、Ｂ、ＹおよびＷは本明細書中で述べられる。本発明の化合物は、プロテアーゼ（特に、トリプシン様セリンプロテアーゼ、例えば、トロンビンおよび第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。血小板の損失を阻止し、血液の血小板凝集塊の形成を阻止し、フィブリンの形成を阻止し、血栓の形成を阻止し、そして塞栓の形成を阻止する組成物が記述される。本発明の化合物の他の用途は、血液収集、血液循環および血液保存で使用する装置（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集注射器およびチューブ、血液ラインおよびステント）で使用される材料に包埋または物理的に結合された抗凝血剤である。さらに、これらの化合物は検出可能に標識される。例えば、トロンビンのインビボ画像化剤に使用できる。2006522809.tif 000182
2006522809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2006522809.tif 000174
またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩であって；ここで：
Ｗは、Ｒ１またはＲ１Ｓ（Ｏ２）であり；
Ｒ１は、
Ｒ２、
Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２であって、ｔは０〜３であり、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得る、Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２、
（Ｒ２）（ＯＲ１２）ＣＨ（ＣＨ２）ｐであって、ｐが１〜４である、（Ｒ２）（ＯＲ１２）ＣＨ（ＣＨ２）ｐ、
（Ｒ２）２（ＯＲ１２）Ｃ（ＣＨ２）ｐであって、ｐが１〜４である、（Ｒ２）２（ＯＲ１２）Ｃ（ＣＨ２）ｐ、
Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔであって、ｔが０〜３であり、各Ｒ１２は、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ１２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキルにより表される環を形成し得る、Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔ、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであって、ｑは０〜２であり、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ１２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキルにより表される環を形成し得る、Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、
Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであって、ｑは０〜２であり、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ１２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキルにより表される環を形成し得る、Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、
（Ｒ２）２ＣＨ（ＣＨ２）ｒであって、ここでｒは０〜４であり、各Ｒ２は、同じかもしくは異なり得、ここで、（Ｒ２）２はまた、ＣＨとともにＣ３〜９シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式のもしくは二環式のヘテロ環式環により表される環を形成し得る、（Ｒ２）２ＣＨ（ＣＨ２）ｒ、
Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐであって、ｐは２〜４である、Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ、
（Ｒ２）２ＣＦ（ＣＨ２）ｒであって、ｒは０〜４であり、各Ｒ２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式のヘテロ環式環もしくは二環式のヘテロ環式環により表される環を形成し得る、（Ｒ２）２ＣＦ（ＣＨ２）ｒ、
【化２】
2006522809.tif 000175
ここで、ｓは０または１であり；あるいは、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２、
であり；
Ｒ２は、
フェニル、ナフチルもしくはビフェニルであって、その各々は、置換されないか、または１つ以上の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る５〜７員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または９〜１０員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、該へテロ環式環または該へテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され、そして該へテロ環式環または該へテロアリール環は置換されないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、へテロ環式環またはヘテロアリール環、
Ｃ３〜９シクロアルキルであって、該Ｃ３〜９シクロアルキルは、置換されないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、Ｃ３〜９シクロアルキル、あるいは、
Ｃ７〜１２二環式アルキルであって、該Ｃ７〜１２二環式アルキルは置換されないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、Ｃ７〜１２二環式アルキル、
であり；
Ｙは、−ＮＨ−またはＯであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＨ２ＯＲＸまたは−ＯＲＸであり、ここで各例において、ＲＸは、独立して水素またはＣ１〜６アルキルのうちの１つであり；
Ｒ６は、シアノまたはアセチレニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ１２は、
水素もしくはハロゲン、
非置換の、もしくは１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキル、
ＣＯＯＨ、アミノ、もしくはハロゲン、
ＣＦ３、
であり；
Ｒ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルキルエーテルまたはＣ１〜８シクロアルキルエーテルであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルキルエーテルもしくはＣ１〜８シクロアルキルエーテルであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ２２およびＲ２３は、必要に応じて窒素もしくは酸素より選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜９員の飽和環を形成し；
Ｂは、以下：
【化３】
2006522809.tif 000176
からなる群より選択され；
ここで、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１８−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−であり（Ｎは、ＮＲ１３に結合される）、Ｒ１８は水素もしくはアルキルであり、該アルキルは、必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノもしくは−ＣＯ２Ｒｗであり、
Ｒｗは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜１２）アルキル、
【化４】
2006522809.tif 000177
であり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ６〜１４アリールであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ６〜１４アリールであり、Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ６〜１４アリールであり、そしてＲｉは、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜１２）アルキルもしくはＣ１〜１２アルキルであり；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜２であり；
Ｒ１３は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンもしくはアルコキシであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノもしくは−ＣＯ２Ｒｊであり、Ｒｊは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜１２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１２）アルキルもしくは：
【化５】
2006522809.tif 000178
であり、
Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して水素もしくはＣ１〜１２アルキルであり；そして、
Ａは、飽和または不飽和であり得る９〜１０員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であり、
該へテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、ならびに、必要に応じて１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−ＮＲ１９Ｒ２０で置換され、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、該へテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、Ｎから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ならびに−ＮＲ１９Ｒ２０で一置換され、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、
あるいは、該へテロ環式環もしくはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子の１つは、ＯもしくはＳのどちらかでなければならず、ならびに、必要に応じて１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−ＮＲ１９Ｒ２０で置換され、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルである、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２は、
フェニル、ナフチル、またはビフェニルであって、その各々は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＨ２で置換されている、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る５〜７員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または９〜１０員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、該ヘテロ環式環または該ヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、またはアルキルで置換される、ヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環、
飽和もしくは不飽和であり得るＣ３〜９シクロアルキル、あるいは、
飽和もしくは不飽和であり得るＣ７〜１２二環式アルキル、
である、化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素またはハロゲンであり、そしてＲ１１が水素またはアルキルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲンもしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１８は、水素、または必要に応じてアミノ、モノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜２０）アルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１３は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルであり；そして、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルである、
化合物。
【請求項５】
Ｂが：
【化６】
2006522809.tif 000179
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが：
【化７】
2006522809.tif 000180
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１６およびＲ１７は水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが：
【化８】
2006522809.tif 000181
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａは、３−アミノベンズイソオキサゾリルまたはベンゾテトラゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで：
ＷはＲ１であり、
Ｒ１は、Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであり；
Ｒ２は、アリール、ピリジル、またはキノリニルであり、その各々は、必要に応じてハロゲンもしくはアルキルで置換され；
Ｒ１２は水素であり；そして、
ｑは０である、
化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで：
Ｗは、Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであり；
Ｒ２は、アリール、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノリニルもしくはキノリニル−Ｎ−オキシドであり、そのいずれも、必要に応じてハロゲン、アルキルもしくはＳＯ２アルキルで置換され；
Ｒ１２は水素であり；そして、
ｑは０である、
化合物。
【請求項１３】
Ｒ３はハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３はクロロまたはフルオロである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３はフルオロであるが、Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１は水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ１３は各々水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の各々が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６はシアノである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３はハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３はフルオロであるが、Ｒ４は水素またはフルオロであり、Ｒ５は水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−６−イルメチル）−２−［６−シアノー３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロフェニル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−８−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジルエチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−１−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−メタンスルホニルフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ−メチル−アミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジル−エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル−アセトアミド；
のうちの１つであるか、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩である、
化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの間の量で存在する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
異常タンパク質分解、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄、または炎症を阻止するかあるいは処置することが必要な哺乳動物において異常タンパク質分解、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄、または炎症を阻止するかあるいは処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
トロンビン産生またはトロンビン作用のどちらかに関連する、静脈異常、動脈血栓症により特徴付けられた状態を処置または予防することが必要な哺乳動物において、トロンビン産生またはトロンビン作用のどちらかに関連する、静脈異常、動脈血栓症により特徴付けられた状態を処置または予防するための方法であって、請求項２３の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
血液収集、血液保管、または血液循環に使用するための医療デバイスであって、該医療デバイスに包埋されるかまたは物理的に結合された請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医療デバイス。
【請求項２９】
タンパク質分解酵素の作用を阻害する方法であって、該酵素を請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３０】
前記酵素が、白血球好中球性エラスターゼ、キモトリプシン、トリプリシン、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビンまたは第Ｘａ因子である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
経口投与に適応された、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
哺乳動物において、異常タンパク質分解、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄または炎症を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
哺乳動物において、トロンビン産生またはトロンビン作用のどちらかに関連する、静脈異常、または動脈血栓症、により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
タンパク質分解酵素の作用を阻害するための医薬の製造のための請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
前記酵素が、白血球好中球性エラスターゼ、キモトリプシン、トリプリシン、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビンまたは第Ｘａ因子である、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００３年４月１０日に出願された、米国仮出願第６０／４６１，４２１号に対して優先権を主張し、これは、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（分野）
本発明は、タンパク質分解酵素インヒビターとして機能する新規化合物、詳細にはトロンビンインヒビターの新規クラスに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
プロテアーゼは、単独の特定のペプチド結合でタンパク質を切断する酵素である。プロテアーゼは、４つの一般的なクラス：セリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼまたはシステイニルプロテアーゼ、酸プロテアーゼまたはアスパルチルプロテアーゼ、および金属プロテアーゼに分類され得る（Ｃｕｙｐｅｒｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。プロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、消化、血餅の形成および溶解、再生成ならびに体外細胞および外来生物に対する免疫反応）に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多くの疾患状態に関連する。ヒト好中球プロテアーゼ、エラスターゼ、およびカテプシンＧは、組織破壊により特徴付けられる疾患状態の一因として関連する。これらの疾患状態としては、終末細気管支、リウマチ関節炎、角膜潰瘍、および糸球体腎炎が挙げられる（Ｂａｒｒｅｔ，ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓａｎｄｌｅｒら，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐａｒｋ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９８０））。プラスミン、Ｃ−１エラスターゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、およびカリクレインといったさらなるプロテアーゼが、哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を果たす。多くの例において、哺乳動物を治療処置する過程において、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を乱すことは有益である。
【０００４】
セリンプロテアーゼとしては、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第Ｘａ因子およびカリクレインといった酵素が挙げられる。
【０００５】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位において多型核白血球により放出され、従って、多くの疾患状態の一因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、痛風、リウマチ関節炎、および他の炎症性疾患の処置ならびに気腫の処置に有用である。キモトリプシンおよびトリプシンは、消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎を処置するのに有用である。ウロキナーゼおよびプラスミノーゲン活性化因子のインヒビターは、超過細胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌、および乾癬）を処置するのに有用である。
【０００６】
このセリンプロテアーゼトロンビンは、うっ血および血栓症において中心的な役割を占め、そして、多機能タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓およびニューロンにおいて、多くの効果を誘導する。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（血漿の非内皮表面に対する曝露、血管壁の損傷または組織因子放出による活性化）のどちらかを介した凝固カスケードの活性化により、トロンビンを収斂する一連の生物化学的事象を誘導する。トロンビンは、フィブリノーゲンを切断して、最終的に止血栓（血餅形成）を誘導し、細胞表面トロンビンレセプターの独特のタンパク質分解切断を介して血小板を強力に活性化し（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ３１（４）：２７０−２７７（１９９４））、      そしてフィードバック機構を介してそれ自身の生成を自己増幅する。従って、トロンビン機能のインヒビターは、多くの心血管疾患および非心血管疾患において治療の可能性を有する。
【０００７】
第Ｘａ因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子は、リン脂質膜上の第Ｖａ因子およびカルシウムと結合し、それによりプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次いで、プロトロンビナーゼ複合体は、プロトロンビンをトロンビンに変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ５：４１１−４３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。第Ｘａ因子のインヒビターは、直接的なトロンビンインヒビターがなお、有意な新規トロンビン生成を可能にすることから、トロンビンを直接的に阻害する物質を超える利点を備えると考えられる（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
【０００８】
血管内トロンビンに対するインビトロ画像診断法が、以前に報告されている。これらの画像法は、放射性原子または常磁性原子で検出可能に標識された化合物を使用する。例えば、γ線放出体、Ｉｎ−１１１で標識された血小板が、トロンビンを検出するための画像化剤として使用され得る（Ｔｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌ．ら，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏｗｅｒｓら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ３２：９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍで標識された、血栓崩壊性酵素ストレプトキナーゼは、画像化剤として提案されている（Ｗｏｎｇ，米国特許第４，４１８，０５２号（１９８３））。γ線放出体Ｉ−１２５およびＩ−１３１で標識されたプロテインＡ由来のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓのフィブリン結合ドメインは、画像化剤として提案されている（Ｐａｎｇ，米国特許５，０１１，６８６号（１９９１））。（フィブリノーゲンとは対照的に）フィブリンに対し特異性を有し、かつＴｃ−９９ｍで標識されたモノクローナル抗体は、画像化剤として提案されている（Ｂｅｒｇｅｒら、米国特許第５，０２４，８２９号（１９９１）；Ｄｅａｎら，米国特許４，９８０，１４８号（１９９０））。急性の心筋梗塞に対して血栓崩壊により処置される患者の磁性応答の画像化において、常磁性造影剤、ジエチレンアミンペンタ酢酸ガドリニウムの使用が、報告されている（Ｄｅ  Ｒｏｏｓ，Ａ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ  ７：１３３（１９９１））。放射標識され、かつ常磁性標識されたα−ケトアミド誘導体もまた、血栓の画像化剤として提案されている（Ａｂｅｌｍａｎら，米国特許第５，６５６，６００号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
強力かつ選択的プロテアーゼインヒビターであり、そして現在利用可能なプロテアーゼインヒビターよりバイオアベイラビティーが大きく副作用が小さい非ペプチド化合物に対する必要性が存在し続けている。従って、強力な阻害能力および哺乳類毒性の低さにより特徴付けられる強力なプロテアーゼインヒビターの新規クラスは、多くの哺乳類のタンパク質分解性疾患状態を処置することを包含する種々の状況のための、潜在的に有益な治療剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（要旨）
本発明は、とりわけ、式Ｉ（以下）を有する新規置換フェニルアセトアミドに関する。また、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供される。本発明の新規化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミン、および第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。特定の化合物は、直接的、選択的なトロンビンの阻害を介して抗トロンビン活性を示すか、または抗トロンビン活性を有する化合物を形成するのに有用な中間体である。また、哺乳動物において、異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、および式Ｉの化合物の有効量を投与することによる血栓崩壊、虚血、脳卒中、再狭窄または炎症を処置する方法が提供される。
【００１１】
本発明は、哺乳動物において血小板の損失を阻害し、血小板凝集体の形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成を阻害するための組成物を包含し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合物を含有する。これらの組成物は、必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓崩壊剤を包含し得る。この組成物は、所望の阻害を達成するために血液、血液製剤、または哺乳動物の器官に添加され得る。
【００１２】
哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻止または治療する方法、および以下を治療する方法もまた、提供されている：心筋梗塞；不安定狭心症；脳卒中；再狭窄；深部静脈血栓；外傷、敗血症または腫瘍転移により引き起こされる播種性血管内血液凝固；血液透析；人工心肺手術；成人呼吸困難症候群；内毒素ショック；関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬結；転移；化学療法中の凝固性亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼内のフィブリン形成；および創傷治癒。本発明の化合物の他の用途には、血液収集、血液循環および血液貯蔵で使用される装置（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集注射器およびチューブ、血液ラインおよびステント）の製造で使用される材料に包埋または物理的に連結されたいずれかの抗凝血剤としての用途がある。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物における表面に共有結合的または非共有結合的のいずれかで本発明の化合物を結合することにより、この表面の血栓形成性を低下させる方法を包含する。
【００１４】
他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用な組成物を包含し、この組成物は、体外で検出できる本発明の化合物を含有する。本発明の化合物と検出可能標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）とを含有する組成物が好ましい。
【００１５】
（詳細な説明）
本発明の化合物は、式Ｉの化合物：
【００１６】
【化９】
2006522809.tif 000003
またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩を包含する；ここで：
Ｗは、Ｒ１またはＲ１Ｓ（Ｏ２）であり；
Ｒ１は、
Ｒ２、
Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２であって、ｔは０〜３であり、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得る、Ｒ２（ＣＨ２）ｔＣ（Ｒ１２）２、
（Ｒ２）（ＯＲ１２）ＣＨ（ＣＨ２）ｐであって、ｐが１〜４である、（Ｒ２）（ＯＲ１２）ＣＨ（ＣＨ２）ｐ、
（Ｒ２）２（ＯＲ１２）Ｃ（ＣＨ２）ｐであって、ｐが１〜４である、（Ｒ２）２（ＯＲ１２）Ｃ（ＣＨ２）ｐ、
Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔであって、ｔが０〜３であり、各Ｒ１２は、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ１２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキルにより表わされる環を形成し得る、Ｒ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｔ、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであって、ｑは０〜２であり、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ１２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキルにより表わされる環を形成し得る、Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、
Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであって、ｑは０〜２であり、各Ｒ１２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ１２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキルにより表わされる環を形成し得る、Ｒ２ＣＨ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑ、
（Ｒ２）２ＣＨ（ＣＨ２）ｒであって、ここでｒは０〜４であり、各Ｒ２は、同じかもしくは異なり得、ここで、（Ｒ２）２はまた、ＣＨとともにＣ３〜９シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式のもしくは二環式のヘテロ環式環により表わされる環を形成し得る、（Ｒ２）２ＣＨ（ＣＨ２）ｒ、
Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐであって、ｐは２〜４である、Ｒ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ、
（Ｒ２）２ＣＦ（ＣＨ２）ｒであって、ｒは０〜４であり、各Ｒ２は同じかもしくは異なり得、ここで（Ｒ２）２はまた、ＣとともにＣ３〜９シクロアルキル、Ｃ７〜１２二環式アルキル、Ｃ１０〜１６三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の単環式のヘテロ環式環もしくは二環式のヘテロ環式環により表わされる環を形成し得る、（Ｒ２）２ＣＦ（ＣＨ２）ｒ、
【００１７】
【化１０】
2006522809.tif 000004
ここで、ｓは０または１であり；あるいは、
Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２、
であり；
Ｒ２は、
フェニル、ナフチルもしくはビフェニルであって、その各々は、置換されないか、または１つ以上の、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る５〜７員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または９〜１０員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、このへテロ環式環またはこのへテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され、そしてこのへテロ環式環またはこのへテロアリール環は置換されないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、へテロ環式環またはヘテロアリール環、
Ｃ３〜９シクロアルキルであって、このＣ３〜９シクロアルキルは、置換されないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、Ｃ３〜９シクロアルキル、あるいは、
Ｃ７〜１２二環式アルキルであって、このＣ７〜１２二環式アルキルは置換されないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ２１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３で置換される、Ｃ７〜１２二環式アルキル、
であり；
Ｙは、−ＮＨ−またはＯであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲンまたはＯＨであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２ＲＸ、−ＣＨ２ＯＲＸまたは−ＯＲＸであり、ここで各例において、ＲＸは、独立して水素またはＣ１〜６アルキルのうちの１つであり；
Ｒ６は、シアノまたはアセチレニルであり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ１２は、
水素もしくはハロゲン、
非置換の、もしくは１つ以上のヒドロキシで置換されたＣ１〜６アルキル、
ＣＯＯＨ、アミノ、もしくはハロゲン、
ＣＦ３、
であり；
Ｒ２１は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルキルエーテルまたはＣ１〜８シクロアルキルエーテルであり；
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８アルキルエーテルもしくはＣ１〜８シクロアルキルエーテルであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ２２およびＲ２３は、必要に応じて窒素もしくは酸素より選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する３〜９員の飽和環を形成し；
Ｂは、以下：
【００１８】
【化１１】
2006522809.tif 000005
からなる群より選択され；
ここで、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素またはアルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ１８−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−であり（Ｎは、ＮＲ１３に結合される）、Ｒ１８は水素もしくはアルキルであり、このアルキルは、必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノもしくは−ＣＯ２Ｒｗであり、
Ｒｗは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜１２）アルキル、
【００１９】
【化１２】
2006522809.tif 000006
であり、
ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、もしくはＣ６〜１４アリールであり、Ｒｇは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ６〜１４アリールであり、Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルもしくはＣ６〜１４アリールであり、そしてＲｉは、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜１２）アルキルもしくはＣ１〜１２アルキルであり；
ｎは０〜２であり；
ｍは０〜２であり；
Ｒ１３は水素もしくはアルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンもしくはアルコキシであり；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノもしくは−ＣＯ２Ｒｊであり、Ｒｊは、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜１２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１２）アルキルもしくは：
【００２０】
【化１３】
2006522809.tif 000007
であり、
Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して水素もしくはＣ１〜１２アルキルであり；そして、
Ａは、飽和または不飽和であり得る９〜１０員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であり、
このへテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される３〜５個のヘテロ原子を含み、ならびに、必要に応じて１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−ＮＲ１９Ｒ２０で置換され、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか、
あるいは、このへテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、Ｎから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、ならびに−ＮＲ１９Ｒ２０で一置換され、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、
あるいは、このへテロ環式環もしくはヘテロアリール環はＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子の１つは、ＯもしくはＳのどちらかでなければならず、ならびに、必要に応じて１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−ＮＲ１９Ｒ２０で置換され、Ｒ１９およびＲ２０は、独立して水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００２１】
本発明の範囲内の化合物には、以下であるものが挙げられる：Ｒ２は、
フェニル、ナフチル、またはビフェニルであって、その各々は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、もしくはＳＯ２ＮＨ２で置換されている、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る５〜７員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または９〜１０員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、このヘテロ環式環またはこのヘテロアリール環は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そして、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、またはアルキルで置換される、ヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環、
飽和もしくは不飽和であり得るＣ３〜９シクロアルキル、あるいは、
飽和もしくは不飽和であり得るＣ７〜１２二環式アルキルであり、残りの置換基は、本明細書中で定義したとおりである。
【００２２】
本発明の範囲内の化合物には、以下であるものが挙げられる：
Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜８）アルコキシまたはヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、シアノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒｘ、−ＣＨ２ＯＲｘまたは−ＯＲｘであり、
ここで、Ｒｘは、各場合において、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルの１つである；
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素もしくはＣ１〜６アルキルである；
Ｒ１８は、必要に応じてアミノ、モノ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル、Ｃ６〜１４ａｒ（Ｃ１〜２０）アルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されたＣ１〜６アルキルである；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルコキシカルボニルオキシである；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルである；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜９シクロアルキルまたはＣ１〜８アルコキシである；そして
Ｒ１６およびＲｌ７は、別個に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜８アルコキシカルボニルである。
【００２３】
上記式Ｉの化合物の好ましい亜属には、Ｂが以下であるものがある：
【００２４】
【化１４】
2006522809.tif 000008
ここで、Ｘは、Ｏであり、そしてＲ７〜Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒａ〜Ｒｃ、ｍおよびｎは、上で定義したとおりである。
【００２５】
上記式Ｉの化合物の他の好ましい亜属には、Ｂが以下であるものがある：
【００２６】
【化１５】
2006522809.tif 000009
ここで、Ｒ９は、Ｒ１０、Ｒ１４〜Ｒ１７であり、ｍおよびｎは、上で定義したとおりである。
【００２７】
上記式Ｉの化合物のさらに他の好ましい亜属には、Ｂが以下であるものがある：
【００２８】
【化１６】
2006522809.tif 000010
ここで、Ａ、Ｒ９、Ｒ１０、ｍおよびｎは、上で定義したとおりである。この亜属の特に好ましい化合物には、Ａが３−アミノベンズイソオキサゾリルまたはベンゾテトラゾリルであるものがある。
【００２９】
上記式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ１がＲ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであるものがある。Ｒ１が、Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであって、ここで、Ｒ２が、アリール、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシドまたはキノリニルであり、それらのいずれかが、必要に応じて、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルで置換されている；Ｒ１２が、水素である；そしてｑが、０である化合物は、特に好ましい。好ましい化合物には、また、Ｒ１が、Ｒ２ＣＦ２Ｃ（Ｒ１２）２（ＣＨ２）ｑであって、ここで、Ｒ２が、アリール、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、キノリニルまたはキノリニル−Ｎ−オキシドであり、それらのいずれかが、必要に応じて、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＳＯ２アルキルで置換されている；Ｒ１２が、水素である；そしてｑが、０である化合物がある。
【００３０】
上記式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ３がハロゲンまたは水素であるものがある。上記式Ｉのさらに好ましい化合物には、Ｒ３がハロゲンであるものがある。この亜属の範囲内のさらに好ましい化合物には、Ｒ３がフルオロであるもの（Ｒ３がフルオロであるもの対して、Ｒ４およびＲ５が水素であるものを含めて）がある。
【００３１】
上記式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ６がシアノであるものがある。他の局面では、Ｒ６は、アセチレンである。
【００３２】
Ｒ１１が水素またはアルキルである上記式Ｉの化合物もまた、好ましい。上記式Ｉのさらに好ましい化合物には、Ｒ１１が水素であるものがある。
【００３３】
Ｒ３がハロゲンまたは水素であり、そしてＲ１１が水素またはアルキルである上記式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００３４】
Ｒ６がシアノであり、そしてＲ３がハロゲンである上記式Ｉの化合物もまた、好ましい。上記式Ｉのさらに好ましい化合物には、Ｒ６がシアノであり、そしてＲ３がフルオロであるものがある。上記式Ｉの好ましい化合物には、Ｒ６がシアノであり、そしてＲ３がフルオロであるのに対して、Ｒ４が水素またはフルオロであり、そしてＲ５が水素であるものがある。
【００３５】
式ＩにおけるＲａ、ＲｂおよびＲｃの好ましい値は、別個に、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、Ｒｗは、各場合において、好ましくは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ４〜７シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボニルである。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの適当な値には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。最も好ましい実施態様では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ、水素である。
【００３６】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃでは、−ＣＯ２Ｒｗ基もまた好ましく、ここで、Ｒｗは、以下の１つである：
【００３７】
【化１７】
2006522809.tif 000011
ここで、Ｒｅ〜Ｒｉは、上で定義したとおりである。Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで、Ｒｗが、これらの部分の１つであるとき、得られる化合物は、望ましい処方特性およびバイオアベイラビリティー特性を有するプロドラッグである。Ｒｅ、ＲｆおよびＲｈの各々についての好ましい値は、水素であり、Ｒｇは、メチルであり、そしてＲｉについての好ましい値には、ベンジルおよび第三級ブチルが挙げられる。
【００３８】
好ましい化合物には、式Ｉの化合物であって、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、別個に、水素またはＣ１〜６アルキルの１つであるものがある。Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の有用な値には、水素、メチル、エチル、プロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。
【００３９】
ＸがＮＲ１８である好ましい化合物には、Ｒ１８が水素またはＣ１〜６アルキルであり、このアルキルが、必要に応じて、以下の１個、２個または３個、好ましくは、１個で置換されているものがある：アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリルまたはイミダゾリル。
【００４０】
Ｒ１８の適当な値には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが挙げられる。
【００４１】
Ｘが酸素である式Ｉの化合物は、最も好ましい。
【００４２】
式Ｉにおけるｎの好ましい値には、０〜２、最も好ましくは、０または１が挙げられる。ｍの好ましい値には、０〜２、さらに好ましくは、０または１が挙げられる。
【００４３】
本発明の範囲内の化合物の代表的な構造には、以下だけでなく、それらの薬学的に受容可能な塩（例えば、それらの塩酸塩および酢酸塩）が挙げられる：
【００４４】
【化１８】
2006522809.tif 000012
【００４５】
【化１９】
2006522809.tif 000013
【００４６】
【化２０】
2006522809.tif 000014
【００４７】
【化２１】
2006522809.tif 000015
本発明はまた、光学異性体だけでなく立体異性体（例えば、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーだけでなく鏡像異性体の混合物（これらは、現在の系列の選択した化合物における構造上の非対称性の結果として、生じる））も含むと考えられることが理解できるはずである。本発明の化合物はまた、多形結晶形状を有し得、全ての多形結晶形状は、本発明に含まれる。
【００４８】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和（特に、水和）できる。水和は、これらの化合物またはそれらの化合物を含有する組成物の製造中に起こり得るか、または水和は、時間の経過と共に、これらの化合物の吸湿性が原因で起こり得る。
【００４９】
式Ｉの範囲内の特定の化合物には、プロドラッグと呼ばれる誘導体がある。「プロドラッグ」との表現は、公知の直接作用性薬剤の誘導体であり、この誘導体は、その薬剤と比較して、高い送達特性および治療価値を有し、そして酵素過程または化学過程により、その活性薬剤に変換される。有用なプロドラッグには、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよび／またはＲｄが−ＣＯ２Ｒｗであるものがあり、ここで、Ｒｗは、上で定義したとおりである。米国特許第５，４６６，８１１号およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５〜１９９０（１９９４）を参照。
【００５０】
任意の構成成分または式Ｉにおいて、任意の変数が１回より多く生じるとき、各出現時のその定義は、各他の出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できる。
【００５１】
他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用な組成物を包含し、この組成物は、体外で検出できる本発明の化合物を含有する。本発明の化合物と検出可能標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）とを含有する組成物が好ましい。
【００５２】
他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化で使用される診断用組成物を包含し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと本発明の化合物または組成物の診断有効量とを含有する。
【００５３】
他の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用な方法を包含する。
【００５４】
好ましい局面によれば、有用な化合物には、Ｒ１置換基が検出可能標識（例えば、放射性ヨウ素原子（例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１または１−１２３））で置換されているものがある。この局面では、Ｒ１は、好ましくは、パラＩ−１２３、パラＩ−１２５またはパラＩ−１３１置換基を有するフェニル、またはメタＩ−１２３、メタＩ−１２５またはメタＩ−１３１置換基を有するベンジルである。
【００５５】
この検出可能標識はまた、放射性または常磁性キレートであり得、ここで、適当な配位子（Ｌ）は、直接または二価連結基Ａ”を介して、いずれかで、Ｒ１置換基に結合される。あるいは、−Ａ”−Ｌは、式ＩにおけるＷ基の代わりをする。適当な配位子とは、放射性または常磁性金属イオンをキレート化できる有機部分を意味する。
【００５６】
これらの化合物では、二価連結基Ａ”には、遊離アミノ基およびキレート化手段と結合できる基が挙げられる。例えば、Ａ”は、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＨ２）６−Ｃ（＝ＮＨ）−，−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）６−Ｃ（＝Ｏ）−、
【００５７】
【化２２】
2006522809.tif 000016
などであり得る。
【００５８】
また、式Ｉで表わされる化合物では、キレート化配位子Ｌには、放射性または常磁性原子のいずれかと共有結合または非共有結合できる基が挙げられる。このキレート化手段は、放射性または常磁性原子を錯化するのに通例使用されるものを含む。これらには、３個〜１２個、好ましくは、３個〜８個のメチレンホスホン酸基、メチレンカルボヒドロキサム酸基、カルボエチリデン基、特に、カルボメチレン基（これらは、窒素原子に結合されている）が挙げられる。もし、これらの酸基の１個または２個が窒素原子に結合されるなら、その窒素は、必要に応じて置換したエチレン基により、または窒素原子または酸素原子またはイオウ原子で分離さりた４個までの分離エチレン単位により、このような基を有する他の窒素原子に結合される。完成手段として好ましいものには、ジエチレントリイミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−五酢酸（ＤＴＰＡ）がある。ＤＴＰＡは、放射性原子であるインジウム−１１１（Ｉｎ−１１１）、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）、および常磁性原子ガドリニウム（Ｇｄ）のキレート化手段として、当該技術分野で周知である。Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０９：２９５（１９８０）；Ｐａｉｋ  Ｃ．Ｈ．ら、米国特許第４，６５２，４４０号（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米国特許第４，９５７，９３９号（１９９０）。好ましいキレート化配位子Ｌには、１−（ｐ−アミノベンジル）−ジエチレントリアミン五酢酸がある。キレート化手段としては、また、スルフヒドリル部分またはアミン部分を含む化合物があり、任意の組み合わせにおけるそれらの全体は、少なくとも４つである。これらのスルフヒドリル部分またはアミン部分は、少なくとも２個の原子（これは、炭素、窒素、酸素またはイオウであり得る）で互いから分離されている。キレート化手段Ｌには、メタロチオネイン（これは、Ｔｃ−９９ｍのキレート化手段として、当該技術分野で周知である）がある。
【００５９】
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、１２個までの炭素の直鎖基または分枝鎖基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）のいずれかを意味する。好ましくは、アルキルは、１個〜６個の炭素原子である。
【００６０】
本明細書中で使用する「アルケニル」との用語は、２個〜２０個の炭素原子（但し、その炭素長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するように使用され、これには、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルケニル鎖は、２個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、２個〜８個の炭素原子の長さであり、最も好ましくは、２個〜４個の炭素原子の長さである。
【００６１】
本明細書中で使用する「アルキニル」との用語は、２個〜２０個の炭素原子（但し、その炭素長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するように使用され、これには、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルキニル鎖は、２個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、２個〜８個の炭素原子の長さであり、最も好ましくは、２個〜４個の炭素原子の長さである。
【００６２】
置換基としてのアルケニル部分が存在している本明細書中の全ての場合、不飽和連鎖（すなわち、ビニレンまたはアセチレン連鎖）は、好ましくは、窒素部分、酸素部分またはイオウ部分には直接結合していない。
【００６３】
「アルコキシ」との用語は、本明細書中では、酸素原子に結合した１個〜２０個の炭素原子（但し、その炭素長が限定されている場合は除く）の直鎖または分枝鎖基を意味するように使用され、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このアルコキシ鎖は、１個〜１０個の炭素原子の長さであり、さらに好ましくは、１個〜８個の炭素原子の長さである。
【００６４】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、その環部分に６個〜１２個の炭素（好ましくは、その環部分に６個〜１４個の炭素）を含有する単環式または二環式の芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を意味する。
【００６５】
本明細書中で使用する「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の環原子、環状アレイで共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、そして炭素原子および１個、２個、３個または４個（好ましくは、１個、２個または３個）の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有する基を意味する（この場合、ヘテロアリール基の例には、以下がある：チエニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、チアンスレニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、ピラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾキサゾリル基、クロメニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリジニル基、イソインドリル基、３Ｈ−インドリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、４αＨ−カルバゾリル基、カルバゾリル基、β−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリジニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基およびフェノザジニル基）。
【００６６】
本明細書中で使用する「アラルキル」または「アリールアルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、上述のＣ１〜６アルキル（好ましくは、Ｃ１〜６アルキル）基を意味し、これは、アリール置換基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を有する。
【００６７】
本明細書中で使用する「シクロアルキル」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、３個〜９個の炭素原子、好ましくは、３個〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。典型的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルがある。
【００６８】
「Ｃ７〜１２二環式アルキル」との用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むと解釈される。
【００６９】
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味し、塩素およびフッ素が好ましい。
【００７０】
本明細書中で使用する「モノアルキルアミン」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００７１】
本明細書中で使用する「ジアルキルアミン」との用語は、単独でまたは他の基の一部として、２個のアルキル基（各々は、１個〜１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する）で置換されたアミノ基を意味する。
【００７２】
本明細書中で使用する「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれ以上のヒドロキシル部分で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【００７３】
本明細書中で使用する「カルボキシアルキル」とは、１個またはそれ以上のカルボン酸部分で置換された上記アルキル基のいずれかを意味する。
【００７４】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」または「複素環」との用語は、記述している場合を除いて、安定な５員〜７員の単環式または二環式または安定な７員〜１０員の二環式複素環系を表わし、それらの任意の環は、飽和または不飽和であり得、これは、炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子（好ましくは、１個〜３個のヘテロ原子）からなり、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、これらの窒素およびイオウヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、その窒素ヘテロ原子は、必要に応じて、四級化でき、これには、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合された任意の二環式基が挙げられる。１個の酸素またはイオウ、１個〜４個の窒素原子（好ましくは、１個〜３個の窒素原子）、または１個または２個の窒素原子と組み合わせた１個の酸素またはイオウを含有する環は、特に有用である。このような複素環基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホンおよびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００７５】
「ヘテロ原子」との用語は、本明細書中にて、酸素原子（「Ｏ」）、イオウ原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するように使用される。このヘテロ原子が窒素であるとき、それは、ＮＲａＲｂ部分を形成し得、ここで、ＲａおよびＲｂは、互いから独立して、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルを形成するか、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和または不飽和の５員、６員または７員環を形成することが認められる。
【００７６】
スキーム１〜５は、式Ｉの代表的な化合物の合成経路を概説する。
【００７７】
（スキーム１）
【００７８】
【化２３】
2006522809.tif 000017
スキーム１では、典型的な条件（例えば、触媒水素化）下にて、アリールニトロ化合物１を、活性炭上パラジウムの存在下にて、エタノールまたはメタノール中で、水素で還元すると、アリールアミン２が得られる。化合物２のアセチル保護基は、（アミノ基操作前の化合物の溶解性を高めるために）、塩基性条件（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）のメタノール溶液）下での加水分解により除去されて、遊離の保護水酸基となり、化合物３が得られる。適当な試薬（例えば、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）およびＨＣｌに続いてシアン化銅（ＣｕＣＮ）およびシアン化カリウム（ＫＣＮ））を使って、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ型反応により、化合物３のＮＨ２基に代えて、その中心足場には、所望のＲ６基が導入され（（ａ）Ｇｕｎｓｔｏｎｅ，Ｆ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓｙｉｚ．Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｖｏｌ．１，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９４１），ｐ．１７０；（ｂ）Ｙｏｋｏｍｏｔｏ，Ｍ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，ＥＰ公開出願第０  ４７０５７８  Ａ１号（１９９１））、化合物４が得られる。Ｒ６＝アセチレンの場合、アニリン３は、典型的なＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件（例えば、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）およびＨＣｌに続いて臭化銅（ＣｕＢｒ））下にて、対応する臭化物に変換される。この臭化物は、標準的な条件（例えば、ＰｄＣｌ（ｐｐｈ３）２およびトリブチルエチレニルスズ）下にて、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、そのアセチレンに変換される。化合物４は、順に、適当な還元剤（例えば、ＢＨ３）で還元されて、化合物５の所望の断片ＷＹが産生し、ここで、Ｙは、−ＮＨ−である。５を、ＤＣＭ中にて、酸化剤（例えば、三酸化イオウ−ピリジン錯体（ＳＯ３・ピリジン）で酸化すると、アルデヒド６が得られる。この標的化合物の中心および左断片の作成は、適当な酸化条件（例えば、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２））下で、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）およびＤＭＳＯの存在下にて、アルデヒド６をカルボン酸７にさらに酸化することにより、達成される（Ｄａｌｃａｎａｌｅ、Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．０７−ｇ．Ｃｈｅｍ．５１：５６７（１９８６））。
【００７９】
（スキーム２）
【００８０】
【化２４】
2006522809.tif 000018
スキーム２では、このアミンは、典型的な条件（例えば、１００℃でＤＭＳＯ）下にて、求核芳香族置換により導入され、化合物９が得られる。９のエステル基は、標準的な条件（例えば、ＬｉＯＨ）下にて、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ）中で、加水分解されて、対応するカルボン酸が得られる。この酸は、標準的なカップリング手順（例えば、ＢＯＰ、ＤＩＥＡ）を使用し、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）を使用して、アミンにカップリングされて、構造１０を有する化合物が得られる。
【００８１】
（スキーム３）
【００８２】
【化２５】
2006522809.tif 000019
スキーム３では、ニトロフェニル酢酸１１は、標準的なペプチドカップリング手順（例えば、スキーム２のもの）を使用して、アミノアルコール１２（例えば、エタノールアミン）にカップリングされて、アルコール１３が得られる。このアルコールは、標準的な試薬（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１：１（１９８１））（例えば、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル）を使用して、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドにカップリングすることにより、保護アルコキシアミンに変換されて、化合物１４が得られ、これは、次いで、典型的な還元条件（例えば、炭素上パラジウム（０）による水素化）下にて、適当な溶媒（例えば、エタノール）中で、アニリン１５に変換される。このアミンは、スキーム１において、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、アシル化剤（Ｗ＝Ｒ１Ｃ（Ｏ））またはスルホニル化剤（Ｗ＝Ｒ１Ｓ（Ｏ２））（例えば、塩化ベンジルスルホニル）と反応されて、中間体１６が得られ、このアルコキシアミンは、当該技術分野で周知の標準的な条件（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１））（エタノール／ＴＨＦ中のメチルアミン水溶液）を使用して、脱保護される。得られたアルコキシアミン１７のグアニジニル化は、標準的なグアニジニル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（第三級ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルチオ尿素（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ  ＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１７００（１９８７））またはＮ−Ｒａ−Ｎ’−Ｒｂ、Ｒｃ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：３３８９（１９９３））を使って達成され、このグアニジンは、必要に応じて、典型的な脱保護条件（例えば、１，４−ジオキサン中のＤＣＭまたはＨＣｌ溶液中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）溶液）で脱保護されて、最終標的１８が得られる。
【００８３】
（スキーム４）
【００８４】
【化２６】
2006522809.tif 000020
スキーム４では、ケトン、アルデヒド（Ｒ１１＝Ｈ）またはカルボン酸（Ｒ１１＝ＯＨ）出発物質１９は、適当な試薬（例えば、ボラン−ＴＨＦ）で還元されて、アルコール２０が得られ、これは、次いで、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて、塩化スルホニル（例えば、塩化メタンスルホニル）と反応させることにより、さらに良好な脱離基に変換されて、化合物２１が生成される。このスルホネートは、標準的な条件（例えば、シアン化カリウム）で、還流しているアセトニトリル中にて、シアン化物で置き換えられて、ニトリル２２が得られ、これは、次いで、典型的な試薬（例えば、水酸化物水溶液）で加水分解される。得られた酸１１のアミン２３とのカップリングは、スキーム２のように達成されて、中間体２４が得られ、そのニトロ基は、スキーム３のように還元されて、アニリン２５が得られる。これは、スキーム３のようにアシル化またはスルホニル化され、そのグアニジンは、必要に応じて、スキーム３のように脱保護されて、最終標的２６（Ｙ＝ＮＨ）が得られる。
【００８５】
（スキーム５）
【００８６】
【化２７】
2006522809.tif 000021
スキーム５では、ニトロフェノール２７は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、ハロゲン化アリル２８および適当な塩基（例えば、炭酸セシウム）でアルキル化されて、中間体２９が得られ、これは、次いで、加熱による芳香族クライゼン転位によって、化合物３０に変換される。このフェノールは、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、典型的な試薬（例えば、臭化ベンジルおよび炭酸セシウム）を使用して保護されて、３１が得られ（ここで、Ｐは、典型的なヒドロキシル保護基であるｐ）、そのニトロ基は、スキーム３のように還元されて、アニリン３２が生成する。アニリン３２は、スキーム４のように、中間体３３に変換され、そのアルケンは、標準的な条件（例えば、ジオキサン／水中の過ヨウ素酸ナトリウムおよび四酸化オスミウムに続いて、ジョーンズ試薬）を使用して酸化的に開裂されて、酸３４が得られる。これは、次いで、アミン２３にカップリングされ、そのグアニジンは、必要に応じて、スキーム３のように脱保護され、そのフェノール基は、必要に応じて、標準的な条件（例えば、炭素上パラジウム（０）による水素化）を使用して、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて、脱保護されて、標的化合物３５が生成する。
【００８７】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩（水溶性、油溶性または分散性生成物の形状）には、通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が挙げられ、これらは、例えば、無機または有機の酸または塩基から形成される。このような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシン）など（グアニジニル部分との塩を含めて）が挙げられるが、これらに限定されない。また、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）；ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化できる。酸付加塩を形成するのに好ましい酸には、ＨＣｌ、酢酸およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物は、メタロ、酸、チオールおよびセリンプロテアーゼの新規種の強力インヒビターに相当している。本発明の範囲内の化合物で阻害されるセリンプロテアーゼの例には、白血球好中球エラスターゼ、肺気腫の病原に関係しているプロテアーゼ；キモトリプシンおよびトリプシン、消化酵素；膵臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ、白血球にも関連しているキモトリプシン様タンパク質分解酵素；トロンビンおよび第Ｘａ因子、血液凝固経路でのタンパク質分解酵素が挙げられる。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペプシン（酸性プロテアーゼ）の阻害もまた、本発明の化合物の予想される用途である。本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するのに使用される。
【００８９】
それらの最終用途には、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力および他の生化学的パラメータは、当業者に公知の標準的な生化学技術により、容易に確認される。例えば、キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終用途は、膵炎の治療にある。それらの特定の最終用途のための実際の用量範囲は、もちろん、担当診断医が判定するように、治療する患者または動物の疾患状態の性質および重症度に依存する。有用な用量範囲は、有効な治療効果を得るために、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９０】
トロンビンを阻害する性能により区別される本発明の化合物は、多数の治療目的に使用できる。トロンビンインヒビターとして、本発明の化合物は、トロンビン産生を阻害する。従って、これらの化合物は、トロンビンの産生または作用のいずれかに関与している異常な静脈または動脈の血栓症により特徴付けられる状態の治療または予防に有用である。これらの状態には、深部静脈血栓；播種性血管内凝固症候群（これは、敗血症性ショック、ウイルス感染および癌の間に起こる）；心筋梗塞；脳卒中；冠状動脈バイパス；目におけるフィブリン形成；臀部置換；および血栓溶解療法または経皮的冠動脈形成術のいずれかから生じる血栓形成が挙げられるが、これらに限定されない。他の用途には、血液収集、血液循環および血液保存で使用される装置（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集注射器、および血液ライン）の製造で使用される材料に包埋されたまたは物理的に結合された抗凝血剤として、このトロンビンインヒビターを使用することが挙げられる。本発明の化合物はまた、体外血液回路での抗凝血剤としても、使用できる。
【００９１】
ステントは、再狭窄を少なくすることが明らかになっているが、血栓形成性である。ステントの血栓形成性を少なくする戦略には、そのステント表面らトロンビンインヒビターを被覆、包埋、吸収または共有結合することがある。本発明の化合物は、この目的のために使用できる。本発明の化合物は、溶解性および／または生物分解性重合体に結合できるかまたはその中に包埋でき、その後、ステント材料上に被覆できる。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリシン（これは、パルミトイル残基、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋共重合体または両親媒性ブロック共重合体で置換されている）を挙げることができる。ヨーロッパ出願７６１２５１、ヨーロッパ出願６０４，０２２、カナダ特許２，１６４，６８４およびＰＣＴ公開出願第ＷＯ９６／１１６６８号、第ＷＯ９６／３２１４３号および第ＷＯ９６／３８１３６号を参照。
【００９２】
細胞型（例えば、平滑筋細胞、上皮細胞および好中球）のホストに対するトロンビンの効果によって、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群；炎症応答；創傷治癒；再灌流損傷；アテローム性動脈硬化症；および再狭窄（これは、バルーン血管形成、アテローム切除術、および動脈ステント設置のような外傷に続いて起こる）の治療または予防で、さらに用途が見出されている。
【００９３】
本発明の化合物は、新生物形成および転移だけでなく、神経変性病（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）を治療するのに有用であり得る。
【００９４】
トロンビンインヒビターとして使用するとき、本発明の化合物は、単一用量または２〜４回の分割した毎日用量で、約０．１〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは、０．１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの間の投薬量の範囲内の有効量で、投与できる。
【００９５】
トロンビンのインヒビターとして使用するとき、本発明の化合物は、血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼ）と組み合わせて、使用できる。それに加えて、本発明の化合物は、他の抗血栓剤または抗凝血剤（例えば、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプタアンタゴニストがあるが、これらに限定されない）と併用できる。
【００９６】
これらのトロンビンインヒビターはまた、目標を定めることができる薬剤キャリアとして、溶解性重合体とカップリングできる。このような重合体には、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはポリエチレンオキシド−ポリリシン（これは、パルミトイル残基で置換されている）を挙げることができる。さらに、これらのトロンビンインヒビターは、薬剤の制御放出を達成するのに有用な種類の生物分解性重合体（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋共重合体または両親媒性ブロック共重合体）とカップリングできる。
【００９７】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位にて、多形核白血球により放出され、それゆえ、多数の疾患状態に寄与している原因である。本発明の化合物は、痛風、関節リウマチおよび他の炎症性疾患の治療、および肺気腫の治療において、有用な抗炎症効果を有すると予想されている。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以下で記述する方法により、決定される。関節炎、痛風および肺気腫の疾患状態には、カテプシンＧもまた関係しており、それに加えて、糸状体腎炎および肺侵襲（これは、肺における感染により、引き起こされる）にも関係している。それらの最終用途では、式Ｉの化合物の酵素阻害特性は、当該技術分野で周知の標準的な生化学技術により、容易に確認される。
【００９８】
本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法により決定される。部分的に精製したカテプシンＧの調製は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １５：８３６（１９７９）の手順により、得られる。白血球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製の主要原料である。これらの白血球顆粒は溶解され、顆粒が単離される。これらの白血球顆粒は、０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）で抽出され、抽出物は、４℃で、０．０５Ｍ  ＮａＣｌを含有する０．０５Ｍトリス緩衝液に対して透析される。透析中には、タンパク質画分が沈殿し、これは、遠心分離により、単離される。この画分は、白血球顆粒のキモトリプシン様活性の殆どを含む。各酵素に対して、特定の基質、すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドが調製される。後者は、白血球エラスターゼで加水分解されない。酵素調製物は、２．００ｍＬの０．０１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（これは、０．５０Ｍ  ＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシドおよび基質としての０．００２０ＭのＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを含有する）でアッセイされる。このｐ−ニトロアニリド基質の加水分解は、４０５ｎｍおよび２５℃でモニターされる。
【００９９】
好中球エステラーゼインヒビターおよびカテプシンＧインヒビターとしての本発明の化合物の適用に有用な用量範囲は、担当診断医が判定するように、その疾患状態の性質および重症度に依存するが、前記疾患状態には、０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲が有用である。
【０１００】
ウロキナーゼまたはプラスミノーゲン活性化因子を阻害する本発明の化合物は、潜在的に、過度の細胞増殖疾患状態を治療するのに有用である。そういうものとして、本発明の化合物はまた、前立腺肥大症および前立腺癌の治療、乾癬の治療に有用であり得、また、人工妊娠中絶薬として有用であり得る。それらの最終用途のために、本発明の化合物の酵素阻害特性の効力お-よび他の生化学パラメータは、当該技術分野で周知の標準的な生化学技術により、容易に確認される。この用途のための実際の用量は、担当診断医が判定するように、治療する患者または動物の疾患状態の性質および重症度に依存している。一般的な用量範囲は、有効な治療効果のために、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると予想される。
【０１０１】
本発明の化合物のその他の用途には、活性部位濃度についての市販試薬酵素の分析が挙げられる。例えば、キモトリプシンは、膵液および糞便でのキモトリプシン活性の臨床的な定量で使用する標準試薬として、供給される。このようなアッセイは、胃腸障害および膵臓障害の診断用である。膵臓エラスターゼはまた、血漿中のα１−抗トリプシンの定量用の試薬として、市販されている。重症の炎症性疾患の過程での血漿α１−抗トリプシンの濃度増加、およびα１−抗トリプシンの欠乏は、肺疾患の発生率増加と関連している。本発明の化合物は、試薬として供給される市販のエラスターゼの滴定標準化により、これらのアッセイの精度および再現性を高めるのに使用できる。米国特許第４，４９９，０８２号を参照。
【０１０２】
特定のタンパク質の精製中でのある種のタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性は、繰り返し発生する問題であり、これは、タンパク質単離手順の結果を悪化し傷つけ得る。このような抽出物中に存在しているある種のプロテアーゼは、精製工程中にて、本発明の化合物（これらは、種々のタンパク質分解酵素と堅く結合している）により阻害できる。
【０１０３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受できる任意の動物に投与され得る。このような動物のうちで主要なものには、ヒトがあるが、本発明は、そのように限定することを意図していない。
【０１０４】
本発明の薬学的組成物は、意図した目的を達成する任意の手段により、投与できる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、舌下経路または眼内経路により、行うことができる。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により行うことができる。その投薬量は、受容者の年齢、健康および体重、それと同時に行う治療（もし、あれば）の種類、治療周期、および望ましい効果の性質に依存している。
【０１０５】
この薬理学的に活性な化合物に加えて、その新規な医薬品は、適当な薬学的に受容可能なキャリア（これは、この化合物を薬学的に使用できる製剤として処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含有する）を含む。
【０１０６】
本発明の医薬品は、それ自体公知の様式で（例えば、通常の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解または凍結乾燥プロセスによって）、製造される。それゆえ、経口用途のための医薬品は、これらの活性化合物を固形賦形剤と配合すること、必要に応じて、適当な補助剤（もし、望ましいか、または必要なら）を加えた後、得られた混合物を粉砕し顆粒混合物を処理して錠剤または糖衣錠核を得ることにより、得ることができる。
【０１０７】
ヒトへの投与に適当な本発明の組成物について、「賦形剤」との用語は、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄ．（１９９４）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された賦形剤が挙げられるが、これらに限定されないことを意味する。適当な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、糖類（例えば、ラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム））だけけでなく、結合剤（例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプンを用いる）、小麦デンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）がある。もし、望ましいなら、崩壊剤（例えば、前記デンプン、また、カルボキシメチル−デンプン架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））もまた、加えることができる。補助剤には、特に、流動制御剤および潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコール）がある。糖衣錠核には、適当な被覆（これは、もし、望ましいなら、胃液に耐える）が設けられる。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用でき、これは、必要に応じて、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有できる。胃液に耐える被覆を作成するために、適当なセルロース製剤（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の溶液が使用される。例えば、確認用、または活性化合物の用量の組合せを特徴付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料材料また顔料が加えることができる。
【０１０８】
経口的に使用できる他の医薬品には、ゼラチンから製造されるプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造される柔軟な密封カプセルが挙げられる。このプッシュフィットカプセルは、顆粒（これは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定剤と混合され得る）の形状で、これらの活性化合物を含有できる。柔軟なカプセルでは、これらの活性化合物は、好ましくは、適当な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィン）に溶解または懸濁されている。さらに、安定剤が加えることができる。
【０１０９】
非経口投与に適当な製剤には、水溶性形状（例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液およびシクロデキストリン包接錯体）でのこれらの活性化合物の水溶液が挙げられる。特に好ましいアルカリ塩には、例えば、トリス、コリン、ビス−トリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミンまたはアルギニンを使って調製されたアンモニウム塩がある。本発明の化合物の水溶性を安定化し高めるために、１種またはそれ以上の変性または非変性シクロデキストリンが使用できる。この目的のために有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、第４，７６４，６０４号および第５，０２４，９９８号で開示されている。
【０１１０】
さらに、適当な油性注射懸濁液としてのこれらの活性化合物の懸濁液は、投与できる。適当な親油性溶媒またはベヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）またはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性である）が挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を高める物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストリン）を含有できる。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有できる。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、交換反応を使用することにより、放射性ヨウ素で標識できる。冷ヨウ素を熱ヨウ素で交換することは、当該技術分野で周知である。あるいは、放射性ヨウ素標識化合物は、トリブチルスタニル中間体を介して、対応しているブロモ化合物から調製できる。米国特許第５，１２２，３６１号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。
【０１１２】
本発明はまた、哺乳動物において血栓をインビボ画像化するのに有用な組成物を包含し、ここで、これらの組成物は、放射性原子で錯化した式Ｉの化合物から構成される。
【０１１３】
式Ｉの化合物に適当な放射性原子には、Ｃｏ−５７，Ｃｕ−６７，Ｇａ−６７，Ｇａ−６８，Ｒｕ−９７，Ｔｃ−９９ｍ，Ｉｎ−１１１，Ｉｎ−１１３ｍ，Ｈｇ−１９７，Ａｕ−１９８およびＰｂ−２０３が挙げられる。一部の放射活性原子は、放射化学画像化技術で使用するのに優れた特性を有する。特に、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、その核的性質のために、画像化に理想的な放射性原子である。レニウム−１８６および−１８８もまた、ガンマ放射を有し、これにより、画像化できるようになる。好ましい組成物は、この放射性原子Ｔｃ−９９ｍを含有する。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、当該技術分野で公知の多くの技術のいずれかにより標識され、本発明の組成物が提供できる。例えば、これらの化合物は、キレート化試薬（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネイン（これらの両方は、式Ｉの化合物に共有結合できる））により、標識できる。
【０１１５】
一般に、テクネチウム−９９ｍを含有する本発明の組成物は、テクネチウム−９９ｍおよび還元剤および水溶性配位子の混合物を形成することにより、次いで、この混合物を式Ｉにより表わされる本発明の化合物と接触させることにより、調製される。例えば、本発明の画像化化合物は、還元剤の存在下にて、テクネチウム−９９ｍ（酸化状態）を本発明の化合物（これは、キレート化手段を有する）と反応させて還元状態（ＩＶまたはＶ原子価状態）でテクネチウム−９９ｍ間で安定な錯体を形成することにより、製造される。
【０１１６】
本発明の組成物の１実施態様は、ＤＴＰＡキレート化手段を有する式Ｉの化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより、調製される。これは、所定量（５μｇ〜０．５ｍｇとして）の本発明の化合物を水溶液（これは、クエン酸塩緩衝液および第一スズ還元剤を含有する）と配合することにより、次いで、ナトリウムパーテクネテート（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）（これは、所定レベルの放射活性（１５ｍＣｉとして）を含む）を加えることにより、達成できる。この混合物を室温でインキュベーションさせた後、この反応混合物は、滅菌フィルター（０．２〜０．２２ミクロン）により被覆注射器に装填され、次いで、もし望ましいなら、注入用の０．９％生理食塩水に調剤される。
【０１１７】
本発明の組成物の他の実施態様は、メタロチオネインキレート化剤を有する式Ｉの化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより、調製される。これは、水性ナトリウムパーテクネテート−９９ｍを水性スズグルコヘプトネートと配合してテクネチウム−９９ｍ（還元状態）（２個のグルコヘプトネート分子を備えている）の溶解性錯体を形成することにより、次いで、この溶液を式Ｉの化合物（そこには、メタロチオネインが結合した）と配合することにより、達成でき。このグルコヘプトネート錯体に由来のテクネチウム−９９ｍを式Ｉの化合物のメタロチオネインと交換できる条件下にて、一定期間にわたって、この混合物をインキュベートした後、本発明のテクネチウム標識組成物が形成される。
【０１１８】
この方法で使用する還元試薬は、テクネチウム−９９ｍをその酸化状態からＩＶまたはＶ原子価状態に還元するために、またはレニウムをその酸化状態から還元するために、生理学的に受容可能である。使用できる還元剤には、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、グルコヘプトン酸第一スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓ  ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、酒石酸第一スズ、および亜ジチオン酸ナトリウムがある。これらの好ましい試薬には、第一スズ還元剤、特に、塩化第一スズまたはグルコヘプトン酸第一スズがある。還元剤の量は、テクネチウム−９９ｍを還元してこの放射性同位元素の還元状態で式Ｉの化合物のキレート化手段への結合を生じるのに必要な量である。例えば、塩化第一スズ（ＳｎＣｌ２）は、この還元剤であり、１〜１，０００μｇ／ｍＬの範囲で使用できる。
【０１１９】
安定なテクネチウム−９９ｍクエン酸塩錯体を迅速に形成するために、テクネチウム−９９ｍと、クエン酸が錯化される。式Ｉの化合物と接触すると、穏やかな条件下にて、テクネチウム−９９ｍのそのクエン酸塩錯体から式Ｉの化合物のキレート化手段への実質的に定量的な移動が迅速に達成される。クエン酸（クエン酸ナトリウムとして）の量は、約０．５ｍｇ／ｍｌから、その媒体中で最大に溶解する量までの範囲であり得る。好ましい量のクエン酸は、１５〜３０μｇ／ｍｌの範囲である。
【０１２０】
キレート化手段を有する式Ｉの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。最終的には、テクネチウム−９９ｍは、パーテクネテートの形状で、好ましくは、約１〜５０ｍＣｉの量で使用できる。本発明の化合物１ｍｇあたりのｍＣｉの量は、好ましくは、約３０〜１５０である。
【０１２１】
式Ｉの化合物と金属イオン−移動配位子錯体との間の反応は、好ましくは、水溶液中にて、式Ｉの化合物が安定であるｐＨで、実行される。「安定である」とは、その化合物が溶解したままでありα−トロンビンに対するその阻害活性を保持していることを意味する。通常、この反応のｐＨは、約５〜９であり、好ましいｐＨは、６〜８の間である。テクネチウム−９９ｍ−クエン酸塩錯体および式Ｉの化合物は、好ましくは、約２０℃〜約６０℃の温度、最も好ましくは、約２０℃〜約３７℃の温度で、そのクエン酸塩錯体から式Ｉの化合物のキレート化手段への金属イオンの移動を可能にするのに十分な時間にわたって、インキューベートされる。一般に、これらの条件下でのこの移動反応を完結するには、１時間未満が十分である。
【０１２２】
本発明の代替組成物には、本発明のＩｎ−１１１標識化合物が挙げられる。
【０１２３】
本発明はまた、哺乳動物における血栓をインビボ画像化するのに有用な本発明の化合物の組成物（これは、常磁性原子に錯化した式Ｉにより表わされる化合物から構成される）を包含する。
【０１２４】
好ましい常磁性原子には、２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の原子番号の元素の二価または三価イオンがある。適当なイオンには、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイットリウム（ＩＩＩ）が挙げられる。それらの非常に強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。常磁性原子としては、ガドリニウム（ＩＩＩ）が特に好ましい。
【０１２５】
本発明の組成物は、例えば、式Ｉの化合物と常磁性原子とを配合することにより、調製できる。例えば、適当な常磁性原子の金属酸化物または金属塩（例えば、硝酸塩、塩化物または硫酸塩）は、水およびアルコール（例えば、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）から構成される媒体に溶解または懸濁される。この混合物は、類似の水性溶媒中の等モル量の式Ｉの化合物の溶液に加えられ、そして攪拌される。この反応混合物は、その反応が完結するまで、穏やかに加熱できる。形成された不溶性組成物は、濾過により単離できるのに対して、溶解性組成物は、その溶媒を蒸発することにより、単離できる。本発明の組成物において、依然として、このキレート手段上の酸基が存在するなら、その酸性錯体を中性錯体に転化して均一な組成物の単離または精製を促進するために、無機または有機塩基およびアミノ酸にも加えることができる。有機塩基または塩基性アミノ酸は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）と同様に、中性化剤として使用できる。
【０１２６】
本発明はまた、哺乳動物における血栓をインビボ画像化するのに有用な診断用組成物を包含し、これは、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉの化合物から誘導された組成物の診断有効量のを含有する。
【０１２７】
用量として必要な組成物の「診断有効量」は、投与経路、治療する哺乳動物の種類、および考慮中の特定哺乳動物の身体特性に依存する。これらの因子およびそれらとこの用量を決定することとの関係は、医学診断分野の熟練医に周知である。また、この診断有効量および投与方法は、最適な有効性を達成するように改造できるが、体重、常食、同時薬物療法のような因子、および医学分野の当業者が認識している他の因子に依存している。いずれにしても、画像化のための用量は、当該血栓部位でのこの画像化剤の存在を検出するのに十分であるべきである。典型的には、放射線学的な画像化には、本発明の薬学的組成物位置により供給される用量が、例えば、約５〜２０μＣｉ、好ましくは、約１０μＣｉである必要がある。磁気共鳴画像化には、供給する用量は、常磁性原子で錯化した式Ｉの化合物が、例えば、約０．００１〜５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは、約０．００５〜０．５ｍｍｏｌｅ／ｋｇである必要がある。いずれかの場合、その実際の用量は、その血栓の位置に依存することは、当該技術分野で公知である。
【０１２８】
インビボ用途のための「薬学的に受容可能なキャリア」とは、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ著、１９８５）で記述されている。本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアで処方でき、注射可能投与のための無菌溶液または懸濁液が得られる。特に、注射可能物は、通常の形状で、液体溶液または懸濁液、注射前に液体中の溶液または懸濁液にするのに適当な固体形状、または乳濁液のいずれかとして、調製できる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、システイン塩酸塩などがある。それに加えて、もし望ましいなら、これらの注射可能薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤など）を含有できる。もし望ましいなら、吸収向上製剤（例えば、リポソーム）が利用できる。
【０１２９】
本発明はまた、保存または投与用に調製された診断用組成物を包含する。これらは、さらに、防腐剤、安定剤および染料を含有する。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として加えることができる。それに加えて、酸化防止剤および懸濁剤は、使用できる。
【０１３０】
本発明のインビボ画像化方法はまた、血栓の存在、大きさ、後退または増大を検出またはモニタリングすることに関して、以前の画像化技術よりも、いくつかの利点を与える。特に、本発明は、化合物、組成物および診断用組成物を提供し、これらは、血栓に関連したトロンビンに堅く結合し、それにより、未結合画像化剤から生じる放射活性または常磁性を循環させることによる「背景」を少なくする。さらに、本発明の化合物、組成物または診断用組成物を冠内注入することによるインビボ画像化は、これらの画像化剤が血栓に結合したトロンビンを直ちに飽和するので、殆ど瞬間的に起こると予想される。
【０１３１】
従って、本発明はまた、哺乳動物における血栓をインビボ画像化する方法を包含し、これは、以下の工程を包含する：（１）哺乳動物に、診断上受容可能な量の本発明の化合物、組成物または診断用組成物を投与する工程；および（２）血管内の血栓を検出する工程。
【０１３２】
本明細書中で使用する「インビボ画像化」との用語は、哺乳動物において血栓を検出する方法だけでなく、哺乳動物において血栓の大きさ、位置および数だけでなく血栓の溶解または成長をモニターする方法に関する。
【０１３３】
この方法により、これらの化合物、組成物または診断用組成物をインビボで使用する際に、「投与する」は、全身的または局所的のいずれかの標的化様式で、非経口的に達成される。全身投与は、本発明の診断用組成物により、これらの化合物、組成物を、好都合でアクセス可能な静脈または動脈に注入することにより、達成される。これには、アンケクブタール（ａｎｋｅｃｕｂｕｔａｌ）静脈による投与が挙げられるが、これに限定されない。局所標的化投与は、本発明の化合物、組成物または診断用組成物を、その注射部位から遠位に血栓を含む疑いがある静脈または動脈への流れに近接して注入することにより、達成される。これには、冠状動脈血管系に直接注入して冠状血栓を画像化すること、頚動脈に直接注入して脳の血管系にある血栓を画像化すること、または足の静脈に直接注入して足の深部静脈血栓を画像化することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
また、本発明の組成物の血栓部位への送達様式は、「投与する」との用語の範囲内であると考えられる。例えば、そこにキレート手段を結合した式Ｉで表わされる化合物は、哺乳動物に注入でき、その後、この放射性原子が注入され得、それにより、血栓部位において、インビボで、放射性原子に錯化された式の化合物を含有する組成物が形成される。あるいは、放射性原子に錯化された式の化合物を含有する組成物は、哺乳動物に注入できる。
【０１３５】
本発明の方法で使用される化合物、組成物または診断組成物の「診断有効量」は、投与経路、治療する哺乳動物の種類、および治療中の特定哺乳動物の身体特性に依存する。これらの因子およびそれらとこの用量を決定することとの関係は、医学診断分野の熟練医に周知である。いずれにしても、インビボ画像化のための用量は、当該血栓部位でのこの画像化剤の存在を検出するのに十分であるべきである。典型的には、放射線学的な画像化には、本発明の薬学的組成物位置により供給される用量が、約５〜２０μＣｉ、好ましくは、約１０μＣｉである必要がある。磁気共鳴画像化には、供給する用量は、常磁性原子で錯化した式Ｉの化合物が、約０．００１〜５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは、約０．００５〜０．５ｍｍｏｌｅ／ｋｇである必要がある。いずれかの場合、その実際の用量は、その血栓の位置に依存することは、当該技術分野で公知である。
【０１３６】
画像化による血栓の検出は、このような血栓で局在化された放射性原子または常磁性原子の存在により、可能になる。
【０１３７】
本発明の組成物および診断用組成物に関連した放射線原子は、好ましくは、ガンマ放射線を検出できる放射線検出手段（例えば、ガンマカメラなど）を使用して、画像化される。典型的には、放射線画像化カメラは、転換媒体（ここで、その高エネルギーガンマ線は、吸収され、電子の位置をずらして、それが軌道状態に戻ると、光子を放射する）、光電検出器（これは、放射した光子の位置を決定するために、空間検出チャンバに配置されている）、およびこのチャンバで検出した光子を分析して画像を作製する回路網を使用する。
【０１３８】
本発明の組成物および診断用組成物に関連した常磁性原子は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）システムで検出される。このようなシステムでは、これらの原子の核スピンベクトルを患者の体内で整列するために、強力な磁場が使用される。この磁場は、血栓で局在化された常磁性原子の存在により乱され、そして患者の画像は、これらの核がそれらの平衡整列に戻るにつれて、読み取られる。
【０１３９】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を説明しているが、それらを限定するものではない。通常遭遇し当業者に明らかな種々の状態およびパラメータの他の適当な変更および適応は、本発明の精神および範囲内である。
【実施例】
【０１４０】
（実施例１）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０１４１】
【化２８】
2006522809.tif 000022
ａ．Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド
【０１４２】
【化２９】
2006522809.tif 000023
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ベンジル（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その濾液を蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン〜塩化メチレン中の４％酢酸エチル）で精製して、白色固形物（９．３ｇ、９１％）として、表題化合物を得た。
【０１４３】
【化３０】
2006522809.tif 000024
ｂ．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン
【０１４４】
【化３１】
2006522809.tif 000025
Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド（１．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のエタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン  （２０ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル（３：１の酢酸エチル：ヘキサン〜酢酸エチル）に通して、白色固形物（８００ｍｇ、９５％）として、表題化合物を得たる
【０１４５】
【化３２】
2006522809.tif 000026
ｃ．［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン
【０１４６】
【化３３】
2006522809.tif 000027
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン（７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］アミジノピラゾール（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして高真空下にて、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０〜５％酢酸エチル）で精製して、無色オイル（１．５５ｇ、９３％）として、表題化合物を得た。
【０１４７】
【化３４】
2006522809.tif 000028
ｄ．［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン
【０１４８】
【化３４Ａ】
2006522809.tif 000029
［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）、炭素上１０％パラジウム（７０ｍｇ）（エタノール（２０ｍＬ）中）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、水素（バルーン）下にて、３０分間水素化した。セライトで濾過することにより触媒を除去し、その濾液を真空中で濃縮した。その残留物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、９５：５の塩化メチレン：メタノール（これは、アンモニアで飽和した））で精製して、無色オイル（２９０ｍｇ、６１％）として、表題化合物を得た。
【０１４９】
【化３５】
2006522809.tif 000030
塩酸塩の形状での白色吸湿性固形物として表題化合物を得るために、２ＬのＰａｒｒガラス水素化ボトルを窒素でフラッシュし、そしてクロロホルム（１５０ｍＬ）および炭素上１０％パラジウム（３０ｇ）を充填した。［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン（１９６．７ｇ、０．３７ｍｏｌｅｓ）（これは、先の工程で調製した）をメタノールに溶解し、６４０ｍＬの容量まで希釈した。このメタノールを上記水素化ボトルの内容物に加えた。その混合物を、１５〜３０ｐｓｉの水素圧を維持しつつ、振盪した。（注記：１時間後、また、さらに２時間後、その容器を排気し、そして真空下に５分間置いて、二酸化炭素副生成物を除去した。次いで、この振盪ボトルに水素を３０ｐｓｉまで再充填した）。この二酸化炭素副生成物混合物の第二置換後、水素の取り込みが止まるまで（約２０時間、全反応時間）、振盪を継続した。この反応容器を排気し、その混合物をセライト（３０ｇ）で処理した。その懸濁液をセライトのパッド（３０ｇ）で濾過した。その濾過ケークを無水エタノール（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液にＣｌａｒｉｏｎ  ４７０粘土（０．５ｇ）を加え、その懸濁液を、真空濾過により、透明にした。その溶液を、減圧下（２８インチＨｇ、５０℃）にて、ローターリーエバポレーターで、乾燥状態まで濃縮した。その残留物を、全真空（２９インチＨｇ、５０℃）下にて、さらに２時間乾燥した。
【０１５０】
乾燥した残留物を水（１．２Ｌ）で処理し、その混合物を、完全な溶液に達するように、３０分間撹拌した。この溶液に炭酸カリウム（１１０ｇ）を加え、その混合物を２０分間撹拌した。塩化メチレン（４５０ｍＬ）を加え、その二相混合物を４０分間撹拌した。有機層を分離し、水（４×１．２Ｌ）で洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。その懸濁液を真空濾過し、その濾液を、ｐＨ２〜３になるまで、５〜６Ｍ無水塩化水素（２−プロパノール（６２ｍＬ）中）で、少しずつ慎重に処理した。（注記：この酸性化中にて、さらに酸性のｐＨにすると、ＢＯＣ基が喪失することに注意しなければならない）。その濾液を、減圧下（２８インチＨｇ、４０℃）にて、ローターリーエバポレーターで、乾燥状態まで濃縮した。その固形残留物を乾燥パンに除去し、そして真空中で、５０℃で、一晩（約１２時間）オーブン乾燥して、白色吸湿性固形物（１１１．９ｇ、収率９８．４％、０．３６ｍｏｌｅｓ）として、表題化合物を得た。
【０１５１】
【化３６】
2006522809.tif 000031
ｅ．ジフルオロ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
【０１５２】
【化３７】
2006522809.tif 000032
Ｃｕ（０）（１２．２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．２×）のＤＭＳＯ（８７ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で、アルゴン下にて、ブロモジフルオロ酢酸エチル（１３．４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ、１．２ｘ）（Ｅｔｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８：９８２−９９０，２０００；およびＡｓｈｗｏｏｄ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．４３：９２７１−９２７３，２００２を参照）を加えた。２．５時間後、２−ブロモ−５−メチルピリジンを一度に加え、そのフラスコを再密封し、再脱気し、そしてアルゴンでパージした。４８時間後、その反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を、青色が消失するまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で再洗浄した。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色／緑色の非粘稠オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、透明オイル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ、収率５６％）として、生成物が得られた。
【０１５３】
【化３８】
2006522809.tif 000033
ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール
【０１５４】
【化３９】
2006522809.tif 000034
ジフルオロ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１０．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＥｔＯＨ（９８ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ＮａＢＨ４（３．７ｇ、０．０９８ｍｏｌ、２×）を加えた。３時間後、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で慎重にクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（８．５ｇ、０．０５ｍｏｌ、粗収率１００％）として、生成物を得た。
【０１５５】
【化４０】
2006522809.tif 000035
ｇ．２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨード−エチル）−５−メチル−ピリジン
【０１５６】
【化４１】
2006522809.tif 000036
２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（８．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）をトルエン：ＣＨ３ＣＮ（９８ｍＬ、２：１）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、ＰＰｈ３（１９．３ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．５×）、イミダゾール（６．７ｇ、０．０９８ｍｏｌ、２×）およびＩ２（１８．７ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．５×）を加えた。その反応物を９０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮して、濃厚な琥珀色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、透明オイル（４．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ、収率３３％）として、生成物が得られた。
【０１５７】
【化４２】
2006522809.tif 000037
ｈ．２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−５−メチル−ピリジン
【０１５８】
【化４３】
2006522809.tif 000038
２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨード−エチル）−５−メチル−ピリジン（３．８ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の溶液（これは、先の工程で調製した）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ、１．２×）で処理し、そして９０℃まで加熱した。２日後、その反応物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、透明オイル（２．４６ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、粗収率９３％）として、生成物を得た。
【０１５９】
【化４４】
2006522809.tif 000039
ｉ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン
【０１６０】
【化４５】
2006522809.tif 000040
２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−５−メチル−ピリジン（２．４６ｇ、１２．４２ｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液を、Ｈ２雰囲気下にて、１０重量％Ｐｄ−Ｃ（２．４６ｇ）で処理した。２４時間後、その反応物をセライトで濾過し、その濾液を濃縮して、透明黄色オイル（１．８５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、粗収率８６％）として、生成物を得た。
【０１６１】
【化４６】
2006522809.tif 000041
ｊ．｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０１６２】
【化４７】
2006522809.tif 000042
２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（１．８５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、２×）および（６−シアノ−２、３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１．２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）（これは、実施例２ｆで記述したように、調製した）の混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン下にて、９０℃まで加熱した。２０時間後、その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、透明オイル（９６８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率４８％）として、生成物が得られた。
【０１６３】
【化４８】
2006522809.tif 000043
ｋ．Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０１６４】
【化４９】
2006522809.tif 000044
｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（９６８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で記述したように、調製した）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５１ｍＬ、１：２：１）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（９２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．５×）で処理した。１．５時間後、その反応物を１２Ｎ  ＨＣｌ（４２８μＬ）で中和し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をトルエンで希釈し、そして濃縮して（３×２５ｍＬ）、ケン化生成物｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸を得た。｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸、［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］−２−アミノエトキシグアニジンのＨＣｌ塩（１．８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、２×）（これは、実施例１ｄで記述したように、調製した）およびＢＯＰ（１．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．６×）をＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１：１）に溶解し、そして０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（２．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、６×）を滴下し、氷浴を０℃まで冷却しつつ、その反応を１２時間継続した。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、白色非晶質固形物として、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固形物（８３２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率５０％）として、生成物が得られた。
【０１６５】
【化５０】
2006522809.tif 000045
ｌ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０１６６】
【化５１】
2006522809.tif 000046
Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（８３２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、次いで、室温まで温めた。１２時間後、その反応物を真空中で濃縮して、黄色オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ３で不活性化した、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固形物（４１３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率７２％）として、生成物が得られた。
【０１６７】
【化５２】
2006522809.tif 000047
ｍ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０１６８】
【化５３】
2006522809.tif 000048
Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（１．０１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を、２．４２５Ｍ  ＨＣｌ／ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）で処理した。濾過により生成物（９００ｍｇ）を集め、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶して、淡黄色固形物（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率７４％）として、最終生成物を得た。
【０１６９】
【化５４】
2006522809.tif 000049
（実施例２）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０１７０】
【化５５】
2006522809.tif 000050
ａ．（３−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチルエステル
【０１７１】
【化５６】
2006522809.tif 000051
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の青銅（２．９３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下にて、室温で、ブロモジフルオロ酢酸エチル（３．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた（Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４７：１０１３−１０１６，１９９９を参照）。１時間撹拌した後、アルゴン下にて、室温で、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（２．５７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。３日間振盪した後、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。その二相混合物をセライトのパッドで濾過し、その濾過ケークをエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。その濾液から有機層を分離し、水層をエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、透明黄色オイルとして、表題化合物（４．７７ｇ、９７％）を得た。
【０１７２】
【化５７】
2006522809.tif 000052
ｂ．２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【０１７３】
【化５８】
2006522809.tif 000053
ＮＨ３のＭｅＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、（３−クロロフェニル）ジフルオロ酢酸エチルエステル（４．７８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）を加えた。その均一な黄色溶液を、室温で、１３時間置き、次いで、濃縮して、黄色粉末として、３．９９ｇ（９５％）の表題化合物を得た。
【０１７４】
【化５９】
2006522809.tif 000054
ｃ．２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩
【０１７５】
【化６０】
2006522809.tif 000055
ボランのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に、２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（３．９９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）を加え、その反応混合物を９時間還流した。室温まで冷却した後、その均一無色反応物を水（２ｍＬ）で処理し、続いて、１２Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理し、次いで、１時間還流した。この反応物を濃縮し、その残留物に２．５Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を吸収させ、そしてエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、暗琥珀色オイルとして、５．０８ｇの不純な遊離アミンを得た。これを無水エーテル（３０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（エーテル中で１．０Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた沈殿物を無水エーテル（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥して、淡ベージュ色粉末として、表題化合物（２．９６ｇ、６７％）を得た。
【０１７６】
【化６１】
2006522809.tif 000056
ｄ．２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミン
【０１７７】
【化６２】
2006522809.tif 000057
２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩（１．６５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）に２．５Ｍ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）を吸収させ、そしてエーテル（１×８ｍＬ、１×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、簡単に濃縮して、透明暗褐色オイルとして、１．４４ｇ（定量収率）の表題化合物を得た。
【０１７８】
【化６３】
2006522809.tif 000058
ｅ．２−（６−シアノ−２、３−ジフルオロフェニル）マロン酸ジエチルエステル
【０１７９】
【化６４】
2006522809.tif 000059
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（１６．６ｇ、６５７ｍｍｏｌ、無水）の混合物に、３０分間にわたって、撹拌しつつ、０〜５℃で、マロン酸ジエチル（１０４．７ｇ、６５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、この半透明混合物に、０〜５℃で撹拌しつつ、直ちに、２，３，４−トリフルオロベンゾニトリル（４７．７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、４日間撹拌した。次いで、その透明黄色反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（３５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約２（試験紙）になるまで、４Ｎ  ＨＣｌを加え、この混合物を１：１のエーテル／ヘキサン（１×３５０ｍＬ、１×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、１．３５：１のレギオ異性体混合物として、表題化合物（８８．１ｇ、９８％）を得た。
【０１８０】
【化６５】
2006522809.tif 000060
ｆ．（６−シアノ−２、３−ジフルオロフェニル）酢酸エチルエステル
【０１８１】
【化６６】
2006522809.tif 000061
２−（６−シアノ−２、３−ジフルオロフェニル）マロン酸ジエチルエステル（８８．１ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１．３５：１のレギオ異性体混合物）（これは、先の工程で調製した）のＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）および水（６．９ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＣｌ（１３．２ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１２０℃で、４０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その透明琥珀色溶液を水（１７５０ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物ををシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけると、無色オイルとして、２３．２６ｇ（２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルから２段階で３４％）の表題化合物を得た。
【０１８２】
【化６７】
2006522809.tif 000062
ｇ．｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝酢酸エチルエステル
【０１８３】
【化６８】
2006522809.tif 000063
ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、２−（６−シアノ−２，３−ジフルオロフェニル）マロン酸ジエチルエステル（１．３５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）およびＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）の溶液に、２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミン（１．４４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）（これは、実施例２ｄで調製した）を加えた。その反応物を、アルゴン下にて、１１０℃で、６９時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてそして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄褐色結晶性固形物として、表題化合物（１．５２５ｇ、６４％）を得た。
【０１８４】
【化６９】
2006522809.tif 000064
ｈ．Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０１８５】
【化７０】
2006522809.tif 000065
ＬｉＯＨ（水中で１．０Ｍ、５．７８ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）およびＴＨＦ（１１．６ｍＬ）の溶液に、｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝酢酸エチルエステル（１．５２５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）を加えた。５０℃で１時間撹拌した後、その均一黄色溶液を氷浴で冷却し、そして０〜５℃で撹拌しつつ、０．４Ｍ  ＨＣｌ（１４．９ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を急速に滴下して、ｐＨ約２（試験紙）まで酸性化した。その混合物を、直ちに、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２回乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、淡ベージュイ色粉末として、遊離酸中間体（１．４５ｇ、１０２％）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程に直ちに使用した。
【０１８６】
１：１のＤＣＭ／ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中のこの遊離酸中間体（１．４５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．８０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジンのＨＣｌ塩（１．６１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）（これは、実施例１ｄで記述したように、調製した）の混合物に、氷浴で撹拌しつつ、急速な流れで、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を直ちに取り除き、その均一黄色溶液を、室温で、８時間撹拌した。この反応物を濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：６→２：３→１：２）で精製して、白色発泡体として、表題化合物（２．１８ｇ、８３％）を得た。
【０１８７】
【化７１】
2006522809.tif 000066
ｉ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０１８８】
【化７２】
2006522809.tif 000067
Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（２．１８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）に、室温で、ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）およびアニソール（３．０ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬ）溶液を加えた。その暗黄色溶液を１０時間撹拌し、次いで、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（気体状ＮＨ３で飽和したＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５：５→９０：１０）にかけて、白色固形物として、１．２８６ｇ（８４％）の表題化合物を得た。
【０１８９】
【化７３】
2006522809.tif 000068
ｊ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０１９０】
【化７４】
2006522809.tif 000069
２−｛３−［２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチルアミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝−Ｎ−（２−アミジノアミノオキシエチル）アセトアミド（１．２８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）の無水ＭｅＣＮ（３８ｍＬ）均一淡黄色溶液に、室温で、渦流にしつつ、５つの２ｍＬ部分で、無水ＨＣｌ（ＭｅＣＮ中で０．２８３Ｍ、１０．２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を急速に加えた。ＨＣｌ／ＭｅＣＮの最後の部分を加えた直後、この溶液を、室温で、１５分間にわたって、静置し、得られた結晶を濾過し、そして真空乾燥して、灰白色微結晶として、表題化合物（１．２２ｇ、８８％）を得た。
【０１９１】
【化７５】
2006522809.tif 000070
（実施例３）
（Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロフェニル］アセトアミド）
【０１９２】
【化７６】
2006522809.tif 000071
｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝酢酸エチルエステル（１６１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）（これは、実施例１ｊにて、｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−ｍエチルピリジン−２−イル）エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝酢酸エチルエステルについて記述したのと同様にして調製した）を、ＴＨＦ（０．９７７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４８８ｍＬ）に溶解した。室温で撹拌しつつ、ＬｉＯＨ（水中で１．０Ｍ、０．４８８ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７時間後、ＬｉＯＨ（水中で１．０Ｍ、０．３００ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を追加し、その反応混合物を、５０℃で、３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ｐＨ約１（試験紙）まで、４Ｍ  ＨＣｌ（０．２３６ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。その半透明黄色溶液を濃縮し、その残留物にトルエン（２×２ｍＬ）を吸収させ、そしてローターリーエバポレーションに続いて高真空で濃縮して、遊離酸中間体（２０２ｍｇ、約１００％）（これには、ＬｉＣｌが混入している）を得、これを、さらに精製または性質決定することなく、次の工程で使用した。
【０１９３】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のこの遊離酸中間体（これには、ＬｉＣｌ（３８．１ｍｇ、約８４μｍｏｌ）が混入している）、ＢＯＰ（６２ｍｇ、１４０μｍｏｌ）および６−アミノメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イルアミン（１９．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）（これは、以前に記述されたのとほぼ同様に［Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ  ００／２６２１０（２０００）］、調製した）の混合物に、０〜５℃で撹拌しつつ、急速な流れで、ＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。この氷浴を直ちに取り除き、最初に不動であるペーストは、室温で数分振盪した後、容易に撹拌された白色スラリーとなった。室温で１２時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、その残留物を９：１の熱ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、そしてローターリーエバポレーションでシリカゲルに吸着した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）にかけると、灰白色粉末として、表題化合物（１８．９ｍｇ、４７％）が得られた。
【０１９４】
【化７７】
2006522809.tif 000072
上で概説した手順を使用して、以下の実施例を合成した。
【０１９５】
（実施例４）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミドトリフルオロアセテート）
【０１９６】
【化７８】
2006522809.tif 000073
実施例１ｌのクロマトグラフィー溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３なし）で置き換えたこと以外は、実施例１ａ〜ｌについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０１９７】
【化７９】
2006522809.tif 000074
（実施例５）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０１９８】
【化８０】
2006522809.tif 000075
実施例１ａ〜ｌについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０１９９】
【化８１】
2006522809.tif 000076
ａ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２００】
【化８２】
2006522809.tif 000077
濾過により集めた生成物を再結晶しなかったこと以外は、実施例１ｍで示したプロトコルを使用して、先の工程で記述したように、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（６−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミドから調製した。
【０２０１】
【化８３】
2006522809.tif 000078
１モルの遊離塩基は、１．８３ｍｏｌのＨＣｌおよび０．４１ｍｏｌの水を含有している。
【０２０２】
（実施例６）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２、２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミドトリフルオロアセテート）
【０２０３】
【化８４】
2006522809.tif 000079
実施例１ｌのクロマトグラフィー溶離液としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（ＮＨ３なし）で置き換えたこと以外は、実施例１ａ〜ｌについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２０４】
【化８５】
2006522809.tif 000080
（実施例７）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２、２−ジフルオロ−２−（キノリン−８−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２０５】
【化８６】
2006522809.tif 000081
ａ．２−クロロ−１−キノリン−８−イル−エタノン
【０２０６】
【化８７】
2006522809.tif 000082
ｎ−ＢｕＬｉの溶液（２８ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中で１．６Ｍ）に、−７８℃で、２０分間にわたって、８−ブロモキノリン（８．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液を加えた。２２分間撹拌した後、１２分間にわたって、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液を加えた（Ｔｉｌｌｙｅｒ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ；Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２２５−２２６，１９９６；およびＤｏｌｌｉｎｇ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ；ＵＳ  ５７８６５１５を参照）。３時間後、その反応物を４Ｎ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）に注いだ。固形ＮａＨＣＯ３を使用して、水相をｐＨ７まで中和し、そしてＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で分配した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、黄色固形物（４．２ｇ）として、生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３)δ９．０〜８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２６〜８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０４〜８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）。
【０２０７】
ｂ．２−アジド−１−キノリン−８−イル−エタノン
【０２０８】
【化８８】
2006522809.tif 000083
２−クロロ−１−キノリン−８−イル−エタノン（５．８５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）溶液（これは、この前の工程で調製した）に、ＮａＮ３（２．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、その反応物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、淡黄色固形物（４．９５ｇ）として、生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０〜８．９７（ｍ、１Ｈ）、８.２６〜８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０４〜８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。
【０２０９】
ｃ．８−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−キノリン
【０２１０】
【化８９】
2006522809.tif 000084
２−アジド−１−キノリン−８−イル−エタノン（８．７９ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ）（これは、この前の工程で調製した）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）冷却溶液を、４℃で、ＤＡＳＴ（１２．２ｍＬ、９１．２１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６４０μＬ、８．２９ｍｍｏｌ）で処理した。１９時間後、その反応物を、４℃で、ＮａＨＣＯ３（飽和）に滴下した。その水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、黄色オイル（４．９４ｇ）が得られた。
【０２１１】
【化９０】
2006522809.tif 000085
ｄ．２，２−ジフルオロ−２−キノリン−８−イル−エチルアミン
【０２１２】
【化９１】
2006522809.tif 000086
８−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−キノリン（３．８ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液、（これは、この前の工程で調製した）を、１０重量％Ｐｄ−Ｃ（７５４ｍｇ）およびＮＨ４ＨＣＯ２（３ｇ）で処理した。４５分後、その反応物をセライトのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和）（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色粘稠オイル（２．７ｇ）として、生成物を得た。
【０２１３】
【化９２】
2006522809.tif 000087
ｅ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−８−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０２１４】
【化９３】
2006522809.tif 000088
実施例１ｊ〜１ｌについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２１５】
【化９４】
2006522809.tif 000089
ｆ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−８−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２１６】
【化９５】
2006522809.tif 000090
実施例１ｍで示したプロトコルをほぼ使用して、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−８−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２１７】
【化９６】
2006522809.tif 000091
（実施例８）
（Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド）
【０２１８】
【化９７】
2006522809.tif 000092
アミンカップリングパートナーとして（５−アミノメチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：４４６６、１９９８）を使用して、実施例１ｋ〜ｌについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２１９】
【化９８】
2006522809.tif 000093
ａ．Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド塩酸塩
【０２２０】
【化９９】
2006522809.tif 000094
実施例１ｍで示したプロトコルをほぼ使用して、Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２２１】
【化１００】
2006522809.tif 000095
（実施例９）
（Ｎ−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド）
【０２２２】
【化１０１】
2006522809.tif 000096
アミンカップリングパートナーして５−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン（Ｆｅｎｇ、Ｄ．−Ｍ．ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｚ．４０：３７２６，１９９７）を使用して、実施例１ｋについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２２３】
【化１０２】
2006522809.tif 000097
（実施例１０）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジルエチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２２４】
【化１０２Ａ】
2006522809.tif 000098
実施例１ａ〜ｌについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２２５】
【化１０３】
2006522809.tif 000099
【０２２６】
【化１０４】
2006522809.tif 000100
濾過により集めた生成物を再結晶しなかったこと以外は、実施例１ｍで示したプロトコルをほぼ使用して、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジルエチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２２７】
【化１０５】
2006522809.tif 000101
（実施例１１）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩）
【０２２８】
【化１０５Ａ】
2006522809.tif 000102
実施例２ａ〜ｊについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２２９】
【化１０６】
2006522809.tif 000103
（実施例１２）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩）
【０２３０】
【化１０７】
2006522809.tif 000104
実施例２ａ〜ｊについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２３１】
【化１０８】
2006522809.tif 000105
（実施例１３）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３、５−ジフルオロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２３２】
【化１０９】
2006522809.tif 000106
実施例２ａ〜ｉについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０２３３】
【化１１０】
2006522809.tif 000107
ａ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２３４】
【化１１１】
2006522809.tif 000108
実施例２ｊで示したプロトコルをほぼ使用して、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（３、４−ジフルオロフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２３５】
【化１１２】
2006522809.tif 000109
（実施例１４）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド）
【０２３６】
【化１１３】
2006522809.tif 000110
ａ．メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステル
【０２３７】
【化１１４】
2006522809.tif 000111
２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノール（２．８２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）（これは、実施例１ｆで記述したのとほぼ同様にして、調製した）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１．５２ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（４．５４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、その反応混合物を氷／水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、透明オイル（３．７ｇ、９７％）として、所望生成物を得た。
【０２３８】
【化１１５】
2006522809.tif 000112
ｂ．２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−６−メチル−ピリジン
【０２３９】
【化１１６】
2006522809.tif 000113
メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルエステル（９００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）をＤＭＳＯ（２ｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ナトリウムアジド（４９８ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、１８０℃で、マイクロ波照射下にて、１時間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色残留物（７００ｍｇ、９２％）を得た。
【０２４０】
【化１１７】
2006522809.tif 000114
ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミン
【０２４１】
【化１１８】
2006522809.tif 000115
２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−６−メチル−ピリジン（７００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、３９ＰｓｉのＨ２雰囲気下にて、一晩にわたって、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）で処理した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、その濾液を蒸発させて、褐色オイル（６０５ｍｇ、９９％）として、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)δ７．６９（ｔ、Ｊ＝７．７４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１４．４０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ)［Ｍ＋１]１７３．２（Ｃ８Ｈ１１Ｆ２Ｎ２についての計算値、１７３．１)。
【０２４２】
ｄ．｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０２４３】
【化１１９】
2006522809.tif 000116
２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（２２３．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）および（６−シアノ−２、３−ジフルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（これは、実施例２ｆで調製した）の混合物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、そして１５０℃で、マイクロ波照射下にて、１時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２／１、ｖ／ｖ）で精製して、白色固形物（２０８ｍｇ、初期アミンを基準にした収率４２．５％）として、生成物を得た。
【０２４４】
【化１２０】
2006522809.tif 000117
ｅ．｛６−シアノ−３−［［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０２４５】
【化１２１】
2006522809.tif 000118
｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（１１９．１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０．２２０ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １／１、ｖ／ｖ）で精製して、所望生成物（１４２ｍｇ、９５％）を得た。
【０２４６】
【化１２２】
2006522809.tif 000119
ｆ．｛６−シアノ−３−［［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０２４７】
【化１２３】
2006522809.tif 000120
｛６−シアノ−３−［［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（１４１．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）をＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、メチルトリオキソレニウム（Ｙ（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．０７２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そして濃縮した。その褐色残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２／１、ｖ／ｖ）で精製して、所望生成物（３４ｍｇ、２３．１％）を得た。
【０２４８】
【化１２４】
2006522809.tif 000121
ｇ．｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸
【０２４９】
【化１２５】
2006522809.tif 000122
｛６−シアノ−３−［［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（３４ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、３：２：１）に溶解し、そしてＬｉＯＨ一水和物（８．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、その反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で中和し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をトルエンで希釈し、そして濃縮して、白色固形物（２５．４ｍｇ）として、所望生成物を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程のカップリング反応に使用した。
【０２５０】
【化１２６】
2006522809.tif 000123
ｈ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド
【０２５１】
【化１２７】
2006522809.tif 000124
｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロフェニル｝−酢酸（２５．４ｍｇ、０．０６９５ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）、［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］−２−アミノエトキシグアニジンのＨＣｌ塩（３４．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（これは、実施例１ｄで調製した）およびＨＢＴＵ（３４．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（４４．８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を一晩撹拌し続け、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、精製することなく、次の工程に使用した。２５ｍＬ丸底フラスコ中のｔ−ＢＯＣ保護前駆体に、０℃で、３０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、そして有機溶媒を蒸発させた。得られた残留物をＮＨ３−飽和ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３−飽和１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、白色固形物（２０ｍｇ、収率６２％）として、生成物を得た。
【０２５２】
【化１２８】
2006522809.tif 000125
（実施例１５）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２５３】
【化１２９】
2006522809.tif 000126
ａ．２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン
【０２５４】
【化１３０】
2006522809.tif 000127
２−（２−アジド−１，１−ジフルオロ−エチル）−５−クロロ−ピリジン（１．９４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）（これは、実施例１４ｂで記述したのとほぼ同様にして、調製した）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、トリフェニルホスフィンペレット（２．６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この混合物に、水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加え、続いて、さらに４時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ溶液（３Ｎ、４０ｍＬ）を加え、その混合物を、４０℃で、１時間加熱した。その有機層を分離し、そしてＨＣｌ溶液（２Ｎ、６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水相を４Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。溶媒を蒸発させると、淡黄色オイル（１．６ｇ、収率９３％）が残った。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)δ８．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ)[Ｍ＋１]＋１９３．０（Ｃ７Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ２の計算値、１９２．０）。
【０２５５】
ｂ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０２５６】
【化１３１】
2006522809.tif 000128
実施例１ｊ〜ｌで記述したのとほぼ同様にして、２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２５７】
【化１３２】
2006522809.tif 000129
ｃ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２、２−ジフルオロ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２５８】
【化１３３】
2006522809.tif 000130
実施例１ｍで記述したのとほぼ同様にして、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２、２−ジフルオロ−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２５９】
【化１３４】
2006522809.tif 000131
（実施例１６）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−１−オキシ−ピリジン−１−イル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２６０】
【化１３５】
2006522809.tif 000132
ｅ．｛６−シアノ−３−［Ｎ−トリフルオロアセチル−２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０２６１】
【化１３６】
2006522809.tif 000133
無水トリフルオロ酢酸（５．０５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、５×）および｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（これは、実施例１ｊで記述したのとほぼ同様にして、調製した）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９１４μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を、一晩、室温にした。高真空下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水で２回洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物（２．３７ｇ、収率１００％）をクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯａｃ／ヘキサン）で精製した。
【０２６２】
【化１３７】
2006522809.tif 000134
ｂ．｛６−シアノ−３−［Ｎ−トリフルオロアセチル−２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０２６３】
【化１３８】
2006522809.tif 000135
｛６−シアノ−３−［Ｎ−トリフルオロアセチル−２，２−ジフルオロ−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（２．３７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）（これは、先の工程のようにして、調製した）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．５５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、１．３×）および硫化３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル（Ｋｉｓｈｉのラジカル開始剤、１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、５５℃で、一晩加熱した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ。その有機層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆洗した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、そしてブラインで１回洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、オイル（２ｇ、収率８１％）として、生成物が得られた。
【０２６４】
【化１３９】
2006522809.tif 000136
ｃ．｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸
【０２６５】
【化１４０】
2006522809.tif 000137
｛６−シアノ−３−［Ｎ−トリフルオロアセチル−２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。その撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、９．８ｍＬ、２．５×）を加えた。その混合物を４Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、白色固形物（１．５ｇ、収率１００％）を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２６６】
ｄ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド
【０２６７】
【化１４１】
2006522809.tif 000138
実施例１ｋ〜ｌについて記述したものとほぼ同じプロトコルを使用して、｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２６８】
【化１４２】
2006522809.tif 000139
ｅ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２６９】
【化１４３】
2006522809.tif 000140
実施例２ｊについて記述したのとほぼ同様に、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（Ｎ−オキシド−５−クロロピリジル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２７０】
【化１４４】
2006522809.tif 000141
（水ピークの内側に埋もれている、の計算値、遊離塩基の元素分析計算値、実測値）
（実施例１７）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド）
【０２７１】
【化１４５】
2006522809.tif 000142
実施例１ａ〜ｊおよび１４ｅ〜ｈについて記述したのとほぼ同様にして、調製した
【０２７２】
【化１４６】
2006522809.tif 000143
ａ．Ｎ［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２７３】
【化１４７】
2006522809.tif 000144
実施例２ｊについて記述したものとほぼ同じプロトコルを使用して、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛６−シアノ−３−［２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２７４】
【化１４８】
2006522809.tif 000145
（実施例１８）
（Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−メタンスルホニルフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２７５】
【化１４９】
2006522809.tif 000146
ａ．１−ヨード−２−メタンスルホニルベンゼン
【０２７６】
【化１５０】
2006522809.tif 000147
２−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の氷水（１０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２０ｍＬのＨ２Ｏに溶解した１１ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、０℃で、１５分間撹拌した。次いで、ＫＩの水溶液（３０ｍＬのＨ２Ｏに溶解した３４ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、１２時間撹拌した。この黒褐色混合物を、そのｐＨがアルカリ性になるまで、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でクエンチした。得られた淡褐色沈殿物を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして真空乾燥して、所望化合物（１．９７ｇ、７０％）を得た。
【０２７７】
【化１５１】
2006522809.tif 000148
ｂ．ジフルオロ−（２−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０２７８】
【化１５２】
2006522809.tif 000149
Ｃｕ（０）（４９６ｍｇ、７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で、窒素雰囲気下にて、ブロモジフルオロ酢酸エチル（０．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、３５℃で、３０分間撹拌した。次いで、その溶液を室温にし、そして１−ヨード−２−メタンスルホニルベンゼン（１．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）を加えた。この反応混合物を、３５℃で、１２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃを使用して、セライトのパッドに通して、リンスした。その濾液を、青色が消失するまで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、７７２ｍｇの粗生成物を得た。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル）で精製して、所望化合物（２６４ｍｇ、２７％）を得た。
【０２７９】
【化１５３】
2006522809.tif 000150
ｃ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−メタンスルホニルフェニル）エチル）
【０２８０】
【化１５４】
2006522809.tif 000151
Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（第三級ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−メタンスルホニルフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（３４．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）（これは、実施例２ｈで記述したのとほぼ同様にして、調製した）に３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの溶液（０．８ｍＬ）を加え、その反応混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（気体状ＮＨ３で飽和したＤＣＭ／ＭｅＯＨ；９５：５→９０：１０）にかけて、白色固形物として、１８．４ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。
【０２８１】
【化１５５】
2006522809.tif 000152
ｄ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−メタンスルホニルフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド塩酸塩
【０２８２】
【化１５６】
2006522809.tif 000153
実施例２ｊについて記述したプロトコルをほぼ使用して、Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（２−メタンスルホニルフェニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド（これは、先の工程で調製した）から調製した。
【０２８３】
【化１５７】
2006522809.tif 000154
（実施例１９）
（Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ−メチル−アミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジル−エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド）
【０２８４】
【化１５８】
2006522809.tif 000155
ａ．Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチルエステル
【０２８５】
【化１５９】
2006522809.tif 000156
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３８ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌混合物に、注射器を経由して、クロロギ酸メチル（５．２ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０℃で５分間撹拌した後、０℃で撹拌しつつ、追加ＴＥＡ（９．４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を迅速に滴下した。次いで、氷浴を取り除き、その白色スラリーを、室温で、４時間振盪した。次いで、それを氷水（１００ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配し、その水層をエーテル（１×５０ｍＬ）で抽出した。この水層を固形ＮａＣｌで飽和させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、淡黄色オイル（これには、Ｎ−メトキシカルボニルオキシ−Ｎ−メチルカルバミン酸メチルエステルが混入している（約８ｍｏｌ％））として、５．９１ｇの表題化合物（５６．３ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ)[ＭＨ＋]１０６（Ｃ３Ｈ８ＮＯ３の計算値、１０６．１)。
【０２８６】
ｂ．［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル−アミノオキシ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル
【０２８７】
【化１６０】
2006522809.tif 000157
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチルエステル（５．９０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（１．３５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を、室温で、１５分間攪拌し、次いで、氷浴で撹拌し、その間、メタンスルホン酸２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（１０．３８ｇ、４３ｍｍｏｌ）（Ｃｌａｇｅｔｔ−Ｄａｍｅ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，９８６：２７１−２８０，１９８９）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を一度に加えた。この氷浴を取り除き、その混合物を、室温で、２３時間攪拌した。このＤＭＦをローターリーエバポレーションで除去し、その残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、無色オイル（２．５９ｍｍｏｌ、収率６％）として、６４３ｍｇの表題化合物が得られた。
【０２８８】
【化１６１】
2006522809.tif 000158
ｃ．２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ−Ｎ−メチルアミン
【０２８９】
【化１６２】
2006522809.tif 000159
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル−アミノオキシ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（６３０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）、ＫＯＨ（４３９ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、１５％の水）、Ｄ２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物を、９０℃で、１８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し（二層が形成された）、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（２×Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、ほぼ無色のオイル（２．１５ｍｍｏｌ、収率８５％）として、４０８ｍｇの表題化合物（これには、１０ｍｏｌ％の出発物質が混入していた）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２９０】
ｄ．［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニルアミノ）］−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−Ｎ−メチルアミノグアニジン
【０２９１】
【化１６３】
2006522809.tif 000160
２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ−Ｎ−メチルアミン（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニル）］アミジノピラゾール（９７９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、そして塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．４８ｇの粗生成物を得た。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル）で精製して、所望化合物（７２３ｍｇ、６３％）を得た。
【０２９２】
【化１６４】
2006522809.tif 000161
ｅ．２−アミノエトキシ−Ｎ−メチルアミノグアニジン
【０２９３】
【化１６５】
2006522809.tif 000162
この［Ｎ，Ｎ’−ジ（第三級ブトキシカルボニルアミノ）］−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−Ｎ−メチルアミノグアニジン（７２３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）に、濃ＨＣｌを加え、その反応混合物を、室温で、３０分間撹拌した。高真空下にて溶媒を蒸発させて、定量収率で、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ４．０９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６〜３．２１（ｔの頂部でｓ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、５Ｈ）。
【０２９４】
ｆ．［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル
【０２９５】
【化１６６】
2006522809.tif 000163
［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸のリチウム塩（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（これは、実施例１ｋで記述したのとほぼ同様にして、調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｍＬ）および塩化メチレン（０．７５０ｍＬ）溶液に、ペンタフルオロフェノール（１２１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、最後に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３８ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２４時間攪拌した、高真空下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）で精製して、所望化合物（５１ｍｇ、５０％）を得た。
【０２９６】
【化１６７】
2006522809.tif 000164
ｇ．Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ−メチル−アミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジル−エチル）
【０２９７】
【化１６８】
2006522809.tif 000165
［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２−アミノエトキシ−Ｎ−メチルアミノグアニジン（これは、実施例１９について記述したようにして、調製した）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１２時間撹拌した。高真空下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３で不活性化した、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、所望化合物（３６ｍｇ、７５％）を得た。
【０２９８】
【化１６９】
2006522809.tif 000166
（実施例２０）
（２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ−テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル−アセトアミド）
【０２９９】
【化１７０】
2006522809.tif 000167
ａ．テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル
【０３００】
【化１７１】
2006522809.tif 000168
６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（２９１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）（Ｓｚｉｌａｇｙｉ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９：１１１−１１７，１９８４）、アジ化ナトリウム（１４９ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）の混合物を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その透明ピンク色溶液をシリカプラグ（ＥｔＯＡｃ溶離液）に通した。脱色木炭で処理し、濾過し、そしてローターリーエバポレーションで濃縮すると、灰白色固形物（２４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率８０％）として、表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０１】
ｂ．Ｃ−テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル−メチルアミン
【０３０２】
【化１７２】
2006522809.tif 000169
１０％Ｐｄ／Ｃ（１１８ｍｇ）、ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（０．５４ｍＬ）の混合物に、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル（２２８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（これは、先の工程で調製した）を加え、次いで、Ｐａｒｒ水素装置にて、４０ｐｓｉｇで、５時間振盪した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、その濾過ケークをＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮して、灰白色固形物（１．２９ｍｍｏｌ、収率８２％、二塩酸塩と想定される）として、２５５ｍｇの表題化合物の塩酸塩が得られた。この塩の一部を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、表題化合物（遊離塩基）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、１．６２（ｂｒ  ｓ、水のピークと重なる）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）[Ｍ＋１]＋１５１．０（Ｃ５Ｈ６Ｎ６の計算値、１５０．１）。
【０３０３】
ｃ．２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルメチル−アセトアミド
【０３０４】
【化１７３】
2006522809.tif 000170
アミンカップリングパートナーしてＣ−テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル−メチルアミン（これは、先の工程で調製した）を使用して、実施例１ｋについて記述したのとほぼ同様にして、調製した。
【０３０５】
【化１７４】
2006522809.tif 000171
（実施例２１）
（錠剤の調製）
以下で説明するようにして、それぞれ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの以下の活性化合物を含有する錠剤を調製する：
ａ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−（キノリニル）エチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
ｂ．Ｎ−（６−アミノ−２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−［６−シアノ−３−（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−アセトアミド；および
ｃ．Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］−２−｛３−［（２，２−ジフルオロ−２−ピリジルエチル）アミノ］−６−シアノ−２−フルオロフェニル｝アセトアミド。
【０３０６】
【化１７５】
2006522809.tif 000172
（２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する用量の錠剤、量、活性化合物、微結晶セルロース、変性食用コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム）
この活性化合物、セルロースの全部、およびコーンスターチの一部を混合し、そして顆粒化して、１０％コーンスターチにした。得られた顆粒を篩い分け、乾燥し、そしてコーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで、得られた顆粒を圧縮して、錠剤（これらは、それぞれ、１個の錠剤あたり、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの活性成分を含有する）にした。
【０３０７】
（実施例２２）
（静脈内溶液製剤）
以下のようにして、実施例１および２の上記活性成分の静脈内剤形を調製する：
【０３０８】
【化１７６】
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上記量を使用して、この活性化合物を、室温で、塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの注射水の予め調製した溶液（ＵＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｆｏｒ  １９９５（これは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９４）により出版された）の１６３６ページを参照）に溶解する。
【０３０９】
（実施例２３）
（精製された酵素のインビトロ阻害）
（試薬）
すべての緩衝塩を、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手し、そしてこれらは利用可能な最大の純度のものであった。酵素基質であるＳ−２７６５ （Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を、ＤｉａＰｈａｒｍａ（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＯＨ）から入手した。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ  Ｌ−１７２０）を、ＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）から入手した。Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ  Ｔ６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ  Ｓ７３８８）、およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ  Ｃ７２７１）を、Ｓｉｇｍａから入手し、そしてＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ  Ｌ−１７７０）をＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）から入手する。
【０３１０】
ヒトαトロンビンおよびヒト第Ｘａ因子を、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ、Ｉｎｄｉａｎａ）から入手した。ヒトトリプシンをＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ  （Ｌａ  Ｊｏｌｌｌａ、ＣＡ）から入手した。ヒトプラスミンをＥｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ  Ｂｅｎｄ、Ｉｎｄｉａｎａ）から入手した。ウシαキモトリプシン（Ｓｉｇｍａ  Ｃ４１２９）およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｕ５００４）をＳｉｇｍａから入手する。ヒト白血球エラスターゼＥｌａｓｔｉｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ、ＭＯ）から入手する。
【０３１１】
（Ｋｉ決定）
すべてのアッセイは、試験化合物が、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素触媒性の加水分解を阻害する能力に基づいている。代表的なＫｉ決定において、基質を、ＤＭＳＯ中で調製し、そしてアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ｎ−オクチルβ−Ｄ−グルコピラノシドからなる）中に希釈する。この基質の各々の最終濃度を以下に列挙する。概して、基質濃度は、Ｋｍについて実験的に決定した値よりも低い。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として調製する。希釈物を、２００倍の濃度範囲を包含する７種類の最終濃度を得るようにＤＭＳＯ中で調製する。酵素溶液を、アッセイ緩衝液中で以下に列挙するような濃度で調製する。
【０３１２】
代表的なＫｉ決定において、９６ウェルプレートの各々のウェル中に、２８０μｌの基質溶液をピペッティングし、１０μｌの試験化合物溶液をピペッティングし、そしてそのプレートを、１５分間にわたり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓのプレートリーダー中で３７℃で熱的に平衡にさせる。反応を、１０μｌの酵素のアリコートを加えることによって開始させた。そして４０５ｎｍでの吸光度の増加を１５分にわたり記録する。総基質加水分解１０％未満に対応するデータを計算に用いた。試験化合物を含まないサンプルについての速度（時間を関数として吸光度における変化率）の比率を、試験化合物を含むサンプルの速度によって除し、そしてこれを試験化合物の濃度の関数としてプロットする。このデータを回帰分析に適合させ、そしてその線の傾斜の値を算出する。傾斜の逆数は、実験的に決定された見かけ上のＫｉ値（Ｋｉ  ａｐｐ）である。このＫｉは、このアッセイについて特異的なＫｉ係数を用いてＫｉ  ａｐｐから算出する。ここで、Ｋｉ＝Ｋｉ  ａｐｐ×Ｋｉ係数またはＫｉ＝Ｋｉ  ａｐｐ×（１／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ））である。
【０３１３】
（トロンビン）
トロンビン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｋｍ＝３２０μＭ、Ｋｉ係数＝０．７６）を加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１０７μＭの濃度で調製した。最終のＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製したヒトαトロンビンを、アッセイ緩衝液中に希釈して３３ｎＭの濃度とした。最終の試薬濃度は、［トロンビン］＝１．１ｎＭ、［基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１００μＭであった。
【０３１４】
（第Ｘ因子［ＦＸａ］）
ＦＸａ活性を、基質Ｓ−２７６５（Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Ｋｍ＝２６０μＭ、Ｋｉ係数＝０．７２）を加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１０７μＭの濃度で調製した。最終のＤＭＳＯ濃度は３．３％であった。精製した活性化ヒト第Ｘ因子を、アッセイ緩衝液中に希釈して１６ｎＭの濃度とした。最終の試薬濃度は、［ＦＸａ］＝０．５３ｎＭ、［Ｓ−２７６５］＝１００μＭであった。
【０３１５】
（プラスミン）
プラスミンは、Ｎ−ｐトシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価する。基質溶液は、アッセイ緩衝液中で３７μＭ（３７μＭ＜＜Ｋｍ＝２４３μＭ）の濃度で調製する。最終のＤＭＳＯ濃度は、４．３％である。精製したヒトプラスミンは、２４０ｎＭの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈する。最終の試薬濃度は、［プラスミン］＝８ｎＭ、［Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド］３７μＭである。
【０３１６】
（キモトリプシン）
キモトリプシン活性は、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価する。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１４μＭ（１４μＭ＜＜Ｋｍ＝６２μＭ）の濃度で調製する。最終のＤＭＳＯ濃度は、４．３％である。精製したウシキモトリプシンは、８１ｎＭの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈する。最終の試薬濃度は：［キモトリプシン＝２．７ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド］＝１４μＭである。
【０３１７】
（トリプシン）
トリプシンは、基質Ｓ−２７６５（Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド、Ｋｍ＝６１μＭ、Ｋｉ係数＝０．５０）を加水分解する能力として評価する。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で６４μＭの濃度で調製した。最終のＤＭＳＯ濃度は３．３％であった。精製したヒトトリプシンを、１０ｎＭの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈した。最終の試薬濃度は、［トリプシン］＝０．３３ｎＭ、［Ｓ−２７６５］＝６０μＭであった。
【０３１８】
（エラスターゼ）
エラスターゼ活性は、Ｓ−２７６５（Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド）を加水分解する能力として評価する。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で１９μＭ（１９μＭ＜＜Ｋｍ＝８９μＭ）の濃度で調製する。最終のＤＭＳＯ濃度は、４．３％である。精製したヒト白血球エラスターゼを、アッセイ緩衝液中に、７５０ｎＭの濃度で希釈する。最終の試薬濃度は：［エラスターゼ］＝２５ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド］＝１９μＭである。
【０３１９】
（ウロキナーゼ）
ウロキナーゼ活性を、
Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価する。基質溶液を、１００μＭ（１００μＭ＜＜Ｋｍ＝１．２μＭ）の濃度で調製する。最終のＤＭＳＯ濃度は４．３％である。精製したヒト腎臓ウロキナーゼは、１．２μＭの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈する。最終濃度は、［ウロキナーゼ］＝４０ｎＭ、および［Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１００μＭであった。
【０３２０】
これらの結果は、実施例１から実施例２０までの化合物が０．０００３μＭと１．３μＭとの間のヒトトロンビンについてのＫｉ値を有することを示す。実施例１０の化合物は、０．００１１μＭのＫｉを有する。
【０３２１】
今ここで、本発明を詳細に記述したが、当業者には、本発明およびそれらの任意の実施態様の範囲に影響を与えることなく、広範囲の等価な条件、処方および他のパラメータ内で、同じことが実行できることが理解できるはずである。本明細書中で引用した全ての特許および刊行物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【国際調査報告】
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