(57)【要約】本発明は、化合物の新規クラス、そのような化合物を含む医薬組成物、および、異常なまたは制御されなくなったチロシンキナーゼ活性が関連する疾患または障害、特に、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｃ−ＫｉｔおよびＢｃｒ−ａｂ１の活性が関連する疾患の処置または予防のために、このような化合物を使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006522143.tif 000044
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ＝および−ＣＲ４＝からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌは、結合、−Ｏ−および−ＮＲ５−からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１は、−Ｘ３ＮＲ６Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７および−Ｘ３Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｘ３は結合またはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ７は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよび−Ｘ３ＮＲ８Ｒ８からなる群から選択され；ここで、任意のアルキル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびアミノからなる群から選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そして任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３ＳＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３ＯＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、＝ＮＯＲ８、−Ｘ３ＮＲ８ＯＲ８、−Ｘ３ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４Ｒ９、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＯＲ９、−Ｘ３Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＯＲ８およびＸ３ＮＲ８(ＣＨ２)１−４Ｒ９からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、フェニルは、さらに、−ＮＲ８Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよく；Ｘ３は上記の通りであり；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；そしてＲ９はヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルオキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；ここで、Ｒ９の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、所望により、さらに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−アルキル置換フェニル、ベンズオキシ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されており、ここで、Ｒ１０はＣ５−６ヘテロアリールであり、そしてＲ１１はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2006522143.tif 000045
〔式中、
Ｌは結合であり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ３は、所望により、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)２ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されているＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルであり、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ９は、所望により−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−ＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９または−ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ９が、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２で置換されている、モルホリノ−エチルまたはピペリジニルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化３】
2006522143.tif 000046
〔式中、
Ｌは結合であり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ３は、Ｃ５−６ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８(ＣＨ２)２ＮＲ８Ｒ８からなる群から選択される１個から３個のラジカルで置換されており、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されている。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ２が水素であり；そして
Ｒ３が、所望により、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ３Ｈ７)２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)Ｒ９からなる群から選択される１個から３個のラジカルで置換されているピリジニルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ９がフェニル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはモルホリノ−エチルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、ピロリジニル、ピペラジニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されている、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｃ：
【化４】
2006522143.tif 000047
〔式中、
Ｌは結合、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ２Ｈ５)−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されているフェニルまたはピリジニルであり；そして
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが結合であり；そして
Ｒ３が、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、＝ＮＯＲ８、−Ｘ３ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ３Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ９がＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルオキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；ここで、Ｒ９の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−アルキル置換フェニル、ベンズオキシ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されており、ここで、Ｒ１０がＣ５−６ヘテロアリールである、
請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、モルホリノ、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、４−オキソ−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され；ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、クロロ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、＝ＮＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨ(ＣＨ２)３−ＮＨ２、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＲ９、−Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、モルホリノ、ピペラジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ４Ｈ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ４Ｈ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ３Ｈ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ５Ｈ１０ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ４ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｃ４Ｈ９、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２からなる群から独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されており；Ｒ９が、フェネチル、２−フェノキシ−エチル、１Ｈ−イミダゾリル−プロピル、ピリジニル、ピリジニル−メチル、キノリニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、３Ｈ−ピラゾール−３−イル、モルホリノ−エチル、フェニル、チオフェニル−メチル、ベンジル、シクロヘキシルまたはフラン−２−イルメチルであり、ここで、Ｒ９の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、イソブチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソプロピル、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ピリジニル、モルホリノ、フェノキシ、ピロリジニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル置換フェニル、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、シアノまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１０がフラニルである、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ２Ｈ５)−または−Ｏ−であり；そして
Ｒ３が、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ９が、所望により２個までのハロ置換Ｃ１−４アルキルラジカルで置換されているＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルである、
請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、キノリニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、モルホリノ、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されており；そしてＲ９がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、
請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１記載の化合物を含む、温血動物の腫瘍の処置のための医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍疾患を有する温血動物の処置法であり、そのような処置を必要とする温血動物を、有効な腫瘍阻害量の請求項１記載の化合物で処置することを含む、方法。
【請求項１３】
該腫瘍疾患が、チロシンプロテインキナーゼの阻害に応答する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該チロシンプロテインキナーゼがＢｃｒ−Ａｂ１である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｂｃｒ−ａｂ１活性を阻害する方法であり、Ｂｃｒ−ａｂ１と、Ｂｃｒ−ａｂ１のミリストイル結合ポケットに結合する化合物を接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
化合物が、請求項１記載の化合物である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物の製造法であり：
(ａ)式２の化合物と式３、４、５または６の化合物を反応させ：
【化５】
2006522143.tif 000048
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに関して上記で定義の通りであり、そしてＱはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。〕；または
(ｂ)所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により、本発明の化合物の塩形を、非塩形に変換し；
(ｄ)所望により、本発明の化合物の非酸化形を、薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離し；
(ｇ)所望により、本発明の化合物の非誘導体形を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
(ｈ)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体形に変換する
ことを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年４月４日出願の、米国出願６０／４６０,８３８の利益を請求し、その出願は、引用によりすべての目的で、本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の背景
技術分野
本発明は、化合物の新規クラス、そのような化合物を含む医薬組成物、および、異常なまたは制御されなくなったチロシンキナーゼ活性が関連する疾患または障害、特に、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｃ−ＫｉｔおよびＢｃｒ−ａｂ１の活性が関連する疾患の処置または予防のために、このような化合物を使用する方法を提供する。
【０００３】
背景技術
プロテインキナーゼは、タンパク質の大きなファミリーを表し、これは、広範囲の細胞性過程の制御に中心的な役割を担い、細胞性機能の制御を維持する。これらのキナーゼは、レセプターチロシンキナーゼ、例えば血小板由来増殖因子レセプターキナーゼ(ＰＤＧＦ−Ｒ)、幹細胞因子のためのレセプターキナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、および非−レセプターチロシンキナーゼ、例えば、融合キナーゼＢｃｒ−ａｂ１を含む。
【０００４】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)は、第９染色体上のＡｂｌ癌原遺伝子と、第２２染色体上のＢｃｒと呼ばれる遺伝子を融合させる、相互転座により引き起こされる、非常に研究されているヒト癌である。得られた融合タンパク質Ｂｃｒ−ａｂ１は、分裂活性を増加させ、ＣＭＬ先祖細胞のアポトーシスに対する感受性を低下させ、接着および帰巣を変えることにより、Ｂ細胞を形質転換できる。ＳＴＩ−５７１(Gleevec)は、発癌性Ｂｃｒ−ａｂ１チロシンキナーゼの阻害剤であり、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置に使用されている。しかしながら、ＣＭＬの急性転化期(blast crisis stage)の患者の幾分かは、Ｂｃｒ−ａｂ１キナーゼにおける変異のために、ＳＴＩ−５７１に耐性である。
【０００５】
本発明の新規化合物は、１個またはそれ以上のキナーゼ；特にＢｃｒ−ａｂ１の野生型および１個またはそれ以上の変異体形を阻害し、故に、キナーゼ−関連疾患、特にＢｃｒ−ａｂ１キナーゼ関連疾患の処置に有用である。
【０００６】
発明の開示
一つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006522143.tif 000002
〔式中、
【０００７】
Ｘ１およびＸ２は、独立して、−Ｎ＝および−ＣＲ４＝からなる群から選択され、ここで、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；
【０００８】
Ｌは、結合、−Ｏ−および−ＮＲ５−からなる群から選択され、ここで、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；
【０００９】
Ｒ１は、−Ｘ３ＮＲ６Ｒ７、−Ｘ３ＯＲ７および−Ｘ３Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｘ３は結合またはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり、そしてＲ７は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；
【００１０】
Ｒ２は、水素、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され；
【００１１】
Ｒ３は、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；ここで、任意のアルキル基は、所望により、ヒドロキシ、ハロおよびアミノからなる群から選択される１個から３個のラジカルで置換されており；そして任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３ＳＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３ＯＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、＝ＮＯＲ８、−Ｘ３ＮＲ８ＯＲ８、−Ｘ３ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４Ｒ９、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＯＲ９、−Ｘ３Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＯＲ８およびＸ３ＮＲ８(ＣＨ２)１−４Ｒ９からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；ここで、フェニルは、さらに、−ＮＲ８Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８からなる群から選択されるラジカルで置換されていてよく；Ｘ３は上記の通りであり；Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；そしてＲ９はヒドロキシ、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルオキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；ここで、Ｒ９の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、所望により、さらに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−アルキル置換フェニル、ベンズオキシ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０および−ＮＲ１１Ｒ１１からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されており、ここで、Ｒ１０はＣ５−６ヘテロアリールであり、そしてＲ１１はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルである。〕
【００１２】
の化合物、および、それらのＮ−オキサイド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
【００１３】
第２の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の適当な賦形剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
第３の局面において、本発明は、動物における、キナーゼ活性、特にＢｃｒ−ａｂ１活性の阻害が、該疾患の病状および／または症状を予防、阻害または改善できる、疾患の処置法であり、該動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
第４の局面において、本発明は、動物における、キナーゼ活性、特にＢｃｒ−ａｂ１活性が、該疾患の病状および／または症状に関与する疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１６】
第５の局面において、本発明はＢｃｒ−ａｂ１活性を阻害する方法であり、Ｂｃｒ−ａｂ１と、Ｂｃｒ−ａｂ１のミリストイル結合ポケットと結合する化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
【００１７】
第６の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびに、その薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
【００１８】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
特記しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、一般的に、本発明が属する分野の技術者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。一般に、本明細書および有機化学および分析化学の実験方法で使用している命名法は既知であり、当分野で一般的に用いられるものである。
【００１９】
“アルキル”は、記載した数の炭素原子を有する、直鎖または分枝、飽和、脂肪族ラジカルを意味する。“低級アルキル”は、７個まで(７個を含む)、好ましくは４個まで(４個を含む)の炭素を有する。例えば、Ｃ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルまたはイソブチルを含む。アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む、アルキルについて定義のものである。例えば、アルケニルは、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルまたはブタンジエニルを含む。“ハロ置換アルキル”は、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されている、上記で定義のアルキルである。例えば、ハロ置換アルキルは、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１,２,３,４,５−ペンタフルオロ−フェニルなどを含む。“ヒドロキシ−アルキル”は、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシメチルなどを含む。
【００２０】
“アルコキシ”は、酸素原子を含むアルキルについて定義のものであり、例えば、メトキシ、エトキシなどである。“ハロ置換アルコキシ”は、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されている、アルコキシについて定義のものである。例えば、ハロ置換アルコキシは、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００２１】
“アリール”は、６個から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体である。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する、２価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、１個またはそれ以上の環員がヘテロ原子である、アリールについて定義のものである。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
【００２２】
“シクロアルキル”は、記載した数の炭素を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、１個またはそれ以上の示される環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−(式中、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である)で置換されている、本明細書で定義のシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を記載するために、本明細書で使用するＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルは、モルホリノ、モルホリノ−メチル、モルホリノ−エチル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。
【００２３】
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、また、ブロモまたはヨードであってよい。
【００２４】
酸性の本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成した塩、すなわち、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩のようなカチオン性塩、ならびに、アンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−(ヒドロキシメチル)−メチル−アンモニウム塩のようなアンモニウム塩である。
【００２５】
同様に、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸付加塩はまた、ピリジルのような塩基性基が構造の一部を形成するとき、可能である。
【００２６】
“処置”および“処置する”は、疾患および／またはその付随する症状を改善または軽減する方法を意味する。
【００２７】
“阻害”、“阻害する”および“阻害剤”は、特異的作用もしくは機能を妨げる化合物または妨げる方法を意味する
【００２８】
“治療的有効量”は、処置する状態または疾患の１個またはそれ以上の症状の発症を阻止するか、または、ある程度改善するのに十分な化合物の量を投与することを意味する。
【００２９】
本明細書で使用する“組成物”は、一定の量で特定成分を含む製品、ならびに、直接または間接的に、一定量の特定成分の組み合わせからもたらされる、すべての製品を包含することを意図する。“薬学的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合でき、そのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００３０】
“対象”は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されない、哺乳類のような動物を意味する。ある態様において、対象はヒトである。
【００３１】
“ＩＣ５０”は、ペプチド、タンパク質、酵素または生物学的過程の活性の５０％阻害をもたらす、化合物の濃度である。
【００３２】
“ミリストイル結合ポケット”は、ＢＣＲ−Ａｂ１タンパク質が、ミリストイル結合に適した立体配置であるとき、ミリストイル部分が結合できる、Ｂｃｒ−ａｂ１の場所である。ミリストイル結合ポケットは、例えば、Hantschel et al., “A Myristoyl/Phosphotyrosine Switch Regulates c-Ab1” Cell(2003), Vol. 112, 845-857およびBhushan et al., “Structural Basis for the Autoinhibition of c-Ab1 Tyrosine Kinase” Cell(2003), Vol. 112, 859-871に記載されている。
【００３３】
化合物の中性形は、塩を、塩基または酸と接触させ、慣用法で親化合物を単離することにより、再生し得る。化合物の親形は、極性溶媒中の溶解性のようなある生理学的特性に関して種々の塩形と異なるが、それ以外、塩は本発明の目的に関して、化合物の親形と同等である。
【００３４】
塩形に加えて、本発明は、プロドラッグ形である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化に付され、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、本発明の化合物に、エキソビボ環境で、化学的または生化学的方法により変換できる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または試薬と共に経皮パッチ貯蔵部に置いたときに、本発明の化合物にゆっくり変換できる。
【００３５】
本発明のある化合物は、非溶媒和物形ならびに水和物形を含む溶媒和物形で存在できる。一般に、溶媒和物形は、非溶媒和物と同等であり、本発明の範囲内に包含されると解釈される。本発明のある化合物は、複数の結晶または無定形で存在し得る。一般に、すべての物理学的形は、本発明により意図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内であると解釈すべきである。
【００３６】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。
【００３７】
II. 概略
融合タンパク質Ｂｃｒ−Ａｂ１は、Ａｂｌ癌原遺伝子とＢｃｒ遺伝子を融合させる、相互転座により引き起こされる。Ｂｃｒ−ａｂ１は、次いで、Ｂ細胞を、分裂活性の増加を介して形質転換できる。この増加は、ＣＭＬ先祖細胞のアポトーシスに対する感受性を低下させ、かつ、ＣＭＬ先祖細胞の接着および帰巣を変える。本発明は、キナーゼ関連疾患、特にＰＤＧＦ−Ｒ、ｃ−ＫｉｔおよびＢｃｒ−ａｂ１キナーゼ関連疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供する。例えば、白血病およびＢｃｒ−ａｂ１に関連する他の増殖性疾患を、Ｂｃｒ−ａｂ１の野生型および変異体形の阻害を介して処置できる。
【００３８】
III. 化合物
Ａ. 好ましい化合物
式Ｉの化合物に関するある態様において、本発明の化合物は、式Ｉａ：
【化２】
2006522143.tif 000003
〔式中、Ｌは結合であり；Ｒ１は、−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；そしてＲ２は水素またはＣ１−４アルキルである。〕
の化合物であり得る。
【００３９】
さらなる態様において、Ｒ３が、所望により、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)２ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルであり、ここで、Ｒ８が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ９が、所望により−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８で置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルである。
【００４０】
さらに別の態様において、Ｒ１が−ＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルコキシで置換されているフェニルであり；Ｒ２が水素であり；そしてＲ３が、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９または−ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ９が、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２で置換されているモルホリノ−エチルまたはピペリジニルである。
【００４１】
別の態様において、本発明の化合物は、式Ｉｂ：
【化３】
2006522143.tif 000004
〔式中、Ｌは結合であり；Ｒ１は、−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択される１個から３個のラジカルで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり、そして、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルである。〕
であり得る。
【００４２】
さらなる態様において、Ｒ３は、Ｃ５−６ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルまたはＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８(ＣＨ２)２ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており、ここで、Ｒ８は水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；そしてＲ９はＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されている。
【００４３】
さらに別の態様において、Ｒ１が−ＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が、ハロ置換Ｃ１−４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−４アルコキシで置換されているフェニルであり；Ｒ２が水素であり；そしてＲ３が、所望により、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ(Ｃ３Ｈ７)２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)Ｒ９および−Ｃ(Ｏ)Ｒ９からなる群から選択される１個から３個のラジカルで置換されている、ピリジニルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ９がフェニル、フェネチル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノまたはモルホリノ−エチルであり；ここで、Ｒ９の任意のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、ピロリジニル、ピペラジニル、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されている。
【００４４】
別の態様において、本発明の化合物は、式Ｉｃ：
【化４】
2006522143.tif 000005
〔式中、Ｌは結合、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ２Ｈ５)−または−Ｏ−であり；Ｒ１は、−ＮＨＲ７、−ＯＲ７および−Ｒ７からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、所望により、ハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されている、フェニルまたはピリジニルであり；そしてＲ２は、水素またはＣ１−４アルキルである。〕
であり得る。
【００４５】
さらなる態様において、Ｌが結合であり；そして、Ｒ３が、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、＝ＮＯＲ８、−Ｘ３ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８、−ＸＣ(Ｏ)ＮＲ８(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８および−Ｘ３Ｏ(ＣＨ２)１−４ＮＲ８Ｒ８からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；Ｒ８が、水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ９がＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルオキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０−４アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；ここで、Ｒ９の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−アルキル置換フェニル、ベンズオキシ、Ｃ５−９ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ８および−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されており、ここで、Ｒ１０がＣ５−６ヘテロアリールである。
【００４６】
さらなる態様において、Ｒ３が、モルホリノ、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、４−オキソ−ピペリジン−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、フェニル、ナフチル、チオフェニル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよび１Ｈ−ベンゾイミダゾリルからなる群から選択され；ここで、任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ５)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、クロロ、−ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、＝ＮＯＣＨ３、−ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨ(ＣＨ２)３−ＮＨ２、−ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＲ９、−Ｏ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、モルホリノ、ピペラジニル、−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ４Ｈ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ４Ｈ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ３Ｈ７、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ５Ｈ１０ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ２Ｈ４ＯＨ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ９、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒ９、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｃ４Ｈ９、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＨＳ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２からなる群から独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されており；Ｒ９が、フェネチル、２−フェノキシ−エチル、１Ｈ−イミダゾリル−プロピル、ピリジニル、ピリジニル−メチル、キノリニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、フラン−２−イルメチル、チアゾール−２−イルメチル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イルメチル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル、３−イミダゾール−１−イル−プロピル、３Ｈ−ピラゾール−３−イル、モルホリノ−エチル、フェニル、チオフェニル−メチル、ベンジル、シクロヘキシルまたはフラン−２−イルメチルであり；ここで、Ｒ９の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルは、さらに、所望により、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、イソブチル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソプロピル、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ピリジニル、モルホリノ、フェノキシ、ピロリジニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル置換フェニル、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２−、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、シアノまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０からなる群から選択される２個までのラジカルで置換されており；ここで、Ｒ１０がフラニルである。
【００４７】
さらなる態様において、Ｌが−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ２Ｈ５)−または−Ｏ−であり；そしてＲ３が、Ｃ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルからなる群から選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、−Ｘ３Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ８、−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８および−Ｘ３ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立して選択される１個から３個のラジカルで置換されており；Ｒ８が水素またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ９が、所望により２個までのハロ置換Ｃ１−４アルキルラジカルで置換されているＣ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルである。
【００４８】
さらに別の態様において、Ｒ３が、キノリニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され；ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、モルホリノ、メトキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ９および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２からなる群から独立して選択される１個から２個のラジカルで置換されており；そしてＲ９がトリフルオロメチルで置換されているフェニルである。
【００４９】
式Ｉの好ましい化合物は、下記実施例および表Ｉに詳述する。
【００５０】
Ｂ. 化合物の製造
本発明はまた本発明の化合物の製造法も含む。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望まれるとき、反応におけるそれらの望ましくない関与を避けるために、保護する必要がある可能性がある。慣用の保護基を、標準的慣例にしたがい使用することができ、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００５１】
Ｌが結合である式Ｉの化合物は、下記の反応スキーム１におけるような手順により製造できる：
【化５】
2006522143.tif 000006
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに関して上記で定義の通りであり、そしてＱはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはクロロである。〕。
【００５２】
式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物の反応により製造できる。反応は、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)の存在下、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル)中、適当な塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３)と共に、５０−１００℃で行うことができ、完了に５−１５時間必要とする。
【００５３】
Ｌが結合である式Ｉの化合物はまた下記反応スキーム２におけるような手順により製造できる：
【化６】
2006522143.tif 000007
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに関して上記で定義の通りであり、そしてＱはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはヨードである。〕。
【００５４】
式Ｉの化合物は、式２の化合物と式４の化合物の反応により製造できる。反応は、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４など)の存在下、適当な溶媒(例えば、１,４−ジオキサン)中、６０−１１０℃で行うことができ、完了まで１０−２０時間必要とする。
【００５５】
Ｌが−Ｏ−である式Ｉの化合物は、下記の反応スキーム３におけるような手順により製造できる：
【化７】
2006522143.tif 000008
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに関して上記で定義の通りであり、そしてＱはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはクロロである。〕。
【００５６】
式Ｉの化合物は、式２の化合物と式５の化合物の反応により製造できる。反応は、適当な塩基(例えば、ＫＯｔＢｕなど)の存在下、適当な溶媒(例えば、ＴＨＦ)中、５０−１００℃で行うことができ、完了に５−１０時間必要とする。
【００５７】
Ｌが−ＮＲ５−である式Ｉの化合物は、下記の反応スキーム４におけるような手順により製造できる：
【化８】
2006522143.tif 000009
〔Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに関して上記で定義の通りであり、そしてＱはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはクロロである。〕。
【００５８】
式Ｉの化合物は、式２の化合物と式６の化合物の反応により製造できる。反応は、適当なリガンド(例えば、ＩｐｒＨＣｌなど)、適当な触媒(例えば、Ｐｄ２(ｄｂａ)３など)、適当な塩基(例えば、ＫＯｔＢｕなど)の存在下、適当な溶媒(例えば、１,４−ジオキサン、ＴＨＦなど)中、５０−１００℃で行うことができ、完了に２−１０時間必要とする。
【００５９】
本発明の化合物を製造するための付加工程
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、本化合物の遊離塩基形を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより、製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、本発明の遊離酸形と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより、製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００６０】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、各々、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物を、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより、変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、対応する有機酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより変換できる。
【００６１】
非酸化形の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ホスホラストリクロライド、トリブロミドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することにより製造できる。
【００６２】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の化合物の非誘導体と、適当なカルバミル化剤(carbamylating agent)(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより、製造できる。
【００６３】
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適応できる技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見ることができる。
【００６４】
本発明の化合物は、簡便には、溶媒和物(例えば、水和物)として製造でき、または、本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、製造できる。
【００６５】
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性分解剤と反応させ、ジアステレオ異性体混合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分割し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、製造できる。エナンチオマーの分割は本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー異性体を使用して行うことができるが、分割できない複合体(例えば、結晶ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用して、容易に分割できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた、分離／分割技術により、分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、分離剤と共に、ラセミ化をもたらさない、任意の実際的手段により、回収する。化合物の立体異性体の、そのラセミ混合物からの分割に適応できる技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
【００６６】
要約すると、式Ｉの化合物は：
(ａ)式２の化合物と、式３、４、５または６の化合物を反応させ：
【化９】
2006522143.tif 000010
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに関して上記で定義の通りであり、そしてＱはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。〕；または
(ｂ)所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
(ｃ)所望により、本発明の化合物の塩形を、非塩形に変換し；
(ｄ)所望により、本発明の化合物の非酸化形を、薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
(ｅ)所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
(ｆ)所望により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体の混合物から分離し；
(ｇ)所望により、本発明の化合物の非誘導体形を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；および
(ｈ)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体形に変換する
ことを含む方法により、製造できる。
【００６７】
出発物質の製造を特に記載していない限り、該化合物は既知であるか、または、当分野で記載の方法に準じて、または、下記実施例に記載の通りに製造できる。
【００６８】
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造のための代表的な方法であるのみであり、他の既知の方法を同様に使用できることを認識しよう。
【００６９】
IV. 組成物
本発明の医薬組成物は、Ｂｃｒ−ａｂ１活性を阻害するために、および、Ｂｃｒ−ａｂ１依存性障害、特に白血病(とりわけ慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病)のような癌および腫瘍疾患の処置のために、ヒトを含む哺乳類への、経口または直腸のような経腸、経皮、局所、および非経腸投与に適するものであり、有効量の本発明の薬理学的に活性な化合物を単独で、または、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。
【００７０】
より特に、医薬組成物は、本発明の化合物の有効なＢｃｒ−ａｂ１阻害量を含む。
【００７１】
薬理学的に活性な本発明の化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与に適した賦形剤または担体と共に、または、混合して含む、医薬組成物の製造に有用である。
【００７２】
好ましいのは、活性成分を、ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は、好ましくは脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造する。組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、各々、慣用の混合、造粒、またはコーティング法にしたがい製造し、約０.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。
【００７３】
錠剤は、当業者に既知の方法にしたがい、フィルムコーティングされているか、腸溶性コーティングされていてよい。
【００７４】
経皮投与のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。好ましい担体は、宿主の皮膚を介した浸透を助けるための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を、所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、宿主の皮膚に該化合物を制御されたかつ予定された速度で、長期にわたり送達させるための速度制御バリア、および、デバイスを皮膚に固定する手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用できる。
【００７５】
例えば、皮膚および眼への、局所投与に適した製剤は、好ましくは当業者に既知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。これらは、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００７６】
医薬製剤は、有効なＢｃｒ−ａｂ１阻害量の、上記で定義の本発明の化合物を、単独で、または、他の治療剤と組み合わせて含む。
【００７７】
他の活性剤と共に、本発明の化合物は、同時に、他の活性成分の前または後に、別々に、同じまたは異なる投与経路により、または、同じ医薬製剤中に一緒に投与できる。
【００７８】
投与すべき活性成分の用量は、温血動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個々の状態、ならびに投与形態に依存する。約５０から７０kgの哺乳類への経口投与のための単位投与形は、約５から５００mgの活性成分を含む。
【００７９】
Ｖ. 方法
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、下記“アッセイ”において記載のインビトロ試験により示されるように、価値のある薬理学的特性を示し、故にＢｃｒ−ａｂ１活性に関連する疾患および障害の治療に適応される。Ｂｃｒ−ａｂ１に関して、式Ｉの化合物は、好ましくは１×１０−１０から１×１０−５Ｍの範囲の、好ましくは野生型Ｂｃｒ−ａｂ１および少なくとも２個の他のＢｃｒ−ａｂ１変異体(Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔから選択される変異体)に関しては１μＭより少ないＩＣ５０を示す。例えば、化合物９７(表Ｉ)は、野生型、Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７ＬおよびＭ３５１Ｔ  Ｂｃｒ−ａｂ１に関して、各々０.２０、４.７８、０.２５、５.２８、４.４５および０.９７のＩＣ５０を有する。
【００８０】
本発明はまたヒトを含む哺乳類における異常な細胞増殖を含む疾患または状態を予防または処置する方法であり、該哺乳類に、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＢｃｒ−ａｂ１活性を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００８１】
ＰＤＧＦ(血小板由来増殖因子)は、非常に一般的に生じる増殖因子であり、それは、正常の増殖、およびまた発癌において、および血管壁の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および血栓症において見られるような病的細胞増殖の両方に、重要な役割を担う。
【００８２】
式Ｉの化合物はＰＤＧＦ−Ｒを阻害でき、故に、また神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍ならびに結腸、乳房および卵巣の腫瘍のような腫瘍疾患の処置にも適している。
【００８３】
本発明の化合物はまた幹細胞因子(ＳＣＦ、ｃ−ｋｉｔリガンドまたはスチール・ファクターとしても既知)、例えばＳＣＦ受容体(ｋｉｔ)自己リン酸化およびＭＡＰＫキナーゼ(マイトージェン−活性化タンパク質キナーゼ)のＳＣＦ−刺激活性化が関与する細胞性過程を阻害する。
【００８４】
本発明の化合物は、したがって、ＳＣＦ受容体(およびｃ−ｋｉｔ、癌原遺伝子)の自己リン酸化も阻害する。ＭＯ７ｅ細胞は、増殖をＳＣＦに依存する、ヒト前巨核球白血病細胞系である。式Ｉの化合物は、ＳＣＦ−Ｒの自己リン酸化を、マイクロモル濃度範囲で阻害する。
【００８５】
記載の特性に基づいて、本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌における腫瘍阻害物質としてだけでなく、また非悪性増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症、および線維症の処置のための薬剤として、ならびに幹細胞を保護するために、例えば５−フルオロウラシルのような化学療法剤における血液毒性作用に対抗するために、および喘息において使用できる。それは、とりわけ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害に応答する疾患の処置のために使用できる。
【００８６】
加えて、本発明の化合物はまた他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用できる。
【００８７】
また、ａｂ１キナーゼ、とりわけｖ−ａｂ１キナーゼも、本発明の化合物により阻害される。類推すると、本発明の化合物はまたＢｃｒ−ａｂ１キナーゼを阻害し、故に、Ｂｃｒ−ａｂ１−陽性癌および腫瘍疾患、例えば白血病(とりわけ、作用のアポトーシス機構が見られるとき、とりわけ、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病)の処置に適しており、また白血病幹細胞のサブグループに対して効果を示し、そして、該細胞の除去(例えば、骨髄除去)後、インビトロでこれらの細胞の精製し、それらから癌細胞が無くなったら、その細胞を再移植(例えば、精製骨髄細胞を再移植)するために、可能性がある。
【００８８】
加えて、本発明の化合物は、移植、例えば、同種移植の結果として起こる疾患、とりわけ組織拒絶反応、例えば、とりわけ閉塞性細気管支炎(ＯＢ)、すなわち、同種肺移植の慢性拒絶反応の処置に有効な効果を示す。ＯＢを有しない患者と比較して、ＯＢを有する患者は、気管支肺胞洗浄液におけるＰＤＧＦ濃度の上昇がしばしば示される。他の免疫抑制性物質または抗炎症性物質と、例えばシクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制アナログ、例えばシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、または同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾルビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体または、ＣＴＬＡ４１ｇのような他の免疫調節化合物と組み合わせたとき、相乗効果も可能である。
【００８９】
本発明の化合物は、また、血管平滑筋細胞移動および増殖(ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしば役割を担うものである)が関連する疾患、例えば、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症において有効である。平滑筋細胞のインビトロおよびインビボでの増殖または遊走に関するこれらの効果およびその結果は、本発明の化合物の投与により、また、インビボでの機械的損傷後の血管内膜の肥厚におけるその効果の試験により証明できる。
【００９０】
さらに、本発明はＢｃｒ−ａｂ１活性を阻害する方法であり、Ｂｃｒ−ａｂ１を、Ｂｃｒ−ａｂ１のミリストイル結合ポケットと結合する化合物と接触させることを含む、方法を提供する。好ましい態様において、該化合物は式Ｉの化合物である。
【００９１】
VI. 実施例
Ａ. 化合物
本発明を、さらに、本発明による、式Ｉの化合物(実施例)、およびそれらの中間体(参考例)の製造を説明する下記例によりさらに例示するが、限定しない。
【００９２】
参考例１. (６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化１０】
2006522143.tif 000011
【００９３】
１.０ｇ  ４,６−ジクロロピリミジン(６.７mmol)を、１.２ｇ  ｐ−トリフルオロメトキシアニリン(６.７mmol)と共に、１５mL  エタノールに溶解し、次いで１.７５mL  ＤＩＥＡ(１０mmol)を添加する。２時間還流下で反応させ、室温に冷却する。溶媒蒸発後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ＥＡ／ヘキサン＝３：７)、(６−クロロ−ピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンを白色固体１.９４ｇとして得る。
【００９４】
参考例２. ４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−安息香酸
【化１１】
2006522143.tif 000012
【００９５】
参考例１の通りに製造した２００mg(４−クロロ−ピリミジン−６−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン(０.６９mmol)を、フラスコに、１１５mg  ４−カルボキシフェニルボロン酸(０.６９mmol)、４０mg  パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(０.０３４mmol)および２９２mgの炭酸ナトリウム(２.７６mmol)と共に添加する。溶媒ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ(１：１)１０mLをフラスコに添加する。アルゴンで入れ替えた後に、フラスコを９０℃で８時間加熱する。熱い反応溶液を濾過し、回収する。６Ｎ  ＨＣｌ溶液を、該溶液に、ｐＨが５より低くなるまで添加する。淡い色の固体４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−安息香酸(２２０mg)を濾過により回収し、５mL  水で２回濯ぐ。
【００９６】
参考例３. ４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−安息香酸
【化１２】
2006522143.tif 000013
【００９７】
１００ml  丸底フラスコに、１.５ｇの２,４−ジクロロ−[１,３,５]トリアジン(１０mmol)、２３１mgのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(０.２mmol)および２０mlの０.５Ｍ  ４−(エトキシルカルボニル)−フェニル亜鉛ヨウ化物を混合する。１０mlの乾燥ＴＨＦを、反応混合物に添加する。反応を、室温で、一晩行う。生成物をさらに精製することなく、次工程に使用する。ｐ−トリフルオロメトキシ−アニリン(１.７７ｇ；１０mmol)を添加し、室温で２時間反応させる。蒸発によりＴＨＦを除去した後、粗生成物を酢酸エチル(１００ml)に再溶解し、飽和塩化アンモニウム溶液(１００ml；３回)および塩水(１回)洗浄する。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムで精製し、２.８ｇの最終産物を白色固体として得る。
【００９８】
２.８ｇ  ４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−安息香酸エチルエステルを、５０mlの水／アセトニトリル(１：１)混合物に溶解する。１９Ｎ  ＮａＯＨ(０.７４ml)溶液を添加し、反応物を、８０℃で２時間還流する。反応物を室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨを５に調節する。明黄色沈殿を回収し、１０ml  水で洗浄し、乾燥させ、４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−安息香酸(２.４ｇ)を得る。MS: m/z 377.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 10.62(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.51(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54(s, 1H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H)。
【００９９】
実施例１. Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンズアミド
【化１３】
2006522143.tif 000014
【０１００】
参考例２の通りに製造した１００mg  ４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−安息香酸(０.２７mmol)を、２００μＬ  ジメチルアミン(ＴＨＦ中２.０Ｍ、０.４０mmol)、ＨＡＴＵ(１１２mg；０.３０mmol)およびＤＩＥＡ(２３２μＬ；１.３３mmol)に添加する。４mL  溶媒ＤＭＦの添加後、反応物を室温で８時間攪拌する。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５％／９５％)を使用して、Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンズアミドを薄黄色固体として得る(１０１mg)。MS: m/z 402.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 8.80(s, 1H), 8.05(d, J=8.1Hz, 2H), 7.83(d, J=9.lHz, 2H), 7.58(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 7.30(s,1H), 2.97(s, 6H)。
【０１０１】
実施例２. Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンズアミド
【化１４】
2006522143.tif 000015
【０１０２】
参考例２の通りに製造した１００mg  ４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−安息香酸(０.２７mmol)を、４−(２−アミノエチル)モルホリン(５３μＬ；０.４０mmol)、ＨＡＴＵ(１１２mg；０.３０mmol)およびＤＩＥＡ(２３２μＬ；１.３３mmol)に添加する。ＤＭＦ(４mL)を添加し、反応物を室温で８時間攪拌する。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(５％：９５％)を使用し、Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンズアミドを薄黄色固体として得る(１２３mg)。MS: m/z 488.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 8.78(s, 1H), 8.16(d, J=8.3Hz, 2H), 8.03(d, J=8.5Hz, 2H), 7.85(d, J=10.2Hz, 2H), 7.36(d, J=8.8Hz, 2H), 7.34(s, 1H), 4.01(t, 7.0Hz, 2H), 3.66(t, 6.8Hz, 4H), 3.57(t, 7.2Hz, 2H), 3.35(t, 6.9Hz, 4H)。
【０１０３】
実施例３. (６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化１５】
2006522143.tif 000016
【０１０４】
参考例１の通りに製造した(４−クロロ−ピリミジン−６−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン(１００mg；０.３５mmol)を、４−(トリブチル錫)−ピリジン(１９０mg；０.５２mmol)およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(２０mg；０.０１８mmol)に添加する。溶媒は乾燥１,４−ジオキサンである。反応を、還流温度で、アルゴンガス下、１６時間行う。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥＡ(３５％：６５％)を使用し、(６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンを黄色固体として得る(４０mg)。MS: m/z 333.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.83(s,1H), 8.79(d, J=8.2Hz, 2H), 7.82(d, J=9.0Hz, 2H), 7.51(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.09(s, 1H)。
【０１０５】
実施例４. [６−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−ピリミジン−４−イル]−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化１６】
2006522143.tif 000017
【０１０６】
参考例１の通りに製造した(４−クロロ−ピリミジン−６−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン(１００mg；０.３５mmol)を、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ−[４.５]−デカン(７５mg；０.５２mmol)、トリス−(ジベンジリデン−アセトン)−ジパラジウム(０)(８.１mg；０.００９mmol)、１,３−ビス(２,６−ジ−Ｉ−プロピルフェニル)−イミダゾリウムクロライド７.４mg(０.０１８mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５９mg；０.５２mmol)に添加する。溶媒は乾燥１,４−ジオキサンである。反応を、８０℃で４時間、アルゴンガス下に行う。溶媒の除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥＡ(４０％／６０％)を使用して、[６−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−ピリミジン−４−イル]−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミンを白色固体として得る(１１０mg)。MS: m/z 397.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.27(s, 1H), 7.33(d, J=8.2Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 3.99(t, J=4.8Hz, 4H), 3.67(t, J=5.2Hz, 4H), 1.70(t, J=5.5Hz, 4H)。
【０１０７】
実施例５. [６−(３−メタンスルホニル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化１７】
2006522143.tif 000018
【０１０８】
参考例１の通りに製造した(６−クロロピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−アミン(５１０mg、１.７６mmol)および(３−メチルスルホニルフェニル)−ボロン酸(３５２mg、１.７６mmol)の脱気した０.４Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(１７mL)およびアセトニトリル(１７mL)の溶液に、ＰＰｈ３(１００mg、０.０９mmol)を添加する。約９０℃で、Ｎ２下、１２時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨＣｌ３に分配する。水性層をさらなるＣＨＣｌ３で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた黄色がかった油状物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル(４／６))で精製し、[６−(３−メタン−スルホニルフェニル)−ピリミジン−４−イル]−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−アミンを、薄い黄色がかった固体として得る(６１９mg；８６％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.81(s, 1H), 8.55-8.54(m, 1H), 8.30-8.28(m, 1H), 8.10-8.03(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.10-7.09(m, 2H), 3.11(s, 3H)。
【０１０９】
実施例６. ３−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンズアミド
【化１８】
2006522143.tif 000019
【０１１０】
参考例１の通りに製造した(６−クロロピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−アミン(７３mg、０.２５mmol)および(３−アミノカルボニルフェニル)−ボロン酸(４２mg、０.２５mmol)の、脱気した０.４Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液(１.３mL)およびアセトニトリル(１.３mL)の溶液に、ＰＰｈ３(１５mg、０.０１mmol)を添加した。約９０℃で、Ｎ２下、１２時間攪拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨＣｌ３／２−プロパノール(４／１)に分配する。水性層をさらなるＣＨＣｌ３／２−プロパノール(４／１)で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた黄色がかった油状物をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル)で精製し、３−[６−(４−トリフルオロメトキシフェニル−アミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンズアミドを白色固体として得る(８２mg；８８％)。MS m/z 375.10(M+1)。
【０１１１】
実施例７. [６−(３−アミノ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化１９】
2006522143.tif 000020
【０１１２】
参考例１の通りに製造した(６−クロロピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−アミン(２１７mg、０.７５mmol)および(２−アミノフェニル)−ボロン酸(１３０mg、０.７５mmol)の脱気した０.４Ｍ  炭酸ナトリウム水性溶液(３.８mL)およびアセトニトリル(３.８mL)の溶液に、ＰＰｈ３(４５mg、０.０４mmol)を添加する。反応混合物を、約９０℃で、Ｎ２下、１２時間攪拌し、熱い懸濁液を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル(４／１))で精製し、[６−(３−アミノフェニル)−ピリミジン−４−イル]−(４−トリフルオロ−メトキシフェニル)−アミノを、薄い黄色がかった固体として得る(２１８mg；８４％)。MS m/z 347.10(M+1)。
【０１１３】
実施例８. Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−ベンズアミド
【化２０】
2006522143.tif 000021
【０１１４】
参考例３の通りに製造した４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−安息香酸(５０mg；０.１３mmol)を、エタノール−アミン(１２μｌ；０.２mmol)、ＨＡＴＵ(５４mg、１.５mmol)と、乾燥ＤＭＦ(０.５ml)およびＤＩＥＡ(１１３μｌ；０.６５mmol)中で混合する。反応を室温で、一晩行う。溶媒の除去後、最終産物を逆相ＨＰＬＣ、５−９５％アセトニトリル、１０分で精製し、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−ベンズアミドを得る。MS: m/z 420.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 10.52(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.55(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98(d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.86(s, 2H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.62(s, 1H), 3.47(t, J = 6 Hz, 2H), 3.31(dd, J = 5.9, 2H)。
【０１１５】
実施例９. Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−ベンズアミド
【化２１】
2006522143.tif 000022
【０１１６】
参考例３の通りに製造した４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−安息香酸(５０mg、０.１３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン(２２μｌ；０.２mmol)、ＨＡＴＵ(５４mg；１.５mmol)と、０.５ml乾燥ＤＭＦおよびＤＩＥＡ(１１３μｌ、０.６５mmol)中で混合する。反応を、室温で、一晩行う。溶媒の除去後、最終産物を逆相ＨＰＬＣ、５−９５％アセトニトリル、１０分で精製し、Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−４−[４−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−[１,３,５]トリアジン−２−イル]−ベンズアミドを得る。MS: m/z 447.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 10.52(s, 1H), 9.32(S, 1h), 8.84(s, 1H), 8.79(t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.42(d, J = 8.1Hz, 2H), 7.98(d, J =8.2 Hz, 2H), 7.86(s, 2H), 7.35(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58(dd, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24(dd, J = 5.9, 2H), 2.81(d, J = 4.8)。
【０１１７】
上記実施例において記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、実施例１０−１４および表１に記載の、下記の式Ｉの化合物を得る。
【０１１８】
実施例１０. Ｎ−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−Ｎ'−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ピリミジン−４,６−ジアミン
【化２２】
2006522143.tif 000023
【０１１９】
白色固体。MS: m/z 384.2(M+H)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.21(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.34(d, J=8.2Hz, 2H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 5.89(s, 1H), 3.69(t, J=4.7Hz, 4H), 2.27(d, J=4.3Hz, 2H), 2.58(t, J=5.2Hz, 2H), 2.45(t, J=5.3Hz, 4H)。
【０１２０】
実施例１１. (６−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル)−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化２３】
2006522143.tif 000024
【０１２１】
白色固体。MS: m/z 322.1(M+H)+, 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.15(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.77(d, J=7.2Hz, 2H), 7.51(s, 1H), 7.40(d, J=8.2Hz, 2H), 7.05(s, 1H)。
【０１２２】
実施例１２. ｛６−[２−(３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ)−ピリジン−４−イル]−ピリミジン−４−イル｝−(４−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
【化２４】
2006522143.tif 000025
【０１２３】
黄色固体。MS: m/z 456.2(M+H)+, 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 9.13(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.12(d, J=6.1Hz, 1H), 7.84(d, J=7.2Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.37(d, J=8.5Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 7.16(d, J=5.9Hz, 1H), 4.30(t, d=6.7Hz, 2H), 3.36(t, J=6.8Hz, 2H), 2.16(m, 2H)。
【０１２４】
実施例１３. ３−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2006522143.tif 000026
【０１２５】
薄黄色固体。MS: m/z 411.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 8.79(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.23(d, J=8.5HZ, 1H), 7.96(d, J=5.lHz, 1H), 7.85(d, J=6.9Hz, 2H), 7.75(t, J=7.9Hz, 1H), 7.48(s, 2H), 7.36(d, J=8.2Hz, 2H), 7.33(s, 1H)。
【０１２６】
実施例１４. Ｎ−(２−ヒドロキシ−エチル)−４−｛４−[６−(４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル]−ピリジン−２−イル｝−ベンズアミド
【化２６】
2006522143.tif 000027
【０１２７】
薄黄色固体。MS: m/z 496.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz, DMSO)δ 8.88(d, J=5.1Hz, 1H), 8.85(s, 1H), 8.55(s, 2H), 8.25(d, J=8.4Hz, 2H), 8.02(d, 8.5Hz, 2H), 7.96(dd, J=5.2Hz, 1H), 7.87(d, J=8.7Hz, 2H), 7.58(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 2EI), 3.54(t, J=6.1Hz, 2H), 3.37(m, 2H)。
【表１】
2006522143.tif 000028
【表２】
2006522143.tif 000029
【表３】
2006522143.tif 000030
【表４】
2006522143.tif 000031
【表５】
2006522143.tif 000032
【表６】
2006522143.tif 000033
【表７】
2006522143.tif 000034
【表８】
2006522143.tif 000035
【表９】
2006522143.tif 000036
【表１０】
2006522143.tif 000037
【表１１】
2006522143.tif 000038
【表１２】
2006522143.tif 000039
【表１３】
2006522143.tif 000040
【表１４】
2006522143.tif 000041
【表１５】
2006522143.tif 000042
【表１６】
2006522143.tif 000043
【０１２８】
Ｂ. アッセイ
本発明の化合物をアッセイして、Ｂｃｒ−ａｂ１を発現する３２Ｄ細胞(３２Ｄ−ｐ２１０)を選択的に阻害する能力を、親３２Ｄ細胞と比較して、測定する。これらのＢｃｒ−ａｂ１形質転換細胞の増殖を選択的に阻害する化合物を、Ｂｃｒ−ａｂ１の野生型または変異体形を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対する抗増殖性活性に関して試験する。
【０１２９】
細胞性Ｂｃｒ−ａｂ１依存性増殖の阻害(ハイスループット法)
使用したマウス細胞系は、Ｂｃｒ−ａｂ１  ｃＤＮＡで形質転換した、３２Ｄ造血先祖細胞(３２Ｄ−ｐ２１０)である。これらの細胞を、ペニシリン５０μｇ／mL、ストレプトマイシン５０μｇ／mLおよびＬ−グルタミン２００mMを添加したＲＰＭＩ／１０％ウシ胎児血清(ＲＰＭＩ／ＦＣＳ)に維持する。非形質転換３２Ｄ細胞を、同様にＩＬ３の源として、１５％のＷＥＨＩ条件培地の添加により維持する。
【０１３０】
５０μｌの３２Ｄまたは３２Ｄ−ｐ２１０細胞懸濁液を、Greiner 384ウェルマイクロプレート(黒色)に、５０００細胞／ウェルの密度で撒く。５０nlの試験化合物(ＤＭＳＯ貯蔵溶液中１mM)を各ウェルに添加する(ＳＴＩ５７１を、ポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を、７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１０μlの６０％Alamar Blue溶液(Tek diagnostics)を各ウェルに添加し、細胞をさらに２４時間インキュベートする。蛍光強度(励起５３０nm、放出５８０nm)を、Acquest systemTM (Molecular Devices)を使用して定量する。
【０１３１】
細胞性Ｂｃｒ−ａｂ１依存性増殖の阻害
３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、１５,０００細胞／ウェルの密度で撒く。試験化合物の５０μＬの２倍連続希釈(Ｃmaxは４０μＭ)を各ウェルに添加する(ＳＴＩ５７１を、ポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を、４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした後、１５μＬのＭＴＴ(Promega)を各ウェルに添加し、細胞をさらに５時間インキュベートする。５７０nmでの光学密度を分光光度法により低量し、５０％阻害に必要な化合物の濃度であるＩＣ５０値を、用量応答曲線から決定する。
【０１３２】
細胞サイクル分布に対する効果
３２Ｄおよび３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、６ウェルＴＣプレートに、５ml培地中２.５×１０６細胞／ウェルで撒き、１μＭまたは１０μＭの試験化合物を添加する(ＳＴＩ５７１をコントロールとして包含させる)。次いで、細胞を２４時間または４８時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２mlの細胞懸濁液をＰＢＳで洗浄し、７０％ＥｔＯＨに１時間固定し、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＲＮａｓｅ  Ａで３０分処理する。ヨウ化プロピジウム(Ｃｆ＝１０μｇ／ml)を添加し、蛍光強度を、FACScaliburTM system(BD Biosciences)上で、フローサイトメトリーにより定量する。本発明の試験化合物は、３２Ｄ−ｐ２１０細胞に対してアポトーシス効果を証明したが、３２Ｄ親細胞のアポトーシスは誘発しない。
【０１３３】
細胞性Ｂｃｒ−ａｂ１自己リン酸化に対する効果
Ｂｃｒ−ａｂ１自己リン酸化を、捕獲Ｅｌｉｓａで、ｃ−ａｂｌ特異的捕獲抗体および抗ホスホチロシン抗体を使用して定量する。３２Ｄ−ｐ２１０細胞を、９６ウェルＴＣプレートに、５０μＬの培地中、２×１０５細胞／ウェルで撒く。試験化合物の５０μＬの２倍連続希釈(Ｃｍａｘは１０μＭ)を各ウェルに添加する(ＳＴＩ５７１をポジティブコントロールとして包含させる)。細胞を、９０分、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。次いで、細胞を、１時間、氷上で、１５０μＬのプロテアーゼおよびプロテアーゼ阻害剤含有融解緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＥＧＴＡおよび１％ＮＰ−４０)で処理する。５０μＬの細胞融解液を、予め抗ａｂ１特異的抗体で被覆し、ブロックした９６ウェルoptiplateに添加する。プレートを、４時間、４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０緩衝液で洗浄後、５０μＬのアルカリホスファターゼ−接合抗ホスホチロシン抗体を添加し、プレートを、さらに一晩、４℃でインキュベートする。ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０緩衝液で洗浄後、９０μＬの発光基質を添加し、発光をAcquestTM system(Molecular Devices)を使用して定量する。Ｂｃｒ−ａｂ１発現細胞の増殖を阻害する本発明の試験化合物は、細胞性Ｂｃｒ−ａｂ１自己リン酸化を、用量依存的方法で阻害する。
【０１３４】
Ｂｃｒ−ａｂ１の変異体形を発現する細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、Ｂｃｒ−ａｂ１の野生型または、ＳＴＩ５７１に耐性であるか、感受性の減少している変異体形(Ｇ２５０Ｅ、Ｅ２５５Ｖ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｍ３５１Ｔ)を発現するＢａ／Ｆ３細胞に対するその抗増殖効果に関して試験する。これらの化合物の、変異体−Ｂｃｒ−ａｂ１発現細胞および非形質転換細胞に対するこれらの化合物の抗増殖性効果を、上記のように１０、３.３、１.１および０.３７μＭで試験した(ＩＬ３を欠く培地中)。非形質転換細胞に対する毒性を欠く本化合物のＩＣ５０値を、上記のように用量反応曲線から得た。
【０１３５】
前記において、本発明を説明および例示の方法により、理解を明瞭にする目的で幾分詳細に記載しているが、ある変化および修飾を、添付の特許請求の範囲の範囲内で行うことができることは、明らかであろう。加えて、本明細書に記載の各引用文献は、各引用文献が、個々に引用により挿入されたのと同程度にその全体を引用により本明細書に包含させる。
【国際調査報告】
2006522143.tif 000049