(57)【要約】本発明は式（Ｉ）のβ−カルボリン化合物を提供し、式中、環Ａは置換された、ピリジニル環、ピリミジニル環、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、ピラニル環、テトラヒドロフラニル環、シクロヘキシル環、シクロペンチル環、またはチオモルホリニル環であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は明細書に記載の通りである。この化合物は、ＩＫＫ−２が媒介する炎症および癌等の疾患の治療に有用なＩＫＫ−２阻害剤である。１種または複数種のラットモデルの結果に基づき、本発明の化合物は、環Ａがピリジニル環である他の化合物に比べて驚くほど優れていることがわかった。
2006522824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2006522824.tif 000176
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、環Ａは、
（ａ）（ｉ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｇおよび０〜１個のＲ６ａまたは（ｉｉ）１〜２個のＲ６ａにより置換された、ピリジニル環またはピリミジニル環、および
（ｂ）（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｗ−Ｇ、または−Ｇ、（ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂ、および
（ｉｉｉ）環の炭素原子上の０〜１個のオキソ基または環の硫黄原子上の０〜２個のオキソ基より置換された、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、ピラニル環、テトラヒドロフラニル環、シクロヘキシル環、シクロペンチル環、またはチオモルホリニル環、
から成る群から選択され、
各Ｒ６ａは独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはアミノ基から選択され、
各Ｒ６ｂは独立して、Ｃ１〜３の脂肪族基、または−Ｎ（Ｒ７）２基から選択され、および同一炭素原子上もしくは隣接炭素原子上の２個のＲ６ｂで、任意で介在する炭素原子（単数または複数）
と共にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または
−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール基）、３〜７員環のヘテロ環、５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール基、アリール基、およびヘテロ環部分のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜３のアルキル）１〜２アミノ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｃ１〜６のハロアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、または（Ｃ１〜６のアルキル）１〜２アミノ基であり、
Ｒ４は、水素、３〜７員環のヘテロ環、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する３〜７員環のヘテロ環であって、Ｒ５は任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換され、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成するから選択され、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素またはＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素またはアミノ酸側鎖である、
化合物。
【請求項２】
環Ａが１〜２個のＲ６ａ基で置換された３−ピリジニル環または５−ピリミジニル環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩ−Ｃを有し、
【化２】
2006522824.tif 000177
式中、
ＹはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜３のアルキル）１〜２アミノ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｃ１〜６のハロアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、または（Ｃ１〜６のアルキル）１〜２アミノ基であり、
Ｒ６ａは、Ｃ１〜６の脂肪族基またはハロから選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ａがメチル基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、メチル基、アミノ基、またはフルオロ基であり、
Ｒ２は、水素、ハロであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、またはＣ１〜４のアルコキシ基である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
環Ａがモルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、ピラニル環、テトラヒドロフラニル環、シクロヘキシル環、シクロペンチル環、またはチオモルホリニル環から選択され、環Ａが（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３または−Ｗ−Ｇ、（ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂ、および（ｉｉｉ）環の炭素原子上の０〜１個のオキソ基または環の硫黄原子上の０〜２個のオキソ基により置換された、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記環Ａ上の−Ｗ−Ｇ置換基または−Ｃ（Ｒ９）３置換基がβ−カルボリン部の結合部位に対してオルト位にある、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩ−Ａの化合物：
【化３】
2006522824.tif 000178
またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、環Ａは０〜４個のＲ６ｂで置換され、
各Ｒ６ｂは独立して、Ｃ１〜３の脂肪族基、または−Ｎ（Ｒ７）２基から選択され、同一炭素原子上もしくは隣接炭素原子上の２個のＲ６ｂは、任意で介在する炭素原子（単数または複数）と共にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または
−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール基）、３〜７員環のヘテロ環、または５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール部分、アリール部分、およびヘテロ環部分のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜３のアルキル）１〜２アミノ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｃ１〜６のハロアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、または（Ｃ１〜６のアルキル）１〜２アミノ基であり、
Ｒ４は、水素、５〜６員環のヘテロ環基、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する５〜６員環のヘテロ環であって、Ｒ５は任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換され、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素またはＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素またはアミノ酸側鎖である、
化合物。
【請求項１１】
式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａを有し、
【化４】
2006522824.tif 000179
式中、ｎは０〜４であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｇ、およびＲ６ｂが請求項１０に規定の通りである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、水素、ハロ、メチル基、またはアミノ基であって、
Ｒ２は、水素、メチル基、またはハロであって、
Ｒ３は、水素、ハロ、アルコキシ基、または（Ｃ１〜６の脂肪族基）２アミノ基であり、
ｎは０〜２であって、
Ｒ６ｂはＣ１〜３の脂肪族基であって、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または
−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜６の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール基）、５〜６員環のヘテロ環、５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール部分、アリール部分、およびヘテロ環部分のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であって、この脂肪族基は任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換され、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は水素であり、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、置換または無置換のフェニル基、または置換または無置換のベンジル基である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、水素、メチル基、フルオロ基、またはアミノ基であって、
Ｒ２は、クロロ基であって、
Ｒ３は、水素、またはアルコキシ基あり、
ｎは０または２であって、
Ｒ６ｂはメチル基であって、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−
であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜６の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、５〜６員環のヘテロ環、または５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール部分、アリール部分、およびヘテロ環部分のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であって、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は水素であり、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、フェニル基、またはベンジル基である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ’の化合物：
【化５】
2006522824.tif 000180
またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中、
Ｒ１は、水素、メチル基、フルオロ基、またはアミノ基であって、
Ｒ２は、クロロ基であって、
Ｒ３は、水素、またはアルコキシ基あり、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−
であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜６の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、５〜６員環のヘテロ環、５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール部分、アリール部分、およびヘテロ環部分のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であって、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は水素であり、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、フェニル基、またはベンジル基である、
化合物。
【請求項１５】
式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ−ａを有する化合物であって、
【化６】
2006522824.tif 000181
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、メチル基、またはアミノ基であって、
Ｒ２は、水素、メチル基、またはハロであって、
Ｒ３は、水素、ハロ、アルコキシ基、または（Ｃ１〜６の脂肪族基）２アミノ基であり、
環Ａは０〜２個のＲ６ｂで置換され、
Ｒ６ｂはＣ１〜３の脂肪族基であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または置換もしくは無置換の５〜６員環のヘテロ環であって、
Ｒ４は、水素、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基であって、この脂肪族基は任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換され、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基から選択されるか、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は独立して、水素またはＣ１〜３の脂肪族基から選択される、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
次式１〜６３からなる群から選択される化合物：
【化７】
2006522824.tif 000182
【化８】
2006522824.tif 000183
【化９】
2006522824.tif 000184
【化１０】
2006522824.tif 000185
【化１１】
2006522824.tif 000186
【化１２】
2006522824.tif 000187
【化１３】
2006522824.tif 000188
【化１４】
2006522824.tif 000189
【化１５】
2006522824.tif 000190
【請求項１７】
請求項１の化合物および薬学的に受容可能なキャリアーを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１６の化合物および薬学的に受容可能なキャリアーを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
ＩＫＫ介在疾患の治療が必要な患者に治療に有効な量の請求項１の化合物を投与することを含む、ＩＫＫ介在疾患の治療方法。
【請求項２０】
前記疾患が炎症性疾患または免疫関連疾患である、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２１】
前記疾患が、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、または多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２２】
前記疾患が癌である、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２３】
前記癌が、リンパ腫、多発性骨髄腫、溶骨性骨転移、頭部または首の癌、肺癌、前立腺癌、あるいは膵臓癌からなる群から選択される、請求項２２に記載の治療方法。
【請求項２４】
前記癌がリンパ腫である、請求項２３に記載の治療方法。
【請求項２５】
ＩＫＫの阻害が必要な患者に請求項１の化合物を投与することを含む、ＩＫＫの阻害が必要な患者においてＩＫＫを阻害する方法。
【請求項２６】
式３ａの化合物であって、
【化１６】
2006522824.tif 000191
式中、
Ｒ１３は、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１５、またはカルボン酸保護基であって、
Ｒ１５は、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基であり、
Ｒ１４は、アミノ基保護基、水素、または−Ｗ−Ｇであって、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または
−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール基）、３〜７員環のヘテロ環、または５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール部分、アリール部分、およびヘテロ環部分のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ４は、水素、３〜７員環のヘテロ環基、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する３〜７員環のヘテロ環であって、Ｒ５は任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換され、
各Ｒ７は独立して、水素、もしくはＣ１〜４の脂肪族基、または同一の窒素原子上の二つのＲ７は、該窒素原子と共に５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成し、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素またはＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素またはアミノ酸側鎖である、
化合物。
【請求項２７】
化合物が（Ｓ）−３ａである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＶの化合物であって、
【化１７】
2006522824.tif 000192
式中、
Ｒ１４は、アミノ保護基、または水素であって、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜３のアルキル基）１〜２アミノ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｃ１〜６のハロアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、または（Ｃ１〜６のアルキル基）１〜２アミノ基である、
化合物。
【請求項２９】
化合物が（Ｓ）−ＩＶである、請求項２８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００３年４月９日出願の米国特許仮出願第６０／４６１４６８号の権利を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、β−カルボリン化合物、それらの薬剤としての組成物、その組成物を疾患を治療するのに用いる方法に関する。この化合物は、特に、炎症性疾患および癌の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
転写（核）因子のＮＦ−κＢは、Ｒｅｌタンパク質ファミリーの一員であって、典型的にサブユニットｐ５０およびｐ６５から構成されるヘテロ二量体である。ＮＦ−κＢは、その構造から細胞質ゾル内に存在し、阻害因子であるＩκＢファミリーの一つと結合し不活性化されている。Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ他（ＷＯＷＯ９５／２５５３３号）は、ユビキチン・プロテアソーム系がｐ１０５をｐ５０に変換し阻害タンパク質であるＩκＢ−αを分解することによってＮＦ−κＢ活性の制御に重要な役割を担っていることを教示している。Ｃｈｅｎ他（Ｃｅｌｌ  ８４：８５３  （１９９６））は、分解に先立って、ＩκＢ−αがマルチサブユニットのＩκＢキナーゼ複合体（ＩＫＫ）によって３２番目および３６番目のセリン残基を選択的にリン酸化されることを教示している。二つの触媒性サブユニット、すなわちＩＫＫ−１（ＩκＢキナーゼαまたはＩＫＫ−α）およびＩＫＫ−２（ＩκＢキナーゼβまたはＩＫＫ−β）を有するＩＫＫによってＩκＢ−αはリン酸化される。いったんリン酸化されると、ＩκＢはユビキチン化の標的となり２６Ｓプロテアソームによって分解され、ＮＦ−κＢの核内への移動が可能となり、核内でＮＦ−κＢは標的遺伝子のプロモーター内の特定のＤＮＡ配列に結合し、標的遺伝子の転写を促進する。ＩＫＫの阻害剤は、ＩκＢのリン酸化ならびにＩκＢの下流の効果、特にＮＦ−κＢ転写因子と結合したＩκＢのリン酸化を阻止することができる。
【０００４】
ＮＦ−κＢの調節管理下で産生される遺伝子のタンパク質産物には、サイトカイン、ケモカイン、細胞接着分子、細胞の成長および制御を媒介するタンパク質が含まれる。重要なことに、これらの炎症性タンパク質の多くは、自己分泌または傍分泌のいずれかによって、さらにＮＦ−κＢが活性化するように作用することもできる。また、ＮＦ−κＢは良性細胞および悪性細胞を成長させる役割を担っている。その上、ＮＦ−κＢは、とりわけ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＴＮＦα、またはＩＬ−６等の炎症性サイトカインをコードする多数の遺伝子を活性化できる。ＮＦ−κＢは細胞の細胞質ゾル内にあって、天然起因の阻害剤ＩκＢと複合体を形成している。例えばサイトカインによって、細胞が刺激されると、ＩκＢはリン酸化され引き続きそのタンパク質が加水分解される。このタンパク質加水分解によって、ＮＦ−κＢは活性化され、細胞の核内に移動し、多数の炎症性遺伝子を活性化する。
【０００５】
Ｒｉｎｅｈａｒｔ他（米国特許第４，６３１，１４９号（１９８６年））は、β−カルボリン化合物が抗ウイルス剤、抗菌剤、および抗癌剤として有用であることを開示している。
【０００６】
Ｒｉｔｚｅｌｅｒ他（ＷＯ０１／６８６４８号）は、ＩκＢキナーゼ阻害活性を有するβ−カルボリン化合物を、炎症（例えば、慢性関節リウマチ）、変形性関節症、喘息、心筋梗塞、アルツハイマー病、癌性疾患（細胞傷害性療法の増強）、およびアテローム性動脈硬化の治療に使用することを開示している。
【０００７】
特に炎症の治療に、良好な治療特性を有する新規ＩＫＫ阻害剤を提供することは有益である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の説明）
【０００９】
本発明は、炎症および癌等のＩＫＫ−２によって媒介される疾患の治療に有用な化合物を提供する。この化合物は式Ｉによって表わされ、
【００１０】
【化１８】
2006522824.tif 000003
式中、環Ａは、
（ａ）（ｉ）−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｇおよび０〜１個のＲ６ａまたは（ｉｉ）１〜２個のＲ６ａにより置換された、ピリジニル環またはピリミジニル環、および
（ｂ）（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３、−Ｗ−Ｇ、または−Ｇ、（ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂ、および
（ｉｉｉ）０〜１個の環の炭素原子上のオキソ基または０〜２個の環の硫黄原子上のオキソ基より置換された、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、ピラニル環、テトラヒドロフラニル環、シクロヘキシル環、シクロペンチル環、またはチオモルホリニル環、
から成る群から選択され、
各Ｒ６ａは独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、Ｃ１〜６のアルコキシ基、またはアミノ基であり、
各Ｒ６ｂは独立して、Ｃ１〜３の脂肪族基、または−Ｎ（Ｒ７）２基、および同一炭素原子上もしくは隣接炭素原子上の２個のＲ６ｂで、任意で介在する炭素原子（単数または複数）と共にＮ、Ｏ、またはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する５〜６員環を形成し、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または
−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＮＲ４Ｒ５−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール基）、３〜７員環のヘテロ環、５〜６員環のヘテロアリール基であって、Ｇのヘテロアリール基、アリール基、およびヘテロ環のそれぞれは任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜３のアルキル）１〜２アミノ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＦ３、
−ＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｃ１〜６のハロアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、または（Ｃ１〜６のアルキル）１〜２アミノ基であり、
Ｒ４は、水素、３〜７員環のヘテロ環、またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜２個の環を構成するヘテロ原子を有する３〜７員環のヘテロ環であって、Ｒ５は任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換され、
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１〜４の脂肪族基、または同一の窒素原子上の二つのＲ７が該窒素原子と共に形成した５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環であり、
各Ｒ８は独立して、Ｃ１〜４の脂肪族基から選択され、
各Ｒ９は独立して、水素またはＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、−Ｒ１１、−Ｔ−Ｒ１１、または−Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状または分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）２−であって、
Ｒ１２は、水素またはアミノ酸側鎖である。
【００１１】
本明細書で使用する用語の「脂肪族基」は、完全に飽和している、あるいは１つ以上の不飽和単位を含んでいるが不飽和単位が芳香族ではない、直鎖、分岐したまたは環状のＣ１〜Ｃ１２の炭化水素基を意味する。例えば、好適な脂肪族基には、置換されたまたは無置換の、直鎖状、分岐した、あるいは環状の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、または（シクロアルキル）アルキル基、（シクロアルケニル）アルキル基、または（シクロアルキル）アルケニル基等のそれらの組み合わせが含まれる。単独部分またはより大きな単位の一部に用いられる用語の、「アルキル基」、「アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「アルコキシアルキル基」、および「アルコキシカルボニル基」には、１個から１２個までの炭素原子を有する、直鎖と分岐鎖の両方が含まれる。単独部分またはより大きな単位の一部に用いられる用語の、「アルケニル基」および「アルキニル基」には、２個から１２個までの炭素原子を有する、直鎖と分岐鎖の両方が含まれる。単独部分またはより大きな単位の一部に用いられる用語の、シクロアルキル基には、完全に飽和している、あるいは１つ以上の不飽和単位を含んでいるが不飽和単位が芳香族ではない、環状のＣ３〜Ｃ１２の炭化水素が含まれる。
【００１２】
用語の、「ハロアルキル基」、「ハロアルケニル基」、および「ハロアルコキシ基」は、１つ以上のハロで置換された際のアルキル基、アルケニル基、またはアルコキシ基を意味する。用語の「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００１３】
用語の「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を意味し、窒素原子および硫黄原子の酸化型のすべてならびにすべての塩基性窒素原子の第四級型を含む。また、用語の「窒素原子」には、ヘテロ環上の置換可能な窒素原子が含まれる。その例として、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和環または部分的不飽和環において、窒素原子は（３，４−ジヒドロ−２−ピロール環としての）Ｎ、（ピロリジニル環としての）ＮＨ、または（Ｎ−置換ピロリジニル環としての）ＮＲ＋であってよい。
【００１４】
本明細書で使用する用語、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、または「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」は、３員環から１４員環までの脂環系を意味する。用語の、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、または「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」は、飽和であるか部分的不飽和であるかに関わらず、環を意味し、その環は任意で飽和である。用語の、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「炭素環基（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）」、または「炭素環の（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」には、結合基または結合点が脂環上にある、デカヒドロナフタレン環またはテトラヒドロナフタレン環等におけるような、１つ以上の芳香環または非芳香環によって縮合された脂環も含まれる。
【００１５】
「アラルキル基」、「アラルコキシ基」、または「アリーロキシアルキル基」の場合と同様に、単独部分またはより大きな単位の一部に用いられる用語である「アリール基」は、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセン基、および２−アントラセン基等の５員環から１４員環までの芳香環基を意味する。用語の「アリール基」は、任意で置換された環をも意味する。用語の「アリール基」は、用語の「アリール環」と区別なく使用できる。「アリール基」には、芳香環が１つ以上の環に縮合された縮合多環式芳香環系も含まれる。その例には、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセン基、および２−アントラセン基が含まれる。また、「アリール基」という用語の範囲には、本明細書で用いられるように、結合基または結合点が芳香環上にある、インダニル基、フェナントリジニル基、またはテトラヒドロナフチル基等におけるように、芳香環が１つ以上の非芳香環に縮合した基も含まれる。
【００１６】
本明細書で用いられるように、用語の、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、または「ヘテロ環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」には、１つ以上の、好ましくは１個から４個までの、環炭素原子がそれぞれ、Ｎ、Ｏ、またはＳ等のヘテロ原子によって置換された、５員環から１４員環までの、好ましくは５員環から１０員環までの、非芳香環系が含まれる。ヘテロ環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン環、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル環、２−テトラヒドロフラニル環、３−テトラヒドロフラニル環、２−テトラヒドロピラニン環、３−テトラヒドロピラニン環、４−テトラヒドロピラニン環、［１，３］−ジオキサアラニン環、［１，３］−ジチオアラニン環、［１，３］−ジオキニン環、２−テトラヒドロトイフェン環、３−テトラヒドロトイフェン環、２−モルホリニル環、３−モルホリニル環、４−モルホリニル環、２−チオモルホリニル環、３−チオモルホリニル環、４−チオモルホリニル環、１−ピロリジニル環、２−ピロリジニル環、３−ピロリジニル環、１−ピペラジニル環、２−ピペラジニル環、１−ピペリジニル環、２−ピペリジニル環、３−ピペリジニル環、４−ピペリジニル環、４−チアゾリジン環、ジアゾロン環、Ｎ−置換ジアゾロン環、１−フタルイミジン環、ベンツオキサン環、ベンゾピロリジニル環、ベンゾピペリジニル環、ベンツオキソラン環、ベンゾチオラン環、およびベンゾチアン環が含まれる。また、本明細書で用いられるように、用語の、「ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、または「ヘテロ環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」の範囲には、結合基または結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある、インドリン環、クロマン環、フェナントリジン環、またはテトラヒドロキノリン環等の、１つ以上の芳香環または非芳香環に縮合した非芳香族ヘテロ原子含有環の群が含まれる。用語の、「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、または「ヘテロ環の（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」は、飽和であるかまたは部分的に不飽和であるかに関わらず、任意で置換された環をも意味する。
【００１７】
「ヘテロアラルキル基」または「ヘテロアリールアルコキシ基」の場合と同様に、単独部分またはより大きな単位の一部に用いられる用語である「ヘテロアリール基」は、５員環から１４員環までのヘテロ芳香環基を意味する。ヘテロアリール基の例には、２−フラニル基、３−フラニル基、３−フラザニル基、Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−オキサジアゾリル基、５−オキサジアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−ピラゾリル基、２−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ピリミジル基、３−ピリダジニル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、５−テトラゾリル基、２−トリアゾリル基、５−トリアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、カルバゾイル基、ベンツイミダゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、キノリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンツイミダゾリル基、イソキノリニル基、インダゾリル基、イソインドリル基、アクリジニル基、またはベンゾイソオキサゾリル基が含まれる。また、本明細書で用いられるように、用語の「ヘテロアリール基」の範囲には、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある、１つ以上の芳香環または非芳香環に縮合したヘテロ芳香環の群が含まれる。その例には、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル基が含まれる。用語の「ヘテロアリール基」は任意で置換された環をも意味する。用語の「ヘテロアリール基」は、用語の「ヘテロアリール環」または用語の「ヘテロ芳香族」と区別しないで使用できる。
【００１８】
（アラルキル基、アラルキロキシ基、アリールオキシアルキル基等を含む）アリール基群または（ヘテロアラルキル基およびヘテロアリールアルコキシ基等を含む）ヘテロアリール基群は、１つ以上の置換基を含むことができる。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、またはヘテロアラルキル基上の好適な置換基の例には、ハロ、−Ｒ０基、−ＯＲ０基、−ＳＲ０基、１，２−メチレン−ジオキシ基、１，２−エチレン−ジオキシ基、保護されたＯＨ基（アシロキシ基等）、フェニル基（Ｐｈ）、置換されたフェニル基、−Ｏ（Ｐｈ）基、置換された−Ｏ（Ｐｈ）基、−ＣＨ２（Ｐｈ）基、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）基、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）基、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）基、−ＮＯ２基、−ＣＮ基、−Ｎ（Ｒ０）２基、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０基、
−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２基、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０基、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０基、
−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２基、−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０基、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０基、−ＣＯ２Ｒ０基、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ０基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２基、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２基、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０基、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２基、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０基、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２基、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２基、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０基、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ０）（Ｒ０）基が含まれ、各Ｒ０は独立して、水素、置換または無置換の脂肪族基、無置換のヘテロアリール基またはヘテロ脂基、フェニル基（Ｐｈ）、置換されたフェニル基、−Ｏ（Ｐｈ）基、置換された−Ｏ（Ｐｈ）基、−ＣＨ２（Ｐｈ）基、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）基から選択され、ｙは０〜６であり、Ｖは連結基である。Ｒ０の脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、ハロ、アルキル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、水酸基、ハロアルコキシ基、またはハロアルキル基が含まれる。
【００１９】
脂肪族基または非芳香族ヘテロ環基は１つ以上の置換基を含むことができる。脂肪族基または非芳香族ヘテロ環基の飽和炭素２０上の好適な置換基の例には、アリール基またはヘテロアリール基用の上記置換基ならびに以下の置換基、すなわち＝Ｏ基、＝Ｓ基、＝ＮＮＨＲ＊基、＝ＮＮ（Ｒ＊）２基、＝Ｎ−基、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊基、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル基）基、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル基）基、または＝ＮＲ＊基が含まれ、各Ｒ＊は独立して、水素、非置換脂肪族基、または置換脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、ハロ、アルキル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジアルキルアミノカルボニルオキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、水酸基、ハロアルコキシ基、またはハロアルキル基が含まれる。
【００２０】
非芳香族ヘテロ環基の窒素原子上の好適な置換基には、−Ｒ＋基、−Ｎ（Ｒ＋）２基、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋基、−ＣＯ２Ｒ＋基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋基、−ＳＯ２Ｒ＋基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２基、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２基、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２基、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋基が含まれ、各Ｒ＋は独立して、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル基（Ｐｈ）、置換されたフェニル基、−Ｏ（Ｐｈ）基、置換された−Ｏ（Ｐｈ）基、−ＣＨ２（Ｐｈ）基、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）基、ならびに非置換のヘテロアリール基またはヘテロ環基から選択される。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノカルボニル基、ハロ、アルキル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジアルキルアミノカルボニルオキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、水酸基、ハロアルコキシ基、またはハロアルキル基が含まれる。
【００２１】
用語の、「連結基」または「リンカー」は、化合物の二つの部分を結合する有機物部を意味する。通常、リンカーは、酸素または硫黄等の原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−等の単位、あるいはアルキリデン鎖等の原子鎖からなる。リンカーの分子量は、通常約１４から２００までの範囲であり、好ましくは最大約６原子までの長さで１４から９６までの範囲である。リンカーの例には、任意で置換され、鎖の１個または２個の飽和炭素原子が任意で、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、
−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、
−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−で置換された、飽和または不飽和のＣ１〜６のアルキリデン鎖が含まれる。
【００２２】
用語、「アルキリデン鎖」または「アルキレン鎖」は、任意で置換された、完全に飽和であってもまたは１つ以上の不飽和単位を有してもよい、直鎖状または分岐した炭素鎖を意味する。任意選択の置換基は、上記の脂肪族基用の置換基である。
【００２３】
置換基の組み合わせすなわち変形形態は、組み合わせにより安定な化合物または化学的に実現可能な化合物が得られる場合にのみ可能である。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、水蒸気や化学的に活性な条件がない状態で、少なくとも１週間４０℃以下の温度に保ってもその化学構造が実質的に変化しない化合物である。
【００２４】
別途記載しない限り、本明細書で示す構造には、すべての立体化学的構造、すなわち各不斉中心に対するＲおよびＳの立体配置が含まれる。したがって、ある化合物の立体化学的異性体のみならずエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物も本発明の範囲に含まれる。別途記載しない限り、本明細書で示す構造には、１種または２種以上の同位元素が多い点だけ異なる化合物も含まれる。例えば、水素の重水素または三重水素での置き換え、あるいは炭素原子の１３Ｃリッチ炭素原子や１４Ｃリッチ炭素原子への置き換えを除き、同一構造を有する化合物は本発明の範囲に含まれる。
【００２５】
本発明の一つの実施形態において、環Ａは、１〜２個のＲ６ａ基で置換された、ピリジニル環またはピリミジニル環から選択される。この実施形態において、好ましい環Ａには３−ピリジニル環または５−ピリミジニル環が含まれ、それぞれ式ＩＩ−Ａおよび式ＩＩ−Ｂとして以下に示す。
【００２６】
【化１９】
2006522824.tif 000004
好ましくは、Ｒ６ａは、塩素原子またはメチル基等のハロまたはＣ１〜６の脂肪族基から選択される。Ｒ６ａがメチル基等の脂肪族基である場合、Ｒ６ａ基の好ましい位置は、上記ＩＩ−Ｃに示すように、ピリジニル環の２位またはピリミジニル環の４位である。具体的な環Ａ部は、２−メチル−３−ピリジニルおよび４−メチル−５−ピリミジニルである。Ｒ６ａがメチル基の式ＩＩ−Ｃの化合物は、驚いたことに、ＩＫＫ阻害性の生物学的試験において、前記Ｒｉｔｚｅｌｅｒ他（ＰＣＴ出願のＷＯ０１／６８６４８号）が記載している非置換の環Ａを有する化合物に比べて活性が高いことがわかった。
【００２７】
好ましいＲ１基は、水素、メチル基、アミノ基、およびフッ素原子等の小さな基である。
【００２８】
好ましいＲ２基には、水素およびハロが含まれる。塩素原子は好ましいＲ２のハロである。
【００２９】
好ましいＲ３基には、水素、ハロ（特に塩素原子）、およびアルコキシ基が含まれる。好適なアルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、およびシクロプロピルメトキシ基等のＣ１〜４のアルコキシ基が含まれる。
【００３０】
他の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、および硫黄から選択される環ヘテロ原子を０〜２個有する、５〜６員環の非芳香環から選択される。これら全体を式ＩＩＩの化合物と呼ぶ。非芳香環Ａ基の例には、モルホリニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、ピロリジニル環、ピラニル環、テトラヒドロフラニル環、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、およびチオモルホリニル環が含まれる。好ましくは、この非芳香環は、（ｉ）−Ｃ（Ｒ９）３、または−Ｗ−Ｇ、  （ｉｉ）０〜４個のＲ６ｂ、および（ｉｉｉ）０〜１個の環の炭素原子上のオキソ基または０〜２個の環の硫黄原子上のオキソ基により置換される。より好ましくは、この非芳香環は、（ｉ）−Ｗ−Ｇ、  （ｉｉ）０〜２個のＲ６ｂ、および（ｉｉｉ）０〜１個の環の炭素原子上のオキソ基または０〜２個の環の硫黄原子上のオキソ基により置換される。
【００３１】
好ましいＧは、−ＮＲ４Ｒ５または３〜７員環のヘテロ環である。より好ましいＧは、−ＮＲ４Ｒ５または５〜６員環のヘテロ環であって、Ｇが１〜２個のＲ１０で置換されたものである。
【００３２】
好ましいＲ４は、水素、５〜６員環のヘテロ環、またはＣ１〜６の脂肪族基であって、より好ましくは、水素またはＣ１〜６の脂肪族基である。Ｒ４はＣ１〜６のアルコキシ基であってもよい。
【００３３】
好ましいＲ５は、水素、５〜６員環のヘテロ環、またはＣ１〜６の脂肪族基であって、より好ましくは、水素またはＣ１〜６の脂肪族基である。
【００３４】
環Ａが非芳香環である式ＩＩＩの様々な化合物を表２に示す。見やすくするため、非芳香環Ａ化合物上の置換基は、いくつかの例におけるオキソ基を除いて示していない。
表２  環Ａが非芳香環である化合物
【００３５】
【化２０】
2006522824.tif 000005
【００３６】
【化２１】
2006522824.tif 000006
環Ａが非芳香族、６員環のヘテロ環である場合、環Ａ上の置換基、すなわち−Ｗ−Ｇおよび−Ｃ（Ｒ９）３の好ましい位置は、β−カルボリン部の結合位置に対するオルト位である。例えば、化合物ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｊ、およびＩＩＩ−Ｍにおいて、−Ｗ−Ｇおよび−Ｃ（Ｒ９）３の好ましい結合位置は、環Ａの窒素原子であり、化合物ＩＩＩ−Ｆの場合はＮ−１位である。
【００３７】
好ましくは、Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、Ｒ９はハロである。より好ましくは、Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−である。Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、置換または非置換のフェニル基、置換または非置換のベンジル基、またはアミノ酸側鎖、具体的には天然アミノ酸の側鎖である。具体的な天然アミノ酸の例には、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、チロシン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸が含まれる。
【００３８】
一つの実施形態において、Ｗは−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−である。この実施形態において、好ましいＱは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−、より好ましくは−ＣＨ２−である。
【００３９】
他の実施形態においては、環Ａは０〜２個のＲ６ｂによって置換される。好ましいＲ６ｂ基はメチル基である。環Ａが非芳香族の６員環である場合、一つの実施形態により、２個のメチル基が環Ａ上でβ−カルボリン部の結合位置に対しパラ位に存在している式ＩＩＩの化合物が提供される。この実施形態の例は、環Ａが６，６−ジメチル−モルホリニル環の化合物である。このような化合物はさらに上記の−Ｗ−Ｇによって置換されていることが好ましい。
【００４０】
環Ａがモルホリニル環である場合、下に式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａで示すような化合物、すなわちモルホリニル環の３位が立体化学的に「Ｓ」型の化合物が好ましいことがわかった。
【００４１】
【化２２】
2006522824.tif 000007
式中、ｎは０〜４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｇ、およびＲ６ｂは上記定義の通りである。式ＩＩＩの６員環、非芳香族、環Ａの化合物において、立体化学的に「Ｓ」型が好ましいことが類推できる。
【００４２】
一つの実施形態は、
Ｒ１が水素、ハロ、メチル基、またはアミノ基であって、
Ｒ２は水素、メチル基、またはハロであり、
Ｒ３は水素、ハロ、アルコキシ基、または（Ｃ１〜６の脂肪族基）２アミノ基であり、
環Ａは０〜２個のＲ６ｂによって置換され、
Ｒ６ｂはＣ１〜３の脂肪族基であって、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−［Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）］２−であって、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２（Ｃ１〜３の脂肪族基）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜６の脂肪族基）、および−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（アリール基）、５〜６員環のヘテロ環基、または５〜６員環のヘテロアリール環基であって、Ｇの、ヘテロアリール基部、アリール基部、およびヘテロ環基部はそれぞれ任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素、または任意でハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、
または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換されたＣ１〜６の脂肪族基であり、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
各Ｒ８は独立してＣ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は水素であって、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、Ｖ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、置換または無置換のフェニル基、あるいは置換または無置換のベンジル基である、
式ＩＩＩ−Ａまたは式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａの化合物に関する。
【００４３】
もう一つ別の実施形態は、
Ｒ１が水素、フッ素基、メチル基、またはアミノ基であって、
Ｒ２は塩素原子であり、
Ｒ３は水素またはアルコキシ基であり、
環Ａは−Ｗ−Ｇおよび０〜２個のＲ６ｂによって置換され、
Ｒ６ｂはメチル基であって、
Ｗは、−Ｑ−、−Ｑ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１２）−であり、
Ｑは、−Ｃ（Ｒ９）２−、または−Ｃ（Ｒ９）２Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（Ｃ１〜６の脂肪族基）、および−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロ環基）、
−Ｎ（Ｒ９）ＣＯ（ヘテロアリール基）、５〜６員環のヘテロ環基、または５〜６員環のヘテロアリール環基であって、Ｇの、ヘテロアリール基部、およびヘテロ環基部はそれぞれ任意で１〜３個のＲ１０で置換され、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
各Ｒ８は独立してＣ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は水素であって、
各Ｒ１０は独立して、オキソ基、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、またはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、
−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６の脂肪族基、フェニル基、またはベンジル基である、
式ＩＩＩ−Ａまたは式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａの化合物に関する。
【００４４】
式ＩＩＩ−Ａの好ましい化合物は、式（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａ’の化合物であり、
【００４５】
【化２３】
2006522824.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、およびＧは上記（Ｓ）−ＩＩＩ−Ａについての定義の通りである。
【００４６】
別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物、
【００４７】
【化２４】
2006522824.tif 000009
または薬学的に受容可能なその塩に関するものであり、
式中、
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒ９）−、または−Ｃ（Ｒ９）２−であり、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または任意で１〜２個のＲ１０で置換された３〜７員環のヘテロ環基またはヘテロアリール環基であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜３のアルキル基）１〜２アミノ基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、（Ｃ１〜３の脂肪族基）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜６の脂肪族基）−ＣＯ２−、または（Ｃ１〜３の脂肪族基）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜３の脂肪族基、Ｃ１〜３のアルコキシ基、Ｃ１〜３のハロアルコキシ基、またはＣ１〜３のハロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６の脂肪族基、Ｃ１〜６のハロアルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、または（Ｃ１〜６のアルキル基）１〜２アミノ基であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、任意で、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換された、
Ｃ１〜６の脂肪族基であり、
環Ａは０〜４個のＲ６ｂによって置換され、
各Ｒ６ｂは独立してＣ１〜６の脂肪族基から選択され、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
各Ｒ８は独立してＣ１〜４の脂肪族基から選択され、
各Ｒ９は独立してＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、またはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−である。
【００４８】
一つの実施形態は、
Ｑが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｒ９）−であって、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または任意で１〜２個のＲ１０で置換された５〜６員環のヘテロ環基またはヘテロアリール環基であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜２のアルキル基、アミノ基、シアノ基、（Ｃ１〜２のアルキル基）１〜２アミノ基であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基、Ｃ１〜２のアルコキシ基、
またはＣ１〜２のハロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基、Ｃ１〜２のアルコキシ基、Ｃ１〜２のハロアルキル基であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、任意で、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換された、
Ｃ１〜６の脂肪族基であり、
環Ａは０〜２個のＲ６ｂによって置換され、
各Ｒ６ｂは独立してＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
Ｒ８はＣ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は独立してＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、またはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−である、
式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物に関する。
【００４９】
もう一つ別の実施形態は、式中、
Ｑが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｒ９）−であって、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または任意で１〜２個のＲ１０で置換され、酸素または窒素から選択される環ヘテロ原子を１〜２個有する、５〜６員環のヘテロ環基またはヘテロアリール環基であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、メチル基、アミノ基、（Ｃ１〜２のアルキル基）１〜２アミノ基であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基、またはＣ１〜２のハロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、任意で、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換された、
Ｃ１〜６の脂肪族基であり、
環Ａは０〜２個のＲ６ｂによって置換され、
各Ｒ６ｂは独立してＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
Ｒ８はＣ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は独立してＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、またはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−である、
式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物に関する。
【００５０】
式ＩＩＩ−Ａ−ａの好ましい化合物において、Ｑは−ＣＨ２−であり、Ｇは、
−ＮＲ４Ｒ５、または任意で置換されたピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、から選択され、Ｒ４は水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５はＣ１〜６の脂肪族基、５〜６員環のヘテロ環、またはＣ１〜６のヒドロキシアルキル基である。Ｇが無置換あるいは、Ｃ１〜３のアルキル基、ＨＯ−アルキル基、アルコキシカルボニル基、モノまたはジアルキルアミノカルボニル基、およびＨ２ＯＣ−アルキル基からなる群から独立して選択された１〜２個の基によって置換されたものである、化合物がより好ましい。上記の各実施形態における式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物において、モルホリニル環の３位が立体化学的に（Ｓ）型であることが好ましい。
【００５１】
別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物、
【００５２】
【化２５】
2006522824.tif 000010
または薬学的に受容可能なその塩に関するものであり、式中、
Ｑが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｒ９）−であって、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または任意で１〜２個のＲ１０で置換された３〜７員環のヘテロ環であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜２のアルキル基、アミノ基、または（Ｃ１〜２のアルキル基）１〜２アミノ基であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基、Ｃ１〜２のアルコキシ基、
またはＣ１〜２のハロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基、Ｃ１〜２のアルコキシ基、
またはＣ１〜２のハロアルキル基であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、任意で、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換された、
Ｃ１〜６の脂肪族基であり、
各Ｒ６ｂは独立して、ハロまたはＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
Ｒ８はＣ１〜４の脂肪族基から選択され、
Ｒ９は独立してＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、またはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−である。
【００５３】
もう一つ別の実施形態は、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物に関し、式中、
Ｑが−ＣＨ２−であって、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または任意で１〜２個のＲ１０で置換された５〜６員環のヘテロ環であり、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはメチル基であり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜２の脂肪族基、Ｃ１〜２のアルコキシ基、
またはＣ１〜２のハロアルキル基であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、任意で、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ８、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２で置換された、
Ｃ１〜６の脂肪族基であり、
各Ｒ６ｂは独立して、ハロまたはＣ１〜３の脂肪族基から選択され、
各Ｒ７は独立して、水素またはＣ１〜４の脂肪族基、あるいは同一の窒素原子上にあってその窒素原子とともに５〜６員環のヘテロアリール環またはヘテロ環を形成する、二つのＲ７から選択され、
Ｒ８はＣ１〜４の脂肪族基であり、
各Ｒ１０は独立して、Ｒ１１、Ｔ−Ｒ１１、またはＶ−Ｔ−Ｒ１１から選択され、
各Ｒ１１は独立して、Ｃ１〜６の脂肪族基、ハロ、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＳＲ８、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から選択され、
Ｔは、直鎖状のまたは分岐したＣ１〜４のアルキレン鎖であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＯ２−である。
【００５４】
ＩＩＩ−Ａ−ａａの好ましい化合物は、
Ｑが−ＣＨ２−であって、
Ｇは、−ＮＲ４Ｒ５、または任意で置換された、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロ、またはメチル基であり、
Ｒ２は、ハロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜６の脂肪族基であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ１〜６の脂肪族基、またはＣ１〜６のヒドロキシアルキル基であり、
各Ｒ６ｂは独立して、水素またはＣ１〜３の脂肪族基から選択される、
化合物である。好ましくは、各Ｒ６ｂは水素またはメチル基である。上記各実施形態における式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物において、環Ａのモルホリニル環の３位が立体化学的に（Ｓ）型であることが好ましい。
【００５５】
式Ｉの化合物の具体例を以下の表３および表４に示す。
【００５６】
表３  式Ｉの化合物の具体例
【００５７】
【化２６】
2006522824.tif 000011
【００５８】
【化２７】
2006522824.tif 000012
【００５９】
【化２８】
2006522824.tif 000013
【００６０】
【化２９】
2006522824.tif 000014
【００６１】
【化３０】
2006522824.tif 000015
【００６２】
【化３１】
2006522824.tif 000016
【００６３】
【化３２】
2006522824.tif 000017
【００６４】
【化３３】
2006522824.tif 000018
【００６５】
【化３４】
2006522824.tif 000019
以下の表４にはＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物の具体例を示す。
【００６６】
表４  式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物の具体例
【００６７】
【化３５】
2006522824.tif 000020
【００６８】
【化３６】
2006522824.tif 000021
【００６９】
【化３７】
2006522824.tif 000022
【００７０】
【化３８】
2006522824.tif 000023
【００７１】
【化３９】
2006522824.tif 000024
ＩκＢキナーゼ阻害特性および他の薬理学的特性を基に判断すると、化合物例のＮｏ．１〜３０、３９〜６２、および６４〜１０６が好ましい。より好ましいのは、化合物例のＮｏ．１，２，７，１０，１１，１３，１６，１７、１９〜２７、３９〜６２、６４〜１０６である。
【００７２】
本発明の化合物は、経口投与ならびに注射（静脈注射、筋肉注射、腹膜内注射、皮下注射等）を含む、様々な経路を通じて人間および他の哺乳類に投与することができる。本発明の化合物を含む多数の他の剤形を、以下に定義する好適な薬剤用賦形剤（またはキャリアー）を用い、当分野の技術者が容易に調剤することができる。
【００７３】
薬学的に受容可能な賦形剤（またはキャリアー）ならびに様々な組成物の調製方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ  （２０００）  内に見出すことができ、本明細書ではその全体を参照として組み込む。薬学的に受容可能な賦形剤（またはキャリアー）には、調味料、医薬品用の染料および顔料、溶剤、助溶剤、助溶剤、界面活性剤、保存剤、甘味剤、増粘剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤、錠剤分解物質、結合剤、および樹脂が含まれる。
【００７４】
本明細書でその全体を参照として組み込む、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  ｐｐ．  １２８８−１３００  （１９９０）に記載されているような、従来型の調味料を使用することができる。本発明の薬学的組成物は、通常、調味料を約０％から２％まで含む。
【００７５】
本明細書でその全体を参照として組み込む、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  &  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ，  ｐｐ．  ８１−９０  （１９８６）  に記載されているような、従来型の染料および／または顔料も使用することができる。本発明の薬学的組成物は、通常、染料および／または顔料を約０％から２％まで含む。
【００７６】
本発明の薬学的組成物は、通常、溶剤を約０．１％から９９．９％まで含む。好ましい溶剤は水である。好ましい助溶剤には、エタノール、グリセリン、プロオイレングリコール、ポリエチレングリコール等が含まれる。本発明の薬学的組成物は、助溶剤を約０％から５０％まで含むことができる。
【００７７】
好ましい緩衝剤系には、酢酸、硼酸、炭酸、リン酸、琥珀酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、およびグルタミン酸、ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩が含まれる。特に好ましい緩衝剤は、リン酸、酒石酸、クエン酸、および酢酸ならびにそれらの塩である。本発明の薬学的組成物は、通常、緩衝剤を約０％から５％まで含む。
【００７８】
好ましい界面活性剤には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、サッカロースモノエステル、ならびにラノリンエステルおよびラノリンエーテル、脂肪酸のアルキル硫酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩が含まれる。本発明の薬学的組成物は、通常、界面活性剤を約０％から２％まで含む。
【００７９】
好ましい保存剤には、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、硼酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。特に好ましい保存剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は、通常、保存剤を約０％から２％まで含む。
【００８０】
好ましい甘味剤には、サッカロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、およびアスパルテームが含まれる。特に好ましい甘味剤は、サッカロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は、通常、甘味剤を約０％から５％まで含む。
【００８１】
好ましい増粘剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアーガム、キサンタンガム、およびトラガカントが含まれる。特に好ましい増粘剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、および珪酸マグネシウムアルミニウムである。本発明の薬学的組成物は、通常、増粘剤を約０％から５％まで含む。
【００８２】
好ましい充填剤には、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、三塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、圧縮糖、デンプン、硫酸カルシウム、右旋性かつ微結晶のセルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、通常、充填剤を約０％から７５％まで含む。
【００８３】
好ましい潤滑剤／流動促進剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが含まれる。本発明の薬学的組成物は、通常、潤滑剤／流動促進剤を約０％から７％まで含み、好ましくは約１％から５％まで含む。
【００８４】
好ましい錠剤分解物質には、デンプン、デンプンのグリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよびクロスカルメローズナトリウム、および微結晶のセルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、通常、錠剤分解物質を約０％から２０％まで含み、好ましくは約４％から１５％まで含む。
【００８５】
好ましい結合剤には、アカシア、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、糊化済みデンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖溶液、サッカロースおよびソルビトール等、ならびにエチルセルロースが含まれる。本発明の薬学的組成物は、通常、結合剤を約０％から１２％まで含み、好ましくは約１％から１０％まで含む。
【００８６】
調剤当業者であれば、既知の材料をさらに本発明の化合物に加えて、単一の剤形とすることができる。別法としては、複合剤形の一部として、付加的材料を別に哺乳類に投与することができる。
【００８７】
本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製するため、不活性で薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアーは固形または液状のいずれでもよい。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、坐薬が含まれる。通常、粉末および錠剤は、有効成分を約５重量％から９５重量％まで含むことができる。好適な固形キャリアーは当分野で既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、およびラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプセルは、経口投与に好適な固形剤形として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアーおよび様々な組成物の調製方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）に記載されている。
【００８８】
液状製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。通常の液状製剤には、経静脈注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液および経口投与用にさらに甘味剤および乳白剤を加えたもの、懸濁液、および乳濁液が含まれる。液状製剤には、鼻腔内投与用の溶液も含まれる。
【００８９】
吸入に好適なエアゾール製剤には、不活性圧縮ガス（例えば窒素ガス）等の薬学的に受容可能なキャリアーと混合可能な、溶液および粉末状の固体が含まれる。
【００９０】
経口投与用または経静脈投与用の製剤として、使用直前に液状に変換できる製剤も固形製剤に含まれる。その場合の液状には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物は、経皮的に投与することもできる。経皮投与組成物は、クリーム、ローション、エアゾール、および乳濁液であってよく、経皮投与用のマトリックス状貼付剤または貯蔵器に含まれていてよい。
【００９２】
本発明化合物の好ましい投与方式は経口投与である。製剤は剤形単位毎であることが好ましい。この場合、例えば、所望の目的を達成するために有効な量といった、好適な量で有効成分を含む、適切な大きさの単位剤形で製剤される。
【００９３】
単位剤形内の有効成分（化合物）の量は、具体的な用途に応じて、約０．０１ｍｇから４０００ｍｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇから１０００ｍｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇから５００ｍｇまで、さらに好ましくは約０．０１ｍｇから２５０ｍｇまで変えるもしくは調整することができる。経口投与の代表的な推奨日用量は通常約０．０２〜２０００ｍｇ／日の範囲であり、１回から４回に分けて投与される。利便性から、総日用量を分割し、必要な日数だけ分割量を投与することができる。通常、本発明の薬剤組成物は、１日約１回から５回投与される、または別法として連続的に注入される。このような投与方法を慢性または急性の治療に適用できる。賦形剤またはキャリアーと組み合わせ単一の製剤とする有効成分の量は、治療される患者または具体的な投与方式により異なる。代表的な製剤には、通常、有効成分が約５重量％から９５重量％含まれる。製剤に有効な化合物が約２０重量％から８０重量％含まれることが好ましい。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用され、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアーは、製剤に実用的な大きさを付与するのに十分な濃度で使用される。薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアーは、合計で、本発明の薬剤組成物の約０．１重量％から９９．９重量％を占めることができ、約２０重量％から８０重量％であることが好ましい。
【００９５】
患者の症状が改善され、適用可能な場合、化合物、本発明の組成物または組み合わせの維持量を投与することができる。続いて、症状、達成すべき改善の程度に合わせて、投与量または投与頻度、あるいはその両方を軽減することができる。症状が所望のレベルまで緩和されると、治療は終了する。ただし、疾患の再発に備えて、患者が長期間間欠的に治療を受けることが必要なこともある。
【００９６】
具体的な投与量および治療方式は、患者により変り得るし、使用する特定の化合物の活性度、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、患者の性別および日常的飲食物、投与回数、排出速度、薬剤の具体的な組み合わせ、治療対象の症状の重さと経過、患者の治療条件に対する素因、および治療にあたる医師の判断を含めた、様々な要因に基づいて変る。当分野の技能を有するものは、特定の状況における適切な投与方式を決定できる。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、上記の要因に基づき、担当する医師が判断して制御される。当分野の技能を有するものは、上記の投与量より上げなければならないかまたは下げなければならないかがわかる。
【００９７】
本発明の化合物は、様々な疾患、症状、障害、特に本質的に炎症性または免疫に関係するものの有効な治療法を、合理的な投与開始時期および投与後の合理的な期間を含め、提供すると考えられる。本発明の医薬品の投与から効き始めるまでの時間は、食餌、日常的飲食物、既存条件、アルコールおよび他の全身性条件により、長くなることはあり得るが、好適な量が投与されると合理的な時間内および合理的な時間にわたって有効な治療が行われると考えられる。
【００９８】
本発明の化合物は、水和形を含め、未溶解でも溶解していてもよい。本発明の目的に対しては、通常、水、エタノール等の薬学的に受容可能な溶剤に溶解したものは、通常、未溶解のものと等価である。
【００９９】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸とともに薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に好適な酸の例は、当分野の技能を有するものによく知られているように、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、フリーの塩基型化合物を十分な量の所望の酸と接触させて塩を形成する、従来通りの方法で調製される。塩を、希釈された水性の、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸アンモニアまたは重炭酸ナトリウム等の好適な希釈水性塩基溶液で処理することにより、フリーの塩基型化合物を再現することができる。極性溶剤における溶解性等いくつかの物理特性において、フリーの塩基型はその塩型とは幾分異なるが、本発明の目的に対し、その他の点で塩はフリーの塩基型と等価である。
【０１００】
その薬剤としての特性から、本発明の化合物は、ＩκＢキナーゼの活性増大に関係する、疾患、障害、および症状の予防治療および治療に好適である。その疾患、障害、および症状には、例えば、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節炎、および他の関節炎状態）、急性滑膜炎、結核、アテローム性動脈硬化、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性細菌性敗血症、痛風、毒素性ショック症候群、肺炎症性疾患（例えば、喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺性頻肉腫症等）、骨再吸収性疾患、再灌流障害、癌腫症、白血病、肉腫、リンパ節腫瘍、皮膚癌腫症、リンパ腫、アポトーシス、移植片対宿主反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、同種移植片拒絶反応、およびハンセン病が含まれる。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、免疫関係の疾患、症状、および障害、例えば、ウイルス性感染症（例えば、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ウイルスのヘルペス・グループ等）、寄生虫性感染症（例えば、脳性マラリア等のマラリア）、および酵母菌性および菌性感染症（例えば、菌性髄膜炎）等の感染症の治療に使用できる。その上、本発明の化合物は、感染症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、感染症の二次性の悪液質または感染症の悪化、ケロイドおよび瘢痕組織形成、パイレシス、糖尿病、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）に由来する、発熱および筋肉痛の治療に有用である。本発明の化合物は、脳内でのＴＮＦ−αの過剰発現が関係する、多発性硬化症（ＭＳ），虚血性脳損傷、例えば、脳梗塞（脳卒中）および頭部外傷等の、脳の疾患または損傷の治療にも有用である。本発明の化合物は、乾癬、アルツハイマー病、癌性の疾患（細胞毒治療の増強）、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療にも有用である。
【０１０２】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療、特にＩＫＫ活性が異常に高い場合の癌の治療に有用である。治療可能な癌の種類には、びまん性大細胞型Ｂ細胞、原発性縦隔Ｂ細胞、およびマントル細胞等のリンパ腫、多発性骨髄腫、溶骨性骨転移、頭部および首の扁平上皮細胞癌、前立腺癌、膵臓癌、および非小細胞肺癌が含まれる。一つの実施形態において、本発明の化合物はＡＢＣリンパ腫に有用である。癌を治療するため、本発明の化合物は、単独でまたは癌の治療に有用であることが既知の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。癌の治療に有用であることが既知の他の薬剤には、ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ、ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ、ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ、５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌまたは５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ、例えばｐａｃｌｉｔａｘｅｌおよびｄｏｃｅｔａｘｅｌを含むｔａｘａｎｅ、例えばｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、およびｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎを含む白金製剤、例えばｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎおよびｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎを含むａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ、ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、サリドマイド、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、ならびにｍｅｌｐｈａｌａｎ、ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、およびｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ等のアルキル化剤が含まれる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、特に炎症および免疫関連の疾患、障害、および症状、特にＲＡ、喘息、ＩＢＤ、乾癬、ＣＯＰＤ、およびＭＳ等の炎症関連の疾患、障害、および症状の治療に有用である。これらの化合物が、ＩＫＫの活性変化経路内の公知の、ＮＦ−κＢ、ＴＮＦ−α、および他の酵素の活性に関係する、疾患、障害、および症状の治療に有用であることがわかるはずである。
【０１０４】
本発明の化合物は、新しい骨形成の減少または骨再吸収の増大のいずれかまたはその両方の組合せの結果として骨の欠落または欠乏が生じる、骨に関係した疾患、症状、および障害の治療にも有用である。その具体的例には、骨粗鬆症、歯周病、骨髄炎、慢性関節リウマチ、無菌性関節弛緩、および溶骨性損傷（通常、癌に関連する）が含まれる。関節の炎症として特徴付けられる、慢性関節リウマチは軟骨および骨の破壊も伴うことが知られている。さらに、ＩＫＫ阻害因子が、コラーゲン起因の関節炎に罹患したハツカネズミにおける軟骨および骨の欠落を阻害することが報告されている。ＭｃＩｎｔｙｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  &  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  （２００３），  ４８（９），  ２６５２−２６５９を参照されたい。
【０１０５】
骨粗鬆症は、骨量の減少が見られる数多くの疾患に用いられる幅広い用語である。それには、一次的骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症、老年性骨粗鬆症、および若年性骨粗鬆症）、および二次的骨粗鬆症が含まれる。二次的骨粗鬆症の例は、慢性疾患（例えば、慢性腎臓病、肝不全、胃腸の吸収不良、慢性運動不足、ならびに、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、歯周病、および無菌性関節弛緩を含む慢性炎症性疾患）、内分泌機能不全関連の疾患（例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、上皮小体機能亢進症、性機能不全症、および下垂体機能不全症）、薬剤および物質（例えば、コルチコステロイド、ヘパリン、抗痙攣薬、アルコール、および免疫抑制剤）関連の症状、ならびに血液学的障害（例えば、転移性疾患、骨髄腫、白血病、ゴーシェ病、および貧血症）である。ＩκＢを直接的に阻害するまたはＮＦ−κＢ経路を間接的に阻害するのいずれかが、骨粗鬆症および変形性関節炎の治療に有用であることが報告されている。例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ２００３１０４２１９号、ＷＯ２００３１０３６５８号、ＷＯ２００３０２９２４２号、ＷＯ２００３０６５９７２号、およびＷＯ９９６５４９５号を参照されたい。したがって、本発明も、患者に本発明の化合物を投与することを含む、治療または予防を必要とする患者の骨の欠落を治療または予防する方法を提供する。本発明の化合物を投与することを含む、患者の骨を再生させる方法も提供する。
【０１０６】
本発明の他の実施形態により、ＩＫＫ触媒活性および／またはＩκＢリン酸化の阻害を伴いＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現の活性化を阻害する方法が提供され、この方法は、ＩＫＫ触媒活性および／またはＩκＢリン酸化の阻害に有効であり、したがってＮＦ−κＢ依存性遺伝子発現の活性化の阻害に有効な、一定量の請求項１に記載の化合物または薬学的に受容可能なその塩またはその溶媒和物を必要な患者に投与することを含む。
【０１０７】
本発明の一つの実施形態において、炎症性のまたは免疫関連の生理学的障害、症状、または疾患を、治療を必要とする患者において治療するまたは予防する方法が提供され、この方法は、炎症性のまたは免疫関連の生理学的障害、症状、または疾患を治療または予防するのに有効な、一定量の請求項１に記載の化合物少なくとも一つ、または薬学的に受容可能なその塩またはその溶媒和物、または薬学的に受容可能なその組成物を患者に投与することを含む。この炎症性疾患、障害、または症状は、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、または多発性硬化症であることが好ましい。
【０１０８】
本発明には、式（Ｉ）を有する化合物、本発明の化合物を調製する方法、本発明の化合物少なくとも一つと薬学的に受容可能なキャリアーまたは賦形剤少なくとも一つから薬学的に受容可能な組成物を調製する方法、一つまたは二つ以上の本発明の化合物を使用して様々な障害、症状、および疾患、特に、本質的に炎症性または免疫関連の障害、症状、および疾患を治療する方法を含む。本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩および中性の組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアーとともに調剤することができ、得られた組成物は、様々な障害、症状、および疾患を治療するために、例えばチンパンジーおよび人間（例えば男性および女性）および動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ等）等の霊長類などの哺乳類にｉｎ  ｖｉｖｏで投与することができる。
【０１０９】
一つまたは二つ以上の本発明の化合物を障害、疾患、または症状の単独療法に使用することができるが、本発明の化合物または組成物（治療薬）を、同一および／または他の種類の障害、症状、または疾患を治療するための他の治療薬一つまたは二つ以上と組み合わせて使用する、併用療法に使用することもできる。併用療法には、治療薬を同時に投与するものと順次投与するものが含まれる。別法として、治療薬を一つの組成物にまとめて患者に投与することもできる。
【０１１０】
一つの実施形態において、本発明の化合物は、他のＩＫＫ阻害剤、ＮＦ−κＢおよびＴＮＦ−α関係疾患の治療に有用な他の薬剤、および他の障害、症状、および疾患の治療に有用な他の薬剤等の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。特に、細胞周期またはミトコンドリアの機能を破壊する薬剤等のアポトーシス誘導剤は、本発明のＩＫＫ阻害剤との組合せにおいて有用である。本発明のＩＫＫ阻害剤と組合せて使用される薬剤の例には、抗増殖剤（例えば、メトトレキセート）ならびに、本明細書においてその全体を参照として組み込む、米国特許出願第２００３／００２９８９８号、ｐ  １４、パラグラフ［０１７３〜０１７４］に開示されている薬剤が含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞傷害性薬剤、放射線療法剤、および免疫療法剤からなる群から選択される、治療薬と組み合わせて投与される。本発明のＩＫＫ阻害剤と組合せて使用するのに好適な細胞傷害性薬剤の例には、ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ、ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ、ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ、５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ  または５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ、例えばｐａｃｌｉｔａｘｅｌおよびｄｏｃｅｔａｘｅｌを含むｔａｘａｎｅｓ、例えばｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、およびｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎを含む白金製剤、例えばｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎおよびｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎを含むａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ、ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、サリドマイド、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、ならびにｍｅｌｐｈａｌａｎ、ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、およびｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ等のアルキル化剤が含まれるが、これらに限定されるわけではない。他の組合せも可能であるが、いずれも本発明の範囲内であると考えるべきである。
【０１１１】
本発明のさらに別の態様により、単一の包装内に別々の容器を有するキットが提供され、その中には、ＩκＢが関与する障害、症状、および疾患を治療するために、薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて使用される、本発明の医薬用化合物、その組成物および／またはその塩が入っている。
【０１１２】
本発明の化合物は、以下に図示する一般的スキームの様に、類似の化合物について当分野の技術者が既知の方法により、以下の合成例を参照しながら、調製することができる。
スキームＩ
【０１１３】
【化４０】
2006522824.tif 000025
上記スキームＩには、式Ｉの化合物を得るための一般的な経路が示されている。カルボン酸を有する環Ａ、１ａをアミノ基を有する所望のβ−カルボリン、２ａとカップリングさせることにより、Ｉが得られる。本発明の化合物の調製に有用な、数多くの１ａ中間体が、既知の出発物質および化学的方法により、特に本明細書で詳述する合成例の方法を参照して、容易に得られる。スキームＩＩ〜ＩＶには、様々なβ−カルボリン中間体２ａの合成経路を示す。
スキームＩＩ
【０１１４】
【化４１】
2006522824.tif 000026
【０１１５】
【化４２】
2006522824.tif 000027
ステップ：（ａ）（ｉ）ＨＣＯＣＯ２Ｈ（ｉｉ）ＨＣｌ（ｂ）Ｐｄ／Ｃ（ｃ）ＮＣＳ（ｄ）ＮａＮＯ２（ｅ）ＮａＯＭｅ（ｆ）Ｐｔ／Ｈ２。
【０１１６】
上記のスキームＩＩには、Ｒ１が水素基、Ｒ２が塩素基、およびＲ３がアルコキシ基である、β−カルボリン部を調製する経路が示されている。このスキームではＲ３としてメトキシ基を例示しているが、当分野の技術者には、ステップ（ｅ）のＮａＯＭｅを他のナトリウムアキコキシドまたは金属アキコキシドと置き換えることにより、他のＲ３アルコキシ基を有するβ−カルボリンが得られることがわかる。
スキームＩＩＩ
【０１１７】
【化４３】
2006522824.tif 000028
【０１１８】
【化４４】
2006522824.tif 000029
ステップ（ａ）ＮａＨＭＤＳ、ＭｅＩ（ｂ）Ｈ２、ラネーニッケル、ＰｔＯ（ｃ）ｉ．ＴＦＡ  ｉｉ．ＣＨＯＣＯ２Ｈ  ｉｉｉ．ＨＣｌ（ｄ）Ｐｄ／Ｃ、キシレン、１６０℃（ｅ）ｉ．ＮＣＳ、１Ｎ  ＨＣｌ  ｉｉ．ＮａＮＯ２、ＴＦＡ  ｉｉｉ．Ｈ２、Ｐｔ。
【０１１９】
上記のスキームＩＩＩには、Ｒ１がメチル基等のアルキル基であり、Ｒ２が塩素基等のハロであり、およびＲ３が水素基である、β−カルボリン中間体を調製する経路が示されている。当分野の技術者には、どのように上記のスキームを変更すれば、Ｒ１のアルキル基をメチル基以外にまたはＲ２のハロを塩素基以外にできるかわかるはずである。
スキームＩＶ
【０１２０】
【化４５】
2006522824.tif 000030
【０１２１】
【化４６】
2006522824.tif 000031
ステップ：（ａ）ｉ．ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、ｉｉ．ＳｎＢｕ３Ｃｌ（ｂ）５％Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１０％ＣｕＩ、ＤＭＦ、一晩還流（ｃ）３当量ＮＨＭＤＳ、ＴＨＦ、一晩室温（ｄ）ｉ．ＴＦＡ／ＮａＮＯ３、ｉｉ．飽和ＮａＨＣＯ３、ｉｉｉ．５％Ｐｔ（Ｓ）、ＮＨ４Ｏ２ＣＨ。
【０１２２】
上記のスキームＩＶには、Ｒ１がフッ素基、Ｒ２が塩素基、およびＲ３が水素基である、β−カルボリン中間体を調製する経路が示されている。このスキームの容易な改変により他の中間体を調製できることがわかるであろう。例えば、ステップ（ｂ）の４−クロロ−２−ヨウ化アニリンを４位に塩素基以外の置換基を有する２−ヨウ化アニリンに置き換えることにより、他のＲ２基を導入できる。
【０１２３】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物を調製するために具体的に有用な中間体は中間体３ａであって、
【０１２４】
【化４７】
2006522824.tif 000032
式中、Ｒ１３は、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１５、またはカルボン酸保護基であって、
Ｒ１４は、アミノ基保護基、水素基、上記定義の−Ｗ−Ｇ−であり、
Ｒ１５は、有機基である。アミノ基保護基は当分野でよく知られている。好適なアミノ基保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）等のアルコキシカルボニル基、ベンジル基およびパラ−メトキシベンジル基等のベンジル基が含まれる。モルホリニル環の３位のカルボン酸基は、メチル基、エチル基、ベンジル基等の単純なアルキル基またはアリール基のエステル、ならびにペンタフロロフェニルエステル等の安定なエステル基として保護される。一つの実施形態において、Ｒ１４は、−Ｗ−Ｇ−であり、Ｒ１３は、−ＯＨ、ハロ、またはカルボン酸保護基である。様々な保護基が、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  に記載されている。
【０１２５】
中間体３ａの好ましいエナンチオマーは（Ｓ）−３ａであって、
【０１２６】
【化４８】
2006522824.tif 000033
式中、Ｒ１３およびＲ１４は上記の通りである。
【０１２７】
中間体３ａすなわち（Ｓ）−３ａは、カルボン酸またはその活性型（酸クロライド等）として、上記スキームＩで概説したように、適当なアミノ−β−カルボリンとカップリングすることができる。Ｒ１４がアミノ基保護基である場合、アミドカップリング反応により、さらに有用な中間体、すなわち以下に式ＩＶとして示す化合物が形成される。
【０１２８】
【化４９】
2006522824.tif 000034
式中、Ｒ１４はアミノ基保護基であって、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は上記の通りである。当分野の技術者なら、式ＩＩＩ−Ａ−ａａのある種の化合物（Ｒ６ｂがいずれもメチル基）が、式ＩＶの化合物からＲ１４の保護基を除去し、次に既知の方法を用いて−Ｗ−Ｇ−部を結合させることによって調製できることがわかるだろう。別法として、まずＲ１４が−Ｗ−Ｇ−でＲ１３がカルボン酸またはその誘導体である中間体３ａを作り、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物を調製することができる。適当なアミノ−β−カルボリンとのアミドカップリング反応により、式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物を直接得ることができる。
スキームＶ
【０１２９】
【化５０】
2006522824.tif 000035
【０１３０】
【化５１】
2006522824.tif 000036
ステップ：（ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＫＩ、３−ブロモ−２−メチル−プロペン、ＭｅＣＮ（ｂ）Ｉ２、ＮａＨＣＯ３、ＭｅＣＮ（ｃ）Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ、トルエン、１１０℃（ｄ）Ｈ２、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ。
【０１３１】
上記のスキームＶには、保護基のないｉ−１９を含む、式３ａの中間体の合成経路を示す。ｉ−１９のアミノ基およびカルボキシル基の選択的保護および脱保護は、当分野の技術者なら当然知っていることである。
【０１３２】
式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物の合成において、他の有用な中間体が式Ｖの化合物であり、好ましくは（Ｓ）−Ｖである。
【０１３３】
【化５２】
2006522824.tif 000037
式中、Ｒ１３は、ハロまたは他の脱離基、ＯＨ、ＯＲ１５、またはカルボン酸保護基であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６の脂肪族基、アリール基またはベンジル基等の有機基であり、環Ａは０〜２個または０〜４個のＲ６ｂを有し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６ｂは上記定義の通りである。
【０１３４】
本発明の化合物の合成において有用な中間体がＶＩであり、好ましくは（Ｓ）−ＶＩである。
【０１３５】
【化５３】
2006522824.tif 000038
式中、Ｒ１３の一つおよびＲ１３ａは、ＯＨまたはハロ等の脱離基であり、Ｒ１３の残りはＯＲ１５、またはカルボン酸保護基であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜６の脂肪族基、アリール基またはベンジル基等の有機基であり、環Ａは０〜２個のＲ６ｂを有し、Ｒ６ｂは上記定義の通りである。
【０１３６】
合成例
調製方法においては以下の略語を使用する。：ＲＴまたはｒｔは室温であり、ｈ、ｈｒ、またはｈｒｓは時間であり、ｍｉｎは分であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＮＣＳはＮ−クロロコハク酸イミドであり、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノポロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＤＱはジクロロジシアノベンゾキノンであり、ｍＣＰＢＡはメタ−クロロ過安息香酸であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＡＩＢＮはアゾビスイソブチロニトリルであり、ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり、
ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。ＴＢＴＵはテトラフルオロホウ酸のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウラン塩である。
【０１３７】
中間体１：７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸
市販の６−フルオロトリプタミン塩酸塩１０ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）に１Ｍの酢酸緩衝液（ｐＨ４．４）５０ｍｌを加え懸濁液として室温（ＲＴ）で攪拌した。グリオキシル酸一水和物（１．１当量、５１．２８ｍｍｏｌ、４．７２ｇ）の酢酸エチル懸濁液を、６−フルオロトリプタミン塩酸塩懸濁液に攪拌しながら一気に加えた。ＲＴで一晩（１６ｈ）攪拌を続け、析出した固体を濾過して回収し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで洗浄した。次に、試料を真空下で乾燥し、淡黄色の固体を定量的に得た。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、酢酸−ｄ４）：δ３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．１７ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３５．０。
【０１３９】
中間体２：７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸（５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を、５００ｍｌの丸底フラスコ内で３ＮのＨＣｌ１３０ｍｌに懸濁させ、攪拌しながら一晩（１６ｈ）還流した。冷却後、淡褐色の固体が析出し、それを濾過して回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾過で得られた上記塩を次に熱メタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、３ＭのＫ２ＣＯ３（５〜１０ｍｌ）で処理してｐＨをほぼ９とした。Ｈ２Ｏ１００ｍｌをこの混合物に加え、ＲＴで攪拌した。ロータリーエバポレーターでメタノールを留去し、白色水懸濁液として、濾過して所望のフリー塩基を回収した（３．２ｇ、収率７９％）。
【０１４０】
【化５４】
2006522824.tif 000039
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．２５ｍｉｎ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１９１．１。
【０１４１】
中間体３：７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン
７−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３．５ｇ、１８．４２  ｍｍｏｌ）を、外気に通じているコンデンサーを備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ内でキシレン（６０ｍｌ）に懸濁させ、加熱した。この加熱された反応混合物にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．２当量、７００ｍｇ）を加え、混合物をキシレン中で一晩（１２〜１４時間）還流した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、回収した濾液の溶剤をロータリーエバポレーターで留去し、褐色／黄褐色の固体として所望の産物（３．０ｇ、収率８８％）を得た。
【０１４２】
【化５５】
2006522824.tif 000040
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．８８ｍｉｎ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１８７．１。
【０１４３】
中間体４：６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン
７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン（２．１５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）を１Ｎの
ＨＣｌ１００ｍｌに懸濁させた。この混合物にＮＣＳ（１．８５ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えて、混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濾過して、淡黄色の固体（２．１ｇ、収率８３％）を得た。
【０１４４】
【化５６】
2006522824.tif 000041
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．１９  ｍｉｎ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２１．１。
【０１４５】
中間体５：６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン（２．１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（２５０ｍｌ）に入れ、ＮａＮＯ３（１．１３６ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。次にＴＦＡ（４８ｍｌ）を加え、得られた混合物を一晩還流した。次いで、ロータリーエバポレーターでＴＦＡを留去した。得られたスラリーを水（５０ｍｌ）に懸濁させ、完全に超音波処理した。懸濁液を濾過して、黄色の固体（２．０ｇ、収率８０％）を得た。
【０１４６】
【化５７】
2006522824.tif 000042
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．２４  ｍｉｎ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６．２。
【０１４７】
中間体６：６−クロロ−７−メトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁したＮａＨ（６８４ｍｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に、攪拌しながらメタノール（０．４６２ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで２０ｍｉｎ攪拌した。攪拌しながら、６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物をＲＴで攪拌した。
Ｈ２Ｏを加えると褐色固体が析出し、それを濾過して所望の６−クロロ−７−メトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０１４８】
【化５８】
2006522824.tif 000043
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．２８  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７８「。
【０１４９】
中間体７：６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−７−メトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）１００ｍｇを加えた。フラスコに水素ガスの風船を取り付け、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、濾液のメタノールを蒸発させると、暗褐色の固体が得られた。残渣をメタノール（１５ｍｌ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に激しく攪拌しながら加えた。析出した淡褐色の固体を濾過して回収し、真空下で完全に乾燥して、所望の産物（５１２ｍｇ、収率１００％）を得た。
【０１５０】
【化５９】
2006522824.tif 000044
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．１２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４８。
【０１５１】
中間体８：６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
目標の化合物は、中間体１から中間体７までに対し記載した手順にしたがって調製した。ただし、中間体１の場合、出発物質は非置換トリプタミンである。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンの別の合成法が、本明細書でその全体を参照として組み込む、ＰＣＴ出願のＷＯ０１／６８６４８号の３４ページ、実施例１５に記載されている。
【０１５２】
方法Ａ：６，７，８−置換−β−カルボリンのカップリング手順
６，７，８−置換−９Ｈ−β−カルボリン（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｍｍｏｌ）、および適当なカルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ピリジン（５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を６０℃で一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターでピリジンを除去し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。析出して得られた固体を濾過して回収した。クロマトグラフィーで精製することにより、所望の産物が得られた。
【０１５３】
方法Ｂ：６，８−置換−β−カルボリンのカップリング手順
６，８−置換−９Ｈ−β−カルボリン（１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｍｍｏｌ）、およびカップリングされるカルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ピリジン（５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を一晩攪拌した。次に、ロータリーエバポレーターでピリジンを除去し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。析出して得られた固体を濾過して回収した。クロマトグラフィーで精製することにより、所望の産物が得られた。
【０１５４】
実施例１：Ｎ−（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および２−メチルニコチン酸（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ピリジン（２ｍｌ）に懸濁させた。混合物を８０℃で一晩加熱した。次に、ロータリーエバポレーターでピリジンを除去し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた。析出して得られた固体を濾過して回収した。クロマトグラフィーで精製することにより、５０〜７０％の収率で所望の産物が得られた。
【０１５５】
【化６０】
2006522824.tif 000045
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．７７  ｍｉｎ。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６７．１。
【０１５６】
実施例２：４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび４−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は８０％であった。
【０１５７】
【化６１】
2006522824.tif 000046
保持時間（ＬＣ、方法：ギ酸標準条件）：０．９５  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８。
【０１５８】
中間体９：６−クロロ−７−エトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）溶液にナトリウムエトキシド（２３２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌを加えて溶液のｐＨをほぼ４に調整した。水溶液からＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を合わせ、ＥｔＯＡｃを蒸発させて乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の産物を４０〜６０％の収率で得た。
【０１５９】
【化６２】
2006522824.tif 000047
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．３７  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９１．９。
【０１６０】
中間体１０：６−クロロ−７−エトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−７−エトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌに懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）２５ｍｇを加えた。フラスコに水素ガスの風船を取り付け、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、濾液のメタノールを蒸発させると、暗褐色の固体が得られ、所望の６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（８０ｍｇ、５５％）と確認された。
【０１６１】
【化６３】
2006522824.tif 000048
保持時間（ＬＣ、方法：ギ酸標準条件）：１．１６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６２．０。
【０１６２】
実施例３：Ｎ−（６−クロロ−７−エトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−エトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は４０％であった。
【０１６３】
【化６４】
2006522824.tif 000049
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．９８  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８１．３。
【０１６４】
中間体１１：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
アルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解した６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、ＤＩＥＡ（０．８３ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩加熱した。ＲＴまで冷却後、水を加えると暗橙色の固体が析出した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥すると、所望の産物（２３０ｍｇ、収率７０％）が得られた。
【０１６５】
【化６５】
2006522824.tif 000050
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．４１  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９０．９。
【０１６６】
中間体１２：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８２８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）１６６ｍｇを加えた。フラスコに水素ガスの風船を取り付け、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。セライトのパッドを通して溶液を濾過し、濾液のメタノールを蒸発させると、暗褐色の固体が得られ、所望の６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（５００ｍｇ、収率６７％）と確認された。
【０１６７】
【化６６】
2006522824.tif 000051
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．３２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６１．１。
【０１６８】
実施例４：Ｎ−（６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は４０〜６０％であった。
【０１６９】
【化６７】
2006522824.tif 000052
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．２９  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８０．３。
【０１７０】
中間体１３：６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（２００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍｌ）溶液に、注射器で、１−メチルピペラジン（２２６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで一晩攪拌して反応させた。水を加えると、橙色の固体が析出した。固体を濾別し、洗浄し、乾燥して、所望の６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリンを２３６ｍｇ（収率９１％）得た。
【０１７１】
【化６８】
2006522824.tif 000053
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．７２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４６。
【０１７２】
中間体１４：６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−アミノ−９Ｈ−β−カルボリン
アルゴン雰囲気下で、６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（２３６ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）懸濁液に、
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）４８ｍｇを加えた。フラスコに水素ガスを３回注入し、水素ガス雰囲気下で、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。セライトのパッドを使用し、反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去した。反応混合物から溶剤を蒸発させて除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−アミノ−９Ｈ−β−カルボリンを１１９ｍｇ（収率５５％）得た。
【０１７３】
【化６９】
2006522824.tif 000054
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．３２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１６。
【０１７４】
実施例５：２−クロロ−Ｎ−［６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −ニコチンアミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−８−アミノ−９Ｈ−β−カルボリンおよび２−クロロニコチン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は２５％であった。
【０１７５】
【化７０】
2006522824.tif 000055
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．４６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５。
【０１７６】
中間体１５：ラセミ化テレビン酸の分割
テレビン酸をＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨの１０：１混合物に［テレビン酸１０ｇ（塩では１７．７ｇ）を５５０ｍｌに］溶解し、５０〜５５℃に加熱し、その後、（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミンを加えた。反応混合物を２分間攪拌し、ＲＴで１５分間放置した。（小スケールで３回再結晶して調製した）濃度を高めた塩を反応混合物に接種し、１０〜１５秒間超音波処理し、ＲＴで一晩放置した。得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥した。上記の溶剤混合物に塩を再溶解（２４ｍｇ／ｍｌ）して再結晶をおこなった。この混合物を短時間おだやかに還流するように（懸濁液に結晶が幾分残るように）加熱した。混合物をＲＴで一晩放置した。固体を上記のように処理した。
【０１７７】
粗生成物における鏡像体過剰率は、ＴＢＴＵとのカップリングで得られるアミドのプロトンＮＭＲで求めた。
【０１７８】
（Ｒ）−（＋）−テレビン酸の再生：
塩を水に溶解（３２０ｍｇ／ｍｌ）し、６５℃に加熱し、１．２当量の水性６Ｍ  
ＨＣｌを加えた。反応混合物を４℃で一晩放置した。固体を濾別し、少量の冷水で洗浄し、高真空下で乾燥した（収率２５〜３０％）。
【０１７９】
【化７１】
2006522824.tif 000056
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：０．３３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１５９．０。
【０１８０】
実施例６：２，２−ジメチル−５−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび（Ｒ）−テレビン酸（中間体１５）から、方法Ｂにしたがって調製し、収率は８０〜９０％であった。
【０１８１】
【化７２】
2006522824.tif 000057
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．２２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５８．３。
【０１８２】
実施例７：１，２，２−トリメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび１，２，２−トリメチル−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸から、方法Ｂにしたがって調製し、収率は６８％であった。
【０１８３】
【化７３】
2006522824.tif 000058
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．１７  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．３。
【０１８４】
中間体１６：Ｎ−ベンジル−セリンベンジルエステル
Ｌ−セリン−ベンジルエステル−ＨＣｌ（２．３ｇ）、ベンズアルデヒド（１．０５当量）、酢酸ナトリウム（１当量）、およびメタノールの混合物に、シアノホウ酸水素ナトリウム（１．０当量）を加えた。混合物をＲＴで１５時間攪拌した後、エーテルおよび水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機層からは、１ＭのＨＣｌで３回抽出した。水性抽出物を合わせ、エーテルで洗浄し、水性の４．５ＭのＫ２ＣＯ３で塩基性とし、エーテルで抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥し、所望の化合物（ワックス状固体、収率８１％）２．３２ｇを得た。
【０１８５】
【化７４】
2006522824.tif 000059
中間体１７：４−ベンジル−６−ヨウ化メチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ−ベンジル−セリンベンジルエステル（中間体１６、６．３５ｇ）のＭｅＣＮ（９０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（５．６ｍｌ）、ＫＩ（７４０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（７．７ｇ）を加えた。混合物をＲＴで７２時間攪拌した。３−ブロモ−２−メチル−プロペン（１ｍｌ）を加え、反応混合物をさらに１５時間攪拌した。ＴＬＣ（１：１；ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）では、出発物質はほんの少量しか残っていなかった。混合物にヨウ素１１．２ｇを加えた。４時間攪拌後、ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、反応が終了していることがわかった。エーテル（３００ｍｌ）および０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍｌ）で反応混合物を分離した。有機層は、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、および食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥した。残存物をシリカカラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、４−ベンジル−６−ヨウ化メチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル６．６５ｇ（黄色がかった油状、収率６４％、ほぼ４：１の混合物）を得た。主要成分
【０１８６】
【化７５】
2006522824.tif 000060
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６。
【０１８７】
中間体１８：４−ベンジル−６，６−ジメチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
穏やかに還流している、４−ベンジル−６−ヨウ化メチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１７、１．２３ｇ）およびトリブチル錫水素化物（１．８ｍｌ、２．５当量）のトルエン（１１ｍｌ）溶液に、ＡＩＢＮのトルエン溶液（２５ｍｇ／１ｍｌ）を１．５時間にわたって加えた。混合物を冷却し、濃縮して、乾燥した。残存物を、アセトニトリルおよびヘキサン中の１５％  １Ｍ  ＨＣｌ内に分離した。ヘキサン相を分離し、アセトニトリル溶液で２回抽出した。アセトニトリル溶液を合わせ、ヘキサンで２回洗浄し、濃縮した。残存物をエーテルおよび１ＭのＫ２ＣＯ３で分離した。エーテル相を分離し、０．４ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３および食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残存物をシリカカラム（７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物、４−ベンジル−６，６−ジメチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル７６０ｍｇ（油状物、収率８５％）を得た。
【０１８８】
【化７６】
2006522824.tif 000061
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４０。
【０１８９】
中間体１９：６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸
窒素ガス雰囲気下で、４−ベンジル−６，６−ジメチル−６−メチル−モルホリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（中間体１８、１．２５ｇ）の１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、炭上のＰｄ（ＯＨ）２（２０％，２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物に水素ガス（風船）を吹き込み、ＲＴで７２時間攪拌した。得られた灰色の混合物に、水４ｍｌを加え溶解を促進した。濾過して触媒を除去し、濾液は濃縮して、乾燥した。残存物にエタノールを加え（２回）、蒸発を促進し、ＥｔＯＡｃで粉砕した。濾別して得られた白色固体を高真空下で乾燥して、６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸５５９ｍｇ（収率９５％）を得た。
【０１９０】
【化７７】
2006522824.tif 000062
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１６０。
【０１９１】
中間体２０：４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸
窒素ガス雰囲気下で、６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（中間体１９、５４０ｍｇ）とエタノール（１７ｍｌ）の懸濁液に、炭上のＰｄ（１０％、１００ｍｇ）および３７％水性ホルムアルデヒド（８３０mｌ、約３当量）を加えた。混合物に水素ガス（風船）を吹き込み、ＲＴで５時間攪拌した。得られた灰色の混合物に、水４ｍｌを加え溶解を促進した。濾過して触媒を除去し、濾液は濃縮して、乾燥した。残存物はＥｔＯＡｃで粉砕した。濾別して得られた白色固体を高真空下で乾燥して、４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸５７４ｍｇ（収率９７％）を得た。
【０１９２】
【化７８】
2006522824.tif 000063
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７４。
【０１９３】
実施例８：４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび４，６，６−トリメチル−モルホリン−３−カルボン酸から、方法Ｂにしたがって調製し、収率は６１％であった。
【０１９４】
【化７９】
2006522824.tif 000064
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．３３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．２。
【０１９５】
実施例９：２，２−ジメチル−オキソ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび（Ｒ）−テレビン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は６０〜８０％であった。
【０１９６】
【化８０】
2006522824.tif 000065
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．９４  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８８。
【０１９７】
中間体２１：６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（４５５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、攪拌しながら、シクロプロピルメチルアルコール（０．９２１ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで２０分間攪拌した。この溶液に、攪拌しながら、６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで攪拌した。水を加え、析出した褐色固体を濾別して、所望の６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、８５％）を得た。
【０１９８】
【化８１】
2006522824.tif 000066
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．６３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１８。
【０１９９】
中間体２２：６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）１００ｍｇを加えた。フラスコに水素ガスの風船を取り付け、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、濾液のメタノールを蒸発させて、暗褐色の固体を得た。この残存物をメタノール（１０ｍｌ）に加えて懸濁させ、激しく攪拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に加えた。析出した淡褐色の固体を濾別して回収し、真空下で完全に乾燥して、所望の６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３７１ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０２００】
【化８２】
2006522824.tif 000067
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．２８  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８。
【０２０１】
実施例１０：Ｎ−（６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−シクロプロピルメトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は４０〜６０％であった。
【０２０２】
【化８３】
2006522824.tif 000068
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：２．１８  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０５。
【０２０３】
中間体２３：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（６．０当量）のＤＭＦ懸濁液に、攪拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアルコール（６．０当量）を加えた。得られた溶液をＲＴで２０分間攪拌した。この溶液に、攪拌しながら、６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１．０当量）を加え、ＲＴで攪拌した。水を加え、析出した褐色固体を濾別して、所望の６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（収率１００％）を得た。
【０２０４】
【化８４】
2006522824.tif 000069
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．２６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３３５。
【０２０５】
中間体２４：６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に懸濁させ、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）１００ｍｇを加えた。フラスコに水素ガスの風船を取り付け、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。セライトのパッドを通して濾過し、濾液のメタノールを蒸発させて、暗褐色の固体を得た。この残存物をメタノール（１０ｍｌ）に加えて懸濁させ、激しく攪拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に加えた。析出した淡褐色の固体を濾別して回収し、真空下で完全に乾燥して、所望の６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３８０ｍｇ、収率８３％）を得た。
【０２０６】
【化８５】
2006522824.tif 000070
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．３４  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０５。
【０２０７】
実施例１１：Ｎ−［６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −２−メチル−ニコチンアミド
所望の化合物は、６−クロロ−７−（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノエトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび２−メチルニコチン酸から、方法Ａにしたがって調製し、収率は４０〜６０％であった。
【０２０８】
【化８６】
2006522824.tif 000071
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．５２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４。
【０２０９】
実施例１２：２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
方法Ａを用いて、６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンと２−ターシャルブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸とを反応させた。この産物に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌまで）を加え、混合物をＲＴで攪拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳで追跡した。溶剤をすべて蒸発させて、粗ＨＣｌ塩を得た。次に、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物を得た。
【０２１０】
【化８７】
2006522824.tif 000072
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．５４  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９。
【０２１１】
中間体２５：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸
市販のイタコン酸とＮ，Ｎ−ジメチルエチリデンジアミンの混合物を、最高１６０℃まで約２０〜２５分加熱した。混合物を１００℃まで冷却し、固化防止のためにＭｅＯＨで希釈した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで再結晶して、所望の産物を収率５６％で得た。
【０２１２】
【化８８】
2006522824.tif 000073
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：０．１３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０１．０。
【０２１３】
実施例１３：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
方法Ｂにしたがって、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸から、
ジＨＣｌ塩として調製し、収率は７０〜８０％であった。
【０２１４】
【化８９】
2006522824.tif 000074
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：０．９９  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４００。
【０２１５】
実施例１４：１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６−クロロ−７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
方法Ａにしたがって、６−クロロ７−メトキシ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸から収率６０％で調製し、その後ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ｃｏｌｕｍｎとともに溶出溶液としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨを８５／７．５／７．５で用いて精製した。
【０２１６】
【化９０】
2006522824.tif 000075
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニウム標準条件）：１．４２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３０。
【０２１７】
中間体２６：６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２５ｍｌ）のスラリーを脱ガスしアルゴンで置換した。炭上のパラジウム（２０％  ｗ／ｗ  ｏｎ  Ｃ，５０ｍｇ）を加え、反応容器に水素ガスを吹き込んだ。風船からの水素ガス雰囲気下で、スラリーを６時間攪拌し、セルライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体の６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４００ｍｇ）を得た。
【０２１８】
【化９１】
2006522824.tif 000076
ギ酸標準条件、
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．００ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６。
【０２１９】
実施例１５：Ｎ−（６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．５ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。２−メチルニコチン酸（７０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を１００℃で一日攪拌した。減圧下でピリジンを除去し、得られた暗色の油状物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で粉砕した。析出物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。２ＭのＨＣｌ＋Ｅｔ２Ｏで処理すると、灰色固体のＮ−（６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドの二塩酸塩（１１０ｍｇ）が得られた。
【０２２０】
【化９２】
2006522824.tif 000077
ギ酸標準条件、
ＤＡＤ  Ｒｆ＝０．９１ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５。
【０２２１】
中間体２７：６−クロロ−７−メチルスルホニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
電磁攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−β−カルボリン（中間体５、３．９５９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ１００ｍｌを入れた。得られた橙色の混合物を（氷水浴で）０℃まで冷却し、粉末状のナトリウムチオメトキシド（１．８０９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ＲＴまで戻し、Ｈ２Ｏ／水性飽和重炭酸ナトリウムの４：１混合物（５００ｍｌ）に、攪拌しながら、ゆっくり加えた。吸引濾過で析出した固体を回収し、風乾し、橙色の粉末として、６−クロロ−７−メチルスルホニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン４．０１７ｇを得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
【０２２２】
【化９３】
2006522824.tif 000078
ＬＣ−ＭＳ（ギ酸標準条件）保持時間＝１．４３ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９４。
【０２２３】
中間体２８：６−クロロ−７−メチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
電磁攪拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−メチルスルホニル−８−ニトロ−β−カルボリン（４．０１１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および無水エタノール２００ｍｌを入れた。この混合物に、水性塩化アンモニア（０．３３Ｍ溶液、７５ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）、水性塩酸（１Ｍ溶液、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、および鉄粉（７．７３４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を（オイルバスで）６０℃に加熱し、３．５時間激しく攪拌した。次いで、ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、活性炭（約２．５ｇ）を加えた。混合物をＲＴでさらに１．５時間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を（ｒｏｔａｖａｐ、次に真空ポンプで）濃縮し、黄色がかった橙色の固体５．１３５ｇを得た。この固体をＭｅＯＨ（５０〜１００ｍｌ）に溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）に攪拌しながらゆっくり、加えた。混合物をＲＴで４５分間攪拌し、吸引濾過で析出した固体を回収し、風乾し、黄褐色の固体として、６−クロロ−７−メチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン３．４７６ｇを得た。この固体は、精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
【０２２４】
【化９４】
2006522824.tif 000079
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝２．１２ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６４。
【０２２５】
実施例１６：Ｎ−（６−クロロ−７−メチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
電磁攪拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−メチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（中間体２８、２．３３６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、２−メチルニコチン酸（３．２１９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、および無水ピリジン８０ｍｌを入れた。ＲＴの反応混合物に、固形の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．０８０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を（オイルバスで）１００℃で２日間加熱した。混合物をＲＴまで冷却し、（ｒｏｔａｖａｐで）濃縮し、褐色の残存物を得た。この残存物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、水／水性飽和重炭酸ナトリウムの５：１混合物（６００ｍｌ）に攪拌しながら加え、ＲＴで〜１８時間攪拌した。吸引濾過で析出した固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄（２ｘ１５０ｍｌ）し、風乾し、褐色の固体として、Ｎ−（６−クロロ−７−メチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドの粗生成物３．０３６ｇを得た。粗生成物はＨＰＬＣで精製した（収率；ほぼ４０〜６０％）。
【０２２６】
【化９５】
2006522824.tif 000080
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．８９ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３。
【０２２７】
中間体２９：６−クロロ−７−エチルスルホニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
電磁攪拌機を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−β−カルボリン（１０２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ５ｍｌを入れた。得られた橙色の混合物にＲＴで粉末状のナトリウムチオエトキシド（純度８０％、６９．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物をＲＴで４５分間攪拌し、Ｈ２Ｏ／水性飽和重炭酸ナトリウムの５：１混合物（ほぼ３０ｍｌ）に、滴下した。吸引濾過で析出した固体を回収し、ヘキサン／ジエチルエーテルの１：１混合液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、橙色の固体として、６−クロロ−７−エチルスルホニル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン９５．０ｍｇ（収率７９％）を得た。
【０２２８】
【化９６】
2006522824.tif 000081
保持時間（ＬＣ法：ギ酸標準条件）：１．７１  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０８。
【０２２９】
中間体３０：６−クロロ−７−エチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
電磁攪拌機を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−エチルスルホニル−８−ニトロ−β−カルボリン（８５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および無水エタノール１０ｍｌを入れた。得られた橙色の混合物に、ＲＴで、水性塩化アンモニア（０．３３Ｍ溶液、２．０ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、および鉄粉（６８０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２０時間激しく攪拌した。次いで、ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で希釈し、活性炭（約１８０ｍｇ）を加えた。セライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を濃縮し、黄色の固体として、６−クロロ−７−エチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン７７．８ｍｇ（収率>９９％）を得た。
【０２３０】
【化９７】
2006522824.tif 000082
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝２．１３ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７６。
【０２３１】
実施例１７：Ｎ−（６−クロロ−７−エチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
電磁攪拌機を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−エチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３７．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−メチルニコチン酸（３６．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および無水ピリジン３ｍｌを入れた。得られた淡橙色の混合物に、ＲＴで、固形の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５日間加熱した。次いで、混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、褐色の粘稠なシロップを得た。このシロップを最少量のＭｅＯＨ（ほぼ２ｍｌ）に溶解し、水／水性飽和重飽和重炭酸ナトリウムの５：１混合物（ほぼ２０ｍｌ）にゆっくり加え、ＲＴで２．５時間攪拌した。吸引濾過で析出した固体を回収し、ヘキサン／ジエチルエーテルの１：１混合液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、風乾し、黄褐色の固体（収率；ほぼ３８％）として、Ｎ−（６−クロロ−７−エチルスルホニル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝２．３３ｍｉｎ（Ｍ＋＝３９７、Ｍ−＝３９５）
【０２３２】
【化９８】
2006522824.tif 000083
中間体３１：［２−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−７−イルスルホニルイル）−エチル］  −ジメチル−アミン
電磁攪拌機を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−β−カルボリン（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ２ｍｌを入れた。電磁攪拌機を備えた第二の１０ｍｌ丸底フラスコに、２−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ２ｍｌを入れた。懸濁液に、注射器で、ｎ−ブチルリチウム（０．４３ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１．６Ｍ）を加え、混合物をＲＴで５分間攪拌した。次いで、チオアニオン溶液を注射器で６−クロロ−７−フルオロ−８−ニトロ−β−カルボリン溶液に加え、得られた赤色溶液をＲＴで３０分間攪拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ／水性飽和重炭酸ナトリウムの５：１混合物（３０ｍｌ）にゆっくり加え、ＲＴで数時間放置した。吸引濾過で析出した固体を回収し、風乾し、橙色の固体（収率；８３％）として、［２−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−７−イルスルホニルイル）−エチル］  −ジメチル−アミンを得た。
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．３５ｍｉｎ
【０２３３】
【化９９】
2006522824.tif 000084
中間体３２：６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルホニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
電磁攪拌機を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、［２−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−７−イルスルホニルイル）−エチル］  −ジメチル−アミン（１０６ｍｇ、０．３０  ｍｍｏｌ）および無水エタノール８ｍｌを入れた。得られた橙色の混合物に、ＲＴで、水性塩化アンモニア（０．３３Ｍ溶液、１．９５ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、および鉄粉（５４０ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２０時間激しく攪拌した。次いで、ＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、活性炭（約１５０ｍｇ）を加えた。セライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を濃縮し、黄色の固体として、６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルホニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン１０３ｍｇを得た。この粗生成物は、カップリング反応に直接使用した。
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．３４ｍｉｎ
【０２３４】
【化１００】
2006522824.tif 000085
実施例１８：Ｎ−［６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルホニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −２−メチル−ニコチンアミド
電磁攪拌機を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに、６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルホニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−メチルニコチン酸（３９．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および無水ピリジン４．５ｍｌを入れた。得られた淡橙色の混合物に、ＲＴで、固形の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９５．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３日間加熱した。次いで、混合物をＲＴまで冷却し、濃縮し、褐色の粘稠なシロップを得た。このシロップを最少量のＭｅＯＨ（ほぼ２ｍｌ）に溶解し、水／水性飽和重飽和重炭酸ナトリウムの５：１混合物（ほぼ２５ｍｌ）にゆっくり加え、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水（１ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の残存物（７９．６ｍｇ）を得た。残存物をＭｅＯＨ（ほぼ５ｍｌ）に溶解させ、綿のプラグで濾過した。濾液に、ＨＣｌの１，４−ジオキサン液（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで３時間攪拌し、攪拌しながら、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に滴下した。吸引濾過で析出した固体を回収し、エーテルで洗浄し、風乾し、黄色の粉末として、Ｎ−［６−クロロ−７−（２−ジメチルアミノ−エチルスルホニル）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −２−メチル−ニコチンアミドを３６．３ｍｇ得た。
【０２３５】
【化１０１】
2006522824.tif 000086
ＬＣ−ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．５６ｍｉｎ
（Ｍ＋＝４４０；Ｍ−４３８）。
【０２３６】
中間体３３：モルホリン−３（Ｓ），４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル
モルホリン−３（Ｓ）  −カルボン酸（２．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）懸濁液をＲＴで攪拌した。トリエチルアミン（７．４７ｍｌ、５３．６ｍｍｏｌ）およびジターシャルブチルジ炭酸エステル（ＢＯＣ２Ｏ、４．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ））を加えた。懸濁液をＲＴで１時間攪拌したが、その間に黄色の透明溶液となった。溶液を（ほぼ２５ｍｌまで）濃縮し、水（１５ｍｌ）および１ＮのＨＣｌで希釈した。混合物を分液ロートに入れ、水（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）でさらに希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。過剰のＢＯＣ２Ｏを含む、この固体をＥｔ２Ｏ（５００ｍｌ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。水相を６ＮのＨＣｌでほぼｐＨ２まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍｌ）ですばやく抽出した。Ｅｔ２Ｏ相を乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固体（３．０７ｇ）を得た。
【０２３７】
【化１０２】
2006522824.tif 000087
酢酸アンモニウム標準条件
ＥＬＳＤ  Ｒｆ＝１．０８ｍｉｎ
Ｍ−Ｈ＝２３０。
【０２３８】
実施例１９：４−メチル−モルホリン−３（Ｓ）  −カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
モルホリン−３（Ｓ）  −カルボン酸（３．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１５ｍｌ）スラリーをＲＴで攪拌した。水性ＣＨ２Ｏ（３．４２ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ、水に対し３７％ｗ／ｗ）を加え、続いてＰｄ（ＯＨ）２（６００ｍｇ、炭に対し２０％ｗ／ｗ）を加えた。フラスコに水素ガス（１気圧）を吹き込み、風船からの水素ガス雰囲気下で、灰色のスラリーをＲＴで２４時間攪拌した。フラスコに窒素ガスを吹き込み、黒色のスラリーをＭｅＯＨで希釈し、濾紙で濾過し、濾液を濃縮した。淡灰色の溶液を０．４５μｍの注射器用濾紙を通して濾過し、残存Ｐｄ（ＯＨ）２を除去し、濃縮し、無色の透明な油を得た。この油を２４時間高真空下に置いて、固形フォームを単離した。このフォームをピリジン（２００ｍｌ）に溶解し、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（３．７４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（５．８７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。透明な淡橙色の溶液をＲＴで２４時間攪拌した。溶液をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を入れた分液ロートに入れた。混合物を振とうし、分液させた。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油を得て、これを高真空下に置いた。得られた褐色のフォームをＭｅＯＨで粉砕し、析出物を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた淡黄色の固体をキラルＨＰＬＣで精製して、白色固体（３．２３ｇ）を得た。
【０２３９】
【化１０３】
2006522824.tif 000088
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．０８ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３４５
キラル分別ＨＰＬＣ：１０％Ｖ／Ｖ  ＥｔＯＨ／ヘキサン
キラルＯＤカラム
Ｒｆ＝１１．５−１４ｍｉｎ
産物の鏡像体純度3９９％  ｅｅ
方法Ｃ：４−モルホリン置換体の調製
中間体３４、中間体３５、および実施例２０に記載のようにおこなった。
【０２４０】
中間体３４：３（Ｓ）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステル
モルホリン−３（Ｓ），４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル（２．８３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０６ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（４．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。透明な橙色から褐色の溶液をＲＴで１４時間攪拌した。溶液を水（１２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、および食塩水（１００ｍｌ）を入れた分液ロートに入れた。混合物を振とうし、各相に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１：１の溶液（５００ｍｌ）に攪拌しながら滴下した。析出物を濾別し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン１：１の溶液で洗浄した。濾液を濃縮し、追加的析出物を回収した。固体を高真空下に２時間置き、淡橙色から淡褐色の固体（４．３６ｇ）として、３（Ｓ）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステルを得た。
【０２４１】
【化１０４】
2006522824.tif 000089
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝２．３１ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４３１
中間体３５：２（Ｒ）−［３（Ｓ）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−イルメチル］  −ピロリジン−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル
３（Ｓ）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステル（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え、溶液をＲＴで４５分間攪拌し、濃縮して残存物を得た。残存物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、再度濃縮して、黄色から褐色の固体を得て、この固体をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１３ｍｌ）に溶解した。完全に溶解させるために、おだやかに加熱することが必要なこともあった。Ｎ−（ターシャルブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリナル（６９３ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加え、続いてトリアセトキシホウ酸水素ナトリウム（７３８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで３０分間攪拌し、その後１Ｎの
水性ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加えて失活させた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、および食塩水（１００ｍｌ）を入れた分液ロートに入れた。混合物を振とうし、各相に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（２％〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、白色の固体（９１５ｍｇ）として、２（Ｒ）−［３（Ｓ）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−イルメチル］  −ピロリジン−１−カルボン酸ターシャルブチルエステルを得た。
【０２４２】
【化１０５】
2006522824.tif 000090
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３９ｍｉｎ
キラルＨＰＬＣ
Ｍ＋Ｈ＝５１４。
【０２４３】
試料の鏡像体純度をチェックした。3９７％  ｅｅであった。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ．
０．１％のＥｔ２ＮＨを含む１５％  Ｖ／Ｖ  ＥｔＯＨ／ヘキサン
実施例２０：４−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル−モルホリン−３（Ｓ）  −カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩
２（Ｒ）−［３（Ｓ）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−モルホリン−４−イルメチル］  −ピロリジン−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（８５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１３ｍｌ）を加えた。溶液をＲＴで３０〜４５分攪拌したが、その間に微細な黄色析出物が生じた。反応混合物を濃縮し、淡黄色固体（７５５ｍｇ）として、４−ピロリジン−２（Ｒ）−イルメチル−モルホリン−３（Ｓ）  −カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩を得た。
【０２４４】
【化１０６】
2006522824.tif 000091
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝０．８１ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４１４。
【０２４５】
中間体３６：シス−２−（ターシャルブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
シス−２−（ターシャルブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（６１５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、橙色の溶液をＲＴで１．５時間攪拌した。溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を入れた分液ロートに入れた。混合物を振とうし、各相に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の油状固体を得て、この固体を５％ＭｅＯＨ入りＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で粉砕し、濾別し、淡黄色固体（７４０ｍｇ）として、シス−２−（ターシャルブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。
【０２４６】
【化１０７】
2006522824.tif 000092
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝２．５２  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４２９。
【０２４７】
実施例２１：シス−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
２−（ターシャルブトキシカルボニルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（７３６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）溶液をＲＴで２０分間攪拌し、その後濃縮して橙色油とした。この油をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で中性にした。得られた混合物を水（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）でさらに希釈した。水相を分別し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体（５０７ｍｇ）を得た。この固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ入りのジオキサン溶液（４Ｍ、１．５ｍｌ）を加えた。鮮やかな黄色の溶液を３０分間攪拌し、次いで濃縮して、黄色粉末（６００ｍｇ）として、シス−２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。
【０２４８】
【化１０８】
2006522824.tif 000093
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．６５ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３２９。
【０２４９】
実施例２２：４−（２−アミノ−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩
方法Ｃにしたがって、ラセミ化合物のモルホリン−３−カルボン酸を２−アミノアセトアルデヒドで還元的にアルキル化した。
【０２５０】
【化１０９】
2006522824.tif 000094
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．６９ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７４。
【０２５１】
実施例２３：４−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩（最初に溶出するジアステレオマー）
方法Ｃにしたがって、ラセミ化合物のモルホリン−３−カルボン酸を適当なアラニンアルデヒドで還元的にアルキル化した。脱保護ステップの前に、ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０２５２】
【化１１０】
2006522824.tif 000095
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３８  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３８８。
【０２５３】
実施例２４：４−（２（Ｓ）−アミノ−プロピル）−モルホリン−３（Ｒ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩（二番目に溶出するジアステレオマー）
方法Ｃにしたがって、ラセミ化合物のモルホリン−３−カルボン酸を適当なアラニンアルデヒドで還元的にアルキル化した。脱保護ステップの前に、ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０２５４】
【化１１１】
2006522824.tif 000096
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．５７  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３８８。
【０２５５】
実施例２５：２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
シス−２−（ターシャルブトキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（２５５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（２１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（３１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、わずかに濁った淡橙色の溶液をＲＴで１６時間攪拌した。溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を入れた分液ロートに入れた。混合物を振とうし、各相に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油を得て、その油を高真空下に４時間置いた。得られた黄色から褐色のガラス状固体をＲＴでＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）にてスラリー化した。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えると、このスラリーは直ちに溶解して透明な橙色溶液となった。溶液をＲＴで４５分間攪拌し、濃縮して、褐色の残存物とした。残存物はトルエン（３ｘ１０ｍｌ）と共沸混合させて、黄色の固体を得た。少量の１０％水性Ｎａ２ＣＯ３を水（５０ｍｌ）に加えて、水性Ｎａ２ＣＯ３の希釈溶液を調製したが、そのｐＨは１０になった。黄色の固体を最少量のＭｅＯＨに溶解し、攪拌しながら、水性Ｎａ２ＣＯ３の希釈溶液に滴下して加えた。析出物を濾別し、水で洗浄し、高真空下に置いて、淡黄色固体（１４７ｍｇ）として、２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。
【０２５６】
【化１１２】
2006522824.tif 000097
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．４６  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３４３。
【０２５７】
実施例２６：４−（２（Ｒ）−アミノ−プロピル）−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩
方法Ｃにしたがって、ラセミ化合物のモルホリン−３−カルボン酸を適当なアラニンアルデヒドで還元的にアルキル化した。脱保護ステップの前に、ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０２５８】
【化１１３】
2006522824.tif 000098
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３９  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３８８。
【０２５９】
実施例２７：４−（２（Ｒ）−アミノ−フェニル−プロピル）−モルホリン−３（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩
方法Ｃにしたがって、ラセミ化合物のモルホリン−３−カルボン酸を適当なアラニンアルデヒドで還元的にアルキル化した。脱保護ステップの前に、ジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーで分離した。
【０２６０】
【化１１４】
2006522824.tif 000099
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．９０  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４６４。
【０２６１】
方法Ｄ：クロマトグラフィーの条件
ＬＣ−ＭＳ
カラムの種類：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ｃｏｌｕｍｎｓ、５μｍ、サイズ；５０ｘ４．６ｍｍ
溶出時間：５分溶出
酢酸アンモニウムの条件：
溶剤Ａ：
１０  ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
９９％  水
１％  ＭｅＣＮ
溶剤Ｂ：
１０  ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
５％  水
９５％  ＭｅＣＮ
標準的濃度勾配
初期条件；９５％が溶剤Ａ、５％が溶剤Ｂ
３．５分までの勾配；５％→１００％が溶剤Ｂ
３．５分から４．３分；１００％が溶剤Ｂ
４．３分から５分；初期条件
極性勾配
初期条件；７０％が溶剤Ａ、３０％が溶剤Ｂ
３．５分までの勾配；７０％→１００％が溶剤Ｂ
３．５分から４．３分；１００％が溶剤Ｂ
４．３分から５分；初期条件
非極性勾配
初期条件；１００％が溶剤Ａ
３．５分までの勾配；０％→５０％が溶剤Ｂ
３．５分から４．３分；１００％が溶剤Ｂ
４．３分から５分；初期条件
ギ酸条件
溶剤Ｃ：
０．１％  ギ酸
９９％  水
１％  ＭｅＣＮ
溶剤Ｄ：
０．１％  ギ酸
５％  水
９５％  ＭｅＣＮ
標準的濃度勾配
初期条件；９５％が溶剤Ｃ、５％が溶剤Ｄ
３．５分までの勾配；５％→１００％が溶剤Ｄ
３．５分から４．３分；１００％が溶剤Ｄ
４．３分から５分；初期条件
極性勾配
初期条件；７０％が溶剤Ｃ、３０％が溶剤Ｄ
３．５分までの勾配；７０％→１００％が溶剤Ｄ
３．５分から４．３分；１００％が溶剤Ｄ
４．３分から５分；初期条件
非極性勾配
初期条件；１００％が溶剤Ｃ、
３．５分までの勾配；０％→５０％が溶剤Ｄ
３．５分から４．３分；１００％が溶剤Ｄ
４．３分から５分；初期条件
中間体３７：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンの塩酸塩
５−クロロトリプタミン塩酸塩（５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を、３ＭのＮａＯＡｃ緩衝液（ｐＨ４．８、４０ｍｌ）および水４０ｍｌに溶解した。グリオキサル酸（１．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）を一気に加え、溶液をＲＴで一晩攪拌した。生成した濃いスラリーを濾別し、明緑色の固体を６ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）に懸濁させ、還流コンデンサーの下で、１時間１２５℃に加熱したが、その間１５分毎に濃ＨＣｌ（各２ｍｌ）を加えた。ＲＴまで冷却後、濾過して、青味がかった灰色の固体（４．３８ｇ、９０％）として、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリンの塩酸塩を得た。
【０２６２】
【化１１５】
2006522824.tif 000100
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．５６  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２０７。
【０２６３】
中間体３８：（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−フェニル−メタノン
窒素ガス雰囲気下で、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン塩酸塩（１０．２ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ピリジン（１００ｍｌ）に懸濁させ、氷浴で０℃まで冷却した。冷却溶液に、塩化ベンゾイル（７．３ｍｌ、６３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加え、氷浴を除去し、ＲＴで一晩攪拌した。水を加えて反応を停止させると、固体で一杯になった。固体を濾別し、水性飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水に再懸濁し、超音波処理し、再濾過して、橙色の結晶状固体（１．２７ｇ、９４％）として、（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−フェニル−メタノンを得た。
【０２６４】
【化１１６】
2006522824.tif 000101
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝２．６８ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３１１。
【０２６５】
中間体３９：２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−４−オン
固形のまま、（６−クロロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−フェニル−メタノン（１．７６ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、１当量）とＤＤＱ（２．３１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．８当量）を混合し、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ／水の９：１溶液（１５ｍｌ）を−７８℃まで冷却し、得られたスラリーを冷却した固体に加え、続いて同様に−７８℃まで冷却したＴＨＦ（１５ｍｌ）を加えた。濃青色の溶液を−７８℃で２時間攪拌し、その後ＲＴまでゆっくり戻し、さらに２時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨを加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、１ＮのＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の油状固体（１．３８ｇ、７５％）として、２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−４−オンを得た。
【０２６６】
【化１１７】
2006522824.tif 000102
正確な質量：３２４．０７
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝２．１５  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３２５。
【０２６７】
中間体４０：４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリン
窒素ガス雰囲気下で、粗生成物の２−ベンゾイル−６−クロロ−１，２，３，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−４−オン（４ｇ）を無水ヒドラジン（３０ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら（１３０℃の油浴で）６時間還流し、その後反応混合物をＲＴまで冷却し、一晩放置した。析出した黄色の固体を濾別し、水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄して、灰色がかった白色の固体（７８５ｍｇ、３０％）として、４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリンを得た。合わせた濾液に、析出がなくなるまで水を加えた。これらの固体も濾別して、黄色の固体（１．０５６ｇ、３９％）として、４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリン（合計収率６９％）を得た。
【０２６８】
【化１１８】
2006522824.tif 000103
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２１８。
【０２６９】
中間体４１：Ｎ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
窒素ガス雰囲気下で、４−アミノ−６−クロロ−β−カルボリン（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１当量）を無水ピリジン（４ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（３．４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ、５当量）を、冷却した溶液に滴下して加えた。添加終了後に、氷浴を除去し、ＲＴでほぼ１．５時間攪拌した。ゆっくり水（１０ｍｌ）を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、水性飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の固体を得た。この固体を１０〜１５ｍｌのＥｔ２Ｏで粉砕し、濾別して、黄色の固体（１．２３ｇ、８１％）として、Ｎ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得た。
【０２７０】
【化１１９】
2006522824.tif 000104
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝２．１２ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３１４。
【０２７１】
中間体４２：Ｎ−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
Ｎ−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＮＯ２（５４１ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、２当量）を一気に加えた。溶液をＲＴで４時間攪拌した。ｒｏｔｏｖａｐで揮発物を除去し、残った油状の橙色固体を水に懸濁させ、水性飽和重炭酸ナトリウムで中性とし、濾別して、Ｎ−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１３２ｍｇ、９２％）を得た。
【０２７２】
【化１２０】
2006522824.tif 000105
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝２．２７ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０２７３】
中間体４３：Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
粗生成物のＮ−（６−クロロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍｌ）に溶解し、反応容器を窒素ガスで３回真空パージした。白金（２０ｍｇ、２０重量％、活性炭上）をすばやく加え、再度反応容器を窒素ガスで３回真空パージし、続いて水素ガスで３回真空パージした。１気圧の水素ガス雰囲気下で、一晩攪拌した。反応終了後に、反応容器を水素ガスでパージし、セライトで濾過した。濾液が透明になるまで、セライトを数回メタノールで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮し、黄色の固体（１１２ｍｇ、９５％）として、Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを得た。
【０２７４】
【化１２１】
2006522824.tif 000106
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３２９。
【０２７５】
中間体４４：Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −２−メチル−ニコチンアミド
窒素ガス雰囲気下で、Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルニコチン酸（４５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ピリジン（１．５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．６当量）を一気に加え、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、得られた暗色の固体を濾別した。この固体をメタノール／ＤＭＳＯの３：１溶液で粉砕し、黄色の固体（４１ｍｇ、３％）として、Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −２−メチル−ニコチンアミドを得た。
【０２７６】
【化１２２】
2006522824.tif 000107
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４４８。
【０２７７】
中間体４５：Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −ニコチンアミド
窒素ガス雰囲気下で、Ｎ−（８−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）および２−メチルニコチン酸（４０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を無水ピリジン（１．５ｍｌ）に溶解した。ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．６当量）を一気に加え、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。反応を停止させ、直前の中間体のやり方にしたがって、Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −ニコチンアミド（３８ｍｇ、３２％）を得た。
【０２７８】
【化１２３】
2006522824.tif 000108
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．９４ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４３４。
【０２７９】
実施例２８：Ｎ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミド
Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −ニコチンアミド（４１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（２ｍｌ、１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた透明な溶液を６０℃で１６時間加熱し、次にＲＴまで放冷させた。水を加えて微細な固体を析出させ、濾別し、ＭｅＯＨを５％含むＥｔ２Ｏ１０ｍｌで洗浄し、高真空下で乾燥して、黄色の粉末状固体（１８ｍｇ、収率５６％）として、Ｎ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−２−メチル−ニコチンアミドを得た。
【０２８０】
【化１２４】
2006522824.tif 000109
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．６３  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３５２。
【０２８１】
実施例２９：Ｎ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド
Ｎ−［６−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミノ）−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル］  −ニコチンアミド（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３の水溶液（２ｍｌ、１２１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた透明な溶液を６０℃で１１時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、微細な固体を析出させ、濾別し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎ−（４−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド（２．７８ｍｇ、１０％）を得た。
【０２８２】
【化１２５】
2006522824.tif 000110
ギ酸標準条件
ＤＡＤ  ＲＴ＝１．５５  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３３８。
【０２８３】
中間体４６：３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル
３−インドールアセトニトリル（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（１３．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびジターシャルブチルジ炭酸エステル（１５．３５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、析出物を濾別した。この固体を熱メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、溶液をゆっくり冷却し、明橙色の固体を析出させ、濾別して、３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（９．２ｇ）を得た。
【０２８４】
【化１２６】
2006522824.tif 000111
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝３．３１ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２５７。
【０２８５】
中間体４７：３−（シアノ−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル
アルゴンガス雰囲気下で、３−シアノメチル−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（２．１５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を、攪拌しながら、−７８℃まで冷却した。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、冷却された溶液を３０分間攪拌した。ヨードメタン（６２７μｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間攪拌したが、その間に徐々に０℃まで昇温させた。水（１００ｍｌ）を加え、溶液をＲＴとし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水性ＨＣｌ（１Ｎ、３ｘ５０ｍｌ）、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、３−（シアノ−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（１．８ｇ）を得た。
【０２８６】
【化１２７】
2006522824.tif 000112
中間体４８：３−（２−アミノ−１−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル
３−（シアノ−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（８５０ｍｇ、３．１４ｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。ラネーニッケル触媒（５０％ｇ／重量の水懸濁液、１ｍｌ）を加え、反応容器に栓をしてアルゴンガスで３回真空パージし、同様に水素ガスで３回真空パージした。１気圧の水素ガス雰囲気下で、混合物を２２時間攪拌し、アルゴンガスで真空パージし、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、油（６７０ｍｇ）を得て、ＬＣＭＳによって、主成分が所望の３−（２−アミノ−１−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステルであることを確認した。
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．７８ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２７５。
【０２８７】
中間体４９：４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸
粗生成物の３−（２−アミノ−１−メチル−メチル）−インドール−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（６７０ｍｇ、ほぼ２．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、ＲＴで３０分攪拌し、減圧下で濃縮して、油状の固体を得た。この油を３ＭのＮａＯＡｃ：ＡｃＯＨ緩衝液（ｐＨ＝４．８、１２ｍｌ）および水（６ｍｌ）にＲＴで溶解させた。グリオギザル酸（２２５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで４時間攪拌し、濃縮して、乾燥した。ＬＣＭＳによって、得られた固体の主成分が所望の４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸であることを確認し、精製せずにそのまま次のステップで使用した。
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．２４  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２３１。
【０２８８】
中間体５０：４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン
粗生成物の４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−１−カルボン酸（ほぼ２．４４ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）およびＨＣｌ（１２Ｎ、５ｍｌ）に懸濁させ、懸濁液を１時間１２０℃に加熱し、次いでＲＴまで冷却した。暗橙色から褐色の固体を濾別し、メタノール（５ｍｌ）に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、黄色の濃いスラリーを得た。この反応混合物を濾別し、黄色の固体を得て、ＬＣＭＳによって、主成分が４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（３８６ｍｇ）であることを確認した。
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．２３  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝１８７。
【０２８９】
中間体５１：４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン
４−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン（２１４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をキシレン（１０ｍｌ）に懸濁させた。Ｐｄ触媒（１０重量％、炭上、２１ｍｇ）を加え、反応混合物を１６０℃で２４時間攪拌し、ＲＴまで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、乾燥し、４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（２１０ｍｇ）を得た。
【０２９０】
【化１２８】
2006522824.tif 000113
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝２．２４ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝１８３。
【０２９１】
中間体５２：６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン
４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（９７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１Ｎ、４ｍｌ）に溶解し、ＲＴで攪拌した。ＮＣＳ（８５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状の６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（１０８ｍｇ）を得た。
【０２９２】
【化１２９】
2006522824.tif 000114
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝２．４８  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２１７。
【０２９３】
中間体５３：６−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン
６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン（１００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。ＮａＮＯ３（１０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、濃縮して、橙色の残存物を得た。この残存物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えて中性にすると、黄色の固体が析出し、これを濾別し、水（１０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄して、６−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８２ｍｇ）を得た。
【０２９４】
【化１３０】
2006522824.tif 000115
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝３．００ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２６２。
【０２９５】
中間体５４：６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
６−クロロ−４−メチル−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。白金触媒（１０重量％、炭上、２４ｍｇ）を加え、反応容器に栓をしてアルゴンガスで３回真空パージし、同様に水素ガスで３回真空パージした。１気圧の水素ガス雰囲気下で、混合物を１．５時間攪拌し、アルゴンガスで真空パージし、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、０．２μｍの注射器用濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮して、明褐色の油として、６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（６７ｍｇ）を得た。
【０２９６】
【化１３１】
2006522824.tif 000116
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．８９ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２３１。
【０２９７】
実施例３０：Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド
アルゴンガス雰囲気下で、６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。ニコチン酸クロライド塩酸塩（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。溶液を水（５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を含む分液ロートに入れた。反応混合物を振とうし、各相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、続いて食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の粘稠な油として、Ｎ−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−ニコチンアミド（５．２ｍｇ）を得た。
【０２９８】
【化１３２】
2006522824.tif 000117
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．９２  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３３７。
【０２９９】
中間体５５：１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル
チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル（１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ｍＣＰＢＡ（１７２ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、その後に、ｍＣＰＢＡ（８４ｍｇ、０．４８５  ｍｍｏｌ）を加えた。析出物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、白色の固体として、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル（７４ｍｇ）を得た。
【０３００】
実施例３１：１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
６−クロロ−７−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（４３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル（７２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）スラリーを７０℃に加熱した。１時間後、減圧下で溶剤を除去し、得られた暗色の油をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解した。ＭｅＯＨ溶液を、水性ＮａＨＣＯ３溶液に、攪拌しながら、滴下して加えると、黄色の析出物が生成した。固体を濾別し、乾燥し、２ＭのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏに溶解した。一晩攪拌後、得られた黄色の固体を濾別し、乾燥し、黄色の固体として、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドの二塩酸塩（７８ｍｇ）を得た。
【０３０１】
【化１３３】
2006522824.tif 000118
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．５７  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３７９。
【０３０２】
中間体５６：６，６−ジメチル−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル
６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（５．５６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５８ｍｌ）懸濁液に、水性炭酸カリウム（１Ｍ、５８ｍｌ）を加えた。得られた透明で無色の溶液に、ジターシャルブチルジ炭酸エステル（９．１４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで一晩攪拌した。水（２００ｍｌ）で希釈し、溶液のｐＨがほほ７であることを確認した。この反応混合物を分液ロートに入れ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出して過剰なジターシャルブチルジ炭酸エステルを除いた。攪拌しながら、水相に６Ｎの水性ＨＣｌをｐＨが３になるまで加えて酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍｌ）ですばやく抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明で無色の油を得た。この油をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（１５０ｍｌ）で粉砕し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体生成物を高真空下に数時間置き、６，６−ジメチル−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステル（８．８５ｇ、収率９７％）を得た。
【０３０３】
【化１３４】
2006522824.tif 000119
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝０．９８ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝２５８。
【０３０４】
中間体５７：（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステル
所望の化合物は、方法Ｃにしたがって、６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンおよび６，６−ジメチル−モルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ターシャルブチルエステルから調製し、収率は８７％であった。
【０３０５】
【化１３５】
2006522824.tif 000120
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．８４ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４５９。
キラルＨＰＬＣ：3  ９５％  ｅｅ
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ｃｏｌｕｍｎ
１５％Ｖ／Ｖ  ０．１％Ｅｔ２ＮＨを含むＥｔＯＨ／ヘキサン
中間体５８：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
所望の化合物は、（Ｓ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステルを出発物質とし、還元的アルキル化ステップでＢＯＣ−アラニン法を用い、中間体３５と同様な手順で調製し、収率は６０％であった。
【０３０６】
【化１３６】
2006522824.tif 000121
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５７ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１６．２
方法Ｅ：（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩を用いるカップリング法
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（１．０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．２ｍｍｏｌ）、カップリングする酸（１．２５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４〜６ｍｍｏｌ、ｐＨは塩基性）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に投入した。混合物をＲＴで４〜１５時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび
１０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で分離した。水相はＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機相を合わせて、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３溶液および食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、完全に濃縮した。残存物をシリカカラム（２〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、目的の産物を得た。
【０３０７】
実施例３９：６，６−ジメチル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］  −モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド：
４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）（１．５ｇ）を５当量のＥｔ３Ｎとともに塩化メチレン（８０ｍｌ）に懸濁させた。トリフルオロ酢酸無水物（５６μｌ、２当量）を加え、混合物をＲＴで１時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで溶剤を除去した。残存物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン、産物のＲｆ＝０．３）で精製し、１ｇを得た。
【０３０８】
【化１３７】
2006522824.tif 000122
ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．８４ｍｉｎ
（Ｍ＋＝５１２；Ｍ−＝５１０）。
【０３０９】
実施例４０：４−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、直前の実施例にしたがって、４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）および酢酸無水物から調製した。
【０３１０】
【化１３８】
2006522824.tif 000123
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５４ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４５８。
【０３１１】
実施例４１：４−（（Ｓ）−２−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって調製した。
【０３１２】
【化１３９】
2006522824.tif 000124
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５４ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４９４。
【０３１３】
実施例４２：４−｛２−［（−４，６−ジメチル−ピリミジン−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を使用して調製した。収率は５１％であった。
【０３１４】
【化１４０】
2006522824.tif 000125
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５０ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５５１。
【０３１５】
実施例４３：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）アミノ］プロピル｝−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）および２−メチルニコチン酸から調製し、収率は７５％であった。
【０３１６】
【化１４１】
2006522824.tif 000126
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：２．１６  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５３５．５。
【０３１７】
実施例４４：６，６−ジメチル−４−｛２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）（３００ｍｇ）を３当量のトリエチルアミンとともに塩化メチレン（１２ｍｌ）に懸濁させた。モルホリン−４−カルボニルクロリド（７０ｍｇ、１．３当量）を加え、混合物をＲＴで一晩攪拌した。溶剤をロータリーエバポレーターで除去した。生成物を、シリカ板上の分離ＴＬＣ（溶出液、１０／９０のメタノール／酢酸エチル；生成物のＲｆ、０．４）で分離した。収量：８３ｍｇ
【０３１８】
【化１４２】
2006522824.tif 000127
ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．８４ｍｉｎ（Ｍ＋＝５２９；Ｍ−＝５２７）
実施例４５：４−｛（Ｓ）−２−［（１−アセチル−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニル）−アミノ］プロピル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがって調製した。
【０３１９】
【化１４３】
2006522824.tif 000128
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：２．０７  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５５。
【０３２０】
実施例４６：６，６−ジメチル−４−｛２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］  プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび５−メチルイソオキサゾールカルボニルクロリドを使用して調製した。収率は６１％であった。
【０３２１】
【化１４４】
2006522824.tif 000129
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．８１  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６。
【０３２２】
実施例４７：６，６−ジメチル−４−  ［２−（３−メチル−ウレイド）−３−カルボニル）−プロピル］−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３塩酸塩）（３００ｍｇ）を４当量のトリエチルアミンとともに塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁させ、メチルイソシアネート（２当量）を一気に加えた。ＲＴで１時間攪拌後、溶剤をロータリーエバポレーターで除去した。生成物を、シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン、生成物のＲｆ＝０．３）で精製し、２００ｍｇを得た。
【０３２３】
【化１４５】
2006522824.tif 000130
ＬＣＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件）保持時間＝１．６２  ｍｉｎ
（Ｍ＋＝４７３；Ｍ−＝４７１）。
【０３２４】
実施例４９：｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −１−メチル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルメチル）  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩（３．４５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（６８ｍｌ）溶液に、クロロギ酸メチルの３ＭのＤＣＭ溶液（９．２ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ、４．２当量）を３回に分け、１．５時間に渡って加えた。２時間後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を濃縮して乾燥した。残存物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３の水性０．５Ｍ溶液（１００ｍｌ）で分離した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、乾燥した。残存物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、所望の産物２．４８ｇ（濃い油状、収率７７％を得た。
【０３２５】
【化１４６】
2006522824.tif 000131
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７０  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４．１。
【０３２６】
実施例５０：４−｛２−［（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび２，４−ジメチルニコチン酸を使用して調製した。収率は５０％であった。
【０３２７】
【化１４７】
2006522824.tif 000132
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５０。
【０３２８】
実施例５１：６，６−ジメチル−４−｛２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび２−ピラジンカルボン酸を使用して調製した。収率は６２％であった。
【０３２９】
【化１４８】
2006522824.tif 000133
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．６９  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．２。
【０３３０】
実施例５２：ピリジン−３，４−ジカルボン酸４−（｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −１−メチル−エチル｝−アミド）−３−メチルアミド
［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（０．６ｍｌ）溶液に、３，４−ピリジンジカルボン酸無水物（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。次いで、減圧下で溶剤を除去し、残存物をピリジン（０．６ｍｌ）に加えた。この混合物に、メチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌し、減圧下で溶剤を除去し、残存物を、ＥｔＯＡｃおよびＫ２ＣＯ３の水性１Ｍ溶液で分離した。分離した水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせて、水および食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、完全に濃縮した。残存物をシリカゲル（１０％メタノール／塩化メチレン）で精製し、白色の固体として、表題の化合物を収率３６％で得た。
【０３３１】
【化１４９】
2006522824.tif 000134
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．４６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７９。
【０３３２】
実施例５３：６，６−ジメチル−４−｛（４−メチル−ピリジン−５−カルボニル）−アミノ−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、［４−（２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミンおよび４−メチル−ピリジン−５−カルボン酸を使用して調製した。収率は５５％であった。
【０３３３】
【化１５０】
2006522824.tif 000135
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５５  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３７。
【０３３４】
実施例５４：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（４−メチル−ピリジン−５−カルボニル）−アミノ］−プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、（Ｓ）−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルメチル］  −（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（３ＣＦ３ＣＯＯＨ塩）および４−メチル−ニコチン酸から調製し、収率は７９％であった。
【０３３５】
【化１５１】
2006522824.tif 000136
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：２．２２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５．５。
【０３３６】
実施例４７：４−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−６−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ターシャルブチルエステル（７０．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。１５分後、反応液を濃縮して、粗生成物を塩化メチレン（２ｘ５ｍｌ）と共沸させた。この粗中間体、ＴＢＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）、２−ターシャルブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸（４５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１ｍｌ）の混合物をＲＴで１８時間攪拌した。溶液を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）を含む分液ロートに入れた。混合物を振とうし、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色の固体（５１．０ｍｇ、６２％）を得て、ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより、４−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドであることがわかった。
【０３３７】
【化１５２】
2006522824.tif 000137
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．３１  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５０１。
【０３３８】
実施例５５：６，６−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｃにしたがい、６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸および（Ｓ）−テトラヒドロイソキノリンアルデヒドを用いて調製した。
【０３３９】
【化１５３】
2006522824.tif 000138
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：２．４３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０５。
【０３４０】
中間体５９：６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩
透明な褐色の、５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステル（１０．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（４１ｍｌ）溶液に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、９１ｍｌ）を加えた。反応液をＲＴで３０分間攪拌したが、その間に淡褐色の析出物が生成し始めた。２５０ｍｌのＥｔ２Ｏに，激しく攪拌しながら、混合物を加えた。生成したスラリーをＲＴで１５分間攪拌し、濾過して、淡橙色の固体を得た。この固体を高真空下に一晩置いて、６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩を９．７１ｇ（収率９９％）得た。
【０３４１】
【化１５４】
2006522824.tif 000139
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．４８  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝３５９。
【０３４２】
実施例５６：中間体６０：４−（２−アミノ−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
方法Ｃにしたがい、５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステルおよび好適なアルデヒド、例えば、（１−フォルミル−プロピル）−カルバミン酸ターシャルブチルエステルを使用した。
【０３４３】
【化１５５】
2006522824.tif 000140
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．２７  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４３０。
【０３４４】
実施例５７：６，６−ジメチル−４−｛２−｛（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ｝−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド塩酸塩
４−（２−アミノ−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍｌ）溶液に、２−メチル−ニコチン酸（３８．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７１．５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで一晩攪拌し、その後水（５ｍｌ）で希釈した。混合物を分液ロートに入れて、さらに水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色の油を得て、カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた黄色の固体をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（２Ｍ、２ｍｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、濃縮して、６，６−ジメチル−４−｛２−｛（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ｝−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド１０３ｍｇ（収率７１％）を得た。
【０３４５】
【化１５６】
2006522824.tif 000141
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．６６  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５４９。
【０３４６】
中間体６１：４−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
方法Ｃにしたがい、５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸ターシャルブチルエステルおよび好適なアルデヒド、例えば、（１−フォルミル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ターシャルブチルエステルを使用した。
【０３４７】
【化１５７】
2006522824.tif 000142
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．２７  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４４４。
【０３４８】
実施例５８：６，６−ジメチル−４−｛３−メチル−２−｛（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ｝−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
４−（２−アミノ−３−メチル−ブチル）−６，６−ジメチル−−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（１．４７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（３５ｍｌ）溶液に、２−メチル−ニコチン酸（５４４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．０２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで６．５時間攪拌し、その後水（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を分液ロートに入れて、さらに水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。振とうして、各相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色の半固体の残存物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製した。得られた黄色の固体を高真空下で一晩置き、６，６−ジメチル−４−｛３−メチル−２−｛（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ｝−ブチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド１．４３ｇ（収率７７％）を得た。
【０３４９】
【化１５８】
2006522824.tif 000143
酢酸アンモニウム標準条件
ＤＡＤ  Ｒｆ  ＝１．６７  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５６３。
【０３５０】
実施例５９：６，６−ジメチル−４−｛３−メチル−２−（Ｓ）−［（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）−アミノ］  −ブチル｝−モルホリン−３−（Ｓ）−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、中間体６１の化合物および好適な酸から調製した。
【０３５１】
【化１５９】
2006522824.tif 000144
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４２。
【０３５２】
中間体６２：｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ターシャルブチルエステル
（（Ｓ）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸のＮ−（ターシャルブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンによる還元的アルキル化により調製した）（Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ターシャルブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（３．３１６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（７５ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌し、６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（１．８６９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥＤＣＩ（２．８９４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンガス雰囲気下で、反応液をＲＴで１４〜１８時間攪拌した。反応液を一部濃縮し、水（２０ｍｌ）で希釈し、分液ロートに移した。混合物を食塩水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、暗色の残存物を得た。カラムクロマトグラフィー（０〜８％のメタノール／塩化メチレン）により、明黄褐色の固体（２．６８８ｇ）として、｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ターシャルブチルエステルを得た。
【０３５３】
【化１６０】
2006522824.tif 000145
酢酸アンモニウム標準条件
ＥＬＳＤ  Ｒｆ  ＝２．０７ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５３０。
【０３５４】
実施例６０：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−５−（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ターシャルブチルエステル（２．６８８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液をＲＴで攪拌した。濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下で、反応液をＲＴで１４時間攪拌した。反応液を濃縮して、黄色の固体（２．８４ｇ）を得た。この固体を無水ピリジン（４０ｍｌ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下で、ＲＴで攪拌した。トリエチルアミン（２．２０ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．３９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１０分間攪拌し、２−メチル−ニコチン酸（０．８６８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＲＴで１４〜１８時間攪拌し、水（４０ｍｌ）で希釈した。この混合物を、水（４０ｍｌ）、食塩水（４０ｍｌ）、およびＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を含む分液ロートに入れた。振とうして、各相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物をＥｔＯＡｃ（１０〜２０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏの４：１溶液（３００ｍｌ）に、攪拌しながら、滴下して加えた。析出物を濾別し、風乾して、黄褐色の固体（３．１５１ｇ）として、（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。
【０３５５】
【化１６１】
2006522824.tif 000146
酢酸アンモニウム標準条件
ＥＬＳＤ  Ｒｆ  ＝１．５７ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５４９。
【０３５６】
中間体６３：３，５−ジフルオロ−４−トリブチルスズ−ピリジン
窒素ガス雰囲気下で、ジイソプロピルアミン（１．０５当量、８０ｍｍｏｌ、１１．２ｍｌ）の−７８℃のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．０当量、７６ｍｍｏｌ、４７．６ｍｌ、１．６Ｍのヘキサン溶液）を滴下ロートで加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、３，５−ジフルオロピリジン（１．０５当量、８０ｍｍｏｌ、９．２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を注射器で滴下して加えた。ベージュ色の析出物が生成した。反応液を−７８℃で９０分間攪拌し、塩化トリブチルスズ（１．０当量、７６ｍｍｏｌ、２０．７ｍｌ）を注射器で滴下して加え、溶液を２時間かけてＲＴまで戻した。水（５ｍｌ）を加え、次にロータリーエバポレーターでほぼ２５０ｍｌのＴＨＦを除去した。残存物をＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍｌ）および飽和食塩水（１ｘ１５０ｍｌ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、無色の油（２７．５ｇ、８８％）として、３，５−ジフルオロ−４−トリブチルスズ−ピリジンを得た。この材料は精製せずに次のステップに用いた。
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：３．３５  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６。
【０３５７】
中間体６４：４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
スチルカップリング：中間体６３の粗生成物（１．１当量、７０ｍｍｏｌ、２７．５ｇ）および２−ヨード−４−クロロ−フェニルアミン（１．０当量、６４ｍｍｏｌ、１６．２ｇ）のＤＭＦ（２５６ｍｌ）溶液に窒素ガスを１５分間吹き込み脱ガスした。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量、３．２ｍｍｏｌ、２．２ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量、６．４ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を加え、窒素ガス雰囲気下で、懸濁液を加熱して１５時間還流させた。混合物をＲＴまで冷却し、セライト（登録商標）のショートプラグを通して濾過し、ロータリーエバポレーターでＤＭＦを除去した。粗生成物をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。次に、酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、水（２ｘ２００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｘ２００ｍｌ）、および飽和食塩水（２００ｍｌ）で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固体を
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で粉砕して脱色し、最少量のメタノールに溶解し、濾過して不溶性の不純物を除去し、濾液を真空下で濃縮して、黄褐色の固体（１２．３ｇ、ほぼ８０％）として、４−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミンを得た。この固体は精製せずに次のステップで使用した。
【０３５８】
【化１６２】
2006522824.tif 000147
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７０  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：観察されず。
【０３５９】
中間体６５：６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン
窒素ガス雰囲気下で、中間体６４の粗生成物（１．０当量、４３ｍｍｏｌ、１０．４ｇ）のＴＨＦ溶液に、ＲＴで、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（３．０棟梁、１３０ｍｍｏｌ、１３０ｍｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を滴下ロートで加えた。１５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を慎重に加えて過剰の塩基をトラップし、ロータリーエバポレーターで大半のＴＨＦを除去した。スラリーを酢酸エチル（４００ｍｌ、次いで２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）、および飽和食塩水（３００ｍｌ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。シリカゲルを加え、スラリーをロータリーエバポレーターで濃縮した。溶出液が塩化メチレン／メタノール９６：４溶液である、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ７５  精製システム（ショートカラム）で精製して、灰色がかった白色の固体（７．８ｇ、８２％）として、６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリンを得た。
【０３６０】
【化１６３】
2006522824.tif 000148
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７０  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２１。
【０３６１】
中間体６６：６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン
中間体６５（１．０当量、５３ｍｍｏｌ、４．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液に、硝酸ナトリウム（１．５当量、５３ｍｍｏｌ、４．５ｇ）を少しずつ加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、ロータリーエバポレーターでトリフルオロ酢酸を除去し、粗生成物の固体を得て、少量のメタノールに懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に、激しく攪拌しながら、滴下して加えた。得られたスラリーを１５分間攪拌し、析出した固体を吸引濾過で濾別し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６−クロロ−４−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（約９．５ｇ）を得た。この固体は精製せずに次のステップで使用した。
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７９  ｍｉｎ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２６６。
【０３６２】
６−クロロ−４−フルオロ−８−ニトロ−９Ｈ−β−カルボリン（１．０当量、３５ｍｍｏｌ、９．３ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．０当量、１０５ｍｍｏｌ、６．６ｇ）、およびエタノール（１７５ｍｌ）の懸濁液に、硫酸白金（ほぼ０．１当量、１ｇ）を加え、混合物を７５℃で４時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をセライト（登録商標）のショートプラグを通して濾過し、多量のメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、固体を得た。この固体を最少量のメタノールに懸濁させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水に、激しく攪拌しながら、滴下して加えた。１５分間攪拌後、析出した固体を吸引濾過で濾別し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、ベージュ色の粉体（５．８ｇ、２ステップで７０％）として、６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミンを得た。
【０３６３】
【化１６４】
2006522824.tif 000149
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５９  ｍｉｎ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３６。
【０３６４】
実施例６１：４−（２−アセチルアミノ−プロピル）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、中間体６６の化合物および酢酸無水物から調製した。
【０３６５】
【化１６５】
2006522824.tif 000150
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７３  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４。
【０３６６】
実施例６２：６，６−ジメチル−４−｛２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］  −プロピル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−４−フルオロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｅにしたがい、中間体６６の化合物およびメチルニコチン酸から調製した。
【０３６７】
【化１６６】
2006522824.tif 000151
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．６７  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５３。
【０３６８】
実施例６３：［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸
（Ｓ）−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド（２．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．０当量、１．７ｍｌ）、シアノホウ酸水素ナトリウム（５７５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）、およびグリオキシル酸（７８０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１．５時間攪拌した。水（５ｍｌ）を加え、混合物を濃縮して黄色の濃いスラリーとした。さらに水（３０ｍｌ）を加えて、スラリーをＲＴで１０分間攪拌し、濾過した。回収した黄色の固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、１．８０ｇ（７１％）の所望の産物を得た。
【０３６９】
【化１６７】
2006522824.tif 000152
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．２６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１７．１。
【０３７０】
方法Ｆ：［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸からの逆反応アミドのカップリング手順
［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸（１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６ｍｍｏｌ）、およびカップリングすべきアミン（１．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ピリジン（５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を一晩攪拌した。減圧下でピリジンを除去し、残存物をＥｔＯＡｃおよび５％水性Ｎａ２ＣＯ３液で分離した。分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、水および食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、完全に濃縮した。残存物をシリカで精製して、所望の産物を得た。
【０３７１】
実施例６４：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸およびピロリジンから調製し、収率は８２％であった。
【０３７２】
【化１６８】
2006522824.tif 000153
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．７５  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．３。
【０３７３】
実施例６５：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸およびピペリジンから調製し、収率は９０％であった。
【０３７４】
【化１６９】
2006522824.tif 000154
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．８６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８４．３。
【０３７５】
実施例６６：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸およびモルホリンから調製し、収率は８６％であった。
【０３７６】
【化１７０】
2006522824.tif 000155
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８６．３
実施例６７：（Ｓ）−４−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］  −メチル｝−６，６−ジメチル−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸および２−メチルアミノ−エタノールから調製し、収率は５５％であった。
【０３７７】
【化１７１】
2006522824.tif 000156
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．４７  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．２。
【０３７８】
実施例６８：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］−酢酸および３−アミノピリジンから調製し、収率は５５％であった。
【０３７９】
【化１７２】
2006522824.tif 000157
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９３．２。
【０３８０】
実施例６９：（Ｓ）−６，６−ジメチル−４−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−カルバモイル］  −メチル｝−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［（Ｓ）−５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸および４−（アミノメチル）ピリジンから調製し、収率は５３％であった。
【０３８１】
【化１７３】
2006522824.tif 000158
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．４７  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．３。
【０３８２】
実施例７０：４−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イル−メタノール（１１１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解した。得られた黄色の溶液をＲＴで１０分間攪拌し、ＥＤＣ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物を一晩（１６時間）攪拌した。水（４ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残存物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および炭酸カリウムの１Ｍ水溶液で分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせて、水および食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンおよびメタノールで勾配をつけ）で精製して、黄色のフォーム（１２５ｍｇ、６２％）として、純粋な４−［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。この化合物（フリーな塩基）のエタノール溶液に２当量の濃塩酸を加えることによって、二塩酸塩を調製した。濃縮し、エーテルで粉砕すると、サラサラした黄色紛体である、塩が得られた。
【０３８３】
【化１７４】
2006522824.tif 000159
ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件、ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．５１ｍｉｎ
実施例７１：４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸および４−ヒドロキシピペラジンを使用して調製し、収率は３１％であった。
【０３８４】
【化１７５】
2006522824.tif 000160
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．５  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１。
【０３８５】
実施例７２：４−ジエチルカルバモイルメチル−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸およびジエチルアミンを使用して調製し、収率は６０％であった。
【０３８６】
【化１７６】
2006522824.tif 000161
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．９６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７２。
【０３８７】
実施例７３：６，６−ジメチル−４−［−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］  −モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸および１−メチルピペラジンを使用して調製し、収率は１２％であった。
【０３８８】
【化１７７】
2006522824.tif 000162
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．３４  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５００。
【０３８９】
実施例７４：４−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｆにしたがい、［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸および２，６−ジメチル−モルホリンを使用して調製した。クロマトグラフィーによる精製後、収率は７０〜８０％であった。
【０３９０】
【化１７８】
2006522824.tif 000163
保持時間（ＬＣ、方法：ギ酸標準条件）：１．１４  ｍｉｎ（ダイオードアレイ）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１２。
【０３９１】
実施例７５：１−｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −アセチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸メチル（１３７ｍｇ、１３０μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、ＲＴで１０分間攪拌した。ＥＤＣを加え、反応混合物をＲＴで一晩（１６時間）攪拌した。さらにイソニペコチン酸メチル（１３７μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間攪拌した。水（４ｍｌ）を加え、混合物を濃縮した。粗残存物を酢酸エチル（７５ｍｌ）および炭酸カリウムの１Ｍ水溶液（５０ｍｌ）で分離した。水相を酢酸エチル（７５ｍｌ＋５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンおよびメタノールで勾配をつけ）で精製して、黄色のフォーム（１５０ｍｇ、５７％）として、フリーな塩基を得た。この化合物（フリーな塩基）のエタノール溶液に２当量の濃塩酸を加えることによって、二塩酸塩を調製した。濃縮し、エーテルで粉砕すると、サラサラした黄色紛体である、塩が得られた。
【０３９２】
【化１７９】
2006522824.tif 000164
ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件、ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．７２  ｍｉｎ
実施例７６：（Ｓ）−４−［２−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドの二塩酸塩
（Ｃｏｔｔｌｅ，  Ｄ．  Ｌ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９４６，  １１，  ２８６−２９１にしたがって合成した）２，２−ジメチルモルホリン（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（３．６ｍｌ、２．６６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−１０℃に冷却した。臭化アセチルクロリド（２．２ｍｌ、４．０８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液をゆっくりＲＴまで戻した。反応液を濃縮し、真空下で乾燥し、酢酸エチルに再溶解し、シリカゲルのプラグを通した。溶出液を濃縮して、黄色の油（３．４５ｇ、５６％）を得た。この油は次のステップでそのまま使用した。
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．２０  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３７。
【０３９３】
中間体５９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に懸濁させた。炭酸カリウムの１Ｍ水溶液（０．５ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、乾燥した。フリーな塩基をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＲＴで攪拌した。２−ブロモ−１−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解して、滴下して加えた。反応液をＲＴで３時間攪拌し、濃縮して、真空下で乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９３：７の塩化メチレン：メタノール）により、黄色の油を得て、これを４Ｎの塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）に溶解した。真空下で濃縮して、黄色の固体（２２ｍｇ、２９％）として、目的の化合物を得た。
【０３９４】
【化１８０】
2006522824.tif 000165
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．１６  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４。
【０３９５】
実施例７７：４−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサン塩酸塩（１４５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、１６７μｌ、０．９６ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解し、ＲＴで１０分間攪拌した。ＥＤＣ（１８４ｍｇ）を加え、反応液をＲＴで一晩（１６時間）攪拌した。水（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残存物を炭酸カリウムの１Ｍ水溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍｌ＋２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残存物を、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレンおよびメタノールで勾配をつけ）で精製して、黄色のフォーム（１４８ｍｇ、５９％）として、純粋な４−［（トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルカルバモイル）−メチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。この化合物（フリーな塩基）のエタノール溶液に２当量の濃塩酸を加えることによって、二塩酸塩を調製した。濃縮し、エーテルで粉砕すると、サラサラした黄色紛体である、塩が得られた。
【０３９６】
【化１８１】
2006522824.tif 000166
ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件、ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．３９  ｍｉｎ
実施例７８：（Ｓ）−４−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］  −６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドの二塩酸塩
（Ｍａｓａｍｕｎｅ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９，  ５４，１７５６にしたがって合成した）（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン塩酸塩（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４０５ｍｇ、０．５６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アセチルクロリド（２２６ｍｇ、０．１６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、滴下して加えた。混合物をＲＴに戻し、さらに３０分間攪拌した。反応液を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌおよび食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮して、茶色の油を得た。２４２ｍｇ（８２％）であった。
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：１．２４  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：１７６．５。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
【０３９７】
中間体５９（４９５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合物に溶解した。炭酸カリウム（４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃に加熱した。（上記の通り合成した）２−クロロ−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（２４２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、滴下して加えた。反応液を８０℃に加熱して一晩攪拌した。反応液を４０℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（２０７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍｌ）に溶解し、一気に加えた。反応液を４０℃で一晩攪拌した。反応液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。有機相を、水および食塩水で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相を濾過し、真空下で濃縮して、橙色のフォームを得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５の塩化メチレン：メタノール）により、黄色の固体を得て、これを４Ｎの塩酸／ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、濃縮し、乾燥した。エーテルで粉砕して、黄色の固体（１８ｍｇ、３％）として、目的の化合物を得た。
【０３９８】
【化１８２】
2006522824.tif 000167
保持時間（ＬＣ、方法：酢酸アンモニア標準条件）：２．０２  ｍｉｎ
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９８。
【０３９９】
実施例７９：４−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］  −２−オキソ−エチル｝−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
窒素ガス雰囲気下で、１−｛２−［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −アセチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水エーテルおよびトルエン（１ｍｌ：１ｍｌ）の混合物溶液を０℃で攪拌した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍエーテル溶液、３０６μｌ、０．９１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって反応を停止させた。混合物を、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体（８５ｍｇ）を得た。この残存物をＨＰＬＣで精製して、純粋な産物（１３ｍｇ、２０％）を得た。
【０４００】
【化１８３】
2006522824.tif 000168
酢酸アンモニウム標準条件、
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．８５  ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝５４２。
【０４０１】
実施例８０：４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を一気に加え、濁った混合物を１０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチルを加え、混合物を数時間かけてＲＴまで戻した。さらに一晩（１２時間）攪拌した。淡橙色の混合物を減圧下で濃縮した。残存物をエーテルおよび水で分離した。水相を追加のエーテルで抽出した。有機相を合わせて、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体を得た。この固体を酢酸エチルの４％ヘキサン溶液（５０ｍｌ）で粉砕して、淡黄色の固体（１．８ｇ、３２％）として、３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ターシャルブチルエステルを得た。
【０４０２】
【化１８４】
2006522824.tif 000169
このように調製した、３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ターシャルブチルエステル（４５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３０５μｌ）を加え、溶液をＲＴで２時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（３００μｌ）を加え、反応液をＲＴで３日間攪拌した。淡黄色の溶液を濃縮して、油状の残存物を得て、エーテルで粉砕した。吸引濾過で固体を濾別し、真空下で乾燥した。３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オンを単離し、トリフルオロ酢酸塩（３８１ｍｇ、８０％）とした。
【０４０３】
【化１８５】
2006522824.tif 000170
［５−（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルカルバモイル）−２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル］  −酢酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オントリフルオロ酢酸塩（１１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６３ｍｇ、８５μｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、１０分間攪拌した。ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで４日間攪拌した。水（３ｍｌ）を加えて、反応を停止させた。酢酸エチル（５０ｍｌ）および１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせた。水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残存物を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム、酢酸エチルおよびメタノールで勾配をつけ）で精製して、黄色のフォーム（９１ｍｇ、７３％）として、４−［２−（３，３−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６，６−ジメチル−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミドを得た。この化合物（フリーな塩基）のエタノール溶液に２当量の濃塩酸を加えることによって、二塩酸塩を調製した。濃縮し、エーテルで粉砕すると、サラサラした黄色紛体である、塩が得られた。
【０４０４】
【化１８６】
2006522824.tif 000171
ＭＳ（酢酸アンモニウム標準条件、ＥＳ＋）ｅ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＡＤ  Ｒｆ＝１．７９  ｍｉｎ
実施例８１：６，６−ジメチル−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−モルホリン−３−カルボン酸（６−クロロ−９Ｈ−β−カルボリン−８−イル）−アミド
所望の化合物は、方法Ｃ、Ｅ、およびＦにしたがい、６−クロロ−４−メチル−９Ｈ−β−カルボリン−８−イルアミン（中間体５４）およびピロリジンから調製した。
【０４０５】
【化１８７】
2006522824.tif 000172
酢酸アンモニウム標準条件
ＥＬＳＤ  Ｒｆ＝２．０１ｍｉｎ
Ｍ＋Ｈ＝４９８。
【０４０６】
生物学的試験
本発明の化合物は、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）の有効な阻害剤であり、したがって、このキナーゼ活性によって引き起こされるまたは悪化する症状の治療に有用である。式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  およびｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩκＢキナーゼ阻害活性は、当分野で知られている様々な方法で確認することができる。本発明の化合物が阻害するＩκＢキナーゼに対して示す強い親和性は、ＩＣ５０値（ｎＭ単位）として測定でき、ＩＣ５０値は、ＩκＢキナーゼを５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ単位）である。
【０４０７】
以下に、ＩＫＫを変性させる化合物の評価と選定に有用なアッセイ法の例を示す。
【０４０８】
ＩκＢキナーゼ酵素の阻害を測定するためのアッセイ法
候補薬剤によるＩκＢキナーゼ複合体の阻害活性を検知し測定するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイとして、ＩκＢのＳｅｒ３２およびＳｅｒ３６に及ぶポリペプチド（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ｐ２５９６３，  Ｓｗｉｓｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，  Ｇｅｎｅｖａ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ならびにリン酸化された産物を検知するための試薬、例えば、モノクローナルまたはポリクローナルである、リン酸化されたポリペプチドにのみ結合する特定の抗体、（例えば、市販の抗ホスホ−Ｓｅｒ３２ＩκＢ抗体）、を使用できる。抗ホスホ−Ｓｅｒ３２ＩκＢ抗体によるリン酸化産物の検知の例としては、抗体−ホスホ−ポリペプチド複合体を形成し、この複合体をさまざまな分析手法（例えば、放射能分析、発光分析、蛍光分析、または吸光度分析）で検知する方法がある。ＤＥＬＦＴＡ（解離増強ランタニド蛍光イムノアッセイ）法（時間分解蛍光測定法、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）を使用するには、複合体を、ビオチン結合プレート（例えば、ニュートラアビジン塗布プレート）上に固定し、ユーロピウムに結合した二次抗体を検知する、あるいは抗体結合プレート（例えば、タンパク質−Ａ塗布プレート）上に固定し、ユーロピウムに結合したビオチン結合タンパク質（例えば、ストレプトアビジン−ユーロピウム）を検知する。活性レベルは、基質のポリペプチドに相当する合成リン酸化ペプチドを用いた標準曲線と関連づけられる。このアッセイ法を実施するための試料の作り方および実施方法をより詳細に以下に記載する。
【０４０９】
ＩκＢキナーゼ複合体の単離
ＩκＢキナーゼ複合体を調製するため、まずＨｅＬａ  Ｓ３細胞抽出物のＳ１００画分１０ｍｌ（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｃｅｌｌ  ８８：  ２１３−２２２）を、４０ｍｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５で希釈する。次いで、４０％の硫酸アンモニウムを加え、氷上で３０分間インキュベートする。析出した粒を、５ｍｌのＳＥＣ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ２−グリセロリン酸塩）に再溶解し、２０，０００ｘｇで１５分間遠心分離をかけて清澄化し、０．２２μｍフィルター・ユニットを通して濾過した。ＳＥＣ緩衝液で平衡化した、３２０ｍｌのＳＵＰＥＲＯＳＥ−６  ｇｅｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ＦＥＬＣ  カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）に試料を取り込み、４℃で流速２ｍｌ／ｍｉｎで処理した。６７０−ｋＤａ分子量マーカーまでの画分を活性化のためにプールした。キナーゼを含むプール分を、１００ｎＭ  ＭＥＫＫ１D（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｃｅｌｌ  ８８：  ２１３−２２２）、２５０μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ２−グリセロリン酸塩、２．５μＭ  Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲで、３７℃で４５分間活性化した。活性化された酵素を−８０℃で使用時まで保存した。
【０４１０】
ＩκＢキナーゼ  ホスホ−トランスフェラーゼ活性の測定
９６ウェルプレートの各ウェルにおいて、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ２−グリセロリン酸塩、２μＭ  Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎ−ＬＲ、０．１％ウシ血清アルブミン）で１：２５に希釈した４０μｌの活性化された酵素とともに、５μｌの２０％ＤＭＳＯ内のさまざまな濃度の化合物を２５℃で３０分間プレインキュベートした。各ウェルに、５μｌのペプチド基質（ビオチン−（ＣＨ２）６−ＤＲＨＤＳＧＬＤ（Ｓ）ＭＫＤ−ＣＯＮＨ２）を２００μＭ＋５００μＭ  ＡＴＰで加えて１時間インキュベートし、５０μｌの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．１％ウシ血清アルブミン、１００ｎＭ  ＥＤＴＡでクエンチした。クエンチしたキナーゼの反応液５μｌを、２μｇ／ｍｌの濃度で抗ホスホＩκＢＳ３２／Ｓ３６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｂｅｖｅｒｌｙ，  ＭＡ，  ＵＳＡ）を９０μｌ含む、タンパク質Ａプレート（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ  ＵＳＡ）に移した。試料を振とうしながら２時間インキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した後、０．１μｇ／ｍｌの濃度のストレプトアビジン結合ユーロピウムキレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ，ＵＳＡ）９０μｌを各ウェルに加え、振とうしながら１時間インキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した後、１００μｌのＤＥＬＦＴＡ増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ，ＵＳＡ）を各ウェルに加えた。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ，ＵＳＡ）上で、３３０ｎＭでユーロピウムの励起信号、６１５ｎＭでユーロピウムの発光信号を認めた。試験した酵素濃度では、酵素濃度と発光時間が比例することが事前に確認されているため、ユーロピウムの信号レベルを使用して、候補薬剤の阻害活性を決定した。
【０４１１】
本発明の化合物は、ＩＫＫ複合体の活性な阻害剤である。本発明の化合物がさまざまな度合いでＩκＢキナーゼ阻害活性を示すことがわかるはずである。本明細書に記載するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび細胞アッセイ等のアッセイによると、本発明の化合物でのＩκＢキナーゼ阻害のＩＣ５０値は、一般におよそ１０ｍＭ未満、好ましくは１．０ｍＭ未満、さらに好ましくは１００ｎＭ未満である。本発明の化合物は、ＩＫＫ−１に対するのと同様に、ＩＫＫ−２に対しても選択的に阻害する。
【０４１２】
細胞のアッセイ
多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系および患者由来のＭＭ細胞の単離
ヒトＭＭ細胞のＲＰＭＩ  ８２２６およびＵ２６６は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から入手した。ＭＭ細胞系はすべて、１０％の胎児性ウシ血清（ＦＢＳ，  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（Ｐｅｎ）、および１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（Ｓｔｒｅｐ）（商標ＧＩＢＣＯの細胞培養産物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡから購入できる。）を含むＲＰＭＩ−１６４０で培養した。患者由来のＭＭ細胞は、ＲＯＳＥＴＴＥＳＥＰ（
Ｂ細胞富化キット）分離システム（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，  Ｃａｎａｄａ）を用いて、患者の骨髄（ＢＭ）吸引物から精製した。ＭＭ細胞の純度は、ＰＥ−結合抗−ＣＤ１３８抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，  ＭＡ）を用いて流動細胞計測法で確認した。
【０４１３】
骨髄ストローマ細胞の培養
骨髄（ＢＭ）試料は、ＭＭの患者から入手した。既に報告されているように（Ｕｃｈｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｏｄ  １９９３，  ８２：  ３７１２−３７２０）、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｉｐａｑｕｅ密度沈降法で分離した、単核細胞（ＭＮＣｓ）を使用して、長期間のＢＭ培養をおこなった。細胞は、０．２５％トリプシンおよび０．０２％ＥＤＴＡを含む、ハンク緩衝生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）に集め、洗浄し、遠心分離で回収した。
【０４１４】
ＤＮＡ合成速度の測定による細胞の増殖
既に報告されている方法（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ  ９６：  ２９４３  （２０００））で、増殖を測定した。ＭＭ細胞（３ｘ１０４個の細胞／ウェル）は、媒体または本発明のＩＫＫ阻害剤を含む９６−ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｃｏｒｎｉｎｇ，  ＮＹ）において、３７℃で４８時間インキュベートした。ＤＮＡ合成速度は、分割される細胞に取り込まれた［３Ｈ］−チミジン（［３Ｈ］−ＴｄＲ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を測定することで決定した。細胞の培養４８時間の内、最後の８時間に［３Ｈ］−ＴｄＲ（０．５μＣｉ／ウェル）で短時間標識した。実験はすべて３回繰り返した。
【０４１５】
ＭＴＴ細胞生存率アッセイ
本発明化合物のＭＭ細胞の成長に対する阻害効果は、活性な細胞の代謝による黄色のテトラゾリウムＭＴＴ、すなわち（３−（４，５−ジメチルチアゾリル−２）−２．５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）の減少を測定することによって評価した（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １７４：  ３１１−３２０，  １９９４）。４８時間培養の細胞には、培養４８時間の内、最後の４時間に、各ウェル毎に５ｍｇ／ｍｌＭＴＴ１０μｌで短時間標識し、続いて０．０４ＮのＨＣｌを含むイソプロパノール１００μｌを加えた。分光測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を使用して、５７０ｎｍで吸光度を測定した。
【０４１６】
電気泳動移動度変化アッセイによるＮＦ−κＢ活性化評価
既に報告されている方法（Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１，  ２０：４５１９）で、電気泳動移動度変化分析（ＥＭＳＡ）を実施した。直前に、ＭＭ細胞を本発明のＩＫＫ阻害剤（９０分用は１０μＭ）とともにプレインキュベートし、ＴＮＦ−α（５ｎｇ／ｍｌ）で１０分から２０分刺激した。次いで、細胞を沈殿させ、４００μｌの低浸透圧溶菌緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン）に再懸濁させ、氷上で２０分間放置した。４℃で遠心分離（１４０００ｇ、５分間）後、核の沈殿物を１００μｌの低浸透圧溶菌緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．９、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、５μｇ／ｍｌ  アプロチニン）を用い、氷上で２０分間抽出した。４℃で遠心分離（１４０００ｇ、５分間）後、上清を核の抽出物として回収した。二重鎖のＮＦ−κＢ共通オリゴヌクレオチド・プローブ（５’−ＧＧＧＧＡＣＴＴＴＣＣＣ  −３’、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，  ＣＡ）の末端を［３２Ｐ］ＡＴＰ（２２２ＴＢｑ／ｍＭで５０μＣｉ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で標識した。１ｎｇのオリゴヌクレオチドと５μｇの核タンパク質との結合反応は、合計容積１０μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、
５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、４％グリセロール（ｖ／ｖ）、および０．５μｇ  ポリ（ｄＩ−ｄＣ）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＡＢ，  Ｕｐｐｓａｌａ，  Ｓｗｅｄｅｎ）内で室温で２０分間おこなった。超変化分析のために、反応物を混合する５分前で放射能標識プローブを加えた直後に、１μｇの抗ｐ６５ＮＦ−κＢ  Ａｂを加えた。試料は、４％ポリアクリルアミドゲルに取り込み、Ｗｈａｔｍａｎ  ｐａｐｅｒ（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｍａｉｄｓｔｏｎｅ，  Ｕ．Ｋ．）に移し、オートラジオグラフィーで可視化した。
【０４１７】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）細胞の増殖アッセイ
ＡＢＣ様（ＬＹ３およびＬＹ１０）ＤＬＢＣＬ細胞系ならびにＧＣＢ様（ＬＹ７およびＬＹ１９）ＤＬＢＣＬ細胞系（Ａｌｉｚａｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  （２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０３：  ５０３−５１１；  Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００１）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９４：  １８６１−１８７４）を、週２回継代して、生育培地（ＧＭ，  Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ  ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に保持した。細胞は、増殖アッセイのため塗布する前に、Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ  ＤＭＥＭ培地＋０．５％ＦＢＳ内で一晩飢餓状態に置いた。アッセイ当日に、Ｔｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ染色により、細胞数を数え、生存率を算出した。ＬＹ３細胞およびＬＹ１０細胞については、９６−ウェルプレートの各ウェルのＧＭに細胞５０００個を塗布した。ＬＹ７細胞およびＬＹ１９細胞は、各ウェルに細胞１００００個を塗布した。ＩＫＫ阻害剤は、まずＤＭＳＯに溶解し、次いでＧＭ内で希釈して最終濃度の８０μＭから０．０１μＭにした。各濃度での塗布を３回繰り返した。細胞の生存率は、標準的なＷＳＴ−１細胞生存率アッセイ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて決定した。
【０４１８】
ヒト末梢性血液単核細胞（ＰＢＭＣ）のサイトカイン放出アッセイ
ヒトＰＢＭＣは、正常な提供者からの全血をＦｉｃｏｌｌ勾配法で精製した。ＰＢＳによる洗浄後、ＰＢＭＣをＡＩＭ−Ｖ媒体に再懸濁した。本発明のＩＫＫ阻害剤の１００％ＤＭＳＯでの一連の希釈品を、９６−ウェルプレートの各ウェルの底に１μｌづつ加え、ＡＩＭ−Ｖ媒体内の４．５ｘ１０５個のＰＢＭＣ液１８０μｌと混合した。ＰＢＭＣを阻害剤とともに３７℃で４０分間プレインキュベートした後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）、または抗ＣＤ３（０．２５μｇ／ｍｌ）および抗ＣＤ２８（０．２５μｇ／ｍｌ）（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）のいずれか２０μｌにより３７℃で５時間刺激した。上清を回収し、標準的な市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＩＬ−１βまたはＴＮＦ−αの放出を測定した。
【０４１９】
ヒト軟骨細胞マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）放出アッセイ
ヒト軟骨細胞系のＳＷ１３５３（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を、１０％胎児性ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，  Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（商標ＧＩＢＣＯの細胞培養産物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡから購入できる。）、および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ）を含む培養液で培養した。細胞を、９６−ウェルポリ−Ｄ−リジンプレート（ＢＤ  ＢＩＯＣＯＡＴ，  Ｂｌａｃｋ／Ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍ，  ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）に播種した。一連のＩＫＫ阻害剤希釈品を１μｌづつ９６−ウェルプレートの各ウェルに加え、４．５ｘ１０５個のＰＢＭＣ液１８０μｌと混合した。細胞を化合物とともに３７℃で１時間プレインキュベートした後、２０μｌのＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍｌ、Ｒ&Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）により３７℃で２４時間刺激した。上清を回収し、標準的な市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）の産生を測定した。
【０４２０】
ヒト繊維芽細胞様滑膜細胞（ＨＦＬＳ）のアッセイ
ＨＦＬＳは、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から提供された、関節置換手術で得られたＲＡ滑膜組織から単離した。市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、本発明のＩＫＫ阻害剤がこれらの細胞からのＴＮＦ−αまたはＩＬ−１β誘導性のＩＬ−６またはＩＬ−８の放出をブロックする能力を試験した。細胞培養条件およびアッセイ方法は、Ａｕｐｐｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  １６３：  ４２７−４３３  （１９９９）に記載の通りである。
【０４２１】
ヒト臍帯血由来肥満細胞のアッセイ
ヒト臍帯血は、Ｃａｍｂｒｅｘ  （Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。肥満細胞の識別および培養は、Ｈｓｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９３：  １２３−１３３  （２００１）に記載されたものと同様におこなった。市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、本発明のＩＫＫ阻害剤がＩｇＥまたはＬＰＳ誘導性のＴＮＦ−α放出をブロックする能力を試験した。
【０４２２】
破骨細胞の識別と機能性アッセイ
ヒト破骨細胞前駆体は、凍結保存体として、Ｃａｍｂｒｅｘ  （Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。製造者の指示に基づいて、培養してこの細胞を識別した。文献（
【０４２３】
【化１８８】
2006522824.tif 000173
を参照のこと）に記載の、破骨細胞の識別、骨の再吸収、およびコラーゲンの分解を本発明のＩＫＫ阻害剤がブロックする能力を試験した。
【０４２４】
慢性関節リウマチのラットモデル
本発明のいくつかの化合物は、慢性関節リウマチの１種または複数種のラットモデルに対して有効であることがわかった。このような試験は文献で知られており、文献（
【０４２５】
【化１８９】
2006522824.tif 000174
）に記載されているように、標準的ラットＬＰＳモデルが含まれている。
【０４２６】
【化１９０】
2006522824.tif 000175
もまた参照のこと。
【０４２７】
上記記載のような、１種または複数種のラットモデルの結果に基づき、式ＩＩ−Ｃの化合物は、環Ａがピリジニル環である他の化合物に比べて驚くほど優れていることがわかった。また、ラットモデルにおいて、式ＩＩＩ−Ａ−ａの化合物、特に式ＩＩＩ−Ａ−ａａの化合物は、環Ａがモルホリニル環である他の化合物に比べて驚くほど優れていることがわかった。
【０４２８】
本発明の数多くの実施形態を記載したが、これらの基礎的な例が、本発明の化合物および方法を使用する、他の実施形態に変更できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例示のために記載した特定の実施形態によってではなく、添付した請求項によって規定されると考えるべきである。
【国際調査報告】
2006522824.tif 000193
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2006522824.tif 000195
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