(57)【要約】
2006524646.tif 000010  本発明は、α−リポ酸（Ｌｐ）と一般式IIもしくは一般式IIIに示すアミノ化合物（Ａ）とから形成される、一般式Iに示すα−リポ酸のアンモニウム塩に関する。  また本発明は、この塩を調製するための方法、この塩の、医薬品用、外皮用、化粧品用組成物、ヒト用食品、動物もしくはヒト用栄養補助食品中の成分としての使用に関する。また本発明は、本発明の塩が使用される、医薬品用、外皮用、化粧品用組成物、ヒト用食品、及び動物もしくはヒト用栄養補助食品に関する。
2006524646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Iに示すα−リポ酸塩。
【化１】
2006524646.tif 000007
式I中、 
Ｌｐは、ラセミ体のα−リポ酸、ラセミ体のジヒドロ−α−リポ酸、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−α−リポ酸、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ジヒドロ−α−リポ酸、又はそれぞれのエナンチオマー（Ｒ）体及び（Ｓ）体のあらゆる混合物であり、
Ａは、一般式IIに示すアミン
【化２】
2006524646.tif 000008
式II中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４は、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、リン酸基、二リン酸基、三リン酸基であり、
ｍ、ｎ、ｏは、０、１、２、３
であるか又は、
Ａは、一般式IIIに示すアミン
【化３】
2006524646.tif 000009
式III中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される、
である。
【請求項２】
Ａが式IIに示すアミンである、請求項１記載の塩。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２が水素もしくはメチルである、請求項２記載の塩。
【請求項４】
ｎが１である、請求項２記載の塩。
【請求項５】
ｎ又はｏが０より大きい、請求項２記載の塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素である、請求項２記載の塩。
【請求項７】
Ａがピリドキサミンである、請求項２記載の塩。
【請求項８】
Ａがアミノグアニジンである、請求項１記載の式Iに示す塩。
【請求項９】
請求項１記載の一般式Iに示すα−リポ酸塩の調製方法であって、ラセミ体のα−リポ酸、ラセミ体のジヒドロ−α−リポ酸、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−α−リポ酸、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ジヒドロ−α−リポ酸、又はそれぞれのエナンチオメリックな（Ｒ）体及び（Ｓ）体のあらゆる混合物を、溶液中４０〜８０℃の温度で一般式IIもしくはIIIに示すアミンと反応させ、それ自体知られた方法により固体を単離する、α−リポ酸塩の調製方法。
【請求項１０】
アルコールを溶媒として用いる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
医薬品用、外皮用、化粧品用の組成物中の成分として、ヒト用食品中の成分として、又は動物もしくはヒト用栄養補助食品中の成分としての、請求項１〜８記載の塩の使用。
【請求項１２】
請求項１〜８記載の塩を含む、ヒト用食品又は動物もしくはヒト用栄養補助食品。
【請求項１３】
請求項１〜８記載の塩と、皮膚科学的に許容され得る製剤ベースとを含む外皮用組成物。
【請求項１４】
請求項１〜８記載の塩と、化粧品として許容され得る担体とを含む化粧品用組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８記載の塩と、通例の医薬品担体、賦形剤、及び必要に応じて希釈剤とを含む医薬品用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
以下、「α−リポ酸」の用語は、ラセミ体のα−リポ酸、もしくはラセミ体のジヒドロ−α−リポ酸、エナンチオマーである（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−α−リポ酸、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−ジヒドロ−α−リポ酸、並びにそれぞれのエナンチオメリックな（Ｒ）体及び（Ｓ）体のあらゆる混合物を意味する。
本発明は、一般式Iに示すα−リポ酸のアンモニウム塩に関する。
【化１】
2006524646.tif 000003
式I中、
Ｌｐはα−リポ酸であり、
Ａは一般式IIに示すアミン
【化２】
2006524646.tif 000004
式II中、
Ｒ１、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩であり、
ｍ、ｎ、ｏは、０、１、２、３
であるか又は、
Ａは一般式IIIに示すアミン
【化３】
2006524646.tif 000005
式III中、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニル、ベンジルである。
また本発明は、（Ｌｐ）（Ａ）の調製方法に関し、（Ｌｐ）（Ａ）の、ヒト用食品、動物もしくはヒト用栄養補助食品の成分としての使用、医薬品用及び外皮用組成物、並びに化粧品製剤中の成分としての使用に関する。また、これらのヒト用食品、動物もしくはヒト用栄養補助食品、医薬品用及び外皮用組成物、並びに化粧品製剤それ自体に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−リポ酸は、ピルビン酸及びその他のα−ケト酸の酸化的脱炭酸反応における補酵素として作用し、植物及び動物体のほぼ全ての細胞中にその（Ｒ）エナンチオマーの形で存在している。
【０００３】
α−リポ酸は、肝臓疾患の治療のため、また糖尿病性及びアルコール性多発神経障害、代謝性疾患と関連する末梢神経の変化に対し治療的に用いられる。抗炎症性、鎮痛及び細胞保護作用、さらに酸化防止効果が、医薬、化粧品、栄養科学、及び隣接する領域にとってリポ酸を興味深い有効成分にしている。例えばStollらは、Pharmacology Biochemistry and Behavior, Vol. 46, pp. 799-805 (1993) 及びAnn. NY Acad. Sci., Vol. 717, pp. 122-128 (1994)において、リポ酸が、老齢マウスの長期記憶及びげっ歯類の認識能力を改善し得ることを報告した。T.M.Hagenらは、FASEB-Journal, Vol. 13, pp. 411-418 (1999)で、老齢ラットへ経口的に投与されたリポ酸の活力効果について述べている。
【０００４】
欧州特許出願公開第０９４７１９４号明細書によれば、Ｒエナンチオマーは主に抗炎症作用を有する一方、Ｓエナンチオマーは主に抗侵害受容作用を有している。概して、α−リポ酸の光学異性体はラセミ化合物よりも活性である。
【０００５】
α−リポ酸の環状ジスルフィドは、レドックス反応で、開鎖した還元型のジヒドロリポ酸へと変化し得る。ジヒドロリポ酸は、ミトコンドリア膜のピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体におけるアシル供与体として作用する。ジヒドロリポ酸は、酸化防止剤として作用し、α−ケト酸の還元における水素供与体となる。酵素連関では、ジヒドロリポ酸はリジン残基のε−アミノ基と結び付いてアミドとなる。
【０００６】
加えて、α−リポ酸又はα−ジヒドロリポ酸は、鉱塩のバイオアベイラビリティを増大させることができる（欧州特許出願公開第１１７２１１０号明細書）。
【０００７】
ピリドキサミン（４−アミノメチル−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン−３−オール）は、ピリドキソール、ピリドキサール、リン酸ピリドキサール及びリン酸ピリドキサミンとともに、天然型ビタミンＢ６の一群を成す。
【０００８】
ビタミンＢ６はアミノ酸代謝の最も重要な補酵素である。
【０００９】
長いターンオーバー時間のタンパク質は化学的ダメージ（老化）にさらされる。それは、いわゆるＡＧＥ（終末糖化産物）及びＡＬＥ（脂質過酸化最終産物）の形で検出可能である。
【００１０】
ＡＧＥは、網膜機能の病態生理学的変化（Hammes et al., Diabetologia vol. 42, pp.728-736 (1999)）及びアルツハイマー病等の痴呆を含む、多くの加齢に関係した疾患に関連すると考えられている。
【００１１】
ピリドキサミンやグアニジン誘導体であるアミノグアニジンのような求核ＡＧＥ阻害剤は、反応性カルボニルを捕捉し、その結果糖尿病と関連するＡＧＥ形成を阻害するが、動脈硬化と関連する生理活性脂質及びＡＬＥ前駆体もまた捕捉する。
【００１２】
また、Stittら（Diabetes, vol. 51, pp. 2826-2831 (2002)）は、ピリドキサミンが、糖尿病と関連する網膜の一連の病理変化から保護し、従って糖尿病性網膜症の治療に用い得ることを示すことができた。
【００１３】
加えて、ピリドキサミンが糖尿病ラットにおける腎機能異常（タンパク尿、クレアチン血）の進行を抑制することを示すことができた（Degenhardt et al., Kidney Int, vol. 61(3), pp. 939-950 (2002)）。
【００１４】
アミノグアニジンとは異なり、ピリドキサミンは脂質の過酸化反応を妨げないために酸化防止剤としては作用しないが、マロンアルデヒド 及び４−ヒドロキシノネナール付加体の形成を抑制し、従ってタンパク質の化学変換を抑制する。
【００１５】
アミノグアニジンは、神経毒性物質であることが知られているメチルグリオキサール及び３−デオキシグルコソン等のジカルボニル化合物と反応し、これにより神経細胞のアポトーシスを阻止する。
【００１６】
脂質酸化は、４−ヒドロキシノネナール、アクロレイン及びマロンアルデヒド等の反応性α，β−不飽和アルデヒドの形成をもたらす。これらはタンパク質と反応した後にＡＬＥを生み出す。
【００１７】
アミノグアニジンはそのような化合物を捕捉することができる（Dukic-Stefanovic et al., Biogerontology vol. 2, pp. 19-34 (2001)）。
【００１８】
欧州特許第７０２９５３号明細書及び欧州特許出願公開第９４７１９４号明細書には、医薬品もしくは食品添加物として使用される、α−リポ酸の固体塩の剤型について記載されている。
【００１９】
欧州特許第７０２９５３号明細書によれば、固体塩の剤型によってバイオアベイラビリティが増大し、また遊離酸の剤型よりも容易に生産できる。
【００２０】
容易な生産性は、いくつかの塩が、遊離酸と対照的に例えば錠剤化の間に局所的に起こる温度上昇に耐えるという事実に基づいている。そのような温度の影響は多々ある剤型の製造において除外できないことから、熱的に安定な塩形態は注目に値する利点を有している。
【００２１】
しかしながら、ほとんどのα−リポ酸塩は極めて低い熱安定性を示す。
【００２２】
安定な塩の塩形成剤として、トロメタモール（欧州特許出願公開第９４７１９４号明細書）、水酸化ナトリウム（欧州特許出願公開第９４７１９４号明細書）、及び硝酸亜鉛（欧州特許出願公開第１１７２１１０号明細書）が明示的に挙げられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、さらに容易に得ることができ、熱的に安定なα−リポ酸の塩を調製するという目的に基づいたものである。
【００２４】
欧州特許出願公開第０５７２９２２号明細書には、α−リポ酸のＲエナンチオマーとビタミンとの組み合わせが、α−リポ酸のラセミ体単独の効果及びビタミン単独の効果に比較して高い活性を示すこと、すなわち相乗効果を有することが開示されている。欧州特許出願公開第０５７２９２２号明細書には、鎮痛性、抗炎症性、抗糖尿病性、細胞保護作用、抗潰瘍性、抗壊死性、神経防護作用、解毒作用、抗虚血性、肝機能調節、抗アレルギー性、免疫促進、及び抗発癌性効果を有する薬剤を製造するため、α−リポ酸及びその誘導体をビタミンと組み合わせて使用することが記載されている。
【００２５】
この場合、α−リポ酸は、個々の成分の混合物を調製することによってビタミンと混合される。
【００２６】
この場合α−リポ酸は、遊離酸の形で、もしくはその塩の形で用いられる。
【００２７】
ビタミンとα−リポ酸とを結合させる場合は、剤型が製造され得る前に、最初に適切な形のα−リポ酸及びビタミンを混合する必要がある。従ってその混合物を調製する作業上の段階では、目的とする剤型を製造するため最初にα−リポ酸とビタミンとの結合を構成する必要がある。
【００２８】
従って本発明によれば、成分の混合物を調製する作業上の段階の手間を省くという意図とともに、治療上もしくは化粧品としての活性を有し、又はヒト用食品 あるいはヒトもしくは動物用栄養補助食品の添加物として適している、第二の成分の安定なα−リポ酸塩を提供することが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
この目的は、最初に述べた化合物Ｉの提供によって達成された。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の化合物Ｉは、治療上もしくは化粧品としての活性を有し、又はヒト用食品 あるいはヒトもしくは動物用の栄養補助食品の添加物として使用し得るような、α−リポ酸と第二の成分との同時投与を可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
好適な第二の成分は一般式IIの化合物であり、式II中、Ｒ１ 及びＲ２は互いに独立して、水素、又はメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル等のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、特にＣ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは水素 又はメチルである。
【００３２】
Ｒ３ 及びＲ４は互いに独立して、水素、上記で詳細に述べたようなＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘプチル、オクチル、対応するアシル基、及び一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩である。Ｒ３は好ましくは水素又はメチルであり、特に好ましくは水素である。 Ｒ４は好ましくは水素又はメチルであり、特に好ましくは水素である。
【００３３】
式II中の指数ｍ、ｎ、もしくはｏは０から３の整数であり、好ましくは指数ｎ又はｏの一つが０ではない。特に好ましくはｎが１、ｏが０である。ｍは好ましくは１である。
【００３４】
例として言及し得る式IIのアミンを表１に挙げる。
【表１】
2006524646.tif 000006
【００３５】
式IIによるピリドキサミンが特に好ましい。
【００３６】
また、本発明に照らして、場合により置換されていてもよい式IIIのアミノグアニジンも適切な塩形成剤である。
【００３７】
式III中のＲ５は、水素、上記で詳細に述べたようなＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、もしくはベンジルである。Ｒ５は好ましくは水素であり、式IIIのアミノグアニジンは特に好ましい。
【００３８】
驚いたことに、本発明の塩は十分な安定性を有し、またコスト効率の良い方法によって調製し得ることが見出された。
【００３９】
α−リポ酸の好ましい形態は、Ｒ−α−リポ酸や、Ｒ−及びＳ−α−リポ酸の混合物であってＲ体とＳ体の量比が１より大きく、例えばＲ／Ｓが７０／３０のものである。
【００４０】
さらに本発明は、溶媒中４０〜８０℃の温度で、α−リポ酸と一般式IIもしくはIIIのアミンとから一般式Iの塩を調製し、それ自体知られた方法で固体を単離する方法に関する。求める生成物は、反応混合物を結晶化が始まるまで冷却し、その後に塩をろ過することによって便宜的に単離される。
【００４１】
好ましい溶媒はプロトン性溶媒であり、特にアルコール、特に好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、特に最も好ましくはエタノールである。
【００４２】
分離能を高めるため、例えばシリカゲルのようなろ過助剤を用いることができる。塩は通常、単離した後に乾燥される。
【００４３】
さらに本発明は、ヒト用食品、動物もしくはヒト用栄養補助食品中の成分、外皮用組成物を製造するための成分、化粧品製剤及び医薬品中の成分としての、式Ｉの塩の使用に関する。
【００４４】
化粧品用及び外皮用組成物は、好適には皮膚及び髪へのダメージ、及び／又は皮膚の外観における望ましくない変化を防ぐことを目的としている。特に、既に生じてしまった皮膚及び髪へのダメージや皮膚の外観における望ましくない変化の処置に適応させることを目的としている。
【００４５】
これに関しては、通常は処方箋なしで利用できるボディケア用組成物、デコラティブ化粧品等の化粧品用組成物、及び皮膚の病気（皮膚疾患）の治療のための薬剤を意味する外皮用組成物の両方において用いることができる。加えて外皮用組成物は、好ましくは抗カビ剤、防腐剤、抗生剤、サルファ剤、殺菌剤、副腎皮質ステロイド、シェールオイルスルホネート及びタールスルホネート、アストリンゼン、制汗剤、にきび、乾癬、脂漏症及び掻痒、角質溶解等のための医薬から選択される、少なくとも１つの有効成分をさらに含むことができる。
【００４６】
製剤は、通常そのような製剤に用いられる化粧品用賦形剤、例えば防腐剤、殺菌剤、香料、泡立ち防止のための物質、着色剤、顔料、増粘剤、界面活性物質、乳化剤、皮膚軟化物質、硬化剤、油脂、油、ワックス 、又は、その他アルコール、ポリオール、ポリマー、気泡安定剤、可溶化剤、電解質、有機酸、有機溶媒もしくはシリコーン誘導体等の化粧品用もしくは外皮用製剤の通常の成分を含むことができる。
【００４７】
製剤は、上記の有効成分に加えて、さらに酸化防止剤、遊離基捕捉剤、保湿剤もしくはモイスチャーリテイナーとして作用する化合物や、あるいは抗紅斑性、抗炎症性もしくは抗アレルギー性効果を有する化合物を、補完のため、もしくはそれらの効果を高めるために含むことができる。これらの化合物は、特に、ビタミン、植物エキス、α−及びβ−ヒドロキシ酸、セラミド、抗炎症性、 抗菌もしくはＵＶフィルター物質、及びそれらの誘導体、並びにそれらの混合物の群から選択することができる。酸化防止剤としては、アミノ酸（例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン） 及びそれらの誘導体、 イミダゾール（例えばウロカニン酸）及びそれらの誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシン等のペプチド及びそれらの誘導体（例えばアンセリン）、カロチノイド、カロチン（例えばα−カロチン、β−カロチン、リコピン）及びそれらの誘導体、クロロゲン酸及びその誘導体、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシル及びその他のチオール（例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、並びにそれらのグリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル及びラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリル及びグリセリルエステル）並びにそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸及びその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、リピド、ヌクレオチド、及び塩）、並びに非常に低い耐用量（例えばｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）であるスルホキシミン化合物（例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミン）、また、（金属）キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン）、α−ヒドロキシ酸（例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁エキス、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ及びそれらの誘導体、不飽和脂肪酸及びそれらの誘導体（例えばγ−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸及びその誘導体、ユビキノン 及びユビキノール並びにそれらの誘導体、ビタミンＣ及び誘導体（例えばアスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸アセテート）、トコフェロール及び誘導体（例えばビタミンＥアセテート）、ビタミンＡ及び誘導体（ビタミンＡパルミテート）、及び安息香のコニフェリルベンゾエート、カプリン酸（rutic acid）及びその誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアック樹脂酸（norihydroguajak resin acid）、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸及びその誘導体、マンノース及びその誘導体、セサモール、セサモリン、亜鉛及びその誘導体（例えばＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレン及びその誘導体（例えばセレノメチオニン）、 スチルベン及びその誘導体（例えばスチルベンオキシド、ｔｒａｎｓ−スチルベンオキシド）、並びに、以上のようなこれら有効成分の、本発明に照らして適切な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、���クレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、及び脂質）から有利に選択される。
【００４８】
化粧品用及び外皮用の製剤は、好ましくはＵＶ−Ｂ及び／又はＵＶ−Ａ領域のＵＶ放射を吸収する物質をさらに含む。好適なＵＶフィルターの例は、それぞれのアリール基が好ましくはヒドロキシ、アルコキシ、特にメトキシ、アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルから選択される少なくとも１つの置換基を有し得る、２，４，６−トリアリール−１，３，５−トリアジン、並びにそれらの混合物である。適切な場合にアミノ基がアルキル化もしくはアルコキシ化され得るような、４−アミノ安息香酸エステルもまた適している。これには例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ安息香酸イソオクチルが含まれる。例えばイソオクチルエステルのような２−ヒドロキシ安息香酸エステルもまた適している。好適なＵＶフィルターには、さらに２，４，６−トリアニリン（ｏ−カルボ−２’−エチルヘキシル−１’−オキシ）−１，３，５−トリアジン、３−イミダゾール−４−イルアクリル酸及びそのエチルエステル、ｏ−アミノ安息香酸メンチル、ｐ−アミノ安息香酸グリセリル、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（ジオキシベンゾン）、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−メチルベンゾフェノントリエタノールアミンサリチレート、 ジメトキシフェニルグリオキサル酸、３−（４’スルホ）ベンジリデン−ボルナン−２−オン及びその塩、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−メチレンビス［６（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル−４−（１，１，３，３，−テトラメチルブチル）フェノール］、２，２’−（１，４−フェニレン）ビス−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸及びそのナトリウム塩、２，４−ビス［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル−６−（４−メトキシフェニル）−（１，３，５）−トリアジン、３−（４−メチルベンジリデン）カンファー、４−ビス（ポリエトキシ）パラ−アミノ安息香酸ポリエトキシエチルエステル、２，４−ジヒドロキシベンゾフェノン、及び／又は２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン−５，５’−スルホン酸二ナトリウムがある。
【００４９】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳類、特にヒト、農業用もしくは家畜動物の治療のための組成物からなる製品に関する。
【００５０】
従って本発明はまた、一般式Iに示す本発明の化合物と、適切な場合にはさらに少なくとも１つの有効成分及び製剤ベースとを含む組成物に関する。
【００５１】
本組成物には、式Iの塩を包含する化粧品用、外皮用組成物、薬剤、ヒト用食品、動物もしくはヒト用栄養補助食品が含まれる。
【００５２】
本発明のヒト用食品及び栄養補助食品は、さらに栄養関連の機能、加えて有効成分に関連した機能を有している。従ってそれらは機能性食品及び栄養補助食品と呼ばれる。
【００５３】
本発明の製剤についての製剤ベースは、生理学的に許容可能な賦形剤を含む。生理学的に許容可能な賦形剤は、製薬、食品技術の分野、及び隣接する分野で使用可能な公知のものである。特に、関連ある薬局方（例えばDAB、Pi. Euer.、BP、NF ）に記載されているもの、また他の賦形剤であってその特性が生理学的な使用において邪魔にならないものである。本発明の目的のための賦形剤は、栄養価を有していても良く、従って食品成分として一般的に使用されるものでも良い。必須栄養素もまた含むことができる。
【００５４】
好適な賦形剤は、潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、 抗刺激剤、キレート剤、錠剤のコーティング助剤、乳化安定剤、フィルム形成剤、ゲル化剤、臭いのマスキング剤、味のマスキング剤、樹脂、親水コロイド、溶媒、可溶化剤、中和剤、 浸透促進剤、顔料、第４級アンモニウム化合物、再脂肪（refatting）剤及び過脂肪剤、軟膏、クリームもしくはオイルベース、シリコーン誘導体、 拡展助剤、安定剤、滅菌剤、坐剤の基剤、バインダー等の錠剤の賦形剤、フィラー、潤滑剤、崩壊剤もしくは被覆剤、噴射剤、乾燥剤、乳白剤、増粘剤、ワックス、可塑剤、ホワイトオイル、であることができる。これに関する配合は、例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996に記載の専門知識に基づいている。
【００５５】
食品成分は、一般的に１以上のアミノ酸、炭水化物もしくは脂肪を含んでおり、ヒト及び／又は動物栄養にとって好適である。食品成分は、個々の成分、多くは植物性であるが動物性の産物をも包含し、特に、適切な場合にシロップの状態や、フルーツジュース、ネクター、フルーツパルプ、ピューレ又はドライフルーツ、例えば、アップルジュース、グレープフルーツジュース、オレンジジュース、アップルピューレ、トマトソース、トマトジュース、トマトピューレ等のフルーツ調製品の状態、小麦粉、ライ麦粉、えん麦粉、トウモロコシ粉、大麦粉、スペルト小麦粉、コーンシロップ等のシリアル製品及び前記シリアル由来のデンプンの状態をとった糖質、乳タンパク質、乳清、ヨーグルト、レシチン、及びラクトース等の乳製品を含む。食品成分の典型的な例には、乳児食、朝食用調製品、特にミューズリもしくはバーの形をとるもの、スポーツドリンク、コンプリートミール、特に経口的もしくは経腸的に投与し得る完全栄養食の一部をなすもの、ダイエットドリンク、ダイエットミール、及びダイエットバー等のダイエット食品がある。
【００５６】
必須栄養素には、特にビタミン、プロビタミン、ミネラル、微量元素、アミノ酸 及び脂肪酸が含まれる。必須アミノ酸としては、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、及びバリンを挙げることができる。例えば成長期や欠乏状態では摂取しなければならない、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、及びチロシン等の半必須アミノ酸も含まれる。微量元素としては、ヒトに必要であることが証明されており、不足すると臨床症状の徴候 をもたらす必須微量元素及びミネラル、すなわち鉄、銅、亜鉛、クロム、セレン、カルシウム、マグネシウム、カリウム、マンガン、コバルト、モリブデン、ヨウ素、ケイ素、フッ素を挙げることができる。同様に、ヒトにおける機能の検証がまだ不十分であるような元素、すなわちスズ、ニッケル、バナジウム、ヒ素、リチウム、鉛、ホウ素がある。ヒトに必須の脂肪酸としては、リノール酸及びリノレン酸、乳児のためのＡＲＡ（アラキドン酸）及びＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、またあるいは成人のためのＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）及びＤＨＡを挙げることができる。 ビタミンの総覧は、Deutschen Gesellschaft fuer Ernaehrungによって編集された、“Referenzwerte fuer die Naehrstoffzufuhr”, 1st edition, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000に載っている。
【００５７】
好適な医薬品製剤の例は、経口用パウダー、散布剤、顆粒、錠剤、特にフィルムコート錠、トローチ、におい袋、薬包、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル等のカプセル、坐薬もしくは膣用薬の形式等の固形の薬剤形式、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストもしくはパッチ等の半固形の薬剤形式、並びに、溶液、乳液、特に水中油型乳液、懸濁液、例えば化粧水、注射及び輸液用の調製液、 点眼液及び点耳液等の液状の薬剤形式である。本発明の有効成分を投与するための埋め込み型輸送デバイスも使用することができる。さらに、リポソームもしくはミクロスフィアを使用可能である。それぞれの場合において、有効成分は適切な場合にそれぞれ適切な賦形剤及び担体と組み合わせることができる。
【００５８】
好適な賦形剤及び担体の例には、フィラー、防腐剤、錠剤分解物質、流れ調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、徐放化剤もしくは酸化防止剤等の物質がある。担体及び賦形剤の例には、ゼラチン、ショ糖もしくは乳糖等の天然糖、レシチン、ペクチン、でんぷん（例えばコーンスターチ、もしくはアミロース）、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アラビアゴム、アルギン酸、タイローズ（Tylose）、タルク、石松子、シリカ、セルロース、セルロース誘導体（例えば、セルロースのヒドロキシ基が低飽和脂肪族アルコール及び／又は低飽和脂肪族オキシアルコールによって一部エーテル化されたセルロースエーテル、例えばメチルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）; 脂肪酸、及び１２〜２２個の炭素原子を有する、特に飽和した脂肪酸のマグネシウム塩、カルシウム塩、もしくはアルミニウム塩（例えばステアリン酸塩）、乳化剤、油及び脂肪、特に植物性のもの（例えばピーナッツ油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦の胚種油、ヒマワリ油、肝油、またそれぞれの場合で水素化したもの）; Ｃ１２Ｈ２４Ｏ２〜Ｃ１８Ｈ３６Ｏ２の飽和脂肪酸のグリセロールエステル及びポリグリセロールエステル並びにその混合物であって、グリセロールのヒドロキシル基が完全にあるいは一部のみエステル化（例えばモノ−、ジ−、及びトリグリセリド）されたもの；薬学的に適合する１価もしくは多価アルコール及びポリエチレングリコール（分子量は例えば３００ないし１５００）等のポリグリコール、並びにそれらの誘導体、ポリエチレンオキシド、飽和もしくは不飽和脂肪酸（２〜２２個の炭素原子、特に１０〜１８個の炭素原子）と一価の脂肪族アルコール（１〜２０個の炭素原子）もしくはグリコール、グリセロール、ジエチレングリコール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール等のような多価アルコールであって 適切な場合にエーテル化されていても良いものとの脂肪族エステル、クエン酸と第一級アルコールとのエステル、酢酸、尿素、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ１〜Ｃ１２アルコールが一体となったポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクテート、エチルカルボネート、シリコーン（特に、中粘性ポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等がある。
【００５９】
さらなる賦形剤として、架橋ポリビニルピロリドン（Kollidon（登録商標)CL）、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはマイクロクリスタリンセルロース等のいわゆる錠剤分解物質（錠剤の分解を引き起こす物質）もまた好適である。同様に、アクリル酸もしくはメタクリル酸及び／又はそれらのエステルのポリマー及びコポリマー、アンモニウム基の含有量が少ないアクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリマー（例えばEudragit0 RS）、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル及びトリメチルアンモニウムメタクリレートのコポリマー（例えばEudragito RL）、ポリ酢酸ビニル；油脂、油、ワックス、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートもしくはアセテートスクシネート；酢酸フタル酸セルロース、スターチアセテートフタレート、及びポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースフタレート、メチルセルローススクシネート、フタレートスクシネート、及びフタル酸のメチルセルロースヘミエステル、ゼイン、エチルセルロース、及びエチルセルローススクシネート、セラック、グルテン、エチルカルボキシエチルセルロース、エタクリレート−無水マレイン酸コポリマー、無水マレイン酸−ビニルメチルエーテルコポリマー、スチレン−マレイン酸コポリマー、２−エチルヘキシルアクリレート−無水マレイン酸、クロトン酸−酢酸ビニルコポリマー、グルタミン酸／グルタミンエステルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロースグリセロールモノシアノエート（monocianoate）、セルロースアセテートスクシネート、ポリアルギニン等の公知の被覆材料を用いることが可能である。
【００６０】
さらに可能な成分には、クエン酸及び酒石酸エステル（クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル）、グリセロール及びグリセロールエステル（グリセロールジアセテート、トリアセテート、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油）、フタル酸エステル（ジブチル、ジアミル、ジエチル、ジメチル、ジプロピルフタレート）、ジ−（２−メトキシ−もしくは２−エトキシエチル）フタレート、エチルフタリルグリコレート、ブチルフタリルエチルグリコレート、及びブチルグリコレート、アルコール（プロピレングリコール、さまざまな鎖長のポリエチレングリコール）、アジピン酸塩（アジピン酸ジエチル、ジ（２−メトキシ−もしくは２−エトキシエチル）アジペート）、ベンゾフェノン、ジエチル及びジブチルセバケート、コハク酸ジブチル、酒石酸ジブチル、ジプロピオン酸ジエチレングリコール、エチレングリコールジアセテート、ジブチレート、ジプロピオネート、リン酸トリブチル、トリブチリン、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（Polysorbat 80等のポリソルベート）、ソルビタンモノオレエート等の、被覆材料のための可塑剤がある。
【００６１】
溶液もしくは懸濁液を調製するために適切なものとしては、例えば水、又は例えばアルコール（エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、及びそれらの誘導体、脂肪アルコール、グリセロールの部分エステル）、及び油（例としてピーナッツ油、オリーブ油）等の生理学的に許容される有機溶媒がある。
【００６２】
本発明の化合物を含む医薬品組成物は、経口、経腸、経肺、経鼻、舌下投与（lingual）、静脈内投与、動脈内投与、心腔内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮内投与、もしくは皮下ルート、 もしくは吸入投与によって投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物は、医薬品用、外皮用、もしくは化粧品用としての活性を有しヒト用食品あるいはヒト及び動物用栄養補助食品に使用可能な、α−リポ酸と第二の成分とが、安定な剤形で一体に存在するという利点を有している。
【００６４】
従って本発明は、好ましくは、医薬品用、外皮用、もしくは化粧品用の調剤や、ヒト用食品あるいは動物及びヒト用栄養補助食品においてコンパクトな成分、特に固体の剤型であるのが適切である。
【００６５】
発明に係る安定なリポ酸塩は、α−リポ酸と第二の活性成分とを同時に投与することを可能にする。
【実施例】
【００６６】
Ｒ−α−リポ酸とピリドキサミンの反応
【００６７】
１モルのＲ−α−リポ酸を、分割してエタノールに室温で溶解させた。１モルのピリドキサミン（エタノールに溶解させた）を攪拌しながら加えた。混合物を５０℃に加熱し、この温度で３０分間攪拌した。その後、固体をウォーターポンプバキュームによってろ過し、ろ過ケーキをエタノールで洗浄した。
【００６８】
きれいなろ液を、結晶化が始まるまで窒素雰囲気下で冷却した。結晶をウォーターポンプバキュームによって吸引ろ過し、エタノールで洗浄した。結晶性固体を遮光した窒素蒸気中で乾燥させた。
収率：理論値の６８％
融点：１２１〜１２２℃
【国際調査報告】
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