(57)【要約】  本発明は、(R)-SLB(D)-DBTAの第１スラリーを1種類以上の有機溶媒中で懸濁又は形成させ、HClを、固体(R)-SLB.D-DBTAの懸濁又はスラリーへと、当該(R)-SLB.D-DBTAがレバルブテロールHCl多形Aを形成するまで加え、そしてレバルブテロールHCl多形Aを単離することによって、レバルブテロール多形Aを調製するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レバルブテロールHCl多形Aを調製するための方法であって：
(R)-SLB(D)-DBTAの第1のスラリーを1種類以上の第1の有機溶媒中で懸濁させるかあるいは形成させ；当該(R)-SLB.D-DBTAの懸濁又はスラリーへHClを、当該(R)-SLB.D-DBTAが純粋なレバルブテロールHCl多形Aを形成するまで加え；そして純粋なレバルブテロールHCl多形Aを単離する、ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記第1の有機溶媒が、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エステル、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10ケトン、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エーテル、芳香族炭化水素、直鎖状又は枝分かれしたC1〜C4アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はアセトニトリルの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記第1の溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルミアミドの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記芳香族炭化水素がC6〜C10である、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の有機溶媒が2種類の溶媒を含んで成る、請求項1に記載の方法。
【請求項６】
1つの溶媒が体積で約70%において存在し且つ第2の溶媒が体積で約30%において存在する、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記第1の溶媒が体積で約70%〜100%において存在する酢酸エチル及び体積で約1%〜30%において存在するメタノールを含んで成る、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
前記第1の溶媒が体積で約95%において存在する酢酸エチル及び体積で約5%において存在するメタノールを含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記HClが水性HCl(37%)、HClガス、DMF中のHCl、又はエーテル中のHClのうちの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
純粋なレバルブテロールHCl多形Aを第2の溶媒中で懸濁又は形成させ;そして純粋なレバルブテロールHCl多形Aを単離することを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
前記第2溶媒がC3〜C5エステル、C6〜C7芳香族炭化水素、C1〜C2アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はアセトニトリルの少なくとも1つである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記第2の溶媒が酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドの少なくとも1つである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
レバルブテロールHCl多形Bを純粋なレバルブテロールHCl多形Aに転換することによって純粋なレバブテロールHCl多形Aを調製するための方法であって：レバルブテロールHCl多形Bと有機溶媒混合物のスラリー又は懸濁を形成させ;そして純粋なレバルブテロール多形Aを当該スラリー又は懸濁から単離することを含んで成る方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒が直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エステル、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10ケトン、直鎖状又は枝分かれした C3〜C10エーテル、C6〜C10芳香族炭化水素, 直鎖状又は枝分かれしたC1〜C4アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はアセトニトリルの少なくとも1つである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記第1の溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドの少なくとも1つである、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
レバルブテロールHCl多形Bを約5重量％以下の量において有するレバルブテロールHCl多形A。
【請求項１７】
レバルブテロールHCl多形Bが3重量%以下の量で存在している、請求項16に記載のレバルブテロールHCl多形A。
【請求項１８】
レバルブテロールHCl多形Bが1重量%以下の量で存在している、請求項16に記載のレバルブテロールHCl多形B。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許
本願発明は、開示内容の全てが本明細書中参照によって組み込まれている米国仮出願、2004年5月20日に提出された60/573,025、2004年6月7日に提出された60/577,979、2005年1月25日に提出された60/646,803、2004年6月7日に提出された60/577,819、2004年6月28日に提出された60/583,777、2004年6月28日に提出された60/583,642、2004年6月13日に提出された60/587,673、及び2004年12月6日に提出された60/632,625の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
本発明は、レバルブテロールヒドロクロリド多形B及びそれを調製する方法を包含する。
【０００３】
発明の背景
気道平滑筋上のβ2-アドレナリン作動性レセプターの活性化は、アデニルシクラーゼの活性化及びサイクリック3',5'-アデノシンモノフォスフェート(サイクリックAMP)の細胞内濃度の増加をもたらす。このようなサイクリックAMPの増加は、タンパク質キナーゼAの活性化をもたらし、それは、ミオシンのリン酸化反応を阻害し、且つ細胞内カルシウム濃度を下げ、結果として弛緩をもたらす。レバルブテロールは、気管から、末しょうの気管支にかけて気道の平滑筋を弛緩させる。レバルブテロールは、けいれん系物質を含んでいるにもかかわらず、気道を弛緩させる機能的アンタゴニストとして作用し、従って、全気管支拡張剤チャレンジに対して保護を与える。サイクリックAMP濃度の増加は、気道のマスト細胞からのメディエータの放出の阻害にも関連する。レバルブテロールHClの化学名は、(R)-α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゼンジメタノールヒドロクロリドである。
【０００４】
レバルブテロールHClは、様々な合成スキームを使用することで合成されて来た。例えば、英国特許第1,298,494号は、最初に、ジトリル酒石酸を使用することで4-カルボキシレート誘導体のアルキルアセテート(式Ｉ)を結晶化し、そして選定の結晶質を単離することによってレバルブテロールを合成することを開示する。
【０００５】
【化１】
2006528203.tif 000002
【０００６】
この後、この結晶は、脱ベンジル化脱保護を受け、しかる後にエステル還元されてレバルブテロールがもたらされる。
【０００７】
中国特許第1,273,966号において、(R)-アルブテロールD-ジベンゾイル酒石酸の塩は、水中及び有機溶媒の例えば、酢酸エチル中で炭酸カリウムにより処理されている。水性相の相分離及び抽出の後、回収された有機溶媒は一晩で、乾燥し、レバルブテロール遊離塩基が結晶化する。結晶質レバルブテロール遊離塩基は、無水アルコールに溶かされ、しかる後に、HClが添加され結晶質レバルブテロールHClが獲得される。そしてまた、レバルブテロールHClは、アセトン中に懸濁させた(R)-アルブテロールD-ジベンゾイル酒石酸塩から酸置換及びHClのエーテル溶液の添加によって合成される。
【０００８】
エナンチオマー的に純粋なレバルブテロールを合成しようとする従来技術の試みにもかかわらず、化合物の純度を犠牲にすることなく、合成及び精製に必須の段階を減らす必要があり、ポリマー上純粋なレバルブテロールHClを調製するための新規合成方法が依然として必要とされている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、レバルブテロール多形Aを調製するための方法であって、(R)-SLB(D)-DBTA(((R)(-)α1-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]メチル]-ベンゼンジメタノール.(D)-ジベンゾイルタートレート)のスラリーを1種類以上の第1の有機溶媒中で形成する又は懸濁させ;HClを固体状(R)-SLB.D-DBTAの懸濁又はスラリーへとこの(R)-SLB.D-DBTAが純粋なレバルブテロールHCl多形Aを形成するまで加え；そして純粋なレバルブテロールHCl多形Aを単離することを含んで成る。第1の溶媒は、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エステル、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10ケトン、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エーテル、C6〜C10芳香族炭化水素、直鎖状又は枝分かれしたC1〜C4アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はアセトニトリルの少なくとも1つである。好適に、第1の溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルミアミドのうちの少なくとも１つである。
【００１０】
好適に、前記方法は更に、純粋なレバルブテロールHCl多形Aのスラリーを第２の溶媒中で懸濁又は形成し;そして純粋なレバルブテロールHCl多形Aを単離することによる純粋なレバルブテロールHCl多形Aの化学的精製を含んで成る。好適に、当該第2の溶媒は、体積で95%の酢酸エチル及び約5%のメタノールを含んで成る。
【００１１】
本発明は、レバルブテロールHCl多形Aを、レバルブテロールHCl多形Bを純粋なレバルブテロール多形Aへと転換することによって調製する方法をも包含し、当該方法は、レバルブテロールHCl多形Bのスラリー又は懸濁を上記の有機溶媒混合物により形成し;そして純粋なレバルブテロール多形Aを懸濁又はスラリーから単離することを含んで成る。
【００１２】
本発明は、レバルブテロールHCl多形Bを5重量％以下の量で有するレバルブテロールHCl多形Aをも包含する。好適に、レバルブテロールHCl多形Aは、3重量%以下、及び一層好適には1重量%以下で存在するレバルブテロールHCl多形Bを有する。
【００１３】
本発明は、レバルブテロールHClの固体状態物理特性に関連する。これらの特性は、レバルブテロールが固体形態で獲得される条件をコントロールすることによっても影響を受けうる。固体状態の物理特性としては、例えば融解した固体の流動性が挙げられる。流動性は、物質を医薬製品へと加工する間のとり扱いの容易さに影響を与える。粉末状化合物の粒子が互いに容易に流動しない場合、処方の専門家は、この事実を、錠剤開発又はカプセル処方において考慮しなければならず、それは流動促進剤の例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン又は三塩基性リン酸カルシウムを必ず使用することになりうる。
【００１４】
医薬化合物の他の重要な固体状態特性は、水性流体中でのその溶解の速度である。患者の胃流体中での活性成分の溶解の速度は治療の結果を有しうる。なぜなら、それが、経口投与された活性成分が患者の血流に到達する速度に上限を課すからである。溶解の速度は、シロップ、エリキシル及び他の液状医薬を処方することにおいての懸案事項でもある。化合物の固体状態の形態は、そのコンバクションに対する挙動及び保存安定性にも影響を与えうる。
【００１５】
これら、実際の物理特性は、物質の特定の多形形態を規定する、単位格子における分子のコンフォメーション及びオリエンテーションによって影響を受ける。これらコンフォメーション及びオリエンテーション因子は順番に、バルク化合物の巨視的特性に影響を与える、特定の分子間相互作用及び隣接する分子との分子間相互作用をもたらす。特定の多形形態は、粉末X線回折、固体状態13C NMRスペクトロメトリー及び赤外スペクトロメトリーによって検出可能でありうる、固有の分光学的特性を生じうる。この多形形態は、非晶質物質又は他の多形形態とは異なる熱挙動をも生じうる。この熱挙動は、研究室において、例えば、キャピラリー融点、熱重量分析(TGA)及び示差走査熱量分析(DSC)などの技術によって測定されて良く且つある多形を他のものから区別するために使用されて良い。
【００１６】
本明細書中で使用されている場合、用語：「(R)-SLB(D)-DBTA」とは、アルブテロールD-DBTA複合体のＲエナンチオマーを意味する。
【００１７】
多形Aは、X線回折(XRD);赤外スペクトロスコピー;又は示差走査熱量測定(DSC)のいずれかによって特性決定されて良い。多形Aは、10.7、15.3、15.6、19.1、及び23.9度2θ、±0.2 2θにおけるピークによるX線回折を使用することによって特性決定されている。多形Aは、6.9、20.7、27.4、及び32.4度2θ、±0.2 2θにおけるX線回折ピークを使用することで更に特性決定されて良い。代わりに、多形Aは、3534、3414、3087、1437、1304、及び1087cm-1における赤外ピークによって特性決定されている。多形Aは、2979、2797、1613、1547、1505、1481、1397、1365、1325、1243、1199、1152、1109、1076、1056、1030、990、920、839、792、及び640cm-1におけるIRピークによって特性決定されて良い。多形Aは、約171°C〜193°Cにおいて融解することによる1つの吸熱ピークを有するDSCデータを特徴とする。多形Aは、約0.09重量%〜1.2重量%の乾燥減量(L.O.D)又は0.09〜0.3重量%の含水率をも特徴とする。
【００１８】
レバルブテロールHCl多形A中に存在する多形Bの量は、X線回折パターンにおける8.7度2θにおける特徴的なピークを比較することによって容易に特定されて良い。本明細書中で使用した場合、用語「純粋なレバルブテロールHCl多形A」とは、レバルブテロールHCl多形Bを約5重量％未満の量で有するレバルブテロールHCl多形Aを意味する。好適に、レバルブテロールHCl多形Aは、3%レバルブテロールHCl多形Bを3重量%超、そして一層好適に1重量%超含まない。
【００１９】
本発明は更に、レバルブテロール多形Aを調製するための非常に簡単な方法を包含する。純粋なレバルブテロール多形Aを調製するための当該方法は、第１の有機溶媒中でアルブテロールD-DBTA錯体(「(R)-SLB.D-DBTA」)のRエナンチオマーの第１のスラリーを懸濁又は形成させ;HClを、この固体状(R)-SLB.D-DBTAへと、(R)-SLB.DBTAが純粋なレバルブテロールHCl多形Aを形成するまで加え;そして純粋なレバルブテロールHCl多形Aを単離することを含んで成る。理論にとらわれることなく、当該方法は、固体から固体への転換によって行われると考えられる。
【００２０】
第1の溶媒としては、限定されないが、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エステル、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10ケトン、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エーテル、C6〜C10芳香族炭化水素、直鎖状又は枝分かれしたC1〜C4アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はアセトニトリルの少なくとも１つである。任意に、前記第１の溶媒には水が含まれる。好適に、当該第１の溶媒としては、限定されないが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルミアミドの少なくとも１つである。第１の溶媒が2種類の溶媒を含んで成る場合、1つの溶媒は約70体積%において存在し且つ他の溶媒は約30体積%において存在する。好適に、第１の溶媒は、体積で約70%〜100%で存在する酢酸メチル及び体積で約1%〜30%の量で存在するメタノールを含んで成る。一層好適に、第1の溶媒は、酢酸エチル:メタノールを体積で約90：約10、そして最も好適に、体積で95:5の比で含んで成る。
【００２１】
懸濁又はスラリーは、約-10℃〜約40℃の温度で、一層好適に室温で行われて良い。
【００２２】
HClは溶液又はガスとして加えられて良い。例えば、HClを加えるための方法としては、限定されないが、水性HCl(37%)、HClガス、DMF中のHCl又はエーテル溶液中のHClを加えることである。典型的に、HClは、約1.2当量のHCl／当量の(R)-SLB.D-DBTAの量で加えられる。
【００２３】
最初に懸濁又はスラリーは、冷却されて良く、好適に約-10℃〜約10℃、一層好適に約-5℃〜約5℃、そして最も好適に約-2℃〜2℃の温度において冷却されて良い。
【００２４】
本発明の純粋なレバルブテロール多形Aの処方は、第1懸濁又はスラリー化の溶媒に依存する。表1には、純粋なレバルブテロールHCl多形Aを獲得するために使用した溶媒をまとめている。
【００２５】
【表１】
2006528203.tif 000003
【００２６】
多形の存在は、XRD及び示差走査熱量測定(DSC)を各々について行って特定された。レバルブテロールHClのDSC曲線に基づいて、多形Aは、融解による1つの吸熱ピークを示す。多形Aについて、融解する間の分解により、約171℃〜約194℃の融解範囲が特定された。
【００２７】
任意に、本方法は更に、第2の溶媒中でレバルブテロールHCl多形Aの第2のスラリーを懸濁又は形成させ;そして純粋なレバルブテロールHCl多形Aを単離することによるレバルブテロールHCl多形Aの化学精製を含んで成る。本明細書中で使用した場合、用語「化学精製」とは、スラリー又は懸濁によってレバルブテロールHClからD-DBTAの微量の残留物を分離することを意味する。
【００２８】
第2の溶媒としては、限定されないが、直鎖状C3〜C5エステル、C6〜C7芳香族炭化水素、C1〜C2アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はアセトニトリルのうち少なくとも1つが挙げられる。好適に、第2の溶媒としては、限定されないが、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルムアミドのうちの少なくとも1つを意味する。任意に、当該第2の溶媒は、水を含んで良い。当該第2の溶媒は2種類の溶媒を含んで成り、当該溶媒の比は体積で約90：10である。好適に、溶媒の比は体積で約95：約5である。一層好適に、第2の溶媒は、酢酸エチル:メタノールが体積で95:5の比である。
【００２９】
第2のスラリーは、約-10℃〜当該第2の溶媒の約還流温度で行われて良い。
【００３０】
レバルブテロールHCl多形Aは、単離後に、例えば室温及び/又は減圧下で乾燥されて良い。「減圧」とは、1気圧に満たない圧力のたとえば、約40mmHg〜約50 mmHgを意味する。
【００３１】
本発明は、レバルブテロールHCl多形Bを純粋なレバルブテロール多形Aへと転換することによって純粋なレバルブテロールHCl多形Aを調製するための方法をも包含する。この方法は、レバルブテロールHCl多形Bを提供し、有機溶媒混合物によりレバルブテロールHCl多形Bのスラリー又は懸濁を形成させ、そして純粋なレバルブテロール多形Aを当該スラリーから単離することを含んで成る。有機溶媒としては、限定されないが、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エステル、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10ケトン、直鎖状又は枝分かれしたC3〜C10エーテル、C6〜C10芳香族炭化水素、直鎖状又は枝分かれしたC1〜C4アルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、又はアセトニトリルのうちの少なくとも1種類が挙げられる。任意に、当該有機溶媒は水を含む。好適に、当該有機溶媒としては、限定ではないが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、炭酸ジメチル、アセトニトリル、トルエン、メタノール、ジメチルスルホキシド、又はジメチルホルミアミドのうちの少なくとも1種類が挙げられる。典型的に、温度は転換が生じる任意の適当な温度であって良く、好適に当該温度は、約25℃〜約30℃であり、一層好適に、当該温度は室温である。
【００３２】
表2には、レバルブテロールの多形Aについての、ある温度範囲に渡る重量％としての乾燥減量(LOD)及び含水率をまとめている。
【００３３】
【表２】
2006528203.tif 000004
【００３４】
表3には、レバルブテロールHCl100%多形Aのサンプルの、1週間に渡り様々なレベルの湿度に曝した後の吸湿性及び結晶構造をまとめている。各曝露後、含水率が熱重量分析(TGA)によって特定され且つ重量％としての乾燥減量(LOD)として報じられている。結晶構造はX線回折(XRD)によって特定されている。各サンプルを最大80％の相対湿度に曝した後、観察に基づいて、多形Aの含水率は、たったの0.23〜0.97％であると特定された。各サンプルを約100%の相対湿度に1週間に渡り曝した後、多形Aの含水率は約34％であると特定された。
【００３５】
【表３】
2006528203.tif 000005
【００３６】
本発明は、特定の例及び好適な実施態様について記載されている一方で、本発明はこれらの例及び実施態様に限定されない。本発明は、主張したように、本明細書中に記載の特定の例及び好適な実施態様の変更を含むことは、当事者に明らかであろう。
【実施例】
【００３７】
実施例
X線回折(XRD)分析を、ARL X線粉末回折装置(モデルX' TRA-030)(ペルチェ検出器、ラウンドゼロバックグランドを伴う円形標準アルミニウムサンプルホルダー、及び石英プレートを備える）を使用することで行った。走査パラメーターは、2〜40度2θ(±0.2度)の範囲及び約3度/分の速度での連続走査速度であった。
【００３８】
フーリエ変換赤外(FT-IR)スペクトロスコピーを、Perkin-ElmerのSpectrum 1000スペクトロメーターを4000〜400cm-1の範囲で約16回の走査を伴い約4cm-1の回像度で使用することにより行った。サンプルとKBrペレットにおいて分析し、そしてこの装置を、バックグランドとして空のセルを使用することでキャリブレーションした。
【００３９】
示差熱分析(DSC)をMettler ToledoのDSC822e/700(サンプル重量約3〜5mg、加熱速度、約10℃/分を伴い、3穴るつぼを使う）を約40ml/分のN2流速におけるN2流の下で使用して行った。サンプルは約30℃〜約25℃の範囲で約10℃/分の加熱速度で走査された。
【００４０】
熱重量分析(TGA)をMettler ToledoのTGA/SDTA851e(重量約7〜15mgのサンプル、約50ml/分のN2流速におけるN2流の下約10℃/分の加熱速度を使う)を使用することで行った。サンプルは約30℃〜約250℃の範囲で走査された。
【００４１】
HPLC分析をカラムPOLARIS C18-A 250mm×4.6mm×5.0mm(カタログNo. 2002-250 x 046)及び移動層相を使用することで行った。この移動相は、pH約3.00におけるリン酸バッファーとアセトニトリルの勾配からなる。溶出流は約1.0ml/分であった。HP 1100 HPLC Hewlett Packard VWD検出装置を約230nmの波長に設定した。
【００４２】
実施例1
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、アセトニトリル(300ml)中で純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(30g湿、100％で25.4g；0.0425mol)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、温度を維持し、そして約5分、HCl(37％、5.0g、0.051mol、1.2当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し；固体をろ過により回収し、そしてアセトニトリル(3×16ml)で洗浄した。湿った固体(15.1g)を酢酸エチルとメタノールの混合物(75ml、90：10v/v)中で懸濁させ、そしてこの懸濁を20℃〜25℃で4時間に渡り撹拌した。この固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチルにより洗浄してレバルブテロールHCl多形A(乾燥重量11g、94％)を獲得した。
【００４３】
実施例2
1000mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、酢酸エチル(729ml)及びメタノール(84ml)中で純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(93.96g、100％で70g；0.117mol)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、温度を維持し、そして約2分、HCl(37.3％、13.73g、0.14mol、1.2当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し；そして固体をろ過により回収し、そして酢酸エチル(2×55ml)で洗浄した。この固体を22℃±2℃で真空(40〜45mmHg)の下で20時間に渡り乾燥させ、レバルブテロールHCl多形A(乾燥重量32g)を獲得した。
【００４４】
実施例3
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、酢酸エチル(233ml)中で純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(26.5g湿、100％で20g；0.033mol)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、その温度を維持し、そして約2分、HCl(37.3％、3.93g、0.04mol、1.2当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し；固体をろ過により回収し、そして酢酸エチル(2×17.5ml)で洗浄した。産物(9.3g)を22℃±2℃で真空(40〜45mmHg)下20時間に渡り乾燥させてレバルブテロールHCl多形A(乾燥重量9g)を獲得した。
【００４５】
実施例4
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、アセトニトリル(300ml)中で純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(30g湿、100％で25.4g；0.0425mol)、酢酸エチル(243ml)、及びDMF(26.9ml)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、温度を維持し、そして約5分、HCl(37％、4.54g、0.046mol、1.1当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し；固体をろ過により回収し、そして酢酸エチル-DMS(90：10)で洗浄した。湿った産物(15.5g)を酢酸エチルとメタノールの混合物(75ml、90：10v/v)中で懸濁させた。この懸濁を20℃〜25℃で4時間に渡り撹拌してろ過によって回収した。この固体を酢酸エチルにより洗浄し、22℃±2℃で真空(40〜45mmHg)下20時間に渡り乾燥させてレバルブテロールHCl多形A(乾燥重量11g、収率93.39％)を獲得した。
【００４６】
実施例5
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、酢酸エチル(331ml)とMeOH(18ml)中で純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(39.73g湿、100％で30g；0.05mol)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、温度を維持し、そして約5分において、HCl(37％、5.89g、0.06mol、1.2当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し；固体をろ過により回収し、そして酢酸エチル(3×16ml)で洗浄した。湿った固体(18.1g)を酢酸エチルとメタノールの混合物(90ml、90：10v/v)中で懸濁させ、そしてこの懸濁を20℃〜25℃で4時間に渡り撹拌した。この固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチルにより洗浄してレバルブテロールHCl多形A(乾燥重量12.9g、94％)を、HPLCによって測定した場合99.9％(全不純物＜0.1％未満)において獲得した。
【００４７】
実施例6
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌器を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、アセトニトリル(300ml)中で純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(30g、100％で25.4g；0.0425mol)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、温度を維持し、そして約5分において、HCl(37％、5.0g、0.051mol、1.2当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し、そして固体をろ過により回収し、そしてそれをアセトニトリル(3×16ml)で洗浄した。湿った固体(15.1g)を酢酸エチルとメタノールの混合物(75ml、90：10v/v)中で懸濁させ、そしてこの懸濁を20℃〜25℃で4時間に渡り撹拌した。この固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチルにより洗浄してレバルブテロールHCl多形A(乾燥重量11g、95％)を、HPLCによって測定した場合99.8％(全不純物＜0.1％未満)において獲得した。
【００４８】
実施例7
100mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(8g、0.013mol、1当量)とイソプロパノール(40ml)の懸濁を形成させた。この懸濁を15℃〜20℃に冷却しそしてメタノール中HCl(31.2％、1.82g、0.016mol、1.16当量)を加えた。この懸濁を室温で撹拌し、0℃〜2℃に1時間に渡り冷却し；この固体をろ過により回収し、そしてイソプロパノール(5ml)で、次いで酢酸エチル(2×5ml)で洗浄した。乾燥後、レバルブテロールHCl多形A(3g)を獲得した。
【００４９】
実施例8
50mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌器を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、純粋な湿(R)-LVL.HCl多形B(8g)、酢酸エチル(36ml)、及びメタノール(4ml)の懸濁を形成させた。この懸濁を23℃〜24℃において撹拌し、そしてサンプルを4時間、8時間、20時間、及び24時間の時間間隔において採取した。各採取したサンプルを0℃〜2℃に1時間に渡り冷却し、ろ過し、そして回収した固体をイソプロパノール(5ml)、しかる後に酢酸エチル(2×5ml)で洗浄した。サンプルを乾燥させてFT-IRスペクトロスコピー及びX線回折により分析してレバルブテロールHCl多形Aの存在を検出した。
【００５０】
実施例９
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、純粋な湿(R)-SLB.(D)-DBTA(30g湿、100％で25.4g；0.0425mol)、酢酸エチル(243ml)及びDMF(26.9ml)の懸濁を形成させた。この懸濁を0℃±2℃に冷却し、この温度を維持し、そして約5分において、HCl(37％、4.54g、0.046mol、1.1当量)を加えた。この懸濁を0±2℃で1時間に渡り撹拌し；固体をろ過により回収し、そして酢酸エチル-DMF(90：10)で、次いで酢酸エチルで洗浄した。この湿った固体(15.5g)を酢酸エチルとメタノールの混合物(75ml、90：10v/v)中で懸濁させた。この懸濁を20℃〜25℃で4時間に渡り撹拌し、この固体をろ過によって回収し、そして酢酸エチルにより洗浄した。レバルブテロール多形A(11g、乾燥重量、93.9％)を、HPLCによって測定した場合99.7％の純度(全不純物＜0.1％)で獲得した。
【００５１】
実施例10
従来技術の例を繰り返し、それを表4にまとめた。特に、中国特許第1273966号の例18及びWO95/32178の例7を繰り返した。
【００５２】
【表４】
2006528203.tif 000006
【００５３】
実施例11：CN1273966の例18の再現
50mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温において、レバルルブテロール遊離塩基(3.2g湿、100％において3g)及び無水エタノール(12.5ml)を加えた。この溶液を0℃〜5℃に冷却し、そしてエーテルHCl 1.0N(12ml)を加えた。この懸濁を室温に加温し、そして30分後MTBE(12.5ml)を加えた。室温で更なる30分後、この懸濁を0℃〜5℃に冷却し、そして2時間後、この固体をろ過によって獲得してMTBE(3ml)で洗浄してレバルブテロールHCl多形A(1.75g)を獲得した。レバルブテロールHCl多形Bが5重量％超の量で存在した。
【００５４】
実施例12：例11の産物の再結晶化
25mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温でレバルブテロールHCl(1g)及び無水エタノール(19ml)を加えた。この溶液を45℃〜50℃に加温して溶液を獲得した。この溶液を室温へと冷却してそのあとMTBE(9.5ml)を加えた。この溶液を室温で1時間に渡り撹拌して懸濁を獲得した。この固体をろ過により回収してMTBE(3ml)で洗浄し、レバルブテロール多形A(0.6g)を獲得した。レバルブテロールHCl多形Bが5重量％超の量で存在した。
【００５５】
実施例13：CN1273966の例18の再現
100mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温且つ窒素雰囲気の下、純粋な(R)-SLB.(D)-DBTA(5g)及びアセトン(50ml)を加えた。この懸濁を30℃に冷却し、そしてHClエーテル溶液1.56N(14ml)及びエーテル(50ml)を加えた。この懸濁を室温で15分に渡り撹拌し、固体をろ過によって回収してエーテル(5ml)で洗浄し、レバルブテロール多形A＞多形Bの混合物(1.9g)を獲得した。レバルブテロールHCl多形Bが5重量％超の量で存在した。
【００５６】
実施例4：実施例13の産物の再結晶化
25mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)においてレバルブテロールHCl(1.2g)及び無水エタノール(15ml)を加えた。この溶液を45℃〜50℃に加温して溶液を獲得した。この溶液を室温へと冷却してそのあとMTBE(8.75ml)を加えた。この溶液を15℃で2時間に渡り撹拌して懸濁を獲得した。この固体をろ過により回収してMTBE(3ml)で洗浄し、レバルブテロール多形A(0.8g)を獲得した。レバルブテロールHCl多形Bが5重量％超の量で存在した。
【００５７】
実施例15：CN1273966の例18の再現
500mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温において、HCl(35g)、K2CO3(15％、200ml)、及び酢酸エチル(200ml)を加えて2相溶液を獲得した。この溶液を室温で撹拌し、相を分離させ、そして水相を酢酸エチル(4×100ml)で抽出した。有機相を回収し、乾燥させ、そして活性炭(1g)で処理した。溶媒を蒸留により除去し、レバルブテロール遊離塩基を固体(8.7g)として獲得した。当該固体の電位差アッセイは94.5％をもたらした。レバルブテロールHCl多形Bが9重量％超の量で存在した。
【００５８】
実施例16：標準的反応
2000mlのリアクター(コンデンサー、温度計、及び機械撹拌機を備えた)において室温で、純粋な湿(R)-SLB.(DBTA)(112g湿、100％で100g、0.1673mol)、酢酸エチル(1127ml)を及びメタノール(60ml)の懸濁を形成させた。この懸濁を0E±2℃に冷却し、この温度を維持し、そして約12分においてHCl溶液(37％、19.8g、0.2007mol、1.2当量)を加えた。この懸濁を0EC±2℃で1時間に渡り撹拌し、固体をろ過により回収し、そして酢酸エチル-メタノール(95：5、50ml)で、そして酢酸エチル(2×50ml)で洗浄した。この湿固体(59.6g)を酢酸エチルとメタノールの混合物(99ml、90：10v/v)中で懸濁させた。この懸濁を10ECで4時間に渡り撹拌し、この固体をろ過により回収し、そして酢酸エチルとメタノールの混合物(90：10)で、そして酢酸エチル(2×20ml)で洗浄した。レバルブテロール多形A(14.67g、乾燥重量)をHPLCによって測定した場合、99.73％の純度で回収した。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】約150ミクロンの最大粒度を有する結晶質粒度を有するレバルブテロールHCl多形Aを示す。
【図１】
2006528203.tif 000007
【国際調査報告】
2006528203.tif 000008
2006528203.tif 000009
2006528203.tif 000010