(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病及び他の類似した疾患の治療に有用な式Ｉの化合物を提供する。この種の化合物には、哺乳動物におけるアルツハイマー病及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患の治療に有用な、β−セクレターゼ酵素の阻害剤が含まれる。本発明の化合物は、薬剤組成物にするのに有用であり、またＡβペプチドの生成を低減するための治療方法において有用である。
2006508166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2006508166.tif 000098
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル
［式中、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−、又は−（Ｃ＝Ｎ−Ｚ）であり、Ｚ＝Ｒ２０又は−ＯＲ２０であり、ｎ１は、０、１、又は２であり、
Ｔは、不在、ＮＲ２０、又はＯであり、但し、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）であるとき、Ｔは不在でなく、
各Ｒ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル若しくはアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ４〜７シクロアルキルであり、但し、ＺがＲ２０又は−ＯＲ２０であるとき、Ｒ２０は−ＣＮでなく、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリル基が、さらにオキソによって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
であり、
Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり、
ＲＣは、
（Ｉ）−［−（ＣＨ２）（０〜８）−（ＣＨ）（アルキル１）（アルキル２）］〔式中、アルキル１及びアルキル２は、直鎖若しくは分枝状のＣ２〜１０アルカニル、アルケニル、又はアルキニルであり、アルキル１及びアルキル２は、同じ又は異なるメチレン炭素に結合し、残りの空いているメチレン原子価には、水素が充てられ、したがって、合計で８〜２０個の炭素原子を有する分枝状アルキル鎖を形成しており、
前記アルキル基のアルキル１及びアルキル２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２、−ＮＲ１−ａＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている〕、
（ＩＩ）−（Ｃ（ＲＣ−ｘ）（ＲＣ−ｙ））（０〜４）−ＲＣ環〔式中、各ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、
Ｈ
Ｃ１〜Ｃ６アルキル
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニル
−（ＣＨ２）０〜４−ＲＣ環｛ＲＣ環は、以下で定義するとおりであり、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、これらの共同結合相手であるメチレン炭素と一緒になって、炭素と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）（０〜２）、及びＮＲａ’のうちの多くとも２個とからなる３〜７個の原子を含むスピロ環を形成しており、（Ｒａ’は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり）、
前記スピロ環は、別の環に縮合して、炭素と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）（０〜２）、及びＮＲａ’のうちの多くとも２個とからなり、かつ合計で多くとも９個の原子を含む二環式環系になっていてもよく、
ＲＣ環は、アリール環、ヘテロアリール環、又はシクロアルキル環であり、或いはそれぞれの環が同じ若しくは異なる、アリール環、ヘテロアリール環、又はシクロアルキル環である３個未満の環からなる縮合環系であり、
ＲＣ環は、
（１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている、１又は２個の不飽和結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニル、
（３）ハロゲン、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）１、２、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−６ＲＮ−７（ＲＮ−６及びＲＮ−７は、同じ又は異なっており、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）
（ｉ）−ＯＨ、及び
（ｉｉ）−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）−Ｒ１−アリール（Ｒ１−アリールは、上で定義したとおりである）、及び
（ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリール（Ｒ１−ヘテロアリールは、上で定義したとおりである）
からなる群から選択される）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
及びＲＣ環中に飽和炭素原子があるとき、
（１４）オキソ、
（１５）オキシム、
（１６）５〜７員のケタール環、及び
（１７）炭素と、環サイズが４〜７原子であるときには、任意選択でＯ、Ｓ（Ｏ）（０〜２）、及びＮＲａ’のうちの多くとも２個とを含む、３〜７個の原子を有するスピロ環
からそれぞれ独立に選択される最高で４個の置換基によって任意選択で置換されている｝
からそれぞれ独立に選択される〕、
（ＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−アリール−アリール、
（ＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−アリール−ヘテロアリール、
（Ｖ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール−アリール、
（ＶＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、
（ＶＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−アリール−ヘテロ環、
（ＶＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロ環、
（ＩＸ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロ環−アリール、
（Ｘ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロ環−ヘテロアリール、
（ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロ環−ヘテロ環、
（ＸＩＩ）−［Ｃ（ＲＣ−１）（ＲＣ−２）］１〜３−［ＣＯ］０〜１−Ｎ−（ＲＣ−３）２〔各ＲＣ−１は、同じ若しくは異なっており、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、各ＲＣ−２及びＲＣ−３は、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている、１又は２個の不飽和結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニル、
（Ｃ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（Ｅ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、オキソ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−５〜７員ヘテロ環
からそれぞれ独立に選択される〕、
（ＸＩＩＩ）−ＣＨ（アリール）２（各アリールは、同じ又は異なる）、
（ＸＩＶ）−ＣＨ（ヘテロアリール）２（各ヘテロアリールは、同じ又は異なり、上で定義したとおりである）、
（ＸＶＩＩＩ）−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）
であり、
ＲＮは、Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００、又は−ＳＯ２Ｒ’１００であり（但し、ＲＮが−ＳＯ２Ｒ’１００であるとき、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）−でない）、
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
2006508166.tif 000099
からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、若しくは−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
を表し、或いは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、任意選択で、１員が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されるヘテロ原子である、３〜７員の炭素環を形成しており、前記環は、１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１５は、出現する毎に、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
であり、
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ１２５は、出現する毎に、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
ＲＮ−２及びＲＮ−３は、出現する毎に、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
ＲＮ−２、ＲＮ−３、及びこれらの結合相手である窒素が、５、６、若しくは７員のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を形成しており、前記のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、任意選択でベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環に縮合し、且つ非置換であるか、又は出現する毎に、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、４、若しくは５個の基によって置換されており；或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲＮ−２−から選択される基によって任意選択で置換されている、３〜７個の炭素原子からなる炭素環を形成している］。
【請求項２】
次式の化合物
【化２】
2006508166.tif 000100
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル
［式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ２０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲＣは、請求項１で定義したとおりであり、ＲＮは、次式
【化３】
2006508166.tif 000101
であり、上式で、
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ８；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；ＯＨ；それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１；−Ｃ≡Ｎ；−ＣＦ３；−ＣＦ２−ＣＦ３；−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ４−１；−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ４−１；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−Ｒ５２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ５３−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ５４からなる群から選択され、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイル、又はアリールアルカノイルであり、
Ｒ４−６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール；及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５２は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、又はアルコキシであり、これらはそれぞれ、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５３は、不在、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｒ５４は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、これらは、それぞれ独立にアルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｘ’は、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル；及び−ＮＲ４−６−からなる群から選択され、或いは
Ｒ４とＲ４−６が組み合わさって、−（ＣＨ２）ｎ１０−（ｎ１０は、１、２、３、又は４である］を形成しており、
Ｚ’は、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じ又は異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なる、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
Ｙ１、Ｙ２、及びこれらの結合相手である窒素が、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成しており、各環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている］。
【請求項３】
次式の請求項１に記載の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル
【化４】
2006508166.tif 000102
［式中、
ＲＣは、シクロアルキルが−Ｒ２０５からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１又は２個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した、５、６、７、８、９、若しくは１０個の炭素からなる単環式又は二環式の環（前記の単環式又は二環式の環の１、２、又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−によって任意選択で置き換えられ、且つ前記の単環式又は二環式の環は、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０、又は＝Ｏである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている）；及び１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル
から選択され、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接的に結合している各アリール基又はヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のＲ２００基によって任意選択で置換され、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接的に結合している各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換され、
Ｒ２００は、出現する毎に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
2006508166.tif 000103
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；アダマンチル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２００内に含まれる各アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現する毎に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜３（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ２３５Ｒ２４０からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現する毎に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現する毎に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立に選択され、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、それぞれ独立に−Ｒ２０５又は−Ｒ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０は、出現する毎に、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最高で３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−ヘテロアリール、又は−ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２２０及びＲ２２５内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクロアルキル基は、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｒ２０５；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−フェニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−フェニルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現する毎に、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４アリール、−（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）０〜４ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択されており、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１、２、又は３個の炭素原子がそれぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−、又は−ＮＲ２２０Ｒ２２０−（Ｒ２２０基は両方ともアルキルである）の１、２、又は３個の基によって任意選択で置き換えられて、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されており、Ｒ２４５及びＲ２５０内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている。］。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキルから選択され、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているアリール基及びヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のＲ２００基によって任意選択で置換され、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に結合しているヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意選択で置換され、
Ｒ２４５、Ｒ２５０、Ｒ２００、及びＲ２１０は、上で定義したとおりである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキルであり、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているヘテロシクロアルキル基が、１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており、Ｒ２４５、Ｒ２５０、及びＲ２１０は、上で定義したとおりである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、１個のアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリールであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨからそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２４５、Ｒ２５０、及びこれらの結合相手である炭素が、１又は２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ２２０−によって任意選択で置換されており、Ｒ２２０は上で定義したとおりである、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール基及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＣが、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールであり、アリール（好ましくは、フェニル又はナフチル、より好ましくはフェニル）が、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５はＨであり、Ｒ２５０はＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル（好ましくは、両方がメチル）であり、或いは
ＣＲ２４５Ｒ２５０が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表している、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
前記（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールが、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニルであり、フェニルが、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、独立に選択される１〜３個のＲ２００基、若しくは独立に選択される１若しくは２個のＲ２００基と、
１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のヘテロアリール基、若しくは１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のフェニル基とで置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２４５が水素であり、Ｒ２５０がＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２４５及びＲ２５０が共に水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、
（ａ）１個のＲ２００基、及び１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のヘテロアリール基、又は
（ｂ）１個のＲ２００基、及び１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のフェニル基、又は
（ｃ）１個のＲ２００基と、１個のＲ２００若しくは＝Ｏによって任意選択で置換されている１個のヘテロシクロアルキル
で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ５〜Ｃ７シクロアルキル基を表している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を表している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
ＣＲ２４５Ｒ２５０がＣ６シクロアルキルを表している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、
１個のＲ２００基、又は
１個のＲ２００基、及び１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のヘテロアリール基、又は
１個のＲ２００基、及び１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のフェニル基で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
フェニル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（１Ｓ）−７−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート；
メチル（３Ｓ）−３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（アニリノカルボニル）アミノ］−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］アミノ｝−３−（３−ブロモフェニル）プロパノアート；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［４−（３−エチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−プロピル尿素；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ’−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）尿素；
フェニル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート；
エチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（４Ｒ）−６−エチル−２，２−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−イル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−フェニル尿素；
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート；
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート；
フェニル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ’−フェニル尿素；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−Ｎ’−フェニル尿素；
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（６−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバメート；
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）アミノ］プロピル｝カルバメート；
フェニル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバメート；
Ｎ３−［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−ｂ−アラニンアミド；および
２−｛［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルエタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
次式の化合物
【化５】
2006508166.tif 000104
［式中、
ＲＣは、シクロアルキルが−Ｒ２０５からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１又は２個のアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基に縮合した、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素からなる単環式又は二環式の環（前記の単環式又は二環式の環の１、２、又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−によって任意選択で置き換えられており、且つ前記単環式又は二環式の環は、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０、又は＝Ｏである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている）；及び１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル
から選択されており、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接的に結合している各アリール基又はヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のＲ２００基によって任意選択で置換されており、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接的に結合している各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現する毎に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
2006508166.tif 000105
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；アダマンチル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２００内に含まれる各アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現する毎に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜３（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ２３５Ｒ２４０からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現する毎に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現する毎に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立に選択され、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、それぞれ独立に−Ｒ２０５又は−Ｒ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０は、出現する毎に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最高で３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール、−ヘテロアリール、又は−ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｒ２２０及びＲ２２５内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクロアルキル基は、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｒ２０５；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−フェニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−フェニルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現する毎に、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４アリール、−（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）０〜４ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択されており、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１、２、又は３個の炭素原子がそれぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−、又は−ＮＲ２２０Ｒ２２０（Ｒ２２０基は両方ともアルキルである）である−、１、２、又は３個の基によって任意選択で置き換えられている、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されており、Ｒ２４５及びＲ２５０内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている］。
【請求項２１】
次式
【化６】
2006508166.tif 000106
を有する化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２２】
アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を助けるため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてアルツハイマー病の発症を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者は治療し、又は患者がそうなるのを予防する方法であって、Ｘ、Ｔ、Ｒ２０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣが、請求項１で定義したとおりである、式（Ｉ）の置換アミノアルコール、又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルからなる群から選択される化合物を、そのような治療を必要とする患者して治療有効量投与することを含む方法。
【請求項２３】
次式Ｉの化合物
【化７】
2006508166.tif 000107
又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステル［式中、Ｘ、Ｔ、Ｒ２０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣは、請求項１で定義したとおりである。］の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換尿素及びカルバメートに関する。より詳細には、本発明は、β−セクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドを生成する酵素を阻害する化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病及び同様の疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、ついには４〜１２年で死に至る。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化（Neuro-fibrillary tangles'）と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００４】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形でのこのような病変がそれよりも少数であるが見られる。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００５】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断が、βアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断は、代替的ＡＰＰの分泌型  であるα−ｓＡＰＰを生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この代替的経路により、Ａβペプチドの形成が妨げられる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００６】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、ａｍ  Ｍａｍｅｐｓｉｎを含む様々な名称を用いて開示されている。例えば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００７】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることを指摘している。例えば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが放出されること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。例えば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００８】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであり、それ故ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。例えば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【０００９】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示す。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【００１０】
「βセクレターゼ酵素の組成物及び方法（β−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）」と題された公開されているＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８は、βセクレターゼ酵素及びその使用方法を明らかにしている。この刊行物は、この酵素の活性部位に結合し、この酵素のアフィニティーカラム精製に有用なオリゴペプチド阻害剤も開示している。さらに、ＷＯ００／７７０３０は、スタチン分子を骨格としたテトラペプチドであるβセクレターゼ活性阻害剤を開示している。
【００１１】
アルツハイマー病治療のために様々な薬剤が提案されているが、実際に成功は収めていない。米国特許第５，１７５，２８１号は、アルツハイマー治療に有用であるとして２１−アミノステロイドを開示している。米国特許第５，５０２，１８７号は、アルツハイマー病治療に有用であるとして二環式複素環アミンを開示している。
【００１２】
本発明の化合物がその切断型の類似体となるヒドロキシエチルアミン「核」又はアイソスター（ｉｓｏｔｅｒｅ）は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害の分野で首尾よく使用されている。これらヒドロキシエチルアミン化合物の多くは、その製造方法も知られている。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第９３巻２８８〜２９１ページ（１９９３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２８巻（４５）５５６９〜５５７２ページ（１９８７年），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３８巻（４）５８１〜５８４ページ（１９９４年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３８巻（４）、６１９〜６２０ページ（１９９７年）を参照されたい。Ｍａｉｂａｕｍらの欧州特許第７０２  ００４号、同第６７８  ５０３号、同第６７８  ５１４号、同第６７８  ５０３号、及び７１６  ０７７号は、レニンの阻害に注目した同様のアイソスター戦略を対象としている。共にＧｏｓｃｈｋｅらの米国特許第５，６０６，０７８号及び同第５，５５９，１１１号；Ｒａｓｅｔｔｉらの同第５，７１９，１４１号；及びＭａｉｂａｕｍらの同第５，６４１，７７８号も参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在のところ、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、まずはアルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１４】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
広い態様では、本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2006508166.tif 000003
並びに薬剤として許容されるその塩及びエステルを提供する
［式中、Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ１−、又は−（Ｃ＝Ｎ−Ｚ）であり（Ｚ＝Ｒ２０又は−ＯＲ２０であり、ｎ１は、０、１、又は２である）；
Ｔは、不在、ＮＲ２０、又はＯであり、但し、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）であるとき、Ｔは不在ではない）；
各Ｒ２０は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル若しくはアルケニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、又はＣ４〜７シクロアルキルであり、但し、ＺがＲ２０又は−ＯＲ２０であるとき、Ｒ２０は−ＣＮではない）；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって；それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノから独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれ任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択される１、２、３、又は４個の基によってそれぞれ任意選択で置換されており、前記ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル
であり、
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
ＲＣは、
（Ｉ）−［−（ＣＨ２）（０〜８）−（ＣＨ）（アルキル１）（アルキル２）］
〔式中、アルキル１及びアルキル２は、直鎖若しくは分枝状のＣ２〜１０アルカニル、アルケニル、又はアルキニルであり、アルキル１及びアルキル２は、同じ又は異なるメチレン炭素に結合し、残りの空いているメチレン原子価には、水素が充てられ、したがって、合計で８〜２０個の炭素原子を有する分枝状アルキル鎖を形成しており、
前記アルキル基のアルキル１及びアルキル２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、−ＯＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ１−ａ（Ｒ１−ａは上で規定したとおりである］、−ＮＲ１−ａＣ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）、−Ｃ＝ＯＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている。〕、
（ＩＩ）−（Ｃ（ＲＣ−ｘ）（ＲＣ−ｙ））（０〜４）−ＲＣ環
〔式中、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙはすべて、
Ｈ
Ｃ１〜Ｃ６アルキル
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニル
−（ＣＨ２）０〜４−ＲＣ環
｛ＲＣ環は、以下で定義するとおりであり、ＲＣ−ｘ及びＲＣ−ｙは、これらの共同結合相手であるメチレン炭素と一緒になって、炭素と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）（０〜２）、及びＮＲａ’のうちの多くとも２個とからなる３〜７個の原子を含むスピロ環を形成しており、（Ｒａ’は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり）、
前記スピロ環は、別の環に縮合して、炭素と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）（０〜２）、及びＮＲａ’のうちの多くとも２個とからなり、かつ合計で多くとも９個の原子を含む二環式環系になっていてもよく、
ＲＣ環は、任意のアリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、又はヘテロアリール環、或いは同じ若しくは異なるタイプのそこに縮合した環の総数が３を超えない任意のそれらの縮合環の組合せであり、
ＲＣ環は、
（１）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、
（２）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている、１又は２個の不飽和結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニル、
（３）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉ、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）１、２、又は３個の−Ｆによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（６）−ＮＲＮ−６ＲＮ−７（ＲＮ−６及びＲＮ−７は、同じ又は異なっており、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）
（ｉ）−ＯＨ、及び
（ｉｉ）−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個の−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（ｅ）−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、
（ｆ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、
（ｇ）１又は２個の二重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（ｈ）１又は２個の三重結合を有する−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（ｉ）１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、
（ｊ）−Ｒ１−アリール（Ｒ１−アリールは、上で定義したとおりである）、及び
（ｋ）−Ｒ１−ヘテロアリール（Ｒ１−ヘテロアリールは、上で定義したとおりである）
からなる群から選択される。）、
（７）−ＯＨ、
（８）−Ｃ≡Ｎ、
（９）−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（１０）−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
（１１）−ＳＯ２−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）、
（１３）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、
及びＲＣ環中に飽和炭素原子があるとき、
（１４）オキソ、
（１５）オキシム
（１６）５〜７員のケタール環、及び
（１７）炭素と、環サイズが４〜７原子であるときには、任意選択でＯ、Ｓ（Ｏ）（０〜２）、及びＮＲａ’のうちの多くとも２個とを含む、３〜７個の原子を有するスピロ環
からそれぞれ独立に選択される最高で４個の置換基によって任意選択で置換されている｝
からそれぞれ独立に選択される〕、
（ＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール、
（ＩＶ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−アリール−アリール、
（Ｖ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−アリール−ヘテロアリール、
（ＶＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール−アリール、
（ＶＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、
（ＶＩＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−アリール−ヘテロ環、
（ＩＸ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロ環、
（ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロ環−アリール、
（ＸＩＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロ環−ヘテロアリール、
（ＸＩ）−（ＣＲＣ−ｘＲＣ−ｙ）０〜４−ヘテロ環−ヘテロ環、
（ＸＩＩＩ）−［Ｃ（ＲＣ−１）（ＲＣ−２）］１〜３−［ＣＯ］０〜１−Ｎ−（ＲＣ−３）２〔各ＲＣ−１は、同じ若しくは異なっており、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びＣ１〜４アルコキシからなる群から選択され、各ＲＣ−２及びＲＣ−３は、
（Ａ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（Ｂ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている、１又は２個の不飽和結合を有するＣ２〜Ｃ６アルケニル又はアルキニル、
（Ｃ）−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、
（Ｄ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（Ｅ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｏ−フェニル、オキソ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは上で規定したとおりである］からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−５〜７員ヘテロ環
からそれぞれ独立に選択される。〕、
（ＸＩＶ）−ＣＨ（アリール）２（各アリールは、同じ又は異なる）、
（ＸＶ）−ＣＨ（ヘテロアリール）２（各ヘテロアリールは、同じ若しくは異なり、上で定義したとおりである）、
（ＸＶＩ）−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）
であり、
ＲＮは、Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｏ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｓ−Ｒ’１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−ＳＯ２−Ｒ１００、−（ＣＲＲ’）１〜６−ＮＲ１００−Ｒ’１００、又は−ＳＯ２Ｒ’１００であり（但し、ＲＮが−ＳＯ２Ｒ’１００であるとき、Ｘは−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｓ）−でない、
Ｒ１００及びＲ’１００は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
2006508166.tif 000004
からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、或いは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、それぞれ独立に、水素、又は
それぞれ独立にハロゲン、アリール、若しくは−Ｒ１１０である１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又は１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
を表し、或いは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、任意選択で、１員が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されるヘテロ原子である、３〜７員の炭素環であって、１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意選択で置換されている環を形成してあり、
Ｒ１１５は、出現する毎に、それぞれ独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ１３５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
であり、
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１８０は、それぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているアリールであり、
Ｒ１２５は、出現する毎に、それぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１、２、若しくは３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ１−ａＲ１−ｂからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−アリール；−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ＣＯ−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＳＯ２−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；−ＣＯ２Ｈ；及び−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
ＲＮ−２及びＲＮ−３は、出現する毎に、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル
からなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
ＲＮ−２、ＲＮ−３、及びこれらの結合相手である窒素は、５、６、若しくは７員のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基であって、任意選択でベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環に縮合しており、非置換であるか、又は出現する毎に、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、３、４、若しくは５個の基によって置換されているを形成しておりヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基；或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲＮ−２−から選択される基によって任意選択で置換されている、３〜７個の炭素原子からなる炭素環を形成している］。
【００１６】
本発明は、可変基が本明細書で定義するとおりである式Ｉ若しくは式ＩＡの化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びエステルの調製方法も提供する。
【００１７】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療して、ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者でアルツハイマー病の発症を予防又は遅延させるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイド−シスを伴う遺伝性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療して可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するため、からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者の治療、又は患者におけるそのような疾患若しくは状態を予防する方法であって、治療有効量の式Ｉ若しくはＩＡの化合物又は薬剤として許容可能なその塩若しくはエステルを投与することを含む方法を包含する。
【００１８】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法は、治療有効量の式Ｉ若しくはＩＡの化合物、又は薬剤として許容可能なその塩若しくはエステルを投与することを含む。
【００１９】
本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＡの化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルと、１種又は複数の薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物も含む。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉ若しくはＩＡの化合物又は薬剤として許容可能なその塩若しくはエステルの、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの患者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする患者の治療、又は対象におけるそのような疾患若しくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００２１】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡβペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【００２２】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するために有用である。
【００２３】
本発明はまた、式Ｉ及びＩＡの化合物、又は薬剤として許容可能なその塩若しくはエステルの調製に有用な中間体及び方法を提供する。
【００２４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、例えば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
上述のように、本発明は、広い態様では、式Ｉの化合物、その並びに薬剤として許容される塩及びエステルを対象とする。
【００２６】
好ましい実施形態では、ＸがＳＯ２の場合、Ｔは不在ではない。別の実施形態では、ＲＮは、次式で示される；
【化２】
2006508166.tif 000005
［上式で、
Ｒ４は、Ｈ；ＮＨ２；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−ＮＨＲ８；−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ８；−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；ＯＨ；それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールオキシ；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；アリールＣ１〜Ｃ４アルコキシ；−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＲ５０ＣＯ２Ｒ５１；−Ｃ≡Ｎ；−ＣＦ３；−ＣＦ２−ＣＦ３；−Ｃ≡ＣＨ；−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ４−１；−（ＣＨ２）１〜４−ＮＨ−Ｒ４−１；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ６−Ｒ４−１；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−Ｒ５２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ５３−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ５４からなる群から選択され、
ｎ６は、０、１、２、又は３であり、
ｎ７は、０、１、２、又は３であり、
Ｒ４−１は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｓ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ４−２Ｒ４−３、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−ＣＯ−ＮＲ４−３Ｒ４−４からなる群から選択され、
Ｒ４−２及びＲ４−３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４−４は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイル、又はアリールアルカノイルであり、
Ｒ４−６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、又はＣ２〜Ｃ４アルカノイルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているアリール；及び−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ２〜Ｃ４アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ９は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＨであり、
Ｒ５０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５１は、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル；それぞれ独立にハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４アルカノイル、アリールＣ１〜Ｃ４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルである１又は２個の基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル；アルケニル；アルキニル；それぞれ独立にＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル；アリール；ヘテロシクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、前記のアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、及びシクロアルキルアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルコキシである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている、
Ｒ５２は、それぞれ、独立にアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−ＮＨ（アリールアルキル）、−Ｎ（アルキル）（アリールアルキル）、チオアルコキシ、又はアルコキシであり、
Ｒ５３は、不在、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｎ（アルキル）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｓ）−であり、
Ｒ５４は、それぞれ、独立にアルキル、アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、ＮＯ２、ＣＮ、アルコキシカルボニル、又はアミノカルボニルである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ＯＨ、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ’は、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキリデニル；及び−ＮＲ４−６−からなる群から選択され、或いは
Ｒ４とＲ４−６が組み合わさって、−（ＣＨ２）ｎ１０−（ｎ１０は、１、２、３、又は４である）を形成しており、
Ｚ’は、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じ又は異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリール；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じ又は異なる、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
Ｙ１、Ｙ２、及びこれらの結合相手である窒素は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルからなる群から選択される環を形成している］。
【００２７】
さらに別の代替実施形態では、ＲＮは、
次式で示される：
【化３】
2006508166.tif 000006
［式中、
Ｘ’は、１、２、又は３個のメチル基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキリデニル、又は−ＮＲ４−６−であり、Ｒ４−６は、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、或いは
Ｒ４とＲ４−６が合わさって、−（ＣＨ２）ｎ１０−を形成しており（Ｒ４及びＲ４−６は、上で定義したとおりである）、
ｎ１０は、１、２、３、又は４であり、
Ｚ’は、結合、ＳＯ２、ＳＯ、Ｓ、及びＣ（Ｏ）から選択され、
Ｙは、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；少なくとも１個のＮ、Ｏ、又はＳを含むＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル；フェニル；ＯＨ；−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）；同じ又は異なる、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシ、及びハロアルコキシから選択される１〜３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＮ又はＮＯ２によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｙ１及びＹ２は、同じでも異なっていてもよく、Ｈ；ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＯＨからなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル；フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル；及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）は、各環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、又はハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される環を形成している、］。
【００２８】
別の実施形態では、ＲＮはＲＮ−５であり、ＲＮ−５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリール、１個又は２個の二重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個又は２個の三重結合を含むＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２９】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ１−（Ｒ１−アリール）であり、ｎ１は、０又は１であり、Ｒ１−アリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＮＲＮ−２ＲＮ−３；及びＯＨからそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＮ−２及びＲＮ−３は、出現する毎に、−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、或いは
ＲＮ−２、ＲＮ−３、及びこれらの結合相手である窒素は、５、６、若しくは７員のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を形成しており、前記のヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基は、ベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環に任意選択で縮合し、且つ、非置換であるか、又は出現する毎にそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ６チオアルコキシＣ１〜Ｃ６アルキルである、１、２、３、４、若しくは５個の基によって置換されている。
【００３０】
別の好ましい態様では、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’（Ｒ１０５、Ｒ’１０５、Ｒ及びＲ’は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、ヘテロシクリル基が、さらにオキソによって任意選択で置換されている
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルである。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’（Ｒ１０５、Ｒ’１０５、Ｒ及びＲ’は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されている、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、若しくは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルである化合物を含む。
【００３２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、若しくは−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’若しくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’（Ｒ１０５、Ｒ’１０５、Ｒ及びＲ’は上記定義のとおりである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換され、ヘテロシクリル基は、さらにオキソによって任意選択で置換されているもの
−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、若しくは−（ＣＨ２）−ヘテロシクリルである化合物をさらに含む。
【００３３】
好ましい式Ｉの化合物として、Ｒ１が、
−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されている化合物も挙げられる。
【００３４】
好ましい式Ｉの化合物としてさらに、Ｒ１が−ＣＨ２−フェニル又は−ＣＨ２−ピリジニルであり、そのフェニル環又はピリジニル環がそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
【００３５】
好ましい式Ｉの化合物として、Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルであり、そのフェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、及び−ＮＯ２からそれぞれ独立に選択される２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
【００３６】
好ましい式Ｉの化合物として、Ｒ１が、ベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物も挙げられる。
【００３７】
好ましい態様では、本発明は、式ＩＡの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルを対象とする：
【化４】
2006508166.tif 000007
［式中、
ＲＮ、Ｔ、Ｘ、Ｒ２０、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は式Ｉについて上記定義のとおりであり、
ＲＣは、シクロアルキルが−Ｒ２０５からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール；−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−アリール；１又は２個のアリール基（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール基（好ましくはピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、又はピリミジル）、又はヘテロシクロアルキル基（好ましくはピペリジニル又はピペラジニル）に縮合した、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素からなる単環式又は二環式の環（前記の単環式又は二環式の環の１、２、又は３個の炭素は、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−によって任意選択で置き換えられており、この単環式又は二環式の環は、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０、又は＝Ｏである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている）；及び１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル
から選択され、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接的に結合している各アリール基又はヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のＲ２００基によって任意選択で置換されており、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に直接又は間接的に結合している各ヘテロシクロアルキルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現する毎に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−アリール（好ましくは、フェニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロアリール（好ましくは、ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、又はピラジニル）；−（ＣＨ２）０〜４−（ＣＯ）０〜１−ヘテロシクロアルキル（好ましくは、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ２Ｒ２１５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＳＯ２−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２１５）２；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２１５）−ＣＯ−Ｒ２２０；−（ＣＨ２）０〜４−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｓ−（Ｒ２１５）；−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１又は２個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；アダマンチル、及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２００内に含まれる各アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２１０、又はそれぞれ独立にＲ２０５若しくはＲ２１０である１、２、若しくは３個の基で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換され、Ｒ２００内に含まれる各ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２０５は、出現する毎に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜３（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、ＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、及び−ＮＲ２３５Ｒ２４０からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１０は、出現する毎に、１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２２０Ｒ２２５；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１５は、出現する毎に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）からそれぞれ独立に選択され、Ｒ２１５内に含まれるアリール基は、それぞれ独立に−Ｒ２０５又は−Ｒ２１０である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されており、Ｒ２１５内に含まれるヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基は、１、２、又は３個のＲ２１０によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０は、出現する毎に、それぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最高で３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−アリール（好ましくはフェニル）、−ヘテロアリール、又は−ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２２０及びＲ２２５内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、及びヘテロシクロアルキル基は、１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２７０は、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｒ２０５；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；−フェニル；−ハロゲン；−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意選択で置換されている−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；及び＝Ｏであり、
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−フェニルであり、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現する毎に、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４アリール、−（ＣＨ２）０〜４ヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）０〜４ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択されてるか、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１、２、又は３個の炭素原子がそれぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２２０−、又は−ＮＲ２２０Ｒ２２０−（Ｒ２２０基は両方ともアルキルである）である１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換され、Ｒ２４５及びＲ２５０内に含まれるアリール基、ヘテロアリール基、又はヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、又はＯＨである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている］。
【００３８】
式ＩＡの別の態様では、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ−ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換され、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール；−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキルから選択され、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているアリール基及びヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のＲ２００基によって任意選択で置換され、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４基に結合しているヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意選択で置換され、
Ｒ２４５、Ｒ２５０、Ｒ２００、及びＲ２１０は、上で定義したとおりである。
【００３９】
式ＩＡの別の態様では、本発明は、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル（好ましくはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル又はイミダゾリジニル）であり、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−基に結合しているヘテロシクロアルキル基が、１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意選択で置換されており、Ｒ２４５、Ｒ２５０、及びＲ２１０は、上で定義したとおりである化合物を提供する。
【００４０】
式ＩＡの別の態様では、本発明は、
Ｒ１が、１若しくは２個のＲ５０基によって任意選択で置換されている１又は２個のアリール基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
各Ｒ５０は、それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール（好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、フェニルがより好ましい）又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニルであることが好ましく、ピリジルがより好ましい）であり、アリール基及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換され、Ｒ２００は上で定義したとおりである
化合物を提供する。
【００４１】
さらにより好ましい式ＩＡの化合物として、
Ｒ１が、１個のアリール基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール（好ましくはフェニル又はナフチル、さらにより好ましくはフェニル）基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−アリール（好ましいアリール基としてはフェニル及びナフチル、より好ましくはフェニルがある）又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−ヘテロアリールであり（好ましくはヘテロアリールはピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、より好ましくはピリジルである）、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、Ｈ、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）０〜４ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨからそれぞれ独立に選択されるか、或いは
Ｒ２４５、Ｒ２５０、及びこれらの結合相手である炭素が、１又は２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ２２０−によって任意選択で置き換えられており、Ｒ２２０は上で定義したとおりである、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、
−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール基及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【００４２】
式ＩＡの別の態様では、本発明は、
Ｒ１が、１若しくは２個のＲ５０基によって任意選択で置換されている１個のアリール基（好ましくはフェニル又はナフチル）によって置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０が、それぞれ独立にハロゲン、ＯＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール（好ましいアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられ、フェニルがより好ましい）又は−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニルであることが好ましく、ピリジルがより好ましい）であり、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合しているアリール基及びヘテロアリール基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基によって任意選択で置換されている−チエニル、１又は２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ基、若しくは−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基によって任意選択で置換されている−フェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基によって任意選択で置換されている−イソキサゾリル、又はオキサゾール環が−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）オキサゾリルから選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現する毎に、それぞれ独立に−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨであるか、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、１又は２個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ２２０−によって任意選択で置換されており、
Ｒ２２０は上で定義したとおりである
化合物を提供する。
【００４３】
他の好ましい式ＩＡの化合物では、ＸはＳＯ２であり、Ｔは不在であり、ＲＮは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はフェニルであり、そのフェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルのうちの１〜２個によって任意選択で置換されている。より好ましくは、ＲＮは、
【００４４】
別段の指示がない限り、以下の構造では、それぞれの可変基は、式ＩＡについて付した定義を有する。
【００４５】
別の態様では、好ましい式ＩＡの化合物として、次式ＩＩの化合物が挙げられる：
【化５】
2006508166.tif 000008
［式中、
ＲＮ、Ｘ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ２０は、上で定義したとおりであり、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮＲ７であり、
Ｘ４は、結合、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮＲ７であり、
Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮＲ７によって任意選択で置換され、
但し、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−であるときには、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ７であり、Ｘ２がＮＨ若しくはＮＲ７であり、Ｘ４が、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又は結合であるときには、Ｘ２に結合しているＸ３基は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又はＳＯ２であり、或いは
−Ｘ２−Ｘ３−が、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、但し、Ｘ１は−（Ｃ＝Ｏ）−でなく、Ｘ４は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又は結合であり、或いは
−Ｘ３−Ｘ４−が、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、但し、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、又はＣ（Ｒ２００）２であり、或いは
−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−が、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−若しくは−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−ＳＯ２−若しくは−ＳＯ２−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、但し、Ｘ１は−（Ｃ＝Ｏ）−でなく、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの１個又は２個は、Ｎによって任意選択で置換されており、Ｒ２００及びＲ７は、上で定義したとおりである］。
【００４６】
別の態様では、好ましい本発明の化合物として、次式ＩＩＩの化合物が挙げられる：
【化６】
2006508166.tif 000009
［式中、
ＲＮ、Ｘ、及びＴは、上で定義したとおりであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ；１若しくは２個のＲ５０基によって任意選択で置換されているアリール；ヘテロアリール；又はヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮＲ７であり、
Ｘ４は、結合、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、又はＮＲ７であり、
但し、Ｘ１が−（Ｃ＝Ｏ）−であるとき、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ７であり、Ｘ２がＮＨ若しくはＮＲ７であり、Ｘ４がＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又は結合であるとき、Ｘ２に結合しているＸ３基は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又はＳＯ２であり、或いは
−Ｘ２−Ｘ３−は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、但し、Ｘ１は−（Ｃ＝Ｏ）−でなく、Ｘ４は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、Ｃ（Ｒ２００）２、又は結合であり、或いは
−Ｘ３−Ｘ４−は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−、又は−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、但し、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、又はＣ（Ｒ２００）２であり、或いは
−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−は、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−若しくは−ＳＯ２−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７−ＳＯ２−若しくは−ＳＯ２−ＮＲ７（Ｃ＝Ｏ）−であり、但し、Ｘ１は−（Ｃ＝Ｏ）−でなく、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの１又は２個は、Ｎによって任意選択で置換され、Ｒ２００及びＲ７は、上で定義したとおりである］。
【００４７】
好ましい式ＩＩＩの化合物としては、
Ｒ１が１若しくは２個のＲ５０基によって任意選択で置換されている１又は２個のアリール（好ましくはフェニル又はナフチル）基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、又はＸ３が、それぞれ独立に、ＣＨ２又はＣＨＲ２００であり、Ｘ２又はＸ３のうち一方は、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ７によって任意選択で置換されており、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８が、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、又はＸ８のうちの１つは、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｒ２００が上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００４８】
さらにより好ましい式ＩＩＩの化合物としては、
Ｒ１が、１個のアリール基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立に、ＣＨ２、ＣＨＲ２００、又はＣ（Ｒ２００）２であり、Ｘ２又はＸ３の一方が、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ７によって任意選択で置換されており、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８が、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、又はＸ８のうちの１つは、Ｎによって任意選択で置換されており、Ｒ５０、Ｒ２００、及びＲ７は、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００４９】
さらにより好ましい式ＩＩＩの化合物として、
Ｒ１が、１個のアリール基（好ましくはフェニル又はナフチル、より好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が、それぞれ独立に、ＣＨ２又はＣＨＲ２００であり、Ｘ２又はＸ３のうち一方は、Ｏ、ＮＨ、又はＮＲ７によって任意選択で置換されており、
Ｘ４が結合であり、
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８のうちの１つは、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｒ２００が、−Ｃ１〜４アルキル、−ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、−ピロリル、又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２であり、Ｒ７は、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００５０】
他の好ましい本発明の化合物は、次式ＩＶの化合物
【化７】
2006508166.tif 000010
及び薬剤として許容されるその塩である：
［式中、
Ｔ、Ｘ、及びＲＮは、上で定義したとおりであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノジアルキルアミノ；１若しくは２個のＲ５０基によって任意選択で置換されているアリール；ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
Ｘ１〜Ｘ８は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ８のうちの１、２、３、又は４個は、Ｎによって任意選択で置換されており（１、２、又は３個がＮによって置換されていることがより好ましい）、
Ｒ２００は、上で定義したとおりである。］。
【００５１】
好ましい式ＩＶの化合物としては、
Ｒ１が、１又は２個のアリール基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、各アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１〜Ｘ８が、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ８のうちの１つは、Ｎによって任意選択で置換されており、Ｒ５０及びＲ２００は、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００５２】
他の好ましい式ＩＶの化合物としては、
Ｒ１が、１個のアリール基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基（好ましくはフェニル）は、１若しくは２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｘ１〜Ｘ８は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ８のうちの１つが、Ｎによって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【００５３】
さらに別の好ましい式ＩＶの化合物として、
Ｒ２００が、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピロリル、又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２である
化合物が挙げられる。
【００５４】
他の好ましい本発明の化合物としては、次式Ｖの化合物
【化８】
2006508166.tif 000011
及び薬剤として許容されるその塩が挙げられる：
［式中、
Ｔ及びＲＮは、上で定義したとおりであり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記のアリール基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、さらに＝Ｏによって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ又は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｘ１〜Ｘ４は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ４のうちの１又は２個は、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、上で定義したとおりである］。
【００５５】
好ましい式Ｖの化合物としては、
Ｒ１が、１又は２個のアリール基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、各アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各Ｒ５０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１〜Ｘ４が、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ４のうちの１又は２個は、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００５６】
他の好ましい式Ｖの化合物としては、
Ｒ１が、１個のアリール基（好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｘ１〜Ｘ４が、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ４のうちの１個は、Ｎによって任意選択で置換されており、Ｒ５０及びＲ２００は、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００５７】
さらに別の好ましい式Ｖの化合物としては、
Ｒ２００が、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピロリル、又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２である
化合物が挙げられる。
【００５８】
さらに別の好ましい本発明の化合物としては、次式ＶＩの化合物
【化９】
2006508166.tif 000012
及び薬剤として許容されるその塩が挙げられる：
［式中、
Ｔ、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上で定義したとおりであり、
ｍは、０、又は１〜６の整数であり、
Ｙは、Ｈ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ２１５、ＮＨ２、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｘ１〜Ｘ５は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１又は２個は、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、上で定義したとおりである］。
【００５９】
好ましい式ＶＩの化合物としては、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ１５がＨであり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記のアリール基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロアリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換され、前記ヘテロシクロアルキル基は、さらに＝Ｏによって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルであり、
Ｘ１〜Ｘ５が、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１又は２個が、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｙ及びＲ２００が、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００６０】
他の好ましい式ＶＩの化合物としては、
Ｒ１が、１又は２個のアリール基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、各アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；又は−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１〜Ｘ５が、それぞれ独立に、ＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１又は２個が、Ｎによって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【００６１】
さらに別の好ましい式ＶＩの化合物としては、
Ｒ１が、１個のアリール基によって置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｘ１〜Ｘ５が、それぞれ独立にＣＨ又はＣＲ２００であり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１個が、Ｎによって任意選択で置換されており、
Ｒ５０及びＲ２００が、上で定義したとおりである
化合物が挙げられる。
【００６２】
さらに別の態様では、本発明は、
Ｒ２００が、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、ピロリル、又は−（ＣＨ２）１〜３−Ｎ（Ｒ７）２であり、Ｒ７は、上で定義したとおりである
式ＶＩの化合物を提供する。
【００６３】
さらに別の好ましい式ＶＩの化合物としては、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びアリールからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択され+、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、−Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である
化合物が挙げられる。
【００６４】
他の好ましい式ＩＡの化合物としては、式Ｉ−ｂの化合物、すなわち、
ＲＣが、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールであり、アリール（好ましくはフェニル又はナフチル、より好ましくはフェニル）は、１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５がＨ、Ｒ２５０がＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ３アルキル（好ましくは両方がメチル）であるか、或いは
ＣＲ２４５Ｒ２５０が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表す
式ＩＡの化合物が挙げられる。
【００６５】
好ましい式Ｉ−ｂの化合物としては、式Ｉ−ｃの化合物、すなわち、
前記（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−アリールが、フェニルが１、２、又は３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニルである
Ｉ−ｂの化合物が挙げられる。
【００６６】
好ましい式Ｉ−ｃの化合物としては、式Ｉ−ｄの化合物、すなわち、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、独立に選択される１〜３個のＲ２００基若しくは
独立に選択される１若しくは２個のＲ２００基と、
１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のヘテロアリール基、若しくは１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のフェニル基とで置換されているＩ−ｃの化合物が挙げられる。他の好ましい化合物としては、前記フェニルが、１又は２個のＲ２００基及び／又は＝Ｏによって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基で置換されている化合物が挙げられる。
【００６７】
好ましい式Ｉ−ｄの化合物としては、式Ｉ−ｅの化合物、すなわち、Ｒ２４５が水素、Ｒ２５０がＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物が挙げられる。
【００６８】
好ましい式Ｉ−ｄの化合物として、式Ｉ−ｆの化合物、すなわち、Ｒ２４５及びＲ２５０が両方とも水素である式Ｉ−ｄの化合物が挙げられる。
【００６９】
好ましい式Ｉ−ｆの化合物としては、式Ｉ−ｇの化合物、すなわち、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、
（ａ）１個のＲ２００基と、１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のヘテロアリール基、又は
（ｂ）１個のＲ２００基と、１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のフェニル基、又は
（ｃ）１個のＲ２００基と、１個のＲ２００又は＝Ｏによって任意選択で置換されている１個のヘテロシクロアルキル
で置換されているＩ−ｆの化合物が挙げられる。
【００７０】
好ましい式Ｉ−ｇの化合物としては、式Ｉ−ｈの化合物、すなわち、
Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＮＲ２２０Ｒ２２５であり、Ｒ２２０及びＲ２２５が、それぞれ独立に、水素又はアルキルであるＩ−ｇの化合物が挙げられる。
【００７１】
好ましい式Ｉ−ｇ又はＩ−ｈの化合物としては、式Ｉ−ｉの化合物、すなわち、
Ｒ１がベンジルであり、フェニル部分が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−アリル、及びヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
【００７２】
好ましい式Ｉ−ｉの化合物としては、式Ｉ−ｋの化合物、すなわち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、１個のＲ２００基と１個のヘテロアリール基によって置換されており、前記ヘテロアリールは、０又は１〜３個の窒素原子と０又は１個の酸素原子とを含む５〜６員のヘテロ芳香環であり、但し、前記環は、少なくとも１個の窒素原子又は酸素原子を含み、また前記環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである１個又は２個の基によって任意選択で置換されている
Ｉ−ｉの化合物が挙げられる。
【００７３】
他の好ましい式Ｉ−ｉの化合物としては、式Ｉ−ｋの化合物、すなわち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、１個のＲ２００基と、好ましくはピペラジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである１個のヘテロシクロアルキル基であって、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである１個又は２個の基によって任意選択で置換されている基とで置換されている。
Ｉ−ｉの化合物が挙げられる。
【００７４】
好ましい式Ｉ−ｋの化合物としては、式Ｉ−ｌの化合物、すなわち、
前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、又はオキサゾリルであり、これらがそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノである１個又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
【００７５】
好ましい式Ｉ−ｌの化合物としては、式Ｉ−ｍの化合物、すなわち、Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルである化合物が挙げられる。
【００７６】
他の好ましい式Ｉ−ｄの化合物としては、式Ｉ−ｎの化合物、すなわち、ＣＲ２４５Ｒ２５０が、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基になっている化合物が挙げられる。
【００７７】
好ましい式Ｉ−ｎの化合物としては、式Ｉ−ｏの化合物、すなわち、ＣＲ２４５Ｒ２５０が、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル基になっているＩ−ｎの化合物が挙げられる。
【００７８】
他の好ましい式Ｉ−ｎの化合物としては、式Ｉ−ｐの化合物、すなわち、ＣＲ２４５Ｒ２５０が、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基になっているＩ−ｎの化合物が挙げられる。
【００７９】
好ましい式Ｉ−ｐの化合物としては、式Ｉ−ｑの化合物、すなわち、ＣＲ２４５Ｒ２５０が、Ｃ６シクロアルキルになっているＩ−ｐの化合物が挙げられる。
【００８０】
好ましい式Ｉ−ｑの化合物としては、式Ｉ−ｒ、すなわち、（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、
１個のＲ２００基、又は
１個のＲ２００基、及び１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のヘテロアリール基、又は
１個のＲ２００基、及び１個のＲ２００基によって任意選択で置換されている１個のフェニル基
で置換されているＩ−ｑの化合物が挙げられる。
【００８１】
好ましい式Ｉ−ｒの化合物としては、式Ｉ−ｓの化合物、すなわち、
（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１−フェニル中のフェニルが、１個のＲ２００基によって置換されている化合物が挙げられる。
【００８２】
好ましい式Ｉ−ｓの化合物としては、式Ｉ−ｔの化合物、すなわち、
Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は−ＮＲ２２０Ｒ２２５であり、Ｒ２２０及びＲ２２５が、それぞれ独立に水素又はアルキルである化合物が挙げられる。
【００８３】
好ましい式Ｉ−ｔの化合物としては、式Ｉ−ｕの化合物、すなわち、
Ｒ１がベンジルであり、前記ベンジル基のフェニル部分が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−Ｏ−アリル、及びヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１又は２個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
【００８４】
好ましい式Ｉ−ｕの化合物としては、式Ｉ−ｗの化合物、すなわち、
Ｒ２００が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルケニルであるＩ−ｕの化合物が挙げられる。
【００８５】
好ましい式Ｉ−ｗの化合物としては、式Ｉ−ｘの化合物、すなわち、Ｒ１が、ベンジル、３−フルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロベンジルである化合物が挙げられる。
【００８６】
好ましい式Ｉ−ｗの化合物として、式Ｉ−ｚの化合物、すなわち、Ｒ２００がＣ３〜Ｃ５アルキルである化合物が挙げられる。
【００８７】
好ましい式Ｉ−ｍの化合物として、式Ｉ−ａａの化合物、すなわち、Ｒ２００がＣ３〜Ｃ５アルキルである化合物が挙げられる。
【００８８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ｂｂの化合物、すなわち、Ｒ２が、Ｈ、メチル、又はヒドロキシメチルであり、Ｒ３がＨである、式Ｉ〜式Ｉ−ａａのいずれか１つに従う化合物を提供する。
【００８９】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、
ＲＣが、１個のアリール基（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、又はピリミジル）、又はヘテロシクロアルキル基（好ましくは、ピペリジニル又はピペラジニル）に縮合した、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素からなる単環式又は二環式の環であり、
前記の単環式又は二環式の環の１、２、又は３個の炭素が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２１５−、−Ｎ（ＣＯ）０〜１Ｒ２２０−、−Ｏ−、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２−によって任意選択で置き換わっており、前記の単環式又は二環式の環が、それぞれ独立に−Ｒ２０５、−Ｒ２４５、−Ｒ２５０、又は＝Ｏである１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている、式Ｉ−ｃｃの化合物が挙げられる。より好ましくは、Ｒｃは、上で定義したとおりであり、Ｒ１は、１個のアリール基（好ましくはフェニル）で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基は、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されている。
【００９０】
他の好ましい式Ｉの化合物としては、
ＲＣが、−ＣＨＲ２４５−ＣＨＲ２５０−フェニルであり、そのフェニルは、１、２、３、又は４個のＲ２００基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１又は２個の炭素原子が、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、若しくは−ＮＲ２２０−である１又は２個の基によって任意選択で置き換わっている、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１は、１個のアリール基（好ましくはフェニル）によって置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、前記アリール基が、１又は２個のＲ５０基によって任意選択で置換されている、式Ｉ−ｄｄの化合物が挙げられる。
【００９１】
好ましい式Ｉ−ｄｄの化合物としては、式Ｉ−ｅｅの化合物、すなわち、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されている、式Ｉ−ｄｄの化合物が挙げられる。
【００９２】
好ましい式Ｉ−ｄｄの化合物としては、式Ｉ−ｆｆの化合物、すなわち、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、５又は６個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されている、式Ｉ−ｄｄの化合物が挙げられる。
【００９３】
好ましい式Ｉの化合物として、式ＩＩ−ｇｇの化合物、すなわち、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリール（好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、オキサゾリル、及びチアゾリルが挙げられる）であり、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）１〜４−基に結合したヘテロアリール基が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ＝ＣＨ、−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、又は１若しくは２個のＣ１〜Ｃ３アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨ基、若しくは−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）基によって任意選択で置換されている−フェニルから選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現する毎に、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＣＯ２Ｈ、又は−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ＯＨであり（一態様では、Ｒ２４５がＨであり、別の態様では、Ｒ２４５及びＲ２５０がＨであり、別の態様では、Ｒ２４５及びＲ２５０は両方ともメチルである）、或いは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１又は２個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ２２０−によって任意選択で置き換えられている、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子（好ましくは６個の炭素原子）からなる単環又は二環を形成しており、Ｒ２２０は上で定義したとおりである
式Ｉの化合物が挙げられる。
【００９４】
別の態様では、本発明は、次式ＶＩＩの化合物を提供する：
【化１０】
2006508166.tif 000013
及び薬剤として許容されるその塩
［式中、
Ｒ２４５及びＲ２５０は、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１、２、又は３個のＣＨ２基が、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ２２０−である、１、２、又は３個の基によって任意選択で置き換えられている、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる単環又は二環を形成しており、前記環は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ヒドロキシル、及びハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ２、Ｒ５０、Ｒ２００、及びＲ２２０は、式Ｉについて定義したとおりである］。
【００９５】
好ましい式ＶＩＩの化合物としては、式ＶＩＩ−ａの化合物、すなわち、Ｒ５０基の少なくとも一方がハロゲンである式ＶＩＩの化合物が挙げられる。
【００９６】
好ましい式ＶＩＩ−ａの化合物として、式ＶＩＩ−ｃの化合物、すなわち、少なくとも１つのＲ５０基がハロゲンである式ＶＩＩ−ａの化合物が挙げられる。より好まくは、他のＲ５０基は、Ｈ、ＯＨ、又は−Ｏ−アリルである。別の態様では、両方のＲ５０基がハロゲン、より好ましくはＦ又はＣｌである。両方のＲ５０基がＦであることがさらにより好ましい。Ｒ５０基が、交互に「メタ」である、すなわち互いに１−３になることがさらにより好ましい。
【００９７】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ、及びＶＩＩ−ｃのいずれか１つに従う好ましい化合物としては、式ＶＩＩ−ｄの化合物、すなわち、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、３、４、５、６、又は７個の炭素原子（好ましくは４、５、又は６個の炭素原子、より好ましくは５又は６個の炭素原子）からなる単環を形成しており、前記環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、＝Ｏ、及びハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。前記環は、１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されていることがより好ましい。前記環が置換される場合、前記基のうちの１つが＝Ｏであることがさらに好ましい。
【００９８】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ、及びＶＩＩ−ｃのいずれか１つに従う好ましい化合物として、式ＶＩＩ−ｅの化合物、すなわち、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ２２０−から選択される基によって任意選択で置換されている、５、６、７、又は８個の炭素原子からなる二環を形成し、前記環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。好ましくは、前記二環は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、窒素が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＣＨ３によって任意選択で置換されている６−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、５−オキソ−オクタヒドロ−ペンタレニル、又は５−ヒドロキシ−オクタヒドロ−ペンタレニルであり、これらがそれぞれ、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されている。
【００９９】
式ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、及びＶＩＩ−ｅのいずれか１つに従う好ましいものとしては、１個のＲ２００が、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ベンジル、ピペリジノニル、又はピリジルであり、それぞれが、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルによって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。２個目のＲ２００が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキル、より好ましくはｔ−ブチル、ネオペンチル、又はイソプロピル）である化合物も好ましい。
【０１００】
式ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ、及びＶＩＩ−ｃのいずれか１つに従う好ましい化合物としては、式ＶＩＩ−ｆの化合物、すなわち、
Ｒ２４５及びＲ２５０が、これらの結合相手である炭素と一緒になって、少なくとも１個かつ最高で３個の炭素原子が、それぞれ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＮＲ２２０−（一態様では、好ましくは−Ｏ−）である基で置き換わっている、３、４、５、６、又は７個の炭素原子からなる単環を形成しており、前記環が、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシル、及びハロゲンである１、２、３、４、５、又は６個の基によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。好ましくは、前記単環は、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジノニル、ピペリジニル、２−オキソ（１，３）オキサジノニル、又はシクロヘキサノニルである。好ましくは、Ｒ２２０は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最高で３個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルカノイル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−（ＣＨ２）０〜２−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）である。より好ましくは、Ｒ２２０は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【０１０１】
式ＶＩＩ−ｄ又はＶＩＩ−ｅのいずれか一方に従う好ましい化合物としては、式ＶＩＩ−ｇの化合物、すなわち、少なくとも１個のＲ２００がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が挙げられる。Ｒ２００がＣ２〜Ｃ６アルキルであることがより好ましい。Ｃ３〜Ｃ６アルキルであることがさらにより好ましい。
【０１０２】
式ＶＩＩａ〜ＶＩＩｇのいずれか１つに従う好ましい化合物としては、式ＶＩＩ−ｈの化合物、すなわち、ＲＣが次式
【化１１】
2006508166.tif 000014
である化合物が挙げられる。
【０１０３】
より好ましくは、ＲＣは次式
【化１２】
2006508166.tif 000015
である。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、Ｒ２がＨである、式ＶＩＩ〜ＶＩＩ−ｈのいずれか１つに従う化合物を提供する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキル又はヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルである、式ＶＩＩ〜ＶＩＩ−ｈのいずれか１つに従う化合物を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、次式ＶＩＩＩの化合物を提供する：
【化１３】
2006508166.tif 000016
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−ＣＲ１００Ｒ１０１−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−ＮＲ１００−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ１００Ｒ１０１−、−ＳＯ２−ＮＲ１００、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、
Ｒ１００及びＲ１０１は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又はＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｖは、ＣＨ、ＣＲ５０、又はＮであり、
Ｒ３００は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、アルキルはメチルである）であり、
Ｚ、Ｒ５０及びＲ２００は、式Ｉについて定義したとおりである。
【０１０７】
好ましい式ＶＩＩＩの化合物としては、式ＶＩＩＩ−ａの化合物、すなわち、Ｒ５０基の少なくとも１つがハロゲンである式ＶＩＩＩの化合物が挙げられる。別の態様では、他のＲ５０基は、Ｈ、ＯＨ、又は−Ｏ−アリルである］。
【０１０８】
好ましい式ＶＩＩＩ−ａの化合物としては、式ＶＩＩＩ−ｂの化合物、すなわち、Ｔが、ＮＨ、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、又は酸素である化合物が挙げられる。
【０１０９】
好ましい式ＶＩＩＩ−ｂの化合物としては、式ＶＩＩＩ−ｃ、すなわち、両方のＲ５０基がハロゲン、より好ましくはＦ又はＣｌである式ＶＩＩＩ−ｂの化合物が挙げられる。両方のＲ５０基がＦであることがさらに好ましい。他の好ましい化合物では、少なくとも１つのＲ５０がＯＨ又は−Ｏ−ベンジルである。２番目のＲ５０が存在し、それがハロゲン（好ましくはＦ又はＣｌ）であることがより好ましい。
【０１１０】
式ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、又はＶＩＩＩ−ｃのいずれか１つに従う好ましい化合物としては、式ＶＩＩＩ−ｄの化合物、すなわち、少なくとも１個のＲ２００がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物が挙げられる。一の態様では、Ｒ２００は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、好ましくはネオペンチル、ｔ−ブチル、又はイソプロピルである。別の態様では、Ｒ２００はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１１】
好ましい式ＶＩＩＩ−ｄの化合物としては、Ａが−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物が挙げられる。Ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である化合物も好ましい。Ａが−ＣＨ２−ＮＲ１００−である化合物も好ましい。Ａが、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である化合物も好ましい。
【０１１２】
式ＶＩＩＩの好ましい化合物としては、１個のＲ２００がＣ１〜Ｃ６アルキル、好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ３〜Ｃ５アルキルである化合物が挙げられる。
【０１１３】
２番目のＲ２００が存在し、それがイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、ベンジル、又はピリジルであり、各環状基が、−Ｒ２０５、ハロゲン、及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルによって任意選択で置換されている化合物も好ましい。別の態様では、これら環状基は、ハロゲン、及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルによって置換されている。２番目のＲ２００がＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も好ましい。Ｒ１００及びＲ１０１が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである化合物も好ましい。
【０１１４】
別の態様では、好ましい式ＶＩＩＩ−ｄの化合物として、Ｒ３００がメチルである化合物が挙げられる。別の態様では、Ｒ３００がメチルであるとき、Ａは、−ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【０１１５】
別の態様では、好ましい式Ｉの化合物として、次式Ａ−Ｉの化合物
【化１４】
2006508166.tif 000017
及び薬剤として許容されるその塩が挙げられる：
［式中、
Ａ環は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリルから選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個のＲＺ及び／又はＲｄ基によって任意選択で置換されており、
ＲＺ及びＲｄは、出現する毎に、それぞれ独立に、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
ＯＨ；ＮＯ２；ハロゲン；ＣＯ２Ｈ；Ｃ≡Ｎ；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２であり
Ｒ２１及びＲ２２は、同じ又は異なっており、Ｈ；ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される１個の置換基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである１〜３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖；Ｒ１７；及びＲ１８から選択されるか；又は
−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１８；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１９；又は−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ１７は、出現する毎に、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びインダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、又はテトラリニルから選択されるアリール基であり、前記アリール基は、それぞれ独立に、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、及び−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、若しくは３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
ハロゲン；
１、２、若しくは３個のＦ；−ＮＲ２１Ｒ２２；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルによって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；又は
−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）
である１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１８は、出現する毎に、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテチラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドから選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、それぞれ独立に、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、若しくは３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
ハロゲン；
１、２、又は３個の−Ｆ；−ＮＲ２１Ｒ２２；−ＯＨ；−Ｃ≡Ｎ；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
である１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１９は、出現する毎に、それぞれ独立に、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、又はホモチオモルホリニルＳ−オキシドであり、前記Ｒ１９基は、それぞれ独立に
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル；
ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；
１、２、又は３個のＦ；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；−ＮＲ２１Ｒ２２；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；又は＝Ｏによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ
である１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ１１は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、各基は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びハロゲンである１、２、３、又は４個の基によって任意選択で置換されており、
或いは、
ＲＺ及びＲｄは、出現する毎に、それぞれ独立に、
2006508166.tif 000018
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個のハロゲンによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１７）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（Ｒ１８）から選択され、
或いは
ＲＺ及びＲｄは、出現する毎に、それぞれ独立に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、これらはそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、又は−ＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されており、
或いは
Ａ環は、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、ジヒドロナフチル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルから選択される芳香族炭化水素であり、各芳香族炭化水素は、出現する毎に同じでも異なっていてもよく、
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
2006508166.tif 000019
−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（１、２、３、４、又は５個の−Ｆによって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル）；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（−Ｈ若しくはＲ２０）−ＳＯ２−Ｒ２１；−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、若しくは−ＮＲ５Ｒ６によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニル
である１、２、３、又は４個のＲＺ及び／又はＲｄ基によって任意選択で置換されており、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、＝Ｏ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択されるか、或いは
Ｒａ及びＲｂと、これらの結合相手である炭素とが、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、又はＣＮである１又は２個の基によって任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７スピロ環を形成しており、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、若しくは３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、或いは
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各へテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｒ１は、Ｇ−Ｌ−Ａ−Ｅ−Ｗ−であり、
Ｗは、結合、不在、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）であり、
Ｅは、結合、不在、又はＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ａは、不在、アルキル、アリール、又はシクロアルキルであり、各アリール又はクロアルキルは、１、２、又は３個のＲ１００基；１若しくは２個のＲ１００基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；又は１若しくは２個のＲ２００基によって任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルによって任意選択で置換されており、
Ｒ１００は、出現する毎に、
2006508166.tif 000020
からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリールから選択され、前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及び水素によって任意選択で置換されており、
Ｒ及びＲ’は、出現する毎に、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−アリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−シクロアルキルであり、各アリール又はシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノによって任意選択で置換されており、
Ｒ２００は、出現する毎に、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣ≡Ｎからそれぞれ独立に選択され、
但し、Ｇが不在であるとき、Ｌは結合又は不在であり、或いは
Ｌは、
2006508166.tif 000021
であり、
Ｒ１１０及びＲ１１２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｇは、不在、又は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＲＲ’、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル鎖、１、２、若しくは３個のＲ１００によって任意選択で置換されているアリール、１、２、若しくは３個のＲ１００によって任意選択で置換されているヘテロアリール、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
或いは、
Ｇは、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであり、シクロアルキルは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、１若しくは２個の二重結合を有する−Ｃ２〜−Ｃ１０アルケニル、１若しくは２個の三重結合を有するＣ２〜Ｃ１０アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ４〜Ｃ１０アルキル鎖、Ｒ１００によって任意選択で置換されているアリール、Ｒ１００によって任意選択で置換されているヘテロアリール、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｇは、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロ環であり、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロ環基は、１、２、又は３個のＲ１００によって任意選択で置換されており、ヘテロ環基は、１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されており、或いは
Ｇは、−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１２）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４であり、
Ｒ１０及びＲ１２は、同じ又は異なっており、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールが１、２、又は３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；ヘテロアリールが１、２、若しくは３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；ヘテロ環が１若しくは２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環；１、２、若しくは３個のＲ１００基によって任意選択で置換されているヘテロアリール；１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されているヘテロ環；−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ；アリールが１、２、若しくは３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−アリール；ヘテロアリールが１、２、若しくは３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）１〜４−Ｙ−（ＣＨ２）１〜４−ヘテロアリール；１、２、若しくは３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−アリール；１、２、若しくは３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−ヘテロアリール；及び１、２、若しくは３個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−ヘテロ環から選択され、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；１、２、又は３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−アリール；１、２、又は３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−ヘテロアリール；１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−ヘテロ環；アリールが１、２、又は３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール；ヘテロアリールが１、２、又は３個のＲ１００基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール；ヘテロ環が１又は２個のＲ２００基によって任意選択で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロ環；又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−ＯＨであり、
Ｒ２及びＲ３は、−Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１７；−（ＣＨ２）０〜４−Ｒ１８；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、出現する毎に、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ５及びＲ６とこれらの結合相手である窒素とが、出現する毎に、５若しくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素は、３〜７個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置換されており；
Ｒ１５は、出現する毎に、水素；それぞれが非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＮＨ２、及び−Ｒ２６−Ｒ２７からそれぞれ独立に選択される１、２、３、若しくは４個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル；及び−Ｒ２６−Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２６は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリール、から選択され、上記のものそれぞれが、非置換であるか、又はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４、若しくは５個の基で置換されている］。
【０１１６】
好ましい式Ａ−Ｉの化合物としては、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；及び−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜７個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、１個の炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置換されており、
Ｒ７が、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、フェニル、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）；−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ２〜Ｃ６アルキニル；フェニル；ナフチル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキルから選択される
化合物が挙げられる。
【０１１７】
他の好ましい式Ａ−Ｉの化合物としては、
Ｒ１５が、出現する毎に、水素；それぞれが非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＮＨ２からそれぞれ独立に選択される１、２、３、又は４個の基によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル；及び−Ｒ２６−Ｒ２７からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２６が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、及び−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びベンジルから選択され、上記のものはそれぞれ、非置換であるか、又はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、又は−ＮＲ５Ｒ６である１、２、３、４、又は５個の基によって置換されている化合物が挙げられる。
【０１１８】
さらに別の好ましい式Ａ−１の化合物としては、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、或いは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０が、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１１９】
他の好ましい式Ａ−Ｉの化合物は、
Ａ環が、１又は２個のＲＺ基又はＲｄ基によって任意選択で置換されているベンゾであり、
Ｒ１５、Ｒ２、及びＲ３がすべて水素であり、
Ｔが、酸素又はＮＨであり、ＲＮが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシを表す）からなる群から選択される１、２、若しくは３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ＲＮ−２及びＲＮ−３は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）；及びヒドロキシから選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているフェニルである、化合物である。これらＡ−Ｉの好ましい化合物では、Ｒ１は、１又は２個、好ましくは２個のハロゲン、好ましくはフルオロによって置換されているフェニルである。ＲＺ及びＲｄは、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることがより好ましく、ＲＺ及びＲｄの１つが水素であり、他がＣ１〜Ｃ３アルキルであることがさらにより好ましい。ＲＮは、独立に選択された１又は２個のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基によって任意選択で置換されているフェニルであることが好ましい。
【０１２０】
さらに別の好ましい式Ａ−Ｉの化合物として、式Ａ−Ｉ−１の化合物、すなわち、
ＲＺ及びＲｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；ハロゲン；−ＣＯ２Ｈ；シアノ；及び−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２１Ｒ２２からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールを表し、或いは
ＲＺ及びＲｄが、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）；（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−フェニル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ナフチル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロアリール；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ２Ｒ２０からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され、或いは
ＲＺ及びＲｄは、
2006508166.tif 000022
からそれぞれ独立に選択され、或いは
ＲＺ及びＲｄが、それぞれ独立にＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、これらがそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されており、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
式Ａ−１の化合物が挙げられる。
【０１２１】
好ましい式Ａ−Ｉ−１の化合物としては、次式Ａ−ＩＩの化合物
【化１５】
2006508166.tif 000023
が挙げられる。
【０１２２】
好ましい式Ａ−ＩＩの化合物としては、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は
Ｒ５及びＲ６とこれらの結合相手である窒素とが、出現する毎に、５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素は、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置き換えられている、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される
化合物が挙げられる。
【０１２３】
さらにより好ましい式Ａ−ＩＩの化合物としては、
Ｒ１５が、出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＯＣＨ３によって任意選択で置換されているベンジル、−Ｃ（Ｏ）−第３級ブチル、及び−ＣＯ２−ベンジルからそれぞれ独立に選択される化合物が挙げられる。
【０１２４】
さらに別のより好ましい式Ａ−ＩＩの化合物としては、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノＯＣ（＝Ｏ）−モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、或いは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１２５】
他の好ましい式Ａ−ＩＩの化合物は、
Ｒ１５、Ｒ２、及びＲ３がすべて水素であり、
Ｔが、酸素又はＮＨであり、ＲＮが、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１−ａＲ１−ｂ（Ｒ１−ａ及びＲ１−ｂは、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシを表す）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；−ＮＲＮ−２ＲＮ−３（ＲＮ−２及びＲＮ−３は、それぞれ独立にＣ１〜Ｃ６アルキルを表す）；及びヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているフェニルである、化合物である。これらの好ましいＡ−ＩＩの化合物では、Ｒ１は、１個、好ましくは２個のハロゲン、好ましくはフルオロで置換されているフェニルである。ＲＺ及びＲｄは、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであることがより好ましく、ＲＺ及びＲｄの１つが水素であり、他方がＣ１〜Ｃ３アルキルであることがさらにより好ましい。ＲＮは、独立に選択される１又は２個のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基によって任意選択で置換されているフェニルであることが好ましい。
【０１２６】
他の好ましい式Ａ−ＩＩの化合物として、式Ａ−ＩＩ−１の化合物、すなわち、
Ｒ５０が、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
式Ａ−ＩＩの化合物が挙げられる。
【０１２７】
好ましい式Ａ−ＩＩ−１の化合物としては、次式Ａ−ＩＩＩの化合物
【化１６】
2006508166.tif 000024
が挙げられる。
【０１２８】
より好ましい式Ａ−ＩＩＩの化合物として、式Ａ−ＩＩＩ−１の化合物、すなわち、
Ｒ１が、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ナフチル、又はナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、フェニル基又はナフチル基は、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されている式Ａ−ＩＩＩの化合物が挙げられる。
【０１２９】
さらにより好ましい式Ａ−ＩＩＩ−１の化合物として、式Ａ−ＩＩＩ−２の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置き換えられている、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである式Ａ−ＩＩＩ−１の化合物が挙げられる。
【０１３０】
好ましい式Ａ−ＩＩＩ−２の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−３の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成している式Ａ−ＩＩＩ−２の化合物が挙げられる。
【０１３１】
同様に好ましい式Ａ−ＩＩＩ−２の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−４の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、２〜５個の炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ７−から選択される１個の基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである、式Ａ−ＩＩＩ−２の化合物が挙げられる。
【０１３２】
他の同様に好ましい式Ａ−ＩＩＩ−１の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−５の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択される式Ａ−ＩＩＩ−１の化合物が挙げられる。
【０１３３】
より好ましい式Ａ−ＩＩＩ−３、Ａ−ＩＩＩ−４、及びＡ−ＩＩＩ−５の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−６の化合物、すなわち、
Ｒａ及びＲｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒａ及びＲｂが、同じ炭素原子に結合して、Ｃ３〜Ｃ７スピロ環を形成しており、
Ｒ２０が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−ＩＩＩ−３、Ａ−ＩＩＩ−４、及びＡ−ＩＩＩ−５の化合物が挙げられる。
【０１３４】
好ましい式Ａ−ＩＩＩ−６の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−６ａ、すなわち、
ＲＺ及びＲｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、若しくはＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択される式Ａ−ＩＩＩ−６の化合物が挙げられる。
【０１３５】
他の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−６の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000025
であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールを表し、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１３６】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−６の化合物として、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000026
であり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され、
各アリール基及び各ヘテロアリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１３７】
さらにまた別の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−６の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000027
であり、
各アリール基及び各ヘテロアリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１３８】
他の好ましい式Ａ−ＩＩＩの化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−７の化合物、すなわち、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである
式Ａ−Ｉｌｌの化合物が挙げられる。
【０１３９】
より好ましい式Ａ−ＩＩＩ−７の化合物として、式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置き換えられている、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される
式ＡＩＩＩ−７の化合物が挙げられる。
【０１４０】
好ましい式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−９の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成している式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物が挙げられる。
【０１４１】
他の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−１０の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、２〜５個の炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ７−から選択される１個の基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される
式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物が挙げられる。
【０１４２】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−１１の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１又は２個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択される式Ａ−ＩＩＩ−８の化合物が挙げられる。
【０１４３】
式Ａ−ＩＩＩ−９、Ａ−ＩＩＩ−１０、又はＡ−ＩＩＩ−１１のいずれか１つに従うより好ましい化合物としては、式Ａ−ＩＩＩ−１２の化合物、すなわち、
Ｒａ及びＲｂが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２０が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−ＩＩＩ−９、Ａ−ＩＩＩ−１０、又はＡ−ＩＩＩ−１１のいずれか１つに従う化合物が挙げられる。
【０１４４】
好ましい式Ａ−ＩＩＩ−１２の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；及びＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
アルケニル基又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されている化合物が挙げられる。
【０１４５】
他の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−１２の化合物として、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000028
であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールを表し、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１４６】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−１２の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000029
であり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１４７】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＩＩ−１２の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000030
であり、
各アリール基及び各ヘテロアリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１４８】
好ましい式Ａ−ＩＩＩ−６ａの化合物としては、次式Ａ−ＩＶの化合物
【化１７】
2006508166.tif 000031
が挙げられる。
【０１４９】
好ましい式Ａ−ＩＶの化合物としては、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物が挙げられる。
【０１５０】
他の好ましい式Ａ−ＩＶの化合物としては、式Ａ−ＩＶ−１の化合物、すなわち、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、１、２、又は３個のＲ５０基によって任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ１５が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−ＩＶの化合物が挙げられる。
【０１５１】
好ましい式Ａ−ＩＶ−１の化合物としては、式Ａ−ＩＶ−２の化合物、すなわち、
Ｒ１がジハロフェニルであり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである式Ａ−ＩＶ−１の化合物が挙げられる。
【０１５２】
好ましい式Ａ−ＩＶ−２の化合物としては、次式Ａ−Ｖの化合物
【化１８】
2006508166.tif 000032
［式中、
ｈａｌは、出現する毎に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからそれぞれ独立に選択される。］
が挙げられる。
【０１５３】
より好ましい式Ａ−Ｖの化合物としては、ＲＺがＣ１〜Ｃ４アルキル基である化合物が挙げられる。
【０１５４】
他の好ましい式Ａ−ＩＶ−２の化合物としては、次式Ａ−ＶＩの化合物
【化１９】
2006508166.tif 000033
［式中、
ｈａｌは、出現する毎に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからそれぞれ独立に選択される。］
が挙げられる。
【０１５５】
好ましい式Ａ−ＶＩの化合物としては、ＲＺがＣ１〜Ｃ４アルキル基である化合物が挙げられる。
【０１５６】
他の好ましい式Ａ−ＩＶ−２の化合物としては、次式Ａ−ＶＩＩの化合物
【化２０】
2006508166.tif 000034
［式中、ＲｂはＨである。］が挙げられる。
【０１５７】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＶ−２の化合物としては、次式Ａ−ＶＩＩＩの化合物
【化２１】
2006508166.tif 000035
が挙げられる。
【０１５８】
他の好ましい式Ａ−Ｉ−１の化合物としては、式Ａ−ＩＸの化合物、すなわち、
次式
【化２２】
2006508166.tif 000036
が５若しくは６員ヘテロアリール基である式Ａ−Ｉ−１の化合物が挙げられる。
【０１５９】
好ましい式Ａ−ＩＸの化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、若しくは３個の置換基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択されており、或いは
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置き換えられている、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及び−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される
式Ａ−ＩＸの化合物が挙げられる。
【０１６０】
好ましい式Ａ−ＩＸ−１の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−２の化合物、すなわち、
Ｒ１５が、出現する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ＯＣＨ３によって任意選択で置換されているベンジル、−Ｃ（Ｏ）−第３級ブチル、及び−ＣＯ２−ベンジルからそれぞれ独立に選択される式Ａ−ＩＸ−１の化合物が挙げられる。
【０１６１】
好ましい式Ａ−ＩＸ−２の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−３の化合物、すなわち、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ  ＯＣ（＝Ｏ）−モノ及びジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、或いは
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、又はヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
式Ａ−ＩＸ−２の化合物が挙げられる。
【０１６２】
好ましい式Ａ−ＩＸ−３の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−４の化合物、すなわち、
Ｒ５０が、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
式Ａ−ＩＸ−３の化合物が挙げられる。
【０１６３】
好ましい式Ａ−ＩＸ−４の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−５の化合物、すなわち、次式の式Ａ−Ｘ−４の化合物
【化２３】
2006508166.tif 000037
［式中、
【化２４】
2006508166.tif 000038
は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピラゾール、イソキサゾール、及びピロリルから選択される。］が挙げられる。
【０１６４】
好ましい式Ａ−ＩＸ−５の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−６の化合物、すなわち、
Ｒ１が、フェニル基又はナフチル基が１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル又はナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ａ−ＩＸ−５の化合物が挙げられる。
【０１６５】
好ましい式Ａ−ＩＸ−６の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−７の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置き換えられている、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである
式Ａ−ＩＸ−６の化合物が挙げられる。
【０１６６】
好ましい式Ａ−ＩＸ−７の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−８の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成している式Ａ−ＩＸ−７の化合物が挙げられる。
【０１６７】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−７の化合物として、式Ａ−ＩＸ−９の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、２〜５個の炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ７−から選択される１個の基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；又は−Ｃ２〜Ｃ４アルキニルである
式Ａ−ＩＸ−７の化合物が挙げられる。
【０１６８】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−６の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１０の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；ハロゲン、−ＣＦ３、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；Ｃ２〜Ｃ４アルキニル；及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６が、出現する毎に、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ５及びＲ６とこれらの結合相手である窒素とが、出現する毎に、５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成している
式Ａ−ＩＸ−６の化合物が挙げられる。
【０１６９】
好ましい式Ａ−ＩＸ−８、Ａ−ＩＸ−９、又はＡ−ＩＸ−１０の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１１の化合物、すなわち、
Ｒａ及びＲｂが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択され、或いは
Ｒａ及びＲｂが、同じ炭素に結合し、Ｃ３〜Ｃ７スピロ環を形成しており、
Ｒ２０が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−ＩＸ−８、Ａ−ＩＸ−９、又はＡ−ＩＸ−１０の化合物が挙げられる。
【０１７０】
好ましい式Ａ−ＩＸ−１１の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
アルケニル基又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１７１】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−１１の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000039
であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールを表し、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１７２】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＸ−１１の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000040
であり、
Ｒ６０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択されており、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１７３】
さらにまた別の好ましい式Ａ−ＩＸ−１１の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000041
であり、
各アリール基及び各ヘテロアリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されており、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１７４】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−５の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１２の化合物、すなわち、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、或いは
Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、及びモノ若しくはジアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルである
式Ａ−ＩＸ−５の化合物が挙げられる。
【０１７５】
好ましい式Ａ−ＩＸ−１２の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１３の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、又は−ＮＲ７−から選択される基によって任意選択で置換されている、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成しており、
Ｒ７は、Ｈ；又は−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１個の基によって任意選択で置き換えられている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される
式Ａ−ＩＸ−１２の化合物が挙げられる。
【０１７６】
好ましい式Ａ−ＩＸ−１３の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１４の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、３〜６個の炭素原子からなる炭素環を形成している式Ａ−ＩＸ−１３の化合物が挙げられる。
【０１７７】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−１３の化合物として、式Ａ−ＩＸ−１５の化合物、すなわち、
Ｒ２、Ｒ３、及びこれらの結合相手である炭素が、２〜５個の炭素原子と、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ７−から選択される１個の基とを含むヘテロシクロアルキル基を形成しており、
Ｒ７が、Ｈ；及び−ＯＨ、−ＮＨ２、及びハロゲンから選択される１個の基によって任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される
式Ａ−ＩＸ−１３の化合物が挙げられる。
【０１７８】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−１３の化合物として、式Ａ−ＩＸ−１６の化合物、すなわち、
Ｒ２及びＲ３が、Ｈ；ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個の置換基によって任意選択で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ２〜Ｃ４アルケニル；及びＣ２〜Ｃ４アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６が、出現する毎に、それぞれ独立に−Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、或いは
Ｒ５及びＲ６とこれらの結合相手である窒素とが、出現する毎に、５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成している
式Ａ−ＩＸ−１３の化合物が挙げられる。
【０１７９】
好ましい式Ａ−ＩＸ−１４、Ａ−ＩＸ−１５、Ａ−ＩＸ−１６の化合物としては、式Ａ−ＩＸ−１７の化合物、すなわち、
Ｒａ及びＲｂが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１５が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−ＩＸ−１４、Ａ−ＩＸ−１５、Ａ−ＩＸ−１６の化合物が挙げられる。
【０１８０】
好ましい式Ａ−ＩＸ−１７の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及び−ＮＲ５Ｒ６から選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
アルケニル基又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１８１】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−１７の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000042
であり、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、フェニル、ナフチル、又はヘテロアリールを表し、
各アリール基及び各ヘテロアリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１８２】
さらに別の好ましい式Ａ−ＩＸ−１７の化合物としては、ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000043
であり、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（フェニル）、−（ＣＨ２）０〜２−（ナフチル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクロアルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）から選択され、
各アリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロアリールは、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１８３】
さらにまた別の好ましい式Ａ−ＩＸ−１７の化合物としては、
ＲＺ及びＲｄが、
2006508166.tif 000044
であり、
各アリール基及び各ヘテロアリール基は、出現する毎に、１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されており、
各ヘテロシクロアルキル基は、出現する毎に、それぞれ独立にＲ５０又は＝Ｏである１、２、３、４、又は５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ５０は、出現する毎に、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、−ＮＲ５Ｒ６、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ＮＲ７Ｒ８、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されている
化合物が挙げられる。
【０１８４】
他の好ましい式Ａ−ＩＸ−４の化合物としては、次式Ａ−Ｘの化合物
【化２５】
2006508166.tif 000045
が挙げられる。
【０１８５】
好ましい式Ａ−Ｘの化合物としては、式Ａ−Ｘ−１の化合物、すなわち、
Ｒ１が、フェニル基又はナフチル基が１、２、３、４、又は５個のＲ５０基によって任意選択で置換されているフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル又はナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−Ｘの化合物が挙げられる。
【０１８６】
好ましい式Ａ−Ｘ−１の化合物としては、式Ａ−Ｘ−２の化合物、すなわち、
Ｒａ及びＲｂが、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、或いは
Ｒａ及びＲｂが、同じ炭素に結合し、Ｃ３〜Ｃ６炭素環を形成しており、
Ｒ１が、１、２、又は３個のＲ５０基によって任意選択で置換されているフェニルであり、
Ｒ２０が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである
式Ａ−Ｘ−１の化合物が挙げられる。
【０１８７】
好ましい式Ａ−Ｘ−２の化合物としては、式Ａ−Ｘ−３の化合物、すなわち、
Ｒ１が、ジハロフェニルである式Ａ−Ｘ−２の化合物が挙げられる。
【０１８８】
式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ、又はＡ−Ｘ−３のいずれか１つに従う好ましい化合物として、式Ａ−Ｘ−４の化合物、すなわち、次の構造
【化２６】
2006508166.tif 000046
［式中、
Ｊは、出現する毎に、Ｎ又はＣＲＺからそれぞれ独立に選択され、
ＲＺは、出現する毎に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
アルケニル基又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されており、
但し、少なくとも２個のＪはＣＲＺである］
を有する、式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ、又はＡ−Ｘ−３のいずれか１つに従う化合物が挙げられる。
【０１８９】
式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ、又はＡ−Ｘ−３のいずれか１つに従う他の好ましい化合物としては、式Ａ−Ｘ−５の化合物、すなわち、次の構造
【化２７】
2006508166.tif 000047
［式中、
−−−は、ダッシュ記号による結合の一方のみが二重結合であるという条件で、単結合又は二重結合を表し、
Ｊは、Ｎ、Ｓ、Ｏ、及びＣＲＺから選択され、
ＲＺは、出現する毎に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、及びＮＲ５Ｒ６からそれぞれ独立に選択される１、２、又は３個の置換基によって任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル若しくはＣ２〜Ｃ６アルキニルからそれぞれ独立に選択され、
アルケニル基又はアルキニル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＨ、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＮＲ５Ｒ６によって任意選択で置換されており、
但し、少なくとも１個のＪはＣＲＺである。］
を有する、式Ａ−ＩＸ−５、Ａ−Ｘ、又はＡ−Ｘ−３のいずれか１つに従う化合物が挙げられる。
【０１９０】
他の好ましい化合物としては、Ｔが、酸素、ＮＨ、Ｎ−メチル、又はＮ−エチルである、実施形態Ａ−Ｉ〜Ａ−Ｘ−５のいずれか１つに従う化合物が挙げられる。
【０１９１】
さらに別の好ましい化合物としては、Ｒ５及びＲ６が、出現する毎に、それぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、実施形態Ａ−Ｉ〜Ａ−Ｘ−５のいずれか１つに従う化合物が挙げられる。別の態様では、本発明は、式の化合物の調製方法を提供する。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、問題の化合物を調製する際に有用な中間体を提供する。
【０１９３】
式Ｉの別の態様では、ＲＣは、テトラリニル、インダニル、クロマニル、イソクロマニル、又は環式若しくは二環式スルホニル、又は任意選択で置換されているこれらの誘導体である。オプションの置換基としては、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ）が挙げられる。一般に、ＲＣは、その環系の結合点にある原子の原子価が満たされれば、テトラリン、インダン、又は環式若しくは二環式スルホンの環系のどの点で結合していてもよい。
【０１９４】
式Ｉのさらに好ましい態様では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−である。式Ｉの別の好ましい実施形態では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＲＣは、テトラリニル基、インダニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、環式若しくは二環式スルホニル基、又は任意選択で置換されているこれらの誘導体である。オプションの置換基としては、例えば、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ４〜７シクロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ）が挙げられる。一般に、ＲＣは、その環系の結合点にある原子の原子価が満たされれば、テトラリン、インダン、又は環式若しくは二環式スルホンの環系のどの点で結合していてもよい。
【０１９５】
式Ｉの別の好ましい実施形態では、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＴはＮＲ２０又はＯである。
【０１９６】
式Ｉの別の好ましい実施形態では、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、ＴはＯである。
【０１９７】
式Ｉのまた別の好ましい実施形態では、Ｘは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｔは−Ｎ−Ｈである。
【０１９８】
ＲＣに関して、芳香族環は、本明細書ではアリール又はアリール環とも呼び、構造中でのπ電子の共鳴（非局在化）のために電子の配置が特に安定な不飽和炭素環であることが好ましい。平面又はほぼ平面の環系中に非局在化（４ｎ＋２）π電子系（この予測変数は、４ｎ＋２（ｎは０又は整数である）のヒュッケル則として知られている）を有するこれら炭素のみの環。したがって、非限定的な例として、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが芳香環となり、フェナントレン及びアントラセンも同様である。芳香族性の更なる議論については、例えば、Ｆｅｓｓｅｎｄｅｎ  Ｒ  Ｊ及びＦｅｓｓｅｎｄｅｎ  Ｊ  Ｓの「１９９０有機化学（１９９０  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版」、Ｂｒｏｏｋｓ／Ｃｏｌｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米カリフォルニア州パシフィックグローヴを参照されたい。本発明では、この定義は、シクロペンタジエニルアニオンやシクロプロピルカチオンなどの荷電芳香族化合物を除く。好ましい環サイズは、単環式芳香環では６原子、二環式の環では１０原子、三環式芳香環系では１４原子である。
【０１９９】
ＲＣに関して、ヘテロ芳香環は、本明細書ではヘテロアリール又はヘテロアリール環とも呼び、炭素と、酸素、窒素、及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とからなる環系であることが好ましい。ヘテロ芳香族は、正式には、１個又は複数のメチン基（−Ｃ＝）及び／又はビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）が、それぞれ３価又は２価のヘテロ原子によって、芳香族系の連続的なπ電子系特性、及びヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応する平面外π電子の数が維持される要領で置換されて、アリール環から誘導されるものである。ヘテロ芳香性の更なる議論については、「総合複素環化学（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第１巻、Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、１９８４年、３ページ以降を参照されたい。すなわち、平面外π電子が寄与するために、ピリジン及びピリミジンのヘテロアリールだけでなく、フラン、ピロール、チオフェン、及びイミダゾールとなる。多環式ヘテロアリールの例は、各環中に少なくとも１個のヘテロ原子含む環系である。すなわち、非限定的な例として、ナフチリジン、インドリジン、チアゾール、イソキサゾール、プテリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、及びチエノ［２，３−ｂ］フランは、すべて多環式ヘテロアリール化合物である。窒素含有へテロ芳香族のＮ−オキシドも、この定義が企図するものである。好ましい環サイズは、単環式ヘテロアリールでは５〜６原子、二環式の環では８〜１０原子、三環式の環系では１１〜１４原子である。
【０２００】
ＲＣに関して、シクロアルキル環は、本明細書では炭素環とも呼び、環系中に１〜３個の環を含有していてよい、炭素のみを含む環であることが好ましい。これらシクロアルキル環は、飽和でも不飽和でもよいが、上述のような４ｎ＋２脱局在化π電子系を含むことはない。好ましい環サイズは、単環式シクロアルキルでは５〜８炭素原子、二環式の環では６〜１１炭素原子、三環式の環系では８〜１５炭素原子である。シクロアルキルの非限定的な例は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、デカリン、キノン、ノルボルネン、２，３，６，７−テトラヒドロフルオレン、及び［２．２．２］ビシクロ−オクタンである。
【０２０１】
ＲＣに関して、複素環は、本明細書ではヘテロ環とも呼び、環鎖内に炭素と、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含み、縮合環のそれぞれが少なくとも１個のヘテロ原子を含むという条件で、環系中に１〜３個の環を含んでいてよい環系であることが好ましい。これら複素環は、飽和でも不飽和でもよいが、上記のヘテロ芳香環の定義で述べたような４ｎ＋２脱局在化π電子系を含むことはない。好ましい環サイズは、単環式複素環では５〜８原子、二環式の環では６〜１１原子、三環式複素環系では８〜１５原子である。複素環の非限定的な例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、チアゾリン、チアゾリジン、２，３，８，９−テトラヒドロプリン、ピペラジン、２，３、若しくは４−ピリドン、５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン、及び１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである。環上の窒素又は硫黄から生成するＮ−オキシド、スルホキシド、及びスルホンもこの定義の範囲内である。
【０２０２】
ＲＣに関して、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロアルキル環、及び複素環は、環の縮合が、成分である環上原子それぞれの原子価を超える構造（第３酸素（ｔｅｒｔｉａｒｙ  ｏｘｙｇｅｎなど）をもたらさず、さらに第４級環上窒素などの荷電環上原子又は脱局在化荷電種をもたらさないという条件で、互いに縮合して、縮合環系を形成していてもよい。そのような組合せの非限定的な例は、（芳香環とヘテロ芳香環が縮合して生成される）キノリン、（芳香環とシクロアルキル環が縮合して生成される）インダン、（芳香環と複素環が縮合して生成される）３，４−ジヒドロキナゾリン、及び（複素環と炭素環が縮合して生成される）ヘキサヒドロ−インドールである。また、数種類の環によって形成される三環式の縮合環、例えば、フェノチアザイン（２個の芳香環と１個の複素環が組み合わさって生成される）も企図する。
【０２０３】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明は、次式
【化２８】
2006508166.tif 000048
［式中、ＲＣは、式ＩＡについて上で定義したとおりである。］の中間体を含む。
【０２０４】
本発明の中間体の好ましい態様では、次式
【化２９】
2006508166.tif 000049
の化合物が提供される。
【０２０５】
本発明は、アルツハイマー病の発症の防止又は遅延を助けるため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者の治療、及びＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある患者においてはアルツハイマー病の発症の防止又は遅延のため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐため、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択される疾患若しくは状態を有し、又は患者がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする患者を治療する方法であって、Ｘ、Ｔ、Ｒ２０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、及びＲＣが、上で定義したとおりである、式Ｉ若しくは式ＩＡの化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくはエステルからなる群から選択される化合物の治療有効量での投与を含む方法を含む。
【０２０６】
患者は、ヒトであることが好ましい。疾患は、アルツハイマー病であることがより好ましい。疾患が痴呆であることがより好ましい。
【０２０７】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＡの化合物の製造方法を含む。
【０２０８】
式Ｉ及び式ＩＡの化合物は、当業者に知られている出発材料から、当業者によく知られている方法によって製造する。化学操作は、当業者によく知られている。本発明の式Ｉ及び式ＩＡの化合物を調製するための最も一般的な方法をスキーム１に示す。当業者ならば、これらがすべて有機化学では周知の反応であることがわかるであろう。本発明の式Ｉ及び式ＩＡの生物学的最終生成物の化学構造をわかっている当業界の化学者ならば、更なる情報がなくとも、既知の出発材料から、既知の方法によってこれらを調製することができるはずである。したがって、以下の説明はなくてもよいが、本発明の化合物の製造を望む当業者にとって役立つものであると考える。
【０２０９】
スキームＩは、式（Ｉ）の適切な化合物を調製するために本発明で使用した一般法を示す。反応はすべて、４ｍｌ容バイアル中で実施した。０．０７ミリモルの出発アミンを各反応バイアルに入れる。次に、各バイアルに０．２８ミリモル（４等量）のジイソプロピルエチルアミンを加える。次いで、反応バイアルに、それぞれのイソシアナート又はクロロホルマート０．０７７ミリモル（１．１当量）を加える。最後に、この出発試薬を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。各反応は、室温で終夜実施した。Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ＭＳに連結したＴｈｅｒｍｏ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８  ５０×３ｍｍ型５ミクロンカラムを使用して、各反応についてのＬＣ／ＭＳ分析をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣを介して行った。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ６０×２１．２ｍｍ型５ミクロンカラムを使用するＶａｒｉａｎ  Ｐｒｏ  Ｓｔａｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣによって、各製品の最終精製を実施した。
【０２１０】
【化３０】
2006508166.tif 000050
【０２１１】
或いは、スキームＩＩも、式（Ｉ）の適切な化合物を調製するための一般法を示す。保護されたアミンをホスゲン、又はトリホスゲンなどのホスゲン同等物と反応させて、イソシアナートを生成し、その後これを適切な求核試薬と反応させる。最後に、保護基を除去し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、式（Ｉ）のアミンが得られる。
【０２１２】
【化３１】
2006508166.tif 000051
【０２１３】
本発明の化合物の調製時にアミノ保護基を使用し、必要でなくなった場合、当業者によく知られている方法によってそれを除去する。当然、アミノ保護基は、当業者に知られているように、当業者に周知の方法によって容易に除去できなければならない。適切なアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、アセチル、トリクロロアセチル、ジクロロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、フルオロアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニルと１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオレニルメチル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、及びフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈからなる群から選択する。
【０２１４】
アミン保護基を除去するための適切な手段は、その保護基の性質に応じて様々である。特定の保護基の性質を知っている当業者ならば、その除去にどの試薬が好ましいかがわかる。例えば、好ましい保護基であるＢＯＣは、保護された材料をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物に溶解させて除去することが好ましい。
【０２１５】
ＲＮ基が分子中に配置された後、ある種の変換を行って、所望のＲＣ基を生成することができる。さらに、これら変換のあるものは、保護基Ｐの除去後に行ってもよい。
【０２１６】
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含んでよい。したがって本発明は、すべての互変異性体、及び純粋な幾何異性体、例えばＥ及びＺ幾何異性体、並びにこれらの混合物を含む。さらに本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオマー、並びにこれらの混合物であって、ラセミ金剛物を含めたものを含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーは、当技術分野で知られている方法によって、調製又は単離することができる。
【０２１７】
薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を失っておらず、投与を行う患者に対し、またこれを投与する状況で、有害又は望ましくない作用を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好ましい薬剤として許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カムシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル（ｅｓｙｌ）、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサン酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラブアミド酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が挙げられる。許容される他の塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、第３３巻、２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第６６巻（１）、１ページ（１９７７年）を参照されたい。
【０２１８】
本発明は、βセクレターゼ酵素の活性を阻害し、Ａβペプチドの生成を抑制するための化合物、組成物、キット及び方法を提供する。βセクレターゼ酵素活性を阻害すると、ＡＰＰからのＡβの生成が停止又は低減され、或いは脳のβアミロイド沈着物の生成が低減又は消失する。
【０２１９】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。例えば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発症の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発症の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病を治療し、又は予防するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、患者にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
【０２２０】
本明細書の使用では、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、少なくとも疾患を仮診断されたヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
【０２２１】
「予防する」という用語は、本発明の化合物を投与する時点でおそらく疾患があるとは診断されていないが、通常なら疾患を発症することが予想され又は疾患の危険性が増した状態にある患者に対し、本発明の化合物を投与する場合に、本発明の化合物が有用であることを意味する。本発明の化合物は、疾患の症状の発症を減速させ、疾患の発症を遅延させ、又は個体を疾患の発症から完全に守る。予防には、年齢、家族歴、遺伝的又は染色体異常に起因して、且つ／或いは脳組織又は脳液中のＡＰＰ又はＡＰＰ切断産物の既知の遺伝的変異など、疾患に関する１つ又は複数の生物学的マーカーの存在に起因して、疾患に罹りやすい個体に対し、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０２２２】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じて様々である。
【０２２３】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０２２４】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０２２５】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０２２６】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０２２７】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０２２８】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０２２９】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩又はプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０２３０】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０２３１】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０２３２】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、例えば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。例えば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０２３３】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０２３４】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０２３５】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。例えば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０２３６】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０２３７】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０２３８】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他の様々な材料、例えば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０２３９】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０２４０】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０２４１】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０２４２】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０２４３】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０２４４】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０２４５】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２４６】
一態様では、この治療方法は、経口投与では、約０．１ｍｇ／日から約３，０００、好ましくは約１，０００ｍｇ／日；非経口、舌下、鼻腔内、鞘内投与では、約０．５から約５００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇ／日；デポー投与及びインプラントでは、約０．５ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日；局所投与では、約０．５ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日；直腸投与では、約０．５ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日の治療有効量を使用することができる。患者はある用量から始めてよいが、その用量は患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動し得ることは理解されよう。
【０２４７】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０２４８】
本発明の化合物は、非経口的に、例えば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０２４９】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０２５０】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０２５１】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０２５２】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２５３】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、インプラントによって投与することができる。本発明の化合物をインプラントによって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０２５４】
ここでの発明は、本発明の新規な化合物及び本発明の化合物の新規な使用方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０２５５】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、且つ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０２５６】
本発明の諸化合物は、互いに組み合わせて、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の治療薬又は手法と併用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（テトラヒドロアミノアクリジン、ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている）、塩酸ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）として市販されている）及びリバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）として市販されている）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬；γセクレターゼ阻害薬；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬などの抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなどの抗酸化剤；例えば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与などの免疫学的手法；スタチン；及びＣｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬などの直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０２５７】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明の具体的な化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０２５８】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２５９】
天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、且つ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、且つ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、例えば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０２６０】
β−セクレターゼ
様々な形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能且つ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、例えば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２６１】
好ましい化合物は、約５０マイクロモル未満の濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０２６２】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、例えば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、例えばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、例えば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、例えばＳＷが含まれる。
【０２６３】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、例えば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、例えば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０２６４】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、例えば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、例えば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２６５】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、例えば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２６６】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、例えば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０２６７】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、例えば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０２６８】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、例えば、ｐＨ４〜７付近且つ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０２６９】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、例えば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、例えば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２７０】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、且つ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０２７１】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、但し、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０２７２】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。例えば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０２７３】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。例えば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０２７４】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、且つ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。例えば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０２７５】
そのようなアッセイでは、例えば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、例えば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０２７６】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、例えばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０２７７】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、様々な動物モデルが使用できる。例えば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。例えば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、且つ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０２７８】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０２７９】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、且つ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、例えば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、且つ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、且つ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０２８０】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０２８１】
定義及び慣例
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含めたこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。
【０２８２】
定義
温度はすべてセ氏温度である。
【０２８３】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０２８４】
ｐｓｉは、ポンド／平方インチを指す。
【０２８５】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０２８６】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
【０２８７】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
【０２８８】
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノピロピル）カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【０２８９】
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を指す。
【０２９０】
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
【０２９１】
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【０２９２】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【０２９３】
ＢＯＣは、式では−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３と表される、１，１−ジメチルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニルを指す。
【０２９４】
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、すなわち−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−φを指す
【０２９５】
ＦＭＯＣは、炭酸９−フルオレニルメチルを指す。
【０２９６】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、すなわちＣＦ３−ＣＯＯＨを指す。
【０２９７】
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【０２９８】
食塩水とは、塩化ナトリウムの飽和水溶液を指す。
【０２９９】
クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィー）とは、化合物の精製／分離を指し、（担体、溶離液）として示す。適切な画分をプールし濃縮すると、所望の化合物が得られることを理解されたい。
【０３００】
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴スペクトロスコピーを指し、化学シフトは、ＴＭＳから低磁場側へのｐｐｍ（δ）で報告する。
【０３０１】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴スペクトロスコピーを指し、化学シフトは、ＴＭＳから低磁場側へのｐｐｍ（ｄ）で報告する。
【０３０２】
ＩＲは、赤外分光法を指す。
【０３０３】
−フェニルは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を指す。
【０３０４】
ＭＳは、質量分析を指し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ、又は質量／電化単位として示す。ＭＨ＋は、親プラス水素原子からなる陽イオンを指す。ＥＩは、電子衝撃を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃を指す。
【０３０５】
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を指す。
【０３０６】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【０３０７】
溶媒の対を使用するとき、使用する溶媒の比は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
【０３０８】
固体の溶媒への溶解性を用いるとき、固体対溶媒の比は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０３０９】
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートを指す。
【０３１０】
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。
【０３１１】
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
【０３１２】
トリソミー２１は、ダウン症候群を指す。
【０３１３】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、例えば米国特許第５，７６６，８４６号に開示されているように、ＡＰＰの変種、変異体、及びアイソフォームを含めた任意のＡＰＰポリペプチドと定義される。
【０３１４】
Ａβ、アミロイドβペプチドは、３９、４０、４１、４２、及び４３アミノ酸のペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸長する、β−セクレターゼで媒介されたＡＰＰ切断から得られた任意のペプチドと定義される。
【０３１５】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプチン２）は、Ａβのアミノ末端側の縁でＡＰＰの切断を媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、例えばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０３１６】
本発明での「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。置換基（例えばアルキル基、アルコキシ基、又はアルケニル基）のアルキル鎖が炭素６個よりも短く又は長い場合、第２の「Ｃ」は、例えば「Ｃ１〜Ｃ１０」が最大１０個の炭素を示すように、示される。
【０３１７】
本発明の「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子を介して結合された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
【０３１８】
本発明の「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０３１９】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキス−５−エニルなどを含む。
【０３２０】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び１つ又は２つの三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどを含む。
【０３２１】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは単環式でよく、又は多環式縮合系でよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。本明細書のシクロアルキル基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって、任意選択で置換することができる。
【０３２２】
「アリール」とは、１つの環（例えばフェニル）や複数の環（例えばビフェニル）、又は複数の縮合環であって、その少なくとも１つが芳香族（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルやナフチル）であり、任意選択で一置換、二置換、又は三置換されているものを有する芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。本明細書のアリール基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
2006508166.tif 000052
によって、任意選択で置換することができる。
【０３２３】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個から最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含んだ５、６、又は７員環である１つ又は複数の芳香環系を意味する。本発明の好ましいヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラニジルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキザゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。本明細書のヘテロアリール基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのようなヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキ���、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は
2006508166.tif 000053
によって、任意選択で置換することができる。
【０３２４】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素、又はイオウから選択される少なくとも１個から最大４個のヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環系を含んだ３、４、５、６、又は７員環である１つ又は複数の炭素環系を意味する。本発明の好ましい複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。本明細書の複素環基は、非置換のものであり、或いは明示されるように、１つ又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されているものである。例えば、そのような複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意選択で置換することができる。
【０３２５】
「薬剤として許容される」とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学的／毒物学の観点から患者に許容され、また物理的／化学的観点から製造に携わる製剤化学者に許容される性質及び／又は物質を指す。
【０３２６】
治療有効量は、治療する疾患の少なくとも１種の症状を軽減又は減弱し、或いは疾患の１種又は複数の臨床マーカー若しくは症状を軽減し、又はその発症時期を延期するのに有効な量であると定義する。
【０３２７】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、例えば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、例えば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。１９９７年７月１６日に０．２０％Ｔｒｉｔｏｎで調製した濃縮ＨｉＱプールからのヒト脳□−セクレターゼをアッセイで使用した。酵素の阻害は、例えば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、例えばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０３２８】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マイクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０３２９】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
【０３３０】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。
【０３３１】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                                                                    ［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［オレゴングリーン］ＫＫ                                                ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡ［オレゴングリーン］ＫＫ                                        ［配列番号５］
が含まれる。
【０３３２】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、例えば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０３３３】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、例えば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０３３４】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０３３５】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（例えば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０３３６】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、例えば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０３３７】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０３３８】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０３３９】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０３４０】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０３４１】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、例えば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０３４２】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０３４３】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、例えば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０３４４】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、例えば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０３４５】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０３４６】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３４７】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３４８】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、例えば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、例えば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３４９】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３５０】
化学実施例
以下の詳細な実施例は、本発明の様々な化合物の調製法及び／又は本発明の様々な方法の実行法を述べるものであり、ともかく、これまでの開示を限定するのでなく、単に例示するものであるとみなされる。当業者ならば、反応物についても、反応条件及び反応技術についても、手順の適切な変形形態がわかるであろう。
【０３５１】
実施例１
Ｎ３−［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ１、Ｎ１−ジプロピル−β−アラニンアミド（化合物１）
【化３２】
2006508166.tif 000054
ステップ１：［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−メトキシベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３３】
2006508166.tif 000055
（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３ミリモル）及び３−メトキシベンジルアミン（１．８ｇ、１３．３ミリモル）をイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中に混ぜた混合物を室温で６．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×３０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍｌ）、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷やした後、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍｌ、４．４ミリモル）及びクロロギ酸ベンジル（０．５ｍｌ、３．６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間かけて自然に温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣ１、ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。３０％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンによるフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１．３ｇ（７０％）の［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−メトキシベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルが得られる。Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ６に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル（３−メトキシベンジル）カルバミン酸ベンジル
【化３４】
2006508166.tif 000056
［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−メトキシベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５ｇ、０．９ミリモル）の０℃の溶液２０ｍｌに、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）での抽出にかけた。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、非晶質の固体を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。この粗製アミンを精製せずに後続のステップで使用した。
【０３５３】
ステップ３：｛４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−ジプロピルカルバモイル−エチル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−ブチル）−（３−メトキシベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３５】
2006508166.tif 000057
無水コハク酸にジプロピルアミンを加えて生成した４−（ジプロピルアミノ）−４−オキソブタン酸（０．０８ｇ、０．４０ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（６２μＬ、０．４４ミリモル）及び（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３（７７μＬ、０．３６ミリモル）の入った３ｍｌのトルエンで処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃の油浴に４５分間浸した。混合物を直ちに０℃に冷却した後、ステップ２のアミン（０．１９ｇ、０．４０ミリモル）を加えた。混合物を室温に温め、１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンによるラジアルクロマトグラフィー後に標題化合物１９０ｍｇを透明なガラスとして得た。Ｃ３６Ｈ４６Ｆ２Ｎ４Ｏ６に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ６６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
ステップ４：Ｎ３−［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピル−β−アラニンアミド
【化３６】
2006508166.tif 000058
ステップ３の生成物（０．１４ｇ、０．２０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．００８ｇ、０．１ミリモル）及び７０ｍｇのＰｄ／Ｃ（炭素の１０重量％）を加えた。混合物をＨ２パージにかけ、次いで室温のＨ２バルーン中で攪拌した。１．５時間後、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空中で溶媒を除去して、透明なガラスを得た。Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１ギ酸）を用いる分取ＨＰＬＣにかけると、標題化合物が白色の固体として得られた。Ｃ２８Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例２
２−｛［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルエタンスルホンアミド（化合物２）：
【化３７】
2006508166.tif 000059
ステップ１｛４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−ジプロピルスルファモイル−エチル）−ウレイド］−２−ヒドロキシ−ブチル｝−（３−メトキシベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３８】
2006508166.tif 000060
３−ジプロピルスルファモイル−プロピオン酸（０．９６ｇ、０．４０ミリモル）を、Ｅｔ３Ｎ（６２μＬ、０．４４ミリモル）及び（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３（７７μＬ、０．３６ミリモル）の入った３ｍｌのトルエンで処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで９０℃の油浴に４５分間浸した。混合物を直ちに０℃に冷却した後、ステップ２のアミン（０．１９ｇ、０．４０ミリモル）を加えた。混合物を室温に温め、１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンによるラジアルクロマトグラフィー後に標題化合物１２０ｍｇを透明なガラスとして得た。Ｃ３５Ｈ４６Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ７０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ステップ２  ２−｛［（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジプロピルエタンスルホンアミド
【化３９】
2006508166.tif 000061
ステップ１の生成物（０．１２ｇ、０．１７ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．００７ｇ、０．１ミリモル）及び５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（炭素の１０重量％）を加えた。混合物をＨ２パージにかけ、次いで室温のＨ２バルーン中で攪拌した。４０分後、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空中で溶媒を除去して、オフホワイトの固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨからの再結晶にかけると、標題化合物が白色の固体として得られた。Ｃ２７Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例３
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル中間体（化合物３）：
【化４０】
2006508166.tif 000062
ステップ１  ６−ヨード−クロマン−４−イルアミン
【化４１】
2006508166.tif 000063
６−ヨード−４−クロマノール（１０．０ｇ、３６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｌ、１０８ミリモル）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶液に、ＭｓＣｌ（４．２ｍｌ、５４ミリモル）を加えた。１．５時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去し、得られる残渣を１５０ｍｌのＤＭＦに溶解させた後、ＮａＮ３（３．５ｇ、５４ミリモル）を加えた。反応液を６．５時間かけて７０℃に加熱し、次いで室温に冷却した後、９００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを加え、Ｅｔ２Ｏ（４×２００ｍｌ）での抽出にかけた。Ｅｔ２Ｏ層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、９．５ｇのアジ化物を黄色の油として得た。Ｃ９Ｈ８ＩＮ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３００．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。この粗製アジ化物（５．０ｇ、１６．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、ＰＰｈ３（５．２ｇ、２０．０ミリモル）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、４ｍｌのＨ２Ｏを加えた。次いで、この混合物を１晩かけて６０℃に加熱した。冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いでＮａＯＨペレットを用いてｐＨ＝１２に調製した。塩基性の水層をＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかけ、有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、活性炭で処理した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空中で濃縮して、６−ヨード−クロマン−４−イルアミン３．６ｇ（７９％）を透明の油として得、これを放置すると凝固した。Ｃ９Ｈ１０ＩＮＯに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２７５．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
ステップ２（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（６−ヨード−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチル：
【化４２】
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（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．２ｇ、７．２ミリモル）及び６−ヨード−クロマン−４−イルアミン（３．０ｇ、１０．９ミリモル）のイソプロピルアルコール（２５ｍｌ）溶液を７５℃で０時間攪拌した。真空中でＩＰＡを除去し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解させた。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（４×５０ｍｌ）で洗浄した後、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍｌ）、及びブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物３．５ｇ（８５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２ＩＮ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ５７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例４
以下の化合物は、本質的に、上で概略を述べ、上記実施例で記述した手順に従って調製される。式Ａの置換基Ｒ及びＲＣを表中に定義する。
【０３６０】
【化４３】
2006508166.tif 000065
【表１−１】
2006508166.tif 000066
【表１−２】
2006508166.tif 000067
【表１−３】
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【表１−４】
2006508166.tif 000069
【表１−５】
2006508166.tif 000070
【表１−６】
2006508166.tif 000071
【表１−７】
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【表１−８】
2006508166.tif 000073
【表１−９】
2006508166.tif 000074
【表１−１０】
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【表１−１１】
2006508166.tif 000076
【表１−１２】
2006508166.tif 000077
【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【０３６１】
実施例５
以下の化合物は、本質的に、上で概略を述べ、上記実施例で記述した手順に従って調製される。式Ａの置換基Ｒ及びＲＣを表中に定義する。
【０３６２】
【表２−１】
2006508166.tif 000090
【表２−２】
2006508166.tif 000091
【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
2006508166.tif 000096
【表２−８】
2006508166.tif 000097
【０３６３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容による別段の明らかな定義がない限り、複数の指示物を含むことを留意されたい。すなわち、例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含有する組成物への言及は、２種以上の化合物からなる混合物を含む。用語「又は（ｏｒ）」は、その内容による別段の明らかな定義がない限り、一般にその意味に「及び／又は（ａｎｄ／ｏｒ）」を含めて用いる。
【０３６４】
別段の定義がない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味をもつ。
【０３６５】
本明細書で言及した特許及び刊行物は、あらゆる目的で参照により本明細書に援用する。
【０３６６】
本発明を、様々な詳細かつ好ましい実施形態及び技術に関して述べてきた。しかし、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、多くの変形形態及び変更形態を作製してよいことを理解されたい。
【国際調査報告】
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