(57)【要約】本発明の一つの一般的な局面において、薬学的組成物の有効期間を増強させる材料と共にマイクロカプセル化したプロトンポンプ阻害剤と、一つまたは複数の制酸剤とを含む薬学的製剤について記述する。本発明のもう一つの一般的局面において、味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化したプロトンポンプ阻害剤と、一つまたは複数の制酸剤とを含む薬学的製剤について記述する。2006528181.tif 000012
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、有効期間が増強された薬学的製剤であって、プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、薬学的製剤の投与後約30分以内の任意の時間で約0.1μg/mlより高い薬学的製剤：
（a）薬学的製剤の有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化された少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤；および
（b）少なくとも一つの制酸剤。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールからなる群より選択される置換二環式アリール-イミダゾールであるか；またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、もしくはプロドラッグである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、もしくはプロドラッグから選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤約5 mg〜約200 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害剤約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、または約60 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項６】
制酸剤が、IA族金属の重炭酸塩、IA族金属の炭酸塩から選択されるアルカリ金属塩またはIA族金属である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項７】
制酸剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびその混合物から選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項８】
制酸剤が少なくとも一つの溶解性緩衝剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項９】
可溶性緩衝剤が少なくとも約5 mEqで存在する、請求項8記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
制酸剤約500〜約2000 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテル；低級置換ヒドロキシプロピルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル；メチルセルロースポリマー；エチルセルロースおよびその混合物；ポリビニルアルコール；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド；トリグリセリド；ポリエチレングリコール、改変食物デンプン、アクリル酸ポリマー；アクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；セピフィルム、シクロデキストリン；ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテルである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
薬学的組成物の有効期間を増強する材料が、メチルセルロースとヒドロキシプロピルおよびメチルセルロースポリマーとの混合物である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の室温で1ヶ月保存後の分解が1％未満である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
薬学的製剤が室温で1年間保存後に総不純物5％未満を有する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
室温で3年間保存後、請求項1記載の薬学的製剤の分解が、非マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を含む同等の薬学的製剤より少ない、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
壁細胞活性化剤、有機溶媒、侵食促進剤、着香料、甘味料、拡散促進剤、抗酸化剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、抗接着剤、および消泡剤から選択される担体材料からなる群より選択される一つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
着香料がモモ、メントール、アスパルテーム、スクラロース、ショ糖、およびグリシルリチン酸アンモニウムから選択される、請求項17記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
懸濁剤が、キサンタンガム、ポビドン、グアーガム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項17記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
カプセル剤、咀嚼錠、錠剤、または粉剤の剤形である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、薬学的製剤の投与後約1時間以内の任意の時間で約0.5μg/mlより高い、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
薬学的製剤の投与後約1時間以内に最高血清濃度に達する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約20〜約500ミクロンである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２４】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約50〜約150ミクロンである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２５】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約150ミクロン未満である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
以下を含む、味覚マスキング薬学的製剤であって、プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、薬学的製剤の投与後約30分以内の任意の時間で約0.1μg/mlより高い製剤：
（a）味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化された少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤；および
（b）少なくとも一つの制酸剤。
【請求項２７】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールからなる群より選択される置換二環式アリール-イミダゾールである、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、もしくはプロドラッグである、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、もしくはプロドラッグから選択される、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
プロトンポンプ阻害剤約5 mg〜約200 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
プロトンポンプ阻害剤約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、または約60 mgを含む、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
制酸剤が、IA族金属の重炭酸塩、IA族金属の炭酸塩から選択されるアルカリ金属塩またはIA族金属である、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
制酸剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびその混合物から選択される、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
制酸剤が少なくとも一つの溶解性緩衝剤を含む、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
可溶性緩衝剤が少なくとも約5 mEqで存在する、請求項33記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
制酸剤約500〜約2000 mgを含む、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
味覚マスキング材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテル；低級置換ヒドロキシプロピルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル；メチルセルロースポリマー；エチルセルロースおよびその混合物；ポリビニルアルコール；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド；トリグリセリド；ポリエチレングリコール、改変食物デンプン、アクリル酸ポリマー；アクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；セピフィルム、シクロデキストリン；ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
味覚マスキング材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテルである、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
味覚マスキング材料が、メチルセルロースとヒドロキシプロピルおよびメチルセルロースポリマーとの混合物である、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項３９】
壁細胞活性化剤、有機溶媒、侵食促進剤、着香料、甘味料、拡散促進剤、抗酸化剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、抗接着剤、および消泡剤から選択される担体材料からなる群より選択される一つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４０】
着香料がモモ、メントール、アスパルテーム、スクラロース、ショ糖、およびグリシルリチン酸アンモニウムから選択される、請求項39記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
懸濁剤が、キサンタンガム、ポビドン、グアーガム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項39記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
カプセル剤、咀嚼錠、錠剤、または粉剤の剤形である、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４３】
プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、薬学的製剤の投与後約1時間以内の任意の時間で約0.5μg/mlより高い、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４４】
薬学的製剤の投与後約1時間以内に最高血清濃度に達する、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４５】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が直径約20〜約500ミクロンである、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４６】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約50〜約150ミクロンである、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４７】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約150ミクロン未満である、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４８】
味覚マスキング材料が製剤総重量の約50％未満である、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項４９】
美味な製品を産生するために必要な着香料の量が、非マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を含む薬学的製剤と比較して、少なくとも約20％減少している、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項５０】
美味な製品を産生するために必要な着香料の量が、非マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を含む薬学的製剤と比較して減少している、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項５１】
着香料約2 g未満を含む、請求項26記載の薬学的製剤。
【請求項５２】
以下を含む薬学的製剤の有効期間を延長する方法：
（a）少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化する段階；および
（b）マイクロカプセル化酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を少なくとも一つの制酸剤と混合する段階。
【請求項５３】
以下を含む、薬学的製剤の味を隠す方法：
（a）少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化する段階；および
（b）マイクロカプセル化した酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を制酸剤と混合する段階。
【請求項５４】
請求項1記載の薬学的製剤を投与することによって、それを必要とする対象における胃酸関連消化管障害を治療する方法。
【請求項５５】
請求項26記載の薬学的製剤を投与することによって、それを必要とする対象における胃酸関連消化管障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、制酸剤、および（1）組成物の有効期間を増強する材料または（2）味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化されたプロトンポンプ阻害剤、を含む薬学的製剤に関する。さらに、薬学的製剤の製造法、疾患の治療における薬学的製剤の使用、および薬学的製剤と他の治療物質との併用について記述する。
【０００２】
本出願は、その内容物が参照により完全に本明細書に組み入れられる、2003年7月18日に提出された米国特許仮出願第60/488,321号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ほとんどの酸不安定性の薬学的化合物は、摂取されると、その薬学的活性を維持するために胃酸分泌との接触から保護されなければならない。これを行うために、腸溶コーティングを有する組成物は、薬物が、胃の酸性環境よりむしろ小腸（十二指腸）の近位領域で確実に放出されるpHで溶解するように設計されている。しかし、これらの腸溶コーティング組成物のpH依存的属性および胃内保持時間の不確実性のために、インビボでの成績と共に対象間および対象内変動は、薬物の放出制御のための腸溶コーティング系を用いる場合の主要な全ての妨げとなっている。
【０００４】
さらに、Phillipsらは、非腸溶コーティング薬学的組成物を記述した。薬学的活性成分を胃に即時放出させるこれらの組成物は、プロトンポンプ阻害剤のような酸不安定性薬剤と共に一つまたは複数の緩衝剤を投与することを含む。緩衝剤は、pHを上昇させることによって、胃の酸性環境における酸不安定薬剤の実質的な分解を予防すると考えられる。例えば、米国特許第5,840,737号、第6,489,346号、第6,645,988号、および第6,699,885号を参照されたい。
【０００５】
腸溶コーティング投与剤形として投与されるクラスの酸不安定性薬学的化合物は、プロトンポンプ阻害剤である。例示的プロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール（Prilosec（登録商標））、ランソプラゾール（Prevacid（登録商標））、エソメプラゾール（Nexium（登録商標））、ラベプラゾール（Aciphex（登録商標））、パントプラゾール（Protonix（登録商標））、パリプラゾール、テンタプラゾール、およびレミノプラゾールが含まれる。このクラスの薬剤は、消化管壁細胞の分泌表面でのH+/K+-ATPアーゼ酵素系（プロトンポンプ）の特異的阻害によって、消化管酸分泌を抑制する。ほとんどのプロトンポンプ阻害剤は、酸による分解に対して感受性があり、そのためpHが酸レベルに低下すると、急速に破壊される。したがって、これらの製剤の腸溶コーティングが破壊されれば（例えば、化合物の粉砕、液体、またはカプセルもしくは錠剤の咀嚼）、または緩衝剤が消化管のpHを十分に中和することができなければ、薬物は胃における消化管の酸による分解に曝されるであろう。
【０００６】
オメプラゾールは、消化管の酸分泌を阻害する置換二環式アリールイミダゾール、5-メトキシ-2-[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールであるプロトンポンプ阻害剤の一例である。Lovgrenらに対する米国特許第4,786,505号は、オメプラゾールの薬学的経口固体投与剤形を、その薬学的活性を維持するために腸溶コーティングによって酸性の消化液との接触から保護しなければならないことを教示しており、コア材料と腸溶コーティングのあいだに一つまたは複数のサブコーティングを含む腸溶コーティングオメプラゾール調製物について記述している。
【０００７】
プロトンポンプ阻害剤は典型的に、活動性十二指腸潰瘍、消化管潰瘍、胃食道逆流疾患（GERD）、重度のびらん性食道炎、低反応性症候性GERD、およびゾリンジャー・エリソン症候群のような病的過分泌疾状態の短期治療のために処方される。これらの上記の病態は一般的に、全ての年齢の健康または極めて重篤な患者において発生し、有意な上部消化管出血を伴うことがある。
【０００８】
オメプラゾール、ランソプラゾール、および他のプロトンポンプ阻害剤は、消化管酸分泌の最終的な一般的経路である壁細胞のH+/K+-ATPアーゼを阻害することによって消化管酸分泌を減少させると考えられている。例えば、Felleniusら、「Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastrointestinal Acid Secretion by Blocking H+/K+-ATPase」、Nature 290：159〜161(1981)；Wallmarkら、「The Relationship Between Gastrointestinal Acid Secretion and Gastrointestinal H+/K+-ATPase Activity.」、J. Biol. Chem. 260：13681〜13684(1985)；およびFryklundら、「Function and Structure of Parietal Cells After H+/K+-ATPase Blockade」、Am. J. Physiol. 254(1988)を参照されたい。
【０００９】
プロトンポンプ阻害剤は、血液から壁細胞に達して、分泌細管に拡散する弱い塩基としての作用能を有する。そこで、薬剤はプロトン化されて、それによって捕獲される。次に、プロトン化化合物は転位してスルフェナミドを形成し、これは、膜に及ぶH+/K+-ATPアーゼの細胞外（管腔）ドメインにおける重要な部位でスルフヒドリル基と共有的に相互作用することができる。例えば、Hardmanら、「Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics」、907(第9版、1996)を参照されたい。そのため、プロトンポンプ阻害剤は、有効となるように活性化されなければならないプロドラッグである。プロトンポンプ阻害剤の作用の特異性は、（a）H+/K+-ATPアーゼの選択的分布；（b）反応性阻害剤の生成を触媒するために酸性条件の必要性；および（c）酸性の細管内および標的酵素に隣接するプロトン化薬物と陽イオン性スルフェナミドの捕獲、にも依存する。例えばHardmanらを参照されたい。
【００１０】
それでもなお、増強された保存安定性を示し、患者のコンプライアンスの改善を示すプロトンポンプ阻害剤の無傷の非酸分解型または非酸反応性型を、食後または絶食状態の対象の血流に吸収させるために、プロトンポンプ阻害剤を消化管に放出する薬学的製剤が必要である。以下の考察は、これらの要求を満たすために役立つ、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤と一つまたは複数の制酸剤とを含む薬学的製剤を開示する。
【発明の開示】
【００１１】
発明の概要
本発明において、薬学的製剤の有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化された少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤と、少なくとも一つの制酸剤とを含む、有効期間が増強された薬学的製剤であって、プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、薬学的製剤の投与後約30分以内の任意の時間において約0.1μg/mlより高い薬学的製剤が提供される。同様に、味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化された少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤と、少なくとも一つの制酸剤とを含む味覚マスキング薬学的製剤であって、プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、薬学的製剤の投与後約30分以内の任意の時間において約0.1μg/mlより高い薬学的製剤が、本明細書において提供される。
【００１２】
本明細書において提供された様々な態様において、プロトンポンプ阻害剤は、セルロースヒドロキシプロピルエーテル；低級置換ヒドロキシプロピルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル；メチルセルロースポリマー；エチルセルロースおよびその混合物；ポリビニルアルコール；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド；トリグリセリド；ポリエチレングリコール、改変食物デンプン、アクリル酸ポリマー；アクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；セピフィルム、シクロデキストリン；ならびにその混合物から選択される一つまたは複数の化合物と共にマイクロカプセル化される。
【００１３】
本明細書において提供する様々な態様において、プロトンポンプ阻害剤は、マイクロカプセル化の処理または性能を増強するために、一つまたは複数の添加剤と共にマイクロカプセル化される。そのような添加剤は、pH改変剤、可塑剤、抗酸化剤、甘味料、または着香料であってもよい。
【００１４】
他の態様において、少なくとも一つの制酸剤は少なくとも一つの可溶性制酸剤を含む。いくつかの態様において、可溶性制酸剤は重炭酸ナトリウムである。様々な態様において、少なくとも一つの緩衝液は重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびその混合物から選択される。
【００１５】
本明細書において、少なくとも一つの酸不安定プロトンポンプ阻害剤を、有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化する段階、およびマイクロカプセル化された酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を少なくとも一つの制酸剤と混合する段階を含む、薬学的製剤の有効期間を延長させる方法が提供される。同様に、本明細書において、少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化する段階、およびマイクロカプセル化した酸不安定性プロトンポンプ阻害剤を制酸剤と混合する段階を含む、薬学的製剤の味を隠す方法が提供される。
【００１６】
本発明の様々な態様において、薬学的製剤はさらに、壁細胞活性化剤、有機溶媒、侵食促進剤、拡散促進剤、抗酸化剤、着香料、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、希釈剤、抗接着剤、および消泡剤から選択される担体材料から選択される一つまたは複数の賦形剤を含んでもよい。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、疾患、病態、または障害の治療にとって有用な、増強された保存安定性および／または改善された味覚マスキング特性を示す薬学的製剤に向けられる。本発明の薬学的製剤を用いる治療法も同様に記述する。
【００１８】
（1）薬学的組成物の有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化された酸不安定性プロトンポンプ阻害剤と共に、（2）一つまたは複数の制酸剤、を含む薬学的組成物は、製造および保存の際に薬学的製剤の保存安定性を増強することによって優れた性能を提供することが発見された。
【００１９】
薬学的製剤において用いる場合に、（1）薬剤の不快な味を味覚受容体の接触から遮断して、それによって患者のコンプライアンスを増加させることによって、より味のよい薬剤を提供する、および／または（2）必要とされる通常の着香料がより低い量でよい、特定の味覚マスキング材料も同様に発見されている。
【００２０】
本発明およびその好ましい態様の理解をより容易にするために、本発明において用いられる用語の意味は、様々な用語の一般的な利用および下記の用語解説または以下の説明において提供した他の用語に関する明確な定義を考慮して、本明細書の内容から明らかとなるであろう。
【００２１】
用語解説
本明細書において用いられるように、「含む」、「含まれる」および「のような」という用語は、その広い非制限的な意味において用いられる。
【００２２】
「約」という用語は、「およそ」という用語と同義的に用いられる。説明すると、「約」という用語を用いることは、引用された値からわずかに外側である、すなわちプラスマイナス0.1％〜10％である値も同様に有効かつ安全であることを示している。このように、そのような用量は、「約」および「およそ」という用語を列挙する請求の範囲によって含まれる。
【００２３】
「酸不安定性薬剤」という句は、酸によって触媒される分解を受ける任意の薬理学的に活性な薬剤を指す。
【００２４】
「後味」とは、嚥下後に残る全ての知覚の測定値である。後味は、例えば嚥下後30秒、嚥下後1分、嚥下後2分、嚥下後3分、嚥下後4分、嚥下後5分等から測定することができる。
【００２５】
「豊かさ」は、香りのバランスおよび十分性に関する最初の全体的な知覚である。豊かさの尺度は0−なし、1−低い、2−中等度、および3−高いである。
【００２６】
「抗接着剤」、「グライダント」、または「抗接着」剤は、製剤成分の凝集または粘着を防止して、材料の流動特徴を改善する。そのような化合物には、例えば、Cab-o-sil（登録商標）のようなコロイド状二酸化ケイ素；第三リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粉化非晶系二酸化ケイ素（Syloid（登録商標））等が含まれる。
【００２７】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、形成された被膜における気泡が起こりうる、または一般的に加工の障害となる、加工の際の発泡を減少させる。例示的消泡剤には、シリコン乳剤、またはセスキオレイン酸ソルビタンが含まれる。
【００２８】
「抗酸化剤」には、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが含まれる。
「結合剤」は粘着性を付与し、これには例えば、アルギン酸およびその塩；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ethocel（登録商標））、および微結晶セルロース（例えば、Avicel（登録商標））のようなセルロース誘導体；微結晶デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；α-デンプン；トラガカント、デキストリン、ショ糖（例えば、Dipac（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Xylitab（登録商標））、および乳糖のような糖；アカシア、トラガカント、ガッチゴム、イサポル（isapol）の殻の粘漿剤、ポリビニルピロリドン（例えば、Polyvidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10）、カラマツのアラボガラクタン、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ロウ、アルギン酸ナトリウム等のような天然または合成ゴムが含まれる。
【００２９】
「生物学的利用率」は、活性部分、例えば薬物、プロドラッグ、または代謝物が全身循環に吸収されて、体内での薬物作用部位で利用できるようになる程度を指す。このように、IVによって投与されたプロトンポンプ阻害剤は100％生物学的に利用される。「経口生物学的利用率」は、薬学的製剤を経口摂取した場合に、プロトンポンプ阻害剤が全身循環に吸収されて、体内の薬物作用部位で利用できるようになる程度を指す。
【００３０】
「生物学的同等性」または「生物学的に同等な」とは、血清濃度時間曲線下面積（AUC）および最高血清濃度（Cmax）がそれぞれ80％および120％以内であることを意味する。
【００３１】
「担体材料」には、医薬品において一般的に用いられる任意の賦形剤が含まれ、これらはプロトンポンプ阻害剤との適合性、および所望の投与剤形の放出プロフィール特性に基づいて選択しなければならない。例示的担体材料には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。「薬学的に適合性の担体材料」は、例えばアカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイルラクチラートナトリウム、カラゲニン、モノグリセリド、ジグリセリド、αデンプン等を含んでもよい。例えば、「Remington：The Science and Practice of Pharmacy.」、第19版（Easton, Pa.；Mack Publishing Company, 1995）；Hoover, John E.「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L.編、「Pharmaceutical Dosage Forms」、Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；および「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」、第7版（Lippincott  Williams & Wilkins, 1999）を参照されたい。
【００３２】
「特徴注目点」には、例えば芳香、主薬の味、および感触の要因が含まれる。特徴注目点の強度は、0−なし、1−わずか、2−中等度、または3−強いの尺度となりうる。
【００３３】
「誘導体」は、ある原子の置換によって、分子または基をもう一つの適した原子、分子または基に置換することによって、類似の構造を有するもう一つの化合物によって産生される化合物である。例えば、化合物の一つまたは複数の水素原子を、一つまたは複数のアルキル、アシル、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアオルキル（cycloaolkyl）、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアルキル基によって置換して、その化合物の誘導体を作製してもよい。
【００３４】
「拡散促進剤」および「分散剤」には、コーティングを通して水溶液の拡散を制御する材料が含まれる。例示的拡散促進剤／分散剤には、例えば親水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標）60または80、PEG等が含まれる。一つまたは複数の侵食促進剤と一つまたは複数の拡散促進剤との併用も同様に、本発明において用いることができる。
【００３５】
「希釈剤」は、圧縮を容易にするために組成物のかさを増加させる。そのような化合物には、例えば乳糖；デンプン；マンニトール；ソルビトール；デキストロース；Avicel（登録商標）のような微結晶セルロース；第二リン酸カルシウム；リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム；リン酸カルシウム；無水乳糖；噴霧乾燥乳糖；αデンプン；Di-Pac（登録商標）（Amstar）のような圧縮可能な糖；マンニトール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ショ糖に基づく希釈剤；粉砂糖；硫酸二水素カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；加水分解された穀類固体；アミロース；粉末セルロース；炭酸カルシウム；グリシン；カオリン；マンニトール；塩化ナトリウム；イノシトール；ベントナイト等が含まれる。
【００３６】
「崩壊する」という用語には、消化液と接触した場合の投与剤形の溶解および分散の双方が含まれる。
【００３７】
「崩壊剤」は、物質の切断または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプンのような天然のデンプン、National 1551もしくはAmijel（登録商標）のようなαデンプン、またはPromogel（登録商標）もしくはExplotab（登録商標）のようなデンプングリコール酸ナトリウム；木材製品、メチル結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、およびSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、またはクロスリンクしたカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac-Di-Sol（登録商標））、クロスリンクしたカルボキシメチルセルロース、またはクロスリンクしたクロスカルメロースのようなクロスリンクセルロース、のようなセルロース；デンプングリコール酸ナトリウムのようなクロスリンクしたデンプン；クロスポビドンのようなクロスリンクしたポリマー；クロスリンクしたポリビニルピロリドン；アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸の塩のようなアルギネート；Veegum（登録商標）HV（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）のような粘土；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤゴム、ペクチン、またはトラガカントのようなゴム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然の海綿；界面活性剤；陽イオン交換樹脂のような樹脂；柑橘類のパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
【００３８】
「薬物吸収」または「吸収」は、薬物が全身循環に向けて、例えば対象の血流に投与部位から移動するプロセスを指す。
【００３９】
「腸溶コーティング」は、胃において実質的に無傷で残っているが、小腸に達すると薬物を溶解して放出する物質である。一般的に腸溶コーティングは、胃の低いpH環境では放出を防止して、わずかにより高いpH、例えばpH 4または5でイオン化して、このように、小腸において十分に溶解してそこで活性物質を徐々に放出するポリマー材料を含む。
【００４０】
「プロトンポンプ阻害剤の腸溶コーティング」は、薬物の少なくともいくつかが胃の酸性環境ではなくて小腸（十二指腸）の近位領域で確実に放出されるように腸溶コーティングされていることを意味すると意図される。
【００４１】
「侵食促進剤」には、消化液における特定の材料の侵食を制御する材料が含まれる。侵食促進剤は一般的に当業者に公知である。例示的侵食促進剤には、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が含まれる。
【００４２】
「増量剤」には、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、αデンプン、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等のような化合物が含まれる。
【００４３】
本発明の薬学的組成物において有用な「着香料」または「甘味料」には、例えばアカシアシロップ、アセスルフェームK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒スグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリノキ、オイゲノール、果糖、フルーツポンチ、ジンジャー、グリシルレチン酸、甘草（licorice）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸一アンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）粉末、ラスベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ-フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、冬緑、キシリトール、またはこれらの香料成分の任意の組み合わせ、例えばアニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、ハニー-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリノキ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびその混合物が含まれる。
【００４４】
「消化液」は、本発明の組成物の経口投与後の対象の胃分泌液もしくは対象の唾液、またはその同等物である。「胃分泌液の同等物」には、例えば、1％ドデシル硫酸ナトリウム溶液または0.1N HCl水溶液のような、胃分泌液と類似の含有量および／またはpHを有するインビトロ液が含まれる。
【００４５】
「半減期」は、体内での血漿中薬物濃度または量がその最高濃度から50％減少するために要する時間を指す。
【００４６】
「潤滑剤」は、材料の接着または摩擦を予防、減少、または阻害する化合物である。例示的潤滑剤には、例えばステアリン酸；水酸化カルシウム；タルク；ステアリルフメラートナトリウム；鉱油、または硬化大豆油（Sterotex（登録商標））のような硬化植物油のような炭化水素；高級脂肪酸、ならびにアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛のようなそのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ロウ、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはCarbowax（登録商標）のようなメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、Syloid（商標）、Carb-O-Sil（登録商標）のようなコロイド状ケイ素、コーンスターチのようなデンプン、シリコン油、界面活性剤等が含まれる。
【００４７】
「測定可能な血清濃度」または「測定可能な血漿濃度」は、投与後の血流に吸収された治療物質の、典型的に血清1 ml、 1 dl、または1 Lあたりの治療物質のmg、μg、またはngで測定された血清中濃度または血漿中濃度を記述する。当業者は、プロトンポンプ阻害剤またはプロキネティック剤の血清濃度または血漿濃度を測定することができるであろう。例えば、Gonzalez, H.ら、J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci, vol 780, pp 459〜65(Nov. 25, 2002)を参照されたい。
【００４８】
「壁細胞活性化剤」または「活性化剤」は、壁細胞を刺激してプロトンポンプ阻害剤の薬学的活性を増強する。壁細胞活性化剤には、例えばチョコレート；重炭酸ナトリウムのようなアルカリ物質；炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、およびグリセロリン酸カルシウムのようなカルシウム；ペパーミント油、スペアミント油；コーヒー；お茶；およびコーラ（カフェイン抜きであっても）；カフェイン；テオフィリン；テオブロミン；アミノ酸（特に、フェニルアラニンおよびトリプトファンのような芳香族アミノ酸）；およびその組み合わせが含まれる。
【００４９】
「薬力学」は、作用部位での薬物濃度と比較して認められた生体反応を決定する要因を指す。
【００５０】
「薬物動態」は、作用部位での適当な薬物濃度の達成および維持を決定する要因を指す。
【００５１】
「血漿濃度」は、対象の血漿または血清中の物質濃度を指す。治療物質の血漿濃度は、治療物質の代謝に関する変動のために、対象によって何倍も変化する可能性があると理解される。本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤および／またはプロキネティック剤の血漿濃度は、対象によって変化する可能性がある。同様に、最高血清濃度（Cmax）、最高血清濃度に達するまでの時間（Tmax）、または血清濃度時間曲線下面積（AUC）のような値は、対象によって変化する可能性がある。この変動のために、プロトンポンプ阻害剤、プロキネティック剤、または他の治療物質の「治療的有効量」を構成するために必要な量は、対象によって変化する可能性がある。平均血清濃度が対象の集団に関して開示されている場合、これらの平均値には実質的な変動が含まれる可能性があると理解される。
【００５２】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料または被膜コーティングをより脆弱にするために軟化させるために用いられる化合物である。適した可塑剤には、例えばPEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、およびPEG800のようなポリエチレングリコール、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンが含まれる。
【００５３】
胃酸関連障害の状況において用いられる場合に「予防する」、または「予防」とは、何も起こっていない場合には消化管障害もしくは疾患が発症しないこと、または消化管障害もしくは疾患が既に発症している場合には、消化管障害もしくは疾患のさらなる発症を認めないことを意味する。同様に、消化管障害または疾患に関連する症状のいくつかまたは全てを予防する能力も考慮される。
【００５４】
「プロドラッグ」は、薬理作用が体内の代謝プロセスによる変換に起因する薬物または化合物を指す。プロドラッグは一般的に、対象への投与およびその後の吸収後、代謝経路による変換のようないくつかのプロセスによって、活性なまたはより活性な種に変換される薬物前駆体である。いくつかのプロドラッグは、プロドラッグ上に、その活性をより低くする、および／または薬物に溶解度または他のいくつかの特性を付与する化学基が存在する。化学基がプロドラッグから切断および／または改変されると、活性物質が生成される。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための改変剤として用いるために、可逆性の薬物誘導体として設計してもよい。今日までのプロドラッグのデザインは、水が主な溶媒である領域にターゲティングするために、治療化合物の有効な水溶性を増加することであった。例えば、Fedorakら、Am. J. Physiol. 269：G210〜218（1995）；McLoedら、Gastroenterol. 106：405〜413（1994）；Hochhausら、Biomed. Chrom. 6：283〜286（1992）；J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87（1987）；J. Larsenら、Int. J. Pharmaceutics, 47, 103（1988）；Sinkulaら、J. Pharm. Sci. 64：181〜210（1975）；T. Higuchi and V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Series第14巻；およびEdward B. Roche, 「Bioreversible Carriers in Drug Design」、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987を参照されたい。
【００５５】
「プロトンポンプ阻害剤医薬品」は、市販されている医薬品を指す。プロトンポンプ阻害剤医薬品には、例えばPriolosec（登録商標）、Nexium（登録商標）、Prevacid（登録商標）、Protonic（登録商標）、およびAciphex（登録商標）が含まれる。
【００５６】
「血清濃度」は、対象の血漿または血清における治療物質のような物質の濃度を指す。治療物質の血清濃度は、治療物質の代謝に関する変動のために、対象のあいだで何倍も変化する可能性がある。本発明の一つの局面に従って、プロトンポンプ阻害剤および／またはプロキネティック剤の血清濃度は、対象によって変化する可能性がある。同様に、最高血清濃度（Cmax）、最高血清濃度に達するまでの時間（Tmax）、または血清濃度時間曲線下面積（AUC）のような値は、対象によって変化する可能性がある。この変動のために、プロトンポンプ阻害剤、プロキネティック剤、または他の治療物質の「治療的有効量」を構成するために必要な量は、対象によって変化する可能性がある。平均血清濃度が対象の集団に関して開示されている場合、これらの平均値には実質的な変動が含まれる可能性があると理解される。
【００５７】
「溶解剤」には、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等が含まれる。
【００５８】
「安定化剤」には、任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸等のような化合物が含まれる。
【００５９】
「懸濁剤」または「濃化剤」には、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30；ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコールは分子量約300〜約6000、または約3350〜約4000；または約7000〜約5400を有しうる；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリソルベート-80；ヒドロキシエチルセルロース；アルギン酸ナトリウム；例えばトラガカントゴムおよびアカシアゴムのようなゴム；グアーゴム；キサンタンゴムを含むキサンタン；糖：例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含むセルロース酸；ポリソルベート-80；アルギン酸ナトリウム；ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン；ポリエトキシル化ラウリン酸ソルビタン：ポビドン等のような化合物が含まれる。
【００６０】
「界面活性剤」には、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのコポリマー、例えばPluronic（登録商標）（BASF）等のような化合物が含まれる。
【００６１】
「治療的有効量」または「有効量」は、薬理学的作用を達成するための医薬品の量である。「治療的有効量」という用語には、例えば、予防的有効量が含まれる。プロトンポンプ阻害剤の「有効量」は、不当な有害な副作用を生じることなく、所望の薬理作用または治療の改善を得るために有効な量である。例えば、プロトンポンプ阻害剤の有効量は、酸分泌を減少させる、消化液のpHを上昇させる、消化管出血を減少させる、輸血の必要性を減少させる、生存率を増加させる、または胃酸関連障害からのより迅速な回復を提供する、プロトンポンプ阻害剤の量を指す。医薬品の有効量は、特定の患者および疾患レベルに応じて、当業者によって選択されるであろう。「有効量」または「治療的有効量」は、プロトンポンプ阻害剤および／またはプロキネティック剤のような治療物質の代謝の変動、対象の年齢、体重、全身状態、治療される病態、治療される病態の重症度、および処方医師の判断により、対象によって変動することがありうると理解される。
【００６２】
「芳香の全体的な強度」は、香料の強度に関する全体的な即時的印象であり、これには芳香および口腔内感触の双方が含まれる。
【００６３】
「風味の全体的な強度」は、芳香、主薬の味、および口腔内感触を含む、風味の強度に関する全体的な即時的印象である。
【００６４】
胃酸関連障害の状況において用いられる「治療する」または「治療」は、障害もしくは疾患に対する素因を有する可能性があるが、障害もしくは疾患を有するとまだ診断されていない対象において障害もしくは疾患が起こることを予防する；障害もしくは疾患を阻害する、例えば障害もしくは疾患の発症を停止させる、障害もしくは疾患を軽減する、障害もしくは疾患の退縮を引き起こす、疾患もしくは障害によって引き起こされた病態を軽減する、または疾患もしくは障害の症状を停止させるような、消化管障害に関連した障害もしくは疾患の任意の治療を指す。このように、本明細書において用いられるように、「治療する」という用語は、「予防する」という用語と同義に用いられる。
【００６５】
「湿潤剤」には、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等のような化合物が含まれる。
【００６６】
プロトンポンプ阻害剤
「プロトンポンプ阻害剤」「PPI」および「プロトンポンプ阻害物質」という用語は、H+/K+-ATPアーゼの阻害剤としての薬理活性を有する任意の酸不安定性の薬剤を記述するために互換的に用いることができる。プロトンポンプ阻害剤は、望ましければ、遊離の塩基、塩、エスエル、水和物、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ、または他の任意の薬理学的に適した誘導体が治療的に活性である限り、遊離の塩基、遊離の酸、塩、エスエル、水和物、無水物、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、プロドラッグ、多形、誘導体等の形であってもよい。
【００６７】
様々な態様において、プロトンポンプ阻害剤は、アリール基が例えば、ピリジン、フェニル、またはピリミジン基であって、イミダゾール環の4-位および5-位に結合している、置換二環式アリール-イミダゾールとなりうる。置換二環式アリール-イミダゾールを含むプロトンポンプ阻害剤には、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ、もしくは誘導体が含まれるがこれらに限定されない。例えば、「The Merck Index.」、Merck & Co. Rahway, N.J.（2001）を参照されたい。
【００６８】
その他のプロトンポンプ阻害剤には、以下が含まれるがこれらに限定されない：ソラプラザン（Altana）；イラプラゾール（米国特許第5,703,097号）（II-Yang）；AZD-0865（AstraZeneca）；YH-1885（PCT出願国際公開公報第96/05177号）（SB-641257）（2-ピリミジナミン、4-(3,4-ジヒドロ-1-メチル-2(1H)-イソキノリニル)-N-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジメチルモノヒドロクロリド）（YuHan）；BY-112（Altana）；SPI-447（イミダゾ(1,2-a)チエノ(3,2-c)ピリジン-3-アミン, 5-メチル-2-(2-メチル-3-チエニル)）（Shinnippon）；3-ヒドロキシメチル-2-メチル-9-フェニル-7H-8,9-ジヒドロ-ピラノ(2,3-c)-イミダゾ(1,2-a)ピリジン（PCT出願国際公開公報第95/27714号）（AstraZeneca）；医薬品プロジェクト番号第4950（3-ヒドロキシメチル-2-メチル-9-フェニル-7H-8,9-ジヒドロ-ピラノ(2,3,-c)-イミダゾ(1,2-a)ピリジン）（AstraZeneca、中止）国際公開公報第95/27714号；医薬品プロジェクト番号第4891号（欧州特許第700899号）（Aventis）；医薬品プロジェクト番号第4697（PCT出願国際公開公報第95/32959号）（AstraZeneca）；H-335/25（AstraZeneca）；T-330（Saitama 335）（Pharmacological Research Lab）；医薬品プロジェクト番号第3177（Roche）；BY-574（Altana）；医薬品プロジェクト番号第2870（Pfizer）；AU-1421（欧州特許第264883号）（Merck）；AU-2604（Merck）；AY-28200（Wyeth）；医薬品プロジェクト番号第2126号（Aventis）；WY-26769（Wyeth）；プマプラゾール（PCT出願国際公開公報第96/05199号）（Altana）；YH-1238（YuHan）；医薬品プロジェクト番号第5648号（PCT出願国際公開公報第97/32854号）（Dainippon）；BY-686（Altana）；YM-020（Yamanouchi）；GYKI-34655（Ivax）；FPL-65372（Aventis）；医薬品プロジェクト番号第3264号（欧州特許第509974号）（AstraZeneca）；ネパプラゾール（Toa Eiyo）；HN-11203（Nycomed Pharma）；OPC-22575；プミラシジンA（BMS）；サビプラゾール（欧州特許第234485号）（Aventis）；SK and F-95601（GSK、中止）；医薬品プロジェクト番号第2522号（欧州特許第204215号）（Pfizer）；S-3337（Aventis）；RS-13232A（Roche）；AU-1363（Merck）；SK and F-96067（欧州特許第259174号）（Altana）；SUN8176（Daiichi Pharma）；Ro-18-5362（Roche）；ウフィプラゾール（欧州特許第74341号）（AstraZeneca）；およびBay-p-1455（Bayer）；またはこれらの化合物の遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグ、もしくは誘導体。
【００６９】
本発明によって企図されるなお他のプロトンポンプ阻害剤には、以下の
2006528181.tif 000003
に記述されるプロトンポンプ阻害剤が含まれる。
【００７０】
他の置換二環式アリール-イミダゾール化合物と共にその塩、水和物、エステル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、プロドラッグおよび誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的な技法を用いて調製してもよい。例えば、March、「Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure」、第4版（New York；Wiley-Interscience, 1992）；Leonardら、「Advanced Practical Organic Chemistry」（1992）；Howarthら、「Core Organic Chemistry」（1998）；およびWeisermelら、「Industrial Organic Chemistry」（2002）を参照されたい。
【００７１】
「薬学的に許容される塩」または「塩」には、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、embonic酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、algenic酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸から調製されたプロトンポンプ阻害剤の塩が含まれる。
【００７２】
一つの態様において、酸付加塩は、遊離の塩基と適した酸との反応を含む通常の方法論を用いて、遊離の塩基から調製される。酸付加塩を調製するための適した酸には、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等と共に無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。
【００７３】
他の態様において、酸付加塩は、適した塩基による処置によって遊離の塩基に再変換される。さらなる態様において、プロトンポンプ阻害剤の酸付加塩は、塩化水素酸または臭化水素酸を用いて調製されるハロゲン塩である。なお他の態様において、塩基性の塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。
【００７４】
プロトンポンプ阻害剤の塩型には、エソメプラゾールナトリウム、オメプラゾールナトリウム、ラベプラゾールナトリウム、パントプラゾールナトリウムのようなナトリウム塩型；米国特許第5,900,424号に記述されるような、エソメプラゾールマグネシウム、オメプラゾールマグネシウムのようなマグネシウム塩型；カルシウム塩型；または米国特許出願第02/0198239号および米国特許第6,511,996号に記述されるエソメプラゾールのカリウム塩型のようなカリウム塩型が含まれるがこれらに限定されない。エソメプラゾールの他の塩は、米国特許第4,738,974号および米国特許第6,369,085号に記述される。パントプラゾールおよびランソプラゾールの塩型はそれぞれ、米国特許第4,758,579号および第4,628,098号において考察される。
【００７５】
一つの態様において、エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在してもよい官能基ヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基を含む。一つの態様において、エステルは、遊離のアルコール基、例えばR1が低級アルキル基である式RCOOR1のカルボン酸に由来する部分、のアシル置換誘導体である。エステルは、望ましければ水素化分解または加水分解のような通常の技法を用いて遊離の酸に再変換することができる。
【００７６】
「アミド」は、当業者に公知の、または関連する文献に記述される技術を用いて調製してもよい。例えば、アミドは、適したアミン反応物を用いてエステルから調製してもよく、またはそれらはアンモニアもしくは低級アルキルアミンのようなアミン基との反応によって、無水物もしくは酸塩化物から調製してもよい。
【００７７】
置換二環式アリール-イミダゾールの「互変異性体」には、例えば、米国特許第6,262,085号；第6,262,086号；第6,268,385号；第6,312,723号；第6,316,020号；第6,326,384号；第6,369,087号および第6,444,689号、ならびに米国特許出願第02/0156103号に記述される互変異性体のようなオメプラゾールの互変異性体が含まれる。
【００７８】
置換二環式アリール-イミダゾールの例示的「異性体」は、Oishiら、Acta Cryst.（1989）, C45, 1921〜1923；米国特許第6,150,380号；米国特許出願第02/0156284号；および国際公開公報第02/085889号に記載される異性体が含まれるがこれらに限定されないオメプラゾールの異性体である。
【００７９】
「多形」の例には、
2006528181.tif 000004
に記載される多形が含まれるがこれらに限定されない。
【００８０】
微粉化プロトンポンプ阻害剤
プロトンポンプ阻害剤の粒子径は、多数の方法で固体投与剤形に影響を及ぼしうる。粒子径が減少すれば、表面積（S）が増加することから、粒子径の減少は、以下のNoyes-Whitneyの等式において発現されるように溶解速度（dM/dt）の増加を提供する：
dM/dt＝dS/h(Cs−C)
M＝溶解した薬物の塊；t＝時間；D＝薬物の拡散係数；S＝薬物粒子の有効表面積；H＝静止層の厚さ；Cs＝飽和溶液濃度；およびC＝t時間での溶液の濃度。
【００８１】
オメプラゾールは、他のプロトンポンプ阻害剤と同様に医薬品の急速な急速を助けるために水溶性が不良であるこから、本発明の様々な態様は、マイクロカプセルにおいて微粉化プロトンポンプ阻害剤を用いる。
【００８２】
いくつかの態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも約90％の平均粒子径は、約200μm、150μm、100μm、80μm、60μm、40μm未満、もしくは約35μm未満である、または約30μm未満、約25μm未満、約20μm未満、約15μm未満、もしくは約10μm未満である。他の態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも80％は、約200μm、150μm、100μm、80μm、60μm、40μm未満、もしくは約35μm未満である、または約30μm未満、約25μm未満、約20μm未満、約15μm未満、もしくは約10μm未満の平均粒子径を有する。なお他の態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも70％は、約200μm、150μm、100μm、80μm、60μm、40μm未満、もしくは約35μm未満である、または約30μm未満、約25μm未満、約20μm未満、約15μm未満、もしくは約10μm未満の平均粒子径を有する。
【００８３】
本明細書において、微粉化プロトンポンプ阻害剤が、プロトンポンプ阻害剤の75％より多くが、溶解試験において約1時間以内に放出される、約50分以内、約40分以内、約30分以内、約20分以内、約10分以内、または約5分以内に放出される大きさである組成物が提供される。本発明のもう一つの態様において、微粉化プロトンポンプ阻害剤は、プロトンポンプ阻害剤の90％より多くが、溶解試験において約1時間以内に放出される、約50分以内、約40分以内、約30分以内、約20分以内、約10分以内、または約5分以内に放出される大きさである。その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2003年7月18日に提出された米国特許仮出願第60/488,324号およびこの出願に対する優先権を主張するその後の出願を参照されたい。
【００８４】
制酸剤
本発明の薬学的組成物は、一つまたは複数の制酸剤を含む。本発明において有用なクラスの制酸剤には、例えば弱い塩基または強い塩基としての薬理活性を有する制酸剤が含まれる。一つの態様において、制酸剤は、プロトンポンプ阻害剤と共に（例えば、前、あいだ、および／または後）調製または送達されると、消化液によるプロトンポンプ阻害剤の酸分解を一定期間、例えば、投与したプロトンポンプ阻害剤の生物学的利用率を保持するために十分な期間、実質的に予防または阻害するように機能する。本発明の一つの局面において、制酸剤には、例えばIA族金属の重炭酸塩、IA族金属の炭酸塩を含むIA族金属の塩、アルカリ土類金属制酸剤、アルミニウム制酸剤、カルシウム制酸剤、またはマグネシウム制酸剤が含まれる。
【００８５】
本発明にとって適している他の制酸剤には、例えばアルカリ（ナトリウムおよびカリウム）またはアルカリ土類（カルシウムおよびマグネシウム）の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、フタル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩と共に、ナトリウムまたはカリウムのリン酸塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。
【００８６】
様々な態様において、制酸剤には、例えば、アミノ酸、アミノ酸のアルカリ塩、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウム／炭酸カルシウム共沈殿物、水酸化マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム共沈殿物、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物、グリシン酸アルミニウム、酢酸カルシウム、重炭酸カルシウム、ホウ酸カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、フタル酸カルシウム、リン酸カルシウム、コハク酸カルシウム、酒石酸カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、L-アルギニン、酢酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、フタル酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、ホウ酸カリウム、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、フタル酸カリウム、リン酸カリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、乳酸ナトリウム、フタル酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、およびトロメタモルが含まれる（「The Merck Index」、Merck & Co., Rahway, N.J.（2001）に提供された一覧に一部基づく）。さらに、タンパク質またはタンパク質加水分解産物が胃酸と反応できることにより、それらも本発明における制酸剤として役立ちうる。さらに、上記の制酸剤の併用を本明細書に記述の薬学的製剤において用いることができる。
【００８７】
本発明において有用な制酸剤にはまた、プロトンポンプ阻害剤が同じ酸と相互作用するより速やかにHCl（または対象環境における他の酸）と相互作用する制酸剤または制酸剤の併用が含まれる。水のような液相に配置すると、これらの制酸剤はプロトンポンプ阻害剤のpKaより大きいpHを産生してこれを維持する。
【００８８】
様々な態様において、制酸剤は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびその混合物から選択される。もう一つの態様において、制酸剤は、重炭酸ナトリウムであって、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。さらにもう一つの態様において、制酸剤は重炭酸ナトリウムと水酸化マグネシウムの混合物であって、重炭酸ナトリウムと水酸化マグネシウムはそれぞれ、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。さらにもう一つの態様において、制酸剤は重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムの混合物であって、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムはそれぞれ、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。
【００８９】
本発明の様々な他の態様において、制酸剤は、約0.1 mEq/mg〜約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約0.5 mEq/mg〜約3 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約0.6 mEq/mg〜約2.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約0.7 mEq/mg〜約2.0 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約0.8 mEq/mg〜約1.8 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約1.0 mEq/mg〜約1.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、または少なくとも0.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤の量で存在する。
【００９０】
もう一つの態様において、制酸剤は、本発明の薬学的製剤において、約0.1 mEq/mg〜約15 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約0.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約2 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約2.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約3 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約3.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約4 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約4.5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約6 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約7 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約8 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約9 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約10 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約11 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約12 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約13 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、約14 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤、または約15 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤の量で存在する。
【００９１】
一つの態様において、制酸剤は本発明の薬学的製剤において、約1 mgEq〜約160 mEq/用量、約1 mEq/用量、約5 mEq/用量、約10 mEq/用量、約15 mEq/用量、約20 mEq/用量、約25 mEq/用量、約30 mEq/用量、約35 mEq/用量、約40 mEq/用量、約45 mEq/用量、約50 mEq/用量、約60 mEq/用量、約70 mEq/用量、約80 mEq/用量、約90 mEq/用量、約100 mEq/用量、約110 mEq/用量、約120 mEq/用量、約130 mEq/用量、約140 mEq/用量、約150 mEq/用量、または約160 mEq/用量の量で存在する。
【００９２】
もう一つの態様において、制酸剤は、組成物において重量対重量に基づいてプロトンポンプ阻害剤の量の約5倍より多い量、約10倍より多い量、約20倍より多い量、約30倍より多い量、約40倍より多い量、約50倍より多い量、約60倍より多い量、約70倍より多い量、約80倍より多い量、約90倍より多い量、約100倍より多い量で存在する。
【００９３】
もう一つの態様において、薬学的製剤に存在する制酸剤の量は、200〜3500 mgである。他の態様において、薬学的製剤に存在する制酸剤の量は、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg、約2000 mg、約2100 mg、約2200 mg、約2300 mg、約2400 mg、約2500 mg、約2600 mg、約2700 mg、約2800 mg、約2900 mg、約3000 mg、約3200 mg、または約3500 mgである。
【００９４】
いくつかの態様において、少なくとも一つの緩衝剤が、二つまたはそれ以上の緩衝剤の併用である場合、併用は少なくとも二つの非アミノ酸緩衝剤を含み、少なくとも二つの非アミノ酸緩衝剤の併用は、実質的に水酸化アルミニウム-重炭酸ナトリウム共沈殿物を含まない。他の態様において、薬学的組成物がアミノ酸緩衝剤を含む場合、薬学的組成物に存在する緩衝剤の全量は、約5 mEq未満、約4 mEq未満、または約3 mEq未満である。本明細書において用いられるように、「アミノ酸緩衝剤」という句には、グリシン、アラニン、トレオニン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、グリシン酸アルミニウムおよび／またはリジングルタミン酸塩、塩酸グリシン、L-アラニン、DL-アラニン、L-トレオニン、DL-トレオニン、L-イソロイシン、L-バリン、L-フェニルアラニン、L-グルタミン酸、L-グルタミン酸塩酸塩、L-グルタミン酸ナトリウム塩、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸ナトリウム塩、L-リジン、およびL-リジン-L-グルタミン酸塩を含む、アミノ酸、アミノ酸塩、およびアミノ酸アルカリ塩が含まれる。本明細書における「非アミノ酸緩衝剤」という用語には、先に定義した緩衝剤が含まれるが、アミノ酸緩衝剤は含まれない。
【００９５】
他の態様において、薬学的組成物は実質的にまたは全くポリ[ホスホリル/スルホン]-化炭化水素を含まず、固体投与単位の剤形である。なおもう一つの関連する態様において、そのような組成物が、ポリ[ホスホリル/スルホン]-化炭化水素（例えば、スクラルファートまたはショ糖オクタスルフェート）を含む場合、ポリ[ホスホリル/スルホン]化炭化水素対緩衝剤の比は、1：5（0.2）未満、1：10（0.1）未満、または1：20（0.05）未満である。または、ポリ[ホスホリル/スルホン]化炭化水素は、あったとしても50 mg未満、25 mg未満、10 mg未満、または5 mg未満の量で組成物に存在する。
【００９６】
同様に、少なくとも一つの可溶性制酸剤を含む薬学的製剤が本明細書において提供される。例えば、一つの態様において、制酸剤は重炭酸ナトリウムであって、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。もう一つの態様において、制酸剤は、重炭酸ナトリウムと水酸化マグネシウムの混合物であって、重炭酸ナトリウムと水酸化マグネシウムはそれぞれ、約0.1 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤〜約5 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤で存在する。本明細書において用いられるように、「可溶性制酸剤」という用語は、消化液において少なくとも500 mg/mL、300 mg/mL、200 mg/mL、または100 mg/mLの溶解度を有する制酸剤を指す。
【００９７】
本発明のいくつかの態様において、制酸剤は特定の粒子径を有する。例えば、制酸剤の平均粒子径は20μmを超えない、30μmを超えない、40μmを超えない、50μmを超えない、60μmを超えない、70μmを超えない、80μmを超えない、90μmを超えない、または100μmを超えない直径であってもよい。様々な態様において、制酸剤の少なくとも約70％は、直径が20μmを超えない、30μmを超えない、40μmを超えない、50μmを超えない、60μmを超えない、70μmを超えない、80μmを超えない、90μmを超えない、または100μmを超えない。他の態様において、制酸剤の少なくとも約85％は、直径が20μmを超えない、30μmを超えない、40μmを超えない、50μmを超えない、60μmを超えない、70μmを超えない、80μmを超えない、90μmを超えない、または100μmを超えない。
【００９８】
有効期間増強材料
本発明の薬学的製剤の有効期間を増強するために有用な材料には、他の非適合性の賦形剤からプロトンポンプ阻害剤を十分に単離する、薬学的製剤のプロトンポンプ阻害剤と適合性である材料が含まれる。本発明のプロトンポンプ阻害剤と適合性である材料は、すなわちプロトンポンプ阻害剤の分解を遅らせるまたは停止させることによって、プロトンポンプ阻害剤の有効期間を増強する材料である。
【００９９】
プロトンポンプ阻害剤を含む薬学的製剤の有効期間を増強するために有用な例示的マイクロカプセル化材料には、例えば、EF Klucel（登録商標）、Nisso HPCおよびPrimaFlo HP22のようなセルロースヒドロキシプロピルエーテル（HPC）：低級置換ヒドロキシプロピルエーテル（L-HPC）；Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、MP3295A、Benecel MP824、およびBenecel MP843のようなセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（HPMC）；Methocel（登録商標）およびMetolose（登録商標）のようなメチルセルロースポリマー；E461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Sureleaseのようなエチルセルロース（EC）およびその混合物；Opadry AMBのようなポリビニルアルコール（PVA）；Natrosol（登録商標）のようなヒドロキシエチルセルロース；Aqualon（登録商標）-CMCのようなカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（CMC）の塩；Kollicoat IR（登録商標）のようなポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、改変食物デンプン、Eudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）RD100、およびEudragit（登録商標）E100のような、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルの混合物；酢酸フタル酸セルロース；HPMCとステアリン酸の混合物のようなセピフィルム、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれる。他の態様において、マイクロカプセル化材料は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびセルロースエーテルから選択される。なお他の態様において、マイクロカプセル化材料は、Klucel EF、Klucel EXF、Methocel E5、Methocel E15、およびMethocel A15から選択される。他の態様において、有効期間を増強する材料は、10％溶液で粘度100〜800 cpsを有する；または粘度は10％溶液で200〜600 cps、または10％溶液で300〜400 cpsである。
【０１００】
様々な態様において、重炭酸ナトリウムのような緩衝剤が、マイクロカプセル化材料に組み入れられる。他の態様において、BHTまたはBHAのような抗酸化剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。なお他の態様において、ポリエチレングリコール、例えばPEG300、PEG400、PEG600、PEG1450、PEG3350、およびPEG800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、およびトリアセチンのような可塑剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。他の態様において、薬学的製剤の有効期間を増強するために有用なマイクロカプセル化材料は、米国薬局方（USP）または国民医薬品集（NF）から得られる。
【０１０１】
さらなる態様において、一つまたは複数の他の適合性材料がマイクロカプセル化材料に存在する。例示的材料には、例えば、壁細胞活性化剤、有機溶媒、侵食促進剤、拡散促進剤、抗接着剤、消泡剤、抗酸化剤、甘味料、着香料、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤および希釈剤のような担体材料が含まれる。
【０１０２】
本発明の薬学的製剤は、例えばマイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤が室温で1ヶ月保存後の分解が約0.5％未満、室温で1ヶ月後の分解が約1％未満、室温で1ヶ月保存後の分解が約1.5％未満、室温で1ヶ月保存後の分解が約2％未満、室温で1ヶ月保存後の分解が約2.5％未満、または室温で1ヶ月保存後の分解が約3％未満であれば、増強した保存安定性を有する可能性がある。
【０１０３】
他の態様において、本発明の薬学的製剤は、薬学的製剤が約3年の保存後、約2.5年の保存後、約2年の保存後、約1.5年の保存後、約1年の保存後、または約11ヶ月の保存後、約10ヶ月の保存後、約9ヶ月の保存後、約8ヶ月の保存後、約7ヶ月の保存後、約6ヶ月の保存後、約5ヶ月の保存後、約4ヶ月の保存後、約3ヶ月の保存後、約2ヶ月の保存後、または約1ヶ月の保存後に、総不純物約5％未満を含む場合、増強された保存安定性を有する可能性がある。
【０１０４】
さらなる態様において、本発明の薬学的製剤は、マイクロカプセル化されていないまたは「裸」である同じ製剤におけるプロトンポンプ阻害剤より、プロトンポンプ阻害剤の分解がより少ない場合、増強された保存安定性を有する可能性がある。例えば、薬学的製剤における裸のプロトンポンプ阻害剤が室温で約1ヶ月の保存後約2％より大きく分解して、マイクロカプセル化材料の分解が室温で1ヶ月の保存後約2％未満であれば、プロトンポンプ阻害剤は、薬学的製剤の有効期間を増強する適合性材料と共にマイクロカプセル化されている。
【０１０５】
いくつかの態様において、薬学的製剤の有効期間を増強するために有用なマイクロカプセル化材料は、室温で少なくとも約5日、室温で少なくとも約10日、室温で少なくとも約15日、室温で少なくとも約20日、室温で少なくとも約25日、室温で少なくとも約30日、室温で少なくとも約2ヶ月、室温で少なくとも約3ヶ月、室温で少なくとも約4ヶ月、室温で少なくとも約5ヶ月、室温で少なくとも約6ヶ月、室温で少なくとも約7ヶ月、室温で少なくとも約8ヶ月、室温で少なくとも約9ヶ月、室温で少なくとも約10ヶ月、室温で少なくとも約11ヶ月、室温で少なくとも約1年、室温で少なくとも約1.5年、室温で少なくとも約2年、室温で少なくとも約2.5年、または室温で約3年保存安定性を増加させる。
【０１０６】
本発明のいくつかの態様において、薬学的製剤の最終製剤は錠剤の剤形であって、ミクロスフェアの少なくとも約50％、少なくとも約55％、少なくとも約60％、少なくとも約65％、少なくとも約70％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約92％、少なくとも約95％、少なくとも約98％、または少なくとも約99％が、打錠プロセスに耐え、打錠プロセスに耐えたミクロスフェアが本明細書に記述の所望の特性を提供するミクロスフェアである。
【０１０７】
他の態様において、薬学的製剤の最終製剤は経口懸濁液のための粉剤の剤形であって、プロトンポンプ阻害剤の周囲のマイクロカプセル化材料は、攪拌してまたは攪拌しなくとも1時間未満、50分未満、40分未満、30分未満、または25分未満、20分未満、15分未満、10分未満、5分未満、または1分未満で水に十分に溶解するであろう。十分に溶解するとは、マイクロカプセル化材料の少なくとも約50％が溶解することを意味する。
【０１０８】
様々な態様において、薬学的製剤の有効期間を増強するために有用なマイクロカプセル化材料は、消化液に対する曝露後約1.5時間未満、約10分以内、約20分以内、約30分以内、約40分以内、約50分以内、約1時間以内、約1.25時間以内、約1.5時間以内に十分に崩壊して、胃の消化液にプロトンポンプ阻害剤を放出する。十分に崩壊するとは、マイクロカプセル化材料の少なくとも約50％が溶解したことを意味する。
【０１０９】
味覚マスキング材料
プロトンポンプ阻害剤は、固有の苦味があり、本発明の一つの態様において、これらの苦いプロトンポンプ阻害剤は味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化される。薬学的製剤の味を隠すために有用な材料には、プロトンポンプ阻害剤をマイクロカプセル化することができ、それによってその苦味から知覚を保護する材料が含まれる。本発明の味覚マスキング材料は、例えば、薬学的製剤と比較してより味のよい薬学的製剤を作製することによって、および／または必要とされる通常の着香料または味覚マスキング剤の量がより少なくてすむ投与剤形を作製することによって、優れた薬学的製剤を提供する。
【０１１０】
美味な医薬品を開発するために用いられる「風味の優位性」基準には、（1）風味を特定する即時的衝撃、（2）バランスのとれた完全な風味の急速な発生、（3）適合性の口腔内感触因子、（4）「はずれた」風味がない、および（5）短い後味、が含まれる。例えばWorthington, 「A Matter of Taste, Pharmaceutical Executive」（2001年4月）を参照されたい。本発明の薬学的製剤はこれらの基準の一つまたは複数を改善する。
【０１１１】
試料間の差を調べるための、および一連の試料を特異的特徴の順序でランク付けするための識別試験；風味および外観のような特定の製品属性を採点するために用いられる評価試験；特定の試料を定量的および定性的に評価するために用いられる専門的な味覚鑑定者；二つの製品の反応を測定する、製品もしくは特定の属性の好き嫌いの程度を測定する、または特定の属性の適当性を決定するための感情試験；ならびに製品の客観的説明を提供するために風味の紹介に用いられる記述法のような、味覚マスキング材料の効果を決定するために多くの公知の方法が存在し、これらは当技術分野で用いられる全ての方法である。
【０１１２】
芳香、風味、特徴注目点、および後味のような薬学的製剤の異なる知覚的品質は、当技術分野で公知の試験を用いて測定することができる。例えば、Royら、「Modifying Bitterness：Mechanism, Ingredients, and Applications」(1997)を参照されたい。例えば、製品の後味は、時間対強度知覚測定を用いて測定することができる。そして、最近、製剤の加工業者を特定の物質の苦味に対して警告する近代的なアッセイが開発されている。当業者に公知の情報を用いて、当業者は、本発明の薬学的製剤の一つまたは複数の知覚的品質が味覚マスキング材料を用いることによって改善されているか否かを決定することができるであろう。
【０１１３】
薬学的製剤の味は、患者のコンプライアンスを増加させると共に、類似の疾患、病態、および障害のために用いられる他の市販の製品と競合するために重要である。味、特に苦味は、子供がその口の中で苦味の即時の否定的な衝撃に対してよりよい肯定的な利益を比較考量できないこと、子供は味が悪い薬物を拒絶する可能性がより高いことから、小児用薬学的製剤においては特に重要である。このように、小児用薬学的製剤の場合、苦味を隠すことはさらにより重要である。
【０１１４】
プロトンポンプ阻害剤のマイクロカプセル化は、（1）美味な製品を作製するために必要な着香料の量を減少させる、および／または（2）味覚受容体から薬物を遠ざけることによって、プロトンポンプ阻害剤の苦味を隠す、ことができる。
【０１１５】
味覚マスキング材料には、例えば、Klucel（登録商標）、Nisswo HPCおよびPrimaFlo HP22のようなセルロースヒドロキシプロピルエーテル（HPC）：低級置換ヒドロキシプロピルエーテル（L-HPC）；Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Opadry YS、PrimaFlo、MP3295A、Benecel MP824、およびBenecel MP843のようなセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（HPMC）；Methocel（登録商標）およびMetolose（登録商標）のようなメチルセルロースポリマー；E461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Sureleaseのようなエチルセルロース（EC）およびその混合物；Opadry AMBのようなポリビニルアルコール（PVA）；Natrosol（登録商標）のようなヒドロキシエチルセルロース；Aualon（登録商標）-CMCのようなカルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（CMC）の塩；Kollicoat IR（登録商標）のようなポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド（Myverol）、トリグリセリド（KLX）、ポリエチレングリコール、改変食物デンプン、Eudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）RD100、およびEudragit（登録商標）E100のような、アクリル酸ポリマーおよびアクリル酸ポリマーとセルロースエーテルの混合物；酢酸フタル酸セルロース；HPMCとステアリン酸の混合物のようなセピフィルム、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれる。
【０１１６】
本発明の他の態様において、企図されるさらなる味覚マスキング材料は、米国特許第4,851,226号、第5,075,114号、および第5,876,759号において記述される材料である。味覚マスキング材料のさらなる例に関しては、例えば、「Remington：The Science and Practice of Pharmacy.」、第19版（Easton, Pa；Mack Publishing Company, 1995）；Hoover, John E.「Remington's Pharmaceutical Sciences」,（Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975）；Liberman, H.A. and Lachman, L.編、「Pharmaceutical Dosage Forms」, （Marcel Decker, New York, N.Y., 1980）；および「Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems」、第7版（Lippincott  Williams & Wilkins, 1999）を参照されたい。
【０１１７】
様々な態様において、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムのようなpH改変剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。他の態様において、BHTまたはBHAのような抗酸化剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。さらにもう一つの態様において、ショ糖またはスクラロースが味覚マスキング材料に組み入れられる。さらに他の態様において、ポリエチレングリコールおよび／またはステアリン酸のような可塑剤がマイクロカプセル化材料に組み入れられる。
【０１１８】
さらなる態様において、一つまたは複数の他の適合性の材料がマイクロカプセル化材料に存在する。例示的材料には、例えば壁細胞活性化剤、有機溶媒、侵食促進剤、拡散促進剤、抗接着剤、消泡剤、抗酸化剤、着香料、および結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤のような担体材料が含まれる。
【０１１９】
プロトンポンプ阻害剤を本明細書に記述の味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化するほかに、本発明の薬学的製剤はまた、一つまたは複数の着香料を含んでもよい。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物において有用な「着香料」および「甘味料」には、例えばアカシアシロップ、アセスルフェームK、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、黒スグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、カラメル、サクランボ、サクランボクリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディ、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリノキ、オイゲノール、果糖、フルーツポンチ、ジンジャー、グリシルレチン酸、甘草シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソモルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルレチン酸一アンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、洋なし、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）粉末、ラスベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルフェームカリウム、マンニトール、タリン、シリトール、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティ-フルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、冬緑、キシリトール、またはこれらの香料成分の任意の組み合わせ、例えばアニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、ハニー-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリノキ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびその混合物が含まれる。
【０１２１】
プロトンポンプ阻害剤、制酸剤、および賦形剤と共に個々の量に基づいて、当業者は消費者の要求およびコンプライアンスに関して最適な風味の製品を提供するために最適な風味の組み合わせを決定することができるであろう。例えば、Royら、「Modifying Bitterness：Mechanism, Ingredients, and Applications」（1997）を参照されたい。
【０１２２】
一つの態様において、一つまたは複数の着香料は、プロトンポンプ阻害剤をマイクロカプセル化する前に味覚マスキング材料と混合され、それによって、味覚マスキング材料の一部となる。他の態様において、着香料は、製剤化プロセスの際に非適合性の賦形剤と混合され、したがってプロトンポンプ阻害剤とは接触せず、マイクロカプセル化材料の一部とならない。
【０１２３】
もう一つの態様において、重炭酸ナトリウムのような制酸剤も同様に、一つまたは複数の味覚マスキング材料と共にマイクロカプセル化される。
【０１２４】
もう一つの態様において、味覚マスキング材料の重量分画は、例えば薬学的組成物の総重量の約98％もしくはそれ未満、約95％もしくはそれ未満、約90％もしくはそれ未満、約85％もしくはそれ未満、約80％もしくはそれ未満、約75％もしくはそれ未満、約70％もしくはそれ未満、約65％もしくはそれ未満、約60％もしくはそれ未満、約55％もしくはそれ未満、約50％もしくはそれ未満、約45％もしくはそれ未満、約40％もしくはそれ未満、約35％もしくはそれ未満、約30％もしくはそれ未満、約25％もしくはそれ未満、約20％もしくはそれ未満、約15％もしくはそれ未満、約10％もしくはそれ未満、約5％もしくはそれ未満、約2％もしくはそれ未満、または約1％もしくはそれ未満である。
【０１２５】
本発明の他の態様において、美味な製品を作製するために必要な着香料の量は、非マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を含む薬学的製剤と比較して、約5％もしくはそれ未満、5％〜10％、10％〜20％、20％〜30％、30％〜40％、40％〜50％、50％〜60％、60％〜70％、70％〜80％、80％〜90％、90％〜95％、または95％より大きく減少する。なお他の態様において、非マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を含む類似の薬学的製剤と比較して、より美味な薬学的製剤を作製するために、着香料は必要ではない。
【０１２６】
本発明の様々な態様において、薬学的製剤に存在する着香料の全量は、20 g未満、15 g未満、10 g未満、8 g未満、5 g未満、4 g未満、3.5 g未満、3 g未満、2.5 g未満、2 g未満、1.5 g未満、1 g未満、500 mg未満、250 mg未満、150 mg未満、100 mg未満、または50 mg未満である。
【０１２７】
マイクロカプセル化の方法
プロトンポンプ阻害剤は、当業者に公知の方法によってマイクロカプセル化してもよい。そのような公知の方法には、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピンディスクプロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却法、流動床、静電気的沈着、遠心押出成形、回転懸架分離、液体-ガスまたは固体-ガス界面での重合化、加圧押出成形、または噴霧溶媒抽出バスが含まれる。これらの他に、いくつかの化学的技術、例えば複合コアセルべーション、溶媒蒸発、ポリマー-ポリマー不適合性、液体培地での界面重合化、インサイチュー重合化、液体内乾燥、および液体培地におけるデソルベーションも同様に用いることができるであろう。
【０１２８】
スピンディスク法は、1）より高い供給速度および供給溶液により高い固体ローディングを用いることによる生産速度の増加、2）より球状の粒子の産生、3）より均一なコーティングの産生、および4）プロセスの際の噴霧ノズルの目詰まりが限定的であること、を可能にする。
【０１２９】
噴霧乾燥はしばしば、規模拡大のためにより容易に利用できる。様々な態様において、噴霧乾燥マイクロカプセル化において用いられる材料は、濃縮型、例えば40〜60％固体でコア材料に乳化または分散される。一つの態様において、マイクロカプセル化材料を約1〜3 μmの小滴が得られるまで乳化させる。プロトンポンプ阻害剤およびカプセル化材料の分散液が得られた後、乳剤を噴霧乾燥器の加熱チャンバーに小滴として供給する。いくつかの態様において、小滴をチャンバーに噴霧するか、または回転する円盤から振り落とす。次に、ミクロスフェアを加熱チャンバーにおいて乾燥させて、噴霧乾燥チャンバーの底に落下させ、これらを回収する。
【０１３０】
本発明のいくつかの態様において、ミクロスフェアは、不規則な幾何学を有する。他の態様において、ミクロスフェアはより小さい粒子に凝集する。
【０１３１】
様々な態様において、ミクロスフェアにおけるプロトンポンプ阻害剤の薬物ローディングは、マイクロカプセル化薬剤に対してプロトンポンプ阻害剤の重量％で1％より多い、2.5％より多い、5％より多い、10％より多い、15％より多い、20％より多い、25％より多い、30％より多い、35％より多い、40％より多い、45％より多い、50％より多い、55％より多い、60％より多い、65％より多い、70％より多い、75％より多い、80％より多い。
【０１３２】
用量
プロトンポンプ阻害剤は、個々の患者の臨床状態、投与部位および方法、投与スケジュール、ならびに医師に公知の他の要因を考慮して、Good Medical Practiceに従って投与および用量を設定される。ヒトの治療では、インビボで薬物の必要な治療量を送達する、および薬物を急速に生物学的に利用できるようにする投与剤形を提供することが重要である。本明細書において記述した投与剤形の他に、米国特許第6,489,346号においてPhillipsらによって記述された投与剤形が、参照により本明細書に組み入れられる。
【０１３３】
血流に吸収される無傷の薬剤の割合は、対象への薬学的組成物の投与後に、治療-障害-有効量、例えばプロトンポンプ阻害剤の消化管-障害-有効量が吸収される限り、厳密に重要ではない。対象に投与されるプロトンポンプ阻害剤および／または制酸剤の量は、例えば対象の性別、全身健康、食事、および／または体重に依存すると理解される。
【０１３４】
説明すると、置換二環式アリール-イミダゾールの幼い子供またはイヌのような小動物に、プロトンポンプ阻害剤の比較的少量、例えば約1 mg〜約30 mgを投与すると、しばしば治療の有効性と一貫する血清濃度を提供するであろう。対象がヒト成人またはウマのような大動物である場合、治療的に有効な血清濃度の達成は、より大きい用量単位、例えばヒト成人に関して約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約80 mg、もしくは約120 mg用量、またはウマ成体に関して約150 mg、約200 mg、約400 mg、約800 mg、約1000 mg、約1500 mg、約2000 mg、約2500 mg、約3000 mg、約3200 mg、もしくは約3500 mg用量を必要とするであろう。
【０１３５】
本発明の様々な他の態様において、対象に投与されるプロトンポンプ阻害剤の量は、例えば、約1〜2 mg/kg体重、約0.5 mg/kg体重、約1 mg/kg体重、約1.5 mg/kg体重、または約2 mg/kg体重である。
【０１３６】
治療用量は一般的に、安全性および有効性を最適にするように設定してもよい。典型的に、インビトロおよび／またはインビボ試験からの用量-効果関係は、対象に投与するための適切な用量に関する有用な指針を最初に提供することができる。動物モデルにおける研究は一般的に、本発明に従う消化管障害または疾患の治療のための有効量に関する指針のために用いてもよい。治療プロトコールに関して、投与される用量は、投与される特定の物質、投与のために選択した経路、特定の対象の病態を含むいくつかの要因に依存するであろうと認識されなければならない。
【０１３７】
様々な態様において、ヒトの単位投与剤形は、プロトンポンプ阻害剤約1 mg〜約120 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約50 mg、約60 mg、約70 mg、約80 mg、約90 mg、約100 mg、約110 mg、または約120 mgを含む。
【０１３８】
本発明のさらなる態様において、薬学的製剤は、薬学的製剤の投与後約30分以内に約100 ng/mlより高い非酸分解型プロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られる量で投与される。本発明のもう一つの態様において、薬学的製剤は、薬学的製剤の投与後約15分以内に約100 ng/mlより高い非酸分解または非酸反応型プロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られる量で対象に投与される。さらにもう一つの態様において、薬学的製剤は、薬学的製剤の投与後約10分以内に約100 ng/mlより高い非酸分解または非酸反応型プロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られる量で対象に投与される。
【０１３９】
本発明のもう一つの態様において、組成物は、約15分以内に約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約15分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。本発明のさらにもう一つの態様において、組成物は、約数分以内に約250 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約15分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、約15分以内に約350 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約15分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、約15分以内に約450 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約15分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。
【０１４０】
本発明のもう一つの態様において、組成物は、約30分以内に約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約30分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。本発明のさらにもう一つの態様において、組成物は、約30分以内に約250 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約30分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、約30分以内に約350 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約30分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。本発明のもう一つの態様において、組成物は、約30分以内に約450 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られ、および組成物の投与後約30分〜約1時間のあいだに約150 ng/mlより高いプロトンポンプ阻害剤の血清濃度が維持される量で対象に投与される。
【０１４１】
本発明のさらにもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約1時間以内に約500 ng/mlより高い非酸分解または非酸反応型プロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られる量で対象に投与される。本発明のさらにもう一つの態様において、組成物は、組成物の投与後約45分以内に約300 ng/mlより高い非酸分解または非酸反応型プロトンポンプ阻害剤の測定可能な血清濃度が得られる量で対象に投与される。
【０１４２】
本発明の企図される組成物は、投与後約5分〜約24時間の間隔でプロトンポンプ阻害剤の投薬としての治療効果を提供し、例えば、望ましければ1日1回、1日2回、1日3回等の投与を可能にする。
【０１４３】
一般的に、治療効果を得るために有効な期間、インビボにおいて有効であることが判明した濃度に比例した血清レベルを得るために有効な化合物の量を投与することが望ましいであろう。これらのパラメータの決定は当業者の範囲内である。これらの検討は、当技術分野において周知であり、標準的なテキストに記述されている。
【０１４４】
本発明の一つの態様において、組成物は、消化管-障害-有効量で対象に投与され、すなわち、組成物は、所望の治療効果を誘発するために一定期間、対象の血清においてプロトンポンプ阻害剤の治療的有効量が得られる量で投与される。説明すると、絶食したヒト成人（一般的に少なくとも10時間の絶食）において、組成物の投与後約45分以内に対象の血清中においてプロトンポンプ阻害剤の治療的有効量が得られるように組成物を投与する。本発明のもう一つの態様において、対象に組成物を投与した時間から約30分以内に、プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量が対象の血清において得られる。さらにもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量は、対象に投与した時間から約20分以内に対象の血清において得られる。本発明のさらにもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量は、対象に組成物を投与した時間から約15分以内に対象の血清において得られる。
【０１４５】
さらなる態様において、血流に吸収された薬物の約98％より多い、約95％より多い、約90％より多い、75％より多い、または50％より多い量が非酸分解または非酸反応型である。
【０１４６】
他の態様において、薬学的製剤は、USP溶解法を用いてプロトンポンプ阻害剤の放出プロフィールを提供し、それによってプロトンポンプ阻害剤の約50％より多い量が約2時間以内に組成物から放出される；プロトンポンプ阻害剤の約50％より多い量が約1.5時間以内に組成物から放出される；またはプロトンポンプ阻害剤の約50％より多い量が消化液との曝露後約1時間以内に組成物から放出される。もう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の約60％より多い量が約2時間以内に組成物から放出される；プロトンポンプ阻害剤の約60％より多い量が約1.5時間以内に組成物から放出される；またはプロトンポンプ阻害剤の約60％より多い量が消化液との曝露後約1時間以内に組成物から放出される。さらにもう一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤の約70％より多い量が約2時間以内に組成物から放出される；プロトンポンプ阻害剤の70％より多い量が約1.5時間以内に組成物から放出される；またはプロトンポンプ阻害剤の70％より多い量が消化液との曝露後約1時間以内に組成物から放出される。
【０１４７】
薬学的組成物
本発明の薬学的組成物は、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤および制酸剤の所望の量を含み、例えば懸濁錠、咀嚼可能錠、もしくは発泡錠を含む錠剤；滅菌包装粉末、分散型粉剤、および発泡性粉剤のような粉剤；HPMCカプセルのような軟もしくは硬ゼラチンカプセルの双方を含むカプセル剤；ロゼンジ；サシェ剤；トローチ剤；ペレット；顆粒剤；またはエアロゾルの剤形となりうる。本発明のこれらの薬学的製剤は、通常の薬理学的技術によって製造することができる。
【０１４８】
通常の薬理学的技術には、例えば一つの方法または方法の組み合わせが含まれる：（1）乾燥混合、（2）直接圧縮、（3）粉砕、（4）乾燥または非水性造粒、（5）湿式造粒、または（6）融合。例えば、Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」（1986）を参照されたい。他の方法には、例えばプリリング、噴霧乾燥、パンコーティング、融解造粒、造粒、ウルスターコーティング、接線コーティング、トップスプレー、タブレット形成、押出し、コアセルべーション等が含まれる。
【０１４９】
一つの態様において、プロトンポンプ阻害剤は、上記の剤形の一つに製剤化される前にマイクロカプセル化される。もう一つの態様において、制酸剤のいくつかまたは全ても同様に、上記の剤形の一つにさらに製剤化される前にマイクロカプセル化される。なお他の態様において、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版（2000）に記載される技法のような標準的なコーティング技法を用いて、薬学的製剤の周囲に被膜コーティングが提供される。
【０１５０】
本明細書において、プロトンポンプ阻害剤のいくつかまたは全て、および制酸剤のいくつかまたは全てがマイクロカプセル化されている薬学的製剤が提供される。いくつかの態様において、プロトンポンプ阻害剤のごく一部がマイクロカプセル化されている。他の態様において、プロトンポンプ阻害剤は全てマイクロカプセル化されている。なお他の態様において、制酸剤のごく一部がマイクロカプセル化されている。
【０１５１】
様々な態様において、マイクロカプセル化された薬物の平均粒子径は、直径がサブミクロンから約1,000ミクロン未満、直径約900ミクロン未満、直径約800ミクロン未満、直径約700ミクロン未満、直径約600ミクロン未満、直径約500ミクロン未満、直径約450ミクロン未満、直径約400ミクロン未満、直径約350ミクロン未満、直径約300ミクロン未満、直径約250ミクロン未満、直径約200ミクロン未満、直径約150ミクロン未満、直径約100ミクロン未満、直径約75ミクロン未満、直径約50ミクロン未満、直径約25ミクロン未満、または直径約15ミクロン未満の範囲である。他の態様において、凝集物の平均粒子径は直径約25ミクロン〜直径約300ミクロンである。なお他の態様において、凝集物の平均粒子径は直径約100ミクロン〜直径約200ミクロンである。なおさらなる態様において、凝集物の平均粒子径は直径約25ミクロン〜直径約100ミクロンである。「平均粒子径」という用語は、薬学的組成物において用いられる粒子および／または凝集体の平均直径を記述することを意図する。
【０１５２】
他の態様において、薬学的製剤は、薬学的に適合性の担体、結合剤、増量剤、懸濁剤、着香料、甘味料、崩壊剤、界面活性剤、保存剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、安定化剤、湿潤剤、抗接着剤、壁細胞活性化剤、消泡剤、抗酸化剤、キレート剤、抗真菌剤、抗菌剤、またはその一つもしくは複数の組み合わせのような、一つまたは複数のさらなる材料をさらに含む。
【０１５３】
壁細胞活性化剤は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことなく、所望の刺激作用を生じるために十分な量で投与される。一つの態様において、壁細胞活性化剤は、プロトンポンプ阻害剤20 mg用量あたり約5 mg〜約2.5 gの量で投与される。
【０１５４】
他の態様において、薬学的製剤の一つまたは複数の層が可塑化される。説明すると、可塑剤は一般的に高沸点の固体または液体である。適した可塑剤を、コーティング組成物の重量（w/w）で約0.01％〜約50％で加えることができる。可塑剤には、例えばフタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油が含まれる。
【０１５５】
例示的固体組成物
固体組成物、例えば錠剤、咀嚼錠、発泡錠、およびカプセル剤は、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を一つまたは複数の制酸剤および薬学的賦形剤と混合して、バルク混合組成物を形成することによって調製される。これらのバルク混合組成物が均一であると言う場合、組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル剤のような等しく有効な投与剤形に容易に分割されるように、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤および制酸剤が、組成物全体を通して均一に分布していることを意味する。個々の単位用量はまた、被膜コーティングを含んでもよく、これは経口摂取時または希釈剤との接触時に分解する。
【０１５６】
圧縮錠は、上記のバルク混合組成物を圧縮することによって調製された固体投与剤形である。様々な態様において、本発明の圧縮錠は一つまたは複数の着香料を含むであろう。他の態様において、圧縮錠は、最終的に圧縮された錠剤の周囲を取り巻く被膜を含むであろう。他の態様において、圧縮錠は一つまたは複数の賦形剤および／または着香料を含む。
【０１５７】
カプセル剤は、例えば上記のバルク混合組成物をカプセル内部に入れることによって調製してもよい。
【０１５８】
咀嚼錠は、上記のバルク混合組成物を圧縮することによって調製してもよい。一つの態様において、咀嚼錠は、薬学的製剤の有効期間を増強するために有用な材料を含む。もう一つの態様において、マイクロカプセル化材料は味覚マスキング特性を有する。様々な他の態様において、咀嚼錠は、一つまたは複数の着香料および一つまたは複数の味覚マスキング材料を含む。なお他の態様において、咀嚼錠は、薬学的製剤の有効期間を増強するために有用な材料と一つまたは複数の着香料とを含む。
【０１５９】
様々な態様において、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤、制酸剤、および任意で一つまたは複数の賦形剤を乾燥混合して、経口投与後約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、約60分未満で実質的に崩壊して、それによって制酸剤とプロトンポンプ阻害剤とを消化液に放出する薬学的組成物を提供するために十分な硬度を有する錠剤のような塊状に圧縮する。薬学的組成物の少なくとも50％が崩壊すると、圧縮塊は実質的に崩壊した。
【０１６０】
例示的粉剤組成物
懸濁液のための粉剤は、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤と一つまたは複数の制酸剤とを混合することによって調製してもよい。様々な態様において、粉剤は、一つまたは複数の薬学的賦形剤を含んでもよい。いくつかの態様において、プロトンポンプ阻害剤は微粉化される。本発明の他の態様はまた、懸濁剤および／または湿潤剤を含む。
【０１６１】
発泡性粉末も同様に本発明に従って調製される。発泡性の塩は、経口投与のための水に医薬品を分散させるために用いられている。発泡性の塩は、通常、重炭酸ナトリウム、クエン酸および／または酒石酸からなる乾燥混合物において医薬品を含む顆粒状または粒の大きい粉末である。本発明の塩を水に加えると、酸および塩基が反応して二酸化炭素ガスを発生させ、それによって「発泡」を引き起こす。発泡性の塩の例には、以下の成分が含まれる：重炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸および／または酒石酸。成分が薬学的に用いるために適しており、pH 約6またはそれより高いpHが得られる限り、二酸化炭素の発生が起こる任意の酸-塩基の組み合わせを、重炭酸ナトリウム、クエン酸、および酒石酸の組み合わせの代わりに用いることができる。
【０１６２】
本発明の発泡性顆粒剤の調製法は、三つの基本的プロセスを用いる：湿式造粒、乾式造粒、および融合。融合法は、ほとんどの市販の発泡性粉末の調製に用いられる。これらの方法は顆粒の調製を意図しているが、本発明の発泡性の塩の製剤はまた、錠剤調製のための公知の技術に従って錠剤として調製することができるであろう。
【０１６３】
湿式造粒は、最も古い顆粒調製法の一つである。錠剤調製の湿式造粒プロセスにおける個々の段階には、成分の粉砕および篩い分け、乾燥粉末混合、湿潤塊形成、造粒、および最終的なすりつぶす段階が含まれる。様々な態様において、マイクロカプセル化オメプラゾールは、それらが湿式造粒された後に、薬学的製剤の他の賦形剤に添加される。
【０１６４】
乾式造粒は、強力な回転打錠プレスにおいて、粉末混合物を粗面の錠剤または「スラグ」に圧縮する段階を含む。次に、通常、振動造粒機の中を通過させることによるすりつぶす操作によって、スラグを顆粒状粒子に粉砕する。個々の段階には、粉末を混合する、圧縮（スラグ形成）および粉砕（スラグの減少または造粒）段階が含まれる。湿式結合剤または水分は如何なる段階にも含まれない。いくつかの態様において、マイクロカプセル化オメプラゾールは、薬学的製剤における他の賦形剤と共に乾式造粒される。他の態様において、マイクロカプセル化オメプラゾールは、それらが乾式造粒された後に薬学的製剤の他の賦形剤に添加される。
【０１６５】
他の例示的組成物
口腔内（舌下）投与に適した薬学的組成物には、例えばショ糖、アカシア、トラガカントのような着香料基剤のロゼンジ、およびゼラチン、グリセリン、ショ糖、およびアカシアのような不活性基剤においてマイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤を含む香錠が含まれる。
【０１６６】
多くのタイプの放出送達システムが利用でき、当業者に公知である。そのような送達システムの例には、例えばポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリアンヒドリドおよびポリカプロラクトンのようなポリマーに基づくシステム；コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸のようなステロール、またはモノ、ジ、およびトリグリセリドのような中性脂肪を含む脂質である非ポリマーに基づくシステム；シラスチックシステム；ペプチドに基づくシステム；ロウのコーティング；通常の結合剤および部分的にインプラントが融合された賦形剤を用いる圧縮錠等が含まれる。例えば、Libermanら、「Pharmaceutical Dosage Forms」、第二版、第一巻、pp.209〜214（1990）を参照されたい。
【０１６７】
いくつかの態様において、薬学的製剤は、（a）マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤；および（b）少なくとも一つの制酸剤を含み、薬学的組成物は、（a）プロトンポンプ阻害剤のいくつかまたは全てをマイクロカプセル化するプロセス；および（b）マイクロカプセル化材料と少なくとも一つの制酸剤のいくつかまたは全てとを乾燥混合するプロセスによって産生される。他の態様において、薬学的組成物は、（a）マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤；および（b）少なくとも一つの制酸剤を含み、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤は、（a）プロトンポンプ阻害剤をマイクロカプセル化材料と共に噴霧乾燥するプロセスによって産生される。なお他の態様において、薬学的組成物は、（a）マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤；および（b）少なくとも一つの制酸剤を含み、薬学的組成物は、（a）プロトンポンプ阻害剤のいくつかまたは全てをマイクロカプセル化するプロセス、および（b）マイクロカプセル化材料を少なくとも一つの制酸剤のいくつかまたは全てと共に混合するプロセスによって産生される。
【０１６８】
治療
H+/K+-ATPアーゼの阻害剤による治療が適応される疾患、病態、または障害を有する対象の初回治療は、上記の用量から開始することができる。治療は一般的に、疾患、病態、または障害が制御されるまたは消失するまで必要に応じて、数時間、数日、数週間から数ヶ月間、または数年間にわたって継続される。本明細書に開示の組成物による治療を受ける対象を、当業者に周知の任意の方法によって日常的にモニターして、治療の有効性を決定することができる。そのようなデータを連続的に分析すると、本発明の化合物の最適な有効量が任意の時点で投与されるように、および治療期間も同様に決定できるように、治療の途中で治療レジメを改変することができる。このようにして、治療レジメ／投与スケジュールは、満足できる有効性を示すH+/K+-ATPアーゼの阻害剤の最低量が投与されるように、および投与が、疾患、病態、または障害の治療の成功にとって必要である場合に限って継続されるように、治療経過の途中で合理的に改変することができる。
【０１６９】
一つの態様において、薬学的製剤は、プロトンポンプ阻害剤による治療が適応される病態、疾患、または障害を治療するために有用である。他の態様において、治療法は、本発明の一つまたは複数の組成物を、病態、疾患、障害を治療するために有効な量でそれを必要とする対象に経口投与することを含む。もう一つの態様において、疾患、病態、または障害は消化管障害である。疾患、病態、または障害を予防、軽減または改善するための投与レジメは、多様な要因に応じて変更することができる。これらの要因には、対象のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および医学的状態、ならびに障害または疾患の重症度が含まれる。このように、実際に用いられる投与レジメは広く変化することができ、したがって本明細書に記載の投与レジメから変化しうる。
【０１７０】
いくつかの態様において、薬学的製剤は食後に投与される。さらなる態様において、食後に投与される薬学的製剤は咀嚼錠の剤形である。
【０１７１】
本発明にはまた、本発明の組成物を対象に投与することによって、臨床的に明らかになった後の消化管障害を治療、予防、逆転、その進行を停止もしくは遅らせる方法、または消化管障害に関連するもしくは関係する症状を治療する方法が含まれる。対象は、投与時に既に消化管障害を有してもよく、または消化管障害を発症するリスクを有してもよい。対象における消化管障害の症状または病態は、当業者によって決定することができ、標準的なテキストに記述されている。方法は、本発明の一つまたは複数の組成物の消化管障害有効量を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。
【０１７２】
消化管障害には、例えば十二指腸潰瘍疾患、消化器潰瘍疾患、胃食道逆流疾患、びらん性食道炎、低反応性症候性胃食道逆流疾患、病的な消化管過分泌疾患、ゾリンジャー・エリソン症候群、および多酸性消化不良が含まれる。本発明の一つの態様において、消化管障害は胸やけである。
【０１７３】
ヒトの治療にとって有用であることの他に、本発明はまた、哺乳類、齧歯類等を含む、獣医学動物、は虫類、鳥類、外来動物および家畜動物を含む他の対象にとっても有用である。哺乳類には、霊長類、例えばサルもしくはキツネザル、ウマ、イヌ、ブタ、またはネコが含まれる。齧歯類には、ラット、マウス、リス、またはモルモットが含まれる。
【０１７４】
本発明の様々な態様において、組成物は、プロトンポンプ阻害剤の酸による分解を実質的に予防または阻害しながら、送達部位（典型的に胃）へのプロトンポンプ阻害剤の放出が得られるように設計される。
【０１７５】
本発明の薬学的組成物はまた、この疾患に関連した疼痛および／または合併症を最小限にするために一般的に投与される、例えば抗菌剤、アルギネート、プロキネティック剤、H2拮抗剤、制酸剤、またはスクラルファートのような、消化管障害を治療または予防するために適応されるもう一つの薬剤と併用して（「併用治療」）用いることができる。
【０１７６】
本発明によって企図される併用治療には、消化管障害の治療のためにこれらの治療物質の同時作用により有益な作用を提供することを意図された特定の治療レジメの一部として、対象における消化管障害を治療または予防するために適応されるもう一つの薬学的に活性な物質と併用して本発明の薬学的製剤を投与することが含まれる。併用の有用な効果には、治療物質の併用に起因する薬物動態または薬力学的共作用が含まれるがこれらに限定されない。これらの治療物質の併用投与は、典型的に、既定の期間（通常、選択した併用に応じて実質的に同時に、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年間）行われる。
【０１７７】
本発明の併用治療はまた、これらの治療物質の投与を連続的に含むことを意図する、すなわちそれぞれの治療物質は、異なる時期に投与されると共に、これらの治療物質または治療物質の少なくとも二つは実質的に同時に投与される。実質的に同時の投与は、例えば対象にそれぞれの治療物質の固定比を有する錠剤もしくはカプセル1個を投与することによって、または治療物質のそれぞれに関して複数の単一のカプセルもしくは錠剤を投与することによって、行うことができる。各治療物質の連続的または実質的に同時の投与は、任意の適当な経路によって行うことができる。
【０１７８】
本発明の組成物は、経口または鼻消化管内投与によって投与することができるが、他の併用治療物質は、経口経路、経皮経路、静脈内経路、筋肉内経路、または粘膜組織を通しての直接吸収が含まれるがこれらに限定されない、その特定の物質に関する任意の適当な経路によって投与することができる。例えば、本発明の組成物を経口投与または鼻消化管経路によって投与して、併用治療物質を経口または経皮投与してもよい。治療物質を投与する順序は厳密には重要でない。併用治療はまた、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症剤のような疼痛軽減剤、または胃の運動性を改善する物質のようなしかしこれに限定されない他の生物活性成分とさらに併用して、および例えば手術のようなしかしこれに限定されない非薬物治療とさらに併用して、上記の治療物質の投与を含みうる。
【０１７９】
併用治療を構成する治療化合物は、実質的に同時投与のために企図される、複合投与剤形、または異なる投与剤形であってもよい。併用治療を構成する治療化合物はまた、いずれかの治療化合物が二段階投与を要求するレジメによって投与される、連続的に投与してもよい。このように、レジメは、異なる活性成分の空間的に離れた投与による治療化合物の連続的投与を要求してもよい。多数回の投与段階の間隔は例えば、治療化合物の有効性、溶解性、生物学的利用率、血漿半減期、および動態プロフィールのような各治療化合物の特性と共に、対象の食物摂取、年齢および病態の影響に応じて、数分から数時間、数日までの範囲であってもよい。標的分子濃度の日周変動も同様に、最適な投与間隔を左右する可能性がある。
【０１８０】
本発明によって企図される併用治療の治療化合物は、同時、実質的に同時、または連続的に投与するか否かによらず、例えば、一つの治療化合物を経口経路によって投与し、もう一つの治療化合物を経口経路、経皮経路、静脈内経路、筋肉内経路によって投与すること、または粘膜組織を通しての直接吸収を要求するレジメを含んでもよい。併用治療の治療化合物が経口投与、吸入スプレー、直腸内、局所、口腔内、舌下、または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、および皮内注射、または注入技術）投与によって個々にまたは共に投与されるか否かによらず、そのようなそれぞれの治療化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または他の製剤成分の適した薬学的製剤に含まれるであろう。
【０１８１】
一つの態様において、本発明の薬学的製剤は、低い強度の腸溶コーティングアスピリンと共に投与される。もう一つの態様において、第二の活性医薬品、例えば本発明の薬学的製剤と併用して用いられるアスピリンまたはNSAIDは、腸溶コーティングされる。他の態様において、本発明の薬学的製剤に存在する制酸剤は、消化液のpHレベルを増加させ、それによって第二の活性薬上の腸溶コーティングの一部または全てを胃において溶解させる。
【０１８２】
簡潔にするために、本明細書において引用した全ての特許および他の参考文献は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１８３】
実施例
本発明は、如何なるようにも制限的に解釈してはならない以下の実施例によってさらに説明する。示したデータを作製するための実験技法を、下記により詳細に考察する。本明細書における全ての製剤に関して、多数回投与は当技術分野において既知であるように、比例的に混合してもよい。コーティング、層およびカプセル化は、これらの目的にとって通例の装置を用いて通常の方法で適用される。
【０１８４】
本発明は、説明的に記述してきたが、用いた用語は制限するためではなくて本質的に説明的であると意図されると理解すべきである。
【０１８５】
実施例1：マイクロカプセル化材料および方法
スピンディスク噴霧を用いるマイクロカプセル化プロセス
用いたスピンディスクプロセスに関する基本操作は以下の通りであった。カプセル化材料を適当な溶媒に溶解することによって、カプセル化溶液を調製した。オメプラゾールをコーティング溶液に分散させて、スピンディスクの中心部に供給する。ディスクの表面に薄い皮膜が形成され、コーティング材料がディスクの末端に残されると噴霧が起こる。噴霧室内部で加熱空気流を用いて溶媒を除去すると、ミクロスフェアが形成され、これをサイクロン分離器を用いて自由に流動する粉末として回収する。
【０１８６】
噴霧乾燥マイクロカプセル化プロセス
スピンディスクの代わりに高圧ノズルまたは二液ノズルによって噴霧することを除き、スピンディスクと同じ成分からなる噴霧乾燥器を同様に用いることができる。
【０１８７】
乾燥粒子および／または凝集塊の篩い分けのために流動床乾燥器を備えた噴霧乾燥器も同様に、望ましければ用いることができる。サイクロンから噴霧乾燥器の入り口に超微粒子を再循環すれば、凝集塊は所望の粒子径の分布を形成することができるであろう。
【０１８８】
マイクロカプセル化オメプラゾールの溶解プロフィールは、下記の実施例10に概要したHPLC法と同様の方法によって決定した。ミクロスフェアの大きさは、実施例11に概要した方法と類似の光学顕微鏡法を用いて決定した。
2006528181.tif 000005
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【０１８９】
実施例2：咀嚼錠の調製
下記のチャートは、異なる11個のオメプラゾールミクロスフェアに関する重量％、用いた供給速度、および入り口／出口温度を要約する。
【０１９０】
錠剤は、以下の材料を用いて製造した：カプセル化オメプラゾール（40 mg力価を送達するペイロードに基づいて変動）、重炭酸ナトリウム（1260 mg）、炭酸カルシウム（790 mg）、クロスカルメロースナトリウム（64 mg）、Klucel（160 mg）、Xylitab 100（380 mg）、微結晶セルロース（128 mg）、スクラロース（162 mg）、ペパーミントdurarome（34 mg）、ピーチフレーバー（100 mg）、マスキングパウダー（60 mg）、FD&C Lake No. 40 Red（3 mg）、およびステアリン酸マグネシウム（32 mg）。
【０１９１】
各錠剤バッチにおいて用いられるカプセル化オメプラゾールの量は、理論的用量40 mgを得るためにマイクロカプセルの各組の実際にペイロードに基づいて変化する。オメプラゾールは、実施例1に記述した方法と類似の方法でマイクロカプセル化した。成分を全て十分に混合して均一な混合物を得る。
【０１９２】
オメプラゾールミクロスフェアを含む錠剤は、高速回転打錠プレス（TBCB Pharmaceutical Equipment Group, Model ZPY15）を用いて調製した。直径約10 mmで平均重量約600 mg/錠の丸い凸型の錠剤を調製した。
【０１９３】
錠剤のそれぞれを作製するために用いた例示的製剤と共に、用いた混合法を下記に示す：
2006528181.tif 000009
*  0.055インチの空気開口部および0.028インチ液体開口部を有する同心ノズルを用いた。
**  約4,500 rpmで回転する3-インチステンレススチールディスクを用いた。
【０１９４】
実施例3：咀嚼錠の調製
以下の材料を用いて様々な錠剤を製造した。カプセル化オメプラゾール（40 mg力価を送達するためのペイロードに基づいて変化する）、重炭酸ナトリウム（600 mg）、MS-95（5％デンプン）（737 mg）、クロスカルメロースナトリウム（33 mg）、Klucel（90 mg）、Xylitab 100（200 mg）、スクラロース（80 mg）、ペパーミントdurarome（10 mg）、ピーチフレーバー（52 mg）、マスキングパウダー（27 mg）、Lake FD&C Red # 40（2 mg）、およびステアリン酸マグネシウム（17 mg）。
【０１９５】
実施例4：オメプラゾール微小顆粒を含むカプセルの調製
以下の材料を用いてカプセル剤を製造した。カプセル化オメプラゾール（40 mg力価を送達するためのペイロードに基づいて変化する）、重炭酸ナトリウム（200 mg）、水酸化マグネシウム（600 mg）、クロスカルメロースナトリウム（50 mg）、Klucel（50 mg）、およびステアリン酸マグネシウム（5 mg）。
【０１９６】
各錠剤バッチにおいて用いたカプセル化オメプラゾールの量は、理論的用量40 mgを得るためにマイクロカプセルの各組の実際にペイロードに基づいて変化する。オメプラゾールは、実施例1に記述した方法と類似の方法でマイクロカプセル化した。成分を全て十分に混合して均一なバルク混合物を得て、これをCapsugelからのサイズ00ゼラチンカプセルのような硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９７】
実施例5：安定性試験において用いられる錠剤
安定性試験において用いられる様々な錠剤は、以下の材料を用いて製造した：カプセル化オメプラゾール（ペイロードに基づいて変化する、下記参照）、重炭酸ナトリウム（1260 mg）、炭酸カルシウム（790 mg）、クロスカルメロースナトリウム（64 mg）、Klucel（160 mg）、Xylitab 100（380 mg）、微結晶セルロース（128 mg）、スクラロース（162 mg）、ペパーミントduraromer（34 mg）、ピーチduraromer（100 mg）、マスキングパウダー（60 mg）、FD&C Lake No. 40 Red（3 mg）、およびステアリン酸マグネシウム（32 mg）。
【０１９８】
下記の錠剤は、様々なマイクロカプセルのペイロード、オメプラゾールの量、および用いた外被材料を示す。
2006528181.tif 000010
【０１９９】
実施例6：オメプラゾールミクロスフェアを含む錠剤に存在するオメプラゾールの量を決定する分析アッセイ
以下の技法を用いて、錠剤におけるオメプラゾールの力価を決定した。錠剤の重量を正確に測定して、100 mlメスフラスコに入れた。これに、ナノピュア水1.0 mlを加えて、錠剤を湿らせ、軟化させた。溶液を30分間放置した。沈殿後、試料を攪拌して30分間または完全に溶解するまで超音波処理した。クロロホルム1.0 mlを加えて、試料を攪拌し、さらに15分間超音波処理した。次に溶液をメタノールによって定容量にして、再度攪拌して溶液を混合した。10 mlを0.45ミクロンフィルターを備えた10 ccシリンジにデカントした。材料をフィルターを通して押し出して、最初の数ミリリットルを廃棄した。残りの混合物をHPLC注入のために採取した。メタノールにおいて15〜300 μg/mlの範囲の5-点較正曲線を調製した。以下のクロマトグラフィー条件を用いた：移動相：75.5％Na2PO4、pH 8.0、24.5％アセトニトリル；流速1.0 ml/分、注入容積：20 μl；検出器：UV、280 nm；カラム：waters symmetry shield RP8。
【０２００】
実施例7：マイクロカプセル化オメプラゾールの安定性試験
2時間後に80％より多いオメプラゾール放出を示す溶解結果を示したミクロスフェアを、安定性試験のために用いた。ミクロスフェアを密封していないバイアルにおいて25℃で保存した。試料は全て、上昇した温度で4週間後に分解を示した。25℃で保存した密封していないバイアルを、6〜8週後、オメプラゾールEP法を用いて力価および不純物に関して分析した。安定性結果を下記の表に要約する。
2006528181.tif 000011
* AUC純度＝密封していない容器において25℃で6〜8週間後の曲線下面積
【０２０１】
実施例8：オメプラゾールミクロスフェアのペイロードを決定する方法
様々なミクロスフェアのオメプラゾールアッセイのHPLC試料を以下のように調製した：ミクロスフェア5 mgを正確に測り、スクリューキャップ培養チューブに入れた。これにクロロホルム200μLを加えた。ミクロスフェアを溶解させて超音波処理し、約1分間攪拌した。メタノール10 mlを加えて試料を再度1分間攪拌した。終了後、試料の少量をHPLC分析のために採取した。
【０２０２】
ペイロードを計算するために、メタノールにおいて20〜500 μg/mLの5-点較正曲線を作製した。クロマトグラフィー条件は以下の通りであった：移動相：75.5％Na2PO4、pH 8.0、24.5％アセトニトリル；流速1.0 mL/分；クロマトグラフィー時間：15分；注入容積：20 μL；検出器：UV、280 nm；カラム：Waters Symmetry Shield RP8。
【０２０３】
実施例9：ミクロスフェアに存在する不純物の量を決定する方法
様々なミクロスフェアのオメプラゾールアッセイのためのHPLC試料を以下のように調製した。オメプラゾールミクロスフェア5 mgを測り、スクリューキャップ培養チューブに入れた。これにクロロホルム200μLを加えた。ミクロスフェアを溶解させて超音波処理し、約1分間攪拌した。メタノール10 mLを加えて試料を再度1分間攪拌した。終了後、試料の少量をHPLC分析のために採取した。
【０２０４】
標準物質に関して、マーカーのためにオメプラゾールの濃度100 μg/mLのメタノール溶液を調製した。濃度0.1μg/mLのオメプラゾールを調製して、最小検出限界の半分を設定した。次に、濃度1 μg/mLのオメプラゾール不純物Dのメタノール溶液を調製した。クロマトグラフィー条件は以下の通りであった：移動相：75％Na2PO4、pH 8.0、25％アセトニトリル；流速1.0 mL/分；クロマトグラフィー時間：30分；注入容積：20 μL；検出器：UV、280 nm；カラム：Waters Symmetry Shield RP8。
【０２０５】
実施例10：オメプラゾールミクロスフェアの溶解を決定する方法
オメプラゾール力価法を溶解試験に用いた。以下の方法に従って、オメプラゾールアッセイのために様々なミクロスフェアのHPLC試料を調製した。ミクロスフェア5 mgを正確に測定して8オンスの褐色瓶に入れた。これにpH 7.4の一塩基リン酸緩衝液100 mLを加えた。試料を37℃の水浴に入れて、放出試験が終了するまで激しく攪拌した。エッペンドルフピペットを用いて、100 μLを採取して、チップの外側を緩衝液100 μLによってすすいで試料瓶に戻した。試料を、45ミクロンフィルターを備えた1 ccシリンジを用いてHPLC分析のために限定的インサートに移した。試料を30、45、および120分に採取した。
【０２０６】
試料の放出速度を決定するために、1〜120μg/mLの範囲で希釈剤（70％リン酸ナトリウムpH 10.0／アセトニトリル）において6-点較正曲線を作製した。クロマトグラフィー条件は以下の通りであった：移動相：75.5％Na2PO4、pH 8.0、24.5％アセトニトリル；流速1.0 mL/分；クロマトグラフィー時間：15分；注入容積：20 μL；検出器：UV、280 nm；カラム：Waters Symmetry Shield RP8。
【０２０７】
実施例11：光学顕微鏡
オメプラゾールミクロスフェアを、その粒子径および形態学的特徴を決定するために、オリンパスDP10デジタルカメラを備えたOlympus BX60光学顕微鏡を用いて観察した。ミクロスフェアを倍率100倍または200倍のいずれかで観察した。
【０２０８】
噴霧乾燥によって調製したミクロスフェアは大きさが5〜30ミクロンであった。スピンディスク溶媒プロセスによって調製したミクロスフェアは大きさが25〜100ミクロンであった。スピンディスクホットメルトプロセスによって調製したミクロスフェアは、大きさが30〜125ミクロンの範囲であった。図2を参照されたい。
【０２０９】
実施例12：熱重量分析（TGA）
熱重量分析を、Thermal Solutions InstrumentsソフトウェアおよびUniversal Analysis Dataソフトウェアを備えたTA Instrumentsモデル2950を用いて、未希釈のオメプラゾール（UquifaおよびUSP法から2ロット）およびオメプラゾールミクロスフェアについて行った。未希釈のオメプラゾール試料は、150℃まで非常に小さい重量の損失を示したが、150℃では重量が減少し始める。この重量の損失は、150〜160℃であるオメプラゾールの融解点で起こる。
【０２１０】
オメプラゾールミクロスフェアに関して、存在する揮発物質の量を決定するために、140℃までの％重量損失を記録した。ほとんどの試料は、7〜32％のより大きい重量損失を有する重炭酸ナトリウムを含む試料を除き、140℃まで1％未満の重量損失を示す。以下のTGA実験条件を用いた：窒素大気；25℃で5分間の等温；250℃まで勾配10℃／分；プラチナ試料パン。
【０２１１】
本発明の多くの改変、同等物、および変更は、上記の教示に照らして可能であり、したがっ本発明は、詳しく記述した以外に実践してもよく、それらもて添付の請求の範囲含まれると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０２１２】
【図１】Prilosecオメプラゾール、裸のオメプラゾールと制酸剤錠（31 m等量）、Klucelおよび制酸剤錠（31 m等量）と共にマイクロカプセル化したオメプラゾール、ならびにMethocelおよび制酸剤錠（31 m等量）と共にマイクロカプセル化したオメプラゾールのヒトにおける薬物動態放出プロフィールを比較するグラフである。
【図２】Klucelと共にマイクロカプセル化したオメプラゾールのSEM写真である。
【図１】
2006528181.tif 000013
【図２】
2006528181.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月22日(2006.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、有効期間が増強された薬学的製剤であって、プロトンポンプ阻害剤の初回血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約30分以内に約0.1μg/mlより高い薬学的製剤：
（a）薬学的製剤の有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化された少なくとも一つの酸不安定性プロトンポンプ阻害剤；および
（b）少なくとも一つの制酸剤。
【請求項２】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ヒドロキシオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、ドントプラゾール、ハベプラゾール、ペルプラゾール、ランソプラゾール、パリプラゾール、レミノプラゾールからなる群より選択される置換二環式アリール-イミダゾールであるか；またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、エスエル、アミド、鏡像異性体、異性体、互変異性体、多形、もしくはプロドラッグである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、多形、もしくはプロドラッグから選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４】
プロトンポンプ阻害剤約5 mg〜約200 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項５】
プロトンポンプ阻害剤約10 mg、約15 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、または約60 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項６】
制酸剤が、IA族金属の重炭酸塩、IA族金属の炭酸塩から選択されるアルカリ金属塩またはIA族金属である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項７】
制酸剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、およびその混合物から選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項８】
制酸剤が少なくとも一つの溶解性緩衝剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項９】
可溶性緩衝剤が少なくとも約5 mEqで存在する、請求項8記載の薬学的製剤。
【請求項１０】
制酸剤約500〜約2000 mgを含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１１】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテル；低級置換ヒドロキシプロピルエーテル；セルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル；メチルセルロースポリマー；エチルセルロースおよびその混合物；ポリビニルアルコール；ヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリド；トリグリセリド；ポリエチレングリコール、改変食物デンプン、アクリル酸ポリマー；アクリル酸ポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；セピフィルム、シクロデキストリン；ならびにその混合物からなる群より選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１２】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が、セルロースヒドロキシプロピルエーテルである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１３】
薬学的組成物の有効期間を増強する材料が、メチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの混合物である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１４】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の室温で1ヶ月保存後の分解が1％未満である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１５】
薬学的製剤が室温で1年間保存後に総新規不純物5％未満を有する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１６】
壁細胞活性化剤、有機溶媒、侵食促進剤、着香料、甘味料、拡散促進剤、抗酸化剤、ならびに結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、溶解剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、抗接着剤、および消泡剤から選択される担体材料からなる群より選択される一つまたは複数の賦形剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１７】
着香料がモモ、メントール、アスパルテーム、スクラロース、キシリトール、ミント、ショ糖、またはそれらの混合物を含む、請求項16記載の薬学的製剤。
【請求項１８】
カプセル剤、咀嚼錠、錠剤、または粉剤の剤形である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項１９】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約1時間以内に約0.5μg/mlより高い、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２０】
対象への薬学的製剤の投与後約1時間以内に最高血清濃度に達する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２１】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約20〜約500ミクロンである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２２】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約50〜約150ミクロンである、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２３】
マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤の平均粒子径が、直径約150ミクロン未満である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２４】
請求項1記載の薬学的製剤を投与することによって、それを必要とする対象における胃酸関連消化管障害を治療する方法。
【請求項２５】
プロトンポンプ阻害剤がランソプラゾール、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、多形、もしくはプロドラッグから選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２６】
プロトンポンプ阻害剤が、エソメプラゾール、またはその遊離の塩基、遊離の酸、塩、水和物、多形、もしくはプロドラッグから選択される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２７】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約45分以内に約0.3 μg/mlより高い、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２８】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約30分以内に約0.45 μg/mlより高い、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項２９】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約15分以内に約0.1 μg/mlより高い、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３０】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約15分以内に少なくとも約0.15 μg/mlのプロトンポンプ阻害剤の血清濃度に達し、少なくとも約0.15 μg/mlのプロトンポンプ阻害剤の血清濃度を、投与後少なくとも約15分から約60分維持する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３１】
プロトンポンプ阻害剤の約50％より多い量が、消化液に対する曝露後約1時間以内に組成物から放出される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３２】
プロトンポンプ阻害剤の約70％より多い量が、消化液に対する曝露後約1.5時間以内に組成物から放出される、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３３】
絶食対象への薬学的製剤の投与後約45分以内に最高血清濃度に達する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３４】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が緩衝剤を含む、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３５】
緩衝剤が重炭酸ナトリウムである、請求項34記載の薬学的製剤。
【請求項３６】
制酸剤が、約0.5 mEq〜約3 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤の量で存在する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３７】
制酸剤が、約5 mEq〜約60 mEqの量で存在する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３８】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が、約30分未満で水に十分に溶解する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項３９】
薬学的製剤の有効期間を増強する材料が、約1時間以内に十分に崩壊して、消化液にプロトンポンプ阻害剤を放出する、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４０】
ミクロスフェアへのプロトンポンプ阻害剤の薬物ローディングが、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤に対してプロトンポンプ阻害剤の約20重量％より多い、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４１】
ミクロスフェアへのプロトンポンプ阻害剤の薬物ローディングが、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤に対してプロトンポンプ阻害剤の約10重量％〜約60重量％である、請求項1記載の薬学的製剤。
【請求項４２】
以下を含む、咀嚼錠であって、咀嚼錠を絶食対象に投与した場合に、投与後約45分以内にプロトンポンプ阻害剤の最高血清濃度に達する咀嚼錠：
（a）咀嚼錠の有効期間を増強する材料と共にマイクロカプセル化されたプロトンポンプ阻害剤約10〜60 mg；
（b）制酸剤約10 mEq〜約100 mEq；および
（c）少なくとも一つの着香料。
【請求項４３】
咀嚼錠の有効期間を増強する材料がセルロースヒドロキシプロピルエーテルである、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項４４】
咀嚼錠の有効期間を増強する材料が、さらに緩衝剤を含む、請求項43記載の咀嚼錠。
【請求項４５】
咀嚼錠の室温で1年保存後の総新規不純物が5％未満である、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項４６】
着香料がモモ、メントール、アスパルテーム、スクラロース、ショ糖、キシリトール、ミント、またはそれらの混合物を含む、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項４７】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約1時間以内に約0.5μg/mlより高い、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項４８】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約30分以内に約0.45 μg/mlより高い、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項４９】
プロトンポンプ阻害剤の血清濃度が、対象への薬学的製剤の投与後約15分以内に約0.1 μg/mlより高い、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項５０】
プロトンポンプ阻害剤の約70％より多くが、消化液に対する曝露後約1.5時間以内に組成物から放出される、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項５１】
制酸剤が、約0.5 mEq〜約3 mEq/mgプロトンポンプ阻害剤の量で存在する、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項５２】
制酸剤が、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、およびそれらの混合物を含む、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項５３】
マイクロカプセル化材料が約30分未満で水に十分に溶解する、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項５４】
ミクロスフェアへのプロトンポンプ阻害剤の薬物ローディングが、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤に対してプロトンポンプ阻害剤の約20重量％より多い、請求項42記載の咀嚼錠。
【請求項５５】
ミクロスフェアへのプロトンポンプ阻害剤の薬物ローディングが、マイクロカプセル化プロトンポンプ阻害剤に対してプロトンポンプ阻害剤の約10重量％〜約60重量％である、請求項42記載の咀嚼錠。
【国際調査報告】
2006528181.tif 000015