(57)【要約】本発明は置換ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン誘導体、並びに生理学的に適合性のあるその塩および生理学的に機能性のその誘導体に関する。本発明はまた基が記載した意味を有する式（Ｉ）の化合物、生理学的に適合性のあるその塩およびその製造方法に関する。化合物は例えば食欲抑制剤として使用できる。【化１】2006517550.tif 000094
2006517550.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006517550.tif 000093
の化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
上記式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｎは０、１であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり、ここでアルキレン基はＦで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、複素環であり、ここで複素環は窒素原子を介して結合していなくてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である。
【請求項２】
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは１であり；
ｎは０、１であり；
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、複素環であり、ここで複素環は窒素原子を介して結合していなくてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項３】
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｍは１であり；
Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項４】
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは０、１であり；
Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩。
【請求項５】
医薬として使用するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の１つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物１つまたはそれ以上、および、食欲抑制活性成分１つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物１つまたはそれ以上、および、スタチン類１つまたはそれ以上を含む医薬。
【請求項９】
更なる活性成分が抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収抑制剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ抑制剤、胆汁酸吸収抑制剤、ＣＥＴＰ抑制剤、重合体胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白リパーゼ阻害剤、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、リポ蛋白拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み抑制剤、混合型のセロトニン作用性およびノルアドレナリン作用性の化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役蛋白質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーターまたはＴＲ−βアゴニストまたはアンフェタミンの１つまたはそれ以上を含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項１０】
肥満の予防または治療のための医薬としての使用のための食欲抑制活性成分の少なくとも１つと組み合わせた、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
II型糖尿病の予防または治療のための医薬としての使用のための他の食欲抑制活性成分の少なくとも１つと組み合わせた請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
薬学的に適する担体に活性成分を混合すること、および、この混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物１つまたはそれ以上を含む医薬の製造方法。
【請求項１３】
哺乳類における体重減少のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
肥満の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
II型糖尿病の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
代謝症候群の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
女性および男性の性機能障害の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン誘導体および生理学的に耐容性のあるその塩および生理学的に機能性のあるその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は哺乳類における体重減少をもたらし、そして肥満の予防および治療のために適する化合物を提供するという目的に基づいていた。
【発明の開示】
【０００３】
従って本発明は下記式Ｉ：
【化１】
2006517550.tif 000003
［式中、
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｎは０、１であり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６であり；
【０００４】
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり、ここでアルキレン基はＦで置換されていてよく；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
【０００５】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、複素環であり、ここで複素環は窒素原子を介して結合していなくてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である］
の化合物、および生理学的に耐容性のあるその塩に関する。
【０００６】
好ましいものは、式Ｉの化合物において、意味が下記：
ＡはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子１つまたはそれ以上を含んでよい３〜１２員の、モノ、ビまたはスピロ２環式の環であり、そして３〜１２員の環は更にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルのような置換基を有してよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、複素環であり；
ｍは１であり；
ｎは０、１であり；
【０００７】
Ｒ１はＲ８、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（ＳＯ2）−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（ＳＯ2）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、ＣＯＯ−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９、アルキニレン−Ｒ９、（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）−複素環であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
【０００８】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、複素環であり、ここで複素環は窒素原子を介して結合していなくてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2であり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−アリール、Ｓ−アリール、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯ−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2である；
のとおりであるもの、および生理学的に耐容性のあるその塩である。
【０００９】
特に好ましいものは、式Ｉの化合物において、意味が下記：
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｍは１であり；
【００１０】
Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｒ８、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−Ｒ９であり；
Ｒ８、Ｒ９は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、アリール、複素環、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここで環または環系はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2により３回まで置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４、Ｒ５は相互に独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
のとおりであるもの、および生理学的に耐容性のあるその塩である。
【００１１】
極めて好ましいものは、式Ｉの化合物において、意味が下記：
Ａはアリールであり、ここでアリール環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、アリール、ＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（Ｒ１５）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルで置換されていてよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
ｍは１であり；
ｎは０、１であり；
【００１２】
Ｒ１は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ６はＨである；
のとおりであるもの、および生理学的に耐容性のあるその塩である。
【００１３】
例えばＣＯＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）のように、基または置換基が式Ｉの化合物中1個より多く存在する場合は、それらは相互に独立して記載した意味を有し、そして同じかまたは異なっていてよい。
【００１４】
本発明はラセミ混合物、エナンチオマーリッチの混合物および純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物およびそのジアステレオマーおよびその混合物に関する。
【００１５】
置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５におけるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖、分枝鎖または場合によりハロゲン化されていてよい。置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５におけるアルキル基は環状であってもよい。
「アリール」という用語はフェニルまたはナフチル基を意味する。
【００１６】
複素環または複素環基は炭素以外に例えば窒素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子も含む環系を意味する。複素環または複素環基がベンゼン核に縮合している環系もこの定義に包含される。
【００１７】
適当な「複素環基」および「ヘテロ環基」はアクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびキサンテニルである。
【００１８】
ピリジルは２−、３−および４−ピリジルの両方を意味する。チエニルは２−および３−チエニルの両方を意味する。フリルは２−および３−フリルの両方を意味する。
【００１９】
更にまたこれ等の化合物の相当するＮオキシド、例えば1−オキシ−２−、３−または４−ピリジルも包含される。
更にまた、１回またはそれ以上ベンゾ縮合しているこれ等の複素環の誘導体も包含される。
【００２０】
複素環環またはヘテロ環基は適当な基、例えば
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ただしアルキル基中の１個の、それ以上の、または全ての水素がフッ素で置き換えられていてよいもの；
ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｓ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ−（ＣＨ2）n−フェニル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＳＯ2−（ＣＨ2）n−フェニル、ただしｎは０〜６であることができ、そして、フェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2で２回まで置換されていてよいもの；
Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ7）−アシル、フェニル、Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、ただしｎは０〜６であることができ、そしてフェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ＣＯＮＨ2で３回まで置換されていてよいもの；
により１回またはそれ以上置換されていてよい。
【００２１】
薬学的に許容される塩は、それらの水に対する溶解度が最初の、または基の化合物よりも大きいことから、医療用に特に適している。これ等の塩は薬学的に許容されるアニオンまたはカチオンでなければならない。本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸の塩である。塩化塩は医療目的のために特に好適に使用される。適当な薬学的に許容される塩基の塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）である。
【００２２】
薬学的に許容されないアニオンの塩もまた、薬学的に許容される塩の製造または精製のための有用な中間体として、および／または、非治療用、例えばインビトロの用途における使用のために、本発明の範囲内に包含される。
【００２３】
本明細書において「生理学的に機能性のある誘導体」という用語は、例えば人のような哺乳類に投与することができ、これにより式Ｉの化合物またはその活性な代謝産物を（直接または間接的に）形成できるような、式Ｉの本発明の化合物の何れかの生理学的に耐容性のある誘導体、例えばエステルを指す。
【００２４】
生理学的に機能性のある誘導体はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグはインビボで代謝されて本発明の化合物になることができる。これらのプロドラッグはそれ自体活性であってもなくても良い。
【００２５】
本発明の化合物は種々の多形型において、例えば不定形および結晶多形の形態として存在してよい。本発明の化合物の全ての多形型は本発明の範囲に包含され、そして本発明の別の特徴である。
【００２６】
「式（Ｉ）の化合物」という表記は以降全て、上記した式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載したその塩、溶媒和物および生理学的に機能性のある誘導体を指すものとする。
【００２７】
所望の生物学的作用を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多くの要因、例えば選択される特定の化合物、意図する用途、投与様式および患者の臨床状態により変化する。一般的に、一日当たり用量は一日当たりｋｇ体重当り０.３ｍｇ〜１００ｍｇ（典型的には３ｍｇ〜５０ｍｇ）、例えば３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内用量は例えば０.３ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよく、これはキログラム当り、１分当り、１０ｎｇ〜１００ｎｇの注入として投与することが最も適している。これ等の目的のための適当な注入溶液は例えば１ミリリットル当り０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含有してよい。単回用量は例えば活性成分１ｍｇ〜１０ｇを含有してよい。即ち、注射用アンプルは例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含有し、そして、錠剤またはカプセルのような経口投与できる単回投与製剤は例えば１.０〜１０００ｍｇ、典型的には１０〜６００ｍｇを含有することができる。薬学的に許容される塩の場合は上記した重量の数値は塩の元となる遊離の化合物の重量に基づいている。上記した状態の予防または治療のためには、式（Ｉ）の化合物は化合物自体としても使用できるが、それらは好ましくは許容される担体を有する医薬組成物の形態である。担体は当然ながら、それらが組成物中の他の成分と適合性を有し、そして、患者の健康に対して有害とならないという意味において許容されなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、そして好ましくは単回用量として、例えば活性成分０.０５％〜９５％を含有してよい錠剤として、化合物と共に製剤される。式（Ｉ）の別の化合物を包含する別の薬学的に活性な物質もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と成分を混合することより本質的になる知られた薬学的方法の１つにより製造できる。
【００２８】
個々の症例における最も適当な投与様式は治療すべき状態の性質および重症度により、そして、各症例において使用される式（Ｉ）の化合物の性質により変動するが、本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口腔内（例えば舌下）および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適している。コーティング製剤およびコーティングされた緩徐放出製剤もまた本発明の範囲に包含される。酸および胃液に耐性である製剤が好ましい。胃液に耐性である適当なコーティングはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン性重合体を含む。
【００２９】
経口投与のための適当な医薬組成物は各々が所定量の式(Ｉ）の化合物を含有する個別単位の形態、例えば、カプセル、カシェ剤、サッカブル錠剤（suckable tablet）または錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；水中油または油中水のエマルジョンであってよい。これ等の組成物は、上記した通り、活性成分と担体（別の成分１つまたはそれ以上よりなるものであってよい）を接触させる工程を含む何れかの適当な薬学的方法により製造してよい。一般的に、組成物は液体および／または微粉化した固体の担体に活性成分を均一均質に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することにより製造する。即ち、例えば、錠剤は、適宜１つまたはそれ以上の別の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮成形または成型することにより製造できる。圧縮成形錠剤は適当な機械中において適宜結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または（複数の）界面活性剤／分散剤と混合した自由流動性の形態、例えば粉末または顆粒の化合物を錠剤化することにより製造できる。湿製錠剤は適当な機械中において粉末形態にあり、そして不活性の液体希釈剤で湿潤化された化合物を成型することにより製造できる。
【００３０】
口内（舌下）投与に適する医薬組成物はフレーバー剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントと共に式（Ｉ）の化合物を含有するサッカブル錠剤、および、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含むパスチル剤（pastilles）を含む。
【００３１】
非経口投与のための適当な医薬組成物は好ましくは意図するレシピエントの血液と等張である式（Ｉ）の化合物の好ましくは滅菌された水性製剤を含む。これ等の製剤は好ましくは静脈内に投与するが、投与は皮下、筋肉内または皮内注射によりおこなってもよい。これ等の製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張とすることにより製造できる。本発明の注射用組成物は一般的には活性化合物０.１〜５重量％を含有する。
【００３２】
直腸投与のための適当な医薬組成物は好ましくは単回投与坐剤の形態である。これらは式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造できる。
【００３３】
皮膚への局所適用のための適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態である。使用できる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれ等の物質の２種または２種より多い組み合わせである。活性成分は一般的には化合物の０.１〜１５重量％、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３４】
経皮投与も可能である。経皮用途に適する医薬組成物は患者の表皮への長期密着に適する単回使用のプラスター剤の形態であることができる。このようなプラスター剤は接着剤中に溶解および／または分散された、または、重合体中に分散された、場合により緩衝された水溶液中に活性成分を含有するのが適当である。適当な活性成分濃度は約１〜３５％、好ましくは約３〜１５％である。特殊な可能性として、活性成分は例えば電子輸送またはイオントフォレシスによりＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ,２（６）：３１８（１９８６）中に記載の通り放出させることもできる。
【００３５】
式Ｉの化合物は脂質代謝に対する有益な作用を特徴とし、そしてそれらは哺乳類において体重減少のため、および、体重減少が生じた後に低減した体重を維持するため、および食欲抑制剤として特に適している。本発明の化合物はその低い毒性および少ない副作用を特徴としている。化合物は単独で、または、他の体重減少または食欲抑制の活性成分と組み合わせて使用できる。この種の他の食欲抑制剤は例えばＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ，ｃｈａｐｔｅｒ  ０１において、体重減少剤／食欲低下剤の下に記載されており、そして、生物のエネルギーターンオーバーを増大させ、これにより体重減少をもたらす活性成分、または増大したカロリー摂取が脂肪貯留の拡大をもたらさず、正常なカロリー摂取が生物の脂肪貯留の減少をもたらすように生物の一般的代謝に影響するものを包含する。化合物は過剰な体重または肥満の予防、および、特に治療のために適している。化合物は更に、ＩＩ型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症の予防および特に治療のため、および、脂質代謝の正常化のため、および高血圧の治療のために適している。化合物はメラノコルチン受容体アゴニストとして作用し、そしてまた、健康状態の撹乱および他の精神科的症状、例えば鬱病、不安状態、不安神経症、分裂病の治療のため、および、概日リズムに関わる疾患の治療のため、および、薬物乱用の治療のためにも適している。
【００３６】
それらは更に、癌、関節炎、睡眠障害、睡眠時無呼吸症、女性および男性の性障害、炎症、挫瘡、皮膚色素沈着、代謝症候群、ステロイド代謝障害、皮膚疾患、乾癬、真菌症、神経変性疾患およびアルツハイマー病の治療のためにも適している。
【００３７】
本発明の別の特徴において、式Ｉの化合物は例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、血圧を低下させる活性成分、脂質低下剤および糖尿病により誘発される、または、糖尿病に関連する合併症の治療および／または予防のための活性成分から選択される他の薬理学的に活性な物質の１つまたはそれ以上と組み合わせて投与できる。適当な抗糖尿病剤はインスリン、アミリン、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の誘導体、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓの国際特許出願ＷＯ９８／０８８７１に開示されているもの、および、経口活性血糖降下活性成分を包含する。
【００３８】
経口活性の血糖降下活性成分は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、例えばＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓの国際特許出願ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示されているもの、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼ活性化剤、糖合成および／または糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルコース取り込み及びグルコース排出のモジュレーター、脂質の代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血活性成分および抗脂血活性成分、例えばＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロールの輸送およびコレステロールの取り込みの抑制剤、胆汁酸再吸収の抑制剤またはミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）の抑制剤、食物摂取を低減する化合物、ＰＰＡＲおよびＲＸＲアゴニストおよびベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分を含む。
【００３９】
本発明の１つの実施形態においては、本発明の化合物はインスリンと組み合わせて投与する。
【００４０】
別の実施形態においては、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドと組み合わせて投与する。
【００４１】
別の実施形態においては、本発明の化合物はビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与する。
更に別の実施形態においては、本発明の化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組み合わせ投与する。
【００４２】
更に別の実施形態においては、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログリダゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎの国際特許出願ＷＯ９７／４１０９７に開示されている化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］−フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与する。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ抑制剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与する。
別の実施形態においては、本発明の化合物はベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに対して作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組み合わせて投与する。
【００４４】
更に別の実施形態においては、本発明の化合物は抗高脂血活性成分または抗脂血活性成分、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミブまたはデキストロチロキシンと組み合わせて投与する。
【００４５】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は上記した化合物の１つまたはそれ以上と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インスリンおよびスルホニル尿素、インスリンおよびメトホルミン、インスリンおよびトログリタゾン、インスリンおよびロバスタチン等と組み合わせて投与する。本発明の化合物は更に抗肥満剤または食欲抑制活性成分の１つまたはそれ以上と組み合わせて投与してよい。
【００４６】
この種の活性成分はＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹ拮抗剤、ＭＣＨ拮抗剤、オレキシン拮抗剤、、Ｈ３拮抗剤、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦＢＰ拮抗剤、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取り込み抑制剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み抑制剤、５ＨＴモジュレーター、ＭＡＯ抑制剤、ボンベシンアゴニスト、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役蛋白質２または３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１の拮抗剤、アシル化刺激蛋白（ＡＳＰ）のモジュレーター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ｈＣＮＴＦアゴニストまたはＴＲ−βアゴニストよりなる群から選択してよい。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、抗肥満剤はレプチンまたは修飾レプチンである。
別の実施形態において、抗肥満剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
別の実施形態において、抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、抗肥満剤はシブトラミンまたはシブトラミンのモノおよびビスデメチル化活性代謝産物である。
別の実施形態において、抗肥満剤はオルリスタットである。
別の実施形態において、抗肥満剤はマジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。
【００４８】
本発明の化合物は抗高血圧活性成分の１つまたはそれ以上と組み合わせて投与できる。抗高血圧活性成分の例は、ベータブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびランプリル、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピンニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、およびアルファブロッカー、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。更にまたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５を参照できる。
【００４９】
当然のことながら、上記した化合物１つまたはそれ以上、および、場合により、他の薬理学的に活性な活性物質１つまたはそれ以上との本発明の化合物の各々の適当な生み合わせは本発明の保護する範囲に包含されるものとされるべきである。
【００５０】
化合物の薬効は以下の通り試験した。
【００５１】
生物学的試験モデル：
食欲抑制作用は雌性ＮＭＲＩマウスに対して試験した。２４時間絶食させた後、被験生成物を胃管栄養法により投与した。動物は自由に水分摂取させながら個体別に飼育し、生成物投与後３０分にコンデンスミルクを与えた。コンデンスミルクの消費量は７時間に亘り３０分おきに測定し、動物の全身健康状態を観察した。測定したミルクの消費量をベヒクル投与対照動物と比較した。
【００５２】
【表１】
2006517550.tif 000004
【００５３】
式Ｉの化合物は良好な食欲抑制作用を示し、従って抗肥満剤として極めて適していることが表より明らかである。
【実施例】
【００５４】
以下に詳述する実施例および製造方法は本発明を説明するためのものであり、これを制限するものではない。
【００５５】
一般的方法
合成に使用した出発物質は薬品メーカー、例えばＡｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒおよび他の会社より購入した。
合成の間、使用したアミノ酸誘導体の官能基はカップリング工程の間の副反応を防止するために保護基により保護した。適当な保護基の例およびその使用はＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、上出、１９８１およびＶｏｌ．９、Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ  ａｎｄ  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ（ｅｄｉｔｏｒｓ）１９８７（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５６】
本発明の化合物は固相合成の一般的方法により製造した。このような方法は例えばＳｔｅｗａｒｄ  ａｎｄ  ＹｏｕｎｇのＳｏｌｉｄ  ＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ.，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  １９７９）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５７】
特段の記載が無い限り、化合物はＴｅｎｔａＧｅｌ  ＨＬ１２０１９樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）を用いて合成した。市販の重合体はブロモアセタールリンカーを含有する。この種のカップリングはＶｏｊｋｏｖｓｋｙ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ.，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，３１６２−３１６３およびＰａｔｅｋ，Ｍ.，ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，Ｌｏｎｄｏｎ，１１.−１４.７.２０００（参照により本明細書に組み込まれる）の記載した方法によりヒドロキシＴｅｎｔａＧｅｌの全ての種類に組み込むことができる。
【００５８】
第１の合成工程（一般的合成スキーム、スキーム１参照）において、アミンをＤＭＳＯ中で使用して高温でブロモアセタール結合における臭素を置き換えた。これにより生成した重合体上第２アミンにＦｍｏｃ−保護アミノ酸をカップリングさせた。カップリングは通常はＤＭＦ中、ＤＩＣ／ＨＯＡｔまたはＨＡＴＵ／ＤＩＥＡを用いて行っている。カップリングは室温（ＲＴ）で１６時間、または、５５℃で４〜５時間実施した。Ｆｍｏｃ基による保護の除去はＤＭＦ中５０％ピリジンを用いて行った（５＋１５分）。置換は、脱保護後の３０２ｎｍにおける溶液の吸光度から得られる遊離Ｆｍｏｃの量、洗浄液の容量およびＫｒｃｈｎａｋ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ.，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５３（１９８８）２５４２（参照により本明細書に組み込まれる）の記載に従った合成において使用した重合体の重量を測定することにより求めることができる。
【００５９】
次に固相に結合した構造上の遊離のアミノ基をＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（またはＦｍｏｃ−アルファ−アミノ酸または置換ベータアミノ酸）にカップリングさせた。カップリングは通常はＤＭＦ中、ＨＯＢｔの存在下、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
（ＤＩＣ）を用いて行った。カップリングの完了はニンヒドリン試験によりモニタリングした。
【００６０】
Ｆｍｏｃ基による保護の除去は５＋１５分間、ＤＭＦ中の５０％ピペリジンを用いて実施した。遊離したＦｍｏｃの量は脱保護後の３０２ｎｍにおける溶液の吸光度、洗浄液の容量、および合成に用いた重合体の重量から測定した。次に固相に結合した構造上の遊離アミノ基をＤＣＭまたはアセトニトリル中、適当なスルホニルクロリド／ＤＩＥＡ２当量以下を用いてスルホニル化した。スルホニル化の完了はニンヒドリン試験によりモニタリングした。
【００６１】
重合体上の線状化合物の前駆体の組み立てが完了した後、固相を順次、ＤＭＦおよびＤＣＭまたはＴＨＦで洗浄し、真空下に乾燥した。
所望の化合物を室温で１８〜２４時間、５０℃で６時間、または２つの条件の組み合わせにより、ギ酸を用いて環化脱離（cyclative cleavage off）させた。その重合体を濾去し、ＤＣＭまたはギ酸で洗浄した。洗浄液をギ酸溶液に導入した。溶液を蒸発させた。残留物を水とアセトニトリルの混合物に溶解し、凍結乾燥した。
【００６２】
乾燥した化合物を水中の０.１％ＴＦＡとアセトニトリル（ＡＣＮ）の適当な勾配を用いたＨＰＬＣにより精製した。所望の合成生成物を含有するピークを収集した後、化合物の溶液を凍結乾燥した。正しい化合物が合成されていることを確認するため、化合物を電子スプレー質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）および／またはＮＭＲ分析により定性的測定に付した。
【００６３】
ＨＰＬＣ分析のためには、化合物の試料を２３０ｎｍにおいてＹＭＣＯＤＳ−ＡＭ４.６ｘ２５０ｍｍカラム（Ｓ−５（５μｍ）、ＹＭＣ，Ｉｎｃ．Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）を付したＢｅｃｋｍａｎ  ＨＰＬＣシステム（溶媒供給システム１２６、プログラム型検出器モジュール１６６およびオートサンプラー５０７ｅよりなり、そして、Ｇｏｌｄ  Ｎｏｕｖｅａｕソフトウエアを用いてデータステーションにより制御される）を用いて分析した。このセッティングにおいて、１ｍｌ／分の流量および水／０.１％ＴＦＡ緩衝液とＡＣＮ（ＨＰＬＣ品質）の勾配を溶離剤として使用した。
【００６４】
【化２】
2006517550.tif 000005
【００６５】
化合物はまた、樹脂上の記載した合成と同様にして溶液中で製造することもできる（スキーム２）。官能基化樹脂の代わりに、第１段階において、２−ブロモ−１,１−ジエトキシエタンを第１アミンと反応させる。
【化３】
2006517550.tif 000006
【００６６】
得られた生成物を固相合成の場合と同様にしてアミノ酸と反応させる。Ｆｍｏｃの代わりに、アミノ酸のためのアミノ保護基として文献既知の方法により導入（Ａｌｏｃ−Ｃｌ、トリエチルアミン）および除去（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ジメチルバルビツール酸）されるアリルオキシカルボニル保護基（Ａｌｏｃ）を使用することも可能である。
【００６７】
基Ｒ４を有するアミノカルボン酸をトリエチルアミンの存在下、スルホニルクロリドと反応させる。遊離のカルボン酸をカルボジイミド法（ＥＤＣ、ＨＯＢｔ）により、Ａｌｏｃ基の除去により得られている遊離のアミンにカップリングする。
【００６８】
このようにして得られた線状前駆体の酸性環化およびその後の官能基化は上記した記載と同様にして行う。
【００６９】
生成物を精製するために、凍結乾燥した粗製の物質の試料を０.１％濃度の水性ＴＦＡと１０〜５０％アセトニトリルの混合物中または酢酸中に溶解した。化合物の溶液は通常はＡＣＲＯＤＩＳＣ  １３ ＣＲ ＰＴＦＥ０.４５μｍフィルター（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）に連結したシリンジを通して濾過した。化合物の濾液の適切な容量をセミ分取Ｃ１８カラム（ＹＭＣＯＤＳ−ＡＭ，Ｓ−５（５μｍ）、２０ｘ１５０ｍｍ、ＹＭＣ，Ｉｎｃ.，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＮＣ，ＵＳＡ）に注入した。溶離剤としての水／０.１％ＴＦＡ緩衝液およびＡＣＮ（ＨＰＬ品質）の勾配の流量はＢｅｃｋｍａｎ  ＳＹＳＴＥＭ  ＧＯＬＤ  ＨＰＬＣ（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｏｌｄ，プログラム式溶媒モジュール１２６およびプログラム型検出器モジュール１６６、ＳＹＳＴＥＭ  ＧＯＬＤソフトウエアにより制御）を用いて維持した。化合物の溶離は２３０または２８０ｎｍにおいてＵＶ検出器によりモニタリングした。ＬＣ／ＭＳにより合成するべき化合物のピークが確認された後、化合物を収集して凍結乾燥し、生物学的試験に付した。
【００７０】
精製後、塩基性の基を有する化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これ等の化合物の塩酸塩は化合物のトリフルオロ酢酸塩を過剰量のＨＣｌ／ジオキサンで処理することにより容易に製造できる。溶媒の蒸発後、化合物の塩酸塩をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して単離した。
【００７１】
ＬＣ／ＭＳはＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸおよびＳｃｉｅｘ Ｍａｓｓ ＣｈｒｏｍソフトウエアにＧｉｌｓｏｎ ２１５液体ハンドラー、２個のＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ液体モジュール、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−１０Ａ検出器、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｂｅｔａｓｉｌ Ｃ−１８カラム（２ｘ３０ｍｍ、３μｍ、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡ勾配の流量０.７ｍｌ／分）を装着してＥＳ＋モードで行った。ＮＭＲ分析のためには、試料をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００を用いてＤＭＳＯ−ｄ６
（Ａｌｄｒｉｃｈ）中で測定した。
【００７２】
略語
特段の記載が無い限り、以下に示す実施例中の略語は以下の通りの意味を有するものとする。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＦＭＯＣ＝９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＢＨ3ＣＮ＝ナトリウムシアノボロハイドライド
ＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン（塩化メチレンとも称する）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ＝ジメチルアミノ（［１,２,３］トリアゾロ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレンジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＢｒ＝臭化水素酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
【００７３】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するためのものであり、実施例に記載した生成物および実施形態に本発明を限定するものではない。
【００７４】
実施例１
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４】
2006517550.tif 000007
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.５ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液（試薬１）２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（試薬２）（３当量）をＤＭＦ中のＨＯＡｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を一夜室温で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（試薬３）１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＤＣＭで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５４３.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.３。
【００７５】
実施例２
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５】
2006517550.tif 000008
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液（試薬１）２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（試薬２）（３当量）をＤＭＦ中のＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＥＡ（９当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を４時間５５℃で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド（試薬３）１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＴＨＦで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５３９.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４０.３。
【００７６】
実施例３
６−ベンジル−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６】
2006517550.tif 000009
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ
／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−フェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＥＡ（９当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を４時間５５℃で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＴＨＦで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。
ＭＷ＝５０５.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０６.３。
【００７７】
実施例４
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７】
2006517550.tif 000010
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−３,４−ジクロロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＥＡ（９当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を４時間５５℃で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＴＨＦで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５７３.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７４.３。
【００７８】
実施例５
８−アリル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８】
2006517550.tif 000011
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのアリルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−（Ｓ）−４−ニトロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＥＡ（９当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を４時間５５℃で放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−ベータ−アラニン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−ナフチルスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＴＨＦで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５３４.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３５.３。
【００７９】
実施例６
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−３−ヒドロキシ−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化９】
2006517550.tif 000012
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.５ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＯＡｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を室温で一夜放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−イソセリン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびＤＣＭで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＤＣＭで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、１６時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５５５.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５６.３。
【００８０】
実施例７
５−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−７−イソプロピルテトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３,６−ジオン
【化１０】
2006517550.tif 000013
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＯＡｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を室温で一夜放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−グリシン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびアセトニトリルで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＤＣＭで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、２４時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５２５.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.３。
【００８１】
実施例８
５−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−７−イソプロピル−２−メチルテトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３,６−ジオン
【化１１】
2006517550.tif 000014
ＴｅｎｔａＧｅｌ ＨＬ１２０１９（ブロモアセタールリンカー、Ｓ＝０.５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）０.３ｇをＤＭＳＯ中で洗浄した。ＤＭＳＯ中２Ｍのイソプロピルアミン溶液２０当量を添加し、混合物を１５時間６０℃で閉鎖容器中に維持した。重合体をＤＭＦで７回洗浄した。
Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３当量）をＤＭＦ中のＨＯＡｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いて重合体上の第２アミンにカップリングした。最終濃度は０.２〜０.３Ｍであった。反応混合物を室温で一夜放置した。重合体をＤＭＦで６回洗浄した。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
次にＦｍｏｃ−（Ｒ）−アラニン（３当量）を少なくとも４時間に亘りＤＭＦ（最終濃度：約０.２Ｍ）中のＨＯＢｔ（３当量）およびＤＩＣ（３当量）を用いてカップリングさせた。Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ中５０％ピペリジンを用いて除去した（５＋１５分）。
重合体をＤＭＦで５回およびアセトニトリルで４回洗浄し、そして、アセトニトリル（最終濃度:０.１〜０.１５Ｍ）中の２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド１.５当量およびＤＩＥＡ３当量の溶液と混合し、５時間室温で反応させた。次にこれをＤＭＦで５回そしてＤＣＭで５回洗浄し、真空下に乾燥した。
環化脱離のために、乾燥重合体をギ酸１０ｍｌと混合し、２４時間室温で振とうした。重合体を濾去し、ＤＣＭで洗浄した。あわせた濾液を真空下に蒸発させた。粗製の物質をアセトニトリルと水との混合物に溶解し、凍結乾燥した。純粋な標題化合物をＨＰＬＣによる精製の後に取り出した。この場合「一般的方法」に記載した系および方法を用いた。ＭＷ＝５３９.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４０.３。
【００８２】
実施例９
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−シクロヘキシルメチル−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１２】
2006517550.tif 000015
実施例９の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１１.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１２.３。
【００８３】
実施例１０
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−シクロヘキシル−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１３】
2006517550.tif 000016
実施例１０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−シクロヘキシルグリシン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４９７.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９８.３。
【００８４】
実施例１１
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−フェネチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１４】
2006517550.tif 000017
実施例１１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−ホモフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１９.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２０.３。
【００８５】
実施例１２
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−インダン−１−イル−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１５】
2006517550.tif 000018
実施例１２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−インダニルグリシン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３１.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３２.３。
【００８６】
実施例１３
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−
４,７−ジオン
【化１６】
2006517550.tif 000019
実施例１３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−ホモチロシン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３５.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３６.３。
【００８７】
実施例１４
８−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１７】
2006517550.tif 000020
実施例１４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−Ｏ−メチルチロシン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１５.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１６.３。
【００８８】
実施例１５
６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１８】
2006517550.tif 000021
実施例１５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５０３.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０４.３。
【００８９】
実施例１６
８−イソプロピル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）−６−（４−メチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化１９】
2006517550.tif 000022
実施例１６の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成し
た。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−メチルフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４９９.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５００.３。
【００９０】
実施例１７
６−（４−ブロモベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２０】
2006517550.tif 000023
実施例１７の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ブロモフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５８３.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８４.３。
【００９１】
実施例１８
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２１】
2006517550.tif 000024
実施例１８の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５２３.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２４.３。
【００９２】
実施例１９
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−メチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２２】
2006517550.tif 000025
実施例１９の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−メチルフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２０.３。
【００９３】
実施例２０
１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２３】
2006517550.tif 000026
実施例２０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−Ｏ−メチルチロシン
試薬３：２−エチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５７７.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７８.３。
【００９４】
実施例２１
６−（４−ブロモベンジル）−１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２４】
2006517550.tif 000027
実施例２１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ブロモフェニルアラニン
試薬３：２−エチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝６２５.０２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２６.４。
【００９５】
実施例２２
１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２５】
2006517550.tif 000028
実施例２２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン
試薬３：２−エチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５６５.１０（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６６.３。
【００９６】
実施例２３
１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−メチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２６】
2006517550.tif 000029
実施例２３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−メチルフェニルアラニン
試薬３：２−エチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５６１.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６２.３。
【００９７】
実施例２４
８−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２７】
2006517550.tif 000030
実施例２４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−Ｏ−メチルチロシン
試薬３：３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３９.１７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４０.３。
【００９８】
実施例２５
６−（４−ブロモベンジル）−８−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２８】
2006517550.tif 000031
実施例２５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ブロモフェニルアラニン
試薬３：３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５８７.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８８.３。
【００９９】
実施例２６
６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化２９】
2006517550.tif 000032
実施例２６の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン
試薬３：３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５２７.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２８.３。
【０１００】
実施例２７
８−イソプロピル−６−（４−メチルベンジル）−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３０】
2006517550.tif 000033
実施例２７の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−メチルフェニルアラニン
試薬３：３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５２３.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２４.３。
【０１０１】
実施例２８
１−（２,５−ジメチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３１】
2006517550.tif 000034
実施例２８の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−Ｏ−メチルチロシン
試薬３：２,５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４９９.２１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５００.３。
【０１０２】
実施例２９
６−（４−ブロモベンジル）−１−（２,５−ジメチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３２】
2006517550.tif 000035
実施例２９の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ブロモフェニルアラニン
試薬３：２,５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５４７.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４８.３。
【０１０３】
実施例３０
１−（２,５−ジメチルベンゼンスルホニル）−６−（４−フルオロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３３】
2006517550.tif 000036
実施例３０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−フルオロフェニルアラニン
試薬３：２,５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４８７.１９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４８８.３。
【０１０４】
実施例３１
１−（２,５−ジメチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−メチルベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３４】
2006517550.tif 000037
実施例３１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−メチルフェニルアラニン
試薬３：２,５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４８３.２２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４８４.３。
【０１０５】
実施例３２
６−（４−クロロベンジル）−１−（４−クロロ−２,５−ジメチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３５】
2006517550.tif 000038
実施例３２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：４−クロロ−２,５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３７.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３８.３。
【０１０６】
実施例３３
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−ニトロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３６】
2006517550.tif 000039
実施例３３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５２０.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２１.３。
【０１０７】
実施例３４
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３７】
2006517550.tif 000040
実施例３４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２,４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５７.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５８.３。
【０１０８】
実施例３５
６−（４−クロロベンジル）−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３８】
2006517550.tif 000041
実施例３５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５７.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７８.３。
【０１０９】
実施例３６
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化３９】
2006517550.tif 000042
実施例３６の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３４.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３５.３。
【０１１０】
実施例３７
１−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４０】
2006517550.tif 000043
実施例３７の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：４−ブロモベンゼン−２−トリフルオロメトキシスルホニルクロリド
ＭＷ＝６３７.０３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６３８.４。
【０１１１】
実施例３８
６−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−８−（２−ピリジン−４−イル−エチル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４１】
2006517550.tif 000044
実施例３８の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：２−（４−ピリジル）エチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−ヒスチジン（ベンジル）
試薬３：４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝６９０.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６９１.４。
【０１１２】
実施例３９
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４２】
2006517550.tif 000045
実施例３９の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ニトロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５０.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５１.３。
【０１１３】
実施例４０
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４３】
2006517550.tif 000046
実施例４０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−ナフチルスルホニルクロリド
ＭＷ＝５２５.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.３。
【０１１４】
実施例４１
６−（３,４−ジクロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４４】
2006517550.tif 000047
実施例４１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−３,４−ジクロロフェニルアラニン
試薬３：２−ナフチルスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５９.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６０.３。
【０１１５】
実施例４２
６−（３,４−ジクロロベンジル）−１−（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４５】
2006517550.tif 000048
実施例４２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−３,４−ジクロロフェニルアラニン
試薬３：３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５６９.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７０.３。
【０１１６】
実施例４３
８−アリル−１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４６】
2006517550.tif 000049
実施例４３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：アリルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−エチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５７９.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８０.３。
【０１１７】
実施例４４
８−アリル−１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４７】
2006517550.tif 000050
実施例４４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：アリルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ニトロフェニルアラニン
試薬３：２−エチル−４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５９０.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５９１.３。
【０１１８】
実施例４５
８−アリル−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−（３,４−ジクロロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４８】
2006517550.tif 000051
実施例４５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：アリルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−３,４−ジクロロフェニルアラニン
試薬３：５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５７１.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７２.３。
【０１１９】
実施例４６
８−アリル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−６−（４−ニトロベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化４９】
2006517550.tif 000052
実施例４６の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：アリルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ニトロフェニルアラニン
試薬３：２−ナフチルスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３４.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３５.３。
【０１２０】
実施例４７
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−４−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５０】
2006517550.tif 000053
実施例４７の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−ピリジルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５０６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０７.３。
【０１２１】
実施例４８
１−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５１】
2006517550.tif 000054
実施例４８の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５８３.０５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８４.３。
【０１２２】
実施例４９
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５２】
2006517550.tif 000055
実施例４９の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２０.３。
【０１２３】
実施例５０
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５３】
2006517550.tif 000056
実施例５０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５９.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５６０.３。
【０１２４】
実施例５１
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５４】
2006517550.tif 000057
実施例５１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５３.１１（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５４.３。
【０１２５】
実施例５２
３−［６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−１−スルホニル］ベンゾニトリル
【化５５】
2006517550.tif 000058
実施例５２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：３−シアノベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５００.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０１.３。
【０１２６】
実施例５３
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５６】
2006517550.tif 000059
実施例５３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５４３.１２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.３。
【０１２７】
実施例５４
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２,４,６−トリクロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５７】
2006517550.tif 000060
実施例５４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２,４,６−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５７７.０２（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７８.２。
【０１２８】
実施例５５
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５８】
2006517550.tif 000061
実施例５５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３５.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３６.３。
【０１２９】
実施例５６
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジクロロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化５９】
2006517550.tif 000062
実施例５６の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２,５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５４３.０６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４４.３。
【０１３０】
実施例５７
アリル６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソオクタヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレート
【化６０】
2006517550.tif 000063
実施例５７の化合物は以下に記載する試薬を用いて、そして、以下の変更を加えながら、実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
この工程の後、およびＦｍｏｃ脱保護の後、実施例１の方法のＦｍｏｃ−ベータ−アラニンのカップリングを同じ条件下のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＨ）−Ｏ−アリルカップリングに置き換えた。Ｆｍｏｃ脱保護の後、合成は試薬３を用いて実施例１の方法に従って継続した。
試薬３：５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝６２３.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６２４.４。
【０１３１】
実施例５８
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−（４−メトキシベンジル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６１】
2006517550.tif 000064
実施例５８の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−Ｏ−メチルチロシン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３５.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３６.３。
【０１３２】
実施例５９
２−（４−アミノブチル）−６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６２】
2006517550.tif 000065
実施例５９の化合物は以下に記載する試薬を用いて、そして、以下の変更を加えながら、実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
この工程の後、およびＦｍｏｃ脱保護の後、実施例１の方法のＦｍｏｃ−ベータ−アラニンのカップリングを同じ条件下のＦｍｏｃ−ベータ−ホモリジン（Ｂｏｃ）カップリングに置き換えた。Ｆｍｏｃ脱保護の後、合成は試薬３を用いて実施例１の方法に従って継続した。
試薬３：５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝６１０.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：６１１.４。
【０１３３】
実施例６０
６−（４−クロロベンジル）−８−エチル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６３】
2006517550.tif 000066
実施例６０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：エチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５０５.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０６.３。
【０１３４】
実施例６１
６−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）−８−メチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６４】
2006517550.tif 000067
実施例６１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：メチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４９１.１３（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９２.３。
【０１３５】
実施例６２
６−（４−クロロベンジル）−８−イソブチル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６５】
2006517550.tif 000068
実施例６２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソブチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３３.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３４.３。
【０１３６】
実施例６３
６−（４−クロロベンジル）−８−イソブチル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６６】
2006517550.tif 000069
実施例６３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：２−ブチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５３３.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３４.３。
【０１３７】
実施例６４
１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピル−６−ピリジン−３−イルメチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６７】
2006517550.tif 000070
実施例６４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−３−ピリジルアラニン
試薬３：５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５０６.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０７.３。
【０１３８】
実施例６５
６−（４−クロロベンジル）−８−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６８】
2006517550.tif 000071
実施例６５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：シクロプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１７.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１８.３。
【０１３９】
実施例６６
６−（４−クロロベンジル）−８−シクロペンチル−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化６９】
2006517550.tif 000072
実施例６６の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：シクロペンチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５４５.１８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５４６.３。
【０１４０】
実施例６７
６−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）−８−プロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７０】
2006517550.tif 000073
実施例６７の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：ｎ−プロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２０.３。
【０１４１】
実施例６８
８−アリル−６−（４−クロロベンジル）−１−（２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７１】
2006517550.tif 000074
実施例６８の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：アリルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１７.１４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１８.２。
【０１４２】
実施例６９
１−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７２】
2006517550.tif 000075
実施例６９の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：エチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５６９.０４（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５７０.３。
【０１４３】
実施例７０
６−（４−クロロベンジル）−１−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７３】
2006517550.tif 000076
実施例７０の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：エチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−５−クロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５２５.０９（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２６.３。
【０１４４】
実施例７１
１−（４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７４】
2006517550.tif 000077
実施例７１の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：５−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５８１.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８２.３。
【０１４５】
実施例７２
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメチルベンゼンスルホニル）−８−エチルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７５】
2006517550.tif 000078
実施例７２の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例２に記載の方法により合成した。
試薬１：エチルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２,５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝４８９.１５（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９０.３。
【０１４６】
実施例７３
２−クロロ−５−［６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−４,７−ジオキソヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−１−スルホニル］ベンゼンスルホンアミド
【化７６】
2006517550.tif 000079
実施例７３の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：４−クロロ−２−スルホニルアミドベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５８８.０７（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８９.３。
【０１４７】
実施例７４
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジクロロ−６−メチルベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７７】
2006517550.tif 000080
実施例７４の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メチル−４,６−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５５７.０８（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５８.３。
【０１４８】
実施例７５
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７８】
2006517550.tif 000081
実施例７５の化合物は以下に記載する試薬を用いて実施例１に記載の方法により合成した。
試薬１：イソプロピルアミン
試薬２：Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニン
試薬３：２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＭＷ＝５１９.１６（計算値、モノアイソトープ）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５２０.３。
【０１４９】
実施例７６
６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化７９】
2006517550.tif 000082
ａ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
ＥＤＣ５２ｍｇ、ＨＯＢｔ４５ｍｇおよびＮ−エチルモルホリン１００μｌをＤＭＦ１ｍｌ中の３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸１２４ｍｇの溶液に添加する。ＤＭＦ１ｍｌ中の２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド１００ｍｇの溶液をこれに滴加し、混合物を１２時間攪拌放置する。反応溶液を濾過し、酢酸エチルと混合し、次に５％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で抽出する。ＣｈｒｏｍａｂｏｎｄＸＴＲを用いた有機層の乾燥の後に減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣで分離する（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５９８.１６（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５５２.１。
【０１５０】
ｂ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
ギ酸３ｍｌ中の３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド１６７ｍｇの溶液を１２時間室温で攪拌する。反応溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣで分離する（Ｋｎａｕｅｒ  Ｅｕｒｏｓｐｈｅｒ−１００−１０−Ｃ１８、水（０.１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリル（０.１％トリフルオロ酢酸）＝８０／２０→１０／９０）。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５０６.０２（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５０６.３４。
【０１５１】
実施例７７
１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８０】
2006517550.tif 000083
ａ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ｅ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０２.５８（計算値）；
測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５５６.１。
【０１５２】
ｂ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５１０.４４（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１０.３０。
【０１５３】
実施例７８
６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８１】
2006517550.tif 000084
ａ）３−（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
ジオキサン５ｍｌ中の３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド３.８ｇの溶液を１ＮＮａＯＨ溶液２０ｍｌ中の３−アミノプロピオン酸１.５ｇの溶液に滴加する。１２時間ｐＨ（ｐＨ＞７）を制御しながら混合物を攪拌放置し、クエン酸を添加することによりｐＨを７未満とし、そして次に反応溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用する。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２８９.３１（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２９０.１。
【０１５４】
ｂ）３−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ｅ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５８２.３。
【０１５５】
ｃ）６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５３６.０５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３６.３６。
【０１５６】
実施例７９
１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８２】
2006517550.tif 000085
ａ）３−（２−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２６３.７０（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２６４.０５。
ｂ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（２−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（２−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ｅ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０２.５８（計算値）；
測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５５６.７。
ｃ）１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（２−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５１０.４４（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１０.１０。
【０１５７】
実施例８０
６−（４−クロロベンジル）−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８３】
2006517550.tif 000086
ａ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１３（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５４０.７。
ｂ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４９３.９９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９４.１３。
【０１５８】
実施例８１
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８４】
2006517550.tif 000087
ａ）３−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２８９.３１（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２９０.１。
ｂ）３−（２,５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ｅ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６２８.１９（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５８２.７。
ｃ）６−（４−クロロベンジル）−１−（２,５−ジメトキシベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（２,５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５３６.０５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５３６.１６。
【０１５９】
実施例８２
６−（４−クロロベンジル）−１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８５】
2006517550.tif 000088
ａ）３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２４７.２５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２４８.０５。
ｂ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１３（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５４０.７。
ｃ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（３−フルオロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４９３.９９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９４.２５。
【０１６０】
実施例８３
１−ベンゼンスルホニル−６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８６】
2006517550.tif 000089
ａ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド    ３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５６８.１３（計算値）；測定値（Ｍ
−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５２２.７。
ｂ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（ベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４７５.９９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４７６.１４。
【０１６１】
実施例８４
６−（４−クロロベンジル）−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８７】
2006517550.tif 000090
ａ）３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２４７.２５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２４８.０５。
ｂ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５８６.１３（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５４０.７。
ｃ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝４９３.９９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：４９４.１３。
【０１６２】
実施例８５
６−（４−クロロベンジル）−１−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８８】
2006517550.tif 000091
ａ）３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２６５.２５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２６６.０５。
ｂ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０４.１３（計算値）；測定値（Ｍ−Ｃ2Ｈ6Ｏ＋Ｈ）+：５５８.７。
ｃ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５１１.９９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１２.１２。
【０１６３】
実施例８６
６−（４−クロロベンジル）−１−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−８−イソプロピルヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
【化８９】
2006517550.tif 000092
ａ）３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸
３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを原料として実施例７８ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝２６５.２５（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：２６６.０５。
ｂ）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミド
３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオン酸を原料として実施例７６ａ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝６０４.１３（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５５８.７。
ｃ）６−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−１−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニル）ヘキサヒドロピラジノ［１,２−ａ］ピリミジン−４,７−ジオン
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２,２−ジエトキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−［３−（３,４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）プロピオニルアミノ］プロピオンアミドを原料として実施例７６ｂ）と同様にして合成を行う。所望の生成物が得られる。ＭＷ＝５１１.９９（計算値）；測定値（Ｍ＋Ｈ）+：５１２.１２。
【国際調査報告】
2006517550.tif 000095
2006517550.tif 000096
2006517550.tif 000097
2006517550.tif 000098