(57)【要約】一般式  【化１】2006514617.tif 000092の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は明細書に定義される通りである）、ならびにその塩、そのエナンチオマーおよび当該化合物を含む医薬組成物を製造する。これらは治療、特に疼痛の処置に有用である。
2006514617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006514617.tif 000078
［式中、
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｒ8−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ8−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｃ（＝Ｓ）−およびＲ8−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され、ここでＲ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここでＲ1およびＲ8の定義に用いられる該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、-ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒおよび−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１又はそれ以上の基で置換され、ここでＲは独立して−Ｈ、Ｃ1-6アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ2は−Ｈならびに場合によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換されたＣ1-6アルキルから選択されるか、又はＲ1およびＲ2は一緒になって環の一部を形成するＣ1-3アルキレンであり；そして
Ｒ3は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される］
の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ1がＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2が−ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ3が−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＲ9−ＣＨ2−であり、ここでＲ9はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルから選択され、これらは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ2およびＲ3が水素である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ9がベンジル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルから選択され、これらは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ9がベンジル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルから選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣ3-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒ3が−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルであり、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルから選択され；
Ｒ2が−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルから選択され；そして
Ｒ3が−Ｈ、メチル、エチル、アリル、３,３−ジメチル−アリル、シクロプロピルメチル、２−メトキシ−エチルおよび３−メトキシ−１−プロピルから選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ8−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｃ（＝Ｓ）−およびＲ8−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され、ここでＲ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され；ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され；
Ｒ2が−Ｈであり；そして
Ｒ3が−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8がフェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルから選択され、ここで該フェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルは場合によりメチル、メトキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの
【化２】
2006514617.tif 000079
が
【化３】
2006514617.tif 000080
から選択され；そして
Ｒ3が−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下から選択される化合物およびその医薬として許容し得る塩：
１）４−［［３−（ベンジルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
２）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［（３−フリルメチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
３）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（ピペリジン−４−イリデン｛３−［（チエン−３−イルメチル）アミノ］フェニル｝メチル）ベンズアミド、
４）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
５）４−［｛３−［（４−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
６）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［ピペリジン−４−イリデン（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）メチル］ベンズアミド、
７）４−［｛３−［（２−クロロベンジル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
８）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［ピペリジン−４−イリデン（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）メチル］ベンズアミド、
９）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［（２−フリルメチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
10）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−（ピペリジン−４−イリデン｛３−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］フェニル｝メチル）ベンズアミド、
11）４−［｛３−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
12）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛ピペリジン−４−イリデン［３−（プロピルアミノ）フ
ェニル］メチル｝ベンズアミド、
13）４−［［３−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
14）４−［［３−（シクロペンチルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
15）４−［［３−（シクロヘプチルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
16）４−［｛３−［シクロペンチル（メチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
17）４−［［３−（ベンゾイルアミノ）フェニル］（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
18）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［（フェニルアセチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
19）４−［｛３−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
20）４−［｛３−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
21）４−［（３−｛［（２−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
22）４−［（３−｛［（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
23）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（５−メチルチエン−２−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
24）４−［（３−｛［（５−クロロチエン−２−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
25）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
26）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（２Ｒ）−２−フェニルプロパノイル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
27）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
28）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（２Ｒ）−２−フェニルブタノイル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
29）４−［｛３−［ベンゾイル（メチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
30）４−［｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
31）４−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
32）Ｎ−｛３−［｛４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］フェニル｝ピペリジン−１−カルボキサミド、
33）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
34）４−［｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
35）４−［（３−アニリノフェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
36）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［メチル（フェニル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
37）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［エチル（フェニル）アミノ］フェニル｝（ピペ
リジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
38）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
39）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［（３−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
40）４−［（３−｛［（１Ｒ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
41）４−［（３−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシルエチル］アミノ｝フェニル）（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
42）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［｛３−［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］ベンズアミド、
43）４−［｛３−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］フェニル｝（ピペリジン−４−イリデン）メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチルベンズアミド、
44）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［ピペリジン−４−イリデン（３−ピペリジン−１−イルフェニル）メチル］ベンズアミド、
45）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［ピペリジン−４−イリデン（３−ピロリジン−１−イルフェニル）メチル］ベンズアミド、
46）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［３−［（２−エチル−１−オキソブチル）アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−ベンズアミド、
47）Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド、
48）６−クロロ−Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
49）Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−２−メトキシ−ベンズアミド、
50）Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−２−キノキサリンカルボキサミド、
51）Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド、
52）３−クロロ−Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−２−チオフェンカルボキサミド、
53）Ｎ−［３−［［４−［（ジエチルアミノ）カルボニル］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］フェニル］−３−メチル−ベンズアミド、
54）Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−［［３−［［（メチルフェニルアミノ）カルボニル］アミノ］フェニル］−４−ピペリジニリデンメチル］−ベンズアミド。
【請求項１２】
医薬としての使用のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
疼痛、不安症または機能性胃腸障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物および医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛の治療を必要とする温血動物に治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与する処置を含む、温血動物における疼痛の治療方法。
【請求項１６】
機能性胃腸障害の治療を必要とする温血動物に治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与する処置を含む、温血動物における機能性胃腸障害の治療方
法。
【請求項１７】
不安症の治療を必要とする温血動物に治療的有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を投与する処置を含む、温血動物における不安症の治療方法。
【請求項１８】
式III：
【化４】
2006514617.tif 000081
の化合物を製造する方法であって、
式II：
【化５】
2006514617.tif 000082
の化合物を還元剤の存在下でＲ9−ＣＨＯと反応させ、式IIIの化合物を形成させることからなり、ここで
Ｒ9はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルから選択され、これらは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
上記方法。
【請求項１９】
式IV：
【化６】
2006514617.tif 000083
の化合物を製造する方法であって、
式II：
【化７】
2006514617.tif 000084
の化合物をＲ1−Ｘと反応させ、式IVの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
上記方法。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化８】
2006514617.tif 000085
の化合物を製造する方法であって、
式Ｖ：
【化９】
2006514617.tif 000086
の化合物をＲ1Ｒ2ＮＨと反応させ、式Ｉの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は−Ｈならびに場合によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換されたＣ1-6アルキルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって環の一部を形成するＣ1-3アルキレンであり；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
上記方法。
【請求項２１】
式VI：
【化１０】
2006514617.tif 000087
の化合物を製造する方法であって、
式VII：
【化１１】
2006514617.tif 000088
の化合物をＲ8−Ｙ−ＸまたはＲ8−Ｙ−Ｏ−Ｙ−Ｒ8と反応させ、式VIの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され；
Ｒ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され；ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
上記方法。
【請求項２２】
式VIII：
【化１２】
2006514617.tif 000089
の化合物を製造する方法であって、
式VII：
【化１３】
2006514617.tif 000090
の化合物をＲ8−Ｚと反応させ、式VIIIの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｚは−ＮＣＯおよび−ＮＣＳから選択され；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され；  ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される、
上記方法。
【請求項２３】
式Ｖ：
【化１４】
2006514617.tif 000091
［式中、
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される］の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、その製造方法、その使用および該新規化合物を含む医薬組成物に関する。該新規化合物は、治療、特に疼痛、不安症および機能性胃腸障害の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
δ受容体は、循環系および疼痛系のような、多くの生体機能に役割を有することが明らかになっている。従って、δ受容体のリガンドは、鎮痛剤としておよび／または抗高血圧剤として使用され得る。δ受容体のリガンドはまた、免疫調節活性を有することが示されている。
【０００３】
現在、少なくとも３種の異なる群のオピオイド受容体（μ、δおよびκ）が明らかになっており、３種全てが、ヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系の両方において見出されている。１種またはそれ以上のこれらの受容体が活性化されている場合、様々な動物モデルにおいて痛覚脱失が観察されている。
【０００４】
一部の例外を除いて、現在利用できる選択的オピオイドδリガンドは、本来ペプチド性であり、全身経路による投与には適さない。非ペプチド性δ−アゴニストの一例として、ＳＮＣ８０（Bilsky E. J. ら, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1), 359-366頁（1995））が挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
先行技術において同定されている多くのδアゴニスト化合物は、薬物動態学的性能にとぼしく、全身経路により投与された場合、鎮痛性ではないという多くの欠点を有する。また、これらのδアゴニスト化合物の多くは、全身投与時に有意の痙攣性作用を示すことが文献に記載されている。
米国特許６,１８７,７９２からDelormeらは、いくつかのδアゴニストを記載している。
しかしながら、改良されたδアゴニストが今もなお必要とされている。
【０００６】
定義
この明細書において特に規定のない限り、この明細書で用いられる命名法は一般に、Nomenclature of Organic Chemistry， Sections A， B， C， D， E， FおよびH， Pergamon Press， Oxford， 1979，に記載される例および規則に従い、この文献は、その例示された化学構造名および化学構造の命名規則について、参照により本明細書に加入される。
【０００７】
単独でまたは接頭辞として使用される「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素」という用語は、１４個までの炭素原子を含み、炭素および水素原子のみを含む任意の構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から１個またはそれ以上の水素を除去した結果として生じる任意の構造を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキル」という用語は、１〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。「アルキル」は
、場合により１またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を含んでよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキレン」という用語は、２つの構造を連結する、１〜約１２個の炭素原子を含む２価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【０００８】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個〜約１２個の炭素原子を含む１価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個〜約１２個の炭素原子を含む１価の環含有炭化水素基を指す。
【０００９】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリール」という用語は、芳香族特性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、そして５〜約１４個の炭素原子を含む１価の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アリーレン」という用語は、芳香族特性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１またはそれ以上の多不飽和炭素環を有し、２つの構造を連結する５〜約１４個の炭素原子を含む２価の炭化水素基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環」という用語は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環含有構造または分子を指す。複素環は、飽和していても、または１またはそれ以上の二重結合を含む不飽和のものであってもよく、また、複素環は１より多くの環を含んでよい。複素環が１より多くの環を含む場合、環は縮合していてもしていなくてもよい。縮合環とは一般的に、少なくとも２個の環がその間に２個の原子を共有しているものを指す。複素環は、芳香族特性を有してもよく、または芳香族特性を有していなくてもよい。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素芳香族」という用語は、環構造の部分としてＮ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１またはそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環内に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環含有構造または分子を指し、ここで環含有構造または分子は芳香族特性（例えば４ｎ＋２個の非局在化電子）を有している。
【００１０】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」という用語は、複素環から１またはそれ以上の水素を除去することによって誘導される基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリル」という用語は、複素環から水素１個を除去することによって誘導される１価の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、２つの構造を連結する、複素環から水素２個を除去することによって誘導される２価の基を指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリール」という用語は
、芳香族特性を有するヘテロシクリルを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、芳香族特性を有しないヘテロシクリルを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、芳香族特性を有するヘテロシクリレンを指す。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、芳香族特性を有しないヘテロシクリレンを指す。
【００１１】
接頭辞として使用される「６員の」という用語は、環原子６個を含む環を有する基を指す。
接頭辞として使用される「５員の」という用語は、環原子５個を含む環を有する基を指す。
５員環のヘテロアリールは、環原子５個の環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
５員環のヘテロアリールの例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが挙げられる。
６員環のヘテロアリールは、環原子６個の環を有するヘテロアリールであって、ここで１、２または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。
６員環のヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【００１２】
接頭辞として使用される「置換された」という用語は、１またはそれ以上の水素原子が、１またはそれ以上のＣ1-6炭化水素基により、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む１またはそれ以上の化学基により置き換えられている構造、分子または基を指す。１またはそれ以上のヘテロ原子を含む化学基の例としては、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）であり、ここで各「Ｒ」はＣ1-6ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルとはニトロフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル等であり、ここでニトロ、メトキシ、クロロおよびアミノ基はフェニル環上の何れかの適当な水素を置き換えていてよい。
【００１３】
１またはそれ以上の化学基名が後に続く第１の構造、分子または基の接尾辞として使用される「置換された」という用語は、１またはそれ以上の該化学基で、第１の構造、分子または基の１またはそれ以上の水素を置き換えた結果として生じる第２の構造、分子または基を指す。例えば「ニトロで置換されたフェニル（phenyl substituted by nitro）」とはニトロフェニルである。
【００１４】
複素環としては、例えば単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−
ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、
１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００１５】
更に、複素環としては、芳香族複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾールおよび１,３,４−オキサジアゾールが挙げられる。
【００１６】
更に、複素環としては、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンズイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジンおよびキノリジジンが包含される。
【００１７】
上述の多環式複素環のほかに、複素環として、２またはそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合および両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式複素環が包含される。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンが挙げられる。
【００１８】
ヘテロシクリルとしては、例えば単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニルおよびヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
【００１９】
更に、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００２０】
更に、ヘテロシクリルとしては、多環式ヘテロシクリル（芳香族および非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキ
サニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルおよびキノリジジニルが包含される。
【００２１】
上述の多環式ヘテロシクリルのほかに、ヘテロシクリルとして、２またはそれ以上の環の間の環縮合が、両環に共通の１より多くの結合および両環に共通の２より多くの原子を含んでいる多環式ヘテロシクリルが包含される。このような架橋されたヘテロシクリルの例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチルおよび７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルが挙げられる。
【００２２】
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルコキシ」という用語は、Ｒが炭化水素基から選択される一般式−Ｏ−Ｒの基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられる。
単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、ＲおよびＲ’が独立して水素または炭化水素基から選択される一般式−ＮＲＲ’の基を指す。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
基の接頭辞として使用される「ハロゲン化された」とは、基上の１またはそれ以上の水素が１またはそれ以上のハロゲンで置き換えられていることを意味する。
「ＲＴ」または「ｒｔ」とは室温を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
態様の説明
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物、そのジアステレオマーおよびその医薬として許容し得る塩を提供する:
【化１】
2006514617.tif 000003
（式中、
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、Ｒ8−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ8−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｃ（＝Ｓ）−およびＲ8−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−から選
択され、ここでＲ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここでＲ1およびＲ8の定義に用いられる該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-9ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合により−Ｒ、−ＮＯ2、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＳＲ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒおよび−ＮＲＣ（＝Ｏ）−ＯＲから選択される１又はそれ以上の基で置換され、ここでＲは独立して−Ｈ、Ｃ1-6アルキルお
よびフェニルから選択され；
Ｒ2は−Ｈならびに場合によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；そして
Ｒ3は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される）。
【００２４】
１つの態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は−ＨおよびＣ1-3アルキルから選択され；そして
Ｒ3は−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択される。
【００２５】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＲ9−ＣＨ2−であり、ここでＲ9はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルから選択され、場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ2およびＲ3は水素である。
【００２６】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＲ9−ＣＨ2−であり、ここでＲ9はベンジル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルから選択され、場合によりこれらはＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ2およびＲ3は水素である。
【００２７】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＲ9−ＣＨ2−であり、ここでＲ9はベンジル、フェニル、ピリジル、チエニル、フ
リル、イミダゾリル、ピロリルおよびチアゾリルから選択され；そして
Ｒ2およびＲ3は水素である。
【００２８】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は−ＨまたはＣ1-3アルキルであり；そして
Ｒ3は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4
アルキルであり、ここで該Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される。
【００２９】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1は１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−１−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルから選択され；
Ｒ2は−Ｈ、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルから選択され；そして
Ｒ3は−Ｈ、メチル、エチル、アリル、３,３−ジメチル−アリル、シクロプロピルメチル、２−メトキシ−エチルおよび３−メトキシ−１−プロピルから選択される。
【００３０】
別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ8−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｃ（＝Ｓ）−およびＲ8−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され、ここでＲ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され；ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され；
Ｒ2は−Ｈであり；そして
Ｒ3は−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）から選択される。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明の化合物は式Ｉにより表され、ここで
Ｒ1はＲ8−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｒ8−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ8−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ8−Ｃ（＝Ｓ）−およびＲ8−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−から選択され、ここでＲ8はフェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルから選択され、ここで該フェニル、ベンジル、フェネチルおよびシクロヘキシルは場合によりメチル、メトキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は−Ｈであり；そして
Ｒ3は−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００３２】
さらにもっと別の態様おいて、本発明の化合物は式Ｉの化合物であり、ここで
式Ｉの
【化２】
2006514617.tif 000004
は
【化３】
2006514617.tif 000005
から選択され；そして
Ｒ3は−ＨおよびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００３３】
本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態またはラセミ混合物として存在し、単離できることは理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性型は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離によるか、光学活性の出発物質からの合成によるか、または、後述の手順に基づく不斉合成により製造できる。
【００３４】
また、本発明の特定の化合物が、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在し得ることも理解されよう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。更に、本発明が式Ｉの化合物の互変体を包含することも理解されよう。
【００３５】
また、本発明の特定の化合物が、非溶媒形態と同様に溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ることも理解されよう。更に、本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することも理解されよう。
【００３６】
式Ｉの化合物の塩もまた、本発明の範囲である。一般的に、本発明の化合物の医薬として許容し得る塩は、当分野で周知の標準的手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを適当な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸と反応させて、生理学的に許容し得るアニオンを得ることにより得られる。また、相当するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩は、適当な酸性プロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸またはフェノールを、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくはアルコキシド（例えばエトキシドもしくはメトキシド）または適当な塩基性の有機アミン（例えばコリンもしくはメグルミン）で水性媒体中で処理し、次いで従来の精製操作を行うことにより製造することができる。
【００３７】
１つの実施形態において、上記の式Ｉの化合物は、医薬として許容し得るその塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
【００３８】
本発明の新規化合物は、治療、特に慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、リウマチ性関節炎により生じる疼痛、偏頭痛、内臓痛などのような、種々の疼痛状態の処置に有用である。しかしながら、この例を網羅的なものとして解釈するべきではない。
【００３９】
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に関節炎のような自己免疫疾患のために、皮膚
移植、臓器移植および類似した外科的要求のために、膠原病、種々のアレルギーのために、抗腫瘍剤および抗ウイルス剤としての使用のために有用である。
【００４０】
本発明の化合物は、そのパラダイムにオピオイド受容体の変性または機能不全が存在するかまたは関与するような疾患状態に有用である。これは、診断技術および陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のような画像化における、本発明の化合物の同位元素標識体の使用を包含し得る。
【００４１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安障害およびストレス関連障害、例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、対人恐怖症および強迫性障害、尿失禁、早漏、種々の精神障害、咳、肺浮腫、種々の胃腸障害、例えば便秘、過敏性腸症候群および機能性消化不良のような機能性胃腸障害、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞後の心臓の保護、脊髄損傷および薬物中毒、例えばアルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物濫用の治療に有用であり、そして交感神経系の障害、例えば高血圧に有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター麻酔処置中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する薬剤の組合せが、麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩、および鎮静）を維持することが必要とされる効果のバランスを得るために、しばしば使用される。この組合せに含まれるものとしては、吸入麻酔剤、睡眠剤、抗不安剤、神経筋遮断剤およびオピオイドがある。
【００４３】
また、上述したいずれかの状態を治療する医薬の製造のための、上記式Ｉのいずれかの化合物の使用も、本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本発明の更なる態様は、治療が必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述したいずれかの状態に罹った患者の治療方法である。
【００４５】
即ち、本発明は、治療に使用するための上述した式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４６】
更なる態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上述した式Ｉの化合物、または医薬として許容し得るその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４７】
本明細書において、「治療」という用語は、特にそれに反する記載のない限り「予防」を含む。「治療の」および「治療上」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。本発明の範囲内の「治療」という用語は更に、既存の疾患状態、急性もしくは慢性または再発性の状態の何れかを軽減するために、有効量の本発明の化合物を投与することを包含する。この定義はまた、再発状態の防止のための予防的治療、および慢性障害の持続的治療を包含する。
【００４８】
本発明の化合物は、治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛の治療に有用であるが、ただしこれらに限定されない。
【００４９】
ヒトのような温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は従来の医薬組成物の形態において、任意の投与経路、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、硬膜下、脳室内に、および関節内への注射により投与してよい。
【００５０】
本発明の１つの実施形態において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
用量は、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢および体重、並びに特定の患者にとって最適な個々の投薬計画および用量レベルを決定する際に担当医が通常考慮するその他の因子に応じて決まる。
【００５１】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な、医薬として許容し得る担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。
【００５２】
固体担体は１またはそれ以上の物質であってよく、これは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用し得、またカプセル化材であることもできる。
【００５３】
粉剤において、担体は微細分割された固体であり、これは微細分割された本発明の化合物または活性成分との混合物として存在する。錠剤において、活性成分は適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００５４】
坐剤組成物を製造するには、まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオ脂の混合物を溶融し、活性成分を例えば撹拌によりその中に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの型に注ぎ込み、冷まして固化させる。
【００５５】
適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。
【００５６】
組成物という用語はまた、カプセルを与える担体としてのカプセル化材と共に活性成分を処方したものも包含することが意図され、ここで、活性成分は（他の担体を伴うか伴うことなく）担体により取り巻かれており、このようにして担体は成分と共存している。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００５７】
錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形態として用いることができる。
【００５８】
液体形態の組成物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例えば活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコール溶液が、非経口投与に適当な液体製剤の例として挙げられ得る。液体組成物はまた、ポリエチレングリコール水溶液の液剤として処方することもできる。
【００５９】
経口投与用水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより製造できる。経口用途の水性懸濁剤は、微細分割された活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤分野で既知の他の懸濁化剤と共に、水中に分散させることにより製造できる。
【００６０】
投与様式に応じて、医薬組成物は好ましくは０.０５％〜９９％ｗ（重量百分率）、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、ここで重量百分率は全て総組成物に基づく。
【００６１】
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個々の患者の年齢、体重および応答を含む既知の基準を用いて決定することができ、そして治療されるかまたは予防される
疾患との関連で解釈され得る。
【００６２】
医薬の製造のための上記式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
また、疼痛の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用は、本発明の範囲内である。
【００６３】
更に、種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、背部痛、癌疼痛および内臓痛（ただしこれらに限定されない）の治療用医薬の製造のための式Ｉの化合物のいずれかの使用が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様は、治療の必要な患者に有効量の上記式Ｉの化合物を投与することによる、上述のいずれかの状態に罹った対象の治療方法である。
【００６５】
更に、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６６】
特に、治療、より特定には疼痛の治療のための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
更に、上述のいずれかの状態において用いるための、医薬として許容し得る担体と共に式Ｉの化合物または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物が提供される。
更なる態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
【００６８】
一態様において、本発明は式III：
【化４】
2006514617.tif 000006
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は式II：
【化５】
2006514617.tif 000007
の化合物を還元剤の存在下でＲ9−ＣＨＯと反応させ、式IIIの化合物を形成させることからなり、ここで
Ｒ9はフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、Ｎ−オキシド−ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピロリルメチル、チアゾリルメチルおよびＮ−オキシド−ピリジルメチルから選択され、これらは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換された；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される。
【００６９】
別の態様において、本発明は式IV：
【化６】
2006514617.tif 000008
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は式II：
【化７】
2006514617.tif 000009
の化合物をＲ1−Ｘと反応させ、式IVの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される。
【００７０】
別の態様において、本発明は式Ｉ：
【化８】
2006514617.tif 000010
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は式Ｖ：
【化９】
2006514617.tif 000011
の化合物をＲ1Ｒ2ＮＨと反応させ、式Ｉの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｒ1はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換され；
Ｒ2は−Ｈならびに場合によりハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換されたＣ1-6アルキルから選択されるか、またはＲ1およびＲ2は一緒になって環の一部を形成するＣ1-3アルキレンであり；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される。
【００７１】
別の態様において、本発明は式VI：
【化１０】
2006514617.tif 000012
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は式VII：
【化１１】
2006514617.tif 000013
の化合物をＲ8−Ｙ−ＸまたはＲ8−Ｙ−Ｏ−Ｙ−Ｒ8と反応させ、式VIの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され；
Ｒ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され；ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される。
【００７２】
さらに別の態様において、本発明は式VIII：
【化１２】
2006514617.tif 000014
の化合物を製造する方法を提供し、該方法は式VII：
【化１３】
2006514617.tif 000015
の化合物をＲ8−Ｚと反応させ、式VIIIの化合物を形成させることからなり、
ここで
Ｚは−ＮＣＯおよび−ＮＣＳから選択され；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−から選択され；
Ｒ8はＣ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され；ここで該Ｃ3-6アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-6ヘテロアリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6ヘテロアリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキルおよびＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1-3アルコキシ、フェノキシおよびハロゲンで置換され；そして
Ｒ3はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで該Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキルは場合によりＣ1-6アルキル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、−ＮＯ2、−ＣＦ3、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選択される１又はそれ以上の基で置換される。
【００７３】
詳しくは、本発明の化合物はスキーム１〜１４に例示される合成経路に従って製造され得る。
【化１４】
2006514617.tif 000016
【００７４】
【化１５】
2006514617.tif 000017
【００７５】
【化１６】
2006514617.tif 000018
【００７６】
【化１７】
2006514617.tif 000019
【００７７】
【化１８】
2006514617.tif 000020
【００７８】
【化１９】
2006514617.tif 000021
【００７９】
【化２０】
2006514617.tif 000022
【００８０】
生物学的評価
本発明の化合物は、温血動物、例えばヒトのδ受容体に対して活性であることが見出された。特に、本発明の化合物は効果的なδ受容体リガンドであることが見出された。後述のインビトロアッセイは、特に、ラット脳機能アッセイおよび／またはヒトδ受容体機能アッセイ（低）において示されたようなアゴニスト効力および有効性に関して、これらの驚くべき活性を証明した。この特性は生体内の活性に関連すると考えられ、結合親和性に直線的に相関するものではないかも知れない。これらのインビトロアッセイにおいて、化合物をそのδ受容体に対する活性について試験し、ＩＣ50を得て、特定の化合物のδ受容体に対する選択的活性を決定した。本発明との関連において、一般にＩＣ50とは、標準的放射活性δ受容体リガンドの５０％置換が観察される化合物濃度を指す。
κおよびμ受容体に対する本化合物の活性もまた、同様のアッセイにおいて測定した。
【００８１】
インビトロモデル
細胞培養
クローン化されたヒトκ、δおよびμ受容体、並びにネオマイシン耐性を発現するヒト２９３Ｓ細胞を、カルシウムを含まないＤＭＥＭ１０％ＦＢＳ、５％ＢＣＳ、０.１％プルロニックＦ−６８、および６００μｇ／ｍＬゲネチシンを入れた振蕩フラスコ中で、３７℃および５％ＣＯ2で懸濁培養した。
ラット脳を計量し、氷冷ＰＢＳ（２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ ７.４を含む）でリンスした。脳を、氷冷リシスバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、使用直前にフェニルメチルスルホニルフルオリドをＤＭＳＯ：エタノール中の０.５Ｍ
ストックから０.５ｍＭとなるように添加）中で、ポリトロンで３０秒間（ラット）ホモジナイズした。
【００８２】
膜調製
細胞をペレット化して、リシスバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０、２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、使用直前にＰＭＳＦをエタノール中の０.１Ｍストックから０.１ｍＭとなるように添加）に再懸濁し、氷上で１５分間インキュベートし、ポリトロンで３０秒間ホモジナイズした。懸濁液を、４℃で１０分間、１０００ｇ（最大）で遠心分離した。上清を氷上に保存し、ペレットを再懸濁して前と同様に遠心分離した。両方の遠心分離からの上清を合成して、３０分間４６,０００ｇ（最大）で遠心分離した。ペレットを冷Ｔｒｉｓバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ７.０）に再懸濁し、再び遠心分離した。最終的なペレットを、膜バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０.３２Ｍスクロース、ｐＨ７.０）に再懸濁した。ポリプロピレンチューブ中のアリコート（１ｍＬ）をドライアイス／エタノール中で冷凍し、使用するまで−７０℃で保存した。タンパク質濃度を、ナトリウムドデシルスルフェートを用いた改変Ｌｏｗｒｙアッセイで測定した。
【００８３】
結合アッセイ
膜を、３７℃で解凍し、氷上で冷却し、２５ゲージ針に３回通して、結合バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Sigma A-7888）、ｐＨ７.４、これに５μｇ／ｍＬアプロチニン、１０μＭベスタチン、１０μＭジプロチンＡを新たに添加（ＤＴＴは加えない）した後に、０.２２ｍフィルターを通して濾過し、４℃で保存）に希釈した。アリコート１００μＬを、適当な放射性リガンド１００μＬおよび試験化合物１００μＬを様々な濃度で含む氷冷１２×７５ｍｍポリプロピレンチューブに加えた。全体の（ＴＢ）および非特異的（ＮＳ）結合を、ナロキソン １０μＭの非存在下および存在下のそれぞれで測定した。チューブをボルテックスし、２５℃で６０〜７５分間インキュベートした後、内容物を０.１％ポリエチレンイミンに少なくとも２時間浸したＧＦ／Ｂフィルター（Whatman）を通して、迅速に吸引濾過し、氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７.０、３ｍＭ ＭｇＣｌ2）、約１２ｍＬ／チューブで洗浄した。フィルターをシンチレーション流体６〜７ｍＬを含むミニバイアル中に少なくとも１２時間浸した後に、フィルター上に残った放射活性（dpm）をベータカウンターで計測した。９６−深穴プレートでアッセイを行う場合は、９６−ＰＥＩ−浸漬ユニフィルター上で濾過し、これを洗浄バッファー １ｍＬ×３で洗浄し、５５℃のオーブンで２時間乾燥した。各ウェルについてＭＳ−２０シンチレーション流体５０μＬを加えた後に、フィルタープレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ（Packard）で計数した。
【００８４】
機能アッセイ
化合物受容体複合体が、受容体が結合するＧタンパク質へのＧＴＰの結合を活性化する度合いを決定することで、化合物のアゴニスト活性を測定した。ＧＴＰ結合アッセイにおいて、ＧＴＰ［γ］35Ｓを、試験化合物と、クローン化されたヒトオピオイド受容体を発現するＨＥＫ−２９３Ｓ細胞からの膜、またはホモジナイズされたラットおよびマウス脳からの膜と混合した。アゴニストは、ＧＴＰ［γ］35Ｓのこれらの膜における結合を促す。化合物のＥＣ50値およびＥmax値を、用量−反応曲線から決定した。アゴニスト活性がデルタ受容体を介していることを確認するために、デルタアンタゴニストのナルトリンドールにより、用量反応曲線の右シフトを行った。ヒトδ受容体機能アッセイのために、アッセイに用いるヒトδ受容体を、ＥＣ50（高）を測定する際に用いられるレベルと比べて低いレベルで発現させた場合に、ＥＣ50（低）を測定した。標準δアゴニストＳＮＣ８０に関してＥmax値を測定した、即ち１００％より高い化合物は、ＳＮＣ８０よりも良好な有効性を有する。
【００８５】
ラット脳ＧＴＰについての手順
ラット脳の膜を３７℃で融解し、２５ゲージ鈍端針に３回通して、ＧＴＰγＳ結合バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ ＮａＯＨ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、新たに：１ｍＭ ＤＴＴ、０.１％ＢＳＡを添加）に希釈した。膜希釈物中に終濃度１２０μＭとなるようにＧＤＰを加えた。化合物のＥＣ
50およびＥmaxを、適当量の膜タンパク質（２０μｇ／ウェル）およびウェル当たりＧＴＰγ35Ｓ１０００００〜１３００００ｄｐｍ（０.１１〜０.１４ｎＭ）を含む３００μＬ中で行った１０点用量反応曲線から評価した。基礎結合および最大誘導結合を、３μＭＳＮＣ−８０の非存在下および存在下で決定した。
【００８６】
データ分析
特異的結合（ＳＢ）をＴＢ−ＮＳとして計算し、種々の試験化合物の存在下におけるＳＢを、対照ＳＢの百分率で表した。特異的結合を放射性リガンドで置換することにおける、リガンドのＩＣ50およびＨｉｌｌ係数（ｎH）の値を、ロジットプロット、またはLigand、GraphPad Prism、SigmaPlotもしくはＲｅｃｅｐｔｏｒＦｉｔのような曲線当てはめプログラムから算出した。Ｋi値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式から計算した。ＩＣ50、ＫiおよびｎHの平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.値を、少なくとも３つの置換曲線において試験したリガンドについて記録した。
【００８７】
上記試験プロトコルに基づき、本発明者らは本発明の化合物およびその製造に使用される中間体のいくつかがヒトδ受容体に対して活性であることを見出した。一般的に、本発明のほとんどの化合物について、ヒトδ受容体に対するＩＣ50は０.１４ｎＭ−３１.２ｎＭの範囲である。これらの化合物のヒトδ受容体に対するＥＣ50および％Ｅmaxは一般的に、それぞれ２.１１ｎＭ−３９０ｎＭおよび８９−１１８の範囲にある。本発明の化合物についてヒトκおよびμ受容体に対するＩＣ50は一般的に、それぞれ３６ｎＭ−９６８０ｎＭおよび３ｎＭ−５９７５ｎＭの範囲にある。
【００８８】
受容体飽和実験
放射性リガンドＫδ値を、適当な放射性リガンドをＫδの推定値の０.２〜５倍（放射性リガンドの必要量が可能である場合は最大１０倍）の濃度で用いて、細胞膜上で結合アッセイを行うことによって測定した。特異的な放射性リガンド結合を、ｐｍｏｌe／ｍｇ膜タンパク質として表した。個々の実験のＫδおよびＢmax値を、一部位モデル（one-site model）に従い、個々の特異的結合（Ｂ）対ｎＭ遊離（Ｆ）放射性リガンドの非線形適合により得た。
【００８９】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験を用いたＭｅｃｈａｎｏ−Ａｌｌｏｄｙｎｉａの測定
Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）により記載されている方法を使用して、０８：００から１６：００時間で試験を行った。ラットを、肢に接触できるようなワイヤーメッシュ底の上のＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ中に入れ、１０〜１５分間そのままにして慣らした。試験される区域は、左後肢の足底中央であり、感度の低い肢パッドは避けた。対数的に増加する剛性を有する一連のＶｏｎ  Ｆｒｅｙ毛８種（０.４１、０.６９、１.２０、２.０４、３.６３、５.５０、８.５１、および１５.１４グラム；Stoelting、III、USA）を、肢に接触させた。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を、メッシュ床の下から足底へ垂直に、肢に対し、わずかに締めつけな（buckling）を引き起こすのに充分な力で用いて、約６〜８秒間保持した。肢が鋭敏に引っ込められる場合に、陽性反応を記録した。毛の除去に対し即座に肢を縮める（flinching）ことも、陽性反応とみなした。動き回ること（ambulation）は、不明瞭な反応とみなし、この場合は、刺激を繰り返した。
【００９０】
試験プロトコル
ＦＣＡ−処理群の動物を術後１日に試験した。Ｄｉｘｏｎ（１９８０）の上下方法（up-down method）を用いて、５０％引っ込み閾値を測定した。試験は、系列の中央である、２.０４ｇ毛で開始した。刺激を連続的に上げていくか、または下げていくかして、常に存在させた。最初に選択された毛に対する肢の引っ込み反応が無いときは、より強い刺激を与え；肢の引っ込み反応が現れたときは、次により弱い刺激を選択した。この方法による至適閾値計算は、５０％閾値の近似値における６回の反応を必要とし、この６回の反応を、反応が起こる最初の変化、例えば閾値が最初に交差したときに計測し始めた。閾値が刺激の範囲の外にあった場合は、１５.１４（正常の感度）または０.４１（最重度アロディニア）の値を、それぞれ用いた。
【００９１】
得られた陽性および陰性反応のパターンを、慣例、Ｘ＝引っ込みなし；Ｏ＝引っ込み、を用いて表にして、５０％引っ込み閾値を式：
５０％ｇ閾値＝１０(Xf+kδ)／１０,０００
［ここで、Ｘｆ＝最後に使用したＶｏｎ  Ｆｒｅｙ毛の値（ログ単位）；ｋ＝陽性／陰性反応パターンのための表計算値（Chaplanら（1994））；および、δ＝刺激間の差の平均値（ログ単位）である。ここでδ＝０.２２４］
を用いて内挿した。
【００９２】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ閾値を、Ｃｈａｐｌａｎら１９９４に従い、最大可能効果の百分率（％ＭＰＥ）に変換した。下記の式を％ＭＰＥを算出するのに用いた：
【数１】
2006514617.tif 000023
【００９３】
試験物質の投与
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験前に、ラットに試験物質を（皮下に、腹腔内に、静脈内に、または経口的に）注入し、試験化合物投与から、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験までの時間は、試験化合物の性質に応じて変化させた。
【００９４】
もだえ（writhing）試験
酢酸をマウスに腹腔内投与した場合、腹部収縮が引き起こされる。これらは次いで、典型的傾向において、その体に拡がっていく。鎮痛剤が投与される場合、この記載された動きはあまり見られなくなり、そして、薬剤は可能性のある優れた候補として選択される。
以下の要素：動物は移動しない；腰部をわずかに押し下げる；両肢の足底面が見られる；が現れたときのみ、完全で典型的なもだえ反射とみなされる。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１〜１００μｍｏｌ／ｋｇで経口投与後に、もだえ反応の有意な阻害を示した。
【００９５】
（ｉ）溶液調製
酢酸（ＡｃＯＨ）：酢酸１２０μＬを蒸留水１９.８８ｍＬに加え、終量２０ｍＬ、終濃度０.６％のＡｃＯＨを得た。次いで溶液を混合（ボルテックス）して、注射用とした。
化合物（薬剤）：各化合物を製造し、標準の手順に従い最も適当なビヒクルに溶解した。
【００９６】
（ii）溶液の投与
化合物（薬剤）を、経口で、腹腔内に（ｉ.ｐ.）、皮下に（ｓ.ｃ.）または静脈内に（ｉ.ｖ.）、１０ｍＬ／ｋｇ（平均マウス体重を考慮して）で、試験の２０、３０または４０分前（化合物のクラスおよびその特性に従い）に投与した。化合物を中枢に供給する場合は、５μＬの容量を、脳室内に（ｉ.ｃ.ｖ.）、または髄膜下に（ｉ.ｔ.）投与した。
ＡｃＯＨを、試験の直前に、１０ｍＬ／ｋｇ（マウスの平均体重を考慮して）で２箇所に腹腔内（ｉ.ｐ.）投与した。
【００９７】
（iii）試験
動物（マウス）を、２０分間観測し、事象（もだえ反射）の回数を記録し、実験の最後に集計した。マウスは、個々に、接触床（contact bedding）を有する「靴箱型」ケージ
に入れて保持した。通常、全部で４匹のマウスを同時に観察し：１匹は対照であり、３匹には薬剤を投与した。
不安症および不安症様兆候については、ラットのｇｅｌｌｅｒ−ｓｅｉｆｔｅｒコンフリクト試験において、有効性を示した。
機能性胃腸障害については、Ｃｏｕｔｉｎｈｏ ＳＶらにより、American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282 (2):G307-16, 2002年2月に記載されたラットにおけるアッセイで、有効性を示すことができる。
【００９８】
更なる生体内試験プロトコル
対象および収容
未投与の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２００ｇ）を、温度制御された室内（２２℃、湿度４０〜７０％、１２時間明／暗）に５群に分けて収容した。サイクルの明期に実験を行った。動物には食物および水を自由に摂取させ、データ収集後すぐに犠牲にした。
【００９９】
試料
化合物（薬剤）試験は、まったく処理を受けないラット群、およびその他の、Ｅ．ｃｏｌｉリポ多糖（LPS）処理群を含む。ＬＰＳ処理実験について、４群にＬＰＳを注射し、次いで４群のうちの１群をビヒクル処理し、一方他の３群は薬剤およびそのビヒクルを注射した。実験の第２のセットは、５群のラットで行い；全ての群でＬＰＳ処理を行わなかった。未投与の群は化合物（薬剤）またはビヒクルをまったく投与しなかった；その他の４群は薬剤と共にまたはこれを含まずに、ビヒクルで処理した。これらは、ＵＳＶの低減に寄与し得る薬剤の抗不安効果または鎮静効果を決定するために行った。
【０１００】
ＬＰＳの投与
ラットを処理の前１５〜２０分間実験室に馴化させた。炎症をＬＰＳ（グラム陰性E.coli細菌のエンドトキシン 抗原型0111：B4，Sigma）の投与によって誘導した。ＬＰＳ（２.４μｇ）をイソフルラン麻酔下で、標準的定位外科技術を用いて、１０μＬの容量で脳室内（ｉ.ｃ.ｖ.）に注射した。耳の間の皮膚を頭側に（rostrally）押し、縦に約１ｃｍ切開して頭蓋表面を露出させた。穿孔部位は、座標：ブレグマの後方０.８ｍｍ、ラムダに対して側方（左）１.５ｍｍ（矢状縫合）および側部脳室内の頭蓋表面下５ｍｍ（垂直）によって決定した。ＬＰＳをポリエチレンチューブ（ＰＥ２０；１０〜１５ｃｍ）により１００μＬ Ｈａｍｉｌｔｏｎシリンジに連結させた５ｍｍ長の滅菌ステンレス鋼の注射針（２６−Ｇ  ３／８）により注射した。切断した注射針（２０−Ｇ）で作った４ｍｍのストッパーで覆い、シリコン接着剤で２６−Ｇ注射針に固定して所望の深さ５ｍｍにした。
ＬＰＳの注射後さらに１０秒間注射針をそのままにして化合物を拡散させ、次いで取り除いた。切開部を閉じてラットを元のケージに戻し、試験まで最低３.５時間休ませた。
【０１０１】
空気パフ刺激のための実験のセットアップ
ラットを、ＬＰＳ注射および化合物（薬剤）投与の後、実験室に残した。試験時にすべてのラットを取り出して実験室の外に置いた。一度に一匹のラットを試験室に入れ、透明なボックス（９×９×１８ｃｍ）内に置き、ついでこれを、音を減弱し、換気口を設けたサイズ６２（ｗ）×３５（ｄ）×４６（ｈ）ｃｍの小室（BRS／LVE，Div．Tech-Serv Inc）に置いた。空気パフは０.３２ｃｍの空気送出ノズルを通して送達し、１０秒に１回の頻度で、一定時間（０.２秒）および一定強度で空気パフを送達できるシステム（AirStim,San Diego Instruments）により制御した。最大１０回のパフを与えるかまたは最初の鳴声が始まるまで与えた。最初の空気パフを記録開始の印とした。
【０１０２】
超音波記録の実験の設定
鳴声は各小室の内側に置いたマイクロフォン（G.R.A.S. sound and vibration, Vedbaek, Denmark）を用いて１０分間記録し、ＬＭＳ（LMS CADA-X 3.5B, Data Acqusition Monitor, Troy, Michigan）ソフトウエアによって制御した。０〜３２０００Ｈｚの振動数を記録し、保存し、同じソフトウエア（LMS CADA-X 3.5B, Time Data Processing Monitor and UPA（User Programming and Analysis））により解析した。
【０１０３】
化合物（薬剤）
全ての化合物（薬剤）は、６.５〜７.５にｐＨ調節し、４ｍＬ／ｋｇで投与した。化合物（薬剤）の投与に続いて、動物を試験時まで元のケージに戻した。
【０１０４】
分析
記録は、一連の統計的分析およびフーリエ分析によって行い、フィルター処理（２０〜２４ｋＨｚ）して、所望のパラメータを計算した。データは平均±ＳＥＭで表した。統計的有意性は、未投与のラットとＬＰＳ処理ラットとを比較するためにＴ試験を用いて、および薬剤有効性に関して１元ＡＮＯＶＡ続けてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較試験（posy-hoc）を用いて評価した。群間の差は、最小ｐ値≦０.０５を有意とした。実験は最低２回繰り返した。
【実施例】
【０１０５】
本発明は更に、以下の実施例により詳細に説明される。該実施例は、本発明の化合物の製造方法、精製方法、分析方法および生物学的試験方法を説明するが、これらは本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
中間体１
4-(ブロモメチル)安息香酸、メチルエステル(11.2 g, 49 mmol)および亜リン酸トリメチル(25 mL)の混合物をN2下で5時間還流した。過剰の亜リン酸トリメチルをトルエンとの共蒸留により除去し、定量的収率で中間体1を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.20 (d, 2H, J=22 Hz、CH2), 3.68 (d, 3H 10.8 Hz, OCH3), 3.78 (d, 3H, 11.2 Hz, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 7.38 (m, 2H, Ar-H), 8.00 (d, 2H, J=8 Hz, Ar-H)。
【０１０６】
中間体２: 4-(4-メトキシカルボニル-ベンジリデン)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
乾燥THF (200 mL)中の中間体1の溶液に、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(32.7 mL ヘキサン中1.5 M, 49 mmol)を滴下した。次いでN-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリドン(9.76 g,乾燥THF100 mL中49 mmol)の添加に先立って反応混合物を室温に温めた。12時間後、反応混合物を水(300 mL)でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した(3 × 300 mL)。合体した有機相をMgSO4上で乾燥させ、そして蒸発させ、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として中間体2を得た(5.64 g, 35%)。IR (NaC1) 3424, 2974, 2855, 1718, 1 688, 1606, 1427, 1362, 1276 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ1.44 (s, 9H), 2.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H, OCH3), 6.33 (s, 1H、CH), 7.20 (d J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.94 (d, J,=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 29.2, 36.19, 51.9, 123.7, 127.8, 128.7, 129.4, 140.5, 142.1, 154.6, 166.8。
【０１０７】
中間体３: 4-ブロモ-4-[ブロモ-(4-メトキシカルボニル-フェニル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン(200 mL)中の中間体2 (5.2 g, 16 mmol)およびK2CO3 (1.0 g)の混合物に、0℃のCH2Cl2 30 mL中の臭素溶液(2.9 g, 18 mmol)を添加した。室温で1.5時間後、K2CO3の濾過後の溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチル(200 mL)中に溶解し、水(200 mL)、0.5 M HC1 (200 mL)およびブライン(200 mL)で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を提供し、これをメタノールから再結晶化し、白色固体として中間体3を得た (6.07 g, 78%)。IR (NaC1) 3425, 2969, 1725, 1669, 1426, 1365, 1279, 1243 cm-1;  1H NMR (CDCl3) δ1.28 (s, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 3.08 (br, 2H), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.08 (br, 3H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H) 7.98 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H);  13C NMR (CDCl3) δ 28.3, 36.6, 38.3, 40.3, 52.1, 63.2, 72.9, 129.0, 130.3, 130.4, 141.9, 154.4, 166.3。
【０１０８】
中間体４:  4-[ブロモ-(4-カルボキシ-フェニル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
メタノール(300 mL)および2.0 M NaOH (100 mL)中の中間体3 (5.4 g 11 mmol)溶液を40℃で3時間加熱した。固体を濾過により回収し、そして一晩真空乾燥した。乾燥した塩を40% アセトニトリル/水中に溶解し、そして濃HClを使用してpH 2に調整した。中間体4 (3.8 g, 87%)を濾過により白色粉末として単離した。1H NMR (CDCl3) δ1.45 (s, 9H, tBu), 2.22 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (dd, J=5.5 Hz, 6.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H), 8.08 (d, J=6.7 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ28.3, 31.5, 34.2, 44.0, 115.3, 128.7, 129.4, 130.2, 137.7, 145.2, 154.6, 170.3。
【０１０９】
中間体５:  4-[ブロモ-(4-ジエチルカルバモイル-フェニル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
-20℃の乾燥ジクロロメタン(10 mL)中の中間体4 (1.0 g, 2.5 mmol)溶液に、イソブチルクロロホルメート(450 mg, 3.3 mmol)を添加した。20分後、-20℃で、ジエチルアミン(4 mL)を添加し、そして反応物を室温に温めた。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水との間に分割した。有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去することにより粗生成物を提供し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色針状物として中間体5を得た(800 mg, 73%)。IR (NaCl) 3051, 2975, 1694, 1633, 1416, 1281, 1168, 1115 cm-1; 1H NMR (CDCl3) δ1.13 (br, 3H、CH3), 1.22 (br, 3H、CH3), 1.44 (s, 9H, tBu), 2.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H); 13C NMR (CDCl3) δ12.71, 14.13, 28.3, 31.5, 34.2, 39.1, 43.2, 79.7, 115.9, 126.3, 129.3, 136.8, 137.1, 140.6, 154.6, 170.5。
【０１１０】
中間体６:  N,N-ジエチル-4-(3-アミノフェニル-ピペリジン-4-イリデン-メチル)-ベンズアミド
中間体5 (5.94 g, 13.2 mmol)を含むフラスコに、トルエン(130 mL)、エタノール(25 mL)、2.0 M炭酸ナトリウム(16 mL, 32.4 mmol)およびボロン酸3-アミノフェニル (3.09 g, 19.9 mmol)を添加した。溶液を20分間脱気し、次いでパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.53 g, 1.32 mmol)を添加した。反応混合物をN2下で一晩、90℃で加熱した。反応物を濃縮し、そして残留物を酢酸エチルで希釈した。溶液を、ブラインで2回洗浄し、そして有機層を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出させて、無色固体として中間体6を得た(6.12 g, 97%)。(400MHz、CDCl3) δ1.08-1.18 (m, 3H), 1.18-1.28 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.50-6.59 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.17 Hz, 2H)。
【０１１１】
化合物1:  4-[[3-(ベンジルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化２１】
2006514617.tif 000024
1,2-ジクロロエタン(10 mL)中の中間体6 (150 mg, 0.324 mmol)溶液に、ベンズアルデヒド(36μL, 0.356 mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(75 mg, 0.356 mmol)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。18時間後、溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより、0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の5%〜50%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物1を得た(116 mg, 53%)。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ1.12-1.18 (m, 3H), 1.22-1.29 (m, 3H), 2.32 (br s, 2H), 2.46 (br s, 2H), 2.92-3.07 (m, 4H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.75 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.34 (m, 9H)。 実験値: C, 54.84; H, 5.13; N, 5.55。  C30H35N3O×2.7CF3CO2H×0.8H2OはC, 54.80; H, 5.11; N, 5.42%である。
【０１１２】
化合物2: N,N-ジエチル-4-[{3-[(3-フリルメチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化２２】
2006514617.tif 000025
化合物1と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.315 g, 0.680 mmol)および3-フルアルデヒド(67 μL, 0.77 mmol)を使用することにより、化合物2を得た。粗生成物を逆相HPLCにより精製し (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)、そのTFA塩として化合物2 (100 mg, 22%)を得た。この物質を凍結乾燥し、淡黄色固体を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400MHz、CD3OD) δ0.97 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.09 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.31-2.47 (m, 4H), 2.98-3.24 (m, 6H), 3.29-3.48 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.16-6.31 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 7.16-7.35 (m, 5H)。実験値: C, 54.84; H, 5.08; N, 6.86。C28H33N3O2 × 2.1 CF3CO2H × 1.1 H2OはC, 55.03; H, 5.35; N, 5.98%である。
【０１１３】
化合物3:  N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イリデン{3-[(チエン-3-イルメチル)アミノ]フェニル}メチル)ベンズアミド
【化２３】
2006514617.tif 000026
化合物1と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.299 g, 0.646 mmol)および3-チオフェンカルボキシアルデヒド(62 μL, 0.71 mmol)を使用することにより、化合物3を得た。粗生成物を逆相HPLCにより精製し (グラジエント0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の10-45%アセトニトリル)、そのTFA塩として化合物3 (266 mg, 60%)を得た。この物質を凍結乾燥し、淡黄色固体を得た。純度(HPLC): >96% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); 1H NMR (400MHz、CD3OD) δ0.86-1.21 (m, 6H), 2.22-2.55 (m, 4H), 3.01-3.11 (m, 4 H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 6.65-6.70 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 5 H)。実験値: C, 52.30; H, 5.02; N, 5.56。C28H33N3OS × 2.4 CF3CO2H × 1.1 H2OはC, 52.31; H, 5.03; N, 5.58%である。
【０１１４】
化合物4:  N,N-ジエチル-4-[{3-[(2-フェニルエチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化２４】
2006514617.tif 000027
化合物1と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.300 g, 0.647 mmol)およびフェニルアセトアルデヒド(0.90 mL, DCE中の0.80 M溶液, 0.72 mmol)を使用することにより、化合物4を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し(0.1%トリフルオロ酢酸を含むH2O中のグラジエント10-45% CH3CN)、そのTFA塩として化合物4 (211 mg, 47%)を得た。この物質を凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): >97% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); 1H NMR  (400 MHz、CD3OD) δ1.09 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 6H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。実験値: C, 57.43; H, 5.32; N, 5.62。C31H37N3O × 2.5 CF3CO2HはC, 57.45; H, 5.29; N, 5.58%である。
【０１１５】
化合物5:  4-[{3-[(4-クロロベンジル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化２５】
2006514617.tif 000028
1,2-ジクロロエタン(20 mL)中の中間体6 (0.298 g, 0.643 mmol)溶液に、4-クロロベンズアルデヒド(0.191 g, 1.36mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.286 g, 1.35 mmol)および氷酢酸 (37 μL, 0.64 mmol)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。18時間後、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL)を添加し、そして反応混合物をさらに2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を発泡が止まるまでゆっくり添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物5 (209 mg, 45%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.25 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 2.42-2.57 (m, 4 H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.41-6.44 (m, 1H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.65-6.70 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.81 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.29 (s, 4H), 7.33 (d, J = 8.20 Hz, 2H) 7.22-7.34 (m, 9H)。実験値: C, 54.59; H, 4.97; N, 5.53。C30H34N3OCl × 2.3 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 54.60; H, 4.97; N, 5.52%である。
【０１１６】
化合物6:  N,N-ジエチル-4-[ピペリジン-4-イリデン(3-{[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}フェニル)メチル]ベンズアミド
【化２６】
2006514617.tif 000029
化合物5と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.299 g, 0.645 mmol)およびトリフルオロ-m-トルアルデヒド(174 μL, 1.30 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物6 (166 mg, 34%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.25 (br t, J = 6.44 Hz, 3H), 2.43-2.57 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.23-3.37 (m, 2H), 3.46-3.61 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.36-6.40 (m, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.44-7.66 (m, 4H)。 実験値: C, 54.84; H, 4.76; N, 5.46。C31H34N3OF3 × 2.2 CF3CO2H × 0.2 H2OはC, 54.79; H, 4.75; N, 5.41%である。
【０１１７】
化合物7:  4-[{3-[(2-クロロベンジル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化２７】
2006514617.tif 000030
化合物5と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.301 g, 0.649 mmol)および2-クロロベンズアルデヒド(153 μL, 1.36 mmol)を使用することにより、黄色固体として化合物7 (185 mg, 40%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J =
6.83 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.44-2.56 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 4H), 4.38-4.42 (s, 2H), 6.31-6.35 (m, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H)。実験値: C, 59.06; H, 5.41; N, 6.34。C30H34N3OCl × 1.60 CF3CO2H × 0.30 H2OはC, 59.00; H, 5.40; N, 6.22%である。
【０１１８】
化合物8:  N,N-ジエチル-4-[ピペリジン-4-イリデン(3-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}フェニル)メチル]ベンズアミド
【化２８】
2006514617.tif 000031
化合物5と同様の方法を使用し、そして中間体6(0.300 g, 0.649 mmol)およびトリフルオロ-p-トルアルデヒド(187 μL, 1.36 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物8 (258 mg, 53%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.43-2.56 (m, 4H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 3.48-3.59 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 1H), 6.6.39-6.44 (m, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.20, 2.34, 0.78 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.01
Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.01 Hz, 2H)。実験値: C, 55.12; H, 4.79; N, 5.46。C31H34N3OF3 × 2.1 CF3CO2H × 0.3 H2OはC, 55.16; H, 4.83; N, 5.48%である。
【０１１９】
化合物9:  N,N-ジエチル-4-[{3-[(2-フリルメチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化２９】
2006514617.tif 000032
化合物5と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.297 g, 0.641 mmol)およびフルフラール(110 μL, 1.33 mmol)を使用することにより、化合物9を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し(0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント20-80% 
アセトニトリル)、そのTFA塩として化合物9 (100 mg, 23%)を得た。この物質を凍結乾燥し、黄色固体を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.13 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.52-2.59 (m, 4H), 3.17-3.26 (m, 4H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.17-6.19 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 3.12, 1.76 Hz, 1H), 6.50-6.56 (m, 2H), 6.69 (ddd, J = 8.20, 2.15, 0.98 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 1.95, 0.78 Hz, 1H)。実験値: C, 54.91; H, 5.03; N, 5.96。C28H33N3O2 × 2.30 CF3CO2H × 0.40 H2OはC, 54.91; H, 5.10; N, 5.89%である。
【０１２０】
化合物10:  N,N-ジエチル-4-(ピペリジン-4-イリデン{3-[(チエン-2-イルメチル)アミノ]フェニル}メチル)ベンズアミド
【化３０】
2006514617.tif 000033
化合物5と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.289 g, 624 mmol)および2-チオフェンカルボキシアルデヒド(0.12 mL, 1.28 mmol)を使用することにより、化合物10を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製し (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-60% アセトニトリル)、そのTFA塩として化合物10 (239 mg, 56%)を得た。この物質を凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): >94% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.47-2.59 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.50-4.55 (s, 2H), 6.49-6.55 (m, 2H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.62 Hz, 2H)。実験値: C, 55.30; H, 5.23; N, 6.06。C28H33N3OS × 2.0 CF3CO2H × 0.4 H2OはC, 55.31; H, 5.19; N, 6.05%である。
【０１２１】
化合物11:  4-[{3-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３１】
2006514617.tif 000034
化合物5と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.198 g, 0.428 mmol)およびシクロへキサンカルボキシアルデヒド(0.10 mL, 0.83 mmol)を使用することにより、黄色固体として化合物11 (147 mg, 50%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.96-1.08 (m, 2H), 1.12 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.17-1.32 (m, 6H), 1.57-1.85 (m, 6H), 2.56-2.64 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.83 Hz, 2H), 3.22-3.35 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 3H)。実験値: C, 56.22; H, 6.30; N, 5.36。C30H41N3O × 2.3 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 56.16; H, 6.17; N, 5.68%である。
【０１２２】
化合物12:  N,N-ジエチル-4-{ピペリジン-4-イリデン[3-(プロピルアミノ)フェニル]メチル}ベンズアミド
【化３２】
2006514617.tif 000035
メタノール(5 mL)中の中間体6 (0.299 g, 0.645 mmol)溶液に、プロピオンアルデヒド(47 μL, 0.64 mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでデカボラン(24 mg, 0.19 mmol)を添加した。2時間後、反応を完了した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-50%アセトニトリル)。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物12 (107 mg, 26%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.99 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.62-1.73 (セクステット, 2H), 2.57-2.63 (m, 4H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.24-3.33 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.81 Hz, 1H)。実験値: C, 51.78; H, 4.74; N, 5.85。C26H35N3O × 2.9 CF3CO2HはC, 51.88; H, 5.19; N, 5.71%である。
【０１２３】
化合物13:  4-[[3-(シクロヘキシルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３３】
2006514617.tif 000036
1,2-ジクロロエタン(15 mL)中の中間体6(0.200 g, 0.432 mmol)溶液に、シクロヘキサノン(50μL, 0.482mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.138 g, 0.651 mmol)および氷酢酸 (25 μL, 0.44 mmol)を添加した。反応物を室温で窒素下、撹拌した。24時間後、トリフルオロ酢酸 (2.0 mL)を添加し、そして反応混合物をさらに2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を発泡が止まるまでゆっくり添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物13 (187 mg, 64%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.07-1.16 (m, 3H), 1.17-1.28 (m, 4H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 3.24-3.41 (m, 7H), 3.49-3.58 (m, 2H), 7.07-7.07 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.81 Hz, 1H)。実験値: C, 55.13; H, 5.78; N, 5.58。C29H39N3O × 2.5 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 55.07; H, 5.80; N, 5.67%である。
【０１２４】
化合物14:  4-[[3-(シクロペンチルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３４】
2006514617.tif 000037
1,2-ジクロロエタン(10 mL)中の中間体6 (0.117 g, 0.252 mmol) 溶液に、シクロペンタノン(70 μL, 0.78mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.187 g, 0.882 mmol)および氷酢酸 (30 μL, 0.52 mmol)を添加した。反応物を室温で窒素雰囲気下、撹拌した。24時間後、トリフルオロ酢酸 (1.0 mL)を添加し、そして反応混合物をさらに2時
間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液 を発泡が止まるまでゆっくり添加した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した
(0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物14 (120 mg, 72%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.09 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 4H), 3.20-3.31 (m, 6H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.01 Hz, 1H)。実験値: C, 55.10; H, 5.87; N, 5.65。C28H37N3O × 2.3 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 55.00; H, 5.85; N, 5.90%である。
【０１２５】
化合物15:  4-[[3-(シクロヘプチルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３５】
2006514617.tif 000038
化合物14と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.409 g, 0.883 mmol)およびシクロヘプタノン(0.32 mL, 2.7 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物15 (292 mg, 48%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.13 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.39-1.68 (m, 8H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.58-2.64 (m, 4H), 3.24-3.34 (m, 6H), 3.49-3.63 (m, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.49-7.55 (m, 1H)。実験値: C, 55.82; H, 5.86; N, 5.73。C30H41N3O × 2.5 CF3CO2H × 0.4 H2OはC, 55.91; H, 5.94; N, 5.59%である。
【０１２６】
化合物16:  4-[{3-[シクロペンチル(メチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)
メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３６】
2006514617.tif 000039
1,2-ジクロロエタン(20 mL)中の中間体6 (0.390 g, 0.841 mmol)溶液に、シクロペンタノン(0.22 mL, 2.5mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.570 g, 2.69 mmol)および氷酢酸 (50 μL, 0.84 mmol)を添加した。反応物を一晩、室温で窒素雰囲気下、撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回およびブラインで1回洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0%〜50%酢酸エチルで溶出させて精製し、無色泡状物として生成物0.356 gを得た。この物質をメタノール(5 mL)中に溶解し、そしてホルムアルデヒド(水中37%) (150 μL, 2.01 mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでデカボラン(49 mg, 0.40 mmol)を添加した。18時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。反応物を4時間、室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-50%アセトニトリル)。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物16 (260 mg, 58%)を得た。純度 (HPLC) >93% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.85-2.03 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 4H), 3.22-3.35 (m, 9H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.09-4.20 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H)。実験値: C, 52.68; H, 5.63; N, 5.33。C29H39N3O × 2.8 CF3CO2H × 1.3 H2OはC, 52.72; H, 5.68; N, 5.33%である。
【０１２７】
化合物17:  4-[[3-(ベンゾイルアミノ)フェニル](ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３７】
2006514617.tif 000040
ジクロロメタン(10 mL)中の中間体6 (0.158 g, 0.341 mmol)溶液に、安息香酸無水物(86 mg, 0.38 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL, 1.08 mmol)を添加した。反応物を24時間、室温で窒素雰囲気下、撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を添加した。2時間後、溶液を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物17 (140 mg, 71%)を得た。純度 (HPLC) >99; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.13 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 2.58-2.63 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.23-3.35 (m, 6H), 3.49-3.58 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.88.7.94 (m, 2H)。実験値: C, 61.96; H, 5.57; N, 6.59。C30H33N3O2 × 1.4 CF3CO2H × 0.5 H2OはC, 61.92; H, 5.61; N, 6.60%である。
【０１２８】
化合物18:  N,N-ジエチル-4-[{3-[(フェニルアセチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化３８】
2006514617.tif 000041
ジクロロメタン(10 mL)中の中間体6 (0.154 g, 0.332 mmol) 溶液に、フェニルアセチルクロリド(48 μL, 0.36 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL, 1.08 mmol)を添加し
た。反応物を20時間、室温で窒素雰囲気下、撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を添加した。2時間後、溶液を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物18(181 mg, 91%)を得た。純度 (HPLC) >99%;  1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.54-2.64 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 4H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.48.3.58 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 11H), 7.56-7.60 (m, 1H)。実験値: C, 59.65; H, 5.46; N, 5.91。C31H35N3O2 × 1.8 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 59.57; H, 5.49; N, 6.02%である。  
【０１２９】
化合物19:  4-[{3-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化３９】
2006514617.tif 000042
化合物18と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.105 g, 0.227 mmol)およびシクロへキサンカルボニルクロリド(33 μL, 0.25 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物19 (110 mg, 83%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12
(m, 3H), 1.18-1.41 (m, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 3.22-3.34 (m, 6H), 3.53 (m, 2H), 6.87 (dt, J = 7.42, 1.56 Hz,
1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.57 (m, 1H)。実験値: C, 59.33; H, 6.31; N, 6.21。C30H39N3O2 × 1.6 CF3CO2H × 0.9 H2OはC, 59.31; H, 6.36; N, 6.25%である。
【０１３０】
化合物20:  4-[{3-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４０】
2006514617.tif 000043
乾燥DMF(5 mL)中の中間体6 (0.105 g, 0.226 mmol)溶液に、シクロヘキシル酢酸 (50 mg, 0.35 mmol)、HATU (0.122 g, 0.321 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(100 μL, 0.574 mmol)を添加した。反応物を一晩、室温で窒素下、撹拌し、次いで室温で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして2N NaOH (1×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。反応物を4時間、室温で撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した(0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物20 (97 mg, 71%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.96-1.37 (m, 11H), 1.62-1.88 (m, 6H), 2.21 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 2.56-2.24 (m, 4H), 3.21-3.34 (m, 6H), 3.48-3.59 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 7.42, 1.37 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.56 (m, 1H)。実験値: C, 60.39; H, 6.68; N, 6.10。C31H41N3O2 × 1.5 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 60.34; H, 6.63; N, 6.21%である。
【０１３１】
化合物21:  4-[(3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４１】
2006514617.tif 000044
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.138 g, 0.298 mmol)および2-クロロフェニル酢酸 (77 mg, 0.45 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物20 (115 mg, 61%)を得た。純度(HPLC): >96% (215 nm), >96% (254 nm), >99% (280 nm); 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.54-2.65 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 4H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.56-7.60 (m, 1H)。実験値: C, 59.20; H, 5.20; N, 6.08。C31H34N3O2Cl × 1.5 CF3CO2H × 0.1 H2OはC, 59.28; H, 5.22; N, 6.10%である。
【０１３２】
化合物22:  4-[(3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４２】
2006514617.tif 000045
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.139 g, 0.300 mmol)および3-クロロフェニル酢酸 (77 mg, 0.45 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物22 (125 mg, 66%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.10 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.53-2.65 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 7H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H)。実験値: C, 57.66; H, 5.21; N, 5.88。C31H34N3O2Cl × 1.6 CF3CO2H × 0.8 H2OはC, 57.62; H, 5.26; N, 5.89%である。
【０１３３】
化合物23:  N,N-ジエチル-4-[(3-{[(5-メチルチエン-2-イル)アセチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化４３】
2006514617.tif 000046
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.140 g, 0.302 mmol)および(5-メチルチエン-2-イル)酢酸 (71 mg, 0.46 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物23 (121 mg, 65%)を得た。純度(HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.41 (d, J = 0.78 Hz, 3H), 2.55-2.64 (m, 4H), 3.20-3.34 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.56-7.59 (m, 1H)。実験値: C, 59.92; H, 5.74; N, 6.46。C30H35N3O2S × 1.2 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 59.93; H, 5.81; N, 6.47%である。
【０１３４】
化合物24:  4-[(3-{[(5-クロロチエン-2-イル)アセチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４４】
2006514617.tif 000047
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.164 g, 0.354 mmol)および5-クロロチオフェン-2-酢酸 (86 mg, 0.53 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物24 (168 mg, 75%)を得た。純度(HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm);
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.11 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz
, 3H), 2.54-2.65 (m, 4H), 3.20-3.34 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.80 (d, J = 0.78 Hz, 2H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.71 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H)。実験値: C, 54.64; H, 4.85; N, 5.92。C29H32N3O2SCl × 1.6 CF3CO2H × 0.2 H2OはC, 54.51; H, 4.84; N, 5.93%である。
【０１３５】
化合物25:  N,N-ジエチル-4-[(3-{[(2S)-2-フェニルプロパノイル]アミノ}フェニル)(ピ
ペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化４５】
2006514617.tif 000048
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.152 g, 0.328 mmol)および(S)-(+)-2-フェニルプロピオン酸(74 mg, 0.49 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物25 (129 mg, 65%)を得た。純度(HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.22 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 2.54-2.63 (m, 4H), 3.19-3.35 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.03 Hz, 1H), 6.84-6.89 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 7H), 7.53-7.56 (m, 1H)。実験値:  C, 61.47; H, 5.79; N, 6.08。C32H37N3O2 × 1.6 CF3CO2H × 0.5 H2OはC, 61.53; H, 5.81; N, 6.12%である。
【０１３６】
化合物26:  N,N-ジエチル-4-[(3-[[(2R)-2-フェニルプロパノイル]アミノ]フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化４６】
2006514617.tif 000049
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.309 g, 0.666 mmol)および(R)-(-)-2-フェニルプロピオン酸(0.150 g, 0.999 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物26 (175 mg, 43%)を得た。純度(HPLC): >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.11 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 2.55-2.62
(m, 4H), 3.21-3.32 (m, 6H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.03 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 7.23, 1.37 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.27-7.40 (m, 8H), 7.53-7.55 (m,
1H)。実験値:C, 60.28; H, 5.79; N, 6.16。C32H37N3O2 × 1.7 CF3CO2H × 0.9 H2OはC, 60.25; H, 5.78; N, 5.95%である。
【０１３７】
化合物27:  N,N-ジエチル-4-[(3-{[(2S)-2-フェニルブタノイル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化４７】
2006514617.tif 000050
化合物20と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.346 g, 0.746 mmol)および(S)-(+)-2-フェニル酪酸(0.184 g, 1.12 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物27 (148 mg, 32%)を得た。純度(HPLC): >99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ0.92 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.11 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 4H), 3.21-3.32 (m, 6H), 3.46-3.57 (m, 3H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 11H), 7.52-7.55 (m, 1H)。実験値: C, 51.82; H, 4.66; N, 4.75。C33H39N3O2 × 3.6 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 51.86; H, 4.74; N, 4.51%である。
【０１３８】
化合物28:  N,N-ジエチル-4-[(3-{[(2R)-2-フェニルブタノイル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化４８】
2006514617.tif 000051
化合物19と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.309 g, 0.666 mmol)および(R)-(-)-2-フェニル酪酸(0.354 g, 0.932 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物28
(189 mg, 45%)を得た。純度(HPLC): >99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400
MHz、CD3OD) δ0.92 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.11 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.23 (br
t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 4H), 3.21-3.32 (m, 6H), 3.47-3.57 (m, 3H), 6.87 (dt, J = 7.42, 1.37 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 7H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 1H)。実験値: C, 64.16; H, 6.79; N, 6.26。C33H39N3O2 × 1.0 CF3CO2H × 1.8 H2OはC, 64.07; H, 6.70; N, 6.40%である。
【０１３９】
化合物29:  4-[{3-[ベンゾイル(メチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化４９】
2006514617.tif 000052
ジクロロメタン(10 mL)中の中間体6 (0.153 g, 0.330 mmol)溶液に、ベンゾイルクロリド(42 μL, 0.36 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 mmol)を添加した。反応物を24時間、室温で窒素雰囲気下、撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、そして水層を2回ジクロロメタンで抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。粗生成物 (0.186 g, 0.330 mmol)をTHF (5 mL)中に溶解した。溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中に60% 分散) (12 mg, 0.30 mmol)を添加した。反応物を1時間、N2下で撹拌し、その後ヨウ化メチル(20 μL, 0.32 mmol)を添加した。反応物を一晩、室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そして反応混合物を2回ジクロロメタンで抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。2時間後、溶液を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、オフホワイト固体として化合物29 (56 mg, 74%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.49-3.58 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.19-7.38 (m, 9H)。実験値: C, 52.24; H, 5.27; N, 4.96。C31H35N3O2 × 2.6 CF3CO2H × 3.0 H2OはC, 52.25; H, 5.28; N, 5.05%である。
【０１４０】
化合物30:  4-[{3-[(アニリノカルボニル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５０】
2006514617.tif 000053
DMF中の中間体6 (0.127 g, 0.274 mmol)溶液に、フェニルイソシアネート(38 μL, 0.36 mmol)を添加した。反応物を一晩、室温で窒素下、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をジクロロメタンで希釈した。この溶液を1回飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、そして有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(5 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。4時間後、溶液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物30 (123 mg, 75%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.83 Hz, 3H), 2.55-2.67 (m, 4H), 3.22-3.35 (m, 6H), 3.47-4.59 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.20, 2.15, 0.98 Hz, 1H), 7.23-7.31 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H)。実験値: C, 60.78; H, 5.63; N, 8.66。C30H34N4O2 × 1.4 CF3CO2H × 0.3 H2OはC, 60.83; H, 5.60; N, 8.65%である。
【０１４１】
化合物31:  4-[(3-{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５１】
2006514617.tif 000054
1,2-ジクロロエタン中の中間体6 (0.350 g, 0.755 mmol)溶液に、ベンジルイソシアネート(0.14 mL, 1.13 mmol)を添加した。反応物を一晩、室温で窒素下、撹拌した。次いでトリフルオロ酢酸 (2 mL)を添加した。4時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を発泡が止まるまで添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物31 (201 mg, 44%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 2.55-2.65 (m, 4H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 6.75 (ddd, J = 2.73, 1.56, 1.17 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.01, 2.15, 0.98 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.42-7.45 (m, 1H)。実験値: C, 60.76; H, 5.81; N, 8.35。C31H36N4O2 × 1.4 CF3CO2H × 0.7 H2OはC, 60.69; H, 5.85; N, 8.38%である。
【０１４２】
化合物32:  N-{3-[{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]フェニル}ピペリジン-1-カルボキサミド
【化５２】
2006514617.tif 000055
ピリジン(8 mL)中の中間体6 (0.113 g, 0.244 mmol)溶液に、1-ピペリジンカルボニルクロリド(34 μL, 0.27 mmol)を添加した。反応物を18時間、室温で窒素下、撹拌した。混合物を濃縮して、そして残留物をジクロロメタンで希釈した。この溶液を1M HCl (1×)で洗浄し、そして有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。2時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製した (0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中のグラジエント10-45%アセトニトリル)。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物32 (36 mg, 25%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 8.81 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.81 Hz, 3H), 1.53-1.63 (m, 4H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.52-2.67 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 6H), 3.47-3.50 (m, 4H), 3.54-3.58 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。実験値: C, 56.68; H, 6.02; N, 7.93。C29H38N4O2 × 1.8 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 56.69; H, 5.98; N, 8.11%である。
【０１４３】
化合物33:  N,N-ジエチル-4-[{3-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５３】
2006514617.tif 000056
ジクロロメタン(10 mL)中の中間体6 (0.119 g, 0.257 mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド(36μL, 0.28 mmol)およびトリエチルアミン(0.11 mL, 0.77 mmol)溶液を一晩、室温で窒素下、撹拌した。トリフルオロ酢酸 (1 mL)を添加し、そして反応物をさらに2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を発泡が止まるまで添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで2回抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1% トリフルオロ酢酸を含む10%〜45%アセトニトリル水溶液で溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物33 (63 mg, 40%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.09 (t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 6H), 3.46-3.55 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 7.62, 1.56, 0.98 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H)。実験値: C, 44.05; H, 4.28; N, 4.04。C29H33N3O3S × 4.0 CF3CO2H × 2.7 H2OはC, 44.07; H, 4.24; N, 4.17%である。
【０１４４】
化合物34:  4-[{3-[(ベンジルスルホニル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５４】
2006514617.tif 000057
化合物33と同様の方法を使用し、そして中間体6 (0.104 g, 0.225 mmol)およびα-トルエンスルホニルクロリド(47 mg, 0.25 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物34 (64 mg, 45%)を得た。純度(HPLC): >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.09 (t, J = 6.83 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.55-2.62 (m, 4H), 3.21-3.32 (m, 6H),
3.48-3.58 (m, 2 H), 4.34 (s, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 2.15, 0.98 Hz, 1H), 7.19-7.35 (m, 8H), 7.38 (d, J = 8.20 Hz, 2H)。実験値: C, 48.57; H, 5.04; N, 4.27。C30H35N3O3S × 2.8 CF3CO2H × 2.5 H2OはC, 48.48; H, 4.89; N, 4.76%である。
【０１４５】
化合物35:  4-[(3-アニリノフェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化５５】
2006514617.tif 000058
スミスプロセスバイアルに、中間体6 (0.205 g, 0.442 mmol)、ブロモベンゼン(61 μL, 0.58 mmol)、Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(60 mg, 0.63 mmol)、BINAP (22 mg, 0.035 mmol)およびトルエン(2.5 mL)を投入し、そして蓋を完全にしっかりとしめた。容器をスミスシンセサイザにおいてマイクロ波照射に5分間110℃でさらした。反応管を室温に冷やし、そして混合物をシリカゲルに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%〜50%酢酸エチルで溶出する)により、黄色油状物としてBOC-保護された化合物を得た。油状物をジクロロメタン(15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。撹拌の3時間後、反応物を2M NaOHで中和した。相を分離し、そして水相を2回ジクロロメタンで抽出した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮し、黄色油状物として純粋な生成物を得た。この生成物をジクロロメタン/エーテル(12 mL)1:5混合物中に溶解し、そしてエーテル中の1M HCl 2.2 mLを窒素雰囲気下で添加した。溶液の濃縮によりそのHCl塩として化合物35 (208 mg, 92%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.21-3.35 (m, 6H), 3.50-3.58 (m, 2H), 6.61-6.67 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。実験値: C, 70.20; H, 7.26; N, 8.33。C29H33N3O × 1.2 HCl × 0.7 H2OはC, 70.23; H, 7.24; N, 8.47%である。
【０１４６】
化合物36: N,N-ジエチル-4-[{3-[メチル(フェニル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５６】
2006514617.tif 000059
スミスプロセスバイアルに、中間体6 (0.205 g, 0.442 mmol)、ブロモベンゼン(61μL,
0.58 mmol)、Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(60 mg, 0.63 mmol)、BINAP (22 mg, 0.035 mmol)およびトルエン(2.5 mL)を投入し、そして蓋を完全にしっかりとしめた。容器をスミスシンセサイザにおいてマイクロ波照射に5分間110℃でさらした。反応管を室温に冷やし、そして混合物をシリカゲルに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0%〜50%酢酸エチルで溶出する)により、黄色油状物としてN-アリール化中間体を得た (0.238 g, 0.441 mmol)。油状物を乾燥DMF(10 mL)中に溶解し、そしてNaH (鉱油中に60% 分散) (42 mg, 1.0 mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、その後ヨードメタン(69 μL, 1.1 mmol)を添加した。4時間後、飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、そして合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。次いで残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。18時間後、溶液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、黄色固体として化合物36 (210 mg, 70%収率)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.89 (ddd, J = 8.40, 2.54, 0.98 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。実験値: C, 63.98; H, 6.26; N, 6.79。C30H35N3O × 1.3 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 63.91; H, 6.17; N, 6.86%である。
【０１４７】
化合物37:  N,N-ジエチル-4-[{3-[エチル(フェニル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５７】
2006514617.tif 000060
スミスプロセスバイアルに、中間体6 (0.400 g, 0.863 mmol)、ブロモベンゼン(118 μL, 1.12 mmol)、Pd2(dba)3 (32 mg, 0.035 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(116 mg, 0.1.21 mmol)、BINAP (43 mg, 0.069 mmol)およびトルエン(3.0 mL)を投入し、そして蓋を完全にしっかりとしめた。容器をスミスシンセサイザにおいてマイクロ波照射に5分間110℃でさらした。反応管を室温に冷やし、そして混合物をシリカゲルに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の0%〜50%酢酸エチルで溶出する)により、黄色油状物としてN-アリール化中間体を得た(0.424 g, 0.786 mmol)。油状物を乾燥DMF(20 mL)中に溶解し、そしてNaH (鉱油中に60% 分散) (75 mg, 1.9 mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌し、その後ヨウ化エチル (0.16 mL, 2.0 mmol)を添加した。4時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。次いで残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2 mL)を添加した。18時間後、溶液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得て、そして凍結乾燥し、黄色固体として化合物37 (321 mg, 70%収率)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 7.42 Hz, 3H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.58-2.63 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.76 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 6.61-6.66 (m, 2H), 6.86 (ddd, J = 8.40, 2.54, 0.98 Hz, 1H), 6.95-6.98 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。実験値: C, 63.42; H, 6.03; N, 6.53。C31H37N3O × 1.5 CF3CO2H × 0.3 H2OはC, 63.40; H, 6.12; N, 6.52%である。
【０１４８】
中間体7: tert-ブチル 4-[{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}(3-ヒドロキシフェニル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシレート
トルエン/エタノール(200 mL) 1:1混合物中の中間体5 (4.08 g, 9.04 mmol)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.97 g, 14.3 mmol)および2N炭酸ナトリウム水溶液(11.3 mL, 22.6 mmol)の溶液を20分間脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.05 g, 0.909 mmol)を添加し、そして反応混合物を窒素でパージし、そして90℃に加熱した。5時間後、反応物を室温に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を2回酢酸エチルで抽出し、そして合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中の0%〜100%酢酸エチルで溶出させて精製し、白色固体として中間体7 (4.24 g, 100%)を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3) δ1.10 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.25-2.33 (m, 4H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.39-3.46 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 2.15, 1.56 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 7.62, 1.56, 0.98 Hz, 1H), 6.62 (ddd, J = 8.20, 2.54, 0.98 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。
【０１４９】
中間体8: tert-ブチル 4-[{4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}(3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)メチレン]ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(15 mL)中の中間体6 (1.95 g, 4.20 mmol)およびトリエチルアミン(3.00 mL, 21.5 mmol)の溶液に、0℃のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.95 mL, 5.65 mmol)を滴下により添加した。反応物を室温に温め、そして15時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で2回洗浄し、次いで乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し (ヘキサン中の20%〜50%酢酸エチルで溶出する)、黄色泡状物として中間体8 (2.00 g, 80%)を得た。1H NMR (400MHz、CDCl3) δ1.08-1.18 (m, 3H), 1.20-1.29 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.29-2.38 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 1H)。
【０１５０】
化合物38:  N,N-ジエチル-4-[(3-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５８】
2006514617.tif 000061
オーブンで乾燥した試験管に、Pd2(dba)3 (7.6 mg, 0.0083 mmol)、BINAP (10.7 mg, 0.0172 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(24.9 mg, 0.260 mmol)を量り入れた。この固体試薬を脱気したトルエン(3 mL)に懸濁した。この試験管をゴム製の隔壁で密閉し、そして窒素でパージした。(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(30 μL, 0.23 mmol)をシリンジで混合物に添加した。反応物を80℃で5分間加熱した。中間体8 (97 mg, 0.16 mmol)の溶液をシリンジで15分かけて滴下した。反応物を8時間撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の20%〜50%酢酸エチルで溶出させて、黄色油状物66 mgを得た。油状物をジクロロメタン(8 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を添加した。4時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物38 (88 mg, 78%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.83 Hz, 3H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H),
4.49 (q, J = 6.83 Hz, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.36-6.41 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H)。実験値: C, 58.75; H, 5.56; N, 5.83。C31H37N3O × 2.2 CF3CO2H × 0.3 H2OはC, 58.74; H, 5.54; N, 5.80%である。
【０１５１】
化合物39:  N,N-ジエチル-4-[(3-{[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化５９】
2006514617.tif 000062
化合物38と同様の方法を使用し、そして中間体8 (0.398 g, 0.667 mmol)および(R)-(+)-2-フェニルエチルアミン(0.14 mL, 1.0 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物39 (101 mg, 22%)を得た。純度(HPLC): >99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.83 Hz, 3H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H), 3.48-3.59 (m, 2H), 4.49 (q, J = 6.83 Hz, 1H), 6.31-6.34 (m, 1H), 6.36-6.41 (m, 1H), 6.59-6.65 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 6H)。実験値: C, 49.48; H, 4.89; N, 4.58。C31H37N3O × 3.7 CF3CO2H × 2.4 H2OはC, 49.45; H, 4.92; N, 4.50%である。
【０１５２】
化合物40:  4-[(3-{[(1R)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６０】
2006514617.tif 000063
還流冷却器を備えた２口フラスコに、Pd2(dba)3 (30 mg, 0.033 mmol)、BINAP (42 mg,
0.067 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(96 mg, 1.00 mmol)を添加した。固体物質を脱気したトルエン(10 mL)中に懸濁した。(R)-(-)-1-シクロヘキシルエチルアミン(0.14 mL, 0.94 mmol)をシリンジで添加した。反応物を80℃で5分間加熱した。中間体8 (0.400 g, 0.670 mmol)の溶液をシリンジで20分間かけて滴下した。反応物を15時間撹拌し、次いで室温に冷ました。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0%〜50%酢酸エチルで溶出させて、黄色油状物111 mgを得た。油状物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を添加した。4時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1% トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物38 (100 mg, 21%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.08-1.28 (m, 11H), 1.17 (d, J = 6.83 Hz, 3H), 1.52-1.85 (m, 6H), 2.57-2.65 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H)。実験値: C, 58.42; H, 6.22; 5.78。C31H43N3O × 2.2 CF3CO2H × 0.2 H2OはC, 58.39; H, 6.31; N, 5.77%である。
【０１５３】
化合物41:  4-[(3-{[(1S)-1-シクロヘキシルエチル]アミノ}フェニル)(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６１】
2006514617.tif 000064
化合物40と同様の方法を使用し、そして中間体8 (0.400 g, 0.670 mmol)および(R)-(-)-1-シクロヘキシルエチルアミン(0.14 mL, 0.94 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物41 (30 mg, 6%)を得た。純度 (HPLC) >97% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); 光学純度(キラルHPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.08-1.28 (m, 11H), 1.17 (d, J = 6.83 Hz, 3H), 1.52-1.85 (m, 6H), 2.57-2.65 (m, 4H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H)。実験値: C, 59.88; H, 6.57; N, 5.98。C31H43N3O × 1.9 CF3CO2H × 0.4 H2OはC, 59.92; H, 6.60; N, 6.02%である。
【０１５４】
化合物42:  N,N-ジエチル-4-[{3-[(1-メチル-1-フェニルエチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]ベンズアミド
【化６２】
2006514617.tif 000065
還流冷却器を備えた２口フラスコに、中間体8 (0.560 g, 0.939 mmol)、Pd2(dba)3 (43
mg, 0.047 mmol)、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル (28 mg, 0.094 mmol)およびリン酸カリウム(0.280 g, 1.32 mmol)を添加した。固体物質を脱気したトルエン(10 mL)中に懸濁した。クミルアミン(0.152 g, 1.12 mmol)をシリンジで添加した。反応物を80℃で18時間加熱し、次いで室温に冷ました。溶液を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×)およびブライン(1×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン(10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(2.0 mL)を添加した。4時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を逆相クロマトグラフィーにより0.1%トリフルオロ酢酸を含む水中の10%〜45%アセトニトリルで溶出させて精製した。生成物をそのTFA塩として得て、そして凍結乾燥し、無色固体として化合物42 (69 mg, 10%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.13 (br t,
J = 7.23 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.76 (s, 6H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 6.33-6.38 (m, 1H), 6.83 (dd, J = 7.81 Hz, 1.37 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 5H), 7.41-7.47 (m, 2H)。実験値: C, 55.34; H, 5.25; N, 5.09。C32H39N3O × 2.9 CF3CO2H × 0.4 H2OはC, 55.40; H, 5.25; N, 5.13%である。
【０１５５】
化合物43:  4-[{3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]フェニル}(ピペリジン-4-イリデン)メチル]-N,N-ジエチルベンズアミド
【化６３】
2006514617.tif 000066
化合物40と同様の方法を使用し、そして中間体8 (0.400 g, 0.670 mmol)およびN-メチルシクロヘキシルアミン(130 μL, 0.996 mmol)を使用することにより、無色固体として化合物43 (37 mg, 8%)を得た。純度 (HPLC) >94% (215 nm), >95% (254 nm), >99% (280 nm); 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.06-1.18 (m, 4H), 1.18-1.37 (m, 8H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.81-2.01 (m, 3H), 2.57-2.66 (m, 4H), 3.20-3.24 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 6H), 3.49-3.62 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.45 (ddd, J = 8.20, 2.34, 0.59 Hz, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H)。実験値: C, 50.16; H, 5.26; N, 5.01。C30H41N3O × 3.6 CF3CO2H × 1.1 H2OはC, 50.20; H, 5.30; N, 4.72%である。
【０１５６】
化合物44:  N,N-ジエチル-4-[ピペリジン-4-イリデン(3-ピペリジン-1-イルフェニル)メチル]ベンズアミド
【化６４】
2006514617.tif 000067
化合物40と同様の方法を使用し、そして中間体8 (0.400 g, 0.670 mmol)およびピペリジン(100 μL, 1.01 mmol)を使用することにより、橙色固体として化合物44 (200 mg, 45%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.13 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 4H), 3.24-3.33 (m, 6H), 3.49-3.61 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 2H)。実験値:  C, 50.78; H, 5.55; N, 5.14。C28H37N3O × 2.9 CF3CO2H × 2.1 H2OはC, 50.74; H, 5.56; N, 5.25%である。
【０１５７】
化合物45:  N,N-ジエチル-4-[ピペリジン-4-イリデン(3-ピロリジン-1-イルフェニル)メチル]ベンズアミド
【化６５】
2006514617.tif 000068
化合物40と同様の方法を使用し、そして中間体8 (0.400 g, 0.670 mmol)およびピロリジン(56μL, 1.0 mmol)を使用することにより、黄色固体として化合物45 (174 mg, 40%)を得た。純度 (HPLC) >99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.24 (br t, J = 7.62 Hz, 3H), 1.98-2.04 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 4H), 3.20-3.34 (m, 10H), 3.49-3.58 (m, 2H), 6.38-6.40 (m, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.01, 2.34, 0.59 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.40 Hz, 2H)。実験値:  C, 52.86; H, 5.45; N, 5.76。C27H35N3O × 2.6 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 52.83; H, 5.45; N, 5.74%である。
【０１５８】
化合物46:  N,N-ジエチル-4-[[3-[(2-エチル-1-オキソブチル)アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-ベンズアミド
【化６６】
2006514617.tif 000069
1,2-ジクロロエタン(20 mL)中の中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および2-エチルブチリルクロリド(98 mg, 0728 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.203 mL, 1.456 mmol)を添加した。反応物を一晩、50℃で加熱し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3 水溶液(1×)で洗浄した。層を分離し、そして水層をさらにCH2Cl2 (1x)で抽出した。合体した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2 (15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し (H2O中の0.1%トリフルオロ酢酸を含むグラジエント15-40% CH3CN)、そのTFA塩として化合物46 (213 mg, 76%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz
、CD3OD) δ0.92 (t, J = 7.32 Hz, 6H), 1.08-1.16 (m, 3H), 1.19-1.28 (m, 3H), 1.45-1.70 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 15.72, 5.91 Hz, 4H), 3.22-3.34 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.01 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H)。実験値: C, 59.65; H, 5.46; N, 5.91。C31H35N3O2
× 1.8 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 59.57; H, 5.49; N, 6.02%である。
【０１５９】
化合物47:  N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキサミド
【化６７】
2006514617.tif 000070
化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニルクロリド(142 mg, 0.728 mmol)を使用することにより、そのTFA塩として化合物47 (169 mg, 55%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.59 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 7.03 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 6.15 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 3.24-3.34 (m, 6H), 3.53 (br q, J = 6.48 Hz, 2H), 4.38 (s, 3H), 6.95 (ddd, J = 7.62, 1.56, 1.07 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.54 (ddd, J = 8.15, 2.15, 1.03 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 1.81 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.79, 0.78 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.69, 1.56 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.42, 0.83 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2 × 1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６０】
化合物48:  6-クロロ-N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-3-ピリジンカルボキサミド
【化６８】
2006514617.tif 000071
反応物を66時間加熱する以外、化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および6-クロロピリジン-3-カルボニルクロリド(187 mg, 1.063 mol)を使用することにより、化合物48 (230 mg, 65%収率)をそのTFA塩として得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.11 (br t, J = 5.86 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.60 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.86 Hz, 2H), 3.23-3.33 (m, 6H), 3.48-3.58 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.40, 2.54 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.15 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2 × 1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６１】
化合物49:  N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-2-メトキシ-ベンズアミド
【化６９】
2006514617.tif 000072
化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および2-メトキシベンゾイルクロリド(124 mg, 0.728 mmol)を使用することにより、そのTFA塩として化合物49 (221 mg, 75%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.53 (br q, J = 6.77 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.92 (dt, J = 7.57, 1.29 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.53 (ddd, J = 8.59, 7.23, 1.76 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2 × 1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６２】
化合物50:  N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-2-キノキサリンカルボキサミド
【化７０】
2006514617.tif 000073
化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および2-キノキサロイルクロリド(140 mg, 0.728 mmol)を使用することにより、そのTFA塩として化合物50 (241 mg, 58%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.53 (br q, J = 6.77 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.92 (dt, J = 7.57, 1.29 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.53 (ddd, J = 8.59, 7.23, 1.76 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2 × 1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６３】
化合物51:  N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-2,5-ジフルオロ-ベンズアミド
【化７１】
2006514617.tif 000074
化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および2,5-ジフルオロベンゾイルクロリド(90 μL, 0.728 mmol)を使用することにより、そのTFA塩として化合物51 (233 mg, 78%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.53 (br q, J = 6.77 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.92 (dt, J = 7.57, 1.29 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.53 (ddd, J = 8.59, 7.23, 1.76 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2 × 1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６４】
化合物52:  3-クロロ-N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-2-チオフェンカルボキサミド
【化７２】
2006514617.tif 000075
化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および3-クロロチオフェン-2-カルボニルクロリド(132 mg, 0.728 mmol)を使用することにより、そのTFA塩として化合物52 (253 mg, 84%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.53 (br q, J = 6.77 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.92 (dt, J = 7.57, 1.29 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.53 (ddd, J = 8.59, 7.23, 1.76 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2 × 1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６５】
化合物53:  N-[3-[[4-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]フェニル]-3-メチル-ベンズアミド
【化７３】
2006514617.tif 000076
化合物46と同様の方法を使用し、そして中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)および3-メチルベンゾイルクロリド(96 μL, 0.728 mmol)を使用することにより、そのTFA塩として化合物53 (227 mg, 79%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.12 (br t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 2.61 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.05 Hz, 2H), 3.23-3.34 (m, 6H), 3.53 (br q, J = 6.77 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.92 (dt, J = 7.57, 1.29 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.42, 0.78 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 6H), 7.53 (ddd, J = 8.59, 7.23, 1.76 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.81, 1.76 Hz, 1H)。実験値: C, 63.88; H, 6.13; N, 6.66。C30H35N3O2×1.1 CF3CO2H × 1.0 H2OはC, 63.79; H, 6.14; N, 6.72 %である。
【０１６６】
化合物54:  N,N-ジエチル-4-[[3-[[(メチルフェニルアミノ)カルボニル]アミノ]フェニル]-4-ピペリジニリデンメチル]-ベンズアミド
【化７４】
2006514617.tif 000077
1,2-ジクロロエタン(20 mL)中の中間体6 (225 mg, 0.485 mmol)およびN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド(370 mg, 2.183 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.203 mL,
1.456 mmol)を添加した。反応物を6日間、50℃で加熱し、CH2Cl2で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(1×)で洗浄した。層を分離し、そして水層をさらにCH2Cl2 (1×)で抽出した。合体した有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をCH2Cl2 (15 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1.5 mL)を添加した。反応物を一晩、室温で撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し (0.1% トリフルオロ酢酸を含むH2O中のグラジエント10-40% CH3CN)、そのTFA塩として化合物54 (213 mg, 76%収率)を得た。この物質をCH3CN/H2Oから凍結乾燥し、無色固体を得た。純度(HPLC): > 99%; 1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ1.11 (br t, J = 6.25 Hz, 3H), 1.23 (br t, J = 6.74 Hz, 3H), 2.58 (dt, J = 12.25, 6.08 Hz, 4H), 3.19-3.28 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.53 (br q, J = 7.16 Hz, 2H), 6.79 (dt, J = 7.66, 1.42 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.20, 2.15, 1.17 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.29 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 7.42-7.49 (m, 2H)。実験値: C, 59.65; H, 5.46; N, 5.91。C31H35N3O2 × 1.8 CF3CO2H × 0.6 H2OはC, 59.57; H, 5.49; N, 6.02%である。
【国際調査報告】
2006514617.tif 000093
2006514617.tif 000094
2006514617.tif 000095
2006514617.tif 000096