(57)【要約】本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害を予防または治療するための方法を提供し、該方法は、かかる処置を必要とする対象にシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を投与することを含む。該Ｃｏｘ−２阻害物質は、Ｃｏｘ−２選択的阻害物質であり得る。組成物、医薬組成物およびキットは、本発明を行うために提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグを処置を必要とする対象に投与することを特徴とする、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞を媒介した炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害を予防または治療する方法。
【請求項２】
有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを特徴とする、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞活性化と関連する罹患および死亡を予防または治療する方法。
【請求項３】
対象がＴ細胞活性化プロセスを受ける前、その間または後に有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを特徴とする、糖質コルチコイド調節不全を有する対象における罹患および死亡を制限する方法。
【請求項４】
対象がＴ細胞活性化プロセスを受けた後に、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を糖質コルチコイド調節不全を有する対象に投与することを特徴とする、Ｔ細胞を媒介した炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害について対象を処置する方法。
【請求項５】
Ｔ細胞活性化プロセスが、対象のＴ細胞とＴ細胞活性化剤との接触を含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項６】
該Ｔ細胞活性化剤が、Ｔ細胞活性化抗原およびＴ細胞特異的活性化抗体よりなる群から選択される請求項５記載の方法。
【請求項７】
対象が脊椎動物であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項８】
対象が、ヒトであることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
糖質コルチコイド調節不全が、糖質コルチコイド欠乏、糖質コルチコイド抵抗性または圧倒的Ｔ細胞活性化刺激に起因するものを含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項１０】
糖質コルチコイド調節不全が、糖質コルチコイド欠乏であることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
糖質コルチコイド欠乏が、ステロイド合成、糖質コルチコイド受容体機能不全、糖質コルチコイド産生不全、またはその組合せをブロックする薬物の存在下のアジソン病、副腎皮質の特発性萎縮、副腎の破壊、副腎摘出に起因する請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
糖質コルチコイド調節不全が、糖質コルチコイド抵抗性を含む請求項９記載の方法。
【請求項１３】
糖質コルチコイド抵抗性が、慢性外来性糖質コルチコイド処置、慢性炎症刺激、異常な低ＧＲα／ＧＲβ比、慢性Ｔ細胞媒介炎症性疾患またはＴ細胞媒介自己免疫性疾患に起因する請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
糖質コルチコイド調節不全が、圧倒的Ｔ細胞活性化刺激を受けている対象に起因する請求項９記載の方法。
【請求項１５】
圧倒的Ｔ細胞活性化刺激が、移植片−対−宿主疾患、毒素性ショック症候群、細菌性敗血症、ウイルス性敗血症、超抗原媒介食中毒、移植拒絶、抗−ＣＤ３抗体もしくは同等物を用いた免疫抑制、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患よりなる群から選択される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
有効量が治療有効量を含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項１７】
有効量が、対象におけるＴ細胞活性化により引き起こされた兆候および症状を予防、軽減もしくは緩和するか、または疾患の進行を遅延もしくは防止するのに十分な量を含む請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項１８】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する：インドール、ナフチルアルカノン、オキシカム、パラ−アミノフェノール誘導体、プロピオン酸、サリチル酸塩、フェナマート、ピラゾール、一酸化窒素−放出非ステロイド性抗炎症薬、および非ステロイド性抗炎症薬とのミソプロストール組合せから選択された請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項１９】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ナブメトン、ピロキシカム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、メクロフェナム酸、メフェナム酸およびフェニルブタゾンよりなる群から選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、約０．２μｍｏｌ／Ｌ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ５０を有するクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグである請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項２１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される化合物を含む請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が糖質コルチコイドと共に投与される請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項２４】
糖質コルチコイドが、合成糖質コルチコイド、天然糖質コルチコイド、解離しない非ステロイド性糖質コルチコイド、解離するステロイド性糖質コルチコイドアナログならびに解離する非ステロイド性糖質コルチコイドミミックよりなる群から選択される請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
該糖質コルチコイドが、モメタゾン、フルチカゾン、ブデゾニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン （コルチゾール）、トリアムシノロン、コルチゾン、コルチコステロンおよびプレドニゾンよりなる群から選択される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
該シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、ＳＤ−８３８１、ＡＢＴ−９６３、ＢＭＳ−３４７０７０、ＮＳ−３９８、それらのいずれかのプロドラッグ、およびその混合物よりなる群から選択される物質を含み、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、モメタゾン、フルチカゾン、ブデゾニド、ベタメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン （コルチゾール）、トリアムシノロン、コルチゾン、コルチコステロンおよびプレドニゾンよりなる群から選択される糖質コルチコイドと組み合わせて対象に投与されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１記載の方法。
【請求項２７】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質が、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択され、かつ糖質コルチコイドが、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であって、対象へ投与されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグ量−対−糖質コルチコイド量の重量比が、約０.０３：１〜約３５,０００：１の範囲内にあることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
対象へ投与されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグ量−対−糖質コルチコイド量の重量比が、約０.５：１〜約１００：１の範囲内にあることを特徴とする請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せを含む、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防ならびに／または治療用組成物。
【請求項３１】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質および糖質コルチコイドが、有効量の該組合せを供するのに十分な量にて双方が存在する請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
医薬上許容される賦形剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドを含む、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防ならびに／または治療用医薬組成物。
【請求項３４】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質を含む請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療用キットであって、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を含む第一の投与形態、および糖質コルチコイドを含む第二の投与形態を含み、ここに、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの各々が、キットが有効量の組合せを供するのに十分な量にて存在する該キット。
【請求項３６】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である請求項３５記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（１）発明の分野
本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞活性化に起因する罹患および死亡を制限するための方法および組成物に関し、より詳細には、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害を予防ならびに治療する方法および組成物に関する。
【０００２】
（２）関連技術の記載
Ｔ細胞は、免疫系において鍵となる役割を演じるリンパ球である。脊椎動物における正常な免疫系機能の間に、Ｔ細胞の活性化は、プロスタグランジンを含めた種々のサイトカインおよびエイコサノイドを含む多数の炎症性活性分子の産生を引き起こす。視床下部および下垂体におけるサイトカインの存在は、副腎に作用して、糖質コルチコイドの産生を引き起こす副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ、副腎皮質刺激ホルモン）の産生を引き起こすことが知られている。今度は、糖質コルチコイドのレベル増加は、Ｔ細胞における炎症性サイトカインの発現を下方調節し、それによって、対象における炎症性免疫応答を変調する。糖質コルチコイドによるフィードバック調節の機能不全は、罹患および死亡を引き起こし得る。例えば、Webster、J. I.ら、Annu. Rev. Immunol.、２０：１２５−１６３ （２００２）参照。
【０００３】
糖質コルチコイド（ＧＣ）の直接的または間接的な投与は、炎症性疾患、自己免疫性疾患およびリンパ腫の治療のための主要な治療法である。Webster、J. I.ら、Annu. Rev. Immunol.、２０：１２５−１６３ （２００２）。ステロイドのこれらの免疫抑制効果と対応したｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）を介して作用する薬理学的レベルのＧＣが、サイトカイン合成を変調し、Ｔ細胞およびマクロファージの機能に影響することを示した。Almawi、W. Y.ら、J. Ｌeukoc. Biol、６０：５６３−５７２ （１９９６）。加えて、視床下部−下垂体−副腎 （ＨＰＡ）系のサイトカイン活性化を介して血流へ高レベルで放出される生理学的ＧＣは、恒常性の維持において非常に重要であることも示されている。動物モデルにける副腎摘出を介する全身性糖質コルチコイドの除去またはヒトにおける（アジソン病のような）副腎不全は、生理学的免疫応答の調節のための内因性ＧＣ産生の必要性を示している。Bertini、Ｒ.ら、J. Exp. Med.、１６７：１７０８−１７１２ （１９８８）。しかしながら、生理学的炎症性応答の変調における内因性ＧＲ作用の非常に重要な細胞標的および分子標的ははっきりしないままである。
【０００４】
正常な恒常性の維持におけるＧＲの一つの重要な機能は、ＨＰＡ系の免疫応答の変調におけるその関与である。このネガティブなフィードバッグループにおいて、副腎−由来の糖質コルチコイド（齧歯類におけるコルチコステロン、ヒトにおけるコルチゾール）は視床下部および下垂体を介して作用し、それ自身の産生を調節する。加えて、ＨＰＡ系は、サイトカイン、神経ペプチドおよび交感神経系により調節され得る。Da Silva、J. A.、Ann N Y. Acad. Sci.、８７６：１０２−１１７ （１９９９）。
【０００５】
また、糖質コルチコイドは、サイトカインに加えて前炎症性介在物質の発現を調節することが示されている。注目すべきシクロオキシゲナーゼ−２ （Ｃｏｘ−２）は、リポ多糖 （ＬＰＳ）投与後の単球において誘導されたＧＣ−変調酵素として発見され、引き続いて、それは活性化後のＴ細胞においてｉｎ ｖｉｔｒｏにて誘導されることが示された。例えば、Iniguez、M. A.ら、J. Immunol、１６３：１１１−１１９ （１９９９）；Masferrer、J. Ｌ.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８９：３９１７−３９２１ （１９９２）。
【０００６】
糖質コルチコイド／糖質コルチコイド受容体調節機序が正常に機能しない対象において、免疫系のチャレンジの結果、サイトカインおよびエイコサノイドが高産生する。これらの化合物の過剰産生は、血管トーンおよび血管透過性における変化のごとくかなりの心血管効果を有し得る。正常な調節の慢性または急性の機能不全の結果、対象の罹患および死亡させ生じ得る。しかしながら、エイコサノイド、サイトカイン、関連酵素および他の関連化合物の整列のいずれの成分または複数の成分が、宿主の罹患または死亡を直接的または間接的に生じさせるかは明らかではない。
【０００７】
正常な糖質コルチコイド／糖質コルチコイド受容体調節の機能不全は、糖質コルチコイド欠乏、糖質コルチコイド抵抗性、または対象のＴ細胞媒介の免疫応答調節能力を単純に圧倒するＴ細胞活性化刺激の発生に起因し得る。糖質コルチコイド欠乏を示す対象において、約７０％の原発性または慢性の副腎皮質性欠乏（アジソン疾患）が、副腎皮質の特発性萎縮に起因することが知られている。残りはおそらく自己免疫プロセスにより惹起される。例えば、The Merck Manual、１７ Ed.、M. H. Beers and R. Berkow、Eds.、pp. １０１−１０５、Merck Research Laboratories、Whitehouse Station、NJ （１９９９））参照。対象は、いくつかの理由のいずれかに対して糖質コルチコイド抵抗性を示すことができる。一つの説明は、異常なＧＲα／ＧＲβ比である。例えば、Bantel、H.ら、Gastroenterology、１１４（４）：１１７８ （２０００）参照。もう一つは、慢性炎症性刺激または慢性ＧＣ処置のいずれかに対する応答において発生した抵抗性である。また、糖質コルチコイド抵抗性は、ＧＣ使用が慢性となった対象からのＧＣ投与の離脱と同様に医原性であり得る。さらに、正常に機能しているＴ細胞媒介免疫応答を有する対象が、毒素ショック、細菌またはウイルス性敗血症、移植片−対−宿主応答のごときＴ細胞活性化刺激でチャレンジされる場合があり、それはＧＣ調節系を圧倒するのに十分に強力である。
【０００８】
Ｔ細胞活性化を含む場合において免疫応答を変調するための糖質コルチコイドの投与に関連した治療の成功にもかかわらず、特に、かかる処置が不十分である糖質コルチコイド調節不全を有する対象における例が存在し続ける。これらの場合において、かかる疾患に起因する罹患および死亡を予防または治療するのに用いることができる組成物および方法を提供することは有用であろう。組成物および方法が公知である治療法を補足または増強するならば特に有用であろう。
【０００９】
発明の概要
従って、略言すると、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有し、かかる処置を必要とする対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害を予防または治療するための新規な方法に指向され、該方法は有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグを対象に投与することを特徴とする。いくつかの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であり得る。
【００１０】
また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象においてＴ細胞活性化と関連した罹患および死亡を予防または治療する新規な方法に指向され、該方法は有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象へ投与することを含む。
【００１１】
また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象における罹患および死亡を制限する新規な方法に指向され、該方法は対象がＴ細胞活性化プロセスを受ける前、その間または後に有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを含む。
【００１２】
また、本発明は、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患または障害につき対象を処置する新規な方法に指向され、該方法は、対象がＴ細胞活性化プロセスを受けた後に、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を糖質コルチコイド調節不全を有する対象に投与することを含む。
【００１３】
また、本発明は、Ｔ細胞媒介疾患または障害につき対象を治療する新規な方法に指向され、該方法は糖質コルチコイドと組み合わせてシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質で対象を処置することを含む。
【００１４】
また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療用の新規な組成物に指向され、該組成物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せを含む。
【００１５】
また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性および／または自己免疫性疾患および障害の予防ならびに／または治療用の新規な医薬組成物に指向され、該医薬組成物は医薬上許容される賦形剤ならびにシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せを含む。
【００１６】
また、本発明は、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療用の新規なキットに指向され、該キットはシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を含む第一の投与形態および糖質コルチコイドを含む第二の投与形態を含み、ここに、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの各々が、キットが有効量の組合せを供するのに十分な量にて存在する。
【００１７】
従って、本発明により達成されることが判明したいくつかの有利さのうちで、特に、糖質コルチコイド調節不全を有する対象において、Ｔ細胞媒介炎症／自己免疫性疾患および障害に起因した罹患ならびに死亡を予防および治療するために用いることができる組成物および方法の提供が注目され得る。該組成物および方法が公知である治療を補足または増強するならば特に有用であろう。
【００１８】
好ましい具体例の詳細な記載
本発明により、糖質コルチコイド調節不全を有し、かかる処置を必要とする対象におけるＴ細胞−媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害と関連した罹患および死亡が、対象へのシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質の投与により予防および／または治療できることが発見された。好ましい具体例において、該シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であり得る。
【００１９】
発明者らは、Ｔ細胞内の糖質コルチコイド受容体機能が、ポリクローナルＴ細胞活性化のセッティングにおいて対象の生存を維持するために不可欠であることを示した。Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体不全の結果、いくつかのサイトカインの調節不全が生じるが、いくつかのこれらの分子、インターロイキン−２（ＩＬ−２）および腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）の下方調節のための重複性の機序が、例えば、展開した。インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）調節は糖質コルチコイド受容体阻害のその要求において比較的ユニークであるが、発明者らはＩＦＮγ免疫中和が死亡率を減弱しないことを発見した。
【００２０】
発明者らは、今、驚くべきことに、活性化されたＴ細胞における糖質コルチコイド受容体について非常に重要な役割はＣｏｘ−２発現およびエイコサノイド産生の変調であり、シクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）阻害物質の投与が、Ｔ細胞活性化プロセスの間または後の糖質コルチコイド調節不全を有する患者における罹患および死亡を制限するのに治療上有用であることを見出した。
【００２１】
さらに、糖質コルチコイド処置を必要とする全身性エリテマトーデス、移植片−対−宿主疾患、および他の慢性Ｔ細胞−依存性自己免疫性および炎症性疾患を有する多数の患者は、継続した糖質コルチコイド投与にもかかわらず疾患の重篤さにおいて生命を脅かす突発を経験する。しばしば、これらの糖質コルチコイド−抵抗性状態は、真性糖尿病、骨粗鬆症および多数の他の副作用を生じる非常に高用量の糖質コルチコイドパルスで処置される。しかしながら、Ｃｏｘ−２阻害物質療法の設定は、これらの糖質コルチコイド調節−不全環境における疾患症状を制限でき、高用量の糖質コルチコイド療法の設定で被った罹患を防止できることを発見した。かくして、本発明の一つの特徴は、糖質コルチコイドの代用として、またはそれと組み合わせてのいずれかにて−−治療医師が現在糖質コルチコイドを投与するのと同一の場合におけるＣｏｘ−２阻害物質の投与であり、有利な結果は、Ｃｏｘ−２阻害物質が、死亡の危険性を低下させてさえ−−Ｔ細胞活性化刺激と関連した罹患率を制限するようにより迅速に作用し−−、また、付加的または相乗的な治療効力を提供するための相補的な機序を提供することである。
【００２２】
本明細書に用いた「罹患」とは、健全および健康でない；罹患したもしくは異常な状態により誘導され；または罹患した状態を意味すると理解されるべきである。一例として、罹患は、ＯＫＴ−３処置症候群：発熱、頭痛、悪寒、下痢、嘔吐、髄膜症、呼吸困難、低血圧、腸運動性低下および（マウスにおける）立毛を囲む主要な臨床症状を含むと解釈されるべきである。
【００２３】
本発明の過程において、発明者らは、リンパ球発生および調節におけるＧＲの役割の決定に役立つＴ細胞特異的なＧＲノックアウトマウスを作製した。これらの動物はポリクローナルＴ細胞活性化後に死亡したが、正常マウスは一様に生存したことが示された。この死亡は、サイトカインおよびＣｏｘ−２合成の調節不全と関連し、Ｃｏｘ−２阻害物質で非常に効果的にブロックできたが、サイトカイン中和によってはできなかった。これらのデータは、Ｔ細胞中のＣｏｘ−２が生存を維持するための糖質コルチコイド効果について非常に重要な標的であることを示した。ヒトおよび動物系におけるデータを一緒にすると、これらの発見は、感染または炎症を含むヒト糖質コルチコイド欠乏（例えば、ＧＣ処置患者における医原性副腎抑制、アジソン病等）のセッティングにおいて、あるいは罹患を制限するための補助療法としての糖質コルチコイド抵抗性自己免疫性および炎症性疾患（例えば、ループス悪化、移植患者における拒絶または移植片−対−宿主疾患）との関連でＣｏｘ−２の有用性を強力に関連付ける。
【００２４】
本発明は、Ｔ細胞媒介炎症性疾患および障害を予防または治療する方法を含み、特に、糖質コルチコイド調節不全を有する対象におけるかかる疾患を処置するのに有用である。この方法は、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することを含む。Ｃｏｘ−２阻害物質は、単独または糖質コルチコイドと組み合わせて対象に投与できる。
【００２５】
また、該方法は、対象がＴ細胞活性化プロセスを受けるに先立ち、糖質コルチコイドの有無により、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質を対象に投与することによるごとき予防目的で用いることができる。
【００２６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質は、シクロオキシゲナーゼ−２酵素の活性または産生を阻害するいずれかの化合物であり得る。本明細書に用いた「シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質」なる用語の意味に含まれるのは、（後記のごとき）非選択的または選択的であり得るアセトアミノフィンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のごときＣｏｘ−２阻害化合物；一酸化窒素 （ＮＯ）ＮＳＡＩＤ（すなわち、放出に際してＧＩ保持である亜硝酸塩および／または亜硝酸エステルを含むＮＳＡＩＤまたはＮＳＡＩＤアナログ）；ミソプロストール／ＮＳＡＩＤ組合せ（例えば、ArthrotecTM）；Ｃｏｘ−２転写阻害物質；およびＣｏｘ−２ ｍＲＮＡ転写阻害物質である。Ｃｏｘ−２阻害物質は合成または天然であり得、天然Ｃｏｘ−２阻害物質は植物由来、動物由来または微生物由来であり得る。
【００２７】
本発明に有用であるＣｏｘ−２阻害物質の例には、限定されるものではないが、エトドラク、インドメタシン、スリンダクおよびトルメチンのごときインドール；ナブメトンのごときナフチルアルカノン；ピロキシカムのごときオキシカム；アセトアミノフェンのごときパラ−アミノフェノール誘導体；フェノプロフェン、フルルビプロフェン 、イブプロフェン 、ケトプロフェン 、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウムおよびオキサプロジンのごときプロピオン酸；アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウムおよびジフルニサルのごときサリチル酸塩；メクロフェナム酸およびメフェナム酸のごときフェナマート；およびフェニルブタゾンのごときピラゾールが含まれる。
【００２８】
好ましい具体例において、該Ｃｏｘ−２阻害物質はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質であり得る。本明細書で互換可能に用いることができる「シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質」または「Ｃｏｘ−２選択的阻害物質」は、シクロオキシゲナーゼ−１を超えてシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を含み、それらの化合物の医薬上許容される塩も含まれる。
【００２９】
実際には、Ｃｏｘ−２阻害物質の選択性は、テストが行われた条件およびテストされるべき阻害物質に依存して変化する。しかしながら、本明細書の目的では、Ｃｏｘ−２阻害物質の選択性は、Ｃｏｘ−２の阻害についてのＩＣ５０値により割ったＣｏｘ−１の阻害についてのｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでのＩＣ５０値の比（Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０／Ｃｏｘ−２ ＩＣ５０）として測定できる。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質は、Ｃｏｘ−１ ＩＣ５０−対−Ｃｏｘ−２ ＩＣ５０の比が１を超えるいずれかの阻害物質である。好ましい具体例において、この比は、２を超え、より好ましくは５を超え、さらにより好ましくは１０を超え、依然としてより好ましくは５０を超え、さらにより好ましくは１００を超える。
【００３０】
本明細書に用いた「ＩＣ５０」なる用語は、シクロオキシゲナーゼ活性の５０％阻害を生成するのに必要とされる化合物の濃度をいう。本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物は、約１μＭ未満、より好ましくは約０．５μＭ未満、さらにより好ましくは約０．２μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ５０を有する。
【００３１】
好ましいシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、約１を超え、より好ましくは２０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ５０を有する。かかる好ましい選択性には、共通のＮＳＡＩＤで誘導された副作用の発生を低下させる能力を示し得る。
【００３２】
また、本発明の範囲内に含まれるのは、クロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質のプロドラッグとして作用する化合物である。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質に関連して本明細書に用いた「プロドラッグ」なる用語は、対象の体内の代謝的または単純な化学的プロセスにより活性なＣｏｘ−２選択的阻害物質へ変換できる化学化合物をいう。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質についてのプロドラッグの一例は、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質のバルデコキシブの治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブである。好ましいＣｏｘ−２選択的阻害物質プロドラッグの例は、パレコキシブナトリウムである。Ｃｏｘ−２阻害物質のあるクラスのプロドラッグは、米国特許第５,９３２,５９８号に記載されている。
【００３３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、例えば、Ｃｏｘ−２選択的阻害物質メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。
【００３４】
【化１】
2006508032.tif 000002
【００３５】
本発明のもう一つの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、Ｃｏｘ−２選択的阻害物質 ＲＳ５７０６７、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１,４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダシノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグであり得る。
【００３６】
【化２】
2006508032.tif 000003
【００３７】
本発明のもう一つの具体例において、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピランアナログであるクロメン／クロマン構造クラスであり、さらにより好ましくは、後記の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩにより示された構造を有し、一例として、限定されるものではないが、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含めた表１に開示された構造を有する化合物のいずれか１つの構造を有する置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンよりなる群から選択される。
【００３８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できるベンゾピランには、米国特許第６,２７１,２５３に記載された置換ベンゾピラン誘導体が含まれる。一つのかかるクラスの化合物は、式Ｉ：
【００３９】
【化３】
2006508032.tif 000004
【００４０】
［式中、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａ；
Ｒａは、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（所望により置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃの各々は、独立して、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；またはＣＲｂＲｃは３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ１は、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ２は、ヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ４は、独立して、ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択された１以上の基であって；
該Ａ環原子Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立して、炭素および窒素から選択され、但し、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち少なくとも２つは炭素であり；または
Ｒ４は環Ａと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成する］
において後記される一般式またはその異性体または医薬上許容される塩により定義される。
【００４１】
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害物質として機能できるもう一つのクラスのベンゾピラン誘導体には、式ＩＩ：
【化４】
2006508032.tif 000005
［式中、Ｘ２はＯ、Ｓ、ＣＲｃＲｂおよびＮＲａから選択され；
Ｒａはヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（所望により置換されていてもよいフェニル）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンジルスルホニル、アシルおよびカルボキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルから選択され；
ＲｂおよびＲｃの各々は、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；またはＣＲｃＲｂはシクロプロピル環を形成し；
Ｒ５はカルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ６はヒドリド、フェニル、チエニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルおよびＣ２−Ｃ６−アルケニルから選択され；
Ｒ７はＣ１−Ｃ３−ペルフルオロアルキル、クロロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、シアノおよびシアノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、ヒドリド、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、ハロ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、−Ｏ（ＣＦ２）２Ｏ−、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ３−（ハロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−ヒドロキシアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルから選択された１以上の基であって；
該Ｄ環原子Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４は独立して、炭素および窒素から選択され、但し、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４のうち少なくとも２つは炭素であり；または
Ｒ８は環Ｄと一緒になって、ナフチル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、キノキサリニルおよびジベンゾフリルから選択された基を形成する］の構造を有する化合物またはその異性体もしくは医薬上許容される塩が含まれる。
【００４２】
本発明の実施に有用なもう一つのベンゾピラン Ｃｏｘ−２選択的阻害物質は、米国特許第６,０３４,２５６号および同第６,０７７,８５０号に記載されている。これらの化合物の一般式を式ＩＩＩに示す。
【００４３】
式ＩＩＩは：
【００４４】
【化５】
2006508032.tif 000006
［式中、Ｘ３は、ＯまたはＳもしくはＮＲａよりなる群から選択され；
Ｒａはアルキル；
Ｒ９はＨおよびアリールよりなる群から選択され；
Ｒ１０ は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１１は、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基で置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ならびにアリールよりなる群から選択され；および
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択された１以上の基よりなる群から選択され；または
Ｒ１２は環Ｅと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり；そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、互変体、塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを含む。
【００４５】
本発明におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として有用な関連するクラスの化合物は、式ＩＶおよびＶ：
【００４６】
【化６】
2006508032.tif 000007
【００４７】
［式中、Ｘ４はＯまたはＳもしくはＮＲａであり；
Ｒａはアルキル；
Ｒ１３は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ１４は、所望によりアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択された１以上の基と置換されていてもよいハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルならびにアリールから選択され；および
Ｒ１５は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルから選択された１以上の基であり；
またはＲ１５は環Ｇと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体または医薬上許容される塩により記載される。
【００４８】
式Ｖは：
【００４９】
【化７】
2006508032.tif 000008
［式中：
Ｘ５は、ＯまたはＳもしくはＮＲｂよりなる群から選択され；
Ｒｂはアルキル；
Ｒ１６は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７はハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、およびアリールの各々は独立して、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルよりなる群から選択された１以上の基で所望により置換されていてもよく；および
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニルおよびアルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体または医薬上許容される塩である。
【００５０】
また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルよりなる群から選択され；および
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ,低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ,低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり得る。
【００５１】
また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ１６はカルボキシル；
Ｒ１７は低級ハロアルキルであって；
Ｒ１８は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６−員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニル、所望により置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニルおよび低級アルキルカルボニルよりなる群から選択される１以上の基であり；
またはＲ１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり得る。
【００５２】
また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７ は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択され；および
Ｒ１８は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、tertブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２,２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２,２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチルおよびフェニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ２は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくは医薬上許容される塩であり得る。
【００５３】
また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式Ｖ
［式中、Ｘ５は酸素およびイオウよりなる群から選択され；
Ｒ１６はカルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよび低級アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ１７は、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；および
Ｒ１８は、ヒドリド、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２,２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニルおよびフェニルよりなる群から選択される１以上の基であり；または
Ｒ１８は環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する］
の化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。
【００５４】
また、本発明の該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩ：
【００５５】
【化８】
2006508032.tif 000009
【００５６】
［式中、Ｘ６はＯおよびＳよりなる群から選択され；
Ｒ１９は低級ハロアルキル；
Ｒ２０はヒドリドおよびハロよりなる群から選択され；
Ｒ２１はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル,低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルおよび６−員窒素含有ヘテロシクロスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ２２はヒドリド、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシおよびアリールよりなる群から選択され；および
Ｒ２３はヒドリド、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールよりなる群から選択される］
の構造を有する化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。
【００５７】
また、該シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩ
［式中、Ｘ６はＯまたはＳよりなる群から選択され；
Ｒ１９はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルよりなる群から選択され；
Ｒ２０はヒドリド、クロロおよびフルオロよりなる群から選択され；
Ｒ２１はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニルおよびモルホリノスルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ２２はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノおよびフェニルよりなる群から選択され；および
Ｒ２３はヒドリド、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシおよびフェニルよりなる群から選択される］
の構造を有する化合物またはその異性体もしくはプロドラッグであり得る。
【００５８】
【表１】
2006508032.tif 000010
【００５９】
【表２】
2006508032.tif 000011
【００６０】
【表３】
2006508032.tif 000012
【００６１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質に有用である特定の化合物の例には、（限定なくして）以下のものが含まれる：
ａ１）  ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１,２−ａ）ピリジン；
ａ２）  ５,５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
ａ３）  ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ４）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ａ５）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド 
ａ６）  ４−（３,５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ７）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ８）  ４−（３,５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ９）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ａ１０）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００６２】
ｂ１）  ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
ｂ２）  ４−（４−クロロ−３,５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド 
ｂ３）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ４）  ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ５）  ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ６）  ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ７）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ８）  ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ９）  ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｂ１０）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００６３】
ｃ１）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ２）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ３）  ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ４）  ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ５）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ６）  ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ７）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ８）  ４−［５−（４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｃ９）  ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｃ１０）  ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００６４】
ｄ１）  ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３.４］オクト−６−エン；
ｄ２）  ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｄ３）  ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ４）  ５−（３,５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｄ５）  ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプト−５−エン；
ｄ６）  ４−［６−（３,４−ジクロロフェニル）スピロ［２.４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｄ７）  ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ８）  ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
ｄ９）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
ｄ１０）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
【００６５】
ｅ１）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
ｅ２）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
ｅ３）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
ｅ４）  ２−［（３,５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
ｅ５）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
ｅ６）  １−メチルスルホニル−４−［１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
ｅ７）  ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１,１−ジメチルシクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ８）  ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン；
ｅ９）  ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２.４］ヘプタ−４,６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｅ１０）  ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
【００６６】
ｆ１）  ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ２）  ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
ｆ３）  ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ４）  ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ５）  ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｆ６）  ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ７）  ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ８）  ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ９）  ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｆ１０）  ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００６７】
ｇ１）  ２−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ２）  ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ３）  ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ４）  ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ５）  ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ６）  ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ７）  １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ８）  ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｇ９）  ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｇ１０）  ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
【００６８】
ｈ１）  ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ２）  ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ３）  ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ４）  １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｈ５）  ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ６）  ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ７）  ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｈ８）  １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｈ１０）  ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００６９】
ｉ１）  Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
ｉ２）  ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
ｉ３）  ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ４）  ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
ｉ５）  １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
ｉ６）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ７）  ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
ｉ８）  ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ９）  ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｉ１０）  ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
【００７０】
ｊ１）  ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
ｊ２）  ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４,５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ３）  １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
ｊ４）  ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソキサゾール；
ｊ５）  ４−［３−エチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ６）  ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ７）  ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ８）  ４−［５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｊ９）  １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｊ１０）  １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
【００７１】
ｋ１）  １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ２）  １−［２−（２,４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ３）  １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ４）  １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ５）  １−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ６）  ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ７）  １−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｋ８）  ４−［２−（４−クロロフェニル）−４,４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ９）  ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｋ１０）  ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００７２】
ｌ１）  １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ２）  １−［２−（２,３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ３）  ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ４）  １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
ｌ５）  ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ６）  ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｌ７）  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
ｌ８）  ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
ｌ９）  ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
ｌ１０）  ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
【００７３】
ｍ１）  ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；および
ｍ２）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド. 
ｍ３）  ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ４）  ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ５）  ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ６）  ６−クロロ−７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ７）  ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ８）  ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
ｍ９）  ７−（１,１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｍ１０）  ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【００７４】
ｎ１）  ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ２）  ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ３）  ５,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ４）  ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ５）  ７,８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ６）  ６,８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ７）  ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ８）  ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ９）  ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｎ１０）  ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【００７５】
ｏ１）  ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ２）  ６,７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ３）  ６,８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ４）  ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナプト［２,１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
ｏ５）  ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ６）  ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ７）  ８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ８）  ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ９）  ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｏ１０）  ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【００７６】
ｐ１）  ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ２）  ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ３）  ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ４）  ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ５）  ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ６）  ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ７）  ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ８）  ６−［（１,１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ９）  ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｐ１０）  ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【００７７】
ｑ１）  ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ２）  ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ３）  ６,８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ４）  ８−クロロ−５,６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ５）  ６,８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ６）  ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ７）  ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ８）  ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ９）  ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
ｑ１０）  ７−（１,１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
【００７８】
ｒ１）  ５,５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フルラノン；
ｒ２）  ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
ｒ３）  ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ４）  ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ５）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ６）  ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ７）  ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
ｒ８）  ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ９）  ４−［５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
ｒ１０）  ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
【００７９】
ｓ１）  ［２−トリフルオロメチル−５−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド； 
ｓ２）  ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；もしくは
ｓ３）  ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【００８０】
本発明のさらに好ましい具体例において、該シクロオキシゲナーゼ阻害物質は、式ＶＩＩ：
【００８１】
【化９】
2006508032.tif 000013
【００８２】
［式中、Ｚ１は、部分的に不飽和または不飽和のヘテロシクリルおよび部分的に不飽和または不飽和の炭素環よりなる群から選択され； 
Ｒ２４は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、ここに、Ｒ２４は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択された１以上の基で置換可能な位置にて所望により置換されていてもよく；
Ｒ２５はメチルおよびアミノよりなる群から選択され；および
Ｒ２６はＨ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択された基よりなる群から選択される］
の一般構造により表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質またはそのプロドラッグのクラスから選択できる。
【００８３】
本発明の好ましい具体例において、前記式ＶＩＩにより表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、表２に示された化合物の群から選択され、それには、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（deracoxib）（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２ （Ｂ−２３）、またはそのプロドラッグが含まれる。
【００８４】
前記Ｃｏｘ−２選択的阻害物質の選択された例についてのさらなる情報は、以下のとおり見出すことができる：セレコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４２−５、Ｃ−２７７９、ＳＣ−５８６５３、および米国特許第５,４６６,８２３号）；デラコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６９５９０−４１−４）；ロフェコキシブ（ＣＡＳ登録番号１６２０１１−９０−７）；化合物Ｂ−２４（米国特許第５,８４０,９２４号）；化合物Ｂ−２６（ＷＯ００／２５７７９）；およびエトリコキシブ（ＣＡＳ登録番号２０２４０９−３３−４、ＭＫ−６６３、ＳＣ−８６２１８、およびＷＯ９８／０３４８４）。
【００８５】
【表４】
2006508032.tif 000014
【００８６】
本発明のより好ましい具体例において、該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質は、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
【００８７】
本発明の好ましい具体例において、Ｂ−２４に示された構造を有し、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質バルデコキシブ、Ｂ−１９（例えば、米国特許第５,６３３,２７２号参照）の治療上有効なプロドラッグのパレコキシブ（例えば、米国特許第５,９３２,５９８号参照）は、シクロオキシゲナーゼ阻害物質の源として有利に使用できる。
【００８８】
【化１０】
2006508032.tif 000015
【００８９】
好ましい形態のパレコキシブは、パレコキシブナトリウムである。
【００９０】
本発明のもう一つの具体例において、国際公開番号ＷＯ００／２４７１９に従前に記載された式Ｂ−２５を有する化合物ＡＢＴ−９６３は、有利に使用できるもう一つの三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質である。
【００９１】
【化１１】
2006508032.tif 000016
Ｂ−２５
【００９２】
本発明のさらなる具体例において、該シクロオキシゲナーゼ阻害物質は、ＶＩＩＩ：
【００９３】
【化１２】
2006508032.tif 000017
【００９４】
［式中、Ｒ２７はメチル、エチルまたはプロピル；
Ｒ２８はクロロまたはフルオロ；
Ｒ２９は水素、フルオロまたはメチル；
Ｒ３０は水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ；
Ｒ３１は水素、フルオロまたはメチル；および
Ｒ３２はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり、
但し、Ｒ２７がエチルであって、Ｒ３０がＨである場合、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、すべてがフルオロではない］
の一般構造により表されたフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質のクラスから選択できる。
【００９５】
ＷＯ９９／１１６０５に記載されたフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ２７はエチル；
Ｒ２８およびＲ３０はクロロ；
Ｒ２９およびＲ３１は水素であって；
Ｒ３２はメチルである］
に示される構造を有する化合物である。
【００９６】
もう一つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ２７はプロピル；
Ｒ２８およびＲ３０はクロロ；
Ｒ２９およびＲ３１はメチルであって；
Ｒ３２はエチルである］
に示される構造を有する化合物である。
【００９７】
ＷＯ０２／２００９０に記載されたもう一つのフェニル酢酸誘導体シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、ＣＡＳ登録番号２２０９９１−２０−８を有し、式ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ２７はメチル；
Ｒ２８はフルオロ；
Ｒ３２はクロロであって；
Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は水素である］
に示される構造を有する（ルミラコキシブともいう）ＣＯＸ−１８９と呼ばれる化合物である。
【００９８】
本発明のＣｏｘ−２選択的阻害物質として機能できる式ＶＩＩＩに示されるものに類似する構造を有する化合物は、米国特許第６,３１０,０９９号、第６,２９１,５２３号および第５,９５８,９７８号に記載されている。
【００９９】
本発明に用いることができる他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、式ＩＸ（式中、Ｊ基は炭素環または複素環である）に示される一般構造を有する。好ましい具体例は、構造：
【０１００】
【化１３】
2006508032.tif 000018
【０１０１】
［式中、ＸはＯ；Ｊは１−フェニル；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；Ｒ３４は４−ＮＯ２であって；Ｒ３５基がなく、（ニメスリド）、および
ＸはＯ；Ｊは、１−オキソ−インデン−５−イル；Ｒ３３は２−Ｆ；Ｒ３４は４−Ｆであって；Ｒ３５は６−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（フロスリド（flosulide））；および
ＸはＯ；Ｊはシクロヘキシル；Ｒ３３は２−ＮＨＳＯ２ＣＨ３；Ｒ３４は５−ＮＯ２であって；Ｒ３５基がなく、（ＮＳ−３９８）；および
ＸはＳ；Ｊは１−オキソ−インデン−５−イル；Ｒ３３は２−Ｆ；Ｒ３４は４−Ｆであって；Ｒ３５は６−Ｎ−ＳＯ２ＣＨ３・Ｎａ+、（Ｌ−７４５３３７）；および
ＸはＳ；Ｊはチオフェン−２−イル；Ｒ３３は４−Ｆ；Ｒ３４基はなく；Ｒ３５は５−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、（ＲＷＪ−６３５５６）；および
ＸはＯ；Ｊは２−オキソ−５（Ｒ）−メチル−５−（２,２,２−トリフルオロエチル）フラン−（５Ｈ）−３−イル；Ｒ３３は３−Ｆ；Ｒ３４は４−Ｆ；およびＲ３５は４−（ｐ−ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４、（Ｌ−７８４５１２）
を有する。
【０１０２】
式Ｂ−２６に示された構造を有するＣｏｘ−２選択的阻害物質Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８、ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）の出願に関するさらなる情報は、例えば、Yoshimi、Ｎ.ら、Japanese J. Ｃancer Ｒes.、９０（４）：４０６−４１２ （１９９９）；Falgueyret、J.−P.ら、Science Spectra（http：／／www.gbhap.com／Science Spectra／２０−１−article.htmにて入手可能（０６／０６／２００１））；およびIwata、K.ら、Jpn. J. Pharmacol.、７５（２）：１９１−１９４ （１９９７）に記載されている。
【０１０３】
【化１４】
2006508032.tif 000019
【０１０４】
炎症のイヌモデルにおけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質、ＲＷＪ６３５５６の抗炎症活性の評価は、Kirchnerら、J Pharmacol Exp Ther ２８２、１０９４−１１０１ （１９９７）に記載されている。
【０１０５】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質には、米国特許第６,１８０,６５１号に記載されたジアリールメチリデンフラン誘導体が含まれる。かかるジアリールメチリデンフラン誘導体は、式Ｘ：
【０１０６】
【化１５】
2006508032.tif 000020
【０１０７】
［式中、環ＴおよびＭは独立して：
フェニル基、
ナフチル基、
５〜６個のメンバーを含み、かつ１〜４個のヘテロ原子を保有する複素環から誘導された基、または
３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導された基であり；
置換基Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１またはＬ２の少なくとも１つが−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ基であり、ここに、ｎは０、１または２に等しい整数であって、Ｒは：
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基または
１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基もしくは−ＳＯ２ＮＨ２基であって；パラ位に位置し、
他は独立して：
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、
トリフルオロメチル基、または 
１〜６個の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基であるか、あるいは
Ｑ１およびＱ２またはＬ１およびＬ２はメチレンジオキシ基であり；および
Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８およびＲ３９は独立して： 
水素原子、
ハロゲン原子、
１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、
１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または 
フェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基；または、
Ｒ３６、Ｒ３７もしくはＲ３８、Ｒ３９は酸素原子であり、または
Ｒ３６、Ｒ３７もしくはＲ３８、Ｒ３９はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］
における前記の一般式またはその異性体またはプロドラッグを有する。
【０１０８】
このファミリーの化合物に含まれ、かつ本発明におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる特定の化合物には、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、および（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが含まれる。
【０１０９】
本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質には、ダルブフェロン（darｂufelone）（Pfizer）、ＣＳ−５０２（Sankyo）、ＬＡＳ３４４７５（Almirall Profesfarma）、ＬＡＳ３４５５５（Almirall Profesfarma）、Ｓ−３３５１６（Servier）、ＳＤ８３８１（Pharmacia、米国特許第６,０３４,２５６号に記載）、ＢＭＳ−３４７０７０（Bristol Myers Squibb、米国特許第６,１８０,６５１に記載）、ＭＫ−９６６（Merck）、Ｌ−７８３００３（Merck）、Ｔ−６１４（Toyama）、Ｄ−１３６７（Ｃhiroscience）、Ｌ−７４８７３１（Merck）、ＣＴ３（Atlantic Pharmaceutical）、ＣＧＰ−２８２３８（Novartis）、ＢＦ−３８９（Biofor／Scherer）、ＧＲ−２５３０３５（Glaxo Wellcome）、６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Glaxo Wellcome）およびＳ−２４７４（Shionogi）が含まれる。
【０１１０】
前記のＳ−３３５１６についての情報は、http：／／www.current−drugs.com／NEWS／Inflam1.htm、１０／０４／２００１でのCurrent Drugs Headline Newsに見出すことができ、Ｓ−３３５１６は、シクロオキシゲナーゼ−１およびシクロオキシゲナーゼ−２に対して、各々、０.１および０.００１ｍＭのＩＣ５０値を有するテトラヒドロイソインド誘導体であることを報告した。ヒト全血において、Ｓ−３３５１６は、ＥＤ５０＝０.３９ｍｇ／ｋｇを有することが報告された。
【０１１１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として作用し得る化合物には、米国特許第６,３９５,７２４号に記載された１以上のリンカーに共有結合した２〜１０個のリガンドを含む複数結合化合物が含まれる。
【０１１２】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質として作用できる化合物は、米国特許第６,０７７,８６８号に記載されたコンジュゲートしたリノール酸を含む。
【０１１３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物として機能できる物質は、米国特許第５,９９４,３８１号および同第６,３６２,２０９号に記載された複素環オキサゾール化合物を含む。かかる複素環芳香族オキサゾール化合物は、式ＸＩ：
【０１１４】
【化１６】
2006508032.tif 000021
【０１１５】
［式中、Ｚ２は酸素原子；
Ｒ４０およびＲ４１の一方が、式
【０１１６】
【化１７】
2006508032.tif 000022
【０１１７】
（式中、Ｒ４３は低級アルキル、アミノまたは低級アルキルアミノ；および
Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７は同一または異なり、各々が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはアミノであり、但し、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６およびＲ４７の少なくとも一つのは水素原子ではなく、他は所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよい複素環基または所望により置換されていてもよいアリールであって； 
Ｒ３０は低級アルキルまたはハロゲン化低級アルキルである）
の基である］に前記に示された式、およびその医薬上許容される塩を有する。
【０１１８】
主題方法および組成物に有用であるＣｏｘ−２選択的阻害物質は、米国特許第６,０８０,８７６号および同第６,１３３,２９２号に記載され、式ＸＩＩ：
【０１１９】
【化１８】
2006508032.tif 000023
【０１２０】
［式中、Ｚ３は： 
（ａ） 直線もしくは分岐したＣ１−６アルキル、
（ｂ） 直線もしくは分岐したＣ１−６アルコキシ、
（ｃ） 不飽和のモノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルまたはナフチル
よりなる群から選択され、
ここに、該置換基は： 
（１） 水素、
（２） ハロ、
（３） Ｃ１−３アルコキシ、
（４） ＣＮ、
（５） Ｃ１−３フルオロアルキル 
（６） Ｃ１−３アルキル、
（７） −ＣＯ２Ｈ；
よりなる群から選択され、
Ｒ４８はＮＨ２およびＣＨ３よりなる群から選択され、
Ｒ４９は： 
Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていないかまたは置換されたＣ１−６アルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ５０は：
１、２または３個のフルオロ原子で置換されていないかまたは置換されたＣ１−６アルキル；および
Ｃ３−６シクロアルキル
よりなる群から選択され；
但し、Ｒ４９およびＲ５０は同一でない］
により記載された化合物を含み得る。
【０１２１】
Ｃｏｘ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３６９,２７５号、同第６,１２７,５４５号、同第６,１３０,３３４号、同第６,２０４,３８７号、同第６,０７１,９３６号、同第６,００１,８４３号および同第６,０４０,４５０号に記載され、式ＸＩＩＩ：
【０１２２】
【化１９】
2006508032.tif 000024
【０１２３】
［式中、Ｒ５１は： 
（ａ） ＣＨ３、
（ｂ） ＮＨ２、
（ｃ） ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ） ＮＨＣＨ３
よりなる群から選択され；
Ｚ４は、モノ−、ジ−もしくはトリ置換フェニルまたはピリジニル（あるいはそのＮ−オキシド）、
ここに、該置換基は： 
（ａ） 水素、
（ｂ） ハロ、
（ｃ） Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ） Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｅ） ＣＮ、
（ｆ） Ｃ１−６アルキル、
（ｇ） Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｈ） Ｎ３、
（ｉ） −ＣＯ２Ｒ５３、
（ｊ） ヒドロキシ、
（ｋ） −Ｃ（Ｒ５４）（Ｒ５５）−ＯＨ、
（ｌ） −Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ５６、
（ｍ） Ｃ１−６フルオロアルコキシ
よりなる群から選定され；
Ｒ５２は： 
（ａ） ハロ、
（ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ） Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ） ＣＮ、
（ｅ） Ｃ１−６アルキル、
（ｆ） Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ） Ｎ３、
（ｈ） −ＣＯ２Ｒ５７、
（ｉ） ヒドロキシ、
（ｊ） −Ｃ（Ｒ５８）（Ｒ５９）−ＯＨ、
（ｋ） −Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ６０、
（ｌ） Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ） ＮＯ２、
（ｎ） ＮＲ６１Ｒ６２、および
（ｏ） ＮＨＣＯＲ６３
よりなる群から選定され；
Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３は各々独立して：
（ａ） 水素、および
（ｂ） Ｃ１−６アルキル
よりなる群から選定され；
あるいはＲ５４およびＲ５５、Ｒ５８およびＲ５９またはＲ６１およびＲ６２はそれらが結合する原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環を形成する］
により記載された一般式を有するピリジンを含む。
【０１２４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３４０,６９４号に記載されたジアリールベンゾピラン誘導体を含む。かかるジアリールベンゾピラン誘導体は、式ＸＩＶ：
【０１２５】
【化２０】
2006508032.tif 000025
［式中、Ｘ８は酸素原子またはイオウ原子；
Ｒ６４およびＲ６５は、相互に同一または異なり独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ニトリル基またはカルボキシル基；
Ｒ６６は、式：Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８（式中、ｎは０〜２の整数、Ｒ６８は水素原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基である）の基、または式：ＮＲ６９ Ｒ７０（式中、Ｒ６９およびＲ７０は、相互に同一または異なり独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６低級アルキル基である）の基であり；および
Ｒ６７は、オキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フラニル、チエニル、ナフチル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、ベンゾフラニル、ピラゾリル、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基で置換されたピラゾリル、インダニル、ピラジニル、または以下の構造：
【０１２６】
【化２１】
2006508032.tif 000026
【０１２７】
（式中、Ｒ７１〜Ｒ７５は、相互に同一または異なり独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、ニトロ基、式：Ｓ（Ｏ）ｎＲ６８の基、式：ＮＲ６９ Ｒ７０の基、トリフルオロメトキシ基、ニトリル基  カルボキシル基、アセチル基、またはホルミル基であり、
Ｒ６８、Ｒ６９およびＲ７０は、前記Ｒ６６により定義された同一の意味を有し；および
Ｒ７６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基またはアセチル基である）により表された置換基である］
に前記の一般式を有する。
【０１２８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３７６,５１９号に記載される１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンを含む。かかる１−（４−スルファミルアリール）−３−置換−５−アリール−２−ピラゾリンは、式ＸＶ： 
【０１２９】
【化２２】
2006508032.tif 000027
【０１３０】
［式中、Ｘ９は、Ｃ１−Ｃ６トリハロメチル、好ましくはトリフルオロメチル；Ｃ１−Ｃ６アルキル；および式ＸＶＩ：
【０１３１】
【化２３】
2006508032.tif 000028
【０１３２】
（式中、Ｒ７７およびＲ７８は独立して、水素、ハロゲン、好ましくは塩素、フッ素および臭素；ヒドロキシル；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ３アルコキシ；カルボキシ；Ｃ１−Ｃ６ トリハロアルキル、好ましくはトリハロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチル；ならびにシアノよりなる群から選択され；
Ｚ５は置換されているおよび置換されていないアリールよりなる群から選択される）
の所望により置換されていてもよいもしくはジ−置換フェニル基よりなる群から選択される］
に前記の式を有する。
【０１３３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,１５３,７８７号に記載された複素環を含む。かかる複素環は、式ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩ：
【０１３４】
【化２４】
2006508032.tif 000029
【０１３５】
［式中、Ｒ７９は、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換Ｃ１−１２アルキル、あるいはモノ−あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換の直線もしくは分岐したＣ２−１０アルケニル、あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換の直線もしくは分岐したＣ２−１０アルキニル、あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換Ｃ３−１２シクロアルケニル、あるいは置換されていないまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−置換Ｃ５−１２シクロアルキニルであり、
ここに、該置換基は： 
（ａ） Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されたハロ、
（ｂ） ＯＨ、
（ｃ） ＣＦ３、
（ｄ） Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ） ＝Ｏ、
（ｆ） ジオキソラン、
（ｇ） ＣＮ
よりなる群から選定され；および
Ｒ８０は：
（ａ） ＣＨ３、
（ｂ） ＮＨ２、
（ｃ） ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ） ＮＨＣＨ３
よりなる群から選定され；
Ｒ８１およびＲ８２は独立して：
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ１−１０アルキル
よりなる群から選定され；
またはＲ８１およびＲ８２はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環系炭素環を形成する］
に前記された一般式を有する。
【０１３６】
式ＸＶＩＩＩは：
【０１３７】
【化２５】
2006508032.tif 000030
［式中、Ｘ１０はフルオロまたはクロロである］に前記された一般式を有する。
【０１３８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０４６,２１７号に記載された２,３,５−トリ置換ピリジンが含まれる。かかるピリジンは、式ＸＩＸ：
【０１３９】
【化２６】
2006508032.tif 000031
【０１４０】
［式中、Ｘ１１は： 
（ａ） Ｏ、
（ｂ） Ｓ、
（ｃ） 結合
よりなる群から選択され；
ｎは０または１；
Ｒ８３は： 
（ａ） ＣＨ３、
（ｂ） ＮＨ２、
（ｃ） ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３
よりなる群から選択され；
Ｒ８４は： 
（ａ） ハロ、
（ｂ） Ｃ１−６アルコキシ、
（ｃ） Ｃ１−６アルキルチオ、
（ｄ） ＣＮ、
（ｅ） Ｃ１−６アルキル、
（ｆ） Ｃ１−６フルオロアルキル、
（ｇ） Ｎ３、
（ｈ） −ＣＯ２ Ｒ９２、
（ｉ） ヒドロキシ、
（ｊ） −Ｃ（Ｒ９３）（Ｒ９４）−ＯＨ、
（ｋ） −Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ９５、
（ｌ） Ｃ１−６フルオロアルコキシ、
（ｍ） ＮＯ２、
（ｎ） ＮＲ９６ Ｒ９７、
（ｏ） ＮＨＣＯＲ９８
よりなる群から選定され；
Ｒ８５〜Ｒ９８は独立して、
（ａ） 水素,
（ｂ） Ｃ１−６アルキル
よりなる群から選定され；
またはＲ８５およびＲ８９もしくはＲ８９およびＲ９０はそれらが結合する原子と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の炭素環を形成するか、またはＲ８５およびＲ８７は一緒になって、結合を形成する］
に前記された一般式またはその医薬上許容される塩を有する。
【０１４１】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質の一つの好ましい具体例は、Ｘが結合であるものである。
【０１４２】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、ＸがＯであるものである。 
【０１４３】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、ＸがＳであるものである。
【０１４４】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、Ｒ８３がＣＨ３であるものである。
【０１４５】
式ＸＩＸのＣｏｘ−２選択的阻害物質のもう一つの好ましい具体例は、Ｒ８４がハロもしくはＣ１−６フルオロアルキルであるものである。
【０１４６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３２９,４２１号に記載されたジアリール二環複素環を含む。かかるジアリール二環複素環は、式ＸＸ：
【０１４７】
【化２７】
2006508032.tif 000032
【０１４８】
［式中、−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−は：
（ａ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｂ） −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２、
（ｃ） −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−
（ｄ） −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｅ） −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
（ｆ） −Ｃ（Ｒ１０５）２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１０５）２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ１０５）２−、−Ｃ（Ｒ１０５）２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｇ） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｈ） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、
（ｉ） −ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｊ） −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｋ） −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｌ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｍ） −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｎ） −Ｓ−ＣＨ＝Ｎ−、
（ｏ） −Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｐ） −Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、
（ｑ） −ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、および
（ｒ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｓ−
よりなる群から選択され；
Ｒ９９は： 
（ａ） Ｓ（Ｏ）２ ＣＨ３、
（ｂ） Ｓ（Ｏ）２ ＮＨ２、
（ｃ） Ｓ（Ｏ）２ ＮＨＣＯＣＦ３、
（ｄ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣＯＣＦ３、
（ｇ） Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、および
（ｈ） Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２
よりなる群から選択され；
Ｒ１００は以下のものよりなる群から選択され：
（ａ） Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） Ｃ３−７、シクロアルキル、
（ｃ） モノ−もしくはジ−置換フェニルまたはナフチル、ここに、該置換基は：
（１） 水素、
（２） Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉを含めたハロ、
（３） Ｃ１−６アルコキシ、
（４） Ｃ１−６アルキルチオ、
（５） ＣＮ、
（６） ＣＦ３、
（７） Ｃ１−６アルキル、
（８） Ｎ３、
（９） −ＣＯ２Ｈ、
（１０） −ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１） −Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、
（１２） −Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（１３） −Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１０６
よりなる群から選択され；
（ｄ） モノ−もしくはジ−置換ヘテロアリール、ここに、該ヘテロアリールは、５原子の単環系芳香族環であり、該環は、Ｓ、ＯまたはＮである一つのヘテロ原子、および所望により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を有してもよく；または該ヘテロアリールは６個の原子の単環であり、該環は、Ｎである一つのヘテロ原子、および所望により１、２、３もしくは４個のさらなるＮ原子を有してもよく；該置換基は： 
（１） 水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含めたハロ、
（３） Ｃ１−６アルキル、
（４） Ｃ１−６アルコキシ、
（５） Ｃ１−６アルキルチオ、
（６） ＣＮ、
（７） ＣＦ３、
（８） Ｎ３、
（９） −Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−ＯＨ、および
（１０） −Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から選択され；
（ｅ）（ｄ）のベンゾ縮合アナログを含むベンゾヘテロアリール；
Ｒ１０１およびＲ１０２は、−Ａ５＝Ａ６−Ａ７＝Ａ８−のいずれかの位置に存在する置換基であり、かつ独立して：
（ａ） 水素、
（ｂ） ＣＦ３、
（ｃ） ＣＮ、
（ｄ） Ｃ１−６アルキル、
（ｅ） −Ｑ３、ここに、Ｑ３はＱ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨであり、
（ｆ） −Ｏ−Ｑ４、
（ｇ） −Ｓ−Ｑ４、および
（ｈ）所望により、 
（１） −Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（２） −Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（３） −Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ３、
（４） −Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（５） −Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ３、
（６） −Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ４、
（７） −Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ４、
よりなる群から選択され、ここに、該置換基は、該アルキル鎖上に存在し、かつ該置換基はＣ１−３アルキルであって、Ｑ３は、Ｑ４、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）ＯＨであり、Ｑ４はＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾイル−５−イルまたはＣ（Ｒ１０３）（Ｒ１０４）Ｏ−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１０３、Ｒ１０４およびＲ１０５は各々独立して、
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ１−６アルキル
よりなる群から選択され；または
Ｒ１０３およびＲ１０４はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６もしくは７個の原子の飽和単環系炭素環を形成するか、または同一炭素上の２つのＲ１０５基は、３、４、５、６もしくは７原子の飽和単環系炭素環を形成し；
Ｒ１０６は水素もしくはＣ１−６アルキル；
Ｒ１０７は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはアリール；
Ｘ７はＯ、Ｓ、ＮＲ１０７、ＣＯ、Ｃ（Ｒ１０７）２、Ｃ（Ｒ１０７）（ＯＨ）、−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｃ（Ｒ１０７）−；−Ｃ（Ｒ１０７）＝Ｎ−；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０７）−である］
に前記される一般式およびその医薬上許容される塩を有する。
【０１４９】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質として作用できる化合物は、米国特許第６,２３９,１３７号に記載された５−アミノもしくは置換アミノ １,２,３−トリアゾール化合物の塩を含む。該塩は、式ＸＸＩ：
【０１５０】
【化２８】
2006508032.tif 000033
【０１５１】
［式中、Ｒ１０８は：
【０１５２】
【化２９】
2006508032.tif 000034
【０１５３】
（式中、ｐは０〜２；ｍは０〜４であって；ｎは０〜５；Ｘ１３はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＨＣＮ、ＣＨ２もしくはＣ＝ＮＲ１１３であり、ここに、Ｒ１１３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノもしくはシアノ；および、Ｒ１１１およびＲ１１２は独立して、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイル、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級カルバルコキシ（carbalkoxy）、トリフルオロメトキシ、アセトアミド、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、トリクロロビニル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニルもしくはトリフルオロメチルスルホニル；Ｒ１０９は、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、アセトアミド、アセトイミド、ウレイド、ホルムアミド、ホルムアミドもしくはグアニジノ；およびＲ１１０はカルバモイル、シアノ、カルバゾイル、アミジノもしくはＮ−ヒドロキシカルバモイル；ここに、該低級アルキル、低級アルキル含有低級アルコキシおよび低級アルカノイル基は１〜３個の炭素原子を含む］
の化合物のクラスである。
【０１５４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,１３６,８３１号に記載されたピラゾール誘導体を含む。かかるピラゾール誘導体は、式ＸＸＩＩ：
【０１５５】
【化３０】
2006508032.tif 000035
【０１５６】
［式中、Ｒ１１４は水素もしくはハロゲン、Ｒ１１５およびＲ１１６は各々独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシ；
Ｒ１１７は低級ハロアルキルもしくは低級アルキル；
Ｘ１４はイオウ、酸素もしくはＮＨ；および
Ｚ６は低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルもしくはスルファモイルもしくはスルファモイルである］に前記された式またはその医薬上許容される塩を有する。
【０１５７】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,２９７,２８２号に記載されたベンゾスルホンアミドの置換誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、式ＸＸＩＩＩ：
【０１５８】
【化３１】
2006508032.tif 000036
【０１５９】
［式中、Ｘ１５は酸素、イオウもしくはＮＨを示し；
Ｒ１１８は、ハロゲン、アルコキシ、オキソもしくはシアノにより所望によりモノ−もしくは多置換したまたは混合置換した所望により飽和されたアルキルもしくはアルキルオキシアルキル基、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３、シアノもしくはアルコキシにより所望によりモノ−もしくは多置換したまたは混合置換したシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１９およびＲ１２０は相互に独立して、水素、所望により多フッ素化アルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基  （ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６；または
Ｒ１１９およびＲ１２０はＮ−原子と一緒になって、１以上のヘテロ原子Ｎ、ＯもしくはＳを含む飽和された、部分的もしくは完全に飽和されていない３〜７−員の複素環を示し、該複素環は、所望によりオキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ１６により置換されていてもよく；
Ｘ１６は、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ１２１、−ＣＯＲ１２１、−ＣＯ２Ｒ１２１、−ＯＣＯ２Ｒ１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２１ＯＲ１２２、−ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＳＲ１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、−ＮＲ１２１ Ｒ１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１を示し；
ｎは、０〜６の整数を示し；
Ｒ１２３は、ハロゲンもしくはアルコキシにより所望によりモノ−もしくは多置換または混合置換されていてもよい１〜１０個のＣ−原子を持つ直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基、アルキルカルボキシル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基を示し；
Ｒ１２４は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個のＣ−原子を持つ直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アルコキシ、アシルオキシまたはアルキルオキシカルボニル基を示し、それは、所望により、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ１２１、−ＣＯＲ１２１、−ＣＯ２Ｒ１２１、−ＯＣＯ２Ｒ１２１、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ１２１ ＯＲ１２２、−ＣＯＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＳＲ１２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２１、−ＮＲ１２１Ｒ１２２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２１もしくはポリフルオロアルキル基によりモノ−もしくはポリ置換されていてもよく；
Ｒ１２１およびＲ１２２は相互に独立して、水素、アルキル、アラルキルもしくはアリールを示し；および
ｍは０〜２の整数を示す］
に前記された式およびその医薬上許容される塩を有する。
【０１６０】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,２３９,１７３号に記載される３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンを含む。かかる３−フェニル−４−（４（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノンは、式ＸＸＩＶ：
【０１６１】
【化３２】
2006508032.tif 000037
【０１６２】
［式中、Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は： 
（ａ） −ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｂ） −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
（ｃ） −ＣＨ２ＣＨ２ Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ） −ＣＲ１２９ （Ｒ１２９'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１２９ （Ｒ１２９'）−、
（ｆ） −ＣＨ２−ＮＲ１２７−ＣＨ２−、
（ｇ） −ＣＲ１２９ （Ｒ１２９'）−ＮＲ１２７−Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ） −ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８'−Ｓ−、
（ｉ） −Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８'−、
（ｊ） −Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、
（ｋ） −ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、
（ｌ） −Ｎ＝ＣＲ１２８−Ｏ−、
（ｍ） −Ｏ−ＣＲ４＝Ｎ−、
（ｎ） −Ｎ＝ＣＲ１２８−ＮＨ−、
（ｏ） −Ｎ＝ＣＲ１２８−Ｓ−、および
（ｐ） −Ｓ−ＣＲ１２８＝Ｎ−、
（ｑ） −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２７−ＣＲ１２９ （Ｒ１２９'）−、
（ｒ） −Ｒ１２７ Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、但し、Ｒ１２２は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でない、
（s） −ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ１２７−、但し、Ｒ１２５は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３でない
よりなる群から選択され、
サイドｂが二重結合である場合、サイドａおよびｃは単結合であり；および
Ｘ１７−Ｙ１−Ｚ７−は： 
（ａ） ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、および
（ｂ） ＝ＣＨ−ＮＲ１２７−ＣＨ＝、
（ｃ） ＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、
（ｄ） ＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｅ） ＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、
（ｆ） ＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、
（ｇ） ＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、
（ｈ） ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、
よりなる群から選択され、サイドａおよびｃが二重結合である場合、サイドｂは単結合であり；
Ｒ１２５は： 
（ａ） Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（ｂ） Ｓ（Ｏ）２ ＮＨ２、
（ｃ） Ｓ（Ｏ）２ ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｄ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ３、
（ｅ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
（ｆ） Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、
（ｇ） Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、および
（ｈ） Ｐ（Ｏ）（ＣＨ３）ＮＨ２
よりなる群から選択され；
Ｒ１２６は
（ａ） Ｃ１−６アルキル、
（ｂ） Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７、シクロアルキル、
（ｃ） モノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルまたはナフチル
よりなる群から選択され、ここに、該置換基は：
（１） 水素、
（２） ハロ、
（３） Ｃ１−６アルコキシ、
（４） Ｃ１−６アルキルチオ、
（５） ＣＮ、
（６） ＣＦ３、
（７） Ｃ１−６アルキル、
（８） Ｎ３、
（９） −ＣＯ２Ｈ、
（１０） −ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１） −Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、
（１２） −Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、および
（１３） −Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２−Ｒ１２９
よりなる群から選択され；
（ｄ） モノ−、ジ−もしくはトリ−置換ヘテロアリール、ここに、該ヘテロアリールは、５個の原子の単環系芳香族環であり、該環は、Ｓ、ＯもしくはＮである一つのヘテロ原子、および所望により１、２もしくは３個のさらなるＮ原子を有するか；または該ヘテロアリールは６個の原子の単環であり、該環は、Ｎおよび所望により１、２、３もしくは４個のさらなるＮ原子を有し；該置換基は：
（１） 水素、
（２）フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含めたハロ、
（３） Ｃ１−６アルキル、
（４） Ｃ１−６アルコキシ、
（５） Ｃ１−６アルキルチオ、
（６） ＣＮ、
（７） ＣＦ３、
（８） Ｎ３、
（９） −Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−ＯＨ、および
（１０） −Ｃ（Ｒ１２９）（Ｒ１３０）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
よりなる群から選択され；
（ｅ） （ｄ）のベンゾ縮合アナログを含むベンゾヘテロアリール；
Ｒ１２７は： 
（ａ） 水素、
（ｂ） ＣＦ３、
（ｃ） ＣＮ、
（ｄ） Ｃ１−６アルキル、
（ｅ） ヒドロキシＣ１−６アルキル、
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ） 所望により置換されていてもよい： 
（１） −Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２） −Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（３） −Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（４） −Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ５、もしくは 
（５） −Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ５、
ここに、該置換基は、該アルキル上に存在し、かつ、該置換基はＣ１−３アルキルであり；
（ｈ） −Ｑ５
よりなる群から選択され；
Ｒ１２８およびＲ１２８'は各々独立して： 
（ａ） 水素、
（ｂ） ＣＦ３、
（ｃ） ＣＮ、
（ｄ） Ｃ１−６アルキル、
（ｅ） −Ｑ５、
（ｆ） −Ｏ−Ｑ５；
（ｇ） −Ｓ−Ｑ５、および 
（ｈ） 所望により置換されていてもよい： 
（１） −Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（２） −Ｏ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（３） −Ｓ−Ｃ１−５アルキル−Ｑ５、
（４） −Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（５） −Ｃ１−３アルキル−Ｓ−Ｃ１−３アルキル−Ｑ５、
（６） −Ｃ１−５アルキル−Ｏ−Ｑ５、
（７） −Ｃ１−５アルキル−Ｓ−Ｑ５、
ここに、該置換基は、該アルキル上に存在し、かつ該置換基はＣ１−３アルキルである
よりなる群から選択され、および 
Ｒ１２９、Ｒ１２９'、Ｒ１３０、Ｒ１３１およびＲ１３２は各々独立して：
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ１−６アルキル
よりなる群から選択されるか；
またはＲ１２９およびＲ１３０もしくはＲ１３１およびＲ１３２はそれらが結合する炭素と一緒になって、３、４、５、６または７個の原子の飽和単環系炭素環を形成し；
Ｑ５はＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、テトラゾイル−５−イル、Ｃ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（ＯＨ）、もしくはＣ（Ｒ１３１）（Ｒ１３２）（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）；
但し、Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ１２８＝ＣＲ１２８'である場合、Ｒ１２８およびＲ１２８'はＣＦ３以外である］に前記された式またはその医薬上許容される塩を有する。 
【０１６３】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３０３,６２８号に記載される二環系カルボニルインドール化合物を含む。かかる二環系カルボニルインドール化合物は、式ＸＸＶ：
【０１６４】
【化３３】
2006508032.tif 000038
【０１６５】
［式中、Ａ９はＣ１−６アルキレンもしくは−ＮＲ１３３−；
Ｚ８はＣ（＝Ｌ３）Ｒ１３４もしくはＳＯ２Ｒ１３５；
Ｚ９はＣＨもしくはＮ；
Ｚ１０およびＹ２は独立して、−ＣＨ２−、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ−Ｒ１３３；
ｍは１、２もしくは３；
ｑおよびｒは独立して、０、１もしくは２；
Ｘ１８は独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびシアノから選択され；
ｎは０、１、２、３もしくは４；
Ｌ３は酸素もしくはイオウ；
Ｒ１３３は水素もしくはＣ１−４アルキル；
Ｒ１３４はヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ１−４アルキル（Ｃ３−７シクロアルコキシ）、−ＮＲ１３６Ｒ１３７、Ｃ１−４アルキルフェニル−Ｏ−もしくはフェニル−Ｏ−であり、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびニトロから独立して選択された１〜５個の置換基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ１３５はＣ１−６アルキルもしくはハロ−置換Ｃ１−６アルキル；および
Ｒ１３６およびＲ１３７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換Ｃ１−６アルキルから選択される］
に前記に示される式またはその医薬上許容される塩を有する。
【０１６６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３１０,０７９号に記載されるベンゾイミダゾール化合物を含む。かかるベンゾイミダゾール化合物は、式ＸＸＶＩ：
【０１６７】
【化３４】
2006508032.tif 000039
【０１６８】
［式中、Ａ１０は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を有する５−員単環系芳香族環、または１個のＮ原子および所望により該Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を含む６−員単環系芳香族環から選択されたヘテロアリールであって；該ヘテロアリールは、該ヘテロアリール環上の炭素原子を介してベンゾイミダゾール上の窒素原子に連結し；
Ｘ２０は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルよりなる群から選択され；
Ｘ２１は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルバモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、Ｎ−カルボモイルアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルよりなる群から選択され；
Ｒ１３８は、
水素、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよい直線もしくは分岐したＣ１−Ｃ４アルキル、ここに、該置換は独立して、ハロ ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択され、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択され、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいＣ４−Ｃ８シクロアルケニル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択され、
１〜３個の置換基で所望により置換されていてもよいフェニル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）アミノ、Ｎ−［Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルカノイル）］アミノ、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｎ−［（ハロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル］アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、カルボモイル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］カルボニル、シアノ、ニトロ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）チオ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホニル、アミノスルホニル、［Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルおよび［Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ］スルホニルから選択され；および 
以下から選択されたヘテロアリール：
Ｏ、ＳおよびＮから選択された一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて１〜３個のＮ原子を有する５−員単環系芳香族環、または１個のＮ原子および所望により該Ｎ原子に加えて１〜４個のＮ原子を含む６−員単環系芳香族環であって；
該ヘテロアリールは、所望によりＸ２０から選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３９およびＲ１４０は独立して： 
水素、
ハロ、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、
所望により１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ここに、該置換基は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから選択される
から選択されるか、
またはＲ１３８およびＲ１３９はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成でき；
ｍは０、１、２、３、４もしくは５；および 
ｎは０、１、２、３もしくは４である］
に前記された式またはその医薬上許容される塩を有する。
【０１６９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３００,３６３号に記載されるインドール化合物を含む。かかるインドール化合物は、式ＸＸＶＩＩ：
【０１７０】
【化３５】
2006508032.tif 000040
【０１７１】
［式中、Ｌ４は酸素もしくはイオウ；
Ｙ３は直接的結合もしくはＣ１−４アルキリデン；
Ｑ６は： 
（ａ） Ｃ１−６アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ここに、該アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択された３個以下の置換基で所望により置換され、
（ｂ）ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択された３個以下の置換基で所望により置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、
（ｃ）フェニルもしくはナフチル、ここに、該フェニルもしくはナフチルは、
（ｃ−１）ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２および−Ｏ−Ｙ−フェニルから独立して選択された４個以下の置換基で所望により置換されていてもよく、該フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノおよびＣＮから独立して選択された１または２個の置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｄ） ５個の原子の単環系芳香族基、ここに、該芳香族基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択された一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて３個以下のＮ原子を有し、該芳香族基は、
（ｄ−１）ハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ （Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニル、およびモノ−、ジ−もしくはトリ−置換フェニルから独立して選択された３個以下の置換基で置換され、該置換基は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＳＲ１４３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ ＮＨ２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＮＨＳＯ２Ｒ１４３から独立して選択され；
（ｅ） ６個の原子の単環系芳香族基、ここに、該芳香族基は、Ｎである一つのヘテロ原子および所望により該ヘテロ原子に加えて３個以下の原子を含み、該芳香族基は、前記の基（ｄ−１）から独立して選択された３個以下の置換基で置換され；
Ｒ１４１は、水素、または所望によりヒドロキシ、ＯＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択された置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ１４２は： 
（ａ） 水素、
（ｂ） Ｃ１−４アルキル、
（ｃ） Ｃ（Ｏ）Ｒ１４５、
ここに、Ｒ１４５は： 
（ｃ−１） Ｃ１−２２アルキルもしくはＣ２−２２アルケニルから選択され、該アルキルもしくはアルケニルは、
（ｃ−１−１） ハロ、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ （Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、チエニル、ナフチルおよび以下の式：
【０１７２】
【化３６】
2006508032.tif 000041
【０１７３】
の群から独立して選択された４個までの置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｃ−２） Ｃ１−２２アルキルもしくはＣ２−２２アルケニル、ここに、該アルキルもしくはアルケニルは、所望により５〜４５個のハロゲン分子で置換されていてもよく、
（ｃ−３） −Ｙ５−Ｃ３−７シクロアルキルもしくは−Ｙ５−Ｃ３−７シクロアルケニル、ここに、該シクロアルキルもしくはシクロアルケニルは、
（ｃ−３−１） Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＲ１４３、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択された３個以下の置換基で所望により置換されていてもよく、
（ｃ−４）フェニルもしくはナフチル、ここに、該フェニルもしくはナフチルは、
（ｃ−４−１） ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−８アルキル、ハロ置換Ｃ１−８アルコキシ、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４３、および所望によりハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮＨ２から独立して選択される３個以下の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルから独立して選択された７個以下（好ましくは７個以下）の置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｃ−５） 前記の（ｄ）および（ｅ）の定義に同じ単環系芳香族基、ここに、該芳香族基は、
（ｃ−５−１） ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ （Ｃ１−４アルキル）、ならびに−Ｙ−フェニル、ここに、該フェニルは ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ （Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）およびＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択された３個以下の置換基で所望により置換されていてもよく；
（ｃ−６） 以下の式：
【０１７４】
【化３７】
2006508032.tif 000042
【０１７５】
の基
から選択され；
Ｘ２２はハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＮＨＳＯ２Ｒ１４３、ニトロ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルＯＲ１４３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｒ１４３はＣ１−４アルキルもしくはハロ置換Ｃ１−４アルキル；
ｍは０、１もしくは２；ｎは０、１、２もしくは３；ｐは１、２、３、４もしくは５；ｑは２もしくは３；Ｚ１１は酸素、イオウもしくはＮＲ１４４；および
Ｒ１４４は水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｙ５−フェニル、ここに、該フェニルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ１４３、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮおよびニトロから独立して選択された２個以下の置換基で所望により置換されていてもよく；
但し、Ｘ２２が水素である場合、式−Ｙ５−Ｑの基はメチルまたはエチルでなく；
Ｌ４は酸素；
Ｒ１４１は水素であって；
Ｒ１４２はアセチルである］
に前記される式およびその医薬上許容される塩を有する。
【０１７６】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０７７,８６９号に記載されたアリールフェニルヒドラジドを含む。かかるアリールフェニルヒドラジドは、式ＸＸＶＩＩＩ：
【０１７７】
【化３８】
2006508032.tif 000043
【０１７８】
［式中、Ｘ２３およびＹ６は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノもしくは他の酸素およびイオウ含有官能基、例えば、ヒドロキシ、メトキシおよびメチルスルホニルから選択される］
に前記される式を有する。
【０１７９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,１４０,５１５号に記載される２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンを含む。かかる２−アリールオキシ、４−アリールフラン−２−オンは、式ＸＸＩＸ：
【０１８０】
【化３９】
2006508032.tif 000044
【０１８１】
［式中、Ｒ１４６はＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２よりなる群から選択され；
Ｒ１４７はＯＲ１５０、モノもしくはジ−置換フェニルもしくはピリジルよりなる群から選択され、ここに、該置換基は、メチル、クロロおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ１５０は置換されていないまたはモノもしくはジ−置換フェニルあるいはピリジルであり、ここに、該置換基はメチル、クロロおよびＦよりなる群から選択され；
Ｒ１４８は、Ｈ；Ｆ、ＣｌもしくはＢｒの１〜３個の基で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル；および 
Ｒ１４９はＨ；Ｆ、ＣｌもしくはＢｒの１〜３個の基で所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、但し、Ｒ１４８およびＲ１４９は同一ではない］
に前記される式またはその医薬上許容されるを有する。
【０１８２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第５,９９４,３７９号に記載されるビスアリール化合物を含む。かかるビスアリール化合物は、式ＸＸＸ：
【０１８３】
【化４０】
2006508032.tif 000045
【０１８４】
［式中、Ｚ１３はＣもしくはＮ；
Ｚ１３がＮである場合、Ｒ１５１は、Ｈを表すか、または不存在であるか、または後記のＲ１５２と一緒になり： 
Ｚ１３がＣである場合、Ｒ１５１は、Ｈを表すか、またはＲ１５２は以下の特徴：
（ａ）エネルギー的に安定なトランソイド配置を採用でき、かつ二重結合が存在する場合、該結合がトランス配置である０〜２個の二重結合を含む３〜４個の原子の直鎖であり、
（ｂ） 親油性であるかまたは親油性でない環Ａに直接的に結合した原子を除いて親油性である、および 
（ｃ） 約１５度以内まで環Ａと平面的なエネルギー的に安定な配置が存在する
を有する基であり
またはＲ１５１およびＲ１５２は一緒になって、環Ａに縮合した５−もしくは６−員の芳香族または非芳香族環Ｄを表し、ここに、該環Ｄは、Ｏ、ＳおよびＮから選択された０〜３個のヘテロ原子を含有し；
該環Ｄは、親油性であるかまたは親油性でない環Ａに直接的に結合した原子を除いて親油性であり、かつ該環Ｄは、約１５度以内まで環Ａと平面的なエネルギー的に安定な配置を利用可能とでき；
該環Ｄは、さらに、Ｃ１−２アルキル、−ＯＣ１−２アルキル、−ＮＨＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−２アルキル、−Ｓ−Ｃ１−２アルキルおよび−Ｃ（S）Ｃ１−２アルキルよりなる群から選択される１個のＲａ基で置換され；
Ｙ７はＮ、ＣＨもしくはＣ−ＯＣ１−３アルキルであり、およびＺ１３がＮである場合、Ｙ７はカルボニル基を表すこともでき；
Ｒ１５３は、Ｈ、Ｂｒ、ＣlもしくはＦを表し；および 
Ｒ１５４は、ＨもしくはＣＨ３を表す］
に前記される式またはその医薬上許容される塩、エステルもしくは互変体を有する。
【０１８５】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０２８,２０２号に記載される１,５−ジアリールピラゾールを含む。かかる１,５−ジアリールピラゾールは、式ＸＸＸＩ：
【０１８６】
【化４１】
2006508032.tif 000046
【０１８７】
［式中、Ｒ１５５、Ｒ１５６、Ｒ１５７およびＲ１５８は独立して、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｃ１−５アルキルチオ、トリハロＣ１−５アルキル、アミノ、ニトロおよび２−キノリニルメトキシよりなる群から選択され；
Ｒ１５９は水素、Ｃ１−５アルキル、トリハロＣ１−５アルキル、フェニル、置換フェニルであり、ここに、該フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルもしくはニトロであり、あるいはＲ１５９は、５〜７員の環メンバーのヘテロアリールであり、ここに、該環メンバーのうち少なくとも１つは窒素、イオウもしくは酸素であり；
Ｒ１６０は水素、Ｃ１−５アルキル、フェニルＣ１−５アルキル、置換フェニルＣ１−５アルキルであり、ここに、該フェニル置換基は、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルもしくはニトロであるか、またはＲ１６０はＣ１−５アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、置換フェノキシカルボニルであり、ここに、該フェニル置換基はハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルもしくはニトロであり；
Ｒ１６１はＣ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキル、ここに、該置換基は、ハロゲン、トリハロＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノ、ジＣ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノ、Ｃ１−５アルキルアミノＣ１−５アルキルアミノまたは４〜８個の環原子を含む複素環であり、ここに、１個以上の該環原子が窒素、酸素またはイオウであり、ここに、該複素環は、所望によりＣ１−５アルキルで置換されていてもよく；またはＲ１６１はフェニル、置換フェニル（ここに、該フェニル置換基は、１以上のＣ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、トリハロＣ１−５アルキルもしくはニトロである）、またはＲ１６１は、１以上の原子が窒素、酸素もしくはイオウである５〜７個の環原子を有するヘテロアリール、１以上の５〜７員の芳香族環が該ヘテロアリールに縮合した縮合ヘテロアリール；または
Ｒ１６１はＮＲ１６３Ｒ１６４であり、ここに、Ｒ１６３およびＲ１６４は独立して、水素およびＣ１−５アルキルから選択されるか、またはＲ１６３およびＲ１６４は示された窒素と一緒になって、５〜７個の環メンバーのヘテロアリール環を形成でき、ここに、１以上の環メンバーは、窒素、イオウまたは酸素であり、該ヘテロアリール環は所望によりＣ１−５アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ１６２は水素、Ｃ１−５アルキル、ニトロ、アミノおよびハロゲンである］
に前記された式およびその医薬上許容される塩を含む。
【０１８８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０４０,３２０号に記載される２−置換イミダゾールを含む。かかる２−置換イミダゾールは、式ＸＸＸＩＩ： 
【０１８９】
【化４２】
2006508032.tif 000047
【０１９０】
［式中、Ｒ１６４はフェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリールまたは置換フェニル；
ここに、該置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群から選択され；
Ｒ１６５はフェニル、５〜６個の環原子を含むヘテロアリール、
置換ヘテロアリール；
ここに、該置換基は独立して、Ｃ１−５アルキルおよびハロゲンまたは置換フェニルよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
ここに、該置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルおよびニトリルよりなる群の１もしくはメンバーから選択され； 
Ｒ１６６は水素、ＳＥＭ、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキルオキシカルボニル、アリールＣ１−５アルキル、フタルイミドＣ１−５アルキル、アミノＣ１−５アルキル、ジアミノＣ１−５アルキル、スクシンイミドＣ１−５アルキル、Ｃ１−５アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−５アルキルカルボニルＣ１−５アルキル、アリールオキシカルボニルＣ１−５アルキル、ヘテロアリールＣ１−５アルキルであり、ここに、該ヘテロアリールは５〜６個の環原子もしくは置換アリールＣ１−５アルキルを含み、
該アリール置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノおよびジＣ１−５アルキルアミノよりなる群の１以上のメンバーから選択され；
Ｒ１６７は（Ａ１１）ｎ−（ＣＨ１６５）q−Ｘ２４、 
（式中、Ａ１１はイオウもしくはカルボニル；
ｎは０もしくは１；
ｑは０〜９；
Ｘ２４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、フェノキシ、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、アミノ、Ｃ１−５アルキルアミノ、ニトリル、フタルイミド、アミド、フェニルカルボニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
置換スルホンアミド、
ここに、該スルホニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アラＣ１−５アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され；
置換ビニル、
ここに、該置換基は独立して、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素の１もしくは複数のメンバーから選択され、
置換エチニル、
ここに、該置換基は独立して、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素の１以上のメンバーから選択され、
置換Ｃ１−５アルキル、
ここに、該置換基は、１以上のＣ１−５アルコキシ、トリハロアルキル、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され、
置換フェニル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され；
置換フェノキシ、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
置換Ｃ１−５アルコキシ、
ここに、該アルキル置換基は、フタルイミドおよびアミノよりなる群から選択され、
置換アリールＣ１−５アルキル、
ここに、該アルキル置換基はヒドロキシルであり、
置換アリールＣ１−５アルキル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
置換アミド、
ここに、該カルボニル置換基は、Ｃ１−５アルキル、フェニル、アリールＣ１−５アルキル、チエニル、フラニルおよびナフチルよりなる群から選択され、
置換フェニルカルボニル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、Ｃ１−５アルキル、ハロゲンおよびＣ１−５アルコキシよりなる群の１以上のメンバーから選択され、
置換Ｃ１−５アルキルチオ、
ここに、該アルキル置換基は、ヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され、
置換Ｃ１−５アルキルスルホニル、
ここに、該アルキル置換基はヒドロキシおよびフタルイミドよりなる群から選択され、
置換フェニルスルホニル、
ここに、該フェニル置換基は独立して、臭素、フッ素、塩素、Ｃ１−５アルコキシおよびトリフルオロメチルよりなる群の１もしくは複数のメンバーから選択される、
よりなる群から選択され、
但し：
Ａ１１がイオウであって、Ｘ２４が水素、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニル以外であるならば、ｑは１に等しいか、またはそれを超えなければならない；
Ａ１１がイオウであって、ｑが１であるならば、Ｘ２４はＣ１−２アルキルではあり得ない；
Ａ１１がカルボニルであって、ｑが０であるならば、Ｘ２４は、ビニル、エチニル、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、アリールＣ１−５アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−５アルキルスルホニルもしくはフェニルスルホニルではあり得ない；
Ａ１１がカルボニルであり、ｑが０であって、Ｘ２４がＨであるならば、Ｒ１６６はＳＥＭ （２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）ではない；
ｎが０であって、ｑが０であるならば、Ｘ２４は水素ではあり得ない］
に前記された式およびその医薬上許容される塩を有する。
【０１９１】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,０８３,９６９号に記載される１,３−および２,３−ジアリールシクロアルカノならびにシクロアルケノピラゾールを含む。かかる１,３−および２,３−ジアリールピラゾール化合物は、式ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶ：
【０１９２】
【化４３】
2006508032.tif 000048
【０１９３】
【化４４】
2006508032.tif 000049
【０１９４】
［式中、Ｒ１６８およびＲ１６９は独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−ＳＯ２ （Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；および
該縮合基Ｍは、式：
【０１９５】
【化４５】
2006508032.tif 000050
【０１９６】
（式中、Ｒ１７０は水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびカルボニルよりなる群から選択され；
またはＲ１７０およびＲ１７１は一緒になって、−ＯＣＯＣＨ２−、−ＯＮＨ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ２−、−ＯＣＯＣＨ.dbd. および−Ｏ−よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ１７１およびＲ１７２は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、＝ＮＯＨ、−ＮＲ１７４Ｒ１７５、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＮＨＣＯ２ＣＨ３、＝ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＯＣＨ３）２、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択され；
Ｒ１７３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび所望により置換されていてもよいカルボキシフェニルよりなる群から選択され、ここに、該カルボキシフェニル基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシよりなる群から選択され；
またはＲ１７２およびＲ１７３は一緒になって、−Ｏ−および
【０１９７】
【化４６】
2006508032.tif 000051
【０１９８】
よりなる群から選択される基を形成し、
Ｒ１７４は水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルよりなる群から選択され；および 
Ｒ１７５は水素、ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２および−ＳＯ２ＣＨ３よりなる群から選択される）
を有する所望により置換されていてもよいシクロヘキシルおよびシクロヘプチル基よりなる群から選択される基であり；
但し、Ｍがシクロヘキシル基であるならば、Ｒ１７０〜Ｒ１７３はすべてが水素ではあり得ない］
に前記された一般式およびその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッグ形態を有する。
【０１９９】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３０６,８９０号に記載されるインドールアルカノールから誘導されたエステルおよびインドールアルキルアミドから誘導された新規なアミドを含む。かかる化合物は、式ＸＸＸＶ：
【０２００】
【化４７】
2006508032.tif 000052
【０２０１】
［式中、Ｒ１７６はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６分岐アルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、分岐したＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ４〜Ｃ８アリール、第一、第二もしくは第三級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第一、第二もしくは第三級の分岐したＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、第一、第二もしくは第三級Ｃ４〜Ｃ８アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸、分岐したＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル、分岐したＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリールカルボン酸、Ｃ４〜Ｃ８アリールエステル、Ｃ４〜Ｃ８アリール置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、アルキル−置換もしくはアリール−置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、またはそのハロ−置換バージョンであり、ここに、ハロはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードであり；
Ｒ１７７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６の分岐したアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリール−置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６の分岐したアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アリールオキシまたはそのハロ−置換バージョンであり、ここに、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードであり、または
Ｒ１７７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６の分岐したアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８アリール−置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６の分岐したアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ８アリールオキシまたはハロ−置換バージョンであるか、または
Ｒ１７７は、ハロであり、ここに、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードであり；
Ｒ１７８は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６の分岐したアルキル；
Ｒ１７９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ８アロイル、Ｃ４〜Ｃ８アリール、Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、Ｃ４〜Ｃ８アリール−置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキル−置換もしくはアリール−置換Ｃ４〜Ｃ８複素環アルキルもしくはアリール（該環中にＯ、ＮもしくはＳを含む）、アルキル−置換Ｃ４〜Ｃ８アロイルまたはアルキル−置換Ｃ４〜Ｃ８アリール、またはそのハロ−置換バージョンであり、ここに、ハロはクロロ、ブロモもしくはヨードであり；
ｎは１、２、３もしくは４；および 
Ｘ２５はＯ、ＮＨもしくはＮ−Ｒ１８０であり、ここに、Ｒ１８０はＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６の分岐したアルキルである］
に前記された一般式を有する。
【０２０２】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,３０７,０４７号に記載されるピリダシノン化合物を含む。かかるピリダシノン化合物は、式ＸＸＸＶＩ：
【０２０３】
【化４８】
2006508032.tif 000053
【０２０４】
［式中、Ｘ２６はＯ、Ｓ、−ＮＲ１８５、−ＮＯＲａおよび−ＮＮＲｂＲｃよりなる群から選択され；
Ｒ１８５は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１８１は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキニル、アリールハロアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシハロアルキル、アリールオキシヒドロキシアルキル、アリールカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルキル、複素環オキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシイミノアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ Ｃ（Ｏ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＯＲｄ）Ｒ１８６、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＲｄＲｅ）Ｒ１８６、−Ｒ１８７Ｒ１８８、−（ＣＨ２）ｎ Ｃ≡ＣＲ１８８、−（ＣＨ２）ｎ［ＣＨ（ＣＸ２６'３）］ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８、−（ＣＨ２）ｎ （ＣＸ２６'２）ｍ（ＣＨ２）ｐＲ１８８および−（ＣＨ２）ｎ （ＣＨＸ２６'）ｍ （ＣＨ２）ｍＲ１８８よりなる群から選択され；
Ｒ１８６は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルキニル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１８７は、アルケニレン、アルキレン、ハロ−置換アルケニレンおよびハロ−置換アルキレンよりなる群から選択され；
Ｒ１８８は水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
ＲｄおよびＲｅは独立して、水素、アルケニル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択され；
Ｘ２６'はハロゲン；
ｍは０〜５の整数；
ｎは０〜１０の整数；および 
ｐは０〜１０の整数；および 
Ｒ１８２、Ｒ１８３およびＲ１８４は独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシイミノアルコキシ、アルコキシイミノアルキル、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキルカルボニルオキシアルコキシ  アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、アリールアルキニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシアルコキシ、シアノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキリデンアルキル、ハロアルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシイミノアルコキシ、ヒドロキシイミノアルキル、メルカプトアルコキシ、ニトロ、ホスホナトアルコキシ、Ｙ８およびＺ１４よりなる群から選択され；
但し、Ｒ１８２、Ｒ１８３またはＲ１８４のうち一つはＺ１４でなければならず、さらに、但し、Ｒ１８２、Ｒ１８３またはＲ１８４のうち一つだけがＺ１４であり；
Ｚ１４は、
【０２０５】
【化４９】
2006508032.tif 000054
【０２０６】
よりなる群から選択され；
Ｘ２７はＳ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１９１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓｅ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９２）およびＰ（Ｏ）（ＮＲ１９３Ｒ１９４）よりなる群から選択され；
Ｘ２８は水素、アルケニル、アルキル、アルキニルおよびハロゲンよりなる群から選択され；
Ｒ１９０は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキニル、アミノ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、−ＮＨＮＨ２および−ＮＣＨＮ（Ｒ１９１）Ｒ１９２よりなる群から選択され；
Ｒ１９１、Ｒ１９２、Ｒ１９３およびＲ１９４は独立して、水素、アルキルおよびシクロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ１９３およびＲ１９４ は、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ１８８よりなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成でき；
Ｙ８は、−ＯＲ１９５、−ＳＲ１９５、−Ｃ（Ｒ１９７）（Ｒ１９８）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９５、−Ｎ（Ｒ１９７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９５、−ＮＣ（Ｒ１９７）Ｒ１９５および−Ｎ（Ｒ１９７）Ｒ１９５よりなる群から選択され；
Ｒ１９５は水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルキル、アルキルチオアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキル、ヒドロキシアルキルおよびＮＲ１９９Ｒ２００よりなる群から選択され；および 
Ｒ１９７、Ｒ１９８、Ｒ１９９およびＲ２００は独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および複素環アルキルよりなる群から選択される］
に前記される式またはその医薬上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを有する。
【０２０７】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質として機能できる物質は、米国特許第６,００４,９４８号に記載されたベンゾスルホンアミド誘導体を含む。かかるベンゾスルホンアミド誘導体は、式ＸＸＸＶＩＩ：
【０２０８】
【化５０】
2006508032.tif 000055
【０２０９】
［式中、Ａ１２は、酸素、イオウもしくはＮＨを示し；
Ｒ２０１は、ハロゲン、アルキル、ＣＦ３もしくはアルコキシにより所望により置換されていてもよいシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を示し；
Ｄ５は、式ＸＸＸＶＩＩＩもしくはＸＸＸＩＸ：
【０２１０】
【化５１】
2006508032.tif 000056
【０２１１】
の基を示し；
Ｒ２０２およびＲ２０３は相互に独立して、水素、所望により多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を示し；または
Ｒ２０２およびＲ２０３はＮ−原子と一緒になって、１以上のヘテロ原子  Ｎ、ＯもしくはＳを含む３〜７−員の飽和した、部分的もしくは完全に不飽和の複素環を示し、所望により、オキソ、アルキル、アルキルアリールもしくはアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９により置換されていてもよく、Ｒ２０２'は、水素、所望により多フッ素化されたアルキル基、アラルキル、アリールもしくはヘテロアリール基または基（ＣＨ２）ｎ−Ｘ２９を示し、
ここに、Ｘ２９は、ハロゲン、ＮＯ２、−ＯＲ２０４、−ＣＯＲ２０４、−ＣＯ２Ｒ２０４、−ＯＣＯ２Ｒ２０４、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ２０４ＯＲ２０５、−ＣＯＮＲ２０４Ｒ２０５、−ＳＲ２０４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０４、−ＮＲ２０４Ｒ２０５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０４、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０４を示し；
Ｚ１５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、＞Ｎ−Ｒ２０３、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）ｍを示し；
Ｒ２０４およびＲ２０５は相互に独立して、水素、アルキル、アラルキルもしくはアリールを示し；
ｎは、０〜６の整数であり；
Ｒ２０６は、所望によりハロゲンもしくはアルコキシによりモノ−または多置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−４−アルキル基であり、またはＲ２０６はＣＦ３を示し；および 
ｍは、０〜２の整数を示し；
但し、Ｒ２０６がＣＦ３を示すならば、Ａ１２はＯを表さない］
に前記される式およびその医薬上許容される塩を有する。
【０２１２】
主題方法および組成物に有用であるＣｏｘ−２選択的阻害物質には、米国特許第６,１６９,１８８号、同第６,０２０,３４３号、同第５,９８１,５７６号（（メチルスルホニル）フェニルフラノン）；米国特許第６,２２２,０４８号（ジアリール−２−（５Ｈ）−フラノン）；米国特許第６,０５７,３１９号（３,４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２,５−ジヒドロフラン）；米国特許第６,０４６,２３６号 （炭素環 スルホンアミド）；米国特許第６,００２,０１４号および同第５,９４５,５３９号（オキサゾール誘導体）；および米国特許第６,３５９,１８２号（Ｃ−ニトロソ化合物）が含まれる。
【０２１３】
本発明に有用であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質は、該シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質が医薬上許容される限りは、いずれかの源により供給できる。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質は、自然源から単離および精製できるか、または合成できる。シクロオキシゲナーゼ−２−選択的阻害物質は、医薬品における用途についての取引において都合がよい品質および純度のものであるべきである。
【０２１４】
本方法の具体例において、該Ｃｏｘ−２阻害物質は、糖質コルチコイドと組み合わせて投与される。本発明に有用である糖質コルチコイドは、代謝を増大させ、炎症応答を阻害することにより、対象の身体がストレスおよび疲労に対して応答するのを助ける対象の副腎皮質により産生されるステロイドホルモンである。有用な糖質コルチコイドの例には、モメタゾン、フルチカゾン−１７−プロプリオナート、ブデゾニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン （コルチゾール）、トリアムシノロン、コルチゾン、コルチコステロンおよびプレドニゾンが含まれる。これらの各糖質コルチコイドは、所望ならば、塩もしくはプロドラッグの形態にて供給できる。また、本発明に糖質コルチコイドの意味で含まれるものは、解離しない非ステロイド性ＧＣミミック、および各々が解離したステロイド性および非ステロイド性ＧＣアナログである。「解離した」なる用語を糖質コルチコイドアナログおよびミミックを記載するために本明細書に用いる場合、意味するものは、各々、ステロイド性および非ステロイド性糖質コルチコイドのアナログならびにミミックであり、それは、抗炎症性／免疫抑制性効力を保持するが、１または複数の副作用の低減を明らかに示す。
【０２１５】
コルチゾールとしても知られるヒドロコルチゾンは、糖質コルチコイド活性およびいくらかの鉱質コルチコイド効果を持つステロイドである。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、ヒドロコルチゾンは敗血症性ショック、副腎不全、先天性副腎過形成およびアレルギー反応について示され、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムおよび吉草酸ヒドロコルチゾンとして利用できる。用量は、疾患に依存して、２０〜２４０ｍｇ／日である。
【０２１６】
ベクロメタゾンは、二プロピオン酸ベクロメタゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、ベクロメタゾンは、外科的除去後の鼻ポリープの再発を防止するために鼻炎につき、および気管支喘息につき用いられる。吸入により投与される成人および１２歳を超える小児についての用量は、８４マイクログラム／日〜８４０マイクログラム／日である。
【０２１７】
コルチゾンは、酢酸コルチゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、コルチゾンは、慢性皮質性不全（chronic cortical insufficiency）における補充療法において、および炎症性またはアレルギー性疾患についての短期間に使用される。初期治療または急性発症中についての用量は、２５〜３００ｍｇ／日であり；炎症として２５〜１５０ｍｇ／日；および急性リウマチ熱では２００ｍｇ／日である。維持用量は、０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２１８】
デキサメタゾンは、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよび酢酸デキサメタゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、デキサメタゾンは、急性アレルギー障害について用いて、副腎皮質機能亢進、脳腫瘍、開頭術または頭部傷害のための脳浮腫についてテストする。用量は、初期に、０.７５〜９ｍｇ／日であり、徐々に０．５〜３ｍｇ／日の維持用量まで低下させる。
【０２１９】
メチルプレドニゾロンは、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロンおよびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、メチルプレドニゾロンは、慢性関節リウマチ、アルコール症に起因した重篤な肝炎、８時間以内の（神経機能を改善するために）重篤な脊髄傷害、および敗血症性ショックのために用いる。慢性間接リウマチについての成人用量は、６〜１６ｍｇ／日であり、徐々に減少させ；急性適応症では２０〜９６ｍｇ／日であり、それは８〜２０ｍｇ／日の維持用量まで減少させる。
【０２２０】
ベタメタゾンは、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸ベタメタゾンおよび吉草酸ベタメタゾンとして利用できる。糖質コルチコイドについての全ての慣用的な使用に加えて、ベタメタゾンは、早産児の呼吸窮迫症候群について用いる。用量は、０.５〜９ｍｇ／日であり、用量は、維持レベルまで下方に調整される。
【０２２１】
本発明に有用である糖質コルチコイドは、製剤が医薬用途に適当な品質のものである限りはいずれの純度または等級のものでもよい。該糖質コルチコイドは、純粋な形態で提供できるか、またはその生理学的な活性もしくは安全性に影響しない不純物もしくは一般的に関連する化合物を伴うことができる。該糖質コルチコイドは、純粋な化合物としてまたは医薬上活性な塩の形態にて供給できる。該糖質コルチコイドは、プロドラッグ、異性体、ラセミ体混合物の形態で、または生理学的条件下で糖質コルチコイドを提供するいずれかの他の化学形態もしくは組合せで供給できる。
【０２２２】
治療目的のための「対象」なる用語は、いずれの脊椎動物も含む。該対象は、典型的には哺乳動物である。本明細書に用いられる「哺乳動物」は、ヒト、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等のごとき、家畜および農場動物および動物園動物、スポーツ動物もしくはペット動物を含めた哺乳動物として分類されるいずれかの動物をいう。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２２３】
本方法および組成物により予防もしくは治療の影響を受けやすい疾患および障害は、「Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害」である。これらの用語を本明細書に用いたので、Ｔ細胞−媒介炎症性プロセスまたはＴ細胞媒介自己免疫プロセスと関連するそれらの疾患または障害を意味するものと理解されるであろう。特に、本発明は、血液、脾臓およびリンパ節に存在する活性化循環Ｔ細胞により媒介される疾患または障害に有用である。本発明の利益は、免疫応答の糖質コルチコイド調節の不全を有するそれらの対象に特に有用である。
【０２２４】
Ｔ細胞は、Ｔ細胞活性化剤との接触により活性化できる。かかる剤は、（適当なプレゼンター（presenter）細胞に付着した）内因性もしくは外来性Ｔ細胞活性化抗原を含むか、またはＣＤ３ε抗体のごときＴ細胞特異的な抗体であり得る。
【０２２５】
Ｔ細胞−媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害は前記され、例には、限定されるものではないが、移植片−対−宿主疾患、毒素性ショック症候群、細菌性敗血症、ウイルス性敗血症、（超抗原が媒介した）食中毒、移植拒絶、抗−ＣＤ３抗体もしくは他の化合物（ＯＫＴ−３など）を用いた免疫抑制、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患が含まれる。
【０２２６】
本明細書に用いた「かかる治療必要とする対象」とは、いくつかのタイプの糖質コルチコイド調節不全を有する対象をいい、該対象はＴ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および／または障害と関連した症状に苦しむか、その症状に苦しむ危険性がある。本発明のいくらかの具体例において、かかる治療を必要とする対象は既に糖質コルチコイドでの治療を受けているものである。
【０２２７】
対象は「糖質コルチコイド調節不全」を有するようである場合、対象は糖質コルチコイド抵抗性、糖質コルチコイド欠乏を有するか、またはエイコサノイド、サイトカインおよび関連酵素ならびに他の化合物のごとき炎症−免疫関連化合物の産生の対象の内因性糖質コルチコイド調節を圧倒するのに十分な強度のＴ細胞活性化刺激を経験したことを意味する。
【０２２８】
糖質コルチコイド抵抗性の臨床症状は、家族性または後天性であり得、全身性化または組織特異的であり得る。全身性化糖質コルチコイド抵抗性の例は、全身性遺伝性糖質コルチコイド抵抗性（ＧＩＧＲ）、および後天性全身化糖質コルチコイド抵抗性を含み、それは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を持つ患者のサブグループにおいて生じ得る。対象は、異常なＧＲα／ＧＲβ比のため、または慢性の炎症性刺激もしくは慢性ＧＣ処置のいずれかの応答において発生した抵抗性のために、糖質コルチコイド抵抗性を示すことができる。糖質コルチコイド抵抗性は、医原性であり得る。
【０２２９】
対象は、初期もしくは慢性の副腎皮質性の不全（アジソン病）または自己免疫プロセスのために糖質コルチコイド欠乏を示しかねない。
【０２３０】
また、糖質コルチコイド調節不全は、他は正常に機能しているＴ細胞媒介免疫応答を有する対象が、毒素性ショック、移植片−対−宿主疾患、外傷により開始された免疫応答、または感染性疾患のごときＴ細胞活性化刺激でチャレンジされる場合を含み、それはＧＣ／ＧＲ調節系を圧倒するおよびＣｏｘ−２の高−産生を生じるのに十分に強力である。
【０２３１】
本方法の具体例において、糖質コルチコイド調節不全を有する対象は、細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害を経験するのを防止できるか、またはその症状につき治療できる。該方法は、かかる予防または治療を必要とする対象に、有効量のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグを投与することを含む。該Ｃｏｘ−２阻害物質は、対象に、単独にて、または糖質コルチコイドと組み合わせて投与できる。好ましい具体例において、その有効量は、治療上有効量を構成する。予防方法では、対象は、いずれかのヒトもしくは動物対象であり、好ましくは、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害の予防および／または治療を必要とする対象である。該対象は、遺伝子的素因、座りがちなライフスタイル（sedentary lifestyle）、ダイエット、障害−発生剤への曝露、外傷事象への曝露、病原菌への曝露等のための危険性を有し得る。
【０２３２】
本方法のもう一つの具体例において、対象は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質またはそのプロドラッグおよび糖質コルチコイドで処置される。一つの具体例において、対象はある量のＣｏｘ−２阻害物質およびある量の糖質コルチコイドで治療され、ここに、該量のＣｏｘ−２阻害物質および該量の糖質コルチコイドを共に有効量の組合せを構成するのに十分である組合せの用量または量を提供する。好ましい具体例において、該有効量は治療上の有効量である。
【０２３３】
本明細書に用いた「有効量」は、公知技術の使用により、および類似する環境下で得られた結果を観察することにより、当該技術分野において通常の技量のものによって、患者に投与されるべき用量または有効量、および容易に決定された対象への投与頻度を意味する。患者に投与されるべき用量もしくは有効量および対象に投与される頻度は、公知技術の使用により、および類似する環境下で得られた結果を観察することにより当該技術分野において通常の技量のものによって、容易に決定できる。有効量もしくは用量の決定において、因子数は、限定されるものではないが、用いた化合物の効力および作用期間、治療すべき病気の性質および重篤度、ならびに治療すべき患者の性別、年齢、体重、一般的な健康および個々の応答性および他の関連する環境を含めて担当する診断医により考慮される。
【０２３４】
「治療上有効な」なる語句は、別法の治療と典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、その障害を予防するか、またはその障害の重篤度を緩和するための薬剤の能力を示す。「治療上有効な」なる語句は、別法の療法と典型的に関連した有害な副作用を制限しつつ、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患もしくは障害と関連する症状の重篤度における改善のゴールを達成する治療における使用のための１以上の薬剤の量を認定することを意図する。
【０２３５】
当業者は、用量がGoodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、Ninth Edition （１９９６）、Appendix ＩＩ、pp. １７０７−１７１１からのガイダンスで決定できることを認識するであろう。
【０２３６】
主題方法において用いたＣｏｘ−２阻害物質の量は、有効量を構成するのに十分である量であり得る。好ましくは、かかる量は、治療上有効量であり得る。また、治療上有効量は、最大飽和量であるか、もしくは別法として、交叉Ｃｏｘ−１阻害により惹起された胃腸潰瘍の発生を回避しつつ、投与できる最大量として考えることができる。
【０２３７】
Ｃｏｘ−２阻害物質がＣｏｘ−２選択的阻害物質である本方法の具体例において、治療の新規な方法に用いるＣｏｘ−２選択的阻害物質の量は、好ましくは対象の約０．０１〜約１００の１日、ｋｇ体重当たりのミリグラム（ｍｇ／日ｋｇ）、より好ましくは約０.１〜約５０ｍｇ／日ｋｇ、さらにより好ましくは約１〜約２０ｍｇ／日ｋｇである。
【０２３８】
該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がロフェコキシブを含む場合、用いた量は、約０.１５〜約１.０ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約０.１８〜約０.４ｍｇ／日ｋｇである。
【０２３９】
該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がエトリコキシブを含む場合、用いた量は、用いた量は、約０.５〜約５ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約０.８〜約４ｍｇ／日ｋｇである。
【０２４０】
該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がセレコキシブを含む場合、用いた量は、用いた量は、約１〜約１０ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約１.４〜約８.６ｍｇ／日ｋｇ、さらにより好ましくは約２〜約３ｍｇ／日ｋｇである。
【０２４１】
該Ｃｏｘ−２選択的阻害物質がバルデコキシブもしくはパレコキシブナトリウムを含む場合、用いた量は、用いた量は、約０.１〜約３ｍｇ／日ｋｇの範囲内にあるのが好ましく、さらにより好ましくは約０.３〜約１ｍｇ／日ｋｇである。
【０２４２】
糖質コルチコイドがシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質と組み合わせて投与される本発明のそれらの具体例において、投与される糖質コルチコイドの量は有効量である。有効量を構成する糖質コルチコイドの量は、用いられる糖質コルチコイドのタイプおよび投与経路に依存する。商業的に入手可能な糖質コルチコイド製剤についての有効量は、注目する特定の糖質コルチコイドの製造者および供給者から入手できる処方化情報において提供される。一例として、（ミリグラムで表現された）等価な用量は、ベタメタゾン（０.６〜０.７５ｍｇ）、デキサメタゾン（０.７５ｍｇ）、ヒドロコルチゾン（２０）、メチルプレドニゾロン（４）、プレドニゾロン（５）、およびプレドニゾン（５）と決定された。Am. Soc. of Health System Pharmacists、Dexamethasone Sodium Phosphate for Injection、http：／／www.ashp.org／shortage／dexamethasome.html、０５／０８／２００２参照。
【０２４３】
投与頻度は、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質の半減期に依存するであろう。該Ｃｏｘ−２阻害物質が短い半減期（例えば、約２〜１０時間）を有するならば、１日当たり１回以上の投与を与える必要があるであろう。あるいは、該Ｃｏｘ−２阻害物質が長い半減期（例えば、約２〜１５日間）を有するならば、１日、１週間に１回、または１または２ヶ月毎に１回与える必要があるであろう。好ましい投与割合は、１日１回対象に前記の投与量を投与することである。
【０２４４】
投与割合を計算および表現する目的のために、本明細書に表現された全ての用量は、投与割合に関係なく、１日当たりの平均量ベースで計算される。例えば、２日ごとに１回摂取された１００ｍｇ用量の成分は、５０ｍｇ／日の投与割合として表現されるであろう。同様に、１日当たり２回５０ｍｇが摂取される成分の投与割合は、１００ｍｇ／日の投与割合として表現されるであろう。
【０２４５】
本方法についての投与割合の計算の目的では、成人の体重を７０ｋｇであると仮定している。
【０２４６】
本方法および主題組成物において、該Ｃｏｘ−２阻害物質は単独または糖質コルチコイドと組み合わせて投与し得る。該Ｃｏｘ−２阻害物質がＣｏｘ−２選択的阻害物質である場合、対象に投与されるＣｏｘ−２選択的阻害物質量−対−糖質コルチコイド量の重量比は、約０.０３：１〜約３５,０００：１の範囲内であることが好ましく、より好ましくは約０.３：１〜約１４,０００：１の範囲であり、さらにより好ましくは約０.５：１〜約１００：１の範囲である。
【０２４７】
Ｃｏｘ−２阻害物質および糖質コルチコイドの組合せは、本発明の範囲内にあると考えられる新規の治療用組成物の形態で供給できる。該治療用組成物中の各成分の相対量は変更でき、直前に記載されたごとくものであり得る。前記のＣｏｘ−２阻害物質および糖質コルチコイドは、好ましい量の各成分が単一用量、単一注射または単一カプセル、例えば、４以上までの単一投与形態により供給されるように、治療用組成物中で提供できる。 
【０２４８】
新規な組合せを医薬上許容される担体と一緒に供給する場合、医薬組成物が形成される。本発明の医薬組成物は、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防または治療に適当な組成物に指向される。
【０２４９】
該医薬組成物は、医薬上許容される担体、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドを含む。
【０２５０】
医薬上許容される担体には、限定されるものではないが、生理学的セーライン、リンゲル液、リン酸塩溶液もしくは緩衝液、緩衝セーラインおよび当該技術分野において知られた他の担体が含まれる。また、医薬組成物は、安定剤、抗酸化剤、着色剤および希釈剤を含み得る。医薬上許容される担体および添加剤は、医薬化合物（群）からの副作用が最小化され、かつ該化合物（群）の性能が治療が有効でないかかる程度まで取り消されないかまたは阻害されないように選定される。
【０２５１】
「薬理学的有効量」なる用語は、研究者または臨床医により追求されるべき組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を導き出すであろう薬物または医薬剤の量を意味するであろう。この量は、治療上有効量であり得る。
【０２５２】
「医薬上許容される」なる用語は、修飾名詞が医薬品における使用に適当であることを意味するために本明細書に用いられる。医薬上許容されるカチオンは、金属イオンおよび有機イオンを含む。より好ましい金属イオンは、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および他の生理学的に許容される金属イオンを含む。例示的なイオンは、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛をそれらの通常の原子価にて含む。好ましい有機イオンは、部分的に、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグミン（meglumine）（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めた、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンを含む。例示的な医薬上許容される酸は、限定なくして、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸等を含む。
【０２５３】
また、本発明の組合せに含まれるのは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質および糖質コルチコイドの異性体形態および互変体ならびに医薬上許容される塩である。例示的な医薬上許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【０２５４】
本発明の化合物の適当な医薬上許容される塩基付加塩は、金属イオン塩および有機イオン塩を含む。より好ましい金属イオン塩には、限定されるものではないが、適当なアルカリ金属（群Ｉａ）塩、アルカリ土類金属（群ＩＩａ）塩および他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。かかる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから調製できる。好ましい有機イオンは、部分的に、トリエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めた、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から調製できる。
【０２５５】
「治療する」または「治療するための」なる用語は、兆候および症状を緩和する、一時的または永久的なベースのいずれかで原因を消失させる、症状の出現を防止もしくは遅延させる、または疾患進行を遅らせるもしくは停止させることを意味する。「治療」なる用語は、限定されるものではないが、本明細書に記載された疾患または障害のいずれかの原因の緩和、消失、または明細書に記載された疾患または障害のいずれかと関連した症状の予防を含み、これらの疾患または障害についての疾患進行を遅らせるもしくは停止させることも含む。
【０２５６】
主題の医薬組成物は、経腸的および非経口的に投与できる。非経口投与は、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内および当該技術分野において知られた他の投与方法を含む。経腸投与には、液剤、錠剤、持続性カプセル剤、腸溶性カプセル剤およびシロップ剤が含まれる。投与される場合、該医薬組成物は、体温または体温付近であり得る。
【０２５７】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害物質剤および糖質コルチコイド剤の使用の定義における「組合せ治療」、「共−投与」、「との投与」または「共―治療」は、薬物組合せの有益な効果を供するであろう投与法において順次の各剤の投与を含むことを意図し、これらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル剤もしくは投与デバイスにおいて、または各薬剤についての複数の別々のカプセル剤もしくは投与デバイスにおいてのごとき実質的に同時にこれらの剤の共−投与を同様に含み、該別々のカプセル剤もしくは投与デバイスは、一緒に同時に摂取できるか、該組合せの構成薬剤の双方から有益な効果を受けるのに十分な期間内に摂取できる。
【０２５８】
本発明の組合せは各成分の有効な時間内のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質成分および糖質コルチコイド成分の投与を含み得るが、双方の各成分を同時に投与することが好ましく、単一送達投与で双方の各成分を投与することがより好ましい。
【０２５９】
特に、本発明の組成物および医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な粉末もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤あるいはエリキシル剤として経口投与できる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該技術分野に知られたいずれかの方法に従い調製でき、かかる組成物は、医薬上エレガントでかつ味のよい製剤を提供するために甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される１以上の剤を含有できる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのごとき不活性な希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていてもよく、またはそれらは公知技術によりコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたり持続作用を供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのごとき時間遅延物質を使用できる。
【０２６０】
また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬カプセル剤として存在できるか、または有効成分がそれ自体存在するか、または水もしくは油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟カプセル剤として存在できる。
【０２６１】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤と混合して活性物質を含む水性懸濁剤を生成できる。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン  トラガントおよびアラビアガムであり；分散剤もしくは湿潤剤は、自然発生のリン脂質、例えば、レシチン、または脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、あるいは長鎖脂肪アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分的なエステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。
【０２６２】
また、水性懸濁剤は、１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息酸エチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息酸ｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上の矯味剤、または１以上の甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリンを含み得る。
【０２６３】
油性懸濁剤は、オメガ−３脂肪酸、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ脂中で、または流動パラフィンのごとき鉱油中で有効成分を懸濁することにより処方できる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含み得る。
【０２６４】
前記のもののごとき甘味剤、および矯味剤を添加して、味のよい経口製剤を提供できる。これらの組成物は、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤の添加により保存し得る。
【０２６５】
水の添加により水性懸濁剤の調製に適当な分散可能な粉末および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合して有効成分を提供する。適当な分散化剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記されたものにより例示されている。また、さらなる賦形剤、甘味剤、矯味剤および着色剤が存在し得る。
【０２６６】
新規な組合せを含むシロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースと共に処方し得る。また、かかる処方は、緩和、保存および矯味ならびに着色剤を含み得る。
【０２６７】
また、主題組合せは、無菌の注射可能な水性または油性（olagenous）懸濁剤の形態にて、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内のいずれかまたは注入技術により非経口投与できる。かかる懸濁剤は、前記された湿潤剤および懸濁化剤または他の許容される剤のそれらの適当な分散剤を用いて公知技術に従い処方し得る。また、無菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁剤であり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として習慣的に用いられる。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含めたいずれの無菌性の不揮発性油を用いることもできる。加えて、ｎ−３多不飽和脂肪酸は、注射可能物質の調製における使用を見出すことができる。
【０２６８】
また、主題組合せはネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態にて吸入により、または通常の温度では固体であるが、直腸温度にて流体となり、従って、直腸内で溶けて、薬物を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と該薬物を混合することにより調製された坐剤の形態にて直腸的に投与できる。かかる物質は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０２６９】
また、新規な組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形態にて局所投与できる。
【０２７０】
毎日用量は、広範囲の限界内で変更でき、具体的な各ケースにおいて個人の要求に調整されるであろう。一般的に、成人に対する投与では、適当な毎日用量は前記に記載されるが、好ましいと同定された限界は好都合ならば超えてもよい。該毎日用量は、単一用量としてまたは分割用量にて投与できる。
【０２７１】
本発明は、さらに、前記の治療、予防または阻害の方法を行う使用に適当であるキットを含む。一つの具体例において、該キットは、本発明の方法を行うのに十分な量にて、前記の１以上の形態での糖質コルチコイドを含む第１の投与形態および前記の１以上のシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質もしくはそのプロドラッグを含む第２の投与形態を含む。好ましくは、第１の投与形態および第２の投与形態は共に、Ｔ細胞媒介炎症性／自己免疫性疾患および障害の予防または治療のための治療上有効量の化合物を含む。
【０２７２】
以下の実施例は、本発明の具体例を記載する。本明細書の特許請求の範囲内の他の具体例は、当業者には、本明細書または本明細書に開示された発明の実践の考慮から明らかであろう。本明細書は実施例と一緒になって、単なる例示であると考えられ、本発明の範囲および精神は、その実施例に従う特許請求の範囲により示すことが意図される。実施例において、全てのパーセンテージは、特記しない限りは重量ベースで与えられる。
【０２７３】
実施例：一般的情報
材料および方法：
動物管理および血漿採取：マウスを１２時間／１２時間の明／暗サイクルで収容し、齧歯類食物に適宜アクセスさせた。コルチコステロンおよびサイトカインの測定用の血液を眼窩後方放血によりヘパリン化した毛細管に採取し、動物を最初に処理してから出血の完了までの合計時間は、３０秒を超えなかった。血漿を遠心分離し、アッセイまで−８０℃にて貯蔵した。特記しない限りは、用いた全てのマウスは６〜１０週齢であり、Ｃ５７ＢＬ／６ Ｘ １２９／Ｓｖの遺伝的バックブラウンドのものであった。
【０２７４】
本明細書に供した実験方法およびデータの詳細な記載について、Brewer、J. A.、The role of glucocortoicoids in immune system development and regulation、Dissertation presented to Washington University、St. Ｌouis、MO（２００２）を参照されたし。
【０２７５】
ＴＧＲｋｏマウスの生成：ＴＧＲｋｏ標的ベクター（pGRloxPneo）を構築するために、loxPサイトをエクソン１Ｂおよ１Ｃ間のエクソン２の上流のＧＲ遺伝子領域内のユニークなSac Iサイトに挿入した。次いで、オリゴヌクレオチドリンカーを用いてＧＲ遺伝子のイントロン２に隣接して挟むｌｏｘＰを含むPGKneo（ネオマイシンに対する耐性をコードする遺伝子）カセットをサブクローニングした。１コピーの内因性マウスＧＲ遺伝子座をGRloxPneo対立遺伝子で置換したＥＳクローンを得るために、ＴＣ１  ＥＳ細胞を従前に記載されたごとく直線化pGRloxPneoの存在下で電気穿孔した（例えば、Muglia、L. J.ら、J. Clin. Invest.、９３：２０６６−２０７２（１９９４）参照）。８７個のＧ４１８耐性胚幹細胞（ＥＳ）クローンからのＤＮＡを発明者らの標的ベクター内に隣接して挟む領域の外側のプローブを使用してサザンブロットにより分析した。５個のクローンが、４ｋｂ制限断片長多形の出現により証明された内因性ＧＲ遺伝子座への標的ベクターの相同的組換えを示した。フロックスド（floxed）エクソン２対立遺伝子にヘテロ接合性のクローンをＣ５７ＢＬ／６胚盤胞に注入した。生殖細胞伝達後、フロックスドエクソン２対立遺伝子を宿すヘテロ接合性マウスを、Ｌｃｋ−Ｃｒｅトランスジェニックマウスと交配させた。次いで、マウスをフロックスドエクソン２対立遺伝子についての同型接合性と交配させた。交配は、Ｌｃｋ−Ｃｒｅ（＋）フロックスド エクソン２同型接合性およびＬｃｋ−Ｃｒｅ（−）フロックスド エクソン２同型接合性の間に設定して、Ｌｃｋ−Ｃｒｅ（＋）ＧＲflox／flox （ＴＧＲｋｏという）およびＧＲflox／flox （対照という）を生成した。特記しない限りは、全ての実験は、年齢および性別がマッチした野生型（ＷＴ）およびＴＧＲｋｏ同腹仔を用いて行った。（Ｌｃｋ−Ｃｒｅ、Ｌｃｋ近位プロモーターのコントロール下のＣｒｅリコンビナーゼという）。
【０２７６】
ＧＲ蛋白の抗体検出：総タンパク質はフローサイトメトリー（MoFloＲ、Cytomation Inc.）により分類された全胸腺またはＣＤ４＋胸腺細胞から回収した。１５μｇの蛋白質を４〜１２％のビス−トリスポリアクリルアミドゲル上で分離し、１：２００希釈の抗−ＧＲ抗−血清（M−２０、Santa Cruz）、１：１０００希釈の抗−アクチン 抗−血清 （Sigma）でプローブし、ＥＬＣ検出試薬（Amersham）を用いて展開した。次いで、膜をPonceau S溶液（Sigma）で染色して、同等の負荷の蛋白質を保証した。
【０２７７】
サイトカイン測定：血漿サイトカインを製造者（Pharmingen）の使用説明書に従い測定した。
【０２７８】
リボヌクレアーゼ保護アッセイおよびマイクロアレイ分析：合計の脾臓ＲＮＡをRNEasy kit （Qiagen）を用いて、抗−ＣＤ３ε抗体チャレンジの８時間後にＷＴおよびＴＧＲｋｏから単離した。次いで、ＲＮＡ分解酵素保護アッセイを製造者（Pharmingen）の使用説明書に従い２μｇの合計ＲＮＡで行った。マイクロアレイ実験を製造者（Affymetrix）の使用説明書に従い前記試料からのプールした脾臓ＲＮＡで行った。データはMicroarray Suite Version ５.０ （Affymetrix）を用いて分析した。
【０２７９】
コルチコステロンアッセイ：コルチコステロンの血漿中濃度を、従前に記載された個々に収容した成体雄性マウスにおいて指示された時点にて眼窩後方放血により採取した血液からのＲＩＡ（ＩＣＮ）により測定した。例えば、Bethin （２０００）同上参照。
【０２８０】
フローサイトメトリー：胸腺細胞をナイロンメッシュを通してＰＢＳに分散させ、洗浄し、トリパンブルーを用いて血球計上でカウントして、非生存細胞を除外し、細胞表面マーカー（PharMingen からのＰＥ−抗−ＣＤ２５、ＰｅｒＣＰ−抗−ＣＤ８、ＡＰＣ−抗−ＣＤ４、ＦＩＴＣ−抗−ＣＤ６９、ＰＥ−抗−ＴＣＲβ）につき染色し、洗浄し、ＰＢＳ中に再懸濁させ、次いでＦＡＣＳCaliberＲ （Becton Dickinson）で分析した。特記しない限りは、非生存細胞は、前方および側面散乱プロフィールに基づいた分析から除外した。
【０２８１】
副腎摘出：マウスを従前に記載されたごとく副腎摘出し、実験に付される前の１週間休養させた。例えば、Muglia、L. J. ら、J. Clin. Invest.、１０５：１２６９−１２７７（２０００）参照。
【０２８２】
薬理学的および抗体処置：２５０μｌのＰＢＳに希釈した１００μｇ 抗−ＣＤ３ε抗体 （１４５−２Ｃ１１）をマウスに腹腔内注射した。デキサメタゾン−処置マウスを抗−ＣＤ３ε抗体 チャレンジの直前および８時間後に２００μｇのリン酸デキサメタゾンを腹腔内注射した。中和抗−ＩＦＮγ抗体（Ｈ２２、５０μｇ）を従前に記載されたごとく抗−ＣＤ３ε抗体投与１日前に腹腔内注射した。例えば、Ferran、C.ら、Eur. J. Immunol、２１：２３４９−２３５３ （１９９１）参照。ミフェプリストン（ＲＵ４８６、Sigma）を１００％エタノール（５０ｍｇ／ｍｌ）に溶解した。ミフェプリストン−処置マウスに、炎症性チャレンジの前晩および１時間前に（ゴマ油に希釈した）０．５ｍｇをｓ．ｃ．にて与えた。Ｃｏｘ−２選択的阻害物質−処置マウスに、Gross、G.ら、Am J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.、２７８：R１４１５−R１４２３（２０００）により従前に記載されたごとく、強制経口投与により２日にわたり１日２回ＰＢＳ／１％ツイーン−８０もしくはビヒクル中に懸濁された３００μｇのＳＣ−２３６もしくはＮＳ−３９８のいずれかを与えた。
【０２８３】
統計方法：特記しない限りは、全ての結果は平均±ＳＥＭとして示す。統計解析はＡＮＯＶＡにより行い、Ｐ＜０.０５を有意と考えた。
【０２８４】
実施例１
本実施例は、Ｔ細胞特異的糖質コルチコイド受容体ノックアウト（ＴＧＲｋｏ）マウスの生成を記載する。
【０２８５】
ＧＲが胸腺細胞発生および末梢Ｔ細胞活性化において演じ得る特定の役割を明確にするために、特異的Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）ノックアウトマウスをＧＲ遺伝子のエクソン２のＬｃｋプロモーター−駆動のＣｒｅリコンビナーゼ媒介切り出しの使用により生成させた（図１ａ）。ＧＲ遺伝子の全体的な不活性化の結果、異常な肺成熟のために周産期死亡を生じる（例えば、Cole、T. J.ら、Genes & Development、９：１６０８−１６２１ （１９９５）参照）が、Ｌｃｋ−Ｃｒｅ 導入遺伝子のフロックスドＧＲ遺伝子セグメントおよび発現にホモ接合性のマウス（ＴＧＲｋｏマウス）は生存して生まれ、遺伝学的に同一の同腹仔（対照マウス）を除いて、それらのＬｃｋ−Ｃｒｅ（−）と同様に健康に現れた。非常に少量のＧＲが全胸腺において記述され、（ＣＤ４／８＋二重陽性（ＤＰ）およびＣＤ４＋単一陽性（ＳＰ）サブ集団の双方を含めた）精製されたＣＤ４＋胸腺細胞中に検出可能な蛋白質はなかった（図１ｂ）。これらの結果は、ＧＲがＴＧＲｋｏマウス中の胸腺細胞発生において早期に効果的に欠失されることを示す。
【０２８６】
通常の恒常性維持におけるＧＲの一つの重要な機能は、ＨＰＡ系のフィードバック阻害である。このネガティブなフィードバック・ループにおいて、副腎由来のコルチコステロンは、それ自体の産生を調節するために視床下部および下垂体を介して作用する。加えて、該ＨＰＡ系は、サイトカイン、神経ペプチドおよび交感神経系により調節できる。例えば、Da Silva、J. A.、Ann. NY Acad. Sci. ８７６：１０２−１１７；ディスカッション １１７−１１８ （１９９９）参照。Ｔ細胞ＧＲの欠失が該ＨＰＡ系を基本的に変調するかを決定するために、血漿中コルチコステロンレベルを概日性最下点（朝）およびピーク（晩）にて分析した。ＴＧＲｋｏおよび対照マウス間に差は記述されなかった（図１ｃ）。加えて、ポリクローナルＴ細胞活性化刺激でチャレンジした場合、ＴＧＲｋｏマウスは、それらの同腹仔対照と同等のコルチコステロン応答を示した（抗−ＣＤ３ε抗体、図１ｃ）。総合すると、これらのデータは、該Ｔ細胞におけるＧＲの欠失が、基本的なＨＰＡ系機能を改変しないことを示し、Ｔ細胞中のＧＲシグナリングは炎症応答の間この系の活性化を改変しなかったことを示した。
【０２８７】
要約すると、図１に示すデータは、Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体の欠失は、ＨＰＡ系調節を改変しないことを示す。図１（Ａ）は、ＧＲエクソン２の標的欠失についての模式図を示す。エクソン２がloxPサイト（三角形）により隣接して挟まれる標的ベクターを設計した。フロックスドＧＲ対立遺伝子にホモ接合性のマウスにおけるＧＲエクソン２の欠失は、Ｔ細胞特異的なＬｃｋプロモーター（ＴＧＲｋｏ）によりコントロールされたＣｒｅリコンビナーゼのトランスジェニック発現により媒介された。Ｃｒｅリコンビナーゼを発現しないがフロックスドＧＲ対立遺伝子にホモ接合性の同腹仔を対照群（対照）として機能させた。図１（Ｂ）は、フローサイトメトリーにより精製した全胸腺またはＣＤ４＋胸腺細胞から抽出し、次いで、ウェスタンブロット分析によりＧＲ発現につきプローブした総蛋白質を示す。ブロットは、負荷対照としてアクチンの発現につき再プローブした。図１（Ｃ）は、朝、晩、１００μｇ 抗−ＣＤ３ε抗体の注射２および８時間後のＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおいて測定された血漿中コルチコステロンレベルを示す（１４５−２Ｃ１１、ｎ＝４／群）。
【０２８８】
実施例２
本実施例は、Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体が胸腺細胞発生またはＴリンパ球の末梢分布に必要ではないことを示す。
【０２８９】
胎仔胸腺臓器培養（ＦＴＯＣ）、ＧＲ 抗−センストランスジェニックマウスおよびＧＲハイポモルフ対立遺伝子におけるステロイド生合成の薬理学的遮断を用いる従前の研究は、胸腺細胞発生におけるＧＲの役割に関して矛盾するデータを与えた。例えば、King、L. B.ら、Immunity、３：６４７−６５６ （１９９５）；Purton、J. F.ら、Immunity、１３：１７９−１８６ （２０００）参照。ＧＲシグナリングがＴ細胞特異的なＧＲ欠失を持つマウスにおいて胸腺細胞発生に影響するかを決定するために、８〜１０週齢の性別のマッチしたＴＧＲｋｏおよび対照マウスからの胸腺細胞を分析した。合計胸腺細胞質または遺伝子型間のサブセット分布において差は記述されなかった（合計細胞（×１０６）：ＴＧＲｋｏ＝ ８５.８±１０.５、ｎ＝１３；対照＝１０２.５±１.６、ｎ＝１４）。加えて、ＴＧＲｋｏおよび対照胸腺細胞間でＴＣＲβおよびＣＤ２５表面発現は異ならなかった（データは示さず）。これらの発見と合わせて、ＴＧＲｋｏマウスの脾臓およびリンパ節中にＴ細胞の通常の分布が存在した。これらのデータは、ＧＲがＴ細胞発生について必要ではないことを示す。
【０２９０】
実施例３
本実施例は、Ｔ細胞活性化後に死亡の防止および複数のサイトカインの下方調節のためにＴ細胞糖質コルチコイド受容体が必要であることを示す。
【０２９１】
Ｔ細胞ＧＲによりサイトカインおよび他の前炎症性分子の調節を評価するために、抗−ＣＤ３ε抗体をＴＧＲｋｏおよび対照マウスに投与した。脾臓において、このポリクローナルＴ細胞活性化刺激は、IＬ−２、IＬ−３、IＬ−４、IＬ−６、ＩＦＮγおよびＴＮＦαの急速だが、一時的な転写を誘導し、投与後１〜８時間の間にこれらのサイトカインの測定可能だか短命の血漿中レベルに導くことを示した（例えば、Scott、D. E.ら、J. Immunol.、１４５：２１８３−２１８８ （１９９０）参照）。マウスおよびヒトにおいて、これは、低血圧、低運動性、発熱および低血糖症により特徴付けされる急性だか、自己限定された臨床的症候群に導き、それは薬理学的ＧＣ投与により変調できる。Charpentier、B.ら、Transplantation、５４：９９７−１００１（１９９２）；Ferran、C.ら、Transplantation、５０：６４２−６４８（１９９０）参照。対照マウスにおける一様な生存とは対照的に、高死亡率が抗−ＣＤ３ε抗体投与後にＴＧＲｋｏに記述され、それは合成ＧＣデキサメタゾンで前処置により救済できなかった（ＤＥＸ、図２ａ）。これらの結果は、該Ｔ細胞が、免疫応答のＧＣ下方調節に非常に重要な標的であることを示した。
【０２９２】
ＴＧＲｋｏマウスが改変したサイトカイン調節から死亡したかを決定するために、血漿中サイトカインレベルをポリクローナルＴ細胞活性化後に測定した。IＬ−２では増加しなかったが、ＴＮＦα、ＩＦＮγおよびIＬ−６において有意な増加が、Ｔ細胞活性化後のＴＧＲｋｏマウスにおいて記述された（図２ｂ）。注目すべきことには、ＤＥＸ投与は、ＴＧＲｋｏおよび対照マウスの双方においてＴＮＦαの血漿中レベルを低下させた。血漿中ＩＦＮγは、いずれの遺伝子型においてもＤＥＸ投与により影響されなかった（図２ｂ）。これらのデータは、他のサイトカインとは対照的に、ＩＦＮγ調節がＴ細胞ＧＲシグナリングにより特にコントロールされることを示す。
【０２９３】
これらのおよび他の炎症遺伝子の転写調節における内因性Ｔ細胞ＧＲシグナリングの役割を決定するために、マイクロアレイ分析およびリボヌクレアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）により、Ｔ細胞活性化の８時間後に、ＴＧＲｋｏおよび対照マウスの脾臓中の遺伝子発現を比較した。対照脾臓細胞に比較してＴＧＲｋｏのマイクロアレイ分析において２．５倍以上増加した２１種の公知遺伝子のうち１０種は免疫機能を立証した。例えば、（括弧内に倍数誘導値を含む）遺伝子のリストは、Ｔ細胞および活性化調節ケモカイン（７．０）、少し誘導可能なサイトカインＢサブファミリー、メンバー５（６．１）、IＬ−６ （４.３）、Ｃｏｘ−２ （３.５）、Ｓｒｃ−抑制Ｃキナーゼ基質（３.５）、ＭＭＰ−１ （３.２）、エオタキシン（Eotaxin）前駆体（３.２）、ＩＦＮγ（２.８）、ＳＯＣＳ−３ （２.６）、プロテインキナーゼ阻害物質（２.６）を示す。これらのデータの検証を提供すると、ＲＰＡにより分析された同一試料からならびにプールしたリンパ節からの９／９のサイトカインの発現は、マイクロアレイにより示したものと同一程度の誘導（またはその欠如）を示した（図２ｃ）。
【０２９４】
注目すべきことには、ＴＮＦαまたはIＬ−２ではなかったが、ＩＦＮγは、ＴＧＲｋｏマイクロアレイおよびＲＰＡ試料中で上昇した（ＩＬ−６は２つのＲＰＡ試料のうち１つで誘導された）。低レベルのIＬ−２およびＴＮＦα ＲＮＡは、刺激の８時間後に血漿中サイトカイン測定値の低下と関連した（IＬ−２およびＴＮＦαはＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおいて統計的に異ならなかった、データは示さず）。これらのデータは、Ｔ細胞ＧＲを介して作用する内因性ＧＣは、（おそらくStat４リン酸化の阻害を通して媒介される）ＩＦＮγ転写抑制に必要とされる（例えば、Franchimont、Ｄ.ら、J. Immunol.、１６４：１７６８−１７７４ （２０００）参照）が、ＴＮＦαまたはＩＬ−２では必要とされないことを示す。
【０２９５】
要約すると、図２に示したデータは、Ｔ細胞ＧＲが、活性化後の死亡の防止および複数のサイトカインの下方調節に必要とされることを示す。（Ａ）生存はカプラン−メイヤープロットとして表した（□対照、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ、ｎ＝４；□対照＋ＤＥＸ、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ＋ＤＥＸ、ｎ＝７）。４日後にさらなる死亡は記述されなかった。両プロットにおけるＴＧＲｋｏおよび対照マウス間  Ｐ＜０．０１  （Ｂ）血漿中サイトカインレベルをＥＬＩＳＡにより、抗−ＣＤ３ε抗体（１００μｇ）±デキサメタゾン投与（抗−ＣＤ３ε抗体の１時間前および８時間後の２００μｇ）の注射２および８時間後にＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおいて測定した（ＴＧＲｋｏではｎ＝６〜９／群および対照マウスではｎ＝８〜１３／群）。（Ｃ）ＴＧＲｋｏおよび対照マウスからの脾臓ＲＮＡ（２μｇ）をベースラインおよび抗−ＣＤ３ε抗体注射８時間後にＲＰＡにより分析した（（＋）は製造者により提供された陽性対照ＲＮＡを示す）。発現をＧＡＰＤＨに規格化し、ホスフォイメージャーを用いて定量した。同一試料をプールし、マイクロアレイにより分析した。ＴＧＲｋｏおよび対照マウス間で、＊、Ｐ＜０．０５、＊＊、Ｐ＜０．０１。
【０２９６】
実施例４
本実施例は、ＩＮＦγの過剰産生が、Ｔ細胞活性化ＴＧＲｋｏマウスにおける死亡の原因ではなかったことを示す。
【０２９７】
抑制されたないＩＮＦγ産生がＴＧＲｋｏマウスにおいて高度の死亡率を誘発するかを決定するために、中和抗−ＩＮＦγ抗体をｉｎ ｖｉｖｏでのＴ細胞刺激前にマウスに投与した。中和抗−ＩＮＦγ抗体は検出限界未満（６２４ｐｇ／ｍｌ）に血漿中ＩＮＦγレベルを減少させたが、しかしながら、死亡率における低下はなかった（１.６７±０.４４日にて３／３マウスが死亡した）。これらの結果は、Ｔ細胞におけるＧＲシグナリングがＩＮＦγ産生の調節に重要であり、この調節不全の結果、直接的に、Ｔ細胞活性化後のＴＧＲｋｏマウスにおいて高死亡率が見られたのではないことを示唆した。
【０２９８】
実施例５
本実施例は、Ｃｏｘ−２調節不全が直接的にＴＧＲｋｏマウスの死亡に関連せず、死亡率を低下させるためのＣｏｘ−２選択的阻害物質の投与の効力を示す。
【０２９９】
糖質コルチコイドは、サイトカインに加えて炎症誘発性介在物質の発現を調節することを示した。注目すべきシクロオキシゲナーゼ２（Ｃｏｘ−２）をＬＰＳ投与後に単球において誘導したＧＣ変調酵素として見出し、その後、活性化後のＴ細胞においてｉｎ ｖｉｔｒｏにて誘導されることが示された。例えば、Iniguez、M. A.ら、J. Immunol.、１６３：１１１−１１９ （１９９９）；Masferrer、J. L.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８９：３９１７−３９２１（１９９２）参照。この研究において、Ｃｏｘ−２ｍＲＮＡレベルが、マイクロアレイ分析により抗−ＴＣＲε抗体投与８時間後に対照に比較してＴＧＲｋｏ脾臓細胞において３．５倍高いことが判明した。Ｃｏｘ−２調節不全が直接的にＴＧＲｋｏマウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化により死亡の誘導に関連するかを決定するために、マウスを抗−ＣＤ３ε抗体の投与前後に２つの各選択的Ｃｏｘ−２阻害物質（Pharmacia Companyにより提供されたＳＣ−２３６およびCayman Chemical、Ann Arbor、MIから入手したＳ−３９８）で処置した。致死性からの保護は、ビヒクル処置マウス（ｖ）に比較してＳＣ−２３６（ｓ）またはＮＳ−３９８（ｎ）のいずれで処置したＴＧＲｋｏマウスにおいても記述された（図３ａ）。
【０３００】
全体的なＧＣ欠損／抵抗性のより生理学的および臨床的に関連した理由をこれらの観察にもたらすために、これらの実験をミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、ＧＲアンタゴニストで前処理した対照マウスにおいて繰り返した。この系のおけるＧＲシグナリングの重要性を強調すると、ミフェプリストン＋ビヒクル（ｍ／ｖ）で処置したマウスは、ビヒクル対照（ｖ／ｖ）に比較してＴ細胞活性化の致死影響にかなり感受性であった（図３ｂ）。ＳＣ−２３６で処置したＴＧＲｋｏマウスと同様に、ミフェプリストン＋ＳＣ−２３６（ｍ／ｓ）で処置した対照マウスは（ビヒクル処置した対応物に比較してかなり保護された（図３ｂ）。加えて、副腎摘出した対照マウスのＳＣ−２３６処置は、短いタイムスケールを通して同一程度の救済を本質的に示した（０／３  偽手術＋ビヒクル、２／６  ＡＤＸ＋ＳＣ−２３６、および４／５  ＡＤＸ＋ビヒクルマウスが抗−ＣＤ３ε抗体処置８時間以内に死亡した）。総合すると、これらのデータは、Ｃｏｘ−２発現の内因性Ｔ細胞ＧＲ変調がポリクローナルＴ細胞活性化を致死性となることから防止することを必要とすることを直接的に示す。抗−ＣＤ３ε抗体で処置したマウスの盲腸における組織学的分析は、ＴＧＲｋｏマウスにおける顕著な浮腫、炎症および粘膜崩壊を示し、ＮＳ−３９８でのＣｏｘ−２阻害で救済された。図３ｃ参照。これらの切片は、分析された群当たり３〜５匹のマウスの代表例である。
【０３０１】
要約すると、図３に示したデータは、シクロオキシゲナーゼ２阻害がＧＲ−不全マウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化により誘導された死亡に対して保護することを示す。（Ａ）ＴＧＲｋｏを抗−ＣＤ３ε抗体投与１時間前およびその後２日間にわたり１日２回ＳＣ−２３６（実線（ｓ）、ｎ＝７）、ＮＳ−３９８（交互破線（ｎ））、またはビヒクル（破線（ｖ）、ｎ＝３）で処置した、（Ｂ）  対照マウスを材料および方法に記載したごとくフェプリストン＋ＳＣ−２３６（ｍ／ｓ、実線、ｎ＝１０）、ミフェプリストン＋ビヒクル（ｍ／ｖ、破線、ｎ＝８）、またはビヒクル＋ビヒクル（ｖ／ｖ、混合線、ｎ＝３）で処置した。ＳＣ−２３６およびビヒクル処置マウス間でＰ＜０.０５。
【０３０２】
これは、パレコキシブナトリウムおよびデキサメタゾンナトリウムを含有する組成物ならびにその組合せを含有する医薬組成物の保護を示す。
【０３０３】
パレコキシブナトリウムナトリウムは、米国特許第５,９３２,５９８号に記載された手順に従い生成できる。注射用リン酸デキサメタゾンナトリウムは商標名「Ｄecadron」下でMerck、Wyeth−Ayerstおよび他の供給者から得ることができる。
【０３０４】
本発明の治療用組成物は、１８７.５ｍｌのリン酸デキサメタゾンナトリウム無菌注射液（保存剤として１８７.５ｍｇ亜硫酸水素ナトリウム、２８１ｍｇ メチルパラベンおよび３７.５ｍｇ プロピルパラベンを含む、０.７５ｇのリン酸デキサメタゾン、１.５ｇのクレアチニン、１.８７５ｇクエン酸ナトリウム、ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム、および注射用水  適量を含み；Merck & Co.、Inc.、Whitehouse Station、NJからDecadron Phosphate注射として入手できる）にパレコキシブナトリウム（４０ｇ）を混ぜることにより形成できる。さらなる水を全ての固体成分の完全な溶解に必要ならば添加できる。
【０３０５】
混合後、パレコキシブおよびデキサメタゾンの組合せは、約１０００ヒト単回用量単位の生成に十分である治療組成物を形成する。各単回用量単位は、約４０ｍｇのパレコキシブナトリウムおよび約０.７５ｍｇのリン酸デキサメタゾンを含む。
【０３０６】
前記のいずれかのシクロオキシゲナーゼ−２阻害物質およびいずれかの糖質コルチコイドの組合せを含む治療用組成物および医薬組成物は、同一方法により形成できる。
【０３０７】
限定されるものではないが、文献、刊行物、特許、特許出願、発表、テキスト、報告書、原稿、パンフレット、書籍、インターネット投稿、ジャーナル、定期刊行物等を含めて本明細書に引用された全ての参考文献をここに出典明示してその内容を本明細書の一部とみなす。本明細書中の参考文献の言及は、単に、それらの著者により成された主張を要約するものであり、いずれかの参考文献が先行技術を構成することを許可するものではないことを意図する。出願人は、引用された参考文献の正確さおよび適切さを厳密に調べるための権利を留保する。
【０３０８】
前記に照らして、本発明のいくつかの有利さを達成し、他の有利な結果を得ると考えられるであろう。
【０３０９】
本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更を前記の方法および組成物において成すことができるので、前記の記載に含まれる全ての事項が例示と解釈され、限定を意味するのではないことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０３１０】
【図１】図１は以下を示す：（Ａ）ＧＲエクソン２の標的化欠失の略図、ここに、標的ベクターはエクソン２はloxPサイト（三角形）により隣接して挟まれて設計された；（Ｂ）フローサイトメトリーにより精製された全胸腺、またはＣＤ４＋胸腺細胞から抽出されかつＧＲの発現につき探索され、およびブロットが負荷コントロールとしてのアクチンの発現につき再探索された合計蛋白質のためのウェスタンブロットテスト；および（Ｃ）朝、晩、１００μｇ 抗−ＣＤ３ε抗体の注射の２または８時間後における血漿中Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体ノックアウト（ＴＧＲｋｏ）および対照マウスにおける血漿中コルチコステロンレベルを示すバーチャート（ＣＤ３εはＴ受容体複合体のイプシロン成分である）；ここに、総合すると、Ｔ細胞糖質コルチコイド受容体の欠失はＨＰＡ系を変更しない；
【図２】図２は以下を示す：（Ａ）生存のカプラン−メイヤープロット（□対照、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ、ｎ＝４；□対照＋デキサメタゾン（ＤＥＸ）、ｎ＝１０；□ＴＧＲｋｏ＋ＤＥＸ、ｎ＝７）；（Ｂ）酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により分析された抗抗−ＣＤ３ε抗体（１００μｇ）±デキサメタゾン投与の注射２および８時間後（抗−ＣＤ３ε抗体投与１時間前および８時間後の２００μｇ）のＴＧＲｋｏおよび対照マウスにおける血漿中サイトカインレベルを示すバー・チャート；および（Ｃ）ベースラインまたは抗−ＣＤ３ｅ抗体の注射８時間後のＴＲＧｋｏおよび対照マウスからの脾臓ＲＮＡ（２μｇ）のリボヌクレアーゼ保護アッセイ（ＲＰＡ）分析の定量的ホスフォイメージャー表示（（＋）は製造者により提供された陽性対照ＲＮＡを示す）、ここに、発現はグリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）に正規化され、ここに、総合すれば、Ｔ細胞ＧＲが、活性化後の死亡の防止および複数サイトカインの下方調節に必要とされる。
【図３】図３は、以下についての生存−対−時間のプロットを示す：（Ａ）抗−ＣＤ３ε抗体投与１時間後およびその後２日間にわたり１日２回、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質（ＳＣ−２３６）（実線（ｓ）、ｎ＝７）、ＮＳ−３９８ （交互破線（ｎ））、またはビヒクル（破線（ｖ）、ｎ＝３）で処置したＴＧＲｋｏマウス；および（Ｂ）ミフェプリストン（mifepristone）＋ＳＣ−２３６ （ｍ／ｓ、実線、ｎ＝１０）、ミフェプリストン （ＲＵ−４８６、ＧＲアンタゴニスト）＋ビヒクル（ｍ／ｖ、破線、ｎ＝８）、またはビヒクル＋ビヒクル（ｖ／ｖ、混合線、ｎ＝３）で処置された対照マウス、それはシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害物質がＧＲ−不全マウスにおけるポリクローナルＴ細胞活性化により誘導された死亡率に対して保護することを示す；および抗−ＣＤ３ε抗体で処置したマウスの組織学的評価（Ｃ）は、ＴＧＲｋｏマウスにおける著しい浮腫、炎症および粘膜崩壊、ならびにＮＳ−３９８を用いたＣｏｘ−２阻害での救済を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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