(57)【要約】本発明は、抗コリン作用剤とTNFα拮抗剤に基づく新規な医薬組成物、その製法及び呼吸器系疾患を治療するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
1種以上の抗コリン作用剤(1)を1種以上のTNFα合成又は作用阻害剤(2)と組合わせて、任意により個々の光学異性体、その混合物又はラセミ体の形で、任意によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩の形で、任意により溶媒和物又は水和物の形で、任意により薬学的に許容しうる賦形剤と共に含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
1がチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩又はイプラトロピウム塩、好ましくはチオトロピウム塩より選ばれることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
1が塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩の形で、好ましくは臭化物の形で存在することを特徴とする、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項４】
2がGENZ 80825、GENZ 34940、GENZ 29155、又はRDP-58であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
2がRDP-58であることを特徴とする請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
2が下記式2aの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩より選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【化１】
2006517213.tif 000012
（式中、R1、R2は共に水素原子であるか、又は共に2つの酸素原子を架橋するプロピレン鎖であり;
nは2-6であり;
Pはプリン、インドール又はピリミジン塩基残基であり、プリン塩基の場合にはN9によって又はインドール塩基又はピリミジン塩基の場合にはN1によって結合されている。）
【請求項７】
活性物質1と2が共に単一製剤か又は2つの個別製剤で存在することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
1と2の質量比が1:1000〜1:1、好ましくは1:250〜1:2の範囲にあることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１回の投与が、前記活性物質（１）及び（２）を組み合わせた投与量１〜10000μg、好ましくは10〜5000μgに相当する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入に適した製剤の形であることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
吸入用粉末、噴射剤含有計量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液より選ばれた製剤であることを特徴とする、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
1と2を単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール類、塩類、又はこれらの賦形剤相互の混合物より選ばれた適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
賦形剤の平均粒径が最大250μmまで、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする、請求項12記載の吸入用粉末。
【請求項１４】
請求項12又は13記載の吸入用粉末を含有することを特徴とする、カプセル。
【請求項１５】
その成分として活性物質1と2だけを含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１６】
1と2を溶解又は分散した形で含有する噴射剤含有吸入用エアゾールであることを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１７】
噴射ガスとして、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素を含有することを特徴とする、請求項16記載の噴射剤含有吸入用エアゾール。
【請求項１８】
噴射ガスがTG134a、TG227又はその混合物であることを特徴とする、請求項17記載の噴射剤含有吸入用エアゾール。
【請求項１９】
溶媒として、水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含有する噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項２０】
pHが2-7、好ましくは2-5であることを特徴とする、請求項19記載の吸入用溶液又は懸濁液。
【請求項２１】
吸入器、好ましくはハンディヘラーにおける請求項14記載のカプセルの使用。
【請求項２２】
国際出願第91/14468号記載の吸入器又は国際出願第97/12687号の図6a及び図6b記載の吸入器において噴霧するための請求項19又は20のいずれか1項に記載の吸入用溶液の使用。
【請求項２３】
呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患を治療する薬剤を調製するための請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗コリン作用剤とTNFα合成又は作用低分子阻害剤に基づく新規な医薬組成物、その製法及び呼吸器系疾患を治療するための使用に関する。
【０００２】
発明の説明
本発明は、抗コリン作用剤とTNFα合成又は作用低分子阻害剤に基づく新規な医薬組成物、その製法及び呼吸器系疾患を治療するための使用に関する。
驚くべきことに、1種以上、好ましくは1種の抗コリン作用剤を1種以上、好ましくは1種のTNFα合成又は作用阻害剤と用いた場合には呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患の治療に予想外の有益な治療効果、特に相乗効果を見ることができる。この相乗効果の観点から、通常の方法の単独治療で用いられる個々の化合物による場合より少ない用量で本発明の薬剤の併用を使用し得る。2種の活性物質を単一活性物質製剤で同時に投与した場合も個別製剤で連続して投与した場合も上記効果を見ることができる。本発明によれば、2種の活性物質成分を単一製剤で同時に投与することが好ましい。
本発明の範囲内で抗コリン作用剤1という用語は、好ましくはチオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩、最も好ましくはイプラトロピウム塩及びチオトロピウム塩より選ばれる塩を意味する。上記の塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムが薬理学的に有効な成分である。本特許出願の範囲内で、上記のカチオンに対するいかなる指示も番号1'の使用によって示される。化合物1に対するいかなる指示も成分1'（チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウム）に対する指示を含むことは当然のことである。
本発明の範囲内で用いられることができる塩1とは、対イオン（アニオン）としてのチオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、メタンスルホネート又はパラトルエンスルホネートを有する化合物を意味する。本発明の範囲内で、メタンスルホネート、クロリド、ブロミド、ヨーダイドが全ての塩1の中で好ましく、メタンスルホネートとブロミドが特に重要である。臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム及び臭化イプラトロピウムより選ばれる塩1が本発明によれば傑出して重要である。臭化チオトロピウムが特に好ましい。本発明の範囲内で抗コリン作用薬1の用語は、上述の塩を任意にそれらの水和物又は溶媒和物の形での塩を意味する。好ましい抗コリン作用薬1の場合には、臭化チオトロピウム、国際出願第02/30928号に記載されている結晶性１水和物が特に興味深い。
本発明の範囲内でTNFα小分子拮抗剤は、好ましくはGENZ 80825、GENZ 34940、GENZ 29155及びRDP-58より選ばれ、ここで、RDP-58（= D-アルギニル-D-ノルロイシル-D-ノルロイシル-D-ノルロイシル-D-アルギニル-D-ノルロイシル-D-ノルロイシル-D-ノルロイシルグリシン-D-チロシンアミド、酢酸塩）が好ましくは興味深い。
本発明の範囲内でTNFα合成阻害剤は、下記式2aの化合物、及びその薬学的に許容しうる塩より選ばれる。
【０００３】
【化１】
2006517213.tif 000002
【０００４】
2a
（式中、R1、R2は水素原子であり又は共に2つの酸素原子を架橋するプロピレン鎖であり;
nは2-6であり;
Pはプリン、インドール又はピリミジン塩基残基であり、プリン塩基の場合にはN9によって又はインドール又はピリミジン塩基の場合にはN1によって結合されている。）
式2aの化合物は、当該技術において既知である（国際出願第95/035300号）。
本発明の範囲内でTNFα小分子拮抗剤は、更に好ましくは式2aの化合物（式中、R1及びR2はいずれも水素である。）より選ばれる。
更に好ましくは、本発明の併用の中でTNFα拮抗剤2は、式2aの化合物（式中、nは4である。）より選ばれる。
本発明の他の好ましい実施例においては、化合物2は、式2aの化合物（式中、ピリミジン塩基残基は、チミンから得られる。）より選ばれる。
本発明の更に他の本発明の好ましい実施態様においては、化合物2は、式2aの化合物（式中、プリン塩基残基は、グアニン、ヒポキサンチン、6-クロロプリン又は2-アミノ-6-クロロプリンから得られる。）より選ばれる。
本発明の更に他の好ましい実施態様においては、化合物2は以下の式2a化合物からなる群より選ばれる。
- 1-(4-ジヒドロキシボリルブチル）チミン;
- 6-クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル）プリン;
- 2-アミノ6-クロロ-9-(4-ジヒドロキシボリルブチル）プリン;
- 9-(4-ジヒドロキシボリルブチル）グアニン;
- 9-(4-ジヒドロキシボリルブチル）ヒポキサンチン;
- 9-(6-クロロプリニル）-ブチル2-ボラ-1,3-ジオキサン;
- 1-(4-ジヒドロキシボリルブチル）インドール。
【０００５】
本発明の範囲内で上記TNFα合成又は作用阻害剤2に対するいかなる指示も、存在することができるあらゆる薬理学的に許容しうる酸付加塩に対する指示を含んでいる。
2から形成することができる生理的許容しうる酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸の塩より選ばれる薬学的に許容しうる塩を意味する。本発明によれば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩より選ばれる化合物2の塩が特に好ましい。
本発明の1と2の薬剤併用は、吸入によって投与されることが好ましい。適切なカプセル(インハレット)に装填される適切な吸入用粉末は、適切な粉末吸入器を用いて投与することができる。或いは、薬剤は、適切な吸入エアゾールを適用することによって吸入することができる。これらは、例えば、噴射剤ガスとしてHFA134a(TG134aとしても知られる)、HFA227(TG227としても知られる)又はその混合物を含有す吸入エアゾールを含んでいる。薬剤は、また、1と2からなる薬剤の併用の適切な溶液を用いて吸入することができる。
それ故、一態様においては、本発明は、1と2の併用を含む医薬組成物に関する。他の態様においては、本発明は、1種以上の塩1と1種以上の化合物2を、任意により溶媒和物又は水和物の形で含む医薬組成物に関する。また、活性物質は、単一製剤中に混合されてもよく、2つの別々の製剤に含有されてもよい。本発明によれば、単一製剤中に活性物質1と2を含有する医薬組成物が好ましい。
他の態様においては、本発明は、1と2の治療的に有効な量に加えて、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。他の態様においては、本発明は、1と2の治療的に有効な量に加えていかなる薬学的に許容しうる賦形剤も含まない医薬組成物に関する。
本発明は、また、呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)や嚢胞性線維症を治療する1と2の治療的に有効な量を含む医薬組成物を調製するための1と2の使用に関する。
【０００６】
本発明は、また、治療的に有効な量2を同様に用いることを特徴とする、呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)や嚢胞性線維症を治療する医薬組成物を調製するための1の使用に関する。
本発明は、また、同時又は連続投与によって、呼吸器系の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)や嚢胞性線維症、また、アレルギー性鼻炎や非アレルギー性鼻炎を治療する、上記の医薬組成物1と2の併用の治療的に有効な用量の同時又は連続使用に関する。
本発明の1と2の活性物質の併用においては、成分1と2は、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形又はラセミ化合物の形で存在してもよい。
2つの活性物質1と2が本発明の活性物質の併用に用いることができる割合は、可変である。活性物質1と2は、おそらくそれらの溶媒和物又は水和物の形で存在することができる。化合物1と2の選択によっては、本発明の範囲内で用いることができる質量比は、種々の化合物の異なる分子量やそれらの異なる効力に基づいて変動する。
一般に、本発明による薬剤併用は、化合物1と2を1:1000〜1:1、好ましくは1:250〜1:2の範囲にある質量比で含有することができる。化合物1としてチオトロピウム塩を含有する特に好ましい薬剤併用においては、1と2の質量比は、イプラトロピウム又はチオトロピウム1'と2が1:150〜1:5、更に好ましくは1:50〜1:10の割合にある。例えば、本発明の範囲をそれに制限せずに、本発明の1と2の好ましい組合わせは、チオトロピウム1'とTNFα拮抗剤2を以下の質量比: 1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:35; 1:34; 1:33; 1:32; 1:31; 1:30; 1:29; 1:28; 1:27; 1:26; 1:25; 1:24; 1:23; 1:22; 1:21; 1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5で含有することができる。
【０００７】
1と2の併用を含む本発明の医薬組成物は、通常は、1と2が一回量につき1〜10000μg、好ましくは10〜5000μg、更に好ましくは20〜1500μg、なお更に好ましくは50〜1200μgの用量で共に存在するように投与される。例えば、本発明の1と2の併用は、チオトロピウム1'とTNFα合成又は作用阻害剤2の量を一回量につき全投薬量が100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μg等であるように含有する。一回量に対して提唱されたこれらの用量は、実際に記載された数値に制限されるとみなされるべきでなく、単に一例として開示されている。約+/-25μgの範囲内のこれらの値周辺で変動してもよい用量もまた一例として示された値によって包含されることは当然のことである。これらの用量範囲においては、活性物質1'と2は、上記質量比で存在することができる。
【０００８】
例えば、それに本発明の範囲を制限せずに、本発明の1と2の併用は、5μgの1'と50μgの2、5μgの1'と100μgの2、15μgの1'と200μgの2、5μgの1'と300μgの2、5μgの1'と400μgの2、5μgの1'と500μgの2、5μgの1'と600μgの2、5μgの1'と700μgの2、5μgの1'と800μgの2、5μgの1'と900μgの2、5μgの1'と1000μgの2、10μgの1'と50μgの2、10μgの1'と100μgの2、10μgの1'と200μgの2、10μgの1'と300μgの2、10μgの1'と400μgの2、10μgの1'と500μgの2、10μgの1'と600μgの2、10μgの1'と700μgの2、10μgの1'と800μgの2、10μgの1'と900μgの2、10μgの1'と1000μgの2、18μgの1'と50μgの2、18μgの1'と100μgの2、18μgの1'と200μgの2、18μgの1'と300μgの2、18μgの1'と400μgの2、18μgの1'と500μgの2、18μgの1'と600μgの2、18μgの1'と700μgの2、18μgの1'と800μgの2、18μgの1'と900μgの2, 18μgの1'と1000μgの2、20μgの1'と50μgの2、20μgの1'と50μgの2、20μgの1'と100μgの2、20μgの1'と200μgの2、20μgの1'と300μgの2、20μgの1'と400μgの2、20μgの1'と500μgの2、20μgの1'と600μgの2、20μgの1'と700μgの2、20μgの1'と800μgの2、20μgの1'と900μgの2、20μgの1'と1000μgの2、36μgの1'と50μgの2、36μgの1'と100μgの2、36μgの1'と200μgの2、36μgの1'と300μgの2、36μgの1'と400μgの2、36μgの1'と500μgの2、36μgの1'と600μgの2, 36μgの1'と700μgの2、36μgの1'と800μgの2、36μgの1'と900μgの2、36μgの1'と1000μgの2、40μgの1'と50μgの2、40μgの1'と100μgの2、40μgの1'と200μgの2、40μgの1'と300μgの2、40μgの1'と400μgの2、40μgの1'と500μgの2、40μgの1'と600μgの2、40μgの1'と700μgの2、40μgの1'と800μgの2、40μgの1'と900μgの2、40μgの1'と1000μgの2が一回量につき投与されるようにチオトロピウム1'とTNFα拮抗剤2の量を含有することができる。
【０００９】
本発明の好ましい1と2の併用として1が臭化チオトロピウムである活性物質の併用が用いられる場合には、一例として挙げた一回量につき投与される活性物質1'と2の量は一回量につき投与される以下の量の1と2: 6μgの1と50μgの2、6μgの1と100μgの2、6μgの1と200μgの2、6μgの1と300μgの2、6μgの1と400μgの2、6μgの1と500μgの2、6μgの1と600μgの2、6μgの1と700μgの2、6μgの1と800μgの2、6μgの1と900μgの2、6μgの1と1000μgの2、12μgの1と50μgの2、12μgの1と100μgの2、12μgの1と200μgの2、12μgの1と300μgの2、12μgの1と400μgの2、12μgの1と500μgの2、12μgの1と600μgの2、12μgの1と700μgの2、12μgの1と800μgの2、12μgの1と900μgの2、12μgの1と1000μgの2、21.7μgの1と50μgの2、21.7μgの1と100μgの2、21.7μgの1と200μgの2、21.7μgの1と300μgの2、21.7μgの1と400μgの2、21.7μgの1と500μgの2、21.7μgの1と600μgの2、21.7μgの1と700μgの2、21.7μgの1と800μgの2、21.7μgの1と900μgの2、21.7μgの1と1000μgの2、24.1μgの1と50μgの2、24.1μgの1と100μgの2、24.1μgの1と200μgの2、24.1μgの1と300μgの2、24.1μgの1と400μgの2、24.1μgの1と500μgの2、24.1μgの1と600μgの2、24.1μgの1と700μgの2、24.1μgの1と800μgの2、24.1μgの1と900μgの2、24.1μgの1と1000μgの2、43.3μgの1と50μgの2、43.3μgの1と100μgの2、43.3μgの1と200μgの2、43.3μgの1と300μgの2、43.3μgの1と400μgの2、43.3μgの1と500μgの2、43.3μgの1と600μgの2、43.3μgの1と700μgの2、43.3μgの1と800μgの2、43.3μgの1と900μgの2、43.3μgの1と1000μgの2、48.1μgの1と50μgの2、48.1μgの1と100μgの2、48.1μgの1と200μgの2、48.1μgの1と300μgの2又は48.1μgの1と400μgの2、48.1μgの1と500μgの2、48.1μgの1と600μgの2、48.1μgの1と700μgの2、48.1μgの1と800μgの2、48.1μgの1と900μgの2、48.1μgの1と1000μgの2に対応する。
【００１０】
本発明の好ましい1と2の併用として1が臭化チオトロピウム1水和物である活性物質の併用が用いられる場合には、一例として挙げた一回量につき投与される活性物質1'と2の量は一回量につき投与される以下の量の1と2: 6.2μgの1と50μgの2、6.2μgの1と100μgの2、6.2μgの1と200μgの2、6.2μgの1と300μgの2、6.2μgの1と400μgの2、6.2μgの1と500μgの2、6.2μgの1と600μgの2、6.2μgの1と700μgの2、6.2μgの1と800μgの2、6.2μgの1と900μgの2、6.2μgの1と1000μgの2、12.5μgの1と50μgの2、12.5μgの1と100μgの2、12.5μgの1と200μgの2、12.5μgの1と300μgの2、12.5μgの1と400μgの2、12.5μgの1と500μgの2、12.5μgの1と600μgの2、12.5μgの1と700μgの2、12.5μgの1と800μgの2、12.5μgの1と900μgの2、12.5μgの1と1000μgの2、22.5μgの1と50μgの2、22.5μgの1と100μgの2、22.5μgの1と200μgの2、22.5μgの1と300μgの2、22.5μgの1と400μgの2、22.5μgの1と500μgの2、22.5μgの1と600μgの2、22.5μgの1と700μgの2、22.5μgの1と800μgの2、22.5μgの1と900μgの2、22.5μgの1と1000μgの2、25μgの1と50μgの2、25μgの1と100μgの2、25μgの1と200μgの2、25μgの1と300μgの2、25μgの1と400μgの2、25μgの1と500μgの2、25μgの1と600μgの2、25μgの1と700μgの2、25μgの1と800μgの2、25μgの1と900μgの2、25μgの1と1000μgの2、45μgの1と50μgの2、45μgの1と100μgの2、45μgの1と200μgの2、45μgの1と300μgの2、45μgの1と400μgの2、45μgの1と500μgの2、45μgの1と600μgの2、45μgの1と700μgの2、45μgの1と800μgの2、45μgの1と900μgの2、45μgの1と1000μgの2、50μgの1と50μgの2、50μgの1と100μgの2、50μgの1と200μgの2、50μgの1と300μgの2、50μgの1と400μgの2、50μgの1と500μgの2、50μgの1と600μgの2、50μgの1と700μgの2、50μgの1と800μgの2、50μgの1と900μgの2又は50μgの1と1000μgの2に対応する。
【００１１】
本発明の併用に適用できる可能な用量の例は、一回の適用に対する用量を示すものとして理解すべきである。しかしながら、これらの例は、本発明の併用を複数回投与する可能性を除外するものとして理解されない。治療を必要とする患者によっては、複数の吸入適用を受けることもできる。一例として患者は、朝に本発明の併用を、例えば、2又は3回受けることもできる（例えば、粉末吸入器による2又は3パフ、MDI等）。上記の用量例が一回の適用について（即ち、パフに対して）の用量例としてのみ理解されるべきであるので、本発明の併用の複数の適用は上記例の多回投与になる。
更に、上記用量例は計量した用量の例としてのみ理解されるべきであることが強調される。言い換えれば、上記用量例は実際に肺に達する本発明の併用の有効量として理解すべきではない。肺に対する送達された用量が投与された有効成分の計量した用量よりたいてい少ないことが当業者には明らかである。
本発明の1と2の活性物質の併用は、吸入により投与することが好ましい。このために、1と2は吸入に適した形で役に立たなければならない。本発明の吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有計量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が含まれる。活性物質1と2の併用を含有する本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容しうる賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内の噴射剤を含有しない吸入用溶液なる用語には濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の製剤は、活性物質1と2の組合わせを1つの製剤で一緒にか又は2つの個別製剤で含有してもよい。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次のパートで更に詳述される。
【００１２】
A) 本発明の活性物質1と2の併用を含有する吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は、1と2だけで又は適切な生理的に許容しうる賦形剤と混合して含有することができる。
活性物質1と2が生理的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容しうる賦形剤を用いることができる: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤の混合物。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。本発明のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース1水和物が最も好ましい。
本発明の吸入用粉末の範囲内の賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、更に好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1と2が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することにより、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明の吸入用粉末は、1も2も含有する単一粉末混合物の形か又は1又は2のみを含む個別の吸入用粉末の形で調製し投与することができる。
本発明の吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。1と2に加えて生理的に許容しうる賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685号に記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。好ましくは、1と2に加えて生理的に許容しうる賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、国際出願第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
【００１３】
インハレットにおいて本発明の薬剤の併用を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入させるこの吸入器(ハンディヘラー)は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びにカプセルチャンバ6の周りの中心領域内でスクリーンハウジング4とスクリーン5の下で直径が1 mm未満の3つのホール13を特徴とする。
主なエアフローは、ヒンジの近くのデッキ3とベース1間の吸入器に入る。デッキは、この範囲内で縮小した幅を有し、空気のための入口スリットを形成している。次に、フローは逆流し、流入管を通ってカプセルチャンバを6に入る。次に、フローは、口金にフィルタとフィルタホルダを通って更に送られる。フローの小さい部分は、口金とデッキ間の装置に入り、次に、フィルタホルダとデッキと間の主流へ流れる。生産公差のためにフィルタホルダとデッキ間にスリットの幅が実際にあることからこのフローは多少不確実である。新しいツール又は再処理されたツールの場合には、それ故、吸入器の流動抵抗が、目標値から少し離れることがある。この偏差を修正するために、デッキは、カプセルチャンバ6の周りでスクリーンハウジング4とスクリーン5の下の中央領域に直径が1mm未満の3つの穴13を有する。これらの穴13を通ってベースからの空気が主な気流に流れ、吸入器の流動抵抗をこのようにわずかに低下させる。これらの穴13の実際の直径はツールにおける適当な挿入物によって選ぶことができるので、平均流動抵抗は目標値に等しくなることができる。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい使用のカプセル(吸入器)へ充填する場合には、各カプセルへ充填する量は、1カプセル当たり1〜30mg、好ましくは3〜20mg、更に好ましくは5〜10mgの吸入用粉末でなければならない。本発明によれば、これらのカプセルは共にか又は別個に各一回量について上記1'と2の投与量を含有する。
【００１４】
B) 本発明の活性物質1と2の併用を含有する噴射ガス駆動吸入エアゾール:
本発明の噴射ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射ガスに溶解した又は分散した形の物質1と2を含有することができる。1と2は、個別製剤又は単一製剤で存在することができ、1と2を両方溶解するか、両方分散させるか又は成分の一方だけを溶解し、もう一方を分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上記噴射ガスは、それだけで又は混合物で用いることができる。特に好ましい噴射ガスは、TG134a、TG227及びその混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体である。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpH調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明の噴射剤を含む吸入エアゾールは、5 wt.%までの活性物質1及び/又は2を含有することができる。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5 wt.%、0.01〜3 wt.%、0.015〜2 wt.%、0.1〜2 wt.%、0.5〜2 wt.%又は0.5〜1 wt.%の活性物質1及び/又は2を含有する。
活性物質1及び/又は2が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、更に好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上記本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 計量吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様においては、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1種以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明の上記噴射ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明は、また、適切なバルブを備え且つ適切な吸入器に用いることができるとともに本発明の上記噴射ガス含有吸入エアゾールの1種を含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００１５】
C) 本発明の活性物質1と2の併用を含有する噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液:
他の好適実施態様においては、本発明の活性物質の併用を噴射剤を含有しない吸入用溶液や懸濁液の形で用いることが特に好ましい。用いられる溶媒は、水性溶媒又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒であってもよい。溶媒は、水だけであっても水とエタノールの混合物であってもよい。水と比較したエタノールの相対割合は制限されず、最大が70容量%まで、特に60容量%、最も好ましくは30容量%までである。残りの容量は水を利用する。1と2を別個に又は共に含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpH 2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pHは無機又は有機酸より選ばれた酸を用いて調整することができる。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。活性物質の1種と酸付加塩を既に形成した酸を用いることも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質のほかに他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pHを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1種、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
【００１６】
共溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール-特にイソプロピルアルコール、グリコール-特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した賦形剤や添加剤なる用語は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1種又は複数種の物質と配合され得る薬理的に許容しうる物質を示している。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤や添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、pH、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1と2の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内の好ましいネブライザは、エアゾールの吸入可能部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μl未満、好ましくは50μl未満、更に好ましくは20〜30μlの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
【００１７】
吸入用液体医薬組成物の計量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願第91/14468号や国際出願第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
そのネブライザ(Respimat(登録商標))は、活性物質1と2の併用を含有する本発明の吸入用エアゾールを生じるように有利に用いることができる。形が円筒状であり、便利なサイズの長さが9cm未満から15cmまで、幅が2〜4cmであることから、患者がその装置をどこにでも運ぶことができる。ネブライザによって、吸入用エアゾールを生じるように小さなノズルを通って高圧を用いて一定量の医薬製剤がスプレーされる。
好ましいアトマイザは、本質的にハウジング上部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ロッキングメカニズムと、スプリングハウジングと、スプリングと、貯蔵容器とからなり、
- 該ハウジング上部に固定されかつ一端に該ノズル又はノズル配置をもつノズルボディを含むポンプハウジング、
- バルブボディをもつ中空プランジャ、
- 該中空プランジャが固定され且つ該ハウジング上部内にあるパワーテイクオフフランジ、
- 該ハウジング上部内にあるロッキングメカニズム、
- 回転軸受によって該ハウジング上部に回転可能に取り付けられた、スプリングがその中にあるスプリングハウジング、
- スプリングハウジングに軸方向に取り付けられたハウジング下部
を特徴とする。
バルブボディをもつ中空プランジャは、国際出願第97/12687号に開示された装置に対応している。ポンプハウジングのシリンダの中に部分的に突出し、シリンダ内で軸方向に移動可能である。特に図1〜図4、特に図3と説明の関連部分に言及されている。スプリングが作動する時にバルブボディをもつ中空プランジャによって5〜60 Mpa(約50〜600 bar)、好ましくは10〜60 Mpa(約100〜600 bar)が液体、計量の活性物質溶液に高圧の最後に加えられる。1スプレーにつき10〜50μlの容量が好ましくは、10〜20μlの容量が更に好ましく、15μlの容量が最も好ましい。
【００１８】
バルブボディは、ノズルボディに面した中空プランジャの端に取り付けられていることが好ましい。
ノズルボディ内のノズルは微細構造であること、即ち、マイクロテクノロジーによって製造されることが好ましい。微細構造バルブボディは、例えば、国際出願第94/07607号に開示され、その明細書の内容、特にその中の図1と関連がある説明とは本願明細書に含まれるものとする。
ノズルボディは、例えば、2枚のシートが一緒に固定されたガラス及び/又はシリコンからなり、少なくとも1枚はノズル入口端をノズル出口端に接続する1以上の微細構造チャンネルを有する。ノズル出口端に深さ2〜10μm(μ)、幅5〜15μm(μ)の少なくとも1つの丸い又は丸くない穴があり、深さ4.5〜6.5μm(μ)、長さ7〜9μm(μ)が好ましい。
ノズル穴が複数、好ましくは2つある場合には、ノズルボディのノズルの噴霧の向きは相互に平行してもよく、ノズル穴の向きに相互に傾斜してもよい。出口端に少なくとも2つのノズル穴をもつノズルボディにおいては、噴霧の向きは相互に20〜160oの角度、好ましくは60〜150oの角度、最も好ましくは80〜100oの角度であってもよい。ノズル穴は、好ましくは10〜200μm(μ)の間隔、更に好ましくは10〜100μm(μ)の間隔、最も好ましくは30〜70μm(μ)で配列している。50μm(μ)の間隔が最も好ましい。それ故、噴霧の向きはノズル穴の領域に適合する。
液体医薬製剤は600 barまで、好ましくは200〜300 barのエントリー圧でノズルボディに当たり、ノズル穴を通って吸入用エアゾールへ噴霧される。エアゾールの好ましい粒子径又は小滴は20μm(μ)まで、好ましくは3〜10μm(μ)である。
ロッキングメカニズムは、機械エネルギーの貯蔵としてスプリング、好ましくは円筒形圧縮コイルばねを有する。スプリングは、ロッキング部分の位置で決まる動きを作動部分としてのパワーテイクオフフランジに作用する。パワーテイクオフフランジの移動は上止め具と下止め具によって正確に制限される。スプリングは、好ましくは、パワーステップアップギア、例えば、ヘリカルスラストギアを介してハウジング上部がハウジング下部のスプリングハウジングに対して回転するときに生じる外部トルクによってバイアスがかかる。この場合、ハウジング上部とパワーテイクオフフランジは単一又は複数のV形ギアを有する。
【００１９】
ロッキング面が係合しているロッキング部分は、パワーテイクオフフランジの周りにリングで配列している。例えば、固有に半径方向に弾性的に変形可能であるプラスチック又は金属のリングからなる。リングはアトマイザ軸に対して垂直な角度の面に配列している。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分のロッキング面はパワーテイクオフフランジの通路に移動し、スプリングが緩むのを防止する。ロッキング部分はボタンによって作動する。作動ボタンはロッキング部分に接続又は結合している。ロッキングメカニズムを作動させるために、作動ボタンを環状面に平行に、好ましくはアトマイザの中に移動し、それにより変形可能リングが環状面で変形する。ロッキングメカニズムの構成の詳細は、国際出願第97/20590号に記載されている。
ハウジング下部は、スプリングハウジング上に軸方向に押され、取付部と、スピンドルの駆動部と、液体用貯蔵容器とを包含している。
アトマイザが作動したとき、ハウジングの上部はスプリングハウジングを保持している下部に相対して回転する。それによりスプリングが圧縮し、コイルスラストギアによってバイアスがかけられ、ロッキングメカニズムが自動的に係合する。回転角度は、好ましくは360oの整数部分、例えば、180oである。スプリングにバイアスがかかると同時に、ハウジング上部のパワーテイクオフ部分が一定距離だけ移動し、中空プランジャがポンプハウジングのシリンダー内に引っ張られ、結果として貯蔵容器から液体の一部がノズルの前の高圧チャンバへ吸引される。
所望される場合には噴霧させるべき液体を含有する多くの置換可能貯蔵容器をアトマイザへ次々に押入れ、続けて用いることができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有している。
噴霧プロセスは、作動ボタンを弱く押圧することにより開始する。結果として、ロッキングメカニズムがパワーテイクオフ部分の通路を開放する。バイアスをかけたスプリングがプランジャを押してポンプハウジングのシリンダーへ入る。液体がアトマイザのノズルから噴霧の形で出る。
【００２０】
構成の詳細は、本願明細書に含まれるものとする国際出願第97/12683号と同第97/20590号に開示されている。
アトマイザ(ネブライザ)の部品は、その機能に適した材料から製造されている。アトマイザのハウジングと動作が可能である場合には他の部分もプラスチックから、例えば、射出成形によって製造されることが好ましい。医療用の場合、生理的に安全な材料が用いられる。
国際出願第97/12687号の図6a/bは、本発明の水性エアゾール製剤を吸入させるために有利に使用し得るRespimat(登録商標)ネブライザを示した図である。
国際出願第97/12687号の図6aは、スプリングにバイアスがかけられたアトマイザの中の縦断面図であり、国際出願第97/12687号の図6bはスプリングが緩んだアトマイザの中の縦断面図である。
ハウジング上部(51)はポンプハウジング(52)を有し、その端にアトマイザノズルのためのホルダ(53)が取り付けられている。ホルダ内にノズルボディ(54)とフィルタ(55)がある。ロッキングメカニズムのパワーテイクオフフランジ(56)に固定された中空プランジャ(57)がポンプハウジングのシリンダの中に一部突出している。その端に中空プランジャがバルブボディ(58)を備えている。中空プランジャはシール(59)によって密封されている。スプリングが緩んだときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具(60)はハウジング上部内側にある。スプリングのバイアスがかけられたときにパワーテイクオフフランジが載っている止め具(61)はパワーテイクオフフランジ上にある。スプリングにバイアスがかけられた後、ロッキング部分(62)は止め具(61)とハウジング上部の支持体(63)との間に移動する。作動ボタン(64)はロッキング部分に接続している。ハウジング上部の端は口金(65)であり、載置し得る保護カバー(66)によって密封されている。
圧縮スプリング(68)をもつスプリングハウジング(67)は、スナップインラグ(69)と回転軸受によってハウジング上部に回転可能に取り付けられている。ハウジング下部(70)は、スプリングハウジングの上に押される。スプリングハウジング内部に噴霧すべき液体(72)の取り替え可能な貯蔵容器(71)がある。貯蔵容器はストッパ(73)で密封され、中空プランジャが貯蔵容器の中に突出し、その端が液体(活性物質溶液の供給部)に浸漬している。
【００２１】
機械的カウンタのスピンドル(74)はスプリングハウジングの外側に取り付けられている。駆動ピニオン(75)はハウジング上部に面したスピンドルの端にある。スピンドル上にスライダ(76)がある。
上記ネブライザは、吸入に適したエアゾールを生じる本発明のエアゾール製剤を噴霧させるのに適している。
本発明の製剤を上記方法(Respimat(登録商標))を用いて噴霧させる場合には、吸入器の全動作(スプレー動作)のすべての少なくとも97%、好ましくは少なくとも98%で追い出される量は、許容する一定量がこの量の25%以下、好ましくは20%に対応しなければならない。好ましくは5〜30mg、最も好ましくは5〜20mgの製剤が各動作に対する一定質量として送り出される。
しかしながら、本発明の製剤は上記以外の吸入器、例えば、ジェットストリーム吸入器を用いて噴霧させることもできる。
従って、他の態様においては、本発明は、上記噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液の形でこれらの製剤を投与するのに適した装置と、好ましくはRespimat(登録商標)と共に組合わせた医薬製剤に関する。好ましくは、本発明は、Respimat(登録商標)の名称で知られる装置と共に本発明の活性物質1と2の組合わせを特徴とする噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液に関する。更に、本発明は、上記本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液を含むことを特徴とする上記吸入用装置、好ましくはRespimat(登録商標)に関する。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液又は懸濁液、また、Respimat(登録商標)に用いられるように設計された上記溶液や懸濁液の形を取ることができる。用時調製製剤は、例えば、濃縮物から等張生理食塩水を添加することにより作ることができる。用時調製滅菌製剤は、ベンチュリ原理又は他の原理により超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザを用いて投与することができる。
従って、他の態様においては、本発明は、濃縮物又は用時調製滅菌製剤の形を取る上記噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液の形で、これらの溶液を投与するのに適した装置と組合わせた医薬組成物であって、該装置がベンチュリ原理又は他の方法による超音波又は圧縮空気によって吸入用エアゾールを生じる自立型又は携帯型エネルギー作動ネブライザであることを特徴とする、前記医薬組成物に関する。
次の実施例は、例としての次の実施態様に対して本発明の範囲を制限せずに詳細に本発明を説明するものである。
【００２２】
製剤例
吸入用粉末:
1)
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2)
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3)
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4)
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5)
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6)
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【００２３】
B) 噴射剤含有吸入用エアゾール:
1)
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2)
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3)
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【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】インハレットにおいて本発明の薬剤の併用を用いるのに特に好ましい吸入器である。
【図１】
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【国際調査報告】
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