(57)【要約】  本発明は、概して、心血管病変の予防および／または治療におけるＬＸＲアゴニストの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のＬＸＲアゴニスト、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を投与することを特徴とする心血管病変の治療または予防方法。
【請求項２】
心血管病変が心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞からなる群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項３】
治療上有効量のＬＸＲアゴニスト、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体、および医薬上許容される担体を含んでなる心血管病変の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項４】
心血管病変が心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞からなる群から選択される請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化１】
2006528200.tif 000059
［式中、
Ｘは、ＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは、０−６であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、同一または異なって、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０−４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０−３であり；
各Ｒ３は、同一または異なって、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員の複素環、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択され；
ａは、０、１または２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々、同一または異なって、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｎは、２−８であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選択され；
環Ａは、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、４−８員の複素環および５−６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
各環Ｂは、同一または異なって、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される］
で示される化合物である請求項１〜４のいずれか１項記載のＬＸＲアゴニスト。
【請求項６】
式（ＩＩａ）
【化２】
2006528200.tif 000060
で示される化合物である請求項５記載のＬＸＲアゴニスト。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化３】
2006528200.tif 000061
［式中、
Ａｒは、アリール基を示し；Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）２または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキル、ＦまたはＣｌであり、但し、Ｘ１〜Ｘ６のうちの３個以下がＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキルであり；および
Ｙは、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここに、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−である場合、Ｒ１２は、ＡｒまたはＲ２に対する共有結合を介して、各々、ＡｒまたはＲ２に縮合した５、６または７員環を形成してもよく、上記Ｙ基において、下付のｍは、１〜２の整数である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である請求項１〜４のいずれか１項記載のＬＸＲアゴニスト。
【請求項８】
式（Ｉａ）：
【化４】
2006528200.tif 000062
で示される化合物である請求項７記載のＬＸＲアゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、心血管病変の予防および／または治療におけるＬＸＲアゴニストの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＬＸＲαおよびＬＸＲβ（総称してＬＸＲ）は、コレステロールをはじめ、いくつかの重要な脂質の代謝を調節する核内ホルモン受容体である（Peetら、Curr Opin Genet Dev, 1998;8(5):571-5）。ＬＸＲαのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を各々、図１および図２（配列番号１および２）に示す。ＬＸＲβのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を各々、図３および図４（配列番号３および４）に示す。ＬＸＲは、ＬＸＲ応答エレメント（ＬＸＲＥ）と呼ばれるＤＮＡの短鎖に、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とのヘテロ二量体として結合することによって、標的遺伝子の発現を調節する（Apfelら、Mol Cell Biol, 1994;14(10):7025-35; Teboulら、Proc Natl Acad Sci U S A, 1995;92(6):2096-100; Songら、Proc Natl Acad Sci U S A, 1994;91(23):10809-13; およびWillyら、Genes Dev, 1995;9(9):1033-45）。ＬＸＲＥは、胆汁酸生合成における第１の律速段階を触媒するＣＹＰ７Ａ１（Peetら、Cell, 1998;93(5):693-704）、コレステロールエステル輸送蛋白質（Luら、J Clin Invest, 2000;105(4):513-20）、転写因子ＳＲＥＢＰ−１Ｃ（Repaら、Genes Dev, 2000;14(22):2819-30 および Schultzら、Genes Dev, 2000;14(22):2831-8.）およびアポリポ蛋白質Ｅ（ａｐｏＥ）（Laffitteら、Proc Natl Acad Sci U S A, 2001;98(2):507-12）を包含するコレステロール恒常性に関与する多くの遺伝子の調節領域において同定されている。ＬＸＲＥは、また、マクロファージ、腸細胞および他の細胞型からのリン脂質およびコレステロールの流出に介在するＡＴＰ結合カセットトランスポーター（ＡＢＣ）Ａ１およびＧ１（Costetら、J Biol Chem, 2000;275(36):28240-5; Repaら、Science, 2000;289(5484):1524-9; Venkateswaranら、J Biol Chem, 2000;275(19):14700-7; Venkateswaranら、Proc Natl Acad Sci U S A, 2000;97(22):12097-102; Schwartzら、Biochem Biophys Res Commun, 2000;274(3):794-802;およびRepaら、Annu Rev Cell Dev Biol 16:459-481）をコードしている遺伝子においても同定されている。
【０００３】
現在、コレステロール値の高い患者は、体の内生的なコレステロール合成を阻害する化合物を用いて治療されている。体内におけるコレステロール値を調節する複雑な系の重要な成分として、ＬＸＲもまた、高コレステロール血症（血漿コレステロール値が上昇している）およびその関連するアテローム性動脈硬化性疾患の予防および治療のための標的として提唱されてきた。
【０００４】
心臓肥大は、正常な生理学的機能を維持するために心臓がより激しく作動しなくてはならないために肉厚が増す、心筋（心臓の筋肉）量の増加である。心臓肥大は、血流力学的ストレスおよび非血流力学的因子の両方によって引き起こされうる。肉厚増加（例えば、心臓肥大）に寄与する血流力学的ストレスには、高血圧および／または動脈硬化による圧力過負荷またはナトリウムおよび水の貯留による容量過負荷が包含される。病変発現に寄与する非血流力学的因子は、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の活性化（容量および圧力過負荷も増加する）および心筋における線維化または硬化のレベルを包含しうる。これらの事象は、肉厚増加および心室の直径減少をもたらしうる。
【０００５】
該肉厚増加は、冠状動脈性心臓病、心不全、鬱血性心不全（本明細書中、ＣＨＦという）、心筋梗塞ならびに死亡率の有意な増加に関連する他の心血管系合併症を包含しうる心血管病変を発現する危険に患者を曝す。心臓肥大を健康な患者のレベルに近いレベルに減少または回復させることは、不整脈の減少、心臓機能の改善、ならびに患者がより健康に長生きすることを可能にする鬱血性心不全を包含する心不全の危険性の減少および冠血流予備能における改善に関連している。
【０００６】
コレステロール輸送を逆転し、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を治療するためのＬＸＲのアゴニストの使用およびその医薬処方が報告されている。本発明者らは、今回、ＬＸＲアゴニストが心臓肥大に罹患している哺乳動物において、心臓肥大を減少させる特性を有することを見出した。
【０００７】
発明の概要
一の態様において、本発明は、治療上有効量のＬＸＲアゴニスト、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を投与することを特徴とする、限定するものではないが、心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞を包含する心血管病変の治療または予防方法を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、また、限定するものではないが、心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞を包含する心血管病変の治療または予防のための、治療上有効量のＬＸＲアゴニスト、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。
【０００９】
またさらなる態様において、本発明は、限定するものではないが、心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞を包含する心血管病変の治療または予防のための医薬の製造における、ＬＸＲアゴニストの使用に関する。
【００１０】
発明の詳細な記載
心血管病変に関連した障害の新規な治療を提供するという、いまだ満たされていない医学的要求を考慮して、心臓肥大を減少させる特性を有する阻害剤を調べる研究が開始された。
本発明は、有効量のＬＸＲアゴニストを投与して心血管病変を減少させることを特徴とする、心血管病変に罹患している哺乳動物において、心血管病変を減少させるための方法を提供する。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、「減少する」なる語は、心血管病変の重症度における低下または心血管病変の停止をいう。心血管病変の重症度は、動物の左心室筋量を、限定するものではないが、ベースラインで観察されるのと同等の左心室筋量、または同種であって類似の身体的特徴を有する健康な動物の正常な左心室重量の範囲内にあると考えられる左心室筋量を包含するいずれかの程度まで減少させることによって、低下されうる。
本明細書中で使用される場合、「ベースラインの左心室重量」なる語は、本発明のいずれかの治療法または化合物を受ける前の動物の左心室筋量をいう。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、「正常な左心室重量」なる語は、（１）同種であって、限定するものではないが、性別、年齢、体重、身長、血圧および基礎疾患を包含する類似の身体的特徴を有する健康な動物における左心室重量、および／または（２）本発明の方法または化合物を用いる治療の前の、同種であって、限定するものではないが、性別、年齢、体重、身長、血圧および基礎疾患を包含する類似の身体的特徴を有する動物における左心室重量をいう。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、「健康な動物」なる語は、正常値を越える左心室壁厚を示さない動物をいう。健康な動物は、心血管病変の徴候または症状を示すことがなく、また、いずれか他の基礎疾患または顕著な病態がないものであってもよい。
本明細書中で使用される場合、「心血管病変」なる語は、心血管系合併症またはその危険性をいい、限定するものではないが、心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）、心筋梗塞などを包含しうる。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、「心臓肥大」なる語は、正常値を越える左心室重量増加をいう。心臓肥大は、心室の狭窄を引き起こす心臓壁成長として現れうる。
本明細書中で使用される場合、「左心室筋量の増加」なる語は、１以上の心血管病変の発症時における左心室壁の成長または肥厚をいう。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、「血流力学的ストレス」なる語は、心臓系の圧力、粘性および／または容量の過負荷に寄与しているいずれかの因子をいう。圧力過負荷に寄与しうる血流力学的ストレスは、限定するものではないが、高血圧／動脈硬化を包含しうる。容量過負荷に寄与しうる血流力学的ストレスは、限定するものではないが、ナトリウムおよび水の貯留を包含しうる。血流力学的ストレスは、左心室壁厚増加（例えば、心臓肥大）に寄与する。
本明細書中で使用される場合、「非血流力学的因子」なる語は、心臓系の圧力および／または容量の過負荷に寄与しているいずれかの因子をいう。非血流力学的因子は、限定するものではないが、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の活性化、および心筋における線維化または硬化の増加を包含しうる。
【００１６】
「ＬＸＲアゴニスト」なる語は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの生物学的活性を増強するいずれかの化合物を意味する。ＬＸＲアゴニストは、よく知られている。本発明のＬＸＲアゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物から選択されてもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は、下記により詳細に記載する。本発明の一部を構成するＬＸＲアゴニストの他の例は：
２００２年１１月１４日に公開されたＷＯ２００２０９０３７５；
２００２年８月１日に公開されたＷＯ２００２０５８５３２；
２００２年２月１４日に公開されたＷＯ２００２１１７０８；
２００１年８月２３日に公開されたＷＯ２００１６０８１８；
２００１年３月８日に公開されたＷＯ２００１１５６７６；
２００１年１月１８日に公開されたＷＯ２００１０３７０５；および
２０００年１１月９日に公開されたＷＯ２０００６６６１１１
に記載されている。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化するであろう薬物または医薬製剤の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または緩和、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。かかる用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を包含する。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「生理学上機能的な誘導体」なる語は、哺乳動物に投与したとき、本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接的に）提供することができる本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体、例えば、エステルまたはアミドをいう。かかる誘導体は、過度の実験をすることなく、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（出典明示により、それが生理学上機能的な誘導体を教示する範囲まで、本発明の一部とされる）の教示を参考にして、当業者に明らかである。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、「溶媒和物」なる語は、溶質および溶媒によって形成された変化可能な化学量の複合体をいう。本発明の目的の場合、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を干渉しないものである。適当な溶媒の例は、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸を包含する。使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒であってもよい。適当な医薬上許容される溶媒の例は、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸を包含する。
【００２０】
国際特許出願ＷＯ００／５４７５９（Ｔｕｌａｒｉｋ  Ｉｎｃ．  ＵＳ）は、ＬＸＲのアゴニストとして有用な式（Ｉ）
【化１】
2006528200.tif 000002
［式中、
Ａｒは、アリール基を示し；Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ７）アルキル）２または−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキル、ＦまたはＣｌであり、但し、Ｘ１〜Ｘ６のうちの３個以下がＨ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）ヘテロアルキルであり；および
Ｙは、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここに、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）ヘテロアルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｙが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−である場合、Ｒ１２は、ＡｒまたはＲ２に対する共有結合を介して、各々、ＡｒまたはＲ２に縮合した５、６または７員環を形成してもよく、上記Ｙ基において、下付のｍは、１〜２の整数である］
で示される化合物、およびコレステロール輸送を逆転させ、アテローム性動脈硬化性心血管疾患および関連疾患を治療するための医薬処方におけるその使用を開示する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物に関し、「アルキル」なる語は、それ自体または別の置換基の一部として、別記しないかぎり、完全に飽和あるいはモノ−またはポリ不飽和であってもよく、二価および多価の基を包含しうる、示された炭素数（すなわち、Ｃ１−１０は１〜１０個の炭素を意味する）を有する直鎖または分枝鎖あるいは環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味する。飽和炭化水素基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルなどの基、その同族体および異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどを包含する。不飽和アルキル基は、１以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体を包含する。「アルキル」なる語は、また、別記しないかぎり、より詳細に下記に示す「シクロアルキル」および「アルキレン」のようなアルキル誘導体を包含することも意味される。「アルキレン」なる語は、それ自体または別の置換基の一部として、アルカンから誘導された二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−がある。アルキル基は、１〜２４個の炭素原子を有していてもよい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短鎖アルキルまたはアルキレン基であり、一般に、８個、８個以下、４個またはそれ以下の炭素原子を有する。
【００２２】
単独または他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」なる語は、別記しないかぎり、酸素原子を介して分子の残部に連結した上記のアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシならびにより高級な同族体および異性体がある。
【００２３】
「ヘテロアルキル」なる語は、それ自体または別の用語と組み合わせて、別記しないかぎり、示された数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓからなる群から選択された１〜３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖または分枝鎖あるいは環状炭化水素基、またはその組み合わせを意味し、ここに、窒素よび硫黄原子は酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を除き、ヘテロアルキル基のいずれの位置に配置されていてもよい。例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が包含される。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。また、「ヘテロアルキル」なる語には、下記により詳細に記載される「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキル」のような基が包含される。「ヘテロアルキレン」なる語は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−がある。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか、または両端を占めていてもよい。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基の場合、本明細書に記載の他の結合基と同様に、該結合基の方向は特に示されない。
【００２４】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」なる語は、それ自体または他の用語と組み合わせて、別記しないかぎり、各々、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを示す。「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」なる語は、また、その二環式、三環式、および多環式バージョンを包含することが意味される。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、ヘテロシクリルが分子の残部に結合している位置を占めていてもよい。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシル、３−シクロヘキシル、シクロペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどを包含する。ヘテロシクロアルキルの例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを包含する。
【００２５】
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、それ自体または別の置換基の一部として、別記しないかぎり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「フルオロアルキル」のような語は、モノフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキルを包含することが意味される。
【００２６】
単独または他の用語と組み合わせて（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）使用された「アリール」なる語は、別記しないかぎり、単環または一緒に縮合しているか、もしくは共有結合した多環（三環まで）であってもよい芳香族置換基を意味する。該環は、各々、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここに、該窒素および硫黄原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は、四級化されていてもよい。ヘテロ原子を含有するアリール基は、「ヘテロアリール」とも呼ばれ、炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残部に結合していてもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリニル、５−イソキノリニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリニルおよび６−キノリニルを包含する。上記の各アリール環系のための置換基は、許容される下記の置換基の群から選択される。
【００２７】
「アリールアルキル」および「アリールヘテロアルキル」なる語は、アリール基がアリール基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）またはヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、１−ナフチルオキシ−３−プロピルなど）に結合している基を包含することが意味される。アリールアルキルおよびアリールヘテロアルキル基は、共有結合によって、または例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に環を縮合することによって、アルキルまたはヘテロアルキル部分に結合した１〜３個のアリール部分を含有していてもよい。アリールヘテロアルキル基の場合、ヘテロ原子は、該基が分子の残部に結合している位置を占めていてもよい。例えば、「アリールヘテロアルキル」なる語は、ベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ、フェネチルアミンなどを包含することが意味される。
【００２８】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」など）の各々は、示された基の置換された形態および置換されていない形態の両方を包含することが意味される。各種類の基のための置換基の例を下記に挙げる。
【００２９】
アルキルおよびヘテロアルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を包含する）のための置換基は、０から（２Ｎ＋１）の数の範囲において（ここに、Ｎは、かかる基の全炭素原子数である）：
−ＯＲ、＝Ｏ、＝ＮＲ’、Ｎ−ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−、Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される種々の基であってもよい。置換されたアルキル基は、１〜６個の独立して選択された置換基、より好ましくは、１〜４個の独立して選択された置換基、最も好ましくは、１〜３個の独立して選択された置換基を有していてもよい。上記の置換基において、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は各々、独立して、水素、非置換（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、１−３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基またはアリール−（Ｃ１−４）アルキル基を示す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と一緒になって、５−、６−または７−員環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することが意味される。
【００３０】
同様に、アリール基のための置換基は、多様であり、０から該芳香環系における開環した場合の原子価の全数の範囲において：
−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＳＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから選択され；ここに、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリール、（非置換アリール）−（Ｃ１−４）アルキル、および（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される。置換されたアリール基は、１〜４個の独立して選択された置換基、より好ましくは、１〜２個の独立して選択された置換基を包含する１〜３個の独立して選択された置換基を有していてもよい。
【００３１】
アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ここに、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、ＣＨ２または単結合であり、ｑは、０〜２の整数である）の置換基で置き換わっていてもよい。別法として、アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（ここに、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜３の整数である）の置換基で置き換わっていてもよい。このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、二重結合で置き換わっていてもよい。別法では、アリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ここに、ｓおよびｔは、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置き換わっていてもよい。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換（Ｃ１−６）アルキルから選択される。
【００３２】
「ヘテロ原子」なる語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を包含することが意味される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、容易に入手可能な出発物質または既知の中間体を用いて調製されうる。ＷＯ  ００／５４７５９は、スキーム１に記載するように、かかる化合物も製造のためのいくつかの可能な合成経路を記載する。
【００３４】
【化２】
2006528200.tif 000003
【００３５】
スキーム１に示すように、アニリン（ｉ）（置換アニリンおよび他のアリールアミンの代表として）をアルキル化、アシル化またはアリール化（Ｒ基の一般的付加）して（ｉｉ）を形成させてもよく、または該芳香環を例えば、ヘキサフルオロアセトンで誘導体化して（ｉｉｉ）を形成させてもよい。適当なアルキル化基、アシル化基またはアリール化基での（ｉｉｉ）の処理により（ｉｖ）を得、それを例えば、適当なハロゲン化スルホニルでスルホニル化して（ｖｉ）を形成させてもよい。別法では、該アニリン誘導体をスルホニル化して（ｖ）を形成させ、それを次いで、アルキル化またはアシル化して式（ｖｉ）の化合物を形成させてもよい。
【００３６】
式（Ｉ）の他の化合物は、置換されたアニリン（ｉｖ）（またはｉｉｉ）を、アミド（ｖｉｉ）、カルバメート（ｖｉｉｉ）および尿素（ｉｘ）の形成に適当な試薬で処理することによって形成させてもよい。上記のスキームにおいて、種々の試薬が有用であり、例えば、March, Advanced Organic Chemistry 4th ed. John Wiley & Sons, New York NY (1992)において見出すことができる。
【００３７】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（SmithKline Beecham plc）は、ＬＸＲのアゴニストとして有用な式（ＩＩ）：
【化３】
2006528200.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは、０−６であり；
Ｒ１およびＲ２が各々、同一または異なって、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ１−８チオアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＺがＣＨである場合、ｋは０−４であり；
ＺがＮである場合、ｋは０−３であり；
各Ｒ３は、同一または異なって、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５−６員の複素環、ニトロおよびシアノからなる群から独立して選択され；
ａは、０、１または２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は各々、同一または異なって、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキルであり；
ｎは、２−８であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルケニルおよびアルケニルオキシからなる群から選択され；
環Ａは、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、４−８員の複素環および５−６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
各環Ｂは、同一または異なって、Ｃ３−８シクロアルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される］
で示される化合物、およびコレステロール輸送を逆転させ、アテローム性動脈硬化性心血管疾患および関連疾患を治療するための医薬処方におけるその使用を開示する。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物に関し、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する脂肪族直鎖または分枝鎖炭化水素鎖をいう。ここで使用される場合、「アルキル」基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを包含する。「アルキル」なる語は、また、置換基が、−ハロ、−ＯＲ７およびＳＲ７（ここに、Ｒ７はＨまたはＣ１−８アルキルである）からなる群から選択される置換されたアルキルも示す。「アルキル」の該定義は、また、「アルキル」なる語を取り込んだ「チオアルキル」などの用語にも応用できる。かくして、ここで使用される場合、「チオアルキル」なる語は、基Ｓ−Ｒａ（ここに、Ｒａは定義されたとおりの「アルキル」である）をいう。
【００３９】
「ハロ」なる語は、いずれかのハロゲン原子、すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
「アルケニル」なる語は、少なくとも１つ、多くとも３個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素鎖をいう。「アルケニル」基の例は、ここで使用される場合、限定するものではないが、エテニルおよびプロペニルを包含する。「アルケニル」なる語は、また、置換基がハロ、−ＯＲ７および−ＳＲ７（ここに、Ｒ７はＨまたはＣ１−８アルキルである）からなる群から選択される置換されたアルケニルも示す。
【００４０】
「アルコキシ」なる語は、基Ｏ−Ｒａ（ここに、Ｒａは上記の「アルキル」である）をいう。
「アルケニルオキシ」なる語は、基Ｏ−Ｒｂ（ここに、Ｒｂは、上記の「アルケニル」である）をいう。
【００４１】
「シクロアルキル」なる語は、特定数の炭素原子および多くとも３個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族炭素環をいう。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、および二環式シクロアルキル基、例えば、ビシクロヘプタンおよびビシクロ（２．２．１）ヘプテンを包含する。「シクロアルキル」なる語は、また、該環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、およびシアノ（ここに、ａは、０、１または２であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は各々、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；およびＲ１０は、Ｃ１−８アルキルである）からなる群から選択される１以上の置換基を有する置換されたシクロアルキルも示す。当業者に明らかなように、該シクロアルキル環上の可能な置換基の数は、環の大きさに依存するであろう。一の具体例において、シクロアルキルは、上記のように置換されていてもよいシクロヘキシルである。
【００４２】
「アリール」なる語は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選択される芳香族基をいう。「アリール」なる語は、また、該フェニルまたはナフチル環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、およびシアノ（ここに、ａは、０、１または２であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は各々、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；およびＲ１０は、Ｃ１−８アルキルである）からなる群から選択される１以上の置換基を有する置換されたアリールも示す。当業者に明らかなように、該アリール環上の可能な置換基の数は、環の大きさに依存するであろう。例えば、アリール環がフェニルである場合、該アリール環は、上記のリストから選択される５個までの置換基を有していてもよい。当業者は、容易に、１−ナフチルまたは２−ナフチル環に可能な置換基の最大数を決定することができるであろう。式（ＩＩ）のアリール環の一例は、上記のように置換されていてもよいフェニルである。
【００４３】
「複素環」なる語は、特定数の環原子を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する単環式飽和または不飽和非芳香族炭素環式環および二環式非芳香族炭素環式縮合環をいう。特定の複素環式基の例は、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどを包含する。「複素環」なる語は、また、該複素環式環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、およびシアノ（ここに、ａは、０、１または２であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は各々、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；およびＲ１０は、Ｃ１−８アルキルである）からなる群から選択される１以上の置換基を有する置換された複素環も示す。当業者に明らかなように、該複素環上の可能な置換基の数は、環の大きさに依存するであろう。該複素環における任意の置換基の位置に制限はない。かくして、該用語は、ヘテロ原子を介して環に結合した置換基を有する環を包含する。当業者は、容易に、所定の複素環に可能な置換基の最大数および位置を決定することができるであろう。本発明の複素環の一例は、上記のように置換されていてもよいピペリジンである。
【００４４】
「ヘテロアリール」なる語は、特定数の環原子を有し、少なくとも１つの芳香環を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式複素環式環および芳香族二環式縮合環をいう。特定のヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドールおよびインダゾールを包含する。「ヘテロアリール」なる語は、また、該ヘテロアリール環がハロ、−ＯＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−Ｒ１０ＣＯＯＲ６、−ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、ニトロ、およびシアノ（ここに、ａは、０、１または２であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシおよびＣ２−８アルケニルからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は各々、同一または異なって、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ３−８アルキニルからなる群から選択され；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−８アルキルおよび−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；およびＲ１０は、Ｃ１−８アルキルである）からなる群から選択される１以上の置換基を有する置換されたヘテロアリールも示す。当業者に明らかなように、該ヘテロアリール環上の可能な置換基の数は、環の大きさに依存するであろう。ヘテロアリールにおける任意の置換基の位置に制限はない。かくして、該用語は、ヘテロ原子を介して環に結合した置換基を有する環を包含する。当業者は、容易に、所定のヘテロアリールに可能な置換基の最大数および位置を決定することができるであろう。本発明のヘテロアリールの一例は、上記のように置換されていてもよいピリジンである。
【００４５】
「保護基」なる語は、式（Ｉ）（式中、ＸはＯＨである）の化合物の合成に有用な適当な保護基をいう。適当な保護基は、当業者に既知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Eds.; John Wiley & Sons: NY, 1999に記載されている。保護基の例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ベンジル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。一の具体例において、保護基はメチルである。
【００４６】
ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（Smith Kline Beecham plc）の実施例１６は、式（ＩＩａ）の下記の構造：
【化４】
2006528200.tif 000005
を有する。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、いずれかの適当な有機化学の方法にしたがって製造されうる。明細書中に示される一の方法は、スキーム２に示すような固相合成法である。
【００４８】
【化５】
2006528200.tif 000006
［式中、Ｘ０は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、ＳＰは固相であり、Ｒ１５はＨまたは保護基であり、他の全ての変数は、式（ＩＩ）の化合物の記載に関して上記で定義したとおりである。］
【００４９】
一般に、ａ）固相結合型アミン（ここに、式（ＩＩ）の化合物中のＸはＮＨ２である）またはアルコール（ここに、式（ＩＩ）の化合物中のＸはＯＨである）と式（ｘ）の化合物およびカップリング剤を反応させて、固相に結合した式（ｘｉ）の化合物を製造し；ｂ）Ｒ１５が保護基である具体例において、該固相結合型化合物を脱保護して、式（ｘｉ）の化合物を調製し；ｃ）式（ｘｉ）の固相結合型化合物を式（ｘｉｉ）のアルコールでアルキル化して、式（ｘｉｉｉ）の固相結合型化合物を製造し；ｄ）式（ｘｉｉｉ）の固相結合型化合物を式（ｘｉｖ）の化合物と反応させて、式（ｘｖ）の固相結合型化合物を製造し；次いで、ｅ）還元的アミノ化条件下、式（ｘｖ）の固相結合型化合物を式（ｘｖｉ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の固相結合型化合物を製造することによって、反応が進行する。該工程は、所望により、さらに、弱酸での処理のような慣用的な技術を用いて、式（ＩＩ）の固相結合型化合物を固相から解離する工程を含んでいてもよい。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物は、商業上入手可能であるか、または欧州特許第３０３，７４２号に記載のような慣用的な技術を用いて調製してもよい。
一の具体例において、本発明のＬＸＲアゴニストは、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩａ）の化合物に関する。
【００５１】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2006528200.tif 000007
【００５２】
［式中：
Ｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１６および５または６−員の複素環式基から選択されるか；または
Ｘおよび隣接するＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、アルキレンジオキシ基を形成し；
Ｚは、ＣＨ、ＣＲ３またはＮであり、ここに、ＺがＣＨまたはＣＲ３である場合、ｋは０−４であって、ｔは０または１であり、ＺがＮである場合、ｋは０−３であって、ｔは０であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１０）−および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
【００５３】
Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
【００５４】
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここに、該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
【００５５】
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択され；
【００５６】
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され；ここに、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
【００５７】
ｐは、０−８であり；
ｎは、２−８であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
【００５８】
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−５員の炭素環式または複素環式環を形成し、ここに、該複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有し、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルはいずれも、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００５９】
各Ｒ３は、同一または異なって、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよい）から選択され；
【００６０】
Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００６１】
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１１および各Ｒ１２は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員複素環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００６２】
Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ここに、ｘは、０、１または２である）から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員複素環式環を形成し、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）基から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく；
【００６３】
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；および
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
の化合物は、各々、２００２年３月２７日に出願された米国仮出願番号第０９／３６８，４２７号、第６０／３６８，４２５号および６０／３６８，４２６号に記載されている。
【００６４】
式（ＩＶ）：
【化７】
2006528200.tif 000008
【００６５】
［式中：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１０）、ＯまたはＳであり、ここに、ＹがＮ（Ｒ１０）またはＯである場合、ｔは０または１であり、ＹがＳである場合、ｔは０であり；
Ｕは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６および５または６−員複素環式基から選択され；
Ａは、フェニル縮合環基またはピリジル縮合環基であり、ここに、Ａがフェニル環基である場合、ｋは０−３であって、ｔは０または１であり、Ａがピリジル環基である場合、ｋは０−２であって、ｔは０であり；
【００６６】
Ｗ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびＨｅｔから選択され、ここに、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
【００６７】
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよく、ここに、該−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔ部分は、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
【００６８】
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００６９】
Ｑは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔから選択され；ここに、該Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＡｒおよびＨｅｔは、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３（ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基で置換されていてもよい）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよく；
【００７０】
ｐは、０−８であり；
ｎは、２−８であり；
ｍは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；
【００７１】
Ｒ１およびＲ２は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３−５員の炭素環式または複素環式環を形成し、ここに、該複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含有し、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００７２】
各Ｒ３は、同一または異なって、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択され、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、非置換であってもよく、または１以上のハロ置換基によって置換されていてもよく；
【００７３】
Ｒ４およびＲ５は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ８およびＲ９は各々、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００７４】
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員複素環式環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され；
【００７５】
Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＡｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（ここに、ｘは０、１または２である）から選択されるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１以上の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい４−７員複素環式環を形成し、ここに、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【００７６】
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；および
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］
の化合物は、２００２年３月２７日に出願された米国仮出願番号第６０／３６８，４１５号に記載されている。
【００７７】
別記しないかぎり、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔ（いずれの３−５−員、４−７−員または５−７−員炭素環式または複素環式環もしくは環基も包含する）は、独立して、非置換または下記の１以上の置換基で置換されている。
【００７８】
式（ＩＶ）の化合物において、Ａ基は、フェニルまたはピリジル縮合環基として定義され、下記：
基Ａ縮合環基：
【化８】
2006528200.tif 000009
によって例示される。
【００７９】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、「アルキル」なる語は、別記しないかぎり、非置換または１以上の下記の置換基で置換されていてもよい、１〜１０個の炭素原子を含有している直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を示す。例示的アルキルは、限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルならびにその構造異性体を包含する。ここで、いずれの「アルキル」も、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８０】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される別の置換基の用語と組み合わせる場合（例えば、−アルキル−Ａｒまたは−アルキル−シクロアルキルにおけるようなアリールまたはシクロアルキル）、その「アルキル」なる語は、アルキレン基、すなわち、別記しないかぎり、１〜１０個の炭素原子を含有している非置換の二価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。例えば、「−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒ」なる語は、Ｃが１〜６個である場合、−アルキル−アリール基（例えば、−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ（ＣＨ３）−アリール）を意味することが意図され、ベンジル基に存在する結合配置によって示される。−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒまたは−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒのような基における「Ｃ０アルキル」なる語は、該基においてアルキル／アルキレン基が存在しない場合を規定する。かくして、Ｃが０の場合、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ａｒは、−Ａｒと等しく、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−Ａｒは、−Ｏ−Ａｒと等しい。
【００８１】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、「アルケニル」なる語は、別記しないかぎり、２〜１０個の炭素原子を含有し、１以上の炭素−炭素二重結合を含有している直鎖または分枝鎖炭化水素を示す。アルケニル基は、非置換であってもよく、または１以上の下記の置換基によって置換されていてもよい。例示的アルケニルは、限定するものではないが、エテニル、１―プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル並びにその構造異性体を包含する。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が、該定義の範囲内に包含される。ここに、いずれの「アルケニル」も、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１−Ｃ６アルキルおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８２】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、「アルキニル」なる語は、別記しないかぎり、２〜１０個の炭素原子を含有し、１以上の炭素−炭素三重結合を含有し、所望により、１以上の炭素−炭素二重結合を含有している直鎖または分枝鎖炭化水素を示す。式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に存在しうる各二重結合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の両方が、該定義の範囲内に包含される。例示的アルキニルは、限定するものではないが、エチニル、プロピニル（プロパルギル、イソプロピニル）、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル並びにその構造異性体を包含する。ここに、いずれの「アルキニル」も、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）（非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８３】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、アルケニルまたはアルキニル基が酸素、窒素または硫黄原子上の置換基（例えば、オキシ（−ＯＲ）、チオ（−ＳＲ）、エステル（−ＣＯ２Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲ）、アミノ（−ＮＲＲ）またはアミド（−ＣＯＮＲＲ）基などにおけるような置換基）である場合、該アルケニルまたはアルキニル基の二重または三重結合は、酸素、窒素または硫黄原子に対してα、βに位置する炭素上に配置されることはない。エン−アミノまたはエノール−型基（−ＮＲ−ＣＲ＝ＣＲ−または−Ｏ−ＣＲ＝ＣＲ−）を含有する化合物は、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物の定義の範囲内に包含されることが意図されていない。
【００８４】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、「シクロアルキル」なる語は、非置換または下記の１以上の置換基によって置換されていてもよく、かつ、飽和または部分的不飽和であってもよい、３〜１０個の炭素原子を含有している非芳香族単環式、二環式または三環式炭化水素を示す。例示的シクロアルキルは、３−７または３−６個の炭素原子を有する単環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルを包含する。ここに、いずれの「シクロアルキル」も、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（ここに、Ｒ’およびＲ’’は各々、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８５】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、「Ａｒ」または「アリール」なる語は、全ての場合において交換可能に使用され、置換または非置換であってもよい別の炭素環式芳香族基またはシクロアルキル基部分に縮合していてもよい、置換または非置換の炭素環式芳香族記を意味する。適当なＡｒまたはアリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、１−オキソ−１Ｈ−インデニルおよびテトラヒドロナフチルを包含する。ここで、いずれの「Ａｒ」、「アリール」または「フェニル」も、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ’’、および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（ここに、Ｒ’およびＲ’’は各々、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を定義するために使用される場合、「Ｈｅｔ」なる語は、安定な５−ないし７−員単環式、安定な７−ないし１０−員二環式、または安定な１１−ないし１８−員三環式複素環式基であって、その全てが、飽和、不飽和または芳香族性であってもよく、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる基を意味し、それは、１以上の縮合したシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（芳香族Ｈｅｔ）環基を含有する二環式および三環式環を包含する。ここで使用される場合、「Ｈｅｔ」なる語は、また、窒素および／または硫黄を含有する複素環式基であって、該窒素または硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、または該窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい基を包含することが意図される。該複素環式基は、安定な構造の形成をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。ここで、いずれの「Ｈｅｔ」も、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（ここに、Ｒ’およびＲ’’は各々、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８７】
かかる複素環式基の例は、限定するものではないが、ルーチンな化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル（例えば、メチレンジオキシ−置換フェニル）、１，４−ベンゾジオキソリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを包含する。
【００８８】
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において有用な４−７員の複素環式環の例は、限定するものではないが、ルーチンな化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、アゼパニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを包含する。該４−７員の複素環式基は、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（ここに、Ｒ’およびＲ’’は各々、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００８９】
５または６員の複素環式基の例は、限定するものではないが、ルーチンな化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、テトラゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリル、ならびにトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルを包含する。該５−６員複素環式基は、安定な構造の形成をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。該５−６員複素環式基は、非置換であってもよく、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＨおよび−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’を包含する）、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、オキソ、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルケニル、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＲ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ０−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣ２−Ｃ６アルキル−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ’’および−Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’（ここに、Ｒ’およびＲ’’は各々、独立して、Ｈまたは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）からなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００９０】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、「ハロゲン」および「ハロ」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を示し、「アルコキシ」なる語は、−ＯＲａ基（ここに、Ｒａはアルキル基であり、ここに、アルキルは上記のとおりである）を意味することが意図され、但し、−Ｏ−Ｃ１アルキルは、ハロおよび−ＣＯ２Ｈからなる群から独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい（例えば、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等を包含する）。「フェノキシ」なる語は、−ＯＲａｒ基（ここに、Ｒａｒはフェニル基である）を意味することが意図され；「アセトキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル基を意味することが意図され；「ベンゾイルオキシ」なる語は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル基を意味することが意図され；および「オキソ」なる語は、ケト二端遊離基＝Ｏ、例えば、ピロリジン−２−オン環上に存在するような基を意味することが意図される。
【００９１】
式（ＩＩＩ）の化合物の調製法は：
（ａ）式：ＨＹ’−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ［式中、Ｙ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは保護された−ＮＨであり、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）であるか、または脱離基に変換する基（例えば、アルコール）である］を有するアルコールを式：
【化９】
2006528200.tif 000010
［式中、Ｘは、保護されたカルボン酸基である］
を有するアルコールと反応させて、式：
【化１０】
2006528200.tif 000011
を有する化合物を形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させた化合物を式
【化１１】
2006528200.tif 000012
を有する第２級アミンと反応させて、式：
【化１２】
2006528200.tif 000013
を有する化合物を形成させ；
（ｃ）該保護されたカルボン酸基を所望のアミド基に変換させ；次いで
（ｄ）所望により、工程（ｂ）で形成させた化合物をそのＮ−オキシドに酸化させてもよい工程を含む。
【００９２】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の調製法は：
（ａ）式：Ｒ’Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−１−Ｃ＝Ｃ−Ｈ（式中、Ｒ’はヒドロキシル保護基である）を有するアセチレンを式
【化１３】
2006528200.tif 000014
［式中、Ｘは、保護されたカルボン酸基であり、Ｈａｌｏは、ブロモまたはヨードである］
を有するハロゲン含有芳香族化合物と、触媒の存在下で反応させて、式：
【化１４】
2006528200.tif 000015
を有する化合物を形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させた化合物を還元し、該保護されたヒドロキシル基を脱離基Ｌ、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）に変換させて、式：
【化１５】
2006528200.tif 000016
を有する化合物を形成させ；
（ｃ）工程（ｂ）で形成させた化合物を式：
【化１６】
2006528200.tif 000017
を有するアミンと反応させて、式：
【化１７】
2006528200.tif 000018
を有する化合物を形成させ；
（ｄ）該保護されたカルボン酸基を所望のアミド基に変換させ；次いで、
（ｅ）所望により、工程（ｂ）で形成させた化合物をそのＮ−オキシドに酸化させてもよい工程を含む。
【００９３】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の調製法は：
（ａ）式：Ｌ’−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ［式中、Ｌ’およびＬは、同一または異なった脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］
を有するアルコールを式：
【化１８】
2006528200.tif 000019
［式中、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｘは、上記のとおりであるか、またはその保護形態である］
を有する化合物と反応させて、式：
【化１９】
2006528200.tif 000020
を有する化合物を形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させた化合物を式
【化２０】
2006528200.tif 000021
を有する第二級アミンと反応させて、式：
【化２１】
2006528200.tif 000022
を有する化合物を形成させ；
（ｃ）いずれかの保護基を除去し；次いで
（ｄ）所望により、工程（ｂ）または（ｃ）で形成させた化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい工程を含む。
【００９４】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の調製法は：
（ａ）式：
【化２２】
2006528200.tif 000023
［式中、Ｙ’は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、Ｒ’は、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ２に適当な保護基である］
を有する化合物をヒドラジドまたはアジドと反応させて、式：
【化２３】
2006528200.tif 000024
を有する複素環含有化合物を形成させ；
（ｂ）所望により、該複素環式基のＮＨ部分を保護基で保護し、次いで、Ｒ’保護基を除去し；
（ｃ）工程（ｂ）で形成させた化合物を式：Ｌ’−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ［式中、Ｌ’およびＬは、同一または異なっていてもよい脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］を有する化合物と反応させて、式：
【化２４】
2006528200.tif 000025
［式中、Ｐは、任意の保護基またはＨである］
を有する化合物を形成させ；
（ｄ）工程（ｃ）で形成させた化合物を式：
【化２５】
2006528200.tif 000026
を有するアミンと反応させて、構造式：
【化２６】
2006528200.tif 000027
を有する化合物を形成させ；次いで
（ｅ）いずれの保護基も除去する工程を含む。
【００９５】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の調製法は：
（ａ）式：Ｒ’Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−１−Ｃ＝Ｃ−Ｈ（式中、Ｒ’は、ヒドロキシル保護基である）を有するアセチレンを式
【化２７】
2006528200.tif 000028
［式中、Ｈａｌｏは、ブロモまたはヨードを示す］
を有するハロゲン含有芳香族化合物と、触媒の存在下で反応させて、式：
【化２８】
2006528200.tif 000029
を有する化合物を形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させた化合物を還元し、該保護されたヒドロキシル基を脱離基Ｌ、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）に変換させて、式：
【化２９】
2006528200.tif 000030
を有する化合物を形成させ；
（ｃ）工程（ｂ）で形成させた化合物を式：
【化３０】
2006528200.tif 000031
を有するアミンと反応させて、式：
【化３１】
2006528200.tif 000032
を有する化合物を形成させ；
（ｄ）いずれの保護基も除去し；次いで
（ｅ）所望により、工程（ｃ）または（ｄ）で形成させた化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい工程を含む。
【００９６】
式（ＩＩＩ）の別の調製法は：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ［式中、Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］を有するアルコールを式：
【化３２】
2006528200.tif 000033
を有するフェノールと反応させて、式：
【化３３】
2006528200.tif 000034
を有するアリールエーテルを形成させ；
（ｂ）式
【化３４】
2006528200.tif 000035
を有するアミンを式Ｑ−ＣＨＯを有するアルデヒドまたはケトンと反応させて、式：
【化３５】
2006528200.tif 000036
を有する第二級アミンを形成させ；
（ｃ）工程（ａ）で形成させたエーテルを工程（ｂ）で形成させた第二級アミンと反応させて、式：
【化３６】
2006528200.tif 000037
を有する本発明の化合物を形成させ；
（ｄ）Ｒ１０がＨ以外の場合、所望により、工程（ｃ）で形成させた化合物をＲ１０がＨである本発明の化合物に変換させてもよい工程を含む。
【００９７】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の調製法は：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ［式中、Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］を有するアルコールを式：
【化３７】
2006528200.tif 000038
を有するアミンと反応させて、式：
【化３８】
2006528200.tif 000039
を有する第三級アミンを形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させた第三級アミンを式：
【化３９】
2006528200.tif 000040
を有するフェノールと反応させて、式：
【化４０】
2006528200.tif 000041
を有する本発明の化合物を形成させ；
（ｃ）Ｒ１０がＨ以外の場合、所望により、工程（ｂ）で形成させた化合物をＲ１０がＨである本発明の化合物に変換させてもよい工程を含む。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物の別の調製法は：
（ａ）式：ＨＯ−（ＣＲ４Ｒ５）ｎ−Ｌ［式中、Ｌは、脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）またはスルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）である］を有するアルコールを式：
【化４１】
2006528200.tif 000042
を有するフェノールと反応させて、式：
【化４２】
2006528200.tif 000043
を有するエーテル−アルコールを形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させたエーテル−アルコールのアルコール部分をＬ’［ここに、Ｌ’は、脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］に変換させ、次いで、得られた化合物を式：
【化４３】
2006528200.tif 000044
を有するアミンで処理して、式：
【化４４】
2006528200.tif 000045
を有する本発明の化合物を形成させ；
（ｃ）Ｒ１０がＨ以外の場合、所望により、工程（ｂ）で形成させた化合物をＲ１０がＨである本発明の化合物に変換させてもよい工程を含む。
【００９９】
式（ＩＶ）の化合物の調製法は：
（ａ）式：を有するアセチレンを式：
【化４５】
2006528200.tif 000046
［式中、Ｈａｌｏは、ヨードまたはブロモから選択されるハロゲンである］
を有するフェノールと、金属触媒の存在下でカップリングさせて、式：
【化４６】
2006528200.tif 000047
を有するアリール−アルコールを形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させたアリール−アルコールのアルコール部分をＬ’［ここに、Ｌ’は、脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）、スルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）、または脱離基に変換される基（例えば、アルコール）である］に変換させ、次いで、得られた化合物を式：
【化４７】
2006528200.tif 000048
を有するアミンで処理して、式（ＩＶ）の化合物を形成させ；
（ｃ）所望により、工程（ｂ）由来の式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＶ）の別の化合物に変換してもよく；次いで
（ｄ）所望により、工程（ｃ）で形成させた化合物をそのＮ−オキシドに酸化してもよい工程を含む。
【０１００】
別法では、式（ＩＶ）の化合物は、
（ａ）式：を有するアセチレンを式：
【化４８】
2006528200.tif 000049
［式中、Ｈａｌｏは、ヨードまたはブロモから選択されるハロゲンである］
を有するフェノールと、金属触媒の存在下でカップリングさせて、式：
【化４９】
2006528200.tif 000050
を有するアリール−アルコールを形成させ；
（ｂ）工程（ａ）で形成させたアリール−アルコールのアルコール部分をＬ’［ここに、Ｌ’は、脱離基、例えば、ハロゲン（ヨウ化物、臭化物または塩化物）またはスルホネート（トシラート、メシラート、トリフラートなど）である］に変換させ、次いで、得られた化合物をアジ化ナトリウムで処理し、次いで、パラジウム触媒の存在下で水素化して、式：
【化５０】
2006528200.tif 000051
を有する第一級アミンを形成させ；
（ｃ）該第一級アミンを還元剤の存在下、第一アルデヒドで処理して、第二級アミンを形成させ、該第二級アミンを還元剤の存在下、第二アルデヒドで処理して、式（ＩＶ）：
【化５１】
2006528200.tif 000052
の化合物を形成させ；
（ｄ）所望により、工程（ｂ）由来の式（ＩＶ）の化合物を式（ＩＶ）の別の化合物に変換し；次いで
（ｅ）所望により、工程（ｂ）または（ｃ）で形成させた化合物をそのＮ−オキシドに酸化させてもよい工程を含む。
【０１０１】
国際特許出願第ＷＯ  ０１／４１７０４号（Merck & Co., Inc.）は、ＬＸＲのアゴニストであるとして、式（Ｖ）
【化５２】
2006528200.tif 000053
の化合物を、およびアテローム性動脈硬化症および関連疾患を予防および治療するための医薬処方におけるその使用を開示する。
【０１０２】
他のＬＸＲアゴニストは、上記の特許出願において記載されたようなアッセイ、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２の実施例１および２に記載のアッセイによって同定されうる。ビオチン化ＬＸＲβ蛋白質をアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＫＣｌ，５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ｐＨ８，０．１ｍｇ／ｍｌ  ＦＡＦ−ＢＳＡ，１０ｍＭ  ＤＴＴ）中、２５ｎＭ濃度で、等モル量のストレプトアビジン−ＡｌｌｏＰｈｙｃｏＣｙａｎｉｎ（ＡＰＣ， Molecular Probes）と共に２０−２５分間インキュベートした。同時に、ＳＲＣ−１のアミノ酸６７５−６９９（ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＣＯＮＨ２）（配列番号５）を含むビオチン化ペプチドを２５ｎＭ濃度で、アッセイバッファー中、１／２モル量のストレプトアビジン標識したユーロピウム（Wallac）と共に２０−２５分間インキュベートした。最初のインキュベーション完了後、１０モル過剰（２５０ｎＭ）の冷ビオチンを各溶液に加えて、非結合ストレプトアビジン試薬をブロックした。室温で２０分後、溶液を混合して、色素標識化ＬＸＲβ蛋白質およびＳＲＣ−１ペプチドについて１２．５ｎＭの濃度を得た。８０μＬの蛋白質／ペプチド混合物を、２０μＬの試験化合物を含有しているアッセイプレートの各ウェルに加えた。各ウェルの最終容量は０．１ｍＬであり、各ウェルにおける色素標識化蛋白質およびペプチドについての濃度は１０ｎＭであった。最終的な試験化合物濃度は、５６ｐＭ〜１０μＭであった。該プレートを暗所において、室温で４−１２時間インキュベートし、次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ蛍光プレートリーダー上でカウントした。該アッセイにおいて、１μＭの２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは、１００００蛍光単位の背景測定値を越える２００００蛍光単位の測定値を与えた。ＬＸＲαについてのアッセイは、ｈｉｓ−タグ付加ＬＸＲαリガンド結合ドメイン（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ２２６６２のアミノ酸１８３−４４７，１４番目のアミノ酸のＲからＡへの修正を伴う）を用いる上記の手法にしたがって行った。
【０１０３】
適当な医薬上許容される塩は、適当な酸由来の塩、例えば、酸付加塩、または塩基由来の塩を包含する。
適当な医薬上許容される塩は、金属塩、例えば、アルミニウム、アルカリ金属塩、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウムおよびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミンとの塩、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｂ−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンもしくはキノリンのようなピリジン型の塩基との塩を包含する。
【０１０４】
適当な酸付加塩は、医薬上許容される無機塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩、および医薬上許容される有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタン−スルホン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩およびａ−グリセロ燐酸塩を包含する。
【０１０５】
本明細書で言及するＬＸＲアゴニストは、好都合には、それらが開示されている上記の特許公報において開示された方法にしたがって調製される。
ＬＸＲアゴニストの塩および／または溶媒和物は、慣用的な方法、例えば、上記の特許公報に開示される方法にしたがって、調製および単離されうる。
上記の方法において、ＬＸＲアゴニストは、それ自体を投与してもよく、または医薬上許容される担体を含む医薬組成物／処方として投与してもよい。
本発明の治療において、本明細書に記載のＬＸＲアゴニストは、上記の特許出願および特許に開示される方法にしたがって、処方および投与される。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学の両方の使用のための化合物、組成物および成分を包含し、例えば、「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学的に許容される塩を包含する。
該組成物は、所望により、手書きまたは印刷された使用指示書を伴うパックの形態であってもよい。
【０１０７】
通常、本発明の医薬組成物は、経口投与に適応させるが、他の経路、例えば、注射および経皮吸収によって投与されるための組成物も考えられる。
経口投与に適当な組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投与形態であってもよい。他の固定された単位投与形態、例えば、サッシェ中で提供される粉末もまた、使用されうる。
【０１０８】
慣用的な製薬実施にしたがって、担体は、希釈剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色料、風味剤または他の慣用的な佐剤を含んでいてもよい。
担体は、例えば、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースを包含しうる。
【０１０９】
固形経口組成物は、慣用的な混合、充填または錠剤成形方法によって調製されうる。反復混合操作を用いて、大量の増量剤を用いて活性成分を該組成物中に分布させてもよい。かかる操作は、当該分野で慣用的な過程である。錠剤は、通常の製薬実施においてよく知られた方法にしたがって、特に腸溶性コーティングを用いて、被覆してもよい。
【０１１０】
経口液体製剤は、例えば、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に、水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用油脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、例えば、グリセリンのエステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；および所望により、慣用的な風味剤または着色料を含有していてもよい。
【０１１１】
非経口投与の場合、流体単位投与形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製され、使用される濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解されうる。溶液を調製する場合、化合物を注射用水に溶解し、適当なバイアルまたはアンプル中に充填および密封する前に、フィルター滅菌してもよい。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの佐剤を該ビヒクル中に溶解させてもよい。安定性を増加するために、該組成物をバイアル中に充填後に冷凍し、真空下で水を除去してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、次いで、滅菌がろ過によって達成できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌されうる。化合物の一様な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませてもよい。
【０１１２】
組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％〜９９重量％または１０〜６０重量％の活性成分を含有していればよい。
組成物は、慣用的な方法、例えば、標準的な参考テキスト、例えばthe British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Co.），Martindale The Extra Pharmacopoeia（London，The Pharmaceutical Press）およびHarry’s Cosmeticology（Leonard Hill Books）に開示される方法にしたがって処方される。
【０１１３】
心血管病変の予防または治療のための治療上有効量の本発明のＬＸＲアゴニストは、例えば、哺乳動物の年齢および体重、治療を必要としている正確な状態、疾患の重症度、処方の性質および投与経路を包含する多くの因子に依存しうる。最終的には、治療上有効量は、担当の内科医または獣医の裁量によるであろう。
【０１１４】
ＬＸＲアゴニスト剤は、１日につき、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇの範囲、または１日につき体重１ｋｇあたり１〜３０ｍｇの範囲で与えればよい。心血管病変の予防／治療のための許容されるＬＸＲアゴニストの１日の投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、または約０．２〜約１００ｍｇ／日でありうる。
【０１１５】
かくして、本発明の一の具体例において、治療上有効量のＬＸＲアゴニストまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体を投与することを特徴とする、心血管病変を治療または予防するための方法が提供される。別の態様において、該心血管病変は、心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞からなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の別の具体例において、治療上有効量のＬＸＲアゴニストまたはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体、および医薬上許容される担体を含む、心血管病変を治療または予防するための医薬組成物が提供される。別の態様において、該心血管病変は、心臓肥大、冠状動脈性心臓病、不整脈、冠血流量の制限、動脈硬化、心不全、鬱血性心不全（ＣＨＦ）および心筋梗塞からなる群から選択される。
【０１１７】
下記の実施例は、単に例示のためにあり、いかなる方法においても、本発明の範囲を限定しようとするものではない。本発明は、添付の請求の範囲によって定義されている。
【実施例】
【０１１８】
実施例１：２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）酢酸（式ＩＩａ）
【化５３】
2006528200.tif 000054
Ａｒｇｏｇｅｌ−ＭＢ−ＯＨ（６．０ｇ，２．４０ｍｍｏｌ， Argonaut Technologies）を、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中における（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）酢酸（５．４０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ，欧州特許出願（１９８７）第ＥＰ  ８７−３０３７４２  １９８７０４２８号）の溶液で処理し、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．１６ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２．５０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５時間回転後、樹脂をろ過し、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）、メタノール（３ｘ２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｘ２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。真空（ハウスバキューム（house vacuum））下、４０℃にて一晩乾燥後、樹脂をテトラヒドロフラン中における１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２４ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を４時間回転させた。樹脂をろ過し、ジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ２５ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）、メタノール（３ｘ２５ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ２５ｍＬ）で連続的に洗浄して、脱保護フェノールを得た。該乾燥樹脂を９０ｍＬの無水トルエン、次いで、トリフェニルホスフィン（１５．８ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（８．４ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃に冷却時、２０ｍＬの無水トルエン中におけるアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２．１ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に温め、１５時間攪拌した。樹脂をろ過し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）、メタノール（２ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で連続洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させた。該ブロミド官能化樹脂を６０ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中におけるジフェネチルアミン（２５．０ｇ，１２７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応物を１５時間回転させた。樹脂をろ過し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）、メタノール（３ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ハウスバキューム下、４０℃で乾燥させた。該第二級アミン樹脂を（５．７５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド中における８％酢酸８０ｍＬ中における２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（８．３２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。固形トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５時間回転させた。樹脂をろ過し、ジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（２ｘ５０ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）、メタノール（３ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、ハウスバキューム下、５０℃で一晩乾燥させた。樹脂結合型生産物を３０ｍＬのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１５／８５）で１５分間処理し、ろ液を収���した。該切断手法を再び繰り返し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗生産物を、メタノール：ジクロロメタン（３：９７）で溶出する分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，１ｍｍプレート，  Ｍｅｒｃｋ２０ｘ２０ｃｍシリカゲル６０  Ｆ２５４）によって精製して、７．０ｍｇの標題化合物（第二級アミン樹脂の理論上の負荷量に基づいて収率５％）の粘性油を得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.42 (d, 1 H, J = 7.6), 7.23-7.10 (m, 12 H), 6.85 (t, 2 H, J = 8.1), 6.63 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.11 (t, 1 H, J = 7.8), 3.75 (s, 2 H), 3.63 (t, 2 H, J = 6.0), 3.59 (s, 2 H), 2.12 (d, 2 H, J = 7.8), 2.67 (t, 2 H, J  6.6), 1.81 (tt, 2 H, J=6.2); MS (ESP+) m/e 582 (MH+); TLC (EtOAc:ヘキサン/1:1) Rf =0.58.
【０１１９】
実施例２：Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（式Ｉａ）
【化５４】
2006528200.tif 000055
【０１２０】
Ｎ−トリフルオロエチルアニリン誘導体の調製
【化５５】
2006528200.tif 000056
４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン（９．０７ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（１００ｍｌ）中懸濁液に、室温にて、無水トリフルオロ酢酸（５．７ｍｌ，４０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を３時間攪拌し、該溶液は透明になり、ＴＬＣは、該反応が完了したことを示した。反応混合物を水、水性ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機層を吸引し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１２．１ｇの中間体トリフルオロアセトアニリド（Ａ）を得た。中間体ＡをＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、還流下で１０時間、ＬｉＡｌＨ４（４．００ｇ，１０６ｍｍｏｌ）で処理した。４ｍｌの水、４ｍｌの１５％ＮａＯＨおよび１２ｍｌの水を連続的に加えることによって、反応をクエンチした。得られた懸濁液をさらに３０分間攪拌し、セライトパッドによってろ過し、次いで、それをＴＨＦでリンスした。合わせたろ液およびリンス液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗生産物をＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（溶出液として、４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１１．０ｇ（９２％）の標題化合物（Ｂ）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.52 (J=8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.6Hz, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.80 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.31 (bs, 1H). MS (ES+): 342 (M+H, 100)
【０１２１】
Ｂのスルホニル化
上記のＢの試料（１．８７ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）を室温で１０日間、ピリジン（１０ｍｌ）中におけるベンジルスルホニルクロリド（１．１８ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生産物をＳＩＯ２上のクロマトグラフィー（溶出液として、４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．６５ｇ（６２％）の式Ｉａの化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (J=8.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.46 (t, J= Hz, 2H), 4.24 (q, J=8.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H). MS (ES-): 480 (M-H, 100)
分析  計算値  Ｃ１７Ｈ１２Ｆ９ＮＯ３Ｓについて：Ｃ，４２．４２；Ｈ，２．５１；Ｎ，２．９１；Ｓ，６．６６
実測値：Ｃ，４２．７０；Ｈ，２．５５；Ｎ，２．８４；Ｓ，６．６１
【０１２２】
実施例３：式ＩＩａのＬＶ量に対する影響
体重２０−２５ｇの雄性ＣＤ−１マウス（１群につきｎ＝７）を実験に使用した。各マウスをイソフルラン（isoflurane）１−２％で麻酔した。各マウスの２つの腎動脈の間の大動脈を露出させ、３０ゲージ針および６．０縫合糸を用いて外科的に締め付けて、心臓増大を誘導した。手術の７日後、ベースラインの心臓エコー検査を各マウスにおいて行って、左心室重量（ＬＶ量）を確立した。
心臓肥大治療における標準であるエナラプリル（Enalapril）の１０ｍｇ／ｋｇ投与量でのマウスに対する経口投与を１１日目（ベースラインの４日後）に開始し、１０日間、１日１回継続した。式ＩＩａの化合物を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液（ビヒクル）中に懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇ投与量でのマウスに対する１日２回の経口投与を１１日目に開始した。ビヒクル（０．５％ＭＣ）を用いる対照群への投与を１１日目に開始した。手術後１４および２１日目に、各マウスにおいて、繰り返し心臓エコー検査を行った。
ビヒクルと比べたＬＶ量における統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０５）が、手術後１４および２１日目の式ＩＩａ処理群において観察された。さらに、式ＩＩａ（１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．）処理は、ＬＶ量におけるいずれものさらなる増加を防いた。
エナラプリル（１０ｍｇ／ｋｇ）は、１４日および２１日目に、ビヒクルと比べて、ＬＶ量を有意に（ｐ＜０．０５）減少させ、また、その病変を有意に（ｐ＜０．０５）反転させた（すなわち、ＬＶ量をベースライン肥大未満に減らした）。
表１は、ビヒクル、式ＩＩａおよびエナラプリルで処理したマウスの、ベースライン（手術後７日目）、手術後１４日目および２１日目での平均±ＳＥ ＬＶ量を示す。
【０１２３】
【表１】
2006528200.tif 000057
【０１２４】
実施例４：式ＩＩａ、式ＩａのＬＶ量に対する影響
体重２０−２５ｇの雄性ＣＤ−１マウス（１群につきｎ＝７）を実験に使用した。各マウスをイソフルラン（isoflurane）１−２％で麻酔した。各マウスの２つの腎動脈の間の大動脈を露出させ、３０ゲージ針および６．０縫合糸を用いて外科的に締め付けて、心臓増大を誘導した。手術の７日後、ベースラインの心臓エコー検査を各マウスにおいて行って、左心室重量（ＬＶ量）を確立した。
エナラプリルの１０ｍｇ／ｋｇ投与量でのマウスに対する経口投与を１１日目（ベースラインの４日後）に開始し、１０日間、１日１回継続した。式ＩＩａの化合物を０．５％ＭＣ（ビヒクル）中に懸濁し、３．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇ投与量でのマウスに対する１日１回の経口投与を１１日目に開始した。式Ｉａを０．５％ＭＣ（ビヒクル）中に懸濁し、５０ｍｇ／ｋｇ投与量でのマウスに対する１日１回の経口投与を１１日目に開始した。対照群には、ビヒクル（０．５％ＭＣ）を投与した。手術後１４および２１日目に、各マウスにおいて、繰り返し心臓エコー検査を行った。
表２に示すように、ビヒクルと比べたＬＶ量における統計学的に有意な減少（ｐ＜０．０５）が、手術後１４および２１日目の全ての処理群において観察された。
表２は、ビヒクル、式ＩＩａ、式Ｉａまたはエナラプリルで処理したマウスの、ベースライン（手術後７日目）、手術後１４日目および２１日目での平均±ＳＥ ＬＶ量を示す。
【０１２５】
【表２】
2006528200.tif 000058
【０１２６】
上記の記載は、本発明をどのように実施し、用いるかを十分に開示するものである。しかしながら、本発明は、上記の特定の具体例に限定されるものではなく、添付の請求の範囲の範囲およびそれらの同等物の範囲内におけるその全ての修飾を包含するものである。当業者は、ルーチンな実験によって、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更および修飾を行いうることを理解するであろう。本明細書中に引用される定期刊行物、特許および他の特許出願への種々の言及は、出典明示により、あたかも完全に示されるかの如く本明細書の一部とされる。
【図面の簡単な説明】
【０１２７】
【図１】図１は、ジーンバンク（Genebank）受入番号ＮＭ ００５６９３由来のヒトＬＸＲαのヌクレオチド配列（配列番号１）を示す。
【図２】図２は、ジーンバンク（Genebank）受入番号ＮＰ ００５６８４由来のヒトＬＸＲαの推定アミノ酸配列（配列番号２）を示す。
【図３】図３は、ジーンバンク（Genebank）受入番号ＸＭ ０４６４１９由来のヒトＬＸＲβのヌクレオチド配列（配列番号３）を示す。
【図４】図４は、ジーンバンク（Genebank）受入番号ＸＰ ０４６４１９由来のヒトＬＸＲβの推定アミノ酸配列（配列番号４）を示す。
【図１】
2006528200.tif 000063
【図２】
2006528200.tif 000064
【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成18年4月18日(2006.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2006528200000001.app
【国際調査報告】
2006528200.tif 000067