(57)【要約】  本発明はアリールヘテロ芳香族生成物、前記物質を含む組成物及びそれらの使用に関する。前記発明は、特に、抗癌活性、そして特に、チュービュリン重合禁止活性を有する新規のアリールヘテロ芳香族生成物に関する。  【化１】2006528615.tif 000030
2006528615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ形態、１つの鏡像異性体に富む、または１つのジアステレオマーに富む、下記式（Ｉ）
【化１】
2006528615.tif 000023
に相当する式（Ｉ）の生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその医薬的に許容される塩。
式（Ｉ）中
１）（ｉ）Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＹはＮ、Ｃ又はＣＲ４であってよく；又は
（ii）Ａ、Ｂ、ＵはＮ、Ｃ又はＣＲ４であってもよく、Ｖ及びＷはＣＨ2であり、ＸはＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ；そしてＹは結合であり；
２）Ｌ−Ｇ−Ｒ１は
【化２】
2006528615.tif 000024
から選ばれ；
３）ＥはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４又はＳであり；
４）Ｒ１及びＲ２は独立してアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール及び置換されたヘテロアリールから成る群より選ばれ；
５）ＬはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ及びＣ＝Ｎ（Ｒ７）から成る群より選ばれ；
６）Ｒ３はハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキニル、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＳＯ−Ｒ７、ＳＯ2−（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ハロゲン、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＲ７−ＣＯ−Ｒ８及びＮＲ７−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
７）ｎは０、１、２又は３であり、ｎが１より大きい場合、基Ｒ３は同じか異なることがあってもよく、そしてｎ＝２の場合、Ｘ及びＹは同時にＲ３によって置換されることがなく；
８）Ｒ４はＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
９）Ｒ５及びＲ６は独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
１０）Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
但し、式（Ｉ）の生成物は次の化合物（場合により塩化されている）の１つでないことを条件とする；
【化３】
2006528615.tif 000025
式中
（ｉ）Ｒ１はピリド−２−イル及び置換されたピリド−２−イルから選ばれ、各々は場合によりＮ−オキシドの形体であり；
Ｒ２はチエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フェニル、並びにＦ、ＯＨ、ＣＦ3、Ｍｅ、ＯＭｅ及びＮＯ2から選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されたフェニルから選ばれ、ここで、Ｒ２がピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イルである場合、Ｒ２はＮ−オキシド形態で存在してもよく；
Ｒ４はメチル、２−フルオロエチル及びエチルから選ばれ；
Ｔ及びＵは独立してＨ、メチル、Ｃｌ及びＦから選ばれ；
（ii）Ｒ１はピリド−３−イル及びピリド−４−イルから選ばれ；
Ｒ２はチエン−２−イル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ４はメチル及び２−フルオロエチルから選ばれ；
Ｔ及びＵは独立してＨ、メチル、Ｃｌ及びＦから選ばれ；
（iii）Ｒ１は場合によりテトラゾリル又はアミド置換基により５位が置換されたピリド−２−イルであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ４はメチルであり；Ｔは５−メチルであり；ＵはＨであり；
（iv）Ｒ１は場合によりＣＨ2ＣＯＮＨ2又はアミドにより５位が置換されたピラジン−２−イルであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ４はメチルであり；Ｔは５−メチル、５−クロロ、５−フルオロ及び５−ブロモから選ばれ；ＵはＨであり；
【化４】
2006528615.tif 000026
式中
Ｎは２又は３であり；
Ｈｅｔは４−メチルチアゾール−５−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｔ、Ｑ及びＺは独立してＮ及びＣＨから選ばれ、そしてＲ１４はＨ又はメチルであり；
この場合
ＴがＮである場合、Ｑ及びＺはＣＨでありそしてＲ１４はＨであり；
ＱがＮであり、そしてＴ及びＺがＣＨである場合、Ｒ１４はＨ又はメチルであり；
そして
ＴがＣＨである場合、Ｒ１４はＨである。
【請求項２】
Ｌ−Ｇ−Ｒ１は
【化５】
2006528615.tif 000027
であることを特徴とする請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
ＡはＮ、ＢはＣ及びＥはＣＲ４、そしてＲ４はＨであることを特徴とする請求項１に記載の式（ＩＡ）の生成物。
【請求項４】
ＡはＣ、ＢはＮ及びＥはＣＲ４、そしてＲ４はＨであることを特徴とする請求項１に記載の式（ＩＢ）の生成物。
【請求項５】
ＵはＮ；Ａ、ＢはＣ；ＥはＣＨ；Ｖ及びＷはＣＨ2であり、ＸはＳＯ2であり；そしてＹは結合であることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
Ｒ１は
（ｉ）フェニル、並びにハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−Ｒ１０、Ｓ−Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）及びＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０から選ばれる少なくとも１つの基（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＯＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルＮＨＣＨ3から選ばれる）により置換されたフェニル、並びに
（ii）ピリジル、並びにハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−Ｒ１２、Ｓ−Ｒ１２及びＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選ばれる少なくとも１つの基（ここで、Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれる）により置換されたピリジル
から選ばれることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ１は
（ｉ）３位においてハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3から選ばれる置換基により置換されたフェニル、及び
（ii）３−ピリジル、又は
（iii）ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシにより置換された２−又は３−ピリジル
から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の生成物。
【請求項８】
Ｒ１は２，３−ジ置換フェニル、２，５−ジ置換フェニル、３−置換フェニル、３，５−ジ置換フェニル、３，４−ジ置換フェニル、３−置換フェニル、３、５−ジ置換フェニル及び３，４−ジ置換フェニルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の生成物。
【請求項９】
Ｒ１は３−置換フェニル、３，５−ジ置換フェニル及び３，４−ジ置換フェニルから選ばれることを特徴とする請求項８に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｒ１は２−ピリジル、４−置換２−ピリジル、６−置換２−ピリジル及び４，６−ジ置換２−ピリジルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の生成物。
【請求項１１】
Ｒ１は３−ピリジル、２−置換３−ピリジル及び５−置換３−ピリジルから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の生成物。
【請求項１２】
Ｒ１は３位においてクロロ基若しくはシアノ基若しくはカルボキサミド基若しくはメタノール基で、又は３位及び５位において２つのメトキシ基により置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項９に記載の生成物。
【請求項１３】
Ｒ１は３位においてＣＯＮＨ2基により置換されたフェニル基であることを特徴とする請求項９に記載の生成物。
【請求項１４】
Ｒ２は３−ピリジル、フェニル、並びにハロゲン、アルキル、Ｏ−Ｒ１０、Ｓ−Ｒ１０及びＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選ばれる少なくとも１つの基（ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、アルキル及びハロゲン化アルキルから選ばれる）により置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１に記載の生成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生成物を医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて成る医薬製造物。
【請求項１６】
ラセミ形態、１つの鏡像異性体に富む、または１つのジアステレオマーに富む、下記式（Ｉ）
【化６】
2006528615.tif 000028
に相当する式（Ｉ）の生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその医薬的に許容される塩のチュービュリン重合を禁止する薬剤としての使用。
式（Ｉ）中
１）（ｉ）Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹはＮ、Ｃ又はＣＲ４であり得るか；又は
（ii）Ａ、Ｂ、ＵはＮ、Ｃ又はＣＲ４であってもよく、Ｖ及びＷはＣＨ2であり、ＸはＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ；そしてＹは結合であり；
２）Ｌ−Ｇ−Ｒ１は
【化７】
2006528615.tif 000029
から選ばれ；
３）ＥはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４又はＳであり；
４）Ｒ１及びＲ２は独立してアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール及び置換されたヘテロアリールから成る群より選ばれ；
５）ＬはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ及びＣ＝Ｎ（Ｒ７）から成る群より選ばれ；
６）Ｒ３はハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキニル、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＳＯ−Ｒ７、ＳＯ2−（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ハロゲン、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＲ７−ＣＯ−Ｒ８及びＮＲ７−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
７）ｎは０、１、２又は３であり、ｎが１より大きい場合、基Ｒ３は同じか異なることがあってもよく、そしてｎが２の場合、Ｘ及びＹは同時にＲ３によって置換されることがなく；
８）Ｒ４はＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ、
９）Ｒ５及びＲ６は独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
１０）Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれる。
【請求項１７】
腫瘍細胞の増殖を阻害する薬物としての、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
脈管組織から生成する細胞の集団の解体を促進するための、請求項１５又は請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
癌の治療のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
チュービュリン重合を禁止する薬物としての、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２１】
腫瘍細胞の増殖を阻害する薬物としての、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２２】
脈管組織から生成する細胞の集団の解体を促進するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２３】
病理的状態の治療において使用する医薬品を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２４】
病理的状態が癌である請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規の化合物、特に新規のアリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物並びにそれらの医薬製造物としての使用に関する。
【０００２】
より詳しくは、第一の態様により、本発明は抗癌活性、そして特にチュービュリン重合に関する禁止活性を示す新規のアリール−ヘテロ芳香族製造物に関する。
【０００３】
本明細書と関連する二環式−アリール−ヘテロ芳香族生成物は下記の式（Ｉ）の化合物に相当する。
【化１】
2006528615.tif 000003
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）に相当するいくつかの二環式アリール−ヘテロ芳香族生成物が知られている。
【０００５】
BE 849627（Hoechst）は心臓循環に与える活性を有する２−アミノ−３−カルボニルインドール誘導体を特許請求している。Ｒ２＝４−（アリール／ヘテロアリール）ピペリジニル及びＲ１＝アリール／ヘテロアリールである生成物の例は提示も示唆もされてもいない。
【０００６】
WO 03/O37862（Nippon Shinyaku）はＴＧＦ−β（変換性成長因子−β）拮抗薬として有用であるインドールアミドの誘導体並びにピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン及び他のアザインドールの誘導体の製造を特許請求している。これらの生成物は骨阻鬆症の治療に有用である。WO 03/037862 に開示された生成物は本発明の一部ではない。
【０００７】
WO 01/43746（Nippon Shinyaku）（EP 1243268に対応）はアミドで置換されたインドールの腎炎の治療のための使用を特許請求している。腫瘍学におけるこれらの生成物の使用は特許請求も言及もされていない。WO 01/43746 に記述されたすべての生成物は下記の WO 00/44743 に既に開示されている。
【０００８】
WO 00/44743（Nippon Shinyaku）（EP 1156045に対応）は既知のそして新規のインドール−３−イルカルボキサミド誘導体を含み、骨粗鬆症又は瘡痒症の治療のために有用であるＴＧＦ−βの生産の拮抗薬及び阻害剤を特許請求している。腫瘍学におけるこれらの製造物の使用は特許請求も言及もされていない。
【０００９】
EP 624584（Daichi）は虚血、低酸素症又は中枢神経系に関連するある種の病気のような疾病の治療にカルモジュリン阻害剤として有用であるピペラジン誘導体を特許請求している。
【００１０】
EP 1314733（Aventis）は心臓血管分野で使用のため、Ｎ−カルボニルピペラジンで２位が置換された特定のインドールを特許請求している。腫瘍学における使用が特許請求されているが、しかしながら抗癌作用の実証は何も提示されていない。ＧがピペラジンであるEP 1314733 の実施例においては、Ｒ１は決してアリールでなく、アリール又はヘテロ
アリールで置換されたアルキルである。しかしながら、下記に記述した本発明の生成物は生物学的活性の喪失を欠点として持つことなく、場合によりアリール又はヘテロアリールで置換されたアルキルである置換基Ｒ１を有することができない。本発明の生成物は場合により置換されたもっぱらアリール又はヘテロアリールである置換基Ｒ１を有する。この記述は必要な変更を加えて置換基Ｒ２に適用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
今回、驚くべきことに、下記式（Ｉ）
【化２】
2006528615.tif 000004
に相当する生成物、並びにそのラセミ形態、その１つの鏡像異性体に富む生成物、その１つのジアステレオマーに富む生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその医薬的に許容される塩におけるその生成物から選択される生成物がチュービュリン重合に関するかなりの禁止活性を示すことを見いだした。
【００１２】
式中
１）（ｉ）Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹはＮ、Ｃ又はＣＲ４であり得るか；又は
（ii）Ａ、Ｂ、ＵはＮ、Ｃ又はＣＲ４であってもよく、Ｖ及びＷはＣＨ2であり、ＸはＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ；そしてＹは結合であり；
２）Ｌ−Ｇ−Ｒ1は
【化３】
2006528615.tif 000005
から選ばれ；
【００１３】
３）ＥはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４又はＳであり；
４）Ｒ１及びＲ２は独立してアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール及び置換されたヘテロアリールから成る群より選ばれ；
５）ＬはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ及びＣ＝Ｎ（Ｒ７）から成る群より選ばれ；
６）Ｒ３はハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキニル、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＳＯ−Ｒ７、ＳＯ2−（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ハロゲン、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＲ７−ＣＯ−Ｒ８及びＮＲ７−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
７）ｎ＝０、１、２又は３であり、ｎが１より大きい場合、基Ｒ３は同じか異なることがあってもよく、そしてｎ＝２の場合、Ｘ及びＹは同時にＲ３によって置換されることがなく；
８）Ｒ４はＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
９）Ｒ５及びＲ６は独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
１０）Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
【００１４】
但し式（Ｉ）の生成物は次の化合物（場合により塩化されている）の１つでないことを条件とする：
【化４】
2006528615.tif 000006
【００１５】
式中
（ｉ）Ｒ１はピリド−２−イル及び置換されたピリド−２−イルから選ばれ、各々は場合によりＮ−オキシドの形体であり；
Ｒ２はチエン−２−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、フェニル、並びにＦ、ＯＨ、ＣＦ3、Ｍｅ、ＯＭｅ及びＮＯ2から選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されたフェニルから選ばれ、この場合Ｒ２がピリド−２−イル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イルである場合、Ｒ２はＮ−オキシド形体で存在してもよく；
Ｒ４はメチル、２−フルオロエチル及びエチルから選ばれ；
Ｔ及びＵは独立してＨ、メチル、Ｃｌ及びＦから選ばれ；でなければ
（ii）Ｒ１はピリド−３−イル及びピリド−４−イルから選ばれ；
Ｒ２はチエン−２−イル及びフェニルから選ばれ；
Ｒ４はメチル及び２−フルオロエチルから選ばれ；
Ｔ及びＵは独立してＨ、メチル、Ｃｌ及びＦから選ばれ；
（iii）Ｒ１は場合によりテトラゾリル又はアミド置換基により５位が置換されたピリド−２−イルであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ４はメチルであり；Ｔは５−メチルであり；ＵはＨであり；
（iv）Ｒ１は場合によりＣＨ2ＣＯＮＨ2又はアミドにより５位が置換されたピラジン−２−イルであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ４はメチルであり；Ｔは５−メチル、５−クロロ、５−フルオロ及び５−ブロモから選ばれ；ＵはＨであり；
【００１６】
【化５】
2006528615.tif 000007
式中
Ｎは２又は３であり；
Ｈｅｔは４−メチルチアゾール−５−イル又はイミダゾール−１−イルであり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ４はメチルであり；
Ｔ、Ｑ及びＺは独立してＮ及びＣＨから選ばれ、そしてＲ１４はＨ又はメチルであり；この場合
ＴがＮである場合、Ｑ及びＺはＣＨでありそしてＲ１４はＨであり；
ＱがＮであり、そしてＴ及びＺがＣＨである場合、Ｒ１４はＨ又はメチルであり；
そして
ＴがＣＨである場合、Ｒ１４はＨである。
【００１７】
Ｌ−Ｇ−Ｒ１が
【化６】
2006528615.tif 000008
から選ばれる式（Ｉ）の生成物
【化７】
2006528615.tif 000009
が好ましい。
【００１８】
ＡがＮであり、ＢがＣでありそしてＥがＣＲ４であり、更にはＲ４がＨである式（ＩＡ）の製造物が好ましい。
【００１９】
ＡがＣであり、ＢがＮでありそしてＥがＮＲ４であり、更にはＲ４がＨである式（ＩＢ）の生成物が好ましい。
【００２０】
Ｕ＝Ｎ；Ａ，Ｂ＝Ｃ；Ｅ＝ＣＨ；Ｖ及びＷはＣＨ2であり、ＸはＳＯ2であり；そしてＹは結合である式（Ｉ）の生成物。
【００２１】
好ましい置換基Ｒ１はフェニル、並びにハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−Ｒ１０、Ｓ−Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯ−Ｏ−Ｒ１０、ＣＯ−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）及びＮＨ−ＣＯ−Ｒ１０から選ばれる少なくとも１つの基により置換されたフェニルから選ばれてもよく、この場合Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＣＯＯＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−ＯＣＨ3、（Ｃ1−Ｃ3）−ＮＨＣＨ3、ピリジル並びにハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、Ｏ−Ｒ１２、Ｓ−Ｒ１２及びＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選ばれる少なくとも１つの基により置換されたピリジルから独立して選ばれ、この場合Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれる。
【００２２】
より好ましくは、Ｒ１は３位においてハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アミノ、ＣＯＮＨ2、ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）2−ＯＨもしくはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3により置換されたフェニル；３−ピリジル；又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルもしくは（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシにより置換された２−又は３−ピリジルであることができる。
【００２３】
Ｒ１が置換されたフェニルである場合、好ましい置換の組合わせは２，３−ジ置換フェニル、２，５−ジ置換フェニル、３−置換フェニル、３，５−ジ置換フェニル及び３，４−ジ置換フェニルから、より好ましくは３−置換フェニル、３，５−ジ置換フェニル及び３，４−ジ置換フェニルから選び得る。
【００２４】
Ｒ１が２−ピリジルである場合、好ましい置換は４−又は６−置換された２−ピリジル及び４，６−ジ置換された２−ピリジルである。
【００２５】
Ｒ１が３−ピリジルである場合、好ましい置換は２−又は５−置換された３−ピリジルである。
【００２６】
極めて好ましくは、Ｒ１は３位においてクロロ基若しくはシアノ基若しくはカルボキサミド基若しくはメタノール基により、又は３−及び５位において２つのメトキシ基により置換されたフェニルである。
【００２７】
好ましい置換基Ｒ２はフェニル、並びにハロゲン、アルキル、Ｏ−Ｒ１０、Ｓ−Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）から選ばれる少なくとも１つの基により置換されたフェニルから選ばれてもよく、この場合Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、アルキル及びハロゲン化アルキル；又は３−ピリジルから独立して選ばれる。
【００２８】
第二の態様においては、本発明は第一の態様による生成物を、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明の生成物はチュービュリン重合を禁止する薬剤として、腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤として、脈管細胞から生成する細胞の集団の崩壊を促進するため、又は病理的状態、好ましくは癌の治療に使用の医薬製造物の製造のために有利に使用することができる。
【００３０】
一般に、本発明は下記の式（Ｉ）
【化８】
2006528615.tif 000010
に相当する生成物、並びにそのラセミ形態、その１つの鏡像異性体に富む生成物、その１つのジアステレオマーに富む生成物、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその医薬的に許容される塩におけるその生成物から選択される生成物の使用に関し、
【００３１】
式中
１）（ｉ）Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹはＮ、Ｃ又はＣＲ４であり得るか；又は
（ii）Ａ、Ｂ、ＵはＮ、Ｃ又はＣＲ４であってもよく、Ｖ及びＷはＣＨ2であり、ＸはＳ、ＳＯ及びＳＯ2から選ばれ；そしてＹは結合であり；
２）Ｌ−Ｇ−Ｒ１は
【化９】
2006528615.tif 000011
から選ばれ；
【００３２】
３）ＥはＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４又はＳであり；
４）Ｒ１及びＲ２は独立してアリール、ヘテロアリール、置換されたアリール及び置換されたヘテロアリールから成る群より選ばれ；
５）ＬはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ及びＣ＝Ｎ（Ｒ７）から成る群より選ばれ；
６）Ｒ３はハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキニル、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＳＯ−Ｒ７、ＳＯ2−（Ｒ７）、Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ハロゲン、ＣＯ−ＯＲ７、ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＳＯ2−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、ＮＲ７−ＣＯ−Ｒ８及びＮＲ７−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
７）ｎ＝０、１、２又は３であり、ｎが１より大きい場合、基Ｒ３は同じか異なることがあってもよく、そしてｎ＝２の場合、Ｘ及びＹは同時にＲ３によって置換されることがなく；
８）Ｒ４はＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ
９）Ｒ５及びＲ６は独立してＨ及び（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
１０）Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル及び置換された（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群より選ばれ；
（ｉ）チュービュリン重合を抑制する薬剤として、
（ii）腫瘍細胞の増殖を抑制する薬剤として、
（iii）脈管組織から生成する細胞体の集団の崩壊を促進するため、
（iv）癌の治療のため
の前記使用に関連する。
【００３３】
一般に、ＬがＣ（Ｏ）である本発明の式（ＩＡａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉｂａ）又は（ＩＢｂ）の生成物は、カルボキシル基に対してオルト位においてアリール又はヘテロアリールで置換された式（IIＡ）又は（IIＢ）のヘテロアリールカルボン酸（ここで、Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びＲ２は上記定義された通りである）と、式（IIIａ）のピペラジン誘導体又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体（IIIｂ）とを、それぞれスキーム１に従ってカップリングすることにより製造することができる。
【００３４】
【化１０】
2006528615.tif 000012
【００３５】
Ａ、Ｂ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びＲ２は上で定義した通りである式（IIＡ）又は（IIＢ）のヘテロアリールカルボン酸は商業的に入手できるか又はこの技術分野の熟練者に知られた一般的合成方法により得ることができる。
【００３６】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６は上で定義した通りである式（IIIａ）のピペラジン誘導体は商業的に入手できるか又はこの技術分野の熟練者に知られた一般的合成方法により得ることができる。
【００３７】
これらの方法の内、４−窒素に保護基を担持するピペラジンのスキーム２によるＮ１−アリール（ヘテロアリール）化は本発明に関しては特に有利である。
【００３８】
【化１１】
2006528615.tif 000013
【００３９】
一般に、Hartwig/Buechward 型の、ピペラジンのアリール（ヘテロアリール）化の反応は、Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375（2001）又は Biorg. Med. Chem., 10, 3817（2002）に記述された条件により実行することができる。
【００４０】
Ｒ５及びＲ６が水素原子を表す本発明に関して特に有利であるアリール（ヘテロアリール）ピペラジンの合成の別の方法はスキーム３により１００〜１２０℃より高い温度でアリール（ヘテロアリール）アミンをビス（２−ヒドロキシ−又は２−ハロエチル）アミンと反応させることから成る。
【００４１】
【化１２】
2006528615.tif 000014
【００４２】
Synth. Comm., 28, 1175（1998）又はTetrahedron Lett, 38, 6875（1997）に記述された条件下でマイクロ波の存在下で反応を実行するのが特に有利である。
【００４３】
Ｒ１、Ｒ５及びＲ６が上で定義した通りである１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体（IIIｂ）は商業的に入手できるか又はこの技術分野の熟練者に知られた慣用的方法により製造される。
【００４４】
これらの方法の内、スキーム４による、有機マグネシウム誘導体、有機リチウム誘導体又は有機セリウム誘導体のような有機金属アリール（ヘテロアリール）誘導体の、その窒素原子が保護基により置換されたピペリジン−４−オン誘導体に対する作用が特に有利である。
【００４５】
【化１３】
2006528615.tif 000015
【００４６】
特に反応を J. Med. Chem. 38, 1998（1995）又は EP 306764 又は J. Med. Chem. 28, 311（1985）に記述された条件下で実行することが可能である。
【００４７】
Ｒ５及びＲ６が水素原子を表す場合、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル−４−ホウ酸のピナコールエステルと、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール、特に臭化物又はヨウ化物との、スキーム５による Tetrahedron Lett, 41, 3705（2000）に記述された条件下における Suzuki 型のカップリングが本発明に関して特に有利である：Ｂｏｃ保護基は本反応条件と両立する任意の他の保護基で置き換えることができることそしてピナコールホウ酸エステルも又前記条件と両立する任意の他のホウ素誘導体、酸又はエステルで置き換えることができることはいうまでもない。
【００４８】
【化１４】
2006528615.tif 000016
【００４９】
一般に、ＬがＣ（Ｓ）である本発明の式（ＩＡａ）、（ＩＡｂ）、（ＩＢａ）、又は（ＩＢｂ）の生成物は、ＬがＣ（Ｏ）である式（ＩＡａ）、（ＩＡｂ）、（ＩＢａ）、又は（ＩＢｂ）の化合物をこの技術分野の熟練者に知られた還元方法の任意の１つの方法による酸素を硫黄で置換すること（thionation）することにより製造することができる。本発明に関しては、Lawesson's 試薬を使用するthionationを実行するのが特に有利であり、反応は Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293（1978）により実行する。
【００５０】
一般に、ＬがＣ（ＮＨ）である本発明の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の生成物はこの技術分野の熟練者に知られた種々の方法を使用して式（II）の生成物から得られるニトリルから製造することができる。一般に極めて反応性でないニトリルを活性化することが必要であり、塩化アルミニウムについて、反応を J. Chem. Soc. 1947, 1110 により実行するか；又はヨウ化銅について、反応を Tetrahedron Lett., 34, 6395（1993）により実行するか；又はニトリルをイミノエーテルに変換した後、ピペラジン又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はピペリジン誘導体と反応することにより、活性化し、この反応は Eur. J. Med. Chem., 24, 427（1989）により実行する。
【００５１】
一般に、ＬがＣ（ＮＲ７）であり、ここでＲ７が水素原子と同じか又は異なる本発明の式（Ｉａ）の生成物は、ＬがＣ（Ｏ）及び／又はＣ（Ｓ）である式（Ｉａ）の生成物からこの技術分野の熟練者に知られた種々の方法を使用して製造することができる。ＬがＣ（Ｏ）である本発明に関して、塩化オキザリル、及び次にアミンＲ７−ＮＨ2を順次反応させるのが特に有利であり、この反応は Pol. J. Chem., 58, 117（1984）により実行し、並びに、ＬがＣ（Ｓ）の場合、最初にヨウ化メチル及び次にアミンＲ７−ＮＨ2を反応させるのが特に有利であり、この反応は Eur. J. Med. Chem., 12, 365（1977）により実行する。
【００５２】
本発明に関してより一層特異的且つより一層特に有利には、本発明の生成物をスキーム６により固相でも製造できることである。
【００５３】
【化１５】
2006528615.tif 000017
【００５４】
提示した一般的な合成方法、特にスキーム１ないし６に記述されたそれらは、本発明の化合物の可能な製造方法を、暗示された限定を含むことなく例証している。多くの他の可能な合成経路を使用することができ、特に下記；
A. Katritsky et al による Complehensive Heterocyclic Chemistry（Pergamon Press）に記述されているそれらである。
【００５５】
下記の実施例は、暗示された限定を含むことなく、本発明の生成物を例証している。種々の生成物は実施例に記述したように又は下記に記述した一般的条件下でのＬＣ／ＭＳによるいずれかにより精製される。
【００５６】
ＬＣ／ＭＳによる精製
生成物は Waters FractionsLynx システムを使用するＬＣ／ＭＳを使用して精製し、このシステムは Waters model 600 グラジエントポンプ、Waters model 515 再生ポンプ、Waters Reagent Manager 希釈ポンプ、Waters model 2700 自動注入器、２つの Rheodyne model LabPro バルブ、Waters model 996 ダイオードアレイ検出器、Waters model ZMD 質量分析計及び Gilson model 204 フラクションコレクターから成っていた。このシステムは Waters FractionLynx ソフトウエアによって制御された。分離は２つの Waters Symmetry カラム（Ｃ18、５μＭ、１９×５０ｍｍ、カタログ表示 186000210）で交互に実行し、１つのカラムは０.０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む９５／５（ｖ／ｖ）の水／アセトニトリル混合物を使用して再生を行い、一方他のカラムは分離に使用された。カラムは０.０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む水中で０.０７％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む５ないし９５％のアセトニトリルの線形グラジエントを使用して、１０ｍｌ／分の流速で溶離された。分離カラムの出口で、溶離液の千分の一を LC Packing Accurate を使用して分離し、０.５ｍｌ／分の流速のメチルアルコールで希釈しそして検出器へはダイオードアレイ検出器へ７５％の割合で及び残りの２５％を質量分析計に送る。溶離液の残り（９９９／１０００）をフラクションコレクターに送り、ここで流液は期待した生成物の質量が FractionLynx ソフトウエアにより検出されない限り廃棄する。期待した生成物の分子式を FractionLynx ソフトウエアに与え、このソフトウエアは検出された質量シグナルがイオン［Ｍ＋Ｈ］+及び／又は［Ｍ＋Ｎａ］+に相当する場合生成物のコレクションを作動させる。分析用ＬＣ／ＭＳの結果に基づくある場合において、［Ｍ＋２Ｈ］++に相当する強いイオンが検出された場合、計算された分子量の半分に相当する値（ＭＷ／２）もまた FractionLynx ソフトウエアに供給される。このような条件下で、イオン［Ｍ＋２Ｈ］++及び／又は［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］++の質量シグナルが検出された場合も又コレクションを作動させる。生成物はタールを塗ったガラス管に集めた。集めた後、溶媒を Savant AES 2000 又は Genevac HT 8 遠心蒸発器で蒸発させそして生成物の質量を溶媒蒸発後管の重量を測定することにより求めた。
【００５７】
ＬＣ／ＭＳ分析は HP 1100 装置に接続した Micromass model LCT 装置を使用して実行した。生成物の量は２００−６００ｎｍの範囲の波長に亙って HP G1315A ダイオードアレイ検出器及び Sedex 65 光散乱検出器を使用して測定した。質量スペクトルは１８０ないし８００の範囲に亙って求めた。データは Micromass MassLynx ソフトウエアを使用して解析した。分離は Hypersil BDS C18 の ３μｍ（５０×４.６ｍｍ）カラムを使用して、０.０５％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水中で０.０５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む５ないし９５％の線形グラジエントにより、１ｍｌ／分の流速で３.５分に亙って溶離した。カラムの再平衡のための時間を含めた合計分析時間は７分である。
【００５８】
実施例１
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノン
２１７μｌの塩化オキザリル及び数滴のジメチルホルムアミドを２５ｍｌの三頚フラスコ中の１０ｍｌのジクロロメタン中の Pharmazie（2002）57, 238-42 により製造することができる１−フェニルインドール−２−カルボン酸の０.５ｇの溶液にアルゴン雰囲気下で順次添加し、そして撹拌を周囲温度で２時間実行する。このようにして得られる溶液を滴下漏斗に移しそして３５５μｌのトリエチルアミンを含む５ｍｌのジクロロメタン中の４３１ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジンの、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した溶液に滴下する。周囲温度で２０時間撹拌した後、２０ｍｌの水を添加し、そして有機相を十分に沈降させて分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。残留物をメタノール及びエタノール（容量で２０−８０）の混合物から再結晶により精製する。このようにして４００ｍｇの［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニルインドール−２−イル）メタノンが白色結晶の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
融点 (Kofler bench) = 168℃
1H NMR スペクトル (400 MHz, d6-(CD3)2SO, 353Kの温度において, ppm中のδ): 3.08 (mt: 4H), 3.61 (t, J = 5 Hz: 4H); 6.82 (dd, J = 8 および 1.5 Hz: 1H); 6.86 (dd, J = 8 および 2 Hz: 1H); 6.91 (mt: 2H); 7.20−7.35 (mt: 3H); 7.35 (ブロード d, J = 8 Hz: 1H); 7.40−7.50 (mt: 3H); 7.59 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.74 (d, J = 8 Hz: 1H)。
【００５９】
実施例２
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニルインダゾール−３−イル）メタノン
段階１：Acta Chem. Scand.（1999), 53, 814-23 により製造することができる２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルの１１４ｍｇを２５ｍｌの丸底フラスコ中の５ｍｌのエタノールに溶解し、そして０.９４ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加しそしてその後６０℃で２１時間撹拌する。減圧下で濃縮後、反応媒質を３.５ｍｌの水に入れ、１.５ｍｌの１Ｍ塩酸水溶液を添加しそして混合物を３時間放置して結晶化させる。結晶を濾過し乾燥させ、１ｍｌの水で３回洗浄しそして５０℃で真空下で乾燥させる。このようにして１００ｍｇの２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸が白色固体の形体で得られ、これをそのまま次の段階に使用する。
段階２：４４.３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び２.８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を２５ｍｌの三頸フラスコ中の５ｍｌのジクロロメタン中の５０ｍｇの２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の溶液にアルゴン雰囲気下で添加する。周囲温度で１０分間撹拌後、４５.４ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを添加し、そしてその後この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。反応媒質を１５ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌの水で希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮する。得られる油状残留物を５ｍｌのジエチルエーテルから再結晶化させる。５０.５ｍｇの  ［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−メタノンがかくして白色結晶の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
融点 (Kofler bench): 181°
【００６０】
実施例３
［４−（３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノン
方法は実施例２の段階２におけるように実行し、但し５ｍｌのジクロロメタン中の５０ｍｇの２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、：４４.３ｍｇの１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び２.８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び５１.３ｍｇの１−（
３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを周囲温度で２４時間使用する。ジクロロメタン及びエタノール（容量で９８−２）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、８５ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）メタノンが白色泡状物の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 442 (M+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, d6-(CD3)2SO, 373Kの温度において, ppm中のδ): 3.04 (未分解ピーク: 4H); 3.57 (未分解ピーク: 4H); 3.74 (s: 6H); 6.00−6.10 (mt: 3H); 7.04 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.39 (ブロード dd, J = 8 および 7.5 Hz: 1H); 7.45 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.51 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (ブロード d, J = 8 Hz: 1H); 7.82 (ブロード d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.74 (d, J = 7.5 Hz: 1H)。
【００６１】
実施例４
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノン
方法は実施例２の段階２におけるように実行し、但し２０ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの Monatsch Chem.（1969), 100, 899-904 により製造することができる２−フェニルベンゾ［ｂ］チフェン−３−カルボン酸、８２.９ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１０.６ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び７７.３ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを周囲温度で２４時間使用する。シクロヘキサン及び酢酸エチル（容量で８０−２０）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、１１０ｍｇの［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メタノンが白色泡状物の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 432 (M+)
1H NMR スペクトル (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm中のδ): 周囲温度において, 回転異性体混合物が認められた: 2.43 (mt: 1H); 2.97 (mt: 1H); 3.00−3.20 (mt: 2H); 3.15−3.45 (mt: 2H); 3.79 (mt: 1H); 3.90 (mt: 1H); 6.75−6.85 (mt: 2H); 6.87 (t, J = 2Hz: 1H); 7.20 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.40−7.55 (mt: 3H); 7.53 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (ブロード d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.70 (mt: 1H); 8.09 (mt: 1H)。
【００６２】
実施例５
［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（８−フェニルインドリジン−１−イル）メタノン
段階１：３５９ｍｇの８−フェニルインドリジン−１−カルボン酸エチルエステルを２５ｍｌの丸底フラスコ中の１５ｍｌのエタノールに溶解し、そして６.７ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加しそしてその後還流下で２１時間撹拌する。減圧下で濃縮後、反応媒質を４０ｍｌの水に入れ、そして１.７ｍｌの５Ｍ塩酸溶液を添加する。生成する沈殿を２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてその後減圧濃縮を実行する。かくして１４３ｍｇの８−フェニルインドリジン−１−カルボン酸がカーキベージュ色泡状物の形体で得られ、これをそのまま次の段階に使用する。
段階２：１０２.２ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び１３.１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を２５ｍｌの三頸フラスコ中の１０ｍｌのジクロロメタン中の１１５ｍｇの８−フェニルインドリジン−１−カルボン酸の溶液にアルゴン雰囲気下で添加する。周囲温度で１０分間撹拌後、１０７.７ｍｇの１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを添加し、そしてその後この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌する。反応混合物を１５ｍｌのジクロロメタン及び５ｍｌの水で希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮する。残留物をシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（容量で８０−２０）で溶離するシリカゲル（７９−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１１７ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（８−フェニルインダゾリジン−１−イル）メタノンがかくしてベージュ色固体の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 441 (M+)
1H NMR スペクトル (400 MHz, d6-(CD3)2SO, 373Kの温度において, ppm中のδ): 3.04 (未分解ピーク: 4H); 3.57 (未分解ピーク: 4H); 3.74 (s: 6H); 6.00−6.10 (mt: 3H); 7.04 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.39 (ブロード dd, J = 8 および 7.5 Hz: 1H); 7.45 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.51 (ブロード t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (ブロード d, J = 8 Hz: 1H); 7.82 (ブロード d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.74 (d, J = 7.5 Hz: 1H)。
【００６３】
実施例６
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（８−フェニルインドリジン−１−イル）メタノン
方法は実施例５の段階２におけるように実行し、但し１５ｍｌのジクロロメタン中で１１５ｍｇの８−フェニルインドリジン−１−カルボン酸、１０２.２ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１３.１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び９５.３ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジンンを使用する；シクロヘキサン及び酢酸エチル（容量で８０−２０）の混合物を使用する溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、１１７ｍｇの［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（８−フェニルインドリジン−１−イル）メタノンが淡黄色固体の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 415 (M+)
【００６４】
実施例７
［４−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノン
方法は実施例５の段階２におけるように実行し、但し１５ｍｌのジクロロメタン中で２３７ｍｇの１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸、２１１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１３ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び３０６ｍｇの１−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジンン二塩酸塩を使用する；ジクロロメタン及びエタノール（容量で９７.５−２.５）の混合物を使用する溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、２５０ｍｇの［４−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノンが白色固体の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 424 (M+)
【００６５】
実施例８
［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノン
方法は実施例５の段階２におけるように実行し、但し１５ｍｌのジクロロメタン中で２３７ｍｇの１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸、２１１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１３ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び２４４ｍｇの１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンンを使用する；ジクロロメタン及びエタノール（容量で９８.５−１.５）の混合物を使用する溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次いで１０ｍｌのジエチルエーテルからの再結晶により３５０ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノンが白色結晶の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 441 (M+)
融点 (Kofler bench) = 146℃
【００６６】
実施例９
［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノン
方法は実施例５の段階２におけるように実行し、但し１５ｍｌのジクロロメタン中で２６７ｍｇの５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸、２１１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１３ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び２４４ｍｇの１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンンを使用する；ジクロロメタン及びエタノール（容量で９８.５−１.５）の混合物を使用する溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次いで１５ｍｌのジエチルエーテルからの再結晶により４００ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノンが淡いベージュ色結晶の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 471 (M+)
融点 (Kofler bench) = 165℃
【００６７】
実施例１０
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノン
方法は実施例５の段階２におけるように実行し、但し１５ｍｌのジクロロメタン中で２６７ｍｇの５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸、２１１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１３ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び２１６ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジンンを使用する；ジクロロメタン及びエタノール（容量で９８.５−１.５）の混合物を使用する溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次いで１５ｍｌのジエチルエーテルからの再結晶により４５０ｍｇの［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノンがベージュ色結晶の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 445 (M+)
融点 (Kofler bench) = 125℃
【００６８】
実施例１１
［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノン
方法は実施例５の段階２におけるように実行し、但し１５ｍｌのジクロロメタン中で１００ｍｇの５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボン酸、７７ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、５４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）及び７３ｍｇの１−（３−クロロフェニル）ピペラジンンを使用する；シクロヘキサン及び酢酸エチル（容量で５０−５０）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（７０−２３０メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、次いで３ｍｌのジイソプロピルエーテルからの再結晶により１１０ｍｇの［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インド−ル−２−イル）メタノンがベージュ色固体の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 450 (M+)
融点 (Kofler bench) = 188℃
【００６９】
実施例１２
［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン
７０ｍｌのジクロロメタン中の J. of Heterocyclic Chamistry（1989), 26（6), 1875-80 により製造することができる２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸５００ｍｇの溶液に、４６６ｍｇの１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４４３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び３１２ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を添加する。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮する。得られる残留物をジクロロメタン及びエタノール（容量で９９／１）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する；このようにして６３２ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンが白色泡状物の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (El): m/z = 442 (M+)
【００７０】
実施例１３
３−［４−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
３０ｍｌのジクロロメタン中の J. of Heterocyclic Chemistry（1989), 26(6), 1875-80 により製造することができる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸１００ｍｇの溶液に、１７７μｌのトリエチルアミン、８８.６ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び６２.４ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で１１７ｍｇの１−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジン二塩酸塩を添加する。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮する。得られる残留物をジクロロメタン及びメタノール（容量で９８／２）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する；このようにして１８０ｍｇの３−［４−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミドが白色粉末の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 425 (M+)
【００７１】
実施例１４
［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノン
操作を実施例５におけるように実行し、但し最初に２０ｍｌのジクロロメタン中で Heterocycles（2001), 55（10), 1843-1857 により製造することができる５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−カルボン酸の１５０ｍｇ、及び１３６ｍｇの１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを使用し、１２９ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び９１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、周囲温度で２４時間撹拌する。ジクロロメタン及びメタノール（容量で９９／１）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、１２６ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノンが白色粉末の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 449 (M+)
融点 (Kofler bench): 98℃
【００７２】
実施例１５
［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノン
操作を実施例５におけるように実行し、但し最初に１５ｍｌのジクロロメタン中で Heterocycles（2001), 55（10), 1843-1857 により製造することができる５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−カルボン酸の１５０ｍｇ、及び１５９ｍｇの１−（３−シアノフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用し、１２９ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１９０μｌのトリエチルアミン及び９１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、周囲温度で２４時間撹拌する。ジクロロメタン及び酢酸エチル（容量で８０／２０）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、１８５ｍｇの［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノンが白色粉末の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 414 (M+)
【００７３】
実施例１６
［４−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノン
操作を実施例５におけるように実行し、但し最初に２０ｍｌのジクロロメタン中で Heterocycles（2001), 55（10), 1843-1857 により製造することができる５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−カルボン酸の１５０ｍｇ、及び１７０ｍｇの１−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジン塩酸塩を使用し、１２９ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１９０μｌのトリエチルアミン及び９１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、周囲温度で２４時間撹拌する。酢酸エチルを使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィー、及び次にジイソプロピルエーテルからの再結晶による精製後、４０ｍｇの［４−（３−カルボキサミドフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノンがベージュ色粉末の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 432 (M+)
【００７４】
実施例１７
［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
段階１：ジオキサン中の４Ｎ塩酸の溶液の３.６ｍｌを４ｍｌのジオキサン中の特許 WO 00/015609 により得ることができる４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの８５０ｍｇの溶液に滴下する。２０時間の反応後、形成する沈殿を濾去しそして次に２０ｍｌの石油エーテルで洗浄する。このようにして７７０ｍｇの［３−（ピペラジン−１−イル）フェニル］メタノール塩酸塩が無定形褐色固体の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 192 (M+)
【００７５】
段階２：操作を実施例５におけるように実行し、但し最初に２０ｍｌのジクロロメタン中で Heterocycles（2001), 55（10), 1843-1857 により製造することができる５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−カルボン酸の１５０ｍｇ、及び１６２ｍｇの［３−（ピペラジン−１−イル）フェニル］メタノール塩酸塩を使用し、１２９ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１９０μｌのトリエチルアミン及び９１ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、周囲温度で２４時間撹拌する。ジクロロメタン及びメタノールの混合物（容量で９７.５／２.５）を使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製、及び次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶後、１６５ｍｇの［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル）メタノンが白色粉末の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 419 (M+)
【００７６】
実施例１８
［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールジオキシ−６−イル）メタノン
及び
実施例１９
［４−（３，５−ジメトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールオキシ−６−イル）メタノン
段階１：Heterocycles（2001), 55（10), 1843-1857 により製造することができる５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−カルボン酸の２７７ｍｇを１０ｍｌのメタノールに０℃で懸濁し、次いで５ｍｌの水に溶解した１.１３ｇのオキソンを添加しそして混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで５０ｍｌの水を添加しそして相を５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させそして減圧下で濃縮後、２５０ｍｇの５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールジオキシ−６−カルボン酸及び５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールオキシ−６−カルボン酸の等モル混合物を収得し、この混合物そのまま次の段階に使用する。
【００７７】
段階２：操作を実施例５におけるように実行し、但し最初に２０ｍｌのジクロロメタン中で前段階で得られた２４０ｍｇの５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールジオキシ−６−カルボン酸及び５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールオキシ−６−カルボン酸の等モル混合物、及び１９２ｍｇの１−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジンを使用し、１８２ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）及び１２８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下で、周囲温度で２４時間撹拌する。ジクロロメタン及びメタノール（容量で９８／２）の混合物を使用して溶離を実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製後、最初に溶離した画分を回収することにより、１１１ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールジオキシ−６−イル）メタノンをオレンジ色泡状物として収得し、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 481 (M+)
【００７８】
そして第二の溶離画分を採取することにより、１１０ｍｇの［４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾールオキシ−６−イル）メタノンをオレンジがかったピンク色泡状物として収得し、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 465 (M+)
【００７９】
実施例２０
［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン
実施例１７の段階１におけるように製造することができる１−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩の２６５ｍｇ、２１１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、４６５μｌのトリエチルアミン及び１４８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を２５ｍｌのジクロロメタン中の、J. of Heterocyclic Chemistry（1989）、 26(6)、 1875-80 により製造することができる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の２７４ｍｇの溶液に添加する。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮する。得られる残留物を溶離をジクロロメタン及びメタノール（容量で９９／１）の混合物で実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する；このようにして１５５ｍｇの［４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンが白色泡状物の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 412 (M+)
【００８０】
実施例２１
［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノン
２６０ｍｇの１−（３−シアノフェニル）ピペラジン塩酸塩、２１１ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、３０９μｌのトリエチルアミン及び１４８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を２５ｍｌのジクロロメタン中の、J. of Heterocyclic Chemistry（1989), 26(6), 1875-80 により製造することができる２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸２７５ｍｇの溶液に添加する。周囲温度で２０時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして減圧下で濃縮する。得られる残留物を溶離をジクロロメタン及びメタノール（容量で９９／１）の混合物で実行するシリカゲル（６０；３０−７５μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する；このようにして２８０ｍｇの［４−（３−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノンが白色泡状物の形体で得られ、その特性は下記の通りである。
質量スペクトル (EI): m/z = 407 (M+)
【００８１】
チュービュリン重合の禁止の評価
チュービュリンはブタ脳から公開された方法（Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768, Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862）により精製される。簡単には、脳をすりつぶしそして抽出緩衝液中で遠心分離する。抽出液上清に存在するチュービュリンは３７℃での重合及び４℃における解重合の２回の連続する周期的処理を行ない、その後ホスホセルロース P-11 カラム（Whatman）によるクロマトグラフィーによりＭＡＰＳ（マイクロチュービュール関連タンパク質）から分離する。このようにして単離されたチュービュリンは９５％超の純粋である。このものはＲＢ／２ ３０％ グリセロールとして知られる緩衝液に保存され、その組成は５０ｍＭ ＭＥＳ−ＮａＯＨ［２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸］、ｐＨ ６.８；０.２５ｍＭ ＭｇＣｌ2；０.５ｍＭ ＥＧＴＡ；３０％（ｖ／ｖ）グリセロール；０.２ｍＭ ＧＴＰ（グアノシン ５’−トリホスファート）である。
【００８２】
チュービュリンのミクロチュービュールへの重合は次の様に濁度測定により監視される；チュービュリンをＲＢ／２ ３０％ グリセロール緩衝液中で１０μＭ（１ｍｇ／ｍｌ）の濃度に調節し、これに１ｍＭ ＧＴＰ及び６ｍＭ ＭｇＣｌ2を添加する。重合はサーモスタット制御されたキュベットホルダーを備えた Uvikon 931 分光光度計（Kontron）内に置かれた１ｃｍの光学経路長さを有するキュベット中で温度を６℃から３７℃に高めることにより開始する。溶液の濁度の増加を３５０ｎｍで追跡する。
【００８３】
生成物はＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度に溶解しそして重合前種々の濃度（０.５ないし１０μＭ）でチュービュリン溶液に添加する。ＩＣ50値は重合速度を５０％阻害する生成物の濃度と定義する。２５μｍより低いか又は等しいＩＣ50値を有する生成物は極めて活性であると見なす。
【００８４】
本発明の生成物は生体外で腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用し得る。
【００８５】
ヒト大腸腫瘍ライン ＨＣＴ１１６の増殖の阻害の測定のための分析
ＨＣＴ１１６細胞の増殖は下記の方法により［14Ｃ］チミジンの取り込みを測定することにより評価される。ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣより入手）は１０％ウシ胎児血清及び抗生物質（１％ ペニシリン、１％ ストレプトマイシン）を含むＤＭＥＭ培地（Gibco）で培養する。増殖分析を実行するには、細胞を９６井のシトスター マイクロプレート（Amersham）中に井当たり５０００個の細胞の割合で接種する。次いで［14Ｃ］チミジン（０.１μＣｉ／井）及び評価する生成物を添加する。１０μＭまでの種々の濃度の生成物を使用する；ＤＭＳＯ（生成物を溶解するために使用する溶媒）は培地中で０.５％を越えてはならない。３７℃で４８時間インキュベーション後、細胞に取り込まれた放射能を Tri-Lux 計数装置（Wallac）中でプレートを計数することにより測定する。ＩＣ50値は未処理の対照と比較して放射能を５０％減少させる生成物の濃度と定義される。１０μＭより少ないＩＣ50値を有する生成物は細胞毒性であると見なされる。
【００８６】
生物学的結果
【表１】
2006528615.tif 000018
【００８７】
【表２】
2006528615.tif 000019
【００８８】
【表３】
2006528615.tif 000020
【００８９】
【表４】
2006528615.tif 000021
【００９０】
【表５】
2006528615.tif 000022
【国際調査報告】
2006528615.tif 000031
2006528615.tif 000032
2006528615.tif 000033
2006528615.tif 000034
2006528615.tif 000035
2006528615.tif 000036