(57)【要約】粒子を製造するために、（ａ）乾燥ガス中に、噴霧された溶媒とバルク材料からなる液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料（例えば医薬物質）を含むエマルジョン、溶液、または懸濁液を、アトマイザー（１４）を通じて乾燥ガス流が通過する一次乾燥チャンバー内に噴霧する工程；（ｂ）液滴を固化し乾燥ガス中に分散された粒子を形成するために、一次乾燥チャンバー内で、少なくとも溶媒の一部を乾燥ガス中に蒸発させる工程；および（ｃ）粒子を脱凝集または粉砕するために、粒子と少なくとも乾燥ガスの一部をジェットミル（２４）に通じる様に流す工程、から成る方法および装置が提供される。噴霧乾燥を「インライン」ジェット粉砕と組み合わせることによって、２つの別々の単位操作から単一工程プロセスを作り出し、さらなる収集工程を有利に排除する。この１工程のインラインプロセスは、さらに、処理時間およびコストにおいて利点を有する。
2006514879.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子を製造する方法であって、
（ａ）液滴が乾燥ガス中に分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、少なくとも１つのアトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧する工程；
（ｂ）液滴を固化させ乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガス中に蒸発させる工程であって、乾燥ガス中に分散した粒子が供給流であり；および
（ｃ）粒子を脱凝集させるか、または粉砕するために、供給流の粒子をジェットミルを通すよう流動させる工程；
を含む方法。
【請求項２】
供給流から乾燥ガスの少なくとも一部を分離し、除去するために、工程（ｃ）の前に、工程（ｂ）の供給流を粒子濃縮手段を通すよう方向付けする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
該粒子濃縮手段がサイクロンセパレータを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
該粒子濃縮手段が重力沈降チャンバー、静電荷集塵装置、衝突分離装置、機械的遠心分離機、および単流サイクロンから選択される１以上のデバイスを含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
乾燥ガスの約５０から１００容量％が供給流から分離される請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
溶媒の第二の部分を乾燥ガス中に蒸発させるために、工程（ｃ）の前に、工程（ｂ）の供給流が、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡する少なくとも１つの二次乾燥チャンバーを通すよう方向付けする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該少なくとも１つの二次乾燥チャンバーが、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡した流入口を有するチューブを含み、ここで、該チューブの断面積に対する一次乾燥チャンバーの断面積の比率が少なくとも４：３であり、ここで、一次乾燥チャンバーの長さに対するチューブの長さの比率が少なくとも２：１である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
個々の粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、凝集した粒子がもしあればその少なくとも一部を脱凝集するために、工程（ｃ）を行う請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
粒子を粉砕するために、工程（ｃ）を行う請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該バルク材料が医薬物質を含む請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
該バルク材料が、さらに、シェル材料を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該シェル材料がポリマー、脂質、糖、炭水化物、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、およびその組合せから選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
該粒子が微粒子である請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
該微粒子が、その中に空隙または細孔を有するミクロスフェアを含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該バルク材料が治療剤または予防薬を含む請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
該治療剤または予防薬が疎水性であって、該粒子がその中に空隙または細孔を有するミクロスフェアを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、供給流に賦形剤材料、医薬物質、または双方を添加することを含む請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
乾燥ガスの少なくとも一部を供給流から分離し、除去するために、該賦形剤材料、医薬物質、または双方を、供給流が粒子濃縮手段を通って流動した前または後に添加する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該賦形剤材料、医薬物質、または双方が乾燥粉末の形態である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ａ）の該バルク材料が第一の医薬物質を含み、第二の医薬物質が工程（ｂ）の供給流に添加される請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｃ）が、工程（ｂ）からの粒子の残留溶媒または水分含有量を低下させる請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
さらに、第二のエマルジョン、溶液または懸濁液を、少なくとも１つのさらなるアトマイザーを通って、一次乾燥チャンバーに噴霧することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
該第二のエマルジョン、溶液または懸濁液の組成が、該第一のエマルジョン、溶液または懸濁液の組成とは異なる請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該バルク材料が第一の医薬物質を含み、該第二のエマルジョン、溶液または懸濁液が第二の医薬物質、賦形剤材料またはその組合せを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
乾燥粉末混合物を製造する方法であって、
（ａ）液滴が乾燥ガスに分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、アトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧する工程；
（ｂ）液滴を固化させ乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を乾燥ガス中に蒸発させる工程であって、乾燥ガスに分散した粒子が供給流であり；
（ｃ）組合された供給流を形成するために、乾燥粉末材料を供給流に添加する工程；および
（ｄ）粒子および該組合された供給流の乾燥粉末材料を脱凝集させるか、または粉砕するために、該組合された供給流をジェットミルを通すよう流動させる工程；
を含む方法。
【請求項２６】
乾燥ガスの少なくとも一部を、各々、供給流または組み合された供給流から分離し、除去するために、該供給流または該組み合された供給流を粒子濃縮手段を通すよう方向付けする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該粒子が医薬物質を含む微粒子であって、該乾燥粉末材料が賦形剤材料、第二の医薬物質、またはその組合せを含む請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
該粒子が医薬物質を含む微粒子であって、該乾燥粉末材料が医薬物質を含む微粒子のサイズよりも大きなサイズを有する微粒子の形態である請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
個々の粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、凝集した粒子がもしあればその少なくとも一部を脱凝集させるために、工程（ｄ）を行う請求項２５から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
溶媒およびバルク材料の液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含む、エマルジョン、溶液または懸濁液を噴霧するために、設けられた少なくとも１つのアトマイザー；
該アトマイザーが、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガスへ蒸発させ、液滴を固化させ、乾燥ガスに分散した粒子を形成する一次乾燥チャンバーに位置する、乾燥ガス流入口および排出口を有する第一の乾燥チャンバー；および
ジェットミルが、乾燥ガスの少なくとも一部に分散した粒子を受け取り、該粒子を粉砕するか、または脱凝集させるように動作可能な、排出口一次乾燥チャンバーと流体連絡した流入口を有するジェットミル；
を含む粒子を製造するための装置。
【請求項３１】
さらに、一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間に設けられ、かつそれらと流体連絡した少なくとも１つの第二の乾燥チャンバーを含み、ここで、該少なくとも１つの二次乾燥チャンバーは、乾燥ガス中へ溶媒の第二の部分の蒸発を供する請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
該少なくとも１つの二次乾燥チャンバーが、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡した流入口を有するチューブを含み、ここで、該チューブの断面積に対する該一次乾燥チャンバーの断面積の比率が少なくとも４：３であり、ここで、該一次乾燥チャンバーの長さに対する該チューブの長さの比率が少なくとも２：１である請求項３１記載の装置。
【請求項３３】
さらに、乾燥ガスの少なくとも一部を粒子から分離し、除去するための粒子濃縮手段を含む請求項３０から３２のいずれかに記載の装置。
【請求項３４】
該粒子濃縮手段がサイクロンセパレータ、重力沈降チャンバー、静電荷集塵装置、衝突分離装置、機械的遠心分離機、および単流サイクロンから選択される１以上のデバイスを含む請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
さらに、粒子濃縮手段から排出される乾燥ガスの流速を制御するための流動制御デバイスを含む請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
さらに、ジェットミルから排出される脱凝集または粉砕粒子から乾燥ガスを分離するための収集サイクロンを含む請求項３０に記載の装置。
【請求項３７】
さらに、該収集サイクロンから排出される乾燥ガスの流速を制御するための流動制御デバイスを含む請求項３６に記載の装置。
【請求項３８】
該流動制御デバイスが制御バルブ、フィルタ、レギュレータ、オリフィス、およびその組合せから選択されるデバイスを含む請求項３５または３７に記載の装置。
【請求項３９】
さらに、賦形剤材料を一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間を流動する粒子および乾燥ガスに導入するための手段を含む請求項３０記載の装置。
【請求項４０】
一次乾燥チャンバーに設けられた複数のアトマイザーを含む請求項３０に記載の装置。
【請求項４１】
請求項１から２４のいずれかに記載の方法によって製造された粒子を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項２５から２９のいずれかに記載の方法によって製造された乾燥粉末混合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般に、粒子を製造するための製造器具および方法の分野に関し、さらに詳しくは、噴霧乾燥された粒子を脱凝集または粉砕する方法の分野にある。
【０００２】
噴霧乾燥は、医薬、食品、化粧品、肥料、染料および研磨剤を含む、多くの用途のための粒子の製造で一般的に使用される。噴霧乾燥は、微粒子を含め、広いスペクトルの粒子サイズを作り出すために調整することができる。噴霧乾燥された粒子は、例えば、Ｓｔｒａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，８５３，６９８号；Ｈａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，８５５，９１３号；およびＴａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，６２２，６５７号に記載されているように、治療薬および診断薬の送達のような種々の生物医学および医薬用途で有用である。これらの用途では、非常に特異的なサイズおよびサイズ範囲を有する微粒子が、しばしば、活性剤を効果的に送達するために必要とされる。
【０００３】
粒子は、その製造および加工の間に凝集する傾向があり、それにより、好ましくないことにも、粒子製剤の性能および／または再現性を損なわせるほど粒子の有効なサイズを変化させる。他の状況においては、製造された粒子は、特定の用途で望まれるものより明らかに大きい場合もある。従って、それらが製造された後、粒子はサイズ減少および／または脱凝集のためにさらなる加工を必要とするであろう。
【０００４】
一般の方法においては、別々のバッチプロセス工程が用いられる。例えば、粒子は公知の噴霧乾燥プロセスによって製造され、収集され、次いで、第二の別の工程で粉砕される。しかしながら、そのようなバッチ方法は、望ましくなく、噴霧乾燥器からミルへの移動工程の使用を必要とし、無菌プロセスでは、実行するのが困難であろう。また、そのようなバッチプロセスは、共に収率の損失を伴う２つの別々の収集工程を必要とする。滅菌粒子製造および粉砕プロセスを提供し、製品収率の損失を最小化し、物質移動工程を低減させ、加工時間を減らし、製造コストを減少させるのが望ましいであろう。加えて、微粒子医薬製剤を製造するための実験室規模の方法は、より大きな規模の製造には容易または効果的に移すことができないいくつかの工程を必要とする場合がある。微粒子の製造および脱凝集（または粉砕）プロセスが、効果的、低コストで、工業規模の製造のために適合することが望ましいであろう。
【０００５】
（発明の要約）
（ａ）液滴が乾燥ガス中に分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、少なくとも１つのアトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧し、（ｂ）乾燥ガス中に分散した粒子が供給流であり、液滴を固化させ乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガス中に蒸発させ、（ｃ）粒子を脱凝集させるか、または粉砕するために、供給流の粒子をジェットミルを通すよう流動させることを特徴とする、
インラインプロセスで粒子を製造する方法および装置が提供される。「インライン」ジェット粉砕と組み合わせた噴霧乾燥を用いるこのプロセスは、（粒子を含む医薬製剤を製造するために特に重要であろう）噴霧乾燥器からジェットミルへの無菌移動、および収率の損失に関連するであろうさらなる収集工程を排除する。該インラインプロセスは、２工程プロセスと比較して処理時間を少なくとも半分に効果的に節減できる。
【０００６】
該方法の好ましい実施形態において、工程（ｃ）によって、個々の粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、凝集した粒子がもしあればその少なくとも一部を脱凝集させる。別の方法として、工程（ｃ）によって、粒子を粉砕することができる。
【０００７】
好ましくは、工程（ｂ）の供給流は粒子濃縮手段を通すよう方向付けして、乾燥ガスの少なくとも一部を供給流から分離し除去する。１つの実施形態において、粒子濃縮手段はサイクロンセパレータを含む。１つの実施形態において、サイクロンセパレータは粒子から乾燥ガスの約５０から１００容量％を分離する。
【０００８】
該方法の１つの実施形態において、溶媒の第二の部分を乾燥ガス中に蒸発させるために、工程（ｃ）の前に、工程（ｂ）の供給流が、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡する少なくとも１つの二次乾燥チャンバーを通すよう方向付けする。好ましい実施形態においては、少なくとも１つの二次乾燥チャンバーが、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡した流入口を有するチューブを含み、ここで、該チューブの断面積に対する一次乾燥チャンバーの断面積の比率が少なくとも４：３であり、ここで、一次乾燥チャンバーの長さに対するチューブの長さの比率が少なくとも２：１である。
【０００９】
該方法の別の実施形態において、複数ノズルを工程（ｃ）で用いて、複数のエマルジョン、溶液、懸濁液またはその組合せを導入する。
【００１０】
１つの実施形態において、バルク材料は医薬物質を含む。該医薬物質は治療薬、予防薬または診断薬であり得る。１つの実施形態において、治療薬または予防薬は疎水性薬物を含み、粒子は空隙または細孔をその中に有するミクロスフェアである。別の実施形態において、バルク材料は、超音波コントラスト剤または画像診断用の別の物質のような診断薬を含む。別の実施形態において、バルク材料は、さらに、ポリマー（例えば、生体適合性合成ポリマー）、脂質、糖、タンパク質、アミノ酸、またはその組合せのようなシェル形成材料を含む。
【００１１】
好ましい実施形態において、粒子は微粒子である。１つの実施形態において、微粒子はその中に空隙または細孔を有するミクロスフェアを含む。
【００１２】
１つの実施形態において、バルク材料は治療薬または予防薬を含む。１つの実施形態において、治療薬または予防薬は疎水性薬物を含み、粒子はその中に空隙または細孔を有するミクロスフェアである。別の実施形態において、バルク材料は超音波コントラスト剤または画像診断のための他の物質のような診断薬を含む。
【００１３】
１つの実施形態において、該方法は、さらに、工程（ｂ）の供給流に賦形剤材料または医薬物質を添加することを含む。例えば、これは、供給流が粒子濃縮手段を通って流動して、供給流から乾燥ガスの少なくとも一部を分離し、除去した後に行うことができよう。別の例において、これは、供給流が粒子濃縮手段を通って流動して、供給流から乾燥ガスの少なくとも一部を分離し、除去する前に行うことができよう。好ましい実施形態において、賦形剤または医薬物質は乾燥粉末の形態である。賦形剤材料の例はアミノ酸、タンパク質、ポリマー、炭水化物、デンプン、界面活性剤、およびその組合せを含む。
【００１４】
別の態様において、乾燥粉末混合物を製造する方法が提供される。該方法は（ａ）液滴が乾燥ガスに分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、アトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧する工程；（ｂ）液滴を固化し、乾燥ガスに分散した粒子が供給流である、乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を乾燥ガス中に蒸発させる工程；（ｃ）組合された供給流を形成するために、乾燥粉末材料を供給流に添加する工程；および（ｄ）粒子および該組合された供給流の乾燥粉末材料を脱凝集させるか、または粉砕するために、該組合された供給流をジェットミルを通すよう流動させる工程；を含む。好ましくは、該方法は、工程（ｂ）の供給流を粒子濃縮手段を通すよう方向付けして、乾燥ガスの少なくとも一部を供給流から分離し、除去することを含む。１つの実施形態において、粒子は医薬物質を含む微粒子であって、賦形剤材料は、医薬物質を含む微粒子のサイズよりも大きなサイズを有する微粒子の形態である。好ましい実施形態において、工程（ｄ）によって、個々の粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、凝集した粒子がもしあればその少なくとも一部を脱凝集させる。別の実施形態において、第二の医薬物質は、賦形剤の代わりに、またはそれに加えて、工程（ｃ）で加えることができる。
【００１５】
別の態様において、粒子を製造し、それを脱凝集または粉砕するための装置が提供される。好ましい実施形態において、該装置は（ａ）溶媒およびバルク材料の液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含む、エマルジョン、溶液または懸濁液を噴霧するために、設けられた少なくとも１つのアトマイザー、（ｂ）該アトマイザーが、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガスへ蒸発させ、液滴を固化させ、乾燥ガスに分散した粒子を形成する一次乾燥チャンバーに位置する、乾燥ガス流入口および排出口を有する第一の乾燥チャンバー、および（ｃ）ジェットミルが、乾燥ガスの少なくとも一部に分散した粒子を受け取り、該粒子を粉砕するか、または脱凝集させるように動作可能な、排出口一次乾燥チャンバーと流体連絡した流入口を有するジェットミル、を含む。
【００１６】
１つの実施形態において、該装置は、さらに、一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間に設けられ、それらと流体連絡した少なくとも１つの二次乾燥チャンバーを含み、これは、粒子のさらなる乾燥を供し、すなわち、溶媒の第二の部分を乾燥ガス中へ蒸発させる。１つの形態において、二次乾燥チャンバーは一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡した流入口を有するチューブを含み、ここで、該チューブの断面積に対する一次乾燥チャンバーの断面積の比率は少なくとも４：３であって、ここで、該一次乾燥チャンバーの長さに対するチューブの長さの比率は少なくとも２：１である。
【００１７】
１つの実施形態において、該装置は、乾燥ガスの少なくとも一部を粒子から分離し、除去するためのサイクロンセパレータのような粒子濃縮手段も含み、ここで、該粒子濃縮手段は、ジェットミルの流入口と流体連絡した粒子排出口を有する。
【００１８】
別の実施形態において、該装置は、さらに、ジェットミルから排出された脱凝集または粉砕粒子から乾燥ガスを分離するための収集サイクロンを含む。所望により、該装置は収集サイクロンから排出された乾燥ガスの流速を制御するための制御バルブ、粒子濃縮手段から排出された乾燥ガスの流速を制御するための制御バルブ、またはこれらの制御バルブの双方を含む。
【００１９】
１つの実施形態において、該装置は、さらに、賦形剤材料を一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間を流動する粒子および乾燥ガスに導入するための手段を含む。この装置は、例えば、噴霧乾燥およびジェット粉砕の間の中間収集および混合工程なしに、単一工程で乾燥粉末混合物を製造するために用いることができる。
【００２０】
１つの実施形態において、該装置は、さらに、別々のエマルジョン、溶液、懸濁液またはその組合せを一次乾燥チャンバーに導入するための複数ノズルを含む。この装置の複数ノズルは、例えば、医薬物質、賦形剤、またはその組合せを含む材料を導入するために用いることができる。複数ノズルは、例えば、同一材料を噴霧して、スループットを増加させることができるか、あるいは異なる粒子の混合物である乾燥粉末を作り出すのに異なる材料を噴霧するために用いることができる。
【００２１】
別の態様において、医薬組成物が提供される。これらの組成物は、本明細書中に記載された噴霧乾燥およびインラインジェット粉砕法によって製造された粒子または乾燥粉末混合物を含む。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
噴霧乾燥し、次いで、インラインジェットミルを用いて粒子を脱凝集または粉砕することによって、微粒子のような粒子を製造するためのプロセスシステムおよび方法が開発された。噴霧乾燥を「インライン」ジェット粉砕と組み合わせることによって、２つの別々の単位操作から単一の工程プロセスが作り出され、収率の損失および医薬製造に望ましくないが実施可能な無菌移動につながるさらなる収集工程が排除される。１工程のインラインプロセスは、さらに、時間および処理のコストにおいて利点を有する。任意の実施形態において、該システムは、賦形剤材料と粒子とのインライン混合も提供する。
【００２３】
ジェット粉砕工程は粒子における残留水分および溶媒レベルを有利に低下させ、乾燥粉末医薬製剤または粒子を含む他の乾燥粉末形態について安定性および取扱特性を良好にする。
【００２４】
本明細書中で用いる、用語「インライン」とは、流体連絡した、連続して順次に材料を加工するように配置され、適合させたプロセス機器をいう。すなわち、処理される粒子は、介入する収集工程なしに、個々の器具のピースの間を、またはその内部を流動する。
【００２５】
好ましい実施形態において、粒子は微粒子である。
【００２６】
好ましい方法において、微粒子は１以上の医薬物質を含む。１つの実施形態において、微粒子は全部が医薬物質で形成される。別の実施形態において、微粒子はシェルにカプセル化された医薬物質のコアを有する。さらに別の実施形態において、医薬物質はシェルまたはマトリックス内に入れられる。別の実施形態において、医薬物質は、シェルまたはマトリックスを含む材料内で均一に混合される。所望により、これらの実施形態のいずれかの微粒子は１以上の賦形剤と混合することができる。
【００２７】
本明細書中で用いる、用語「含む」、「含んでいる」、「含有する」および「含有している」は、特に指示がなければ、開かれた、非限定的用語であることを意図している。
【００２８】
Ｉ．粒子を製造するためのインライン方法および装置
該方法は（ａ）液滴が乾燥ガス中に分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、少なくとも１つのアトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧する工程、（ｂ）乾燥ガス中に分散した粒子が供給流である、液滴を固化させ乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガス中に蒸発させる工程、および（ｃ）粒子を脱凝集させるか、または粉砕するために、供給流の粒子をジェットミルを通すよう流動させる工程、を含む。好ましい実施形態において、工程（ｃ）により、個々の粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、凝集した粒子がもしあればその少なくとも一部を脱凝集させる。別の方法として、工程（ｃ）により、粒子を粉砕する。
【００２９】
好ましい実施形態において、工程（ｂ）の供給流を粒子濃縮手段を通すよう方向付けして、供給流から乾燥ガスの少なくとも一部を分離し、除去する。これは、ジェットミルが意図されたように効果的に作動するために、すなわち、粒子を脱凝集または粉砕するために、ジェットミルに入る分散液中の固体の濃度を十分に高くする。
【００３０】
粒子濃縮手段と共に、またはそれ無くして用いることができる別の好ましい実施形態において、装置は、一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間に設けられ、かつそれらと流体連絡した１以上の二次乾燥チャンバーを含む。これらの二次乾燥チャンバーは粒子のさらなる乾燥を供し、すなわち、それらは溶媒の第二の部分の乾燥ガス中への蒸発のための時間および容量を供する。
【００３１】
粒子濃縮手段を備えて、または備えずに、および二次乾燥チャンバー備えて、または備えずに用いることができるさらに別の実施形態において、装置は、別の材料を、一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間を流入する粒子および乾燥ガスに導入するための手段を含む。１つの実施形態において、この他の材料は賦形剤、第二の医薬物質、またはその組合せであり得る。例えば、乾燥粉末ベータアゴニストを、副腎皮質ステロイドを含有する微粒子を製造している噴霧乾燥器から供給流に導入することができよう。この装置は、例えば、噴霧乾燥およびジェット粉砕の間に中間的な収集工程無くして、単一工程で乾燥粉末混合物を製造するために用いることができる。
【００３２】
図１は、粒子を製造し、ジェット粉砕するためのインラインシステムまたは装置１０の１つの例である。液体供給（すなわち、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液）および噴霧化ガス（例えば、空気、窒素等）をアトマイザー１４を通して供給する。溶媒およびバルク材料の噴霧化液滴が一次乾燥チャンバー１２において形成される。乾燥ガスは任意のヒーター１８を通って、一次乾燥チャンバー１２に供給される。一次乾燥チャンバーにおいて、液滴は乾燥ガスに分散し、溶媒の少なくとも一部は乾燥ガス中に蒸発して、液滴を固化し、乾燥ガスに分散した分子の供給流を形成する。次いで、この供給流は流出口１６を通って一次乾燥チャンバー１２を出て、供給流が流動するコイルチューブを含む（任意の）二次乾燥装置２０に入る。二次乾燥装置２０を出ると、分散液は、粒子を濃縮するように動作するサイクロンセパレータ２２に入る。乾燥ガスの一部は供給流から分離され、サイクロンセパレータ２２の頂部ベント２３を出る。次いで、濃縮された粒子／乾燥ガスはサイクロンセパレータ２２を出て、ジェットミル２４に流入する。また、粉砕ガス（例えば、乾燥窒素）をジェットミル２４に供給する。ジェットミル２４は、選択された操作パラメーターに部分的に依存して、粒子を脱凝集または粉砕する。乾燥ガス（および粉砕ガス）に分散したジェット粉砕粒子は、次いで、ジェットミル２４から収集サイクロン２６に流動する。ジェット粉砕粒子は収集ジャー２８または他の適当な装置で収集され、乾燥ガスおよび粉砕ガスはシステム１０から排出される。サイクロン２２および２６からの排出ガスは、一般的には、システムからおよび／または雰囲気への放出の前に濾過される（フィルタは示さず）。
【００３３】
図２は、粒子混合を製造するためのインラインシステムまたは装置４０の１つの例を示す。示された実施形態において、粒子は噴霧乾燥によって製造され、インライン賦形剤供給デバイスを用いて賦形剤と直接的に混合され、次いで、インラインジェットミルを用いて得られた混合物をジェット粉砕して、高度に均一な粒子混合物を得る。粒子／乾燥ガスがサイクロンセパレータ２２を通って流動した後、より好ましくは前に、賦形剤材料（または医薬材料またはその組合せ）を粒子／乾燥ガスに加える以外は、該プロセスは図１に示したものと同様である。次いで、粒子、賦形剤材料、および乾燥ガスの得られた混合物をジェットミル２４に流動させ、そこで、混合物は脱凝集または粉砕される。次いで、乾燥ガスに分散したジェット分散粒子／賦形剤はジェットミル２４から収集サイクロン２６に流動し、収集ジャー２８で収集される。前記したように、乾燥ガスおよび粉砕ガスはシステム４０から排出される。
【００３４】
好ましくは、該方法およびシステムは、微粒子を含む医薬製剤を製造するために適合する。微粒子は噴霧乾燥によって作製され、ジェット粉砕は微粒子を脱凝集または粉砕するのに効果的である。ジェット粉砕工程は、有利にも、乾燥ガスおよび無溶媒ガスの（例えば、粉砕ガスとしての）ジェットミルへの直接的添加を通じて、製剤中の水分含有量および残留溶媒レベルを低下させることができる。また、ジェット粉砕工程は（例えば、良好な注射可能性のための）乾燥粉末製剤の懸濁性および湿潤性を改良することができ、（例えば、良好な肺送達のための）乾燥粉末製剤の改良された空気動力学的特性を与える。
【００３５】
噴霧乾燥の２工程プロセス、続いての別のジェット粉砕プロセスとは反対に、インラインジェットミルを含む噴霧乾燥器の使用は、有利に収率を改良し、時間を短縮し、コストを下げる。
【００３６】
噴霧乾燥
粒子は、当該分野で公知の噴霧乾燥技術によって形成される。例えば、粒子は、例えば、Ｓｔｒａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，８５３，６９８号、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，６１１，３４４号、Ｓｔｒａｕｂ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，３９５，３００号、およびＣｈｉｃｋｅｒｉｎｇ  ＩＩＩ，ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，２２３，４５５号に記載された噴霧乾燥方法およびデバイスを用いて製造することができる。
【００３７】
ここで（実施例において）用いる記号「Φ」は、記載すべき目的物について用語「直径」を示す。
【００３８】
本明細書中で用いる用語「溶媒」とは、噴霧乾燥された粒子のバルクを形成する材料が、噴霧乾燥器のアトマイザーへの送達のために溶解され、懸濁され、または乳化される、乾燥ガス中に留去される液体をいい、該液体が該材料についての溶媒または非溶媒であるかを問わない。揮発性塩のような他の揮発可能成分はバルク材料／液体に含ませることができ、乾燥ガス中に気化することができる。
【００３９】
１つの実施形態において、微粒子は、医薬物質および／またはシェル材料を適当な溶媒に溶解させ（所望により、固体または液体活性剤、細孔形成剤（例えば、揮発性塩）、または他の添加剤を、医薬物質および／またはシェル材料を含有する溶液に分散させ）、次いで、溶液を噴霧乾燥して、微粒子を形成することによって製造される。本明細書中で用いるように、医薬物質および／またはシェル材料を含有する溶液を「噴霧乾燥」するプロセスとは、溶液を噴霧化して、ミストを形成し、キャリヤーガスとの直接的接触によって乾燥するプロセスである。当該分野で利用可能な噴霧乾燥器具を用い、医薬物質および／またはシェル材料を含有する溶液を乾燥チャンバー中に噴霧化し、チャンバー内で乾燥し、次いで、チャンバーの流出口においてサイクロンを介して収集することができる。適当な噴霧化デバイスのタイプの代表的な例は超音波、加圧供給、空気噴霧化、および回転するディスクを含む。温度は、用いる溶媒または材料に応じて変化させることができる。流入口および流出口ポートの温度は、所望の生成物を製造するように制御することができる。複数ノズル（または他の噴霧化デバイス）を用いて、複数のエマルジョン、溶液、懸濁液またはその組合せの一次乾燥チャンバーへの導入を可能とすることができる。例えば、医薬物質、賦形剤またはその組合せを含む材料を導入するために複数ノズルを用いることができる。１つの実施形態において、複数ノズルは、（各ノズルから）同一材料の噴霧において、材料のプロセススループットを増加させるために用いられる。別の実施形態において、複数ノズルは、異なる材料（例えば、各ノズルからの異なる材料）を噴霧して、例えば、異なる材料から構成される異なる粒子の混合物である乾燥粉末を作り出すために用いられる。
【００４０】
医薬物質および／またはシェル材料の粒状物のサイズは、医薬物質および／またはシェル材料の溶液を噴霧するために用いるノズル、ノズル圧力、溶液および噴霧化流速、用いる医薬物質および／またはシェル材料、医薬物質および／またはシェル材料の濃度、溶媒のタイプ、噴霧の温度（流入口および流出口双方の温度）、ポリマーまたは他のマトリックス材料のようなシェル材料の分子量の関数である。一般に、濃度が同一であると仮定すると、分子量が大きいほど粒径が大きくなる（分子量の増大は一般に溶液粘度を上昇させるからである）。０．５から５００μｍの目標径を有する微粒子を入手できる。これらの微粒子の形態は、例えばシェル材料の選択、ポリマーまたはその他のマトリックス材料などのシェル材料の分子量、噴霧流速、および乾燥条件に左右される。
【００４１】
任意の実施形態においては、装置は、さらに、溶媒除去を供するための、一次乾燥チャンバーから下流の１以上の二次乾燥チャンバーを含む。１つの実施形態において、二次乾燥チャンバーは米国特許第６，３０８，４３４号および米国特許第６，２２３，４５５号に記載された乾燥装置を含む。二次乾燥チャンバーは、好ましくは、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡した流入口を有するチャンバーを含み、溶媒の第二の部分を乾燥ガス中に蒸発させ、ここで、チューブの断面積に対する一次乾燥チャンバーの断面積の比率は少なくとも４：３であり、ここで、一次乾燥チャンバーの長さに対するチューブの長さの比率は少なくとも２：１である。
【００４２】
粒子濃縮手段およびプロセス制御
粒子濃縮手段は、実質的には、粉砕のためであるか脱凝集のためであるかを問わず、粒子を効果的にジェット粉砕できるように、乾燥ガス中に粒子を濃縮するために適したいずれかのデバイスであり得る。乾燥ガス中に粒子を濃縮するための代表的なデバイスはサイクロンセパレータ、重力沈降チャンバー（ノックアウトポット（ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｐｏｔ））、静電荷集塵装置、衝突分離装置、機械的遠心分離機および単流サイクロンを含む。
【００４３】
好ましい実施形態においては、粒子濃縮手段は、該粒子から乾燥ガスの少なくとも一部を分離し、それを除去するための、当該分野で公知の少なくとも１つのサイクロンセパレータを含む。典型的な実施形態においては、サイクロンセパレータは円錐底を持つ垂直円筒よりなる。粒子／乾燥ガス分散液は頂部近くの接線流入口を通ってサイクロンに入り、旋回運動に入る。生じた遠心力は粒子を壁に向かって飛ばし、乾燥ガスは壁に沿って下方に落下し、次いで、それが底部に到達すると中央を通って上向きに螺旋を描き、二重渦巻きを生じる。粒子は重力によってデバイスの底に落下する。当業者であれば、例えば、ガスおよび粒子の流速、分離すべきガスの割合、システム圧力、粒子の質量およびサイズに基づいてセパレータの適当な寸法を選択することができる。
【００４４】
特定のシステムでは、操作の成功のために、ジェットミルの性能を最大化し、ジェットミルからの粒子の逆流が回避され、サイクロンおよび／またはジェットミルの閉塞が回避されるように、プロセス器具における流動および圧力の調整を必要とする。例えば、図１および図２に示すように、システム１０またはシステム４０を通る流動の制御は、収集サイクロン２６から下流の制御バルブ３０および／またはセパレータサイクロン２２から下流の制御バルブ３２の使用で実行することができ、そのいずれかまたは双方を用いて、システムに対する圧力を制御することができる。例えば、システムに対する背圧を増加させることによって、より多くの乾燥ガスを分離し、サイクロンセパレータの頂部ベントを通って排除することができる。別の方法として、システムに対する背圧を低下させることによって、より少量の乾燥ガスをサイクロンセパレータの頂部ベントを通すよう方向付けすることができる。別の方法として、サイクロンセパレータを通って排出される乾燥ガスは、部分的に、または全体が、ジェットミル流出口の下流のシステムに再度方向付けすることができる。所望により、新鮮なガスをジェットミル流出口の下流のシステムに加えることができる。そのような再度方向付けされたまたは加えられたガスを用いて、プロセスにおける圧力を調整することができる。
【００４５】
制御バルブを図１および２で示すが、当該分野で公知の他の流動制御バルブを用いて、粒子濃縮手段または収集サイクロンから放出される乾燥ガスのシステム圧力および／または流速を制御することができる。例えば、流動制御デバイスは制御バルブ、フィルタ、レギュレータ、オリフィス、およびその組合せから選択されるデバイスを含むことができる。
【００４６】
１つの実施形態において、一次および二次乾燥チャンバーからの供給流（粒子／乾燥ガス）の固形物含有量は、頂部ベント２３から排出される乾燥ガスの約５０および１００容量％、より好ましくは約９０から１００容量％を分離することによって増加される。例えば、１つの実施形態において、噴霧乾燥器からの粒子／乾燥ガスの流速は５２ＣＦＭ（１５００Ｌ／分）であり、ジェットミルへの粒子／乾燥ガスの流速は０．５２ＣＦＭ（１５Ｌ／分）である。システム構成要素は、プロセスを通じて適切なガス速度を維持するようなサイズとされるであろう。
【００４７】
ジェット粉砕
本明細書で使用する用語「ジェットミル」および「ジェット粉砕」には、内部空気分級器を備えた、または備えていないいずれかのタイプのスパイラルジェットミル、ループジェットミル、ハンマーミル、グラインダー、クラッシャおよび流動床ジェットミルを含む流体エネルギー衝撃ミルが含まれ、それらの使用を意味する。これらのミルは当該分野で知られている。ジェットミルを用いて、粒子を脱凝集させるか、または粉砕する。
【００４８】
本明細書中で用いる用語「脱凝集」とは、典型的には、螺旋または円形の流動にて、高流速の空気または他のガスで供給粒子に衝撃を加えることによって、微粒子の形成の間に、またはそれに引き続いて生じた微粒子凝集体を実質的に脱凝集させるための技術をいう。ジェット粉砕プロセス条件は、個々の微粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、微粒子が実質的に脱凝集されるように選択することができ、それは少なくとも１５％の体積平均サイズ減少および７５％以下の数平均サイズ減少を供するとして定量できる。
【００４９】
本明細書中で用いられる用語「粉砕」、「粉砕された」または「粉砕する」とは、破砕、例えば、慣用的な粉砕による粒子サイズの低下をいう。すなわち、粒子および／または凝集体は、個々の微粒子のサイズおよび形態を実質的に維持することなくサイズを低下させる。該プロセスは、ガス流中の粒子を高速に加速することによって、同様に加速された他の粒子と衝突、またはミルの壁と衝突させることによって、特徴付けられる。
【００５０】
典型的なスパイラルジェットミル５０を図３に示す。乾燥ガスと共にまたはなしに、粒子は供給シュート５２に供給される。１つ以上のポート５６を通して任意の注入ガスが供給される。微粒子は、インジェクター５４を通して脱凝集チャンバー５８内へ推し進められる。微粒子はチャンバー５８内の極めて高速の渦の中に入り、そこで気流によってミル内の中央放出ポート６２から（渦の中で経験する遠心力に逆らって）引っ張り出すために十分小さくなるまで相互にそしてチャンバー壁と衝突する。粉砕ガスはポート６０からガス供給リング６１内に供給される（ジェットミルが粉砕または脱凝集で用いられるかを問わず粉砕ガスと呼ぶ）。粉砕ガスは、次に複数の開口部を通ってチャンバー５８内に供給されるが、６３ａおよび６３ｂの２つのみを示す。粉砕された、または脱凝集された粒子はジェットミル５０から排出される。
【００５１】
微粒子のバルクを形成する材料の選択およびミル内の微粒子の温度は、脱凝集に影響を及ぼす因子の１つである。このため、ミルには任意で温度制御システムを提供することができる。例えば、制御システムは微粒子を加熱し、材料を低脆弱性に、したがってミル内で低易破砕性にし、それによって望ましくないサイズ減少を最小限に抑えることができる。あるいは、制御システムは、脱凝集が可能になるように、微粒子をその材料のガラス転移温度または融点より低温へ冷却することが必要になる場合がある。
【００５２】
好ましい実施形態において、粒子は無菌的にジェットミルに供給され、適当なガス、好ましくは乾燥窒素を用いて、ミルを通じて微粒子を加工する。粉砕および注入ガス圧は、必要であれば、例えば、材料の特徴に基づいて調整することができる。好ましくは、これらのガス圧は０から１０バール、より好ましくは２から８バールである。粒子のスループットはジェットミルのサイズおよび容量に依存する。ジェット粉砕粒子は、濾過、またはより好ましくはサイクロンによって収集することができる。
【００５３】
粒子のジェット粉砕は、脱凝集または粉砕の所望のレベルを供することに加えて、ジェットミルに供された（例えば、粉砕ガス、注入ガス、または双方としての）乾燥ガスおよび無溶媒ガスの添加のため、（収集前）プロセスにおける間に、粒子または粒子混合物における残留溶媒および水分レベルを低下させることもできる。残留レベルの低下を達成するためには、注入／粉砕ガスは好ましくは乾燥窒素などの低湿度ガスである。１つの実施形態では、注入／粉砕ガスは１００℃未満（例、７５℃未満、５０℃未満、２５℃未満）の温度にある。
【００５４】
混合
任意の実施形態において、該プロセスは、さらに、粒子と、乾燥粉末形態とすることができる、別の材料（例えば、賦形剤材料、（第二の）医薬物質、またはその組合せ）とを混合することを含む。該混合は、インラインプロセスとしてのジェット粉砕の前、ジェット粉砕の後、またはジェット粉砕の前および後双方に行うことができる。
【００５５】
好ましい実施形態において、該混合は、例えば、図２に示したようなインラインプロセスのような単一合成プロセスで実施される。このプロセスは、インライン混合およびインラインジェット粉砕を含む噴霧乾燥を含む。賦形剤材料は、好ましくは、供給流がジェットミルに流入する前に供給流に添加される。賦形剤材料は、当該分野で公知の実質的にいずれの適当な導入手段を用いても供給流に導入することができる。そのような導入の非限定的例は、賦形剤粒子を製造する１以上の他の噴霧乾燥ユニットからの供給流を介する、または１以上のジェット粉砕デバイスからの供給流を介する、閉じたホッパーからのスクリューまたは振動供給、ベント式ホッパーからのベンチュリー供給を含む。当業者であれば、標準的な技術を用いて供給源ラインを容易に結合し、賦形剤供給材料が乾燥ガスおよび粒子に流入し、それと組み合わせるのに十分な圧力にて該材料を供することができる。
【００５６】
別の実施形態において、賦形剤材料は、インラインプロセスを含めたバッチまたは連続プロセスにおいて、粒子ポストジェット粉砕で混合される。該混合は、１以上の他の材料（例えば、賦形剤）と微粒子を合わせるのに適した実質的にいずれの技術またはデバイスを用いて実行しても、好ましく混合物の均一性を達成することができる。
【００５７】
固体−固体医薬混合物の内容物均一性は重大である。ジェット粉砕は、混合の前に、または単一プロセス（インライン混合およびインラインジェット粉砕を含む噴霧乾燥）の一部として、微粒子に対して行って、内容物の均一性を高めることができる。ジェット粉砕は、有益にも混合物の再構成において向上した湿潤性および分散性を提供できる。さらに、結果として生じる微粒子製剤はシリンジの針をより容易に通過できる向上した注射可能性を提供できる。ジェット粉砕は肺投与のための向上した空気動力学的特性を提供する乾燥粉末の向上した分散性を提供することができる。
【００５８】
プロセスにおける他の工程
混合およびジェットミル処理された生成物にはさらに追加の加工処理を受けさせることができる。そのような工程の代表的例には、残留溶媒をさらに除去するための凍結乾燥または真空乾燥、材料をアニーリングするための温度調節、粒子の一定分画を回収または除去するため（すなわち、サイズ分布を最適化するために）のサイズ分級、錠剤もしくはその他の形状を形成するための圧縮成形、および包装が含まれる。１つの実施形態では、大きすぎる（例、２０μｍ以上、好ましくは１０μｍ以上）微粒子が当該微粒子から分離される。一部の製剤は、さらにまたガンマ線照射などの滅菌処理を受けさせることができる。
【００５９】
ＩＩ．粒子
本明細書中で記載したプロセスによって製造された粒子はバルク材料を含む。本明細書中で用いる用語「バルク材料」は、溶液、懸濁液またはエマルジョンにて供することができ、次いで、アトマイザーを通って供給し乾燥して粒子を形成することができる実質的にいずれの材料も含む。好ましい実施形態において、バルク材料は、本明細書中に記載するように、医薬物質、シェル材料、または医薬物質およびバルク材料の組合せである。
【００６０】
（サイズおよび形態）
インライン噴霧乾燥およびジェットミルプロセスによって製造された粒子はいずれのサイズとすることもできる。本明細書中で用いる用語「粒子」はミクロ−、サブミクロ−、およびマクロ−粒子を含む。一般に、粒子は直径または最長寸法が約１００ｎｍから５ｍｍである。好ましい実施形態においては、粒子は、直径または最長寸法が１から９９９ミクロンである微粒子である。本明細書中で用いる「微粒子」は、特に断りのない限り、ミクロスフェアおよびマイクロカプセル、ならびに微粒子を含む。微粒子は形状が球形であってもそうでなくてもよい。マイクロカプセルは、医薬物質のように、別の材料のコアを囲う外側シェルを有する微粒子と定義される。該コアは気体、液体、ゲルまたは固体とすることができる。ミクロスフェアは固体スフィアとすることができるか、あるいは多孔性とすることができ、マトリックス材料またはシェル中の細孔または空隙によって形成されたスポンジ様またはハニカム構造を含む。
【００６１】
本明細書中で用いる、粒子への言及における用語「サイズ」または「直径」とは、特に断りのない限り、数平均粒子サイズをいう。該数平均粒子サイズを記載するために用いることができる関係式の例は以下に示す：
【数１】
2006514879.tif 000003
【００６２】
式中ｎ＝与えられた直径（ｄ）の粒子の数
本明細書中で用いる用語「体積平均直径」とは、体積加重直径平均をいう。該体積平均直径を記載するために用いることができる関係式の例を以下に示す：
【数２】
2006514879.tif 000004
【００６３】
式中、ｎ＝与えられた直径（ｄ）の粒子の数
本明細書中で用いる用語「空気力学直径」とは、それが重力下で分析する粒子と同一速度で落下するとした場合の、１ｇ／ｍＬの密度を持つ球の同等直径をいう。空気力学直径は、飛行時間法であるアエロサイザー（Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ）（ＴＳＩ）を用いて、あるいはカスケード衝撃、または液体インピンジャー法によって、乾燥粉末について決定することができる。
【００６４】
粒子サイズ分析は光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡、透過型電子顕微鏡、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いるもののようなレーザー回折方法、光散乱方法または飛行時間法によって、コールターカウンターで行うことができる。コールター方法を記載する場合、粉末を電解質中に分散させ、得られた懸濁液を５０μｍ開口チューブを備えたＣｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩを用いて分析する。
【００６５】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されたジェット粉砕プロセスは、個々に粒子サイズおよび形態が実質的に維持されるように、凝集した粒子を脱凝集することができる。すなわち、ジェット粉砕前および後の粒子サイズの比較は、少なくとも１５％の体積平均サイズの低下および７５％以下の数平均サイズの低下を示す。ジェット粉砕プロセスは、約２μｍより大きな体積平均直径または空気力学平均直径を有する粒子を脱凝集するために最も有用と考えられる。
【００６６】
１つの実施形態において、粒子は、医薬製剤で用いられる医薬物質を含む微粒子である。これらの微粒子は、好ましくは、約１から１０μｍの数平均サイズを有する。１つの実施形態において、微粒子は２から５０μｍの体積平均サイズを有する。別の実施形態において、微粒子は１から５０μｍの空気力学直径を有する。
【００６７】
医薬物質含有粒子は、典型的には、意図された投与経路に適したサイズ（すなわち、直径）を有するように製造される。粒子サイズはＲＥＳ摂取に影響することもある。血管内投与では、粒子は、好ましくは、０．５から８μｍの直径を有する。皮下または筋肉内投与では、粒子は、好ましくは、約１から１００μｍの直径を有する。胃腸管への送達用の経口投与では、および他の内腔または粘膜表面（例えば、直腸、膣、頬、または鼻）への適用では、粒子は、好ましくは、０．５μｍから５ｍｍの直径を有する。肺組織への投与用の好ましいサイズは１から５μｍの空気力学直径であり、現実の体積平均直径（または空気力学平均直径）は５μｍ以下である。
【００６８】
１つの実施形態において、粒子はその中に空隙を有する微粒子を含む。
【００６９】
１つの実施形態において、微粒子は１から３μｍの数平均サイズおよび３から８μｍの体積平均サイズを有する。
【００７０】
医薬物質
医薬物質は治療薬、診断薬または予防薬である。医薬物質は、時々、本明細書中では、一般には「薬物」または「活性剤」という。最終粉末中の医薬物質はアモルファス状態、結晶形態、またはその混合物にて存在させることができる。
【００７１】
広く種々の薬物を微粒子に配合することができる。これらは小分子、タンパク質またはペプチド、炭水化物、オリゴ糖、核酸分子、または他の合成物質または天然物質であり得る。適当な薬物の例はＭａｒｔｉｎｄａｌｅ，  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３０版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｄａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）に記載された薬物のクラスおよび種を含む。薬物は、種々の塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態、および水和物を含めたいずれの適当な形態とすることもできる。
【００７２】
１つの実施形態において、医薬物質は画像診断用のコントラスト剤である。例えば、該剤は、例えば、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第５，６１１，３４４号に記載された超音波画像診断用のガスであり得る。本明細書中で有用な適当な診断薬の他の例は陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴ）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法、ｘ線、透視、および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）で用いる当該分野で公知の剤を含む。
【００７３】
他の実施形態において、医薬物質は治療薬または予防薬である。これらの剤の非限定的例はセフトリアキソン、ケトコナゾール、セフタジジム、オキサプロジン、アルブテロール、バラシクロビル、尿性卵胞性刺激ホルモン、ファムシクロビル、フルタミド、エナラプリル、メフォルミン、イトラコナゾール、ブスピロン、ガバペンチン、フォシノプリル、トラマドール、アカルボース、ローラゼパン、ホリトロピン、グリピジト、オメプラゾール、フルオキセチン、リジノプリル、トラムスドール（ｔｒａｍｓｄｏｌ）、レボフロキサシン、ザフィルルーカスト、インターフェロン、成長ホルモン、インターロイキン、エリスルポエチン、顆粒球刺激因子、ニザチジン、ブプロピオン、ペリンドプリル、エルブミン、アデノシン、アレンドロネート、アルプロスタジル、ベナゼプリル、ベタキソロール、硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン、ジルチアゼム、フェンタニール、フレカイニド、ゲムシタビン、酢酸グラチラマー、グラニセトロン、ラミブジン、マンガホジピル三ナトリウム、メサラミン、フマル酸メトプロロール、メトロニダゾール、ミグリトール、モエキシプリル、モントルーカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）、酢酸オクトレオチド、オロパタジン、パリカルシトール、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン、タクリン、ベラパミル、ナブメトン、トロバフロキサシン、ドラセトロン、ジドブジン、フィナステリド、トブラマイシン、イスラジピン、トルカポン、エノキサパリン、フルコナゾール、ランソプラゾール、テルビナフィン、パミドロネート、ディダノシン、ジクロフェナク、シサプリド、ベンラファクシン、トログリタゾン、フルバスタチン、ロサルタン、イミグルセラーゼ、ドネペジル、オランザピン、バルサルタン、フェキソフェナジン、カルシトニン、またはイプラトロピウム臭化物のような水溶性薬物を含む。
【００７４】
他の例はセレコキシブ、ロフェコキシブ、パクリタキセル、ドセタキセル、アシクロビル、アルプラゾラム、アミオダロン、アモキシシリン、アナグレライド、アリピプラゾール、バクトリム、ビアキシン、ブデソニド、ブルスルファン（ｂｕｌｓｕｌｆａｎ）、カルバマゼピン、セフタジジム、セフェプロジル、シプロプロキシシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘｉｃｉｎ）、クラリスロマイシン、クロザピン、シクロスポリン、ジアゼパム、エストラジオール、エトドラク、ファムシクロビル、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、ゲムシタビン、ガンシクロビル、イトラコナゾール、ラモトリジン、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ロラゼパム、メロキシカム、メサラミン、ミノサイクリン、モダフィニル、ナブメトン、メシル酸ネルフィナビル、オランザピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、プロポフォール、リチナビル（ｒｉｔｉｎａｖｉｒ）、リスピリドン、ＳＮ−３８、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、タクロリムス、チアガビン、チザニジン、トリメトプリム、バリウム、バルサルタン、ボリコナゾール、ザフィルルーカスト、ジロートン、およびジプラシドンのような疎水性薬物を含む。この実施形態において、本明細書中に記載されたプロセスによって製造された粒子は好ましくは多孔質である。
【００７５】
１つの実施形態において、医薬物質は肺投与用である。非限定的例はブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、モメタゾン、フルニソリド、およびトリアムシノロンアセトニドのようなコロチコステロイド；テストステロン、プロゲステロンおよびエストラジオールのような他のステロイド；ザフィルルーカストおよびジロートンのようなロイコトリエン阻害剤；セフェプロジル、アモキシシリンのような抗生物質；シプロフロキサシンおよびイトラコナゾールのような抗真菌剤；アルブテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールのような気管支拡張剤；パクリタキセルおよびドセタキセルのような抗腫瘍剤；およびインスリン、カルシトニン、ロイプロリド、顆粒球コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、およびソマトスタチンのようなペプチドまたはタンパク質を含む。
【００７６】
好ましい薬物の例はアリピラゾール、リスペリドン、アルブテロール、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フランカルボン酸モメタゾン、ウルソジオール、アンホテリシンン、マレイン酸エナラプリル、フェロジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、抱合エストロゲン、酢酸メドロキヂプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、ベシル酸アムロジピン、エチニルエストラジオール、オメプラゾール、ルビテカン、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル、エトドラク、塩酸パロキセチン、パクリタキセル、アトバクオン、フェロジピン、ポドフィロックス、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニール、プラミペキソール二塩酸塩、ビタミンＤ３および関連類似物、フィナステリド、フマル酸クエチアピン、アルプロスタジル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルベマゼピン、カルビドパ、レボドパ、カンシクロビル、サクイナビル、アンプレナビル、カルボプラチン、グリブリド、塩酸セルトラリン、ロフェコキシブカルベジロール、プロピオン酸ハロベタソール、クエン酸シルデナフィル、セレコキシブ、クロルタリドン、イミキモッド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキサシン、塩酸イリノテカン、スパルフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド一水和物、ランソプラゾール、塩酸タムスロシン、モファフィニル（ｍｏｆａｆｉｎｉｌ）、クラリスロマイシン、レトロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ロメフロキサチン、塩酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパム、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サリドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、トランドラプリル、ドセタキセル、塩酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラク、酢酸トリアムシノロン、エストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インディナビル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、ニフェジピン、プレドニゾン、セフロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミオダロン、ブデソニド、フォルモテロール、プロピオン酸フルカゾン、サルメテロールおよびアルプラゾラムを含む。
【００７７】
シェル材料
シェル材料は合成材料または天然材料であり得る。シェル材料は水溶性または水不溶性であり得る。生分解性材料が特に非経口投与では好ましいが、粒子は非生分解性または生分解性材料で形成することができる。シェル材料のタイプの例はポリマー、アミノ酸、糖、タンパク質、炭水化物および脂質を含む。ポリマーシェル材料は分解性または非分解性、腐食性または非腐食性、天然または合成であり得る。非腐食性ポリマーは経口投与で用いることができる。一般に、より再現可能な合成および分解する合成ポリマーが好ましい。天然ポリマーも用いることができる。ポリヒドロキシブチレートのような多数分解によって分解する天然生体高分子は特に興味があり得る。ポリマーはイン・ビボ安定性に必要な時間、すなわち、送達が望まれる部位への分配に必要な時間、および送達に必要な時間を含めた種々の実行因子に基づいて選択される。他の選択因子はポリマーの貯蔵寿命、分解速度、機械的特性、およびガラス転移温度を含むことができる。
【００７８】
代表的な合成ポリマーはポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、およびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）のようなポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンおよびポリプロピレンのようなポリアルキレン、ポリ（エチレングリコール）のようなポリアルキレングリコール、ポリ（エチレンオキサイド）のようなポリアルキレンオキサイド、ポリ（エチレンテレフタレート）のようなポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリ（塩化ビニル）のようなポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリスチレン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート、およびセルローススルフェートナトリウム塩（ここでは一緒に「合成セルロース」という）のような誘導体化セルロース、アクリル酸、メタクリル酸、またはエステル、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）（一緒にここでは「ポリアクリル酸」という）を含めたそのコポリマーまたは誘導体のポリマー、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、そのコポリマーおよび混合物を含む。本明細書中で用いる、「誘導体」は置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの付加、ヒドロキシル化、酸化、塩形成、および当業者によってルーチン的になされる他の修飾を有するポリマーを含む。
【００７９】
好ましい生分解性のポリマーの例は乳酸およびグリコール酸のようなヒドロキシ酸のポリマー、およびＰＥＧ、ポリアンヒドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）とのコポリマー、その混合物およびコポリマーを含む。
【００８０】
好ましい天然ポリマーの例はアルブミンおよびプロラミン、例えば、ゼインのようなタンパク質、およびアルギネートのような多糖、セルロースおよびポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリヒドロキシブチレートを含む。マトリックスのイン・ビボ安定性はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共重合させたポリラクチド−ｃｏ−グリコリドのようなポリマーを用いることによって製造の間に調製することができる。もし外部表面に暴露されたならば、ＰＥＧは、これらの材料が循環する時間を延長することができる。というのは、それは親水性であって、ＲＥＳ（細網内皮系）認識をマスクすることが示されているからである。
【００８１】
好ましい非生分解性ポリマーの例はエチレン酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミド、そのコポリマーおよび混合物を含む。
【００８２】
粘膜表面を標的化するために用いられる特に興味のある生体接着剤ポリマーはポリアンヒドリド、ポリアクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、およびポリ（アクリル酸オクタデシル）を含む。
【００８３】
シェルで用いることができる代表的なアミノ酸は天然に生じるおよび天然に生じないアミノ酸を共に含む。アミノ酸は疎水性または親水性とすることができ、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸またはラセミ混合物であり得る。用いることができるアミノ酸はグリシン、アルギニン、ヒスチジン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタマート、プロリン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、リシン、アラニン、およびグルタミンを含む。アミノ酸は増量剤として、アモルファス状態の薬物用の抗結晶化剤として、または結晶状態の薬物用の結晶成長阻害剤として、または湿潤剤として用いることができる。ロイシン、イソロイシン、アラニン、グリシン、バリン、プロリン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンのような疎水性アミノ酸は、抗結晶化剤または結晶成長阻害剤として効果的なようである。加えて、アミノ酸はシェルを、溶解性、溶解速度または湿潤化のようなシェルの医薬特性に影響させることに用いることができるｐＨ依存性を有するように働くことができる。
【００８４】
シェル材料は、もし存在するならば、賦形剤材料と同一でも、または異なってもよい。１つの実施形態において、賦形剤は、シェルを形成するために用いられる材料と同一クラスまたはタイプを含むことができる。別の実施形態において、賦形剤はシェル材料とは異なる１以上の材料を含む。この後者の実施形態においては、賦形剤は活性剤、湿潤剤、塩、増量剤などであり得る。１つの実施形態においては、製剤は、（ｉ）薬物のコアおよび（ｉｉ）増量剤または等張剤として機能する別の糖またはアミノ酸と混合した（ｉ）糖またはアミノ酸を含むシェルを有する微粒子を含む。
【００８５】
賦形剤
医薬用途で用いるべき粒子では、用語「賦形剤」とは、意図した経路により送達および投与を容易にするための意図した製剤のいずれかの不活性成分をいう。例えば、賦形剤はアミノ酸、糖または他の炭水化物、デンプン、界面活性剤、タンパク質、脂質、またはその組合せを含むことができる。賦形剤は、活性剤の取扱、安定性、空気動力学的特性および分散性を高めることができる。
【００８６】
好ましい実施形態において、賦形剤は、薬物微粒子と混合される（例えば、微粒子の形態である）乾燥粉末である。好ましくは、賦形剤微粒子は医薬微粒子よりもサイズがより大きい。１つの実施形態において、賦形剤微粒子は約１０から１００μｍ、好ましくは２０から２００μｍ、より好ましくは４０から１００μｍの平均サイズを有する。
【００８７】
薬物マトリックスで用いることができる代表的なアミノ酸は天然に生じるおよび天然に生じないアミノ酸を含む。アミノ酸は疎水性または親水性とすることができ、Ｄアミノ酸、Ｌアミノ酸またはラセミ混合物であってよい。用いることができるアミノ酸の非限定的例はグリシン、アルギニン、ヒスチジン、スレオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタメート、プロリン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、トリプロファン、フェニルアラニン、チロシン、リシン、アラニン、グルタミンを含む。アミノ酸は増量剤として、または結晶状態の薬物用の結晶成長阻害剤として、または湿潤剤として用いることができる。ロイシン、イソロイシン、アラニン、グリシン、バリン、プロリン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンのような疎水性アミノ酸は結晶成長阻害剤としてより効果的なようである。加えて、アミノ酸は、マトリックスを、溶解性、溶解速度、または湿潤化のようなマトリックスの医薬特性に影響させることに用いることができるｐＨ依存性を有するように働くことができる。
【００８８】
賦形剤の例はラクトース、マンニトール、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、デキストラン、スクロースおよびフルクトースのような糖を含めた、医薬上許容される担体および増量剤を含む。他の適当な賦形剤は表面活性剤、分散剤、浸透圧剤、バインダー、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、着色剤、着香料、甘味剤および潤滑剤を含む。その例はデスオキシコール酸ナトリウム；ドデシル硫酸ナトリウム；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（商標）  ２０）、ポリオキシエチレン４ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（商標）  ２１）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ（商標）  ４０）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレート（ＴＷＥＥＮ（商標）  ８０）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（商標）  ３０）、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（商標）  ３５）、ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル（ＢＲＩＪ（商標）  ９７）；およびポリオキシエチレングリコールエステル、例えば、ポリオキシエチレン８ステアレート（ＭＹＲＪ（商標）  ４５）、ポリオキシエチレン４０ステアレート（ＭＹＲＪ（商標）  ５２）、スパン（Ｓｐａｎ）、チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）またはその混合物を含む。
【００８９】
バインダーの例はデンプン、ゼラチン、糖、ガム、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、ワックスおよびポリビニルピロリドンを含む。（超崩壊剤を含めた）崩壊剤の例はデンプン、クレイ、セルロース、クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含む。流動促進剤の例はコロイド状二酸化ケイ素およびタルクを含む。希釈剤の例はリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末化糖を含む。潤滑剤の例はタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水添植物油およびポリエチレングリコールを含む。
【００９０】
特定の製剤のための賦形剤の量は種々の因子に依存し、当業者が選択することができる。これらの因子の例は賦形剤の選択、薬物のタイプおよび量、微粒子のサイズおよび形態、および最終製剤の所望の特性および投与経路を含む。
【００９１】
注射用微粒子のための１つの実施形態において、マンニトールおよびＴＷＥＥＮ（商標）８０の組合せを重合体ミクロスフェアと混合する。１つの場合において、マンニトールは５０から２００％ｗ／ｗ、好ましくは９０から１３０％ｗ／ｗミクロ粒子の間で供され、他方、ＴＷＥＥＮ（商標）８０は０．１から１０％ｗ／ｗ、好ましくは２．０から５．１％ｗ／ｗの微粒子にて供される。別の場合において、マンニトールは１０から５００μｍの体積平均粒子サイズにて供される。
【００９２】
別の実施形態において、賦形剤は吸入投与形態用のラクトースを含む。
【００９３】
さらに別の実施形態において、賦形剤は、カプセル、錠剤またはウエハーのような固体経口投与形態用のバインダー、崩壊剤、流動促進剤、希釈剤、着色剤、着香料、甘味剤および潤滑剤を含む。
【００９４】
非医薬用途で用いるべき粒子では「賦形剤」とは、いずれかの目的で粒子と混合することができる実質的にいずれの材料もいう。
【００９５】
ＩＩＩ．粒子の使用
本明細書中で記載されたプロセスを用いて製造された粒子は、研磨剤、農産物、生化学製品、化学物質、化粧品、染料、食品、金属、顔料および医薬を含めた広く種々の用途および産業で用いることができる。いくつかの用途では、粒子は好ましくは微粒子である。
【００９６】
好ましい実施形態においては、粒子は、有効量の治療薬、診断薬または予防薬の送達のための、それを必要とするヒトまたは動物に投与することができる、医薬製剤で用いられる微粒子である。該製剤は、注射または経口投与用の、乾燥形態で、または生理学的溶液に分散させて投与することができる。該乾燥形態はエアロゾル化し、肺投与用に吸入することができる。投与経路は送達すべき薬剤に依存する。
【００９７】
１つの実施形態において、微粒子／賦形剤の混合物はジェット粉砕して、粒子を脱凝集させ、次いで、公知の技術を用いて固体経口投与形態に加工する。そのような固体経口投与形態の例は粉末充填カプセル、錠剤、およびウエハーを含む。ジェット粉砕は、有意には、これらの微粒子または微粒子賦形剤混合物から形成された固体経口投与形態としての経口投与に際して改良された湿潤化および分散性を供することができる。
【００９８】
本発明は、以下の非限定的実施例を参照してさらに理解することができる。
【００９９】
実施例１：粉砕なしのＰＬＧＡ微粒子の噴霧乾燥（比較例）
本実施例は、ＰＬＧＡ微粒子の製造プロセスを記載する。ミクロスフェアはバッチ噴霧乾燥プロセスで作製された。ポリマーエマルジョンは、連続ポリマー／有機溶媒相中に懸濁させた水相の液滴から調製した。ポリマーは市販で入手したポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０）であった。有機溶媒は塩化メチレンであった。得られたエマルジョンを、デュアル乾燥チャンバー機構にて慣用的な噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。プロセス条件の結果、理論的な乾燥ガスに対する固形物の質量流比率４．７７ｇ固形物／分：１．６ｋｇ窒素／分が得られた。一次乾燥チャンバーの流出口温度は１２℃に維持した。一次乾燥チャンバーの排出口は、水冷ジャケットで包んだ１００フィートの１．５”Φコイルチューブを含む慣用的な二次乾燥チャンバーに連結した。二次乾燥チャンバーの排出口は、１”Φ流入口、１”Φ排気口、および１．５”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターに連結した。三バッチを生成した。粒子サイズは口径５０μｍのＣｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩを用いて測定した。表１は、３つのバッチでの平均サイズの結果を示す。
【表１】
2006514879.tif 000005
【０１００】
実施例２：インライン噴霧乾燥／ジェット粉砕プロセスを用いて形成されたＰＬＧＡ微粒子
ＰＬＧＡミクロスフェアは、インラインジェットミルでのバッチ噴霧乾燥プロセスを用いて製造した。連続ポリマー／有機溶媒相に懸濁させた水相の液滴よりなるポリマーエマルジョンを調製した。ポリマーは市販で入手したポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０）であった。有機溶媒は塩化メチレンであった。得られたエマルジョンは、デュアル乾燥チャンバー設定での慣用的噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。プロセス条件の結果、理論的な乾燥ガスに対する固形物の質量流比率４．７７ｇ固形物／分：１．６ｋｇ窒素／分が得られた。一次乾燥チャンバーの流出口温度は１２℃に維持した。一次乾燥チャンバーの排出口は、水冷ジャケットによって包んだ１００フィートの１．５”Φコイルチューブを含む二次乾燥チャンバーに連結した。二次乾燥チャンバーの排出口は、１”Φ流入口、１”Φ排気口、および１．５”Φダスト流出口を有する濃縮サイクロンに連結した。０．２μｍのフィルタを濃縮サイクロン排出口の各々に設けた。ジェットミル（Ｈｏｓｏｋａｗａ  ５０ＡＳ）は、１．５”×２”短い継ぎ手を用いて濃縮サイクロンのダスト流出口に連結した。乾燥窒素を、粉砕ガスおよび注入ガスとしてジェットミルに供給した。ジェットミルはＰｉ＝３バールおよびＰｇ＝２．９バールで作動させた。３／８”Φ流入口、３／４”Φ排気口、および３／４”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターは、ミクロスフェアを収集するためのジェットミルの排出に連結させた。０．２μｍのフィルタをジェットミルサイクロン排気に付着させた。この実験は三通り行った。５６．５±４．２％の平均生成物収率が得られた。粒子サイズは実施例１と同一の方法を用いて測定し、３つのバッチについての平均結果を表２に示す。
【表２】
2006514879.tif 000006
【０１０１】
表３で、実施例１および２からの未粉砕およびインライン粉砕ミクロスフェアの平均サイズ結果を比較する。
【表３】
2006514879.tif 000007
【０１０２】
これは、インラインジェット粉砕が脱凝集に効果的であることを示す。
【０１０３】
実施例３：セレコキシブミクロスフェアのバッチ処理（比較例）
セレコキシブ（ＣＸＢ）ミクロスフェアは、バッチ噴霧乾燥プロセスを用いて製造した。８００ｍＬのメタノール−水（６５：３５）中にＣＸＢを含有する溶液を、単一乾燥チャンバーを備えた慣用的噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。プロセス条件の結果、理論的な乾燥ガスに対する固形物の質量流比率０．２４ｇ固形物／分：１．７ｋｇ窒素／分が得られた。乾燥チャンバーの流出口温度は２０℃に設定した。乾燥チャンバーの排出は１”Φ流入口、１”Φ排気口、および１．５”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターに連結した。
【０１０４】
二バッチを生成した。収率は、乾燥生成物の質量、供給原料中の非揮発性材料の乾燥質量で割ることによって計算した。幾何粒子サイズ（体積平均）は、Ａｅｒｏｓｉｚｅｒ粒子サイザーを用いて高剪断およびゼロ剪断双方に設定して測定した。表４は、２つのバッチについての収率およびサイズ結果を示す。
【表４】
2006514879.tif 000008
【０１０５】
実験番号３．１からの粉末を、手作業で、約１ｇ／分の供給速度にてＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｌｊｅｔ  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒジェットミルに供給した。乾燥窒素を用いて、ジェットミルを駆動させた。操作パラメーターは４バール粉砕ガス圧力および８バール注入ガス圧力であった。３／８”×３／４”方形流入口、３／４”Φ排気口、および１／２”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターを、ジェットミルの排出に連結させて、ミクロスフェアを収集した。収率および粒子サイズは、実施例内で前記したものと同一の方法を用いて測定した。表５で、バッチジェット粉砕材料（実験番号３．３）の結果に対して予備粉砕材料（実験番号３．１）の結果を比較する。
【表５】
2006514879.tif 000009
【０１０６】
データは、ジェット粉砕がＣＸＢ粉末の粒子サイズを低下させたことを示す。バッチプロセスの最終収率は、実験３．１についての収率と実験３．２からの収率を掛け合わせることによって計算することができる。これは、バッチ粉砕生成物についての５２％の最終プロセス収率を計算する。
【０１０７】
実施例４：インラインプロセスを用いて形成されたセレコキシブミクロスフェア
ＣＸＢミクロスフェアは、インラインジェットミルを備えた噴霧乾燥プロセスを用いて製造した。８００ｍＬのメタノール−水（６５：３５）中にＣＸＢを含有する溶液を、単一乾燥チャンバーを備えた慣用的噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。プロセス条件の結果、理論的な乾燥ガスに対する固形物の質量流比率０．２４ｇ固形物／分：１．７ｋｇ窒素／分が得られた。乾燥チャンバーの流出口温度は２０℃に設定した。乾燥チャンバーの排出を、１”Φ流入口、１”Φ排気口、および１．５”Φダスト流出口を有する濃縮サイクロンに連結した。ジェットミル（Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｌｊｅｔ  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ）を、濃縮サイクロンダスト流出口に直接連結した。乾燥窒素を、粉砕および注入ガス用にジェットミルに供給した。ジェットミルはＰｉ＝８バールおよびＰｇ＝４バールで作動させた。この実験は、各実験で異なる収集サイクロンを用いて、二通り行った。実験番号４．１では、３／８”×３／４”方形流入口、３／４”Φ排気口、および１／２”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターを、ジェットミルの排出に連結してミクロスフェアを収集した。実験番号４．２では、３／８”Φ流入口、３／４”Φ排気口および３／４”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターを、ジェットミルの排出に連結して、ミクロスフェアを収集した。実験番号４．１および４．２で用いた２つの収集サイクロンの間の収率の小さな差は有意とは考えられなかった。収率および粒子サイズは実施例３と同一の方法を用いて測定した。表６は、二バッチについての平均結果を示す。
【表６】
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【０１０８】
表７で、実施例３および４からの未粉砕、バッチ粉砕、およびインライン粉砕ＣＸＢミクロスフェアの平均サイズおよび収率結果を比較する。
【表７】
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【０１０９】
インラインジェット粉砕は、粒子サイズを低下させることにおいてバッチジェット粉砕と同程度に効果的であった。インラインプロセスは、バッチプロセス（５２％）の組合せよりも高い生成物収率（６４％）をもたらした。
【０１１０】
実施例５：パクリタキセルミクロスフェアのバッチ処理（比較例）
パクリタキセル（ＰＸＬ）ミクロスフェアは、バッチ噴霧乾燥プロセスを用いて製造した。８００ｍＬのエタノール−水（８０：２０）中にＰＸＬを含有する溶液を、単一乾燥チャンバーを備えた慣用的噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。プロセス条件の結果、理論的な乾燥ガスに対する固形物の質量流比率０．８３ｇ固形物／分：２．０ｋｇ窒素／分をもたらした。乾燥チャンバーの流出口温度は５７℃に設定した。乾燥チャンバーの排出口は、１”Φ流入口、１”Φ排気口、および１．５”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターに連結した。
【０１１１】
１つのバッチを生成した。収率は、乾燥生成物の質量を、供給原料における非揮発性材料の乾燥質量で割ったものとして計算した。幾何粒子サイズ（体積平均）は、最大圧力に設定されたＭａｓｕｔｅｒｓｉｚｅｒ粒子サイズアナライザーを用いて測定した。表８は収率およびサイズの結果を示す。
【表８】
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【０１１２】
実験番号５．１からの粉末を、手動で、約１ｇ／分の供給速度にて、Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｌｊｅｔ  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒジェットミルに供給した。乾燥窒素ガスを用いて、ジェットミルを駆動した。操作パラメーターは４バールの粉砕ガス圧力および８バールの注入ガス圧力であった。３／８”Φ流入口、３／４”Φ排気口、３／４”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターをジェットミルの排出に連結して、ミクロスフェアを収集した。収率および粒子サイズは、実施例内で前記したのと同一の方法を用いて測定した。表９で、予備粉砕材料（実験番号５．１）の結果と、バッチ粉砕材料（実験番号５．２）の結果とを比較する。
【表９】
2006514879.tif 000013
【０１１３】
このデータは、この場合には、バッチジェット粉砕がＴＸＬ粉末の粒子サイズを有意には変化させないことを示す。バッチプロセスの最終収率は、実験番号５．１の収率に実験番号５．２からの収率を掛け合わせることによって計算することができる。計算結果は、バッチ粉砕生成物について４９％の最終プロセス収率であった。
【０１１４】
実施例６：インラインプロセスを用いて形成されたパクリタキセルミクロスフェア
ＰＸＬミクロスフェアは、インラインジェットミルを備えた噴霧乾燥プロセスを用いて製造した。８００ｍＬのエタノール−水（８０：２０）中のＰＸＬを含有する溶液を、単一乾燥チャンバーを備えた慣用的噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。プロセス条件は、理論的な乾燥ガスに対する固形物の質量流比率０．８３ｇ固形物／分：２．０ｋｇ窒素／分をもたらした。乾燥チャンバーの流出口温度は５７℃に設定した。乾燥チャンバーの排出は１”Φ流入口、１”Φ排気口および１．５”Φダスト流出口を有する濃縮サイクロンに連結した。ジェットミル（Ｆｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ａｌｊｅｔ  Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ）は、濃縮サイクロンダスト流出口に直接連結した。乾燥窒素を、粉砕および注入ガスとしてジェットミルに供給した。ジェットミルはＰｉ＝８バールおよびＰｇ＝４バールで作動させた。３／８”Φ流入口、３／４”Φ排気口、および３／４”Φダスト流出口を有するサイクロンコレクターを、ジェットミルの排出に連結して、実験番号６．１用のミクロスフェアを収集した。収率および粒子サイズは、実施例５におけるのと同一な方法を用いて測定した。表１０は結果を示す。
【表１０】
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【０１１５】
表１１は、実施例５および６からの未粉砕、バッチ粉砕、およびインライン粉砕ＰＸＬミクロスフェアの平均サイズおよび収率の結果の比較を供する。
【表１１】
2006514879.tif 000015
【０１１６】
インラインジェット粉砕は、粒子サイズを低下させることにおいてバッチジェット粉砕よりも効果的であった。インラインプロセスの結果、バッチプロセスの組合せ（４９％）よりも高い生成物収率（６６％）をもたらした。
【０１１７】
実施例７：マンニトール／Ｔｗｅｅｎ８０と混合し、インラインプロセスを用いてジェット粉砕し形成したＰＬＧＡ微粒子
ＰＬＧＡミクロスフェアは、噴霧乾燥、マンニトール／Ｔｗｅｅｎ８０粉末との混合、およびＨｏｓｏｋａｗａ  ５０ＡＳジェットミルを用いるジェット粉砕を含めた単一インラインプロセスを用いて製造した。連続ポリマー／有機溶媒相に懸濁させた水相の液滴よりなるポリマーエマルジョンを調製した。ポリマーは商業的に得られたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）（５０：５０）であった。有機溶媒は塩化メチレンであった。得られたエマルジョンを、デュアル乾燥チャンバー設定にて慣用的噴霧乾燥器で噴霧乾燥した。マンニトール／Ｔｗｅｅｎ８０粉末を、窒素供給を用い、（１”Φ流入口、１”Φ排気口および１．５”Φダスト流出口を有する濃縮サイクロンから上流にある）二次乾燥チャンバーの排出にて注入した。濃縮サイクロンのダスト流出口をジェットミルの流入口に連結した。１”Φ流入口、１”Φ排気口および１．５”Φダスト流出口を有する別のサイクロンコレクターを、ジェットミルの排出に連結して、生成物を抽出した。
【０１１８】
実験は二通り行った。この実験から得られた生成物の粒子サイズを表１２に掲げる。
【表１２】
2006514879.tif 000016
【０１１９】
実験番号７．１からの３つの試料を、マンニトール／Ｔｗｅｅｎ８０粉末を溶解させた５ｍｌのＲＯ／ＤＩ水で復元した。各バイアルについてのミクロスフェア質量は、復元された懸濁液を濾過し、未溶解ミクロスフェアをフィルタ上に収集することによって測定した。マンニトール／Ｔｗｅｅｎ８０の質量は、濾過された溶液を凍結乾燥することによって測定した。結果を表１３に掲げる。
【表１３】
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【０１２０】
表１３からの相対標準偏差（Ｒ．Ｓ．Ｄ．）値は、噴霧乾燥、混合およびジェット粉砕を含むインラインプロセスを通じて均一な混合物を得ることができたことを示す。
【０１２１】
本明細書中で引用された刊行物およびそれについて引用された資料はここに特に参照として引用する。本明細書中で記載された方法およびデバイスの変更および変形は、これまでの詳細な記載から当業者に明らかであろう。そのような変更および変形は添付の請求の範囲内に入ることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、インラインジェットミルでの噴霧乾燥によって微粒子を製造して、該微粒子を脱凝集または粉砕するプロセスの１つの実施形態のプロセスフローを表す図である。
【図２】図２は、インライン賦形剤供給およびインラインジェット粉砕での噴霧乾燥によって微粒子の混合物を製造するためのプロセスの１つの実施形態のプロセスフローを表す図である。
【図３】図３は、噴霧乾燥およびジェット粉砕のインラインプロセスに一体化させることができる典型的なジェットミルの断面図である。
【図１】
2006514879.tif 000018
【図２】
2006514879.tif 000019
【図３】
2006514879.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月11日(2005.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
粒子を製造する方法であって、
（ａ）液滴が乾燥ガス中に分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、少なくとも１つのアトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧する工程；
（ｂ）液滴を固化させ乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガス中に蒸発させる工程であって、乾燥ガス中に分散した粒子が供給流であり；および
（ｃ）粒子を脱凝集させるか、または粉砕するために、供給流をインラインジェットミルを通すよう流動させる工程；
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
供給流から乾燥ガスの少なくとも一部を分離し、除去するために、工程（ｃ）の前に、工程（ｂ）の供給流を粒子濃縮手段を通すよう方向付けする請求項１に記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
該粒子濃縮手段がサイクロンセパレータを含む請求項２に記載の方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
該粒子濃縮手段が重力沈降チャンバー、静電荷集塵装置、衝突分離装置、機械的遠心分離機、および単流サイクロンから選択される１以上のデバイスを含む請求項２に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
乾燥ガスの約５０から１００容量％が供給流から分離される請求項２から４のいずれかに記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
溶媒の第二の部分を乾燥ガス中に蒸発させるために、工程（ｃ）の前に、工程（ｂ）の供給流が、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡する少なくとも１つの二次乾燥チャンバーを通すよう方向付けする、請求項１に記載の方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２５】
乾燥粉末混合物を製造する方法であって、
（ａ）液滴が乾燥ガスに分散した、溶媒およびバルク材料を含む液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含むエマルジョン、溶液または懸濁液を、アトマイザーを通って、乾燥ガス流入口、排出口、およびそれを通って流動する乾燥ガスを有する一次乾燥チャンバーに噴霧する工程；
（ｂ）液滴を固化させ乾燥ガスに分散した粒子を形成するために、該一次乾燥チャンバー中にて、該溶媒の少なくとも一部を乾燥ガス中に蒸発させる工程であって、乾燥ガスに分散した粒子が供給流であり；
（ｃ）組合された供給流を形成するために、乾燥粉末材料を供給流に添加する工程；および
（ｄ）粒子および該組合された供給流の乾燥粉末材料を脱凝集させるか、または粉砕するために、該組合された供給流をインラインジェットミルを通すよう流動させる工程；
を含む方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
乾燥ガスの少なくとも一部を、各々、供給流または組合された供給流から分離し、除去するために、該供給流または該組合された供給流を粒子濃縮手段を通すよう方向付けする、請求項２５に記載の方法。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
該粒子が医薬物質を含む微粒子であって、該乾燥粉末材料が賦形剤材料、第二の医薬物質、またはその組合せを含む請求項２５または２６に記載の方法。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
該粒子が医薬物質を含む微粒子であって、該乾燥粉末材料が医薬物質を含む微粒子のサイズよりも大きなサイズを有する微粒子の形態である請求項２５または２６に記載の方法。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２９】
個々の粒子のサイズおよび形態を実質的に維持しつつ、凝集した粒子がもしあればその少なくとも一部を脱凝集させるために、工程（ｄ）を行う請求項２５から２８のいずれかに記載の方法。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３０】
溶媒およびバルク材料の液滴を形成するために、溶媒およびバルク材料を含む、エマルジョン、溶液または懸濁液を噴霧するための少なくとも１つのアトマイザー；
該アトマイザーが、該溶媒の少なくとも一部を該乾燥ガスへ蒸発させ、液滴を固化させ、乾燥ガスに分散した粒子を形成する一次乾燥チャンバーに位置する、乾燥ガス流入口および排出口を有する第一の乾燥チャンバー；および
インラインジェットミルが、乾燥ガスの少なくとも一部に分散した粒子を受け取り、該粒子を粉砕するか、または脱凝集させるように動作可能な、排出口一次乾燥チャンバーと流体連絡した流入口を有するジェットミル；
を含む粒子を製造するための装置。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３１】
さらに、一次乾燥チャンバーの排出口およびジェットミルの流入口の間に設けられ、かつそれらと流体連絡した少なくとも１つの第二の乾燥チャンバーを含み、ここで、該少なくとも１つの二次乾燥チャンバーは、乾燥ガス中へ溶媒の第二の部分の蒸発を供する請求項３０に記載の装置。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
該少なくとも１つの二次乾燥チャンバーが、一次乾燥チャンバーの排出口と流体連絡した流入口を有するチューブを含み、ここで、該チューブの断面積に対する該一次乾燥チャンバーの断面積の比率が少なくとも４：３であり、ここで、該一次乾燥チャンバーの長さに対する該チューブの長さの比率が少なくとも２：１である請求項３１記載の装置。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
さらに、乾燥ガスの少なくとも一部を粒子から分離し、除去するための粒子濃縮手段を含む請求項３０から３２のいずれかに記載の装置。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３４】
該粒子濃縮手段がサイクロンセパレータ、重力沈降チャンバー、静電荷集塵装置、衝突分離装置、機械的遠心分離機、および単流サイクロンから選択される１以上のデバイスを含む請求項３３に記載の装置。
【国際調査報告】
2006514879.tif 000021
2006514879.tif 000022
2006514879.tif 000023