(57)【要約】生体内診断システムと方法が示されている。少なくとも標識剤と薬剤的に許容可能な担体からなる組成物を患者に投与し、次いで、照明源と画像センサーを含む自律性生体内装置を用いて患者の管腔内の画像を得る。
2006507885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも標識剤と薬剤的に許容可能な担体を含む組成物と、
少なくとも照明源と画像センサーを含む生体内装置と、
少なくとも画像情報を受信するための外部受信ユニットと、
を含む生体内診断システム。
【請求項２】
少なくとも標識剤と薬剤的に許容可能な担体を含む組成物と、
少なくとも照明源と光検出器を含む自律的な生体内装置と、
を含むことを特徴とする生体内診断システム。
【請求項３】
前記光検出器が画像センサーであることを特徴とする請求項２に記載の前記システム。
【請求項４】
前記画像センサーがＣＭＯＳであることを特徴とする請求項１又は３に記載の前記システム。
【請求項５】
通信機を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項６】
内部電源を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項７】
前記標識剤が感光剤を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項８】
前記標識剤が生体染色剤を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項９】
前記標識剤が腫瘍マーカーを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項１０】
前記組成物が色素、放射性基及び蛍光基のグループから選択した基を含むことを特徴とする請求項１、２又は９に記載の前記システム。
【請求項１１】
多色光源及び単色光源を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項１２】
前記照明源がフラッシュ・モードで活性化されるように構成されたことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項１３】
画像センサー及び光検出器を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の前記システム。
【請求項１４】
少なくとも前記画像センサーの幾つかの画素を覆うように形成されたフィルターを含むことを特徴とする請求項１に記載の前記システム。
【請求項１５】
患者に標識剤を投与することと、
体の管腔内を白色光で照射することと、
管腔内の組織の画像を得ることと、
を含むことを特徴とする生体内診断方法。
【請求項１６】
前記標識剤が感光剤を含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記標識剤が生体染色剤を含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記標識剤が腫瘍マーカーを含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１９】
色素、放射性基及び蛍光基からなるグループから選択された基を含む組成物を患者に投与することを含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項２０】
体の管腔内への単色光による照射操作を含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項２１】
蛍光放出光の検出を含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項２２】
フラッシュ・モードにより照射することを含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【請求項２３】
画像情報の外部受信ユニットへの送信を含むことを特徴とする請求項１５に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内診断に関する。もっと詳細には、本発明は、体の管腔、例えば、胃腸（ＧＩ）内の病変又は他の医学的状態を検査するための光学的方法、装置及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＩ器官（例えば、咽頭、食道、胃、十二指腸、小腸及び結腸からなる）の病変は、とりわけ、食道がん（例えば、バレット食道）、消化性潰瘍、結腸直腸がん及び腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）を含む。初期すい臓がんは、すい臓から小腸に放出される腫瘍性物質によって明かになる。胃がんは、世界的に、特に発展途上国において死亡の主要な原因である。胃がんの主要なタイプは、腺がんであり、腺がんは更に内部型とび拡散型に分類できる。内部型の病変は、頻繁に潰瘍化し、拡散型より胃の末端に生じることが多い。これらの病変は、内部型と比較して予後が悪くなる。結腸及び直腸がんは、米国における悪性腫瘍による死亡全体の約２０％とみなされている。また、すい臓がんは、米国におけるがんによる死亡の５番目に主要な原因と考えられている。
【０００３】
ＧＩ器官のがんでは、検出の遅れが全体として予後の悪さの主要な要因である。ＧＩ器官のがんの初期段階の兆候は、あいまいで、特定的ではない。また、ＧＩ器官及び器官の局部が、解剖学的に体の深部に位置していることを、初期検出率が低くなる理由に加えることができる。胃腸の腫瘍性物質は、しばしば前悪性腫瘍病変の中に生じ、通常の内視鏡又は腹腔鏡では、部分的にのみ接近したり或いは観察したりすることができるだけである。
【０００４】
正常と異常な組織を識別するのに用いられる既知の方法の中に、蛍光診断としても知られている光力学的診断（ＰＰＤ）のような光学的方法に基づいた技術、及び色素内視鏡検査法のような生体染色技術がある。これらの技術は、（ＰＤＤにおける）感光剤又は色素内視鏡検査法における色素のような投与された薬剤が、特異的に蓄積することに基づいている。感光剤（ＰＳ）は、腫瘍細胞に選択的に濃縮され、特定の波長の光に暴露されるまで不活性な状態で残存している。特定の波長の光がＰＳを含む細胞に照射されたとき、ＰＳが蛍光を発する。生体染色剤は、特定の細胞膜を透過し、選択的に拡散、吸収又は付着することによって上皮細胞又は細胞成分を表示する。
【０００５】
これらの技術は、さまざまな医学分野で利用されている。例えば、ＰＤＤは、泌尿器科における膀胱病変の可視化のための確立された診断ツールである。胃腸学においては、この技術は、低グレード或いは高グレードの形状異常と、例えば、バレット食道及び結腸の前がん病変とを区別するのに用いられている。また、色素内視鏡検査法は、主にバレット食道の検出に用いられている。これらの場合、異なる管腔の組織は、内視鏡で検査する。
【０００６】
内視鏡検査は、高価で、患者にストレスを与える典型であり、患者の承諾を得ることができる割合が非常に低くなり、早期の検出率を低下させることに繋がる。加えて、ＧＩ器官の大部分（例えば、小腸の大部分）は、内視鏡では接近できない。したがって、内視鏡検査は、早期発見の要求に部分的に答えられるだけで、がんの大規模検診において有利性は認められない。
【０００７】
したがって、がんの初期兆候を発見するため、管腔の局部に到達困難な部位でも検査できる患者に優しい診断ツールが必要とされる。
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，６０４，５３１号公報
【特許文献２】ＷＯ  ０１／６５９９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の実施形態によれば体の管腔の正常な細胞と病的（例えば、悪性腫瘍）細胞の違いを容易にするため光学的技術を用いる。本発明の実施形態は、内視鏡で接近できない場所でさえ、例えば、腫瘍性又は悪性腫瘍又は損傷した細胞又は組織の発生部位での可視化及び検出を可能にする典型的に非侵襲性で、自律的で、摂取可能な装置に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一実施形態では、ＧＩ器官の悪性腫瘍を診断するためのシステムが提供される。一実施形態によれば、システムは、標識剤及び薬剤的に許容可能な担体からなる組成物を含む。また、システムには生体内組織を照射でき、生体内組織から放出された光を検出できる摂取可能な装置を含む。本発明の実施形態によれば、生体内装置は、例えば、患者の体外に置かれた受信ユニットにデータを送信するために送信機、典型的には無線送信機を含むことができる。
【００１１】
本発明の実施形態によれば、標識剤は、例えば、管腔内組織の形状異常に対し選択的に及び／又は異なる形で付着する分子又は化合物を含むことができる。別の実施形態によれば、標識剤は、抗体のような標的試薬を含むことができる。一実施形態によれば、標的試薬は、色素が付加される。
【００１２】
本発明の一実施形態によれば、ＧＩ器官の形状異常及び／又は腫瘍性物質及び／又は悪性腫瘍を検出するための方法は、人に標識剤を投与するステップ、典型的には標識剤と薬剤的に許容可能な担体を含む組成物を投与するステップ、及びＧＩ器官壁を照射し、放出された光を検出するステップを含む。典型的には、これは、ＧＩ器官壁を照射し、放出された光を検出するための装置を、体の管腔、例えば、ＧＩ器官に挿入すること、典型的には飲み込むことによって遂行される。一実施形態によれば、この装置は、生体内画像化カプセルとすることができる。本発明の幾つかの実施形態によれば、患者に準備手順及び／又は患者位置定め手順を施すことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下の説明において、本発明の種々の態様を述べる。説明の目的で、本発明の完全な理解のために、特定の構成及び詳細を示す。しかしながら、本発明は、ここに示された特定の詳細なしに実施できることが、また当業者には明らかであろう。更に、本発明を不明瞭にしないために、周知の特徴は、省略されるか又は単純化される。
【００１４】
本発明の実施形態は、例えば、腫瘍性物質、悪性腫瘍又は損傷した細胞又は組織を特定的に染色することに基礎を置いている。他の細胞又は状態もまた、本発明の実施形態にしたがって染色することができる。例えば、「損傷した細胞又は組織」という用語は、例えば、感染性又は炎症性病変、非腫瘍性又は非感染性炎症、凝血、形状異常、アテローム性動脈硬化症斑及び他の病変を含むことができる。
【００１５】
本発明の実施形態による生体内診断システムを、図１に図式的に示す。本システム１００は、典型的には標識剤１２、画像装置１４のような生体内光検出器及び典型的には画像情報を受信するための受信ユニット１６を含む。標識剤１２は、典型的には薬剤的に許容可能な担体１２４を含む組成物１２２に含まれる。本発明の実施形態によれば組成物１２２を患者の体の管腔に入れると、標識剤１２（及び恐らく担体１２４）は、典型的には管腔壁に移動する。また、画像装置１４を患者の体の管腔に入れると、体の管腔環境の画像を得ることができる。得られたデータは、幾つかの実施形態によれば更なる分析と診断のため、典型的には外部の受信ユニット１６へ転送される。受信ユニット１６は、画像処理能力を含むことができる。幾つかの実施形態によれば、画像処理は、画像データが受信ユニットに送信される前か又は後に行われる。幾つかの実施形態によれば、光電池のような他の光検出器を用いることができる。
【００１６】
標識剤１２は、典型的には、光学的に可視化でき、管腔内組織の形状異常に選択的に及び／又は異なる形で付着する基を含む。「形状異常」という用語は、とりわけ腫瘍性物質、病巣及び／又は悪性腫瘍を含むと理解することができる。
【００１７】
一実施形態によれば、標識剤１２は、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）のような感光剤を含む。感光剤は、特定の波長の光で活性化され、異なる波長の光を放出することができる。例えば、５−ＡＬＡは、ヘム生合成経路の天然の前駆体であり、内因性の感光剤のプロトポルフィリンＩＸ（ＰＰＩＸ）の生成を誘発する。５−ＡＬＡの適用は、高グレードの形状異常及び悪性腫瘍病巣の細胞内に内因性のＰＰＩＸの蓄積をもたらす。
【００１８】
別の実施形態によれば、標識剤１２は、例えば、メチレンブルー、インジゴカルミン、ルゴールヨード及びトルイジンブルーのような生体染色剤として知られる物質を含むことができる。生体染色は、例えば、典型的には細胞膜を透過し、選択的拡散又は吸収によって特定の上皮細胞又は細胞構成成分を表示する吸収性染色、及び典型的には表面輪郭の不規則性を目立たせる組織局所を強調する対照染色を含むことができる。薬剤的に許容可能な担体１２４は、例えば、典型的には胃から吸収できない高分子量分子を含むことができる。これらは、例えば、ゼラチン状物質及び／又は他のタンパク質を含むことができる。更に別の実施形態によれば、標識剤１２は、例えば、腫瘍マーカーを標的とした分子を含むことができる。腫瘍マーカーは、がんに関連した血液又は組織に産生する分子である。典型的には、腫瘍マーカーは、がん細胞又は細胞それ自身の産物であり、典型的には正常な成分であるが、がん細胞はこれらを異常に生産する。抗体のような幾つかのマーカーは、がんの存在に応答して産生される。腫瘍マーカーを標的とした分子は、典型的には腫瘍マーカーに高い親和性を持っており、ある条件下では液体環境中で腫瘍マーカーに接着する。これらは、例えば、腫瘍マーカー抗体に特異性を有する抗原を含むことができる。また、腫瘍マーカーを標的とした分子は、例えば、腫瘍マーカー抗原に特異的な抗体を含むことができる。本発明の一実施形態によれば、腫瘍マーカーを標的とした分子は、色素又は放射性基又は蛍光基のようなマーカーを付加するために修飾することができる。
【００１９】
組成物１２２は、標識剤１２を管腔内壁に投与するため粉末、錠剤、丸薬、懸濁液、スプレー又は他のどのような適当な形態にでもすることができる。
【００２０】
本発明の一実施形態によれば、生体内画像装置１４は、典型的にはＧＩ器官のような体の管腔を照射するための照明源（示していない）、体の管腔の画像を得るための画像センサー（示していない）、及び画像又は他のデータを受信ユニット１６に送信するための送信機（示していない）を含むことができ、摂取可能なカプセル型にすることができる。受信ユニット１６は、典型的には患者の体外に置かれており、装置１４からの画像及び恐らく他のデータを受信するためのアンテナ及びアンテナ系統（示していない）、画像及び他のデータを蓄積するための受信機格納ユニット、データ処理機、データ処理機格納ユニット及びとりわけ装置１４から送信され、受信ユニット１６で記録された画像を表示するための画像モニター（示していない）を含むことができる。典型的には、受信機及び受信機格納ユニットは、小型で、携帯可能であり、画像の記録中に患者の体に装着できる。典型的にはデータ処理機、データ処理機格納ユニット及びモニターは、パーソナルコンピュータ又はワークステーションの一部であり、代わりの構成は可能であるが、プロセッサ、メモリ、ディスクドライブ及び入出力装置のような標準的構成要素を含むことができる。代替的な実施形態においては、データの受信及び格納部分は、他の構成にすることができる。例えば、実際の像データ及び蛍光データを画像処理するための処理能力を、受信ユニット又はワークステーションに含ませることができる。
【００２１】
ここで図２を参照すると、図には、本発明の実施形態による生体内診断装置、例えば図１の装置１４のような装置が図式的に示されている。例示的な実施形態においては、装置２０は、体の管腔、典型的にはＧＩ器官の画像を獲得する自律カプセル型の装置である。しかしながら、装置２０は、他の適当な型にすることもできる。典型的には、装置２０は、画像を獲得するため画像センサー２４のような少なくとも１つのセンサー又は光検出器と、少なくとも１つの照明源２３（説明のため図２には２つの照明源２３が含まれている）を含む。画像センサー２４は、ＣＭＯＳ、ＣＣＤ又は生体内画像センサーに適している他のどのようなセンサーであってもよい。光学ドーム２１は、光学部分全体に透明の覆いをし、体液に対して密封された障壁を与え、かつ、他の機能（光学部分を保持するような）を行うことができる。例えば、１つ又はそれ以上のレンズ又はレンズ集合体のような１つ又はそれ以上の光学的要素、又は他のどのような適当な光学的要素をも含む光学システム２２は、画像センサー２４の上へ反射光の焦点を合わせたり、他の光処理の実行の手助けをすることができる。装置２０は、光センサー２８及び／又は画像センサー２４の画素のすべて又は一部分を覆うことができるフィルター２４４のような専用の光検出器を含むことができる。装置２０は、典型的には受信装置に画像及び恐らく他（例えば、非画像）の情報を送信するため送信機２６を含み、また、例えば、データを圧縮するための圧縮モデュールのような他の構成要素を含むことができる。一実施形態によれば、送信機２６は、チップスケールのパッケージとして構成することが可能な、高いバンド幅入力の超低電力無線周波数（RF）送信機である。送信機２６は、アンテナ２７を経由して送信できる。また、送信機２６は、装置２０を制御するための回路及び機能を含むことができる。例えば、送信機２６に含まれるマスタークロックが、装置の照明機能を制御するようにすることができる。典型的には、この装置は、１つ又はそれ以上のバッテリーのような電源２５を含む。例えば、電源２５は、充電できるバッテリー、酸化銀バッテリー、リチュウムバッテリー又は高エネルギー密度を有する他の電池又は同様な物を含むことができる。他の、典型的には内蔵型の電源を用いることができる。他の構成要素及び構成要素のセットを用いることができる。例えば、電源は、カプセルに電力を送信する外部電源とすることができ、送信機２６とは別の制御器を用いることができる。本発明で用いることができる生体内装置及びシステムの例が、「生体内カメラビデオシステム」という名称のＩｄｄａｎの米国特許第５，６０４，５３１号及び／又は「生体内画像装置及びシステム」という名称の国際特許出願番号ＷＯ０１／６５９９５に記載されており、これらは共に本発明の共通の譲受人に譲渡されており、引用によりここに組み入れられる。更に、画像装置及び他の構成からなる受信／表示システムを持つ他の生体内画像装置及びシステムを用いることができる。
【００２２】
一実施形態によれば、腫瘍性物質及び／又は悪性腫瘍細胞を特定的に染色するために蛍光色素が用いられる。したがって、生体内装置２０は、例えば、実際の像を得るための多色（例えば、白色）光源及び蛍光色素を照射する（エネルギーを満たす）ための単色（例えば、青色）光源のような複数の光源を含むことができる。本発明の実施形態によれば、感光剤を患者に投与し、代謝期間後であるが、感度が衰える前に実際にＧＩ器官全体の画像を得るために画像装置を摂取する。ＧＩ器官の画像は、典型的には白色光を照射して画像を得る通常の方法で行うことができる。また、第１の波長の光を照射し、次いで、放出される第２の波長の光を集める蛍光モードにより画像にすることもできる。幾つかの実施形態によれば、照明源は、明期と暗期を交互にするフラッシュ・モードで活性化できる。このようにして、例えば、管腔内部分を白色光で照射し、次いで、発光した蛍光を暗期において検出することができる。更に、別の実施形態によれば、生体染色剤のような色素が、腫瘍性物質及び／又は悪性腫瘍細胞を特定的に又は異なる形で染色するために用いられる。この実施形態においては、通常のモードでの画像形成により、管腔内の状態を診断するための光学的情報を与えることができる。
【００２３】
図２に戻ると、一実施形態によれば、装置２０が、感光剤又は別の色素を投与した患者によって飲み込まれる。装置２０は、感光剤を投与して約４−６時間後又は生体染色剤のような色素のＧＩ器官壁への適用後、約１０分以内に飲み込まれる。装置２０が飲み込まれると、該装置は活性化され、例えば、白色ＬＥＤにより構成できる照明源２３が照射を開始する。放出された光は、光学システム２２によって画像センサー２４に合焦されるか、又は光検出器２８に光学的に合焦され、それによって画像を形成し、この画像は、生体内診断装置次いで、送信機２６によって送信される。別の実施形態によれば、装置２０の活性化は、実際の像とそれに続く蛍光画像を得るために、白色ＬＥＤと単色ＬＥＤ（例えば、青色ＬＥＤ）の連続的作動を惹き起こす。次いで、２つの画像は、診断情報を得るため、例えば、画像減色法によって処理されることになる。
【００２４】
一実施形態によれば、患者にＰＰＩＸを生成する５−ＡＬＡのような感光剤を投与する。ＰＰＩＸは、紫色光によって誘起され、赤色光を放出することができる。この場合には、装置２０は、少なくとも１つの照明源２３、例えば、約４００ｎｍの範囲の単色光照明源を含むことができる。代替的実施形態においては、光源２３は、紫青色の照明を得るため帯域通過フィルターのようなフィルター（示していない）を含むことができる。カプセル２０は、５−ＡＬＡを投与した患者によって飲み込まれ、光源２３は、紫色光を照射し、６００−８００ｎｍの範囲の放出光は、ＣＣＤカメラのような何らかの光検出装置とすることができる専用光検出器２８によって、又は赤色フィルターのような適当なフィルターとすることができるフィルター２４４を使用する画像センサー２４によって検出される。別の実施形態においては、照明源２３は、各フラッシュ作動後に暗期を伴うフラッシュ・モード照射のため（例えば、送信機２６によって）の制御をすることができる。ＧＩ器官壁を照射するために白色光又は単色光を用いて、実際の像を照射期間中に、蛍光画像を暗期に得るようにすることができる。暗期に得られる画像のいずれも、感光剤又は他の蛍光色素から時間遅れをもって放出される蛍光の結果である。蛍光画像から得られるデータは、形状異常又は悪性腫瘍を示すことができる。
【００２５】
別の実施形態によれば、メチレンブルーのような色素を投与された患者から得られるＧＩ器官壁の画像は、青色に染色されている。染色されたＧＩ器官壁の実際の像は、染色に関するデータを与えることができる。例えば、メチレンブルーの場合、欠失した又は不均一な染色のような異なる形の染色は、形状異常又はがんの可能性を目標とするものである。
【００２６】
本発明の別の実施形態による、例えば、悪性腫瘍及び／又は損傷細胞又は組織を検出するための方法を、図３Ａ及び３Ｂに示す。
【００２７】
一実施形態（図３Ａ）によれば、蛍光色素が患者に投与される（３１０）。これにより、体の管腔壁が第１の波長（３１１）の光で照射され、そこで、放出される第２の波長の光が検出される（３１２）。第２の波長による放出光の画像を、管腔壁の形状異常の診断に用いることができる。
【００２８】
蛍光色素は、例えば、上述したように感光剤とすることができる。別の実施形態によれば、蛍光色素は、腫瘍マーカーを標的とした色素複合体とすることができる。幾つかの実施形態によれば、腫瘍マーカーを標的とした分子は、例えば、ＣＡ１９．９（すい臓、結腸直腸及び胃のようながんに関連した抗原決定基）及びＣＥＡ（すい臓、結腸直腸、肝臓及び胃のようながんに関連した抗原決定基）のようながんに関連した抗原決定基に対する抗体を含むことができる。他の実施形態によれば、腫瘍マーカーを標的とした分子は、例えば、胃及び結腸がんに関連するＩｇＧ抗体に特有の胃ムチンのようながんと関連した抗体に対し親和性を有する抗原決定基を含むことができる。多くの腫瘍マーカーを標的とした分子が、商業的に入手可能であり、例えば、１１６−ＮＳ−１９−９は、ＣＡ１９．９に特有の抗体であり、ｍＣＥＡは、ＣＥＡに特有の抗体であり、両者ともＡＲＵＰ  LＡｂｏｒＡｔｏｒｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手できる。これらの分子は、色素基を含むようにするため、当業者において知られているように修飾できる。幾つかの実施形態によれば、腫瘍マーカーを標的とする分子は、抗原―抗体複合体を形成することによって標的のがん細胞と結合し、組織を洗浄した後でも付着している。次いで、蛍光色素を含む腫瘍マーカーを標的とする分子は、第１の波長で照射し、第２の波長で放出することによって画像化でき、この画像は、例えば、適当なカラーフィルター又は専用の光検出器を用いることによって検出できる。
【００２９】
典型的には、色素又は色素を含む標的分子のようなマーカー剤が、薬剤的な組成物の中に含まれる。組成物は、例えば、錠剤又はカプセル、注射薬、スプレー、エアロゾル、局所薬、シロップ又は如何なる適当な形にでも成形できる。１より多い数の組成物がある場合には、各組成物は異なる形に製造できる。別の実施形態においては、組成物は同じ形に製造できる。組成物は、例えば、経口適用又は腹腔鏡又は套管針を用いる手術中に直接適用することなど、どのような適当な経路によっても投与できる。代替的な実施形態においては、色素を含む組成物は、例えば、内視鏡の使用又は破れて放出するタイプのカプセルの使用によるような、当業者に既知の方法によって管腔壁の上にスプレーすることができる。環境のｐＨ又は温度の変化で活性成分（例えば、本発明の実施形態によれば、色素）を放出する錠剤が知られており、本発明のある実施形態において用いることができる。
【００３０】
本発明の実施形態によれば、組成物は、薬剤的に許容可能な担体を含むことができる。担体の選択は、部分的には用いられる特定の色素によって、かつ、組成物の特定の投与経路によって、決定することができる。担体は、典型的には色素と患者の組織及び器官の両方に適合するものとする。更に、担体は、典型的には適用されるエネルギー又は投与後得られる画像を妨害しないものとする。
【００３１】
本発明の実施形態によれば、組成物は、他の添加剤を含むことができる。標的分子の活性を妨害せず、腫瘍マーカーと標的分子の反応を容易にすることができる適当な添加剤を選択することができる。幾つかの例では、添加剤は、標的部分の特異性、毒性、溶解性、血清安定性、及び／又は細胞内有効性を増加する目的で選択される。
【００３２】
経口投与が望ましい場合には、標識剤は、例えば、胃の酸性環境から保護される配合で提供しなければならない。例えば、組成物は、胃で完全性を維持し、腸で活性な化合物を放出する溶腸性被覆の形に成形することができる。経口摂取する組成物は、一般的に不活性な希釈剤又は可食性の担体を含み、錠剤の形に圧縮したり、又はゼラチンカプセルに封入することができる。経口投与のために、活性化合物又は化合物類は、賦形剤と混合し、錠剤、カプセル、又はトローチの形で用いることができる。薬剤的に適合性のある結合剤及び補助剤を、組成物の成分として含むことができる。
【００３３】
患者に標識剤を投与するステップの前に、準備ステップを先行させることができ、この準備ステップは、例えば、大量の水を摂取することによって管腔壁を洗浄する操作を含むことができる。他の準備ステップは、投与前に患者を絶食させること、すなわち、大腸のような管腔を空にすることを含む場合がある。照射及び放射光の検出は、例えば、生体内画像装置を用いて上述したように行うことができる。生体内装置を体の管腔に挿入することには、管腔中に装置を適切に位置決めし、管腔全体をカバーするのを確実にするために、患者の位置定めを付随させることができる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態による方法のステップを、以下の実施例により示す。
【００３５】
提示される種々の順序は、典型的な例のみで、限定する意図はなく、他のステップ又はステップの順序を用いることができることに注意されたい。他の範囲又は量を用いることができ、もし適当であれば、他の診断試薬、並びに他の画像／表示装置及びシステム構成を用いることができる。
【実施例１】
【００３６】
摂取可能な画像カプセルを用いるＰＰＤの手順
１．１２時間絶食した患者に０．５Ｌの水を与える。
２．３０分後に、純度９９％超の粉末状の５−ＡＬＡ（例えば、Ｍｅｄａｃ  ＧｍｂＨ，  Ｈａｍｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能）を患者に投与する。１５−６０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で調製した水／ジュース溶液を患者に経口摂取させる。
３．経口摂取４−７時間後、過剰な５−ＡＬＡをＧＩ器官組織から洗い流すため患者に０．５Ｌの水を摂取させる。
４．水の摂取から１０分後に、患者に少なくとも１つの青色ＬＥＤ及びＣＭＯＳ画像センサーの部分を覆っている赤色フィルターを含むＧｉｖｅｎ（商標）カプセルを摂取させる。
５．ＧＩ器官の画像を通常の方法で得る（記録し、ＲＡＰＩＤ（商標）ワークステーションにダウンロードする）と共に、ＣＭＯＳにより蛍光画像を得る。ＧＩ器官全体を観察するため、少なくとも８時間にわたり、映像を集める。
６．画像の分析は、白色光の画像コマを、連続又は同時の蛍光画像コマと比較することを含むことができる。
【００３７】
液体は、胃に何分かで、小腸には１−３時間以内に、また大腸には約６時間で到達することが知られている。したがって、必要に応じて異なるステップのタイミングを調整することができる。
【００３８】
第２の実施形態（図３Ｂ）によれば、生体染色剤が患者に投与される（３２０）。次いで、典型的には体の管腔壁を白色光で照射し（３２１）、次いで、管腔壁の画像を得る（３２２）。更に、得られた画像は、管腔壁の形状異常の診断に用いることができる。画像装置又はそのワークステーションの画像処理（例えば、色の強調）能力を利用することができる。
【００３９】
本発明の実施形態において用いることができる生体染色剤は、例えば、メチレンブルー（上に詳述）、青色の対照染色剤であって粘膜の微妙な異常を目立たせることができるインジゴカルミン、非角化扁平上皮のグリコーゲンに親和性を持つ吸収性染色剤のルゴールヨード溶液を含むことができる。ルゴールヨード溶液の投与後、正常な食道粘膜は、即座に顕著な緑褐色に変わり、数分から数時間かかって次第に消失していく。この場合には、染色されないことは、例えば、扁平細胞がん、形状異常、バレット上皮及び胃の化生においてみられるグリコーゲンの消失又は欠如を示す。トルイジンブルーもまた、核の染色に用いることができ、それによって、細胞分裂活性が増加している組織を染色することができる。
【００４０】
一実施形態によれば、少なくとも１つの単色照明源（例えば、青色ＬＥＤ）を持つ生体内画像装置を、生体染色のより良い検出に用いることができる。代替的には、カラーフィルターを用いて、ＧＩ器官から得られた画像を観察し、生体染色の検出力を高めることができる。
【００４１】
本発明の更なる実施形態による方法のステップを以下の実施例に示す。
【実施例２】
【００４２】
カプセル型色素内視鏡法の手順Ｉ
１．メチレンブルーの１％無菌溶液を食道粘膜上にスプレーする。
２．メチレンブルーの適用後の数分以内に１０％アセチルシステイン（粘膜溶解剤）を食道粘膜に適用する。
３．横にした患者にすぐＧｉｖｅｎ（商標）Ｍ２Ａ（商標）カプセルを摂取させる。
４．患者をゆっくり回転させてもよい。；
５．ＧＩ器官の画像を通常の方法で得る（記録し、ＲＡＰＩＤ（商標）ワークステーションにダウンロードする）。ＧＩ器官全体を観察するため少なくとも８時間にわたり映像を集める。
【実施例３】
【００４３】
カプセル型色素内視鏡法の手順ＩＩ
１．インジゴカルミンの０．５％から０．８％溶液を食道粘膜上にスプレーする。
２．横にした患者に少なくとも１つの青色ＬＥＤを含むＧｉｖｅｎ（商標）Ｍ２Ａ（商標）カプセルをすぐ摂取させる。
３．ＧＩ器官の画像を通常の方法で得る（記録し、ＲＡＰＩＤ（商標）ワークステーションにダウンロードする）。ＧＩ器官全体を観察するため少なくとも８時間にわたり映像を集める。
【００４４】
患者を適当な体位にしたり、回転したりすることにより、検査している管腔のカプセルを適当な位置に置いたり、カプセルの適用範囲を増したりすることができることが知られている。例えば、横にしている間にカプセルを飲み込むことは、希望する時間カプセルが食道に滞留するのを確実にする。
【００４５】
食道のような部分を効果的に観察するためには、特別にデザインした画像カプセルを用いることができる。例えば、広角な視野を得るために多数の光路を持つカプセルを用いることができる。このようなカプセルは、例えば、本発明の共通の譲受人に譲渡され、引用によってここに組み入れられるＷＯ０２／０５４９３２に記載されている。代わりに、画像カプセルを飲み込む間、患者を注意深く適当な位置に置いておくことにより、例えば、食道の画像を得るために画像カプセルを希望する位置に保持するのを助けることができる。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態によれば、悪性腫瘍又は損傷細胞又は組織を診断するためのキットが用意される。一実施形態によれば、キットは、マーカー試薬を含む少なくとも１つの組成物を含むことができる。別の実施形態によれば、キットはまた、典型的には一回使用の、無線の、自律性生体内画像装置を含むことができる。
【００４７】
本発明は、上に特定的に示され、説明されてきたことに制限されるものでないことを、当業者は認識するであろう。むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の実施形態によつシステムを図式的に示すブロック図である。
【図２】本発明の実施形態による生体内診断装置を図式的に示す図である。
【図３Ａ】本発明の異なる実施形態による病変又は状態を検出する方法を示すフローチャートである。
【図３Ｂ】本発明の異なる実施形態による病変又は状態を検出する方法を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００４９】
１２  標識剤
１４  画像装置
１６  受信ユニット
１２４  担体
１２２  組成物
２０  体の管腔を撮るための自律性のカプセル型画像装置
２４  画像センサー
２３  照明源
２１  光学ドーム
２２  光学システム
２８  光センサー
２４４  フィルター
２６  送信機
２７  アンテナ
２５  電源
【図１】
2006507885.tif 000003
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【国際調査報告】
2006507885.tif 000007