(57)【要約】痛みの治療または処理における肺投与のためのオピオイド製剤、それを含有する肺の薬剤デリバリーデバイス、それを投与する方法、それを含有するキット、およびその使用。当該製剤は、少なくとも一の迅速発現性オピオイドを含有し、好ましくは投与の頻度を減らすために持続性効果のオピオイドも含有する。本発明は、患者に薬剤の摂取を自己制限させるためにオピオイド製剤の副作用を使用し、これにより痛覚脱失を達成しながら毒性を避ける。薬物動態学的および薬力学的モデルは、最適な薬剤製剤および最適な投与パラメーターを決定するために使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛覚脱失を起こすために肺の薬剤デリバリーデバイスを用いて製剤を連続して吸入する工程と、
満足な痛覚脱失が達成されたとき、または副作用が発現したときに、吸入を停止する工程
とを含む患者に痛覚脱失を提供する方法において使用されるオピオイド製剤であって、
効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含み；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、オピオイド製剤。
【請求項２】
前記製剤が、肺の薬剤デリバリーデバイスにより、1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径で投薬される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、肺の薬剤デリバリーデバイスにより、1〜3ミクロンのマスメディウム空気力学的径で投薬される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記製剤が、肺の薬剤デリバリーデバイスにより、1.5〜2ミクロンのマスメディウム空気力学的径で投薬される、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
副作用の発現時における前記最大の全オピオイド血漿濃度が、最大の全オピオイド血漿濃度の66％以上である、請求項１〜４の何れかに記載の製剤。
【請求項６】
副作用の発現時における前記最大の全オピオイド血漿濃度が、最大の全オピオイド血漿濃度の80％以上である、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記少なくとも一の迅速発現性オピオイドが、フェンタニール、アルフェンタニル、サフェンタニル、およびレミフェンタニルから選択される、請求項１〜６の何れかに記載の製剤。
【請求項８】
前記少なくとも一の迅速発現性オピオイドが、フェンタニールおよびアルフェンタニルから選択される、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
持続した苦痛軽減を提供するために、効果的な量の少なくとも一の持続性効果のオピオイドを更に含み、
吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、製剤中の各オピオイドの濃度および種類が選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、
請求項１〜８の何れかに記載の製剤。
【請求項１０】
前記少なくとも一の持続性効果のオピオイドが、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、メタドン、ヒドロモルホン、メペリジン、肺表面での薬剤の放出を遅延させる生体適合性キャリアにカプセル化されたオピオイド、リポソームカプセル化オピオイドから選択される、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
前記リポソームカプセル化オピオイドが、リポソームカプセル化フェンタニールである、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記少なくとも一の持続性効果のオピオイドが、モルヒネおよびリポソームカプセル化フェンタニールから選択される、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記製剤中の前記オピオイドが、フェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールから成る、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
リポソームカプセル化フェンタニールとフェンタニールとの濃度の比が、1:2〜6:1である、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
リポソームカプセル化フェンタニールとフェンタニールとの濃度の比が、1:1〜5:1である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
リポソームカプセル化フェンタニールとフェンタニールとの濃度の比が、2:1〜4:1である、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
リポソームカプセル化フェンタニールとフェンタニールとの濃度の比が、約3:1である、請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
前記全オピオイド濃度が、250〜1500 mcg/mLである、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１９】
リポソームカプセル化フェンタニールを250〜1500 mcg/mLの濃度で含有する、請求項１３に記載のオピオイド製剤。
【請求項２０】
フェンタニールを100〜750 mcg/mLの濃度で含有する、請求項１３に記載のオピオイド製剤。
【請求項２１】
前記全オピオイド濃度が、約500 mcg/mLであり、前記フェンタニール濃度が約200 mcg/mLであり、前記リポソームカプセル化フェンタニールの濃度が、約300 mcg/mLである、請求項１３に記載のオピオイド製剤。
【請求項２２】
前記フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、4〜50 mcg/分のフェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項１３に記載の製剤。
【請求項２３】
前記フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、10〜20 mcg/分のフェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２２に記載の製剤。
【請求項２４】
前記フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、約15 mcg/分のフェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記リポソームカプセル化フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、5〜150 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項１３に記載の製剤。
【請求項２６】
前記リポソームカプセル化フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、10〜90 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記リポソームカプセル化フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、15〜60 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記リポソームカプセル化フェンタニールの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、20〜45 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
前記製剤中の前記オピオイドが、アルフェンタニルおよびモルヒネから成る、請求項１０に記載の製剤。
【請求項３０】
アルフェンタニルを300〜6700 mcg/mLの濃度で含有する、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記アルフェンタニルの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、100〜500 mcg/分のアルフェンタニルが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３２】
前記アルフェンタニルの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、約250 mcg/分のアルフェンタニルが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
モルヒネを650〜13350 mcg/mLの濃度で含有する、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３４】
前記モルヒネの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、100〜2000 mcg/分のモルヒネが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３５】
前記モルヒネの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、200〜1000 mcg/分のモルヒネが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
前記モルヒネの濃度、および前記デバイスからデリバーされる前記製剤の量および粒子サイズが、約500 mcg/分のモルヒネが吸入の間に肺に沈積されるように選択される、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
患者に痛覚脱失を提供するためにオピオイド製剤を投与する方法であって、
痛覚脱失を起こすために肺の薬剤デリバリーデバイスを用いて当該製剤を連続して吸入する工程と、
満足な痛覚脱失が達成されたとき、または副作用が発現したときに、吸入を停止する工程
とを含み；
前記製剤が、効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含み；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、方法。
【請求項３８】
前記肺の薬剤デリバリーデバイスが、
前記製剤を含有する容器；
患者へのデリバリーのために1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径を有する粒子へ前記製剤を形成する手段；
前記製剤を投薬する排出口；および
前記排出口を通って前記製剤を投薬する手段
を含み、
前記デバイスが、患者による意識的努力の運動を介してのみ前記製剤を投薬するように適合されている、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含む製剤を含有する容器；
患者へのデリバリーのために1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径を有する粒子へ前記製剤を形成する手段；
前記製剤を投薬する排出口；および
前記排出口を通って前記製剤を投薬する手段
を含む、肺の薬剤デリバリーデバイスであって、
患者による意識的努力の運動を介してのみ前記製剤を投薬するように適合されており；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、肺の薬剤デリバリーデバイス。
【請求項４０】
選択された閾値以下に前記製剤が投薬される速度を制限するためのデリバリー速度制御手段を更に含む、請求項３９に記載のデバイス。
【請求項４１】
250〜2500グラムの範囲の重量を有する、請求項３９または４０に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記排出口が、製剤が投薬されるために患者の唇により密封されなければならない開口部（fenestration）を含む、請求項３９〜４１の何れかに記載のデバイス。
【請求項４３】
前記投薬手段が呼吸作動される、請求項３９〜４２の何れかに記載のデバイス。
【請求項４４】
以下のものを具備するオピオイド投与キット：
容器；患者へのデリバリーのために1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径を有する粒子へ前記容器に含有される製剤を形成する手段；前記製剤を投薬する排出口；および前記排出口を通って前記製剤を投薬する手段を含む肺の薬剤デリバリーデバイスであって、患者による意識的努力の運動を介してのみ前記製剤を投薬するように適合されている、肺の薬剤デリバリーデバイス；および
前記容器に含有されるか、または前記容器により受容されるオピオイド製剤であって、
効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含み；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、オピオイド製剤；および
痛覚脱失を起こすために肺の薬剤デリバリーデバイスを用いて前記製剤を連続して吸入する工程と；満足な痛覚脱失が達成されたとき、または副作用が発現したときに、吸入を停止する工程とを含む前記キットを使用するための使用説明書。
【請求項４５】
前記使用説明書が、投与に先立って前記オピオイド製剤で前記デバイスを充填する工程を更に含む、請求項４４に記載のキット。
【請求項４６】
患者に痛覚脱失を提供するための医薬を製造する際の、請求項１〜３６の何れかに記載の製剤の使用。
【請求項４７】
患者に痛覚脱失を提供する際の、請求項１〜３６の何れかに記載の製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的調製物およびそれを投与する方法に関し、より詳細には、オピオイドベースの鎮痛薬およびそれを投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは、現存する最も古い薬剤の一つであり、依然として痛みの処理の要である。原オピオイドであるアヘン（opium）は、ケシ植物に由来する。「アヘン剤（opiate）」は、アヘンの天然の誘導体であり、モルヒネ、メタドン、およびヘロインを含む。「オピオイド」は、アヘン、アヘン剤、およびアヘンと同じ薬理効果を備えた合成薬剤を含む広いクラスの薬剤である。一般に使用される合成オピオイドには、メペリジン、フェンタニール、アルフェンタニル、サフェンタニル、およびレミフェンタニルが含まれる。
【０００３】
オピオイドは、脊髄および脳、並びに末梢組織においてmuレセプターの結合を介してその作用を発揮すると考えられる。muレセプターにおける結合は、多種多様な薬理効果を誘導し、たとえば、痛覚脱失などの治療効果、状況に応じて副作用または治療効果のいずれか一方と考えられる作用、たとえば鎮静および腸の運動性低下、副作用、たとえば悪心、嘔吐、尿閉、かゆみ、換気低下、嗜癖、および毒性、たとえば重篤な換気低下、意識喪失および死を誘導する。
【０００４】
オピオイドは、多くの点において、たとえばデリバリールート、物理化学的組成、薬剤吸収速度、薬物動態、および薬力学において互いに異なる。オピオイドデリバリーの非侵襲性ルートには、経口、直腸、経皮、経粘膜、および吸入を介したものが含まれる。オピオイドデリバリーの侵襲性ルートには、静脈内、筋内、硬膜外、脊髄、関節への注入によるものが含まれる。静脈内に注入すると、幾つかのオピオイドは、脳および脊髄にすぐに入るため、薬剤効果の発現は非常に迅速であるが（たとえば、アルフェンタニルおよびレミフェンタニル）、他のオピオイドは作用部位にゆっくり吸収され、薬剤効果の発現は非常に遅い（たとえば、モルヒネ）。同様に、幾つかのオピオイドに関しては、非常に迅速に代謝されるため、その薬剤効果は非常に短命であるが（たとえば、レミフェンタニル）、他のオピオイドは、代謝が非常に遅く、長期間効果を発揮する（たとえば、メタドン）。薬力学の観点においては、オピオイドの効能は、並外れた効能のオピオイド、たとえばカーフェンタニルおよびエトルフィン（何れもゾウを気絶させるために使用される）から、比較的効能の低い薬剤、たとえばメタドンおよびモルヒネまで、ほぼ５桁の範囲をカバーする。オピオイドの等価効能（「治療の等価比」として測定される）は、文献において充分確立されており、あるオピオイドから別のオピオイドへ患者の治療プログラムを変更するときにしばしば使用される。
【０００５】
これらの違いにもかかわらず、すべてのオピオイドは、同じ潜在能力を有し、甚大なレベルの痛覚脱失、および致命的になり得る低酸素症に由来する甚大な毒性の両方を引き起こす。低酸素症のリスクのため、内科医は、急性および慢性の痛みを治療するために適切な用量のオピオイドを使用したがらない。その結果、もっとうまく痛みを制御できたであろう数十万の患者は、不十分な用量のオピオイドを受け取る。逆に、痛みの治療に対してヘルスケアコミュニティーによる理解できるほど慎重なアプローチを用いても、毎年、多くの患者がオピオイド誘発性換気低下により死亡する。
【０００６】
痛みは非常に変動的であり非常に主観的である。異なる患者は、オピオイドに対してそれぞれ異なった応答をする。その結果、異なる患者は、痛みを治療するために異なる量の痛覚脱失を必要とする。したがって、患者が受け取る鎮痛薬の量を変えることが望ましくなっている。
【０００７】
患者においてオピオイド投薬をうまく調整する一つの試みが、「患者管理無痛法（patient controlled analgesia）」（「PCA」）の導入であった（Ballantyne JC, et al. Postoperative patient-controlled analgesia： Meta-analyses of initial randomized control trials. J Clin Anesth 1993: 5: 182-193）。PCAシステムでは、患者は、薬剤を投与される前に、目覚めていなければならず、かつより多くのオピオイドを受け取るようにデリバリーメカニズムを活性化しなければならない。患者がそのオピオイドから過量投与されるようになると、無意識になり更に薬剤を要求しない。このように、PCAシステムは、オピオイドの副作用、鎮静を使用して、投与されるオピオイドの量を制限する。PCAシステムの一つの問題は、患者が要求したらすぐに薬剤が注入される（典型的には、薬剤の投与の時間枠は1分未満である）こと、並びにPCAで最も頻繁に使用される薬剤がモルヒネであり、血漿から作用部位へゆっくり移送される薬剤であるため、患者の薬剤に対する要求と薬剤の鎮痛効果との間に遅れが生じる結果につながる。この遅れの結果、患者は、1回目の注入のオピオイド効果レベルがまだ上昇している間に、薬剤の2回目（3回目）の用量をしばしば要求する。PCAシステムは、オピオイド薬剤効果がまだ上昇している間に、更なるオピオイドを投与することを防ぐように助ける「ロックアウト」期間（一般に5分）を含む。ロックアウト期間は、典型的にはヘルスケアプロバイダーにより、コントロールされるか、規定されるか、またはプログラムされており、ロックアウト期間をプログラムする際のユーザーの誤りまたは不注意が、結果として患者を死に至らしめた多くの例がある。また、ロックアウトは、患者の投薬コントロールを損失させるため、患者はしばしばロックアウトにより欲求不満を感じる。PCAのその他の欠点には、侵襲性非経口（静脈内）投与、並びに高価な輸液ポンプが含まれ、これによりPCAの使用は施設に入っている患者に制限される。
【０００８】
患者においてオピオイド投薬をうまく調整する第二の試みは、出産に伴う陣痛の間に亜酸化窒素を自身で投与することである。亜酸化窒素マスクは、子宮収縮の間に患者により顔面に保持され、充分な痛覚脱失が達成されると顔面からはずされる。しかし、このメカニズムは、鎮静効果に対する滴定であり、この投与システムを用いた亜酸化窒素の過量投与は、それほど重大なことではないため、安全メカニズムとして使用されない。更に、亜酸化窒素は、貯蔵のために重いスチールタンクを必要とし、投与のために複雑なデリバリーシステムを必要とする気体である。したがって、亜酸化窒素の使用は、病院環境に主に制限され、外来患者のためではない。亜酸化窒素に伴う更なる潜在的な問題は、その低い効能、並びに低酸素混合物の潜在能力を備えた亜酸化窒素を高濃度（50％以上）投与する必要性に関する。
【０００９】
本発明は、患者が受け取るオピオイドの全用量を制限するために、オピオイドの二つの生理的応答：鎮静と換気低下を使用することを目指す。このようにして、本発明は、唯一の副作用を使用して、危険なほど高いレベルのオピオイド薬剤効果に患者を晒すことを制限することにより、PCAまたはその他の現存のオピオイド投与方法を用いて現在達成される安全性以上に、オピオイド薬剤デリバリーの安全性を高めることを目指す。また本発明は、PCAシステムで現在必要とされる「ロックアウト」期間に対する必要性をなくし、起こり得るフラストレーションやユーザーの誤りをなくすことにより、鎮静の使用を改良する。
【発明の概要】
【００１０】
よって、本発明は、第一の側面に従って、
痛覚脱失を起こすために肺の薬剤デリバリーデバイスを用いて製剤を連続して吸入する工程と、
満足な痛覚脱失が達成されたとき、または副作用が発現したときに、吸入を停止する工程
とを含む、患者に痛覚脱失を提供する方法において使用されるオピオイド製剤であって、
効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含み；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、オピオイド製剤
を提供する。
【００１１】
各オピオイドの濃度は、痛覚脱失が達成され、その後副作用が発現し、充分後になって毒性が発現するように、少なくとも一のオピオイドが漸増的および漸進的な形態で患者のシステムに入るようにする。肺投与用製剤に使用するのに適した慣用的な希釈剤を使用してもよく、たとえば生理食塩水または滅菌水を使用してもよい。その濃度は、使用する肺デリバリーデバイスのタイプ、より詳細には吸入の度にデバイスにより投薬される製剤の量および投薬される製剤の粒子サイズ（「マスメディウム空気力学的径」で表される）など、他のパラメーターに基づいて調整されることが認識される。
【００１２】
製剤が生物学的に利用可能であるために（すなわち、肺に沈積するために）、製剤は、肺の薬剤デリバリーデバイスにより、1〜5ミクロン、または1〜3ミクロン、または1.5〜2ミクロンのマスメディウム空気力学的径で投薬されなければならない。
【００１３】
吸入の終了後の毒性を避けるため、副作用の発現時における最大の全オピオイド血漿濃度は、好ましくは最大の全オピオイド血漿濃度の66％以上であり、より好ましくは最大の全オピオイド血漿濃度の80％以上である。
【００１４】
迅速発現性オピオイドは、フェンタニール、アルフェンタニル、サフェンタニル、およびレミフェンタニルから選択され、好ましくはフェンタニールおよびアルフェンタニルである。単一の迅速発現性オピオイドとして使用する場合、サフェンタニルの量は1.7〜100 mcg/mLの範囲とすることができ、レミフェンタニルの量は3.3〜3300 mcg/mLとすることができる。
【００１５】
投与の頻度を減らすために、オピオイド製剤は、持続した苦痛軽減を提供するために、効果的な量の少なくとも一の持続性効果のオピオイドを含んでいてもよい。持続性効果のオピオイドと迅速発現性オピオイドの相対濃度は、当該製剤が、同一の所望の結果をなお達成し得るように、すなわち、痛覚脱失を起こし、その後血漿中のオピオイドが毒性レベルに達する前に少なくとも一の副作用を起こすように、そして吸入の終了後に達する毒性レベルを避けるように、調整しなければならない。迅速発現性オピオイドと持続性効果のオピオイドを含有する混合製剤において、迅速発現性オピオイドは、毒性を引き起こす用量以下に両薬剤の用量を制限するのに機能する。
【００１６】
持続性効果のオピオイドは、モルヒネ、モルヒネ-6-グルクロニド、メタドン、ヒドロモルホン、メペリジン、肺表面での薬剤の放出を遅延させる生体適合性キャリアにカプセル化されたオピオイド（当該技術分野で公知である）、リポソームカプセル化オピオイド（たとえば、リポソームカプセル化フェンタニール）から選択され得る。モルヒネ-6-グルクロニドは、3.3〜3300 mg/mLの濃度で存在することができ、メタドンは、0.3〜33 mg/mLの濃度で存在することができ、ヒドロモルホンは、0.03〜7 mg/mLの濃度で存在することができ、メペリジンは、1.7〜170 mg/mLの濃度で存在することができる。
【００１７】
全ての迅速発現性オピオイドの濃度に対する全ての持続性効果のオピオイド濃度の比は、製剤に使用されるオピオイドのアイデンティティーに依存して変化する。迅速発現性および持続性の鎮痛効果の両方を引き起こす好ましい製剤は、オピオイドがフェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールから成るものである。リポソームカプセル化フェンタニールとフェンタニールとの濃度の比は、1:2〜6:1、または1:1〜5:1、または2:1〜4:1、または約3:1とすることができる。更に、全オピオイド濃度は、250〜1500 mcg/mLとすることができる。
【００１８】
リポソームカプセル化フェンタニールは、3.3〜3300、または250〜1500、または267〜330、または100〜750 mcg/mLの濃度で存在することができる。全オピオイドの濃度は、約500 mcg/mLとすることができ、フェンタニールの濃度は、約200 mcg/mLとすることができ、リポソームカプセル化フェンタニールの濃度は、約300 mcg/mLとすることができる。
【００１９】
フェンタニールの濃度、並びにデバイスからデリバーされる製剤の量および粒子サイズは、4〜50、または10〜20、または約15 mcg/分のフェンタニールが、吸入の間に肺に沈積されるように選択することができる。
【００２０】
リポソームカプセル化フェンタニールの濃度、並びにデバイスからデリバーされる製剤の量および粒子サイズは、5〜150、または10〜90、または15〜60、または20〜45 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールが、吸入の間に肺に沈積されるように選択することができる。
【００２１】
別の態様において、製剤中のオピオイドは、アルフェンタニルおよびモルヒネから構成することができる。アルフェンタニルは、300〜6700 mcg/mLの濃度で存在することができる。更に、アルフェンタニルの濃度、並びにデバイスからデリバーされる製剤の量および粒子サイズは、100〜500、または約250 mcg/分のアルフェンタニルが、吸入の間に肺に沈積されるように選択することができる。モルヒネは、650〜13350または0.3〜33 mg/mLの濃度で存在することができる。同様に、モルヒネの濃度、並びにデバイスからデリバーされる製剤の量および粒子サイズは、100〜2000、または200〜1000、または約500 mcg/分のモルヒネが、吸入の間に肺に沈積されるように選択することができる。
【００２２】
本発明の第二の側面に従って、患者に痛覚脱失を提供するためにオピオイド製剤を投与する方法であって、
痛覚脱失を起こすために肺の薬剤デリバリーデバイスを用いて当該製剤を連続して吸入する工程と、
満足な痛覚脱失が達成されたとき、または副作用が発現したときに、吸入を停止する工程
とを含み；
前記製剤が、効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含み；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、方法が提供される。
【００２３】
肺の薬剤デリバリーデバイスは、
前記製剤を含有する容器；
患者へのデリバリーのために1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径を有する粒子へ前記製剤を形成する手段；
前記製剤を投薬する排出口；および
前記排出口を通って前記製剤を投薬する手段
を含むことができ、
前記デバイスが、患者による意識的努力の運動を介してのみ前記製剤を投薬するように適合されている。
【００２４】
副作用（たとえば、換気低下および/または鎮静）の発現までの時間は、患者によって異なり、使用するオピオイド、その濃度、相対量、および粒子サイズなどの因子に依存する。たとえば、その発現は、吸入の開始から3〜15分後に起こり得、副作用は、患者が製剤を吸入するのを停止してから1〜2分以内に（すなわち用量の終了時に）ピークに達し得る。典型的には、患者は、約2〜20分の期間にわたって、標準の吸入速度で、副作用の発現前に製剤を吸入する。同様に、最大血漿濃度に到達する用量の終了後の時間は、上記パラメーターなど種々のパラメーターに基づいて変化する。たとえば、用量の終了後0〜5分以内に最大血漿濃度に到達し得る。標準の吸入速度は、典型的には毎分20呼吸未満であり、しばしば毎分5〜15呼吸である。
【００２５】
本発明の第三の側面に従って、
効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含む製剤を含有する容器；
患者へのデリバリーのために1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径を有する粒子へ前記製剤を形成する手段；
前記製剤を投薬する排出口；および
前記排出口を通って前記製剤を投薬する手段
を含む、肺の薬剤デリバリーデバイスであって、
患者による意識的努力の運動を介してのみ前記製剤を投薬するように適合されており；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、肺の薬剤デリバリーデバイスが提供される。作動させるために患者による意識的努力を必要とするデバイスの例は、ある程度の力を用いて手動で押さなければならないボタンを有するもの、および呼吸で作動するものを含む。
【００２６】
デバイスは、本発明の目的が達成され得るように選択された閾値以下に、製剤を投薬する速度を制限するための機械的または電気的デリバリー速度制御手段を更に含んでいてもよい。デリバリー速度制御手段は、換気低下を測定するためのメカニズムを含み、この情報に基づいて投薬の速度を制限してもよい。換気低下は、患者の呼吸速度、吸息力または最後の一回換気（tidal）CO2の値により測定され得る。
【００２７】
デバイスは250〜2500グラムの重量とすることができ、その重量は、患者の基準により患者の上で調整され得るようにデザインすることができる。更に、排出口は、患者が完全には意識がない場合、患者の口に維持することが困難であるようにデザインすることができる。たとえば、排出口は、製剤が投薬されるために患者の唇により密封されなければならない開口部（fenestration）を含んでいてもよい。このようにして、製剤の継続投与は、鎮静および換気低下などの副作用の発現により妨害することができる。
【００２８】
また本発明は、第四の側面に従って、以下のものを具備するオピオイド投与キットを提供する：
容器；患者へのデリバリーのために1〜5ミクロンのマスメディウム空気力学的径を有する粒子へ前記容器に含有される製剤を形成する手段；前記製剤を投薬する排出口；および前記排出口を通って前記製剤を投薬する手段を含む肺の薬剤デリバリーデバイスであって、患者による意識的努力の運動を介してのみ前記製剤を投薬するように適合されている、肺の薬剤デリバリーデバイス；および
前記容器に含有されるか、または前記容器により受容されるオピオイド製剤であって、
効果的な量の少なくとも一の迅速発現性オピオイドと薬学的に許容可能なキャリアとを含み；吸入の間に、前記副作用の発現前に痛覚脱失が達成され、毒性の発現前に前記副作用の発現が起こるように、かつ最大の全オピオイド血漿濃度が毒性レベルに達しないように、各オピオイドの濃度および種類、並びに吸入の度に当該デバイスからデリバーされる当該製剤の量および粒子サイズが選択され、これにより、前記副作用の発現が、毒性を避けるように吸入を終結させるために患者により使用され得る、オピオイド製剤；および
痛覚脱失を起こすために肺の薬剤デリバリーデバイスを用いて前記製剤を連続して吸入する工程と；満足な痛覚脱失が達成されたとき、または副作用が発現したときに、吸入を停止する工程とを含む前記キットを使用するための使用説明書。キットは、投与に先立ってオピオイド製剤で充填しなければならない空のデバイスを含んでいてもよい。かかるイベントにおいて、使用説明書は、容器を予め充填する工程を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の更なる側面に従って、患者に痛覚脱失を提供する際、並びに患者に痛覚脱失を提供するための医薬を製造する際の本発明の製剤の使用が提供される。
【００３０】
本発明による有効な薬剤製剤および投与のためのパラメーターは、公知の薬理学的データに基づいて、並びに本明細書に記載される薬物動態学的および薬力学的モデリングを通して、当業者により決定することができる。かかるモデリングは、鎮痛効果が副作用の発現前に達成され、副作用の発現が毒性の充分前に起こるようにすること、並びに患者が製剤の吸入を一旦停止したら、血漿中の全オピオイド濃度が毒性レベルまで引き続き上昇しないようにすることを意図する。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
本出願において、以下の用語は、以下の意味を有する：
「鎮痛効果」または「痛覚脱失」は、薬剤の作用により得られる痛みの軽減を意味する。
【００３２】
「薬剤デリバリープロファイル」は、患者に投与される薬剤の量および速度により、並びに肺、血漿および薬剤の効果部位における濃度と吸入用量とを関連付ける薬物動態により決定される、薬剤の効果部位における、ある期間にわたっての薬剤の濃度を意味する。
【００３３】
「低酸素症」は、オピオイド投与の毒性効果であり、本明細書では、血中O2濃度の90％飽和未満への低下と定義する。
【００３４】
「換気低下」は、その速度、一回換気量、および/または肺への空気の流速の低下を意味する。換気低下は、めまい、息切れ、または呼吸の減速で顕在化され得る。「オピオイド誘導性換気低下」は、薬剤の効果部位おいてオピオイドの作用により引き起こされる換気低下をいう。
【００３５】
「鎮静」は、オピオイドにより引き起こされる、注意、精神意識、集中、および意識状態の低下を意味し、身体的強度の欠如（筋肉疲労）、自発的行動の欠如、嗜眠、眠気、および睡眠で顕在化する。「オピオイド誘導性鎮静」は、薬剤の効果部位においてオピオイドの作用により引き起こされる鎮静をいう。
【００３６】
薬剤製剤を説明するために使用されるときの「迅速発現」は、血漿のオピオイド濃度の上昇が迅速に起こる鎮痛効果を示す製剤を意味する。「迅速発現性オピオイド」は、投与から5分以内に鎮痛効果を示すオピオイドである。
【００３７】
「持続性効果」は、数時間にわたって持続する鎮痛効果を示す薬剤を意味する。「持続性効果のオピオイド」は、2時間にわたって続く鎮痛効果を示すオピオイドを意味する。
【００３８】
「副作用」は、鎮痛性でも毒性でもないオピオイドの効果を意味する。たとえば、重篤な換気低下は、オピオイド毒性の一例であるが、中程度の換気低下および鎮静は、オピオイドの毒性の徴候と考えられず、オピオイドの副作用である。
【００３９】
「効果部位」は、患者の内部における薬剤作用の実際的または仮説的部位をいう。「効果部位」は、脳、肝臓、または脾臓などの体のコンパートメントであってもよいし、相関関係および薬物動態学的モデリングに基づく理論的な未知の場所であってもよい。たとえば、オピオイドは、脊髄の膠様質において、ある程度、鎮痛作用を発揮することが知られており、そのため、ここはオピオイドの鎮痛効果部位である。効果部位におけるオピオイドの濃度は、直接的な測定により決定されてもよいし、薬物動態学的および薬力学的モデリングの使用によって決定されてもよい。
【００４０】
「効果的な量」は、鎮痛効果に達するのに必要な薬剤の量を意味する。
「マスメディウム空気力学的径」は、全粒子の累積質量の半分が、より小さい（またはより大きい）直径の粒子に含有されるような、エアロゾルの空気力学的径を意味し、ここで空気力学的径は、測定される粒子と同じ重力沈降速度を有するユニット密度の球の直径と規定される。
【００４１】
「呼吸速度」は、時間単位あたりにされる呼吸の数を意味する。
「効果に対する滴定」は、満足な鎮痛効果が患者に感じられるまでオピオイドを投与し、その後オピオイドの投与を中止することを意味する。
【００４２】
「副作用に対する滴定」は、副作用を感じるまでオピオイドを投与し、その後投与を中止することを意味する。投与の中止は、（たとえば、患者が眠気、めまいまたは息切れを感じ始めたときに、オピオイドの投与を中止するように患者に指示することにより）自発的であってもよいし、（たとえば、患者が、換気低下または鎮静のためにもはや効果的なオピオイドの投薬量を吸うことができないとき）非自発的であってもよい。
【００４３】
「毒性の」、「毒性」、「毒性効果」および「オピオイド毒性」の用語は、死の危険に患者をさらすオピオイドの効果をいう。たとえば、オピオイドは一般に患者にほとんど危険を与えない適度な換気低下を起こす。これは、オピオイド毒性の一例と考えられない。しかし、重篤な換気低下は、低酸素、意識消失、および死の危険をもたらす。よって、重篤な換気低下は、オピオイド毒性の一例であるが、中程度の換気低下は、オピオイド毒性の徴候と考えられない。
【００４４】
本発明は、患者のオピオイドの自己投与において使用される。本発明は、オピオイドの副作用を利用して、患者に投与されるオピオイドの量を自己調節し、これにより患者の鎮痛要求を達成するが毒性および死を避けるように用量を調整する。
【００４５】
本発明の使用は、患者の痛みの知覚で始まる。軽度から中程度の痛みを治療する多くの治療様式があるが、オピオイドは、重症の痛みを治療する要である。重症の痛みに応答して、患者または患者のケアプロバイダーは、溶液中またはエマルジョン中のオピオイドが予め充填されたバイアルを開く。液体は、噴霧器に添加される。
【００４６】
その後、噴霧器は口へ移動され、その場所に手で保持される。噴霧器は、自己制限メカニズムの作動が妨げられるため、ストラップで顔に取り付けられない。
【００４７】
呼吸の度に、噴霧器は、少量の液体オピオイドをエアロゾルとして放出する。エアロゾルは、患者の口を通って、気管および肺へ入り、そこでエアロゾル化オピオイドは沈積される。
【００４８】
本特許出願を通して、噴霧器は、吸入器またはエアロゾルの肺の薬剤デリバリーデバイスとも称される。吸入器は、噴霧器または圧縮空気もしくは酸素の供給源と組み合わせた噴霧器の何れか、あるいは肺を経由して薬剤を投与するための任意の他のエアロゾル発生デバイスを指す。エアロゾルの肺の薬剤デリバリーデバイスは、肺へデリバリーするための物質をエアロゾル化させる任意のデバイスを指す。種々の噴霧器の技術が、当該技術分野で公知であり利用可能である。
【００４９】
オピオイド薬剤の効果の発現速度は、オピオイドが肺に入る速度およびオピオイドが血液脳関門を渡る速度により規定されると考えられる。幾つかのオピオイド、たとえばアルフェンタニルおよびレミフェンタニルは、血液脳関門を非常に速く渡るため、非常に迅速な薬剤効果の発現を起こす。他のオピオイド、たとえばモルヒネおよびモルヒネ-6-グルクロニドは、血液脳関門を非常にゆっくり渡るため、ゆっくり発現するが持続した効果を生じる。
【００５０】
オピオイドは血液脳関門を渡ると、薬剤の作用部位で効果を発揮し始める。場合によっては、患者は効果を違ったものに感じ得るが、典型的には、オピオイドの濃度が増大するにつれ、感じられる効果は、鎮痛効果、副作用、毒性効果の順である。
【００５１】
換気低下は、（換気を低下させる）オピオイドおよび（換気を増大させる）二酸化炭素の対立する作用によりアップおよびダウンレギュレートされる。これは、以下のとおりフィードバックループで起こる：最初にオピオイドは、換気を低下させる。患者は、あまり多くの二酸化炭素を呼出しないため、患者の血中の二酸化炭素レベルは上昇する。二酸化炭素が上昇すると、それは換気を刺激し、オピオイド誘導性換気低下をある程度相殺する。オピオイド誘導性換気低下は、患者がオピオイドを吸入するにつれて起こり、それにより吸入されるオピオイドの量を制限する役割を果たすように、充分迅速に作動しなければならない。しかし、二酸化炭素が上昇してオピオイド誘導性換気低下を相殺する機会を得る前に、毒性効果の危険に患者をさらすほど迅速に作動してはならない。
【００５２】
1分あたり患者に吸入されるオピオイドの量は、その分の間の換気に比例する。換気が低下してくると、肺へのオピオイドデリバリーの速度は、比例して低下する。このように、デリバリー速度は換気低下により減速し、オピオイドの毒性用量を自己投与する患者の能力を減少させる。換気低下によるオピオイド摂取の減速は、鎮静の発現を経て、薬剤デリバリーを完全に中止する機会をつくる。
【００５３】
オピオイドが鎮痛効果を発揮すると、患者は、一部は痛みの緩和により、一部はオピオイドの副作用のため、鎮静状態になる。患者の鎮静が進行すると、デバイスを口に保持し、唇で密封を維持し、デバイスにより呼吸し、追加のオピオイドを投与することは難しくなる。その代わり、患者は鼻により、または口により、噴霧器のマウスピースのまわりで、呼吸し始める。鎮静が高まると、アームは、エアウェイから落下し、口からデバイスがはずれる。このアームの落下は、デバイスを故意に重くすることにより、またはデバイスに重りを付けることにより、より低いレベルの鎮静で起こるように促してもよい。デバイスの重量は、個々の患者の鎮静前の体力に応じて患者ごとに調整することができる。
【００５４】
オピオイドの副作用は、典型的には、（オピオイドの毒性効果と比較して）より低いオピオイド濃度で起こるため、副作用の発現と毒性効果の発現との間の時間のギャップが認められるほど充分に遅い速度でオピオイド（またはオピオイドの組合せ）を肺投与することにより、より安全な患者の自己制限式のオピオイド投与がつくられる。また、その速度は、用量が投与されている間に副作用の発現が認められるほど（オピオイドの発現速度と比較して）充分に遅くしなければならない。
【００５５】
本発明に関する臨床研究において、健康な被検者は、迅速作用性のフリーのフェンタニールおよび持続作用性のリポソームカプセル化フェンタニールから成るフェンタニール製剤を、2〜20分かけて吸入するように指示された。この研究において、数人の被検者は、用量を自己制限するよう試み、全用量を受け入れるのに外部の援助を必要とした。ある患者は、換気速度が低下し薬剤の吸入量が低減したオピオイド誘導性換気低下のために、用量を自己制限した。ある患者は、鎮静のため、およびフェンタニールを吸入し続けるために口にデバイスを保持する能力がなくなったために、用量を自己制限した。ある患者は、副作用を両方とも示した。１）故意に延長された期間（たとえば2〜20分）をかけて薬剤を吸入するように意図したとき、２）薬剤が投与されている間に（毒性用量が投与される前に）オピオイド誘導性換気低下が起こったとき、および/または３）薬剤が投与されている間に（毒性用量が投与される前に）鎮静が起こったとき、患者は、毒性レベルのフェンタニールが投与される前に、肺ルートを経由したフェンタニールの投与を実際に自己制限することが、この試験により証明された。我々は、これら因子は、患者にオピオイドを投与する速度を適宜設計することによりコントロール可能であることを見出した。
【００５６】
好ましくは、オピオイド製剤は、2〜20分かけて投与される。2〜20分かけて投与されるオピオイドの全量は、デリバリーされるオピオイドの種類またはオピオイドの組合せ、吸入される粒子のマスメディウム空気力学的径（MMED）など、幾つかの因子によって決まる。この投与期間は、投与速度により影響を受ける効果の発現速度につながり、換気低下および鎮静の発現を介して非自発的に用量を自己制限する能力を患者に与える。我々は、アルフェンタニル/モルヒネの複合薬剤について、100〜500 mcg/分のアルフェンタニルおよび200〜1000 mcg/分のモルヒネの範囲が最適であることを見出した（患者の肺にデリバリーされる薬剤（“全身で利用可能な薬剤”）として測定した）。
【００５７】
フリーおよびリポソームカプセル化フェンタニール製剤に関して、我々は、全身で利用可能な薬剤についてのレベルが、5〜50 mcg/分のフリーのフェンタニールおよび15〜150 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールで最適であることを見出した。我々は、MMEDが1〜5ミクロンである噴霧状粒子は、典型的には約20％のバイオアベイラビリティーを有し、これは、噴霧器からの最適な薬剤の流れが、25〜250 mcg/分のフリーのフェンタニールおよび75〜750 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールとすべきであることを意味する。我々の現在の本発明の好ましい態様は、75 mcg/分のフリーのフェンタニールおよび250 mcg/分のリポソームカプセル化フェンタニールの、吸入器からの薬剤の流れを含む。
【００５８】
他のオピオイド製剤に関して、我々は、全身で利用可能な薬剤の治療的に等価な速度が同様の利点を有することを期待する。
【００５９】
少なくとも一の迅速発現性オピオイドおよび少なくとも一の持続性効果のオピオイドを備えた複合オピオイド製剤において、患者が薬剤を摂取することを止める濃度より効能が高いオピオイド効果のピークを妨害するために、我々は、治療的に等価な効能の観点から、投与される持続性効果のオピオイドの迅速発現性オピオイドに対する比は１：１未満であるべきと期待する。
【００６０】
オピオイドの投与速度に影響を及ぼす別の因子は、患者の呼吸速度である。我々は、1分あたり10〜15呼吸の呼吸速度が好ましいことを見出した。
【００６１】
オピオイド応答は、個人で大きく変わる。このことは、ある程度、疼痛性刺激のレベルが様々であることを反映する。非常に大きな痛みの下では、非常に多量のオピオイドを、過度の毒性なしで投与することができる。長期にわたってオピオイドを投与される患者は、所望の治療効果とオピオイド毒性の両方を生じるためにより多くの用量を必要とする。このことは、オピオイドに対する耐性の進行も反映する。内科医は、個々の患者の要求にオピオイドを適切に調整するのに必要とされる用量が広範囲であるため、オピオイドを投与する手段を改良することに努めた。
【００６２】
記述の本発明を用いて、痛覚脱失を提供するために多い用量のオピオイドを必要とする患者は、（より長期間にわたって吸入される）より多量の薬剤を投与することを選択してもよいし、あるいは期待される2〜20分間にわたって吸入されるように、濃縮された薬剤溶液が与えられてもよい。何れにしても、オピオイド誘導性換気低下および鎮静は弱まり、結局、毒性用量を吸入する前に薬剤投与を終了させる。好ましくは、患者は長い期間にわたって薬剤を吸入する。逆に、少ない用量しか必要としない患者は、吸入の間に所望の痛みの軽減を体験する。この患者は、追加の薬剤を吸入しないことを選択できる。所望の痛みの軽減を達成したにもかかわらず、愚かなことにオピオイドを自己投与し続ける患者は、換気低下と鎮静を体験し、その後換気低下と鎮静は、自発的（患者に与えられた指示に従って）または非自発的に（副作用自体のため）弱まり、その後オピオイドの毒性用量の吸入前に薬剤投与を終了させる。したがって、患者は、ロックアウト期間なしで、低い毒性リスクで、鎮痛効果を自己滴定する権限を与えられる。
【００６３】
デバイスのための（上述またはそれ以外の）オピオイドおよびオピオイド濃度の選択は、肺から血漿へのオピオイド吸収の時間経過、および血漿から薬剤の効果部位（たとえば脳または脊髄）へのオピオイド移動の時間経過を考慮する必要がある。
【００６４】
幾つかのオピオイドは、肺から体循環への非常に迅速な吸収と関連がある。たとえば、フリーのフェンタニールの肺から血漿への吸収は、ほとんど瞬時である。これは、おそらくレミフェンタニル、アルフェンタニル、およびサフェンタニルについても当てはまる。リポソームカプセル化フェンタニールから放出されるフリーのフェンタニールの肺から血漿への吸収は、はるかに遅い。
【００６５】
幾つかのオピオイドは、血漿から薬剤効果部位への非常に迅速な移動と関連がある。たとえば、薬剤効果部位においてアルフェンタニルおよびレミフェンタニルのピーク濃度は、静脈内注射から２分以内に起こる。他のオピオイドは、血漿から薬剤効果部位への非常に低速な移動と関連がある。たとえば、モルヒネの静脈内用量に由来するピークの薬剤効果は、注入から10〜15分遅れることがある。
【００６６】
自己制限オピオイドデリバリーシステムが機能するためには、オピオイドの一つが、肺から血漿へ迅速に移動し、かつ血漿からオピオイド薬剤効果部位へ迅速に移動するべきである。フェンタニール、アルフェンタニル、サフェンタニル、およびレミフェンタニルはすべて、この特性（迅速発現性）を有する。メペリジンおよびメタドンもこの効果を有するかもしれないが、現在のところ分からない。単一のオピオイドを用いて本発明の必要なパラメーターを得ることができるが、我々は、迅速発現性オピオイドと遅延作用性であるが持続性効果のオピオイドとを組合せることにより、一般にかかる組合せで患者が鎮痛効果を長い期間感じるため、好ましい結果が得られることを見出した。
【００６７】
オピオイド鎮痛効果を維持したいと望む場合、迅速発現性オピオイドと遅延発現性であるが持続性効果のオピオイドとを組み合わせることが必要である。かかる製剤の例は、（1）フェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールの製剤、（2）モルヒネと組み合わせたレミフェンタニル、アルフェンタニル、サフェンタニル、またはフェンタニールの製剤、（3）メタドンと組み合わせたレミフェンタニル、アルフェンタニル、サフェンタニル、またはフェンタニールの製剤が挙げられる。持続性効果のオピオイドの最大効果の時点では、迅速発現性オピオイドにより引き起こされるピークより高い、作用の第二「ピーク」を防ぐように注意しなければならず、これは、薬剤を投与している間に患者に副作用を感じさせるからである。
【００６８】
迅速発現性オピオイドを、遅延発現性で持続性効果のオピオイドと組み合わせる場合、迅速発現性オピオイドの自己制限効果が、遅延発現性オピオイドに患者が晒されるのを制限するのに役立つように、両オピオイドの濃度は調整される。迅速発現性オピオイドは、ある種の初期の警告システムとして作用し、充分な時間枠で副作用を誘発する。
【００６９】
我々は、毒性に達する前に副作用を経験することを見出した。より具体的には、投与終了時または投与の終了直後に副作用を経験した被検者は、毒性副作用に進行しなかったが、投与の間に副作用を経験し薬剤を吸入し続けた被検者は、毒性、具体的には低酸素症に進行した。
【００７０】
上記記載により認識され得るように、本発明の構成は、（1）一または複数のオピオイドの薬物動態学および薬力学を完全に理解すること、（2）オピオイド、二酸化炭素の産生と排出、および換気の間の関係を完全に理解すること、（3）一または複数のオピオイドを慎重に選択すること、並びに（4）薬剤の所望の臨床プロファイルを達成するために最終製剤中の各オピオイドの最適濃度を正確に決定することを必要とする。充分な鎮痛応答を提供しながら最善の患者の安全プロファイルを示す用量を見出すために実施される用量最適化とともに、システムパラメーターの薬物動態学および薬力学的モデリングにより、最終製剤は決定される。
【００７１】
図面について
図１は、鎮静のコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。すべてのフロー図において、四角は量を表し、矢印は速度（単位時間あたりの量）を表し、円は計算、速度、または定数の何れかを表す。
【００７２】
図２は、換気低下のコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
図３は、吸入デバイスのコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
【００７３】
図４は、肺ルートを通って患者に投与されるオピオイドの薬物動態学的プロファイリングのコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
図５は、単一のオピオイド投与の薬物動態のStellaTMコンピューターシミュレーションを示すフロー図である。
【００７４】
図６は、吸入デバイスにおけるオピオイドの量および患者の肺におけるオピオイドの量の時間的経過で表される、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションのアウトプットを示すグラフである（使用不能の換気低下および鎮静モデル）。Ｘ軸は時間を分で表す。Ｙ軸は、製剤の用量ユニットをmgで表す。吸入器における薬剤の量は、最初の10分の刺激の間に徐々に低下した。肺における薬剤の量は、肺への薬剤の吸入および肺から体循環への薬剤の吸収の正味プロセスを反映する。
【００７５】
図７は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用不能の換気低下および鎮静モデル）。換気低下（ベースライン換気の分数で表現される）は、シミュレーションの時間（分）にわたって表現された。
【００７６】
図８は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの量の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下モデル、使用不能の鎮静モデル）。Ｘ軸は時間を分で表す。Ｙ軸は、製剤の用量ユニットをmgで表す。患者の換気は、ベースライン換気の約25％まで低下し、かかる低下は約5〜10分間持続した。
【００７７】
図９は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下モデル、使用不能の鎮静モデル）。換気低下（ベースライン換気の分数で表現される）は、シミュレーションの時間（分）にわたって表現された。オピオイド摂取の自己制限により引き起こされる換気の変化により、（図７と比較して）患者にかなりの安全性が提供される。
【００７８】
図１０は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの量の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。Ｘ軸は時間を分で表す。Ｙ軸は、製剤の用量ユニットをmgで表す。鎮静状態への到達および薬剤摂取の自己制限のために、薬剤の吸入は約8分で完全に停止した。
【００７９】
図１１は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。換気低下（ベースライン換気の分数で表現される）は、シミュレーションの時間（分）にわたって表現された。鎮静に由来するオピオイド摂取の自己制限により引き起こされる換気の変化により、（図７または図９と比較して）患者にかなりの安全性が提供される。
【００８０】
図１２は、２つのオピオイド投与のコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
図１３は、２つのオピオイド投与の薬物動態のStellaTMコンピューターシミュレーションを示すフロー図である。
【００８１】
図１４は、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの全量の時間的経過で表される、図１３のStellaTMコンピューターシミュレーションのアウトプットを示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。Ｙ軸は、吸入器における製剤のフェンタニール等価物（１）、肺における迅速発現性オピオイド（２）、および肺における持続性効果のオピオイド（３）を示し、これらは時間（分）にわたってng/ml（フェンタニール等価物）の薬剤で表される。約12分後、患者は、オピオイド誘導性鎮静を反映して、更なるオピオイドの吸入を停止した。
【００８２】
図１５は、図１３のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける効果部位での各オピオイドおよび全オピオイドの濃度の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。効果部位における、迅速発現性オピオイドの量（１）、持続性効果のオピオイドの量（２）、および迅速発現性オピオイドと持続性効果のオピオイド両方の組合せ効果を、時間（分）にわたってng/mlのフェンタニール等価物で示す。
【００８３】
図１６は、図１３のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける、オピオイドのデリバリー中およびデリバリー後の換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。換気低下（ベースライン換気の分数で表現される）は、シミュレーションの時間（分）にわたって表現された。２つのオピオイドの組合せは、最初のオピオイドの投与の間にピークに達する。
【００８４】
図１７は、投与される２つのオピオイドがアルフェンタニルおよびモルヒネである、２つのオピオイド投与の薬物動態のStellaTMコンピューターシミュレーションを示すフロー図である。
【００８５】
図１８は、図１７のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける効果部位でのアルフェンタニル、モルヒネ、および合計オピオイドの濃度の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。ライン１は、アルフェンタニルの濃度を示し；ライン２は、モルヒネの濃度を示し；ライン３は、合計の濃度を示す。全ての薬剤レベルは、効果部位において示され、時間（分）にわたってng/mlのフェンタニール等価物で表される。薬剤投与は、患者の鎮静のため、薬剤の90％がデリバーされた後に終了させた。ライン３にみられるとおり、最高のオピオイド露出は、吸入の間に起こる。
【００８６】
図１９は、図１７のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。換気低下（ベースライン換気の分数で表現される）は、シミュレーションの時間（分）にわたって表現された。換気は、薬剤投与の間に、ベースラインの約65％まで減少する。
【００８７】
図２０は、オピオイドを投与された患者の血漿中のオピオイドの用量終了時の濃度に対する、血漿中のオピオイドの最大濃度を示すグラフである。図２０Ａは、肺ルートを通ってフェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールを組み合わせて投与された患者を示す。図２０Ｂは、フェンタニールを静脈内に投与された患者を示す。オピオイドの最大濃度は、用量の終了時の濃度ほど高くなく、このことは、「用量の終了」の量が非毒性である場合、被検者に摂取されたオピオイドの最大濃度もおそらく非毒性であることを示す。
【００８８】
図２１は、肺ルートを通ってフェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールを組み合わせて投与された患者の副作用および毒性効果に関して、用量の終了までの時間に対する副作用/毒性効果までの時間を示すグラフである。全てのケースにおいて、毒性までの時間は、副作用までの時間と同じか、またはそれより長かった。
【００８９】
図２２は、副作用と毒性効果との統計上の相関関係を示す表である。副作用は、ｐ＜.04で毒性効果と互いに関連がある。
【実施例】
【００９０】
以下の実施例は、本発明の態様を実証することを意図するが、限定することを意図しない。
【００９１】
例１：オピオイドデリバリーの理論モデル
例２−４は、オピオイドデリバリーの理論モデルに基づくものであり；この理論モデルは、例１において更なる確実性のために説明される。
【００９２】
オピオイドデリバリーの理論モデルは、コンピューターシミュレーションパッケージ“Stella”にプログラムされた（High performance Systems, Lebanon, NH）。図面および文章の両方において、この実施例で示される構成要素は、Stellaモデル表示から適合され、シミュレーションのプログラミングと、シミュレーションの作動の仕方の両方を説明する。
【００９３】
図面において、四角形は、物質の蓄積を示す変数を表す（例外は以下に記す）。白抜きの矢印は、蓄積物の流入または流出を表し、黒塗りの矢印は、その流れをコントロールする構成要素を表す。幾つかの黒塗りの矢印は、表示を簡素化するため省略する。楕円は、モデルパラメーター（インプット）および時間依存的計算を表す。多くのモデルパラメーターおよび定数は、先行技術から得た（Scott JC, Stanski DR Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987 Jan; 240(1): 159-66参照）。
【００９４】
（a）鎮静モデル
オピオイド誘導性鎮静モデルを図示する（図１−鎮静モデル（Sedation Model））。効果部位におけるオピオイド（Opioid in Effect Site）1010は、薬剤効果部位におけるオピオイドの濃度を示す変数として使用した。１より多いオピオイドが薬剤効果部位に存在する場合、効果部位におけるオピオイド（Opioid in Effect Site）1010は、それぞれ相対的効能に標準化して、存在するオピオイドの合計を表すために配置された（たとえば、下記例３および４）。
【００９５】
鎮静閾値（Sedation Threshold）1020は、患者に対して吸入器を使用できないようにするオピオイド濃度（Opioid Concentration）1010と規定した。鎮静閾値（Sedation Threshold）1020は、実験により、またはオピオイドの公知の薬物動態により決定した。
【００９６】
鎮静評価装置（Sedation Evaluator）1030は、オピオイド濃度（Opioid Concentration）1010が鎮静閾値（Sedation Threshold）1020を超えるか否かの試験であった。オピオイド濃度（Opioid Concentration）1010が鎮静閾値（Sedation Threshold）1020を超えた場合、鎮静評価装置（Sedation Evaluator）は、鎮静状態（Sedation State）1040の値を0から1に変換した。鎮静状態（Sedation State）1040は、四角形が物質の蓄積を表すという規則の例外であった。その代わり、鎮静状態（Sedation State）1040のモデル内での役割は、記憶コンポーネントであり、オピオイドが鎮静閾値を越えたことを記憶する。その後のモデルにおいて、鎮静状態（Sedation State）1040からのデータは、オピオイドの更なる投与を停止させるように機能し、患者の鎮静をシミュレートし、その結果口から吸入器をはずす。
【００９７】
（b）換気低下モデル
換気低下シミュレーションをプログラムした（図２）。このモデルにおいて、CO2は、CO2産生（CO2 Production）2010の速度で、体の代謝活性により産生され、血漿に流入する（血漿CO2（Plasma CO2）2020）。CO2産生（CO2 Production）2010は、実験により決定するか、または従来技術により知られていた（たとえば、Bouillon T, Schmidt C, Garstka G, Heimbach D, Stafforst D, Schwilden H, Hoeft A. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the respiratory depressant effect of alfentanil. Anesthesiology. 1999 Jul; 91(1): 144-55、およびBouillon 1, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Andresen C, Cohane C, Shafer SL. A model of the ventilatory depressant potency of remifentanil in the non-steady state. Anesthesiology. 2003 Oct; 99(4): 779-87参照）。血漿CO2（Plasma CO2）2020は、脳−血漿CO2平衡（Brain-Plasma CO2 Equilibrium）2030の速度で、脳におけるCO2（脳CO2（Brain CO2）2040）と平衡化された。換気低下（Ventilatory Depression）2060のパラメーターにより媒介されるCO2排出（CO2 Elimination）2050の速度で、肺からの空気の呼出をシミュレートする様式で、CO2は血漿から排出された。
【００９８】
薬剤効果部位におけるオピオイド濃度（効果部位におけるオピオイド（Opioid in Effect Site）1010）が増大するにつれ、換気低下（Ventilatory Depression）2060は増大した。換気低下（Ventilatory Depression）は、肺からのCO2の排出（CO2排出（CO2 Elimination）2050）を減少させ、脳におけるCO2（脳CO2（Brain CO2）2040）を上昇させた。脳CO2（Brain CO2）2040が増大するにつれ、それは、換気低下（Ventilatory Depression）2060に対する負の効果を介して換気を刺激し、換気低下（Ventilatory Depression）2060に対してプラスの効果を有する、効果部位におけるオピオイド（Opioid in Effect Site）1010の当該抑制効果を一部相殺する。
【００９９】
他のパラメーターは、換気低下（Ventilatory Depression）2060を実行するために設計した。これらパラメーターの全部をモデルパラメーター（Model Parameters）2070としてこのモデルでは図示した。モデルパラメーター（Model Parameters）2070を含むパラメーターは、図５に詳細に記載した。これらモデルパラメーター（Model Parameters）2070は、換気低下（Ventilatory Depression）2060を実行し、これは、順次CO2排出（CO2 Elimination）2050と脳CO2（Brain CO2）2040を実行する。
【０１００】
このシミュレーションのStellaへのプログラミングは新規であるが、換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）は当該技術分野で公知であり、“間接的応答モデル（Indirect Response Model）”と呼ばれる。
【０１０１】
（c）デバイスモデル
吸入デバイスのモデルを図３に示す。用量（Dose）3050は、吸入器に添加されたオピオイドの全量を表す。オピオイド用量（Opioid Dose）3050は、充填吸入器（Fill Inhaler）3010の速度で吸入器に添加される。この速度は、シミュレーションの作動に必要とされるが、瞬間的速度で計算される。吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020は、吸入器内に含有されるオピオイドを表す。患者は、肺への吸入の速度（吸入（Inhalation）3030）で製剤を吸入する（肺における製剤（Formulation in Lungs）3040）。吸入（Inhalation）3030は、換気低下（Ventilatory Depression）2060および鎮静状態（Sedation State）1040により実行される。具体的に、吸入（Inhalation）3030は、換気低下（Ventilatory Depression）2060の増大により遅くなる。たとえば、換気低下（Ventilatory Depression）2060がベースラインの50％である場合、薬剤はベースライン速度の半分で吸入された（吸入（Inhalation）3030は、ベースラインの半分であった）。しかし、鎮静状態（Sedation State）1040＝１である場合、薬剤の肺への吸入は終了し、更に薬剤は吸入されない。
【０１０２】
（d）薬物動態学的モデル
全身オピオイドの薬物動態学的モデル（Pharmacokinetic Model）をプログラムした。肺における製剤（Formulation In Lungs）3040は、全身の吸収（Systemic Absorption）4010の速度で、全身にわたって血漿へと吸収された（血漿におけるオピオイド（Opioid in Plasma）4020）。血漿におけるオピオイド（Opioid in Plasma）4020は、血漿−効果部位薬剤平衡（Plasma-Effect Site Drug Equilibrium）4030の速度で、薬剤効果部位におけるオピオイド（効果部位におけるオピオイド（Opioid in Effect Site）1010）と平衡化された。またオピオイドは、オピオイド再分配（Opioid Redistribution）4050の速度で、組織におけるオピオイド（Opioid in Tissue）4060の組織へ再分配されるか、またはオピオイド排出（Opioid Elimination）4070の速度で血漿から排出された。組織におけるオピオイド（Opioid in Tissue）4060およびオピオイド再分配（Opioid Redistribution）4050は、使用した特定のオピオイドの薬物動態学的モデルに依存して使用できるかまたは使用できない任意のパラメーターとしてプログラムした。全身の吸収（Systemic Absorption）4010、血漿−効果部位薬剤平衡（Plasma-Effect Site Drug Equilibrium）4030、オピオイド排出（Opioid Elimination）4070、およびオピオイド再分配（Opioid Redistribution）4050の速度はすべて、投与される特定のオピオイドの薬物動態学的パラメーターのベクターにより決定し、当該モデルにおいてオピオイド薬物動態学的パラメーター（Opioid Pharmacokinetic Parameters）4080と表示し、薬物動態学的モデリングにより計算した。
【０１０３】
このシミュレーションのStellaへのプログラミングは、新規であるが、薬物動態学的モデル（Pharmacokinetic Model）は、当該技術分野で公知であり、“Mammillary Pharmacokinetic Model With An Effect Site”と称される。上記Mammillary Modelは、典型的に0、1または2の組織コンパートメントを有し、それぞれ1、2または3 Compartment Models with an effect siteと称されるモデルを生じる。
【０１０４】
例２：単一オピオイドの投与
この例は、例１：オピオイドデリバリーの理論モデル（Theoretical Model for Opioid Delivery）の応用である。この例は、使用されるオピオイドデリバリーの理論モデル（Theoretical Model for Opioid Delivery）を図解することを意図し；モデルパラメーターは、特定のオピオイドを反映しない。その代わり、この例においてモデルパラメーターは、提案されるオピオイドデリバリーシステムの自己制限の側面を明らかに実証するためにデザインされた。この例は、例１に記載される４つのシミュレーションの統合を示し、シミュレーションが作動するときに当該モデルから出力する。
【０１０５】
（a）モデルの統合
図５は、例１に記載されるモデルの構成要素を示し、ここでは単一のオピオイドが吸入を介して投与される。図５は、以下のものを包含する：図３の全体として例１に示され説明されるデバイスモデル（Device Model）に相当するデバイスモデル（Device Model）5010；図４の全体として例１に示され説明される薬物動態学的モデル（Pharmacokinetic Model）に相当する薬物動態学的モデル（Pharmacokinetic Model）5020（ただし、任意のパラメーターである、組織におけるオピオイド（Opioid in Tissue）4060およびオピオイド再分配（Opioid Redistribution）4050を除外したことを除く、更に、オピオイド薬物動態学的パラメーター（Opioid Pharmacokinetic Parameters）4080を、全身の吸収（Systemic Absorption）4010、オピオイド排出（Opioid Elimination）4070、および血漿効果部位平衡（Plasma Effect Site Equilibration）4030に組込み、別のパラメーターとして示さなかったことを除く−詳細についてはソースコード参照）；図２の全体として例１に示され説明される換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）に相当する換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）5030（ただし、モデルパラメーター（Model Parameters）2070を、モデルパラメーター（Model Parameters）2070を含む種々の構成要素、すなわちPACO2＠0 2071、Ke1CO2 2072、ke0CO2 2073、C50 2074、ガンマ（Gamma）2075、およびF 2076とともに、「拡張」形式で示したことを除く）；並びに図１に示される鎮静モデル（Sedation Model）に相当する鎮静モデル（Sedation Model）5040。これら４つのモデルのメカニクスは、以下でメカニクスが説明されるモデルパラメーター（Model Parameters）2070の拡張を除いて、例１に詳細に記載されている。
【０１０６】
ベースラインCO2（Baseline CO2）2071は、オピオイド投与前のベースラインにおけるCO2である。kel CO2 2072は、血漿CO2（Plasma CO2）2020をCO2排出（CO2 Elimination）2050に関連付ける排出速度であり、その結果、ベースラインで（すなわち、換気低下なしで）：CO2 Elimination 2050 ＝ kel C02 2072 × Plasma C02 2020である。
ベースラインで、体内の二酸化炭素は定常状態であり、そのためCO2 Elimination 2050 ＝ CO2 Production 2010である。これにより、ベースラインCO2（Baseline CO2）2071およびkel CO2 2072から、（一定である）CO2産生速度が計算される：
C02 Production 2010 ＝ kel C02 2072 × Baseline Plasma C02 2071。
脳血漿平衡（Brain Plasma Equilibration）2020の速度は、パラメーターke0 CO2 2073により決定され、その結果：
Brain Plasma Equilibration 2020 ＝ ke0 C02 2073 × (Plasma C02 2020 − Brain C02 2040)である。
効果部位におけるオピオイド（Opioid in the Effect Site）1030、パラメーターC50 2074、最大効果の50％と関連したオピオイド濃度、およびガンマ2075、急勾配の濃度vs.応答の関係のシグモイド関数で、オピオイドは換気を低下させ、換気低下に対するオピオイドの貢献は、以下のとおり表される：
【数１】
2006519185.tif 000002
逆に、二酸化炭素は、換気を刺激する。換気の増大は、ベースラインCO2（Baseline CO2）2071、脳CO2（Brain CO2）2040、およびF 2076の関数として、以下の関係の急勾配を記載するパラメーターとしてモデル化することができる：
【数２】
2006519185.tif 000003
これらを考え合わせて、換気低下（Ventilatory Depression）2060は、以下のとおり記載することができる：
【数３】
2006519185.tif 000004
ここで規定される換気低下（Ventilatory Depression）2060を用いて、オピオイド誘導性換気低下の下での、CO2排出（CO2 Elimination）2050を完全に規定することができ、当該モデルの説明を完了する：
CO2 Elimination 2050 ＝ kel CO2 2072 × Plasma CO2 2020 × Ventilatory Depression 2060
【０１０７】
このようにして、例１のモデルをオピオイド効果の一モデルに組合せた。また図５に示されるこのモデルは、Stellaプログラミング言語（ソースコード）で表されるとおり、以下の数学モデルにより記載することができる：
【０１０８】
【数４−１】
2006519185.tif 000005
【数４−２】
2006519185.tif 000006
【数４−３】
2006519185.tif 000007
【０１０９】
（b）換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）および鎮静モデル（Sedation Model）を使用不能にして作動させたときのモデルのアウトプット
（a）でデザインされ記載されたモデルを、以下の初期パラメーターを用いて、オピオイド効果のシミュレーションとして作動させた：吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020 ＝ 時間＝0で5ミリリットル。2時間の時間経過にわたってこのモデルを作動させた。このシミュレーションに関して、換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）の薬剤摂取の側面に対するフィードバックループ（すなわち、デバイスモデル（Device Model）5010に対する換気低下（Ventilatory Depression）2060の効果のフィードバック）、および鎮静モデル（Sedation Model）の薬剤摂取の側面に対するフィードバックループは、使用不能であった。作動時におけるモデルのアウトプットは、図６および７に種々のパラメーターについてプロットした。
【０１１０】
図６は、患者のオピオイド吸入を自己制限することなく作動したモデルのアウトプットを示す（すなわち、換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）および鎮静モデル（Sedation Model）は使用不能である）。図６は、本発明の自己制限の側面なしの場合の、吸入器における薬剤の時間経過（吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020−ライン１）、および肺における薬剤の時間経過（肺における製剤（Formulation in Lungs）3040−ライン２）を示す。吸入器における薬剤の量は、吸入（Inhalation）3030の速度で、シミュレーションの最初の10分にわたって着実に低下した。肺における薬剤の量は、肺への薬剤の吸入、および肺から体循環への薬剤の吸収の正味プロセスを反映した。
【０１１１】
図７は、同じシミュレーションに関して、時間を追っての換気低下（Ventilatory Depression）2060を示す（使用不能の換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）および鎮静モデル（Sedation Model））。このシミュレーションにおいて患者の換気が、ベースライン換気の約25％まで低下したことをグラフのアウトプットは示した。換気低下は、約5〜10分間続いた。患者の血漿、および同じ速度で患者の肺（シミュレートされず）において、二酸化炭素が増大するとともに、換気の低下は逆転し、換気に対するオピオイドの抑制効果を打ち消す。この換気の低下は、患者を、低酸素症に由来する傷害の危険に晒した。
【０１１２】
（c）換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）を使用可能にして作動させたときのモデルのアウトプット
（b）で用いたシミュレーションを、換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）を使用可能にすることにより改変し、吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020 ＝ 時間0で5ミリリットルの同一の初期パラメーターを用いて再び作動させた。種々のパラメーターのアウトプットを、時間を追ってプロットした。図８は、本発明の２つの自己制限の側面の一つである換気低下（もう一つは鎮静である）の下での、吸入器に残された薬剤の量を表す吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020（ライン１）、並びに肺における薬剤の量を表す肺における製剤（Formulation In Lungs）3040（ライン２）を示す。例２（b）と比較すると、期待されるとおり、換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）を使用可能にしてシミュレーションを作動させると、薬剤を吸入するのに長い時間がかかった−図８における薬剤の吸入は、図６における10分に対して、約17分以上かかった。これは、換気低下により引き起こされる換気の減少によるものであり、これにより患者がオピオイドに晒されるのを制限した。この換気の減少は、図９に最も好ましく図解され、これは、同一のシミュレーションに関して時間を追って換気低下（Ventilatory Depression）2060をプロットした。換気低下（Ventilatory Depression）2060は、図９において50％まで低下した。図７に示されるシミュレーションと比較すると、患者は、換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）が不活性な状態でシミュレーションが作動したとき（図７）の半分の呼吸をした（図９）。このシミュレーションは、オピオイド摂取の自己制限により引き起こされる換気の変化が、患者に相当な安全性を提供することを示す。
【０１１３】
（d）換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）および鎮静モデル（Sedation Model）を使用可能にして作動させたときのモデルのアウトプット
同一のシミュレーション（吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020 ＝ 時間＝0で5ミリリットル）を、今回は、換気低下モデル5030および鎮静モデル5040の両方を使用可能にして作動させた。種々のパラメーターのアウトプットを、時間を追ってプロットした。図１０は、換気低下および鎮静の下での、吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020（ライン１）および肺における製剤（Formulation In Lungs）3040（ライン２）の時間経過を示す。その図からわかるように、8分後に薬剤の吸入は完全に停止した。その理由は、患者が鎮静し、もはや吸入器を口に保持できないためである（鎮静状態（Sedation State）1040を0から1に変えてここではシミュレートした）。このとき、約2ミリリットルは、吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020に残ったため、オピオイド用量の約40％は吸入器に残り吸入されなかった。図１１は、このシミュレーションの時間経過にわたって換気低下（Ventilatory Depression）2060をプロットする。図１１において最大の換気低下は、約60％であった。図９と比較すると、オピオイド誘導性鎮静から安全性が改良されることは明らかである。
【０１１４】
よって、図５から１１に図示されるとおり例２は、オピオイドデリバリーの自己制限システムの効果と利点を、本明細書に記載されるとおりシミュレーションにより実証する。
【０１１５】
例３：２つのオピオイドの投与
このシミュレーションにおいて、モデルパラメーターは、特定のオピオイドを反映しないが、提案されるオピオイドデリバリーシステムの自己制限の側面を明らかに実証するように調整されている。このシミュレーションは、今回は、異なる薬物動態の２つの異なるオピオイドから構成されるオピオイド組成物について、同じ変数をモデル化し測定する。
【０１１６】
（a）２つのオピオイドモデルの構築
図１２は、当該モデルのために、２つのオピオイドを単一のオピオイド濃度に組合せる方法を扱う。２つのオピオイドのシミュレーションにおいて、効果部位における迅速性オピオイド（Rapid Opioid In Effect Site）12010は、迅速発現性オピオイドの濃度を表し；効果部位における遅延性オピオイド（Slow Opioid In Effect Site）12020は、遅延発現性オピオイドを表す。これらのそれぞれは、平行して、一つのオピオイドモデル（例２）と同じ方法で決定される。しかし、それぞれは、別々に決定された後、合計オピオイド効果部位濃度（Combined Opioid Effect Site Concentration）12030を決定するために組合せられる。合計オピオイド効果部位濃度（Combined Opioid Effect Site Concentration）12030は、各オピオイドの公知の相対的効能、相対的効能（Relative Potency）12040を用いて計算される。合計オピオイド効果部位濃度（Combined Opioid Effect Site Concentration）12030は、図１３および１７に図示される２つのオピオイドモデルにおいて、効果部位におけるオピオイド（Opioid in Effect Site）1010と同じであり、そのように描かれる。
【０１１７】
図１３は、２つのオピオイドモデルシミュレーションについてのアルゴリズムを図示する。それは、以下のものを包含する：例１および２に記載されデバイスモデル（Device Model）5010として図示されたものに相当するデバイスモデル（Device Model）13010；それぞれが例１および例２に記載され図４および図５に図示された薬物動態学的モデル（Pharmacokinetic Model）5020の２つの例の組合せを含み、かつそれぞれが平行して作動した後に図１２に記載される２つの薬剤モデル（Two Drug Model）13050を用いて組合せられる薬物動態学的モデル（Pharmacokinetic Model）13020；例１および例２に記載され図２および図５に図示された換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）5030；並びに例１および例２に記載され図２および図５に図示された鎮静モデル（Sedation Model）5040。
【０１１８】
また、図１３に示されるモデルは、Stellaプログラミング言語（ソースコード）で表示される以下の数学モデルにより記載することができる。
【０１１９】
【数５−１】
2006519185.tif 000008
【数５−２】
2006519185.tif 000009
【数５−３】
2006519185.tif 000010
【数５−４】
2006519185.tif 000011
【０１２０】
（b）換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）および鎮静モデル（Sedation Model）を使用可能にして作動させたときのモデルのアウトプット
同じシミュレーション（吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020 ＝ 時間＝0で5ミリリットル）を、例３（a）および図１３に図示されるとおり２つのオピオイドモデルで作動させた。図１４は、換気低下および鎮静の下での、吸入器における製剤（Formulation In Inhaler）3020（ライン１）、肺における製剤（Formulation In Lung）（迅速性オピオイド（Rapid Opioid））3040（ライン２）、および肺における製剤（Formulation In Lung）（遅延性オピオイド（Slow Opioid））3040（ライン３）の時間経過を示す。このシミュレーションは、12分の作動にわたって、薬剤が患者により吸入されたことを示した。吸入器における薬剤の量の減少速度は、完全に直線的ではなく、これは、オピオイド誘導性換気低下により呼吸が遅くなったことを反映する。約12分後、患者は更にオピオイドを吸入することを停止し、これは、オピオイド誘導性鎮静を反映する。迅速作用性オピオイドは、体循環へ素早く取り込まれ、これにより肺に蓄積される量は制限され、患者が更にオピオイドを吸入することを停止したとき、肺における濃度は素早く減少した。遅延作用性オピオイドは、肺にゆっくり取り込まれ、このため吸入の間に多くの薬剤が肺に蓄積され、患者へのオピオイドデリバリーの終了後２時間かけて、オピオイドは体循環へと投与される。
【０１２１】
図１５は、同一のシミュレーションについて異なる変数を示す。図１５において、ライン１は、効果部位における迅速作用性オピオイド濃度（迅速性薬剤効果部位（Rapid Drug Effect Site））を、時間を追って示し、素早い吸収および迅速な血漿−効果部位平衡による急速な上昇、並びに迅速な代謝による急速な減少を実証する。ライン２は、効果部位における遅延作用性オピオイド濃度（遅延性薬剤効果部位（Slow Drug Effect Site））を、時間を追って示し、遅い吸収および遅い血漿−効果部位平衡による濃度の遅い上昇、並びに遅い代謝による時間をかけての遅い減少を実証する。ライン３は、迅速発現性および遅延発現性薬剤の合計濃度（合計オピオイド効果部位濃度（Combined Opioid Effect Site Concentration））を示す。観察されるとおり、その合計は、最初のオピオイドの投与の間にピークに達する。
【０１２２】
図１５および図１４は、同じＸ軸（時間）上に、同一のシミュレーション作動について異なる変数を示す。したがって、図１４に戻って参照すると、患者が約12分で薬剤の自己投与を停止させたことが分かる。図１４を図１５に挿入すると、遅延作用性オピオイドの濃度は12分で無視できるため、これが、迅速作用性オピオイドに対する患者の応答を反映することが分かる。しかし、全体のオピオイド濃度は、時間を追ってかなり安定して維持された。このことは、迅速作用性オピオイドが、迅速性薬剤クリアランス（Rapid  Drug Clearance）によりシステムから排出されると、効果部位におけるオピオイド（Opioid In The Effect Site）において、遅延作用性オピオイドが徐々に迅速作用性オピオイドに置き換わることを反映する。
【０１２３】
図１６は、同一のシミュレーション作動における、２つのオピオイドデリバリーシステムを用いたオピオイドのデリバリーの間、およびその後の換気低下（Ventilatory Depression）2060の時間経過を示す。図１６は、ベースラインの約60％まで換気が初期に低下したことを図示する。（図１１についての説明で）前述したとおり、これは患者に充分耐えられる。CO2が増加すると、換気は刺激される。この初期の低下の後、換気はほとんど減少しなかった。その理由は、充分なCO2が患者に蓄積され、換気を誘導し続けたためである。
【０１２４】
図１３、１４および１５により示されるとおり、デバイスの２つの薬剤の態様において、第一の薬剤は、オピオイドに対する患者の感受性の「プローブ」として作用し、第一および第二のオピオイドの両方の用量を制限する。このようにして、患者は、過剰な用量を受け取ることなく、遅延作用性オピオイドを受け取ることができる。したがって、その一つは迅速作用性である２つのオピオイドの組合せは、何れか一方のみのオピオイド、とりわけ遅延作用性オピオイドの安全性プロファイルを増大させるために使用することができる。
【０１２５】
例４：２つの薬剤モデルにおけるオピオイドの例としてのアルフェンタニル（Alfentanil）およびモルヒネ（Morphine）
この例は、２つの特定薬剤、すなわちアルフェンタニルおよびモルヒネへの例３の応用を示し、アルフェンタニルは迅速作用性オピオイドであり、モルヒネは遅延作用性オピオイドである。
【０１２６】
図１７は包含する：例１で説明され図５に記載される２つのデバイスモデル（Device Model）5010を含み、それぞれ平行して作動するが、それぞれがオピオイドのアルフェンタニルおよびモルヒネの特定の公知のパラメーターについて改変され改称されたデバイスモデル（Device Model）17010；図２に記載される換気低下モデル（Ventilatory Depression Model）5030；図１に記載される鎮静モデル（Sedation Model）5040；並びに図１２に記載されるが、特定の薬剤、アルフェンタニルおよびモルヒネを表すために改称された２つの薬剤モデル（Two Drug Model）17050。図１７は、換気低下モデル17030のパラメーター2070のすべてを表す。モルヒネおよびアルフェンタニルの薬物動態学的モデル17020のパラメーター4080は、ここで完全に表される。アルフェンタニルおよびモルヒネは、それぞれ、3 compartment mammillary model with an effect siteにより表示される。
【０１２７】
また、図１７に示されるモデルは、Stellaプログラミング言語で表示されるとおり、以下の数学モデルにより記載することができる。アルフェンタニルおよびモルヒネについての定数は、これら薬剤に関する現存の文献に基づくものである。
【０１２８】
【数６−１】
2006519185.tif 000012
【数６−２】
2006519185.tif 000013
【数６−３】
2006519185.tif 000014
【数６−４】
2006519185.tif 000015
【数６−５】
2006519185.tif 000016
【０１２９】
シミュレーションは、時間０での吸入器における生体利用可能アルフェンタニル700 mcgおよび生体利用可能モルヒネ67 mcgの開始パラメーターを用いて作動させた（吸入器におけるアルフェンタニル（Alfentanil In Inhaler）＝時間＝０で700 mcg；吸入器におけるモルヒネ（Morphine In Inhaler）＝時間＝０で67 mcg）。図１８および１９は、シミュレーションを作動させたときの種々のパラメーターの濃度を示す。図１８は、組合せ産物を吸入した後の効果部位における、アルフェンタニル（ng/ml、ライン１）、モルヒネ（ng/ml、ライン２）および合計オピオイド（フェンタニール等価物のng/ml、ライン３）の、時間（分）を追った濃度を示した。この例において、薬剤投与は、患者の鎮静のため、吸入された薬剤の90％がデリバーされた後に終了させた。観察されるとおり、アルフェンタニル濃度は、効果部位において素早く上昇し（ライン１）、迅速性薬剤効果を生じる。モルヒネの薬剤効果は、効果部位においてかなりゆっくり上昇し（ライン２）、ゆっくり増大する薬剤効果を生じる。ライン３は、合計オピオイドの効果部位濃度を示し、ここで各薬剤は、フェンタニールに対応させてその効能について調整された。３つのラインはすべて、Ｙ軸でみることができるとおり、異なるＹスケールであり、相対的効能については効果部位濃度を標準化する。ライン３において観察されるとおり、最高のオピオイドの露出は、吸入時に起こり、ほぼ全部アルフェンタニルによるものである。しかし、アルフェンタニルが効果部位から流出すると、効果部位へのモルヒネの流入によりほぼ完全に置き換えられる。アルフェンタニルスケールで25 ng/ml未満の効果部位での濃度（相対的効能により、モルヒネスケールで37.5 ng/ml、フェンタニールスケールで0.5 ng/mlに相当する）は、治療効果以下であると考えられ；患者は、典型的に、（アルフェンタニルスケールで）50 ng/mlから100 ng/mlの間で鎮痛効果を感じ、（アルフェンタニルスケールで）75から125 ng/mlの間で副作用を感じ、（アルフェンタニルスケールで）125 ng/ml以上で毒性効果を感じる。
【０１３０】
図１９は、アルフェンタニルとモルヒネの組合せオピオイドデリバリーシステムの吸入に由来する換気低下を示した。図１９に示されるとおり、換気は、薬剤投与の間にベースラインの約65％まで減少し、その後CO2が蓄積するとベースラインの約80％まで回復する。モルヒネ効果が持続すると、換気は、次の4時間の間ずっと、ベースラインの80％で維持される。
【０１３１】
図１７、１８および１９で実証されるとおり、アルフェンタニルとモルヒネの組合せオピオイドデリバリーシステムにおいて、文献から得られるパラメーター値を用いたシミュレーションに基づいて、患者の自己制限のオピオイドデリバリーシステムは、オピオイドの毒性用量の投与を回避し、さらに、遅延作用性オピオイドと迅速作用性オピオイドを組合せ、迅速作用性オピオイドの効果を用いて全オピオイドの露出を制限することにより、遅延作用性オピオイドの安全なデリバリーを提供する。
【０１３２】
例５：ヒト被検者におけるフェンタニール調製物の臨床試験
（a）フリーおよびリポソームカプセル化フェンタニール調製物の調製方法
フリーのフェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールの混合物を含有する調製物を、エタノール相を水相と混合することにより調製した。エタノール相は、エタノール、クエン酸フェンタニール、ホスファチジルコリンおよびコレステロールを含む。水相は、注入用の水を含む。混合する前に、両方の相を摂氏約56〜60度の温度に加熱した。２つの相を混合し、混合物を摂氏56〜60度で更に10分間攪拌した。その後、混合物を約2時間かけて室温まで冷却した。典型的には、最終的な水性製剤は、mlあたり、500 mcgフェンタニール、40 mgホスファチジルコリン、4 mgコレステロール、および100 mgエタノールを含有した。充填後、調製物は、最終殺菌のためオートクレーブで処理した。最終調製物は、フリー薬剤としてフェンタニールの35〜45％を含有し、残りはカプセル化フラクションであった。
【０１３３】
（b）処置プロトコール
以下の例の手順は、患者の肺を通って投与されたフリーおよびリポソームカプセル化フェンタニールの混合物が、治療に効果的な濃度、血流へデリバリーされる仕方を示し、さらに、低酸素症の副作用に先立って、一般に（必ずしもそうでないが）、投与期間の間に傾眠、めまい、または鎮静が起こることを示す。
【０１３４】
健康なボランティア被検者は、AeroEclipseTM Nebulizer 呼吸作動性ユニットを用いて、圧縮空気を8リットル/分に設定して、フリーおよびリポソームカプセル化フェンタニールの混合物を単回または複数回投与することで処置した。各投与期間の間、噴霧器（nebulizer）は、フリー（40％）およびリポソームカプセル化（60％）フェンタニールの混合物3 mlで充填され、デバイスが吸入のためのエアロゾルを発生しなくなるまで、被検者は、霧状の薬剤を吸入するよう指示された。吸入期間の間に眠気を催した、眠くなった、またはめまいがした被検者は、噴霧器がエアロゾルを発生しなくなるまで、薬剤を自己投与し続けるよう激励された。血漿フェンタニール濃度をモニターするため、投与期間を通して、および投与開始後12時間、血漿サンプルを集めた。呼吸速度の変化および低酸素症を含む有害な事象について患者をモニターした。コントロールの被検者は、静脈内にフェンタニールを投与された。
【０１３５】
（c）最大血漿濃度および用量終了の血漿濃度
毒性効果が現れる前に、薬剤を自己制限することにより患者が薬剤の毒性レベルを回避することができるかどうかを決定するため、用量の終了時の血漿濃度（Ceod）に対して最大血漿濃度（Cmax）をプロットした（図２０Ａ）。Ceodは、多くの場合、Cmaxの80％の範囲内であることが分かり、これは、オピオイドの最大濃度が、被検者がオピオイドの摂取を停止した時点での濃度より著しく高くないことを示す。これは、コントロール被検者とは完全に対照的であり（図２０Ｂ）、静脈内にフェンタニールを投与された患者は、Ceodより有意に高いCmax濃度を示した。被検者がオピオイドの摂取を停止した後、オピオイドの濃度（およびその結果の毒性効果）は著しく増大しないため、これは、被検者による薬剤の滴定において安全性が増大したことを示す。このことは、比較的長い期間（2-20分）にわたって吸入された開示される濃度のオピオイド製剤において、「用量の終了」の量が非毒性であれば、被検者に摂取されたオピオイドの最大濃度もおそらく非毒性であることを示す。
【０１３６】
（d）副作用および毒性効果の時点の決定
被検者が効果的に自己滴定するためには、眠気、めまいまたは換気低下などの薬剤の副作用は、毒性効果の発現前に起こるべきである。毒性効果は、被検者に関して正常の90％未満の血中酸素飽和で起こる血中低酸素症とこの実験では規定した。副作用が毒性効果の前に起こるかどうかを決定するために、副作用までの時間、および毒性効果までの時間を、用量の終了までの時間に対してプロットした（図２１）。用量の終了時間すべてに関して、副作用までの時間は、毒性効果までの時間と同じであるか、またはそれより短く、これは、眠気、めまいまたは換気低下が、毒性効果の前または毒性効果のときに必ず起こることを示す。
【０１３７】
（e）毒性効果と副作用の間の相関関係の決定
被検者が効果的に自己滴定するためには、薬剤の投与の停止を引き起こす（または合図する）副作用は、毒性効果に先立ってほとんどいつも起こるべきである。図２２は、研究の全人口について、副作用が毒性効果と密接に関連しており、毒性効果を示す被検者は、副作用も示す傾向が高いことを示す。
【０１３８】
この例は、ヒト被検者の対照臨床試験において、（1）毒性効果に先立って、ほとんどいつも副作用が起こること、並びに（2）この例で与えられた用量プロファイルにおいて、吸入されたオピオイドのCmaxは、およそCeodであることを示す。したがって、副作用を感じたときにオピオイドの投与を停止する被検者は、毒性効果に必要とされるオピオイド濃度レベルにおそらく到達しない。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、鎮静のコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
【図２】図２は、換気低下のコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
【図３】図３は、吸入デバイスのコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
【図４】図４は、肺ルートを通って患者に投与されるオピオイドの薬物動態学的プロファイリングのコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
【図５】図５は、単一のオピオイド投与の薬物動態のStellaTMコンピューターシミュレーションを示すフロー図である。
【図６】図６は、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの量の時間的経過で表される、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションのアウトプットを示すグラフである（使用不能の換気低下および鎮静モデル）。
【図７】図７は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用不能の換気低下および鎮静モデル）。
【図８】図８は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの量の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下モデル、使用不能の鎮静モデル）。
【図９】図９は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下モデル、使用不能の鎮静モデル）。
【図１０】図１０は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの量の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図１１】図１１は、図５のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図１２】図１２は、２つのオピオイド投与のコンピューターシミュレーションモデルを示すフロー図である。
【図１３】図１３は、２つのオピオイド投与の薬物動態のStellaTMコンピューターシミュレーションを示すフロー図である。
【図１４】図１４は、吸入デバイスおよび患者の肺におけるオピオイドの全量の時間的経過で表される、図１３のStellaTMコンピューターシミュレーションのアウトプットを示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図１５】図１５は、図１３のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける効果部位での各オピオイドおよび全オピオイドの濃度の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図１６】図１６は、図１３のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける、オピオイドのデリバリー中およびデリバリー後の換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図１７】図１７は、投与される２つのオピオイドがアルフェンタニルおよびモルヒネである、２つのオピオイド投与の薬物動態のStellaTMコンピューターシミュレーションを示すフロー図である。
【図１８】図１８は、図１７のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける効果部位でのアルフェンタニル、モルヒネ、および合計のオピオイドの濃度の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図１９】図１９は、図１７のStellaTMコンピューターシミュレーションにおける換気低下の時間的経過を示すグラフである（使用可能な換気低下および鎮静モデル）。
【図２０】図２０は、オピオイドを投与された患者の血漿中のオピオイドの用量の終了の濃度に対する、血漿中のオピオイドの最大濃度を示すグラフである。図２０Ａは、肺ルートを通ってフェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールを組み合わせて投与された患者を示す。図２０Ｂは、フェンタニールを静脈内に投与された患者を示す。
【図２１】図２１は、肺ルートを通ってフェンタニールおよびリポソームカプセル化フェンタニールを組み合わせて投与された患者の副作用および毒性効果に関して、用量の終了までの時間に対する副作用/毒性効果までの時間を示すグラフである。
【図２２】図２２は、副作用と毒性効果との統計上の相関関係を示す表である。
【図１】
2006519185.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2006519185.tif 000024
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2006519185.tif 000029
【図１４】
2006519185.tif 000030
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2006519185.tif 000034
【図１９】
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【図２０】
2006519185.tif 000036
【図２１】
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【図２２】
2006519185.tif 000038
【国際調査報告】
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2006519185.tif 000040
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