(57)【要約】【課題】  骨の治癒（修復）方法、骨折、骨の疾患を治療する方法、骨移植を処置する方法、特に顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成又は抜歯の後に、骨の治癒を増強し、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、及び骨癒合を増大させる方法。【解決手段】  ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨形成を必要とする患者に投与することを含む、患者の骨形成を促進する方法。
【請求項２】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物から選択される請求項１に記載の方法：
2006508051.tif 000046
但し、Ｒ１は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリル、４−ピリダジニル、及び１，２，４−トリアジン−５−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１から３回、Ｙ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ハロ置換モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、或いはＮＨＲａで置換され、並びに該環は、更に任意にＣ１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したＣ１−４アルコキシ、任意に置換したＣ１−４アルキルチオ、任意に置換したＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ＮＨＲａ、Ｎ(Ｒ１０)Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、Ｎ(Ｒ１０)Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、又は５から７員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいＮ−へテロシクリル環で置換される；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａである；
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子である；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に１又は２の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｚ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＯＲｆ、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、−ＺＣ（Ｚ）Ｒｆ、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル又はＲ８である；
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である；
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルＮ３、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＯＲ９、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＳＯ２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
ｎは、１〜１０の値の整数である；
ｎ’は、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｒ５は、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ５の成分を除く、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＮＲ７Ｒ１７である；
Ｒ６は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、任意に置換したＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ１−４アルキルである；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；
Ｒ１２は、水素原子又はＲ１６である；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１５は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；そして、
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる；
又は、
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ｖ、ｍ、ｍ’、ｍ”、Ｚ、ｎ、ｎ’、及びＲ５は上記のように規定され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｓ（Ｏ）ｍＲ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３ＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（＝ＮＯＲ２１）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ２７）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ２５）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる；
Ｒ３は、水素原子又はＱ−（Ｙ１）ｔである；
Ｑは、アリール又はヘテロアリール基である；
ｔは、１、２、又は３である；
Ｙ１は、独立して、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＹ２から選択される；
Ｙ２は、ＯＲ８、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍ”Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ”ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ＲｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＺＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＮ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、Ｃ（Ｚ）ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ”ＯＲ１１、Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＲ２１）Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＺＲ１１、ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ”ＣＦ３、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＣＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、又はナフト−２−イルであり、これらは、任意に１又は２つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、又は５−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ２３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ３６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ３６、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３６、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ２３、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、Ｃ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ＯＲ８、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１６Ｒ２６である；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ２２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はＲ１１である；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、Ｒ８及びＲ９は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
Ｒ１２は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールＣ１−４アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒ２５である；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる；
Ｒ１４及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである；
Ｒ１５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ１６及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す；
Ｒ２１は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ２２は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルである；
Ｒ２５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２７は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ２８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる；そして
Ｒ３６は、水素原子又はＲ２３である；
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【請求項３】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物：
2006508051.tif 000047
及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物から選択される請求項１に記載の方法。
但し、
2006508051.tif 000048
は、単結合又は二重結合を表す；
一方のＺ２は、ＣＡ又はＣＲ８Ａであり、他方は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであり、それぞれのＲ１、Ｒ６及びＲ８は、独立して水素原子又は非干渉置換基である；
Ａは、−ＣＯ（Ｘ）ｊＹであり、Ｙは、ＣＯＲ２又はその同配体であり、Ｒ２は、水素原子又は非干渉置換基、Ｘは、好ましくは長さ２〜６Åのスペーサーであり、ｊは、０又は１である；
Ｚ３は、ＮＲ７又はＯである；
それぞれのＲ３は、独立して、非干渉置換基である；
ｎは、０〜３である；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、リンカーである；
それぞれのＲ４は、独立して、非干渉置換基である；
ｍは、０〜４である；
素原子又は非干渉置換基である；
ｌ及びｋのそれぞれは、０〜２の整数であり、ｌ及びｋの合計は、０〜３である；
Ａｒは、０〜５の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、２つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる；
Ｌ２と結合したＡｒの原子とα環の中心との距離は、好ましくは４．５〜２４Åである。
【請求項４】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物：
2006508051.tif 000049
から選択される請求項１に記載の方法。
但し、Ａは、
2006508051.tif 000050
（但し、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換される、Ｃ１−１０−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換される、Ｃ１−１０−アルコキシ、ハロゲン原子；ＮＯ２又はＮＨ２である；
Ｒ６’は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ１；−ＮＲ１ＣＯＲ１；ＮＯ２；
2006508051.tif 000051
であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、又はＲ６’のうち１つは、−Ｘ−Ｙである；
２つの隣接したＲ４’−Ｒ６’は、共に、任意にＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール又はＣ６−１２アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる；
Ｒ１は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基である；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｏ−である；
Ｘは、Ｙがピリジルである場合には、更に単結合である；
Ｙは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＣＨ３若しくはＮＯ２又は、Ｙがフェニルの場合には、
2006508051.tif 000052
により置換される）
又はその製薬学的に許容できる塩；
或いは
2006508051.tif 000053
（但し、Ｒ１は、Ｃ３−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ１−Ｃ１０−アルキル、及びペルハロまで置換したＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１４−ヘテロアリール、置換したＣ６−Ｃ１４−アリール若しくは置換したＣ３−Ｃ１４−ヘテロアリールである；
但し、Ｒ２が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びｎ＝０−３であるＶｎからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのＶは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４−アルカリール、Ｃ４−Ｃ２４−アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０−アルキル、置換したＣ３−１０−シクロアルキル、置換したＣ６−Ｃ１４−アリール、置換したＣ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、置換したＣ７−Ｃ２４−アルカリール及び置換したＣ４−Ｃ２４−アルカヘテロアリールからなる群から選択される；
但し、Ｖが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’及び−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換される；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４−アルカリール、Ｃ４−Ｃ２３−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ３−１０−シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−Ｃ１４−アリール及びペルハロまで置換したＣ３−Ｃ１３−ヘテロアリールから選択される）；
又はそれらの製薬学的に許容できる塩；
或いは、
（Ｃ）式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ１）ｑの４０炭素原子までの置換した成分
（但し、当該成分は、ＬがＤ、Ｌ１に直接結合される５−〜６−員環構造である場合には、少なくとも５員の置換した環状成分を含み、Ｍは、少なくとも１つの原子を有する橋かけ基であり、ｑは、１〜３の整数であり；Ｌ及びＬ１のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の０から４員のものを含む；
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される；
Ｒｙは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される２４の炭素原子までの炭素ベースの成分である；
Ｒｚは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される；
Ｒｘは、Ｒｚ又はＮＲａＲｂであるが、その場合、Ｒａ及びＲｂは、
i）独立して、水素原子、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Ｒｆが水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される２４までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−ＯＳｉ（Ｒｆ）３
であり；
ii）Ｒａ及びＲｂは、共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成し；或いは
iii）Ｒａ又はＲｂのうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５の二価のアルキレン基又は、成分Ｌと結合して少なくとも５員の環状構造を形成する置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基であり、当該置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される）；
又はその製薬学的に許容できる塩である；
Ｂは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む少なくとも１つの５−若しくは６−員の芳香族の化学構造を有する３０の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分；
（但し、Ｂが置換される場合には、Ｂは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、ｎが０〜３であるＷｎからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのＷは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ２−１０−アルケニル、置換したＣ１−１０−アルコキシ、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ４−２３アルカヘテロアリール及び−Ｑ−Ａｒからなる群から選択される；
Ｗが置換基である場合には、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換される；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ２−１０−アルケニル、ペルハロまで置換したＣ３−１０シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−１４アリール及びペルハロまで置換したＣ３−１３ヘテロアリールから選択される；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）７、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＸａ−、−ＣＸａ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合においてｍ＝１〜３であり、Ｘａは、ハロゲンである；
Ａｒは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にＺｎ１により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む５〜１０員の芳香族の化学構造であり、この場合においてｎ１は、０〜３であり、それぞれのＺ置換基は独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ７−２４アルカリール及び置換したＣ４−２３アルカヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｚの１又はそれ以上の置換基は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される）；
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【請求項５】
前記患者は、骨折の治療を必要としていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者は、外傷性骨折又は長期骨折をしていることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記患者は、骨移植の向上を必要としていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記患者は、骨疾患の治療を必要としていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記骨疾患は、関節炎、骨関節炎、及び骨粗鬆症からなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、又はｐ３８δに対し選択的であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者は、骨吸収の減少を必要としていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼの投与は、破骨細胞数を減少させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
患者において、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、歯周病又は抜歯の後に骨の治癒を増強し、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、或いは骨癒合を増大させる方法であって、
治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、それらを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
前記患者は、ヒトであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物の骨質量を増大させる方法であって、
製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨質量の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
哺乳動物の軟骨細胞分化を増大させる方法であって、
治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、軟骨細胞分化の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
哺乳動物の軟骨の形成を促進する方法であって、
治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、軟骨の形成の促進を必要とする哺乳動物に投与することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
骨形成を必要とする被験者の骨形成を促進する薬剤を製造するための製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤の使用。
【請求項２０】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物から選択される請求項１９に記載の使用：
2006508051.tif 000054
但し、Ｒ１は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリル、４−ピリダジニル、及び１，２，４−トリアジン−５−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１から３回、Ｙ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ハロ置換モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、或いはＮＨＲａで置換され、並びに該環は、更に任意にＣ１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したＣ１−４アルコキシ、任意に置換したＣ１−４アルキルチオ、任意に置換したＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、或いは５から７員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいＮ−へテロシクリル環で置換される；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａである；
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子である；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に１又は２の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｚ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＯＲｆ、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、−ＺＣ（Ｚ）Ｒｆ、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル又はＲ８である；
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である；
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルＮ３、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＯＲ９、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＳＯ２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
ｎは、１〜１０の値の整数である；
ｎ’は、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｒ５は、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ５の成分を除く、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＮＲ７Ｒ１７である；
Ｒ６は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、任意に置換したＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ１−４アルキルである；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；
Ｒ１２は、水素原子又はＲ１６である；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１５は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；そして、
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる；
又は、
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ｖ、ｍ、ｍ’、ｍ”、Ｚ、ｎ、ｎ’、及びＲ５は上記のように規定され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｓ（Ｏ）ｍＲ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３ＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（＝ＮＯＲ２１）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ２７）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ２５）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる；
Ｒ３は、水素原子又はＱ−（Ｙ１）ｔである；
Ｑは、アリール又はヘテロアリール基である；
ｔは、１、２、又は３である；
Ｙ１は、独立して、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＹ２から選択される；
Ｙ２は、ＯＲ８、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍ”Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ”ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ＲｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＺＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＮ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、Ｃ（Ｚ）ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ”ＯＲ１１、Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＲ２１）Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＺＲ１１、ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ”ＣＦ３、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＣＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、又はナフト−２−イルであり、これらは、任意に１又は２つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、又は５−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ２３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ３６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ３６、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３６、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ２３、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、Ｃ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ＯＲ８、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１６Ｒ２６である；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ２２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はＲ１１である；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、Ｒ８及びＲ９は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
Ｒ１２は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールＣ１−４アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒ２５である；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる；
Ｒ１４及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである；
Ｒ１５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ１６及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す；
Ｒ２１は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ２２は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルである；
Ｒ２５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２７は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ２８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる；そして
Ｒ３６は、水素原子又はＲ２３である；
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【請求項２１】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物：
2006508051.tif 000055
及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物から選択される請求項１９に記載の使用。
但し、
2006508051.tif 000056
は、単結合又は二重結合を表す；
一方のＺ２は、ＣＡ又はＣＲ８Ａであり、他方は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであり、それぞれのＲ１、Ｒ６及びＲ８は、独立して水素原子又は非干渉置換基である；
Ａは、−ＣＯ（Ｘ）ｊＹであり、Ｙは、ＣＯＲ２又はその同配体であり、Ｒ２は、水素原子又は非干渉置換基、Ｘは、好ましくは長さ２〜６Åのスペーサーであり、ｊは、０又は１である；
Ｚ３は、ＮＲ７又はＯである；
それぞれのＲ３は、独立して、非干渉置換基である；
ｎは、０〜３である；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、リンカーである；
それぞれのＲ４は、独立して、非干渉置換基である；
ｍは、０〜４である；
Ｚ１は、ＣＲ５又はＮであり、Ｒ５は、水素原子又は非干渉置換基である；
ｌ及びｋのそれぞれは、０〜２の整数であり、ｌ及びｋの合計は、０〜３である；
Ａｒは、０〜５の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、２つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる；
Ｌ２と結合したＡｒの原子とα環の中心との距離は、好ましくは４．５〜２４Åである。
【請求項２２】
前記ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤は、下記式の化合物：
2006508051.tif 000057
から選択される請求項１９に記載の使用。
但し、Ａは、
2006508051.tif 000058
（但し、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換される、Ｃ１−１０−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換される、Ｃ１−１０−アルコキシ、ハロゲン原子；ＮＯ２又はＮＨ２である；
Ｒ６’は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ１；−ＮＲ１ＣＯＲ１；ＮＯ２；
2006508051.tif 000059
であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、又はＲ６’のうち１つは、−Ｘ−Ｙである；
２つの隣接したＲ４’−Ｒ６’は、共に、任意にＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール又はＣ６−１２アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる；
Ｒ１は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基である；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｏ−である；
Ｘは、Ｙがピリジルである場合には、更に単結合である；
Ｙは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＣＨ３若しくはＮＯ２又は、Ｙがフェニルの場合には、
2006508051.tif 000060
により置換される）；
又はその製薬学的に許容できる塩；
或いは
2006508051.tif 000061
（但し、Ｒ１は、Ｃ３−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ１−Ｃ１０−アルキル、及びペルハロまで置換したＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１４−ヘテロアリール、置換したＣ６−Ｃ１４−アリール若しくは置換したＣ３−Ｃ１４−ヘテロアリールである；
但し、Ｒ２が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びｎ＝０−３であるＶｎからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのＶは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４−アルカリール、Ｃ４−Ｃ２４−アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０−アルキル、置換したＣ３−１０−シクロアルキル、置換したＣ６−Ｃ１４−アリール、置換したＣ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、置換したＣ７−Ｃ２４−アルカリール及び置換したＣ４−Ｃ２４−アルカヘテロアリールからなる群から選択される；
但し、Ｖが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’及び−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換される；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４−アルカリール、Ｃ４−Ｃ２３−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ３−１０−シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−Ｃ１４−アリール及びペルハロまで置換したＣ３−Ｃ１３−ヘテロアリールから選択される）；
若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩；
又は、
（Ｃ）式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ１）ｑの４０炭素原子までの置換した成分
（但し、当該成分は、ＬがＤ、Ｌ１に直接結合される５−〜６−員環構造である場合には、少なくとも５員の置換した環状成分を含み、Ｍは、少なくとも１つの原子を有する橋かけ基であり、ｑは、１〜３の整数であり；Ｌ及びＬ１のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の０から４員のものを含む；
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される；
Ｒｙは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される２４の炭素原子までの炭素ベースの成分である；
Ｒｚは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される；
Ｒｘは、Ｒｚ又はＮＲａＲｂであるが、その場合、Ｒａ及びＲｂは、
i）独立して、水素原子、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Ｒｆが水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される２４までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−ＯＳｉ（Ｒｆ）３
であり；
ii）Ｒａ及びＲｂは、共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成し；或いは
iii）Ｒａ又はＲｂのうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５の二価のアルキレン基又は、成分Ｌと結合して少なくとも５員の環状構造を形成する置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基であり、当該置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される）；
又はその製薬学的に許容できる塩である；
Ｂは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む少なくとも１つの５−若しくは６−員の芳香族の化学構造を有する３０の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分；
（但し、Ｂが置換される場合には、Ｂは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、ｎが０〜３であるＷｎからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのＷは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ２−１０−アルケニル、置換したＣ１−１０−アルコキシ、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ４−２３アルカヘテロアリール及び−Ｑ−Ａｒからなる群から選択される；
Ｗが置換基である場合には、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換される；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ２−１０−アルケニル、ペルハロまで置換したＣ３−１０シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−１４アリール及びペルハロまで置換したＣ３−１３ヘテロアリールから選択される；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）７、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＸａ−、−ＣＸａ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合においてｍ＝１〜３であり、Ｘａは、ハロゲンである；
Ａｒは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にＺｎ１により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む５〜１０員の芳香族の化学構造であり、この場合においてｎ１は、０〜３であり、それぞれのＺ置換基は独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ７−２４アルカリール及び置換したＣ４−２３アルカヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｚの１又はそれ以上の置換基は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される）；
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【請求項２３】
前記被験者は、骨折の治療を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記被験者は、外傷性骨折又は長期骨折をしている請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験者は、骨移植の向上を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記被験者は、骨疾患の治療を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項２７】
前記骨疾患は、関節炎、骨関節炎、及び骨粗鬆症からなる群から選択される請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、又はｐ３８δに対し選択的である請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項２９】
前記被験者は、骨吸収の減少を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３０】
前記被験者は、ヒトである請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３１】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼの投与は、破骨細胞数を減少させる請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３２】
前記被験者は、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、抜歯、又は歯周病の後に骨形成を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３３】
前記被験者は、長骨の牽引の増強、補綴の内殖の増強、又は骨癒合の増大を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３４】
前記被験者は、骨質量の増大を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３５】
前記被験者は、軟骨細胞分化の増大を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【請求項３６】
前記被験者は、軟骨の形成の促進を必要としている請求項１９、２０、２１、又は２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、米国特許第６０／４０６，６６４号からの優先権を主張する。その書類の内容は、参照により本出願に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を投与することによって骨形成を促進する方法に関する。より詳しくは、本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を投与することによって、骨折、骨の疾患を治療する方法、骨移植方法、特に顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成又は抜歯の後に、骨の治癒（修復）を増強する方法、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖（prosthetic ingrowth）を増強し、及び骨癒合（bone synostosis）を増大させる方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
骨は、新たな骨を生成する骨芽細胞と、骨を破壊する破骨細胞とによって媒介される複雑なプロセスで、絶えず分解（破壊）及び再形成にさらされる。骨芽細胞は、石灰化前の骨組織、並びに骨に強度及び硬性を与える石灰化を後に起こす、未石灰化の有機マトリックス（基質）を分泌する。
【０００４】
骨の形成の増進を要する一つの状態は、骨折である。骨折後には、骨の修復を促進して、完了するよう骨の成長を刺激することが望ましい。毎年、米国では、約６００万の骨折がある。骨折の治癒に付随した合併症の率は、５〜１０％と推定されている。非癒合、遅発性癒合、及び変形癒合等の合併症が起こりうる。合併症の原因は依然として知られていないが、骨折の治癒の結果に悪影響を及ぼす確かな要因が知られている。その影響としては、年齢、糖尿病、及びＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）の使用が挙げられる。
【０００５】
骨折の治癒は、複雑なプロセスとなる。好ましくは、骨折の治癒のプロセスは、折れた骨をその元の代謝的及び力学的に動作可能な状態にまで修復する。骨折に次いで起こる最初の複数の現象としては、組織の低酸素症及び血腫の形成が挙げられる。組織の低酸素症及び血腫の形成は、骨折部位周辺の軟部組織において直ちに炎症及び浮腫に至る。細胞の増殖は、骨折仮骨（fracture callus）と呼ばれる骨折部位の近傍内の骨膜（骨周囲の骨芽細胞層）において直ぐに起こり始める。間葉細胞の遊走は、炎症期の間急速に減少するが、遊走性の細胞に対する骨折部位での細胞付着の原因と同様に血腫の作用からフィブリン凝血塊が形成されたと考えられる。間葉細胞を遊走させる原因については、依然として議論の余地があるが、おそらく骨髄からの移動性を持たされた循環性の間葉幹細胞、血管周皮細胞、及び増殖性筋衛星細胞（proliferating muscle satellite cell）が挙げられる。骨折部位中に遊走したこれらの細胞は、軟骨細胞に分化し、軟骨のマトリックス（基質）を形成する。軟骨内の骨形成（骨化）から生じた新たな骨で、末梢から実際の骨折部位まで骨折仮骨が満たされるように、軟骨内の骨形成は、骨膜から増殖した骨芽細胞と骨折部位内で分化した軟骨細胞との間の移行部から徐々に進行する。骨芽細胞−軟骨細胞境界末端にある軟骨細胞は、肥厚性軟骨細胞に分化され、Ｘ型コラーゲンを発現し、脈管形成因子を分泌し、軟骨のマトリックス（石灰化軟骨）を石灰化する。骨芽細胞−軟骨細胞移行部にある骨芽細胞は、新たな骨を分泌する。この境界で脈管形成が起こると、破骨細胞は、その領域中に遊走し、石灰化軟骨を吸収するが、その後、石灰化軟骨は、骨芽細胞から分泌された新たな骨と置換される。最終的に、このプロセスにより、骨折部位が架橋され、骨は、骨に課せられた機械的ストレスに基いて再構築される
【０００６】
プロテインキナーゼは、細胞外シグナルに対する各種細胞の応答に含まれる。ｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ（ｐ３８キナーゼ又は「高容量オスモル濃度グリセロール応答キナーゼ」（ＨＯＧ）とも呼ばれる）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ又はＭＡＰＫ）のファミリーとして知られるシグナル伝達分子のファミリーのメンバーである。そのようなＭＡＰキナーゼファミリーの他のメンバーには、各種の分裂促進性の刺激及び分化シグナルによって活性化される細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）と呼ばれる標準的なＭＡＰＫ、並びにストレス活性化プロテインキナーゼ（ＳＡＰＫ）（Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）とも呼ばれる）が含まれる。ＳＡＰＫは、ストレスによって活性化されるが、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのように分裂促進因子（マイトジェン）によっては活性化されない。
【０００７】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、紫外線放射、浸透圧衝撃、並びにインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）等の炎症性のサイトカインを含む各種の細胞性ストレッサーによって活性化される。一旦活性化すると、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含む炎症性の媒介物としてｍＲＮＡ合成の誘導の媒介をする。
【０００８】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの４つのアイソフォームが、同定されており、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及びｐ３８δと呼ばれている(Jiang, Y. et al., J. Biol. Chem. 271: 17920-17926 (1996);Kumar, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 235: 533-538 (1997); Stein, B. et al., J. Biol. Chem. 272: 19509-19517 (1997);Li, Z. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 228: 334-340 (1996);Wang, X. et al., J. Biol. Chem. 272: 23668-23674 (1997))。ｐ３８αは、ｐ３８とも呼ばれる。ｐ３８βは、ｐ３８−２とも呼ばれる。ｐ３８γは、ＥＲＫ６とも呼ばれる。これらのアイソフォームは、組織による発現パターン、基質の利用性、直接及び間接刺激に対する応答、及びキナーゼ阻害剤に対する感受性において異なる。例えば、ある研究では、ｐ３８βＭＡＰキナーゼの活性化は筋細胞肥大をもたらす一方、ｐ３８αＭＡＰキナーゼの活性化は筋細胞のアポトーシスに導くということが示されている(Wang, Y. et al., J. Biol. Chem. 273:2161-2168 (1998))。
【０００９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害により、ＩＬ−１及びＴＮＦの両方の産生が妨害される。ＩＬ−１及びＴＮＦは、ＩＬ−６及びＩＬ−８等の他の炎症誘発性のサイトカインの産生を刺激するが、これらは急性及び慢性の炎症疾患、並びに閉経後の骨粗鬆症に関係している(Kimble, R. B. et al. Endocrinol. 136: 3054-3061 (1995))。この知見に基づいて、他のＭＡＰＫに加えて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼには、白血球の蓄積、マクロファージ／単球活性化、組織再吸収、発熱、急性の応答及び好中球増多等の炎症性の刺激に対する細胞性の応答の媒介をする役割があると思われる。更に、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ等のＭＡＰＫは、癌、トロンビン誘導血小板凝集、免疫不全疾患、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症及び神経変性疾患に関係している。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８又はＴＮＦの過剰生産と付随した他の疾患は、国際公開第９６／２１６５４号に示される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、患者の骨形成を促進する方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨形成を必要とする患者に投与することを含む。
【００１２】
本発明は、患者の骨折を治療する方法にも関し、当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨折の治療を必要とする患者に投与することを含む。用語「骨折(bone fracture)」には、外傷性骨折又は長期骨折が含まれるが、これに限定されない。
【００１３】
本発明は、患者において骨移植を向上させる方法にも関し、当該方法は、治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨移植の向上を必要とする患者に投与することを含む。
【００１４】
本発明は、更に患者の骨疾患を治療する方法に関し、当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨疾患の治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００１５】
本発明は、患者の骨吸収を減少させる方法にも関し、当該方法は、治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨吸収の治療、及びそれによる自身の骨質量の増加を必要とする患者に投与することを含む。
【００１６】
本発明は、顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成又は抜歯の後に、骨の治癒を増強する方法、並びに患者において長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強し、又は骨癒合を増大させる方法にも関し、当該方法は、治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、それらを必要とする患者に投与することを含む。
【００１７】
本発明は、哺乳動物の骨質量を増大させる方法にも関し、当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨質量の増大を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１８】
本発明は、患者の破骨細胞数を減少させる方法にも関し、当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、破骨細胞の減少を必要とする患者に投与することを含む。
【００１９】
本発明は、患者の軟骨細胞分化を増大させる方法にも関し、当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、軟骨細胞分化の増大を必要とする患者に投与することを含む。
【００２０】
本発明は、更に患者における石灰化軟骨の形成を促進する方法に関し、当該方法は、製薬学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、石灰化軟骨の形成の促進を必要とする患者に投与することを含む。
【００２１】
本発明は、哺乳動物の骨の成長率を増大又は増強させる方法にも関し、当該方法は、治療学的に効果的な量のｐ３８マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤を、骨の成長率の増大又は増強を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
［骨形成］
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性の阻害は、骨形成に関して、特に骨の欠損、骨の疾患、骨折、移植、骨吸収に関する場合に、有利な効果を与えうるが、選択的又は非選択的な骨手術、特に顔面の再形成、上顎骨の再形成、又は下顎骨の再形成を含む美容整形の後の骨形成において、抜歯の後の骨形成において、並びに長骨の牽引を増強すること、補綴の内殖を増強すること、及び骨癒合を増大させることにおいても有利な効果を与えうるということが分かっている。
【００２３】
本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を骨の治癒を必要とする患者に投与することによる患者の骨形成の方法に関する。「骨」は、大多数の脊椎動物の骨格の主要な部分を形成し、高密度の有機マトリックス及び無機、鉱質の成分を含む、高密度の、半剛性の、石灰化した結合組織と解釈される。骨は、脊椎動物の骨格を構成する、多数の解剖学的に明確な構造のうち何れかである。用語「骨形成（osteogenesis）」は、新たな骨の成長及び／又は骨吸収の軽減の促進に限定されないが、これらを含む、骨の純発達並びに純形成を意味する。「骨の治癒（bone healing）」は、骨、及び任意に、周囲の軟骨を、そのような治癒の開始より前及び／又は骨の外傷、病理学的破壊、病理学的劣化、手術破壊、手術劣化より前にその骨が有する本来の又は意図された物理的及び機械的な特性と比較したとき、そのような特性にまで、又はそのような特性により近づくまで、修復することと解釈される。
【００２４】
「製薬学的に効果的な量」は、病気（condition）、障害又は疾患を治療するため哺乳動物に投与されるときに、極端なレベルの副作用なしで、臨床的に有効な細胞応答を誘発するために十分である化合物の量と解釈される。更なる詳述のため、下方のセクション、「処方及び投与方法」を確認されたい。
【００２５】
「哺乳動物」は、ヒト、家庭内動物ないし家畜、及び動物園動物、競技会動物、並びに、家庭内の愛玩動物及び、ウシ、ヒツジ、フェレット、ブタ、ウマ、ニワトリ、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ等に限定されないがこれらを含む他の飼育動物等の愛玩飼育動物を含む哺乳動物として分類される全ての動物を意味する。好ましい愛玩飼育動物は、イヌ及びネコである。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
【００２６】
「患者」は、病気、障害又は疾患の治療を必要とする哺乳動物、好ましくは、ヒトと解釈される。
【００２７】
骨の治癒の一側面として、本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を骨折の治療又は治癒率の上昇を必要とする患者に投与することにより患者の骨折を治療し、又は治癒率を上昇させる方法に関する。
【００２８】
用語「治療する」及び「治療」は、療法上の治療と、望まれない生理的病気、障害若しくは疾患を予防する又は減退させる（小さくする）、或いは有利な又は目的とする臨床結果を得ることを目的とする予防ないし阻止的測定の両方を意味する。本発明の目的として、有利な又は目的とする臨床結果には、症状の軽減；病気、障害若しくは疾患の程度の減少；病気、障害若しくは疾患の安定化（即ち悪化させない）状態；病気、障害若しくは疾患の進行の遅延又は緩慢；望むにしても又は望まないにしても、病気、障害若しくは疾患の状態の回復、軽快（不完全であっても又は完全であっても）；或いは病気、障害若しくは疾患の亢進又は改善に限定されないがこれらが含まれる。治療には、極端なレベルの副作用なしで、臨床的に有効な細胞応答を誘発することが含まれる。また、治療には、仮に治療を受けていない場合でも余命と比較して延命することが含まれる。
【００２９】
「骨折（bone fracture）は、骨の完全若しくは不完全な破壊、断裂、或いはひび、と解釈される。骨折の診断は、通常、臨床試験及び放射線学的知見に依存する。本発明では、骨折には、外傷性骨折、長期骨折、及び病的骨折が含まれるが、これに限定されない。
【００３０】
「外傷性骨折（traumatic fracture）」は、骨の本来の弾性を上回る局所的な衝突の程度での閾上外傷を含む直接骨折（immediate fracture）を意味する。軟部組織、及び極めて多くの場合皮膚に対して、同時に起こる外傷を伴いうる。外傷骨折は皮下で起こりうる（近接する軟部組織は損傷しうるが被覆軟部部分は十分保護される）。外傷骨折はまた開放されうる（骨の破壊された側が広範な軟部組織の外傷により外部から病原体が直接傷に入ることができるようにされる）。
【００３１】
「長期骨折（long-term fracture）」は、慢性骨折、疲労骨折、圧力骨折又は突発性骨折Ｉ型（spontaneous fracture type I）を意味する。
【００３２】
「病的骨折（pathological fracture）」は、突発性骨折II型を意味する。病的骨折は、その原因となるにふさわしい外傷がない状態で、突発的に生ずる。骨は、全身性の疾患（例えば、骨粗鬆症、骨形成異常、又はパジェットの変形性骨炎）か、又は局所性の骨の損傷（例えば、転移、放射線骨壊死、又は骨腫瘍（bone tumor））かの何れかによって、かつて損傷していたかもしれない。Adler、Claus-Peter、「骨疾患（BONE DISEASES）」、p.114（Springer-Verlag、ドイツ、２０００年）を確認されたい。
【００３３】
骨折には、斜めねじれ骨折、横骨折、粉砕骨折、圧迫骨折、肋骨骨折、進行性骨折（creeping fracture）、及び大腿頚部骨折（fractured femoral neck）（Adler、Claus-Peter、「骨疾患（BONE DISEASES）」、Springer-Verlag、Germany（2000））も含まれるがこれらに限定されない。
【００３４】
骨折の治癒には、第一の骨折の治癒と第二の骨折の治癒が含まれる。第一の骨折の治癒には、（１）骨末端（bone end）の内部接触、（２）その部分の連続した固定、（３）十分な血液供給が含まれる。第二の骨折の治癒には、局所性の炎症及び仮骨の成長が含まれる（Adler、Claus-Peter、「骨疾患（BONE DISEASES）」、Springer-Verlag、ドイツ、２０００年）。
【００３５】
本発明は、また、治療学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を骨の移植の処置（治療）又は骨の移植率の上昇を必要とする患者に投与することにより患者の骨の移植率を処置（治療）する又は上昇させる方法に関する。「骨移植」は、例えば、自家移植片、同種移植片、異種移植片、鉱質除去された骨、バイオセラミックス、ポリマー、及び骨誘導因子等の合成及び天然の骨移植片の代用品による骨の埋め込み又は移植と解釈される。骨移植の目的には、腫瘍摘出、骨髄炎、外傷又は嚢腫から生ずる骨の損失領域を元に戻すために、例えば、後発性の癒合又は非癒合骨折において、治癒を増強すること、及び関節固定で骨癒合（bone fusion）を刺激することが含まれる。
【００３６】
本発明は、治療学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、骨癒合を増大させることを必要とする患者に投与することによって患者における骨癒合を増大させる方法に関する。骨癒合は、椎骨の骨癒合であるが、これに限定されない。
【００３７】
本発明は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、骨形成、特に顔面の再形成、上顎骨の再形成、下顎骨の再形成、又は抜歯の後に骨形成を必要とする患者に投与することにより骨形成を増大させ又は促進する方法にも関する。本発明は、治療学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、長骨の牽引の増強、補綴の内殖の増強を必要とする患者に投与することにより、長骨の牽引を増強し、補綴の内殖を増強する方法にも関する。前記ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、形成外科における骨形成、非セメント接着の義関節及び歯のインプラント中への骨の内殖の刺激、歯周疾患及び欠損の治療、並びに他の歯の修復プロセスの促進において使用されうる。
【００３８】
本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、骨疾患の治療を必要とする患者に投与することにより患者の骨疾患を治療する方法にも関する。「骨疾患」は、骨の異常に関連する障害又は病気を意味する。骨質量又は骨成長を増大させることにより、本発明に従って治療されうる骨疾患には、骨粗鬆症、関節炎、骨関節炎（変形性関節炎）、歯周病（歯周疾患）、歯槽骨減少（alveolar bone loss）、骨切断による骨減少、小児期突発性骨減少、脊椎の弯曲、及び身長の減少が含まれるが、これらに限定されない。本発明に従って治療されうる破壊性の骨障害には、骨粗鬆症、骨関節炎並びに、腫瘍性の疾患、放射線療法、又は化学療法により引き起こされる溶骨性の病変等の溶骨性の病変が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
骨疾患は、骨質量の低下、骨の欠損、又は軟骨の欠損をもたらす状態（コンディション）により引き起こされうる。「骨質量」は単位体積当たりの骨質量と解釈される。骨質量の低下をもたらす状態は、骨質量のレベルが、「骨折危険性及びその閉経後の骨粗鬆症のためのスクリーニングに対する応用（Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis）」、世界保健機構グループの報告書、世界保健機構技術シリーズ８４３（１９９４）において標準として規定される齢別正常レベルを下回る状態である。骨の欠損は、骨の吸収に対する骨の形成の割合における不均衡であり、そのため、不変であれば、被験者は、望ましいものより少ない骨を示し、或いは患者の骨は、望ましいものより無傷及び緊密になりにくいであろう。骨の欠損は、骨折から、手術処置から又は歯若しくは歯周の疾患からも結果として生じうる。骨の治癒には、皮下の、開放した及び非癒合の骨折において生ずる骨の欠損等の、骨の欠損の修復が含まれるが、これらに限定されない。軟骨の欠損は、軟骨の損傷、望ましいものより軟骨が少ないこと、或いは望ましいものより軟骨が無傷及び緊密になりにくいことである。本発明において、前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、軟骨の欠損を治療するために使用することができる。
【００４０】
骨質量の低下を示す状態には、第一及び第二骨粗鬆症、歯周病、歯槽骨減少、骨切断による骨減少、及び小児期突発性骨減少が含まれるが、これらに限定されない。骨質量の低下を示す状態には、また脊椎の弯曲等の骨粗鬆症の長期合併症、身長の減少及び補綴手術も含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、閉経前の女性における最高骨質量を上昇させるため、成長欠損症（growth deficiency）を治療し、伸延骨形成（bone formation）の間骨の形成を増大させ、並びに、年齢関連性の骨粗鬆症、閉経後の骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症又は廃用性の骨粗鬆症及び関節炎等の他の骨格障害を治療するために使用されうる。前記ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、先天性の、外傷誘発の又は外科手術の骨の摘除（例えば、癌治療のため）、及び美容外科手術においても有用である。
【００４２】
骨粗鬆症又は多孔性骨（porous bone）は、単位体積当たりの骨質量の純損失（減少）に特徴がある疾患である。骨質量のこのような減少の結果及び結果として生ずる骨折が、身体に適した構造支持物、骨質量の低下及び骨組織の構造劣化、骨の脆弱化、並びに臀部、脊椎、及び手関節の骨折に対する罹患率の増大をもたらす骨格の破損である。骨減少は、症状なしに起こる。骨粗鬆症には、グルココルチコイド誘導骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症誘導骨粗鬆症、固定化誘導骨粗鬆症、ヘパリン誘導骨粗鬆症又は免疫抑制剤誘導骨粗鬆症等の「第二骨粗鬆症」が含まれる。骨粗鬆症にある人においては、骨が非常に弱くなりうるので、急激なひずみは、骨折を引き起こし又は椎骨を崩壊させる。最新の骨粗鬆症の治療は、連続性の骨減少を防止するが、骨の形成を増強しない。したがって、骨の質は、悪化することはないが、低いままである。
【００４３】
そこで、本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、骨質量の増大を必要とする哺乳動物に投与することにより哺乳動物の骨質量を増大させる方法にも関する。本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、骨吸収の減少を必要とする患者に投与することにより患者の骨吸収を減少させ、それによって、骨吸収の減少を補うように骨質量を増大させる方法にも関する。
【００４４】
本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、骨の成長率の増大又は増強を必要とする哺乳動物に投与することにより哺乳動物の骨の成長率を増大又は増強させる方法にも関する。
【００４５】
本発明は、更に、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、破骨細胞活性の増大を必要とする哺乳動物に投与することにより破骨細胞の分化を増大させる方法に関する。技術として知られているように、破骨細胞の分化は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性によって媒介される（Li et al., Endocrinplogy 143: 3105 (2002)；Lee et al., Bone 30(1): 71 (2002)；Matsumoto et al., FEBS Lett. 486: 23 (2000)；及びMatsumoto et al., J. Biol. Chem. 275: 31155 (2000)）。
【００４６】
本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、軟骨細胞の分化の増大を必要とする哺乳動物に投与することにより哺乳動物の軟骨細胞の分化を増大させる方法にも関する。軟骨細胞は、軟骨マトリックス内で、空隙に入り込んでいる成熟した軟骨の細胞である。軟骨細胞は、間葉細胞前駆体の濃縮及び分化により発生学的に形成される。生じた後、軟骨細胞は、各種軟骨組織内に存在する。骨治癒の間、間葉幹細胞は、骨折部位で遊走及び／又は増殖し、軟骨細胞に分化し始める。骨芽細胞−破骨細胞境界で軟骨細胞は、肥厚性の軟骨細胞に高度に分化し、Ｘ型コラーゲンを発現し、脈管形成因子を分泌し、並びに軟骨マトリックス（石灰化軟骨）を石灰化する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、間接的に間葉幹細胞の増殖及び／又は遊走を促進させることによるか、又は直接的に軟骨細胞の分化の最終段階である石灰化軟骨の形成を促進させることによるか何れかにより、軟骨細胞の分化を促進させることができる。
【００４７】
本発明において、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、骨形成細胞前駆物質の分化を誘発させるため、哺乳動物に投与されうる。「細胞前駆物質（cell precursor）は、例えば、間葉細胞、前骨芽細胞、及び軟骨細胞の、増殖及び分化の能力を有し、かつ保持する細胞と解釈される。
【００４８】
本発明は、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、石灰化軟骨の形成の促進を必要とする哺乳動物に投与することにより哺乳動物における石灰化軟骨の形成率を増大又は促進する方法にも関する。
【００４９】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の獣医学的使用も、検討される。そのような使用には、家庭内動物、家畜類、及びサラブレッド馬における骨若しくは軟骨の欠損又は欠陥の治療が含まれるであろう。
【００５０】
本発明の方法において、製薬学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤及びエストロゲン、選択的なエストロゲンレセプター修飾物質、又は二リン酸エステルを、その技術において熟知した者（当業者）により判断される適当なときに、投与することができる。
【００５１】
好ましい二リン酸エステル類（bisphosphonates）には、チルドロン酸、アレンドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸、及びパミドロン酸並びにこれらの製薬学的に許容できる塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの化合物が、多くの場合それらのイオンの形態、例えば、チルドロネート、アレンドロネート、ゾレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、クロドロネート及びパミドロネート、として呼ばれることを知るであろう。特に好ましい二リン酸エステル類には、アレンドロネート及びリセドロネートが含まれる。
【００５２】
［ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤］
本出願において使用される用語「阻害剤」には、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性を抑制することができる全ての適当な分子、化合物、蛋白質又はそのフラグメント、核酸、製剤或いは物質が含まれるが、これらに限定されない。阻害剤は、単一のｐ３８ＭＡＰキナーゼアイソフォーム（ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ、及びｐ３８δ）、１又はそれ以上のアイソフォーム、又はｐ３８ＭＡＰキナーゼの全てのアイソフォームに作用することができる。好ましい形態として、阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼのαアイソフォームを抑制する。
【００５３】
本発明によれば、阻害剤が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの上流側若しくは下流側で、又はｐ３８ＭＡＰキナーゼに直接、その抑制作用を示すことができることが意図される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性が抑制される阻害剤の例には、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの転写及び／又は翻訳を低減することができるもの、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの翻訳後修飾及び／又は細胞輸送を低減又は阻害することができるもの、或いはｐ３８ＭＡＰキナーゼの半減期を短縮できるものが含まれる。阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを可逆的若しくは不可逆的に捕捉すること、或いはさもなければ下流の基質とのその相互作用を妨げることもできる。
【００５４】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼに直接働く場合には、一つの形態において、阻害剤は、約５μＭ以下、好ましくは５００ｎｍ以下、より好ましくは１００ｎｍ以下のＩＣ５０値を確実に示すであろう。関連した形態において、阻害剤は、その同一の阻害剤が比較試験において他のｐ３８ＭＡＰキナーゼに対してテストされるときに認められるものより約１０倍低い、ｐ３８ＭＡＰキナーゼアイソフォームを基準としたＩＣ５０値を示すはずである。
【００５５】
当業者は、化合物のｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性及び相対ＩＣ５０値を評価することによって化合物が本発明において有用かどうかを判断することができる。この評価については、生体外測定法により行うことができる。生体外測定法には、活性化したｐ３８ＭＡＰキナーゼのキナーゼ又はＡＴＰ分解酵素の阻害（抑制）を測定する測定法が含まれる。生体外測定法には、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを捕捉する或いは活性化したｐ３８ＭＡＰキナーゼ、例えば、サイトカイン分泌物の同定した二次側の効果を低減する又は妨げる阻害剤の能力を測定する方法も含めることができる。ＩＣ５０値は、コントロール（対照）と比較すると５０％減少化させる阻害剤の濃度を用いて求められる。
【００５６】
結合アッセイは、実施するために、極めて安価、かつ簡便な生体外測定法である。前述したように、ｐ３８ＭＡＰキナーゼに対する分子の結合は、それ自身、立体的な、アロステリックな、又は電荷−電荷の相互作用により、阻害性でありうる。結合アッセイは、溶液中で又は固相上で、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ又はそのフラグメントをターゲットとして用いて行われうる。これを初期スクリーンとして用いることにより、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ制御活性として可能性のある化合物ライブラリを調べることができる。
【００５７】
結合アッセイにおけるターゲットは、溶液中でフリーであるか、担体に固定されるか、或いは細胞表面中若しくは細胞表面上で発現されるかの、何れかでありうる。標識（例えば、放射性、蛍光性、消光等）を、結合の有無を判断するために、ターゲット、化合物又はその両方上に置くことができる。このアプローチは、天然若しくは合成の基質又は結合相手に対するターゲットの結合の阻害を測定する競合的結合アッセイ（competitive binding assay）を行うためにも使用されうる。いかなる場合においても、結合を判断するために、直接的又は間接的何れかで、結合標識量に対するフリー標識量を測定することができる。結合活性との干渉を最小限にし、かつシグナルを最適化するこのようなアプローチの多くのバリエーション及びアダプターションが知られている。
【００５８】
生体外細胞測定の目的で、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ機能の有力な阻害剤である化合物が、かなり多数の手段で、細胞に投与されうる。好ましくは、化合物又は組成物は、培養中増殖される細胞用の組織培養培地等の、細胞が増殖している培地に添加されうる。化合物は、標準段階希釈で、又は公知の修飾物質との類似性により決定される量で与えられうる。一方、有力な阻害剤は、有力な阻害剤自体を生ずる細胞中へ導入される核酸によってコード化されうる。
【００５９】
有力な阻害剤の生体外測定法を含む別の測定法には、関連するキナーゼをコードするＤＮＡを形質移入された細胞（例えば、ＨｅＬａ細胞）がソルビトール、ＩＬ−１、ＴＮＦ、又はＰＭＡ等の基質と共に活性化される方法が含まれる。細胞溶解産物の免疫沈降後、標識ＡＴＰ及びＧＳＴ−ＡＴＦ２又はＭＢＰを含むキナーゼ基質バッファ混合物の添加に続いて、キナーゼの免疫複合体の同等のアリコートが適当な時間、特定の濃度の有力的な阻害剤と共に、プレインキュベートされる。インキュベーション後、キナーゼ反応は、ＳＤＳ添加液の添加により終結する。リン酸エステル化された基質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより溶解され、並びにリン光画像化剤（phosphorimager）で可視化かつ定量化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ抑制を、リン酸エステル化及びＩＣ５０値によって、定量化により測定することができる。例えば、Kumar, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 235: 533-538 (1997)を確認されたい。
【００６０】
他の生体外測定法では、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性に対する相関として、ＴＮＦ−αの生成も測定することができる。そのような例の一つとして、ヒト全血液測定法がある。この方法では、静脈の血液を、例えば、健康な男性有志者から、ヘパリン処置したシリンジ中に収集し、収集２時間以内に使用する。テスト化合物を、１００％ＤＩＭＳＯに溶解し、０から１ｍＭにわたる薬剤濃縮物の１μｌアリコートを、２４ウェルマイクロタイタープレート（Nunclon Delta SI、Applied Scientific Co.、San Francisco、CA）の四つ組みのウェルに分配する。全血液を、１ｍｌ／ウェルの容量で添加し、その混合物を、３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下、絶えず振とう（Titer Plate Shaker、Lab-Line Instruments, Inc.、Melrose Park、IL）して、１５分間インキュベートする。全血液を、未希釈か又は１０分の１の最終希釈の何れかで、ＲＰＭＩ１６４０（Gibco 31800＋NaHCO3、Life Technologies、Rockville、MD及びScios, Inc.、Sunnyvale、CA）を用いて培養する。インキュベーションの期間の終わりに、１０μｌのＬＰＳ（E. coli 0111:B4、Sigma Chemical Co.、St. Louis、MO）を、未希釈又は１０分の１希釈した全血液についてそれぞれ１又は０．１μｇ／ｍｌの最終濃度まで、それぞれのウェルに添加する。インキュベーションを、更に２時間続ける。反応を、氷浴中にマイクロタイタープレートを置くことにより終わらせ、プラスマ又は無細胞上清液を、４℃、１０分間、３０００ｒｐｍの遠心分離により収集する。プラスマサンプルを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  Ｈｕｍａｎ  ＴＮＦ−α測定キット（R&D Systems、Minneapolis、MN）により提供される指示書に従って、ＥＬＩＳＡ法によりＴＮＦ−αレベルを測定するまで、−８０℃で保存する。ＩＣ５０を、コントロールと比較すると５０％減少化させる阻害剤の濃度を用いて、求める。
【００６１】
同様の測定法として、濃縮単核細胞測定法がある。濃縮単核細胞測定は、細胞増殖培地の加温混合物中で濯ぎ、再懸濁された凍結保存したヒト末梢血単核細胞（ＨＰＢＭＣ）（Clonetics Corp.）を用いて始める。再懸濁された細胞は、そのとき、カウントされ、２４ウェルマイクロタイタープレートに１×１０６セル／ウェルで、接種される。プレートは、それから、各ウェルに細胞を定着させるため、１時間インキュベーター中に、置かれる。細胞が定着した後、培地は、吸引され、１００ｎｇ／ｍｌのサイトカインＳ因子リポ多糖（ＬＰＳ）及びテスト化合物を含む新たな培地がマイクロタイタープレートの各ウェルに添加される。したがって、各ウェルは、ＨＰＢＭＣ、ＬＰＳ及びテスト化合物を含む。細胞はそれから、２時間インキュベートされ、サイトカインの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）が酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を用いて測定される。ＴＮＦ−αのレベルを測定するためのそのようなＥＬＩＳＡ法の一つが、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから市販されている。各ウェルにおけるＨＰＢＭＣによるＴＮＦ−α産生の量がそのときコントロール（対照）ウェルと比較されて、化合物がサイトカイン産生の阻害剤として働くかどうかの判断がなされる。
【００６２】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物が含まれるが、これに限定されない：
2006508051.tif 000002
但し、Ｒ１は、４−ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリル、４−ピリダジニル、及び１，２，４−トリアジン−５−イル環から選択されるヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、１から３回、Ｙ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、ハロ置換モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、或いはＮＨＲａで置換され、並びに該環は、更に任意にＣ１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、任意に置換したＣ１−４アルコキシ、任意に置換したＣ１−４アルキルチオ、任意に置換したＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、ＮＨＲａ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、又は５から７員からなり、任意に酸素原子、硫黄原子又はＮＲ１５から選択されるヘテロ原子を更に含んでもよいＮ−へテロシクリル環で置換される；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａである；
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子である；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの成分のそれぞれは任意に置換されうる；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒ３は、水素原子である；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、又はヘテロアリールであり、これらは、任意に１又は２の置換基によって置換され、それぞれの置換基は、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び他の位置の置換基に対して、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｚ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＯＲｆ、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、−ＺＣ（Ｚ）Ｒｆ、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル又はＲ８である；
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である。
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキルＮ３、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＯＲ９、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＳＯ２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
ｎは、１〜１０の値の整数である；
ｎ’は、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｒ５は、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ５の成分を除く、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＮＲ７Ｒ１７である；
Ｒ６は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、任意に置換したＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ１−４アルキルである；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；
Ｒ１２は、水素原子又はＲ１６である；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキルから選択され、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１５は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；そして、
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
或いは、上記式の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる；
或いは、
Ｒ１、Ｙ、Ｘ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、ｖ、ｍ、ｍ’、ｍ”、Ｚ、ｎ、ｎ’、及びＲ５は上記のように規定され、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｓ（Ｏ）ｍＲ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２５、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＯＲ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３ＯＲ１２、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’Ｃ（＝ＮＯＲ２１）Ｒ１３、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ２７）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、（ＣＲ１０Ｒ２８）ｎ’ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ２５）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
但し、前記シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル成分は、任意に置換されうる；
Ｒ３は、水素原子又はＱ−（Ｙ１）ｔである；
Ｑは、アリール又はヘテロアリール基である；
ｔは、１、２、又は３である；
Ｙ１は、独立して、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロ置換Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＹ２から選択される；
Ｙ２は、ＯＲ８、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｍ”Ｒ１１、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍ”ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ＲｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯ２（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎ’ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＺＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＮ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、Ｃ（Ｚ）ＮＲ８ＯＲ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ”ＯＲ１１、Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＯＲ２１）Ｃ（Ｚ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＲ２１）Ｒ８、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＳＲ１１、ＮＲ１０Ｃ（＝ＣＲ１４Ｒ２４）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝ＮＯＲ１３）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（＝ＮＲ１３）ＺＲ１１、ＯＣ（Ｚ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ”ＣＦ３、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＣＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、又はナフト−２−イルであり、これらは、任意に１又は２つの置換基によって置換され、置換基のそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、又は５−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、Ｃ（Ｚ）ＯＲ２３、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ３６、ＳＲ５、ＳＯＲ５、ＯＲ３６、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、ＺＣ（Ｚ）Ｒ３６、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ２３、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｚ）ＮＲ１６Ｒ２６、Ｃ（Ｚ）ＯＲ８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｍＲ８、ＯＲ８、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ８、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、ＺＣ（Ｚ）Ｒ８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１６Ｒ２６である；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して水素原子若しくはＣ１−４アルキルであり、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ２２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、水素原子、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、又はＲ１１である；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、或いは、Ｒ８及びＲ９は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
Ｒ１２は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールＣ１−４アルキル、又はＳ（Ｏ）２Ｒ２５である；
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルから選択され、これらの成分の全ては任意に置換されうる；
Ｒ１４及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、ニトロ又はシアノである；
Ｒ１５は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ１６及びＲ２６は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキル、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成することができ、環は、任意に、酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１２から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、置換アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールアルキルであり、又は共に酸素原子若しくは硫黄原子を表す；
Ｒ２１は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ２２は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ２３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルである；
Ｒ２５は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである；
Ｒ２７は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ２８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキル成分であり、これらの全ては任意に置換されうる；そして
Ｒ３６は、水素原子又はＲ２３である；
或いは、上記の化合物の製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００６３】
この式の具体的な化合物には、
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−クロロプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−アジドプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−メチルスルフォンアミドプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−フェニルメチル）アミノプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−メチル）アミノプロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（１−ピロリジニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（メチルチオ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［２−（４−モルフォリニル）エチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノプロピル］−４−（３−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノプロピル］−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（メチルチオ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−１−［３−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［２−（メチルチオ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［２−（メチルスルフィニル）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［４−（４−モルフォリニル）ブチル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（２，２−ジエトキシエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−ホルミルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−ヒドロキシイミニルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−シアノメチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリド−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（２−クロロピリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（２−アミノ−４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（４−カルボキシプロピル）プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（４−カルボキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−カルボキシメチル）エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（３−カルボキシ）エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−プロピル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−カルボキシエチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
１−メチル−４−フェニル−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−メチル−４−［３−（クロロフェニル）］−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−メチル−４−（３−メチルチオフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−１−メチル−４−（３−メチルスルフィニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
（＋／−）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（メチルスルフィニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチルスルフォニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（３−フェノキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−［３−（フェニルチオ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−キノリル）イミダゾール；
（＋／−）−１−（３−フェニルスルフィニルプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（３−エトキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（３−フェニルスルフォニルプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾール；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリミド−２−オン−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
（＋／−）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
（Ｅ）−１−（１−プロペニル）−４−（フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（２−プロペニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
５−［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルピリド−４−イル）イミダゾール；
１−［３−（４−モルフォリニル）プロピル］−５−（４−ピリジニル）−４−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−カルボキシ−２，２−ジメチルエチル）イミダゾール；
１−（１−ホルミル−４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
１−（２，２−ジメチル−３−モルフォリン−４−イル）プロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−１−（２−アセトキシエチル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ベンジルピロリン−３−イル）イミダゾール；
５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−メチルピペリジン）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−モルフォリノ−１−プロピル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール；
５−［（２−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（イソプロピル）アミノピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−Ｎ−モルフォリノ−１−プロピル）イミダゾール；
５−（２−アセトアミド−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルチオ）ピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジン）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ−４−ピリミジニル）］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−チオピラニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−ピラニル）イミダゾール；
５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノエチル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフィニルピラニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−４−スルフォニルピラニル）イミダゾール；
５−（２−メチルアミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（４−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（１，３−ジオキシシクロペンチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルオキシム）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルヒドロキシルアミン）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ尿素）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ尿素）イミダゾール；
５−（２−アミノ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ケトシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（ｃｉｓ−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（ｔｒａｎｓ−１−ピロリジニル）シクロヘキシル］イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−エチニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（１−プロピニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アセトアミド−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−シアノメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−ヒドロキシ−４−（１−プロピニル）−シクロヘキシル］イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ベンジルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−シアノメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−シアノエチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−アミノエチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−（２−ニトロエチル）シクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシメチル−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−チオメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−Ｎ−メチルアミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−アミノメチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−アミノ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［４−（２−アミノ）ピリミジニル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキシラニルシクロヘキシル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルスルフィニル−４−ピリミジニル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（メチル−４−ピペリジニル）−５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
５−［（２−ベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（４−テトラヒドロチオピラニル）アミノピリミジン−４−イル］イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（３−クロロベンジルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（１−ナフチルメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（１−ベンジル−４−ピペリジニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
４−（フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［２−［３−（モルフォリノ）プロピル］アミノピリミジン−４−イル］イミダゾール；
５−［２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（ピペロニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（４−ピペリジニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（５−クロロトリプトアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
５−［（２−［１−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２メチルチオ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−ヒドロキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−オキソシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−イソプロポキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−イソプロポキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−メトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［（２−エトキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリジニル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メトキシフェノキシ）−４−ピリジニル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ピリジニル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−アミノカルボニルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−エチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−ベンジルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−シアノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２，６−ジメチルフェノキシ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
１−［３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（フェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フェニルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フェノキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（３−（Ｎ−モルフォリノ）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−ヒドロキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（２−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（ピペリジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（４−メチルスルフォニルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−チオフェノキシピリミジン−４−イル）イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［２−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）ピリジン−４−イル］イミダゾール；
５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−４−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）イミダゾール；
５−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシピリミジン−４−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−イソプロポキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
１−（４−ピペリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
５−（２−ヒドロキシ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−イソプロポキシ−４−ピリジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
５−（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［１−メチル−４−ピペリジニル］イミダゾール；
５−（２−エトキシ−４−ピリミジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ピペリジニル）イミダゾール；
１−（１−エチルカルボキシルピペリジン−４−イル）−３−（４−チオメチルフェニル）−５−［２−（チオメチル）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
１−（１−エチルカルボニルピペリジン−４−イル）−４−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−［（２−メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］イミダゾール；
２−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノメチルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
（＋／−）−２−（４−メチルスルフィニルフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
２−（４−メチルチオフェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（２−フェノキシ−４−ピリミジニル）イミダゾール；
並びにこれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００６４】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、その製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これに限定されない：
2006508051.tif 000003
但し、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−５アルコキシ、又はアリールＣ１−５アルキルである；
Ｒ２及びＲ４は、独立して、水素原子、Ｃ１−５アルキル、アリール、アリールＣ１−５アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−５アルキル、複素環又は複素環Ｃ１−５アルキルである；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３アルキルである。
【００６５】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、その製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これに限定されない：
2006508051.tif 000004
但し、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ若しくはＮＨであり、成分Ｘ−Ｒ１は、水素原子である；
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、それらの全ては、水素原子を除いて、任意に置換されうる；
Ｖは、ＣＨ又はＮである；
Ａｒは、アリール又はヘテロアリール環であり、それらの何れかは、任意に置換されうる；
Ｘ１及びＸ２のうち一方は、Ｎであり、他方は、ＮＲ１５であるが、Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、又はアリールＣ１−６アルキルである；
Ｘ３は、共有結合又はＣ（Ｒ２）（Ｒ３）である；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、任意に置換したＣ１−６アルキルを表し、又はＲ２及びＲ３は、炭素原子と共に、これと結合して、任意に置換したＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される３つのヘテロ原子まで含む５−から７−員の複素環を形成する；
ｎは、０、１、２、３、又は４である；
Ｙは、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、又はＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり、それらのうち何れかは、水素原子を除いて、任意に置換されてもよく、又はＲ４及びＲ５は、窒素原子と共に、これと結合して、４−から１０−員の任意に置換した単環式若しくは二環式の環を形成する；
Ｒ１３は、水素原子、Ｘ−Ｒ１、ハロゲン、任意に置換したＣ１−６アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１４、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、若しくはＯ、Ｓ、及びＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を任意に含む５−から７−員のＮ−へテロシクリル環である；
Ｒ１４は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１２若しくは任意に置換したＣ１−６アルキル、任意に置換したアリール、任意に置換したアリールＣ１−６アルキル若しくはＳ（Ｏ）２Ｒ８である；
Ｒ６は、水素原子又はＣ１−６アルキルである；
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルである；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルである；
Ｒ９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はアリールである；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ２−６アルケニル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ２−６アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル及びヘテロアリールＣ２−６アルケニルであり、それらの全ては、任意に置換されうる；或いは、ＮＲ１０Ｒ１１は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される更に多くのヘテロ原子を任意に含む５−から７−員のヘテロシクリル環を表すことができる；そして
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である。
【００６６】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これに限定されない：
2006508051.tif 000005
但し、Ｒ１は、４−ピリジル、４−ピリミジニル、４−キノリル、６−イソキノリニル、キナゾリン−４−イル、１−イミダゾリル、１−ベンゾイミダゾリル、４−ピリダジニル、及び１，２，４−トリアジン−５−イル環から選択されるヘテロアリールであり、ヘテロアリール環は、Ｙ、ＮＨＲａ、任意に置換したＣ１−４アルキル、ハロゲン原子、水酸基、任意に置換したＣ１−４アルコキシ、任意に置換したＣ１−４アルキルチオ、任意に置換したＣ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、又は５から７員で、任意に酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含むＮ−ヘテロシクリル環により、１〜３回置換される；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａである；
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子である；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルである；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ヘテロアリール又は縮合フェニル含有環（ｆｕｓｅｄ  ｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｉｎｇ）系であり、１又は２の置換基により任意に置換され、これらのそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、フェニル、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｚ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＯＲｆ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−１０アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒｆ、任意に置換したフェニル、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル又はＲ８である；
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ２は、水素原子、−（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＲ９、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＳ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
ｎは、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｚは、酸素原子又は窒素原子である；
Ｒ５は、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ５の成分を除く、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＮＲ７Ｒ１７であり；
Ｒ６は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−４アルキルから選択され、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、及びヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されうる；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、任意に置換したＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ１−４アルキルである；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ１２は、水素原子又はＲ１６である；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキルであり、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ（Ｚ）−Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ２３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、それらの全ては、任意に置換されうる。
【００６７】
これらの式の具体的な化合物には、
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン；
並びにこれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００６８】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006508051.tif 000006
但し、Ｒ１は、４−ピリジル、又は４−ピリミジニル環であり、環は、Ｙ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、ＣＨ２ＯＲ１２、アミノ、モノ−及びジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノ、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、又は５から７員で、任意に酸素原子、硫黄原子若しくはＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含むＮ−ヘテロシクリル環により、１回又はそれ以上置換される；
Ｙは、Ｘ１−Ｒａである；
Ｘ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮＨである；
Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールＣ１−６アルキルであり、これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｒｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｒ４は、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、又はヘテロアリールであり、１又は２の置換基により任意に置換され、これらのそれぞれは、独立して選択され、４−フェニル、４−ナフト−１−イル、５−ナフト−２−イル、又は６−ナフト−２−イル置換基に対して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ７Ｒ１７、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＣＯＲ１２、−ＳＲ５、−ＳＯＲ５、−ＯＲ１２、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１６、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＮＲ１０Ｒ２０、及び置換基の他の位置に対して、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｚ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＣＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＯＲｆ、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、−ＺＣ（Ｚ）Ｒｆ、−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒｆ、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｍ’ＮＲ７Ｒ１７、又は−（ＣＲ１０Ｒ２０）ｍ”ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒｆは、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル又はＲ８である；
ｖは、０、１、又は２である；
ｍは、０、１、又は２である；
ｍ’は、１又は２である；
ｍ”は、０、１、２、３、４、又は５である；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ（Ｈ）（Ａ）（Ｒ２２）、−（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＲ９、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＯ２、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣＮ、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＳ（Ｏ）ｍ’ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）ＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（Ｚ）ＮＲ１１ＯＲ９、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮ（ＯＲ６）Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＣ（＝ＮＯＲ６）Ｒ１１、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（＝ＮＲ１９）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ１３Ｒ１４、（ＣＲ１０Ｒ２３）ｎＮＲ１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ１０、５−（Ｒ１８）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−（Ｒ１２）−５−（Ｒ１８Ｒ１９）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである；但し、前記アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、複素環基及び複素環アルキル基は、任意に置換されうる；
Ａは、任意に置換したアリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール環であり、又はＡは、置換したＣ１−１０アルキル基である；
ｎは、０、又は１〜１０の値の整数である；
Ｚは、酸素原子又は窒素原子である；
Ｒ５は、−ＳＮＲ７Ｒ１７である−ＳＲ５及び−ＳＯＨである−Ｓ（Ｏ）Ｒ５の成分を除く、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル又はＮＲ７Ｒ１７である；
Ｒ６は、水素原子、製薬学的に許容できるカチオン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、アロイル、又はＣ１−１０アルカノイルである；
Ｒ７及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−４アルキルから選択され、又はＲ７及びＲ１７は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ１５から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ８は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＯＲ１１、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ１８、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１８、又は（ＣＲ１０Ｒ２０）ｎＮＲ１３Ｒ１４であり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ９は、水素原子、−Ｃ（Ｚ）Ｒ１１、任意に置換したＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ１−４アルキルである；
Ｒ１０及びＲ２０は、それぞれ独立して、水素原子若しくはＣ１−４アルキルから選択される；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルであり、前記アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルは、任意に置換されうる；
Ｒ１２は、水素原子又はＲ１６である；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子若しくは任意に置換したＣ１−４アルキル、任意に置換したアリール若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキルであり、又は窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を含む；
Ｒ１５は、Ｒ１０又はＣ（Ｚ）Ｃ１−４アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−７シクロアルキルである；
Ｒ１８は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキルである；
Ｒ１９は、水素原子、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールである；
Ｒ２３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルＣ１−４アルキルであり、それらの全ては、任意に置換されうる。
【００６９】
これらの式の具体的な化合物には、
１−（ピリド−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
１−（６−アミノピリミジン−４−イル）−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
１−［４−（６，７−ジメトキシキナゾリン）］−３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−５−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１，２，４−トリアゾール；
３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−フェニル−１，２，４−トリアゾール；
並びにこれらの製薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００７０】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、及びその製薬学的に許容できる塩、又はその製薬学的な組成物も含まれるが、これに限定されない：
2006508051.tif 000007
但し、
2006508051.tif 000008
一方のＺ２は、ＣＡ又はＣＲ８Ａであり、他方は、ＣＲ１、ＣＲ１２、ＮＲ６又はＮであり、それぞれのＲ１、Ｒ６及びＲ８は、独立して水素原子又は非干渉置換基である；
Ａは、−ＣＯ（Ｘ）ｊＹであり、Ｙは、ＣＯＲ２又はその同配体（isostere）であり、Ｒ２は、水素原子又は非干渉置換基、Ｘは、好ましくは長さ２〜６Åのスペーサーであり、ｊは、０又は１である；
Ｚ３は、ＮＲ７又はＯである；
それぞれのＲ３は、独立して、非干渉置換基であるが、「非干渉置換基（ｎｏｎｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、化合物の阻害剤活性を減少させないものである；
ｎは、０〜３である；
Ｌ１及びＬ２のそれぞれは、リンカーである；
それぞれのＲ４は、独立して、非干渉置換基である；
ｍは、０〜４である；
Ｚ１は、ＣＲ５又はＮであり、Ｒ５は、水素原子又は非干渉置換基である；
ｌ及びｋのそれぞれは、０〜２の整数であり、ｌ及びｋの合計は、０〜３である；
Ａｒは、０〜５の非干渉置換基で置換されたアリール基であり、２つの非干渉置換基は、縮合環を形成することができる。
【００７１】
Ｌ２と結合したＡｒの原子とα環の中心との距離は、好ましくは４．５〜２４Åである。
【００７２】
本出願において使用する「非干渉置換基」は、式（１）の化合物の活性を残して定性的に損なわれていないｐ３８−α活性を阻害する置換基である。したがって、当該置換基は、ｐ３８−αの阻害の程度を変化させてもよい。しかしながら、式（１）の化合物がｐ３８−α活性を阻害する能力を残す限り、置換基は「非干渉」として分類されるであろう。Ｐ３８−α活性を阻害するいくつかの化合物の能力を測定する多くの測定法を、技術として利用できる。このような評価のための全血液測定法を、以下に詳細に説明する：ｐ３８−αの遺伝子を複製し、蛋白質を組換え型により調製することができ、その活性を、この活性を妨げるため任意に選択される化合物の活性の測定を含めて、測定した。分子の本質的な特徴が、緻密に規定される。「非干渉置換基」により占有される位置は、技術として理解される従来の有機成分により置換されうる。そのような置換基の客観的な限界をテストすることは本発明に対して不適切である。化合物の本質的な特徴は、本出願における特殊性により示されるものである。
【００７３】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006508051.tif 000009
但し、ＨＥＴは、１〜４のＮ、Ｓ又はＯ原子を有する５から７員の複素環であり、複素環は、１〜３のＣ１−Ｃ４の分岐鎖又は直鎖のアルキル基で置換される。ＨＥＴは、任意にハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯＲ’２、ＣＯＮ（Ｒ’）２、及びＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２で置換されうる；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ’である；
ｎは、１〜３である；
Ｒ’は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル若しくはアルキニル、フェニル又は、ハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、水酸基、メチル若しくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で置換されるフェニルから選択される；或いはハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、水酸基、メチル若しくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換した５〜６員の複素環系から選択される；
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、水酸基、又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシから選択される；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニロキシから選択される；それぞれは、任意に−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、又はＲ３で置換される；
Ｒ３は、５〜６員の芳香族環状炭素又は複素環系から選択される。
【００７４】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006508051.tif 000010
但し、Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール環であり、環は任意に置換される；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環基、又はヘテロシクリルＣ１−１０アルキル成分である；これらの成分のそれぞれは、水素原子を除き、任意に置換される；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、又はヘテロシクリルＣ１−１０アルキル成分である；これらの成分のそれぞれは、任意に置換されうる；
Ｘは、Ｒ２、ＯＲ２、Ｓ（Ｏ）ｍＲ２又は（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ１４若しくは（ＣＨ２）ｎＮＲ２Ｒ４である；
ｎは、０又は１〜１０の値の整数である；
ｍは、０又は１若しくは２の値の整数である；
Ｒ４及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換したＣ１−１４アルキル、任意に置換したアリール、若しくは任意に置換したアリールＣ１−４アルキルから選択され、又はＲ４及びＲ１４は、窒素原子と共に、これと結合して、５から７員の複素環を形成し、環は、任意に酸素原子、窒素原子又はＮＲ９から選択される更に多くのヘテロ原子を含み、環は任意に置換されうる；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ１−１０アルキル成分である；これらの成分のそれぞれは、水素原子を除き、任意に置換されうる；
Ｒ９は、水素原子、Ｃ（Ｚ）Ｒ６、任意に置換したＣ１−１０アルキル、任意に置換したアリール又は任意に置換したアリールＣ１−４アルキルである；
Ｚは、酸素原子又は硫黄原子である。
【００７５】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物、或いは、それらの製薬学的に許容できる塩も含まれるが、これらに限定されない：
2006508051.tif 000011
但し、Ｑ１及びＱ２のそれぞれは、独立して、５から６員の芳香族環状炭素若しくは複素環系、又は芳香族環状炭素、芳香族複素環若しくは芳香族環状炭素と芳香族複素環との組み合わせを含む８から１０員の二環式環系から選択される；
Ｑ１を構成する前記環は、１〜４の置換基で置換され、この置換基のそれぞれは、独立して、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’若しくはＣＯＮＲ’２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキル基；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’若しくはＣＯＮＲ’２で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基；ＮＲ’２；ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；ＣＮ；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ４；Ｎ（Ｒ’）Ｒ４；Ｎ（Ｒ４）２；ＯＲ４；ＯＣ（Ｏ）Ｒ４；ＯＰ（Ｏ）３Ｈ２；又はＮ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２から選択される；
Ｑ２を構成する前記環は、任意に４つまでの置換基で置換され、この置換基のそれぞれは、独立して、ハロ；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３若しくはＣＯＮＲ’２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基；ＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３若しくはＣＯＮＲ’２で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ基；ＮＲ’２、ＯＣＦ３；ＣＦ３；ＮＯ２；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’；Ｒ３；ＯＲ３；ＮＲ３；ＳＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；ＳＲ’；Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２；ＳＣＦ３；Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２；又はＣＮから選択される；
Ｒ’は、水素原子、又はハロ、メトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、水酸基、メチル若しくはエチルから独立して選択される１〜３の置換基で置換される（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル；（Ｃ２−Ｃ３）−アルケニル；（Ｃ２−Ｃ３）−アルキニル；フェニルから選択される；
Ｒ３は、５〜６員の芳香族環状炭素又は複素環系から選択される；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、若しくはＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；或いはＮ（Ｒ’）２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、若しくはＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２で任意に置換される５〜６員の環状炭素又は複素環系から選択される；
Ｘは、存在する場合には、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｒ２）２−、又は−Ｃ（ＯＲ２）２−から選択される；
それぞれのＲは、独立して、水素原子、−Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＲ２、ＳＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２、から選択されるが、２つの隣接したＲは、任意に互いに結合され、それぞれのＹと共に、これに結合して、４〜８員の環状炭素又は複素環を形成する；
Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、若しくは（Ｃ１−Ｃ３）−アルケニルから選択され；それぞれ任意に、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、若しくはＲ３で置換される；
Ｙは、Ｎ又はＣである；
Ｚは、存在する場合には、Ｎ、ＮＨ、又は、化学的に可能であれば、Ｏである；
Ａは、存在する場合には、Ｎ又はＣＲ’である；
ｎは、０又は１である；
Ｒ１は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、水酸基、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシである。
【００７６】
本発明の実施において有用な化合物には、下記式の化合物も含まれるが、これに限定されない：
2006508051.tif 000012
但し、Ａは、
2006508051.tif 000013
（但し、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’は、それぞれ独立して、Ｈ、ペルハロまでハロゲンにより任意に置換されるＣ１−１０−アルキル、ペルハロアルコキシまでハロゲンにより任意に置換されるＣ１−１０アルコキシ、ハロゲン；ＮＯ２又はＮＨ２である；
Ｒ６’は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、−ＮＨＣＯＲ１；−ＮＲ１ＣＯＲ１；ＮＯ２；
2006508051.tif 000014
であり、
Ｒ４’、Ｒ５’、又はＲ６’のうち１つは、−Ｘ−Ｙである；
２つの隣接したＲ４’−Ｒ６’は、共に、任意にＣ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール又はＣ６−１２アラキルにより置換される、アリール又はヘテロアリール環でありうる；
Ｒ１は、任意にペルハロまでハロゲンにより置換される、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル基である；
Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｏ−である；
Ｘは、Ｙがピリジルである場合には、更に単結合である；
Ｙは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ピリドン、ピラジン、ベンゾジオキサン、ベンゾピリジン、ピリミジン又はベンゾチアゾールであり、それぞれ、任意に、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、−ＳＣＨ３若しくはＮＯ２又は、Ｙがフェニルの場合には、
2006508051.tif 000015
により置換される）；
又はその製薬学的に許容できる塩；
或いは、
2006508051.tif 000016
（但し、Ｒ１は、Ｃ３−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ１−Ｃ１０−アルキル、及びペルハロまで置換したＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ２は、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１４−ヘテロアリール、置換したＣ６−Ｃ１４−アリール若しくは置換したＣ３−Ｃ１４−ヘテロアリールである；
但し、Ｒ２が置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、及びｎ＝０−３であるＶｎからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換されることが好ましく、それぞれのＶは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４−アルカリール（alkaryl）、Ｃ４−Ｃ２４−アルカヘテロアリール（alkheteroaryl）、置換したＣ１−１０−アルキル、置換したＣ３−１０−シクロアルキル、置換したＣ６−Ｃ１４−アリール、置換したＣ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、置換したＣ７−Ｃ２４−アルカリール及び置換したＣ４−Ｃ２４−アルカヘテロアリールからなる群から選択される；
但し、Ｖが置換基である場合には、ペルハロ置換までされるハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５’、−ＮＲ５Ｒ５’、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５’及び−ＮＯ２からなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換される；
Ｒ５及びＲ５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４−アリール、Ｃ３−Ｃ１３−ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ２４−アルカリール、Ｃ４−Ｃ２３−アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換した（up to per-halosubstituted）C1-10アルキル、ペルハロまで置換したＣ３−１０−シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−Ｃ１４−アリール及びペルハロまで置換したＣ３−Ｃ１３−ヘテロアリールから選択される）；
又はそれらの製薬学的に許容できる塩；
或いは、
（Ｃ）  式−Ｌ−（Ｍ−Ｌ１）ｑの４０炭素原子までの置換した成分
（但し、当該成分は、ＬがＤ、Ｌ１に直接結合される５−〜６−員環構造である場合には、少なくとも５員の置換した環状成分を含み、Ｍは、少なくとも１つの原子を有する橋かけ基（bridging group）であり、ｑは、１〜３の整数であり；Ｌ及びＬ１のそれぞれの環構造は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群の０〜４員のものを含む；
Ｌ１は、−ＳＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により置換される；
Ｒｙは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにペルハロまで任意にハロ置換される２４の炭素原子までの炭素ベースの成分である；
Ｒｚは、水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベースの成分であるが、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される；
Ｒｘは、Ｒｚ又はＮＲａＲｂであるが、その場合、Ｒａ及びＲｂは、
i）独立して、水素原子、
Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される３０の炭素原子までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるもの、或いは
Ｒｆが水素原子又は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲン、水酸基及び２４の炭素原子までの炭素ベース置換基により任意に置換される２４までの炭素ベース成分であって、当該２４の炭素原子までの炭素ベース置換基が、Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換されるものである、−ＯＳｉ（Ｒｆ）３
であり；或いは
ii）Ｒａ及びＲｂは、共に、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造、或いはハロゲン、水酸基、又はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み並びにハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、により置換される、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子の５〜７員の複素環構造を形成し；或いは
iii）Ｒａ又はＲｂのうち１つは、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５の二価のアルキレン基又は、成分Ｌと結合して少なくとも５員の環状構造を形成する置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基であり、当該置換したＣ１−Ｃ５の二価のアルキレン基の置換基は、ハロゲン、水酸基、並びにＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を任意に含み及びハロゲンにより任意に置換される２４の炭素原子までの炭素ベース置換基、からなる群から選択される）；
又はその製薬学的に許容できる塩である；
Ｂは、三環系まで置換していない若しくは置換した、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む少なくとも１つの５−若しくは６−員の芳香族の化学構造を有する３０の炭素までの原子を伴う、アリール又はヘテロアリール成分；
（但し、Ｂが置換される場合には、Ｂは、ペルハロまでなされるハロゲン及び、ｎが０〜３であるＷｎからなる群から選択される１又はそれ以上の置換基により、置換され、それぞれのＷは、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ２−１０−アルケニル、置換したＣ１−１０−アルコキシ、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ４−２３アルカヘテロアリール及び−Ｑ−Ａｒからなる群から選択される；
Ｗが置換基である場合には、Ｗは、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びペルハロまでなされるハロゲンからなる群から独立して選択される１又はそれ以上の置換基により置換される；
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、ペルハロまで置換したＣ１−１０アルキル、ペルハロまで置換したＣ２−１０−アルケニル、ペルハロまで置換したＣ３−１０シクロアルキル、ペルハロまで置換したＣ６−１４アリール及びペルハロまで置換したＣ３−１３ヘテロアリールから選択される；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）７、−（ＣＨ２）−ｍ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ７）−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨＸａ−、−ＣＸａ２−、−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−及び−Ｎ（Ｒ７）（ＣＨ２）ｍ−であり、この場合においてｍ＝１〜３であり、Ｘａは、ハロゲンである；
Ａｒは、置換されていない、又はペルハロ置換までハロゲンにより置換され及び任意にＺｎ１により置換される、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群（基）の０〜４員（環）を含む５〜１０員の芳香族の化学構造であり、この場合においてｎ１は、０〜３であり、それぞれのＺ置換基は独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７、−ＮＯ２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１３ヘテロアリール、Ｃ７−２４アルカリール、Ｃ４−２３アルカヘテロアリール、置換したＣ１−１０アルキル、置換したＣ３−１０シクロアルキル、置換したＣ７−２４アルカリール及び置換したＣ４−２３アルカヘテロアリールからなる群から選択される；但し、Ｚの１又はそれ以上の置換基は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７及び−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からなる群から選択される）；
又はその製薬学的に許容できる塩である。
【００７７】
これらの式の具体的な化合物には、
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）メチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニルフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−チエニル）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルフォリノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（Ｎ−モルフォリノカルボニル）メトキシフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（２，３−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−ピリジニル）メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フェニルオキシ−３，５−ジクロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（５−フルオロスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチル−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−クロロフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（ジフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２，３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（５−（トリフルオロメタンスルフォニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−メチル−３−フルオロフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（２、３−ジメチルフェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（１−ナフチル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルチオ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−メトキシフェニルオキシ）フェニル）尿素；
Ｎ−（３−メトキシ−２−ナフチル）−Ｎ’−（４−（４−（４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）メチル）フェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−クロロフェニル）−Ｎ’−（フェニル）尿素；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロ−５−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−（４−ピリジニルメチル）フェニル）尿素；
及びそれらの製薬学的に許容できる塩である。
【００７８】
そのような化合物は、公開されたＰＣＴ出願である、ＷＯ９６／２１４５２号、ＷＯ９６／４０１４３号、ＷＯ９７／２５０４６号、ＷＯ９７／３５８５６号、ＷＯ９８／２５６１９号、ＷＯ９８／５６３７７号、ＷＯ９８／５７９６６号、ＷＯ９９／３２１１０号、ＷＯ９９／３２１２１号、ＷＯ９９／３２４６３号、ＷＯ９９／６１４４０号、ＷＯ９９／６４４００号、ＷＯ００／１０５６３号、ＷＯ００／１７２０４号、ＷＯ００／１９８２４号、ＷＯ００／４１６９８号、ＷＯ００／６４４２２号、ＷＯ００／７１５３５号、ＷＯ０１／３８３２４号、ＷＯ０１／６４６７９号、ＷＯ０１／６６５３９号、及びＷＯ０１／６６５４０号に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本出願に組み込まれる。
【００７９】
置換基としてアルケニル又はアルキニル成分が存在する本出願における全ての場合において、不飽和結合、即ち、ビニレン又はアセチレン結合、が、ORf又は確実にR2成分における場合には、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子成分と直接結合されないことが好ましい。
【００８０】
本出願において使用される「任意に置換した」は、特に規定されていない限り、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素等のハロゲン；水酸基；水酸基で置換したＣ１−１０アルキル；メトキシ若しくはエトキシ等のＣ１−１０アルコキシ；メチルチオ、メチルスルフィニル若しくはメチルスルフォニル等の、ｍが０、１、又は２であるＳ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７基におけるようなアミノ、モノ及びジ置換したアミノ；或いは、ＮＲ７Ｒ１７が窒素原子と共に、これと結合して、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される更に多くのヘテロ原子を任意に含む５−から７−員環を形成するように環化しうる場合；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等若しくはシクロプロピルメチル等のＣ１−１０アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル基；ＣＦ３等のハロ置換したＣ１−１０アルキル；アリール成分も１若しくは２回ハロゲン；水酸基；水酸基で置換したアルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍアルキル；ＮＲ７Ｒ１７基におけるようなアミノ、モノ及びジ置換したアミノ；アルキル若しくはＣＦ３により置換されうる、フェニル等の任意に置換したアリール、又はベンジル、フェネチル等の任意に置換したアリールアルキル；のような基で置換されることを意味するものとする。
【００８１】
本発明において有用な阻害剤は、全ての製薬学的に許容できる塩の状態で使用されうる。用語「製薬学的に許容できる塩」は、製薬学的に許容できる無毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。本発明によって利用される化合物が酸性である場合には、その対応する塩を、無機塩基及び有機塩基を含む製薬学的に許容できる無毒性の塩基から、簡便に調製することができる。そのような無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（原子価の高いもの及び原子価の小さいもの）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（原子価の高いもの及び原子価の小さいもの）、カリウム、ナトリウム、亜鉛及びその他同種類のものの塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。製薬学的に許容できる有機の無毒性の塩基に由来する塩には、第一、第二及び第三アミン、並びに環状アミン、及び天然に存在する及び合成される置換したアミン等の置換したアミンが含まれる。無機及び有機酸の塩基性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸及びマンデル酸 もまた含まれる。更に、前記記載の化合物の製薬学的に許容できる塩は、また、例えば、置換基がカルボキシ成分を含む場合には、製薬学的に許容できるカチオンを用いて形成されうる。適当な製薬学的に許容できるカチオンは、当業者において公知であり、これには、アルカリ性カチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン及び第四アンモニウムカチオンが含まれる。
【００８２】
他の製薬学的に許容できる有機の無毒性の塩基であって、これから塩を形成することができるものには、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
【００８３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を、単一の治療剤として又は他の治療剤と組み合わせて用いることができる。これらの化合物と有効に組み合わせることができる薬剤には、免疫系の細胞を標的にするモノクローナル抗体、抗体又は免疫性若しくは非免疫性サイトカインを標的にする可溶性レセプター若しくはレセプター融合蛋白、及び細胞分裂、タンパク質合成、又はmRNA転写若しくは翻訳の小さい分子の阻害剤、或いは免疫細胞の分化、活性化又は機能（例えば、サイトカイン分泌）の阻害剤が含まれる。
【００８４】
本出願において使用される下記用語は、下記のことを意味する：
「ハロ（halo）」又は「ハロゲン（halogen）」には、ハロゲン：クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれる；
「Ｃ１−１０アルキル」又は「アルキル」は、他のことで鎖長が制限されない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含むが、これらに限定されない１から１０の炭素原子の直鎖及び分岐鎖両方のラジカルである；
用語「シクロアルキル」は、本出願において、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない環状ラジカル、好ましくは３から８の炭素原子の環状ラジカルを意味するために、用いられる；
用語「シクロアルケニル」は、本出願において、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニル等を含むが、これらに限定されない、少なくとも１つの二重結合を有する環状ラジカル、好ましくは５から８の炭素原子の環状ラジカルを意味するために、用いられる；
用語「アルケニル」は、全ての出現について本出願において、鎖長が制限されない限り、エテニル、１−プロペニル、２-プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２-ブテニル等を含むが、これらに限定されない、鎖における二つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する、２〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のラジカルを意味するために、用いられる；
「アリール」は、フェニル及びナフチルである；
「ヘテロアリール」は（それ自体で又は「ヘテロアリールオキシ」若しくは「ヘテロアリールアルキル」等の、いくつかの組み合わせにおいて）、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、若しくはベンゾイミダゾール等を含むが、これらに限定されない、５〜１０員の芳香環系であって、１又はそれ以上の環が１又はそれ以上のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む芳香環系である；
「ヘテロサイクリック（複素環）」は（それ自体で又は「ヘテロシクリルアルキル」等の、いくつかの組み合わせにおいて）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、若しくはイミダゾリジン等を含むが、これらに限定されない、飽和又は部分的に不飽和の４〜１０員環系であって、１又はそれ以上の環が１又はそれ以上のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む環系である；
用語「アラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロサイクリック（複素環）アルキル」は、本出願において、別に指示がない限り、本出願においても定義したアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリック（複素環）成分と結合したＣ１−４の前記定義したアルキルを意味するために、用いられる；
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドＳ（Ｏ）であり、「チオ」は、そのスルフィドを意味し、用語「スルフォニル」は、十分にオキシド化したＳ（Ｏ）２成分である；
「アロイル」は、Ａｒが前記定義したようなフェニル、ナフチル、又はアリールアルキル誘導体であるＣ（Ｏ）Ａｒであり、そのような基は、ベンジル及びフェネチルを含むが、これらに限定されない；
「アルカノイル」は、アルキルが前記定義されたものであるＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキルである。
本出願における目的として、Ｒ１又Ｒ２の「核」４−ピリミジニル成分は、下記式を意味する：
2006508051.tif 000017
【００８５】
本発明の実施において有用な化合物は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を含むことができ、ラセミ及び任意に活性型で存在することができる。これらの化合物の全ての使用が、本発明の目的の範囲内に含まれる。
【００８６】
本発明の実施において有用な化合物には、下記表Ａ〜Ｃに示される複数の化合物も含まれるが、これらに限定されない：
【００８７】
2006508051.tif 000018
2006508051.tif 000019
【００８８】
2006508051.tif 000020
2006508051.tif 000021
2006508051.tif 000022
2006508051.tif 000023
2006508051.tif 000024
2006508051.tif 000025
2006508051.tif 000026
2006508051.tif 000027
2006508051.tif 000028
2006508051.tif 000029
2006508051.tif 000030
2006508051.tif 000031
【００８９】
2006508051.tif 000032
2006508051.tif 000033
2006508051.tif 000034
2006508051.tif 000035
2006508051.tif 000036
【００９０】
前記した複数の化合物は、指標及び具体例のみのために与えられる。ｐ３８キナーゼの他の修飾因子が、それら修飾因子が標的蛋白質を基準として十分な活性を示すと規定されて、本発明において有用であることを理解すべきである。
【００９１】
［処方及び投与方法］
本発明において有用な製薬組成物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（前記記載したもの等）並びに製薬学的に許容できる担体、賦形剤、希釈剤及び／又は塩を含む。
【００９２】
製薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩は、当該担体、希釈剤、賦形剤、及び／又は塩が、製剤（処方）のうち他の成分のそれぞれの作用に影響を及ぼしてはならないこと、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の治療上の利点を害する影響を及ぼさないこと、及びそのレシピエント（受給者）に対して有害でないこと、を意味する。
【００９３】
本発明を実施するため化合物又はその製薬組成物の投与を、全身的及び／又は局所的に（例えば、骨折、骨切断、又は整形外科術の部位に）前記化合物を与える全ての方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、非経口経路、及び十二指腸内経路等が含まれる。
【００９４】
局所的な投与において、前記化合物及びその製薬組成物は、骨折、骨切断、又は移植の部位に、例えば、骨折部位若しくは骨治癒部位に適当な溶媒（例えば、落花生油等の油性溶媒）中に入れて前記化合物を注射することにより或いは開手術（open surgery）の場合には、骨ろう、鉱質除去された骨粉、重合体の骨接合剤（polymeric bone cement）、骨のシーラント、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ乳酸−ポリグリコール酸等の適当な担体中に入れてそのような化合物を骨折部位若しくは骨治癒部位へ局所投与することにより、投与される。一方、局所的な投与を、適当な担体を使用した前記化合物の溶液又は分散液をその表面上に塗布することによって、或いはダクロンメッシュ（dacron-mesh）、ジェルフォーム（gel-foam）及びキール骨（kiel bone）、若しくは補綴等の整形外科において通常使用される固体又は半固体の移植片（インプラント）にそれを配合することによって、行うことができる。
【００９５】
局所的な投与のため、前記化合物又はその製薬組成物を、１又はそれ以上の担体中に懸濁又は溶解される活性成分を含む適当な軟膏中に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、 流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、ラクトース等の糖及び水が含まれるが、これらに限定されない。一方、前記製薬組成物を、１又はそれ以上の担体中に懸濁又は溶解される活性成分を含む適当なローション剤或いはクリーム中に処方することができる。適当な担体には、鉱油、 ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルろう（cetyl esters wax）、セテアリールアルコール（cetearyl alcohol）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
治療されるべき個々の状態、障害又は疾患（疾病）に依存するが、その他の治療剤を、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と共に投与することができる。それらの治療剤を、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤含有組成物から、多様な投薬の療法の一部として、どのような順序でも連続して投与することができる（連続又は間欠投与）。一方、それらの剤を、単一の組成物においてｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と共に混ぜて、単独の投薬形態の一部とすることができる（同時又は併用投与）。
【００９７】
経口投与のため、本発明において有用な製薬組成物は、液剤、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、顆粒剤、半固体剤（semisolid）、徐放性製剤、エリキシル剤、及び煙霧剤等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等の各種賦形剤を含む錠剤は、デンプン、好ましくはジャガイモ若しくはタピオカデンプン、及び一定の複合ケイ酸塩等の各種崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴム等の結合剤と共に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム（sodium lauryl sulfate）及びタルク等の滑剤が、錠剤にする用途として、多くの場合、極めて有用である。同様の型の固体組成物もまた、軟及び硬カプセル剤（soft and hard-filled gelatin capsule）におけるフィラー（充填剤）として、用いられる；この点について、好ましい材料にもラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤が経口投与のため望まれる場合には、本発明の化合物を、各種甘味剤、調味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの各種同様の組み合わせ等の希釈剤と組み合わせることができる。
【００９８】
処方の選択は、薬剤投与の方式（例えば、経口投与に関しては、錠剤、丸薬又はカプセル剤の形態での処方が好ましい）及び薬剤物質の生体利用度等の各種要因に依存する。近年、表面積を増大させる、即ち粒子径を小さくすることにより生体利用度を増大させることができるという原理に基づいて、製薬学的な製剤が、生体利用度が低い薬剤のため、特に開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、１０から１０００ｎｍの範囲の粒子径の粒子であって、その活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上に支持される粒子を有する製薬学的な製剤が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、薬剤物質が、表面修飾因子の存在下、ナノパーティクル（平均粒子径４００ｎｍ）まで微粉砕され、それから、液体培地に分散されて著しく高い生体利用度を示す製薬学的な製剤を与えるという製薬学的な製剤の製造が記載されている。
【００９９】
本出願において使用される用語「非経口（parenteral）」は、静脈内、筋肉内、腹腔内胸骨内、皮下、髄内及び関節内の注射並びに注入を含む投与方式を意味する。非経口注射用の製薬組成物は、製薬学的に許容できる無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又乳濁液（エマルジョン）並びに使用直前に無菌の注射用溶液又は分散液中に再構成するための無菌パウダーを含む。水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の注射の用途として、特に適している。この点について、用いられる無菌の水性媒体は、当業者にとって公知の標準の技術により、全て容易に得られる。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルには、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース及びそれらの適当な混合物、植物油（オリーブ油等）、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機酸エステルが含まれる。適当な流動度を、例えば、レシチン等の被膜材料の使用によって、分散液の場合には必要とする粒子径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【０１００】
本発明において有用な製薬組成物には、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤に限定されないが、これ等の補助剤も含有させることができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸等の各種抗菌及び抗真菌剤を含有させることにより、微生物の作用の防止をすることができる。糖、及び塩化ナトリウム等の等浸透圧剤（isotonic agent）を含有させることが好ましいこともある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収を遅らせる剤を含有させることにより、注射用製薬の形態に持続吸収性をもたらすことができる。
【０１０１】
場合によっては、薬剤の効果を持続させるため、皮下又は筋肉内注射からの吸収を遅くすることが好ましい。これについては、水溶性の低い結晶又は非結晶材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。そのときの薬剤の吸収率は、その溶解率に依存するが、この溶解率はまた、結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。一方、非経口的に投与した剤形の吸収の遅延は、油状ビヒクル中に薬剤を溶解又は懸濁させることにより達成される。
【０１０２】
注射用徐放性製剤（depot）の形態は、ポリ乳酸、ポリグリコール化合物（polyglycolide）及びポリ乳酸−ポリグリコール化合物等の生分解性高分子において薬剤のマイクロカプセル化マトリックス（microencapsule matrices）を形成させることによって作られる。高分子に対する薬剤の割合及び用いられる特定の高分子の性質に依存して、薬剤放出の割合が調節されうる。他の生分解性高分子には、例えば、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物（anhydride））が含まれる。徐放性の注射用製剤はまた、体組織に適合性のあるリポソーム又は微小乳濁液（microemulsion）中に薬剤を閉じ込めることにより調製される。
【０１０３】
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターにより、或いは殺菌剤を、使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解又は懸濁させることができる無菌固体組成物の形で、配合させることにより、滅菌することができる。
【０１０４】
徐注入による投与は、くも膜下腔内又は硬膜外経路が用いられるときに、特に有効である。一定の割合で化合物を送達することにおいて有用である多数の移植可能又は身体に取り付け可能なポンプが知られている。米国特許第４，６１９，６５２号を確認されたい。
【０１０５】
懸濁液には、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化したイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びこれらの混合物等の懸濁剤を含有させることができる。
【０１０６】
経皮（例えば、局所）投与を目的として、希薄無菌の、水性又は部分的に水性の溶液（多くの場合、約０.１％から５％濃度において）、その他上記非経口の溶液の類似物が調製される。
【０１０７】
本発明において有用な製薬組成物を、経鼻のエアロゾル又は吸入により、投与することもできる。そのような組成物は、製薬製剤の技術において公知の技術に従って、調製され、ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤、生体利用度を増強させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の通常の可溶化又は分散剤を用いて、生理食塩水中で溶液として調製されうる。
【０１０８】
加圧していない粉体組成物においては、きれいに分離した形態にある活性成分を、例えば、直径１００μｍまでの大きさの粒子を含むより大きいサイズの製薬学的に許容できる不活性担体と混合して、使用することができる。適当な不活性担体には、ラクトース等の糖が含まれる。好ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分の粒子が、０.０１から１０μｍまでの範囲内において効果的な粒子径を有する。
【０１０９】
一方、組成物を加圧することができ、これには、例えば、窒素、二酸化炭素又は液化ガス推進剤等の圧縮ガスを含有させることができる。液化推進用媒体及び実際の全組成物は、好ましくは、その活性成分がその中に実質的な程度までも溶解しないようにする。加圧した組成物には、界面活性剤を含有させることもできる。界面活性剤を、液体又は固体の非イオン界面活性剤にすることができ、或いは固体のアニオン界面活性剤にすることができる。ナトリウム塩の形態では、固体のアニオン界面活性剤を使用することが好ましい。
【０１１０】
直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物をカカオバター、ポリエチレングリコール、若しくは坐剤ろう（suppository wax）等の、室温で固体であるが体温で液体であり、そのため直腸又は膣内で溶解し薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤或いは担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１１１】
本発明において有用な組成物を、リポソームの形態で投与することもできる。技術として知られているように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単分子膜又は多重膜の水和液体結晶（hydrated liquid crystal1）により形成される。リポソームを形成することができる全ての無毒性の生理学的に許容でき、かつ代謝できる脂質を使用することができる。リポソームの形態にある本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、及び賦形剤等を含有させることができる。好ましい脂質は、天然及び合成両方の、リン資質及びホスファチジルコリン（レシチン類）である。リポソームを形成する方法は、技術として知られている（例えば、Prescott, E., Meth. Cell Biol. 14:33 (1976)参照）。
【０１１２】
他の製薬学的に許容できる担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清蛋白、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ（colloidal silica）、及び三珪酸マグネシウム等の塩若しくは電解質、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート類、ロウ類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール並びに羊毛脂を含むがこれらに限定されない全ての形態の無毒性の固体、半固体若しくは液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤助剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
固体の製薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖（スクロース）、ゼラチン、麦芽、米、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、及び乾燥脱脂乳等が含まれるが、これらに限定されない。液体及び半固体の賦形剤については、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、及びゴマ油等の石油、動物性、植物性、又は合成由来の油類を含む各種油類から選択することができる。好ましい液体担体、特に注射用溶液のための液体担体には、水、生理食塩水、水性ブドウ糖（デキストロース）、及びグリコールが含まれる。
【０１１４】
一定の量の活性成分を用いて各種製薬組成物を調製する方法は、当業者に知られており、この開示の事実として明白に理解できるであろう。他の適当な製薬賦形剤及びそれらの処方は、E. W. Martin編、Mack Publishing Company、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Science）」第１９版（１９９５）に記載されている。
【０１１５】
本発明において有用な製薬組成物は、０.１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の化合物を含むことができる。少なくとも、投与されるべき組成物又は製剤は、治療される被験者の状態（健康状態）、障害又は疾患を治療するために効果的な量で、本発明に従って、ある含量の化合物（複数）を含有するであろう。
【０１１６】
この技術について通常の知識を有するもの（当業者）のうちある者は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の製薬学的に効果的な量については、経験的に決定することができ、純粋な形態（pure form）が存在する場合には、そのような形態で或いは、製薬学的に許容できる塩、エステル又はプロドラッグの形態で用いることができると認識するであろう。それらの剤を、１又はそれ以上の製薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて製薬組成物として、患者に投与することができる。例えば、ヒト患者に対し投与されるときには、本発明の剤又は組成物のまる一日の用法は主治医による音響医学的な判断（sound medical judgement）の範囲内で決定されるだろうと理解されるであろう。全ての個々の患者に対し特に治療学的に効果的な投与量のレベルは、各種要因：
得られうる細胞応答の型及び程度；用いられる特定の剤又は組成物の活性；用いられる特定の剤又は組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別及び食事制限；投与時間、投与経路、及び剤の排出経路；治療の期間；特定の剤と組み合わせて又は同時に使用される薬剤；並びに医薬技術においてよく知られている同様の要因に依存するであろう。例えば、剤の投与を、目的とする治療効果を得るために要求されるよりも低いレベルで開始し、目的とする効果が得られるまで投与量を徐々に増加させていく技術の能力の範囲内で十分である。
【０１１７】
例えば、１回の投与で又は１日当たり２から４回に分割した投与で、０．０５から５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは１から５０ｍｇ／ｋｇ／日程度の投与量での化合物の経口投与により、満足の行く結果が得られる。例えば、静脈内ボラース、点滴、又は注入による、非経口的な投与においては、０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０５から５００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日程度の投与量が選択されうる。したがって、患者に対する適当な１日当たりの投与量は、２．５から５００ｍｇ経口、好ましくは５から２５０ｍｇ経口、より好ましくは５から１００ｍｇ経口程度、或いは０．５から２５０ｍｇ静注、好ましくは２．５から１２５ｍｇ静注、より好ましくは２．５から５０ｍｇ静注程度である。
【０１１８】
投与量はまた、技術として許容され、かつ常用される技術（ＨＰＬＣが好ましい）により測定して、血中において剤が予め決定された濃度を与えるように患者固有の方法で取り決められうる。したがって、患者の投与量は、規則的に進行している血中濃度を得るように、ＨＰＬＣで測定して、５０から５０００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは１００から２５００ｎｇ／ｍｌ程度に調節される。
【０１１９】
［キット］
本発明は、骨治癒に有用なキットの形態における別々の製薬組成物を組み合わせることにも関する。前記キットは、（１）治療学的に効果的な量のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を含む第一の容器手段と、（２）治療学的に効果的な量の担体、賦形剤又は希釈剤を含む第二の容器手段を有する、２又はそれ以上の容器手段をその中に収容するために厳重に拘束して区画化されている搬送手段を、有することができる。任意に、前記キットは、治療学的に効果的な量の添加剤を含む追加の容器手段を有することができる。
【０１２０】
前記キットは、分割されたボトル又は分割されたホイルポケット等の前記別々の組成物を収容するための容器を含むが、しかしながら、前記別々の組成物はまた単一の分割されない容器に含有されうる。典型的には、前記キットは、別々の成分の投与説明書を含む。前記キットの形態は、別々の成分が異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）又は異なる投与間隔で投与される場合、或いはその組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師により望まれた場合に、特に有利である。
【０１２１】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業においてよく知られており、製薬単位の投与形態（錠剤、及びカプセル剤等））の包装用として広範に使用されている。ブリスター包装は一般に好ましくは透明プラスチック材料の箔で被覆された比較的硬い材料からなる。包装工程中、プラスチック箔においてくぼみが形成される。くぼみは、包装されるべき錠剤又はカプセル剤の大きさ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤は、くぼみ内に置かれ、比較的硬い材料のシートが、プラスチック箔に接して、くぼみが形成された方向から反対側にある箔の表面で封止される。その結果、錠剤又はカプセル剤は、プラスチック箔とシートの間のくぼみ内に密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみを手で押してくぼみの位置でそのシートに開口を作ることによって錠剤又はカプセル剤をブリスター包装から取り出すことができるようなものにする。それから、錠剤又はカプセル剤を、前記開口から取り出すことができる。
【０１２２】
前記キットには、記憶の補助（memory aid）を施すことが望まれうる。例えば、錠剤又はカプセル剤のすぐそばに数字の形で施すことによってその数字を、そのように特定された剤形を摂取すべきであるという療法の日と一致させる。そのような記憶の補助の別の例には、カードに印刷されたカレンダー、例えば、「第一週、月曜日、火曜日…第二週、月曜日、火曜日…」等、がある。記憶の補助の他のバリエーションについては、容易かつ明白に理解できるであろう。「一日当たりの投与量（daily dose）」は、所定の日に服用されるべきただ一つの錠剤又はカプセル剤或いはいくつかの錠剤又はカプセル剤でありうる。また、化合物、そのプロドラッグ、又はその化合物の製薬学的に許容できる塩の一日当たりの投与量は、一つの錠剤又はカプセル剤からなってもよい一方、副化合物の一日当たりの投与量は、いくつかの錠剤又はカプセル剤からなってもよいが、その逆であってもよい。前記記憶の補助は、これを反映すべきである。
【０１２３】
本発明又はそのあらゆる実施形態の目的からはずれることがない限り、本出願において記載された方法や応用に対する他の適当な変更及び適応を行うことは、この関連した技術において通常の知識を有する者の一人には容易かつ明白に理解できるであろう。
【実施例】
【０１２４】
下記実施例は、本発明を詳細に説明するために提供され、本発明を制限するものではない。
【０１２５】
［実施例１］
ＣＯＸ−２阻害剤であるロフェコキシブ(rofecoxib)（Ｖｉｏｘｘ、メルク社製）又はセレコキシブ(celecoxib)（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、ファルマシア社製）で治療したラットにおける骨折治療が劇的に害されることが分かった。
【０１２６】
組織学的研究により、ＣＯＸ−２の機能が、骨折治癒のプロセスの間、軟骨内の骨化に必須であることが示された。ＣＯＸ−２は、炎症誘発性の刺激によって誘発され、ＣＯＸ−２により作られるプロスタグランジンは、炎症を増大させうる。炎症は、骨折治癒の初期段階であり、炎症が分子の骨折治癒カスケード及び細胞内での諸現象を起こすことが理論化されていた。それゆえ、炎症の現象それ自体は骨折治癒カスケードを発生及び維持させるために本質的であり、厳密にはＣＯＸ−２の機能はそうでないとも仮定された。
【０１２７】
雌の、繁殖年齢を終えたＳＤ系（retired breeder Spragie-Dawley）ラットについて皮下大腿骨骨折させた。ラットには、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（表Ｂにおける化合物２５）（３０ｍｇ／ｋｇ）一日当たり一回又は二回、及び骨折阻害に対する正の対照（ポジティブコントロール）としてのビヒクルのみ（コントロール）又はロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ、３ｍｇ／ｋｇ、一日一回）の経口投与量で与えられた。データにより、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が骨折治癒に悪影響を与えないこと及び実際に治癒プロセスを増強又は促進することができるということが示された。
【０１２８】
組織学的分析により、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、石灰化した軟骨の形成並びに新たな骨の形成を増大又は促進させることにより骨折治癒を増強したことが示された。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療したラットの遠位大腿骨（distal femur）の成長板における強力な変化により、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、成長板の軟骨細胞の代謝に影響を与えている可能性があるということが示唆された。
【０１２９】
破骨細胞は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療したラットの骨折仮骨の範囲内で確認された。破骨細胞の量は、定量化されないが、コントロールのラットにおいて認められるおおよそのレベルまでと思われた。
【０１３０】
＜結果＞
（薬剤投与及び骨折産物）
これらの実験に用いられる２４匹のラットの初期の組を、Ａ群とした（表４）。これらのラットは、ビヒクルとしてＰＥＧ３００中に入れた薬剤を１ｍｌ／ｋｇの投与量で与えられた。４つの治療カテゴリーのそれぞれにおいてラットが死んだため、Ａ群において２４匹中６匹のラットが死んだことは、当該バッチのＰＥＧ３００又は１ｍｌ／ｋｇの投与量の何れかの毒性によることが明らかとなった。７番目のラットは、明らかにＰＥＧ３００毒性作用からその外観が弱いため、安楽死させた。残ったラットのうち、５日間の薬剤投与の間、食べない又は飲まない及びかなりの嗜眠行動をはっきりと示すラットについては、一般的に低い健康状態にあることが認められた。この問題を改善するため、別のバッチのＰＥＧ３００（Ｓｉｇｍａ）を選択し、投与量を、用いた動物（ラット２５〜１２４）の残りに対して、０．５ｍｌ／ｋｇまで低下させた。ＰＥＧ３００の毒性はもはや認められなかった。
【０１３１】
骨折治癒に対するＣＯＸ−２選択的ＮＳＡＩＤの効果を試験する実験の先の組には、平均の大きさが約６００ｇである繁殖年齢を終えたの雄のＳＤ系ラットを使用した。これらの動物の大腿骨の骨折を安定化させるため、直径１．１ｍｍのステンレス鋼の棒を用いた。たとえ２５０〜３００ｇの繁殖年齢を終えた雌のＳＤ系ラットを使用する場合でも、この同一直径の棒を、この研究の初期段階の間中、継続して使用した。生じた大腿骨の骨折の質（程度）は、これらのラットにおいて低かった（表４のＡ及びＢ群）。直径１．１ｍｍの棒が、硬すぎ、現に粉砕骨折を引き起こしていたと仮定された。直径０．８及び０．９ｍｍの棒を、より小さい雌のラット（表４のラット５８及び５９）の骨折安定化のために使用して、この仮定を検証した。直径０．８ｍｍの棒は、直径０．９ｍｍの棒よりもわずかであるが有利に働くと思われた。そこで、これらの実験の残りについては、直径０．８ｍｍの棒を使用した（表４のＣ群）。より小さい直径の棒に変えた後、骨折の質は、以前に、より大きいラットを用いて得られた質と同等のレベルまで増大した；Ｃ群の６５匹のラットのうち７匹のみは、骨折の質が低いため、その研究の対象から外した（付録Ａ参照）。
【０１３２】
（Ｘ線写真分析）
全てのラットについて、犠牲にするときにＸ線写真を撮った。代表的なＸ線写真を、図１Ａ〜１Ｉ、２Ａ〜２Ｆ、３Ａ〜３Ｅ、及び４Ａ〜４Ｈに認めることができる。「材料及び方法」のセクションの下方に記載した採点方式を用いると、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラットからの骨折後４週間のＸ線写真は、コントロールのラット又はｒｏｆｅｃｏｘｉｂで治療したラットよりも著しく高い点数を有していた（表１参照）。これらの知見から、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラットにおいて治癒の進むことが明白に示される。
【０１３３】
骨折後４週間のコントロールのラットからのＸ線写真は、標準の治癒応答の結果として生じていると思われる（図１Ａ〜１Ｉ）。大多数のコントロールのラットにおいて、骨折仮骨の頂端では、又は骨折部位の皮質性の骨末端での新たな骨の形成によっては、骨折はブリッジされなかった。ブリッジを示さないラットの例は、ラット＃６５（図１Ａ）である。対照的に、ラット＃１１４（図１Ｈ）からの骨折仮骨の先端半分における骨折部位では、骨折仮骨の頂端でのブリッジ、及び新たな骨の形成（綿玉様の外観の特徴がある）が、顕在化した。図２Ａ〜２Ｆに示すＸ線写真において、骨折治癒におけるロフェコキシブの悪影響が、顕在化した。その骨折の大部分において、その骨折部位は依然として明らかに顕性であり、ほとんど又は全くブリッジが、顕在化しなかった。例外は、ブリッジが顕在化するラット＃９６（図２Ｂ）であった。ラット＃１２３のＸ線写真（図２Ｆ）は、ある角度（視点）で（Ｘ線ビームと大腿骨の長軸との間で垂直でない）大腿骨について撮影されたようにみえることを述べる。したがって、それが、ブリッジされているようにみえるかもしれないが、Ｘ線写真の範囲内の円形の模様は、ブリッジされなかったことを示す。
【０１３４】
Ｘ線写真分析（図３Ａ〜３Ｅ及び４Ａ〜４Ｈ並びに表１参照）により、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療は、骨折治癒を促進するようにみえる。ラット＃６０に関する図３Ａにおいて認めることができるように、骨折仮骨の上部頂端は、明らかにブリッジされ、新たな骨の形成（綿玉様の外観）により、この動物の骨折の上端がブリッジされているようにもみえた。対照的に、この仮骨（ラット＃６０）の下半分の頂端は、ブリッジされるようにはみえなかった。治療促進の同様及びさらに良好な例が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療ラットの他のＸ線写真の中に認められた。ラット＃６１のＸ線写真（図６Ｂ）が感染によって引き起こされる反応性の骨の形成を示すが、この大腿骨を機械試験のために摘出したときには感染の証拠（Ｘ線を除いて）は、認められなかったことについて特に言及する。
【０１３５】
表１
Ｃ群のラット（ラット６０〜１２４）における骨折後４週間での治療群間のＸ線撮影の比較
2006508051.tif 000037
【０１３６】
（機械的分析）
対照、ロフェコキシブ(rofecoxib)（３ｍｇ／ｋｇ／日）；ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（３０ｍｇ／ｋｇ／日）、及びｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（２×３０ｍｇ／ｋｇ／日）投与群からのねじり機械試験を、骨折した（右の）大腿骨及び対側性の（左の）大腿骨について行った。試験前に安定化のための棒(stabilizing rod)を大腿骨から取り外し、大腿骨を、生理食塩水に浸漬させたガーゼで包んで、試験前の脱水を防止した。大腿骨の末端を、ウッド金属(Wood's metal)を用いて六角ナット内に埋め込み、ＭＴＳサーボ油圧式機械試験装置（MTS servohydraulic mechanical testing machine)及び２０Ｎｍのリアクショントルクロードセル(reaction torque load cell)を用いて標準的な手順(Simon, A. M. et al., J Bone Miner. Res. 17: 963-976 (2002))に従って、ピークトルク及び角度破壊を測定した。大腿骨及び骨折仮骨の寸法並びにゲージ長を、機械試験の前後にデジタル式ノギスを用いて測定した。得られた値を用いて、前記のようにねじり剛性及びせん断応力を求めた(Simon, A. M. et al., J Bone Miner. Res., in press (2002))。最後に、各動物についての対側性大腿骨に対する骨折した大腿骨の百分率（パーセント）としてデータを正規化した。これは、動物対動物のばらつきを低減させるのに役立った。
【０１３７】
骨折後４週間の大腿骨の機械試験から得られた結果（Ｃ群；ラット６０〜１２４）を、表２に示し、図５Ａ〜５Ｃに図示する。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療では、ロフェコキシブ治療ラットに比べて、正規化したピークトルクが著しく増大するが、対照の動物と比べて、そうでない（図５Ａ）。同様に、１日２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療ラットについて、これとロフェコキシブ治療ラットとの間では、正規化したねじり剛性は統計学的有意差に近づくが、対照のラットとの間ではそうでない（図５Ｂ）。別の治療群間では、正規化したねじり剛性において、有意差は認められなかった（図５Ｃ）。
【０１３８】
表２
骨折後４週間でのＣ群のラットからの正規化した機械試験データの概要
2006508051.tif 000038
【０１３９】
機械試験を、Ａ群及びＢ群から入手できたラットの大腿骨についても実施した（ラット１〜５７；付録Ａ参照）。残念ながら、これらの群からこれらの試験に利用できるラットの数は、いかなる統計学的評価のためにも少なすぎた。しかしながら、１日２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療ラットにおいては、正規化したピークトルク（〜１５０％）及び正規化したねじり剛性（〜１５０％）が極めて高いことがわかる（表３参照）。これらの値は、非常に高く、しかも〜１００％より小さい又は〜１００％と同等の最大値に達するように正規化したピークトルク及び正規化したねじり剛性値を認めると期待できるときに、未治療のラットの骨折治癒中では、通常認められない。これらのデータは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療が骨折治癒を促進及び／又は増強していたということをさらに示す。
【０１４０】
表３
Ａ及びＢ群のラットからの機械試験データの概要
2006508051.tif 000039
【０１４１】
（組織学）
組織学的知見を、図６Ａ〜６Ｄ、７及び８Ａ〜８Ｅに示す。対照群において骨折後２週間での、かつ通常の治癒プロセス（図６Ａ）が観察されたが、それは、仮骨の周辺部からその中心、続いて石灰化した軟骨の領域（埋め込まれた軟骨細胞と共にオレンジ色）、それから軟骨細胞及び軟骨（濃青色）に向かって、仮骨の中心で線維芽細胞を伴って、形成される網状骨に特徴があった。ロフェコキシブ治療動物（図６Ｂ）では、網状骨の形成が、骨折部位の皮質性の骨末端及び豊富な軟骨細胞に達しなかったので、網状骨の形成がより少ないことが観察された。１日当たり１回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラット（図６Ｃ）では、標準に近い量の網状骨及び標準よりも多い量の軟骨細胞が観察された。最後に、１日当たり２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラット（図６Ｄ）では、治癒において骨折の折れ目を新しく形成される網状骨でほとんど満たすことが促進されることが観察された。
【０１４２】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が骨折の治癒を増強している可能性があるとする一つの有力なメカニズムは、破骨細胞数を減少させることによるものである。破骨細胞は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療した骨折仮骨において観察された（図７）。前記したように、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、明確に破骨細胞の分化を制御する。破骨細胞の数は、対照の動物におけるものとほぼ同一であるようにみえたが、このパラメータは、定量化されなかった。
【０１４３】
対側性の対照の大腿骨の成長板において、いくつかのバリエーションもある（図８Ａ〜８Ｅ）。遠位大腿骨の成長板は、対照（図８Ａ）の動物及びロフェコキシブ（図８Ｂ）治療した動物において、正常であるようにみえた。しかしながら、骨折後２週間のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療ラット（図８Ｃ及び図８Ｄ）では、増殖していない及び増殖性の領域内における軟骨細胞の細胞層のわずかな減少、石灰化領域の成熟の衰え、並びに石灰化した領域が新たな骨と交換されたことから石灰化した領域の減少とも解釈できるが成長板の石灰化した領域における新たな骨の量の増大、が生じた。骨折後４週間のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（１日２回）治療のラットの成長板で多量の新たな骨の形成及び欠乏に近いいくらかの石灰化した軟骨が観察された（図８Ｅ）。これは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療が成長板での軟骨細胞の分化を増強していたことを示唆した。
【０１４４】
＜材料及び方法＞
（動物及び薬剤投与）
繁殖年齢を終えた雌のＳＤ系ラットは、Taconic Farmsから購入した。ラットを、つがいで屋内に閉じ込め、これらに食糧と水を随意与えた。合計１２４匹のラットを、これらの実験（表４）のために購入した。しかしながら、６５匹のラットのみについては、表４に記載したように、実験の最終セットとして使用した。まず、薬剤を、ＰＥＧ３００（Ｓｉｇｍａ）を担体（１ｋｇにつき０．５ｍｌ）として用いて胃管栄養法によりラットに投与した。ラットは、最初に手術後６時間（１日に午後４時と６時の間に）、それから、その後５日間  ２回／日、（午前６〜８時の間及び再び午後５〜７時の間）、薬剤と共に胃管栄養補給された。薬剤投与の療法を、表５に示す。実験において使用したｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、表Ｂの化合物２５である。ロフェコキシブについては、Ｖｉｏｘｘ錠剤（Ｍｅｒｃｋ）を微粉砕することにより得た。
【０１４５】
表４
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【０１４６】
表５
薬剤投与の療法
2006508051.tif 000041
【０１４７】
（骨折の発生）
ケタミン−キシラジン混合物を用いて、ラットに麻酔をかけた。右後肢を剪毛し、ベタジンを用いて清浄した。皮膚及び下にある筋肉を通して、大腿骨の遠位末端まで、正中旁膝蓋切開（medial parapatellar incision）を行った。膝蓋骨を外側に脱臼させて、大腿部関節丘を露出させた。２０gの針を使用して、関節丘の間の大腿骨の遠位末端中に孔をあけ、それからさらにこの針を使用して、大腿部導管を広げた。それから、直径０．８１ｍｍのステンレス鋼のワイヤーを、大腿部関節丘に挿入し、大腿骨の近位末端に詰めた。その後、棒を、ワイヤーカッターを用いて、大腿部関節丘にできるだけ近くなるように切って丁度よい大きさにした。切開部を、二つの層において、再吸収可能なVicryl縫合糸を用いて閉じた。以前記載したように（Bonnarens, F.及びEinhorn, T. A., J. Orthop. Res. 2: 97-101(1984)）、右大腿骨においては、三点曲げ装置（three-point bending device）を用いて中幹横骨折（mid-shaft transverse fracture）をさせた。
【０１４８】
（Ｘ線撮影）
ＨＰ  Ｆａｘｉｔｒｏｎ及びコダック（Ｋｏｄａｋ）ＭＩＮＲ２０００マンモグラフィフィルムを用いて、Ｘ線写真を作成した。Ｘ線写真を、画像処理のためオリンパスＣ−３０４０デジタルカメラを用いて撮影した。Ｃ群（ラット６０〜１２４）において４週間まで生き残っていた、かつ粉砕、感染又は不安定化しなかった全てのラットからの骨折４週間後のＸ線写真について、以下のように評点をつけた。生じた骨折仮骨の皮質がブリッジした及び／又は皮質性の骨折部位が新たな骨によりブリッジされるようにみえた各Ｘ線写真に対して、ある点数が割り振られた。したがって、Ｘ線写真は、最小の点数の０又は最大の点数の４をとる可能性がある。
【０１４９】
（組織学）
付録Ａにおいて詳細に説明したように、２、４、６、及び８週間でラットから大腿骨を切り離した。大腿骨から軟部組織を切り離し、大腿骨を一晩緩衝ホルマリン中に固定させた。それから、大腿骨を、標準的な手順にしたがって、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）中に埋め込んだ。長軸方向の切片（〜２００ｕｍ厚）を、ＰＭＭＡブロック（塊）から切り取り、約５０〜１００ｕｍの厚さまですりつぶして研磨した。それから切片を、Ｖａｎ  Ｇｉｅｓｏｎのピクロフクシン（picrofuschin）及びＳｔｅｖｅｎｅｌブルーを用いて染色した。これにより、軟骨が紺青色から紫色へ染色され、線維芽細胞、骨芽細胞、及び破骨細胞等の他の細胞型が淡い多染性の青へ染色され；骨が赤く染色され；並び石灰化した軟骨がオレンジ色から赤色へ染色されるという結果となる。オリンパスＢＨ２顕微鏡を用いて切片の写真を撮影した。
【０１５０】
（機械試験）
ラットについては、骨折後４週間で、ＣＯ２による窒息によって犠牲にした。斜骨折、粉砕骨折、又は感染骨折（infected fracture）の状態にあるラットについては、機械試験のために使用しなかった（付録Ａ参照）。両方の大腿骨については、妨害されていない骨折仮骨を残して全ての軟部組織を除去し、清浄し、それからすぐに機械試験のために処理された。試料を生理食塩水に浸漬したガーゼで包んで、処置の間の脱水を防いだ。大腿骨の測定を、デジタル式ノギスを用いて行い、大腿骨の長さ及び外仮骨の寸法を求めた。骨折した大腿骨から髄内のピン（棒）を取り除いた。大腿部末端を、低融解温度の金属（ウッド金属、Alfa Aesar、Ward Mill、MA）を用いて１インチの六角ナット内に埋め込んだ。埋め込んでから、各大腿骨のゲージ長（Ｌ）を測定した。２０Ｎｍのリアクショントルクセル（Interface、スコッツデール（Scottsdale）、アリゾナ州（AZ））とサーボ油圧式試験装置（MTS、イーデン（Eden）、プレーリー（Praire）、ミネソタ州（MN））を用いてねじり試験を行った。試験については、２°／秒の速度及び２０Ｈｚのデータ記録速度で破壊まで行った。骨折した大腿骨及び無傷の大腿骨の両方を、適当な解剖学的指向で内部回転について試験した。破壊時のピークトルク及び角度を、荷重変形曲線から求めた。機械試験後、内部の骨折仮骨の寸法を、測定した。仮骨の寸法から、慣性極モーメント（J）を、中空楕円モデルに基づいて、求めた（Bell, G.H. et al., J. Physiol. 100: 299-317 (1941)；Engesaeter, L.B. et al., Acta Orthop. Scand. 49: 512-518）。
【０１５１】
以下のような式を用いて、ねじり剛性、せん断応力、及びＪを導き出した（Popov、E.P., INTRODUCTION TO MECHANICS OF SOLIDS, Englewood Cliffs, New Jersey, Prentice-Hall, Inc. (1968)）：（i）ねじり剛性：（Ｔｍａｘ・Ｌ）／φ  但し、Ｔｍａｘは、ピークトルク値（単位はＮｍｍである）であり、Ｌは、ゲージ長（単位はｍｍである）であり、φは、破壊時の角度（単位はラジアンである）である；（ii）せん断応力：（Ｔｍａｘ・Ｒｍａｘ）／Ｊ  但し、Ｒｍａｘは、骨折仮骨の最大半径寸法（単位はｍｍ（ａ０）である）であり、Ｊは、慣性極モーメントである；（iii）慣性極モーメント（Ｊ）：［π（ａｂ３＋ａ３ｂ−（ａ−ｔ）（ｂ−ｔ）３−（ａ−ｔ）３（ｂ−ｔ）］／４  但し、ａは、［ａｉ＋［（ａｏ−ａｉ）／２］であり；ｂは、［ｂｉ＋［（ｂｏ−ｂｉ）／２］であり；ｔは、破壊部位の平均骨厚であり、［（ａｏ−ａｉ）＋（ｂｏ−ｂｉ）］／２として求められる。但し、ａ０は、仮骨の最大外側半径であり、ａｉは、最大内側半径であり、ｂｏは、最小外側半径であり、ｂｉは、最小内側半径である（単位はｍｍである）。事変なしで測定された骨折した大腿骨及び対照の大腿骨のねじり試験データのみを用いた。
【０１５２】
＜考察＞
（骨折の治癒及びｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤）
炎症反応自体は好結果の骨折治癒のために本質的でないことは、実験結果から明らかである。しかしながら、実際に用いたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の１回又は複数の投与量によりラットにおいて骨折後に初期の炎症反応が低減された又は無くなったことは、独立して実証されていなかった。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が実際に炎症を無くすと仮定すると、初期の炎症反応とは無関係に、ＣＯＸ−２が骨折治癒中、本質的な役目を有することをデータは示す。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤治療ラットからの骨折した大腿骨は、対照の動物と同等又はより良好な機械特性（表２及び３、図５Ａ〜５Ｃ）、及び対照の動物より著しく良好なＸ線撮影（放射線透過）特性（表１）を有し、これによりｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が悪影響を及ぼさないこと及び実際に骨折治癒を増強することができることも示された。逆に、ロフェコキシブで５日間ずっと治療した場合では、治癒するラットの大腿骨の骨折について機械特性及び小規模であるがＸ線撮影特性に悪影響を及ぼした。ＣＯＸ−２阻害は初期に骨折治癒に対して有害であるが、これは直接炎症誘発性の反応に関連がなく、実際には炎症の消散にむしろ含まれうるという理論を、データは裏づける。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、より遅い時点（骨折８及び１２週間後）でのＸ線写真観察及び機械試験分析に基づくと、骨折治癒プロセスを促進及び／又は増強している。骨折２週間後の組織学的観察でも、この論点が裏づけられる（図６Ａ〜６Ｄ）。さらに、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ又はＶｉｏｘｘと異なり、骨折治癒に悪影響を全く及ぼさない。それゆえ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、より良好な骨折後の、整形外科後の手術処置の鎮痛剤及び／又は抗炎症剤であるはずである。
【０１５３】
（骨折治癒におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の作用の有力なメカニズム）
下記のこと：仮骨内での新たな網状骨の量及びおそらく対照のラットよりもいくらか多く石灰化した軟骨の量の見かけ上の増加が観察された（図７）。これにより、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、幹細胞の増殖及び／又は遊走を間接的に促進することにより、或いはアポプトーシスを阻止し；或いは軟骨細胞の分化の最終段階である石灰化した軟骨の形成を直接促進することにより、軟骨細胞の分化を促進することによって、骨折治癒を増強するよう作用することが示唆される。そして次に、より多くの量の石灰化した軟骨が、仮骨内での新たな（網状）骨の形成を促進する。新たに形成される骨の表面の内側をおおう骨芽細胞の数の増加が観察されたが、これは骨芽細胞機能に対して良い影響を与えていることを示唆する。
【０１５４】
またこれらの観察は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤には骨折治癒に全く悪影響がなく、良い影響があるということと一致している。対照的に、ラットを継続して治療したときに以前観察されたように、ちょうど５日間、ＣＯＸ−２選択ＮＳＡＩＤを用いる代わりに、ロフェコキシブで治療したラットの一部では、繊維性非癒合の発生が観察された。
【０１５５】
付録Ａ
これらの実験に対して使用したラットの概要
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【０１５６】
［実施例２］
（マウスのコラーゲンII型関節炎の初期及び進行段階におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の臨床上の評点（得点）の改善並びに軟骨及び骨の破壊の遮断）
軟骨及び骨の破壊は、ヒト慢性関節リウマチ（ＲＡ）の顕著な特徴であるが、不十分に扱われる。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、及びＣＯＸ２を含めて、ＲＡにおける重要な炎症誘発性の経路を制御することが確認されている。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（表Ｂ、化合物１６２）を、ｐ３８阻害剤がＲＡのマウスモデルにおいて軟骨及び骨の破壊を変調することができるかどうかを明らかにするため、評価した。ＲＡの誘発については、ウシII型軟骨（１００ｕｇ／ｋｇ、０及び２１日に皮下）及び細菌性脂質多糖体（５０ｕｇ／マウス、２２日に腹膜内）を用いて行った。
【０１５７】
経口治療は、ビヒクル（１％ＰＥＧ、１日２回）のみ又はｐ３８阻害剤（９０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）で行った。治療の継続期間は、初期発症したマウス又は疾患の進行したマウスそれぞれについて１０日及び２０日であった。治療については、初期発症したマウス又は疾患の進行したマウスについて行った。疾患の状態を、観察された紅斑及び腫脹の程度に基づいて、３である脚の値に従って最大値を割り振る目隠しした手順(blinded protocol)でなされる臨床上の得点により判定した。初期の又は進行した疾患は、２４日に１．６±０．６（平均＋／−標準偏差）、３０日に９．１±２．６と、それぞれ、臨床上の得点により判定された。
【０１５８】
発病時に治療を開始したとき、ｐ３８阻害剤は、臨床上の得点（ビヒクル及びｐ３８阻害剤についてボンフェローニ(Binfettoni)の事後試験を用いた分散分析により、それぞれ７．０±３．４対２．４±１．５、ｐ＜０．０００５）における統計学的に著しい改善と関連していた。定性的な組織学的評価には、骨及び軟骨の腐食(erosion)、滑膜炎及びパンヌス形成の程度が含まれた。組織学的分析により、骨及び軟骨の腐食の低減を含む関節破壊の形態学の全ての面において劇的な低減が確認された（図９Ａ及び９Ｂ参照）。
【０１５９】
疾患の進行段階にあるマウスについて治療を開始したときには、ベースライン（治療開始）群及びビヒクル治療群と比較してｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤群において破骨細胞数が減少することとの関連した（図１０Ａ、１０Ｂ、１０Ｃ及び１０Ｄ）、臨床上の得点（ビヒクル及び化合物２５について、それぞれ９．１±２．２対４．９±１．７、ｐ＜０．００１）における著しい改善、血清軟骨オリゴマーマトリックス（基質）蛋白質(cartilage oligomeric matrix protein（ＣＯＭＰ）、軟骨分解の標識）の減少並びに組織学的評価法による軟骨及び骨の治癒（骨形成）の証拠があった。
【０１６０】
この研究により、著しい骨溶解と付随した実験的な関節炎のモデルでは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が、疾患の初期及び進行段階において、臨床上の得点並びに軟骨及び骨の破壊に対して有益な効果を示すということを明らかにされる。このモデルにおいて、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の投与により破骨細胞数も減少したようにみえた。
【０１６１】
本出願において列挙された全ての文献、例えば、科学的な刊行物、特許及び特許公報は、あたかもそれぞれの個々の文献がその全体について参照により組み込まれるべく具体的かつ個別的に示されているかのように、同一の範囲に対してそれら全体について、参照により本出願に組み込まれる。引用された文献が、その文献の最初の頁を与えるだけである場合でも、その文献の残りのページを含みつつ、文献の全体が示される。
【図面の簡単な説明】
【０１６２】
【図１】図１Ａ〜１Ｉは、骨折後４週間での対照ラットのＸ線写真である。図１Ａは、ラット６５、図１Ｂは、ラット６７、図１Ｃは、ラット８１、図１Ｄは、ラット８７、図１Ｅは、ラット９２、図１Ｆは、ラット９８、図１Ｇは、ラット１０９、図１Ｈは、ラット１１４、図１Ｉは、ラット１１８についてそれぞれ示す。
【図２】図２Ａ〜２Ｆは、骨折後４週間でのロフェコキシブで治療したラットのＸ線写真である。図２Ａは、ラット８０、図２Ｂは、ラット９６、図２Ｃは、ラット９７、図２Ｄは、ラット１０４、図２Ｅは、ラット１０７、図２Ｆは、ラット１２３についてそれぞれ示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｅは、骨折後４週間での１日１回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラットのＸ線写真である。図３Ａは、ラット６０、図３Ｂは、ラット６１、図３Ｃは、ラット７８、図３Ｄは、ラット８４、図３Ｅは、ラット９４についてそれぞれ示す。
【図４】図４Ａ〜４Ｈは、骨折後４週間での１日２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラットのＸ線写真である。図４Ａは、ラット６４、図４Ｂは、ラット６８、図４Ｃは、ラット８５、図４Ｄは、ラット９０、図４Ｅは、ラット９５、図４Ｆは、ラット１０２、図４Ｇは、ラット１０８、図４Ｈは、ラット１１５についてそれぞれ示す。
【図５】図５Ａ〜５Ｃは、骨折後４週間後での機械試験データ図示したものである。図５Ａは、骨折後４週間での正規化したピークトルクを示す。図５Ｂは、骨折後４週間での正規化したねじり剛性を示す。図５Ｃは、骨折後４週間での正規化したせん断応力を示す。
【図６】図６Ａ〜６Ｄは、骨折後２週間での薬剤で治療したラットにおける骨折の治癒の組織学的分析を示す。図６Ａは、コントロール（対照）である。図６Ｂは、Refocoxibで治療したものである。図６Ｃは、１日１回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したものである。図６Ｄは、１日２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したものである。
【図７】図７は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したラットの骨折仮骨の組織学的分析を示す。
【図８】図８Ａ〜８Ｄは、薬剤で治療したラットの成長板の形態の組織学的分析を示す。図８Ａは、２週間のコントロール（対照）である。図８Ｂは、２週間、ロフェコキシブで治療したものである。図８Ｃは、２週間、１日１回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したものである。図８Ｄは、２週間、１日２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したものである。図８Ｅは、４週間、１日２回のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤で治療したものである。
【図９】図９は、関節炎の初期段階における軟骨及び骨の破壊の組織学的分析を示す。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｄについて、図１０Ａは、経時での関節炎の臨床症状を図示（グラフ化）したものである。図１０Ｂは、コントロール及び治療個体群における未変性の軟骨オリゴマトリックス蛋白質レベルを図示（グラフ化）したものである。図１０Ｃは、関節炎の進行段階における骨及び軟骨の破壊の組織学的分析を示す。図１０Ｄは、関節炎の進行段階における破骨細胞数を図示（グラフ化）したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2006508051.tif 000070
【図１０】
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【国際調査報告】
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