(57)【要約】本発明は、置換基が以下のように定義される式I2006524642.tif 000024で表される化合物に関する。式Iの化合物は、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病のような疾患の治療に有用である。
2006524642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式I、
【化１】
2006524642.tif 000023
で表される化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩であって、
式中、XはO、SまたはCR11R12であり、R11およびR12はHまたはC1-6 アルキルから独立して選択され；
YはOまたはSであり；
R1、R2、R3およびR4は、水素; ハロゲン; シアノ; ニトロ; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル; ヒドロキシ; ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ; C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）; C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; アシル; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニル; 場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換されたアリール; 場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換された単環式のヘテロアリール; またはR13およびR14 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択されるか、またはR13およびR14が窒素原子と一緒に、場合によりO、SまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員複素環を形成する -NR13R14から独立して選択され；
R5は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニル、またはR15およびR16が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択されるか、またはR15およびR16が窒素原子と一緒に、場合によりO、SまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員複素環を形成する -NR15R16で置換されたアリールまたは単環式のヘテロアリールであり；
R6は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたは C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル から選択される場合に、Xは 、R11およびR12 がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されるCR11R12であることを条件とし；
R7およびR8は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択され；
R9およびR9’は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択され；または
R6およびR8は、窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環を形成し、そしてR7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そして R9およびR9’は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択され；または
R7およびR8は、窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環 を形成し、そしてR6は H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたは C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたは C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、Xは、R11およびR12がHまたは C1-6 アルキルから独立して選択されるCR11R12であり、そしてR9およびR9’がH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択されることを条件とし；または
R8およびR9は、窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環を形成し、そしてR6はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたは C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただしR6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、Xは、R11およびR12がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されるCR11R12であり、そしてR7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そしてR9’はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択されることを条件とし；
R10は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アリール、アリールが場合によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、NO2またはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）で置換されたアリール-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であるか；またはアルカリ金属である、 
上記化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩。
【請求項２】
XがOまたはCH2から選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
YがOである、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４】
YがSである、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、フェニル、またはC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R2が、水素; シアノ; C1-6-アルキル; ハロゲン; フェニル; シアノ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシまたはC1-6-アルキルスルホニルから選択される1つまたは2つの置換基で置換されたフェニル; R13およびR14が窒素原子と一緒に、場合によりO、SまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むモルホリニルまたはピペリジニルのような3-7員複素環を形成する-NR13R14; またはピリミジニルのような単環式のヘテロアリールから選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
R3が、水素; C1-6-アルキル; ハロゲン; フェニル; シアノ、C1-6-アルキルまたは C1-6-アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基により置換されたフェニル; またはチオフェニルのような単環式のヘテロアリールから選択される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R4が、水素、C1-6-アルキル、ハロゲン、フェニル、または C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択される1つまたは2つの置換基で置換されたフェニルから選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
R5が、場合によりハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルで置換されたフェニルである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
R6が、HまたはC1-6-アルキルから選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、HまたはC1-6-アルキルから選択される、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
R8が、H、C1-6-アルキルまたはC3-8-シクロアルキルから選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
R9およびR9’が、HまたはC1-6-アルキルから独立して選択される、請求項1〜12のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１４】
R10がHである、請求項1〜13のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
R6およびR8が窒素原子と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニル（azepinyl）を形成し、R7がH, C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル） またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そしてR9およびR9’ がH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択される、請求項1〜9、または14のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
R7およびR8が窒素原子と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニルを形成し、R6がH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただしR6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ またはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、XはCR11R12であって、R11およびR12はHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されることを条件とし、そしてR9およびR9’がH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択される、請求項1〜9、または14のいずれか1つに記載の化合物。 
【請求項１７】
R8およびR9が窒素原子と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニルを形成し、R6がH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル から選択される場合に、XはCR11R12であって、R11およびR12がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されることを条件とし、R7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そしてR9’は H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択される、請求項1〜9、または14のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１８】
以下：
(S)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)- 1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-{2-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸, 
(S)-1-{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
2-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N--メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸, 
{2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
{4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
(N-2-プロピル-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(N-エチル-{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
2-{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
(S)-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(N-2-プロピル-{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル-}N-メチル-アミノ)-酢酸,
{4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-2-プロピル-アミノ)-酢酸
({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
(N-メチル-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
2-{3(R)-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
2-{3(R)-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
2-[3(R)-(2-(4-メチルフェニル)-スルファニル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-プロピオン酸,
{3(R)-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸,
2-{3(R)-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
2-{3(R)-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ)-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-3-メチル-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[1-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-4-メチル-2-イル)}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(S)-{1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル }-N-メチル-アミノ)-酢酸 ,
(S)-({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル)-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(N-エチル-{1-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-アミノ)-酢酸,
(R)-({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-1-メチル-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(S)-(2{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル-N-メチル-アミノ)-酢酸,
(R)-(2{2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-}-プロピル-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({3-メチル-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
(S)-(1{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}N-メチル-アミノ)-酢酸,
(S)-(2-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(S)-({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル)-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}- N-シクロヘキシル -アミノ)-酢酸,
{ [2-(2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-プロパン-1-イル-]-N-シクロヘキシル-アミノ}-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}-N-シクロヘキシル-アミノ)-酢酸,
(S)-1-{3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-ピロリジン-2-カルボン酸, 
(S)-2-({2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
(S)-1-{2-[4-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[3-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}ピロリジン-2-カルボン酸（(S)-1-{2-[3-Chloro-2-(3-fluoro-phenylsulfunyl)-phenoxy]-ethyl}pyrrolidine-2-carboxylic acid）,
(S)-1-{2-[5-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[4-シアノ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-[2-(5-クロロ-2-フェニルスルファニル-フェノキシ)-エチル]ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-{2-[4'-メトキシ-3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-{2-[4'-シアノ-3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[4'-シアノ-4-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-3-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-チオフェン-3-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-ピリミジン-5-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-モルホリン-4-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-ピペリジン-1-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
から選択される請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物および薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤を含んでなる医薬調合物。
【請求項２０】
心的外傷後ストレス障害または統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷（trauma to the head）もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための薬剤を製造するために、請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物を使用する方法。
【請求項２１】
ヒトを含む生きている動物体において、投与を必要とする対象に治療的に有効な量の請求項1〜18のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、心的外傷後ストレス障害、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される病気または疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、統合失調症のようなCNSにおける疾患の治療に有効なグリシントランスポーター阻害剤である新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳類の中枢神経系（CNS）における主要な興奮性アミノ酸であり、2つのクラスの受容体、それぞれイオンチャネル型および代謝調節型受容体を通して作用する。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、これらの受容体に対するアゴニストの親和性に基づいて、3つのサブタイプ、すなわちN-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)、(R,S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシ -5-メチルイソキサゾール -4-イル)プロパン酸 (AMPA) および カイニン酸受容体に分けられる。
【０００３】
NMDA受容体は、グリシンやポリアミンのような調節化合物に対する結合部位を含む。グリシンのその受容体への結合により、NMDA受容体の活性化が増強される。上記NMDA受容体活性化は、統合失調症およびNMDA受容体の機能不全に関連するその他の疾患の治療に有益である。活性化はグリシントランスポーターの阻害により達成することができる。
【０００４】
分子クローニングにより、2つのタイプのグリシントランスポーター、GlyT-1およびGlyT-2の存在が明らかとなっており、GlyT-1はさらにGlyT-1a、GlyT-1bおよびGlyT-1cに細別することができる。
【０００５】
上記NMDA受容体は、統合失調症に似た精神病状態を誘導するフェンシクリジンのような化合物により遮断される。同様に、ケタミンのようなNMDAアンタゴニストは、統合失調症に似た陰性および認知症状を誘導する。
【０００６】
上記NMDA受容体は、いくつかの疾患、例えば疼痛（非特許文献1）、痙縮、ミオクローヌスおよびてんかん (非特許文献2)、学習および記憶 (非特許文献3)、心的外傷後ストレス障害 (略語: PTSD) (非特許文献4) に関連している。
【０００７】
グリシントランスポーターアンタゴニストまたは阻害剤は、統合失調症の治療において非常に有益であると考えられている（Javitt 特許文献1）。
【０００８】
グリシントランスポートアンタゴニストまたは阻害剤は、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方およびその他の精神病の治療に有用であり、認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、エイズ痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷（trauma to the head）もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療に有用である。同様に、てんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患は、グリシントランスポーターアンタゴニストによって利益を得ることができる。
【０００９】
グリシンを用いた臨床試験が報告されている（非特許文献5および非特許文献6）。統合失調症の症状を改善するための高用量グリシンを用いた治療が報告されている。NMDA関連疾患の治療のためにより有効な化合物が必要とされている。
【特許文献１】特許出願公開（WO）第97/20533号明細書
【非特許文献１】Yaksh Pain 1989, 37, 111-123
【非特許文献２】Truong et. al. Movement Disorders 1988, 3, 77-87
【非特許文献３】Rison et. al. Neurosci. Biobehav. Rev.  1995, 19, 533-552
【非特許文献４】Heresco-levy et. al. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2002, 5:301-307、表題：“Pilot-controlled trial of D-cycloserine for the treatment of post-traumatic stress disorder”
【非特許文献５】Javitt et. al. Am. J. Psychiatry 1994, 151, 1234-1236
【非特許文献６】Leiderman et. al. Biol. Psychiatry 1996, 39, 213-215
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、グリシントランスポートの強力な阻害剤である式Iの化合物に関する。1つの態様において本発明は、置換基が以下のように定義される一般式I
【００１１】
【化１】
2006524642.tif 000003
【００１２】
の化合物に関する。
【００１３】
さらに本発明は、薬剤として使用される上記式Iの化合物を提供する。
【００１４】
さらに本発明は、上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば薬学的に許容される酸付加塩、および少なくとも1つの薬学的に許容されるキャリヤー（carrier）または希釈剤（diluent）を含んでなる医薬調合物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、エイズ痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための薬剤を製造するために、上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、心的外傷後ストレス障害の治療のための薬剤を製造するために、上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、治療的に有効な量の上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含んでなる、ヒトを含む生きている動物体における、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、エイズ痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療のための方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、治療的に有効な量の上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含んでなる、ヒトを含む生きている動物体における心的外傷後ストレス障害を治療する方法を提供する。
【００１９】
（定義）
「ハロゲン」という語句はフルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）またはヨード（iodo）を意味する。
【００２０】
「C1-6-アルキル（アルケニル／アルキニル）」という表現は、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルまたはC2-6-アルキニル基を意味する。「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）」という表現は、C3-8-シクロアルキル- またはシクロアルケニル基を意味する。
【００２１】
「C1-6-アルキル」という語句は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピルおよび2-メチル-1-プロピルを含むがそれらに限定されない、１から６個までの炭素原子を有する分岐または非分岐のアルキル基を示す。
【００２２】
「C2-6-アルケニル」という語句は、１つの二重結合を含み、エテニル、プロペニルおよびブテニルを含むがそれらに限定されない、2から6個までの炭素原子を有する上記基をそれぞれ表す。
【００２３】
「C2-6-アルキニル」という語句は、１つの三重結合を含み、エチニル、プロピニルおよびブチニルを含むがそれらに限定されない、2から6個までの炭素原子を有する上記基をそれぞれ表す。
【００２４】
「C3-8-シクロアルキル」という語句は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、それらに限定されない、3から8個までのC原子を有する単環式または二環式の炭素環を表す。
【００２５】
「C3-8-シクロアルケニル」という語句は、3から8個までのC原子を有し、１つの二重結合を含む単環式または二環式の炭素環を表す。
【００２６】
「C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」という語句において、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）およびC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）は上記のように定義される。
【００２７】
「C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」、「C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル」、「ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」、「ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ」、「C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニル」等の語句は、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上記のように定義される上記基を表し、「ハロ」はハロゲンを意味する。
【００２８】
「C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）」という語句は、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルおよびC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上記のように定義される上記基を表す。
【００２９】
ここで使用される場合に、「C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル」という語句は、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）が上記のように定義される、式C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）-O-CO-の基を示す。
【００３０】
ここで使用される場合に、「アシル」という語句は、アリールが以下のように定義される、ホルミル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）カルボニル、アリールカルボニル、アリール-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）カルボニル、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）カルボニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）-カルボニル基を示す。
【００３１】
ここで使用される場合に、「窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環を形成する」という語句は、2から6個までの炭素原子および1つの窒素を有する飽和環系、例えば1-ピロリジニル, 1-ピペリジニルまたは1-アゼピニル（azepinyl）を示し、それら全てはさらにC1-6-アルキルで置換されてもよい。
【００３２】
ここで使用される場合に、「窒素原子と一緒に、場合によりO、Sまたは Nから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員複素環を形成する」という語句は、2から6個までの炭素原子および1つの窒素、または2から5個までの炭素原子および2つの窒素、1つの窒素および1つの酸素、または1つの窒素および1つの硫黄を有する飽和または不飽和環系、例えば1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリルまたは1-ピラゾリルを示し、それら全てはさらにC1-6-アルキルで置換されてもよい。
【００３３】
「アリール」という語句は、フェニルおよびナフチルのような炭素環、芳香族系を示す。
【００３４】
「単環式ヘテロアリール」という語句は、1から5個までの炭素原子およびO、SまたはNから選択される1つまたは2つ以上のヘテロ原子を含む5-から6-員環までの芳香族系、例えばオキサチアゾール（oxathiazoles）、ジオキサゾール（dioxazoles）、ジチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール（isothiazoles）、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フランまたはチオフェン、例えば、3H-1,2,3-オキサチアゾール、1,3,2-オキサチアゾール、1,3,2-ジオキサゾール、3H-1,2,3-ジチアゾール、1,3,2-ジチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-1,2,3-トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、1H-イミダゾール、1H-ピラゾール、1H-ピロール、フランまたはチオフェンのような単環式の5員環、またはオキサチアジン（oxathiazines）、ジオキサジン（dioxazines）、ジチアジン（dithiazines）、オキサジアジン（oxadiazines）、チアジアジン（thiadiazines）、トリアジン、オキサジン、チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサチイン（oxathiins）、ジオキシン（dioxins）、ジチイン（dithiins）、ピリジン、ピランまたはチイン（thiins）、例えば、1,2,3-オキサチアジン、1,2,4-オキサチアジン、1,2,5-オキサチアジン、1,4,2-オキサチアジン、1,4,3-オキサチアジン、1,2,3-ジオキサジン、1,2,4-ジオキサジン、4H-1,3,2-ジオキサジン、1,4,2-ジオキサジン、2H-1,5,2-ジオキサジン、1,2,3-ジチアジン、1,2,4-ジチアジン、4H-1,3,2-ジチアジン、1,4,2-ジチアジン、2H-1,5,2-ジチアジン、2H-1,2,3-オキサジアジン、2H-1,2,4-オキサジアジン、2H-1,2,5-オキサジアジン、2H-1,2,6-オキサジアジン、2H-1,3,4-オキサジアジン、2H-1,2,3-チアジアジン、2H-1,2,4-チアジアジン、2H-1,2,5-チアジアジン、2H-1,2,6-チアジアジン、2H-1,3,4-チアジアジン、1,2,3-トリアジン、1,2,4-トリアジン、2H-1,2-オキサジン、2H-1,3-オキサジン、2H-1,4-オキサジン、2H-1,2-チアジン、2H-1,3-チアジン、2H-1,4-チアジン、ピラジン、ピリダジン、1,3-ピリミジン、4H-1,3-オキサチイン、1,4-オキサチイン、4H-1,3-ジオキシン、1,4-ジオキシン、4H-1,3-ジチイン、1,4-ジチイン、ピリジン、2H-ピランまたは2H-チインのような単環式の6員環を示す。
【００３５】
「アルカリ金属」という語句は、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウムを示す。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明は、グリシントランスポーターの強力な阻害剤である式Iの化合物に関し、従ってそれらは統合失調症のようなNMDAの機能不全に関連する疾患の治療に有用である。
【００３７】
1つの態様において、本発明は、一般式I
【００３８】
【化２】
2006524642.tif 000004
【００３９】
で表される化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩であって、
式中、XはO、SまたはCR11R12であり、R11およびR12はHまたはC1-6 アルキルから独立して選択され；
YはOまたはSであり；
R1、R2、R3およびR4は、水素; ハロゲン; シアノ; ニトロ; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル; ヒドロキシ; ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ; C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）; C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）; アシル; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル; C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニル; 場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換されたアリール; 場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換された単環式のヘテロアリール; またはR13およびR14 が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択されるか、またはR13およびR14が窒素原子と一緒に、場合によりO、SまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員複素環を形成する -NR13R14から独立して選択され； 
R5は、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニル、またはR15およびR16が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択されるか、またはR15およびR16が窒素原子と一緒に、場合によりO、SまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員複素環を形成する -NR15R16で置換されたアリールまたは単環式のヘテロアリールであり；
R6は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたは C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル から選択される場合に、Xは 、R11およびR12 がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されるCR11R12であることを条件とし；
R7およびR8は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択され；
R9およびR9’は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択され；または
R6およびR8は、窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環を形成し、そしてR7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そして R9およびR9’は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択され；または
R7およびR8は、窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環 を形成し、そしてR6は H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたは C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたは C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、Xは、R11およびR12がHまたは C1-6 アルキルから独立して選択されるCR11R12であり、そしてR9およびR9’がH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択されることを条件とし；または
R8およびR9は、窒素原子と一緒に3-7員飽和複素環を形成し、そしてR6はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたは C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただしR6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、Xは、R11およびR12がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されるCR11R12であり、そしてR7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）または C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そしてR9’はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択されることを条件とし；
R10は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アリール、アリールが場合によりハロゲン、CF3、OCF3、CN、NO2またはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）で置換されたアリール-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）であるか；またはナトリウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属である、 
上記化合物またはその塩、例えば薬学的に許容される塩に関する。
【００４０】
式Iの1つの実施態様において、XはOである。式Iのもう1つの実施態様においてXはSである。さらなる実施態様において、XはCR11R12であり、R11およびR12はメチルのようなC1-6 アルキルから独立して選択される。さらなる実施態様において、XはCHR11であり、R11はメチルのようなC1-6 アルキルから選択される。さらなる実施態様において、XはCH2である。
【００４１】
式Iのさらなる実施態様において、YはOである。さらなる実施態様において、YはSである。
【００４２】
式Iのさらなる実施態様において、XはOでありYはSである。
【００４３】
式Iのさらなる実施態様において、R1は水素である。さらなる実施態様において、R1はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはt-ブチルのようなC1-6-アルキルから選択される。さらなる実施態様において、R1はCl、F、BrまたはIのようなハロゲン、例えばClから選択される。式Iのさらなる実施態様において、R1は-NR13R14であり、R13およびR14は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択される。式Iのさらなる実施態様において、R1は-NR13R14であり、R13およびR14は窒素原子と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリルまたは1-ピラゾリルから選択される3-7員複素環を形成する。式Iのさらなる実施態様において、R1は、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ、例えばメトキシから選択される1つまたは2つの置換基、典型的には1つの置換基により置換されたフェニルのような、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換されたフェニルである。
【００４４】
式Iのさらなる実施態様において、R2は水素である。さらなる実施態様において、R2はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル またはt-ブチルのようなC1-6-アルキルから選択される。さらなる実施態様において、R2はCl、F、BrまたはI、例えばClのようなハロゲンから選択される。
【００４５】
式Iのさらなる実施態様において、R2はシアノである。式Iのさらなる実施態様において、R2は-NR13R14であり、R13およびR14は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択される。式Iのさらなる実施態様において、R2は-NR13R14であり、R13およびR14は窒素と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリルまたは1-ピラゾリルから選択される3-7員複素環を形成する。式Iのさらなる実施態様において、R2は1-モルホリニルまたは1-ピペリジニルから選択される。式Iのさらなる実施態様において、R2はフェニルである。式Iのさらなる実施態様において、R2はC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ、例えばメトキシから選択される1つまたは2つの置換基、典型的には1つの置換基により、またはシアノまたはC1-6-アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルから選択される1つの置換基により置換されたフェニルのような、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換されたフェニルである。式Iのさらなる実施態様において、R2はピリミジニルのような単環式のヘテロアリールである。
【００４６】
式Iのさらなる実施態様において、R3は水素である。さらなる実施態様において、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはt-ブチルのようなC1-6-アルキルから選択される。さらなる実施態様において、R3はCl、F、BrまたはI、例えばClのようなハロゲンから選択される。式Iのさらなる実施態様において、R3は-NR13R14であり、R13およびR14は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択される。式Iのさらなる実施態様において、R3は-NR13R14であり、R13およびR14は窒素原子と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリルまたは1-ピラゾリルから選択される3-7員複素環を形成する。式Iのさらなる実施態様において、R3はフェニルである。式Iのさらなる実施態様において、R3はC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ、例えばメトキシから選択される1つまたは2つの置換基、典型的には1つの置換基により、またはシアノから選択される1つの置換基により置換されたフェニルのような、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換されたフェニルである。式Iのさらなる実施態様において、R3はチオフェニルのような単環式のヘテロアリールである。
【００４７】
式Iのさらなる実施態様において、R4は水素である。さらなる実施態様において、R4はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルまたはt-ブチルのようなC1-6-アルキルから選択される。さらなる実施態様において、R4はCl、F、BrまたはIのようなハロゲンから選択される。式Iのさらなる実施態様において、R4は-NR13R14であり、R13およびR14は水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択される。式Iのさらなる実施態様において、R4は-NR13R14であり、R13およびR14は窒素原子と一緒に、場合によりC1-6-アルキルで置換された1-モルホリニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル、1-アゼピニル、1-ピペラジニル、1-ホモピペラジニル、1-イミダゾリル、1-ピロリルまたは1-ピラゾリルから選択される3-7員複素環を形成する。式Iのさらなる実施態様において、R4はC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ、例えばメトキシから選択される1つまたは2つの置換基、典型的には1つの置換基により置換されたフェニルのような、場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニルまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニルで置換されたフェニルである。
【００４８】
式Iのさらなる実施態様において、R5はフェニルである。さらなる実施態様において、R5はハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルで置換されたフェニルである。上記フェニル環は、上記置換基、例えばCl、F、メチル、t-ブチル、メトキシ、メチルスルファニルまたはCF3から独立して選択される、1、2、3、4または5個の置換基、典型的には1または2個の置換基を含むことができる。これを例証するための、いかなる形でも本発明を限定することのない以下の式：
【００４９】
【化３】
2006524642.tif 000005
【００５０】
で表される式Iの下位構造（sub-structure）は、本発明の1つの実施態様であり、式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、XおよびY は以上または以下に記載されている実施態様を含む上記式Iにおける定義のとおりであり、R17、R18、R19、R20およびR21はH、ハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルから独立して選択される。1つの実施態様において、R17はHである。1つの実施態様において、R18はH; Clまたは Fのようなハロゲン; CF3のようなハロ-C1-6-アルキル;またはメチルのようなC1-6-アルキルから選択される。1つの実施態様において、R19はH; Clまたは Fのようなハロゲン; CF3のようなハロ-C1-6-アルキル; メチルまたは t-ブチルのようなC1-6-アルキル; -SCH3のようなC1-6-アルキルスルファニル;またはメトキシのようなC1-6-アルキルオキシから選択される。1つの実施態様において、R20はH; Clまたは Fのようなハロゲン; CF3のようなハロ-C1-6-アルキル; またはメチルのような C1-6-アルキルから選択される。1つの実施態様において、R21はHである。典型的には、R17およびR21は両方ともHであり、R18、R19およびR20のうちの1つまたは2つはHであり、そして残りの置換基は上記で定義されるとおりである。さらなる実施態様において、R17、R19およびR21は全て Hであり、R18およびR20のうちの一方はFのようなハロゲンであり、そしてその他は水素である。 
【００５１】
式Iのさらなる実施態様において、R5は1-ナフチルまたは 2-ナフチルのようなナフチルである。さらなる実施態様において、R5はハロゲン、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、ハロ-C1-6-アルキルで置換されたナフチルである。上記ナフチルは、Cl、F、メチル、t-ブチル、メトキシ、メチルスルファニルまたはCF3のような上記から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基、典型的には1または2個の置換基を含むことができる。
【００５２】
式Iのさらなる実施態様において、R5は、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ハロ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、アシル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシカルボニル、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルホニル、または R15およびR16が水素、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）、C3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）-C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）またはアリールから独立して選択されるか、またはR15およびR16が窒素原子と一緒に、場合によりO、SまたはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む3-7員複素環を形成する -NR15R16で置換された単環式のヘテロアリールである。典型的には、上記単環式ヘテロアリールはオキサチアゾール、ジオキサゾール、ジチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、チオフェン、オキサチアジン、ジオキサジン、ジチアジン、オキサジアジン、チアジアジン、トリアジン、オキサジン、チアジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサチイン、ジオキシン、ジチイン、ピリジン、ピランまたはチインから選択される。
【００５３】
式Iのさらなる実施態様において、R6はHである。さらなる実施態様において、R6はメチルのようなC1-6-アルキルである。式Iのさらなる実施態様において、R6はC1-6-アルキルオキシ、例えばメトキシのようなC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシであり、ただし、XはCR11R12であって、R11およびR12はHまたは C1-6 アルキルから独立して選択されることを条件とする。式Iのさらなる実施態様において、R6はC1-6-アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニルのようなC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルであり、ただし、XはCR11R12であって、R11およびR12はHまたは C1-6 アルキルから独立して選択されることを条件とする。
【００５４】
式Iのさらなる実施態様において、R7はHである。さらなる実施態様において、R7はメチル、エチルまたはイソプロピルのようなC1-6-アルキルである。さらなる実施態様において、R7は、C3-8-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）である。
【００５５】
式Iのさらなる実施態様において、R8はHである。さらなる実施態様において、R8はメチル、エチルまたはイソプロピルのようなC1-6-アルキルである。さらなる実施態様において、R8は、C3-8-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのようなC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）である。
【００５６】
式Iのさらなる実施態様において、R9はHである。さらなる実施態様において、R9はメチル、エチルまたはイソプロピルのようなC1-6-アルキルである。さらなる実施態様において、R9は、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、例えば、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である。さらなる実施態様において、R9は、C1-6 アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、例えば、メチルスルファニルエチルのようなC1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である。
【００５７】
式Iのさらなる実施態様において、R9’はHである。さらなる実施態様において、R9’はメチル、エチルまたはイソプロピルのようなC1-6-アルキルである。さらなる実施態様において、R9’は、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、例えば、ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である。さらなる実施態様において、R9’は、C1-6アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、例えば、メチルスルファニルエチルのようなC1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）である。
【００５８】
典型的には、R9およびR9’の一方は水素であるが、それらは両方ともメチル、エチルまたはイソプロピルのようなC1-6-アルキル；ヒドロキシ-C1-6-アルキルのようなヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）；またはC1-6 アルキルスルファニル-C1-6-アルキルのようなC1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）から独立して選択されてもよい。
【００５９】
式Iのさらなる実施態様において、R10はHである。
【００６０】
式Iのさらなる実施態様において、R6およびR8は窒素原子と一緒に、3-7員飽和複素環を形成し、そしてR7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そしてR9およびR9’は、H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択される。これを例証するための、いかなる形でも本発明を限定することのない以下の式：
【００６１】
【化４】
2006524642.tif 000006
【００６２】
で表される式Iの下位構造は、本発明の独立した実施態様であり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R9、R9’、R10、XおよびY は記載された実施態様を含む上記の式Iにおいて定義されるとおりである。 
【００６３】
式Iのさらなる実施態様において、R7およびR8は窒素原子と一緒に、3-7員飽和複素環を形成し、R6は H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、XはCR11R12であって、R11およびR12がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されることを条件とし、そしてR9およびR9’は H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から独立して選択される。これを例証するための、いかなる形でも本発明を限定することのない以下の式：
【００６４】
【化５】
2006524642.tif 000007
【００６５】
で表される式Iの下位構造は、本発明の1つの実施態様であり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R9’、R10、XおよびY は記載された実施態様を含む上記の式Iにおいて定義されるとおりである。 
【００６６】
式Iのさらなる実施態様において、R8およびR9は窒素原子と一緒に、3-7員飽和複素環を形成し、R6は H、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシ、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルまたはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、ただし、R6がC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）オキシまたはC1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニルから選択される場合に、XはCR11R12であって、R11およびR12がHまたはC1-6 アルキルから独立して選択されることを条件とし、R7はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択され、そして、 R9’ はH、C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、ヒドロキシ-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）、C1-6 アルキル（アルケニル/アルキニル）スルファニル-C1-6-アルキル（アルケニル/アルキニル）またはC3-8-シクロアルキル（シクロアルケニル）から選択される。これを例証するための、いかなる形でも本発明を限定することのない以下の式：
【００６７】
【化６】
2006524642.tif 000008
【００６８】
で表される式Iの下位構造は、本発明の1つの実施態様であり、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9’、R10、XおよびY は記載された実施態様を含む上記の式Iにおいて定義されるとおりであり、星印はR9’が結合する炭素原子が不斉中心であることを意味する。式Ieの1つの実施態様において、* はR-およびS-異性体のラセミ混合物を示す。式Ieのさらなる実施態様において、* はR-異性体を示す。式Ieのさらなる実施態様において、* はS-異性体を示す。
【００６９】
式Iのさらなる実施態様において、上記化合物は以下：
(S)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)- 1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-{2-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸, 
(S)-1-{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
1-{2(R/S)-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
2-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N--メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸, 
{2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
{4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
(N-2-プロピル-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(N-エチル-{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
2-{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
(S)-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(N-2-プロピル-{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル-}N-メチル-アミノ)-酢酸,
{4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-2-プロピル-アミノ)-酢酸
({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸,
({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
(N-メチル-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸,
2-{3(R)-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
2-{3(R)-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
2-[3(R)-(2-(4-メチルフェニル)-スルファニル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-プロピオン酸,
{3(R)-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸,
2-{3(R)-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
2-{3(R)-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸,
({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ)-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-3-メチル-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[1-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-4-メチル-2-イル)}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(S)-{1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル }-N-メチル-アミノ)-酢酸 ,
(S)-({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル)-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(N-エチル-{1-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-アミノ)-酢酸,
(R)-({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-1-メチル-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(S)-(2{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル-N-メチル-アミノ)-酢酸,
(R)-(2{2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-}-プロピル-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({3-メチル-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
(S)-(1{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}N-メチル-アミノ)-酢酸,
(S)-(2-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
(S)-({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル)-N-メチル-アミノ)-酢酸,
({1-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸,
({2-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}- N-シクロヘキシル -アミノ)-酢酸,
{ [2-(2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-プロパン-1-イル-]-N-シクロヘキシル-アミノ}-酢酸,
({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}-N-シクロヘキシル-アミノ)-酢酸,
(S)-1-{3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-ピロリジン-2-カルボン酸, 
(S)-2-({2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸,
({2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸,
(S)-1-{2-[4-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[3-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}ピロリジン-2-カルボン酸（(S)-1-{2-[3-Chloro-2-(3-fluoro-phenylsulfunyl)-phenoxy]-ethyl}pyrrolidine-2-carboxylic acid）,
(S)-1-{2-[5-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[4-シアノ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-[2-(5-クロロ-2-フェニルスルファニル-フェノキシ)-エチル]ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-{2-[4'-メトキシ-3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-{2-[4'-シアノ-3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[4'-シアノ-4-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-3-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-チオフェン-3-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-ピリミジン-5-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-モルホリン-4-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸,
(S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-ピペリジン-1-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸、
のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩である。これらの化合物のそれぞれが特定の実施態様であると考えられ、個々のクレームに従属することができる。
【００７０】
本発明はまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩を含む。上記塩は薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩を含む。酸付加塩は有機酸と同様に無機酸の塩を含む。
【００７１】
適当な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸および同類の酸が含まれる。上記有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸（bismethylene salicylic）、エタンジスルホン酸（ethanedisulfonic）、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、8-ハロテオフィリン（8-halotheophyllines）、例えば8-ブロモテオフィリン（8-bromotheophylline）と同様にテオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）および同類の酸が含まれる。薬学的に許容される無機酸または有機酸付加塩のさらなる例としては、参照することにより本明細書に組み込まれる、「J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2」に記載されている薬学的に許容される塩が含まれる。
【００７２】
金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩および同類の塩が含まれる。
【００７３】
アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、n-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチルアンモニウム塩および同類の塩が含まれる。
【００７４】
さらに、本発明の化合物は、水、エタノールおよびそれと同類のもののような薬学的に許容される溶剤とともに溶媒和体（solvated forms）で存在するものと同様に、溶媒和されないで存在することができる。概して、本発明の目的においては、溶媒和体は非溶媒和体（unsolvated forms）と同等であると考えられる。
【００７５】
本発明の化合物は1つまたは2つ以上の不斉中心を有し、そして、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物のようないずれの光学異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）も、本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
ラセミ体は、公知の方法、例えば、そのジアステレオマー塩の光学活性な酸を用いる分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学対掌体への分割のもう１つの方法は、光学活性なマトリックス（matrix）を用いたクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物はまた、例えば、d-またはl-（酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸（camphorsulphonate））塩の分別晶出（fractional crystallization）によっても光学対掌体に分割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の形成によっても分割することができる。
【００７７】
さらに、当業者に公知の光学対掌体の分割方法を使用することができる。上記方法には、「J. Jaques, A. Collet and S. Wilen in “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) 」により議論されている方法が含まれる。
【００７８】
光学活性化合物はまた、場合により光学活性な出発物質から製造することもできる。
【００７９】
さらに、二重結合または完全にもしくは部分的に飽和した環系が分子内に存在する場合には、幾何異性体が形成される。分離され、純粋なまたは部分的に精製された幾何異性体またはそれらの混合物のようないずれの幾何異性体も、本発明の範囲に含まれる。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成しうる。これらもまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８０】
さらにいくつかの本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することができ、上記化合物が形成することができる互変異性型はいずれも、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明は、投与において、薬学的な活性物質となる前に代謝過程により化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグもまた包含する。概して、上記のプロドラッグは一般式 （I） の化合物の機能的な誘導体であり、生体内において容易に、所望である式（I）の化合物に変換できる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する常套的な手段は、例えば「Design of Prodrugs」（ed.H. Bundgaard, Elsevier, 1985）に記載されている。
【００８２】
本発明は、本発明化合物の活性代謝産物（active metabolites）もまた包含する。
【００８３】
上述のように、式Iの化合物はグリシントランスポーターの強力な阻害剤であり、従って、統合失調症の陽性および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病の予防を含む治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん, 痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療に適用することができる。
【００８４】
従って、さらなる態様において、本発明は薬剤として使用するための式Iの化合物に関する。
【００８５】
本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリヤー（carrier）または希釈剤（diluent）を含んでなる医薬調合物に関する。上記調合物は、上述の式Iの実施態様のいずれか1つを含むことができる。
【００８６】
医薬調合物の実施態様において、式Iの化合物は約0.001から約100 mg/kg body weight per day（1日につき体重1 kgあたり約0.001から約100 mg）の量で存在する。
【００８７】
本発明はまた、グリシントランスポートの阻害剤が有益な病気または疾患の治療のための薬剤を製造するために、式Iの化合物を使用する方法に関する。上記薬剤は、上述の式Iの実施態様のうちいずれか1つを含むことができる。
【００８８】
特に、本発明はまた、統合失調症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。上記統合失調症は、統合失調症の陽性および陰性症状の両方ならびにその他の精神病を含む。
【００８９】
さらなる実施態様において、本発明は、アルツハイマー病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、多重梗塞性痴呆症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、AIDSの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痴呆症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、ハンチントン舞踏病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、パーキンソン病の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、筋萎縮性側索硬化症の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、内部のまたは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、頭部への外傷の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、脳卒中の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痙攣性疾患の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、てんかんの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、痙縮の治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、ミオクローヌスの治療のための薬剤を製造するために式Iの化合物を使用する方法に関する。さらなる実施態様において、本発明は、心的外傷後ストレス障害の治療のための薬剤を製造するために、上記のような式Iの化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を使用する方法に関する。上記薬剤は、上述の式Iの実施態様のうちいずれか1つを含むことができる。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、ヒトを含む生きている動物体において、投与を必要とする対象に治療的に有効な量の式I化合物を投与することを含む、統合失調症の陽性症状および陰性症状の両方を含む統合失調症およびその他の精神病からなる群から選択される病気または疾患の治療、および認知過程が減少している状態、すなわちアルツハイマー病、多重梗塞性痴呆症、AIDS痴呆、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または頭部への外傷もしくは脳卒中のような内部のもしくは外部の影響により脳が損傷を受けている疾患での認知の改善における治療、およびてんかん、痙縮またはミオクローヌスのような痙攣性疾患の治療の方法に関する。
【００９１】
本発明のさらなる態様は、ヒトを含む生きている動物体において、治療的に有効な量の上記のような式I化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を投与することを含む、心的外傷後ストレス障害の治療方法に関する。
【００９２】
さらなる態様において、本発明は、式II
【００９３】
【化７】
2006524642.tif 000009
【００９４】
で表されるアルコールの、式III
【００９５】
【化８】
2006524642.tif 000010
【００９６】
で表されるフェノールとのカップリングを含んでなる、式Iの化合物を製造する方法に関し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、XおよびYは上記式Iにおいて定義されるとおりである。
【００９７】
上記反応は、典型的には室温下で、カップリング剤、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラート（diethylazodicarboxylate）または1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを含むテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤において実施される。
【００９８】
もう1つの方法として、本発明は、式IV
【００９９】
【化９】
2006524642.tif 000011
【０１００】
で表されるアミンの、式V
【０１０１】
【化１０】
2006524642.tif 000012
【０１０２】
で表されるアルキル化剤を用いるアルキル化を含んでなる、式Iの化合物を製造する方法に関し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、XおよびYは上記式Iにおいて定義されるとおりであり、Lはハロゲン、メシラート（mesylate）またはトシラート（tosylate）のような脱離基である。 
【０１０３】
上記反応は、典型的には40-80℃の上昇させた温度下、無機塩基、例えばカリウムまたはセシウムカルボナート（carbonate）または有機塩基、例えばN-エチルジイソプロピルアミンを含むエタノール、N,N- ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な溶剤において実施される。
【０１０４】
もう1つの方法として、式Iの化合物は、Zがヨウ化物であり、R1-R10が上記記載のとおりであり、Yが硫黄である式VI
【０１０５】
【化１１】
2006524642.tif 000013
【０１０６】
で表される中間体の、式VII
【０１０７】
【化１２】
2006524642.tif 000014
【０１０８】
で表される中間体とのカップリングにより製造することができる。
【０１０９】
クロスカップリング反応は、典型的にはSchopfer (Tetrahedron, 2001, 57, 3069-3073) により記載されているように実施され、式IVのヨウ化物は、上昇させた温度下、トルエンにおけるパラジウム触媒の使用により式R5-S-Hのチオールと結合する。
【０１１０】
R10が水素である式Iの化合物は、R10が不溶性高分子または例えばC1-6-アルキル、アリールまたはアリール-C1-6-アルキルである、対応するエステルCOOR10の加水分解により製造することができる。これは、例えばアルコール溶剤において水酸化ナトリウム溶液を用いる塩基性条件下での、または酸性条件下での、tertiary-ブチルエステルの加水分解または不溶性高分子からの切断において実施される。この方法もまた、本発明の1つの態様である。
【０１１１】
（医薬調合物）
本発明の化合物は、単回または複数回投与で、単独でまたは薬学的に許容されるキャリヤーまたは賦形剤と組み合わせて、投与することができる。本発明による医薬調合物は、その他の公知のアジュバントおよび賦形剤と同様に、薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような従来の技術に従って製剤化することができる。
【０１１２】
上記医薬調合物は、経口、 直腸、 経鼻、 肺、 局所（口腔および舌下腺（sublingual）を含む）、 経皮、 嚢内（intracisternal）、 腹腔内、 膣および非経口 （皮下、 筋肉内、 髄腔内（intrathecal）、 静脈内および皮内を含む）経路のような適切な経路、好ましくは経口経路による投与のために特異的に製剤化されてもよい。好ましい経路は、一般的な状態および治療対象者の年齢、治療されるべき病気の性質および選択される有効成分に依存するということは認識されるだろう。
【０１１３】
経口投与のための医薬調合物には、カプセル剤、錠剤、糖衣錠（dragees）、 丸剤（pills）、ドロップ剤（lozenges）、散剤および顆粒剤のような固体の剤形が含まれる。適当な場合には、腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを伴って製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように公知の方法によって製剤化することもできる。
【０１１４】
経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
【０１１５】
非経口投与のための医薬調合物には、使用に先立って注射用滅菌溶液または分散剤でもどされる滅菌散剤と同様に、滅菌した水系および非水系の注射溶液、分散剤 、懸濁剤または乳剤が含まれる。デポー注射製剤（Depot injectable formulations）もまた本発明の範囲に含まれるものとして考えられる。
【０１１６】
その他の適当な投与形態としては、坐剤、 スプレー剤、 軟膏、 クリーム剤、 ゲル剤、 吸入剤、 皮膚パッチ剤（dermal patches）、 インプラント等が含まれる。
【０１１７】
典型的な経口用量は、約0.001から約100 mg/kg body weight per day（1日につき体重1 kgあたり約0.001から約100 mg）、好ましくは約0.01から約50 mg/kg body weight per day、さらに好ましくは約0.05から約10 mg/kg body weight per dayの範囲内で、1から3回投与のように1回または2回以上投与される。正確な用量は、投与の頻度および形態、投与対象の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度、および治療される付随した疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
【０１１８】
製剤は、当業者に公知の方法により、都合よく単位用量の形態（unit dosage form）で存在することができる。経口投与のための典型的な1日あたり１から3回までのような1日あたり1回または2回以上の単位用量の形態は、0.01から約1000 mgまで、好ましくは約0.05から約500 mgまで、およびさらに好ましくは約0.5から約200 mgまでを含むことができる。
【０１１９】
静脈内、 髄腔内、 筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、典型的には経口投与で用いられる用量のほぼ半分の次数である。
【０１２０】
本発明の化合物は、概して、遊離物質としてまたはその薬学的に許容される塩として利用される。1つの例は、遊離酸が有効性を有する化合物の塩基付加塩である。式（I）の化合物が遊離酸を含む場合には、上記塩は、通常の方法により、式（I）の化合物の遊離酸の溶液または懸濁液を、化学的当量の薬学的に許容される塩基と処理することによって製造することができる。代表的な例は上述のとおりである。
【０１２１】
非経口投与のために、式（I）の新規化合物の溶液は、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマ油またはピーナッツ油（sesame or peanut oil）において使用される。上記水溶液は必要な場合に適当に緩衝され、十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤によりまず等張化される。上記水溶液は特に静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に適している。使用される上記滅菌された水系媒体はすべて当業者に公知の標準的な技術により、容易に利用することができる。
【０１２２】
適切な薬学的キャリヤーには、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および様々な有機溶剤が含まれる。固体のキャリヤーの例は、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、滑石（talc）、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸セルロースおよびセルロースの低級アルキルエーテルである。液体のキャリヤーの例としては、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が挙げられる。同様に上記キャリヤーまたは希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような本技術分野で公知の徐放物質を、単独でまたはワックス（wax）と混合して含むことができる。式（I）の新規化合物および薬学的に許容されるキャリヤーを組み合わせることにより形成される医薬調合物は、開示された投与経路に適した種々の投与形態で容易に投与される。上記製剤は、当業者に公知の方法により都合よく単位用量の形態で存在することができる。
【０１２３】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤または錠剤のような個別の単位として存在することができ、それらは適当な賦形剤を含むことができる。さらに、経口に利用することができる製剤は、散剤または顆粒剤、水系もしくは非水系液体での溶剤もしくは懸濁剤、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤の形態でよい。
【０１２４】
経口投与に固体のキャリヤーが使用される場合には、調合物は錠剤か、散剤または小丸薬（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納されているか、またはトローチ剤またはドロップ剤の形態でよい。
【０１２５】
固体のキャリヤーの量は幅広く変化するが、通常、約25 mgから約1 gまでである。
【０１２６】
液体のキャリヤーが使用される場合には、調合物はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤または水系もしくは非水系の液体懸濁液もしくは溶液のような注射用滅菌液体の形態でよい。
【０１２７】
（式Iの化合物を製造する方法）
本発明の化合物は以下の一般的な方法により製造される。
【０１２８】
式II、
【０１２９】
【化１３】
2006524642.tif 000015
【０１３０】
で表されるアルコールの、式III
【０１３１】
【化１４】
2006524642.tif 000016
【０１３２】
で表されるフェノールとのカップリング。
【０１３３】
置換基R1-R10は上記に定義されるとおりであり、Xは酸素およびYは酸素または硫黄である。上記反応は、Mitsunobu（Synthesis, 1981,1）により記載されるように、典型的には室温下で、カップリング剤、例えば、トリアリールホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートまたは1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンの組み合わせを含むテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤において実施される。
【０１３４】
もう1つの方法として、本発明の化合物は、式IV
【０１３５】
【化１５】
2006524642.tif 000017
【０１３６】
で表されるアミンの、式V
【０１３７】
【化１６】
2006524642.tif 000018
【０１３８】
で表されるアルキル化剤を用いるアルキル化により製造することができる。
【０１３９】
置換基R1-R10、XおよびYは上記に定義されるとおりである。Lはハロゲン、メシラートまたはトシラートのような適当な脱離基である。上記反応は、典型的には40-80℃の上昇させた温度下、無機塩基、例えばカリウムまたはセシウムカルボナートまたは有機塩基、例えばN-エチルジイソプロピルアミンを含むエタノール、N,N- ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な溶剤において実施される。
【０１４０】
もう1つの方法として、本発明の化合物は、Zがヨウ化物であり、R1-R10が上記記載のとおりであり、Yが硫黄である式VI
【０１４１】
【化１７】
2006524642.tif 000019
【０１４２】
で表される中間体のカップリングにより製造することができる。
【０１４３】
クロスカップリング反応は、典型的にはSchopfer (Tetrahedron, 2001, 57, 3069-3073) により記載されているように実施され、式VIのヨウ化物が、上昇させた温度下、トルエンにおけるパラジウム触媒の使用により式VII、
【０１４４】
【化１８】
2006524642.tif 000020
【０１４５】
で表されるR5-S-Hのチオールと結合する。
【０１４６】
R10が水素である式Iの化合物は、R10が不溶性高分子またはC1-6-アルキル、アリールまたはアリール-C1-6-アルキルである対応するエステルCOOR10の加水分解により製造することができる。これは、例えばアルコール溶剤において水酸化ナトリウム溶液を用いる塩基性条件下での、または酸性条件下での、tertiary-ブチルエステルの加水分解または不溶性高分子からの切断において実施される。
【０１４７】
式IIの化合物は、スキーム1において表されるように製造することができる。
【０１４８】
スキーム１：
【０１４９】
【化１９】
2006524642.tif 000021
【０１５０】
R10、R9’、R9およびR8が上記のように定義される式VIIIのアミノ酸誘導体は、式IXのアルキル化剤を用いてアルキル化することができる。もう1つの方法として、R10、R9’、R9が上記のように定義され、Lがハロゲン、メシラートまたはトシラートである式Xの酢酸誘導体を、R5、R6およびR7が上記のように定義される式XIのアミンと反応させることができる。上記反応は、典型的には40-150℃の上昇させた温度下、無機塩基、例えばカリウムまたはセシウムカルボナートまたは有機塩基、例えばN-エチルジイソプロピルアミンを含むエタノール、N,N- ジメチルホルムアミド、DMSOまたはアセトニトリルのような適当な溶剤において実施される。Pは水素または当業者に公知のアルコールのための適当な保護基でよい。これは例えばtert-ブチルジメチルシリルまたはテトラヒドロピラニルでよい。アルコールの保護および脱保護の方法は「Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene and p.G.M. Wuts, Wiley Interscience, (1991) ISBN 0571623016」に記載されている。
【０１５１】
式IIIの中間体は、Samoshin等（Tet. Lett. 1994 , 35, 7413-7414）により記載されているように2-シクロヘキサノンから製造された。もう1つの方法として、適当に置換された2-ハロ-アニソールはマグネシウム（Gilman, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1935, 588）またはリチウム（Hader et al, J.Organomet.Chem. 1989, 364, 1-16）のようなアルキル金属を用いてメタレートを形成させる（metallated）ことができ、ビスアリールビススルフィドと反応させることができる。もう1つの方法として、ハロゲンがヨウ化物の場合に2-ハロ-アニソールは、Schopfer（Tetrahdron 2001, 57 , 3069-3073）の一般的な方法に記載されているように、パラジウム/ホスフィン触媒を用いてチオフェノールと結合させることができ、アニソールの脱メチル反応（demethylation）後に式IIIの中間体が得られる。
【０１５２】
式IVの中間体は、典型的には市販のものを利用できるかまたは文献によく記載されているように合成される。
【０１５３】
XがOである式Vの化合物は、その後式Vの化合物に転化することができるO-ヒドロキシエチル誘導体を得るための、式IIIの中間体と炭酸エチレンとの反応により製造することができる。LがClである場合に、これはジクロロメタンにおける四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンを使用することができる。トシラートおよびメシラートの場合には、これはそれぞれジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶剤における塩化トシルまたは塩化メタンスルホニルを使用することができる。これらの方法は当業者にとって標準的なものである。Xが炭素である式Vの化合物は、2-ヨード-フェニルプロピオン酸を得るためのための「L.F. Fieser, E. Berliner, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 536」により記載された一般的な工程における、マロン酸ジエチルを用いる、適当に置換された2-ヨード-ハロゲン化ベンジルのアルキル化によって製造することができる。Xが硫黄の場合には、「Bartl et al , Collection Czechoslovak Chem. Commun, 1981,  46, 141」の方法に従い、銅触媒を用いる適当なチオフェノールとのカップリングにより、2-(アリールスルファニル)フェニルプロピオン酸が得られ、それはボラン-テトラヒドロフラン錯体または 水素化リチウムアルミニウムのような標準的な方法を用いて2-(アリールスルファニル)フェニルプロパノールへ還元することができる。求核置換のためのアルコールの活性化は、上記のように実施することができる。
【０１５４】
式VIの化合物は、式IIで表される中間体の、式XIIで表される中間体との反応により製造することができる。置換基R1-R10は上記のように定義され、Xは酸素、硫黄またはCR11R12であり、R11およびR12は上記のように定義され、そしてZはヨウ化物である。上記反応は、典型的には室温下、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートまたは1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなカップリング剤を含むテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶剤中で行われる。
【０１５５】
【化２０】
2006524642.tif 000022
【０１５６】
Zがヨウ化物である式XIIの中間体は、市販のものを利用することができ、または例えばトルエンにおける三臭化ホウ素を用いる、対応する2-ヨード-アニソールの脱メチル反応、または当業者に公知の類似方法により容易に得ることができる。もう1つの方法として、対応するアニソールをtert-ブチルリチウムで処理し、Iwao（J. Org. Chem. 1990, 55, 3622-3627）により記載されているようにヨウ素でクエンチし（quenching）、そしてそれに続く脱メチル反応によっても、式XIIの中間体が得られる。3つ目の方法は、Still（J. Org. Chem. 1987, 52, 748-753）により記載されるようなサンドマイヤー（Sandmeyer）反応における適当な2-メトキシアニリン誘導体のヨウ化物への転化、それに続く脱メチル化により式XIIの中間体が得られる。これらの方法は全て文献中に十分に記載されている。
【０１５７】
式Iの実施例はまた、R1-R4が臭化物またはヨウ化物であってもよく、R10が水素以外で上記のように定義される式Iの改変（modifications）によって製造することもできる。この方法において、記載されるような中間体は、Suzukiの条件を用いて例えばアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルと反応させることができ、適当に置換されたアリールまたはヘテロアリール誘導体が得られる。もう1つの方法として、パラジウム触媒を用いるアミンとの反応により、式Iの実施例において臭化物またはヨウ化物がアミンで置換されている実施例を得ることができる。
【実施例】
【０１５８】
（全般的な方法）
分析LC-MSデータは、イオンスプレー源を装備したPE Sciex API 150EX装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムで得た。カラム: 粒子サイズ3.5 μmの 30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18 カラム; 溶剤系: A = 水/トリフルオロ酢酸 (100:0.05) および B = 水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸 (5:95:0.03); 方法: 4分間で90% A から100% Bまでおよび流速2 mL/分の直線的勾配による溶出。純度はUV (254 nm) およびELSD トレース（trace）の積分（integration）により決定した。保持時間 (RT) は分で表す。
【０１５９】
LC-MS-分取精製（Preparative LC-MS-purification）は、同一の装置で行った。カラム: 粒子サイズ5 μmの 50 X 20 mm YMC ODS-A; 方法: 7分間で80% A から100% Bまでおよび流速22.7 mL/分の直線的勾配による溶出。フラクションの回収は、分流式 MS 検出（split-flow MS detection）により行った。
【０１６０】
1H NMRスペクトルはBruker Avance DRX500 装置において500.13 MHzで、またはBruker AC 250装置における250.13 MHzで記録した。重水素置換塩化メチレン（99.8%D）、クロロホルム（99.8%D）またはジメチルスルホキシド（99.8%D）を溶剤として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフトはppm値で表す。以下の略語: s =シングレット（singlet）、 d =ダブレット（doublet）、 t =トリプレット（triplet）、 q = カルテット（quartet）、 qui = クインテット（quintet）、 h = ヘプテット（heptet）、 dd = ダブルダブレット（double doublet）、  dt =ダブルトリプレット（double triplet）、 dq = ダブルカルテット（double quartet）、 tt = トリプレットのトリプレット（triplet of triplets）、 m = マルチプレット（multiplet）および b = ブロードなシングレット（broad singlet）は、NMRシグナルの多重度に対して使用される。
【０１６１】
イオン交換クロマトグラフィーには以下の器具：Varian社製SCX-カラム (1 g) Mega Bond Elut(R)（Chrompack cat. No. 220776）を使用した。使用する前に、メタノール（3 mL）における酢酸の10%溶液でSCX-カラムの前処理を行った。照射による錯体解離（de-complexation） のために、Philipps社製の紫外線光源（300 W）を使用した。
【０１６２】
高分子結合（polymerbound）PPh3(0.93 mmol/g, 100-200 メッシュ) はSenn Chemicals社から購入した。
【０１６３】
（式XIの中間体の製造）
1-シクロヘキシルアミノ-プロパン-2-オール
シクロヘキサノン (0.98 g, 10mmol) および1-アミノ-プロパン-2-オール (0.75g, 10 mmol) を混合し、MeOH (20 mL)、酢酸 (12 mg, 0.5 mmol)、シアノボロハイドライドレジン（cyanoborohydride resin）(7 g, 14 mmol, 2 mmol/g, 「A.R. Sande et al, Tetrahedron Letters 1984, 3501」により記載されるとおりに作製) を添加した。上記反応混合物を還流下で16 h 加熱した。上記レジンをろ過により除去し、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルアミン
tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン (2.6 g 17 mmol) をDCM (20 mL) に溶解させた。1-アミノ-プロパン-2-オール (1.2 g, 16 mmol)、トリエチルアミン (2.2 mL, 16 mmol) および触媒量のDMAPを添加した。上記反応混合物を16ｈ撹拌した。水 (10 mL) を添加し、相を分離した。水相をEtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。生成物を油状物として単離した。収量： 2.4 g, 80%. 
以下の中間体：
2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチルアミン
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-プロピルアミン
1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-プロピルアミン
1-(S)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-)-メチル-エチルアミン
1-(R)-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)- メチル-エチルアミン、
を類似の方法で製造した。
【０１６４】
（式IIの中間体の製造）
(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル
ブロモ-酢酸 tert-ブチルエステル (0.39 g, 2 mmol) をDMF (1 mL) に溶解させた。DMF (1 mL) におけるピペリジン-2-イル-メタノール (0.25 g, 2.2 mmol) の溶液およびジイソプロピルエチルアミン (0.38 mL, 2.2 mmol) を添加した。上記反応混合物を50℃で16ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。EtOAc (20 mL) および水 (7 mL) を添加した。2つの相を分離した。水相をEtOAc (20 mL) で2回抽出した。混合したEtOAc相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。生成物を油状物として単離した。収量：0.37 g, 80%。
【０１６５】
以下の中間体：
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル
(R)-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル
2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
(S)-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル
(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
[シクロヘキシル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル、
を類似の方法で製造した。
[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル
2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルアミン (6.0 g, 31.6 mmol) をDMF (60 mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン (5.5 mL, 31.6 mmol) およびブロモ-酢酸 tert-ブチルエステル (3.6 g, 18.6 mmol) を添加した。上記反応混合物を50℃で16ｈ撹拌した。混合物をシリカゲル上で蒸発させ、酢酸エチル/ヘプタン 20:80で溶出を開始し、酢酸エチル/ヘプタン 80:20までの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を油状物として単離した。収量：4.0 g, 71%.
以下の中間体：
[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル
[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-プロピルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル
[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-プロピルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル
(S)-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-酢酸
(R)-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-エチルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル、
を類似の方法で製造した。
[エチル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル
[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピルアミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル (1.2 g, 4 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (9.7 mL, 56 mmol) をDMF (20 mL) に溶解させた。ヨード-エタン (2.6 mL, 32 mmol) を添加した。上記反応を50℃で16ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc (100 mL) に溶解させ、溶液を水 (20 mL) で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。
残留物をアセトニトリル (30 mL) に溶解させ、Et3N 3HF (1.3 mL, 8 mmol) を添加した。上記反応を16ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc (100 mL) に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液 (25 mL) および塩化ナトリウム飽和溶液 (25 mL) で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液をゆっくりと5ｇのシリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。収量：0.17 g, 20%。
【０１６６】
以下の中間体：
[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
(S)-[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
(R)-[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル、
を類似の方法で製造した。
【０１６７】
（式IIの中間体の製造）
[(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステル
{[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-プロピル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル (1.9 g, 6.1 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (4.2 mL, 24 mmol) をDMF (15 mL)に溶解させた。DMF (100 mL)におけるMeIの溶液 (0.45 mL, 7.3 mmol)を15分以上かけてゆっくりと添加した。上記反応を2.5 h撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残った生成物をEtOAc (100 mL) に溶解させ、溶液を水 (20 mL) で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル (45 mL) に溶解させ、Et3N 3HF (2 mL, 12.3 mmol) を添加した。上記反応を16ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc (100 mL) に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液 (25 mL) および塩化ナトリウム飽和溶液 (25 mL) で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液をゆっくりと5ｇのシリカゲルを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。収量：1.1 g, 78%。
【０１６８】
以下の中間体：
[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
[(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
(S)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
(R)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
[(2-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル、
を類似の方法で製造した。
【０１６９】
（式VIIIの中間体および式IXの中間体を用いる式IIの中間体の製造）
(S)-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
L-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.41 g, 2.4 mmol) をジイソプロピルエチルアミン (1.25 mL, 7.2 mmol) を含むDMF (2 mL) に溶解させた。DMF (1 mL) における2-ブロモ-エタノール (0.34 mL, 4.8 mmol) の溶液を添加した。上記反応混合物を70℃で16ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。 EtOAc (20 mL) および重炭酸ナトリウム飽和溶液 (10 mL) を添加した。水相をEtOAc (20 mL) で2回抽出した。混合したEtOAc相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を減圧下で蒸発させた。生成物を油状物として単離した。収量：0.37 g, 72%. 
以下の中間体：
(S)-1-(2-ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
を類似の方法で製造した。
【０１７０】
（式IIIの中間体の製造）
2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノール
上記化合物を「G.W. Yeager, D.N. Schissel, Synthesis 1995, 28-30」により記載されているとおりに合成した。
【０１７１】
以下の中間体：
2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノール
2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノール
2-(3-クロロ-フェノキシ)-フェノール
・  2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェノール、
を類似の方法で製造した。
3-クロロ-2-ヨードアニソール
THF (60 mL) における3-クロロアニソール (1.753 g, 12.3 mmol) の溶液を-95 ℃に冷却した。シクロヘキサンにおけるsec-BuLiの溶液 (1.3M, 9.5 mL, 12.4 mmol) を、内部の温度を-90℃以下に保ちながら滴加した。1ｈ後、THF (5 mL) におけるI2(3.15 g, 12.4 mmol) の溶液を滴加した。上記混合物を一晩室温になるようにした。ジエチルエーテル (100 mL) を添加した。有機相を1M Na2SO3水溶液、H2O、ブライン（brine）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、ヘプタン/ EtOAc, 98:2を用いる溶出により、生成物を無色の結晶として得た。収量： 2.19g, 66%. 
4-ブロモ-2-ヨード-アニソール
4-ブロモ-アニソール (4.417 g, 23.6 mmol) をアセトニトリル (200 mL) に溶解させ、遮光したアルゴン雰囲気下に置いた。ヨードベンゼンジアセテート（Iodobenzene diacetate）(9.18 g, 28.5 mmol) を添加し、引き続きヨウ素 (3.6 g, 14.2 mmol) を添加した。上記混合物を常温（ambient temperature）で16ｈ撹拌した。その後、上記混合物を1M Na2S2O3  (200 mL) に注ぎ入れ、溶液が無色になるまで撹拌した。その後、溶液をジエチルエーテル (3 x 100 mL) で抽出した。その後、混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4, で乾燥し、ろ過をして、乾燥のための蒸発を行った。粗生成物をヘプタン/酢酸エチル (3:1) (200 mL)で溶出するシリカゲルプラグ（plug）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を化合物を75 ℃, 0.01 ミリバールで回収するクーゲルロール装置を用いて蒸留した。収量：4.092g, 55%。
5-ブロモ-2-ヨード-アニソール
4-ブロモ-2-メトキシ-アニリン (20 g, 99 mmol) を水 (695 mL) および濃硫酸 (113 mL) に溶解させた。上記溶液を0 ℃まで冷却し、水 (32 mL) に溶解した亜硝酸ナトリウム (7.5 g, 109 mmol) を添加して、5-10 ℃で1時間撹拌した。水 (100 mL) に溶解したヨウ化カリウム (21.4g, 129 mmol) をゆっくりと添加 し、その間中混合物を激しく撹拌した。添加後、上記混合物を室温まで温めた。酢酸エチルを添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（3 X）で抽出した。混合した有機相をその後1M NaOH、1M Na2S2O3、1M HCl、1M 飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。分離した有機相を乾燥し (MgSO4)し、ろ過して、減圧下で濃縮した。 生成物をシリカゲルを用い、ヘプタン/酢酸エチル 1:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を混合し、減圧下で濃縮した関連フラクションから同定した。収量：24.12g, 78%
3-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
乾燥した丸底フラスコをNaOtBu (398 mg, 4.14 mmol)、CuI (62 mg, 0.33 mmol)、ネオクプロイン (66 mg, 0.30 mmol)、3-フルオロ-チオフェノール (394 mg, 3.07 mmol) および3-クロロ-2-ヨードアニソール (698 mg, 2.60 mmol) で満たした。上記フラスコを真空にし（evacuated）、そしてArを用いて3回埋め戻した（backfilled）。乾燥トルエン (10 mL) を添加し、上記混合物を105 ℃で一晩撹拌した。上記混合物をトルエン (40 mL) で希釈し、シリカゲルのパッド（pad）を通してろ過して、乾燥のために蒸発させることにより、定量的収量の粗な1-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メトキシ-ベンゼンを得た。上記物質をトルエン (20 mL) に溶解させ0 ℃に冷却した。ニート（Neat ）BBr3(0.38 mL, 4.02 mmol) を滴加し、混合物を一晩室温にさせた。上記混合物をH2O / 氷 (80 mL) およびジエチルエーテル (100 mL) の添加によりクエンチ（quench）した。有機相をブラインで洗浄した。Na2SO4での乾燥の後に、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、ヘプタン/ EtOAc, 96:4を用いる溶出により、表題化合物を黄色油状物として得た。収量：642 mg, 2段階で97%。 
4-クロロ-1-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-2-メトキシベンゼン
乾燥した丸底フラスコをKOtBu (1.903 g, 17.0 mmol)、5-クロロ-2-ヨードアニソール (4.054 g, 15.1 mmol)、Pd2dba3(144 mg, 0.16 mmol)、DPEPhos (176 mg, 0.33 mmol) および3-フルオロ-チオフェノール (1.903 g, 17.0 mmol)で満たした。上記フラスコを真空にし、そしてArを用いて3回埋め戻した。乾燥トルエン (80 mL) を添加し、混合物を95 ℃で2ｈ撹拌した。シリカゲルのパッドを通してろ過し、引き続きシリカゲルに吸着させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、ヘプタン/ EtOAc, 97:3を用いる溶出により、表題化合物を黄色油状物 (3.41 g, 85%)として得た。 
【０１７２】
以下の化合物：
4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-1-メトキシ-ベンゼン
5-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-1-メトキシ-ベンゼン
4-フェニル-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-1-メトキシ-ベンゼン
4-シアノ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-1-メトキシ-ベンゼン、
を類似の方法で製造した。
5-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
乾燥トルエン (60 mL) における4-クロロ-1-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-2-メトキシベンゼン (3.12 g, 11.6 mmol) の溶液を0 ℃まで冷却した。ニートBBr3(1.50 mL, 15.9 mmol) を滴加して、混合物を一晩室温に保った。上記混合物をH2O / 氷 (50 mL) およびジエチルエーテル (50 mL) の添加によりクエンチした。水相をジエチルエーテル (2x 50 mL)で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーの後、ヘプタン/ EtOAc, 95:5を用いる溶出により、表題化合物を淡黄色油状物 (2.26 g, 77%)として得た。 
【０１７３】
以下のフェノール：
2-クロロ-6-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
4-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
5-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
4-フェニル-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール
4-シアノ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール、
を類似の方法で製造した。
【０１７４】
（実施例2のための中間体Vの製造）
2-(2-ヨード-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル
ナトリウム (0.19 g, 8.2 mmol) を無水エタノール (12 mL) に溶解させた。上記溶液を氷浴において冷却した。マロン酸ジエチルエステル (1.3 g, 8.1 mmol) を添加した。氷浴において冷却した無水エタノール (6 mL) における1-クロロメチル-2-ヨード-ベンゼン (2.0 g, 7.9 mmol) の溶液をマロン酸ジエチルエステル溶液に添加した。塩化ナトリウムが沈殿している上記溶液を、0 ℃で4ｈおよび室温で一晩静置した。上記溶液をHCl (4N) で中和した。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン (25 mL) に溶解させた。水 (15 mL) を添加し、相を分離した。水相をジクロロメタン (10 mL) で再抽出した。混合した有機 フラクションを乾燥（Na2SO4）し、ろ過して、蒸発させた。収量：2.86 g, 92%。
3-(2-ヨード-フェニル)-プロピオン酸
濃HCl (2.3 mL) および水 (0.3 mL) を2-(2-ヨード-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル (1.4 g, 3.6 mmol) に添加し、混合物を一晩還流した。出発物質はまだTLCで確認することができた。さらに濃HCl (2 mL) を添加し、混合物を一晩還流した。水 (20 mL) およびエーテル (50 mL) を混合物に添加した。2つの相を分離した。有機相を水酸化アンモニウム溶液 (5N, 30 mL) で抽出した。塩基性の水相をゆっくりと氷冷した濃HClに添加した。白色沈殿をろ過して、氷冷した水で洗浄し、溶剤を減圧下で除去した。収量：0.32 g, 32%。 
3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸
3-(2-ヨード-フェニル)-プロピオン酸 (0.3 g, 1.1 mmol) を水 (2.8 mL) に溶解させた。3-フルオロ-ベンゼンチオール(0.13 g, 0.99 mmol)、KOH (0.15 g, 2.6 mmol) およびCu (13 mg, 0.2 mmol) を添加した。上記混合物を一晩還流した。上記熱溶液をろ過して、ろ液を濃HClにより酸性にした。上記混合物をジクロロメタン (2 x 25 mL)で抽出した。混合した有機相を水 (15 mL) で洗浄し、乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、蒸発を行った。収量：0.26 g, 96 %。
3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロパン-1-オール
LiAlH4 (46 mg, 1.22 mmol) をエーテル (1.7 mL) に懸濁した。エーテル (1.7 mL) における3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロピオン酸 (2.6 g, 0.94 mmol) の溶液をゆっくりと添加した。上記反応を室温で4ｈ撹拌した。過剰LiAlH4を水で加水分解した。上記混合物をHCl (4N) を用いて酸性にした。エーテル (20 mL) を添加した。2つの相を分離し、有機相をNaOH (2N) で洗浄し、その後水で洗浄した。上記有機相を乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、蒸発させた。収量：0.14 g, 55%。 
1-(3-ヨード-プロピル)-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ベンゼン（1-(3-Iodo-propyl)-2-(3-fluro-phenylsulfanyl)-benzene）
高分子結合PPh3 (0.49 g, 0.46 mmol) をジクロロメタン (4.5 mL) に懸濁した。イミダゾール (0.03 g, 0.46 mmol) およびI2 (0.12 g, 0.46 mmol) を添加し、混合物を5分間撹拌した。ジクロロメタン (0.5 mL) における3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロパン-1-オール (0.096 g, 0.37 mmol) の溶液を添加し、混合物を室温で4ｈ撹拌した。レジンをろ過により除去し、ジクロロメタン (2 mL) で洗浄した。ろ液をNa2S2O3(2X 2 mL) および水 (2 mL) で洗浄した。有機相を乾燥 (MgSO4)し、ろ過して、蒸発させた。収量：0.096 g, 71%。
2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エタノール
3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)- ビフェニル-4-オール (2.65 g, 8.94 mmol) および炭酸カリウム (2.113 g, 15.3 mmol) をDMF (30 mL)に溶解させた。炭酸エチレン (1.601 g, 18.2 mmol) を添加し、反応を100 ℃で150分間加熱した。上記溶液を冷却した後に、溶液を2M HCl (50 mL)に慎重に注ぎ入れた。生成物をジエチルエーテル (50 mL) で抽出した。分離した有機相を水 (4 X 50 mL)、4% MgSO4水溶液、ブラインで洗浄し、その後、分離した有機相を乾燥(MgSO4)した。表題生成物を減圧下での濃縮後に単離した。収率：2.96g , 97%。
【０１７５】
（実施例4のための式VIの中間体の製造）
(S)-1-[2-(5-クロロ-2-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
5-クロロ-2-ヨードフェノール (801 mg, 3.15 mmol) およびPPh3 (1.15 g, 4.41 mmol) をTHF (25 mL) に溶解させた。DIAD (0.91 mL, 4.62 mmol) を滴加し、上記溶液を20分間撹拌した。THF (4 mL) における1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸 tert ブチルエステル (816 mg, 3.79 mmol) の溶液をカニューレーション（canulation）を経て添加した。混合物を0 ℃で40分間、その後室温で1.5ｈ、そして最後に50 ℃で3ｈ撹拌した。上記混合物をヘプタン (100 mL) で希釈し、水 (4 x 25 mL) で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、シリカゲル上で蒸発させた。シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーの後、ヘプタン/ EtOAc, 9:1を用いる溶出により、表題化合物を無色油状物 (1.023 g, 72%)として得た。 
【０１７６】
そして以下の中間体：
(S)-1-[2-(3-ヨード-ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
を類似の方法で製造した。
【０１７７】
（式XIIの中間体の製造）
3-ヨード-ビフェニル-4-オール
ビフェニル-4-オール( (5.26 g, 30.9 mmol)、ヨウ化ナトリウム (4.635 g, 30.9 mmol)、水酸化ナトリウム (1.276 g, 31.9 mmol) をメタノール ( 85 mL) に溶解させ0 ℃に冷却した。上記溶液に、温度を4 ℃以下に維持しながら12% (w/v) 次亜塩素酸ナトリウム(20 mL) を滴加した。上記溶液をこの温度で1時間撹拌し、その後2M チオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfite）(50 mL) を添加して、溶液のpHを1M HCl で>pH 7 に調整した。混合物をろ過して、ろ液を水で洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥し、ヘプタンから再結晶化させた後で、表題生成物を結晶として得た。収量：7.08g, 77%。
【０１７８】
（実施例5-5f、6および6bの製造に用いられる式Iの中間体の製造）
(S)-1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール (2.898 g, 9.69 mmol) およびトリフェニルホスフィン (3.558 g, 13.6 mmol) をテトラヒドロフラン (70 mL) に溶解させ、不活性雰囲気下で0 ℃に冷却した。上記溶液にDEAD (2.81 mL, 14.27 mmol) を滴加した。25分後、THF (15 mL) における1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸 tert ブチルエステル (2.504 g, 1.163 mmol) をカニューレーションを経て添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。ヘプタン (350 mL) およびTHF (100 mL) を添加した。有機相を水 (4 x 50 mL) およびその後ブラインで洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、ろ過して 、ろ液をシリカゲルの存在下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、  ヘプタン -ヘプタン 酢酸エチル (85:15)の勾配で溶出した。関連フラクションの濃縮の後に生成物を単離した。収量：3.342 g, 69%。
【０１７９】
そして以下の中間体：
(S)-1-{2-[5-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
を類似の方法で製造した。
【０１８０】
（本発明化合物の製造）
実施例1
1aa (S)-1-{2-[2-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
THF (0.5 mL) におけるL-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.068 mmol) の溶液を高分子結合PPh3(75 mg, 0.07mmol) に添加した。 THF (0.5 mL) における2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール (0.04 mmol) の溶液およびTHF (0.5 mL) におけるDEAD (0.068 mmol) の溶液を添加した。上記反応を室温で16ｈ撹拌した。レジンをろ過により除去し、メタノール (2 x 1 mL) およびTHF (1 mL) で洗浄した。溶剤を減圧下における蒸発により除去した。酢酸 (1 M, 1.5 mL) 中のHClを添加し、混合物を16ｈ撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を分取LC-MS（preparative LC-MS）により精製した。LC/MS (m/z) 362.2 (MH+); RT = 1.97; 純度 (UV, ELSD): 93%, 100%; 収量: 7.5 mg.
以下の化合物を類似の方法で製造した。
【０１８１】
1ab (S)-1-{2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 400.1 (MH+); RT = 2.45; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%; 収量: 6.2 mg。
【０１８２】
1ac (S)-1-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.21; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 5.5 mg。
【０１８３】
1ad(S)- 1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 362.2 (MH+); RT = 1.98; 純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量: 4.8 mg。
【０１８４】
1ae (S)-{2-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.12; 純度 (UV, ELSD): 93%, 100%; 収量: 5.1mg。
【０１８５】
1af(S)-1-{2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.10; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 3.3mg。
【０１８６】
1ag (S)-1-{2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.28; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 5.2mg。
【０１８７】
1ah (S)-1-{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 396.1 (MH+); RT = 2.15; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 4.5mg。
【０１８８】
1ai (S)-1-{2-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 362.1 (MH+); RT = 2.02; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%; 収量: 12.1mg。
【０１８９】
1aj (S)-1-{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 362.2 (MH+); RT = 2.12; 純度 (UV, ELSD): 95%, 99%; 収量: 12.7mg。
【０１９０】
1ak (S)-1-{2-[2-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 358.0 (MH+); RT = 1.83; 純度 (UV, ELSD): 100%, 99%; 収量: 13.8mg。
【０１９１】
1al (S)-1-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 364.2 (MH+); RT = 1.95; 純度 (UV, ELSD): 100%, 99%; 収量: 13.8mg。
【０１９２】
1am 1-{2(R/S)-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸
(S)-1-(2(R/S)-ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 376.1 (MH+); RT = 2.12; 純度 (UV, ELSD): 99%, 99%; 収量: 4.1mg。
【０１９３】
1an 1-{2(R/S)-[2-(3,4-ジフルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸
L-1-(2(R/S)-ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.07; 純度 (UV, ELSD): 96%, 99%; 収量: 3.4mg。
【０１９４】
1ao (S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
(S)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 346.2 (MH+); RT = 1.99; 純度 (ELSD): 95%; 収量: 3.44mg。
【０１９５】
1ap 1-{2(R/S)-[2-(3-フルオロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 
L-1-(2(R/S)-ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 tert-ブチル エステル
LC/MS (m/z) 360.3 (MH+); RT = 2.02; 純度 (UV, ELSD): 70%, 98%; 収量: 7.2mg。
【０１９６】
1aq 1-{2(R/S)-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 
1-(2(R/S)-ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 376.1 (MH+); RT = 2.10; 純度 (UV, ELSD): 99%, 98%; 収量: 4.3mg。
【０１９７】
1ar 1-{2(R/S)-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸
1-(2(R/S)-ヒドロキシ-プロピル)-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 392.2 (MH+); RT = 2.23; 純度 (UV, ELSD): 94%, 88.9%; 収量: 2.1mg。
【０１９８】
1as ({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 388.2 (MH+); RT = 2.53; 純度 (UV, ELSD): 94%, 95%; 収量: 5.6mg。
【０１９９】
1at 2-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸
2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 400.0 (MH+); RT = 2.40; 純度 (UV, ELSD): 94%, 100%; 収量: 4.2mg。
1au ({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N--メチル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 351.9 (MH+); RT = 2.02; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 9.9mg。
【０２００】
1av ({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから 
LC/MS (m/z) 370.0 (MH+); RT = 2.07; 純度 (UV, ELSD): 93%, 100%; 収量: 6.7mg。
1aw {2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸
(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 414.4 (MH+); RT 2.52= ; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%; 収量: 2.6mg。
【０２０１】
1ax ({2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸 
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
LC/MS (m/z) 336.2 (MH+); RT = 1.96; 純度 (UV, ELSD): 96%, 95%; 収量: 1.8mg。
【０２０２】
1ay {4-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸
(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 400.0 (MH+); RT = 2.48; 純度 (UV, ELSD): 89%, 100%; 収量: 5.5mg。
【０２０３】
1az (N-2-プロピル-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル
LC/MS (m/z) 414.2 (MH+); RT = 2.26; 純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量: 2.4mg。
【０２０４】
1ba ({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 400.1 (MH+); RT = 2.27; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 8.3mg。
【０２０５】
1bb (N-エチル-{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 378.3 (MH+); RT = 2.13; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 8.5mg。
【０２０６】
1bc 2-{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸
2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.25; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%; 収量: 7.5mg。
【０２０７】
1bd (S)-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸
(R)-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル
LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.42; 純度 (UV, ELSD): 90%, 95%; 収量: 2.2mg。
【０２０８】
1be ({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 384.2 (MH+); RT = 2.15; 純度 (UV, ELSD): 97%, 100%; 収量: 8.2mg。
【０２０９】
1bf (N-2-プロピル-{2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 392.2 (MH+); RT = 2.17; 純度 (UV, ELSD): 97%, 99%; 収量: 9.9mg。
【０２１０】
1bg {3-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸
(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.38; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%; 収量: 3.1mg。
【０２１１】
1bh ({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 366.2 (MH+); RT = 2.10; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%; 収量: 11.5mg。
【０２１２】
1bi ({2-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル-}N-メチル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 352.2 (MH+); RT = 2.12; 純度 (UV, ELSD): 78%, 97%; 収量: 2.2mg。
【０２１３】
1bj {4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸
(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.32; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 5.9mg。
【０２１４】
1bk 2-{3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸
2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.17; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 6.1mg。
【０２１５】
1bl ({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-2-プロピル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 402.2 (MH+); RT = 2.57; 純度 (UV, ELSD): 90%, 98%; 収量: 8.3mg。
【０２１６】
1bm ({2-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 373.8 (MH+); RT = 2.34; 純度 (UV, ELSD): 91%, 100%; 収量: 8.9mg。
【０２１７】
1bn {2-[2-(4-メチルスルファニル-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-ピペリジン-1-イル}-酢酸
(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 404.2 (MH+); RT = 2.21; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 2.6mg。
【０２１８】
1bo ({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 385.8 (MH+); RT = 2.19; 純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量: 8.1mg。
【０２１９】
1bp (N-メチル-{2-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 386.0 (MH+); RT = 2.13; 純度 (UV, ELSD): 95%, 100%; 収量: 5.3mg。
【０２２０】
1bq -2-{3(R)-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸
(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 400.1 (MH+); RT = 2.44; 純度 (UV, ELSD): 97%, 100%; 収量: 9.2mg。
【０２２１】
1br 2-{3(R)-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸 
(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.26; 純度 (UV, ELSD): 100%, 98%; 収量: 9.4mg。
【０２２２】
1bs 2-[3(R)-(2-(4-メチルフェニル)-スルファニル-フェノキシ)-ピロリジン-1-イル]-プロピオン酸
(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 358.2 (MH+); RT = 2.06; 純度 (UV, ELSD): 98%, 98%; 収量: 8.1mg。
【０２２３】
1bt {3(R)-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-酢酸
(S)-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 386.2 (MH+); RT = 2.38; 純度 (UV, ELSD): 94%, 99%; 収量: 3.0mg。
【０２２４】
1bu 2-{3(R)-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸
(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.2 (MH+); RT = 2.20; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 9.5mg。
【０２２５】
1bv 2-{3(R)-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ピロリジン-1-イル}-プロピオン酸
(S)-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロピオン酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 378.1 (MH+); RT = 2.13; 純度 (UV, ELSD): 91%, 100%; 収量: 6.3mg。
【０２２６】
1bw ({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 394.2 (MH+); RT = 2.29; 純度 (UV, ELSD): 97%, 99%; 収量: 4.8mg。
【０２２７】
1bx ({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ)-ブタン-2-イル]-N-エチル-アミノ}-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 428.1 (MH+); RT = 2.46; 純度 (UV, ELSD): 94%, 100%; 収量: 4.6mg。
【０２２８】
1by ({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-3-メチル-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルから
LC/MS (m/z) 442.2 (MH+); RT = 2.56; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%; 収量: 1.0mg。
【０２２９】
1bz ({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 412.1 (MH+); RT = 2.32; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 4.7mg。
【０２３０】
1ca ({1-[1-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 380.1 (MH+); RT = 2.18; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 4.8mg。
【０２３１】
1cb ({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-4-メチル-2-イル})-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルから
LC/MS (m/z) 426.2 (MH+); RT = 2.42; 純度 (UV, ELSD): 90%, 100%; 収量: 0.9mg。
【０２３２】
1cc ({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 398.2 (MH+); RT = 2.12; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%; 収量: 3.1mg。
【０２３３】
1cd  (S)-{1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル }-N-メチル-アミノ)-酢酸 
(S)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 366.2 (MH+); RT = 2.08; 純度 (UV, ELSD): 98%, 97%; 収量: 4.4mg。
【０２３４】
1ce  (S)-({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
(S)-[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 380.2 (MH+); RT = 2.18; 純度 (UV, ELSD): 72%, 100%; 収量: 1.3mg。
【０２３５】
1cf ({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸 
[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 416.2 (MH+); RT = 2.34; 純度 (UV, ELSD): 100%, 100%; 収量: 4.9mg。
【０２３６】
1cg ({1-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 380.3 (MH+); RT = 2.19; 純度 (UV, ELSD): 94%, 100%; 収量: 3.9mg。
【０２３７】
1ch ({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸 
[(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 380.2 (MH+); RT = 2.21; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 3.6mg。
1ci ({1-[2-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-N-エチル-アミノ)-酢酸 
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 394.3 (MH+); RT = 2.33; 純度 (UV, ELSD): 96%, 100%; 収量: 4.5mg。
1cj (N-エチル-{1-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシメチル]-プロピル}-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 378.3 (MH+); RT = 2.16; 純度 (UV, ELSD): 99%, 100%; 収量: 5.7mg。
【０２３８】
1ck (R)-({2-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-1-メチル-エチル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
(R)-[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 416.0 (MH+); RT = 2.35; 純度 (UV, ELSD): 92%, 100%; 収量: 1.5mg。
【０２３９】
1cl (S)-(2{2-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-フェノキシ]-プロピル-N-メチル-アミノ}-酢酸
(S)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 350.1 (MH+); RT = 2.00; 純度 (UV, ELSD): 96%, 97%; 収量: 2.6mg。
【０２４０】
1cm (R)-(2{2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-}-プロピル-N-メチル-アミノ)-酢酸
(R)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 366.1 (MH+); RT = 2.10; 純度 (UV, ELSD): 98%, 98%; 収量: 6.1mg。
【０２４１】
1cn ({2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
[(2-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 350.1 (MH+); RT = 1.97; 純度 (UV, ELSD): 81%, 99%; 収量: 2.2mg。
【０２４２】
1co ({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 380.3 (MH+); RT = 2.19; 純度 (UV, ELSD): 97%, 98%; 収量: 2.9mg。
【０２４３】
1cp ({1-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
[(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 394.2 (MH+); RT = 2.31; 純度 (UV, ELSD): 93%, 100%; 収量: 2.3mg。
【０２４４】
1cq ({3-メチル-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルから
LC/MS (m/z) 442.3 (MH+); RT = 2.46; 純度 (UV, ELSD): 98%, 100%; 収量: 1.7mg。
【０２４５】
1cr ({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
[(1-ヒドロキシメチル-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 398.1 (MH+); RT = 2.24; 純度 (UV, ELSD): 96%, 98%; 収量: 8.1mg。
【０２４６】
1cs (S)-(1{2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}N-メチル-アミノ)-酢酸
(S)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 384.1 (MH+); RT = 2.16; 純度 (UV, ELSD): 97%, 100%; 収量: 3.7mg。
【０２４７】
1ct (S)-(2-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロピル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
(S)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 350.1 (MH+); RT = 1.97; 純度 (UV, ELSD): 91%, 97%; 収量: 5.5mg。
【０２４８】
1cu ({1-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 430.2 (MH+); RT = 2.73; 純度 (UV, ELSD): 83%, 100%; 収量: 1.0mg。
【０２４９】
1cv (S)-({1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸
(S)-[(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 400.0 (MH+); RT = 2.27; 純度 (UV, ELSD): 100%, 98%; 収量: 3.5mg。
【０２５０】
1cw ({1-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-ブタン-2-イル}-N-メチル-アミノ)-酢酸 
[(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルから
LC/MS (m/z) 412.0 (MH+); RT = 2.35; 純度 (UV, ELSD): 87%, 97%; 収量: 3.0mg。
【０２５１】
1cx ({1-[2-(4-tert-ブチル-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-3-メチル-プロパン-2-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 402.2 (MH+); RT = 2.53; 純度 (UV, ELSD): 90%, 99%; 収量: 3.4mg。
【０２５２】
1cy ({2-[2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}-N-エチル-アミノ)-酢酸
[エチル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 398.1 (MH+); RT = 2.24; 純度 (UV, ELSD): 86%, 96%; 収量: 2.3mg。
【０２５３】
1cz ({2-[2-(4-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}- N-シクロヘキシル -アミノ)-酢酸
[シクロヘキシル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 430.3 (MH+); RT = 2.32; 純度 (UV, ELSD): 83%, 80%; 収量: 1.5mg。
【０２５４】
1da { [2-(2-(4-メチルスルファニル-フェノキシ)-プロパン-1-イル-]-N-シクロヘキシル-アミノ)-酢酸
[シクロヘキシル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 414.4 (MH+); RT = 2.50; 純度 (UV, ELSD): 79%, 100%; 収量: 1.1mg。
【０２５５】
1db ({2-[2-(3-クロロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-プロパン-1-イル}-N-シクロヘキシル-アミノ)-酢酸
[シクロヘキシル-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステルから
LC/MS (m/z) 434.9 (MH+); RT = 2.50; 純度 (UV, ELSD): 98%, 84%; 収量: 2.1mg。
【０２５６】
実施例2
(S)-1-{3-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
1-(3-ヨード-プロピル)-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ベンゼン（1-(3-Iodo-propyl)-2-(3-fluro-phenylsulfanyl)-benzene） (48 mg, 0.13 mmol) を DMF (0.4 mL)に溶解させた。S-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (22 mg, 0.13 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (25 mL, 0.14 mmol) を添加した。混合物を50 ℃で6ｈ撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。残留物をHCl/AcOH (3.1 mL) に溶解させ、一晩撹拌した。溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を分取LC-MSにより精製した。収量: 16.2mg, 34%。LC/MS (m/z) 360.3 (MH+); RT = 2.18; 純度 (UV, ELSD): 89%, 100%。
【０２５７】
2b  (S)-2-({2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-プロピオン酸塩酸塩
2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エタノール (0.493 mg, 1.45 mmol) をジクロロメタンに溶解させ、-78℃に冷却し、不活性雰囲気下に置いた。上記溶液にN-エチルジイソプロピルアミン (0.63 mL, 3.62 mmol) およびその後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride） (0.32 mL, 1.90 mmol) を滴加した。上記溶液を40分間撹拌させ、その後室温に温めた。L-N-メチル-アラニンtertブチルエステル (435 mg, 2.22 mmol) を添加し、混合物を16時間撹拌した。シリカゲルを上記混合物に添加し、溶剤を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルに吸着させ、その後ヘプタン/酢酸エチル (90:10) で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体ブチルエステルを関連フラクションの蒸発後に単離した。収量 403mg, 58%。その後、これを1M HCl/AcOH (15mL) に溶解させ、室温で16時間撹拌した。その後、溶剤を減圧下で除去することにより、白色固体として表題化合物を得た。収量: 235 mg, 60%。1H NMR (DMSO, 500 MHz) 1.33 (d, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.55 (m, 1H)。
【０２５８】
そして、以下の化合物を類似の方法で製造した。
2c ({2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-メチル-アミノ)-酢酸
2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エタノールから
収量: 282mg, 2段階で54%。
1H NMR (CHCl3, 500 MHz) 2.45 (s, 1H), 2.7 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.4 (dd, 3H), 7.55 (dd, 1H)。
【０２５９】
LC/MS (m/z) 412.5 (MH+); RT = 2.53; 純度 (UV, ELSD): 95.1%, 99.6%。
【０２６０】
実施例3
3a (S)-1-{2-[4-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
乾燥THF (6 mL) における4-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノール (290 mg, 1.14 mmol)、PPh3(398 mg, 1.52 mmol) の溶液を0 ℃に冷却した。DEAD (0.25 mL, 1.59 mmol) を滴加し、溶液を20分間撹拌した。THF (4 mL) における1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸 tert ブチルエステル (370 mg, 1.72 mmol) の溶液をカニューレーションを経て添加した。上記混合物を0 ℃で40分間、その後室温で1.5ｈそして最後に50 ℃で3ｈ撹拌した。上記混合物をヘプタン (100 mL) で希釈し、水 (4x 25 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、シリカゲル上で蒸発させた。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー、ヘプタン/ EtOAc, 9:1での溶出の後に、中間体tert ブチルエステルを 無色の油状物 (393 mg, 76%)として得た。氷HOAc (10 mL)におけるエステル (380 mg, 0.84 mmol) の溶液に、HOAc中のHCl (1M, 10 mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。上記溶液を乾燥のために蒸発させ、無色発泡体（colourless foam）として表題化合物を得た。収量: 367 mg, 100%。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 2.01 (br, 2H), 2.19 (br, 1H), 2.44 (br, 1H), 3.21 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 3.94 (br, 2H), 4.42 (br, 2H), 4.67 (br, 1H), 6.92-7.00 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.11 (br, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H)。LC-MS (m/z) 396.0 (MH+); RT = 2.31; 純度 (UV, ELSD): 97.1%, 97.9%。
【０２６１】
以下の化合物を類似の方法で製造した。
3b(S)-1-{2-[3-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩（(S)-1-{2-[3-Chloro-2-(3-fluoro-phenylsulfunyl)-phenoxy]-ethyl}pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrochloride）
3-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノールから
収量 452mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1.86-1.94 (br, 2H), 2.18 (br, 1H), 2.34 (br, 1H), 3.11 (br, 1H), 3.50 (br, 1H), 3.74 (br, 1H), 3.89 (br, 1H), 4.39 (br, 2H), 4.65 (br, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H)。 
LC-MS (m/z) 396.1 (MH+); RT = 2.21; 純度(UV, ELSD): 95.1%, 98.7%。
3c (S)-1-{2-[5-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
5-クロロ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノールから
収量: 539 mg
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 2.01 (br, 2H), 2.21 (br, 1H), 2.41 (br, 1H), 3.19 (br, 1H), 3.57 (br, 1H), 3.90 (br, 1H), 4.41 (br, 2H), 4.65 (br, 2H), 6.92-6.96 (m, 3H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 2H)。
LC-MS (m/z) 396.1 (MH+); RT = 2.28; 純度(UV, ELSD): 93.7%, 99.9% 収量539 mg。
3d (S)-1-{2-[4-シアノ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸
4-シアノ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノールから
収量: 257 mg, 100%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) 1.82 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.68 (d, 1H), 4.3 (t , 1H), 4.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.88 (d, 1H)。
LC-MS (m/z) 387 (MH+); RT=1.98 ;純度(UV/ELSD) 98.4%, 91.7%。
【０２６２】
実施例4
4a (S)-1-[2-(5-クロロ-2-フェニルスルファニル-フェノキシ)-エチル]ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
乾燥した丸底フラスコを1-[2-(5-クロロ-2-ヨード-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-(S)-カルボン酸 tert-ブチルエステル (301 mg, 0.666 mmol)、トルエン (4.5 mL)、KOtBu (100 mg, 0.89 mmol)、チオフェノール (78 mg, 0.708 mmol) で満たした。上記混合物を真空にし、そしてアルゴンを用いて3回埋め戻した。別の乾燥した丸底フラスコをPd2dba3 (9.6 mg, 0.010 mmol)およびDPEPhos (16 mg, 0.030 mmol) で満たして、真空にし、そしてアルゴンを用いて3回埋め戻した。トルエン (1.5 mL) を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。1.0 mLの触媒混合物をシリンジを通して反応混合物に添加し、上記反応混合物を90 ℃に3ｈ加熱した。上記混合物をヘプタン (6 mL) で希釈し、シリカゲルに吸着させた。シリカゲルを用いてヘプタン/EtOAc, 92:8で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に、tert-ブチルエステルを黄色油状物 (209 mg, 72%) として得た。 氷HOAc (10 mL) におけるtert-ブチルエステル (200 mg) の溶液にHOAc中のHCl (1M, 10 mL) を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。上記溶液を乾燥のために蒸発させることにより、表題化合物を無色の発泡体として得た。収量: 136 mg, 54%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 2.05 (br, 2H), 2.27 (br, 1H), 2.45 (br, 1H), 3.24 (br, 1H), 3.58 (br, 1H), 3.95 (br, 2H), 4.43 (br, 2H), 4.66 (br, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.13 (br, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H)。LC-MS (m/z) 377.9 (MH+); RT = 2.20分; 純度 (UV, ELSD): 99.9%, 96.4%;収量 136mg。
【０２６３】
そして以下の化合物を類似の方法で製造した。
4b (S)-1-{2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
(S)-1-[2-(3-ヨード-ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルおよび3-フルオロ-チオフェノールから
収量 63mg , 13% 。
【０２６４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.82 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.46 (br m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.1-4.4 (br m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.7 (dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2  (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.4 (m, 2H)。
LC-MS  (m/z) 438.5 (MH+); RT=2.51 ;純度 (UV/ELSD) 94.0%, 99.3%。
実施例5
5a (S)-{2-[4'-メトキシ-3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 tert-ブチルエステル (387 mg, 0.78 mmol)、4-メトキシフェニルボロン酸 (202 mg, 1.33 mmol) およびK2CO3 (296 mg, 2.14 mmol) をジメトキシエタン (6 mL) および水 (3 mL) に溶解させ、溶液を窒素で10分間脱気した。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (29 mg, 0.041 mmol) を添加し、混合物を85 ℃で2時間加熱した。上記混合物をその後室温まで冷却して、ジエチルエーテルで希釈した。有機相を分離し、その後重炭酸ナトリウム飽和水溶液 (10 mL) で洗浄して、その後乾燥 (MgSO4)した。ろ液にシリカゲルを添加し、減圧下における溶剤の蒸発の間に、生成物をシリカゲルに吸着させた。生成物をその後、フラッシュマスターシリカゲルカラムにおける、ヘプタン/酢酸エチル 92:8から ヘプタン/酢酸エチル 85:15までの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。関連フラクションの減圧下での濃縮により、中間体ブチルエステルを得た。収量. 300 mg, 73%。そしてこれを1M HCl/AcOH (10mL) に溶解させ、溶液を室温で16時間撹拌した。上記溶液を乾燥のために蒸発させ、生成物を真空オーブンにおいて乾燥させた。収量 299 mg, 104%。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.93 (br m, 1H), 2.05 (br m, 1H), 2.35-2.45 (br m, 2H), 3.11 (br m, 1H), 3.5 (br m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.9 (br m, 2H), 4.3 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 4.7 (br m, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.94 (m, 3H), 7.0 (br m, 1H), 7.2 (br m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.49 (m,1H), 7.55 (m, 1H)。
LC-MS (m/z) 468.5 (MH+); RT = 2.51分; 純度 (UV, ELSD): 86.9%, 98.4%。
【０２６５】
そして、以下の化合物を類似の方法で製造した。
5b (S)-{2-[4'-シアノ-3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
(S)- 1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
収量: 274 mg。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.78 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 5H)。
LC-MS (m/z) 463 (MH+); RT=2.2 (UV,ELSD): 93.7%, 89.5%。
5c (S)-1-{2-[4'-シアノ-4-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-ビフェニル-3-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
(S)-1-{2-[5-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
収量: 285 mg, 2段階で56%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.5 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.9 5 (s, 4H)。
LC-MS (m/z) 463 (MH+); RT=2.2 (UV,ELSD): 90%, 100%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 。
5d  (S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-5-チオフェン-3-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
1-{2-[5-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
収量:  330 mg, 2段階で62%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.35-7.5 (m, 4H), 7.68 (m,2H), 8.06 (s, 1H)。
LC-MS (m/z) 444  (MH+); RT=2.45 (UV,ELSD) 93%, 100%。
5e (S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-ピリミジン-5-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルから
収量 : 251 mg, 2段階で57%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (d, 2H), 7. 05 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.8 (s, 1H)。
LC-MS (m/z) 439.971 (MH+); RT=1.78 (UV,ELSD) 98%, 99%。
5f (S)-1-{2-[3-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-3-メタンスルホニル-ビフェニル-4-イルオキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ブチルエステルから
収量 390 mg, 2段階で61% 。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (d, 1H),3.25 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d,1H), 7.96 (d, 1H), 8.12 (s, 1H)。
【０２６６】
LC-MS (m/z) 515.9410 (MH+); RT=2.05 (UV/ELSD) 94%, 94%。
【０２６７】
実施例6
6a (S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-モルホリン-4-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2(S)-カルボン酸 tert-ブチルエステル (497 mg, 1.0 mmol) を乾燥テトラヒドロフラン (1 mL) に溶解させた。その後、ジベンジリデンアセトンパラジウム (II) (15 mg, 0.016 mmol)、2-(ジ-tertブチルホスフィノ)ビフェニルホスフィン (21 mg, 0.07 mmol) およびカリウムtert-ブトキシド (159 mg, 1.42 mmol) をアルゴン雰囲気下に置かれた容器に加えた。モルホリン (0.11 mL, 1.26 mmol) を上記混合物に添加して一晩撹拌した。そして、上記混合物を酢酸エチル (25 mL) で希釈し、ろ過して、その後乾燥のために蒸発させた。残留物を酢酸 (10 mL) 中に入れ、1M HCl/AcOH (10 mL) を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した後、乾燥のために蒸発させた。そして、粗生成物を分取LC-MSにより精製した。精製した化合物を酢酸 (30 mL) に溶解させ、1M HCL/AcOH (10 mL) を添加した。溶剤を減圧下で除去し、ジクロロメタンから再蒸発させた後、表題化合物を無色の発泡体として単離した。
収量:162 mg, 2段階で34%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 1.8 (m,1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.1 (m,1H), 3.2 (br s, 4H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H),  3.83 (m, 4H), 4.4 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 7.0 (d,1H), 7.08 (dd, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (m, 3H)
LC-MS (m/z) 447.5 (MH+); RT=1.76 (UV/ELSD)=99.8%, 96.4%。
6b (S)-1-{2-[2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-4-ピペリジン-1-イル-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩
(S)-1-{2-[4-ブロモ-2-(3-フルオロ-フェニルスルファニル)-フェノキシ]-エチル}-ピロリジン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (990 mg, 1.99 mmol) をトルエン (4 mL) に溶解させた。上記溶液に、不活性雰囲気下でトリスジベンジリデンアセトンパラジウム(II) (Pd2dba3)、ナトリウムtert-ブトキシド (270 mg, 2.81 mmol) および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (15 mg, 0.043 mmol) を添加した。上記混合物にピペリジン (0.24 mL, 2.43 mmol) を添加し、80 ℃に16時間加熱した。上記混合物を室温に冷却した。その後、上記混合物をジエチルエーテル (35 mL)  で希釈し、ろ過して、乾燥のために蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ジエチルエーテルに溶解させ、シリカゲルを添加し、溶剤を減圧下で除去した。シリカゲルに吸収させた生成物を、その後シリカカートリッジに入れ、ヘプタン/ (ヘプタン:酢酸エチル:トリエチルアミン)  70/30 から50/50までで溶出した。中間体ブチルエステルを関連フラクション (244 mg,0.487 mmol) から単離し、その後酢酸 (10 mL) に溶解させた。上記溶液に1M HCl/AcOH (10 mL) を添加し、溶液を16時間撹拌した。乾燥のための蒸発後に表題化合物を単離した。
【０２６８】
収量: 301mg, 2段階で32%。 
LC-MS (m/z) 445.0908 (MH+); RT=1.44 (UV/ELSD)=88%, 98%。
【０２６９】
＜薬理試験＞
本発明の化合物を、グリシンの取り込みを測定する、良く認知されそして信頼性の高い試験において試験を行った。
【０２７０】
＜[3H]-グリシンの取り込み＞
ヒトGlyT-1bでトランスフェクトした細胞を96ウェルプレートに播種した。実験に先立ち細胞をHBS (10 mM Hepes-tris (pH 7,4), 2,5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 2,5 mM MgSO4)で2回洗浄し、試験化合物とともに6分間プレインキュベートした。その後、10 nM 3H-グリシンをそれぞれのウェルに添加し、インキュベーションを15分間継続した。上記細胞をHBSで2回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをTriluxシンチレーションカウンター (Wallac社製) で計測した。 
【０２７１】
試験結果により、上述のアッセイにおいて、本発明で製造された化合物がすべて、IC50として10000 nM以下の阻害を示すことが示された。
【０２７２】
本発明の化合物はまた、良く認知されそして信頼性の高い微小透析試験において試験された。
【０２７３】
＜方法＞
最初の体重が275〜350 gの雄Sprague-Dawleyラットを使用した。上記動物を、餌と水道水は自由に摂取させ、室内温度（21±2°C）および湿度（55±5%）の管理条件下において、12-時間明/暗サイクル下で飼育した。
【０２７４】
ラットはハイプノーム（hypnorm）/ドルミカム（2ml/kg）で麻酔し、腹側海馬 (座標 ブレグマの後方5.6 mm 、側方-5.0 mm 、硬膜の腹側7.0 mm) に透析プローブチップを配置する脳内ガイドカニューレ（CMA/12）を、脳に定位固定的に（stereotaxically）埋め込んだ。ラットは少なくとも2日間かけて手術から回復させた。実験当日に、微小透析プローブ（CMA/12, 直径0.5 mm, 長さ3 mm）をガイドカニューレを通して挿入した。上記プローブはデュアルチャンネルスイベル（dual channel swivel）を通して微量注入ポンプに接続した。ろ過したリンガー溶液（145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2）を用いる微小透析プローブの灌流を、プローブを脳内に挿入するすぐ前に開始し、実験の間も1 μl/分の一定流量で続けた。安定化の165分後に、実験を開始した。実験期間全体にわたって、20または40分でサンプリングを行う方法を用いた。時間点は、微小透析部位からプローブ出口（probe outlet）までの灌流の時間のずれに関して補正を行った。
【０２７５】
実験の後、ラットは断頭により屠殺した。脳は摘出し、凍結させて切片にして（20 μm）、そしてプローブの位置を確認した。
【０２７６】
＜透析液におけるグリシンの解析＞
透析液におけるグリシンの濃度を、o-フタルアルデヒドを用いたプレカラムオンライン誘導体化の後に、蛍光検出HPLCの方法により解析した。システムは、Agilent 1100 蛍光検出器 (励起, 266-340 nm; 発光, 305-340 nm)を用いるHypersil AA-ODSカラム (5 μm, 2.1 x 200 mm, Agilent社製) からなる。 移動相はA： 20 mM酢酸ナトリウム, 0.018%トリエチルアミン, 0.3 %テトラヒドロフラン, pH 7.2、B: 20 mM酢酸ナトリウム, 40%アセトニトリルおよび40%メタノール, pH 7.2からなる。オーブンの温度は40 ℃に設定し、 流速は0.45 ml/分とした。 標準グリシン溶液（0.1 -10 μM）を用いたキャリブレーションの後に、データを回収し、ChemStationソフトウェア（Agilent社製）を用いて解析した。
【０２７７】
＜データの表示＞
化合物の投与の直前の3つの連続したグリシンサンプルの平均値をそれぞれの実験の基礎レベルとして使用し、データは基礎（100%に標準化された基礎となるプレインジェックションの平均値）の百分率に変換した。
【国際調査報告】
2006524642.tif 000025
2006524642.tif 000026
2006524642.tif 000027