(57)【要約】【課題】新規９-アザビシクロ[３.３.１]ノネン誘導体および関連化合物の提供および医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用を提供する。【解決手段】新規９-アザビシクロ[３.３.１]ノネン誘導体および関連化合物ならびに医薬組成物の製造における活性成分としての上記誘導体および関連化合物の使用、上記誘導体および関連化合物の製造方法、上記誘導体またはその関連化合物の一種または一種以上を含む医薬組成物、特にレニン阻害剤としてのそれらの使用によって達成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
2006524655.tif 000004
式中
Ｘ は、-Ｏ-; -Ｓ-; -ＳＯ-; -ＳＯ２-を表し;
Ｗは、Ｖがメタまたはパラ位で置換された６員の非ベンゼン縮合フェニルまたはヘテロアリール環であり;
Ｖは、結合基; -(ＣＨ２)ｒ-; -Ａ-(ＣＨ２)ｓ-; -ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-; -(ＣＨ２)ｓ-Ａ-; -(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-; -Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-; -Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-; -ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-; -Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-; -ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-; -ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-; -Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-;または-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-を表し;
Ａ および Ｂは、-Ｏ-; -Ｓ-; -ＳＯ-; -ＳＯ２-を独立に表し;
Ｕ は、アリール; ヘテロアリールを表し;
Ｔ は、-ＣＯＮＲ１-; -(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-; -(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-; または-ＣＯＯ-を表し;
Ｑ は、低級アルキレン; 低級アルケニレンを表し;
Ｍ は、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリールを表し;
Ｒ１ は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
ｐ は、整数１、 ２、 ３または４である;
ｒ は、整数３、 ４、 ５、または６である;
ｓ は、整数２、 ３、 ４、または５である;
ｔ は、整数１、 ２、 ３、または４である;
ｕ は、整数１、 ２、または３である;
ｖ は、整数２、 ３、または４である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、ＶおよびＵは一般式Ｉに定義したものと同義であり、
Ｔ は、-ＣＯＮＲ１-を表し;
Ｑ は、メチレンを表し;
Ｍ は、アリール、 ヘテロアリールを表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項３】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、 およびＭは一般式Ｉで定義したものと同義であり、
Ｖ は、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-; -ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｖ、 Ｕ、 Ｔ、 Ｑ、およびＭは、一般式Ｉに定義したものと同義であり、
Ｗは、１,４-ジ置換フェニル基を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、但し、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、Ｑ、Ｔ、およびＭは、一般式Ｉに定義したものと同義であり、 
Ｕは、モノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールであり、 前記置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３である；
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【請求項６】
下記の群から選ばれる請求項１乃至５のいずれか一つに記載の化合物
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチル-ベンジル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド, および
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド.
【請求項７】
心臓血管症および腎臓症、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、 腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むレニン-アンギオテンシン系(ＲＡＳ)の調節不全に関連する疾患、およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のための請求項１乃至６のいずれか一つの少なくとも一つの化合物および通常の担体物質および補助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連するその他の疾患の治療または予防のための方法であり、該方法は請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【請求項９】
高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎臓または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病合併症、血管または心臓外科手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫反応抑制剤使用による合併症を含むＲＡＳに関連する疾患およびＲＡＳに関連する既知のその他の疾患の治療または予防のために請求項１乃至６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項７乃至９のいずれかに記載した疾患の治療のために、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム活性化剤、利尿薬、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、 α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ抑制剤を含むその他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせた請求項１乃至６のいずれか一つに記載の一種または一種以上の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。本発明は、また、当該化合物の製造法、式Ｉの化合物の一種または一種以上を含有する医薬組成物、および、とりわけ、心臓血管障害および腎機能不全におけるレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用を含む関連様相に関する。さらに、これらの化合物は、他のアスパルチルプロテアーゼ類の阻害剤であるとみなすことができ、それゆえ、マラリア治療用のプラスメプシン阻害剤として、また真菌感染症治療のためのカンジダ・アルビカンス分泌アスパルチルプロテアーゼの阻害剤として有用であろう。    
【０００２】
レニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）において、生理活性物質であるアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が、２段階機構によって産生される。特異性の高い酵素であるレニンがアンギオテンシノーゲンを切断して、アンギオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）とする。これがさらに、それほど特異的ではないアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されて、ＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能のほとんどを伝達するようであるが、ＡＴ２の役割はいまだ不明である。          
【０００３】
ＲＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きい進歩を意味している。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療のためにすでに受入れられている（例えば、非特許文献１および２参照。）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護のために（非特許文献３、４参照）、うっ血性心不全の予防に（例えば、非特許文献５および６参照。）および心筋梗塞の予防に（例えば、非特許文献７参照。）使用されている。
【非特許文献１】Ｗ・Ｈ・ベルケンハーゲル(Berkenhager)、Ｊ・Ｌ・リード(Reid)（編）：高血圧(Hypertension)、アムステルダム、エルセヴィア・サイエンス・パブリッシング・カンパニー(Elsevier Science Publishing Co)、１９９６、４８９−５１９のＢ・ウェーバー(Waeber)ら、「レニン・アンギオテンシン系：実験的およびヒトの高血圧における役割」
【非特許文献２】Ｍ・Ａ・ウェーバー(Weber), アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパーテンション(Am. J. Hypertens.)，１９９２，５，２４７Ｓ
【非特許文献３】Ｍ・Ｅ・ローゼンベルク(Rosenberg)ら，キドニー・インタナショナル(Kidney International)，１９９４，４５，４０３
【非特許文献４】Ｊ・Ａ・ブライヤー(Breyer)ら，キドニー・インタナショナル，１９９４，４５，Ｓ１５６
【非特許文献５】Ｄ・Ｅ・ヴォーン(Vaughan)ら，カーディオヴァスキュラー・リサーチ(Cardiovasc. Res.)，１９９４，２８，１５９
【非特許文献６】Ｆ・フォウアド-タラジ(Fouad-Tarazi)ら，アメリカン・ジャーナル・オブ・メディシン(Am. J. Med.)，１９８８，８４（補遺３Ａ），８３
【非特許文献７】Ｍ・Ａ・ファイファー(Pfeffer)ら，ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(N. Engl. J. Med.)，１９９２，３２７，６６９
【０００４】
レニン阻害剤開発の理論的根拠は、レニンの特異性である（例えば、非特許文献８参照。）。レニンに対して既知の唯一の基質が、アンギオテンシノーゲンであり、これはレニンによって（生理的条件下で）プロセシングを受けうるだけである。これに対し、ＡＣＥは、ＡｎｇＩ以外にブラジキニンをも切断でき、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代替されうる（例えば、非特許文献９参照。）。かくして、患者でのＡＣＥ阻害はブラジキニン蓄積に至らしめ、これが咳（５−２０％）や致命的となる可能性のある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）の原因となる（例えば、非特許文献１０参照。）。キマーゼはＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。それゆえ、ＡＣＥ阻害剤処置患者において、ＡｎｇＩＩの生成がなお可能である。他方、ＡＴ１受容体の（例えば、ロサルタンによる）遮断は、ＡＴ１受容体の遮断によってその濃度が劇的に上昇したＡｎｇＩＩに他のＡＴ−受容体サブタイプを過剰暴露させることになる。このことは、ＡＴ１受容体拮抗物質の安全性および効果のプロフィールに関して深刻な問題を提起するかもしれない。要するに、レニン阻害剤は、安全性に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤と異なると期待されるだけでなく、より重要なことであるが、それらのＲＡＳ遮断効果についても異なると期待される。
【非特許文献８】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)、カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ(Cardiovasc. Drugs)，１９９５，９，６４５
【非特許文献９】Ａ・フサイン(Husain)，ジャーナル・オブ・ハイパテンション（J. Hypertens），１９９３，１１，１１５５
【非特許文献１０】Ｚ・Ｈ・イズレイリ(Israili)ら，アナルズ・オブ・インターナル・メディシン(Annals of Internal Medicine)，１９９２，１１７，２３４
【０００５】
レニン阻害剤は、それらのペプチド擬似性のために経口活性が不十分であるので（例えば、非特許文献１１参照。）、それらを用いたきわめて限られた臨床経験（例えば、非特許文献１２および１３参照。）が得られているだけである。数種の化合物の臨床開発が、この問題ならびに製品の高価格のゆえに中止されている。４つのキラル中心をもつ１種の化合物のみが、臨床試験に入っている（例えば、非特許文献１４および１５参照。）。このように、大規模に調製でき、代謝に対して安定で、経口で生体利用率がよく、可溶性が十分なレニン阻害剤は、見つかっておらず、探索されている。最近、高いガラス器内活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤類が記載されている（例えば、非特許文献１６、特許文献１および非特許文献１７参照。）。しかしながら、これらの化合物の開発状況は不明である。
【非特許文献１１】Ｈ・Ｄ・クライネルト(Kleinert)，カーディオヴァスキュラー・ドラッグズ，１９９５，９，６４５
【非特許文献１２】Ｍ・アジジ(Azizi)ら，ジャーナル・オブ・ハイパテンション，１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｊ・Ｍ・ニューテル(Neutel)ら，アメリカン・ハート(Am. Heart )，１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｊ．ラフエル(Rahuel)ら，ケミストリー・アンド・バイオロジー(Chem. Biol.)，２０００，７，４９３
【非特許文献１５】Ｎ・Ｅ・ミーリー(Mealy)，ドラッグズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future)，２００１，２６，１１３９
【非特許文献１６】Ｃ・オフナー(Oefner)ら，ケミストリー・アンド・バイオロジー（Chem. Biol.)，１９９９，６，１２７
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１
【非特許文献１７】Ｈ・Ｐ・メルキ(Marki)ら，イル・ファルマコ(Il Farmaco)，２００１，５６，２１
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤の同定・確認に関するものである。組織のレニン・キマーゼ系が活性化されて、腎、心臓および血管のリモデリング、アテローム性動脈硬化、あるいは再狭窄などの病態生理学的に変化した局所機能に至らしめる可能性のある血圧調節の範囲を超えた適応症において活性な持続性の経口活性レニン阻害剤を記述する。
【０００７】
本発明は非ペプチド性レニン阻害剤を記載する。      
【０００８】
特に、本発明は、一般式Ｉの新規化合物に関する。
【化２】
2006524655.tif 000002
式中、
Ｘは、-Ｏ-；-Ｓ-；-ＳＯ-；-ＳＯ２-を表し；
Ｗは、Ｖがメタまたはパラ位で置換された６員の非ベンゼン縮合のフェニルまたはヘテロアリール環であり;
Ｖは、結合基; -(ＣＨ２)ｒ-; -Ａ-(ＣＨ２)ｓ-; -ＣＨ２-Ａ-(ＣＨ２)ｔ-; -(ＣＨ２)ｓ-Ａ-; -(ＣＨ２)２-Ａ-(ＣＨ２)ｕ-; -Ａ-(ＣＨ２)ｖ-Ｂ-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-; -Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-; -ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-; -Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-ＣＨ２-; -ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-ＣＨ２-; -ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-; -ＣＨ２-ＣＨ２-Ａ-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｂ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＯＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＦ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｏ-; -Ｏ-Ｃ(ＣＨ３)２-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ(ＣＨ３)-ＣＨ２-Ｏ-; -Ｏ-ＣＨ２-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-Ｏ-;または-Ｏ-Ｃ(ＣＨ２ＣＨ２)-ＣＨ２-Ｏ-
を表し;
ＡおよびＢは、-Ｏ-; -Ｓ-;-ＳＯ-;-ＳＯ２-を独立に表し;
Ｕは、アリール;ヘテロアリールを表し;
Ｔは、-ＣＯＮＲ１-;-(ＣＨ２)ｐＯＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＣＯ-;-(ＣＨ２)ｐＮ(Ｒ１)ＳＯ２-;または-ＣＯＯ-を表し;
Ｑは、低級アルキレン;低級アルケニレンを表し;
Ｍは、水素; シクロアルキル; アリール; ヘテロシクリル; ヘテロアリールを表し;
Ｒ１は、水素;低級アルキル;低級アルケニル;低級アルキニル;シクロアルキル;アリール;シクロアルキル-低級アルキルを表し;
ｐは、整数１、２、３または４である;
ｒは、整数３、４、５、または６である;
ｓは、整数２、３、４、または５である;
ｔは、整数１、２、３、または４である;
ｕは、整数１、２、または３である;
ｖは、整数２、３、または４である;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、およびそのメソ形。
【０００９】
一般式Ｉの定義において、もし他のところで述べられていないなら、用語の低級アルキルは、単独でまたは他の基と組み合わせて、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子をもつ飽和の直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンによって任意に置換されていてもよい。低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルである。メチル、エチルおよびイソプロピル基が好ましい。      
【００１０】
用語の低級アルコキシは、Ｒ-Ｏ基で示され、Ｒは低級アルキルである。低級アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシおよびｔｅｒｔ-ブトキシである。      
【００１１】
用語の低級アルケニルは、単独で、あるいは他の基と共に、オレフィン結合を含み、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニルの例は、ビニル、プロペニルまたはブテニルである。      
【００１２】
用語の低級アルキニルは、単独で、または他の基と共に、三重結合を含み、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキニルの例は、エチニル、プロピニルまたはブチニルである。              
【００１３】
用語の低級アルキレンは、単独で、または他の基と共に、１乃至７個の炭素原子、好ましくは１乃至４個の炭素原子の直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、これらはハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルキレンの例はエチレン、プロピレンまたはブチレンである。  
【００１４】
用語の低級アルケニレンは、単独で、または他の基と共に、オレフィン結合を有し、２乃至７個の炭素原子、好ましくは２乃至４個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖の２価の基を意味し、ハロゲンで任意に置換されていてもよい。低級アルケニレンの例はビニレン、プロペニレンおよびブテニレンである。      
【００１５】
用語の低級アルキレンジオキシは、低級アルキレンの各末端が酸素原子で置換されたものを意味する。低級アルキレンジオキシ基の例は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシが好ましい。      
【００１６】
用語の低級アルキレンオキシは、低級アルキレンの１末端が酸素原子で置換されているものを意味する。低級アルキレンオキシ基の例はメチレンオキシ、エチレンオキシおよびプロピレンオキシが好ましい。      
【００１７】
用語のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味し、好ましくはフッ素、塩素および臭素である。      
【００１８】
用語のシクロアルキルは、単独で、または組み合わせて、３乃至７個の炭素原子をもつ飽和環式炭化水素環系を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであり、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルケニレン、低級アルコキシ、低級アルキレンオキシ、低級アルキレンジオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１'、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１'、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１'、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’により任意にモノ-、または多置換されていてもよい。なお、Ｒ１’は、水素；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；アリール；シクロアルキル-低級アルキルを表す。シクロプロピル基が好ましい基である。
【００１９】
用語のアリールは、単独で、あるいは組み合わせて、フェニル、ナフチルまたはインダニル基、好ましくはフェニル基を言い、これらは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール環と５員または６員環を形成する低級アルケニレンまたは低級アルキレン、低級アルコキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＲ１Ｒ１’-低級アルキル、-ＮＲ１Ｃ(Ｏ)Ｒ１’、-ＮＲ１Ｓ(Ｏ２)Ｒ１、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１Ｒ１’、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１’、ベンジルオキシによって、任意に、モノ-または多置換されていてもよい。なお、Ｒ１’は上記に定義した意味を有する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３である。      
【００２０】
用語のアリールオキシはＡｒ-Ｏ-基を言い、ここで、Ａｒはアリールである。低級アリールオキシ基の例はフェノキシである。      
【００２１】
用語のヘテロシクリルは、単独で、または組み合わせて、１個または２個の窒素、酸素または硫黄原子を含み、これらは同一または異なってもよく、飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）の５、６または７員環を意味し、これらは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびハロゲンで任意に置換されてもよい。窒素原子は、もし存在するなら、-ＣＯＯＲ２基で置換されていてもよい。このような環の例は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１,４-ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルである。      
【００２２】
用語のヘテロアリールは、単独で、または組み合わせて、１個乃至４個の窒素原子を含む６員の芳香族環；１個乃至３個の窒素原子を含むベンゼン縮合６員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含む５員芳香族環；１個の酸素、１個の窒素または１個の硫黄原子を含むベンゼン縮合５員芳香族環；１個の酸素および１個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；硫黄および窒素または酸素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；２個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体；３個の窒素原子を含む５員芳香族環およびこれらのベンゼン縮合誘導体、またはテトラゾリル環を意味する。このような環系の例は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、トリアジニル、チアジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、クマリニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、キノキサリニルである。これらの環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキレンジオキシ、低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ-低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、-ＮＲ１Ｒ１'、-ＮＲ１Ｒ１'-低級アルキル、-Ｎ(Ｒ１)ＣＯＲ１、-Ｎ(Ｒ１)ＳＯ２Ｒ１、-ＣＯＮＲ１Ｒ１'、-ＮＯ２、低級アルキルカルボニル、-ＣＯＯＲ１、-ＳＲ１、-ＳＯＲ１、-ＳＯ２Ｒ１、-ＳＯ２ＮＲ１Ｒ１'、別のアリール、別のヘテロアリール、または別のヘテロシクリル等で適当に置換されていてもよい。なお、Ｒ１'は、上記で定義したものと同義である。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルである。      
【００２３】
用語のヘテロアリールオキシはＨｅｔ-Ｏ基を言い、Ｈｅｔはヘテロアリールである。  
【００２４】
用語の医薬品として許容し得る塩は、塩酸または臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等で、生きている生体に対して非毒性である無機酸または有機酸との塩、または一般式Ｉの化合物が事実上酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基などの無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等との塩のどちらかの塩を包含する。
【００２５】
本発明の化合物は、また酸素（水酸基縮合）、硫黄（スルフィドリル縮合）および/または窒素などの１個または１個以上の部位を介してニトロソ化された一般式Ｉのニトロソ化合物をも含む。本発明のニトロソ化された化合物は当該技術に熟練した者に知られている通常の方法で製造できる。例えば、化合物をニトロソ化する既知の方法は米国特許第５,３８０,７５８および５,７０３,０７３；国際公開第９７／２７７４９；国際公開第９８／１９６７２；国際公開第９８／２１１９３；国際公開第９９／００３６１およびＯａｅら、Ｏｒｇ. Ｐｒｅｐ. Ｐｒｏｃ. Ｉｎｔ., １５(３):１６５-１９８ (１９８３)に記載されている。これらの文献の各開示はその全部がここに文献によって組み込まれる。
【００２６】
一般式Ｉの化合物は２個または２個以上の不斉炭素原子を含有することができ、また光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物、およびそのメソ形、およびこれらの医薬品として許容し得る塩の形で製造してもよい。本発明はこれらの形態のすべてを包含する。混合物はそれ自体既知の方法、すなわち、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは結晶化により分離することができる。            
【００２７】
上記一般式Ｉの好ましい化合物のグループは、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、およびＵが一般式Ｉに定義したものと同義であり、Ｔが-ＣＯＮＲ１-であり、Ｑがメチレンであり、Ｍがアリールまたはヘテロアリールである化合物である。
【００２８】
一般式Ｉのさらに好ましい化合物の別のグループは、式中のＸ、Ｗ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭが上記一般式Ｉで定義したものと同義であり、Ｖが-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-;-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-;-ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ-である化合物である。      
【００２９】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のＶ、Ｕ、Ｔ、ＱおよびＭが上記一般式Ｉに定義したものと同義であり、Ｗが１,４-ジ置換フェニル基を表す化合物である。  
【００３０】
一般式Ｉのもっと好ましい化合物の別のグループは、式中のＸ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｔ、Ｑ、およびＭが一般式Ｉに定義したものと同義であり、 
Ｕがモノ-、ジ-、またはトリ置換フェニルまたはヘテロアリールであり、前記置換基がハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３である化合物である。
【００３１】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のグループから選ばれる化合物である：
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチル-ベンジル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミド,
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシ-プロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド, および
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド.
【００３２】
一般式Ｉの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の塩は、例えば医薬組成物の形で治療として用いることができる。これらの医薬組成物は、一般式Ｉの化合物を少なくとも１種および通常の担体物質および補助剤を含み、特に、心臓血管症および腎臓症を含むレニン・アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の調節不全に関連する疾患の治療または予防に使用することができる。このような疾患の例としては、高血圧、冠状動脈疾患、心臓機能不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、腎不全がある。これらの医薬組成物は、また、バルーンまたはステントによる血管形成術後の再狭窄の予防、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛および緑内障の治療のためにも用いることができる。さらに、これらは糖尿病性合併症、血管または心臓手術の合併症、または臓器移植後の合併症、サイクロスポリン治療の合併症、並びにＲＡＳに関連していることが現在知られている他の疾患の治療および予防にも用いることができる。      
【００３３】
別の具体例においては、本発明は、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連している他の疾患の治療および／または予防のための方法に関し、該方法は一般式Ｉに基づく化合物をヒトまたは動物に投与することからなる。
【００３４】
本発明は、さらに、高血圧、うっ血性心不全、肺高血圧、心不全、腎臓機能障害、腎または心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、腎不全、勃起障害、糸球体腎炎、腎仙痛、緑内障、糖尿病性合併症、血管または心臓手術後の合併症、再狭窄、臓器移植後の免疫抑制剤による治療の合併症を含むＲＡＳに関連する疾患、およびＲＡＳに関連していることが知られている他の疾患の治療および／または予防のために上記に定義した一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００３５】
一般式Ｉの化合物は、また、上記した疾患の治療のために、一種または一種以上の薬理学的に活性な化合物、例えば、他のレニン阻害剤と共に、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウム拮抗薬、カリウム賦活剤、利尿剤、交感神経遮断薬、β-アドレナリン拮抗薬、α-アドレナリン拮抗薬、および中性エンドペプチダーゼ阻害薬と共に組み合わせて使用することもできる。      
【００３６】
上記の一般式Ｉによって含まれる活性成分をもたらすあらゆる形のプロドラッグは本発明に含まれる。
一般式Ｉの化合物は、以下に説明する方法、実施例中に記載する方法もしくは類似の方法により製造することができる。
【００３７】
化学反応
タイプＡの二環系 (スキーム １; Jerchel, Dら; Justus Liebigs Ann. Chem., １９５７, ６０７, １２６; Zirkle, C. L.ら; J. Org. Chem., １９６１, ２６, ３９５) は出発物質として用いることができる。 立体選択的またはラセミ的アシル化(Majewski, Mら; J. Org. Chem., １９９５, ６０, ５８２５)は、タイプＢの二環式化合物を得ることができる。  Ｒｃ は、代表的にはメチル,エチル,またはベンジル置換基でありうる。 これらの化合物は、ついで対応するビニルトリフラートＣに転換でき、さらに、炭素-炭素カップリング、代表的には、Ｐｄ-錯体の触媒作用による炭素-炭素カップリングでタイプＤの誘導体に導くことができる。  Ｒａ は、一般式Ｉで定義したと同義のＵ-Ｖ基の化学前駆体のいずれかを任意に表す。  保護基を化学処理するとタイプＥの二環系を導くことができ、さらに、脱保護や光延カップリングのような標準的な化学処理を行なうことによりタイプＦの二環系に導くことができる。 エステルを加水分解することによりタイプＧの化合物に導くことができ、ついでこれを例えばアミドカップリングすることによりタイプＨの二環化合物にすることができる。 もし、Ｘ１ がイオウ原子ならば、処理のほとんどどの段階でもスルホキシドまたはスルホンに酸化できる。  ついでこれを脱保護すると最終化合物に導くことができる。  先願特許出願, 例えば国際公開０３/０９３２６７号または同０４/００２９５７号に記載の化学反応もまた同様に用いることができる。
【００３８】
【化３】
2006524655.tif 000003
【００３９】
式Iの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、例えば経腸投与、非経口投与、あるいは局所投与の医薬品の形で、薬剤として用いることができる。例えば、これらは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤等の形で経口的に、坐薬等の形で直腸から、注射液や輸液の形で非経口的に、あるいは軟膏、クリームまたはオイル等の形で局所的に投与（塗布）できる。      
【００４０】
医薬品の製造は、説明している式Ｉの化合物および医薬品として許容可能な同化合物の酸付加塩を、任意で他の治療的に有用な物質と組合わせて、当該技術に熟練した者によく知られている方法で、適切で、無毒性で、不活性な治療的に適合性のある固形または液体のキャリアー物質とともに、もし必要な場合は、通常の製薬補助剤を加えて、製剤形態にして、達成できる。      
【００４１】
適しているキャリアー物質としては、無機的なキャリアー物質だけではなく、有機的なキャリアー物質もある。したがって、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルのキャリアー物質として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリアー物質には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールがある（ただし、軟ゼラチンカプセルでは、有効成分の性質によってはキャリアーが不要の場合がある）。液剤およびシロップの製造に適したキャリアー物質は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖などである。注射液に適するキャリアー物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などである。適当な坐薬に適したキャリアー物質は、例えば、天然油および硬化油、ワックス、脂肪および半固形または液体ポリオールである。局所用製剤に適したキャリアー物質は、グリセリド、半合成グリセリドおよび合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。      
【００４２】
製薬補助剤として考慮対象となるのは、通常の安定剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、コンシステンシー改善剤、フレーバー改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および酸化防止剤である。      
【００４３】
式Ｉの化合物の用量は、コントロールの対象となる疾患、患者の年齢および個人的な条件、投与方法に応じて幅広い範囲内で変化し、もちろん、個々の具体的な事例の個別要件に合わせることになる。成人患者の場合は、約１ｍｇから約１０００ｍｇ、特に約５０ｍｇから約５００ｍｇの１日投与量が検討対象となる。      
【００４４】
調合薬は、式Ｉの化合物を約１〜５００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇ含むのが好都合である。  
【００４５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する働きをする。ただし、これらは、いかなる方法によっても、その範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【００４６】
略記
ＡＣＥ      アンギオテンシン変換酵素
Ａｎｇ      アンギオテンシン
ａｑ.       水性の、水を含む
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＢｕＬｉ    ｎ-ブチルリチウム
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ.ＨＣｌエチル-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩＡ      酵素免疫測定法
Ｅｔ        エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＦＣ        フラッシュ・クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ    ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ  ｍ-クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ    メタノール
ｏｒｇ.     有機的な、有機の
ＰＧ        保護基
Ｐｈ        フェニル
ＲＡＳ      レニン・アンギオテンシン系
ＰＲ１８    Ｃ１８炭化水素を充填した逆相カラム
ｒｔ        室温
ｓｏｌ.     溶液、水溶液、水剤
ＴＢＤＭＳ  ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル
Ｔｆ        トリフルオロメチルスルホニル
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【００４７】
シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミンの製造
ａ) ２-クロロ-３,Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド
２-クロロ-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド (Epsztajn, J.; Bieniek, A.; Plotka, M. W.; Suwald, K., Tetrahedron, １９８９, ４５, ７４６９, １３９.８ ｇ, ６０１ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１ L) 中に溶解した溶液に、-７８℃でＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６ Ｍ, ８２６ ｍＬ, １３２１ ｍｍｏｌ)を２時間にわたって添加し、 その間、反応混合物の温度を-６５℃以下に保った。  ついで、この混合物を３０分間この温度で撹拌した。 沃化メチル(１２３ ｍＬ, １.９８ ｍｏｌ)を加え、この混合物を１時間-７８℃で撹拌した。 この混合物を放置し３３℃にまでゆっくりと温め、この温度で３０分間撹拌した。水(３００ ｍＬ)を滴状にして添加し、 それから１０％のＮＨ４ＯＨ水溶液(３００ ｍＬ)を加え、 この混合物をエーテル(３ × ３００ ｍＬ)で抽出した。 一緒にした有機相ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣで精製して淡黄色の無定形物質の生成物を得た(１２４.９２ ｇ, ８０％)。
ｂ) ２-クロロ-３-メチルピリジン-４-カルバルデヒド
２-クロロ-３,Ｎ-ジメチル-Ｎ-フェニルイソニコチンアミド (１２４.９ ｇ, ４７９ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１３００ ｍＬ)中に溶解した溶液に、-７８℃でＤＩＢＡＬ (ＴＨＦ中に１Ｍ, ７１９ ｍＬ, ７１９ ｍｍｏｌ)を１時間かけて添加し、 この混合物をそれから２時間この温度で撹拌した。  ＤＩＢＡＬ (ＴＨＦ中に１Ｍ, ２８１ ｍＬ, ２８１ ｍｍｏｌ)を再び加え、 この反応混合物を-６０℃で３０分間撹拌した。 飽和の酒石酸カリウムナトリウム水溶液(５００ ｍＬ)を３０分以上加え、 冷却浴を取り除き、 この混合物を一晩室温で撹拌した。水(１００ ｍＬ)を加え、 有機相を分離し、 水相をＣＨ２Ｃｌ２ (２×１００ ｍＬ)で抽出した。  一緒にした有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣで精製し、生成物(５８.３５ ｇ, ７８％)を淡黄色の結晶として得た。
ｃ) (２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)シクロプロピルアミン
２-クロロ-３-メチルピリジン-４-カルバルデヒド (５８.３５ ｇ, ３７５ ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルアミン (５２.６ ｍＬ, ７５０ ｍｍｏｌ)をＭeＯＨ (８００ ｍＬ)中に含む混合物を一晩室温で撹拌した。  この混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４ (１８.４ ｇ, ４８８ ｍｍｏｌ)を滴状にして添加した。 この混合物を一晩室温で撹拌した。  １ＭのＮａＯＨ水溶液(２５０ ｍＬ)を加え、溶媒を減圧下で一部除去した。 水相をＥｔＯＡｃで抽出した (３×)。  一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣで精製し、化合物(５４.５６ ｇ, ７４％)を淡黄色の液状物として得た。
ｄ) シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミン
(２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)シクロプロピルアミン (１０.０ ｇ, ５０.８ ｍｍｏｌ)およびナトリウムメトキシド(１３.７３ｇ, ２５４ ｍｍｏｌ)をジオキサン(４０ ｍＬ)中に含む混合物を還流温度に４８時間加熱した。 この反応混合物をセライトで濾過し、残っている固体をエーテルで洗浄した(２×)。  溶媒を減圧下で除去した。 ＦＣで精製し表題化合物(８.８ ｇ, ９０％)を淡黄色液体として得た。
【００４８】
{２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルアミンの製造
ＮａＨ (５５％, ４.９７ ｇ, １１４ ｍｍｏｌ)をトルエン中に溶解した溶液に、３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロパン-１-オール (２０.１ ｇ, ４２.６ ｍｍｏｌ)を０℃で滴状にして添加した。この混合物を１時間室温で撹拌し、(２-クロロ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)-シクロプロピルアミン(１６.０ ｇ, ８１.３ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を還流温度に一晩加熱してから放置し室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した(２×)。一緒にした抽出水溶液をＥｔ２Ｏ(２×)で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製し淡黄色液の表題化合物(７.５６ ｇ, ２６％)を得た。
【００４９】
前駆体
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-９-メチル-７-オキソ-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-６-カルボン酸メチル エステル (Ｂ１)
ＮａＨ (０.９１ ｇ, 油中に６０％ , ２１ ｍｍｏｌ)および炭酸ジメチル(２.１８ ｇ, ２４ ｍｍｏｌ)をシクロヘキサン(１６ ｍＬ)中に含む混合物を窒素下６０℃にまで加熱した。９-メチル-７-オキソ-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン Ａ１ (１.５５ ｇ, １０.０ ｍｍｏｌ)を添加し、この混合物を還流温度で２時間撹拌した。 この混合物を放置し室温にまで冷却し、氷と水を加えた。相を分離し、有機相を水(１×)で洗浄した。一緒にした抽出水溶液をＮＨ４Ｃｌで飽和し、ＣＨＣｌ３で逆抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製し表題化合物(１.０２ ｇ, ４８％)を得た。
【００５０】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-９-メチル-７-オキソ-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-６-カルボン酸メチル エステル (Ｂ２)
ＬＤＡの溶液をジイソプロピルアミン(５.８ ｍＬ, ４１.２ ｍｍｏｌ), ＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６ Ｍ, ２６.２ ｍＬ, ４２.０ ｍｍｏｌ) および(６０ ｍＬ)から調製した。この溶液を-７８℃にまで冷却し、９-メチル-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノナン-７-オン Ａ２ (６.４２ ｇ, ３７.５ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (７０ ｍＬ)中に溶解した溶液を３分間にわたり滴状にして添加した。この反応混合物を３時間-７８℃で撹拌し、ついで、シアノぎ酸メチル(３.８７ ｍＬ, ４８.９ ｍｍｏｌ)を添加した。この反応混合物を１時間、-７８℃で撹拌し、ＡｇＮＯ３ (９.１２ ｇ, ５３.７ ｍｍｏｌ)をＨ２Ｏ/ＴＨＦ (１:１, ７０ ｍＬ) に溶解した溶液を添加した。１０分後に、Ｈ２Ｏ (３５ ｍＬ)とＡｃＯＨ (３５ ｍＬ)を加え、反応混合物を放置し室温にまで温めた。アンモニアック（ammoniac）(水中に２５％, １２０ ｍＬ) を加えた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (２×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し表題化合物(７.５９ ｇ, ８８％)を得た。
【００５１】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-９-メチル-７-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-オキサ-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチル エステル (Ｃ１)
ビシクロノナン Ｂ１ (４.６７ ｇ, ２１.９ ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ (１００ ｍＬ)中に溶解した溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ (鉱油中に約６０％ , １.１３ ｇ, 約２６ ｍｍｏｌ)を加えた。 気体の発生が観察された。２０分後に、Ｔｆ２ＮＰｈ (１０.０ ｇ, ２８ ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後に、氷浴を取り除いた。溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し塩水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物の油状物を得た(６.１１ ｇ, ８１％)。
【００５２】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-９-メチル-７-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-チア-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチル エステル (Ｃ２)
ビシクロノナン Ｂ２ (５５０ ｍｇ, ２.４０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (１０ ｍＬ)中に溶解した溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ (鉱油中に約６０％, １４４ ｍｇ, 約３.６０ ｍｍｏｌ)を加えた。気体の発生が観察された。２０分後に, Ｔｆ２ＮＰｈ (１.１１ ｇ, ３.１２ ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後に、氷浴を取り除いた。溶液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製し表題化合物の油状物を得た(６６７, ７７％)。
【００５３】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-９-メチル-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチル エステル (Ｄ１)
[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３, ９.８８ ｇ, ３０.０ ｍｍｏｌ)をＴＨＦ (２００ ｍＬ)中に溶解した溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６Ｍ, １８.７ ｍＬ, ３０.０ ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後に、ＺｎＣｌ２ (ＴＨＦ中に１Ｍ, ３０ ｍＬ, ３０ ｍｍｏｌ, １５０℃で一晩乾燥させたＺｎＣｌ２とＴＨＦから調製)を加えた。この混合物を放置し室温にまで温めた。ビニルトリフラート Ｃ１ (５.８７ ｇ, １７.０ ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ (３０ ｍＬ)を加え、さらにＰｄ(ＰＰｈ３)４ (３９０ ｍｇ, ０.３４ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を４０℃に３０分加熱し、１ＭのＨＣｌ水(１ ｍＬ)を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し、表題化合物(５.８７ ｇ, ７７％)を得た。
【００５４】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロピル]フェニル}-９-メチル-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸メチル エステル (Ｄ２)
[３-(４-ブロモフェニル)プロポキシ]-tert-ブチルジメチルシラン(Kiesewetter D. O., Tetrahedron Asymmetry, １９９３, ４, ２１８３, １.５２ ｇ, ４.６１ ｍｍｏｌ) をＴＨＦ (２０ ｍＬ)中に溶解した溶液を-７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ (ヘキサン中に１.６Ｍ , ２.８８ ｍＬ, ４.６１ ｍｍｏｌ)を加えた。３０分後に、ＺｎＣｌ２ (ＴＨＦ中に１Ｍ, ５.００ ｍＬ, ５.００ ｍｍｏｌ, １５０℃で一晩乾燥させたＺｎＣｌ２とＴＨＦから調製) を加えた。 この混合物を放置し室温にまで温めた。ＴＨＦ(２０ ｍＬ)中のビニルトリフラートＣ２ (６６７ ｍｇ, １.８５ ｍｍｏｌ)を加え、ついでＰｄ(ＰＰｈ３)４ (１０７ ｍｇ, ０.０９３ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を５０℃にまで３０分間加熱し、１ＭのＨＣｌ水(１ ｍＬ)を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物(８１８ ｍｇ, ９６％)を得た。
【００５５】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]-ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル ６-メチル エステル (Ｅ１)
クロロぎ酸１-クロロエチル(５.９０ ｇ, ４１ ｍｍｏｌ)を、ビシクロノネンＤ１ (５.７２ ｇ, １２.８ ｍｍｏｌ)を１,２-ジクロロエタン(７５ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。この溶液を還流温度に加熱した。４時間後に、反応混合物を放置し室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭeＯＨ (５０ ｍＬ)で希釈し、この混合物を２０分間室温で撹拌し、それから４５分間８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ３で希釈した。この混合物を１ＭのＮａＯＨ水(１×)で洗浄し、さらに塩水(１×)で洗浄した。一緒にした水性抽出物をＣＨＣｌ３ (２×)で逆抽出した。 一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (６０ ｍＬ)中に溶かし、ＤＩＰＥＡ (３.１８ ｇ, ２４.６ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ (３.１４ ｇ, １４.４ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。この混合物を１ＭのＨＣｌ水 (１×)で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し表題化合物(４.１７ ｇ, ７８％)を得た。
【００５６】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(３-ヒドロキシプロピル)フェニル]-３-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]-ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル ６-メチル エステル (Ｅ２)
クロロぎ酸１-クロロエチル(１.９３ ｍＬ, １７.７ ｍｍｏｌ)を、ビシクロノネン Ｄ２ (８１８ ｍｇ, １.７７ ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３ (１.４９ ｇ, １７.７ ｍｍｏｌ)を１,２-ジクロロエタン(２０ ｍＬ)に溶解した溶液に添加した。この溶液を還流温度に加熱した。３時間後に、この反応混合物を放置し室温にまで冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で徹底的に除去した。ＭｅＯＨ (２０ ｍＬ)を加え、この混合物を６０℃で２０分間撹拌した。この混合物を放置し室温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ (２０ ｍＬ)に溶かし、ＤＩＰＥＡ(１.８２ ｍＬ, １０.６ ｍｍｏｌ)を加え、 ついでこの混合物を０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ (１.１６ ｇ, ５.３１ ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから室温で３０分間撹拌した。この混合物を１Ｍ ＨＣｌ水(１×)で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し表題化合物(５８６ ｍｇ, ７６％)を得た。
【００５７】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル]-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチルエステル ６-メチルエステル (Ｅ３)
ＣＨ２Ｃｌ２ (１５ ｍＬ)中に溶解した化合物Ｅ２(５８６ ｍｇ, １.３５ ｍｍｏｌ)の溶液を、０℃に冷却し、３-クロロ過安息香酸(７０％, ３５９ ｍｇ, ２.９７ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、３-クロロ過安息香酸(７０％, ３５９ ｍｇ, ２.９７ ｍｍｏｌ)を再び加えた。この混合物を２時間再び撹拌し、多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し、表題化合物(５７８ ｍｇ, ９２％)を得た。
【００５８】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-[４-(２-ヒドロキシエチル)フェニル]-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル ６-メチル エステル (Ｅ４)
ＣＨ２Ｃｌ２ (２１ ｍＬ)中の化合物Ｅ２ (０.８２ ｇ, １.８９ ｍｍｏｌ)の溶液を０℃に冷却し、ＭＣＰＢＡ (７０％, ２３３ ｍｇ, ０.９４５ ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＭＣＰＢＡ (１９７ ｍｇ, ０.８８０ ｍｍｏｌ)を再び加えた。この混合物を１５分間室温で撹拌し、さらに多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し表題化合物(１.５１ ｇ, ８９％)を得た。
【００５９】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル ６-メチル エステル (Ｆ１)
トリブチルホスフィン(７.０５ ｇ, ３０.０ ｍｍｏｌ)を、ビシクロノネンＥ２(４.０４ ｇ, ９.７ ｍｍｏｌ), ２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール(２.８９ ｇ, １７.５ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド(７.０５ ｇ, ３０.０ ｍｍｏｌ)をトルエン(８０ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。この混合物を還流温度に２時間加熱し、それから放置し室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物(４.６０ ｇ, ８４％)を得た。
【００６０】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル ６-メチル エステル (Ｆ２)
トリブチルホスフィン(８５％, １.０８ ｍＬ, ３.７２ ｍｍｏｌ)を、ビシクロノネンＥ３(５７８ ｍｇ, １.２４ ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール (４０７ ｍｇ, ２.４８ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド (６２６ ｍｇ, ２.４８ ｍｍｏｌ)をトルエン(１０ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。この混合物を還流温度に２時間加熱し、それから放置し室温にまで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＦＣで精製して表題化合物(６６８ ｍｇ, ８８％)を得た。
【００６１】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル ６-メチル エステル (Ｆ３)
トリブチルホスフィン(８５％, ３.３０ ｍＬ, １１.３ ｍｍｏｌ)を、ビシクロノネン Ｅ４ (１.７０ ｍｇ, ３.７８ ｍｍｏｌ)、２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノール (９３０ ｍｇ, ５.６７ ｍｍｏｌ)およびアゾジカルボキシルジピペリジド (１.９０ ｇ, ７.２６ ｍｍｏｌ)をトルエン(４５ ｍＬ)中に溶解した溶液に添加した。この混合物を還流温度にまで１時間加熱し、それから放置し室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。  ＦＣで精製して表題化合物(１.９４ ｇ, ８６％)を得た。
【００６２】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル (Ｇ１)
ビシクロノネン Ｆ１ (４.６０ ｇ, ２５ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (２００ ｍＬ)に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ水(２００ ｍＬ)を加え、混合物を８０℃に加熱した。この溶液を５時間８０ ℃で撹拌し、ついで放置して室温にまで冷却した。１Ｍ ＨＣｌ水でｐＨ=１-２の酸性にした後、この混合物をＥｔＯＡｃ (３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製し、表題化合物(４.５０ ｇ, 定量)を得た。
【００６３】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル (Ｇ２)
ビシクロノネンＦ２ (６６８ ｍｇ, １.０９ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (７ ｍＬ)に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ水 (３ ｍＬ)を加え、混合物を８０℃に加熱した。溶液を５時間８０ ℃で撹拌し、ついで放置して室温にまで冷却した。１Ｍ ＨＣｌ水でｐＨ=１-２の酸性にした後、混合物をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製せずに用いた(６２４ ｍｇ, ９６％)。
【００６４】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６,９-ジカルボン酸９-tert-ブチル エステル (Ｇ３)
ビシクロノネン Ｆ３ (１.９４ ｇ, ３.２５ ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ (２４ ｍＬ)に溶かした。１Ｍ ＮａＯＨ水(１０ ｍＬ)を加えて、混合物を８０ ℃に加熱した。溶液を１時間８０ ℃で撹拌し、ついで放置して室温にまで冷却した。１Ｍ ＨＣｌ水でｐＨ=１-２の酸性にした後、混合物をＥｔＯＡｃ (３×)で抽出した。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製せずに用いた(１.８６ ｇ, ９８％)。
【００６５】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-６-[シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)カルバモイル]-３-オキサ-９-アザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチル エステル (Ｈ１)
ビシクロノネン Ｇ１ (３６０ ｍｇ, ２.０ ｍｍｏｌ)、 シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)アミン(３-メトキシ-２-メチルベンズアルデヒド, Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., １９８９, ５４, ３７３０、およびシクロプロピルアミンから還元アミノ化により調製; １.０５ ｇ, ６.００ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (１.３７ ｍＬ, ８.００ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ (６１ ｍｇ, ０.５０ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ (１４９ ｍｇ, １.１０ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ (１.１９ ｇ, ６.００ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)中に含む混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水(３×)で洗浄し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(２６０ ｍｇ, ５５％)。
【００６６】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-６-[シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)カルバモイル]-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチル エステル (Ｈ２)
ビシクロノネン Ｇ２(６２４ ｍｇ, １.０４ ｍｍｏｌ)、シクロプロピル-(２,３-ジクロロ-ベンジル)アミン (６７６ ｍｇ, ３.１３ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (０.７１２ ｍＬ, ４.１６ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ (３２ ｍｇ, ０.２５ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ (１６９ ｍｇ, １.２５ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(４９８ ｍｇ, ２.６０ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水(３×)および飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００６７】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-６-[シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)カルバモイル]-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザ-ビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチル エステル (Ｈ３)
ビシクロノネン Ｇ３ (１５０ ｍｇ, ０.２５７ ｍｍｏｌ)、シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)アミン(３-メトキシ-２-メチルベンズアルデヒド、 Comins, D. L.; Brown, J. D., J. Org. Chem., １９８９, ５４, ３７３０、 およびシクロプロピルアミンから還元アミノ化により調製; １４８ ｍｇ, ０.７７１ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (０.１８０ ｍＬ, １.０２ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ (８ ｍｇ, ０.０６ ｍｍｏｌ)、 ＨＯＢｔ (５２ ｍｇ, ０.３８ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(１２３ ｍｇ, ０.６４２ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)中に含む混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水(３×)と飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、さらに溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(１８３ ｍｇ, ９４％)。
【００６８】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[２-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)エチル]フェニル}-６-[シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルピリジン-４-イルメチル)カルバモイル]-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザ-ビシクロ-[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチル エステル (Ｈ４)
ビシクロノネン Ｇ３ (１５０ ｍｇ, ０.２５７ ｍｍｏｌ)、シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルピリジン-４-イルメチル)アミン (１４９ ｍｇ, ０.７７３ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (０.１８０ ｍＬ, １.０２ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ (８ ｍｇ, ０.０６ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(５２ ｍｇ, ０.３８ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(１２３ ｍｇ, ０.６４２ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)中に含む混合物を室温で２日間撹拌した。 この混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水 (３×)および飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(１８０ ｍｇ, ９３％)。
【００６９】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-６-({２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザ-ビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチル エステル (Ｈ５)
ビシクロノネン Ｇ１(２.０５ ｇ, ３.７２ ｍｍｏｌ)、{２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピル-アミン(１.９６, ５.５９ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ (２.５５ ｍＬ, １４.９ ｍｍｏｌ)、 ＤＭＡＰ (１１４ ｍｇ, ０.９３ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ (７５７ ｍｇ, ５.５９ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(２.５１ ｇ, １３ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水(３×)と飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た(３.００ ｇ, ９１％)。
【００７０】
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-６-({２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチルピリジン-４-イルメチル}シクロプロピルカルバモイル)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-９-カルボン酸tert-ブチル エステル (Ｈ６)
ビシクロノネン Ｇ２ (２.２３ ｇ, ３.７２ ｍｍｏｌ)、{２-[３-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)プロポキシ]-３-メチル-ピリジン-４-イルメチル}シクロプロピル-アミン (１.９６, ５.５９ ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２.５５ ｍＬ, １４.９ ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(１１４ ｍｇ, ０.９３ ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(７５７ ｍｇ, ５.５９ ｍｍｏｌ)およびＥＤＣ.ＨＣｌ(２.５１ ｇ, １３ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (５０ ｍＬ)中に含む混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を多量のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水(３×)と飽和ＮａＨＣＯ３水(１×)で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して 表題化合物を得た(２.１６ ｇ, ６２％)。
【００７１】
実施例
実施例 １
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)アミド
ビシクロノネン Ｈ１をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)で希釈し、この混合物を０ ℃に冷却した。  ＨＣｌ (ジオキサン中に４Ｍ, １０ ｍＬ)を加え、この混合物を１時間０ ℃で、 ついで１時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。  残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相がｐＨ>９になるまで１Ｍ ＮａＯＨ水で洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、それから溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００７２】
実施例 ２
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２,３-ジクロロベンジル)アミド
ビシクロノネン Ｈ２をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)で希釈し、この混合物を０ ℃に冷却した。ＨＣｌ(ジオキサン中に４Ｍ, １０ ｍＬ)を加え、この混合物を１ 時間、０ ℃で、ついで１時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。 残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水で有機相がｐＨ >９になるまで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００７３】
実施例 ３
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(３-メトキシ-２-メチルベンジル)アミド
ビシクロノネン Ｈ３を、ＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)で稀釈し、この混合物を０ ℃に冷却した。  ＨＣｌ (ジオキサン中に４Ｍ, １０ ｍＬ)を加え、混合物を１時間０ ℃で、ついで１ 時間室温で撹拌した。  溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。  残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水で有機相がｐＨ > ９になるまで洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００７４】
実施例 ４
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ３Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキソ-３λ４-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-(２-メトキシ-３-メチルピリジン-４-イルメチル)アミド
ビシクロノネン Ｈ４ をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)で希釈し、この混合物を０ ℃に冷却した。  ＨＣｌ (ジオキサン中に４Ｍ, １０ ｍＬ)を加え、この混合物を１時間、０ ℃で撹拌して、 ついで１時間、室温で撹拌した。  溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。  残留物をＣＨ２Ｃｌ２ で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水で、有機相がｐＨ > ９になるまで洗浄した。 有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。  残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００７５】
実施例 ５
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３-オキサ-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ビシクロノネン Ｈ５ (２.１６ ｇ, ２.３２ ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ) で希釈し、この混合物を０ ℃に冷却した。  ＨＣｌ (ジオキサン中に４Ｍ, １０ ｍＬ)を加え、この混合物を、１ 時間、０ ℃で、ついで１時間、室温で撹拌した。  溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。  残留物をＣＨ２Ｃｌ２ で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水で、有機相がｐＨ>９になるまで洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。 残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００７６】
実施例 ６
(ｒａｃ.)-(１Ｒ*, ５Ｓ*)-７-{４-[３-(２-クロロ-３,６-ジフルオロフェノキシ)プロピル]フェニル}-３,３-ジオキソ-３λ６-チア-９-アザビシクロ[３.３.１]ノン-６-エン-６-カルボン酸シクロプロピル-[２-(３-ヒドロキシプロポキシ)-３-メチルピリジン-４-イルメチル]アミド
ビシクロノネン Ｈ６ (２.１６ ｇ, ２.２２ ｍｍｏｌ) をＣＨ２Ｃｌ２ (１０ ｍＬ)で希釈し、この混合物を０ ℃に冷却した。  ＨＣｌ (ジオキサン中に４Ｍ, １０ ｍＬ)を加え、この混合物を１時間０ ℃で、 ついで１ h室温で撹拌した。  溶媒を減圧下で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。  残留物をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１Ｍ ＮａＯＨ水で、有機相がｐＨ>９になるまで洗浄した。  有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。  残留物をＦＣで精製して表題化合物を得た。
【００７７】
本発明の化合物によるヒト組換えレニンの阻害
ガラス器内酵素アッセイを、３８４ウエルのポリプロピレン製プレート（ヌンク社）を用いて実施した。アッセイ用緩衝液は、１ｍＭのＥＤＴＡと０．１％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ（ギブコＢＲＬ社）からなっていた。培養物は、各ウエル当り５０μＬの酵素含有混合物および２．５μＬのレニン阻害剤のＤＭＳＯ溶液からなっていた。酵素含有混合物を４℃で予備混合した。それは次の成分からなる：
・ヒト組換えレニン（０．１６ｎｇ／ｍＬ）
・合成ヒトアンギオテンシン（１−１４）（０．５μＭ）
・ヒドロキシキノリン硫酸塩（１ｍＭ）。
次に、それらの混合物を３７℃で３時間インキュベートした。        
酵素活性およびその阻害率を求めるために、３８４ウエルのプレート（ヌンク）での酵素免疫アッセイ（ＥＩＡ）によって、蓄積ＡｎｇＩを検出した。５μＬの培養物または標準を、事前にＡｎｇＩとウシ血清アルブミンとの共有結合複合体（ＡｎｇＩ−ＢＳＡ）でコーティングした免疫プレートに移した。０．０１％のトゥイーン（Ｔｗｅen）２０を含有する上記アッセイ緩衝液中のＡｎｇＩ抗体溶液７５μＬを加え、４℃で一夜一次インキュベーションを行った。プレートを０．０１％トゥイーン２０含有ＰＢＳで３回洗い、次に、抗ウサギペルオキシダーゼ結合抗体（ＷＡ９３４、アマーシャム社）とともに室温で２時間インキュベートした。プレートを３回洗浄後、ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ-ジ（３−エチルベンズチアゾリンスルホネート）を加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。０．１Ｍクエン酸ｐＨ４．３で反応を停止させたのち、マイクロプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを評価した。各濃度点について阻害百分率を計算し、酵素活性を５０％阻害するレニン阻害濃度（ＩＣ５０）を求めた。試験したすべての化合物のＩＣ５０値は、１００ｎＭ未満である。しかしながら、選択された化合物は、非常に良好な生物学的利用能を示し、代謝学的に既知の化合物に比べてより高い安定性を有していた。
【国際調査報告】
2006524655.tif 000005
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