(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2006508970.tif 000027で示される化合物は、酵素Ｐ４５０、すなわちアルドステロン合成酵素の阻害剤である薬剤を提供し、したがって、アルドステロン合成酵素が仲介する症状の処置に使用しうる。従って、式（Ｉ）で示される化合物は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの予防、進行の遅延、または処置に使用しうる。好ましいのは、アルドステロン合成酵素の選択的阻害剤であって、シトクロームＰ４５０酵素群の全体的な阻害による望まない副作用が全くない式（Ｉ）で示される化合物である。
2006508970.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508970.tif 000023
〔式中
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリルまたは式
【化２】
2006508970.tif 000024
（式中
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである）
のアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７−員環を形成する。〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３が水素である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＡ）
【化３】
2006508970.tif 000025
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはへテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＢ）
【化４】
2006508970.tif 000026
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、芳香族性またはヘテロ芳香族性５〜６−員環を形成し；
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
の請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が水素である；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が単環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−２−イル-イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ベンゾフラン−３−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；および
４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性の阻害方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置の方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、治療上有効量の抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで該化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置の方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項４の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
１またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで、治療上有効量の請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効量の抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで治療上有効量の請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞後、再狭窄、膠原形成の増加、線維症、高血圧に続くリモデリング、内皮の機能障害、腎不全、腎障害、Ｘ症候群および肥満症の処置のための請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物および抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤からなる群から選択される他の治療剤を含んでなる、各々組み合わせ剤または医薬組成物のような、組み合わせ。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１９】
医薬としての使用のための、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
アルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項１７に記載の組み合わせの使用。
【請求項２１】
アルドステロン合成酵素活性に関連した症状が、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2006508970.tif 000003
〔式中
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリルまたは式
【化２】
2006508970.tif 000004
（式中
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである）
のアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７−員環を形成する。〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００２】
本発明の化合物はＰ４５０酵素、すなわちアルドステロン合成酵素の阻害剤であり、それゆえアルドステロンが仲介する症状の処置のために使用しうる。従って、式（Ｉ）で示される該化合物は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの予防、進行の遅延、または処置に使用しうる。好ましいのは、アルドステロン合成酵素の選択的阻害剤であって、シトクロームＰ４５０酵素群の全体的な阻害による望まない副作用が全くない式（Ｉ）で示される化合物である。
【０００３】
以下の一覧は、本発明の化合物を記載するために使用した様々な用語の定義である。これらの定義は、それらが個々に、またはより大きな群の一部としての特定の例示に限定されない限り、本明細書の全体を通して使用される用語に適用される。
【０００４】
“所望により置換されたアルキル”との用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子を有する置換または非置換の直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。具体的な非置換アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定するものではないが、１以上の以下の基：ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルオキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールオキシ、アラルコキシ、グアニジノ、並びにインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジル、モルホリニルを含むヘテロシクリルなどにより置換されたアルキル基を含む。
【０００５】
“低級アルキル”との用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、所望により置換された上記のアルキル基を指す。
“ハロゲン”または“ハロ”との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
“アルケニル”との用語は、上記のアルキル基のいずれかであって、少なくとも２つの炭素原子を有しており、さらに炭素と炭素の二重結合を結合部位に有するものを指す。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”との用語は、上記のアルキル基のいずれかであって、少なくとも２つの炭素原子を有しており、さらに炭素と炭素の三重結合を結合部位に有するものを指す。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【０００６】
“アルキレン”との用語は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルでありうる）から選択されるヘテロ原子の１つ以上に割り込まれていてもよい、２〜５個の炭素原子が単結合で結合した直鎖架橋、たとえば−（ＣＨ２）ｘ−（ここで、ｘは２〜５である）を指し、該アルキレンはアルキル、シクロアルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１またはそれ以上の置換基により置換されうる。
【０００７】
“シクロアルキル”との用語は、３〜１２個の炭素原子を有する所望により置換された単環式、二環式または三環式炭化水素基であって、それぞれが１以上の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどによって置換されうるものを指す。
【０００８】
具体例として、単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これに限定されるものではない。
具体例として、二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。
具体例として、三環式炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。
【０００９】
“アルコキシ”との用語はアルキル−Ｏ−を指す。
“アルカノイル”との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
“アルカノイルオキシ”との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”との用語は、それぞれアルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を指す。
“アルカノイルアミノ”との用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を指す。
【００１０】
“アルキルチオ”との用語は、アルキル−Ｓ−を指す。
“アルキルチオノ”との用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を指す。
“アルキルスルホニル”との用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
“アルコキシカルボニル”との用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
“アルコキシカルボニルオキシ”との用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
“カルバモイル”との用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキルＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを指す。
【００１１】
“スルファモイル”との用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキルＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキルＮＨＳ（Ｏ）２−などを指す。
“スルホンアミド”との用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキルＳ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキルＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを指す。
【００１２】
“スルホニル”との用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを指す。
“所望により置換されたアミノ”との用語は、一級または二級のアミノ基であって、所望により、置換基、たとえばアシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどにより置換されうるものを指す。
【００１３】
“アリール”との用語は、環状部に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、たとえばフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであって、それぞれが所望により１〜４個の置換基、たとえば所望により置換されたアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどにより置換されうるものを指す。
【００１４】
“単環式アリール”との用語は、アリールについての記載と同様に、所望により置換されたフェニルを指す。
“アラルキル”との用語は、アルキル基、たとえばベンジルおよびフェネチルと直接結合したアリール基を指す。
“アラルカノイル”との用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
“アラルキルチオ”との用語は、アラルキル−Ｓ−を指す。
“アラルコキシ”との用語は、アルコキシ基を介して直接結合したアリール基を指す。
“アリールスルホニル”との用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
“アリールチオ”との用語は、アリール−Ｓ−を指す。
“アロイル”との用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。
“アロイルオキシ”との用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。
“アロイルアミノ”との用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を指す。
“アリールオキシカルボニル”との用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１５】
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”との用語は、所望により置換された、完全飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基であって、たとえば、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する、４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１５員の三環式環状系を指す。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化されうる）からなる群から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロ環基は炭素原子において結合し、または適切に混在した窒素原子が構造の一部を構成する場合には、窒素原子を介して結合する。二環式ベンゼン化ヘテロ環基の場合には、結合部位は常に少なくとも１つの上記に定義のヘテロ原子を有する環である。
【００１６】
具体例として、単環式ヘテロ環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００１７】
具体例として、二環式ヘテロ環基は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベチアジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、たとえば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニルおよびフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル、たとえば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、フタラジニルなどを含む。
【００１８】
具体例として、三環式ヘテロ環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００１９】
“ヘテロシクリル”との用語は、置換されたヘテロ環基を含む。置換されたヘテロ環基は以下からなる群：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）所望により置換されたアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルカノイルオキシ；
（ｑ）アロイルオキシ；
（ｒ）アリールチオ；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキルチオ；
（ｕ）ホルミル；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アラルキル；または
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロにより置換されたアリール
からなる群から選択される１、２または３つの置換基により置換されたヘテロ環基を指す。
【００２０】
“ヘテロシクロオキシ”との用語は、酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を指す。
“ヘテロアリール”との用語は、芳香族性ヘテロ環、たとえば、単環式または二環式アリール、たとえばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリルなどであって、所望によりたとえば低級アルキル、低級アルコキシまたはハロにより置換されたものを指す。
【００２１】
“ヘテロアリールスルホニル”との用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
“ヘテロアロイル”との用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を指す。
“ヘテロアロイルアミノ”との用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を指す。
“ヘテロアラルキル”との用語は、アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を指す。
“ヘテロアラルカノイル”との用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を指す。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”との用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を指す。
“アシル”との用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを指す。
“アシルアミノ”との用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを指す。
【００２２】
本発明の任意の化合物の薬学的に許容される塩は、とりわけ酸とともに形成する塩、すなわち構造のイミダゾリル部分との酸付加塩を指す。該酸付加塩は、無機酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸、たとえばそれぞれ、塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸とともに形成されうる。
【００２３】
同様に、塩基とともに形成する塩、たとえばカチオン塩、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、同様にアンモニウム塩、たとえばアンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウムの塩並びにアミノ酸付加塩が、酸性基が構造の一部を構成する場合には可能である。
【００２４】
本発明は、式（Ｉ）で示される二環式イミダゾール誘導体、それらを含む医薬組成物、該化合物を製造する方法、およびアルドステロンが仲介する症状を、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を投与することによって処置する方法を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）中、
Ｒ１がヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３が水素である；
化合物、またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００２６】
式（ＩＡ）
【化３】
2006508970.tif 000005
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはへテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が、互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
を有する式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた好ましい。
【００２７】
式（ＩＢ）
【化４】
2006508970.tif 000006
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、芳香族性またはヘテロ芳香族性５〜６−員環を形成し；
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
を有する式（ＩＡ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００２８】
式（ＩＢ）中
Ｒ２およびＲ３が水素である；
化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００２９】
式（ＩＢ）中
Ｒ４が単環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００３０】
式（ＩＢ）中
Ｒ４またはＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
化合物またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
【００３１】
本発明における特定の実施態様は：
５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ベンゾフラン−３−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；および
４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
本発明化合物は、置換基の性質に依存して、１以上の不斉中心を有しうる。その結果としてジアステレオマー、エナンチオマーおよび幾何異性体、並びにそれらの混合物は、本発明に包含される。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義の意味を有する）は、式（ＩＩ）
【化５】
2006508970.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）にて定義の意味を有する）で示されるアミンから、当該分野でよく知られた方法を用いて、たとえばBrowne et al. J.Med.Chem. Vol.34 pp.725-736(1991)および、Ahmad et al. International PCT Patent Application No.WO 01/27107に記載された方法、またはそれらの変法に従って製造されうる。
【００３４】
他方、式（Ｉ）で示される化合物（ここでＲ１は炭素原子を介して結合する）は、式（ＩＩＩ）
【化６】
2006508970.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記に定義の意味を有する）で示されるアミンを、イソチオシアネート、たとえばフェニルイソチオシアネートと、有機溶媒、たとえばトルエンまたはキシレン中で縮合することによって、式（ＩＶ）
【化７】
2006508970.tif 000009
（式中、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＩＩ）にて定義の意味を有する）で示されるチオールを産生することにより製造する。式（ＩＩＩ）で示されるアミンは公知であるか、または新規である場合には、当該分野においてよく知られた方法、たとえば、上記のBrowne et al.および上記のAhmad et al.またはそれらの変法により製造されうる。
【００３５】
式（ＩＶ）で示されるチオール（ここで、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する）を、塩基、たとえば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムおよび有機溶媒、たとえばアセトンまたはアセトニトリルのそれぞれの存在下で、式（Ｖ）
【化８】
2006508970.tif 000010
（式中、Ｒ７はアルキル基、好ましくはエチルを表し；そしてＬｇ１は脱離基、たとえば塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素である）で示されるアルキル化剤で処理し、式（ＶＩ）
【化９】
2006508970.tif 000011
（式中、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＶ）にて定義の意味を有し；そしてＲ７は式（Ｖ）にて定義の意味を有する）で示されるチオエーテルを産生しうる。アルキル化反応は室温（ＲＴ）から溶媒の沸点温度付近までの範囲でおこないうる。
【００３６】
式（ＶＩ）で示されるチオエーテル（ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は上記に定義の意味を有する）を、式（ＶＩＩ）
【化１０】
2006508970.tif 000012
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は式（ＶＩ）にて定義の意味を有し；そしてＲ８は低級アルキル、たとえばメチル、エチルまたはｎ−ブチル、好ましくはｎ−ブチルを表す）で示されるスズ誘導体に、式（ＶＩ）で示されるチオエーテルを、塩基、たとえばｎ−ブチルリチウムで処理してアニオンを形成し、次いで、得られたアニオンを式(VIII)
【化１１】
2006508970.tif 000013
（式中、Ｒ８は式（ＶＩＩ）にて定義の意味を有し；そしてＬｇ２は脱離基、たとえば塩素または臭素、好ましくは塩素を表す）で示されるスズ試薬と反応させることにより変換する。反応は、不活性有機溶媒、たとえばペンタン、ヘキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはエチルエーテル、もしくはそれらの溶媒の混合物中で、約−４５℃から約−１００℃の温度範囲にておこなわれる。好ましくは、該反応はＴＨＦ中約−７８℃の温度にておこなう。
【００３７】
式（ＶＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は上記に定義の意味を有する）を、式（ＩＸ）
【化１２】
2006508970.tif 000014
（式中、Ｒ１’は上記に定義のＲ１を表すか；またはＲ１’はＲ１に変換可能な基であり；Ｌｇ３は脱離基、たとえば塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホン酸であり；そしてＲ１’は炭素原子を介してＬｇ３と結合している）で示される化合物と、Stilleカップリングの条件下でカップリングし、式（Ｘ）
【化１３】
2006508970.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は式（ＶＩＩ）にて定義の意味を有し；そしてＲ１’は式（ＩＸ）にて定義の通りである）で示される化合物を産生し得る。たとえば、式（Ｘ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物を、パラジウム（０）触媒、たとえばトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）および配位子、たとえばトリ−ｔ−ブチルホスフィンまたはトリフェニルアルシンの存在下、有機溶媒、たとえばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）中にて反応することにより得られうる。カップリング反応は、添加剤、たとえば塩化リチウムまたはフッ化セシウムの存在下、室温から溶媒の沸点温度付近までの温度範囲にておこなわれうる。
【００３８】
式（Ｘ）で示される化合物（ここで、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は上記に定義の意味を有する）を、式（Ｉ’）
【化１４】
2006508970.tif 000016
（式中、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ３は式（Ｘ）にて定義の意味を有する）で示される化合物へと脱硫により、たとえば、ラネーニッケルの存在下、極性有機溶媒、たとえば低級アルコール中にて変換しうる。好ましくは、低級アルコールはエタノールであり、そして反応は溶媒の沸点付近の温度にておこなう。
【００３９】
上記の工程は、不活性雰囲気下にて、好ましくは窒素雰囲気下にておこないうる。
【００４０】
本明細書中に記載の方法にて本発明化合物へと変換される出発物質および中間体において、存在する官能基、たとえばアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、所望により、調製有機化学で一般な慣用的な保護基によって保護される。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は穏和な条件下で遊離のアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に分子構造を破壊することなく、または他の望まない副反応がおこることなく変換できる。
【００４１】
保護基を導入する目的は、望む化学反応をおこなうために用いた条件下で、反応成分との望まない反応から官能基を保護することにある。特定の反応における保護基の必要性と選択は、当業者に公知であり、保護される官能基(ヒドロキシル基、アミノ基など)の性質、置換基が一部となる分子の構造および安定性、並びに反応条件に依存する。
【００４２】
これらの条件に合うよく知られた保護基、並びにその導入および除去は、たとえば、McOmie “Protective Groups in Organic Chemistry”  Plenum Press、London、NY (1973)；および Greene and Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”  John Wiley and Sons、Inc.、NY (1999)に記載されている。
【００４３】
上記の反応は、標準的な方法に従って、希釈剤(好ましくは、試薬に対して不活性であり、それらの溶媒となる)、触媒、縮合剤または他の試薬のそれぞれの存在下または非存在下でおよび／もしくは不活性雰囲気下、低温、室温または高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点付近で、および大気圧でまたは高圧でおこなう。好ましい溶媒、触媒および反応条件は付記された説明的実施例に記載されている。
【００４４】
本発明はさらに、本工程の任意の変法、すなわちその任意の段階で得られる中間生成物を出発物質として用い、残りの段階をおこなうか、もしくは該出発物質を反応条件下、インサイチュで形成するか、もしくは反応成分をそれらの塩または光学的に純粋な対掌体の形で用いる変法を含む。
【００４５】
本発明の化合物および中間体はまた、一般に自体公知の方法に従って、互いに変換可能である。
本発明はまた、それらの製造における任意の新しい出発物質、中間体および工程に関する。
【００４６】
出発物質および方法の選択に依存して、該新規化合物は可能な異性体の１つ、またはそれらの混合物の形で、たとえば、事実上純粋な幾何異性体（シスまたはトランス）、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはその混合物として存在しうる。前記の可能な異性体またはその混合物はこの発明の範囲に含まれる。
【００４７】
任意の異性体混合産物は、該組成物の物理化学的な違いに基づいて、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体として、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化により分離しうる。
【００４８】
任意の最終産物または中間体のラセミ体産物は光学対掌体へと、既知の方法により、たとえば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオマー塩を分離し、そして該光学的に活性の酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、分割しうる。とりわけ、イミダゾリル部分はしたがって本発明化合物をその光学対掌体へと、たとえば、光学的に活性な酸、たとえば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩による、分画結晶化により分離するために使用されうる。ラセミ体産物はまた、キラルクロマトグラフィー、たとえばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分離しうる。
【００４９】
最終的に、本発明化合物は遊離形で、その塩形として、またはそのプロドラッグ誘導体としてのいずれかで得られる。
【００５０】
本発明化合物は、その酸付加塩、とりわけ、構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩へと変換しうる。これらは、たとえば無機酸と、たとえば鉱酸、たとえば硫酸、リン酸またはヒドロハロゲン酸、もしくは有機カルボン酸と、たとえば、たとえばハロゲンにより置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸、たとえば酢酸、たとえば、飽和または不飽和ジカルボン酸、たとえばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、たとえば、ヒドロキシカルボン酸、たとえばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、たとえば、アミノ酸、たとえばアスパラギン酸またはグルタミン酸、または有機スルホン酸と、たとえば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、たとえばメタンスルホン酸と；またはたとえばハロゲンにより置換または非置換のアリールスルホン酸と形成する。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩が好ましい。
【００５１】
酸性基が構造の一部を形成するならば、本発明化合物は、薬学的に許容される塩基との塩に変換しうる。かかる塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基を有するアンモニウム塩、たとえばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルコアミン塩；アミノ酸、たとえばアルギニン、リシンなどを有する塩を含む。塩は、慣習的な方法を用いて、有利にはエーテルまたはアルコール溶媒、たとえば低級アルカノールの存在下で、形成しうる。後者の溶液からは、塩がエーテル、たとえばジエチルエーテルと沈殿しうる。得られた塩は、遊離化合物へと酸で処理することにより変換しうる。これらのまたはその他の塩はまた、得た化合物の精製に用いうる。
【００５２】
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、生体内でいくつかの化学的または生理的な過程を経て、たとえば、プロドラッグを生理的ｐＨにさらし、または酵素作用を介して親化合物へと変換されて、該親化合物を放出する当該化合物の誘導体である。具体例として、プロドラッグ誘導体は、たとえば遊離カルボン酸のエステル並びにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、アシルは本明細書中に定義の意味を有する。生理的条件での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能である薬学的に許容されるエステル誘導体、たとえば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、たとえばω−（アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、その他当該技術分野で慣習的に使われるものが好ましい。
【００５３】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびその塩形化合物の間の密接な関係を考えると、ある化合物がこの文脈中に言及されているときはいつでも、かかることが該状況において可能であるか、または適当である限り、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。
【００５４】
その塩を含む該化合物はまた、その水和物、またはその結晶化のために用いる他の溶媒を含んだ形態で得られうる。
【００５５】
本発明に関する医薬組成物は、経腸、たとえば経口または直腸、経皮および非経腸的に、ヒトを含む哺乳類に、アルドステロン合成酵素を阻害するための投与に、並びにアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の処置に適している。かかる症状には低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングを含む。当該医薬組成物は、治療上有効量の本発明の薬理学的に活性な化合物を単独で、または１またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで、含んでなる。
【００５６】
本発明の薬理学的に活性な化合物は、経腸または非経腸のいずれかの使用に適した賦形剤または担体と併用しまたは混合して、その治療上有効量を含んでなる医薬組成物の製造に有用である。活性成分と希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；滑沢剤、たとえばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤にはまた結合剤、たとえばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により崩壊剤、たとえばデンプン、カンテン、アルギニン酸またはそのナトリウム塩、または発泡剤混合物；および／または吸収剤、着色剤、芳香剤および甘味剤を含んでなる錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい。
【００５７】
注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして座薬は有利には脂肪乳濁液または懸濁液から製造される。該化合物は殺菌されおよび／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝液を含みうる。さらに、それらはまた他の治療上有効な物質を含みうる。該化合物はそれぞれ慣習的な混合、顆粒化または被覆方法にしたがって製造され、活性成分を約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％含む。
【００５８】
経皮使用に好適な組成物は、治療上有効量の本発明化合物と担体を含んでなる。有利な担体は患者の皮膚を通過するのを助ける、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮送達デバイスは、裏打ち部材、該化合物を、所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を患者の皮膚に、制御されかつ予定された速度で長期にわたって送達する速度調節バリア、および、デバイスを皮膚に固定させる手段を含むバンデージの形である。
【００５９】
該医薬組成物は、治療上有効量の上記の本発明化合物を、単独でまたは他の治療剤、たとえば各々当該技術分野で報告のあった有効量の治療剤との組み合わせで含む。かかる治療剤は、抗−肥満剤、たとえばオーリスタット、抗−高血圧剤、強心剤および脂質低下剤、たとえばループ利尿剤、たとえばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、たとえばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、たとえばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、たとえばオマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、たとえばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体遮断剤、たとえばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、たとえばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネル遮断剤、たとえばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；および３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリール補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ）阻害剤、たとえばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンを含む。本発明化合物は、他の活性成分と同時、前または後のいずれかに、同じまたは異なるいずれかの投与経路で分割して、もしくは同じ医薬組成物として一緒に投与しうる。
【００６０】
コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、現行版の標準的要約書「The Merck Index」から、またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から得られうる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
したがって、さらなる態様において本発明は、治療上有効量の本発明化合物を１またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで含んでなる医薬組成物に関する。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は組み合わせ、たとえばそれぞれ組み合わせ剤または医薬組成物であって、本発明化合物および上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤を含む、組み合わせに関する。
【００６２】
たとえば、本発明は、治療上有効量の本発明化合物を治療上有効量の上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで含んでなる医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明はさらに以下のものに関する；
−医薬として使用するための上記の医薬組成物または組み合わせ。
−アルドステロン合成酵素活性に関連した症状、好ましくは低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置のための医薬の製造のための、上記の医薬組成物または組み合わせの使用。
−本発明化合物を遊離形または薬学的に許容される塩形で、その薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含んでなる、たとえば上記の症状のいずれかにおける使用のための医薬組成物。
−アルドステロン合成酵素活性に関連した症状、好ましくは低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置のための上記の医薬組成物。
【００６４】
約５０〜７０ｋｇの哺乳類への単位投与量は約１〜１０００ｍｇの間、有利には５〜５００ｍｇの間で活性成分を含みうる。式（Ｉ）で示される化合物の治療上有効投与量は、温血動物（哺乳類）の種類、体重、年齢および個々の状態、投与形態並びに含まれている化合物に依存する。
【００６５】
本発明化合物は、アルドステロン合成酵素の阻害剤であり、本明細書記載のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状、たとえば低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置のために使用されうる。
【００６６】
したがって、さらなる実施態様において、本発明は以下のものに関する；
−医薬としての使用のための本発明化合物。
−アルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明化合物の使用。
−アルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置のための方法であって、治療上有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる方法。
【００６７】
上述をふまえて、本発明はさらにさらなる態様を提供する：
−たとえば上記の任意の方法に用いるための、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明化合物と、それと同時に、または連続して使用すべき、少なくとも上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤を含んでなる少なくとも１つの医薬組成物を含んでなる、治療的組み合わせ、たとえばキット、すなわち、複数部分のキット。キットにはその投与のための指示書を含んでなりうる。
−（ｉ）本発明医薬組成物、（ｉｉ）上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤、もしくはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物を含んでなる、構成成分（ｉ）と（ｉｉ）の２つの別々のユニットの形をした複数部分のキット。
−遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明化合物と、上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤からなる群から選択される第二の治療剤の治療上有効量を、たとえば同時にまたは連続して共投与することを含んでなる上記に定義の方法。
【００６８】
好ましくは、本発明化合物はそれを必要とする哺乳類に投与される。
好ましくは、本発明化合物は、アルドステロン合成酵素活性に関連した症状の活性化に応答する疾患の処置に使用する。
【００６９】
好ましくはアルドステロン合成酵素活性に関連した症状は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の方法または使用は、治療上有効量の上記の他の治療剤、好ましくは抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで該化合物を投与することを含んでなる。
【００７１】
好ましくは、本発明は；ｉ）低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患および心筋梗塞後を処置するための使用または方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる方法；ｉｉ）再狭窄、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングを処置するための使用または方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる方法；ｉｉｉ）腎不全および腎障害を処置するための使用または方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる方法；ｉｖ）Ｘ症候群および肥満症を処置するための使用または方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００７２】
本発明の方法または使用は、該化合物を上記の医薬製剤または組み合わせの形態で投与することを含んでなる。
本明細書中および特許請求の範囲中において、“処置”との用語は、その関連する技術分野で公知のあらゆる異なった処置の形態または様態を包含し、そしてとりわけ予防的、治療的、進行遅延的および緩和的処置を含む。
【００７３】
上記の特性は、生体内および生体外試験において、有利には哺乳類、たとえばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその単離された臓器、組織および組織標本を使用して示されうる。該化合物は生体外において溶液、たとえば好ましくは水溶液の形態で、および生体内において経腸的に、非経腸的に、有利には静脈注射で、たとえば、懸濁液としてまたは水溶液で、投与しうる。生体外での該投与は、１０−３モルから１０−９モルの間の濃度の範囲でありうる。生体内での治療上有効量は、その投与経路に依存して、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲でありうる。
【００７４】
本発明の化合物の活性は、以下の方法または当該技術分野で公知の方法により測定されうる：
生体外のアルドステロン合成酵素阻害剤活性を以下により測定しうる：
体重１２５〜１５０ｇの成熟雄Sprague-DawleyラットをHarlan Farmから得る。すべての動物は２匹ずつかごに入れ、そして標準条件の光と温度下に維持する。該動物はHarland Teklad，Madison WI(Cat. No. TD90228)のナトリウム欠乏食（０．０１〜０．０２％）を与えられ、ふつうの飲料水を自由に飲ませる。該動物をこの食事で、副腎糸球体細胞を取り出すまでの２〜４週間維持する。ラットをＣＯ２吸入で殺し、そして副腎を速やかに取り出し、そして均質化と酵素の製造を測定する間に使用したのと同じ氷冷緩衝液中に置く。該副腎は糸球体組織を得るために被膜を取る。該組織をトリス測定用緩衝液（ＭｇＣｌ２  ８．５ｍＭ、ＣａＣｌ２  ２．７ｍＭ、ＫＣｌ  ３．１３ｍＭ、ＮａＣｌ  ７．５９ｍＭ、ＴＥＡ  ０．１％およびトリス  ５０ｍＭ、ＨＣｌにてｐＨ７．４に調整)を含むガラス製ホモジェナイザーで均質化する。３７．５ｍｇの糸球体組織が緩衝液１ｍＬごとにあるように、均質液を希釈する。均質液を４℃、９００×ｇにて１０分間遠心分離する。測定を開始するために、副腎の細胞基質調製物の２００μＬアリコート（４５０〜５５０μのタンパク質）を、２．５×１０−４ＭのＮＡＤＰＨ、４×１０−６Ｍのコルチコステロンを含む各ガラス管に加える。最終コルチコステロン濃度は４×１０−６Ｍのコルチコステロン(C-2505、Sigma Chemical Co、St. Louis、MO)および１×１０−８Ｍの［１，２，６，７−３Ｈ］コルチコステロン(70 Ci/mM； NET 399； NENTM Life Sciences Product，Inc.，Boston，MA)、並びに様々な濃度の示された推定されるアルドステロン合成酵素阻害剤からなる。インキュベーション混合物の最終体積は０．５ｍＬである。該混合物を１時間、２５℃で、Dubnoff撹拌インキュベーターにて１ａｔｍ、Ｏ２９５％／ＣＯ２５％でインキュベートする。反応をＥｔＯＡｃ７ｍＬを加えて止め、ステロイドをボルテックス処理の後抽出する。水相を再びＥｔＯＡｃ３ｍＬにて抽出する。合一した抽出物を窒素下で乾燥し、ＥｔＯＡｃ中で再構成し、そしてシリカゲルＴＬＣプレート(LK6F； Cat. No. 4866-820； Whatman、Inc. Clifton、NJ)上にスポットする。クロマトグラムはトルエン：アセトン：水（１２０：８０：０．８ｖ／ｖ）の溶媒系にて６０分で展開する。プレートはBioscan System 200 Imaging Scanner (Bioscan、Ish. DC)を用いて放射活性を測定する。２つのアルドステロン合成酵素産物、１８−ＯＨ−コルチコステロンおよびアルドステロンを集め、液体シンチレーション計測器(Beckman LS6000TA、Beckman Instr.、Palo Alto、CA)でカウントする。
【００７５】
ＩＣ５０値を、式(PrattおよびTaylor，Eds，“Principles of Drug Action”，Churchill Livingstone Inc，NY (1990)参照)：
log P/(100-P) = n log[I] ＋ n log IC50
（式中、Ｐは所与の濃度の阻害剤（Ｉ）の存在下の競合率である）に従った逆対数プロット(pseudo-Hill plot)により決定する。傾き(Hill Coefficient)およびx切片(IC50)を実験データの平行回帰により決定する。Ｋｍ(app)を、Hanes式(Cornish-Bowden，Ed.，“Principles of Enzyme Kinetics”，Butterworth & Co.，Boston，MA (1976)参照)：
s/v = Km/V + s/V
（式中、Ｋｍ＝ミカエリス定数、Ｖ＝最大速度、ｓ＝基質濃度、ｖ＝速度である）に従ったコンピュータプログラムにより計算する。
【００７６】
生体外でのアロマターゼ阻害剤活性は以下のように測定しうる：
ヒトの胎盤ミクロソーム分画を、以前に記載されたもの(Steele et al.、Steroids、Vol.50、pp. 147-161 (1987)参照)をわずかに変更して、新鮮な出産ヒト末端胎盤から製造する。該組織を、膜および大きな血管を除去し、０．１５ＭのＫＣｌ（４℃）で繰り返し洗浄する。その後０．２５Ｍショ糖中で細分化し、均質化する。該均質液を、２００００×ｇにて３０分、遠心分離する。その後、上清を１４８０００×ｇにて６０分、遠心分離する。得られたミクロソームペレットを、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中に再懸濁し、再び１４８０００×ｇにて６０分、遠心分離する。最終ペレットをリン酸緩衝液で再懸濁し、アリコートに分割し、−４０℃にて保管する。
【００７７】
ヒト胎盤アロマターゼ測定は、１２．５ｍＭリン酸緩衝液（ＫＨ２ＰＯ４  １２．５ｍＭ、ＥＤＴＡ  １ｍＭ、ジチオトレイトール  １．６ｍＭおよび１．０ｇ／Ｌのアルブミン；ｐＨ７．５）、ＮＡＤＰＨ（２．４×１０−４Ｍ）、１β−３Ｈアンドロステネジオン（１×１０−７Ｍ）および適当な濃度の所望の阻害剤からなるインキュベーション混合物中で行う。該アッセイは、適当量である５０〜５００μｇのヒト胎盤ミクロソーム調製物を、インキュベーション混合物中にピペットで移すことから始まる。混合物を３７℃にて２０分間インキュベートし、６当量のクロロホルムを加えることで止める。該試料をすぐに撹拌し、遠心分離する。水層を注意深く取り除き、クロロホルムによる汚染を避ける。水分画を等量の５％炭の水懸濁液で処理し、クロロホルムによって抽出されなかった任意の基質を取り除く。遠心分離の後、水相のアリコートを液体シンチレーション計測器にてカウントする。各濃度の阻害剤の酵素活性を、任意に１００％と設定したビークル対照の割合として計算する。したがって、関連酵素阻害剤は割合、すなわち１００％引く阻害剤存在下での酵素活性％として表される。
【００７８】
生体外での心臓障害の減少におけるアルドステロン合成酵素阻害剤活性を、以下のように評価しうる：
手順は、以前に記載されたもの（Rocha et al.、Endocrinology、Vol. 141、pp. 3871-3878 (2000)参照）とほぼ同じであり、わずかに変更する。ラットを個々にかごに入れ、０．９％のＮａＣｌ溶液を自由に飲める飲用水として実験中に与える。３日後、ラットを３つの投与手順の１つに定める。グループ１（対照）にはＬ−ＮＡＭＥを１４日投与し、Ｌ−ＮＡＭＥ処置の１１日目に、生理食塩水のみを含む浸透圧ミニポンプを各動物の皮下に（ｓ．ｃ．）埋め込む。グループ２（／Ｌ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇＩＩ）にはＬ−ＮＡＭＥを１４日投与し、Ｌ−ＮＡＭＥ処置の１１日目に、ＡｎｇＩＩを含む浸透圧ミニポンプを各動物の皮下に埋め込む。グループ３（Ｌ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇＩＩ／試験化合物）はグループ２と同様に処置するが、試験化合物（４ｍｇ／ｋｇ／日）を１日１回経口投与する。試験化合物を蒸留水に溶解し、胃管栄養法にて投与する；一方グループ１および２はビークルを投与する。実験を、Ｌ−ＮＡＭＥ処置の１４日目に終了する。Ｌ−ＮＡＭＥ(Sigma Chemical Co．，St. Louis、MO)は、０．９％ＮａＣｌ飲料水として６０ｍｇ／１００ｍＬの濃度で投与し、日摂取量がおよそ６０ｍｇ／ｋｇとなる。ＡｎｇＩＩは、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ(Model 2001； Alza Corp、Palo Alto、CA)を経由して投与する。該ミニポンプは上頸部の皮下に埋め込む。ＡｎｇＩＩ（ヒト、ペプチド純度９９％）をSigma Chemical Co.，St. Louis、MOから購入し、生理食塩水中２２５μｇ／ｋｇ／日の投与量にて投与する。ポンプの充填に用いるＡｎｇＩＩの濃度は：（ａ）製造者により提供される平均ポンプ速度；（ｂ）ポンプを埋め込む前日の該動物の体重；および（ｃ）投与計画に基づいて計算する。
【００７９】
ラットを１４日目に殺す。それらの心臓を取り出し、“Bread-loaf”法にて心室／心房を経て薄切りし、以下の大まかな心臓領域：上部、中央部および下部から３つの標本を得る。該標本を１０％緩衝化ホルマリン中で固定する。パラフィン部分を切り、へマトキシリン／エオシンにて染色する。実験グループを知らない、１人の研究者が切片を観察する。３つの大まかな心臓試料領域の各々に由来する１つの切片をラットごとに分析する。心臓の部位（左および右心室並びにその隔壁）を独立して評価する。全ての部分を、心筋壊死、炎症細胞、出血および組織崩壊の存在により証明されるような、心筋の損傷の存在（その重症度に関わりなく）を組織学的に評価する。組織学的データの評価は、グループ２と３、すなわち試験化合物または試験化合物なしのＡＮＧＩＩの比較によっておこなう。
【００８０】
本発明の実例として、実施例１の化合物はアルドステロン合成酵素活性を約５０ｎＭのＩＣ５０値で阻害する。
本発明化合物は高い親和性、選択性、改善された有効性並びにすぐれた経口生物利用能、薬物動態プロフィールおよび安全性を示す。さらに、それらは長期の活性、長期間の耐容性を示す。
【００８１】
以下の実施例は本発明の実例を示すことを意図し、それらに限定して解釈されるものではない。別記されていない限り、すべての蒸発は減圧条件で、好ましくは約５〜５０ｍｍＨｇの間でおこなう。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、たとえば微量分析、沸点(b.p.)、融点(m.p.)および分光学的特徴、たとえばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使われる略語は当該技術分野において慣習的なものである。
【実施例】
【００８２】
実施例１
５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
【化１５】
2006508970.tif 000017
Ａ．イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオール
フェニルイソチオシアネート（２２ｍＬ、０．１８４ｍｏｌ）を、氷冷キシレン（１８０ｍＬ）中の２−（アミノメチル）−ピリジン（１９ｍＬ、０．１８４ｍｏｌ）溶液にゆっくりと加える。生成溶液を環流温度にて３時間加熱し、次いで一晩でＲＴまで冷却する。生成懸濁液を０℃まで冷やし、そして固体を濾過により集める。該固体はトルエンおよびエーテルにて洗浄し、真空中で乾燥してイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオールの緑色固体を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ 12.9 (br s、1H)、8.25 (dd、J = 7.5、0.9、1H)、7.21 (d、J = 9.3、1H)、7.06 (s、1H)、6.75 (dd、J = 9.3、6.3、1H)、6.59 (dt、J = 7.5、0.9)； MS (M+1)+ 151
【００８３】
Ｂ．３−エチルスルファニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
２５０ｍＬの丸底フラスコにアセトン（９２ｍＬ）、表題Ａの化合物、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−チオール（２１．２６ｇ、０．１４１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９．１４ｇ、０．２８３ｍｏｌ）およびエチルアイオダイド（１２．４ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）を入れる。生成懸濁液を４５℃にて１２時間加熱する。反応液をＲＴまで冷却し、濾過する。固体をアセトンで洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残渣を塩化メチレン中で溶解し、濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣を真空下で６ｃｍのVigreuxカラムを通して蒸留し、３−エチルスルファニル−イミダゾ［１−５ａ］ピリジン(２．１ｍｍＨｇにてｂ．ｐ．１６８〜１７２)の黄色油状物を得る。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (dd、J = 6.6、0.6、1H)、7.52 (s、1H)、7.43 (d、J = 9.0、1H)、6.76 (dd、J = 9.0、6.3 1H)、6.64 (app. t、J = 6.3、1H)、2.95 (q、J = 7.2、2H)、1.25 (t、J= 7.2、3H)； MS (M+1)+ 179
【００８４】
Ｃ．３−エチルスルファニル−５−トリブチルスタニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、４．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の表題Ｂの化合物、３−エチルスルファニル−５−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（１．１４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃にてゆっくりと加える。生成溶液を−７８℃にて１時間撹拌し、トリブチル塩化スズ（２．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−７８℃にてさらに１時間撹拌し、次いで一晩でゆっくりとＲＴまであたためる。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて止め、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出液を合一し、フッ化カリウム水溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用い、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−エチルスルファニル−５−トリブチルスタニル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを黒色油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51 (s、1H)、7.38 (dd、J = 8.7、1.2、1H)、6.71 (dd、J= 6.3、1.5、1H)、6.63 (dd、J = 8.7、6.3、1H)、2.98 (q、J= 7.4、2H)、1.58-1.48 (m、6H)、1.40-1.17 (m、15H)、0.88 (t、J =7.5、9H)；
13C-NMR (CDCl3) δ 140.27、133.53、132.20、124.88、124.76、124.63、121.89、118.77、118.65、118.56、32.22、29.66、29.37、29.30、29.22、27.94、27.79、27.68、27.42、15.59、15.52、14.83、14.12、14.03、12.71、12.65； MS (M+1)+ 465、466、467、468、469 (スズ同位体パターン)
【００８５】
Ｄ．３−エチルスルファニル−５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の表題Ｃの化合物、３−エチルスルファニル−５−トリブチルスタニル−イミダゾ−［１，５−ａ］ピリジン（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液に、１−ブロモナフタレン（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィン（８０μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を窒素下で密封試験管中にて２日間１００℃に加熱する。混合物を冷却し、エチルエーテルで希釈し、そして短いシリカプラグを通じて濾過する。該溶媒を減圧濃縮し、そして残渣をヘキサン中１０％酢酸エチルを用い、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−エチルスルファニル−５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを琥珀色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.01 (dd、J = 7.5、1.8、1H)、7.93 (d、J = 8.1、1H)、7.61 (s、1H)、7.58-7.47 (m、4H)、7.41-7.32 (m、2H)、6.78 (dd、J = 9.0、6.6、1H)、6.51 (dd、J = 6.6、1.2、1H)、2.66 (q、J = 7.2、2H)、0.86 (t、J = 7.2、3H)； MS (M+1)+ 305
【００８６】
Ｅ．５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
ラネーニッケル懸濁液（１ｍＬ、Fluka Cat. No. 83440）を表題Ｄの化合物の溶液、エタノール（１５ｍＬ）中の３−エチルスルファニル−５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（２６８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に加え、環流温度にて一晩加熱する。さらにラネーニッケル（１ｍＬ）を加え、そして反応混合物をさらに３日間、出発物質が完全に消えるのをＭＳが示すまで、環流温度にて加熱する。触媒を濾過で取り除き、エタノールにて洗浄する。合一した濾液を減圧濃縮する。残渣を、エチルエーテルを溶離剤として用い、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製して、５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンを琥珀色の膜として得る。塩酸塩をアセトン中でＨＣｌのエーテル化溶液（１．２ｅｑ．）を加えることで製造する。生成沈殿物をアセトニトリルにより再結晶化し、５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド(m.p.222〜223℃)を得る。
1H-NMR、(MeOH-d4) δ 8.71 (s、1H)、8.21 (d、J = 8.1、1H)、8.16 (s、1H)、8.13 (d、J = 16.3、1H)、8.04 (d、J = 17、1H)、7.98-7.70 (m、2H)、7.61 (dt、J = 5.6、1.2、1H)； 7.53-7.40、m、(3H)； 7.28 (d、J = 7.7、1H)；
13C-NMR (MeOH-d4) δ 135.8、135.53、132.84、132.68、131.96、130.34、130.13、129.81、129.11、128.15、127.04、126.18、125.60、124.79、120.93、119.43、116.50、112.96； MS (M+1)+ 245
【００８７】
実施例２
５−ビフェニル−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
【化１６】
2006508970.tif 000018
表題化合物を実施例１と同じように製造する。(m.p.240〜242℃)
1H-NMR(MeOH-d4) δ 9.43 (s、1H)、8.14 (d、J = 1.5、1H)、7.93-7.82 (m、5H)、7.74−7.71 (m、2H)、7.53-7.47 (m、2H)、7.44-7.37 (m、2H)、7.19 (dd、J = 6.0、0.9、1H)
13C−NMR (MeOH-d4) δ 145.11、141.09、137.29、132.94、131.80、130.29、130.19、129.32、128.16、126.36、125.42、119.26、118.84、112.72； MS (M+1)+ 271
【００８８】
実施例３
５−ビフェニル−２−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
【化１７】
2006508970.tif 000019
表題化合物を実施例１と同じように製造する。(m.p.200〜201℃)
1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.75 (s、1H)、7.86 (d、J = 1.3、1H)、7.79-7.35 (m、2H)、7.69−7.62 (m、3H)、7.33 (dd、J = 6.8、2.4、1H)、7.26-7.21 (m、3H)； 7.17-7.12 (m、3H)
13C−NMR (MeOH-d4) δ 142.64、140.92、137.14、132.71、132.32、132.23、131.95、131.18、129.94、129.58、129.26、129.14、129.04、125.91、125.70、121.22、118.73、112.49； MS (M+1)+ 271
【００８９】
実施例４
５−ベンゾフラン−３−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジンヒドロクロライド
【化１８】
2006508970.tif 000020
表題化合物を実施例１と同じように製造する。(m.p.96〜98℃)
1H-NMR (MeOH-d4) δ 9.40 (s、1H)、8.48 (s、1H)、8.15 (s、1H)、7.93 (dd、J = 9.0、1H)、7.72 (d、J = 6.0、1H)、7.58 (d、J = 9.0、1H)、7.50 (t、J = 6.0、1H)、7.41 (m、3H)； MS (M+1)+ 234
【００９０】
実施例５
４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルヒドロクロライド
【化１９】
2006508970.tif 000021
表題化合物を実施例１と同じように製造する。(m.p.149〜152℃)
1H-NMR (MeOH-d4) δ 8.08 (s、1H)、7.80 (d、J = 7.3、1H)、7.39-7.29 (m、5H)、7.05 (d、J= 5.8、1H)、6.41 (s、1H)、5.19 (s、2H)、4.28 (s、2H)、3.83 (s、2H)、2.60 (s、2H)； MS (M+1)+ 333
【００９１】
実施例６
４−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−５−イル−安息香酸エチルエステルヒドロクロライド
【化２０】
2006508970.tif 000022
表題化合物を実施例１と同じように製造する。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24 (d、J = 8.1、2H)、8.07 (d、J = 6.4、2H)、7.93 (s、1H)、7.77 (d、J= 8.1、2H)、7.63 (d、J = 7.7、1H)、7.56 (t、J = 7.4、1H)、7.46 (t、J = 7.3、1H)、6.8 (s、1H)、4.45 (q、J = 7.1、2H)、1.45 (t、J = 7.1、3H)； MS (M+1)+ 316
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月26日(2004.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508970.tif 000028
〔式中
Ｒ１はシクロアルキル、ヘテロシクリルまたは式
【化２】
2006508970.tif 000029
（式中
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は一緒になってアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである）
のアリール基であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜７−員環を形成する。〕
で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がヘテロシクリルであり；
Ｒ２およびＲ３が水素である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＡ）
【化３】
2006508970.tif 000030
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはへテロ芳香族性５−または６−員環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３は、一緒になってアルキレンとなり、それらが結合している炭素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し；
Ｒ４は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、所望により置換されたアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が互いに隣り合った炭素原子と結合している場合には、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＢ）
【化４】
2006508970.tif 000031
〔式中
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、芳香族性またはヘテロ芳香族性５〜６−員環を形成し；
Ｒ４はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ４は、Ｒ５およびＲ６のいずれもが水素でない場合には、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、所望により置換された低級アルキル、所望により置換されたアミノ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはカルバモイルである。〕
の請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３が水素である；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４が単環式アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性５−または６−員環を形成し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたはアルコキシである；
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
５−ナフタレン−１−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−４−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ビフェニル−２−イル-イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；
５−ベンゾフラン−３−イル−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン；および
４−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性の阻害方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１０】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置の方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、治療上有効量の抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで該化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
哺乳類のアルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置の方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項４の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの処置方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
１またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせで、治療上有効量の請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効量の抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤との組み合わせで治療上有効量の請求項１の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心筋梗塞後、再狭窄、膠原形成の増加、線維症、高血圧に続くリモデリング、内皮の機能障害、腎不全、腎障害、Ｘ症候群および肥満症の処置のための請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１の化合物および抗−肥満剤、抗−高血圧剤、強心剤または脂質低下剤から選択される他の治療剤を含んでなる、組み合わせ。
【請求項１８】
医薬としての使用のための、請求項１〜８のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１９】
医薬としての使用のための、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
アルドステロン合成酵素活性に関連した症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物または請求項１７に記載の組み合わせの使用。
【請求項２１】
アルドステロン合成酵素活性に関連した症状が、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングからなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
構造上関連する化合物は、それぞれトロンボキサン合成酵素阻害剤およびアロマターゼ阻害剤として米国特許４，５８８，７３２および４，６１７，３０７に記載されている。イミダゾピリジンが記載されている米国特許６，０３７，３４９は、アンギオテンシンＩＩに対するアンタゴニスト能を有する本発明化合物とは、その基本的な構造において異なる。
本発明の化合物はＰ４５０酵素、すなわちアルドステロン合成酵素の阻害剤であり、それゆえアルドステロンが仲介する症状の処置のために使用しうる。従って、式（Ｉ）で示される該化合物は、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、とりわけ慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満症、腎障害、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、膠原形成の増加、線維症並びに高血圧および内皮の機能障害に続くリモデリングの予防、進行の遅延、または処置に使用しうる。好ましいのは、アルドステロン合成酵素の選択的阻害剤であって、シトクロームＰ４５０酵素群の全体的な阻害による望まない副作用が全くない式（Ｉ）で示される化合物である。


【国際調査報告】
2006508970.tif 000032
2006508970.tif 000033
2006508970.tif 000034
2006508970.tif 000035