(57)【要約】  医薬（特に、5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬）として使用するための式（I）、（II）、（IIIa）、（IIIb）、（IVa）および（IVb）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩。
2006528617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式I：
【化１】
2006528617.tif 000182
［式中、
XはOまたはNHである；
R2およびR3は、独立して、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいC5-7アリール基である；
RN1およびRN2は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN3RN4（ここで、nは1〜4であり、RN3およびRN4は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】
RN1およびRN2が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項1記載の使用。
【請求項３】
RN1およびRN2が共にHである、請求項2記載の使用。
【請求項４】
R2がHである、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。
【請求項５】
R3がメチルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の使用。
【請求項６】
XがNHである、請求項1〜5のいずれか1項記載の使用。
【請求項７】
R1が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基および所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基から選ばれる、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用。
【請求項８】
R1が、所望により置換されていてもよいナフチル基である、請求項7記載の使用。
【請求項９】
R1が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項7記載の使用。
【請求項１０】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態がGI管の障害である、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用。
【請求項１１】
治療方法における、式I：
【化２】
2006528617.tif 000183
［式中、
XはOまたはNHである；
R2およびR3は、独立して、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいC5-7アリール基である；
RN1およびRN2は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN3RN4（ここで、nは1〜4であり、RN3およびRN4は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合には、R1はフェニル; 3-I-フェニル、4-Me-フェニル; 3,5-ジアセチル-フェニル、3-アセチル-フェニル; 4-アセチル-フェニル; および2-カルボキシ-フェニルではない］の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１２】
RN1およびRN2が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項11記載の使用。
【請求項１３】
RN1およびRN2が共にHである、請求項12記載の使用。
【請求項１４】
R2がHである、請求項11〜13のいずれか1項記載の使用。
【請求項１５】
R3がメチルである、請求項11〜14のいずれか1項記載の使用。
【請求項１６】
XがNHである、請求項11〜15のいずれか1項記載の使用。
【請求項１７】
R1が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基および所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基から選ばれる、請求項11〜16のいずれか1項記載の使用。
【請求項１８】
R1が、所望により置換されていてもよいナフチル基である、請求項17記載の使用。
【請求項１９】
R1が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項17記載の使用。
【請求項２０】
請求項11〜19のいずれか1項記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
式I：
【化３】
2006528617.tif 000184
［式中、
XはOまたはNHである；
R2およびR3は、独立して、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である；
RN1およびRN2は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN3RN4（ここで、nは1〜4であり、RN3およびRN4は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合には、R1は
【化４】
2006528617.tif 000185
ではなく、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合には、R1はフェニル; 3-I-フェニル、4-Me-フェニル; 3,5-ジアセチル-フェニル、3-アセチル-フェニル; 4-アセチル-フェニル; および2-カルボキシ-フェニルではない］の化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態。
【請求項２２】
RN1およびRN2が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
RN1およびRN2が共にHである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R2がHである、請求項21〜23のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
R3がメチルである、請求項21〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
XがNHである、請求項21〜25のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、所望により置換されていてもよいナフチル基である、請求項21〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２８】
R1が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項21〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２９】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式II：
【化５】
2006528617.tif 000186
［式中、
R5は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R4は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN5およびRN6は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN7RN8（ここで、nは1〜4であり、RN7およびRN8は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３０】
RN5およびRN6が、独立して、H、RおよびC(=O)Rから選ばれ、ここで、Rが、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
RN5およびRN6の少なくとも一方がHであり、他方がHおよびC(=O)Meから選ばれる、請求項30記載の使用。
【請求項３２】
R5がHである、請求項29〜31のいずれか1項記載の使用。
【請求項３３】
R4が、好ましくは、C9-14アリール基または3-もしくは4-C5-6アリール-C5-6アリール基である、請求項29〜32のいずれか1項記載の使用。
【請求項３４】
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項33記載の使用。
【請求項３５】
R4が、所望により置換されていてもよいナフチル基である、請求項34記載の使用。
【請求項３６】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態がGI管の障害である、請求項29〜35のいずれか1項記載の使用。
【請求項３７】
治療方法における、式II：
【化６】
2006528617.tif 000187
［式中、
R5は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R4は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN5およびRN6は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN7RN8（ここで、nは1〜4であり、RN7およびRN8は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、RN5、RN6およびR5がHである場合には、R4は非置換1-もしくは2-ナフチルまたは非置換4-フェニル-フェニルではない］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３８】
RN5およびRN6が、独立して、H、RおよびC(=O)Rから選ばれ、ここで、Rが、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項37記載の使用。
【請求項３９】
RN5およびRN6の少なくとも一方がHであり、他方がHおよびC(=O)Meから選ばれる、請求項38記載の使用。
【請求項４０】
R5がHである、請求項37〜39のいずれか1項記載の使用。
【請求項４１】
R4が、好ましくは、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよい3-もしくは4-C5-6アリール-C5-6アリール基である、請求項37〜40のいずれか1項記載の使用。
【請求項４２】
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項41記載の使用。
【請求項４３】
R4が、所望により置換されていてもよいナフチル基である、請求項42記載の使用。
【請求項４４】
請求項37〜43のいずれか1項記載の式IIの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項４５】
式II：
【化７】
2006528617.tif 000188
［式中、
R5は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R4は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN5およびRN6は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN7RN8（ここで、nは1〜4であり、RN7およびRN8は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、RN5、RN6およびR5がHである場合には、R4は非置換1-もしくは2-ナフチルまたは非置換4-フェニル-フェニルではなく、RN6およびR5がHであり、RN5がアセチルである場合には、R4は非置換2-ナフチルではない］
の化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態。
【請求項４６】
RN5およびRN6が、独立して、H、RおよびC(=O)Rから選ばれ、ここで、Rが、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項45記載の化合物。
【請求項４７】
RN5およびRN6の少なくとも一方がHであり、他方がHおよびC(=O)Meから選ばれる、請求項46記載の化合物。
【請求項４８】
R5がHである、請求項45〜47のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４９】
R4が、好ましくは、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよい3-もしくは4-C5-6アリール-C5-6アリール基である、請求項45〜48のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５０】
R4が、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基である、請求項49記載の化合物。
【請求項５１】
R4が、所望により置換されていてもよいナフチル基である、請求項50記載の化合物。
【請求項５２】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式IIIaもしくはIIIb
【化８】
2006528617.tif 000189
［式中、
R8は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R7は、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN9およびRN10は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN11RN12（ここで、nは1〜4であり、RN11およびRN12は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項５３】
化合物が式（IIIb）の化合物である、請求項52記載の使用。
【請求項５４】
R8が、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる、請求項52または請求項53記載の使用。
【請求項５５】
R8がHまたはメチルである、請求項54記載の使用。
【請求項５６】
RN9およびRN10が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項52〜55のいずれか1項記載の使用。
【請求項５７】
Rが、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項56記載の使用。
【請求項５８】
R7が、所望により置換されていてもよいビ-C6アリール基である、請求項52〜57のいずれか1項記載の使用。
【請求項５９】
R7が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項58記載の使用。
【請求項６０】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態がGI管の障害である、請求項52〜59のいずれか1項記載の使用。
【請求項６１】
治療方法における、請求項52〜60のいずれか1項記載の式IIIaもしくはIIIbの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項６２】
請求項52〜60のいずれか1項記載の式IIIaもしくはIIIbの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項６３】
式IIIaもしくはIIIb
【化９】
2006528617.tif 000190
［式中、
R8は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R7は、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN9およびRN10は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN11RN12（ここで、nは1〜4であり、RN11およびRN12は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、式IIIbにおいては、RN9、RN10およびR8がHである場合には、R7は4-フェニル-フェニルではない］
の化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態。
【請求項６４】
化合物が式（IIIb）の化合物である、請求項63記載の化合物。
【請求項６５】
R8が、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる、請求項63または請求項64記載の化合物。
【請求項６６】
R8がHまたはメチルである、請求項65記載の化合物。
【請求項６７】
RN9およびRN10が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項63〜66のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６８】
Rが、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項67記載の化合物。
【請求項６９】
R7が、所望により置換されていてもよいビ-C6アリール基である、請求項63〜68のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７０】
R7が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
式IVaもしくはIVb：
【化１０】
2006528617.tif 000191
［式中、
R10は、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルよりなる群から選ばれる;
R9は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN13およびRN14は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN15RN16（ここで、nは1〜4であり、RN15およびRN16は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している；
ただし、R10、RN13およびRN14がHである場合には、R9は非置換ナフチル基ではない］
の化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態。
【請求項７２】
化合物が式（IVb）の化合物である、請求項71記載の化合物。
【請求項７３】
R10が、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる、請求項71または請求項72記載の化合物。
【請求項７４】
R10がメチルである、請求項73記載の化合物。
【請求項７５】
RN13およびRN14が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項71〜74のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７６】
Rが、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項75記載の化合物。
【請求項７７】
R9が、所望により置換されていてもよいビ-C6アリール基である、請求項71〜76のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７８】
R9が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項71〜77のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７９】
治療方法における、請求項71〜78のいずれか1項記載の式IVaもしくはIVbの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項８０】
請求項71〜78のいずれか1項記載の式IVaもしくはIVbの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８１】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式IVaもしくはIVb：
【化１１】
2006528617.tif 000192
［式中、
R10は、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルよりなる群から選ばれる;
R9は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN13およびRN14は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN15RN16（ここで、nは1〜4であり、RN15およびRN16は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項８２】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態がGI管の障害である、請求項81記載の使用。
【請求項８３】
化合物が式（IVb）の化合物である、請求項81または請求項82記載の使用。
【請求項８４】
R10が、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる、請求項81〜83のいずれか1項記載の使用。
【請求項８５】
R10がメチルである、請求項84記載の使用。
【請求項８６】
RN13およびRN14が、独立して、HおよびRから選ばれる、請求項81〜85のいずれか1項記載の使用。
【請求項８７】
Rが、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である、請求項86記載の使用。
【請求項８８】
R9が、所望により置換されていてもよいビ-C6アリール基である、請求項81〜87のいずれか1項記載の使用。
【請求項８９】
R9が、所望により置換されていてもよいビフェニル基である、請求項81〜88のいずれか1項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は5-HT2B受容体アンタゴニスト、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに種々の疾患を治療するためのそのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニンは、5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）とも称され、多様かつ複雑な薬理学的特性を有する神経伝達物質である。5-HTは、いくつかの別々の5-HT受容体を介して作用する。現在、14個のセロトニン受容体サブタイプが確認されており、5-HT1〜5-HT7の7つのファミリーに分けられる。5-HT2ファミリーにおいては、5-HT2A、5-HT2Bおよび5-HT2Cサブタイプが存在することが公知である。5-HT受容体の命名および分類はMartinおよびHumphrey, Neuropharm., 33, 261-273 (1994)ならびにHoyerら, Pharm. Rev., 46, 157-203 (1994)に概説されている。
【０００３】
多数の医学的障害における5-HT2B受容体の役割を示唆する証拠が存在するため、5-HT2B受容体アンタゴニストは、これらの障害に罹患した患者に対して有益な効果をもたらすと考えられる。それらには、消化管の障害、特に、運動性の変化を伴う障害、特に過敏性腸管症候群（WO 01/08668）；胃運動性の障害、消化不良、GERD、タキガストリア；片頭痛／神経性疼痛（WO 97/44326）；疼痛（米国特許第5 958 934号）；不安（WO 97/44326）；抑うつ（WO 97/44326）；良性前立腺肥大（米国特許第5 952 331号）；睡眠障害（WO 97/44326）；パニック障害、強迫性障害、アルコール中毒、高血圧、神経性食欲不振および持続勃起症（WO 97/44326）；喘息および閉塞性気道疾患（米国特許第5 952 331号）；失禁および膀胱機能不全（WO 96/24351）；子宮の障害、例えば月経障害、早産、産後リモデリング、子宮内膜症および線維症；肺高血圧（Launay, J.M.ら, Nature Medicine, 8(10), 1129-1135 (2002)）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０００４】
WO 97/44326は、アリールピリミジン誘導体および選択的5-HT2Bアンタゴニストとしてのその使用を記載している。しかし、この出願は多数の化合物を開示しているが、好ましくは5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的である5-HT2Bアンタゴニストとして作用する更なるクラスの化合物を見出すことが望ましい。
【０００５】
本発明者らは、2003年2月11日付け出願の同時係属出願PCT/GB2003/000567およびPCT/GB2003/000552ならびに2003年2月12日付け出願の米国特許出願第10/364,672号（それらのすべてを参照により本明細書に組み入れることとする）においてそのような化合物を既に記載している。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明の第1の態様は、5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式I：
【化１】
2006528617.tif 000003
【０００７】
［式中、
XはOまたはNHである；
R2およびR3は、独立して、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる；
R1は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基、または所望により置換されていてもよいC5-7アリール基（これは、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基を含む）である；
RN1およびRN2は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN3RN4（ここで、nは1〜4であり、RN3およびRN4は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、または
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０００８】
本発明の第2の態様は、第1の態様に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、治療を要する患者に投与することを含んでなる、5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態の治療方法を提供する。
【０００９】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態は前記のとおりであり、特に、GI管の障害を含む。
【００１０】
本発明の第3の態様は、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合には、R1がフェニル; 3-I, 4-Me-フェニル; 3,5-ジアセチル-フェニル、3-アセチル-フェニル; 4-アセチル-フェニル; および2-カルボキシ-フェニルではない第1の態様に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の、治療方法における使用である。
【００１１】
本発明の第4の態様は、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合には、R1がフェニル; 3-I, 4-Me-フェニル; 3,5-ジアセチル-フェニル、3-アセチル-フェニル; 4-アセチル-フェニル; および2-カルボキシ-フェニルではない第1の態様に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明の第5の態様は、R1が所望により置換されていてもよいC9-14アリールまたは所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基でありうること以外は第1の態様に記載されているとおりであり、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合には、R1が
【化２】
2006528617.tif 000004
【００１３】
ではない式Iの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態を提供する。
【００１４】
前記化合物は、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的であることが好ましい。
【００１５】
本発明の第6の態様は、5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式II：
【化３】
2006528617.tif 000005
【００１６】
［式中、
R5は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R4は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN5およびRN6は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN7RN8（ここで、nは1〜4であり、RN7およびRN8は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１７】
本発明の第7の態様は、第6の態様に記載の式IIの化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、治療を要する患者に投与することを含んでなる、5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態の治療方法を提供する。
【００１８】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態は前記のとおりであり、特に、GI管の障害を含む。
【００１９】
本発明の第8の態様は、RN5、RN6およびR5がHである場合には、R4が非置換2-ナフチルまたは非置換4-フェニル-フェニルではない第6の態様に記載の式IIの化合物またはその医薬上許容される塩の、治療方法における使用を提供する。
【００２０】
本発明の第9の態様は、第8の態様に記載の式IIの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の第10の態様は、RN5、RN6およびR5がHである場合には、R4が非置換1-もしくは2-ナフチルまたは非置換4-フェニル-フェニルではない第6の態様に記載の式IIの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態を提供する。
【００２２】
前記化合物は、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的であることが好ましい。
【００２３】
本発明の第11の態様は、5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、式IIIaもしくはIIIb
【化４】
2006528617.tif 000006
【００２４】
［式中、
R8は、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルよりなる群から選ばれる;
R7は、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN9およびRN10は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN11RN12（ここで、nは1〜4であり、RN11およびRN12は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２５】
本発明の第12の態様は、第11の態様に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、治療を要する患者に投与することを含んでなる、5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態の治療方法を提供する。
【００２６】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態は前記のとおりであり、特に、GI管の障害を含む。
【００２７】
本発明の第13の態様は、第11の態様に記載の式IIIaまたはIIIbの化合物またはその医薬上許容される塩の、治療方法における使用を提供する。
【００２８】
本発明の第14の態様は、第11の態様に記載の式IIIaまたはIIIbの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明の第15の態様は、RN9、RN10およびR8がHである場合には、R7が4-フェニル-フェニルではない第11の態様に記載の式IIIaまたはIIIbの化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態を提供する。
【００３０】
前記化合物は、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的であることが好ましい。
【００３１】
本発明の第16の態様は、式IVaもしくはIVb：
【化５】
2006528617.tif 000007
【００３２】
［式中、
R10は、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルよりなる群から選ばれる;
R9は、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である;
RN13およびRN14は、
（i）独立して、H、R、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN15RN16（ここで、nは1〜4であり、RN15およびRN16は、独立して、HおよびRから選ばれ、ここで、Rは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R'は、所望により置換されていてもよいフェニル-C1-4アルキルである）から選ばれるか、あるいは
（ii）それらが結合している窒素原子と一緒になって、所望により置換されていてもよいC5-7複素環基を形成している］
の化合物またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態を提供する。
【００３３】
本発明の第17の態様は、第17の態様に記載の式IVaまたはIVbの化合物またはその医薬上許容される塩の、治療方法における使用を提供する。
【００３４】
本発明の第18の態様は、第16の態様に記載の式IVaまたはIVbの化合物またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３５】
本発明の第19の態様は、5-HT2B受容体の拮抗により軽減する状態の治療のための医薬の製造における、第16の態様に記載の式IVaまたはIVb：
の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３６】
本発明の第20の態様は、第16の態様に記載の式IVaまたはIVbの化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を、治療を要する患者に投与することを含んでなる、5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態の治療方法を提供する。
【００３７】
5-HT2B受容体の拮抗により軽減しうる状態は前記のとおりであり、特に、GI管の障害を含む。
【００３８】
前記化合物は、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対して選択的であることが好ましい。
【００３９】
定義
C1-6 アルキル基：  本明細書中で用いる「C1-6アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜6個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。
【００４０】
飽和C1-6アルキル基の具体例には、メチル (C1)；エチル (C2)；直鎖状（n-プロピル）または分枝状（iso-プロピル）でありうるプロピル (C3)；直鎖状（n-ブチル）または分枝状（iso-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル）でありうるブチル (C4)；直鎖状（n-ペンチル、アミル）または分枝状（iso-ペンチル、neo-ペンチル）でありうるペンチル (C5)；直鎖状（n-ヘキシル）または分枝状でありうるヘキシル (C6)が含まれる。
【００４１】
C1-6アルケニル（それが二重結合を含む場合）またはC1-6アルキニル（それが三重結合を含む場合）基と称されうる不飽和C1-6アルキル基の具体例には、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、エチニル（-C≡CH）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、2-プロピニル（プロパルギル、-CH2-C≡CH）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル (C4)、ペンテニル (C5) およびヘキセニル (C6) が含まれる。
【００４２】
C3-7シクロアルキル：  本明細書中で用いる「C3-7シクロアルキル」なる語は、環状基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる、3〜7個の環原子を有する一価部分を意味する。
【００４３】
飽和シクロアルキル基の具体例には、シクロプロパン (C3)、シクロブタン (C4)、シクロペンタン (C5)、シクロヘキサン (C6)およびシクロヘプタン (C7)に由来する飽和シクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
不飽和シクロアルキル基の具体例には、シクロブテン (C4)、シクロペンテン (C5)、シクロヘキセン (C6)およびシクロヘプテン (C7)に由来する不飽和シクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル：  本明細書中で用いる「C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜4個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分（C1-4アルキル）であって、それ自体がC3-7シクロアルキル基により置換されているものを意味する。
【００４６】
C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル基の具体例には、シクロヘキシルエタン (C6-C2) およびシクロペンチルプロペン (C5-C3) に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
フェニル-C1-4アルキル：本明細書中で用いる「フェニル-C1-4アルキル」なる語は、飽和または不飽和でありうる、1〜4個の炭素原子を有する非環状炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分（C1-4アルキル）であって、それ自体がフェニル基（C6H5-）により置換されているものを意味する。
【００４８】
フェニル-C1-4アルキル基の具体例には、ベンジル (フェニル-CH2-)、ならびにフェニルエタン (フェニル-C2) およびフェニルプロペン (フェニル-C3) 基に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
C5-7 ヘテロシクリル：  本明細書中で用いる「C5-7ヘテロシクリル」なる語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる、5〜7個の環原子を有しそのうちの1〜4個が環へテロ原子である一価部分を意味する。特に、R2およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になってC5-7複素環を形成している場合には、少なくとも1つの環原子は窒素である。
【００５０】
少なくとも1つの窒素原子を有するC5-7ヘテロシクリル基の具体例には、以下のものに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
N1：ピロリジン（テトラヒドロピロール）(C5)、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール） (C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール） (C5)、ピペリジン (C6)、ジヒドロピリジン (C6)、テトラヒドロピリジン (C6)、アゼピン (C7)；
N2：イミダゾリジン (C5)、ピラゾリジン（ジアゾリジン） (C5)、イミダゾリン (C5)、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール） (C5)、ピペラジン (C6)；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール (C5)、ジヒドロオキサゾール (C5)、テトラヒドロイソオキサゾール (C5)、ジヒドロイソオキサゾール (C5)、モルホリン (C6)、テトラヒドロオキサジン (C6)、ジヒドロオキサジン (C6)、オキサジン (C6)；
N1S1：チアゾリン (C5)、チアゾリジン (C5)、チオモルホリン (C6)；
N2O1：オキサジアジン (C6)；
N1O1S1：オキサチアジン (C6)。
【００５１】
C9-14アリール：本明細書中で用いる「C9-14アリール」なる語は、少なくとも2つの縮合環を有する芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる、9〜14個の環原子を有する一価部分を意味する。
【００５２】
該環原子はすべて、「カルボアリール基」（例えば、C9-14カルボアリール）の場合のように炭素原子でありうる。
【００５３】
カルボアリール基の具体例には、ナフタレン (C10)、アズレン (C10)、アントラセン (C14) およびフェナントレン (C14)に由来するカルボアリール基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
縮合環を含みそのうちの少なくとも1つが芳香環であるアリール基の具体例には、インデン (C9)、イソインデン (C9)、テトラリン (C10) およびフルオレン (C13)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
あるいは、該環原子は、「ヘテロアリール基」（例えば、C9-14ヘテロアリール）の場合のように1以上のヘテロ原子を含みうる。
【００５６】
ヘテロアリール基の具体例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
ベンゾフラン (O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール (N1)、イソインドール (N1)、インドリジン (N1)、インドリン (N1)、イソインドリン (N1)、プリン (N4) （例えば、アデニン、グアニン）、ベンゾイミダゾール (N2)、インダゾール (N2)、ベンゾオキサゾール (N1O1)、ベンゾイソオキサゾール (N1O1)、ベンゾジオキソール (O2)、ベンゾフラザン (N2O1)、ベンゾトリアゾール (N3)、ベンゾチオフェン (S1)、ベンゾチアゾール (N1S1)、ベンゾチアジアゾール (N2S) に由来するC9ヘテロアリール基（2個の縮合環を有するもの）；
クロメン (O1)、イソクロメン (O1)、クロマン (O1)、イソクロマン (O1)、ベンゾジオキサン (O2)、キノリン (N1)、イソキノリン (N1)、キノリジン (N1)、ベンゾオキサジン (N1O1)、ベンゾジアジン (N2)、ピリドピリジン (N2)、キノキサリン (N2)、キナゾリン (N2)、シンノリン (N2)、フタラジン (N2)、ナフチリジン (N2)、プテリジン (N4) に由来するC10ヘテロアリール基（2個の縮合環を有するもの）；
ベンゾアゼピン (N1)、5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン (N1O1) に由来するC11ヘテロアリール基（2個の縮合環を有するもの）；
カルバゾール (N1)、ジベンゾフラン (O1)、ジベンゾチオフェン (S1)、カルボリン (N2)、ペリミジン (N2)、ピリドインドール (N2) に由来するC13ヘテロアリール基（3個の縮合環を有するもの）；および
アクリジン (N1)、キサンテン (O1)、チオキサンテン (S1)、オキサントレン (O2)、フェノキサチイン (O1S1)、フェナジン (N2)、フェノキサジン (N1O1)、フェノチアジン (N1S1)、チアントレン (S2)、フェナントリジン (N1)、フェナントロリン (N2)、フェナジン (N2) に由来するC14ヘテロアリール基（3個の縮合環を有するもの）。
【００５７】
前記のC9-14アリール基には、可能な芳香環原子のいずれかから水素原子を除去することにより形成される基が含まれる。この除去により形成される基は、2以上の可能性がある場合には、水素が除去された環原子の数により表されうる。例えばナフタレン (C10) に由来するカルボアリール基はナフタ-1-イルまたはナフタ-2-イルでありうる。アズレン (C10) に由来するカルボアリール基はアズル-1-イル、アズル-2-イル、アズル-4-イル、アズル-5-イルおよびアズル-6-イルでありうる。例えばイソキノリンに由来するヘテロアリール基はイソキノール-x-イル（x-イソキノリル）（ここで、xは1、3、4、5、6、7または8でありうる）でありうる。
【００５８】
ビ-C5-7アリール: 本明細書中で用いる「ビ-C5-7アリール」なる語は、2個の芳香環（各環は5〜7個の環原子を有し、それらの環は単結合により連結されている）を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。
【００５９】
「カルボアリール環」のように芳香族環の環原子がすべて炭素原子である場合には、その環はベンゼンから誘導される。
【００６０】
「ヘテロアリール環」の場合のように、該環原子の1以上はヘテロ原子でありうる。ヘテロアリール環の具体例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
N1: ピロール (アゾール) (C5)、ピリジン (アジン) (C6);
O1: フラン (オキソール) (C5);
S1: チオフェン (チオール) (C5);
N1O1: オキサゾール (C5)、イソオキサゾール (C5)、イソオキサジン (C6);
N2O1: オキサジアゾール (フラザン) (C5); 
N3O1: オキサトリアゾール (C5);
N1S1: チアゾール (C5)、イソチアゾール (C5);
N2: イミダゾール (1,3-ジアゾール) (C5)、ピラゾール (1,2-ジアゾール) (C5)、ピリダジン (1,2-ジアジン) (C6)、ピリミジン (1,3-ジアジン) (C6) (例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン (1,4-ジアジン) (C6);
N3: トリアゾール (C5)、トリアジン (C6); および
N4: テトラゾール (C5)。
【００６１】
ビ-C5-7アリール基は、「第1」芳香環（すなわち、水素原子が除去される環）の可能な芳香族環原子のいずれかから水素原子を除去することにより形成される基を含み、第1芳香環には、水素原子が除去された環原子に対して任意の位置において、「第2」芳香環（すなわち、水素原子が除去されない環）が結合しうる。例えば、両方の芳香環が非置換ベンゼン環である場合には、以下の基が可能である。
【化６】
2006528617.tif 000008
【００６２】
本明細書中で用いる「所望により置換されていてもよい」なる表現は、前記の親基が非置換であっても、あるいは以下の置換基の1つにより置換されていてもよいことを意味する：
C1-20アルキル基：  本明細書中で用いる「C1-20アルキル」なる語は、脂肪族または脂環式でありうる、また、飽和、部分不飽和または完全不飽和でありうる、（特に示されていない限り）1〜20個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分を意味する。したがって、「アルキル」なる語は、後記のアルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルのサブクラスを含む。
【００６３】
この場合、接頭語（例えば、C1-4、C1-7、C1-20、C2-7、C3-7など）は炭素原子の数または炭素原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C1-4アルキル」なる語は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基の具体例には、C1-4アルキル（「低級アルキル」）、C1-7アルキルおよびC1-20アルキルが含まれる。
【００６４】
飽和アルキル基の具体例には、メチル (C1)、エチル (C2)、プロピル (C3)、ブチル (C4)、ペンチル (C5)、ヘキシル (C6)、ヘプチル (C7)、オクチル (C8)、ノニル (C9)、デシル (C10)、n-ウンデシル (C11)、ドデシル (C12)、トリデシル (C13)、テトラデシル (C14)、ペンタデシル (C15) およびエイコデシル (C20) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
飽和直鎖状アルキル基の具体例には、メチル (C1)、エチル (C2)、n-プロピル (C3)、n-ブチル (C4)、n-ペンチル（アミル） (C5)、n-ヘキシル (C6) およびn-ヘプチル (C7) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
飽和分枝状アルキル基の具体例には、iso-プロピル (C3)、iso-ブチル (C4)、sec-ブチル (C4)、tert-ブチル (C4)、iso-ペンチル (C5) およびneo-ペンチル (C5) が含まれる。
【００６７】
シクロアルキル：  本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、環状基でもあるアルキル基、すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる、（特に示さない限り）3〜20個の環原子を有する一価部分を意味する。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有する。
【００６８】
飽和シクロアルキル基の具体例には、シクロプロパン (C3)、シクロブタン (C4)、シクロペンタン (C5)、シクロヘキサン (C6)、シクロヘプタン (C7)、ノルボルナン (C7)、ノルピナン (C7)、ノルカラン (C7)、アダマンタン (C10) およびデカリン（デカヒドロナフタレン） (C10) に由来する飽和シクロアルキル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書中で「アルキル-シクロアルキル」基とも称される飽和シクロアルキル基の具体例には、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシルおよびジメチルシクロヘキシル、メタン、ツジャン、カラン、ピナン、ボルナン、ノルカランおよびカンフェンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本明細書中で「アルキル-シクロアルケニル」基とも称される不飽和環状アルケニル基の具体例には、メチルシクロプロペニル、ジメチルシクロプロペニル、メチルシクロブテニル、ジメチルシクロブテニル、メチルシクロペンテニル、ジメチルシクロペンテニル、メチルシクロヘキセニルおよびジメチルシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
他の親シクロアルキル基に縮合した1以上の他の環を有するシクロアルキル基の具体例には、インデン (C9)、インダン（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン） (C9)、テトラリン（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン）、アセナフテン (C12)、フルオレン (C13)、フェナレン (C13)、アセフェナントレン (C15)、アセアントレン (C16) に由来するものが含まれるがこれらに限定されるものではない。例えば、2H-インデン-2-イルは、縮合した置換基（フェニル）を有するC5シクロアルキル基である。
【００７２】
アルケニル：  本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、1以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基を意味する。アルケニル基の具体例には、C2-4アルケニル、C2-7アルケニル、C2-20アルケニルが含まれる。
【００７３】
アルケニル基の具体例には、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CH-CH3）、2-プロペニル（アリル、-CH-CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）、ブテニル (C4)、ペンテニル (C5) およびヘキセニル (C6) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書中で「シクロアルケニル」基とも称される環状アルケニル基の具体例には、シクロプロペニル (C3)、シクロブテニル (C4)、シクロペンテニル (C5) およびシクロヘキセニル (C6) が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
アルキニル：  本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、1以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の具体例には、C2-4アルキニル、C2-7アルキニル、C2-20アルキニルが含まれる。
【００７６】
アルキニル基の具体例には、エチニル（-C≡CH）および2-プロピニル（プロパルギル, -CH2-C≡CH）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
C3-20ヘテロシクリル基：  本明細書中で用いる「C3-20ヘテロシクリル」なる語は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる、（特に示さない限り）3〜20個の環原子を有しそのうちの1〜10個が環へテロ原子である一価部分を意味する。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有し、そのうちの1〜4個は環へテロ原子である。
【００７８】
この場合、接頭語（例えば、C3-20、C3-7、C5-6など）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかには無関係に環原子の数または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C5-6ヘテロシクリル」なる語は、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基の具体例には、C3-20ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリルが含まれる。
【００７９】
単環式ヘテロシクリル基の具体例には、以下のものに由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
N1: アジリジン (C3)、アゼチジン (C4)、ピロリジン（テトラヒドロピロール） (C5)、ピロリン（例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール）(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール（イソピロール、イソアゾール）(C5)、ピペリジン (C6)、ジヒドロピリジン (C6)、テトラヒドロピリジン (C6)、アゼピン (C7)；
O1: オキシラン (C3)、オキセタン (C4)、オキソラン（テトラヒドロフラン） (C5)、オキソール（ジヒドロフラン） (C5)、オキサン（テトラヒドロピラン） (C6)、ジヒドロピラン (C6)、ピラン (C6)、オキセピン (C7)；
S1: チイラン (C3)、チエタン (C4)、チオラン（テトラヒドロチオフェン） (C5)、チアン（テトラヒドロチオピラン） (C6)、チエパン (C7)；
O2: ジオキソラン (C5)、ジオキサン (C6) およびジオキセパン (C7)；
O3: トリオキサン (C6)；
N2: イミダゾリジン (C5)、ピラゾリジン（ジアゾリジン） (C5)、イミダゾリン (C5)、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール） (C5)、ピペラジン (C6)；
N1O1: テトラヒドロオキサゾール (C5)、ジヒドロオキサゾール (C5)、テトラヒドロイソオキサゾール (C5)、ジヒドロイソオキサゾール (C5)、モルホリン (C6)、テトラヒドロオキサジン (C6)、ジヒドロオキサジン (C6)、オキサジン (C6)；
N1S1: チアゾリン (C5)、チアゾリジン (C5)、チオモルホリン (C6)；
N2O1: オキサジアジン (C6)；
O1S1: オキサチオール (C5) およびオキサチアン（チオキサン） (C6)；ならびに
N1O1S1: オキサチアジン (C6)。
【００８０】
C5-20アリール: 本明細書中で用いる「C5-20アリール」なる語は、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる、（特に示さない限り）5〜20個の環原子を有する一価部分を意味する。好ましくは、各環は5〜7個の環原子を有する。「C5-7アリール」なる語は、「C5-20アリール」なる語の下位概念であり、芳香族化合物から水素原子を除去することにより得られる、5〜7個の環原子を有する一価部分を意味する。
【００８１】
「カルボアリール基」の場合のように、環原子はすべて、炭素原子でありうる。カルボアリール基の具体例には、ベンゼン (すなわち、フェニル) (C6)、ナフタレン (C10)、アズレン (C10)、アントラセン (C14)、フェナントレン (C14)、ナフタセン (C18)、およびピレン (C16)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
あるいは、「ヘテロアリール基」の場合のように、環原子は1以上のヘテロ原子を含みうる。単環式ヘテロアリール基の具体例には、以下のものから誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
N1: ピロール (アゾール) (C5)、ピリジン (アジン) (C6);
O1: フラン (オキソール) (C5);
S1: チオフェン (チオール) (C5);
N1O1: オキサゾール (C5)、イソオキサゾール (C5)、イソオキサジン (C6);
N2O1: オキサジアゾール (フラザン) (C5); 
N3O1: オキサトリアゾール (C5);
N1S1: チアゾール (C5)、イソチアゾール (C5);
N2: イミダゾール (1,3-ジアゾール) (C5)、ピラゾール (1,2-ジアゾール) (C5)、ピリダジン (1,2-ジアジン) (C6)、ピリミジン (1,3-ジアジン) (C6) (例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン (1,4-ジアジン) (C6);
N3: トリアゾール (C5)、トリアジン (C6); および
N4: テトラゾール (C5)。
【００８３】
縮合環を含むヘテロアリール基の具体例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
ベンゾフラン (O1)、イソベンゾフラン (O1)、インドール (N1)、イソインドール (N1)、インドリジン (N1)、インドリン (N1)、イソインドリン (N1)、プリン (N4) (例えば、アデニン、グアニン)、ベンゾイミダゾール (N2)、インダゾール (N2)、ベンゾオキサゾール (N1O1)、ベンゾイソオキサゾール (N1O1)、ベンゾジオキソール (O2)、ベンゾフラザン (N2O1)、ベンゾトリアゾール (N3)、ベンゾチオフラン (S1)、ベンゾチアゾール (N1S1)、ベンゾチアジアゾール (N2S)から誘導されるC9ヘテロアリール基 (2個の縮合環を有するもの);
クロメン (O1)、イソクロメン (O1)、クロマン (O1)、イソクロマン (O1)、ベンゾジオキサン (O2)、キノリン (N1)、イソキノリン (N1)、キノリジン (N1)、ベンゾオキサジン (N1O1)、ベンゾジアジン (N2)、ピリドピリジン (N2)、キノキサリン (N2)、キナゾリン (N2)、シンノリン (N2)、フタラジン (N2)、ナフチリジン (N2)、プテリジン (N4)から誘導されるC10ヘテロアリール基 (2個の縮合環を有するもの);
ベンゾジアゼピン (N2)から誘導されるC11ヘテロアリール基 (2個の縮合環を有するもの);
カルバゾール (N1)、ジベンゾフラン (O1)、ジベンゾチオフェン (S1)、カルボリン (N2)、ペリミジン (N2)、ピリドインドール (N2)から誘導されるC13ヘテロアリール基 (3個の縮合環を有するもの); および
アクリジン (N1)、キサンテン (O1)、チオキサンテン (S1)、オキサントレン (O2)、フェノキサチイン (O1S1)、フェナジン (N2)、フェノキサジン (N1O1)、フェノチアジン (N1S1)、チアントレン (S2)、フェナントリジン (N1)、フェナントロリン (N2)、フェナジン (N2)から誘導されるC14ヘテロアリール基 (3個の縮合環を有するもの)。
【００８４】
ハロ: -F、-Cl、-Brおよび-I
ヒドロキシ: -OH
エーテル: -OR、ここで、Rは、エーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（後記のとおり、C1-7アルコキシ基とも称される）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）またはC5-20アリール基（C5-20アリールオキシ基とも称される）、好ましくはC1-7アルキル基である。
【００８５】
C1-7アルコキシ: RがC1-7アルキル基である-OR、C1-7アルコキシ基の具体例には、-Ome（メトキシ）、-Oet（エトキシ）、-O(nPr)（n-プロポキシ）、-O(iPr)（イソプロポキシ）、-O(nBu)（n-ブトキシ）、-O(sBu)（sec-ブトキシ）、-O(iBu)（イソブトキシ）および-O(tBu)（tert-ブトキシ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
オキソ（ケト、-オン）: =O
チオン（チオケトン）: =S
イミノ（イミン）: =NR、ここで、Rはイミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。イミノ基の具体例には、=NH、=NMe、=NEtおよび=NPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキサアルデヒド）:  -C(=O)H
アシル（ケト）: -C(=O)R、ここで、Rはアシル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも称される）、C3-20ヘテロシクリル基（C3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）またはC5-20アリール基（C5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはC1-7アルキル基である。アシル基の具体例には、-C(=O)CH3（アセチル）、-C(=O)CH2CH3（プロピオニル）、-C(=O)C(CH3)3 （t-ブチル）および-C(=O)Ph（ベンゾイル、フェノン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
カルボキシ（カルボン酸）: -C(=O)OH
チオカルボキシ（チオカルボン酸）: -C(=S)SH
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）: -C(=O)SH
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）: -C(=S)OH
イミド酸: -C(=NH)OH
ヒドロキサム酸: -C(=NOH)OH
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）: -C(=O)OR、ここで、Rはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3および-C(=O)Ophが含まれる。
【００８９】
アシルオキシ（逆エステル）: -OC(=O)R、ここで、Rはアシルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。アシルオキシ基の具体例には、-OC(=O)CH3（アセトキシ）、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Phおよび-OC(=O)CH2Phが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
オキシカルボイルオキシ: -OC(=O)OR、ここでRはエステル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。エステル基の具体例には、-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3 および-OC(=O)OPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
カルバマート: -OC(=O)NR1R2。ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されているアミノ置換基である。カルバマート基の具体例には、-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHCH3、-OC(=O)N(CH3)2、-OC(=O)NHCH2CH3および-OC(=O)N(CH2CH3)2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）: -C(=O)NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。アミド基の具体例には、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3 および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびにR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニルおよびピペラジノカルボニルにおける複素環構造を形成しているアミド基が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
アシルアミド（アシルアミノ）: -NR1C(=O)R2、ここで、R1はアミド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。アシルアミド基の具体例には、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3および-NHC(=O)Phが含まれるが、これらに限定されるものではない。R1とR2とは一緒になって、例えばスクシンイミジル、マレイミジルおよびフタルイミジルにおける環構造を形成していてもよい。
【化７】
2006528617.tif 000009
【００９４】
チオアミド（チオカルバミル）: -C(=S)NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。チオアミド基の具体例には、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2 および-C(=S)NHCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
ウレイド: -N(R1)CONR2R3、ここで、R2およびR3は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは水素またはC1-7アルキル基である。ウレイド基の具体例には、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2 および-NMeCONEt2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
グアニジノ: -NH-C(=NH)NH2
テトラゾリル: 4個の窒素原子と1個の炭素原子とを有する5員芳香環。
【化８】
2006528617.tif 000010
【００９７】
アミノ: -NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ置換基、例えば水素、C1-7アルキル基（C1-7アルキルアミノまたはジC1-7アルキルアミノとも称される）、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基、あるいは「環状」アミノ基の場合には、R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜8個の環原子を有する複素環を形成している。アミノ基は第1級（-NH2）、第2級（-NHR1）または第3級（-NHR1R2）であることが可能であり、陽イオン形態においては第4級（-+NR1R2R3）となりうる。アミノ基の具体例には、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2および-NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。環状アミノ基の具体例には、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノおよびチオモルホリノが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
アミジン（アミジノ）: -C(=NR)NR2、ここで、各Rはアミジン置換基、例えば水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはHまたはC1-7アルキル基である。アミジン基の具体例には、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2 および-C(=NMe)NMe2が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９９】
ニトロ: -NO2
ニトロソ: -NO
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）: -CN
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）: -SH
チオエーテル（スルフィド）: -SR、ここで、Rはチオエーテル置換基、例えばC1-7アルキル基（C1-7アルキルチオ基とも称される）、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の具体例には、-SCH3 および-SCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１００】
ジスルフィド: -SS-R、ここで、Rはジスルフィド置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基（本明細書中ではC1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。C1-7アルキルジスルフィド基の具体例には、-SSCH3 および-SSCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０１】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）: -S(=O)R、ここで、Rはスルフィン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィン基の具体例には、-S(=O)CH3 および-S(=O)CH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
スルホン（スルホニル）: -S(=O)2R、ここで、Rはスルホン置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、例えばフッ素化または過フッ素化C1-7アルキル基を含むC1-7アルキル基である。スルホン基の具体例には、-S(=O)2CH3（メタンスルホニル、メシル）、-S(=O)2CF3（トリフリル）、-S(=O)2CH2CH3（エシル）、-S(=O)2C4F9（ノナフリル）、-S(=O)2CH2CF3（トレシル）、-S(=O)2CH2CH2NH2（タウリル）、-S(=O)2Ph（フェニルスルホニル、ベシル）、4-メチルフェニルスルホニル（トシル）、4-クロロフェニルスルホニル（クロシル）、4-ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、4-ニトロフェニル（ノシル）、2-ナフタレンスルホナート（ナプシル）および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホナート（ダンシル）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
スルフィン酸（スルフィノ）: -S(=O)OH、-SO2H
スルホン酸（スルホ）: -S(=O)2OH、-SO3H
スルフィナート（スルフィン酸エステル）: -S(=O)OR、ここで、Rはスルフィナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィナート基の具体例には、-S(=O)OCH3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）および-S(=O)OCH2CH3 （エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
スルホナート（スルホン酸エステル）: -S(=O)2OR、ここで、Rはスルホナート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホナート基の具体例には、-S(=O)2OCH3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）および-S(=O)2OCH2CH3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０５】
スルフィニルオキシ: -OS(=O)R、ここで、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の具体例には、-OS(=O)CH3 および-OS(=O)CH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
スルホニルオキシ: -OS(=O)2R、ここで、Rはスルホニルオキシ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホニルオキシ基の具体例には、-OS(=O)2CH3（メシラート）および-OS(=O)2CH2CH3（エシラート）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０７】
スルファート: -OS(=O)2OR、ここで、Rはスルファート置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルファート基の具体例には、-OS(=O)2OCH3 および-SO(=O)2OCH2CH3が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド）: -S(=O)NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。スルファミル基の具体例には、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2 および-S(=O)NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）: -S(=O)2NR1R2、ここで、R1およびR2は、独立して、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。スルホンアミド基の具体例には、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2および-S(=O)2NHPhが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
スルファミノ: -NR1S(=O)2OH、ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基である。スルファミノ基の具体例には、-NHS(=O)2OHおよび-N(CH3)S(=O)2OHが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
スルホンアミノ: -NR1S(=O)2R、ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の具体例には、-NHS(=O)2CH3 および-N(CH3)S(=O)2C6H5が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
スルフィンアミノ: -NR1S(=O)R。ここで、R1は、アミノ基に関して定義されたアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えばC1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくはC1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の具体例には、-NHS(=O)CH3 および-N(CH3)S(=O)C6H5が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
前記の置換基自体は、適当な場合には、それら自体の1以上により更に置換されていてもよい。
【０１１４】
他の形態の包含
特に示さない限り、前記のものには、これらの置換基のよく知られたイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸（-COOH）に対する言及は、陰イオン（カルボキシラート）形態（-COO-）、その塩または溶媒和物、および通常の保護形態をも含む。同様に、アミノ基に対する言及は、プロトン化形態（-N+HR1R2）、該アミノ基の塩または溶媒和物、例えば塩酸塩、およびアミノ基の通常の保護形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、陰イオン形態（-O-）、その塩または溶媒和物、およびヒドロキシル基の通常の保護形態をも含む。
【０１１５】
異性体、塩、溶媒和物および保護形態
ある化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体またはアノマーとして存在しうる。それらには、シスおよびトランス型；EおよびZ型；c、tおよびr型；エンドおよびエキソ型；R、Sおよびメソ型；DおよびL型；dおよびl型；（+）および（-）型；ケト、エノールおよびエノラート型；シンおよびアンチ型；シンクリナルおよびアンチクリナル型；αおよびβ型；アキシアルおよびエクアトリアル型；舟、椅子、ねじれ、封筒および半椅子（halfchair）型；ならびにこれらの組合せが含まれ、以下、それらを「異性体」（または「異性型」）と総称することとする。
【０１１６】
後記のとおり互変異性体を除き、本明細書中で用いる「異性体」なる語からは、構造異性体（すなわち、空間における原子の位置だけではなく原子間の結合において異なる異性体）は特に除外されることに注目すべきである。例えば、メトキシ基-OCH3に対する言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OHに対する言及であると解釈されるべきではない。同様に、オルト-クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルに対する言及であると解釈されるべきではない。しかし、構造体のクラスに対する言及は、そのクラスに含まれる構造異性体を含むのはもっともなことである（例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびiso-プロピルを含み、ブチルはn-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み、メトキシフェニルはオルソ-、メタ-およびパラ-メトキシフェニルを含む）。
【０１１７】
前記の除外は、互変異性体、例えば以下の互変異性体のペアにおける例えばケト、エノールおよびエノラート型には該当しない：ケト／エノール（以下に示すとおり）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ、およびニトロ／アシニトロ。
【化９】
2006528617.tif 000011
【０１１８】
本発明に特に関連する互変異性体には、以下に例示する式IIの互変異性体が含まれる。
【化１０】
2006528617.tif 000012
【０１１９】
「異性体」なる語には、1以上の同位体置換を有する化合物が特に含まれることに注目すべきである。例えば、Hは、1H、2H (D) および3Hを含む任意の同位体形態でありうる。Cは、12C、13C および14Cを含む任意の同位体形態でありうる。Oは、16O および18Oを含む任意の同位体形態でありうる、などである。
【０１２０】
特に示さない限り、個々の化合物に対する言及はすべて、そのラセミ混合物および他の混合物を（全体的または部分的に）含むそのような異性体形態を含む。そのような異性体の製造方法（例えば、不斉合成）および分離方法（例えば、分別晶出およびクロマトグラフィー法）は当技術分野で公知であるか、または本明細書中に教示されている方法もしくは公知方法を公知の様態で応用することにより容易に得られる。
【０１２１】
特に示さない限り、個々の化合物に対する言及は、例えば後記のとおりの、そのイオン形態、塩形態、溶媒和形態および保護形態をも含む。
【０１２２】
活性化合物の対応塩、例えば医薬上許容される塩を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。医薬上許容される塩の具体例は、Bergeら, 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【０１２３】
例えば、該化合物が陰イオン性である場合または陰イオン性となりうる官能基（例えば、-COOHは-COO-となりうる）を有する場合には、適当な陽イオンと共に塩が形成されうる。適当な無機陽イオンの具体例には、Na+ およびK+のようなアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+のようなアルカリ土類陽イオン、ならびにAl+3のような他の陽イオンが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な有機陽イオンの具体例には、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換アンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が含まれるが、これらに限定されるものではない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの具体例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第4級アンモニウムイオンの一例としては、N(CH3)4+が挙げられる。
【０１２４】
該化合物が陽イオン性である場合又は陽イオン性となりうる官能基（例えば、-NH2は-NH3+となりうる）を有する場合には、適当な陰イオンと共に塩が形成されうる。適当な無機陰イオンの具体例には、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸およびリンに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
適当な有機陰イオンの具体例には、以下の有機酸：2-アセチルオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。適当な高分子有機陰イオンの具体例には、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２６】
該活性化合物の対応溶媒和物を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。「溶媒和物」なる語は、本明細書中では、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を意味する通常の意味で用いられている。溶媒が水である場合には、該溶媒和物は水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に称されうる。
【０１２７】
該活性化合物を、化学的に保護された形態として製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便または望ましいかもしれない。「化学的に保護された形態」なる語は、本明細書中では通常の化学上の意味で用いられており、特定された条件（例えば、pH、温度、照射、溶媒など）下の望ましくない化学反応から1以上の反応性官能基が保護された化合物を意味する。実際には、よく知られた化学的方法を用いて、特定された条件下、不活性化しなければ反応性となる官能基を可逆的に不活性化する。化学的に保護された形態においては、1以上の反応性官能基が、保護された又は保護する基（マスクされた若しくはマスクする基または遮蔽された若しくは遮蔽する基としても公知である）の形態となっている。反応性官能基を保護することにより、保護された基に影響が及ぶことなく、他の未保護反応性官能基が関わる反応が生じうる。保護基は通常、該分子の残部に実質的に影響を及ぼすことなく後続の工程で除去されうる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（T. GreenおよびP. Wuts; 3rd Edition; John Wiley および Sons, 1999）を参照されたい。
【０１２８】
多種多様なそのような「保護」、「遮蔽」または「マスク」方法が有機合成において広く用いられており、よく知られている。例えば、特定された条件下で共に反応性となる2つの非同等な反応性官能基を有する化合物を、該官能基の1つが「保護」され従ってその特定された条件下で未反応性となるように誘導体化することができる。そのように保護された化合物は、有効に一方のみの反応性官能基を有する反応物として使用することができる。（その一方の官能基が関わる）所望の反応が完了した後、該保護基は「脱保護」されて、その元の官能基に戻ることが可能である。
【０１２９】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（-OR）またはエステル（-OC(=O)R）として、例えばt-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；あるいはアセチルエステル（-OC(=O)CH3, -OAc）として保護されうる。
【０１３０】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタール（R-CH(OR)2）またはケタール（R2C(OR)2）として保護されることが可能であり、この場合、カルボニル基（>C=O）は例えば第1級アルコールとの反応によりジエーテル（>C(OR)2）に変換される。該アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に大過剰の水を使用する加水分解により容易に再生される。
【０１３１】
例えば、アミン基は、例えばアミド（-NRCO-R）またはウレタン（-NRCO-OR）として、例えばメチルアミド（-NHCO-CH3）；ベンジルオキシアミド（-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz）；t-ブトキシアミド（-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc）；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド（-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc）、9-フルオレニルメトキシアミド（-NH-Fmoc）、6-ニトロベラトリルオキシアミド（-NH-Nvoc）、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド（-NH-Teoc）、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド（-NH-Troc）、アリルオキシアミド（-NH-Alloc）、2 (-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド（-NH-Psec）として、あるいは適当な場合（例えば、環状アミン）にはニトロオキシドラジカル（>N-O・）として保護されうる。
【０１３２】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えばC1-7アルキルエステル（例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル）、C1-7ハロアルキルエステル（例えば、C1-7トリハロアルキルエステル）、トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステルまたはC5-20アリール-C1-7アルキエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として、あるいはアミド、例えばメチルアミドとして保護されうる。
【０１３３】
例えば、チオール基は、チオエーテル（-SR）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（-S-CH2NHC(=O)CH3）として保護されうる。
【０１３４】
症状を治療するという文脈で本明細書中で用いる「治療」なる語は、一般には、例えば該症状の進行の抑制、進行速度の減少、進行速度の停止、該症状の改善および該症状の治癒を含む幾つかの望ましい治療効果が達成される、ヒトまたは動物（例えば、獣医学的適用におけるもの）の治療および療法を意味する。予防的手段（すなわち、予防）としての治療も含まれる。
【０１３５】
本明細書中で用いる「治療的に有効な量」なる語は、所望の治療計画に従い投与された場合に、合理的な利益／危険比に相応した何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効である、活性化合物または活性化合物を含む物質、組成物もしくは剤形の量を意味する。適当な用量範囲は、典型的には0.01〜20mg/kg/日、好ましくは、0.1〜10mg/kg/日である。
【０１３６】
組成物およびその投与
組成物は、任意の適当な投与経路および投与手段に適するように製剤化することができる。製薬上許容される担体または希釈剤には、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外）投与に適した製剤に用いられるものが含まれる。該製剤は単位投与形として簡便に提供され、薬学分野でよく知られた方法のいずれかにより製造されうる。そのような方法は、1以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを合する工程を含む。一般には、該製剤は、有効成分を液体担体または微細化固体担体またはそれらの両方と均一かつ十分に合し、ついで必要に応じて該産物を成型することにより製造される。
【０１３７】
固体製剤用の通常の無毒性固体担体には、例えば、薬品等級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。前記の活性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、アセチル化トリグリセリドなどを担体として使用して坐剤として製剤化することができる。薬学的に投与されうる液体組成物は、例えば、前記の活性化合物および場合によっては医薬佐剤を担体、例えば水、食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノールなどに溶解、分散などさせて溶液または懸濁液を形成させることにより製造することができる。所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンナトリウムアセタート、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアートなどをも含有しうる。そのような剤形を製造するための実際の方法は公知であるか、当業者に明らかである。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975を参照されたい。投与する組成物または製剤は、いずれの場合にも、治療対象の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含有する。
【０１３８】
0.25〜95％の範囲の活性成分をバランス量の無毒性担体とともに含有する剤形または組成物を製造することが可能である。
【０１３９】
経口投与用の医薬上許容される無毒性組成物は、通常使用される賦形剤、例えば薬品等級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどのいずれかを含有させることにより形成させる。そのような組成物は、水剤（溶液）、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放製剤などの形態をとる。そのような組成物は1％〜95％、より好ましくは2〜50％、最も好ましくは5〜8％の有効成分を含有しうる。
【０１４０】
非経口投与は、一般には、皮下、筋肉内または静脈内の注射により特徴づけられる。注射剤は、液体の溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固体形態または乳濁液としての通常の形態で製造することができる。適当な賦形剤としては、例えば水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどが挙げられる。また、所望により、投与する医薬組成物は、少量の無毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、トリエタノールアミンナトリウムアセタートなどをも含有しうる。
【０１４１】
そのような親組成物中に含有される活性化合物の比率は、その具体的な性質ならびに該化合物の活性および投与対象の要求性に大きく左右される。しかし、溶液中で0.1％〜10％の有効成分比率を用いることが可能であり、該組成物が、後で前記比率に希釈される固体である場合には、該比率はそれより高くなるであろう。好ましくは、該組成物は溶液中に0.2〜2％の活性剤を含む。
【０１４２】
略語
便宜上、多数の化学式の一部は周知の略語を使用して表されており、それには以下のものが含まれる（限定されるものではない）：メチル (Me)、エチル (Et)、n-プロピル (nPr)、iso-プロピル (iPr)、n-ブチル (nBu)、sec-ブチル (sBu)、iso-ブチル (iBu)、tert-ブチル (tBu)、n-ヘキシル (nHex)、シクロヘキシル (cHex)、フェニル (Ph)、ビフェニル (biPh)、ベンジル (Bn)、ナフチル (naph)、メトキシ (MeO)、エトキシ (EtO)、ベンゾイル (Bz)、およびアセチル (Ac)。
【０１４３】
便宜上、多数の化合物は、周知の略語を使用して表されており、それには以下のものが含まれる（限定されるものではない）：メタノール (MeOH)、エタノール (EtOH)、iso-プロパノール (i-PrOH)、メチルエチルケトン (MEK)、エーテルまたはジエチルエーテル (Et2O)、酢酸 (AcOH)、ジクロロメタン (塩化メチレン, DCM)、アセトニトリル (ACN)、トリフルオロ酢酸 (TFA)、ジメチルホルムアミド (DMF)、テトラヒドロフラン (THF)、およびジメチルスルホキシド (DMSO)。
【０１４４】
一般的合成方法
式Iの化合物は以下の経路により合成することが可能である。
【化１１】
2006528617.tif 000013
【０１４５】
ここで、R2、R3、RN1およびRN2は前記のとおりであり、Ar1は、前記のとおりのR1（すなわち、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいC5-7アリール基（これは、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基を含む）であるか、またはビ-C5-7アリール基の第2芳香環の結合のための部分を有する該ビ-C5-7アリール基の第1芳香環である。後者の場合には、経路1の方法の後、ビ-C5-7アリール基の第2芳香環を第1芳香環に結合させるための更なる工程を行う。
【０１４６】
経路1の方法は、場合によっては塩基の存在下、加熱（例えば、マイクロ波加熱）しながら、溶液（例えば、水溶液）中で行う。
【０１４７】
Ar1がビ-C5-7アリール基の第1芳香環のみである場合には、それは、好ましくは、
（i）ハロゲン、例えばブロモ、ヨードもしくはクロロ、または後にトリフル（triflic）基に変換される基（例えば、保護されたアルコール）、あるいは
（ii）後に例えばホウ酸（boronic acid）基もしくはその誘導体またはマグネシウム、スズもしくは亜鉛含有有機金属試薬に変換される基、例えばブロモまたはヨード
を含有する。ビ-C5-7アリール基の第2芳香環は、それらの2つの環がパラジウム触媒カップリング反応により連結されうるよう、前記（i）および（ii）の最終的な基のその他の部分を含有する。パラジウム触媒はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)でありうる。該反応は、無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で行うことが可能である。該反応は、通常、約80〜90℃で数時間加熱することにより行う。
【０１４８】
RN5およびRN6がHである式IIの化合物は以下の経路により合成することが可能である。
【化１２】
2006528617.tif 000014
【０１４９】
ここで、R5は前記のとおりであり、Ar2は、前記のとおりのR4（すなわち、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基）であるか、またはビ-C5-7アリール基の第2芳香環の結合のための部分を有する該ビ-C5-7アリール基の第1芳香環である。後者の場合には、経路2の方法は、ビ-C5-7アリール基の第2芳香環を第1芳香環に連結するための更なる工程を含む。この更なる工程は工程（i）と工程（ii）との間に又は工程（ii）の後で行うことが可能である。
【０１５０】
工程（i）は、通常、それらの2つの反応物を有機溶媒（例えば、DMF）中で加熱することにより行う。アセチル基の除去のための第2工程は、標準的な条件下、例えば、工業用メチル化酒精と水との5:1混合物中、濃硫酸の存在下で行い、ついで塩基性化を行う。
【０１５１】
Ar1がビ-C5-7アリール基の第1芳香環のみである場合には、その好ましい置換基、および第2芳香環の連結方法は、Ar1に関して前記されているとおりである。
【０１５２】
RN9およびRN10の少なくとも1つが水素である式IIIaおよびIIIbの化合物は、Cockerill（参照により本明細書に組み入れるCockerill, A.F.ら, Synthesis, 1976, 591-593）により開示されている経路により合成することが可能である。
【化１３】
2006528617.tif 000015
【０１５３】
ここで、R8およびRN9は前記のとおりであり、Ar3は、前記のとおりのR7（すなわち、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基）であるか、またはビ-C5-7アリール基の第2芳香環の結合のための部分を有する該ビ-C5-7アリール基の第1芳香環である。後者の場合には、経路3の方法は、ビ-C5-7アリール基の第2芳香環を第1芳香環に連結するための更なる工程を含む。この方法においては、適当なα-ヒドロキシケトンとシアナミドまたはアルキルシアナミドとの縮合により2-アミノオキサゾールを得る。この反応は、水溶液中または無機酸もしくは塩基触媒（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で行うことが可能である。
【０１５４】
本発明者らは、該反応の生成物が2-アミノ-4-アリールオキサゾール、2-アミノ-5-アリールオキサゾールまたはそれらの2つの混合物（2-アミノ-5-アリールオキサゾールが優勢である）となりうることを見出した。より穏和な条件下で反応を行うと、2-アミノ-4-アリールオキサゾールの生成量が増加しうると考えられる。
【０１５５】
該方法の生成物が式IIIaの化合物と式IIIbの化合物との混合物である場合には、これらをカラムクロマトグラフィーにより分離することが可能である。
【０１５６】
理論により束縛されるものではないが、式IIIbの生成物は、出発物質：
【化１４】
2006528617.tif 000016
【０１５７】
の互変異性体の反応から生じる。該出発物質の2つの互変異性体は平衡状態で存在し、これは、該反応条件下では、IIIaではなくIIIbの生成に傾く傾向にある。
【０１５８】
出発物質のα-ヒドロキシケトンは親ケトンからα-ブロモおよびα-アセトキシ中間体（それらのうちの幾つかは商業的に入手可能である）を経て合成することが可能である。
【０１５９】
2-アミノ基上の置換は、該シアナミド上の置換基を使用して導入することが可能であり、あるいは再び、必要に応じて該分子中の他の官能基を保護して、該反応スキームにおいて後で導入することが可能である。
【０１６０】
RN9およびRN10が水素を表す式IIIbの化合物は、エタノール中、ナトリウムエトキシドの存在下、α-ブロモケトンをシアナミドと反応させることにより位置特異的に得ることも可能であり、この反応は、経路4に示すとおり、シアノα-アミノケトンを経て進行する。
【化１５】
2006528617.tif 000017
【０１６１】
R8が水素であり、RN9およびRN10が水素またはアルキル基である式IIIbの化合物は、Leusenら, J. Org. Chem., 46, 2069-2072(1981)（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている立体選択的方法によっても製造することが可能であり、これは、経路5に示すとおり、塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム）および相間移動触媒（例えば、テトラブリルアンモニウムブロミド）の存在下、溶媒（例えば、塩化メチレン）中、N-トシルメチルカルボジイミドを芳香族アルデヒドと反応させる反応を用いる。RN9が水素である化合物の場合には、該カルボジイミド中の基RN9は、該アルデヒドとの縮合後に無機酸での処理により除去されるトリチル基である。
【化１６】
2006528617.tif 000018
【０１６２】
式IIIaの化合物は、Gompper, R.およびChristmann, O., Chem. Ber. 92, 1944-1949 (1959)（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている経路（経路6）に従うことにより製造することが可能である。この場合、適当なα-ブロモケトンを尿素または置換尿素と縮合させることにより2-アミノまたは2-アルキルアミノオキサゾールを製造する。この反応は、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で行う。
【化１７】
2006528617.tif 000019
【０１６３】
該オキサゾール環上の5-置換基は、必要に応じて親アルキルアリールケトンから入手可能なα-ブロモアルキルアリールケトンのアルキル鎖として出発物質中に存在する。
【０１６４】
この経路は、R7が所望により置換されていてもよいC9-14アリール基でありRN9およびRN10が水素またはアルキル基である式IIIaの化合物に用いることが可能であるが、これらの化合物にはそれほど好ましくはない。
【０１６５】
両方の経路の出発物質であるケトンは商業的に入手可能であるか、あるいは例えば対応ニトリル上でのグリニャール反応または置換アリールのフリーデル・クラフツ反応により入手可能である。
【０１６６】
それぞれ式IIIaおよびIIIbの化合物を製造するためのもう1つの方法は、2-アミノ-4-置換オキサゾールまたは2-アミノ-5-置換オキサゾールとアリールホウ酸（boronic acid）またはその誘導体とのパラジウム触媒カップリング反応によるものである。該オキサゾール環上の4-または5-置換基は、典型的には、ハロゲン、例えばブロモ、ヨードまたはクロロ、あるいはトリフルオロメタンスルホナートまたはホファートエステルのような基でありうる。また、アリールホウ酸は、あるマグネシウム、スズまたは亜鉛含有有機金属試薬により置換されうる。例えば、2-アミノ-4-ブロモ-オキサゾールは、パラジウム触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)）および無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）を含有する水性溶媒（例えば、エタノール、水およびジメトキシエタンの混合物）中、アリールホウ酸誘導体と反応させることが可能である。該反応は、約80〜90℃で数時間加熱することにより行う。
【化１８】
2006528617.tif 000020
【０１６７】
あるいは、ホウ酸残基または等価体が該オキサゾール環の4位に、そしてハロゲンまたは等価体が該アリール基上に存在しうる。
【０１６８】
前記経路におけるAr3がビ-C5-7アリール基の第1芳香環のみを表す場合には、望ましくない副反応を防ぐために、適当な保護または前駆体基の使用を要するかもしれない。
【０１６９】
式IIIaおよびIIIbの化合物は、例えばMarchetti, Eら, J. Med. Chem., 11, 1092-1093 (1968)（これを参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されているとおり、アンモニアまたはアミンでの中間体クロロ化合物の求核置換によっても製造することが可能である。
【０１７０】
RN13およびRN14が共に水素である式IVaおよびIVbの化合物は、Reiter, J.およびPongo, L., J. Het. Chem., 23, 401-408 (1986)（これを参照により本明細書に組み入れることとする）の記載に従う以下の経路により合成することが可能である。
【化１９】
2006528617.tif 000021
【０１７１】
ここで、Ar4は、前記のとおりのR7（すなわち、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基）であるか、またはビ-C5-7アリール基の第2芳香環の結合のための部分を有する該ビ-C5-7アリール基の第1芳香環である。後者の場合には、経路2の方法は、ビ-C5-7アリール基の第2芳香環を第1芳香環に連結するための更なる工程を含む。
【０１７２】
該反応が式IVaの化合物と式IVbの化合物との混合物を与える場合には、これらを、例えばカラムクロマトグラフィーを用いて分離することが可能である。
【０１７３】
前記経路のいずれにおいても、好ましくは、該C9-14アリール基または該ビ-C5-7アリール基上の任意の置換基は関連出発物質中に存在するが、必要に応じて、該分子中に存在する他の官能基を適当に保護して、該置換基を該反応スキームにおいて後で導入することが可能であろう。該化合物の中央環に結合しているアミノ基の誘導体化を行って、その位置に種々の基を導入することが可能である。
【０１７４】
好ましい形態
以下の好ましい形態は互いに組合わされることが可能であり、本発明の各態様ごとに異なりうる。
【０１７５】
すべての基に関する、所望により用いられうる置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（より好ましくはC1-4アルコキシ）、アミノ（より好ましくはNH2、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ）およびアミド（より好ましくはCONH2、C1-4アルキルアミド、C1-4ジアルキルアミド）から、独立して選ばれる。
【０１７６】
ピリミジン
RN1およびRN2
いくつかの実施形態においては、RN1およびRN2の両方が置換されていることが好ましく、他の実施形態においては、RN1およびRN2の一方のみが置換されている又は両方が置換されていないことが好ましい。RN1およびRN2のそれぞれは、好ましくは、独立して、H、R、R'（ここで、RおよびR'は前記のとおりである）から選ばれ、より好ましくは、HおよびRから選ばれる。Rは、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である。RおよびR'に関する好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびアセチルが含まれる。RN1およびRN2は、より好ましくは、独立して、Hおよびメチルから選ばれ、最も好ましくは、共にHである。
【０１７７】
R2
R2は、好ましくは、H、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび所望により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、より好ましくは、Hおよび非置換C1-6アルキル（好ましくはメチル）から選ばれ、最も好ましくはHである。
【０１７８】
R3
R3は、好ましくは、H、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび所望により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル（特に、XがNHの場合）、より好ましくは、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキル（好ましくはメチルおよびエチル）から選ばれ、最も好ましくは、メチルである。
【０１７９】
X
Xは、好ましくは、NHである。
【０１８０】
R1
R1は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基（より好ましくはナフチル）または所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基（より好ましくはビ-C6アリール、最も好ましくはビ-フェニル）である。R1に関するこの好ましい形態は、RN1、RN2およびR2がHであり、R3がメチルであり、XがNHである場合に特に好ましい。
【０１８１】
R1が、所望により置換されていてもよいC5-7アリール基（好ましくはフェニル）である場合には、それは、好ましくは、メタ位にハロ基を含有し、さらに、特にハロ基で置換されていてもよい。
【０１８２】
R1が、所望により置換されていてもよいC5-7アリール基である場合には、それは、カルボニルに基づく基（例えば、アミド）により置換されていないことが好ましい。また、唯一の置換基がオルソ位に存在しないことが好ましい。
【０１８３】
XがOである場合には、R1はC9-14アリール基またはビ-C5-7アリール基（ここで、第2アリール基は第1アリール基に対してメタ位に位置する）であることが好ましい。
【０１８４】
R1が、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である場合には、好ましい置換基には、C1-4アルキル（好ましくはメチル）、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（好ましくはメトキシ）およびNH2が含まれるが、これらに限定されるものではない。該置換基は、アシルアミド、または硫黄に基づく基（例えば、スルホニル）のいずれでもないことが好ましい。
【０１８５】
R1が、所望により置換されていてもよいビ-C5-7アリール基である場合には、それは、好ましくはビ-C6アリール基であり、より好ましくはビフェニル基である。最も好ましくは、R1は3-フェニル-フェニル基である。任意の置換基が遠位フェニル環上、好ましくは2位に存在するのが好ましい。
【０１８６】
R1が、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基である場合には、該C9-14アリール基（特に、XがOの場合）に関する好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルが含まれ、これらのうち、ヒドロキシおよびC1-4アルコキシがより好ましい。また、該C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しないことも好ましい。
【０１８７】
C9-14アリール基がナフタ-1-イル基である場合には、好ましい置換位置は2、4および7位であり、2位が最も好ましい。2位における好ましい置換基はヒドロキシ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシであり、C1-4アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）が最も好ましい。
【０１８８】
イミダゾール
RN5およびRN6
いくつかの実施形態においては、RN5およびRN6の両方が置換されているのが好ましく、他の実施形態においては、RN5およびRN6の一方のみが置換されている又は両方が置換されていないことが好ましい。RN5およびRN6のそれぞれは、好ましくは、独立して、H、R、R'およびC(=O)R（ここで、RおよびR'は前記のとおりである）から選ばれ、より好ましくは、H、RおよびC(=O)Rから選ばれる。Rは、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である。RおよびR'に関する好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびアセチルが含まれる。より好ましくは、RN5およびRN6の少なくとも一方はHであり、他方はHおよびC(=O)Meから選ばれる。R4が非置換4-フェニル-フェニル基である場合には、RN5およびRN6の少なくとも1つはR、R'、SO2R、C(=O)R、(CH2)nNRN7RN8であることが好ましい。
【０１８９】
R5
R5は、好ましくは、H、所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよび所望により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、より好ましくは、Hおよび非置換C1-6アルキル（好ましくはメチルおよび-C(CH3)2）から選ばれ、最も好ましくはHである。R4が非置換4-フェニル-フェニル基である場合には、R5は、所望により置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキルおよびフェニル-C1-4アルキルであることが好ましく、さらに、C1-6アルキル、特にC1-3アルキル（例えば、メチル、iso-プロピル）であることが好ましい。
【０１９０】
R4
R4は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC9-14アリール基または所望により置換されていてもよい3-もしくは4-C5-6アリール-C5-6アリール基（例えば、3-フェニル-フェニルおよび4-フェニル-フェニル）である。
【０１９１】
R4は、好ましくは、所望により置換されていてもよいC9-14カルボアリール基、例えばナフタ-1-イル、ナフタ-2-イル、アントラセン-1-イル、アントラセン-2-イル、アントラセン-9-イル、フェナントレン-1-イル、フェナントレン-2-イル、フェナントレン-3-イルおよびフェナントレン-4-イル、フェナントレン-9-イルである。これらのうち、ナフタ-1-イルおよびナフタ-2-イルが好ましく、ナフタ-1-イルが最も好ましい。他の好ましいR4基には、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-4-イルおよびベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルが含まれる。
【０１９２】
C9-14アリール基の好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、シアノ、アミノ、アミドおよびC1-4アルキルが含まれ、これらのうち、ヒドロキシ、フルオロおよびC1-4アルコキシが好ましい。また、該C9-14アリール基がオキソ置換基を含有しないことも好ましい。
【０１９３】
C9-14アリール基がナフタ-1-イル基である場合には、好ましい置換位置は2、4および7位であり、2位が最も好ましい。2位における好ましい置換基はヒドロキシ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシであり、C1-4アルコキシ（例えば、メトキシおよびエトキシ）が最も好ましい。
【０１９４】
オキサゾール
該化合物は式（IIIb）の化合物であることが好ましい。
【０１９５】
R8は、好ましくは、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキル、より好ましくは、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-6アルキルから選ばれる。特に好ましいのは、HおよびC1-4アルキル（例えば、メチル、iso-プロピル）である。いくつかの実施形態においては、該基は非置換体でありうるが、該基が置換されている場合には、好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシおよびアミノが含まれる。最も好ましくは、R8はHまたはメチルである。
【０１９６】
いくつかの実施形態においては、RN9およびRN10の両方が置換されていることが好ましく、他の実施形態においては、RN9およびRN10の一方のみが置換されている又は両方が置換されていないことが好ましい。RN9およびRN10のそれぞれは、好ましくは、独立して、H、R、R'（ここで、RおよびR'は前記のとおりである）から選ばれ、より好ましくは、HおよびRから選ばれる。Rは、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である。RおよびR'に関する好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびアセチルが含まれる。
【０１９７】
R7は、好ましくは、所望により置換されていてもよいビ-C6アリール基であり、より好ましくは、ビフェニル基である。最も好ましくは、R7は3-フェニル-フェニル基または2-フェニル-フェニル基である。該フェニル基は、好ましくは、非置換体であるか、またはアルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハロ（好ましくはクロロ）、C1-4アルキル（好ましくはメチルまたはiso-プロピル）またはヒドロキシで置換されている。該置換基は遠位フェニル環上、好ましくは2位に位置することが好ましい。
【０１９８】
トリアゾール
該化合物は式（IVb）の化合物であることが好ましい。
【０１９９】
R10は、好ましくは、HおよびC1-4アルキル（例えば、メチル、iso-プロピル）、より好ましくは、C1-4アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態においては、該基は非置換体でありうるが、該基が置換されている場合には、好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシおよびアミノが含まれる。最も好ましくは、R10はメチルである。
【０２００】
いくつかの実施形態においては、RN13およびRN14の両方が置換されていることが好ましく、他の実施形態においては、RN9およびRN10の一方のみが置換されている又は両方が置換されていないことが好ましい。RN13およびRN14のそれぞれは、好ましくは、独立して、H、R、R'（ここで、RおよびR'は前記のとおりである）から選ばれ、より好ましくは、HおよびRから選ばれる。Rは、好ましくは、所望により置換されていてもよいC1-4アルキル基である。RおよびR'に関する好ましい置換基には、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびアセチルが含まれる。
【０２０１】
R9は、好ましくは、所望により置換されていてもよいビ-C6アリール基であり、より好ましくは、ビフェニル基である。最も好ましくは、R9は3-フェニル-フェニル基である。該フェニル基は、非置換体であるか、またはアルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハロ（好ましくはクロロ）、C1-4アルキル（好ましくはメチルまたはiso-プロピル）またはヒドロキシで置換されている。該置換基は遠位フェニル環上、好ましくは2位に位置することが好ましい。
【０２０２】
5-HT2Aおよび／または5-HT2C受容体よりも5-HT2B受容体を優先して拮抗する該化合物の選択性は、5-HT2BのKi（後記を参照されたい）を5-HT2A/2CのKi（後記を参照されたい）で割り算することにより定量することができる。得られた比率は、好ましくは10以上、より好ましくは100以上である。
【０２０３】
以下の実施例は本発明を例示するものである。
【０２０４】
分取HPLC系
分取HPLCは、水（0.1％ トリフルオロ酢酸を含有する）中のアセトニトリル（0.1％ トリフルオロ酢酸を含有する）の勾配で流速5ml/分で溶出するC18-逆相カラム（内径10×2.1cm、粒径7μmのGenesisカラム）上で行なった。特に示さない限り、230nmでのUV検出を用いた。
【０２０５】
LC/MS系
用いた液体クロマトグラフィー質量分析（LC/MS）系：
LC/MS系A：
質量分析計
正および負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するプラットフォーム（Platform）LC。ESI源への200μL/分のスプリット、直列HP1100 DAD検出およびSEDEX ELS検出を伴う、2.0mL/分で行うHP1100系。
【０２０６】
移動相：  A）水  0.1％  ギ酸
B）アセトニトリル  0.1％  ギ酸
勾配
【０２０７】
時間     流速      %A    %B  
(分)    (mL/分)              
0.00      2.0      95     5
0.50      2.0      95     5
4.50      2.0       5    95
5.00      2.0       5    95
5.50      2.0      95     5   
【０２０８】
カラム- Luna 3u C18(2) 30×4.6mm
LC/MS系A：
質量分析計
正または負イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有するFinnigan TSQ700。ESI源への200μL/分のスプリット、254nmにおける直列HP1050単波長UV検出器を伴う、2.0mL/分で行うHP1050系。
【０２０９】
移動相：  A）水  0.1％  ギ酸
B）アセトニトリル  0.1％  ギ酸
勾配
【０２１０】
時間     流速      %A    %B  
(分)    (mL/分)              
0.00      2.0      95     5
1.00      2.0      95     5
15.00      2.0       5    95
17.00      2.0       5    95
18.00      2.0      95     5
20.00      2.0      95     5  
【０２１１】
カラム- Higgins Clipius C18 5um 100×3.0mm
1H NMR系
1H NMRスペクトルは、1Hの場合には400MHzで作動するVarian Unity Inova 400上で記録した。それは、1Hの検出のための5mm逆検出三重共鳴プローブを備えている。磁場は9.4テスラOxfordインスツルメンツ超伝導磁石により供給される。ホストコンピューターはSun Microsystems SunBlade 1000ワ−クステーションである。
【０２１２】
マイクロ波系
マイクロ波加熱が記載されている場合には、Smith Synthesizer（商標）を使用した。
【実施例１】
【０２１３】
実施例 1(a)(i): N4-アリール-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化２０】
2006528617.tif 000022
【０２１４】
N4-フェニル-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸 (2A)
【化２１】
2006528617.tif 000023
【０２１５】
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン (143 mg)、アニリン (1A, 92μL) および水 (3 mL)を配置した。該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを165℃で10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、表題化合物を淡桃色固体としてRP-HPLCにより精製した（24 mg, 6％）。LC/MS系B: Rt = 2.75分, m/z (ES+) = 201 ((M+H) C11H12N4)。
【０２１６】
化合物2E-2K、2M-2AK
同様にして、アニリンの代わりに式（1）の他の化合物：
4-ヨードアニリン (化合物 1E);
4-ブロモアニリン (化合物 1F);
3-ヨードアニリン (化合物 1G);
3-(トリフルオロメチル)アニリン (化合物 1H);
4-フルオロアニリン (化合物 1I);
5-アミノインダン (化合物 1J);
4-モルホリノアニリン (化合物 1K);
3,4-ジフルオロアニリン (化合物 1M);
3,4-ジクロロアニリン (化合物 1N);
2-アミノ-4-ブロモフェノール (化合物 1O);
3,4-ジメトキシアニリン (化合物 1P);
3-アミノフェノール (化合物 1Q);
4-アミノインダン (化合物 1R);
3-ブロモ-4-メチルアニリン (化合物 1S);
3-ブロモ-2-メチルアニリン (化合物 1T);
4-メチルアニリン (化合物 1U);
4’-アミノアセトアニリド (化合物 1V);
4-アミノ-ベンズアミド (化合物 1W);
3-アミノベンジルアルコール (化合物 1X);
3-クロロ-4-ヨードアニリン (化合物 1Y);
3-アミノ-ベンズアミド (化合物 1Z);
6-アミノ-インダン-1-オン (化合物 1AA);
6-アミノベンゾチアゾール (化合物 1AB);
3-クロロ-4-メトキシアニリン (化合物 1AC);
3-フェノキシアニリン (化合物 1AD);
4-フェノキシアニリン (化合物 1AE);
3-ブロモアニリン (化合物 1AF);
2-ヨードアニリン (化合物 1AG);
2-フェノキシアニリン (化合物 1AH);
4-(トリフルオロメチル)アニリン (化合物 1AI);
2,5-ジブロモアニリン (化合物 1AJ);
3-ヨード-4-メチルアニリン (化合物 1AK);
を使用し、前記2Aの製造方法に従い、式（2）の以下の化合物を製造した。
【０２１７】
N4-(4-ヨード-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2E):
【化２２】
2006528617.tif 000024
【０２１８】
オリーブ色固体（170 mg, 47 ％）。LC/MS系B: Rt = 4.69分, m/z (ES+) = 327 ((M+H) C11H11IN4)。
【０２１９】
N4-(4-ブロモ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2F):
【化２３】
2006528617.tif 000025
【０２２０】
白色固体(191 mg, 61 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.23分, m/z (ES+) = 279, 281 ((M+H) C11H11BrN4)。
【０２２１】
N4-(3-ヨード-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2G):
【化２４】
2006528617.tif 000026
【０２２２】
白色固体(204 mg, 56 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.48分, m/z (ES+) = 327 ((M+H) C11H11IN4)。
【０２２３】
6-メチル-N4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2H):
【化２５】
2006528617.tif 000027
【０２２４】
白色固体(207 mg, 68 ％)。 LC/MS系B: Rt = 4.68分, m/z (ES+) = 269 ((M+H) C12H11F3N4)。
【０２２５】
N4-(4-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2I):
【化２６】
2006528617.tif 000028
【０２２６】
白色固体(92 mg, 36 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.4分, m/z (ES+) = 219 ((M+H) C11H11FN4)。
【０２２７】
N4-インダン-5-イル-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2J):
【化２７】
2006528617.tif 000029
【０２２８】
淡黄褐色固体(220 mg, 79 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.64分, m/z (ES+) = 241 ((M+H) C14H16N4)。
【０２２９】
6-メチル-N4-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2K):
【化２８】
2006528617.tif 000030
【０２３０】
灰色固体(254 mg, 79 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.19分, m/z (ES+) = 286 ((M+H) C15H19N5O)。
【０２３１】
N4-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2M):
【化２９】
2006528617.tif 000031
【０２３２】
クリーム色固体(51 mg, 19 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.67分, m/z (ES+) = 237 ((M+H) C11H10F2N4)。
【０２３３】
N4-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2N):
【化３０】
2006528617.tif 000032
【０２３４】
淡黄褐色固体(246 mg, 80 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.42分, m/z (ES+) = 269, 271 ((M+H) C11H10Cl2N4)。
【０２３５】
2-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-ブロモ-フェノール 塩酸塩 (2O):
【化３１】
2006528617.tif 000033
【０２３６】
褐色固体(127 mg, 38 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.59分, m/z (ES+) = 295, 297 ((M+H) C11H11BrN4O)。
【０２３７】
N4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2P):
【化３２】
2006528617.tif 000034
【０２３８】
白色固体(66 mg, 22 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.26分, m/z (ES+) = 261 ((M+H) C13H16N4O2)。
【０２３９】
3-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェノール 塩酸塩 (2Q):
【化３３】
2006528617.tif 000035
【０２４０】
白色固体(123 mg, 49 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.77分, m/z (ES+) = 217 ((M+H) C11H12N4O)。
【０２４１】
N4-インダン-4-イル-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2R):
【化３４】
2006528617.tif 000036
【０２４２】
ベージュ色固体(182 mg, 66 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.03分, m/z (ES+) = 241 ((M+H) C14H16N4)。
【０２４３】
N4-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2S):
【化３５】
2006528617.tif 000037
【０２４４】
淡黄褐色固体(270 mg, 82 ％)。LC/MS系B: Rt =4.39 min, m/z (ES+) = 293, 295 ((M+H) for C12H13BrN4)。
【０２４５】
N4-(3-ブロモ-2-メチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2T):
【化３６】
2006528617.tif 000038
【０２４６】
白色固体(289 mg, 88 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.12分, m/z (ES+) = 293, 295 ((M+H) C12H13BrN4)。
【０２４７】
6-メチル-N4-p-トリル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2U):
【化３７】
2006528617.tif 000039
【０２４８】
淡黄色針状結晶(203 mg, 81 ％)。 LC/MS系B: Rt = 3.71分, m/z (ES+) = 215 ((M+H) C12H14N4)。
【０２４９】
N-[4-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド 塩酸塩 (2V):
【化３８】
2006528617.tif 000040
【０２５０】
桃色固体(152 mg, 52 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.82分, m/z (ES+) = 258 ((M+H) C13H15N5O)。
【０２５１】
4-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド 塩酸塩 (2W):
【化３９】
2006528617.tif 000041
【０２５２】
白色固体(239 mg, 85 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.50分, m/z (ES+) = 244 ((M+H) C12H13N5O)。
【０２５３】
[3-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタノール 塩酸塩 (2X):
【化４０】
2006528617.tif 000042
【０２５４】
クリーム色固体(138 mg, 52 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.67分, m/z (ES+) = 231 ((M+H) C12H14N4O)。
【０２５５】
N4-(3-クロロ-4-ヨード-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2Y):
【化４１】
2006528617.tif 000043
【０２５６】
淡黄色固体(321 mg, 81 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.63分, m/z (ES+) = 361 ((M+H) C11H10ClIN4)。
【０２５７】
3-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド 塩酸塩 (2Z):
【化４２】
2006528617.tif 000044
【０２５８】
淡桃色固体(178 mg, 64 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.46分 (弱い), m/z (ES+) = 244 ((M+H) C12H13N5O)。
【０２５９】
6-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-インダン-1-オン 塩酸塩 (2AA):
【化４３】
2006528617.tif 000045
【０２６０】
褐色固体(205 mg, 71 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.16分, m/z (ES+) = 255 ((M+H) C14H14N4O)。
【０２６１】
N4-ベンゾチアゾール-6-イル-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2AB):
【化４４】
2006528617.tif 000046
【０２６２】
淡黄色固体(246 mg, 84 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.19分, m/z (ES+) = 258 ((M+H) C12H11N5S)。
【０２６３】
N4-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2AC):
【化４５】
2006528617.tif 000047
【０２６４】
ライラック色固体(188 mg, 62 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.91分, m/z (ES+) = 265 ((M+H) C12H13ClN4O)。
【０２６５】
6-メチル-N4-(3-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2AD):
【化４６】
2006528617.tif 000048
【０２６６】
褐色固体(234 mg, 71 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.40分, m/z (ES+) = 293 ((M+H) C17H16N4O)。
【０２６７】
6-メチル-N4-(4-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (2AE):
【化４７】
2006528617.tif 000049
【０２６８】
淡桃色固体(214 mg, 65 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.57分, m/z (ES+) = 293 ((M+H) C17H16N4O)。
【０２６９】
N4-(3-ブロモ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (2AF):
【化４８】
2006528617.tif 000050
【０２７０】
をRP-HPLCにより精製して表題化合物 (24 mg, 6 ％)を淡桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.19分, m/z (ES+) = 279, 281 ((M+H) C11H11BrN4)。
【０２７１】
N4-(2-ヨード-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2AG):
【化４９】
2006528617.tif 000051
【０２７２】
トリフルオロ酢酸をRP-HPLCにより精製して表題化合物 (137 mg, 31 ％)を褐色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 3.57分, m/z (ES+) = 327 ((M+H) C11H11IN4)。
【０２７３】
6-メチル-N4-(2-フェノキシ-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (2AH):
【化５０】
2006528617.tif 000052
【０２７４】
をRP-HPLCにより精製して表題化合物 (40 mg, 10 ％)をベージュ色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.90分, m/z (ES+) = 293 ((M+H) C17H16N4O)。
【０２７５】
6-メチル-N4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (2AI):
【化５１】
2006528617.tif 000053
【０２７６】
をRP-HPLCにより精製して表題化合物 (62 mg, 16 ％)を淡黄褐色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.65分, m/z (ES+) = 269 ((M+H) C12H11F3N4)。
【０２７７】
N4-(2,5-ジブロモ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (2AJ):
【化５２】
2006528617.tif 000054
【０２７８】
をRP-HPLCにより精製して表題化合物 (10 mg, 2 ％)を褐色固体として得た。LC/MS系A: Rt = 2.05分, m/z (ES+) = 359 ((M+H) C11H10Br2N4)。
【０２７９】
N4-(3-ヨード-4-メチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (2AK):
【化５３】
2006528617.tif 000055
【０２８０】
をRP-HPLCにより精製して表題化合物 (16 mg, 4 ％)を白色固体として得た。LC/MS系A: Rt = 2.15分, m/z (ES+) = 341 ((M+H) C12H13IN4)。
【０２８１】
N4-(2-ブロモ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2AM)
【化５４】
2006528617.tif 000056
【０２８２】
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン (143 mg)、2-ブロモアニリン (化合物 1AM, 88μL)および水 (3 mL)を配置した。該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを165℃まで10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却した。該反応混合物を固体炭酸ナトリウム (106 mg)で処理し、ついで水 (15 mL)で希釈し、ついで該水溶液を酢酸エチル (3 x 20 mL)で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物 (117 mg, 42 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 3.22分, m/z (ES+) = 279, 281 ((M+H) C11H11BrN4)。
【０２８３】
同様にして、2-ブロモアニリンの代わりに式（1）の他の化合物：
3-フルオロアニリン (化合物 1AN);
N-(4-アミノフェニル)-N-メチルアセトアミド (化合物 1AO); および
5-ブロモ-2-メチル-フェニルアミン (化合物 1AP);
を使用し、前記2ALの製造方法に従い、式（2）の以下の化合物を製造した。
【０２８４】
N4-(3-フルオロ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2AN):
【化５５】
2006528617.tif 000057
【０２８５】
白色固体(123 mg, 56 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.49分, m/z (ES+) = 219 ((M+H) C11H11FN4)。
【０２８６】
N-[4-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-N-メチル-アセトアミド (2AO):
【化５６】
2006528617.tif 000058
【０２８７】
淡黄褐色固体(294 mg, 94 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.92分, m/z (ES+) = 272 ((M+H) C14H17N5O)。
【０２８８】
N4-(5-ブロモ-2-メチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2AP):
【化５７】
2006528617.tif 000059
【０２８９】
白色固体(262 mg, 89 ％)。LC/MS系B: Rt = 3.92分, m/z (ES+) = 293, 295 ((M+H) C12H13BrN4)。
【０２９０】
実施例1(a)(ii): N4-ビアリール-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化５８】
2006528617.tif 000060
【０２９１】
N4-ビフェニル-3-イル-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (10A)
【化５９】
2006528617.tif 000061
【０２９２】
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、N4-(3-ブロモ-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2AF, 279 mg)、ベンゼンホウ酸 (ベンゼンホウ酸) (9A, 122 mg)、パラジウム (0) テトラキス(トリフェニルホスフィン) (46mg)、2M 炭酸セシウム (2 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を配置した。該バイアルを140℃まで3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過してパラジウム残渣を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水 (25 mL)と酢酸エチル (25 mL)との間に分配させ、水層を酢酸エチル (2×25mL)で更に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油を得た。RP-HPLCにより精製して表題化合物 (185 mg, 47 ％)をクリーム色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.92分, m/z (ES+) = 277 ((M+H) C17H16N4)。
【０２９３】
化合物10B-10J
同様にして、ベンゼンホウ酸の代わりに式（9）の他の化合物：
3,4-ジメトキシベンゼンホウ酸 (9B);
3-アセチルベンゼンホウ酸 (9C);
3-ピリジルホウ酸 (9D);
3-メチルベンゼンホウ酸 (9E);
2-メトキシベンゼンホウ酸 (9F);
3-ヒドロキシベンゼンホウ酸 (9G);
4-(N,N-ジメチルアニリン)ホウ酸 (9H);
3-アセトアミドベンゼンホウ酸 (9I);
4-(メタンスルホニル)ベンゼンホウ酸 acid (9J)
を使用し、前記10Aの製造方法に従い、式（10）の以下の化合物を製造した。
【０２９４】
N4-(3',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (10B):
【化６０】
2006528617.tif 000062
【０２９５】
白色固体(81 mg, 45 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.17分, m/z (ES+) = 337 ((M+H) C19H20N4O2)。
【０２９６】
1-[3'-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-エタノン トリフルオロ酢酸 (10C):
【化６１】
2006528617.tif 000063
【０２９７】
クリーム色固体(47 mg, 27 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.24分, m/z (ES+) = 319 ((M+H) C19H18N4O)。
【０２９８】
6-メチル-N4-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン ビストリフルオロ酢酸 (10D):
【化６２】
2006528617.tif 000064
【０２９９】
白色固体(39 mg, 20 ％)。LC/MS系B: Rt = 2.88分, m/z (ES+) = 278 ((M+H) C16H15N5)。
【０３００】
6-メチル-N4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (10E):
【化６３】
2006528617.tif 000065
【０３０１】
クリーム色固体(96 mg, 59 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.71分, m/z (ES+) = 291 ((M+H) C18H18N4)。
【０３０２】
N4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (10F):
【化６４】
2006528617.tif 000066
【０３０３】
クリーム色固体(93 mg, 55 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.13分, m/z (ES+) = 307 ((M+H) C18H18N4O)。
【０３０４】
3'-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ビフェニル-3-オール トリフルオロ酢酸 (10G):
【化６５】
2006528617.tif 000067
【０３０５】
白色固体(11 mg, 7 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.50分, m/z (ES+) = 293 ((M+H) C17H16N4O)。
【０３０６】
N4-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン ビストリフルオロ酢酸 (10H):
【化６６】
2006528617.tif 000068
【０３０７】
白色固体(81 mg, 37 ％)。LC/MS系B: Rt = 4.20分, m/z (ES+) = 320 ((M+H) C19H21N5)。
【０３０８】
N-[3'-(2-アミノ-6-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ)-ビフェニル-3-イル]-アセトアミド 塩酸塩 (10I):
【化６７】
2006528617.tif 000069
【０３０９】
をRP-HPLCにより精製した。これは、固体の沈殿の際のアセトニトリル／水混合物への溶解を助けるために少量の濃塩酸を要した。該固体を濾過により集め、乾燥させて、表題化合物 (75 mg, 51 ％)を淡桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.83分, m/z (ES+) = 334 ((M+H) C19H19N5O)。
【０３１０】
N4-(4'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン 塩酸塩 (10J):
【化６８】
2006528617.tif 000070
【０３１１】
をRP-HPLCにより精製した。これは、固体の沈殿の際のアセトニトリル／水混合物への溶解を助けるために少量の濃塩酸を要した。該固体を濾過により集め、乾燥させて、表題化合物 (78 mg, 50 ％)を灰色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.39分, m/z (ES+) = 355 ((M+H) C18H18N4O2S)。
【化６９】
2006528617.tif 000071
【０３１２】
N4-ビフェニル-4-イル-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン トリフルオロ酢酸 (11A)
【化７０】
2006528617.tif 000072
【０３１３】
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、N4-(4-ヨード-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2E, 362 mg)、ベンゼンホウ酸 (9A, 122 mg)、パラジウム (0) テトラキス(トリフェニルホスフィン) (46 mg)、2M 炭酸セシウム (2 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を配置した。該バイアルを140℃まで3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過してパラジウム残渣を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水 (25 mL)と酢酸エチル (25 mL)との間に分配させ、水層を酢酸エチル (2×25mL)で更に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油を得た。RP-HPLCにより精製して表題化合物 (136 mg, 35 ％)をクリーム色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.93分, m/z (ES+) = 277 ((M+H) C17H16N4)。
【０３１４】
6-メチル-N4-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-ピリミジン-2,4-ジアミン (11B)
【化７１】
2006528617.tif 000073
【０３１５】
同様にして、ベンゼンホウ酸の代わりに3-メチル ベンゼンホウ酸 (9E)を使用し、前記11Aの製造方法に従い、表題化合物 (29.5 mg, 27 ％)を淡褐色固体として単離した。LC/MS系B: Rt = 5.38分, m/z (ES+) = 291 ((M+H) C18H18N4)。
【０３１６】
N4-(6,3'-ジメチル-ビフェニル-3-イル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (12)
【化７２】
2006528617.tif 000074
【０３１７】
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、N4-(3-ブロモ-4-メチル-フェニル)-6-メチル-ピリミジン-2,4-ジアミン (2S, 100 mg)、3-メチル ベンゼンホウ酸 (9E, 45 mg)、パラジウム (0) テトラキス(トリフェニルホスフィン) (20 mg)、2M 炭酸セシウム (800μL) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を配置した。該バイアルを140℃まで3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過してパラジウム残渣を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、水 (25 mL)と酢酸エチル (25 mL)との間に分配させ、水層を酢酸エチル (2×25mL)で更に抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該固体を酢酸エチルでの再結晶により精製して表題化合物 (15 mg, 16 ％)を桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.43分, m/z (ES+) = 305 ((M+H) C19H20N4)。
【０３１８】
実施例1(b): 4-メチル-6-アリールオキシ-ピリミジン-2-イルアミンの合成
【化７３】
2006528617.tif 000075
【０３１９】
4-メチル-6-フェノキシ-ピリミジン-2-イルアミン (4A)
【化７４】
2006528617.tif 000076
【０３２０】
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン (143 mg)、フェノール (3A, 94 mg)、2M 水酸化カリウム (500μL) および水 (3.5 mL)を配置した。該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを165℃まで5分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、その際に固体が沈殿した。該固体を濾過により集め、加熱デシケーター内で乾燥させて表題化合物 (180 mg, 89 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 3.07分, m/z (ES+) = 202 ((M+H) C11H11N3O)。
【０３２１】
化合物4B-4E
同様にして、フェノールの代わりに式（3）の他の化合物：
ナフタレン-1-オール (3B)
ビフェニル-3-オール (3C);
ビフェニル-2-オール (3D);
ビフェニル-4-オール (3E)
を使用し、前記4Aの製造方法に従い、式（4）の以下の化合物を製造した。
【０３２２】
4-メチル-6-(ナフタレン-1-イルオキシ)-ピリミジン-2-イルアミン (4B)
【化７５】
2006528617.tif 000077
【０３２３】
黄色固体(119 mg, 33 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.04分, m/z (ES+) = 252 ((M+H) C15H13N3O)。
【０３２４】
4-(ビフェニル-3-イルオキシ)-6-メチルピリミジン-2-イルアミン (4C)
【化７６】
2006528617.tif 000078
【０３２５】
淡黄色固体(109 mg, 28 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.88分, m/z (ES+) = 278 ((M+H) C17H15N3O)。
【０３２６】
4-(ビフェニル-2-イルオキシ)-6-メチルピリミジン-2-イルアミン (4D)
【化７７】
2006528617.tif 000079
【０３２７】
桃色固体(65 mg, 17 ％)。LC/MS系B: Rt = 5.52分, m/z (ES+) = 278 ((M+H) C17H15N3O)。
【０３２８】
4-(ビフェニル-4-イルオキシ)-6-メチルピリミジン-2-イルアミン (4E)
【化７８】
2006528617.tif 000080
【０３２９】
白色固体(70 mg, 25 ％)。LC/MS系B: Rt = 6.02分, m/z (ES+) = 278 ((M+H) C17H15N3O)。
【０３３０】
実施例1(c): N4-(4-ヨード-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
【化７９】
2006528617.tif 000081
【０３３１】
(4-ヨード-フェニル)-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン 塩酸塩 (14)
マイクロ波バイアル (5 mL)内に、4-クロロ-2-メチルスルファニル-ピリミジン (13, 124 mg)、4-ヨードアニリン (化合物 1E, 177 mg) および水 (2 mL)を配置した。該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを165℃で10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、その際に表題化合物 (236 mg, 80 ％)が白色固体として溶液から沈殿した。LC/MS系B: Rt = 3.02分, m/z (ES+) = 344 ((M+H) C11H10IN3S)。
【０３３２】
(4-ヨード-フェニル)-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-アミン (15)
(4-ヨード-フェニル)-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イル)-アミン 塩酸塩 (14, 100 mg)、メタ-クロロペルオキシ安息香酸 (160 mg)およびクロロホルムの混合物を室温で18時間攪拌した。該混合物をクロロホルム (8 mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(10 mL)および炭酸ナトリウムの飽和溶液 (10 mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表題化合物 (81 mg, 81 ％)を桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 3.10分, m/z (ES+) = 374 ((M+H) C11H10IN3O2S)。
【０３３３】
N4-(4-ヨード-フェニル)-ピリミジン-2,4-ジアミン (16)
-80℃のボンベ内に、(4-ヨード-フェニル)-(2-メタンスルホニル-ピリミジン-4-イル)-アミン (15, 100 mg)および液体アンモニア (10 mL)を加えた。該容器を密封し、室温まで加温し、ついで90℃、400 psiで18時間加熱した。該容器を-80℃で開け、ボンベがゆっくりと室温まで温まる間に液体アンモニアを蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して表題化合物 (37 mg, 45 ％)をオレンジ色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.20分, m/z (ES+) = 313 ((M+H) C10H9IN4)。
【実施例２】
【０３３４】
実施例2(a): 所望により5位で置換されていてもよい4-アリール-1H-イミダゾール-2-イルアミンの合成
【化８０】
2006528617.tif 000082
【０３３５】
2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102A)
【化８１】
2006528617.tif 000083
【０３３６】
0℃のテトラヒドロフラン (200 mL)中の1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (化合物 101A, 26 g)の溶液に、フェニル トリメチルアンモニウム トリブロミド (50 g)を加えた。該混合物を0℃で10分間、ついで室温で4.5時間攪拌した。該混合物を水 (200 mL)で洗浄し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水 (200 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して暗緑色粘着性固体を得た。該粘着性固体をジエチルエーテル (100 mL)でトリチュレートし、濾過して2,2-ジブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (12.6 g, 35 ％)をオフホワイト色固体として得た。濾液を暗緑色油まで蒸発させ、シクロヘキサン中の40％から60％までのジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (15.8 g, 44 ％) をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.45 (3H, m), 4.2 (2H, m), 4.5 (2H, m), 7.2 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.8 (2H, m), 7.9 (1H, m)。
【０３３７】
化合物102-102M
同様にして、1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンの代わりに式（101）の他の化合物：
1-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (101B);
1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (101C);
1-ビフェニル-2-イル-エタノン (101D);
1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エタノン (101E);
1-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (101F);
1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (101G);
1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (101H);
1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (101I);
1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (101J);
3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-1-オン (101K);
1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-エタノン (101L);
1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (101M)
を使用し、前記化合物102Aの製造方法に従い、式（102）の以下の化合物を製造した。
【０３３８】
2-ブロモ-1-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102B):
【化８２】
2006528617.tif 000084
【０３３９】
黄色／緑色油(3.0 g, 86 ％)。1H NMR (CDCl3): 4.05 (3H, s), 4.5 (2H, s), 6.8 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.5 (1H, ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz), 7.6 (1H, ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.3 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.9 (1H, d, J = 8.6 Hz)。
【０３４０】
2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102C):
【化８３】
2006528617.tif 000085
【０３４１】
黄色油(5.25 g, 75 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 4.0 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.45 (1H, ddd, J = 8.1, 6.7, 1.3 Hz), 7.55-7.65 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.2 (1H, d, J = 9.2 Hz)。
【０３４２】
1-ビフェニル-2-イル-2-ブロモ-エタノン (102D):
【化８４】
2006528617.tif 000086
【０３４３】
(2.7 g, 48 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 4.4 (2H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.45 (1H, td, J = 7.6, 1.3 Hz), 7.6 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz)。
【０３４４】
2-ブロモ-1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エタノン (102E):
【化８５】
2006528617.tif 000087
【０３４５】
白色固体(13.2 g, 65 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 3.95 (3H, s), 4.95 (2H, s), 7.60-7.75 (4H, m), 7.95-7.80 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m)。
【０３４６】
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102F):
【化８６】
2006528617.tif 000088
【０３４７】
無色油(5.7 g, 100 ％)。1H NMR (CDCl3): 4.5 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.7, 8.1 Hz), 7.55-7.70 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.15 (1H, m), 8.75 (1H, m)。
【０３４８】
2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102G):
【化８７】
2006528617.tif 000089
【０３４９】
オフホワイト色固体(29.7 g, 96 ％)。1H NMR (CDCl3): 4.55 (2H, s), 7.5 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95-8.0 (2H, m), 8.9 (1H, d, J = 1.3 Hz)。
【０３５０】
2-ブロモ-1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102H):
【化８８】
2006528617.tif 000090
【０３５１】
オフホワイト色固体(10.9 g, 100 ％)。1H NMR (CDCl3): 4.5 (2H, s), 7.4 (1H, dd, J = 8.9, 7.6 Hz), 7.6 (1H, dd, J = 8.7, 7.1 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 8.5 (2H, m)。
【０３５２】
2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (102I):
【化８９】
2006528617.tif 000091
【０３５３】
オフホワイト色固体(6.0 g, 78 ％)。1H NMR (CDCl3): 1.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.35 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.4 (1H, m)。
【０３５４】
2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (102J):
【化９０】
2006528617.tif 000092
【０３５５】
クリーム色固体(2.87 g, 25 ％)。1H NMR (CDCl3): 1.9 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.95 (3H, s), 5.25 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, m), 7.5 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.9 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
【０３５６】
2-ブロモ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-1-オン (102K):
【化９１】
2006528617.tif 000093
【０３５７】
黄色油(3.9 g, 60 ％)。1H NMR (CDCl3): 1.1 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.2 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.5 (1H, m), 5.0 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.5 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz), 7.6 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 1.5 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 8.0 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.4 (1H, d, J = 8.8 Hz)。
【０３５８】
1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-ブロモ-エタノン (102L):
【化９２】
2006528617.tif 000094
【０３５９】
オレンジ色(6.8 g, 92 ％)。1H NMR (CDCl3): 4.6 (2H, s), 7.4 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.1 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.3 (1H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz)。
【０３６０】
1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ブロモ-エタノン (102M):
【化９３】
2006528617.tif 000095
【０３６１】
白色固体(10.2 g, 74 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 4.7 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.3-7.6 (9H, m), 7.9 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz)。
【０３６２】
N-[4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103A)
【化９４】
2006528617.tif 000096
【０３６３】
2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (化合物 102A, 4.0 g)、1-アセチルグアニジン (4.1 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (24 mL)の溶液を8本のマイクロ波バイアルに等分割した。これらのバイアルを180℃で加熱し、マイクロ波照射で180秒間処理した。該バイアルのそれぞれからの内容物を丸底フラスコ内で一緒にし、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。酢酸エチル (30 mL)と水 (30 mL)との混合物から褐色残渣を沈殿させてN-[4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (1.4 g, 35 ％)をクリーム色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.25 (3H, m), 2.05 (3H, s), 4.1 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.3-8.3 (6H, m), 11.2-11.6 (2H, m)。質量スペクトル (m/z): 296 (M+H)+。
【０３６４】
化合物103B-103P
同様にして、2-ブロモ-1-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノンの代わりに式（101）の他の化合物：
2-ブロモ-1-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102B);
2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102C);
1-ビフェニル-2-イル-2-ブロモ-エタノン (102D);
2-ブロモ-1-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-エタノン (102E);
2-ブロモ-1-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102F);
2-ブロモ-1-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102G);
2-ブロモ-1-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-エタノン (102H);
2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-プロパン-1-オン (102I);
2-ブロモ-1-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-プロパン-1-オン (102J);
2-ブロモ-3-メチル-1-ナフタレン-1-イル-ブタン-1-オン (102K);
1-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-2-ブロモ-エタノン (102L);
1-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-2-ブロモ-エタノン (102M);
2-ブロモ-1-ナフタレン-1-イル-エタノン (102N);
【化９５】
2006528617.tif 000097
【０３６５】
2-ブロモ-1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-エタノン ( 102O);
【化９６】
2006528617.tif 000098
【０３６６】
1-ビフェニル-4-イル-2-ブロモ-エタノン (102P);
【化９７】
2006528617.tif 000099
【０３６７】
を使用し、前記化合物103Aの製造方法に従い、式（103）の以下の化合物を製造した。
【０３６８】
N-[4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103B):
【化９８】
2006528617.tif 000100
【０３６９】
を、ジクロロメタン中の5％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して淡褐色固体を得た。工業用メチル化酒精からの再結晶により表題化合物 (0.25 g, 29 ％)をベージュ色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.15 (1H, m), 8.65 (1H, m), 11.2 (1H, br s), 11.6 (1H, br s). 質量スペクトル (m/z): 282 (M+H)+。
【０３７０】
N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103C):
【化９９】
2006528617.tif 000101
【０３７１】
を、ジクロロメタン中の1〜2％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して桃色固体を得た。エタノールとクロロホルムとの混合物から再結晶により表題化合物 (42 mg, 16 ％)を得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.95-7.00 (2H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.55 Hz), 8.15 (1H, m), 8.6 (1H, d, J = 7.5 Hz), 11.2 (1H, br s), 11.6 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 282 (M+H)+。
【０３７２】
N-(4-ビフェニル-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103D):
【化１００】
2006528617.tif 000102
【０３７３】
を、シクロヘキサン中の70％ 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 (171 mg, 43 ％)をクリーム色結晶性固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.9 (3H, s), 6.4 (1H, br s), 7.25-7.75 (9H, m), 10.4 (1H, br s), 10.6 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 282 (M+H)+。
【０３７４】
N-[4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103E):
【化１０１】
2006528617.tif 000103
【０３７５】
をカラムクロマトグラフィーにより精製してオレンジ色固体を得た。エタノールからの再結晶により表題化合物 (100 mg, 18 ％)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.35 (1H, s), 7.4 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.5 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.1 (1H, d, J = 8.2 Hz), 11.2 (1H, br s), 11.7 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 282 (M+H)+。
【０３７６】
N-[4-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103F):
【化１０２】
2006528617.tif 000104
【０３７７】
をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た。ヘキサンとアセトンとの混合物からの再結晶により表題化合物 (632 mg, 63 ％)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 2.15 (3H, s), 7.0 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 8.15 (1H, m), 8.4 (1H, m), 11.05 (1H, br s), 12.55 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 270 (M+H)+。
【０３７８】
N-[4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103G):
【化１０３】
2006528617.tif 000105
【０３７９】
をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 (0.78 g, 26 ％)緑色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.95 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.5 (1H, d, J = 8.1, 7.2 Hz), 7.6 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz), 7.8 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.3 (1H, br s), 11.8 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 230 (M+H)+。
【０３８０】
N-[4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103H):
【化１０４】
2006528617.tif 000106
【０３８１】
をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡褐色固体を得た。アセトンからの再結晶により表題化合物 (150 mg, 15 ％)をクリーム色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 7.15 (1H, s), 7.4 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.6 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.3 (1H, br s), 11.8 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 330/332 (M+H)+。
【０３８２】
N-(5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103I):
【化１０５】
2006528617.tif 000107
【０３８３】
を、ジクロロメタン中の1〜2％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 (120 mg, 24 ％)をクリーム色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 2.1 (3H, s), 7.35-7.50 (4H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 7.0 Hz), 11.05 (1H, br s), 11.55 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 266 (M+H)+。
【０３８４】
N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103J):
【化１０６】
2006528617.tif 000108
【０３８５】
を、ジクロロメタン中の50および75％ 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物 (210 mg, 7 ％)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.85 (3H, s), 2.0 (3H, s), 3.8 (3H, s), 7.3-7.6 (3H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 11.0 (1H, br s), 11.4 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 296 (M+H)+。
【０３８６】
N-(5-イソプロピル-4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103K):
【化１０７】
2006528617.tif 000109
【０３８７】
を、シクロヘキサン中の30、40および75％ 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物 (196 mg, 6 ％)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.1 (6H, m), 2.0 (4H, m), 7.35 (4H, m), 7.85-8.05 (3H, m), 11.0-11.3 (2H, m).  質量スペクトル (m/z): 294 (M+H)+。
【０３８８】
N-(4-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103L):
【化１０８】
2006528617.tif 000110
【０３８９】
をジエチルエーテルでのトリチュレーションにより精製して表題化合物 (131 mg, 51 ％)を緑色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 7.25 (1H, s), 7.3 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 0.7 Hz), 7.7 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.8 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.2 (1H, br s), 11.7 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 258 (M+H)+。
【０３９０】
N-[4-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103M):
【化１０９】
2006528617.tif 000111
【０３９１】
を、シクロヘキサン中の50％ 酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物 (100 mg, 28 ％)を淡オレンジ色泡状物として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 5.2 (2H, br s), 7.0 (1H, s), 7.25-7.50 (9H, m), 7.75-8.00 (2H, m), 8.3 (1H, d, J = 7.9 Hz)。
【０３９２】
N-(4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103N):
【化１１０】
2006528617.tif 000112
【０３９３】
を、ジクロロメタン中の5および10％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物 (0.95 g, 22 ％)を暗紫色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.1 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.55 (3H, m), 7.7 (1H, m), 7.8 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.9 (1H, m), 8.75 (1H, m), 11.3 (1H, br s), 11.8 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 252 (M+H)+。
【０３９４】
N-[4-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103O):
【化１１１】
2006528617.tif 000113
【０３９５】
をジクロロメタンでのトリチュレーションにより精製して表題化合物 (350 mg, 35 ％)を得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 2.45 (3H, s), 7.05 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.3 (1H, m), 7.7 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.8 (1H, d, J = 7.7 Hz), 11.35 (1H, br s), 11.85 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 272 (M+H)+。
【０３９６】
N-(4-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103P):
【化１１２】
2006528617.tif 000114
【０３９７】
を反応混合物の濾過により精製して表題化合物 (2.15 g, 53 ％)を黄色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.75 (2H, m), 11.2 (1H, br s), 11.6 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 278 (M+H)+。
【０３９８】
N-[4-(2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103Q)
【化１１３】
2006528617.tif 000115
【０３９９】
N-[4-(2-ベンジルオキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (化合物 103M, 0.9 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、ついで炭素上の10％パラジウム (250 mg)を加えた。該混合物を水素の1気圧下で48時間攪拌した。該混合物をハイフロ（hyflo）のパッドにより濾過し、工業用メチル化酒精で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してN-[4-(2-ヒドロキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (300 mg, 44 ％)を得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.1 (3H, s), 7.1 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.8 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.1 Hz).  質量スペクトル (m/z): 268 (M+H)+。
【０４００】
4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104A)
【化１１４】
2006528617.tif 000116
【０４０１】
N-[4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (化合物 103A, 1.4 g)、工業用メチル化酒精 (50 mL)、水 (10 mL)および濃硫酸 (1 mL)の溶液を80℃で9時間加熱した。室温まで冷却した後、該混合物をメタノール中の水酸化カリウムの1％溶液 (200 mL)で塩基性化した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水 (40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (0.57 g, 47 ％)を褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.1 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.65 (1H, s), 7.25-7.40 (3H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 8.25 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 254 (M+H)+。
【０４０２】
化合物104B-104F、104Iおよび104N
同様にして、N-[4-(2-エトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミドの代わりに式（101）の他の化合物：
N-[4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103B);
N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103C);
4-ビフェニル-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (103D);
N-[4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103E);
N-[4-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103F);
N-(5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103I);
N-(4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103N);
を使用し、前記化合物104Aの製造方法に従い、式（104）の以下の化合物を製造した。
【０４０３】
4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104B):
【化１１５】
2006528617.tif 000117
【０４０４】
を、ジクロロメタン中の10〜50％ メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物 (17 mg, 10 ％)を紫色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 3.85 (3H, s), 6.4 (1H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 7.95 (1H, m), 8.2 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 240 (M+H)+。
【０４０５】
4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104C):
【化１１６】
2006528617.tif 000118
【０４０６】
紫色／褐色固体(20 mg, 83 ％)。1H NMR (CDCl3): 3.85 (3H, s), 6.8 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.75 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).  質量スペクトル (m/z): 240 (M+H)+。
【０４０７】
2-ビフェニル-2-イル-1H-イミダゾール-4-イルアミン (104D):
【化１１７】
2006528617.tif 000119
【０４０８】
を、シクロヘキサン中の10％工業用メチル化酒精で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 (51 mg, 44 ％)を得た。1H NMR (CDCl3): 6.0 (1H, s), 7.2-7.3 (8H, m), 7.55 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 236 (M+H)+。
【０４０９】
4-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104E):
【化１１８】
2006528617.tif 000120
【０４１０】
褐色固体(30 mg, 35 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 3.75 (3H, s), 7.1 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.5 (2H, m), 7.6 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.8 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.0 (1H, d, J = 8.3 Hz).  質量スペクトル (m/z): 240 (M+H)+。
【０４１１】
4-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104F):
【化１１９】
2006528617.tif 000121
【０４１２】
を、エタノール中の10％ トリエチルアミンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物 (80 mg, 19 ％)を黄色／褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 7.15 (1H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m).  質量スペクトル (m/z): 228 (M+H)+。
【０４１３】
5-メチル-4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104I):
【化１２０】
2006528617.tif 000122
【０４１４】
を、ジクロロメタン中の1％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体を得た。アセトンとシクロヘキサンとの混合物からの再結晶により表題化合物 (3.5 mg, 7 ％)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3): 2.0 (3H, s), 7.35-7.45 (4H, m), 7.75 (1H, m), 7.8 (1H, m), 7.95 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 224 (M+H)+。
【０４１５】
4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104N):
【化１２１】
2006528617.tif 000123
【０４１６】
桃色固体(0.62 g, 91 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 5.35 (2H, br s), 6.9 (1H, s), 7.45-7.50 (3H, m), 7.6 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.7 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 8.75 (1H, br s).  質量スペクトル (m/z): 210 (M+H)+。
【０４１７】
4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104G)
【化１２２】
2006528617.tif 000124
【０４１８】
N-[4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (化合物 103G, 0.75 g)と濃塩酸 (40 mL)との混合物を還流温度で1時間加熱した。室温への冷却に際して、沈殿物が生成し、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (0.45 g, 61 ％)をオフホワイト色塩酸塩として得た。1H NMR (DMSO-D6): 7.2 (1H, s), 7.5 (2H, br s), 7.60-7.65 (2H, m), 7.7 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.0 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz).  質量スペクトル (m/z): 288 / 290 (M+H)+。
【０４１９】
化合物104H、104J、104K、104Oおよび104P
同様にして、N-[4-(7-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミドの代わりに式（101）の他の化合物：
N-[4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103H);
N-[4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103J);
N-(5-イソプロピル-4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103K);
N-[4-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (103O);
N-(4-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (103P)
を使用し、前記化合物104Gの製造方法に従い、式（104）の以下の化合物を製造した。
【０４２０】
4-(5-ブロモ-ナフタレン-1-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104H):
【化１２３】
2006528617.tif 000125
【０４２１】
(85 mg, 72 ％).  1H NMR (DMSO-D6): 7.2 (1H, s), 7.5 (1H, dd, J = 8.6, 7.5 Hz), 7.55 (2H, br s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.2 (1H, d, J = 8.3 Hz).  質量スペクトル (m/z): 288 / 290 (M+H)+。
【０４２２】
4-(2-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104J):
【化１２４】
2006528617.tif 000126
【０４２３】
を、バッファーとして酢酸アンモニウムを使用し水中の20〜80％アセトニトリルの勾配上で溶出するHPLCにより精製して、表題化合物 (17 mg, 8 ％)をオフホワイト色酢酸塩として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.75 (3H, s), 3.8 (3H, s), 7.3 (1H, ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz), 7.4 (1H, ddd, J = 8.5, 6.8, 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.6 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.8 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.9 (1H, d, J = 8.9 Hz).  質量スペクトル (m/z): 254 (M+H)+。
【０４２４】
5-イソプロピル-4-ナフタレン-1-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104K):
【化１２５】
2006528617.tif 000127
【０４２５】
暗色泡状塩酸塩(179 mg, 90 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 1.1 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.6 (1H, m), 7.3 (2H, br s), 7.5-7.6 (5H, m), 7.7 (1H, m), 8.0 (2H, m).  質量スペクトル (m/z): 252 (M+H)+。
【０４２６】
4-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104O):
【化１２６】
2006528617.tif 000128
【０４２７】
紫色固体(140 mg, 83 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 2.4 (3H, s), 6.85 (1H, s), 7.2 (1H, m), 7.3 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.7 Hz).  質量スペクトル (m/z): 230 (M+H)+。
【０４２８】
4-ビフェニル-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (104P):
【化１２７】
2006528617.tif 000129
【０４２９】
桃色塩酸塩(1.6 g, 83 ％)。1H NMR (DMSO-D6): 7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 7.65-7.75 (5H, m).  質量スペクトル (m/z): 236 (M+H)+。
【０４３０】
実施例2(b): 4-ビフェニル-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミンの合成
【化１２８】
2006528617.tif 000130
【０４３１】
N-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (106)
【化１２９】
2006528617.tif 000131
【０４３２】
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノン (105, 6.8 g)、1-アセチルグアニジン (7.4 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (70 mL)の溶液を14本のマイクロ波バイアルに等分割した。これらのバイアルを180℃で加熱し、マイクロ波照射で180秒間処理した。該バイアルのそれぞれからの内容物を丸底フラスコ内で一緒にし、N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。褐色残渣を酢酸エチル (100 mL)と水 (50 mL)との間に分配した。有機層を水 (2×50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、オレンジ褐色／ガムを得た。シクロヘキサン中の10〜50％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、N-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (106)(2.95 g, 40 ％)を黄色／緑色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 1.95 (3H, s), 7.20-7.35 (3H, m), 7.65 (1H, m), 7.85 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 280 /282 (M+H)+。
【０４３３】
N-(4-ビフェニル-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (107)
【化１３０】
2006528617.tif 000132
【０４３４】
N-[4-(3-ブロモ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド (化合物 106, 1.0 g)、炭酸セシウムの水溶液 (2M, 7.1 mL)、フェニルホウ酸 (0.65 g)、1,4-ジオキサン (35 mL) およびパラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (0.32 g)の混合物を100℃で30時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン (40 mL)と水 (40 mL)との間に分配した。有機相を水 (40 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得た。ジクロロメタン中の40％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、N-(4-ビフェニル-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (107)(0.21 g, 22 ％)を淡黄褐色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6): 2.05 (3H, s), 7.30-7.45 (6H, m), 7.65 (3H, m), 7.95 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 278 (M+H)+。
【０４３５】
4-ビフェニル-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (108)
【化１３１】
2006528617.tif 000133
【０４３６】
N-(4-ビフェニル-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-アセトアミド (107, 0.18 g)と濃塩酸 (10 mL)との混合物を還流温度で1時間加熱した。濃塩酸を減圧下で除去し、残渣を、バッファーとしてトリフルオロ酢酸を使用し水中の30〜90％アセトニトリルの勾配上で溶出するHPLCにより精製して、4-ビフェニル-3-イル-1H-イミダゾール-2-イルアミン (108)(33 mg, 22 ％)を白色トリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (DMSO-D6): 7.35 (1H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 7.55-7.65 (4H, m), 7.7 (2H, m), 7.95 (1H, m).  質量スペクトル (m/z): 288 / 290 (M+H)+。
【実施例３】
【０４３７】
実施例3(a): 5-ビフェニル-2-イル-オキサゾール-2-イルアミン (203)の合成
【化１３２】
2006528617.tif 000134
【０４３８】
酢酸 2-ビフェニル-2-イル-2-オキソ-エチル エステル (201)
1-ビフェニル-2-イル-2-ブロモ-エタノン (化合物200, 2.9 g)、N,N-ジメチルホルムアミド (60 mL) および酢酸ナトリウム (0.87 g)の混合物を90℃で16時間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をブライン(100 mL)と酢酸エチル (100 mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル (2×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して暗オレンジ色ガムを得、これを、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して酢酸 2-ビフェニル-2-イル-2-オキソ-エチル エステル (2.6 g, 96 ％)をオレンジ色ガムとして得た。1H NMR (DMSO-D6) 2.0 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.25-7.40 (6H, m), 7.5 (1H, m), 7.6 (1H, m), 7.65 (1H, m)。
【０４３９】
1-ビフェニル-2-イル-2-ヒドロキシ-エタノン (202)
酢酸 2-ビフェニル-2-イル-2-オキソ-エチル エステル (化合物 201, 2.6 g)、工業用メチル化酒精 (20 mL)および1M 塩酸 (15 mL)の混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水 (100 mL)と酢酸エチル (100 mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル (2×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を炭酸ナトリウムの飽和溶液 (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して淡黄色油を得、これを、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して1-ビフェニル-2-イル-2-ヒドロキシ-エタノン (0.83 g, 38 ％)を無色油として得た。1H NMR (DMSO-D6) 4.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.1 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.25-7.55 (9H, m)。
【０４４０】
5-ビフェニル-2-イル-オキサゾール-2-イルアミン (203)
マイクロ波バイアル内に、1-ビフェニル-2-イル-2-ヒドロキシ-エタノン (化合物202, 0.83 g)、シアナミド (0.49 g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)を配置した。該容器に攪拌棒を取り付け、該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを250℃で10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、得られた混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、tert-ブチルメチルエーテルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して5-ビフェニル-2-イル-オキサゾール-2-イルアミン (0.18 g, 19 ％)をオレンジ色固体として得た。LC/MS系A: Rt = 2.45分, m/z (ES+) = 237 ((M+H) C15H12N2O).  1H NMR (DMSO-D6) 6.7 (2H, br s), 7.15 (1H, m), 7.20-7.25 (3H, m), 7.35-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz)。
【０４４１】
実施例3(b):  5-ビフェニル-3-イル-オキサゾール-2-イルアミンの合成
【化１３３】
2006528617.tif 000135
【０４４２】
酢酸 2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル エステル (205)
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノン (化合物204, 19.1 g)、酢酸ナトリウム (5.6 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (250 mL)の混合物を90℃で16時間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をブラインと酢酸エチルとの間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して酢酸 2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル エステル (16.9 g, 96 ％)を暗オレンジ色物として得た。1H NMR (CDCl3) 2.2 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.7 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.0 (1H, m)。
【０４４３】
1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン (206)
酢酸 2-(3-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-エチル エステル (化合物 205, 16.9 g)、工業用メチル化酒精 (110 mL)および1M 塩酸 (85 mL)の混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水 (300 mL)と酢酸エチル (300 mL)との間に分配した。有機層を水 (300 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン (13.1 g, 93 ％)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) 5.25 (2H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.7 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.0 (1H, m)。
【０４４４】
5-(3-ブロモフェニル)-オキサゾール-2-イルアミン (207)
1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン (化合物206, 13.1 g)、シアナミド (7.7 g)および N,N-ジメチルホルムアミド (130 mL)の溶液を26本のマイクロ波バイアルに等分割した。該容器に攪拌棒を取り付け、該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを200℃で10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、得られた混合物を丸底フラスコ内で一緒にし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (200 mL)と水 (200 mL)との間に分配し、有機層をブライン (200 mL)で洗浄し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して褐色固体を得、これを、ジクロロメタン中の50％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して4-(3-ブロモフェニル)-オキサゾール-2-イルアミン (3.57 g, 24 ％)をベージュ色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.77分, m/z (ES+) = 239,241 ((M+H) C9H7BrN2O).  1H NMR (DMSO-D6) 6.9 (2H, br s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.4 (1H, m), 7.6 (1H, m)。
【０４４５】
5-ビフェニル-3-イル-オキサゾール-2-イルアミン (209A)
【化１３４】
2006528617.tif 000136
【０４４６】
マイクロ波バイアル内に、4-(3-ブロモフェニル)-オキサゾール-2-イルアミン (化合物207, 200 mg)、ベンゼンホウ酸 (化合物208A, 157 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (38 mg)、2M炭酸セシウム (1.65 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.0 mL)を配置した。該バイアルを100℃で3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、T水 (20 mL)とジクロロメタン (20 mL)との間に分配した。有機層を水 (20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、オレンジ色固体を得、これを工業用メチル化酒精とシクロヘキサンとの混合物から再結晶して5-ビフェニル-3-イル-オキサゾール-2-イルアミン (70 mg, 35 ％)を桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.06分, m/z (ES+) = 237 ((M+H) C15H12N2O).  1H NMR (DMSO-D6) 6.8 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (5H, m), 7.6-7.7 (3H, m)。
【０４４７】
化合物209B-209M
同様にして、ベンゼンホウ酸 (208A)の代わりに式（208）の他の化合物：
3-メチルベンゼンホウ酸 (208B);
3-ヒドロキシベンゼンホウ酸 (208C);
3-シアノベンゼンホウ酸 (208D);
2-クロロベンゼンホウ酸 (208E);
3-ピリジルホウ酸 (208F);
2-メトキシベンゼンホウ酸 (208G);
3-アセチルベンゼンホウ酸 (208H);
3-(トリフルオロメチル)ベンゼンホウ酸 (208I);
4-フルオロベンゼンホウ酸 (208J);
3,5-ジメチルベンゼンホウ酸 (208K);
4-エチルベンゼンホウ酸 (208L);
3-イソプロピルベンゼンホウ酸 (208M)
を使用し、前記化合物209Aの製造方法に従い、式（209）の以下の化合物を製造した。
【０４４８】
5-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (209B):
【化１３５】
2006528617.tif 000137
【０４４９】
を、ジクロロメタン中の20〜40％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物から再結晶して表題化合物 (29 mg, 12 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.72 分, m/z (ES+) = 251 ((M+H) C16H14N2O), 1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (3H, m), 6.8 (2H, br s), 7.15 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.3 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.40-7.45 (5H, m), 7.65 (1H, m)。
【０４５０】
3'-(2-アミノ-オキサゾール-5-イル)-ビフェニル-3-オール (209C):
【化１３６】
2006528617.tif 000138
【０４５１】
を、ジクロロメタン中の20〜40％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで酢酸エチルとシクロヘキサンとの混合物から再結晶して、表題化合物 (36 mg, 14 ％)をオフホワイト色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.89分, m/z (ES+) = 253 ((M+H) C16H14N2O), 1H NMR (DMSO-D6) 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.8 (2H, br s), 7.0 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (3H, m), 7.6 (1H, m), 9.5 (1H, br s)。
【０４５２】
3'-(2-アミノ-オキサゾール-5-イル)-ビフェニル-3-カルボニトリル (209D):
【化１３７】
2006528617.tif 000139
【０４５３】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (27 mg, 7 ％)をオフホワイト色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.88分, m/z (ES+) = 262 ((M+H) C16H11N3O), 1H NMR (DMSO-D6) 6.85 (2H, br s), 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.0 (1H, m)。
【０４５４】
5-(2'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン (209E):
【化１３８】
2006528617.tif 000140
【０４５５】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (0.26 g, 7 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.70分, m/z (ES+) = 271 ((M+H) C15H11ClN2O), 1H NMR (DMSO-D6) 7.3 (1H, m), 7.40-7.45 (4H, m), 7.5-7.6 (6H, m)。
【０４５６】
5-(3-ピリジン-3-イル-フェニル)-オキサゾール-2-イルアミン (209F):
【化１３９】
2006528617.tif 000141
【０４５７】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (18 mg, 5 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 2.59 分, m/z (ES+) = 238 ((M+H) C14H11N3O), 1H NMR (DMSO-D6) 7.6 (2H, m), 7.8 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.7 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.8 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.2-9.3 (3H, m)。
【０４５８】
5-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン トリフルオロ酢酸 (209G):
【化１４０】
2006528617.tif 000142
【０４５９】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (20 mg, 5 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.05分, m/z (ES+) = 267 ((M+H) C16H14N2O2), 1H NMR (DMSO-D6) 3.75 (3H, s), 7.0 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.1 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.30-7.45 (4H, m), 7.6 (2H, m)。
【０４６０】
1-[3'-(2-アミノ-オキサゾール-5-イル)-ビフェニル-3-イル]-エタノン, トリフルオロ酢酸 (209H):
【化１４１】
2006528617.tif 000143
【０４６１】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (180 mg, 5 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 4.96分, m/z (ES+) = 279 ((M+H) C17H14N2O2), 1H NMR (DMSO-D6) 2.6 (3H, s), 7.3 (1H, m), 7.4 (1H, m), 7.55 (2H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 7.81 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.15 (1H, m)。
【０４６２】
5-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (209I):
【化１４２】
2006528617.tif 000144
【０４６３】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (108 mg, 32 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.67 分, m/z (ES+) = 305 ((M+H) C16H11F3N2O), 1H NMR (DMSO-D6) 7.50-7.75 (6H, m), 7.85 (1H, m), 7.95-8.15 (4H, m)。
【０４６４】
5-(4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (209J):
【化１４３】
2006528617.tif 000145
【０４６５】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (34 mg, 2 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.68分, m/z (ES+) = 255 ((M+H) C15H11FN2O), 1H NMR (DMSO-D6) 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.65-7.75 (4H, m)。
【０４６６】
5-(3',5'-ジメチル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (209K):
【化１４４】
2006528617.tif 000146
【０４６７】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (80 mg, 25 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.61分, m/z (ES+) = 265 ((M+H) C17H16N2O), 1H NMR (DMSO-D6) 2.3 (6H, s), 7.0 (1H, s), 7.25 (2H, m), 7.45-7.55 (3H, m), 7.65 (1H, s), 7.7 (1H, m)。
【０４６８】
5-(4'-エチル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (209L):
【化１４５】
2006528617.tif 000147
【０４６９】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (15 mg, 5 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.66分, m/z (ES+) = 265 ((M+H) C17H16N2O) 1H NMR (DMSO-D6) 1.2 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.6 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.55 (2H, m), 7.7 (1H, m)。
【０４７０】
5-(3'-イソプロピル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (209M):
【化１４６】
2006528617.tif 000148
【０４７１】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (8 mg 2 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.84 分, m/z (ES+) = 279 ((M+H) C18H18N2O), 1H NMR (DMSO-D6) 1.2 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.9 (1H, m), 7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (5H, m), 7.65 (1H, m), 7.75 (1H, m)。
【０４７２】
実施例3(c): 5-ビフェニル-3-イル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (211)の合成
【化１４７】
2006528617.tif 000149
【０４７３】
(3-ブロモ-フェニル)-オキサゾール-2-イルアミン (210)
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノン (化合物204, 6.8 g)、尿素 (4.4 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (70 mL)の溶液を14本のマイクロ波バイアルに等分割した。該容器に攪拌棒を取り付け、該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを180℃で3分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、得られた混合物を丸底フラスコ内で一緒にし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル (100 mL)と水 (50 mL)との間に分配した。有機層をブライン (2×50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。粗生成物を、シクロヘキサン中の5〜30％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して5-(3-ブロモ-フェニル)-オキサゾール-2-イルアミン化合物 (1.1 g, 9 ％)を黄色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.97分, m/z (ES+) = 239, 241 ((M+H) C9H7BrN2O).  1H NMR (DMSO-D6) 6.7 (2H, br s), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.1 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 7.9, 1.3, 1.1, Hz), 7.75 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.9 (1H, s)。
【０４７４】
5-ビフェニル-3-イル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (211)
マイクロ波バイアル内に、5-(3-ブロモ-フェニル)-オキサゾール-2-イルアミン (化合物 210, 500 mg)、ベンゼンホウ酸 (化合物208A, 378 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (97 mg)、2M炭酸セシウム (4.2 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL)を配置した。該バイアルを100℃で3分間加熱し、室温に冷却し、ついで減圧下で濃縮した。残渣を水 (5 mL)とジクロロメタン (5 mL)との間に分配した。有機層を水 (5 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して5-ビフェニル-3-イル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (39 mg, 5 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 6.33分, m/z (ES+) = 237 ((M+H) C15H12N2O).  1H NMR (DMSO-D6) 6.7 (2H, br s), 7.25-7.65 (8H, m), 7.90 (1H, m), 7.95 (1H, s)。
【０４７５】
実施例3(d): 中間体4-(3-ブロモ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (216)および5-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (217)の合成
【化１４８】
2006528617.tif 000150
【０４７６】
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オン (213)
1-(3-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オン (化合物212, 25.1 g)、1,2-ジメトキシエタン (250 mL)の溶液 (0℃)に、フェニル トリメチルアンモニウム トリブロミド (47.7 g)を加えた。該混合物を0℃で10分間、ついで室温で2時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル (300 mL)で希釈し、水 (200 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して2-ブロモ-1-(3-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オン (33.6 g, 97 ％)をオレンジ色油として得た。1H NMR (CDCl3) 1.85 (3H, d, J = 6.6 Hz), 5.2 (1H, q, J = 6.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.7 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.9 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.0 Hz), 8.1 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
【０４７７】
酢酸 2-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (214)
2-ブロモ-1-(3-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オン (化合物213, 30.1g)、酢酸ナトリウム (8.4 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (350 mL)の混合物を90℃で2時間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水 (300 mL)とジクロロメタン (300 mL)との間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して酢酸 2-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (25.1 g, 90 ％)を暗オレンジ色液体として得た。1H NMR (CDCl3) 1.5 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.1 (3H, s), 5.8 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.3 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.7 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.1 Hz), 7.8 (1H, m), 8.0 (1H, t, J = 1.8 Hz)。
【０４７８】
1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロパン-1-オンおよび1-(3-ブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロパン-2-オン (215)
酢酸 2-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル エステル (化合物214, 25.1 g)、工業用メチル化酒精 (150 mL)および1M 塩酸 (120 mL)の混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水 (100 mL)と酢酸エチル (100 mL)との間に分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロパン-1-オンと1-(3-ブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロパン-2-オン (18.8 g, 89 ％) との2:1混合物を暗オレンジ色油として得た。1H NMR (CDCl3) 1.4 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.1 (3H, s), 3.6 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.3 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.0 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.05 (1H, m), 7.20-7.45 (5H, m), 7.7 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.8 (1H, m), 8.0 (1H, J = 1.8 Hz)。
【０４７９】
4-(3-ブロモ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン(216)および5-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (217)
1-(3-ブロモ-フェニル)-2-ヒドロキシ-プロパン-1-オンおよび1-(3-ブロモ-フェニル)-1-ヒドロキシ-プロパン-2-オン (2:1混合物, 化合物215, 18.8 g)、シアナミド (10.4 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (180 mL)の溶液を40本のマイクロ波バイアルに等分割した。該容器に攪拌棒を取り付け、該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを200℃で10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、得られた混合物を丸底フラスコ内で一緒にし、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ここで、ジクロロメタン中の50〜90％ 酢酸エチル (100 mL)で溶出して4-(3-ブロモ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (1.4 g, 7 ％)をオレンジ色固体[LC/MS系B: Rt = 4.74分, m/z (ES+) = 253, 255 ((M+H) C10H9BrN2O), 1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (3H, s), 6.5 (2H, br s), 7.3 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.4 (1H, ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.5 (1H, m), 7.7 (1H, t, J = 1.8 Hz)]として得、ついでジクロロメタン中の5％メタノールで溶出して5-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (4.1 g, 20 ％)［LC/MS系B: Rt = 4.55分, m/z (ES+) = 253, 255 ((M+H) C10H9BrN2O).  1H NMR (DMSO-D6) 2.15 (3H, s), 6.8 (2H, br s), 7.3-7.4 (3H, m), 7.45 (1H, m)］をクリーム色固体として得た。
【０４８０】
実施例3(e): 4-ビフェニル-3-イル-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミンの合成
【化１４９】
2006528617.tif 000151
【０４８１】
4-ビフェニル-3-イル-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (218A)
【化１５０】
2006528617.tif 000152
【０４８２】
マイクロ波バイアル内に、4-(3-ブロモ-フェニル)-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (化合物216, 0.2 g)、ベンゼンホウ酸 (化合物208A, 140 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (36 mg)、2M炭酸セシウム (1.6 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.4 mL)を配置した。該バイアルを100℃で3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して4-ビフェニル-3-イル-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (22 mg, 8 ％)を桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.41分, m/z (ES+) = 251 ((M+H) C16H14N2O).  1H NMR (CDCl3) 2.4 (3H, s), 7.35 (1H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 7.75 (1H, m)。
【０４８３】
化合物218B-218C
同様にして、ベンゼンホウ酸 (化合物208A)の代わりに式（208）の他の化合物：
3-メチルベンゼンホウ酸 (化合物208B); および
2-メトキシベンゼンホウ酸 (化合物208G)
を使用し、前記化合物218Aの製造方法に従い、式（218）の以下の化合物を製造した。
【０４８４】
5-メチル-4-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (218B):
【化１５１】
2006528617.tif 000153
【０４８５】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (10 mg, 3 ％)を桃色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.85分, m/z (ES+) = 265 ((M+H) C17H16N2O), 1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45-7.55 (4H, m), 7.6 (1H, m), 7.75 (1H, m)。
【０４８６】
4-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-5-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (218C):
【化１５２】
2006528617.tif 000154
【０４８７】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (145 mg, 46 ％)を紫色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.33分, m/z (ES+) = 281 ((M+H) for C17H16N2O2).  1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.0 (1H, m), 7.1 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.6 (1H, m)。
【０４８８】
実施例3(f): 5-ビフェニル-3-イル-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミンの合成
【化１５３】
2006528617.tif 000155
【０４８９】
5-ビフェニル-3-イル-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (219A)
【化１５４】
2006528617.tif 000156
【０４９０】
マイクロ波バイアル内に、5-(3-ブロモ-フェニル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン (化合物217, 0.2 g)、ベンゼンホウ酸 (化合物208A, 140 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (36 mg)、2M炭酸セシウム (1.6 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.4 mL)を配置した。該バイアルを100℃で3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して5-ビフェニル-3-イル-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (208 mg, 71 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.34分, m/z (ES+) = 251 ((M+H) C16H14N2O).  1H NMR (DMSO-D6) 2.3 (3H, s), 7.35 (1H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.60-7.65 (3H, m)。
【０４９１】
5-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (219B)
【化１５５】
2006528617.tif 000157
【０４９２】
同様にして、ベンゼンホウ酸 (化合物208A)の代わりに2-メトキシベンゼンホウ酸 (化合物208G)を使用し、前記化合物219Aの製造方法に従い、5-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (153 mg, 49 ％)を白色固体として製造した。LC/MS系B: Rt = 5.24分, m/z (ES+) = 281 ((M+H) C17H16N2O2).  1H NMR (DMSO-D6) 2.25 (3H, s), 3.75 (3H, s), 7.0 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.1 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.3 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.3-7.4 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m)。
【０４９３】
実施例3(g): 5-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミンの合成
【化１５６】
2006528617.tif 000158
【０４９４】
酢酸 2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル エステル (221)
2-ブロモ-1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン (化合物220, 10.0 g)、酢酸ナトリウム (2.7 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (110 mL)の混合物を80℃で2時間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を水 (100 mL)とジクロロメタン (100 mL)との間に分配した。有機層を水 (100 mL)、ブライン (100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して酢酸 2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル エステル (9.2 g, 99 ％)を暗オレンジ色油として得た。1H NMR (CDCl3) 2.15 (3H, s), 3.9 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.0 (1H, d, J = 2.6 Hz)。
【０４９５】
1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン (222)
酢酸 2-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-エチル エステル (化合物 221, 9.2 g)、工業用メチル化酒精 (50 mL)および1M 塩酸 (40 mL)の混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水 (50 mL)と酢酸エチル (50 mL)との間に分配した。有機層を水 (50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン (6.5 g, 83 ％)を黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) 3.6 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.9 (3H, s), 4.7 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.6 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 8.1 (1H, d, J = 2.6 Hz)。
【０４９６】
5-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)オキサゾール-2-イルアミン (223)
1-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン (化合物 222, 6.5 g)、シアナミド (3.3 g)およびN,N-ジメチルホルムアミド (65 mL)の溶液を13本のマイクロ波バイアルに等分割した。該容器に攪拌棒を取り付け、該容器を圧着（crimped）セプタムキャップで密封し、マイクロ波腔（microwave cavity）内に配置した。該バイアルを200℃で10分間加熱し、ついで該バイアルを室温まで冷却し、得られた混合物を丸底フラスコ内で一緒にし、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL)と水 (100 mL)との間に分配した。有機層を水 (100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して4-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)オキサゾール-2-イルアミン (6.6 g , 65 ％)を暗オレンジ色固体として得た。LC/MS系A: Rt = 2.26分, m/z (ES+) = 269, 271 ((M+H) C10H9BrN2O2).  1H NMR (DMSO-D6) 3.85 (3H, s), 6.9 (2H, br s), 7.0 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.1 (1H, s), 7.3 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.4 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
【０４９７】
5-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (224A)
【化１５７】
2006528617.tif 000159
【０４９８】
マイクロ波バイアル内に、5-(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)オキサゾール-2-イルアミン (化合物223, 200 mg)、ベンゼンホウ酸 (化合物208A, 136 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (34 mg)、2M炭酸セシウム (1.5 mL)およびジメチルホルムアミド (3 mL)を配置した。該バイアルを120℃で3分間加熱し、室温まで冷却し、ついでハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して5-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (32 mg, 11 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.41分, m/z (ES+) = 267 ((M+H) for C16H14N2O2)。
【０４９９】
化合物224Bおよび224C
同様にして、ベンゼンホウ酸 (化合物208B)の代わりに式（208）の他の化合物：
2-メトキシベンゼンホウ酸 (化合物 208G); および
3-メチルベンゼンホウ酸 (化合物 208B)
を使用し、前記化合物224Aの製造方法に従い、式（224）の以下の化合物を製造した。
【０５００】
5-(4,2'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (224B):
【化１５８】
2006528617.tif 000160
【０５０１】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (29 mg, 10 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 5.39分, m/z (ES+) = 297 ((M+H) C17H16N2O3), 1H NMR (DMSO-D6) 3.7 (3H, s), 3.9 (3H, s), 7.0 (1H, td, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.1 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.55 (1H, m)。
【０５０２】
5-(4-メトキシ-3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-オキサゾール-2-イルアミン, トリフルオロ酢酸 (224C):
【化１５９】
2006528617.tif 000161
【０５０３】
を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製して表題化合物 (18 mg, 9 ％)をオフホワイト色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 2.71分, m/z (ES+) = 281 ((M+H) C17H16N2O2), 1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (3H, s), 3.9 (3H, s), 7.1 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.2 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.3-7.4 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
【実施例４】
【０５０４】
実施例4(a): 1-メチル-N5-ビフェニル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミンの合成
【化１６０】
2006528617.tif 000162
【０５０５】
メチル N'-シアノ-N-(3-ブロモフェニル)カルバムイミドチオアート (403)
【化１６１】
2006528617.tif 000163
【０５０６】
ジメチル N-シアノジチオイミノカルボナート (401, 10.0 g)、3-ブロモアニリン (402A, 5.6 g)およびピリジン (50 mL)の混合物を還流温度で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノール (200 mL)およびジエチルエーテル (100 mL)で洗浄して表題化合物 (5.4 g, 61％)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6) 2.65 (3H, s), 7.3 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 1.9 Hz)。
【０５０７】
N5-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3,5-ジアミン (404)
【化１６２】
2006528617.tif 000164
【０５０８】
メチル N'-シアノ-N-(3-ブロモフェニル)カルバムイミドチオアート (403, 2.7 g)、メチルヒドラジン (0.92 g)およびブタノール (10 mL)の混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して黄色固体を得た。該固体を酢酸エチルから再結晶し、ヘキサンで洗浄して表題化合物 (1.5 g, 56 ％)を淡黄色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 2.33分, m/z (ES+) = 267 / 269 ((M+H) C9H10BrN5).  1H NMR (DMSO-D6) 3.3 (3H, s), 5.05 (2H, br s), 6.95 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.4 (1H, m), 7.85 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.8 (1H, br s)。
【０５０９】
N5-ビフェニル-3-イル-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン (406A)
【化１６３】
2006528617.tif 000165
【０５１０】
マイクロ波バイアル内に、N5-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3,5-ジアミン (404, 250 mg)、ベンゼンホウ酸 (化合物405A, 170 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (46mg)、2M炭酸セシウム (1.5 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL)を配置した。該バイアルを100℃で3分間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過してパラジウム残渣を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中の10％エタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体を得た。該固体を酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶して表題化合物 (46 mg, 19 ％)を白色固体として得た。LC/MS系B: Rt = 2.62分, m/z (ES+) = 266 ((M+H) C15H15N5). 1H NMR (DMSO-D6) 3.3 (3H, s), 5.0 (2H, br s), 7.1 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.4 (2H, m), 7.5-7.6 (3H, m), 7.75 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.65 (1H, br s)。
【０５１１】
化合物406B-406C
同様にして、ベンゼンホウ酸の代わりに式（405）の他の化合物：
2-メトキシベンゼンホウ酸 (化合物405B);
3-メチルベンゼンホウ酸 (化合物405C)
を使用し、前記化合物406Aの製造方法に従い、式（406）の以下の化合物を製造した。
【０５１２】
N5-(2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン (406B)
【化１６４】
2006528617.tif 000166
【０５１３】
白色固体 (108 mg, 39 ％); LC/MS系B: Rt = 2.57分, m/z (ES+) = 296 ((M+H) for C16H17N5O), 1H NMR (DMSO-D6) 3.25 (3H, s), 3.7 (3H, s), 4.95 (2H, br s), 6.9 (1H, m), 7.0 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.05 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.6 (1H, br s)。
【０５１４】
1-メチル-N5-(3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン (406C)
【化１６５】
2006528617.tif 000167
【０５１５】
白色固体 (123 mg, 47 ％), LC/MS系B: Rt = 2.81分, m/z (ES+) = 280 ((M+H) for C16H17N5), 1H NMR (DMSO-D6) 2.35 (3H, s), 3.25 (3H, s), 5.0 (2H, br s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, m), 7.7 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.6 (1H, br s)。
【０５１６】
実施例4(b): 1-メチル-N3-ビフェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3,5-ジアミンおよび1-メチル-N5-ビフェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3,5-ジアミンの合成
【化１６６】
2006528617.tif 000168
メチル N'-シアノ-N-(4-ヨードフェニル)カルバムイミドチオアート (407)
【化１６７】
2006528617.tif 000169
【０５１７】
ジメチル N-シアノジチオイミノカルボナート (401, 10.0 g)、4-ヨードアニリン (402B, 7.1 g)およびピリジン (50 mL)の混合物を還流温度で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を工業用メチル化酒精 (300 mL)およびジエチルエーテル (100 mL)で洗浄して表題化合物 (6.9 g, 67％)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-D6) 2.65 (3H, s), 7.25 (2H, m), 7.7 (2H, m), 10.1 (1H, br s)。
【０５１８】
N5-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン (408)およびN3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン (409)
【化１６８】
2006528617.tif 000170
【０５１９】
メチル N'-シアノ-N-(4-ヨードフェニル)カルバムイミドチオアート (407, 3.0 g)、メチルヒドラジン (0.87 g)およびブタノール (40 mL)の混合物を還流温度で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去してN5-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミンとN3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミンとの2:1混合物 (3.1 g, 100 ％)を桃色固体として得た。該固体の一部 (100 mg)を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製してN5-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (59 mg, 59 ％)を白色固体［LC/MS系B: Rt = 2.44分, m/z (ES+) = 316 ((M+H) C9H10IN5),  1H NMR (DMSO-D6) 3.45 (3H, s), 7.3 (2H, m), 7.55 (2H, m), 9.0 (1H, br s)］として、また、N3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (27 mg, 27 5)を白色固体［LC/MS系B: Rt = 2.49分, m/z (ES+) = 316 ((M+H) C9H10IN5), 1H NMR (DMSO-D6) 3.4 (3H, s), 7.25 (2H, m), 7.5 (2H, m), 9.2 (1H, br s)］として得た。
【０５２０】
N5-ビフェニル-4-イル-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (410A) および N3-ビフェニル-4-イル-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (411A)
【化１６９】
2006528617.tif 000171
【０５２１】
マイクロ波バイアル内に、N5-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミンおよびN3-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン (408および409, 200 mg)、ベンゼンホウ酸 (405A, 120 mg)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン) (29 mg)、2M炭酸セシウム (1.3 mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL)の2:1混合物を配置した。該バイアルを100℃で3分間加熱し、室温まで冷却し、ハイフロ（hyflo）の短いパッドで濾過してパラジウム残渣を除去した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水中の20〜80％アセトニトリルの1％/分の勾配を用いるHPLCにより精製してN5-ビフェニル-4-イル-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (13 mg, 8 ％)をオフホワイト色固体［LC/MS系B: Rt = 2.64分, m/z (ES+) = 266 ((M+H) C15H15N5), 1H NMR (DMSO-D6) 3.5 (3H, s), 7.25 (1H, m), 7.4 (2H, m), 7.5-7.6 (6H, m), 9.2 (1H, br s)］として、また、N3-ビフェニル-4-イル-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (8 mg, 5 ％)を白色固体［LC/MS系B: Rt = 2.63分, m/z (ES+) = 266 ((M+H) C15H15N5), 1H NMR (DMSO-D6) 3.45 (3H, s), 7.25 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.5-7.6 (6H, m), 9.2 (1H, br s)］として得た。
【０５２２】
化合物410B-410Cおよび411B-411C
同様にして、ベンゼンホウ酸の代わりに式（405）の他の化合物：
2-メトキシベンゼンホウ酸 (化合物405B);
3-メチルベンゼンホウ酸 (化合物405C)
を使用し、前記410Aおよび411Aの製造方法に従い、式（410）および（411）の以下の化合物を製造した。
【０５２３】
N5-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (410B)
【化１７０】
2006528617.tif 000172
【０５２４】
黄色固体 (125 mg, 26 ％), LC/MS系B: Rt = 2.61分, m/z (ES+) = 296 ((M+H) C16H17N5O), 1H NMR (DMSO-D6) 3.5 (3H, s), 3.7 (3H, s), 6.95 (1H, td, J = 7.4, 1.1 Hz), 7.05 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 9.2 (1H, br s)。
【０５２５】
N3-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-1-メチル-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (411B)
【化１７１】
2006528617.tif 000173
【０５２６】
淡黄色固体 (68 mg, 14 ％), LC/MS系B: Rt = 2.59分, m/z (ES+) = 296 ((M+H) C16H17N5O), 1H NMR (DMSO-D6) 3.45 (3H, s), 3.7 (3H, s), 6.95 (1H, td, J = 7.4, 1.0 Hz), 7.0 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 9.25 (1H, br s)。
【０５２７】
1-メチル-N5-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (410C)
【化１７２】
2006528617.tif 000174
【０５２８】
オフホワイト色固体 (17 mg, 4 ％), LC/MS系B: Rt = 2.84分, m/z (ES+) = 280 ((M+H) C16H17N5), 1H NMR (DMSO-D6) 2.3 (3H, s), 3.5 (3H, s), 7.1 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 9.05 (1H, br s)。
【０５２９】
1-メチル-N3-(3'-メチル-ビフェニル-4-イル)-1H-[1,2,4] トリアゾール-3,5-ジアミン トリフルオロ酢酸 (411C)
【化１７３】
2006528617.tif 000175
【０５３０】
オフホワイト色固体 (20 mg, 4 ％), LC/MS系B: Rt = 2.80分, m/z (ES+) = 280 ((M+H) C16H17N5), 1H NMR (DMSO-D6) 2.3 (3H, s), 3.45 (3H, s), 7.05 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (2H, m), 7.45-7.50 (4H, m), 9.2 (1H, br s)。
【０５３１】
ヒトクローン化5-HT2B受容体結合アッセイ
ヒトクローン化5-HT2B受容体に対する該化合物の結合アフィニティーを、以下のアッセイを用いて測定した。
【０５３２】
クローン化5-HT2B受容体を発現するCHO-K1細胞を、400μg/mlのG418、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、2.5μg/ml フンジゾンおよび 1％ ウシ胎仔血清を含有するUltra-CHO培地内に95/5％ O2/CO2、37℃で維持した。該細胞を、0.25％ トリプシンを使用して集め、800rpmで8分間遠心分離した。Dounceホモジナイザー（20ストローク）を使用して、1mM 二ナトリウムEDTAと1mM PMSFとを含有する450mM HEPESバッファー（pH 7）中で該細胞をホモジナイズした。該ホモジネートを2280rpm (1000g)、4℃で10分間遠心分離し、ついで上清をデカントにより取り出した。ペレットを前記のとおりに再ホモジナイズし、得られた上清を取り出し、既に得られたものと一緒にした。ついで、Sorvall遠心機を使用して、該上清溶液を18300rpm (40000g)、4℃で10分間遠心分離した。上清を取り出し、Ultra-turrax T25 Polytronを使用してペレットをpH 7.4の50mMバッファーに再懸濁させた後、前記のとおりに40000gで再び遠心分離した。この洗浄法を繰り返し、ついで該膜調製物を、使用するまで1mg/mlの濃度で-80℃で保存した。
【０５３３】
該膜を迅速に解凍し、Tris-HCl (50mM, pH 7.4)、アスコルビン酸 (0.1％) および塩化カルシウム (4mM)を含有するアッセイバッファーで希釈した。該膜をホモジナイズしてそれを再懸濁させた後、[3H]LSD (1nM)、パルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファー (50mM Tris、4mM 塩化カルシウムおよび0.1％ アスコルビン酸) および試験化合物 (1×10-10〜1×10-4M) を含有するアッセイウェルに10〜15μgの膜を加えた。100μM 5-HTの存在下で非特異的結合を測定した。37℃で30分間のインキュベーションの後、Brandel細胞収集装置を使用して、1％ ポリエチレンイミンに前浸漬されたGF-C および GF-Bフィルターの組合せで該アッセイ混合物を濾過し、50mM Tris-HClを使用して3回洗浄した。該フィルター上に残留した放射能を液体シンチレーション計数により測定した。各試験化合物について、[3H]LSDの結合を50％阻害する濃度を、曲線フィッティングソフトウェア (Prism)を使用して求めた。ついで、飽和結合研究から求めたKd値（平衡状態の受容体結合部位の50％を占拠するのに要したLSDの濃度）を使用して、以下の式により阻害解離定数（Ki）を計算した。
【数１】
2006528617.tif 000176
【０５３４】
結果をpKi値として後記表1に示す。このアプローチは、Kenakin, T.P. Pharmacologic analysis of drug-receptor interaction.  Raven Press, New York, 2nd Editionに記載のアプローチによるものである。
【０５３５】
ヒト 5-HT2Aおよび5-HT2C受容体結合アッセイ
ヒト5-HT2Aおよび5-HT2C受容体に対するリガンドの結合アフィニティーを、以下のアッセイを用いて測定した。ついでこれらの結果を用いて、5-HT2Aおよび5-HT2C受容体よりも5-HT2B受容体を優先する該試験化合物の選択性を測定した。
【０５３６】
クローン化ヒト5-HT2A受容体を発現するCHO-K1細胞からの膜調製物を入手した (Euroscreen)。該膜を迅速に解凍し、Tris-HCl (50mM, pH 7.7)を含有するアッセイバッファーで希釈した。該膜をホモジナイゼーションにより再懸濁させた後、[3H]ケタンセリン (1nM)、パルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファー (50mM Tris、pH 7.4) および試験化合物 (1×10-10〜1×10-4M) を含有するアッセイウェルに15μgの膜を加えた。100μM ミアンセリンの存在下で非特異的結合を測定した。37℃で15分間のインキュベーションの後、Brandel細胞収集装置を使用して、0.05％ Brijに前浸漬されたGF-C および GF-Bフィルターの組合せで該アッセイ混合物を濾過し、氷冷Tris-HClバッファー (50mM)を使用して3回洗浄した。該フィルター上に残留した放射能を液体シンチレーション計数により測定した。各試験化合物について、[3H]ケタンセリンの結合を50％阻害する濃度を、曲線フィッティングソフトウェア (Prism)を使用して求めた。ついで、飽和結合研究から求めたKd値（平衡状態の受容体結合部位の50％を占拠するのに要したケタンセリンの濃度）を使用して、以下の式により阻害解離定数（Ki）を計算した。
【数２】
2006528617.tif 000177
【０５３７】
クローン化ヒト5-HT2C受容体を発現するCHO-K1細胞からの膜調製物を入手した (Euroscreen)。該膜を迅速に解凍し、Tris-HCl (50mM, pH 7.7)、アスコルビン酸 (0.1％) およびパルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファーで希釈した。該膜をホモジナイゼーションにより再懸濁させた後、[3H]メスレルギン (mesulergine) (1nM)、パルギリン (10μM)を含有するアッセイバッファー (50mM Tris、pH 7.4および0.1％ アスコルビン酸) および試験化合物 (1×10-10〜1×10-4M) を含有するアッセイウェルに6μgの膜を加えた。100μM ミアンセリンの存在下で非特異的結合を測定した。37℃で30分間のインキュベーションの後、Brandel細胞収集装置を使用して、1％ ウシ血清アルブミンに前浸漬されたGF-C および GF-Bフィルターの組合せで該アッセイ混合物を濾過し、氷冷Tris-HClバッファー (50mM)を使用して3回洗浄した。該フィルター上に残留した放射能を液体シンチレーション計数により測定した。各試験化合物について、[3H]メスレルギンの結合を50％阻害する濃度を、曲線フィッティングソフトウェア (Prism)を使用して求めた。ついで、飽和結合研究から求めたKd値（平衡状態の受容体結合部位の50％を占拠するのに要したメスレルギンの濃度）を使用して、以下の式により阻害解離定数（Ki）を計算した。 
【数３】
2006528617.tif 000178
【０５３８】
結果をpKi値として後記表1に示す。 
【表１】
2006528617.tif 000179
【０５３９】
2006528617.tif 000180
【０５４０】
ヒトクローン化5-HT2B細胞に基づく機能アッセイ
次に、ヒトクローン化5-HT2B受容体を使用する、該受容体を遮断する化合物の能力を測定するためのin vitro機能アッセイを説明する。
【０５４１】
クローン化5-HT2B受容体を発現するCHO.K1細胞を、400μg/mlのG418、100U/ml ペニシリン、100μg/ml ストレプトマイシン、2.5μg/ml フンジゾンを含有するUltra-CHO培地内に95/5％ O2/CO2、37℃で維持した。細胞を播く際には、1％ ウシ胎仔血清で更に補足されたUltra-CHO培地を使用し、5時間後に除去した。細胞を、Costar 96ウェル白色・透明底プレート内で50,000細胞/ウェルの密度でプレーティングし、95/5％ O2/CO2、37℃で少なくとも24時間インキュベートした後、該アッセイを実施した。
【０５４２】
培地を該ウェルから除去し、200μlの4μM Fluo-4 AMを加え、これをWallace Victor 2Vワークステーションにおいて37℃で30分間インキュベートした。ついでFluo-4 AMを該ウェルから除去し、ついでそれを200μlのバッファー（カルシウム/マグネシウム/フェノールレッドを含有しないHBSS, 20mM HEPES, 1mM Ca2+, 1mM Mg2+, 2.5mM プロベネシド, pH 〜7.4）で洗浄し、180μlのバッファーまたは試験化合物を該ウェルに加え、30分間インキュベートした。535nmでの10個の0.1秒ベースライン値およびそれらに続く150個の値を得た後、Victor 2V注入器を使用して20μlの5-HTを注入した。
【０５４３】
すべての試験化合物は、10mMで100％ DMSO中でアリコート化し、50％ DMSOで1mMに希釈し、後の希釈は、バッファーを使用して行った。5-HTの希釈にもバッファーを使用した。データは、Microsoft ExcelおよびGraphPad Prismを使用して解析し、後者は、各化合物のS字形用量反応曲線を得るために使用した。5-HTの応答を50％阻害する化合物濃度を得（IC50 - M）、結果をpIC50として表3に示す。pIC50は測定IC50値の（底10の場合の）負のlogである。
【表２】
2006528617.tif 000181
【国際調査報告】
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