(57)【要約】本発明は、医薬製剤の有効成分として有用な式（Ｉ）（式中、Ｒ６はカルボキシまたはテトラゾリルを表す）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体に関する。本発明のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン類は、ＰＧＩ２アンタゴニスト活性を有し、ＰＧＩ２活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。そのような疾患には、以下のような泌尿器疾患または障害が含まれる：膀胱下閉塞、過活動膀胱、尿失禁、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定、膀胱容量の減少、頻繁な尿意、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、膀胱の反応亢進、前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、頻尿、夜尿症、尿意切迫、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症。本発明の化合物はまた、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、歯痛、月経前疼痛、内臓の疼痛、頭痛などを含むがこれらに限定されるわけではない、疼痛；低血圧；血友病および出血；および炎症の処置にも有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＰＧＩ２に関連するからである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：
【化１】
2006517211.tif 000061
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されている）、（Ｃ１−６）アルコキシ（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されている）、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、または、ヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する、３員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該０個ないし３個のヘテロ原子を有する３員ないし１０員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある３員ないし８員の飽和環、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該アリールおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、または、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す。
【請求項２】
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表し；
Ｒ１が、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、または、ヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する、３員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該０個ないし３個のヘテロ原子を有する３員ないし１０員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある３員ないし８員の飽和環、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該アリールおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニルおよびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、または、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項３】
式（Ｉ−ｉ）により表される、請求項１に記載のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：
【化２】
2006517211.tif 000062
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮを表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨＲ１４Ｒ１５、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、または、ヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該５員ないし１０員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和環、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよびヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、または、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す。
【請求項４】
式中、
Ｑ１がＮを表し；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が−ＯＲ１１を表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし７員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）を表す｛ここで、該５員ないし７員の飽和または不飽和環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Ｑ２がＮを表し；
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が−ＯＲ１１を表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）を表す｛ここで、該５員ないし１０員の飽和または不飽和環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項６】
式中、
Ｑ５およびＱ８が、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ６およびＱ７が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が−ＯＲ１１を表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）を表す｛ここで、該５員ないし１０員の飽和または不飽和環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項７】
式中、
Ｑ１がＮを表し；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項８】
式中、
Ｑ２がＮを表し；
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表し
［ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、または塩。
【請求項９】
式中、
Ｑ５およびＱ８が、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ６およびＱ７が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表し
［ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１０】
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該アリール、ヘテロアリール、（Ｃ５−７）シクロアルキル、および該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、または、フェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１１】
式中、
Ｑ１がＮを表し；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１２】
式中、
Ｑ２がＮを表し；
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、または塩。
【請求項１３】
式中、
Ｑ５およびＱ８が、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ６およびＱ７が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１４】
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１５】
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ（フェニル、シクロヘキシル、ピロリルまたはピペリジノにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、（Ｃ５−７）シクロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項３に記載の式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１６】
式（Ｉ−ｉｉ）により表される、請求項１に記載のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：
【化３】
2006517211.tif 000063
式中、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９およびＱ１０は、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１１は、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、またはヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該３員ないし１０員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか｛ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和環、または、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該アリールおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよびヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す。
【請求項１７】
式中、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９が、ＣＨを表し；
Ｑ１０がＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１１がＣＨ２、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および、（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキルまたはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が、水素を表し；
Ｒ４が、水素を表し；
Ｒ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
請求項１６に記載の式（Ｉ−ｉｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項１８】
式（Ｉ−ｉｉｉ）により表される、請求項１に記載のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩：
【化４】
2006517211.tif 000064
式中、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ１３およびＱ１４はＣＨを表し；
Ｑ１２は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１は、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキルまたはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３は、水素を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｒ５は、水素を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシを表す。
【請求項１９】
該誘導体が、以下の化合物：
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［（４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［６−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［４−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［４'−（３−メチルベンジルオキシ）ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［４'−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２,６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２,３−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３,５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［（４'−フェネチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；および、
２−｛［４'−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
からなる群から選択される、請求項１に記載のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩を有効成分として含む、医薬。
【請求項２１】
１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
該化合物、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの生理的に許容し得る塩が、ＰＧＩ２アンタゴニストである、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２３】
泌尿器系障害または疾患の予防および／または処置のための、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２４】
疼痛の予防および／または処置のための、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２５】
低血圧の予防および／または処置のための、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２６】
血友病および出血の予防および／または処置のための、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２７】
炎症の予防および／または処置のための、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２８】
泌尿器系障害の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＰＧＩ２アンタゴニスト的に有効な量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与することによる、ヒトおよび動物における泌尿器系障害の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、医薬製剤の有効成分として有用なアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体に関する。本発明のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体は、ＰＧＩ２［プロスタグランジンＩ２、プロスタサイクリン］アンタゴニスト活性を有し、ＰＧＩ２活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる。
【０００２】
より具体的には、本発明のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体は、泌尿器科の疾患または障害の処置および予防に有用である。
【０００３】
本発明の化合物はまた、疼痛；低血圧；血友病および出血；炎症；アレルギーまたは喘息に起因する呼吸状態の処置にも有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＰＧＩ２に関するからである。
【０００４】
背景技術
プロスタグランジン類（またはプロスタノイド類、ＰＧ類）は、膜のリン脂質から生成される生体活性脂質性介在物質の一群である。それらは、３個、４個または５個の二重結合を含む炭素２０個の必須脂肪酸から形成され、シクロペンタン環を有する。それらはシクロペンタン環構造によって６個の主要なクラス（Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨまたはＩ）に分類される。それらの主要なクラスは、それらの脂肪酸前駆体を反映して、添え字１、２または３によりさらに細分される。ＰＧＩ２は、プロスタノイド類の一員であり、二重環構造を有し、アラキドン酸から誘導される。ＰＧＩ２の受容体は、ＩＰと呼ばれる７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体である。ＩＰは、少なくともＧｓ型Ｇタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼおよびホスホリパーゼＣを活性化する。ＩＰの発現は、大動脈、冠／肺／大脳動脈、血小板、肺および後根神経節並びにいくつかの他の組織で明らかにされている。
【０００５】
血管に対するＰＧＩ２のよく知られている作用の１つは、血管拡張および低血圧を引き起こすことである。特に虚血性ショックにおいて、ＰＧＩ２が産生され、全身的低血圧の誘導に関与する（G.D. Bottoms et al, Am J Vet Res 1982, 43(6), 999-1002）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、虚血性ショックに関連する低血圧を防止し得る。
【０００６】
他のＰＧＩ２の周知作用は、血小板に対する凝集の抑制である。ＩＰ受容体ノックアウトマウスでは、ＦｅＣｌ３に誘導される血栓形成が、野生型マウスのものと比較して高まった（T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678- 682.）。このことは、血小板阻害におけるＩＰ受容体の関与を裏付けている。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、血小板活性化を高め、限定されるわけではないが、血友病や出血などの過剰失血を抑制し得る。
【０００７】
ＰＧＩ２はまた、炎症に関与する。炎症組織では、プロスタグランジン類を含む様々な炎症介在物質が産生される。ＰＧＩ２も生成され、血管拡張を誘導して血流を増加させる。これは、炎症領域における血管透過性、浮腫形成および白血球炎症を高める (T. Murata et al, Nature 1997, 388, 678- 682.）。従って、ＰＧＩ２受容体アンタゴニストは、炎症の処置に効能があり得る。
【０００８】
ＰＧＩ２は、呼吸器のアレルギーまたは喘息の病因に関与し得る。それは自然に生成され、ヒトの肺における主要なプロスタグランジンであり、適切な抗原攻撃はＰＧＩ２産生を増加させる（E.S. Schulman et al, J Appl Physiol 1982, 53(3), 589-595.）。従って、ＩＰ受容体アンタゴニストは、これらの呼吸器疾患の処置に有用であり得る。
【０００９】
加えて、痛覚過敏の誘導におけるＩＰ受容体のある重要な役割が、ＩＰ受容体ノックアウトマウスにより明確に示された（T. Murata et al., Nature 1997, 388, 678 682.）。酢酸の腹腔注射は、ＰＧＩ２の産生を誘導した。このＰＧＩ２は、感覚神経のＩＰ受容体に結合すると考えられる。ＩＰ受容体は、アデニル酸シクラーゼとホスホリパーゼＣの両方の活性化と共役するので、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）が活性化される。ＰＫＡおよびＰＫＣは、ＶＲ１、Ｐ２Ｘ３およびＴＴＸ−Ｒなどの感覚神経上のイオンチャネルを調節することが知られている。結果として、ＰＧＩ２は、感覚神経を鋭敏化し、神経伝達物質の放出を高める。故に、酢酸注射は、マウスに侵害受容反応（もがき）を誘導する。この酢酸に誘導されるもがきは、ＰＧＩ２受容体無発現マウスにおいて、インドメタシン処置野生型マウスと同レベルに、大幅に減少した。いくつかの他の齧歯類におけるインビボの痛覚過敏研究およびインビトロの研究は、ＰＧＩ２が痛覚過敏の誘導に主要な役割を果たすこと、およびＰＧＩ２が感覚神経の重要な調節物質として作用することを、さらに支持する（K. Bley et al, Trends in Pharmacological Sciences 1998, 19(4), 141-147.）。従って、ＰＧＩ２受容体アンタゴニストは、疼痛の処置に有用であり得る。
【００１０】
感覚神経は、疼痛の知覚のみならず、膀胱膨満の知覚においても非常に重要な役割を果たす。正常な対象では、Ａデルタ感覚線維が膀胱膨満の知覚に主要な役割を果たすと考えられている。しかしながら、限定されるわけではないが、脊椎損傷、膀胱炎、パーキンソン病、多発性硬化症、過去の脳血管の事故および前立腺肥大症（ＢＰＨ）に起因する膀胱下閉塞（bladder outlet obstruction；ＢＯＯ）による過活動膀胱の病状では、Ｃ線維感覚神経の感度が上方調節され、下部尿路症状の誘導に寄与する。カプサイシンまたはその強力な類似体であるレシニフェラトキシンは、両方とも膀胱を神経支配しているＶＲ１陽性Ｃ線維求心性神経を脱感作させるが、それらの膀胱内注射による過活動膀胱患者の処置は、いくつかの治験で有効であると示された（C. Silva et al, Eur Urol. 2000, 38(4), 444-452.）。従って、Ｃ線維感覚神経は、過活動膀胱の病理に重要な役割を果たす。ＰＧＩ２は、膀胱で局所的に生成され、ヒト膀胱から放出される主要なプロスタグランジンである。ウサギのＢＯＯモデルでは、安定なＰＧＩ２代謝物がＢＯＯ膀胱で増加すると報告された（JM. Masick et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001, 66(3), 211-219.）。故に、疾患膀胱由来のＰＧＩ２は、Ｃ線維感覚神経を鋭敏化し、結果的に、過活動膀胱の症状を誘導し得る。従って、ＰＧＩ２受容体アンタゴニストは、過活動膀胱および関連泌尿器障害の処置に有用であると期待される。
【００１１】
ＷＯ９８／４４７９７は、一般式：
【化１】
2006517211.tif 000002
で表されるインテグリンアンタゴニストおよびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を開示している。
【００１２】
ＥＰ−Ａ−２２０１１８は、一般式：
【化２】
2006517211.tif 000003
で表される、皮膚、呼吸器および眼症状の処置を意図した医薬組成物を開示している。
【００１３】
ＷＯ００／４３３６９は、一般式：
【化３】
2006517211.tif 000004
式中、Ｒ３４は、置換されていることもあるアルキル、置換されていることもあるアリールまたは置換されていることもあるヘテロアリールである、
で表される、免疫または炎症性障害の処置を意図した医薬組成物を開示している。
【００１４】
ＷＯ９９３６３９３は、一般式：
【化４】
2006517211.tif 000005
式中、Ｗａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒｂは置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒｃは置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロ環である、
で表される、α４介在性細胞接着に起因する症状の処置を意図した化合物および医薬組成物を開示している。
【００１５】
効果的なＰＧＩ２アンタゴニスト活性を有し、ＰＧＩ２活性に関連する疾患の予防および処置に使用できる化合物の開発が望まれてきた。
【００１６】
発明の要旨
アリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体の化学修飾に関する大規模な研究の結果、本発明者らは、本発明に関する構造の化合物が、予想外に優れたＰＧＩ２および／またはアンタゴニスト活性を有することを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成された。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）の新規アリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供するものである：
【化５】
2006517211.tif 000006
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、（Ｃ１−６）アルコキシ（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、または、ヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する、３員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該０個ないし３個のヘテロ原子を有する３員ないし１０員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または、（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある３員ないし８員の飽和環、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該アリールおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、または、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、または、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す。
【００１８】
本発明の化合物は、驚くべきことに、優れたＰＧＩ２アンタゴニスト活性を示す。従って、それらは、ＰＧＩ２関連疾患の処置に有用であり得る医薬または医学用組成物を産生するのに適する。
【００１９】
さらに驚くべきことに、本発明のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体は、ＰＧＩ２に拮抗するので、泌尿器疾患または障害の処置および予防に有用である。
【００２０】
本発明の化合物は、泌尿器疾患または障害の処置にも有用である。そのような疾患または障害には、膀胱下閉塞、過活動膀胱、尿失禁、排尿筋反射亢進、排尿筋不安定、膀胱容量の減少、頻繁な尿意（frequency of micturition）、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁、膀胱の反応亢進、前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、頻尿（urinary frequency）、夜尿症、尿意切迫（urinary urgency）、骨盤過敏症（pelvic hypersensitivity）、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎または特発性膀胱過敏症（idiophatic bladder hypersensitivity）が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物はまた、炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、歯痛、月経前疼痛、内臓の疼痛、頭痛などを含むがこれらに限定されるわけではない、疼痛；低血圧；血友病および出血；炎症；アレルギーまたは喘息に起因する呼吸状態の処置に有用である。なぜなら、これらの疾患も、ＰＧＩ２に関連するからである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のなお他の実施態様は、式中、Ａｒ１およびＡｒ２が、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、イミダゾリルまたはピラゾリルを表すものである。
【００２３】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供する：
【化６】
2006517211.tif 000007
式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は、独立して、ＣＨ、ＣＲ７またはＮを表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨＲ１４Ｒ１５、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、またはヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし７員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該５員ないし７員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和環、またはフェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、（Ｃ１−６）アルキル（ヒドロキシ、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニルおよび、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、または、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環を表し
［ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニル、および、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、または、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す。
【００２４】
式（Ｉ−ｉ）の化合物のなお他の実施態様は、式中：
Ｑ１がＮを表し；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が−ＯＲ１１を表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし７員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）を表す｛ここで、該５員ないし７員の飽和または不飽和環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００２５】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ２がＮを表し；
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が−ＯＲ１１を表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし７員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）を表す｛ここで、該５員ないし７員の飽和または不飽和環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００２６】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ５およびＱ８が、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ６およびＱ７が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が−ＯＲ１１を表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する５員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）を表す｛ここで、該５員ないし１０員の飽和または不飽和環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００２７】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ１がＮを表し；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
ものである。
【００２８】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ２がＮを表し；
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表し
［ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素を表し；そして、
Ｒ６はカルボキシを表す、
ものである。
【００２９】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ５およびＱ８が、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ６およびＱ７が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキルを表し
［ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
ものである。
【００３０】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはアリールオキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該アリール、ヘテロアリール、（Ｃ５−７）シクロアルキル、および該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）、および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００３１】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ１がＮを表し；
Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよびフェノキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００３２】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ２がＮを表し；
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００３３】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ５およびＱ８が、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ６およびＱ７が、独立してＣＨを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００３４】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキル、またはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００３５】
式（Ｉ−ｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８が、独立してＣＨまたはＣＲ７を表し
［ここで、Ｒ７は、フルオロ、クロロ、ブロモまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表す］；
Ｒ１が、（Ｃ１−４）アルコキシ（フェニル、シクロヘキシル、ピロリルまたはピペリジノにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、（Ｃ５−７）シクロアルキルまたはフェニルを表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、水素を表し；そして、
Ｒ６が、カルボキシを表す、
ものである。
【００３６】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供する：
【化７】
2006517211.tif 000008
式中、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ９およびＱ１０は、独立してＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１１は、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ１は、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、アリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレン、またはヘテロアリール置換（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｓ、ＯおよびＮからなる群から選択される０個ないし３個のヘテロ原子を有する３員ないし１０員の飽和または不飽和環により置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表し｛ここで、該３員ないし１０員の飽和または不飽和環、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか、または、
Ｒ１２およびＲ１３は、窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮＨにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和複素環式環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（アリール、ヘテロアリール、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシにより置換されていることもある）、（Ｃ２−６）アルケニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）または（Ｃ２−６）アルキニル（アリールまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）を表すか｛ここで、該アリールおよび該アリールオキシのアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝、または、
Ｒ１４およびＲ１５は、ＣＨと一緒になって、ＮＨまたはＯにより中断されていることもある５員ないし７員の飽和環、または、フェニル（ヒドロキシ、ハロゲンまたは（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていることもある）を形成する］；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アリール、Ｏ、ＮおよびＳの群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環、または（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し
［ここで、該アリールおよびヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、フェニルおよびＯ、ＮおよびＳの群から選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロ芳香環からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｛ここで、該フェニルおよび５員または６員のヘテロ芳香環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびＮ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある｝］；
Ｒ３は水素を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、シアノまたは（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）を表し；そして、
Ｒ６は、カルボキシまたはテトラゾリルを表す。
【００３７】
式（Ｉ−ｉｉ）の化合物の他の実施態様は、式中：
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８およびＱ９が、ＣＨを表し；
Ｑ１０がＣＨまたはＮを表し；
Ｑ１１がＣＨ２、ＮＨまたはＯを表し；
Ｒ１が、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキルまたはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；そして、
Ｒ６がカルボキシを表す、
ものである。
【００３８】
他の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ｉｉｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体、その互変体もしくは立体異性体、またはそれらの塩を提供する：
【化８】
2006517211.tif 000009
式中、
Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｑ８、Ｑ１３およびＱ１４はＣＨを表し；
Ｑ１２は、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを表し；
Ｒ１は、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルキレンまたはフェノキシ（Ｃ１−６）アルキレンを表し
［ここで、該フェニルおよび該フェノキシのフェニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、（Ｃ１−６）アルキル（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）および（Ｃ１−６）アルコキシ（モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲンにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある］；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ５−７）シクロアルキルまたはフェニル（ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノおよびフェニル（ハロゲン、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていることもある）からなる群から選択される１個ないし３個の置換基を有することもある）を表し；
Ｒ３は水素を表し；
Ｒ４は水素を表し；
Ｒ５は水素を表し；そして、
Ｒ６はカルボキシを表す。
【００３９】
より好ましくは、該式（Ｉ）のアリールまたはヘテロアリールアミドアルカン誘導体は、以下からなる群から選択される：
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［（４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［６−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［４−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［４'−（３−メチルベンジルオキシ）ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸；
２−｛［４'−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２,６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２,３−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３,５−ジメトキシ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（２−メチル−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−｛［４'−（３−ニトロ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［（４'−フェネチルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；および、
２−｛［４'−（３−アミノ−ベンジルオキシ）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸。
【００４０】
さらに、本発明は、上記の化合物の１つおよび場合により医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬を提供する。
【００４１】
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアミドおよびアルカノイルアミノ中の「アルコ（アルカ）」および「アルキル」は、一般的に１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、そして特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００４２】
アルコキシは、例示的に、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００４３】
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノ基を表し、例示的に、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシル−アミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
【００４４】
アリール自体は、一般的に６個ないし１４個の炭素原子を有する単環式ないし三環式の芳香族性炭素環式基を表し、例示的に、そして好ましくは、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルを表す。
【００４５】
ヘテロアリールは、一般的に５個ないし１０個、そして好ましくは５個または６個の環原子を有し、５個まで、好ましくは４個までのＳ、ＯおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の基を表し、例示的に、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルを表す。
【００４６】
５員または６員のヘテロ芳香環は、例示的に、そして好ましくは、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、１,２,４−トリアジンおよび１,３,５−トリアジンを表す。
【００４７】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを表す。
【００４８】
本発明の実施態様
本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるわけではないが、様々な既知方法を組み合わせることにより製造できる。いくつかの実施態様では、出発物質または中間体として使用される化合物のアミノ基、カルボキシル基およびヒドロキシル基などの１またはそれ以上の置換基は、当業者に知られる保護基により保護されるのが有利である。保護基の例は、"Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition)" by Greene and Wuts, John Wiley and Sons, New York 1999 に記載されている。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、限定されるわけではないが、下記の方法［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］または［Ｄ］により製造できる。
方法［Ａ］
【化９】
2006517211.tif 000010
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）と、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１は、上記定義と同じであり、Ｘは、ヒドロキシまたはその塩、ハロゲンなどを表す）の反応により得ることができる。
【００５０】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などのアミド類；１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）などの尿素類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００５１】
この反応は、例えばピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で有利に実施でき、また、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド類；１,１'−カルボニルジ（１,３−イミダゾール）（ＣＤＩ）および１,１'−カルボニルジ（１,２,４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのカルボニルジアゾール類などを含むカップリング剤を使用して有利に実施できる。
【００５２】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約０℃ないし５０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているか、既知技法の使用により製造できる。
【００５３】
方法［Ｂ］
【化１０】
2006517211.tif 000011
【００５４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、２段階で得ることができる；
段階Ｂ−１：式（Ｖ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じであり、Ｌは、例えば、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲン原子；および、例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなどのＣ１−４アルキルスルホニルオキシ基などを含む脱離基を表す）は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ、Ａｒ１およびＬは、上記定義と同じである）を、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）と、式（Ｉ）の化合物の製造のために方法［Ａ］に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００５５】
段階Ｂ−２：式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）を、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａｒ２およびＲ１は、上記定義と同じであり、Ｍは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリル（di-methoxy boryl）などの有機ボラン基；トリブチルスタンニルなどの有機スタンニル基などを含む金属の基を表す）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下で反応させることにより得ることができる。
【００５６】
この反応は、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウムなどを含む塩基の存在下で有利に実施できる。
【００５７】
この反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００５８】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約０℃ないし１２０℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、既知技法の使用により製造できる。
【００５９】
方法［Ｃ］
【化１１】
2006517211.tif 000012
【００６０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、２段階で得ることができる；
段階Ｃ−１：式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｍ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ａｒ１およびＭは、上記定義と同じである）を、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）と、式（Ｉ）の化合物の製造のために方法［Ａ］に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００６１】
段階Ｃ−２：式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｍ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記定義と同じである）を、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｌ、Ａｒ２およびＲ１は、上記定義と同じである）と、式（Ｉ）の化合物の製造のために方法［Ｂ］の段階Ｂ−２に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００６２】
式（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、既知技法の使用により製造できる。
【００６３】
方法［Ｄ］
【化１２】
2006517211.tif 000013
式（Ｉ'）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義と同じである）は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記定義と同じであり、ＹはＣ１−６アルキルを表す）の加水分解により得ることができる。
【００６４】
この反応は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；などを含む塩基の存在下で、有利に実施できる。
【００６５】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；水などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００６６】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約２０℃ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
式（Ｘ）の化合物は、方法［Ａ］、［Ｂ］または［Ｃ］の使用により製造できるが、これらに限定されるわけではない。
【００６７】
中間体の製造
式（ＩＩＩ'）の製造
方法［Ｅ］
式（ＩＩＩ'）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１は、上記定義と同じであり、Ｘ'は、ヒドロキシまたはその塩形態を表す）は、以下の操作により製造できるが、これに限定されるわけではない。
【化１３】
2006517211.tif 000014
【００６８】
段階Ｅ−１：式（ＸＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ１は、上記定義と同じであり、Ｍは、例えば、ボロン酸およびジ−メトキシボリルなどの有機ボラン基；トリブチルスタンニルなどの有機スタンニル基などを含む金属の基を表し、ＹはＣ１−６アルキルを表す）は、式（ＸＩ−ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１およびＹは、上記定義と同じである）と、有機ボランまたは有機スズ（例えば、塩化トリブチルスズ、塩化トリメチルスズなど）などの適する有機金属試薬の反応により得ることができる。
【００６９】
この反応は、例えば、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシルアジド、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなどを含む塩基の存在下で有利に実施できる。
【００７０】
この反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびエチルベンゼンなどの芳香族性炭化水素類；ヘキサン、へプタンおよびオクタンを含む脂肪族炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００７１】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約−１００℃ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし２４時間実行し得る。
【００７２】
段階Ｅ−２：式（ＸＩ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＹは、上記定義と同じである）は、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＬは、上記定義と同じである）を、式（ＸＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、ＹおよびＭは、上記定義と同じである）と、式（Ｉ）の化合物の製造のために方法［Ｂ］の段階Ｂ−２に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００７３】
段階Ｅ−１'：式（ＸＩ−ｉｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＭは、上記定義と同じである）は、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＬは、上記定義と同じである）を、式（ＸＩ−ｉｉ）の化合物の製造のために方法［Ｅ］の段階Ｅ−１に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００７４】
段階Ｅ−２'：式（ＸＩ）化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＹは、上記定義と同じである）は、式（ＸＩ−ｉｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＭは、上記定義と同じである）を、式（ＸＩ−ｉｖ）の化合物（式中、Ａｒ１、ＬおよびＹは、上記定義と同じである）と、式（Ｉ）の化合物の製造のために方法［Ｂ］の段階Ｂ−２に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００７５】
段階Ｅ−３：式（ＩＩＩ'）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＸ'は、上記定義と同じである）は、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＹは、上記定義と同じである）を、式（Ｉ'）の化合物の製造のために方法［Ｄ］に記載したやり方と同じように反応させることにより得ることができる。
【００７６】
式（ＸＩ−ｉ）および（ＸＩ−ｉｖ）の化合物は、市販されているか、または、既知技法の使用により製造できる。
【００７７】
式（ＩＩＩ''）の製造
方法［Ｆ］
式（ＩＩＩ''）の化合物（式中、Ａｒ２およびＲ１は、上記定義と同じであり、ＹはＣ１−６アルキルを表し、ＱはＯまたはＮＨを表す）は、２段階で製造できるがこれに限定されるわけではない。
【化１４】
2006517211.tif 000015
【００７８】
段階Ｆ−１：式（ＸＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＹは、上記定義と同じである）は、式（ＸＩＩ−ｉ）の化合物（式中、Ａｒ２およびＲ１は、上記定義と同じである）と、式（ＸＩＩ−ｉｉｉ）の化合物（式中、Ｙは、上記定義と同じである）の反応により得ることができる。
【００７９】
この反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００８０】
この反応は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、トリエチルアミン、水素化ナトリウムなどを含む塩基の存在下で有利に実施できる。
【００８１】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約０℃ないし１２０℃である。
この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００８２】
段階Ｆ−２：式（ＩＩＩ''）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１、ＹおよびＱは、上記定義と同じである）は、式（ＸＩＩ−ｉｉ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｒ１およびＹは、上記定義と同じである）と、式（ＸＩＩ−ｉｖ）の化合物（式中、Ｑは、上記定義と同じである）の反応により得ることができる。
【００８３】
この反応は、例えば、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族性炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類などを含む溶媒中で実施し得る。場合により、上記列挙したものから選択される２またはそれ以上の溶媒を混合し、使用できる。
【００８４】
反応温度は、反応させようとする化合物に応じて、場合により設定できる。反応温度は、通常、限定されるわけではないが、約２０℃ないし１００℃である。この反応は、通常、３０分間ないし４８時間、好ましくは１ないし１０時間実行し得る。
【００８５】
式（ＸＩＩ−ｉ）、（ＸＩＩ−ｉｉｉ）および（ＸＩＩ−ｉｖ）の化合物は、市販されているか、または既知技法の使用により製造できる。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が構造中に不斉炭素を有するとき、それらの光学活性化合物およびラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物の典型的な塩には、本発明の化合物と、無機もしくは有機酸、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が含まれる。かかる塩は、順に、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。
【００８８】
塩を形成する酸には、限定ではないが、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、および、限定ではないが、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸が含まれる。
【００８９】
塩基付加塩には、限定ではないが、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基、および、限定ではないが、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの有機塩基から誘導されるものが含まれる。無機塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００９０】
本発明の化合物またはそれらの塩は、その置換基に応じて、修飾されて低級アルキルエステル類または既知の他のエステル類；および／または水和物または他の溶媒和物を形成し得る。これらのエステル類、水和物および溶媒和物は、本発明の範囲に包含される。
【００９１】
本発明の化合物は、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤、並びに乳剤などの経口形態で、投与し得る。それらは、限定ではないが、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内などの非経腸形態でも投与し得、このことは医薬分野の当業者に周知である。本発明の化合物は、適する鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で、または、当業者に周知の経皮送達系を使用して経皮経路で、投与できる。
【００９２】
本発明の化合物を使用する投薬法は、限定ではないが、年齢、体重、性別および受容者の健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、用いる投薬形、用いる特定の化合物およびその塩を含む様々な要因を考慮して、当業者により選択される。
【００９３】
本発明の化合物は、好ましくは、投与に先立ち、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される。賦形剤は、限定ではないが、担体、希釈剤、着香剤、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料などの不活性物質である。
【００９４】
本発明のさらに他の実施態様は、本発明の化合物および１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤を含む医薬製剤である。賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、その受容者に有害ではないものである。本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明の化合物を、１またはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤と一緒に合わせることにより製造する。本発明の組成物の作成では、有効成分を希釈剤と混合するか、または、カプセル、小袋（sachet）、紙または他の容器の形態であり得る担体中に封入し得る。担体は、希釈剤として働き得、固体、半固体または媒体として作用する液体物質であってよく、または、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装粉末剤の形態であり得る。
【００９５】
経口投与のために、有効成分を、限定ではないが、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなどの経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、限定ではないが、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸などの崩壊剤；および、場合により、例えば、限定ではないが、ゼラチン、天然糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などの結合剤；および、場合により、例えば、限定ではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなどの潤滑剤と一緒に、合わせ得る。
【００９６】
粉末形態では、担体は、細分された固体であり得、それは、細分された有効成分と混合される。有効成分を、結合特性を有する担体と適する割合で混合し、錠剤を製造するのに望ましい形と大きさに成形し得る。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適する固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋およびココアバターである。
【００９７】
滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容し得る担体中に、溶解または懸濁させることができる。
【００９８】
有効成分は、例えば、水性プロピレングリコールなどの適する有機溶媒に溶解させることもできる。他の組成物は、細分された有効成分を水性デンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適する油に分散させることにより作成できる。
【００９９】
製剤は、単位剤形であり得る。それは、ヒトまたは他の哺乳動物への投与に適する単位用量を含有する、物理的に分離した単位である。単位剤形は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または数個のカプセル剤もしくは錠剤であり得る。「単位用量」は、１またはそれ以上の賦形剤と共同して所望の治療効果を奏するように算出された、本発明の活性化合物の予め定められた量である。単位用量中の有効成分の量は、関係する特定の処置に従って、約０.１ないし約１０００ミリグラムまたはそれ以上で変動し得るか、またはそれに合わせ得る。
【０１００】
指定された効果のために使用されるとき、本発明の典型的な経口用量は、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.１ｍｇ／ｋｇ／日ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、約０.５ｍｇ／ｋｇ／日ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。非経腸投与の場合、約０.００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０.０１ｍｇ／ｋｇ／日ないし１ｍｇ／ｋｇ／日の量を投与するのが有利であると一般的に明らかにされた。本発明の化合物は、一日量を一回で投与してもよく、または、総一日量を、一日に２回、３回、またはそれ以上の回数に分割した用量で投与してもよい。送達が経皮形態である場合、当然、投与は継続的である。
【０１０１】
実施例
本発明を実施例の形態で以下に詳細に記載するが、それらは決して本発明の境界および限界を定義するものと解釈されるべきではない。
下記実施例では、断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関する。
【０１０２】
融点は無補正である。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のデータは、Shimadzu Phenomenex ODS カラム（４.６ｍｍ Ｘ ３０ｍｍ）を備えた Micromass Platform LC で記録し、アセトニトリル−水（９：１ないし１：９）の混合物を、流速１ｍｌ／分で流した。質量分析は、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法（micromass Platform LC）を使用して得た。ＴＬＣは、予め被覆したシリカゲルプレート（Merck silica gel 60 F-254) 上で実施した。シリカゲル（WAKO-gel C-200（７５−１５０μｍ））を、全てのカラムクロマトグラフィー分離に使用した。全化学物質は試薬等級であり、Sigma-Aldrich、和光純薬株式会社、英国、東京化成工業株式会社、日本、ナカライテスク株式会社、渡辺化学工業株式会社、Maybridge plc、Lancaster Synthesis Ltd.、英国、Merck KgaA、ドイツ、Kanto Chemical Co., Ltd.から購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker DRX-300 (1Hに300 MHz) 分光計または Brucker 500 UltraShieled（商標）(1Hに500 MHz）のいずれかを使用して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をゼロｐｐｍでの内部標準として、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示し、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、各々、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線および幅広（broad）を意味する。質量決定は、MAT95 (Finnigan MAT）により実施した。
【０１０３】
本化合物の効果を、以下のアッセイおよび薬理試験により調べた。
［ＨＥＬ細胞への［３Ｈ］−イロプロスト結合の測定］（アッセイ１）
ヒト赤白血病細胞株ＨＥＬ９２.１.７は、American Type Culture Correction から購入し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭグルタミン、４.５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Gibco BRL）で、加湿５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で維持した。細胞を遠心分離により回収し、結合アッセイ緩衝液（ＢＡＢ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７.５））で洗浄した。細胞を６.２５ｘ１０６細胞／ｍｌの密度でＢＡＢに懸濁し、１００万個の細胞を含む細胞懸濁液のアリコート１６０μｌを、９６ウェルプレート（Falcon）のウェルに入れた。次いで、２０μｌの、１％ＤＭＳＯを含むＢＡＢで希釈した化合物溶液、１００μＭイロプロスト（非特異的結合用）、または緩衝液単独（総結合）を添加した。最後に、別量の［３Ｈ］−イロプロスト（０.０２μＣｉ、０.５−１ｐｍｏｌ）含有ＢＡＢ２０μｌを添加し、室温で３０分間、穏やかに震盪しながらインキュベートした。次いで、ＧＦ／Ｃガラスフィルター（Millipore）を有するマルチスクリーンプレートのウェルに細胞懸濁液を移し、細胞を回収した。細胞を氷冷ＢＡＢ２００μｌで２回洗浄し、プレートを５５℃で３０分間維持し、フィルターを乾燥させた。ウェル中のフィルターを、計測チューブに打ち出し、Ultima Gold XR (Packard) ２ｍｌを添加した。フィルターの［３Ｈ］−放射活性を、液体シンチレーションカウンター（Beckman, USA）で測定した。
【０１０４】
［ＨＥＬ細胞におけるイロプロスト誘導ｃＡＭＰ産生アッセイ］（アッセイ２）
ＨＥＬ細胞を遠心分離により回収し、ｃＡＭＰアッセイ緩衝液（ＣＡＢ：ハンクス平衡塩溶液、１７ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０.１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭ ＩＢＭＸ、０.４％ＤＭＳＯおよび１ｍＭ Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（ｐＨ７.４））で洗浄した。細胞を２.５ｘ１０５細胞／ｍｌの密度でＣＡＢに懸濁し、細胞懸濁液アリコート８０μｌ中の２万個の細胞を、９６ウェルプレート（Falcon）のウェルに入れた。次いで、１０μｌの１％ＤＭＳＯを含むＣＡＢで希釈した化合物溶液または緩衝液単独を添加した。プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、別量の１０μｌの１００ｎＭイロプロスト含有ＣＡＢまたは緩衝液単独を添加し、さらに３７℃で３０分間インキュベートした。ウェル中のｃＡＭＰ含量をｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Applied Biosystems, USA）で測定した。
【０１０５】
［麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮の測定］
（１）動物
雌の Sprague-Dawley ラット（２００〜２５０ｇ／日本チャールズ・リバー）を使用した。
（２）麻酔ラットにおける周期的膀胱収縮
１.２５ｇ／ｋｇのウレタン（Sigma）の腹腔内投与により、ラットを麻酔した。気管をポリエチレンチューブ（ＨＩＢＩＫＩ、８番）でカニューレ挿管し、呼吸を容易にした；試験化合物の静脈内投与のために、カニューレ（BECTON DICKINSON, PE-50）を左大腿静脈に設置した。正中切開により腹部を切開し、両尿管を切断した後、水を満たしたバルーン（容量約１ｍｌ）を、膀胱円蓋部の頂上を通して挿入した。バルーンを、ポリグラフの圧力変換器に接続した。膀胱内圧を約１５ｃｍＨ２Ｏに高めることにより、周期的膀胱収縮を誘起した。周期的膀胱収縮が安定した後、試験化合物を静脈内投与した。周期的膀胱収縮の消失時間および振幅を測定することにより、活性を評価した。膀胱収縮の振幅に対する効果を、消失が回復した後のその振幅のパーセント抑制として表現した。実験値を平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.として表現した。試験化合物が介在する周期的膀胱収縮の阻害を、スチューデントのｔ検定を使用して評価した。５％より小さい確率水準を、有意差と認めた。
【０１０６】
ＰＧＩ２受容体結合／ｃＡＭＰの結果を、下記の実施例および実施例の表に示す。データは、固相合成により得られたままの化合物に対応し、従って純度レベル約４０ないし９０％のものに対応する。実用的な理由から、化合物を以下の通りに３つの活性等級にグループ分けする：
インビトロ活性等級＝Ａ＜０.１μＭ＜Ｂ＜１μＭ＜Ｃ
本発明の化合物はまた、インビボアッセイにおいて、優れた選択性と強い活性を示す。
【０１０７】
出発化合物の製造方法
［出発化合物１Ａ］
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−３−オキソプロペン−１−オレエート
【化１５】
2006517211.tif 000016
【０１０８】
アセトン（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシアセトフェノン（１３.３ｇ、９７.７ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（１４.８ｇ、１３.５ｍｌ、１１７.２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１９.０ｇ、１２７.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０.２ｇ、１４６.５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化し、１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン（１５.３ｇ、６９％）を無色固体として得た。
【０１０９】
次に、トルエン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０.７０７ｇ、油中６０％、１７.７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、蓚酸ジメチルエステル（１.５６６ｇ、１３.２６ｍｍｏｌ）、続いて１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン（２.０００ｇ、８.８３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水および酢酸エチルで数回洗浄し、減圧下で乾燥させ、ナトリウム３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−３−オキソプロペン−１−オレエート（３.０５０ｇ、定量的）を、淡黄色固体として得た。
【０１１０】
実施例１−１：
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１６】
2006517211.tif 000017
ナトリウム３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−３−オキソプロペン−１−オレエート（出発化合物１Ａ）（０.５００ｇ、１.４９６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一塩酸塩（０.３３０ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を、還流で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、５０％メタノール／水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０.３２４ｇ、７０％）を無色固体として得た。
【０１１１】
リチウム５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１７】
2006517211.tif 000018
メタノール（１.５ｍＬ）、水（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０.３１０ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０.１１８ｇ、２.８１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、エーテルおよび水で連続的に洗浄し、減圧下で乾燥させ、リチウム５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０.１９１ｇ、６３％）を無色固体として得た。
【０１１２】
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化１８】
2006517211.tif 000019
リチウム５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０.０８０ｇ、０.２６６ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０.０６９ｇ、０.３２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０５４ｇ、０.４００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０４５ｍｌ、０.３２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０７７ｇ、０.４００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.１０９ｇ、９０％）を無色固体として得た。
【０１１３】
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸
【化１９】
2006517211.tif 000020
メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０８４ｇ、０.１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０.０２２ｇ、０.５２４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間継続した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテルで洗浄した。分離した水相を、１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールおよびジイソプロピルエーテルから再結晶化し、２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸（０.０６０ｇ、７７％）を無色固体として得た。
融点：１９６−２００℃
分子量：４４１.４９
質量分析：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.13 (1H, br), 3.19 (1H, dd, J = 4.9, 13.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 8.2, 13.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, br), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 4.4, 8.7, 8.8 Hz), 7.26 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, br), 12.94 (1H, br), 13.47 (1H, br). 
【０１１４】
実施例１−２：
５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2006517211.tif 000021
ナトリウム３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メトキシカルボニル−３−オキソプロペン−１−オレエート（出発化合物１Ａ）（０.５００ｇ、１.４９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアンモニウムクロリド（０.５２０ｇ、７.４７８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を還流で５時間撹拌した。混合物を室温に放冷した後、針状結晶が形成された。混合物を水（約３ｍＬ）で希釈し、さらに１時間おいた。結晶を濾過により回収し、メタノールおよび水で洗浄し、真空で乾燥させ、５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０.０９０ｇ、２０％）を白色針状物として得た。
【０１１５】
５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
【化２１】
2006517211.tif 000022
メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０.０８０ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０.０１９ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１.５時間継続した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）の添加によりｐＨ１に酸性化した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０.０７６ｇ、定量的）を白色固体として得た。
【０１１６】
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化２２】
2006517211.tif 000023
５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（０.０７０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０.０６１ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０４８ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０４０ｍｌ、０.２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０６８ｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水で希釈した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）により精製し、２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.１００ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０１１７】
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
【化２３】
2006517211.tif 000024
メタノール（１.５ｍＬ）、水（１.５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０９５ｇ、０.２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０.０１９、０.４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）で酸性化した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸（０.０８４ｇ、９１％）を白色固体として得た。
融点：１７２−１７３℃
分子量：４４２.４７
質量分析：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.12 (1H, dd, J = 9.9, 14.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 4.6, 14.0 Hz), 4.62 - 4.67 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.15 - 7.21 (4H, m), 7.25 - 7.28 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.93 (1H, br).
【０１１８】
実施例２−１：
５−トリブチルスタンナニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２４】
2006517211.tif 000025
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルチオフェン−２−カルボキシレート（１０.００ｇ、７０.３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下、へプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミンの溶液（４２.０ｍｌ、８４.０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間後、塩化トリブチルスズ（２１.０ｍｌ、７７.４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。−７８℃でさらに２時間撹拌した後、混合物を室温に温まらせ、撹拌を終夜継続した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、３０：１）により精製し、５−トリブチルスタンナニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８.４０ｇ、２８％）をわずかに黄色の油状物として得た。
【０１１９】
５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２５】
2006517211.tif 000026
４−ベンジルオキシブロモベンゼン（０.５００ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）、５−トリブチルスタンナニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（出発化合物２Ａ）（０.８１９ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２７ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。分離した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１５：１）により残渣を精製し、５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０.１８８ｇ、３１％）を白色固体として得た。
【０１２０】
５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
【化２６】
2006517211.tif 000027
メタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０.１２５ｇ、０.３８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０.０２８ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。分離した水相を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０.０８９ｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。
【０１２１】
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【化２７】
2006517211.tif 000028
５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０.０８５ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０.０８９ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０７４ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.０５７ｍｌ、０.４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０７９ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（約３ｍＬ）で希釈した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）により精製し、２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０.１１４ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０１２２】
２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
【化２８】
2006517211.tif 000029
メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０.０８５ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物（０.０１３ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。分離した水相を１Ｎ ＨＣｌ（０.５ｍＬ）で酸性化した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−｛［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸（０.０７４ｇ、９０％）を白色固体として得た。
融点：２１５−２１６℃
分子量：４５７.５５
質量分析：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.04 (1H, dd, J = 10.7, 13.9 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 4.4, 13.9 Hz), 4.57 (1H, ddd, J = 2.2, 4.4, 8.2 Hz), 5.15 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 6.9, 7.3 Hz), 7.25 - 7.35 (5H, m), 7.38 - 7.41 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.81 (1H, br).
【０１２３】
実施例３−１：
４'−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ベンジルエステル
【化２９】
2006517211.tif 000030
４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸（１.０００ｇ、４.６６８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１.６８０ｇ、９.８２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０.１４０ｍｇ、０.９３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、炭酸カリウム（１.４２０ｇ、１０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジルエステル（１.１３０ｇ、６１％）を白色粉末として得た。
【０１２４】
４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボン酸
【化３０】
2006517211.tif 000031
４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジルエステル（０.５００ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランの混合物に、１Ｎ水酸化ナトリウム水性溶液（５.００ｍｌ、５.００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で終夜撹拌した。室温に冷却後、沈殿を濾過により回収した。固体を水（１０ｍＬ）に懸濁し、１Ｎ ＨＣｌ水性溶液（１０.００ｍｌ、１０.００ｍｍｏｌ）により酸性化した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。回収した固体を減圧下で乾燥させ、４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボン酸（０.２５１ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０１２５】
２−［（４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化３１】
2006517211.tif 000032
４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボン酸（０.３１２ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０.１８４ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.１９６ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.１３９ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５.０ｍＬ）およびジクロロメタン（５.０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０.１０４ｇ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により精製し、２−［（４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３４４ｇ、７２％）を白色固体として得た。
【０１２６】
２−［（４'−ベンジルオキシ−ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
【化３２】
2006517211.tif 000033
エタノール（５.０ｍＬ）、水（２.５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５.０ｍＬ）中の２−［（４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.３４４ｇ、０.７３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０.０５３ｇ、２.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を１Ｎ ＨＣｌ水性溶液（２.００ｍｌ、２.００ｍｍｏｌ）に懸濁し、フィルターで濾過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−［（４'−ベンジルオキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸（０.２７１ｇ、８１％）を白色固体として得た。
融点：３０２℃
分子量：４５１.５２
質量分析：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (1H, dd, J = 7.7, 13.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 4.7, 13.2 Hz), 4.37 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.10-7.13 (3H, m), 7.18-7.24 (4H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.65-7.69 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, br s).
【０１２７】
実施例４−１：
２−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化３３】
2006517211.tif 000034
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０.３００ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチン酸（０.２４１ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.３１９ｇ、１.６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.２２６ｇ、１.６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１０.０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０.２１１ｇ、２.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール、４０：１）により精製し、２−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.４６８ｇ、定量的）を淡黄色油状物として得た。
【０１２８】
２−｛［６−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化３４】
2006517211.tif 000035
２−［（６−クロロピリジン−３−カルボニル）アミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０.１０１ｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）フェニルボロン酸（０.０７９ｇ、０.３４９ｍｍｏｌ）および１,２−ジメトキシエタン（２.０ｍＬ）の混合物に、１.９Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（０.５００ｍｌ、０.９５０ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０５５ｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール、４０：１）により精製し、２−｛［６−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.００６５ｇ、４％）を白色固体として得た。
【０１２９】
２−｛［６−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸
【化３５】
2006517211.tif 000036
エタノール（０.２５０ｍＬ）、水（０.５００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５００ｍＬ）中の２−｛［６−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.００６５ｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水性水酸化リチウム溶液（０.１６０ｍｌ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液により酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させた。固体を酢酸エチルに懸濁し、濾過し、減圧下で乾燥させ、２−｛［６−（４−ベンジルオキシフェニル）ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸（０.００２３ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
融点：２４０℃
分子量：４５２.５１
質量分析：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, MeOD-d4): δ 3.10-3.14 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 4.82-4.90 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.10-7.12 (2H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.28-7.33 (5H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.45 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.97-7.99 (2H, m), 8.12 (1H, dd, J = 2.3, 8.5 Hz), 8.67 (1H, s).
【０１３０】
実施例５−１：
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−ピリミジン
【化３６】
2006517211.tif 000037
ベンジルアルコール（０.１２３ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２.０ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、０.０５０ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１０分後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０.２００ｇ、１.０３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリミジン（０.２６９ｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０１３１】
４−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニルボロン酸
【化３７】
2006517211.tif 000038
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１.０９０ｇ、５.０５３ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（０.８４０ｇ、５.０５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.９７０ｇ、５.０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.６８０ｇ、５.０５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０.０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０.５６０ｇ、５.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサンから２回再結晶化して精製し、４−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニルボロン酸（０.７１０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
【０１３２】
２−［４−（２−ベンジルオキシ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【化３８】
2006517211.tif 000039
４−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル］フェニルボロン酸（０.１００ｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリミジン（０.０８１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）および１,２−ジメトキシエタン（２ｍＬ）の混合物に、１.８Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液（０.５００ｍｌ、０.９１７ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０３６ｇ、０.０３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールに懸濁し、濾過により回収し、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−［４−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０３９ｇ、２７％）を白色固体として得た。
【０１３３】
２−［４−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸
【化３９】
2006517211.tif 000040
エタノール（０.５００ｍＬ）、水（１.００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１.００ｍＬ）中の２−［４−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０３９ｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水性水酸化リチウム溶液（０.２５０ｍｌ、０.２５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１Ｎ水性ＨＣｌ溶液とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により残渣を精製し、２−［４−（２−ベンジルオキシピリミジン−５−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸（０.０１２ｇ、３３％）を白色固体として得た。
融点：１８４℃
分子量：４５３.５
質量分析：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.06-3.11 (1H, m), 3.21 (1H, dd, J = 4.2, 13.6 Hz), 4.62-4.67 (1H, m), 5.47 (2H, s), 7.17-7.20 (1H, m), 7.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.32-7.36 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.02 (2H, s) 
【０１３４】
実施例６−１：
２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン
【化４０】
2006517211.tif 000041
トルエン（２００ｍＬ）中の２,５−ジブロモピリジン（２０.０ｇ、８４.４ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−クラウン−６（１.５ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（１１.９ｇ、１１.４ｍｌ、１０９.８ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（１１.４ｇ、２０２.６ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーン・スタークで１.５時間還流した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。分離した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製油状物をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９８：２）により、続いてヘキサンからの再結晶化により精製し、２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（２０.６ｇ、９２％）を無色固体として得た。
【０１３５】
２−ベンジルオキシ−５−トリブチルスタンナニルピリジン
【化４１】
2006517211.tif 000042
エーテル（２００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（１０.０ｇ、３７.９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１.５６Ｍ、２９.１ｍｌ、４５.４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、Ｂｕ３ＳｎＣｌを添加し、反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、水性フッ化カリウム溶液でクエンチした。溶液をエーテルで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、９８：２）により精製し、２−ベンジルオキシ−５−トリブチルスタンナニルピリジン（１５.４ｇ、８６％）を無色油状物として得た。
【０１３６】
４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル
【化４２】
2006517211.tif 000043
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−ブロモベンゾエート（０.５ｇ、２.３ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシ−５−トリブチルスタンナニルピリジン（１.０ｇ、２.１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.１５ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水性フッ化カリウム溶液でクエンチし、３時間室温で撹拌した。得られた沈殿を濾過により除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサンから再結晶化し、４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（７６ｍｇ、１１％）を無色固体として得た。
【０１３７】
４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）安息香酸
【化４３】
2006517211.tif 000044
メタノール（２ｍＬ）中の４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）安息香酸メチルエステル（０.０７５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（０.５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で１時間加熱した。溶液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をイソプロパノールから再結晶化し、４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）安息香酸（０.０４８ｇ、６８％）を無色固体として得た。
【０１３８】
２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化４４】
2006517211.tif 000045
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）安息香酸（０.０４５ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（０.０３８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.０５１ｍｌ、０.３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジン）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０.０９２ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ−ゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８０：２０）により精製し、２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０６４ｇ、９３％）を無色油状物として得た。
【０１３９】
ナトリウム２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオネート
【化４５】
2006517211.tif 000046
メタノール（５ｍＬ）中の２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０６２ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＮａＯＨ水性溶液（２ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。得られた沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、メタノールから再結晶化し、ナトリウム２−［４−（６−ベンジルオキシピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−３−フェニルプロピオネート（０.０５３ｇ、８４％）を無色固体として得た。
融点：２４０−２４２℃
分子量：４７４.４９
質量分析：４５３（Ｍ−Ｎａ＋＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (1H, dd, J = 5.4, 13.0 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 5.0, 13.0 Hz), 4.10 (1H, q, J = 5.4 Hz), 5.41 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, m), 7.14 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.74 (4H, s), 7.79 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.5 Hz)
【０１４０】
実施例７−１：
２−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化４６】
2006517211.tif 000047
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１.０００ｇ、４.６３６ｍｍｏｌ）、４−ヨード塩化ベンジル（１.３００ｇ、４.８７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５.０ｍＬ）の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.９００ｇ、６.９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから２回再結晶化して精製し、２−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（１.１９０ｇ、６３％）を白色固体として得た。
【０１４１】
２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化４７】
2006517211.tif 000048
２−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０７０ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニルボロン酸（０.０４２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）および１,２−ジメトキシエタン（１.０ｍＬ）の混合物に、２.１Ｎ炭酸ナトリウム水性溶液（０.２５０ｍｌ、０.５１３ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２０ｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール、６０：１）により精製し、２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０４５ｇ、５４％）を白色固体として得た。
【０１４２】
２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸
【化４８】
2006517211.tif 000049
エタノール（０.５０ｍＬ）、水（１.０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１.０ｍＬ）中の２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０４５ｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水性溶液（０.２８０ｍｌ、０.２８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水性溶液により酸性化した。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により精製し、２−［（４'−ベンジルオキシ−３'−フルオロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸（０.０２５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
融点：２１５℃
分子量：４６９.５１
質量分析：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (1H, dd, J = 11.0, 13.7 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 4.4, 13.9 Hz), 4.60-4.65 (1H, m), 5.25 (2H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 7.32-7.37 (4H, m), 7.41-7.44 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.52-7.54 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.2, 12.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.80 (1H, s) 
【０１４３】
実施例８−１：
２−［（４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル
【化４９】
2006517211.tif 000050
フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１.９８０ｇ、９.１８０ｍｍｏｌ）、４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸（２.５６０ｇ、１１.９５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２.２８０ｇ、１１.９３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.６１０ｇ、１１.９１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０.０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１.２１０ｇ、１１.９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機相を水性飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから２回再結晶化して精製し、２−［（４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（３.０９０ｇ、９０％）を白色固体として得る。
【０１４４】
２−｛［４'−（３−メチルベンジルオキシ）ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸
【化５０】
2006517211.tif 000051
２−［（４'−ヒドロキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル（０.０３０ｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）、３−メチル臭化ベンジル（０.０１５ｇ、０.０８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１.２ｍＬ）の混合物に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（０.１１０ｇ、０.２４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：エタノール、４０：１）により精製し、２−｛［４'−（３−メチルベンジルオキシ）ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０１４５】
その固体をエタノール（０.２５０ｍＬ）、水（０.５００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０.５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水性溶液（０.１６０ｍｌ、０.１６０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水性溶液により酸性化した。得られた沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２−｛［４'−（３−メチルベンジルオキシ）ビフェニル−４−カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピオン酸（０.００５ｇ、１３％）を白色固体として得た。
融点：２０４℃
分子量：４６５.５
質量分析：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
インビトロ活性等級：Ａ
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.32 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 10.7, 13.9 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 4.4, 13.9 Hz), 4.61-4.66 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.10-7.12 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.25-7.29 (5H, m), 7.32 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12.74 (1H, s) 
【０１４６】
【表１】
2006517211.tif 000052
【０１４７】
【表２】
2006517211.tif 000053
【０１４８】
【表３】
2006517211.tif 000054
【０１４９】
【表４】
2006517211.tif 000055
【０１５０】
【表５】
2006517211.tif 000056
【０１５１】
【表６】
2006517211.tif 000057
【０１５２】
【表７】
2006517211.tif 000058
【０１５３】
【表８】
2006517211.tif 000059
【０１５４】
【表９】
2006517211.tif 000060
【０１５５】
実施例８−１と同様の合成操作に従い、表８の化合物を製造した。
【国際調査報告】
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2006517211.tif 000066
2006517211.tif 000067
2006517211.tif 000068