(57)【要約】本発明は、位相感応性Ｘ線画像診断の方法であって、他の診断技術、たとえばＭＲＩ、超音波、Ｘ線吸収、ＰＥＴなどで通常に使用される造影剤から選択される造影剤の使用によってコントラストを増強する方法に関する。微粒子状物質及びマイクロバブルが特に好ましい。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コントラスト増強位相感応性Ｘ線画像診断で使用するための診断組成物を調製するための、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）、超音波（ＵＳ）、従来のＸ線、核医学（ＮＭ）、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）、ＳＰＥＣＴ、光学画像診断造影剤の使用。
【請求項２】
前記造影剤が、検診される組織中に屈折率の不連続性を導入することにより、エッジコントラストを増強する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
エッジ造影剤が、マイクロ及びナノ物体を含有する不均質又は粒子状化合物から選択される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
前記マイクロ又はナノ物体が、マイクロバブル、ナノ粒子又はマイクロバルーンから選択される、請求項３記載の使用。
【請求項５】
前記粒子状化合物が、ペルフルオロカーボン充填リン脂質マイクロバブル、空気充填シアノアクリレートポリマーベースの微小球、ドデカフルオロペンタン充填マイクロバブル、空気充填ガラクトース微小凝集塊／パルミチン酸、ガス充填合成ポリマー、空気充填アルブミンマイクロカプセル、界面活性剤によって安定化された液−液エマルション中のドデカフルオロペンタン、ペルフルトレン；オクタフルオロプロパン（又はペルフルオロプロパン）充填ヒト血清アルブミン微小球、六フッ化硫黄充填リン脂質バブル、空気充填ガラクトースマイクロバブル、空気充填ヒト血清アルブミンマイクロカプセル、ペルフレキサン充填脂質微小球、ヒト血清アルブミン／ポリラクチド／ゼラチンの窒素充填バイオスフェア、ペルフルオロブタン充填リン脂質バブルから選択される、請求項２又は３記載の使用。
【請求項６】
六フッ化硫黄充填リン脂質バブルが造影剤として使用される、請求項５記載の使用。
【請求項７】
造影剤が、１ＰＥＧ−フェロン（ＵＳＰＩＯ）（酸化鉄）、マンガホジピル三ナトリウム塩（Ｍｎ−ＤＰＤＰ）、クエン酸第二鉄アンモニウム（ＦＡＣ）、Ｇｄ−ＤＯＴＡデキストラン誘導体、フェルモキシデス（ＳＰＩＯ）（酸化鉄）、ガドベン酸ジメグルミン（Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ）、フェルモキシル（酸化鉄）、ガドベルセタミド（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、Ｇｄ標識フィブリン結合性ペプチド誘導体、フェルカルボトラン（ＵＳＰＩＯ）（酸化鉄）、２世代のｌ−リシン残基を含み、２４個の大環状Ｇｄ（III）キレートをその表面に有するガドマー１７（デンドリマー）トリメソイル［ベンゼン−１，３，５−トリカルボニル］コア、フェロキシレン−フェリステン（酸化鉄）、ガドペンテト酸ジメグルミン塩（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、ＭＭ−Ｑ０１、ガドキセテート（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、モテキサフィンガドリニウム、ガドメリトール、高分子Ｇｄ−ＤＯＴＡ誘導体、ガドゼライト（Ｇｄゼオライト）、ガドジアミド（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、コード７２２８（酸化鉄）、ガドテリドール（Ｇｄ（ＨＰ−ＤＯ３Ａ））、フェルカルボトラン、マグネタイト（酸化鉄）、ＥＰ−１２４２、ガドペンテト酸ジメグルミン塩（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＤｅＡ、Ｂ２２９５６／１、ヘリウム、ガドフォスベスト三ナトリウム、フェルモキシトラン−１０（ＵＳＰＩＯ）（酸化鉄）、ガドブトロール（Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ブトロール）、ガドテル酸メグルミン（Ｇｄ−ＤＯＴＡ）、イオジキサノール、イオパミドール、ジアトリゾ酸メグルミン［ＳＡＮＯ］、イオサルコール、イオペントール、イオヘキソール、ヨウ素含有ミセル、シンカライド、ヨウ素化高分子量血管内貯留型造影剤、ＤＨＯＧ、イオキシラン、イオキシトール、イオトロラン、イオメプロール、イオキサグレート、イオプロミド、イオビトリドール、ナノ粒子状物質（Ｎ１１７７＋ＰＨ５０）、イオスミン、イオベルソール、ＲｂＣｌ、２−フルオロ−デオキシ−グルコース、Ｔｃ９９ｍ  アルシツモマブ、Ｔｃ９９ｍ  ＤＭＳＡ（サクシマー）［ＭＬＣＫ］、Ｉ１３１イオベングアン（ＭＩＢＧ）［ＳＣＨＥ］、放射能標識ＭＩＤＡＳペプチド、Ｇａ６７クエン酸、クエン酸デキストロース［ＢＲＡＣ］、Ｉ１２５アルブミン［ＤＲＡＸ］、Ｉ１２３イオベングアン（ＭＩＢＧ）［ＳＣＨＥ］、Ｔｃ９９ｍフチン酸、Ｔｃ９９ｍ  ＨＤＰ（オキシドロネート）［ＭＬＣＫ］、Ｉ１２３イオンチャネル遮断剤、Ｔｃ９９ｍメブロフェニン［ＳＣＨＥ］、Ｔｃ９９ｍ  ＭＤＰ（メドロネート）［ＳＣＨＥ］、Ｔｃ９９ｍ  ＭＤＰ（メドロネート）［ＳＣＨＥ］、Ｉｎ１１１イブリツモマブ  チウキセタン、Ｔｃ９９ｍ標識ペプチド、Ｉ１２３塩酸イオフェタミン（ＩＭＰ）、Ｔｃ９９ｍ標識ＭＡＢ（ＢＷ２５０／１８３）、Ｉ１２３塩酸イオフェタミン（ＩＭＰ）、Ｔｃ９９ｍ標識ＭＡＢ、Ｔｃ９９ｍ標識化合物（Ｏ−１５０６）、Ｉｎ１１１クロリド、Ｔｃ９９ｍ  ＰＹＰ（ピロリン酸）［ＢＲＡＣ］、Ｔｃ９９ｍグルセプテート［ＢＭＳ］、Ｔｃ９９ｍ  ボツムマブ、Ｔｃ９９ｍ  ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）［ＳＣＨＥ］、クエン酸デキストロース［ＤＲＡＸ］、Ｔｃ９９ｍ  ＰＹＰ（ピロリン酸）［ＭＬＣＫ］、Ｔｃ９９ｍキレート、Ｃｏ���７シアノコバラミン［ＢＲＡＣ］、Ｉｎ１１１オキシキノリン、Ｔｃ９９ｍ  ＭＡＡ（アルブミン大凝集塊）［ＢＭＳ］、Ｔｃ９９ｍ  ＡＡ（アルブミン凝集塊）［ＢＲＡＣ］、Ｔｃ９９ｍ  ＰＹＰ（ピロリン酸）［ＳＣＨＥ］、放射能標識ＭＡＢ、Ｘｅ１３３［ＤＲＡＸ］、Ｉ１３１ヨウ化馬尿酸［ＤＲＡＸ］、Ｔｃ９９ｍ  ＤＭＳＡ（サクシマー）［ＡＭ］、塩化第一タリウム［ＡＭ］、Ｔｃ９９ｍメブロフェニン、Ｔｃ９９ｍ  デプレオチド、Ｔｃ９９ｍ  ＤＴＰＡペンテト酸、Ｔｃ９９ｍアルブミンコロイド、Ｔｃ９９ｍテトロフォスミン、Ｔｃ９９ｍ葉酸ターゲット剤、Ｔｃ９９ｍ  ＨＩＤＡ、Ｔｃ９９ｍ  スレソマブ、Ｔｃ９９ｍ  ＨＤＰから選択される、請求項１記載の使用。
【請求項８】
臓器又は組織のコントラスト増強位相感応性Ｘ線画像診断の方法であって、少なくとも一つの磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）、超音波（ＵＳ）、従来のＸ線、核医学（ＮＭ）、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）、ＳＰＥＣＴ、光学画像診断造影剤を前記臓器又は組織に投与し、位相感応性Ｘ線画像を位置合わせすることを含む方法。
【請求項９】
前記少なくとも一つの造影剤が、エッジ造影剤である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記エッジ造影剤が、マイクロ及びナノ物体を含有する不均質又は粒子状化合物から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記マイクロ又はナノ物体が、マイクロバブル、ナノ粒子又はマイクロバルーンから選択される、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、位相感応性（Phase-Sensitive）Ｘ線画像診断技術分野に関する。特に、本発明は、適切に選択された造影剤の使用によってコントラストが増強する位相感応性Ｘ線画像診断法に関する。
【０００２】
発明の背景
Ｘ線は、一般的には０．０１〜１nmの短い波長のせいで体を貫入し、透過することができる短波長の電磁波である。参考までに、可視電磁スペクトルは、およそ４００〜７００nmの範囲の波長を有する。Ｘ線は、物質を透過するとき、原子レベルで発生する種々の相互作用を受ける。Ｎ本のＸ線が体の前面に衝突すると仮定すると、それらの一部だけが体を透過し、背面から出て、残り部分は吸収される。各物質は、Ｘ線を止める能力を表す、「線形減衰係数」と呼ばれ、一般にはμとして［cm-1］単位で示され、単位長さあたり何本のＸ線を止めるのかの測度を提供する巨視的係数によって特性決定される。
【０００３】
歴史的に、今日の診断行為で現在使用されているＸ線画像診断法の基本原理は、１００年以上前のレントゲンによるＸ線の最初の発見以来、本質的に変わりないままである。この従来手法によると、Ｘ線は、検診される臓器又は組織を透過し、背面から出るか、臓器又は組織によって吸収される。背面から出る割合は、Ｘ線のエネルギー、体の厚さ及び体内に存在する物質、すなわち組織、骨、血液などに依存する。
【０００４】
従来のＸ線画像診断及び今日の医療診断システムの基本原理は、唯一の情報源として、Ｘ線吸収に頼る。したがって、吸収の差がＸ線撮影又は断層Ｘ線撮影画像にコントラストを生じさせる。生物学的組織では、カルシウムがＸ線をもっとも吸収し、脂肪及び他の軟組織はさほど吸収せず、肺の中の空気はもっとも吸収せず、したがって、Ｘ線画像ではそれぞれ白、灰色及び黒として記録される。硬組織と軟組織とを区別する場合のみ最適な結果が得られるが、密度及び組成にわずかな差しかない異なる種の軟組織間の区別はほとんど不可能である。
【０００５】
上記原理を使用することにより、特定の組織の不透明さを増して、よりコントラストの強いその画像を提供するため、いくつかの造影剤が投与される。これらの化合物の画像診断効能は、それらの線形減衰係数μc及び、たとえばml/cm3で表される、組織中に存在するそれらの総量と厳密に関係する。これら二つの制約が課されると、重原子（通常はヨウ素原子）を含む化合物だけが、相当な量で投与する場合のみ、うまく使用することができる。
【０００６】
他方、Ｘ線は実際には波であり、波が物質を透過するとき変化することができる、いずれも計測することができる振幅及び位相を有する。
【０００７】
従来の画像診断手法は、Ｘ線の屈折のみに頼り、従来のＸ線画像診断を増強及び／又は補足することを可能にする他の「位相感応性」画像診断技術（ＰＳＩＴ）によって逆に利用されるすべての位相関連情報を利用していない。画像コントラストのソースとして位相情報を利用する画像診断技術は二つ以上ある。より一般的な用語として、位相感応性画像診断とは、波の位相φ（ｒ，ｔ，）及び特に試料を透過するときの入射Ｘ線に導入される位相変化を画像のコントラストのソースとして使用する技術と定義される。φ（ｒ，ｔ，）を計測する異なる方法にしたがって、前記技術は、大きくは、ただし非限定的に、干渉計測回折増強画像診断法（interferometric, diffraction enhanced imaging）（ＤＥＩ）（位相分散画像診断（phase dispersion imaging）（ＰＤＩ）とも呼ばれる）とインライン画像診断（又はホログラフィー）法とに類別される。一般に、位相感応性画像診断技術は、直接関数形態ｆ（φ（ｒ，ｔ））又は空間もしくは時間における任意の次数ｎの微分形態ｄnｆ（φ（ｒ，ｔ））／ｄｒnもしくはｄnｆ（φ（ｒ，ｔ））／ｄｔn又は空間もしくは時間における積分形態∫ｆ（φ（ｒ，ｔ））ｄｒもしくは∫ｆ（φ（ｒ，ｔ））ｄｔもしくは∫∫ｆ（φ（ｒ，ｔ））ｄｒｄｔ（たとえばフーリエ変換及び／又は類似の変換）又はφ（ｒ，ｔ）の微積分形態を画像コントラストのソースとして使用する画像診断手法である（ここで、ｆ（φ（ｒ，ｔ））は、それぞれｒ及びｔとして記号化する空間及び／又は時間における波位相φ（ｒ，ｔ）への依存性を表す任意の関数である）。
【０００８】
位相感応性技術の潜在能力は、軟組織の場合、組織の種類及びＸ線エネルギーに依存して、位相シグナルが吸収シグナルの１０3倍までの高さになりうるということを考慮すると、理解することができる。この極端なシグナル感度は、原則として、１０-9g/cm3のオーダの物質密度の差を区別することができるが、Ｘ線コンピュータ断層撮影は、適度な放射線量で、１０-2g/cm3の低さの密度差を１〜２mmの分解能で認識すると報告されている（Webb S. (ed) The Physics of Medical Imaging. 1978, Bristol）。
【０００９】
その極端な感度のおかげで、通常、位相感応性画像診断は造影剤の投与を要しないと認識されている（US5,715,291; V. N. Ingal and e. A. Beliaevskaya, J. Phys. D: Appl. Phys., 28, 2314, 1995; V. N. Ingal and E. A. Beliaevskaya, Il Nuovo Cimento, 19, 513-520 and 553-560, 1997; T. Takeda et al., Radiology, 214:298-301, 2000）。
【００１０】
しかし、位相コントラストが使用される場合でも、特に、非常に小さな悪性腫瘍及びカルシウム沈着又は臓器もしくは組織中の微小血管系を視覚化するために高い分解能が必要である場合又は標的臓器もしくは組織の診断的撮像が望まれる場合、選択的コントラスト増強はなおも必要である。
【００１１】
外部造影化合物の投与が考慮されたいくつかの例がある。先に引用したＵＳ５，７１５，２９１は、多様な化合物から任意の造影剤を選択しうることについての一般的な示唆を含む。
【００１２】
非常に最近、位相コントラストＸ線画像診断における造影剤としての潜在的な候補物質に関する研究が提案された。低原子番号元素で構成されたいくつかの生理学的物質、たとえば生理食塩水が、干渉計測位相コントラストＸ線技術の使用による選択的血管造影法のための候補造影剤として試験されている（Takeda T et al. Circulation., 105:1708. 2002）。この種の溶液は、血液密度のみを変化させることによって作用する。その結果、このパラメータの利用に基づく技術と関連させて使用される場合のみ、増強したコントラストを発生させることができる。
【００１３】
ここに我々は、磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）、超音波（ＵＳ）、従来のＸ線、ＮＭ、陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）、ＳＰＥＣＴ、光学画像診断で従来から使用されている造影剤を、Ｘ線位相感応性画像診断で都合よく利用することができるということを見いだした。
【００１４】
もっとも効果的な造影剤の最適な選択は、具体的な診断情報の種類及び使用する位相コントラストＸ線技術に基づいて実施することができる。
【００１５】
特に、驚くことに、適切に選択された造影剤の使用が、すべての公知の位相コントラストＸ線画像診断技術に関してコントラストの質及び強さにおける選択的で大幅な改善を可能にするということがわかった。
【００１６】
したがって、本発明の目的は、Ｘ線位相感応性画像診断技術の使用による臓器又は組織の診断的撮像法における前記造影化合物の使用である。
【００１７】
位相感応性Ｘ線画像診断では、屈折現象が造影剤にとって大きく関係する。波は、２種類の物質の境界を越えるとき、フェルマーの原理にしたがって「わずかに偏向」する（１÷０．１μラジアン）。
【００１８】
伝送され、「わずかに偏向」した放射線が専用の下流結晶アナライザによって回折させるならば、屈折の差による異なる角偏向が回折Ｘ線の強さの差として増幅する。
【００１９】
一般に、屈折率又は物体の厚さにおける突然の強い変化はシグナル強さのマーキングを生じさせ、物体境界は、屈折効果が一般により顕著であるところである。簡単に言うならば、「物体境界シグナル」又は「エッジシグナル」は、乱れのないＸ線と屈折（位相シフト）したＸ線との間の干渉によるものであり、それが、本来の方向でのＸ線の強さの損失を招く。位相物体（無視しうる程度の吸収しか有しない、すなわち透明な物体）及び点ソースの場合、この現象は、ｚ軸沿いの波の伝播に対する（ｘ，ｙ）面における画像強さＩx,yが、
【００２０】
【数１】
2006517558.tif 000003
【００２１】
（式中、Ｒ1,2は、それぞれ、ソースから物体までの距離及び物体から検出器までの距離であり、Ｍ＝（Ｒ1＋Ｒ2）／Ｒ1である（ＵＳ４，９７９，２０３））
となる上記の式によって表すことができる。
【００２２】
回折増強画像診断の場合、アナライザは、非常に狭い帯域幅の角フィルタのように作用する。試料を透過する光子は、屈折率の実数部の勾配に比例する角度だけ偏向する。生物学的軟組織についての、これらの屈折角に典型的な値は、マイクロラジアン又は数十マイクロラジアンのオーダである。アナライザは、ロッキングカーブと呼ばれる結晶の反射率曲線が非常に狭いため、角フィルタと見なすことができる。ロッキングカーブの幅に典型的な値は、１〜２０マイクロラジアンの範囲である。したがって、物体面中の屈折率の勾配による光子軌道の角変化が検出器上で強さ変調を生じさせる。この技術により、見かけ吸収と屈折画像とを同時に計測することが可能である。
【００２３】
インライン画像診断の方法は式１によって決定される。この方法は、画像診断される物体が無視しうる程度の吸収しか有さず（位相物体）、ラテラルソース（lateral source）の可干渉性が画像診断されるより小さい細部のそれよりも高く、空間検出器の分解能が強さ変調を分解するのに十分である場合のみ、好都合に利用することができる。
【００２４】
上述の位相感応性Ｘ線画像診断技術におけるコントラストは、画像診断される物体の「内部にあるもの」に作用する、本明細書で以下「エリア造影剤（area contrast agent）」と呼ぶ薬剤を使用することによって影響されうるし、あるいは前記物体の「境界」又は不連続性に作用する、本明細書で以下「エッジ造影剤（edge contrast agent）」と呼ぶ薬剤を使用することによっても影響されうる。したがって、これらの造影剤が促進する関連のコントラストを、本明細書で以下それぞれ「エリアコントラスト」及び「エッジコントラスト」と呼ぶ。
【００２５】
関連する技術の性質に関して、干渉計測法はエリアコントラストの利用に基づき、回折増強画像診断はエリアコントラスト及びエッジコントラストの両方に頼ることができるが、エリアコントラストの解釈は、可能であるとしても、より不確実であるため、インライン画像診断はエッジコントラストにより適している。
【００２６】
エッジ造影剤は、多数の突然の屈折率の不連続性を検診される組織に人為的に導入することができる。「エッジ造影剤」は、本明細書では、「散乱ベースの造影剤」とも呼ばれる。位相感応性Ｘ線画像診断技術とのこれらの化合物の使用は、低い濃度ででも、驚くほど増強したコントラストを与える。
【００２７】
エッジコントラスト生成機構は、公知の造影剤ではまったく利用されていない。したがって、位相感応性Ｘ線画像診断における、コントラストを増強するためのエッジ造影剤の使用は、コントラスト増強剤を投与してエッジコントラスト機構を生成する、人又は動物の臓器又は組織の位相感応性Ｘ線画像診断の方法と同様、新規であり、本発明の好ましい態様を構成する。
【００２８】
エッジコントラスト性を付与する薬剤が、この好ましい分類の造影剤に属する。この分類は、好ましくは、典型的な寸法範囲が１〜１００ナノメートルである三次元物体、たとえばナノ粒子、ナノチューブ、フラーレン及びフラーレンベースの構造、より好ましくは、これまで超音波技術で使用されてきたマイクロバブル又はナノ粒子もしくはナノバルーンを含むマイクロ及びナノ物体を含有する不均質又は粒子状化合物を含む。
【００２９】
超音波剤は、最小の毛細血管をも通過するサイズである小さなマイクロバブルからなり、これらは、超音波を後方散乱させてエコーの強さを増すように設計されている。マイクロバブルは、直径２〜８ミクロンであり、空気又は低めの可溶性のおかげで長い寿命を有するペルフルオロカーボンガスを含有する。これらの造影剤の安全性は実証されている。臨床試用中に深刻な副作用は報告されていない。したがって、より好ましくは、エッジ造影剤は、マイクロバルーン、たとえばＵＳ５，８４０，２７５、ＵＳ６，１２３，９２２、ＵＳ６，２０００，５４８Ｂ１及びＥＰ０４５８７４５で開示されているマイクロバルーン、引用例として本明細書に取り込むＵＳ５，２７１，９２８、ＵＳ５，３８０，５１９、ＵＳ５，４４５，８１３で開示されているマイクロバブルを含む。造影化合物の具体例は、ペルフルオロカーボン充填リン脂質マイクロバブル、空気充填シアノアクリレートポリマーベースの微小球、ドデカフルオロペンタン充填マイクロバブル、空気充填ガラクトース微小凝集塊／パルミチン酸、ガス充填合成ポリマー、空気充填アルブミンマイクロカプセル、界面活性剤ペルフルオロ−オクチル−ブロミドによって安定化された液−液エマルション中のドデカフルオロペンタン、ペルフルトレン（Perflutren）；オクタフルオロプロパン（すなわちペルフルオロプロパン）充填ヒト血清アルブミン微小球、ペルフルオロ−オクチルブロミド、六フッ化硫黄充填リン脂質バブル（Sonovue（登録商標））、空気充填ガラクトースマイクロバブル、空気充填ヒト血清アルブミンマイクロカプセル、ペルフレキサン（perflexane）充填脂質微小球、ヒト血清アルブミン／ポリラクチド／ゼラチンの窒素充填バイオスフェア、ペルフルオロブタン充填リン脂質バブル、硫酸バリウム懸濁液粘土、エコー源性バイオスフェアに封入された窒素、多孔質微粒子、たとえばAcusphere（登録商標）、ガラクトース微粒子小粒（Echovist（登録商標））、ＰＥＧベースのミセル、中空ポリマー微粒子、酸化鉄粒子又は他の鉄化合物（フェルモキシデス（ferumoxides）、フェルカルボトラン（ferucarbotran）、フェルモキシトラン（ferumoxtran）、ＰＥＧ−フェロン（ferron）、フェリステン（ferristene）、クエン酸第二鉄アンモニウム、磁性標的キャリヤ）を含む。エッジ造影剤は、より好ましくは、六フッ化硫黄充填リン脂質バブルを含み、もっとも好ましくは、Sonovue（登録商標）を含む。
【００３０】
これらすべてのエコー増強剤は、従来のＸ線吸収技術では全く見えない。
【００３１】
エコー増強剤のようなエッジ造影剤は、Ｘ線光路に沿って多数のエッジを導入するため、強力な位相シグナル増幅剤として作用する。これらの人為的に挿入された屈折率の突然の不連続性のせいで位相が変化する。
【００３２】
エッジ造影剤はまた、有利には、エッジ造影剤又はエリア造影剤のいずれかとして作用することができ、そのため、エリア造影剤としてしか作用しない造影剤に対して有利な改善を構成する。
【００３３】
そのうえ、エッジ造影剤は、エリアコントラスト画像の生成が容易ではなく、いくらかの専用のデータ処理アルゴリズムを要するインライン技術の画像中にエリアコントラストを生成する問題を解消する。したがって、エリア造影剤は、干渉計測法と関連させて使用される場合に画像コントラストを有利に増強することができるが、エッジ造影剤は有利には、すべての位相コントラストＸ線画像診断技術と関連させて利用することができる。
【００３４】
本発明のエッジ造影剤を用いると、画像診断する物体のエリアがマイクロ／ナノスケールのエッジで満たされ、それらのエッジが画像中の造影点として撮像される。これらの造影剤は、エリアコントラストが考慮されるインライン及びＤＥＩ／ＰＤＩ技術で特に効果的である。これら後者の二つの技術は、いわゆる「消光コントラスト」の存在を除いて実際に従来の吸収画像と類似しているいわゆる「見かけ吸収」画像を生成する。この消光コントラストは、物体中を移動する際にＸ線波が受ける小さな角度偏向（ｍラジアン又は数十μラジアンのオーダ）によって生じる。これらの偏向をこうむる光線は、結晶反射機能によって画像中で完全にろ波される。この効果は、純粋な吸収コントラストに対する画像コントラストを増強する。エッジ造影剤を注入することにより、上述の議論に関して、小さな角度偏向（散乱）及び消光コントラストの量が増す。造影剤が結晶構造を有するか、それを模倣するならば、この効果は特に増強する。模倣は、マイクロ／ナノ粒状物の濃度を変調させて結晶構造の見かけ格子間隔を再現することによって達成することができる。
【００３５】
引用した従来技術では、組織コントラストを変化させるのに好都合であると認められる唯一の方法は、投与される薬剤の用量に関する。薬剤用量と得られたコントラストとの間には対応関係がある。
【００３６】
本発明の一つのさらなる目的は、この制限を解消することである。事実、外部フィールドを印加することにより、造影剤に介入して、位相感応性画像診断技術に対する効果を増減させるパラメータを変更することができる。この作用は、直接的に達成することもできるし、フィールド印加の結果（たとえば外部フィールドによって誘発される化学反応、結果、局所温度が上昇し、局所密度が変化する）として達成することもできる。本明細書では、薬剤の局所密度を変化させる、又はその不均質性を空間−時間的な方法で変化させるすべてのフィールド、電磁及び機械／音波（たとえば、無線／マイクロ波、光学放射線、赤外線及び近赤外線、磁気勾配、超音波、サブソニック、可聴フィールド）をいう。
【００３７】
一例として、マイクロバブル造影剤を使用する場合、外部超音波フィールドのフラッシュを援用すると、マイクロバブルは破裂する。ＵＳフラッシュの前後で、全体密度及びマイクロバブルの数の二つの異なる状態に関して二つの画像が取得される。これのもう一つの例は、屈折率を変化させる局所的に印加される電場によって誘発される電気光学的効果によって提供することができる。「局所的」とは、集束した外部フィールド及びマクロ内視鏡装置の形態又は分散／投与されたマイクロ／ナノ人工双極子の形態の内部フィールド発生器の両方をいう。このようにして、屈折率をチューニングしながら電場を調節して、位相感応性画像診断技術との所望のレベルのコントラストに到達することが可能である。
【００３８】
本発明のさらなる好ましい薬剤の例は、ＰＥＧ−フェロン（ＰＥＧ−ferron）（ＵＳＰＩＯ）（酸化鉄）、マンガホジピル三ナトリウム塩（mangafodipir trisodium salt）（Ｍｎ−ＤＰＤＰ）、クエン酸第二鉄アンモニウム（ＦＡＣ）、Ｇｄ−ＤＯＴＡデキストラン誘導体、フェルモキシデス（ferumoxides）（ＳＰＩＯ）（酸化鉄）、ガドベン酸ジメグルミン（Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ）、フェルモキシル（ferumoxsil）（酸化鉄）、ガドベルセタミド（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、Ｇｄ標識フィブリン結合性ペプチド誘導体、フェルカルボトラン（ferucarbotran）（ＵＳＰＩＯ）（酸化鉄）、２世代のｌ−リシン残基を含み、２４個の大環状Ｇｄ（III）キレートをその表面に有するガドマー１７（gadomer １７）（デンドリマー）トリメソイル［ベンゼン−１，３，５−トリカルボニル］コア、feroxirene-ferristsene（フェロキシレン−フェリステン）（酸化鉄）、ガドペンテト酸ジメグルミン塩（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、ＭＭ−Ｑ０１、ガドキセテート（gadoxetate）（Ｇｄ−ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、モテキサフィンガドリニウム（motexafin gadolinium）、ガドメリトール（gadomelitol）、高分子Ｇｄ−ＤＯＴＡ誘導体、ガドゼライト（gadozelite）（Ｇｄゼオライト）、ガドジアミド（gadodiamide）（Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、コード（code）７２２８（酸化鉄）、ガドテリドール（gadoteridor）（Ｇｄ（ＨＰ−ＤＯ３Ａ））、フェルカルボトラン（ferucarbotran）、磁鉄鉱（酸化鉄）、ＥＰ−１２４２、ガドペンテト酸ジメグルミン塩（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）、Ｇｄ−ＤＴＰＡ−ＤｅＡ、Ｂ２２９５６／１、ヘリウム、ガドフォスベスト三ナトリウム、フェルモキシトラン−１０（ferumoxtran-10）（ＵＳＰＩＯ）（酸化鉄）、ガドブトロール（gadobutrol）（Ｇｄ−ＤＯ３Ａ−ブトロール）、ガドテル酸メグルミン（Ｇｄ−ＤＯＴＡ）、イオジキサノール（iodixanol）、イオパミドール、ジアトリゾ酸メグルミン［ＳＡＮＯ］、イオサルコール（iosarcol）、イオペントール（iopentol）、イオヘキソール（iohexol）、ヨウ素含有ミセル、シンカライド（sincalide）、ヨウ素化高分子量血管内貯留型造影剤、ＤＨＯＧ、イオキシラン（ioxilan）、イオキシトール（ioxitol）、イオトロラン（iotrolan）、イオメプロール（iomeprol）、イオキサグレート（ioxaglate）、イオプロミド（iopromide）、イオビトリドール（iobitridol）、ナノ粒子状物質（Ｎ１１７７＋ＰＨ５０）、イオスミン（iosmin）、イオベルソール（ioversol）、ＲｂＣｌ、２−フルオロ−デオキシ−グルコース、Ｔｃ９９ｍ  アルシツモマブ（arcitumomab）、Ｔｃ９９ｍ  ＤＭＳＡ（サクシマー（succimer））［ＭＬＣＫ］、Ｉ１３１イオベングアン（iobenguane）（ＭＩＢＧ）［ＳＣＨＥ］、放射能標識ＭＩＤＡＳペプチド、Ｇａ６７クエン酸、クエン酸デキストロース［ＢＲＡＣ］、Ｉ１２５アルブミン［ＤＲＡＸ］、Ｉ１２３イオベングアン（ＭＩＢＧ）［ＳＣＨＥ］、Ｔｃ９９ｍフチン酸、Ｔｃ９９ｍ  ＨＤＰ（オキシドロネート（oxidronate））［ＭＬＣＫ］、Ｉ１２３イオンチャネル遮断剤、Ｔｃ９９ｍメブロフェニン（mebrofenin）［ＳＣＨＥ］、Ｔｃ９９ｍ  ＭＤＰ（メドロネート（medronate））［ＳＣＨＥ］、Ｔｃ９９ｍ  ＭＤＰ（メドロネート）［ＳＣＨＥ］、Ｉｎ１１１イブリツモマブ  チウキサタン（ibritumomab tiuxetan）、Ｔｃ９９ｍ標識ペプチド、Ｉ１２３塩酸イオフェタミン（iofentamin hydrochloride）（ＩＭＰ）、Ｔｃ９９ｍ標識ＭＡＢ（ＢＷ２５０／１８３）、Ｉ１２３塩酸イオフェタミン（ＩＭＰ）、Ｔｃ９９ｍ標識ＭＡＢ、Ｔｃ９９ｍ標識化合物（Ｏ−１５０６）、Ｉｎ１１１クロリド、Ｔｃ９９ｍ  ＰＹＰ（ピロリン酸）［ＢＲＡＣ］、Ｔｃ９９ｍグルセプテート（gluceptate）［ＢＭＳ］、Ｔｃ９９ｍ  ボツムマブ（votumumab）、Ｔｃ９９ｍ  ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）［ＳＣＨＥ］、クエン酸デキストロース［ＤＲＡＸ］、Ｔｃ９９ｍ  ＰＹＰ（ピロリン酸）［ＭＬＣＫ］、Ｔｃ９９ｍキレート、Ｃｏ５７シアノコバラミン［ＢＲＡＣ］、Ｉｎ１１１オキシキノリン、Ｔｃ９９ｍ  ＭＡＡ（アルブミン大凝集塊）［ＢＭＳ］、Ｔｃ９９ｍ  ＡＡ（アルブミン凝集塊）［ＢＲＡＣ］、Ｔｃ９９ｍ  ＰＹＰ（ピロリン酸）［ＳＣＨＥ］、放射能標識ＭＡＢ、Ｘｅ１３３［ＤＲＡＸ］、Ｉ１３１ヨウ化馬尿酸［ＤＲＡＸ］、Ｔｃ９９ｍ  ＤＭＳＡ（サクシマー）［ＡＭ］、塩化第一タリウム［ＡＭ］、Ｔｃ９９ｍメブロフェニン（mebrofenin）、Ｔｃ９９ｍデプレオチド（depreotide）、Ｔｃ９９ｍ  ＤＴＰＡペンテト酸、Ｔｃ９９ｍアルブミンコロイド、Ｔｃ９９ｍテトロフォスミン（tetrofosmin）、Ｔｃ９９ｍ葉酸ターゲット剤（folate-terget agent）、Ｔｃ９９ｍ  ＨＩＤＡ、Ｔｃ９９ｍスレソマブ（sulesomab）、Ｔｃ９９ｍ  ＨＤＰを含む。
【００３９】
従来の造影化合物及びその使用によって従来のＸ線撮影及び断層撮影で得られた結果と比較すると、本発明の方法による位相感応性Ｘ線画像診断における造影剤の使用は、いくつかの問題、特に以下の問題を解決する。
【００４０】
１．吸収画像診断のための高Ｚ材料を含むＸ線造影剤（ＸＲＣＡ）を使用する必要性。本発明の方法によるコントラスト増強位相感応性画像診断は高Ｚ材料を要しない。
【００４１】
２．従来のＸ線画像診断で必要な高用量の造影剤。今日、ＸＲＣＡは数百ミリリットルのオーダの量で投与されるが、位相感応性Ｘ線画像診断ははるかに少ない量しか要しない。
【００４２】
３．ＸＲＣＡは、低いシグナル感度のせいで標的化することができない。非常に高いシグナル感度のおかげで、位相感応性Ｘ線画像診断は、Ｘ線標的化画像診断を可能にする。事実、臓器を化合物で「包み」、エッジで「おおい」を作ったり、臓器及び／又は疾病の内部で「粘着」する化合物を標的化して視覚化したりすることが可能である。
【００４３】
４．ＸＲＣＡは、低シグナル感度の場合、代謝を追跡するために使用することはできない。新規な技術により、代謝変化を追跡するための化合物を選択することができる。
【００４４】
５．ＭＲ、ＵＳ、ＮＭ、光学及び他の様式のために調製した造影剤は、Ｘ線を妨げる、効果を得るために投与しなければならない高い量のせいで、Ｘ線画像診断で効果的に使用することができない。ＭＲＩ、ＮＭ又はＵＳ画像診断の場合に一般に投与される用量は、位相感応性Ｘ線画像診断技術で投与される場合には逆に効果的である。これはさらに、単一用量の造影剤で二つの異なる画像診断様式を利用する利点をもたらす。
【００４５】
６．ＸＲＣＡは、細胞外流体（ＥＣＦ）剤を含む場合、高い濃度の必要性のせいで、限られた時間しか観察することができない。新たな技術により、造影剤は、より高いシグナル強さのおかげで、より長い時間、追跡することができる。
【００４６】
７．ＮＭ造影剤は、放射性核種の減衰のせいで、限られた時間しか観察することができない。このような薬剤をＰＳＩＴで使用すると、放射性核種活性とは独立してエリア造影剤として作用するため、より長時間にわたり効果的である。
【００４７】
８．インライン画像診断は、透明な物体に効果的であるが、厚みのある物体では効果が劣る。透明な造影剤の投与により、この問題が解決される。本発明の好ましい方法では、吸収に対して完全に透明であるガス充填マイクロバブルを使用する。
【００４８】
９．エッジ造影剤の使用は、シグナルを増幅することにより、インライン画像診断で通常求められる感度よりも低い感度を有する検出器の使用を可能にする。
【００４９】
１０．インライン画像診断及びＤＥＩ／ＰＤＩ技術のいずれでも、物体の境界だけが造影され、検出可能であり、可視性である。物体の内部を同等のコントラストで検出することはできない。本発明の方法によるＸ線光路沿いのマイクロ／ナノ物体の導入は、内部領域の増強を可能にする。
【００５０】
１１．従来のＸ線画像診断では、造影剤（ＣＡ）を投与後に変性させることはできない。それに対し、位相感応性画像診断の使用により、たとえば外部フィールド、超音波、光学、熱、磁気フィールドなど適用により、ＣＡ屈折率を変化させることができる。
【００５１】
１２．造影剤は普通、生物学的組織と比べて異なるシグナル応答を有する化合物である。従来の造影剤は、ひとたび注入すると、変性させることができない。本発明によると、逆に、マイクロ／ナノアクチュエータ／装置の使用により、診断的視覚化される組織及び薬剤の屈折率を変化させることが可能である。これらの装置は、経口的又は内視鏡プローブによって活動的に制御し、導入することができる。
【００５２】
本発明の方法による造影剤の使用のさらなる利点は以下のとおりである。
【００５３】
１．シグナル強さの増大によるＸ線露光時間の削減。
【００５４】
２．疾病診断感度及び特異性、疾病及び／又は形態の可能な標的化ならびにその選択的画像診断の改善。
【００５５】
３．物体の内部を増強するための「エッジコントラスト」効果の利用。
【００５６】
４．外部フィールドの印加による、投与化合物の造影特性の外部制御の可能性。
【００５７】
５．外部フィールドの印加による、生物学的組織のコントラストの外部制御の可能性。
【００５８】
６．非常に低い活性を示し、その結果、ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴでは有利に利用することができないＰＥＣＴ及びＳＰＥＣＴ用の標的化薬剤の位相感応性技術における可能な利用。
【００５９】
７．単一の造影剤（ＬＢ）の単一用量の使用によるマルチモード画像診断の可能性。
【００６０】
以下の実験部で本発明をさらに詳細に説明する。
【００６１】
材料及び方法
アナライザ結晶系の具現化
この実験は、Trieste（イタリア）にあるシンクロトロン放射線施設（synchrotron radiation facility）ＥＬＥＴＴＲＡにあるＳＹＲＭＥＰビームラインで実施した。実験設備の模式レイアウトを図１に示す。図中、ＳＬ１及びＳＬ２はスリット系であり、ＩＣ１及びＩＣ２はイオン化室である。ソースは、曲げ磁石の１個によって提供され、垂直に平行化されている。固定出口Ｓｉ（１１１）２結晶系に基づくモノクロメータが、エネルギーを８．５keV〜３５keVにチューニングすることができる。ソースから２２ｍのところに配置された実験ホール中の最大ビーム寸法は、横１５０mm×縦４mmである。実験にしたがって、実験ホールの入口に配置されたマイクロメートルタングステンスリット系によってビーム高さを減らすことができる。試料を垂直移動ステージに載せると、このステージが、層状ビームを通して試料をスキャンすることができる。低ノイズＣＣＤカメラが撮像検出器として用いた。その有効面積は２９mm×２９mmであり、２０４８×２０４８個の画素に細分され、厚さ４０μmのガドリニウムオキシスルフィドシンチレータを備えている。これを、スキャンモードでの画像取得のために物体に向かって同時に動くことができる第二の垂直平行移動ステージに載せた。
【００６２】
アナライザ結晶は、物体の移動ステージと検出器のステージとの間に配置された平坦な１個のＳｉ（１１１）結晶である。その支持体を、Berger  Lahr  VRDM  568/50ステッパーモータによって動かされる２個のHuberクレードルに固定した。一方のクレードルがブラッグ角を１．２５  １０−５度の精度で制御し、他方のクレードルは、方位角を調節するために使用される。２個のカスタムメイドイオン化室をアナライザの前後に配置する。計測された電流の比から、ロッキングカーブ上のアナライザ位置、換言するならば、アナライザとモノクロメータとの間のミスアライメント角を評価することが可能である。
【００６３】
超音波造影剤
この実験では、超音波検診に通常に適用される２種類の異なる造影剤を用いた。
【００６４】
Levovist（登録商標）（SHU  508A、Schering社、ドイツ、ベルリン）造影剤は、ガラクトース９９．９％及びパルミチン酸０．１％で構成され、空気を充填された小粒からなる。使用前に、Levovistは、注射用の滅菌水で再構成し、５〜１０秒間、激しく手で振とうしなければならない。懸濁液を末梢静脈に注入したのち、この造影剤は、心室及び血管からの一時的に増強された超音波エコーをもたらす。超音波エコーの顕著な増幅は、主に、小粒を水に懸濁したのち形成されるミクロンサイズの気泡によって生じる。微小球サイズは約２〜４ミクロンである。パルミチン酸添加物によって媒介されて、これらは、肺及び心臓ならびにその後で血管床を通過する間の数分間、安定な状態にとどまったのち、血流中に溶解する。先の臨床段階試用の結果は、主に血管内貯留型造影剤として設計されたLovovistが限局性肝腫瘍の特性決定でも有望であることを実証している。
【００６５】
Optison（商標）（FS069、Mallinckrodt社、米カリフォルニア州サンディエゴ）造影剤は、不活性ガスオクタフルオロプロパンの存在下で音波処理された１％ヒトアルブミンで構成された微小球の注射用懸濁液である。Optisonは、１mlあたり、平均直径２．０〜４．５μmであり、うち９３％が直径１０μm未満であるヒトアルブミン微小球５．０〜８．０×１０個を含有する。Optisonは、完全に製造されたのち、３ml使い捨てバイアルに充填される。単に穏やかに混合することによって微小球を溶液に再懸濁させること以外、この製品の準備は不要である。現在、最適状態には及ばない心エコー図を示す患者において、左心室を不透明化し、左心室−心内膜の境界の画定を改善するための使用が示されている。
【００６６】
Levovist及びOptisonは、推奨用量での使用に関しては安全性が証明されている。
【００６７】
データ取得手順及び解析
Levovist造影剤のために構築したファントムは、Plexiglasの２cmスラブを横方向に穿孔して得られる異なるサイズのチューブのセットからなる。各要素を可撓性プラスチックチューブを介して造影剤を充填したガラス容器に接続することができる。造影剤をぜん動ポンプによって循環路に入れて、臓器の脈管に進入する造影剤のボーラスを模倣することができる。以下の実験では、直径２．２mmのチューブを撮像した。
【００６８】
製品を入念に準備したのち、容器に入れ、ポンプを遠隔起動させるとただちに循環路に汲み入れた。濃度は３００mg/mlであった。液体がファントムの中を流れる間いくつかの画像を撮影し、その後ただちにポンプを止めて、比較のために液体が静止した状態で画像取得を実施した。チューブと周囲エリアとの間で計測されたコントラストに実質的な差は見られなかった。大きめの気泡の動きによるいくらかのアーチファクトを見ることができるだけで、これは全体の結果に影響しない（図２：（ａ）画像取得中、液体は流動していた。（ｂ）ぜん動ポンプの停止後、液体は静止状態であった）。さらに、二つの異なる取得モードを試験した。第一に、ファントムと検出器とを同時にスキャンすることによって画像を得、第二に、ファントム及びＣＣＤカメラがいずれも静止状態であり、垂直スリットを調節して十分なビーム高さを提供した。この場合、取得時間ははるかに短かったが（スキャンモードの場合の１０秒に対して２秒）、主にモノクロメータ結晶中の欠陥による、ビーム中のより高い不均質性を認めた。スキャンモードでは、これらの欠陥は、スキャン沿いに平均化されるため、さほど見えない。セクション３．１で記載される結果は、造影剤が循環路中を流れていない状態でスキャンモードで取得された画像を報告する。
【００６９】
Optison造影剤のために構築したファントムは、Plexiglasの厚さ２cmスラブと内側の回転する円柱形チューブとからなる。シリンダは直径８．８mmであった。Optison中に懸濁した微小球はその低めの密度のせいでシリンダの頂部に移動する傾向があるため、回転は不可欠であった。低速の回転動により、画像取得時に均等な条件を達成した。この場合、チューブ直径が実験ステーションで利用可能なビーム高さを超えたため、画像は、単にファントム及びＣＣＤ検出器をビームに通してスキャンすることによって取得した。画像は１０秒間取得した。
【００７０】
両方のファントムでの画像は、ロッキングカーブの異なる位置で１７keV及び２５keVで撮影された。Ｓｉ（１１１）結晶の場合のロッキングカーブの幅は、１７keV（図３）及び２５keVで、それぞれ１９μrad及び１２μradであると実験的に計測された。
【００７１】
可視性を比較し、正常な吸収様式でコントラストを計測するため、アナライザ結晶なしでファントムを検出器と直に接触させた状態で画像のセットを生成した。
【００７２】
１７keVで得られた実験ロッキングカーブをアナライザのミスアライメント角の関数として図３に示す。
【００７３】
定量分析のため、すべての画像でコントラストの可視性及びシグナル対ノイズ比（ＳＮＲ）を計測した。造影剤で充填されたチューブは円柱形であるため、計測では、シリンダの中央部分だけを詳細に考慮した（厚さがチューブ直径に等しい）。以下のコントラストＣの定義を適用した。
【００７４】
【数２】
2006517558.tif 000004
【００７５】
式中、Ｎ1及びＮ2は、それぞれバックグラウンド及び詳細に対して計測される画素あたりの平均カウントである。
【００７６】
ＳＮＲの定義は、従来の定義を使用して評価した。
【００７７】
【数３】
2006517558.tif 000005
【００７８】
式中、Ａは、画素数で計測される対象の詳細の面積であり、σ（ＡＮ1）は、バックグラウンド中の等しい面積Ａ内で計測されるカウントの標準偏差である。第一の近似式で、コントラストは用量に依存しない。ＳＮＲは、試料に送達される用量に依存するため、すべての画像はほぼ同じ用量で取得された。
【００７９】
結果
画像は、アナライザ結晶のロッキングカーブの異なる位置で取得した。これらの位置を以下の記載ではファースロープ、スロープ及びトップと呼ぶ。ファースロープ点は、約１０％の反射率を達成するために、アナライザとモノクロメータとの間の比較的大きなミスアライメント角が導入されているロッキングカーブの先端部分に相当する。角度は、正（プラス）であることもできるし負（マイナス）であることもできる。スロープは、約５０％の反射率におけるミスアライメント角を表し、アナライザとモノクロメータとが完璧に整合しているとき、位置はロッキングカーブのトップである。
【００８０】
１７keVで得られた画像を図４に示す。吸収画像は、すでに述べたように、比較のため、アナライザ結晶なしでの通常のＸ線写真として作成される（図４ａ）。他の画像は、トップ位置（図４ｂ）、スローププラス（図４ｃ）及びファースローププラス（図４ｄ）で得られる。ロッキングカーブの対称性のため、負のスロープでの画像は正のスロープでの画像と類似している。画像中、トップで強いコントラストを認めることができ、ファースロープでは逆コントラスト効果が顕著である。ここで、散乱が、検出器によって記録されるシグナルに対して有意に寄与する。
【００８１】
各画像でコントラスト及びＳＮＲを計測し、結果を表１にまとめる。トップの画像のコントラストは、吸収画像のコントラストのほぼ４倍の大きさである。これは、通常の吸収に加えられる強い消光効果による。ここでは、ロッキングカーブ幅よりも大きな角度でマイクロバブルによって発生する多量の散乱が完全に抑制されている。
【００８２】
ファースロープでは、バックグラウンドエリア中の非偏向Ｘ線の数が減り、一方で散乱光子が支配的になるという事実により、コントラストはさらに増大し（吸収コントラストのほぼ１０倍）、負である（表１では、絶対値として報告）。スロープの約５０％での画像は、散乱によって消光が均衡するスロープ上の反転点の存在のせいで、低めのコントラストを示す。ここで、コントラストは打ち消される。しかし、スロープでの画像では、反転点には完全には達しなかった。
【００８３】
アナライザのミスアライメント角の関数としてのコントラストの傾向が図６に示すグラフに見ることができる。また、ＳＮＲが吸収画像中よりも高いが、ファースロープ画像よりもトップ画像でより高い値を示すため、異なる傾向を有するということが注目されるべきである。これは、ファントムに送達される同じ用量で、ただし、わずか１０％のアナライザ反射率で得られたファースロープ位置での画像における低めの統計値から説明される。
【００８４】
【表１】
2006517558.tif 000006
【００８５】
表１：ロッキングカーブの異なる位置で１７keVで取得されたLevovistファントムの画像のコントラスト及びＳＮＲ。傾斜角は、アナライザとモノクロメータとの間のミスアライメント角を表す。
【００８６】
同じファントムの画像のセットを２５keVで取得した。この場合、吸収画像は実際には見えなかったが、トップでの画像におけるコントラストはなおも良好であった（１５±１％）。ファースロープマイナスでは、コントラストは８２±５％まで増大し、スロープマイナスでは、反転点の近くまで低下する（８±１％）。
【００８７】
図５は、コントラストを、Levovistファントムについてのアナライザのミスアライメント角の関数として示す。エネルギーは１７keVであった。孤立したマークは吸収画像におけるコントラストを表す。
【００８８】
Optisonファントム
アナライザの小さな角度ステップに関するコントラスト及びＳＮＲの傾向をよりよく理解するため、Optisonファントムをロッキングカーブの多数の異なる点の連続で撮像した。スキャンは、ロッキングカーブのトップを中心とする２００μradの角度範囲を包含し、ステップはそれぞれ３．５μradであった。
【００８９】
図６は、１７keVで撮影したOptisonファントムの画像を示す。（ａ）左上：吸収画像、（ｂ）右上：ロッキングカーブのトップ、（ｃ）左下：ロッキングカーブのスロープ、（ｄ）右下：ロッキングカーブのファースロープ。
【００９０】
反射率の数パーセント未満のミスアライメント角のコントラストは、ＳＮＲと同じく、非常に劣るものであった。ここで、実際には、検出器にシグナルは記録されなかった。
【００９１】
表２では、いくつかの有意な点だけが報告されている。トップ位置及びファースロープ（絶対値で）位置での非常に高いコントラストを吸収画像の劣るコントラストと比較することができる。ここでもまた、ファースロープでのコントラストはトップでのコントラストよりも高く、ＳＮＲは、セクション３．１で論じた同じ理由のためにトップのほうでより大きいため、この傾向を逆転させる。画像中、反転点に近いスロープで非常に低いコントラストが得られた。表２で提示するコントラストに対応する画像が図６に示されている。コントラストの傾向が、図７のグラフで、Optisonファントムについてのアナライザのミスアライメント角の関数として示されている。エネルギーは１７keVであった。孤立したマークは吸収画像におけるコントラストを表す。
【００９２】
ここで、コントラスト挙動は、図５ですでに観察されているコントラスト挙動を確認する。ここでもまた、コントラストは、トップよりもファースロープで強調されて、反転点に近い位置でほぼゼロに達している。
【００９３】
また、Optisonファントムについて、２５keVで画像のセットをも取得した。吸収画像におけるコントラストは、２±１％付近で非常に劣るものであった。シグナルは、画像中トップではるかに高く、コントラストは３１±２％であったが、それが、スローププラスでは５±１％まで低下し、最後にファースローププラスで増大した（５６±３％）。先の画像で見られたこの典型的な傾向がこの場合にも確認される。
【００９４】
【表２】
2006517558.tif 000007
【００９５】
表２：ロッキングカーブの異なる位置で１７keVで取得されたOptisonファントムの画像のコントラスト及びＳＮＲ。傾斜角は、アナライザとモノクロメータとの間のミスアライメント角を表す。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、実験設備の模式レイアウトである。
【図２】（ａ）は画像取得中、液体は流動していたこと、（ｂ）はぜん動ポンプの停止後、液体は静止状態であったことを示す。
【図３】図３は、１７keVで得られた実験ロッキングカーブをアナライザのミスアライメント角の関数として示したものである。
【図４】（ａ）はアナライザ結晶なしでの画像、（ｂ）はトップ位置の画像、（ｃ）はスローププラスの画像、（ｄ）ファースローププラスの画像を示す。
【図５】図５は、コントラストを、Levovistファントムについてのアナライザのミスアライメント角の関数として示たものである。
【図６】図６は、１７keVで撮影したOptisonファントムの画像であり、（ａ）吸収画像、（ｂ）ロッキングカーブのトップ、（ｃ）ロッキングカーブのスロープ、（ｄ）ロッキングカーブのファースロープを示す。
【図７】図７は、コントラストを、Optisonファントムについてのアナライザのミスアライメント角の関数として示したものである。
【図１】
2006517558.tif 000008
【図２】
2006517558.tif 000009
【図３】
2006517558.tif 000010
【図４】
2006517558.tif 000011
【図５】
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【図６】
2006517558.tif 000013
【図７】
2006517558.tif 000014
【国際調査報告】
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