(57)【要約】ピペラジン誘導体、それらの製造およびレニンの阻害剤としての使用を開示する。式（Ｉ）：    【化１】2006522796.tif 000194
2006522796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【化１】
2006522796.tif 000190
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、オキソ、またはチオキソであり、
Ｒ０は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるが、ただし、Ｒ３が、オキソまたはチオキソである場合、Ｒ０は、存在せず、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑは、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−（ＣＨ２）０〜６−、または−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（式中、アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｔは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｗは、存在しないか、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｚは、−（ＣＨ２）０〜６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ヘテロシクロアルキレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−アリーレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ヘテロアリーレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
下式
【化２】
2006522796.tif 000191
（式中、１〜６個の非隣接単位
【化３】
2006522796.tif 000192
は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、であるか、あるいは、
Ｗが存在しない場合、Ｚは、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（式中、１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜５−ＣＨ３（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１６は、独立して置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは水素であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏで置き換えられている）であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン環を形成する。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、水素であり、Ｒ３が、オキソである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｔが、置換アリールである請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｔが、置換フェニル、ナフチル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（式中、各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜７回置換されているナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロインドリル、または１，２，３，４−テトラヒドロインドリルである請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが、非置換ナフチル、非置換４−トリフルオロメチルフェニル、非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−５−インドリル、１−アセトアミジル−５−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−６−インドリル、１−アセトアミジル−６−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−アセトアミジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イルまたは１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルである請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜５回置換されているピリジル、インドリル、ピリミジニル、またはピラジニルである請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔは、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換６−インドリルまたはＮ−置換５−インドリルである請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗは、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシエチル）−フェニル、３−（２−アセトキシエチル）−フェニル、４−（２−アセトキシエチル）−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、および４−アセチルアミノフェニルである請求項１または１１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【化４】
2006522796.tif 000193
［式中、
Ｇは、ＯまたはＳであり、
Ｔは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。］
【請求項１２】
化合物
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸エチルエステル；
６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
３−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
酢酸２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステル；
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
３−［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
７−（［２Ｓ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペラジン−２−オン；
７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
Ｎ−｛２−［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル；
プロピオン酸２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステル；
３−［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；および
［５−（［２Ｓ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合されている請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳類においてレニンを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳類において高血圧症を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レニンの阻害剤として有用なピペラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニンは、腎臓の傍糸球体細胞によって産生および分泌されるエンドペプチダーゼ（分子量約４０，０００）であり、天然に存在する血漿糖タンパク質、アンギオテンシノーゲンを切断する。レニンは、そのタンパク質基質であるアンギオテンシノーゲンを切断し、血行動態的に不活性なＮ末端デカペプチドであるアンギオテンシンＩを分離する。アンギオテンシンＩは、肺、腎臓または他の組織においてアンギオテンシン変換酵素により、強力な昇圧オクタペプチド、アンギオテンシンＩＩに変換される。アンギオテンシンＩＩは、強力な昇圧物質、すなわち、血圧の有意な上昇を誘発することができる物質であることが知られており、血管の収縮および副腎からのナトリウム保持性ホルモンのアルドステロンの放出を引き起こすことによって作用すると考えられている。したがって、レニン−アンギオテンシノーゲン系は、ある型の高血圧症およびうっ血性心不全における原因因子に関係があるとされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アンギオテンシンＩ変換酵素の阻害剤は、レニン−アンギオテンシン系の調節に有用であることが証明されている。したがって、アンギオテンシンＩＩ産生を最終的に調節する限定的（ｌｉｍｉｔｉｎｇ）酵素ステップ、すなわちレニンのその基質に対する作用の特異的阻害剤が、高血圧症、およびうっ血性心不全の治療における有効な治療薬として求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一般的に、本発明は、ピペラジンおよびピペラジノン誘導体レニン阻害剤に関する。一実施形態は、式Ｉ
【０００５】
【化１】
2006522796.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容できるその塩であり、式中
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、オキソ、またはチオキソであり、
Ｒ０は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるが、ただし、Ｒ３が、オキソまたはチオキソである場合、Ｒ０は、存在せず、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑは、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−（ＣＨ２）０〜６−、または−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（式中、アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｔは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｗは、存在しないか、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｚは、−（ＣＨ２）０〜６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ヘテロシクロアルキレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−アリーレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ヘテロアリーレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
式
【０００６】
【化２】
2006522796.tif 000004
（式中、１〜６個の非隣接単位か、
【０００７】
【化３】
2006522796.tif 000005
は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、であるか、あるいは、
Ｗが存在しない場合、Ｚは、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（式中、１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜５−ＣＨ３（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１６は、独立して置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは水素であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（式中、１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏで置き換えられている）であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン環を形成する。
【０００８】
別の実施形態は、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と混合されている式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０００９】
別の実施形態は、哺乳類においてレニンを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００１０】
他の実施形態には、哺乳類において高血圧症、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、緑内障、または高アルドステロン症を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法が含まれる。
【００１１】
別の実施形態は、哺乳類において末端器官保護を提供する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法である。
【００１２】
さらに別の実施形態は、請求項Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）保護されたパラ−ヒドロキシアニリン１（Ｐ１は、アミン保護基である）をアシル化して中間体２（Ｒ２０は、ハロであり、Ｒ２は、請求項１で定義した通りである）を得るステップと、
【００１３】
【化４】
2006522796.tif 000006
ｂ）２を適当なアミンと接触させて中間体３（Ｐ２は、適当なアミン保護基である）を得るステップと、
【００１４】
【化５】
2006522796.tif 000007
ｃ）３を適当なエポキシドと接触させて中間体４（Ｒ２１は、ハロであり、Ｒ１は、請求項１で定義した通りである）を得るステップと、
【００１５】
【化６】
2006522796.tif 000008
ｄ）４の環化で５を得るステップと、
【００１６】
【化７】
2006522796.tif 000009
ｅ）５の脱保護と、続く適当なアミノ保護基、Ｐ３によるピペラジノン窒素の保護で６を得るステップと、
【００１７】
【化８】
2006522796.tif 000010
ｆ）適当なアルキル化剤による６のアルキル化で７（Ｒ２２は、フェニル環の４位における酸素と一緒に、式Ｉにおいて上記で定義した通りの−Ｚ−Ｗに相当する）を得るステップと、
【００１８】
【化９】
2006522796.tif 000011
ｇ）７を適当なアルコールと接触させて８（Ｒ２３は、ピペラジノンのヒドロキシメチル置換基と一緒に、式Ｉにおいて上記で定義した通りの−Ｑ−Ｔに相当する）を得るステップと、
【００１９】
【化１０】
2006522796.tif 000012
ｈ）８の脱保護で９を得るステップとを含むプロセスである。
【００２０】
【化１１】
2006522796.tif 000013
【００２１】
本発明の上記要約は、本発明の各開示実施形態またはあらゆる実施態様について記載することを意図していない。続く詳細な説明は、これらの実施形態をより具体的に例示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、レニンの阻害剤に適用できると考えられる。特に、本発明は、レニンの阻害剤として有用なピペラジンおよびピペラジノン誘導体を対象とする。本発明は、あまり限定されないが、本発明の様々な態様の理解は、以下の考察および以下で提供される実施例により得られるであろう。
【００２３】
アルキル、アルコキシなどは、直鎖の基と分岐した基の双方を示すが、「プロピル」などの個々の基への言及は、直鎖の基のみを包含し、「イソプロピル」などの分岐鎖異性体は、具体的に言及される。
【００２４】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ア（ａ）」、「アン（ａｎ）」、および「ザ（ｔｈｅ）」には、内容が明確に指示されていない限りは、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「ア  コンパウンド（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を含む文への言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。
【００２５】
終末点による数値域の列挙には、その範囲内に包含されるすべての数が含まれる（例えば、１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、および５が含まれる）。
【００２６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」には、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する用語「オキソ」は、＝Ｏを指す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「チオキソ」は、＝Ｓを指す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「カルボキシル」は、下式を指す。
【００３０】
【化１２】
2006522796.tif 000014
【００３１】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「メチレン」は、−ＣＨ２−を指す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキル基は、非置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨＲ’（Ｒ’は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、置換されていると具体的に指示されていない限りは非置換であると考えられる。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。置換アルキル基の例には、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、およびメチルアミノメチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用する用語「低級」は、１〜３個の炭素原子を有する基を指す。例えば、本明細書で使用する「低級アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素基を意味するアルキルのサブセットを指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。アルキレン基は、非置換であるか、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨＲ”（Ｒ”は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で使用する「アルキレン」の例には、メチレン、エチレン、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、およびヘキサン−１，６−ジイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用する「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指す。本明細書で使用する「シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
本明細書で使用する用語「シクロアルキレン」は、３〜６個の炭素原子を有する脂環式二価炭化水素基を指す。本明細書で使用する「シクロアルキレン」の例には、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，４−ジイル、およびシクロオクタン−１，５−ジイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有し、Ｓ、Ｏ、およびＮＨから独立して選択される１〜３個の非隣接ヘテロ原子置換を含む脂環式炭化水素基を指す。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキル」の例には、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキシル、１，３−ジオキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、［１，２］オキサチオラニル、［１，３］オキサチオラニル、［１，２］オキサジナニル、［１，３］オキサジナニル、［１，２］オキサチアニル、［１，３］オキサチアニル、および［１，４］オキサチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。イオウを含む複素環については、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化型イオウ複素環も含まれる。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシドおよびスルホン体が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキレン」は、３〜６個の炭素原子を有し、Ｓ、Ｏ、およびＮＨから独立して選択される１〜３個の非隣接ヘテロ原子置換を含む脂環式二価炭化水素基を指す。本明細書で使用する「ヘテロシクロアルキレン」の例には、テトラヒドロピラン−４，４−ジイル、テトラヒドロピラン−２，３−ジイル、テトラヒドロピラン−３，４−ジイル、テトラヒドロピラン−２，６−ジイル、テトラヒドロピラン−３，５−ジイル、ピペリジン−４，４−ジイル、ピペリジン−２，３−ジイル、ピペリジン−３，４−ジイル、ピペリジン−２，６−ジイル、ピペリジン−３，５−ジイル、テトラヒドロチオピラン−４，４−ジイル、テトラヒドロチオピラン−２，３−ジイル、テトラヒドロチオピラン−３，４−ジイル、テトラヒドロチオピラン−２，６−ジイル、テトラヒドロチオピラン−３，５−ジイル、テトラヒドロフラン−３，３−ジイル、テトラヒドロフラン−２，３−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイル、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、ピロリジン−３，３−ジイル、ピロリジン−２，３−ジイル、ピロリジン−３，４−ジイル、ピロリジン−２，５−ジイル、テトラヒドロチオフェン−３，３−ジイル、テトラヒドロチオフェン−２，３−ジイル、テトラヒドロチオフェン−３，４−ジイル、テトラヒドロチオフェン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、チオモルホリン−２，３−ジイル、［１，４］オキサチアン−２，３−ジイル、オキサゾリジン−４，５−ジイル、［１，３］オキサチオラン−４，５−ジイルおよびチアゾリジン−４，５−ジイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アリール」は、フェニルなどの単一の環、またはナフチルもしくはアントリルなどの複数の縮合した環を有する一価の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。アリール基は、非置換であるか、あるいは−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ’および−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は、上記で定義した通りである）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
このようなアリール環は、別の１個または複数のヘテロシクロアルキル環、１個または複数のヘテロアリール環、またはシクロアルキル環と縮合していてもよい。アリール基の例には、アントリル、ナフチル、フェニル、ビフェニル、クロマニル、２−オキソ−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、インダニル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−シンノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジニル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロインドリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。直前に開示されたこれらのアリール基の具体例には、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、インダン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−５−イル、２−オキソ−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、２，３−ジヒドロインドール−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、および２，３−ジヒドロ−イソインドリルが含まれる。置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルの例には、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イルおよび１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルの例には、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−アセトアミジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、および４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
置換ナフチルの例には、６−メトキシ−２−ナフチル、７−メトキシ−２−ナフチル、６−メチル−２−ナフチル、７−メチル−２−ナフチル、６−トリフルオロメチル−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−２−ナフチル、６−フルオロ−２−ナフチル、７−フルオロ−２−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル、７−クロロ−２−ナフチル、６−（２−アセトキシエチル）−２−ナフチル、および７−（２−アセトキシエチル）−２−ナフチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
置換フェニルの例には、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシエチル）−フェニル、３−（２−アセトキシエチル）−フェニル、４−（２−アセトキシエチル）−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、および４−アセチルアミノフェニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用する用語「アリーレン」は、フェニレンなどの単一の環、またはナフチレンもしくはアントリレンなどの複数の縮合した環を有する二価の不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリーレン基は、非置換であるか、あるいはアリールについて列挙された置換基で置換されていてもよい。アリーレン基の例には、フェニレン−１，２−ジイル、フェニレン−１，３−ジイル、フェニレン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、アントラセン−１，４−ジイル、アントラセン−２，６−ジイル、およびアントラセン−２，７−ジイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。置換アリーレン基の例には、２−フルオロ−フェニレン−１，３−ジイル、２−フルオロ−フェニレン−１，４−ジイル、２−クロロ−フェニレン−１，３−ジイル、２−クロロ−フェニレン−１，４−ジイル、２−メチル−フェニレン−１，３−ジイル、２−メチル−フェニレン−１，４−ジイル、２−トリフルオロメチル−フェニレン−１，３−ジイル、および２−トリフルオロメチル−フェニレン−１，４−ジイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個の非隣接ヘテロ原子を有する一価の芳香族環式または多環式環系を指す。ヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはアリールについて列挙された１個または複数の基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例には、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。置換ヘテロアリールの例には、２−メチル−７−キノリニル、２−メチル−６−キノリニル、３−メチル−７−キノリニル、３−メチル−６−キノリニル、２−メトキシ−６−キノリニル、２−メトキシ−７−キノリニル、３−メトキシ−６−キノリニル、３−メトキシ−７−キノリニル、２−クロロ−６−キノリニル、２−クロロ−７−キノリニル、３−クロロ−６−キノリニル、３−クロロ−７−キノリニル、２−フルオロ−６−キノリニル、２−フルオロ−７−キノリニル、３−フルオロ−６−キノリニル、３−フルオロ−７−キノリニル、２−フルオロメチル−６−キノリニル、２−フルオロメチル−７−キノリニル、３−フルオロメチル−６−キノリニル、３−フルオロメチル−７−キノリニル、２−（３−ヒドロキシプロピル）−７−キノリニル、２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−キノリニル、２−アセチル−６−キノリニル、２−アセチル−７−キノリニル、２−（４−チアゾリルメチル）−６−キノリニル、２−（４−チアゾリルメチル）−７−キノリニル、２−アセトアミジル−７−キノリニル、２−アセトアミジル−６−キノリニル、２−（２−アセトキシエチル）−７−キノリニル、２−（２−アセトキシエチル）−６−キノリニル、６−メトキシ−２−ピリミジニル、５−メトキシ−２−ピリミジニル、４−メトキシ−２−ピリミジニル、５−クロロ−２−ピリジル、４−メトキシ−２−ピリジル、５−フルオロ−２−ピリジル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−５−インドリル、１−アセトアミジル−５−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−６−インドリル、１−アセトアミジル−６−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−インドリルおよび１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリーレン」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する二価の芳香族環式または多環式環系を指す。ヘテロアリーレン基は、非置換であるか、あるいはアリールについて列挙された置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基の例には、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、およびピリミジン−２，５−ジイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（「アルキル」は、上記で定義した通りである）を指す。
【００４９】
「有効量」は、患者に投与された場合、高血圧症およびうっ血性心不全などのレニン活性に関係のある障害の症状を改善する本発明の化合物の量である。本発明の化合物の治療有効量は、ある量の化合物を患者に投与し、その結果を観察することにより当業者によって容易に決定することができる。さらに、当業者は、高血圧症およびうっ血性心不全などのレニン活性に関係のある障害を有する患者を識別することに精通している。
【００５０】
本明細書で使用する用語「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、治療すべき高血圧症、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、緑内障、および高アルドステロン症が含まれるが、これらに限定されない疾患および障害のいずれか１つの病理学的特徴または症状のいずれか１つまたは複数について、部分的または全体的に、取り除く、軽減する、その進行を阻害する、またはその進行を逆転させる式Ｉ、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の投与を指す。
【００５１】
本明細書で使用する用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、関連する病理学的特徴または症状の発現を阻害するために予防すべき高血圧症、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、緑内障、および高アルドステロン症が含まれるが、これらに限定されない疾患および障害の危険性がある無症候性患者に対する式Ｉ、式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の予防的投与を指す。さらに、病理学的特徴または症状の発現が開始してしまったら、予防は、病理学的特徴または症状について、部分的または全体的に、そのさらなる進行の予防またはその進行の逆転を意味する。
【００５２】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなく患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っており、それらの使用目的に有効である本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ、ならびに、可能であれば双性イオン型の本発明の化合物を指す。用語「塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中、ｉｎ  ｓｉｔｕにおいて、または遊離塩基形の精製化合物を適当な有機または無機酸と別途反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。
【００５３】
本発明は、レニンを阻害することができる化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ
【００５４】
【化１３】
2006522796.tif 000015
によって描かれるか、あるいは薬学的に許容できるそれらの塩であり、式中
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、オキソ、またはチオキソであり、
Ｒ０は、水素または非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるが、ただし、Ｒ３が、オキソまたはチオキソである場合、Ｒ０は、存在せず、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して水素、ハロゲン、カルボキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑは、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ９−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０−（ＣＨ２）０〜６−、−（ＣＨ２）１〜６−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１２−（ＣＨ２）０〜６−、または−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（式中、アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｔは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｗは、存在しないか、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｚは、−（ＣＨ２）０〜６−シクロアルキレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ヘテロシクロアルキレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−アリーレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ヘテロアリーレン−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
−（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、
式、
【００５５】
【化１４】
2006522796.tif 000016
（式中、１〜６個の非隣接単位か、
【００５６】
【化１５】
2006522796.tif 000017
は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、であるか、あるいは、
Ｗが存在しない場合、Ｚは、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（式中、１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜５−ＣＨ３（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１３およびＲ１６は、独立して置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは水素であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（式中、１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏで置き換えられている）であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素と一緒になって３〜６員シクロアルキレンもしくはヘテロシクロアルキレン環を形成する。
【００５７】
式Ｉの化合物の例には、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がオキソである化合物が含まれる。
【００５８】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、独立して水素、塩素またはフッ素などのハロゲン、カルボキシル、メトキシなどのＣ１〜Ｃ３アルコキシ、またはメチルなどのＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物が含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり、Ｒ５が、塩素、フッ素、カルボキシル、メトキシまたはメチルである化合物が含まれる。
【００６０】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が水素であり、Ｒ５が、塩素、フッ素、カルボキシル、メトキシまたはメチルである化合物が含まれる。
【００６１】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｑが、−（ＣＨ２）１〜６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−、または−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（式中、アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）である化合物が含まれる。
【００６２】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｑが、−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）（式中、アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位は、ＯまたはＳで置き換えられている）である化合物が含まれる。
【００６３】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｑが、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−である化合物が含まれる。
【００６４】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｔが、非置換フェニル、２−ナフチルなどのナフチル、ビフェン−４−イルなどのビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルなどの１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロインドリルである化合物が含まれる。
【００６５】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｔが、置換フェニル、ナフチル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである化合物が含まれる。
【００６６】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜５回置換されているフェニルである化合物が含まれる。例えば、Ｔが、上述のように１〜５回置換されているフェニルである式Ｉの化合物には、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシエチル）−フェニル、３−（２−アセトキシエチル）−フェニル、４−（２−アセトキシエチル）−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、および４−アセチルアミノフェニルが含まれる。
【００６７】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜９回置換されているビフェニルである化合物が含まれる。
【００６８】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜７回置換されているナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、または１，２，３，４−テトラヒドロインドリルである化合物が含まれる。そのような化合物の例には、６−メトキシ−２−ナフチル、７−メトキシ−２−ナフチル、６−メチル−２−ナフチル、７−メチル−２−ナフチル、６−トリフルオロメチル−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−２−ナフチル、６−フルオロ−２−ナフチル、７−フルオロ−２−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル、７−クロロ−２−ナフチル、６−（２−アセトキシエチル）−２−ナフチル、７−（２−アセトキシエチル）−２−ナフチル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、および１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルが含まれる。
【００６９】
式Ｉの化合物の追加例には、Ｔが、非置換ナフチル、４−トリフルオロメチルフェニル、非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−５−インドリル、１−アセトアミジル−５−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−６−インドリル、１−アセトアミジル−６−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−アセトアミジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イルまたは１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルである化合物が含まれる。式Ｉの化合物の他の例には、Ｔが、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノキサリニルなどの非置換ヘテロアリールである化合物が含まれる。Ｔが非置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物の例には、２−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、６−イソキノリニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル、および２−キノキサリニルが含まれる。
【００７０】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｔが、置換キノリニル、インドリル、イソキノリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、およびキノキサリニルなどの置換ヘテロアリールである化合物が含まれる。Ｔが置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物の例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル、またはそれらの組合せである）で１〜７回置換されているキノリニル、イソキノリニル、またはキノキサリニルが含まれる。他の例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜５回置換されているピリジル、インドリル、ピリミジニル、またはピラジニルが含まれる。
【００７１】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｔが、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換６−インドリルまたはＮ−置換５−インドリルである化合物が含まれる。Ｔが、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換６−インドリルまたはＮ−置換５−インドリルである式Ｉの化合物の例には、Ｎ−置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である化合物が含まれる。追加のＮ置換基には、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、−（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、−（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、−（ＣＨ２）０〜６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、−（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０〜６−Ｌ、または−ＣＨ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｌ（アルキレン基の１〜３個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、Ｓまたはそれらの組合せで置換されており、Ｌは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである）が含まれる。
【００７２】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｚが、式
【００７３】
【化１６】
2006522796.tif 000018
(式中、
【００７４】
【化１７】
2006522796.tif 000019
１〜６個の非隣接単位が、Ｏで置き換えられている）である化合物が含まれる。
【００７５】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｒ１４およびＲ１５が水素である化合物が含まれる。
【００７６】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｚが、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、または
−（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１６−（Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２）０〜６−（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）であり、
Ｒ１６が、上記で定義した通りである化合物が含まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｚが、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）−などの−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−、−Ｏ−（ＣＨ２）３〜４−Ｏ−、Ｏ−（ＣＨ２）１〜２−、−（ＣＨ２）−Ｏ−（ＣＨ２）２〜３−Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）２−Ｏ−、または−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｓ−（ＣＨ２）１−である化合物が含まれる。
【００７８】
式Ｉの化合物の他の例には、Ｗが存在しない場合、Ｚは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（式中、１〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏで置き換えられている）、または−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（ＣＨ２）０〜５−ＣＨ３（式中、０〜６個の非隣接メチレン単位は、Ｏで置き換えられている）である化合物が含まれる。
【００７９】
式Ｉの化合物のさらに他の例には、Ｗが、非置換または置換フェニルである化合物が含まれる。Ｗが置換フェニルである式Ｉの化合物の例には、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシエチル）−フェニル、３−（２−アセトキシエチル）−フェニル、４−（２−アセトキシエチル）−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、および４−アセチルアミノフェニルが含まれる。
【００８０】
式Ｉの化合物のさらに他の例には、Ｗが、非置換または置換ヘテロアリールである化合物が含まれる。Ｗが非置換ヘテロアリールである式Ｉの化合物の例には、１Ｈ−インドール−３−イルなどのインドリルが含まれる。
【００８１】
式Ｉの化合物のさらに他の例には、Ｚが−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｗが２−メトキシフェニルである化合物が含まれる。
【００８２】
式Ｉの化合物のさらに他の例には、Ｑが、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｔは、非置換ナフチル、非置換４−トリフルオロメチルフェニル、非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、または１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルである化合物が含まれる。
【００８３】
式Ｉの化合物のさらに他の例には、式ＩＩの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩が含まれ、式中
【００８４】
【化１８】
2006522796.tif 000020
Ｇは、ＯまたはＳであり、
Ｔは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｗは、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００８５】
式ＩＩの化合物の他の例には、Ｔが置換アリールである化合物が含まれる。
【００８６】
式ＩＩの化合物の他の例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜５回置換されているフェニルである化合物が含まれる。例えば、Ｔが、上述のように１〜５回置換されているフェニルである式Ｉの化合物には、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシエチル）−フェニル、３−（２−アセトキシエチル）−フェニル、４−（２−アセトキシエチル）−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、および４−アセチルアミノフェニルが含まれる。
【００８７】
式ＩＩの化合物の他の例には、Ｔが、置換フェニル、ナフチル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルである化合物が含まれる。このような化合物の例としては、６−メトキシ−２−ナフチル、７−メトキシ−２−ナフチル、６−メチル−２−ナフチル、７−メチル−２−ナフチル、６−トリフルオロメチル−２−ナフチル、７−トリフルオロメチル−２−ナフチル、６−フルオロ−２−ナフチル、７−フルオロ−２−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル、７−クロロ−２−ナフチル、６−（２−アセトキシエチル）−２−ナフチル、７−（２−アセトキシエチル）−２−ナフチル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルおよび１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルがある。
【００８８】
式ＩＩの化合物の他の例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜７回置換されているナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロインドリル、または１，２，３，４−テトラヒドロインドリルである化合物が含まれる。
【００８９】
式ＩＩの化合物の他の例には、Ｔが、非置換ナフチル、非置換４−トリフルオロメチルフェニル、非置換１，２，３，４，−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−５−インドリル、１−アセトアミジル−５−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−５−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−５−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−インドリル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、１−（２−アセチルアミノエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシプロピル）−６−インドリル、１−アセトアミジル−６−インドリル、１−（２−アセトキシエチル）−６−インドリル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−６−インドリル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−６−インドリル、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセチルアミノエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−アセトアミジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−アセトキシエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（４−チアゾリルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−アセトアミジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−アセトアミジル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセチルアミノエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（３−メトキシプロピル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イル、１−（２−アセトキシエチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−６−イルまたは１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルである化合物が含まれる。
【００９０】
式ＩＩの化合物の追加例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜７回置換されているキノリニル、イソキノリニルまたはキノキサリニルである化合物が含まれる。
【００９１】
式ＩＩの化合物の他の例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルまたはそれらの組合せである）で１〜５回置換されているピリジル、インドリル、ピリミジニル、またはピラジニルである化合物が含まれる。
【００９２】
式ＩＩの化合物のさらに他の例には、Ｔが、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、Ｎ−置換３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル、Ｎ−置換２−オキソ−４ａ，８ａ−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−６−イル、Ｎ−置換２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−５−イル、Ｎ−置換６−インドリルまたはＮ−置換５−インドリルである化合物が含まれる。
【００９３】
式ＩＩの化合物のさらに他の例には、Ｔが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（式中、１〜３個の非隣接炭素は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｓまたはそれらの組合せで置き換えられている）、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１６−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ１６−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）０〜１−、またはＨＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（各Ｒ１６は、独立してＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである）である化合物が含まれる。式ＩＩの化合物の追加例には、Ｗが、非置換または置換フェニルである化合物が含まれる。Ｗが置換フェニルである式ＩＩの化合物の例には、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、２−（２−アセトキシエチル）−フェニル、３−（２−アセトキシエチル）−フェニル、４−（２−アセトキシエチル）−フェニル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド−４−イル、または４−アセチルアミノフェニルが含まれる。
【００９４】
式ＩＩの化合物の追加例には、Ｗが２−メトキシフェニルである化合物が含まれる。
【００９５】
式ＩＩの化合物の追加例には、Ｔが、非置換ナフチル、非置換４−トリフルオロメチルフェニル、非置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イル、または１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−イルであり、Ｗが２−メトキシフェニルである化合物が含まれる。
【００９６】
式Ｉの代表的化合物には、
（６Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（２−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３−クロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（４−メチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（２−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（２−クロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（３−メチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（２，６−ジクロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（２−メチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−ピペラジン−２−オン；（６Ｒ）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−４−（１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシメチル）−ベンゾニトリル；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−２−イルメトキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−［４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−［４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−フェニル］−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｓ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェネチルベンズアミド；
（６Ｒ）−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−ベンズアミド；
（６Ｒ）−６−（イソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−６−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−ベンズアミド；
（６Ｒ）−６−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（１−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
２−［７−（１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２Ｒ−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミド；
（６Ｒ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
ナフタレン−２−カルボン酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチルエステル；
４−メチル−安息香酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチルエステル；
４−クロロ−安息香酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチルエステル；
安息香酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−（２Ｒ）−イルメチルエステル；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（４−メチルベンジルオキシ）プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン；
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン；
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル｝−ピペラジン；
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシベンジルオキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［２−（２−メトキシベンジルオキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−ピペラジン；
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノキサリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピラジン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
２−メトキシ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチル）−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−エトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）−ピペラジン；
（２Ｒ）−２−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン；（６Ｒ）−６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−ピペラジン−２−オン；
Ｎ−［４−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシベンジルオキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
４−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
２−［（５Ｒ）−３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−５−［２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステル；
（２Ｒ）−１−（４−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
２−［（５Ｒ）−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−５−［２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−安息香酸；
（２Ｒ）−１−（４−メトキシメチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−（３−クロロ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（２Ｒ）−１−｛４−｛２−［２−（２−メトキシフェニル）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ｝−フェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（７−メトキシナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−６−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン；
（６Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン；または
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン
が含まれる。
【００９７】
式Ｉの追加の代表的化合物には、
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸エチルエステル；
６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
３−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
酢酸２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステル；
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
３−［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
７−（［２Ｓ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペラジン−２−オン；
７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステル；
Ｎ−｛２−［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミド；
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステル；
［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル；
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステル；
プロピオン酸２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステル；
３−［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロインドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステル；および
［５−（［２Ｓ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステル
が含まれる。
【００９８】
式Ｉの化合物は、−Ｑ−Ｔ部分と結合しているピペラジンまたはピペラジノン炭素原子である少なくとも１個の不斉炭素原子を有し、光学的に純粋な鏡像体、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、またはジアステレオマーのラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
【００９９】
式ＩおよびＩＩの化合物を調製するためのプロセスおよび新規中間体を、本発明の他の実施形態として提供し、他に条件を付けない限り、一般的な基の意味は上記に示した通りである以下の手順によって例示する。場合によっては、保護基を用い、他の官能基の存在下、１つの官能基の合成操作を可能にした。したがって、注目すべきは、スキーム１、１ａ、２、および３には具体的に記述されていないが、保護基の適切な使用および選択は、当業者によく知られており、以下の具体例に限定されないことである。当然のことながら、このような基は、反応部位を化学的に保護するばかりでなく、溶解性を高めるか、さもなければ物理的特性を変化させる。保護基調製および脱保護に関する優れた一般参考文献は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ、１９９１である。
【０１００】
ピペラジン環に結合しているフェニル環が非置換である式Ｉにより包含される構造は、スキーム１に記載のように調製することができる。保護されたパラ−ヒドロキシアニリン出発材料１は、通常市販されている。例えば、４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販されている。したがって、Ｐ１が、例えば、ベンジルなどの適当な保護基である保護されたパラ−ヒドロキシアニリン１のアミンをアシル化すると、Ｒ２０がハロであり、Ｒ２が上記で定義した通りである中間体２が得られる。適当なアシル化剤には、例えば塩化クロロアセチルおよび塩化２−クロロプロピオニルなどのα−ハロ酸塩化物が含まれる。このアシル化は、例えばテトラヒドロフランなどの当技術分野で知られている溶媒中で行うことができる。次いで、中間体２を、例えばベンジルアミンなどの適当なアミンと接触させると、ハロゲン化物のアミン置換が起こり、Ｐ２が、例えばベンジルなどの適当な保護基である中間体３が得られる。この置換は、例えばテトラヒドロフランなどの当技術分野で知られている溶媒中で行うことができる。次いで、中間体３を、適当なエポキシドと接触させると、Ｒ２１がハロであり、Ｒ１が上記で定義した通りである中間体４が得られる。適当なエポキシドには、（Ｓ）−エピクロロヒドリンおよび（Ｒ）−エピクロロヒドリンなどのエピクロロヒドリンが含まれる。このエポキシドアミノ化は、アルコールなどの当技術分野で知られている溶媒、例えばメタノール中で行うことができる。次いで、中間体４を、塩基の存在下で環化させると、ピペラジノン中間体５が得られる。適当な塩基には、アニリン窒素を脱プロトンすることができる塩基が含まれ、例えば水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物が含まれる。この環化は、テトラヒドロフラン、メタノール、またはこの２溶媒の組合せなどの当技術分野で知られている溶媒中で行うことができる。次いで、当技術分野において知られている脱保護方法を用い、ピペラジノン中間体５から保護基Ｐ１およびＰ２を除去する。中間体５の脱保護は、例えばパラジウム炭素などの適当な触媒を用いる水素化を介して行うことができる。中間体５の脱保護と、続く適当な保護基Ｐ３によるピペラジノン窒素の保護により中間体６が得られる。あるいは、中間体５の脱保護および保護を同時に行うことができる。適当なＰ３保護基には、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）が含まれる。これらの脱保護および保護ステップは、アルコールなどの当技術分野で知られている溶媒、例えばエタノール中で行うことができる。次いで、中間体６を、適当なアルキル化剤でアルキル化すると、Ｒ２２が、フェニル環の４位における酸素と一緒に、式Ｉにおいて上記で定義した通りの−Ｚ−Ｗに相当する中間体７が得られる。適当なアルキル化剤には、例えば、Ｉ−Ｒ２２およびＣｌ−Ｒ２２などのハロ−Ｒ２２が含まれ、これらは、知られている試薬および技法を用いて当業者が調製することができる。適当なアルキル化剤を調製する方法の一例について、実施例部分における方法Ｅに記載する。適当なアルキル化剤の他の例には、Ｒ２２が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、ベ���ジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３，４，５−トリフルオロベンジル、２−ナフチルメチル、２−メトキシベンジルオキシプロピル、３−メトキシベンジルオキシプロピル、４−メトキシベンジルオキシプロピル、２−フルオロベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシプロピル、２−エトキシベンジルオキシプロピル、２−メトキシベンジルオキシエチル、２−メトキシフェノキシブチル、２−メトキシフェノキシプロピル、３，５−ジフルオロベンジルオキシプロピル、２−クロロベンジルオキシプロピル、３−クロロベンジルオキシプロピル、４−クロロベンジルオキシプロピル、３，４−ジクロロベンジルオキシプロピル、４−フェニルメチル、２−ジフルオロメトキシベンジル、３−（２−フルオロフェノキシ）−ベンジル、２−（３−インドリル）エチル、および２−メトキシベンジルチオプロピルであるアルキル化剤が含まれる。中間体６のアルキル化は、例えばアセトニトリルなどの当技術分野で知られている溶媒中で行うことができる。次いで、中間体７を、適当なアルコールと接触させると、Ｒ２３が、ピペラジノンのヒドロキシメチル置換基と一緒に、式Ｉにおいて上記で定義した通りの−Ｑ−Ｔに相当する望ましいエーテル８が得られる。適当なアルコールは、知られている試薬および技法を用いて当業者が調製することができる。適当なアルコールには、２−ナフトール、７−メトキシ−２−ナフトール、２−ヒドロキシメチルナフタレン、４−トリフルオロメチルベンジルアルコール、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、２−ヒドロキシキノリン、７−ヒドロキシメチルキノリン、ベンジルアルコール、２−クロロベンジルアルコール、３−クロロベンジルアルコール、４−クロロベンジルアルコール、２−フルオロベンジルアルコール、３−フルオロベンジルアルコール、４−フルオロベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、３−メチルベンジルアルコール、４−メチルベンジルアルコール、２−メトキシベンジルアルコール、３−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、３，４−ジクロロベンジルアルコール、３，４−ジフルオロベンジルアルコール、３，５−ジクロロベンジルアルコール、３，５−ジフルオロベンジルアルコール、７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−オール、６−イソキノリノール、６−キノリノール、７−キノリノール、４−フェニルベンジルアルコール、３−フェニルフェノール、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、２−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロキシピリミジン、２−ヒドロキシピラジン、２−クロロ−３−フルオロベンジルアルコール、１−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン、１−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール、キノキサリン−２−オール、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール、２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトアミドおよび１−（２−アセトキシエ���ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−オールが含まれる。中間体７の中間体８への変換は、標準的なＭｉｔｓｏｎｏｂｕ条件を用いて起こることがある。そのような条件には、ジクロロメタンなどの当技術分野で知られている溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下に変換を行うことが含まれる。あるいは、中間体７を、水素化ナトリウムおよび１８−クラウン−６または１５−クラウン−５などの相間移動触媒の存在下に臭化ベンジルと接触させることにより、望ましいエーテル８に変換することができる。エーテル８を調製するためのさらなる代替策は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物による中間体７のトリフレートへの変換と、続く中間体８へ変換するための上記で定義した適切なアルコールとの接触を含む。次いで、中間体８を脱保護すると、式Ｉの化合物に対応する最終生成物９が得られる。中間体８の脱保護は、当技術分野において知られている脱保護方法を用いて行うことができる。例えば、中間体８の脱保護は、メタノールなどの当技術分野で知られている溶媒中、塩化アセチルで行うことができる。
【０１０１】
ピペラジノンではなくピペラジンが望ましい場合（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がすべて水素の場合）、最終脱保護ステップに先立って中間体８を還元し、望ましいピペラジンを得ることができる。このような還元は、当業者に知られており、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中の水素化リチウムアルミニウムなどのヒドリド還元剤、または他の適当な還元剤の使用が含まれる。
【０１０２】
【化１９】
2006522796.tif 000021
【０１０３】
エーテル結合の代わりにエステル結合が望ましい式Ｉにより包含される構造は、スキーム１ａに記載のように調製することができる。この場合、スキーム１において上述のように調製され、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ３、およびＲ２２がスキーム１において述べた通りである化合物７を適切な酸塩化物と接触させると、Ｒ２３’が、それに結合する−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−部分と一緒に、式Ｉにおいて上記で定義した通りの−Ｑ−Ｔに相当するエステル７ａが得られる。適当な酸塩化物には、例えば塩化２−ナフトイル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル、塩化３，４−ジクロロベンゾイル、塩化２−フルオロベンゾイル、塩化４−フルオロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、および塩化４−メトキシベンゾイルが含まれる。次いで、中間体エステル７ａを脱保護すると、式Ｉの化合物に対応する望ましい生成物７ｂが得られる。例えば、中間体７ａの脱保護は、メタノールなどの当技術分野で知られている溶媒中、塩化アセチルで行うことができる。
【０１０４】
【化２０】
2006522796.tif 000022
【０１０５】
ピペラジン環に結合しているフェニル環が置換されている式Ｉにより包含される構造は、スキーム２に記載のように調製することができる。Ｐ４が、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適当なアミン保護基であるオキサゾリジン出発材料１０を、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９２、７０、１８〜２８およびＯｒｇ．Ｓｙｎ．１９９２、７７、６４〜７７に開示されているように調製および還元し、アルデヒド１１を生成させる。このような還元は、当業者に知られており、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、約−３０℃〜約−８０℃の低温における水素化ジイソブチルアルミニウムなどのヒドリド還元剤、または他の適当な還元剤の使用が含まれる。次いで、中間体１１をＮ保護アミノ酸エステルでアミノ化すると、Ｐ５が、例えばベンジルなどの適当なアミン保護基であり、Ｒ１およびＲ２が、式Ｉについて上記に記載した通りである１２が得られる。適当なＮ保護アミノ酸エステルには、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎから市販されているＮ−ベンジルグリシンエチルエステルなどのＮ保護グリシンエステルが含まれる。アミノ化は、メタノールなどの当技術分野で知られている溶媒中で行うことができ、通常、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤および例えば酢酸などの酸の存在下で行われる。次いで、中間体１２を、メタノールなどの適切な溶媒中、約３０℃〜約８０℃の高温において塩酸などの酸で処理して環化させ、中間体１３を生成させることができる。次いで、当技術分野において知られている脱保護方法を用い、ピペラジノン中間体１３から保護基Ｐ５を除去する。中間体１３の脱保護は、例えばパラジウム炭素などの適当な触媒を用いる水素化を介して行うことができる。中間体１３の脱保護と、続く適当な保護基Ｐ６によるピペラジノン窒素の保護により中間体１４が得られる。適当なＰ６保護基には、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）が含まれる。これらの脱保護および保護ステップは、アルコールなどの当技術分野で知られている溶媒、例えばエタノール中で行うことができる。中間体１４は、エーテル形成と、続くアミド化、すなわち経路（ａ）を介するか、あるいはアミド化と、続くエーテル形成、すなわち経路（ｂ）を介し、保護された最終生成物１８に変換することができる。順序とは無関係に、エーテル形成ステップは、標準的なＭｉｔｓｏｎｏｂｕ条件を用いて起こすことができる。そのような条件には、ジクロロメタンなどの当技術分野で知られている溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下に中間体１４または１７を適切なアルコールと接触させ、Ｒ２４が、式Ｉにおいて上記で定義した通りの−Ｑ−Ｔに相当する望ましいエーテル１８を得ることが含まれる。あるいは、エーテルステップを、水素化ナトリウムおよび１８−クラウン−６または１５−クラウン−５などの相間移動触媒の存在下に中間体１４または１７を臭化ベンジルと接触させることにより行うことができる。エーテル１６および１８を調製するためのさらなる代替策は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物による中間体１４または１７のトリフレートへの変換と、続く適切なアルコールとの接触を含む。適当なアルコールは、知られている試薬および技法を用いて当業者が調製することができる。適当なアルコールには、２−ナフトール、７−メトキシ−２−ナフトール、２−ヒドロキシメチルナフタレン、４−トリフルオロメチルベンジルアルコール、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、２−ヒドロキシキノリン、７−ヒドロキシメチルキノリン、ベンジルアルコール、２−クロロベンジルアルコール、３−クロロベンジルアルコール、４−クロロベンジルアルコール、２−フルオロベンジルアルコール、３−フルオロベンジルアルコール、４−フルオロベンジルアルコール、２−メチルベンジルアルコール、３−メチルベンジルアルコール、４−メチルベンジルアルコール、２−メトキシベンジルアルコール、３−メトキシベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、３，４−ジクロロベンジルアルコール、３，４−ジフルオロベンジルアルコール、３，５−ジクロロベンジルアルコール、３，５−ジフルオロベンジルアルコール、７−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−オール、６−イソキノリノール、６−キノリノール、７−キノリノール、４−フェニルベンジルアルコール、３−フェニルフェノール、４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、２−ヒドロキシピリジン、２−ヒドロキシピリミジン、２−ヒドロキシピラジン、２−クロロ−３−フルオロベンジルアルコール、１−（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノン、１−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール、キノキサリン−２−オール、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルアルコール、２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−アセトアミドおよび１−（２−アセトキシエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−７−オールが含まれる。順序とは無関係に、アミド化ステップには、Ｋｌａｐａｒｓ，Ａ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、７７２７〜７７２９およびＫｌａｐａｒｓ，Ａ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、１２４、７４２１〜７４２８によって記載された条件を用い、中間体１４または１７を、Ｒ２５は、例えばヨードまたはブロモなどのハロであり、Ｒ２６は、式Ｉについて上記で定義した−Ｚ−Ｗに相当し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式Ｉについて上記で定義した通りである適切なハロゲン化アリール１５と接触させることが含まれる。適当なハロゲン化アリールには、例えば４−ヨード−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼン、２−フルオロ−４−ヨード−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼン、４−ヨード−２−メチル−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼン、４−ヨード−２−メトキシ−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼン、２，６−ジフルオロ−４−ヨード−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼン、２−クロロ−４−ヨード−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼン、および５−ヨード−［（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−安息香酸が含まれる。次いで、中間体１８を脱保護すると、式Ｉの化合物に対応する最終生成物１９が得られる。中間体１８の脱保護は、当技術分野において知られている脱保護方法を用いて行うことができる。例えば、中間体１８の脱保護は、メタノールなどの当技術分野で知られている溶媒中、塩化アセチルで行うことができる。
【０１０６】
ピペラジノンではなくピペラジンが望ましい場合（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がすべて水素の場合）、最終脱保護ステップに先立って中間体１８を還元し、望ましいピペラジンを得ることができる。このような還元は、当業者に知られており、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中の水素化リチウムアルミニウムなどのヒドリド還元剤、または他の適当な還元剤の使用が含まれる。
【０１０７】
【化２１】
2006522796.tif 000023
【０１０８】
式Ｉにより包含される構造は、スキーム３に記載のように調製することもできる。例えば、スキーム３に記載のように調製することができる式Ｉの化合物には、アミド、尿素またはスルホンアミド部分が含まれる化合物が含まれる。そのような調製は、すでに記載されたように調製された化合物７から始まる。あるいは、そのような調製は、すでに記載されたように化合物１７から始めることができる。ステップ（ｉ）では、化合物７、または１７をトリフレート中間体２１に変換する。トリフレートへの変換は、例えばジクロロメタンなどの当技術分野で知られている溶媒中で７または１７を、例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と接触させることによって行うことができる。ステップ（ｉｉ）では、トリフレート中間体２１を今度は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの当技術分野で知られている溶媒中でアジ化ナトリウムなどのアジドと接触させると、アジド中間体２２が得られる。次いで、ステップ（ｉｉｉ）でアジド中間体２２を対応するアミン２３に還元する。このような還元は、当業者に知られており、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中の例えばラネーニッケルの使用が含まれる。次いで、アミン中間体２３を、用いる求電子試薬に応じてアミド、ウレイドまたはスルホンアミド部分を持つ様々な異なる化合物に変換することができる。例えば、ステップ（ｉｖ）では、アミン中間体２３を、例えばジクロロメタンなどの当技術分野で知られている溶媒中で適切な酸塩化物と接触させ、アミド２４を得ることができる。適当な酸塩化物には、例えば塩化２−ナフトイル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル、塩化３，４−ジクロロベンゾイル、塩化２−フルオロベンゾイル、塩化４−フルオロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化２−メトキシベンゾイル、および塩化４−メトキシベンゾイルが含まれる。別の例において、ステップ（ｖ）では、アミン中間体２３を、例えばジクロロメタンなどの当技術分野で知られている溶媒中で適切なイソシアネートと接触させ、尿素２５を得ることができる。適当なイソシアネートには、例えばイソシアン酸２−ナフチル、イソシアン酸フェニル、イソシアン酸４−クロロフェニル、イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル、イソシアン酸２−フルオロフェニル、イソシアン酸４−フルオロフェニル、イソシアン酸４−メチルフェニル、イソシアン酸２−メトキシフェニル、およびイソシアン酸４−メトキシフェニルが含まれる。別の例において、ステップ（ｖｉ）では、アミン中間体２３を、例えばジクロロメタンなどの当技術分野で知られている溶媒中で適切な塩化スルホニルと接触させ、スルホンアミド２６を得ることができる。適当な塩化スルホニルには、塩化２−ナフチルスルホニル、塩化フェニルスルホニル、塩化４−クロロフェニルスルホニル、塩化３，４−ジクロロフェニルスルホニル、塩化２−フルオロフェニルスルホニル、塩化４−フルオロフェニルスルホニル、塩化４−メチルフェニルスルホニル、塩化２−メトキシフェニルスルホニル、および塩化４−メトキシフェニルスルホニルが含まれる。次いで、中間体２４、２５、および２６を脱保護すると、式Ｉの化合物に対応する最終生成物を得ることができる。中間体２４、２５、および２６の脱保護は、当技術分野において知られている脱保護方法を用いて行うことができる。例えば、中間体２４、２５、および２６の脱保護は、メタノールなどの当技術分野で知られている溶媒中、塩化アセチルで行うことができる。
【０１０９】
【化２２】
2006522796.tif 000024
【０１１０】
本発明の化合物を製造するための他の方法または上記スキームの変形形態は、実施例部分で提供する。
【０１１１】
所与の種類に入る本発明の化合物すべてが、記載のいくつかの反応条件と適合するとは限らない。そのような制限は有機合成の当業者には容易に明白であり、その場合には代わりの方法を使用しなければならない。
【０１１２】
式ＩおよびＩＩの化合物のいくつかは、薬学的に許容できる酸付加および／または塩基塩をさらに形成することができる。これらの形態はすべて、本発明の範囲内にある。したがって、式ＩおよびＩＩの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒性無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの無毒性有機酸から誘導される塩が含まれる。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸の塩など、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．他、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６、１〜１９を参照）。
【０１１３】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基体を十分量の望ましい酸と接触させて塩を生成させることによって調製される。
【０１１４】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインである（例えば、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．、同上、１９７７を参照）。
【０１１５】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸体を十分量の望ましい塩基と接触させて塩を生成させることによって調製される。
【０１１６】
時として、本発明の化合物は、異性体で、例えば、互変異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーとして存在することがある。一部の化合物は、多形を示すことがある。すべての互変異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーは、本発明の化合物の定義内に組み入れられる。さらに、当然のことながら、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含し、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技法によるラセミ体の分割による、光学活性な出発材料からの合成による、キラル合成による、またはキラルな固定相を用いるクロマトグラフ分離による）、および本明細書に記載の標準試験を用いるか、あるいは当技術分野でよく知られている他の類似試験を用いて活性または細胞毒性を決定する方法は、当技術分野においてよく知られている。
【０１１７】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することがある。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１１８】
式ＩおよびＩＩの化合物を医薬組成物として製剤化し、選ばれた投与経路、すなわち、経口的または非経口的に静脈内、筋肉内、または皮下経路に適した様々な形態でヒト患者などの哺乳類宿主に投与することができる。このような医薬組成物は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容できる担体および／または補助剤を含むことができる。
【０１１９】
さらに、医薬組成物は、高血圧症、うっ血性心不全、および高アルドステロン症を治療または予防するのに有用な１種または複数の化合物を含むことができる。このような追加化合物の例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤）ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、インドラプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、ピボプリル、カプトプリルなど、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、シラザプリル；ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、サプリサルタン（ｓａｐｒｉｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン、およびイルベサルタンなどのアンギオテンシン（Ｉ）受容体拮抗薬；ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾルアミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズサイアザイド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、チクリナフェン、クロルサリドンおよびメフルシドなどの利尿薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、およびニトロプルシドなどの血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｅｎｅ）、テルジピン、ベラパミル、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、およびガロパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬（拮抗薬）；三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）および二硝酸イソソルビドなどの硝酸塩；アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソロール、カルテオロールおよびジレバロールなどのβ受容体遮断薬；およびアルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα１アドレナリン受容体拮抗薬；ならびにレセルピンである。
【０１２０】
さらに、医薬組成物は、アルクロフェナック、アルゲストンアセトニド（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、αアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、二プロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ドロシノニド、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナマート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モルニフルマート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペントサン多硫酸ナトリウム、グリセリン酸ナトリウムフェンブタゾン、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロクァゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、ロマザリット、サルコレクス、サルサラート、サリチラート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タロサラート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド（ｔｒｉｃｌｏｎｉｄｅ）、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラックナトリウムなどの抗炎症薬；プラスミノーゲン（プレカリクレイン、キニノーゲン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩａ因子、プラスミノーゲンプロアクチベータ、および組織プラスミノーゲンアクチベータ［ＴＰＡ］の相互作���を介しプラスミンに対する）ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼなどの抗血栓薬および／または線維素溶解薬；アニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベータ複合体；プロウロキナーゼ、（Ｐｒｏ−ＵＫ）；ｒＴＰＡ（アルテプラーゼまたはアクチバーゼ；ｒは、組み換えを示す）、ｒＰｒｏ−ＵＫ、アボキナーゼ、エミナーゼ（ｅｍｉｎａｓｅ）、スレプターゼ（ｓｒｅｐｔａｓｅ）塩酸アナグレリド、ビバリルジン（ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レタプラーゼ（ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、トリフェナグレル、ワルファリン、デキストラン；クロピドグレル、スルフィンピラゾン、アスピリンなどの抗血小板薬；ジピリダモール、クロフィブレート、ピリジノールカルバメート、ＰＧＥ、グルカゴン、抗セロトニン薬、カフェイン、テオフィリンペントキシフィリン、チクロピジン、アナグレリド；ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコールロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、シリバスタチン（ｃｉｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）などの脂質低下薬；ならびにヒルジン、ヒルゲン、ヒルログ、アガトロバン（ａｇａｔｒｏｂａｎ）、ＰＰＡＣＫ、およびトロンビンアプタマーなどの直接トロンビン阻害剤を含む心臓血管障害の危険を軽減するための１種または複数の薬剤を含むこともできる。
【０１２１】
したがって、本発明の化合物は、不活性希釈剤または同化できる食用担体などの薬学的に許容できる媒体と組み合わせて、例えば経口的に、全身投与することができる。本発明の化合物は、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセルに封入したり、錠剤に圧縮したり、あるいは患者の治療食の食品と直接組み合わせることができる。経口による治療のための投与には、活性化合物を１種または複数の賦形剤と組み合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤（ｗａｆｅｒｓ）などの形態で使用することができる。このような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有しなければならない。組成物および製剤の割合が様々であることは言うまでもないが、好都合には、所与の単位剤形の約２重量％〜約６０重量％である。このような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような量である。
【０１２２】
また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、下記のトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；第二リン酸カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびショ糖、フルクトース、乳糖もしくはアスパルテームなどの甘味剤を含有してもよいか、あるいはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー風味などの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの材料の他に、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有することができる。様々な他の材料は、コーティングとしてか、さもなければ固体単位剤形の物理的形状を変えるために存在することがある。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖またはフルクトース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリーまたはオレンジ風味などの香味剤を含有することができる。任意の単位剤形を調製する際に使用される任意の材料は、薬学的に許容でき、用いられる量で実質的に無毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出製剤および装置に組み入れることができる。
【０１２３】
また、活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、場合により無毒性の界面活性剤と混合された水の中で調製することができる。また、分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。通常の保存および使用条件の下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐために保存剤を含有する。
【０１２４】
注射または注入に適している医薬品剤形には、滅菌水性液剤もしくは分散剤、または無菌注射用もしくは注入用の液剤もしくは分散剤の即時調製に適合し、場合によりリポソームに封入されている活性成分を含む滅菌粉末が含まれる。いかなる場合でも、最終的な剤形は、製造および保存の条件下、無菌で、流動性でかつ安定でなければならない。液体の担体または媒体は、溶媒であるか、あるいは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル、およびそれらの適当な混合物を含む液体の分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散剤の場合は必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物における使用によってもたらすことができる。
【０１２５】
無菌注射用液剤は、必要に応じて、上記に列挙された様々な他の成分と一緒に必要量の活性化合物を適切な溶媒に組み入れることと、続く濾過滅菌によって調製される。無菌注射用液剤を調製するための無菌散剤の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、前もって無菌濾過された液剤中に存在する活性成分プラス任意のさらに望ましい成分の粉末が得られる。
【０１２６】
一般に、ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物における濃度は、約０．１〜５重量％であり、約０．５〜２．５重量％であることが好ましい。
【０１２７】
式ＩおよびＩＩの化合物の有用な用量は、それらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、および動物モデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。治療で使用するのに必要な化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩によってばかりでなく、投与経路、治療されている症状の性質および患者の年齢および症状によっても異なり、最終的には、主治医または臨床医の裁量であろう。
【０１２８】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約２，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重が約７０キログラムの正常なヒト成人の場合、１日につき体重１キログラム当たり約０．０１〜約１０ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかしながら、使用する具体的用量は、変化することがある。例えば、用量は、患者の要件、治療されている症状の重症度、および使用されている化合物の薬理活性を含むいくつかの要因に左右されることがある。特定の患者に対する最適用量の決定は、当業者によく知られている。
【０１２９】
活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜約５０μＭ、最も好ましくは約０．１〜約５μＭという活性化合物の最高血漿中濃度が得られるように投与されることが理想的である。これは、例えば、場合により生理食塩水の活性成分０．０５〜５％溶液の静脈内注射により、または活性成分約１０〜５００ｍｇを含有する巨丸剤として経口投与することにより行うことができる。望ましい血中濃度は、複数回の経口投与、または約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒを提供する持続注入により、または１種または複数の活性成分約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠注入により維持することができる。
【０１３０】
望ましい投与量は、単回投与で、または適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、４またはそれ以上の副投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として投与される分割投与量として好都合に提供することができる。副投与量それ自体を、例えば、いくつかの大まかに間隔をあけた投与、すなわち吸入器からの複数回の吸入または眼内への複数の液滴の適用により、さらに分割することができる。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例示している。当業者は、本発明の精神および特許請求の範囲のうちにある多くの変形形態を知っているであろう。
【０１３２】
生物学的アッセイ
本発明の化合物がレニンを阻害する能力は、当技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用い、例えば、以下に記載する試験などのモデルを用いて立証される。
【０１３３】
ｔＧＦＰ  ＦＲＥＴアッセイによるレニンＩＣ５０の決定
ｔＧＦＰ  ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイは、２種類のＧＦＰタンパク質に挟まれ、ヒトレニン用の９個のアミノ酸認識配列を含むタンデムＧＦＰ基質（６０ｋＤａ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を利用している。このアッセイを用い、タンデムＧＦＰ基質を切断するレニンの能力を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定することにより、レニン酵素活性の阻害剤としての機能を果たす化合物の能力を決定する。ＩＣ５０値は、１００μＭ〜１ｐＭの濃度で１１点曲線にわたって決定する。曲線を作成するのに使用される各化合物濃度は、レニン阻害剤効力に依存していた。例えば、ナノモル以下のＩＣ５０値は、１０μＭ〜１ｐＭの濃度で１１点曲線にわたって決定した。他のＩＣ５０値はすべて、１００μＭ〜．００６５μＭの濃度で１１点曲線にわたって決定した。濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％ＰＥＧ（８０００ＭＷ）、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  ＢＳＡを含有するｐＨ７．４の適切な量の緩衝液でヒト組換えレニンの９．１ｎＭストックを希釈し、最終濃度５０．４μＩＵとすることによって得た。４３μＭのｔＧＦＰ基質ストック溶液を、適切な量の上記緩衝液で希釈し、６５０ｎＭの最終濃度を得た。さらに、化合物１μｌをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に希釈し、８点ログスケールとする（５％最終）。自動ロボット（ＢＩＯＭＥＫ）により、ＳＲレニンおよび化合物を３８４容量プレートに加える。プレートを６０分間インキュベートし、終了したらｔＧＦＰ基質を添加する。
【０１３４】
ＩＣ５０は、蛍光用プレートリーダー中、５１５／４５５ｎｍのカットオフで４３２／４３２ｎｍ励起、５３０／４７５ｎｍ発光における吸光度の増加をモニターすることによって決定した。この評価の結果を表１に示す。
【０１３５】
【表１−１】
2006522796.tif 000025
【０１３６】
【表１−２】
2006522796.tif 000026
【０１３７】
【表１−３】
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【０１３８】
【表１−４】
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【０１３９】
【表１−５】
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【０１４０】
【表１−６】
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【０１４１】
【表１−７】
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【０１４２】
【表１−８】
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【０１４３】
【表１−９】
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【０１４４】
上記の生物学的試験は、本発明の化合物がレニンの強力な阻害剤であることを立証している。したがって、本発明の化合物は、レニンが重要な病理学的役割を果たしている障害を予防および治療するための医薬製剤に有用である。そのような障害には、高血圧症およびうっ血性心不全、末端器官保護、脳卒中、心筋梗塞、緑内障および高アルドステロン症が含まれる。
【０１４５】
本発明を理解するのをさらに支援するため、このようなレニン阻害性化合物について以下の非限定的実施例を提供する。以下の実施例は、本発明、当業者の範囲内であり、本明細書に記載の本発明の範囲の中にあると思われる現在知られているまたは後に開発される変形形態を具体的に限定していると見なすべきではないことは言うまでもない。合成に関与する中間体にとって好ましい合成経路ならびに得られる本発明のレニン阻害性化合物が続く。
【０１４６】
調製方法
以下の実施例で開示される化合物は、以下の例示的方法に記載される手順に従って調製することができる。
【０１４７】
方法Ａ：（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（スキーム４）
（ｉ）４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）をＴＨＦ７５０ｍＬに溶かした。固体炭酸カリウム（４４ｇ、０．３２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。シリンジを介して室温で塩化クロロアセチル（２６．３５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え（３００ｍＬ）、混合物をセライトの詰め物に通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮すると、褐色の固体になった。固体をヘキサンで洗浄すると、褐色の固体としてＮ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−クロロアセトアミド５４．８５ｇ（９４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２７６．１（Ｍ＋１）。
【０１４８】
（ｉｉ）Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−クロロアセトアミド（５４ｇ、０．２０ｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶かした。シリンジを介してベンジルアミン（４６．１７ｇ、０．４３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９８℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。母液を減圧下で蒸発させると、褐色の固体が得られた。固体を大量のジエチルエーテルで洗浄すると、ベージュ色の固体として２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−アセトアミド６３ｇ（９３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋１）。
【０１４９】
あるいは、２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−アセトアミドは、以下の（ｉａ）および（ｉｉａ）に示すように４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩から調製した。
【０１５０】
（ｉａ）４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩（４．６８ｇ、１９．８ｍｍｏｌｅ）を無水ジクロロメタン（６６ｍＬ）に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（８．６４ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌｅ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（３．８８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌｅ）、および（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（５．７９ｇ、２１．８ｍｍｏｌｅ）を順次加えた。得られた溶液を室温で１８時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、水性飽和重炭酸ナトリウム、水性１０％クエン酸、および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、オレンジ色の粘稠な油としてベンジル−［（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．２３ｇ（９３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋１）。
【０１５１】
（ｉｉａ）ベンジル−［（４−ベンジルオキシフェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．２０ｇ、１８．４ｍｍｏｌｅ）をメタノール（９０ｍＬ）に溶かした。６Ｎ塩化水素酸水溶液（９．２ｍＬ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、白色の沈殿を集め、氷冷したメタノールで洗浄した。固体をメタノール（２００ｍＬ）中でスラリーにし、水性飽和重炭酸ナトリウムを加えることにより注意深く中和した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、白色の固体として２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−アセトアミド４．３２ｇ（６８％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋１）。
【０１５２】
（ｉｉｉ）２−ベンジルアミノ−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−アセトアミド（６３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に溶かした。硫酸マグネシウム（２６ｇ）と、続いてジクロロメタン（０．３５Ｌ）を加えた。シリンジを介してＳ−エピクロロヒドリン（４２．０７ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた。添加が完了したら、反応混合物を３５℃まで加熱し、７２時間攪拌した。反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した。詰め物を酢酸エチルで洗浄し、有機分画を混ぜ合わせた。有機層を減圧下で濃縮すると、黒ずんだ油として２−｛ベンジル−［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−アセトアミド７９．８ｇ（１００％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．１（Ｍ＋１）。
【０１５３】
（ｉｖ）２−｛ベンジル−［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−アセトアミド（７９．８ｇ、０．１８ｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランの１：１混合物（２Ｌ）に溶かした。水性水酸化ナトリウム溶液の５％溶液（１Ｌ）を滴加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を食塩水（２Ｌ）に注加し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、有機層を減圧下で濃縮した。得られたベージュ色の固体（８０ｇ）を熱い酢酸エチルおよびエタノールから再結晶すると、（６Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ヒドロキシメチルピペラジン−２−オン（化合物４）３１ｇが得られた。セカンドクロップ１５ｇが得られた。残りの混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：５０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、生成物１０ｇが得られた。単離された（６Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ヒドロキシメチルピペラジン−２−オンの総量は５６ｇ（７７％）であった。ＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
（ｖ）（６Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−６−ヒドロキシメチルピペラジン−２−オン（１７ｇ、４２ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランの混合物（１：１、３００ｍＬ）に溶かした。炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、続いて水酸化パラジウム（２ｇ、炭素上２０％）を加えた。反応混合物を、５５ｐｓｉで１７時間、水素の雰囲気に暴露した。反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２．６５ｇ（９３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４０３．１（Ｍ＋１）。
【０１５５】
（ｖｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした。１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼン（５．７０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、油が得られた。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：５０酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６．９４ｇ（８９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋１）。
【０１５６】
【化２３】
2006522796.tif 000034
【０１５７】
方法Ｂ：１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンによって例示されるアリールエーテルの形成（スキーム５）
（ｉ）窒素を流した丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５００ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、２−ナフトール（２１６ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を充填した。ポリスチレン上に担持されたトリフェニルホスフィン（０．９７５ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ、１．６４ｍｍｏｌ／ｇ）を室温で加え、得られたスラリーを１０分間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２３６ｍｌ、１．１９９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴加した。橙赤色の反応混合物を１８時間攪拌し、室温までゆっくりと温めた。反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×）で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ）−フェニル］）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５０７ｇ（８１％）が得られた。［α］Ｄ＝＋４３．５（ｃ＝２．６、ＣＨＣｌ３）；ＭＳ：ｍ／ｚ６２７．１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
（ｉｉ）（３Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ）−フェニル］）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を窒素中でメタノール（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化アセチル（６８．９ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、半固体として１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン３６．１ｍｇ（７８．１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
【化２４】
2006522796.tif 000035
【０１６０】
方法Ｃ：（６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンによって例示されるエーテルの形成（スキーム６）
（ｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌｅ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌｅ）、９５％）を一度に加え、得られた白色の懸濁液を０℃で２０分間攪拌した。１５−クラウン−５（１２μＬ、０．０６ｍｍｏｌｅ）および臭化ベンジル（５３μＬ、０．４５ｍｍｏｌｅ）を加えた。氷浴を取り去り、反応混合物を室温で１時間攪拌した。透明な溶液をＨ２Ｏと食塩水（１：１）で希釈し、酢酸エチル（３×）で洗浄した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、透明なガラス状の油として（３Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４２ｍｇ、８０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５９１．１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
（ｉｉ）（３Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌｅ）を無水メタノール１５ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。シリンジを介し、２〜３分かけて塩化アセチル（０．３５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌｅ）をニートで滴加した。反応混合物を１８時間攪拌し、その間に室温まで徐々に温め、次いで、水性飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５：５ジクロロメタン：メタノール〜９０：１０ジクロロメタン：メタノール）により精製すると、透明な固体ゴムとして（６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オン１９５ｍｇ（８１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
【化２５】
2006522796.tif 000036
【０１６３】
方法Ｄ：ナフタレン−２−カルボン酸（２Ｒ）−１−（４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−オキソピペラジン−２−イルメチルエステルによって例示されるエステルの形成（スキーム７）
（ｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。塩化２−ナフトイル（８３．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（６０．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０酢酸エチル／ヘキサン〜７５酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（３Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−（ナフタレン−２−カルボニルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２０１ｇ（７６．８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６５５．２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
（ｉｉ）（３Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−（ナフタレン−２−カルボニルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素中でメタノール（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．１９１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、ナフタレン−２−カルボン酸（２Ｒ）−１−（４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシル］−フェニル）−６−オキソピペラジン−２−イルメチルエステル１７ｍｇ（１２．５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
【化２６】
2006522796.tif 000037
【０１６６】
方法Ｅ：１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンによって例示されるアルキル化剤の形成（スキーム８）
（ｉ）２−メトキシベンズアルデヒド（３０ｇ、０．２２ｍｏｌ）、プロパン−１，３−ジオール（１８．４４ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびベンゼン（３００ｍＬ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた丸底フラスコに加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を水（１×３００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、黄色の固体４１ｇが得られた。固体をヘキサンから再結晶すると、２−（２−メトキシフェニル）−［１，３］−ジオキサン（化合物２）３８．３１ｇ（８９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ１９５．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（ｉｉ）２−（２−メトキシフェニル）−［１，３］−ジオキサン（３８．３ｇ、０．１９７ｍｏｌ）を窒素中でトルエン（３００ｍＬ）に溶かした。混合物を０℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（６１．７０ｇ、０．４３３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応混合物を１８時間攪拌し、室温までゆっくりと温めた。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、過剰の水素化ジイソブチルアルミニウムをクエンチした。１０％酒石酸カリウムナトリウムの溶液（８００ｍＬ）を加え、混合物を３時間攪拌した。すべての塩が溶けたら、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で洗浄した。水層に１０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、アルミニウム塩をさらに分解した。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層をすべて混ぜ合わせ、食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、黄色の油として３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロパン−１−オール（化合物３）３７．９２ｇ（９８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（五重線，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６８】
（ｉｉｉ）３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロパン−１−オール（３７．９ｇ、０．１９３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした。ピリジン（１６．８０ｇ、０．２１２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（２．３５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、および塩化４−トルエンスルホニル（４０．５０ｇ、０．２１２ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（２×２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、固体５０ｇが得られた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５〜２５％酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製すると、無色の油としてトルエン−４−スルホン酸３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロピルエステル１８．２８ｇ（２７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９４（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６９】
（ｉｖ）トルエン−４−スルホン酸３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロピルエステル（１８．２２ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を窒素中でアセトン（１００ｍＬ）に溶かした。ヨウ化リチウム（１０．４４ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却してセライトの詰め物に通して濾過した。セライトをアセトンで洗浄し、母液と混ぜ合わせた。有機層を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに再び溶かした。有機層を水（２×１００ｍＬ）、１０％  ＮａＳ２Ｏ３（２×１００ｍＬ）、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、少量のアセトンが混入して存在する黄色の油として１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼン１７．０３ｇ（１００％）が得られた。この化合物は、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７０】
【化２７】
2006522796.tif 000038
【０１７１】
方法Ｆ：（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（スキーム９）
（ｉ）窒素注入口アダプター、磁気攪拌子、乾燥管、温度計、および隔壁を備えた三つ口の１０００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−オキサゾリジン−カルボン酸メチル（１５．４２ｇ、５９．４６ｍｍｏｌｅ）および無水トルエン１２０ｍＬを充填した。溶液をドライアイス／アセトン浴中−７８℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（６９．５ｍＬ、１０４．１ｍｍｏｌｅ）を別のドライアイス／アセトン浴中−７８℃まで冷却し、３０分かけて鋼製のカニューレを介し窒素圧力下でエステル溶液に加えた。添加速度は、反応混合物が−７０℃以上に温まらないように調整した。添加が終了した後、混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した。予め冷却した（−７８℃）メタノール２０ｍＬを滴加することにより過剰の水素化物をクエンチし、この場合も反応温度を−７０℃以下に保った。得られた白色のスラリーを氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ５００ｍＬに注加した。水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ、および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．６５ｇ）が得られた。この残渣を無水メタノール２００ｍＬに溶かし、フラスコに窒素を流した。Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（２３．０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌｅ）および酢酸（６．８ｍＬ、１１８．９ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌｅ）を陽性窒素圧力下でカニューレを介して加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ガス発生が止むまで大過剰の固体Ｋ２ＣＯ３を加えた。スラリーを減圧下でほぼ濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン３００ｍＬに溶かした。有機層を１：１：１水／飽和ＮａＨＣＯ３／食塩水３００ｍＬで洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１５％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、透明で粘稠な油として（Ｓ）−４−［（ベンジルエトキシカルボニル−メチルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１６．８３ｇ（７０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４０７．３（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（ｉｉ）（Ｓ）−４−［（ベンジルエトキシカルボニルメチルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．８３ｇ、４１．４１ｍｍｏｌｅ）をメタノール２００ｍＬに溶かした。水性６Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えることにより溶液を塩基性とし、減圧下で４分の１の体積まで濃縮した。得られたスラリーを１：１  Ｈ２Ｏ／食塩水３００ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９３／７ジクロロメタン／メタノール、次いで９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、淡黄色の固体として（６Ｒ）−４−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−ピペラジン−２−オン６．２７ｇ（６９％）が得られた。［α］Ｄ＝−３４．０（ｃ＝１１．４、ＣＤＣｌ３）；ＭＳ：ｍ／ｚ２２１．０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
（ｉｉｉ）４−ベンジル−６−ヒドロキシメチルピペラジン−２−オン（５．５７ｇ、２５．３ｍｍｏｌｅ）を無水エタノール５０ｍＬに溶かした。炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌｅ）および２０％パラジウム／炭素０．５０ｇを加え、得られた黒色のスラリーを、５０ｐｓｉの水素雰囲気中６時間振盪し、５０ｐｓｉの水素圧を周期的に維持した。スラリーをセライトの詰め物に通して濾過し、追加のエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ジクロロメタン、次いで９０／１０ジクロロメタン／メタノールまでのステップグラジエント）により精製すると、白色の半固体として（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．７６ｇ（９９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２３１．１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
【化２８】
2006522796.tif 000039
【０１７５】
方法Ｇ：（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの調製（スキーム１０）
（ｉ）１００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモフェノール（１．８７ｇ、１０．７８ｍｍｏｌｅ）、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼン（３．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌｅ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、および炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌｅ）を充填した。得られたスラリーを１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をセライトの詰め物に通して濾過し、追加のアセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水性１０％水酸化ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：５％酢酸エチル／ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、透明な油として１−ブロモ−４−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロピルオキシ）ベンゼン（２．４５ｇ、７１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１０（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
（ｉｉ）５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−４−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロピルオキシ）ベンゼン（１．７２ｇ、４．８８ｍｍｏｌｅ）および（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌｅ）を充填した。混合物を無水トルエン１０ｍＬに溶かし、減圧下で濃縮して残留する水を除去した。フラスコに磁気攪拌子および還流冷却器を備え付けた後、フラスコをパージし、窒素を２回充填し直した。パラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌｅ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌｅ）を加え、フラスコを再びパージし、窒素を充填し直した。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、得られたオレンジ色のスラリーを、７５℃の油浴中で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトの詰め物に通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント〜２０％酢酸エチルヘキサン、次いで７０／２８／２酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）により精製すると、黄色の油として（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、３５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６１３．４（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気中で無水メタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、氷浴中で冷却した。塩化アセチル（０．６２ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌｅ）を２分間かけて滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、得られた緑色の溶液を１２時間攪拌し、氷浴を室温まで温めた。水性飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えることにより過剰の酸をクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９５／５ジクロロメタン／メタノール、次いで９０／５０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、褐色の粘稠な油として（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン（３９３ｍｇ、８９％）が得られた。［α］Ｄ＝＋８９．４（ｃ＝１．７、ＣＨ２Ｃｌ２）；ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．３（Ｍ＋１）。
【０１７８】
【化２９】
2006522796.tif 000040
【０１７９】
方法Ｈ：（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（スキーム１１）
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気中で無水ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かした。反応混合物を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（０．２５７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌｅ、９５％）を少量ずつ加えた。得られたスラリーを、ガス発生が止むまで０℃で攪拌した。シリンジを介して塩化４−メトキシベンジル（０．７３ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌｅ）をニートで滴加した。氷浴を取り去り、白色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で洗浄した。３Ｎ塩酸を加えることにより水層をｐＨ３．５まで酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を１：１ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン５０ｍＬに再び溶かし、Ｈ２Ｏ（２×）および食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥すると、黄色の粘稠な油としてＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン（９８７ｍｇ、６２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３２４．２（Ｍ−１、ＡＰ−）。
【０１８０】
（ｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−セリン（９８７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌｅ）を無水テトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かした。ＨＢＴＵ（１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌｅ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８０ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌｅ）、およびＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（０．６８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた白色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、水性１０％クエン酸および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：２０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、透明で粘稠な油として｛ベンジル−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−プロピオニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１．４０ｇ、９２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
（ｉｉｉ）｛ベンジル−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシベンジルオキシ）−プロピオニル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１．４０ｇ、２．７９ｍｍｏｌｅ）をメタノール２０ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。塩化アセチル（１．０ｍＬ、１３．９４ｍｍｏｌｅ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで徐々に温めた。水性飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより過剰の酸をクエンチし、溶媒の体積を減圧下で半分に減らした。残渣を水と酢酸エチル（３×）に振り分けた。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：８５／１３／２酢酸エチル／ヘキサン／メタノール〜９８／２酢酸エチル／メタノール）により精製すると、白色の固体として（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２，５−ジオン５５１ｍｇ（５６％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（ｉｖ）（３Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２，５−ジオン（５５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌｅ）を無水テトラヒドロフラン６ｍＬに溶かした。水素化リチウムアルミニウム（１４７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌｅ）を少量ずつ加えた。得られた黒色の懸濁液を３時間還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル１０ｍＬと、続いて水性１０％酒石酸カリウムナトリウム２０ｍＬを注意深く加えた。二相混合物を３０分間激しく攪拌し、アルミニウム塩を溶かした。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：９５／５／０．２酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ〜９０／１０／０．２酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、黄色の半固体として（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン４９８ｍｇ（９８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
（ｖ）オーブン乾燥した反応管を真空中で冷却し、窒素を充填し直し、（３Ｒ）−１−ベンジル−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌｅ）、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼン（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌｅ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌｅ）、およびパラジウムビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）を充填した。管をパージし、窒素を充填し直した。無水トルエン（２ｍＬ）を加え、黒ずんだオレンジ色の溶液を、６０℃の油浴中で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、薄いオレンジ色の固体として（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン４４９ｍｇ（９６％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
（ｖｉ）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン（９．３０ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン１００ｍＬおよび無水エタノール１０ｍＬに溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９８ｇ、２７．４ｍｍｏｌｅ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．０ｇ）で処理した。得られた黒色の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気中で１８時間振盪した。混合物をセライトの詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：２０％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７．３１ｇ（９３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
【化３０】
2006522796.tif 000041
【０１８６】
方法Ｉ：（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（スキーム１２）
（ｉ）オーブン乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコを窒素流中で冷却し、（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌｅ）、２−ナフトール（９４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）、および無水ジクロロメタン５ｍＬを充填した。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（３８３ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌｅ、１．３６ｍｍｏｌｅ／ｇローディング）を加え、得られたスラリーを室温で２０分間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、シリンジを介してアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４１ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌｅ）を滴加した。黄色のスラリーを一夜攪拌し、室温まで温めた。樹脂を中型フリット上に集め、ジクロロメタン（３×４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水性１Ｎ  ＨＣｌおよび１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：６０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、透明で粘稠な油として（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．３ｍｇ、４９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２５７．０（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２、ＡＰ＋）、３５５．２（Ｍ−Ｈ、ＡＰ−）。
【０１８７】
（ｉｉ）（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、４．３４ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気中で無水ＴＨＦ４０ｍＬに溶かした。シリンジを介してボラン硫化ジメチル錯体の２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を５０℃の油浴中で２時間加熱した。室温まで冷却した後、メタノールを注意深く加えることにより過剰の水素化物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、次いでメタノール７５ｍＬに再び溶かした。１０％酒石酸カリウムナトリウムの水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを２時間加熱還流し、次いで、室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチル（３×）に振り分けた。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６５／３３／２酢酸エチル／ヘキサン／メタノール〜７０／２８／２酢酸／ヘキサン／メタノール）により精製すると、透明なガラス状の固体として（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１４９ｇ、７７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３４３．２（Ｍ＋１）。
【０１８８】
【化３１】
2006522796.tif 000042
【０１８９】
方法Ｊ：４−ヒドロキシフェニルピペラジノンのアルキル化（スキーム１３）
（ｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸セシウム（６．０６ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．０３ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、（３Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、５２．１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
（ｉｉ）（３Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃まで冷却し、シリンジを介してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で２０分間保ち、次いで３０分間で０℃まで温めた。水（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温めた。層を分離させ、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、（５Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、９０．９％）が得られた。この化合物は、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．５４（Ｍ＋１）。
【０１９１】
（ｉｉｉ）（５Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。炭酸セシウム（１．２９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および２−ナフトール（０．４７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再び溶かした。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、（３Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６７．４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．６４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
（ｉｖ）（３Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦとメタノールの混合物（１：１、１６ｍＬ）に溶かし、２０％パラジウム炭素（０．１ｇ）で処理した。得られた黒色の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素ガス雰囲気中で６時間振盪した。混合物をセライトの詰め物に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ、６６．５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（ｖ）（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、セライトの詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、５５．５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．２４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
（ｖｉ）水素化ナトリウム（０．０２４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、６０％鉱油懸濁液）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液に、（３Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−３（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を室温で加えた。１５−クラウン−５（１滴）を混合物に加え、混合物を１時間攪拌した後、臭化２−フルオロベンジル（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間６０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、（３Ｒ）−４−（４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３ｇ、３３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６１５．２８（Ｍ＋１）。
【０１９５】
（ｖｉｉ）（３Ｒ）−４−（４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を窒素中でメタノール（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．０１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、（６Ｒ）−１−（４−［３−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン１５ｍｇ（５９．７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
【化３２】
2006522796.tif 000043
【０１９７】
方法Ｋ：（３Ｓ）−３−アミノメチル−４−（４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（スキーム１５）
（ｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（１．２９ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素中、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却し、シリンジを介してトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を取り外し、室温まで温めながら混合物を１０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析（１：１酢酸エチル／ヘキサン）は、反応が１５分以内に完了したことを示した。混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離させた。有機層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、オレンジ色の油として（５Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ、９８．４４％）が得られた。この生成物は、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ６３３．１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
（ｉｉ）（５Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（０．２９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水を加えた。層を分離させ、有機層を食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮すると、金色の油が得られた。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（３Ｒ）−３−アジドメチル−４（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５５２ｇ（３５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．２（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−３−アジドメチル−４（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルを加えた（０．２ｇ）。混合物を、水素の雰囲気（４２９５ｐｓｉ／ｍｏｌｅ）中で１６時間振盪した。混合物をセライトの詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮すると、（３Ｓ）−３−アミノメチル−４−（４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．４７１ｇ（９６．９％）が得られた。この化合物は、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ５００．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
【化３３】
2006522796.tif 000044
【０２０１】
方法Ｌ：アミドの調製（スキーム１６）
（ｉ）（３Ｓ）−３−アミノメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。塩化２−メトキシベンゾイル（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（４０．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。有機層を水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、（３Ｓ）−３−［（２−メトキシベンゾイルアミノ）−メチル］−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．１２６ｇ（９９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６３４．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
（ｉｉ）（３Ｓ）−３−［（２−メトキシベンゾイルアミノ）−メチル］−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を窒素中でメタノール（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．１９１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、２−メトキシ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミド４１ｍｇ（３８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５３４．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
【化３４】
2006522796.tif 000045
【０２０４】
方法Ｍ：尿素の調製（スキーム１７）
（ｉ）（３Ｓ）−３−アミノメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。イソシアン酸３，４−ジクロロフェニル（０．０４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。樹脂クエンチ剤（トリスアミン樹脂（１００ｍｇ、（ローディング：３．４ｍｍｏｌ／ｇ）を混合物に加え、得られたスラリーをさらに１８時間攪拌させた。混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって評価し、許容できる純度（７０％）を確認した。（３Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−ウレイドメチル］−４−（３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３７ｇ、１００％）は、さらに精製することなく使用し、次のステップで直ちに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ６８７．２、６８９．２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（ｉｉｉ）（３Ｓ）−３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−ウレイドメチル］−４−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３７ｇ、０．２ｍｍｏｌ））を窒素中でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（７２．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、固体重炭酸塩を加えることにより過剰の酸をクエンチした。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（［２Ｒ］−１−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）尿素６０ｍｇ（５１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５８７．２、５８９．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
【化３５】
2006522796.tif 000046
【０２０７】
方法Ｎ：スルホンアミドの調製（スキーム１８）
（ｉ）（３Ｓ）−３−アミノメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４０．５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。塩化３，４−ジクロロベンゼンスルホニル酸（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。トリスアミン樹脂（１００ｍｇ、（ローディング：３．４ｍｍｏｌ／ｇ））を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって評価し、許容できる純度（純度７０％）を確認した。（３Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４１ｇ、１００％）は、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ７０６．１、７０８．１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
（ｉｉ）（３Ｒ）−３−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−４−（４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした。４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（７２．９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌させた。ジクロロメタン（３ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を混合物に加え、層を分離させた。有機層をフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、（３，４−ジクロロ−Ｎ−（２Ｒ）−１−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ）−フェニル）−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド３６ｍｇ（２９．５５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６０６．１、６０８．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
【化３６】
2006522796.tif 000047
【０２１０】
方法Ｏ：アルキル化されたテトラヒドロキノリン類縁体の調製（スキーム１９）
（ｉ）一般手順１に記載のように調製された（５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−オキソ−５−（キノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ、１．７６ｍｍｏｌｅ）、および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌｅ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かした。薄い緑色の溶液を氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌｅ）を５分かけて少量ずつ加え、発熱性のガス発生を制御した。黒ずんだ懸濁液を０℃で２時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム８７ｍｇをさらに加え、懸濁液をさらに３０分間攪拌した。緑色の溶液を水性飽和塩化アンモニウムと水の１：１混合物に注加した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０％酢酸エチル／ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、灰色がかった白色で固体の泡として（５Ｒ）４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９００ｍｇ（８１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６３２．２（Ｍ＋１）。
【０２１１】
（ｉｉ）（５Ｒ）４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌｅ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。炭酸ナトリウム（９１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌｅ）、および２−ブロモエタノール（１２１μＬ、１．７１ｍｍｏｌｅ）を加え、懸濁液を１８時間加熱還流した。２−ブロモエタノール１００μＬをさらに加え、反応物をさらに２４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：３０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチルヘキサン）により精製すると、透明なガラスとして（３Ｒ）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９１ｍｇ（７６％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６７６．３（Ｍ＋１）。
【０２１２】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌｅ）を無水メタノール（６ｍＬ）に溶かした。溶液を氷浴中で冷却し、塩化アセチル（１０１μＬ、１．４２ｍｍｏｌｅ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間攪拌し、氷浴を室温までゆっくりと温めた。固体炭酸カリウムを加え、懸濁液を激しく１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、セライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００：０ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、黄色の粘稠な油として酢酸２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステル４２ｍｇ（５１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３（Ｍ＋１）。
【０２１３】
【化３７】
2006522796.tif 000048
【０２１４】
方法Ｐ：アルキル化されたインドール類縁体の調製（スキーム２０）
（ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした６−ベンジルオキシインドールを０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５ｍｍｏｌ、６０％鉱油懸濁液）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。酢酸２−ブロモエチル（０．５０ｇ、３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、酢酸２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステル０．１６ｇ（２６％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３１０．３６（Ｍ＋１）。
【０２１５】
（ｉｉ）酢酸２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステル（０．１６ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、２０％パラジウム炭素（０．１ｇ）で処理した。黒色の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気中で１８時間振盪し、セライトの詰め物に通して濾過し、減圧下で濃縮すると、酢酸２−（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−エチルエステル（９２ｍｇ、８１．１％）が得られた。この化合物は、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ２０５．２０（Ｍ＋１）。
【０２１６】
（ｉｉｉ）（５Ｒ）−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−３−オキソ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かした。炭酸セシウム（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−（６−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−エチルエステル（０．０９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製すると、（３Ｒ）−３−［１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシメチル］−４−（４−［３−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０２ｍｇ、７０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ７０２．８１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
（ｉｖ）（３Ｒ）−３−［１−（２−アセトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシメチル］−４−（４−［３−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を窒素中でメタノール（２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却した。塩化アセチル（０．１２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９５／５ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、酢酸２−［（２Ｒ）−６−（１−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−エチルエステル５６ｍｇ（６５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．６９（Ｍ＋１）。
【０２１８】
【化３８】
2006522796.tif 000049
【０２１９】
方法Ｑ：ハロゲン化アリールのアミド化（スキーム２１）
（ｉ）オーブン乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼン（４８５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌｅ）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、粉末状の無水三塩基性リン酸カリウム（５５３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌｅ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌｅ）を充填した。フラスコをパージし、窒素を充填し直した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）と、続いてＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エチレンジアミン（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。紫色の懸濁液を６０℃の油浴中で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、白色の懸濁液を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（２×）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：５０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色で固体の泡として（３Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１３ｍｇ（７７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋１）。
【０２２０】
【化３９】
2006522796.tif 000050
【０２２１】
方法Ｒ：アミド類縁体の調製（スキーム２２）
（ｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および４−ヨード安息香酸メチル（６２６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌｅ）を方法Ｑと同様、一緒に反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、透明で粘稠な油として（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３１７ｍｇ（４０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋１）。
【０２２２】
（ｉｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１５ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌｅ）および２−ナフトール（１８７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌｅ）を一般手順１と同様、一緒に反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７１ｍｇ（６４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０２２３】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌｅ）をメタノール（４ｍＬ）に溶かした。１０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、白色の懸濁液を室温でさらに６時間攪拌した。透明な溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸を滴加することにより酸性にした。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−（４−カルボキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３３０ｍｇ（１００％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．２（Ｍ−１、ＡＰ−）。
【０２２４】
（ｉｖ）（３Ｒ）−４−（４−カルボキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌｅ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした。ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）、ＨＢＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌｅ）、およびフェネチルアミン（１０３μＬ、０．８１８ｍｍｏｌｅ）を順次加え、反応混合物を室温で２５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１：１食塩水：水性１０％クエン酸の溶液（２×）、水、水性飽和重炭酸ナトリウム、および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−４−（４−フェネチルカルバモイルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２１９ｍｇ（６９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．２（Ｍ＋１）。
【０２２５】
（ｖ）（３Ｒ）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソ−４−（４−フェネチルカルバモイルフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌｅ）を、方法Ａと同様に塩化アセチル（０．２７ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌｅ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００％ジクロロメタン、次いで９８／２ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、白色の固体として４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェネチルベンズアミド１２７ｍｇ（７１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ＋１）。
【０２２６】
【化４０】
2006522796.tif 000051
【０２２７】
方法Ｓ：（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの調製（スキーム２３）
（ｉ）（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９２ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水アセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした。この溶液を、３−ブロモ−１−プロパノール（０．３８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌｅ）および炭酸カリウム（４３２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌｅ）で処理した。懸濁液を１８時間加熱還流した。室温まで冷却した後、懸濁液をセライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０％酢酸エチル／ヘキサン〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８８０ｍｇ（８７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４８７．３（Ｍ＋１）。
【０２２８】
（ｉｉ）水素化ナトリウム（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ、６０％鉱油懸濁液）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に懸濁した。（３Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）溶液と、続いて１５−クラウン−５（１滴、触媒的）を懸濁液に加えた。懸濁液を室温で１時間攪拌した。塩化４−クロロベンジル（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を、６０℃の油浴中で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、透明で粘稠な油として（３Ｒ）−４−｛４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４ｍｇ（５４％）が得られた。
【０２２９】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−４−｛４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌｅ）を無水メタノール（２ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。塩化アセチル（３９μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。水性飽和重炭酸ナトリウムの溶液を加えることにより過剰の酸をクエンチした。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００：０ジクロロメタン／メタノール〜９０／１０ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、半固体として（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン１７ｍｇ（５８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
【化４１】
2006522796.tif 000052
【０２３１】
方法Ｔ：２−アザ−アリールエーテルの形成（スキーム２４）
（ｉ）（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌｅ）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。２−クロロキノリン（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：４０％酢酸エチル／ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、粘稠な油として（５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−オキソ−５−（キノリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９１ｍｇ（３６％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６２８．３（Ｍ＋１）。
【０２３２】
（ｉｉ）（５Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−オキソ−５−（キノリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素中で無水メタノール（３ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。塩化アセチル（１３７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素注入口ニードルを取り外し、反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、水性飽和重炭酸ナトリウムの溶液（０．５ｍＬ）で処理した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１００：０ジクロロメタン／メタノール〜９３／７ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、半固体として（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オン２０ｍｇ（２２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．６（Ｍ＋１）。
【０２３３】
【化４２】
2006522796.tif 000053
【０２３４】
方法Ｕ：ピペラジノンのピペラジンへの還元（スキーム２５）
（ｉ）（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした。ボラン硫化ジメチル錯体（０．１２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を５０℃の油浴中で３時間加熱した。室温まで冷却した後、１０％酒石酸カリウムナトリウムの水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。ガス発生が止んだ後、二相混合物を５０℃の油浴中で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水と酢酸エチルに振り分けた。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、粘稠な油として（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５０ｍｇ（５５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６２９．３（Ｍ＋１）。
【０２３５】
（ｉｉ）（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素中で無水ジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。塩化水素のジオキサン溶液（２．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。混合物を過剰の重炭酸ナトリウムで処理し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８．５／２．５ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、粘稠な油として（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン５０ｍｇ（４０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
【化４３】
2006522796.tif 000054
【０２３７】
方法Ｖ：（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの調製（スキーム２６）
（ｉ）（３Ｒ）−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）で処理した。黒色の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気中で４０時間振盪した。懸濁液をセライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：１０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４０１ｍｇ（５７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋１）。
【０２３８】
（ｉｉ）（３Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌｅ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．１７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌｅ）を加え、得られた懸濁液を１８時間加熱還流した。懸濁液をセライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：２５％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、白色で固体の泡として（３Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３８４ｍｇ（５７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ４９３．２（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（ｉｉｉ）（３Ｒ）−４−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−フェニル］−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌｅ、６０％鉱油懸濁液）および１５−クラウン−５（１滴、触媒的）を加え、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。臭化２−フルオロベンジル（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌｅ）を加え、懸濁液を室温で一夜攪拌した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、黄色の油として（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０１．４（Ｍ＋１）。
【０２４０】
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた粗製の（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無水メタノール（５ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷却した。塩化アセチル（１４３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌｅ）を滴加し、反応混合物を１８時間攪拌し、氷浴を室温まで温めた。混合物をジクロロメタンと２Ｎ炭酸ナトリウムに振り分けた。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：９８：２ジクロロメタン／メタノール〜９５／５ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、透明なガラスとして（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン５８ｍｇ（６３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋１）。
【０２４１】
【化４４】
2006522796.tif 000055
【０２４２】
方法Ｗ：（３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製（スキーム２７）
（ｉ）（２Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジン（２．５ｇ、４．９ｍｍｏｌｅ）を５０：５０トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンの溶液に溶かし、室温で４時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルに振り分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×）および水（２×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチル）により精製すると、［４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノール２．２０ｇ（１００％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）。
【０２４３】
（ｉｉ）［４−ベンジル−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ピペラジン−２−イル］−メタノール（２．２ｇ、５．７ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）溶液を２０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）で処理した。得られた黒色の懸濁液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気中で４８時間振盪し、１６時間および４３時間目にそれぞれ、２０％Ｐｄ／Ｃ０．５ｇおよび１．０ｇをさらに加えた。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランおよびメタノールに溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：０：１００酢酸エチル：ヘキサン〜８０：２０酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、３−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８０２ｍｇ（５３％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋１）。
【０２４４】
【化４５】
2006522796.tif 000056
【実施例】
【０２４５】
（実施例１）
（６Ｓ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２４６】
【化４６】
2006522796.tif 000057
実施例１の化合物は、Ｓ立体配置の中間体を利用して、方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
（実施例２）
（６Ｒ）−６−（３，４−ジクロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２４８】
【化４７】
2006522796.tif 000058
実施例２の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３，４−ジクロロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
（実施例３）
（６Ｒ）−６−（２−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２５０】
【化４８】
2006522796.tif 000059
実施例３の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化２−フルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋１）。
【０２５１】
（実施例４）
（６Ｒ）−６−（３，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２５２】
【化４９】
2006522796.tif 000060
実施例４の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３，４−ジフルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．１（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例５）
（６Ｒ）−６−（４−クロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２５４】
【化５０】
2006522796.tif 000061
実施例５の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３，４−ジクロロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
（実施例６）
（６Ｒ）−６−（３−クロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２５６】
【化５１】
2006522796.tif 000062
実施例６の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３−クロロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
（実施例７）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（４−メチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２５８】
【化５２】
2006522796.tif 000063
実施例７の化合物は、臭化ベンジルの代わりに塩化４−メトキシベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
（実施例８）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２６０】
【化５３】
2006522796.tif 000064
実施例８の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）。
【０２６１】
（実施例９）
（６Ｒ）−６−（３−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２６２】
【化５４】
2006522796.tif 000065
実施例９の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３−メトキシベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
（実施例１０）
（６Ｒ）−６−（２−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２６４】
【化５５】
2006522796.tif 000066
実施例１０の化合物は、臭化ベンジルの代わりに塩化２−メトキシベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋１）。
【０２６５】
（実施例１１）
（６Ｒ）−６−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２６６】
【化５６】
2006522796.tif 000067
実施例１１の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３，５−ジフルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
（実施例１２）
（６Ｒ）−６−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２６８】
【化５７】
2006522796.tif 000068
実施例１２の化合物は、臭化ベンジルの代わりに塩化４−メトキシベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
（実施例１３）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２７０】
【化５８】
2006522796.tif 000069
実施例１３の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−トリフルオロメチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
（実施例１４）
（６Ｒ）−６−（２−クロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２７２】
【化５９】
2006522796.tif 000070
実施例１４の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化２−クロロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．１（Ｍ＋１）。
【０２７３】
（実施例１５）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（３−メチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２７４】
【化６０】
2006522796.tif 000071
実施例１５の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３−メチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋１）。
【０２７５】
（実施例１６）
（６Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２７６】
【化６１】
2006522796.tif 000072
実施例１６の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３，６−ジフルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
（実施例１７）
（６Ｒ）−６−（２，６−ジクロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２７８】
【化６２】
2006522796.tif 000073
実施例１７の化合物は、臭化ベンジルの代わりに塩化２，６−ジクロロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋１）。
【０２７９】
（実施例１８）
（６Ｒ）−６−（３−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２８０】
【化６３】
2006522796.tif 000074
実施例１８の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化３−フルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
（実施例１９）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２８２】
【化６４】
2006522796.tif 000075
実施例１９の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５７７．２（Ｍ＋１）。
【０２８３】
（実施例２０）
（６Ｒ）−６−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２８４】
【化６５】
2006522796.tif 000076
実施例２０の化合物は、臭化ベンジルの代わりに塩化３，５−ジクロロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋１）。
【０２８５】
（実施例２１）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（２−メチルベンジルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２８６】
【化６６】
2006522796.tif 000077
実施例２１の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化２−メチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋１）。
【０２８７】
（実施例２２）
（６Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２８８】
【化６７】
2006522796.tif 000078
実施例２２の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化２−クロロ−４−フルオロベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．１（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（実施例２３）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−３−イルメトキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２９０】
【化６８】
2006522796.tif 000079
実施例２３の化合物は、臭化ベンジルの代わりに３−クロロメチルピリジン塩酸塩を利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
（実施例２４）
（６Ｒ）−６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２９２】
【化６９】
2006522796.tif 000080
実施例２４の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋１）。
【０２９３】
（実施例２５）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−４−イルメトキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０２９４】
【化７０】
2006522796.tif 000081
実施例２５の化合物は、臭化ベンジルの代わりに４−クロロメチルピリジン塩酸塩を利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋１）。
【０２９５】
（実施例２６）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２９６】
【化７１】
2006522796.tif 000082
実施例２６の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋１）。
【０２９７】
（実施例２７）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロ−３−メチルベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０２９８】
【化７２】
2006522796.tif 000083
実施例２７の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロ−３−メチルベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋１）。
【０２９９】
（実施例２８）
（６Ｒ）−４−（１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシメチル）−ベンゾニトリルの合成
【０３００】
【化７３】
2006522796.tif 000084
実施例２８の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−シアノベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
（実施例２９）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−２−イルメトキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３０２】
【化７４】
2006522796.tif 000085
実施例２９の化合物は、臭化ベンジルの代わりに２−クロロメチルピリジン塩酸塩を利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋１）。
【０３０３】
（実施例３０）
（６Ｒ）−６−（４−ブロモベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３０４】
【化７５】
2006522796.tif 000086
実施例３０の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−ブロモベンジルを利用して方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．１（Ｍ＋１）。
【０３０５】
（実施例３１）
酢酸２−［７−（１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−（２Ｒ）−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステルの合成
【０３０６】
【化７６】
2006522796.tif 000087
実施例３１の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリンを利用して、方法Ａ、ＢおよびＯに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
（実施例３２）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３０８】
【化７７】
2006522796.tif 000088
実施例３２の化合物は、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに１−９３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンを利用して方法Ｆ、ＩおよびＧに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．３（Ｍ＋１）。
【０３０９】
（実施例３３）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０３１０】
【化７８】
2006522796.tif 000089
実施例３３の化合物は、方法Ｈおよび方法Ａのステップ（ｖｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．３（Ｍ＋１）
【０３１１】
（実施例３４）
（２Ｒ）−１−［４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−フェニル］−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３１２】
【化７９】
2006522796.tif 000090
実施例３４の化合物は、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに３−ヨードプロポキシメチルベンゼンを利用して方法ＨおよびＡのステップ（ｖｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．３（Ｍ＋１）
【０３１３】
（実施例３５）
（２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３１４】
【化８０】
2006522796.tif 000091
実施例３５の化合物は、１−ブロモ−４−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロピルオキシ）−ベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンを利用して方法Ｆ、ＩおよびＧに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．２（Ｍ＋１）
【０３１５】
（実施例３６）
（２Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３１６】
【化８１】
2006522796.tif 000092
実施例３６の化合物は、方法Ｈおよび方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４１９．２（Ｍ＋１）
【０３１７】
（実施例３７）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３１８】
【化８２】
2006522796.tif 000093
実施例３７の化合物は、方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２（Ｍ＋１）
【０３１９】
（実施例３８）
（２Ｒ）−１−［４−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−フェニル］−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３２０】
【化８３】
2006522796.tif 000094
実施例３８の化合物は、１−ブロモ−４−（３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロピルオキシ）−ベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｉ、Ｇ、方法Ｈのステップ（ｖｉ）、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに３−ヨードプロポキシメチルベンゼンを利用して方法Ａのステップ（ｖｉ）、ならびに方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋１）
【０３２１】
（実施例３９）
（６Ｒ）−１−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３２２】
【化８４】
2006522796.tif 000095
実施例３９の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロ−１−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｑ、ならびに方法Ｂに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋１）
【０３２３】
（実施例４０）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３２４】
【化８５】
2006522796.tif 000096
実施例４０の化合物は、方法Ｆ、Ｉ、方法Ｈのステップ（ｖ〜ｖｉ）、Ａのステップ（ｖｉ）、および方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。方法Ｈのステップ（ｖｉ）により、副生成物として上記の化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．３（Ｍ＋１）
【０３２５】
（実施例４１）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３２６】
【化８６】
2006522796.tif 000097
実施例４１の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋１）
【０３２７】
（実施例４２）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３２８】
【化８７】
2006522796.tif 000098
実施例４２の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。次いで、方法Ｏのステップ（ｉ）と同様に、キノリン部分をテトラヒドロキノリンに還元した。ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．２（Ｍ＋１）
【０３２９】
（実施例４３）
（６Ｒ）−１−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３３０】
【化８８】
2006522796.tif 000099
実施例４３の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−１−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼンを利用して、方法Ｆ、Ｑ、およびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５６３．２（Ｍ＋１）
【０３３１】
（実施例４４）
（６Ｒ）−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３３２】
【化８９】
2006522796.tif 000100
実施例４４の化合物は、２−ブロモエタノールの代わりに３−ブロモプロパノールを利用して方法Ａ、ＢおよびＯに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５９０．３（Ｍ＋１）。
【０３３３】
（実施例４５）
（６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３３４】
【化９０】
2006522796.tif 000101
実施例４５の化合物は、方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋１）。
【０３３５】
（実施例４６）
（６Ｓ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３３６】
【化９１】
2006522796.tif 000102
実施例４６の化合物は、Ｓ立体配置の中間体および臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを利用して、方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．１（Ｍ＋１）。
【０３３７】
（実施例４７）
４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェネチルベンズアミドの合成
【０３３８】
【化９２】
2006522796.tif 000103
実施例４７の化合物は、方法Ｒに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ＋１）。
【０３３９】
（実施例４８）
（６Ｒ）−１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３４０】
【化９３】
2006522796.tif 000104
実施例４８の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）−ベンゼンを利用して、方法Ｆ、Ｑ、およびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．２（Ｍ＋１）。
【０３４１】
（実施例４９）
Ｎ−（２−エトキシエチル）−４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−ベンズアミドの合成
【０３４２】
【化９４】
2006522796.tif 000105
実施例４９の化合物は、フェネチルアミンの代わりに２−エトキシ−エチルアミンを利用して方法Ｒに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋１）。
【０３４３】
（実施例５０）
Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）−エチル］−４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−ベンズアミドの合成
【０３４４】
【化９５】
2006522796.tif 000106
実施例５０の化合物は、フェネチルアミンの代わりに２−（３−メトキシフェニル）−エチルアミンを利用して方法Ｒに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１０．２（Ｍ＋１）。
【０３４５】
（実施例５１）
（６Ｒ）−６−（イソキノリン−７−イルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３４６】
【化９６】
2006522796.tif 000107
実施例５１の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシイソキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋１）
【０３４７】
（実施例５２）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−６−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３４８】
【化９７】
2006522796.tif 000108
実施例５２の化合物は、２−ナフトールの代わりに６−ヒドロキシキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋１）
【０３４９】
（実施例５３）
４−［（２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）−ベンズアミドの合成
【０３５０】
【化９８】
2006522796.tif 000109
実施例５３の化合物は、フェネチルアミンの代わりに２−フェノキシエチルアミンを利用して方法Ｒに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．２（Ｍ＋１）。
【０３５１】
（実施例５４）
（６Ｒ）−６−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３５２】
【化９９】
2006522796.tif 000110
実施例５４の化合物は、２−ナフトールの代わりに６−ヒドロキシキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。次いで、方法Ｑと同様にキノリン部分を還元した。方法Ｂのステップ（ｉｉ）と同様の脱保護により、副生成物として上記の化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．２８（Ｍ＋１）。
【０３５３】
（実施例５５）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（１−チアゾール−４−イルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３５４】
【化１００】
2006522796.tif 000111
実施例５５の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。次いで、方法Ｏと同様にキノリン部分を還元し、２−ブロモエタノールの代わりに４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩を利用してアルキル化した。ＭＳ：ｍ／ｚ６２９．２８（Ｍ＋１）。
【０３５５】
（実施例５６）
２−［７−（１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−（２Ｒ）−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−アセトアミドの合成
【０３５６】
【化１０１】
2006522796.tif 000112
実施例５６の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシキノリンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。次いで、方法Ｏと同様にキノリン部分を還元し、２−ブロモエタノールの代わりに２−クロロアセトアミドを利用してアルキル化した。ＭＳ：ｍ／ｚ６２９．２８（Ｍ＋１）。
【０３５７】
（実施例５７）
（６Ｒ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３５８】
【化１０２】
2006522796.tif 000113
実施例５７の化合物は、方法Ａ、ＢおよびＯに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３（Ｍ＋１）。
【０３５９】
（実施例５８）
ナフタレン−２−カルボン酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルエステルの合成
【０３６０】
【化１０３】
2006522796.tif 000114
実施例５８の化合物は、方法ＡおよびＤに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５５．６３（Ｍ＋１）。
【０３６１】
（実施例５９）
４−メチル−安息香酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルエステルの合成
【０３６２】
【化１０４】
2006522796.tif 000115
実施例５９の化合物は、塩化２−ナフトイルの代わりに塩化４−メトキシベンゾイルを利用して方法ＡおよびＤに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．６（Ｍ＋１）。
【０３６３】
（実施例６０）
４−クロロ−安息香酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルエステルの合成
【０３６４】
【化１０５】
2006522796.tif 000116
実施例６０の化合物は、塩化２−ナフトイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルを利用して方法ＡおよびＤに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４０．０２（Ｍ＋１）。
【０３６５】
（実施例６１）
安息香酸（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルエステルの合成
【０３６６】
【化１０６】
2006522796.tif 000117
実施例６１の化合物は、塩化２−ナフトイルの代わりに塩化ベンゾイルを利用して方法ＡおよびＤに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．５７（Ｍ＋１）。
【０３６７】
（実施例６２）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３６８】
【化１０７】
2006522796.tif 000118
実施例６２の化合物は、方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．２３（Ｍ＋１）
【０３６９】
（実施例６３）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３７０】
【化１０８】
2006522796.tif 000119
実施例６３の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに臭化３，４−ジクロロベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．１９（Ｍ＋１）
【０３７１】
（実施例６４）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３７２】
【化１０９】
2006522796.tif 000120
実施例６４の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに臭化３−クロロベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．２３（Ｍ＋１）
【０３７３】
（実施例６５）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０３７４】
【化１１０】
2006522796.tif 000121
実施例６５の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化４−メトキシベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．２８（Ｍ＋１）
【０３７５】
（実施例６６）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−クロロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３７６】
【化１１１】
2006522796.tif 000122
実施例６６の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに臭化２−クロロベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１１．２３（Ｍ＋１）
【０３７７】
（実施例６７）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３７８】
【化１１２】
2006522796.tif 000123
実施例６７の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに臭化３，５−ジフルオロベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．２５（Ｍ＋１）
【０３７９】
（実施例６８）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（４−メチルベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０３８０】
【化１１３】
2006522796.tif 000124
実施例６８の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに臭化４−メチルベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．２８（Ｍ＋１）
【０３８１】
（実施例６９）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０３８２】
【化１１４】
2006522796.tif 000125
実施例６９の化合物は、塩化４−クロロベンジルの代わりに塩化３−メトキシベンジルを利用して方法Ｓに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．２８（Ｍ＋１）
【０３８３】
（実施例７０）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０３８４】
【化１１５】
2006522796.tif 000126
実施例７０の化合物は、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンを、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（３−ヨードプロポキシ）−２−メトキシベンゼンを利用して、方法Ｈ、Ｇおよび方法Ａのステップ（ｖｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．２８（Ｍ＋１）
【０３８５】
（実施例７１）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３８６】
【化１１６】
2006522796.tif 000127
実施例７１の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（４−ヨードブトキシ）−２−メトキシベンゼンを利用して、方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２４（Ｍ＋１）
【０３８７】
（実施例７２）
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシベンジルオキシ）−エトキシメチル］−フェニル］−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０３８８】
【化１１７】
2006522796.tif 000128
実施例７２の化合物は、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンを利用して方法Ｈ、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−１−メトキシベンゼンの代わりに１−（２−ヨードエトキシメチル）−２−メトキシベンゼンを利用して方法Ａのステップ（ｖｉ）、ならびに方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．２８（Ｍ＋１）
【０３８９】
（実施例７３）
（６Ｒ）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３９０】
【化１１８】
2006522796.tif 000129
実施例７３の化合物は、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（４−ヨードブトキシ）−２−メトキシベンゼンを利用して、方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２５（Ｍ＋１）
【０３９１】
（実施例７４）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［２−（２−メトキシベンジルオキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３９２】
【化１１９】
2006522796.tif 000130
実施例７４の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンを、および１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（２−ヨードエトキシメチル）−２−メトキシベンゼンを利用して、方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２４（Ｍ＋１）
【０３９３】
（実施例７５）
（２Ｒ）−２−（４−メトキシベンジルオキシメチル）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０３９４】
【化１２０】
2006522796.tif 000131
実施例７５の化合物は、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（４−ヨードブトキシ）−２−メトキシベンゼンを利用して方法ＨおよびＡのステップ（ｖｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０７．２８（Ｍ＋１）
【０３９５】
（実施例７６）
（６Ｒ）−６−（４−フルオロベンジルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０３９６】
【化１２１】
2006522796.tif 000132
実施例７６の化合物は、臭化ベンジルの代わりに臭化４−フルオロベンジルを、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンを、および１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（３−ヨードプロポキシ）−２−メトキシベンゼンを利用して、方法ＡおよびＣに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２４（Ｍ＋１）
【０３９７】
（実施例７７）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０３９８】
【化１２２】
2006522796.tif 000133
実施例７７の化合物は、方法ＡおよびＴに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．６１（Ｍ＋１）
【０３９９】
（実施例７８）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（キノキサリン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４００】
【化１２３】
2006522796.tif 000134
実施例７８の化合物は、２−クロロキノリンの代わりに２−クロロキノキサリンを利用して方法ＡおよびＴに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．６（Ｍ＋１）
【０４０１】
（実施例７９）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピラジン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４０２】
【化１２４】
2006522796.tif 000135
実施例７９の化合物は、２−クロロキノリンの代わりに２−クロロピラジンを利用して方法ＡおよびＴに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．５４（Ｍ＋１）
【０４０３】
（実施例８０）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４０４】
【化１２５】
2006522796.tif 000136
実施例８０の化合物は、２−クロロキノリンの代わりに２−クロロピリジンを利用して方法ＡおよびＴに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．５５（Ｍ＋１）
【０４０５】
（実施例８１）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ピリミジン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４０６】
【化１２６】
2006522796.tif 000137
実施例８１の化合物は、２−クロロキノリンの代わりに２−クロロピリミジンを利用して方法ＡおよびＴに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．５４（Ｍ＋１）
【０４０７】
（実施例８２）
２−メトキシ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミドの合成
【０４０８】
【化１２７】
2006522796.tif 000138
実施例８２の化合物は、方法Ａ、ＫおよびＬに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５３４．６２（Ｍ＋１）
【０４０９】
（実施例８３）
４−クロロ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミドの合成
【０４１０】
【化１２８】
2006522796.tif 000139
実施例８３の化合物は、塩化２−メトキシベンゾイルの代わりに塩化４−クロロベンゾイルを利用して方法Ａ、ＫおよびＬに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．０３（Ｍ＋１）
【０４１１】
（実施例８４）
Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミドの合成
【０４１２】
【化１２９】
2006522796.tif 000140
実施例８４の化合物は、塩化２−メトキシベンゾイルの代わりに塩化ベンゾイルを利用して方法Ａ、ＫおよびＬに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．５９（Ｍ＋１）
【０４１３】
（実施例８５）
ナフタレン−２−カルボン酸（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−アミドの合成
【０４１４】
【化１３０】
2006522796.tif 000141
実施例８５の化合物は、塩化２−メトキシベンゾイルの代わりに塩化２−ナフトイルを利用して方法Ａ、ＫおよびＬに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．６５（Ｍ＋１）
【０４１５】
（実施例８６）
２−フルオロ−Ｎ−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチル）−ベンズアミドの合成
【０４１６】
【化１３１】
2006522796.tif 000142
実施例８６の化合物は、塩化２−メトキシベンゾイルの代わりに塩化２−フルオロベンゾイルを利用して方法Ａ、ＫおよびＬに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２２．５８（Ｍ＋１）
【０４１７】
（実施例８７）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４１８】
【化１３２】
2006522796.tif 000143
実施例８７の化合物は、４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンの代わりに２−メトキシ−１−［２−（４−ブロモベンジルオキシ）−エトキシ］メチルベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｉ、Ｇのステップ（ｖ）、および方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．６（Ｍ＋１）
【０４１９】
（実施例８８）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−エトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４２０】
【化１３３】
2006522796.tif 000144
実施例８８の化合物は、臭化２−フルオロベンジルの代わりに臭化２−エトキシベンジル利用して方法Ｖに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．６７（Ｍ＋１）
【０４２１】
（実施例８９）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４２２】
【化１３４】
2006522796.tif 000145
実施例８９の化合物は、臭化２−フルオロベンジルの代わりに臭化３−メトキシベンジル利用して方法Ｖに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．６４（Ｍ＋１）
【０４２３】
（実施例９０）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルメトキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４２４】
【化１３５】
2006522796.tif 000146
実施例９０の化合物は、臭化ベンジルの代わりに２−ブロモメチルナフタレンを利用して方法Ｗ、方法Ａのステップ（ｖｉ）、および方法Ｃに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２８（Ｍ＋１）
【０４２５】
（実施例９１）
（２Ｒ）−２−（ビフェニル−３−イルメトキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジンの合成
【０４２６】
【化１３６】
2006522796.tif 000147
実施例９１の化合物は、臭化ベンジルの代わりにｂ−ブロモメチルビフェニルを利用して方法Ｗ、方法Ａのステップ（ｖｉ）、および方法Ｃに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．７（Ｍ＋１）
【０４２７】
（実施例９２）
（６Ｒ）−６−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−（４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４２８】
【化１３７】
2006522796.tif 000148
実施例９２の化合物は、２−ナフトールの代わりにビフェニル−４−オールを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋１）
【０４２９】
（実施例９３）
Ｎ−［４−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセトアミドの合成
【０４３０】
【化１３８】
2006522796.tif 000149
実施例９３の化合物は、２−ナフトールの代わりにＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋１）
【０４３１】
（実施例９４）
（２Ｒ）−１−｛４−［２−（２−メトキシベンジルオキシ）−エトキシメチル］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４３２】
【化１３９】
2006522796.tif 000150
実施例８７の化合物は、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼン、および１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（２−ヨードエトキシメチル）−２−メトキシベンゼンを利用して方法Ｆ、ＩおよびＧに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）
【０４３３】
（実施例９５）
４−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
【０４３４】
【化１４０】
2006522796.tif 000151
実施例９５の化合物は、２−ナフトールの代わりに４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１）
【０４３５】
（実施例９６）
２−［（５Ｒ）−３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−５−［２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−安息香酸メチルエステルの合成
【０４３６】
【化１４１】
2006522796.tif 000152
実施例９６の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに５−ヨード−２−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−安息香酸メチルエステルを利用して方法Ｆ、Ｑ、ならびに方法Ｂに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５８５（Ｍ＋１）
【０４３７】
（実施例９７）
（２Ｒ）−１−（４−［３−（２−メトキシフェノキシ）−プロポキシメチル］−フェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４３８】
【化１４２】
2006522796.tif 000153
実施例９７の化合物は、４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンの代わりに２−メトキシ−１−［３−（４−ブロモベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｉ、Ｇのステップ（ｖ）、および方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）
【０４３９】
（実施例９８）
２−［（５Ｒ）−３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−５−［２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−６−オキソピペラジン−１−イル］−安息香酸の合成
【０４４０】
【化１４３】
2006522796.tif 000154
実施例９８の化合物は、実施９６と同様に調製し、続いてメチルエステルの加水分解により上記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５７１（Ｍ＋１）
【０４４１】
（実施例９９）
（２Ｒ）−１−（４−メトキシメチルフェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４４２】
【化１４４】
2006522796.tif 000155
実施例９９の化合物は、４−ベンジルオキシ−１−ブロモベンゼンの代わりに４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンを利用して方法Ｆ、ＩおよびＧに従って調製した。最終脱保護ステップにより、副生成物として上記化合物が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）
【０４４３】
（実施例１００）
（６Ｒ）−１−（３−クロロ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４４４】
【化１４５】
2006522796.tif 000156
実施例１００の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに２−クロロ−４−ヨード−１−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｑ、ならびに方法Ｂに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋１）
【０４４５】
（実施例１０１）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４４６】
【化１４６】
2006522796.tif 000157
実施例１０１の化合物は、１−（３−ヨードプロポキシメチル）−２−メトキシベンゼンの代わりに１−（３−ブロモプロピルスルファニルメチル）−２−メトキシ−ベンゼンを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋１）
【０４４７】
（実施例１０２）
（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルスルファニル）−プロポキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４４８】
【化１４７】
2006522796.tif 000158
実施例１０２の化合物は、実施例１０１と同様に調製し、続いて方法Ｕと同様にピペラジノンを還元した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋１）
【０４４９】
（実施例１０３）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４５０】
【化１４８】
2006522796.tif 000159
実施例１０３の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ヨード−１−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−２−メチルベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｑ、ならびに方法Ｂに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４１（Ｍ＋１）
【０４５１】
（実施例１０４）
（２Ｒ）−１−｛４−｛２−［２−（２−メトキシフェニル）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ｝−フェニル）−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４５２】
【化１４９】
2006522796.tif 000160
実施例１０４の化合物は、４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンの代わりに４−［２−（２−メトキシフェネトキシ）−エトキシ）−１−ブロモベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｉ、Ｇのステップ（ｖ）、ならびに方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）
【０４５３】
（実施例１０５）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（７−メトキシナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４５４】
【化１５０】
2006522796.tif 000161
実施例１０５の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−メトキシ−２−ナフトールを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋１）
【０４５５】
（実施例１０６）
（６Ｒ）−６−（ビフェニル−３−イルオキシメチル）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−オンの合成
【０４５６】
【化１５１】
2006522796.tif 000162
実施例１０６の化合物は、２−ナフトールの代わりに３−ヒドロキシビフェニルを利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋１）
【０４５７】
（実施例１０７）
（６Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル）−６−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジン−２−オンの合成
【０４５８】
【化１５２】
2006522796.tif 000163
実施例１０７の化合物は、１−ベンジルオキシ−４−ヨードベンゼンの代わりに４−ブロモ−２−メトキシ−１−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−ベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｑ、ならびに方法Ｂに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋１）
【０４５９】
（実施例１０８）
（２Ｒ）−１−｛４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−（ナフタレン−２−イルオキシメチル）−ピペラジンの合成
【０４６０】
【化１５３】
2006522796.tif 000164
実施例１０８の化合物は、４−ベンジルオキシメチル−１−ブロモベンゼンの代わりに４−［４−（２−メトキシフェノキシ）−ブトキシ）−１−ブロモベンゼンを利用して方法Ｆ、Ｉ、Ｇのステップ（ｖ）、ならびに方法Ｂのステップ（ｉｉ）に従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５１３（Ｍ＋１）
【０４６１】
（実施例１０９）
（６Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−［１−（３−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−ピペラジン−２−オンの合成
【０４６２】
【化１５４】
2006522796.tif 000165
実施例１０９の化合物は、２−ブロモエタノールの代わりに３−ブロモ−１−メトキシプロパンを利用して方法Ａ、ＢおよびＯに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０４．３（Ｍ＋１）
【０４６３】
（実施例１１０）
｛７−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステルの合成
【０４６４】
【化１５５】
2006522796.tif 000166
実施例１１０の化合物は、２−ブロモエタノールの代わりに２−ブロモ酢酸メチルを利用して方法Ａ、ＢおよびＯに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０４．２（Ｍ＋１）
【０４６５】
（実施例１１１）
７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
【０４６６】
【化１５６】
2006522796.tif 000167
実施例１１１の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下で詳述するように調製）を利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．２（Ｍ＋１）
【０４６７】
ＣＨ３ＣＮ８ｍＬ中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４−アミノフェノールの代わりに３−アミノフェノールを利用してＷＯ  ０１／７７１００に詳述されているように調製）３２７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌｅ）と炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌｅ）の混合物を２２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン３８０ｍｇ（７５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２５４．１（Ｍ＋１）
【０４６８】
７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気中で無水ＤＭＦ８ｍＬに溶かし、氷浴中で冷却した。ＮａＨ（５７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、得られた灰色の懸濁液を０℃で１０分間攪拌した。３−ブロモ−１−メトキシプロパン（２７５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。大過剰のＨ２Ｏを加えることにより過剰の水素化物をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、透明で粘稠な油として７−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン３８２ｍｇ（７８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋１）
【０４６９】
７−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌｅ）をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶かし、２０％Ｐｄ／Ｃ０．１ｇ上で５０ｐｓｉにおいて１６時間水素化した。セライトに通す濾過によって触媒を除去し、溶液を濃縮乾固すると、淡褐色の粘稠な油として７−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン２５９ｍｇ（１００％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ２３６．１（Ｍ＋１）
【０４７０】
（実施例１１２）
７−（［２Ｓ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
【０４７１】
【化１５７】
2006522796.tif 000168
実施例１１２の化合物は、２−ナフトールの代わりに７−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１１１で詳述したように調製）を、およびＳ立体配置の中間体を利用して方法ＡおよびＢに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．２（Ｍ＋１）
【０４７２】
（実施例１１３）
［５−（［２Ｓ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０４７３】
【化１５８】
2006522796.tif 000169
実施例１１３の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（５−ヒドロキシインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（ＷＯ  ０２／０６０４３８で詳述されているように調製）、およびＳ立体配置の中間体を利用して方法Ｐに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５８８．２（Ｍ＋１）
【０４７４】
（実施例１１４）
７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンの合成
【０４７５】
【化１５９】
2006522796.tif 000170
実施例１１４の化合物は、２−クロロキノリンの代わりに７−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（以下で詳述するように調製）を利用して方法ＡおよびＴに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．６（Ｍ＋１）
【０４７６】
７−クロロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、４７４４〜４７５０）３００ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌｅ）の無水ＤＭＦ５ｍＬ懸濁液を窒素雰囲気中、氷浴中で０℃まで冷却した。１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌｅ）を滴加した。０℃で５分間攪拌した後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン３８１ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌｅ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で５分間攪拌した。無水ＤＭＦをさらに５ｍＬ加え、不均一な混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）および食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、７−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン３０４ｍｇ（７２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２５３．１、２５５．１（Ｍ＋１）
【０４７７】
（実施例１１５）
［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０４７８】
【化１６０】
2006522796.tif 000171
実施例１１５の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（５−メルカプト−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル（以下で詳述するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６２２．０（Ｍ＋１）
【０４７９】
（２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル（Ｊ．Ｐｒａｋｔｉｓｈ．Ｃｈｅｍｉｅ  １９６６、３３、１３０〜１３８）１．０ｇ（４．８３ｍｍｏｌｅ）のクロロホルム４ｍＬ溶液を、氷浴中で攪拌しながら０℃でクロロスルホン酸３．０ｍＬ（４．８３ｍｍｏｌｅ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。黒ずんだ反応混合物を、攪拌した氷−水混合物（１００ｍＬ）にゆっくりと加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、紫色の油として（５−クロロスルホニル−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル１．４４ｇ（９７％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋１）
【０４８０】
（５−クロロスルホニル−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌｅ）をメタノール２０ｍＬに溶かした。ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）およびスズ粉末２．１４ｇ（１８ｍｍｏｌｅ）を順次加え、混合物を４時間加熱還流した。溶媒の濃縮後、固体残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色の油として（５−メルカプト−２−オキソベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル８４０ｍｇ（９７％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋１）
【０４８１】
（実施例１１６）
［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０４８２】
【化１６１】
2006522796.tif 000172
実施例１１６の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステルを利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．１（Ｍ＋１）
【０４８３】
（７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステルは、１−ブロモ−３−メトキシプロパンの代わりに２−ブロモ酢酸メチルを用いて実施例１１１で詳述したように調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２３６．１（Ｍ＋１）
【０４８４】
（実施例１１７）
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミドの合成
【０４８５】
【化１６２】
2006522796.tif 000173
実施例１１７の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりにＮ−［２−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（以下で詳述するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６３１．１（Ｍ＋１）
【０４８６】
（７−ベンジルオキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アセトニトリル（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌｅ、１−ブロモ−３−メトキシプロパンの代わりに２−ブロモアセトニトリルを用いて実施例１１１で詳述したように調製）を、ＥｔＯＨ／Ａｃ２Ｏ中、１００ｐｓｉの水素圧で１６時間、ラネーニッケル１．５ｇ上で水素化した。セライトに通す濾過によって触媒を除去し、溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、２：２５：７３ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミド２．０ｇ（９１％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋１）
【０４８７】
Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミドは、７−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりにＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミドを用いて実施例１１１で詳述したように調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２４９．１（Ｍ＋１）
【０４８８】
（実施例１１８）
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメトキシ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０４８９】
【化１６３】
2006522796.tif 000174
実施例１１８の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（以下で詳述するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６２０．１（Ｍ＋１）
【０４９０】
６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン２ｇ（１０ｍｍｏｌｅ）、ｍ−ＣＰＢＡ６ｇ（３４ｍｍｏｌｅ）、および重炭酸ナトリウム６ｇの混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ｍ−ＣＰＢＡ（４ｇ）をさらに４ｇおよび重炭酸ナトリウム２．４ｇを加え、懸濁液を２４時間攪拌した。セライトに通す濾過によって固体を除去し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として酢酸３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルエステル１．７５ｇ（８４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２０８．１（Ｍ＋１）
【０４９１】
酢酸３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルエステル２．３５ｇ（１１．３ｍｍｏｌｅ）の溶液をＭｅＯＨ２５ｍＬおよびＴＨＦ２５ｍＬに溶かした。１Ｎ水溶液ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。真空中で濃縮することにより溶媒を除去し、残渣を水１５０ｍＬに再び溶かし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。得られた沈殿をフリット漏斗上に集め、真空中で乾燥すると、白色の固体として６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１．５ｇ（８０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ１６６．１（Ｍ＋１）
【０４９２】
（６−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステルは、１−ブロモ−３−メトキシプロパンの代わりに２−ブロモ酢酸メチルを用いて実施例１１１で詳述したように調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２３８．１（Ｍ＋１）
【０４９３】
（実施例１１９）
３−［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルの合成
【０４９４】
【化１６４】
2006522796.tif 000175
実施例１１９の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．１（Ｍ＋１）
【０４９５】
３−（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルは、６−ベンジルオキシインドールの代わりに５−ベンジルオキシインドールを、および酢酸２−ブロモエチルの代わりに３−ブロモプロピオン酸エチルを用いて方法Ｐに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋１）
【０４９６】
（実施例１２０）
Ｎ−｛２−［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−エチル｝−アセトアミドの合成
【０４９７】
【化１６５】
2006522796.tif 000176
実施例１２０の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりにＮ−［２−（５−ヒドロキシインドール−１−イル）−エチル］−アセトアミドを利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６００．１（Ｍ＋１）
【０４９８】
Ｎ−［２−（５−ヒドロキシインドール−１−イル）−エチル］−アセトアミドは、７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わりに５−ベンジルオキシインドールを用いて実施例１１７で詳述したように調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２１９．１（Ｍ＋１）
【０４９９】
（実施例１２１）
［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０５００】
【化１６６】
2006522796.tif 000177
実施例１２１の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（５−ヒドロキシ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（以下に記載するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．１（Ｍ＋１）
【０５０１】
（５−メトキシ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（６−ベンジルオキシインドールの代わりに５−メトキシ−２−メチルインドールを、および酢酸２−ブロモエチルの代わりに２−ブロモ酢酸メチルを利用して方法Ｐで詳述したように調製）１．５ｇ（６．４ｍｍｏｌｅ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２３５ｍＬ溶液を氷浴中で冷却し、ＢＢｒ３の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液８ｍＬで処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えることにより過剰の酸をクエンチした。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、浅黒い固体として（５−ヒドロキシ−２−メチルインドール−１−イル）−酢酸メチルエステル０．５５ｇ（３９％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２２０．１（Ｍ＋１）
【０５０２】
（実施例１２２）
３−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルの合成
【０５０３】
【化１６７】
2006522796.tif 000178
実施例１２２の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに３−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（以下に記載するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋１）
【０５０４】
３−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（方法Ｏのステップ（ｉ）および（ｉｉ）に記載するように７−ベンジルオキシキノリン（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｏｘ．２００２、１５、８０６〜８１４）から調製）１．５０ｇ（４．６２ｍｍｏｌｅ）のメタノール溶液を、５５ｐｓｉの水素圧で２０時間、１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。セライトに通す濾過によって触媒を除去し、真空中で濃縮することによって揮発物を除去すると、粘稠な油として３−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル０．９０ｇ（８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．１０〜６．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．６５〜２．５８（ｍ，４Ｈ）、１．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０５０５】
（実施例１２３）
プロピオン酸２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチルエステルの合成
【０５０６】
【化１６８】
2006522796.tif 000179
実施例１２３の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりにプロピオン酸２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチルエステル（以下に記載するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．０１〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．１２〜４．０６（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４５〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．２９（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．１２〜２．０６（ｍ，２Ｈ，）、１．９２〜１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【０５０７】
２−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エタノール（方法Ｏのステップ（ｉ）および（ｉｉ）を用いて７−メトキシキノリンによって調製）４５２ｍｇ（２．２ｍｍｏｌｅ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬ溶液を窒素雰囲気中、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ＢＢｒ３（４．４６ｇ、１７．８ｍｍｏｌｅ）を滴加した。冷浴を外し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ＣＨ３ＯＨ２０ｍＬを滴加することにより過剰のＢＢｒ３をクエンチした。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで処理した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール０．３４ｇ（８３％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．１１〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．９３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）
【０５０８】
ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かした１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−オール０．３５ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ）２Ｏ０．５２ｇ（４．０ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌｅ）、およびピリジン３ｍＬの混合物を室温で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、プロピオン酸１−（２−プロピオニルオキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルエステル０．５５ｇ（１００％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９１〜６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．２９〜６．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９４〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０５０９】
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶かしたプロピオン酸１−（２−プロピオニルオキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルエステル０．５５ｇ（１．８ｍｍｏｌｅ）とＮａＨＣＯ３（０．１９ｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で１６時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、プロピオン酸２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチルエステル０．１７ｇ（３８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．０９〜６．０６（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．９２〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
【０５１０】
（実施例１２４）
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミドの合成
【０５１１】
【化１６９】
2006522796.tif 000180
実施例１２４の化合物は、２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりにＮ−［２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（以下に記載するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１７．２９（Ｍ＋１）
【０５１２】
２−［２−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（実施例１２２に記載するように７−ベンジルオキシキノリンおよびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミドから調製）３．８ｇ（９．２ｍｍｏｌｅ）のエタノール１００ｍＬ溶液をヒドラジン水和物１．４ｍＬ（２７ｍｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を８８℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、６Ｎ塩酸２５ｍＬを加えることにより白色の沈殿を溶かした。得られた明るい青色の溶液を水性ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯａｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させると、２−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチルアミン２．５ｇ（１００％）が得られ、それを精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．２８〜６．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．３８〜３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、１．９９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５１〜１．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０５１３】
２−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチルアミン２．２５ｇ（７．９８ｍｍｏｌｅ）およびＥｔ３Ｎ１．７７ｍＬ（１２．８ｍｍｏｌｅ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬ溶液を氷浴中で冷却した。次いで、塩化アセチル（０．８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌｅ）を滴加し、得られた混合物を０℃で３時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３２０ｍＬを加えることにより過剰の酸をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、淡黄色の油としてＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミド２．０８ｇ（８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．３２〜６．１７（ｍ，２Ｈ）、５．８４〜５．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．４５〜３．１８（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，δ１．８８の一重線を含み，合計５Ｈ）
【０５１４】
Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミドは、方法Ｐのステップ（ｉｉ）に記載したようにＮ−［２−（７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、６．１７〜６．１１（ｍ，１Ｈ）、６．０８〜５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５３〜３．１８（ｍ，６Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．０２〜１．８１（ｍ，δ１．９８の一重線を含み，合計６Ｈ）
【０５１５】
（実施例１２５）
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミドの合成
【０５１６】
【化１７０】
2006522796.tif 000181
実施例１２５の化合物は、以下に記載するように（３Ｒ）−３−［１−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０３．３１（Ｍ＋１）
【０５１７】
（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａ、方法Ｐのステップ（ｉｉｉ）、および方法Ｏのステップ（ｉ）に記載したように調製）３．８ｇ（６．０ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ溶液を、窒素中室温で、ＴＨＦに溶かした２．０Ｍ  ＢＨ３・ＤＭＳ１５ｍＬ（３０ｍｍｏｌｅ）を滴下して処理した。得られた混合物を５０〜６０℃で６時間攪拌した。冷却した混合物を１０％酒石酸カリウムナトリウム３００ｍＬで処理した。得られた二相混合物を５０〜６０℃で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．０ｇ（５４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ６１８．３６（Ｍ＋１）
【０５１８】
（３Ｒ）−３−（１−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、方法Ｏのステップ（ｉｉ）に記載したように（３Ｒ）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルオキシメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【０５１９】
（３Ｒ）−３−（１−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル）−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７ｇ（１．３ｍｍｏｌｅ）、ラネーニッケル１ｍＬ、ＴＨＦ１０ｍＬ、およびＡｃＯＨ５ｍＬの混合物を、５０ｐｓｉの水素圧中で１６時間振盪した。セライトの詰め物に通す濾過によって触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、（３Ｒ）−３−［１−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルオキシメチル］−４−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．３５ｇ（８７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ７０３．３８（Ｍ＋１）
【０５２０】
（実施例１２６）
Ｎ−｛２−［７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−フルオロベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソピペラジン−２−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル］−エチル｝−アセトアミドの合成
【０５２１】
【化１７１】
2006522796.tif 000182
実施例１２６の化合物は、２−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを、および２−（６−ヒドロキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりにＮ−［２−（７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１２４に記載したように調製）を利用して方法Ａ、ＥおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０５．２６（Ｍ＋１）
【０５２２】
（実施例１２７）
７−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメトキシ）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンの合成
【０５２３】
【化１７２】
2006522796.tif 000183
実施例１２７の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに７−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（以下に記載するように調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋１）
【０５２４】
４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル５．００ｇ（２２ｍｍｏｌｅ）、３−メトキシ−１−プロピルアミン７．８８ｇ（８８．１ｍｍｏｌｅ）、およびジイソプロピルエチルアミン１１．３９ｇ（８８．１ｍｍｏｌｅ）の混合物を、マイクロ波放射の下に１２０℃で３時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、白色の固体として４−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル６．２０ｇ（６８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．１（Ｍ＋１）
【０５２５】
攪拌した水素化リチウムアルミニウム４．４９ｇ（１１８ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ懸濁液に、４−ベンジルオキシ−２−（３−メトキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル３．５０ｇ（１１．８２ｍｍｏｌｅ）の無水ＴＨＦ２０ｍＬ溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで水４．５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ溶液４．５ｍＬおよび水１５ｍＬでクエンチした。得られたスラリーをセライトの詰め物に通して濾過し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、（２−アミノメチル−５−ベンジルオキシフェニル）−（３−メトキシプロピル）−アミン２．００ｇ（５６％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、６．２４〜６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
【０５２６】
無水ＴＨＦ３０ｍＬに溶かした（２−アミノメチル−５−ベンジルオキシフェニル）−（３−メトキシプロピル）−アミン１．００ｇ（３．３３ｍｍｏｌｅ）とカルボニルジイミダゾール０．５９ｇ（３．６６ｍｍｏｌｅ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、７−ベンジルオキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン１．００ｇ（９２％）が得られ、それをさらに精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ３２７．１（Ｍ＋１）
【０５２７】
（実施例１２８）
６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの合成
【０５２８】
【化１７３】
2006522796.tif 000184
実施例１２８の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに６−メルカプト−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１１５に記載したように４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６３６（Ｍ＋１）
【０５２９】
（実施例１２９）
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル］−酢酸エチルエステルの合成
【０５３０】
【化１７４】
2006522796.tif 000185
実施例１２９の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（６−メルカプト−３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸エチルエステル（実施例１１５に記載したように４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６５０（Ｍ＋１）
【０５３１】
（実施例１３０）
［５−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメチルスルファニル）−インダン−２−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０５３２】
【化１７５】
2006522796.tif 000186
実施例１３０の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（５−メルカプト−インダン−２−イル）−酢酸メチルエステル（実施例１１５に記載したようにインダン−２−イル−酢酸メチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、４６７７〜４６８７）から調製）を利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋１）
【０５３３】
（実施例１３１）
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメトキシ）−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−酢酸メチルエステルの合成
【０５３４】
【化１７６】
2006522796.tif 000187
実施例１３１の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに（６−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステルを利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。方法Ｐのステップ（ｉｖ）の間にメチルエステルへのエステル交換が起きた。ＭＳ：ｍ／ｚ６１９（Ｍ＋１）
【０５３５】
（実施例１３２）
［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−酢酸エチルエステルの合成
【０５３６】
【化１７７】
2006522796.tif 000188
実施例１３２の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに６−ヒドロキシインドールを利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。２−ブロモ酢酸エチルによるアルキル化は、方法Ｐのステップ（ｉ）に記載したように行った。ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．２８（Ｍ＋１）
【０５３７】
（実施例１３３）
３−［６−（［２Ｒ］−１−｛４−［３−（２−メトキシベンジルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−６−オキソ−ピペラジン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−プロピオン酸メチルエステルの合成
【０５３８】
【化１７８】
2006522796.tif 000189
実施例１３３の化合物は、２−（６−ベンジルオキシインドール−１−イル）エチルエステルの代わりに３−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−プロピオン酸メチルエステルを利用して方法ＡおよびＰに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ６０４（Ｍ＋１）
【国際調査報告】
2006522796.tif 000195
2006522796.tif 000196
2006522796.tif 000197