(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2006522139.tif 000148［式中、Ｒ１およびＲ２は明細書の記載と同意義である］で示されるベンズアゼピンを製造するための新規方法および中間体を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006522139.tif 000093
で示される化合物の、式（ＩＩ）：
【化２】
2006522139.tif 000094
で示されるベンズアゼピン−フェノールからの製造方法であって、式（ＩＩ）で示されるベンズアゼピン−フェノールを、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006522139.tif 000095
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化４】
2006522139.tif 000096
［式中：
ＲＰは、Ｈまたは適当なフェノール保護基であり；
Ｒ３およびＲ４は、同じであっても、異なっていてもよく、各々独立して、Ｈまたはカルボン酸エステル保護基であり；
Ｒ２は、Ｒ７、１以上のＲ１０またはＲ７のいずれもの利用可能な組み合わせにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ａ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４オキソアルケニル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４オキソアルキニル−、Ａ−Ｃ０−Ｃ４アミノアルキル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４アミノアルケニル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４アミノアルキニル−であり；
Ａは、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ７は、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ’２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＮＯ２またはテトラゾリルであり；
Ｒ８は、各々独立して、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’または−ＯＣＲ’２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ９は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−ＣＯ２Ｒ’であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、Ａ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−、Ａ−Ｃ１−Ｃ６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−Ｃ６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；
Ｒ１１は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’または−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’２であり；
Ｒ１は、
【化５】
2006522139.tif 000097
であり；
Ｗは、−（ＣＨＲｇ）ａ−Ｕ−（ＣＨＲｇ）ｂ−であり；
Ｕは、存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲｇ２、Ｃ（＝ＣＲｇ２）、Ｓ（Ｏ）ｋ、Ｏ、ＮＲｇ、ＣＲｇＯＲｇ、ＣＲｇ（ＯＲｋ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＣＲｇ（ＯＲｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲｉ、ＮＲｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ＝Ｎ、ＮＲｇＮＲｇ、ＮＲｇＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＮＲｇ、ＣＲｇ２Ｏ、ＯＣＲｇ２、Ｃ≡ＣまたはＣＲｇ＝ＣＲｇであり；
Ｇは、ＮＲｅ、ＳまたはＯであり；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｋは、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり；
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＣＯ２ＲｇおよびＣＯＮ（Ｒｇ）２から選択される１個または３個の基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｇであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、互いに結合して、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２Ｒｆ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２およびＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい５または６員の芳香族または非芳香族カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成するか；またはメチレンジオキシであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒｙである：ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個より多くがＮであることはなく；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２であり；
Ｒｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｋ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２、またはハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲ’’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇもしくは−ＣＯＮＲｇ２により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｕは、０または１であり；
ｖは、０または１である］
で示される化合物に変換することを含む方法により調製する方法。
【請求項２】
式（Ｉ−Ｓ）：
【化６】
2006522139.tif 000098
で示される化合物を、式（ＩＩ−Ｓ）：
【化７】
2006522139.tif 000099
で示されるベンズアゼピン−フェノールから製造することであって、式（ＩＩ−Ｓ）で示されるベンズアゼピン−フェノールを、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2006522139.tif 000100
で示される化合物を、式（ＩＶ−Ｓ）：
【化９】
2006522139.tif 000101
で示される化合物に変換することにより製造することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
さらに下記工程：
１）式（ａ）
【化１０】
2006522139.tif 000102
［式中、ＲＰは、Ｈまたは適当なフェノール保護基であり、Ｘは、ハロゲン、−ＯＳＯ２Ｆまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３である］
を有する化合物を、式：
【化１１】
2006522139.tif 000103
を有する化合物で処理して、式（ｂ）
【化１２】
2006522139.tif 000104
で示される化合物を形成すること；
２）式（ｂ）で示される化合物を式（ｃ）；
【化１３】
2006522139.tif 000105
［式中、Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和５または６員ヘテロサイクリック環を形成し、ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３から選択される］
で示される化合物に変換すること；
３）式（ｃ）で示される化合物を、式（ｄ）：
【化１４】
2006522139.tif 000106
で示される化合物に変換すること；
４）式（ｄ）で示される化合物を、式（ｅ）
【化１５】
2006522139.tif 000107
で示される化合物に変換すること；
５）式（ｅ）で示される化合物を、式（ｆ）
【化１６】
2006522139.tif 000108
で示される化合物に変換すること；および
６）式（ｆ）で示される化合物を式（ＩＩ）で示される化合物に変換すること；
を含む、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
さらに下記工程：
１）３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式（ａａ）：
【化１７】
2006522139.tif 000109
で示される化合物に変換すること；
２）式（ａａ）で示される化合物を、イタコン酸で処理して、式（ｂｂ）：
【化１８】
2006522139.tif 000110
で示される化合物を形成すること；
３）式（ｂｂ）で示される化合物を、式（ｃｃ）：
【化１９】
2006522139.tif 000111
［式中、Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和５または６員ヘテロサイクリック環を形成する］
で示される化合物に変換すること；
４）式（ｃｃ）で示される化合物を、式（ｄｄ）：
【化２０】
2006522139.tif 000112
で示される化合物に変換すること；
５）式（ｄｄ）で示される化合物を、式（ｅｅ）：
【化２１】
2006522139.tif 000113
で示される化合物に変換すること；および
６）式（ｅｅ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換すること；
を含む、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
さらに下記工程：
１）式：
【化２２】
2006522139.tif 000114
［式中、Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒なって飽和５または６員ヘテロサイクリック環を形成し、ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３から選択される］
を有する化合物を、式：
【化２３】
2006522139.tif 000115
を有する化合物に変換すること；
２）工程１）において形成された化合物を、式：
【化２４】
2006522139.tif 000116
を有する化合物に変換すること；
３）工程２）において形成された化合物を、式：
【化２５】
2006522139.tif 000117
を有する化合物に変換すること；および
４）工程３）において形成された化合物を、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物に変換すること；
を含む、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物の製造方法を含む、請求項２記載の方法。
【請求項６】
さらに下記工程：
１）式：
【化２６】
2006522139.tif 000118
［式中、Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和５または６員ヘテロサイクリック環を形成する］
を有する化合物を、式：
【化２７】
2006522139.tif 000119
を有する化合物に変換すること；
２）工程１）において形成された化合物を、式：
【化２８】
2006522139.tif 000120
を有する化合物に変換すること；および
３）工程２）において形成された化合物を、式（ＩＩ−Ｓ）を有する化合物に変換すること；
を含む、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物の製造方法を含む、請求項２記載の方法。
【請求項７】
さらに下記工程：
１）  ２−アミノ−６−メチルピリジンを、式：
【化２９】
2006522139.tif 000121
［式中、ＲＰは適当なアミノ保護基である］
を有する化合物に変換すること；
２）工程１）において形成された化合物を、式：
【化３０】
2006522139.tif 000122
を有する化合物に変換すること；
３）工程２）において形成された化合物を、式：
【化３１】
2006522139.tif 000123
［式中、Ｒ６はＨまたはアルキルカルボン酸エステル保護基である］
を有する化合物に変換すること；
４）工程３）において形成された化合物を、式：
【化３２】
2006522139.tif 000124
を有する化合物に変換すること；
５）工程４）において形成された化合物を、式：
【化３３】
2006522139.tif 000125
を有する化合物で処理して、式：
【化３４】
2006522139.tif 000126
を有する化合物を形成すること；および
６）工程５）において形成された化合物を、式Ｉで示される化合物に変換すること；
を含む、式：
【化３５】
2006522139.tif 000127
を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
さらに下記工程：
１）２−アミノ−６−メチルピリジンを、式：
【化３６】
2006522139.tif 000128
を有する化合物に変換すること；
２）工程１）において形成された化合物を、式：
【化３７】
2006522139.tif 000129
を有する化合物に変換すること；
３）工程２）において形成された化合物を、式：
【化３８】
2006522139.tif 000130
を有する化合物に変換すること；
４）工程３）において形成された化合物を、式：
【化３９】
2006522139.tif 000131
を有する化合物に変換すること；
５）工程４）において形成された化合物を、式：
【化４０】
2006522139.tif 000132
で示される化合物で処理して、式：
【化４１】
2006522139.tif 000133
を有する化合物を形成すること；および
６）工程５）において形成された化合物を、式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
を含む、式：
【化４２】
2006522139.tif 000134
を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項９】
さらに下記工程：
１）式：
【化４３】
2006522139.tif 000135
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３である］
で示される化合物を、式：
【化４４】
2006522139.tif 000136
を有する化合物に変換すること；
２）工程１）において形成される化合物を、式：
【化４５】
2006522139.tif 000137
［式中、Ｘ’はハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２（フェニル）または−ＯＳＯ２（ｐ−トリル）である］
を有する化合物に変換すること；
３）工程２）において形成した化合物を、式：
【化４６】
2006522139.tif 000138
を有する化合物で処理して、式：
【化４７】
2006522139.tif 000139
を有する化合物を形成すること；
４）工程３）において形成される化合物を、式（Ｉ）を有する化合物に変換すること；
を含む、式：
【化４８】
2006522139.tif 000140
を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
さらに下記工程：
１）２−クロロピリジン，Ｎ−オキシドを、式：
【化４９】
2006522139.tif 000141
を有する化合物に変換すること；
２）工程１）において形成される化合物を、式：
【化５０】
2006522139.tif 000142
を有する化合物に変換すること；
３）工程２）において形成される化合物を、式：
【化５１】
2006522139.tif 000143
を有する化合物で処理して、式：
【化５２】
2006522139.tif 000144
を有する化合物を形成すること；
４）工程３）において形成される化合物を、式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
を含む、式：
【化５３】
2006522139.tif 000145
を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここに、フェニル基が、非置換であるか、あるいは、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜７または９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜７または９いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜７または９いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜７または９いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここに、フェニル基が、非置換であるか、あるいはクロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４がＨである、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
式：
【化５４】
2006522139.tif 000146
［式中：
ＲＰは、Ｈまたは適当なフェノール保護基であり；
Ｒ４は、Ｈまたはカルボン酸エステル保護基であり；
Ｒ５およびＲ５’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和５または６員ヘテロサイクリック環を形成し、ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここに、フェニル基が、非置換であるか、あるいはクロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がＨである請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化５５】
2006522139.tif 000147
［式中：
ＲＰは、Ｈまたは適当なフェノール保護基であり；
Ｒ３は、Ｈまたはカルボン酸エステル保護基であり；
Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和５または６員ヘテロサイクリック環を形成し、ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３から選択される］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここに、フェニル基が、非置換であるか、あるいはクロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３がメチルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＰがＨである、請求項１８〜２６いずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＺおよびＺ’が両方ともＯである、請求項１８〜２７いずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５およびＲ５’がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１８〜２８いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５およびＲ５’がメチルである、請求項１８〜２９いずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、または
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸
である化合物。
【請求項３２】
２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル、
（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル、
２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］コハク酸，２−カルボキシル−４−［（２−ホルミルジメチルアセタール−４−ヒドロキシフェニル）］酪酸，ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩、
（Ｓ）−２−カルボキシル−４−［（２−ホルミルジメチルアセタール−４−ヒドロキシフェニル）］酪酸，ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩、
２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ブタン二酸ジエチル、または
（２Ｓ）−２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ブタン二酸ジエチル、
である化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ビトロネクチン受容体阻害剤として機能する、ベンズアゼピン化合物の製造方法および中間体に関する。
【０００２】
発明の背景
インテグリンは、種々の細胞上で発現する膜貫通型糖タンパク質である、細胞接着受容体のスーパーファミリーである。これらの細胞表面接着受容体は、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ（フィブリノゲン受容体）およびαＶβ３（ビトロネクチン受容体）を含む。フィブリノゲン受容体ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａは、血小板の表面で発現され、媒介する。ビトロネクチン受容体は、αＶβ１、αＶβ３およびαＶβ５で示される３つの異なるインテグリンとして知られている。これらの受容体の活性を阻害する化合物および関連するインテグリンは、炎症、癌および心臓血管障害、例えばアテローム性動脈硬化症および再狭窄および骨吸収が因子である疾患、例えば骨粗鬆症の治療に有用であり得る。αＶβ３およびαＶβ５受容体の強力な阻害剤であるベンズアゼピン化合物が、米国特許第５，９３９，４１２号、第６，１２７，３５９号に記載されている。
【０００３】
上記した刊行物の各々は、ベンズアゼピンを構築する種々の方法を記載しているが、これらの方法は、高価な試薬を用い、合成手順において多くの工程を必要とする。したがって、ベンズアゼピン化合物の効果的および費用効果がよい方法の開発が必要とされている。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2006522139.tif 000002
で示されるベンズアゼピンの、式（ＩＩ）：
【化２】
2006522139.tif 000003
で示されるベンズアゼピン−フェノールからの製造方法であって、式（ＩＩ）で示されるベンズアゼピン−フェノールを、式（ＩＩＩ）：
【０００５】
【化３】
2006522139.tif 000004
で示される化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2006522139.tif 000005
［式中、ＲＰ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義である］
で示される化合物に変換することを含む方法により調製する、方法に関する。
【０００６】
さらに、この方法は、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換する方法を含む。
【０００７】
本発明の他の態様は、式（Ｉ−Ｓ）：
【化５】
2006522139.tif 000006
で示されるベンズアゼピンの、式（ＩＩ−Ｓ）：
【化６】
2006522139.tif 000007
で示されるベンズアゼピン−フェノールからの立体特異的な製造方法であって、式（ＩＩ−Ｓ）で示されるベンズアゼピン−フェノールを、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2006522139.tif 000008
で示される化合物を、式（ＩＶ−Ｓ）：
【化８】
2006522139.tif 000009
で示される化合物に変換することを含む方法により調製する、方法に関する。
この方法は、さらに、式（ＩＶ−Ｓ）で示される化合物を、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物に変換することを含む。
【０００８】
本発明の他の態様は、８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、および（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸の各々の製造方法である。さらなる本発明の態様は：２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸メチル，２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］コハク酸、２−カルボキシル−４−［（２−ホルミルジメチルアセタール−４−ヒドロキシフェニル）］酪酸，ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩、（Ｓ）−２−カルボキシル−４−［（２−ホルミルジメチルアセタール−４−ヒドロキシフェニル）］酪酸、ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩、２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ブタン二酸ジエチルおよび（２Ｓ）−２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ブタン二酸ジエチルである化合物、およびその製造方法を含む。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明の方法により製造することができるベンズアゼピン化合物は、式（Ｉ）および式（Ｉ−Ｓ）：
【化９】
2006522139.tif 000010
［式中：
Ｒ２は、Ｒ７、１以上のＲ１０またはＲ７のいずれもの利用可能な組み合わせにより置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ａ−Ｃ０−Ｃ４アルキル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ４アルケニル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ４アルキニル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４オキソアルケニル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４オキソアルキニル−、Ａ−Ｃ０−Ｃ４アミノアルキル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４アミノアルケニル−、Ａ−Ｃ３−Ｃ４アミノアルキニル−であり；
Ａは、Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔまたはＡｒであり；
Ｒ７は、−ＣＯＲ８、−ＣＯＣＲ’２Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｍＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’Ｒ’’、−ＰＯ（ＯＲ’）、−ＰＯ（ＯＲ’）２、−ＮＯ２またはテトラゾリルであり；
Ｒ８は、各々、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＯＲ’または−ＯＣＲ’２ＣＯ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ９は、−ＯＲ’、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２または−ＣＯ２Ｒ’であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’２、Ａ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−、Ａ−Ｃ１−Ｃ６オキソアルキル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル−、Ａ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル−、Ａ−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ−、Ａ−Ｃ０−Ｃ６アルキルアミノ−またはＡ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｒ−であり；
Ｒ１１は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ’または−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ’２であり；
【００１０】
Ｒ１は、
【化１０】
2006522139.tif 000011
であり；
Ｗは、−（ＣＨＲｇ）ａ−Ｕ−（ＣＨＲｇ）ｂ−であり；
Ｕは、存在しないか、あるいはＣＯ、ＣＲｇ２、Ｃ（＝ＣＲｇ２）、Ｓ（Ｏ）ｋ、Ｏ、ＮＲｇ、ＣＲｇＯＲｇ、ＣＲｇ（ＯＲｋ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＣＲｇ（ＯＲｋ）、Ｃ（Ｏ）ＣＲｇ２、ＣＲｇ２Ｃ（Ｏ）、ＣＯＮＲｉ、ＮＲｉＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）、Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｎ＝Ｎ、ＮＲｇＮＲｇ、ＮＲｇＣＲｇ２、ＣＲｇ２ＮＲｇ、ＣＲｇ２Ｏ、ＯＣＲｇ２、Ｃ≡ＣまたはＣＲｇ＝ＣＲｇであり；
Ｇは、ＮＲｅ、ＳまたはＯであり；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｋは、Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，または−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり；
Ｒｉは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲｇ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、ＣＯ２ＲｇおよびＣＯＮ（Ｒｇ）２から選択される１〜３個の基により置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＡｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたは（ＣＨ２）ｋＣＯ２Ｒｇであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｃは一緒に結合して、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２Ｒｆ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２およびＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２から選択される３個までの置換基により置換されていてもよい、５または６員の芳香族または非芳香族カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環を形成するか；あるいはメチレンジオキシであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、独立して、ＮまたはＣ−Ｒｙである：ただし、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４の１個より多くがＮであることはなく；
Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’’は、Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’であり；
Ｒ’’’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ａｒ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｆ、ＣＯＲｆ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒｆ）２、ＣＯ（ＮＲｆ）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒｆ）２であり；
Ｒｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲｋ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２またはハロ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＣＮ、−ＮＲｇＲ’’、−ＮＯ２、−ＣＦ３、Ｒ’Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＣＯ２Ｒｇ、−ＣＯＲｇまたは−ＣＯＮＲｇ２により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１または２であり；
ｋは、０、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
ｒは、０、１または２であり；
ｓは、０、１または２であり；
ｕは、０または１であり；
ｖは、０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００１１】
本明細書で用いられる場合、Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の置換されていてもよいアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含む。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、加えて、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルおよびその単純な脂肪族異性体を含む。Ｃ０−Ｃ４アルキルおよびＣ０−Ｃ６アルキルは、加えて、アルキル基が必ずしも存在しないもの（例えば、共有結合が存在するもの）を示す。
【００１２】
Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６オキソアルキルのいずれも、慣用的な合成方法により入手でき、安定な構造が得られるいずれもの炭素原子上にあってもよいＲｘ基により置換されていてもよい。Ｒｘに関する適当な基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホキシル、−ＣＮ、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ’−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ３Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここに、ｒは０、１または２である）を含む。
ハロゲンまたはハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００１３】
Ａｒまたはアリールは、本明細書で用いられる場合、フェニルまたはナフチル、あるいはアルキルに関する記載と同意義のもの、特にＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
【００１４】
Ｈｅｔまたはヘテロサイクルは、安定で、慣用的な化学合成により入手できる、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５もしくは６員の単環または９もしくは１０員の二環式環を示す。代表的なヘテロサイクルは、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリル、イソキノリルおよびテトラ−およびペルヒドロ−キノリルおよびイソキノリルである。化学合成により入手でき、安定な、Ｈｅｔ環の３個までの置換基、例えば、アルキルに関して上記したものと同意義であるものの利用できるいずれの組み合わせは、本発明の範囲内に含まれる。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含有していてもよい、３〜７個の炭素原子の置換されていてもよいカルボサイクリック系を意味する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。化学合成により入手でき、安定であるシクロアルキル環上の３個までの置換基、例えば、アルキルに関して上記したものと同意義であるもののいずれの組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
ＲｂおよびＲｃが一緒に結合して、５または６員の芳香族または非芳香族カルボサイクリックあるいはＲｂおよびＲｃが結合している環と縮合したヘテロサイクリック環を形成する場合、形成された環は、一般的に、Ｈｅｔに関して上記したものから選択される５または６員のヘテロサイクルであるか、あるいはフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチル環であるだろう。好ましくは、ＲｂおよびＲｃは、−Ｄ１＝Ｄ２−Ｄ３＝Ｄ４（ここに、Ｄ１−Ｄ４は、独立して、ＣＨ、ＮまたはＣ−Ｒｘである：ただし、Ｄ１−Ｄ４の２個より多くはＮとならない）であるだろう。最も好ましくは、ＲｂおよびＲｃは一緒に結合する場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2006522139.tif 000012
で示される化合物を式（ＩＶ）：
【化１２】
2006522139.tif 000013
［式中、ＲＰはＨまたは適当なフェノール保護基であり、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、各々独立して、Ｈまたはカルボン酸エステル保護基である］
で示される化合物に変換することを含む方法により製造することができる。本明細書に記載される場合、この変換は、水素化、特に触媒水素化により行うことができる。別個の反応条件（水素圧、触媒、温度、溶媒等）が、別個の保護基を用いる場合にこの変換を効果的にするのに必要であることは当業者には理解されるだろう。加えて、異なる保護基の使用は、異なる結果を与え、時に、変換収率が乏しくなる。別の具体例において、個々のＲ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−（例えば、ベンジル）であってもよく、ここに、フェニル基は、非置換であるか、あるいは、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい。特定の具体例において、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、特にＲ３がメチルであり、Ｒ４がＨである本発明の方法が行われる。「ＲＰ」なる用語は、本明細書において、Ｈまたはフェノール官能基の適当な保護基を示すために用いられる。本発明の一の特定の具体例において、化合物ＩＩＩ、ＩＶおよびＩＶ−ＳのＲＰはＨである。
【００１８】
フェノール、アミン、カルボン酸、アルデヒド等の適当な保護基、およびかかる適当な保護基を用いる置換基の保護および脱保護方法は、当業者によく知られている；これらの例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)を参照のこと。例えば、適当なフェノール保護基は、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル等を含む。ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル保護基の置換を、保護基の反応性を修飾するために用いることができる。ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基のフェニル環部の適当な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシまたはメチルによるオルトおよび／またはパラ置換である。適当なアミン保護基は、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、フタロイル、Ｆｍｏｃ等を含む。適当なカルボン酸エステル保護基（例えば、Ｒ３またはＲ４）は、メチル、エチル、ｔ−Ｂｕ、ｃＨｅｘ、ベンジル、置換ベンジル、（ピバロイル）メチルまたは（２−メチル−２−メトキシプロパノイル）メチルエステル等を含む。適当なアルデヒド保護基（以下、−ＺＲ５および−Ｚ’Ｒ５’と称する）は、アセタール（環状アセタール、非環状アセタール（例えば、ジ−アルキルアセタール）およびアミナルを含む。
【００１９】
カルボキシまたはアミノ保護基の除去方法は、当該分野でよく知られており、例えば、アルキルまたはシクロアルキルエステルは、適当な溶媒、例えばアルコール中の、例えば、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムでの塩基加水分解により除去することができる。ベンジルエステルは、典型的には、パラジウム触媒での水素化による除去する。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはｔ−ブチルエステルにより保護された塩基性窒素は、典型的には、酸処理により、例えば、所望により溶媒、例えば塩化メチレンおよび／またはジオキサンで希釈したトリフルオロ酢酸または塩酸により除去する。ベンジルオキシカルボニル基は、一般的には、パラジウム触媒での水素化により除去する。トリフルオロアセチル基は、典型的には、塩基性加水分解により、例えば適当な溶媒中の水酸化アルカリ金属で処理することにより除去する。
【００２０】
本発明のさらに別の特定の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＶ−Ｓ）：
【化１３】
2006522139.tif 000014
［式中、Ｒ３は上記と同意義である］
で示される化合物に変換することを含む方法により製造することができる。
【００２１】
本発明の方法に従って、式（ＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＶ）で示される化合物に式（Ａ）：
【化１４】
2006522139.tif 000015
［式中、Ｒ４は上記と同意義であり、−ＺＲ５および−Ｚ’Ｒ５’基は、一緒になって、保護アルデヒド基（例えば、アセタール、アミナル等）を構成し、ここに、Ｒ５およびＲ５’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ５’は、それらが結合している原子と一緒になって、飽和５または６員のヘテロサイクリック環を形成し、ＺおよびＺ’は、独立して、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３から選択される］
の構造式を有する中間体化合物の還元を介して変換する。一の具体例において、ＺおよびＺ’が両方ともがＯである本発明の方法を行う。他の具体例において、Ｒ５およびＲ５’が各々Ｃ１−Ｃ４アルキル、特に、メチルであり、ＲｐがＨであり、各々のＲ４がＨである、本発明の方法を行う。
【００２２】
Ｒ４がＨである式（Ａ）で示される中間体化合物は、反応混合物から、特に塩基性塩として結晶化することができる。式（Ａ）で示される中間体化合物の塩基性塩の例は、水酸化ジ−アルカリ金属塩（例えば、水酸化ジ−ナトリウム塩、水酸化ジ−カリウム塩または水酸化ジ−リチウム塩）またはビス−アミン塩を含み、いずれの塩基性モノ−、ジ−または取り置換アルキルまたはアリールアミンまたはジアミン（例えば、エチレンジアミン）を用いてビス−塩を形成することができる。有用なアミンは、シクロヘキシルアミンおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンを含む。一の具体例において、式（Ａ）で示される化合物は、好ましくは、ビス（ジシクロヘキシルアミン塩）として単離される。
【００２３】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、慣用的な方法を用いて、保護アルデヒド基を有する式（Ａ）で示される化合物に変換される。アルデヒド保護基は、本発明の方法の反応手順の適当な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物とすることができる。好ましくは、アルデヒド保護基は、式（Ａ）で示される化合物の水素化の後に除去する。
【００２４】
パラジウム触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を用いる水素化による式（Ａ）で示される化合物の還元により、式（Ｂ）：
【化１５】
2006522139.tif 000016
［式中、Ｚ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５’は上記と同意義である］
で示される化合物が形成される。好ましい式（Ｉ）で示されるビトロネクチン阻害剤化合物は、ベンズアゼピンの４位で（Ｓ）の絶対配置を有するものとして同定された。したがって、本発明の方法の好ましい具体例は、所望により活性な水素化触媒を用いて、またはその系内で所望により活性な水素化触媒を形成する成分を用いることにより、本発明の式（Ａ）で示される化合物の還元を行い、（Ｓ）エナンチオマーとしての式（Ｂ−Ｓ）：
【化１６】
2006522139.tif 000017
で示される化合物を形成することを含む。
【００２５】
実質的に、化合物（Ｂ−Ｓ）の（Ｓ）異性体を得、それにより化合物（Ｉ−Ｓ）、（ＩＩ−Ｓ）、（ＩＶ−Ｓ）を得るのに用いることができる不斉水素化触媒は当該分野で公知である。例えば、米国特許第４，９３９，２８８号、T. Morimoto, et al., Tetrahedron Letters, Vol. 30, No. 6, 735-738 (1989)およびJ.D. White, et al., J. Org. Chem., Vol. 62, 5250-5251 (1997)を参照のこと。適当な水素化触媒は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２−（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、［Ｒｈ（ＮＢＤ）］２ＣｌＯ４−ＪＯＳＩＰＨＯＳ、［（Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭＰ）Ｒｈ（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［（Ｓ，Ｓ−ジエチルＤＵＰＨＯＳ）Ｒｈ］ＳＯ３ＣＦ３および［Ｒｕ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ］２−ＴＥＡ（付加的なＴＥＡを含有または不含）を含む。好ましくは、水素化触媒は、［Ｒｕ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）Ｃｌ］２−ＴＥＡ（付加的なＴＥＡ不含）である。好ましくは、不斉水素化は、モノ−、ジ−またはトリ置換アミン塩基の存在下で行われる。別個のアミン塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリエチルアミンまたはジ−シクロヘキシルアミン）の使用は、別個の保護基を用いる場合、別個の反応結果（％変換／収率および％エナンチオマー過剰率）を与えることは当業者には理解されるだろう。好ましいおよび／または最適な保護基／アミン塩基の組み合わせの同定は、当業者にとっては慣用的な実験であると考えられる。
【００２６】
本発明の一の具体例は、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
１）  式（ａ）：
【化１７】
2006522139.tif 000018
［式中、ＲＰはＨまたは適当なフェノール保護基であり、Ｘはハロゲン、−ＯＳＯ２Ｆまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３である］
を有する化合物を、式：
【化１８】
2006522139.tif 000019
を有する化合物と反応させて、式（ｂ）：
【化１９】
2006522139.tif 000020
で示される化合物を形成すること；
【００２７】
２）  式（ｂ）で示される化合物を、式（ｃ）：
【化２０】
2006522139.tif 000021
［式中、Ｚ、Ｚ’、Ｒ５およびＲ５’は上記と同意義である］
で示される化合物に変換すること；
【００２８】
３）  式（ｃ）で示される化合物を、式（ｄ）：
【化２１】
2006522139.tif 000022
で示される化合物に変換すること；
【００２９】
４）  式（ｄ）で示される化合物を、式（ｅ）：
【化２２】
2006522139.tif 000023
で示される化合物に変換すること；
【００３０】
５）  式（ｅ）で示される化合物を、式（ｆ）：
【化２３】
2006522139.tif 000024
で示される化合物に変換すること；および
【００３１】
６）  式（ｆ）で示される化合物を式（ＩＩ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００３２】
本発明の一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（より特別には、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨである）であり、ＲＰはＨであり、Ｘはハロゲンであり、ＺおよびＺ’はＯであり、Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３３】
本発明の他の具体例は、式ＩＩで示される化合物の製造方法であって、下記工程：
１）  ３−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式（ａａ）：
【化２４】
2006522139.tif 000025
で示される化合物に変換すること；
【００３４】
２）  式（ａａ）で示される化合物を、イタコン酸で処理して、式（ｂｂ）：
【化２５】
2006522139.tif 000026
で示される化合物を形成すること；
【００３５】
３）  式（ｂｂ）で示される化合物を、式（ｃｃ）：
【化２６】
2006522139.tif 000027
で示される化合物に変換すること；
【００３６】
４）  式（ｃｃ）で示される化合物を、式（ｄｄ）：
【化２７】
2006522139.tif 000028
で示される化合物に変換すること；
【００３７】
５）  式（ｄｄ）で示される化合物を、式（ｅｅ）：
【化２８】
2006522139.tif 000029
で示される化合物に変換すること；
【００３８】
６）  式（ｅｅ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００３９】
上記した本発明の方法の特定の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（より特別には、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨである）であり、ＲＰはＨであり、Ｒ５およびＲ５’はメチルである。
【００４０】
本発明の他の具体例は、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
１）  式（ａ）：
【化２９】
2006522139.tif 000030
［式中、ＲＰはＨまたは適当なフェノール保護基であり、Ｘはハロゲン、−ＯＳＯ２Ｆまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３である］
で示される化合物を、式（ａ’）：
【化３０】
2006522139.tif 000031
［式中、−ＺＲ５および−Ｚ’Ｒ５’は下記と同意義である］
で示される化合物に変換すること；
【００４１】
２）  式（ａ’）で示される化合物を、式：
【化３１】
2006522139.tif 000032
で示される化合物と反応させて式（ｃ’）：
【化３２】
2006522139.tif 000033
で示される化合物を形成すること；
【００４２】
３）  式（ｂ’）で示される化合物を、式（ｃ）；
【化３３】
2006522139.tif 000034
で示される化合物に変換すること；
【００４３】
４）  式（ｃ）で示される化合物を、式（ｄ）：
【化３４】
2006522139.tif 000035
で示される化合物に変換すること；
【００４４】
５）  式（ｄ）で示される化合物を、式（ｅ）：
【化３５】
2006522139.tif 000036
で示される化合物に変換すること；
【００４５】
６）  式（ｅ）で示される化合物を、式（ｆ）：
【化３６】
2006522139.tif 000037
に変換すること；および
【００４６】
７）  式（ｆ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００４７】
上記した本発明の方法の一の具体例において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（より特別には、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はＨである）であり、ＲＰはＨであり、Ｘはハロゲンであり、ＺおよびＺ’はＯであり、Ｒ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４８】
本発明の他の具体例は、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
１）  ２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、式（ｈ）：
【化３７】
2006522139.tif 000038
で示される化合物に変換すること；
【００４９】
２）  式（ｈ）で示される化合物を、イタコン酸で処理して、式（ｉ）：
【化３８】
2006522139.tif 000039
で示される化合物を形成すること；
【００５０】
３）  式（ｉ）で示される化合物を、式（ｊ）：
【化３９】
2006522139.tif 000040
で示される化合物に変換すること；
【００５１】
４）  式（ｊ）で示される化合物を、式（ｋ）：
【化４０】
2006522139.tif 000041
で示される化合物に変換すること；
【００５２】
５）  式（ｋ）で示される化合物を、式（ｌ）：
【化４１】
2006522139.tif 000042
で示される化合物に変換すること；および
【００５３】
６）  式（ｌ）で示される化合物を、式（ＩＩ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００５４】
上記した本発明の方法の特別な具体例において、Ｒ３はメチルであり、ＲＰはＨであり、Ｒ５およびＲ５’はメチルである。
【００５５】
したがって、本発明の他の具体例は、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
【００５６】
１）  式：
【化４２】
2006522139.tif 000043
を有する化合物を式：
【化４３】
2006522139.tif 000044
を有する化合物に変換すること；
【００５７】
２）  工程１）において形成される化合物を、式：
【化４４】
2006522139.tif 000045
を有する化合物に変換すること；
【００５８】
３）  工程２）において形成される化合物を、式：
【化４５】
2006522139.tif 000046
を有する化合物に変換すること；および
【００５９】
４）  工程３）において形成される化合物を、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００６０】
より特別には、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
１）  式：
【化４６】
2006522139.tif 000047
を有する化合物を、式：
【化４７】
2006522139.tif 000048
を有する化合物に変換すること；
【００６１】
２）  工程１）において形成される化合物を、式：
【化４８】
2006522139.tif 000049
を有する化合物に変換すること；および
【００６２】
３）  工程２）において形成される化合物を、式（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００６３】
本発明の他の具体例は、式：
【化４９】
2006522139.tif 000050
を有する式Ｉで示される化合物の製造方法であって、下記工程：
【００６４】
１）  ２−アミノ−６−メチルピリジンを、式：
【化５０】
2006522139.tif 000051
［式中、ＲＰは適当なアミノ保護基である］
を有する化合物に変換すること；
【００６５】
２）  工程１）において形成される化合物を、式：
【化５１】
2006522139.tif 000052
を有する化合物に変換すること；
【００６６】
３）  工程２）において形成される化合物を、式：
【化５２】
2006522139.tif 000053
［式中、Ｒ６はＨまたは適当なアルキルカルボン酸エステル（例えば、アセチル）保護基である］
を有する化合物に変換すること；
【００６７】
４）  工程３）において形成される化合物を、式：
【化５３】
2006522139.tif 000054
を有する化合物に変換すること；
【００６８】
５）  工程４）において形成される化合物を、式：
【化５４】
2006522139.tif 000055
を有する化合物で処理して、式：
【化５５】
2006522139.tif 000056
を有する化合物を形成すること；および
【００６９】
６）  工程５）において形成された化合物を、式Ｉで示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００７０】
上記した本発明の方法の一の具体例において、ＲＰはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル（より特別には、Ｒ３はメチルである）であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００７１】
本発明の一の具体例は、式：
【化５６】
2006522139.tif 000057
を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
【００７２】
１）  ２−アミノ−６−メチルピリジンを、式：
【化５７】
2006522139.tif 000058
を有する化合物に変換すること；
【００７３】
２）  工程１）において形成される化合物を、式：
【化５８】
2006522139.tif 000059
を有する化合物に変換すること；
【００７４】
３）  工程２）において形成される化合物を、式：
【化５９】
2006522139.tif 000060
を有する化合物に変換すること；
【００７５】
４）  工程３）において形成される化合物を、式：
【化６０】
2006522139.tif 000061
を有する化合物に変換すること；
【００７６】
５）  工程４）において形成される化合物を、式：
【化６１】
2006522139.tif 000062
を有する化合物で処理して、式：
【化６２】
2006522139.tif 000063
を有する化合物を形成すること；および
【００７７】
６）  工程５）において形成された化合物を、式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００７８】
本発明の他の具体例は、式：
【化６３】
2006522139.tif 000064
を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
【００７９】
１）式（ａ）：
【化６４】
2006522139.tif 000065
［式中、Ｘはハロゲンまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３である］
を有する化合物を、式（ｂ）：
【化６５】
2006522139.tif 000066
を有する化合物に変換すること；
【００８０】
２）  工程１）において形成される化合物を、式：
【化６６】
2006522139.tif 000067
［式中、Ｘ’はハロゲン、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２（フェニル）または−ＯＳＯ２（ｐ−トリル）である］
を有する化合物に変換すること；
【００８１】
３）  工程２）において形成される化合物を、式：
【化６７】
2006522139.tif 000068
を有する化合物で処理して、式：
【化６８】
2006522139.tif 000069
を有する化合物を形成すること；および
【００８２】
４）  工程３）において形成される化合物を、式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００８３】
上記した本発明の方法の一の具体例において、ＸおよびＸ’は、各々、ハロゲンであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、より特別には、ＸおよびＸ’は、各々ブロモであり、Ｒ３はメチルである。
【００８４】
本発明の他の具体例は、式：
【化６９】
2006522139.tif 000070
を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
【００８５】
１）  ２−クロロピリジン、Ｎ−オキシドを、式（ｂ）：
【化７０】
2006522139.tif 000071
で示される化合物に変換すること；
【００８６】
２）  工程１）において形成される化合物を、式：
【化７１】
2006522139.tif 000072
を有する化合物に変換すること；
【００８７】
３）  工程２）において形成される化合物を、式：
【化７２】
2006522139.tif 000073
を有する化合物で処理して、式：
【化７３】
2006522139.tif 000074
を有する化合物を形成すること；
【００８８】
４）  工程３）において形成される化合物を、式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
を含む方法に関する。
【００８９】
本発明の他の具体例において、式（ＩＩ）：
【化７４】
2006522139.tif 000075
で示される化合物の製造方法であって、式：
【化７５】
2006522139.tif 000076
を有する化合物を、式：
【化７６】
2006522139.tif 000077
［式中、Ｒ２およびＲ４は上記と同意義である］
を有する化合物で処理する工程を含む方法に関する。
【００９０】
より特別には、式：
【化７７】
2006522139.tif 000078
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化７８】
2006522139.tif 000079
を有する化合物を、式：
【化７９】
2006522139.tif 000080
を有する化合物で処理する工程を含む方法に関する。
【００９１】
本発明の他の具体例は、式：
【化８０】
2006522139.tif 000081
を有する式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式：
【化８１】
2006522139.tif 000082
を有する化合物を、式：
【化８２】
2006522139.tif 000083
を有する化合物で処理する工程を含む方法に関する。
【００９２】
本発明のさらに別の具体例において、式：
【化８３】
2006522139.tif 000084
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化８４】
2006522139.tif 000085
を有する化合物を、式：
【化８５】
2006522139.tif 000086
を有する化合物で処理する工程を含む方法に関する。
【００９３】
下記化合物は、式（Ｉ）で示される化合物、特に、式（Ｉ−Ｓ）：
【化８６】
2006522139.tif 000087
［式中、ＲＰ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、ＺおよびＺ’は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造において有用である。本発明の上記化合物のさらに特別な具体例において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここに、フェニル基は、非置換であるか、あるいは、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されている。より特別には、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、さらにより特別には、Ｒ４はＨである。他の特別な具体例において、ＲＰはＨであるか、あるいはＺおよびＺ’は両方ともＯであるか、あるいはＲ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに特別には、Ｒ５およびＲ５’はメチルである。
【００９４】
以下の化合物は、また、式（Ｉ）で示される化合物、特に式（Ｉ−Ｓ）：
【化８７】
2006522139.tif 000088
［式中、ＲＰ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、ＺおよびＺ’は上記と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造において有用である。本発明の上記化合物のさらに特別な具体例において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル−であり、ここに、フェニル基は非置換であるか、あるいは、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシおよびメチルから選択されるオルトおよびパラ置換基から選択される１個以上の置換基により置換されている。より特別には、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。さらにより特別には、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルである。他のさらに特別な具体例において、ＲＰはＨであるか、あるいはＺおよびＺ’は、両方ともＯであるか、あるいはＲ５およびＲ５’はＣ１−Ｃ４アルキルである。より特別には、Ｒ５およびＲ５’はメチルである。
【００９５】
一般方法
以下の一般方法は、上記方法の特定の変換工程をより詳細に記載する。スキーム１は、式（ＩＩ）で示される化合物の製造に関する、本発明の一の具体例を説明する。
【化８８】
2006522139.tif 000089
【００９６】
スキーム２は、式（ＩＩ）で示される化合物の製造に関する、本発明の一の具体例を説明する。
【化８９】
2006522139.tif 000090
【００９７】
スキーム１および２において、および一般的に上記した方法において、３−ヒドロキシベンズアルデヒドを臭素化して、２−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを得る。この化合物をその系でアセタールとして保護し、ついで、ヘック条件下でイタコン酸と反応させ、脱保護して、２−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−コハク酸を得る。この化合物をアセタールとして保護し、ついで、エナンチオ選択性水素化に付して、（Ｓ）−２−［２−（１，１−ジメトキシ−メチル）−４−ヒドロキシ−ベンジル］−コハク酸を得る。不斉水素化は、好ましくは、モノ−、ジ−またはトリ置換アミンの存在下で行う。有利には、水素化は、トリエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンの存在下で行うことができ、これによりコハク酸生成物を、対応するビス−アミン塩（例えば、（Ｓ）−２−［２−（１，１−ジメトキシ−メチル）−４−ヒドロキシ−ベンジル］−コハク酸ビス−ジシクロヘキシルアミン）として得ることができる。遊離酸を再び生成し、アセタールをアルデヒドに変換し、ジ−酸を、一工程でエステル化して、（Ｓ）−２−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−コハク酸ジエチルエステルを得た。最終的に、得られた化合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと、還元アミノ化条件下で反応させて、ついで、酸触媒下で環化して、［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステルを得た。
【００９８】
スキーム３において説明する本発明の他の具体例は、式（ＩＩ）からの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を含む。一般的には、この方法は、Ｒ１置換基を誘導し、ベンズアゼピンの４位でカルボキシレートを対応する酸に水素化することによる、式（ＩＩ）で示されるベンズアゼピン−フェノール化合物の式（Ｉ）で示されるベンズアゼピオン−エーテル化合物への変換を含む。適当なＲ１置換基は、本明細書に記載の特許および特許出願に記載されている。
【００９９】
６−（メチルアミノ）−２−ピリジンエタノールを用いる、８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸、特に、Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸の改善された製造方法の例をスキーム３において説明する。
【化９０】
2006522139.tif 000091
【０１００】
Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸を、２つの主要な中間体、上記した式（ＩＩ）または（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物、および適当なＲ２基前駆体から、１３工程の集合合成により調製することができる。一のかかる適当なＲ２基前駆体は、本明細書に記載のように２−アミノ−６−メチル−ピリジンから調製することができる。２−アミノ−６−メチル−ピリジンのアミノ基は、適当な保護基を用いて保護することができる。好ましくは、２−アミノ−６−メチル−ピリジンをＢＯＣ保護基を用いて保護して、（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることができ、これを１，１−ジメチルエチルメチル（６−メチル−２−ピリジニル）カルバメートに変換した。１，１−ジメチルエチルメチル（６−メチル−２−ピリジニル）カルバメートを、６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジンアセテートに、塩基および適当なカルボン酸化剤で処理することにより変換することができ、カルボキシル基を所望により保護して、６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジンアセテートを得ることができる。本発明の特定の具体例において、１，１−ジメチルエチルメチル（６−メチル−２−ピリジニル）カルバメートを、６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジン酢酸エチルに、ＬＤＡおよび炭酸ジエチルで処理することにより変換した。６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジンアセテートのカルボキシレート部を、適当な還元剤を用いて還元して、適当なピリジルＲ２基前駆体化合物である２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エタノールを得ることができる。本発明の特定の具体例において、６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジンアセテートを、ボロヒドリドリチウムを用いて還元した。有利には、２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エタノールを、ギ酸塩として単離することができる。遊離アミンをＮａＯＨにより再生成することができる。
【０１０１】
［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステルおよび２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エタノールを、種々の慣用的な方法を用いて、好ましくは、ミツノブ反応を用いてカップリングすることができる。しかしながら、ウィリアムソンエーテルまたはバックウォルド条件を用いるカップリングは、低収率のカップリング生成物を与えるだけであるか、あるいは全く成功しなかった。生成物（式（ＩＩ）または（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物の−ＣＯ２Ｒ３エステル基を含有する）を、同じ工程で水素化して、粗Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸を得ることができる。粗生成物を、好ましくは、メタノール／水から再結晶し、固体を酢酸エチル中で加熱して、単一の多形体を得る。
【０１０２】
２−（３−ブロモプロピル）アミノピリジン−Ｎ−オキシドヒドロブロマイドを用いる２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸，特に、（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−オキソ−８−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸の改善された製造方法の例を、スキーム４において説明る。
【化９１】
2006522139.tif 000092
【０１０３】
２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン−Ｎ−オキシドを、２−クロロ−ピリジン−Ｎ−オキシドから、炭酸水素ナトリウム、３−アミノ−１−プロパノールおよびｔ−アミルアルコールと処理することにより得ることができる。２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン−Ｎ−オキシドのヒドロキシル基を、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、メシレート、トリフラート、ベンゼンスルホネート等に、慣用的な方法を用いて変換することができる。例えば、２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン−Ｎ−オキシドを、臭化チオニルで処理することにより、または臭化水素酸および酢酸で処理することにより、対応する臭化物に変換することができる。２−（３−ブロモプロピル）アミノピリジン−Ｎ−オキシド（塩酸塩として）および［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステルを、塩基、例えば、水酸化ナトリウムを用いてカップリングすることができる。ピリジルＮ−オキシドの還元は、慣用的な条件下、より特別には、メタノール中の亜鉛で処理することにより行うことができる。メチルまたはエチルエステル基（例えば、式（ＩＩ）または（ＩＩ−Ｓ）で示される化合物の−ＣＯ２Ｒ３エステル基を含有する）の加水分解は、塩基（ＮａＯＨ）水溶液で処理することにより行うことができる。生成物は、メタノール／メチルｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンから再結晶することができる。
【０１０４】
化学分野で一般的に用いられる略号および記号を、本明細書において、本発明の化合物、反応および試薬を記載するのに使用する。
ある種のラジカル基は、本明細書において省略している。下記の定義は、省略したラジカル基に用いる：ｔ−Ｂｕはターシャリーブチルラジカルを意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｐｈはフェニルラジカルを意味し、ＣＢＺはベンジルオキシカルボニルラジカルを意味し、Ｂｎはベンジルラジカルを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ａｃはアセチルを意味する。
本発明の化合物の製造に関する単一の出発物質は、市販されているか、あるいは、当該分野でよく知られた慣用的な方法により調製することができる。
本発明の中間体化合物は、医薬上活性な化合物、特にフィブリノゲンおよびビトロネクチンアンタゴニスト特を有する化合物の製造における中間体として有用である。
【０１０５】
実施例
核磁気共鳴スペクトルは、２７０ＭＨｚで記録した。ＣＤＣｌ３は、重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランから低磁場への１００万分の１の単位（δ）で記録する。ＮＭＲデータに関する略号は以下の通り：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クインテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数である。ＨＲＭＳは、高分解能質量分析を示す。本明細書において用いられる他の略号は以下の通り：ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルを意味し、Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＤＣＡはジシクロヘキシルアミンを意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンを意味し、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを意味し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＦはジエチルホルムアミドを意味し、Ｐｄ−Ｃは炭素担持パラジウムを意味する。
【０１０６】
実施例１：６−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２０ｇ、０．９８ｍｏｌ）を、オーバーヘッドスターラー、温度性、滴下漏斗およびコンデンサを備えた５Ｌの４−首丸底フラスコ中で２４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。混合物を、３５〜４０℃に加熱して、出発物質を溶解した。臭素（５２ｍＬ、１．０ｍｏｌ、１．０２等量）を滴下漏斗により反応温度を３５〜３８℃に維持する速度で滴下した。ついで、混合物を一晩３５℃で撹拌した。混合物を２時間にわたってゆっくりと−５〜０℃に冷却し、ついで、１時間以上その温度で撹拌した。ついで、形成した固体を、ブフナー漏斗による濾過により回収し、濾過ケークを４００ｍＬの１：１の冷ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン溶液で洗浄した。ついで、減圧下（０．２ｍｍＨｇ）室温で乾燥した。収率＝１２４．３ｇ（６３％）。
【０１０７】
実施例２：２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］コハク酸
６−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド、５０ｇ（実施例１から）を、５００ｍＬの三角フラスコ中で２００ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。得られた溶液を、グラスミクロファイバーを敷いたブフナー漏斗を用いて濾過した。濾液を、空気乾燥機械スターラー、温度計および還流冷却器を備えた２Ｌの３−首丸底フラスコに充填し、室温にて２時間撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲにより、ジエチルアセタールが完全に形成したことを確認した後、Ｅｔ３Ｎ（１１１ｍｌ）を反応フラスコに加え、ついで、５００ｍＬのＣＨ３ＣＮを加えた。反応混合物をＮ２でパージし、ついで、３２．５ｇのイタコン酸、０．５６ｇのＰｄ（ＯＡｃ）２、２．３ｇのＰ（ｏ−トリル）３および８．０ｇのＢｕ４ＮＢｒを加えた。得られた反応混合物を１０時間加熱還流した。室温に冷却した後、約５５０ｍＬの反応溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。ＫＯＨ水溶液（２００ｍＬの水中３０ｇ）を、室温にて撹拌しながら加えた。水溶液を、２００ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、水溶液をｐＨ１に、２００ｍＬの３ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。酸性溶液を、２００ｍＬのＴＢＭＥ（４×）で抽出した。合したＴＢＭＥ抽出物をグラスミクロファイバーを敷いたブフナー漏斗により濾過した。得られた溶液をロータリーエバポレーションにより最小容量に濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した（３または４回繰り返す）。最終容量は約２５０ｍＬであった。不均一溶液を−１０℃で２時間冷却し、得られた沈殿物をブフナー漏斗により濾過し、少量の冷ＣＨ３ＣＮで洗浄した。クリーム色の固体生成物を減圧下５０℃で乾燥した。収率＝４９．３（７９％）。
【０１０８】
実施例３（Ｓ）−２−カルボキシル−４−［（２−ホルミルジメチルアセタール−４−ヒドロキシフェニル）］酪酸，ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩
２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］コハク酸（実施例２）（５０ｇ、０．２０ｍｏｌ）を、コンデンサーおよび内部熱電対温度を備えた、１リットルの３つ首フラスコ中の微ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中で加熱還流することにより溶解した。４時間還流した後、溶液を常温に冷却し、ワットマン＃１濾紙で濾過した。濾液を２ＬのＰａａｒボトルに入れ、ＤＣＡ（８４ｍＬ、０．４２ｍｏｌ、２．１等量）を加え、ついで、水（５０ｍＬ）および［ＲｕＣｌ２（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）］２−ＴＥＡ（２５０ｍｇ、０．５ｗｔ％）を加えた。ついで、ボトルをＰａａｒ振盪器に置き、ついで、６０ｐｓｉＨ２で満たし、ついで、真空にした。この充填および真空手順を２回以上繰り返した。ついで、ボトルをＨ２で６０ｐｓｉに４回満たし、振盪を開始した。ボトルの内容物を６０℃に加熱し、反応を１ＨＮＭＲにより観察した。３６時間後、２％未満の（２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］コハク酸）の存在を測定して、反応を完了させた。内容物を常温に冷却し、ワットマン＃１濾紙により濾過した。ついで、濾液をロータリーエバポレーションにより約２００ｍＬに濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）を加え、混合物をロータリーエバポレーションにより約２００ｍＬに濃縮した。このアセトニトリル添加および揮散を３回行い、混合物を６時間常温で撹拌した。ついで、固体をブフナー漏斗により濾過し、冷ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４０℃、２０インチＨｇで）で乾燥した。収率＝１１２ｇ（８４％）。
【０１０９】
実施例４：（２Ｓ）−２−［（２−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）メチル］ブタン二酸ジエチル
（Ｓ）−２−カルボキシル−４−［（２−ホルミルジメチルアセタール−４−ヒドロキシフェニル）］酪酸，ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩（３００ｇ、０．４５３ｍｏｌ）を、コンデンサー、滴下漏斗および温度計を備えた３０００ｍｌの３つ首フラスコ中の１２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。濃Ｈ２ＳＯ４（５５．５ｍＬ、１．０ｍｏｌ、２．２等量）をゆっくりと添加して、溶液を撹拌した。添加を完了した後、混合物を加熱還流し、反応物をＨＰＬＣでモニターした。１９時間後、反応物をＨＰＬＣで観察して、完了した。混合物室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加え、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した（繰り返し１×）（１０００ｍＬ除去）。ついで、形成した沈殿したＤＣＡ塩を、ワットマン＃１濾紙での混合物の濾過により除去した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケークを１３５グラム量り取った。濾液を、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）、１０ｖｏｌ％のＨ２ＳＯ４（１×５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×５００ｍＬ）により洗浄した。有機層をロータリーエバポレーションにより濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した（繰り返し１×）。最終のＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）を加えた。ついで、溶液を、用いた（Ｓ）−２−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−コハク酸ジエチルエステルに関してアッセイした。溶液の総重量＝６９６．２ｇ。アッセイ＝１５．８ｗｔ％。収率＝１１０ｇ（８６％）。
【０１１０】
実施例５：［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル
ＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−２−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−コハク酸ジエチルエステル（２５９ｇの溶液、１５．４％ｗ／ｗアッセイ、４０．０ｇ（Ｓ）−２−（２−ホルミル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−コハク酸ジエチルエステル、０．１４ｍｏｌ）、トリフルオロエチルアミン−ＨＣｌ（２３．０ｇ、１．２等量、０．１７ｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（９．５ｇ、０．５等量、０．０７ｍｏｌ）を、ディーン・スターク・トラップおよびコンデンサーを備えた１Ｌの丸底フラスコで２時間加熱還流した。総容量８０ｍｌの溶媒をディーン・スターク・トラップにより回収した。
【０１１１】
室温に冷却した後、２００ｍＬのＤＭＦ中の６５．７ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２等量、０．３１ｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながらゆっくりと加えた。撹拌を室温で１５分間続けた。溶液のｐＨを、４００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより６〜６．５に調節した。得られた溶液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合したＥｔＯＡｃ抽出物を濾過し、濃縮した。トルエン（２００ｍｌ）を加え、得られた混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。繰り返した。得られた残渣を３００ｍＬのトルエンおよび８ｍＬのＴＦＡ中に溶解し、得られた溶液を２４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。得られた溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮し、ついで、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、ついで、ロータリーエバポレーションにより最小限に濃縮した。トルエン（２００ｍＬ）を残渣に加え、ついで、２００ｍＬをロータリーエバポレーションにより溶液から除去した。トルエン（１００ｍＬ）を加え、５０ｍＬの溶媒をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた混合物を０℃に０．５時間冷却し、固体物質をブフナー漏斗により濾過し、乾燥した。生成物を減圧下６０℃で一定量に乾燥した。収率＝３４．０ｇ（７２％）。
【０１１２】
実施例６：２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ベンジリデン）−コハク酸
熱電対温度計および乾留冷却器を備えた１Ｌの３つ首フラスコを、アセトニトリル（２４０ｍＬ、６容量）で満たし、機械的な撹拌を開始した。ついで、（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバミン酸ブチルエステル（４０．０ｇ、０．１００ｍｏｌ、１．０等量）、炭酸カリウム（１７．９７ｇ、０．１３０ｍｏｌ、１．３等量）、イタコン酸（１５．６１ｇ、０．１２０ｍｏｌ、１．２等量）をフラスコに加え、白色スラリーを得た。この時点で、水（８０ｍＬ、２容量）を加え、冷却し、二酸化炭素を発生させた。ＣＯ２の発生が止まった後、溶液を、１分間減圧下の容器に入れることにより脱気し、ついで、窒素を２分間満たした。この方法を３回繰り返し、窒素雰囲気下に溶液を残した。酢酸パラジウム（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．０５等量）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（３．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、０．１０等量）を一度に加えた。脱気法をさらに３回繰り返し、窒素雰囲気下に容器を残した。溶液を２５分間加熱還流し、この時点で内部温度は７８℃になった。１９．５時間（一晩）後、ＨＰＬＣ分析により、反応の完了を確認した。反応物を３０分にわたって室温に冷却した。溶液を、１Ｌのフラスコおよび２２０ｍＬのアセトニトリルに移し、ロータリーエバポレーションにより除去除去した。水層を、６０ｍＬの滴下漏斗、熱電対温度計、ｐＨプローブ（ｐＨ＝６．９３）および機械的スターラーを備えた１Ｌの３つ首フラスコに戻し酢酸エチル（３２０ｍｌ、８容量）で洗浄した。滴下漏斗を、２０ｍＬの濃ＨＣｌで満たし、撹拌しながら溶液に滴下した。内部温度を、手動で的加速度を制御することにより１１℃以下に保った。１６ｍｌ（０．１９２ｍｏｌ、１．９２等量）の濃ＨＣｌを添加した後、ｐＨは２．８３となった。溶液を、１Ｌの分離漏斗に注ぎ、撹拌した。相を分離し、水層をさらに２回洗浄し、この時点で、水層は、ＨＰＬＣにより生成物のサインを示さなかった。合した有機相をワットマンクオリティー１濾紙で濾過して、微量の固体を除去し、透明な溶液を得た。ついで、濾液を、７６０ｍＬのＥｔＯＡｃをロータリーエバポレーションにより除去することにより最初の容量の２０％を揮散させた。アセトニトリル（４００ｍＬ、１０容量）を加え、溶液を激しく撹拌し、ついで、３０分間加熱還流した。加熱を溶液が透明になるまで続けた。この時点で、溶液を室温に冷却した。得られたスラリーを３０分にわたって、０〜５℃に冷却し、１．５時間この温度を保持した。灰白色沈殿を、ブフナー漏斗により回収し、減圧下で４８時間加熱（７０℃）して乾燥し、白色粉末３８．９３ｇ（８７ｍｍｏｌ、８７．０％収率）を得た。
【０１１３】
実施例７：（Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ベンジル）−コハク酸ビス−ジシクロヘキシルアミン塩
２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ベンジリデン）−コハク酸（１００．０ｇ、０．２２４ｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ２（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）］２−ＴＥＡ（３００ｍｇ、０．３ｗｔ．％）、ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）、ジシクロヘキシルアミン（８９．２ｇ、０．４９ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を、２ＬのＰａｒｒボトルに充填し、Ｐａｒｒ水素化装置に接続した。Ｐａｒｒボトルを６回３０ｐｓｉのＨ２でパージした。水素化を、３０〜３５ｐｓｉのＨ２、６０℃で２０時間行った。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（２Ｌ）を加え、再び濃縮した。フラッシュアセトニトリル（１Ｌ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。望ましい場合、ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）から再結晶を行ってもよい。物質を、１０％のＨ２ＳＯ４（７００ｍＬ）水溶液およびＥｔＯＡｃ（１４００ｍＬ）間で分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。合したＥｔＯＡｃ層を、Ｈ２Ｏ（３×６５０ｍＬ）、２０％のＮａＣｌ溶液（６５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（３０ｇ）で乾燥し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ベンジル）−コハク酸ビスジシクロヘキシルアミン塩をガラスとして得た（７８．９ｇ）。
【０１１４】
実施例８：（Ｓ）−２−｛４−メトキシ−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−コハク酸ジエチルエステル
（Ｓ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−ベンジル）−コハク酸ビス−ジシクロヘキシルアミン塩を、ジクロロメタンおよび５．６６％のＨ２ＳＯ４水溶液の混合物に溶解した。層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合したジクロロメタン層を水で洗浄し、約ｐＨ４．５にした。ほとんどのジクロロメタンを常圧蒸留で除去した後、メタノールを加え、ついで、減圧蒸留により濃縮した。新たなメタノールを加え、約１０℃に冷却し、ＨＣｌ（気体）を加え、この間温度を２０℃以下に保持した。反応が完了したら、混合物を約１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、ｐＨを約７にし、ついで、減圧蒸留して、メタノールを除去した。混合物をトルエンで抽出した。層を分離し、トルエン層を水で洗浄した。
【０１１５】
実施例９：［（Ｓ）−８−メトキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル
トルエン溶液（Ｓ）−２−｛４−メトキシ−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−コハク酸ジエチルエステル（９５０ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）を２Ｌの丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーションにより４６０ｍＬの容量に（残存する水を除去するまで）濃縮した。トルエン（４５０ｍＬ）を加え、混合物を３首２Ｌフラスコに加えた。フラスコに、還流冷却器、温度計、窒素口／出口およびスターラーバーを取り付けた。混合物を、窒素流により脱気した。混合物を、５０℃に加熱し、トリフルオロ酢酸（２００ｍｍｏｌ、２２．８ｇ）を５分間にわたって加えた。混合物を加熱還流した。２．５時間後、ＨＰＬＣ分析（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ４．６×１５０ｍｍ、６０％のＣＨ３ＣＮ／４０％の０．１％ＴＦＡ、２２０ｎｍ、０．５ｍＬ／分）は、０．２％未満（面積％）の（Ｓ）−２−｛４−メトキシ−２−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ベンジル｝−コハク酸ジエチルエステルの残存を示した。混合物を２５℃に冷却し、１×４００ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液（飽和．）および１×４００ｍＬの水で洗浄した。溶媒を減圧蒸留で除去した。残渣をヘキサン（８００ｍｌ）で処理し、激しく撹拌しながら加熱還流した。溶液中に油性残渣が得られた。トルエン（２０ｍＬ）を加え、透明な溶液を得た。混合物を１時間にわたって撹拌しながら冷却した。ついで、混合物を０〜５℃に１時間にわたって冷却した。得られた固体を濾過により単離し、ヘキサン（７０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、生成物を灰白色固体（６４．４ｇ、８８％）として得た。
【０１１６】
実施例１０：［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル
空気乾燥した機械的スターラーを備えた５Ｌの３つ首丸底フラスコを、塩化メチレン（１５３０ｇ、１１６０ｍＬ）でチャージし、ついで、トライアイス−イソプロパノール浴で、−５℃に冷却した。三臭化ホウ素（６８０．７ｇ、２５７ｍＬ、２．７２ｍｏｌ、３．８等量）を、２℃未満の温度を維持する速度で加えた。反応物を−８℃に冷却し、塩化メチレン（１５３０ｇ、１１６０ｍＬ）中の非ラセミメチルエーテル、［（Ｓ）−８−メトキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル（２４６．９ｇ、０．７１５ｍｏｌ、１等量）を、−８〜−２℃の温度で滴下した。反応物を−２℃に保持した。反応物のＨＰＬＣが３％未満の［（Ｓ）−８−メトキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステルとなった時点を、反応が完了したとみなした。ついで、反応物を、ゆっくりとメタノール（１０３０ｇ、１３０３ｍＬ、４５等量（５．３容量））に移し、１２Ｌの３つ首フラスコで−３５℃で撹拌し、ドライアイス−イソプロパノールで冷却した。
【０１１７】
得られた混合物を−２０℃に保持し、飽和炭酸ナトリウムを滴下して処理し、ｐＨ６〜７（約２．０Ｌ（８．１容量）が必要）とした。得られた溶液を、１２Ｌの分離漏斗に移し、クロロホルムで洗浄（１．２３Ｌ）し、層を分離した。クロロホルムで水層を抽出した後、合した有機層を、３％の塩化ナトリウム、ついで、ブラインで洗浄した。有機層（３．７Ｌ）を、減圧下３５℃で蒸留して１／２の容量とし、ヘキサン（７４０ｍＬ）を加え、この時点で沈殿物が生じた。約６００ｍＬの溶媒を蒸留した。溶液を５℃に冷却し、１時間撹拌した。生成物を回収し、さらに冷濾液（約３００ｍＬ）およびヘキサン（８０ｇ、１２４ｍＬ）で洗浄した。空気乾燥した後、生成物を３８〜４０℃、１２ｍｍＨｇで１５時間乾燥して、［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステルを、収率９１．０％で得た；２１４．１ｇ（理論値２３６．８ｇ）。
【０１１８】
実施例１１：２−（ｔｅｒｔ）−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ピコリン
１０ガロンのガラスで覆った反応容器に、トルエン（１０．４Ｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボンサン（１６．３ｋｇ、７４．６８ｍｏｌ）および６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（６．７５ｋｇ、６２．４６５ｍｏｌ）を加えた。ついで、反応容器を窒素で満たし、１４時間１０６．５℃で乾燥した。反応容器を、３１℃に冷却し、トルエンを減圧下で除去した。最終反応温度を４０．１℃にした。ヘプタン（６．７Ｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、ついで、Ｓｐａｒｋｌｅｒフィルターを用いてセライト５４５（０．６７ｋｇ）により濾過した。反応混合物を、Ｓｐａｒｋｌｅｒフィルターを加熱することにより３５〜４０℃に保った。濾過ケークを１．５Ｌのヘプタンで乾燥し、濾液を反応容器に移した。反応物の内容物を、−２１．７℃に１時間にわたって冷却し、２０時間この温度に保持した。形成した固体を、カートリッジを用いて濾過することにより回収した。得られた固体を、冷ヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、減圧下２４．５時間で乾燥して、８．６５ｋｇの標題生成物（４１．５９ｍｏｌ、６６．６％粗収率）を得た。
【０１１９】
実施例１２：１，１−ジメチルエチルメチル（６−メチル−２−ピリジニル）カルバメート
１Ｌの丸底フラスコを、ＴＨＦ（２００ｍＬ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２ｇ、０．５５ｍｏｌ）で満たした。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ）−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ピコリン（１００ｇ、９９．２％ＰＡＲ、０．４８ｍｏｌ）の溶液を４５分にわたって、２０〜２５℃の温度を維持しながら加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、ついで、ヨウドメタン（１０２ｍＬ、１．６４ｍｏｌ）を１時間にわたって２０〜２５℃の温度を維持しながら加えた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。脱イオン化Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、２層を分離した。水層をヘキサン（１５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を、脱イオンＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題生成物（１０７．６ｇ）を得た。
【０１２０】
実施例１３：６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジン酢酸エチル
空気乾燥した機械的スターラー、温度計、滴下漏斗および窒素口／出口を備えた２Ｌの３つ首フラスコを、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、１，１−ジメチルエチルメチル（６−メチル−２−ピリジニル）カルバメート（８０ｇ、０．３６ｍｏｌ）および炭酸ジエチル（１５７．２ｍＬ、１．３０ｍｏｌ）で満たした。フラスコを、内部温度が−１５℃になるまで冷却した。ＬＤＡ（４５０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）を、１時間にわたって加え、温度を−１０℃未満に保持した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）を含有する他のフラスコに加えた。二層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱イオン化Ｈ２Ｏ（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、合し、濃縮して、標題化合物を得た。溶媒を蒸発させて、生成物を量った（１２４．７ｇ）。
【０１２１】
実施例１４：６−（メチルアミノ）−２−ピリジンエタノール
乾燥した透明の２Ｌの３つ首フラスコに乾留冷却器、滴下漏斗、スターラーバー、窒素口および出口、温度センサーおよびマントルヒーターを取り付けた。フラスコを窒素でパージした。ボロヒドリドリチウム（４．３６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を一度で全て加えた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍＬ）を滴下漏斗に充填し、１０分間にわたって撹拌しながら固体に加えた。蒸留した後、混合物を６６℃に加熱した。６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジン酢酸エチル（１１０ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に溶解し、滴下漏斗にチャージした。６−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］メチルアミノ］−２−ピリジン酢酸エチルを、２５分にわっってＬｉＢＨ４の溶液に滴下した。添加速度は、穏やかな還流を維持するように制御した。混合物を、５時間加熱還流し、加熱を止め、反応物を２３℃で一晩撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、層を分離した。有機層を２×２５０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を揮散させて２Ｌの丸底フラスコに高粘度の油を得た。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、酸層を２Ｌの３つ首丸底フラスコに入れた。フラスコを１時間５０℃に加熱した。混合物を１０℃に冷却し、溶液を４ＮのＮａＯＨ（約３５０ｍＬ）で処理し、ｐＨ１０とした。塩基性溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。水相のｐＨを９以上に保持するように注意した。酢酸エチル抽出物を合し、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物を、薄い黄色油として得た、３３．５ｇ、収率＝５８％）。
【０１２２】
実施例１５：Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸
２．０Ｌの３つ首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、空気乾燥した機械的スターラー、温度計および滴下漏斗を取り付けた。空のフラスコに、［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル（４５．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．０等量）およびＴＢＭＥ（５００ｍＬ）を入れた。不均質な［（Ｓ）−８−ヒドロキシ−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸メチルエステル／ＴＢＭＥ混合物、６−（メチルアミノ）−２−ピリジンエタノール（２５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．１等量）のＴＢＭＥ溶液（２５０ｍＬＴＢＭＥ）を加えた。混合物に、トリフェニルホスフィン（３９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．１等量）を加えた。不均質混合物を３〜５℃に冷却した。冷混合物に、１３〜１５分にわたって、ＴＢＭＥ（６０ｍｌ）中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、３０．６ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．１等量）の溶液を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温にて（１８℃〜２０℃）撹拌した。別法として、トルエンまたはＴＢＭＥ中のトリフェニルホスフィン−含有反応混合物を、室温に保持し、トルエンまたはＴＢＭ中のＤＩＡＤを室温にて約１．５時間にわたって加えた。別の具体例において、トルエンまたはＴＢＭＥ中のトリフェニルホスフィン-含有反応混合物を、約２２℃の温度に保持し、 トルエンまたはＴＢＭＥ中のＤＩＡＤを約１．５時間にわたって加えた。
【０１２３】
3時間後、混合物を、ロータリーエバポレーションにより元の容量の１／３に濃縮した。（約５００ｍＬのＴＢＭＥを除去）。混合物を０〜２℃に３０分間冷却した。混合物を定性濾紙により濾過した。濾液を３ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で抽出した。混合物に、水酸化リチウム一水和物（１１．４ｇ、０．２７ｍｏｌ、２．２等量）の水溶液（１２５ｍＬのＨ２Ｏ）を一度に加えた。混合物を５０℃〜５５℃で加熱した。約３０分〜１時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３７５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を新たなＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で抽出した。層を分離した。水層にメタノール（１２５ｍＬ）を加えた。水性メタノール混合物を、濃ＨＣｌ（１０〜１２ｍＬ）で、ｐＨ＝６．７になるまで酸性化した。混合物を、真正のＳ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸でシードした。混合物を、さらに濃ＨＣｌ（１０〜１２ｍＬ）で、ｐＨ＝５．２に酸性化した（Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸は、ｐＨ＝６．４で沈殿を開始する）。混合物を０〜２℃に３０分間冷却した。沈殿したＳ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸を濾過により回収し、１５分間乾燥した。粗Ｓ−（−）−８−［２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンズアゼピン−４−酢酸沈殿物を、熱メタノール（４５０ｍＬ）中に溶解し、定性濾紙で濾過し、真性物質でシードし、室温にて１６時間静置した。再結晶した標題化合物を濾過により回収し、１５分間乾燥した。再結晶した標題化合物、［（Ｓ）−８−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル］−酢酸を、水（１６５ｍＬ）中に溶解し、６５〜７０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、スラリー物質を濾過により回収した。標題化合物を減圧下（６５℃〜７０℃、１．０ｍｍＨｇ）で一定量となるまで乾燥した（２〜４時間）。乾燥標題化合物を、５６％の収率で単離し、ＨＰＬＣによりアッセイした（９８．３％）。
【０１２４】
実施例１６：２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノピリジン−Ｎ−オキシド
２−クロロ−ピリジン−Ｎ−オキシド（１モル等量）、３−アミノ−１−プロパノール（約２モル等量）および炭酸水素ナトリウム（約２モル等量）を、ｔ−アミルアルコール中約９０℃で、ＨＰＬＣ分析が３％領域未満の２−クロロ−ピリジン−Ｎ−オキシドを示すまで加熱した。さらに、３−アミノ−１−プロパノールを加えて反応を完了させた。混合物を約２５〜３２℃に冷却し、酢酸エチル：メタノールの４：１（ｖ／ｖ）混合物で処理した。混合物を濾過し、濾過ケークを４：１（ｖ／ｖ）の酢酸エチル：メタノールで洗浄した。合した濾液を蒸留により濃縮し、メタノールおよび酢酸エチルを加えた。混合物を、約５０〜６０℃に冷却し、濾過した。メタノールを、ついで、ヘキサンを濾液に加えた。混合物を冷却して、３−（１−オキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール種を、冷却しながら加えた。生成物を濾過により単離し、濾過ケークをヘキサンにより洗浄し、乾燥した。
代表的なＨＰＬＣ条件：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ａｑ、Ｃ１８Ｓ、５μ；４．６×２５０ｍｍ；移動相：１０：９０のアセトニトリル：０．１％のトリフルオロ酢酸含有水、流速：０．９ｍＬ／ｍ；検出：ＵＶ、２５５ｎｍ、注入容量：２０μＬ、温度：外界温度
【０１２５】
実施例１７：Ｎ−（３−ブロモプロピル）−２−ピリジンアミン−１−オキシド臭化水素
塩化メチレン中の３−（１−オキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１モル等量）の溶液を、臭化チオニル（約１．２モル等量）で、温度を約２５℃以下に保持しながら処理した。ＨＰＬＣ分析が２％領域未満の３−（１−オキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを示すまで、得られた溶液を撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発蒸留により濃縮し、メチルｔ−ブチルエーテルを暖かい溶液に加えた。さらに溶媒を蒸留し、混合物を約２０〜２５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテルを加え、混合物を約０〜５℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをメチルｔ−ブチルエーテルを洗浄し、乾燥した。
代表的なＨＰＬＣ条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８；４．６ｍｍ×７．５ｃｍ、移動相：３０：７０のアセトニトリル：水、流速：１ｍＬ／分、検出：ＵＶ、２４０ｎｍ、注入容量：５μＬ、温度：常温
【０１２６】
すべての溶媒および試薬は、メーカーで入手可能であり、基準試料との分光器またはクロマトグラフィー比較により同定して確認することができる。特記しない限り、生物質は、典型的には、業者からの購入時に９５％以上の純度であった。
【０１２７】
上記は、本発明の製造方法および使用方法を完全に開示する。しかしながら、本発明は、上記した特定の具体例に限定されるものではなく、そのすべての修飾物も請求の範囲に含む。本明細書に記載された、雑誌、特許および他の刊行物を含む、種々の引用文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【国際調査報告】
2006522139.tif 000149