(57)【要約】本発明は、リバビリン含有顆粒の製造方法であって、結合剤をイソプロパノール/水またはエタノール/水の混液と混合して顆粒用溶液を作成すること、リバビリン粉末と親水性または膨潤性の固体補助剤との混合物に前記顆粒用溶液を撹拌しながら加えること、およびかくして得られた顆粒を篩過し乾燥することを包含し、アルコール/水の混液でのイソプロパノールまたはエタノールの含有量が６５重量％から８５重量％であることを特徴とする方法、に関する。この顆粒を基礎にすれば、疾患、例えばＨＣＶの治療に使用可能なリバビリン錠剤を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバビリン含有顆粒の製造方法であって、
結合剤をイソプロパノール/水またはエタノール/水の混液と混合することを含む顆粒用溶液を作成すること、
リバビリン粉末と親水性または膨潤性の固体補助剤との混合物に該顆粒用溶液を撹拌しながら加えること、および
かくして得られた顆粒を篩過し乾燥することを包含し、
アルコール/水の混液でのイソプロパノールまたはエタノールの含有量が６５重量％から８５重量％であることを特徴とする方法。
【請求項２】
アルコール/水の混液での含有量が、エタノールの場合には７５重量％から８５重量％、イソプロパノールの場合には６５重量％から７５重量％であることを特徴とする請求項１記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項３】
結合剤が、セルロースおよび／またはその誘導体、澱粉および／またはその誘導体、特にポリビニルピロリドン、特に分子量が90,000未満の、例えば25Kのポリビドンから選択されることを特徴とする請求項１または２記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項４】
親水性または膨潤性の固体補助剤が、微結晶性セルロース、糖アルコール、澱粉および／またはその誘導体、または糖(例えば乳糖)および／またはその誘導体から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項５】
湿潤顆粒を網目５mm、好ましくは２mmで篩過することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項６】
残留湿分３％未満（測定温度70℃）まで顆粒を乾燥することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項７】
乾燥顆粒を網目２mm、好ましくは１mmで最終篩過することを更に包含する請求項１〜６のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項８】
リバビリン錠剤の製造のための、先行項のいずれか1項に記載のリバビリン顆粒の使用。
【請求項９】
リバビリン含有錠剤の製造方法であって、
リバビリン顆粒を微結晶性セルロース、崩壊剤、および高分散性二酸化ケイ素、および／またはタルクおよび／またはリン酸水素カルシウムと混合すること、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、フマール酸、アジピン酸またはPEGを添加すること、および
該混合物を錠剤化することを包含する方法。
【請求項１０】
崩壊剤が、架橋したポリビニルピロリドン、特にクロポビドンであることを特徴とする請求項９記載のリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１１】
フィルム被覆を適用することを更に包含する請求項９または１０記載のリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１２】
フィルム被覆の中に、二酸化チタンまたは他の適切な顔料；イソプロパノール、エタノール、水またはこれらの混液；およびフィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはシェラックおよびその誘導体が含有されることを特徴とする請求項１１記載のリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項記載により製造したリバビリン含有錠剤。
【請求項１４】
適応疾患、特にウイルス性疾患、例えばHCVの治療剤を製造するための請求項１３記載のリバビリン含有錠剤の使用。
【請求項１５】
サイトカイン、特にインターフェロン、例えばインターフェロンaおよび／またはその誘導体との併用における請求項１４記載のリバビリン含有錠剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リバビリン含有錠剤の製造用リバビリン含有顆粒およびこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際慣用名称「リバビリン」（1-β-Ｄ-リバフラノシル-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド）は、ヌクレオサイド類似体を指し、ヒトの治療において適応に制限のある静ウイルス剤として承認されている。リバビリンは、これのリボース部分が化学的に修飾されているので、代謝拮抗物質またはその前駆体の典型的な特徴を顕示している。リバビリンによるグアノシンヌクレオサイド合成の阻害、RNAポリメラーゼの阻害およびタンパク質生合成の間接的阻害は、既に記述がある。しかし、リバビリン活性の具体的なメカニズムは未だ解明されていない。
【０００３】
おおむね、リバビリンはウイルスの広範なスペクトル（例えば、肝炎、インフルエンザ、風疹、ヘルペス、AIDS）に対して活性である。現在、治療に関連しているのは、呼吸器シンシチウムウイルス（RSV）およびC型肝炎ウイルス（HCV）に対する活性だけである。
【０００４】
リバビリンは、ドイツでは当初、RSVによって惹起された最も重篤な気管支および肺の感染に対するエアゾール療法が専ら承認された。吸入溶液の製造用にリバビリン含有乾燥物質が、「ビラゾール（登録商標）」（ICN）の名の下に1993年以来入手可能である。
【０００５】
この間に、リバビリンは、サイトカインインターフェロンα-2b（「イントロンA（登録商標）、エセックスファルマ）との併用で、慢性C型肝炎治療用の経口投与形態「レベトール（登録商標）」（エセックスファルマ）として承認された。HCV感染の履歴が証明されている患者であって事前治療をしてない患者、特に慢性C型肝炎が再発している患者であって以前にインターフェロンαに応答した患者の事例では、この併用療法を適用すると有効である。
【０００６】
リバビリンの経口投与形態でこれまでに唯一入手可能なもの、すなわちレベトール（登録商標）は、ゼラチンをベースとする硬カプセルである。
【０００７】
医薬品の観点からすると、カプセルは一連の欠点を現わす。錠剤と比較するとカプセルの場合には、活性薬剤を投与できる量についての精密性が低い。したがって、量について法律的に許容される単位剤形当たりの最高分散は、カプセルでは±7.5％であり、錠剤では±5％である。カプセルは飲み込むのに好ましいが、ある種の患者（子供、老人、重病者）ではトラブルの恐れがあり、場合によっては治療承諾（コンプライアンス）に支障を招く可能性がある。カプセルは胃で迅速に崩壊すると、引き続き活性化合物が放出されてしまう。したがって、時間に渉る放出制御は実際には不可能である。
【０００８】
また、医薬化合物をカプセルに充填するのは実用上の欠点もある。用量単位を変えた同質物シリーズを生産することは、例えば錠剤よりも技術的にかなり骨が折れる。簡単に分割して用量を適宜に選択することもカプセルの場合には不可能である。更に、カプセルには動物起源のもの、例えばゼラチンが含まれており、これが例えばＢＳＥの原因物質を運搬する恐れがあるという難しい特徴が最近ますます問題になっている。
【０００９】
リバビリンは、胎児発生の最初の６週では特に催奇形性であるということが動物実験で見つかった。このことから、女性の医療従事者がこの薬物に接するのを防止する必要があり、またリバビリン含有医薬品の製造に女性が参加するのは避けなければならない。カプセルを詰め合わせる場合に、リバビリン粉末がカプセル表面に付着するのは避けられないことである。ゼラチンカプセルを水性ラッカーで被覆できれば、これはリバビリン粉末を密封配合するのに適しているが、錠剤とは反対に、実際にはできない。カプセル充填中ばかりでなく、例えば医療従事者の投与行為中もヒトがリバビリンに接触する可能性は高い。最後に、多少なりともルーズに詰め合わされたカプセルは機械的に十分に安定とは言えず、取り扱い時、特に運送中に更なる危険の元になる。
【００１０】
カプセルの一般的な欠陥に加えて、リバビリンの場合には他の経口投与形態が特に望ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
かくして本発明の目的は、リバビリンを錠剤、特にフィルム錠剤の投与形態で提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、この目的は、リバビリン含有顆粒の製造方法であって、
結合剤をイソプロパノール/水またはエタノール/水の混液と混合することを含む顆粒用溶液を作成すること、
リバビリン粉末と親水性または膨潤性の固体補助剤との混合物にこの顆粒用溶液を撹拌しながら加えること、および
かくして得られた顆粒を篩過し乾燥することを包含し、
アルコール/水の混液でのイソプロパノールまたはエタノールの含有量が６５重量％から８５重量％であること、好ましくはエタノールの場合には７５重量％から８５重量％、イソプロパノールの場合には６５重量％から７５重量％であることを特徴とする方法、
の提供により解決される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
好ましい実施態様では、結合剤は、セルロースおよび／またはその誘導体、澱粉および／またはその誘導体から選択される。特に好ましいのは、ポリビニルピロリドン、特に分子量が90,000未満の、例えばK25ポリビドンである。
【００１４】
好ましい方法では、親水性または膨潤性の固体補助剤が、微結晶性セルロース、糖アルコール、澱粉（例えばコーンスターチ）および／またはその誘導体、または糖（例えば乳糖）および／またはその誘導体から選択される。
【００１５】
他の好ましい方法では、湿潤顆粒を網目５mm、好ましくは２mmで篩過する。これにより顆粒は均質になるが、更なる加工用としては依然として粗製である。
【００１６】
他の好ましい方法では、残留湿分（測定温度70℃）３％未満まで顆粒を乾燥する。
【００１７】
更に好ましい方法では、乾燥顆粒を網目２mm、好ましくは１mmで最終篩過する。この処理により、望ましくない粉末部分は極めて最小となり、粒子径の分布が後続の工程段階のために最適化される。
【００１８】
リバビリン含有錠剤の製造のために前記顆粒を使用することは特に好ましく、その製造方法は、
リバビリン顆粒を微結晶性セルロース、崩壊剤、および高分散性二酸化珪素、および／またはタルクおよび／またはリン酸水素カルシウムと混合すること、
滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、フマール酸、アジピン酸またはPEGを添加すること、および
該混合物を錠剤化すること
を包含する。
【００１９】
リバビリン錠剤の好ましい製造方法では、崩壊剤が、架橋したポリビニルピロリドン、特にクロポビドンまたは水に膨潤性の他の補助剤である。
【００２０】
リバビリン錠剤の特に好ましい製造方法では、フィルムコーティング適用を包含する。
【００２１】
リバビリン錠剤の特に好ましい製造方法では、フィルムコーティングの中に、二酸化チタンまたは他の適切な顔料；イソプロパノール、エタノール、水またはこれらの混液；およびフィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ポリアクリレートまたはシェラックおよびその誘導体が含有される。
【００２２】
本発明顆粒および本発明錠剤の製造のために上記した補助剤および添加剤は、これら化合物の好ましい実施態様を示すものである。これらの化合物は、本発明の一般概念から逸脱することなく、同一の特性を有する他の化合物をもって置換または補足可能であることは当業者にとっては容易に明白である。当業者は、適切な他の化合物を特に以下の標準的な文献から導くことができる。
Pharmazeutische Technologie: hrsg. von Heinz Sucker, bearb. von H. Asche - 2., neu bearb. Aufl. - Stuttgart; New York: Thieme, 1991. - XXII, 801 S.; ISBN 3-13-395802-X; Pharmazeutische Technologie: Kurt H. Bauer; Karl-Heinz Fromming; Claus Fuhrer. Unter Mitarb. von Engelbert Graf - 5., uberarb. Aufl. - Stuttgart; Jena; Lubeck; Ulm: Fischer; Frankfurt [Main]: Govi-Verl., 1997. - XV, 472 S.; ISBN 3-437-25630-0, 3-7741-0638-X ; Ab 6. Aufl. u.d.T.: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Pharmazeutische Technologie: moderne Arzneiformen: Lehrbuch fur Studierende der Pharmazie, Nachschlagewerk fur Apotheker in Offizin, Krankenhaus und Forschung; 72 Tabellen / von Rainer H. Muller und Gesine E. Hildebrand. Mit Beitr. von: K. H. Bauer - 2., durchges. und erw. Aufl. - Stuttgart: WVG, Wiss. Verl.-Ges., 1998. - XVII, 471 S. : Ill.; (dt.); ISBN 3-8047-1549-4; Pharmazeutische Technologie: industrielle Herstellung und Entwicklung von Arzneimitteln; Ingfried Zimmermann. - Berlin; Heidelberg; New York; Barcelona; Budapest; Hon*: Springer, 1998. - XX, 644 S.; ISBN 3-540-63944-6; Pharmazeutische Technologie: fur Studium und Beruf; von Rudolf Voigt. - 9., vollig uberarb. Aufl. / bearb. von Alfred Fahr. - Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl., 2000. - XXXII, 687 S.; (Wissen & Praxis); ISBN 3-7692-2649-6; bis zur 8. Aufl. erschienen im Verlag Ullstein Mosby Wiesbaden; Literaturverzeichnis S. [649] - 651; Arzneiformenlehre: ein Lehrbuch der Galenik fur Theorie und Praxis; mit 44 Tabellen / von Ursula Schoffling. - 3., vollig neu bearb. und erw. Aufl. - Stuttgart: Dt. Apotheker-Verl., 1998. - 464 S.; ISBN 3-7692-2254-7; Propadeutikum der Arzneiformenlehre / Claus-Dieter Herzfeldt. - 2. Aufl. - Berlin; Heidelberg: Springer, 2000. - XVI, 249 S.; Galenik / Claus-Dieter Herzfeldt; 1; (Springer-Lehrbuch); ISBN 3-540-65265-5; Grundlagen der Arzneiformenlehre Claus-Dieter Herzfeldt ... (Hrsg.). - Berlin; Heidelberg: Springer, 1999. - XV, 618 S.; Galenik / Claus-Dieter Herzfeldt; 2; (Springer-Lehrbuch); ISBN 3-540-65291-4; Propadeutische Arzneiformenlehre: Einfuhrung in die Arzneiformenherstellung in der Apotheke; von Engelbert Graf u. Christian Beyer. - 3., vollig neu bearb. Aufl. von Christian Beyer. - Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1993. - 206 S.; ISBN 3-8047-1267-3; Physikalische Pharmazie: pharmazeutisch angewandte physikalisch-chemische Grundlagen; Martin; Swarbrick; Cammarata. Hrsg. u. vollst. uberarb. von H. Stricker. - 3., vollig neu bearb. u. erw. Aufl. - Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges., 1987. - XVI, 587 S.; ISBN 3-8047-0893-5; Original: Physical pharmacy; und Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete / Herbert P. Fiedler. - Aulendorf: Ed. Cantor; Der pharmazeutische Betrieb; Bd. 9; ISBN 3-87193-101-2, 3-87193-173-X Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete / Herbert P. Fiedler); - 3., uberarb. und erw. Aufl. - 1989.
【００２３】
本発明方法により製造したリバビリン含有錠剤は好ましい。
【００２４】
既述の適応疾患、特にHCV等のウイルス疾患の治療のために本リバビリン錠剤を療法的に使用することは特に好ましい。更にその療法は、サイトカイン、特にインターフェロン、例えばインターフェロンαおよびその誘導体との併用で行うことができる。
【００２５】
製造時にリバビリン粉末を含有させる顆粒用溶液中のイソプロパノール/エタノール部分が、本発明顆粒の構造および流動の特徴にとって重要であることが判った。この部分が高すぎると顆粒は機械的に不安定となり、流動性能が悪い。逆に、水の部分が高すぎると顆粒は硬くかつ砕け易くなるので、これを圧縮することができない。いずれの場合にも、特に、望ましくない粉末部分が急激に増加してしまう。驚くべきことに、エタノール/水の混液の場合にはエタノール部分が約80％、またイソプロパノール/水の混液の場合にはイソプロパノール部分が約70％であるのが最適であることが証明された。
【００２６】
この顆粒は流動特性が良好なので、１錠あたりのリバビリン用量を可能な限り厳密に与えるという要件を実質的に充足しており、これは医薬品の安全性を確約する観点から特に重要である。この医薬品製剤中での平均薬物量の変動幅は約±３％であり、したがってその偏差は法律的な許容値（±５％）より小さく、またカプセルの場合の許容値よりはるかに小さい。更に、この流動特性により、生産される廃棄すべき部分が少なくなる。顆粒の組成を一定にして用量単位を変えた同質物シリーズを生産することも、個別に錠剤の重量を適宜変更することにより、簡単に可能である。
【００２７】
本リバビリン錠剤の基本的な利点の一つは、水溶性フィルムで被覆することができるという事実である。そのようなフィルムを適用することにより、潜在しているリバビリン粉末は拘束され、錠剤は密封される。したがって、人および環境は催奇形性のリバビリンから良好に防護される。更に胃内でのリバビリン放出時間の何らかの制御がフィルム錠剤を介して可能である。
【００２８】
以下、本発明の有利な特性を二つの実施例に基づいて更に説明する。
【００２９】
図１、２は、顆粒を打錠している間の圧縮力と得られた直径10.4mmリバビリン錠剤の硬度の間の関連を示す。
【００３０】
最終の混合リバビリンを圧縮する間に用いられる力は、用量単位当たり300mgを充填した場合に最高となり、技術上の理由でこれ以上には上昇できない。それ故、充填量を増加して、圧縮力の増加をシミュレートした（図１）。得られた錠剤の硬度は錠剤の平均重量と共に増加し、すなわち293mgで35Nから360mgで152Nとなることが判った。最終的には、錠剤重量376mgで限界値に到達し、この値を超えると良好な製錠特性がもはや得られなかった。
【００３１】
錠剤硬度を圧縮力との関連で示すと（図２）、6.8kN（硬度35N）および18kN（硬度152N）の範囲では硬度は圧縮力に対応するであろう。
【００３２】
顆粒が有利な構造をしているので、十分な硬度（35〜61N）を有する錠剤を製造するには平均値の圧縮力（6.8〜8.5kN）で十分であった（図１、２参照）。発生する熱量は僅かでしかないので、それに相応して薬物が受ける熱的応力は小さい。
【００３３】
図３、４は、本発明錠剤の生体外での放出速度を示す。放出が僅かに遅延するために、本発明錠剤の医薬的な安全性が現行のカプセルと比較していっそう増大している。その理由は、飲み込み（口内の錠剤）と放出（胃内の錠剤）の間に一定の時間が経過するからである。更に、この効果は、投与量とは無関係なので、錠剤サイズが小さくても達成することができる。反対に、ゼラチン硬カプセルからリバビリンは、口腔内に存在する弱酸性条件下（図３）および胃液のpH（図４）で直ちに放出されるので、これは医薬品安全性にとっては問題になる可能性がある。
【００３４】
以下に本発明の二つの実施例を提示する。
【実施例１】
【００３５】
一実施態様として、次の処方により１錠中にリバビリン200mg±３%が添加剤と共に含有される。
リバビリン                          200.00mg
ポリビドンK25                        16.00mg
微結晶性セルロース                   77.00mg
クロスポビドン                        3.50mg
酸化ケイ素                            2.00mg
ステアリン酸マグネシウム              1.50mg
全量                                300.00mg
【実施例２】
【００３６】
特に好ましい実施態様として、上記処方の錠剤を水溶性フィルム（「ラッカー」、「コーティング」）で更に被覆する。この水溶性フィルムは以下を含有する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    4.00mg
二酸化チタン                          2.00mg
6.00mg
または別途に以下を含有する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    4.00mg
二酸化チタン                          2.00mg
ポリエチレングリコール6000
（マクロゴール6000）                    1.00mg
7.00mg
【００３７】
以下に、１バッチ分のリバビリン錠剤を生産規模で製造する例を示す。
この方法で使用する化合物は全てアルツナイミッテルゲゼッツ（Arzneimittelgesetz）の規制に従っている。同規則は使用する装置にも適用される。
【００３８】
1.  リバビリン顆粒の製造
1.1  予備混合I（顆粒用溶液）
顆粒用溶液には、ポリビニルピロリドン（ポリビドンK25、コリドン25、BASF、ルートウイッヒスハーフェンより購入）(2.00kg)を含有しており、これを96％エタノール (0.02kg)および水(3.25kg)の混液（全重量14.27kg）に撹拌しながら完全に溶解した。
【００３９】
1.2  予備混合II（顆粒）
リバビリン（36.3kg)および微結晶性セルロース（アビセルPH101、レーマン アンド ボス、ハンブルグより購入）(6kg)を最初に混合し、次に顆粒用溶液（14.27kg、添加時間およそ10分）を添加して均質な顆粒に仕上げる。顆粒を湿潤状態で2.00mm目のフレウイット篩で篩過し、60℃で約3.5時間乾燥して、残留湿分を3％未満（測定温度70℃）にする。最後に、均質で低粉末の顆粒構造を達成するために乾燥顆粒を1.0フレウイット篩で篩過する。
【００４０】
2.  リバビリン最終混合物の製造
微結晶性セルロース(2.66kg)、ポリビニルピロリドン（クロポビドン、コロイドンCL、BASFから入手）(0.212kg)、高分散性二酸化ケイ素（エアロジール200、デガサから入手）(0.121kg)およびポリビドンK25(0.030kg)の混合物にリバビリン顆粒(14.767kg)を添加混合する。この混合物にステアリン酸マグネシウム(0.091kg)を加え、再び混合する。
【００４１】
3.  製錠
リバビリン最終混合物約300mg (リバビリン200mgに相当する)を機械圧縮して、高さ約4.5〜5.5mm、直径約10±1.2mm、好ましくは9.0〜9.7mmの両面凸状の錠剤を形成する。
【００４２】
4. フィルム被覆
水(0.5kg)に懸濁した二酸化チタン(0.196kg)および水(2.5kg)に予め完全に溶解したヒドロキシプロピルメチルセルロース（ファルマコート606、シンタファルムから入手）(0.392kg)の混合液をスプレー噴霧して錠剤核の被覆を行う。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】製錠圧縮力の結果としてのリバビリン錠剤の硬度（充填量-硬度の図）。
【図２】製錠圧縮力の結果としてのリバビリン錠剤の硬度（圧縮力-硬度の図）。
【図３】リバビリンの放出速度、リバビリン錠剤とゼラチン硬カプセルの比較。  リバビリン(200mg)のゼラチン硬カプセル（レベトール、登録商標、試供品）およびフィルム錠剤からのpH5.5（口内）（リン酸緩衝液）での放出速度の比較。三つの実験の平均値を示す。
【図４】リバビリンの放出速度、リバビリン錠剤とゼラチン硬カプセルの比較。  リバビリン(200mg)のゼラチン硬カプセル（レベトール、登録商標、試供品）およびフィルム錠剤からのpH1.0（胃内）（0.1N  塩酸）での放出速度の比較。六つの実験の平均値を示す。
【図１】
2006502961.tif 000002
【図２】
2006502961.tif 000003
【図３】
2006502961.tif 000004
【図４】
2006502961.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月7日(2004.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバビリン含有顆粒の製造方法であって、
結合剤をイソプロパノール/水またはエタノール/水の混液と混合することを含む顆粒用溶液を作成すること、
リバビリン粉末と、親水性または膨潤性の固体補助剤との混合物に該顆粒用溶液を撹拌しながら加えること、および
かくして得られた顆粒を篩過し、乾燥することを含み、
アルコール/水の混液でのイソプロパノールまたはエタノールの含有量が６５重量％から８５重量％であることを特徴とするリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項２】
アルコール/水の混液での含有量が、エタノールの場合には７５重量％から８５重量％、イソプロパノールの場合には６５重量％から７５重量％であることを特徴とする請求項１記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項３】
結合剤が、セルロースおよび／またはその誘導体、澱粉および／またはその誘導体から選択されることを特徴とする請求項１または２記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項４】
結合剤が、ポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求１または２記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項５】
親水性または膨潤性の固体補助剤が、微結晶性セルロース、糖アルコール、澱粉および／またはその誘導体、または糖および／またはその誘導体から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項６】
湿潤顆粒を網目５mm以下で篩過することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項７】
残留湿分３％未満（測定温度70℃）まで顆粒を乾燥することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項８】
乾燥顆粒を網目２mm以下で最終篩過することを更に包含する請求項１〜７のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒の製造方法。
【請求項９】
リバビリン含有錠剤の製造方法であって、
請求項１〜８のいずれか１項に記載のリバビリン含有顆粒を微結晶性セルロース、崩壊剤、および高分散性二酸化ケイ素、および／またはタルクおよび／またはリン酸水素カルシウムと混合すること、
滑沢剤を添加すること、および
該混合物を錠剤化すること、
を包含するリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１０】
崩壊剤が、架橋したポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項９記載のリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１１】
フィルム被覆を適用することを更に包含する請求項９または１０記載のリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１２】
フィルム被覆の中に、二酸化チタンまたは適切な顔料、およびフィルム形成剤が含有されることを特徴とする請求項１１記載のリバビリン含有錠剤の製造方法。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか１項記載の製造方法により製造したリバビリン含有錠剤。
【請求項１４】
ウイルス性疾患の治療用請求項１３記載のリバビリン含有錠剤。
【請求項１５】
サイトカインとの併用における請求項１４記載のリバビリン含有錠剤。
【国際調査報告】
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