(57)【要約】本発明は、歯科、整形外科および薬物送達を目的とする新規な組成物に関する。具体的には本発明は、吸収性代用骨と架橋性プレポリマーとの混合物を含む組成物に関する。本発明は、その混合物を架橋させることによって形成される組成物にも関する。【解決手段】  二酸又は多官能性酸のモノマー又はオリゴマーと、不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との無水物により構成される架橋性プレポリマーにより代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物を構成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物であって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との無水物である、組成物。
【請求項２】
開始剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記開始剤が光開始剤である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記架橋性プレポリマーが、各末端に不飽和炭化水素部分を含む直鎖状のものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記架橋性プレポリマーが、ジカルボン酸モノマーまたはオリゴマーと、不飽和部分を含むカルボン酸分子との二無水物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記架橋性プレポリマーが、セバシン酸および１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンが、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との第２の無水物を更に含み、前記第２の無水物が前記第１の無水物と異なる、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記第１の無水物が、セバシン酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物であり、前記第２の無水物が、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンのモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第２の無水物に対する前記第１の無水物の比が、約１：２０〜約２０：１である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記第２の無水物に対する前記第１の無水物の比が、約１：５〜約５：１である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記第２の無水物に対する前記第１の無水物の比が、約１：５〜約１：１である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の無水物に対する前記第１の無水物の比が、約１：１〜約１：５である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記代用骨が、自家移植片、同種異系移植片、異種移植片もしくはアロプラスト、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記アロプラストが高分子物質である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記代用骨が、多孔質ミクロンサイズ粒子を含み、各粒子が、第１の生体適合性高分子材料のコア層と、前記コア層を取り囲む第２の生体適合性高分子材料のコーティングとを有し、前記第２の高分子材料が、親水性で前記第１の高分子材料と組成が異なる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ミクロンサイズ粒子の口径が、約２５０ミクロン〜約９００ミクロンである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記第１の高分子材料が、ポリ（メタクリル酸メチル）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記第２の高分子材料が、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
水酸化カルシウムが、前記ミクロンサイズ粒子の外表面および内側に分布する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記架橋性プレポリマーに対する前記代用骨の比が、約１：２０〜２０：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記架橋性プレポリマーに対する前記代用骨の比が、約１：２〜２：１である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
治療薬を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
代用骨および架橋性プレポリマーを含む硬化組成物であって、架橋前の前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との１種以上の無水物である、硬化組成物。
【請求項２５】
前記硬化組成物の少なくとも２０重量％が、約６〜１０週間で生分解される、請求項２４に記載の硬化組成物。
【請求項２６】
前記硬化組成物の少なくとも５０重量％が、約６〜１０週間で生分解される、請求項２５に記載の硬化組成物。
【請求項２７】
前記硬化組成物の少なくとも２０重量％が、約６〜１２ヶ月間で生分解される、請求項２４に記載の硬化組成物。
【請求項２８】
前記硬化組成物の少なくとも５０重量％が、約６〜１２ヶ月間で生分解される、請求項２７に記載の硬化組成物。
【請求項２９】
（Ａ）代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物を、骨生成の促進を必要とする領域に塗布するステップであって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との無水物を含むステップと、
（Ｂ）前記組成物を硬化させるステップと、を含む骨生成を促進する方法。
【請求項３０】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を硬化させることによって得られる硬化性組成物に、歯科インプラントを少なくとも一部埋入するステップを含む、歯科インプラントを安定化させる方法であって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との無水物を含む、方法。
【請求項３１】
（１）骨および／または骨空隙部に歯科インプラントを植立するステップと、
（２）硬化性混合物を歯科インプラントの周囲に塗布することによって歯科インプラントを少なくとも一部埋入するステップと、
（３）前記硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるステップと、によって歯科インプラントを硬化組成物に少なくとも一部埋入する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（１）硬化性混合物を塗布することによって骨空隙部を少なくとも一部充填するステップと、
（２）前記硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるステップと、
（３）歯科インプラントを硬化コンポジットに少なくとも一部埋入することによって、歯科インプラントを骨に植立するステップと、によって歯科インプラントを硬化組成物に少なくとも一部埋入する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を型内で硬化させるステップを含む、所望の形状および寸法の目的物の製造方法であって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子との無水物を含む、製造方法。
【請求項３４】
（Ａ）代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物および治療薬を含む組成物を、薬物送達を必要とする領域に塗布するステップであって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子と、の無水物を含むステップと、
（Ｂ）前記組成物を硬化させるステップと、を含む薬物送達方法。
【請求項３５】
高分子代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物であって、前記架橋性プレポリマーが、
Ａ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
Ｂ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含む組成物。  
【請求項３６】
開始剤を更に含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記開始剤が、光開始剤である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記モノマーまたはマクロマーが、１〜１００個の反復単位を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記直鎖状の疎水性生分解性ポリマーが、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネートおよびポリアミノカーボネートからなる群から選択される１個以上の単位から形成される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記直鎖状非分解性親水性ポリマーが、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、部分または完全加水分解したポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）・ポリ（プロピレンオキシド）ブロック共重合体（ポロクサマーおよびメロクサポル（ｍｅｒｏｘａｐｏｌｓ））、およびポロキサミンからなる群から選択される１種以上の単位から形成される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記高分子代用骨が、多孔質ミクロンサイズ粒子を含み、各粒子が、第１の生体適合性高分子材料のコア層と、前記コア層を取り囲む第２の生体適合性高分子材料のコーティングと、を有し、前記第２の高分子材料が、親水性で第１の高分子材料と組成が異なる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ミクロンサイズ粒子の口径が、約２５０ミクロン〜約９００ミクロンである、請求項４１に記載の組成物。  
【請求項４３】
前記高分子代用骨が、ミクロンサイズ粒子の外表面および内側に分布する若干の水酸化カルシウムを更に含む、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記第１の高分子材料が、ポリ（メタクリル酸メチル）である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記第２の高分子材料が、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記架橋性プレポリマーに対する前記高分子代用骨の比が、約１：２０〜２０：１である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記架橋性プレポリマーに対する前記高分子代用骨の比が、約１：２〜２：１である、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
治療薬を更に含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４９】
高分子代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物を硬化させることによって形成される硬化組成物であって、前記架橋性プレポリマーが、
Ａ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
Ｂ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含む硬化組成物。
【請求項５０】
前記高分子代用骨が、多孔質ミクロンサイズ粒子を含み、各粒子が、第１の生体適合性高分子材料のコア層と、前記コア層を取り囲む第２の生体適合性高分子材料のコーティングと、を有し、前記第２の高分子材料が、親水性で第１の高分子材料と組成が異なる、請求項４９に記載の硬化組成物。
【請求項５１】
前記硬化組成物の少なくとも２０重量％が、約６〜１０週間で生分解される、請求項４９に記載の硬化組成物。
【請求項５２】
前記硬化組成物の少なくとも５０重量％が、約６〜１０週間で生分解される、請求項５１に記載の硬化組成物。
【請求項５３】
前記硬化組成物の少なくとも２０重量％が、約６〜１２ヶ月間で生分解される、請求項４９に記載の硬化組成物。
【請求項５４】
前記硬化組成物の少なくとも５０重量％が、約６〜１２ヶ月間で生分解される、請求項５３に記載の硬化組成物。
【請求項５５】
（Ａ）高分子代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物を、骨生成の促進を必要とする領域に塗布するステップであって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
ｉｉ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含むステップと、
（Ｂ）前記組成物を硬化させるステップと、を含む骨生成を促進する方法。
【請求項５６】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を硬化させることによって得られる硬化組成物に、歯科インプラントを少なくとも一部埋入するステップを含む、歯科インプラントを安定化させる方法であって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
ｉｉ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含む方法。
【請求項５７】
（１）骨および／または骨空隙部に歯科インプラントを植立するステップと、
（２）硬化性混合物を歯科インプラントの周囲に塗布することによって歯科インプラントを少なくとも一部埋入するステップと、
（３）前記硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるステップと、によって歯科インプラントを硬化組成物に少なくとも一部埋入する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
（１）硬化性混合物を塗布することによって骨空隙部を少なくとも一部充填するステップと、
（２）前記硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるステップと、
（３）歯科インプラントを硬化コンポジットに少なくとも一部埋入することによって、歯科インプラントを骨に植立するステップと、によって歯科インプラントを硬化組成物に少なくとも一部埋入する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を型内で硬化させるステップを含む所望の形状および寸法の目的物の製造方法であって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
ｉｉ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含む製造方法。
【請求項６０】
（Ａ）代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物および治療薬を含む組成物を、薬物送達を必要とする領域に塗布するステップであって、前記架橋性プレポリマーが、
ｉ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
ｉｉ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含む塗布するステップと、
（Ｂ）前記組成物を硬化させるステップと、を含む薬物送達の方法。
【請求項６１】
高分子代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物であって、
架橋性プレポリマーが、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有する組成物。
【請求項６２】
前記高分子代用骨が、多孔質ミクロンサイズ粒子を含み、各粒子が、第１の生体適合性高分子材料のコア層と、前記コア層を取り囲む第２の生体適合性高分子材料のコーティングと、を有し、前記第２の高分子材料が、親水性で第１の高分子材料と組成が異なる、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
開始剤を更に含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
前記開始剤が、光開始剤である、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
前記架橋性プレポリマーが、親水性領域を含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
前記架橋性プレポリマーが、１〜１００個の反復単位を含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６７】
前記架橋性プレポリマーが、少なくとも１箇所の生分解性領域と、少なくとも１箇所の重合領域とを含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６８】
前記架橋性プレポリマーの親水性領域が、ポリエチレングリコール、またはエチレンオキシドとアルキレンオキシドとの共重合体であり、重合度が、２〜５００である、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
前記架橋性プレポリマーが、ポリアセタール配列を含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７０】
前記架橋性プレポリマーが、
（Ａ）ポリエステル配列内のラクトンコモノマーのどの一つも、７５モル％を超える量で存在しないようなラクトンコモノマーの混合物を共重合することによって形成されるポリエステル配列；
（Ｂ）ポリオルトエステル配列；または
（Ｃ）ポリエステル配列とポリオルトエステル配列との混合、である請求項６２に記載の組成物。
【請求項７１】
前記重合性領域が、エチレン性不飽和、アセチレン性不飽和、またはその両方を含む、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７２】
ミクロンサイズ粒子の口径が、約２５０ミクロン〜９００ミクロンである、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７３】
前記高分子代用骨が、ミクロンサイズ粒子の外表面および内側に分布する若干の水酸化カルシウムを更に含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記第１の高分子材料が、ポリ（メタクリル酸メチル）である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７５】
前記第２の高分子材料が、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７６】
前記架橋性プレポリマーに対する前記高分子代用骨の比が、約１：２０〜２０：１である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７７】
前記架橋性プレポリマーに対する前記高分子代用骨の比が、約１：２〜２：１である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７８】
治療薬を更に含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項７９】
高分子代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物を硬化させることによって形成される硬化組成物であって、
前記架橋性プレポリマーが、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有する硬化組成物。
【請求項８０】
前記高分子代用骨が、多孔質ミクロンサイズ粒子を含み、各粒子が、第１の生体適合性高分子材料のコア層と、前記コア層を取り囲む第２の生体適合性高分子材料のコーティングと、を有し、前記第２の高分子材料が、親水性で第１の高分子材料と組成が異なる、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記硬化組成物の少なくとも２０重量％が、約６〜１０週間で生分解される、請求項７９に記載の硬化組成物。
【請求項８２】
前記硬化組成物の少なくとも５０重量％が、約６〜１０週間で生分解される、請求項８１に記載の硬化組成物。
【請求項８３】
前記硬化組成物の少なくとも２０重量％が、約６〜１２ヶ月間で生分解される、請求項７９に記載の硬化組成物。
【請求項８４】
前記硬化組成物の少なくとも５０重量％が、約６〜１２ヶ月間で生分解される、請求項８３に記載の硬化組成物。
【請求項８５】
（Ａ）高分子代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を含む組成物を、骨生成の促進を必要とする領域に塗布するステップであって、
前記架橋性プレポリマーが、少なくとも２個の重合性末端基を含み、前記架橋性プレポリマーが０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有するステップと、
（Ｂ）前記組成物を硬化させるステップと、を含む骨生成を促進する方法。
【請求項８６】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を硬化させることによって得られる硬化性組成物に、歯科インプラントを少なくとも一部埋入するステップを含む歯科インプラントを安定化させる方法であって、前記架橋性プレポリマーが、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有する方法。
【請求項８７】
（１）骨および／または骨空隙部に歯科インプラントを植立するステップと、
（２）硬化性混合物を歯科インプラントの周囲に塗布することによって歯科インプラントを少なくとも一部埋入するステップと、
（３）前記硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるステップと、によって歯科インプラントを硬化組成物に少なくとも一部埋入する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
（１）硬化性混合物を塗布することによって骨空隙部を少なくとも一部充填するステップと、
（２）前記硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるステップと、
（３）歯科インプラントを硬化コンポジットに少なくとも一部埋入することによって、歯科インプラントを骨に植立するステップと、によって歯科インプラントを硬化組成物に少なくとも一部埋入する、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物を型内で硬化させるステップを含む、所望の形状および寸法の目的物の製造方法であって、前記架橋性プレポリマーが、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能となるような粘性を有する製造方法。
【請求項９０】
（Ａ）代用骨と架橋性プレポリマーとの硬化性混合物および治療薬を含む組成物を、薬物送達を必要とする領域に塗布するステップであって、前記架橋性プレポリマーが、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有するステップと、
（Ｂ）前記組成物を硬化させるステップと、を含む薬物送達の方法。
【請求項９１】
レドックス開始剤系の酸化成分または還元成分のいずれかを更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９２】
レドックス開始剤系の酸化成分または還元成分のいずれかを更に含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項９３】
レドックス開始剤系の酸化成分または還元成分のいずれかを更に含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項９４】
（Ａ）高分子代用骨と；
（Ｂ）ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分を有する架橋性基を含むカルボン酸分子と、の無水物を含む架橋性プレポリマーと；
（Ｃ）光開始剤と；
（Ｄ）酸化成分および還元成分を含むレドックス系の一方または両方の部分と、の硬化性混合物を含む組成物。
【請求項９５】
（Ａ）（ｉ）高分子代用骨と；
（ｉｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、不飽和炭化水素部分を有する架橋性基を含むカルボン酸分子と、の無水物を含む架橋性プレポリマーと；
（ｉｉｉ）光開始剤と；
（ｉｖ）酸化成分および還元成分を含むレドックス系と、の硬化性混合物を形成させること、
（Ｂ）前記レドックス系の２成分の反応によって前記混合物を部分硬化させること、および
（Ｃ）部分硬化させた硬化性混合物を、光重合させるのに十分な放射線に暴露すること、を含む硬化組成物を形成させる方法。
【請求項９６】
（Ａ）高分子代用骨と；
（Ｂ）（ｉ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
（ｉｉ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、
を含む架橋性プレポリマーと；
（Ｃ）光開始剤と；
（Ｄ）酸化成分および還元成分を含むレドックス系の一方または両方の部分と、の硬化性混合物を含む組成物。
【請求項９７】
（Ａ）（ｉ）高分子代用骨と；
（ｉｉ）（ａ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、および直鎖状の非分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、
（ｂ）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、
を含む架橋性プレポリマーと；
（ｉｉｉ）光開始剤と；
（ｉｖ）酸化成分および還元成分を含むレドックス系と、の硬化性混合物を形成させること、
（Ｂ）前記レドックス系の２成分の反応によって前記混合物を部分硬化させること、および
（Ｃ）部分硬化させた硬化性混合物を、光重合させるのに十分な放射線に暴露すること、を含む硬化組成物を形成させる方法。
【請求項９８】
（Ａ）高分子代用骨と；
（Ｂ）少なくとも２個の重合性末端基を含み、架橋性プレポリマーが０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有する架橋性プレポリマーと；
ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、
ｉｉ）不飽和炭化水素部分を有する架橋性基を含むカルボン酸分子と、
（Ｃ）光開始剤と；
（Ｄ）酸化成分および還元成分を含むレドックス系の一方または両方の部分と、の硬化性混合物を含む組成物。
【請求項９９】
（Ａ）（ｉ）高分子代用骨と；
（ｉｉ）少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つ架橋可能となるような粘性を有する架橋性プレポリマーと；
（ｉｉｉ）光開始剤と；
（ｉｖ）酸化成分および還元成分を含むレドックス系と、の硬化性混合物を形成させること、
（Ｂ）前記レドックス系の２成分の反応によって前記混合物を部分硬化させること、および
（Ｃ）部分硬化させた硬化性混合物を、光重合させるのに十分な放射線に暴露すること、を含む硬化組成物を形成させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、インプラント材料または移植材料として体の一部で使用し得る材料に関する。具体的には本発明は、骨および／またはその他の組織の形成を促進し得る架橋性高分子材料、およびそのような材料の用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
治癒の技術分野においては、組織、特に骨などの硬組織を置換、修復または再構築するためのインプラント材料または移植材料が必要となることが多い。例えば硬組織のインプラント材料は、医療および獣医療において、傷害または疾患のある骨を修復するための人工骨材料として用いられてきた。硬組織のインプラント材料は、骨に固定する人工関節の構築にも使用されている。歯科の技術分野では、硬組織のインプラント材料は、外傷、疾患または歯の欠損によって生じる顎骨損傷の再構築；無歯顎堤の置換または増大；歯槽の移植による顎骨量減少の予防；および歯周骨欠損（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  ｂｏｎｅ  ｖｏｉｄ  ｄｅｆｅｃｔｓ）の処置において用いられている。
【０００３】
具体的には歯科の技術分野においては、抜歯の際に歯槽骨に大きな空洞ができる。歯槽骨は、２〜３年で４０〜６０％の速度で吸収され始め、死亡するまで０．２５％〜０．５０％／年の割合で毎年吸収され続ける（Ａｓｈｍａｎ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｖｅｏｌａｒ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｐｏｓｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＨＴＲ  Ｇｒａｆｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ．Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ．  Ｏｒａｌ．Ｍｅｄ．Ｏｒａｌ．Ｐａｔｈｏｌ．６０（２）：１４６−１５３，（１９８５））。残存する歯の移動、膿瘤の形成、上顎洞の拡大、義歯維持の低下、咬合口径の喪失、フェイシャルラインの形成、ブリッジと歯肉の間の不快な隙間は、そのような歯の欠損による望ましくない結果の一部である（Ｌｕｃ．Ｗ．Ｊ．Ｈｕｙｓ，Ｈａｒｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ，Ｄｅｎｔｉｓｔ  Ｎｅｗ，（２０００年２月１５日））。そのような骨量減少は、抜歯した歯の代わりに歯科インプラントを設置する際にも重大な問題を生じる。過去数年で、インプラント候補のほぼ９５％が、歯槽骨の高さおよび／または幅が不十分であることを理由に却下されたことが報告されている（Ａｓｈｍａｎ  Ａ．Ｒｉｄｇｅ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  Ｂｕｚｚｗｏｒｄｓ  ｉｎ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ，Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ，Ｍａｙ／Ｊｕｎｅ，（２０００））。
【０００４】
抜歯に関連する骨および軟組織の問題を克服するための確かな技術の一つは、抜歯部位に骨移植材料（例えば合成品、ウシまたは死体由来のもの）を充填して、新たな骨成長に十分な期間、抜歯部位をゴム組織または歯科用「包帯」（例えばＢｉｏｆｏｉｌ（登録商標）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｒｉｐｅｓ）で覆う（例えば縫合する）ことである。新たに再生／生成する骨の骨伝導性スカフォールドとして働く骨移植材料の混合物を、空洞に充填する。インプラントの設置が望ましい場合、空洞内の骨再生（または治癒）に十分な期間を経て、円筒穴のドリルで過去の抜歯部位を整えてもよく、そして通常の方法で歯科インプラントを設置してもよい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そのような技術に関わる問題は、ほとんどの骨移植材料（例えば死体由来およびウシ由来のもの）では、歯科インプラントを抜歯後即時に設置して好適な歯冠の機能を与えることができないことである。患者は、繰り返し歯科医院を訪れる必要があり、多くの場合、機能的な歯冠を設置できるまでに最大６ヶ月待たされる。近年になり、以下に詳述するＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）などの少数の骨移植材料を用いて、抜歯後即時にインプラントを設置し得ることが報告された（Ａｓｈｍａｎ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｉｄｇｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙ  Ｐｏｓｔｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｉｍｐｌａｎｔ：Ｅｉｇｈｔ−Ｙｅａｒ  Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ，Ｔｈｅ  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｐｏｒｔ，７（２），８５−９５，（１９９５）；  Ｙｕｋｎａ  Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈａｒｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  Ｇｒａｆｔ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｓ  ａ  Ｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ／Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ−Ｃｏａｔｅｄ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ，  Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，ｐａｇｅｓ  ６７９−６８５，  Ｍａｙ  ２００３，；およびＹｕｋｎａ  Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，  ＨＴＲ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ，ｐａｇｅｓ  ６４９−６５７，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００３，２４（９））。しかし、そのような抜歯後即時インプラントでは、歯冠による咬合の機能が即時には得られない。荷重前にインプラント周辺に骨形成させるのに、通常４〜８ヶ月の治癒期間を要する。言い換えると、例えば本発明以前なら、患者が前歯を抜歯して交換しなければならない場合、歯科医にできる最良の方法は、金属インプラント（例えばチタン）を抜歯直後に設置し、窩洞内のインプラント周囲に骨移植材料（例えばＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）または「制御膜」）を詰めて、患者を帰宅させることであった。金属インプラント設置の数ヶ月後にインプラントが荷重負荷されるようになる（即ち、オステオインテグレーションされる）まで、歯冠を金属インプラントの上部に設置することができない。その間、患者は機能をなくした状態（例えば咀嚼することができない）、または審美的に好ましい代替歯がない状態である。
【０００６】
骨移植材料は、有機物（例えば死体またはウシ由来）、合成品またはそれらの混合のいずれかであってもよい。
【０００７】
この１０年間で、骨移植材料として、高分子材料が広く用いられてきた。これらの材料は、生体不活性で生体適合性があり、時間の経過と共に宿主組織に置き換わる暫時的スカフォールドとして働くことができ、加水分解または他の手段によって非毒性の生成物に分解することができる。
【０００８】
米国特許第４，５３５，４８５号（‘４８５号特許）および同第４，５３６，１５８号（‘１５８号特許）各明細書は、概して高分子粒子で構成された骨または他の硬組織代替物として使用される、特定の高分子を基材とするインプラント可能な多孔質補ていを開示している。‘４８５号および‘１５８号各特許の多孔質補ていは、歯科および整形外科での多くの用途に適うことが立証されているが、改善の余地がある。
【０００９】
米国特許第４，７２８，５７０（‘５７０号特許）は、硬組織の成長を誘導する多孔質インプラント材料を開示している。‘５７０号特許に基づくと、Ｂｉｏｐｌａｎｔ  Ｉｎｃ．  （Ｓｏｕｔｈ  Ｎｏｒｗａｌｋ  ＣＴ）は、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）という名称の、緩徐に吸収され得る製品を製造している。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、骨量減少の予防と骨生成の促進の両方に非常に有用であることが立証されている。それは、上述の抜歯即時インプラントだけでなく、審美的な組織膨化にも好適であることが見出されている。しかしそれは、本発明以前の骨移植材料全てに関わる重要な問題を含み、即ち抜歯窩または無歯空間に設置したインプラントは、即時に機能を得るわけではない。患者は、歯冠設置の数ヶ月後に歯科医院を再来するまで、インプラント周辺での骨生成（例えばオステオインテグレーション）を数ヶ月待たなければならない。
【００１０】
この１０年間に、ＰＭＭＡおよびＰＨＥＭＡよりも生分解性および／または生体吸収性の高いポリマーが、代替組織の分野に導入されてきた。
【００１１】
ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸）、および乳酸・グリコール酸共重合体などの分解性ポリエステルから製造された医療装置が、ヒトでの使用をＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎに認可され、多くの医療用途、例えば縫合において用いられてきた。しかしこれらのポリマーは、均一なバルク分解を受け、それが材料の長期機械的性質に悪影響を及ぼし、分解の終了近くになると酸生成物の大規模な破壊が起るため（例えば点火のように）、荷重負荷の高い骨用途において機能を回復させるのに必要な多くの性質が欠けている。これに対して、表面侵食ポリマー（ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｒｏｄｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）（ポリ酸無水物など）は、分解時に機械的結着性を保持し、寸法を徐々に縮小させながら骨を内方に成長させる。しかし直鎖状ポリ酸無水物系は、機械的強度が低い。
【００１２】
米国特許第５，８３７，７５２号明細書（‘７５２号特許）は、（１）直鎖状の疎水性生分解性ポリマーおよび直鎖状非生分解性親水性ポリマーからなる群から選択される直鎖状ポリマーと、（２）少なくとも１個のフリーラジカル重合性基を含む１種以上のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタクリレートからなる群から選択される重合性基とを含む１種以上の架橋性モノマーまたはマクロマーと、を含む骨修復用の半相互侵入高分子網目（セミＩＰＮ）を開示している。
【００１３】
米国特許第５，９０２，５９９号明細書（５９９号特許）は、様々な歯科および整形外科の用途に有用な生分解性高分子網目を開示している。そのような生分解性高分子網目は、不飽和部分などの架橋性基を含む無水物プレポリマーを重合することによって形成させることができる。無水物プレポリマーは、例えば感光性フリーラジカル開始剤の存在下で、プレポリマーに光を照射することによる光重合反応で架橋させることができる。
【００１４】
ＷＯ０１／７４４１１は、少なくとも２個の重合性末端基を備えた架橋性多官能性プレポリマーを含む生分解性インプラントを製造するのに好適な組成物を開示している。それは、抜歯窩に即時に金属製スクリューインプラントを設置すること；骨とインプラントの間の空隙にＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）などの移植材料をしっかりと詰めること；移植材料の上部に架橋性多官能性プレポリマーの層を塗布すること；および層を硬化させて金属インプラントの周囲に硬い環を形成させることを開示している。主張によると、インプラントの首部の周りの硬化環は、主にインプラントの首部に集中するインプラントへの噛力に耐える。しかし、インプラントは、ガムラインの近辺の非常に狭い領域である首部に固定されているにすぎず、主張にあるそのような硬化環による支持および耐性は、短期または長期のいずれにも十分でない。つまり硬化環が固まったとしても、短期での適切な剛性を付与しない。長期では、硬化環は骨刺激材料を含まないため、十分な骨再生能がない。つまりそのインプラントは、安定しておらず、微小動揺が少なからず発生し、即時荷重負荷ではない。したがってＷＯ０１／７４４１１は、即時機能のある代替歯を教示および示唆しておらず、実現できない。
【００１５】
それゆえ代替および修復の技術分野においては、骨の再生工程の時間を短縮させて即時機能の歯科インプラントを可能にし、十分な機械的強度を付与し、そして／または微小動揺を最小限に抑える材料および方法が引き続き求められている。加えて、歯科、整形外科および薬物送達での用途に利用できる材料の範囲を広げる必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、歯科、整形外科および薬物送達を目的とする新規な組成物に関する。具体的には本発明は、代用骨と架橋性プレポリマーとの混合物を含む組成物に関する。その上、本発明は、その混合物を架橋させることによって形成される組成物に関する。
【００１７】
意外にも、前述の発明が、硬化によって即時に硬くなり荷重負荷になって、歯冠の設置を即時に支持し、人工歯の即時機能を与える硬化性混合物を付与することが発見された。
【００１８】
代用骨は、アロプラスト、自家移植片、同種異系移植片、異種移植片またはそれらの混合物であってもよい。好ましくはそれは、アロプラスト、より好ましくは高分子アロプラスト（多孔質または非多孔質）、より好ましくは多孔質ミクロンサイズ粒子であり、各粒子は、第１の高分子材料を含むコア層と、コア層をほぼ取り囲み、第２の高分子材料で構成されるコーティングと、を含み、第２の高分子材料は、親水性で第１の高分子材料と組成が異なり、高分子材料は両者とも生体適合性である。
【００１９】
好ましくはミクロンサイズ粒子の口径は、約２５０ミクロン〜約９００ミクロンの範囲内である。
【００２０】
好ましくは第１の高分子材料は、ポリメタクリル酸メチルで、第２の高分子材料は、高分子メタクリル酸ヒドロキシエチルであり、組成物は、代用骨のミクロンサイズ粒子の内表面および外表面に分布する若干の水酸化カルシウムを更に含む。水溶液（例えば血液）に暴露されると、水酸化カルシウムが、炭酸カルシウムアパタイト（骨）化合物に転化する。
【００２１】
架橋性プレポリマーは、重合性基を含み架橋すると高分子網目を形成するモノマーおよび／またはオリゴマーを含む。
【００２２】
架橋性プレポリマーには３例の実施形態があり、特にポリ酸無水物を使用する場合には、最初の２例が最も好ましい。硬化させると、ポリ酸無水物および架橋構造の疎水性によってポリマー内部から水が排出されて、表面のみが加水分解される。つまりそのポリマーは、外側から内側に向かってしか侵食されない。硬化コンポジットは、構造的結着性および／または機械的結着性を維持するため、この種の分解は、歯科、整形外科および薬物送達の用途で特に有利である。比較すると、以下の第３の実施形態に開示されるポリオルトエステルおよびポリアセタールなどは、しっかりと架橋されておらずより親水性で水の浸透を受けやすいため、より均一に分解される傾向がある。それゆえ第３の実施形態における生分解性結合は、内部だけでなく外部からも破壊されて、最初の強度をより急速に失っていく。
【００２３】
第１の実施形態において、架橋性プレポリマーは、ｉ）二酸または多官能性酸のモノマーまたはオリゴマーと、ｉｉ）不飽和炭化水素部分である架橋性基を含むカルボン酸分子と、の１種以上の無水物を含む。
【００２４】
第２の実施形態において、架橋性プレポリマーは、
ａ）疎水性生分解性ポリマーまたは非生分解性親水性ポリマーである直鎖状ポリマーと、
ｂ）少なくとも１個のラジカル重合性基を含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーであって、無水物結合とアクリレートまたはメタリレートである重合性基とを含む少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーと、を含む架橋性半ＩＰＮ前駆体である。
【００２５】
疎水性生分解性ポリマーは、ポリ酸無水物であることが好ましい。
【００２６】
第３の実施形態において、架橋性プレポリマーは、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能且つその温度範囲内で架橋可能となるような粘性を有している。
【００２７】
上記３例の実施形態全てにおいて、架橋性プレポリマーは、開始剤、好ましくは光開始剤、または光開始剤とレドックス開始剤系との混合物を更に含んでいてもよい。
【００２８】
任意に組成物は、治療薬、骨形成促進剤、細孔形成剤および診断薬を更に含む。
【００２９】
代用骨と、架橋性プレポリマーまたは架橋性半ＩＰＮ前駆体と、を含む硬化性混合物は、硬化されて硬化コンポジットを形成する。
【００３０】
硬化性混合物および硬化コンポジットは、整形外科、歯科および薬物送達の分野で有用である。それらは、一般に骨または他の組織の再生が必要となる場合に用いることができる。治療薬をそれらに配合すれば、それらは、薬物送達装置として有用になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明は、硬化性混合物、および硬化性混合物から形成された硬化コンポジットに関する。本発明は、硬化性混合物および硬化コンポジットの使用方法にも関する。
【００３２】
硬化性混合物および硬化コンポジット
硬化コンポジットは、硬化性混合物を架橋させることにより形成される。代用骨と架橋性プレポリマーとを混合して、実質的に均質な混合物を形成させることによって、硬化性混合物が形成される。その混合物は、前もって形成させたものでもよく、または使用の直前に形成させてもよい。
【００３３】
代用骨
代用骨は、当業者に公知の骨移植材料、好ましくは高分子物質のいずれであってもよい。それは、有機物もしくは合成品、またはそれらの混合物であってもよい。有機物代用骨としては、自家移植片、同種異系移植片、異種移植片またはそれらの混合物が挙げられる。死体由来の材料が、同種異系移植片の非限定的実施例である。ウシ由来の材料（例えば、Ｏｓｔｅｒｏｇｒａｆ（登録商標）Ｎ−３００、およびＯｓｔｅｒｏｇｒａｆ（登録商標）Ｎ−７００）は、異種移植片の非限定的実施例である。合成代用骨は、アロプラストとしても公知である。アロプラストの非限定的実施例としては、リン酸カルシウム系および硫酸カルシウム系セラミックス、および高分子骨移植片材料が挙げられる。好ましくは代用骨は、アロプラスト、より好ましくは高分子アロプラストを含む。
【００３４】
高分子アロプラストは、好ましくは複数のミクロンサイズ粒子（好ましくは、口径が約２５０〜９００ミクロン）であり、各粒子が、第１の高分子材料を含むコア層と、コア層をほぼ取り囲むコーティングとを含む。コーティングは、親水性で第１の高分子材料と組成が異なる第２の高分子材料を含む。高分子アロプラストの高分子材料は、両者とも生体適合性である。第１の高分子材料は、好ましくはアクリル系ポリマー、より好ましくはポリ（メタクリル酸メチル）（ＰＭＭＡ）である。ＰＭＭＡは、所望なら可塑化剤を更に含んでいてもよい。第２の高分子材料は、好ましくは高分子メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＰＨＥＭＡ）である。好ましい高分子粒子は、‘４８５号特許に開示されており、その明細書は、全体が参考として本明細書に援用されている。
【００３５】
より好ましい実施形態において、代用骨は、複数の種類の水酸化カルシウム処理した高分子ミクロンサイズ粒子である。若干の水酸化カルシウムを体腔に包み込むと、高分子ミクロンサイズ粒子の細孔内および表面で硬組織を成長させるのに効果的である。好ましくは水酸化カルシウムは、高分子粒子の外表面および内表面の両方でコーティングを形成する。
【００３６】
代用骨のミクロンサイズ粒子は、任意に硫酸バリウムなどの非結合剤（ｎｏｎ−ｂｏｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を更に含むことで、粒子が互いに結合するのを防いでもよい。硫酸バリウムは、放射線不透過性化合物でもあり、硬化性混合物および硬化コンポジットをＸ線写真で視覚化できるようにするために含ませてもよい。水酸化カルシウムも、高分子粒子の相互の結合の予防を助ける。
【００３７】
本発明の硬化性混合物の代用骨成分を生成させるための好ましい手順は、‘１５８号特許の明細書に説明されている。好ましくは、ミクロサイズ粒子を水酸化カルシウムの水溶液に浸漬させ、その後、過剰の溶液を粒子から取り除いて粒子を放置して乾燥させることによって、水酸化カルシウムを粒子の細孔に導入させる。水酸化カルシウムの好ましい溶液は、約０．０５重量％〜約１．０重量％範囲の濃度の水酸化カルシウムを含む。
【００３８】
最も好ましい実施形態において、代用骨は、本明細書に全体が参考として援用した‘５７０号特許に示されるＢｉｏｐｌａｎｔ  Ｉｎｃ．  （Ｎｏｒｗａｌｋ，  ＣＴ）から入手されるＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）である。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、ＰＭＭＡとＰＨＥＭＡとの石灰化（Ｃａ（ＯＨ）２／炭酸カルシウム）共重合体の多孔質粒子であり、外側のカルシウム層が骨と相互作用して、炭酸カルシウムアパタイトを形成している。粒子の外径は約７５０μｍ、内径は約６００μｍで、孔径は約３５０μｍである。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は、強力で（５０，０００ｌｂ／ｉｎを超える力でもＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）は破壊されない）、生体適合性があり負に荷電しているため（−１０ｍＶ）、細胞の引力を促し感染に抵抗する。
【００３９】
架橋性プレポリマー
架橋性プレポリマーは、重合性基、好ましくはラジカル重合性基を有するモノマーおよび／またはオリゴマーを含み、架橋して高分子網目を形成する。適切な高分子性基としては、ビニルエーテル、アリル基、不飽和モノカルボン酸、不飽和ジカルボン酸および不飽和トリカルボン酸などの不飽和アルケン（即ちビニル基）が挙げられる。不飽和モノカルボン酸としては、アクリル酸、メタクリル酸およびクロトン酸が挙げられる。不飽和ジカルボン酸としては、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、メサコン酸またはシトラコン酸が挙げられる。好ましい重合性基は、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレートおよび他の生物学的に許容され得る重合性基である。（メタ）アクリレートが、最も好ましい活性種の重合性基である。
【００４０】
これらの重合性基は、疎水性または親水性ポリマー上に存在してもよく、組成物の疎水性を調整するために用いてもよい。適切な疎水性ポリマーの非限定的例としては、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、およびポリアミノカーボネートが挙げられる。適切な親水性ポリマーの非限定的例としては、合成ポリマー、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、部分または完全加水分解したポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）・ポリ（プロピレンオキシド）ブロック共重合体（ポロクサマーおよびメロクサポル）、ポロキサミン、カルボキシメチルセルロース（および誘導体）、およびヒドロキシアルキル化セルロース（および誘導体）、例えばヒドロキシエチルセルロースおよびメチルヒドロキシプロピルセルロースなど、並びに天然ポリマー、例えばポリペプチド、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）ポリスクロースなどの多糖類または炭水化物、ヒアルロン酸、デキストラン（および誘導体）、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンまたはアルギン酸塩、および蛋白質、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミンもしくはオボアルブミン、またはそれらの共重合体もしくは混合物が挙げられる。
【００４１】
好ましくはモノマーおよび／またはオリゴマーは、生分解性結合、例えばアミド結合、無水物結合、カーボネート結合、エステル結合またはオルトエステル結合など、より好ましくは無水物結合を含むため、そのモノマーおよび／またはオリゴマーによって形成される高分子網目は、生分解性である。
【００４２】
好ましくはそれは、開始剤、より好ましくは光開始剤、または光開始剤とレドックス開始剤系との混合物を更に含む。
【００４３】
架橋性プレポリマーの分子量は、好ましくは約１５０〜約２０，０００の範囲内である。好ましくはプレポリマーは、構造内に１〜約１００個、より好ましくは約１〜約２０個、最も好ましくは約１〜約１０個の反復単位を含む。
【００４４】
架橋性プレポリマーの非限定的３つの実施形態を、以下に開示する。
【００４５】
架橋性プレポリマーの第１の実施形態の詳細
第１の好ましい実施形態のとおり、架橋性プレポリマーは、１個以上の無水物モノマーまたはオリゴマーである。有用なモノマーまたはオリゴマーとしては、二酸または多官能性酸と、不飽和部分などの架橋性基を含むカルボン酸分子と、の無水物が挙げられる。
【００４６】
好ましくは架橋性プレポリマーは、各末端に不飽和炭化水素部分を含む直鎖状物質で、ジカルボン酸モノマーまたはオリゴマーと、不飽和部分を含むカルボン酸分子と、の二無水物を含む。より望ましくはそれは、セバシン酸および１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン、例えば１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンなどからなる群から選択される二酸のモノマーまたはオリゴマーのメタクリル酸二無水物を含む。
【００４７】
例示としての二酸または多官能性酸では、セバシン酸、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカン、例えば１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ＭＣＰＰ）もしくは１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン（ＭＣＰＨ）など、ドデカン二酸、フマル酸、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン、テレフタル酸、イソフタル酸、ｐ−カルボキシフェノキシ酢酸、ｐ−カルボキシフェノキシ吉草酸、ｐ−カルボキシフェノキシオクタン酸またはクエン酸が挙げられる。好ましくはそれは、セバシン酸または１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンである。
【００４８】
例示としてのカルボン酸では、例えばアクリル基、メタクリル基、ビニル基および／またはスチリル基を含むメタクリル酸または他の官能基化カルボン酸が挙げられる。好ましいカルボン酸は、メタクリル酸である。
【００４９】
例えば二酸を、カルボン酸の活性化形態、例えば無水物などと反応させて、無水物を形成させることによって、無水物モノマーまたはオリゴマーが形成される。架橋性プレポリマーとして好適な無水物モノマーまたはオリゴマーの詳細な説明は、‘５９９号特許内で付与されており、その明細書は、全体が参考として援用されている。
【００５０】
メタクリル化セバシン酸（ＭＳＡ）およびジメタクリル酸（１，３−ビス（カルボキシフェノキシ））プロピル（ＣＰＰＤＭ）を合成する別の経路は、Ｔａｒｃｈａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｐａｒｔ  Ａ，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．（２００１），３９，４１８９に記載されている。
【００５１】
好ましい実施形態において、架橋性プレポリマーは、第１の無水物と第２の無水物の混合物である。これらの無水物の比は、具体的な用途に最も適した生分解性、親水性および／または付着性が得られるように調整してもよい。
【００５２】
例えば、セバシン酸から形成されたジメタクリル化無水物モノマーを架橋させることによって形成される高分子網目は通常、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンから形成されるものよりもかなり急速に生分解される。つまり、セバシン酸から形成される無水物を、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）アルカンから形成される無水物と様々な比で混合すると、多様な分解挙動が得られる。
【００５３】
第２の無水物に対する第１の無水物の比は、非常に様々であってもよい。好ましくはそれは、約１：２０〜約２０：１、より好ましくは約１：５〜約５：１、より好ましくは約１：５〜約１：１の範囲内、最も好ましくは約１：１である。
【００５４】
好ましくは以下に詳述するとおり架橋性プレポリマーは、光開始剤、または光開始剤とレドックス開始剤系との混合物を含む。
【００５５】
架橋性プレポリマーの第２の実施形態の詳細
第２の実施形態において、架橋性プレポリマーは、架橋性半ＩＰＮ前駆体である。
【００５６】
架橋性半ＩＰＮ前駆体は、少なくとも２成分を含んでおり、第１の成分は直鎖状ポリマーで、第２の成分は１種以上の架橋性モノマーまたはマクロマーである。架橋性半ＩＰＮ前駆体は、架橋すると半相互侵入高分子網目（半ＩＰＮ）を形成する。半ＩＰＮは、一方の成分が架橋性ポリマーで、他方の成分が非架橋性ポリマーの２種の独立した成分を含む組成物と定義される。架橋性半ＩＰＮ前駆体と、それが形成する半ＩＰＮは、全体を参考として援用したＳｈａｓｔｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，に付与された米国特許第５，８３７，７５２号明細書に詳述されている。
【００５７】
架橋性半ＩＰＮ前駆体の第１の成分は、直鎖状ポリマーである。好ましくは第１の成分の直鎖状ポリマーは、（ｉ）直鎖状の疎水性生分解性ポリマー、好ましくはヒドロキシ酸および／もしく無水物結合を含む単独重合体もしくは共重合体、または（ｉｉ）直鎖状の非生分解性親水性ポリマー、好ましくはポリエチレンオキシドもしくはポリエチレングリコールである。
【００５８】
好ましくは少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーが、分解性結合、好ましくは無水物結合を含む。直鎖状ポリマーは、好ましくは架橋性半ＩＰＮ前駆体組成物の１０〜９０重量％、より好ましくは架橋性半ＩＰＮ前駆体組成物の３０〜７０重量％を構成している。
【００５９】
直鎖状ポリマーは、架橋されていない単独重合体またはブロック共重合体である。疎水性ポリマーは、当業者に周知である。好適な生分解性ポリマーの例としては、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、およびポリアミノカーボネートが挙げられる。好ましいポリマーは、ポリヒドロキシ酸およびポリ酸無水物である。ポリ酸無水物が、最も好ましいポリマーである。
【００６０】
直鎖状親水性ポリマーは、当業者に周知である。好適な親水性非生分解性ポリマーの例としては、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、部分または完全加水分解したポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）・ポリ（プロピレンオキシド）ブロック共重合体（ポロクサマーおよびメロクサポル）、およびポロキサミンが挙げられる。好ましい親水性非生分解性ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）、ポロキサミン、ポロクサマーおよびメロクサポルである。ポリ（エチレングリコール）が、最も好ましい親水性非生分解性ポリマーである。
【００６１】
架橋性半ＩＰＮ前駆体の第２の成分は、１種以上の架橋性モノマーまたはマクロマーである。好ましくは少なくとも１種のモノマーまたはマクロマーは、無水物結合を含む。用い得る他のモノマーまたはマクロマーとしては、少なくとも１個のラジカル重合性基を含む生体適合性モノマーおよびマクロマーが挙げられる。例えば、開示を参考として本明細書に援用したＢｏａｒｄ  ｏｆ  Ｒｅｇｅｎｔｓ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ＳｙｓｔｅｍによるＷＯ９３／１７６６９に開示されたとおり、架橋させることが可能なアルケン結合を含むポリマーを用いてもよい。
【００６２】
好適な重合性基としては、ビニルエーテル、アリル基、不飽和モノカルボン酸、不飽和ジカルボン酸および不飽和トリカルボン酸などの不飽和アルケン（即ちビニル基）が挙げられる。不飽和モノカルボン酸としては、アクリル酸、メタクリル酸およびクロトン酸が挙げられる。不飽和ジカルボン酸としては、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、メサコン酸またはシトラコン酸が挙げられる。好ましい重合性基は、アクリレート、ジアクリレート、オリゴアクリレート、ジメタクリレート、オリゴメタクリレートおよび他の生物学的に許容され得る重合性基である。（メタ）アクリレートが、最も好ましい活性種の重合性基である。
【００６３】
これらの官能基は、疎水性または親水性ポリマー上に存在してもよく、組成物の疎水性を調整するために用いてもよい。適切な疎水性ポリマーとしては、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、およびポリアミノカーボネートが挙げられる。適切な親水性ポリマーとしては、合成ポリマー、例えばポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、部分または完全加水分解したポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（エチレンオキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）・ポリ（プロピレンオキシド）ブロック共重合体（ポロクサマーおよびメロクサポル）、ポロキサミン、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシアルキル化セルロース、例えばヒドロキシエチルセルロースおよびメチルヒドロキシプロピルセルロースなど、並びに天然ポリマー、例えばポリペプチド、Ｆｉｃｏｌｌ（登録商標）ポリスクロースなどの多糖類または炭水化物、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンまたはアルギン酸塩、および蛋白質、例えばゼラチン、コラーゲン、アルブミンもしくはオボアルブミン、またはそれらの共重合体もしくは混合物が挙げられる。
【００６４】
ポリマーは、生分解性であってもよいが、好ましくは生分解性が低く（溶解の予測性のため）、排泄されるのに十分、分子量が低いものである。ヒト（または使用が予定される他の種）が排泄ができる最大分子量は、ポリマー種によって様々であるが、多くの場合、約２０，０００ダルトン以下であろう。
【００６５】
ポリマーは、他の基に結合した２種以上の水溶性ブロックを含んでいてもよい。そのような結合基は、生分解性結合、重合性結合、またはその両方を含んでいてもよい。例えばマレイン酸、フマル酸またはアコニット酸などの不飽和ジカルボン酸は、ポリエチレングリコールなどヒドロキシ基を含む親水性ポリマーでエステル化されているか、またはポロキサミンなどアミン基を含む親水性ポリマーでアミド化されていてもよい。    
【００６６】
これらのポリマーの合成方法は、当業者に周知である。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｓａｌｔｓ，Ｅ．Ｇｏｅｔｈａｌｓ，ｅｄｉｔｏｒ（Ｐｅｒｇａｍｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｅｌｍｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．１９８０）を参照されたい。ポリ（アクリル酸）などの多くのポリマーは、市販されている。当該技術分野で入手でき、例えばＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋから出版された、Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２に記載された化学反応を利用して、天然および合成ポリマーを変性させてもよい。
【００６７】
好ましくはラジカル重合性基を含むモノマーおよび／またはマクロマーは、分子あたり平均で１個をわずかに超える架橋性基、より好ましくは分子あたり平均で２個以上の重合性基または架橋性基を含む。各重合性基は、鎖内に重合するため、ポリマーあたり１個をほんのわずかに超える反応性基（即ち、平均で約１．０２個の重合性基）を用いれば、架橋性材料を生成させることができる。
【００６８】
架橋性プレポリマーの第３の実施形態の詳細
架橋性プレポリマーの第３の実施形態は、ＷＯ０１／７４４１１（米国での呼称）に開示されており、その特許の明細書は、全体が参考として本明細書に援用されている。具体的にはそれは、少なくとも２個の重合性末端基を含み、０〜６０℃の温度で三次元形状に変形可能であり、その温度範囲内で架橋可能となるような粘性を有する架橋性多官能性プレポリマーである。好ましくは架橋性プレポリマーは、親水性領域と、少なくとも１個の生分解性領域と、少なくとも１個の重合性領域とを含み、１〜約１００個、より好ましくは１〜２０個、最も好ましくは１〜１０個の反復単位を有している。親水性領域は、好ましくはポリエチレングリコール、またはエチレンオキシドとアルキレンオキシドとの共重合体であり、重合度は、２〜５００の範囲内である。
【００６９】
架橋性プレポリマーは、ポリアセタール配列；ラクトンコモノマーのどれもが、得られたポリエステル配列にモル率で７５％を超える量で存在しないようなラクトンの混合物を共重合させて得られるポリエステル配列；ポリオルトエステル配列；またはポリエステル配列とポリオルトエステル配列との混合物を含んでいてもよい。架橋性プレポリマーの重合性領域は、アルケン、アルキンまたはその両方を含む。
【００７０】
架橋性プレポリマーに対する代用骨の比  
硬化性混合物中の架橋性プレポリマーに対する代用骨の比は、広範囲の値であってもよい。好ましくはその比は、１：２０〜２０：１、より好ましくは１：２〜２：１、最も好ましくは約１：１である。
【００７１】
任意の成分
本発明の硬化性混合物および／または硬化コンポジットは、次の任意成分を含んでいてもよい。
【００７２】
開始剤
好ましい実施形態において、硬化性混合物は、光開始剤、熱活性化剤、レドックス開始剤系、イオン性開始剤、またはその混合物などのフリーラジカル開始剤を含む。いずれのフリーラジカル開始剤または開始剤混合物を用いてもよい。第１の好ましい実施形態においては、１種以上の光開始剤が用いられる。第２の好ましい実施形態においては、１種以上のレドックス開始剤系が用いられる。第３の好ましい実施形態においては、１種以上の熱開始剤が用いられる。第４の好ましい実施形態においては、１種以上の光開始剤が、１種以上のレドックス開始剤系と併用される。第５の好ましい実施形態においては、１種以上の熱開始剤が、１種以上のレドックス開始剤系と併用される。第６の実施形態においては、１種以上の光開始剤が、１種以上の熱開始剤と併用される。第７の好ましい実施形態においては、１種以上の光開始剤および１種以上の熱開始剤が、１種以上のレドックス開始剤系と併用される。
【００７３】
用いられる開始剤の濃度は、多数の因子に依存する。そのような因子の非限定的例としては、開始剤の種類、開始剤が単独で用いられるか、または他の開始剤と併用されるか、所望の硬化速度、および材料を適用する方法が挙げられる。好ましい実施形態において、開始剤の濃度は、架橋性プレポリマーの約０．０５重量％〜約５重量％である。光開始剤またはレドックス開始剤系の場合、開始剤の濃度は、好ましくは架橋性プレポリマーの１重量％未満、より好ましくは０．０５〜０．１重量％である。熱開始剤の場合、好ましい範囲は、架橋性プレポリマーの約１重量％〜約２重量％である。
【００７４】
光開始剤
光開始剤は、放射線によって活性化される開始剤である。そのような放射線は、紫外光（例えば長波長紫外光）、可視範囲の光、集光レーザー光、赤外光および近赤外光、Ｘ線、またはγ線であってもよい。好ましい放射線は、可視領域および／または近赤外領域内の光である。
【００７５】
光開始剤の非限定的例としては、生分解性光開始剤、例えばβカロテン、リボフラボン、Ｉｒｇａｃｕｒｅ６５１（登録商標）（２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン）、フェニルグリシンなど、染料、例えばエオジン染料など、並びに開始剤、例えば２，２−ジメチル−２−フェニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノン、およびカンファーキノンなどが挙げられる。
【００７６】
染料および共触媒、例えばアミンなどを光に暴露すると、活性種が生成する。染料が光を吸収すると、染料は三重項状態をとり、三重項状態は、次にアミンと反応して活性種を形成し、重合を開始する。光重合のために、多数の染料を用いることができる。適切な染料は、当業者に周知である。好ましい染料としては、エリストシン、フロキシム、ローズベンガル、トニン（ｔｈｏｎｉｎｅ）、カンファーキノン、エチルエオジン、エオジン、メチレンブルー、リボフラビン、２，２−ジメチル−２−フェニルアセトフェノン、２−メトキシ−２−フェニルアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、および他のアセトフェノン誘導体が挙げられる。好適な共触媒としては、アミン、例えばＮ−メチルジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジルエタノールアミン、Ｎ−イソプロピルベンジルアミンなどが挙げられる。トリエタノールアミンが、好ましい共触媒である。
【００７７】
光開始剤を含む組成物は、好ましくは不透明容器内で保存される。
【００７８】
レドックス開始剤系
レドックス開始剤系としては、酸化剤（酸化成分とも呼ぶ）（過酸化物など）および還元剤（還元成分とも呼ぶ）（芳香族または脂肪族アミンなど）が挙げられる。レドックスカップルの混合物によって、硬化させることが可能な開始剤（フリーラジカルまたはカチオンなど）が生成する。好ましくは本発明のレドックスカップルは、約４０℃未満の温度、例えば室温または生理学的温度３７℃で活性化される。一般にレドックスカップルは、使用前に別個の反応組成物に分別しておき、その後続いて使用時に混合して、所望の開始剤を生成させる。レドックスカップルの選択は、複数の基準に左右される。例えば、所望の酸化剤は、還元剤を酸化するのに十分な酸化の性質を持つが、保存時に混合され得る他の成分と早期に反応するほど、過剰には酸化しないものである。同様に所望の還元剤は、好ましい酸化剤と容易に反応するのに十分な還元の性質があるが、保存時に混合され得る他の成分を還元するほど、過度な還元性がないものである。樹脂を不適切な還元剤または酸化剤でそれぞれ酸化または還元すると、それぞれ早期に重合して、その後の保存期限が短くなる不安定な系になる可能性がある。つまり好適なレドックスカップルは、個々に良好な保存期限（例えば、５〜２０℃の環境で、少なくとも２ヶ月、好ましくは少なくとも４ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月）を付与し、そのため互いに混合すると、硬化性混合物を硬化、または部分硬化させるための所望の開始剤を生成する。
【００７９】
適切な酸化剤としては、過酸化水素などの過酸化物化合物（即ちペルオキシ化合物）、並びに無機および有機過酸化物化合物（例えば「過」化合物またはペルオキソアニオンでの塩）が挙げられる。適切な酸化剤の例としては、非限定的に、過酸化物、例えば過酸化ベンゾイル、過酸化フタロイル、置換された過酸化ベンゾイル、過酸化アセチル、過酸化カプロイル、過酸化ラウロイル、過酸化シンナモイル、過酸化アセチルベンゾイル、過酸化メチルエチルケトン、過酸化ナトリウム、過酸化水素、過酸化ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、過酸化テトラリン、過酸化尿素および過酸化クメンなど；ヒドロペルオキシド、例えばｐ−メタンヒドロペルオキシド、ジイソプロピルベンゼンヒドロペルオキシド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メチルエチルケトンヒドロペルオキシド、および１−ヒドロキシシクロヘキシルヒドロペルオキシド−１など、過硫酸アンモニウム、過ホウ素酸ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過硫酸カリウムなど；オゾン、オゾニドなどが挙げられる。これらの酸化剤を、単独で、または互いに混合して用いてもよい。過酸化ベンゾイルが、好ましい酸化剤である。１種以上の酸化剤が、硬化工程を開始させるのに十分な量で存在してもよい。好ましくはこれは、歯科材料の全成分の総重量に基づいて、約０．０１重量％〜約４．０重量％、より好ましくは約０．０５重量％〜約１．０重量％含まれる。
【００８０】
還元剤は、酸化剤を活性化させるために１個以上の官能基を含む。好ましくはそのような官能基は、アミン、メルカプタン、またはその混合物から選択される。１種を超える官能基が存在する場合、それらは、同一化合物の一部であっても、または異なる化合物によって付与されてもよい。好ましい還元剤は、第３級芳香族アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）またはＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−トルイジン（ＤＨＥＰＴ））である。そのような第３級アミンの例は、当該技術分野で周知であり、例えばＷＯ９７／３５９１６および米国特許第６，６２４，２１１号明細書に見出すことができる。別の好ましい還元剤は、メルカプタンであり、芳香族基および／または脂肪族基と、任意に重合性基を含んでいてもよい。好ましいメルカプタンは、約２００を超える分子量を有していて、臭気が強くない。他の還元剤、例えばスルフィン酸、ギ酸、アスコルビン酸、ヒドラジンおよびその塩などを本明細書に用いて、フリーラジカル重合を開始させてもよい。
【００８１】
２種以上の還元剤を用いる場合、それらは好ましくは、少なくとも１種が他種よりも活性化速度が速くなるように選択する。即ち、１種の硬化性混合物を硬化させる開始速度を、他種よりも高くする。
【００８２】
還元剤の電気化学的酸化電位および酸化剤の電気化学的還元電位は、好適なレドックスカップルの有効性を予測するための有用なツールである。例えばオキシダント（即ち酸化剤）である過酸化ベンゾイルの還元電位は、飽和カロメル電極（ＳＣＥ）に対して約−０．１６ボルトである。同様に、一連のアミンの酸化電位（ＳＣＥに対する）は、次のように予め確定されている：ジヒドロキシエチル−ｐ−トルイジン（（ＤＨＥＰＴ）、０．７６ボルト）、４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルアニリン（（ｔ−ＢＤＭＡ）、０．７７ボルト）、４−ジメチルアミノフェンエタノール（（ＤＭＡＰＥ）、０．７８ボルト）、トリエチルアミン４（（ＴＥＡ）、０．８８ボルト）、３−ジメチルアミノ安息香酸（（３−ＤＭＡＢ）、０．９３ボルト）、４−ジメチルアミノ安息香酸（（４−ＤＭＡＢ）、１．０７ボルト）、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸エチル（（ＥＤＭＡＢ）、１．０７ボルト）、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル（（ＥＨＤＭＡＢ）、１．０９ボルト）、および４−ジメチルアミノ安息香酸エステル（（ＤＭＡＢＡ）、１．１５ボルト）。酸化規模が低下するほど、酸化の容易さ（および後の反応性）が高められる。過酸化ベンゾイルと併用する好適なアミン還元剤としては、一般に還元電位がＳＣＥに対して約１．００ボルト未満の芳香族アミンが挙げられる。過酸化ラウロイル（還元電位＝−０．６０ボルト）など、過酸化ベンゾイルよりも効率の低いオキシダントは、弱い酸化剤であり、後に芳香族アミン還元剤とより緩除に反応する。過酸化ラウロイルにとって好適な芳香族アミンとしては、一般にＳＣＥに対して約０．８０ボルト未満のものが挙げられる。
【００８３】
熱開始剤
熱開始剤の非限定的例としては、ペルオキシジカーボネート、過硫酸塩（例えば過硫酸カリウムまたは過硫酸アンモニウム）、アゾ開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）および様々な過酸化物（過酸化ベンゾイル）が挙げられる。単独または他の開始剤と併用される熱活性化開始剤が、光が到達できない部分（例えば硬化性混合物内の深部）では最も有用である。
【００８４】
賦形剤
１種以上の賦形剤を、本発明の組成物に配合してもよい。そのような賦形剤の非限定的例としては、Ｃａ（ＯＨ）２、脱灰骨粉末または粒子、ヒドロキシアパタイト粉末または粒子、さんご粉、吸収性および非吸収性ヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム粒子、α−リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが挙げられる。好ましくはそのような賦形剤は、生分解性ポリマーの分解時に発生する酸を中和して、骨の形成に好適な生理学的ｐＨ値を維持することができる。好ましくはそのような賦形剤は、アルカリ性であるため、生分解過程で発生する酸を中和して生理学的ｐＨ値の保持を助けることができる。
【００８５】
骨形成促進剤
骨形成を促進および／または誘導する１種以上の物質を、本発明の組成物に配合してもよい。
【００８６】
そのような骨形成促進材料の非限定的例としては、成長因子、例えば骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）（Ｓｕｌｚｅｒ  Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ）、ＢＭＰ−２（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）（Ｏｒｑｕｅｓｔ  Ａｎｉｋａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｅｐｏｇｅｎ（Ａｍｇｅｎ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）（Ａｍｇｅｎ）、インターロイキン増量因子（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）（ＩＧＦ）−１（Ｃｅｌｔｒｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、骨形成蛋白質（ＯＰ）−１（Ｃｒｅａｔｉｖｅ  ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌｅｓ／Ｓｔｒｙｋｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）（Ｃｈｉｒｏｎ）、幹細胞増殖因子（ＳＣＰＦ）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｆｌｏｒｉｄａ／Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、組換えヒトインターロイキン（ｒｈＩＬ）（Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、トランスフォーミング成長因子β（ＴＧＲβ）（Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ／Ｚｉｍｍｅｒ  Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、およびＴＧＦβ−３（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などが挙げられる。骨形成は、数ヶ月〜数週間で低下してもよい。整形外科および歯科での用途において、骨再生分子、播種細胞、および／または組織を、組成物中に配合してもよい。例えば開示を参考として本明細書に援用した米国特許第５，０１１，６９１号明細書に記載されたものなどの骨形態形成蛋白質を、これらの用途に使用してもよい。
【００８７】
細孔形成剤
細孔形成を促進する１種以上の物質を、本明細書の組成物、好ましくは硬化性コンポジットに配合してもよい。
【００８８】
そのような物質の非限定的例としては、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２などの無機塩の粒子、多孔質ゼラチン、炭水化物（例えば単糖）、オリゴ糖（例えばラクトース）、多糖（例えばデキストランなどのポリグルコシド）、重合性側基を含むゼラチン誘導体、多孔質高分子粒子、パラフィン、ビーズワックスおよびカルナバワックスなどのワックス、低融点または高融点低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）などのワックス様物質、並びに石油ゼリーが挙げられる。他の材料としては、ＰＥＧなどの親水性材料、アルギン酸塩、骨ロウ（脂肪酸ダイマー）、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどの脂肪酸エステル、コレステロール、コレステロールエステルおよびナフタレンが挙げられる。加えて、蛋白質などの合成または生物学的な高分子材料を、用いることができる。
【００８９】
本発明に用いられる多孔質形成剤粒子の粒度または粒度分布は、具体的な要望に応じて様々であってもよい。好ましくは粒度は、約５０００μｍ未満、より好ましくは約５００〜約５０００μｍ、より好ましくは約２５〜約５００μｍ、最も好ましくは約１００〜２５０μｍである。
【００９０】
治療薬
非限定的に：
１）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばインドメタシン、アスピリン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、塩酸ベンジダミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、またはエトドラクなど；およびステロイド剤、例えばデキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ヒドロコルチゾン、プレドニソロンをはじめとする解熱鎮痛抗炎症剤（以下の別の実施例によってより詳細に議論する）；
２）抗菌および抗真菌剤、例えばペニシリン、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、エリスロマイシンエチルコハク酸、塩酸バカンピシリン、塩酸ミノサイクリン、クロラモフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、テルビナフィン、ｎｌｉｄｉｘｉｃ  ａｃｉｄ、ピロミジン酸、ピペミジン酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、またはスルファメトキサゾール・トリメトプリムなど；
３）抗ウイルス剤、例えばホスホノギ酸三ナトリウム、ジダノシン、ジデオキシシチジン、アジド・デオキシチミジン、ジデヒドロ・デオキシチミジン、アデフォビルジピボキシル、アバカビル、アムプレナビル、デラビルジン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビルまたはサタブジンなど；
４）強力鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、モルフィネ、ジランジッド（ｄｉｌａｎｄｉｄ）、デモラル、フェンタニル、ペンタゾシン、オキシコドンまたはプロポキシフェンなど；および
５）心疾患の処置用に、または抗炎症剤として用いられ得るサリチル酸塩、をはじめとする１種以上の予防用または治療用活性化剤、およびその塩またはエステルを、本発明の組成物に配合してもよい。
【００９１】
薬剤を直接組成物に配合してもよいが、または微粒中に配合して、その後、組成物に配合してもよい。微粒子への薬剤の配合は、その薬剤が組成物の１種以上の成分と反応性がある場合に有利となり得る。
【００９２】
診断薬
１種以上の診断薬を、本発明の組成物に配合してもよい。組成物を患者に移植した後、骨修復をモニタリングするために、診断／造影剤を用いてもよい。好適な薬剤としては、陽電子放射断層（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）、シングルフォトンエミッションＣＴ、Ｘ線、蛍光透視法および核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）で用いられる市販の薬剤が挙げられる。
【００９３】
ＭＲＩに有用で好適な薬剤の例としては、現在入手できるガドリニウムキレート剤、例えばジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびガドペンテト酸ジメグルミンに加え、鉄、マグネシウム、マンガン、銅およびクロムなどが挙げられる。
【００９４】
ＣＡＴおよびＸ線に有用で好適な薬剤の例としては、ヨウ素を基剤とする材料、例えばジアトリゾ酸塩およびイオタラム酸を代表とするイオン性モノマー、イオパミドール、イソヘキソールおよびイオベルソールなどの非イオン性モノマー、イオトロール（ｉｏｔｒｏｌ）およびイオジキサノールなどの非イオン性ダイマー、並びにイオキサグレートなどのイオン性ダイマーが挙げられる。
【００９５】
これらの薬剤は、当該技術分野で利用できる標準的技術および市販の器具を用いて検出することができる。
【００９６】
硬化性コンポジットを形成するための硬化性混合物の架橋
架橋性混合物を架橋させて、硬化コンポジットを形成する。
【００９７】
一つの実施形態において、光開始剤を（単独か、または他種の開始剤と併用して）用いる場合、硬化性混合物を電磁放射線にあてる。
【００９８】
本明細書で用いる「電磁放射線」は、非限定的にＸ線波、紫外波、可視波、赤外波、遠赤外波、マイクロ波、高周波、音波および超音波電磁をはじめとする電磁スペクトルのエネルギー波を指す。
【００９９】
本明細書で用いる「Ｘ線」は、波長が１×１０−９〜１×１０−６ｃｍのエネルギー波を指す。
【０１００】
本明細書で用いる「紫外光」は、波長が少なくとも１×１０−６ｃｍで４．０×１０−５ｃｍ未満のエネルギー波を指す。
【０１０１】
本明細書で用いる「可視光」は、波長が少なくとも約４．０×１０−５〜約７．０×１０−５ｃｍのエネルギー波を指す。
【０１０２】
本明細書で用いる「青色光」は、波長が少なくとも約４．２×１０−５であり４．９×１０−５ｃｍ未満のエネルギー波を指す。
【０１０３】
本明細書で用いる「赤色光」は、波長が少なくとも約６．５×１０−５であり７．０×１０−５ｃｍ未満のエネルギー波を指す。
【０１０４】
本明細書で用いる「赤外線」は、波長が少なくとも約７．０×１０−５ｃｍのエネルギー波を指す。
【０１０５】
可聴音波は、周波数の範囲が２０〜２０，０００Ｈｚである。
【０１０６】
可聴下音波は、周波数の範囲が２０Ｈｚ未満である。
【０１０７】
超音波波長は、周波数の範囲が２０，０００Ｈｚを超えるものである。
【０１０８】
本明細書で用いる「放射線源」は、電磁放射線の線源を指す。例としては、非限定的にランプ、太陽、青色ランプ、および紫外線ランプが挙げられる。
【０１０９】
硬化性混合物は、硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させるのに十分な期間、放射線源から電磁放射線をあてる。好ましくは硬化性混合物を、１〜１０ｍｍ、より好ましくは約３〜５ｍｍの層として塗布し、約３０〜３００秒、好ましくは約５０〜１００秒、より好ましくは約６０秒の間、電磁放射線にあてる。
【０１１０】
通常、重合を誘導するのに、最低で０．０１ｍＷ／ｃｍ２の強度が必要となる。最大の光強度は、放射線の波長に応じて、１〜１０００ｍＷ／ｃｍ２の範囲内であってもよい。高い光強度、例えば高波長の可視光に組織を暴露してもよく、そうすれば短波長のＵＶ光よりも組織／細胞への損傷が少なくなる。歯科での用途においては、青色光（４７０〜４９０ｎｍ）を、１００〜４００ｍＷ／ｃｍ２の強度で臨床的に用いる。紫外光を処置部位（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で用いる場合、光強度を２０ｍＷ／ｃｍ２未満に保持することが好ましい。
【０１１１】
別の実施形態において、熱活性化開始剤を（単独か、または他種の開始剤と併用して）用いる場合、硬化性混合物を、熱活性化剤を活性化するのに好適な温度、好ましくは約２０〜８０℃、より好ましくは約３０〜６０℃の温度におく。熱活性化剤を活性化するのに必要な熱は、非限定的に赤外線、水浴、油浴、マイクロ波、超音波または機械的手法をはじめとする様々な公知の手法で発生させることができる。例えば、高温の水浴で加熱したるつぼに、硬化性混合物を入れてもよい。
【０１１２】
更に別の実施形態において、レドックス開始剤系を（単独か、または他種の開始剤と併用して）用いる場合、硬化過程の直前まで、レドックス開始剤系の酸化剤をレドックス開始剤系の還元剤と分離しておく。例えば酸化剤を、ある容器内で複数の硬化性混合物と混合して、還元剤も、別の容器内で複数の硬化性混合物と混合する。２個の容器の内容物を、実質的な硬化が開始した時点で互いに混合する。
【０１１３】
硬化は、処置部位、体外、または体内で実行してもよい。
【０１１４】
最も好ましい実施形態において、放射線暴露の持続時間を短縮するため、そして／または各放射線硬化層の厚さを増加させるために、レドックス開始剤系を、光開始剤および／または熱開始剤と併用する。例えばレドックス開始剤系を最初に活性化させて、硬化性混合物を部分硬化させる。そのように部分硬化させた混合物を、その後、放射線にあてて、光開始剤および／または熱開始剤を活性化させて、部分硬化させた混合物を更に硬化させる。
【０１１５】
硬化性混合物および硬化コンポジットの性質
粘性
硬化性混合物の粘性は、非常に様々であってもよい。それは、多数の因子、例えば硬化性混合物中の成分の分子量、および硬化性混合物の温度などに依存する。通常、温度が低い場合、硬化性混合物はより粘性になり、成分の平均分子量が高い場合、より粘性になる。硬化性混合物の用途が異なると、必要となる粘性も異なってくる。例えば注射可能にするためには、混合物は、易流動性液でなければならず、他の用途においては、成形可能なペースト状パテでなければならない。
【０１１６】
架橋性プレポリマーに、好適な量の１種以上の生体適合性不飽和官能性モノマー、例えば参考として本明細書に援用したＷＯ０１／７４４１１（米国での呼称）に記載されたものなどを配合することによって、硬化性混合物の粘性を調整してもよい。
【０１１７】
強度
硬化コンポジットの強度が約５〜３００Ｎ／ｍ２、より好ましくは約２０〜２００Ｎ／ｍ２、最も望ましくは約５０〜２００Ｎ／ｍ２であることが好ましい。硬化コンポジットの強度は、多数の因子、例えば代用骨と架橋性プレポリマーとの比、および硬化コンポジットの架橋密度などに依存する。
【０１１８】
疎水性／親水性
硬化性混合物および硬化コンポジットの疎水性／親水性は、注意深く制御しなければならない。好ましくは硬化性混合物および硬化コンポジットは、細胞がそれらに良好に付着するのに十分、親水性である。疎水性／親水性は、多数の因子、例えば代用骨および／または架橋性プレポリマーの疎水性／親水性に依存する。例えば代用骨が、ＰＭＭＡ／ＰＨＥＭＡを基剤とする高分子粒子である場合、ＰＭＭＡ（親水性が低い）とＰＨＥＭＡ（親水性が高い）との比が、疎水性／親水性に影響を及ぼす。別の実施例として、架橋性プレポリマーが、ポリエチレングリコールの代わりにポリ酸無水物である場合、硬化性混合物および硬化コンポジットは、より疎水性になる。
【０１１９】
生分解／生体吸収時間
硬化性混合物および／または硬化コンポジットの生分解／生体吸収に必要な時間は、日〜年、好ましくは週〜月の範囲で非常に様々であってもよい。好適な生分解／生体吸収時間は、多数の因子、例えばオステオインテグレーションの速度、組成物が機能性および／または荷重負荷であるか、および／または薬物放出の所望の速度に依存する。例えば高齢女性のオステオインテグレーションは通常、２０歳男性よりもかなり緩やかである。オステオインテグレーションが遅い場合、生分解／生体吸収時間の長い組成物を用いるべきである。即時機能の歯科インプラントは、荷重負荷であり、オステオインテグレーションの間に強度を保たなければならず、そのため生分解／生体吸収時間の長い組成物が、そのような歯科インプラントに関する用途ではより好適である。治療薬を長時間かけて放出させたい場合、生分解／生体吸収時間の長い組成物がより好適である。
【０１２０】
具体的用途に応じて、必要な時間を、多数の因子、例えば代用骨と架橋性プレポリマーとの比などに基づいて操作することができる。架橋性プレポリマーが、１種を超えるモノマーを含む場合、モノマーの比が、生分解／吸収時間に重大な役割を担う。例えば架橋性プレポリマーが、セバシン酸のジメタクリル化無水物と１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとの混合物を含む場合、セバシン酸のジメタクリル化無水物の割合を高めると、分解／吸収時間が短縮する。更に、代用骨がＰＭＭＡ／ＰＨＥＭＡに基づくもの（非常に緩除に分解されることで知られる）である場合、代用骨の割合を高めると、分解速度が延長する。
【０１２１】
分解時間は、ｐＨの関数である。例えば無水物は通常、酸性条件よりもアルカリ性条件で分解を受け易い。
【０１２２】
分解時間は、成分の疎水性／親水性の関数である。例えば１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン（より疎水性）を、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（疎水性が低い）に置き換えると、分解時間が短縮する。
【０１２３】
分解時間は、幾何学的形状、厚さなどの関数でもある。急速な分解が要求される場合、硬化コンポジットの少なくとも約１５重量％、好ましくは約５０重量％が、約５〜１０週間、好ましくは約６〜８週間で分解または吸収される。
【０１２４】
その一方で、緩除に分解する場合、硬化コンポジットの少なくとも約１５重量％、好ましくは約５０重量％を、約６〜１２ヶ月、好ましくは約９ヶ月で分解または吸収させる。
【０１２５】
硬化性混合物および硬化コンポジットの用途
歯科
本発明の硬化性混合物および硬化コンポジットを、抜歯窩を充填するため；抜歯による骨欠損を予防または修復するため；顎骨骨折を修復するため；疾患および外傷による骨空隙部を充填するため；抜歯窩に設置したインプラントおよび無歯顎骨に設置したインプラントを安定化させて、即時機能（例えば咀嚼）を付与するため；歯槽堤（骨）増大を行うため；歯周の骨病変を修復するため；そして審美的な歯肉再整形および膨化のために用いることができる。硬化性混合物および／または硬化コンポジットが歯科インプラント用途に用いられる場合、好ましくは歯科インプラントを、次の２種の方法の一方により硬化コンポジットに部分的または完全に埋入する：
方法（１）：（ａ）歯科インプラントを骨および／または骨空隙部に植立する；
（ｂ）歯科インプラントの周囲に硬化性混合物を塗布することによって、歯科インプラントを少なくとも一部埋入する；
（ｃ）硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させる；そして
（ｄ）必要に応じてステップ（ｂ）および（ｃ）を反復する。
方法（２）：（ａ）硬化性混合物を塗布することによって、骨空隙部を少なくとも一部充填する；
（ｂ）硬化性混合物を硬化させて硬化コンポジットを形成させる；
（ｃ）必要に応じてステップ（ａ）および（ｂ）を反復する；そして
（ｄ）歯科インプラントを硬化コンポジットに少なくとも一部埋入することによって、歯科インプラントを骨に植立する。
【０１２６】
電磁放射線および／もしくは熱に暴露することによって硬化性混合物を架橋させ、標準的な歯科もしくは外科技術を利用して塗布してもよい。硬化性混合物を骨成長が望ましい部位に塗布し、硬化させて硬化コンポジットを形成させてもよい。硬化性混合物を、所望の形状および寸法（例えば棒、ピン、ねじおよび平板状）に予め注型し、硬化させて硬化コンポジットを形成させてもよい。
【０１２７】
整形外科
本発明の硬化性混合物および硬化コンポジットを、骨折を修復するため、大きな骨欠損（例えば疾患によるもの）を修復するため、即時機能を付与して、荷重負荷される骨を支持するため；そして審美性（例えば顎、頬など）の一助として用いてもよい。標準的な整形外科または外科的技術を用いて、硬化性混合物を塗布してもよく、例えば骨の生成が望ましい部位にそれを塗布し、そして硬化させて硬化コンポジットを形成させてもよい。硬化性混合物を、所望の形状および寸法（例えば棒、ピン、ねじ、平板状および整形外科用装置、例えば頭蓋用、顎用および頬用のもの）に予め注型し、硬化させて硬化コンポジットを形成してもよい。
【０１２８】
薬物送達
本発明の硬化性混合物および硬化コンポジットを用いて、治療薬または診断薬を体内で送達してもよい。そのような組成物中に配合し得る薬物または薬剤の例としては、蛋白質、炭水化物、核酸、および無機および有機物の生物学的活性分子が挙げられる。具体的な例としては、酵素、抗生物質、抗新生物剤、局部麻酔、ホルモン、血管新生剤、抗血管新生剤、抗体、神経伝達物質、精神活性剤、生殖器官に影響を及ぼす薬物、およびオリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドなどが挙げられる。
【０１２９】
実施例
以下の実施例は、本発明の実施形態をより具体的に例示すためのものである。本明細書に記載した発明は、具体的実施形態であるが、その説明および実施例は、例示を意図するものであり、本明細書の範囲を限定するものではないことは理解されよう。本発明の範囲内での他の態様、利益および改良は、本明細書に適合する技術分野の当業者には明白であろう。
【０１３０】
実施例１
この実施例は、架橋性プレポリマーの第１の実施形態によって本発明を例示するものである。
【０１３１】
２種の架橋性プレポリマー：（１）セバシン酸のジメタクリル化無水物、および（２）１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンのジメタクリル化無水物を、以下のとおり代用骨（Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標））と混合することによって、硬化性混合物を形成させる。
【表１】
2006519295.tif 000002
【０１３２】
加熱還流によりセバシン酸をメタクリル酸無水物と反応させて、セバシン酸のジメタクリル化無水物を形成させ、加熱還流により１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンをメタクリル酸無水物と反応させることにより、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンのジメタクリル化無水物を形成させる。ＤＬ−カンファーキノンを、光開始剤として用いる。この材料は、硬化させると、約６〜９週以内でかなりの量が吸収されるように設計されている。
【表２】
2006519295.tif 000003
【０１３３】
この材料は、約９ヶ月以内でかなりの量が吸収されるように設計されている。
【０１３４】
実施例２
この実施例は、架橋性プレポリマーの第２の実施形態によって本発明を例示するものである。
【表３】
2006519295.tif 000004
【０１３５】
ポリ（１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸）（８０：２０）（ポリ（ＣＰＰ：ＳＡ）（８０：２０））は、１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとセバシン酸との８０：２０（モル比）の直鎖状共重合体である。Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ４，  １３１，  （１９８３）；  Ｄｏｍｂ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，  Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．，  ２３，  ３３７５，（１９８７）に記載された手順によって、それを合成した。
【０１３６】
実施例３
この実施例は、架橋性プレポリマーの第３の実施形態によって本発明を例示するものである。配合物は、（１）少なくとも２個の重合性末端基および親水性領域を含む架橋性プレポリマーを、（２）代用骨と混合することによって形成させた硬化性混合物の実施例である。
【表４】
2006519295.tif 000005
【０１３７】
ポリビスメタクリル酸エステルは、ＷＯ０１／７４４１１の実施例１に記載された方法によって製造する。
【表５】
2006519295.tif 000006
【０１３８】
Ｄ，Ｌ−ラクチド５０・ε−カプロラクトン共重合体−ヘキサンジオール２０／１−メタクリル酸エステルは、ＷＯ０１／７４４１１に記載された方法によって製造する。
【０１３９】
実施例４
以下の実験は、大臼歯を抜歯し、インプラントを即時固定して、本発明の硬化性混合物を入れた後の骨の内方成長を試験するために実施した。実施例３の配合物Ｄを用いた。
【０１４０】
３〜５歳、つまり歯列が成熟した雌ヒツジ７匹を、実験に用いた。抜歯の２週間前に、ヒツジの一般的健康状態および歯列を検査した。必要に応じて、駆虫（ｄｅｖｅｒｍｉｆｉｃａｔｉｏｎ）のために薬剤を用いた。抜歯の２日前に抜歯される歯の側方および斜位の術前Ｘ線写真を撮影した。抜歯の１日前に、絶食し、予防的ＡＢ（Ｅｘｃｅｎｅｌ（登録商標）ＲＴＵ）およびＮＳＡＩＤ（Ｆｉｎａｄｙｎｅ（登録商標））を投与した。翌日（０日目）に、Ｐ３およびＰ４大臼歯を、ヒツジの左および右両方の下顎から抜歯した。ＡＢ（Ｅｘｃｅｎｅｌ（登録商標）ＲＴＵ）およびメチルプレドニソロン（０．５ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）の術前薬を投与した。実施例３、配合物Ｄの硬化性混合物を塗布して、層状に硬化させた。各層の最大の厚さは、約５ｍｍである。光源は、可視光範囲の標準的な歯科用３Ｍライトであった。各層に、ライトを８０秒間あてた。
【０１４１】
左の下顎においては、２本のチタン製インプラント（Ａｎｋｙｌｏｓ（登録商標））、通常の１本、および首部を四角く改良した１本を、抜歯窩に設置した。他の歯槽には、インプラントを設置しなかった。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）を多血小板血漿（ＰＲＰ）と混合して、第１の歯槽のインプラントの周りと、インプラントのない歯槽にも入れた。その後、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）を光硬化性ポリマーと混和して、第１の歯槽のインプラントの首部の周りと、インプラントのない第２の歯槽の咬合部分に入れた。混合物の強度は、約３０〜約４０Ｎ／ｍ２であった。
【０１４２】
右の下顎においては、２本のチタン製インプラント（Ａｎｋｙｌｏｓ（登録商標））、通常の１本、および首部を四角く改良した１本を、１箇所の抜歯窩に植立した。他の歯槽には、インプラントを設置しなかった。Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）を骨髄血と混合して、インプラントの周りと、インプラントのない歯槽にも入れた。その後、Ｂｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）を光硬化性ポリマーと混和して、インプラントの首部の周りと、インプラントのない歯槽の咬合部分に入れた。
【０１４３】
１〜３日目に、ＡＢ（Ｅｘｃｅｎｅｌ（登録商標）ＲＴＵ）（１ｍｇ／ｋｇ）を投与した。３０日目、９０日目および１８０日目に、従来のＸ線写真および口内Ｘ線写真を撮影した。１８０日目に、ヒツジを安楽死させ、組織学的検査のために生検を実施した。
【０１４４】
実施例５
患者Ａの下顎前切歯は、進行した歯肉および骨疾患のために抜け落ちていた。術前Ｘ線写真（図１）によって、歯の周囲にはほとんど骨がない（９８％の喪失、微生物感染による骨吸収）ことが明らかとなった。膿瘍および感染が、観察された。歯は、約９９％動揺し、指で支えなければならなかった。通常の根尖切除術を実施すると、その歯は残存しない（即ち抜け落ちる）はずであった。
【０１４５】
歯の周囲部分の壊死組織を切除した後、硬化性混合物の配合物Ｄを歯の下部の周囲に、層状に塗布した（図２）。各層は、約５ｍｍ厚であった。各層を塗布した後、層の材料を、歯科用青色ライト（光源：３Ｍ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ）によって、処置部位で約８０秒間硬化させた（図３）。前の層が固まった直後に、次の層を塗布した。所望の安定性および厚さに達すると、審美的形状または歯肉が得られ、外科的皮弁を整復し、縫合した（図４）。歯は即時に安定して機能し、手術後には著しい微小動揺はなかった。図５は、手術の２０日後に撮影したＸ線写真である。図６は、手術の３ヵ月後に撮影したＸ線写真である。
【０１４６】
実施例６
患者Ｂの上顎左中切歯は、抜歯により９８％の骨空隙部となり、Ａｌｇｉｐｏｒｅ（登録商標）（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）移植材料を用いた窩部の移植手術は不首尾に終わった。感染および移植の失敗により、Ａｌｇｉｐｏｒｅ（登録商標）移植片の一部を失っただけでなく、口縁板全体と隣接する骨も破損した（図７）。機能していないＡｌｇｉｐｏｒｅ（登録商標）を、感染した軟組織が取り囲んでいた。
【０１４７】
最初、失敗したＡｌｇｉｐｏｒｅ（登録商標）を、外科的に除去した。その部分の壊死組織を切除した後、大きな骨空隙部が明らかとなった（図８）。金属製インプラントを、歯科用器具を用いて骨空隙部に植立した（図９）。図１０は、骨空隙部に設置した金属製インプラントが、欠損部の尖の骨によって安定化されている写真を示している。尖には、わずか２ｍｍの安定化骨があった。図１１は、金属製インプラントと広大な骨空隙部の咬合部分の図を示す。次に、実施例３の配合物Ｄにより製造した硬化性混合物を、インプラントの周囲に約５ｍｍ以下の層に塗布して、標準の歯科用ライトで約８０秒間、硬化させた（図１２）。最初の層が固まった後、次の層を添加して硬化させた（図１３）。安定性および審美性のための所望の厚さに達するまで、更に層を添加して硬化させた。図１４は、本発明の硬化材料（配合物Ｄ）による完全移植片が、金属製インプラントを支持している写真を示している。次に、インプラントの周囲の軟組織を縫合した。術後即時に暫時的な人口歯冠を施し、機能（例えば咀嚼のための接触）を付与した（図１５）。図１６は、術後即時のＸ線写真である。インプラントは、即時機能および安定性があり著しい微小動揺はなかった。図１７は、手術およびインプラント植立の２８日後に撮影したＸ線写真である。金属製インプラントの周囲に、骨の成長が観察された。感染は認められなかった。
【０１４８】
実施例７
実施例１に記載した合成方法に加えて、Ｔａｒｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ，Ｐａｒｔ  Ａ，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．（２００１），３９，４１８９に記載された手順によって、メタクリル化セバシン酸（ＭＳＡ）およびジメタクリル酸（１，３−ビス（カルボキシフェノキシ））プロピル（ＣＰＰＤＭ）を製造した。トリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下、０℃で塩化セバシルとメタクリル酸とを反応させることによって、ＭＳＡを合成した。トリエチルアミンおよびジクロロメタンの存在下、０℃でメタクリロシル（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｃｙｌ）と１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン（ＣＰＰ）とを反応させることによって、ＣＰＰＤＭを製造した。
【０１４９】
実施例８
調製した試料
９種の試料を、以下のとおり調製した：
（１）５０重量％：５０重量％  ＬＣ：ＨＴＲ（ＬＣは１００重量％ＭＳＡ）；
（２）４５重量％：４５重量％：１０重量％  ＬＣ：ＨＴＲ：スクロース（ＬＣは１００重量％ＭＳＡ）；
（３）５０重量％：５０重量％  ＬＣ：ＨＴＲ（ＬＣは５０重量％ＭＳＡおよび５０重量％ＣＰＰＤＭ）；
（４）７５重量％：２５重量％  ＬＣ：ＨＴＲ（ＬＣは１００重量％ＭＳＡ）；
（５）７５重量％：２５重量％  ＬＣ：ＨＴＲ（ＬＣは９０重量％ＣＰＰＤＭおよび１０重量％ＭＳＡ）；
（６）９０重量％：１０重量％  ＬＣ：スクロース（ＬＣは９０重量％ＣＰＰＤＭおよび１０重量％ＭＳＡ）；
（７）９０重量％：１０重量％  ＬＣ：ＨＴＲ（ＬＣは９０重量％ＣＰＰＤＭおよび１０重量％ＭＳＡ）；
（８）９０重量％：５重量％：５重量％  ＬＣ：ＨＴＲ：スクロース（ＬＣは９０重量％ＣＰＰＤＭおよび１０重量％ＭＳＡ）；および
（９）１００重量％ＬＣ（ＬＣは９０重量％ＣＰＰＤＭおよび１０重量％ＭＳＡ）
【０１５０】
ＨＴＲは、Ｂｉｏｐｌａｎｔ  Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，  ＣＴ）から入手できるＢｉｏｐｌａｎｔ（登録商標）ＨＴＲ（登録商標）の略語である。
【０１５１】
ＬＣは、光硬化性材料の略語である。これらの９種の試料においてＬＣは、ＭＳＡ、ＣＰＰＤＭまたはそれらの混合物である。
【０１５２】
ＭＳＡは、Ｔａｒｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ，Ｐａｒｔ  Ａ，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．（２００１），３９，４１８９に記載された手順によって合成されたメタクリル化セバシン酸：
【化１】
2006519295.tif 000007
の略語である。
【０１５３】
ＣＰＰＤＭは、Ｔａｒｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ，Ｐａｒｔ  Ａ，  Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．（２００１），３９，４１８９に記載された手順によって合成されたジメタクリル酸（１，３−ビス（カルボキシフェノキシ））プロピル：
【化２】
2006519295.tif 000008
の略語である。
【０１５４】
実施例９
光重合
実施例８の試料を光重合するために、４−ジメチルアミノ安息香酸エチルを含む開始系を、同量のカンファーキノンと併用した。４−ジメチルアミノ安息香酸エチルおよびカンファーキノンをエタノールに溶解し、全固形分（ＬＣ／ＨＴＲ／スクロースの混合物）に対して０．５重量％で、実施例８の９種の試料それぞれに添加した。
【０１５５】
混合物を５ｍｍの穴のあるテフロン（登録商標）型に詰め、２枚のガラススライドの間に置き、４５０ｎｍ可視光源に暴露して、インビトロ分解実験（以下の実施例１０）用の１ｍｍ厚円板、またはインビトロ機械的強度テスト（以下の実施例１１）用の１０ｍｍ厚円筒を生成させた。そのようなインビトロテストによって、材料が整形外科または歯科的用途に有用か否かの良好な初期評価が得られる。例えば（１）圧縮降伏強度が高ければ、歯科インプラントが即時の咬合力および／または咀嚼力に耐え得るため、材料が即時歯科インプラントの目的に適していることが示され、（２）特定時間内の質量減少のパーセント値は、材料がインビボで吸収される速度を示し、骨／組織成長の状態が得られる。
【０１５６】
実施例１０
分解実験
実施例９で製造した円板（口径５ｍｍ×厚さ１ｍｍ）を、別個の試験管に入れた。試験管にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４に調整）約１．５ｍｌを充填し、試験管を３７℃にサーモスタット制御した振とうインキュベータに入れ、緩衝液を１〜２日ごとに除去して交換した。試料を定期的に取り出し、湿重量を計測し、その後乾燥させて再度、重量を計測した。これによって、平衡膨潤指数と経時的な質量減少を計算することができた。データは、三重測定で回収した。
【０１５７】
実施例１１
機械的強度テスト
実施例９で製造した円筒（口径５ｍｍ×高さ１０ｍｍ）を、機械的強度テストに用いた。無拘束一軸圧縮テスト（ｕｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｕｎｉａｘｉａｌ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）を利用して、室温での円筒の機械的性質を評価した。標準法を利用して、テスト前の５００Ｎロードセルを較正した。各試料の５個の標本を、較正したロードセルを含む分析機に搭載した。目立つ傷（例えばウォーターポケットまたはエアポケットの形成）のところで破壊された標本は、廃棄した。クロスヘッド変位から、歪みを計算した。荷重および断面積から、応力を計算した。
【０１５８】
試料が互いに平行になっていることを確認するために、試料の端をチェックした。テスト日の直前に一晩、スクロースを含む試料（即ち、試料２、６および８）を、脱イオン水に浸漬した。標本全てを、２４℃および周囲湿度でテストした。
【０１５９】
長さに沿った複数の点が０．０１ｍｍで並ぶキャリパーによって、各試料の口径を測定した。最小断面積を計算した。各標本の長さを、０．０１ｍｍの正確さで測定した。同心半円の型を作製して、標本を底のアンビルの中央に正確に載せた。各標本は、圧縮ツールのアンビル表面の間においた半円型に接するように載せた。テスト機械が圧縮ツールのプランジャーの上部に丁度接触するまで、テスト機械のクロスヘッドを調節した。テストの速度は、１．３±０．３ｍｍ／分に設定した。適切な応力の間隔で、荷重および対応する圧縮応力を記録して、完全な荷重−変形曲線を得た。テスト時の（破断する瞬間の）各標本が加えた最大荷重も記録した。標本が比較的延性ならば、降伏点に達した後に、速度を６ｍｍ／分に上昇させ、標本が破壊するまで機械をこの速度で運転した。テストの終了点は、標本が圧砕して破壊された時とした。
【０１６０】
以下の特性を計算した：（１）圧縮降伏歪：降伏点での歪；（２）圧縮降伏強度：降伏点での応力；および（３）圧砕荷重：テストの条件下で標本に加えられて、指定した破損度を生じるための最大圧縮力。
【０１６１】
実施例１２
結果および考察
分解実験（実施例１０）および機械的強度テストの結果を、以下に要約している。
【表６】
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【０１６２】
これらの結果は、本発明の材料が、様々な用途に好適であることを示している。例えば試料（１）〜（２）は、非常に短期間の用途、およびＨＴＲを暫時的に適所に保持する送達方法に好適であり、試料（３）は、短期間の用途、およびＨＴＲを暫時的に適所に保持させる送達方法に好適であり、試料（４）は、短期間の用途に好適である。高膨潤性であるため、インテグレーションを良好にして細胞内浸透も良好にすることができ、試料（５）は、より多くのＭＳＡを含む配合物よりも質量減少が有意に緩やかであるため、治癒およびインテグレーションのために安定性が求められる長期の用途に好適であり、試料（６）は、他の配合物よりも膨潤性が有意に高く、組織のインテグレーションを高めるのに有用となり得るため、治癒およびインテグレーションのために安定性が求められる長期の用途に好適であり、試料（７）は、膨潤性がなく、ＨＴＲ含量がより高い配合物に比較して緩やかな速度で分解するため、安定性を保持しながら骨成長を促進する長期配合物に好適であり、試料（８）は、スクロースの存在が組織のインテグレーションの改善を補助し得るため、スクロースを添加して細胞浸透させる長期の需要に好適であり、試料（９）は、成功のために安定性が極めて重要な系に好適である。
【０１６３】
実施例１３
多段階硬化
以下の配合物Ｆによって、硬化性混合物を生成する。
【表７】
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【０１６４】
配合物Ｆにより生成した硬化性混合物を、同量の部ＡおよびＢに分割する。過酸化ベンゾイル５ｍｇ（レドックス開始剤系の酸化成分）を、Ａ部に混合する。得られたＡ部を、多筒式注射筒の一つの筒に入れる。Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＰＴ）（レドックス開始剤系の還元成分）５ｍｇを、Ｂ部に混合する。得られたＢ部を、多筒式注射筒の別の筒に入れる。
【０１６５】
注射筒の２筒の内容物を完全に混合して、得られた混合物を部分硬化させる。その後、部分硬化させた混合物を、組織部位に塗布し、放射線に暴露することによって更に硬化させる。筒の形態は、同軸の筒２本を１本につないだものか、または二重にしたもののいずれかでよく、この場合、光透過を減少させるために、筒の一方または両方が被覆されている。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】患者Ａの術前Ｘ線写真を表す。
【図２】歯の下部の周囲に硬化性混合物を約５ｍｍ以下の層として塗布したことを表す。
【図３】歯科用ライトを用いて、処置部位で硬化性混合物を架橋／硬化したことを表す。
【図４】所望の厚さになった後に外科用の皮弁を縫合したことを表す。
【図５】手術２０日後に撮影したＸ線写真を表す。
【図６】手術３ヶ月後に撮影したＸ線写真を表す。
【図７】感染および移植不全による口縁板全体および隣接の骨の破壊を表す。
【図８】その領域の壊死組織切除の後、明らかとなった大きな骨空隙部を表す。
【図９】金属製インプラントを歯科用器具を用いて骨空隙部に植立したことを表す。
【図１０】骨空隙部に完全に植立された金属性インプラントを表す。
【図１１】金属製インプラントと骨空隙部との咬合の様子を表す。
【図１２】硬化性混合物をインプラントの周囲に５ｍｍ以下の層として塗布し、その層を標準の歯科用ライトで硬化させたことを表す。
【図１３】前の層が固まった後、次の層を添加して硬化させたことを表す。
【図１４】金属製インプラントを支持する本発明の硬化コンポジットを表す。
【図１５】手術後即時に施された暫時的な人工歯冠を表す。
【図１６】術後即時のＸ線写真を表す。
【図１７】手術およびインプラント埋入の２８日後に撮影したＸ線写真を表す。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１】
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【図７】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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