(57)【要約】本発明はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物を提供する。本発明はまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む本発明の組合せ物を、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。本発明はまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む本発明の組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物を提供する。本発明はまたＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩と共に含む本発明の組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容しうる塩と共に含む本発明の組合せ物を、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。本発明の組合せ物はまた、治療される疾患に応じて別の薬剤と更に組み合わせてよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式（Ａ）：
【化１】
2006502991.tif 000051
［式中、
Ｗ１はＯ、ＳまたはＮＲ３であり、ここでＲ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり；
Ｗ２は下記：
水素；
トリフルオロメチル；
ＮＨ２；
（Ｃ１−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ１−Ｃ10）アルキル］２Ｎ、ここで各（Ｃ１−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル；
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル；
フェニル；
ナフチル；
フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；
ナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む非芳香族の５員または６員の単環の複素環；
から選択され；
ここでＷ２において各（Ｃ１−Ｃ10）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル、ナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル、（Ｃ３−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１−Ｃ10）アルキル］２Ｎ、ここで各（Ｃ１−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっていて、シアノ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４およびＳＲ４から選択される同じかまたは異なっていてよい基１〜３個で置換されており；
Ｒ４は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；または、
Ｗ２とＷ１は一緒になって式Ｗ３＝Ｘ４−Ｎのジラジカル基Ｗ２−Ｗ１を形成し；
Ｗ３はＮまたはＣＲ５であり、ここでＲ５は下記：
水素；
ＯＲ６；
ＳＲ６；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１個である３〜８環員を含む飽和複素環；
フェニル；
ナフチル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（Ｃ５−Ｃ10）ヘテロアリール；
フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；
から選択され；
Ｒ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルおよびナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択され；
ここでＷ３において各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ8）シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、（Ｃ５−Ｃ10）ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ10）アルキルおよびナフチル（Ｃ１−Ｃ10）アルキル基は独立して未置換であるか、または、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２で置換されており；
ｐは０〜４の整数であり；
Ｘ４はＮまたはＣＲ７であり、ここでＲ７は下記：
水素；
ＮＲ８Ｒ９；
ＯＲ８；
ＳＲ８；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１個である３〜８環員を含む飽和複素環；
フェニル；
ナフチル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（Ｃ５−Ｃ10）ヘテロアリール；
フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；
から選択され；
Ｒ８およびＲ９は同じかまたは異なっていて、水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；およびナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択され；
ここでＸ４において各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ10）シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、（Ｃ５−Ｃ10）ヘテロアリール、フェニル（Ｃ１−Ｃ10）アルキルおよびナフチル（Ｃ１−Ｃ10）アルキル基は独立して未置換であるか、または、（ＣＨ２）ｐ−ＯＨまたは（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２で置換されており、ここでｐは０〜４の整数であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は相互に独立してＮまたはＣ−Ｒであり、ここでＲは下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ヒドロキシル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
ハロ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ４、ここでＲ４は上記のとおり定義されるもの；
ＮＲ10Ｒ11；
ここでｎ１は０〜２の整数であり；
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
フェニル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ１−Ｃ10）アルキル；
から選択されるか；または、
Ｒ10とＲ11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ10およびＲ11が結合している窒素原子、および場合によりＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択される第２のヘテロ原子を含む５員または６員の環を形成するもの；から選択され、
ここで、基Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の２個より多くが同時に窒素原子であることはなく；
ｎは０〜８の整数であり；
ＺはＣ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
各Ｒ12およびＲ13は相互に独立して下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ハロ；
ＮＨ２；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの；
ＯＲ４；
ＳＲ４；および、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ここでＲ４は前述の通り定義されるもの；
から選択されるか；または、
同じ炭素原子上のＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成してよく；そして、
Ｚは、Ｒ12基２個が存在せず、そしてｎが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合１個を含むことができ；そして、
Ｚは、Ｒ12基４個が存在しないか、またはＲ12基３個およびＲ13基１個が存在せず、そして、ｎが３〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合２個を含むことができ；そして、
Ｚは、Ｒ12およびＲ13の各々２個が存在せず、そしてｎが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合１個を含むことができ；そして、
Ｚは、Ｒ12およびＲ13の各々４個が存在せず、そしてｎが４〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合２個を含むことができ；そして、
Ｚ中のＣ（Ｒ12）（Ｒ13）基１個はＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ6）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えられることができ；
Ａは下記：
フェニル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む非芳香族の５員または６員の単環；
ナフチル；
５員または６員の環から独立して選択される芳香族環２個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜６個を含むもの；
芳香族の５員または６員の環１個および非芳香族の５員または６員の環１個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜６個を含むもの；
５員または６員の環から独立して選択される非芳香族環２個を含む非芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含むもの；
から選択され；
各Ｒ２は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ＮＲ10Ｒ11；
ＯＲ14；
ＳＲ14；
Ｓ（Ｏ）Ｒ14；
Ｓ（Ｏ）２Ｒ14；
（Ｃ１−Ｃ６）アシル；
（ＣＨ２）ｋＮＲ10Ｒ11；
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ10Ｒ11；
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
Ｘ６−Ｒ16；
から選択され；
Ｘ５はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｋは０〜３の整数であり；
Ｒ10およびＲ11は前述の通り定義され；
Ｒ14およびＲ15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｘ６は単結合、−ＣＨ２−、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ16は下記：
フェニル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
シクロペンチル；
シクロヘキシル；および、
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む非芳香族の５員または６員の単環の複素環；
から選択され；
ここでＲ16において各フェニル、芳香族の５員または６員の複素環、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび非芳香族の５員または６員の複素環基は独立して未置換であるか、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＳＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎから選択される基１〜３個で置換されており、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は同じかまたは異なっており；
ｑは０〜７の整数であり；
Ｒ１は下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル；および、
（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル；
ここでＲ１において各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル基は独立して未置換であるか、または、ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ここでＲ４は前述の通り定義されるもの、から独立して選択される基１〜３個で置換されているもの；
および下記式（１）：
【化２】
2006502991.tif 000052
の基；
から選択される基であり；
ｍは０〜８の整数であり；
ＹはＣＲ18Ｒ19であり；
各Ｒ18およびＲ19は相互に独立して下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
フェニル；
トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ハロ；
ＮＨ２；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２Ｎ、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの；
ＯＲ４；
ＳＲ４；および、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４；
から選択され；
Ｒ４は前述の通り定義され；
Ｙは、Ｒ18基２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18基４個が存在しないか、またはＲ18基３個およびＲ19基１個が存在せず、そして、ｍが３〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合２個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18およびＲ19の各々２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、
炭素原子−炭素原子三重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18およびＲ19の各々４個が存在せず、そしてｍが４〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合２個を含むことができ；そして、
Ｙ中のＣ（Ｒ18）（Ｒ19）基１個はＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ10）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２で置き換えられることができ；
Ｂは下記：
フェニル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む非芳香族の５員または６員の単環；
ナフチル；
５員または６員の環から独立して選択される芳香族環２個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜６個を含むもの；
芳香族の５員または６員の環１個および非芳香族の５員または６員の環１個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜６個を含むもの；
５員または６員の環から独立して選択される非芳香族環２個を含む非芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ１−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含むもの；
から選択され；
ｒは０〜７の整数であり；
各Ｒ17は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
ＮＲ10Ｒ11；
ＯＲ14；
ＳＲ14；
Ｓ（Ｏ）Ｒ14；
Ｓ（Ｏ）２Ｒ14；
（Ｃ１−Ｃ６）アシル；
（ＣＨ２）ｋＮＲ10Ｒ11；
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＮＲ10Ｒ11；
（ＣＨ２）ｋＳＯ２ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ５（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
（ＣＨ２）ｋＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
Ｘ６−Ｒ16；
から選択され；ここでＸ５、ｋ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ６およびＲ16は前述の通り定義される］のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのＮ−オキシドを含む組合せ物。
【請求項２】
Ｗ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ１がＯであり；そして、
Ｒ１が下記式（１）：
【化３】
2006502991.tif 000053
［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒは請求項１における式（Ａ）の通り定義される］の基である請求項１記載の組合せ物。
【請求項３】
式（Ａ）の化合物が下記：
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸；および、
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩またはそのＮ−オキシド；
から選択される請求項１記載の組合せ物。
【請求項４】
式（Ａ）の化合物が下記：
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香
酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸；および、
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸；
から選択される請求項１記載の組合せ物。
【請求項５】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
軟骨の損傷の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【請求項７】
炎症の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【請求項８】
骨関節炎の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【請求項９】
慢性関節リューマチの治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【請求項１０】
疼痛の治療を要する哺乳類における該治療のための医薬の製造のための、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はマトリックスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害剤とセレコキシブまたはバルデコキシブではないシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤または園製薬上許容しうる塩との組合せ物、組合せ物を含む医薬組成物、および、軟骨損傷を含む結合組織崩壊を特徴とする疾患および炎症または疼痛を治療するための組合せ物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
米国人二千三百万人超が何らかの形態の関節炎を有している。種々の形態の関節炎のうち、骨関節炎（ＯＡ）が最も多数であり、二千万人の米国人が罹患している。関節軟骨および隣接する骨の崩壊を特徴とするＯＡは疼痛および硬直を誘発する場合がある慢性障害である。慢性関節リューマチ（ＲＡ）は二百十万人超の米国人が罹患しており、関節の内張層、軟骨および骨を冒す自己免疫疾患である。
【０００３】
アスピリンおよび従来の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンはＯＡおよびＲＡ関連の疼痛の治療のために用いられる主要な薬剤である。これらの薬剤はアラキドン酸からの細胞膜脂質のシクロオキシゲナーゼ媒介変換をブロックすることによりプロスタグランジンの放出を抑制する。
【０００４】
２種の形態のＣＯＸ、即ちシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）と通常称される構成的なアイソフォーム、および、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）と通常称される誘導性のアイソフォームが現在知られており、後者の発現は炎症の部位においてアップレギュレートされる。ＣＯＸ−１は生理学的役割を果たし、胃腸および腎臓の保護に関与していると考えられる。一方、ＣＯＸ−２は病理学的役割を果たし、炎症状態において存在する優勢なアイソフォームであると考えられている。典型的にはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の両方の非選択的な阻害剤であった従来のＣＯＸ阻害剤の治療上の使用は、薬剤関連の副作用、例えば致命的な潰瘍および腎毒性のために、限定されている。ＣＯＸ−２を選択的に阻害する化合物はＣＯＸ−１阻害に関わっていた有害な副作用を伴うことなく抗炎症作用を発揮する。
【０００５】
バルデコキシブは骨関節炎（ＯＡ）および成人慢性関節リューマチ（ＲＡ）の徴候および症状の治療；および月経痛に関わる疼痛の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により２００１年に認可されたＣＯＸ−２特異的阻害剤である。バルデコキシブ錠剤はＢＥＸＴＲＡ(R)の商品名の下に販売されている。バルデコキシブを用いた種々の臨床試験の複合的分析において、バルデコキシブはイブプロフェン、ジクロフェナクおよびナプロキセンのような試験された従来のＮＳＡＩＤよりも有意に良好な全体的上部胃腸の安全性プロファイル（潰瘍、穿孔、閉塞およびＧＩ出血）を示しながら、十分な耐容性を示した。
【０００６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は大部分の哺乳類に存在する天然の酵素である。ストロメリシン−１およびゼラチナーゼＡはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）ファミリーのメンバーである。他のメンバーには線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（９２ｋＤａゼラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）、ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）および他の新しく発見された膜関連マトリックスメタロプロテイナーゼが包含される。
【０００７】
ＭＭＰの過剰発現または活性化またはＭＭＰとその内因性阻害剤、例えばメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）との間の不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の崩壊を特徴とする疾患の発症における要因として示唆されている。これらの疾患には、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周病、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃の潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血性心不全をもたらす新内膜増殖、および、腫瘍転移が包含される。
【０００８】
現在知られているＭＭＰ阻害剤に関する主な制約事項は何れかの特定のＭＭＰ酵素に対する特異性の欠如である。最近のデータによれば、特定のＭＭＰ酵素は一部の疾患に関わっており、他に対しては作用を有さないことが明らかになった。ＭＭＰは一般的にはその基質特異性に基づいて分類され、そして、実際は、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼスーパーファミリーがネイティブの間質性コラーゲンを選択的に分解し、そして即ち、このような間質性コラーゲン組織に関連した疾患にのみ関わっている。このことはＭＭＰ−１３は単独で乳癌に過剰発現されるのに対し、ＭＭＰ−１は単独で乳頭状癌に過剰発現されるという最近の発見により裏付けられている（Ｃｈｅｎ等、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００；１２２：９６４８−９６５４参照）。
【０００９】
何れかの特定のＭＭＰ酵素に対する特異性の欠如に関わる現在知られているＭＭＰ阻害剤の別の主な制約事項は、複数のＭＭＰ酵素および／または腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害に関わる望ましくない副作用の発生である。このような副作用の一例は筋骨格症候群（ＭＳＳ）である。
【００１０】
ＭＭＰ−１３の阻害剤の報告例は少ないと考えられる。ＷＡＹ−１７０５２３と命名された化合物は上記Ｃｈｅｎ等、２０００により報告されており、そして数種の他の化合物がＰＣＴ国際公開公報第０１／６３２４４Ａ１号においてＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であるとして報告されている。更にまた、米国特許６，００８，２３４号はＭＭＰ−１３の阻害剤を開示している。これらの阻害剤はＭＭＰ−１３上の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合する官能基を含んでいる。しかしながら、これらの場合の選択性とは、他のＭＭＰ酵素僅か１種に対して、５倍または１０倍高値であるのみのＭＭＰ−１３阻害を意味する。更に、ＭＭＰ−１３の選択的または非アロステリックなアルキン阻害剤は何れの哺乳類における何れの疾患の治療のためにも、市販されていない。
【００１１】
本出願人等は以前に信頼性のある薬理学的および薬物動態活性をインビボで示すＭＭＰ−１３の高度に選択的な阻害剤を発見している。これらの阻害剤は以前に出願した特許出願の対象であった。
【００１２】
本出願人等の阻害剤は、相対的力価の点、および、他のＭＭＰ酵素の数の点の両方に関し、他のＭＭＰ酵素と比較した場合のＭＭＰ−１３に対する選択性が従来の阻害剤よりも高値である。例えば、本出願人等の阻害剤の一部は５種以上の他のＭＭＰと比較した場合にＭＭＰ−１３に対する選択性が１００倍以上であり、骨関節炎の動物モデルにおいて薬効を有することもわかっている。
【００１３】
本出願人等の阻害剤の観察された選択性はアロステリック部位におけるＭＭＰ−１３への阻害剤の結合、および更には、酵素の触媒性亜鉛への結合が関与しない結合様式に起因すると考えられる。この後者の結合様式はＭＭＰ−１３阻害剤の力価のために必要であると誤って理解する者もあった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩とセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩との複合剤が軟骨損傷のような結合組織への損傷を特徴とする疾患の治療のために特に有用であるという本出願人等の発見を記載する。本発明により哺乳類における軟骨損傷のような結合組織への損傷を特徴とする疾患、例えば骨関節炎、心疾患、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症または骨粗鬆症の治療のために必要であることは、組合せ物の治療有効量を治療を要する哺乳類に投与することであり、ここで、組合せ物は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む。以下に記載するとおり、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩と、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩との本発明の組合せ物は、ＭＭＰ−１３の従来の選択的阻害剤とＣＯＸ阻害剤とのいかなる組合せ物よりも多くの利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩をセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物を提供する。
【００１６】
別の本発明の実施態様はロフェコキシブまたは製薬上許容しうるその塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物である。
【００１７】
他の本発明の実施態様は、下記：
１．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式（Ａ）：
【化１】
2006502991.tif 000002
［式中、
Ｗ1はＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり；
【００１８】
Ｗ2は下記：
水素；
トリフルオロメチル；
ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；
フェニル；
ナフチル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む非芳香族の５員または６員の単環の複素環；
から選択され；
【００１９】
ここでＷ2において各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、シアノ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4およびＳＲ4から選択される同じかまたは異なっていてよい基１〜３個で置換されており；
Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか；または、
Ｗ2とＷ1は一緒になって式Ｗ3＝Ｘ4−Ｎのジラジカル基Ｗ2−Ｗ1を形成し；
Ｗ3はＮまたはＣＲ5であり、ここでＲ5は下記：
水素；
ＯＲ6；
ＳＲ6；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１個である３〜８環員を含む飽和複素環；
フェニル；
ナフチル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
から選択され；
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよびナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択され；
【００２０】
ここでＷ3において各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、フェニル（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよびナフチル（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基は独立して未置換であるか、または、（ＣＨ2）p−ＯＨまたは（ＣＨ2）p−ＮＨ2で置換されており；
ｐは０〜４の整数であり；
Ｘ4はＮまたはＣＲ7であり、ここでＲ7は下記：
水素；
ＮＲ8Ｒ9；
ＯＲ8；
ＳＲ8；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘ
テロ原子１個である３〜８環員を含む飽和複素環；
フェニル；
ナフチル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
から選択され；
Ｒ8およびＲ9は同じかまたは異なっていて、水素；（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；およびナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択され；
【００２１】
ここでＸ4において各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、フェニル（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよびナフチル（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基は独立して未置換であるか、または、（ＣＨ2）p−ＯＨまたは（ＣＨ2）p−ＮＨ2で置換されており、ここでｐは０〜４の整数であり；
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は相互に独立してＮまたはＣ−Ｒであり、ここでＲは下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ヒドロキシル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；
ハロ；
トリフルオロメチル；
シアノ；
ニトロ；
Ｓ（Ｏ）n1Ｒ4、ここでＲ4は上記のとおり定義されるもの；
ＮＲ10Ｒ11；
ここでｎ1は０〜２の整数であり；
Ｒ10およびＲ11は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
から選択されるか；または、
Ｒ10とＲ11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ10およびＲ11が結合している窒素原子、および場合によりＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択される第２のヘテロ原子を含む５員または６員の環を形成するもの；から選択され、
【００２２】
ここで、基Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の２個より多くが同時に窒素原子であることはなく；
ｎは０〜８の整数であり；
ＺはＣ（Ｒ12）（Ｒ13）であり；
各Ｒ12およびＲ13は相互に独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分は同じかまたは異
なっているもの；
ＯＲ4；
ＳＲ4；および、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、ここでＲ4は前述の通り定義されるもの；
から選択されるか；または、
同じ炭素原子上のＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；そして、
Ｚは、Ｒ12基２個が存在せず、そしてｎが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合１個を含むことができ；そして、
Ｚは、Ｒ12基４個が存在しないか、またはＲ12基３個およびＲ13基１個が存在せず、そして、ｎが３〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合２個を含むことができ；そして、
Ｚは、Ｒ12およびＲ13の各々２個が存在せず、そしてｎが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合１個を含むことができ；そして、
Ｚは、Ｒ12およびＲ13の各々４個が存在せず、そしてｎが４〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合２個を含むことができ；そして、
Ｚ中のＣ（Ｒ12）（Ｒ13）基１個はＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2で置き換えられることができ；
【００２３】
Ａは下記：
フェニル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜５個を含む非芳香族の５員または６員の単環；
ナフチル；
５員または６員の環から独立して選択される芳香族環２個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜６個を含むもの；
芳香族の５員または６員の環１個および非芳香族の５員または６員の環１個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜６個を含むもの；
５員または６員の環から独立して選択される非芳香族環２個を含む非芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含むもの；
から選択され；
【００２４】
各Ｒ2は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＲ10Ｒ11；
ＯＲ14；
ＳＲ14；
Ｓ（Ｏ）Ｒ14；
Ｓ（Ｏ）2Ｒ14；
（Ｃ1−Ｃ6）アシル；
（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11；
Ｘ5（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11；
（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
Ｘ6−Ｒ16；
から選択され；
Ｘ5はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｋは０〜３の整数であり；
Ｒ10およびＲ11は前述の通り定義され；
Ｒ14およびＲ15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｘ6は単結合、−ＣＨ2−、ＯまたはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり；
Ｒ16は下記：
フェニル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
シクロペンチル；
シクロヘキシル；および、
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む非芳香族の５員または６員の単環の複素環；
から選択され；
【００２５】
ここでＲ16において各フェニル、芳香族の５員または６員の複素環、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび非芳香族の５員または６員の複素環基は独立して未置換であるか、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ＳＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎから選択される基１〜３個で置換されており、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分は同じかまたは異なっており；
ｑは０〜７の整数であり；
Ｒ1は下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル；および、
（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；
ここでＲ1において各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニルおよび（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル基は独立して未置換であるか、または、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、シアノ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、ＯＲ4、ＳＲ4、ここでＲ4は前述の通り定義されるもの、から独立して選択される基１〜３個で置換されているもの；
【００２６】
および下記式（１）：
【化２】
2006502991.tif 000003
の基；
から選択される基であり；
ｍは０〜８の整数であり；
ＹはＣＲ18Ｒ19であり；
【００２７】
各Ｒ18およびＲ19は相互に独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
フェニル；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分は同じかまたは異なっていてよいもの；
ＯＲ4；
ＳＲ4；および、
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4；
から選択され；
Ｒ4は前述の通り定義され；
Ｙは、Ｒ18基２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18基４個が存在しないか、またはＲ18基３個およびＲ19基１個が存在せず、そして、ｍが３〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合２個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18およびＲ19の各々２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18およびＲ19の各々４個が存在せず、そしてｍが４〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合２個を含むことができ；そして、
Ｙ中のＣ（Ｒ18）（Ｒ19）基１個はＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2で置き換えられることができ；
【００２８】
Ｂは下記：
フェニル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環の複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜５個を含む非芳香族の５員または６員の単環；
ナフチル；
５員または６員の環から独立して選択される芳香族環２個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜６個を含むもの；
芳香族の５員または６員の環１個および非芳香族の５員または６員の環１個を含む芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は相互に結合または縮合していてよく、そしてここで
二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜６個を含むもの；
５員または６員の環から独立して選択される非芳香族環２個を含む非芳香族の８員〜１２員の二環、ここで環は同じかまたは異なっていて、そして相互に結合または縮合していてよく、そしてここで二環は炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含むもの；
から選択され；
【００２９】
ｒは０〜７の整数であり；
各Ｒ17は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＲ10Ｒ11；
ＯＲ14；
ＳＲ14；
Ｓ（Ｏ）Ｒ14；
Ｓ（Ｏ）2Ｒ14；
（Ｃ1−Ｃ6）アシル；
（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11；
Ｘ5（ＣＨ2）kＮＲ10Ｒ11；
（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
Ｘ6−Ｒ16；
から選択され；ここでＸ5、ｋ、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ15、Ｘ6およびＲ16は前述の通り定義される］のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのＮ−オキシドを含む組合せ物。
【００３０】
２．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｗ1はＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシルまたはシアノであり；
Ｗ2は下記：
水素；
トリフルオロメチル；
ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）；
［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル；
（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル；
フェニル；
ナフチル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個である５または６環員を含む芳香族複素環；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜３個である５または６環員を含む非芳香族複素環；
から選択され；
ここでＷ2においてＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ、ただし各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なるもの、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、芳香族複素環および非芳香族複素環基は独立して未置換であるか、または、ハロ、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、シアノ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4、−ＯＲ4およびＳＲ4から選択される同じかまたは異なっていてよい基１〜３個で置換されていてよく；
Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
そしてＸ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００３１】
３．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｗ2は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｘ1はＣＨであり；
Ｘ2はＣＨまたはＮであり；
Ｘ3はＣＨであり；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００３２】
４．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｗ1はＯまたはＳであり；
Ｗ2は水素、ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）、［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ、ここで各（Ｃ1−Ｃ10）アルキル部分は同じかまたは異なっているもの、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ナフチル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択され；
Ｘ1はＮまたはＣＨであり；
Ｘ2はＣＨであり；
Ｘ3はＣＨであり；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記複合物。
【００３３】
５．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルおよびインドリルから選択され；
ｑは０〜４の整数であり；
各Ｒ2は同じかまたは異なっていて、下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＲ14Ｒ14；
ＯＲ14；
ＳＯ2Ｒ14；
（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
Ｘ6−Ｒ16；
から選択され；
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）であり；
ｋは０〜３の整数であり；
Ｒ10およびＲ11は前述の通り定義され；
Ｒ14およびＲ15は同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ16はフェニルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロおよびヒドロキシルから独立して選択される基１〜５個で置換されたフェニルであり；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００３４】
６．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ａはフェニル、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択され；
ｑは０〜４の整数であり；
各Ｒ2は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＲ14Ｒ14；
ＯＲ14；
ＳＯ2Ｒ14；
（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
から選択され；
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）であり；
ｋは０〜３の整数であり；
Ｒ14およびＲ15は同じかまたは異なっていて、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり
；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｚおよびｎは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００３５】
７．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは下記式（１）：
【化３】
2006502991.tif 000004
の基であり；
ｍは０〜３の整数であり；
ＹはＣＲ18Ｒ19であり；
各Ｒ18およびＲ19は同じかまたは異なっていて、独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよびフェニルから選択され；そして、
Ｙは、Ｒ18基２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙは、Ｒ18およびＲ19の各々２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子三重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙ中のＣ（Ｒ18）（Ｒ19）基１個はＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2で置き換えられることができ；
Ｂはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニルベンゾチエニルベンゾフリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ナフチルおよびインドリルから選択され；
ｒは０〜３の整数であり；
【００３６】
各Ｒ17は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＲ14Ｒ14；
ＯＲ14；
ＳＯ2Ｒ14；
（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
から選択され；
ｋは０〜３の整数であり；
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｒ14およびＲ15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｚ、ｎおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００３７】
８．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｒ1は下記式（１）：
【化４】
2006502991.tif 000005
の基であり；
ｍは０〜３の整数であり；
ＹはＣＲ18Ｒ19であり；
各Ｒ18およびＲ19は各々独立して水素およびメチルから選択され；そして、
Ｙは、Ｒ18基２個が存在せず、そしてｍが２〜８の整数である場合は、炭素原子−炭素原子二重結合１個を含むことができ；そして、
Ｙ中のＣ（Ｒ18）（Ｒ19）基１個はＯ、Ｎ（Ｈ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2で置き換えられることができ；
Ｂはフェニル、ピリジニル、チエニル、イミダゾリル、フリルおよびベンゾジオキソリルから選択され；
ｒは０〜３の整数であり；
【００３８】
各Ｒ17は同じかまたは異なっていて、独立して下記：
水素；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ハロ；
シアノ；
ニトロ；
トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＲ14Ｒ14；
ＯＲ14；
ＳＯ2Ｒ14；
（ＣＨ2）kＳＯ2ＮＲ14Ｒ15；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＯＲ14；
Ｘ5（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；および、
（ＣＨ2）kＣ（＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15；
から選択され；
ｋは０〜３の整数であり；
Ｘ5はＯ、ＳまたはＮ（Ｈ）であり；
Ｒ14およびＲ15は同じかまたは異なっていて、独立して水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
そして、Ｗ1、Ｗ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ2、Ｚ、ｎおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００３９】
９．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｗ1は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｗ2はＯであり；そして、
Ｒ1は下記式（１）：
【化５】
2006502991.tif 000006
［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される］の基である上記組合せ物。
【００４０】
１０．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｒ1は下記式（１）：
【化６】
2006502991.tif 000007
［式中、
ｍは１であり；
ＹはＣＨ2であり；
Ｂはフェニルであり、これは未置換であるか、または、（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14で置換されており、ここでｋおよびＲ14はは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される］の基である上記組合せ物。
【００４１】
１１．実施態様１に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式（Ｂ）：
【化７】
2006502991.tif 000008
［式中、
Ｗ3はＮまたはＣＲ5であり；
Ｒ5は下記：
水素；
ＯＲ6；
ＳＲ6；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１個である３〜８環員を含む飽和複素環；
フェニル；
ナフチル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
から選択され；
【００４２】
Ｒ6は水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよびナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択され；
ここでＲ5において各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、フェニル（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよびナフチル（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基は独立して未置換であるか、または、（ＣＨ2）p−ＯＨまたは（ＣＨ2）p−ＮＨ2で置換されていてよく；
Ｘ4はＮまたはＣＲ7であり；
Ｒ7は下記：
水素；
ＮＲ8Ｒ9；
ＯＲ8；
ＳＲ8；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１個である３〜８環員を含む飽和複素環；
フェニル；
ナフチル；
炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；および、
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル；
から選択され；
Ｒ8およびＲ9は同じかまたは異なっていて、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、およびナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択され；
ここでＲ7において（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、飽和複素環、フェニル、ナフチル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール、フェニル（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよびナフチル（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基は独立して未置換であるか、または、独立して（ＣＨ2）p−ＯＨまたは（ＣＨ2）p−ＮＨ2で置換されていてよく；
ｐは０〜４の整数であり；そして、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚ、ｎおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはそのＮ−オキシドである上記組合せ物。
【００４３】
１２．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｗ3はＣＲ5であり；
Ｒ5はＨまたはＣＨ3であり；
Ｘ4はＮまたはＣＲ7であり；
Ｒ7はＨまたはＣＨ3であり；
ｎは１〜４の整数であり；そして、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｚおよびｑは実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００４４】
１３．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｗ3はＣＲ5であり；
Ｒ5は水素であり；
Ｘ4はＮであり；そして、
Ｒ1は下記式（１）：
【化８】
2006502991.tif 000009
［式中、Ｙ、Ｂ、Ｒ17、ｍおよびｒは実施態様１１における式（Ｂ）の通り定義される］の基である上記組合せ物。
【００４５】
１４．実施態様１に記載の組合せ物であって、式中：
Ｒ1は下記式（１）：
【化９】
2006502991.tif 000010
［式中、
ｍは１であり；
ＹはＣＨ2であり；
Ｂはフェニルであり、これは未置換であるか、または、（ＣＨ2）k−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ14で置換されており；ここでｋおよびＲ14はは実施態様１１における式（Ｂ）の通り定義される］の基である上記組合せ物。
【００４６】
１５．実施態様１〜１４の何れか１項に記載の組合せ物であって、式中、ｎが１である上記組合せ物。
【００４７】
１６．実施態様１〜１５の何れか１項に記載の組合せ物であって、式中、ＺがＣＲ12Ｒ13であり、ここでＲ12およびＲ13は各々水素である上記組合せ物。
【００４８】
１７．実施態様１〜１６の何れか１項に記載の組合せ物であって、式中、Ａはフェニルまたは炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む芳香族の５員または６員の単環であり、このフェニルまたは５員または６員の単環は未置換であるか、基Ｒ2１〜３個で置換されていてよく、ここでＲ2は実施態様１における式Ｉの通り定義される上記組合せ物。
【００４９】
１８．実施態様１〜１７の何れか１項に記載の組合せ物であって、式中、Ａはフェニルまたは基Ｒ2１個で置換されたフェニルであり、ここでＲ2は実施態様１における式（Ａ）の通り定義される上記組合せ物。
【００５０】
１９．実施態様１〜１８の何れか１項に記載の組合せ物であって、式中、Ａは基Ｒ2１個で置換されたフェニルであり、ここでＲ2はメトキシである上記組合せ物。
【００５１】
２０．実施態様１に記載の組合せ物であって、ここで式（Ａ）の化合物が下記：
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸；および、
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩またはそのＮ−オキシド；
から選択される上記組合せ物。
【００５２】
２１．実施態様１に記載の組合せ物であって、ここで式（Ａ）の化合物が下記：
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−メトキシ−フェニル−）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
４−ベンジル−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−ベンジル−７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン；
４−｛７−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸メチルエステル；
４−［５−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−４−イルメチル｝−安息香酸；および、
４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（２−フェニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イルメチル）−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【００５３】
２２．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、下記式（Ｉ）：
【化１０】
2006502991.tif 000011
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化１１】
2006502991.tif 000012
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【００５４】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
【００５５】
Ｂは下記：
【化１２】
2006502991.tif 000013
【００５６】
【化１３】
2006502991.tif 000014
【００５７】
【化１４】
2006502991.tif 000015
【００５８】
｛式中、
各Ｙは独立してＯまたはＳであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、
水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ9Ｒ10、ＣＮまたはＣＦ3であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ（ＣＨ3）から選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ＣＨ2ＣＯ
2Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2またはＣ1−Ｃ6アルカノイルであり；
ＸはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、Ｎ（Ｒ8）、ここでＲ8は前述の通り定義されるもの、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２であり；そして、
−−−は結合または非存在である｝である］のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体を含む組合せ物。
【００５９】
２３．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、
（ＣＨ2）m置換アリール；
（ＣＨ2）mヘテロアリール、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは０〜６の整数であり、そして、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは実施態様２２における式Ｉの通り定義される上記組合せ物。
【００６０】
２４．実施態様２２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式ＩＩ：
【化１５】
2006502991.tif 000016
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化１６】
2006502991.tif 000017
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【００６１】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣFまたはＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子、および、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成する］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体である上記組合せ物。
【００６２】
２５．実施態様２４に記載の組合せ物であって、式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、ここでｍは１であり、アリールはフェニルであるもの、
（ＣＨ2）m置換アリール、ここでｍは１であり、置換アリールは４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニルまたは３−メタンスルホニルフェニルであるもの、
（ＣＨ2）mヘテロアリール、ここでｍは１であり、ヘテロアリールはピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであるもの、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは１であり、置換ヘテロアリールは２−メトキシピリジン−４−イルであるもの、
であり；そして、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は水素である上記組合せ物。
【００６３】
２６．実施態様２４に記載の組合せ物であって、ここで式ＩＩの化合物が下記：
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
【００６４】
３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
【００６５】
３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；および、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−ベンズアミド；
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異体から選択される上記組合せ物。
【００６６】
２７．実施態様２４に記載の組合せ物であって、ここで式ＩＩの化合物が下記：
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
【００６７】
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
【００６８】
３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−ベンズアミド；
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−ベンズアミド；および、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−ベンズアミド；
から選択される上記組合せ物。
【００６９】
２８．実施態様２２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式ＩＩＩ：
【化１７】
2006502991.tif 000018
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化１８】
2006502991.tif 000019
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【００７０】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣFまたはＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子、および、
Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３
〜７員の環を形成する］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
【００７１】
２９．実施態様２８に記載の組合せ物であって、式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、ここでｍは１であり、アリールはフェニルであるもの、
（ＣＨ2）m置換アリール、ここでｍは１であり、置換アリールは４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニルまたは３−メタンスルホニルフェニルであるもの、
（ＣＨ2）mヘテロアリール、ここでｍは１であり、ヘテロアリールはピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであるもの、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは１であり、置換ヘテロアリールは２−メトキシピリジン−４−イルであるもの、
であり；そして、
Ｒ5およびＲ6は水素である上記組合せ物。
【００７２】
３０．実施態様２８に記載の組合せ物であって、ここで式ＩＩＩの化合物が下記：
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
【００７３】
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−
１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
【００７４】
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；および、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−イソニコチンアミド；
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
【００７５】
３１．実施態様２８に記載の組合せ物であって、ここで式ＩＩＩの化合物が下記：
３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベン
ジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
【００７６】
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
【００７７】
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジ
ル）−イソニコチンアミド；
【００７８】
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−イソニコチンアミド；
３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−イソニコチンアミド；および、
Ｎ−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−イソニコチンアミド；
から選択される上記組合せ物。
【００７９】
３２．実施態様２２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式ＩＶ：
【化１９】
2006502991.tif 000020
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化２０】
2006502991.tif 000021
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、  ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【００８０】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
Ｙは独立してＯまたはＳであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣFまたはＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子、および、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；そして、
Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2またはＯＨである］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
【００８１】
３３．実施態様３２に記載の組合せ物であって、式中、
ＹはＯであり；
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、ここでｍは１であり、アリールはフェニルであるもの、
（ＣＨ2）m置換アリール、ここでｍは１であり、置換アリールは４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニルまたは３−メタンスルホニルフェニルであるもの、
（ＣＨ2）mヘテロアリール、ここでｍは１であり、ヘテロアリールはピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであるもの、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは１であり、置換ヘテロアリールは２−メトキシピリジン−４−イルであるもの；または、
（ＣＨ2）mシクロアルキル、ここでｍは１であり、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであるもの；
であり；そして
Ｒ8は水素またはメチルである上記組合せ物。
【００８２】
３４．実施態様３２に記載の組合せ物であって、ここで式ＩＶの化合物が下記：
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
【００８３】
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；および、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
【００８４】
３５．実施態様３２に記載の組合せ物であって、ここで式ＩＶの化合物が下記：
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−［１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チア
ジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
【００８５】
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
２−ベンジル−４−メチル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
２−ベンジル−１，１−ジオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−３−オン；
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；および、
４−｛１，１，３−トリオキソ−７−［３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−１−イニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル｝−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【００８６】
３６．実施態様２２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式Ｖ：
【化２１】
2006502991.tif 000022
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化２２】
2006502991.tif 000023
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は
場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【００８７】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣFまたはＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子、および、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
Ｒ8は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＮＨ2またはＯＨであり；そして、
−−−は結合または非存在である］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
【００８８】
３７．実施態様３６に記載の組合せ物であって、式中、
ＹはＯであり；
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、ここでｍは１であり、アリールはフェニルであるもの、
（ＣＨ2）m置換アリール、ここでｍは１であり、置換アリールは４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニルまたは３−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
（ＣＨ2）mヘテロアリール、ここでｍは１でありヘテロアリールはピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであるもの、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは１であり、置換ヘテロアリールは２−メトキシピリジン−４−イルであるもの；
であり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素であり；そして、
Ｒ8はメチルである上記組合せ物。
【００８９】
３８．実施態様３６に記載の組合せ物であって、ここで式Ｖの化合物が下記：
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９０】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カル
ボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９１】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９２】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジ
ル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９３】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９４】
６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；および、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
【００９５】
３９．実施態様３６に記載の組合せ物であって、ここで式Ｖの化合物が下記：
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９６】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９７】
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９８】
１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−１−メチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−３−（４−カルボキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
４−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【００９９】
６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
【０１００】
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−３−（４−カルボキシベンジル）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；および、
３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−６−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン；
から選択される上記組合せ物。
【０１０１】
４０．実施態様２２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式ＶＩ：
【化２３】
2006502991.tif 000024
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化２４】
2006502991.tif 000025
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【０１０２】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣFまたはＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子、および、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；そして、
ＸはＳ、（ＳＯ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ、Ｎ（Ｒ8）、ここでＲ8は前述の通り定義されるもの、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ2である］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
【０１０３】
４１．実施態様４０に記載の組合せ物であって、式中、
ＹはＯであり；
ＸはＳであり；
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、ここでｍは１であり、アリールはフェニルであるもの、
（ＣＨ2）m置換アリール、ここでｍは１であり、置換アリールは４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニルまたは３−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
（ＣＨ2）mヘテロアリール、ここでｍは１でありヘテロアリールはピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであるもの、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは１であり、置換ヘテロアリールは２−メトキシピリジン−４−イルであるもの；
であり；そして、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素である上記組合せ物。
【０１０４】
４２．実施態様４０に記載の組合せ物であって、ここで式Ｖの化合物が下記：
２−（フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−ベンジル−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
【０１０５】
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベン
ジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
【０１０６】
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；および、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
【０１０７】
４３．実施態様４０に記載の組合せ物であって、ここで式Ｖの化合物が下記：
２−（フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−ベンジル−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
【０１０８】
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
【０１０９】
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カル
ボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−６−（４−カルボキシベンジル）−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；および、
６−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−４Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−５−オン；から選択される上記組合せ物。
【０１１０】
４４．実施態様２２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物は下記式ＶＩＩ：
【化２５】
2006502991.tif 000026
［式中、
Ｇ1およびＧ2は独立して下記：
【化２６】
2006502991.tif 000027
｛式中、
Ｅは独立してＯまたはＳであり；
ＡはＯＲ1またはＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）nアリール、（ＣＨ2）nシクロアルキルまたは（ＣＨ2）nヘテロアリールであるか、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ1およびＲ2を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜８員の環を形成し、そしてこの環は場合により未置換であるか、または、＝Ｏ、ハロまたはメチルで置換されており、ここで、ｎは０〜６の整数である｝であるか；または、
【０１１１】
Ｇ1およびＧ2は独立して水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、（ＣＨ2）mＯＨ、（ＣＨ2）mＯＲ3、（ＣＨ2）mシクロアルキル、（ＣＨ2）mアリール、（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mアリール、ＣＨＯＨ（ＣＨ2）m置換アリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）mヘテロアリール、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換アリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m炭素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）m複素環、（ＣＯ2）q（ＣＨ2）mＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）Ｒ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲ3、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、（ＣＨ2）mＣ（Ｓ）ＮＲ3Ｒ4、または（ＣＨ2）mＣ（ＮＨ）ＮＲ3Ｒ4であり；
ｍは０〜６の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）mアリールまたは（ＣＨ2）mヘテロアリールであるか、または、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素原子、Ｒ3およびＲ4を担持している窒素原子およびＮ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣFまたはＮＲ9Ｒ10であり、ここでＲ9およびＲ10は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであるか、または、Ｒ9およびＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、炭素原子、Ｒ9およびＲ10を担持している窒素原子、および、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ3）、ＯおよびＳから選択される複素環原子０または１個を有する３〜７員の環を形成し；そして、
ＸはＳ、（ＳＯ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｏ、Ｎ（Ｒ8）、ここでＲ8は前述の通り定義されるもの、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ2である］の化合物または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体である上記組合せ物。
【０１１２】
４５．実施態様４４に記載の組合せ物であって、式中、
ＹはＯであり；
ＸはＳであり；
Ｇ1およびＧ2は独立して、
（ＣＨ2）mアリール、ここでｍは１であり、アリールはフェニルであるもの、
（ＣＨ2）m置換アリール、ここでｍは１であり、置換アリールは４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−メチルスルファニルフェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニルまたは３−メトキシカルボニルフェニルであるもの、
（ＣＨ2）mヘテロアリール、ここでｍは１でありヘテロアリールはピリジン−４−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルであるもの、または、
（ＣＨ2）m置換ヘテロアリール、ここでｍは１であり、置換ヘテロアリールは２−メトキシピリジン−４−イルであるもの；
であり；そして、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は水素である上記組合せ物。
【０１１３】
４６．実施態様４４に記載の組合せ物であって、ここで式ＶＩＩの化合物が下記：
２−（フェニル−プロパ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１１４】
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１１５】
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（フェニル−プロパ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１１６】
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１１７】
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１１８】
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４
−イル）−プロパ−１−イニル］−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
【０１１９】
４７．実施態様４４に記載の組合せ物であって、ここで式ＶＩＩの化合物が下記：
２−（フェニル−プロパ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１２０】
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１２１】
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１２２】
２−（フェニル−プロパ−１−イニル）−５−（４−ベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−シアノ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１２３】
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−フルオロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−クロロ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５−（４−カルボキシベンジル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
【０１２４】
２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メタンスルファニル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（４−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−メチル−フェニル）−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−４−イル−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−（３−ピリジン−３−イル−プロパ−１−イニル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（４−カルボキシベンジル）−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
；
５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−２−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロパ−１−イニル］−７−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン；
から選択される上記組合せ物。
【０１２５】
４８．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化２７】
2006502991.tif 000028
［式中、ＹおよびＲ6は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１２６】
４９．実施態様４８に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ6−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１２７】
５０．実施態様４８に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ6−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１２８】
５１．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化２８】
2006502991.tif 000029
［式中、ＹおよびＲ6は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ
物。
【０１２９】
５２．実施態様５１に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ4−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，３，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ6−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩またはその互変異性体から選択される上記組合せ物。
【０１３０】
５３．実施態様５１に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ4−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，３，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−３ｌ6−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１３１】
５４．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化２９】
2006502991.tif 000030
［式中、Ｙは実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１３２】
５５．実施態様５４に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ6−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１３３】
５６．実施態様５４に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−２ｌ6−ベンゾ［ｅ］［１，２，３］オキサチアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１３４】
５７．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３０】
2006502991.tif 000031
［式中、Ｙは実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１３５】
５８．実施態様５７に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ4−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸；および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ6−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１３６】
５９．実施態様５７に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ4−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸；および
４−［２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１−オキサ−２ｌ6−チア−３，７−ジアザ−ナフタレン−３−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１３７】
６０．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３１】
2006502991.tif 000032
［式中、ＹおよびＲ8は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１３８】
６１．実施態様６０に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１３９】
６２．実施態様６０に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ6−ベンゾ［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１４０】
６３．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３２】
2006502991.tif 000033
［式中、ＹおよびＲ8は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１４１】
６４．実施態様６３に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および、
３−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ6−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジア
ジン−３−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１４２】
６５．実施態様６３に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−［２，４−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ4−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；および、
３−［１−メチル−２，２，４−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−２ｌ6−ピリド［３，４−ｃ］［１，２，６］チアジアジン−３−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１４３】
６６．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３３】
2006502991.tif 000034
［式中、−−−、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１４４】
６７．実施態様６６に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ4−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１４５】
６８．実施態様６６に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ4−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ6−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１４６】
６９．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３４】
2006502991.tif 000035
［式中、−−−、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１４７】
７０．実施態様６９に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ4−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ6
−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１４８】
７１．実施態様６９に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−オキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ4−チア
−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，１−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ6−チア−２，６−ジアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１４９】
７２．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３５】
2006502991.tif 000036
［式中、Ｒ8は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１５０】
７３．実施態様７２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１５１】
７４．実施態様７２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，３−ジオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−７−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チア−２，４，６−トリアザ−ナフタレン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１５２】
７５．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３６】
2006502991.tif 000037
［式中、ＸおよびＲ8は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１５３】
７６．実施態様７５に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１５４】
７７．実施態様７５に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−メチル−１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
４−［４−メチル−１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２，４］チアジアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１５５】
７８．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３７】
2006502991.tif 000038
［式中、−−−、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１５６】
７９．実施態様７８に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−オキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，１−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１５７】
８０．実施態様７８に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１−オキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および
４−［１，１−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１５８】
８１．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３８】
2006502991.tif 000039
［式中、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１５９】
８２．実施態様８１に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１６０】
８３．実施態様８１に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［１，３−ジオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ4−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［１，１，３−トリオキソ−６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ6−チエノ［２，３−ｅ］［１，２］チアジン−２−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１６１】
８４．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化３９】
2006502991.tif 000040
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１６２】
８５．実施態様８４に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
【０１６３】
８６．実施態様８４に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；
と命名される上記組合せ物。
【０１６４】
８７．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化４０】
2006502991.tif 000041
［式中、−−−、Ｘ、Ｙ、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１６５】
８８．実施態様８７に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
【０１６６】
８９．実施態様８７に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；
と命名される上記組合せ物。
【０１６７】
９０．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化４１】
2006502991.tif 000042
［式中、−−−、Ｘ、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１６８】
９１．実施態様９０に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４，４−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１６９】
９２．実施態様９０に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４，４−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１７０】
９３．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化４２】
2006502991.tif 000043
［式中、ＸおよびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１７１】
９４．実施態様９３に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒ
ドロ−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１７２】
９５．実施態様９３に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５−ジアザ−インデン−５−イルメチル］−安息香酸；
から選択される上記組合せ物。
【０１７３】
９６．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化４３】
2006502991.tif 000044
［式中、Ｘ、ＹおよびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１７４】
９７．実施態様９６に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
【０１７５】
９８．実施態様９６に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸と命名される上記組合せ物。
【０１７６】
９９．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化４４】
2006502991.tif 000045
［式中、ＸおよびＲ6は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１７７】
１００．実施態様９９に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［７−メチル−４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；
４−［７−メチル−４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１７８】
１０１．実施態様９９に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［７−メチル−４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；
４−［４，６−ジオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ4−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；
４−［７−メチル−４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；および、
４−［４，４，６−トリオキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−１，４ｌ6−ジチア−３，５，７−トリアザ−インデン−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩から選択される上記組合せ物。
【０１７９】
１０２．実施態様２２に記載の組合せ物であって、式中、
Ｂは下記：
【化４５】
2006502991.tif 000046
［式中、−−−、Ｘ、Ｙ、Ｒ6およびＲ7は実施態様２２における式Ｉの通り定義される］である上記組合せ物。
【０１８０】
１０３．実施態様１０２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；
または製薬上許容しうるその塩と命名される上記組合せ物。
【０１８１】
１０４．実施態様１０２に記載の組合せ物であって、ここで式Ｉの化合物が下記：
４−［４−オキソ−２−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］−安息香酸；
と命名される上記組合せ物。
【０１８２】
１０５．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１８３】
１０６．実施態様１０５記載の医薬組成物であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記医薬組成物。
【０１８４】
１０７．実施態様１０５または１０６記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
【０１８５】
１０８．実施態様１０７記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
【０１８６】
１０９．実施態様１０８記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
【０１８７】
１１０．実施態様１０９記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
【０１８８】
１１１．実施態様１１０記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記医薬組成物。
【０１８９】
１１２．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む軟骨損傷の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０１９０】
１１３．実施態様１１２記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０１９１】
１１４．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む軟骨損傷の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０１９２】
１１５．実施態様１１４記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０１９３】
１１６．実施態様１１４または１１５記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０１９４】
１１７．実施態様１１６記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０１９５】
１１８．実施態様１１７記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０１９６】
１１９．実施態様１１８記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０１９７】
１２０．実施態様１１９記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０１９８】
１２１．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む炎症の
治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０１９９】
１２２．実施態様１２１記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２００】
１２３．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む炎症の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２０１】
１２４．実施態様１２３記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２０２】
１２５．実施態様１２３または１２４記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２０３】
１２６．実施態様１２５記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２０４】
１２７．実施態様１２６記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２０５】
１２８．実施態様１２７記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２０６】
１２９．実施態様１２８記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２０７】
１３０．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２０８】
１３１．実施態様１３０記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２０９】
１３２．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦
形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２１０】
１３３．実施態様１３２記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２１１】
１３４．実施態様１３２または１３３記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２１２】
１３５．実施態様１３４記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２１３】
１３６．実施態様１３５記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２１４】
１３７．実施態様１３６記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２１５】
１３８．実施態様１３７記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２１６】
１３９．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む慢性関節リューマチの治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２１７】
１４０．実施態様１３９記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２１８】
１４１．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む慢性関節リューマチの治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２１９】
１４２．実施態様１４３記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２２０】
１４３．実施態様１４１または１４２記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、
そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２２１】
１４４．実施態様１４３記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２２２】
１４５．実施態様１４４記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２２３】
１４６．実施態様１４５記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２２４】
１４７．実施態様１４６記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２２５】
１４８．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む乾癬性関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２２６】
１４９．実施態様１４８記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２２７】
１５０．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む乾癬性関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２２８】
１５１．実施態様１５０記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２２９】
１５２．実施態様１５０または１５１記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２３０】
１５３．実施態様１５２記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２３１】
１５４．実施態様１５３記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２３２】
１５５．実施態様１５４記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２３３】
１５６．実施態様１５５記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２３４】
１５７．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む疼痛の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２３５】
１５８．実施態様１５７記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２３６】
１５９．セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物、および、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む疼痛の治療の必要な哺乳類における該治療の方法。
【０２３７】
１６０．実施態様１５９記載の方法であって、組合せ物が実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である上記方法。
【０２３８】
１６１．実施態様１５９または１６０記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が１ミリグラム〜５００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜６００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２３９】
１６２．実施態様１６１記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が２ミリグラム〜２５０ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が１０ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２４０】
１６３．実施態様１６２記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜３００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２４１】
１６４．実施態様１６３記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜２００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム
〜２００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２４２】
１６５．実施態様１６４記載の方法であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型であり、そしてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩が２５ミリグラム〜１００ミリグラムの量の単位剤型である上記方法。
【０２４３】
別の本発明の実施形態は実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤がエトリコキシブまたは製薬上許容しうるその塩である上記組合せ物である。
【０２４４】
別の本発明の実施態様は実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物であって、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤がロフェコキシブまたは製薬上許容しうるその塩である上記組合せ物である。
【０２４５】
別の本発明の実施態様は治療の必要な哺乳類における哺乳類の疾患を治療するための上記組合せ物の実施態様のいずれか１つの使用であり、ここで疾患は関節炎、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周病、炎症性腸疾患、乾癬、多発性硬化症、心不全、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、加齢関連黄斑変性および癌から選択される。
【０２４６】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の上記実施態様のいずれかである。
【０２４７】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物の上記実施態様のいずれかである。
【０２４８】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法の上記実施態様のいずれかである。
【０２４９】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物である。
【０２５０】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【０２５１】
別の本発明の実施態様は、実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物の治療
有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して、そして、ＣＯＸ−２の選択的阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２５２】
別の本発明の実施態様はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して、そして、ＣＯＸ−２の選択的阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２５３】
別の本発明の実施態様は、実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して応答する第１の疾患、および、ＣＯＸ−２の選択的阻害に対して応答する第２の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２５４】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して応答する第１の疾患、および、ＣＯＸ−２の選択的阻害に対して応答する第２の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２５５】
本発明の別の実施態様は、ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物である。
【０２５６】
別の本発明の実施態様はＣＯＸ−２の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩がＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩に置き換えられ、そして、ＮＳＡＩＤが下記：
ナプロキセン；
ナプロキセンナトリウム；
イブプロフェン；
アセトアミノフェン；
アスピリン；
スリンダク；
トルメチン；
ピロキシカム；
メフェナム酸；
フェニルブタゾン；
フェノプロフェン；
ケトプロフェン；
スプロフェン；
ジフルニサール；および、
メロキシカム；
から選択されることを除き、実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である。
【０２５７】
別の本発明の実施態様はＣＯＸ−２の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩がＮ
ＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩に置き換えられ、そして、ＮＳＡＩＤが下記：
ナプロキセン；
ナプロキセンナトリウム；
イブプロフェン；
アセトアミノフェン；および、
アスピリン；
から選択されることを除き、実施態様１〜１０４のいずれか１つに記載の組合せ物である。
【０２５８】
本発明の別の実施態様は、ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩の組合せ物を、製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【０２５９】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して、そして、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻害に対して応答する疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２６０】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容しうる塩とともに含むその組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して応答する第１の疾患、および、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻害に対して応答する第２の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２６１】
別の本発明の実施態様は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の実施例において以下に命名する何れかの単一の化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容しうる塩とともに含むある組合せ物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、ＭＭＰ−１３の阻害に対して応答する第１の疾患、および、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２の阻害に対して応答する第２の疾患に罹患した哺乳類における該疾患の治療方法である。
【０２６２】
別の本発明の実施態様は上記した本発明の組合せ物のいずれか１種、または、上記した本発明の医薬組成物の、関節炎状態を有効に治療するために十分な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における関節炎状態の治療方法である。
【０２６３】
軟骨の損傷の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【０２６４】
炎症の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【０２６５】
骨関節炎の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【０２６６】
慢性関節リューマチの治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【０２６７】
疼痛の治療の必要な哺乳類における該治療のための医薬の製造のためのセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物の使用。
【０２６８】
上記したとおり、本発明はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む組合せ物を提供する。本発明はまたＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物を、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。本発明はまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２６９】
本発明はまたＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を含む組合せ物を提供する。本発明はまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩を、ＮＳＡＩＤまたはその製薬上許容しうる塩とともに含む本発明の組合せ物を、ＭＭＰ−１３およびシクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２の阻害に応答する疾患に罹患した患者に投与することを含む該疾患の治療方法を提供する。
【０２７０】
本発明の組合せ物はまた、治療すべき疾患に応じて、別の薬剤と更に組み合わせてよい。
用語は以下に定義する通り、または、明細書中に別途存在する通りとする。
より詳しくは、式（Ａ）のアロステリックアルキン阻害剤を説明するために本明細書において使用する用語は以下に定義する通りである。
【０２７１】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」および「（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」という用語はそれぞれ炭素原子１〜６個および１〜１０個を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し；このような基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよび３−メチル−ヘキシルである。
【０２７２】
「（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル」という用語は炭素原子３〜６個および二重結合１または２個を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し；このような基の例はアリル、３−ブテン−１−
イル、２−メチル−ブテン−１−イルおよびヘキセニルである。炭素原子３〜６個のアレンは（Ｃ3−Ｃ6）アルケニルに包含されるものとする。
【０２７３】
「（Ｃ3−Ｃ6）アルキニル」という用語は炭素原子３〜６個および三重結合１または２個を含む直鎖または分枝鎖の基を意味し；このような基の例は、３−ブチン−１−イル、２−メチル−ブチン−１−イルおよびヘキシニルである。
【０２７４】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」という用語は酸素原子を介して結合した上記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を意味し；このような基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【０２７５】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＮ（Ｈ）」または「［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2Ｎ」および「（Ｃ1−Ｃ10）アルキルＮ（Ｈ）」または「［（Ｃ1−Ｃ10）アルキル］2Ｎ」とは、それぞれＮ（Ｈ）またはＮである窒素原子を介して結合したそれぞれ上記の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ10）アルキルを意味し；このような基の例は、メチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノである。
【０２７６】
「（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリール」という用語は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５員または６員の単環の複素芳香族環、または、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む８員〜１０員の２環の複素芳香族環を意味し；このような基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルおよび１−プロピル−インドリルである。
【０２７７】
「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル」という用語は、炭素原子３〜１０個を含む単環の炭素環、または、炭素原子５〜１０個を含む２環の炭素環を意味し；このような基の齢は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘプチル、アダマンチル、デカリニルおよびノルボルニルである。
【０２７８】
「フェニル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」、「ナフチル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」および「（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル」という用語は、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル基を介してそれぞれ結合したフェニル基、ナフチル基または（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルを意味し、ここで（Ｃ1−Ｃ10）アルキルおよび（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルとは前記の通り定義される。
【０２７９】
「芳香族の５員または６員の単環の複素環」という表現は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜４個を含む５員または６員の複素環を意味し、ここで（Ｃ1−Ｃ10）アルキルとは前記の通り定義され；その例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが包含される。
【０２８０】
「非芳香族の５員または６員の単環の複素環」という表現は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜３個を含む５員または６員の複素環を意味し；その例としては、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルが包含される。
【０２８１】
「非芳香族の５員または６員の単環」という表現は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む５員または６員の炭素環または複素環を意味し；その例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルおよびピペラジニルが包含される。
【０２８２】
「５員または６員の環から独立して選択される芳香族環２個を含む芳香族の８員〜１２員の２環」という表現は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜６個を含む８員〜１２員の２環式の環を意味し、ここで２環式の環は５員の芳香族環２個、５員の芳香族環１個および６員の芳香族環１個、または、６員の芳香族環２個を含む。芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピペラジニルであってよい。更にまた、芳香族環２個は相互に結合（例えばビフェニル）または相互に縮合（例えばナフチル）していてよい。５員または６員の環から独立して選択される芳香族環２個を含む芳香族の８員〜１２員の２環の例は、ビフェニル、ナフチル、フェニルピリジル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリルおよび縮合ジチエニルである。
【０２８３】
「芳香族の５員または６員の環１個および非芳香族の５員または６員の環１個を含む芳香族の８員〜１２員の２環」という表現は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子１〜６個を含む８員〜１２員の２環式の環を意味し、ここで２環式の環は５員の芳香族環および５員の非芳香族環、５員の芳香族環および６員の非芳香族環、６員の芳香族環および５員の非芳香族環、または６員の芳香族環および６員の非芳香族環、５員の芳香族環１個および６員の芳香族環１個、または、６員の芳香族環２個を含む。芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばフェニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルであってよい。非芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばシクロペンチル、ジヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルであってよい。更にまた、環２個は相互に結合（例えばフェニル−ピロリジニル）または相互に縮合（例えばジヒドロインドリル）していてよい。芳香族の５員または６員の環１個および非芳香族の５員または６員の環を含む芳香族の８員〜１２員の２環の例は、フェニル−ピロリジニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロインドリルおよびテトラヒドロベンゾフラニルである。
【０２８４】
「５員または６員の環から独立して選択される非芳香族環２個を含む非芳香族の８員〜１２員の２環」という表現は、炭素原子およびＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）およびＮ−（Ｃ1−Ｃ10）アルキルから選択されるヘテロ原子０〜４個を含む８員〜１２員の２環式の環を意味し、ここで２環式の環は５員の非芳香族環２個、５員の非芳香族環１個および６員の非芳香族環１個、または、６員の非芳香族環２個を含む。非芳香族環は炭素環または複素環の同じかまたは異なっているもの、例えばシクロヘキシル、ジヒドロフリル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、ピペリジニルおよびモルホリニルである。更にまた、環２個は相互に結合（例えばシクペンチル−テトラヒドロフラニル）または相互に縮合（例えばデカヒドロ−イソキノリニル）していてよい。非芳香族の５員または６員の環２を含む非芳香族の８員〜１２員の２環の例は、シクロペンチル−テトラヒドロフラニルおよびデカヒドロ−イソキノリニルである。
【０２８５】
「トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」という用語はハロ基３個で置換されている上記した（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを意味し、ここで各ハロは独立して、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、そして更に各ハロはその（Ｃ1−Ｃ6）アルキル部分の同じ炭素原子または異なる炭素原子上にあってよく；このような基の例はトリフルオロメチル、２
，２，２−トリフルオロエチルおよび１−クロロ−２，２−ジフルオロエチルである。
【０２８６】
「（Ｃ1−Ｃ6）アシル」という用語はカルボニル基を介して結合した上記（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基またはフェニル基を意味し；このような基の例はアセチル、エチルカルボニルおよびベンゾイルである。
【０２８７】
「ハロ」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【０２８８】
式Ｉのアロステリックアルキン阻害剤を説明するために本明細書において使用する用語は以下の通り定義する。
【０２８９】
「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」という用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。このようなアルキル基の例はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含する。アルキル基は所望によりヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボキシ、ニトロおよびシアノから選択される基１〜３個で置換されていることができる。
【０２９０】
ＮＲ1Ｒ2またはＮＲ3Ｒ4基の例は、アミノ、メチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、３−エチルアミノブチルアミノ、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピルアミノ、４−ジエチルアミノブチルアミノおよび３−カルボキシプロピオニルアミノを包含する。Ｒ1およびＲ2またはＲ3およびＲ4は独立してそれらがけつごうしている窒素原子と一緒になって炭素原子３〜７個および窒素、置換窒素、ここで置換窒素は前述の通り定義されるもの、酸素およびイオウよりなる群から選択される複素環原子１、２または３個を有する環を形成することができる。このような環状ＮＲ1Ｒ2またはＮＲ3Ｒ4基の例は、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−ベンジルピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、モルホリニル等を包含する。
【０２９１】
「アミノ」とはＮＨ2を意味する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
「アルケニル」とは炭素原子２〜６個および二重結合１個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−ヘキセン−１−イル等を包含する。
【０２９２】
「アルキニル」とは、炭素原子２〜６個および三重結合１個を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、エチニル、３−ブチン−１−イル、ピロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル等を包含する。
【０２９３】
「炭素環」および「シクロアルキル」とは、単環または多環のヒドロカルビル基、例えばシクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブシル、アダマンチル、ノルピラニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルである。このような基はヒドロキシ、ケト等の基で置換されていることができる。さらに包含されるものは、複素環原子１〜３個が炭素を置き換えている環である。このような基は「複素環」または「ヘテロサイクリル」と称され、これはＯ、ＳまたはＮＲ2から選択される複素環原子少なくとも１個を担持しているシクロアルキル基を意味し、その例はオキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、４−メチルピペラジニル、テトラヒドロピランおよびモルホリンである。
【０２９４】
「アルコキシ」とは酸素を介して結合した上記アルキル基を意味し、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等が包含される。更にまたアルコキシは−
Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ3等のようなポリエーテルも指す。
【０２９５】
「アルカノイル」基はカルボニルを介して連結したアルキル、即ちＣ1−Ｃ5−Ｃ（Ｏ）−である。このような基にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルおよびイソブチリルが包含される。
【０２９６】
「アシル」とはカルボニルを介して結合したアルキルまたはアリール（Ａｒ）基、即ちＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。例えば、アシルにはＣ1−Ｃ6アルカノイル、例えば置換アルカノイルが包含され、ここであるきる部分はＮＲ1Ｒ2またはカルボキシルまたは複素環基で置換されていることができる。典型的なアシル基にはアセチル、ベンゾイル等が包含される。
【０２９７】
上記したアルキル、アルケニル、アルコキシおよびアルキニル基は場合により、ＮＲ1Ｒ2、フェニル、置換フェニル、複素環、チオ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ハロ、ニトリル、シクロアルキルおよび、５員または６員の炭素環または窒素、置換窒素、酸素およびイオウから選択される複素環原子１または２個を有する複素環から選択される基１〜３個で置換されている。
【０２９８】
「置換窒素」とはＣ1−Ｃ6アルキルまたは（ＣＨ2）nＰｈを担持する窒素を意味し、ここでｎは１、２または３である。パーハロおよびポリハロ置換もまた包含される。
【０２９９】
置換アルキル基の例は、２−アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、２−ジエチルアミノエチル、２−ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、３−フェニルブチル、メタンスルファニルメチル、メトキシメチル、３−ヒドロキシフェニル、２−カルボキシブチル、４−クロロブチル、３−シクロプロピルプロピル、ペンタフルオロエチル、ベンジル（Ｂn）、３−モルホリノプロピル、ピペラジニルメチル、ピリジル−４−メチル（Ｐｙ−４−ｍｅ）、３−（ピリジル−４−チオ）プロピルおよび２−（４−メチルピペラジニル）エチルである。
【０３００】
置換アルキニル基の例は、２−メトキシエチニル、２−エチルスルファニルエチニル、４−（１−ピペラジニル）−３−（ブチニル）、３−フェニル−５−ヘキシニル、３−ジエチルアミノ−３−ブチニル、４−クロロ−３−ブチニル、４−シクロブチル−４−ヘキセニル等である。
【０３０１】
典型的な置換アルコキシ基は、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−エトキシカルボニルエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ等である。
【０３０２】
更にまた、置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基の例には、ジメチルアミノメチル、カルボキシメチル、４−ジメチルアミノ−３−ブテン−１−イル、５−エチルメチルアミノ−３−ペンチン−１−イル、４−モルホリノブチル、４−テトラヒドロピリジニルブチル、３−イミダゾリジン−１−イルプロピル、４−テトラヒドロチアゾール−３−イル−ブチル、フェニルメチル、３−クロロフェニルメチル等が包含される。
【０３０３】
「Ａｒ」および「アリール」という用語は未置換および置換された芳香族基を指す。ヘテロアリール基は炭素原子およびＯ、ＳおよびＮよりなる群から独立して選択される１〜４個である環原子４〜１０個を有する。好ましいヘテロアリール基は５員または６員の芳香族環内に複素環原子１または２個を有する。単環または２環式の芳香族環系はアリールおよびヘテロアリールの定義に包含される。典型的なアリール基はフェニルおよびナフチ
ルを包含する。典型的な置換アリール基は２，４，６−トリブロモフェニル、４，７−ジクロロナフチル、３−クロロフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよび２，６−ジブロモフェニルを包含する。典型的なヘテロアリール基はピリジル、ベンゾチエニル、フラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル等を包含する。
【０３０４】
典型的な置換ヘテロアリール基は３−メチルピリジル、４−チオピリジル、４−エチルベンゾチエニルおよび３，４−ジエチルフラニルを包含する。
【０３０５】
好ましいＡｒ基はフェニル、および、アルキル、アルコキシ、チオ、チオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ9、トリフルオロメチル、ニトロ、式−ＮＲ1Ｒ2のアミノおよびＴ（ＣＨ2）mＱＲ3またはＴ（ＣＨ2）mＣＯ2Ｒ3から独立して選択される基１、２または３個で置換されたフェニルであり、ここでｍは１〜６であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ3、Ｎ（Ｏ）Ｒ3、ＮＲ1Ｒ2ＹまたはＣＲ1Ｒ2であり、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ３、Ｎ（Ｏ）Ｒ3またはＮＲ1Ｒ2Ｙであり、ここでＲ1およびＲ2は前述の通り定義され、そしてＲ9はアルキルまたは置換アルキル、例えばメチル、トリクロロエチル、ジフェニルメチル等である。アルキルおよびアルコキシ基は上記において定義した通り置換されていることができる。例えば、典型的な基はカルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシおよびアルコキシアルキルである。置換フェニルの例は３−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ジメチルアミノフェニルおよびビフェニルである。
【０３０６】
本発明の化合物の部分を未置換であると定義しない限り、本発明の化合物の部分は置換されていてよい。置換されていてよい部分の置換基が上記において定義されていない場合は、本発明の化合物の部分は場合によりそれぞれ炭素原子１〜３個のいずれかにおいて１〜３回置換されていてよく、ここで各炭素原子は下記：
Ｃ1−Ｃ4アルキル；
Ｃ2−Ｃ4アルケニル；
Ｃ2−Ｃ4アルキニル；
ＣＦ3；
ハロ；
ＯＨ；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＯＣＨ2Ｆ；
ＯＣＨＦ2；
ＯＣＦ3；
ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
ＯＣ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＯＣ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
ＳＨ；
【０３０７】
Ｓ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＳＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＮＨ2；
Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）−ＣＦ3；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｓ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ2；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
【０３０８】
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｓ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｓ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ2；
ＮＯ2；
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＨ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
【０３０９】
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｃ（ＮＣＨ3）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ3）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（ＮＨ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（ＮＣＨ3）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（ＮＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
Ｃ（ＮＯＣＨ3）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＣＮ；
ＣＨＯ；
ＣＨ2ＯＨ；
ＣＨ2Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；
ＣＨ2ＮＨ2；
ＣＨ2Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）；および、
ＣＨ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2；
から独立して選択される基による水素原子の置き換えにより置換されることができ；ここで、
「Ｃ1−Ｃ4アルキル」とは炭素原子１〜４個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルキル鎖を意味し；
「Ｃ2−Ｃ4アルケニル」とは炭素原子２〜４個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルケニル鎖を意味し；そして、
「Ｃ2−Ｃ4アルキニル」とは炭素原子２〜４個の直鎖または分枝鎖の、未置換のアルキニル鎖を意味する。
【０３１０】
「第３有機アミン」という表現は、置換基３個が独立してＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、ベンジルから選択されるか、または、置換基２個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１個および炭素原子を含む５員または６員の単環の複素環を形成し、第３の置換基がＣ1−Ｃ12アルキルおよびベンジルから選択されるか、または、置換基３個がそれらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子１または２個および炭素原子、および場合により窒素原子が２個存在する場合はＣ＝Ｎ二重結合を含む７〜１２員の２環式の複素環を形成するトリ置換された窒素基を意味する。第３有機アミンの代表例はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンを包含する。
【０３１１】
ＭＭＰ−１３のＳ１’部位は、以前は、結合の間に基質分子からアミノ酸側鎖を進入させる上面の開口部を含み、そして下面において閉鎖されている粗大な線状のチャンネルであると考えられていた。出願人等はＳ１’部位が実際には出願人等がＳ１”部位と称する新しく発見されたポケットに角度をもって連結されているＳ１’チャンネルよりなることを発見した。Ｓ１”部位は下面において溶媒に開口されており、これにより出願人等のアロステリックアルキン阻害剤の官能基を溶媒に曝露させることができる。説明目的のために、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位をここで爪先において孔を有する靴下に似たものと考えることができ、この場合、Ｓ１’部位チャンネルは概ね開口部から踝に向けた領域であり、そしてＳ１”部位は踝の下部の足の領域であり、この足の領域は角度を持って踝に連結されている。
【０３１２】
より詳細には、Ｓ１’チャンネルはＳ１’部位の特定の部分であり、大部分はＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２により、そしてＬｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４の残基により形成されている。新しく発見されたＳ１”結合部位はＴｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５の残基により定義される。Ｓ１”部位は少なくとも２個の水素結合ドナーおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤である化合物と相互作用する芳香族基を含む。
【０３１３】
特定の理論に限定されないが、本発明者等は、Ｓ１”部位はＭＭＰ−１３の天然の基質である三重らせんコラーゲンに対する認識部位であると考える。Ｓ１”部位のコンホーメーションは適切な化合物がＭＭＰ−１３に結合することによりコラーゲン認識過程を干渉する場合にのみ修飾される可能性がある。この新しく発見された結合パターンは、既知の結合パターンが活性部位における触媒性亜鉛原子の連結およびＳ１”ではなくＳ１’チャンネルの占有を必要としていたＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害剤の結合パターンで達成可能であったものより高い選択性の可能性を与えるものである。
【０３１４】
本発明はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を含む組合せ物を提供する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は炭素−炭素三重結合を含み、そして、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に連結、配位または結合することなく、Ｓ１’チャンネルおよび新しく発見されたＳ１”部位を含むＭＭＰ−１３酵素のＳ１’部位内にアロステリックに結合する何れかの化合物である。
【０３１５】
本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は米国特許出願６０／３２９，２１６号；および米国特許出願６０／３２９，１８１号に記載されており、これは２００１年１０月１２日に出願された同時係争中のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４号に関連している。これらの米国特許出願およびＰＣＴ国際出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０３１６】
本発明はセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含んでよく、ここでＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、該当する明細書および請求項に記載された変異体を含む、米国特許出願６０／３２９，２１６号、米国特許出願６０／３２９，１８１号および関連の同時係争中のＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４号に２記載された化合物の実施態様のいずれか１つを含んでよいものとする。また上記した医薬組成物はこれらの本発明の組合せ物を含んでよいものとする。また上記した予防、治療または抑制の方法はこれらの本発明の組合せ物の投与を含んでよいものとする。
【０３１７】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤である化合物は、生物学的方法１および２において後述するとおり、ＭＭＰ−１３の阻害のためのアルキン被験化合物を試験することにより、そして、ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害については、生物学的方法３または４において後述するとおり、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤の存在下にＭＭＰ−１３の阻害についてアルキン被験化合物を試験することにより薬学または医学の当業者が容易に同定することができる。
【０３１８】
更に、抗炎症作用、鎮痛作用、抗関節炎作用または軟骨損傷抑制作用、またはこれらの作用の何れかの組み合わせを有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は軟骨の損傷、関節炎、炎症または疼痛に対するＭＭＰ−１３の作用のアロステリックアルキン阻害剤を測定するよく知られた測定法の幾つかにおいてＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を試験することにより薬学または医学の当業者により容易に同定される。これらの試験法には軟骨試料を使用するインビトロの試験、および、軟骨の崩壊、炎症の抑制または疼痛の緩解を測定する動物全体におけるインビトロの試験を包含する。
【０３１９】
例えば、インビトロにおける軟骨の損傷の試験に関しては、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または対照ベヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与し、両方の試験における軟骨損傷抑制作用を軟骨の肉視的検査または組織病理学的検査により、または、軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量を測定することにより調べる。更にまた、軟骨の損傷を試験するインビボ試験もまた以下の通り実施してよく：即ち、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または対照ベヒクルを軟骨損傷剤と共に動物に投与し、そして動物の関節に対して試験されたＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の作用を軟骨の肉視的検査または組織病理学的検査により、軟骨の損傷に起因する罹患関節の機能的限界に対する急性モデルにおける作用の観察により、または、軟骨損傷の生物学的マーカー、例えばプロテオグリカン含量またはヒドロキシプロリン含量を測定することにより調べる。
【０３２０】
軟骨損傷抑制特性を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を発見するための数種類の方法を以下に記載する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を発見するための試験において投与すべき量は使用する特定の試験により異なるが、いずれの場合にも、特定の試験が効果的に適合できるような化合物のよく知られた最大量より高値とならない。
【０３２１】
同様に、疼痛緩解作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は疼痛のインビボ動物モデルの多くの内の何れか１つを用いて同定することができる。
【０３２２】
また同様に、抗炎症作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は炎症のインビボ動物モデルの多くの内の何れか１つを用いて同定することができる。例えば、炎症モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，３２９，４２９号を参照。
【０３２３】
また同様に、抗関節炎作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は関節炎のインビボ動物モデルの多くの内の何れか１つを用いて同定することができる。例えば関節炎モデルの例については、参照により本明細書に組み込まれる米国特許６，３２９，４２９号を参照。
【０３２４】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は市販品として、または有機化学の当業者のよく知る合成法により、容易に入手できるものである。特定の合成については、後述する実施例、および、上記参照した特許出願に記載されているＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の調製を参照。
【０３２５】
「セレコキシブ」という用語は４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物または製薬上許容しうるその塩を意味する。４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物は現時点において、骨関節炎、慢性関節リューマチおよびポリープ症−家族性腺腫の治療に関してＦＤＡにより認可されている。認可されたセレコキシブは商品名「セレブレックス」の下に市販されている。セレコキシブは現時点では膀胱癌、化学療法可能な肺癌、および、術後疼痛の治療に関して臨床治験に付されており、そして月経困難症の治療に関して登録されている。４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドと命名されたセレコキシブは以下に記載する構造を有する。
【化４６】
2006502991.tif 000047
【０３２６】
本発明の組合せ物は何れも、本発明の組合せ物が本明細書において不注意により別途定義している場合でも、セレコキシブまたは製薬上許容しうるその塩を包含しないものとする。
【０３２７】
「バルデコキシブ」という用語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名された化合物または製薬上許容しうるその塩を意味する。４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドと命名されたバルデコキシブは骨関節炎、慢性関節リューマチ、月経困難症および一般的疼痛の治療に関してＦＤＡに認可されており、「ベクストラ」の商品名の下に市販されている。バルデコキシブは偏頭痛の治療に関して臨床治験に付されている。バルデコキシブは以下に記載する構造を有する。
【化４７】
2006502991.tif 000048
【０３２８】
本発明の組合せ物は何れも、本発明の組合せ物が本明細書において不注意により別途定義している場合でも、バルデコキシブまたは製薬上許容しうるその塩を包含しないものとする。
【０３２９】
更に、酵素ＣＯＸ−２はプロスタグランジンシンターゼ−２およびプロスタグランジンＰＧＨ2シンターゼとしても知られている。
【０３３０】
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤とは、ＣＯＸ−２を用いた場合の化合物のＩＣ50の比で割ったＣＯＸ−１を用いた場合の化合物のＩＣ50の比が５以上であるようなＣＯＸ−１よりも選択的にＣＯＸ−２を阻害する化合物を意味し、ここで比は、以下に記載するインビトロ、インビボまたはエクスビボの試験の１種または１種より多くにおいて測定されるものである。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるかどうかを判断するために必要なものは、以下に記載する生物学的方法５〜８において説明する試験の対の一方において化合物を試験することである。好ましい選択的ＣＯＸ−２阻害剤は以下に記載する生物学的方法５において説明する試験においてＣＯＸ−１よりも５倍高値の選択性を有するものである。
【０３３１】
本発明の目的のためには、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は下記：
ＡＢＴ−９６３；
ＢＭＳ−３４７０７０；
チラコキシブ；
下記式（Ｂ）：
【化４８】
2006502991.tif 000049
の化合物；
ＣＳ−５０２［ケミカルアブストラクトサービス登録番号（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ）１７６４２９−８２−６］；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸（ＣＴ−３）；
ＣＶ−２４７；
２（５Ｈ）−フラノン、５，５−ジメチル−３−（１−メチルエトキシ）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（ＤＦＰ）；
ＤｕＰ−６９７；
エトリコキシブ；
ＧＷ−４０６３８１；
チラコキシブ；
メロキシカム；
ニメスリド；
２−（アセチルオキシ）安息香酸、３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（ＮＣＸ−４０１６）；
パレコキシブ；
Ｐ５４（ＣＡＳＲｅｇ．Ｎｏ．１３０９９６−２８−０）；
ロフェコキシブ；
ルミラコキシブ（商品名ＰＲＥＸＩＧＥ）；
ＲｅｖｌＭｉＤ；
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソ−５−イソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（Ｓ−２４２７）；
５（Ｒ）−チオ−６−スルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ＳＶＴ−２０１６）；および、
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）または製薬上許容しうるその塩；から選択される化合物または製薬上許容しうるその塩を包含する。
【０３３２】
「エトリコキシブ」という用語は商品名「ＡＲＣＯＸＩＡ］の下に英国において市販されている化合物を意味する。エトリコキシブは英国において、骨関節炎、慢性関節リューマチ、急性痛風性関節の治療、慢性の背部痛を含む慢性筋肉骨格疼痛の緩解、歯科処置に伴う急性疼痛の緩解、および、原発性月経困難症の治療における、症状緩和のための１日１回使用の薬剤として認可されている。
【０３３３】
「ロフェコキシブ」という用語は４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フ
ェニル−２（５Ｈ）−フラノンと命名された化合物を意味する。ロフェコキシブは骨関節炎、一般的疼痛および術後疼痛の治療に関してＦＤＡに認可されており、そして慢性関節リューマチの治療に関しては前登録されている。ロフェコキシブは「ＶＩＯＸＸ」の商品名の下に販売されている。ロフェコキシブは現時点では若年性関節リューマチ、結腸直腸癌の治療、結腸直腸癌予防、ポリープ症−家族性腺腫（ＦＡＰ）およびポリープ症−自発性腺腫の治療に関して臨床治験に付されている。ロフェコキシブは以下に記載する構造を有する。
【化４９】
2006502991.tif 000050
【０３３４】
本発明の組合せ物はロフェコキシブまたは製薬上許容しうるその塩を包含してよい。
【０３３５】
「ＮＳＡＩＤ」という用語は「非ステロイド抗炎症剤」という表現の略記であり、これはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）およびシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する何れかの化合物を意味する。大部分のＮＳＡＩＤは以下の５種の構造的クラス：即ち、（１）プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、ジクロフェナックおよびケトプロフェン；（２）酢酸誘導体、例えばトルメチンおよびスリンダク；（３）フェナム酸誘導体、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸；（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、例えばジフルニサールおよびフルフェニサール；および（５）オキシカム、例えばピロキシム、ペロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムのうちの１つに属する。他の有用なＮＳＡＩＤはアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンおよびフェニルブタゾンを包含する。上記したシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤はＮＳＡＩＤであるとも考えてよい。しかしながら、本発明の目的のためには、セレコキシブまたはバルデコキシブであるＮＳＡＩＤは本発明の実施態様からは除外する。
【０３３６】
本発明の目的のためには、「関節炎的状態」と同義である「関節炎」という用語は、骨関節炎、慢性関節リューマチ、変形性関節症、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身エリテマトーデス、若年性関節炎および乾癬性関節炎を包含する。抗関節炎作用を有するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は上記した関節炎性の疾患および障害の何れか１種の症状の１種または１種より多くの部分または全体の進行の抑制、更なる進行の予防または進行を退行させる上記定義した化合物である。
【０３３７】
単独または上記した医薬組成物中に含まれる本発明の組合せ物を投与することにより治療可能な他の哺乳類の疾患および障害には、発熱（リューマチ熱およびインフルエンザまたは他のウィルス感染にかかわる発熱）、かぜ、月経困難、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー性接触性過敏症、癌（例えば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌；造血性悪性疾患、例えば白血病およびリンパ腫；ホジキン症；再生不良性貧血、皮膚癌および家族性腺腫性ポリープ）、組織潰瘍、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎、再発性胃腸病変、胃腸出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化性プラークの崩壊を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈および脳大動脈の動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、大脳虚血、頭部外傷、脊髄傷害、神経痛、神経変性障害（急性および慢性）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛（下部背部痛および頸部痛、頭痛、歯痛を含む）、歯肉炎、脳のアミロイドアンギオパチー、精神向性（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）または認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼部血管形成、角膜傷害、黄斑変性、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または剥離、腱炎、皮膚障害（例えば乾癬、湿疹、硬皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、熱傷、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む）、腫瘍侵襲、腫瘍生育、腫瘍転移、角膜瘢痕形成、強膜炎、免疫不全症（例えばヒトにおけるＡＩＤＳおよびネコニオケルＦＬＶ、ＦＩＶ）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎疾患、リケッチア感染（例えばライム病、エールリヒア症）、原虫性疾患（例えばマラリア、ジアルジア、コクシジウム症）、生殖障害（好ましくは家畜における）、癲癇、痙攣および敗血症性ショックが包含される。
【０３３８】
「Ｔｈｒ２４５」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４５を意味する。
「Ｔｈｒ２４７」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のスレオニン２４７を意味する。
「Ｍｅｔ２５３」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
「Ｈｉｓ２５１」という用語は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
【０３３９】
マトリックスメタロプロテイナーゼは例えば以下の酵素：
腸コラゲナーゼ、コラゲナーゼ−１または線維芽細胞型コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−１；
ゼラチナーゼＡまたは７２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ−２；
ストロメリシンまたはストロメリシン−１としても知られるＭＭＰ−３；
マトリリシンまたはＰＵＭＰ−１としても知られるＭＭＰ−７；
コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼまたは多形核型（ＰＭＮ型）コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ−８；
ゼラチナーゼＢまたは９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ−９；
ストロメリシン−２としても知られるＭＭＰ−１０；
ストロメリシン−３としても知られるＭＭＰ−１１；
メタロエラスターゼとしても知られるＭＭＰ−１２；
コラゲナーゼ−３としても知られるＭＭＰ−１３；
膜型（ＭＴ）１−ＭＭＰまたはＭＴ１−ＭＭＰとしても知られるＭＭＰ−１４；
ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られるＭＭＰ−１５；
ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られるＭＭＰ−１６；
ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られるＭＭＰ−１７；
ＭＭＰ−１８；および、
ＭＭＰ−１９；
を包含する。
【０３４０】
他の知られたＭＭＰにはＭＭＰ−２６（マトリリシン−２）が包含される。
【０３４１】
「ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤」という用語は、酵素の触媒活性部位とは別の位置であるＭＭＰ−１３のある部位に結合、配位または連結する炭素−炭素三重結合部分を含む阻害剤を意味し、ここで触媒活性部位とはＭＭＰ−１３酵素の触媒性亜鉛カチオンが天然の基質に結合、連結または配位する部位である。即ち、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤はＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに、直接、または、架橋水分子を解して間接的に、結合、配位または連結しないＭＭＰ−１３の何れかのアルキ
ン含有阻害剤である。
【０３４２】
更にまた、本発明で使用するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤はＭＭＰ−１３またはそのトランケーションされた形態の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合しない化合物であり、そしてＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−１８、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２１およびＭＭＰ−２６を含む他のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素および腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の少なくとも２種に対してよりも、ＭＭＰ−１３またはそのトランケーションされた形態に対して、インビトロで５倍以上強力である。本発明の好ましい特徴はＭＭＰ−１よりもＭＭＰ−１３に対して選択的阻害剤であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を含む組合せ物である。
【０３４３】
本発明の他の特徴は他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの少なくとも２種に対してよりも、ＭＭＰ−１３に対して１０、２０、５０、１００または１０００倍より強力な、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩である。
【０３４４】
本発明の別の特徴は他のＭＭＰ酵素２、３、４、５、６または７種よりも、または、ＴＡＣＥおよび他のＭＭＰ酵素の１、２、３、４、５、６または７種よりも、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩である。
【０３４５】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の選択性は、例えばＭＭＰ−１３の阻害に関する阻害剤のマイクロモル濃度としてのＩＣ50で割った他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害に関する阻害剤のマイクロモル濃度としてのＩＣ50により測定される、ＭＭＰ−１３に対する選択性が上回ってる他のＭＭＰ酵素およびＴＡＣＥの数、および、他の特定のＭＭＰまたはＴＡＣＥを上回っているＭＭＰ−１３の阻害の選択性の程度を含む多次元の特性である。
【０３４６】
「ＩＣ50」という用語は酵素の触媒活性を５０％阻害するために必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
【０３４７】
「ＥＤ40」という用語は、患者群の約４０％において疾患の治療に必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
【０３４８】
「ＥＤ30」という用語は、患者群の約３０％において疾患の治療に必要なマイクロモルまたはナノモルで通常は表示される化合物の濃度を意味する。
【０３４９】
「医薬組成物」という表現は医療または獣医分野における投与に適する組成物を意味する。
【０３５０】
「混合した」という用語および「混合物中」という表現は同義であり、そして均質または非均質な混合物の状態を意味する。好ましいものは均質な混合物である。
【０３５１】
本明細書においては「軟骨損傷」という表現は、ヒアリン軟骨の表面の崩壊を伴うか伴わない、罹患関節の内部および周囲の組織の過形成を特徴とする、ヒアリン軟骨および肋軟骨下の骨の障害を意味する。
【０３５２】
「治療する」および「治療された」という用語に関連する「治療」という表現は、上記した疾患および障害の何れか１種の部分または全体の進行の抑制、更なる進行の予防また
は進行を退行させる上記定義した本発明の組合せ物の投与を意味する。
【０３５３】
「包含する」、「含有する」または「特徴とする」と同義である「含む」という用語は、非限定的な包括的なものであり、用語に従って説明された本発明の範囲から、別の説明されない要素または方法の工程を除外するものではない。
【０３５４】
「よりなる」という表現は、限定的なものであり、表現に従った本発明の説明において特定しないいかなる要素、工程または成分も排除するものである。
【０３５５】
「本質的になる」という表現は特定された要素、工程または成分、および、本発明の基本的および新規な特性に物質的に影響しない別の要素、工程または成分に渡る本発明の範囲を限定するものである。
【０３５６】
本発明の組合せ物はまた、原子の１種または１種より多くが自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実以外は、上記したものと同一である同位体標識化合物も包含するものとする。本発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｃ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌを包含する。明上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の製薬上許容しうる塩は本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチウム、即ち3Ｈ、および、炭素−１４、即ち14Ｃの同位体は、調製および検出の容易性のために特に好ましい。更にまた、重水素、即ち2Ｈのようなより重い同位体による置換はより高い代謝安定性、例えば延長されたインビボの半減期または低下した用量要求性から生じる特定の治療上の利点を与えることができ、これにより一部の状況においては好ましい場合がある。本発明における上記した同位体標識化合物は一般的には上記した参考文献に組み込まれている、または、後述するスキームおよび／または実施例および製造例に開示されている操作法により、非同位体標識試薬と容易に入手できる同位体標識試薬とを置き換えることにより製造できる。
【０３５７】
当業者の知るとおり、本発明の組合せ物は広範な疾患の治療に有用である。やはり当業者の知るとおり、本発明の組合せ物を特定の疾患の治療に用いる場合は、その本発明の組合せ物はその疾患に対して使用される種々の既存の治療薬と組み合わせてよい。
【０３５８】
慢性関節リューマチの治療の場合は、本発明の組合せ物を抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ(R)等）のようなＴＮＦ−α抑制剤、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペンシラミン、オウラノフィンまたは経口金製剤のような薬剤と組み合わせてよい。
【０３５９】
本発明の組合せ物はまた骨関節炎の治療のための既存の治療薬との組み合わせにおいて使用できる。組み合わせにおいて使用するための適当な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤（以後ＮＳＡＩＤ）、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、プラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリシレート類、例えばアスピリン、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２抑制剤類、例えばエトリコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内薬剤、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビスクを包含する。
【０３６０】
本発明はまたヒト、ネコ、家畜またはイヌを含む哺乳類に本発明の組合せ物を投与することを含む炎症性の過程および疾患を治療するための方法または医薬組成物に関し、ここで該炎症性の過程および疾患は上記のとおり定義され、そして、該阻害組合せ物は以下の状態：
Ａ）関節が細菌、カビ、原生動物および／またはウィルスにより重篤な炎症並びに感染が生じている場合には、該阻害組合せ物を抗生物質、抗カビ、抗原生動物および／または抗ウィルス性の薬剤の１種または１種より多くと組み合わせて投与する；
【０３６１】
Ｂ）疼痛および炎症の多数倍の治療が必要である場合には、該阻害組合せ物を本質的に下記：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ1−受容体拮抗剤；
（３）キニン−Ｂ1−およびＢ2−受容体拮抗剤；
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体拮抗剤よりなる群から選択されるプロスタグランジン抑制剤；
（５）トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）抑制剤；
（６）５−、１２−および１５−リポオキシゲナーゼ阻害剤；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−およびＬＴＢ4−抑制剤；
（８）ＰＡＦ−受容体拮抗剤；
（９）親水性基１個または１個より多くを伴ったオーロチオ基の形態の金；
（１０）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートよりなる群から選択される免疫抑制剤；
（１１）抗炎症性のグルココルチコイド；
（１２）ペニシラミン；
（１３）ヒドロキシクロロキン；
（１４）抗痛風剤、例えばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；およびプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンから選択される尿酸排泄剤；
よりなる群から独立して選択される要素の１種または１種より多くを含む、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与する；
【０３６２】
Ｃ）老年期の哺乳類において観察される疾患状態、症候群および症状について加齢の進んだ哺乳類を治療する場合には、該阻害組合せ物を、本質的に下記：
（１）記憶の消失および障害に退行するための認知治療薬；
（２）下記：
ａ．利尿剤；
ｂ．血管拡張剤；
ｃ．β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤；
ｄ．単独または場合により中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組み合わせたアンジオテンシンＩＩ変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；
ｅ．アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤；
ｆ．レニン阻害剤；
ｇ．カルシウムチャンネルブロッカー；
ｈ．交感神経遮断剤；
ｉ．α2−アドレナリン作用性アゴニスト；
ｊ．α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤；および
ｋ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症剤）；
よりなる群から選択されるアテローム性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血、狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞の転帰を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤；
【０３６３】
（３）下記：
ａ．下記：
ｉ．下記：
［１］ビンブラスチン、および、
［２］ビンクリスチン；
から選択されるビンカアルカロイド；
から選択される抗有糸分裂剤；
から選択される抗新生物剤；
（４）成長ホルモン分泌促進剤；
（５）強力鎮痛剤；
（６）局所および全身麻酔剤；および、
（７）Ｈ2−受容体拮抗剤、プロトンポンプ抑制剤および他の胃保護剤；
よりなる群から独立して選択される要素の１種またはそれ以上と組み合わせて投与する；の下に他の治療活性薬剤１種またはそれ以上と組み合わせてされる。
【０３６４】
本発明の活性成分は、炎症の他のメディエーターの抑制剤と組み合わせて投与してよく、それはそのような抑制剤のクラスより本質的になる群から選択される１種またはそれ以上の要素を含み、その例には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アグレカナーゼ阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＩＬ−１プロセシングおよび放出の抑制剤、ＩＬｒａ、Ｈ１−受容体拮抗剤；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗剤；プロスタグランジン抑制剤、例えばＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ2−およびＰＧＥ−受容体拮抗剤；トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2−）抑制剤；５−、１２−および１５−リポオキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンＬＴＣ4−、ＬＴＤ4／ＬＴＥ4−およびＬＴＢ4−抑制剤；ＰＡＦ−受容体拮抗剤；種々の親水性基を伴ったオーロチオ基の形態の金；免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；抗炎症性のグルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えばコルヒチン；キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール、および、尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンが包含される。
【０３６５】
本発明の組合せ物はまた抗がん剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン、または、細胞毒性薬剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール、および、アルカロイド、例えばビンクリスチン、および、抗代謝剤、例えばメトトレキセートと組み合わせて使用してもよい。
【０３６６】
本発明の組合せ物はまた、血管拡張剤、例えばヒドララジン、β−アドレナリン作用性受容体拮抗剤、例えばプロプラノロール、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、α２−アドレナリン作用性アゴニスト、例えばクロニジン、α−アドレナリン作用性受容体拮抗剤、例えばプラゾシンおよびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（抗高コレステロール血症剤）、例えばロバスタチンまたはアトルバスタチンから選択される、アテローム性動脈硬化症の転帰、例えば高血圧、心筋虚血、例えば狭心症、うっ血性心疾患および心筋梗塞を除去することを意図した抗高血圧剤および他の心臓血管用の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０３６７】
本発明の組合せ物はまた抗生物質、抗カビ、抗原生動物、は抗ウィルス性または同様の治療薬の１種または１種より多くと組み合わせて投与してよい。
【０３６８】
本発明の組合せ物はまた、ＣＮＳ剤、例えば抗欝剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン剤（例えばＬ−ドパ、レクイップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ抑制剤、例えばタスマール、Ａ−２抑制剤、ドーパミン再
取り込み抑制剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、および、ニューロン１酸化窒素シンターゼの阻害剤）および抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、タクリン、セレコキシブおよびバルデコキシブを除くＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートと組み合わせて使用してもよい。
【０３６９】
本発明の組合せ物はまた骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用してもよい。
【０３７０】
本発明はまた単独または意図する組合せ物を形成するための他の治療薬１種またはそれ以上を伴った本発明の組合せ物の製剤に関し、該異なる薬剤は、比較的均一な投薬を達成する異なる放出時間を有する該薬剤の制御放出形態を作成することにより種々の半減期を有するもの；または、非ヒト患者の場合は、組合せ物において使用される該薬剤が飼料組成物中の混合物として共に存在する医療用飼料組成物が包含される。更にまた、本発明によれば、薬剤の組合せ物が、組合せ物中において与えられる該薬剤の同時投与により達成される、同時投与が提供され；これには、異なる剤型および投与経路による同時投与；異なるが定期的で連続的な投薬スケジュールに従った組合せ物の使用により、該目的薬剤の所望の血漿中濃度が治療対象の患者において、該組成物を構成するここの薬剤が該患者に同時に投与されない場合であっても、維持されるようにすることが包含される。
【０３７１】
「活性要素」、「活性化合物」および「活性成分」という表現と同義である「薬剤」という用語は、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、ＮＳＡＩＤまたは製薬上許容しうるその塩を包含し、そして更に、上記した他の治療薬１種または２種を包含してよい。
【０３７２】
本発明の方法は上記した疾患および障害の１種またはそれ以上に罹患した哺乳類の治療のための人間および獣医科の医療において有用である。
【０３７３】
「哺乳類」という用語はヒト、愛玩動物、例えばネコおよびイヌ、霊長類、例えばサルおよびチンパンジー、及び、家畜動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジを包含する。
【０３７４】
「家畜動物」という表現は本明細書においては、家畜化された四足動物、例えば畜肉および種々の副産物用に育成されているもの、例えばウシ動物、例えばウシおよびＢｏｓ属の他の動物、ブタ動物、例えば家畜用ブタおよびＳｕｓ属の他の動物、ヒツジ動物、例えばヒツジおよびＯｖｉｓ属の他の動物、家畜用ヤギおよびＣａｐａ属の他の動物；荷役獣として使用するもののような特殊作業用に育成された家畜化された四足動物、例えばウマ動物、例えば家畜用ウマおよびＥｑｕｉｄａｅ族、Ｅｑｕｕｓ属の他の動物、または、探索または歩哨の任務用のもの、例えばイヌ動物、例えば家畜用イヌおよびＣａｎｉｓ属の他の動物；および主に愛玩目的のために育成される家畜化された四足動物、例えばＥｑｕｕｓおよびＣａｎｉｓ属の動物、並びにネコ動物、例えば家畜用ネコおよびＦｅｌｉｄａｅ族、Ｆｅｌｉｓ属の他の動物を包含する。
【０３７５】
本発明の方法の実施のために必要な全てのことは、治療すべき状態の予防、抑制または退行のために治療上有効な量の、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の組合せ物を投与することである。本発明の組合せ物は直接または以下に記載する医薬組成物中において投与できる。
【０３７６】
本発明の組合せ物の治療有効量、または単に有効量とは、一般的にセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ患者体重、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。典型的な用量は組成物の各々の成分につき、正常体重の成人対象では、約１０〜約５０００ｍｇ／日である。臨床環境においては、規制当局、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は特定の治療有効量を要求している。
【０３７７】
本発明の方法に従って治療すべき上記した疾患および障害の何れか１種の症状１種または１種より多くを治療、予防または退行させるための本発明の組合せ物の有効量または治療有効量を構成するものを決定する際には、医師または獣医師の経験を考慮して医師または獣医師により多くの要因が一般的に考慮され、それには、食品医薬品局のガイドライン、同等の当局のガイドライン、公開された臨床試験、対象（例えば哺乳類）の年齢、性別、体重および全身状態、並びに治療すべき疾患、障害または状態の種類および程度、および対象により使用されている別の薬剤がある場合はその薬剤が包含される。即ち、投薬用量は上記した範囲または濃度内にあるか、または、個々の対象に要求性、治療すべき状態の重症度、および、使用する特定の治療用製剤に応じて、範囲より高用量または低用量である範囲外にまで変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は医療または獣医科の当業者の知るとおりである。一般的に、治療は特定の対象に対する旨適量よりも低値である本発明の組合せ物のより少ない投与により開始する。その後は状況下における旨適作用に到達するまで少量ずつ用量を増大できる。簡便のためには、一日当たり総用量を分割し、所望により、１日のうちに少量ずつ投与してよい。
【０３７８】
以下に簡単に説明し、後により詳述する本発明の組合せ物の医薬組成物は、製薬用担体とともに単位剤型において本発明の組合せ物を製剤することにより製造してよい。単位剤型の例としては、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、水性または非水性の経口用溶液および懸濁液、および、１つまたはより多数の投与単位を含み個々の用量に細分できる容器内に充填された非経腸用の溶液が挙げられる。或は、本発明の組合せ物の活性成分は個別に製剤してもよい。
【０３７９】
製薬用希釈剤を含む適当な製薬用担体は、ゼラチンカプセル；糖類、例えば乳糖およびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびバレイショデンプン；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびセルロースアセテートフタレート；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびカカオ脂；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張性食塩水およびリン酸塩緩衝溶液；並びに医薬品製剤において通常使用されている他の適合性のある物質である。
【０３８０】
本発明において使用される組成物はまた着色剤、フレーバー剤および／または保存料のような他の成分も含有できる。これらの物質が存在する場合は、通常は比較的少量で使用する。組成物は所望により上記した疾患および障害の何れかを治療するために一般的に使用される他の治療薬を含有できる。
【０３８１】
上記した組成物中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の活性成分の比率は、広範な範囲内で変動できるが、実際の目的のためには、好ましくは固体組成物中少なくとも１０％、および、一次液体組成物中少なくとも２％の総濃度で存在する。最も満足される組成物は、活性成分のより高い比率、例えば約９５％までが含まれるものである。
【０３８２】
本発明の組合せ物の好ましい投与経路は経口または非経腸である。しかしながら、別の投与経路も治療すべき状態によっては好ましい場合がある。例えば、局所投与または注射による投与は、皮膚または関節に局在する状態の治療のためには適している。経皮パッチによる投与は例えば持続投薬が望まれる場合には好ましい。
【０３８３】
当然ながら異なる投与経路は異なる用量を要する。例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の両方につき、有用な静脈内（ＩＶ）用量は５〜５０ｍｇであり、有用な経口用量は２０〜８００ｍｇである。投薬は上記した疾患の治療において使用される用量範囲内で行うか、または医師により説明される患者の要求性により決定される。
【０３８４】
本発明の組合せ物は何れかの形態で投与してよい。好ましくは、投与は単位剤型において行う。本発明において用いるための本発明の組合せ物の単位剤型はまた上記した疾患の治療において有用な他の化合物も含んでよい。本発明の組合せ物の投与のために有用な医薬品製剤の別の説明は後に記載する。
【０３８５】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および上記した他の化合物が存在する場合はこれを含む本発明の組合せ物の活性成分は、共に、または個別に製剤してよく、そして共に、または個別に投与してよい。使用してよい特定の製剤および投与様式は特定の患者および治療すべき状態に応じて、医療または製薬分野の当業者により適宜決定してよい。
【０３８６】
本発明の方法においてセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含む本発明の組合せ物の使用の利点は、治療有効量または実質的にはそれより高用量で組合せ物を含む化合物の非毒性の性質、その製造の容易さ、化合物が良好な耐容性を示すという事実、および、薬剤の局所、ＩＶまたは経口投与の容易さを包含する。
【０３８７】
別の重要な利点は、本発明の組合せ物が、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤ではないＭＭＰ−１３の阻害剤を含有する同様の組合せ物と比べて、望ましくない副作用を少なくしながら、ＭＭＰ−１３の阻害に応答する特定の疾患をより効率的に標的とする点である。その理由は、本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、直接、または、水分子の架橋を介して間接的に、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに連結、配位または結合することはなく、代わりに、ＭＭＰ−１３への天然の基質の結合とは異なる位置で結合するためである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合条件はＭＭＰ−１３に独特のものであり、そして他の何れかのＭＭＰ酵素よりもＭＭＰ−１３を阻害する本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の特異性を説明するものである。この結合様式は当該分野において報告されていない。実際、ＭＭＰ−１３の従来の阻害剤は他のＭＭＰ酵素の触媒性亜鉛カチオンに、並びにｍＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛カチオンに結合し、そしてその結果、ＭＭＰ−１３酵素の顕著に低特異性の阻害剤となる。
【０３８８】
即ち本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤はＭＭＰ−１３の他の阻害剤よりも、そして、更には、腫瘍壊死因子α変換酵素（ＴＡＣＥ）よりも優れており、その理由は他のＭＭＰ酵素またはＴＡＣＥの阻害による望ましくない副作用が、より少なくなっているためである。例えば、今日まで臨床試験された従来のＭＭＰ阻害剤の実質的に
すべてが、筋骨格症候群（ＭＳＳ）として知られている望ましくない副作用を示していた。ＭＳＳは複数のＭＭＰ酵素の阻害剤またはＭＭＰ−１のような特定のＭＭＰ酵素の阻害剤の投与に関連している。ＭＳＳは従来のＭＭＰ−１３阻害剤とＣＯＸ−２の選択的阻害剤または製薬上許容しうるその塩の何れかの組合せ物の代わりに本発明の組合せ物を投与することにより、その種類および重症度が顕著に低減する。上記したとおりＭＭＰ−１３酵素の触媒性亜鉛カチオンと相互作用するＭＭＰ阻害剤と共にＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む同様の組合せ物と比べて、たとえその阻害剤がＭＭＰ−１３に対する幾分かの選択性を示すとしても、本発明の組合せ物が優れている。
【０３８９】
本発明の組合せ物のこの利点は、上記したような競合類似組合せ物と比較して、２者の組合せ物が臨床治験で同様の挙動を示すという可能性の低い状況にあった場合でも、米国食品医薬品局のような新薬認可を規制する当局が本発明の組合せ物を認可する可能性を顕著に増大させる。これらの規制当局は、限定された集団群において薬剤を試験する臨床治験が薬剤の安全性の問題点を必ずしも明らかにするわけではないことをだんだんと気づいており、即ち、他の点で全て等しい場合には、望ましくない副作用を与える可能性が最も低い薬剤を選択するのである。
【０３９０】
別の重要な利点はセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩に関して上記した独立した抗炎症および疼痛低減特性、および、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の疾患改変特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは骨関節炎、炎症および／または疼痛に罹患した患者に対し、症状の緩解および軟骨の変形のような伏在する疾患の病態の予防または抑制の両方をもたらす点である。
【０３９１】
本発明の組合せ物の別の利点は哺乳類における疾患または障害の治療のための本発明の組合せ物の投与することで、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤をそれぞれ単独で投与する場合に用いられていた量よりも低用量のセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および／またはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を使用できる点である。別の期待される利点は、２種の治療上有効な作用、例えば、軟骨損傷の抑制および疼痛の緩解は、組合せ物の単一の活性成分ではこれら作用の僅か一方のみが可能であったのに対し、本発明の組合せ物では共に得ることが可能になった点である。
【０３９２】
本発明の組合せ物において利用される化合物の一部は例えば酸付加塩および／または塩基塩を含む製薬上許容しうる塩を更に形成することができる。酸付加塩は塩基性化合物から形成されるのに対し、塩基付加塩は酸性の化合物から形成される。これらの形態の全ては本発明の組合せ物において有用な化合物の範囲に包含される。
【０３９３】
本発明の組合せ物において有用な塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リン酸等から誘導された非毒性の塩、並びに有機酸、例えば脂肪族のモノまたはジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸等から誘導された非毒性の塩を包含する。即ちこのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。更に包含されるものは、アミノ酸、例えばアルギネート等およびグルコネート、ガラクツロネートの塩である（例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１参照）。
【０３９４】
本発明の組合せ物において有用な塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離塩基形態を十分な量の所望の酸に接触させ、従来の方法で非毒性の塩を生成することにより製造される。本発明の方法に従って製造される化合物の遊離塩基形態は溶解度、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理的特性において幾分その対応する酸付加塩の形態とは異なるが、他の点では、化合物の遊離塩基形態とその対応する酸付加塩形態は本発明の目的のためには同等である。
【０３９５】
本発明の組合せ物において有用な酸性化合物の製薬上許容しうる塩基付加塩は化合物の遊離の酸の形態をアルカリまたはアルカリ土類金属のカチオンのような非毒性の金属カチオン、またはアミン、特に有機アミンと接触させることにより製造してよい。適当な金属カチオンの例は、ナトリウムカチオン（Ｎａ+）、カリウムカチオン（Ｋ+）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ2+）、カルシウムカチオン（Ｃａ2+）等である。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインである（例えばＢｅｒｇｅ、上出、１９７７を参照）。
【０３９６】
本発明の組合せ物において有用な酸性化合物の塩基付加塩は化合物の遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、従来の方法で塩を生成することにより製造してよい。化合物の遊離の酸の形態は、上記のとおり形成された塩形態を酸と接触させ、そして、従来の方法で化合物の遊離の酸を単離することにより再生してよい。本発明の組合せ物において有用な化合物の遊離の酸の形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性等のような特定の物理的特性において幾分その対応す塩の形態とは異なるが、他の点では、塩は本発明の目的のためにはその対応する遊離の酸の形態と同等である。
【０３９７】
本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、未溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在できる。一般的に、水和形態を含む溶媒和形態は未溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【０３９８】
本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、キラル中心１個または１個より多くを有し、そして各中心はＲまたはＳ配置において存在してよい。本発明の組合せ物は本発明の組合せ物において有用な化合物の何れかのジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー型、並びにこれらの混合物を用いてよい。
【０３９９】
更にまた本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、幾何異性体、例えば１，２−ジ置換アルケニル基のＥ配置およびＺ配置の異性体、または、ジ置換された環状基のシスおよびトランスの異性体として存在してもよい。本発明の組合せ物は、本発明の組合せ物において有用な化合物の何れかのシス、トランス、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ＥまたはＺ配置の異性体、並びにこれらの混合物を利用してよい。
【０４００】
本発明の組合せ物において有用な化合物の一部のものは、互変異性体２種以上として存在できる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化、１，２−ハイドライド、１，３−ハイドライドまたは１，４−ハイドライドのシフト等を介して互換である。本発明の組合せ物は本発明の組合せ物において有用な化合物の何れかの互変異性体ならびにその混合物を利用してよい。
【０４０１】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の合成は当該分野でよく知られており、そして、エトリコキシブの場合は化合物の商業規模の量を生産するように実施されている。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の合成は参照により組み込まれる特許出願に記載されている。
【０４０２】
本発明の組合せ物において有用なセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の合成のための中間体は、上記参照により組み込まれる、または、有機化学の分野でよく知られた種々の合成操作法の適合により、有機化学の当業者が製造することができる。これらの合成操作法は文献、例えばＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２０００；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｏｆｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｓｅｒｓ，Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅのシリーズ；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎのテキスト、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２；またはＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５に記載されている。或は、当業者は広範に入手できるデータベース、例えばＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯｈｉｏまたはＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ（以前のＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ），Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙより入手可能なものを検索することにより化学文献中に中間体の調製に有用な方法を見出すことができる。
【０４０３】
本発明の組合せ物において有用な化合物の製造は市販品として購入できる原料、試薬、溶媒および触媒を使用するか、または、それらは上記した文献または資料中の操作法を適合させることにより容易に製造することができる。本発明の化合物の製造において有用な原料、試薬、溶媒および触媒の入手元は、例えば、Ｔｈｅ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙおよびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｉｓｓｏｕｒｉの他の子会社，ＢＡＣＨＥＭ，ＢＡＣＨＥＭ  Ａ．Ｇ．，ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍである。
【０４０４】
本発明の組合せ物において有用な一部の化合物の合成は、反応性の官能基を含む原料、中間体または反応生成物を利用する場合がある。化学反応の間、反応性の官能基は、反応性の官能基を使用する反応条件に対して実質的に不活性とする保護基により反応から保護してよい。保護基が必要となる反応工程を実施する前に保護基を原料に導入する。保護基が必要でなくなれば、保護基を除去できる。セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩またはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の合成の間に保護基を導入し、その後それらを除去することは当業者の知るとおりである。保護基の導入および除去に関する操作法は知られており、そして、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参考にできる。
【０４０５】
即ち、例えば、アミノ、ヒドロキシルおよび他の基を保護するためには以下のような保
護基、即ち：カルボキシルアシル基、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）およびβ−ヨードエトキシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）；トリアルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）；および他の基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニルおよびベンジルを利用してよい。保護基の除去のための操作法の例は、例えば１０％Ｐｄ／Ｃのような水素化触媒の存在下の５０ｐｓｉの水素ガスを用いたＣＢＺ基の水素化分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等を用いたＢＯＣ基の酸分解、フッ化物イオンとのシリル基の反応、および、亜鉛金属を用いたＴＣＥＣ基の還元的脱離を包含する。
【０４０６】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の製造は以下の通り参照により本明細書に組み込まれる。
【０４０７】
１．ＭＭＰ−１３のキナゾリンアロステリックアルキン阻害剤の例
キナゾリン系のＭＭＰ−１３アロステリックアルキン阻害剤のような式（Ａ）の化合物の合成は共に２００１年１０月１２日に出願された同時係属中の米国特許仮出願６０／３２９，１８１号および相当するＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
当然ながら、同時係属中の米国特許出願６０／３２９，１８１号および相当するＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／１１８２４号に記載されているＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は第１の骨格環、第１の骨格環に縮合した第２の骨格環、第１の疎水性基および第１の水素結合アクセプター基を含む。アルキン炭素−炭素３重結合は第１の骨格環および第１の疎水性基の間に位置し、第１の水素結合アクセプターの部分を形成する。
【０４０８】
２．ＭＭＰ−１３の他のアロステリックアルキン阻害剤の例
ＭＭＰ−１３の他のアロステリックアルキン阻害剤の合成は２００１年１０月１２日に出願された同時係属中の米国特許出願６０／３２９，２１６号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤が種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能力は標準的な試験において評価されている。本発明の化合物のＭＭＰの生物学的活性を評価するために使用する試験はよく知られており、ＭＭＰ阻害剤および臨床状態を治療するためのその使用の試験において当業者により日常的に使用されている。例えば、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は後に記載するとおり、生物学的方法１または２に従ってＭＭＰ−１３の阻害について被験化合物を試験し、そして更に生物学的方法３または４に従ってＭＭＰ−１３のアロステリック阻害について被験化合物を試験することにより容易に発見してよい。
【０４０９】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は完全長のＭＭＰ−１およびＭＭ−３の触媒ドメインよりも、ＭＭＰ−１３触媒ドメインの強力で選択的な阻害剤であることがわかっている。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤に対するＭＭＰ−１３の触媒ドメインによる力価は典型的には約０．００１μＭ〜約１μＭの範囲となる。完全長ＭＭＰ−２、完全長ＭＭＰ−７、完全長ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１４触媒ドメインを用いて一部の化合物を更にスクリーニングしたところ、やはりこれらの他のＭＭＰ酵素と比較して、ＭＭＰ−１３の選択的阻害剤であることがわかった。別のＭＭＰ酵素（完全長または触媒ドメ
イン）と比較した場合のＭＭＰ−１３触媒ドメインに対するＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤の選択性は、ＭＭＰ−１３触媒ドメインを用いた場合の阻害剤のＩＣ50で比較用ＭＭＰ酵素を用いた場合の阻害剤のＩＣ50を割ることにより求めれば、典型的には、５〜５０，０００倍の範囲となる。
【０４１０】
説明を目的として、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の例および種々のＭＭＰ酵素を用いた場合のそれらの阻害特性を以下に記載する。阻害特性を測定するために、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤が種々のＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害する能力を標準的試験において評価した。本発明の化合物のＭＭＰの生物学的活性を評価するために使用する試験はよく知られており、ＭＭＰ阻害剤および臨床状態を治療するためのその使用の試験において当業者により日常的に使用されている。試験では、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素により触媒されるチオペプチド基質の加水分解を被験化合物が低減する量を測定する。このような試験は参照により本明細書に組み込まれるＹｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２；３１（４５）：１１２３１−１１２３５に詳細に記載されている。このような試験の１つを生物学的方法１において後に説明する。
【０４１１】
以下に記載する特定の方法の一部は、相当する完全長の酵素ＭＭＰ−１３ではなく、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、即ち、マトリックスメタロプロテイナーゼ触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）を使用する。Ｙｅ  Ｑｉ−Ｚｈｕａｎｇ，Ｈｕｐｅ  Ｄ．，ａｎｄ
Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６；３：４０７−４１８）によれば、ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害剤の活性は対応する完全法ＭＭＰ酵素に対する阻害剤の活性を予測するものであることがわかっている。
【０４１２】
生物学的方法１
チオペプチド基質はマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素の非存在下においては中性以下のｐＨで実質的に分解または加水分解を示さない。試験に一般的に使用されている典型的なチオペプチド基質はＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μＬの試験混合物は５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．０）１０ｍＭＣａＣｌ2、１００μＭチオペプチド基質および１ｍＭ５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ−安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有する。チオペプチド基質濃度はＫｍおよびＫｃａｔ値を得るために例えば１０〜８００μＭに変動してよい。４０５ｎｍにおける吸光度の変化を室温（２２℃）においてＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ）上でモニタリングする。チオペプチド基質の加水分解の量の計算はＤＴＮＢ誘導生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェンオキシドに関するＥ412＝１３６００Ｍ-1ｃｍ-1に基づいている。試験はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の存在下または非存在下において実施し、そして、加水分解の量を比較することにより被験化合物の阻害活性を求める。
【０４１３】
被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するＩＣ50値、即ち対応する酵素の触媒活性の５０％阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。
【０４１４】
当然ながら、ＭＭＰ−３ＣＤと共に使用する試験緩衝液は上記したｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくｐＨ６．０の５０ｍＭＮ−モルホリノエタンスルホネート（ＭＥＳ）とした。
【０４１５】
ＭＭＰ−１３の阻害に関して上記した試験はまた、マトリックスメタロプロテイナーゼ
ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１４を阻害する式（Ａ）の化合物の能力を測定するために適合させ、使用した。得られた結果によれば、式（Ａ）の化合物は一般的に、試験した他のマトリックスメタロプロテイナーゼに関する同じ化合物のＩＣ50値よりも約１００倍低値であるＭＭＰ−１３に対するＩＣ50値を有している。
【０４１６】
生物学的方法２
ＭＭＰ−１３の一部の代表的なアロステリックアルキン阻害剤はそれらのＭＭＰ−１３の阻害能力について評価されている。化合物による他のＭＭＰと比較した場合の阻害活性は例えば完全長の間質性コラゲナーゼを指すＭＭＰ−１ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＡを指すＭＭＰ−２ＦＬ；ストロメリシンの触媒ドメインを指すＭＭＰ−３ＣＤ；完全長マトリリシンを指すＭＭＰ−７ＦＬ；完全長ゼラチナーゼＢを指すＭＭＰ−９ＦＬ；コラゲナーゼ３の触媒ドメインを指すＭＭＰ−１３ＣＤ；およびＭＭＰ−１４の触媒ドメインを指すＭＭＰ−１４ＣＤを用いて測定してよい。被験化合物を種々の濃度で評価することにより、その対応するＩＣ50値、即ち対応する酵素の加水分解の５０％阻害をもたらすために必要な化合物のマイクロモル濃度を求める。
【０４１７】
他のＭＭＰを用いた上記試験の結果は、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤がＭＭＰ酵素の強力な阻害剤であり、そしてそのＭＭＰ−１３選択的阻害により特に有用であることを明らかにする。この強力で選択的な阻害活性のために、化合物は特に、ＭＭＰ酵素およびＣＯＸ−２により媒介される疾患、そして特にＭＭＰ−１３およびＣＯＸ−２により媒介されるものを治療するためにセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤との組合せ物において有用である。
【０４１８】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は生物学的方法３または４において以下に記載する方法に従ってＭＭＰ−１３の阻害について被験化合物を試験することにより容易に発見してよい。
【０４１９】
生物学的方法３
ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリックアルキン阻害剤を発見するためのフッ素原性（ｆｌｕｏｒｉｇｅｎｉｃ）ペプチド−１基質系の試験
最終試験条件：
５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）
１０ｍＭＣａＣｌ2
１０μＭフッ素原性ペプチド−１（ＦＰ１）基質
０または１５ｍＭアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋd
２％ＤＭＳＯ（阻害剤被験化合物の存在下または非存在下）
０．５ｎＭＭＭＰ−１３ＣＤ酵素
保存溶液：
１）１０Ｘ試験緩衝液：５００ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）プラス１００ｍＭＣａＣｌ2
２）１０ｍＭＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（Ｄｎｐ）−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Ｂａｃｈｅｍ，Ｍ−１８９５；「マトリックスメタロプロテイナーゼの高感度連続試験のための新規クマリン標識ペプチド」、Ｋｎｉｇｈｔ
Ｃ．Ｇ．，Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  Ｆ．，ａｎｄ  Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９２；２９：２６３−２６６）。０．４７５ｍＬＤＭＳＯに５ｍｇＦＰ１を溶解することにより１０ｍＭ保存溶液を製造。
３）３ＭＡｃＮＨＯＨ：４ｍｌのＨ2Ｏおよび１ｍｌの１０Ｘ試験緩衝液を２．２５ｇＡｃＮＨＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ１５，９０３−４）に添加することにより調製。ＮａＯＨｄｅｐＨ７．０に調節。Ｈ2Ｏで１０ｍｌに希釈。最終溶液は３ＭＡｃＮＨＯＨ、５０ｍ
ＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）および１０ｍＭＣａＣｌ2を含有。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）プラス１０ｍＭＣａＣｌ2
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：保存溶液濃度＝２５０ｎＭ
６）酵素希釈緩衝液：５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭＣａＣｌ2および０．００５％ＢＲＪＪ３５洗剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ２０３７２８；蛋白等級、１０％）
操作法（９６ウェルマイクロプレート１枚）
【０４２０】
Ａ．試験混合物の調製
１１００μＬ１０Ｘ試験緩衝液
１１μＬ１０ｍＭＦＰ１
５５μＭ３ＭＡｃＮＨＯＨまたは５５μＭＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液
８５００μＬＨ2Ｏ
Ｂ．ＭＭＰ−１３ＣＤを５ｎＭの作業用保存溶液に希釈：
２２μＬＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬ酵素希釈緩衝液
【０４２１】
Ｃ．動態試験の実施
１．２μＬの阻害剤試験試料（１００％ＤＭＳＯ中）をウェルに分注。
２．８８μＬ試験混合物を添加し、気泡が形成しないように混合。
３．５ｎＭＭＭＰ−１３ＣＤ１０μＬを用いて反応を開始；気泡が形成しないように十分混合。
４．室温で反応の動態を迅速に測定。
蛍光光度計：Ｆmax蛍光マイクロプレートリーダー＆ＳＯＦＴＭＡＸ  ＰＲＯ  バージョン１．１ソフトウエア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ  ９４０８９）。
プロトコルメニュー：
励起：３２０ｎｍ     発光４０５ｎｍ
試行時間：１５分     間隔：２９秒
ＲＦＵ最小：−１０   ＲＦＵ最大：２００
Ｖｍａｘ点：３２／３２
【０４２２】
Ｄ．阻害剤被験化合物±ＡｃＮＨＯＨとの対照活性の％および／またはＩＣ50の比較
フッ素原性ペプチド−１基質［（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2；Ｂａｃｈｅｍ、カタログ番号Ｍ−１９８５］、ただし「Ｍｃａ」は（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルおよび「Ｄｐａ」は（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）であるものの加水分解を用いてＭＭＰ−１３触媒ドメイン（ＣＤ）阻害剤をスクリーニングした。（ＤｐａはまたＤｎｐとも略記される。）反応液（１００μＬ）は０．０５ＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．０）、０．０１Ｍ塩化カルシウム、０．００５％ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊｊ３５）、０または１５ｍＭのアセトヒドロキサム酸、１０μＭＦＰ１および０．１ｍＭ〜０．５ｎＭの阻害剤をＤＭＳＯ（終濃度２％）中に含有していた。
【０４２３】
組み換えヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（終濃度０．５ｎＭ）を添加して反応を開始した後、室温でマイクロプレート上で３０分まで連続的に４０５ｎｍ（３２０ｎｍで励起）の蛍光の増大をモニタリングすることにより、ＦＰ１の加水分解の初期速度を測定した。或は、エンドポイントの読み取り値を用いて反応速度を求めることができるが、ただし、酵素の添加前に記録された溶液の初期蛍光は反応混合物の最終蛍光から差し引く。阻害剤は種々の濃度値、例えば１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭおよび１ｎＭにお
いて試験した。次に阻害剤の濃度をＸ軸上に、そして阻害剤を用いない実験に対する阻害剤を用いた実験で観察された対照活性のパーセント（即ち（阻害剤存在下の速度）割る（阻害剤非存在下の速度）掛ける１００）をＹ軸上にプロットし、ＩＣ50値を求めた。この測定はアセトヒドロキサム酸の存在下に行った実験、および非存在下に行った実験について行った。データは、非直線最小自乗曲線フィッティング等式回帰を用いて、等式：％対象活性＝１００／［１＋（（［Ｉ］／ＩＣ50）傾き）］、式中［Ｉ］は阻害剤濃度、ＩＣ50は対照に対して反応速度が５０％抑制される阻害剤の濃度、そして傾きはＩＣ50曲線の変曲点における傾き、にフィットさせた。
【０４２４】
結果はＩＣ50比（＋／−）比として表示し、これは、ＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いずにのＭＭＰ−１３を用いた場合の阻害剤のＩＣ50で割ったＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−１３の触媒性亜鉛に対する阻害剤を用いた場合のＩＣ50の比を意味する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤は１未満のＩＣ50比（＋／−）比を有し、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害剤、例えばＡｃＮＨＯＨと相乗作用的である。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤ではない化合物は、特段の記載が無い限り、試験において非活性であるか、１を超えるＩＣ50比（＋／−）比を有する。結果は生化学分野でよく知られた動態実験により確認することができる。
【０４２５】
生物学的方法４
フッ素原性ペプチド−１系の試験
マトリックスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（ＭＭＰ−１３ＣＤ）のアロステリックアルキン阻害剤を発見するためのフッ素原性ペプチド−１系の試験
生物学的方法３と同様の方法において、１，１０−フェナントロリンとアセトヒドロキサム酸とを置き換えて、ＭＭＰ−１３ＣＤのアロステリックアルキン阻害剤を発見する試験を行う。
動物モデルを用いることにより本発明のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または製薬上許容しうるその塩またはそのＮ−オキシドが軟骨損傷の予防、治療および抑制のため、従って例えば骨関節炎の治療のために有用であることを明らかにする。
【０４２６】
生物学的方法５
ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は以下の試験において被験化合物をスクリーニングすることにより同定することができる。
ヒトインビトロ試験
ヒト細胞系ＣＯＸ−１試験：
健常者ボランティアより採取したヒト末梢血を３．８％クエン酸ナトリウム溶液で１／１０容量に希釈する。即座に得られた血小板リッチの血漿を１２ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）および１．２ｍＭＥＤＴＡを含有する０．１４Ｍ塩化ナトリウムで洗浄する。次に血小板を血小板緩衝液（０．２％ＢＳＡおよび２０ｍＭＨｅｐｅｓ含有Ｈａｎｋｓ緩衝液（Ｃａ非含有））で洗浄する。最後に、ヒト線状血小板（ＨＷＰ）を２．８５×１０8個／ｍｌの濃度で血小板緩衝液中に懸濁し、使用時まで室温で保存する。ＨＷＰ懸濁液（７０μｌづつ、最終２．０×１０7個／ｍｌ）を９６穴のＵ底プレートにいれ、１２．６ｍＭ塩化カルシウム１０μｌづつを添加する。血小板は１５分間３７℃でＤＭＳＯ（終濃度０．０１％未満）に溶解した被験化合物（０．１〜１００μＭ）と共にＡ２３１８７（終濃度１０μＭ、Ｓｉｇｍａ）を用いてインキュベートする。反応はＥＤＴＡ（終濃度７．７ｍＭ）を添加することにより停止し、上澄み中のＴｘＢ２をラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて製造元の操作法に従って定量する。
【０４２７】
ヒト細胞系ＣＯＸ−２試験：
ヒト細胞系ＣＯＸ−２試験は以前に報告されている通り実施する（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．ｒｅｓ．，４５，５４，１９９６）。９６穴平底プレート中コ
ンフルエントとなったヒト臍静脈内脾細胞（ＨＵＢＥＣ、Ｍｏｒｉｎａｇａ）を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０の８０ｍｌで洗浄し、２４時間３７℃でｈＩＬ−１β（終濃度３００Ｕ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）と共にインキュベートする。洗浄後、活性化されたＨＵＶＥＣを２０分間３７℃でＤＭＳＯ（終濃度０．０１％未満）中に溶解した被験化合物（終濃度；０．１ｎＭ〜１μＭ）とともにインキュベートし、そして、１５分間３７℃で０．２％ＢＳＡ、２０ｍＭＨｅｐｅｓ含有Ｈａｎｋｓ緩衝液中、Ａ２３１８７（終濃度３０ｍＭ）で刺激する。上澄み中のＰＧＩ２の安定な代謝産物である６−ケト−ＰＧＦ1αをラジオイムノアッセイ法（抗体；Ｐｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＳＰＡ：Ａｍｅｒｓｈａｍ）により定量する。
【０４２８】
イヌインビトロ試験：
以下のイヌ細胞系ＣＯＸ１およびＣＯＸ−２試験がＲｉｃｋｅｔｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，「カルプロフェンおよび他の非ステロイド抗炎症剤によるイヌシクロオキシゲナーゼ１および２の選択的阻害の評価」Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９（１１），１４４１−１４４６において報告されている。
【０４２９】
イヌＣＯＸ−１活性の評価のためのプロトコル
被験化合物を試験が可能となる前日に可溶化してＤＭＳＯ０．１ｍｌ／Ｈａｎｋバランス塩溶液（ＨＢＳＳ）９．９ｍｌで稀釈し、４℃で一夜保存する。試験実施可能な当日、クエン酸処理血液をドナーイヌから採取し、室温で２５分間１９０ｘｇで遠心分離し、得られた血小板リッチ血漿をその後の操作のための新しい試験管に移す。血小板は室温で１０分間１５００ｘｇで遠心分離することにより洗浄する。血小板は０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および２０ｍＭＨｅｐｅｓを添加したＨａｎｋ緩衝液（Ｃａ非含有）を含む血小板緩衝液で洗浄する。次に血小板試料を１．５×１０7／ｍｌに調節し、その後、塩化カルシウム溶液と共にカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）５０μｌをプレート内の被験化合物希釈物５０μｌに添加し、１．７μＭＡ２３１８７および１．２６ｍＭＣａの終濃度とする。次にイヌ洗浄血小板１００μｌを添加し、試料を１５分間３７℃でインキュベートし、その後、７７ｍＭＥＤＴＡ２０μｌを添加することにより反応を停止する。次にプレートを４℃で１０分間２０００ｘｇで遠心分離し、その後上澄み５０μｌ中のトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）を酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）で試験する。ＴＸＢ2のｐｇ／ｍｌは各プレートについて含まれる標準直線から計算し、これより被験化合物に関するＣＯＸ−１のパーセント阻害およびＩＣ50値を計算できる。
【０４３０】
イヌＣＯＸ−２活性の評価のためのプロトコル
ＤＨ８２と命名されたＡＴＣＣより入手したイヌ組織増球増殖腫（マクロファージ様）細胞系統を種々の被験化合物のＣＯＸ−２阻害活性の評価のためのプロトコルの設定において使用する。これらの細胞の入ったフラスコにＬＰＳ１０μｇ／ｍｌを添加し、その後フラスコ培養物を一夜インキュベートする。ＣＯＸ−１プロトコルに関して上記したものと同様の被験化合物希釈物をＣＯＸ−２についても使用し、試験を実施できる前日に調製する。細胞は掻き取りにより培養フラスコから採取し、次に１％ウシ胎児血清を添加した最小イーグル培地（ＭＥＭ）で洗浄し、２分間１５００ｒｐｍで遠心分離し、３．２×１０5個／ｍｌの細胞濃度に調節する。被験化合物希釈物５０μｌにＭＥＭ中アラキドン酸５０μｌを添加して終濃度１０μＭとし、そして、細胞懸濁液１００μｌを添加して１．６ｘ１０5個／ｍｌの最終細胞濃度となるようにする。被験試料の懸濁液を１時間インキュベートし、次に４℃で１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離し、その後各被験化合物試料５０μｌをＥＩＡプレートに分注する。ＥＩＡはプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）に関して実施し、そしてＰＧＥ2のｐｇ／ｍｌ濃度を各プレートについて含まれている標準直線から計算する。ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害剤の反復試験を数ヶ月の過程に渡って実施する。結果は平均し、単一のＣＯＸ−１：ＣＯＸ−２比を計算する。
【０４３１】
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に関する全血試験は例えばＣ．Ｂｒｉｄｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ
Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．６８−７４（１９９６）に記載の方法のように、当該分野でよく知られている。これらの方法は必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用してよい。
【０４３２】
生物学的方法６
ラットにおけるカラギーナン誘導肢浮腫
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）を一夜絶食させる。右後肢上の踝上部にマーカーで線を引き、肢容量（Ｖ０）をプレチスモメーター（Ｍｕｒｏｍａｃｈｉ）を用いて水置換法により測定する。動物にはベヒクル（０．１％メチルセルロースまたは５％ツイーン８０）または被験化合物（１００ｇ体重当たり２．５ｍｌ）のいずれかを経口投与する。１時間後、動物にλ（ラムダ）−カラギーナン（生理食塩水中１％（ｗ／ｖ）懸濁液０．１ｍｌ、Ｚｕｓｈｉｋａｇａｋｕ）を右後肢に皮内注射（Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４，１９６２；Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，２５，１６２９，１９７５）し、３時間後、肢の容量（Ｖ３）を測定し、容量の増大（Ｖ３−Ｖ０）を計算する。伝統的ＮＳＡＩＤで達成される最大抑制は６０〜７０％であるため、ＥＤ30値を計算する。
【０４３３】
生物学的方法７
ラットにおける胃潰瘍
被験化合物の胃潰瘍誘発性は従来の方法の変法により評価する（Ｅｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，６５５，１９７６；Ｃａｓｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３０−３３６，１９７７）。一夜絶食させた雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（５週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｊａｐａｎ）にベヒクル（０．１％メチルセルロースまたは５％ツイーン８０）または被験化合物（１００ｇ体重当たり１ｍｌ）のいずれかを経口投与する。６時間後、頸部脱臼により動物を屠殺する。胃を摘出し、１％ホルマリン溶液（１０ｍｌ）で膨大させる。大弯に沿って切開することにより胃を開放する。胃潰瘍または出血性糜爛（斑状出血を含む）少なくとも１箇所を有するラットの数から、潰瘍の発生率を計算する。動物は実験中は飼料または水の何れにも接触させなかった。
【０４３４】
生物学的方法８
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２活性の阻害のイヌ全血エクスビボ測定
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性に対する被験化合物のインビボ阻害力価はイヌ全血に対するエクスビボの操作法を用いて評価することができる。イヌ３匹に、０．５％メチルセルロースベヒクル中で胃管栄養法により被験化合物５ｍｇ／ｋｇを投与し、３匹は未投与のままとする。投与前に試験の全イヌからゼロ時の血液試料を採取し、その後、投与後２時間および８時間の投与後血液試料を採取する。（Ａ）ＣＯＸ−１活性測定のためのトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）の生産を刺激する５０μＭ終濃度としたカルシウムイオノフォアＡ２３１８７；または（Ｂ）ＣＯＸ−２活性測定のためのプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の生産を刺激する１０μＭ終濃度としたリポ多糖類（ＬＰＳ）の何れか２μＬが入った試験管を準備する。未刺激のベヒクルの入った試験管を対照として使用する。上記した試験管の各々に血液試料５００μｌを添加し、その後、カルシウムイオノフォア含有試験管の場合は１時間、そして、ＬＰＳ含有試験管の場合は一夜、３７℃でインキュベートする。インキュベートした後、ＥＤＴＡ１０μＬを終濃度０．３％となるように添
加することにより、凍結血漿試料の解凍後に起こる場合のある血漿の凝固を防止する。インキュベートした試料は４℃で遠心分離し、得られた血漿試料〜２００μｌを収集し、ポリプロピレン９６穴プレート中−２０℃で保存する。この試験のエンドポイントを調べるために、Ｃａｙｍａｎから入手可能な酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）キットを用いながら、抗体へのトレーサーの競合的結合の原理および比色定量によるエンドポイント測定の原理を利用して、ＴＸＢ2およびＰＧＥ2の生産を測定する。血漿試料は、診断用または研究用の材料キットにおいて与えられる標準的な量の範囲、即ちＴＸＢ2については１／５００、ＰＧＥ2については１／７５０に近似するように希釈する。
【０４３５】
ＣＯＸ阻害は測定されたパーセント阻害が未投与の対照で測定されたものよりも高値である場合に観察される。上記の表におけるパーセント阻害は以下の等式に従って直接的な様式において計算した。
％阻害（２時間）＝［（ｔ＝０におけるＰＧＥ2）−（ｔ＝２におけるＰＧＥ2）］／（ｔ＝０におけるＰＧＥ2）
【０４３６】
データ分析
統計学プログラムパッケージＳＹＳＴＡＴ（ＳＹＳＴＡＴ，ＩＮＣ）およびＳｔａｔＶｉｅｗ（Ａｂａｃｕｓ  Ｃｅｎｃｅｐｔｓ，Ｉｎｃ．）のＭａｃｉｎｔｏｓｈ用を用いる。被験化合物投与群と対照群との間の差をＡＮＯＶＡで分析する。ＩＣ50（ＥＤ３０）値はパーセント阻害に対する濃度（用量）の対数直線回帰直線に関する式から計算する。
【０４３７】
上記した選択的ＣＯＸ−２阻害剤は上記した方法の少なくとも１種により発見されているか、発見されえるものであり、そして、イヌまたはヒトの試験のいずれかにおいてＣＯＸ−２の阻害に関する０．００１μＭ〜３μＭのＩＣ50値を示すか、示すと考えられる。
【０４３８】
上記したとおり、ＣＯＸ−２選択性はＣＯＸ−２阻害に対するＣＯＸ−１阻害のＩＣ50値としての比により決定される。一般的に、５より高値のＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害比を示す化合物が十分なＣＯＸ−２選択性を有するものと考えられている。
【０４３９】
関節の損傷を抑制し、疼痛を緩解し、そして骨関節炎を治療するＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の新しく発見された能力は、以下に記載するとおり、動物モデルにおいて確認される。軟骨の損傷および疼痛および／または炎症を治療するための本発明の組合せ物の活性は、以下に記載する生物学的方法９または１０の操作法により調べられる。
【０４４０】
生物学的方法９
軟骨損傷のラットモデルにおけるヨード酢酸１ナトリウム誘導骨関節炎（ＭＩＡラット）
組織学的分析により調べた場合の本モデルにおける骨関節炎の誘導の１つの最終結果は、トルイジンブルー染色および骨増殖体の形成の消失を特徴とする罹患関節内の骨関節炎状態の発生である。組織学的変化に伴うものは、罹患関節を含む四肢の後肢体重分布に対する影響により顕在化する関節軟骨の濃度依存的な崩壊、骨関節炎病変の生化学的分析または組織病理学的分析の際の関節のプロテオグリカンまたはヒドロキシプロリンの増大した量の存在である。
【０４４１】
一般的には、第０日のＭＩＡラットモデルにおいて、雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１５０ｇ）の右の関節炎関節と左の健康な関節の間の後肢重量の差を無能力性テスター２ＫＧ型（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｆｏｒｋ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて測定する。無能力性テスターはこの測定を容易にするためのラット前肢を支持する外側に傾斜する壁面、および、１個が各後肢用の重力感知パッド２個を有する上面に搭載されたチャンバーを有する。次にラットをイソフロリンで麻酔し、右側
の後肢の膝関節に膝蓋下靱帯を通じてモノヨードアセテート（ＭＩＡ）１．０ｍｇを注射する。関節へのＭＩＡの注射により、解糖の抑制および周囲の軟骨細胞の最終的な死滅が起こる。ラットには更に本発明の組合せ物、例えばＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩をセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩と共に含む組合せ物、または、ベヒクル（この例では水）を毎日１４日間または２８日間投与する。ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の両方が、相互に独立して、典型的には、一日当たりラットキログラム当たり３０ｍｇ（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与されるが、組合せ物の各成分は他の用量、例えば試験する組合せ物の必要性に従って１０ｍｇ／ｋｇ／日、９０ｍｇ／ｋｇ／日または１００ｍｇ／ｋｇ／日で独立して投与してもよい。このモデルにけるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の適切な用量を決定することは、薬学の当業者が容易に行いえるものである。このモデルにおけるＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は場合により経口投与または浸透圧ポンプを介した静脈内投与によってもよい。更にまた、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は、両方の薬剤の共同製剤として同時に、至適薬物送達特性に従って本発明の組合せ物の各薬剤単独の独立製剤を用いて同時に、または、非同時、例えば、順次、一方の薬剤の独立した投与と、それに続く所定時間後の本発明の組合せ物のもう一方の薬剤の独立製剤の投与を行ってよい。２週間試験では７日および１４日の後、または、４週間試験では７、１４および２８日の後、後肢重量分布を再度測定する。典型的には、ベヒクルのみを投与された動物は右側の後肢よりも未罹患の左側後肢により大きい体重をかけるのに対し、本発明の組合せ物を投与した動物はその後肢の間でより正常な（即ち健常動物により似ている）体重の分布を示す。体重分布のこの変化は関節軟骨損傷の程度に比例していた。後肢関節機能の変化のパーセント抑制を対照動物に対する投与動物の後肢体重分布のパーセント変化として計算する。例えば、２週間試験については、
後肢関節機能の変化のパーセント抑制＝１−[｛（ΔＷG）×１００｝／（ΔＷC）]
で表され、式中ΔＷCは第１４日に測定したベヒクルのみを投与した対照動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差であり；そして、
ΔＷGは第１４日に測定した本発明の組合せ物を投与した動物の健常な左側の肢と関節炎肢との間の後肢体重の差である。
【０４４２】
ＭＩＡラットモデルにおける生化学的または組織病理学的エンドポイントを測定するために、上記した試験における動物の一部を屠殺し、骨関節炎の右膝関節および反対側の左膝関節中の遊離のプロテオグリカンの量を生化学的分析により測定する。反対側の左膝関節中の遊離のプロテオグリカンの量は健常関節における遊離のプロテオグリカンの量に関するベースライン値となる。本発明の組合せ物を投与された動物の骨関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量およびベヒクルのみを投与された動物の骨関節炎の右膝関節中のプロテオグリカンの量を独立して反対側の左膝関節中のプロテオグリカンの量と比較する。骨関節炎の右膝関節中で消失したプロテオグリカンの量を反対側の左膝関節対照と比較した場合のプロテオグリカンのパーセント消失として表示する。プロテオグリカン消失のパーセント抑制は、｛［（ベヒクル投与関節からのプロテオグリカンの消失（％））−（本発明の組合せ物を投与した関節からのプロテオグリカンの消失）］÷（ベヒクル投与関節からのプロテオグリカンの消失（％））｝×１００として計算される。
【０４４３】
プロテオグリカン消失の分析から予測されるＭＩＡラットデータは、ヒトを含む哺乳類
対象において、本発明の組合せ物が軟骨の損傷および炎症の抑制および／または疼痛の緩解のために効果的であることを示している。
【０４４４】
経口投与を用いたこれらの試験の結果は、「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」、ここでＩＪＦＬとは関節機能限定の抑制、「ＳＤＣＥＳ」、ここでＳＤＣＥＳとは軟骨糜爛重症度の有意な低下、および、「ＳＩＪＷＨＬＥ」、ここでＳＩＪＷＨＬＥとは後肢糜爛を伴わない関節の有意な増大を意味する、と表示されたコラムにおいて表形式で提示されている。
【０４４５】
後肢糜爛を伴わない対象の比率をＥｘａｃｔ  Ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ  Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｔｒｅｎｄ試験（ＳＡＳ(R)Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９９９）により分析する。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ  Ｔｒｅｎｄ試験は、陽性または「イエス」の回答者の比率が投与濃度の上昇に従って増大または低下するかどうかを調べたい場合に使用される。特定の試験のためには、関節糜爛を有さない動物の数が用量の上昇と共に増大することが予測される。
【０４４６】
全般的糜爛の重症度における差を測定するためにｒｉｄｉｔ分析を使用する。このパラメーターは糜爛の等級（０＝糜爛無し、Ｉ＝表層または中層まで伸長した糜爛、またはＩＩ＝深層糜爛）および面積（小、中および大、各点数における最も大きい糜爛の面積を３分の１に分割することにより求める）を同時に考慮している。分析では、重症度の各単位が異なることは認識されるが、単位の間の機械的関連性は仮定されない。
【０４４７】
軟骨の損傷および炎症および／または疼痛に対する本発明の組合せ物の作用を測定するための別の動物モデルは以下の生物学的方法１０に記載する。
【０４４８】
生物学的方法１０
ウサギにおける実験的骨関節炎の導入（ウサギにおけるＥＯＡ）
正常なウサギを麻酔し、右膝の前内側切開を行う。前十字靱帯を露出させ、切開する。創傷を閉鎖し、動物を個体別ケージ内で飼育し、運動させ、自由摂餌させる。ウサギにはベヒクル（水）または、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩について各々独立して決定された３０ｍｇ／ｋｇ／投薬または１０ｍｇ／ｋｇ／投薬の用量の一日当たり３回投与される本発明の組合せ物のいずれかを与えるが、組合せ物の各薬剤は別の用量、例えば試験される組合せ物の必要性に従って、３回２０ｍｇ／ｋｇ／日または３回６０ｍｇ／ｋｇ／日で、独立して投与してもよい。術後８週間でウサギを安楽死させ、脛骨の近位末端および大腿の遠位末端を各動物から摘出する。
【０４４９】
肉視的等級付け
大腿顆および脛骨平坦部の軟骨の変化を解離顕微鏡（Ｓｔｅｒｅｚｏｏｍ，  Ｂａｕｓｈ＆Ｌｏｍｂ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）下で個別に等級付けする。糜爛の深度は０〜４の尺度で、等級０＝正常表面；等級１＝表面の最小限の原線維性または軽度の黄変；等級２＝表層または中層のみまで伸長する糜爛；等級３＝深層まで伸長する糜爛；等級４＝肋軟骨下にまで伸長する糜爛、のいずれかに等級付ける。表面積変化を測定し、ｍｍ2で表す。代表的な標本を用いて組織学的等級付け（下記）に付す。
【０４５０】
組織学的等級付け
組織学的評価は大腿顆および脛骨平坦部の病変領域から採取した軟骨の矢状切断面に対して行う。連続切片（５μｍ）を作成し、サフラニン−Ｏで染色する。ＯＡ病変の重症度は、Ｍａｎｋｉｎ等の組織学的−組織化学的尺度を用いて２人の独立した観察者により０
〜１４の尺度上で等級付けする。この尺度はサフラニン−Ｏ染色の消失（尺度０〜４）、細胞の変化（尺度０〜３、血管の水準の侵襲（尺度０〜１）および構造的変化（尺度０〜６）に基づいてＯＡ病変の重症度を評価する。この後者の尺度において、０は正常な軟骨構造を示し、６は肋軟骨下の骨に至る軟骨の糜爛を示す。評点方法は複数の切片のうち最も重度の組織学的変化に基づく。
【０４５１】
中央および側方向の膝コンパートメントから得た滑膜の代表的標本を伏在組織から剥離する。標本を固定し、包埋し、上記したとおり切片化（５μｍ）市、ヘマトキシリンエオシン染色する。各コンパートメントにつき、２検体の滑膜標本を評点目的のために検査し、各コンパートメントの最高評点を確保する。平均の評点を計算し、全膝に対する単位とする。滑膜炎の重症度は、３種の組織学的基準、即ち滑膜内張り細胞過形成（尺度０〜２）；絨毛過形成（尺度０〜３）；および単核細胞および多形核細胞による細胞浸潤の程度（尺度０〜５）を加算することにより、２人の独立した観察者により０〜１０の尺度で等級付けし、０は正常な構造を指すものとする。
【０４５２】
統計学的分析
平均値およびＳＥＭを計算し、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定を用いて統計学的分析を行った。
【０４５３】
これらの試験の結果は、本発明の組合せ物が脛骨平坦部上の病変の大きさ、そして恐らくは脛骨中または大腿顆上の損傷を低減し、そして、測定すれば疼痛緩解作用も有することを示している。結論として、これらの結果は軟骨の損傷および疼痛に対する有意な抑制作用を本発明の組合せ物が有することを示している。
【０４５４】
上記した試験は本発明の組合せ物が軟骨損傷および炎症の抑制および／または疼痛の軽減のために効果的であり、従って、ヒトにおける骨関節炎または慢性関節リューマチおよび他の哺乳類の障害の治療のために有用であることを明らかにしている。このような治療は疼痛または炎症または他の症状を改変するのみの既存の治療を超えた顕著な利点を与える。このモデルにおける本発明の組合せ物の有効性は軟骨損傷、疼痛および／または亜鉛賞の予防および／または治療において臨床上有用な作用を有する。
【０４５５】
上記した疾患を治療するための哺乳類へのセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の本発明による投与は、必須ではないが、好ましくは、化合物またはその塩を薬学的剤型において投与する。
【０４５６】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、広範な種類の経口および非経口の薬学的剤型において本発明に従って製造し、投与できる。即ち、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は注射により、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与できる。また、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は吸入により、例えば鼻内に投与できる。更にまた、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は経皮投与できる。当業者には自明な通り、以下に示す剤型は活性成分として、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤また
はその製薬上許容しうる塩を含んでよい。活性化合物は一般的には製剤の約５％〜約９５重量％の濃度で存在する。
【０４５７】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩（即ち活性成分）から医薬組成物を製造するためには、製薬上許容しうる担体は固体または液体の何れかであることができる。固体形態の調製物が好ましい。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒が包含される。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤としても機能してよい物質１種または１種より多くであることができる。
【０４５８】
粉末においては、担体は微細活性成分との混合物中に存在する微細固体である。静脈内投与または注射による投与に適する粉末は凍結乾燥してよい。
【０４５９】
錠剤においては、活性成分を適当な比率で必要な結合特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。
【０４６０】
粉末および錠剤は好ましくは活性成分の総量の約５％〜約７０％を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製物」という用語は、活性成分がある担体により他の担体を伴うか伴うことなく包囲されるこれによりそれと組み合わせられるカプセルを与える担体としてのカプセル化剤を用いた活性成分の製剤を包含する。同様にカシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は経口投与に適する固体剤型として使用できる。
【０４６１】
坐剤の製造のためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂のような低融点ワックスをまず溶融させ、そしてそこに、活性成分を攪拌などにより均質に分散させる。次に溶融した均質な混合物を好都合な大きさの鋳型に注入し、冷却し、これにより固化させる。
【０４６２】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液および乳液、例えば、水または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射のためには、液体調製物はポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤できる。
【０４６３】
経口用途に適する水性溶液は水中に活性成分を溶解し、適当な着色料、フレーバー、安定化剤および濃厚化剤を適宜添加することにより製造できる。
【０４６４】
経口用途に適する水性懸濁液は、天然または合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な物質と共に水中に微細活性成分を分散することにより製造できる。
【０４６５】
更にまた、経口投与のための液体形態の調製物に使用直前に変換することを意図した固体形態の調製物も包含される。このような液体形態には溶液、懸濁液および乳液が包含される。これらの調製物は活性成分に加えて、着色料、フレーバー、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０４６６】
薬学的調製物は好ましくは単位剤型である。このような形態において、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤型はパッケージされた調製物、調製物の異なる量を含むパッケージ、例えばパック入り錠剤、カプセルおよびバイアルまたはア
ンプル入りの粉末である。また、単位剤型はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤そのものであることができ、または、パッケージされた形態のこれらの何れかの適切な数量であることができる。
【０４６７】
単位用量調製物中の活性成分の量は特定の用途および活性成分の力価に応じて０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇに変動または調節される。組成物は所望により他の適合する治療薬を含有できる。
【０４６８】
上記した疾患を治療するための薬剤としての治療上の使用においては、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩またはこれとセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩との組合せ物は、治療すべき疾患または障害の症状少なくとも１種を治療するために有効な用量において投与する。活性成分一日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初期用量が有効である。活性成分約２５ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの一日当たり用量の範囲が好ましい。しかしながら用量は患者の要求性、治療すべき状態の重症度および本発明の組合せ物において使用される特定のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩により変動してよい。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の知るとおりである。典型的な用量は治療すべき特定の疾患または障害を治療するために有効な量となるように、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、そして理想的には約２５ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇである。
【０４６９】
イヌ用の好ましい組成物は、場合により治療すべきイヌの飲料水に添加する溶液、懸濁液、乳液、逆転乳液、エリキシル、エキス、チンキおよび濃縮物のような食用の液体経口剤型である。これらの液体剤型のいずれかは、当該分野で知られた方法に従って製剤された場合、治療すべきイヌに直接投与するか、または治療すべきイヌの飲料水に添加してよい。一方、濃縮物の液体剤型は、所定量の水にまず添加するように製剤され、それから少量を取り出してイヌに直接投与するか、イヌの飲料水に添加してよい。
【０４７０】
好ましい組成物は、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の遅延性、持続性の、および／または制御された放出を与える。このような好ましい組成物は、軟骨崩壊の≧４０％抑制をもたらし、そして、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；更に好ましくは少なくとも１６時間；また更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ40の少なくとも３倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。好ましくは、上記した剤型に包含されるものは、軟骨崩壊の≧４０％抑制をもたらし、そして、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも２時間；より好ましくは少なくとも８時間；更に好ましくは少なくとも１２時間；また更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ40の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。より好ましくは、上記した剤型に包含されるものは、軟骨崩壊の≧５０％抑制をもたらし、そして、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；より好ましくは少なくとも８時間；更に好ましくは少なくとも１２時間；また更に好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性成分のＥＤ40の少なくとも５倍の活性成分の血漿中濃度を与える、全てのそのような剤型を包含する。
【０４７１】
以下の製剤実施例１〜８はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩が個別に、それぞれ独立して、上記したとおり製剤
される本発明の医薬組成物を説明するものである。製剤がＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む場合は、それらはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の軟骨崩壊治療有効量、または、抗骨関節炎有効量を含有する。製剤がセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含む場合は、それらはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の疼痛緩解有効量または抗炎症有効量を含有する。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
【０４７２】
製剤実施例１
〔表１〕
錠剤処方
成分                                             量（ｍｇ）
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤または           ２５
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の
選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩
乳糖                                                       ５０
コーンスターチ（ミックス用）                               １０
コーンスターチ（ペースト用）                               １０
ステアリン酸マグネシウム（１％）                             ５     
総量                                                     １００
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）を均質に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を８番のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を軟骨損傷の抑制または骨関節炎の治療のために、１日当たり１〜４回ヒトに投与できる。
【０４７３】
製剤実施例２
コーティング錠剤：
製剤実施例１の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
【０４７４】
製剤実施例３
注射バイアル：
二重蒸留水３Ｌ中のＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩５００ｇ、リン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６．５に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有する。
【０４７５】
製剤実施例４
坐剤：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｇ、大豆レシチ
ン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有する。
【０４７６】
製剤実施例５
溶液：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中に溶液を作成する。溶液のｐＨは２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調節する。溶液を二重蒸留水で１．０Ｌに希釈し、放射線滅菌する。溶液２５ｍｌ容量はＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有する。
【０４７７】
製剤実施例６
軟膏：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩５００ｍｇを無菌的条件下にワセリン９９．５ｇと混合する。軟膏５ｇ分にはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇが含有される。
【０４７８】
製剤実施例７
カプセル：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２ｋｇを各カプセルがＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
【０４７９】
製剤実施例８
アンプル：
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２．５ｋｇの溶液を二重蒸留水６０Ｌに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有する。
以下の製剤実施例９〜１６は製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に単一の製剤中に本発明の組合せ物を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
【０４８０】
製剤実施例９
〔表２〕
錠剤処方
成分                                             量（ｍｇ）
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤              ２５
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の    ２０
選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩
乳糖                                                    ５０
コーンスターチ（ミックス用）                            １０
コーンスターチ（ペースト用）                            １０
ステアリン酸マグネシウム（１％）                          ５       
総量                                                  １２０
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩、およびコーンスターチ（ミックス用）を均質に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を８番のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。このような錠剤を上記した疾患の１種の治療のために、１日当たり１〜４回ヒトに投与できる。
【０４８１】
製剤実施例１０
コーティング錠剤：
製剤実施例９の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
【０４８２】
製剤実施例１１
注射バイアル：
二重蒸留水３Ｌ中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５０ｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤５００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６．５に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩１２．５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２５ｍｇを含有する。
【０４８３】
製剤実施例１２
坐剤：
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩５０ｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２５ｇ、大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇの混合物を溶融させ、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤はセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩５０ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２５ｍｇを含有する。
【０４８４】
製剤実施例１３
溶液：
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩０．５ｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２８．４８ｇ、および塩化ベンザルコニウム０．１ｇから、二重蒸留水９４０ｍｌ中に溶液を作成する。溶液のｐＨは２Ｍ塩酸を用いてｐＨ６．８に調節する。溶液を二重蒸留水で１．０Ｌに希釈し、放射線滅菌する。溶液２５ｍｌ容量はセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩１２．５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２５ｍｇを含有する。
【０４８５】
製剤実施例１４
軟膏：
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩１００ｍｇ、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤５００ｍｇを無菌的条件下にワセリン９９．４ｇと混合する。軟膏５ｇ分にはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２５ｍｇが含有される。
【０４８６】
製剤実施例１５
カプセル：
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２ｋｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２０ｋｇを各カプセルがセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２５０ｍｇを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
【０４８７】
製剤実施例１６
アンプル：
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２．５ｋｇおよびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤２．５ｋｇの溶液を二重蒸留水６０Ｌに溶解する。溶液を滅菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを滅菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に密封する。各アンプルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の各々２５ｍｇを含有する。
同時投与のためには１種のカプセル、錠剤、アンプル、溶液等にセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を処方することが望ましいが、これは本発明の方法の実施の目的のためには必須ではない。別法として、本発明の組合せ物のセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩およびＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩は、独立して、製剤実施例１〜１６の何れかのような何れかの形態中に処方して同時または異なる時間に患者に投与することもできる。
以下の実施例は本発明の組合せ物の活性成分の個別の製剤および製薬上許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含有する本発明の医薬組成物を説明するものである。実施例は代表例であるのみであり、いかなる点においても本発明を限定するものではない。
【０４８８】
製剤実施例１７
〔表３〕
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤の錠剤処方
成分                                               量（ｍｇ）
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤            ２５
乳糖                                                  ５０
コーンスターチ（ミックス用）                          １０
コーンスターチ（ペースト用）                          １０
ステアリン酸マグネシウム（１％）                        ５      
総量                                                １００
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤、乳糖およびコーンスターチ（ミックス用）を均質に混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを用いて混合された粉末を顆粒化する。湿潤した顆粒を８番のハンドスクリーンに通し、８０℃で乾燥する。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢化し、圧縮して錠剤とする。
【０４８９】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の注射バイアル：
二重蒸留水３Ｌ中のセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩５００ｇ、リン酸水素二ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ６．５に調節する。溶液を滅菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、滅菌条件下に凍結乾燥し、そして無菌的に密封する。各注射バイアルはセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有する。
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を含有するこのような錠剤は上記した疾患の治療のために１日４回ヒトに投与でき、そして、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有する注射溶液は１日当たり１〜２回ヒトに投与でき、その際、注射による投与は場合により上記疾患の１つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間におこなう。
【０４９０】
製剤実施例１８
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を含有するコーティング錠剤：
製剤実施例１７の錠剤をスクロース、バレイショデンプン、タルク、トラガントおよび着色料のコーティングで慣用的な方法に従ってコーティングする。
【０４９１】
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有するカプセル：
セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２ｋｇを各カプセルがセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩２５ｍｇを含有するように慣用的な方法によりハードゼラチンカプセルに充填する。
【０４９２】
ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤を含有するこのようなコーティング錠剤は上記した疾患の治療のために１日４回ヒトに投与でき、そして、セレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩を含有するカプセルは１日当たり１〜２回ヒトに投与でき、その際、カプセルの投与は場合により上記疾患の１つの治療のために錠剤の投与と同時にまたは異なる時間におこなう。
【０４９３】
更にまた、当然ながら、上記した疾患または障害を治療するために哺乳類に本発明の組合せ物を投与することを含む本発明の方法は、異なる疾患を同時に治療するために使用してよい。例えば、本発明の組合せ物によるセレコキシブまたはバルデコキシブではないＣＯＸ−２の選択的阻害剤またはその製薬上許容しうる塩の投与は炎症、関節痛、月経神経痛に伴う疼痛および偏頭痛を治療するために上記したとおり行ってよく、一方、ＭＭＰ−１３のアロステリックアルキン阻害剤またはその製薬上許容しうる塩はＯＡまたは軟骨損傷を治療するために投与してよい。
【０４９４】
上記したとおり、本発明の方法は既存の治療法が疼痛および二次的症状を改変するが、疾患改変作用は示さないような、軟骨損傷を含むＯＡのような疾患の既存の治療法を越えた顕著な利点を与える。
【０４９５】
本発明を特定の実施態様を参照しながら記載し、説明したが、当業者の知るとおり、操作法およびプロトコルの種々の適合、変更、改変、置き換え、削除または付加が本発明の精神および範囲を逸脱せずに実施される。従って、本発明は添付する請求項の範囲により定義され、その請求項は合理的である限り広範に解釈するものとする。
【０４９６】
本発明の方法を説明したが、本発明の種々の実施態様をここで請求する。
【国際調査報告】
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