(57)【要約】抗生物質製剤は最低三つの遅延放出剤形を有する。それぞれは異なる放出特徴を持つ。前記抗生物質製剤は、約１２時間未満にＣｍａｘに達する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一遅延放出抗生物質剤形、第二遅延放出抗生物質剤形および第三遅延放出抗生物質剤形を有する抗生物質製剤であって、
前記第一、第二および第三の遅延放出抗生物質剤形のそれぞれが、抗生物質と薬学的許容担体を有し、
前記三つの剤形が異なる放出特徴を持ち、
前記抗生物質製剤が約１２時間未満でＣｍａｘに達し、
前記抗生物質製剤が即時放出剤形を含んでいないことを特徴とする抗生物質製剤。
【請求項２】
請求項１記載の製剤において、前記製剤のＣｍａｘが、投与後四時間以前には達しないことを特徴とする製剤。
【請求項３】
請求項２記載の製剤において、前記製剤が経口剤形であることを特徴とする製剤。
【請求項４】
請求項３記載の製剤において、第一剤形から放出された抗生物質が血清中でＣｍａｘに達した後に、第二剤形から放出された抗生物質が血清中でＣｍａｘに達することを特徴とする製剤。
【請求項５】
請求項４記載の製剤において、第二剤形から放出された抗生物質が血清中でＣｍａｘに達した後に、第三剤形から放出された抗生物質が血清中でＣｍａｘに達することを特徴とする製剤。
【請求項６】
請求項１記載の抗生物質製剤において、前記抗生物質製剤が２４時間の間有効な抗生物質の合計投与量を有することを特徴とする抗生物質製剤。
【請求項７】
請求項１記載の製剤において、さらに抗生物質と薬学的許容担体を有する第四抗生物質剤形を有し、
前記第一、第二および第三剤形のそれぞれから放出された抗生物質が血清中でＣｍａｘに達した後に、前記第四剤形から放出された抗生物質が血清中でＣｍａｘに達することを特徴とする製剤。
【請求項８】
請求項１記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【請求項９】
請求項２記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【請求項１０】
請求項３記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【請求項１１】
請求項４記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【請求項１２】
請求項５記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【請求項１３】
請求項６記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【請求項１４】
請求項７記載の抗生物質製剤を宿主に投与することを含むことを特徴とする宿主の細菌感染の治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗生物質製剤および、その使用法と作成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
各種の抗体が、細菌感染に対抗するために用いられており、また用いられようとしている。通常前記抗体は、結果としてコンプライアンスの低下をもたらす即効型（即時放出）剤形の反復投与により投与することができ、あるいはより多い投与量での制御された放出剤形（持続放出）として投与することができる。本発明は、改良された抗生物質製剤の提供を対象とする。
【発明の開示】
【０００３】
（発明の簡単な要約）
本発明の一形態にしたがって、最低二つ、好ましくは最低三つの遅延放出抗生物質剤形より成る抗生物質医薬品が提供される。前記剤形は、各遅延放出剤形が異なる放出特徴を持つことができるように作成される。
【０００４】
特に好ましい実施例において、最低二つ、好ましくは最低三つの遅延放出剤形があり、そのそれぞれが異なる放出特徴を持ち、各遅延放出剤形の放出特徴は、前記遅延放出剤形がそれぞれ、内包する抗生物質の放出を抗生物質製剤の投与後の異なる時間に開始するというものである。好ましい実施例における抗生物質製剤は即時放出剤形を含まない。
【０００５】
したがって、本発明の一形態にしたがって、最低二つ、好ましくは最低三つの遅延放出抗生物質剤形を内包した単一抗生物質製剤が提供され、そのそれぞれが異なる放出特徴を持ち、そのため前記剤形のそれぞれに含まれる抗生物質は、異なる時間に放出される。
【０００６】
本発明のさらなる一形態にしたがって、抗生物質製剤は最低四つの異なる遅延放出剤形より成り、そのそれぞれは内包する抗生物質の放出を抗生物質製剤の投与後の異なる時間に開始する。
【０００７】
抗生物質製剤は通常、異なる放出時間を持つ五つ以上の遅延放出剤形を含まない。
【０００８】
好ましい実施例において、抗生物質製剤は、投与された場合に、前記製剤から放出された全抗生物質の最大血清濃度が、最初に抗生物質製剤を放出する遅延放出剤形からの最初の抗生物質の放出後１２時間未満で、好ましくは１１時間未満で到達するといった全体的な放出特徴を持つ。一実施例において、抗生物質製剤から放出された全抗生物質の最大血清濃度は、最初に抗生物質製剤を放出する遅延放出剤形からの最初の抗生物質後４時間より早くには得られない。
【０００９】
一実施例において、第二の最低三つの遅延放出剤形は、通常、最低三つの遅延放出剤形の第一の遅延放出剤形からの抗生物質の放出の開始後わずか６時間後に起こる放出の開始とともに、第一の放出剤形の最低１時間後に内包する抗生物質の放出を開始する。
【００１０】
上記のとおり、抗生物質製剤は最低三つあるいは最低四つもしくはそれ以上の異なる遅延放出剤形を含み得る。例えば、第三の剤形から放出された抗生物質は、第一あるいは第二の剤形のそれぞれから放出された抗生物質についてＣｍａｘに達した後に、Ｃｍａｘに達する。好ましい実施例において、第三の剤形からの抗生物質の放出は、第一剤形および第二剤形からの抗生物質の放出の開始後に始まる。一つの実施例において、第三の剤形からの抗生物質放出についてのＣｍａｘは、１０時間以内に得られるが、しかしながら最後の放出剤形が第一の剤形からの放出の開始後１２時間以内にＣｍａｘを提供するならば、Ｃｍａｘはより短いかあるいはより長い時間に得られ得る。
【００１１】
他の実施例において、抗生物質製剤は最低四つの剤形を含み、その最低四つの剤形のそれぞれは異なる遅延放出特徴を持ち、そのために最低四つの異なる剤形のそれぞれから放出された抗生物質が異なる時間にＣｍａｘに達する。
【００１２】
上記のとおり、好ましい実施例において、抗生物質がそれぞれ異なる放出特徴を持つ最低三つの異なる遅延放出剤形を含むか、最低四つの異なる遅延放出剤形を含むかに関係なく、抗生物質製剤から放出された抗生物質の全てについてのＣｍａｘは、いずれの場合にも最初に抗生物質を放出する第一剤形からの抗生物質の放出の開始後１２時間未満に得られ、より一般的には１１時間未満に得られる。
【００１３】
好ましい実施例において、抗生物質製剤は一日に一回の製剤であり、そのため前記抗生物質製剤の投与後は、その日の内にさらなる製剤が投与されることはない。すなわち、好ましい処方計画は、前記製剤が２４時間の間に一度のみ投与されるというものである。したがって、本発明にしたがって、抗生物質製剤の全体的なＣｍａｘが、抗生物質が製剤から最初に放出された後１２時間未満に得られるという様式での異なる放出特徴とともに全体的な抗生物質放出がもたらされるという様式で放出される抗生物質を持つ抗生物質製剤の単一投与がある。単一投与という用語は、２４時間の間に投与される全抗生物質が同時に投与されることを意味し、基本的に同時に投与されるならば、それらは単一の錠剤あるいはカプセル、もしくは二つまたはそれ以上とすることができる。
【００１４】
出願人は、それぞれ異なる放出特徴を持つ最低三つの遅延放出抗生物質剤形より成る単一投与抗生物質製剤が、たった一つの放出特徴を持つ抗生物質剤形より成る単一投与抗生物質製剤についての改善であることを発見した。薬学的許容担体中の抗生物質の剤形のそれぞれは、一つあるいはそれ以上の抗生物質を持ち、剤形のそれぞれは、同じ抗生物質あるいは異なる抗生物質を持ち得る。
【００１５】
ここで、ある剤形が他の剤形の後に放出を開始すると示された場合、前記専門用語が、前記剤形がそのような遅く開始される放出を行うように設計され、意図されていることを意味すると、理解されなければならない。しかしながら、前記設計および意図にもかかわらず、抗生物質の“漏出”が起こり得ることがこの分野において知られている。前記“漏出は”、ここで用いられる“放出”ではない。
【００１６】
最低四つの剤形が用いられる場合、最低四つの剤形の第四番目は、持続放出剤形あるいは遅延放出剤形であり得る。第四の剤形が持続放出剤形である場合、たとえ最低四つの剤形の第四の剤形が、他の剤形がそれぞれＣｍａｘに達した後に、Ｃｍａｘに達するとしても、前記第四の剤形からの抗生物質の放出は、第二あるいは第三の剤形からの放出の前に、あるいは後に開始され得る。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明の抗生物質製剤は、上記のように、種々の投与経路により投与するように作成することができる。例えば前記抗生物質製剤は、局所投与、眼あるいは耳への投与、直腸あるいは膣投与、点鼻薬として、吸入により、注入可能なものとして、あるいは経口投与に適した様式で作成され得る。好ましい実施例において、抗生物質製剤は、経口投与に適した様式で作成される。
【００１８】
例えば、皮膚への塗布による等の局所投与用の抗生物質製剤の作成において、それぞれ抗生物質を含む異なる剤形が、水中油型乳剤（エマルジョン）あるいは油中水型乳剤に前記剤形を含むことにより、局所投与用に作成され得る。例えば、第一の遅延放出成分を含む連続層の油、第二の遅延放出剤形を含む油中に分散した水、および第三の遅延放出剤形を含む水中に分散した油からなるｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ乳剤が提供され得る。
【００１９】
上記の異なる放出特徴を持つ抗生物質剤形を含む、傷当ての形状の抗生物質製剤を提供することもまた本発明の範囲内である。
【００２０】
加えて、抗生物質製剤は、例えば乳濁液等の眼あるいは耳もしくは鼻への使用用に作成され得る。例えば、剤形は疎水性ポリマーで表面を覆うことができ、それにより剤形は前記乳濁液の油層にあり、また剤形は浸水性ポリマーで表面を覆うことができ、それにより剤形は前記乳濁液の水層にある。
【００２１】
さらに、異なる放出特徴を持つ最低三つの異なる剤形を持つ抗生物質製剤は、この分野において知られている直腸あるいは膣投与用に作成され得る。これは、クリームあるいは乳剤の形状を採り得るか、もしくは局所投与用に用いられるものと類似の溶ける剤形を採り得る。
【００２２】
さらなる実施例として、抗生物質製剤は、粒子を包み、吸入用に粒子を微粉にすることにより、吸入治療への使用用に作成され得る。
【００２３】
好ましい実施例において、抗生物質製剤は経口投与に適した様式で作成される。したがって例えば、経口投与用に、剤形のそれぞれが小丸薬あるいは粒子として用いることができ、その小丸薬あるいは粒子は例えばカプセル中で単一医薬品を形成し、あるいは錠剤に組込まれ、もしくは経口投与用の液体に懸濁される。
【００２４】
または、経口輸送システムの作成において、製剤の剤形のそれぞれが錠剤として作成され、錠剤のそれぞれが単一抗生物質製剤を産生するためにカプセル中に組込まれ得る。したがって例えば、抗生物質製剤は三つあるいはそれ以上の錠剤を含み、その錠剤のそれぞれが上記のとおり抗生物質の遅延放出を提供し、そのためそれぞれの錠剤から放出された前記抗生物質のＣｍａｘには、異なる時間に到達し、前記抗生物質製剤から放出された全抗生物質のＣｍａｘは、抗生物質の最初の放出後１２時間未満に得られ得る。
【００２５】
異なる投与経路に対して異なる放出特徴を持つ最低三つの剤形を含む抗生物質製剤の作成は、ここでの教示からこの分野における通常の知識を有する者の範囲内であると思われる。この分野において知られているとおり、遅延放出に関して、放出時間は塗膜中の抗生物質の濃度および／または塗膜の厚さにより制御することができる。
【００２６】
本発明にしたがった抗生物質製剤の作成の中で、一実施例において、製剤の第一の遅延放出剤形は通常、前記製剤により供給される抗生物質の全投薬量の約２０％から約５０％をもたらし、前記第一の遅延放出剤形は通常、前記製剤により供給される抗生物質の全投薬量の最低２５％をもたらす。多くの場合、第一の遅延放出剤形は、前記製剤により供給される抗生物質の全投薬量の約２０％から約３０％をもたらすが、場合によっては、前記製剤により供給される抗生物質の全投薬量の約４５％から約５０％をもたらす第一の遅延放出剤形を持つことが望ましいであろう。
【００２７】
残りの剤形は、抗生物質の催促物質（ｒｅｍｉｎｄｅｒ）を輸送する。一実施例において、一つ以上の遅延放出剤形が用いられた場合、各遅延放出剤形は略同量の抗生物質をもたらすことができるが、これらはまた異なる量をもたらすように作成することもできる。
【００２８】
本発明の好ましい実施例にしたがって、各剤形は同じ抗生物質を含むが、各剤形は一つ以上の抗生物質を含むことができる。
【００２９】
一実施例において、組成物は三つの遅延放出成分を含み、第一の遅延放出成分は重量で全抗生物質の２０％から３５％（好ましくは２０％から３０％）をもたらす。またここで四つの遅延放出成分があり、第一の遅延放出成分は重量で全抗生物質の１５％から３０％をもたらす。さらにまたここで五つの遅延放出成分があり、第一の遅延放出成分は重量で全抗生物質の１０％から２５％をもたらす。
【００３０】
第一の遅延放出成分の後の遅延放出成分に関し、ここで三つの遅延放出成分があり、第二の遅延放出成分（より早期に放出されるもの）は、抗生物質の催促物質をもたらす第三の遅延放出成分を伴う残り二つの遅延放出成分によりもたらされる全抗生物質の、重量で３０％から６０％をもたらす。
【００３１】
ここで四つの遅延放出成分があり、第一の遅延放出成分の後の遅延放出成分は、四つの遅延放出成分によりもたらされる全抗生物質の、重量で２０％から３５％をもたらし、次の遅延放出成分は、四つの遅延放出成分によりもたらされる抗生物質の、重量で２０％から４０％をもたらし、最後の遅延放出成分は、四つの遅延放出成分によりもたらされる抗生物質の催促物質をもたらす。
【００３２】
五つの遅延放出成分がある場合には、第一の遅延放出成分の後の最も早い遅延放出成分は、五つの遅延放出成分によりもたらされる全抗生物質の、重量で１５％から３０％をもたらし、次の遅延放出成分は１５％から３０％をもたらし、次の遅延放出成分は重量で２０％から３５％をもたらし、最後の遅延放出成分は重量で２０％から３５％をもたらす。
【００３３】
組成物全体が、治療上有効な量で、それぞれの抗生物質を含む。具体的な量は、用いられる抗生物質、治療される疾患あるいは感染、および前記組成物が投与されるべき日数に依存する。
【００３４】
本発明の抗生物質組成物は、例えば以下の投与経路、舌下、粘膜、経皮、非経口、経口の任意の一つにより、好ましくは経口投与により投与することができる。
【００３５】
即時放出成分
即時放出成分は最初に産生され、その後本発明に用いられる遅延放出剤形を産生するために表面を覆うことができる。
【００３６】
このシステムの即時放出部位は、抗生物質を放出するために、投与後すぐに分解する成分の混合とすることができる。これは、他の三つの成分と混合されるか、あるいは圧縮される別個の小丸薬あるいは顆粒の形状をとることができる。
【００３７】
即時放出成分用の抗生物質に添加される物質は、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトサン、ヒドロキシキトサン、ヒドロキシメチル化キトサン、交差結合（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ）キトサン、交差結合ヒドロキシメチルキトサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フルクトース、グルコース、果糖、スクロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリン酸誘導体（カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、その他）、低分子量ＰＥＧｓ（ＰＥＧ２０００−１００００）および２００００ダルトン以上の分子量を持つ高分子量ＰＥＧｓ（ポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ））等のポリエチレングリコールであり得るがこれらに限定されない。
【００３８】
１．０から６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するこれらの物質を持つことは、有用であろう。
【００３９】
また、このシステムにおいて摂取あるいは投与後の薬剤の溶解あるいは成分の分解に役立つ他の成分を持つことは有用であろう。これらの成分は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン  モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノ酪酸グリセリン、界面活性剤のプルロニック系（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ｌｉｎｅ）等の非イオン界面活性剤の一つ、あるいは界面活性特性を持つ他の物質、もしくは上記のものの任意の組合せ等の界面活性剤であり得る。
【００４０】
これらの物質は、０．０５から１５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在し得る。
【００４１】
非ｐＨ感受性遅延放出成分
この組成物の成分は、同じ即時放出ユニットであるが、前記組成物に組込まれるか、あるいは小丸薬もしくは顆粒全体の塗膜としてのさらなるポリマーを伴う。
【００４２】
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために用いることができる物質は、４０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（カルボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）、ポリオックス）、白ろうあるいは蜜ろう等のワックス、パラフィン、アクリン酸誘導体（オイドラギット）、プロピレングリコール、およびエチルセルロースであり得るが、これらに限定されない。
【００４３】
通常これらの物質は、この成分の０．５から２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在し得る。
【００４４】
ｐＨ感受性（腸溶性）放出成分
この組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、前記組成物に組込まれるか、あるいは小丸薬もしくは顆粒全体の塗膜としてのさらなるポリマーを伴う。
【００４５】
この目的に有用な物質の種類は、酢酸フタル酸セルロース、オイドラギットＬ、および他のセルロース誘導体のフタル酸塩であり得るが、これらに限定されない。
【００４６】
これらの物質は、４から２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在し得る。
【００４７】
持続放出成分
この組成物の成分は、即時放出成分と同じであるが、前記組成物に組込まれるか、あるいは小丸薬もしくは顆粒全体の塗膜としてのさらなるポリマーを伴う。
【００４８】
この目的に有用な物質の種類は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ニトロセルロース、オイドラギットＲ、およびオイドラギットＲＬ、カルボポール、あるいは８０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコールであり得るが、これらに限定されない。
【００４９】
これらの物質は、４から２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在し得る。
【００５０】
上記のとおり、本発明の抗生物質組成物を含むユニットは、カプセルに内包される別個の小丸薬あるいは粒子、もしくは錠剤に組込まれた粒子、または液体懸濁液に懸濁された形状であり得る。
【００５１】
本発明の抗生物質組成物は、例えば以下の投与経路：舌下、粘膜、経皮、非経口、その他のいずれかにより投与することができ、好ましくは経口的に投与される。前記組成物は、治療上有効な量の抗生物質を含み、その量は用いられる抗生物質、治療する疾患あるいは感染、および前記組成物が一日に投与される回数により変化する。前記組成物は、細菌感染の治療に有効な量で、宿主に投与される。
【００５２】
このシステムは特に、２０時間未満の排出半減期を持つ抗生物質、より好ましくは１２時間未満の排出半減期を持つ抗生物質についての実用的な治療活性の拡張に有用であろう。また、特に２から１０時間の半減期を持つそれらの薬剤に有用であろう。以下のものは約１から１２時間の半減期を持つ抗生物質の例である：セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファロチン、セファピリン、セファセラー（ｃｅｐｈａｃｅｌｏｒ）、セファプロジル、セファドリン、セファマンドール、セフォニシド、セフォランド、セフロキシム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタキシジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、ロラカルベフ、イミペネム、エリスロマイシン（およびエストレート、エチルコハク酸、グルセプト酸、ラクトビオン酸、ステアリン酸等のエリストマイシン塩）、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、トロレアノマイシン、ペニシリンＶ、ペニシリン塩、およびその複合体、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アモキシシリン、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン  インダニル  ナトリウム（およびカルベニシリンの他の塩）、メズロシリン、ピペラシリン、ピペラシリンおよびタキソバクタム、チカルシリン、チカルシリンおよびクラブラン酸カリウム、クリンダマイシン、バンコマイシン、ノボビオシン、アミノサリチル酸、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトールＨＣＬおよび他の塩、エチオナミド、およびイソニアジド、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、スルファシチン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチキソール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、スルファピリジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、メトロニダゾール、メテナミン、ホスホマイシン、ニトロフラントイン、トリメトプリム、クロファジミン、コトリアモキサゾール、ペンタミジン、およびトリメトレキサート。
【００５３】
本発明はさらに、以下の実施例に関して開示されるが、しかしながら、本発明の範囲はこれらに限定されない。本明細書中の全てのパーセンテージは、特別の定めのない限り、重量である。
【００５４】
非ｐＨ感受性遅延放出成分
水あるいは他の溶媒の存在下で、あるいは熱溶解プロセスにおいて、プラネタリーミキサー、高剪断造粒機、流動床造粒機あるいは押出機等の適切な調合薬ミキサーあるいは造粒機で成分を混合することにより、前記組成物を作成する。水あるいは他の溶媒が用いられた場合、混合物を真空オーブンあるいは強制換気オーブン等の適切な調合薬乾燥機中で乾燥させる。生成物を冷却し、前記生成物はふるいに掛けられ、あるいは粒状にされ、ロータリー式錠剤機等の適切な錠剤機を用いて圧縮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
（実施例）
成分                                  濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例１：
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
ポリオックス                          ７．５
クロスカルメロース  ナトリウム        ７．５
実施例２：
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリン              １０
実施例３：
アモキシシリン                        ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          １０
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
クロスカルメロース  ナトリウム        １０
実施例４：
クラリスロマイシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
ポリオックス                          ７．５
クロスカルメロース  ナトリウム        ７．５
実施例５：
クラリスロマイシン                    ５５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリン              １０
実施例６：
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          １０
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
クロスカルメロース  ナトリウム        １０
実施例７：
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
ポリオックス                          ７．５
クロスカルメロース  ナトリウム        ７．５
実施例８：
シプロフロキサシン                    ５５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリン              １０
実施例９：
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          １０
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
クロスカルメロース  ナトリウム        １０
実施例１０：
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
ポリオックス                          ７．５
クロスカルメロース  ナトリウム        ７．５
実施例１１：
シプロフロキサシン                    ５５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリン              １０
実施例１２：
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          １０
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
クロスカルメロース  ナトリウム        １０
【００５６】
腸溶性放出成分
水あるいは他の溶媒の存在下で、あるいは熱溶解プロセスにおいて、プラネタリーミキサー、高剪断造粒機、流動床造粒機あるいは押出機等の適切な調合薬ミキサーあるいは造粒機で成分を混合することにより、前記成分を作成する。水あるいは他の溶媒が用いられた場合、混合物を真空オーブンあるいは強制換気オーブン等の適切な調合薬乾燥機中で乾燥させる。生成物を冷却し、前記生成物はふるいに掛けられ、あるいは粒状にされ、ロータリー式錠剤機等の適切な錠剤機を用いて圧縮される。
【００５７】
成分                                  濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例１３：
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
酢酸フタル酸セルロース                １５
実施例１４：
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２５
酢酸フタル酸セルロース                １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    １０
実施例１５：
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース  １０
オイドラギットＬ３０Ｄ                ５
実施例１６：
アモキシシリン                        ４０％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ４０
酢酸フタル酸セルロース                １０
実施例１７：
クラリスロマイシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース  １５
クロスカルメロース  ナトリウム        １０
実施例１８：
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
オイドラギットＥ３０Ｄ                １５
実施例１９：
クラリスロマイシン                    ４０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            ５０
オイドラギットＬ３０Ｄ                １０
実施例２０：
シプロフロキサシン                    ６５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
オイドラギットＬ３０Ｄ                １０
実施例２１：
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      １５
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース  １０
実施例２２：
シプロフロキサシン                    ８０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １０
オイドラギットＬ３０Ｄ                １０
実施例２３：
シプロフロキサシン                    ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        ２０
酢酸フタル酸セルロース                １０
実施例２４：
セフチブテン                          ６０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００        １０
ラクトース                            ２０
オイドラギットＬ３０Ｄ                １０
実施例２５：
セフチブテン                          ７０％（Ｗ／Ｗ）
微結晶セルロース                      ２０
酢酸フタル酸セルロース                １０
【００５８】
持続放出成分
水あるいは他の溶媒の存在下で、あるいは熱溶解プロセスにおいて、プラネタリーミキサー、高剪断造粒機、流動床造粒機あるいは押出機等の適切な調合薬ミキサーあるいは造粒機で成分を混合することにより、前記組成物を作成する。水あるいは他の溶媒が用いられた場合、混合物を真空オーブンあるいは強制換気オーブン等の適切な調合薬乾燥機中で乾燥させる。生成物を冷却し、前記生成物はふるいに掛けられ、あるいは粒状にされ、ロータリー式錠剤機等の適切な錠剤機を用いて圧縮される。
【００５９】
成分                                  濃度（％  Ｗ／Ｗ）
実施例２６：
アモキシシリン                        ６５％（Ｗ／Ｗ）
エチルセルロース                      ２０
ポリオックス                          １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ５
実施例２７：
アモキシシリン                        ５５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            ２５
ポリオックス                          １０
モノオレイン酸グリセリン              １０
実施例２８：
アモキシシリン                        ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス                          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース          １０
実施例２９：
クラリスロンマイシン                  ７５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １５
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
エチルセルロース                      ５
実施例３０：
クラリスロマイシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ラクトース                            １０
オイドラギットＲＬ３０Ｄ              ５
実施例３１：
クラリスロマイシン                    ８０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００        １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ５
オイドラギットＲＳ３０Ｄ              ５
実施例３２：
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ヒドロキシエチルセルロース            １０
ポリエチレングリコール４０００        １０
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
実施例３３：
シプロフロキサシン                    ７５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １０
ポビドン（ＰＶＰ）                    １０
ポリエチレングリコール２０００        ５
実施例３４：
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００        １０
ポビドン（ＰＶＰ）                    １０
ヒドロキシプロピルセルロース          ５
実施例３５：
セフチブテン                          ７５％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース                            １５
ポリエチレングリコール４０００        ５
ポリビニルピロリドン                  ５
【００６０】
全遅延放出三パルス
実施例３６
抗生物質小丸薬の作成および調合手順
小丸薬作成
抗生物質小丸薬の組成は、表１に示される。
【００６１】
【表１】
2006500344.tif 000002
【００６２】
抗生物質小丸薬の調合手順
・高剪断ミキサーを用いた抗生物質とアビセル（Ｒ）ＰＨ１０１の混合
・引き続き混ぜ合わせている状態で徐々に行う、粉末混合体へのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリオキシル３５キャスターオイル結合溶液の添加
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いたウェットマス（ｗｅｔ  ｍａｓｓ）の押し出し。ベンチトップ造粒機のスクリーンの直径は０．８ｍｍである。
・小断面板を用いるＱＪ−２３０スフェロナイザー（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）を用いた押出物の球状化
・排気温が４０℃に達するまでの間の流動床乾燥機を用いた６０℃での球状化小丸薬の乾燥
・２０から４０メッシュの小丸薬がさらなる処理のために回収された。
【００６３】
抗生物質パルス１小丸薬作成および調合手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性コーティング分散剤の組成は、表２に示される。
【００６４】
【表２】
2006500344.tif 000003
【００６５】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性分散剤の調合手順
・攪拌しながらの純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の添加
・攪拌しながらのＴＥＣ分散剤へのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の添加および完全に溶解するまでの攪拌
・ＴＥＣ／ＳＬＳ分散剤へのＡＱＯＡＴの添加および最低３０分間の攪拌
・ＡＱＯＡＴ分散剤へのタルクの添加および完全に混合されるまで、最低３０分間の混合
・コーティング前に行う６０メッシュふるいを通しての分散剤の選別
・コーティング処理が完了するまでの分散剤の継続した攪拌
【００６６】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ膜コーティング分散剤のコーティングのために用いられた。
【００６７】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．０ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ４８℃
排気温度  ２７℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり３から４グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、抗生物質小丸薬の表面をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ膜コーティング分散剤で覆う。
【００６８】
抗生物質パルス２小丸薬作成および調合手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散剤の組成は、表３に示される。
【００６９】
【表３】
2006500344.tif 000004
【００７０】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散剤の調合手順
・攪拌しながらの純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の添加
・攪拌しながらのＴＥＣ分散剤へのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の添加および完全に溶解するまでの攪拌
・ＴＥＣ／ＳＬＳ分散剤へのＡＱＯＡＴの添加および最低３０分間の攪拌
・ＡＱＯＡＴ分散剤へのタルクの添加および完全に混合されるまで、最低３０分間の混合
・コーティング前に行う６０メッシュふるいを通しての分散剤の選別
・コーティング処理が完了するまでの分散剤の継続した攪拌
【００７１】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ膜コーティング分散剤のコーティングのために用いられた。
【００７２】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．０ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ４８℃
排気温度  ２７℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり３から４グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、抗生物質小丸薬の表面をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ膜コーティング分散剤で覆う。
【００７３】
抗生物質パルス３小丸薬作成および調合手順
オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ分散剤の組成は、表４に示される。
【００７４】
【表４】
2006500344.tif 000005
【００７５】
オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ水性分散剤の調合手順
・純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の分散
・クエン酸トリエチル分散剤へのタルクの添加
・ホモジナイザーを用いた分散剤の均質化
・攪拌しながらのタルク／ＴＥＣ分散剤へのオイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ分散剤の徐々に行う添加
コーティング処理が完了するまでのコーティング分散剤の継続した攪拌
【００７６】
オイドラギットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ水性膜コーティングのそれぞれを用いたコーティングのために用いられた。
【００７７】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．２ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ３８℃
排気温度  ２２℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり６グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、小丸薬の表面をオイドラギットＦＳ３０Ｄコーティング分散剤で覆う。
【００７８】
抗生物質錠剤
抗生物質小丸薬の錠剤成形
【００７９】
【表５】
2006500344.tif 000006
【００８０】
・ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および抗生物質被覆小丸薬の回転式混合器での１５分間の混合
・混合器へのステアリン酸マグネシウムの添加および５分間の混合
・ロータリー式錠剤機での混合物の圧縮
・調合重量は、希望の投与量を得るために調節されるべきである
【００８１】
抗生物質小丸薬のカプセル封入
小丸薬は、パルス１、パルス２およびパルス３小丸薬がそれぞれ３３．４％：３３．３％：３３．３％の割合で、硬カプセルに充填される。カプセルは、希望の投与量を得るために三つの異なる小丸薬で充填される。
【００８２】
本発明は特に、抗生物質の一日二回の投与における改善と抗生物質の一日一回の投与における改善をもたらす抗生物質製剤を提供する点で有利である。
【００８３】
上記示唆の観点から、本発明の多数の改良および変形が可能であり、したがって請求の範囲の範囲内で、本発明は特に開示された以外に実施することができる。
【００８４】
全遅延放出四パルス
実施例３７
抗生物質小丸薬作成および調合手順
小丸薬作成
抗生物質小丸薬の組成は、表６に示される。
【００８５】
【表６】
2006500344.tif 000007
【００８６】
抗生物質小丸薬の調合手順
・高剪断ミキサーを用いた抗生物質とアビセル（Ｒ）ＰＨ１０１の混合
・引き続き混ぜ合わせている状態で徐々に行う、粉末混合体へのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリオキシル３５キャスターオイル結合溶液の添加
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いたウェットマス（ｗｅｔ  ｍａｓｓ）の押し出し。ベンチトップ造粒機のスクリーンの直径は０．８ｍｍである。
・小断面板を用いるＱＪ−２３０スフェロナイザー（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）を用いた押出物の球状化
・排気温が４０℃に達するまでの間の流動床乾燥機を用いた６０℃での球状化小丸薬の乾燥
・２０から４０メッシュの小丸薬がさらなる処理のために回収された。
【００８７】
抗生物質パルス１小丸薬作成および調合手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性コーティング分散剤の組成は、表７に示される。
【００８８】
【表７】
2006500344.tif 000008
【００８９】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性分散剤の調合手順
・攪拌しながらの純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の添加
・攪拌しながらのＴＥＣ分散剤へのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の添加および完全に溶解するまでの攪拌
・ＴＥＣ／ＳＬＳ分散剤へのＡＱＯＡＴの添加および最低３０分間の攪拌
・ＡＱＯＡＴ分散剤へのタルクの添加および完全に混合されるまで、最低３０分間の混合
・コーティング前に行う６０メッシュふるいを通しての分散剤の選別
・コーティング処理が完了するまでの分散剤の継続した攪拌
【００９０】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ膜コーティング分散剤のコーティングのために用いられた。
【００９１】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．０ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ４８℃
排気温度  ２７℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり３から４グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、抗生物質小丸薬の表面をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ膜コーティング分散剤で覆う。
【００９２】
抗生物質パルス２小丸薬作成および調合手順
オイドラギット（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性オイドラギットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散剤の組成は、表８に示される。
【００９３】
【表８】
2006500344.tif 000009
【００９４】
オイドラギット（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５水性分散剤の調合手順
・純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の分散
・クエン酸トリエチル分散剤へのタルクの添加
・ホモジナイザーを用いた分散剤の均質化
・オイドラギットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散剤へのＴＥＣ／タルク分散剤の添加および最低３０分間の攪拌
・コーティング前に行う６０メッシュふるいを通しての分散剤の選別
・コーティング処理が完了するまでの分散剤の継続した攪拌
【００９５】
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、オイドラギット（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５膜コーティング分散剤のコーティングのために用いられた。
【００９６】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．０ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ４５℃
排気温度  ３２から３５℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり３から４グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、抗生物質小丸薬の表面をオイドラギットＬ３０Ｄ−５５膜コーティング分散剤で覆う。
【００９７】
抗生物質パルス３小丸薬作成および調合手順
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散剤の組成は、表９に示される。
【００９８】
【表９】
2006500344.tif 000010
【００９９】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性分散剤の調合手順
・攪拌しながらの純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の添加
・攪拌しながらのＴＥＣ分散剤へのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の添加および完全に溶解するまでの攪拌
・ＴＥＣ／ＳＬＳ分散剤へのＡＱＯＡＴの添加および最低３０分間の攪拌
・ＡＱＯＡＴ分散剤へのタルクの添加および完全に混合されるまで、最低３０分間の混合
・コーティング前に行う６０メッシュふるいを通しての分散剤の選別
・コーティング処理が完了するまでの分散剤の継続した攪拌
【０１００】
ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ膜コーティング分散剤のコーティングのために用いられた。
【０１０１】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．０ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ４８℃
排気温度  ２７℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり３から４グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、抗生物質小丸薬の表面をＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＨＦ膜コーティング分散剤で覆う。
【０１０２】
抗生物質パルス４小丸薬作成および調合手順
オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散剤の調合
分散剤作成
抗生物質小丸薬に適用される水性オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ分散剤の組成は、表１０に示される。
【０１０３】
【表１０】
2006500344.tif 000011
【０１０４】
オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ水性分散剤の調合手順
・純水へのクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の分散
・クエン酸トリエチル分散剤へのタルクの添加
・ホモジナイザーを用いた分散剤の均質化
・攪拌しながらのタルク／ＴＥＣ分散剤へのオイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ分散剤の徐々に行う添加
コーティング処理が完了するまでのコーティング分散剤の継続した攪拌
【０１０５】
オイドラギットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散剤の使用のためのコーティング条件
以下のコーティング条件が、オイドラギット（Ｒ）ＦＳ３０Ｄ水性膜コーティングのそれぞれを用いたコーティングのために用いられた。
【０１０６】
コーティング装置  ＳＴＲＥＡ１ＴＭテーブルトップ実験室流動床塗布装置
スプレーノズル直径  １．２ｍｍ
材料分量  ３００グラム
吸気温度  ３８℃
排気温度  ２２℃
噴霧空気圧  １．６バール
ポンプ速度  １分あたり６グラム
小丸薬に対して３０％の塗膜重量増加となるように、小丸薬の表面をオイドラギットＦＳ３０Ｄコーティング分散剤で覆う。
【０１０７】
抗生物質錠剤
抗生物質小丸薬の錠剤成形
【０１０８】
【表１１】
2006500344.tif 000012
【０１０９】
・ケイ化微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および抗生物質被覆小丸薬の回転式混合器での１５分間の混合
・混合器へのステアリン酸マグネシウムの添加および５分間の混合
・ロータリー式錠剤機での混合物の圧縮
・調合重量は、希望の投与量を得るために調節されるべきである
【０１１０】
抗生物質小丸薬のカプセル封入
小丸薬は、パルス１、パルス２、パルス３およびパルス４小丸薬がそれぞれ２５％：２５％：２５％：２５％の割合で、硬カプセルに充填される。カプセルは、希望の投与量を得るために四つの異なる小丸薬で充填される。
【０１１１】
本発明は特に、抗生物質の一日二回の投与における改善と抗生物質の一日一回の投与における改善をもたらす抗生物質製剤を提供する点で有利である。
【０１１２】
上記示唆の観点から、本発明の多数の改良および変形が可能であり、したがって請求の範囲の範囲内で、本発明は特に開示された以外に実施することができる。
【国際調査報告】
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