(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物：それらの薬学的組成物および新生物の処置におけるそれらの有用性に関する。本発明はまた、宿主に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する新生物または粉瘤を有する宿主を処置する方法を提供する。本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を含有する薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面の別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩形態を提供する。2006522156.tif 000020
2006522156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006522156.tif 000014
の化合物、その薬学的に受容可能な塩およびそれらのプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）１〜４−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３ＣＨ３、−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２１、Ｈ、−Ｒ２１、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜４−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３−ＣＨ３、−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２１、−Ｒ２１、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、または（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを表し；
Ｒ９は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、Ｈ、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、または−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｘは、−ＯＣＯ２ＣＨ２−、−Ｏ２Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯＮＨＣＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２−を表し；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、各出現例において独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＯＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、および−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、Ｃ（（ＣＨ２）１〜４ＯＨ）３、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４Ｏ−アルキル）３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ−アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４ＯＨ）３、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４Ｏ−アルキル）３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ−アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒ３３は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキル、または
【化２】
2006522156.tif 000015
を表し；
Ｒ３６は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３７は、Ｈまたは−Ｃｌ〜４アルキルを表し；
Ｒ４１は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し；そして、
Ｒ４４は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、または、
【化３】
2006522156.tif 000016
を表す、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ３は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−Ｏ−アルキル、（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜３Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、または−Ｃ３〜５分岐アルキルを表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、−（ＣＨ２）２〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−Ｏ−アルキルを表し；
Ｒ１０は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、または−Ｏ−アルキルを表し；
Ｒ３１は、Ｈ、または−（ＣＨ２）２〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３２は、Ｈ、または−（ＣＨ２）２〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表す、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ１０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項８】
式Ｉ：
【化４】
2006522156.tif 000017
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項９】
式Ｉ：
【化５】
2006522156.tif 000018
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項１０】
式Ｉ：
【化６】
2006522156.tif 000019
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す、化合物。
【請求項１１】
薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１２】
薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項８に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項９に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１４】
薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項１０に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項５に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１６】
薬学的に受容可能なキャリアと治療的有効量の請求項６に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩形態とを含有する、薬学的組成物。
【請求項１７】
新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項５に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項６に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項８に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項９に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
新生物を有する宿主を処置する方法であって、該宿主に、請求項１０に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本ＰＣＴ国際特許出願は、米国仮特許出願番号６０／４６０，８４６（２００３年４月４日出願）（代理人整理番号４２３９．００  ＵＳ）、米国仮特許出願番号６０／５２０〜２７５（２００３年１１月１３日出願）（代理人整理番号４２４１．００  ＵＳ）および米国仮特許出願番号６０／５２７，５１０（２００３年１２月５日出願）（代理人整理番号４２４２．００  ＵＳ）の優先権の利益を主張し、これらは、全て本明細書中にその全体が参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、式Ｉのサフィリン（ｓａｐｐｈｙｒｉｎ）化合物および抗癌剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
サフィリンは、Ｓｅｓｓｌｅｒら、Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．「Ｓａｐｐｈｙｒｉｎｓ：Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ａｎｉｏｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、３４巻、９８９−９９７頁（２００１）によって広く研究されている分子である。初期の研究、Ｓｈｉｏｎｏｙａ，Ｍ．；Ｆｕｒｕｔａ，Ｈ．；Ｌｙｎｃｈ，Ｖ．；Ｈａｒｒｉｍａｎ，Ａ．；Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．「Ｄｉｐｒｏｔｏｎａｔｅｄ  Ｓａｐｐｈｙｒｉｎ：Ａ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈａｌｉｄｅ  Ａｎｉｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１４巻、５７１４−５７２２頁（１９９２）において、Ｓｅｓｓｌｅｒ教授および共同研究者は、ポルフィリンとは大いに異なって、サフィリンは、容易にプロトン化し、固体状態で明確なアニオン複合体を形成することを確立した。サフィリン研究は、新生物を処置するためのサフィリンの有用性を全く示唆していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化７】
2006522156.tif 000003
の化合物、その薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグを提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜４−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３−ＣＨ３、−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２１、Ｈまたは−Ｒ２１、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−ＮＯ２、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−ＮＯ２、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−ＮＯ２、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜４−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３−ＣＨ３、−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２１、−Ｒ２１、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを表し；
Ｒ９は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、Ｈ、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、または−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｘは、−ＯＣＯ２ＣＨ２−、−Ｏ２Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯＮＨＣＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２−を表し；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、各出現例において独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＯＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、および−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、Ｃ（（ＣＨ２）１〜４ＯＨ）３、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４Ｏ−アルキル）３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ−アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、Ｃ（（ＣＨ２）１〜４ＯＨ）３、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４Ｏ−アルキル）３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ−アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒ３３は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキル、または
【０００６】
【化８】
2006522156.tif 000004
を表し；
Ｒ３６は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３７は、Ｈまたは−Ｃｌ−４アルキルを表し；
Ｒ４１は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し；そして、
Ｒ４４は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、または、
【０００７】
【化９】
2006522156.tif 000005
を表す。
【０００８】
本発明はまた、宿主に式Ｉの化合物を投与する工程を包含する新生物または粉瘤を有する宿主を処置する方法を提供する。
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化１０】
2006522156.tif 000006
の化合物、その薬学的に受容可能な塩およびそのプロドラッグを提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、−（ＣＨ２）１〜４−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３−ＣＨ３、−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２１、Ｈまたは−Ｒ２１、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを表し；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、ＣＮ、Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）１〜４ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜４−Ｘ−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３−ＣＨ３、−Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２１、−Ｒ２１、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨを表し；
Ｒ９は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、Ｈ、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、Ｈ、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜６分岐アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、または−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｘは、−ＯＣＯ２ＣＨ２−、−Ｏ２Ｃ−、−ＮＨＣＯ−、−ＯＣＯＮＨＣＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ２−、または−ＮＨＣＨ２−を表し；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は、各出現例において独立に、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＯＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ２Ｈ４ＯＨ）２、および−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０〜３ＣＨ３から選択され；
Ｒ３１は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、Ｃ（（ＣＨ２）１〜４ＯＨ）３、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４Ｏ−アルキル）３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ−アルキル、または（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈ、−（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、Ｃ（（ＣＨ２）１〜４ＯＨ）３、−Ｃ（（ＣＨ２）１〜４Ｏ−アルキル）３、−（ＣＨ２）１〜６Ｏ−アルキル、または−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；
Ｒ３３は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４−アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６分岐アルキル、または
【００１１】
【化１１】
2006522156.tif 000007
を表し；
Ｒ３６は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ｒ３７は、Ｈまたは−Ｃｌ−４アルキルを表し；
Ｒ４１は、Ｈまたは−Ｃ１〜４アルキルを表し；そして、
Ｒ４４は、Ｈ、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、または、
【００１２】
【化１２】
2006522156.tif 000008
を表す。
【００１３】
好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜４直鎖アルキル、または−Ｃ３〜６分岐アルキルを表し；
Ｒ３は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、−Ｃ３〜６分岐アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、または（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜４直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）１〜４−ＯＨ、または（ＣＨ２）１〜３−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜３−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、ＣＩ−３直鎖アルキル、−Ｃ３〜５分岐アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）１〜３−ＯＨ、−（ＣＨ２）１〜３Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−（ＣＨ２）１〜４−ＯＣＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、または−Ｃ３〜５分岐アルキルを表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２〜４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ１〜３直鎖アルキル、Ｃ３〜５分岐アルキル、−（ＣＨ２）２〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３、または−Ｏ−アルキルを表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ１〜４直鎖アルキル、Ｃ３〜６分岐アルキル、または−Ｏ−アルキルを表し；
Ｒ３１は、Ｈ、または−（ＣＨ２）２〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３２は、Ｈ、または−（ＣＨ２）２〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）１〜４Ｏ−（ＣＨ２）０〜２−ＣＨ３を表す。
【００１４】
別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００１５】
さらなる好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００１６】
特に好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００１７】
別の特に好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００１８】
なお別の好ましい実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ２を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００１９】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を含有する薬学的組成物を提供する。本発明のこの局面の別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物、またはその薬学的に受容可能な塩形態を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ１０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２０】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ１０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２１】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２２】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２３】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２４】
本発明の別の局面は、宿主に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供する。本発明のこの局面の別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３、または−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒｌ０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２５】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ１０は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、または−ＯＣＨ３を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２６】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２７】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００２８】
本発明のこの局面のなお別の実施形態は、宿主に治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩形態を投与する工程を包含する、新生物を有する宿主を処置する方法を提供し、ここで：
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【実施例】
【００２９】
（実験）
（ジヒドロキシサフィリンの調製）
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＴＰ４（９６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３，４−ジエチルピロール（４９３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）および磁気攪拌子を配置した。攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、その反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、この溶液にトリエチルアミン（１８０ｍＬ）を滴下した。生じた混合物をロータリーエバポレーターで、約５００ｍＬの体積まで濃縮し、次いで、分離漏斗を用いて水で３回（１００ｍＬ、２００ｍＬ、および２００ｍＬ）抽出した。有機相（塩化メチレン溶液）を中性酸化アルミニウムカラムに直接ロードした。このカラムを、最初に１％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、赤色のバンド（ポルフィリン副生成物）を分離した。赤色のバンドが溶出した後、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで極性を増加し、緑色のバンド（サフィリン生成物）を溶出した。サフィリン画分を濃縮し、光沢のある青色の固体としてジヒドロキシサフィリンを得た（３０４ｍｇ、２２％）。
【００３０】
【化１３】
2006522156.tif 000009
（カルバメート連結テトラヒドロキシサフィリンの調製）
２５ｍＬのシュレンクチューブに、ビスヒドロキシプロピルサフィリン（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカーボネイト（１８６ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を配置した。この系を、減圧下で室温で２時間乾燥させた。Ｎ２の流れの下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１８７ｍｇ、１〜４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、ジエタノールアミン（１５２ｍｇ、１〜４５ｍｍｏｌ、１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を添加し、生じた混合物を、さらに１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、油状の残留物を得た。これをシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：０．５％  ＨＯＡｃを含むＣＨ２Ｃｌ２中１０〜１５％  ＭｅＯＨ）、青色の固体を生じた。次いで、この粗生成物を、１ｍＬのＭｅＯＨと４ｍＬのＤＩ水の混合物に溶解し、ＳｅｐＰａｋにロードした。３０ｍＬのＤＩ水で洗浄した後、この生成物のバンドを、２％  ＨＯＡｃを含有するＭｅＯＨで溶出した。このＭｅＯＨ溶液の濃度は、テトラヒドロキシカルバメートサフィリン（モノアセテート形態、７５ｍｇ、５１％）を生じた。
【００３１】
【化１４】
2006522156.tif 000010
以下の式Ｉの化合物を上記手順を用いて合成した：
（実施例１：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３２】
（実施例２：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｃ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、Ｈを表し；
Ｒ３２は、−Ｃ（ＣＨ２−ＯＨ）３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３３】
（実施例３：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３４】
（実施例４：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−ＣＨ２−（ＣＨ２ＯＣＨ２）４−５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３５】
（実施例５：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１〜３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３６】
（実施例６：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３７】
（実施例７：）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；
Ｒ３２は、−（ＣＨ２）２ＯＨを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３８】
（実施例１１）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−ＯＨを表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ５は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−ＯＨを表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００３９】
（実施例１２）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）３−ＯＨを表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−ＯＨを表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４０】
（実施例２２）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、Ｈを表し；
Ｒ３２は、−Ｃ（ＣＨ２−ＯＨ）３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４１】
（実施例２３）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、Ｈを表し；
Ｒ３２は、−Ｃ（ＣＨ２−ＯＨ）３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４２】
（実施例２４）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒｌ０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、Ｈを表し；
Ｒ３２は、−Ｃ（ＣＨ２−ＯＨ）３を表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４３】
（実施例３３）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４４】
（実施例３４）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４５】
（実施例３５）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４６】
（実施例４１）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−ＣＨ２−（ＣＨ２ＯＣＨ２）４−５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４７】
（実施例４２）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−ＣＨ２−（ＣＨ２−ＯＣＨ２）４−５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４８】
（実施例４３）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−ＣＨ２−（ＣＨ２ＯＣＨ２）４−５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００４９】
（実施例４４）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ２は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ３は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ４は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ５は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ６は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ７は、−ＣＨ３を表し；
Ｒ８は、−（ＣＨ２）１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２を表し；
Ｒ９は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ１０は、−Ｃ２Ｈ５を表し；
Ｒ３１は、−ＣＨ２−（ＣＨ２ＯＣＨ２）４−５ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を表し；
Ｒ３２は、Ｈを表し；そして
Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ４１およびＲ４４は、Ｈを表す。
【００５０】
（材料および方法）
（細胞株、増殖条件および動物異種移植モデル）
全ての細胞株を、１０％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０中で増殖した。細胞を、１００，０００細胞／ｍｌの密度で、サフィリンで２４時間処理し、次いで、アポトーシスについて評価した。いくつかの細胞を、９６時間まで培養し、次いで、コールターカウンターを用いて細胞を計数することにより増殖阻害を評価した。異種移植モデルについては、１０００万のＲａｍｏｓ細胞を、腫瘍移植の２４時間前に３Ｇｙで照射したＣＤ−１ヌードマウスの右後部側腹部に皮下に、注入した。７日間後、マウスを、一日あたり２回の用量で、尾部静脈内に、サフィリンを投与した。何匹かの動物を次の日に屠殺し、腫瘍および脾臓における薬物の取り込み、腫瘍細胞の死滅および腫瘍細胞の培養の分析を行なった。
【００５１】
（アポトーシスアッセイ）
アネキシン結合およびヨウ化プロピジウム排出を、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）の試薬を用いて製造業者のプロトコルに従ってアッセイした。
【００５２】
カスパーゼ−３活性を、ＥｎｚＣｈｅｋ  Ｃａｓｐａｓｅ−３  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  ＃２  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、  Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いてアッセイした。細胞を回収し、冷ＰＢＳ中でリンスし、溶解し、その後上清を定量した。細胞溶解物を、製造者のプロトコルに従って分析した。反応物を、Ｚ−ＤＥＶＤ−Ｒ１１０（０．５ｍＭ）を含有する反応混合物中で室温で３０分間インキュベートし、蛍光レベルを、蛍光プレートリーダーを用いて４８５ｎｍの励起および５１０ｎｍの発光で決定した。各細胞株について、測定した蛍光レベルを、未処理の細胞溶解物の蛍光レベルに対して標準化した。
【００５３】
（ウエスタンブロッティング）
細胞を、氷上の３種類の界面活性剤の溶解緩衝液［１００ｍＭ  ＰＭＳＦおよびプロテアーゼインヒビター混液を補充した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ（ｐＨ  ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＳＤＳ、０．５％  デオキシコール酸、１．０％  ＮＰ−４０］中で、１０分間溶解した。１０，０００×ｇで１０分間遠心後、上清のタンパク質量を定量し、等量のタンパク質を適切な濃度のＳＤＳポリアクリルアミドゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）上で分離した。ゲルを、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｓｅｍｉ−ｄｒｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃｅｌｌ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、ポリビニリデン二フッ化物膜に移した。教科書に定められた一次抗体およびアルカリホスファターゼ結合二次抗体を使用してウエスタンブロッティングを行なった。カスパーゼに対する抗体およびＰＡＲＰは、それらのそれぞれの抗原（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）の全長形態および切断された形態を特異的に識別した。タンパク質のバンドを、ＥＣＦ蛍光基質（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて検出した。ロードおよび転移を制御するために、全ての膜を抗チューブリン抗体（Ｓｉｇｍａ）でブロッティングした。バンドを画像化し、直線状の範囲で定量し、Ｔｙｐｈｏｏｎ  ８６００  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｍｏｄｅ  Ｉｍａｇｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いてチューブリンに対して標準化した。
【００５４】
（結果）
（式Ｉの化合物の細胞毒性）
【００５５】
【表１】
2006522156.tif 000011
１  Ｂａｃｋ＝バックグラウンド。
【００５６】
２  Ｓａｔ＝飽和アッセイ条件：９５％より高い死滅。
【００５７】
３  （）内の数字は、ＧＢに由来する死を示さない最も高い用量である。
【００５８】
４  ＧＩ＝コントロールの未処理の細胞と比較した、処理後９６時間のサフィリン化合物による増殖阻害。
【００５９】
以下のデータは、式Ｉ、実施例１１の以下の化合物についてである：
【００６０】
【化１５】
2006522156.tif 000012
（実施例１１：サフィリンによるＡ５４９ヒト肺癌細胞生存の阻害）
Ａ５４９ヒト肺細胞のクローン的生存を、細胞培養条件下でサフィリンの活性を評価するために使用した。１５％  ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ培地中で、Ａ５４９細胞（フラスコあたり７．５×１０４細胞）を、一晩Ｔ−２５フラスコに付着させた。ＤＭＳＯ中５ｍＭのサフィリンストック溶液を添加し、図１に示す最終サフィリン濃度にした。培養を、３７℃で、５％  ＣＯ２／９５％空気雰囲気下で２４時間インキュベートした。培養物を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて１度洗浄し、ＨＢＳＳ中の０．０５％  ｗ／ｖ  トリプシン、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を添加して細胞懸濁液を形成した。１５％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ培地を添加することにより、トリプシンを阻害し、その細胞懸濁液を遠心管に移し、その遠心管を５００×ｇで５分間遠心した。生じた細胞ペレットを新鮮な培地に再懸濁し、コールターカウンターを用いて計数した。細胞を、Ｔ−２５フラスコ中で、１５％ウシ胎仔血清を補充した７ｍＬのＲＰＭＩ培地中で継代培養した。フラスコを、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気下で１２日間インキュベートし、その後すぐ培地を除去し、細胞のコロニーを、２−プロパノール（７ｍＬ）を２０分間にわたって添加することにより固定した。２−プロパノールを除去し、このフラスコを水で３回リンスし、コロニーを１％水性クリスタルバイオレット溶液で２０分間染色した。クリスタルバイオレットを除去し、フラスコを水で３回リンスし（３×７ｍＬ）、次いで、風乾させた。コロニーを、低倍率の顕微鏡を用いて計数した。実施例１１に対する用量反応を観察した。
【００６１】
【化１６】
2006522156.tif 000013
（実施例１２の細胞毒性）
細胞毒性を、アネキシンＶ染色およびカスパーゼ活性をアポトーシスのマーカーとして使用して評価した。細胞株を、１０％の熱不活性化したウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０中で増殖させた。実施例１２を、細胞培養物に、１００ｎＭ〜５μＭの範囲の濃度で添加した。
【００６２】
カスパーゼ−３活性を、ＥｎｚＣｈｅｋ  Ｃａｓｐａｓｅ−３  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ  ＃２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いてアッセイした。細胞溶解物を製造者のプロトコルに従って分析した。各細胞株について、測定した蛍光レベルを、未処理の細胞溶解物の蛍光レベルに対して標準化した。
【００６３】
細胞を溶解し、上清のタンパク質量を定量し、等量のタンパク質を適切な割合のＳＤＳポリアクリルアミドゲル（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）上で分離した。ゲルを、ポリビニリデン二フッ化物膜に移し、図に指定した一次抗体およびアルカリホスファターゼ結合二次抗体を使用してウエスタンブロッティングを行なった。カスパーゼに対する抗体およびＰＡＲＰは、それらのそれぞれの抗原（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｅｖｅｒｌｙ、ＭＡ）の全長形態および切断された形態を特異的に識別した。タンパク質のバンドを、ＥＣＦ蛍光基質（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて検出した。ロードおよび転移を制御するために、全ての膜を抗チューブリン抗体（Ｓｉｇｍａ）または抗アクチン抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｒｙ，Ｉｎｃ．）でブロッティングした。バンドを画像化し、直線状の範囲で定量し、Ｔｙｐｈｏｏｎ  ８６００  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｍｏｄｅ  Ｉｍａｇｅｒ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いてチューブリンまたはアクチンに対して標準化した。
【００６４】
（実施例５に対する細胞毒性）
腫瘍異種移植研究を、後部側腹部に注入したＲａｍｏｓリンパ腫細胞（１×１０７細胞）を用いて、照射したＣＤ−１ヌードマウスにおいて行なった。尾部静脈内へのサフィリン注入を、プロトコルの９日目および１０日目に行い、１１日目に腫瘍を回収した。薬物取り込み（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｋｉｎｓｏｎ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ）、アネキシンＶ染色およびカスパーゼ−３活性アッセイを新鮮な腫瘍に対して行なった。次いで、腫瘍細胞を培養し、アネキシンＶ結合を評価し、増殖をモニタリングするために計数した。薬物取り込みをまた、ＬＩ−ＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙスキャナーを用いて近赤外蛍光によりモニタリングした。実施例５の化合物をまた、最少疾患モデル（２用量の実施例５、腫瘍移植の３日後）および確立した腫瘍モデル（２用量の実施例５、腫瘍移植の７日後および８日後、腫瘍が明確になった時）の両方において、腫瘍増殖の遅延について評価した。腫瘍の大きさを、少なくとも隔日に測定した。腫瘍の体積を、半楕円体の構造を想定して：Ｖ＝π／６×長さ×幅×高さにより計算した。
【００６５】
（定義）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、それぞれ定義した意味を有することが意図される。
【００６６】
アルキル：用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、４個までの炭素原子を有する直鎖アルキル基および６個までの炭素原子を有する分岐アルキル基を含むことを意図する。このような基を例証する例は、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチルなどである。
【００６７】
薬学的に受容可能な塩：用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持し、生物学的にか、もしくは他の点で望ましい塩をいう。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在によって酸性塩および／または塩基性塩を形成し得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、ほんの一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩としては、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニルアミン）、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合したジアミンおよびトリアミンであって、ここで、アミン上の置換基の少なくとも二つは、異なっていて、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環などからなる群より選択される、混合したジアミンおよびトリアミン）が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基がアミノ基の窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。
【００６８】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。使用され得る無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。使用され得る有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【００６９】
このような薬学的に受容可能な塩の例は、ヨウ化物、アセテート、フェニルアセテート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、ナフタレン−２−ベンゾエート、臭化物、イソブイチレート、フェニルブチレート、ｇ−ヒドロキシブチレート、ｂ−ヒドロキシブチレート、ブチン−１〜４−ジオエート、ヘキシン−１〜４−ジオエート、ヘキシン−１〜６−ジオエート、カプロエート、カプリレート、クロライド、シンナメート、シトレート、デカノエート、ホルメート、フマレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップレート、ラクテート、マレート、マレエート、ヒドロキシマレエート、マロネート、マンデレート、メシレート、ニコチネート、イソニコチネート、ニトレート、オキサレート、フタレート、テレフタレート、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、プロピオネート、フェニルプロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート、ビサルフェート、ピロサルフェート、ビスルファイト、スルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、プロパンスルホネート、エタンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、メタンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレンスルホネート、タータレートおよび式Ｉの化合物の塩である。
【００７０】
「薬学的に受容可能な」によってまた、式Ｉの化合物を含有する処方物中で、キャリア、希釈剤、賦形剤および塩が、処方物の他の成分と適合性でなければならず、レシピエントに対して有害であってはならないことが意味される。
【００７１】
プロドラッグ：「プロドラッグ」は、代謝的に切断され得る基を有し、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性である本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、多くの場合インビボでは活性であるが、インビトロでは活性ではない。本発明の化合物の他の誘導体は、酸形態および酸誘導体形態の両方において活性を有するが、酸誘導体形態は、多くの場合、溶解性、組織適合性または哺乳動物の器官における遅延放出の利点を有する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸の適切なアルコールとの反応により調製されたエステル、または親酸化合物のアミンとの反応により調製されたアミド）が挙げられる。本発明の化合物に付随する酸性基由来の単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型プロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが望ましい。
【００７２】
治療的有効量：用語「治療的有効量」とは、本明細書中で使用される場合、安全かつ必要な治療効果を生じる薬物の量をいう。この量は、動物宿主およびヒト宿主における安全性研究、ならびに動物宿主およびヒト宿主における有効性研究により決定され得る。このような研究のための手順は、当業者に周知である。
【００７３】
ハロゲン：用語「ハロゲン」とは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび／またはＦを表す。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１１】図１１は、細胞死に対して試験した場合のリンパ腫細胞株、白血病細胞株、および骨髄腫細胞株に対する１μＭの実施例１２の効果を示す。実施例１２の化合物の添加は、試験した細胞株における細胞死の少なくとも５倍の増加を引き起こす。
【図１２】図１２は、Ｒａｍｏｓ異種移植細胞に添加した場合の式Ｉの種々のサフィリンの効果を示す。腫瘍細胞を動物から抽出し、細胞死に関して試験した。実施例５の化合物が、このモデルにおいて、最も細胞死を引き起こした。
【図１３】図１３は、４８時間のインキュベーション後のＲａｍｏｓ細胞株における実施例１２の用量反応を示す。実施例１２の量の増加は、細胞死の増加を引き起こす。
【図１４】図１４は、８時間のインキュベーション後のＲａｍｏｓ細胞株における実施例１２の用量反応を示す。実施例１２の量の増加は、細胞死の増加を引き起こす。
【図１５】図１５は、種々のサフィリンをＲａｍｏｓ細胞に添加した場合の細胞死を引き起こす効果を示す。添加した量は、それぞれ１μＭであり、実施例５は２〜４時間後に大部分に細胞死をもたらすことを示す。
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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