(57)【要約】真性糖尿病に起因する慢性合併症の処置に有用な、式Ｉの化合物の水和物及び／又は薬学的に許容できる塩が開示される。また、化合物を含む医薬組成物、及び化合物を使用する処置方法、並びにその調製方法が開示される。
2006500336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物の水和物。
【化１】
2006500336.tif 000023
【請求項２】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物である化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物の有効量と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、賦形剤、又は補助剤を含む医薬組成物。
【請求項４】
真性糖尿病に起因する慢性合併症を予防又は緩和する方法であって、そのような処置の必要な哺乳動物に、｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸、又は薬学的に許容できるその塩、又はその水和物である化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項５】
前記化合物が、｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記哺乳動物がヒトである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記合併症が、糖尿病性白内障、網膜症、腎症、神経障害からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記合併症が糖尿病性白内障又は網膜症である請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記合併症が腎症又は神経障害である請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
経口投与用の前記治療有効量が体重１ｋｇ当たり１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇである請求項５に記載の処置方法。
【請求項１１】
経口投与用の前記治療有効量が体重１ｋｇ当たり１日約０．０２５ｍｇ〜１５ｍｇである請求項１０に記載の処置方法。
【請求項１２】
経口投与用の前記治療有効量が体重１ｋｇ当たり１日約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇである請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１３】
経口投与用の前記治療有効量が体重１ｋｇ当たり１日約０．０５ｍｇ〜２．５ｍｇである請求項１０に記載の処置方法。
【請求項１４】
前記化合物の有効量が、約１〜１０ｍｇの化合物を含む単位剤形の中に含まれる請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記単位剤形が、約０．５ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記単位剤形が、約１ｍｇ〜５０ｍｇの化合物を含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記単位剤形が、約１ｍｇ〜１５ｍｇの化合物を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸又はその塩若しくは水和物である化合物を約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日投与することを含む、組織中のソルビトールを低減させる方法。
【請求項１９】
前記組織が、坐骨神経、水晶体、網膜、腎皮質又は腎髄質である請求項２４に記載の方法。
【請求項２０】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸又はその塩若しくは水和物である化合物を約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日投与することを含む、組織中のフルクトース濃度を低減させる方法。
【請求項２１】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸又はその塩若しくは水和物である化合物を約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日投与することを含む、組織中のミオイノシトールを増加させる方法。
【請求項２２】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸又はその塩若しくは水和物である化合物を約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日投与することを含む、坐骨神経中の神経伝達速度のポリオール誘発低減を阻害する方法。
【請求項２３】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸又はその塩若しくは水和物である化合物を約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日投与することを含む、白内障形成を逆転させる方法。
【請求項２４】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸又はその塩若しくは水和物である化合物を約０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日投与することを含む、白内障形成を予防する方法。
【請求項２５】
前記単位剤形が約５ｍｇ〜１０ｍｇの化合物を含む請求項５に記載の方法。
【請求項２６】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、ラクトース、及びポリビニルピロリジノンを含む医薬組成物。
【請求項２７】
前記組成物が顆粒に製剤される請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記顆粒サイズが１．０ｍｍ未満である請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
錠剤の重量で、約５〜７５％の｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、約２５〜８５％のラクトース一水和物、約３〜６％のポリビニルピロリジノン、約２〜４％のクロスカルメローセナトリウム、及び約４〜８％のステアリン酸マグネシウムを含む錠剤形態の医薬組成物。
【請求項３０】
約５０ｍｇの｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、約２４８ｍｇのラクトース一水和物、約１６ｍｇのポリビニルピロリジノン、約１０ｍｇのクロスカルメローセナトリウム、約６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤形態の医薬組成物。
【請求項３１】
約２００ｍｇの｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、約９８ｍｇのラクトース一水和物、約１６ｍｇのポリビニルピロリジノン、約１０ｍｇのクロスカルメローセナトリウム、約６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤形態の医薬組成物。
【請求項３２】
約２００ｍｇの｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、約９８ｍｇのラクトース一水和物、約１６ｍｇのポリビニルピロリジノンを含むカプセル形態の医薬組成物。
【請求項３３】
前記カプセルが、｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物と、ラクトース一水和物と、ポリビニルピロリジノンとを混合した顆粒を含む請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記顆粒が、約１ｍｍの平均サイズを有する請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物と、ラクトース一水和物と、ポリビニルピロリジノンとを混合した顆粒を形成することを含み、前記顆粒の平均サイズが約１ｍｍである、請求項２９から３４までのいずれかに記載の医薬組成物を調製する方法。
【請求項３６】
アセトニトリルと水の中の｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸の溶液を形成し、次いで請求項１に記載の化合物の結晶を形成させることを含む請求項１に記載の化合物を調製する方法。
【請求項３７】
前記溶液が加熱される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
約２０〜３０ｍｇの｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、約２７０〜２８０ｍｇのラクトース一水和物、約１０〜２０ｍｇのポリビニルピロリジノン、約５〜１５ｍｇのクロスカルメローセナトリウム、約３〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤形態の医薬組成物。
【請求項３９】
ヒト患者の組織中のソルビトール濃度を標準化する方法であって、そのような処置の必要な患者に請求項１に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年７月２６日出願の米国特許仮出願番号第６０／３９８７０１号の優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、糖尿病合併症の処置のための化合物及び製剤、並びに組成物を調製する方法及びそれらの製剤を用いる処置方法に関する。より詳細には、本発明はインドール酢酸の特定の形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病合併症の処置のためにアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）を使用することは良く知られている。合併症は、神経、腎臓、網膜、水晶体などの組織中のグルコースの濃度が上昇し、ポリオール経路に入りアルドース還元酵素によってソルビトールに変換されることから起きる。ソルビトールは細胞膜を容易に通過しないので、それはある種の細胞の内部に堆積され、浸透圧の変化、ピリジンヌクレオチドの酸化還元状態の変化（すなわち、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比の増加）、細胞内のミオイノシトール濃度の減少を招く。糖尿病合併症に結びついたこれらの生化学的な変化は、アルドース還元酵素の阻害剤によって制御することができる。
【０００４】
糖尿病合併症の処置のためのアルドース還元酵素阻害剤の使用は広範囲に検討されてきた。（ａ）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第２版；Ｐｉｃｋｕｐ，Ｊ．Ｃ．及びＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．（編）；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、マサチューセッツ州Ｂｏｓｔｏｎ、１９９７；（ｂ）Ａｏｔｓｕｋａ，Ｔ．；Ａｂｅ，Ｎ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ａｓｈｉｚａｗａ，Ｎ．及びＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．、Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７、７、１６７７；（ｃ）Ｔ．，Ｎａｇａｋｉ，Ｙ．；Ｉｓｈｉｉ，Ａ．；Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｙａｇｏ，Ｈ；Ｓｅｉｓｈｉ，Ｓ．；Ｏｋｕｋａｄｏ，Ｎ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、６８４を参照されたい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アルドース還元酵素阻害剤は、（ａ）米国特許第５，７００，８１９号、（ｂ）米国特許第４，８６８，３０１号、（ｃ）米国特許第５，３３０，９９７号、（ｄ）米国特許第５，２３６，９４５号、及び米国特許第６，２１４，９９１号で以前に記載されている。多くのアルドース還元酵素阻害剤が広く開発されたが、いずれもヒトの臨床試験において望ましくない副作用の少ない十分な効力は示さなかった。したがって、現在米国で認可された治療薬として入手可能なアルドース還元酵素阻害剤はなく、したがって、糖尿病合併症の処置のために、新規な、効能のある、安全な薬剤が今も強く必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸の結晶形態、及びこの化合物及び／又はその水和物を含む医薬製剤を提供する。また、本発明は、化合物及び／又はその水和物、及び／又はその塩を用いてアルドース還元酵素と相互作用させ、糖尿病合併症を処置する方法を提供する。化合物｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸は、以下の構造を有する。
【化１】
2006500336.tif 000003
【０００７】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸及び／又はその水和物（以降、式Ｉの化合物と呼ぶ）はアルドース還元酵素を阻害する。アルドース還元酵素は糖尿病の個人に高濃度のソルビトールを生成する危険性があるので、アルドース還元酵素の阻害剤は糖尿病に伴う様々な合併症の防止及び／又は処置に有用である。したがって、本発明の化合物及び組成物は、それらのアルドース還元酵素を阻害する能力の結果として、糖尿病合併症の処置に有効である。
【０００８】
したがって、他の態様では、例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎症、神経障害などを含んで、真性糖尿病に伴う慢性合併症の処置及び／又は防止の方法を提供する。
【０００９】
関連する態様において、本発明は、特に坐骨神経、水晶体、網膜、腎皮質又は髄質の組織、好ましくは糖尿病患者のそれらの組織中のソルビトールを低減する方法を提供する。
【００１０】
同様に、本発明は組織中のフルクトース濃度を低減する方法を提供する。さらに、本発明は組織中のミオイノシトールを増加する方法を提供する。また、本発明は、坐骨神経におけるポリオール誘発性の神経伝達速度の低減を阻害する方法、白内障形成を逆転させる方法、及び白内障形成の防止方法を包含する。これらの方法の各々は、糖尿病患者に向けられることが好ましく、真性糖尿病を患っているヒト患者に向けられることがより好ましい。
【００１１】
さらに他の態様において、本発明は｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸の水和物及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、溶媒、賦形剤又は補助剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに他の態様において、本発明は式Ｉの化合物の製造方法、特に一水和物の製造方法を提供する。
【００１３】
上述のように、本発明は、置換されたインドールアルカン酸及び／又はその水和物を提供し、これらの化合物は、真性糖尿病を患っているヒト及び犬、猫、馬などのペット動物、好ましくはヒトを含んで、個人のグルコース濃度の上昇に伴う、又はそれから生じる合併症を処置及び／又は防止するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明Ｉの化合物及び組成物は、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤及び媒体を含む投薬単位製剤で、経口的、局所的、非経口的に、吸入又は噴霧又は直腸経由によって投与することができる。好ましくは、式Ｉの化合物及び／又は水和物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁物、分散可能な粉体若しくは顆粒、乳液、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤として経口使用に適した形とすることができる。好ましい投与の経路は経口投与であり、さらに好ましくは錠剤又はカプセルである組成物の経口投与である。これらの組成物において、式Ｉの化合物又は水和物は、１種又は複数の非毒性の薬学的に許容できる担体、及び／又は希釈剤、及び／又は補助剤、及び必要であれば他の活性成分と一緒に存在することができる。
【００１５】
経口使用を意図する組成物は、当技術分野で知られた、医薬組成物を製造する任意の方法に従って調製することができ、それらの組成物は、医薬的に上質で味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤、保存剤からなる群から選択される１種又は複数の薬品を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の医薬的に許容される賦形剤に混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアラビアゴム、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクとすることができる。錠剤は、コーティングしなくても良く、又はそれらを知られた技術によってコーティングして腸管内での崩壊と吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる作用の持続を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル若しくはジステアリン酸グリセリルなどの遅延物質を使用することができる。
【００１６】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンに混合された硬質ゼラチンカプセルとして与えることもでき、活性成分が水又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油に混合された軟質ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
【００１７】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤に混合した活性物質を含む。それらの賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は濡れ剤は、天然産出のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又は、エチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分的なエステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又は、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分的なエステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビトールとすることができる。また、水性懸濁物は、１種又は複数の保存剤、例えば、エチル若しくはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の香味料、スクロース若しくはサッカリンなどの１種又は複数の甘味剤も含むことができる。
【００１８】
油性懸濁物は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油の中、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁物は濃厚剤、例えば密蝋、硬質パラフィン、又はセチルアルコールを含むことができる。上に述べたような甘味剤及び香味料を加えて、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
【００１９】
水を加えることによる水性懸濁物の調製に適した分散可能な粉体及び顆粒は、分散剤又は濡れ剤、懸濁剤及び１種又は複数の保存剤に混合した活性成分を提供する。適切な分散又は濡れ剤及び懸濁剤は既に上で述べたもので例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味料、及び着色剤も存在することができる。
【００２０】
また、本発明の医薬組成物は、水中油のエマルジョン形態とすることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン若しくはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は天然に産出するゴム、例えばアラビアゴム若しくはトラガントゴム、天然に産出するホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトールから誘導されたエステル若しくは部分的なエステル無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分的なエステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンとすることができる。また、乳化物は甘味剤及び香味料を含むこともできる。
【００２１】
シロップ及びエリキシルは甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースで処方することができる。また、それらの製剤は、粘滑剤、保存剤、及び香味料や着色剤も含むことができる。
【００２２】
式Ｉ、すなわち活性成分の化合物又は水和物の投与量は、１日に体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約７５ｍｇまで、さらに好ましくは約２５ｍｇの程度が、上に示した状況の処置に有用である。さらに好ましくは、投与量は１日に体重ｋｇ当たり約０．０２５ｍｇ〜約１５ｍｇである。さらにより好ましくは、投与量は１日に体重ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇである。さらにより好ましくは、投与量は、１日に体重ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約２．５ｍｇである。特に好ましい投与量は、１日に体重ｋｇ当たり約０．１〜約０．５ｍｇである。
【００２３】
担体と混合して単一剤形を作製することのできる活性成分の量は、処置される患者及び特定の投与モードに応じて変化するであろう。単位剤形は一般に約０．２５ｍｇ〜約１４００ｍｇの活性成分を含むであろう。より好ましくは、単位剤形は一般に約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含むであろう。さらに好ましくは、単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含むであろう。さらに好ましくは、単位剤形は一般に約１ｍｇ〜約２５ｍｇの活性成分を含むであろう。特に好ましい単位剤形は、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの活性成分を含むであろう。
【００２４】
しかし、任意の特定の患者のための特定の投与量濃度は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食餌、投与時間、投与経路、排泄の割合、薬剤の組合せ、及び治療を受けている特定の疾患の程度を含む様々な要因に依存することが理解されよう。
【００２５】
本出願におけるすべての記事及び参照文献は、特許を含んで参照によりその全体を本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【００２６】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明がそこに説明される特定の手順及び化合物の範囲又は精神に制限されるものと解釈すべきではない。
実施例１
【００２７】
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、一水和物の調製。
２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド：
無水ピリジン（１０３ｍＬ、１．２７モル）中の２，３，５，６−テトロフルオロアニリン溶液（２００ｇ、１．２１モル）を無水酢酸（１２０ｍＬ、１．２７モル）で処理し、１２０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を氷冷水（５００ｍＬ）中に注いだ。得られる沈殿物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体物質をヘプタン（２００ｍＬ）で洗い、乾燥して２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリドを白い結晶固体（２０６ｇ、８２％）として得た。
2006500336.tif 000004
【００２８】
２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド：
火炎乾燥した５０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに五硫化リン（１９８ｇ、０．４５モル）を装填し、無水ベンゼン（３０００ｍＬ、０．３４Ｍ）で希釈した。２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド（１８５ｇ、０．８９モル）を１回で加え、明るい黄色の懸濁物を緩やかに還流して３時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、濾過した。非溶解性の物質をエーテルで洗い（２×２５０ｍＬ）、濾過物の混合物を１０％水性ＮａＯＨ（７５０ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出した。水性層を０℃に冷却した後、それを濃ＨＣｌ（ｐＨ２〜３）で注意深く酸性化した。沈澱した生成物を濾過によって集め、水（５００ｍＬ）で洗った。黄橙色の物質を酢酸エチル（１，０００ｍＬ）に溶解し、ＭｇＳＯ４及び活性炭（３ｇ）上で乾燥し、短いシリカ（５０ｇ）パッドを通して濾過し、濃縮した。得られる固体をヘプタン（５００ｍＬ）と共に粉砕し、濾過して２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１７４．９ｇ、８８％）を得た。
2006500336.tif 000005
【００２９】
４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール：
上部攪拌機を備える、火炎乾燥した５，０００ｍＬの丸底フラスコに水素化ナトリウム（１５．９ｇ、０．６６モル）を装填し、無水トルエン（３，０００ｍＬ、０．２Ｍ）で希釈した。懸濁物を０℃に冷却し、２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１３４ｇ、０．６０モル）で１回処理した。溶液を１時間室温で加温し、次いで緩やかな還流で加熱した。３０分後、ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を注意深く加え、混合物をさらに２時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、氷水（２，０００ｍＬ）に加えた。溶液を酢酸エチル（１，５００ｍＬ）で抽出し、塩水（１，０００ｍＬ）で洗った。有機層を乾燥のため濃縮し、へプタンで希釈し、引き続き水（３００ｍＬ）と飽和水性ＮａＣｌ（１，０００ｍＬ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して明るい褐色の固体として４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール（１１６．８ｇ、９６％）を得た。
2006500336.tif 000006
【００３０】
２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸：
エチレングリコール（３１０ｍＬ、０．４Ｍ）と３０％水性ＮａＯＨ（３１０ｍＬ、０．４Ｍ）中の４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール（２５．０ｇ、１２３ミリモル）を、窒素流を用いて脱ガスし、次いで緩やかな還流（１２５℃）で３時間加熱した。溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（約２００ｍＬ）を用いてｐＨ３〜４に酸性化した。溶液をエーテル（７５０ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、２，２−ジ−ターシャリーブチル−４−メチルフェノール（０．１３５ｇ、０．５モル％）で処理した。乾燥のため濃縮した後、粗生成物を無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（３７ｍＬ、４Ｎ、１４８ミリモル）で処理した。得られる混合物を乾燥のため濃縮し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）と共に粉砕し、濾過して明るい褐色の固体として２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸（１９．３ｇ、７３％）を得て、さらに精製することなく使用した。
2006500336.tif 000007
【００３１】
３−シアノメチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル：
窒素雰囲気の下で、乾燥アセトニトリル（５３０ｍＬ、０．３Ｍ）中の３−インドリルアセトニトリル（２５．０ｇ、１６０ミリモル）の溶液を水素化ナトリウム（９５％、４．２ｇ、１６８ミリモル）で処理し、３０分間攪拌した。エチルブロモアセタート（２１．３ｍＬ、１９２ミリモル）を１０分間かけて滴下して加え、溶液を室温で１６時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和水性ＮａＣｌで洗った。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタンと酢酸エチルから再結晶化し、目標化合物を白い結晶質固体（１９ｇ、４９％）として得た。
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【００３２】
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル：
窒素雰囲気の下で、無水エタノール（９０ｍＬ、０．５Ｍ）中の３−アセトニトリル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（１１．０ｇ、４５．４ミリモル）溶液を２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸（１２．７ｇ、５９．０ミリモル）で処理し、穏やかな還流で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、２ＮのＨＣｌと飽和水性ＮａＣｌで洗った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘプタン中１０〜５０％の酢酸エチル、２３ｍＬ／分、１５０分間）による精製によって、白い結晶質固体として３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（６．０ｇ、３６％）を得た。
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【００３３】
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸：
１，２−ジメトキシエタン（７３ｍＬ、０．２Ｍ）中の得られた３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（５．９１ｇ、１４．６ミリモル）を０℃に冷却し、水性ＮａＯＨ（１．２５Ｎ、５８ｍＬ、７３．１ミリモル）に１５分間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、溶液を追加で３０分間攪拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、塩水（３０ｍＬ）で洗った。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られる物質をヘプタン中で懸濁物として攪拌し、濾過し、乾燥して淡黄色の固体として３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸（５．３８ｇ、９８％）を得た。
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【００３４】
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸水和物（「式Ｉの水和物」）：
淡黄色の３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸をアセトニトリル及び水から再結晶化して、白い結晶質固体として３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸（４．５３ｇ、９２％）を得た。
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実施例２
【００３５】
実施例１の化合物をヒトのアルドース還元酵素の阻害剤としてのその効能、選択性、効力を試験した。効能すなわちアルドース還元酵素阻害剤効果を、ＢｕｔｅｒａらによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３２、７５７に記載された方法と類似の方法を用いて試験した。このアッセイを用いて、ヒトのアルドース還元酵素（ｈＡＬＲ２）活性を阻害するのに必要な濃度は５０％（ＩＣ５０）であることが求められた。
【００３６】
第２のアッセイでは、同じ化合物について、構造的に関連する酵素である、アルデヒド還元酵素（ｈＡＬＲ１）を阻害する能力を試験した。用いた試験方法は、ＩｓｈｉｉらによってＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１９２４に記載された方法と本質的に同じであった。このアッセイを用いて、ヒトのアルデヒド還元酵素活性を阻害するのに必要な濃度は５０％（ＩＣ５０）であることが求められた。
【００３７】
これらのデータから、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２の比を求めた。アルドース還元酵素の阻害剤として、試験化合物の高い効能が望ましいので、ｈＡＬＲ２のＩＣ５０値は低いことが要求される。他方、アルデヒド還元酵素の阻害剤として、試験化合物の高い効能は望ましくないので、ｈＡＬＲ１のＩＣ５０値は高いことが要求される。したがって、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２の比は試験化合物の選択性を求めるのに用いられる。この選択性の重要性について、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：６８４、１９９７でＫｏｔａｎｉらが述べている。
【００３８】
これらの試験結果を組み合わせて表１に示す。
【００３９】
【表１】
2006500336.tif 000012
【００４０】
上の結果は実施例１の優れた効能、選択性、及び効力を示している。この化合物は糖尿病性白内障、網膜症、神経障害など、真性糖尿病に起因する慢性合併症の処置に有用である。したがって、本発明の一態様はそれらの合併症を本発明の化合物で処置することであり、処置は予防と緩和の両方を含む。化合物は、例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎症、神経症の処置に有用である。
実施例３
【００４１】
実験の第３の組では、ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットの坐骨神経へのソルビトールの蓄積を標準化又は低減する実施例１の化合物の能力についてアッセイを行った。効力を求めるために用いた試験方法は、本質的にＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１０８、１９９１のＭｙｌａｒｉらの方法である。
【００４２】
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物は、投与量に関連して組織中のソルビトールの濃度を低減した。１５日間のラットの坐骨神経の研究において、｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物は、１．３ｍｇ／ｋｇ／日のＥＤ５０と、４．８ｍｇ／ｋｇ／日の投与量でソルビトール堆積の１００％阻害を有していた。類似の有益な変化がフルクトース（濃度が低下した）及びミオイノシトール（濃度が上昇した）が同様に観察された。
【００４３】
【表２】
2006500336.tif 000013
実施例５
【００４４】
３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物を、ＳＴＺ糖尿病ラットモデルで８日間、既知のアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）及びゾポレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）と比較した。式Ｉの化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、ゼナレスタット及びゾポレスタットのいずれよりも顕著に坐骨神経と水晶体中のソルビトールの濃度を低下させる効能がある。
【００４５】
【表３】
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実施例６
【００４６】
ＳＴＺ糖尿病ラットの４週間の研究において、｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物は、投与量に関連して、坐骨神経における神経伝達速度（ＮＣＶ）のポリオール誘発低減を阻害した。低下は、５、１０、２５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、それぞれ１４％、４１％、７９％阻害された。この活性は、ＳＴＺ糖尿病ラットに３カ月間５、１０、２５ｍｇ／ｋｇ／日投与する、第２のより長い研究で確認された。データを以下に示す。
【００４７】
【表４】
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実施例７
【００４８】
３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物は、ＮＣＶ低下を阻害するゼナレスタット及びゾポレスタットの能力と比較して非常に有利である。３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物は、類似の投与量で、既知のＡＲＩ化合物の殆ど２倍の活性を有する。データを以下に示す。
【００４９】
【表５】
2006500336.tif 000016
【００５０】
医薬組成物
以下の組成物を主として実施例９の方法に従って作製する。
【００５１】
組成物Ａ
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、５０ｍｇ錠剤
【００５２】
【表６】
2006500336.tif 000017
【００５３】
組成物Ｂ
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、２００ｍｇ錠剤
【００５４】
【表７】
2006500336.tif 000018
【００５５】
組成物Ｃ
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、２５ｍｇ錠剤
【００５６】
【表８】
2006500336.tif 000019
【００５７】
組成物Ｄ
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、５０ｍｇカプセル
【００５８】
【表９】
2006500336.tif 000020
【００５９】
組成物Ｅ
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、２００ｍｇカプセル
【００６０】
【表１０】
2006500336.tif 000021
【００６１】
組成物Ｆ
｛３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、２５ｍｇカプセル
【００６２】
【表１１】
2006500336.tif 000022
実施例９
【００６３】
医薬組成物の製造
３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物は制御された室温（１５〜３０℃）で貯蔵される。
【００６４】
以下は、錠剤当たり２００ｍｇの３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物を有する、約１，２００個の完成錠剤のバッチサイズの典型的なプロセスの説明である。このプロセスは全体的に図１に示されている。
【００６５】
（１）３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、ラクトースファーストフロー、ＰＶＰを別々に計量し、風袋を計りラベルを付けた清浄なポリエチレンバッグに入れる。
（２）３−［（４，５，７−トリフルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸一水和物、ラクトース、ＰＶＰをＮｉｒｏ−ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＰ１混合機で、回転翼速度５００ｒｐｍ、チョッパーなしで５分間混合する。
（３）精製水を、チョッパー（速度２に設定）を用い、５００ｒｐｍで混合しながら、蠕動ポンプを用いて混合機に加える。水の量は約６０ｍＬである。水の添加は顆粒が良好に形成されるときに停止する。
（４）湿った顆粒を混合機からＡｅｒｏｍａｔｉｃ流動床乾燥機に移し、７０℃で水の含有量が１．０〜２．５％になるまで乾燥する。
（５）乾燥した顆粒をＥｒｗｅｋａ  ＡＲ４００上で、１ｍｍスクリーンを用いて篩にかける。
（６）約４１０グラムの顆粒が得られる。顆粒の重量を水の含有量で補正する。次いでクロスカルメローセナトリウムとステアリン酸マグネシウムの必要量を、顆粒の補正した重量に基づいて計算する。次いで顆粒とカルメローセナトリウムを、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機で、中間速度に設定して６分間混合する。
（７）ステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、最低速度の設定で４分間混合する。
（８）混合物をポリエチレンバッグに取り出す。
（９）混合物を１０ｍｍの通常の窪みパンチを備えるＭａｎｅｓｔｙ  Ｆ３錠剤プレスを用いて圧縮する。圧縮によって重量約３３０ｍｇ（±５％）の錠剤コアが形成される。
（１０）コアの厚さと硬度を求め、コアを二重バッグに入れる。
（１１）約４００グラムの錠剤コアが得られ、Ｏｐａｄｒｙと水の量を求める。Ｏｐａｄｒｙと水をＨｅｉｄｏｌｐｈマグネチック攪拌機を用いて３０分間混合する。
（１２）Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｔｒｅａ  １を６５℃に予備加熱する。噴霧銃に１ｍｍのノズルセットを最小噴霧幅、最低の噴霧位置で設け、銃を中央に配置する。
（１３）錠剤コアをＳｔｒｅａの中でファン設定を１０にして１５分間予備加熱する。Ｏｐａｄｒｙ溶液を天秤上のＨｅｉｄｏｌｐｈ攪拌機に入れ、蠕動ポンプからのチューブを溶液中に入れる。
（１４）噴霧の最初の設定を、温度６５℃、噴霧圧量１．２バール、ファン容量１５、蠕動ポンプ設定７に調節する。
（１５）コーティング工程を開始し、錠剤が均一にコーティングされるようにファン容量を調節する。噴霧速度は４〜５グラム／分に維持する。
（１６）溶液のすべてを噴霧した後、錠剤を約６５℃、ファン容量１０で１０分間乾燥する。次いで、錠剤を室温まで戻し、二重ポリエチレンバッグに貯蔵する。
【００６６】
本発明及びそれを製造し使用する方法と工程は、関連する当技術分野の任意の当業者にそれの製造と使用が可能であるように、ここで完全に、明確に、簡潔に、及び正確な用語で説明されている。前述は、本発明の好ましい実施形態を説明するものであり、請求項に記載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、そこに修正を加えることができることを理解すべきである。発明としてみなされる主題を詳細に指摘し、明確に特許請求するために、冒頭の請求項を本明細書の結論とする。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】本発明の錠剤及びカプセルの製造プロセスを示すフロー図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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