(57)【要約】本発明は、溶媒又は混合溶媒中のヘパリン、ヘパリン塩又はヘパリン錯体を含有する溶液を、ヘパリン製品の乾燥形態に製造する新規方法であって、大気圧又は真空下及び好適な乾燥温度でのドラム乾燥機の使用を特徴とする前記方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒又は混合溶媒中のヘパリン含有溶液を、ヘパリンの乾燥固体形態に製造する方法であって、大気圧下又は真空下、及び好適な乾燥温度でのドラム乾燥機の使用を特徴とする前記方法。
【請求項２】
前記ヘパリンが遊離ヘパリンであるか；又はアルカリ金属、又はアルカリ土類金属、又はアンモニウム、又は第４アンモニウム、又は第３アミン、又はいずれかの有機塩基とのヘパリンの塩であるか；又は無機又は有機塩、例えば、アンモニウム塩、又は第４アンモニウム塩、又は第３アミン塩とヘパリンとの錯体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘパリンが、ヘパリン・ナトリウムである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヘパリン溶液の溶媒が、水であるか、又は水混和性有機溶媒を含む水、又はアルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、アルコール、又は混合アルコールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒がアセトンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ドラム乾燥機が、２重ドラム乾燥機である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ドラム乾燥機が、単一ドラム乾燥機である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記乾燥温度が２０〜２１０℃の間にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記乾燥温度が１３０〜１７０℃の間にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記圧力が、０．０１mmHg〜大気圧の間にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記圧力が大気圧である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヘパリンの乾燥固体形態が、前記ヘパリン含有溶液とドラムとの接触開始から１分以内に生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ヘパリンの乾燥固体形態が、少なくとも１４０ｕ／mgの効力をもつ、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヘパリンの乾燥固体形態が、少なくとも１６０ｕ／mgの効力をもつ、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年３月７日に出願の米国仮出願第６０／４５２，７０１号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、溶媒又は混合溶媒中のヘパリン、ヘパリン塩又はヘパリン錯体を含有する溶液を、ヘパリン製品の固体形態に製造する新規方法であって、大気圧又は真空下及び好適な乾燥温度でのドラム乾燥機の使用を特徴とする前記方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
本明細書中、「ヘパリン」という、ヘパリン、ヘパリン塩、及びヘパリン錯体は、抗血液凝固剤、抗血栓剤、及び医療機器のコーティング剤として、ヘルスケア産業において広く使用されている。ヘパリン塩は、低分子量ヘパリン、例えば、Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）（Ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  Ｓｏｄｉｕｍ）〔ＷＯ  ８０／０１３８３〕を製造するための出発材料としても使用される。ヘパリンは、動物の組織及び臓器から抽出されることができ、そして典型的には、いくつかの生物学的に由来する不純物、例えば、タンパク質、及びグリコサミノグリカン、例えば、Ｄｅｒｍａｔａｍ  Ｓｕｌｆａｔｅを含む。多数の抽出方法が開示されており、例えは、米国特許ＵＳ  ２５７１６７９，ＵＳ  ２９５４３２１，ＵＳ  ３３３７４０９，ＵＳ  ６２３２０９３Ｂ１、並びにその中で引用された文献中に開示されている。
【０００４】
典型的なヘパリン製造及び精製方法において、ヘパリンの固体形態を製造するためには、大容量の水混和性有機溶媒、例えば、エタノール〔ＵＳ  ２５７１６７９，ＵＳ  ２９５４３２１〕、メタノール〔ＵＳ  ２８８４３５８，ＵＳ  ２７９７１８４，ＵＳ  ３３３７４０９〕、アセトン〔ＵＳ  ２９５４３２１〕その他を用いて、その水溶液から沈澱される。沈澱したヘパリンは、水混和性溶媒で脱水され、又は濾過により回収され、そしてその後、ほとんどは、約４０〜７５℃で真空下で乾燥される。他の乾燥方法も、水中の再構成ペーストとしてヘパリンを沈澱させ、その後、凍結乾燥させるために使用される〔ＵＳ  ３８１７８３１〕。
【０００５】
ヘパリン溶液のスプレー乾燥方法は、中国特許出願ＣＮ  １２１８０５８Ａ（１９９９−０６−０２公開）に開示された。ヘパリン溶液を噴霧し、そして１９０〜２００℃でスプレー乾燥機に入る熱風中で乾燥させることにより、１２８ｕ／mgの比活性をもつ乾燥粉末が得られた。
【０００６】
従来の方法でヘパリンの固体形態を製造する方法には固有の問題が伴う。これらの中で最も大きな問題は、潜在的に危険で可燃性の有機溶媒を過剰に使用すること、乾燥工程の間の正確な真空及び温度制御の要求、沈澱、乾燥、粉砕、及び再乾燥ステップを含む多数工程段階の要求、ひじょうに長いプロセス・サイクル時間の要求、高資本及び運転費の要求、比較的長い労働時間の要求、スプレー・ノズルの頻繁な洗浄の要求、取り扱い及び同伴に因る有意な生産量損失、並びに上記熱に敏感なヘパリン製品に対する潜在的に有害な品質の影響である。典型的には、抗血液凝固特性（効力）を保持するためには、長時間、特に乾燥ステージの間、処理温度は１００℃を上廻ってはならない。
【０００７】
単一又は２重ドラム乾燥機は、化学及び製薬産業において広く使用されている。これらのドラム乾燥機は、１回の操作で、固体製品、例えば、無機塩〔ＵＳ  ２０３４５９９〕、第３アミン・オキシド〔ＵＳ  ３３３０３２７〕、及び多糖類〔ＵＳ  ６４８５９４５〕を製造するための溶液処理のために使用される。２重ドラム乾燥機は、２つのカウンター又は同時回転ドラムから構成され、これらは、蒸気又は他の好適な熱流体により、内側から加熱される。２重ドラム乾燥機内では、乾燥される溶液は、複数ドラム間のニップ内に充填され、そしてドラム表面上で薄層に圧搾され、ここで、熱ドラム表面により乾燥される。ナイフが、乾燥した固体を剥がし、そしてさらなる下流処理のためにホッパー内に集められる。それは、温度感受性の化学物質のためには真空下で操作されうる。この乾燥プロセスの滞留時間は、ひじょうに短く、そしてほんの数秒である。これは、感熱性製品にとっては特に有益である。乾燥プロセスは、バッチ・半連続又は連続モードで実行されうる。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の概要
本発明は、大気圧又は真空圧下で、かつ、好適な乾燥温度で運転されるドラム乾燥機を用いて、ヘパリンを含有する溶液をヘパリンの固体形態に製造する新規方法を提供する。好ましくは、２重乾燥ドラムが使用される。本発明は、添付の請求の範囲により、さらに開示される。
【０００９】
本発明により処理される溶液は、主成分としてヘパリンを含有する。それは、ヘパリン精製又は製造プロセスからの溶液、汚染物を含む動物粘膜、組織又は臓器の抽出溶液、又は樹脂に吸収されたヘパリンから溶出された汚染物を含む溶液であることができる。このような汚染物は、例えば、グリコサミノグリカン、タンパク質、バクテリア、硫酸デルマタン（ｄｅｒｍａｔａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、病原体等でありうる。
【００１０】
本発明の方法を適用することにより、その液溶からの固体ヘパリンの製造は、従来の抽出、製造又は精製工程における多工程の代わりに、ドラム乾燥機による１ステップ操作を使用する。特に、本発明は、多量の危険、かつ、高価な有機溶媒の使用要求の除去、プロセス・サイクル時間の減少、連続乾燥プロセスの可能性付与、エネルギー効率の改善、及び有機溶媒の取扱いにおける作業員の安全性リスクの低下に対しすばらしい有利性を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、主成分として、ヘパリン、ヘパリン塩又はヘパリン錯体、好ましくは、ヘパリン・ナトリウムを、溶媒、例えば、水；又は混合溶媒、例えば、１以上の水混和性有機溶媒、例えば、アルコール（エタール、メタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール）又はアセトンと混合された水；又は、特定のヘパリン錯体、例えば、ヘパリン−塩化ベンザルコニウム錯体の場合には、アルコール中に、含有する溶液を製造して、ヘパリンの固体形態製品を得るために単一又は２重ドラム乾燥機、好ましくは、２重ドラム乾燥機を使用する新規方法を提供する。
【００１２】
２重ドラム乾燥機内では、供給された溶液は、それが、さらなる乾燥のためにドラム表面に付着する前に最適特性、例えば、粘度に達するまで、複数ドラム間のニップ内で、及び一定温度で加熱される。単一ドラム乾燥機が、供給溶液を好ましくは予熱し、そしてヘパリンの溶液を乾燥させるための適当なローディング技術を使用することにより、使用される場合には、類似のアプローチが採られる。
【００１３】
本発明の方法は、ドラムとの接触開始から１分未満でヘパリン溶液の乾燥固体形態を提供する。例えば、ヘパリンの乾燥固体形態は、３０秒未満で溶液から得られうる。
【００１４】
ヘパリンの乾燥固体形態は、以下の手順により得られうる：
１）本発明に係る乾燥方法を使用することにより、
２）ほとんど、許容される低レベルの揮発性物質及び水分を含有するフレーク及び粉末の形態での、ヘパリンの乾燥固体形態は、その後、１セットのスクレーパー・ブレードによりドラム表面から除去され、
３）ヘパリンの固体形態は、ホッパー又は他のタイプの容器内に回収され、そしてさらなる処理及び粉砕のために搬送される。
【００１５】
ドラム乾燥機上に供給されるヘパリン含有溶液の濃度は、１〜５０重量％／容積（ｇ／mL）、好ましくは、約１０〜１７重量％／容積（ｇ／mL）の濃度範囲にありうる。
【００１６】
ドラム乾燥機上に供給されるヘパリン含有溶液の温度は、周囲温度〜溶液の沸点下の温度の範囲内、好ましくは、周囲温度にある。
【００１７】
乾燥温度は、２０〜２１０℃、好ましくは、約１３０〜１７０℃の範囲内にある。この温度は、ドラム内側の蒸気圧を調整することにより調節されうる。
ドラム乾燥機内の運転圧力は、（０．０１mmHgまでの）真空〜大気圧の範囲、好ましくは、大気圧にあることができる。
【００１８】
ドラム乾燥機の最適操作設定は、使用される乾燥機の特定のタイプに、そしてまた、ドラム乾燥機内に供給されるヘパリン含有溶液の濃度に依存する。一般に、本発明によれば、ヘパリン含有溶液及びドラム乾燥機の乾燥プロセスの最適条件は、非制限的な、以下の条件を調整することにより達成されうる：供給速度、供給溶液の温度、ドラムの回転速度、製品スクレーパー・ブレードの位置、ドラムの表面積、ドラム表面の運転温度、及び乾燥フード内の運転圧力。これらの最適条件は、当業者により決定されうる。
【００１９】
請求に係る乾燥プロセスは速い。それは、バッチ・半連続又は連続モードで実行されうる。本発明の方法により乾燥される製品の品質特性は、従来の方法により作られる品質と同様又は多少良いものである。乾燥した製品の水分その他の揮発性物質含有量は、５重量％未満であることができる。
【００２０】
本発明に係る方法は、少なくとも１００ｕ／mgの効力をもつヘパリンの乾燥固体形態を提供する。例えば、本発明に係る方法は、少なくとも１４０ｕ／mgの効力をもつヘパリンの乾燥固体形態を提供する。さらなる例においては、本発明に係る方法は、少なくとも１６０ｕ／mgの効力をもつヘパリンの乾燥固体形態を提供する。
【００２１】
本発明に係る方法は、精製されたヘパリン溶液、並びにヘパリンがタンパク質及びグリコサミノグリカン不純物を含んでいるところのヘパリン粗溶液に等しく適用しうる。本発明は、さまざまな、粗又は精製、ヘパリン製品の溶液を乾燥させて、当該ヘパリン製品の対応の固体形態、例えば、遊離ヘパリン、アルカリ金属、例えば、ナトリウムとのヘパリンの塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムとのヘパリンの塩、アンモニウム、又は第４アンモニウム、又は第３アミン、又はいずれかの有機塩基とのヘパリンの塩、第４アンモニウム、又は第３アミン、又はいずれかの有機塩基と無機又は有機酸との塩とのヘパリンの錯体、例えば、ヘパリン−塩化ベンザルコニウム錯体、ヘパリン−塩化トリドデシルメチルアンモニウム錯体を得るために使用されうる。本発明の好ましい使用は、溶媒又は混合溶媒中でのヘパリン・ナトリウム溶液を乾燥させるためのものである。
【００２２】
本発明は、非制限的に、ヘパリン精製又は製造プロセス、汚染物を含む動物粘膜、組織又は臓器の抽出溶液、又は樹脂に吸収されたヘパリンから溶出された汚染物を含む溶出溶液に由来する主成分としてヘパリンを含有する溶液を、さまざまな純度のヘパリンを含む固体になりうるヘパリン製品に加工するために有用である。このような汚染物は、例えば、グリコサミノグリカン、タンパク質、バクテリア、硫酸デルマタン、病原体等でありうる。本発明に係る方法は、要求される生産速度にしたがって、スケール・アップ又はスケール・ダウンされることもできる。
【００２３】
本発明の利点は、当該プロセスが従来のプロセスよりもより安全に運転できるように、より少量の有機溶媒の使用を提供する。本発明の適用を通じて、ヘパリン含有溶液は、１テップで固体形態に乾燥されることかでき、これは、従来の乾燥プロセスに固有の問題を取り除く。特に、本発明は、多量の潜在的に有害な有機溶媒の要求を減少させ、バッチ・サイクルの回数を減少させ、資本及び運転費用を低下させ、そしてバッチ当りの労働要求を低下させる。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いかなる方法によっても本発明を制限するものと解してはならない。
【実施例】
【００２４】
実施例
実施例１：２重ドラム乾燥機による大気圧下での乾燥
周囲温度における水中１３％（重量）のヘパリン・ナトリウムと４％（重量）のＳＤＡ−３Ａ  Ａｌｃｏｈｏｌの溶液（１．０リッター）（精製ヘパリン）を、２．６R.P.M.のドラム回転速度、７２．５psigの蒸気圧（４．９６bar、１５９℃での蒸気温度）、約３／８インチ（９．５mm）におけるＮＩＰレベル、０．００８インチ（０．２０３mm）におけるドラム・ギャップ、及び大気圧でのドラム内圧力をもって、Ｂｕｆｌｏｖａｋｅ（登録商標）６″×８″Ｖａｃｕｕｍ  ａｎｄ  Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｄｒｕｍ  Ｄｒｙｅｒに、供給した。０．３ポンド（１３１．６ｇ）のヘパリン・ナトリウムの乾燥固体形態を上記乾燥機に付着するホッパー内に回収した。総運転時間は１０．２５分であり、これは、１平方フィート当り１時間当り０．８８ポンド（８．２９２kg／時／ｍ2）の乾燥速度に等価であった。生成物（製品）の分析結果を、表１に列記する。サンプル効力を、米国薬局方に記載される標準法により測定する。残存溶媒（エタノールとメタノール）の含有量をガスクロマトグラフィーにより測定する。製品の色は、光ＵＶ−Ｖｉｓスペクトロフォトメーターで測定する。水中の上記乾燥製品の２５％（ｇ／mL）溶液を使用し、そして製品の仕様は、０．１５A.U.未満の吸収を要求する。結果は、０．０６A.U.である（表１）。
【００２５】
実施例２：２重ドラム乾燥機を用いた減圧下での乾燥
実施例１におけるものと同一の２重ドラム乾燥機、及び同一のヘパリン・ナトリウム溶液のバッチを使用した。手順は、実施例１におけるものと同一である。但し、乾燥機は、３R.P.M.のドラム回転速度、５０psigの蒸気圧（３．４５bar、１４８℃の蒸気温度）、０．００９インチ（０．２２９mm）のドラム・ギャップ、６４mmHgの減圧処理圧で運転された。ヘパリン・ナトリウムの乾燥固体形態０．２６ポンド（１１７．９ｇ）を、７．５分後に上記溶液１リッターから得た。これは、１平方フィート当り１時間当り１．０４ポンド（１０．１５２kg／時／ｍ2）の乾燥に対応する。製品の分析結果を表１に列記するが、実施例１におけるものと同一の分析方法を使用する。
【００２６】
実施例３：対照実験、標準法による乾燥
ヘパリン・ナトリウムのサンプル溶液は、実施例１と２において使用したものと同一の親溶液に由来した。当該溶液を、まず、溶液１リッター当り約７５０mLのＳＤＡ−３Ａアルコールで処理して、ヘパリン・ナトリウムを沈澱させた。その後、上清液体をデカンテーションした。残存するペースト様懸濁液を、ヘパリン・ナトリウムの重量の約８倍を添加することによりＳＤＡ−３Ａアルコールで脱水した。上清液体を、デカンテーションした。この脱水ステップを、同一比のＳＤＡ−３Ａアルコールを添加することによりさらに２回繰り返した。その後、沈澱を、６０時間にわたり４０〜７５℃の間で、真空下、トレー乾燥により乾燥させ、そして粉砕し、そしてさらに１日間再乾燥させた。使用した分析法は、上記実施例１のものと同一であった。
結果を表１に列記する。
【００２７】
【表１】
2006519906.tif 000002
【００２８】
実施例４：９０重量％を超えるヘパリンと、硫酸デルマタンその他の不純物としての残存物を含むグリコサミノグリカン溶液（粗ヘパリン）のドラム乾燥
周囲温度における水中９．５％（重量）の粗ヘパリンと５％（重量）のＳＤＡ−３Ａ  Ａｌｃｏｈｏｌの溶液（１．５リッター）を、３R.P.M.のドラム回転速度、７５psigの蒸気圧（５．１bar、１６１℃での蒸気温度）、０．００６インチ（０．１５mm）におけるドラム・ギャップ、及び大気圧でのドラム内圧力をもって、Ｂｕｆｌｏｖａｋｅ（登録商標）６″×８″２重ドラム乾燥機に、供給した。乾燥粗ヘパリン粉末（６０グラム）を上記乾燥機に付着するホッパー内に回収した。総運転時間は１０分間であった。生成物（製品）の分析結果を、表２に列記する。サンプル効力を、米国薬局方に記載される標準法により測定する。製品中の残存エタノールとメタノールをガスクロマトグラフィーにより測定する。製品の色は、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトロフォトメーターで測定する。水中の上記ドラム乾燥製品の１％溶液（ｇ／ml）を、本ケースにおいて使用した。なぜなら、粗ヘパリンは、ヘパリン製造プロセスにおけるこの中間段階において存在する不純物に因り、より高い吸収をもつからである。結果を表２に列記する。表２のデータから分かるように、本実施例の乾燥粗ヘパリンの効力は、実施例３における標準法により乾燥された精製ヘパリンの効力に匹敵する。
【００２９】
乾燥粗ヘパリンのサンプルを、次に、標準的な化学物質精製ステップを用いて実験室内で精製し、そして凍結乾燥させた。このドラム乾燥させた粗ヘパリンから得られた精製ヘパリンの分析結果を表２Ａに示す。
【００３０】
【表２】
2006519906.tif 000003
【００３１】
【表３】
2006519906.tif 000004
【国際調査報告】
2006519906.tif 000005
2006519906.tif 000006
2006519906.tif 000007