(57)【要約】本発明は、治療上有効量のＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物を被験体に投与することを含む方法を含めた、ざ瘡を治療するためのＸＭＰ．６２９を含めた物質の新規な使用を提供する。治療上有効量は、それによりざ瘡が改善される量を含む。ざ瘡の改善は、ざ瘡の臨床的症状または徴候を含めた、ざ瘡の１以上の症状または徴候の改善によって示され、好ましくは、炎症病巣カウントの低下非炎症病巣カウントの低下、合計病巣カウントの低下、または透明なまたは殆ど透明な皮膚の増大した割合によって示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体の、被験体におけるざ瘡を治療するための医薬の製造のための、使用。
【請求項２】
該医薬がざ瘡を改善するためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体の、被験体においてざ瘡を改善するための医薬の製造のための使用。
【請求項４】
該医薬が少なくとも一つの抗ざ瘡剤との同時投与のためのものであり、該抗ざ瘡剤がＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
該医薬が抗ざ瘡剤の前または後のための投与のためのものである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体、および少なくとも一つの抗ざ瘡剤の、被験体においてざ瘡を治療するための、またはざ瘡を改善するための医薬の製造のための使用であって、該抗ざ瘡剤がＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、使用。
【請求項７】
該改善が以下の：炎症性病巣カウントの減少；非炎症性病巣カウントの減少；合計病巣カウントの減少；および／または透明または殆ど透明な皮膚の増大した割合のうちの少なくとも一つによって示される、請求項２、３または６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
該改善が炎症性病巣カウントの減少によって示される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該改善が非炎症性病巣カウントの減少によって示される、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
該改善が合計病巣カウントの減少によって示される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
該改善が透明なまたは殆ど透明な皮膚の増大した割合によって示される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
該医薬は抗ざ瘡剤の治療的有効性を増強させるか、またはその能力を増加させるためのものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
該医薬が、ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体および抗ざ瘡剤単独の個々のまたは相加的効果を超えた相乗的または増強効果を供するためのものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
該ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体および抗ざ瘡剤が、単独治療有効性には十分である量である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
該ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体および抗ざ瘡剤が単独治療的に有効な量未満である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
該医薬が抗ざ瘡剤の用量を減少させるためのものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
該医薬が、抗ざ瘡剤による治療的利点の開始を早めるためのものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
該医薬が、抗ざ瘡剤による治療の持続を減少させるためのものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
該医薬が、抗ざ瘡剤に関連する１以上の副作用を低下させるためものものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
該医薬が、抗ざ瘡剤に対するざ瘡関連細菌の耐性または耐性の発生を低下させるかまたは逆行させるためのものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体の、少なくとも一つの抗ざ瘡剤に対するざ瘡関連細菌の耐性または耐性の発生を低下または逆行させるための医薬の製造のための使用であって、該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、使用。
【請求項２２】
該抗ざ瘡剤が処方ベースの抗ざ瘡剤または一般用医薬品である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
該処方ベースの抗ざ瘡剤が以下の：過酸化ベンゾイル、レチノイド、レチノイド誘導体、抗微生物剤、またはその組合せの一つから選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
該過酸化ベンゾイルが約２．５％〜約１０％の範囲の量で投与される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
該レチノイドがトレチノインである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
該トレチノインが約０．０１％〜約０．０２５％の範囲の量で投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
該レチノイド誘導体がアセチレン性レチノイドまたはナフトール酸レチノイドである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２８】
該抗微生物剤がアゼライン酸である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２９】
該抗生物質がクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリスロマイシンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項３０】
該抗生物質の組合せが、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリスロマイシンと過酸化ベンゾイルである、請求項２３に記載の使用。
【請求項３１】
該過酸化ベンゾイルが約２．５％〜約１０％の範囲の量で投与される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
該抗ざ瘡剤が抗微生物剤である、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項３３】
該抗微生物剤がアゼライン酸である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
該抗ざ瘡剤が抗生物質である、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項３５】
該抗生物質がクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリスロマイシンである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
該抗ざ瘡剤が抗生物質の組合せである、請求項２０または２１に記載の使用。
【請求項３７】
該抗生物質の組合せがクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリスロマイシンと過酸化ベンゾイルである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
該過酸化ベンゾイルが約２．５％〜約１０％の範囲の量で投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
該医薬が、抗生物質耐性Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍに関連するざ瘡を改善または治療するためもものである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】
該ＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍがＰ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ａｖｉｄｕｍ、またはＰ．ｇｒａｎａｌｏｓｕｍである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
該Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍがエリスロマイシンおよび／またはクリンダマイシンに対して耐性である、請求項３９または４０に記載の使用。
【請求項４２】
該被験体が軽度または中程度のざ瘡を有する、請求項１〜４１のいずれかに記載の使用。
【請求項４３】
該被験体がヒト被験体である、請求項１〜４２のいずれかに記載の使用。
【請求項４４】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的に受容可能な塩または誘導体の、化粧品製品としての使用。
【請求項４５】
皮膚を美容的に処置するための、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
皮膚の透明性を美容的に改良するための、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
皮膚の赤味を減少させるための、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
該生理学的または薬学的に受容可能な塩がアセテートである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】
該医薬または化粧品製品が少なくとも一つの添加剤を含む、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
該添加剤がキレート化剤、等張剤、ゲル化剤、緩衝液、界面活性剤または保存剤である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
該医薬または化粧品製品が以下の：ポロキサマー界面活性剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）；プロピレングリコール；および／またはヒドリキシエチルセルロースの１以上を含む、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
該ポロキサマー界面活性剤がポロキサマー３３３である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
該医薬または化粧品製品が経口、非経口または局所調合物である、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５４】
該医薬または化粧品製品が局所調合物におけるものである、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
該局所調合物がクリーム、ゲル、ローションまたは溶液である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
該局所調合物がクリームである、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
該局所調合物がゲルである、請求項５４に記載の使用。
【請求項５８】
該局所調合物がローションである、請求項５４に記載の使用。
【請求項５９】
該局所調合物が溶液である、請求項５４に記載の使用。
【請求項６０】
該局所調合物が含浸包帯で供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６１】
該局所調合物がパッチで供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６２】
該局所調合物がゲルスティックで供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６３】
該局所調合物がスプレーで供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６４】
該局所調合物がエアロゾルで供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６５】
該局所調合物がワイプで供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６６】
該局所調合物がスワブで供される、請求項５４に記載の使用。
【請求項６７】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．００５％〜約０．５％（重量／容量）の範囲の量である、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６８】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０１％〜約０．２％（重量／容量）の範囲の量である、請求項６７に記載の使用。
【請求項６９】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０１％〜約０．１％（重量／容量）の範囲の量である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０５％〜約０．１％（重量／容量）の範囲の量である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０１％（重量／容量）の範囲の量である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７２】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０５％（重量／容量）の範囲の量である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７３】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．１％（重量／容量）の範囲の量である、請求項６８に記載の使用。
【請求項７４】
該医薬または化粧品製品が一日約１回〜５回の投与のためのものである、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７５】
該医薬または化粧品製品が一日当たり約３回〜約４回の投与のためのものである、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
該医薬または化粧品製品が一日当たり約１回投与される、請求項７４に記載の使用。
【請求項７７】
該医薬または化粧品製品が反復投与のためのものである、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７８】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的に受容可能な塩または誘導体を被験体に投与する工程を含むことを特徴とする、美容的処置の方法。
【請求項７９】
皮膚を美容的に処置するための、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
皮膚の透明性を美容的に改善するための、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
皮膚の赤味を減少させるための、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的に受容可能な塩または誘導体を皮膚に局所適用する工程を含む、請求項７８〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体、ならびに以下の：ポロキサマー界面活性剤；エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）；プロピレングリコール；および／またはヒドロキシエチルセルロースの１以上を含む、組成物。
【請求項８４】
ＢＰＩ蛋白質製品ならびに以下の組合せ：ポロキサマー界面活性剤およびＥＤＴＡ；ポロキサマー界面活性剤およびＢＡＫ；ポロキサマー界面活性剤およびプロピレングリコール；ポロキサマー界面活性剤およびヒドロキシエチルセルロース；ＥＤＴＡおよびＢＡＫ；ＥＤＴＡおよびプロピレングリコール；ＥＤＴＡおよびヒドロキシエチルセルロース；ＢＡＫおよびプロピレングリコール；ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース；ポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡおよびＢＡＫ；ポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡおよびプロピレングリコール；ポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡおよびヒドロキシエチルセルロース；ポロキサマー界面活性剤、ＢＡＫおよびプロピレングリコール；ポロキサマー界面活性剤、ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；ポロキサマー界面活性剤、プロピレングリコール、およびヒドロキシエチルセルロース；ＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびプロピレングリコール；ＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；ＢＡＫ、プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース；ポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびプロピレングリコール；ポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；ＥＤＴＡ、ＢＡＫ、プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ、プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロースの１以上を含む、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．００５％〜約０．５％（重量／容量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項８６】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０１％〜約０．２％（重量／容量）の範囲の量である、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項８７】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０１％〜約０．１％（重量／容量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項８８】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０５％〜約０．１％（重量／容量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項８９】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０１％（重量／容量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項９０】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．０５％（重量／容量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項９１】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体が約０．１％（重量／容量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３または８４に記載の組成物。
【請求項９２】
該ＥＤＴＡが塩の形態である、請求項８３〜９１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
該ＥＤＴＡがＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
該ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物が約０．１５％（重量／重量）の量で組成物に存在する、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
該プロピレングリコールが約２０％（重量／重量）までの量で組成物に存在する、請求項８３〜９３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９６】
該ポロキサマー界面活性剤が約０．２％（重量／重量）の量で組成物に存在する、請求項８３〜９５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
該ポロキサマー界面活性剤がポロキサマー３３３である、請求項８３〜９６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
該ヒドロキシエチルセルロースが約１．２５〜約１．５０％（重量／重量）の範囲の量で組成物に存在する、請求項８３〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９９】
請求項８３〜９８のいずれか１項に記載の化粧品組成物。
【請求項１００】
請求項８３〜９９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
さらに、少なくとも１つの抗ざ瘡剤を含み、該抗ざ瘡剤がＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、請求項１００に記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
ＸＭＰ．６２９およびその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体、および少なくとも１つの抗ざ瘡剤を含み、該抗ざ瘡剤がＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、組成物。
【請求項１０３】
該抗ざ瘡剤が処方ベースの抗ざ瘡剤または一般用医薬品である、請求項１０１または１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
該処方ベースの抗ざ瘡剤が以下の：過酸化ベンゾイル、レチノイド、レチノイド誘導体、抗微生物剤、またはその組合せの１つから選択される、請求項１０３に記載の組成物。
【請求項１０５】
該過酸化ベンゾイルが約２．５％〜約１０％の範囲の量である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
該レチノイドがトレチノインである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０７】
該トレチノインが約０．０１％〜約０．０２５％の範囲の量である、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
該レチノイル誘導体がアセチレン性レチノイドまたはナフトール酸レチノイドである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０９】
該抗微生物剤がアゼライン酸である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１０】
該抗生物質がクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリスロマイシンである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１１】
該抗生物質の組合せがクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはエリスロマイシンと過酸化ベンゾイルである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１１２】
該過酸化ベンゾイルが約２．５％〜約１０％の範囲の量である、請求項１１１に記載の組成物。
【請求項１１３】
請求項１０２〜１１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
該組生物がざ瘡を改善し、または治療するためのものである、請求項８３〜９８、または１００〜１１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１５】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むクリーム。
【請求項１１６】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むゲル。
【請求項１１７】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むローション。
【請求項１１８】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含む溶液。
【請求項１１９】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含む含浸包帯。
【請求項１２０】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むパッチ。
【請求項１２１】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むゲルスティック。
【請求項１２２】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むスプレー。
【請求項１２３】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むエアロゾル。
【請求項１２４】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むスワブ。
【請求項１２５】
請求項８３〜１１４のいずれか１項に記載の組成物を含むワイプ。
【請求項１２６】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体を含み、さらに、キレート化剤、等張剤、ゲル化剤、緩衝液、界面活性剤、または保存剤の少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項１２７】
ざ瘡を改善し、または治療する方法において、被験体に順次または同時投与するための、（ｉ）ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体、および（ｉｉ）少なくとも１つの抗ざ瘡剤を含むキットであって、該抗ざ瘡剤がＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、キット。
【請求項１２８】
ＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む、製品。
【請求項１２９】
ざ瘡を改善し、または治療する方法において、被験体への順次または同時投与するための、請求項１２８に記載の製品であって、さらに少なくとも１つの抗ざ瘡剤を含み、該抗ざ瘡剤がＸＭＰ．６２９またはその生理学的もしくは薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、ここに引用してその開示の全体を援用する、２００３年７月２３日に出願された米国仮出願第６０／４８９，６１８号、および２００４年３月１４日に出願された米国仮出願第６０／５５４，７０５号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ざ瘡（尋常性ざ瘡）は通常の皮膚障害であって、米国において特に流行している。２０００年についての米国国勢調査局によって提供された見積りに従うと、ざ瘡に罹ったアメリカ人の合計数はほぼ４１００万〜４８００万である。ざ瘡の開始は、通常、思春期において、または思春期を丁度越えた頃に起こり、６〜１４年間しばしばそれよりも長く継続し得る。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙは、それらの年齢１２〜２４歳の８５％〜１００％は間歇的または執拗ないずれかのざ瘡に罹っており、これは、若者の多数において、ざ瘡に属される瘢痕をもたらすと報告している（非特許文献１、２）。さらに、ざ瘡は、特に婦人において、人生の３０年代〜５０年代に依然として問題のままであり得る。非特許文献３は、米国における全ての男性成人のほぼ３％および全ての女性成人の１２％がざ瘡に罹っていると報告した。
【０００３】
コメドまたはコメドンと呼ばれる基本的なざ瘡病巣は油および細菌が詰まった拡大された毛包である。ざ瘡の通常の症状または兆候は開放面皰（黒色面皰）および閉鎖面皰（白色面皰）を含み、これは、温和なざ瘡の症状または兆候であり、他方、丘疹は、通常、皮膚上に小さなピンク色の隆起として出現する腫れた病巣であり、触れるのに戸惑いかねない。膿疱または小膿疱は基底が赤であり得る腫れた膿が満たされた病巣である。小結節は皮膚内に深く存在する大きな痛い充実病巣であって、嚢胞は、疼痛および瘢痕を引き起こしかねない深く腫れた膿が満たされた病巣である。ざ瘡における病理学的事象の臨床的症状または兆候は、非炎症性開放および閉鎖面皰ないし炎症性丘疹、膿疱および小結節の範囲である。殆どの患者は非炎症性および炎症性病巣の混合が伴い、他方、いくらかの患者は他の者よりも一つのタイプの病巣が圧倒的に伴う。
【０００４】
尋常性ざ瘡の病因は毛包脂腺単位を中心とするものであり；これらの単位は顔、上部背中、胸および上部外側腕の最大かつ最も数が多い。毛包脂腺単位は、毛包に結合した皮脂（脂）腺よりなる。皮脂腺は、手のひら、足底、脚の背部、および下部唇を除いて全身に位置する。皮脂腺は、通常は、小胞の開口を通じて皮膚表面に移される皮脂と呼ばれる油状物質の複雑な混合物を生じる。ざ瘡は、皮脂が通過するのを妨げる小胞開口の封鎖に由来すると信じられている。殆どのざ瘡研究者は、増大した皮脂生産、毛包脂腺単位の閉鎖、毛包脂腺単位の細菌集落化および炎症のような、ざ瘡病巣の発生に関与する多数の因子があると信じている。
【０００５】
皮膚のグリース状外見に導く増大した皮脂生産は、ざ瘡の発生に関係する。皮脂は皮脂腺からの脂肪―リッチな分泌であって、その生産は皮脂腺のサイズおよび成長速度に直接的に依存する。皮脂生産は男性ホルモンの制御下にあり、アンドロゲンは、皮脂腺の拡大および増大した皮脂生産の刺激体として示されている。ざ瘡の開始は、典型的には、思春期前および思春期の間におけるホルモンサージに関係している。
【０００６】
毛包脂腺単位の封鎖もまた、ざ瘡の発生における寄与因子として帰せられている。毛包脂腺単位の封鎖は、毛包脂腺管（ポア）の周りでのキラチノサイトの増殖の結果であり得、それにより、該管の封鎖に至る。黒色面皰（開放面皰）および白色面皰（封鎖面皰）はそのような封鎖に由来する。
【０００７】
ざ瘡の発生におけるもう一つの寄与因子は、毛包脂腺単位の細菌集落化である。ざ瘡の病因に関連する細菌はグラム陽性であって、嫌気性である。それらの嫌気性の性質のため、かくして、ざ瘡培養とはかけ離れて同定されている細菌は、好気性条件下で首尾よく培養されているものであり；かくして、細菌の更なる株がざ瘡の発生に関与し得る可能性がある。今日までに同定されている細菌の殆どは、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ａｖｉｄｕｍ、およびＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍのようなＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｃ属に属する。程度は低いが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓが同定され、ざ瘡に関連付けられている。嚢胞管に捕獲された皮脂はＰ．ａｃｎｅｓの増殖に好都合である。Ｐ．ａｃｎｅｓは、炎症を促進する酵素および化学剤（例えば、リパーゼ、プロテアーゼ、ヒアルロニダーゼ、および化学走性因子）を生産することによって、面皰ざ瘡から炎症性ざ瘡へ変換するにおいて役割を演じえる。例えば、最近の報告は好球中誘引におけるＰ，ａｃｎｅｓに対する役割を報告している（非特許文献４および１）。
【０００８】
炎症は、ざ瘡の発生におけるなおもう一つの寄与因子である。炎症は、典型的には、非炎症性ざ瘡の初期相後に由来し、そこでは、嚢胞上皮の異常な放出およびＰ．ａｃｎｅｓの増殖の双方がある。捕獲されたＰ．ａｃｎｅｓは閉鎖面皰（白色面皰）の内容物を相互作用して、炎症性病巣を生じる。該病巣は表層（赤色丘疹＋表層膿疱）であるかまたは深く（膿疱、小結節および嚢胞）、もし適切に治療しなければ、非常にしばしば瘢痕に至る。
【０００９】
ざ瘡の発生に帰せられる他の因子は摩擦（機械的ざ瘡）のような外部物理的因子または刺激性脂または化粧品との接触（化粧品ざ瘡）を含む。
【００１０】
ざ瘡の臨床的表示は三つのカテゴリー、面皰、丘疹膿疱性、および小結節嚢胞ざ瘡に分けられ、後者のカテゴリーは最も重症である。面皰ざ瘡はざ瘡の最も早い臨床的発現であり、通常典型的には中央の額、顎、鼻、および鼻傍領域見出される非炎症性面皰を含む。この形態のざ瘡は、十代前または初期十代に発生し、増大した皮脂生産および上皮細胞の異常な脱落によって引き起こされ得る。Ｐ．ａｃｎｅｓでの集落化はこのカテゴリーでは通常起こらず、かくして、炎症性病巣は典型的には存在しない。非炎症性面皰ざ瘡（非炎症性病巣を伴うざ瘡の温和な形態）の初期相の後、（炎症性病巣を伴う）丘疹膿疱ざ瘡と呼ばれる炎症性ざ瘡の温和〜中程度の形態が発生しかねず、そこでは、散らばった小さな丘疹（例えば、直径が５ｍｍ未満）および最小の面皰を伴う（例えば、化膿物質の目に見える中心コアを伴う）膿疱がある。丘疹膿疱ざ瘡は成人の婦人においてその２０代および３０代において発生する傾向がある。最も遅い段階の小結節または小結節嚢胞ざ瘡はざ瘡の最も重症かつ執拗な段階であって、大きく深い炎症性小結節または嚢胞（例えば、直径が５ｍｍを超える）に関連する。小結節は化膿性または出血性となり得る。化膿性小結節病巣は、腫れた表皮嚢胞との類似性のため嚢胞と呼ばれてきた。嚢胞の再発破裂および再上皮化は、しばしば、醜い瘢痕が伴う上皮が覆った洞跡に至る。
【００１１】
現在、ざ瘡の治療で利用できる多数の処方ベースの店頭販売（ＯＴＣ）の療法オプションがある。種々の治療処方があるが、全てのざ瘡患者のほぼ半分は溶液、ゲル、クリームまたはローションのような局所療法の少なくとも一つの形態を用いる。いくつかの通常に処方された局所治療は、例えば、過酸化ベンゾイル、レチノイドもしくはレチノイド誘導体、アゼライン酸のような、および過酸化ベンゾイルを伴うまたは伴わないクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンまたはエリスロマイシンを含めた抗生物質または抗生物質の組合せのような抗微生物剤を含む、いくつかのＯＴＣ治療における活性な剤の代表的な例は過酸化ベンゾイル、レゾルシノール、硫黄およびサリチル酸を含む。
【００１２】
多数の現在利用可能な治療オプションにかかわらず、ざ瘡は処方ベースの治療方法および店頭販売の治療方法双方に対して生憎と抵抗性であった。現存の治療の不利は、作用が開始する遅い時間、不都合な副作用プロフィール、細菌生物の効果的でない殺傷および、長期抗生物質療法の場合には、細菌耐性を含む。
【００１３】
多くの療法では、いずれかの治療の利点が認識できる前にほぼ６〜８週間の導入期がある。現在、過酸化ベンゾイル、局所レチノイド、局所抗生物質の使用の数ヶ月後までは患者は認識可能な改良を見ない。この延長された期間は多くの若い成人患者には許容できず、受け入れられるに至り得ない。加えて、多くの患者は現在の療法でざ瘡の初期の悪化を呈する。例えば、レチノイドでの初期治療は、通常、存在するミクロ面皰の発生のため、治療の初期数週間で発生するざ瘡のフレアがもたらす。さらに、最大の改良は３〜４ヶ月間明らかとはならない（非特許文献５）。
【００１４】
皮膚刺激のような不都合な副作用は現行の療法の多くで共通する。加えて、殆ど全てのざ瘡の産物はある程度の紅斑（皮膚発赤）、乾燥した皮膚、適用時の火傷、および（特にレチノイドでの）掻痒を引き起こす。さらに、多くのオーバー・ザ・カウンター適用は角質溶解なくして表面剥離を生じ、かくして、元となる病理学的プロセスに影響することなく表皮剥離を引き起こす。さらに、レチノイドの場合には、光感受性の危険性がある。
【００１５】
細菌耐性の発生は、長期抗生物質療法での潜在的害である。いくつかの報告書は、抗生物質−耐性ざ瘡関連Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの発生は５０％を超えると見積もっている（非特許文献６〜８）。Ｐ．ａｃｎｅｓにおける耐性は、増大する頻度でもって欧州および合衆国で観察されている。研究によると、エリスロマイシンに対する耐性は最も頻繁であり、当該株の大部分はクリンダマイシンに対しての耐性であることを明らかにしている（非特許文献７）。テトラサイクリンおよびドキシサイクリンの間の交差−耐性も報告されている。細菌耐性の発生は、ざ瘡治療の単純な失敗を超えた結果であろう。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉに対する抗生物質耐性の拡大は増大する関心となった。何故ならば、そのような生物は免疫寛容患者において有害かつ時々は致死的な結果を有しかねないからである。より不都合なシナリオでは、５〜１０年以内に、Ｐ．ａｃｎｅｓの実質的に全ての株がエリスロマイシンに耐性となる、その結果、エリスロマイシン療法における臨床的効果が結果的に喪失されると予測されている（非特許文献６）。
【００１６】
従って、効果的であり、速く作用し、好都合な副作用プロフィールを呈し、および／または細菌耐性を発生させないざ瘡についての改良された治療オプションに対する多大な要求が依然として存在する。
【００１７】
ＸＭＰ．６２９は、ヒト殺菌／浸透性−増大蛋白質（ＢＰＩ）の機能的ドメインＩＩ（アミノ酸残基６５〜９９）に由来する生物学的に活性な化合物である。ＸＭＰ．６２９はナノペプチドであって、生理学的ｐＨにおいて正味の＋４電荷を有する。対応する遊離塩基は１２８３ダルトンの分子量を有する。ＸＭＰ．６２９におけるアミノ酸の全てはＤエナンチオマーである。ＸＭＰ．６２９のＣ−末端はアミド化されており、配列は以下の通りである：
ＮＨ２−ｌｙｓ−ｌｅｕ−ｐｈｅ−ａｒｇ−（３−（１−ナフチル）−ａｌａ）−ｇｌｎ−ａｌａ−ｌｙｓ−（３−（１−ナフチル）−ａｌａ）−ＣＯＮＨ２（配列番号：１）。
ＸＭＰ．６２９は２８２ｎｍにおいて水溶液中での最大ＵＶ吸収を有する。
【００１８】
ＸＭＰ．６２９は、例えば、共有される特許文献１および２に従前に記載されている。ＸＭＰ．６２９およびその特性は、加えて、非特許文献９に記載されている。ＸＭＰ．６２９の特性および活性は、例えば、ヘパリンの中和、内皮細胞増殖の阻害、および／または脈管形成の阻害を含む。ＸＭＰ．６２９のさらなる特性および活性はＬＰＳ結合、ＬＰＳ中和および／または抗菌、抗真菌または抗原生動物のような抗微生物活性を含む。ＸＭＰ．６２９でのざ瘡の治療を教示または示唆する先行技術の開示はない。
【特許文献１】米国特許第６，５１５，１０５号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／００００６５号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｓｈａｄ，Ｔｈｅ  Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｉ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，Ｖｏｌ．６８，ｐ．２７９−２８６
【非特許文献２】Ｗｈｉｔｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｖｏｌ．３９，ｐ．Ｓ３４−３７
【非特許文献３】Ｔａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．４４（Ｓｕｐｐｌｉｍｅｎｔ  ３），ｐ．４３９−４４５
【非特許文献４】Ｔｕｃｋｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９８０，Ｖｏｌ．８９，ｐ．９−１６
【非特許文献５】Ｌｅｙｄｅｎ．ＪＪ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，Ｖｏｌ．３３６，ｐ．１１５６−１１６２
【非特許文献６】Ｅａｄｙ，ＥＡ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｖｏｌ．１９６，ｐ．５９−６６
【非特許文献７】Ｔｏｙｏｄａ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｈａｓｈｉ，Ｍ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｖｏｌ．１９６，ｐ．１３０−１３４
【非特許文献８】Ｅｓｐｅｒｓｅｎ，Ｆ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｖｏｌ．１３９，ｐ．４−８
【非特許文献９】Ｌｉｍら、Ｆ−３４６：ＸＭＰ．６２９，ａ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｄｏｍａｉｎ  ｉｉ  ｏｆ  ＢＰＩ，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ  Ｂｒｏａｄ−Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ」，ＩＣＡＡＣ  ２００１  Ｐｏｓｔｅｒ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，４１ｓｔ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １６−１９，２００１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の開示）
本発明は、ざ瘡を治療するための新規な方法および物質を提供する。本発明は、治療上有効量のＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物を被験体に投与することを含むざ瘡を治療する方法を提供する。治療上有効量は、それによりざ瘡が改善される量を含む。ざ瘡の改善は、ざ瘡の臨床的症状または徴候を含めた、ざ瘡の１以上の症状または徴候の改善によって示され、好ましくは、炎症病巣カウントの低下非炎症病巣カウントの低下、合計病巣カウントの低下、または透明なまたは殆ど透明な皮膚の増大した割合によって示される。治療上有効量は、好ましくは、反復治療の後に細菌耐性の発生をもたらされない量である。
【００２０】
また、本発明は、治療上有効量のＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物を被験体に投与することを含むざ瘡を改善する方法を提供し、該改善は以下の；炎症病巣カウントの低下非炎症病巣カウントの低下；合計病巣カウントの低下；または透明なまたは殆ど透明な皮膚の増大した割合の少なくとも一つによって示される。炎症性および／または非炎症性病巣ざ瘡は被験体の皮膚に現れる、および／または該皮膚における開放面皰または閉鎖面皰、丘疹、膿疱または小結節であり得る。炎症性および／または非炎症性ざ瘡病巣を現わすことができる被験体の皮膚の領域は例えば、顔、上部背中および胸を含む。炎症性および／または非炎症性ざ瘡病巣が欠けている（または殆ど欠けている）被験体の皮膚の領域は、透明または殆ど透明であると考えられる。
【００２１】
また、本発明は、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む医薬組成物および調合物を含めた、新規な組成物を提供する。本発明は、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含み、さらに、以下の；ポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム、プロピレングリコールおよび／またはヒドロキシエチルセルロースの１以上を含む組成物を提供する。
【００２２】
また、本発明は、（ｉ）治療上有効量のＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物、および（ｉｉ）少なくとも１つの抗ざ瘡剤をざ瘡を持つ被験体に同時投与することを含むざ瘡を治療する方法を提供する。該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない。ざ瘡は（ｉ）および（ｉｉ）の同時投与によって改善される。抗ざ瘡剤は処方ベースであるか、または一般用医薬品であり得る。例示的抗ざ瘡剤は過酸化ベンゾイル、レチノイド、レチノイド誘導体、抗微生物剤、またはその組合せを含む。
【００２３】
また、本発明は、被験体を美容的に処置する方法を提供する。該方法は、ＸＭＰ．６２９またはその生理学的に受容可能な塩または誘導体を含む化粧品組成物および調合物を含めた、ＸＭＰ．６２９またはその生理学的に受容可能な塩または誘導体を被験体に投与することを含む。美容有効量は、それにより被験体の皮膚が美容的に処置される量を含む。美容上有効量は、好ましくは、皮膚の透明性を美容的に改善し、および／または皮膚の赤みを減少させるのに有効な量である。
【００２４】
また、本発明は、少なくとも１つの抗ざ瘡剤に対するざ瘡関連細菌の耐性または耐性の発生を低下させる、または逆行させる方法を提供する。該方法は治療上有効量のＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物をざ瘡を持つ被験体に投与することを含み、該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない。
【００２５】
また、本発明は、ＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む、クリーム、ゲル、ローション、溶液、パッチ、含浸包帯、ゲルスティック、スプレー、エアロゾル、スワブ、およびワイプを提供する。該クリーム、ゲル、ローション、溶液、パッチ、含浸包帯、ゲルスティック、スプレー、エアロゾル、スワブ、およびワイプは、所望により、少なくとも１つの抗ざ瘡剤も含み、該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない。
【００２６】
また、本発明は、ざ瘡を改善または治療する方法において被験体に順次または同時に投与するための、（ｉ）ＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体、および（ｉｉ）少なくとも１つの抗ざ瘡剤を含むキットを提供し、該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない。
【００２７】
また、本発明は、ざ瘡を改善または治療する方法において被験体に順次または同時に投与するための、単独、または少なくとも１つの抗ざ瘡剤と組み合わせて、ＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体を含有する製品を提供し、該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない。
【００２８】
また、本発明は、少なくとも１つの抗ざ瘡剤に対するざ瘡関連細菌の耐性または該耐性の発生を経験する被験体を含めた、ざ瘡を持つ被験体を選択する工程、および単独で、または少なくとも１つの抗ざ瘡剤と組み合わせて、ＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体を投与する工程を含む方法を提供し、該抗ざ瘡剤はＸＭＰ．６２９またはその生理学的または薬学的に受容可能な塩または誘導体ではない。
【００２９】
これまでの方法および物質は、好ましくは、反復投与のための組成物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は、ざ瘡治療用を含めた新規な方法および物質を提供する。本発明は、治療上有効量のＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を、それを必要とする患者を含めた、被験体に投与することを含むざ瘡を治療する方法を提供する。治療する、または治療は予防的および／または治療的処置を含む。治療上有効量は、ざ瘡を改善する寮を含む。ざ瘡の改善は、ざ瘡の臨床的な症状または徴候を含めた、ざ瘡の症状または徴候の１以上の減衰（例えば、減少、低下または除去）によって示され、好ましくは、以下の：炎症病巣カウントの低下非炎症病巣カウントの低下、合計病巣カウントの低下、または透明な、または殆ど透明な皮膚の増加した割合の少なくとも１つによって示される。治療上有効量は、好ましくは、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の反復投与の後に細菌耐性を誘導しない量である。
【００３１】
本発明の理論に拘束されるつもりはないが、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体は、限定されるものではないが、抗微生物（例えば、耐性生物に関連することを含めた抗菌および／または抗真菌）メカニズムまたは活性抗炎症メカニズムまたは活性、角質溶解メカニズムまたは活性、および／または皮脂生産の低下、または皮脂腺メカニズムまたは活性の弁別を含めた、ざ瘡の病因に関与する１以上のメカニズムによって、その驚くべきかつ有利な効果を発揮することができる。
【００３２】
本発明の方法および物質はＸＭＰ．６２９、ＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩およびＸＭＰ．６２９の誘導体に向けられる。ＸＭＰ．６２９誘導体は、例えば、置換、付加、欠失による改変されたアミノ酸配列を有する化合物であり、該改変されたアミノ酸配列は、所望により、機能的に同等な分子、または機能的に増強された分子を依然として提供する。ＸＭＰ．６２９誘導体は、限定されるものではないが、機能的に同等なアミノ酸残基がＸＭＰ．６２９配列内の残基に代えて置換された改変された配列を含むものを含む。例えば、ＸＭＰ．６２９配列内の１以上のアミノ酸残基は、機能的同等体として作用する同様な極性のもう１つのアミノ酸によって置換することができる。該配列内のアミノ酸の置換は、当該アミノ酸が属するクラスの他のメンバーから選択することができる。例えば、非極性アミノ酸はアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびメチオニンのようなもう１つの非極性（疎水性）アミノ酸で置き換えることができる。もう１つの例は、極性中性アミノ酸を、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギンおよびグルタミンのようなもう１つの極性中性アミノ酸で置換された場合である。同様に、塩基性アミノ酸は、アルギニン、リシンおよびヒスチジンのような正に荷電した（塩基性）アミノ酸で置き換えることができ、酸性アミノ酸はアスパラギン酸およびグルタミン酸のような負に荷電した（酸性）アミノ酸で置き換えることができる。前記した置換は、一般には、保存的置換であると理解される。
【００３３】
ＸＭＰ．６２９誘導体は、ここに引用して援用する、米国特許第６，５１５，１０４号および国際公開番号ＷＯ  ０１／００６５５（ＰＣＴ／ＵＳ００／１７３５８）に記載された小さなペプチド−ベースの構築体を含む。そのような構築体は、米国特許第６，５１５，１０４号および国際公開番号ＷＯ  ０１／００６５５に記載された、殺菌／浸透性−増加蛋白質（ＢＰＩ）の機能的ドメインＩＩ（アミノ酸６５〜９９）から同定され、選択される逆サブ配列に由来し、またはそれをベースとする配列を有する、長さが８〜１４アミノ酸の部位である。そのような逆サブ配列は、ＢＰＩのアミノ酸９９〜９２に由来するアミノ酸モチーフに基づく最小コア配列よりなる。逆サブ配列は置換されたサブ配列（例えば、当該置換が９５および９１におけるものであるアミノ酸９９〜９２、９９〜９１、９９〜９０、９９〜８９、９９〜８８、９９〜８７、９９〜８６、または９９〜８５）を含む。そのような配列は、好ましくは、１以上のＤ−アミノ酸部位を有し、最も好ましくは、Ｄ異性体であるアミノ酸部位の各々または全てを有する。
【００３４】
ＸＭＰ．６２９誘導体は以下の配列を含む：
【００３５】
【化１】
2006528645.tif 000002
本明細書中で提示したＸＭＰ．６２９を含む組成物は、保存的置換を含むＸＭＰ．６２９誘導体を含むことができ、該置換されたアミノ酸は非天然アミノ酸残基またはアミノ酸アナログであり、但し、ＸＭＰ．６２９誘導体は所望の機能的活性を保持する。天然に生じない、または誘導体化された天然に生じないアミノ酸の例はＮ−α−メチルアミノ酸、Ｃ−α−メチルアミノ酸、β−メチルアミノ酸、β−アラニン（β−Ａｌａ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、４−アミノ酪酸（γ−Ａｂｕ）、２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、６−アミノヘキサン酸（ε−Ａｈｘ）、オルニチン（ｏｒｎ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、サルコシン、シトルリン、システイン酸、シクロヘキシルアラニン、α−アミノイソ酪酸、ｔ−ブチルグリシン、ｔ−ブチルアラニン、およびフェニルグリシンを含む。
【００３６】
ＸＭＰ．６２９の誘導体は、限定されるものではないが、通常は当該ペプチドの部分ではない更なる化学的部位を含む誘導体を含み、但し、該誘導体は当該ペプチドの所望の機能的活性を保持するものとする。そのような誘導体の例は（ａ）アミノ末端、またはもう１つの遊離アミノ基のＮ−誘導体、該アシル基はアルカノイル基、例えば、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、アロイル基、例えば、ベンゾイル、あるいはＦｍｏｃ（フルオロメチル−Ｏ−ＣＯ−）、カルボベンズオキシ（ベンジル−Ｏ−ＣＯ−）、モノメトキシスクシニル、ナフチル−ＮＨ−ＣＯ−、アセチルアミノ−カプロイル、アダマンチル−ＮＨ−ＣＯのようなブロッキング基であり得る；（ｂ）カルボキシル末端、またはもう１つの遊離カルボキシルまたはヒドロキシ基のエステル；および（ｃ）カルボキシル末端、またはアンモニアまたは適当なアミンとの反応によって生じたもう１つの遊離カルボキシル基のアミドを含む。
【００３７】
また、化学誘導体の中には、例えば、（ａ）−ＣＨ２−ＮＨ−への還元；（ｂ）−ＣＯ−Ｎ（アルキル）−へのアルキル化；および（ｃ）−ＮＨ−ＣＯ−への反転によりペプチド結合―ＣＯ−ＮＨ−の修飾によって得られる誘導体が含まれる。
【００３８】
ＸＭＰ．６２９およびＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩および誘導体は種々のよく知られた化学的手法のよって調製することができる。ＸＭＰ．６２９およびその塩または誘導体は、当業者に利用可能ないずれかの合成手段によって調製することができる。ＸＭＰ．６２９およびその塩または誘導体を合成するのに使用される正確な方法は限定的なものと考えるべきではない。特に、というのは、技術は天然に生じるまたは天然に生じないＤおよび／またはＬアミノ酸を含めた、アミノ酸および／またはアミノ酸誘導体を合成し、およびそれを組み立てる更なる方法を開発するからである。標準的な方法を用いて、ＸＭＰ．６２９およびその薬学的に受容可能な塩および誘導体を合成することができる。
【００３９】
ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を調製する標準的な方法は液相合成である。多数のよく知られたロボットシステムも、液相化学のために開発されている。これらのシステムはＴａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴＤ．（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）によって開発された自動合成装置のような自動ワークステーション、および化学者によって行われる手動合成操作を模倣するロボットアームを利用する多くのロボットシステム（Ｚｙｍａｔｅ  ＩＩ，Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，Ｍａｓｓ；Ｏｒｃａ，Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）を含む。前記デバイスのいずれも、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の調製に適している。これらのデバイス（もしあれば）がここで議論したように作動できるような、それらに対する修飾の性質および実行は、化学または合成分野における当業者に明らかであろう。
【００４０】
ペプチド合成のためのもう１つの標準的な方法は固相合成であって、ペプチド鎖を系統的に構築するための自動機器を使用することができる。例えば、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体は、自動ペプチド合成器を用い、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．８５，ｐ．２１４９，１９６３およびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３８，ｐ．１９０５−１９１４，１９６６の方法に従って、共に譲渡された米国特許出願第０８／１８３，２２２号（放棄）および米国特許第５，７３３，８７２号に記載された固相ペプチド合成によって調製することができる。
【００４１】
本明細書中に記載されたように、ＸＭＰ．６２９は、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄによって最初に記載された修飾された固相手法を用いて合成された。例えば、ＸＭＰ．６２９またはその誘導体は、Ｃ−末端アミノ酸のカルボキシル基の樹脂へのカップリング、および引き続いてのＮ−α保護アミノ酸の付加を含む固相ペプチド合成によって得ることができる。該保護基は当該分野で知られたいずれかのそのような基とすることができる。かくして、ＸＭＰ．６２９誘導体は十分に保護されたまたは部分的に保護されたＸＭＰ．６２９を含むことができ、ＸＭＰ．６２９は少なくとも１つの保護基を含む。各新しいアミノ酸を成長する鎖に加える前に、鎖に付加された先のアミノ酸の保護基を除去する。適当な樹脂へのアミノ酸のカップリングは、例えば、Ｒｉｖｉｅｒら（米国特許第４，２４４，９４６号）によって記載されている。そのような固相合成は、例えば、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，１９６４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５，２１４９；Ｖａｌｅら、１９８１，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３，１３９４−１３９７；Ｍａｒｋｉら、１９８１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０３，３１７８，および米国特許第４，３０５，８７２号および第４，３１６，８９１号によって記載されている。好ましい態様において、自動ペプチド合成器が使用される。
【００４２】
ペプチドの合成において、慣用的なＬ−アミノ酸以外に、またはそれに加えて、Ｄ−アミノ酸または保護されたＤ−アミノ酸を利用することができる。ペプチド合成に適したＤ−アミノ酸は、例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，Ｋｙ．），Ｂａｃｈｅｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）
，Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．），およびＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｓ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）から商業的に入手可能である。Ｄ−ポリペプチドを合成する方法はＬ−ポリペプチドを合成する方法に類似している。例えば、固相合成においては、保護されたまたは誘導体化されたＤ−アミノ酸をその未保護カルボキシルまたはアミノ基を介して不活性な固体支持体に付着させる。次いで、該アミノまたはカルボキシル基の保護基を選択的に除去し、適当に保護された相補的（アミノまたはカルボキシル）基を有する配列中の次のＤ−アミノ酸を混合し、固体支持体に既に付着した残基とでアミド結合を形成するのに適当な条件下で反応させる。次いで、アミノまたはカルボキシル基の保護基を、この新しく付加されたＤ−アミノ酸残基から除去し、次いで、次の（適当に保護された）Ｄ−アミノ酸を加え、等々。全ての所望のＤ−アミノ酸が適当な向きに連結された後、いずれの残存する末端および側鎖保護基（および固体支持体）も順次にまたは同時に除去して、合成ポリペプチドを得ることができる。ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体は、十分に保護されたまたは部分的に保護されたＸＭＰ．６２９化合物の場合におけるように、少なくとも１つの保護基を含むことができる。
【００４３】
合成されたペプチドまたはペプチド誘導体の精製は、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、サイジングカラムトマトグラフィー、および逆相ＨＰＬＣ（分析ＲＦ−ＨＰＬＣを含めた高速液体クロマトグラフィー））遠心、分別溶解度、疎水性、質量スペクトル分析、アミノ酸分析を含めたよく知られた標準的方法によって、あるいはペプチドの精製のためのいずれかの他の標準的技術によって行う。ある具体例においては、質量スペクトル分析を使用する。もう１つの具体例において、逆相ＨＰＬＣを使用する。もう１つの具体例において、アミノ酸分析を使用する。
【００４４】
ＸＭＰ．６２９誘導体、およびペプチドミメティックスのような他の小分子を用いて、ＸＭＰ．６２９と同様な特性を有する類似の分子構造を調製することもできる。かくして、本発明では、明示的に開示されたものに加えて、本明細書中において例示された特別な具体例の構造、疎水性、電荷特徴、および側鎖特性を共有する分子を含むことが考えられる。
【００４５】
ＸＭＰ．６２９は遊離塩基、生理学的または薬学的に受容可能な塩またはその組合せとして本発明の組成物に存在させることができる。該生理学的または薬学的に受容可能な塩は無機または有機塩を含む。代表的な塩は臭化水素酸塩、塩酸塩、ムケート、スクシネート、ｎ―オキサイト、スルフェート、マロネート、アセテート、二塩基性ホスフェート、一塩基性ホスフェート、アセテート三水和物、ビ（ヘプタフルオロブチレート）、マレエート、ビ（メチルカルバメート）、ビ（ペンタフルオロプロピオネート）、メシレート、ビ（ピリジン−３−カルボキシレート）、ビ（トリフルオロアセテート）、ビタルタレート、クロルヒドレート、クマレートおよびスルフェート五水和物を含む。ＸＭＰ．６２９の好ましい生理学的または薬学的に受容可能な塩はアセテートである。
【００４６】
ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体は（例えば、重量／容量または重量／重量にて約０．００１％〜約１０％、または約０．００１％〜約１％、または約０．００５％〜約０．５％の用量にて）局所、または（例えば、１日当たり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの用量にて）全身投与することができる。全身投与経路は、例えば、経口または経皮を含む。ざ瘡の治療では、局所投与が好ましい。
【００４７】
好ましい具体例において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物は、液体（水性および非水性双方の溶液）、ゲル（水性および非水性双方）、ローション、血清、軟膏、ペースト、粉末、リポソーム、ラミネート、マイクロスフィア、パッチ、カプセル、および錠剤、ならびにクリーム（水中油型および油中水型エマルジョン双方）のような、局所適用で一般的に使用されるいずれかの化粧品または生理学的に受容可能な形態である。局所調合物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、含浸された包帯、パッチ、ゲル、ゲルスティック、スプレー、エアロゾル、ワイプおよびスワブとして提示することができる。好ましい局所処方はゲル、クリーム、溶液およびローションを含む。
【００４８】
ざ瘡の局所治療において、活性剤の処方ビヒクルはさらなる考慮である。種々の適当な処方ビヒクルを利用することができ、いくつかのビヒクルは異なる皮膚のタイプで好ましいであろう。例えば、クリームは非刺激性かつ非乾燥調合物を好むであろう感受性または乾燥皮膚を持つ患者でより適切であり、他方、脂性皮膚を有する患者は、クリームによって感じる「脂性」に不満を覚える可能性もあり、乾燥効果を有する傾向があるゲルを好むであろう。しかしながら、いくつかのゲルはある患者では火傷−タイプの刺激を引き起こしかねず、また、ある種類の化粧品が皮膚に付着するのを妨げかねない。ローションは種々の皮膚のタイプで適切であり得、毛が生えた皮膚にわたってよく広がる傾向がある。しかしながら、ローションはしばしばプロピレングリコールを含有し、火傷または乾燥効果を有しかねない。溶液は、しばしば、アルコールにしばしば溶解させる抗生物質のような局所抗微生物剤と共に使用される。ゲルのように、溶液は脂性皮膚を持つ患者によって好まれるであろう。
【００４９】
本発明の方法で有用な組生物は、水、アルコール、油（ミネラル、植物、動物および合成）、グリコール、着色剤、保存剤、乳化剤、ゲル化剤、ガム、エステル、ホルモン、ステロイド、抗酸化剤、シリコーン、ポリマー、フレグランス、フレーバー、日焼け止め、他の有効成分、酸、塩基、緩衝液、ビタミン、ミネラル、塩、ポリオール、蛋白質およびそれらの誘導体の必須油、他の酵素、補酵素、およびエキス、界面活性剤、洗剤、石鹸、アニオン物、ノニオン物、イオン物、ワックス、脂質、ＵＶ充填剤、安定化剤、充填剤、セルロース、グルカン、アミン、可溶化剤、増粘剤、糖および糖誘導体、セラミド、甘味剤等のような添加剤を含有することもできる。調合剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような適合性の慣用的な担体を含有することができる。
【００５０】
好ましくは、キレート化剤または錯化剤、等張剤、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、および／または溶媒を含めた種々の剤を種々の濃度で本発明の化合物または組成物に加えることができる。例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物を含めたキレート化剤または錯化剤を本発明の化合物または組成物に加えることができる。例えば、ポリエチレングリコールを含めた、皮膚浸透を容易とすることができる溶媒および／または剤を本発明の化合物または組成物に加えることができる。加えて、例えば、塩化ベンザルコニウムを含めた保存剤として作用することができる剤を、保存剤として効果的でない濃度を含めて、本発明の化合物または組成物に加えることができる。例えば、ポロキサマー３３３、ポロキサマー３３４、ポロキサマー３３５またはポロキサマー４０３のようなポロキサマー界面活性剤（例えば、各々、ＢＡＳＦプルロニックＰ−１０３、Ｐ−１０４、Ｐ−１０５、またはＰ−１２３）を含めた界面活性剤を本発明の化合物または組成物に加えることができる。さらに、ヒドロキシエチルセルロース（例えば、２５０ＨＨＸ）のようなゲル化剤として作用することができる剤を本発明の化合物または組成物に加えることができる。
【００５１】
種々の適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏、スプレー、パッチ、スワブ、ワイプまたはエアロゾル調合物は当該分野でよく知られており、ＨＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の調合物で有用であり、例えば、その開示をここに引用して援用する、Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋｓによって出版されたＨａｒｒｙ‘ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｏｌｏｇｙ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’‘ｓ  Ｐｈａｒｏｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓおよびＴｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  ａｎｄ  Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｓのような医薬および化粧品の標準的なテキストブックに記載されている。加えて、ＨＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の新規な組成物は以下の剤：ホロキサマー界面活性剤（例えば、米国特許第５，４４８，０３４号または第５，９１２，２２８号参照）、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および／またはプロピレングリコール（ＰＧ）の１以上を含むことができる。［００１］例えば、ＨＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の新規な組成物は以下の剤の組合せを含むことができる：ポロキサマー界面活性剤およびＥＤＴＡ；またはポロキサマー界面活性剤およびＢＡＫ；またはポロキサマー界面活性剤およびプロピレングリコール；またはポロキサマー界面活性剤およびヒドロキシエチルセルロース；またはＥＤＴＡおよびＢＡＫ；またはＥＤＴＡおよびプロピレングリコール；またはＥＤＴＡおよびヒドロキシエチルセルロース；またはＢＡＫおよびプロピレングリコール；またはＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；またはプロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡおよびＢＡＫ；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡおよびプロピレングリコール；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡおよびヒドロキシエチルセルロース；またはポロキサマー界面活性剤、ＢＡＫおよびプロピレングリコール；またはポロキサマー界面活性剤、ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；またはポロキサマー界面活性剤、プロピレングリコール、およびヒドロキシエチルセルロース；またはＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびプロピレングリコール；またはＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；またはＢＡＫ、プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびプロピレングリコール；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＢＡＫおよびヒドロキシエチルセルロース；またはＥＤＴＡ、ＢＡＫ、プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース；またはポロキサマー界面活性剤、ＥＤＴＡ、ＢＡＫ、プロピレングリコールおよびヒドロキシエチルセルロース。
【００５２】
ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物は、種々の用量および調合物にて、ざ瘡の改善を行うのに必要な回数、被験体に投与することができる。被験体におけるざ瘡の改善は、例えば、ざ瘡の臨床的症状または徴候のようなざ瘡の１以上の症状または徴候を改善する（例えば、減少させる、低下させるまたは除去する）ことによるものを含めた、皮膚科学分野におけるいずれかのよく知られた基準によって示すことができる。好ましくは、ざ瘡の改善は以下の：炎症性病巣カウントの低下、非炎症性病巣カウントの低下、局所病巣カウントの低下、または透明なまたは殆ど透明な皮膚の増大した割合のうちの少なくとも１つによって示される。炎症性および／または非炎症性ざ瘡病巣は、被験体の皮膚上におよび／またはそこにおいて出現する開放または閉鎖面皰、丘疹、膿疱または小結節であり得る。炎症性および／または非炎症性ざ瘡病巣を表すことができる被験体の皮膚の領域は、例えば、顔、上部背中、および胸を含む。炎症性および／または非炎症性ざ瘡病巣を欠く（またはほとんど欠く）被験体の皮膚の領域は、透明またはほとんど透明と考えられる。本明細書中において提示した組成物の等量は（例えば、１日当たり約１〜約１２投与）の１日当たり複数投与を含むことができる。好ましい態様において、本明細書中で提示した組成物の投与は１日当たり約１回〜５回行う。もう１つの好ましい態様において、本明細書中に提示した組成物の投与は１日当たり約３回〜約４回行う。なおもう１つの好ましい態様において、本明細書中に提示した組成物の投与は１日当たり約１回行う。
【００５３】
本発明の治療の方法によると、ざ瘡は、治療上有効量のＨＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体を含む組成物を、所望の結果を達成するのに必要な量および時間にて投与することによって、被験体において、例えば、ヒトのような哺乳動物において（例えば、治療的にまたは予防的に）処置される。ＨＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上有効量は、いずれかの医学的治療に適用できる合理的な利点／危険性比率でざ瘡を治療するための十分な量を含む。しかしながら、本発明の合計日用法および組成物は、健全な医療的判断の範囲内にある主治医によって決定されるであろうことは理解されるであろう。いずれかの特定の被験体のための特別な治療上有効用量レベルは、治療すべき障害の段階、および障害の重症度、使用する具体的化合物の活性、使用する具体的化合物または組成物、被験体の年齢、体重、全身の健康、性別およびダイエット、投与の時間、投与の経路、使用する具体的化合物の排出速度、治療の持続、使用する具体的化合物と組み合わせた、または同時の薬物、および医療分野でよく知られた同様な因子を含めた種々の因子に依存するであろう。
【００５４】
好ましい態様において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．００５％〜約０．５％（重量／容量）の範囲である。もう１つの好ましい態様において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．０１％〜約０．２％（重量／容量）の範囲である。なおもう１つの好ましい具体例において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．０１％〜約０．１％（重量／容量）の範囲である。なおもう１つの好ましい具体例において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．０５％〜約０．１％（重量／容量）の範囲である。好ましい組成物において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．０１％（重量／容量）である。もう１つの好ましい組成物において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．０５％（重量／容量）である。なおもう１つの好ましい組成物において、ＸＭＰ．６２９またはその薬学的に受容可能な塩または誘導体の治療上の有効量は約０．１％（重量／容量）である。
抗ざ瘡剤とは、ざ瘡の治療で有用なおよび／または効果的なことが知られているいずれの剤もいうことができる。抗ざ瘡剤は、例えば、ざ瘡の臨床的症状または徴候を含めた、ざ瘡の１以上の症状または徴候を弱める（例えば、減少させる、低下させる、または除去する）ことによって、ざ瘡を改善することができる。抗ざ瘡剤は、例えば、処方ベースのおよび／または店頭販売（ＯＴＣ）治療を含む。
【００５５】
現在、ざ瘡の治療で利用できる多数の処方ベースの抗ざ瘡剤がある。処方ベースの抗ざ瘡剤は、小胞における細胞の異常なクランピング、増大した油生産、細菌集落化、および炎症のようなざ瘡の発生に寄与するいくつかの因子を低下させることを狙っている。個々の患者のための療法の皮膚科学的選択は、患者によって呈されるざ瘡病巣の程度、重症度、持続およびタイプに依存する。種々の治療調合物が存在するが、全てのざ瘡患者のほぼ半分は局所療法の少なくとも１つの形態を用いる。いくつかの通常処方される局所および経口抗ざ瘡治療は後に記載する。
【００５６】
過酸化ベンゾイルはざ瘡、特に面皰ざ瘡についての最も普通の最前線治療である。それは、主として、（例えば、丘疹、膿疱および小結節／嚢胞よりなる炎症性ざ瘡のために）殺菌性であり、ある程度、面皰溶解性である（Ｌｅｖｅｒ  Ｍａｒｋｓ  Ｒ．，Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．３９（５），ｐ．６８１；Ｏ’Ｌｏｕｇｈｌｉｎ，Ｓ．，Ｉｒｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．９０，ｐ．３，１９９７）。過酸化ベンゾイルは種々の濃度（１、２．５、５および１０％）および調合物（溶液、ゲル、およびローション）にて入手可能である；しかしながら、ゲルは、過酸化ベンゾイルを放出するにおいてクリームまたは油−ベースのローションよりも効果的なビヒクルのように見えるが、ゲルはより大きな刺激を引き起こしかねない（Ｌｅｖｅｒ  Ｍａｒｋｓ  Ｒ．，Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．３９（５），ｐ．６８１−６９２，１９９０）。過酸化ベンゾイルの頻度および用量は、剤に対する許容性が発生すると共に増加させることができる。過酸化ベンゾイルの最も頻繁な有害効果は、温和な赤みおよび皮膚剥離のような刺激性反応である（Ｌｅｙｄｅｎ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３３６，ｐ．１１５６−１１６２，１９９７）。過酸化ベンゾイルは毛髪および衣類を漂白もする（Ｌｅｖｅｒ  Ｍａｒｋｓ  Ｒ．，Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．３９（５），ｐ．６８１−６９２，１９９０）。
【００５７】
レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アダパレン（６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸）、およびタザロテン等のようなレチノイドおよびレチノイド誘導体は、通常、面皰ざ瘡の治療で用いられる。アダパレンおよびタザロテンは最近開発された局所ポリ芳香族レチノイドであって、トレチノインよりも優れた治療的利点を供することができる。レチノイドは細胞摂取に際して核レチノイン酸受容体に結合し、遺伝子転写のある工程を変化させ、その結果、増殖、分化、炎症および皮脂生産のような代謝経路の変化をもたらす（Ｇｏｌｌｎｉｃｋ，Ｈ．ら、Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１９６，ｐ．１１９−１２５，１９９８）。核レチノイン酸受容体の活性化は、ケラチノサイトの分化に影響し、炎症をブロックすると提唱されている（Ｂｅｒｓｈａｄ，Ｓ．Ｖ．，Ｔｈｅ  Ｍｏｕｎｔ  Ｓｉｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．６８，ｐ．２７９−２８６，２００１）。
【００５８】
経口イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）は１０、２０および４０ｍｇカプセルにてＡｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）として市販されている。ビタミンＡに関連するこの経口レチノイドは全てのタイプのざ瘡に適当ではないが、ざ瘡の制御のために、および長期緩解の誘導で有用である。それは皮脂分泌、小胞ケラチン化、および管および表面Ｐ．ざ瘡カウントを劇的に低下させると報告されている。特に、例えば、口唇炎、乾燥肌、掻痒、乾燥口、乾燥鼻、鼻出血、結膜炎、筋骨格徴候、湿疹、毛髪薄化および剥離を含めた、粘膜／皮膚効果、上昇したトリグリセライドレベル、筋骨格効果、頭痛、上昇した肝臓酵素レベル、無月経のような多数の副作用が治療の間に起こる。イソトレチノインは潜在的催奇物質であって、治療の間に妊娠は避けなければならない。Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）治療はひどい鬱病および自殺のいつくかの報告と関連付けられてきたが、ざ瘡を持つひどく鬱なまたは醜形恐怖症患者の治療のために示されてきた。
【００５９】
プレドニゾンのようなコルチコステロイドは、ざ瘡、特に小結節嚢胞ざ瘡の管理において限定されているが有限な地位を有する。プレドニゾンのような抗炎症経口剤は、嚢胞がイソトレチノインでのような他の療法でゆっくりと改善し得る時間の間を含めて、迅速に進行する病気で有用であり得る。トリアムシノロン（例えば、Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）１００ｍｇ／ｍｌまたはＴＡＣ−３（登録商標）３ｍｇ／ｍｌ）でのような病巣内コルチコステロイド注射も用いることができる。病巣内ステロイドの延長された継続使用は副腎抑制をもたらした。
【００６０】
さらなるざ瘡療法はホルモン操作（例えば、エストロゲンおよび／またはプロゲスチン、グルココルチコイド、またはスピロノラクトンもしくはフルタミドを含めた抗アンドロゲン）、ならびにざ瘡外科的処置（例えば、面皰の手による除去、および／または膿疱または嚢胞の排出、瘢痕修正、皮膚擦傷法、瘢痕切除またはコラーゲンインプラント）を含む。
【００６１】
レチノイン酸またはビタミンＡ酸としても知られた局所トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、ＡｖｉｔａＴＭ）はポアを開くのを助け、面皰を緩め、除去することができる。Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）での処置は、通常、中程度〜重症のざ瘡を予定している。なぜならば、それは通常は軽い症例に対しては余りにも乾燥しているからである。しかしながら、それは、開放および閉鎖面皰よりなる非炎症性ざ瘡で選択される剤となり得る。療法の初期の４〜６週間の間では、皮膚の赤みおよび鱗状が見られるのが普通である。トレチノインは強力な抗面皰形成および面皰溶解効果を供し、また、間接的な抗微生物効果も保有する（Ｏ’Ｌｏｕｇｈｌｉｎ，Ｓ．，Ｉｒｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．９０，ｐ．３，１９９７）。しかしながら、それは抗炎症効果は非常に小さく、皮脂抑制的とは考えられない。トレチノインは、面皰ざ瘡および丘疹嚢胞ざ瘡の軽度の形態で用いるために認可されている。トレチノインは、典型的には、より低い濃度のクリーム（０．０２５，０．０５、および０．１％濃度で入手可能）、ゲル（０．０１および０．０２５％）、またはマイクロエマルジョンゲル（０．１％）で出発し、毎日一回適用される。トレチノインは異なる調合物で入手可能であるので、トレチノイン溶液（０．０５％）は最も強力であって、最も刺激性であり、医師は、患者の皮膚の感度および患者の環境に従って処置を仕立てることができる。例えば、ゲルは暑くかつ湿潤な気候で好ましく、他方、クリームは寒くかつ乾燥した気候により適している。トレチノイン表皮の角質層で殆ど留まり、吸収されると肝臓によって急速に代謝されるので、高濃度のトレチノインが全身毒性を引き起こすことなく皮膚に適用することができる（Ｌｅｖｅｒ  Ｌ．，Ｍａｒｋｓ  Ｒ．，Ｄｒａｇｓ，Ｖｏｌ．３９（５），ｐ．６８１−６９２，１９９０）。現在、より緩和性であって余り浸透しないように設計されるクリーム賦形剤と共によりトレチノイン濃度（０．０２５％）を利用する多数の調合物がある。例えば、該Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）Ｍｉｃｒｏ（トレチノインゲル、０．１％）マイクロスフィア調合物はトレチノインゲルのゆっくりとした送達として設計されており、そこでは、マクロポーラスビーズ（１０〜２５ミクロン）であるマイクロスポンジに有効成分が一体化されている。しかしながら、これらの改良にもかかわらず、皮膚科学のプラクティスにおけるトレチノインの使用は、しばしば、赤みおよび鱗状を伴う軽度の刺激性皮膚炎を発症した全てではないが殆どの患者によって限定されている。また、トレチノインは太陽光感度を増大させる。加えて、トレチノインの作用の開始は比較的遅れ、かつ変動し、殆どの患者では１〜３ヶ月で結果が見られる。ある患者では、面皰の駆逐が嚢胞反応を誘導し得る場合に、２〜４週間の処置の後に臨床的悪化を経験する。トレチノインは、局所抗生物質および／または過酸化ベンゾイルのような他の局所剤と組み合わせて用いることができ、それらの浸透を増強されることができる。
【００６２】
タザロテンクリーム（ＴａｚｏｒａｃＴＭ）は合成アセチレン性レチノイドであって、ざ瘡の局所治療用でＦＤＡによって認可されている。加えて、軽度〜中程度の尋常性ざ瘡用にタザロテンゲル（０．１％）も認可されている。タザロテンは、脱エステル化によって、カルボン酸活性形態に変換される。変換された形態はレチノイン酸受容体ファミリーの全ての三つのメンバーに結合し、遺伝子発現を修飾する。作用メカニズムはよく理解されていないが、タザロテンは培養された上皮細胞において炎症のマーカーを抑制することが示されている。タザロテンは、典型的には、全患部領域にわたって毎日一回適用される。ざ瘡の治療用のタザロテンクリームを用いるあるいくつかの特許で報告された有害な事象は、剥離、乾燥皮膚、紅斑、および火傷感覚、ならびに掻痒、刺激、顔疼痛、および刺痛を含むものであった。
【００６３】
アダペレン（ＤｉｆｆｅｒｉｎＴＭ）はレチノイド活性を持つ合成ナフトエ酸誘導体である。アダペレンは局所トレチノインのそれと同様な局所的利点を有し、局所的な刺激はあまり引き起こさない。その作用メカニズムは二つあり；まず、それは、レチノイン酸受容体に結合し、引き続いて、細胞の分化を変調するその能力を介して面皰形成を阻害し；第二に、それは直接的な抗炎症活性を保有する。アダペレンはゲルまたはクリーム（０．１％濃度）として入手可能である。それはまず一週間当たり２〜３回適用され約二ヶ月の期間にわたって夜適用まで用法を増加させる。他のレチノイドのように、アダパレンは、療法の最初の１ケ月の末に向けて最初の炎症フレア−アップを引き起こしかねない。紅斑、スケーリング、乾燥、執拗な掻痒、および執拗な火傷および／または刺痛が、制御された臨床的研究においてアダパレンの用法で報告されている。
【００６４】
アゼライン酸は、面皰溶解および抗炎症効果を共に有するジカルボン酸である。アゼライン酸は、Ｐ．ａｃｎｅｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに対する抗微生物活性を保有することが示されている。該抗微生物作用は、微生物の細胞蛋白質合成の阻害に帰すことができよう。それはトレチノインよりも効力が低いが、局所トレチノインまたは他のレチノイドを許容できない患者で有用である。局所アゼライン酸は、面皰、および軽度〜中程度の炎症性ざ瘡の治療において、局所過酸化ベンゾイルゲル（５％）、トレチノインクリーム（０．０５％）、エリスロマイシンクリーム（２％）、および経口テトラサイクリン（０．５〜１ｇ／日）と同様な効果を有する。アゼライン酸は有害効果の小さな割合と関連付けられており、最も通常物は局所的痒みおよび火傷感覚である。アゼライン酸での臨床試験においては、患者のほぼ１〜５％が掻痒（痒み）、火傷、刺創、および刺痛を報告している。また、その用法に伴うアレルギー性反応の可能性もある。
【００６５】
抗生物質のような局所抗微生物剤は、Ｐ．ａｃｎｅｓを殺すか、または阻害することによって、ざ瘡の治療で効果的であると考えられており、丘疹嚢胞ざ瘡の軽度な形態の治療で用いられている。局所抗生物質の代表的な例はクリンダマイシン（例えば、リンコマイシン）、ジトロマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンを含む。ざ瘡の治療のための、局所抗生物質であるエリスロマイシンの最初の使用はＦｕｌｔｏｎによって報告された（Ｆｕｌｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．Ｊｒ．ａｎｄ  Ｐａｂｌｏ，Ｇ．  Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｃｎｅ．  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｅｒｙｔｈｏｍｙｃｉｎｓ．  Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｎ．  １１０：８３−８６，１９７４）。局所抗生物質は、Ｐ．ａｃｎｅｓの小胞集団を減少させ、ならびにプロ−炎症分子を生じさせるこの生物の能力を低下させることによって働くと考えられている（Ｌｅｙｄｅｎ，ＪＪ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２（４），ｐ。２６３−２６６，２００１）。この結果、Ｐ．ａｃｎｅｓのリパーゼ活性のマーカーである皮膚表面脂質の遊離脂肪酸がかなり減少される。引き続いての間接的抗面皰形成効果も観察される。局所クリンダマイシンおよびエリスロマイシンを用いる研究は、これらの剤での臨床的改善には、表面皮脂におけるＰ．ａｃｎｅｓおよび遊離脂肪酸の低下が伴うことを示す（Ｌｅｖｅｒ  Ｌ．，Ｍａｒｋｓ  Ｒ．，Ｄｒａｇｓ，Ｖｏｌ．３９（５），ｐ．６８１−６９２，１９９０）。局所抗生物質の有意な副作用は、細菌耐性および交差耐性の誘導である。最近、１以上の抗ざ瘡抗生物質（最も普通にはエリスロマイシン）に対して耐性であるＰ．ａｃｎｅｓ単離体の報告が増大している。耐性株のこの出現は試料の失敗に関連付けることができる（Ｅａｄｙ，ＥＡ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｒｙ，Ｖｏｌ．１９６，ｐ．５９−６６，１９９８）。テトラサイクリン、エリスロマイシン、およびドキシサイクリンは抗生物質治療の頼みの綱である。しかしながら、これらの三つの抗生物質は静菌性であって殺菌性ではなく、かくして、再発の高い危険性がある。患者は適切な用量で開始し、少なくとも六ヶ月の治療で維持すべきである。また、ドキシサイクリンは感光反応を引き起こし得る。
【００６６】
丘疹、嚢胞および膿疱ざ瘡の治療のために、経口抗生物質が数十年間用いられてきた。これらの抗生物質はテトラサイクリン（例えば、２５０および５００ｍｇ用量形態）、エリスロマイシン（例えば、２５０、３３３、４００および５００ｍｇ用量形態）、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン（例えば、５０および１００ｍｇ用量形態）、クリンダマイシン（例えば、７５、１５０および３００ｍｇ用量形態）、アンピシリン（例えば、２５０および５００ｍｇ用量形態）、セファレキシン（例えば、５００ｍｇ用量形態）のようなセファロスポリン、およびトリメトプリム／スルファメトキサゾール（例えば、二重強度（ＤＳ）錠剤）を含む。局所抗生物質に関して前記した抗生物質耐性の問題と共に胃腸（ＧＩ）不耐、光感受性、発疹、皮疹、蕁麻疹、および眩暈を含めた、種々の副作用も経口抗生物質に応じて観察されている。経口抗生物質は、例えば、過酸化ベンゾイルを含めた局所剤と組み合わせることができる。
【００６７】
クリンダマイシン硫酸（Ｕｐｊｏｈｎ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによるＤａｌａｃｉｎ  ＴＴＭ溶液およびＣｌｅｏｃｉｎ−ＴＴＭゲル、ローションまたは溶液）は、静菌性であって、皮脂小胞に浸透することができ、かつＰ．ａｃｎｅｓを減少させることができるマクロライドリンコマイシン抗生物質である。クリンダマイシン硫酸は、例えば、米国特許第３，９６９，５１６号に記載されている。患者は、典型的にはクリンダマイシンローション、ゲルまたは溶液（パッド）の薄いフイルムを患部領域に毎日二回適用する。クリンダマイシンは、５０Ｓリボソームサブユニットに結合し、ペプチド鎖開始のプロセスを破壊することによって、リボソームレベルにおいて細菌の蛋白質合成を阻害する。イン・  ビトロ研究は、クリンダマイシンが、０．４ｍｇ／ｍｌの最少阻止濃度（ＭＩＣ）にてＰ．ａｃｎｅｓの培養を阻害することを示す。加えて、皮膚表面の遊離脂肪酸はクリンダマイシンの適用の後に減少する。しかしながら、交差耐性がクリンダマイシンおよびエリスロマイシンの間で示されている（Ｋｉｌｋｅｎｎｙ，Ｍ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３９，ｐ．８４０−８４５，１９９８）。
【００６８】
局所調合物における抗生物質のような抗微生物剤の組合せは、ざ瘡の治療で用いられてきた。最初の組合せ局所療法の一つは、５％過酸化ベンゾイルと３％エリスロマイシとの混合物である。エリスロマイシンを単独で用いた場合に起こるｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉの過剰増殖を過酸化ベンゾイルが妨げるように、Ｐ．ａｃｎｅｓに対する相乗効果がイン・ビトロで観察された。もう一つの組合せ局所療法は、５％過酸化ベンゾイルと１％クリンダマイシン硫酸との混合物であるＢｅｎｚａＣｌｉｎＴＭである。ＢｅｎｚａＣｌｉｎＴＭは中程度〜中程度に重症の顔ざ瘡の治療で用いられる。通常用いられるもう一つの抗生物質の組合せはＢｅｎｚａｍｙｃｉｎＴＭである。ＢｅｎｚａｍｙｃｉｎＴＭは、エリスロマイシン（３％）および過酸化ベンゾイル（５％）の局所ゲル組合せである。抗生物質の組合せの局所調合物に関連する有害反応は皮膚刺激および乾燥皮膚を含む。
【００６９】
処方ベースの抗ざ瘡剤に加えて、入手可能な多数のオーバー・ザ・カウンター（ＯＴＣ）抗ざ瘡剤もある。殆ど全てのざ瘡に罹った者は、その治療の経過の間に少なくとも一回ＯＴＣ製品を試みており；合衆国においては、一年当たり、ほぼ２３００万の人々が局所ＯＴＣざ瘡治療オプションを用いると見積もられている。事実、殆どの人々は、皮膚科医師の助けを求める前に局所ＯＴＣ治療を長く試みる。通常のＯＴＣざ瘡製品はクレンザー、パッド、ローション、被覆製品、マスク、および美顔術を含む。ＯＴＣ治療における活性剤は過酸化ベンゾイル、レゾルシノール、硫黄およびサリチル酸を含む。レゾルシノール、硫黄およびサリチル酸は、黒色面皰および白色面皰を破壊するのを助けることに帰せられている。加えて、サリチル酸は、油腺の小胞をライニングする細胞の放出を低下させるのを助け、それにより、炎症性ざ瘡の再発を低下させるその能力について記載されている。過酸化ベンゾイルを含むいくつかのＯＴＣ治療の代表的な例はＯｘｙ（登録商標）５（５％過酸化ベンゾイルローション）、Ｂｅｎｚｏｙｌ（登録商標）１０（１０％過酸化ベンゾイルローション）、Ｂｅｎｚａｓｈａｖｅ（登録商標）（５％または１０％過酸化ベンゾイルクリーム）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｒ  Ｏｘｙ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（登録商標）またはＢｅｎｚａｃ（登録商標）ＡＣ  ２．５またはＤｅｓｑｕａｍ−Ｅ（登録商標）またはＰａｎｏｘｙｌ  ＡＱ（登録商標）２．５（２．５％過酸化ベンゾイルゲル）、Ｂｅｎｚａｃ（登録商標）５またはＢｅｎｚａｃ  ＡＣ（登録商標）５または５−Ｂｅｎｚａｇｅｌ（登録商標）またはＤｅｓｑｕｅａｍ−Ｅ  ５（登録商標）またはＤｅｓｑｕａｍ−Ｘ  ５（登録商標）またはＰａｎＯｘｙｌ  ＡＱ（登録商標）５またはＰａｎＯｘｙｌ（登録商標）５（５％過酸化ベンゾイルゲル）、Ｂｅｎｚａｃ（登録商標）１０またはＢｅｎｚａｃ  ＡＣ（登録商標）１０または１０−Ｂｅｎｚａｇｅｌ（登録商標）またはＤｅｓｑｕａｍ−Ｅ（登録商標）１０またはＤｅｓｑｕａｍ−Ｘ（登録商標）１０またはＰａｎＯｘｙｌ  ＡＱ（登録商標）１０またはＰａｎＯｘｙｌ（登録商標）１０（１０％過酸化ベンゾイルゲル）を含む。サリチル酸を含むいくつかのＯＴＣ治療の例は、例えば、Ｓｔｒｉ−Ｄｅｘ（登録商標）パッド、Ｆｏｓｔｅｘ（登録商標）クレンジングパッド、およびＣｌｅａｒａｓｉｌ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓｔｒｅｎｇｈｔ（登録商標）クレンジングパッド（２％サリチル酸パッド）を含む。さらに、多くのＯＴＣ角質溶解性ではなくして表面落屑を生じかねず、根底となるざ瘡の病理学的プロセスに影響することなく表皮剥離を引き起こし得る。加えて、亜鉛、ビタミンＣおよびビタミンＥを含めたビタミンおよびミネラルがざ瘡の治療で用いられる。
【００７０】
本発明の態様において、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）を、ざ瘡の治療において、他の抗ざ瘡剤（１以上）と共に投与し、または同時に投与してもよい。同時投与または共投与は、相互と共にまたは組み合わせて、相互と一緒に、相互の前または後における、剤の投与を含む。ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）は同一または異なる経路によって投与してもよい。例えば、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）は局所投与してもよく、他方、他の抗ざ瘡剤（１以上）は、経口または皮下投与される。別法として、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）は共に局所投与してもよい。ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）は、順次に、中間適用の後に患者の真皮に適用してもよく、あるいは異なる局所調合物、例えば、ゲル、溶液、クリーム、ローションまたはパッドにて投与してもよい。ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）は、それらが、双方の剤がざ瘡の部位において効果的な濃度を達成するのを可能とするのに十分なように投与される限り、同時または順次に投与してもよい。ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）の順次の投与の間に、剤の投与の間に、数分〜数時間変化させる期間が介入してもよいとも考えられる。
【００７１】
ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）と共投与または同時投与してもよい抗ざ瘡剤は、１以上の処方ベースのおよび／またはオーバー・ザ・カウンター（ＯＴＣ）抗ざ瘡治療を含む。本発明に従って用いられる抗ざ瘡剤は、いずれの薬学的に受容可能なまたは美容上受容可能な調合物であってもよい抗ざ瘡剤のための好ましい調合物は、ゲル、溶液、ローション、クレンザー、クリーム、もしくはパッドのような局所調合物あるいは経口調合物である。ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）と共に使用してもよい好ましい処方ベースの抗ざ瘡剤は、過酸化ベンゾイル、レチノイドまたはレチノイド誘導体、アゼライン酸を含めた抗微生物剤、および過酸化ベンゾイルを含むまたは含まないクリンダマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはエリスロマイシンのような抗生物質または抗生物質の組合せを含む。ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）と共に使用してもよい好ましいＯＴＣ抗ざ瘡剤は過酸化ベンゾイル、レゾルシノール硫黄およびサリチル酸を含む。
【００７２】
ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）の同時投与は、ざ瘡に対するより効果的なまたは増強された治療を提供することができる。例えば、二つの剤の同時投与は、いずれかの剤が単独で投与された場合に供するよりも大きな治療効果を供することができる。一つの例として、同時投与は、同様な治療効果の達成と共に一方または双方の剤の投与量の低下を可能とすることができる。別法として、同時投与はいずれかの剤単独で達成し得るよりもより迅速または完全な抗ざ瘡治療効果を生じさせることができる。加えて、ざ瘡関連細菌が耐性となった場合には、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）投与は、抗ざ瘡剤に対する細菌耐性を逆行させることができる。
【００７３】
ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤（１以上）の同時投与の更なる利点は、試料に影響する、皮膚刺激、痒み、スケーリング、または太陽光感受性のような望ましくない副作用を有するかもしれない剤の量を低下させる能力である。また、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）は、治療利点を開始する増加した回数、耐性の発生の低下、および治療の減少した持続のような種々の方法にて他の抗ざ瘡剤の治療有効性を改良することができ、かくして抗ざ瘡剤のより広い使用を可能とする。
【００７４】
ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）が他の抗ざ瘡剤と同時投与される場合、該ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および該抗ざ瘡剤は、各々、単独治療効果に十分な量で投与してもよく、あるいはそれらは単独治療量未満で投与してもよい。当業者であれば、良好な医療プラクティスおよび個々の患者の臨床的状態によって判断されるように、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）および他の抗ざ瘡剤についての有効な投与量、および単独治療または同時投与方法を容易に最適化することができよう。抗生物質のような抗微生物剤であるもう一つの抗ざ瘡剤と組み合わせたＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）の投与を記載するのに用いる場合、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）に関連する組合せ療法効果に十分な量は、抗微生物（例えば、抗生物質）抗ざ瘡剤に対する当該生物の感受性を増大するのに効果的な量を少なくとも含み、抗微生物（例えば、抗生物質）抗ざ瘡剤に関する組合せ療法効果に十分な量は、ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）のその量と共に投与した場合に、殺菌または増殖阻害効果を生じる抗微生物（例えば、抗生物質）抗ざ瘡剤の量を少なくとも含む。抗微生物剤は抗菌、抗真菌および／または抗原性動物剤を含むことができる。
【００７５】
ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）は、単独で、あるいはもう一つの抗ざ瘡剤と共に、またはそれと組み合わせて用いて、軽度、中程度または重症ざ瘡、好ましくは軽度または中程度ざ瘡を含めたざ瘡を治療することができる。Ｔｈｅ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｃｎｅ  Ｃｌａｓｓｆｉｃａｔｉｏｎ（ざ瘡分類についての共通会議）（１９９０）は、ざ瘡の段階付けは、病巣およびそれらの合併症（例えば、ドレナージ、出血および疼痛）の総合評価を含む、パターン−診断システムの使用によって達成されることを提唱している。それは、病気の全体的インパクトを考慮する。病巣カウント近似に基づき、ざ瘡の重傷度等級は軽度、中程度または重症に割り当てることができる。軽度ざ瘡は面皰および／または数個〜５，６個の丘疹／嚢胞（例えば、＋／＋＋）、および小結節無しを含む。中程度ざ瘡は５，６個〜多くの丘疹／嚢胞（例えば、、＋＋／＋＋＋）および数個〜５，６個の小結節（例えば、＋／＋＋）を含む。重症ざ瘡は多数および／または広範な丘疹／嚢胞（例えば、＋＋＋／＋＋＋＋）および多くの小結節（例えば、＋＋＋）を含む。
【００７６】
以下の実施例は説明目的で掲げるものであって、断じて特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７７】
実施例１
調製および特徴付け実験
本実施例は、ＸＭＰ．６２９の調製および特徴付けを取り扱う。ＸＭＰ．６２９ならびにＸＭＰ．６２９の塩および誘導体は、米国特許第６，５１５，１０４号に記載され、参照されているのを含めた種々の合成手法によって調製することができる。本明細書中に記載するように、ＸＭＰ．６２９はＭｅｒｒｙｆｉｅｌｄ（Ｍｅｒｒｙｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｓｃｉｅｎｅｃｅ，Ｖｏｌ．１５０，ｐ．１７８−１８５，１９６５）によって最初に記載された修飾された固相手法を用いて合成した。各Ｄ−アミノ酸のα―アミノ基はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護した。側鎖官能基は以下のように保護した：リシンは２−クロロベンジルオキシカルボニル誘導体として保護し、アルギニンはトシル誘導体として保護し、およびグルタミンはキサンチル誘導体として保護した。
【００７８】
ペプチド鎖は、まず、Ｃ−末端アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｐｈ（Ｂｏｃ−Ｄ−１  Ｎａｌ−ＯＨ）を４−メチルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂支持体にカップリングすることによって組み立てた（Ｍａｔｓｕｅｄａ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２，ｐ．４５−５０，１９８１）。該ＭＢＨＡ樹脂は、Ｃ−末端アミド基を含有する配列の合成のために用いた。ペプチド鎖は、まず、Ｃ−末端残基上のＢｏｃ−基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で除去し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）で中和し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下でジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用い、配列（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ  Ｃｌ−ＣＢＺ）中の次のアミノ酸誘導体をＢｏｃ−Ｄ−１−Ｎａｐｈ−樹脂（Ｍａｔｓｕｉｄａ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２，ｐ．４５−５０，１９８１）にカップリングさせることによって組み立てた。カップリング反応の進行はニンヒドリンテスト（Ｋａｉｓｅｒら、１９７０）を用いてモニターし、ここに完全なカップリングは陰性結果によって示された。もしニンヒドリンテストが、未反応アミンの存在を示す陽性であると判明すれば、合成を継続する前に、半分の量のアミノ酸誘導体および半分の量のジイソプロピルカルボジアミドを用いてカップリングを反復するか、あるいはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で無性酢酸を用いて樹脂をアセチル化した。ニンヒドリンテストが院生である場合、Ｂｏｃ−基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で除去し、樹脂をＴＥＡで中和し、配列（Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ）における次の保護されたアミノ酸誘導体を同一手法を用いてカップリングさせた。所望の配列における残りのアミノ酸誘導体でのカップリングサイクルの反復の結果、十分に保護されたペプチド−樹脂が得られた。合成の完了の後、ＴＦＡでの処理によってＮ−末端Ｂｏｃ−基を除去し、樹脂をＴＥＡで中和し、ＤＩＰＥＡの存在下で無水酢酸を用いてアセチル化した。次いで、十分に保護されたペプチド−樹脂を洗浄し、一定の重量まで乾燥した。
【００７９】
次に、スカベンジャーの存在下で、得られた樹脂―ペプチドのサブ−ロットの液状フッ化水素での処理によってペプチドを樹脂から切断し、これにより粗生成物を得た。次いで、多工程分取用逆相ＨＰＬＣプロセスによって生成物を精製し、その間に、ＨＰＬＣによって画分の純度を評価した。凍結乾燥によって最終生成物を酢酸塩として単離し、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）でライニングしたポリプロピレンキャップを付した予め洗浄されるパイロジェンを除去したタイプＩＩＩの琥珀色ガラスビンにパッケージした。いずれかのロットの再処理は、前記したプロセスの最終段階の全てまたは一部、例えば、精製または凍結乾燥を反復することによって行うことができる。また、ＸＭＰ．６２９製品は、ＧＭＰ正常条件下で、Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）のような商業的製造業者によっても調製された。
【００８０】
そのような固相Ｂｏｃ戦略を用いるＸＭＰ．６２９についての例示的な合成スキームは以下にまとめる。
【００８１】
【化２】
2006528645.tif 000003
精製された生成物の分子同一性はテストによって確認した。種々のテストを行い、例示的な生成物規格以下に表１にまとめる。精製されたＸＭＰ．６２９は、配列決定された参照標準にて、質量スペクトル分析、アミノ酸分析、および分析逆相ＨＰＬＣでテストした。純度は分析逆相ＨＰＬＣ技術によって評価した。定量的アミノ酸分析をアッセイをして用いて、精製された生成物中の活性物質の含有量を決定した。分析ＨＰＬＣ方法を用いて、（酢酸としての）生成物におけるアセテート対イオンを定量し、他方、比色カールフィッシャー滴定方法を用いて生成物中の残存する水を測定した。また、精製された生成物をガスクロマトグラフィーによって残存する有機溶媒につき、ＨＰＬＣによって残存するトリフルオロ酢酸につき、およびイオン−選択的電極を用いる電位差方法によって残存する無機フッ化物につきテストした。追加のテストは、比旋光度、生物負荷、およびエンドトキシンレベルの測定を含んだ。
【００８２】
【化２Ａ】
2006528645.tif 000004
ＸＭＰ．６２９の精製された調製物は、種々のアッセイで用い、以下に記載したように実験した。
【００８３】
前記したＸＭＰ．６２９についてのＢｏｃ合成は、保護されたペプチド−樹脂前駆体の切断および同時脱保護のために液状フッ水素を利用する。この工程がプロセスのスケール性に影響するであろう程度に、アルファ−アミノ基およびｔ−ブチル−ベースの側鎖保護基の９−フルオレニル−メチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−）保護を用いる固相合成に基づく商業的規模のプロセスは有用であろう。Ｆｍｏｃ−固相合成戦略を利用し、かつＲｉｎｋアミド樹脂を用いるＸＭＰ．６２９についての合成スキームを以下に示す。
【００８４】
【化３】
2006528645.tif 000005
各アミノ酸のアルファ−アミノ基は９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ−）基で保護し、他方、側鎖官能基は以下のように保護する：Ｄ−リシンはｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護し；Ｄ−グルタミンはそのトリチル誘導体として保護し；およびＤ−アルギニンは２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル−基で保護する。ペプチド鎖は、まずは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のピペリジンの溶液を用いてＲｉｎｋアミド樹脂上のＦｍｏｃ−基を除去することによって組み立てる。樹脂をＤＭＦおよびイソプロパノールで洗浄した後、溶媒としてのＤＭＦ中・１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；ほぼ２当量）の存在下でジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ；ほぼ２当量）を用い、配列［Ｆｍｏｃ−Ｄ−（１−ナフチル）−アラニン；ほぼ２当量］中の最初のアミノ酸誘導体を最少１時間で樹脂にカップリングさせる。樹脂を洗浄した後、ニンヒドリンテストを用いてカップリング反応の完了を確認し［Ｅ．Ｋａｉｓｅｒら、Ａｎａｌｉｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ，Ｖｏｌ．３４，ｐ．５９５，（１９７０）］、該テストは陰性であるべきであり、これは完全なカップリングを示す。もしニンヒドリンテストが、未反応アミンの存在を示す陽性であることが判明すれば、合成を継続する前に、ほぼ半分の量のアミノ酸誘導体を用い、溶媒としてのＤＭＦ中のＨＢＴＵ、ＨＯＢｔおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下でカップリングを反復し；あるいは溶媒としてのＤＭＦ中のピリジンの存在下で無水酢酸を用いて樹脂をアセチル化する。
【００８５】
ニンヒドリンテストが陰性である場合、Ｆｍｏｃ−基をピペリジンで除去し、配列［Ｎ−α―Ｆｍｏｃ−Ｎ−ε―（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｄ−リシン］中の次の保護されたアミノ酸誘導体を前記した手法を用いてカップリングされる。所望の配列中の残りのアミノ酸誘導体でのカップリングサイクルの反復により、十分に保護されたペプチド−樹脂が得られる。合成の完了の後、Ｎ−末端Ｆｍｏｃ−基はピペリジンでの処理によって除去する。次いで、保護されたペプチド−樹脂中間体を洗浄し、一定重量まで乾燥する。配列中のアミノ酸の全てはＤ−立体配座のものである。
【００８６】
プロセスの第二の段階では、アニソールおよび水の存在下にてトリフルオロ酢酸（９７：０．５：２．５、ｖ／ｖ）でペプチドを樹脂から切断し、続いて、エーテルで沈殿させる。粗製生成物を得るために、これをエーテルで洗浄し、真空下で一定重量まで乾燥する。
【００８７】
プロセスの最終段階において、前記したＢｏｃプロセスで用いた同一の２工程分取逆相ＨＰＬＣプロセスによって精製する。最終の精製された生成物溶液を凍結乾燥して、ＸＭＰ．６２９酢酸を得ることができる。
【００８８】
実施例２
抗微生物活性実験
本実施例は、ＸＭＰ．６２９の抗微生物活性に関連する実験を取り扱う。ざ瘡に関連する細菌株の代表的なパネルに対するＸＭＰ．６２９および種々の既知の抗生物質における抗生物質活性のイン・ビトロの評価を行った。嫌気性生物についてＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣＣＬＳ）によって確立されたガイドラインを用い、ブロス希釈方法を使用して、ＸＭＰ．６２９についての抗菌プロフィールを確立した。最少細菌濃度（ＭＢＣ）および最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するためのアッセイを、ＸＭＰ．６２９および他の既知の抗生物質につき行った。さらに、ＸＭＰ．６２９のポスト抗生物質効果（ＰＡＥ）を測定するためのテストを行った。
【００８９】
Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ａｖｉｄｕｍ、Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓのようなざ瘡に関連する細菌株の代表的なパネルからの接種物は、ほぼ５〜１０の単離された細菌コロニーを予め還元されたＭｉｃｒｏＳｃａｎ（登録商標）接種物水（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）に懸濁させ、細菌懸濁液を対数期まで増殖させる（ほぼ４８時間）ことによって調製した。１００μＬの懸濁液を２５ｍＬのブレインハートインヒュージョンブロス（ＢＨＩ）（Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，ＣＡ）に加えることによって、１〜５×１０６／ｍＬの間の接種物を達成した。
【００９０】
４．０ｍｇ／ｍＬの濃度にて水に溶解させたＸＭＰ．６２９のストック溶液を調製した。約１．２５〜約１６０μｇ／ｍＬの範囲の濃度のＸＭＰ．６２９の希釈溶液を水または処方緩衝液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、０．２％Ｐ１０３（ポロキサマー３３３）、および０．１０％ＥＤＴＡ、ｐＨ７．３）いずれか中で作成した。クリンダマイシンおよびエリスロマイシンの水性ストック溶液は水中で調製した。
【００９１】
ＭＢＣアッセイでは、水または処方緩衝液いずれか中の１００μＬのＸＭＰ．６２９または抗生物質を１２×７５ｍｍポリプロピレンチューブ、続いて９００μＬの接種されたＢＨＩに分注した。最終容量１ｍＬを含有する各チューブを渦巻かせることによって混合した。水または処方緩衝液のみを含有する対照チューブを各単離体につき調製した。最初の増殖対照は、水対照チューブから１０μＬを取り出し、それを１００倍希釈することによって測定した。この希釈から接種のため、および表面にわたってＬａｋｅｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒ（ＬＢＡ）（Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，ＣＡ）プレート上に延ばすために１０μＬを用いた。チューブおよびプレートを、嫌気性雰囲気中で３７℃にて４８時間インキュベートした。インキュベーションの後、チューブを混合し、さらなる平板培養のために、１０μＬ試料を各チューブから取り出した。次いで、これらのプレートを嫌気性雰囲気中で、３７℃にて４８〜７２時間さらにインキュベートし、得られたコロニーをカウントした。希釈ファクターにつき調整した後、接種物を≧９９．９％だけ低下させる薬物または薬物の組合せの最小濃度を、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）と考えた。ＭＢＣ５０および９０値は、テストした株のＭＢＣ値の、各々、５０および９０％が示された濃度と同等、またはそれ未満である場合を表す。培養チューブ中で目に見える増殖を阻害する抗生物質の最低濃度を、最小阻止濃度（ＭＩＣ）と考えた。
【００９２】
表２にまとめた二つの独立して行った実験からの結果は、代表的なＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ単離体のパネルに対するＸＭＰ．６２９の殺傷活性を示す。ＸＭＰ．６２９は、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍのような、ざ瘡に関連する剤のいくつかに対して有意な抗菌活性を呈する。例えば、ＸＭＰ．６２９はＰ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ａｖｉｄｕｎ、Ｐ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓに対して抗菌活性を保有する。水または処方緩衝液に溶解させたＸＭＰ．６２９は、Ｐ．ａｃｎｅｓ、Ｐ．ａｖｉｄｕｍ、およびＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍのような代表的なＰ．ｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍの複数株に活性を呈した。また、ＸＭＰ．６２９は、グラム陰性およびグラム陽性生物に対して、および真菌に対して迅速な抗微生物活性を保有することが判明した。
【００９３】
【化４】
2006528645.tif 000006
前記したのと同様にして行った更なるテストにおいて、ＸＭＰ．６２９は、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、およびＣａｎｄｉｄａのような、ざ瘡の発症に関連する他の更なる生物に対して活性を示した。他の既知の抗生物質とＸＭＰ．６２９との比較実験からの結果を以下に表３に示す。
【００９４】
【化５】
2006528645.tif 000007
尋常性ざ瘡は微生物共同体に関連し得る。Ｐ．ａｃｎｅｓはそのような共同体の支配的メンバーであり得るが、他の特徴付けされていない細菌も関与し得る。実施例５に記載したアセテートゲルとしてのＸＭＰ．６２９および他の通常に使用される抗生物質の微生物活性は、標準化されたＮＣＣＬＳプロトコルを用いてヒト病原体のパネルに対して評価した。ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルは、グラム−陰性生成物に対して優れた効果を有することが判明し、ＭＩＣ値は典型的には表４に示すように２〜８μｇ／ｍＬの範囲であった。多くの抗微生物化合物に対して難治性であるグラム−陰性生物Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓおよびＳ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓに対してより低い効力が観察された。
【００９５】
【化６】
2006528645.tif 000008
ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルは、表５に示したように、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ（ＶＲＥ）株を含めた、グラム−陽性生物に対して一定の優れた活性を示した。ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルは、比較体抗生物質についての６４μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣと比較して、２．０μｇ／ｍＬのＭＩＣを生じた。これらの結果は、ＸＭＰ．６２９に対する標的受容体はユニークであって、他の抗微生物ペプチドと交差−反応しないことを示唆する。また、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルはメチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）株に対して高度に効果的であり、示したように、野生タイプ、およびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの多薬物耐性株双方に対して等しく優れていた。
【００９６】
これらのデータは、他の標準的抗生物質に対するテストした生物の感受性がＸＭＰ．６２９酢酸ゲルに対する感受性に影響しないことを示す。加えて、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの２つの株が当該化合物に対して等しい感受性を示したという事実は、ＸＭＰ．６２９がこれらの耐性株によって用いられる流出薬物ポンプに対する基質ではないことを示した。
【００９７】
【化７】
2006528645.tif 000009
Ｐ．ａｃｎｅｓ株ＡＴＣＣ６９１９を、１、２および４ｍｇ／ｍＬの濃度のＸＭＰ．６２９または他の抗生物質の処方緩衝液と共にインキュベートすることによって殺傷曲線を作成した。試料を取り出し、示された時間の間、平板培養した。インキュベーションの後、コロニーをカウントし、各薬物について殺傷キネティックスを測定した。
【００９８】
殺傷アッセイからの結果は、ＸＭＰ．６２９によるＰ．ａｃｎｅｓの殺傷が時間および濃度依存性であることを示した。例えば、４μｇ／ｍＬのより高い濃度では、検出不可能なレベルまでの８時間以内での目に見える細胞の迅速な低下が観察された。１９時間において、テストした全ての濃度は、培養を検出される生物無しまで効果的に低下させた。Ｐ．ａｃｎｅｓに対するさらなる殺傷曲線実験において、ＸＭＰ．６２９は６時間の暴露内で殺菌性であった。殺傷キネティックス実験の結果は、ＸＭＰ．６２９の致死的効果が、用量に応じて、微生物を殺傷するための１０時間までの接触で示された。
【００９９】
ＸＭＰ．６２９についてのＭＢＣ値に対する抗生物質耐性の影響を決定するために、クリンダマイシン感受性およびクリンダマイシン耐性Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ株に対してさらなるＭＢＣ実験を行った。比較のために、さらなるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ株をテストした。これらのテストした株についてのＸＭＰ．６２９に対するＭＢＣ値を表６に掲げる。
【０１００】
結果は、Ｐ．ａｃｎｅｓに対する処方緩衝液中のＸＭＰ．６２９についてのＭＢＣ５０は１μｇ／ｍＬであり、ＭＢＣ９０は２μｇ／ｍＬであったことを示す。テストした３６の株のうち、１６はクリンダマイシン耐性であった（ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）。クリンダマイシン感受性および耐性株の間でＸＭＰ．６２９に対する感受性の見掛けの差はなかった。クリンダマイシン耐性はＸＭＰ．６２９に対していずれの耐性も付与しなかった。テストしたＰ．ａｖｉｄｕｍおよびＰ．ｇｒａｎｕｌｏｓｕｍ株の数は意味のあるＭＢＣ値を計算するのに不十分であったが、データはやはり表６にまとめた。
【０１０１】
【化８】
2006528645.tif 000010
さらなる実験において、エリスロマイシン、メチシリンまたはバンコマイシンに耐性のＰ．ａｃｎｅｓ株は、ＸＭＰ．６２９に対するこれらの株のＭＢＣ値に影響せず、これは、それがテストした他の抗微生物のそれとは異なる作用メカニズムを有することを示唆する。
【０１０２】
６つの個々のＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ株に対するＸＭＰ．６２９についてのＭＢＣ値を表７に示す。Ｐ．ａｃｎｅｓに対する実施例５に記載したＸＭＰ．６２９組成物についてのＭＢＣ５０およびＭＢＣ９０（表１２参照）は共に２μｇ／ｍＬであった。テストしたこれらの選択された株のうち、再度、クリンダマイシン感受性および耐性株の間にＸＭＰ．６２９に対する感受性の見掛けの差はなかった。
【０１０３】
【化９】
2006528645.tif 000011
ＸＭＰ．６２９についてのポスト−抗生物質効果（ＰＡＥ）実験は、Ｃａｒｉｇ，Ｗ．ａｎｄ  Ｓ．Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ，「Ｐｏｓｔａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔ」，Ｐ．２９６，Ｉｎ：  Ｌｏｒｉａｎ，Ｖ．（編）  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第４版によって記載された手法に従って行った。ポスト抗生物質効果は、当該細菌との接触後に抗生物質が標的生物に影響する持続を測定する。この実験では、初期濃度５×１０６ＣＦＵ／ｍＬ  Ｐ．ａｃｎｅｓ（ＡＴＣＣ  ６９１９）および１μｇ／ｍＬを１５、３０または６０分間インキュベートし、次いで、ＢＨＩに１００倍希釈した。処理した生物およびマッチした未処理対照を７時間インキュベートした。試料を採取し、１時間の間隔でカウントした。回収は、経時的にプレートカウントによって決定した。
【０１０４】
ポスト抗生物質値は、対照および処理した培養の間での１  ｌｏｇ１０を増加させる時間の差である。生物の長い世代時間（遅い増殖）のため、回収時間は異常に長かった、＞１２時間。これは結果に影響したかもしれない。というのは、典型的なアッセイは５〜６時間以内に完了するからである。結果は、処方溶液を含むおよび含まない対照が、全て、ほぼ７時間までに１  ｌｏｇだけ増加したことを示した。同様な結果が、ＸＭＰ．６２９で１５分間にわたってテストした細菌で観察された。しかしながら、ＸＭＰ．６２９と３０分間接触した培養は数が幾分低下し、６０分では、抗生物質除去の時点においてマッチした対照から数がより低下し、実験のコース（１２時間）にわたってカバーしなかった。処理した群は必要なｌｏｇ１０だけ増加しなかったので、正確なＰＡＥ値は帰属できなかった（≧１２時間）。しかしながら、実験は、滞留時間が１５分よりも大きな場合、ＸＭＰ．６２９が、ペプチドとの接触後５時間未満で感受性細菌に対して継続する阻害性であるが致死的ではない効果を有しないことを示す。ＸＭＰ．６２９のさらなるポスト抗生物質効果は、１５分間のＰ．ａｃｎｅｓの０．５〜２．０  ＭＢＣへの暴露の後、影響された細胞は２４時間のインキュベーションの後でさえ回復しないことを示した。
【０１０５】
ＸＭＰ．６２９が、Ｐ．ａｃｎｅｓに対して用いた通常知られた抗生物質の有効性を増強させたか否かを判断するために実験を行った。以下の手法に従って、ＸＭＰ．６２９と共に増大させる濃度のエリスロマイシンおよびクリンダマイシンにてチェッカーボードアッセイを行った。
【０１０６】
ポリプロピレンチューブ（１２×７５ｍｍ）をチェッカーボード−様方法にて整列させ、活性の１つの１００μＬを各チューブに分注し、続いて、ＸＭＰ．６２９および接種された培地を分注した。最終容量１ｍＬを含有した各チューブを渦巻かせることによって混合した。１０μＬ試料を対照チューブから取り出し、水中に１００倍希釈し、１０μＬアリコートをＢＲＵプレート上に広げた。チューブおよびプレートを３７℃にて４８時間インキュベートした。インキュベーションの後、チューブを混合し、平板培養のために１０μＬ試料を再度各チューブから取り出した。全てのプレートを３７℃にてほぼ４８〜７２時間インキュベートし、得られたコロニーをカウントした。希釈ファクターにつき調整した後、接種物を≧９９．９％だけ低下させる薬物または薬物の組合せの最低濃度を最少殺菌濃度（ＭＢＣ）と考えた。培養チューブ中の目に見える増殖を阻害した抗生物質の最低濃度を、最少阻止濃度（ＭＩＣ）と考えた。薬物組合せの間の関係は、分率阻止濃度（ＦＩＣ）または分率殺菌濃度（ＦＢＣ）として計算する（Ｅｌｉｏｐｏｕｌｏｓ，Ｇ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ］，ｐ．３３８，Ｉｎ：  Ｌｏｒｉａｎ，Ｖ．（編）  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第４版」。
【０１０７】
抗生物質の組合せはクリンダマイシン耐性株ＵＰＣ６８６（ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）、中間−エリスロマイシン株に変換された株ＡＴＣＣ６９１９（ＭＩＣ＝６４μｇ／ｍＬ）およびクリンダマイシン／エリスロマイシン感受性株ＵＰ２０２２（ＭＩＣ＜１μｇ／ｍＬ）でチャレンジした。各株では、ＸＭＰ．６２９についてのＭＢＣは１μｇ／ｍＬであった。６４μｇ／ｍＬまでの他の抗生物質の添加は、ＸＭＰ．６２９の殺菌能力（ＦＢＣ＝２）に影響を有しなかった。株ＵＰＣ６８６およびＵＰ２０２２では、エリスロマイシン／クリンダマイシンについてのＭＩＣ値は影響されなかった（ＦＩＣ＝２）。これらの関係の結果は差無しと記載され、いずれの化合物も他の活性に陽性にもまたは陰性にも影響しない。しかしながら、エリスロマイシン中間−耐性株については、ＦＩＣはＸＭＰ．６２９／エリスロマイシン組合せにつき０．７５（ＦＢＣ＝２）であり、Ｐ．ａｃｎｅｓの増殖阻害に対するさらなる影響と考えられるが、増強された殺菌特性は示されなかった。さらなる実験において、種々の抗生物質をＸＭＰ．６２９と組み合わせてテストし、結果を表８および表９に示す。
【０１０８】
【化１０】
2006528645.tif 000012
実施例３
耐性実験
本実施例は、耐性に関連する実験を取り扱う。耐性の発生は、ざ瘡の治療のための現行の抗生物質療法での知られた潜在的ハザードである。耐性がＸＭＰ．６２９に暴露されたＰ．ａｃｎｅｓによって発生したか否かを判断するために実験を行った。
【０１０９】
エリスロマイシン、クリンダマイシンおよびＸＭＰ．６２９に対して耐性のＰ．ａｃｎｅｓの株を発生させるために、各抗生物質のより高い増大させる濃度にてＰ．ａｃｎｅｓ株（ＡＣＴＴ  ６９１９）を継続的に継代した。対照、ナイーブ、感受性培養を処理した生物で平行してチャレンジさせた。最初に、ブレインハートインヒュージョンブロス（ＢＨＩ）（Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，ＣＡ）中のほぼ５×１０６ｃｆｕ／ｍＬのＰ．ａｃｎｅｓを増大させる濃度の薬物で処理した。４８時間のインキュベーションの後、内容物をＢｒｕｃｅｌｌａ寒天（ＢＲＵ）（Ａｎａｅｒｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ，ＣＡ）上で平板培養し、７２時間インキュベートした。最高薬物濃度からのコロニーをＢＨＩに懸濁し、再度、薬物でチャレンジさせた。抗生物質に対する耐性は、培養チューブ中での目に見える増殖、すなわち、対照よりも少なくとも４倍高い最少阻止濃度（ＭＩＣ）の増加によって決定する。
【０１１０】
ＸＭＰ．６２９、エリスロマイシンおよびクリンダマイシンのサブ−致死／阻止濃度におけるＰ．ａｃｎｅｓ  ＡＴＣＣ  ６９１９の反復した継代−培養を、６４μｇ／ｍＬのエリスロマイシンおよびクリンダマイシンまたは＞４μｇ／ｍＬのＸＭＰ．６２９における増殖が可能な維持できる培養が得られるまでルーチン的に行った。エリスロマイシンでは、１１継代後に中間−耐性（ＩＲ）株（ＭＩＣ＝６４μｇ／ｍＬ）が出現し、１４継代後に耐性（Ｒ）株（ＭＩＣ＞６４μｇ／ｍＬ）が出現した。マッチした、未処理の、対照生物についてのＭＩＣ値は依然として４μｇ／ｍＬのままであった。サブ−致死濃度のＸＭＰ．６２９の存在下では、耐性コロニーが形成されない１７継代の後には培養実験を停止し；これは＜１．２×１０８の耐性率を表す。結果を以下に表１０にまとめ、それは、ＸＭＰ．６２９に対する耐性の発生が稀な事象であり、細菌によって容易に誘導できない標的または薬物修飾を必要とすることを示す。
【０１１１】
【化１１】
2006528645.tif 000013
さらなる耐性実験において、より高い増大させる濃度の抗生物質にて、ＡＴＣＣ  ６９１９の継続した継代によってＰ．ａｃｎｅｓのＸＭＰ．６２９耐性株を生じさせる試みにおいて、培養実験を行った。実施例５に記載したように１、２および４ｍｇ／ｍＬのＸＭＰ．６２９組成物を用い（表１２参照）、次いで、ナイーブおよび感受性培養を、処理した生物で平行してチャレンジさせて、５番目の処理毎の後にＭＩＣおよびＭＢＣを測定した。表１１に示すように、２０継代の後に、ＸＭＰ．６２９が影響した生物およびナイーブな対照株の間に有意な差はあるようには見えなかった。
【０１１２】
【化１２】
2006528645.tif 000014
実施例４
さらなる活性実験
本実施例は、その公知のエンドトキシン−関連活性を含めた、ＸＭＰ．６２９のさらなる活性に関する実験を取り扱う。例えば、ＸＭＰ．６２９は、内毒素血症のネズミモデルにおいてエンドトキシン中和活性を呈した。これらの実験では、１５の雄ＣＤ−１マウスの群を、尾静脈注射を介して２５ｍｇ／ｋｇ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ０１１１：Ｂ４リポ多糖でチャレンジさせた。エンドトキシンチャレンジの直後に、マウスを０．０７、０．２、０．６５ｍｇ／ｋｇのＸＭＰ．６２９、またはセーラインで静脈内で処理した。動物を毎日２回観察し、死亡率を７日間記録した。ＸＭＰ．６２９は、エンドトキシン−チャレンジマウスにおける生存および完全な保護に対する用量−依存性効果が０．６５ｍｇ／ｋｇで観察されたことを示した。
【０１１３】
急性腹膜炎モデルでのさらなる実験において、マウスを１．４×１０７ＣＦＵ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ０７：Ｋ１で腹腔内チャレンジし、１、３または１０ｍｇ／ｋｇのＸＭＰ．６２９、またはセーラインで腹腔内で処理した。マウスを毎日２回観察し、死亡率を７日間記録した。処理群およびセーラインの間の統計学的比較は、カイ平方検定を用いて行った。ＸＭＰ．６２９は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ０７：Ｋ１でチャレンジしたマウスにおける生存に対して有意な用量−依存性効果を示した。１０ｍｇ／ｋｇにおいては、８７％の保護が観察された。さらなる実験において、ＸＭＰ．６２９は２０ｍｇ／ｋｇの用量にて安全に静脈内投与された。
【０１１４】
この腹膜炎実験において、ＸＭＰ．６２９は生存に対して用量依存性効果を示した。
【０１１５】
実施例５
ＸＭＰ．６２９の組成物
ＸＭＰ．６２９（またはＸＭＰ．６２９の薬学的に受容可能な塩または誘導体）を含む本明細書中に示したざ瘡治療組成物はいずれの美容上、生理学的または薬学的に受容可能な調合物におけるものであってもよい。好ましい態様において、本発明の組成物は局所適用のために処方される。より好ましい態様において、本発明の組成物はゲルとして処方される。
【０１１６】
例示的ゲル組成物は以下の表１２（ならびに以下の実施例）に記載される。引き続いてのイン・ビトロ、動物およびヒトテストおよび使用のために、０．０１％、０．０５％、および０．１０％を含めた種々のＸＭＰ．６２９濃度において、種々の代表的な組成物が調製される。安定性実験および／または活性実験でテストすることによることを含めて、緩衝剤成分、塩、等張剤、溶媒、ゲル化剤、保存剤、キレート化剤、湿潤剤および／または界面活性剤を含めた、例えば、種々の緩衝液（例えば、酢酸緩衝液）および／または塩、および／または等張剤（例えば、塩化ナトリウム）、プロピレングリコール（例えば、０〜１０％重量／重量）、ヒドロキシエチルセルロース（例えば、０〜１．５％または０．４〜１．５％重量／重量）、塩化ベンザルコニウム（例えば、０〜０．０１％重量／重量）、ＥＤＴＡ（例えば、０〜０．５％重量／重量）、または種々のポロキサマー界面活性剤（例えば、０〜１％重量／重量）を含めた、有効成分（例えば、ＸＭＰ．６２９）と共に、種々の成分の濃度を変化させおよび／または最適化させる。
【０１１７】
【化１３】
2006528645.tif 000015
ＸＭＰ．６２９は、種々の調合物において安定性および生物学的活性を示した。初期の実験では、ＸＭＰ．６２９は５および２０ｍｇ／ｍＬを含めた種々の濃度にて水性溶液に可溶性であり、４℃にて６ヶ月を超える間、水性溶液中の生物学的活性によって示されるように安定なままであった。加えて、ＸＭＰ．６２９はプロテアーゼ分解に対して実質的に耐性であった。さらなる実験において、２５℃、４０℃、および５０℃のような温度下で、かつ０．５、１および２ヶ月のような種々の時点において、ＸＭＰ．６２９の種々の調合物を安定性につきテストした。外見、ｐＨ、粘度、および濃度のような、変化させる時点および温度下で記録した観察は、これらの調合物の総じての安定性を示した。
【０１１８】
表１２に示すように、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルについての例示的な製造手法を以下に記載する。容器を製造するにおいて、３６％酢酸溶液、酢酸ナトリウム三水和物、精製水を加える。透明な溶液が得られるまで、溶液をプロペラで混合する。溶液のｐＨをチェックし、６．０±０．２のｐＨ範囲内にあることが確認される。種々のプロペラ混合にて、エデト酸二ナトリウム二水和物（ＥＤＴＡ）、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、プロピレングリコール（ＰＧ）およびポロキサマー３３３（プルロニックＰ−１０３）を加え、溶液が透明となるまで混合する。連続的プロペラ混合にて、ＸＭＰ．６２９酢酸を加え、溶液が透明となるまで混合する。連続的プロペラ混合にて、ヒドロキシエチルセルロース２５０ＨＨＸ（ＨＥＣ）を分散させ、平滑かつ均一な透明ゲルが形成されるまで混合する。
【０１１９】
容器−クロージャー−システムを含めた、種々の製品、キットおよび容器は、組成物がゲル、ローション、クリーム、溶液（例えば、ウォッシュ）である場合、および／または組成物がワイプ、スワブ、エアロゾル、スプレー、ゲルスティック、パッチまたは含浸包帯で提示される場合を含めて、ＸＭＰ．６２９の組成物で利用することができる。種々のプレゼンテーションを４つパッケージングするための例示的容器−クロージャーシステムが、以下のように、２０、３０および４５ｇチューブのような商業的パッケージサイズに充填され、パッケージされるＸＭＰ．６２９酢酸ゲル（例えば、約１ｇ〜約１００ｇ）、および３．５ｇチューブのような医師試料サイズについて記載されている：（ａ）３．５ｇチューブ−シールされたオリフィスＧｌａｍａｓｅａｌ（登録商標）、白色ポリプロピレンキャップ、公証３〜５グラム充填を含むラミネートチューブ（Ｇｌａｍｉｎａｔｅ（登録商標））；（ｂ）２０ｇチューブ−シールされたオリフィスＧｌａｍａｓｅａｌ（登録商標）、白色ポリプロピレンキャップ、公証１５ｇ充填を備えたラミネートチューブ（Ｇｌａｍｉｎａｔｅ（登録商標））；（ｃ）３０ｇチューブ−シールされたオリフィスＧｌａｍａｓｅａｌ（登録商標）、白色ポリプロピレンキャップ、公証２０グラム充填を備えたラミネートチューブ（Ｇｌａｍｉｎａｔｅ（登録商標））；（ｄ）４５ｇチューブ−シールされたオリフィスＧｌａｍａｓｅａｌ（登録商標）、白色ポリプロピレンキャップ、公証４５ｇ充填を備えたラミネートチューブ（Ｇｌａｍｉｎａｔｅ（登録商標））。
【０１２０】
個々の試料ならびに毎日、毎週または毎月（例えば、１ケ月、２ヶ月または３ヶ月）試料および対応する容器のためを含めて、組成物の試料サイズは所望により変化させることができ、多数の容器サイズを利用することができる。
【０１２１】
実施例６
さらなる組成物およびテスト
本実施例は、ＸＭＰ．６２９の局所処方を含めた、および処方されたＸＭＰ．６２９の皮膚浸透特性を含めた種々の組成物を取り扱う。局所適用される調合物の組成は薬物生物学的利用性において重要な役割を果たすことができ、これは、本実施例に記載したように評価することができる。
【０１２２】
液体調合物、ゲル調合物、少量のエタノールおよび種々のゲル化剤を含有するものを含めたゲル調合物、異なるタイプの乳化剤を含有するものを含めたローション調合物、および種々のタイプの浸透促進剤を含有するものを含めたさらなる調合物を含めた種々の組成物（例えば、調合物）を調製した。
【０１２３】
また、種々の溶媒中のＸＭＰ．６２９酢酸の溶解性を評価した。調合物の開発は、短時間安定性実験のためを含めて、賦形剤調合物の調製を含むものであった。次いで、安定な賦形剤調合物を薬物物質に加えた。
【０１２４】
種々の調合物およびそれらの各賦形剤を、抗微生物活性または有効性テスト、あるいは皮膚浸透テストで評価した。
【０１２５】
皮膚浸透テスト、抗微生物活性テストおよび／または物理的評価テスト（例えば、ｐＨ、粘度および皮膚の感触）からのデータを用いて、種々の調合物を評価した。
【０１２６】
種々の量のＰＧを含有するものを含めたさらなる調合物をさらに評価した。好ましい調合物である１１２１−７７Ｅは２％ＰＧを含有する。
【０１２７】
種々の溶媒系および／または皮膚浸透促進剤を用い、溶解性実験を行った。例えば、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中のＸＭＰ．６２９酢酸の室温における溶解度（ｍｇ／ｍｌ）は＞１．６４であり、精製水では＜１．６６であり、プロピレングリコールでは１０．５６＜Ｓ＜１２．５であり、トランスクトールＰについては＜０．１７であって、エタノールでは、２００プルーフは＜２．２０であった。
【０１２８】
例えば、当該組成物の全重量に基づいて重量パーセンテージ［ｗ／ｗ（ｇ）］で与えたリストした成分を含有する以下の調合物を含めた、ＸＭＰ．６２９を含むまたは含まない、種々のゲル、ローションおよびクリーム組成物（例えば、調合物）を調製した：（Ａ）５６．９％酢酸ナトリウム緩衝液、０．１０％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）１０．０％プロピレングリコール、１．０％ポリソルベート２０、３０％エタノールアルコール（２００プルーフ）、および（Ｃ）２％ＨＰＣを含有する１１２１−８Ａ（ゲル）；（Ａ）４６．９％酢酸ナトリウム緩衝液、０．１０％ＥＤＴＡ  二ナトリウムおよび（Ｂ）２０．０％プロピレングリコール、１．０％ポリソルベート２０、３０．０％エタノールアルコール（２００プルーフ）、および（Ｃ）２．０％ＨＰＣを含有する１１２１−８Ｂ（ゲル）；（Ａ）４６．９％酢酸ナトリウム緩衝液、０．１０％ＥＤＴＡ  二ナトリウム、および（Ｂ）２０．０％プロピレングリコール、１．０％ポリソルベート２０、２０．０％エタノールアルコール（２００プルーフ）、１０．０％トランスクトール、および（Ｃ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８Ｃ（ゲル）；（Ａ）４６．９％酢酸ナトリウム緩衝液、０．１０％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）２０．０％プロピレングリコール、１．０％ポリソルベート２０、３０．０％エタノールアルコール（２００プルーフ）、および（Ｃ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８Ｄ（ゲル）；（Ａ）６１．２５％酢酸緩衝液ｐＨ６．０、０．０５％ＥＤＴＡナトリウム、および（Ｂ）２０．０％プロピレングリコール、０．１７％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、（Ｃ）０．５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｄ）２．０％セチルアルコール、５．０％軽質鉱油、７．５％ステアリルアルコール、１．０％ポリソルベート２０、および２．５％ソルビタンモノステアレートを含有する１１２１−１０Ａ（ローション）；（Ａ）１．５％ベンジルアルコール、０．０１％クエン酸、８６．４９％精製水、および（Ｂ）０．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｃ）５．０％ステアリルアルコール、３．０％鉱油、１．２５％ｐｒｉｊ２５、および２．２５％ｂｒｉｊ７２１を含有する１１２１−１１（ローション）；（Ａ）１．５％ベンジルアルコール、８８．０％精製水、および（Ｂ）０．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｃ）２．０％ステアリルアルコール、５．０％鉱油、２．０％ｂｒｉｊ７２、および１．０％ｂｒｉｊ７２１を含有する１１２１−１２（ローション）；（Ａ）１０．０％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０５％プロピルパラベン、７４．８％精製水、および（Ｂ）１０．０％乳化性ワックス、および５．０％軽質鉱油を含有する１１２１−１３（ローション）；（Ａ）６６．１５％精製水、０．０５％ＥＤＴＡナトリウム、および（Ｂ）２０．０％プロピレングリコール、０．１７％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、０．５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｃ）１．０％セチルアルコール、５．０％軽質鉱油、５．０％ステアリルアルコール、０．８％ｂｒｉｊ７２、および１．５％ｂｒｉｊ７��１を含有する１１２１−１４（ローション）；（Ａ）１０．０％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０５％プロピルパラベン、７８．３％精製水、および（Ｂ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、および２．０％ＩＰＭを含有する１１２１−１６（ローション）；（Ａ）０．１７％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、０．０５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、７０．０５％精製水、２０．０％プロピレングリコール、および（Ｂ）０．４％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｃ）２．５％ステアリルアルコール、１．５％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート、１．０％ｂｒｉｊ７２、および１．８％ｂｒｉｊ７２１を含有する１１２１−１７（ローション）；（Ａ）１０．０５プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０５％プロピルパラベン、０．１％ＥＤＴＡ  二ナトリウム、および（Ｂ）０．２％ポロキサマー１８８、７８．０％酢酸緩衝液、０．０５％ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、および（Ｃ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、および２．５％イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）を含有する１１２１−２０（Ａ）（クリーム）；（Ａ）１０．０％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０５％プロピルパラベン、０．１％ＥＤＴＡ  二ナトリウム、（Ｂ）０．２％ポロキサマー１８８、および７６．６％酢酸緩衝液、および（Ｃ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート（ＩＰＭ），および１．０％ステアリン酸を含有する１１２１−２０（Ｂ）（クリーム）；（Ａ）１０．０％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０５％プロピルパラベン、０．１％ＥＤＴＡ二ナトリウム、（Ｂ）０．２％ポロキサマー１８８、および７３．０％酢酸緩衝液、および（Ｃ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、および５．０％オレイルアルコールを含有する１１２１−２０（Ｃ）（ローション）。これらの調合物を物理的安定性についてテストした。
【０１２９】
当該組成物の全重量に基づいて重量パーセンテージ［ｗ／ｗ（ｇ）］で与えたリストされた成分を含有する以下の調合物を含めた、さらなる組成物（例えば、調合物）を調製した：（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、（Ｂ）５７．１２％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および０．１５％ＥＤＴＡ  二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）３０．０％エタノールアルコール、１９０プルーフ、および１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−１８Ａ；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）４７．１２％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）および０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）３０．０％エタノールアルコール、１９０プルーフ、および１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−１８Ｂ；１１２１−１８Ｃ：表１３参照；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｃ）１０．０％グリセリン、１０．０％グリセリルモノオレエート、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）７７．７５％エタノールアルコール、１９０プルーフ、および１．８％ＨＰＣを含有する１１２１−１８Ｄ；１１２１−２２Ａ：表１３参照；（Ａ）１０．０％プロピレングリコール、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）０．２％ポロキサマー３３３、７６．８％酢酸緩衝液、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｄ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート、１．０％ステアリン酸、０．０５％ビタミンＥ、ＴＰＧＳおよび（Ｅ）０．２５％トロラミンを含有する１１２１−２２Ｂ（Ａ）；（Ａ）２０．０％プロピレングリコール、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）０．２％ポロキサマー３３３、６８．０５％酢酸緩衝液、０．００５％塩化ベンザルコニウム、および０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｄ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、２．％％イソプロピルミリステート、および０．０５％ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含有する１１２１−２２Ｃ（Ａ）；１１２１−２５Ａ：表１３参照；１１２１−２５Ｂ：表１３参照；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）４８．５５％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、および３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−２５Ｃ；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）４８．０％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．８％ＨＰＣを含有する��１２１−２５Ｄ；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）１０．０％グリセリン、０．２％ポロキサマー３３３、８７．７５％エタノールアルコール、１９０プルーフ、および（Ｃ）１．８％ＨＰＣを含有する１１２１−２７Ａ；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）１０．０％グリセリン、１０．０％グリセリルモノオレエート、７７．９５％エタノールアルコール、１９０プルーフ、および（Ｃ）１．８％ＨＰＣを含有する１１２１−２７Ｂ；（Ａ）０．０５％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）１０．０％グリセリン、１０．０％グリセリルモノオレエート、０．２％ポロキサマー３３３、７７．７５％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｃ）１．８％ＨＰＣを含有する１１２１−２７Ｃ；（Ｂ）５１．５０５％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ  二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、および０．００５％塩化ベンザルコニウム、３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−３２Ａ；（Ｂ）４８．３９５％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−３２Ｂ；（Ｂ）４８．６％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−３２Ｃ；（Ｂ）４８．０５％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．８％ＨＰＣを含有する１１２１−３２Ｄ；（Ａ）２０．０％プロピレングリコール、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）７０．５５％酢酸緩衝液、０．００５％塩化ベンザルコニウム、および（Ｃ）０．４％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｄ）２．５％ステアリルアルコール、１．５％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート、１．２ｂｒｉｊ７２、および１．８ｂｒｉｊ７２１を含有する１１２１−３３Ａ；（Ａ）１０．０％プロピレングリコール、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）０．２％ポロキサマー３３３、７７．２５％酢酸緩衝液、０．００５％塩化ベンザルコニウム、および（Ｄ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコ−ル、２．５％イソプロピルミリステート、１．０％ステアリン酸、０．０５％ビタミンＥ、ＴＰＧＳ、および（Ｅ）０．２５％トロラミンを含有する１１２１−３３Ｂ；（Ａ）２０．０％プロピレングリコール、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）０．２％ポロキサマー３３３、６８．５％酢酸緩衝液、０．００５％塩化ベンザルコニウム、および（Ｄ）６．０％乳化性ワックス、２．０％ステアリルアルコール、１．０％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート、および０．０５％ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含有する１１２１−３３Ｃ；（Ｂ）７７．５９５％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ  二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−３８Ａ；（Ｂ）４８．３９５％酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、３０．０％エタノールアルコール、２００プルーフ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−３８Ｂ；（Ａ）２０．０％プロピレングリコール、および０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、および（Ｂ）７０．１４５％酢酸緩衝液、０．００５％塩化ベンザルコニウム、および（Ｃ）０．４％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸ、および（Ｄ）２．５％ステアリルアルコール、１．５％セチルアルコール、２．５％イソプロピルミリステート、１．２％ｂｒｉｊ７２、および１．８％ｂｒｉｊ７２１を含有する１１２１−３９；１１２１−４１Ａ：表１４参照；１１２１−４１Ｂ：表１４参照；１１２１−４１Ｃ：表１４参照；１１２１−４３Ａ：表１４参照；１１２１−４３Ｂ：表１４参照；１１２１−７７Ａ：表１５参照；１１２１−７７Ｂ：表１５参照；１１２１−７７Ｃ：表１５参照；１１２１−７７Ｄ：表１５参照；１１２１−７７Ｅ：表１５参照；１１２１−７７Ｆ：表１５参照；１１２１−８０：表１５参照；（Ａ）０．０５２％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９７．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ａ；（Ａ）０．０５２％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９７．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ｂ；（Ａ）０．０５２％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９６．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ｃ；（Ａ）０��０５２％ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９６．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ｄ；（Ａ）０．０５２％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９５．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ｅ；（Ａ）０．０５２％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９５．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ｆ；
（Ａ）０．０５２％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９２．３０８％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）５．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８５Ｇ；（Ｂ）９７．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．１０％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８７Ａ；（Ｂ）９７．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８７Ｂ；（Ｂ）９６．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８７Ｃ；（Ｂ）９６．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−３７Ｄ；（Ｂ）９５．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）０．２５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、および（Ｅ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８７Ｅ；（Ｂ）９５．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８７Ｆ；（Ｂ）９２．３６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）５．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．０１％塩化ベンザルコニウム、および０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｅ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８７Ｇ。これらの調合物は、抗微生物有効性、皮膚浸透、安定性および／またはアッセイ方法開発につきテストした。
【０１３０】
例えば、当該組成物の全重量に基づいて重量パーセンテージ［ｗ／ｗ（ｇ）］で与えられたリストされた成分を含有する以下の調合物を含めた、さらなる組成物（例えば、調合物）を調製した：（Ａ）０．０５％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９７．５６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．２５％  ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−４８Ａ；（Ａ）０．０５％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９２．５６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）５．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−４８Ｂ；（Ａ）０．０５％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）８７．５６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−４８Ｃ；（Ａ）９５．４８％精製水、ＵＳＰ、０．００５％酢酸溶液（３６％）、０．１３％酢酸ナトリウム三水和物、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、  二水和物、および（Ｂ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｃ）０．００２５％ＢＡＫ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−９２Ａ；（Ａ）９５．４８％精製水、ＵＳＰ、０．００５％酢酸溶液（３６％）、０．１３％酢酸ナトリウム三水和物、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｂ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｃ）０．００４％ＢＡＫ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−９２Ｂ；（Ａ）９５．４８％精製水、ＵＳＰ、０．００５％酢酸溶液（３６％）、０．１３％酢酸ナトリウム三水和物、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｂ）２．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．２％ポロキサマー３３３、（Ｃ）０．００６％ＢＡＫ、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−９２Ｃ。これらの調合物を抗微生物有効性につきテストした。
【０１３１】
例えば、当該組成物の全重量に基づいて重量パーセンテージ［ｗ／ｗ（ｇ）］で与えたリストされた成分を含有する以下の調合物を含めた、さらなる組成物（例えば、調合物）を調製した：（Ａ）０．０１％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）７７．６０５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−４５Ａ；（Ａ）０．１０％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）７７．５１５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）２０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．２５％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−４５Ｂ；（Ｂ）９７．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−６９Ａ；（Ｂ）８７．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−６９Ｂ；（Ａ）０．０１０４％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９７．３５４６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−７１Ａ；（Ａ）０．０１０４％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）８７．３５４６％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−７１Ｂ；（Ａ）０．０５２％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９７．３１３％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−７３Ａ；（Ａ）０．０５２％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）８７．３１３％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム溶液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム��０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−７３Ｂ；（Ａ）０．０１０４％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）９７．２６１％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２５％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−７５Ａ；（Ａ）０．０１０４％  ＸＭＰ．６２９酢酸、および（Ｂ）８７．２６１％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％  ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％  ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−７５Ｂ；（Ｂ）９７．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％ＢＡＫ、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８３Ａ；（Ｂ）８７．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％ＢＡＫ、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８３Ｂ；（Ｂ）９７．３７％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）０．７８％塩化ナトリウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８４Ａ；（Ｂ）８７．３７％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）、０．１５％ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｃ）１０．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．２０％ポロキサマー３３３、および（Ｄ）１．５０％ＨＥＣ、２５０ＨＨＸを含有する１１２１−８４Ｂ。これらの調合物は、分析方法開発および／または確認につきテストした。
【０１３２】
当該組成物の全重量に基づいて重量パーセンテージ［ｗ／ｗ（ｇ）］で与えられたリストされた成分を含有する例えば以下の調合物を含めた、さらなる組成物（例えば、調合物）を調製した；０．０６％酢酸および９９．９４％精製水を含有する１１２１−５４Ａ；０．０８２％酢酸ナトリウム、９９．９１８％精製水を含有する１１２１−５４Ｂ；２．９５％酢酸溶液、９７．０５％酢酸ナトリウム溶液を含有する１１２１−５４Ｃ；（Ａ）９７．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、０．１５％  ＥＤＴＡ二ナトリウム、二水和物、および（Ｂ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｃ）１．５％ＨＥＣ、２５０ＨＮＸを含有する１１２１−５８Ａ；（Ａ）９７．１１５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、０．１５％ＥＤＴＡ、および（Ｂ）０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、および０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｃ）１．７５％ＨＥＣ、２５０ＨＮＸを含有する１１２１−５８Ｂ；（Ａ）９６．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、０．１５％ＥＤＴＡ、および（Ｂ）１．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｃ）１５％ＨＥＣ、２５０ＨＮＸを含有する１１２１−５９Ａ；（Ａ）９２．３６５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、０．１５％ＥＤＴＡ、および（Ｂ）５．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および１．５％ＨＥＣ、２５０ＨＮＸを含有する１１２１−５９Ｂ；（Ａ）９２．１５％  １０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、０．１５％ＥＤＴＡ、および（Ｂ）５．０％プロピレングリコール、０．７８％塩化ナトリウム、０．００５％塩化ベンザルコニウム、０．２％ポロキサマー３３３、および（Ｃ）１．７５％ＨＥＣ、２５０ＨＮＸを含有する１１２１−６０Ａ。これらの処方は、物理的評価、使用者の焦点基評価および／または微生物制限テストについてテストした。
【０１３３】
皮膚試料についての（３Ｈ）−標識ＸＭＰ．６２９の種々の調合物を用いるイン・ビトロ経皮吸収実験を行って、ＸＭＰ．６２９の吸収特性を特徴付けた。薬物の高い皮膚レベルと共に高いイン・ビトロ皮膚浸透は、局所適用後におけるイン・ビボ皮膚効率と相関することが示された。また、全身暴露、すなわち、皮膚を通っての薬物伝達の速度および程度は、特定の調合物における有効成分の濃度を変化させることによって修飾させることができる。加えて、賦形剤の使用もまた、皮膚を通って浸透する量に対する皮膚中の活性部位の量を修飾することもできる。種々の調合物を用い、ＸＭＰ．６２９および賦形剤の変化する量にて実験を行って、皮膚への、および皮膚を通っての浸透の程度を測定した。
【０１３４】
初期の皮膚浸透実験においては、４つの調合物（１１２１−１８Ｃ、１１２１−２５Ａ、１１２１−２５Ｂ、１１２１−２２Ａ）をテストした。処方１１２１−１８Ｃに基づき、種々の量のＰＧを含有する５つのさらなる調合物（１１２１−４１Ａ、１１２１−４１Ｂ、１１２１−４１Ｃ、１１２１−４３Ａおよび１１２１−４３Ｂ）をさらなる皮膚浸透実験のために調製した。イン・ビトロ皮膚実験は、種々のＰＧレベルを含有する調合物がＸＭＰ．６２９酢酸の同様な皮膚沈積および浸透を有することを示した。該調合物は、皮膚への、および皮膚を通っての薬物浸透の非常に好都合な量を示した。
【０１３５】
薬物の皮膚浸透に対するＰＧおよびＨＥＣ（２５０ＨＨＸ）濃度の効果を、さらに、さらなる浸透実験で探求した。０％、１％、２％および５％ＰＧ、および１．２５％および１．５％ＨＥＣ２５０、ＨＨＸを含有する調合物を調製した。皮膚浸透実験は、水性ゲル調合物におけるＰＧの濃度の変化は、皮膚を通っての薬物伝達の速度および程度を有意には修飾しないことを示した。皮膚における最高薬物沈積は、ＰＧを欠くテストした調合物からのものであった。加えて、より低いＨＥＣ濃度での増大した表皮沈積に対する傾向があった。
【０１３６】
調合物は皮膚を通っての薬物浸透の好都合な量を示したので、抗微生物活性テスト、安定性テストおよび物理的評価テストからの結果も評価した。
【０１３７】
好ましい調合物は２％ＰＧを含有する１１２１−７７Ｅであった（表１２も参照）。
【０１３８】
初期の実験シリーズにおいて、以下の表１３にリストした成分を含有する４つの調合物を調製し、テストした。もう１つの実験シリーズにおいて、変化する濃度（０〜２０％）のプロピレングリコールを含めた、以下の表１４にリストした成分を含有する５つのさらなる調合物を調製し、テストした。もう１つの実験シリーズにおいて、変化させる濃度のプロピレングリコール（０〜５％）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（１．２５または１．５％）を含めた、以下の表１５にリストした成分を含有する７つのさらなる調合物を調製し、テストした。
【０１３９】
【化１４】
2006528645.tif 000016
浸透実験では、ドナーのヒト腹皮膚から切り出した表皮試料を、１５ｍｍ直径のオリフィス、および９−セルマニフォールドに設置し、かつ再循環水浴の使用によって３２℃の温度に維持したＯ−リングジョイントを備えたＦｒａｎｚ静的拡散セル（Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｌｉｎｔｏｎ，ＮＪ）上にアセンブルした。拡散セルは、１．７６７ｃｍ２の公証面積を持つ開口、および１２〜１４ｍＬの間の範囲の容量を持つレセプター区画を有する（これらの実験において、一般に、１３．０〜１３．５ｍＬ容量を用いた）。各拡散セルは、切り出されたヒト腹皮膚を下側にして置き、次いで、（拡散セルのレセプター側底部半分の溝に存在する）Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）Ｏ−リングを設置することによってアセンブルした。次いで、拡散セルのドナー側頂部半分を皮膚上に存在するＯ−リングの頂部に置き、ピンチクランプを用いることによって所定の位置に保持した。各拡散セルのドナーおよびレセプター区画の間のジョイントをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）で包んで、レセプター溶液の蒸発を妨げた。各拡散セルは、注入ポート上のレセプター溶液レベルが膜のレベルとなるまで、充填を継続しつつ、皮膚下のいずれの気泡も追い出すよう注意して、０．１％アジ化ナトリウムおよび１．５％Ｏｌｅｔｈ−２０を含む脱気したＰＢＳよりなる３２℃まで温めたレセプター溶液を充填した。レセプター流体はＴｅｆｌｏｎ（登録商標）磁気攪拌棒を用いて継続的に攪拌し、接種ループを〜５．０に切断し、あるいは別法として、ループの頂部から〜３．５ｃｍに切断した。皮膚を、代表的なＸＭＰ．６２９調合物の適用に先立って、レセプター溶液と１時間平衡させた。
【０１４０】
例えば、表１３〜１５にリストした代表的なＸＭＰ．６２９調合物は、以下のように皮膚試料に適用した。放射性標識した３Ｈ−ＸＭＰ．６２９を含むスパイク調合物を調製して、ほぼ１．０μＣｉ／用量の放射性標識濃度を達成した。ガラスｖ−バイアルにおいて、２０μｌ（約２０μＣｉ）のストック３Ｈ−ＸＭＰ．６２９を分注した。フード中の窒素またはアルゴンガスの定常流下で、溶媒のほとんどは乾固することなく蒸発した。合計１７０ｍｇの調合物基剤を３回に分けて蒸発した試料に加えた（５６．３ｍｇ／回）。各部の間で、スパイクされた試料を陽性置換ピペット先端および遠心にて手動で混合した。手動混合および遠心を数回行って、均一性を確認した。調合物中の３Ｈ−放射性標識の均一性は４ｍｇの調合物で確認し、４ｍｇの調合物を含む調合物当たり５標準を調製した。代表的なＸＭＰ．６２９調合物の用量（用量当たり５ｍｇ／ｃｍ２または〜８．９ｍｇ調合物）を、陽性置換ピペットを用いて適合し、前記したように調製した拡散セル上の皮膚に広げた。テストした各調合物は変化させる様式で５拡散セルに適用した。
【０１４１】
投与から３、２０および２４時間後に、各攪拌セルからのレセプター流体（〜６．０ｍＬ）を、針上のテフロン（登録商標）チューブを満たしたシリンジを用いてサンプリングポートを通して収集し、次いで、３２℃に維持した新鮮なレセプター流体と置き換えた。セルを注意深く逆さにして、気泡を除去した。収集したレセプター溶液試料を清浄なシンチレーションバイアルに入れ、それらの重量を記録した。各バイアルに、１０ｍＬのＲｅａｄｙ  Ｇｅｌ（登録商標），Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡを加え、ゲルが形成されるまで、試料をプラットフォームロッカー上で振盪した。２４時間の暴露期間の後、皮膚を乾燥スワブで２回連続的に拭った。各スワブを別々のシンチレーションバイアルに入れ、１０ｍＬのＲｅａｄｙ  Ｖａｌｕｅ（登録商標），Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡを加えた。試料をプラットフォームロッカー上で振盪し、一晩静置した。２４時間レセプター溶液後に残存するレセプター溶液を集め、シンチレーションバイアルに入れた。レセプター溶液の重量を記録した。セルキャップを取り除き、個々の５０ｍＬディスポーザブルビーカーに入れた。各セルキャップを９５％エタノール（ＥｔＯＨ）中に少なくとも３時間浸漬し、１つの乾燥スワブで拭った。各キャップにつき、ＥｔＯＨ洗浄および対応するスワブをプールした。１０ミリリットルのＲｅａｄｙ  Ｖａｌｕｅ（登録商標）を加えた。次いで、４ｍＬテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に一晩溶解させる１つのセロファンテープ−ストリップで、角質層から残存する調合物を除去した。１０ミリリットルのＲｅａｄｙ  Ｖａｌｕｅ（登録商標）を消化されたテープ−ストリップに加えた。表皮を物理的に真皮から分離し、各区画を２ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨに別々に可溶化させた。可溶化の後、２．５ｍＬ組織中和溶液、５ｍＬ脱イオン水、および１０ｍＬのＲｅａｄｙ  Ｇｅｌ（登録商標）を可溶化させた皮膚成分に加えた。ゲルが形成されるまで、試料をプラットフォームシェーカーで振盪した。
【０１４２】
レセプターおよび組織試料のためのＲｅａｄｙ  Ｇｅｌ（登録商標）、および前記したように調製した全ての他の試料についてのＲｅａｄｙ  Ｖａｌｕｅ（登録商標）を用い、液体シンチレーションカウンティングによって、全てのレセプター、ワイプ、テープ−ストリップ、表皮、真皮、およびセルキャップ洗浄試料を３Ｈ放射能につき分析した。これらの試料の各々において適用された用量のパーセントを計算した。各拡散セルから回収された用量を、前記試料中の各々における適用された用量のパーセントの合計として計算した。
【０１４３】
種々のＸＭＰ．６２９調合物での薬物浸透の速度および程度を説明する結果は表１６、１８および２０に示され、そこでは、適用された用量の累積パーセントおよびレセプター流体試料収集の時間が示される。各調合物につき回収された全用量と共に、暴露の２４時間後における、テープ−ストリップ、表皮（可視および非可視）、真皮、およびレセプター流体における適用された用量のパーセントのさらなる結果を以下のように表１７、１９および２１に示す。
【０１４４】
表１３にリストしたＸＭＰ．６２９の調合物からの結果は、４つのテストした調合物の皮膚浸透が、表１６に掲げたように適用した用量の３．９〜５．３パーセントの範囲であることを示した。（角質層のほとんどを含む）表皮レベルポストテープ−ストリップは適用された用量の６．６％〜１５％の範囲であり、最高のレベルは水性ゲル調合物および水性ローション調合物、表１７に示したように、各々、適用された用量の１４％および１５％で示された。最高皮膚レベルは、表１７に示したように、水性ゲル、適用した用量の１．０％で得られた。皮膚レベルは、適用した用量の０．２５％〜１．０％の範囲であった。おそらくは、２４時間において皮膚表面から調合物を除去するのに用いたスワブへの薬物の結合のため、用量回収は低く、変動した。
【０１４５】
【化１５−１】
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【０１４６】
【化１５−２】
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【０１４７】
【化１５−３】
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表１４にリストしたＸＭＰ．６２９の調合物からの結果は、４つのテストした調合物の皮膚浸透が、表１９に示したように、適用した用量の２．８０〜３．９４パーセントの範囲であることを示した。これらの５つの調合物は、０％から２０％まで変化するレベルのプロピレングリコールを含むものであった。角質層、ポストテープ−ストリップの殆どを含めた表皮レベルは、表１８に示したように、５％〜２０％プロピレングリコールを含む適用された用量の１５．４％〜２２．５％の範囲であった。最高の表皮レベルは、適用された用量の４８％において０％プロピレングリコールにて観察され、これは、おそらくは、皮膚に残った残存調合物に帰すことができる。最高皮膚レベル（適用された用量の０．４７％）は０％プロピレングリコールで得られた。皮膚レベルは、表１９に示すように、適用された用量の０．１５％〜０．４７％の範囲であった。用量回収は８３％〜１００％の範囲であった。これらの結果は、驚くべきことに、調合物におけるポリエチレングリコールの濃度を変化させると、皮膚を通っての薬物伝達の速度および程度を有意に修飾しないことを示した。事実、いずれのプロピレングリコールも含有しない調合物からの皮膚におけるより高い薬物沈積に対する傾向の予期せぬ観察があった。
【０１４８】
【化１６】
2006528645.tif 000020
【０１４９】
【化１７】
2006528645.tif 000021
【０１５０】
【化１８】
2006528645.tif 000022
【０１５１】
【化１９】
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表１５にリストしたＸＭＰ．６２９の調合物からの結果は、四つのテストした調合物の皮膚浸透は、表２０に示した適用された容量の２．３〜２．８％の範囲であることを示した。角質層ポストテープ−ストリップの殆どを含む表皮レベルは、表２１に示された適用された容量の３．２％〜１０．８％の範囲であった。最高表皮レベルは、適用された用量の１０．８％において０％プロピレングリコールで観察された。最高皮膚レベル（適用された用量の０．６％）は０％プロピレングリコールで得られた。皮膚レベルは、表２１に示したように、適用された用量の０．０５％〜０．６０％の範囲であった。用量回収は６６％〜８５％の範囲であった。おそらくは、２４時間において皮膚表面から調合物を除去するのに用いたスワブへの薬物の結合のため、用量回収は低く、かつ変動した。これらの結果は、（１）ＨＸＰ．６２９のイン・ビトロ皮膚浸透は水性ゲル調合物中のプロピレングリコールおよびＨＥＣの濃度を変化させることによって認識可能に影響されず；（２）増大した薬物の表皮沈積についての傾向は、調合物Ａ＆Ｆ、Ａ＆Ｇ、Ｂ＆Ｆの間の有意差（ｐ＜０．０５、不対ｔ−検定）に示されるように、より低いＰＧ濃度を持つ調合物で観察され；（３）増大した薬物表皮沈積についての傾向は、調合物Ａ＆Ｂの間の有意差（ｐ＜０．０５、不対ｔ−検定）に示されるように、より低いＨＥＣ濃度を持つ調合物で観察され；（４）増大した薬物表皮沈積についての傾向は、調合物Ｂ＆Ｆ、Ｄ＆Ｆの間の有意差（ｐ＜０．０５、不対ｔ−検定）に示されるように、より低いＰＧ濃度を持つ調合物で観察されたことを示した。
【０１５２】
【化２０】
2006528645.tif 000024
【０１５３】
【化２１】
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【０１５４】
【化２２】
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【０１５５】
【化２３】
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【０１５６】
【化２４】
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さらなるイン・ビトロ経皮吸収分析を行って、上皮の毛包脂腺単位（毛包および関連皮脂腺および管）へＸＭＰ．６２９が移動したかを判断した。例えば、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＡＣＮＥＳ．Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓを含めた微生物共同体による毛包脂腺単位の集落化は、尋常性ざ瘡の病因に関与し得る。
【０１５７】
これらの分析で用いた皮膚は、美容的随意の外科的処置を受けた単一ドナーからのヒト腹皮膚であった。この実験は、前記したイン・ビトロ経皮吸収実験で用いたのと同一の調合物を評価した。これらの調合物は三つのゲル（エタノールを含有する２つ）および前記した一つのローションであった。これらの調合物の組成は前記表１３にまとめる。
【０１５８】
皮膚試料をＦｒａｎｚ拡散セル上に設置し、各調合物（５ｍｇ／ｃｍ）の８．８ｍｇを、２４時間の曝露の間に皮膚上に延ばした。２４時間の曝露時間の後に、皮膚試料をスワブで拭い、免疫染色のために発送し、分析する前に−２０℃で貯蔵した。免疫染色は、ウサギ抗ＸＭＰ．６２９ポリクローナル抗体を用いて行った。ポリクローナル抗体はウサギで生産し、ウサギ血清を用いて抗体をアフィニティー精製した。
【０１５９】
免疫染色では、組織を５μＭセクションに切り、アセトン中で５分間固定し、次いで、一晩乾燥した。次いで、染色に先立った、それらを中性緩衝化ホルマリン中で固体した。現実の免疫染色手法は間接的な免疫ペルオキシダーゼ方法であった。アセトン／ホルマリン−固定低温セクションをリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、［０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２］）中で二回濯いだ。内因性ペルオキシダーゼを、グルコースオキシダーゼ（１Ｕ／ｍＬ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）／グルコース（１０ｍＭ）およびアジ化ナトリウム（１ｍＭ）との３５℃における一時間のスライドのインキュベーションによってクウェンチした。次いで、スライドをＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）で二回濯いだ。次に、スライドをアビジン溶液（Ａｖｉｄｉｎ  Ｂｉｏｔｉｎ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｋｉｔ，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で１５分間ブロックし、ＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）で濯ぎ、続いて、ビオチン溶液（Ａｖｉｄｉｎ  Ｂｉｏｔｉｎ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｋｉｔ，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で室温にて１５分間ブロックし、ＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）で濯いだ。これに続いて、非特異的結合を低下させるように設計された蛋白質ブロックを適用した。蛋白質ブロックは以下のように調製した：リン酸―緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ［０．１５Ｍ  ＮａＣｌ］、ｐＨ７．２）；０．５％カゼイン；１％ＢＳＡ；および１．５％正常ウマ血清。蛋白質のブロックに続き、一次抗体［ウサギポリクローナル抗ＸＭＰ．６２９または対照ウサギＩｇＧ１（ＲｂｌｇＧ，Ｄａｋｏ，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）］をスライドに適用し、室温にて一時間インキュベートした。次にスライドをＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）で二回濯ぎ、ビオチニル化二次抗体（ビオチニル化ロバ抗ＲｂｌｇＧ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）を３０分間で適用し、ＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）で二回濯ぎ、ＡＢＣ  Ｅｌｉｔｅ試薬（ＡＢＣ  「Ｅｌｉｔｅ」  キット、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で３０分間処理した。次いで、スライドをＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）で二回濯ぎ、３，３‘−ジアミノベンジジンテトラヒドロクロライド（ＤＡＢ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で４分間処理した。全てのスライドをヘマトキシリンで逆染色し、脱水し、解釈のためにカバーグラスに乗せた。
【０１６０】
１％ＢＳＡを含むＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）を全ての抗体のための希釈剤として機能させた。ＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．２）を全ての濯ぎ工程で用いた。全てのスライドを実験病理学者が読んで、染色された組織または細胞のタイプおよび染色の強度を同定した（グレーテッド＋［曖昧］、１＋［弱い］、２＋［中程度］、３＋［強い］、４＋［強力］、Ｎｅｇ［陰性］）。全てのスライドを組織エレメントおよび染色の適切性について判断した。
【０１６１】
免疫染色手法の結果を表２２および表２３にまとめる。表２２は、染色の強度に従ってこれらのデータをまとめ、表２３は陽性に染色された各セクションおける細胞の数によってこれらのデータをまとめる。「合計小胞」と題された表２２における最後の欄は、「毛包」欄に含まれる病理学者が報告した値から賦形剤対照値を差し引いたものの合計である。表２２に含まれるデータを調べると、これらの合計は、異なる調合物の間の比較を容易とするように半定量的態様を結果に加える試みにおいて代表的な実験によって行った。同一静脈において、表２３の欄「合計小胞仮想数値」におけるデータは、各資料において染色された細胞の数の病理学者の書面による記載に割り当てられた数値の合計を表す。これらの合計は染色の厳正な経験的測定と考えるべきではなく、むしろ、双方の合計は、ことなる調合物の間の比較を容易とするような、各調合物での染色に数値を割り当てる半定量的試みと把握すべきである。
【０１６２】
薬物―含有調合物の全ては、検出可能な量のＸＭＰ．６２９を毛包に送達した。表２２および表２３に含まれる要約は、調合物１１２１−１８Ｃおよび１１２１−２２Ａに関連する染色が、染色の強度、および染色された細胞の数双方においてより強いように見えたことを示す。調合物１１２１−１８Ｃでの毛包合計値は１１２１−１８Ｃでわずかにより高く、これは、１１２１−２２Ａでよりもこの調合物での増大したＸＭＰ．６２９局所化を示す。
【０１６３】
【化２５】
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【０１６４】
【化２６】
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実施例７
毒性実験
本実施例は、ＸＭＰ．６２９で行った突然変異誘発、刺激、および親子実験を含めた毒性実験を扱う。
【０１６５】
Ａ．遺伝子毒性／突然変異誘発実験
三つの代表的なテストであるエームス、マウスミクロ核、およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）染色体異常を行って、ＸＭＰ．６２９の突然変異誘発性を評価した。
【０１６６】
Ａ１．エームス試験
ＸＭＰ．６２９を初期突然変異誘発アッセイで評価した。このＳａｌｍｏｎｅｌｌａ−Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ／哺乳動物―ミクロソーム復帰突然変異アッセイにおいて、ＸＭＰ．６２９を、内因性代謝活性化システム（５９）の存在下、または不存在下において、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ−ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍの四つの被検株（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５およびＴＡ１５３７）におけるヒスチジン遺伝子座において、およびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ被検株ＷＰ２ｕｖｒＡにおけるトリプトファン遺伝子座において復帰突然変異を誘導する能力について評価した。実験材料、方法および手法はＡｍｅｓら、１９７５（Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．３１；３４７−３６４）およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｍｕｒｉｅｌ，１９７６（Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．３８：３−３２）によって記載されたものに基づいた。アッセイの設計は、１９９７年７月２１日に更新され、採用されたＯＥＣＤガイドライン４７１に基づいた。初期用量範囲発見実験の結果に基づき、（ａ）１．００、３．３３、１０．０、３３．３、６６．７および１００μｇ／プレートの用量におけるラット肝臓Ｓ９（ミクロソーム）画分と共に、および１．００、３．３３、１０．０、２５．０、３３．３および６６．７μｇ／プレートの用量におけるＳ９なくして、四つの標準的なＳａｌｍｏｎｅｌｌａ被検株；および（ｂ）３．３３、１０．０、３３．３、１００、２５０および３３３μｇ／プレートの用量におけるＳ９と共に、および１．００、３．３３、１０．０、３３．３、６６．７および１００μｇ／プレートなくして被検株ＷＰ２ｕｖｒＡを用いてＸＭＰ．６２９を評価した。ＸＭＰ．６２９は、より低い用量において同様の条件下にて独立した確認試験で再評価した。
【０１６７】
阻害された増殖が、Ｓ９との最高の二つの用量における被検株ＴＡ１００およびＷＰ２ｕｖｒＡにおいて、およびＳ９なくしての最高の１〜３用量における全ての５つの被検株で観察された。また、（復帰突然変異体頻度の減少が伴わない）バックグラウンド菌叢の薄化が、Ｓ９での最高の二つの用量における他の三つの被検株で観察された。加えて、テスト製品は、Ｓ９の有りおよび無しにて評価した全ての用量で自由に溶解できた。近似した、Ｓ９の有りおよび無しで全ての５つの被検株でテストしたＸＭＰ．６２９の全ての用量についての復帰突然変異体頻度は、同時賦形剤対照で観察されたものよりも低かった。したがって、ＸＭＰ．６２９は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ−Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ／哺乳動物―ミクロソーム復帰突然変異アッセイで陰性であると判断された。
【０１６８】
Ａ２．マウスミクロ核テスト
次に、Ｃｒｌ：ＣＤ−１（登録商標）（ＩＣＲ）ＢＲマウス骨髄における多染性赤血球ＰＣＥセルでミクロ核を検出することによって、ＸＭＰ．６２９を、イン・ビボクラストゲン形成活性および／または有糸分裂装置の破壊につき評価した。アッセイの設計は、１９９７年７月２１日に更新され、採用されたＯＥＣＤガイドライン４７４に基づいた。このミクロ核アッセイにおいて、ＸＭＰ．６２９は１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中で調合し、各計画された収穫時点において、用量レベル当たり６匹のオスへの腹腔内注射によって投与した。用量レベルは２、４または８ｍｇ／ｋｇであった。２または４ｍｇ／ｋｇにてＸＭＰ．６２９を投与した５匹の動物、および陽性対照を投与した５匹の動物を、骨髄の抽出量の投与からほぼ２４時間後に安楽死させた。８ｍｇ／ｋｇにてＸＭＰ．６２９を投与した収穫時点当たり５匹の動物、および賦形剤対照製品を投与した収穫時点当たり５匹の動物を、骨髄の抽出用の投与からほぼ２４または４８時間後に安楽死させた。このミクロ核テストは、正常な有糸細胞分裂に干渉する化合物についての迅速なスクリーニングとして働くことができる（Ｓｃｈｍｉｄ，１９７５，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．３１：９−１５；Ｈｅｄｄｌｅら、１９８３，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．１２３：６１−１１８；Ｈｅｄｄｌｅら、１９９１，Ｅｎｖ．Ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｍｕｔａｇｅｎ．１８：２７７−２９１）。動物当たり少なくとも２０００のＰＣＥを、ミクロ核の頻度につき分析した。各アベナルについての少なくとも最初の５００の赤血球におけるＰＥＣおよび正常染色性赤血球（ＮＣＥ）の数をスコアリングすることによって、細胞傷害性を評価した。ＸＭＰ．６２９は、８ｍｇ／ｋｇまでにおいて、処理した動物のいずれにおいても臨床的毒性のいずれの徴候も誘導しなかった。ＸＭＰ．６２９は、調べた用量のいずれにおいても、ミクロ有核ＰＣＥのいずれの統計学的に有意な増加も誘導しなかった。加えて、ＸＭＰ．６２９は骨髄に対して細胞傷害性ではなかった。というのは、テストしたいずれの用量レベルにおいて観察されたＰＣＥ：ＮＣＥ比率においても統計学的に有意な減少がなかったからである。従って、ＸＭＰ．６２９マウス骨髄ミクロ核アッセイにおいて陰性であると判断された。
【０１６９】
Ａ３．ＣＨＯ染色体異常テスト
次に、内因性代謝活性化システムの有りおよび無しにて、培養されたＣＨＯ細胞において染色体異常を誘導する活性についてＸＭＰ．６２９を評価した。異常は、破壊が復帰しないかまたは異常な立体配座で復帰しないような修復プロセスにおける失敗またはミスの結果である（Ｅｖａｎｓ，１９６２，Ｉｎｔｌ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１３：２２１−３２１；Ｅｖａｎｓ，１９７６，ｐｐ．１−２９  ｉｎ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｕｔａｇｅｎｓ，ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．４，Ｈｏｌｌａｅｎｄｅｒ，Ａ（編）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。これらの染色体異常実験のためのアッセイ設計は、１９９７年７月２１日に更新され、採用されたＯＥＣＤガイドライン４７３に基づいた。ＸＭＰ．６２９は、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６）中の２０．０ｍｇ／ｍＬストックとして供された。この溶液、および細胞培養グレードの水中で調製されたその希釈物を１０％ｖｏｌ／ｖｏｌ（１００μＬ／ｍＬ）で投与した。賦形剤対照培養を、１００μＬ／ｍＬの細胞培養グレードの水で処理した。初期アッセイにおいて、処理時間は、ＸＭＰ．６２９の種々の濃度（３０，６０，１２０、２４０、４８０、６８６、９８０、１４００および２０００μｇ／ｍＬ）にて、代謝活性化の有りおよび無しにての３．０時間であり、培養は処理の開始から２０．０時間で収穫した。３０、６０および１２０μｇ／ｍＬで処理された細胞を、染色体異常について分析した。染色体異常、倍数性またはエンド再複製に関する細胞の有意な増加は観察されなかった。より低い用量を含む確認アッセイにおいて、処理時間は代謝活性化なしの２０時間（３．７５、７．５、１５、３０、６０，９０、１２０、１６０、２００および２４０μｇ／ｍＬ）、および代謝活性化有りの３時間（１５、３０、６０，９０、１２０、１６０、２００，２４０、３００および３６０μｇ／ｍＬ）。
【０１７０】
再度、染色体異常、倍数性、またはエンド再複製を伴う細胞の有意な増加は観察されなかった。従って、ＸＭＰ．６２９は、代謝活性化の有りおよび無しにて、ＣＨＯ細胞において染色体異常を誘導するのに陰性であると考えられた。
【０１７１】
Ｂ．急性およびサブ急性毒性実験
Ｂ１．ウサギ一次皮膚刺激テスト
ＸＭＰ．６２９を、この皮膚刺激実験についてのウサギ一次皮膚刺激におけるいずれかの潜在的皮膚刺激効果について評価し、ＸＭＰ．６２９を、３匹のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギにおいて無傷および擦り剥き皮膚についてテストした。全ての動物は、各無傷および擦り剥き背面皮膚適用部位に０．５ｍＬのＸＭＰ．６２９を受容した。これは、ガーゼパッチを各適用部位の皮膚に直接的に大きい、該パッチを０．５ｍＬのＸＭＰ．６２９溶液で飽和させることによって達成した。次いで、適用部位をガーゼ包帯および非刺激性半閉塞性テープで包んだ。次いで、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈａｎカラーを４時間の曝露の間適用した。４時間の曝露時間の最後に、カラーおよびラッピングを取り外し、いずれの残存するＸＭＰ．６２９も除去した。パッチ除去後３０〜６０分、および２４、４８および７２時間内に、紅斑および浮腫につき、標準Ｄｒａｉｚｅスコアリングシステム（Ｄｒａｉｚｅら、１９４４，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．８２：３７７−３９０）を用いてテスト部位を用いて評価した。結果は、ＸＭＰ．６２９が擦り剥き皮膚に対して軽く刺激するにすぎず、テストしたウザギの無傷皮膚に対して刺激性でないことを示した。
【０１７２】
Ｂ２．ウサギ一次目刺激テスト
３匹のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギの目に局所適用した場合の潜在的目刺激および／または腐食性効果につき、ＸＭＰ．６２９をウサギ一次目刺激テストで評価した。
【０１７３】
全ての動物に、右側結膜嚢に滲み込ませた１０ｍＭ酢酸ナトリウム中の２％溶液ＸＭＰ．６２９の０．１ｍＬを受容させた。テストした目を、ほぼ２４時間ポスト−用量にて、１００ｍＬの生ぬるい水で１〜２分間洗浄した。標準Ｄｒａｉｚｅスコアリングシステム（Ｄｒａｉｚｅら、１９４４，前掲）を用い、５、８および１５日に、ほぼ１、２４、４８、および７２時間ポスト−用量において、処理したおよび対照目を目刺激について調べた。ナトリウムフルオレセインおよび紫外光を用いて、潜在的な角膜負傷について調べた。
【０１７４】
このテストからの結果は、いずれの時点に観察された角膜不透明性に対する影響も示さなかった。虹彩では、１未満の平均スコアが、評価した３匹のウサギについて滲み込ませた後４８時間で記録され、１匹のウサギのみが７２時間まで１のスコアおよび５．８および１５日における０のスコアを有した。結膜では、１および２のスコアが１時間において記録され、全ての３匹のウサギにつき７２時間の観察期間を通じておよび１匹のウサギでは５および８日に持続した。また、１および２の同様のスコアが結膜浮腫で観察され、全ての３匹のウサギについて軽度〜明白な膨潤が４８時間まで見られ、２匹のウサギでは軽度の膨潤が５および８日に見られた。これらの効果は温和であって、目からの溶液の除去に際して可逆的であった。ナトリウムフルオロセインでの調査は、２匹のウサギにおいて染み込ませから２４時間後に影響された２％および５％領域の一過的な効果を明らかとしたが、一匹のウサギの角膜において影響された２０％領域を明らかとした。４８時間において再度調べると、これらの効果は存在しなかった。これらの一過的効果はテスト製品溶液の高い張性に帰すことができようが、１０ｍｍ酢酸ナトリウム賦形剤溶液はこの実験において別々に評価されなかった。
【０１７５】
総じての結果に基づき、１０ｍＭ酢酸ナトリウム溶液中の２％ＸＭＰ．６２９は温和な刺激性であると判断されたが、ウサギ目の結膜嚢に投与すると、温和な刺激は完全に可逆性である。
【０１７６】
Ｂ３．モルモット感作（最大化）テスト
皮内注射および局所パッチ適用を介してモルモットにおいて、アレルギー性接触皮膚炎のような皮膚感作反応を誘導するＸＭＰ．６２９の可能性を評価するために、感作（最大化）実験を行った。遅延した接触過敏を誘導する物質の潜在能力を測定する皮膚実験を行うための手法はよく知られており、例えば、ここに引用してその開示を援用する、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｇｕｉｎｅａ  Ｐｉｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，１９７０およびＫｌｅｃａｋ，Ｇ．「Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ」、Ｄｅｒｍａｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，第５版、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，ｐａｇｅｓ  ４３７−４５７に記載されている。株Ｃｒｌ：（ＨＡ）ＢＲ（Ａｌｂｉｎｏ  Ｈａｒｔｌｅｙ）からの合計４０匹の２０月齢モルモット（２０匹のオスおよび２０匹のメス）を、感作実験の全投薬計画で使用した。
【０１７７】
まず、予備的な範囲を見出すテストを行って、第二のテスト、誘導相皮内注射および局所パッチ適用テストで用いるべきＸＭＰ．６２９のテストモードを決定した。範囲を見出すテストは、（ｉ）２、４、８、１６および２０ｍｇ／ｍＬ  ＸＭＰ．６２９の注射濃度によって２匹のモルモット（（１匹は雄、および１匹は雌）に皮内で；および（ｉｉ）５、１０、１５および２０ｍｇ／ｍＬ  ＸＭＰ．６２９の濃度を含むパッチをセットするキットによって３匹のモルモット（１匹は雄、２匹は雌）に対して局所にて行った。皮内注射（各注射において０．１ｍＬの５注射の二シリーズ）を肩／胴領域に第１日に投与し、注射したモルモットをその後ほぼ２４および４８時間に観察した。０．４ｍＬのＸＭＰ．６２９の厚い均一な層を２×２ｃｍのＷｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．３濾紙上に延ばすことによって、局所パッチを調製した。局所パッチをモルモットの胴に適用し、重なるプラスチック接着性テープ、続いてさらなるラッピングテープによって被覆した。２４時間の暴露時間の後、パッチを取り出し、適用部位を洗浄して、存在し得るいずれの過剰のＸＭＰ．６２９も除去した。局所パッチ投与からほぼ２４および４８時間後に、適用部位を観察した。皮内注射部位および局所適用部位を、感作等級分けを用いて評価した。処理の部位における皮膚を、皮膚刺激の徴候につき周囲の皮膚と比較した。いかにリストした等級分けに従ってスコア取りしたように、各部位は３の最大可能なスコアを達成することができたであろう：
０＝反応無し    
１＝散らばった軽度の紅斑
２＝中程度および散漫紅斑
３＝強い紅斑および浮腫
予備的な範囲を見出すテストからの結果は、第二の誘導相テストにおける皮内注射および局所パッチ適用テスト双方についての２０ｍｇ／ｍＬ  ＸＭＰ．６２９の濃度の使用を示唆した。
【０１７８】
第二の誘導相テストは、最初に投与すべき皮内注射にて２段階操作として行い、続いて、１週間後に閉塞パッチに暴露した。皮内注射では、３つの注射の２シリーズ（注射当たりの合計容量は０．１ｍＬであり；ＸＭＰ．６２９の合計濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった）を、テストモルモットにおける頭部〜肩領域に位置する真皮深く投与した。２４および４８時間後の期間の後に、注射領域に評価を記録した。注射を完了してから１週間（８日）後に、局所パッチ（ＸＭＰ．６２９の合計濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった）をモルモットの胴に適用し、ほぼ４８時間所定の位置に放置した。誘導相テストからの結果は、ＸＭＰ．６２９の４ｍｇ／ｍＬは最高非刺激用量であることを示した。１以上の皮膚刺激スコアを８ｍｇ／ｍＬのＸＭＰ．６２９の容量について記録した。
【０１７９】
第二の誘導相テストの開始から２週間（２２日）後に、第三のチャレンジ（最大化）テストを行った。第二の誘導相テストからの皮内注射または局所パッチを受容したモルモットの双方に、攻撃相において左および右側の脇腹に４ｍｇ／ｍＬの濃度にてＸＭＰ．６２９の局所パッチを投与した。観察を記録するほぼ２４時間前に、パッチを脇腹にシールした。超戦相からの結果は、４ｍｇ／ｍＬのＸＭＰ．６２９を投与した動物が１を超えるスコアとはならないことを示し、これは、散らばった軽度の紅斑のみの存在を示す。ほとんどの個々の動物は、特に、パッチの適用から４８時間の評価後において０のスコアを示した。従って、１０ｍＭの酢酸ナトリウム溶液中のＸＭＰ．６２９は、皮内注射および局所適用によって誘導容量を与えられた場合における、局所パッチチャレンジ後の弱い皮膚感作応答を示した。
【０１８０】
Ｂ４．ラット急性経口毒性テスト
ＸＭＰ．６２９を、経口胃管栄養によって単一用量の後に急性毒性について評価した。実験は、各々、０．１、０．５および１．０％のＸＭＰ．６２９の濃度のゲルとしてのＸＭＰ．６２９を、１０ｍＬ／ｋｇの容量にて受容した５匹のオスおよび５匹のメス（ＣＤ［Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ  ＢＲ］）ラットの３つの処理群からのなるものであった。性別当たり５匹のラットのさらなる群を対照として供し、同一容量にて対照ゲルを受容させた。全てのラットを罹患率、死亡率、負傷および食物および水の利用性について毎日２回観察した。全てのラットについて実験の間に異なる間隔で体重を測定し、プレテストし；臨床的徴候についての観察を投与からほぼ２および４時間後に行い、プレテストし；および毎日の臨床的観察を１４日まで毎日行った。実験終了において、肉眼での剖検を行い、巨視的観察を全ての動物で記録した。
【０１８１】
処理−関連効果は生存、体重または巨視的評価で観察されなかった。０．１または０．５％ＸＭＰ．６２９の濃度では、全身毒性の臨床的徴候は記録されなかった。４匹の雄および１匹の雌において、ＸＭＰ．６２９（１．０％  ＸＭＰ．６２９）の投与から４時間後に減少した活性が観察されたが、この治験は２日までに解決された。
【０１８２】
かくして、迅速に解決された一過程テスト製品−関連臨床的観察が、ＸＭＰ．６２９の単一経口用量に続いて観察された。この実験からのデータに基づき、最小  致死用量は、１％ＸＭＰ．６２９（１０ｍｇ／ｍＬ）の高い容量よりも大きいと考えられた。
【０１８３】
Ｂ５．ラットサブ慢性毒性テスト
ＣＤ（登録商標）［Ｃｒｌ：ＣＤ（登録商標）（ＳＤ）ＩＧＳ  ＢＲ］ラットへの投与の少なくとも３０連続日後に、ＸＭＰ．６２９を潜在的サブ慢性用量毒性につき評価した。この実験は、各々が１０匹ラット／性別／群を含む４つの主な実験群、および各々が６匹ラット／性別／群を含む４つのトキシコキネティック（ＴＫ）群よりなるものであった。４つの主な実験およびＴＫ群のうち３つは、０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日  用量レベルのボーラス皮下注射によって、３．０ｍＬ／ｋｇの投与容量にてＸＭＰ．６２９を受容した。１つの主な実験およびＴＫ群は、各々、対照群として供し、同一投与容量にて賦形剤（セーライン／酢酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６．０）を受容した。ＴＫ群を血漿中ＸＭＰ．６２９濃度の評価のために用い、標準化されたアッセイにおける抗体形成に対するＸＭＰ．６２９の反復−用量投与からの潜在的効果を評価した。第１日および２８日に、血漿分析のために血液を収集した。２５日に、ＴＫ群を皮下注射によってキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）抗原で免疫化した。３１日に、血清分析のために、対照を含めた全てのＴＫ群における全ての生存するラットからの二酸化炭素吸入後の心臓刺穿によって血液を収集して、抗ＫＬＨ  ＩｇＭ抗体レベルを評価した。３１日の最後の血液収集の後、さらに調査することなく生存するＴＫラットを捨てた。
【０１８４】
罹患率、死亡率、負傷、および食物および水の利用性につき、全てのラットを毎日２回観察した。体重をプレテストとして、全てのラットについて毎週測定し、臨床的徴候についての観察、および食物消費についての測定を主な実験ラットにつき実験の間に毎週行った。機能的観察バッテリー（ＦＯＢ）を、および主な実験ラットにつき、テスト製品への暴露に先立って、および第４週の間に行った。検眼鏡調査を全てのラットにつきプレテストとして、主な実験ラットにつき実験終了前に行った。主な実験ラットについての処理期間の最後に、種々の血液学、臨床化学、および尿検査パラメーターを評価した。また、尿を収集し、テスト製品濃度の可能な分析のために維持した。実験の最後に、完全な剖検調査を主な実験ラットにつき行い、器官重量を測り、選択された組織を顕微鏡で調べた。
【０１８５】
臨床的徴候、生存、ＦＯＢ評価、体重、食料消費、検眼鏡評価、または免疫系に対するテスト製品−関連効果はなかった。１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日における、両性における好中球および単球の増加、および雌におけるパーセント網赤血球の軽度の増加を含めた血液学変化は、軽度の炎症応答が起こりつつあることを示唆した。赤色退色（０．３ｍｇ／ｋｇ／日以上における雄、および１．０ｍｇ／ｋｇ／日における１匹の雌、および注射部位における増粘（１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日における雄および雌）を含めた、テスト製品−関連巨視的治験を、全ての用量レベルにわたって処理動物の注射部位において記録した。器官重量の増加が雄（１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日）および雌（全ての用量）の脾臓、雌（全ての容量）の肝臓、および雄（３．０ｍｇ／ｋｇ／日）の副腎で起こった。顕微鏡的には、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日において、全ての用量にわたってほとんどの雄および雌の注射部位において、および雌の脾臓および雄の副腎において観察されたテスト製品−関連治験があった。他の顕微鏡的治験はバックグラウンド、またはラットにおける偶然の病巣であり、テスト製品投与とは無関係と考えられた。
【０１８６】
観察された主な知見は、３０日間の０．３、１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量でのＸＭＰ．６２９の皮下注射によって処理されたラットでの注射部位病巣であった。偶然の用量−関連増加、および急性および慢性注射部位炎症の重症度が報告された。これらの効果は巨視的におよび微視的に記録した。加えて、他のパラメーター（すなわち、血液学および増大した脾臓および副腎の重量）で認められた変化を測定して、注射部位炎症と関連付けた。いずれの用量レベルにおいても、全身毒性の証拠は観察されなかった。これらのデータに基づき、全身効果についての観察された効果無しのレベル（ＮＯＥＬ）は、ＸＭＰ．６２９の３．０ｍｇ／ｋｇ／日よりも大きかった。ＮＯＥＬは局所的効果につき決定できなかった。
【０１８７】
Ｂ６．ミニピッグサブ慢性毒性テスト
１ケ月の間にわたるＨａｎｆｏｒｄミニピッグへの単一の毎日の皮膚適用によって投与した場合の潜在的毒性につきＸＭＰ．６２９を評価した。実験群の設計およびテストした投与レベルは以下のとおりであった：
【０１８８】
【化２７】
2006528645.tif 000031
テスト製品またはプラセボ対照を、２９連続日の間、各動物の背面に毎日１回投与した。全身の健康、死亡率および瀕死率チェックを毎日２回行った。全身の健康の調査は、イン−ライフ開始に先立って、および実験の間毎週１回獣医が行った。動物を、投与後１時間および２時間の間における明白な毒性徴候（投与後観察）について毎日調べた。詳細な臨床的観察および個々の体重は、実験日ゼロで開始し、毎週、および予定した安楽死の日に行った。皮膚スコアリングは１週間当たり１回、および予定された安楽死の日に行った。
【０１８９】
イン−ライフ開始（日−９）に先立って、および投与期の最後近く（２６日）に１回、血液学、凝固および臨床化学パラメーターを評価した。また、血液試料を、実験日２６に抗テスト製品分析のため、および実験日０および２７にトキシコキネティック（ＴＫ）分析のために収集した。眼科学調査を、イン−ライフ開始に先立って、および投与期間の最後の直前に１回行った。全ての動物を、投与期の最後（２９および３０日）に完全な肉眼による剖検に付した。生存する動物につき新鮮な器官重量を得、選択された組織を全てのブタから保存した。全ての動物からの剖検で収集した全ての組織を顕微鏡で調べた。加えて、ほぼ５グラムの肝臓試料を全ての動物から収集し、氷入りのセーラインで灌流し、ホイル中に包み、標識し、アルゴンをフラッシュし、液体窒素で直ちに凍結し、将来の分析のためにほぼ−７０℃で貯蔵した。
【０１９０】
１つの対照群の雄の死亡は、２６日の血液収集手法に関連した。全ての他の生物は、処理期間後の予定された安楽死まで生存した。毒性の臨床的徴候は観察されなかった。皮膚観察は、１つの７０μｇ／ｋｇ／日雌におけるグレード２（よく規定された）紅斑の単一出現に限定された。平均体重、平均体重、変化、眼科学、血液学、凝固、臨床化学または期間重量データにおいて、対照およびテスト製品−処理群の間で認められた毒物学的に有意な差はなかった。
【０１９１】
血液収集手法の後に死亡した対照オスについての肉眼での剖検観察は、死前手法による、膨らんだ胃および十二指腸、赤味がかった胃粘膜、点状出血、肺水疱および出血組織（甲状腺、および甲状腺の周りの組織）を含んだ。予定された安楽死におけるいずれかの動物で認められた他の顕著な肉眼による剖検治験はなかった。収集された組織の顕微鏡調査は、処理−関連病巣を明らかとしなかった。
【０１９２】
トキシコキネティック分析で得られた血清試料の分析は、全ての血清濃度がアッセイの検出限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満であったことを明らかとした。トキシコキネティック分析は行わなかった。
【０１９３】
この実験の結果に基づき、７００μｇ／ｋｇ／日の用量レベルが、３０日間のＸＭＰ．６２９の皮膚適用後に観察された効果無しレベル（ＮＯＥＬ）であると決定された。
【０１９４】
Ｂ７．マウス皮膚発癌実験
ＸＭＰ．６２９を皮膚発癌実験で評価して、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルプラセボ調合物中のテトラデコニルフォルボール酢酸（ＴＰＡ）での反復した皮膚処理が、ヘミ接合性Ｔｇ．ＡＣマウスにおいて皮膚腫瘍の発生を増加させるかを決定した。５匹のＴｇ．ＡＣトランスジェニックマウス／性別の４つの群（群３〜６）を、各々、１５０μＬ適用／マウス当たり２．５、５、１０および２０μｇ  ＴＰＡの用量レベルにて、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲルプラセボ中のテトラデコニルフォルボール酢酸（ＴＰＡ）で処理した。群１はＸＭＰ．６２９酢酸ゲルプラセボ単独で処理した。６番目の群（群２）は、１５０μＬ適用当たり１．２５μｇの用量レベルにてアセトンに溶解させたＴＰＡで処理し、参照標準として供した。動物には、１２連続週の間、１週間当たり３回（例えば、月曜、木曜および金曜）皮膚適用を介して動物に投与した。
【０１９５】
全ての動物を瀕死率および死亡率につき毎日２回観察した。ハンド−オン調査を、動物を第１日に、およびその後毎週体重を測った時点で毎週行った。その時点で、動物を、毒性、発癌性、および／または適用の部位における刺激の臨床的証拠につき調べた。動物を、投与に先立ち、およびしかる後毎週１回潜伏性または現実の腫瘍の発生につき適用の部位で観察した。適用の部位（ＳＯＡ）および非適用部位（非ＳＯＡ）での腫瘍の数を、毎週各動物で記録した。実験の最後に（８５日）、生存する動物をＣＯ２窒息で安楽死させた。剖検は行わなかった。
【０１９６】
死亡率は、７６日に死亡が発見された１匹の群１の雌、および２８日に死亡が発見された１匹の群６の雌に限定された。ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル中のＴＰＡでの処理の結果、皮膚刺激はもたらされず、あるいは体重に対する効果は有しなかった。
【０１９７】
適用当たり２．５および５．０μｇにおけるＸＭＰ．６２９酢酸ゲルプラセボ中のＴＰＡでの処理の結果、いずれの性別のいずれの動物においても腫瘍の発生はもたらされなかった。適用当たり１０μｇ  ＴＰＡで処理した単一のメスは、適用の部位において１つの潜在的、および１つの現実のパピローマを発生させた。適用当たり２０μｇ  ＴＰＡでの処理の結果、２／５雄および４／４雌において腫瘍発生がもたらされた。
【０１９８】
Ｃ．光安全性実験
ＸＭＰ．６２９を、無毛モルモットに局所投与された光アレルギー潜在能力につき評価した。一次刺激性、光毒性（光刺激性）および接触過敏もこの実験で評価した。
【０１９９】
雄Ｃｒｒｌ．ＩａＦ（ＨＡ）−ＨＲｂｒ（異系交配）白子無毛モルモットを７つの群に割り当て、以下に概説するように群当たり５匹のモルモットであった。
【０２００】
【化２８】
2006528645.tif 000032
ＸＭＰ．６２９はゲルとして調合した。光毒性比較体製品は、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｍＬの濃度におけるメタノール中の８−メトキシプソラレンン（８−ＭＯＰ）であった。接触過敏および光アレルギー比較体製品は、０（賦形剤）、１０および３０ｍｇ／ｍＬのチャレンジ濃度におけるアセトン：トウモロコシ油（４：１，ｖ／ｖ）中の３，３’，４’，５’−テトラクロロサリシルアニリド（ＴＣＳＡ）であった。試薬および試薬ビヒクルは、各々、フロイントの完全アジュバント（ＦＣＡ）および注射用滅菌水、ＥＳＰであった。
【０２０１】
各群についての調合物投与および紫外線照射（ＵＶＲ）暴露レジメンは以下の通りであった。
【０２０２】
【化２９】
2006528645.tif 000033
実験の全ての相につき、テスト製品、テスト製品賦形剤、比較体製品および比較体製品賦形剤を、投与当たりほぼ２．０時間で、Ｖｅｌｃｒｏ（登録商標）ラップを重ねた歯科ダムを備えた、モルモットに付着されたＸｉｌｌｔｏｐチャンバーを用いて投与した（０．３ｍｌ）。
【０２０３】
テスト製品およびテスト製品賦形剤の一次刺激性能力を、群１のモルモットで評価した。３つのチャンバー（調合物投与当たり１）を中線に沿った背面皮膚に付着させた。投与期間の後、チャンバーパッチを取り除き、適用部位を軽く拭いだ。
【０２０４】
テスト製品およびテスト製品賦形剤の皮膚光毒性能力を群２のモルモットで評価した。群３のモルモットは、８−ＭＯＰでの光毒性の誘導に関する比較体群として用いた。３つのチャンバー（調合物投与当たり１つ）を、中線に沿った背面皮膚に付着させ、閉塞させた。投与期間の後、チャンバーパッチを取り除き、適用部位を軽く拭いだ。拭いだ後群３のモルモットを太陽をシミュレートしたＵＶＲにほぼ２．２５時間暴露した。
【０２０５】
接触過敏および光アレルギーの誘導では、皮膚のうなじ領域のほぼ２．５ｃｍ２は、イソフルラン／酸素麻酔下にある群４〜７のモルモットにおける、滅菌水およびＦＣＡの調合物での皮内注射によって規定された。次いで、この皮膚領域を５回テープストリップした。うなじ領域に付着させた１つのチャンバーを用い、実験設計表に記載したように、調合物をチャンバーを介して局所投与した。チャンバーの除去の後、適用部位を軽く拭い、群６および７のモルモットのうなじ部位を前記したようにＵＶＲに暴露した。（ＦＣＡでの注射を例外として）モルモットについての適切な手法を、誘導期の３、５、８、１０および１２日に１日１回反復した。
【０２０６】
２２日に（接触過敏および光アレルギーチャレンジ）、前記したように、調合物を群４〜７のモルモットの適当な部位に局所適用した。３つのチャンバー（調合物投与当たり１つ）を、中線に沿った背面皮膚に付着させ、閉塞させた。次いで、チャンバーを取り除き、適用部位を軽く拭いだ。次いで、群６および７のモルモットを前記したようにＵＶＲに暴露した。
【０２０７】
全てのモルモットを、実験の各日少なくとも２回、生存性につき観察した。全身の様子および臨床的徴候についての観察は、実験を通じて毎週行った。テスト製品投与部位の臨床的観察は、テスト製品投与（一次刺激性および接触過敏チャレンジ）およびテスト製品投与およびＵＶＲ暴露（光毒性および光アレルギーチャレンジ）から１、２および３日後に行った。体重は各相での投与の開始時において、しかる後毎週、および犠牲時に記録した。全てのモルモットを、テスト製品投与後３日目に犠牲にした。
【０２０８】
白子無毛［Ｃｒｌ：ＩＡＦ（ＨＡ）−ｈｒＢＲ（異系交配）］雄モルモットへの０．３ｍＬ／皮膚部位でのプラセボゲル中１０ｍｇ／ｍＬ（１．０％）と高い濃度でのＸＭＰ．６２９の単一局所投与は、一次刺激、光毒性、接触過敏または光アレルギーを示す皮膚の変化を引き起こさなかった。比較体製品８−ＭＯＰの単一局所投与は、皮膚光毒性を示す皮膚反応を生じた。比較体製品ＴＣＳＡの投与は、接触過敏および光アレルギーを示す皮膚反応を生じた。体重、体重変化および臨床観察は顕著ではなかった。
【０２０９】
Ｄ．非経口
２つの更なる実験、意識のある遠隔測定カニクイザルにおける心欠陥安全性薬理学テスト、およびウサギおよびげっ歯類における一連の静脈内効率テストをＸＭＰ．６２９で行った。
【０２１０】
Ｄ１．安全性薬理学テスト
この安全性薬理学テストを行って、静脈内注入を介して投与した場合のＸＭＰ．６２９の可能な心血管効果を評価した。テストは、例えば、一般的薬理学実験についてのガイドラインで（Ｇｕｉｄｌｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ）（その開示を個々に引用して援用する日本国厚生省ＰＡＢ／ＮＮＤの通達番号４、１９９５年１月２９日）に示されたような単一−用量−誘導副作用を確認するための急性実験であった。
【０２１１】
遠隔測定デバイス／トランスミッター（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を、テストサルに、中央−腹領域にわたって皮下ポケットに外科的に移植した。遠隔測定デバイスの血圧カテーテルを左鼡径部領域まで皮下操作し、左大体動脈に挿入し、カテーテルの先端は腹大動脈に入れた。加えて、心電図リードを適当な解剖学的領域まで皮下に通した（すなわち、負リードを首の右側の基部に進め、正のリードを、胸骨近くの胸郭ケイジの左側の５番目の肋間空間内に置いた）。
【０２１２】
一連の４つの急性実験において、ＸＭＰ．６２９の静脈内投与を、遠隔測定システムを介して意識のあるカニクイザル霊長類（４匹の雄）に与え、そこでは、増大させる用量を４日間にわたって投与し、用量の間は３〜２７日の洗浄期間であった。用量は２ｍＬ／ｋｇ／時間の率にて２時間にわたって投与した。賦形剤、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液を０日に投与し、ＸＭＰ．６２９は、各々、４、７および３４日に、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ／時間の用量レベルで投与した。用量当たりの注入容量は、最も最近の体重測定を用いて計算した。
【０２１３】
生存性チェックは動物につき毎日２回行った。体重は、外科的処置の日、および各用量に１または２日先立って動物から得た。心血管評価および体温測定は、投与の日に収集した同一頻度／期間において０日投与セッションに先立って１つの２４時間の期間、移植された遠隔測定デバイス／トランスミッターを用いて放射線遠隔測定により収集した。投与の各日において、血圧波形、収縮期圧力、弛緩期圧力、平均圧力、ＥＣＧ（軸方向リード）波形、心拍、体温、ＱＡ間隔、Ｐ−Ｒ間隔、ＱＲＳ間隔、ＱＴ間隔、Ｒ−Ｒ間隔、およびＱＴＣ間隔のような種々の生理学的パラメーターに対するＸＭＰ．６２９の効果を、投与期間の２時間前、各注入期間の間の１２０分間の５分毎、および注入の終了後２２時間（１時間の間に５分毎に１回、次いで、残りの２２時間の間に３０分毎に１回）観察した。加えて、手動による１０のリード心電図をプレテストとして１回収集し、再度のモニタリング期間に続いて１回収集した。プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびフィブリノーゲンレベルを測定する凝固実験を行うために血液を手に入れ、それは、最後の用量（２０ｍｇ／ｋｇ／２時間）に続いて注入に先立って、および注入の開始から１２０分後に行った。また、注入の最後に、ＸＭＰ．６２９の血漿濃度の測定のために血液試料を得た。
【０２１４】
この実験からの結果は、ＸＭＰ．６２９を５ｍｇ／ｋｇ／２時間にて静脈内注入として与えた場合に、有害な関連効果は観察されないことを示した。カニクイザルへの１０または２０ｍｇ／ｋｇ／２時間の静脈内容量でのＸＭＰ．６２９の投与は、心室過剰収縮および未熟な心室拍動を生じた。１匹の動物は２０ｍｇ／ｋｇ／２時間の注入に続いてひどい臨床的徴候を有し、これは、傾眠、低下した体温、およびＱＴおよびＱＴｃ間隔の延長を含んだ。フィブリノーゲンの減少に伴うプロトロンビンおよび活性化部分トロンボプラスチン時間の延長は、２０ｍｇ／ｋｇ／２時間ＸＭＰ．６２９の注入に続いて４匹の動物のうち２匹で認められた。５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／２時間のＸＭＰ．６２９の静脈内注入に続いて、心拍、ＱＡ、Ｐ−Ｒ、ＱＲＡおよびＲ−Ｒ間隔に対するＸＭＰ．６２９に関する効果はなかった。
【０２１５】
Ｄ２．ウサギにおける静脈内効率テスト
一連のＸＭＰ．６２９での効率実験を行い、そこでは、その幾匹かを予めＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅ．ｃｏｌｉ、または他の細菌、あるいはＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｌｓで感染させたウサギに、遅いＩＶプッシュまたは短時間（５〜３０分）静脈内注入を０．１〜１．０ｍｇ／ｍＬにて耳の縁静脈を介して与えた。注入状態または生物にかかわらず、膨潤および血管周囲空間への出血のような肉眼による巨視的変化は複数注入後に認められた。該膨潤のため、１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日のＸＭＰ．６２９の２〜５回の投与の後に静脈には注入できなかった。ヘマトキシリンおよびエオシンセクションの組織病理学的調査は、フィブリン血栓、領域的出血壊死、浮腫、領域的線維増殖症、急性出血、および血管壁の壊死を明らかとした。周囲の組織における二次的変化は浮腫、領域的線維増殖症、急性出血、および領域的出血性壊死、ならびに炎症の存在を含んだ。これらの巨視的変化は、行った他の効率実験におけるラットおよびマウスの尾静脈で観察された変化と同様であった。
【０２１６】
実施例８
ラットにおけるＸＭＰ．６２９の薬物動態学、分布および排出
本実施例は、静脈内投与されたＳＭＰ．６２９の薬物動態学特性を取り扱う。トリチウム化または非標識ＸＭＰ．６２９いずれかでの薬物動態学実験を雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで行った。これらの実験は、単一静脈内ボーラス投与後におけるＸＭＰ．６２９の薬物動態学、分布および排出を評価した。
【０２１７】
Ａ．［３Ｈ］−標識ＸＭＰ．６２９での薬物動態学実験
３つの群の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、尾静脈（ほぼ３９５μＣｉ／ＫＧ体重）を介して［３Ｈ］−標識ＸＭＰ．６２９（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）の０．３ｍｇ／ｋｇ静脈内容量を受容させた。ラットを３つの群に割り当て、群１（ｎ＝３）は尿および糞の収集で用い、群２（ｎ＝１２）は血液サンプリングで用い、群３（ｎ＝６）は全身オートラジオグラフィー（ＷＢＡ）で用いた。尿および糞は、投与後７２時間の間群１から収集した。血液試料（群２）は投与後２４時間収集した。ラットは投与後２４時間まで選択された間隔でＷＢＡのために犠牲にし、７２時間において、残存する放射能の死体分析を行った。ＸＭＰ．６２９酢酸同等物は、液体シンチレーションまたはオートラジオグラフィーを用いて測定した。
【０２１８】
結果は、［３Ｈ］−標識ＸＭＰ．６２９の血漿中濃度が投与後迅速に減少し（６時間以内に〜１００×）、続いて、経時的に濃度はゆっくりと減少した。プールしたデータは、ほぼ０．２４時間の平均半減期を持つ３つの区画モデルで最良にフィットした。モデルフィットから得られた薬物動態学パラメーターは表２４に示す。投与後２４時間までは、血漿中濃度はほぼ０．００５μｇ／ｍＬであった。アルファおよびベータ半減期は短く（各々、〜１分および〜４５分）、続いてより長い末端半減期であった（〜８時間）。分布の中央の区画の容量は低かった（血液容量よりは大きいが、細胞外流体容量よりは低い〜１２０ｍＬ／ｋｇ）。クリアランスは低かった（肝臓血流のほぼ１０％である〜３６０ｍＬ／時間／ｋｇ）。
【０２１９】
【化３０】
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実験した全身オートラジオグラフィーは、投与後のいくつかの時点において組織中のトリチウムの濃度を測定した。これらの濃度から、濃度ｖｓ．時間曲線下面積（ＡＵＣ）は総じての暴露の尺度として計算した（表２５参照）。トリチウムカウントによって測定したＸＭＰ．６２９酢酸の組織分布は、高度に灌流された組織（副腎、肝臓、甲状腺、肺および腎臓）が最大の薬物−同等濃度を含むことを示した。いくつかの組織において、トリチウム濃度は血漿中濃度よりも大きく、これは、３Ｈ−ＸＭＰ．６２９の同等体がこれらの組織に分布できることを示唆する。組織ＡＵＣに基づき、肝臓、リンパ節および骨髄は、３Ｈ−ＸＭＰ．６２９酢酸の同等体への最大の全暴露を有した。
【０２２０】
【化３１】
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ＸＭＰ．６２９酢酸に関連する放射能の組織分布は、実験の薬物動態学部分で見られる薬物の迅速なクリアランスを仮定すれば解釈するのが困難である。放射性標識の組織分布は、親化合物の反映であると推定される。予備的計算は、投与されたトリチウムの多くが投与後７２時間において体中に依然として存在することを示唆する。しかしながら、このトリチウムが親化合物、代謝産物、または他のトリチウム−含有分解生成物または微量汚染物に関連するかは知られていない。
【０２２１】
投与から７２時間以内に、ＸＭＰ．６２９に関連するトリチウムのほぼ８．７％（標準偏差＝０．２）は尿中に排出された。ＸＭＰ．６２９酢酸に関連するトリチウムの推定１４．８％（標準偏差＝１．０％）は糞中に排出された。このデータと合致して、実験の最後における死体中の残存トリチウムの分析は、放射能の７９．７％（標準偏差＝１３．６％）が投与後７２時間において体に残ることを示した。
【０２２２】
Ｂ．非標識ＸＭＰ．６２９での薬物動態学実験
非放射性標識ＸＭＰ．６２９を用い、薬物動態学実験を３Ｈ−ＸＭＰ．６２９について前記したのと同様にして行った。しかしながら、この実験においては、ＸＭＰ．６２９の０．０５または０．２ｍｇ／ｋｇ静脈内用量を２匹の雄および２匹の雌ラットに投与した。血液試料は投与後１６８時間収集し、血漿中ＸＭＰ．６２９濃度は液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を用いて測定した。
【０２２３】
収集された試料からの結果は、血漿中濃度が投与から４時間以内にほぼ１００倍だけ減少したことを示した。個々のラット濃度データは２区画モデルで最良に記載された。モデルフィットから得られた薬物動態学パラメーターは表２６に示す。アルファ半減期は短く（〜２０分）、続いてより長い末端半減期であった（〜１６時間）。ＡＵＣの大部分はアルファ相と関連し、これは、かなりの排出が分布平衡に先立って起こっていることを示唆する。クリアランスは低く（〜３２０ｍＬ／時間／ｋｇ）、分布の中央区画容量は細胞外流体容量に匹敵した。
【０２２４】
０．０５ｍｇ／ｋｇ容量に続き、中央区画の容量は、０．２ｍｇ／ｋｇ容量につき計算された値と同様の２０３．２（標準誤差＝３３．６ｍＬ／ｋｇ）であった。
【０２２５】
【化３２】
2006528645.tif 000036
非放射性標識ＸＭＰ．６２９での結果は、放射性標識ＸＭＰ．６２９実験で得られたのと匹敵する結果を生じた。薬物動態学パラメーター（例えば、クリアランス、分布の容量、および平均半減期）は２つの実験の間で匹敵した（例えば、表２４および表２６参照）。１つはＸＭＰ．６２９を測定し、他方は３Ｈ−ＸＭＰ．６２９からのトリチウムを測定するこれらの実験の間の一般的合致は、ＸＭＰ．６２９はラットにおいてかなり代謝されないことを示唆する。
【０２２６】
Ｃ．ＸＭＰ．６２９の経口用量の薬物動態学
この実験は、経口胃管栄養法用量後におけるラットでのＸＭＰ．６２９の薬物動態学を測定するよう設計された。ラット（群当たり２匹の雄／２匹の雌）には、蒸留水、または５％グルコース溶液中の経口胃管栄養としての１０ｍｇ／ｋｇ用量のＸＭＰ．６２９酢酸を受容させた。血液試料は投与後１分〜１６８時間の選択された時間に収集し、血漿を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてＸＭＰ．６２９レベルを測定した。
【０２２７】
経口投与後の血漿中濃度は非常に低く、検出限界（１ｎｇ／ｍＬ）を超えた濃度は少なく、表２７に示した薬物動態学パラメーターの計算を困難とする。ピーク濃度は投与後１０〜２０分で達成され、これは、吸収が迅速であって、胃で起こっているらしいことを示唆する。達成されたピーク濃度は蒸留水でのものよりも５％グルコース調合物で〜４倍高かった。生物学的利用性は極端に低く、蒸留水中のＸＭＰ．６２９では（〜０．００１％）であり、５％グルコース調合物では〜４倍高かった。
【０２２８】
【化３３】
2006528645.tif 000037
Ｄ．局所用量の投与後におけるＸＭＰ．６２９の薬物動態学
本実験は、局所用量のＸＭＰ．６２９酢酸ゲルに続いてのラットにおけるＸＭＰ．６２９の薬物動態学を測定するように設計された。４８匹のラットを３つの処理分に割り当て（群当たり８匹の雄／８匹の雌）、各群には異なる強度のＸＭＰ．６２９酢酸ゲルを受容させた。ゲルは、全体表面積のほぼ１５％の毛を剃った領域に２ｍｇのゲル／ｃｍ２の速度で適用した（０．１、０．５または１．０重量％酢酸塩）。ゲルを２０〜３０分間風乾し、しかる後、動物を個々のハウジングに戻した。各ラットを用量適用後８および２８時間の間に３つの選択された時点でサンプリングした。血液試料を遠心して、血漿が得られ、ＸＭＰ．６２９の血漿中濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
【０２２９】
局所投与後の血漿中濃度は非常に低く、０．１％ゲルでの投与後に３ｎｇ／ｍＬを超える濃度はなかった。０．５％ゲル用量群においては、測定可能な濃度のＸＭＰ．６２９を含有する単一の試料（６時間において３．５ｎｇ／ｍＬ）があった。最高用量において、１．０％ゲル、試料のほぼ６０％は検出限界（１ｎｇ／ｍＬ）未満であり、この群における２つの値は１９ｎｇ／ｍＬよりも大きく、偽であると考えられ、残りの試料は＜７．５ｎｇ／ｍＬであった。全ての群における前記検出レベルデータの不足は薬物動態学パラメーターの計算を複雑とし、１．０％ゲル調合物からのデータでのみ試みられた。最高濃度はゲルの適用後３０および１２０分の間で起こると見積もられた。１．０％ゲルの適用後におけるＸＭＰ．６２９酢酸の生物学的利用性はほぼ０．２９％であり、これは、１／２ｂｑｌの濃度（０．５ｎｇ／ｍＬ）を全てのｂｑｌ値に割り当てることによって決定された。
【０２３０】
Ｅ．静脈内用量の投与後におけるＸＭＰ．６２９の薬物動態学
本実験は、静脈内ボーラスまたは局所用量に続いてのＳｉｎｃｌａｉｒミニ−ピッグにおけるＸＭＰ．６２９の薬物動態学を測定するように設計された。成体Ｓｉｎｃｌａｉｒミニ−ピッグ（投与群当たり２ｍ／２Ｆ、クロスオーバー設計）には、カテーテルを通した耳静脈への短いＩＶ注入としてほぼ０．０５内または２ｍｇ／ｋｇ  ＸＭＰ．６２９酢酸を受容させた。血液試料は投与後１６８時間まで選択された回数収集し、血漿を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ（定量限界＝１ｎｇ／ｍＬ）を用いてＸＭＰ．６２９につきアッセイした。
【０２３１】
血漿ＸＭＰ．６２９レベルは最初の１２時間以内に１００倍減少でもって迅速に減少した。表２８に示すように、初期半減期は０．０３〜０．９時間であり、ベータ半減期は１〜１．３時間であって、末端半減期はほぼ１５時間であった。分布の中央区画容量は血液容量（６７〜１０２ｍＬ／ｋｇ）と同様であって、血漿クリアランス（１０５〜１５６ｍＬ／時間／ｋｇ）は肝臓または腎臓血漿流の小さな割合であった。
【０２３２】
【化３４】
2006528645.tif 000038
Ｆ．局所用量の投与に続いてのＸＭＰ．６２９の薬物動態学
ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル（グラムゲル当たり０．１，０．５または１％  ＸＭＰ．６２９酢酸）をミニ−ピッグの皮膚に適用した。各郡におけるゲルの用量は、ＢＳＡのｃｍ２当たり２ｍｇのゲルの率にて体表面積（ＢＳＡ）の１５％の被覆する量として計算した。ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル適用後２４時間に、適用領域を洗浄した。投与後１６８時間まで、血液試料を洗濯した回数収集し、血漿を抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ（定量の限界＝１ｍｇ／ｍＬ）を用いてＸＭＰ．６２９についてアッセイした。
【０２３３】
ＸＭＰ．６２９の局所投与後におけるＸＭＰ．６２９の生物学的微量性は非常に低く検出可能な血漿濃度ではなかった。
【０２３４】
実施例９
ＸＭＰ．６２９でのざ瘡臨床実験
ヒト臨床実験において、ＸＭＰ．６２９の安全性および有効性を調べる。ざ瘡を持つ被験体を選択し、実施例５に記載されたＸＭＰ．６２９の組成物（表１２参照）を投与した。
【０２３５】
Ａ．皮膚刺激実験
ＸＭＰ．６２９の累積皮膚刺激能力を測定するための皮膚実験を単一センターで行う。具体的には２１日評価者−盲評価において、ＸＭＰ．６２９（０．１％、酢酸塩）賦形剤ゲルまたは０．２％ラウリル硫酸ナトリウムいずれかを含むゲルを、３５人の健康な被験体の皮膚に反復して適用する。被験体は１８〜７０歳の年齢の範囲の男性および女性を含む。被験体はいずれかの皮膚および人種のタイプのものである。
【０２３６】
Ｈｉｌｌ  Ｔｏｐチャンバー（２５ｍｍ直径）を用い、ＸＭＰ．６２９（０．１％酢酸塩）、賦形剤ゲル、または０．２％ラウリル硫酸ナトリウムいずれかの０．２ｍＬを含む吸収剤パッド（１９ｍｍ直径）をパッチとして調製する。パッチは、被験体への投与のほぼ５〜６０分前に調製し、示された部位にて被験体の背中に適用する。パッチは適当な接着テープで４８時間所定の位置に保持する。ランダム化暗号に従い、ゲルを与えられた被験体の同一部位に一週間当たり３回適用する。被験体にはパッチを乾燥して維持するよう指令し、過剰な発汗をもたらす運動を回避するように依頼する。加えて、被験体には、適用された部位を実験の間太陽光に曝露しないよう指令する。
【０２３７】
各適用は、臨床家または研究者によって刺激または炎症の徴候について４８時間後に観察する。臨床家または研究家は、パッチを除去してからほぼ５〜１５分後に、各部位の皮膚反応の徴候を評価する。皮膚刺激性は、以下の通常に用いられる６−ポイントスケールに従って等級付けする。
【０２３８】
０＝刺激の徴候無し
０．５＝稀に検知できる紅斑
１＝軽度の紅斑
２＝わずかな浸潤を伴う検知可能な紅斑
３＝顕著な浮腫を伴う紅斑
４＝浮腫および水泡形成を伴う紅斑
テストしたゲルに対する皮膚反応の他の徴候は有害な事象として認識し、記録する。合計九つの読みを実験の間に行う。
【０２３９】
平均刺激スコアおよびそれらの頻度分布は、部位および評価日によって表を形成する。平均スコアは各部位につき日にわたって合計する。各部位についての累積刺激スコアは、合計刺激スコアを最高理論スコアで割ったものに対応する。特定の部位が刺激の酷さ（グレード４）のため継続しない場合、その部位についての最後の観察を素早く行う。パラメーターは、相互作用なくして対照および製品の主な効果を含めた２−方向偏差分析（ＡＬＯＶＡ）の意味で、フィッシャーの保護最小有意差を用いて製品の差について対様式でテストする。
【０２４０】
実験で観察された有害な事象の大部分は掻痒または関連適用部位反応であり、閉塞性パッチングおよび刺激についての陽性対照を適用と合致した。総じて、ＸＭＰ．６２９はこの実験において対照によってよく許容された。
【０２４１】
陽性対照（ラウリル硫酸ナトリウム、０．３％）の平均累積刺激スコアは０．２５であり、これはＸＭＰ．６２９酢酸ゲル、０．１％（平均０．０８）および薬物製品賦形剤ゲル（平均０．０７）（ｐ＜０．００１）よりも有意に刺激性であった。ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル、０．１％および薬物製品賦形剤ゲル（ｐ＝０．５９２）の間で累積刺激の有意な差は無かった。実験の条件下で、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル、０．１％および薬物製品賦形剤ゲルは有意な累積刺激を生じさせる；ラウリル硫酸ナトリウム（０．３％）陽性対照は温和な累積刺激を生じた。
【０２４２】
本実験の累積刺激および有害事象安全性結果は、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル、０．１％がよく許容され、軽度の刺激につき陽性対照と比較して有意な刺激を生じさせないことを示した。
【０２４３】
Ｂ．吸収実験
中程度〜非常に重症のざ瘡を持つ１５人の被験体において、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル０．１％への最大局所曝露について吸収評価実験を行った。
【０２４４】
実験集団は、顔、胸および背中の合計ほぼ１，０００〜２，５００ｃｍ２のざ瘡関連面積、およびこれら三つの領域の最小一つにおける０〜５スケールでの３〜５の評価者グローバル重傷度スケールスコアを有するものとして定義される。中程度〜非常に重症の尋常性ざ瘡を持つ１２歳以上の男性および女性よりなるものであった。
【０２４５】
本実験の目的は、中程度〜非常に重症のざ瘡を持つ被験体において複数適用を用いて最大曝露に続いて、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル、０．１％の吸収および安全性を調べることであった。予備的効率は、病巣カウントおよび尋常性ざ瘡の評価者のグローバル重傷度スケール評価を通じて評価した。
【０２４６】
前記したざ瘡で選択された被験体は１４日間毎日クリニックにやってきて、研究スタッフは４ｇのＸＭＰ．６２９酢酸ゲル０．１％を顔および胴の患部領域に適用し、例えば、一つの適用は合計１４適用についての毎日の１４日間である。この毎日の用量は、予測された典型的な上方臨床用量にわたって８倍増加を示した。プレ−用量血液試料を１、５、１０および１４日に吸い取った。１および１４日に、血液を投与後１５分、３０分、および１、２、３、６および９時間にも吸い取った。吸い取った最終２４時間投与後血液は１５日に採取した。血清を分析して、ＸＭＰ．６２９およびＸＭＰ．６２９に対する抗体を測定した。
【０２４７】
ＸＭＰ．６２９の血清濃度についての薬物動態学パラメーターを１日および１４日に測定した。平均、標準偏差および変動の係数（ＣＶ）をこれらのパラメーターの各々について計算した。もし可能であれば、１日〜１４日の薬物動態学パラメーターの変化の評価は行うべきであった。トラフＸＭＰ．６２９血清レベルは１、５、１０および１４日にプレ−用量として測定すべきであった。これらのトラフ濃度の比較を行った。ＸＭＰ．６２９血清濃度は検出限界（例えば、１ｍｇ／ｍＬ）未満であったので、薬物動態学分析は行わなかった。
【０２４８】
三人の被験体は四つの有害な事象を報告し、一つの温和な乾燥肌は実験薬物に関連すると考えられた。有害な事象は温和かつ可逆的であった。実験室テスト、生体徴候または物理的知見の治験において臨床的に有意な変化はなかった。
【０２４９】
皮膚科学／美容的効果（例えば、スケーリング、紅斑、火傷、刺痛および痒み）の評価を含めた皮膚安全性の非治療的評価は、表２９に記載された以下のスケールを用いて測定した。
【０２５０】
【化３５】
2006528645.tif 000039
評価はベースラインにおいて１０日および１４日になされ、これを表３０に示す。結果は、処理はいずれのスケーリング、痒み、火傷および刺痛にも関連しないことを示した。事実、処理は、１４日においてベースラインにおける軽度（ｎ＝１０）および中程度（ｎ＝２）紅斑をゼロまで低下させた。加えて、ベースラインにおける３人の被験体に存在する軽度な痒みは１４日に解決された。
【０２５１】
【化３６】
2006528645.tif 000040
病巣カウントおよび（０透明〜５非常に重症のスケールを用いる）評価者グローバル重傷度スケール評価を通じて、予備的治療活性を評価した。生体徴候、臨床的実験室テスト、物理的試験および有害事象の発生を通じて安全性を評価した。
【０２５２】
予備的治療有効性の結果は、１５日における、平均炎症性病巣カウントにおけるベースラインからの３３％減少平均非炎症性病巣カウントにおける２８％減少、および平均合計病巣カウントにおける３０％減少を示した。１５人の患者のうち１１人（７３％）は、１５日において、顔、背中または胸いずれかで、それらの評価者グローバル重傷度スコアにおけるベースラインからの少なくとも１グレード改良を有した。この実験において、患者の５３％は、顔における評価者グローバル重傷度スケールにおいてベースラインからの少なくとも１グレード改良、背中についての４０％および胸についての３３％を有した。かくして、ＸＭＰ．６２９酢酸ゲル０．１％はよく許容され、測定可能な全身吸収を欠き、試料から１４日後において、本実験で示したようにベースライン紅斑、病巣カウント、および評価者のグローバル重傷度スケールの低下を示した。
【０２５３】
Ｃ．有効性実験
ざ瘡の治療のためにＸＭＰ．６２９を用いる臨床実験を複数センターで行う。具体的には、０．０１％、０．０５％および０．１％のＸＭＰ．６２９を含むゲルでの一日一回の反復局所適用後に、二重―盲検実験を尋常性ざ瘡を持つ患者で行う。
【０２５４】
被験体集団は、１２歳以上である男性または女性であって、軽度〜中程度尋常性ざ瘡を呈する。該実験は１２週間に渡って行う。
【０２５５】
１２週間後、以下の基準を評価して有効性を判断する：
（１）炎症性顔病巣カウントを含めた、炎症性病巣カウントのパーセント低下；
（２）非炎症性顔病巣カウントを含めた、非炎症性病巣カウントパーセント低下；
（３）合計顔病巣カウントを含めた、全病巣カウントにおけるパーセント低下；および  
（４）顔における、を含めたグローバル静的医師スコアまたは評価者グローバル重傷度スケールに基づいて、透明または殆ど透明として判断した被験体の割合。
【０２５６】
一次終点は炎症性病巣カウントにおけるパーセント低下である。別の一次終点は、炎症性病巣カウント、非炎症性病巣カウントおよび／または合計病巣カウントにおけるベースラインからの平均低下、および／または好ましくは顔病巣カウントおよび顔皮膚クリアランスを評価することによって、評価者グローバル重傷度スケールに基づいて透明または殆ど透明と判断された被験体の割合である。二次的目的は非炎症性病巣カウントおよび合計病巣カウントにおけるパーセント低下、およびグローバル静的医師スコア（成功）に基づいて透明または殆ど透明と判断された被験体の割合である。変動の分析を用いて、炎症性、非炎症性、および合計病巣カウントにおけるパーセント低下に対する治療効果をテストする。コントラストを用いて、処理分の間の対様式企画を行う。処理のファクターでのＰＲＯＣ  ＣＡＴＭＯＤ文政を用いて、成功と考えられる被験体の割合をテストする。この手法内のコントラストは、対様式企画で用いる。変動の分析、Ｃｏｃｈｒａ  Ｍａｎｔａｌ  −  Ｈａｅｎｓｚｅｌテスト、およびランクテストを用いて、適切であれば、これらの終点を分析する。ＸＭＰ．６２９の効率は、評価した四つの基準の１以上の低下によって示される。
【０２５７】
かくして、有効性評価は、尋常性ざ瘡の１以上の徴候および症状を評価することによるのを含めて、および改善が以下の：炎症性病巣カウントの減少（例えば、顔）非炎症性病巣カウントの減少（例えば、顔）合計病巣カウントの減少（顔）または透明または殆ど透明な皮膚の増大した割合（例えば、顔）の１以上によって示される場合を含めた、ざ瘡の改善の盲検調査者評価に基づく。病巣カウント（例えば、炎症性、非炎症性および／または合計における低下は、最小病床カウント、ベースラインからの変化（例えば、ベースラインカウント−実験の最後のカウント）、またはパーセント変化（例えば、変化／ベースラインカウント×１００％）として分析することができる。透明または殆ど透明皮膚の増加した割合は、グローバル静的医師スコア、静的医師グローバル評価、調査者グローバル評価、評価者グローバル重傷度スケール、または他の公知のスケール（例えば、クック（Ｃｏｏｋ）スケールｔｈｅｓｅ  （Ｌｅｅｄｓ）スケールなど）を用いることを含め、訓練された評価者（例えば、医師または調査者）、好ましくは医師グローバル評価によって種々の方法で分析される。例えば、カウントが顔である場合を含めた、（ｉ）炎症性病巣カウント、（ｉｉ）非炎症性病巣カウント、（ｉｉｉ）合計病巣カウントにおける週１２としてのベースラインからの有効性変数パーセント変化の一次尺度。有効性の二次測定は、表３１に示したように、評価者のグローバル重傷度スコアによって判断して、例えば、週１２における透明または殆ど透明である被験体のパーセントである
【０２５８】
【化３７】
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安全性は生体徴候、臨床的実験室テスト、ＸＭＰ．６２９に対する抗体の検出、身体的質問知見皮膚安全性評価スコア（紅斑およびスケーリング）、ならびに許容性評価スコア（痒み、火傷、および刺痛）によって、および報告された有害な事象の発生によって評価される。
【０２５９】
有効性評価のための例示的実験集団は、２０〜５０の炎症性病巣（丘疹および嚢胞）カウント、１００以下の非炎症性病巣（開放および閉鎖面皰）カウント、（直径が５ｍｍ以上の炎症性病巣として定義されている１または少数の小結節、および／または２または３の評価者グローバル重傷度スコア（表３１参照）を持つ顔ざ瘡を有すると定義される。軽度〜中程度尋常性ざ瘡を持つ１２歳以上の男性および女性よりなる。ＸＭＰ．６２９の有効性は、前記したようなＸＭＰ．６２９での処置後に評価した、改善が、例えば、病巣カウントの減少（例えば、減少）および／または透明または殆ど透明な皮膚における改良（例えば、増加）を含めたざ瘡の１以上の徴候または症状の数および／または重傷度の低下によって示される場合を含めて、ざ瘡の改善によって示される。
【０２６０】
全ての米国特許、米国特許出願、国際ＰＣＴ出願、およびそこに引用された刊行物は、ここに引用してその全体を一体化させる。本発明を１以上の具体例に関連付けて記載したら本発明はそれらの態様に限定されないことが理解されよう。反対に、本発明は添付の請求の範囲の精神および範囲に含み得る全ての代替物、修飾および同等物を含む。
【配列表】
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【国際調査報告】
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2006528645.tif 000043
2006528645.tif 000044
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