(57)【要約】本発明は、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、ｍおよびｎが式Ｉに関して定義されている式Ｉの新規な化合物、それらの製造方法、およびその製造方法において製造される中間体、該化合物を含有する医薬処方物、ならびに療法における該化合物の使用に関する。【化１】2006502134.tif 000012
2006502134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその塩。
【化１】
2006502134.tif 000008
［式中、
ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ８、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮ、ＮＲ、Ｏ、ＣＲ、＝ＯおよびＳから独立に選択され；
Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ，Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＱはＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員環であり、ここで、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員、５員または６員環と縮合していてもよく、この縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｘ４はＣ、ＣＲ、Ｎからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ３は結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＧはＲ６およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ６は水素、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９で定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＳＯ３Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３または４から選択され；かつ、
ｎは０、１、２または３から選択される］
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２がＮであり；
Ｘ３がＯであり；かつ、
Ｘ４がＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｍ２およびＭ３が結合およびＣ１−３アルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｍ２が結合であり、Ｍ３がＣ１−３アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環であり、該環が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、該環のいずれかが１以上のＡにより置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｐが、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環であり、該環が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｐがフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２がＮであり；
Ｘ３がＯであり；かつ、
Ｘ４がＮであり；
Ｍ２が結合であり；
Ｍ３がＣ１−３アルキルであり；
Ｐが、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環であり、該環が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく；
Ｑが、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環であり、該環が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［３−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
２−［２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
３−｛５−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５Ｓ−（３−ピリジン−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５−（６−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−キノリン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−ピラジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−ピリミジン−４−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボニトリル、
３−［５−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
６−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル、
３−｛５−［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
２−｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
２−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
（ＲＳ）−２−［２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
２−［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
（ＲＳ）−２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
（ＲＳ）−２−｛２−［３−（３−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、および
２−｛２−［３−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、およびその塩。
【請求項１０】
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５Ｓ−（３−チアゾール−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
トランス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−３−［５−（５−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
シス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
トランス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−３−［５−（３−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン、
２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、および
２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、およびその塩。
【請求項１１】
有効成分としての療法上有効な量の請求項１に記載の化合物を、１以上の薬学上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体と組み合わせて含んでなる、医薬処方物。
【請求項１２】
ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用られる、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
療法に用られる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用られる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療用薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療方法であって、このような予防および／または治療を必要とする哺乳類に、療法上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
該哺乳類がヒトである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患が精神疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
該ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患が神経疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
該ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患が慢性および急性疼痛疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉａの化合物の製造方法であって、
（ａ）式Ｇ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏの試薬を用いて、式ＶＩ
【化２】
2006502134.tif 000009
の化合物をアミノ化すること、および
（ｂ）還元剤を用いて、得られた生成物を還元して、式Ｉａ
【化３】
2006502134.tif 000010
［式中、
ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ８、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮ、ＮＲ、Ｏ、ＣＲ、＝ＯおよびＳから独立に選択され；
Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ，Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＱはＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員環であり、ここで、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員、５員または６員環と縮合していてもよく、この縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ３は結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＧはＲ６およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ６は水素、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９で定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＳＯ３Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３または４から選択され；かつ、
ｎは０、１、２または３から選択される］
の化合物を得ることを含んでなる、方法。
【請求項２２】
式Ｉｂの化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＶＩＩＩ
ＶＩＩＩ
の化合物を式ＩＸの化合物
ＩＸ
と反応させること、および
（ｂ）得られた中間体を環化して、式Ｉｂ
【化４】
2006502134.tif 000011
［式中、
ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ８、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｘ２およびＸ３はＮ、ＮＲ、Ｏ、ＣＲ、＝ＯおよびＳから独立に選択され；
Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ，Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＱはＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員環であり、ここで、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員、５員または６員環と縮合していてもよく、この縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｘ６はＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ３は結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＧはＲ６およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ６は水素、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９で定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＳＯ３Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３または４から選択され；かつ、
ｎは０、１、２または３から選択される］
の化合物を得ることを含んでなる、方法。
【請求項２３】
３−シアノ−５−メトキシ安息香酸、
３−フルオロ−５−シアノ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼン、
２−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキサミジン、
３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−アミドキシム、
５−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド、
４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド、
３−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド、
３−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル、
４−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル、
３−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン、
３−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルヒドロクロリド、
３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
２−［５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン
３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリルまたは
３−（５−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
である、請求項１の化合物の製造において中間体として用いる化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は新規な化合物種、該化合物を含有する医薬処方物、および療法(therapy)における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、該化合物の製造方法およびその製造方法において製造される新規な中間体に関する。
【発明の背景】
【０００２】
グルタミン酸(glutamate)は哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸(glutamate)は、細胞表面受容体と結合してそれを活性化することにより中枢神経に対して作用をもたらす。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体が細胞にシグナルを伝達する手段、および薬理学的特性に基づき、イオンチャネル型グルタミン酸受容体と代謝調節型グルタミン酸受容体の２つの主要なクラスに分類される。
【０００３】
代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲｓ）はグルタミン酸塩の結合後、種々の細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。無傷の哺乳類ニューロンにおけるｍＧｌｕＲｓの活性化は以下の応答：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増大；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸 （ｃＡＭＰ）の形成の増加または低下；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；  ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性イオンチャネルおよびリガンド依存性イオンチャネルの活性の増強または低下のうち１以上を誘起する。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999)。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１からｍＧｌｕＲ８と呼ばれる８つの異なるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって確認されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J Med. Chem. 38:1417 (1995)。さらなる受容体の多様性が特定のmGluRサブタイプの選択的スプライシング型の発現によって生じる。Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J Neurosci. 15:3970 (1995)。
【０００５】
代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列ホモロジーに基づき、また、その受容体によって用いられる二次メッセンジャーに基づき、またそれらの薬理特性により、第Ｉ群、第II群、および第III群の３つの群にさらに分類することができる。
【０００６】
第Ｉ群ｍＧｌｕＲはｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的スプライシング変異体を含む。これらの受容体にアゴニストが結合すると、ホスホリパーゼＣが活性化され、その後、細胞内カルシウムの移動が起こる。
【０００７】
第Ｉ群ｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みでは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を誘起することを示唆する。種々の研究で、第Ｉ群ｍＧｌｕＲアゴニストを海馬、大脳皮質、小脳および視床、ならびに他のＣＮＳ領域のニューロンに適用した際にシナプス後興奮を生じ得ることが示されている。  
【０００８】
この興奮はシナプス後ｍＧｌｕＲの直接的活性化によるものであるという証拠があるが、それはまた、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、その結果、神経伝達物質の放出が増えることも示唆している。Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)。
【０００９】
代謝調節型グルタミン酸受容体は哺乳類ＣＮＳの通常のいくつかの過程に関連づけられている。ｍＧｌｕＲの活性化は海馬の長期増強および小脳の長期抑制の誘導に必要であることが示されている。Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365(1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)。痛覚および無痛覚症におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も実証されている。Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res.871:223 (1999)。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、ニューロンの発達、アポトーシスニューロン死、シナプスの可塑性、空間学習、臭覚記憶、心臓の活動の中央制御、歩行、運動制御、および前庭眼反射の制御をはじめとするその他種々の通常の過程において調節的役割を果たすことが示唆されている。Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)。
【００１０】
さらに、第Ｉ群代謝調節型グルタミン酸受容体および特にｍＧｌｕＲ５はＣＮＳに影響を及ぼす種々の病態生理学的プロセスおよび疾患において役割を果たすことが示唆されている。これらのものとしては、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、癲癇、アルツハイマー病などの神経変性疾患、および痛みが挙げられる。Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann. Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)。これらの症状における病因の多くはＣＮＳニューロンの過度なグルタミン酸誘導興奮によるものであると考えられる。第Ｉ群ｍＧｌｕＲはシナプス後機構および増強されたシナプス前グルタミン酸放出によりグルタミン酸媒介ニューロン興奮を増強すると思われるので、それらの活性化はおそらく病因に関与するであろう。
【００１１】
よって、第Ｉ群ｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストが、特に神経保護剤、鎮痛薬または抗痙攣薬として治療上有用であり得る。
【００１２】
一般に代謝調節型グルタミン酸受容体、特に第Ｉ群の神経生理学的役割の解明における最近の進展は、急性および慢性の神経および精神疾患ならびに慢性および急性の疼痛疾患の治療における有望な薬剤標的としてのこれら受容体を確立した。それらの生理学的および病態生理学的重要性により、ｍＧｌｕＲサブタイプ、詳しくは第Ｉ群受容体サブタイプ、最も詳しくはｍＧｌｕＲ５サブタイプに対して高い選択性を示す効力のある新規なｍＧｌｕＲアゴニストおよびアンタゴニストが必要である。
【００１３】
本発明の目的は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体において活性を示す化合物を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
よって、本発明によれば式Ｉ
【化１】
2006502134.tif 000003
［式中、
ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ８、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮ、ＮＲ、Ｏ、ＣＲ、＝ＯおよびＳから独立に選択され；
Ｒは水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ，Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＱはＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員環であり、ここで、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員、５員または６員環と縮合していてもよく、この縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｘ４はＣ、ＣＲ、Ｎからなる群から選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ３は結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＧはＲ６およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ６は水素、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ７は水素、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９で定義されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＳＯ３Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３または４から選択され；かつ、
ｎは０、１、２または３から選択される］
の化合物、またはその塩が提供される。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、治療上有効量の式Ｉの化合物と薬学上許容される希釈剤、賦形剤および／または不活性担体を含んでなる医薬処方物が提供される。
【００１６】
本発明のなおさらなる態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患、特に神経疾患、精神疾患、急性および慢性疼痛の治療のための式Ｉの化合物を含む医薬処方物が提供される。
【００１７】
本発明のなおさらなる態様では、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患、特に神経疾患、精神疾患、急性および慢性の疼痛の治療のための療法において用いられる式Ｉの化合物が提供される。
【００１８】
本発明のもう１つの態様では、式Ｉの化合物の製造方法およびそこで得られる中間体が提供される。
【００１９】
本発明の態様および本発明の他の態様は以下の詳細な説明に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明を記載する本明細書および特許請求の範囲で用いられる種々の用語の定義を以下に挙げる。
【００２１】
不明確を避けるため、本明細書において、ある基が「以上で定義された(hereinbefore defined)」、「以上で定義された(defined hereinbefore)」または「上記で定義された(defined above)」として限定される場合、最初に出てくる最も広い定義、ならびにその基に関する他の定義の各々および総てを包含するものと理解すべきである。
【００２２】
不明確を避けるため、本明細書において「Ｃ１−６」とは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００２３】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキル基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルであり得る。「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり得る。
【００２４】
本明細書において、特に断りのない限り、「シクロアルキル」とは、場合によって置換されていてもよい、飽和環式炭化水素環系を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり得る。
【００２５】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルケニル基を含む。「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子と１または２個の二重結合を有するアルケニル基を意味し、限定されるものではないが、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニルまたはヘキセニルであり得る。
【００２６】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキニル」とは、直鎖および分枝鎖双方のアルキニル基を含む。「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子と１または２個の三重結合を有する基を意味し、限定されるものではないが、 エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニルまたはヘキシニルであり得る。
【００２７】
「アリール」とは、少なくとも１つの不飽和芳香環を含む、場合によって置換されていてもよい単環式または二環式炭化水素環系を意味する。「アリール」の例および好適な価数としては、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジルおよびインデニルがある。
【００２８】
本明細書において、特に断りのない限り、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、場合によって置換されていてもよい不飽和環式炭化水素環系を意味し、限定されるものではないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５〜６員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、フリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはシクロヘキセニルであり得る。
【００３０】
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニルまたはチオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジノニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フェニル、シクロプロピル、アジリジニル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルであり得る。
【００３１】
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と場合によって縮合していてもよい、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、ナフチル、ノルカリル、クロミル、イソクロミル、インダニル、ベンゾイミダゾールまたはテトラリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリルであり得る。
【００３２】
本明細書において、特に断りのない限り、「Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３、５員または６員環と縮合していてもよい、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４、５、６または7員環」としては、飽和であっても不飽和であってもよい芳香環および複素芳香環、ならびに炭素環式環および複素環式環が含まれる。このような環の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニル、イソキサゾール、ピラジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ナフチル、インダニルまたはテトラリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アゼチジニル、ホモピペラジニルまたはアゼパニルであり得る。
【００３３】
本明細書において、特に断りのない限り、「＝ＮＲ５」および「＝ＮＯＲ５」としては、置換基Ｒ５を有するイミノおよびオキシム基を含み、限定されるものではないが、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジン、アルコキシアミジンをはじめとする基であり得るか、またはその一部であり得る。
【００３４】
下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、その下付き文字が付く基は存在しない、すなわち、基と基の間の直接結合であることを示す。
【００３５】
本明細書において、特に断りのない限り、「結合」とは飽和結合であっても不飽和結合であってもよい。
【００３６】
本明細書において、特に断りのない限り、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
【００３７】
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキルハロ」とは、１以上のハロで置換されている、上記で定義されるアルキル基を意味する。「Ｃ１−６アルキルハロ」としては、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ブロモプロピルであり得る。「ＯＣ１−６アルキルハロ」としては、限定されるものではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシであり得る。
【００３８】
本発明の実施形態としては、請求項１の化合物（ここで、ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環からなる群から選択され、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）が挙げられる。
【００３９】
本発明の好ましい一実施形態では、ＰはＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環から選択される。より好ましい一実施形態では、ＰはＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環から選択され、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい。
【００４０】
さらにより好ましい一実施形態では、Ｐは５員または６員の芳香環および複素芳香環から選択される。本発明のもう１つの好ましい実施形態では、Ｐはフェニルである。
【００４１】
Ｐは場合によって０、１、２、３または４個のＲ１基で置換されていてもよく、Ｒ１基の数はｍで示されている。本発明の好ましい実施形態では、ｍは０、１または２である。より好ましい実施形態では、ｍは１である。
【００４２】
本発明の好適な実施形態では、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ８、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）から選択される。
【００４３】
本発明のより好適な一実施形態では、Ｒ１は水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）から選択される。
【００４４】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキル、５員または６員の芳香環式基ならびに５員または６員の複素芳香環式基から選択される。
【００４５】
さらにより好適な実施形態では、Ｒ１はＦ、シアノ、メチル、エチル、メトキシおよびイミダゾールから選択される。
【００４６】
より好適な一実施形態では、Ｒ１はシアノである。
【００４７】
本発明の実施形態はさらに、Ｍ１がＰとコア環の間の直接結合であるか、またはＭ１がＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルから選択される、式Ｉの化合物を含む。
好ましい実施形態では、Ｍ１は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、およびＣ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキルから選択される。より好ましい一実施形態では、Ｍ１は結合である。
【００４８】
Ｍ１が結合でない場合、Ｍ１は０、１、２または３個の置換基Ｒ２で置換されていてもよく、その置換基Ｒ２の数はｎで示される。置換基Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９から独立に選択されてよい。好ましい一実施形態では、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される。
【００４９】
本発明の好適な実施形態は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮ、ＮＲ、Ｏ、ＣＲ、＝ＯおよびＳから独立に選択され、Ｒが水素、Ｃ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールから選択される式Ｉの化合物を含む。より好適な一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ、Ｎ、ＮＲ、ＯおよびＳから独立に選択される。
【００５０】
さらにより好適な一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＮ、ＯおよびＳから独立に選択される。もう１つの好適な実施形態では、Ｘ１はＮである。
【００５１】
さらにもう１つの好適な実施形態では、Ｘ２およびＸ３はＮおよびＯから独立に選択される。
【００５２】
もう１つの実施形態では、Ｘ１とＸ２はＮであり、Ｘ３はＯである。なおさらなる好適な実施形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＯであり、もう１つの実施形態では、Ｘ２はＯであり、Ｘ３はＮである。
【００５３】
本発明の実施形態は、Ｍ２がコア環からＱ環への直接結合であるもの、およびＭ２がＣ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルから選択される、コア環とＱ環の間の架橋基であるものが含まれる。好ましい一実施形態では、Ｍ２は結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキルから選択される。より好ましい一実施形態では、Ｍ２は結合である。
【００５４】
Ｍ２が結合でない場合、Ｍ２は０、１、２または３個の置換基Ｒ３でさらに置換されていてもよく、その置換基Ｒ３の数はｎで示される。好ましい一実施形態では、ｎは０である。置換基Ｒ３は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ，Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９から選択され得る。
【００５５】
好ましい一実施形態では、Ｒ３は水素、オキソ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される。
【００５６】
本発明の好適な一実施形態では、Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４、５、６または7員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３、５員または６員環と縮合していてもよく、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよい）である式Ｉの化合物が提供される。
【００５７】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｑは、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む５および６員の炭素環式環および複素環式環から選択され、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３、５員または６員環と縮合していてもよく、該縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよい。
【００５８】
より好ましい一実施形態では、Ｑはピペリジン、ピロリジン、チアゾールおよびモルホリンである。
【００５９】
Ｑ環は可変のＸ４を含み、Ｘ４はＣ、ＣＲおよびＮから選択される。
【００６０】
好ましい一実施形態では、Ｘ４はＮである。
【００６１】
Ｑ環は０、１、２、３または４個の置換基Ｒ４で置換されていてもよく、その置換基Ｒ４の数はｍで示される。置換基Ｒ４は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される。
【００６２】
好ましい一実施形態では、ｍは０、１または２である。さらなる好ましい一実施形態では、ｍは２であり、Ｒ４はハロである。
【００６３】
可変のＸ４はＭ３基で置換されていてもよく、Ｍ３は結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルから選択される。
【００６４】
本発明の好ましい一実施形態では、Ｍ３はＱ環とＧ基の間の直接結合である。
【００６５】
もう１つの好ましい実施形態では、Ｍ３はＱ環とＧ基の間の架橋基であり、架橋基Ｍ３はＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、Ｃ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、Ｃ０−３アルキルＳＣ０−３アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＳＯ）Ｃ０−３アルキルおよびＣ０−３アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−３アルキルから選択される。さらなる好ましい一実施形態では、Ｍ３はＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキルおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される。さらなるより好ましい一実施形態では、Ｍ３はＣ１アルキルである。
【００６６】
Ｍ３が直接結合でない場合、Ｍ３は０、１、２または３個の置換基Ｒ５でさらに置換されていてもよく、その置換基Ｒ５の数は変数ｎで示される。置換基Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソ、＝ＮＲ８、＝ＮＯＲ８、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される。
【００６７】
好ましい一実施形態では、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、オキソおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９から選択される。
【００６８】
本発明の好適な実施形態では、Ｇ基はＲ６およびＲ７から選択され、Ｒ６は水素、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）から選択され、Ｒ７は水素、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９から選択される。
【００６９】
本発明のより好ましい一実施形態では、Ｇは、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【００７０】
本発明のより好ましい一実施形態では、Ｇは５および６員のヘテロアリール環、およびベンゾ縮合ヘテロアリール環から選択される。
【００７１】
本発明のさらなる好ましい一実施形態では、Ｇは場合によって置換されていてもよいピリジン、場合によって置換されていてもよいチアゾール、場合によって置換されていてもよいイミダゾール、場合によって置換されていてもよいピリミジン、場合によって置換されていてもよいオキサゾール、キノリン、場合によって置換されていてもよいベンゾイミダゾール、場合によって置換されていてもよいピラジン、場合によって置換されていてもよいピリミジン、場合によって置換されていてもよいオキサジアゾール、場合によって置換されていてもよいベンゾチアゾール、場合によって置換されていてもよいイソキサゾールおよび場合によって置換されていてもよいチオフェンからなる群から選択される。
【００７２】
ここで任意の置換基はＡであり、Ａは水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＳＯ３Ｒ８、Ｃ１−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８およびＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８からなる群から選択される。
【００７３】
本発明の好ましい一実施形態では、Ａは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＣ０−６アルキルシアノから選択される。
【００７４】
さらなる好ましい一実施形態では、Ｇはピリジンである。なおさらなる好ましい一実施形態では、Ｇは場合によって置換されていてもよいピリジンであり、それらの置換基は水素、ハロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択される。
【００７５】
本発明のさらなる態様は、ＰがＣ３−７アルキル、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３〜８員環からなる群から選択され；
Ｒ１が水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、ＯＣ２−６アルキルＯＲ８、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ８、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ０−６アルキルＳＲ８、ＯＣ２−６アルキルＳＲ８、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ８、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ８、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、ＯＣ２−６アルキルＮＲ８（ＳＯ２）Ｒ９、（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＯＲ９、Ｃ０−６アルキルＮＲ８（ＣＯ）ＯＲ９、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環は１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｍ１が結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８、およびＣ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮ、Ｏ、Ｃ、＝ＯおよびＳから独立に選択され；
ＲがＣ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｍ２が結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、およびＣ０−３アルキルＮＲ８Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が水素、オキソ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＱがＮ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上のヘテロ原子を含む４員、５員、６員または７員環であり、ここで、該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む３員、５員または６員環と縮合していてもよく、この縮合環は１以上のＡにより置換されていてもよく；
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ３が結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキル、およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、オキソ、およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ＧがＲ６またはＲ７であり；
Ｒ６が水素、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ７が水素、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、およびＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環から独立に選択され、ここで、Ｒ８およびＲ９はともに、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環を形成していてもよく；
Ａが水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ１−６アルキルＯＲ８、Ｃ０−６アルキルシアノ、およびＣ０−６アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
ｍが０、１、２または３であり；かつ、
ｎが０、１または２である］
式Ｉの化合物、またはその塩に関する。
本発明のなおもう１つの態様では、
Ｍ１が結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８およびＣ０−３アルキル（ＣＯ）ＮＲ８Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が水素、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキルシアノ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８またはＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ２が結合、Ｃ１−３アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキルおよびＣ０−３アルキルＮＲ８Ｒ９Ｃ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が水素、オキソ、Ｃ１−４アルキルＯＲ８およびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｍ３が結合、Ｃ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（ＣＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ０−３アルキルＯＣ０−３アルキルおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、オキソおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される、
式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
本発明の１つの態様は、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＮ、Ｏ、Ｃ、＝ＯおよびＳから独立に選択され；
ＲがＣ０−３アルキル、ハロ、Ｃ０−３アルキルＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−３アルキル（ＣＯ）ＯＲ５、Ｃ０−３アルキルＮＲ５Ｒ６およびＣ０−３アルキルアリールからなる群から選択される、
式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
本発明の１つの態様では、Ｇはピリジン、チアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イミダゾール、オキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、イソキサゾールまたはピラジンである。
【００７８】
本発明のなおさらなる態様は、
Ｒ４が水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ８、Ｃ０−４アルキルシアノおよびＣ０−４アルキルＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される、
式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
本発明の１つの態様は、
Ｒ６がＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよく、これらの環はいずれも１以上のＡにより置換されていてもよい）からなる群から選択され；
Ｒ７が水素、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、Ｃ＝ＮＯＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｃ＝ＮＲ８（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＣＮＯ２）（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８（Ｃ＝ＮＣＮ）（ＮＲ８Ｒ９）、ＣＯＮＲ８Ｒ９およびＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される、
式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
本発明のさらにもう１つの態様は、
Ｘ１およびＸ２がＮであり；
Ｘ３がＯであり；かつ、
Ｘ４がＮであり；
Ｍ２が結合であり；
Ｍ３がＣ１−３アルキルであり；
ＰがＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）であり；かつ、
ＱはＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環（該環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される１以上の原子を含む５員または６員環と縮合していてもよい）である、
式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
本発明の具体的な実施形態としては、
３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［３−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
２−［２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
３−｛５−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５Ｓ−（３−ピリジン−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５−（６−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−キノリン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−ピラジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（１−ピリミジン−４−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−｛５−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
２−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボニトリル、
３−［５−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
６−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル、
３−｛５−［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
２−｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
２−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
（ＲＳ）−２−［２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
２−［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
（ＲＳ）−２−［２−（３−ｍ−トリル−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン、
（ＲＳ）−２−｛２−［３−（３−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、もしくは
２−｛２−［３−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
またはその塩が挙げられる。
【００８２】
本発明のさらなる具体的な実施形態としては、
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５Ｓ−（３−チアゾール−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
トランス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−３−［５−（５−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
シス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
トランス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
シス−３−［５−（３−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−｛５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン、
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン、
２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン、
２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン
またはその塩が挙げられる。
【００８３】
本発明は以上で定義されたような式Ｉの化合物の使用ならびにその塩に関する。医薬処方物に用いられる塩は薬学上許容される塩であろうが、式Ｉの化合物の製造においてはその他の塩も有用であり得る。
【００８４】
薬学上許容される塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸塩、４−アミノ安息香酸塩、アントラニル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、４−ヒドロキシ安息香酸塩、３，４−ジヒドロキシ安息香酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、硝酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。他の薬学上許容される塩およびこれらの塩を製造する方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition、Mack Publishing Co.)に見出せる。
【００８５】
式Ｉの化合物にはキラル中心および／または幾何異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有するものがあってもよく、本発明はこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体の総てを包含するものと理解すべきである。 
【００８６】
本発明は式Ｉの化合物のいずれかの、また、総ての互変異性型に関する。
【００８７】
本発明は、式Ｉの化合物の製造において中間体として用い得る以下の化合物に関する：
３−シアノ−５−メトキシ安息香酸、
３−フルオロ−５−シアノ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼン、
２−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキサミジン、
３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン、
３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−アミドキシム、
５−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド、
４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド、
３−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド、
３−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール、
１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
６−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル、
４−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル、
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［５−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル、
３−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル、
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン、
３−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルヒドロクロリド、
３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル、
２−［５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン
３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリルまたは
３−（５−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル。
【００８８】
医薬処方物
本発明の１つの態様によると、式Ｉの化合物またはその塩を含んでなる、疾患の予防および／または治療に用いられる医薬処方物が提供される。ここで疾患とは、代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）によって媒介されるものであり、以下に記載する疾患によって例示される。
【００８９】
組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、丸薬、シロップ、粉末、顆粒またはカプセルとして、非経口注入（静脈、皮下、筋肉内、脈管内または輸液を含む）に適した形態、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液として、局所性投与に適した形態、例えば、軟膏、貼付剤またはクリームとして、または、直腸投与に適した形態、例えば、座剤としてもよい。
【００９０】
一般的に、上記の組成物は、１以上の慣用される賦形剤、製剤用希釈剤および／または不活性坦体を用いた慣用の方法で製造してもよい。
【００９１】
本発明の他の態様によると、有効成分として、療法上有効な量の式Ｉの化合物を、薬学上許容される１以上の希釈剤、賦形剤および／または不活性坦体と組み合わせて含んでなる医薬処方物が提供される。
【００９２】
ヒトを含む哺乳類の治療における、式Ｉの化合物の適切な１日投用量は、経口投与においては約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与においては約０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の標準的な１日投用量は広い範囲で異なり、関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性別のような様々な因子に依存し、医師によって決定されうる。
【００９３】
医学的使用
本発明による化合物またはその塩は、特定の代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）サブタイプに対して高度な有効性および選択性を示すことが見出された。特に、本発明の化合物は、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲ、さらにはｍＧｌｕＲ５、に対して有効性および選択性がある。したがって、本発明の化合物は、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲの興奮性の活性と関連する症状の予防および／または治療、および第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲの興奮性の活性によって引き起こされる神経の損傷の抑制に有用であり、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲは特にｍＧｌｕＲ５である。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類における、第Ｉ群受容体ｍＧｌｕＲ、特にｍＧｌｕＲ５、の抑制的効果をもたらすために用いてもよい。
【００９４】
ｍＧｌｕＲ５は中枢および末梢神経系および他の組織で高く発現している。したがって、本発明の化合物は、急性および慢性の神経疾患および精神疾患、並びに慢性および急性の疼痛のようなｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に好適であることが期待される。
【００９５】
さらなる疾患としては、アルツハイマー病老人性痴呆；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンティングトン舞踏病；偏頭痛；癲癇；精神分裂症；うつ病；不安；急性不安；強迫神経症；網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼疾患；耳鳴りのような聴覚神経障害；化学療法による神経障害；ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；耐性、依存、中毒および渇望症；脆弱性Ｘ染色体を含む神経発達障害；自閉症；精神遅滞；精神分裂症；およびダウン症である。
【００９６】
本化合物はまた、偏頭痛；炎症性疼痛；糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛疾患；関節炎およびリウマチ様疾患；腰痛症；術後疼痛；およびアンギナ、腎疝痛および胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む様々な症状に関連した疼痛、に関する疼痛の予防および／または治療によく適している。
【００９７】
他の疾患としては、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患および癲癇である。
【００９８】
特定の疾患の療法的または予防的治療に必要な投与量は、治療を受ける患者、投与経路および治療を受けている病気の重症度によって必然的に異なる。
【００９９】
本発明は、療法に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
本発明は、神経疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
本発明は、精神疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
本発明は、慢性および急性疼痛疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
本発明は、アルツハイマー病老人性痴呆；後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による痴呆；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンティングトン舞踏病；偏頭痛；癲癇；精神分裂症；うつ病；不安；急性不安；網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障のような眼疾患；耳鳴りのような聴覚神経障害；化学療法による神経障害；ヘルペス後神経痛および三叉神経痛；耐性、依存症；脆弱性Ｘ染色体；自閉症；精神遅滞；精神分裂症；およびダウン症の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
本発明は、偏頭痛；炎症性疼痛；糖尿病性神経障害のような神経障害性疼痛疾患；関節炎およびリウマチ様疾患；腰痛症；術後疼痛；およびアンギナ、腎疝痛および胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む様々な症状に関連した疼痛、に関する疼痛の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
本発明は、卒中、頭部外傷、無酸素および虚血性傷害、低血糖症、循環器疾患および癲癇の予防および／または治療に用いられる、以上で定義された式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患および上記したいずれかの疾患の予防および／または治療に用いられる医薬の製造における、以上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１０８】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患および上記したいずれかの疾患の予防および／または治療をする方法であって、上記の病気に罹っている、または、罹る恐れがある患者に対して、以上で定義された有効量の式Ｉの化合物を、当該患者に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１０９】
本明細書において、「療法」とは、特に別の指示がない限り、治療および予防を含む。「療法の」「療法的に」も同様に解釈する。
【０１１０】
本明細書において、特に断りのない限り、「アンタゴニスト」は、部分的にまたは完全に、リガンドによる応答の発生を導く伝達経路を阻害する化合物を意味する。
【０１１１】
「疾患」は、特に断りのない限り、代謝調節型グルタミン酸受容体の活性と関連するいずれかの症状および疾患を意味する。
【０１１２】
非医学的使用
療法用医薬としてのこれらの使用に加え、式Ｉの化合物またはその塩はまた、新しい治療薬の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウスのような実験動物において、ｍＧｌｕＲに関する活性の阻害の効果を評価するための、インビトロおよびインビボ試験系の発展および標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０１１３】
薬理
本発明の化合物の薬理学的特性は、標準的な機能活性の測定法を用いて分析することができる。グルタミン酸受容体の測定法の例は、例えば, Aramori et al., Neuron 8:757(1992), Tanabe et al., Neuron 8:169(1992), Miller et al., J.Neuroscience 15:6103(1995), Balazs et al., J.Neuroscience 69:151(1997)に記載のとおり、当技術分野において周知である。これらの出版物に記載の方法は、参照として本明細書に組み込まれる。好都合には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞の細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの取り込みを測定する測定法を用いて検討することができる。
【０１１４】
ＦＬＩＰＲ分析では、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞を、コラーゲンでコーティングした、底が透明で側面が黒い９６穴プレートに播種し、播種してから２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ取り込みの分析を行った。
【０１１５】
ＦＬＩＰＲ試験は、０．８００Ｗに設定したレーザーと０．４秒のシャッター速度のＣＣＤカメラを用いて行った。ＦＬＩＰＲ試験はそれぞれ、細胞プレートの各穴に存在する１６０μＬの緩衝液により開始した。化合物をそれぞれ添加した後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回、その後、３サンプルを５秒間隔でサンプリングした。応答は、サンプリング時間内の、応答のピークの高さとして測定した。ＥＣ５０およびＩＣ５０の決定は、２回行った８点の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストのＣＲＣは、プレートにみられる最大反応に対するすべての反応をスケーリングすることで作成した。アゴニスト投与に対するアンタゴニスト遮断は、同じプレートの１４の参照穴におけるアゴニスト投与の応答の平均に対して標準化した。
【０１１６】
イノシトールリン酸（ＩＰ３）のターンオーバーに基づくｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能測定を検証した。ＩＰ３の集積を受容体媒介ホスホリパーゼＣのターンオーバーの指標として測定する。安定してヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を発現しているＧＨＥＫ細胞を、［３Ｈ］ミオイノシトールとともに一晩培養し、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で３回洗浄し、１０ｍＭ  ＬｉＣｌとともに１０分間前培養した。化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で１０分間培養した。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間前培養し、その後、グルタミン酸塩（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間培養することにより決定した。反応は、過塩素酸（５％）の添加により終了させた。試料を回収し、中和し、そしてイノシトールリン酸を重力流イオン交換カラム用いて分離した。
【０１１７】
本発明の化合物の試験のための詳細なプロトコールは、以下の薬剤例において提供する。
【０１１８】
本発明の１つの態様によると、前記受容体含む細胞を、有効量の式Ｉの化合物で処理することを含んでなる、ｍＧｌｕＲ５受容体の活性を阻害する方法に関する。
【０１１９】
略号
ＦＬＩＰＲ      蛍光イメージングプレートリーダー
ＣＣＤ          電荷結合素子
ＣＲＣ          濃度応答曲線
ＧＨＥＫ        グルタミン酸受容体発現ヒト胎児腎臓
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ＩＰ３            イノシトール３リン酸
ＤＨＰＧ        ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
【０１２０】
製造方法
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物またはその塩を製造する方法を提供する。
【０１２１】
このような方法の以下の記載を通じ、適当であれば、有機合成の分野の熟練者に容易に理解する方法で種々の反応物および中間体に好適な保護基を付加し、その後除去するものと理解すべきである。このような保護基を用いる常法ならびに好適な保護基の例は、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis, "T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されている。
このような方法の以下の記載を通じ、有機合成の分野の熟練者に容易に理解される方法でクロスカップリングを行うことができると理解すべきである。クロスカップリングの常法は、例えば、"Organicmetallics in Syntheses", M. Schlosser (Ed.), John Wiley and Sonsに記載されている。
【０１２２】
特に断りのない限り、Ｐ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｇ、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、ｍおよびｎは式Ｉと同様に定義される。
【０１２３】
総ての出発物質は市販されているか、またはこれまでに文献に記載されている。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ３００にて３００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＱＴＯＦ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓのみを用いるＭＳ、またはＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０、カラムＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ８  ２．５μｍ  ２．１×３０ｍｍ、バッファーグラジェント(buffer gradient)Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、ＭＳ：マイクロマスＺＭＤ）イオン化技術を用いて記録した。生成物の精製の際にはＣｈｅｍ  Ｅｌｕｔ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２１９−８００２）およびＭｅｇａ  ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥカラム（Ｖａｒｉａｎ、カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を用いた。
【０１２４】
略号：
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
Ｅｔ            エチル
Ａｃ            アセチル
ＤＩＢＡＬ      水素化ジイソブチルアルミニウム
Ｍ、Ｎ          モル濃度および規定濃度
ＨＢＴＵＯ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ          ベンジルオキシカルボニル
ＭＣＰＢＡ      メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＳＰＥ          固相抽出
ＡＩＢＮ        ２，２’アゾビスイソブチロニトリル
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＡＳＴ        三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
【０１２５】
式IIおよびIIIの化合物の製造に用いるニトリルおよび酸の合成：
アリールニトリルはパラジウムまたはニッケル触媒下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、シアン化亜鉛などの適当なシアン化物供給源を用いてハロゲン化アリールまたはトリフレートのシアン化を含む種々の方法により得られる。対応する酸は、ニトリルから、水性アルコールなどの好適な溶媒中、酸性または塩基性条件のいずれかの下での加水分解により得られる。アリール酸はまた、ヨード−またはブロモ−リチウム交換の後、ＣＯ２で捕捉して直接酸を得ることをはじめ、他の種々の供給源からも得られる。
【０１２６】
酸は、酸塩化物または混合無水物によるものをはじめ、酸を活性化する適合する任意の方法を用いて第一級アミドに変換した後、好適な塩基の存在下での塩化アンモニウム、ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中の水酸化アンモニウム、メタノール性アンモニアまたはアンモニアをはじめとするいずれかのアンモニア供給源でトラップすればよい。このアミド中間体は塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの種々の脱水試薬を用いてニトリルに変換することができる。酸をニトリルに変換するこの一連の反応はまた、適宜保護されたアミノ酸誘導体をはじめとする非芳香族酸にも適用し得る。アミノ酸の、または他のいずれかの酸出発物質の遠位のアミンに好適な保護基は、Ｂｏｃなどのカルバミン酸保護基をはじめとするアミン官能基の塩基性および求核性を取り除くいずれの基であってもよい。
【０１２７】
市販の類似体を利用してより容易に製造される酸もある。例えば、６−メチルピリジン−４−カルボン酸は２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸の脱塩素化により製造される。ある種の置換フルオロ−ベンゾニトリルおよび安息香酸は、ブロモ−ジフルオロ−ベンゼンから、高温（８０〜１２０℃）で長時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適合する溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、イミダゾールなどの好適な求核試薬で１個のフルオロ基を置換することにより得られる。次に、このブロモ基を上記のように酸またはニトリルへと合成すればよい。
【０１２８】
１，３−二置換および１，３，５−三置換安息香酸ならびにベンゾニトリルは、容易に入手できる置換イソフタル酸誘導体を利用することにより製造することができる。ジエステルの一加水分解により、酸と、種々の試薬、最も典型的には塩化チオニル、塩化オキサリルまたはクロロギ酸イソブチルなどの活性化剤との選択的反応が可能となる。この活性化された酸から、いくつかの生成物が得られる。上記のように脱水によりニトリルを形成するために用いる第一級アミドの他、テトラヒドロフランなどの適合する溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの種々の還元試薬を用い、この混合無水物または酸塩化物に対してヒドロキシメチル類似体への還元を行ってもよい。このヒドロキシメチル誘導体は、エタノールなどの適当な溶媒中、パラジウム・カーボンなどの好適な触媒供給源による触媒的水素化を用い、さらにメチル類似体へと還元することもできる。
【０１２９】
このヒドロキシメチル基はまた、アシル化、アルキル化、ハロゲンへの変換など、ベンジル性アルコールに好適ないずれかの反応に用いることができる。また、この種のハロメチル安息香酸は、市販されていない場合、メチル誘導体の臭素化から得ることもできる。ヒドロキシメチル誘導体のアルキル化により得られるエーテルはまた、テトラヒドロフランまたはアルコールなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な塩基を用い、適当なアルコールと反応させることにより、安息香酸ハロメチルアリール誘導体から得ることもできる。また、他の置換基が存在する場合には、これらを標準的な変換反応に用いてもよい。
【０１３０】
アニリンを酸および亜硝酸ナトリウムで処理するとジアゾニウム塩が得られ、これをテトラフルオロホウ酸を用い、フッ化物などのハロゲン化物へと変換することができる。フェノール類は炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下でアルキル化剤と反応して芳香族エーテルを形成する。
【０１３１】
式ＩのＭ３−（Ｇ）ｎ基を導入する際に用いる出発材料の製造
アルデヒド前駆体は、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの適当な溶媒中のアリールマグネシウムなどのカルバニオンと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその他のホルミル転移試薬との反応；ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの好適な溶媒中のＤＩＢＡＬでのアリールエステルの還元をはじめとする種々の方法から得られる。市販されていないハロメチルヘテロ芳香族化合物は、四塩化炭素またはベンゼンなど好適な溶媒用い、ＡＩＢＮなどの試薬の存在下で、Ｎ−ハロスクシンイミドなどの試薬でベンジル性メチル基をハロゲン化する、あるいは上記のようにベンジルアルコールをハロゲンに変換するなど、いくつかの教科書的経路により製造することができる。
【０１３２】
式Ｖの化合物の一般合成
【化２】
2006502134.tif 000004
Ｒ１０がＭ１（Ｒ２）ｎ−Ｐ（Ｒ１）ｍ、Ｍ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｍ３（Ｒ５）ｎ−（Ｇ）ｎおよびＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｚからなる群から独立に選択され；Ｘ４がＮである場合に、ＺがＢｏｃ、Ｃｂｚまたはベンジルなどの認知されているＸ４の保護基である式Ｖの化合物は、適宜活性化された式IIIの化合物（式中、ＬＧは脱離基である）から生成した式IVの化合物を式IIの化合物とともに環化することにより製造し得る。
【０１３３】
式IIの化合物は好適なニトリルから、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物などの好適な溶媒中、水酸化物、炭酸塩または酢酸塩などの適当な塩基を用い、ヒドロキシルアミンを添加することにより製造し得る。式IIIの化合物は次のようにして活性化できる：ｉ）塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの好適な試薬を用い、酸から生成した酸塩化物として；ii）クロロギ酸アルキルなどの試薬での処理から生成した無水物または混合無水物として；iii）ＥＤＣＩなどのアミドカップリング反応物の酸をＨＯＢｔ、またはＨＢＴＵのようなウロニウム塩で活性化させる従来の方法を用いて；iv）高温（８０〜１１０℃）で、エタノールまたはトルエンなどの溶媒中、ナトリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような強塩基を用いてヒドロキシアミジンが脱プロトン化される場合にはアルキルエステルとして；ｖ）目的の基質に対する他の好適な活性化方法のいずれかによる。
【０１３４】
中間体IVを得るためのエステルの形成は、場合によってトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような適当な有機塩基または重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基とともに、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの適当な非プロトン性溶媒を用いて達成し得る。
【０１３５】
オキサジアゾールを形成するためのIVの環化は、粗エステルに対して、溶媒を蒸発させてＤＭＦなどのより沸点の高い溶媒と置き換えることで、あるいは水性抽出して半精製材料を得ること、または標準的なクロマトグラフィー法により材料を精製することで行うことができる。環化は、ピリジンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、またはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬を利用する低温法を用いて、通常は加熱により、または電磁波照射（１００〜１８０℃）により、または他のいずれかの好適な既知文献の方法により達成し得る。
【０１３６】
上記の反応のさらなる例は、引用することにより本明細書の一部とされるPoulain et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1441-43に見出せる。
【０１３７】
Ｘ４がＮであるＭ３（Ｒ５）ｎ−（Ｇ）ｎ基の導入
Ｒ１０がＭ２（Ｒ３）ｎ−Ｑ（Ｒ４）ｍ−Ｚであって、Ｘ４が保護基Ｚで置換されたＮである場合には、この基が開裂すると第二級アミンが表れ、それに続くアミン部分との反応が可能となる。Ｚ＝Ｂｏｃであるとき、式Ｖの中間体は、室温下、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸での処理によること、またはやや高温（４０〜５０℃）下、純粋な（neat）ギ酸での処理によることをはじめ、酸反応性変保護基の除去のための標準的ないずれかの条件下で脱保護することができる。
【化３】
2006502134.tif 000005
【０１３８】
このようにして形成された式ＶＩの第二級アミンは、Ｍ３、Ｒ５およびＧの選択肢に適当ないくつかの方法により、Ｍ３（Ｒ５）ｎ−（Ｇ）ｎ基で置換すればよい。ＭがＣであり、Ｒ５およびＧが過度な立体障害を示さない場合、置換基を導入するためのいくつかの方法が使用できる。一つの可能性として、１，２−ジクロロエタン、メタノール、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適当な溶媒中、ラネーニッケル、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を用い、Ｇ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｏからなる試薬による還元的アミノ化がある。もう一つの可能性のある方法として、周囲温度または高温下、アセトニトリルまたはＤＭＦなどの溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、適当なハロゲン化アルキルアリールを用いる第二級アミンの直接的アルキル化がある。
【０１３９】
Ｍ３（Ｒ５）ｎ−（Ｇ）ｎ基はまた、式Ｉｂの中間体化合物に対して環化の前に導入することもできる。この場合、好ましい方法は、条件iv）で記載した条件を式VIIIおよびIXの化合物（式中、Ｘ５はＯおよびＮ−ＯＨからなる群から選択され、Ｘ６はＯＣ１−３アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択される）とともに用いることである。
【化４】
2006502134.tif 000006
【実施例】
【０１４０】
以下、実施例を非限定的な例により説明する。
【０１４１】
実施例１
３−シアノ−５−メトキシ安息香酸
アセトン（１２０ｍＬ）中、ジメチル−５−ヒドロキシイソフタレート（６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。これにヨウ化メチル（４ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、６．４ｇ（定量的）のジメチル−５−メトキシ−イソフタレートを灰白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 3H).
【０１４２】
メタノール（１４３ｍＬ）中、ジメチル−５−メトキシ−イソフタレート（６．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１Ｎ水酸化ナトリウム（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮した後、残渣を水に溶かし、分液漏斗に移した。水層をジクロロメタンで洗浄し（３回）た後、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酢酸エチルを用いてこの沈殿を抽出し、次にこれをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、４．５ｇ（７５％）の５−メトキシイソフタル酸モノメチルエステルを白色固体として単離した。1H NMR (DMSO), δ (ppm): 8.17 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
【０１４３】
塩化チオニル（２５ｍＬ）中、５−メトキシイソフタル酸モノメチルエステル（４．５ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間、還流下で加熱した。次に、過剰な塩化チオニルを真空下で除去し、中間体酸塩化物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。０℃まで冷却した後、溶液を１，４−ジオキサン（１０２ｍＬ）中０．５Ｍのアンモニアで処理した後、室温まで温めた。１．５時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で摩砕にした。沈殿を回収し、水で洗浄し、真空乾燥させ、４．０ｇ（９０％）の５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステルを灰白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
【０１４４】
０℃、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、５−メトキシ−イソフタルアミド酸メチルエステル（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をピリジン（６．３ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）で処理した後、無水トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で２０分間、その後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水、１．０Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３．６ｇ（９８％）の３−シアノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。
【０１４５】
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、３−シアノ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（３．４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を０．５Ｎ水酸化リチウム（４５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を７５℃で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を少量の水に溶解した後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して酸性化した（ｐＨ２）。酢酸エチルを用いて沈殿を抽出し、次にこれをブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した後、２．５ｇ（７７％）の３−シアノ−５−メトキシ安息香酸を白色固体として単離した。1H NMR (DMSO), δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 3.87 (s, 3H).
【０１４６】
実施例２
３−フルオロ−５−シアノ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼン
１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷浴中で冷却した。イミダゾール（０．３６ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、さらに８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。中間体３−フルオロ−５−ブロモ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンをそのまま次の工程で用いた。
【０１４７】
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中、３−フルオロ−５−ブロモ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンの溶液をシアン化亜鉛およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間、ＧＣ−ＭＳが出発臭化物の完全な消失と生成物の分子イオン（Ｍ＋１８７）の存在を示すまで加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とで分液し、濾過して不溶性物質を除去し、濾液に得られた層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。３−フルオロ−５−シアノ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンを無色の固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１４８】
実施例３
２−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．８ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１７０ｍＬ）を、攪拌子を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。この溶液を−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（５．３２ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色沈殿を−１０℃で１時間攪拌した。上記の反応混合物に水性アンモニア（２２．６ｍＬ、１１６８ｍｍｏｌ）を加え、透明な反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、単離した残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮して透明なガムを単離した。このガムをヘキサンで摩砕し、標題化合物（９．４ｇ、７４％）を白色固体として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 6.03 (bs, 1H), 5.55 (bs, 1H), 4.77 (bs, 1H), 4.05 (bs, 1H), 2.81 (t, 1H), 2.27 (bs, 1H), 1.47 (m, 14H).
【０１４９】
アセトニトリル（２２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３．８２ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を、攪拌子を入れた５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を−５℃まで冷却し、これに塩化オキサリル（２４．７ｍＬ、４９．４  ｍｍｏｌ、２Ｍジクロロメタン）を加えた。得られた混合物を１５分間攪拌した。その後、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびピリジン（８．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中、２−カルバモイル−ピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（３００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（８．４４ｇ、９７％）を黄色固体として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 5.23 (bs, 1H), 4.03 (bs, 1H), 2.93 (t, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.46 (m, 10H).
【０１５０】
実施例４
２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩酸ヒドロキシルアミン（１３．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）および水（３６０ｍＬ）を、攪拌子を入れた１０００ｍＬの丸底フラスコに加えた。この攪拌混合物に、エチルアルコール（３００ｍＬ）中、２−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。分離した水相をさらに酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、標題化合物（７．８ｇ、８５％）を白色固体として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (bs, 1H), 4.82 (bd, 3H), 3.97 (d, 1H), 2.74 (t, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.56 (m, 14H).
実施例５〜７は実施例４に関して記載したように製造した。
【０１５１】
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキサミジン
エタノール（５ｍＬ）に、２−チオフェンカルボニトリル（５２５．５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、５Ｍ  塩酸ヒドロキシルアミン（１．１ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（５．５ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した後、水およびジクロロメタンを加えた。有機層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサンで摩砕し、白色固体６２５．８ｍｇ（８８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 9.6 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 5.93 (bs, 2H).
【０１５２】
実施例６
３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンザミジン
５Ｍ塩酸ヒドロキシルアミン（０．６１ｍＬ）を含む３−エチル−ベンゾニトリル（４００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）中１Ｍの水酸化ナトリウム（３．０５ｍＬ）を室温で６０時間攪拌した。実施例４と同様に後処理し、２３０ｍｇ（４６％）の３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンザミジンを得た。
【０１５３】
実施例７
３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル−アミドキシム
３−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリル（９５０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびエタノール（５ｍＬ）中５Ｍの塩酸ヒドロキシルアミン（１．０２ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（５．０８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を還流下で１時間２０分加熱した。実施例４と同様に後処理し、９０１ｍｇ（８１．４％）の３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミドキシムを得た。
【０１５４】
実施例８
５−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
０．２５Ｍ５−メチル−２−ピリジニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、室温でＤＭＦ（０．７７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、真空濃縮した。残渣を飽和塩化アンモニウムおよびジクロロメタンで急冷した。有機層を乾燥させ、生成物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３７９ｍｇ（６２．６％）の標題化合物を得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：１２１。
実施例９〜１０は実施例８に関して記載したように製造した。
【０１５５】
実施例９
４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
０．２５Ｍの４−メチル−２−ピリジニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）から、アルゴン下、室温でＤＭＦ（０．７７３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を用い、４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（４３３ｍｇ、７１．５％）を得た。
【０１５６】
実施例１０
３−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
０．２５Ｍの３−メチル−２−ピリジニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）から、アルゴン下、室温でＤＭＦ（０．７７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を用い、３−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、３３．０％）を得た。
【０１５７】
実施例１１
５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド
９０℃で２０時間、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）と混合した。この混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンと混合した。ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、乾燥させ、９４ｍｇ（４９．３％）の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１５８】
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９４ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）に、室温でトルエン中１ＭのＤＩＢＡＬ（１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを乾燥させ、濃縮し、３９ｍｇ（５４．７％）の粗５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒドを得、これはさらに精製せずに次の工程の反応に使用できた。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：１２５。
【０１５９】
実施例１２
５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド
実施例１１に記載したように、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から、９０℃で２０時間、エタノール（３ｍＬ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を用い、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４６ｍｇ、７６．３％）を得た。
【０１６０】
実施例１１に記載したように、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１４６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）から、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中、２０分間、トルエン中１ＭのＤＩＢＡＬ（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を用い、５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（５８ｍｇ、５２％）を得た。ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：１４１。
【０１６１】
実施例１３
３−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−アセタミジン（２１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、ジクロロメタン（２ｍＬ）中、無水酢酸（２２４．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と混合した。次に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。反応物を飽和炭酸ナトリウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、５９ｍｇ（２２．２％）の標題化合物を粗黄色油状物として得、これはさらに精製せずに次の工程の反応に使用できた。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.51 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
【０１６２】
実施例１４
１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩酸メチルピペコリネート（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロエタン（１８０ｍＬ）中、ピリジン−２−カルバルデヒド（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）と混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウムを加えた。次に、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１０．９ｇ（９３．６％）の標題化合物を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.53 (d, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.30-1.76 (m, 4H).
【０１６３】
実施例１５
（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例１４に記載したように、（ｓ）−塩酸メチルピペコリネート（１．６８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）から、室温、ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で、ピリジン−２−カルバルデヒド（１．０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４６ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）と反応させて、（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２５ｇ、１００％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.53 (d, 1H), 7.65 (td, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.30-1.76 (m, 4H).
【０１６４】
実施例１６
６−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４．１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中、酸化白金（ＩＶ）（３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と混合し、水素下で３日間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、４．１ｇ（９８．３％）の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 3.39 (dd, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.28 (d, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.35-1.67 (m, 3H), 1.32 (d, 3H).
【０１６５】
実施例１７
４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ブロモブテン（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、次いでベンジルアミン（４．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却したところで、酢酸エチルを加えた後、水で洗浄した。次に、有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。次に、残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３．１ｇ（５２％）の生成物を淡黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.30 (m, 5H), 5.81 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.37 (m, 2H).
【０１６６】
アセトニトリル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中、ベンジル−ブト−３−エニル−アミン（３．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、グリオキサル酸  一水和物（１．９４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、水性残渣を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に、有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、３．０ｇ（７２％）の粗残渣を淡黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.30 (m, SH), 4.82 (t, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.46 (dt, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 3H).
【０１６７】
アルゴン下、メタノール中、粗残渣の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を５０ｐｓｉの水素下で２４時間水素化した。次に、この混合物をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（２．２ｇ，１００％）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 3.75 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.18 (td, 1H), 2.62 (dt, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.83 (br, 2H) 1.38 (m, 2H).
【０１６８】
実施例１８
ピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトン（３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、ＤＬ−ピペコリン酸（１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．２ｇ、４００ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２８．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を塩酸（１Ｎ水溶液）を用いてｐＨ〜３とした後、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、その後、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。単離した固体をヘキサンで摩砕し、２２．７ｇ（９９％）の標題化合物を白色固体として得た。1H- NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.3 (bs, 1H), 4.84 (bd, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.67 (m, 3H), 1.45 (m, 11H).
実施例１９〜２２は実施例１８で記載したように製造した。
【０１６９】
実施例１９
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピロリジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ，８５．２ｍｍｏｌ）から、水（２５０ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９ｇ、８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を用い、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１６ｇ、２２％）を得た。実施例１８と同様に後処理を行い、生成物をさらに精製せずに用いた。
【０１７０】
実施例２０
６−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）から、アセトン（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９８ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．７１ｇ、５５．８８ｍｍｏｌ）を用い、６−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、６７．８％）を得た。実施例１８と同様に後処理を行い、生成物をさらに精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.73 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 2.28 (d, 1H), 1.45-1.70 (m & s, 14H), 1.13 (d, 3H)
【０１７１】
実施例２１
モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトン（３０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中、ＤＬ−モルホリンカルボン酸（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から、モルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、８５％、白色固体）を得た。実施例１８と同様に後処理を行い、生成物をさらに精製せずに用いた。この固体をヘキサン中３０％の酢酸エチルで摩砕した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.18 (br, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０１７２】
実施例２２
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
ジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）から、０℃にてトリエチルアミン（４．２ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を用い、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（３．１ｇ，８７％）を得た。実施例１８と同様に後処理を行い、生成物をさらに精製せずに用いた。
【０１７３】
実施例２３
４−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
−７８℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中、塩化オキサリル（（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２Ｍジクロロメタン）の混合物にＤＭＳＯ（４．５ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解）を加えた。この混合物をさらに１時間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに３０分間攪拌した。次に、この混合物を−４０℃まで温め、１０％ＮａＨＳＯ４溶液に注いだ。次に、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．７５ｇ（８８％）の生成物を黄色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 4.85 (br, d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.58 (br, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.44 (br, 2H), 1.43 (br, s, 9H).
【０１７４】
実施例２４
４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２３に関して記載したように、アルゴン下、−７０℃にてＴＨＦ中でＤＡＳＴ（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）と混合することにより、４−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を製造した。この反応混合物を−２０℃までゆっくり温め、真空濃縮した。残渣を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、０．８６ｇ（９５％）の標題生成物を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１７５】
実施例２５
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸イソブチル（３．０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で４５分間攪拌した後、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３．７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。さらに１時間攪拌した後、反応混合物を１３０〜１３５℃まで１．５時間加熱した。次に、この溶液を室温まで冷却し、水に注いだ。ジクロロメタンを用いて生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、８．１ｇ（９８．４％）の標題化合物を粘稠な褐色油状物として得た。
【０１７６】
実施例２６
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２５の手順に従い、６−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、クロロギ酸イソブチル（２７３．１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４ｇ、８ｍｍｏｌ）を用い、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、４６．２％）を製造した。次に、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、この混合物を１３０〜１３５℃で３時間加熱した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.38 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.50-1.98 (m & s, 14H), 0.96 (d, 3H).
【０１７７】
実施例２７
３−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、クロロギ酸イソブチル（１６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン−３，４−ジカルボン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）  を室温で３時間攪拌した。３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、１８２ｍｇ（５９％）の非環式中間体を無色の油状物として得た。ＤＭＦ（２ｍＬ）中、この中間体（１８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１２７℃で５時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水とで分液し、有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、１４４ｍｇ（８２％）の標題化合物を無色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 5.30 (br, d, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.56 (t, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)
【０１７８】
実施例２８
２−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
攪拌子を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌混合物に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、塩化３−シアノベンゾイル（２２２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。粗残渣をヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製し、１０６ｍｇの標題化合物を白色固体として単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.11 (bd, 1H), 3.04 (bs, 1H), 2.32 (d, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.69 (t, 1H), 1.48 (m, 12H).
【０１７９】
実施例２９
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２８に関して記載したように、２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および塩化３−メトキシベンゾイル（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）から、２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、７５％、透明な油状物）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.63 (d, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.48 (bs, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.97 (bs, 1H), 2.26 (bd, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.46 (m, 11H).
【０１８０】
実施例３０
２−［５−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、シアノ−５−メトキシ安息香酸（１６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２４．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残渣にＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた後、１３５℃で２．５時間加熱し、オキサジアゾールの環化を行った。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの混合物で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによりで精製し、１７９ｍｇ（５６％）の標題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m 11H).
【０１８１】
実施例３１〜３３は実施例３０に関して記載したように製造した。
【０１８２】
実施例３１
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および３−メチル安息香酸（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ、黄色油状物）を得た後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、１２０℃で一晩加熱した。
【０１８３】
実施例３２
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（５４７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６４９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４５９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸（４４０ｍｇ、３４．８％）を得た。第二の工程はＤＭＦ（５ｍＬ）中、１３０℃で６時間行った。
【０１８４】
実施例３３
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２３．７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３９３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３３５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）から、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、２９％）を得た。第二の工程はＤＭＦ（５ｍＬ）中、１２０℃で２時間行った。実施例３０と同様に、ジクロロメタンおよびヘキサン中酢酸エチルの混合物を用いるシリカゲルでの、標題化合物のフラッシュ精製により後処理を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.38 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 5.2 + 5.08 (2-m rotomers, 1H) 3.4-3.8 (2-m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H) 1.47 + 1.29 (2-s, 9H).
【０１８５】
実施例３４
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１ｇ）  を９６％ギ酸（８０ｍＬ）と混合し、４５℃で１時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、再び濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、４．５ｇ（７３．４％）の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.55-2.00 (m, 5H).
実施例３５〜３８は実施例３４に関して記載したように製造した。
【０１８６】
実施例３５
３−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル
４５℃で、２−［５−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および９８％ギ酸（３ｍＬ）から、３−（３−ピペリジン−２−イル−［１、２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、黄色油状物）を得た。
【０１８７】
実施例３６
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン
４５℃で、２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および９８％ギ酸（３ｍＬ）から、２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン（１３１ｍｇ、８３％、黄色油状物）を得た。
【０１８８】
実施例３７
３−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
４５℃で、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から、９６％ギ酸（４．５ｍＬ）を用い、３−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（９０ｍｇ、２７．５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.36 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.02 (td, 1H), 2.59 (m, 1H), 1.85-2.30 (m, 4H), LC-MS MH+: 291.
【０１８９】
実施例３８
３−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルヒドロクロリド
４５℃で、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）から、９６％ギ酸（３．５ｍＬ）を用い、３−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルヒドロクロリド（２５７ｍｇ、９１％）を得た後、エーテル中１Ｍの塩酸（１ｍＬ）で処理した。1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6), δ (ppm): 11.10 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 4.59 (t, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.58 (d, 3H).
【０１９０】
実施例３９
３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
氷浴中で冷却したジクロロメタン（４ｍＬ）中、２−［５−（３−シアノ−５−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。３０分後に氷浴を取り外し、その後、さらに１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、その後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１１３ｍｇ（９４％）の標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.56 (bs, 1H), 4.06 (m 1H), 3.93 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 (m 11H).
実施例４０〜４２は実施例３９に関して記載したように製造した。
【０１９１】
実施例４０
２−［５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン
２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ）から、室温で５時間、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中、２−［５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン（９７．４ｍｇ、褐色油状物として）得た。
【０１９２】
実施例４１
３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、室温で４時間、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中、３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（１５７．８ｍｇ、９３％）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (br s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.57 (br s, 1H).
【０１９３】
実施例４２
３−（５−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
３−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から、０℃で６０分、ジクロロメタン（３ｍＬ）中、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を用い、３−（５−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、７３％、無色の油状物）を得た。ジクロロメタン中５％（２Ｍアンモニアメタノール）を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.27 (br, 1H).
【０１９４】
実施例４３
３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
メタノール（０．５ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中、３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルバルデヒド（４２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、この反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、４７ｍｇ（６８％）の標題化合物を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.48 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.73 (q, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H). LC-MS MH＋: 346.2
実施例４４〜６０は実施例４３に関して記載したように製造した。
【０１９５】
実施例４４
３−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
３−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルバルデヒド（５０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）から、０℃〜室温で、メタノール（１ｍＬ）および酢酸（０．２８ｍＬ）中、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を用い、３−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル（２１．６ｍｇ、２２％、透明な油状物）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.46 (dd, 2H), 8.37 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.99 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.42 (m, 1H). LC-MS MH+ 346.2.
【０１９６】
実施例４５
３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で２時間、チアゾール−２−カルバルデヒド（２７．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（６１ｍｇ、８６．９％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.45-1.80 (m, 4H).
【０１９７】
実施例４６
３−｛５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で２時間、  １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２６．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（４９ｍｇ、７０．４％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (dd, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.45-1.84 (m, 4H).
【０１９８】
実施例４７
３−｛５−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で２時間、６−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（２９．０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（５５ｍｇ、７６．６％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.71 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.45-1.90 (m, 4H).
【０１９９】
実施例４８
３−［３−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−カルバルデヒド（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、３−［３−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル（５５．２ｍｇ、７９％、白色固体）を得た。ヘキサン中１０％アセトンを用い、シリカゲルにて精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.47 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.72 (m, 6H).
【０２００】
実施例４９
３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（４９．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−カルバルデヒド（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（６４ｍｇ、９２％）を得た。ヘキサン中１５％酢酸エチル、２５％  ジクロロメタンを用い、シリカゲルにて精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (br s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.27 (CDCl3により部分的に不明瞭), 4.32 (m, 1H), 4.27 (dAB, 1H), 4.17 (dAB, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.81 (q, 1H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H).
【０２０１】
実施例５０
３−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、室温で２時間、５−クロロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（０．５ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（２２ｍｇ、５９％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 4.14 (t, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 4H).
【０２０２】
実施例５１
２−［２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、２−［５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン（３１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルバルデヒド（１３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、２−［２−（５−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン（２９ｍｇ、淡黄色油状物）を得た。ヘキサン中１０％アセトンを用い、シリカゲルにて精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.47 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.62 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.10 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.72 (m, 6H).
【０２０３】
実施例５２
３−｛５−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５１．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から、室温で１時間、５−フルオロ−ピリジン−２−カルバルデヒド（３８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１．０ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（２２ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.41 (d, 1H), 8.31 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.42 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 4H). LC-MS MH+ 364.14.
【０２０４】
実施例５３
３−［５Ｓ−（３−ピリジン−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
ジクロロエタン（２ｍＬ）中、３−（５Ｓ−チアゾリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルバルデヒド（２３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、３−［５Ｓ−（３−ピリジン−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（１３ｍｇ、１６％、淡黄色油状物）を得た。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.57 (d, 1H), 8.39 (bs 1H), 8.30 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.55 (m, 2H).
【０２０５】
実施例５４
３−｛５−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で５分間、３−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（９６．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（４４ｍｇ，６１．３％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.42 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.74 (dd, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.45-1.93 (m, 4H).
【０２０６】
実施例５５
３−｛５−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で５分間、４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（４８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、５５．７％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (d, 1H), 8.32 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.45-1.92 (m, 4H).
【０２０７】
実施例５６
３−｛５−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で５分間、５−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（４８．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（３７ｍｇ、５１．５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.33 (d & s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.69 (dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.45-1.92 (m, 4H).
【０２０８】
実施例５７
３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、室温で５分間、１−メチル−２−ホルミルベンズイミダゾール（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（６３ｍｇ、７９．１％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.02 (t, 1H), 3.90 (dd & s, 5H), 3.00 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.48-1.88 (m, 4H).
【０２０９】
実施例５８
３−［５−（６−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
３−［５−（６−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルヒドロクロリド（３０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、ジクロロエタン（１ｍＬ）中、室温で一晩、ピリジン−２−カルバルデヒド（１２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ）を用い、３−［５−（６−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（４．５ｍｇ、１２．５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.05 (td, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.86 (dd, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.50-2.10 (m, 6H), 1.05 (d, 3H).
【０２１０】
実施例５９
３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
３−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、室温で一晩、ピリジン−２−カルバルデヒド（１２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（１３．５ｍｇ、３５．４％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.53 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.40-2.65 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H).
【０２１１】
実施例６０
３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
３−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、室温で一晩、チアゾール−２−カルバルデヒド（１３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を用い、３−［５−（４，４−ジフルオロ−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（９．１ｍｇ、２３．５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40-2.75 (m, 2H), 2.05-2.25 (m, 2H).
【０２１２】
実施例６１
３−［５−（１−キノリン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、８０℃で２０時間、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、２−（クロロメチル）キノリンモノヒドロクロリド（４７．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の粘稠な油状物を得た。この粘稠な油状物をエーテル中１ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）と混合し、酢酸エチルで摩砕し、灰白色の固体として４５ｍｇ（４８％）を得た。1H NMR (CDCl3 + DMSO-d6), δ (ppm): 8.92 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.16 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 4.64 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.04-2.38 (m, 2H), 1.57-1.90 (m, 4H).
実施例６２〜７９を実施例６１に記載のように製造した。
【０２１３】
実施例６２
３−｛５−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、８０℃で１８時間、２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（３３．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾニトリル（１５ｍｇ、１９．６％）を得た。1H NMR (CDCl3 + CD3OD), δ (ppm): 8.27 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.76 (m, 3H), 7.53 (t, 2H), 4.67 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H).
【０２１４】
実施例６３
３−｛５−［１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、８０℃で６０時間、４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールヒドロクロリド（２２．０８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６４．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（１８ｍｇ、４９．２％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.43 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H ), 7.78 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 4H).
【０２１５】
実施例６４
３−｛５−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（２５．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、８０℃で６０時間、１−ベンジル−２−クロロメチル−１Ｈ−イミダゾールヒドロクロリド（２９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６４．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３イル｝−ベンゾニトリル（８ｍｇ、１８．８％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (t, 1H), 3.66 (dd, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.45-1.80 (m, 4H).
【０２１６】
実施例６５
３−［５−（４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、３−（３−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ピコリルクロリドヒドロクロリド（７２、０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）から、３−［５−（４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（２８ｍｇ、２８％、淡黄色油状物）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.54 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.06 (d, 2H), 3.86 (重複, m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.61 (m, 1H).
【０２１７】
実施例６６
３−｛５−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
２−ブロモ−６−メチルピリジン（４６５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン中、ＮＢＳ（５４０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を用い、２−ブロモ−６−ブロモメチル−ピリジンを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、８０℃で１８時間、２−ブロモ−６−ブロモメチル−ピリジン（４６６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、９０．５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.15 (t, 1H), 3.75 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.50- 1.86 (m, 4H).
【０２１８】
実施例６７
３−｛５−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、８０℃で２２時間、２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン（４４．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（６４ｍｇ、７９．３％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.72 (dd & s, 5H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.46-1.82 (m, 4H).
【０２１９】
実施例６８
３−｛５−１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
２−クロロ−６−メチルピリジン（６３８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン中、ＮＢＳ（９９６．５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９２ｍｇ）を用い、２−クロロ−６−ブロモメチル−ピリジンを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、８０℃で１８時間、粗２−クロロ−６−ブロモメチル−ピリジン（６４０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７６２．５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (q, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.16 (t, 1H), 3.75 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.50-1.86 (m, 4H).
【０２２０】
実施例６９
３−［５−（１−ピラジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
２−メチル−ピラジン（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン（２ｍＬ）中、ＮＢＳ（１９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８．４ｍｇ）を用い、２−ブロモメチル−ピラジンを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で５０時間、粗２−ブロモメチル−ピラジン（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７６．２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用い、３−［５−（１−ピラジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（１６ｍｇ、３９．１％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.74 (s, 1H), 8.44 (dd, 4H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.19 (t, 1H), 3.82 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.50-1.86 (m, 4H).
【０２２１】
実施例７０
３−［５−（１−ピリミジン−４−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
２−メチル−ピリミジン（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン（２ｍＬ）中、ＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８．４ｍｇ）を用い、２−ブロモメチル−ピリミジンを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（３０．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、８０℃で１時間、粗２−ブロモメチル−ピリミジン（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、３−［５−（１−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（１０ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.10 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 4.20 (t, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.50-1.86 (m, 4H).
【０２２２】
実施例７１
３−｛５−［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で２０時間、３−クロロメチル−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（５９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０３．５ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（１６．２ｍｇ、２３％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.50-1.86 (m, 4H).
【０２２３】
実施例７２
３−｛５−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
２−メチル−ピリジン（１２７．５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン（２ｍＬ）中、ＮＢＳ（１９９．２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８．４ｍｇ）を用い、２−ブロモメチル−４−クロロピリジンを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で２０時間、粗２−ブロモメチル−４−クロロピリジン（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（４−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（５１ｍｇ、６７．１％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (dd, 2H), 8.31 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (dd, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.74 (dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.50-1.86 (m, 4H).
【０２２４】
実施例７３
２−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボニトリル
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン（２ｍＬ）中、ＮＢＳ（１９９．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８．４ｍｇ）を用い、２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボニトリルを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５０．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で２０時間、粗２−ブロモメチル−チアゾール−４−カルボニトリル（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、２−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−チアゾール−４−カルボニトリル（５６ｍｇ、７４．４％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.00 (dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H).
【０２２５】
実施例７４
３−［５−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］ベンゾニトリル
テトラクロロカーボン（２ｍＬ）中、２−メチル−ベンゾチアゾール（１４９．２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、ＮＢＳ（１９９．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８．４ｍｇ）を用い、２−ブロモメチル−ベンゾチアゾールを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で２０時間、粗２−ブロモメチル−ベンゾチアゾール（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、３−［５−（１−ベンゾチアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（３．１ｍｇ、６．６％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 4H).
【０２２６】
実施例７５
６−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル
６−メチル−ニコチノニトリル（１４８．１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、テトラクロロカーボン（２ｍＬ）中、ＮＢＳ（１９９．３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１８．４ｍｇ）を用い、６−ブロモメチル−ニコチノニトリルを製造した。３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で２０時間、粗６−ブロモメチル−ニコチノニトリル（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、６−｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル（２８ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.76 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 4H).
【０２２７】
実施例７６
３−｛５−［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（２５．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、８０℃で２０時間、３−ブロモメチル−５−メチル−イソキサゾール（２６．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（２９．２ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.64 (dd, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.45-1.86 (m, 4H).
【０２２８】
実施例７７
３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
３−メトキシ−５−（３−ピペリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾニトリル（４０．６ｍｇ、０．１４）から、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、８０℃で一晩、２−クロロメチル−ピリジンヒドロクロリド（３５．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を用い、３−メトキシ−５−［３−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ベンゾニトリル（２．８ｍｇ、５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.52 (d 1H), 3.02 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.12-1.80 (m, 3H), 1.80-1.20 (m, 3H).
【０２２９】
実施例７８
２−｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ピコリルクロリドヒドロクロリド（７５．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）から、１２０℃にて１時間で、２−｛２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−［ｌ，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン（４．９ｍｇ、黄色油状物）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 3.86 (m, 5H), 3.50 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.69 (m, 1H).
【０２３０】
実施例７９
３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ピコリルクロリドヒドロクロリド（８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）から、８０℃にて１６時間で、３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（３５ｍｇ、５０％）を得た。ジクロロメタン中５〜３３％の酢酸エチルを用い、シリカにて精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49 (d, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.02 (dAB, 1H), 3.89 (dAB, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.70 (q, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 1H). （注：ＮＭＲはまた、ＤＭＦの痕跡が存在することも示した。）
【０２３１】
実施例８０
２−｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
密閉バイアル内で１３０℃にて１０分間、１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、トルエン（０．５ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアミジン（２９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。標題化合物を、ヘキサン中、２０〜３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物２０ｍｇ（３２．７％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.50 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.46-1.90 (m, 4H).
実施例８１〜８６は実施例８０に関して記載したように製造した。
【０２３２】
実施例８１
（ＲＳ）−２−［２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン）
（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、密閉バイアル内、１１０℃で２０時間、トルエン（１．０ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボキサミジン（２８．４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、（ＲＳ）−２−［２−（３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン（３．７ｍｇ、５．６７％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.45-1.90 (m, 4H).
【０２３３】
実施例８２
２−［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、１２０℃で一晩、トルエン（１ｍＬ）中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用い、２−［２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン（１６．４ｍｇ、２４％、透明油状物）を得た。ヘキサン中１０％のアセトンを用い、シリカゲルにて精製を行った。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.73 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.69 (m, 4H).
【０２３４】
実施例８３
２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン（３２．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、１２０℃で一晩、トルエン（１ｍＬ）中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用い、２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン（１６．４ｍｇ、２４％、淡黄色油状物）を得た。ヘキサン中１０％のアセトンを用い、シリカゲルにて精製を行い、標題化合物を単離した。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.64 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.44 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.61 (m, 4H).
【０２３５】
実施例８４
（ＲＳ）−２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン
（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、密閉バイアル内、１１０℃で２０時間、トルエン（１．０ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、（ＲＳ）−２−［２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ピリジン（６．２ｍｇ、９．３％）を得た。
【０２３６】
実施例８５
（ＲＳ）−２−｛２−［３−（３−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、密閉バイアル内、１１０℃で２０時間、トルエン（１．０ｍＬ）およびエタノール（０．５ｍＬ）中、３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−イミダゾール−１−イル−ベンズアミジン（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用い、（ＲＳ）−２−｛２−［３−（３−フルオロ−５−イミダゾール−１−イル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン（３．４ｍｇ、４．２％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.52 (d, 1H), 7.96 (dd, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.65 (td, 1H) 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.44-1.90 (m, 4H).
【０２３７】
実施例８６
２−｛２−［３−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）から、密閉バイアル内、１２０℃で４時間、トルエン（１．０ｍＬ）中、３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３４ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を用い、２−｛２−［３−（３−エチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン（１６ｍｇ，２２％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 7.92 (s & d, 2H), 7.64 (td, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.46-1.90 (m, 4H), 1.27 (t, 3H).
【０２３８】
実施例８７
５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ（８６ｍＬ）中、１５５℃で１５分間、２−ブロモ−５−メチルピリジン（８．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＺｎ（ＣＮ）２（４．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．８９ｇ、ｍｍｏｌ）および亜鉛抹（０．１４ｇ、ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで急冷した。この混合物をセライトで濾過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を、ヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチル用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．４ｇの５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（収率５７．６％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.52 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 2.42 (s, 1H).
【０２３９】
実施例８８
５−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド
５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３．３４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を１８％ＨＣｌ（１２ｍＬ）およびエタノール（６ｍｌ）と混合し、４０時間還流した。この反応混合物を回転蒸発装置で濃縮し、残渣をアセトンで摩砕し、灰白色固体５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリドを得た。この固体をエタノール中で２日間、ＵＶ活性材料が残っていない状態までＰｔＯ２で水素化した。この反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をアセトンで摩砕し、５．３ｇのシスおよびトランス５−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリドを白色固体として得た（定量的）。
【０２４０】
実施例８９
４−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
アルゴン下、室温で、１−ベンズヒドリル−４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル＊（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（２．１３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物をメタノール（５０ｍＬ）と混合し、１時間還流した後、室温まで冷却し、この反応混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を加え、水素下で一晩攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、エーテル（１５ｍＬ）中１ＭのＨＣｌを加えた。濃縮後、残渣をアセトンで摩砕し、濾過し、２．０３ｇ（６５．５％）の４−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
＊Bailley, Patrick D et al: Tetrahedron Lett. ; 43(6), 2002: 1067-1070
【０２４１】
実施例９０
４−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、６０℃で３０分間、水（１０ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（１．１５５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）と混合した。この反応混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７ｇ、１２．５）と混合し、一晩攪拌した。この反応混合物を塩酸（１Ｎ水溶液）を用いてｐＨ２〜３とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空濃縮した。単離した固体をヘキサンで摩砕し、１．８９ｇ（８０．７％）の４−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。
【０２４２】
実施例９１
３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド
【化５】
2006502134.tif 000007
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（１．１２、６．４５ｍｍｏｌ）から、エタノール（１１ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を用いた水素化により、３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（０．９２ｇ、７９．３％）を得た。1H-NMR (D20) δ (ppm): 3.99 (d, 1H), 3.31 (wd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.67 (m, 4H) および 0.90 (d, 3H).
【０２４３】
実施例９２
３−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１８に記載したように、３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）から、アセトン（１０ｍＬ）および  水（２０ｍＬ）中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３０８ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を用い、３−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７２ｇ、％）を得た。
【０２４４】
実施例９３
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例２５の化合物の鏡像異性体は、それぞれ（Ｒ）または（Ｓ）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発し、実施例２５で行ったものと同様にして製造した。遊離アミン精製のための脱保護を、ギ酸を用い、実施例３４のように行った。
【０２４５】
実施例９４
（Ｒ）−および（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３の化合物の鏡像異性体は、（Ｒ）−または（Ｓ）−アミンから、実施例６１のようなＳＮ２置換によるか、または実施例４３のような還元的アミノ化によるかのいずれかで製造した。
【０２４６】
実施例９５
（Ｓ）−３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４５の化合物の（Ｓ）−鏡像異性体は、上記で製造されたキラルアミンを用い、実施例４３のようなチアゾール−２−カルバルデヒドでの還元的アミノ化により製造した。
【０２４７】
実施例９６
３−（５Ｓ−チアゾリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
実施例２５の手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸（６９６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、−４０℃で２時間、クロロギ酸イソブチル（０．４３ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．３６ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を用い、４−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−（Ｓ）−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２ｍｇ、２０％、黄色油状物）を製造した。次に、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（５７７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）および追加のＮ−メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を室温で一晩、その後、生成物を抽出し、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、この混合物を１２０℃で一晩加熱した。粗残渣を、２０％酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製した。
【０２４８】
実施例３９に記載したように、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中、室温で５時間、４−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−（Ｓ）−チアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２ｍｇ）から、３−（５Ｓ−チアゾリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（１３４ｍｇ、８８％、褐色油状物）を得た。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (bs, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.36 (dd, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H).
【０２４９】
実施例９７
（Ｓ）−３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル
実施例２５の手順に従い、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中、クロロギ酸イソブチル（０．６４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を用い、（Ｓ）−２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９８ｍｇ、４４％）を製造した。次に、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（７５３ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、この混合物を１２０℃で１８時間加熱した。
【０２５０】
実施例３９の手順に従い、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ）中、室温で２時間かけて、（Ｓ）−２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）から、  （Ｓ）−３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、７３％）を製造した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 4.58 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 3H).
【０２５１】
実施例９６
（Ｓ）−３−［５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例２５の手順に従い、（Ｓ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５７．８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中、クロロギ酸イソブチル（０．３６ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を用い、（Ｓ）−２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７２ｍｇ、４２％、やや不純）を製造した。次に、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（４２４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、この混合物を１２０℃で１６時間加熱した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は予測された生成物と一致したが、このことはＢｏｃ保護基のための回転異性体（rotamer）の混合物であることを示す。
【０２５２】
実施例３９の手順に従い、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）中、室温で２時間かけて、（Ｓ）−２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から、（Ｓ）−３−［５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（１０２．４ｍｇ、３９％、９０％純度）を製造した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.36 (s 1H), 8.31 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.5-2.9 (br s, 1H). 芳香化ピロールもまた単離され（６９．９ｍｇ、２７％）、これは１Ｈ  ＮＭＲにより標題化合物は不純度１０％に相当することが分かった。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 9.45 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.44 (m, 1H).
【０２５３】
実施例９７
トランス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルおよびシス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例１８の手順に従い、アセトン（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、室温で一晩かけて、５−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７１ｇ、５５．８８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９８ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）から、５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、粘稠な油状物）を製造した。
【０２５４】
実施例３０の手順に従い、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一晩、５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）から、３−シアノ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．９８ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．３５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．６６ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を用い、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９７ｇ、二段階で４８％、粘稠な油状物）を製造した。次に、この粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）中、１３５℃で３時間加熱した。生成物を、ヘキサン中５〜１０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５５】
この材料を、実施例３９の手順に従い、ギ酸を用い、５０℃で１時間脱保護した。この生成物を、ヘキサン中２５％〜３０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、トランス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（３３８ｍｇ，２３．６％）を得（ 1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.4 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.42 (t, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.65-2.04 (m, 4H), 1.21 (m, 1H) および 0.91 (d, 3H)）、また、ヘキサン中３０％〜４０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製してシス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（９３３ｍｇ、６５．２％）を得た（1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.25 (m, 1H) および 0.90 (d, 3H)）。
【０２５６】
実施例９８
トランス−２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジンおよびシス−２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン
実施例２５の手順に従い、４−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０７．５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、クロロギ酸イソブチル（３４８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を用い、２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、３３．９％）を製造した。３０分後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（４２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１３０℃で４時間加熱した。生成物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５７】
脱保護は、実施例３９の手順に従い、２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）  から、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を用い、３時間行った。５０／５０酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、トランス−２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン１６４．８ｍｇ（７０％）（1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 3.26 (dd, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.17 (d, 1H), 1.99 (w, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.24 (m, 2H) および 1.02 (d, 3H)）、およびシス−２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン２３．９ｍｇ（１０．２％）（1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.68 (m, 3H), 1.29 (m, 1H) および 0.99 (d, 3H)）を得た。
【０２５８】
実施例９９
３−［５−（３−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例２５に記載したように、３−メチルピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ、２．７６５ｍｍｏｌ）から、ＴＨＦ（８ｍＬ）中、トリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（３７７．６ｍｇ、２．７６５ｍｍｏｌ）を用い、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１５０ｍｇ、１４．７％）を得た。３０分後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（４４５ｍｇ、２．７６５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１３５℃で３時間加熱した。生成物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５９】
実施例２５に記載したように、２−［３−（３−シアノ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）から、室温で２時間かけて、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、３−［５−（３−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（８５ｍｇ、７７．８％）を得た。
【０２６０】
実施例１００
３−［５Ｓ−（３−チアゾール−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、ジクロロエタン（２ｍＬ）中、３−（５Ｓ−チアゾリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−カルバルデヒド（２１．４μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用い、３−［５Ｓ−（３−チアゾール−２−イルメチル−チアゾリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（７．７ｍｇ、９％、黄色油状物）を得た（ジクロロメタン中１０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルにて精製）。1H-NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (bs 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.90 (dd, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.20 (dd, 2H), 3.52 (m, 2H).
【０２６１】
実施例１０１
（Ｓ）−３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、（Ｓ）−３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（４９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、ジクロロエタン（３ｍＬ）中、室温で、チアゾール−２−カルバルデヒド（３５．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、３−［５−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（６３．５ｍｇ，９１％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.27 (dab, 1H), 4.17 (dab, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.81 (q, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
【０２６２】
実施例１０２
（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、（Ｓ）−３−（５−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（４９．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、ジクロロエタン（３ｍＬ）中、室温で、ピリジン−２−カルバルデヒド（３６．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５２．６ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.02 (dAB, 1H), 3.89 (dAB, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.70 (q, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.9-2.23 (m, 3H).
【０２６３】
実施例１０３
（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、（Ｓ）−３−［５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、ジクロロエタン（３ｍＬ）中、室温で、ピリジン−２−カルバルデヒド（３４．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させ、（Ｓ）−３−［５−（１−ピリジン−２−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２８．１ｍｇ、４０％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.26 (dAB, 1H), 4.10 (dAB, 1H), 4.02 (dm, 1H), 3.65 (dm, 1H). 注：１週間後、１Ｈ  ＮＭＲを再分析したところ、ジヒドロピロールからピロールへの芳香化（〜１０％の芳香族不純度）が示された。
【０２６４】
実施例１０４
トランス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、ジクロロエタン（２ｍＬ）中、トランス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルバルデヒド（２５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、トランス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（３２．５ｍｇ、４４％）を得た。生成物を、ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.96 (d, 1H), 1.91 (m, 5H), 1.10 (m, 1H) および 0.88 (d, 3H).
【０２６５】
実施例１０５
シス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、ジクロロエタン（２ｍＬ）中、シス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびピリジン−２カルバルデヒド（２５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、シス−３−［５−（５−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（６４．３ｍｇ、８９％）を得た。生成物を、ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.52 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.90 (q, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 1H) および 0.89 (d, 3H).
【０２６６】
実施例１０６
シス−３−［５−（５−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、ジクロロエタン（２ｍＬ）中、シス−３−［５−（５−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５３．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（２７．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用い、シス−３−［５−（５−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（６７．５ｍｇ、９２％）を得た。生成物を、ヘキサン中５０％〜１００％の酢酸エチルを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.76 (dd, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.21 (m, 1H) および 0.89 (d, 3H).
【０２６７】
実施例１０７
シス−２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
実施例４３に記載したように、ジクロロエタン（１ｍＬ）中、シス−２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン（２３．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−カルバルデヒド（２１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、シス−２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メチル−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン（１０．５ｍｇ、３３％）を得た。生成物を、ヘキサン中３〜５％のアセトンを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.55 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.91 (q, 2H), 3.08 (td, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.37 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 
【０２６８】
実施例１０８
シス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリルおよびトランス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
この反応は、実施例４３に記載したように、３−［５−（３−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から、ジクロロエタン（２ｍＬ）中、ピリジン−２−カルバルデヒド（１３．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用いて行い、シス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２０ｍｇ、５１．５％）；1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 0.82 (d, 3H)；およびトランス−３−［５−（３−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５ｍｇ，１２．９％）；1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.49+ (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.87 (d, 3H).を得た。
【０２６９】
実施例１０９
シス−３−［５−（３−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、３−［５−（３−メチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中、チアゾール−２−カルバルデヒド（１３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用い、シス−３−［５−（３−メチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（２５．８ｍｇ、７０．５％）を得た。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.73 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 0.94 (d, 3H).
【０２７０】
実施例１１０
３−［５−（４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、３−（５−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用い、２−チアゾールカルボキシアルデヒド（７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用い、３−［５−（４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾニトリル（５５ｍｇ，５０％）を得た。生成物を、ヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチルを用い、シリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.31 (t, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.73 (m, 1H).
【０２７１】
実施例１１１
３−｛５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル
実施例４３に記載したように、３−（５−モルホリン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾニトリル（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から、４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．６６）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用い、３−｛５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−モルホリン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゾニトリル（４４ｍｇ、４３％）を得た。生成物を、ヘキサン中１０〜５％の酢酸エチルを用い、シリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.39 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.89 (m, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.37 (s, 3H).
【０２７２】
実施例１１２
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリン
実施例４３に記載したように、（６３ｍｇ、５９％）３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（６５ｍｇ，０．６０）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用い、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリンを得た。生成物を、ヘキサン中２０〜３０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.55 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.07 (d, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.62 (m, 1H).
【０２７３】
実施例１１３
３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−チアゾール−２−イルメチル−モルホリン
実施例４３に記載しように、（４８ｍｇ、４４％）３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−モルホリン（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、２−チアゾールカルボキシアルデヒド（６８ｍｇ，０．６０）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用い、３−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−ピリジン−２−イルメチル−モルホリンを得た。生成物を、ヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルを用い、シリカゲルでのＳＰＥクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.15 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 1H).
【０２７４】
実施例１１４
２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン
実施例８０に記載したように、トルエン（１．５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、２−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ピリジン（８．６ｍｇ、１２％）を得た。この反応混合物をシリカゲルで濃縮し、ヘキサン中５％のアセトンを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.51 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.74 (q, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m, 4H).
【０２７５】
実施例１１５
２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン
実施例８０に記載したように、トルエン（１．５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中、１１０℃で一晩、３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４６．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１９．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、２−［３−（３−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン（８．８ｍｇ、１２．２％）を得た。この反応混合物をシリカゲルで濃縮し、ヘキサン中５％のアセトンを用い、カラムクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
【０２７６】
薬学的実施例
第Ｉ群受容体アンタゴニスト活性のＦＬＩＰＲアッセイ
ＦＬＩＰＲ分析については、細胞を、コラーゲンをコーティングした、底が透明で側面が黒い９６穴プレートに播種し、播種して２４時間後に［Ｃａ２＋］ｉ取り込みの分析を行った。９６穴プレートの細胞培養物に、０．０１％プルロニック中、アセトキシメチルエステル形態の蛍光カルシウムインジケーターフルオル−３(Molecular Probes, Eugene, Oregon)の４μｌ溶液を添加した。アッセイは総て、１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌ  ＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌ  ＨＥＰＥＳ、１．８ｍｇ／ｍｌグルコースおよび１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ  ＩＶ画分（ｐＨ７．４）を含有するバッファー中で行った。
ＦＬＩＰＲ試験は、レーザー設定０．８００ＷおよびＣＣＤカメラのシャッター速度０．４秒、励起および発光波長、それぞれ４８８ｍｎおよび５６２ｎｍにて行った。各ＦＬＩＰＲ試験は、細胞プレートの各穴に１６０μＬのバッファーを加えることで開始した。アンタゴニストプレートから４０μＬを添加した後、アゴニストプレートから５０μＬを添加した。各々添加した後、１秒間隔で５０回、その後、５秒間隔で３サンプル、蛍光シグナルをサンプリングした。応答は、サンプリング時間内の応答のピークの高さとして測定した。
【０２７７】
ＥＣ５０／ＩＣ５０の判定は、２回行った８点の濃度応答曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣは総ての応答をそのプレートに見られた最大応答に対してスケーリングすることにより作成した。アゴニスト投与のアンタゴニストブロックは、同じプレートの１４の対照穴におけるアゴニスト投与の平均応答に対して標準化した。
【０２７８】
完全無傷細胞におけるイノシトールリン酸（ＩＰ３）ターンオーバーの測定
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現するＧＨＥＫを２４穴のポリ−Ｌ−リジンコートプレートの、１μＣｉ／穴［３Ｈ］ミオイノシトール含有培地中に４０×１０４細胞／穴で播種した。細胞を一晩（１６時間）培養した後、１ユニット／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼおよび２ｍＭピルビン酸を添加したＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（１４６ｍＭ  ＮａＣｌ、４．２ｍＭ  ＫＣｌ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％グルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、そのバッファー中で３７℃にて１時間インキュベートした。細胞をＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水で１回洗浄し、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含有するＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水中で１０分間前培養した。
【０２７９】
化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で３０分間培養した。アゴニスト活性は、試験化合物で１５分間前培養した後、グルタミン酸(glutamate)（８０μＭ）またはＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間培養することにより測定した。氷上で、過塩素酸（５％）０．５ｍｌを加え、４℃で少なくとも３０分間培養することにより反応を終了させた。サンプルを１５ｍｌ  Ｆａｌｃｏｎチューブに回収し、以下に記載するように、Ｄｏｗｅｘカラムを用いてイノシトールリン酸を分離した。
【０２８０】
重力流イオン交換カラムを用いたイノシトールリン酸のアッセイ
ａ）イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１−Ｘ８ギ酸型、２００〜４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）を蒸留水で３回洗浄し、４℃で保存した。樹脂１．６ｍｌを各カラムに加え、３ｍｌ  ２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
【０２８１】
ｂ）サンプル処理
サンプルを１５ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎチューブに採取し、０．３７５Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．７５Ｍ  ＫＯＨで中和した。４ｍｌのＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を加え、過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製したＤｏｗｅｘカラムに添加した。
【０２８２】
ｃ）イノシトールリン酸の分離
グリセロホスファチジルイノシトールを８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムで溶出させた。
８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭギ酸で全イノシトールリン酸を溶出させ、溶出液をシンチレーション容器に採取した。８ｍｌのシンチラントを混合した溶出液をカウントした。
【０２８３】
結果
上記のアッセイで測定される典型的なＩＣ５０値は１０μＭ以下である。本発明の一態様では、ＩＣ５０は２μＭより低い。本発明の別の態様では、ＩＣ５０は０．２μＭより低い。本発明のさらなる態様では、ＩＣ５０は０．０５μＭより低い。
【国際調査報告】
2006502134.tif 000013
2006502134.tif 000014
2006502134.tif 000015
2006502134.tif 000016
2006502134.tif 000017
2006502134.tif 000018
2006502134.tif 000019