(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のエレトリプタンヘミサルフェート多形体の改良された製造方法を提供する。  【化１】2006528968.tif 000012
2006528968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式：ＣＨ3ＣＯＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基）の溶媒の中でＩ型以外の任意の形態のエレトリプタンヘミサルフェートをスラリーにし、
（ｂ）該スラリーの水含有率を必要により３体積％以下に調節し、
（ｃ）該スラリーを加熱し、
（ｄ）反応混合物を必要により共沸蒸留によって該反応混合物の水含有率が１体積％未満に低下するまで濃縮し、そして
（ｅ）生成物を回収する、
工程を含み、ＣｕＫα1線（波長＝０.１５０４６ｎｍ）を用いて得られる９.２８、
１０.３８、１１.３７、１２.４０、１６.８４、１７.４６、１７.５３、１７.７８、１
７.９８、１９.４８、２０.７０、２１.２９、２１.４５、２２.２１、２２.６４、２３.０８、２５.２０、及び２５.７９にメインピークを示す粉末Ｘ線回折像によって特徴付けられる無水エレトリプタンヘミサルフェートＩ型多形体の製造方法。
【請求項２】
溶媒が酢酸エチル又は酢酸ｎ−プロピルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が酢酸エチルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）において水含有率が０.２〜２体積％に調節される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
水含有率が１.３〜２体積％に調節される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｃ）においてスラリーが６０〜８０℃に加熱される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）においてスラリーが還流下で加熱される請求項３に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｄ）において水含有率が０.３体積％未満に調節される請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）が、工程（ｃ）の後ではなく、工程（ｃ）と同時に行われる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
出発物質が、アセトン中のエレトリプタン溶液と希硫酸を反応させることによって製造される請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の結晶型のエレトリプタンヘミサルフェートを製造するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エレトリプタン、３−｛［１−メチルピロリジン−２（Ｒ）−イル］メチル｝−５−（２−フェニルスルフォニルエチル）−１Ｈ−インドール、及びその製造方法は、米国特許第５６０７９５１号に開示されている。
【０００３】
エレトリプタンヘミサルフェートは、下記の式（Ｉ）の構造を有する。
【化１】
2006528968.tif 000003
【０００４】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９５／０１９１４（ＷＯ−Ａ−９６／０６８４２として公開）は、２つの結晶型のエレトリプタンヘミサルフェートを開示している。第１はα型と称され、１８５℃の融点を有することを特徴とする。この型は、以下、エレトリプタンヘミサルフェートII型と称するものとする。第２はβ型と称され、１４５〜１４７℃の融点を有することを特徴とし、以下、エレトリプタンヘミサルフェートIII型と称するものとする。
【０００５】
国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４１７６（ＷＯ−Ａ−９９／０１１３５として公開）は、エレトリプタンヘミサルフェートIII型の製造方法を記載している。
【０００６】
国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ００／０１３０５（ＷＯ−Ａ−０１／２３３７７として公開）は、もう１つの結晶型のエレトリプタンヘミサルフェートを開示している。この多形体（以下、エレトリプタンヘミサルフェートI型と称するものとする）は、２２６℃のそのＤＳＣ融点、及びその粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像のようなそれ以外のデータによって特徴付けられる。また、エレトリプタンそのものから、及び混合多形体のエレトリプタンヘミサルフェート（即ち、少なくとも部分的に１種又はそれ以上の他の多形体が存在する）から、エレトリプタンヘミサルフェートI型を製造するためのいくつかの方法が開示されている。後者の場合において、混合多形体のヘミサルフェート塩が、還流するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール、イソプロパノール、又は工業用メチル化スピリット（ＩＭＳ）の中でスラリーにされ、次いで濾過、洗浄、乾燥され、エレトリプタンヘミサルフェートI型を生成する。
【０００７】
これらのエレトリプタンヘミサルフェートI型の製造方法は、不満足であることが実証されており、特に量産のときは、I型の多形体を信頼よく与えない。例えば、ＴＨＦが溶媒として使用された場合、生成物は、溶媒和又は水和した形態の不純物を含むことが多い（とりわけ水和物）。こうした望ましくない形態は、予測できない状態で得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
薬物分子の大規模な製造において、同じ結晶型を含んで他の結晶型や溶媒を含まない均一な生成物を信頼よく製造するといった意味で、確固たる方法の確立が基本であると認識されるはずである。
【０００９】
即ち、信頼よく大規模で実施できるエレトリプタンヘミサルフェートI型の高収率で確固たる製造方法を提供するニーズが存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今回、意外にも信頼よくかつ高収率の方法でエレトリプタンヘミサルフェートI型を製造可能なことが、見出された。新しい方法においては、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアセテート溶媒中の任意の他の形態（又は任意の混合形態）におけるエレトリプタンヘミサルフェートの撹拌されたサスペンジョンを加熱し、次いで生成物の回収の前に共沸蒸留によって濃縮する。
【００１１】
Ｃ1〜Ｃ6アルキルアセテートは、式：ＣＨ3ＣＯＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基）の化
合物である。好ましい溶媒は、酢酸エチルと酢酸ｎ−プロピルである。酢酸エチルが特に好ましい。
【００１２】
エレトリプタンヘミサルフェートの重量に対する使用溶媒の体積は、好結果が得られることを決定するものではない。酢酸エチルが溶媒として使用される場合、１ｋｇのエレトリプタンヘミサルフェートあたり８〜１２リットルの酢酸エチルの量が好ましく用いられる。
【００１３】
しかしながら、反応において存在する水の量は、その方法で好結果が得られるのに重要であり、３体積％以下でなければならない。ヘミサルフェートの出発物質が水和している場合、存在する結合水の量を求め（カールフィッシャー（ＫＦ）分析が最も便利な分析手段）、考慮に入れる必要がある。必要により、出発物質を乾燥させ、その水含有率を減らすことができる。反応混合物の水含有率は、好ましくは０.２〜２体積％であり、最も好ましくは１.３〜２体積％である。
【００１４】
一般に、変化に対して抵抗性の少ない低結晶化度を有するエレトリプタンの形態は、より低い水含有率を有する反応混合物の中で容易に転化することができ、一方、より高い抵抗性のバッチは、より高い水含有率を有する反応混合物の中でより好都合に転化する。
【００１５】
加熱は、存在する全てのヘミサルフェート塩がI型多形体に転化するまで継続すべきである。これは一般に数時間を要し、通常は４〜２４時間である。この転化時間は、選択された温度に依存し、より高い温度はより短い転化時間をもたらす。好ましくは、スラリーを６０〜８０℃に加熱する。最も好ましくは、酢酸エチルが溶媒として選択された場合、スラリーを還流下で加熱する。また、反応混合物を加圧して転化率を高めることもできる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を反応混合物から採取したサンプルについて行い、どの程度まで転化が進んだかの大ざっぱな指標として用いることもできる。
【００１６】
転化が完了すると、必要により、反応混合物の水含有率が１体積％未満に低下するまで、共沸蒸留によって溶媒の一部を除去しなければならない。この工程は、周囲温度で生成物の何らかの溶媒和物がその後に生成するのを回避するために重要である。例えば、エレトリプタンヘミサルフェートの出発物質の１ｋｇあたり約１０リットルの酢酸エチルを使用した場合、通常、添加した体積の１／５〜２／５を蒸留除去すれば十分である。
【００１７】
場合により、転化が遅いと、転化の後よりも転化の途中で共沸蒸留を行うのが有利である。この場合、反応混合物の水含有率は０.３体積％未満まで減らすべきであり、新たな乾燥溶媒を添加し、反応物をさらにある期間にわたって還流下で加熱すべきである。
【００１８】
生成物は濾過によって回収することができる。典型的に、反応混合物は、２０〜２５℃まで冷却し、濾過し、溶媒で洗浄し（好ましくは、生成物１ｋｇあたり約１リットル）、そして乾燥させる（好ましくは、減圧下の７０℃）。特定の場合には、塊の破砕（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）が必要なことがある。
【００１９】
エレトリプタンヘミサルフェートI型の平均収率は９４％である。
【００２０】
原理的に、転化の出発物質は、アモルファスのエレトリプタンヘミサルフェート、任意の１つの多形のエレトリプタンヘミサルフェート、及びこれらの１つの又は任意の混合物（I型そのものを含む混合物を包含する）の水和された又は溶媒和された形態であること
ができる。
【００２１】
既知のエレトリプタンヘミサルフェートの多形体を、特性データとともに下記の表に列挙している。多形体I〜XI、及び２つの酢酸エチル溶媒和物XIIとXIII、酢酸ｎ−プロピルアセテート溶媒和物XIVが知られており、これらの溶媒和物は種々の量の水を含む。これらの溶媒和物は、それぞれ、酢酸エチル又は酢酸ｎ−プロピルの中でアモルファスのエレトリプタンヘミサルフェートをスラリーにすると容易に観察される。IV型は、アセトニトリル中のエレトリプタンの溶液を希硫酸で処理すると観察される。
【００２２】
粉末Ｘ線回折像（ＰＸＲＤ）は、自動サンプル交換器、θ-θゴニオメータ、自動ビー
ム可変スリット（ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｂｅａｍ ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｓｌｉｔs）、二次モノクロメータ、及びシンチレーションカウンターを備えたＳＩＥＭＥＮＳ  Ｄ５０００粉末Ｘ線回折装置を用いて通常のように測定した。サンプルは、シリコンウエハーの試料台に粉末を充填することで分析の用意をした。４０ｋＶ／４０ｍＡで作動させるＸ線管を用い、ＣｕＫα１のＸ線（波長＝１.５４０６Å）を照射しながら、各試料を回転させた。分析は、２°〜４０°の２θ範囲にわたって０.０２°ステップあたり５秒間計測するように設定し、連続モードで運転のゴニオメータを用いて通常のように行った。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、自動サンプル交換器を備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ装置を用いて行った。各サンプルの約３ｍｇを、５０マイクロリットルのアルミニウム皿に正確に秤量し、穴あき蓋を用いてクリンプシールした。窒素ガスでパージしながら、サンプルを３０℃〜２５０℃の範囲にわたって２０℃／分で加熱した。III型及びそれ以上についてのＤＳＣサーモグラムは、脱水又は脱溶媒を含む同様なプロフィルを有し、約１４０℃に至るまでに溶融し、次いでII型への発熱再結晶が起こり（約１８６℃にピーク）、次いでI型への第２の発熱再結晶が起こる（約２２６℃にピーク）。
【００２３】
【表１】
2006528968.tif 000004
【００２４】
【表２】
2006528968.tif 000005
【００２５】
【表３】
2006528968.tif 000006
【００２６】
【表４】
2006528968.tif 000007
【００２７】
【表５】
2006528968.tif 000008
【００２８】
【表６】
2006528968.tif 000009
【００２９】
【表７】
2006528968.tif 000010
【００３０】
【表８】
2006528968.tif 000011
【００３１】
III、V、VI、及びXI型は、周囲の相対湿度にしたがって相互変化する。
【００３２】
エレトリプタンヘミサルフェートは、通常、エレトリプタン遊離塩基と硫酸の反応によって製造される。例えば、ＷＯ−Ａ−０１／２３３７７は、アセトン中の還流溶液として又はテトラヒドロフラン中の冷却溶液としての濃硫酸とエレトリプタンの反応を含む方法を記載している。本発明のさらなる局面として、I型多形体までさらに処理するのに特に適切な形態のエレトリプタンヘミサルフェートの新たな製造方法が開発された。
【００３３】
この新たな方法において、アセトン中のエレトリプタンの冷却溶液を、希硫酸で処理し、次いで沈殿物を回収する。希硫酸の使用は、従来技術の方法における濃硫酸の使用と異なり、取り扱いがより容易でより安全であり、より低レベルの副生物を生成するよりクリーンな反応をもたらすため、特に有利である。
【００３４】
アセトン中におけるエレトリプタン溶液の濃度は、好ましくは、７.５〜１５リットル／ｋｇ、最も好ましくは、約１０リットル／ｋｇであり、この溶液は、希硫酸の添加前に濾過するのが有利である。エレトリプタン１モルあたりの硫酸の約０.４５〜０.５５モル当量の使用は、最適な結果を生じ、希硫酸は、好ましくは、約０.２ｋｇ／リットルの硫酸を含む。反応は、好ましくは、−５℃〜＋５℃の温度で行われ、硫酸を徐々に添加する（例えば、１〜２時間にわたる）のが好ましい。生成物は、造粒（好ましくは、−５℃〜＋５℃の温度で約２時間にわたる）、濾過、追加のアセトン（好ましくは、生成物１ｋｇあたり約０.５リットルを２回）を用いた洗浄、及び乾燥（好ましくは、減圧下の約５０℃）によって都合よく回収することができる。
【００３５】
この方法の乾燥後の生成物は、典型的に、いろいろな水とアセトンの含有率を有する（カールフィッシャー分析によると水は通常約１.５〜６質量％）いくつかの水和した吸湿しやすい形態の混合物である。III、V、VI、VIII、及びXI型が観察されており、詳しくは下記の実験の項を参照されたい。上記の方法を用いると、必要により、I型多形体に転化する前に、水含有率が６質量％以下になるまで生成物を乾燥させる。
【００３６】
下記の例は本発明を説明する。粉末Ｘ線回折像（ＰＸＲＤ）を、ＳＴＯＥ  ＳＴＡＤＩ−Ｐ粉末Ｘ線回折装置を用いて測定した。ＣｕＫα１のＸ線（波長＝１.５４０６Å）を照射しながら、各試料を回転させた。分析は、４°〜５６°の２θの範囲にわたって０.
０２°ステップあたり７秒間計測するように設定し、透過モードで運転のゴニオメータを用いて行った。特性ピークのみ、括弧中の相対強度とともに列挙する。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  ８２２ｅ装置を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を行った。サンプルを３０℃〜３００℃の範囲に１０℃／分で加熱した。Ｂｒｕｋｅｒ−Ｏｐｔｉｃｓ
Ｖｅｃｔｏｒ ２２装置を用いて赤外（ＩＲ）分析を行った。Ｇｏｌｄｅｎ−Ｇａｔｅ
ＡＴＲ法を用いてサンプルを作成した。特性ピークのみ列挙する。
【００３７】
例１
アセトン（９５５ｍｌ）中のエレトリプタン（１００ｇ、０.２６モル）の溶液を濾過し、フィルターを追加のアセトン（４５ｍｌ）で洗浄した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を７７ｇ、０.１２
６モル、０.４８当量）を撹拌しながら添加し、−５℃〜＋５℃の温度に維持した。添加は１時間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに２時間撹拌することによって造粒した。濾過によって沈殿を回収し、アセトンで洗浄した（２×５０ｍｌ）。周囲温度で２時間放置した後、水とアセトンの不純物を含む（カールフィッシャー法で水８.２２％、ＧＣでアセトン約１.８５％）生成物１０ｇを検討のため採取した。
【００３８】
ＤＳＣ：７０℃吸熱、９６℃吸熱、１３１℃発熱、１６５℃吸熱、２２４℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.６（１０）、６.７９（１２）、１０.３３（３０）、１１.８３（７４）、１２.２１（２４）、１３.１５（２４）、１３.５７（２４）、１４.５５（２４）、１５.６１（２１）、１６.０１（７２）、１６.５７（３１）、２３.４３（１００）
ＩＲ：３５８１、３４００〜２２００、１７１０、１４７９、１２９５、１１３８、１０３７、６８８、５９７
III型とアセトン溶媒の混合物と同定された。
【００３９】
残量を、強制空気乾燥機中において５０℃で１５時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体（カールフィッシャー法で水１.９３％、ＧＣでアセトン０.０４％未満）としてエレトリプタンヘミサルフェート（１００.２ｇ、９５％）を生成した。
【００４０】
ＤＳＣ：１２５℃吸熱、１３２℃発熱、１７２℃吸熱、２１８℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.６７（２１）、６.８５（８）、７.８３（１０）、１０.４（１０）、１０.８８（１９）、１１.３７（１５）、１１.８９（４１）、１２.６１（２７）、１２.
９１（５１）、１３.６３（３１）、１４.８５（２４）、１５.８９（６０）、１６.３９（３７）、１７.０７（３１）、１７.６５（４８）、１８.２９（５７）、２２.１５（１００）
ＩＲ：３５９０、３４００〜２２００、１４８０、１２９３、１１３９、１０２４、６８６、５９８
VI型と同定された。
【００４１】
この物質の一部（５０.１ｇ）を強制空気乾燥機中において７０℃で１５時間にわたってさらに乾燥し、灰色がかった白色の固体（カールフィッシャー法で水２.５３％、ＧＣでアセトン０.０１％未満）として５０.１ｇを生成した。
【００４２】
ＤＳＣ：１１９℃吸熱、１２５℃発熱、１６４℃吸熱、１７３℃発熱、２０９℃吸熱、２２２℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.６７（２１）、６.８５（８）、７.８３（１０）、１０.４（１０）、１０.８８（１９）、１１.３７（１５）、１１.８９（４１）、１２.６１（２７）、１２.９１（５１）、１３.６３（３１）、１４.８５（２４）、１５.８９（６０）、１６.３９（３７）、１７.０７（３１）、１７.６５（４８）、１８.２９（５７）、２２.１５（１００）
ＩＲ：３５９０、３４００〜２２００、１４７９、１２９３、１１３９、１０２５、６８６、５９８
III型とVI型の混合物と同定された。
【００４３】
例２
アセトン（７１５ｍｌ）中のエレトリプタン（７５ｇ、１９６ミリモル）の溶液を濾過し、フィルターを追加のアセトン（３５ｍｌ）で洗浄した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を５８ｇ、９５ミリモル、０.４７当量）を撹拌しながら添加し、−５℃〜＋５℃の温度に維持した。添加は４５分間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに２時間撹拌することによって造粒した。濾過によって沈殿を回収し、アセトンで洗浄し（２×３５ｍｌ）、強制空気乾燥機中において５０℃で１６時間にわたって乾燥し、白色の固体（カールフィッシャー法で水１.４３％、ＧＣでアセトン０.０６％）としてエレトリプタンヘミサルフェート（８０.９ｇ、９４％）を生成した。
【００４４】
ＤＳＣ：１２９℃吸熱、１３５℃発熱、１７１℃吸熱、１８２℃発熱、２２１℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.７１（１９）、７.９１（６）、１０.９１（２０）、１１.４１（８）、１１.８９（３１）、１２.９３（８７）、１３.６５（１３）、１３.８７（１０）、１４.４５（１５）、１４.８５（２３）、１５.３７（１６）、１５.９１（５１）、２２.１９（１００）
ＩＲ：３５９０、３４００〜２２００、１４８０、１２９３、１１３９、１０２４、６８６、５９８
VI型と同定された。
【００４５】
例３
アセトン（９５５ｍｌ）中のエレトリプタン（１００ｇ、０.２６モル）の溶液を濾過し、フィルターを追加のアセトン（４５ｍｌ）で洗浄した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を７７ｇ、０.１２
６モル、０.４８当量）を撹拌しながら添加し、−５℃〜＋５℃の温度に維持した。添加は１時間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに２時間撹拌することによって造粒した。濾過によって沈殿を回収し、アセトンで洗浄し（２×５０ｍｌ）、強制空気乾燥機中において５０℃で１５時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体（カールフィッシャー法で水２.９４％、ＧＣでアセトン１.３％）としてエレトリプタンヘミサルフェート（１１１.５ｇ、９６％、ＨＰＬＣで純度９９.８４％）を生成した。
【００４６】
ＤＳＣ：１１６℃吸熱、１２０℃発熱、１５０℃発熱、１７９℃吸熱、２２３℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.５５（５２）、６.８５（４３）、７.４３（２５）、１０.４７（２７）、１１.１１（２２）、１１.９１（７３）、１３.５５（５３）、１４.５３（２５）、１６.１９（９４）、１６.５９（２６）、１７.０３（５３）、１７.６５（４８）、１８.４３（５４）、２３.４５（１００）
ＩＲ：３５９１、３４００〜２２００、１７１０、１４８０、１３０２、１１３８、１０２４、６８７、６００
VIII型と同定された。
【００４７】
例４
アセトン（２００ｍｌ）中のエレトリプタン（２０ｇ、５２.３ミリモル）の溶液を濾過した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を１５.１ｇ、２４.６ミリモル、０.４７当量）を撹拌しながら添加し
、−５℃〜＋５℃の温度に維持した。添加は２時間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに２時間撹拌することによって造粒した。濾過によって沈殿を回収し、強制空気乾燥機中において５０℃で１０時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体（カールフィッシャー法で水５.０４％）としてエレトリプタンヘミサルフェート（
２２.１ｇ、９３％、ＨＰＬＣで純度９９.８９％）を生成した。
【００４８】
ＰＸＲＤ：５.６７（１０）、６.７７（１０）、１０.２４（１５）、１１.８７（６６）、１３.０７（２１）、１３.５７（４３）、１４.４９（３５）、１６.０７（９１）、１７.５３（２３）、１８.２７（２３）、２３.４３（１００）
III型と同定された。
【００４９】
例５
アセトン（２００ｍｌ）中のエレトリプタン（２０ｇ、５２.３ミリモル）の溶液を濾過した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を１８.５ｇ、３０.２ミリモル、０.５８当量）を−５℃〜＋５℃の温度で撹拌しながら添加した。添加は２時間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに２時間撹拌することによって造粒した。濾過によって沈殿を回収し、強制空気乾燥機中において５０℃で１０時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体（カールフィッシャー法で水５.３２％）としてエレトリプタンヘミサルフェート（１８.０ｇ、７７％、ＨＰＬＣで純度９９.８９％）を生成した。
【００５０】
例６
アセトン（６３３ｍｌ）中のエレトリプタン（６６.３ｇ、１６６ミリモル）の溶液を濾過し、フィルターを追加のアセトン（３０ｍｌ）で洗浄した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を５１ｇ、８３ミリモル、０.５当量）を、−５℃〜＋５℃の温度で撹拌しながら添加した。添加は５５分間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに３時間撹拌することによって造粒した。周囲温度で一晩放置した後、濾過によって沈殿を回収し、アセトンで洗浄し（２×３３ｍｌ）、強制空気乾燥機中において５０℃で７時間にわたって乾燥し、白色の固体（カールフィッシャー法で水２.６％、ＧＣでアセトン０.０１％未満）としてエレトリプタンヘミサルフェート（７０.５ｇ、９４％）を生成した。
【００５１】
ＤＳＣ：１２１℃吸熱、１２６℃発熱、１６７℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.６７（１０）、６.７７（１０）、１０.２４（１５）、１１.８７（６６）、１３.０７（２１）、１３.５７（４３）、１４.４９（３５）、１６.０７（９１）、１７.５３（２３）、１８.２７（２３）、２３.４３（１００）
ＩＲ：３５８２、３４００〜２２００、１４７９、１３０２、１１５１、１０３６、６８７、６０１
III型と同定された。
【００５２】
生成物のサンプル（１０ｇ）を７０℃で３時間にわたってさらに乾燥し、白色の固体を得た（９.９１ｇ、カールフィッシャー法で水１.９９％）。
【００５３】
ＤＳＣ：１３２℃吸熱、１３９℃発熱、１７５℃吸熱、１８５℃吸熱
ＰＸＲＤ：５.６９（３０）、６.８（５）、７.８６（１０）、１０.８９（２１）、１１.８５（５９）、１２.５７（３６）、１２.８９（６９）、１５.８９（８５）、１７.４７（６２）、１８.２９（８１）、１８.９５（６５）、２２.１３（１００）
ＩＲ：３５８９、３４００〜２２００、１４８０、１３０４、１１４９、１０３７、６９０、６２０
VI型と同定された。
【００５４】
例７
アセトン（９５５ｍｌ）中のエレトリプタン（１００ｇ、０.２６モル）の溶液を濾過し、フィルターを追加のアセトン（４５ｍｌ）で洗浄した。得られた透明な黄色い溶液を０℃まで冷却し、希硫酸（９６％濃硫酸と水の質量で１：５の混合物を７７ｇ、０.１２
６モル、０.４８当量）を、−５℃〜＋５℃の温度で撹拌しながら添加した。添加は５５分間にわたって行った。得られたサスペンジョンを、０℃でさらに２時間撹拌することによって造粒した。濾過によって沈殿を回収し、アセトンで洗浄し（２×５０ｍｌ）、強制空気乾燥機中において５０℃で１４時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体（カールフィッシャー法で水３.０４％、ＧＣでアセトン０.０１％）としてエレトリプタンヘミサルフェート（１１０.４ｇ、９６％、ＨＰＬＣで純度９９.８６％）を生成した。
【００５５】
ＤＳＣ：１１７℃吸熱、１６９℃吸熱、２０５℃発熱、２２２℃発熱
ＰＸＲＤ：５.６５（２２）、６（１０）、１０.２８（１９）、１０.４９（１５）、１１.８９（７０）、１２.９３（３０）、１３.５７（４３）、１４.５５（４４）、１６.１３（９１）、１７.０７（６１）、１７.５３（３５）、１８.３５（６３）、２３.４７（１００）
ＩＲ：３５９０、３４００〜２２００、１４７９、１３０２、１１３８、１０２５、６８７、５８９
III型と同定された。
【００５６】
例８
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフェート（例１の水和したVI型、１０ｇ）のサスペンジョンを、１６時間にわたって撹拌しながら還流下で加熱した（合計の水含有率約１.２体積％）。一部の溶媒（４０ｍｌ、４０体積％）を共沸蒸留によって除去し、新たな乾燥した酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。サスペンジョンをさらに６時間にわたって還流下で加熱した。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で７時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（９.３６ｇ、９４％）を生成した。
【００５７】
ＤＳＣ：２２３℃吸熱
ＩＲ：３４００〜２２００、１４８０、１３０２、１１３３、１００６、６９０、６０３
【００５８】
例９
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１.５ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフ
ェート（例２の水和した生成物、１０ｇ）のサスペンジョンを、１６時間にわたって撹拌しながら還流下で加熱した（合計の水含有率約１.６５体積％）。一部の溶媒（４０ｍｌ
、４０体積％）を共沸蒸留によって除去し、新たな乾燥した酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。サスペンジョンをさらに６時間にわたって還流下で加熱した。周囲温度まで冷却した後（３０分間で）、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で３時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（９.３８ｇ、９４％）を生成した。
【００５９】
ＤＳＣ：２２３℃吸熱
ＩＲ：３４００〜２２００、１４８０、１３０２、１１３３、１００６、６９０、６０３
【００６０】
例１０
１.７体積％の水を含む酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフェート（例３の水和したVIII型の生成物、２.５ｇ）のサスペンジョンを、２４時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率２体積％）。一部の溶媒（５ｍｌ、２０体積％）を共沸蒸留によって除去した。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（２.５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で４時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（２.２２ｇ、９３％）を生成した。
ＤＳＣ：２２２℃吸熱
【００６１】
例１１
０.４５体積％の水を含む酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフェート（例４の水和したIII型の生成物、５ｇ）のサスペンジョンを、２４時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率０.９５体積％）。一部の溶媒（１０ｍｌ、２
０体積％）を共沸蒸留によって除去した。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で１５時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（４.７ｇ、９３％、ＨＰＬＣで純度９９.７９％）を生成した。
ＤＳＣ：２２３℃吸熱
【００６２】
例１２
０.４５体積％の水を含む酢酸エチル（５０ｍｌ）中のエレトリプタンヘミサルフェー
ト（例５の生成物、５ｇ）のサスペンジョンを、２４時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率１体積％）。一部の溶媒（１０ｍｌ、２０体積％）を共沸蒸留によって除去した。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で１５時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（４.７ｇ、９３％、ＨＰＬＣで純度９９.８４％）を生成した。
【００６３】
ＤＳＣ：２２２℃吸熱
ＰＸＲＤ：７.３７（２１）、９.２７（２５）、１０.３７（４３）、１１.３５（３４）、１２.３５（３５）、１６.８１（７３）、１７.４７（５４）、１７.９３（５５）、１８.６７（３４）、１９.４３（２５）、２１.３９（１００）
【００６４】
例１３
酢酸エチル（２５ｍｌ）中のエレトリプタンヘミサルフェート（例６の水和したIII型とV型の生成物、２.５ｇ）のサスペンジョンを、４時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率０.２６体積％）。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、
酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で７時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（２.１ｇ、８５％）を生成した。
ＤＳＣ：２２２℃吸熱
【００６５】
例１４
酢酸エチル（２５ｍｌ）中のエレトリプタンヘミサルフェート（例６の水和したVI型の生成物、２.５ｇ）のサスペンジョンを、２４時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率０.２体積％）。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で７時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（２.２ｇ、８９％）を生成した。
【００６６】
例１５
０.３体積％の水を含む酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフェート（例７の水和したIII型の生成物、２.５ｇ）のサスペンジョンを、２４時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率０.６体積％）。一部の溶媒（５ｍｌ、２０体積％）を共沸蒸留によって除去した。周囲温度まで冷却した後、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（２.５ｍｌ）で洗浄し、７０℃で４時間にわたって乾燥し、白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（２.１ｇ、８８％）を生成した。
ＤＳＣ：２２３℃吸熱
【００６７】
例１６
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（０.６ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフ
ェート（高い水含有率（約９％）とアセトン含有率（約６.４％）、１０ｇ）のサスペンジョンを、１６時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率約１.５体積％）。一部の溶媒（４０ｍｌ、４０体積％）を共沸蒸留によって除去し、新たな乾燥した酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに６時間にわたって還流下で加熱した。周囲温度まで冷却した後（３０分間で）、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で２.５時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（８.２ｇ、９６％）を生成した。
ＤＳＣ：２２３℃吸熱
【００６８】
例１７
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフェート（水含有率５.２３％、アセトン含有率５０ｐｐｍ未満、１０ｇ）のサスペンジョンを
、１６時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率約１.５体積％）。一部の溶媒（４０ｍｌ、４０体積％）を共沸蒸留によって除去し、新たな乾燥した酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに６時間にわたって還流下で加熱した。周囲温度まで冷却した後（２０分間で）、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で３時間にわたって乾燥し、灰色がかった白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（９.１ｇ、９６％）を生成した。
ＤＳＣ：２２２℃吸熱
【００６９】
例１８
酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物中のエレトリプタンヘミサルフェート（主に水和したVI型、水含有率２.３３％、１０ｇ）のサスペンジョンを、１６時間にわたって還流下で加熱した（合計の水含有率約１.３体積％）。一部の溶媒（４０ｍｌ、
４０体積％）を共沸蒸留によって除去し、新たな乾燥した酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに６時間にわたって還流下で加熱した。周囲温度まで冷却した後（２０分間で）、濾過によって沈殿を回収し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、７０℃で乾燥し、灰色がかった白色の固体としてエレトリプタンヘミサルフェートのI型多形体（９ｇ、９２％）を生成した。
【００７０】
ＤＳＣ：２２４℃吸熱
ＩＲ：３４００〜２２００、１４８０、１３０２、１１３３、１００６、６９０、６０４
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１ａ】Ｉ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１ｂ】Ｉ型の示唆熱走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図２】II型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図３ａ】III型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図３ｂ】III型の示唆熱走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図４】IV型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図５ａ】Ｖ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図５ｂ】Ｖ型の示唆熱走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図６ａ】VI型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図６ｂ】VI型の示唆熱走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図７】VII型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図８】VIII型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図９】IX型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１０】Ｘ型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１１】XI型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１２ａ】XII型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１２ｂ】XII型の示唆熱走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフを示す。
【図１３】XIII型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１４】XIV型の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）像を示す。
【図１ａ】
2006528968.tif 000013
【図１ｂ】
2006528968.tif 000014
【図２】
2006528968.tif 000015
【図３ａ】
2006528968.tif 000016
【図３ｂ】
2006528968.tif 000017
【図４】
2006528968.tif 000018
【図５ａ】
2006528968.tif 000019
【図５ｂ】
2006528968.tif 000020
【図６ａ】
2006528968.tif 000021
【図６ｂ】
2006528968.tif 000022
【図７】
2006528968.tif 000023
【図８】
2006528968.tif 000024
【図９】
2006528968.tif 000025
【図１０】
2006528968.tif 000026
【図１１】
2006528968.tif 000027
【図１２ａ】
2006528968.tif 000028
【図１２ｂ】
2006528968.tif 000029
【図１３】
2006528968.tif 000030
【図１４】
2006528968.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月20日(2006.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式：ＣＨ3ＣＯＯＲ（ＲはＣ1〜Ｃ6アルキル基）の溶媒の中でＩ型以外の任意の
形態のエレトリプタンヘミサルフェートをスラリーにし、
（ｂ）該スラリーの水含有率を必要により３体積％以下に調節し、
（ｃ）該スラリーを加熱し、
（ｄ）反応混合物を必要により共沸蒸留によって該反応混合物の水含有率が１体積％未満に低下するまで濃縮し、そして
（ｅ）生成物を回収する、
工程を含み、ＣｕＫα1線（波長＝０.１５４０６ｎｍ）を用いて得られる９.２８、１０.３８、１１.３７、１２.４０、１６.８４、１７.４６、１７.５３、１７.７８、１７.９８、１９.４８、２０.７０、２１.２９、２１.４５、２２.２１、２２.６４、２３.０８、２５.２０、及び２５.７９にメインピークを示す粉末Ｘ線回折像によって特徴付けられる無水エレトリプタンヘミサルフェートＩ型多形体の製造方法。
【請求項２】
溶媒が酢酸エチル又は酢酸ｎ−プロピルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒が酢酸エチルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）において水含有率が０.２〜２体積％に調節される請求項１〜３のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項５】
水含有率が１.３〜２体積％に調節される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｃ）においてスラリーが６０〜８０℃に加熱される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）においてスラリーが還流下で加熱される請求項３に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｄ）において水含有率が０.３体積％未満に調節される請求項１〜７のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）が、工程（ｃ）の後ではなく、工程（ｃ）と同時に行われる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
出発物質が、アセトン中のエレトリプタン溶液と希硫酸水溶液を反応させることによって製造される請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１４】
2006528968.tif 000032
【国際調査報告】
2006528968.tif 000033
2006528968.tif 000034
2006528968.tif 000035
2006528968.tif 000036