(57)【要約】  この発明は一般的構造式（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ）の新規な化合物に関するものであり、ここでＢは構造式（ＶＩ）のヌクレオシド塩基であり、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、構造式（ＶＩＩ）であり、ＸはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、化合物が構造式ＩＩであるときにＺがＣＨ2でありＯではないとの条件付きでＺはＯまたはＣＨ2であり、Ｒ3は−Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ2はＨまたはリン酸、二リン酸、三リン酸またはホスホトリエステル基であり、Ｒ1はＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基であり、Ｒ2はＨ、アシル基、ＣＩ−Ｃ２０アルキルまたはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル基または構造式（ＶＩＩＩ）または構造式（ＩＸ）基であり、生物学的に活性な抗ウイルス化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基がリン酸、ホスホラミデート、炭酸塩または隣接部分を具えたウレタン基を形成するようにＮｕは生物学的に活性な抗ウイルス化合物の遊離基であり、Ｒ8はＨまたはＣ１−Ｃ２０アルキルまたはエーテル基、好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキル基であり、ｋは０−１２、好ましくは０−２であり、Ｒ3はＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくはＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、構造式（Ｘ）または（ＸＩ）から選ばれ、Ｒ３ａとＲ３ｂとは独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれ、Ｒ４とＲ５がともにＨではないという条件付きでＲ４とＲ５は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル（好ましくはＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、構造式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）から選ばれ、ＲａはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ３であり、ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１−Ｃ４アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ３であり、ｎは０，１，２，３，４、または５、好ましくは０，１または２であり、かつこれらのアノマー、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはそれらの多形体である。
2006528972.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶを有し、
【化１】
2006528972.tif 000016
ここでＢは以下の構造式を有するヌクレオシド基であり、
【化２】
2006528972.tif 000017
ここでＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化３】
2006528972.tif 000018
であり、
ＸはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくは、ＣＨ3）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
化合物が構造式ＩＩであるときにＺがＣＨ2でありＯではなく、Ｒ3が−Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、Ｒ2がＨまたはリン酸、二リン酸、三リン酸またはホスホトリエステル基である
という条件付きで、ＺはＯまたはＣＨ2であり、
Ｒ1はＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基であり、
Ｒ2はＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル基または
【化４】
2006528972.tif 000019
基であり、
Ｎｕは生物学的活性抗ウイルス化合物の遊離基であり、該化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基がリン酸、ホスホラミデート、炭酸塩または隣接部分を具えたウレタン基を形成し、
Ｒ8はＣ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基であり、
ｋは０〜１２、好ましくは０〜２であり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化５】
2006528972.tif 000020
から選ばれ、
Ｒ3aとＲ3bは独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれ、
ともにＨではないという条件付きで、Ｒ4とＲ5は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化６】
2006528972.tif 000021
から選ばれ、
ＲaはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ3であり、
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ3であり、
ｎは０、１、２、３、４または５、好ましくは０、１または２であり、および
これらのアノマー、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその多形体である
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
構造式ＩＩまたはＩＶを有し、
ここでＢは
【化７】
2006528972.tif 000022
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
構造式ＩＶを有し、
ここでＲ3はエチニル基であり、
ＲはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、
Ｒ3aとＲ3bはともにＨであり、
Ｒ2はＨ、アシル基、リン酸、二リン酸、三リン酸またはホスホジエステル基であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2はＨまたはアシル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項５】
構造式ＩＩまたはＩＶを有し、
ここでＲ3はエチニル基または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基であり、
ＲはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、
Ｒ3aとＲ3bはともにＨであり、
Ｒ2は
【化８】
2006528972.tif 000023
基であり、
Ｎｕは３ＴＣ、ＢＬＦｄ４Ｃ、ＦＴＣ、ＢＬＦｄｄＣ、ＡＺＴ、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、アバカビルおよびｄｄＡからなる群から選ばれる抗ＨＩＶヌクレオシドの遊離基であり、ここで抗ＨＩＶヌクレオシドからの５’ヒドロキシル基がリン酸または炭酸塩リンカーを形成し、
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基であり、
ｋは０〜２であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＲはＣＨ3であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＶを有しＲ3はエチニル基であり、ＲはＣＨ3基であり、Ｒ3aとＲ3bはともにＨであることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＺはＯであることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項９】
ＺはＣＨ2であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2はＨであることを特徴とする請求項１〜９のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2は
【化９】
2006528972.tif 000024
基であり、
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基であり、
ｋは０〜２である
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8はＨまたはＣ1−Ｃ12アルキル基であり、ｋは０であることを特徴とする請求項１、５または１１のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ8はＨであることを特徴とする請求項１、５、１１または１２のいずれかひとつに記載の化合物。
【請求項１４】
構造式ＩＩを有し、Ｒ3は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または添加物と組み合わせて請求項１〜１４のいずれかの化合物の有効量を含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１６】
薬学的に受容可能なキャリアー、添加剤または添加物および少なくとも１種の付加された抗ＨＩＶ剤とを組み合わせた請求項１〜１４のいずれかの化合物の有効量を含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１７】
抗ＨＩＶ処理剤がｄｄＣ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄＣ、Ｆｄ４Ｃ、アタザナビル、アデフォビル  ジピボキシル、テノフォビル  ジソプロキシル、エテカビル（Ｅｔｅｃａｖｉｒ）、インジナビル、ＫＨＩ−２２７．２−［３−［３−（Ｓ）−［［（テトラヒドロ・フラニルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−３−イソキノリン・カルボキシアミド、ＶＢ−１１，３２８、ＫＮＩ−１７４、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、ＣＰＧ５３８２０、ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２  アザ−ペプチド  等電子体、Ｃ２−Ｓｙｍ  ホスフィニクアミド誘導体、２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ヘキサンジオル  ＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、［ビス（ＳＡＴＥ）ｄｄＡＭＰ］、ＢＩＬＡ  ２１８６ＢＳ、エイジネラーゼ、Ａ−９８８８１、Ａ−８３９６２、Ａ−８０９８７、（２−ナフタルカルボニル）Ａｓｎ［脱カルボニルＰｈｅ−ヒドロキシエチル］ＰｒｏＯｔｅｒｔブチル、２−アミノベンジルスタチンＶａｌｙｌＣｂｚ誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（シクロプロピル）、チエニルカルバメート誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換―ピペラジン（シクロブチル）、チエニルカルバメート誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換―ピペラジン（３−ペンチル）、チエニルカルバメート誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロフェイン誘導体、Ａ−８１５２５、ＸＭ３２３、チプラナビル、チエノピリド（Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄ）ＣＯＮチエニルウレタン誘導体、ＳＤＺＰＲＩ０５３、ＳＤ１４６、テリナビル（Ｔｅｌｉｎａｖｉｒ）、（Ｒ）２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ、サキナビル  サキナビル／メルフィナビル（Ｍｅｌｆｉｎａｖｉｒ）誘導体、イソクインＣＯＮ  Ｔｈｆ−Ｔｈｆウレタン類似体、イソクインＣＯＮチエニルウレタン類似体、Ｒ−８７３６６、ＤＭＰ４６０、Ｌ６８５，４３４、Ｌ６８５，４３４−６−ヒドロキシル誘導体、Ｌ６８５，４３４−ＯＥｔＮＭｅ２、Ｌ６８５，４３４−ＯＰｒＭｏｒｐｈ誘導体、Ｌ６８９，５０２、ラシナビル（Ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、アルヴィラン、ネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体、Ｐ９９４１、パリナビル（Ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ペニシリン、２イソクイン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
抗ＨＩＶ処理剤がｄｄＣ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄＣおよびＦｄ４Ｃからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
薬学的に受容可能な添加剤、キャリアーまたは添加物中の有効量の請求項１〜１４のいずれかの化合物を患者に投与することを特徴とする必要とする患者中のウイルス感染の処置方法。
【請求項２０】
ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス１、２（ＨＩＶ−１、２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭種ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１、２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）、黄熱病ウイルスやデングウイルスや日本脳炎ウイルスや西ナイルウイルスを含むフラヴィウイルスからなる群から選ばれるウイルスにより起因されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ウイルスがＨＩＶ１または２であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
化合物が少なくとも１種の抗ＨＩＶ処理剤と共投与されることを特徴とする請求項１８〜２０のいずれかひとつに記載の方法。
【請求項２３】
ＨＩＶ処理剤がｄｄＣ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄＣ、Ｆｄ４Ｃ、アタザナビル、アデフォビルジピボキシル、テノフォビルジソプロキシル、エテカビル（Ｅｔｅｃａｖｉｒ）、インジナビル、ＫＨＩ−２２７．２−［３−［３−（Ｓ）−［［（テトラヒドロ・フラニルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−３−イソキノリンカルボクスアミド、ＶＢ−１１，３２８、ＫＮＩ−１７４、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、ＣＰＧ５３８２０、ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２  アザ−ペプチド  等電子体、Ｃ２−Ｓｙｍ  ホスフィニクアミド誘導体、２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、［ビス（ＳＡＴＥ）ｄｄＡＭＰ］、ＢＩＬＡ２１８６ＢＳ、エイジネラーゼ、Ａ−９８８８１、Ａ−８３９６２、Ａ−８０９８７、（２−ナフタルカルボニル）Ａｓｎ［脱カルボニルＰｈｅ−ヒドロキシエチル］ＰｒｏＯｔｅｒｔブチル、２−アミノベンジルスタチンＶａｌｙｌＣｂｚ誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換―ピペラジン（シクロプロピル）、チエニルカルバメート誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（シクロブチル）、チエニルカルバメート誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（３−ペンチル）、チエニルカルバメート誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロフェイン誘導体、Ａ−８１５２５、ＸＭ３２３、チプラナビル、チエノピリド（Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄ）ＣＯＮチエニルウレタン誘導体、ＳＤＺＰＲＩ０５３、ＳＤ１４６、テリナビル（Ｔｅｌｉｎａｖｉｒ）、（Ｒ）２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ、サキナビル  サキナビル／メルフィナビル（Ｍｅｌｆｉｎａｖｉｒ）誘導体、イソクインＣＯＮＴｈｆ−Ｔｈｆウレタン類似体、イソクインＣＯＮチエニルウレタン類似体、Ｒ−８７３６６、ＤＭＰ４６０、Ｌ６８５，４３４、Ｌ６８５，４３４−６−ヒドロキシ誘導体、Ｌ６８５，４３４−ＯＥｔＮＭｅ２、Ｌ６８５，４３４−ＯＰｒＭｏｒｐｈ誘導体、Ｌ６８９，５０２、ラシナビル（Ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、アルヴィラン、ネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体、Ｐ９９４１、パリナビル（Ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ペニシリン、２イソクイン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体およびこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２���に記載の方法。
【請求項２４】
抗ＨＩＶ処理剤がｄｄｃ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄCおよびＦｄ４Ｃからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれかひとつの化合物の有効量を患者に投与することを特徴とする感染の危険のある患者中のウイルス感染の開始を低減または遅延させる方法。
【請求項２６】
ウイルスが人免疫不全ウイルス１、２（ＨＩＶ−１、２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１、２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）、黄熱病ウイルスやデングウイルスや日本脳炎ウイルスおよび西ナイルウイルスを含むフラヴィウイルスからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ウイルスはＨＩＶ１または２であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
化合物が少なくとも１種の追加の抗ＨＩＶ処理剤と共投与されることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
追加の抗ＨＩＶ処理剤がｄｄＣ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄＣ、Ｆｄ４Ｃ、アタザナビル、アデフォビルジピボキシル、テノフォビルジソプロキシル、エテカビル（Ｅｔｅｃａｖｉｒ）、インジナビル、ＫＨＩ−２２７．２−［３−［３−（Ｓ）−［［（テトラヒドロ・フラニルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−３−イソキノリン・カルボクスアミド、ＶＢ−１１，３２８、ＫＮＩ−１７４、Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ、ＣＰＧ５３８２０、ビス−ＶａｌＨＯＥｔ−Ｎ２  アザ−ペプチド  等電子体、Ｃ２−Ｓｙｍホスフィニクアミド誘導体、２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ、［ビス（ＳＡＴＥ）ｄｄＡＭＰ］、ＢＩＬＡ２１８６ＢＳ、エイジネラーゼ、Ａ−９８８８１、Ａ−８３９６２、Ａ−８０９８７、（２−ナフタルカルボニル）Ａｓｎ［脱カルボニルＰｈｅ−ヒドロキシエチル］ＰｒｏＯｔｅｒｔブチル、２−アミノベンジルスタチンＶａｌｙｌＣｂｚ誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロフェイン誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（シクロプロピル）、チエニルカルバメート誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換―ピペラジン（シクロブチル）、チエニルカルバメート誘導体、１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（３−ペンチル）、チエニルカルバメート誘導体、１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロフェイン誘導体、Ａ−８１５２５、ＸＭ３２３、チプラナビル、チエノピリド（Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄ）ＣＯＮチエニルウレタン誘導体、ＳＤＺＰＲＩ０５３、ＳＤ１４６、テリナビル（Ｔｅｌｉｎａｖｉｒ）、（Ｒ）２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ、サキナビル  サキナビル／メルフィナビル（Ｍｅｌｆｉｎａｖｉｒ）誘導体、イソクインＣＯＮＴｈｆ−Ｔｈｆウレタン類似体、イソクインＣＯＮチエニルウレタン類似体、Ｒ−８７３６６、ＤＭＰ４６０、Ｌ６８５，４３４，Ｌ６８５，４３４−６−ヒドロキシル誘導体、Ｌ６８５，４３４−ＯＥｔＮＭｅ２、Ｌ６８５，４３４−ＯＰｒＭｏｒｐｈ誘導体、Ｌ６８９，５０２、ラシナビル（Ｌａｓｉｎａｖｉｒ）、アルヴィラン、ネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体、Ｐ９９４１、パリナビル（Ｐａｌｉｎａｖｉｒ）、ペニシリン、２イソクイン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
抗ＨＩＶ処理剤がｄｄＣ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄＣ、Ｆｄ４Ｃからなる群から選ばれることを特徴とする請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者に請求項１〜１４のいずれかひとつの化合物の有効量を投与することを特徴とする症状が進展する危険にある患者中のウイルス感染に二次的な症状の開始を低減または遅延させる方法。
【請求項３２】
症状がＡＩＤＳであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤およびこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と組み合わせて少なくとも請求項１〜１４のいずれかの化合物の組み合わせの有効量を患者に投与することを特徴とするＨＩＶ感染に関して組合せ治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項３４】
３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ，ｄｄＩ（ジダノシン），ｄｄＣ（ザルシタビン（Ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ））、アバカビル（ＡＢＣ）、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（リバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル（Ｒａｃｉｖｉｒ）、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−Ｄ４ＦＣ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンズ）、ＳＱＶＭ（サキナビルメシレート），ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０、フセオン（ｆｕｓｅｏｎ）およびこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物と組み合わせて請求項１〜１４のいずれかの化合物の組み合わせの有効量を患者に投与することを特徴とするＨＩＶ感染に関して組合せ治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項３５】
誘因因子としてウイルスを有した感染の処置のための中間体の製造における請求項１〜１４のいずれかひとつの化合物の使用。
【請求項３６】
ウイルスがヒト免疫不全ウイルス１、２（ＨＩＶ−１、２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭種ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１、２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）、黄熱病ウイルスやデングウイルスや日本脳炎ウイルスや西ナイルウイルスを含むフラヴィウイルスからなる群から選ばれることを特徴とする請求項３４に記載の使用。
【請求項３７】
以下の構造式の化合物を化学的に合成する方法であって、
【化１０】
2006528972.tif 000025
ここでＲ10はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ａｃはベンゾイルまたはアセチル基であり、
ＢＬはトリアルキルシリル・ブロック基であり、構造式
【化１１】
2006528972.tif 000026
の化合物を溶媒およびアミン塩基の存在の下にテトラアセテート鉛または鉛ベンゾエートを使って反応させることを特徴とする方法。
【請求項３８】
ＢＬはｔｅｒｔ−ブチルジメチル・シリル基であり、
Ａｃはベンゾイル基であり、
Ｒ10はメチル基であり、
トルエンおよびジイソプロピル・エチルアミンの存在下に鉛ベンゾエートが使用されることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
構造式
【化１２】
2006528972.tif 000027
の化合物を合成する方法であって、
構造式
【化１３】
2006528972.tif 000028
の化合物をアルキルＡｌ（Ｃｌ）−Ｃ≡ＣＳｉＭｅ3を使って反応させ、
ここでＲ10はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
Ａｃはアセチルまたはベンゾイル基であり、
ＢＬはトリアルキルシリル・ブロック基であり、
アルキルは溶媒中のＣ1−Ｃ3アルキル基であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
Ｒ10はメチル基であり、Ａｃはベンゾイル基であり、ＢＬはｔｅｒｔ−ブチルジメチル基であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
構造式
【化１４】
2006528972.tif 000029
の化合物を製造する方法であり、
ここでＲ10はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
構造式
【化１５】
2006528972.tif 000030
化合物中のシリコンブロック基を選択的に非ブロック化して、構造式
【化１６】
2006528972.tif 000031
の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項４２】
構造式
【化１７】
2006528972.tif 000032
の化合物を製造する方法であって、
ここでＲ10はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基であって、
メタンスルフォニル・クロライドまたはトルエンスルフォニル・クロライドを使って以下の構造式の化合物を反応させ、
【化１８】
2006528972.tif 000033
以下の構造式の中間体Ｍを製造し、
【化１９】
2006528972.tif 000034
ここでＭｅＴｏはメチル基またはトルエン基であり、
Ａｃ基を除去することにより中間体Ｍをアセトニトリル中のＤＢＮに掛け
構造式
【化２０】
2006528972.tif 000035
の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項４３】
Ｒ10はメチルであり、ＭｅＴｏはメチル基であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
構造式
【化２１】
2006528972.tif 000036
の化合物を合成する方法であって、
ここでＲ10はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ａｃはベンゾイルまたはアセチル基であり、
ＢＬはトリアルキルシリル・ブロック基であり、
溶媒中のヨウ素の存在下に銀ベンゾエートまたは銀アセテートを使って以下の構造式の化合物を反応させ、
【化２２】
2006528972.tif 000037
以下の構造式の中間体ＩＡｃを製造し、
【化２３】
2006528972.tif 000038
溶媒中の銀ベンゾエートまたは銀アセテートを使って高温で中間体ＩＡｃを反応させ、
【化２４】
2006528972.tif 000039
を製造することを特徴とする方法。
【請求項４５】
Ａｃはベンゾエート基であり、Ｒ10はメチルであり、ＢＬはｔｅｒｔ−ブチルジメチル・シリル基であり、溶媒はキシレンであり、高温は約１５０℃である
ことを特徴とする請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
下記の構造式を有し
【化２５】
2006528972.tif 000040
ここでＲ10はＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、
Ａｃはアセチルまたはベンゾイル基である
ことを特徴とする化合物。
【請求項４７】
Ｒ10はＣＨ3であり、Ａｃはベンゾイル基であることを特徴とする請求項４５に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は２００３年２月１９日提出の仮出願第６０／４４８，５５４号に係るものである。
【０００２】
この発明は新規な２’、３’−ジデオキシおよびジデヒドロヌクレオシド類似体関連のプロドラッグおよび多数のウイルス感染および疾病状態、特にＨＩＶおよびその関連疾病ＡＩＤＳ特にレトロウイルスなどの処置におけるそれらの使用に関するものである。
【０００３】
この作業はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  ＨｅａｌｔｈのＰｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  ｇｒａｎｔ  ＡＩ−３８２０４により支持されるものであり、政府はこの発明中にある種の権利を保有するものである。
【背景技術】
【０００４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ／ＡＩＤＳ）は全世界中でマラリヤや結核を凌ぐ死の主たる感染源となってきた。２００２年１２月のＷＨＯのＡＩＤＳ伝染病最新データによると、３１０万人が死亡し、４２００万人がＡＩＤＳに感染して生活している。よりよい効果を有した新たな治療剤の必要は明らかである。
【０００５】
ジデオキシヌクレオシドは抗ウイルス化合物（１６、２６、２７）の重要なグループである。このグループのひとつである３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ，レトヴィール、ジドブジン）はＨＩＶの処置のために認められた最初の薬剤である。
【０００６】
その投薬量制約逆効果は骨髄抑圧（１４、３６、３９）であって、骨髄抑圧を起因したり肝臓代謝された他の薬剤との同時投与により悪化する。ついで２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（Ｄ４Ｔ、スタブジン、ゼリット）がよりよいバイオ有用性と低い急性毒性（１）の故に認められた。
【０００７】
Ｄ４Ｔはその長期遅延毒性とミトコンドリア傷害に関連する末梢知覚神経傷害（４）の故に制約を受ける（３、５、６、１３、１８、２２、３０、３３、３４）。２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン、ヴァイデックス）および２’，３’−ジデオキシ・シチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）もジデオキシ・ヌクレオシド抗ＨＩＶ化合物であり、それらの逆効果として末梢神経障害を有している。
【０００８】
神経障害の少ない抗ＨＩＶヌクレオシド類似体を発見する研究において、多くのクラスの化合物が合成され、その抗ウイルス活性とミトコンドリアＤＮＡへの影響を含む細胞毒性について査定された。
【０００９】
β−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（３ＴＣ、ラミブジン）により代表される非天然Ｌ組織中のジデオキシ・ヌクレオシド、その５−フルオロ類似体（ＦＴＣ、エムトリシタビン）およびβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシー２’，３’−ジデヒドロ−５−フルオロシチジン（ＬＦｄ４Ｃ、エルヴシタビン）は、我々（２、１１、１２、２３〜２５）および他の者（８、９、１５、３７）により、良好な抗ウイルス活性および低いミトコンドリア毒性を有していることが明らかにされた。
【００１０】
しかしミトコンドリアに対して比較的非毒性の化合物でさえも永続性応答の欠如がある。この状態は抵抗性ウイルスの急速な出現か薬剤代謝の違いを起因するホスト変化により起因されるものである（１０、１９、３５）。
【００１１】
これに挑戦するひとつのアプローチは毒性が少なくしかも他の抗ウイルス薬剤への交互抵抗欠如を有した化合物を開発することである。組み合わせて使用されたとき、これらの化合物は少ない毒性で同じ抗ウイルス効果を果たすのに必要な現存の薬剤の投与量を低減することが可能である。
【００１２】
さらにこれらの化合物は抵抗の開始を遅らせることさえもできる。これは処置中のウイルス負荷の低減に基づいている。新規な抗ウイルス化合物のサーチにおいて、４’−置換ｄＴｈｄ類似体（２９）（３２）に着目した者もあり、我々は一連の４’−置換Ｄ４Ｔ類似体を合成した。
【００１３】
スクリーニングにより４’−エチニルＤ４Ｔがそれらのテストされたもの（１７）のうちで最も活性であることが明らかにされた。記載された研究においては、このクラスの化合物の構造活性関係を開示し、４’−エチニルＤ４ＴをそのＨＩＶに対する活性モードおよび活性を緩和するキー細胞酵素との相互作用をより詳細に特徴付けした。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
この発明の目的。この発明の目的は、ウイルス感染または癌の処置のための化合物を提供することにある。
【００１５】
この発明の他の目的は、ウイルス感染または癌を処置するのに使用できる薬学的組成物を提供することにある。
【００１６】
この発明のさらなる目的は、既知の抗ウイルス薬剤と組み合わせて治療に使用できる化合物と薬学的組成物を提供することにある。
【００１７】
この発明のさらなる目的は、他の抗ウイルス薬剤と組み合わせて構成されたこの発明の化合物のプロドラッグ形態を提供することにある。
【００１８】
この発明のさらなる目的は、種々のウイルスまたは癌の処置のための治療的な方法を提供することにある。
【００１９】
この発明のさらなる目的は、この発明の化合物の合成方法を提供することにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
この発明は構造式
【化２６】
2006528972.tif 000003
で表わされる新規な化合物に関するものであり、ここでＢは構造式
【化２７】
2006528972.tif 000004
であるヌクレオシド塩基であり、
ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化２８】
2006528972.tif 000005
であり、
ＸはＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
化合物が構造式ＩＩであるときにＺがＣＨ2でＯではないという条件付きでＺはＯまたはＣＨ2であり、
Ｒ3は−Ｃ≡Ｃ−Ｈであり、
Ｒ2はＨまたはリン酸、二リン酸、三リン酸またはホスホトリエステル基であり、
Ｒ1はＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基であり、
Ｒ2はＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸、ホスホジエステル基または
【化２９】
2006528972.tif 000006
基であり、
Ｎｕは生物学的に活性な抗ウイルス化合物の遊離基であって、該化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基がリン酸、ホスホラミデート、炭酸塩または隣接部分を具えたウレタン基を形成し、
Ｒ8はＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルまたはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基であり、
ｋは０〜１２、好ましくは０〜２であり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化３０】
2006528972.tif 000007
から選ばれ、
Ｒ3aとＲ3bは独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選ばれ、
Ｒ4とＲ5がともにＨではないとの条件付きで、Ｒ4とＲ5とはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（好ましくはＣＨ3）、−（ＣＨ2）n−Ｃ≡Ｃ−Ｒa、
【化３１】
2006528972.tif 000008
から独立に選ばれ、
ＲaはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ3であり、
ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−Ｃ1−Ｃ4アルキル、好ましくはＨまたはＣＨ3であり、
ｎは０、１、２、３、４または５、好ましくは０、１、または２であり、
およびそれらのアノマー、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはその多形体である。
【００２１】
好ましくはＢはチミン塩基（すなわち５−メチル置換のウラシル塩基）または非置換アデニン塩基である。Ｒ1とＲ2は好ましくはＨである。Ｒ3は好ましくはＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ（ＣＨ2）n−ＣＨ＝ＣＨ2であり、ここでｎは１である。
【００２２】
この発明の他の技術思想においては、生物学的に活性は抗ウイルス処理剤はｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄｄＡ、Ｂ−ＬＦｄ４Ｃ、Ｂ−ＬＦｄｄＣ、ＡＺＴ、アバカビル、３ＴＣ、Ｄ４ＴおよびＦＴＣから選ばれるヌクレオシド化合物である。ここで生物学的活性処理剤はリン酸、ホスホラミデート、炭酸塩またはウレタン部分であって、ヌクレオシドの糖シンソン（Ｓｕｇａｒ  ｓｙｎｔｈｏｎ）の５’位置にヒドロキシル基がある。
【００２３】
この発明の他の実施例では、薬学的組成物は有効量の１種以上の上記した化合物を含んでおり、選択的には薬学的に受容可能なキャリアー、賦形剤または添加剤を組み合わされている。
【００２４】
この発明はさらにウイルス感染の処置方法および／またはウイルス感染に関連する状態の開始の予防または遅延にも関するものである。該化合物はウイルスに伴う感染または症状の処置に使うものであり、該ウイルスとしては例えば薬剤抵抗緊張を含むヒト免疫不全ウイルス１および２（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１および２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）、黄熱病ウイルスやデングウイルスや日本脳炎ウイルスや西ナイルウイルスなどを含むフラヴィウイルスなどが挙げられる。
【００２５】
この発明の化合物は好ましくはＨＩＶ感染を処置するのに使用される。加えて、この発明の化合物はＨＩＶ感染またはウイルス感染に二次的に起きる症状などのウイルス感染予防および／または低減に使用される。そのようなウイルス感染としてはＡＩＤＳ、ＥＢＶ−関連リンパ腫またはＨＨＶ−８併発癌（肉腫）などが起きる。
【実施例１】
【００２６】
この明細書で「化合物」とはここに開示する全ての化学的化合物を言うものであり、一般に好ましくはβアノマーである単一の化合物を指すが、ある場合には立体異性体および／または光学的異性体（ラセミ混合物を含む）をも指し、好ましくは特定の鏡像体、特にβ−Ｄまたはβ−Ｌ、好ましくはβ−Ｄヌクレオシド類似体またはここに開示した化合物の鏡像的に豊かにされた混合物である。
【００２７】
この発明においてある場合には、特に二重アンタゴニスト／ジヌクレオシドプロドラッグにおいては、この発明の化合物はリン酸（ポリリン酸塩を含む）、ホスホラミデート、炭酸塩またはウレタン部分を介して、生物学的に活性な抗ウイルス処理剤のアミンまたはヒドロキシル基により、生物学的に活性な抗ウイルス処理剤に化学的にリンクされている。
【００２８】
用語「二重アンタゴニスト（ここでは「ジヌクレオシド」）」とは２個の活性処理剤を含有するプロドラッグ化合物を言い、ひとつはこの発明の活性ヌクレオシド化合物であり他は周知の活性処理剤であり、好ましくは周知の抗ウイルス処理剤、より好ましくは遊離アミノ基またはヒドロキシル基を有した抗ＨＩＶ処理剤である。該遊離アミノ基またはヒドロキシル基はリン酸または炭酸エステル基を介して処理剤をこの発明の化合物にリンクするのに使用できる。
【００２９】
この二重アンタゴニストの点に関しては、遊離ヒドロキシルまたはアミノ基を有した生物学的に活性な処理剤は、リン酸または炭酸塩部分を介して、この発明の化合物をリンクするのに使用でき、これにより生物学的活性好ましくは抗ウイルス活性を呈するプロドラッグ化合物が得られる。この点に関して、この発明のヌクレオシド類似体は、好ましくは糖シンソンの５’ＯＨ位置における第一アルコールにより、生物学的に活性な処理剤にリンクされて、リン酸、ホスホラミデート、炭酸塩またはウレタン部分を生じる。
【００３０】
以上に代えて、この発明のヌクレオシド化合物からの第二アルコールまたは遊離アミン基を使ってこの二重アンタゴニスト中の他の生物活性処理剤とリンカーを形成できる。好ましくはβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド類似体が生物活性処理剤として使われて、この発明のヌクレオシド化合物（それら自身鏡像体的に豊かにされたβ−Ｄまたはβ−Ｌヌクレオシド化合物、ラセミ体またはジアステレオメリック混合物）にリンクされて、使用に選ばれたヌクレオシド化合物の活性に応じてジヌクレオシドプロドラッグを形成する。好ましき実施例では、生物学的活性抗ウイルス処理剤は好ましくはｄｄＣ、アバカビル、ｄｄＩ、ｄｄＡ、３ＴＣ、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＦＴＣ、ＦｄｄＣおよびＦｄ４Ｃなどのような他の抗ウイルスヌクレオシド処理剤である。好ましきジヌクレオシド化合物を図３に示す。
【００３１】
生物活性処理剤、特にこの発明の二重アンタゴニストの点で使用できる抗ＨＩＶ処理剤を例示すると以下のようになる（化合物名およびこの発明のヌクレオシド化合物とのリンキングが起きる活性部分）。
【００３２】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたアタザナビル（ＢＭＳ−２３２６３２）；遊離アミン基を用いたビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ（アデフォビル・ジピボキシル）；遊離アミン基を用いたビス（ＰＯＣ）−ＰＭＰＡ（テノフォビル・ジソプロキシル；炭素環糖シンソン上の第１ヒドロキシル基を用いたエテカビル；遊離第２ヒドロキシル基を用いたインジナビル（クリキシバン、Ｍｅｒｃｋ社からのＭＫ−６３９  Ｌ−７３５，５２４）。
【００３３】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたＫＨＩ―２２７（Ｎｉｋｋｏ  Ｋｙｏｄｏ社のキノスタチン）；遊離第２ヒドロキシル基を用いた２−［３−［３−（Ｓ）［［（テトラヒドロ・フラニロキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−３−イソキノリン・カルボクスアミド（Ｍｅｒｃｋ社からのイソクインＣＯＮフラニルウレタン類似体）；
【００３４】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたカルバミン酸、［３−｛［（４−メトキシフェニル）スルフォニル］（シクロペニル・メチル）アミノ｝−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−、テトラヒドロ・フラニルエステル（Ｖｅｒｔｅｘ社のＶＢ−１１，３２８）；遊離第２ヒドロキシル（または遊離アミン）基を用いたＮｉｋｋｏ  Ｋｙｏｄｏ社からのＫＮＩ−１７４；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＳａｎｄｏｚ社（オーストリア）からのＶａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ；
【００３５】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたＣｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社からのＣＰＧ５３８２０；遊離第２ヒドロキシル基を用いたビス−Ｖａｌ  ＨＯＥｔ−Ｎ２  アザ−ペプチド等電子体；遊離アミン基を用いたＨｏｅｃｈｓｔ  ＡＧ社からのＣ２−Ｓｙｍホスフィニクアミド誘導体；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＡｂｂｏｔｔ社からの２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｓ）、４（Ｓ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ；
【００３６】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたＡｂｂｏｔｔ社からの２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシ・カルボニルエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ヘキサンジオルＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ）ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ；遊離アミンを用いたｄｄＡのビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスホトリエステルまたは［ビス（ＳＡＴＥ）ｄｄＡＭＰ］；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＢＩＬＡ２１８６ＢＳ（Ｂｉｏ−Ｍｅｇａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）；
【００３７】
遊離第２ヒドロキシル基またはアミン基におけるＶｅｒｔｅｘ／Ｋｉｓｓｅｉ／Ｇｌａｘｏ  ｗｅｌｌｃｏｍｅ社のエイジネラーゼ（アンプレナビル；ＶＸ−４７８；１４１Ｗ９４）；遊離第２ヒドロキシル基またはフェノールヒドロキシル基を用いたＡｂｂｏｔｔ社のＡ−９８８８１（アザサイクリックウレア誘導体）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＡｂｂｏｔｔ社のＡ−８３９６２（リフォナヴィル誘導体）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＡｂｂｏｔｔ社のＡ−８０９８７（リフォナヴィル誘導体）；
【００３８】
遊離第２ヒドロキシルを用いたＲｏｃｈｅ社の（２−ナフタルカルボニル）Ａｓｎ［脱カルボニルＰｈｅ−ヒドロキシエチル］Ｐｒｏ−Ｏｔｅｒｔブチルまたは２ＮａｐｈＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ；遊離第２ヒドロキシルまたはアミンを用いたＳａｎｄｏｚ社の２−アミノベンジル・スタチンＶａｌｙｌＣｂｚ誘導体；遊離ヒドロキシルを用いたＳａｎｄｏｚ社の２−アミノベンジル・スタチンＶａｌｙｌＣｂｚ誘導体；遊離第２ヒドロキシルを用いたＳａｎｄｏｚ社の１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体；遊離第２ヒドロキシルを用いたＳａｎｄｏｚ社の１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロフェイン誘導体；
【００３９】
遊離第２ヒドロキシルを用いたＳａｎｄｏｚ社の１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロフェイン誘導体；遊離第２ヒドロキシルを用いたＳａｎｄｏｚ社の１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロフェイン誘導体；遊離第２ヒドロキシル基を用いた１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（シクロプロピル）、チエニルカルバメート誘導体（Ｍｅｒｃｋ社から）；遊離第２ヒドロキシル基を用いた１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（シクロブチル）、チエニルカルバメート誘導体（Ｍｅｒｃｋ社から）；
【００４０】
遊離第２ヒドロキシル基を用いた１−（２０ＨＰｒ）−４−置換−ピペラジン（３−ペンチル）、チエニルカルバメート誘導体（Ｍｅｒｃｋ社から）；遊離第２ヒドロキシル基を用いた１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロフェイン誘導体（Ｓａｎｄｏｚ社から）；遊離第２ヒドロキシルを用いたＡ−８１５２５（Ａｂｂｏｔｔ社から）；遊離第１または第２ヒドロキシル基を用いたＸＭ３２３（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ社からのＤＭＰ−３２３）；フェノールヒドロキシル基を用いたチプラナビル（Ｐａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ社からのＵ−１４０６９０またはＰＨＵ―１４０６９０）；
【００４１】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたチエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体（Ｌｉｌｌｙ社からのＨＯＣＨ２ＣＨ２等電子体）（ベンジル置換誘導体またはメチル・メルカプトフェニル置換誘導体）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＳＤＺＰＲＩ０５３（Ｓａｎｄｏｚ社）；遊離第２ヒドロキシル基のいずれかを用いたＳＤ１４６（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ社）；遊離第２ヒドロキシル基またはアミンを用いたテリナビル（Ｓｅａｒｌｅ／Ｍｏｎｓｎｔｏ社からのＳＣ−５２１５１）；遊離第２ヒドロキシル基またはアミンを用いた（Ｒ）２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ（Ｒｏｃｈｅ社から）；
【００４２】
遊離第２ヒドロキシル基またはアミンを用いたサキナビル（Ｒｏｃｈｅ社からのインビラーゼまたはＲＯ３１−８９５９）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたサキナビル／メルフィナビル誘導体（Ｌｉｌｌｙ社から）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたイソクインＣＯＮＴｈｆ−Ｔｈｆウレタン類似体（Ｍｅｒｃｋ社から）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたイソクインＣＯＮチエニルウレタン類似体（Ｍｅｒｃｋ社から）；遊離アミン基を用いたＲ−８７３６６（Ｓａｎｋｙｏ社からのＡＨＰＢＡ類似体）；
【００４３】
遊離第２ヒドロキシル基またはアニリンアミン基のいずれかを用いたＤＭＰ４６０（Ｄｕｐｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ／Ａｖｉｄ社）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＬ６８５，４３４（Ｍｅｒｃｋ社）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＬ６８５，４３４−６−ヒドロキシル誘導体（Ｍｅｒｃｋ社）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＬ６８５，４３４−ＯＥｔＮＭｅ２（Ｍｅｒｃｋ社）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＬ６８５，４３４−ＯＰｒＭｏｒｐｈ誘導体（Ｍｅｒｃｋ社）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＬ６８９，５０２（Ｍｅｒｃｋ社）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたラシナビル（ＣＩＢＡ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ社からのＣＧＰ６１７５５）；
【００４４】
遊離第２ヒドロキシル基を用いたアルヴィラン（Ａｂｂｏｔｔ社のロピナビル、ＡＢＴ−３７８、ＲＳ−３４６  Ａｌ５７３７８）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体（Ｌｉｌｌｙ社から）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたＰ９９４１（Ｄｕｐｏｔ  Ｍｅｒｃｋ社から）；遊離第２ヒドロキシル基を用いたパリナビル（ＢＩＯ−ＭＥＧＡ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社からのＢＩＬＡ２０１１ＢＳ）；遊離第２ヒドロキシル基その他を用いたペニシリン、２イソクイン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ社から）；
【００４５】
この発明の二重アンタゴニスト中に使用する上記した活性化合物および他の関連する生物活性処理剤はＮＩＨウエブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．／ｄａｉｄｓ．／ｄｔｐｄｂ／、その関連部分に見出される。必要または必須ではないが、この発明の二重アンタゴニストでは、二重アンタゴニストを形成する２個の活性処理剤は逆転写酵素抑制、プロテアーゼ抑制、亜鉛フィンガー抑制、ＴＡＴ抑制、インテグラーゼ抑制または抑制的活性などの異なる活動メカニズムを有するのが望ましい。上記した各処理剤は化学的にリンクされることなしに１以上のこの発明の化合物と共投与できる。
【００４６】
用語「有効」とは意図された結果を生じるまたは奏するのに用いられる化合物の量を言う。該結果がウイルス病気症状、不全またはウイルス病気に伴う症状の処置に関連するかどうかにより他の化合物、処理剤または組成物を製造するのに使用される。この用語は他の全ての有効な量または有効な濃度を包括するものである。
【００４７】
用語「患者」とは動物、一般に哺乳類好ましくは人間を言い、それに対してこの発明の組成物による処置（予防処置を含む）が施されるものである。人間患者などの特定の動物に特定なこれらの感染、症状または病気状態の処置については患者とはその特定の動物を言う。
【００４８】
用語「ウイルス」とは全てのタイプのウイルスを言うものであり、その成長または複製は抑制され、またはその病気状態はこの発明の１以上の方法を使って処置されるものである。この発明によって処置されるウイルスとは例えばヒト免疫不全ウイルス１および２（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１、２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）およびフラヴィウイルス（黄熱病ウイルス、デングウイルス、日本脳炎および西ナイルウイルスなどを含む）などがある。
【００４９】
用語「ヒト免疫不全ウイルス」とはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびその感染を言い、ヒト免疫不全ウイルス１、２（ＨＩＶ−１、２）を包含するものである。
【００５０】
用語「ヒトＴ細胞白血病ウイルス」とはヒトＴ細胞白血病ウイルスとその感染を言い、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）を包含するものである。
【００５１】
用語「Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）」とは人間中にウイルス性肝炎タイプＢを生じるウイルス（血清肝炎ウイルス）を言う。短い潜伏期間を有するＡ型肝炎ウイルス（感染性肝炎ウイルス）とは対照的に、これは長い潜伏期間（約５０〜１６０日）を有したウイルス性疾患である。このウイルスは通常、感染血液または血液誘導体の注射または単に汚染された針やランセットなどの使用により、伝染される。医療的および病理学的には、これらの病気はウイルス性肝炎タイプＡと同じである。しかし干渉効果的免疫はない。ウイルス性アンチゲン（ＨＢＡｇ）は感染後に血清中に見られる。
【００５２】
用語「ヘルペスシンプレックスウイルス（ＨＳＶ）とはＨＳＶ１、２を言うものであり、ヘルペス感染の誘引ウイルス性因子であり生殖ヘルペス感染を含むものである。
【００５３】
用語「Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）」とは肝炎ウイルスを言うものであって、非Ａ、非Ｂ肝炎の誘引因子である。急性段階にあるこれらの病気は一般にＢ型肝炎よりは穏やかであるが、そのような感染の多くの部分は慢性となる。
【００５４】
用語「エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）はバーキットリンパ腫の細胞培養中に見られるヘルペスウイルスを言う。ＥＢＶは感染性単核症および多くの他の関連症状／病気状態における誘引因子であり、ＥＢＶ併発リンパ腫を含むものである。
【００５５】
用語「水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）」とはヘルペスウイルス水疱瘡（Ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ  ｖａｒｉｃｅｌｌａｅ）を言い、水疱瘡または帯状疱疹としても知られている。水疱瘡はウイルスによる一次感染に起因するもので、帯状疱疹は感染の再発（多くの場合数年間潜在している）による二次侵害に起因する。ＶＺＶの一次、二次感染はともにこの発明の化合物を用いて処置できる。
【００５６】
用語「呼吸シンシチアルウイルス（ＲＳＶ）」とはニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のＲＮＡ含有ウイルスを言い、成人の鼻炎および咳による軽微な呼吸感染を起因するものであるが、青少年にあっては気管支炎および気管支肺炎を起因することがある。該ウイルスは組織培養中にシンシチアを形成する傾向がある。
【００５７】
用語「アデノウイルス」とはアデノウイルス（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）科のウイルスを言うものであり、二本鎖ＤＮＡ含有ウイルスであり、哺乳類と鳥類とを感染させる。このウイルスは直径が７０〜９０ｎｍであり裸である（包絡体を有さない）。このウイルスは感染細胞の核中に成長し、実験動物は明らかな感染に弱くはないので、隔離には組織培養を必要とする。該科は２種の属、すなわちマストアデノウイルスとアクヴィアデノウイルス（Ａｃｖｉａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ）を含んでいる。
【００５８】
用語「ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）とはヘルペスウイルスを言い、ＡＩＤＳ患者におけるカポシ肉腫の誘引因子と考えられている。
【００５９】
用語「ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）」とは生殖器イボを起因するウイルスを言う。また感染イボウイルスとも知られており、ＨＰＶは多数の血清型を伴う一般的で共通な再発ウイルス性感染症である。ＨＰＶ感染は生殖器イボの形成に至ることがあり、生殖器および／または子宮癌に至ることもある。
【００６０】
ＨＰＶタイプ１、２、６、１１、１６、１８に起因する生殖器イボは一般的に性的に伝染し、しばしば子宮癌および／または生殖器癌を併発する。ＨＰＶは成長して乳頭腫腫瘍またはイボを生じ、周囲の表面から突出する囲繞性の良性上皮腫瘍である。それは一般に良性の上皮腫瘍であり、腫瘍細胞により覆われた繊維組織と道管組織とからなるストローマの絨毛または樹枝状の副産物からなるものである。
【００６１】
用語「フラヴィウイルス」とはトガウイルス（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）科のフラヴィウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）属に属するウイルスである。ウイルス分類法によれば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱病ウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、西ナイルウイルスおよび関連するフラヴィウイルスを含む約５０種のウイルスがこの属のメンバーである。フラヴィウイルス属に属するウイルスは簡単にはフラヴィウイルスと呼ばれている。これらのウイルスは正式にはＢアルボウイルス群として分類される。フラヴィウイルスは感染病であり、他の地方においても見られるが、東、南東および南アジアおよびアフリカにおいて支配的である。
【００６２】
用語「黄熱病ウイルス」とは黄熱病を誘引する因子である。黄熱病は黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）による熱帯性蚊媒介ウイルス性肝炎であり都市形態ではネッタイシマカ（Ａｅｄｅｓ  ａｅｇｙｐｔｉ）により伝染され、地方やジャングルや森林形態では樹上生活哺乳類からヘマゴグス（Ｈａｅｍａｇｏｇｕｓ）種複合体の種々の蚊により伝染される。黄熱病は医療的には熱、遅延脈、蛋白尿、黄疸および顔のコンゲシオン（ｃｏｎｇｓｉｏｎ）および大出血、特に吐血（黒色吐物）を特徴とする。症例の約５〜１０％が致命的である。
【００６３】
用語「デングウイルス」とはデング熱／デング出血熱の誘引因子であるフラヴィウイルスを言う。デング熱は熱帯および亜熱帯地方の病気であり、流行的に発生しかつデングウイルスにより起因される。出血熱症状を起因するアルボウイルス群のひとつである。
【００６４】
４段階の厳しさが認識されている。第１段階は熱と体質症状であり、第２段階は第１段階プラス衝動的出血（皮膚、歯肉または胃腸管）であり、第３段階は第２段階プラス不安循環不全であり、第４段階は深刻な衝撃である。これらの病気はヤブカ（Ａｅｄｅｓ）属（一般にＡ．ＡｅｇｙｐｔｉＩしかし頻繁にＡ．ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）の蚊により伝染される。またはアデン、ブーケ、ブレークボーン、ダンディ、デート、デング（出血）またはポルカ、太陽熱、スティフネック熱、スカーラチナリュウーマチまたはエクサンテーシス・アルソロシアとも呼ばれる。
【００６５】
出血性デングはデングのより発病的流行形態であり、近年大平洋地域において多数の爆発的流行を見ている。
【００６６】
用語「薬学的にに受容可能な塩」とは１以上の組成物の塩形態を言い（この発明において特に好ましくはリン酸塩であり）、化合物の溶解および生物学的有用性を促進するために、非経口投与のための生理的食塩水中または患者の胃腸管の胃液中への化合物の溶解を増加するために提供される。
【００６７】
薬学的に受容可能な塩は薬学的に受容可能な無機または有機塩基および酸から誘導されるものを含む。適正な塩としてはカリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムやアンモニウム塩などのアルカリ土類金属、その他薬学分野において公知の酸を含む。ナトリウムとカリウム塩はカルボキシル酸およびこの発明の組成物を含有する遊離酸リン酸の中和塩として特に好ましい。
【００６８】
用語「塩」とはこの発明の化合物の使用と両立する全ての塩を言う。化合物が癌を含む腫瘍形成の処置を含む薬学的な表示に使用される場合には、用語「塩」は薬学的処理剤としての化合物の使用と両立する薬学的に受容可能な塩を意味する。
【００６９】
用語「薬学的に受容可能な誘導体」とは全ての薬学的に受容可能なプロドラッグ形態（エステルまたはエーテルまたは他のプロドラッグ群）を言うものであり、患者に投与すると、この発明の化合物またはその活性代謝産物を直接または間接に提供する。
【００７０】
用語「アルキル」とはＣ1−Ｃ20、好ましくはＣ1−Ｃ10線型、分鎖または環式完全飽和炭化水素遊離基を意味する。用語「エーテル」とはＣ1〜Ｃ20エーテル基であって、この発明の化合物の糖部分上の位置にある酸素およびアルキル基から形成されるかまたはアルカリ鎖中に少なくとも１個の酸素基を含んでいる。
【００７１】
用語「アシル」とはヌクレオシド類似体（すなわち糖シンソン中の遊離ヒドロキシル位置において）の５’位置における基を言い、Ｃ1〜Ｃ20線型、分鎖または環式アルキル鎖を含んでいる。５’位置におけるアシル基は、５’ヒドロキシル基と一緒になってエステルを生じる。これは投与後に切開されてこの発明の遊離ヌクレオシド形態を生じる。この発明のアシル基は下記の構造式で表わされる。
【００７２】
【化３２】
2006528972.tif 000009
【００７３】
ここでＲ4はＣ1〜Ｃ20線型、分鎖または環式アルキル基、アルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリルオキシアルキル、アリル、アルコキシなどである。好ましきアシル基としてはＲ4がＣ1〜Ｃ10アルキル基である。この発明のアシル基はまた例えば安息香酸および関連酸、３−クロロベンゼン酸、コハク酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレエイン酸基およびメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）基などから誘導されるアシル基を含んでいる。この発明において有用なアシル基は対象の薬学的な化合物を合成するか、またはこの発明のヌクレオシドのプロドラッグ形態として当業者は認識できるであろう。
【００７４】
用語「リン酸エステル」または「ホスホジエステル」とはジオキサニル部分または糖シンソンの５’位置におけるモノリン酸基を言うものであり、リン酸基が中性になる、すなわち中性帯電を有するようにジエステル化されている。この発明に使用するリン酸エステルは以下の構造式のものを含む。
【化３３】
2006528972.tif 000010
【００７５】
ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ”はＣ1〜Ｃ20線型、分鎖または環式アルキル基、アルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリルオキシアルキル、アリル、アルコキシから選ばれる。Ｒ7はＣ1〜Ｃ20線型、分鎖または環式アルキルまたはアシル基、アルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリルオキシアルキル、アリルおよびアルコキシなどである。この発明のプロドラッグ形態に使うのに好ましいモノリン酸エステルとしてはＲ5がＣ1〜Ｃ20で線型または分鎖アルキル基であり、より好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキル基である。
【００７６】
用語「プロテクト基」または「ブロック基」とは、アミン、ヒドロキシルまたはメルカプト基などがそうでなければ活性な部分を与えられた反応スキーム中で反応するのを防止するのに使用され、かつプロテクト基が結合されている分子または化合物にそうでなければ好ましくない影響を及ぼさない状態下で容易に除去される、ような化学基または部分を言う。
【００７７】
この発明においては、種々のプロテクト基を用いてこの発明の化合物を形成できる。好ましい基としては、ベンゾアート基とシリル基（特に第三ブチルジメチル・シリル、第三ブチルジフェニル・シリル基またはトリメチルシリル基または関連するシリルプロテクト基）とがあり、ベンゾアート基は第１、２ヒドロキシル基をプロテクトまたはブロックし、シリル基は第１（または第２）ヒドロキシル基をブロックする。この発明の化合物および中間体を形成するのには種々のプロテクト基を利用できることは当業者の認識するところである。
【００７８】
用語「抑制有効濃度」または「抑制有効量」とは、感染ウイルスの成長または複製を実質的にまたは顕著に抑制するこの発明の化合物の濃度または量を言う。特に該ウイルスとしてはヒト免疫不全ウイルス１、２（ＨＩＶ−１、２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１、２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）および黄熱病ウイルスやデングウイルスや日本脳炎ウイルスや西ナイルウイルスなどを含むフラヴィウイルスなどがある。
【００７９】
用語「予防有効量」とは感染の可能性を予防低減するまたはウイルスにより起因する患者中の感染の開始を遅らせるのに有効なこの発明の化合物の濃度または量を言う。該ウイルスとしてはヒト免疫不全ウイルス１、２（ＨＩＶ−１、２）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１、２（ＨＴＬＶ−１、２）、呼吸シンシチウムウイルス（ＲＳＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスシンプレックスウイルス１、２（ＨＳＶ−１、２）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８、カポシ肉腫併発ウイルスとしても知られている）、黄熱病ウイルスやデングウイルスや日本脳炎ウイルスや西ナイルウイルスなどを含むフラヴィウイルスなどが挙げられる。
【００８０】
用語「共投与」または「組合せ治療」とは少なくとも２種の活性化合物の有効量を同時に使ってウイルス感染を処置する治療法を言う。共投与という用語は患者への２種の活性化合物の同時投与を含むのが望ましいが、化合物を患者に同時に投与することは必要ではなく、個々の化合物の有効量が患者中に同時に存在すればよいのである。
【００８１】
この発明の化合物は１種以上の抗ウイルス処理剤と一緒に投与できる。該抗ウイルス処理剤としてはヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、などの抗ＨＩＶ処理剤がある。化合物を例示すると、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノジン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（リバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンズ）、ＳＱＶＭ（サキナビル  メシレート）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０などの融合阻害剤、それらのフセオンおよび混合物で、現在医療試行開発中の抗ＨＩＶ化合物を含むものである。
【００８２】
共投与はジヌクレオシド類似体（すなわち少なくとも２種の生物学的活性ヌクレオシドがリン酸基またはカルボキシレート基などの制限なく化学リンカーを介して化学的にリンクされているような化合物）または他の二重アンタゴニストの投与を包含するもので、ここでジヌクレオシド化合物の少なくとも１種の活性ヌクレオシド化合物はここに開示した化合物である。
【００８３】
この発明の化合物は例えばウイルス感染およびウイルス感染に二次的に現れるまたは発生する症状およびまたは病気状態の処置のための生物学的／薬理学的活性を有した薬学的組成物に使用できる。これらの組成物はここに開示した１種以上の化合物の有効量を含んでいる。選択的には薬学的に受容可能な添加剤、キャリアーまたは添加物と組み合わせることもできる。この発明の化合物は生物学的活性を呈する化合物の合成においての中間体としても、この発明の化合物および他の生物学的活性化合物の生物学的活性を決定する標準としても、使用できる。
【００８４】
この発明の組成物は１種以上の薬学的に受容可能なキャリアーを用いて形成できる。これらの薬学的組成物に使用できる薬学的に受容可能なキャリアーとしてはアルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、人間蛋白質などの血清蛋白質、アルブミン、リン酸やグリシンやソルビン酸やカリウムソルベートなどの緩衝物質、飽和野菜脂肪酸などの部分グリセリド混合物、水、塩、硫化プロラミンなどの電解質、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、マグネシウム・トリシリケート、ポリビニル−ピロリドン、セルロース基物質、ポリエチレン・グリコール、ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊脂などがある。
【００８５】
この発明の組成物は経口、吸入スプレーによる非経口、局部、直腸、鼻、口、膣または内植された容器を介して投与できる。用語「非経口」とは皮下、静脈、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、包膜内、肝臓内、レジオナル（ｌｅｓｉｏｎａｌ）内、頭蓋内注射または注入技術を含むものである。組成物は経口、腹腔内または静脈内投与が望ましい。
【００８６】
この発明の組成物の無菌状注射可能な形態は水性または油性の懸濁液である。これらの懸濁液は適宜な分散剤または湿潤剤、懸濁液を用いて当業界周知の方法で形成される。無菌状注射可能なプレパラートは非毒性非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌状注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などである。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００８７】
加えて、溶媒または懸濁媒体をして無菌状不揮発性油が従来は使用されてきた。この目的のために、いかなるブランドの不揮発性油も使用でき、合成モノ−またはジ−グリセリドなどが含まれる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセライド誘導体は注射可能天然薬学的に受容可能な油（オリーブ油またはひまし油など、特にポリオキシエチル化された形で）に有用である。これらの油溶液または懸濁液はＰｈ．Ｈｅｌｖまたは同様なアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤をも含んでいる。
【００８８】
この発明の薬学的組成物はいかなる経口受容可能投薬形態で経口投与可能であり、カプセルや錠剤や水性懸濁液や溶液などの形態で可能である。経口使用のための錠剤の場合には、一般に用いられるキャリアーはラクトースおよびコーンスターチを含んでいる。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤もまた一般に添加される。カプセル形態での経口投与のためには、有用な希釈剤としてラクトースや乾燥コーンスターチがある。経口使用のために水性懸濁液が必要なときには、活性成分が乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。必要なら、甘味剤、芳香剤、着色剤なども添加できる。
【００８９】
これに代えて、この発明の薬学的組成物は直腸投与のための座薬の形態でもよい。これらの形成には処理剤を適宜な非刺激性添加物と混合する。該添加剤は室温では固体であり直腸内では溶解して薬剤を放出する。そのような物質としては、ココアバター、蜂ワックス、ポリエチレングリコールなどがある。
【００９０】
この発明の薬学的組成物はまた局部投与が可能であり、特に処置の対象が局部投与によりアクセス容易な領域または器官であるときにそうである。例えば目、皮膚または下部腸管などの病気がこれに含まれる。適宜な局部構造はこれらの領域または器官のそれぞれについて容易に形成できる。
【００９１】
下部腸管のための局部投与は直腸座薬構造（上記を参照）によりまたは適宜な浣腸構造により行われる。局部経皮パッチも使用できる。
【００９２】
局部投与のためには、薬学的組成物は１種以上のキャリアー中に懸濁または溶解した活性成分を含んだ適宜な軟膏でもよい。この発明の化合物の局部投与のためのキャリアーとしては鉱物油、ワセリン液、白ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水がある。
【００９３】
これに代えて、薬学的組成物は１種以上の薬学的に受容可能なキャリアー中に懸濁または溶解した活性化合物を含有した適宜なローションまたはクリームとして形成できる。適宜なキャリアーとしては鉱物油、ソルビタン・モノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水がある。
【００９４】
目への使用のためには、薬学的組成物は等張でミクロ化された、ｐＨ調整無菌生理的食塩水懸濁液、また好ましくは等張溶液ｐＨ調整無菌生理的食塩水溶液として形成される。ベンジルアルコニウム・クロライドなどの防腐剤を使っても使わなくてもよい。これに代えて、目への使用のためには薬学的組成物はワセリンなどの軟膏状で形成されてもよい。
【００９５】
この発明の薬学的組成物は鼻エアゾルまたは吸入剤によっても投与できる。そのような組成物は当業界周知の方法で生理的食塩水中の溶液として形成される。これにはベンジルアルコールや他の適宜な防腐剤や生物学的利用能を高める吸収促進剤やフルオロカーボンおよび／または他の従来からの可溶化剤または分散剤を用いる。
【００９６】
単一投薬量を生じるべくキャリアー材料と組み合わせるこの発明の新規なヌクレオシドの量は処置されるホストおよび投与モードに応じて変化する。単一投薬量はこれらの組成物を受ける患者に投与できる新規なヌクレオシドの患者／日の約０．０１〜１５０、好ましくは約０．５〜２５ｍｇ／ｋｇである。
【００９７】
特定の患者に対する特定の投薬量と処置の処方は種々の要因により変化することを理解すべきである。例えば使用した化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、ダイエット、投与時点、排出速度、薬剤組合せ、医師の判断および処置する病気または症状の厳しさなどが要因である。
【００９８】
活性化合物の投与は連続（静脈内滴下）から数回の経口投与／日（例えばＱ．Ｉ．Ｄ）までに亙り、経口、局部、非経口、筋肉内、静脈内、皮膚下、経皮（浸透向上剤を含む）、頬および座薬投与などが含まれる。溶腸性被膜経口錠剤も使用でき、経口投与からの化合物の生物学的利用能を高める。
【００９９】
最も効果的な投薬形態は選ばれた特定の処理剤の薬物動態と患者の病気の厳しさにより左右される。投与が簡単でかつ患者の受けがよいので、経口投薬形態は特に望ましい。
【０１００】
この発明の薬学的組成物を形成するべく、１種以上のこの発明の化合物の治療的に有効な量は従来の薬学的化合技術による薬学的に受容可能なキャリアーと混合するのが望ましい。キャリアーは投与に所望された形成形態（例えば経口または非経口）に応じて広範囲な形態をとる。経口投薬形態で薬学的組成物を形成する際には、通常の薬学的媒体を使用できる。したがって懸濁液などの液体経口プレパラートのためには、エリキシルおよび溶液、適宜なキャリアーおよび水を含む添加剤、グリコール、油、アルコール、芳香剤、防腐剤、着色剤などが使用可能である。
【０１０１】
粉体や錠剤やカプセルなどの固体経口プレパラートおよび座薬などの固体プレパラートのためには、適宜なキャリアー、スターチを含む添加剤、デキストロースなどの糖キャリアー、マンニトール、ラクトースと関連キャリアー、希釈剤、粒化剤、平滑剤、バインダー、分解剤などが使用できる。必要なら錠剤またはカプセルは標準技術により溶腸性被膜または持続解放化してもよい。これらの投薬形態の使用は顕著に患者中の化合物の生物学的利用能を高めるものである。
【０１０２】
非経口構造のためには、キャリアーは通常無菌水または水性塩化ナトリウム溶液を含むが、分散を助けるものなど他の成分も含んでもよい。勿論、無菌水が使われかつ無菌に保たれる場合には、組成物とキャリアーも無菌化されていなければならない。注射可能な懸濁液も形成できる。この場合には、適宜な液体キャリアー、懸濁剤などが使用される。
【０１０３】
リポソーム懸濁液（ウイルスアンチゲンに的を当てたリポソームを含む）もまた従来の薬学的に受容可能なキャリアーを形成する方法により形成できる。これは遊離ヌクレオシド、アシル／アルキル  ヌクレオシドまたはこの発明のヌクレオシド化合物のリン酸エステルプロドラッグ形態の製造に適切である。
【０１０４】
特に好ましい実施例にあっては、化合物と組成物とは哺乳類のウイルス感染の開始を処置しかつ予防し、遅らせるのに使用される。該感染としてはＨＩＶ，ＨＢＶ、ＨＳＶＩおよび／またはＩＩ、ＥＢＶ、ＨＨＶ−８およびフラヴィウイルス感染などがある。
【０１０５】
好ましい実施例では、化合物はＨＩＶ、ＨＳＶＩおよび／またはＩＩ、ＨＢＶ、ＥＢＶまたはＨＨＶ−８の感染の処置に使用され、特に人間におけるＨＩＶ感染に使用される。ウイルス感染の処置、予防または遅延のためには、組成物は経口投与形態で投与され、その量は約２５０マイクログラム〜５００ｍｇであり、治療的処置に使われる投与範囲では１日当たり少なくとも１〜４回である。この発明の化合物は経口投与されるのが望ましいが、非経口、局部、座薬などでも投与できる。
【０１０６】
この発明の化合物はホスト細胞に対する低毒性の故に予防使用されてウイルス感染を予防しまたはウイルス感染に併発する医療症候、例えばＨＩＶに対して二次的なＡＩＤＳやＥＢＶに対して二次的なリンパ腫やＨＨＶ−８に対して二次的なカポシ肉腫など、の発生を予防するのに使用される。かくしてこの発明はウイルス感染の防止処置（予防、低減または開始の遅延）の方法をも包含するものであり、特にＨＩＶやＥＢＶ、特にそれらのウイルスに対して二次的に起きる症状の防止処置を包含するものである。
【０１０７】
この点でこの発明の組成物はウイルス感染の予防や低減や遅延に使用され、特にＨＩＶやＨＳＶやＥＢＶまたは他のウイルス感染またはウイルス関連病気または症状（ＡＩＤＳやＥＢＶ関連リンパ腫やカポシ肉腫（ＨＨＶ−８）に使用される。この予防的方法はそのような処置を必要とする患者またはＨＩＶやＥＢＶやＨＨＶ−８や他のウイルス感染の進展の危険にある者への投与を含んだものであり、ウイルス感染の開始を緩和し予防しまたは遅延するのに効果的な投与量である。
【０１０８】
この発明の予防的処置にあっては、使用される抗ウイルス化合物が患者に対して毒性が低く好ましくは非毒性であるのが望ましい。この点実務にあっては、使用される化合物はウイルスに対して最高に有効でありかつ患者に最低の毒性を呈するのが望ましい。ウイルス感染の予防処置のための化合物の場合には、治療的処置（上記したようにウイルス感染の増殖を予防する予防剤として）と同じように医療的な症状において明白なウイルス感染を負っている患者の開始を遅らせまたは低減する投薬量内である。
【０１０９】
加えて、この発明の化合物は単独でもこの発明の他の化合物を含む他の処理剤と組み合わせても投与できる。この発明のある種の化合物は、代謝や異化作用や他の化合物の非活性化を低減することにより、この発明のある種の処理剤の生物学的活性を向上させるのに有効であり、であるからこの意図された目的のために共投与される。
【０１１０】
上記したように、この発明の化合物はウイルス感染の処置のために単独でまたは他の抗ウイルス処理剤と組み合わせて投与できる。特に他のこの発明の化合物またはＨＩＶまたはフラヴィウイルスの処置に有効な化合物と組合せ可能であり、ＨＩＶを処置するのに現在使用されているヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤などを含むものである。例えば３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（リバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル，Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−Ｄ４ＦＣ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンズ）、ＳＱＶＭ（サキナビル  メシレート）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０などの融合阻害剤、フセオンとその混合物、などを含み、現在医療試行中Ｍたは開発中の抗ＨＩＶ化合物、アメリカ特許第６，２４０，６９０号、６，３１６，５０５号、６，３１６，４９２号、６，２３２，１２０号、６，１８０，６０４号、６，１１４，３２７号、５，８９１，８７４号、５，８２１，２４２号、５，５３２，２１５号、５，４９１，１３５号、５，１７９，０８４号、４，８８０，７８４号に開示された化合物が含まれる。
【特許文献１】アメリカ特許第６，２４０，６９０号
【特許文献２】アメリカ特許第６，３１６，５０５号
【特許文献３】アメリカ特許第６，３１６，４９２号
【特許文献４】アメリカ特許第６，２３２，１２０号
【特許文献５】アメリカ特許第６，１８０，６０４号
【特許文献６】アメリカ特許第６，１１４，３２７号
【特許文献７】アメリカ特許第５，８９１，８７４号
【特許文献８】アメリカ特許第５，８２１，２４２号
【特許文献９】アメリカ特許第５，５３２，２１５号
【特許文献１０】アメリカ特許第５，４９１，１３５号
【特許文献１１】アメリカ特許第５，１７９，０８４号
【特許文献１２】アメリカ特許第４，８８０，７８４号
【０１１１】
ＨＩＶおよび／または他のウイルスに対する追加的な活性または処置形態の故に、この発明の化合物との組合せ効果の故に、上記した特許に開示された化合物はこの発明の化合物と組み合わせて使用できる。この発明の化合物と一緒に使用するための好ましき二次的またはさらなる化合物はＨＩＶや他のウイルスを抑制しないものである。この発明のある化合物はこの発明のある種の化合物は生物学的活性を向上するのに有効であり、他の化合物の代謝または非活性化を低減するものであり、この意図された効果の故に共投与されるのである。
【０１１２】
以下図面によりこの発明を説明する。
【０１１３】
化学。この発明の新規な化合物は一般に図４〜７Ｃに示された合成方法に従って形成される。他の化合物は類似により容易に合成できる。一般に、ヌクレオシド類似体（すなわち塩基と糖シンソンを含んだ化合物）がスキームＡ、Ｂおよび実験例に示すようにまず形成され、そして対応する４’基が導入される。実験例で示した合成に従う類似により当業者は容易にこの発明の化合物を合成できる。
【０１１４】
図４に示すように、５’−ヨウ素，３’−Ｏ−ブロック化２’−デオキシヌクレオシドが４’５’ビニルブロック化ヌクレオシド２に変換され、これがついで４’５’−オキシランブロック化ヌクレオシド４により一連のステップにより４’−ビニル化合物ＴＤＫ−４−１５２に変換される。
【０１１５】
図５に示すように、ＴＫＤ−４−１１４は５’−ヨウ素−３’−Ｏ−ブロック化ヌクレオシド化合物７から、４’５’−ビニル化合物８の形成により、ブロック化ヌクレオシドの４’位置にエチニル基を導入して、合成される。これによりヌクレオシド１０ａが形成され、ついで最終的に化合物１３の３’位置のメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅｄ）されたヒドロキシル基の除去により、２’、３’不飽和二重結合を形成する。この発明の他の化合物は上記の化学的スキームに類似して合成される。
【０１１６】
図５Ａに以上に代わる図５の中間体９からのＴＤＫ−４−１１４の合成を示す。ここで中間体９はスカベンジ塩基中の鉛ベンゾエートＰｂ（ＯＣＯＰｈ）または鉛テトラアセテートＰｂ（ＯＡｃ）4により反応される。該塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピル・エチルアミンまたは適宜な溶媒中のピリジンであり、これにより鉛（Ｐｂ）アシル化処理剤の使用により４’５’−ジアシル（ベンゾイルまたはアセチル）ブロック化ヌクレオシド２（図５Ａ）が形成される。
【０１１７】
４’エチニル基の導入は中間体ブロック化ヌクレオシド２を用いて溶媒中のアルミニウムアセチレン処理剤ＥｔＡｌ（Ｃｌ）−Ｃ≡ＳｉＭｅ3（図５Ａ参照）の作用により行われ、これにより４’アセチレンヌクレオシド化合物３（図５Ａ）が形成される。ＴＫＤ−４−１１４の合成はメシレート化ヒドロキシル基の除去により明らかな方法により行われ、これにより４’−エチニル−２’，３’不飽和ヌクレオシド化合物７が形成される。
【０１１８】
図５Ａ（および５Ｂ）の中間体３は（図５の化合物９と同一の）図５Ａ、５Ｂの４’、５’ビニルブロック化ヌクレオシド化合物１から交互に合成されて、２ステップの反応により図５Ｂのジ−Ｏ−ベンゾイル化合物３（またはジ−Ｏ−アセチル）を形成する。第１のステップで溶媒中のヨウ素および銀ベンゾエート（銀アセテート）を使って中間体２（図５Ｂ）を形成する。これはさらに溶媒中の銀ベンゾエート（銀アセテート）により高温で反応されて中間体３（または類似によりジ−Ｏ−アセチル化合物）を形成する。
【０１１９】
図６にシクロペンタノンエステル１（図６）からの不飽和炭素環式類似体ＫＭＡ―２３−１５３（図６）の合成を例示する。これはさらに多数の中間体により中間体８（図６）を形成し、これがヌクレオシド塩基により濃縮されて、中間体９を形成する。ここで４’エステルは４’−エチニル化合物１０に変換されて、ついで５’ブロック化基が除去されてＫＭＡ−２３−１５３を製造する。
【０１２０】
図７ＡにＮｏｍｕｒａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２、２９０１−２９０８（１９９９年）の方法による４’−エチニル−２’−デオキシヌクレオシド化合物の化学的合成を示す。これにはヌクレオシドの４’位置におけるハロゲン化ビニル基を導入し、これが脱ハロゲン化水素を経て４’−エチニルヌクレオシド化合物８（図７Ａ）を形成する。
【非特許文献１】Ｎｏｍｕｒａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２、２９０１−２９０８（１９９９年）
【０１２１】
図７Ｂに容易に入手可能な糖前駆体９（図７Ｂ）からの４’−エチニルー２’−デオキシヌクレオシドの合成を示す。該合成に際しては糖シンソン１０の４’−ホルミル基に４’−ハロゲン化ビニル基を導入して１１（図７Ｂ）を形成し、ついで脱ハロゲン化水素、ヌクレオシド塩基の導入が続き、一連のステップで２’ヒドロキシル基を変換して化合物１８を形成する。図７Ｃスキーム３は３’ＯＨ基のメシレート化による４’−エチニル類似体への２’，３’−二重結合の導入を示し、続いてメシレート化中間体を強い塩基で反応させて糖の２’、３’位置に二重結合を製造する。
【０１２２】
上記した１以上の合成方法と通常の合成方法を使って、容易にこの発明の化合物を製造することが可能である。
【０１２３】
実験例。図５、６のスキームＡ、ＢによるＴＫＤ−４−１５２の化学合成（図４）
【０１２４】
Ｊ．Ｐ．Ｈ．ＶｅｒｈｅｙｄｅｎおよびＪ．Ｇ．Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，３５７３−３５７９（１９７４年）に従って用意された化合物１から図５スキームＡに示された一連の反応によりＴＫＤ−４−１５２（４’−アリルチミジン）を合成した。
【非特許文献２】Ｊ．Ｐ．Ｈ．ＶｅｒｈｅｙｄｅｎおよびＪ．Ｇ．Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，３５７３−３５７９（１９７４年）
【０１２５】
１−［３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）−２，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル］チミン（３）。
１（１１．９ｇ、３０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液にＡｒ大気圧下で０℃でＤＢＮ（１１．２ｍＬ、９０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、全体を室温で終夜攪拌した。ＡｃＯＨでの中和後、反応混合物を乾燥状態に蒸発させて、残留物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ、ｘ２／５０ｍＬ）間で区分した。
【０１２６】
有機層のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝５／１−１／２）により泡として２（６．９８ｇ、８７％）を得た。化合物２（６．９０ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）を飽和ＮＨ3でＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中で０℃で終夜処理した。反応混合物を乾燥状態に蒸発させ、真空中で終夜乾燥した。残留物のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にイミダゾール（５．２９ｇ、７７．７５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチル・シリルクロライド（７．８１ｇ、５１．８３ｍｍｏｌ）とを０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏ（３００ｍＬ／１００ｍＬｘ５）間で区分した。有機層のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１０／１−３／１）により泡として３（７．８７ｇ、９０％）を得た。ＵＶ （ＭｅＯＨ） λmax ２６４ ｎｍ （ε１１１００）， λmin ２３４ ｎｍ （ε４９００）； 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ０．１３ （６Ｈ， ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．９１ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．１３−２．２０ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａ）， ２．４０ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem ＝ １３．６ Ｈｚ， Ｊ2'b,3'＝ ３．４ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ６．２ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem ＝ ２．０ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ４．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'a,3'＝ ６．０ ａｎｄ Ｊ2',b,3'＝ ３．４ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ1',2'a＝Ｊ1',2'b＝ ６．２ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me ＝ １．２ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．４７ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３９ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃl6Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓｉ ： Ｃ， ５６．７８ ； Ｈ， ７．７４ ； Ｎ， ８．２８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５７．０４ ； Ｈ， ７．９９ ； Ｎ， ８．１４．
【０１２７】
３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）チミジン４’，５’−エポキサイド（４）。３（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に−３０℃でＡｒ大気圧下でジメチル・ジオキシレン（アセトン中で０．０７２Ｍ、１．２ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−３０℃で３０分攪拌した。溶媒を蒸発させて固体として４を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ０．０９，０．１０ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９５ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me ＝ １．３ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．２５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem ＝ １４．０ Ｈｚ， Ｊ2'a,3'＝ ４．９ Ｈｚ ａｎｄ Ｊl',2'a＝ ７．１ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．５２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem ＝ １４．０ Ｈｚ， Ｊ2'b,3'＝ １．６ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ６．２ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ３．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem ＝ ３．３ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ３．３６（１Ｈ， ｄ， Ｊgem ＝ ３．３ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ４．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'a,3'＝ ４．９ ａｎｄ Ｊ2',b,3'＝ １．６ Ｈｚ）， ６．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a ＝ ７．１ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ６．２ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．３ Ｈｚ， Ｈ−６）， ９．０６ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ） ； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５５ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１２８】
３’−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）−４’−α−アリルチミジン（５）。３（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にジメチル・ジオキシレン（アセトン中で０．０９８Ｍ、３．６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を−３０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を−３０℃で３０分攪拌した。溶媒を蒸発させ残留物を真空中で１時間乾燥して４を得た。４のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液にアリルトリメチル・シラン（０．１１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中で１Ｍ、０．７１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）とを−３０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を−３０℃で４時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ3で冷却した後、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過した。濾過物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬｘ３／２０ｍＬ）間で区分した。有機層を乾燥状態に蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の飽和ＮＨ3で室温で１２時間処理した。蒸発は有機層をＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／３）で精製して５（７５ｍｇ、８０％）を泡として得た。ＵＶ （ＭｅＯＨ） λmax ２６７ ｎｍ （ε１２７００）， λmin ２３５ ｎｍ （ε５９００） ； 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ０．０８，０．０８ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．８７ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．１ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊgem ＝ １４．５ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ6'a,7'＝ ８．１ Ｈｚ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ２．２７−２． ３９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−２’）， ２．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊgem ＝ １４．５ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ6'b,7'＝ ６．３ Ｈｚ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ２．９４ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ）， ３．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊgem ＝ １１．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ5',OH ＝ ６．１ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ３．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊgem＝ １１．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ5',OH ＝ ２．７ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ４．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'a,3'＝ ５．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2',b,3'＝ ７．０ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ５．０７−５．１３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ５．８３−５．９３ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ６．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a ＝ ５．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ６．９ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me ＝ １．１ Ｈｚ， Ｈ−６）， ９．４０ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ｎＯｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ， Ｈ−１’／ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2 （０．８％）， ＣＨ2−５’／Ｈ−３’ （５．３％）， ＣＨ2−５’／Ｈ−６ （０．６％）， ＨＯ−５’／Ｈ−３’ （０．７％） ａｎｄ ＨＯ−５’／Ｈ−６ （１．２％） ； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９７ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ19Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓｉ□１／３Ｈ2Ｏ ： Ｃ， ５６．６９； Ｈ， ８．１８ ； Ｎ， ６．９６． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５６．４６ ； Ｈ， ８．１８ ； Ｎ， ６．８７．
【０１２９】
ＴＫＤ−４−１５２（４’−アリルチミジン）図４。５（５９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）中のテトラブチル・アンモニウムフルオライド（５８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１２時間攪拌した。蒸発反応混合物のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝２０／１）により泡としてＴＫＤ−４−１５２（３７．７ｍｇ、９０％）を得た。ＵＶ （ＭｅＯＨ） λmax ２６７ ｎｍ （ε９３００）， λmin ２３５ ｎｍ （ε２０００） ； 1Ｈ ＮＭＲ δ１．８６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．２７−２．３５ （３Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａｎｄ ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ２．４２−２．４８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ３．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．８ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．８ Ｈｚ， Ｈ− ５’ｂ）， ４．４８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ2'a,3'＝ Ｊ2'b、3'＝ ５．８
Ｈｚ， Ｈ−３’）， ５．０４−５．１３ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ５．８８−５．９８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）， ６．２３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ1',2'a＝Ｊ1',2'b＝ ６．５ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．２ Ｈｚ， Ｈ−６）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８３ （Ｍ+＋Ｈ）， ３２１ （Ｍ+＋Ｋ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏ ： Ｃ， ５４．１６ ； Ｈ， ６．５７ ； Ｎ， ９．６２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５３．８７ ； Ｈ， ６．４９ ； Ｎ， ９．２８．
【０１３０】
ＴＫＤ−４−１１４。スキームＢに示す一連の反応により（２’，３’−ジデヒドロ−３’−ジオキシ−４’−エチニルチミジン，４’−エチニル−ｄ４Ｔを合成した。Ｂ．Ｖ．ＪｏｓｈｉおよびＣ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３２、２３７１−２３７４（１９９２年）、１−（３−Ｏ−アセチル−２，５−ジデオキシ−５−ヨウ素−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−チミン（７）により公表された手順により形成された化合物６から出発した。６（５．３ｇ，１５．０５ｍｍｏｌ）とピリジン（３０ｍＬ）中のＡｃ2Ｏ（４．３ｍＬ，４５．１５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１３時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５０ｍＬｘ３／５０ｍＬ）間で区分した。有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１−１／２）により泡として７（５．５３ｇ、９３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ １．９６ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ２．１１ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）， ２．１１−２．１６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａ）， ２．８２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem＝ １５．８ Ｈｚ， Ｊ1',2'b＝８．０ Ｈｚ ａｎｓｄ Ｊ2'b,3'＝ ５．７ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ３．３２−３．３９ （２Ｈ， ｍ， Ｈ−５’）， ４．２８ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ3',4' ＝ ３．３ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ4',5'＝ ７．１ Ｈｚ， Ｈ−４’）， ５．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'b,3'＝ ５．７ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ3',4'＝ ３．３ Ｈｚ Ｈ−３’）， ６．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝２．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊl',2'b＝ ８．０ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ ０．７ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．５９ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３９５ （Ｍ+＋Ｈ）．
【非特許文献３】Ｂ．Ｖ．ＪｏｓｈｉおよびＣ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３２、２３７１−２３７４（１９９２年）
【０１３１】
１−（３−Ｏ−アセチル−２，５−ジデオキシ−β−Ｌ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル）−チミン（８）。７（５．５ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４０ｍＬ）溶液にＤＢＮ（６．９ｍＬ、５５．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。ＡｃＯＨによる中和の後、反応混合物を乾燥状態に蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬｘ３／５０ｍＬ）間で区分した。有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１−１／１）により泡として８（３．３４ｇ、９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ ： １．９６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝１．３ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．０６ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）， ２． ２１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊgem＝１５．２ Ｈｚ， Ｊ1',2'a＝Ｊ2'a,3'＝２．７ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．８３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊgem ＝１５．２ Ｈｚ， Ｊl',2'b＝Ｊ2'b,3'＝７．１ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊgem＝２．４ Ｈｚ， Ｊ3',5'a＝ ０．８ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊgem＝２．４ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ3',5'b＝０．７ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ５．７０−５．７３ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ６．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝ ２．７ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ７．１ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．３ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．５４ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２６７ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１３２】
１−［３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）−２，５−ジデオキシ−β−Ｌ−グリセロ−ペント−４−エノフラノシル］チミン（９）。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の飽和ＮＨ3中の化合物８（５．２ｇ，１９．５３ｍｍｏｌ）を室温で９時間保ち、蒸発後、残留物をＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解した。これにイミダゾール（５．３２ｇ，７８．１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチル・シリルクロライド（８．８３ｇ，５８．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏ（２５０ｍＬ／５０ｍＬｘ４）間で区分し、有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−１０／１）により泡として９（６．４３ｇ、９７％）を得た。ＵＶ （ＭｅＯＨ） λmax ２６６ｎｍ （ε１１６００）， λmin ２３６ｎｍ （ε５７００） ； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ ０．１１ ａｎｄ ０．１４ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．８８ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,CH3＝１．２Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．０３ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊgem＝ １０．８ Ｈｚ， Ｊ1',2'a＝ ３．２ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2'a,3'＝ ３．２ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．６１−２．６８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ｂ）， ４．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ ２．２ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝２．２ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ４．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'a,3'＝ ３．２ Ｈｚ， Ｊ2'b,3'＝ ６．８ Ｈｚ Ｈ−３’）， ６．４６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．２ Ｈｚ ａｎｄ Ｊl',2'b＝ ７．２ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,CH3＝ １．２ Ｈｚ， Ｈ−６）， ９．１２ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ） ； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３９ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓｉ ： Ｃ， ５６．７８ ； Ｈ， ７．７４ ； Ｎ， ８．２８． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５６．６１ ； Ｈ， ７．８７ ； Ｎ， ８．１７．
【０１３３】
１−［２−デオキシ−３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）−４−エチニル−β−Ｄ−トレオ−ペント−フラノシル］チミン（１０ａ）と１−［２−デオキシ−３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル−シリル）−４−エチニル−α−Ｌ−エリトロ−ペントフラノシル］チミン（１０ｂ）。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の９（６０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルジオキシラン（アセトン中０．０９Ｍ、３．０ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。０．５時間の攪拌の後、混合物を蒸発させ、真空中で１時間乾燥した。残留物をＣＨ2ＣＨ2（５ｍＬ）中に溶解した。この溶液にトリエチニルアルミニウム（ＣＨ2Ｃｌ2中０．３Ｍ、１．８ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を−３０℃でＡｒ大気圧下で添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。飽和水性ＮＨ4Ｃｌによる冷却後、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、濾過物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（６０ｍＬｘ３／２０ｍＬ）間で区分した。有機層のＨＰＬＣ分離（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／３）により１０ａ（ｔR＝１０．８ｍｉｎ、３９．３ｍｇ、５８％、泡）と１０ｂ（ｔR＝１６．２ｍｉｎ、１８．８ｍｇ、２８％、固体）を得た。
【０１３４】
１０ａの物理的データ：ＵＶ （ＭｅＯＨ）：λmax ２６６ ｎｍ （ε１２１００）， λmin ２３５ ｎｍ （ε６０００） ； 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3）δ０．１１ ａｎｄ ０．１６ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．３ Ｈｚ， Ｍｅ）， １．９１−１．９６ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａ）， ２．３３ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ）， ２．６２ （１Ｈ， ｓ， ｅｔｈｙｎｙｌ）， ２．９５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem＝ １４．６ Ｈｚ， Ｊl',2'b＝ ７．９ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2'b,3'＝ ５．５ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ３．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．６ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ３．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝１１．６ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ４．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'a,3'＝ ２．０ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2'b,3'＝ ５．５Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．７ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ７．９ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,CH3＝ １．３ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．７２ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓｉ・Ｈ2Ｏ ： Ｃ， ５４．２４ ； Ｈ， ７．５９ ； Ｎ， ７．０３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５４．４６ ； Ｈ， ７．２０ ； Ｎ， ６．７２．
【０１３５】
１０ｂの物理的データ：ｍｐ ９６−９８℃ ； ＵＶ （ＭｅＯＨ）： λmax ２６７ ｎｍ （ε９３００）， λmin ２３５ ｎｍ （ε１７００）．1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ０．０８ ａｎｄ ０．１３ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,CH3＝ ０．９ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．１２−２．１７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａ）， ２．６３ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ）， ２．７１−２．７７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ｂ）， ２．７５ （１Ｈ， ｓ， ｅｔｈｙｎｙｌ）， ３．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝１１．５ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ３．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．５ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ４．４７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ2'a,3'＝Ｊ2'b,3'＝ ５．３ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝４．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ６．９ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,CH3＝ ０．９ Ｈｚ， Ｈ−６）， ９．００ （１Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓｉ ： Ｃ， ５６．８２ ； Ｈ， ７．４２ ； Ｎ， ７．３６． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５６．５７ ； Ｈ， ７．５８ ； Ｎ， ７．１９．
【０１３６】
１―［５−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）−４−エチニル−β−Ｄ−トレオーペントフラノシル］チミン（１１）。１０ａ（１６１ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にＡｃ2Ｏ（１２０ｍｌ、１．２６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１１時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬｘ３／２０ｍＬ）間で区分し、有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により１１（１６９．７ｍｇ、９５％）を泡として得た。ＵＶ （ＭｅＯＨ）： λmax ； ２６６ ｎｍ （ε９２００）， λmin ２３４ ｎｍ （ε２０００） ；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ０．１０ ａｎｄ ０．１４ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．９０ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９０−１．９４ （４Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａ ａｎｄ Ｍｅ）， ２．１４ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）， ２．５８ （１Ｈ， ｓ， ｅｔｈｙｎｙｌ）， ３．０１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem＝ １４．８ Ｈｚ， Ｊ1',2'b＝ ８．３ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2'b,3'＝ ５．０ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝１１．１ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ2'b,3' ＝ ５．０ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．１ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝２．８ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝８．３ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．３ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．０４ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６１ （Ｍ+＋Ｋ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ20Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｓｉ ： Ｃ， ５６．８５ ； Ｈ， ７．１６ ； Ｎ， ６．６３． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５６．８４ ； Ｈ， ７．３５ ； Ｎ， ６．２６．
【０１３７】
１−（５−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−４−エチニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）−チミン（１２）。１１（１６９．７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液にテトラブチル・アンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中で１Ｍ、６０２μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）をＡｒ大気圧下で添加し、室温で１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／１）により泡として１２（１１４．７ｍｇ、９３％）を得た。ＵＶ （ＭｅＯＨ） λmax ２６５ ｎｍ （ε８４００）， λmin ２３３ ｎｍ （ε１７００）； 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3 ａｆｔｅｒ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｄ2Ｏ） δ１．９３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．３ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．１４−２．１８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ａ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）， ２．５９ （１Ｈ， ｓ， ｅｔｈｙｎｙｌ）， ２．９４−３．０２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−２’ｂ）， ４．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝１１．４ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ2'b,3'＝ ５．５ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．４ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ６．２４ （１Ｈ， ｄｄ， ｓｓＪ1',2'a＝ ２．９ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ９．０ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．３ Ｈｚ， Ｈ−６） ；13Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ１２．５２， ２０．８４， ３８．７６， ６３．３０， ７４．７３， ７６．２３， ７９．８５， ８２．０８， ８５．３３， １１１．４１， １３７．９３， １５０．５３， １６３．６３， １７１．９８； ＦＡＢ−ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ14Ｈ17Ｎ2Ｏ6 ３０９．１０８７ （Ｍ+＋Ｈ）， Ｆｏｕｎｄ ３０９．１０７４．
【０１３８】
１−（５−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−３−Ｏ−メタンスルフォニル−４−エチニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）チミン（１３）。１２（７６ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にメタンスルフォニルクロライド（５７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬｘ３／２０ｍＬ）間で区分し、有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝１００／０−１００／１）により泡として１３（９５．０ｍｇ、１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ１．９６ （３Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）， ２．３８ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem＝ １６．０ Ｈｚ， Ｊ1',2'a＝ ３．５ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2'a,3'＝ ０．７ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．７０ （１Ｈ， ｓ， ｅｔｈｙｎｙｌ）， ３．１１ （１Ｈ， ｓ， Ｍｓ）， ３．１９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊgem＝ １６．０ Ｈｚ， Ｊ1',2'b＝ ８．４ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2'b,3'＝ ５．５ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．３ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １１．３ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ５．２７−５．２８ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−３’）， ６．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．５ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ８．４ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．２ Ｈｚ， Ｈ−６）， ８．８６ （１Ｈ， ｂｒｓ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１３９】
ＴＫＤ−４−１１４（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン）。１３（１０５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）とＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中のＤＢＮ（１０１μＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）との混合物を１１時間還流させ、ＡｃＯＨでの冷却後、反応混合物をＣＨＣｌ3／飽和水性ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬｘ３／２０ｍＬ）間で区分した。有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製後得られた製品をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の飽和ＮＨ3に溶解し、室温で１２時間保った。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）精製につぐ溶媒の蒸発により固体としてＴＤＫ−４−１１４（４９．６ｍｇ、７４％）を得た。ｍｐ ２０７−２０９℃ ； ＵＶ （ＭｅＯＨ）λmax ２６４ ｎｍ （ε１０８００）， λmin ２３５ ｎｍ （ε４８００） ；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ１．８３ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ２．６３ （１Ｈ， ｓ， ｅｔｈｙｎｙｌ）， ３．４７ （１Ｈ， ｂｒ， ＯＨ）， ３．８８ （１Ｈ， ｄ，Ｊgem＝ １２．５ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ３．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem＝ １２．５ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ５．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'＝ １．１ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2',3'＝ ５．９ Ｈｚ， Ｈ−２’）， ６．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',3'＝ ２．０ Ｈｚ ａｎｄ Ｊ2',3'＝ ５．９ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ７．１６−７．１７ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１’）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ6,Me＝ １．１ Ｈｚ， Ｈ−６）， ９．０６ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４９ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ4． １／６Ｈ2Ｏ ： Ｃ， ５７．３７ ； Ｈ， ４．９５ ； Ｎ， １１．１５． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ５７．３６ ； Ｈ， ４．６９ ； Ｎ， １０．９８．
【０１４０】
以上に代えるＴＤＫ−４−１１４（図５Ａ）の化学合成。スキーム（図５Ａ参照）に示した一連の反応によりＴＫＤ−４−１１４（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシー４’−エチニルチミジン、４’−エチニル−ｄ４Ｔ）を合成した。前記した製法で得た化合物１から出発した。
【０１４１】
ジベンゾイル化合物２（２種のジアステレオマーの混合物）の形成。１（３．９８ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）溶液にｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（５．１ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）とＰｂ（ＯＣＯＰｈ）4（２０．３３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）とを０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を４時間攪拌した。反応混合物をｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3で冷却し、セライトを通して濾過した。濾過物をＣＨＣｌ3／ｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で精製して泡として２（４．８４ｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ０．０２， ０．０７， ０．１５ ａｎｄ ０．２０ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．７５ ａｎｄ ０．９３ （９Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．６９ ａｎｄ １．９１ （３Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｄ， Ｊ6,Me＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ−５）， １．９１−２．００， ２．３３−２．４０， ２．７６−２．８３ ａｎｄ ２．９４−３．０１ （２Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｍ， Ｈ−２’）， ４．７３ ａｎｄ ４．９５ （１Ｈ， ｔ ａｎｄ ｄ， Ｊ2',3'＝ ６．８ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．９１， ５．０８， ５．１１ ａｎｄ ５．１９ （２Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｄ， Ｊgem ＝ １２．０ Ｈｚ， ＣＨ2−５’）， ４．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊgem ＝ ２．０ Ｈｚ）， ６．３４ ａｎｄ ６．６４ （１Ｈ， ｄ ａｎｄ ｄｄ， Ｊ1',2'＝ ６．４ ａｎｄ Ｊ1',2'＝ ２．８， ８．２ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．３２−７．３７， ７．４５−７．５１， ７．５８−７．６７， ７．９２−７．９４， ８．０２−８．０４ ａｎｄ ８．０４−８．１３ （１１Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｍ， Ｈ−６ ａｎｄ Ｐｈ）， ８．９２ （１Ｈ， ｂｒ， ＮＨ）； ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５８１ （Ｍ+＋Ｈ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ8Ｓｉ ： Ｃ， ６２．０５ ； Ｈ， ６．２５ ； Ｎ， ４．８２． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６１．８５ ； Ｈ， ６．３７ ； Ｎ， ４．７０．
【０１４２】
１−［５−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−（ｔ−ブチルジメチル・シリル）−２−デオキシ−４−（トリメチルシリル）エチニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］チミン（３）。ＨＣ≡ＣＳｉＭｅ3（３．２ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．４４Ｍ）（９．２ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を３０分攪拌した。この溶液にＥｔＡｌＣｌ2（ヘキサン中で０．９４Ｍ）（２３．４ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２（３．２６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し終夜攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3／ｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して泡として３（１．１４ｇ、３７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ０．０９ ａｎｄ ０．１３ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｓ， ＳｉＭｅ）， ０．１２ （９Ｈ， ｓ， Ｃ＝ＣＳｉＭｅ3）， ０．８９ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．９０ （３Ｈ， ｄ， ＪMe,6， ０．８ Ｈｚ， Ｍｅ−５）， １．９５ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ1',2'a＝２．８， Ｊ2'a,3'＝ １．２ ａｎｄ Ｊ2'a,2'b＝ １４．６ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ３．０２ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ1',2'b＝８．２， Ｊ2'b,3'＝ ５．２ ａｎｄ Ｊ2'a,2'b＝ １４．６ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ2'a,3'＝ １．２ ａｎｄ Ｊ2'b,3'＝ ５．２ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b＝ １０．８ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b＝ １０．８ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ1',2'a＝ ２．８ ａｎｄ Ｊ1',2'b＝ ８．２ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．４４−７．４８， ７．５７−７．６１ ａｎｄ ８．０７−８．１０ （６Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｍ， Ｈ−６ ａｎｄ Ｐｈ）， ８．２４ （１Ｈ， ｂｒ）； ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ５５７ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１４３】
１−［５−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−４−エチニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］チミン（４）。３（２０８．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＢｕ4ＮＦ３Ｈ2Ｏ（２９０．２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態に蒸発させ、残留物のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ）により泡として３（１１５．３ｍｇ、８４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3 ＋ Ｄ2Ｏ） δ１．９４ （３Ｈ， ｄ， ＪMe,6 ＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ−５）， ２．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．２ ａｎｄ Ｊ2'a,2'b＝ １５．０ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．６０ （１Ｈ， ｓ， Ｃ≡ＣＨ）， ３．０１ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ1',2'b＝ ９．０， Ｊ2'b,3'＝５．２ ａｎｄ Ｊ2'a,2'b＝ １５．０ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ2'b,3'＝ ５．２ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ４．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b ＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b ＝ １１．２ Ｈｚ）， ６．３４（１Ｈ， ｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．２ ａｎｄ Ｊl',2'b＝９．０ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．４６−７．５１， ７．６１−７．６５ ａｎｄ ８．０９−８．１１ （５Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｍ， Ｐｈ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， ＪMe,6＝ １．２ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｂｒ）； ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３７１ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１４４】
１―［５−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−４−エチニル−３−Ｏ−メタンスルフォニル−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル］チミン（５）。４（１１０．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（３．５ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を６時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3／ｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分し、有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．５％ＭｅＯＨ）により泡として５（１０５．２ｍｇ、７８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ１．９２ （３Ｈ， ｄ， ＪMe,6 ＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ−５）， ２．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．６ ａｎｄ Ｊ2'a,2'b＝ １６．０ Ｈｚ， Ｈ−２’ａ）， ２．７２ （１Ｈ， ｓ， Ｃ≡ＣＨ）， ３．０７ （３Ｈ， ｓ， ＳＯ2Ｍｅ）， ３．２３ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ1',2'b＝８．２， Ｊ2'b,3'＝５．２ ａｎｄ Ｊ2'a,2'b＝ １６．０ Ｈｚ， Ｈ−２’ｂ）， ４．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b＝ １１．２ Ｈｚ）， ４．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b＝ １１．２ Ｈｚ）， ５．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ2'b,3'＝ ５．２ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ1',2'a＝ ３．６ ａｎｄ Ｊ1',2'b ＝ ９８．２ Ｈｚ， Ｈ−１’）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， ＪMe,6＝ １．２ Ｈｚ）， ７．４７−７．５１， ７．６０−７．６４ ａｎｄ ８．０７−８．１０ （５Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｍ， Ｐｈ）， ８．３２ （１Ｈ， ｂｒ） ； ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ４４９ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１４５】
５’−Ｏ−ベンゾイル−２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン（６）。５（１０１．９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）溶液にＤＢＮ（６７μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物を８０℃で９時間攪拌し、反応混合物をＡｃＯＨを添加して中和し、ＣＨＣｌ3／ｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分し、有機層のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１．５％ＭｅＯＨ）により固体として６（６０ｍｇ、７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δ１．４２ （３Ｈ， ｄ， ＪMe,6＝ １．２ Ｈｚ， Ｍｅ−５）， ２．７０ （１Ｈ， ｓ， Ｃ≡ｓＣＨ）， ４．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b ＝ １２．０ Ｈｚ， Ｈ−５’ａ）， ４．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ5'a,5'b ＝ １２．０ Ｈｚ， Ｈ−５’ｂ）， ５．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',2'＝ １．２， Ｊ2',3'＝ ５．９， Ｈ−２’）， ６．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ1',3'＝ ２．０ ａｎｄ Ｊ2',3'＝ ５．９ Ｈｚ， Ｈ−３’）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， ＪMe,6＝ １．２ Ｈｚ）， ７．１２ （１Ｈ， ｍ， Ｈ−１’）， ７．４５−７．４９， ７．６０−７．６３ ａｎｄ ８．００−８．０３ （５Ｈ， ｅａｃｈ ａｓ ｍ， Ｐｈ）， ８．３７ （１Ｈ， ｂｒ）； ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ３５３ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１４６】
２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシ−４’−エチニルチミジン（７）（ＴＤＫ−４−１１４，４’−エチニル−ｄ４Ｔ）。６（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に１Ｍ  ＮａＯＭｅ（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でＡｒ大気圧下で添加し、混合物をｒ．ｔ．で０時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨで中和し、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ）により固体として７（３５．８ｍｇ、９０％）を得た。７（ＴＤＫ−４−１１４）の物理的データは上記したとおり。
【０１４７】
ＫＭＡ―２３−１５３の化学合成：ＴＫＤ−４−１１４（図６参照）の炭素環式類似体。図６に示すスキームの一連の反応によりラセミ体（Ｄ−およびＬ−鏡像体の同量の混合物）としてＫＭＡ―２３−１５３を形成した。材料２の形成方法はすでに公表されている。Ｋａｔｏ他Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４７，１２５６−１２６４（１９９９年）参照。
【非特許文献４】Ｋａｔｏ他Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４７，１２５６−１２６４（１９９９年）
【０１４８】
１−ヒドロキシメチル−２−オキソシクロペンタン・カルボキシル酸メチルエステル（図６の３）。２（１０ｇ、５５．４８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４５０ｍｌ）中のＨＭＰＡ（２９ｍＬ、１６６．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢｕ3ＳｎＣｌ（１６．５ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥Ａｒ正圧下で添加し、０℃で３０分の攪拌後、混合物（ＣＨ2Ｏ）ｎ（８．３２ｇ，２７７．４ｍｍｏｌ）を添加し、全反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔとブライン間で区分し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により油として３（７．１３ｇ、７７％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： １．９７−２．１８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．２１−２．２５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．２９−２．５３ （３Ｈ， ｍ， ＯＨ ａｎｄ ＣＨ2）， ２．６２−２．６６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １１．２ ａｎｄ ８．０ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＨ）， ３．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １１．２ ａｎｄ ４．４ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＨ）．
【０１４９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−２−オキソ−シクロペンタン・カルボキシル酸メチルエステル（図６の４）。３（１０．３５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（８．１８ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳＣＩ（１５．６ｍｌ，６０．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で乾燥Ａｒの正圧下で１６時間攪拌し、混合物をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させた。得られたシロップ状の残留物をＭｅＯＨ（ｃａ．４０ｍＬ）で処理して沈殿物４を得た。この処理を３回繰り返して白色固体として４（１８．９７ｇ、７７％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： １．０２ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， ２．０３−２．１１ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．２６−２．３５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．４１−２．５３ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ４．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ７．３７−７．４６ （６Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６１−７．６５ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）．
【０１５０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−２−オキソシクロペント−３−エネカルボキシル酸メチルエステル（図６の５）。４（３．５８ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（６．１ｍｌ，４３．６ｍｍｏｌ）との攪拌混合物にＭｅ3ＳｉＯＳＯ2ＣＦ3（２．５６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で乾燥Ａｒの正圧下で添加し、混合物を室温で３０分攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）2（９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物をＯ2の正圧下で３６時間攪拌し、混合物をＥｔＯＡｃとブライン間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させた。シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により白色固体として５（３．１３ｇ、８８％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： ０．９７ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， ２．９９−３．０５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．２１−３．２６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ４．１８ （ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ６．２４−６．２６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ７．３７−７．４５ （６Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．５８−７．６２ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．８６− ７．８８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）．
【０１５１】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−（ｔｒａｎｓ−２−アセトキシ）シクロペント−３−エネカルボキシル酸メチルエステル（図６の６）。ＮａＢＨ4（６２８ｍｇ，１６．６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）との混合物を冷却し−７０℃で攪拌した。これに５（３．３９ｇ，８．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１（５０ｍｌ）中のＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（３．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）との混合物を１５分以上滴下添加し、得られた懸濁液を−７０℃で１時間攪拌した。反応をＡｃＯＨ（ｃａ．１ｍＬ）の添加で冷却し、反応混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中で懸濁させた。この懸濁液にＤＭＡＰ（１．０２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１．４５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）とＡｃ2Ｏ（１．５７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で乾燥Ａｒの正圧下で３０分攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により油として６（３．７４ｇ、１００％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： １．０２ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．８７ （３Ｈ， ｓ， Ａｃ）， ２．５０−２．５５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ２．９１−２．９７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ2）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ４．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ５．７６−５．７８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ５．９９−６．００ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ６．０７−６．０８ （１Ｈ， ｍ， ＡｃＯＣＨ）， ７．２９−７．４５ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６１−７．６５ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）．
【０１５２】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ）シクロペント−２−エネカルボキシル酸メチルエステル（図６の７）。６（１．８７ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＭｅＣＮ）2（１０６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１７ｍＬ）中のｐ−キノン２２４ｍｇ、２０７ｍｍｏｌ）との混合を乾燥Ａｒの正圧下で３時間還流させ、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解しＫ2ＣＯ3（６８５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）で１時間攪拌しながら処理した。混合物をＣＨＣｌ3とブライン間で区分し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により油として７（１．１４ｇ、６７％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ ： １．０２ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．４ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， ＣＨ2）， ２．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．４ ａｎｄ ７．２ Ｈｚ， ＣＨ2）， ３．６５ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ３．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ４．８２−４．８７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＨ）， ５．８４−５．８７ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ６．０２−６．０４ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ７．３８−７．４４ （６Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６３−７．６５ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）．
【０１５３】
１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ）シクロペント−２−エネカルボキシル酸メチルエステル（図６の８）。７（１．０８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）とＰｈ3Ｐ（８９７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（３．０１μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に乾燥Ａｒの正圧下で冷却し、これにジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中で２．３Ｍ溶液、１．４９ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）を滴下添加した。３０分攪拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（７２７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）で１時間処理し、混合物をＣＨＣｌ3とブライン間で区分し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により油として８（８９２ｍｇ、８３％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： １．０２ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， ２．２０−２．３１ （３Ｈ， ｍ， ＣＨ2 ａｎｄ ＯＨ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ４．７６−４．８１ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＯＨ）， ５．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨ）， ６．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．６ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨ）， ７．３６−７．４６ （６Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６１−７．６５ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）．
【０１５４】
１−［ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−ｔｒａｎｓ−４−メトキシカルボニルシクロペント−２−エン−１−ｙｌ］チミン（図６の９）。ＰＰｈ3（２．２８ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中の２．３Ｍ溶液、３．６３ｍＬ、８．３５ｍｏｌ）を０℃で乾燥Ａｒ正圧下で滴下添加し、３０分の攪拌後、８（１．３７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）とＮ3−ベンゾイルチミン（１．１５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を含んだＴＨＦ（７６ｍＬ）懸濁液を滴下添加した。混合物を室温で７０時間攪拌し、蒸発させた後、ＭｅＯＨ（６．７ｍＬ）中の２ＭＮａＯＭｅで２時間処理し、反応混合物をＡｃＯＨ（１．１５ｍＬ）で中和した後、ＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させた後、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により９（１．２１ｇ、７０％）を白色泡として得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： １．０５ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．７４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ｔｈｙｍｉｎｅ−５−Ｍｅ）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．０ ａｎｄ ６．８ Ｈｚ， ＣＨ2）， ３．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １４．０ ａｎｄ ８．４ Ｈｚ， ＣＨ2）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ， Ｍｅ）， ３．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ３．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ５．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．２ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨ）， ５．８３−５．８８ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮ）， ６．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．２ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨ）， ６．８８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ｔｈｙｍｉｎｅ−Ｈ−６）， ４．３６−７．４７ （６Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６１−７．６４ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ８．８９ （１Ｈ， ｂｒ， ｔｈｙｍｉｎｅ−ＮＨ）．
【０１５５】
１−［ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル・シリルオキシメチル）−ｔｒａｎｓ−４−エチニルシクロペント−２−エン−１−ｙｌ］チミン（図６の１０）。９（５５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）溶液にｉ−Ｂｕ2ＡｌＨ（トルエン中で１．０１Ｍ、１．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を−７０℃で乾燥Ａｒの正圧下で滴下添加した。２０分の攪拌後、ｉ−Ｂｕ2ＡｌＨ（２．３２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を追加し、攪拌を２０分続けた。ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）による冷却の後、蒸発させた。短シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／５）によりｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル誘導体（２９４ｍｇ）を得た。該誘導体をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で酸化した。１．５時間の攪拌後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、生ｔｒａｎｓ−４−アルデヒド（２７４ｍｇ）を得た。これをＫ2ＣＯ3（３１０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含んだＭｅＯＨ中に溶解し、０℃で乾燥Ａｒ正圧下で１０分攪拌した。これにジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）リン酸*（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃとｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により１０（１３８ｍｇ、２７％）を白色泡として得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ： １．０７ （９Ｈ， ｓ， ＳｉＢｕ−ｔ）， １．７１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ｔｈｙｍｉｎｅ−５−Ｍｅ）， ２．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３．２ ａｎｄ ７．６ Ｈｚ， ＣＨ2）， ２．２０ （１Ｈ， ｓ， Ｃ≡ＣＨ）， ２．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３．２ ａｎｄ ８．０ Ｈｚ， ＣＨ2）， ３．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ３．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＳｉ）， ５．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．２ ａｎｄ ２．０ Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨ）， ５．９１−５．９５ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮ）， ６．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ５．２ ａｎｄ ２．４ Ｈｚ， ＣＨ＝ＣＨ）， ６．９８ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ｔｈｙｍｉｎｅ−Ｈ−６）， ７．３７−７．４８ （６Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ７．６３−７．６６ （４Ｈ， ｍ， Ｐｈ）， ８．２０ （１Ｈ， ｂｒ， ｔｈｙｍｉｎｅ−ＮＨ）． ＦＡＢ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ： ４８５ （Ｍ+＋Ｈ）．
【０１５６】
*この反応剤の形成についてはＰ．Ｃａｌｌａｎｔ、Ｌ．Ｄ’ＨａｅｎｅｓおよびＭ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ、１４、１５５−１６１（１９８４年）参照。*ＲＣＨＯからＣ≡ＣＨへの変換のためのこの反応剤の使用：Ｉ．Ｇｉｌｌａｉｚｅａｕ、Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ、Ｓ．Ｐ．Ｎｏｌａｎ、Ｖ．Ａｕｃａｇｎｅ、Ｊ．Ｒｏｚｅｎｓｋｉ、Ｐ．ＨｅｒｄｅｗｉｊｎおよびＬ．Ａ．Ａｇｒｏｆｏｇｌｉｏ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６６−６７１（２００３年）。
【非特許文献５】Ｐ．Ｃａｌｌａｎｔ、Ｌ．Ｄ’ＨａｅｎｅｓおよびＭ．Ｖａｎｄｅｗａｌｌｅ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１４、１５５−１６１（１９８４年）
【非特許文献６】Ｉ．Ｇｉｌｌａｉｚｅａｕ、Ｉ．Ｍ．Ｌａｇｏｊａ、Ｓ．Ｐ．Ｎｏｌａｎ、Ｖ．Ａｕｃａｇｎｅ、Ｊ．Ｒｏｚｅｎｓｋｉ、Ｐ．ＨｅｒｄｅｗｉｊｎおよびＬ．Ａ．Ａｇｒｏｆｏｇｌｉｏ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６６６−６７１（２００３年）
【０１５７】
１−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシメチル−ｔｒａｎｓ−４−エチニルシクロペント−２−エン−１−ｙｌ）チミン（図６の１１）：ＫＭＡ−２３−１５３。１０（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）中のＢｕ4ＮＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２３０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間攪拌し、この混合物に４−ジメチルアミノ・ピリジン（５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＡｃ2Ｏ（８０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2とｓａｔ．水性ＮａＨＣＯ3間で区分した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して蒸発させ、シリカゲルカラム・クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ）により白色固体としてアセテート（５２ｍｇ）を得た。このアセテートをＮＨ3／ＭｅＯＨ（３５ｍｌ）で０℃で１２時間処理し、溶媒の蒸発中に沈殿が起きた。この沈殿物を熱ベンゼン（５０ｍＬ）で洗浄し純粋な１１（３１ｍｇ、６０％）を得た。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣ１3） δ ： １．９６−１．９４ （５Ｈ， ｍ， ＣＨ2， ＯＨ ａｎｄ ｔｈｙｍｉｎｅ−５−Ｍｅ）， ２．３０ （１Ｈ， ｓ， Ｃ≡ＣＨ）， ２．８１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １３．６ ａｎｄ ８．８ Ｈｚ， ＣＨ2）， ３．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．０ ａｎｄ ７．６ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＨ）， ３．７８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ １０．０ ａｎｄ ４．８ Ｈｚ， ＣＨ2ＯＨ）， ５．７８−５．８０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ５．８５−５．８９ （１Ｈ， ｍ， ＣＨＮ）， ６．０４−６．０６ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ＝ＣＨ）， ７．１０ （１Ｈ， ｑ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ｔｈｙｍｉｎｅ−Ｈ−６）， ８．０９ （１Ｈ， ｂｒ， ｔｈｙｍｉｎｅ−ＮＨ）． Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ13Ｈl4Ｎ2Ｏ3．１／５ Ｈ2Ｏ ： Ｃ， ６２．４９ ； Ｈ， ５．８１ ； Ｎ， １１．２１． Ｆｏｕｎｄ： Ｃ， ６２．５７ ； Ｈ， ５．６５ ； Ｎ， １１．２２．
【０１５８】
生物学的活性。方法と材料。化学製品。４’−Ｄ４Ｔ類似体（図１）はＨｉｒｏｍｉｃｈｉ  Ｔａｎａｋａ博士、Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｈｏｗａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｊａｐａｎの実験室において合成された。ｄＴｈｄ、Ｄ４ＴおよびＡＺＴはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから購入された。ｄｄＩはＩＣＮ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ａｕｒｏｒａ、ＯＨから購入された。３ＴＣはＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｄｕｒｈａｍ  ＮＣから受領した。ＬＦｄ４ＣはＶｉｏｎ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ．から受領した。使用された全ての他の化学製品は試薬級以上であった。
【０１５９】
細胞ラインとウイルス：毒性研究とウイルス繁殖に使用されたＨ９細胞ラインと抗ウイルス活性の研究に使われたＭＴ−２細胞ラインとはＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈから受領し、そしてＲｏｂｅｒｔ  Ｇａｌｌｏ博士とＤｏｕｇｌａｓ  Ｒｉｃｈｍａｎ博士との貢献による。ＨＩＶ−１株  ＩＩＩＢ  はＪｏｈｎ  Ｍｅｌｌｏｒｓ博士より受領された。
【０１６０】
抗ウイルス活性の決定。特に（３１）に前記したように、化合物はＨＩＶ−１株  ＩＩＩＢに感染したＭＴ−２細胞中でテストされた。要約すると、薬剤の連続希釈液を９６ウエル組織培養板の３組のウエル内に配置し、１０％透析胎児牛血清および１００μｇ／ｍｌカナミシンで補充されたＲＰＭＩ１６４０媒体中に成長したＭＴ−２細胞をＨＩＶ−１  ＩＩＩＢの１０4細胞／１００μｌ＋−０．１ｍ．ｏ．ｉ．に添加した。５日後、ＭＴＴ染料をウエルに添加し、５９５ｎｍで測定されたテトラゾリウムの色を使って細胞生存能力（２０）を計量した。保護パーセントおよびｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ組合せ研究が発表されている（１２）。
【０１６１】
ヌクレオシド類似体の細胞毒性。ｄＴｈｄ類似体を種々の細胞ラインで評価した。Ｈ９，ＣＥＭ，ＭＴ−２およびＨｅｐＧ２．基本的な手順は同じである。細胞は低濃度で撒かれ、テスト化合物の一連の希釈剤が添加された。使用されたＣＥＭ、ＭＴ−２およびＨ９細胞ラインは１０％透析胎児牛血清と１０μｇ／ｍｌカナマイシンで補充されたＲＰＭＩ１６４０中で成長した。湿化５％ＣＯ2培養器中で３７℃での４８〜９６時間の培養後、検査は終了した。
【０１６２】
薬剤処理サンプルを非処理標準と比較した。これは懸濁液細胞ラインで行ったもので、血球計算器またはＣｏｕｌｔｅｒカウンターを用いて細胞数を計数した。ＨｅｐＧ２細胞、ヒト肝臓癌細胞ラインは１０％透析胎児牛血清と１０μｇ／ｍｌカナマイシンを補充したＤＭＥＭ媒体中で成長した。ＨｅｐＧ２への効果、単層細胞ラインを成長媒体をデカントした後で、５０％エタノールに溶解した１．０％メチレンブルー染料で染めて定量化した。細胞層を５％サルコシル溶液中で溶液化し、得られた色を５９５ｎｍで分子装置モデルＶｍａｘ板読取り分光測光器（Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）で測定した。非処理標準の色を薬剤処理サンプルと比較した。
【０１６３】
ミトコンドリアＤＮＡ。ｍｔＤＮＡｃｏｎｔｅｎｔへのヌクレオシド類似体の効果を前記のように（２）査定した。要約すると、１０％透析胎児牛血清で補充したＲＰＭＩ１６４０中に保持したＣＥＭ細胞を２４ウエル組織培養板中に２Ｘ１０5／ｍｌで平板培養した。単一の処理剤としてまたは組合せでの種々の濃度において薬剤で処理された細胞が４日間培養された。細胞を収穫して、プロテイナーゼＫおよびＤＮａｓｅ遊離ＲＮａｓｅで処理した。抽出物をナイロン膜に施し、ｍｔＤＮＡプローブで交配させた。膜を剥いだ後で、負担を膜をＡｌｕプローブで再交配することにより標準的にした。分子動力個人写真濃度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｅｒ）ＳＩでイメージＱｕａＮＴ分析ソフトにより染みを定量化した。
【０１６４】
チミジンキナーゼによる類似体のモノリン酸化。ＣＥＭ細胞からのチミジンキナーゼ（ＴＫ−１）によるリン酸化の能力について全ての類似体をテストした。この酵素を本実験室（７）において開発された親和カラム技術により精製した。チミジン類似体（２５０μＭ）を混合物中で培養した。該混合物は１５０ｍＭ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．５，２．４ｍＭ  ＡＴＰ、２．４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．６ｍｇｓクレアチンリン酸、クレアチンホスホキナーゼの５．８ユニット、０．１９ｍｇｓアルブミンおよび０．０７ユニットのＴＫ−１、全容積２００ｕｌを含んでいた。培養時間の終りにおいて、３部冷ＨＰＬＣ級メタノールの添加により反応を停止した。
【０１６５】
氷上での培養が少なくとも１０分の後、メタノール不溶材料を遠心分離により沈殿させ、メタノール可溶浮遊物を清潔なマイクロフージ（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）管内に入れた。これらのサンプルとをＳｐｅｅｄｖａｃ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ内で乾燥した。サンプルを水に溶かし、水３００ｍＭリン酸カリウムとＷｈａｔｍａｎ１０／２５粒子ＳＡＸカラムの成分を使ってＳｈｉｍａｚｕ  ＨＰＬＣモデルＳＣＬ１０Ａｖｐ上に分離した。同じ混合物および異なる量の基層と酵素とを用いてＫｍと関連Ｖｍａｘ研究を同様に行なった。
【０１６６】
酸安定性の研究。ヌクレオシドサンプルを１Ｎ  ＨＣｌと混合して、３７℃で２．５時間培養した。Ｂｅｃｈｍａｎ  ＯＤＳカラムを使い水対８０％メタノールの成分を使用してサンプルをＨＰＬＣで検査した。
【０１６７】
チミジンホスホリラーゼ分析。人間肝臓抽出物（２８）をチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）の源として部分精製を使ってヌクレオシド類似体（１００μＭ）を７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．３中で３７℃で培養した。培養後、トリクロロ酢酸で最終濃度１５％までの添加により反応を停止した。サンプルを氷上で培養した。酸不溶成分を遠心分離で除去した後、１／２体積のトリオクチルアミン／フレオン（４５：５５）を使って２回の抽出で浮遊物を中和した。酸安定性研究に記載されているように、ＢｅｃｋｍａｎＯＤＳカラム方法により水性浮遊物をＨＰＬＣで検査した。
【０１６８】
チミジンキナーゼ分析。チミジンキナーゼ分析は前記（２１）したのと同じである。要約すると、分析には混合物中の［14Ｃ］−ｄＴｈｄ（１００μＭ、６．７ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を使用した。該混合物は２．４ｍＭ  ＡＴＰ−Ｍｇ、１５６ｍＭ  トリス  ＨＣｌ  ｐＨ７．５、０．２３ｍｇリン酸クレアチン、７μｇクレアチンホスホキナーゼ、６７μｇＢＳＡおよび７５μｌ体積中の１．９ｍＭ  ＤＤＴを含んでいる。反応物を種々の時間培養した。ついで５０μｌアリコートをＤＥ−８１アニオン交換ディスク（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．，Ｃｌｉｆｔｏｎ，  ＮＪ）上にスポットさせ、直後に９５％エタノール中に浸漬して終了させた。エタノール中で２回追加洗浄した後、ディスクを乾燥し、５ｍｌＳａｆｅＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）を含んだシンチレーションガラス瓶中に入れた。形成されたｄＴＭＰの量を示す放射能の量をＢｅｃｋｍａｎ  ＬＳ５０００ＴＤシンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）中で定量化した。
【０１６９】
生物学的活性の結果。４’−置換Ｄ４Ｔ類似体の抗ウイルス効果。実験はＭＴ−２／ＩＩＩＢ抗ＨＩＶ−１システム中で行われ、Ｄ４Ｔの４’位置でメチル、ビニル、エチニル、エチニルメチル、エチニルクロロ、アリルまたはシアノ基（図１）で置換された化合物を添加した。その結果によると、４’−エチニル類似体はＨＩＶに対してより効果的であり、親化合物Ｄ４Ｔより毒性が少なかった。４’−シアノＤ４Ｔおよび４’エチニルメチルＤ４ＴはＨＩＶ（図８）に対してＤ４Ｔより活性が少なかった。４’−メチル、４’−ビニル、４’―エチニルクロロおよび４’−アリル置換Ｄ４Ｔ類似体は１００μＭの濃度ではＥＣ50を達成しなかった。Ｄ４Ｔとともにそれらの化合物のＨＩＶに対するＥＣ50の要約を表１に示す。
【表１】
2006528972.tif 000011
【０１７０】
ａ）ＭＴ−２細胞中のＨＩＶからの５０％保護を達成するのに必要な有効濃度。ｂ）ＭＴ−２細胞成長を５０％抑制するのに必要な濃度。ｃ」テストされた最高濃度。ｄ」前記のＥＣ50（１７）。
【０１７１】
４’−エチニルＤ４ＴがＨＩＶに対してｄＴｈｄ類似体として作用するかどうかを決定するべく、４’−エチニルＤ４Ｔの抗ウイルス活性へのｄＴｈｄまたはｄＣｙｄの添加の効果を検査した。ｄＣｙｄが細胞中のｄＵｒｄへ脱アミノ化される可能性を予防すべく、シチジンデアミナーゼ抑制剤、テトラヒドロウリジンが非毒性レベルで添加された。ｄＴｈｄが濃度に応じて４’−エチニルＤ４Ｔの抗ウイルス効果を低減することが観察された。しかしｄＣｙｄはＨＩＶに対する４’−エチニルＤ４Ｔの活性に対して顕著な効果を有しなかった（図９）。
【０１７２】
その他の抗ウイルスヌクレオシド類似体との相互作用を査定すべく、３ＴＣ、ＬＦｄ４Ｃ、ｄｄＩおよびＡＺＴと組み合わせての４’エチニルＤ４Ｔの抗ウイルスイソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を発生させた。ＨＩＶに対して４’エチニルＤ４Ｔは３ＴＣおよびＬＦｄ４Ｃと相乗作用的交互作用を呈した（図１０）。かつ相乗作用指数（ＳＩ）は追加的薬剤効果を示すラインからの相対距離を測定することにより決定された。しかしｄｄＩおよびＡＺＴによるその抗ウイルス効果は追加的なものであった（データは示さず）。
【０１７３】
細胞毒性。細胞成長およびｍｔＤＮＡ含有量への４’−置換Ｄ４Ｔ類似体の効果をＣＥＭ細胞（以下の表２）中で決定した。４’−エチニルクロロＤ４Ｔを除いて、これらの類似体はいずれも４日細胞成長を遅らせることができず、ＩＤ50は１００μＭ未満であった。ＨｅｐＧ２細胞中での７２時間毒性研究の結果によれば、Ｄ４Ｔ、４’−ビニルＤ４Ｔおよび４’−エチニルＤ４ＴについてのＩＤ50は１００μＭより大であった。４’−エチニルＤ４Ｔは細胞内ミトコンドリアＤＮＡを低減することができ、ＩＤ50は１００μＭであった。これはＤ４Ｔの１０倍高い濃度である。ＨＩＶに対する３ＴＣおよびＬＦｄ４Ｃとの４’−エチニルＤ４Ｔの相互作用的交互作用に鑑みて、これら化合物の細胞成長への相互作用をも査定した。４８時間査定間のＨ９細胞においては、毒性相互作用における顕著な増加は観察されなかった（以下の表３）。
【表２】
2006528972.tif 000012
【０１７４】
Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓに記載された方法。ａ）非処理標準と比較しての細胞計数により決定された毒性。ｂ）Ｓｏｕｒｔｈｅｒｎ  Ｂｌｏｔ分析物および写真濃度計の読みにより決定されたミトコンドリアＤＮＡ含有量で非処理ＣＥＭ標準細胞のそれと比較。これらの数はμＭ濃度の平均および標準細胞の５０％抑制を起こす標準偏差である。カッコ内の数は表示した濃度における非処理ＣＥＭ標準細胞のパーセントの平均と標準偏差である。
【表３】
2006528972.tif 000013
【０１７５】
*単一化合物または組合わせの存在下でＨ−９細胞はＭａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓに記載のように４８時間成長した。各状態についてＣｏｕｌｔｅｒカウンターを用いて３以上のウエルが二重に計数され、数は平均および標準偏差を示す。
【０１７６】
ＴＫ−１との４’−置換Ｄ４Ｔ類似体の相互作用。それら化合物の精製ヒトＴＫ−１によるリン酸化の可能性を査定した（以下の表４）。ＡＺＴを一リン酸形態にｄＴｈｄの半分の速さで変換した。４’−メチルＤ４Ｔと４’−ビニルＤ４Ｔの速度はＤ４Ｔ（ｄＴｈｄのほぼ２％）の速度と同じである。４’−エチニルＤ４Ｔの変換速度は確実なところ０．０６のレベルでＤ４Ｔより優れている。２の後続テストを使って、４’−エチニルＤ４Ｔと４’−エチニルクロロＤ４Ｔとの間で０．９１の確実なレベルでリン酸化速度の顕著な差はなかった。４’−エチニルＤ４ＴのＫｍは５２μＭと査定された。これはＤ４Ｔの１３３μＭよりは低く、ｄＴｈｄよりは高かった。
【０１７７】
基材でなくても、これらｄＴｈｄ類似体がＴＫ−１の潜在的な抑制剤として機能しないことを確認すべく、ｄＴｈｄ、ＡＺＴ、Ｄ４ＴおよびＤ４Ｔの４’−置換類似体をチミジンキナーゼ分析物に［14Ｃ］−ｄＴｈｄの１０倍高い濃度で添加して、［14Ｃ］−ｄＴＭＰへの変換量を非添加（表５）での反応と比較した。ＡＺＴなどのＴＫ−１によりよくリン酸化された化合物はリン酸化ｄＴｈｄの量に影響した。１０倍過剰がＡＺＴよりＴＫ−１による［14Ｃ］ｄＴｈｄリン酸化への少ない効果であったにせよ、Ｄ４Ｔまたはその類似体の添加はリン酸化が乏しいものであった。
【表４】
2006528972.tif 000014
２５０μＭ  ｄＴｈｄまたは類似体および２．４ｍＭ  ＡＴＰはＴＫ−１の０．０７ユニットにより３７℃で２８５分培養した。値は前記（２１）
【表５】
2006528972.tif 000015
*分析はＭａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓに記載のように行った。分析物中の［14Ｃ］−ｄＴｈｄ濃度は２５μＭに低減され、添加ヌクレオシドの濃度は２５０μＭとした。
【０１７８】
４’−エチニルＤ４Ｔのチミジンホスホリラーゼとの相互作用と酸安定性。これらの研究には人間の肝臓からのチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）のプレパラート部分精製を使った。ｄＴｈｄは非常に速く分解したが、Ｄ４Ｔは少なくとも１０倍遅かった。４’エチニルＤ４Ｔの分解は研究された全培養期間中の検知レベルより下であった（図１１）。ｐＨ１で３７℃におけるＤ４Ｔと４’−エチニルＤ４Ｔの安定性は２．５時間検査された。いずれの化合物も検知可能な分解は検知されなかった。
【０１７９】
検討。Ｄ４Ｔは有効な抗ＨＩＶ  Ｄ−ジデオキシ−チミジン類似体である。長期処置におけるその医療的毒性は末梢のニューロパシーであり、それは末梢ニューロン（４、５、３３、３４）のミトコンドリアＤＮＡ含有量を低減する作用に伴うものである。Ｄ４Ｔの生化学的決定因は３ＴＣ、ｄｄＩまたはｄｄＣのそれとは異なるものである。より強力な抗ＨＩＶ活性を有しかつ核またはミトコンドリアＤＮＡ合成物への衝撃の少ないＤ４Ｔの類似体はＤ４Ｔよりよい治療的効果を有することができ、抗ＨＩＶ組合せ治療におけるＤ４Ｔを置換できるものである。
【０１８０】
しかしてより良い薬理学的性能を有したＤ４Ｔ類似体の合成は抗ＨＩＶ薬剤発見において取られた方向である。合成された全ての４’−置換Ｄ４Ｔ類似体間で、４’−エチニルＤ４Ｔは培養中のＨＩＶに対して最も活性である。Ｍａａｇ他は非毒性レベル（２９）でＨＩＶに対して非活性な４’−アジドＤ４Ｔを記載しており、Ｏ−Ｙａｎｇ他は３種の非毒性で抗ＨＩＶ活性を有していない４’−置換Ｄ４Ｔ類似体を記載している（３２）。
【０１８１】
肝臓の肝細胞によりＤ４Ｔはどちらかというと急速にベータ−アミノイソブチル酸およびチミンに異化される（３８）この分解に関わる酵素はＴＰであり、これはリン酸の存在下にｄＴｈｄをチミンと２−デオキシ−Ｄ−リボーズ−１−リン酸に分解する。４’−エチニルＤ４ＴとＤ４Ｔを人間肝臓ＴＰの部分精製プレパラートで培養すると、４’−エチニルＤ４ＴはＤ４ＴよりＴＰに対してより抵抗性であることが示された。これは４’−エチニルは薬理学的観点からしてＤ４Ｔより追加的な有利さを有していることを示している。
【０１８２】
さらに４’−エチニルＤ４Ｔは胃に似た酸性状態ではＤ４Ｔと同じく安定である（データは示さず）。これは４’−エチニルＤ４ＴはＤ４Ｔのように経口活性処理剤であることを示唆している。将来さらに詳細な薬理学的な研究が行われるだろう。４’−エチニルＤ４ＴはＤ４Ｔより強力なので、４’−エチニルＤ４Ｔはウイルス薬剤抵抗が少ないものと考えられる。
【０１８３】
４’−エチニルＤ４ＴがＤ４Ｔと同じ投薬量で患者に使われると、ウイルス負担は非常に少なく、これにより抵抗性系統の起きる問題が減少する。４’−エチニルＤ４Ｔは細胞成長に対して抑制が少なくＤ４ＴよりミトコンドリアＤＮＡ減少が少ないので、Ｄ４Ｔより高い投薬量で４’−エチニルＤ４Ｔを与えることもまた可能である。しかし安全に使える４’−エチニルＤ４Ｔの量の決定は更なる研究を必要とする。
【０１８４】
単独治療は組合せ治療よりウイルス抵抗系統発生の開発をより速くする。従って、抗ウイルス化合物は異なる生化学的薬剤抵抗決定因を有した他の認められた抗ウイルス薬剤と組み合わせて作用することが必要である。化合物がその抗ウイルス活性に関して（しかしホスト細胞への細胞毒性に関してではないが）相乗作用的であるまたは少なくとも追加的である場合には、より良い治療が達成できる。実際ＨＩＶのための組合せ治療はＡＩＤＳの管理において驚くべき進歩を遂げ、Ｄ４Ｔはしばしば組合せ方式におけるひとつの薬剤として使われている。
【０１８５】
組合せ治療における４’−エチニルＤ４Ｔの潜在的使用を査定すべく、この化合物の４種の抗ウイルスヌクレオシド類似体との相互作用を審査した。抗ＨＩＶ活性に関して（細胞毒性に関してではないが）、４’−エチニルＤ４Ｔは３ＴＣおよびＬＦｄ４Ｃ（図９）と相乗作用的であり、ＡＺＴおよびｄｄＩ（データ示さず）と追加的である（表３）。これは、組合せ治療にとって４’−エチニルＤ４Ｔは有効な化合物であり得るし、相乗作用的反応によりその有効性を増加することにより現在使われているヌクレオシドに抵抗的なウイルスに対して使用し得ることを示唆している。他のヌクレオシド類似体に抵抗的なウイルスに対する４’−エチニルＤ４Ｔの活性は現在研究されている。
【０１８６】
ＨＩＶに対して他の４’−置換Ｄ４Ｔ類似体より４’−エチニルＤ４Ｔがより活性であるという潜在的メカニズムは不明である。デオキシヌクレオシド類似体は一般に５’三リン酸代謝産物に変換され、これがウイルスＤＮＡポリメラーゼを置換する。既知の抗ＨＩＶジデオキシヌクレオシドの三リン酸代謝産物はウイルス逆トランスクリプターゼ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）と優先的に相互作用し、ＤＮＡストランドに組み込まれると鎖終結部位として機能する。三リン酸代謝産物になる過程において一リン酸代謝産物の形成は第１のステップである。
【０１８７】
Ｄ４Ｔのように４’−置換Ｄ４Ｔ化合物はｄＴｈｄ類似体であるからして、それの類似体を一リン酸形態にリン酸化するか否かをテストするのに精製ＴＫ−１を使用した。結果によると、ｄＴｈｄまたはＡＺＴよりはかなり遅いものの、４’−エチニルＤ４ＴはＤ４Ｔより２倍速くリン酸化された。４’−メチルＤ４Ｔと４’−ビニルＤ４Ｔ類似体はＤ４Ｔと同じ速さでリン酸化されたが、いずれも顕著な抗ＨＩＶ活性を有していなかったということは興味のあることである。これら４’−置換Ｄ４Ｔ類似体のＨＩＶに対する活性の欠如はＴＫ−１によりリン酸化される能力を有していないからではない。
【０１８８】
ＴＫ−１による４’−エチニルＤ４Ｔのリン酸化は必須のステップであるが、抗ウイルス活性を帯びるには充分ではない。その抗ウイルス効果はｄＣｙｄではなくｄＴｈｄにより中和されるので、Ｄ４Ｔのように４’−エチニルＤ４ＴはｄＴｈｄ類似体として機能するが、４’−エチニルＤ４Ｔの作用の抗ウイルスメカニズムはＤ４Ｔのそれとは全く異なるのである。未発表の結果によれば、部分精製ＴＫ−１および再組合せヒトｄＴＭＰキナーゼにより補充されたＣＥＭ細胞抽出物を用いて、４’−エチニルＤ４ＴよりもＤ４Ｔはより効果的に三リン酸代謝産物にリン酸化される。これは４’−エチニルＤ４ＴＭＰは４’−エチニルＤ４ＴＴＰの代りに活性な代謝産物であるか否かという疑問を生じ、さらなる研究が必要である。
【０１８９】
結論として、４’−エチニルＤ４ＴはＨＩＶに対してより強力であり、細胞培養中でＤ４Ｔより毒性が少ない。チミジンホスホリラーゼの基層ではないので、Ｄ４Ｔよりも薬理学的有利さが期待される。かくして４’−エチニルＤ４Ｔは新たな抗ＨＩＶ薬剤として優れた可能性を呈する。
【０１９０】
以上の記載はこの発明を制約するものではない。
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１５． Ｇｏｓｓｅｌｉｎ， Ｇ． ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｊ． Ｐ． Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ， Ｃ． Ｍａｔｈｅ， Ｍ． Ｃ． Ｂｅｒｇｏｇｎｅ， Ａ． Ｍ． Ａｕｂｅｒｔｉｎ， Ａ． Ｋｉｍ， ａｎｄ Ｊ． Ｌ． Ｉｍｂａｃｈ． １９９４． Ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−Ｌ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ５−ｆｌｕｏｒｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３８ ： １２９２−７． 
１６． Ｈａｍａｍｏｔｏ， Ｙ． ， Ｈ． Ｎａｋａｓｈｉｍａ， Ｔ． Ｍａｔｓｕｉ， Ａ． Ｍａｔｓｕｄａ， Ｔ． Ｕｅｄａ， ａｎｄ Ｎ． Ｙａｍａｍｏｔｏ． １９８７． Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｏｎ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ， ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ， ａｎｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３１ ： ９０７−１０． 
１７． Ｈａｒａｇｕｃｈｉ， Ｋ．， Ｓ． Ｔａｋｅｄａ， Ｈ． Ｔａｎａｋａ， Ｔ． Ｎｉｔａｎｄａ， Ｍ． Ｂａｂａ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． ２００３． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ａｇｅｎｔ ２’， ３’−Ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ− ３’ｄｅｏｘｙ−４’−ｅｔｈｙｎｙｌｔｈｙｍｉｄｉｎｅ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｓｅｔｔｅｒ １３： ３７７５−３７７７． 
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２５． Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｍ． Ｚ． Ｌｕｏ， Ｍ． Ｃ． Ｌｉｕ， Ｙ． Ｌ． Ｚｈｕ， Ｅ． Ｇｕｌｌｅｎ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９６． Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−ｂｅｔａ−Ｌ−ｃｙｔｉｄｉｎｅ （ｂｅｔａ−Ｌ−ｄ４Ｃ） ａｎｄ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ ２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−ｂｅｔａ−Ｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ （ｂｅｔａ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ）， ｔｗｏ ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ （ＨＢＶ） ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ （ＨＩＶ） ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３９： １７５７−９． 
２６． Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｍ． Ｓ． Ｃｈｅｎ， Ｅ． Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ， ａｎｄ Ｗ． Ｈ． Ｐｒｕｓｏｆｆ． １９８７． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎ−２’−ｅｎｅ （２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ） ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６ ： ３１１−６． 
２７． Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， ａｎｄ Ｗ． Ｈ． Ｐｒｕｓｏｆｆ． １９８７． Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎ−２’−ｅｎｅ （３’−ｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ） ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６： ２７１３−８． 
２８． Ｌｕ， Ｚ． Ｈ． ， Ｒ． Ｚｈａｎｇ， ａｎｄ Ｒ． Ｂ． Ｄｉａｓｉｏ． １９９３． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ， ｒａｔ， ｐｉｇ ａｎｄ ｃｏｗ ｌｉｖｅｒ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４６： ９４５−５２． 
２９． Ｍａａｇ， Ｈ． ， Ｒ． Ｍ． Ｒｙｄｚｅｗｓｋｉ， Ｍ． Ｊ． ＭｃＲｏｂｅｒｔｓ， Ｄ． Ｃｒａｗｆｏｒｄ−Ｒｕｔｈ， Ｊ． Ｐ． Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ， ａｎｄ Ｅ． Ｊ． Ｐｒｉｓｂｅ． １９９２． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ４’−ａｚｉｄｏ−ａｎｄ ４’− ｍｅｔｈｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３５： １４４０−５１． 
３０． Ｍｅｄｉｎａ， Ｄ． Ｊ． ， Ｃ． Ｈ． Ｔｓａｉ， Ｇ． Ｄ． Ｈｓｉｕｎｇ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９４． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ， Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ Ｃｏｎｔｅｎｔ， ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｅｅ Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３８ ： １８２４−１８２８． 
３１． Ｍｅｌｌｏｒｓ， Ｊ． Ｗ． ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， Ｇ． Ｊ． Ｉｍ， Ｅ． Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ， Ｓ． Ｒ． Ｗｉｎｋｌｅｒ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９２． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−１ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４１： ４４６−５１． 
３２． Ｏ−Ｙａｎｇ， Ｃ． ， Ｈ． Ｙ． Ｗｕ， Ｂ． Ｆｒａｓｅｒ−Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｋ． Ａ． Ｍ． Ｗａｌｋｅｒ． １９９２． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４’− Ｃｙａｎｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３３ ： ３７− ４０． 
３３． Ｐａｒｋｅｒ， Ｗ． Ｂ． ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９５． ≡Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ≡， ｐ． ４８３−４９０， Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ： Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ． ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ． 
３４． Ｐａｒｋｅｒ， Ｗ． Ｂ． ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９４． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＨＩＨ Ｒｅａｓｅａｒｃｈ ６ ： ５７−６１． 
３５． Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ｄ． １９９３． Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３７： １２０７−１３． 
３６． Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ｄ． ， Ｍ． Ａ． Ｆｉｓｃｈｌ， Ｍ． Ｈ． Ｇｒｉｅｃｏ， Ｍ． Ｓ． Ｇｏｔｔｌｉｅｂ， Ｐ． Ａ． Ｖｏｌｂｅｒｄｉｎｇ， Ｏ． Ｌ． Ｌａｓｋｉｎ， Ｊ． Ｍ． Ｌｅｅｄｏｍ， Ｊ． Ｅ． Ｇｒｏｏｐｍａｎ， Ｄ． Ｍｉｌｄｖａｎ， Ｍ． Ｓ． Ｈｉｒｓｃｈ， ａｎｄ ｅｔ ａｌ． １９８７． Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ （ＡＺＴ） ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＩＤＳ ａｎｄ ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１７： １９２−７． 
３７． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｒ． Ｆ． ， Ｃ． Ｋ． Ｃｈｕ， Ａ． Ｐｅｃｋ， Ａ． ＭｃＭｉｌｌａｎ， Ｒ． Ｍａｔｈｉｓ， Ｄ． Ｃａｎｎｏｎ， Ｌ． Ｓ． Ｊｅｏｎｇ， Ｊ． Ｗ． Ｂｅａｃｈ， Ｗ． Ｂ． Ｃｈｏｉ， Ｓ． Ｙｅｏｌａ， ａｎｄ ｅｔ ａｌ． １９９２． Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｕｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ （ＢＣＨ−１８９） ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３６： ６７２−６． 
３８． Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ， Ｊ． Ｐ． ， Ｚ． Ｚｈｏｕ， Ｍ． Ｊ． Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ， Ｈ． Ｍ． ＭｃＣｌｕｒｅ， Ｍ． ｅｌ Ｋｏｕｎｉ， ａｎｄ Ｅ． Ｃｒｅｔｔｏｎ． １９９２． Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ２’， ３’−Ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’， ３−ＤｉｄｅｏｘｙＴｈｙｍｉｄｉｎｅ （Ｄ４Ｔ） ｉｎ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｎ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙｓ． Ｐｒｏｃ． Ａｎｎｕ． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３： Ａ３２５３． Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ａｌａｂａｍａ． 
３９． Ｙａｒｃｈｏａｎ， Ｒ． ， Ｊ． Ｍ． Ｐｌｕｄａ， Ｒ． Ｖ． Ｔｈｏｍａｓ， Ｈ． Ｍｉｔｓｕｙａ， Ｐ． Ｂｒｏｕｗｅｒｓ， Ｋ． Ｍ． Ｗｙｖｉｌｌ， Ｎ． Ｈａｒｔｍａｎ， Ｄ． Ｇ． Ｊｏｈｎｓ， ａｎｄ Ｓ． Ｂｒｏｄｅｒ． １９９０． Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ／ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ ｉｎ ＡＩＤＳ ｏｒ ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｌａｎｃｅｔ ３３６： ５２６−９
【非特許文献７】Ａｕｇｕｓｔ， Ｅ． Ｍ． ， Ｍ． Ｅ． Ｍａｒｏｎｇｉｕ， Ｔ． Ｓ． Ｌｉｎ， ａｎｄ Ｗ． Ｈ． Ｐｒｕｓｏｆｆ． １９８８． Ｉｎｉｔｉａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎ−２’−ｅｎｅ （ｄ４Ｔ）： ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ． Ｂｉｏｃｈｅｎｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３７ ： ４４１９−２２．
【非特許文献８】Ｂｒｉｄｇｅｓ， Ｅ． Ｇ． ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， Ｅ． Ａ． Ｇｕｌｌｅｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９６． Ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ−Ｌ （−） ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｐｐｒｏｖｅｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５１： ７３１−６．
【非特許文献９】Ｂｒｉｎｋｍａｎ， Ｋ．， Ｈ． Ｊ． ｔｅｒ Ｈｏｆｓｔｅｄｅ， Ｄ． Ｍ． Ｂｕｒｇｅｒ， Ｊ． Ａ． Ｓｍｅｉｔｉｎｋ， ａｎｄ Ｐ． Ｐ． Ｋｏｏｐｍａｎｓ． １９９８． Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓ ｃｏｍｍｏｎ ｐａｔｈｗａｙ． Ａｉｄｓ １２： １７３５−４４．
【非特許文献１０】Ｂｒｏｗｎｅ， Ｍ． Ｊ． ， Ｋ． Ｈ． Ｍａｙｅｒ， Ｓ． Ｂ． Ｃｈａｆｅｅ， Ｍ． Ｎ． Ｄｕｄｌｅｙ， Ｍ． Ｒ． Ｐｏｓｎｅｒ， Ｓ． Ｍ． Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ， Ｋ． Ｋ． Ｇｒａｈａｍ， Ｓ． Ｍ． Ｇｅｌｅｔｋｏ， Ｓ． Ｈ． Ｚｉｎｎｅｒ， Ｓ． Ｌ． Ｄｅｎｍａｎ， ａｎｄ ｅｔ ａｌ． １９９３． ２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ （ｄ４Ｔ） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＩＤＳ ｏｒ ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ： ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｔｒｉａｌ． Ｊ ｌｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １６７： ２１−９．
【非特許文献１１】Ｃｈｅｎ， Ｃ． Ｈ． ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９８９． Ｄｅｌａｙｅｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ ｉｎ ｃｅｌｌｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６４： １１９３４−７．
【非特許文献１２】Ｃｈｅｎ， Ｃ． Ｈ． ， Ｍ． Ｖａｚｑｕｅｚ−Ｐａｄｕａ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９１． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｏｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｅｌａｙｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９ ： ６２５−８．
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎｇ， Ｙ． Ｃ． １９７８． Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ｆｒｏｍ Ｂｌａｓｔ Ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ， ｐ． ３６５−３７１， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， ｖｏｌ． ＬＩ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．
【非特許文献１４】Ｃｏａｔｅｓ， Ｊ． Ａ． ， Ｎ． Ｃａｍｍａｃｋ， Ｈ． Ｊ． Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ， Ａ． Ｊ． Ｊｏｗｅｔｔ， Ｍ． Ｉ． Ｊｏｗｅｔｔ， Ｂ． Ａ． Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｃ． Ｒ． Ｐｅｎｎ， Ｐ． Ｌ． Ｒｏｕｓｅ， Ｋ． Ｃ． Ｖｉｎｅｒ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｃａｍｅｒｏｎ． １９９２． （−）−２’−ｄｅｏｘｙ−３’− ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ， ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３６： ７３３−９．
【非特許文献１５】Ｃｏａｔｅｓ， Ｊ． Ａ． ， Ｎ． Ｃａｍｍａｃｋ， Ｈ． Ｊ． Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ， Ｉ． Ｍ． Ｍｕｔｔｏｎ， Ｂ． Ａ． Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｒ． Ｓｔｏｒｅｒ， Ｊ． Ｍ． Ｃａｍｅｒｏｎ， ａｎｄ Ｃ． Ｒ． Ｐｅｎｎ． １９９２． Ｔｈｅ ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ２’−ｄｅｏｘｙ−３’− ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ （ＢＣＨ １８９） ｂｏｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３６ ： ２０２−５．
【非特許文献１６】Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ， Ｅ． １９９４． ＨＩＶ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４７ ： １５５−６９．
【非特許文献１７】Ｄｏｏｎｇ， Ｓ． Ｌ． ， Ｃ． Ｈ． Ｔｓａｉ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｄ． Ｃ． Ｌｉｏｔｔａ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９１． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｂｙ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’− ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ａｎａｌｏｇｕｅｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ８８： ８４９５−９．
【非特許文献１８】Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， Ｇ． Ｅ． ， Ｅ． Ｇ． Ｂｒｉｄｇｅｓ， Ｓ． Ｈ． Ｌｉｕ， Ｅ． Ｇｕｌｌｅｎ， Ｘ． Ｇｕｏ， Ｍ． Ｋｕｋｈａｎｏｖａ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９８． Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−ｂｅｔａ−Ｌ （−）−５− ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｐｐｒｏｖｅｄ ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｂｅｔａ−Ｄ （＋） ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ４２ ： １７９９−８０４．
【非特許文献１９】Ｆｅｎｇ， Ｊ． Ｙ． ， Ａ． Ａ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｋ． Ａ． Ｊｏｈｎｓｏｎ， ａｎｄ Ｋ． Ｓ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ． ２００１． Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂｙ ＡＩＤＳ ｄｒｕｇｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６： ２３８３２−７．
【非特許文献２０】Ｇｅｌｍｏｎ， Ｋ．， Ｊ． Ｓ． Ｍｏｎｔａｎｅｒ， Ｍ． Ｆａｎｎｉｎｇ， Ｊ． Ｒ． Ｓｍｉｔｈ， Ｊ． Ｆａｌｕｔｚ， Ｃ． Ｔｓｏｕｋａｓ， Ｊ． Ｇｉｌｌ， Ｇ． Ｗｅｌｌｓ， Ｍ． Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ， Ｍ． Ｗａｉｎｂｅｒｇ， ａｎｄ ｅｔ ａｌ． １９８９． Ｎａｔｕｒｅ， ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｃａｎａｄｉａｎ Ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｔｒｉａｌ． Ａｉｄｓ ３： ５５５−６１．
【非特許文献２１】Ｇｏｓｓｅｌｉｎ， Ｇ． ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｊ． Ｐ． Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ， Ｃ． Ｍａｔｈｅ， Ｍ． Ｃ． Ｂｅｒｇｏｇｎｅ， Ａ． Ｍ． Ａｕｂｅｒｔｉｎ， Ａ． Ｋｉｍ， ａｎｄ Ｊ． Ｌ． Ｉｍｂａｃｈ． １９９４． Ａｎｔｉ−ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−Ｌ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ５−ｆｌｕｏｒｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３８ ： １２９２−７．
【非特許文献２２】Ｈａｍａｍｏｔｏ， Ｙ． ， Ｈ． Ｎａｋａｓｈｉｍａ， Ｔ． Ｍａｔｓｕｉ， Ａ． Ｍａｔｓｕｄａ， Ｔ． Ｕｅｄａ， ａｎｄ Ｎ． Ｙａｍａｍｏｔｏ． １９８７． Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｏｎ ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ， ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ， ａｎｄ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３１ ： ９０７−１０．
【非特許文献２３】Ｈａｒａｇｕｃｈｉ， Ｋ．， Ｓ． Ｔａｋｅｄａ， Ｈ． Ｔａｎａｋａ， Ｔ． Ｎｉｔａｎｄａ， Ｍ． Ｂａｂａ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． ２００３． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ａｇｅｎｔ ２’， ３’−Ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ− ３’ｄｅｏｘｙ−４’−ｅｔｈｙｎｙｌｔｈｙｍｉｄｉｎｅ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｓｅｔｔｅｒ １３： ３７７５−３７７７．
【非特許文献２４】Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ａ． Ａ． ， Ａ． Ｓ． Ｒａｙ， Ｊ． Ｈａｎｅｓ， Ｚ． Ｓｕｏ， Ｊ． Ｍ． Ｃｏｌａｃｉｎｏ， Ｋ． Ｓ． Ａｎｄｅｒｓｏｎ， ａｎｄ Ｋ． Ａ． Ｊｏｈｎｓｏｎ． ２００１． Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６ ： ４０８４７−５７．
【非特許文献２５】Ｌａｒｄｅｒ， Ｂ． Ａ． １９９５． Ｖｉｒａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ａｃｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｏｌ １０ Ｓｕｐｐｌ １ ： Ｓ２８−３３．
【非特許文献２６】Ｌａｒｄｅｒ， Ｂ． Ａ． ， Ｂ． Ｃｈｅｓｅｂｒｏ， ａｎｄ Ｄ． Ｄ． Ｒｉｃｈｍａｎ． １９９０． Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ａｎｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｔｏ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｐｌａｑｕｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｍｏｔｈｅｒ ３４： ４３６−４１．
【非特許文献２７】Ｌｅｅ， Ｌ． Ｓ． ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９７６． Ｈｕｍａｎ ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ． Ｉ． Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｓｏｚｙｍｅｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｂｌａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５１： ２６００−２６０４．
【非特許文献２８】Ｌｅｗｉｓ， Ｗ． ， ａｎｄ Ｍ． Ｃ． Ｄａｌａｋａｓ． １９９５． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｄｒｕｇｓ． Ｎａｔ Ｍｅｄ １： ４１７−２２．
【非特許文献２９】Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｍ． Ｚ． Ｌｕｏ， Ｍ． Ｃ． Ｌｉｕ， Ｓ． Ｂ． Ｐａｉ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９４． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−ｂｅｔａ−Ｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ （ｂｅｔａ−Ｌ−ＦｄｄＣ） ａｎｄ ２’， ３’− ｄｉｄｅｏｘｙ−ｂｅｔａ−Ｌ−ｃｙｔｉｄｉｎｅ （ｂｅｔａ−Ｌ−ｄｄＣ） ａｇａｉｎｓｔ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４７： １７１−４．
【非特許文献３０】Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｍ． Ｚ． Ｌｕｏ， Ｍ． Ｃ． Ｌｉｕ， Ｓ． Ｂ． Ｐａｉ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９４． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−Ｌ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ （ＨＩＶ） ａｎｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ （ＨＢＶ）． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３７： ７９８−８０３．
【非特許文献３１】Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｍ． Ｚ． Ｌｕｏ， Ｍ． Ｃ． Ｌｉｕ， Ｙ． Ｌ． Ｚｈｕ， Ｅ． Ｇｕｌｌｅｎ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９６． Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−ｂｅｔａ−Ｌ−ｃｙｔｉｄｉｎｅ （ｂｅｔａ−Ｌ−ｄ４Ｃ） ａｎｄ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ ２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−ｂｅｔａ−Ｌ−５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ （ｂｅｔａ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ）， ｔｗｏ ｅｘｃｅｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ （ＨＢＶ） ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ （ＨＩＶ） ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３９： １７５７−９．
【非特許文献３２】Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｍ． Ｓ． Ｃｈｅｎ， Ｅ． Ｋｉｎｎｅｙ−Ｔｈｏｍａｓ， ａｎｄ Ｗ． Ｈ． Ｐｒｕｓｏｆｆ． １９８７． Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎ−２’−ｅｎｅ （２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｃｙｔｉｄｉｎｅ） ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６ ： ３１１−６．
【非特許文献３３】Ｌｉｎ， Ｔ． Ｓ． ， Ｒ． Ｆ． Ｓｃｈｉｎａｚｉ， ａｎｄ Ｗ． Ｈ． Ｐｒｕｓｏｆｆ． １９８７． Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎ−２’−ｅｎｅ （３’−ｄｅｏｘｙ−２’， ３’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ） ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３６： ２７１３−８．
【非特許文献３４】Ｌｕ， Ｚ． Ｈ． ， Ｒ． Ｚｈａｎｇ， ａｎｄ Ｒ． Ｂ． Ｄｉａｓｉｏ． １９９３． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ， ｒａｔ， ｐｉｇ ａｎｄ ｃｏｗ ｌｉｖｅｒ． Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４６： ９４５−５２．
【非特許文献３５】Ｍａａｇ， Ｈ． ， Ｒ． Ｍ． Ｒｙｄｚｅｗｓｋｉ， Ｍ． Ｊ． ＭｃＲｏｂｅｒｔｓ， Ｄ． Ｃｒａｗｆｏｒｄ−Ｒｕｔｈ， Ｊ． Ｐ． Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ， ａｎｄ Ｅ． Ｊ． Ｐｒｉｓｂｅ． １９９２． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ４’−ａｚｉｄｏ−ａｎｄ ４’− ｍｅｔｈｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ３５： １４４０−５１．
【非特許文献３６】Ｍｅｄｉｎａ， Ｄ． Ｊ． ， Ｃ． Ｈ． Ｔｓａｉ， Ｇ． Ｄ． Ｈｓｉｕｎｇ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９４． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ， Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ Ｃｏｎｔｅｎｔ， ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｈｒｅｅ Ａｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ Ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３８ ： １８２４−１８２８．
【非特許文献３７】Ｍｅｌｌｏｒｓ， Ｊ． Ｗ． ， Ｇ． Ｅ． Ｄｕｔｓｃｈｍａｎ， Ｇ． Ｊ． Ｉｍ， Ｅ． Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ， Ｓ． Ｒ． Ｗｉｎｋｌｅｒ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９２． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−１ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４１： ４４６−５１．
【非特許文献３８】Ｏ−Ｙａｎｇ， Ｃ． ， Ｈ． Ｙ． Ｗｕ， Ｂ． Ｆｒａｓｅｒ−Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｋ． Ａ． Ｍ． Ｗａｌｋｅｒ． １９９２． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４’− Ｃｙａｎｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３３ ： ３７− ４０．
【非特許文献３９】Ｐａｒｋｅｒ， Ｗ． Ｂ． ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９５． ≡Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｅｒｇｙ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ≡， ｐ． ４８３−４９０， Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ： Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ． Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ． ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．
【非特許文献４０】Ｐａｒｋｅｒ， Ｗ． Ｂ． ， ａｎｄ Ｙ． Ｃ． Ｃｈｅｎｇ． １９９４． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＨＩＨ Ｒｅａｓｅａｒｃｈ ６ ： ５７−６１．
【非特許文献４１】Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ｄ． １９９３． Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３７： １２０７−１３．
【非特許文献４２】Ｒｉｃｈｍａｎ， Ｄ． Ｄ． ， Ｍ． Ａ． Ｆｉｓｃｈｌ， Ｍ． Ｈ． Ｇｒｉｅｃｏ， Ｍ． Ｓ． Ｇｏｔｔｌｉｅｂ， Ｐ． Ａ． Ｖｏｌｂｅｒｄｉｎｇ， Ｏ． Ｌ． Ｌａｓｋｉｎ， Ｊ． Ｍ． Ｌｅｅｄｏｍ， Ｊ． Ｅ． Ｇｒｏｏｐｍａｎ， Ｄ． Ｍｉｌｄｖａｎ， Ｍ． Ｓ． Ｈｉｒｓｃｈ， ａｎｄ ｅｔ ａｌ． １９８７． Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ （ＡＺＴ） ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＩＤＳ ａｎｄ ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３１７： １９２−７．
【非特許文献４３】Ｓｃｈｉｎａｚｉ， Ｒ． Ｆ． ， Ｃ． Ｋ． Ｃｈｕ， Ａ． Ｐｅｃｋ， Ａ． ＭｃＭｉｌｌａｎ， Ｒ． Ｍａｔｈｉｓ， Ｄ． Ｃａｎｎｏｎ， Ｌ． Ｓ． Ｊｅｏｎｇ， Ｊ． Ｗ． Ｂｅａｃｈ， Ｗ． Ｂ． Ｃｈｏｉ， Ｓ． Ｙｅｏｌａ， ａｎｄ ｅｔ ａｌ． １９９２． Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｕｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ ２’， ３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ （ＢＣＨ−１８９） ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ３６： ６７２−６．
【非特許文献４４】Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ， Ｊ． Ｐ． ， Ｚ． Ｚｈｏｕ， Ｍ． Ｊ． Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ， Ｈ． Ｍ． ＭｃＣｌｕｒｅ， Ｍ． ｅｌ Ｋｏｕｎｉ， ａｎｄ Ｅ． Ｃｒｅｔｔｏｎ． １９９２． Ｃａｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ２’， ３’−Ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’， ３−ＤｉｄｅｏｘｙＴｈｙｍｉｄｉｎｅ （Ｄ４Ｔ） ｉｎ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｎ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙｓ． Ｐｒｏｃ． Ａｎｎｕ． Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３： Ａ３２５３． Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ａｌａｂａｍａ．
【非特許文献４５】Ｙａｒｃｈｏａｎ， Ｒ． ， Ｊ． Ｍ． Ｐｌｕｄａ， Ｒ． Ｖ． Ｔｈｏｍａｓ， Ｈ． Ｍｉｔｓｕｙａ， Ｐ． Ｂｒｏｕｗｅｒｓ， Ｋ． Ｍ． Ｗｙｖｉｌｌ， Ｎ． Ｈａｒｔｍａｎ， Ｄ． Ｇ． Ｊｏｈｎｓ， ａｎｄ Ｓ． Ｂｒｏｄｅｒ． １９９０． Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ／ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ ｉｎ ＡＩＤＳ ｏｒ ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｌａｎｃｅｔ ３３６： ５２６−９
【産業上の利用可能性】
【０１９１】
この発明は抗ウイルスＺＹの製造分野において広く利用され得るものである。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】この発明の好ましき多数の化合物を示す。
【図２】抗ＨＩＶ化合物Ｌ（−）Ｆｄ４Ｃ、Ｌ（−）ＳｄｄＣ、ｄｄＣおよびＤ４Ｔを示す。
【図３】この発明の好ましきジヌクレオシドを示す。
【図４】スキームＡにおけるＴＤＫ−４−１５２の化学合成を示す。
【図５】スキームＢにおけるＴＫＤ−４−１１４の化学合成を示す。
【図５Ａ】ＴＫＤ−４−１１４の他の化学合成を示す。
【図５Ｂ】図５ＡのＴＫＤ−４−１１４を製造するのに使用されるこの発明のアシルオキシヌクレオシド化合物中間体の他のプレパラートを示す。
【図６】ＫＭＡ−２３−１５３の化学合成を示す。
【図７Ａ】１９９９年４２、２９０１−２９０８  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、Ｎｏｍｕｒａ他の方法による２’−ジオキシ・ヌクレオシドからの４’エチニル２’−デオキシ・ヌクレオシドの合成を示す。ＳｉＲ3はｔｅｒｔ−ブチルジメチル・シリル基であり、ＳｉＲ’3はｔｅｒｔーブチルジフェニル・シリル基である。Ｘは塩素などのハロゲン原子であり、Ｂはウラシル、アデニン、グアニンまたはシトシンなどのヌクレオシド塩基である。
【図７Ｂ】２０００年４３，４５１６−４５２５  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、Ｏｈｒｕｉ他の方法によるブロック砂糖前駆体からの４’−エチニル−２’−デオキシヌクレオシドの合成を示す。Ｂはヌクレオシド塩基である。
【図７Ｃ】対応するこの発明の２’デオキシヌクレオシド類似体からの２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドの一般的な化学合成を示す。
【図８】４’置換Ｄ４Ｔ類似体の抗ＨＩＶ活性を示す。４’−エチニルＤ４Ｔ、Ｄ４Ｔ、４’−エチニルメチルＤ４Ｔ、４’−シアノＤ４Ｔの抗ウイルス活性はＭＴ−２／ＨＩＶ  ＩＩＩＢシステムにおいてＭａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｈｏｄｓの実験例の章で開示されたように決定された。Ｏ．Ｄ．５９５ｎｍにおける非感染非処置（ＵＩＵＴ）標準ＭＴ−２細胞の読みに対する比較により禁止が決定された。
【図９】４’−エチニルＤ４Ｔの抗ウイルス効果の反転を示す。ＴＨＵ（５μＭ）の存在下でのｄＴｈｄ（１０μＭ）、ｄＴｈｄ（１μＭ）およびｄＣｙｄ（１０μＭ）を標準抗ウイルス分析物に追加した。禁止はＯ．Ｄ．５９５ｎｍにおける非感染非処置（ＵＩＵＴ）標準ＭＴ−２細胞の読みに対する比較により決定される。
【図１０】ＭＴ−２／ＨＩＶ  ＩＩＩＢシステムにおいて得られたＡ）３ＴＣおよびＢ）ＬＦｄ４Ｃデータと組み合わせたＤ４Ｔおよび４’−エチニルＤ４Ｔの抗ウイルスイソボログラムを示す。各軸に沿っての数は単一処理剤として表示された薬剤についてのＥＣ50（１としてとられている）の比率である。［単一処理剤についてのＥＣ50は１．４μＭ  Ｄ４Ｔ、０．５μＭ  ４’−エチニルＤ４Ｔ、１．０μＭ３ＴＣおよび０．１８μＭ  ＬＦｄ４Ｃ］各データ点は各薬剤についてのＥＣ50と等価な効果を生じる組合せを示す。相乗効果指数（ＳＩ）は４５度ラインの薬剤相互作用が追加であることを示すラインに対する分数部分から決定した。総距離は１．０である。
【図１１】Ｄ４Ｔ類似体のチミジン・ホスホリラーゼ処置を示す：ｄＴｈｄ、Ｄ４Ｔおよび４’−エチニルＤ４Ｔは人間の肝臓の抽出物からのＴＰの部分精練プレパラートで培養した。塩基のヌクレオシドに対する比は別記したようにＢｅｃｋｍａｎ  ＯＤＳカラム上へのＨＰＬＣの反転相により決定された。
【符号の説明】
【０１９３】
２：  ４’、５’−ビニルブロック化ヌクレオシド
４：  ４’、５’−オキシランブロック化ヌクレオシド
８：  ４’、５’−ビニル化合物
９：  中間体
【図１】
2006528972.tif 000041
【図２】
2006528972.tif 000042
【図３】
2006528972.tif 000043
【図３】
2006528972.tif 000044
【図４】
2006528972.tif 000045
【図５】
2006528972.tif 000046
【図５Ａ】
2006528972.tif 000047
【図５Ｂ】
2006528972.tif 000048
【図６】
2006528972.tif 000049
【図７Ａ】
2006528972.tif 000050
【図７Ｂ】
2006528972.tif 000051
【図７Ｃ】
2006528972.tif 000052
【図８】
2006528972.tif 000053
【図９】
2006528972.tif 000054
【図１０】
2006528972.tif 000055
【図１１】
2006528972.tif 000056
【国際調査報告】
2006528972.tif 000057
2006528972.tif 000058