(57)【要約】【課題】単独で又は組み合わせて使用することが可能である、新規抗脂血症及び抗糖尿病剤の提供。【解決手段】ＰＰＡＲ活性を改変する化合物に関する。本発明はまた、該化合物の医薬として受容可能な塩、該化合物又はその塩を含んでなる医薬として受容可能な組成物、そして哺乳動物における異脂肪血症、高コレステロール血症、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症を治療する又は予防するための治療剤としてそれらを使用する方法にも関する。本発明はまた、開示された化合物を作製するための方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006524220.tif 000390
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又は該プロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--Ｖ１-- は非存在であるか；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２は一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；
Ｔは、３〜６原子を有する、飽和又は不飽和の置換又は未置換炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここにおいて１位の炭素原子は２位の炭素原子へ連結されて、５〜８員環を形成し、ここにおいてＸ２−(Ｃ(−ＣＯ２Ｈ)Ｒ７Ｒ８)ｎは、前記環の置換的に利用可能な位置へ結合されており；
Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３−６員の炭化水素環を形成し；
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは０〜５の整数であり；
ｐは０〜２の整数であり；
ｑは０〜１０の整数であり；そして
ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又は該プロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2006524220.tif 000391
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
Ｘ３はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ１１（式中、Ｒ１１は低級アルキル、アリール、アシル、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリールである）、非存在又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ４又は−ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３−６員の炭化水素環を形成し；
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；
ｎは０〜５の整数であり；ｑは０〜１０の整数であり；そして、ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項３】
請求項１の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩；又は請求項２の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩；及び医薬として受容可能な坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療、予防又は制御する方法であって、有効量の、請求項１の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩；又は請求項２の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
式（ＩＡ）
【化３】
2006524220.tif 000392
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
ＺはＳ、Ｏ又はＮＲ４であり；Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｒ１は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ４又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３−６員の炭化水素環を形成し；
ｎは０〜５の整数であり；
ｑは０〜１０の整数であり；そして
ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項６】
｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項７】
式（III）
【化４】
2006524220.tif 000393
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３〜６員の炭化水素環を形成し；
ｎは０〜５の整数であり；
ｑは０〜１０の整数であり；そして
ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項８】
３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸；３−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸；３−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸、及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項９】
式（IV）
【化５】
2006524220.tif 000394
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３〜６員の炭化水素環を形成し；
ｎは０〜５の整数であり；
ｑは０〜１０の整数であり；そして
ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項１０】
［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−酢酸、［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項１１】
［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【請求項１２】
式（IIＡ）
【化６】
2006524220.tif 000395
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
Ｘ１及びＸ３は各々独立して、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ１１、非存在又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４又は−ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ１１は低級アルキル、アリール、アシル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、非存在又はＮＲ４であり；Ｘ１及びＸ０は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり；
Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３〜６員の炭化水素環を形成し；
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは０〜５の整数であり；
ｐは０〜２の整数であり；
ｑは０〜１０の整数であり；そして
ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項１３】
式（IIＢ）
【化７】
2006524220.tif 000396
を有する請求項５の化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩であって、式中：
ＺはＮＲ４、Ｓ又はＯであり；、Ｒ１は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ４又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、
--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて前記鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；
ｑは０〜１０の整数であり；そして
ｒは０〜１０の整数である、
化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩。
【請求項１４】
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；及び
｛４−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；及びそのその医薬として受容可能な塩、から成る群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
関連出願
このＰＣＴ出願は、米国仮出願第６０／４６３，６４１号、２００３年４月１７日提出、の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、核ホルモン受容体により仲介される状態を治療するために使用することができる化合物及び医薬処方、より具体的には、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（“ＰＰＡＲ”）活性を変調する化合物及び医薬処方に関する。
【背景技術】
【０００３】
高コレステロール血症、高脂血症及び糖尿病は、アテローム性動脈硬化及び冠動脈心疾患の発症においてよく認識されている危険因子である。高コレステロール血症及び高脂血症は、過剰に高レベルの血中コレステロール及び脂質により特徴付けられる。血中コレステロールプールは一般的に、腸からのコレステロールの食事性取り込み、及び身体中の、特に肝臓でのコレステロールの生合成に依存している。血漿中のコレステロールの大多数は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のごときアポリポタンパク質Ｂ含有リポタンパク質上で運ばれている。ヒトにおける冠動脈疾患の危険性は、ＬＤＬ及びＶＬＤＬレベルが増加した場合に増加する。逆に、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）で運ばれている高レベルのコレステロールは、冠動脈疾患に対して保護的である(Am.J.Med.,1977;62:707-714) 。
【０００４】
スタチンはおそらく抗高脂血症剤の最も重要なクラスを代表している。これらの化合物は、細胞コレステロール生合成における律速段階に関係しているＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。代表的スタチンには、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンが含まれる。これらの化合物の有効性は、ＬＤＬ受容体調節に依存している。他の重要な抗脂血症剤には、ゲンフィブリル及びクロフィブラートのごときフィブラート系薬剤、コレスチラミン及びコレスチポールのごとき胆汁酸捕捉剤(sequestrant) 、プロブコールそしてニコチン酸類似体が含まれる。
【０００５】
現在までのところ、多数の経口抗糖尿病薬が開発されている。最も普通に使用されている血糖降下剤はスルホニル尿素である。スルホニル尿素は一般に、インスリンを刺激するために使用される。ビグアナイド  メトホルミンは一般にインスリン感受性を改良し、そして肝臓グルコース排出量を減少させるために使用される。アカルボースは、食後高血糖を制限するために使用される。チアゾリジン  ２，４−ジオンは、インスリン分泌を増加させることなく、インスリン作用を増強するために使用される。
【０００６】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、多数の生物学的過程及び高コレステロール血症、高脂血症及び糖尿病を含む疾患状態に関係している。ＰＰＡＲは、ステロイド、甲状腺及びビタミンＤ受容体を含む、転写因子の核受容体スーパーファミリーのメンバーである。それらは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現を制御することに役割を果たしている。さらに、ＰＰＡＲは脂肪酸及び脂肪酸代謝物により活性化される。３つのＰＰＡＲサブタイプ、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδとも称される）及びＰＰＡＲγが存在する。各受容体は組織発現に異なったパターンを示し、そして構造的に別種の化合物による活性化の相違を示す。例えば、ＰＰＡＲγは、脂肪組織で最も豊富に、そして骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮及び平滑筋細胞並びにマクロファージでは低レベルで発現される。ＰＰＡＲ受容体は、インスリン感受性及び血中グルコースレベルの調節、マクロファージ分化、炎症性応答そして細胞分化に関連している。従って、ＰＰＡＲは肥満、糖尿病、発癌、過形成、アテローム性動脈硬化症、高脂血症及び高コレステロール血症に関連してきている。
【０００７】
加えて、ＰＰＡＲαアゴニストは血漿トリグリセリド及びＬＤＬコレステロールを低下させ、それ故、高トリグリセリド血症、高脂血症及び肥満を治療することにおいて有用である。ＰＰＡＲγは非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症及び特定の悪性腫瘍の発生に関連している。最後に、ＰＰＡＲβの活性化は、ＨＤＬレベルを増加させることが示されている。(Leibowitz,W097/28149,1997 年8 月.) より最近、ＰＰＡＲβ選択的アゴニストは、インスリン抵抗性の中年のアカゲザルにおいて、血清ＨＤＬ−Ｃの用量関連増加及びＬＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−ＴＧの用量関連減少を示したことが報告されている。(W.R.Oliver et al.,PNAS,v.98, pp.5306-5311,2001) 。
【０００８】
抗脂血症及び抗糖尿病剤は非均一的な有効性を有していると今でも考えられている。抗糖尿病及び抗脂血症治療の有効性は、一部、受容不可能な副作用による低患者適応性のため制限されている。これらの副作用には、下痢及び胃腸の不快感、そして抗糖尿病薬の場合には、浮腫、低血糖及び肝臓毒性が含まれる。さらに、各タイプの薬剤は、すべての患者に等しく良好には働かない。
【０００９】
上に示した理由のため、単独で又は組み合わせて使用することが可能である、新規抗脂血症及び抗糖尿病剤に対する要求が存在する。さらに、ＨＤＬが増加されそしてＬＤＬが低下される高脂血症の治療の処方において、ＰＰＡＲβの単独での又はＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲγの同時活性化と組み合わされた活性化を望むことができる。
【発明の要旨】
【００１０】
本発明は、ＰＰＡＲ活性を変調することが可能な化合物を提供する。より具体的には、本発明は式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2006524220.tif 000002
【００１２】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−であり；Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；Ｔは、３〜６原子を有する、飽和又は不飽和の置換又は未置換炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここにおいて１位の炭素原子は２位の炭素原子へ連結されて、５〜８員環を形成し、ここにおいてＸ２−(Ｃ(−ＣＯ２Ｈ)Ｒ７Ｒ８)ｎは、該環の置換的に利用可能な位置へ結合されており；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ４又はＮＲ５Ｒ６であるか又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３−６員の炭化水素環を形成し；
ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜５の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；ｑは０〜１０の整数であり；そしてｒは０〜１０の整数である。
【００１３】
本発明はさらに式II：
【００１４】
【化２】
2006524220.tif 000003
【００１５】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：
Ｘ３はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ１１、非存在又はＮＲ４であり；Ｒ１１は低級アルキル、アリール、アシル、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリール、非存在又はＮＲ４であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、ｎ、ｒ及びｑは前に定義した通りである。
【００１６】
本発明はさらに、前に示した式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩、及び医薬として受容可能な坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでいる医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに本発明は、前に示した式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することにより、哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病、高血糖、肥満、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症及び多様なグルコース関連障害を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００１８】
さらに本発明は、なかでも、以下の化合物を提供する：［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル｝−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩。
【００１９】
さらに、本発明は式（ＩＡ）
【００２０】
【化３】
2006524220.tif 000004
【００２１】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ｚ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ４、そしてＡｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。
【００２２】
さらに本発明は、なかでも、以下の化合物を提供する：｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩。
【００２３】
さらに、本発明は式III
【００２４】
【化４】
2006524220.tif 000005
【００２５】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。
【００２６】
さらに本発明は、なかでも、以下の化合物を提供する：３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸；３−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸；３−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸、及びその医薬として受容可能な塩。
【００２７】
さらに、本発明は式IV
【００２８】
【化５】
2006524220.tif 000006
【００２９】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。
【００３０】
さらに本発明は、なかでも、以下の化合物を提供する：［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシル］−酢酸；［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−酢酸；［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩。
【００３１】
まださらに、本発明は式IIＡ
【００３２】
【化６】
2006524220.tif 000007
【００３３】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ｘ１及びＸ３は各々独立して、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ１１、非存在又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４又は−ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ１１は低級アルキル、アリール、アシル、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリール、非存在又はＮＲ４であり；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ０、Ｘ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。
【発明の詳細な説明】
【００３４】
本発明は式（Ｉ）
【００３５】
【化７】
2006524220.tif 000008
【００３６】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：
Ｘ０及びＸ１は各々独立して、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−；Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--Ｖ１-- 、Ａｒ１、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４原子を有しており；Ｔは、３〜６原子を有する、飽和又は不飽和の置換又は未置換炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここにおいて１位の炭素原子は２位の炭素原子へ連結されて、５〜８員環を形成し、ここにおいてＸ２−(Ｃ(−ＣＯ２Ｈ)Ｒ７Ｒ８)ｎは、該環の置換的に利用可能な位置へ結合されており；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４又は−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ４又はＮＲ５Ｒ６であるか又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は一緒に結合されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、低級アルキル、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい３−６員の炭化水素環を形成し；
ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜５の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；ｑは０〜１０の整数であり；そしてｒは０〜１０の整数である。
【００３７】
本発明はさらに式II：
【００３８】
【化８】
2006524220.tif 000009
【００３９】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ３はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ１１（式中、Ｒ１１は低級アルキル、アリール、アシル、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２アリールである）、非存在又はＮＲ４であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、ｎ、ｒ及びｑは前に式Ｉで定義した通りである。
【００４０】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０はＳ又はＯであり；Ｘ１は非存在、Ｏ又はＳであり；Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して、非存在又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり；--Ｖ１-- は非存在であり；ｑは１であり；そしてｒは０又は１である。本発明はさらに前記化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｔは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２；及びＲ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から成る群より選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
【００４１】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０はＳ又はＯであり；Ｘ１はＯ又は非存在であり；そしてＡｒ１及びＡｒ２は各々独立して、未置換又は置換アリール又はヘテロアリールである。
【００４２】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ４−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ４−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＲ４−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ−Ｃ、−Ｃ−Ｃ−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ−Ｃ−Ｃ−、−Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｓ−、−Ｃ＝Ｃ−Ｃ−Ｓ−、−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ＝Ｃ−Ｃ−又は−Ｓ−Ｃ−Ｃ＝Ｃ−である。
【００４３】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０はＳであり；Ｘ１は非存在であり；Ａｒ１は置換フェニルであり；Ａｒ２はフェニルであり；--Ｖ１-- は非存在であり；ｑは１であり；そしてｒは０又は１である。
【００４４】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、ｑは１である。
【００４５】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ａｒ１は置換又は未置換フェニルである。
【００４６】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ａｒ２は４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００４７】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、--Ｖ１-- は非存在である。
【００４８】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、--Ｖ１-- は（ＣＨ２)ｔであり、そしてｔは１〜４までの整数である。
【００４９】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、--Ｖ１-- は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から成る群より選択される少なくとも一つの置換基で置換されている。
【００５０】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩、そして医薬として受容可能な坦体、希釈剤又はビヒクルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における非インスリン依存性糖尿病を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における肥満を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における高血糖を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５４】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における高脂血症を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５５】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における高コレステロール血症を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５６】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５７】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５８】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における高トリグリセリド血症を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００５９】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における高インスリン血症を治療する、予防する、あるいは制御する方法を提供する。
【００６０】
本発明はさらに、前記のような式Ｉ又は式IIの化合物、又はその医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩の治療的有効量を、それらを必要としている哺乳動物へ投与することを含んでなる、哺乳動物における、グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン又は副甲状腺ホルモンの循環に関係するグルコース障害を示している患者を治療する方法を提供する。
【００６１】
本発明はさらに、前記のような式IIを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ３はＮＲ４又はＣ＝Ｏである。
【００６２】
本発明はさらに、前記のような式IIを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ａｒ２はクロロ−フェニル、ジクロロ−フェニル、トリクロロ−フェニル、フルオロ−フェニル、ジフルオロ−フェニル、トリフルオロ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル又はフルオロ−トリフルオロメチル−フェニルであり；そして式中Ａｒ１は非存在である。
【００６３】
本発明はさらに、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ又は式Ｉｈ：
【００６４】
【化９】
2006524220.tif 000010
【００６５】
【化１０】
2006524220.tif 000011
【００６６】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０はＯ又はＳであり；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４又は−ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ＳＯ２アリール、ＳＯ２アルキル又はアリールであり；Ｒ５及びＲ６は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキルアリール又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；ｍは０〜５の整数であり；ｎは０〜５の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＯ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、ＮＲ１１又はＮであり；Ｒ１１は低級アルキル、アシル、アリール、−ＳＯ２アルキル又は−ＳＯ２Ａｒであり、そして式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてがヘテロ原子ではなく、そしてＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４中の多くても２つの隣接原子がヘテロ原子であり、そして式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｇにおいて、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はすべてが炭素原子ではないという条件で、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は各原子の原子価を満たすように、水素原子又は置換基へ結合されており；そしてＸ１、Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 及びｒ及びｑは式Ｉで前に定義した通りである。
【００６７】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して水素、アルキル又はアルコキシである。
【００６８】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ３は水素であり；そしてＲ２はアルキル又はアルコキシである。
【００６９】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ３は水素であり；そしてＲ２はアルコキシである。
【００７０】
本発明はさらに、前記のような式Ｉを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｒ１及びＲ３は独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル又はイソブチルであり；そしてＲ２はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシ又はイソブトキシである。
【００７１】
本発明はさらに、なかでも、以下の化合物を提供する：［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩。
【００７２】
本発明はさらに、式（ＩＡ）
【００７３】
【化１１】
2006524220.tif 000012
【００７４】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ｚ＝Ｓ、Ｏ又はＮＲ４、そしてＡｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。本発明はさらに、前記のような式ＩＡを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０は酸素であり；Ｘ１は非存在又はＯであり；Ａｒ１は置換又は未置換アリール又はヘテロアリールであり；Ａｒ２は置換フェニルであり；--Ｖ１-- は非存在であり；Ｘ２は非存在であり；ｎは０〜５の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；そしてｒは０〜３の整数である。
【００７５】
本発明はさらに、なかでも、以下の化合物を提供する：｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩。
【００７６】
本発明はさらに、式III
【００７７】
【化１２】
2006524220.tif 000013
【００７８】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。
【００７９】
本発明はさらに、なかでも、以下の化合物を提供する：３−｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸；３−｛１−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピオン酸；３−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピオン酸；｛１−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−酢酸、及びその医薬として受容可能な塩。
【００８０】
本発明はさらに、式IV
【００８１】
【化１３】
2006524220.tif 000014
【００８２】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中：Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、Ｘ０、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｑ及びｒは前に式Ｉで定義した通りである。
【００８３】
本発明はまた、前記のような式IVを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、アミド、エステル又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０は非存在であり；Ｘ１は非存在又はＯであり；Ａｒ１は置換又は未置換フェニルであり；Ａｒ２は４−トリフルオロメチルフェニルであり；--Ｖ１-- は非存在であり；Ｘ２は非存在、Ｏ又はＳであり；ｎは０〜５の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；そしてｒは０〜３の整数である。
【００８４】
本発明はさらに、前記のような式IVを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、アミド、エステル又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０は非存在であり；Ｘ１は非存在又はＯであり；Ａｒ１は置換又は未置換フェニルであり；Ａｒ２は４−トリフルオロメチルフェニルであり；--Ｖ１-- は非存在であり；Ｘ２は非存在、Ｏ又はＳであり；ｎは０〜５の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；そしてｒは０〜３の整数である。
【００８５】
本発明はさらに、前記のような式IVを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、アミド、エステル又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ０及びＸ１は非存在であり；Ａｒ１は置換又は未置換フェニルであり；Ａｒ２は４−トリフルオロメチルフェニルであり；--Ｖ１-- は非存在であり；Ｘ２は非存在、Ｏ又はＳであり；ｎは０〜５の整数であり；ｑは０〜３の整数であり；そしてｒは０〜３の整数である。
【００８６】
本発明はさらに、前記のような式IVを有する化合物、その医薬として受容可能な塩、アミド、エステル又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ａｒ２は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００８７】
本発明はさらに、なかでも、以下の化合物を提供する：［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシル］−酢酸；［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−酢酸；［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシル］−酢酸；［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−酢酸；［６−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−クロマン−２−イル］−酢酸；｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸；｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；及びその医薬として受容可能な塩。
【００８８】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
【００８９】
【化１４】
2006524220.tif 000015
【００９０】
を有する化合物を作製する方法を提供し、該方法は式Ａ、
【００９１】
【化１５】
2006524220.tif 000016
【００９２】
（式中、Ｒ１０は低級アルキルである）の化合物と式Ｂ、
【００９３】
【化１６】
2006524220.tif 000017
【００９４】
（式中、Ｌは適切な脱離基であり、そしてＸ３は非存在である）の化合物を反応させて、式Ｃ、
【００９５】
【化１７】
2006524220.tif 000018
【００９６】
を有する化合物を形成し、続いて式Ｃを有する化合物をけん化して、式Ｉの化合物を形成させることを含んでなる。
本発明はさらに式IIＡ
【００９７】
【化１８】
2006524220.tif 000019
【００９８】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、Ｘ１及びＸ３は各々独立してＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ９、非存在又はＮＲ４であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４又は−ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ０、Ｘ２、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは式Ｉで前に定義した通りである。
【００９９】
本発明はさらに式IIＢ
【０１００】
【化１９】
2006524220.tif 000020
【０１０１】
を有する化合物、その医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ、又はプロドラッグの医薬として受容可能な塩を提供し、式中、ＺはＮＲ４、Ｓ又はＯであり；そしてＲ１、Ｒ４、Ｘ０、Ｘ１、Ａｒ１、Ａｒ２、--Ｖ１-- 、ｑ及びｒは式Ｉで前に定義した通りである。
【０１０２】
本発明はさらに、式IIＢ
【０１０３】
【化２０】
2006524220.tif 000021
【０１０４】
を有する化合物を作製する方法を提供し、該方法は式Ｈ、
【０１０５】
【化２１】
2006524220.tif 000022
【０１０６】
（式中、Ｒ１０は低級アルキルである）の化合物と式Ｂ、
【０１０７】
【化２２】
2006524220.tif 000023
【０１０８】
（式中、Ｘ３は非存在である）の化合物を反応させて、式Ｊ、
【０１０９】
【化２３】
2006524220.tif 000024
【０１１０】
の化合物を形成し、続いて式Ｊの化合物をけん化して、式IIＢの化合物を形成させることを含んでなる。
本発明は、なかでも、以下の化合物を提供する：
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛５−メトキシ−６−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛６−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−５−メトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸；
｛７−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛７−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸；
｛４−［５−（４−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［５−（３−メトキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［５−（４−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；及び
｛４−［５−（３−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸。
【０１１１】
特に記載しない限り、以下の定義を使用する。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖及び分枝鎖の両方を意味している；しかし“プロピル”のごとき個々の基に関する場合は、直鎖基のみを包含し、“イソプロピル”のごとき分枝鎖異性体は特別に列挙されている。
【０１１２】
本明細書において、用語“アルキル”は、１〜１１の炭素原子の直鎖又は分枝鎖炭化水素を指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含んでいる。アルキル基はまた、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキル基は１〜６の炭素原子を有している（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。
【０１１３】
本明細書において用語“低級アルキル”とは、アルキルのサブセットを指し、それは１〜６の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味しており、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含んでいる。所望により、低級アルキルは“Ｃ１−Ｃ６アルキル”と呼ばれる。
【０１１４】
本明細書において、用語“ハロアルキル”とは、少なくとも一つのハロゲン置換基を有している、前に定義したような低級アルキル基を指しており、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル又は１，１，１−トリフルオロエチルなどが含まれる。ハロアルキルはまた、低級アルキル基のすべての水素がフッ素原子で置き換えられている、過フルオロアルキルも含むことが可能である。
【０１１５】
用語“アルケニル”とは、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニル、１−ドデセニルなどを含んでいる。
【０１１６】
用語“アルキニル”とは、少なくとも一つの三重結合を有し、２〜１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、例えば、３−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−３−ブチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１−デシニル、１−ウンデシニル、１−ドデシニルなどを含んでいる。
【０１１７】
本明細書において、用語“アルキレン”とは、二つの水素原子の除去により、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導された二価の基を指しており、例えば、メチレン、１、２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、２，  ２−ジメチルプロピレンなどが含まれる。本発明のアルキレン基は、所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されていることが可能である。有用なアルキレン基は１〜６の炭素原子を有している（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【０１１８】
本明細書において、用語“ヘテロ原子”とは、特に指示しない限り、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）、ならびにスルホキシル又はスルホニル（ＳＯ又はＳＯ２）を表している。
【０１１９】
本明細書において、用語“炭化水素鎖”とは、２〜６の炭素原子の直鎖炭化水素を指している。炭化水素鎖は所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
【０１２０】
本明細書において、用語“炭化水素−ヘテロ原子鎖”とは、一つ又はそれより多くの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている炭化水素鎖を指している。炭化水素−ヘテロ原子鎖は所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から選択される一つ又はそれより多くの置換基で置換されている。
【０１２１】
本明細書において、用語“ヘテロアルキレン”とは、炭素鎖中又は炭素鎖終端に、酸素、硫黄又は窒素（原子価が水素又は酸素により満たされて）のごとき、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含む、前に定義したようなアルキレン基を指している。
【０１２２】
本明細書において、用語“低級アルコキシ”及び“低級チオアルコキシ”とは、“低級アルキル”で前に定義したような、１〜６の炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルを指している。
【０１２３】
本明細書において、用語“アリール”とは、置換されていない又は所望により、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、−Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、式中、Ｒ’及びＲ”は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであるか、又は共に連結されて４〜７員環を形成する、から選択される１〜４の置換基で置換されている芳香環を指している。例には、限定するわけではないが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニルなどが含まれる。さらに、用語“アリール”は、５〜１２の炭素原子を有し、そして置換されていない又はアルキル、アルケニル及びアルキニルのために前に列挙された置換基で４つまで置換されている環状又は多環状芳香環を意味している。
【０１２４】
用語“ヘテロアリール”は、一つ又はそれより多くのヘテロ原子を含んでいる芳香環を意味している。ヘテロアリールは所望により、アリールで列挙された一つ又はそれより多くの基で置換されている。ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルなどが含まれる。さらに、用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１−４）ヘテロ原子を取り込んでいる、芳香族の単、二又は多環式環を意味している。ヘテロ環は所望により、−ＯＨ、−Ｏ(アルキル）、ＳＨ、Ｓ(アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ１−６アルキルで置換されていることは言うまでもない。適した単環式ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、置換又は未置換チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾイル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが含まれる。好ましい単環式二ヘテロ環には、限定するわけではないが、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１−、３−又は５−トリアゾリル、１−、２−又は３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−又は２−ピペラジニル、２−、３−又は４−モルホリニルが含まれる。適した二環式及び多環式ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、６−又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、１−、���−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−又は１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な融合ヘテロアリール基には、限定するわけではないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【０１２５】
用語“ヘテロ環”は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ又はそれより多くの（即ち、１−４）ヘテロ原子を取り込んでいる、飽和又は不飽和の単又は多環式（即ち、二環式）環を意味している。ヘテロ環は所望により、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）、ＳＨ、Ｓ（アルキル）、アミン、ハロゲン、酸、エステル、アミド、アミジン、アルキルケトン、アルデヒド、ニトリル、フルオロアルキル、ニトロ、スルホン、スルホキシド又はＣ１−６アルキルで置換されていることは言うまでもない。適した一環性ヘテロアリールの例には、限定するわけではないが、置換又は未置換チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリルが含まれる。好ましい単環性二ヘテロ環には、限定するわけではないが、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、１−、３−又は５−トリアゾリル、１−、２−又は３−テトラゾリル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、１−又は２−ピペラジニル、２−、３−又は４−モルホリニルが含まれる。適した二環式ヘテロ環の例には、限定するわけではないが、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、１−、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル及び１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニルが含まれる。
【０１２６】
さらに、用語“ヘテロシクロアルキル”は、単環式、融合、架橋又はスピロ二環式ヘテロ環式環システムを意味している。単環式のヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有する、約３〜１２の環原子、そして好ましくは３〜７のメンバー原子を含んでいる。二環式ヘテロ環は、環中に、７〜１７のメンバー原子、好ましくは７〜１２のメンバー原子を含んでいる。二環式のヘテロ環式環は、融合、スピロ又は架橋環システムであることができる。ヘテロ環式基の例には、エチレンオキシド、ジオキサン及び置換環状エーテル（オキシラン）、式中、置換基はアルキル及びシクロアルキル基で前に記載された置換基である、のごとき環状エーテルが含まれる。典型的な置換環状エーテルには、プロピレンオキシド、フェニルオキシラン（スチレンオキシド）、シス−２−ブテン−オキシド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどが含まれる。窒素を含んでいるヘテロ環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、及び３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどのごとき置換された基である。典型的な硫黄含有ヘテロ環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル及びヘキサヒドロチエピン−４−イルが含まれる。他の普通に用いられるヘテロ環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロ−ジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、テトラヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル及びオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含んでいるヘテロ環については、ＳＯ又はＳＯ２基を含んでいる、酸化硫黄ヘテロ環もまた含まれている。例には、テトラヒドロチオフェンのスルホキシド及びスルホン形が含まれる。ヘテロシクロアルキルのさらなる例には、限定するわけではないが、２−又は３−テトラヒドロチエノ、２−又は３−テトラヒドロフラノ、２−又は３−ピロリジノ、２−、４−又は５−チアゾリジノ、２−、４−又は５−オキサゾリジノ、２−、３−又は４−ピペリジノ、Ｎ−モルホリニル又はＮ−チアモルホリニル又はテトラヒドロピラノが含まれる。
【０１２７】
用語“シクロアルキル”は、飽和炭化水素環を意味する。さらに、用語“シクロアルキル”は、３〜１２の炭素原子を含んでいる炭化水素環を意味している、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピラニル及びアダマンチル。シクロアルキル環は、置換されていなくとも、又はアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ−、−ＣＯ−ＮＨＲ−、−ＣＯ２Ｒ−、−ＣＯＲ−、アリール又はヘテロアリール、ここにおいて、アルキル、アリール又はヘテロアリールは本明細書に定義した通りである、から選択される１〜３の置換基により置換されていてもよい。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロヘキシル及び３−フェニルシクロペンチルが含まれる。
【０１２８】
用語“シクロアルケニル”は、一つ又はそれより多くの炭素−炭素二重結合を有するシクロアルキル基を意味している。例には、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエンなどが含まれる。
【０１２９】
用語“患者”は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味している。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。
“治療的有効量”とは、患者に投与された場合、異脂肪血症、非インスリン依存性糖尿病、肥満、高グリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症の症状を寛解する、本発明の化合物の量である。
【０１３０】
本明細書において、用語“医薬として受容可能な塩、エステル、アミド又はプロドラッグ”とは、適切な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを起こすことなく患者の組織との接触に使用するために適しており、合理的に利点／危険比が釣り合っており、そしてそれらの意図された使用に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、ならびに、可能な場合、本発明の化合物の双性イオン形を指している。用語“医薬として受容可能な塩”とは、相対的に無毒の、本発明の化合物の無機及び有機酸又は塩基付加塩を指している。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に、その場所で、あるいは、遊離形の精製化合物と適した有機又は無機酸又は塩基を別々に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造することが可能である。代表的塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが含まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのごときアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づいたカチオン、ならびに、限定するわけではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含むことができる。（例えば、本明細書において援用される、Berge S.M.,et al.,Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci.,1977;66:1-19 、を参照されたい）。遊離塩基は、塩形を塩基と接触させることにより再生させることができる。遊離塩基は、溶解性のごとき物理的性質に関して塩形とは異なっているが、本発明の目的のためには、塩は各々の遊離塩基と均等である。
【０１３１】
本発明の化合物の医薬として受容可能な、無毒のエステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルにはまた、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびに、限定するわけではないが、ベンジルのごときアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用法に従って製造することができる。
【０１３２】
本発明の化合物の医薬として受容可能な、無毒のアミドの例には、アミン、一級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン及び二級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導されるアミドが含まれ、ここにおいて、アルキル基は直鎖又は分枝鎖である。二級アミンの場合、アミンはまた、一つの窒素原子を含んでいる５−又は６−員のヘテロ環の形であることができる。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３アルキル一級アミン及びＣ１−Ｃ２ジアルキル二級アミンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用法に従って製造することができる。
【０１３３】
“プロドラッグ”は、インビボで、式Ｉ〜IVに従った活性親薬剤を放出する、任意に共有結合で結合された坦体を含むことを意図している。さらに、用語“プロドラッグ”は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで変換されて前式の親化合物を得る化合物を指している。詳細な議論が、A. C. S. Symposium Series のT. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 及びBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 、両方が本明細書において援用される、に提供されている。プロドラッグの例には、式Ｉ〜IVの化合物中に存在するアルコール及びアミンの酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が含まれる。
【０１３４】
いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在することができる。すべての互変異性体は式Ｉ〜IV内に含まれており、そして本発明により提供される。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形ならびに水和形を含む溶媒和形で存在することが可能である。一般に、水和形を含む溶媒和形は非溶媒和形と均等であり、そして本発明の範囲内に包含されるべきことが意図されている。
【０１３５】
本発明の特定の化合物は、一つ又はそれより多くのキラル中心を所有しており、そして各中心はＲ又はＳコンフィギュレーションで存在することができる。本発明はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマー形ならびにその適切な混合物を含んでいる。立体異性体は、望むなら、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離のような、当該技術分野では周知の方法により得ることができる。加えて、本発明の化合物は、幾何異性体として存在することができる。本発明は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（entgegen ）（Ｅ）及びツーザムメン（zusammen ）（Ｚ）異性体ならびにその適切な混合物を含んでいる。
【０１３６】
本発明の化合物は、非インスリン依存性糖尿病、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、高グリセリド血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症及び高インスリン血症の治療、制御あるいは予防のために患者へ投与するのに適している。従って、本発明の化合物は、単独で、又は賦形剤、希釈剤及び坦体（これらのすべては当該技術分野ではよく知られている）のごとき他の成分を含む組成物の一部として、患者へ投与することが可能である。組成物は、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、脳槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所（散剤、軟膏又は滴剤）で、又は頬側又は鼻内スプレーとして、ヒト及び動物へ投与することが可能である。
【０１３７】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、そして滅菌注射可能溶液又は分散液内での再構築のための滅菌散剤を含むことができる。適した水性及び非水性坦体、希釈剤、溶剤又は媒質には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリーブ油のごとき）そしてオレイン酸エチルのごとき注射可能有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えば、レシチンのごときコーティングの使用により、分散液の場合における必要とされる粒子サイズの維持により、そして界面活性剤の使用により維持することが可能である。
【０１３８】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のごとき補助剤も含むことができる。微生物の活動の防止は、多様な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、により確実にすることが可能である。例えば、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含ませることも望ましいであろう。吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン、の使用により、注射可能医薬形の延長された吸収をもたらすことが可能である。
【０１３９】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。こうした固体剤形においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのごとき少なくとも一つの不活性な慣例の賦形剤、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例としては、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、例としては、カルボキシメチルセルロース、アリグナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；（ｃ）保水剤、例としては、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例としては、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例としては、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例としては、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例としては、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸収剤、例としては、カオリン及びベントナイト；そして（ｉ）潤滑剤、例としては、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物、と混合する。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合、剤形はまた緩衝化剤も含むことができる。
【０１４０】
類似の型の固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟及び硬充填カプセルにおける充填剤としても用いることができる。
【０１４１】
こうした錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤のごとき固体剤形は、殻をコーティングすることで調製することが可能である（例えば、腸溶コーティング及び当該技術分野でよく知られているその他のごとき）。それらは乳白剤を含むことができ、そしてまた、活性化合物又は化合物類を腸管の特定の部位において、遅延された様式で放出する組成物であることも可能である。使用することが可能な包埋組成物の例は、多量体化物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切であれば、一つ又はそれより多くの前記賦形剤による、マイクロ被包性形であることも可能である。
【０１４２】
経口投与のための液体剤形には、医薬として受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水又は他の溶剤のごとき当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤及び乳化剤、例としては、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
【０１４３】
こうした不活性希釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤のごとき補助剤を含むことが可能である。
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、例としては、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物など、を含むことができる。
【０１４４】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス（これらは通常温度では固体であるが体温では液体であり、そしてそれ故、直腸又は膣腔中で融解し、そして活性成分を放出する）のごとき適した非刺激性賦形剤又は坦体を混合することにより調製することが可能である座剤である。
【０１４５】
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、スプレー剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、生理学的に受容可能な坦体、及び必要とされるような任意の保存剤、緩衝剤又は噴霧剤と混合する。眼処方、眼軟膏、散剤及び液剤もまた、本発明の範囲内であることが企図されている。
【０１４６】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約２，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することが可能である。約７０キログラムの体重を有している通常のヒト成人に対しては、１日当たり、体重キログラム当たりで約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が好ましい。しかしながら、具体的用量は変化することが可能である。例えば、用量は、患者の要求、治療されている状態の重度、そして使用されている化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存することが可能である。特定の患者に対する至適用量の決定は、当業者にはよく知られている。
【０１４７】
本発明の化合物の製造
本発明は、有機合成の当業者にはなじみの多数の方法で合成することが可能である化合物を含んでいる。本明細書に概説した化合物は、以下に記載する方法に加えて、合成化学者が典型的に利用する方法、及び合成化学の当業者には一般的に周知である、これらの方法の組み合わせ及び変法に従って合成することが可能である。本発明における化合物の合成経路は、以下に概説した方法には限定されない。本発明で特許請求した化合物を合成するために、当業者は以下に概説したスキームを使用することが可能であろうと想定される。個々の化合物は、多様な官能基に適応させるために条件の操作を必要としてもよい。当業者には一般に知られている、多様な保護基を必要としてもよい。必要に応じ、精製は適切な有機溶媒系で溶離するシリカゲルカラムにより達成することが可能である。また、逆相ＨＰＬＣ又は再結晶化を用いることもできる。
【０１４８】
式Ｉ又は式IIの化合物は、式Ａ
【０１４９】
【化２４】
2006524220.tif 000025
【０１５０】
の化合物、又は式Ｄ
【０１５１】
【化２５】
2006524220.tif 000026
【０１５２】
の化合物、式中、Ｒ１０は低級アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｘ２は非存在、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり；Ｘ０は非存在、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｔは、３〜６の原子を有する飽和又は不飽和の置換又は未置換炭化水素鎖又は炭化水素−ヘテロ原子鎖であり、ここにおいて１位の炭素原子は２位の炭素原子と連結されて５〜８員環を形成し、ここにおいてＸ２(Ｃ(−ＣＯ２Ｈ)Ｒ７Ｒ８)は該環の置換的に利用可能な位置に結合されており；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、Ｏ(ＣＨ２)ｐＣＦ３、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＦ３、Ｓ(Ｏ)ｐアルキル、Ｓ(Ｏ)ｐアリール、−(ＣＨ２)ｍＯＲ４、−(ＣＨ２)ｍＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４又は−ＮＲ５Ｒ６であるか、又はＲ１及びＲ２は共に連結されて、置換又は未置換の飽和又は不飽和シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ＳＯ２アルキル又はＳＯ２アリールであるか、又は共に連結されて、０〜３のヘテロ原子を有する４〜７員環を形成し；
Ｒ７及びＲ８は独立して、Ｈ、ＣＨ３、ハロであるか、又はＲ７及びＲ８は一緒になって、ヘテロ原子を含有してもよい、３〜６員の炭化水素環を形成し；
ｍは０〜５の整数であり；
ｎは０〜５の整数であり；そして
ｐは０〜２の整数である；
を、炭酸セシウムのごとき塩基の存在下、適切な溶媒中で、式Ｅ
【０１５３】
【化２６】
2006524220.tif 000027
【０１５４】
の化合物、式中、Ｌは適切な脱離基であり；Ａｒ１及びＡｒ２は各々独立して非存在であるか、又は未置換又は置換アリール又はヘテロアリールであり、--Ｖ１-- は非存在であり；又は存在する場合、--Ｖ１-- は、置換されている又は置換されていない、飽和又は不飽和炭化水素鎖であり、ここにおいて該鎖は、--Ｖ１-- 、Ｘ１、(ＣＨ２)ｒ及びＡｒ２が一緒になって５〜８員環を形成するように、１〜４の原子を有しており；Ｘ１は非存在、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ＝Ｃ−であり；Ｘ３はＯ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＲ９、非存在又はＮＲ４であり；ｑは０〜１０の整数であり；そしてｒは０−１０の整数である；
と反応させることにより作製することができる。生じたエステルは次ぎに、式Ｉ又は式IIの化合物を形成させるためにケン化する。
【０１５５】
本明細書及び上で使用された、“適切な脱離基”とは、例えば、臭素、塩素又はメシレートのごとき比較的安定で、弱い塩基性分子又はイオンとして脱離できる置換基を意味している。本明細書において、“適切な溶媒”とは、例えば、アセトニトリル又はテトラヒドロフランのごとき極性、非プロトン性溶媒を意味している。
【０１５６】
式ＩＡの化合物は、例えば、式Ｈ
【０１５７】
【化２７】
2006524220.tif 000028
【０１５８】
の化合物、式中、Ｒ１０は低級アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＺはＮＲ５、Ｓ又はＯであり；そしてＸ０及びＲ１は前に定義した通りである；を前に示した式Ｂの化合物、式中、Ｘ３は非存在である、と反応させて式Ｊの化合物：
【０１５９】
【化２８】
2006524220.tif 000029
【０１６０】
を形成させ、続いて式Ｊの化合物をケン化して化合物ＩＡの化合物を形成することにより作製することができる。
具体的には、式Ｉ〜IVの化合物は、スキーム１−６に概説した合成経路を使用して製造することができる。続いてのスキームを参照すると、ｄ、ｄ．３、ｆ．１、ｆ．２、ｇ、ｊ、ｎ又はｕのいずれか一つを、炭酸セシウムのごとき塩基の存在下、Ｙ、ＣＣ、ＦＦ又はＪＪのいずれか一つと反応させて中間体生成物を得ることができ、それを次ぎに水酸化リチウムでケン化して最終生成物を得ることができる。
【０１６１】
一般式ｄの化合物は商業的に入手可能であるか、又はスキーム１に記載したように製造することが可能である。一般式ａの適切な保護基を有する化合物を、炭酸セシウムのごとき塩基の存在下、一般式ｂの化合物でアルキル化すると、一般式ｃの化合物を得る。続いての、メタンスルホン酸のごとき酸の存在下でのｃの環化、続いての脱保護により、一般式ｄの化合物を得る。
【０１６２】
【化２９】
2006524220.tif 000030
【０１６３】
一般式ｆ．１の化合物は商業的に入手可能であるか、又はスキーム１．１に記載したように製造することが可能である。一般式ａ．１の適切な保護基を有する化合物を、触媒量の、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下、無水マレイン酸（ｂ．１）と反応させると、一般式ｃ．１の化合物を得る。三塩化アルミニウム又は塩化亜鉛のごときルイス酸による分子内フリーデル−クラフトアシル化は、一般式ｄ．１の化合物を与えることができる。水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムでのｄ．１の還元、そして続いての中間体アルコールの脱水で、一般式ｅ．１の化合物を得ることができる。次ぎに脱保護で、一般式ｆ．１の化合物を得ることができる。
【０１６４】
【化３０】
2006524220.tif 000031
【０１６５】
一般式ｇ．２の化合物は商業的に入手可能であるか、又はスキーム１．２に記載したように製造することが可能である。一般式ａ．２の適切な保護基を有する化合物を、触媒量の、塩酸のごとき酸の存在下、ピルビン酸エステル（ｂ．２）と縮合すると、一般式ｃ．２の化合物を得る。塩化亜鉛又はポリリン酸のごときルイス酸によるフィッシャーインドール環化により、一般式ｄ．２の化合物を得ることができる。キノリン中の銅粉末による脱炭酸、そして続いての脱保護で、一般式ｆ．２の化合物を得ることができる。炭酸セシウムのごとき塩基を使用する選択的Ｏ−アルキル化で、一般式ｇ．２の化合物を得ることができる。
【０１６６】
【化３１】
2006524220.tif 000032
【０１６７】
一般式ｄ．３の化合物は商業的に入手可能であるか、又はスキーム１．３に記載したように製造することが可能である。一般式ａ．３の化合物を、触媒量の、塩酸のごとき酸の存在下、アルデヒド（ｂ．３）と縮合すると、一般式ｃ．３の化合物を得る。塩化亜鉛又はポリリン酸のごときルイス酸によるフィッシャーインドール環化により、一般式ｄ．３の化合物を得ることができる。
【０１６８】
【化３２】
2006524220.tif 000033
【０１６９】
一般式ｇの化合物は、スキーム２に記載したように製造することが可能である。化合物ｅは、化合物ｄ又はｆ．１のチオカルバモイル化により製造することが可能である。化合物ｆは、化合物ｅをジフェニルエーテル中で還流する、ニューマン−クワート（Newman-Kwart ）転位により製造することが可能である。次ぎに、化合物ｆのケン化そして再エステル化で化合物ｇを得る。
【０１７０】
【化３３】
2006524220.tif 000034
【０１７１】
一般式ｊの化合物は、スキーム３に記載したように製造することが可能である。一般式ｈの化合物は商業的に入手可能であるか、又はそれらの製造は当業者には明らかである。ｈはクロロスルホン酸と反応させることができてｉを得、続いて例えば、スズ、亜鉛又は水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）での還元により、チオールｊを得る。
【０１７２】
【化３４】
2006524220.tif 000035
【０１７３】
スキーム４を参照すると、一般式ｋの化合物を、例えば、臭素及びチオシアン酸ナトリウムの混合物でチオシアン化することができ、一般式ｌの化合物を得る。一般式ｌの化合物は、ハロエステルでアルキル化することができ、一般式ｍの化合物を得る。好ましいハロエステルはブロモエステルである。一般式ｎの化合物は、ｍの、例えば、メタノール中のジチオスレイトール又はメタノール中のメルカプト酢酸による還元により製造することができる。
【０１７４】
【化３５】
2006524220.tif 000036
【０１７５】
スキーム５を参照すると、一般式ｏの化合物を適切なエステル、好ましくはメチルエステルへエステル化することができて、一般式ｐの化合物を得る。一般式ｐの化合物は、臭素及びチオシアン酸ナトリウムの混合物でチオシアン化することができ、一般式ｑの化合物を得、それは次ぎに、例えば、メタノール中のジチオスレイトール又はメタノール中のメルカプト酢酸により還元することができて、ｒを得る。閉環は、トリフルオロ酢酸のごとき酸の存在下、ｒをトルエン中で還流することにより達成することができて、ｓを得る。一般式ｓの化合物は還元することができてｔを得、続いてのホーナー−エモンズ（Horner-Emmons ）反応により一般式ｕの化合物を得る。
【０１７６】
【化３６】
2006524220.tif 000037
【０１７７】
スキーム６を参照すると、一般式ｘの化合物は、Ｐｄ（０）及び炭酸セシウム存在下、ヒドロキシメチルフェニルボロン酸ｗのごとき適切なアリールボロン酸と、例えば、アリールブロミドｖを反応させることにより製造する。一般式ｘの化合物は、メタンスルホニルクロリドのごとき塩素化剤と反応させることができて、一般式ｙのクロリドを得る。
【０１７８】
【化３７】
2006524220.tif 000038
【０１７９】
スキーム７を参照すると、一般式ＣＣの化合物を製造することができ、ここにおいて、適切なヒドロキシベンジルアルコールＡＡを適切なブロミドＺでアルキル化する。生じた化合物ＢＢは次ぎに、メタンスルホニルクロリドのごとき塩素化剤と反応させて、一般式ＣＣのクロリドを得る。
【０１８０】
【化３８】
2006524220.tif 000039
【０１８１】
スキーム８を参照すると、一般式ＦＦの化合物は、適切な置換アリールアミンＤＤをサンドマイヤー条件下で反応させることにより製造することが可能であり、続いて加熱することにより中間体ＥＥを得る。生じた中間体ＥＥは次ぎに、メタンスルホニルクロリドのごとき塩素化剤と反応させることができ、一般式ＦＦのクロリドを得る。
【０１８２】
【化３９】
2006524220.tif 000040
【０１８３】
スキーム９を参照すると、一般式ＧＧの化合物は、例えば、シュウ酸ジエチルのごときジエステル化シュウ酸でアルキル化することができて、ＨＨを得る。一般式ＨＨの化合物は次ぎに、ヒドロキシルアミン塩酸塩の存在下で環化することができて、IIを得る。一般式IIの化合物は次ぎに、前記のように還元そして塩素化することができて、ＪＪを得る。
【０１８４】
【化４０】
2006524220.tif 000041
【０１８５】
最後に、ｄ、ｄ．３、ｆ．１、ｇ．２、ｇ、ｊ、ｎ又はｕのいずれか一つは、炭酸セシウムのごとき塩基存在下、Ｙ、ＣＣ、ＦＦ又はＪＪのいずれか一つと反応させることができて中間体生成物を得、それは次ぎに、水酸化リチウムでケン化することができて最終生成物を得る。このことはスキーム１０及びスキーム１１に描かれている。
【０１８６】
【化４１】
2006524220.tif 000042
【０１８７】
以下の非限定的記述もまた、本発明の化合物の合成方法を示している。
【０１８８】
実施例１
｛７−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物１）の合成
【０１８９】
【化４２】
2006524220.tif 000043
【０１９０】
工程１．インダン−４−オール（化合物１Ａ）の製造
【０１９１】
【化４３】
2006524220.tif 000044
【０１９２】
ジクロロエタン中、４−ヒドロキシ−インダン−１−オン（５．０ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（６．４ｇ，１０１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（３２．３ｇ，１０１．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物は、まだ暖かいうちに５０ｇのＳｉＯ２を通して濾過し、さらにジクロロエタンで溶離した。濾液を集め、そして真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルへ加え、そして生じた沈殿を濾去した。濾液を集め、そして真空下で濃縮すると、４．２ｇの表題化合物を、続いての使用には十分な高純度で得た。
【０１９３】
【化４４】
2006524220.tif 000045
【０１９４】
工程２．７−チオシアナート−インダン−４−オール（化合物１Ｂ）の製造
【０１９５】
【化４５】
2006524220.tif 000046
【０１９６】
実施例１Ａからの生成物（２．７５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（４．９８ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（２．１ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの無水メタノールに溶解した。臭素（３．２８ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて滴加し、そして室温で１時間撹拌した。食塩水（５０ｍｌ）を加え、そして粗生成物を酢酸エチルへ抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮すると、表題化合物を良好な純度で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋１）。
【０１９７】
工程３．（７−チオシアナート−インダン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１Ｃ）の製造
【０１９８】
【化４６】
2006524220.tif 000047
【０１９９】
７−チオシアナート−インダン−４−オール（化合物１Ｂ）（３．２３ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（２．５８ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのアセトニトリル中、室温で４時間撹拌した。反応液を濾過し、そして濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋１）。
【０２００】
工程４．（７−メルカプト−インダン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１Ｄ）の製造
【０２０１】
【化４７】
2006524220.tif 000048
【０２０２】
（７−チオシアナート−インダン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物１Ｃ）（３．０９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのメタノールに溶解した。ジチオスレイトール（２．６ｇ）続いて水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、続いて油状物に濃縮した。粗生成物を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、そして２００ｍｌのジクロロメタンで溶離した。次ぎに、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋１）。
【０２０３】
工程４．｛７−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物１Ｅ）の製造
【０２０４】
【化４８】
2006524220.tif 000049
【０２０５】
１０ｍｌの無水アセトニトリル中、化合物１Ｄ（３００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−１−オン（３２７ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６１６ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を室温で７２時間撹拌した。反応液は次ぎに、０．５ｇのＳｉＯ２を通し、Ｅｔ２Ｏで溶離した。溶離液を集め、そして濃縮すると、表題化合物を、続いての使用には十分な純度で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）。
【０２０６】
工程５．｛７−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物１）の製造
実施例１Ｅからの生成物（５２８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２６４ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦ／水溶液（５：１）に溶解した。反応液は次ぎに、室温で１時間撹拌し、続いてＮ２気流を吹き付けて乾固させた。粗残渣は次ぎにＥｔＯＡｃに溶解し、そして６Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。アセトニトリル／水から再結晶すると表題化合物を得た（２００ｍｇ，３９％）。
【０２０７】
【化４９】
2006524220.tif 000050
【０２０８】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ１Ｏ４Ｓ１としての計算値：Ｃ，６２．２９；Ｈ，５．２３；実測値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．８８。
【０２０９】
実施例２
｛７−［４−（４−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−ブチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物２）の合成
【０２１０】
【化５０】
2006524220.tif 000051
【０２１１】
化合物２は、化合物１のために記載した方法と同様の方法で作製した。
【０２１２】
【化５１】
2006524220.tif 000052
【０２１３】
元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｂｒ１Ｏ４Ｓ１としての計算値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，４．７１；実測値：Ｃ，５５．５７；Ｈ，４．２７。
【０２１４】
実施例３
｛７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−ブチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物３）の合成
【０２１５】
【化５２】
2006524220.tif 000053
【０２１６】
化合物３は、化合物１のために記載した方法と同様の方法で作製した。
【０２１７】
【化５３】
2006524220.tif 000054
【０２１８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例４
［７−（４−オキソ−４−チオフェン−２−イル−ブチルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸（化合物４）の合成
【０２２０】
【化５４】
2006524220.tif 000055
【０２２１】
化合物４は、化合物１のために説明した方法と同様の方法で作製した。
【０２２２】
【化５５】
2006524220.tif 000056
【０２２３】
元素分析：Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４Ｓ２としての計算値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，５．３５；実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，４．９７。
【０２２４】
実施例５
｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３イル｝−酢酸（化合物５）
【０２２５】
【化５６】
2006524220.tif 000057
【０２２６】
工程１．４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（化合物５Ａ）の製造
【０２２７】
【化５７】
2006524220.tif 000058
【０２２８】
２−クロロアセト酢酸メチル（１５．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を、４００ｍｌのアセトニトリル中の３−メトキシチオフェノール（１４．０ｇ，０．１０ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６５．２ｇ，０．２０ｍｏｌ）の混合物へ３０分以上かけて滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次ぎにセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【０２２９】
【化５８】
2006524220.tif 000059
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳ（Ｍ−１）＝２５３）。
【０２３１】
工程２．（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物５Ｂ）の製造
【０２３２】
【化５９】
2006524220.tif 000060
【０２３３】
実施例５Ａからの生成物（２．５４ｇ，０．０１ｍｏｌ）を、室温で２５ｍｌのメタンスルホン酸へ滴加し、そして溶液を同じ温度で１５分撹拌し、次ぎに反応混合物を２５０ｍｌの氷−水へ加えた。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると５Ｂを良好な純度で得た。
【０２３４】
【化６０】
2006524220.tif 000061
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１）＝２５６）。
【０２３６】
工程３．（６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物５Ｃ）の製造
【０２３７】
【化６１】
2006524220.tif 000062
【０２３８】
−７８℃で撹拌している、実施例５Ｂからの生成物（２．２０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液へ、三臭化ホウ素（１１．６８ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液を滴加した。三臭化ホウ素の添加完了後、反応混合物を１時間−７８℃に維持し、次ぎに室温になるまで放置し、そして同一の温度で一夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１００ｍｌの水で注意して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして順相クロマトグラフィーを使用して精製すると表題化合物を得た。
【０２３９】
【化６２】
2006524220.tif 000063
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳ（Ｍ＋１）＝２２３）。
【０２４１】
工程４．［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール（化合物５Ｄ）の製造
【０２４２】
【化６３】
2006524220.tif 000064
【０２４３】
４−ヒドロキシメチル−フェノール（１ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）、１−クロロメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．５７ｇ，８．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．２６ｇ，１６．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中で２０時間還流し、冷却し、濾過し、そして濃縮すると表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１）。
【０２４４】
工程５．１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４−クロロメチル−ベンゼン（化合物５Ｅ）の製造
【０２４５】
【化６４】
2006524220.tif 000065
【０２４６】
実施例５Ｄからの生成物（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）を１３８ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した冷却（０℃）溶液に、１２．８ｍＬのトリエチルアミン（９．３ｇ，９２ｍｍｏｌ）、続いて５．７ｍＬのメタンスルホニルクロリド（８．４ｇ，７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間、次ぎに室温で１８時間撹拌した。反応混合物を８ｇのシリカゲル上で蒸発させ、そしてクロマトグラフィーを行うと（シリカゲル、１０％酢酸エチル含有ヘキサン）、分析的に純粋な生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｃｌ＋１）。
【０２４７】
工程６．｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５Ｆ）の製造
【０２４８】
【化６５】
2006524220.tif 000066
【０２４９】
１０ｍＬのＡｃＣＮ中、化合物５Ｃ、５Ｅ及び炭酸セシウムを６０℃で１８時間撹拌した。次ぎに反応液を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、そしてセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を集め、そして真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶すると、３４０ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程７．｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物５）の製造
表題化合物は化合物１と類似の方法で、化合物５Ｆから製造した。
【０２５１】
【化６６】
2006524220.tif 000067
【０２５２】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４Ｓ１としての計算値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，４．０５；実測値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，３．７３。
【０２５３】
実施例６
｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物６）の合成
【０２５４】
【化６７】
2006524220.tif 000068
【０２５５】
工程１．［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール（化合物６Ａ）の製造
【０２５６】
【化６８】
2006524220.tif 000069
【０２５７】
表題化合物は１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン及び３−ヒドロキシメチル−フェノールを使用し、実施例５Ｄと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−ＯＨ）。
【０２５８】
工程２．１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロメチル−ベンゼン（化合物６Ｂ）の製造
【０２５９】
【化６９】
2006524220.tif 000070
【０２６０】
表題化合物は、実施例６Ａからの生成物を使用し、実施例５Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｃｌ）。
【０２６１】
工程３．｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物６Ｃ）の製造
【０２６２】
【化７０】
2006524220.tif 000071
【０２６３】
表題化合物は、化合物５Ｆと類似の方法で、化合物６Ｂ及び５Ｃから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０２６４】
工程４．｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物６）の製造
表題化合物は化合物１と類似の方法で、化合物６Ｃから製造した。
【０２６５】
【化７１】
2006524220.tif 000072
【０２６６】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４Ｓ１・０．５Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，４．１９；実測値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，３．７９。
【０２６７】
実施例７
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７）の合成
【０２６８】
【化７２】
2006524220.tif 000073
【０２６９】
工程１．［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メタノール（化合物７Ａ）の製造
【０２７０】
【化７３】
2006524220.tif 000074
【０２７１】
表題化合物は１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン及び２−ヒドロキシメチル−フェノールを使用し、実施例５Ｄと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−ＯＨ）。
【０２７２】
工程２．１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−クロロメチル−ベンゼン（化合物７Ｂ）の製造
【０２７３】
【化７４】
2006524220.tif 000075
【０２７４】
表題化合物は、実施例７Ａからの生成物を使用し、実施例５Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｃｌ）。
【０２７５】
工程３．｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物７Ｃ）の製造
【０２７６】
【化７５】
2006524220.tif 000076
【０２７７】
表題化合物は、化合物５Ｆと類似の方法で、化合物７Ｂ及び５Ｃから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０２７８】
工程４．｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７）の製造
表題化合物は化合物１と類似の方法で、化合物７Ｃから製造した。
【０２７９】
【化７６】
2006524220.tif 000077
【０２８０】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４Ｓ１としての計算値：Ｃ，６３．５５；Ｈ，４．０５；実測値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，３．７２。
【０２８１】
実施例８
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物８）の合成
【０２８２】
【化７７】
2006524220.tif 000078
【０２８３】
工程１．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物８Ａ）の製造
【０２８４】
【化７８】
2006524220.tif 000079
【０２８５】
表題化合物は、実施例５Ｆと類似の方法で、化合物５Ｃ及び商業的に入手可能な３−クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾールから製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋１）。
【０２８６】
工程２．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物８）の製造
表題化合物は、化合物１と類似の方法で、化合物８Ａから製造した。
【０２８７】
【化７９】
2006524220.tif 000080
【０２８８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋１）。
【０２８９】
実施例９
｛４−クロロ−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物９）の合成
【０２９０】
【化８０】
2006524220.tif 000081
【０２９１】
工程１．ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エステル（化合物９Ａ）の製造
【０２９２】
【化８１】
2006524220.tif 000082
【０２９３】
３−クロロ−５−メトキシ−フェノール（１５．０ｇ，９４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２．７ｇの９５％鉱油分散液，１１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して処理した。３０分後、ジメチルチオカルバモイルクロリド（１２．９ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で３時間反応液を撹拌した。次ぎに溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、そして１ｘ２Ｍ  ＨＣｌ、１ｘ食塩水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。粗物質を２００ｇのＳｉＯ２に吸着させ、１．５Ｌの３０％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離すると、１９．４ｇの中間体生成物、ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）エステルを、続いての使用には十分な純度で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋１）。中間体を５０ｍＬのジフェニルエーテルに溶解し、そして６０ｍＬの還流ジフェニルエーテルに加えた。５０分後、反応液を冷却し、そしてジフェニルエーテルを除去するため、５００ｇのＳｉＯ２に吸着させた。続いて、１００％Ｅｔ２Ｏでの溶離により、１８．７ｇの表題化合物を、続いての使用には十分な純度で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋１）。
【０２９４】
工程２．３−クロロ−５−メトキシ−ベンゼンチオール（化合物９Ｂ）の製造
【０２９５】
【化８２】
2006524220.tif 000083
【０２９６】
実施例９Ａの生成物（１８．７ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３８１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの３：１  ＥｔＯＨ／水に加え、５時間加熱還流した。次ぎに反応液を冷却し、約５０ｍＬまで濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、そして濃ＨＣｌで注意して反応停止させた。次ぎに有機層を１ｘＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの濃度勾配により溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、９．８ｇの生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７３（Ｍ−１）。
【０２９７】
工程３．４−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（化合物９Ｃ）の製造
【０２９８】
【化８３】
2006524220.tif 000084
【０２９９】
表題化合物は、実施例５Ａのために記載した方法と同様の方法で、実施例９Ｂの生成物から作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ−１）。
【０３００】
工程４．（４−クロロ−６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物９Ｄ）の製造
【０３０１】
【化８４】
2006524220.tif 000085
【０３０２】
表題化合物は、実施例５Ｂのために記載した方法と同様の方法で、化合物９Ｃの生成物から作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）。
【０３０３】
工程５．（４−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物９Ｅ）の製造
【０３０４】
【化８５】
2006524220.tif 000086
【０３０５】
表題化合物は、実施例５Ｃのために記載した方法と同様の方法で、実施例９Ｄの生成物から作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ−１）。
【０３０６】
工程６．｛４−クロロ−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物９Ｆ）の製造
【０３０７】
【化８６】
2006524220.tif 000087
【０３０８】
表題化合物は、実施例５Ｆと類似の方法で、実施例９Ｅの生成物及び商業的に入手可能な３−クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾールから作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ−１）。
【０３０９】
工程７．｛４−クロロ−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物９）の製造
【０３１０】
【化８７】
2006524220.tif 000088
【０３１１】
表題化合物は、実施例５と類似の方法で、実施例９Ｆの生成物から作製した。
【０３１２】
【化８８】
2006524220.tif 000089
【０３１３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ−１）。
【０３１４】
実施例１０
｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１０）の合成
【０３１５】
【化８９】
2006524220.tif 000090
【０３１６】
工程１．５−（２−ヒドロキシ−５−チオシアナート−フェニル）−ペンタ−２−エノン酸エチルエステル（化合物１０Ａ）の製造
【０３１７】
【化９０】
2006524220.tif 000091
【０３１８】
表題化合物は、実施例１Ｂと類似の方法で、５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ペンタ−２−エノン酸エチルエステルから作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０３１９】
工程２．（６−チオシアナート−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１０Ｂ）の製造
【０３２０】
【化９１】
2006524220.tif 000092
【０３２１】
実施例１０Ａからの生成物（２．４ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。炭酸セシウム（２．９７ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６時間撹拌し、続いてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。生成物をＭＰＬＣにより精製すると、透明で無色の油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０３２２】
工程３．（６−メルカプト−クロマン−２−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１０Ｃ）の製造
【０３２３】
【化９２】
2006524220.tif 000093
【０３２４】
表題化合物は、実施例１０Ｂからの生成物を使用し、実施例１Ｄと類似の方法で作成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋１）。
【０３２５】
工程４．［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−フェニル］−メタノール（化合物１０Ｄ）の製造
【０３２６】
【化９３】
2006524220.tif 000094
【０３２７】
表題化合物は、化合物３６Ｄのために記載した方法と同様の方法で作製した。
【０３２８】
【化９４】
2006524220.tif 000095
【０３２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋１）。
【０３３０】
工程５．２−（４−クロロメチル−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン（化合物１０Ｅ）の製造
【０３３１】
【化９５】
2006524220.tif 000096
【０３３２】
表題化合物は、１０Ｄを使用し、実施例５Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋１）。
【０３３３】
工程６．｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１０Ｆ）の製造
【０３３４】
【化９６】
2006524220.tif 000097
【０３３５】
表題化合物は、実施例１０Ｃ及び実施例１０Ｅからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋１）。
【０３３６】
工程７．｛６−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１０）の製造
表題化合物は、実施例１０Ｄからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０３３７】
【化９７】
2006524220.tif 000098
【０３３８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋１）。
【０３３９】
実施例１１
｛６−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１１）の合成
【０３４０】
【化９８】
2006524220.tif 000099
【０３４１】
工程１．１，４−ジクロロ−２−（４−クロロメチル−フェノキシメチル）−ベンゼン（化合物１１Ａ）の製造
【０３４２】
【化９９】
2006524220.tif 000100
【０３４３】
表題化合物は、実施例５Ｅのために記載した方法と同様の方法で作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−Ｃｌ）。
【０３４４】
工程２．｛６−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１１Ｂ）の製造
【０３４５】
【化１００】
2006524220.tif 000101
【０３４６】
表題化合物は、実施例１０Ｃ及び実施例１１Ａからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ）。
【０３４７】
工程３．｛６−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１１）の製造
表題化合物は、実施例１１Ｂからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０３４８】
【化１０１】
2006524220.tif 000102
【０３４９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ−２）。
【０３５０】
実施例１２
｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１２）の合成
【０３５１】
【化１０２】
2006524220.tif 000103
【０３５２】
工程１．｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１２Ａ）の製造
【０３５３】
【化１０３】
2006524220.tif 000104
【０３５４】
表題化合物は、実施例１０Ｃ及び実施例５Ｅからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ−１）。
【０３５５】
工程２．｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１２）の製造
表題化合物は、実施例１２Ａからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０３５６】
【化１０４】
2006524220.tif 000105
【０３５７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ−１）。
【０３５８】
実施例１３
｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１３）の合成
【０３５９】
【化１０５】
2006524220.tif 000106
【０３６０】
工程１．５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（化合物１３Ａ）の製造
【０３６１】
【化１０６】
2006524220.tif 000107
【０３６２】
水素化ナトリウム（１．６ｇ，６３．７ｍｍｏｌ，９５％）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）及びシュウ酸ジエチルエステル（８．７ｍＬ，６３．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液へ、０℃で添加した。反応液は放置して室温まで戻し、そして次ぎに４５℃で４５分加熱した。次ぎに反応液を冷却し、真空下濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層は次ぎに２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し（１ｘ１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を真空下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により（濃度勾配溶出：５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体２，４−ジオキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−酪酸エチルエステル（１２．２ｇ，８０％）を得、それは次ぎに、ＥｔＯＨに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．２ｇ，１３２．３ｍｍｏｌ）存在下、３時間還流した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、５．２ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋１）。
【０３６３】
工程２．［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イル］−メタノール（化合物１３Ｂ）の製造
【０３６４】
【化１０７】
2006524220.tif 000108
【０３６５】
１３Ａ（１４．１ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）の３：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液を、室温にて、ＮａＢＨ４（５．６ｇ，１４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液は次ぎに３時間撹拌し、続いて真空下、約５０ｍＬまで濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌで反応停止し、１ｘ１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空下で濃縮すると、続いての使用には十分に純粋である１１．８ｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋１）。
【０３６６】
工程３．３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール（化合物１３Ｃ）の製造
【０３６７】
【化１０８】
2006524220.tif 000109
【０３６８】
表題化合物は、１３Ｂを使用し、実施例５Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋１）。
【０３６９】
工程４．｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１３Ｄ）の製造
【０３７０】
【化１０９】
2006524220.tif 000110
【０３７１】
表題化合物は、実施例１０Ｃ及び実施例１３Ｃからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）。
【０３７２】
工程５．｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１３）の製造
表題化合物は、実施例１３Ｄからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０３７３】
【化１１０】
2006524220.tif 000111
【０３７４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例１４
｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１４）の合成
【０３７６】
【化１１１】
2006524220.tif 000112
【０３７７】
工程１．｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１４Ａ）の製造
【０３７８】
【化１１２】
2006524220.tif 000113
【０３７９】
表題化合物は、実施例１０Ｃ及び実施例６Ｂからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋１）。
【０３８０】
工程２．｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−クロマン−２−イル｝−酢酸（化合物１４）の製造
表題化合物は、実施例１４Ａからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０３８１】
【化１１３】
2006524220.tif 000114
【０３８２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
【０３８３】
実施例１５
１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）の合成
【０３８４】
【化１１４】
2006524220.tif 000115
【０３８５】
工程１．１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１５Ａ）の製造
【０３８６】
【化１１５】
2006524220.tif 000116
【０３８７】
１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（２．０８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのＤＣＭに溶解し、氷浴で約５度Ｃに冷却した。ＢＢｒ３（３．０３ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて２時間撹拌した。２５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加え、そして１０分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして濃縮した。１００ｍｌのＭｅＯＨ及び５滴の濃硫酸を加え、続いて５０度Ｃで２日間加熱した。反応液を濃縮し、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、１ｘ２０ｍｌの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮した。ＭＰＬＣにより所望のフェノールを透明な無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９３（Ｍ＋１）。
【０３８８】
工程２．１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物１５Ｂ）の製造
【０３８９】
【化１１６】
2006524220.tif 000117
【０３９０】
表題化合物は、実施例１５Ａ及び実施例７Ｂからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）。
【０３９１】
工程３．１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）の製造
表題化合物は、実施例１５Ｂからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０３９２】
【化１１７】
2006524220.tif 000118
【０３９３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ−１）。
【０３９４】
実施例１６
｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１６）の合成
【０３９５】
【化１１８】
2006524220.tif 000119
【０３９６】
工程１．｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物１６Ａ）の製造
【０３９７】
【化１１９】
2006524220.tif 000120
【０３９８】
表題化合物は、実施例５Ｃからの生成物及び実施例１３Ｃからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）。
【０３９９】
工程２．｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１６）の製造
表題化合物は、実施例１６Ａからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０４００】
【化１２０】
2006524220.tif 000121
【０４０１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例１７
｛４−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１７）の合成
【０４０３】
【化１２１】
2006524220.tif 000122
【０４０４】
工程１．（６−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル（化合物１７Ａ）の製造
【０４０５】
【化１２２】
2006524220.tif 000123
【０４０６】
表題化合物は、３−メトキシ−５−メチル−ベンゼンチオール及び４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルから出発し、実施例５Ｃと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋１）。
【０４０７】
工程２．｛４−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１７Ｂ）の製造
【０４０８】
【化１２３】
2006524220.tif 000124
【０４０９】
表題化合物は、３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール及び実施例１７Ａからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋１）。
【０４１０】
工程３．｛４−メチル−６−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１７）の製造
表題化合物は、実施例１７Ｂからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０４１１】
【化１２４】
2006524220.tif 000125
【０４１２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋１）。
【０４１３】
実施例１８
｛４−メチル−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１８）の合成
【０４１４】
【化１２５】
2006524220.tif 000126
【０４１５】
工程１．｛４−メチル−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１８Ａ）の製造
【０４１６】
【化１２６】
2006524220.tif 000127
【０４１７】
表題化合物は、実施例１７Ａ及び実施例６Ｂからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５（Ｍ＋１）。
【０４１８】
工程２．｛４−メチル−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１８）の製造
表題化合物は、実施例１８Ｂからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０４１９】
【化１２７】
2006524220.tif 000128
【０４２０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋１）。
【０４２１】
実施例１９
｛４−メチル−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１９）の合成
【０４２２】
【化１２８】
2006524220.tif 000129
【０４２３】
工程１．｛４−メチル−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物１９Ａ）の製造
【０４２４】
【化１２９】
2006524220.tif 000130
【０４２５】
表題化合物は、実施例１７Ａ及び実施例１３Ｃからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋１）。
【０４２６】
工程２．｛４−メチル−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物１９）の製造
表題化合物は、実施例１９Ａからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０４２７】
【化１３０】
2006524220.tif 000131
【０４２８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋１）。
【０４２９】
実施例２０
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物２０）の合成
【０４３０】
【化１３１】
2006524220.tif 000132
【０４３１】
工程１．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物２０Ａ）の製造
【０４３２】
【化１３２】
2006524220.tif 000133
【０４３３】
表題化合物は、実施例１７Ａからの生成物及び商業的に入手可能な３−クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾールを使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ）。
【０４３４】
工程２．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物２０）の製造
表題化合物は、実施例２０Ａからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０４３５】
【化１３３】
2006524220.tif 000134
【０４３６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋１）。
【０４３７】
実施例２１
２−｛３−メトキシ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物２１）の合成
【０４３８】
【化１３４】
2006524220.tif 000135
【０４３９】
工程１．２−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ａ）の製造
【０４４０】
【化１３５】
2006524220.tif 000136
【０４４１】
３−メトキシフェニル酢酸（１０ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）で処理した。反応混合物は一夜還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、そして残渣を水及びエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、淡黄色油状物として、生成物を定量的収率で得た（１０．９１ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋１）。
【０４４２】
ＮａＨ（３．６６ｇ，９１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）懸濁液に、上記エステル（５．５ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加え、続いて、ヨウ化メチル（１０．４ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物はＲＴで一夜撹拌した。固形物を反応混合物から濾去し、そして濾液を蒸発させると、所望の生成物として透明な油状物を得た（４．６ｇ，７２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋１）。
【０４４３】
工程２．２−（４−クロロスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ｂ）の製造
【０４４４】
【化１３６】
2006524220.tif 000137
【０４４５】
クロロスルホン酸（１１．５ｍＬ）を０℃に冷却した。次ぎに、化合物２１Ａ（４．６ｇ，２２ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて添加した。混合物はＲＴで３時間撹拌し、次ぎに氷中（１００ｇ）に注いだ。濁った溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥しそして濃縮すると、紫色の油状物を得、それをシリカゲルの短いパッドを通過させると、所望の生成物２１Ｂ（２．４３ｇ，３６％）をオレンジ色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ−Ｃｌ）。
【０４４６】
工程３．２−（４−メルカプト−３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ｃ）の製造
【０４４７】
【化１３７】
2006524220.tif 000138
【０４４８】
実施例２１Ｂからの生成物（２．４３ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中、スズ粉末（４．７ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）と還流した。３時間後、反応混合物を氷及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、チオール化合物２１Ｃを黄色油状物として得た（１．８２ｇ，９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ−１）。
【０４４９】
工程４．２−｛３−メトキシ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物２１Ｄ）の製造
【０４５０】
【化１３８】
2006524220.tif 000139
【０４５１】
実施例２１Ｃからの生成物（２６４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、１０Ｅ（２７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。反応混合物はＲＴで３時間撹拌した。エーテル（１５ｍＬ）及び水を加え、そしてさらに５分間撹拌を続けた。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると黄褐色の固形物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物、化合物２１Ｄを、白色固形物として得た（１５０ｍｇ，３２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６（Ｍ＋１）。
【０４５２】
工程５．２−｛３−メトキシ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物２１）の製造
前記メチルエステル、化合物２１Ｄ（０．１５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間還流後、溶液をＲＴまで冷却し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌで中和した。濁った溶液をエーテルで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、次ぎに濃縮して白色固形物とした。固形物はさらにエーテルで洗浄し、そして次ぎに乾燥させると、所望の生成物を白色固形物として得た（５２ｍｇ，３６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ２４Ｈ２２ＮＯ３ＳＦ３としての計算値：Ｃ  ６２．４６，Ｈ  ４．８０，Ｎ  ３．０３；実測値：Ｃ  ６２．２３，Ｈ  ４．８４，Ｎ  ２．８０。
【０４５３】
実施例２２
｛４−［４−（５−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンジルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物２２）の合成
【０４５４】
【化１３９】
2006524220.tif 000140
【０４５５】
工程１．［４−（４−アセトキシ−ベンジルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２２Ａ）の製造
【０４５６】
【化１４０】
2006524220.tif 000141
【０４５７】
表題化合物は、酢酸４−クロロメチル−フェニルエステル及び実施例ＴＢからの生成物を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋１）。
【０４５８】
工程２．［４−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸（化合物２２Ｂ）の製造
【０４５９】
【化１４１】
2006524220.tif 000142
【０４６０】
表題化合物は、実施例２２Ａからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ−１）。
【０４６１】
工程３．［４−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２２Ｃ）の製造
【０４６２】
【化１４２】
2006524220.tif 000143
【０４６３】
実施例２２Ｂからの生成物（３．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（９８ｍＬ）溶液に、９．８ｍＬの濃塩酸を加えた。反応混合物は室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣を、５０ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルの混合物に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ５０ｍＬ）、そして次ぎに有機層を合わせ、５％炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍＬ）、続いて５０ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム），濾過し、そして蒸発させると褐色残渣を得た。残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行うと（シリカゲル、３０％酢酸エチル含有ヘキサン）半純粋な生成物を得、それを３０％酢酸エチル含有ヘキサン中で摩砕すると表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ−１）。
【０４６４】
工程４．５−クロロ−インダン−１−オール（化合物２２Ｄ）の製造
【０４６５】
【化１４３】
2006524220.tif 000144
【０４６６】
前もって冷却した（５−１０℃）、５−クロロ−インダン−１−オン（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０℃で２時間撹拌し、そして次ぎに室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると、黄色残渣を得た。残渣を２００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、そして次ぎに水（２ｘ１００ｍＬ）、０．１０Ｎ塩酸（２ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濾液を蒸発させると、表題化合物を良好な純度で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（Ｍ−１）。
【０４６７】
工程５．｛４−［４−（５−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンジルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物２２Ｅ）の製造
【０４６８】
【化１４４】
2006524220.tif 000145
【０４６９】
実施例２２Ｃからの生成物（０．６０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）及び実施例２２Ｄからの生成物（０．３５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）及び０．３６ｍＬのアゾジカルボン酸ジエチル（０．４０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。反応混合物は、窒素雰囲気下、３日間室温で撹拌した。反応混合物を蒸発させて得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーを行うと（シリカゲル、２０％酢酸エチル含有ヘキサン）、表題化合物を良好な純度で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋１）。
【０４７０】
工程６．｛４−［４−（５−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンジルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物２２）の製造
表題化合物は、実施例２２Ｅからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。
【０４７１】
【化１４５】
2006524220.tif 000146
【０４７２】
元素分析：Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＯ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６６．００；Ｈ，５．１０；実測値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，４．９１。
【０４７３】
実施例２３
｛７−［４−（５−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンジルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物２３）の合成
【０４７４】
【化１４６】
2006524220.tif 000147
【０４７５】
工程１．［７−（４−アセトキシ−ベンジルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２３Ａ）の製造
【０４７６】
【化１４７】
2006524220.tif 000148
【０４７７】
表題化合物は、酢酸４−クロロメチル−フェニルエステル及び実施例１Ｄからの生成物を使用し、実施例２２Ａと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７（Ｍ＋１）。
【０４７８】
工程２．［７−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸（化合物２３Ｂ）の製造
【０４７９】
【化１４８】
2006524220.tif 000149
【０４８０】
表題化合物は、実施例２３Ａからの生成物を使用し、実施例２２Ｂと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ−１）。
【０４８１】
工程３．［７−（４−ヒドロキシ−ベンジルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２３Ｃ）の製造
【０４８２】
【化１４９】
2006524220.tif 000150
【０４８３】
表題化合物は、実施例２３Ｂからの生成物を使用し、実施例２２Ｃと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ−１０７）。
【０４８４】
工程４．｛７−［４−（５−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンジルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物２３Ｄ）の製造
【０４８５】
【化１５０】
2006524220.tif 000151
【０４８６】
表題化合物は、実施例２２Ｄ及び実施例２３Ｃからの生成物を使用し、実施例２２Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋１）。
【０４８７】
工程５．｛７−［４−（５−クロロ−インダン−１−イルオキシ）−ベンジルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物２３）の製造
表題化合物は、実施例２３Ｄからの生成物を使用し、実施例１と類似の方法で製造した。ｍｐ１６９−１７０℃；
【０４８８】
【化１５１】
2006524220.tif 000152
【０４８９】
ＨＰＬＣ面積％＝９２．７８，ｒ．ｔ．＝６．０７８分，λ＝２１４ｎｍ，移動相＝アセトニトリル／０．１０％ＴＦＡ含有水；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＯ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，５．２４；実測値：Ｃ，６６．５８；Ｈ，４．９３。
【０４９０】
実施例２４
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物２４）の合成
【０４９１】
【化１５２】
2006524220.tif 000153
【０４９２】
工程１．（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２４Ａ）の製造
【０４９３】
【化１５３】
2006524220.tif 000154
【０４９４】
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸（Fall Y., et al., Heterocycles, 1995;41:647 ；４．１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を水酸化リチウム一水和物（０．９０ｇ，２１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で３０分撹拌した。ジメチル硫酸（２．１ｍｌ；２．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒の大部分を蒸発させ、そして残渣を、２００ｍｌの酢酸エチル及び１５０ｍｌの５％炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。層を分離し、そして水層を新しい酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層は、食塩水で逆洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）、そして硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物は順相クロマトグラフィーにより精製した。ｍｐ７５−７９℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ）。
【０４９５】
工程２．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２４Ｂ）の製造
【０４９６】
【化１５４】
2006524220.tif 000155
【０４９７】
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び商業的に入手可能な３−（クロロメチル）−５−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール（０．４６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのアセトニトリル中で混合した。混合物は、室温で６４時間撹拌し、そして濾過した。不溶性物質は、ロート上で数回新鮮なアセトニトリルで洗浄した。溶媒の大部分を蒸発させ、そして残渣を、２００ｍｌの酢酸エチル及び１５０ｍｌの食塩水に分配した。層を分離し、そして水層を新しい酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で逆洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、そして硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物は順相クロマトグラフィーにより精製した。ｍｐ１３６−１３７℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ−１）。
【０４９８】
工程３．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物２４）の製造
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）溶液を水酸化リチウム一水和物（０．１０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて２．５ｍｌの水を加えた。混合物は室温で１６時間撹拌し、そして７５ｍｌの水を加えた。４．０Ｎ塩酸の添加により溶液を強酸性とした。沈殿した生成物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ７５ｍｌ）。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し（２ｘ１５０ｍｌ）、次ぎに硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮すると白色固形物を得た。粗生成物を水性アセトニトリルから再結晶した。ｍｐ１９３−１９４℃；
【０４９９】
【化１５５】
2006524220.tif 000156
【０５００】
元素分析：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮＯ５としての計算値：Ｃ，６２．５９；Ｈ，３．６８；Ｎ，３．６５；実測値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，３．６７；Ｎ，３．６１。
【０５０１】
実施例２５
｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物２５）の合成
【０５０２】
【化１５６】
2006524220.tif 000157
【０５０３】
工程１．｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物２５Ａ）の製造
【０５０４】
【化１５７】
2006524220.tif 000158
【０５０５】
表題化合物は、（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（実施例２４Ａ）及び１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−４−クロロメチル−ベンゼン（実施例５Ｅ）を使用し、実施例１Ｅと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０５０６】
工程２．｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物２５）の製造
表題化合物は、｛６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル及び水酸化リチウムを使用し、実施例１と類似の方法で製造した。ｍｐ  １６１−１６３℃；
【０５０７】
【化１５８】
2006524220.tif 000159
【０５０８】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ５としての計算値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，４．２０；実測値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，４．０２。
【０５０９】
実施例２６
［７−（３−ナフタレン−２−イル−プロピルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸（化合物２６）の合成
【０５１０】
【化１５９】
2006524220.tif 000160
【０５１１】
工程１．メタンスルホン酸  ３−ナフタレン−２−イル−プロピルエステル（化合物２６Ａ）の製造
【０５１２】
【化１６０】
2006524220.tif 000161
【０５１３】
３−ナフタレン−２−イル−プロパン−１−オール（０．７０８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を２５．３ｍＬのジクロロメタンに溶解した。モルホリノメチルポリスチレンＨＬ樹脂（２．８ｇ，４．０ｍｍｏｌ／ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．９ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）をアルコールの溶液へ加えた。スラリーを室温で１６時間振盪した。反応液を濾過し、固形物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。生じた粗生成物を酢酸エチルに溶解して５０％炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生じた溶液を真空下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５１４】
【化１６１】
2006524220.tif 000162
【０５１５】
工程２．［７−（３−ナフタレン−２−イル−プロピルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２６Ｂ）の製造
【０５１６】
【化１６２】
2006524220.tif 000163
【０５１７】
実施例２６Ａからの生成物（０．２５６ｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）を６．５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。（７−メルカプト−インダン−４−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（実施例１Ｄ）（０．２３２ｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）を６．５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解し、活性化アルコール溶液へ加えた。炭酸セシウム（０．７６０ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で３．５時間振盪した。反応液を濾過し、固形物をアセトニトリルで十分に洗浄した。溶媒を窒素気流下で除去し、そして粗生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１（Ｍ＋１）。
【０５１８】
工程３．［７−（３−ナフタレン−２−イル−プロピルスルファニル）−インダン−４−イルオキシ］−酢酸（化合物２６）の製造
実施例２６Ｂの生成物を、２４ｍＬの０．５Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（４：１  メトキシエタノール：水）に溶解した。溶液を６０℃で３時間加熱した。反応液を冷却し、溶液ｐＨが７に到達するように、約１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。１０ｍＬの食塩水を反応液に加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ３５ｍＬ）。反応液の逆相ＨＰＬＣ精製を行った。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３．１（Ｍ＋１）、３．６４分。
【０５１９】
実施例２７
［２−メチル−４（３−ナフタレン−２−イル−プロピルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸（化合物２７）
【０５２０】
【化１６３】
2006524220.tif 000164
【０５２１】
化合物２７は、化合物２６のために記載した方法と同様の方法で作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．１（Ｍ−１）、３．４７分。
【０５２２】
実施例２８
｛４−［３−（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物２８）の合成
【０５２３】
【化１６４】
2006524220.tif 000165
【０５２４】
工程１．メタンスルホン酸  ３−（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−プロピルエステル（化合物２８Ａ）の製造
【０５２５】
【化１６５】
2006524220.tif 000166
【０５２６】
表題化合物は、化合物２６Ａと類似の方法で製造した。
【０５２７】
【化１６６】
2006524220.tif 000167
【０５２８】
工程２．｛４−［３−（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物２８Ｂ）の製造
【０５２９】
【化１６７】
2006524220.tif 000168
【０５３０】
表題化合物は、実施例２８Ａからの生成物及び４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例ＴＢ）を使用し、実施例２６Ｂと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋１）。
【０５３１】
工程３．｛４−［３−（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物２８）の製造
表題化合物は、実施例２８Ｂからの生成物を使用し、実施例２６と類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋１）、３．３３分。
【０５３２】
実施例２９
｛７−［３−ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物２９）の合成
【０５３３】
【化１６８】
2006524220.tif 000169
【０５３４】
化合物２９は、化合物２８のために記載した方法と同様の方法で作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．３（Ｍ＋１）、３．５９分。
【０５３５】
実施例３０
｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（化合物３０）の合成
【０５３６】
【化１６９】
2006524220.tif 000170
【０５３７】
工程１．４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチルエステル（化合物３０Ａ）の製造
【０５３８】
【化１７０】
2006524220.tif 000171
【０５３９】
表題化合物は、実施例２６Ａと類似の方法で製造した。
【０５４０】
【化１７１】
2006524220.tif 000172
【０５４１】
工程２．｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物３０Ｂ）の製造
【０５４２】
【化１７２】
2006524220.tif 000173
【０５４３】
表題化合物は、実施例３０Ａからの生成物及び（４−メルカプト−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例ＴＡ）を使用し、実施例２６Ｂと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．０（Ｍ＋１）。
【０５４４】
工程３．｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（化合物３０）の製造
表題化合物は、実施例３０Ｂからの生成物を使用し、実施例２６と類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．１（Ｍ＋１）、３．４７分。
【０５４５】
実施例３１
｛４−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物３１）の合成
【０５４６】
【化１７３】
2006524220.tif 000174
【０５４７】
化合物３１は、化合物３０のために記載した方法と同様の方法で作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．０５（Ｍ＋１）、３．５２分。
【０５４８】
実施例３２
｛７−［４−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−ブチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物３２）の合成
【０５４９】
【化１７４】
2006524220.tif 000175
【０５５０】
化合物３２は、化合物３０のために記載した方法と同様の方法で作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．０（Ｍ−１）、３．６７分。
【０５５１】
実施例３３
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物３３）の合成
【０５５２】
【化１７５】
2006524220.tif 000176
【０５５３】
工程１．メタンスルホン酸  ２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルエステル（化合物３３Ａ）の製造
【０５５４】
【化１７６】
2006524220.tif 000177
【０５５５】
表題化合物は、実施例２６Ａと類似の方法で製造した。
【０５５６】
【化１７７】
2006524220.tif 000178
【０５５７】
工程２．｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物３３Ｂ）の製造
【０５５８】
【化１７８】
2006524220.tif 000179
【０５５９】
表題化合物は、実施例３３Ａからの生成物及び（４−メルカプト−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例ＴＢ）を使用し、実施例２６Ｂと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．９（Ｍ＋１）。
【０５６０】
工程３．｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物３３）の製造
表題化合物は、実施例３３Ｂからの生成物を使用し、実施例２６と類似の方法で製造した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０（Ｍ−１）、３．３０分。
【０５６１】
実施例３４
｛７−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物３４）の合成
【０５６２】
【化１７９】
2006524220.tif 000180
【０５６３】
化合物３４は、化合物３３のために記載した方法と同様の方法で作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．０（Ｍ−１）、３．４９分。
【０５６４】
実施例３５
｛４−［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチルスルファニル］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物３５）の合成
【０５６５】
【化１８０】
2006524220.tif 000181
【０５６６】
化合物３５は、化合物３３のために記載した方法と同様の方法で作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．０（Ｍ−１）、３．３３分。
【０５６７】
実施例３６
１−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）の合成
【０５６８】
【化１８１】
2006524220.tif 000182
【０５６９】
工程１．１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３６Ａ）の製造
【０５７０】
【化１８２】
2006524220.tif 000183
【０５７１】
１−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ，３０．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、そして次ぎにＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）で処理した。反応混合物は一夜還流した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣を水及びエーテルで希釈した。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、生成物（５．３ｇ，９７％）を白色結晶として得た。ＭＳ：１７７（Ｍ＋１）＋。
【０５７２】
工程２．１−（４−クロロスルホニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３６Ｂ）の製造
【０５７３】
【化１８３】
2006524220.tif 000184
【０５７４】
クロロスルホン酸（１０ｍＬ）を０℃に冷却した。化合物３６Ａ（６．８０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌し、そして氷（〜５００ｇ）中に注いだ。濁った溶液をエーテルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮すると褐色油状物を得、それをシリカゲルの短いパッドを通過させると、所望の生成物３６Ｂ（６．０５ｇ，５７％）を白色板状物として得た。ＭＳ：２３９（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【０５７５】
工程３．１−（４−メルカプト−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３６Ｃ）の製造
【０５７６】
【化１８４】
2006524220.tif 000185
【０５７７】
上記の生成物３６Ｂ（１．０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中、スズ粉末（２．２ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）と還流した。３時間後、反応混合物を氷及びＣＨ２Ｃ１２（１００ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃ１２で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させると、チオール化合物３６Ｃを黄色油状物として得た（６５０ｍｇ，８６％）。ＭＳ：２０７（Ｍ−１）＋。
【０５７８】
工程４．（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール（化合物３６Ｄ）の製造
【０５７９】
【化１８５】
2006524220.tif 000186
【０５８０】
１−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（８１４ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（６００ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３６ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３２ｍｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦ／ＴＨＦ  １：１溶液へ加えた。反応液を窒素でフラッシュし、９０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ、そして水（２ｘ５０ｍｌ）、食塩水（１ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、シリカゲルを通して濾過し（エーテルで溶離）、そして濃縮すると、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ−１）。
【０５８１】
工程５．４−クロロメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル（化合物３６Ｅ）の製造
【０５８２】
【化１８６】
2006524220.tif 000187
【０５８３】
実施例３６Ｄからの生成物を１０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した。次ぎに、トリエチルアミン（４６８ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（４２２ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えて１８時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、そしてメチレンクロリドで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮すると、表題化合物を得、それはさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ−Ｃｌ＋１）。
【０５８４】
工程６．１−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３６Ｆ）の製造
【０５８５】
【化１８７】
2006524220.tif 000188
【０５８６】
化合物３６Ｃ（４１６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、実施例３６Ｅからの生成物（５６８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物は一夜ＲＴで撹拌した。エーテル（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏを加え、撹拌をさらに５分続けた。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると油状物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物、化合物３６Ｆを濃い黄色の油状物として得た（５９７ｍｇ，６８％）。ＭＳ：４４３（Ｍ＋１）＋。
【０５８７】
工程７．１−［４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）の製造
上記メチルエステル、化合物３６Ｆ（５９７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。一夜還流後、溶液をＲＴまで冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。濁った溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５０ｍＬ）、抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固形物を得、それをさらにエーテルで洗浄すると、所望の生成物を黄色がかった結晶として得た（４８６ｍｇ，８４％）。ＭＳ：４２７（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｏ２Ｓとしての計算値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，４．４７；実測値：Ｃ，６７．３７；Ｈ，４．２６。
【０５８８】
実施例３７
１−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）の合成
【０５８９】
【化１８８】
2006524220.tif 000189
【０５９０】
工程１．１−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３７Ａ）の製造
【０５９１】
【化１８９】
2006524220.tif 000190
【０５９２】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、６４％の収率で合成した。ＭＳ：４４４（Ｍ＋１）＋。
【０５９３】
工程２．１−｛４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、７２％の収率で合成した。ＭＳ：４３０（Ｍ＋１）＋。元素分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓとしての計算値：Ｃ，６４．３３；Ｈ，４．２２；Ｎ，３．２６；実測値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，４．１１，Ｎ，３．２１。
【０５９４】
実施例３８
１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）の合成
【０５９５】
【化１９０】
2006524220.tif 000191
【０５９６】
工程１．１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３８Ａ）の製造
【０５９７】
【化１９１】
2006524220.tif 000192
【０５９８】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、５８％の収率で合成した。ＭＳ：４７３（Ｍ＋１）＋。
【０５９９】
工程２．１−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、９９％の収率で合成した。ＭＳ：４５７（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，４．６２；実測値：Ｃ，６５．１２；Ｈ，４．４５。
【０６００】
実施例３９
１−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）の合成
【０６０１】
【化１９２】
2006524220.tif 000193
【０６０２】
工程１．１−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物３９Ａ）の製造
【０６０３】
【化１９３】
2006524220.tif 000194
【０６０４】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、７０％の収率で合成した。ＭＳ：４００（Ｍ＋１）＋。
【０６０５】
工程２．１−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、９８％の収率で合成した。ＭＳ：３８６（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮＯ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，４．１８；Ｎ，３．６３；実測値：Ｃ，６２．０５；Ｈ，４．０５，Ｎ，３．５８。
【０６０６】
実施例４０
１−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）の合成
【０６０７】
【化１９４】
2006524220.tif 000195
【０６０８】
工程１．１−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物４０Ａ）の製造
【０６０９】
【化１９５】
2006524220.tif 000196
【０６１０】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、７０％の収率で合成した。ＭＳ：４７３（Ｍ−１）＋。
【０６１１】
工程２．１−｛４−［４−（２，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、９４％の収率で合成した。ＭＳ：４５７（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６２．７５；Ｈ，４．３９；実測値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，４．２３。
【０６１２】
実施例４１
１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）の合成
【０６１３】
【化１９６】
2006524220.tif 000197
【０６１４】
工程１．１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物４１Ａ）の製造
【０６１５】
【化１９７】
2006524220.tif 000198
【０６１６】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、８１％の収率で合成した。ＭＳ：４７３（Ｍ＋１）＋。
【０６１７】
工程２．１−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、６０％の収率で合成した。ＭＳ：４５７（Ｍ＋１）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｏ３Ｓ：Ｃ，６５．４９；Ｈ，４．６２；実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，４．３４。
【０６１８】
実施例４３
１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）の合成
【０６１９】
【化１９８】
2006524220.tif 000199
【０６２０】
工程１．１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物４３Ａ）の製造
【０６２１】
【化１９９】
2006524220.tif 000200
【０６２２】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、７２％の収率で合成した。ＭＳ：５０７（Ｍ＋１）＋。
【０６２３】
工程２．１−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、５６％の収率で合成した。ＭＳ：４９１（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，４．０９；実測値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，３．８３。
【０６２４】
実施例４４
１−｛４−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）の合成
【０６２５】
【化２００】
2006524220.tif 000201
【０６２６】
工程１．１−｛４−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物４４Ａ）の製造
【０６２７】
【化２０１】
2006524220.tif 000202
【０６２８】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、８２％の収率で合成した。ＭＳ：４４１（Ｍ＋１）＋。
【０６２９】
工程２．１−｛４−［４−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、６０％の収率で合成した。ＭＳ：４２５（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，４．７３；実測値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，４．３７。
【０６３０】
実施例４５
１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）の合成
【０６３１】
【化２０２】
2006524220.tif 000203
【０６３２】
工程１．１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物４５Ａ）の製造
【０６３３】
【化２０３】
2006524220.tif 000204
【０６３４】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、６５％の収率で合成した。ＭＳ：４７３（Ｍ＋１）＋。
【０６３５】
工程２．１−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、５２％の収率で合成した。ＭＳ：４５７（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｏ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６５．４９；Ｈ，４．６２；実測値：Ｃ，６４．９１；Ｈ，４．３３。
【０６３６】
実施例４６
１−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）の合成
【０６３７】
【化２０４】
2006524220.tif 000205
【０６３８】
工程１．１−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（化合物４６Ａ）の製造
【０６３９】
【化２０５】
2006524220.tif 000206
【０６４０】
本エステルは、化合物３６Ｆの合成で使用した手法と同一の手法を用い、６５％の収率で合成した。ＭＳ：４３４（Ｍ＋１）＋。
【０６４１】
工程２．１−｛４−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）の製造
本酸は、実施例３６の合成で使用した手法と同一の手法を用い、５９％の収率で合成した。ＭＳ：４２０（Ｍ−１）＋。元素分析：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．１４；Ｈ，３．８５；実測値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，３．６３。
【０６４２】
実施例４７
２−［３−メトキシ−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（化合物４７）の合成
【０６４３】
【化２０６】
2006524220.tif 000207
【０６４４】
工程１．２−［３−メトキシ−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物４７Ａ）の製造
【０６４５】
【化２０７】
2006524220.tif 000208
【０６４６】
化合物４７Ａは、実施例２１Ｃから製造された生成物を使用し、化合物２１Ｄに類似して製造した。フラッシュカラム精製後、収率は３４％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋１）。
【０６４７】
工程２．２−［３−メトキシ−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（化合物４７）の製造
化合物４７は、化合物２１に類似して、６１％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ２５Ｈ２３Ｏ３ＳＦ３としての計算値：Ｃ，６５．２０；Ｈ，５．０３；実測値：Ｃ，６５．４３；Ｈ，４．９７。
【０６４８】
実施例４８
２−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物４８）の合成
【０６４９】
【化２０８】
2006524220.tif 000209
【０６５０】
工程１．２−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（化合物４８Ａ）の製造
【０６５１】
【化２０９】
2006524220.tif 000210
【０６５２】
化合物４８Ａは、実施例２１Ｃから製造された生成物を使用し、化合物２１Ｄに類似して製造した。フラッシュカラム精製後、収率は３４％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ−１）。
【０６５３】
工程２．２−｛４−［４−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（化合物４８）の製造
化合物４８は、化合物２１に類似して、２８％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ−１）。元素分析：Ｃ２５Ｈ２４Ｏ４ＳＣｌ２としての計算値：Ｃ，６１．１０；Ｈ，４．９２；実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，４．７９。
【０６５４】
実施例４９
｛２−オキソ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物４９）の合成
【０６５５】
【化２１０】
2006524220.tif 000211
【０６５６】
工程１．（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物４９Ａ）の製造
【０６５７】
【化２１１】
2006524220.tif 000212
【０６５８】
ブロモ酢酸メチル（５．７２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１．５ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液へ徐々に添加した。混合物をＲＴで３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水及びエーテルで希釈した。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると、所望の生成物、化合物４９Ａを黄色固形物として得た（７．０６ｇ，９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋１）。
【０６５９】
工程２．（６−クロロスルホニル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸メチルエステル（化合物４９Ｂ）の製造
【０６６０】
【化２１２】
2006524220.tif 000213
【０６６１】
化合物４９Ｂは、実施例４９Ａで製造された生成物を使用し、化合物２１Ｂに類似して製造した。収率は２８％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋１）。
【０６６２】
工程３．（６−メルカプト−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）酢酸メチルエステル（化合物４９Ｃ）の製造
【０６６３】
【化２１３】
2006524220.tif 000214
【０６６４】
化合物４９Ｃは、実施例４９Ｂで製造された生成物を使用し、化合物２１Ｃに類似して製造した。収率は定量的であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋１）。
【０６６５】
工程４．｛２−オキソ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物４９Ｄ）の製造
【０６６６】
【化２１４】
2006524220.tif 000215
【０６６７】
化合物４９Ｄは、実施例４９Ｃで製造された生成物を使用し、化合物２１Ｄに類似して製造した。フラッシュカラム精製後、収率は１７％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０６６８】
工程５．｛２−オキソ−６−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物４９）の製造
化合物４９は、化合物２１に類似して、９８％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＮＯ４ＳＦ３としての計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，４．４２；Ｎ，２．７９；実測値：Ｃ，６２．１１；Ｈ，４．７２，Ｎ，２．７２。
【０６６９】
実施例５０
｛２−オキソ−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５０）の合成
【０６７０】
【化２１５】
2006524220.tif 000216
【０６７１】
工程１．｛２−オキソ−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５０Ａ）の製造
【０６７２】
【化２１６】
2006524220.tif 000217
【０６７３】
化合物５０Ａは、実施例４９Ｃで製造された生成物を使用し、化合物２１Ｄに類似して製造した。フラッシュカラム精製後、収率は３３％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０６７４】
工程２．｛２−オキソ−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５０）の製造
化合物５０は、化合物２１に類似して、６３％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＮＯ４ＳＦ３としての計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，４．４２；Ｎ，２．７９；実測値：Ｃ，６２．２６；Ｈ，４．２９，Ｎ，２．７３。
【０６７５】
実施例５１
｛２−オキソ−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５１）の合成
【０６７６】
【化２１７】
2006524220.tif 000218
【０６７７】
工程１．｛２−オキソ−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５１Ａ）の製造
【０６７８】
【化２１８】
2006524220.tif 000219
【０６７９】
実施例４９Ｃからの生成物（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、６Ｂ（５４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物はＲＴで３時間撹拌した。エーテル（１５ｍＬ）及び水を加え、撹拌をさらに５分続けた。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると油状物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物、化合物５１Ａを黄色油状物として得た（１３０ｍｇ，１４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋１）。
【０６８０】
工程２．｛２−オキソ−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５１）の製造
化合物５１は、化合物２１に類似して、９９％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ−１）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２２ＮＯ４ＳＦ３としての計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，４．４２；Ｎ，２．７９；実測値：Ｃ，６２．６３，Ｈ，４．３２，Ｎ，２．６０。
【０６８１】
実施例５２
｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−インダン−１−イル｝−酢酸（化合物５２）の合成
【０６８２】
【化２１９】
2006524220.tif 000220
【０６８３】
工程１．５−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−インダン−１−オン（化合物５２Ａ）の製造
【０６８４】
【化２２０】
2006524220.tif 000221
【０６８５】
５−ヒドロキシインダノン（１．０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、５Ｅ（１．８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）とともにアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解した。反応混合物はＲＴで３時間撹拌した。エーテル（２５ｍＬ）及び水を加え、撹拌をさらに５分続けた。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると黄褐色固形物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物、化合物５２Ａを黄褐色固形物として得た（１．２６ｇ，５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【０６８６】
工程２．｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−インダン−１−イル｝−酢酸エチルエステル（化合物５２Ｂ）の製造
【０６８７】
【化２２１】
2006524220.tif 000222
【０６８８】
実施例５２Ａからの生成物（１．２５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）及びホスホノ酢酸トリエチル（１．３６ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，６．０６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物は一夜８０℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（５０ｍｌ）を層積した。層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した（２ｘ２５ｍｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮すると黒づんだ粗油状物を得た。それを１０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固形物を２０％の収率で得た。化合物５２Ｂは次ぎに、Ｐｄ／Ｃ（１０％）による不飽和固形物の水素化により、８６％の収率で製造した。ＭＳ：４８５（Ｍ＋１）。
【０６８９】
工程３．｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−インダン−１−イル｝−酢酸（化合物５２）の製造
化合物５２は、化合物２１に類似して、２０％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ−１）。元素分析：Ｃ２６Ｈ２３Ｏ４Ｆ３としての計算値：Ｃ，６８．４１；Ｈ，５．０８；Ｎ，０．０；実測値：Ｃ，６８．２０，Ｈ，４．９２，Ｎ，０．０５。
【０６９０】
実施例５３は存在しない。
【０６９１】
実施例５４
｛４−クロロ−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物５４）の合成
【０６９２】
【化２２２】
2006524220.tif 000223
【０６９３】
工程１．｛４−クロロ−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５４Ａ）の製造
【０６９４】
【化２２３】
2006524220.tif 000224
【０６９５】
表題化合物は、実施例５Ｆと類似の方法で、実施例９Ｅ及び５Ｅの生成物から作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋１）。
【０６９６】
工程２．｛４−クロロ−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物５４）の製造
【０６９７】
【化２２４】
2006524220.tif 000225
【０６９８】
表題化合物は、実施例１と類似の方法で、化合物５４Ａから製造した。
【０６９９】
【化２２５】
2006524220.tif 000226
【０７００】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ１Ｆ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，３．５８；実測値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，３．２０。
【０７０１】
実施例５５
｛４−クロロ−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物５５）の合成
【０７０２】
【化２２６】
2006524220.tif 000227
【０７０３】
工程１．｛４−クロロ−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５５Ａ）の製造
【０７０４】
【化２２７】
2006524220.tif 000228
【０７０５】
表題化合物は、実施例５Ｆと類似の方法で、実施例９Ｅ及び１３Ｃの生成物から作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ−１）。
【０７０６】
工程２．｛４−クロロ−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物５５）の製造
【０７０７】
【化２２８】
2006524220.tif 000229
【０７０８】
表題化合物は、実施例１と類似の方法で、化合物５５Ａから製造した。
【０７０９】
【化２２９】
2006524220.tif 000230
【０７１０】
元素分析：Ｃ２１Ｈ１３Ｃｌ１Ｆ３Ｎ１Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，５３．９１；Ｈ，２．８０；実測値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，２．５９。
【０７１１】
実施例５６
｛２−オキソ−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５６）の合成
【０７１２】
【化２３０】
2006524220.tif 000231
【０７１３】
工程１．｛２−オキソ−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５６Ａ）の製造
【０７１４】
【化２３１】
2006524220.tif 000232
【０７１５】
表題化合物は、実施例５Ｆと類似の方法で、実施例４９Ｃ及び１３Ｃの生成物から作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋１）。
【０７１６】
工程２．｛２−オキソ−６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５６）の製造
【０７１７】
【化２３２】
2006524220.tif 000233
【０７１８】
表題化合物は、実施例１と類似の方法で、化合物５６Ａから製造した。
【０７１９】
【化２３３】
2006524220.tif 000234
【０７２０】
元素分析：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ１としての計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．７１；実測値：Ｃ，５７．０４；Ｈ，３．５５。
【０７２１】
実施例５７
｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５７）の合成
【０７２２】
【化２３４】
2006524220.tif 000235
【０７２３】
工程１．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物５７Ａ）の製造
【０７２４】
【化２３５】
2006524220.tif 000236
【０７２５】
表題化合物は、実施例５Ｆと類似の方法で、実施例４９Ｃの生成物及び商業的に入手可能な３−クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾールから作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋１）。
【０７２６】
工程２．｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチルスルファニル］−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル｝−酢酸（化合物５７）の製造
【０７２７】
【化２３６】
2006524220.tif 000237
【０７２８】
表題化合物は、実施例１と類似の方法で、化合物５７Ａから製造した。
【０７２９】
【化２３７】
2006524220.tif 000238
【０７３０】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ４Ｓ１・Ｈ２Ｏとしての計算値：Ｃ，５８．５６；Ｈ，４．０３；実測値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，３．９２。
【０７３１】
実施例５８−６１は存在しない。
【０７３２】
実施例６２
｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物６２）の合成
【０７３３】
【化２３８】
2006524220.tif 000239
【０７３４】
工程１．｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物６２Ａ）の製造
【０７３５】
【化２３９】
2006524220.tif 000240
【０７３６】
化合物１３Ｃ及び化合物７２Ｂを、化合物５９Ｃと類似の方法で反応させると表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ＋１）。
【０７３７】
工程２．｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物６２）の製造
【０７３８】
【化２４０】
2006524220.tif 000241
【０７３９】
化合物６２Ａを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０７４０】
【化２４１】
2006524220.tif 000242
【０７４１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０７４２】
実施例６３
｛５−メトキシ−２−メチル−４−［３−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物６３）の合成
【０７４３】
【化２４２】
2006524220.tif 000243
【０７４４】
工程１．｛５−メトキシ−２−メチル−４−［２−（メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−エチルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６３Ａ）の製造
【０７４５】
【化２４３】
2006524220.tif 000244
【０７４６】
メチル−ピリジン−２−イル−アミン（２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及び３．８ｍｌのトリエチルアミンを３０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、−７８℃に冷却した。アクリロイルクロリド（２．８ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、次ぎにドライアイス浴を除去した。黄色沈殿物が形成し、そして反応液を放置して室温まで暖めた。１０ｍｌの水を加え、１分間撹拌した。有機層をとり、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮した。Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アクリルアミド及び化合物ＴＡを１０ｍｌのクロロホルムに加えた。１滴のトリエチルアミンを加え、３日間撹拌した。反応液を濃縮し、クロマトグラフィーを行うと、表題化合物を透明な無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋１）。
【０７４７】
工程２．｛５−メトキシ−２−メチル−４−［３−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６３Ｂ）の製造
【０７４８】
【化２４４】
2006524220.tif 000245
【０７４９】
化合物６３ＡをＰＯＣｌ３（２５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）に溶解し、１５分撹拌した。窒素を吹き付けることにより反応液を濃縮し、続いて真空下で濃縮した。中間体を５ｍｌのジメトキシエタンに溶解し、約５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温まで暖めた。３時間後、２５ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加え、そして１分間煮沸するまで加熱した。ｐＨ約７−８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。粗生成物を２ｘ２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントしそして濃縮した。液体クロマトグラフィーにより、表題生成物を透明な無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）。
【０７５０】
工程３．｛５−メトキシ−２−メチル−４−［３−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−プロピルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸（化合物６３）の製造
【０７５１】
【化２４５】
2006524220.tif 000246
【０７５２】
化合物６３Ｂを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０７５３】
【化２４６】
2006524220.tif 000247
【０７５４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋１）。
【０７５５】
実施例６４
（４−｛３−［エチル−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロピルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（化合物６４）の合成
【０７５６】
【化２４７】
2006524220.tif 000248
【０７５７】
工程１．［５−メトキシ−２−メチル−４−（３−オキソ−プロピルスルファニル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（化合物６４Ａ）の製造
【０７５８】
【化２４８】
2006524220.tif 000249
【０７５９】
化合物ＴＡ（１ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのクロロホルムに溶解した。アクロレイン（２５５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、続いて４滴のトリエチルアミンを加えた。反応液は２時間撹拌した。反応液はシリカを通して濾過し、そして５０ｍｌのジクロロメタンで溶離した。濾液を濃縮すると透明な無色油状物を得、それは放置により白色固形物を形成した。この物質は、さらに精製することなく次ぎに工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋１）。
【０７６０】
工程２．｛５−メトキシ−２−メチル−４−［３−（５−フェニル−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピルスルファニル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６４Ｂ）の製造
【０７６１】
【化２４９】
2006524220.tif 000250
【０７６２】
商業的に入手可能な５−フェニル−ピリジン−２−イルアミン（６３１ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）及び化合物６４Ａを、触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（約２０ｍｇ）を含む２０ｍｌのメタノールに溶解し、２５℃で１８時間撹拌すると黄色溶液を得た。ＮａＨ３ＣＮを加え、反応液を１時間撹拌した。ｐＨ＜３になるまで２Ｎ  ＨＣｌを加え、そして５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そして生成物を１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして濃縮した。液体クロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）。
【０７６３】
工程３．（４−｛３−［エチル−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロピルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物６４Ｃ）の製造
【０７６４】
【化２５０】
2006524220.tif 000251
【０７６５】
化合物６４Ｂ（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（３２ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１１ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）及び５７μｌの酢酸を５ｍｌのジクロロメタンに加え、室温で３日間撹拌した。さらに１当量のアルデヒド、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び酢酸を加え、さらに３時間撹拌した。１０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加え、続いてｐＨ約８になるまで飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。生成物を２０ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、濃縮した。液体クロマトグラフィーにより、表題化合物を白色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）。
【０７６６】
工程４．｛４−［３−（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物６４）の製造
【０７６７】
【化２５１】
2006524220.tif 000252
【０７６８】
化合物６４Ｃを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０７６９】
【化２５２】
2006524220.tif 000253
【０７７０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０７７１】
実施例６６
（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［メチル−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸（化合物６６）の合成
【０７７２】
【化２５３】
2006524220.tif 000254
【０７７３】
工程１．（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［メチル−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物６６Ａ）の製造
【０７７４】
【化２５４】
2006524220.tif 000255
【０７７５】
化合物６４Ｂを、化合物６４Ｃと類似の方法でパラホルムアルデヒドと反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋１）。
【０７７６】
工程２．（５−メトキシ−２−メチル−４−｛３−［メチル−（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロピルスルファニル｝−フェノキシ）−酢酸（化合物６６）の製造
【０７７７】
【化２５５】
2006524220.tif 000256
【０７７８】
化合物６６Ａを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０７７９】
【化２５６】
2006524220.tif 000257
【０７８０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）。
【０７８１】
実施例６７
｛４−［３−（ベンジル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物６７）の合成
【０７８２】
【化２５７】
2006524220.tif 000258
【０７８３】
工程１．｛４−［３−（ベンジル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６７Ａ）の製造
【０７８４】
【化２５８】
2006524220.tif 000259
【０７８５】
化合物６４Ａを、化合物６４Ｃと類似の方法でベンジル−エチル−アミンと反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋１）。
【０７８６】
工程２．｛４−［３−（ベンジル−エチル−アミノ）−プロピルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物６７）の製造
【０７８７】
【化２５９】
2006524220.tif 000260
【０７８８】
化合物６７Ａを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０７８９】
【化２６０】
2006524220.tif 000261
【０７９０】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０７９１】
実施例６８
（４−｛３−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−プロピルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（化合物６８）の合成
【０７９２】
【化２６１】
2006524220.tif 000262
【０７９３】
工程１．（４−｛３−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−プロピルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物６８Ａ）の製造
【０７９４】
【化２６２】
2006524220.tif 000263
【０７９５】
５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン及びアセトアルデヒドを、化合物６４Ｃの条件下で処理すると中間体、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミンを得た。この物質を次ぎに化合物６４Ａと反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）。
【０７９６】
工程２．（４−｛３−［（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−プロピルスルファニル｝−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸（化合物６８）の製造
【０７９７】
【化２６３】
2006524220.tif 000264
【０７９８】
化合物６８Ａを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０７９９】
【化２６４】
2006524220.tif 000265
【０８００】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋２）。
【０８０１】
実施例６９
｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物６９）の合成
【０８０２】
【化２６５】
2006524220.tif 000266
【０８０３】
工程１．２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（化合物６９Ａ）の製造
【０８０４】
【化２６６】
2006524220.tif 000267
【０８０５】
３−フルオロ−安息香酸（７．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（８．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、１３０℃に加熱した５０ｍｌのポリリン酸へ滴加した。反応液を１３０℃で２時間加熱すると、濃い黒色のシロップへ変わった。薄い白色の懸濁液が形成されるまで、高速で撹拌しながら反応液を水中へ注いだ。この溶液を２ｘ２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、１ｘ５０ｍｌの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして濃縮すると、粗生成物をうすいピンク色の固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋１）。
【０８０６】
工程２．［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メタノール（化合物６９Ｂ）の製造
【０８０７】
【化２６７】
2006524220.tif 000268
【０８０８】
水素化リチウムアルミニウムを１００ｍｌのＴＨＦに加え、１０分間撹拌して氷浴で冷却した。化合物６９Ａ（９．０６ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を、水素化リチウムアルミニウム溶液へ１／２時間以上かけて滴加し、そして２時間撹拌した。気体の発生が止みそして重い白色沈殿が形成するまで、水／硫酸ナトリウム十水和物の飽和溶液を加えた。反応液をさらに３０分撹拌し、そしてセライト（登録商標）を通して濾過し、２ｘ２００ｍｌ酢酸エチルで抽出し、１ｘ５０ｍｌ食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてシリカを通して濾過した。生成物を３００ｍｌの酢酸エチルで溶離し、そして濃縮すると、クリーム色の固形物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋１）。
【０８０９】
工程３．５−クロロメチル−２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（化合物６９Ｃ）の製造
【０８１０】
【化２６８】
2006524220.tif 000269
【０８１１】
化合物６９Ｂを１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁した。ＳＯＣｌ２を加え、２時間撹拌した。２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム、続いて２０ｍｌの水を加え、５分間撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタン溶液はシリカを通して濾過し、そして透明になるまでジクロロメタンで溶離した。濾液を濃縮すると、ピンク色の固形物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋１）。
【０８１２】
工程４．｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物６９Ｄ）の製造
【０８１３】
【化２６９】
2006524220.tif 000270
【０８１４】
化合物６９Ｃ及び化合物ＴＡを、化合物５９Ａと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）。
【０８１５】
工程５．｛４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物６９）の製造
【０８１６】
【化２７０】
2006524220.tif 000271
【０８１７】
化合物６９Ｄを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８１８】
【化２７１】
2006524220.tif 000272
【０８１９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋１）。
【０８２０】
実施例７０
［４−（３−｛エチル−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−プロピルスルファニル）−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ］−酢酸（化合物７０）の合成
【０８２１】
【化２７２】
2006524220.tif 000273
【０８２２】
工程１．５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（化合物７０Ａ）の製造
【０８２３】
【化２７３】
2006524220.tif 000274
【０８２４】
５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１．８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４５ｇ，２３ｍｍｏｌ）、２１０μｌの水を、２０ｍｌの脱気したＤＭＥへ加え、８０度Ｃに５時間加熱した。反応液を冷却して１００ｍｌのエーテル中へ注ぎ、２ｘ５０ｍｌの水、１ｘ５０ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして濃縮した。粗生成物を１：１ジクロロメタン／ヘキサンに溶解し、シリカゲルを通して濾過し、そして２００ｍｌの１：１ジクロロメタン／ヘキサンで溶離した。濾液を濃縮すると、白色固形物を得た。
【０８２５】
【化２７４】
2006524220.tif 000275
【０８２６】
工程２．エチル［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミン（化合物７０Ｂ）の製造
【０８２７】
【化２７５】
2006524220.tif 000276
【０８２８】
化合物７０Ａを、化合物６３Ｃと類似の方法でアセトアルデヒドと反応させると、表題生成物を得た。
【０８２９】
【化２７６】
2006524220.tif 000277
【０８３０】
工程３．［４−（３−｛エチル−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−プロピルスルファニル）−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（化合物７０Ｃ）の製造
【０８３１】
【化２７７】
2006524220.tif 000278
【０８３２】
化合物７０Ｂ及び化合物６４Ａを、化合物６３Ｃと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋１）。
【０８３３】
工程３．［４−（３−｛エチル−［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−プロピルスルファニル）−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ］−酢酸（化合物７０）の製造
【０８３４】
【化２７８】
2006524220.tif 000279
【０８３５】
化合物７０Ｃを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８３６】
【化２７９】
2006524220.tif 000280
【０８３７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋ｌ）。
【０８３８】
実施例７１
｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物７１）の合成
【０８３９】
【化２８０】
2006524220.tif 000281
【０８４０】
工程１．｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物７１Ａ）の製造
【０８４１】
【化２８１】
2006524220.tif 000282
【０８４２】
化合物６９Ｃ及び化合物１Ｄを、化合物５９Ａと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋１）。
【０８４３】
工程２．｛７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−インダン−４−イルオキシ｝−酢酸（化合物７１）の製造
【０８４４】
【化２８２】
2006524220.tif 000283
【０８４５】
化合物７１Ａを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８４６】
【化２８３】
2006524220.tif 000284
【０８４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋１）。
【０８４８】
実施例７２
｛５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物７２）の合成
【０８４９】
【化２８４】
2006524220.tif 000285
【０８５０】
工程１．（５−ベンジルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７２Ａ）の製造
【０８５１】
【化２８５】
2006524220.tif 000286
【０８５２】
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（２０ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（２．３ｇ，９４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ブロモ酢酸メチルエステル（１５．１ｇ，９８．５ｍｍｏｌ）を次ぎに加え、続いて２時間撹拌した。３０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加え、続いて２ｘ１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を１ｘ１００ｍｌの水、１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして濃縮した。液体クロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物を白色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１）。
【０８５３】
工程２．（５−ヒドロキシ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７２Ｂ）の製造
【０８５４】
【化２８６】
2006524220.tif 000287
【０８５５】
化合物７２Ａ（１８．９ｇ，６４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの１：１酢酸エチル／エタノールに溶解した。２００ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃを加え、続いて水素でパージした。反応液は、風船圧下、１６時間激しく撹拌した。反応液をセライト（登録商標）を通して濾過し、そして濃縮すると油状物を得、それを０．４５μｍフィルターを通して濾過すると淡黄色油状物が得られ、それは放置すると結晶化した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋１）。
【０８５６】
工程３．（５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７２Ｃ）の製造
【０８５７】
【化２８７】
2006524220.tif 000288
【０８５８】
化合物７２Ｂ（９．１２ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＭＦに溶解した。ＮａＨを一部ずつ、５分以上かけて加えた。１５分撹拌後、チオカルバモイルクロリド（５．８ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を加え、そして２時間撹拌した。５０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌを加え、反応液を２ｘ１００ｍｌのエーテルで抽出し、２ｘ１００ｍｌの水、１ｘ１００ｍｌの食塩水で洗浄し、そしてシリカを通して濾過した。生成物を２００ｍｌのジエチルエーテルで溶離し、濃縮した。沈殿を濾過し、そして真空下で１６時間乾燥した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋１）。
【０８５９】
工程４．（５−ジメチルカルバモイルスルファニル−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７２Ｄ）の製造
【０８６０】
【化２８８】
2006524220.tif 000289
【０８６１】
３０ｍｌのジフェニルエーテルを２６０℃に加熱した。化合物７２Ｃ（５．０９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（２０ｍｌ）溶液を加え、２６０℃で２４時間加熱した。反応液は５時間後に黒褐色になった。反応混合物をシリカを通して濾過し、５００ｍｌの９：１ヘキサン／ジクロロメタンで溶離した。透明で黄色の濾液を濃縮すると暗いオレンジ色の油状物を得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋１）。
【０８６２】
工程５．（５−メルカプト−インドール−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７２Ｅ）の製造
【０８６３】
【化２８９】
2006524220.tif 000290
【０８６４】
化合物７２Ｄ（４．０４ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのメタノールに溶解した。窒素を５分間通気し、続いて２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１．４ｇ／１７ｍｌ水）を加えた。溶液を加熱還流すると、１０分後に褐色へ変化した。反応液を真空下、約５０ｍｌまで濃縮し、そして２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜４まで酸性化した。生成物を酢酸エチルへ抽出し（２ｘ１００ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントして濃縮した。粗酸を１００ｍｌの無水メタノールに溶解し、続いて５滴の濃硫酸を加えた。この液を３時間加熱還流した後、室温まで冷却し、５００ｍｇのジチオスレイトール、続いて１００ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。この液を１時間撹拌し、そして油状物へと濃縮した。粗チオールエステルを１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、シリカを通して濾過し、そして３００ｍｌのジクロロメタンで溶離した。濾液を濃縮し、液体クロマトグラフィーにより精製すると、表題生成物を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋１）。
【０８６５】
工程６．｛５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物７２Ｆ）の製造
【０８６６】
【化２９０】
2006524220.tif 000291
【０８６７】
化合物７０Ｃ及び化合物７２Ｅを、化合物５９Ａと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）。
【０８６８】
工程７．｛５−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−インドール−１−イル｝−酢酸（化合物７２）の製造
【０８６９】
【化２９１】
2006524220.tif 000292
【０８７０】
化合物７２Ｆを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８７１】
【化２９２】
2006524220.tif 000293
【０８７２】
実施例７３
｛６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７３）の合成
【０８７３】
【化２９３】
2006524220.tif 000294
【０８７４】
化合物６９Ｃ及び化合物５Ｃを、化合物５９Ａと類似の方法で反応させると、６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。これを化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８７５】
【化２９４】
2006524220.tif 000295
【０８７６】
実施例７４
｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物７４）の合成
【０８７７】
【化２９５】
2006524220.tif 000296
【０８７８】
工程１．２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（化合物７４Ａ）の製造
【０８７９】
【化２９６】
2006524220.tif 000297
【０８８０】
４−フルオロ−安息香酸及び３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを、化合物６９Ａと類似した方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋１）。
【０８８１】
工程２．［２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メタノール（化合物７４Ｂ）の製造
【０８８２】
【化２９７】
2006524220.tif 000298
【０８８３】
化合物７４Ａを、化合物６９Ｂと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋１）。
工程３．５−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（化合物７４Ｃ）の製造
【０８８４】
【化２９８】
2006524220.tif 000299
【０８８５】
化合物７４Ｂを、化合物６９Ｃと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８８６】
【化２９９】
2006524220.tif 000300
【０８８７】
工程４．｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物７４Ｄ）の製造
【０８８８】
【化３００】
2006524220.tif 000301
【０８８９】
化合物７４Ｃ及び化合物ＴＡを、化合物５９Ｃと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（Ｍ＋１）。
【０８９０】
工程５．｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物７４）の製造
【０８９１】
【化３０１】
2006524220.tif 000302
【０８９２】
化合物７４Ｄを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０８９３】
【化３０２】
2006524220.tif 000303
【０８９４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋１）。
【０８９５】
実施例７５
｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物７５）の製造
【０８９６】
【化３０３】
2006524220.tif 000304
【０８９７】
工程１．２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（化合物７５Ａ）の製造
【０８９８】
【化３０４】
2006524220.tif 000305
【０８９９】
２−フルオロ−安息香酸及び３−アミノ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを、化合物６９Ａと類似した方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０９００】
【化３０５】
2006524220.tif 000306
【０９０１】
工程２．［２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メタノール（化合物７５Ｂ）の製造
【０９０２】
【化３０６】
2006524220.tif 000307
【０９０３】
化合物７５Ａを、化合物６９Ｂと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋１）。
【０９０４】
工程３．５−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール（化合物７５Ｃ）の製造
【０９０５】
【化３０７】
2006524220.tif 000308
【０９０６】
化合物７５Ｂを、化合物６９Ｃと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋１）。
【０９０７】
工程４．｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（化合物７５Ｄ）の製造
【０９０８】
【化３０８】
2006524220.tif 000309
【０９０９】
化合物７５Ｃ及び化合物ＴＡを、化合物５９Ｃと類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋１）。
【０９１０】
工程５．｛４−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−５−イルメチルスルファニル］−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸（化合物７５）の製造
【０９１１】
【化３０９】
2006524220.tif 000310
【０９１２】
化合物７５Ｄを、化合物５９と類似の方法で反応させると、表題生成物を得た。
【０９１３】
【化３１０】
2006524220.tif 000311
【０９１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋１）。
【０９１５】
実施例７６
｛２−オキソ−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−酢酸（化合物７６）の合成
【０９１６】
【化３１１】
2006524220.tif 000312
【０９１７】
工程１．（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸（化合物７６Ａ）の製造
【０９１８】
【化３１２】
2006524220.tif 000313
【０９１９】
化合物７６Ａは、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンを使用し、化合物４９Ａに類似して製造した。収率は８９％であった。
【０９２０】
【化３１３】
2006524220.tif 000314
【０９２１】
工程２．（６−クロロスルホニル−２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７６Ｂ）の製造
【０９２２】
【化３１４】
2006524220.tif 000315
【０９２３】
化合物７６Ｂ（ピンク色油状物）は、化合物７６Ａから製造された生成物を使用し、化合物２１Ｂに類似して製造した。収率は９５％であった。
【０９２４】
【化３１５】
2006524220.tif 000316
【０９２５】
工程３．（６−メルカプト−２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７６Ｃ）の製造
【０９２６】
【化３１６】
2006524220.tif 000317
【０９２７】
化合物７６Ｃは、化合物７６Ｂから製造された生成物を使用し、化合物２１Ｃに類似して製造した。収率は６５％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ−１）。
【０９２８】
工程４．｛２−オキソ−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物７６Ｄ）の製造
【０９２９】
【化３１７】
2006524220.tif 000318
【０９３０】
化合物７６Ｄは、化合物７６Ｃ及び６Ｂから製造された生成物を使用し、化合物２１Ｄに類似して製造した。フラッシュカラムクロマトグラフィー後、収率は２５％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋１）。
【０９３１】
【化３１８】
2006524220.tif 000319
【０９３２】
工程５．｛２−オキソ−６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルスルファニル］−ベンゾオキサゾール−３−イル｝−酢酸（化合物７６）の合成
化合物７６は化合物２１に類似して、９５％の収率で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ−１）。
【０９３３】
【化３１９】
2006524220.tif 000320
【０９３４】
実施例７７
｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７７）の合成
【０９３５】
【化３２０】
2006524220.tif 000321
【０９３６】
工程１．（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７７Ａ）の製造
【０９３７】
【化３２１】
2006524220.tif 000322
【０９３８】
化合物５Ａ（５．７ｇ，２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（〜３０ｍＬ）溶液を、２０ｍＬのメタンスルホン酸へ滴加し、室温で撹拌した。４５分後、混合物を〜３００ｇの氷に注ぎ、１時間撹拌し、次ぎにＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、次ぎにＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーを行い、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離すると、さらなる精製なくして使用に適した、４．５ｇの透明な琥珀色の油状物を得た。
【０９３９】
工程２．（７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）酢酸メチルエステル（化合物７７Ｂ）の製造
【０９４０】
【化３２２】
2006524220.tif 000323
【０９４１】
２９ｍＬの三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液）を、前の工程からの化合物７７Ａ（４．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）撹拌溶液へ、Ｎ２下、氷浴温度で徐々に滴加した。添加１時間後、６０ｍＬの１５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を徐々に滴加し、混合物をさらに３０分撹拌し、次ぎに層を分離させた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、次ぎにＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーを行い、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離すると、透明な琥珀色の油状物を得た。真空下、数時間後に結晶化が始まった。生成物を５５−６０ｍＬのクロロホルム／ヘキサン（１：１）から再結晶した。濾過して位置異性体物質の最初の収穫物を除去した後、母液の溶媒を真空下で除去し、そして残渣をクロロホルムから再結晶すると、次の工程での使用には十分な純度の、０．１４ｇ（収率３％）の表題化合物を白色粉末として得た、ｍｐ１４７−１４８℃。
【０９４２】
工程３．｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物７７Ｃ）の製造
【０９４３】
【化３２３】
2006524220.tif 000324
【０９４４】
前の工程からの化合物７７Ｂ（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）及び商業的に入手可能な３−クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５−２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で炭酸セシウム（０．３１ｇ，９０ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間後、混合物の溶媒を真空下で取り除いた。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルの上に乗せたセライト（登録商標）の短いカラムを通して濾過し、カラム容量の数倍の溶媒で溶離した。濾液の溶媒を真空下で取り除き、残渣をＤＭＦから再結晶すると、０．１ｇ（収率３８％）の表題化合物を雪白の固形物として得た；ｍｐ１５５−１５６℃。元素分析：Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＮＯ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，３．９０；Ｎ，３．３８；実測値：Ｃ，６０．６７，Ｈ，３．７２，Ｎ，３．４１。
【０９４５】
工程４．｛７−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７７Ｄ）の製造
【０９４６】
【化３２４】
2006524220.tif 000325
【０９４７】
前の工程からの化合物７７Ｃ（０．０６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の８ｍＬのテトラヒドロフラン／水（３：２）撹拌懸濁液へ、水酸化リチウム（０．０２４ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、生じた透明溶液を７５ｍＬの水で希釈し、ＨＣｌ水溶液でで酸性化した。約１時間後、沈殿を濾取し、水で３回すすぎ、そして乾燥すると、０．０４ｇ（収率６９％）の表題化合物を白色固形物として得た；ｍｐ２２９−２３０℃（分解）。元素分析：Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＮＯ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６０．０８；Ｈ，３．５３；Ｎ，３．５０；実測値：Ｃ，５９．４４，Ｈ，３．４４，Ｎ，３．２９。
【０９４８】
実施例７８
｛５−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７８）の合成
【０９４９】
【化３２５】
2006524220.tif 000326
【０９５０】
工程１．４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−３−オキソ−酪酸メチルエステル（化合物７８Ａ）の製造
【０９５１】
【化３２６】
2006524220.tif 000327
【０９５２】
商業的に入手可能な３−メトキシ−４−メチル−ベンゼンチオール（６．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）及び商業的に入手可能な４−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（６．４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）撹拌溶液へ、Ｎ２下で炭酸セシウム（２１．０ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、残渣をアセトニトリルで洗浄し、そして濾液及び洗液の溶媒を真空下で取り除いた。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの短いカラムを通して濾過し、数容量の溶媒で溶離した。溶離液の溶媒を真空下で取り除くと、次の工程での使用には十分な純度の表題化合物を透明な琥珀色の油状物として得た。
【０９５３】
工程２．（６−メトキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７８Ｂ）の製造
【０９５４】
【化３２７】
2006524220.tif 000328
【０９５５】
前の工程からの化合物７８Ａ（８．６ｇ，３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、氷浴温度で、３０ｍＬのメタンスルホン酸へ滴加した。混合物を室温まで徐々に暖めた。１時間後、２００ｍＬの氷水を注意して加え（激しい反応！）、次ぎに混合物を、総計で３００ｍＬの水及び３５０−４００ｍＬのジクロロメタンに分配した。有機層を引き出し、水、次ぎに０．５Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を最少量のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ（２４：１）に溶解し、シリカゲルのカラムを通してゆっくりと通過させ、数倍のカラム容量の同一溶媒で溶離した。溶離液の溶媒を真空下で取り除くと、表題化合物が透明な琥珀色のシロップとして残り、それには別の可能な位置異性体が混入しているが、次の工程のためには十分な純度であった。
【０９５６】
工程３．（６−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−酢酸メチルエステル（化合物７８Ｃ）の製造
【０９５７】
【化３２８】
2006524220.tif 000329
【０９５８】
１０ｍＬの三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を、前の工程からの化合物７８Ｂ（２．１ｇ，８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５−２０ｍＬ）撹拌溶液へ、Ｎ２下、氷浴温度で滴加した。混合物は室温まで徐々に暖めた。１８時間後、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、氷浴で冷却しながら滴加し、続いて数分後に１００ｍＬの水を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し（１００、５０、５０ｍＬ）、合わせた抽出液を水、次ぎに飽和食塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣は、クロロホルムを用いるシリカゲルの短いカラムでのクロマトグラフィーを行うと、続いての反応には十分な純度の、０．４ｇ（２０％）の表題化合物を黄色結晶性固形物として得た。
【０９５９】
工程４．｛５−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物７８Ｄ）の製造
【０９６０】
【化３２９】
2006524220.tif 000330
【０９６１】
表題化合物は、前の工程からの化合物７８Ｃ及び化合物７Ａを使用し、化合物７７Ｂと類似の方法で製造した。従って、メタノールからの再結晶により、０．４２ｇ（収率４３％）の表題化合物をクリーム色した粉末として得た、ｍｐ１０８−１０９℃。元素分析：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，４．６３；実測値：Ｃ，  ６４．６４；Ｈ，４．４６。
【０９６２】
工程５．｛５−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７８）の製造
【０９６３】
【化３３０】
2006524220.tif 000331
【０９６４】
表題化合物は、前の工程からの化合物７８Ｄ及び化合物７Ａを使用し、化合物７７と類似の方法で製造した。従って、酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー、続いてのエタノール中での摩砕により、０．１６ｇ（収率８６％）の表題化合物を白色固形物として得た；ｍｐ１５７−１５８℃。元素分析：Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｏ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，４．３５；実測値：Ｃ，６３．４３，Ｈ，４．０４。
【０９６５】
実施例７９
｛５−メチル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７９）の合成
【０９６６】
【化３３１】
2006524220.tif 000332
【０９６７】
工程１．｛５−メチル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物７９Ａ）の製造
【０９６８】
【化３３２】
2006524220.tif 000333
【０９６９】
表題化合物は、商業的に入手可能な３−クロロメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール及び化合物７８Ｃから、化合物７７Ｃと類似の方法で製造した。従って、酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、０．０１ｇ（収率３４％）の表題化合物を結晶性固形物として得た；ｍｐ１３５−１３９℃。元素分析：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮＯ４Ｓとしての計算値：Ｃ，６１．７５；Ｈ，４．２４；Ｎ，３．２７；実測値：Ｃ，６１．７７；Ｈ，４．３６；Ｎ，３．０５。
【０９７０】
工程２．｛５−メチル−６−［５−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル｝−酢酸（化合物７９）の製造
【０９７１】
【化３３３】
2006524220.tif 000334
【０９７２】
前の工程からの化合物７９Ａ（０．０３ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を２−３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、等量の２Ｎ  ＫＯＨを加えて混合物を室温で撹拌した。１８時間後、７５ｍＬの氷水を加え、そして混合物をＨ３ＰＯ４で酸性化した。約３０分後、沈殿を濾過し、水で３回すすぎ、そして乾燥した。生成物を４Ｎ  ＨＣｌ中で摩砕し、１時間放置し、濾過し、水次にエタノールですすぎ、そして乾燥すると、０．０１ｇ（９９％）の表題化合物を白色粉末として得た；ｍｐ１９８−２００℃（分解）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ）。
【０９７３】
実施例８０
｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物８０）の合成
【０９７４】
【化３３４】
2006524220.tif 000335
【０９７５】
工程１．｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物８０Ａ）の製造
【０９７６】
【化３３５】
2006524220.tif 000336
【０９７７】
（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル（０．６０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）及び３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール（０．７７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）（１３Ｃ）を２０ｍｌのアセトニトリル中で合わせた。混合物は室温で６４時間撹拌し、次ぎに５０℃に３時間加熱した。混合物を濾過し、そして不溶性物質を、ロート上で数回、新鮮なアセトニトリルで洗浄した。溶媒の大部分を蒸発させ、残渣を３００ｍｌの酢酸エチル及び１５０ｍｌの食塩水に分配した。層を分離し、水層を新鮮な酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機層を食塩水で逆洗浄し（２ｘ２５０ｍｌ）、次ぎに無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーにより精製した。ｍｐ１２７−１２８℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０９７８】
工程２．｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物８０）の製造
表題化合物は、｛６−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメトキシ−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（８０Ａ）及び水酸化リチウムを使用し、実施例２４と類似の方法で製造した。ｍｐ１２０℃（分解）。
【０９７９】
【化３３６】
2006524220.tif 000337
【０９８０】
元素分析：Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３ＮＯ５としての計算値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，３．３８；Ｎ，３．３６；実測値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，３．２３；Ｎ，３．３４。
【０９８１】
実施例８１
｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物８１）の合成
【０９８２】
【化３３７】
2006524220.tif 000338
【０９８３】
工程１．｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物８１Ａ）の製造
【０９８４】
【化３３８】
2006524220.tif 000339
【０９８５】
表題化合物は、（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル及び１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロメチル−ベンゼンを使用し、実施例８０の工程１と類似した方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０９８６】
工程２．｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物８１）の製造
表題化合物は、｛６−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル及び水酸化リチウムを使用し、実施例２４と類似の方法で製造した。ｍｐ１５５−１５７℃；
【０９８７】
【化３３９】
2006524220.tif 000340
【０９８８】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ５としての計算値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，４．２０；実測値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，４．０８。
【０９８９】
実施例８２
｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物８２）の合成
【０９９０】
【化３４０】
2006524220.tif 000341
【０９９１】
工程１．｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル（化合物８２Ａ）の製造
【０９９２】
【化３４１】
2006524220.tif 000342
【０９９３】
表題化合物は、（６−ヒドロキシ−ベンゾフラン−３−イル）−酢酸メチルエステル及び１−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−２−クロロメチル−ベンゼンを使用し、実施例８０の工程１と類似した方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）。
【０９９４】
工程２．｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸（化合物８２）の製造
【０９９５】
【化３４２】
2006524220.tif 000343
【０９９６】
表題化合物は、｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンジルオキシ］−ベンゾフラン−３−イル｝−酢酸メチルエステル及び水酸化リチウムを使用し、実施例２４と類似の方法で製造した。ｍｐ１２６−１２７℃；
【０９９７】
【化３４３】
2006524220.tif 000344
【０９９８】
元素分析：Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｏ５としての計算値：Ｃ，６５．７９；Ｈ，４．２０；実測値：Ｃ，６５．７５；Ｈ，４．０２。
本発明の化合物は、コンビナトリアル化学法を使用して製造することができる。特に、実施例１０１−２０７の化合物は、前に説明した実施例と類似したコンビナトリアル化学法を使用して製造した。本発明に有用なコンビナトリアル化学法には、活性化アルコール又はアルキルハライドをチオールと接触させ、続いて生じたエステルのケン化して所望の生成物を得る方法が含まれる。こうした方法は、前に説明したスキーム、例えば、スキーム１０及び１１により例示されている。
【０９９９】
実施例１０１−２０７
【１０００】
【表１】
2006524220.tif 000345
【１００１】
【表２】
2006524220.tif 000346
【１００２】
【表３】
2006524220.tif 000347
【１００３】
【表４】
2006524220.tif 000348
【１００４】
【表５】
2006524220.tif 000349
【１００５】
【表６】
2006524220.tif 000350
【１００６】
【表７】
2006524220.tif 000351
【１００７】
実施例１０１−２０７の製造はさらに以下に説明されている。
コンビナトリアル法で使用されたチオールの製造
チオールＡ
工程１．５−メトキシ−２−メチル−フェノール（化合物ＴＡＡ）の製造
【１００８】
【化３４４】
2006524220.tif 000352
【１００９】
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．２ｇ，９９ｍｍｏｌ）及びパラジウム／炭素（９００ｍｇ、１０％）を２６ｍｌの氷酢酸へ加え、１１０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、濾過し、そして水（１００ｍｌ）で希釈した。粗生成物をクロロホルムで抽出し（３ｘ５０ｍｌ）、水、食塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９（Ｍ＋１）。
【１０１０】
工程２．５−メトキシ−２−メチル−４−チオシアナート−フェノール（化合物ＴＡＢ）の製造
【１０１１】
【化３４５】
2006524220.tif 000353
【１０１２】
実施例ＴＡＡからの生成物（３．５  ｇ，２５ｍｍｏｌ）、チオシアン酸ナトリウム（６．４８ｇ，８０ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（２．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水メタノールに溶解した。臭素（４．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて滴加し、室温で１時間撹拌した。食塩水（５０ｍｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルに抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮すると、表題生成物を良好な純度で得た。
【１０１３】
【化３４６】
2006524220.tif 000354
【１０１４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋１）。
【１０１５】
工程３．（５−メトキシ−２−メチル−４−チオシアナート−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＡＣ）
【１０１６】
【化３４７】
2006524220.tif 000355
【１０１７】
実施例ＴＡＢからの生成物（６２０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（８５４ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．１ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水アセトニトリル中、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【１０１８】
【化３４８】
2006524220.tif 000356
【１０１９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋１）。
【１０２０】
工程４．（４−メルカプト−５−メトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＡ）の製造
【１０２１】
【化３４９】
2006524220.tif 000357
【１０２２】
実施例ＴＡＣからの生成物（１．１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）及びジチオスレイトール（８２４ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌの水を加えた２０ｍｌのメタノールに溶解した。溶液を４時間還流し、冷却し、濃縮し、そして順相クロマトグラフィーを使用して精製した。
【１０２３】
【化３５０】
2006524220.tif 000358
【１０２４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋１）。
【１０２５】
チオールＢ
工程１．２−メチル−４−チオシアナート−フェノール（化合物ＴＢＡ）の製造
【１０２６】
【化３５１】
2006524220.tif 000359
【１０２７】
表題化合物は、実施例ＴＡＢと類似の方法で２−メチルフェノールから製造した。
【１０２８】
【化３５２】
2006524220.tif 000360
【１０２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  １６６（Ｍ＋１）。
【１０３０】
工程２．（２−メチル−４−チオシアナート−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＢＢ）の製造
【１０３１】
【化３５３】
2006524220.tif 000361
【１０３２】
表題化合物は、実施例ＴＡＣと類似の方法で実施例ＴＢＡの生成物から製造した。
【１０３３】
【化３５４】
2006524220.tif 000362
【１０３４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋１）。
【１０３５】
工程３．（４−メルカプト−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＢ）の製造
【１０３６】
【化３５５】
2006524220.tif 000363
【１０３７】
表題化合物は、実施例ＴＡと類似の方法で（２−メチル−４−チオシアナート−フェノキシ）−酢酸メチルエステルから製造した。
【１０３８】
【化３５６】
2006524220.tif 000364
【１０３９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋１）。
チオールＣ
２，５−ジメチル−４−チオシアナート−フェノール（化合物ＴＣＡ）の製造
【１０４０】
【化３５７】
2006524220.tif 000365
【１０４１】
表題化合物は、化合物ＴＡＢと類似の方法で製造した。
【１０４２】
【化３５８】
2006524220.tif 000366
【１０４３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０（ｍ＋１）。
（２，５−ジメチル−４−チオシアナート−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＣＢ）の製造
【１０４４】
【化３５９】
2006524220.tif 000367
【１０４５】
表題化合物は、化合物ＴＡＣと類似の方法で化合物ＴＣＡから製造した。
【１０４６】
【化３６０】
2006524220.tif 000368
【１０４７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（ｍ＋１）。
（４−メルカプト−２，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＣ）の製造
【１０４８】
【化３６１】
2006524220.tif 000369
【１０４９】
表題化合物は、化合物ＴＡと類似の方法で化合物ＴＣＢから製造した。
【１０５０】
【化３６２】
2006524220.tif 000370
【１０５１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋１）。
チオールＤ
２，６−ジメチル−４−チオシアナート−フェノール（化合物ＴＤＡ）の製造
【１０５２】
【化３６３】
2006524220.tif 000371
【１０５３】
表題化合物は、化合物ＴＡＢで記載した方法と同様の方法で、２，６−ジメチルフェノールから製造した。
【１０５４】
【化３６４】
2006524220.tif 000372
【１０５５】
（２，６−ジメチル−４−チオシアナート−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＤＢ）の製造
【１０５６】
【化３６５】
2006524220.tif 000373
【１０５７】
表題化合物は、化合物ＴＡＣで記載した方法と同様の方法で、化合物ＴＤＡから製造し、続いての使用には十分に純粋な、２．５ｇ（４６％）の表題化合物を得た。
【１０５８】
【化３６６】
2006524220.tif 000374
【１０５９】
（４−メルカプト−２，６−ジメチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＤ）の製造
【１０６０】
【化３６７】
2006524220.tif 000375
【１０６１】
化合物ＴＤは、化合物ＴＡで記載した方法と同様の方法で、化合物ＴＤＢから製造し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（濃度勾配溶離：１００％ヘキサンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製後、１．８ｇ（８２％）の表題化合物を得た。
【１０６２】
【化３６８】
2006524220.tif 000376
【１０６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ−１）。
チオールＥ
４−チオシアナート−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（化合物ＴＥＡ）の製造
【１０６４】
【化３６９】
2006524220.tif 000377
【１０６５】
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。チオシアン酸ナトリウム（１．７６ｇ，２２ｍｍｏｌ）及び臭化ナトリウム（０．７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。臭素（１．２ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を５分以上かけて滴加した。オレンジ色の溶液を２時間撹拌した。食塩水を加え、粗生成物を酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物を１回食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、そして濃縮した。順相クロマトグラフィーにより、表題生成物を得た、１．２８ｇ、９２％。
【１０６６】
【化３７０】
2006524220.tif 000378
【１０６７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（ｍ＋１）。
（４−チオシアナート−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＥＢ）の製造
【１０６８】
【化３７１】
2006524220.tif 000379
【１０６９】
表題化合物は、化合物ＴＥＡを利用し、実施例ＴＡＣと類似の方法で製造した。
【１０７０】
【化３７２】
2006524220.tif 000380
【１０７１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（ｍ＋１）。
（４−メルカプト−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＥ）の製造
【１０７２】
【化３７３】
2006524220.tif 000381
【１０７３】
表題化合物は、化合物ＴＥＢを利用し、実施例ＴＡと類似の方法で製造した。
【１０７４】
【化３７４】
2006524220.tif 000382
【１０７５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋１）。
チオールＦ
４−チオシアナート−フェノール（化合物ＴＦＡ）の製造
【１０７６】
【化３７５】
2006524220.tif 000383
【１０７７】
表題化合物は、フェノールを使用し、実施例ＴＡＢと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋１）。
（４−チオシアナート−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＦＢ）の製造
【１０７８】
【化３７６】
2006524220.tif 000384
【１０７９】
表題化合物は、ＴＦＡを使用し、実施例ＴＡＣと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋１）。
（４−メルカプト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（化合物ＴＦ）の製造
【１０８０】
【化３７７】
2006524220.tif 000385
【１０８１】
表題化合物は、ＴＦＢを使用し、実施例ＴＡと類似の方法で製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７（Ｍ−１）。
【１０８２】
実施例１０１−２０７の生成物の製造
アルコール調製：
塩の形の適切なアルコール（０．６５ｍｍｏｌ）を３．０ｍＬの低水ＭｅＯＨに溶解した。次ぎにＭＰ−ＣＯ３（３．２１ｍｍｏｌ／ｇ，アルコールに対して３．７０当量、２．４１ｍｍｏｌ）を、アルコールを含有する各バイアルへ加え、室温で３時間撹拌した。次ぎに試料を、風袋を計ったバイアル内へ濾過して加え、濃縮した。
【１０８３】
アルコール活性化：
各アルコール試料を次ぎにＤＣＭで０．１５Ｍへ希釈し、そして各々の１．０ｍＬを反応管へ移した。ＰＳ−モルホリン（４．０ｍｍｏｌ／ｇ，アルコールに対して２当量，０．３ｍｍｏｌ）及び２５μＬのメタンスルホニルクロリドを各反応管へ加えた。反応管は、室温で１６時間振盪した。次ぎに試料を収集管内へ濾過し、残渣を１．０ｍＬずつのＤＣＭで２回すすぎ、濃縮した。
【１０８４】
アルキル化：
実施例１０１−２０７の生成物は、チオール生成物ＴＡ−ＴＦ及び適切な活性化アルコール又はアルキルハライドを使用し、以下の様式で合成した。各チオールをＣＨ３ＣＮで０．１５Ｍへ、そして各活性化アルコールをＣＨ３ＣＮで０．１５Ｍへ希釈した。各チオールの１．０ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）及び各活性化アルコールの１．０ｍＬ（１．０当量，０．１５ｍｍｏｌ）を次ぎに反応管へ移し、そして１００ｍｇのＣｓ２ＣＯ３（２当量，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を６０℃で２．５時間振盪した。反応混合物を収集管内へ濾過し、残渣を１．０ｍＬずつのＣＨ３ＣＮで２回すすぎ、濃縮した。
【１０８５】
ケン化：
実施例１０１−２０７の生成物は、上で議論したアルキル化工程からの生成物を使用し、以下の様式で合成した。各アルキル化生成物を３．０ｍＬの０．５Ｍ  ＬｉＯＨの４：１メトキシエタノール：Ｈ２Ｏ溶液で希釈し、６０℃で４時間振盪し、そして室温まで冷却した。次ぎに各反応液へ、１．０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ及び１．０ｍＬの食塩水を加えた。各反応液を２．０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして有機層を濃縮すると所望の生成物を得た。
【１０８６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、当業者により普通に用いられる標準アッセイにおいて、ＰＰＡＲ変調活性を示した。従って、こうした化合物及びこうした化合物を含んでなる処方は、哺乳動物における異脂肪血症を治療する、予防する、あるいは制御するために有用である。
【１０８７】
Ａ．選択性測定
１．試験Ａ．ＨｅｐＧ２肝細胞腫細胞株を使用する一過性トランスフェクションアッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を、ｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲβ又はｍＰＰＡＲγキメラレセプター及びルシフェラーゼレポーター遺伝子を制御しているウイルスＥ１Ｂプロモーター上流の酵母上流活性化配列（ＵＡＳ）を含んでいるレポーターをコードしている発現プラスミドで一過性にトランスフェクトした。加えて、プラスミドｐＲＳＶβ−ｇａｌを、トランスフェクション効率を制御するために使用した。ＨｅｐＧ２細胞は、１０％ＦＢＳ及び１μＭ非必須アミノ酸を補給したＤＭＥＭ中で増殖させた。１日目、細胞を２．５ｘ１０６／ディッシュで１００ｍｍディッシュに分割し、そして３７℃／５％ＣＯ２で一夜インキュベートした。２日目、細胞をキメラレポーター、ルシフェラーゼレポーター遺伝子及びβ−ｇａｌをコードしているプラスミドＤＮＡで一過性にトランスフェクトした。各１００ｍｍディッシュに対し、１５μｇのルシフェラーゼレポーター（ＰＧ５Ｅ１ｂ）ＤＮＡ、１５μｇのＧａｌ４−ＰＰＡＲキメラレポーターＤＮＡ、そして１．５μｇのβ−ｇａｌプラスミドＤＮＡを、チューブ中の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭと混合した。チューブ中の１．４ｍｌのｏｐｔｉ−ＭＥＭに、２８μｌのＬｉｐｏＦｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００試薬を加え、ＲＴで５分インキュベートした。希釈されたＬｉｐｏＦｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００試薬をＤＮＡ混合物と合わせ、そしてＲＴで２０分インキュベートした。細胞の各１００ｍｍディッシュへ新鮮な培地を加えた後、２．８ｍｌのＬｉｐｏＦｅｃｔａｍｉｎｅ−２０００−ＤＮＡ混合物を、１４ｍｌの培地を含んでいる１００ｍｍディッシュへ滴加し、３７℃で一夜インキュベートした。３日目、細胞をトリプシン処理して１００ｍｍディッシュから剥がし、９６ウェルプレートへ再び蒔いた。細胞はウェル当たり２．５ｘ１０４細胞で、１５０μｌの培地中に蒔き、そして５０μｌの培地で希釈した化合物を加えた。加えられた対照剤及び試験化合物の濃度は、５０μＭから５０ｐＭの範囲であった。化合物添加後、プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。続いて、細胞を１００μｌのＰＢＳで１回洗浄し、溶解し、そしてＴｒｏｐｉｘ（登録商標）からのＤｕａｌ−Ｌｉｇｈｔルシフェラーゼキットを使用し、製造元の推奨に従い、ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６Ｐルミノメーターでルシフェラーゼ及びβ−ｇａｌ活性を測定するために処理した。Ｈｅｐ  Ｇ２−ｈＢｅｔａ  ＥＣ５０値（“ＥＣ５０β”）及びＨｅｐ  Ｇ２−ｈＡｌｐｈａ  ＥＣ５０値（“ＥＣ５０α”）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）プログラムを使用して得られた。ＥＣ５０とは、ＰＰＡＲ仲介転写応答が、その最大応答の半分に達する濃度である。驚くことに、本発明の化合物はＰＰＡＲα及びＰＰＡＲβの両方に対して活性を示した。従って、本発明の化合物は、なかでも、高コレステロール血症及び高脂血症への少なからぬ治療的応用を見いだすべきである。
【１０８８】
本発明の化合物は、約２１，６５０ｎＭ未満のＥＣ５０β値の範囲を示している。本発明の好ましい化合物は、約１２，４１０ｎＭ未満のＥＣ５０β値の範囲を示している。例えば、６６６０ｎＭのＥＣ５０βを有する化合物１０−実施例１０を参照されたい。本発明のより好ましい化合物は、約１０７３ｎＭ未満のＥＣ５０β値の範囲を示している。例えば、３０３ｎＭのＥＣ５０βを有する化合物２１−実施例２１を参照されたい。本発明の化合物は、約１５，０００ｎＭ未満のＥＣ５０α値の範囲を示している。例えば、１９６２ｎＭのＥＣ５０αを有する化合物３６−実施例３６を参照されたい。さらに、本発明の化合物は、約０．２から約１，０００の間のα／β（ＥＣ５０α／ＥＣ５０β）選択性値の範囲を示している。
【１０８９】
２．試験Ｂ．放射性リガンド結合アッセイ
ＰＰＡＲβと相互作用する化合物の能力は、タンパク質グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）へ融合されたリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含んでいるＰＰＡＲβレセプターの断片と共に放射性標識されたＰＰＡＲβリガンドを用いる、競合に基づいたレセプター結合アッセイを使用して決定することが可能である。
【１０９０】
［１］ＰＰＡＲβ  ＬＢＤ−ＧＳＴ融合タンパク質の調製。ヒトＰＰＡＲβ  ＬＢＤ−ＧＳＴ融合タンパク質のリガンド結合ドメインは、大腸菌で発現することが可能であり、以下に概説するように精製した。ヒトＰＰＡＲβのＬＢＤをコードしているＤＮＡをＰＣＲにより増幅し、そして細菌発現ベクターｐＧＥＸ−２ｔ内へ、読み枠内に挿入した。ＰＰＡＲβ  ＬＢＤ−ＧＳＴ融合タンパク質はＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ細胞中で発現させた。１ｍＭまでのＩＰＴＧとの１−２時間のインキュベーション後、５０ｍＭトリス（ｐＨ＝８）、２５０ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ及び１％トリトンＸ−１００を含有する緩衝液中での凍結−融解により細胞を溶解する。室温で１５分のＤＮＡｓｅ及びＲＮＡｓｅ処理及び５０，０００ｘｇでの１時間の遠心分離後、得られた上清に１．５ｍｌのグルタチオン−セファロース４ＢのＰＢＳスラリー液を加え、混合物を室温で３０分インキュベートする。ＰＰＡＲβ  ＬＢＤ−ＧＳＴ融合タンパク質  グルタチオン−セファロース４Ｂ複合体を遠心分離により集め、１０ｍＭトリス（ｐＨ＝８）、５０ｍＭ  ＫＣｌ及び１ｍＭ  ＤＴＴを含有する緩衝液で２回洗浄する。ＰＰＡＲβ  ＬＢＤ−ＧＳＴ融合タンパク質を、グルタチオン−溶離緩衝液でグルタチオン−セファロース４Ｂから溶離する。
【１０９１】
［２］ＰＰＡＲβと相互作用する化合物の能力評価。化合物とＰＰＡＲβの相互作用を測定するための、競合に基づいたレセプター結合アッセイは、以下に概説するように実施することが可能である。５０ｎＭの放射性標識化合物、トリチウム化４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセチル−フェノキシ）プロピルオキシ）−フェノキシ酢酸（３４Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、０．２ｍｇのウサギ抗−ビーズ、０．２４μｇのウサギ抗ーＧＳＴ及び０．２μｇの精製ＧＳＴ／ＰＰＡＲβｈＬＢＤを含んでいる、９９μｌ容量の緩衝液（５０ｍＭトリス、１０％グリセロール、１０ｍＭ  Ｎａ−モリブデン酸、ｐＨ７．６）を、Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウェル組織培養プレート中のウェル内へ加えた。次ぎに各ウェルへ、１μｌのＤＭＳＯ（対照）又は非特異的結合の評価のために２０μＭの非放射性標識化合物、４−（３−（２−プロピル−３−ヒドロキシ−４−アセチル−フェノキシ）プロピルオキシ）−フェノキシ酢酸を含有する１μｌのＤＭＳＯ、又は１ｎＭ〜１００μＭの間の最終アッセイ濃度を与えるのに十分な濃度の試験化合物を含んでいる１μｌのＤＭＳＯを加える。室温で振盪しながら３０分のインキュベーション後、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートリーダーを使用し、ＰＰＡＲβ  ＬＢＤ−ＧＳＴ融合タンパク質／抗−ＧＳＴ／ＳＰＡ抗体−結合ビーズ複合体へ結合された放射活性を評価する。化合物とＰＰＡＲβ  ＬＢＤとの相互作用の作用強度を、ＰＰＡＲβ  ＬＢＤ及び放射性標識リガンド間の相互作用を５０％阻害する濃度（“ＩＣ５０β”）として決定する。ＰＰＡＲα  ＬＢＤと相互作用する化合物の能力を評価するため（“ＩＣ５０α”）、同様の手順を使用した。
【１０９２】
本発明の化合物は、約９３４４ｎＭ未満のＩＣ５０β値の範囲を示している。本発明の好ましい化合物は、約２５２８ｎＭ未満のＩＣ５０β値の範囲を示している。例えば、４４９ｎＭのＩＣ５０βを有する化合物２１−実施例２１を参照されたい。本発明のより好ましい化合物は、４３ｎＭ未満のＩＣ５０βの範囲を示している。例えば、６．８ｎＭのＩＣ５０βを有する化合物３１−実施例３１を参照されたい。本発明の化合物は、約１５，０００ｎＭ未満のＩＣ５０α値の範囲を示している。例えば、３５３７ｎＭのＩＣ５０αを有する化合物２７−実施例２７を参照されたい。さらに、本発明の化合物は、約０．３〜約１，０００の間のα／β（ＩＣ５０α／ＩＣ５０β）選択性値の範囲を示している。
【１０９３】
処方
本明細書で例示された、及び式Ｉ〜ＩＶのすべての化合物を含む本発明の化合物、以後“化合物”と称される、は、単独で又は一つ又はそれより多くの治療剤と組み合わせて投与することが可能である。これらには、例えば、異脂肪血症、非インスリン依存性糖尿病、肥満症、高血糖、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化、高トリグリセリド血症又は高インスリン血症を治療する、予防する、あるいは制御するための他の剤が含まれる。
【１０９４】
化合物はこのように、こうした障害の予防及び治療のため、哺乳動物への好都合な投与のための処方に十分適している。
以下の実施例はさらに、本発明により提供される化合物の典型的な処方を例示している。
【１０９５】
【表８】
2006524220.tif 000386
【１０９６】
上記の成分を混合し、そして患者へのｉｖ投与のために食塩水に溶解する。
【１０９７】
【表９】
2006524220.tif 000387
【１０９８】
成分を均一になるまで混和し、そして患者への経口投与に十分適している錠剤に圧縮する。
【１０９９】
【表１０】
2006524220.tif 000388
【１１００】
成分を合わせ、そして患者へ投与される硬ゼラチンカプセルを充填するために適した物質を与えるように粉砕する。
【１１０１】
【表１１】
2006524220.tif 000389
【１１０２】
成分を融解することにより合併し、そして２．５ｇの総重量となるような鋳型へ注ぐ。
本発明の態様を例示及び説明してきたが、これらの態様が、本発明のすべての可能な形を例示及び説明することは意図されていない。むしろ、本明細書で使用された単語は、限定というより説明の単語であり、そして本発明の精神及び範囲から離れることなく多様な変形を行えることが理解されている。
【国際調査報告】
2006524220.tif 000397
2006524220.tif 000398
2006524220.tif 000399
2006524220.tif 000400
2006524220.tif 000401
2006524220.tif 000402
2006524220.tif 000403
2006524220.tif 000404
2006524220.tif 000405