(57)【要約】本発明は、新規ジアリール尿素、そのような化合物を含有する薬剤組成物ならびに増殖亢進性および血管新生性の疾患を治療するための、単剤としてのもしくは細胞毒療法と組み合わせてのこれらの化合物または組成物の使用に関する。
2006519266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006519266.tif 000058
の化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝産物であって、式中
Ａはフェニル、ナフチル、単環式もしくは二環式ヘテロアリールまたは式
【化２】
2006519266.tif 000059
の基であって、独立してＲ1、ＯＲ1、Ｓ（Ｏ）pＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノもしくはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｂはフェニル、ナフチルまたはピリジルであって、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｌは
（ａ）−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）l−、
（ｂ）−（ＣＨ2）m−（ＣＨ2）l−、
（ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｄ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）l−、
（ｅ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｆ）−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）l−、
（ｇ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ＣＨ2）l−または
（ｈ）単結合であって、
ｍおよびｌは０〜４から独立して選択される整数であり、
Ｍはピリジン環であって、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｑは：
（１）Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
（２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、
（３）テトラゾリル、
（４）イミダゾリル、
（５）イミダゾリン−２−イル、
（６）１，３，４−オキサジアゾリン−２−イル、
（７）１，３−チアゾリン−２−イル、
（８）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアゾリン−２−イル、
（９）５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリン−２−イルまたは
（１０）式
【化３】
2006519266.tif 000060
の基であって、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の各々は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3フェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘであって、式中Ｘは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含み、飽和の、部分飽和の、もしくは芳香族の５員もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5はさらに一緒になって５員または６員の脂肪族環を形成してもよく、これはＮ、ＯまたはＳから選択される原子が割り込んでいてもよく、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｒ6は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7であって、式中Ｒ7はＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状のアルキルであり、
Ｒ7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ1〜Ｃ5アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４の整数であり、そして
ｐは０、１または２の整数であるもの。
【請求項２】
Ｂがフェニルまたはピリジニルであって、１〜４個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｏ−であり、Ｂがフェニルまたはピリジニルであって、１〜４個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニル、ナフチル、インダゾリル、キノリニル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソラン−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルまたは４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イルであって、独立してＲ1およびハロゲンである１−４個の置換基で所望により置換されてもよく、Ｌが−Ｏ−であり、Ｂがフェニルであって、１〜４個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項１の化合物。
【請求項５】
ＡおよびＢが、次の組み合わせ：
Ａ＝フェニルおよびＢ＝フェニル、
Ａ＝インダゾリルおよびＢ＝フェニル、
Ａ＝キノリニルおよびＢ＝フェニル、
Ａ＝４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イルおよびＢ＝フェニル、
Ａ＝フェニルおよびＢ＝ピリジル、
Ａ＝インダゾリルおよびＢ＝ピリジル、
Ａ＝キノリニルおよびＢ＝ピリジル、または
Ａ＝４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イルおよびＢ＝ピリジル、
に従う、請求項１の化合物。
【請求項６】
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］尿素
・４−｛３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−ピペリジン−１−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
・４−｛３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−モルホリン−４−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
・４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−キノリン−６−イル−Ｎ’−（４−｛［２−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素
・４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシミドアミド
・４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシミドアミド
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシミドアミド
・Ｎ−メチル−４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシミドアミド
・４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミド
・４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボチオアミドまたは
・４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボチオアミドである化合物。
【請求項７】
有効量の請求項１の化合物の少なくとも１つと、生理学的に許容し得る担体とを含有する薬剤組成物。
【請求項８】
請求項１の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における増殖亢進性疾患を治療または予防するための方法。
【請求項９】
請求項１の化合物および更なる抗増殖剤をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における増殖亢進性疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１０】
請求項１の化合物および細胞毒性剤または増殖抑制性化学療法剤をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における癌を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
請求項１の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における、チロシンキナーゼによって制御され、チロシンキナーゼのシグナルトランスダクション経路の異常に関連して生じる疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
請求項１の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたはその他の哺乳類における、ＶＥＧＦに誘導されるシグナルトランスダクション経路によって媒介される疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、異常な血管新生プロセスまたは異常な透過性亢進プロセスを特徴とする、ヒトまたはその他の哺乳類における疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物と他の血管新生阻害剤とをそれらを必要とするヒトまたは他の哺乳類に同一の製剤でまたは別の製剤で同時に投与することを含む、異常な血管新生プロセスまたは異常な透過性亢進プロセスを特徴とするヒトまたはその他の哺乳類における疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１５】
請求項１の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む、ヒトおよび／またはその他の哺乳類における１つ以上の次の状態：腫瘍の増殖、網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、乾癬、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑もしくは疱疹状皮膚炎を含む表皮下の水疱形成に関連した水泡性の疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１６】
結核、消化性潰瘍におけるHelicobacter pyloriの感染、Trypanosoma cruziの感染により生じるシャーガス病、大腸菌の感染により生じる志賀毒素の影響、Staphylococcusの感染により生じるエンテロトキシンＡの影響、髄膜炎菌感染ならびにBorrelia burgdorferi、Treponema pallidum、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染：からなる群より選択される感染症と組み合わされた、ヒトおよび／またはその他の哺乳類における１つ以上の次の状態：腫瘍の増殖、網膜症、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、慢性関節リウマチ、乾癬、表皮下の水疱形成、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎に関連した水疱性の疾患を治療または予防するための方法であって、
請求項１の化合物をそれを必要とするヒトまたはその他の哺乳類に投与することを含む該方法。
【請求項１７】
ＶＥＧＦに誘導されるシグナルトランスダクション経路によって媒介される疾患を治療または予防するための方法であって：
・４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド−］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオ酸アミド、
・４−｛３−［３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（１−ピペリジル）アミド、
・４−｛３−［３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリノ）アミド、
・４−｛３−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（４−モルホリノ）アミド、
・４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキサミジン、
・１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジニル−４−オキシ］フェニル｝尿素、
・１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−｛４−［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジニル−４−オキシ］フェニル｝尿素、
・４−｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミジン
またはそれらの塩の形態、プロドラッグもしくは代謝産物からなる群より選択される化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌を治療または予防するための方法であって、
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］尿素
・４−｛３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−ピペリジン−１−イルピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−ピペリジン−１−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
・４−｛３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−モルホリン−４−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミド
・４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−キノリン−６−イル−Ｎ’−（４−｛［２−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素
・Ｎ−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素
・４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシミドアミド
・４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシミドアミド
・Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシミドアミド
・Ｎ−メチル−４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシミドアミド
・４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミド
・４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボチオアミド
・４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボチオアミドまたはそれらの塩の形態、プロドラッグもしくは代謝産物からなる群より選択される化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化４】
2006519266.tif 000061
の化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝産物であって、式中
Ａは
【化５】
2006519266.tif 000062
の基であって、式中Ａは独立してＲ1、ＯＲ1、Ｓ（Ｏ）pＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｂはフェニル、ナフチルまたはピリジルであって、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｌは
（ａ）−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）l−、
（ｂ）−（ＣＨ2）m−（ＣＨ2）l−、
（ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｄ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）l−、
（ｅ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｆ）−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）l−、
（ｇ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ＣＨ2）l−または
（ｈ）単結合であって、
ｍおよびｌは０〜４から独立して選択される整数であり、
Ｍはピリジン環であって、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｑは：
（１）Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
（２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、
（３）テトラゾリル、
（４）イミダゾリル、
（５）イミダゾリン−２−イル、
（６）１，３，４−オキサジアゾリン−２−イル、
（７）１，３−チアゾリン−２−イル、
（８）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアゾリン−２−イル、
（９）５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリン−２−イルまたは
（１０）式
【化６】
2006519266.tif 000063
の基であって、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の各々は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3のフェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘであって、式中Ｘは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含み、飽和の、部分飽和のもしくは芳香族の５員もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の２環式ヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5はさらに共に５員または６員の脂肪族環を形成してもよく、これはＮ、ＯまたはＳから選択される原子が割り込んでいてもよく、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｒ6は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5の直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7であって、式中Ｒ7はＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Ｒ7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ1〜Ｃ5アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４の整数であり、そして
ｐは０、１または２の整数であるもの。
【請求項２０】
Ｂがフェニルまたはピリジニルであって、１〜４個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｌが−Ｏ−であり、Ｂがフェニルまたはピリジニルであって、１〜４個のハロゲンで所望により置換されてもよい、請求項１９の化合物。
【請求項２２】
Ｂがフェニルまたはピリジルであり、Ｌが−Ｏ−であり、ＭがＱのみによって置換されたピリジン環であり、Ｑが、
Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、
または
式
【化７】
2006519266.tif 000064
の基であって、Ｒ4およびＲ5の各々は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3フェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘであって、式中置換基Ｘはピリジニルであり、変数ｑは０もしくは１の整数であることが好ましく、
Ｒ6が：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、または
（ｃ）シアノである、請求項１９の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）
【化８】
2006519266.tif 000065
の化合物またはその薬剤学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝産物であって、式中
Ａは
【化９】
2006519266.tif 000066
であって、式中Ａは独立してＲ1、ＯＲ1もしくはハロゲンである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｂはフェニルまたはピリジニルであって、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｌは−Ｏ−であり、
Ｍはピリジン環であり、
Ｑは：
（１）Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
（２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、
（３）テトラゾリル、
（４）イミダゾリル、
（５）イミダゾリン−２−イル、
（６）１，３，４−オキサジアゾリン−２−イル、
（７）１，３−チアゾリン−２−イル、
（８）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアゾリン−２−イル、
（９）５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリン−２−イルまたは
（１０）式
【化１０】
2006519266.tif 000067
の基であって、式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5の各々は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3フェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘであって、式中Ｘは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含み、飽和の、部分飽和のもしくは芳香族の５員もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の２環式ヘテロアリールであり、
Ｒ4およびＲ5はさらに一緒になって５員または６員の脂肪族環を形成してもよく、これはＮ、ＯまたはＳから選択される原子が割り込んでいてもよく、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｒ6は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7であって、式中Ｒ7はＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルであり、
Ｒ7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ1〜Ｃ5アルキルであり、
ｑは０、１、２、３または４の整数であり、そして
ｐは０、１または２の整数であるもの。
【請求項２４】
Ｂがフェニルまたはピリジニルであって、１〜４個のハロゲンで置換されたものである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
ＭがＱのみによって置換されたピリジン環であり、Ｑが、
Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、
または
式
【化１１】
2006519266.tif 000068
の基であって、Ｒ4およびＲ5の各々は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3フェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘであって、式中置換基Ｘはピリジニルであり、変数ｑは０もしくは１の整数であることが好ましく、
Ｒ6が：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、または
（ｃ）シアノである、
請求項２３の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の、そのような化合物を含有する薬剤組成物、及び、増殖亢進性及び血管新生性の疾患の治療のための、そのような化合物又は組成物の、単独薬剤としての又は、例えば細胞毒性治療薬等の他の活性成分との組合せとしての、使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
rasシグナルトランスダクション経路の活性化は、細胞増殖、分化、及びトランスフォーメーションに深い影響を及ぼす一連の出来事を示す。rafキナーゼは、rasの下流側エフェクターであるが、細胞表面レセプターから細胞核へのこれらのシグナルの中心的な伝達物質と認識されている（Lowy, D.R.; Willumsen, B.M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J.L. Cancer Res. 1989, 49, 4682）。rafキナーゼに対する非活性化抗体の投与により又は優勢ネガティブなrafキナーゼ若しくは、優勢ネガティブなMEK（rafキナーゼの基質である）の同時発現によりｒａｆキナーゼシグナル経路を阻害することによる活性のrasの効果の阻害は、トランスフォーメーションした細胞の正常な増殖表現形への復帰をもたらす（Daum  et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8を参照。Kolch et al., (Nature 1991, 349, 426-28)は、アンチセンスＲＮＡによるraf発現の阻害が、膜関連癌遺伝子における細胞増殖を阻止することを更に示した。同様に、（アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる）rafキナーゼの阻害は、インビトロ及びインビボで、種々のヒト腫瘍タイプの増殖の阻害と関連付けられてきた（Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75）。rafキナーゼ活性に対する小さな分子の阻害剤の幾つかの例が、癌の治療のための重要な作用物質である。（Naumann, U.; Eisenman-Tappe, I. Rapp, U.R. Recent Results Cancer Res. 1997, 143, 237; Monia, B.P.; Johnston,J.F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668）。
【０００３】
１〜２ｍｍ3のサイズを超えて進行性の腫瘍の増殖を支持するためには、腫瘍細胞は、機能的基質、すなわち繊維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞、細胞外マトリクスタンパク質及び可溶性因子よりなる支持構造、を必要とすることが認識されている（Folkman, J., Semin Oncol, 2002, 29(6 Suppl 16), 15-8）。腫瘍は、PDGF及びトランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）等のような可溶性増殖因子の分泌を介して基質組織の形成を誘導し、それが今度は宿主細胞による繊維芽細胞増殖因子（FGF）、上皮増殖因子（EGF）及び血管内皮増殖因子（VEGF）等のような補助的因子の分泌を刺激する。これらの刺激因子は、新たな血管の形成、すなわち血管新生、を誘導し、腫瘍に酸素と栄養素を供給し、増殖を可能にすると共に転移のためのルートを提供する。基質の形成の阻害に向けられた治療のうちのあるものは、広範な種々の組織化学タイプからの上皮腫瘍の増殖を阻害するであろうと信じられている。（George, D. Semin Oncol, 2001, 28(5 Suppl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6）。しかしながら、血管新生プロセスと腫瘍の進行に関与する複雑な性質及び多数の増殖因子のため、単一の経路を標的とする作用物質は、限定された有効性しか有しない可能性がある。宿主の基質内に血管新生を誘導するために腫瘍によって利用される多数の中心的シグナル経路に対する治療を提供することが望ましい。これらはPDGF（基質形成の潜在的刺激因子）（Oxtman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38）、FGF（化学誘引物質）及び繊維芽細胞及び内皮細胞の有糸分裂促進因子、及びVEGF（血管形成の強力な調節因子）を含む。
【０００４】
PDGFは、多くの腫瘍によって傍分泌の様式で分泌される基質形成のもう１つの中心的調節因子であり、繊維芽細胞、平滑筋及び内皮細胞の増殖を促進させ、基質形成及び血管新生を促進すると信じられている。PDGFは、元々、サルの肉腫ウイルスのv-sis癌遺伝子産物として同定された（Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76）。この増殖因子は、Ａ又はＢ鎖と呼ばれ一次アミノ酸配列において60％の相同性を共有する２本のペプチド鎖から形成されている。これらの鎖は、ジスルフィド架橋して、ＡＡ、ＢＢ又はＡＢのホモ又はヘテロ２量体よりなる30ｋＤａの成熟タンパク質を形成している。PDGFは、血小板中に高いレベルで見出され、内皮細胞及び血管平滑筋細胞によって発現される。加えて、PDGFの産生は、血管形成の乏しい腫瘍組織に見出されるような低酸素条件の下でアップ・レギュレーションされる（Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43）。PDGFは、高い親和性を以ってPDGFレセプターすなわち1106個のアミノ酸よりなる124ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼレセプターに結合する（Heldin, C.H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochin Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113）。PDGF受容体（PDGFR）は、アミノ酸配列において全体として30％の相同性を有し、それらのキナーゼドメインの間で64％の相同性を有するホモ又はヘテロ２量体の鎖として見出される（Heldin, C.H., et al., Embo J, 1988, 7(5), 1387-93）。PDGFRは、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（Flt4）、c-Kit、及びFLT3を含む、分かれたキナーゼドメインを有するチロシンキナーゼレセプターのファミリーの１メンバーである。PDGFレセプターは、主として繊維芽細胞、平滑筋細胞、及び外膜細胞上に発現され、より少ない程度に、神経細胞、腎メサンギウム、ライディッヒ、及び中枢神経系のシュワン細胞上に、発現される。レセプターに結合すると、PDGFはレセプターの２量体化を誘導しチロシン残基のオートフォスフォリレーション及びトランスフォスフォリレーションを受け、これがレセプターのキナーゼ活性を増大させ、SH2タンパク質結合ドメインの活性化を介して下流側エフェクターの補充を促進する。PL-3‐キナーゼ、ホスホリパーゼＣ−γ、src及びGAP（p21-rasのGTPase活性化タンパク質）を含む多数のシグナル分子が活性化されたPDGFRと複合体を形成する（Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6),1757-64）。PI-3−キナーゼの活性化を介して、PDGFはRhoシグナル経路を活性化させ、細胞の運動性及び遊走を誘導し、そしてGAPの活性化を介して、p21-ras及びMAPKシグナル経路の活性化を介して有糸分裂を誘導する。
【０００５】
成人においては、PDGFの主たる機能は、創傷治癒を容易にし速度を高め、且つ、血管のホメオスタシスを維持することであると信じられている（Baker, E.A. and D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 282(3), 697-700）。PDGFは、血小板に高濃度に見出され、繊維芽細胞、平滑筋細胞、好中球及びマクロファージにとっての強力な化学誘引物質である。創傷治癒におけるその役割に加えて、PDGFは、血管のホメオスタシスを維持することが知られている。新たな血管の形成に際して、PDGFは、血管の構造的一体性のために必要なペリサイト及び平滑筋細胞を補充する。PDGFは、腫瘍の新血管形成に際しても類似の役割を演じていると考えられている。血管新生におけるその役割の一部として、PDGFは、間質液の圧を調節し、結合組織細胞と細胞外マトリクスの間の相互作用の調節を介して血管の透過性を調節している。PDGFR活性の阻害は、間質圧を低下させて腫瘍内への細胞毒の流入を促進し、それらの作用物質の抗腫瘍活性を改善し得る（Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K. et al. Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34）。
【０００６】
PDGFは、基質細胞又はPDGFRレセプターの傍分泌若しくは自己分泌の刺激を介して又は腫瘍細胞に対し直接的に、又はレセプターの増幅若しくは組換えによるレセプターの活性化を介して、腫瘍の増殖を促進させる可能性がある。PDGFの過剰発現は、PDGFレセプターを発現しない２つのタイプであるヒト黒色腫細胞及びケラチン生成細胞を、おそらくは基質形成及び血管形成の誘導に対するPDGFの直接的効果により、トランスフォーメーションさせることができる（Forsberg, K. et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. and N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(3), 1050-5）。腫瘍基質のこの傍分泌刺激はまた、腫瘍がPDGFを発現するがレセプターは発現しないものである結腸癌、肺癌、乳癌、前立腺癌においても観察される（Bhardwaj. B., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K. et al. Mod Pathol, 1997, 10(4). 341-7; Sundberg, C. et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G. et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63）。解析された腫瘍の大きな部分がリガンドPDGFとレセプターの双方を発現するものである腫瘍細胞の増殖の自己分泌刺激は、グリア芽腫（Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3）、軟組織肉腫（Wang, J., M.D. coltrera, and A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4）及び卵巣癌（Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4）、前立腺癌（Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54）、膵臓癌（Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53）及び肺癌（Antoniades, H.N., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6）において報告されている。リガンド非依存性のレセプター活性化が、より少ない程度に見出されるが、慢性の骨髄性白血病（CMML）において報告されており、そこでは染色体転座がEts様転写因子TELとPDGFレセプターとの間の融合タンパク質さえも形成する。加えて、c-Kitの活性化が関与していないPDGFRにおける活性化変異が、消化管基質腫瘍において見出されている（Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9）。ある種のPDGFR阻害物質は、腫瘍の基質の伸展を妨害し、腫瘍の増殖及び転移を阻害するであろうと信じられている。
【０００７】
胚発生及び血管形成依存型疾患の双方における血管新生及び血管形成に対する他の主たる調節因子は、血管内皮増殖因子（VEGF；血管透過性因子VPFとも呼ばれる）である。VEGFは、選択的ＲＮＡスプライシングによるホモ２量体の形態で存在する有糸分裂促進因子のアイソフォームの１ファミリーを代表している。VEGFアイソフォームは、血管ないひ細胞に高度に特異的であることが報告されている（総説は、Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9を参照）。
【０００８】
VEGFの発現は、低酸素によって状態によって（Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843）並びに、インターロイキンー１、インターロイキン−２、上皮増殖因子及びトランスフォーミング増殖因子等のような種々のサイトカイン及び増殖因子によって、誘導される。今日までに、VEGF及びVEGFファミリーのメンバーが、３種の膜貫通型レセプターのチロシンキナーゼのうちの１つ以上（Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895）、VEGFレセプター−１（flt-1とも呼ばれる（fms-likeチロシンキナーゼ−１））に、VEGFR-2（レセプター（KDR）を含んだキナーゼインサートドメインとしても知られている；KDRのネズミの類縁体は胎児肝キナーゼ−１（flk-1）としても知られている）に、及びVEGFR-3（flt-4としても知られている）に、結合することが報告されている。KDR及びflt-1は、異なったシグナルトランスダクション経路を有することが示されている（Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135）。すなわち、KDRは、無傷の細胞において強いリガンド−依存性のチロシンリン酸化を受けるのに対し、flt-1は、弱い応答を示す。従って、KDRへの結合は、VEGF−媒介性の生物学的応答の全スペクトルの誘導にとって決定的な要件の1つであると信じられている。
【０００９】
インビボで、VEGFは、血管形成において中心的役割を演じ、血管新生及び血管透過性亢進を誘導する。脱調節されたVEGF発現は、異常な血管新生及び／又は透過性亢進プロセスによって特徴付けられる多数の疾患の発生に寄与する。幾つかの作用物質によるVEGF−媒介性のシグナルトランスダクションカスケードの調節は、異常な血管新生及び／又は透過性亢進プロセスの調節のための有用な様式を提供しうる。
【００１０】
血管新生は、約１〜２ｍｍを超える腫瘍の成長のための重要な必須条件の一つとみなされている。これより小さな腫瘍においては、酸素と栄養素は拡散を通じて供給され得る。しかしながら、あらゆる腫瘍は、一定のサイズに達した後は、連続して増殖するには血管新生に依存していると信じられている。腫瘍内部の低酸素領域にある腫瘍形成細胞は、VEGF産生の刺激により応答し、これは静止状態の血管内皮細胞の活性化を始動させて新たな血管形成を刺激する(Shweiki et al. Proc. Nat’l. Acad. Sci., 1995, 92, 768)。加えて、血管新生のない腫瘍領域でのVEGFの産生は、rasシグナルトランスダクション経路を介して進行し得る（Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak et al. Cancer Res. 1995, 55, 4575）。in situ ハイブリダイゼーション研究は、VEGF mRNA が、肺癌（Mattern et al. Br. J. Cancer 1996, 73, 931）、甲状腺癌（Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569）及び乳がん（Brown et al. Human Pathol. 1995, 26, 86）、消化管（Brown et al. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki et al.  Cancer Res. 1996, 56, 3004）、腎臓及び膀胱癌（Brown et al. Am. J. Pathol. 1993, 143I, 1255）、卵巣癌（Olson et al. Cancer Res. 1994, 54, 1255)）、子宮頸癌（Guidi et al. J. Nat’l Cancer Inst. 1995, 87, 12137）、並びに血管肉腫（Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859）、及び数種の頭蓋内腫瘍（Plate et al. Nature 1992, 359, 845; Phillips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153）を含む種々のヒト腫瘍において強くアップ・レギュレーションされることを示している。KDRに対する中和モノクローナル抗体が腫瘍の血管新生を遮断するのに効果的であることが示されている（Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315）。
【００１１】
例えば極度の低酸素条件下でのVEGFの過剰発現は、眼内血管新生をもたらし得、その結果血管の増殖を生じ、最終的には失明につながる。そのような事象の連鎖が、糖尿病性網膜症、虚血性網膜血管閉塞、及び未熟児網膜症（Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、及び加齢性黄斑変性を含む多数の網膜症について観察されてきた（AMD; see, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855）。
【００１２】
慢性関節リウマチ（RA）においては、血管パンヌス（vascular pannus）の内方伸長は血管新生因子の産生によって媒介されてる可能性がある。免疫反応性のVEGFのレベルは、RA患者の滑液において高く、一方VEGFレベルは、変形性関節疾患を有する他の形の関節炎の患者の滑液においては低かった（Koch et al. J. Immunol. 1994, 152, 4149）。血管新生阻害薬AGM-170は、ラットコラーゲン関節炎モデルにおいて間接の新血管形成を抑制することが示されている（Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135）。
【００１３】
VEGF発現の増加はまた、乾癬に罹った皮膚、並びに、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑及び疱疹状皮膚炎等のような、表皮下の水泡形成に関連した水疱性の疾患においても示されている（Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744）。
【００１４】
血管内皮増殖因子（VEGF、VEGF-C、VEGF-D）及びそれらのレセプター（VEGFR2、VEGFR3）は、腫瘍の血管新生のみならずリンパ管新生の中心的調節因子でもある。VEGF、VEGF-C及びVEGF-Dは、主として腫瘍増殖の期間において、そしてしばしば実質的に上昇したレベルで、殆どの腫瘍において発現されている。VEGFの発現は、低酸素状態、サイトカイン、ras等のような癌遺伝子によって又は腫瘍抑制遺伝子の不活性化によって刺激される（McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424）。
【００１５】
VEGF類の生物学的活性は、それらのレセプターへの結合を介して媒介される。VEGFR3（Flt-4とも呼ばれる）は、主として、正常組織においてリンパ管上皮上表上に発現される。VEGFR3の機能は、新たなリンパ管形成に必要であるが、既存のリンパ管の維持には必要でない。VEGFR3はまた、腫瘍の血管内皮上でアップ・レギュレーションされる。最近、VEGF-C及びVEGF-D（VEGFR3のリガンドである）が、哺乳類動物のリンパ管新生の調節因子として同定されている。腫瘍関連リンパ管新生によって誘導されるリンパ管新生は、腫瘍内への新たな管の成長を促進させ得、腫瘍細胞に全身循環へのアクセスを提供する。リンパ管に浸潤する細胞は、胸管を介して血流中に入る道を見出し得る。腫瘍発現の研究は、VEGF-C、VEGF-D及びVEGFR3の、原発腫瘍が広がる能力（例えば、リンパ節の関与、リンパ浸潤、二次的転移、及び無疾患の生存）に直接関係する臨床病理学的因子との、直接比較を可能にしている。多くの例において、これらの研究は、リンパ管新生因子の発現と原発固形腫瘍が転移する能力との間の、統計学的相関を示している（Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al.. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res.  2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood  2000, 96(2), 546-53）。
【００１６】
低酸素状態は、悪性細胞におけるVEGF産生のための重要な刺激であるように見える。p38 MAPキナーゼの活性化は、低酸素状態に応答した腫瘍細胞によりVEGF誘導のために必要である（Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257）。VEGF分泌の調節を介して血管新生に関与していることに加えて、p38 MAPキナーゼは、コラゲナーゼ活性の調節及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベータの発現を通じて、悪性細胞の浸潤及び種々の腫瘍タイプの遊走を促進する（Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355）。
【００１７】
幾つかのジアリール尿素が、セリン−スレオニンキナーゼ及び／又はチロシンキナーゼの阻害剤としての活性を有することが記述されてきた。癌、血管新生障害、及び炎症性疾患の治療のための薬剤組成物における活性成分としてのこれらのジアリール尿素の用途が記述されてきた。次を参照：Redman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050;  Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2051-2054;  Ranges et al., Book of Abstracts, 220th ACS National Meeting, Washington, DC, USA, MEDI 149;  Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6(suppl.), 335; Lyons et al., Endocr.-Relat. Cancer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93rdAACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Carter et al., Book of Abstracts, 92ndAACR Meeting, New Orleans, LA, USA, abstract 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1900; Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1916; Moore et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 121; Madwed JB: Book of Abstracts, Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development, San Diego, CA, USA, March 2002;  Roberts et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 473;  Tolcher et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL, USA, abstract 334; and  Karp et al., Book of Abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, abstract 2753.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
技術の進歩にも拘らず、癌治療及び炎症性疾患の治療を改善する必要が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は：
(i) 新規化合物、その塩、代謝産物およびプロドラッグ（ジアステレオ異性体を含む）、
(ii) そのような化合物の任意のものを含有する薬剤組成物、ならびに
(iii) 疾患、たとえば増殖亢進性疾患および血管新生性疾患を治療するための、単剤としてのもしくはその他の有効成分、たとえば細胞毒療法と組み合わせてのそれらの化合物または組成物の使用に関する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、代謝産物およびプロドラッグ（ジアステレオ異性体（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の双方）を含む）そのをまとめて、本明細書において「本発明の化合物」と称し、式Ｉは次のとおりである：
【００２１】
【化１】
2006519266.tif 000003
【００２２】
Ａはフェニル、ナフチル、単環式もしくは２環式ヘテロアリールまたは式
【００２３】
【化２】
2006519266.tif 000004
【００２４】
の基であって、独立してＲ1、ＯＲ1、Ｓ（Ｏ）pＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノもしくはニトロである１〜４の置換基で所望により置換されてもよく、
Ｂはフェニル、ナフチルまたはピリジルであって、独立してＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよい。
Ｂは好ましくはフェニルまたはピリジルであって、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖のハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノもしくはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００２５】
Ｌは架橋基であって：
（ａ）−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）l−、
（ｂ）−（ＣＨ2）m−（ＣＨ2）l−、
（ｃ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｄ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3−（ＣＨ2）l−、
（ｅ）−（ＣＨ2）m−ＮＲ3Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）l−、
（ｆ）−（ＣＨ2）m−Ｓ−（ＣＨ2）l−、
（ｇ）−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）ＮＲ3−（ＣＨ2）l−または
（ｈ）単結合である。
【００２６】
整数のｍおよびｌは０〜４から独立して選択され、一般的には０〜２から選択される。
【００２７】
Ｌとしては−Ｏ−または−Ｓ−が最も好ましい。
【００２８】
Ｍはピリジン環であり、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００２９】
Ｑは：
（１）Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
（２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、
（３）テトラゾリル、
（４）イミダゾリル、
（５）イミダゾリン−２−イル、
（６）１，３，４−オキサジアゾリン−２−イル、
（７）１，３−チアゾリン−２−イル、
（８）５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアゾリン−２−イル、
（９）５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリン−２−イルまたは
（１０）式
【００３０】
【化３】
2006519266.tif 000005
【００３１】
の基であり、好ましくは（１）、（２）または（１０）である。
それぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ13、Ｒ4およびＲ5は独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3のフェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘである。
【００３２】
置換基Ｘは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含み、飽和の、部分飽和のもしくは芳香族の５員もしくは６員のヘテロ環であるか、またはＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の２環式ヘテロアリールである。
【００３３】
さらに、Ｒ4およびＲ5は一緒になって５員または６員の脂肪族環を形成してもよく、これはＮ、ＯまたはＳから選択される原子が割り込んでいてもよい。これは、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜３個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００３４】
Ｒ6は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ7であって、式中Ｒ7はＣ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ6は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）シアノ、または
（ｄ）ニトロであり、最も好ましくは、Ｒ6は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、または
（ｃ）シアノである。
【００３６】
Ｒ7は水素または直鎖、分枝鎖もしくは環状Ｃ1〜Ｃ5のアルキルである。
【００３７】
変数ｑは０、１、２、３または４の整数である。変数ｐは０、１または２の整数である。
【００３８】
当該化合物の群は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、代謝産物およびプロドラッグ（ジアステレオ異性体（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の双方）を含む）であって、
Ａが
【００３９】
【化４】
2006519266.tif 000006
【００４０】
であって、式中Ａは任意の炭素原子上において、Ｒ1、ＯＲ1、Ｓ（Ｏ）pＲ1、Ｃ（Ｏ）Ｒ1、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはニトロである０〜４個の置換基で独立して置換され、式ＩのＢ、Ｌ、ＭおよびＱは上記定義に同じである。
【００４１】
これらの化合物について、
Ｂはフェニルまたはピリジルが好ましく、独立してＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはニトロである１〜４個の置換基で所望により置換されてもよい。
【００４２】
Ｌは好ましくは−Ｏ−であり、
Ｍは好ましくはＱのみにより置換されたピリジン環であり、
Ｑは好ましくは
Ｃ（Ｓ）ＮＲ4Ｒ5、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−ＮＲ4Ｒ5、または
式
【００４３】
【化５】
2006519266.tif 000007
【００４４】
の基であって、式中それぞれのＲ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）Ｃ1〜Ｃ3フェニルアルキル、
（ｅ）パーハロまでの置換されたＣ1〜Ｃ5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または
（ｆ）−（ＣＨ2）q−Ｘであって、式中置換基Ｘはピリジニルであって変数ｑは好ましくは０もしくは１の整数であり、
Ｒ6は好ましくは、独立して：
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ1〜Ｃ5直鎖、分枝鎖または環状アルキル、または
（ｃ）シアノである。
【００４５】
当該化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、代謝産物およびプロドラッグ（ジアステレオ異性体（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含む）であって、
Ａが
【００４６】
【化６】
2006519266.tif 000008
【００４７】
であって、式ＩのＢ、Ｌ、ＭおよびＱが上記定義に同じであり、式ＩのＢ、Ｌ、ＭおよびＱの好ましい値は上記定義に同じである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
如何なる部分も、「置換され」ているとき、示された置換基の最大数まで有することができ、そして各置換基は、当該部分上の如何なる利用可能な位置にあることもでき、置換基上の如何なる利用可能な原子を介して結合することもできる。「如何なる利用可能な位置」とは、本技術分野において知られまたは本明細書で教示された手段を介して化学的に利用可能な、且つ過度に不安定な分子を作り出すことのない、当該部分上の如何なる位置をも意味する。如何なる部分上に２つ以上の置換基が存在する場合も、各置換基は、他の如何なる置換基とも独立して規定され、従って、同一であることもまた異なっていることもできる。
【００４９】
「所望により置換され」という用語は、そのように修飾された部分が、置換されていなくても、または特定の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００５０】
Ｍがピリジンであることから、ピリジンの置換基としての「ヒドロキシ」という用語には、２−、３−および４−ヒドロキシピリジンが含まれるが、しかし本技術分野における１−オキソピリジン、１−ヒドロキシピリジンおよびピリジン−Ｎ−オキシドと呼ばれる構造も含まれることが理解される。
【００５１】
本明細書において、化合物、塩その他の言葉の複数形が用いられる場合、これは単一の化合物、塩その他も意味するとみなされる。
【００５２】
Ｃ1〜Ｃ5のアルキルという用語は、１〜５の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基という意味であり、これは、直鎖でもまたは分枝が１つもしくは分枝が複数の分枝鎖でもよい。このような基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが含まれる。
【００５３】
ハロＣ1〜Ｃ5のアルキルという用語は、５つまでの炭素原子を有する飽和炭化水素基であって、パーハロまでの、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたものを意味する。この基は直鎖または分枝が１つもしくは分枝が複数の分枝鎖であってもよい。ハロ置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが挙げられる。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基は、利用可能な任意の炭素上に位置することができる。２つ以上のハロゲン置換基がこの部分上に存在する場合、それらは同一でも異なっていてもよい。このようなハロゲン化アルキル置換基の例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよび１，１，２，２−テトラフルオロエチルその他が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
Ｃ1〜Ｃ3のアルコキシという用語は、直鎖または単一もしくは複数の分枝を有するが分枝鎖であってよい１〜３の飽和炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシその他のような基が挙げられる。それはまた、２，２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシその他のハロゲン化された基も含む。
【００５５】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００５６】
Ｃ1〜Ｃ3のアルキルアミンは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。
【００５７】
Ｃ1〜Ｃ6のジアルキルアミンの例としては、ジエチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、メチルイソブチルアミノおよびジヘキシルアミノが挙げられが、これらに限定されない。
【００５８】
ヘテロアリールという用語は、単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環の両方をいう。単環式ヘテロアリールとは、５〜６個の環原子を有する芳香族単環であって、それらのうち少なくとも１個つはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子は炭素であることを意味する。２つ以上のヘテロ原子がその部分に存在する場合、それらは、他のものから独立して選択され、従って、同一または異なるものであってよい。単環式ヘテロアリール環としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
二環式ヘテロアリールは、融合した二環の部分であって、環の１つが上記の単環式ヘテロアリール環から選択され、第２の環がベンゼンまたは他の上記の単環式ヘテロアリール環のいずれかである、という意味である。二環の部分における両方の環がヘテロアリール環である場合、本技術分野において知られた手段によって、それらが化学的に利用可能なものである限り、これらは同一でも異なっていてもよい。二環式ヘテロアリール環としては、合成的に利用可能な５−５、５−６または６−６の融合した二環式芳香族構造が挙げられ、たとえば、ベンゾオキサゾール（ベンゼンとオキサゾールとが融合）、インダゾール（ベンゼンとピラゾールとが融合）、キノリン（フェニルとピリジンとが融合）、キナゾリン（ピリミジンとベンゼンとが融合）、イミダゾピリミジン（イミダゾールとピリミジンとが融合）、ナフチリジン（二つのピリジンが融合）その他が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１つの原子を含み、飽和の、部分飽和のもしくは芳香族の５員または６員のヘテロ環」という用語は、けっして限定する訳ではないが、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンその他を含む。
【００６１】
Ｒ4およびＲ5が一緒になって５員または６員の脂肪族環を形成してもよく、これはＮ、ＯまたはＳから選択される原子が割り込んでいてもよく、所望により置換されてもよいものである置換基Ｑの非限定的な例としては、次のものが挙げられる：
【００６２】
【化７】
2006519266.tif 000009
【００６３】
「Ｃ1〜Ｃ3のフェニルアルキル」という用語には、決して限定する訳ではないが、３−フェニルプロピル、２−フェニル−１−メチルエチルが含まれる。置換例としては、２−［２−クロロフェニル］エチル、３，４−ジメチルフェニルメチルなどが挙げられる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、望ましい種々の置換基の位置および性質に応じて、１つ又は２つ以上の不斉中心を含んでもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置もしくは（Ｓ）配置または（Ｒ、Ｓ）配置で存在してもよい。特定の例においては、所定の結合、例えば特定の化合物の２つの置換された芳香環に隣接する中心の結合周りの回転の制限に起因する不斉が存在してもよい。環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。すべてのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を生じさせる式Ｉの化合物の絶対配置を有するものである。本発明の化合物の分離された、純粋なもしくは部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。当該異性体の精製および当該異性体混合物の分離は、本技術分野において知られている標準的な技術によって達成できる。
【００６５】
光学異性体は、慣用の方法に従って、例えば光学活性な酸又は塩基を用いたジアステレオマー塩又は共有結合ジアステレオマーの形成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及び樟脳スルホン酸が挙げられる。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理学的及び／又は化学的差異に基づいて、当該分野で既知の方法により、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化により、それらの個々のジアステレオマーへと分割することができる。光学活性な塩基又は酸は、次いで、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための別の方法は、慣用の誘導体化を伴って又は伴わないで、エナンチオマーの分離を最大限にするよう最適に選択されたキラルなクロマトグラフィー（例えば、キラルなHPLCカラム）の使用を伴うものである。適したキラルなHPLCカラムは、何れも日常的に選択可能である多くのもののうち、取り分け、例えばキラルＯＤ及びキラルＯＪとしてDiacelによって製造されている。誘導体形成を伴った又は伴わない酵素的分離もまた有用である。式Ｉの光学活性な化合物は、同様に、光学活性な出発材料を利用して得ることができる。
【００６６】
本発明はまた、ここに開示されるように、薬剤学的に許容し得る塩、代謝物及びプロドラッグ等のような、式（Ｉ）の化合物の全ての化合物の有用な形態にも関する。「薬害学的に許容し得る塩」の語は、本発明の化合物の、比較的無毒の無機又は有機の付加塩をいう。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。薬剤学的に許容し得る塩はまた、塩基として機能する主たる化合物を、無機又は有機の酸と酸と反応させて、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳硫酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を形成しているものを含む。薬剤学的に許容し得る塩はまた、主たる化合物た酸として機能して、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びコリン塩を形成しているものを含む。当業者は、請求に係る化合物の酸付加塩が、多数の既知の方法の何れによっても、適当な無機又は有機の酸との反応により製造できることを更に認識するであろう。代わりとして、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、様々な既知の方法により本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって製造できる。
【００６７】
本発明の化合物の代表的な塩としては、慣用の非毒性の塩及び、例えば、無機の又は有機の酸又は塩基から当該分野において周知の手段によって形成される第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモイン酸塩（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００６８】
塩基塩としては、カリウム及びナトリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等のような有機塩基を有するアンモニウム塩が挙げられる。加えて、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル等のようなハロゲン化低級アルキル試薬ジメチル、ジエチル及びジブチル硫酸等のようなジアルキル硫酸；及びジアミル硫酸、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル等のような長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルその他のハロゲン化アラルキルで、４級化されてよい。
【００６９】
本発明の化合物のうちのあるものは、インビボで投与後に切断されて、活性な原薬剤と薬理学的に不活性な誘導体形成基とを与える不安定な（官能）基によって、更に修飾することができる。一般にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を、活性薬剤の物理化学的性質を変更するために、活性薬剤を特定の組織へと導くために、活性薬剤の薬物動態学的及び薬力学的性質を変更するために、そして望ましからざる副作用を低下させるために、使用することができる。
【００７０】
本発明のプロドラッグとしては、例えば、本発明の適当な化合物のエステルが、耐用性がよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はペンチルを含むアルキルエステル等のような薬剤学的に許容されるエステルが挙げられる。メチルエステルが好ましいが、更なるエステルとして、フェニル−Ｃ1〜Ｃ5アルキルを使用することができる。
【００７１】
プロドラッグを合成する諸方法が、当該主題に関する次の総説に記述されており、それらの方法の記述に関して、参照によりそれらはここに導入される。
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００７２】
本発明の化合物の代謝物としては、式Ｉの化合物の酸化誘導体が挙げられ、ここに、１個又は２個以上の窒素はヒドロキシ基で置換されており、ピリジン基の窒素原子がオキシド型である誘導体（当該分野において１−オキソ−ピリジンを呼ばれる）又はヒドロキシ置換基を有する誘導体（１−ヒドロキシピリジンと呼ばれる）を含む。
【００７３】
一般的製造方法
本発明の具体例において使用される化合物の製造に利用される特定の方法は、意図する具体的化合物に依存する。具体的な置換基の選択などのような要因が、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路において実質的な役割を果たす。それらの要因は、当業者に直ちに認識されるものである。
【００７４】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を用いることにより製造してよい。しかしながら、次の一般的製造方法が、本発明の化合物を合成する際に読者を補助するために、以下に実施例を記述する実験の部において提示されている一層詳細な実施例を以って、提示される。
【００７５】
これらの方法の種々のグループの全ては、具体的に定義されたものではないとしても、概括的記述として、記述されている。与えられた記号により種々の基すなわち置換基がある構造中で１回より多く用いられる場合、それらの基すなわち置換基の各々は、その記号について定義の範囲内で、独立して変化してよいということを理解しなければならない。請求されている個々の選択し得る官能基を備えた本発明の化合物が、下に掲げた個々の方法で製造できるのではないことを認識しなければならない。各方法の範囲内において、反応条件に対して安定な適宜な置換基が使用され、又は、反応に関与する官能基は必要なら保護された形で存在し、そしてそのような保護基の除去は、適当な段階で、当業者に周知の方法によって達成される。
【００７６】
本発明の化合物は、慣用の化学的方法で作ることができ、及び／又は下に記述したように商業的に入手できる又は日常的な、慣用の化学的方法に従って製造することができる出発物質から作ることができる。それらの化合物の製造のための一般的方法は、下に提示されており、代表的化合物の製造は、実施例において具体的に説明されている。
【００７７】
一般的方法
【化８】
2006519266.tif 000010
【００７８】
上記の一般的方法に示された反応の手順に従って、化合物（Ｉ）を合成することができる。すなわち、アミノ化合物（ＩＩＩ）をイソシアネート化合物（ＩＩ）と反応させることによって、化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００７９】
化合物（ＩＩ）は市販されているか、または当業者に周知の方法に従って合成することができる［たとえば、アミンと、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロフォルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（トリホスゲン）、またはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲンの等価物とを処理することによって、あるいは、アミドの、または、エステル、酸ハロゲン化物もしくは無水物などのカルボン酸誘導体のクルチウス転位によって］。化合物（ＩＩＩ）は市販されているか、または当業者が周知の方法によって合成することができる。
【００８０】
さらに、ジアリール尿素の特定の調製品がすでに特許文献に記載されており、本発明の化合物に適合させることができる。たとえば、Miller S.等、「Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas」、PCT国際出願、WO 99 32463、Miller, S等、「Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas」、PCT国際出願、WO 99 32436、Dumas, J.等、「Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas」、PCT国際出願、WO 99 32111、Dumas, J.ら、「Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N’-(hetero)arylureas」、PCT国際出願、WO 99 32106、Dumas, J.ら、「Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas」、PCT国際出願、WO 99 32110、Dumas, J.等、「Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas」、PCT国際出願、WO 99 32455、Riedl, B.ら、「O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors」、PCT国際出願、WO 00 42012、Riedl, B.ら、「O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors」、PCT国際出願、WO 00 41698、Dumas, J.ら、「Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors」、米国特許出願US 20020065296、Dumas, J.ら、「Preparation of N-aryl-N’-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors」、PCT国際出願、WO 02 62763、Dumas, J.ら、「Inhibition of raf kinase using quinolyl,isoquinolyl or pyridyl ureas」、PCT国際出願、WO 02 85857、Dumas,J.ら、「Preparation of quinolyl,isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth」、米国特許出願US 20020165394。これらすべての先行の特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、溶媒中で行われることが好ましい。適切な溶媒としては、反応条件下では不活性である一般的な有機溶媒が挙げられる。非限定的な例としては、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、鉱物油画分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエタン、トロクロロエチレン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、アセトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリル、ピリジンなどのヘテロ芳香族、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性溶媒、ならびに上記溶媒の混合物が挙げられる。トルエン、ベンゼンおよびジクロロメタンが好ましい。
【００８２】
１ｍｏｌの化合物（ＩＩ）について、化合物（ＩＩＩ）は通常、１〜３ｍｏｌ用いられる。等モル量またはわずかに過剰量の化合物（ＩＩＩ）が好ましい。
【００８３】
化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は一般的に、比較的広い温度範囲で実施される。一般的に−２０〜２００℃の範囲で実施され、０〜１００℃の範囲が好ましく、２５〜５０℃の範囲がより好ましい。本反応の工程は一般的に大気圧の下で実施される。しかしながら、加圧下または減圧下（たとえば０．５〜５ｂａｒの範囲）で実施することもできる。反応時間は通常、比較的広い範囲で変わり得る。一般的には、２〜２４時間、好ましくは６〜１２時間後に反応が完了する。
【００８４】
式Ｉの化合物の合成において、および式Ｉの化合物の合成に関わる中間体の合成において採用してもよい合成的変換は、当業者によって知られており、または当業者よって利用可能である。合成的変換の情報収集は、編集物で見出すことができ、たとえば：
・J. March.  Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
・F.A. Carey; R.J. Sundberg.  Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts.  Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
・L.S. Hegedus.  Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
・L.A. Paquette, Ed.  The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds.  Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds.  Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
・B.M. Trost; I. Fleming.  Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds.  Comprehensive  Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
・C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds.  Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).  
【００８５】
加えて、合成方法及び関連した話題についての繰り返される総説としては、Organic Reactions; John  Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。更には、合成的変換のデータベースとしては、CAS OnLine 又は SciFinderを用いて検索できるChemical Abstracts、SpotFire, and REACCSを用いて検索できるHandbuch der Organischen Chemie(Beilstein)が挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物の組成物
本発明はまた、本発明の化合物の１種又は２種以上を含んだ薬剤組成物にも関する。これらの組成物は、所望の薬理学的効果を達成するために、それを必要とする患者に投与することによって利用することができる。本発明の目的のためには、患者とは、特定の状態又は疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。従って、本発明は、薬剤学的に許容し得る担体及び薬剤学的に有効な量の本発明の化合物又はその塩よりなる、薬剤組成物を含む。薬剤学的に許容し得る担体は、好ましくは、活性成分の有益な効果を担体に帰せられる副作用が損なうことがないよう、活性成分の効果的な活性と適合する濃度において比較的非毒性で患者に無害な担体をいう。薬剤学的に許容し得る量の化合物は、治療される特定の状態又は疾患に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の薬剤学的に許容し得る担体と共に、即時に、ゆっくりと及び指定時間に合わせて放出する製剤を含む、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、耳に、舌下に、径直腸的に、経膣的に等、任意の効果的な慣用の投与単位形態を用いて投与することができる。
【００８７】
経口投与のためには、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエマルジョン等のような、固形又は液状の製剤へと製剤化することができ、薬剤組成物の製造についての当業者に既知の方法に従って製造することができる。固形の単位投与形態は、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等の様な不活性な充填剤を含有する通常の硬質又は軟質のゼラチンカプセルよりなるものであることができる。
【００８８】
別の一具体例においては、本発明の化合物は、乳糖、ショ糖及びコーンスターチ等のような慣用の錠剤基剤及びアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン等のような結合剤、投与後に錠剤の崩壊と溶解を補助することを意図した、馬鈴薯デンプン、アルギン酸、コーンスターチ及びグアガム、トラガカントゴム、アラビアゴム等のような崩壊剤、錠剤顆粒の流動性の改善及び錠剤材料が金型と杵の表面に付着するのを防止することを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム、カルシウム若しくは亜鉛、錠剤の美的品質を高め患者に一層受け入れられ易くすることを意図した染料、着色剤、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香料等のような香味剤と共に、打錠してよい。経口の液体投与形態において使用するための適切な賦形剤としては、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤の添加を伴って又は伴わずに、リン酸二カルシウム及び水及びアルコール例えばエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレンアルコール等のような希釈剤が、挙げられる。種々の他の材料が、コーティング剤として又はそれ以外で投与単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖又は双方でコーティングされてよい。
【００８９】
水性懸濁剤の調製のためには、分散可能な散剤及び顆粒剤が適している。それらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は２種以上の保存剤と混合した形で、活性成分を提供する。適した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上で述べたものによって例示されている。更なる賦形剤として、例えば、上で述べた甘味剤、香味剤及び着色剤も、存在してよい。
【００９０】
本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、流動パラフィン等のような植物油でも植物油の混合物でもよい。適した乳化剤は、(1) アラビアゴムやトラガカントゴム等のような天然に存在するガム、(2) 大豆レシチン等のような天然に存在するリン脂質、(3) 脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル例えばモノオレイン酸ソルビタン、(4) 該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート。エマルジョンは、甘味剤及び香味剤を含んでいてよい。
【００９１】
油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナツ油等のような植物油に、又は流動パラフィン等のような鉱物油に懸濁させることによって、製剤化してよい。油性懸濁剤は、例えばミツロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコール等のような増粘剤を含んでよい。懸濁剤はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル等のような１種又は２種以上の保存剤、１種又は２種以上の着色剤、１種又は２種以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリン等のような１種又は２種以上の甘味剤を、含んでよい。
【００９２】
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖等のような甘味剤を共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、保護剤及びメチル及びプロピルパラベン等のような保存剤並びに香味材及び着色剤を含んでいてよい。
【００９３】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静注、眼内、滑膜内、筋肉内、又は腹腔内に、化合物の注射可能な投与形態として、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液及び関連する糖溶液、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、プッロピレングリコール等のようなグリコール類、又はポリエチレングリコール、グリセロール、２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール等のようなケタール類、ポリ（エチレングリコール）４００等のようなエーテル類、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド、又はアセチル化した脂肪酸グリセリドなどの様な、無菌の液体又は液体混合物であってよい薬剤学的担体と共に、薬剤学的に許容し得る希釈剤に入れて、石鹸若しくは洗剤等のような薬剤学的に許容し得る界面活性剤、ペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等のような懸濁化剤、又は乳化剤及びその他の薬剤学的補助剤を伴って又は伴わずに、投与することができる。
【００９４】
本発明の非経口製剤において使用することのできる油としては、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、流動パラフィン及び鉱物油である。適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸が挙げられる。好ましい脂肪酸エステルとしては、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。好ましい石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好ましい洗剤としては、陽イオン洗剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及び酢酸アルキルアミン；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸、アルキル、オレフィン、エーテル、及び硫酸モノグリセリド、及びスルホスクシネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリ（オキシエチレンオキシプロピレン）又はエチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー類；及び両性洗剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、並びに混合物が挙げられる。
【００９５】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約０．５％〜約２５％の活性成分を含有する。保存剤及び緩衝剤もまた、有利に使用できる。注射部位における刺激を最小限にし又は無くすためには、そのような組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン界面活性剤を含有することができる。そのような製剤における界面活性剤の量は、重量で、約５％〜約１５％である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分でもよく、又は望ましいＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物であってもよい。
【００９６】
非経口製剤において使用される界面活性剤の具体例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの一群のもの、例えばモノオレイン酸ソルビタン及び疎水性の基剤との、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレンオキシドの高分子量付加物である。
【００９７】
薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の形であってよい。そのような懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム等の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤；レシチン等のような天然に存するリン脂質、また例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合物、ペプタデカ−エチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルとヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等のような、脂肪酸から誘導される部分エステルと無水ヘキシトールとエチレンオキシドとの縮合物などのようなものであってよい分散剤若しくは湿潤剤を用いて、既知の方法に従って製剤化することができる。
【００９８】
この無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってよい。用いることのできる希釈剤及び溶媒は、例えば、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張ブドウ糖溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒として又は懸濁媒質として慣用的に使用される。この目的で、合成のモノ−又はジグリセリドを含む如何なる刺激のない不揮発性油も使用できる。加えて、オレイン酸等のような脂肪酸を注射剤の製造において使用することができる。
【００９９】
本発明の組成物はまた、坐剤すなわち薬物の直腸投与の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固形であるが直腸温度では液体であり従って直腸内では融解して薬物を放出するような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造することができる。そのような材料は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１００】
本発明の方法において用いられる別の一製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量での連続的な又は不連続の注入を提供するために用いることができる。薬剤を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該分野において周知である（例えば、参照によりここに導入される1991年６月11日発行の米国特許第5,023,252号を参照のこと）。そのようなパッチは、連続的な、パルス状の又は要時の薬剤送達のために構成することができる。
【０１０１】
非経口投与のための制御放出型の製剤としては、当該分野において知られたリポソームによる、ポリマーマイクロスフェア及びポリマーゲル製剤が挙げられる。
【０１０２】
患者に、機械的な送達装置によって薬剤組成物を導入することが、望ましく又は必要である場合がある。薬剤の送達のための機械的な送達装置の構成及び使用は当該分野において周知である。例えば、薬物を直接に脳に投与するための直接的技術は、脳・血液関門を迂回するために、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿置することを伴う。そのような埋め込み可能なシステムの１つは、身体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために用いられるものであるが、1991年４月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
【０１０３】
本発明の組成物はまた、所望により又は必要に応じて、通常担体又は希釈剤と呼ばれる他の慣用の薬剤学的に許容し得る配合成分を含有することができる。適切な投与形態においてそのような組成物を製造する慣用の方法が利用できる。そのような成分及び手順としては、次の参考文献に記載されているものが含まれ、それらの各々が、参照によりここに導入される：すなわち、Powell, M.F. et al,  "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G  "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 及びNema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products"  PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
【０１０４】
意図する投与経路のために組成物を製剤するのに適したものとして通常使用することができる薬剤成分としては、次のものが含まれる：
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
吸収剤（例として、粉末化セルロース及び活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。）；
エアロゾル噴射剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2及びＣＣｌＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。）；
空気置換剤（例として、窒素及びアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗真菌性保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗菌剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ゴール酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；
結合剤（例として、ブロックポリマー、天然の及び合成のゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類及びスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。）；
担体（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、チェリーシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱物油、落花生油、ゴマ油、制菌性の塩化ナトリウム注射液、及び制菌性の注射用水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
キレート化剤（例として、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。）；
着色剤（例として、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッド及び酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。）；
清澄化剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。）；
乳化剤（例として、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されない。）；
カプセル化剤（例として、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。）；
香味剤（例として、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟釈剤（例として、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
研和剤（例として、鉱物油及びグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
油（例として、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油が挙げられるが、これらに限定されない。）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、及びローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。）；
透過促進剤（例として、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、１価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和又は不飽和脂肪酸エステル、飽和又は不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類及び尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。）；
可塑剤（例として、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、及び灌流用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックス及び黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。）；
坐剤基剤（例として、カカオ脂及びポリエチレングリコール類（混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム及びモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム及びビーゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びショ糖が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤付着防止剤（例として、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤結合剤（例として、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、及び予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤及びカプセル剤賦形剤（例として、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶リンセルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤コーティング剤（例として、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。）；
直打錠賦形剤（例として、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコレートナトリウム及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤滑沢剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ及びタルクが挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。）；
錠剤研磨剤（例として、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられるが、これらに限定されない。）；
増粘剤（例として、ミツロウ、セチルアルコール及びパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。）（例として、が挙げられるが、これらに限定されない。）；
等張化剤（例として、ブドウ糖及び塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。）；
粘度増加剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。）；並びに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。）
【０１０５】
本発明の薬剤組成物は、以下のように説明することができる：
【０１０６】
無菌静注溶液：  本発明の所望の化合物５ｍｇ／ｍＬの溶液が、無菌の注射用水を用いて作られ、そして必要ならｐＨが調整される。この溶液は、１〜２ｍｇ／ｍＬへと無菌の５％ブドウ糖を用いて投与用に希釈され、そして６０分間かけて静脈内注入として投与される。
【０１０７】
静注内投与用の凍結乾燥粉末：  無菌の調製物は、(i)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００ｍｇの本発明の所望の化合物、(ii)３２〜３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム及び(iii)３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて、凍結乾燥粉末として調製することができる。この製剤は、無菌の、注射可能な生理食塩水又はブドウ糖５％溶液によって、１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度に復元され、それは更に生理食塩水又はブドウ糖５％によって０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬへと希釈され、そして静脈内ボーラス又は静脈内注入により、１５〜６０分かけて投与される。
【０１０８】
筋肉内懸濁剤：  以下の溶液又は懸濁剤を、例えば筋肉内注射用に調製することができる。すなわち：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール
【０１０９】
硬カプセル：  標準の２部分よりなる硬ゼラチンカプセルに１００ｍｇの粉末化した活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多数の単位のカプセルが製造される。
【０１１０】
軟ゼラチンカプセル：  活性成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルを形成するために、大豆油、綿実油又はオリーブ油等のような消化性の油中に活性成分を入れた混合物が製造され、成形されたゼラチン内へ容量型ポンプにより注入される。それらのカプセル剤は、洗浄され乾燥される。水混和性の薬物混合物を製造するために、活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物中に溶解させることができる。
【０１１１】
錠剤：  投与量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状ニ酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｇの乳糖となるように、慣用の手順により多数の錠剤が製造される。口当たりを良くし、洗練度及び安定性を高め又は吸収を遅らせるために、好ましい水性及び非水性のコーティングを、適用できる。
【０１１２】
即時放出錠剤／カプセル剤：  これらは慣用の及び新規のプロセスによって作られる固形の経口投与形態である。これらの単位は、即時の溶解と薬剤の放出のために、水なしで経口で服用される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤等の成分を含んだ液体中に、混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固形状態抽出法によって固化させて固形の錠剤又はカプセル剤にされる。薬物化合物は、水を要しない即時放出を意図した多孔質のマトリクスを作るために、粘弾性及び熱可塑性を有する糖類及びポリマー又は発泡性成分と共に圧縮してもよい。
【０１１３】
本発明は、哺乳類の増殖亢進性の疾患を治療するために上記の化合物（式Iの化合物）（それらの塩及びエステル、それらの組成物を含む）を使用するための方法に関する。この方法は、それを必要とするヒトを含む哺乳類に、当該疾患を治療するのに有効な本発明の化合物又はその許容し得る塩若しくはエステルのある量を投与することを含んでなる。増殖亢進性の疾患としては、乳腺、気管、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頸部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの離れた転移が挙げられるが、これらに限定されない。それらの疾患として、リンパ腫、肉腫及び白血病も挙げられる。
【０１１４】
乳癌の例としては、浸潤性乳腺癌、浸潤性小葉癌、上皮内乳腺癌、上皮内小葉癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
気管の癌の例としては、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌並びに気管支腺腫及び強膜肺芽種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
脳の癌の例としては、脳幹及び視床下部神経膠腫、小脳の及び大脳の星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉及び松果体部腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺癌及び睾丸癌が挙げられるが、これらに限定されない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜癌、子宮頸部癌、卵巣癌、膣癌及び陰部癌並びに子宮の肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
消化管の腫瘍としては、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
尿路の癌としては、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、及び尿道口癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
眼の癌としては、眼内黒色種及び網膜芽細胞種が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
肝臓の癌としては、肝細胞癌（フィブロラメラ性の変型を伴う又は伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝臓内胆管癌）、及び混合型の肝細胞性胆管癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
皮膚癌としては、扁平上皮癌、カポシ肉腫、悪性黒色種、メルケル細胞癌、及び非黒色種皮膚癌
【０１２３】
頭頸部癌としては、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／口腔咽頭癌、及び口唇癌及び口腔癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉種、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
これらの疾患は、ヒトにおいてはよく特徴付けられているが、しかし他の動物においても類似の病因を伴って存在しており、本発明の薬剤組成物を投与することによって治療することができる。
【０１２８】
増殖亢進性の疾患の治療に有用な化合物を評価することの知られている標準の実験室的技法に基づいて、標準の毒性試験により、そして動物における上に特定した状態の治療を決定するための標準の薬理学的アッセイによって、そしてこれらの結果を、それらの状態を治療するのに使用されている既知の医薬と比較することによって、各々の意図する適応症の治療のための本発明の化合物の有効投与量を容易に決定することができる。これらの状態の１つの治療において投与すべき活性成分の量は、具体的化合物及び採用される投与単位、投与様式、治療期間、治療すべき患者の年齢及び性別、及び治療すべき状態の性質及び程度等の考慮に従って、広い範囲で変動しうる。
【０１２９】
投与すべき活性成分の合計量は、通常、約０．００１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与スケジュールの選択は、癌等のような増殖性疾患の治療のための薬物の有効性と安全性とを最大限にするために特に重要である。臨床上有用な投与スケジュールは、1日３回の投与から４週間毎に１回の投与までに及ぶであろう。加えて、ある期間にわたって患者が投薬を受けない「薬物休日」は、薬理学的効果と耐用性との間の全体的バランスにとって有益であり得る。１単位の投与は、約０．５ないし約１５００ｍｇの活性成分を含み、そして１日１回又は２回以上、或いは、１日１回よりも少なく投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注入を含む注射による及び注入法を用いた平均の１日投与量は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の直腸投与法は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の経膣投与法は、好ましくは０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。平均の１日の局所投与法は、好ましくは、１日１ないし４回の０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇの投与であろう。経皮での濃度は、好ましくは、０．０１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日投与量を維持するのに必要な濃度であろう。平均の１日の吸入投与法は、好ましくは０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ全体重であろう。
【０１３０】
勿論、各患者について具体的な最初の及び維持される投与法は、これに当たっている診断医によって決定された状態の性質及び重篤度、用いる具体的化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与の時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせその他に応じて、変動するであろう。本発明の化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩若しくはエステル又は組成物の望ましい投与様式及び投与回数を、当業者は、慣用の治療試験を用いて確認することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、単独の薬剤学的物質として又は、組み合わせが許容し得ない副作用を引き起こすものでない場合には、１種又は２種以上の他の薬剤学的物質との組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗増殖亢進性その他の適応を有する薬剤その他や、それらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【０１３２】
任意に本組成物に加えることができる抗増殖亢進剤としては、参照によりここに導入されるMerck Indexの第11版（1996）中の癌化学療法の薬物療法に掲げられた化合物、すなわち、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イフォスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトザントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンのような化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、参照によりここに導入されるGoodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新生物疾患の治療に用いると認められている、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン  クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキスロゲステロン、酢酸メガストロール、メルファラン、ミトーテン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン等のような化合物、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の組成物と共に使用するのに適した他の抗増殖亢進剤としては、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン及びトポテカン等のような他の抗がん剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
一般に、本発明の化合物又は組成物の組み合わせでの細胞毒性の及び／又は細胞増殖抑制性の薬剤の使用は、以下のことに役立つ：
（１）何れか一方の薬剤を単独で投与するのに比して、腫瘍の増殖を減らすことにおいて一層優れた有効性を与え、又は腫瘍を消滅させさえする、
（２）投与される化学療法剤の量の低減をもたらす、
（３）単一薬剤による化学療法や他の組み合わせ療法によるよりも、有害な薬理学的合併症が少なく許容性が優れた化学療法を提供する、
（４）哺乳類、特にヒトにおける広い範囲の種々の癌タイプの治療を提供する、
（５）治療を受ける患者において高い応答を提供する、
（６）標準の化学療法による治療に比して、治療を受ける患者に一層長い生存期間をもたらす、
（７）腫瘍進行に一層長期間を要するようにする、及び／又は
（８）他の抗癌剤の組み合わせが拮抗的な効果を与える既知の場合に比して、単独で用いられる薬剤と少なくとも同等によい有効性及び許容性を与える。
【０１３６】
本明細書において用いる略号
ＤＢＵ          １，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＭＰＬＣ        中圧液体クロマトグラフィー
ＭＬ−ＭＳ      マススペクトル法結合液体クロマトグラフィー
ＲＴ            保持時間
ＭＰ            融点
ＮＭＲ          核磁気共鳴スペクトル法
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
ＥＳ            エレクトロスプレー
ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ＨＲＭＳ        高分解能マススペクトル法
ＣＤＩ          １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＨＯＢＴ        １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ        塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＴＭＳＣＩ      塩化トリメチルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ    ３−クロロ過安息香酸
ＨＥＰＥＳ      Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
トリス／塩酸    塩酸トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Triton X-100    tert−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、Rohm & Haas, 米国
以下の実施例の収率％は、最も少ないモル量で使用された出発成分に対するものをいう。
【０１３７】
ＬＣ−ＭＳの条件：２つのGilson 306ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出装置、YMC Pro C-18カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）およびｚ−スプレーエレクトロスプレーイオン化によるMicromass LCZシングル四極子質量分析装置が備わったGilson  ＨＰＬＣシステムを用いて、ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）を得た。２秒間、１２０−１０００ａｍｕにてスペクトルをスキャンした。ＥＬＳＤ（蒸発光散乱ディテクター）のデータもアナログチャンネルとして確保した。０．０２％ＴＦＡを含む２％アセトニトリル水溶液としての緩衝液Ａと、０．０２％ＴＦＡを含む２％水のアセトニトリル溶液としての緩衝液Ｂによる、１．５ｍＬ／ｍｉｎでの勾配溶出を利用した。サンプルの溶出は次のように行った：９０％のＡで０．５分間から、３．５分間をかけて９５％のＢに傾斜させ、９５％のＢを０．５分間維持し、次いで０．１分間をかけてカラムを初期条件に回復させる。合計の実行時間は４．８分間である。
【０１３８】
調製用ＨＰＬＣ：二つのGilson 322ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出装置、YMC Pro C-18カラム（２０ｘ１５０ｍｍ、１２０Ａ）が備わったGilson  ＨＰＬＣシステムを用いて、調製用ＨＰＬＣを行った。０．１％ＴＦＡ水溶液としての緩衝液Ａと、０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液としての緩衝液Ｂによる勾配溶出を利用した。メタノールまたはメタノール／ＤＭＳＯに、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度でサンプルを溶解させた。注入量は、一回の注入あたり約２−３ｍＬとした。サンプルの溶出は次のように行った：２５ｍＬ／ｍｉｎの流速にて１０−９０％のＢで１５分間かけ、２分間維持し、１０％のＢに戻る。２５４ｎｍまたは２２０ｎｍのＵＶにて目的の画分を集め、GeneVacスピードバキュームで乾固させた。
【０１３９】
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１４０】
【化９】
2006519266.tif 000011
【０１４１】
工程１：４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩の調製
【０１４２】
【化１０】
2006519266.tif 000012
【０１４３】
無水ＤＭＦ（６．０ｍＬ）を４０℃〜５０℃の間でＳＯＣｌ2（１８０ｍＬ）に徐々に添加した。この溶液をその温度範囲で１０分間撹拌し、次いでピコリン酸（６０．０ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて、数回に分けて添加した。得られた溶液を７２℃で１６時間加熱し、黄色の固体の沈殿物を生じさせた。得られた混合物を室温まで冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で希釈し、そしてその量の半分の濃度とした。得られた残渣をろ過し、固形物をトルエンで洗浄して高減圧下で４時間かけて乾燥させ、４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリドＨＣｌ塩を黄色固形物として得た（９２．０ｇ、８９％）。
【０１４４】
工程２：４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０１４５】
【化１１】
2006519266.tif 000013
【０１４６】
メチル４−クロロピリジン−２−カルボキシレートＨＣｌ塩（８９．０ｇ、４２８ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）の０℃の懸濁液を、ＴＨＦ（１Ｌ）中の２．０Ｍメチルアミン溶液で処理した。得られた混合物を３℃で５時間保存し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固形物を酢酸エチル（１Ｌ）で懸濁させ、ろ過した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して４−クロロ−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミドを淡黄色の結晶（７１．２ｇ、９７％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．８１（ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；Ｃｌ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１（ＭＨ+）；融点４１−４３℃。
【０１４７】
工程３：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０１４８】
【化１２】
2006519266.tif 000014
【０１４９】
４−アミノフェノール（９．６０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を、カリウム tert−ブトキシド（１０．２９ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）で処理し、赤みがかった褐色の混合物を室温で２時間撹拌した。内容物を４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固形物を減圧下、３５℃で３時間かけて乾燥させ、標記化合物（１７．９ｇ、８４％）を淡褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６４，６．８６（ＡＡ’ＢＢ’  ｑｕａｒｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４（ＭＨ+）。
【０１５０】
工程４：標記化合物４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（１５．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（３４．６ｇ、６１７ｍｍｏｌ）との混合物を、エタノール（４００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の中で９０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却した後、ｐＨ＝５になるまで、２．０Ｎ塩酸を反応混合物に徐々に添加した。溶媒を完全に除去し、残渣をメタノール（４００ｍＬ）で再び溶解させた。塩化トリメチルシリル（１７８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、２．２７当量）を０℃で徐々に添加した後、反応混合物を撹拌して２４時間還流し、そして室温まで冷却した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。次いで有機層を１Ｍの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で乾固させた。得られた残渣をさらに水で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２  ｖ／ｖ）で再抽出して目的のエステル（６．２７ｇ、４２％）を淡褐色の固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊｆ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５，ＲＴ＝１．０４分；ＴＬＣ（７５％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２０。
【０１５１】
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０１５２】
【化１３】
2006519266.tif 000015
【０１５３】
工程１：４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【０１５４】
【化１４】
2006519266.tif 000016
【０１５５】
４−アミノフェノールの代わりに３−アミノフェノールを用いて、４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．７５（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），５．５１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
工程２：標記化合物４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸の調製
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（５．６４ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１３．０１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）との混合物を、エタノール／水（５５ｍＬ、１０：１）中で９０℃で４８時間攪拌した。この混合物を減圧して濃縮し、粗残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６−７に慎重に調整し、得られた沈殿物をろ過した。次いでこのろ液を減圧して濃縮し、粗生成物をメタノール（１５０ｍＬ）で希釈し、固形物を集めた。ろ過した固形物を合わせ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、５．２５ｇ（９８％）の４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．４５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．４７−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２３１。
【０１５７】
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１５８】
【化１５】
2006519266.tif 000017
【０１５９】
ＴＭＳＣｌ（４．７２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を含む０℃のメタノール溶液（１００ｍＬ）に、メタノール（５ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を減圧して除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2と水との間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（勾配３／７〜２／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的製品を０．２５ｇ（４８％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．４９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２４５．１，ＲＴ＝０．５２分。
【０１６０】
４−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンの調製
【０１６１】
【化１６】
2006519266.tif 000018
【０１６２】
工程１：４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１６３】
【化１７】
2006519266.tif 000019
【０１６４】
４−クロロピリジン−２−カルボニルクロリドＨＣｌ（１．７５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２４．１４ｍｍｏｌ、３．３当量）のＴＨＦ（１６ｍＬ）・メタノール（４ｍＬ）中混合物を、すべてのＳＭが消費されるまで、０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗製品を、２５〜５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（biotage）を用いて精製し、８７８ｍｇ（６０．７％）のメチルエステルを淡黄褐色の結晶性固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．４０。
【０１６５】
工程２：４−クロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドの調製
【０１６６】
【化１８】
2006519266.tif 000020
【０１６７】
無水メタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル（８５０ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に水和ヒドラジン（２．４８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をアルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。メタノールからの再結晶によって、５００ｍｇ（５９％）の４−クロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジドが得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１７２，ＲＴ＝０．８６分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．３５。
【０１６８】
工程３：４−クロロ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルピリジンの調製
【０１６９】
【化１９】
2006519266.tif 000021
【０１７０】
トリエチルオルト蟻酸エステル（１０ｍＬ）中の４−クロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（５５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下で４８時間還流した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下に濃縮した。粗残渣を５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３６０ｍｇ（６８％）の４−クロロ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝１８２，ＲＴ＝１．３６分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．７０。
【０１７１】
工程４：標記化合物４−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンの調製
４−クロロピリジン−２−カルボン酸の代わりに４−クロロ−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジンを用いて、上記の４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２５５，ＲＴ＝０．９５分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）＝０．５５。
【０１７２】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の調製
【０１７３】
【化２０】
2006519266.tif 000022
【０１７４】
工程１：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素の調製
【０１７５】
【化２１】
2006519266.tif 000023
【０１７６】
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン（２ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−３−トリフルオロメチルイソシアナート（２．４ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、得られた固形物を酢酸エチルで洗浄して３．６ｇ（８２％）の標記生成物を得た；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０８。
【０１７７】
工程２：Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（１−オキシドピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の調製
【０１７８】
【化２２】
2006519266.tif 000024
【０１７９】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］尿素（３．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）・アセトン（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ）を添加した。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ）の別の一部を添加してこの溶液を更なる１２時間、室温で撹拌した。次いで溶液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、標記生成物を２．９ｇ（９０％）得た。ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４２４。
【０１８０】
工程３：標記化合物Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の調製
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（１−オキシドピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素（２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニド（０．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジメチルカルバミルクロリド（１．２７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。１０％の炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出（３回）した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール  ４５：４５：１０）によって残渣を精製し、１．８ｇ（８８％）の標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．２０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４３３，ＲＴ＝３．５６分；ＴＬＣ（７５％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．５３。
【０１８１】
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素の調製
【０１８２】
【化２３】
2006519266.tif 000025
【０１８３】
工程１：４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【０１８４】
【化２４】
2006519266.tif 000026
【０１８５】
４−アミノフェノール（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９．２ｍＬ）溶液をカリウム tert−ブトキシド（１．０８ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理し、オレンジがかった褐色の反応混合物を室温で１時間撹拌した。内容物を２−シアノ−４−クロロピリジン（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ2ＣＯ3（４９７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、０．５５当量）で処理し、次いで９０℃で１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。３０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（biotage）で精製して、１．８３ｇ（９４．６％）の４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリルを黄色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．５２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝２１２，ＲＴ＝０．９８分；ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２８。
【０１８６】
工程２：標記化合物Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素の調製
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアナート−１，３−ベンゾジオキセン（３８９．２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水１，２−ジクロロエタン（７．１ｍＬ）溶液をアルゴン下、８０℃で１７時間撹拌し、反応の進と共に白色の固体が析出した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を回収してＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびエーテル（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して３５５ｍｇ（５４．３％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．１４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６１，ＲＴ＝３．５９分；ＴＬＣ（７５％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２９。
【０１８７】
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素の調製
【０１８８】
【化２５】
2006519266.tif 000027
【０１８９】
１−メチル−５−アミノインダゾール（２３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（２．４ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８１．５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この反応混合物をアルゴン下６５℃で撹拌した。１６時間後、５−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．９１当量）の無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を室温で添加し、反応混合物をアルゴン下、６５℃で７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で粉砕し、３８２．４ｍｇ（７０％）の標記化合物を白色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８５，ＲＴ＝２．６４分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．２２。
【０１９０】
Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−キノリン−６−イル尿素の調製
【０１９１】
【化２６】
2006519266.tif 000028
【０１９２】
１−メチル−５−アミノインダゾールの代わりに６−アミノキノリンを用いて、Ｎ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素について記載したのとと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝０．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝３８２，ＲＴ＝２．０３分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．３８。
【０１９３】
メチル４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０１９４】
【化２７】
2006519266.tif 000029
【０１９５】
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７９ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。１−メチル−５−アミノインダゾール（１．０２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温でさらに８時間撹拌した。混合物を減圧して濃縮した。５％のメタノール−ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製によって、８５０ｍｇ（３８％）の標記化合物が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ）．４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１８，ＲＴ＝２．９１分。
【０１９６】
メチル４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０１９７】
【化２８】
2006519266.tif 000030
【０１９８】
２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアナート−１，３−ベンゾジオキセン（０．８１６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。均質な内容物が、添加から１分以内に白色かつ不透明に変化し、室温で１２時間撹拌を続けた。不均質な混合物をろ過し、固体生成物をＤＣＭで繰り返し洗浄して残存の原料を除去した。目的生成物を白色の粉末として１．３６ｇ（８３％）得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．０８（ｄ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４．１，ＲＴ＝３．２３分。
【０１９９】
メチル４−［４−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０２００】
【化２９】
2006519266.tif 000031
【０２０１】
２，２，４，４−テトラフルオロ−６−イソシアナート−１，３−ベンゾジオキセンの代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナートを用いて、および４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、メチル４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６６。
【０２０２】
メチル４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【０２０３】
【化３０】
2006519266.tif 000032
【０２０４】
４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いて、メチル４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ８．８５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４。
【０２０５】
４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０２０６】
【化３１】
2006519266.tif 000033
【０２０７】
メチル−４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．０３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、メタノール／水（４ｍＬ、３：１）中で４０℃で３時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、粗残渣を水（５ｍＬ）で溶解させた。この水溶液を１ＮのＨＣｌで中和した。次いでこの固体沈殿物を水で、次にＤＣＭで洗浄して０．５５ｇ（７０％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４０４。
【０２０８】
｛４−［３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）フェノキシ］フェニル｝酢酸の調製
【０２０９】
【化３２】
2006519266.tif 000034
【０２１０】
メチル４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにメチル４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いて、４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸について記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．５８（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８０。
【０２１１】
４−［３−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸の調製
【０２１２】
【化３３】
2006519266.tif 000035
【０２１３】
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−（３−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸を用いて、４−［４−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４５２，ＲＴ＝２．５４分。
【０２１４】
本発明は、以下のパラグラフで規定された具体例を提供するが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２１５】
（実施例１）
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシミドアミドの調製
【０２１６】
【化３４】
2006519266.tif 000036
【０２１７】
０℃のトルエン中の塩化アンモニウム（１．７３ｍｍｏｌ）の混合物にトリメチルアルミニウム（１．７３ｍｍｏｌ、トルエン中に２Ｍで０．８７ｍＬ）を添加し、反応物が透明になるまでこの混合物を室温で攪拌した。次いで、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素（０．３５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（３５：９：５：１  ｖ／ｖ  酢酸エチル：メタノール：ヘキサン：ＮＨ4ＯＨ）によって残渣を精製し、１８ｍｇ（１７％）の標記生成物を白色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４５０，ＲＴ＝３．１３分。
【０２１８】
（実施例２）
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシミドアミドの調製
【０２１９】
【化３５】
2006519266.tif 000037
【０２２０】
０℃の無水トルエン中のメチルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物にトリメチルアルミニウム（１．７３ｍｍｏｌ、トルエン中に２Ｍで０．８７ｍＬ）を添加し、反応物が透明になるまでこの混合物を室温で攪拌した。次いで、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素（０．３５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で１７時間加熱した。次いで溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（３５：１０：４：１  ｖ／ｖ  酢酸エチル：メタノール：ヘキサン：ＮＨ4ＯＨ）によって残渣を精製し、７９ｍｇ（４９％）の標記生成物を黄色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），１０．０５−９．２０（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６４，ＲＴ＝２．５４分。
【０２２１】
（実施例３）
Ｎ−メチル−４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシミドアミドの調製
【０２２２】
【化３６】
2006519266.tif 000038
【０２２３】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の代わりにＮ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素を用いて、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシミドアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２，ＲＴ＝２．５７分。
【０２２４】
（実施例４）
Ｎ−メチル−４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシミドアミドの調製
【０２２５】
【化３７】
2006519266.tif 000039
【０２２６】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の代わりにＮ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−キノリン−６−イル尿素を用いて、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキシミドアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．６８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１３，ＲＴ＝１．５８分；ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：ヘキサン：ＮＨ4ＯＨ  ｖ／ｖ  ３５：１０：４：１），Ｒf＝０．２２。
【０２２７】
（実施例５）
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミドの調製
【０２２８】
【化３８】
2006519266.tif 000040
【０２２９】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、硫化水素ガスを室温でバブリングした。１０分後、ジエチルアミン（５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、有機相を水（２ｘ２００ｍＬ）、塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧して濃縮した。５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、１８０ｍｇ（７３％）の標記生成物を黄色固形物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１０．２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６７，ＲＴ＝３．４７分。
【０２３０】
（実施例６）
４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボチオアミドの調製
【０２３１】
【化３９】
2006519266.tif 000041
【０２３２】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の代わりにＮ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−キノリン−６−イル尿素を用いて、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１６，ＲＴ＝２．０８分；ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール：ヘキサン：ＮＨ4ＯＨ  ｖ／ｖ  ３５：１０：４：１），Ｒf＝０．７５。
【０２３３】
（実施例７）
４−［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボチオアミドの調製
【０２３４】
【化４０】
2006519266.tif 000042
【０２３５】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素の代わりにＮ−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）尿素を用いて、４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４１９，ＲＴ＝２．６２分。
【０２３６】
（実施例８）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２３７】
【化４１】
2006519266.tif 000043
【０２３８】
無水メタノール（５０ｍＬ）中のメチル４−［４−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と水和ヒドラジン（６４５ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）との混合物を、アルゴン下で１８時間、室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水と塩水とで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。１００％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、５８０ｍｇ（９７％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４６６，ＲＴ＝２．８３分；ＴＬＣ（１００％  酢酸エチル），Ｒf＝０．１５。
【０２３９】
（実施例９）
Ｎ−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素の調製
【０２４０】
【化４２】
2006519266.tif 000044
【０２４１】
メチル４−［４−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートの代わりにメチル４−［４−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートを用いて、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素について記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．８９−９．８６（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４，ＲＴ＝２．８８分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．１５。
【０２４２】
（実施例１０）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］尿素の調製
【０２４３】
【化４３】
2006519266.tif 000045
【０２４４】
４−［３−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１，１−ジメチルヒドラジン（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフィン（６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ）で中和して１００ｍｇ（７５．５％）の標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９４，ＲＴ＝３．４６分。
【０２４５】
（実施例１１）
４−｛３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２４６】
【化４４】
2006519266.tif 000046
【０２４７】
１，１−ジメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピペリジンを用いて、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５３４，ＲＴ＝３．２８分。
【０２４８】
（実施例１２）
４−｛３−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２４９】
【化４５】
2006519266.tif 000047
【０２５０】
１，１−ジメチルヒドラジンの代わりにＮ−アミノピペリジンを用いて、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［３−（｛２−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］尿素について記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５３６，ＲＴ＝３．１０分。
【０２５１】
（実施例１３）
Ｎ−ピペリジン−１−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２５２】
【化４６】
2006519266.tif 000048
【０２５３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の｛４−［３−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−６−イル）フェノキシ］フェニル｝酢酸（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−アミノピペリジン（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、ＮａＨＣＯ3で中和して５６ｍｇ（４５％）の標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．３８−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５６２，ＲＴ＝３．２８分。
【０２５４】
（実施例１４）
Ｎ−モルホリン−４−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２５５】
【化４７】
2006519266.tif 000049
【０２５６】
Ｎ−アミノピペリジンの代わりに４−アミノモルホリンを用いて、Ｎ−ピペリジン−１−イル−４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．８１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．６１−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５６４，ＲＴ＝３．２０分。
【０２５７】
（実施例１５）
４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］−Ｎ−モルホリン−４−イルピリジン−２−カルボキサミドの調製
【０２５８】
【化４８】
2006519266.tif 000050
【０２５９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［３−（｛［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−アミノモルホリン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメチレンＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで水（３ｍＬ）で洗浄した。ＨＰＬＣによって粗生成物を精製し、ＮａＨＣＯ3で中和して３８ｍｇ（４４％）の標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）  δ８．４６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４８８，ＲＴ＝２．８６分。
【０２６０】
（実施例１６）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２６１】
【化４９】
2006519266.tif 000051
【０２６２】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素（３００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ、６７．６ｍｇ）およびトリエチルアミン塩酸塩（１４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２０ｍＬ）中で８０℃で２日間加熱した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（４０：３０：２８：２  ｖ／ｖ  酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：ＮＨ4ＯＨ）によって残渣を精製し、２１０ｍｇ（６３％）の所望生成物を得た1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．５５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７６，ＲＴ＝３．１１分。
【０２６３】
（実施例１７）
１Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２６４】
【化５０】
2006519266.tif 000052
【０２６５】
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−シアノピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝尿素（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および硫黄（２２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中で８０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、調製用ＨＰＬＣによって残渣を精製して８１ｍｇ（７３％）の所望生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７６，ＲＴ＝２．７４分。
【０２６６】
（実施例１８）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２６７】
【化５１】
2006519266.tif 000053
【０２６８】
４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりに４−（２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルピリジン−４−イルオキシ）フェニルアミンを用いて、４−［４−（｛［（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシレートについて記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７６，ＲＴ＝３．３７分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．４５。
【０２６９】
（実施例１９）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２７０】
【化５２】
2006519266.tif 000054
【０２７１】
無水エタノール（２０ｍＬ）中の４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）にクロロアセチルクロリド（３０．６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物をアルゴン下で１８時間還流した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。５０％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するＭＰＬＣ（biotage）によって粗残渣を精製し、１４５ｍｇ（８９％）の標記生成物を得た、1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５０５，ＲＴ＝３．７９分；ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン），Ｒf＝０．２５。
【０２７２】
（実施例２０）
Ｎ−キノリン−６−イル−Ｎ’−（４−｛［２−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２７３】
【化５３】
2006519266.tif 000055
【０２７４】
無水メタノール（２０ｍＬ）中の４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボチオアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にヒドラジン水和物（６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。粗ヒドラジンアミドに無水メタノール（３０ｍＬ）を、次いで二硫化炭素（５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を用いて残渣を精製し、２ｍｇ（６％）の標記生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）  δ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４７３，ＲＴ＝３．１６分；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル），Ｒf＝０．１５。
【０２７５】
（実施例２１）
Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素の調製
【０２７６】
【化５４】
2006519266.tif 000056
【０２７７】
４−（４−｛［（キノリン−６−イルアミノ）カルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミドを用いて、および二硫化炭素の代わりにホスゲンを用いて、Ｎ−キノリン−６−イル−Ｎ’−（４−｛［２−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素について記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝４９２，ＲＴ＝３．１６分；ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ），Ｒf＝０．８４。
【０２７８】
（実施例２２）
Ｎ−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）尿素の調製
【０２７９】
【化５５】
2006519266.tif 000057
【０２８０】
４−｛４−［（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボチオアミドの代わりに４−［３−（｛［（２，２，４，４−テトラフルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−６−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキサミドを用いて、Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）尿素について記載したのと同様の方法で、標記化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ１２．７５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+＝５２０，ＲＴ＝３．２０分；ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ），Ｒf＝０．７２。
【０２８１】
当業者であれば、上記の情報および本技術分野において利用可能な情報を用いて本発明を最大限に利用できるものと信じられる。
【０２８２】
当業者であれば、本明細書に記載された本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明についての変更および修正を行うことは自明のはずである。
【０２８３】
上記および下記の各項目見出しは、本出願において、見出すことができる特定の情報の手引きを意図したものであり、本出願において見出すことができるそのような項目に関する唯一の源であることを意図するものではない。
【０２８４】
上掲のすべての刊行物および特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2006519266.tif 000069
2006519266.tif 000070
2006519266.tif 000071
2006519266.tif 000072
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