(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、Ｒ１は、水素原子、またはアルキルまたはベンジル基であり、Ｒ２は、アミン官能基保護基である。ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類を合成するための前記化合物の使用が開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006519176.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、水素原子または、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基を示し、Ｒ２は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物類の合成方法であって、式（ＩＩＩ）
【化２】
2006519176.tif 000015
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＶ）
【化３】
2006519176.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ３は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示されるセリン化合物と反応させて、式（Ｖ）
【化４】
2006519176.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、そのアミン官能基を、環化を行なう前に脱保護し、続いて、脱水して、式（ＶＩ）
【化５】
2006519176.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを式（ＶＩＩ）
【化６】
2006519176.tif 000019
（式中、
Ｒ２は、式（Ｉ）で定義した通りである。）
で示されるアラニン化合物と、有機溶媒中で、使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり１〜１.２モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび使用する式（Ｖ）の化合物の１モルあたり１〜１.２モル量のトリエチルアミンの存在下で、ならびに場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、２０〜５０℃の温度で反応させ、単離およびその後の再結晶後に、式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2006519176.tif 000020
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを触媒の存在下で、１〜３０バールの水素圧の下で水素化し、場合による、酸官能基の脱保護化または再保護化の後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。
【請求項２】
水素反応における水素圧が、１から１０バールであることを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
触媒は、パラジウム、白金、ロジウムおよびニッケルから選択される、請求項１に記載の合成方法。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子を示し、Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す、請求項１に記載の合成方法。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物を、請求項１の方法に従って、式（Ｉ）の中間化合物へと変換し、その後、式（Ｉ）の中間化合物を、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類に変換する、ペリンドプリルまたはその薬理上許容される塩類の合成方法。
【請求項６】
式（ＶＩＩＩ）
【化８】
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（式中、
Ｒ１は、水素原子または、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基を示し、Ｒ２は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化９】
2006519176.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ１は、水素原子または、直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基を示し、Ｒ２は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物の合成方法、および、式（ＩＩ）：
【０００４】
【化１０】
2006519176.tif 000004
【０００５】
で示されるペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類の合成における、それらの適用に関する。
【０００６】
ペリンドプリルおよびその薬理上許容される塩類、より具体的には、そのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は、価値ある薬理特性を有する。
その主な特性は、アンジオテンシンＩ変換酵素（またはキニナーゼＩＩ）を阻害するものであり、これは、一方で、デカペプチドアンジオテンシンＩの、オクタペプチドアンジオテンシンＩＩ（血管収縮物質）への変換を阻止し、他方で、ブラジキニン（血管拡張物質）の不活性ペプチドへの分解を阻止する。
こうした２つの作用が、心臓血管疾患、より具体的には動脈性高血圧および心不全における、ペリンドプリルの有益な効果に寄与する。
【０００７】
ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、欧州特許明細書ＥＰ００４９６５８号に記載されている。
【０００８】
この化合物の薬理上の価値の観点では、妥当な価格で、容易に入手可能な出発物質類から出発して、ペリンドプリルを良好な収率と優れた純度で得る、効果的な工業的合成方法により、ペリンドプリルを得ることが重要である。
【０００９】
特許出願ＥＰ１２５６５９０号は、すでに、式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載している。
しかし、この方法には、商業的に入手できない（２Ｓ）−ジヒドロインドール−２−カルボン酸エステルを出発物質として使用することの欠点を有し、その製造は、インドール−２−カルボン酸から出発する、数個の合成ステップ（分割ステップを含む）を要する。
【００１０】
出願人は、今回、単一のキラリティー源として、アラニン（天然であり、それ故、安価な出発物質）およびセリンから容易に入手可能な化合物を使用するという利点を有する、式（Ｉ）の化合物の新規合成方法を開発した。
【００１１】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化１１】
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【００１３】
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分岐（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジル基を示し、Ｒ２は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示される化合物の合成方法に関し、式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化１２】
2006519176.tif 000006
【００１５】
で示される１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジンを、式（ＩＶ）：
【００１６】
【化１３】
2006519176.tif 000007
【００１７】
（式中、
Ｒ１は、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ３は、アミン官能基のための保護基を示す。）
で示されるセリン化合物と反応させ、式（Ｖ）：
【００１８】
【化１４】
2006519176.tif 000008
【００１９】
（式中、
Ｒ１およびＲ３は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、
そのアミン官能基の脱保護を、環化を行なう前に行い、続いて、脱水し、式（ＶＩ）：
【００２０】
【化１５】
2006519176.tif 000009
【００２１】
（式中、
Ｒ１は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、これを式（ＶＩＩ）
【００２２】
【化１６】
2006519176.tif 000010
【００２３】
（式中、
Ｒ２は、式（Ｉ）で定義した通りである。）
で示されるアラニン化合物と、たとえば、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中で、使用される式（Ｖ）の化合物の１モルあたり１〜１.２モルの量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび使用される式（Ｖ）の化合物の１モルあたり１〜１.２モルの量のトリエチルアミンの存在下で、および場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、２０〜５０℃の温度で反応させて、単離およびその後の再結晶後に、式（ＶＩＩＩ）：
【００２４】
【化１７】
2006519176.tif 000011
【００２５】
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、前記に定義した通りである。）
で示される化合物を得て、
これを、例えば、パラジウム、白金、ロジウムまたはニッケルなどの触媒の存在下で、１〜３０バール、好ましくは、１〜１０バールの水素圧下で水素化し、場合による、酸官能基の脱保護または再保護後に、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする。
【００２６】
このようにして得られる式（Ｉ）の化合物を、その後、所望であれば、酸およびアミン官能基を脱保護する反応に付し、それに続いて、還元的アミノ化の条件下で、エチル  ２−オキソ−ペンタノアート、または、式（ＩＸ）：
【００２７】
【化１８】
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【００２８】
（式中、
Ｘは、ハロゲン原子、−Ｏ−ＳＯ２ＣＨ３および
【００２９】
【化１９】
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【００３０】
から選択される脱離基を示す。）
で示される化合物のいずれかとのカップリング反応に付し、光学的に純粋なペリンドプリルを得て、これを、所望であれば、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩などの薬理上許容される塩に変換する。
【００３１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化学または医薬産業において、特に、式（Ｉ）の化合物の合成において、合成中間体として有用である新規化合物類であり、従って、本発明の不可欠な一部を形成する。
【００３２】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、いずれにしても制限するものではない。
【００３３】
実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ステップＡ：ベンジル  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
２００ｇの１−（１−シクロヘキセン−１−イル）−ピロリジン、５３５ｇのベンジル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−ヨードプロパノアートおよび１.５リットルのアセトニトリルを、還流カラムを備えるリアクターに導入する。１時間還流し、その後、混合物を周囲温度に戻す。溶媒を蒸発除去し、その後、２リットルの水を、およびそれから酢酸を加える。酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル  （２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で、８０％の収率で得る。
【００３４】
ステップＢ：ベンジル  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアート
前のステップで得られる、２００ｇの化合物、１.５リットルのジクロロメタンおよび６０ｇのトリフルオロ酢酸をリアクターに導入する。１時間３０分周囲温度で攪拌し、その後、２リットルの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加える。ジクロロメタンで抽出し、蒸発乾固する。ベンジル  （２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−オキソシクロヘキシル）−プロパノアートを、そのような方法で、９０％の収率で得る。
【００３５】
ステップＣ：ベンジル  （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
リアクター中で、前のステップで得られる、２００ｇの化合物、１３.８ｇのｐ−トルエンスルホン酸および１リットルのトルエンを還流し、生成される水を、共沸蒸留により除去する。水が分離除去されなくなるときに、トルエンを蒸発除去する。ベンジル  （２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを、そのような方法で、９７％の粗収率で得る。
【００３６】
ステップＤ：ベンジル  （２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
攪拌しながら、前のステップで得られる、２００ｇの化合物、６５ｇのトリエチルアミンおよび２リットルのテトラヒドロフランをリアクターに導入し、続いて、１０分間室温で攪拌し、その後、１２３ｇのＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−（Ｓ）−アラニンおよび１３０ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを導入する。その後、不均一混合物を周囲温度で６時間攪拌し、その後、０℃まで冷却し、ろ過する。その後、ろ液を洗浄し、その後、ヘキサン／酢酸エチル１０／１の混合物から再結晶して、収率８１％で、化学純度９８％の予期される生成物を得る。
【００３７】
ステップＥ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
酢酸に溶かす、前のステップで得られる、２００ｇの化合物を導入し、その後、５ｇのＰｔ／Ｃ１０％を水素化器に導入する。理論量の水素が吸収されるまで、５バールの圧力で、周囲温度で水素化する。ろ過により触媒を除去し、その後、０〜５℃の温度まで冷却し、ろ過により、得られる固体を収集する。ろ過ケークを洗浄し、一定重量になるまで乾燥する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、そのような方法で、８７％の収率で、９９％のエナンチオマー純度で得る。
【国際調査報告】
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