(57)【要約】  本発明は、マレイン酸水素テガセロドの結晶形、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、機能性消化不良、慢性便秘または下痢の処置に有用な医薬組成物におけるそれらの使用、およびそれらの製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａ。
【請求項２】
Ｘ線単結晶分析法により測定される、以下の特徴的な結晶構造：
【表１】
2006528609.tif 000010
を含む、マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａ。
【請求項３】
２（−）値として以下の特徴的なピーク位置：５．４±０．３°、５．９±０．３°、６．４±０．３°、１０．８±０．３°、１６．２±０．３°、１９．３±０．３°、２１．７±０．３°および２６．８±０．３°を含むＸ線粉末回折パターンを有する、マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａ。
【請求項４】
示差走査熱量測定におけるサーモグラムにて約１９０℃で吸熱シグナルを有する、マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａ。
【請求項５】
本質的に純粋な形態の請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶修飾体。
【請求項６】
示差走査熱量測定におけるサーモグラムにて約１９０℃で１つの熱シグナルを有する、マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａ。
【請求項７】
Ｘ線単結晶分析法により測定される、以下の特徴的な結晶構造：
【表２】
2006528609.tif 000011
からなる、マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａ。
【請求項８】
薬学的に許容される担体または希釈剤および請求項１から７のいずれか一項に記載のマレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａの治療的有効量を含む、医薬組成物。
【請求項９】
過敏性腸症候群、胃食道逆流症、機能性消化不良、慢性便秘または下痢の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１から５のいずれか一項に記載の修飾体の使用。
【請求項１０】
過敏性腸症候群、胃食道逆流症、機能性消化不良、慢性便秘または下痢を処置する方法であって、請求項１から５のいずれか一項に記載のマレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａの治療的有効量を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか一項に記載のマレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａの製造方法であって、有機溶媒または水で飽和した有機溶媒の混合物からなる溶液中にて、マレイン酸水素テガセロドの何らかの形態、または何らかの形態の混合物を結晶化または再結晶する工程を含む、方法。
【請求項１２】
前記有機溶媒が酢酸エステルである、請求１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が酢酸エチルエステルである、請求１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記水が、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物からなる該溶液の全量の０．０１から５重量％存在する、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記水が、有機溶媒および水を含む該溶液に丁度溶ける量で存在する、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記水が、有機溶媒および水を含む該溶液の総重量の約２．８重量％で存在する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、マレイン酸水素テガセロド（tegaserod hydrogen maleate）（Ｉ）：
【化１】
2006528609.tif 000002
と本明細書にて称される、部分的５−ＨＴ４受容体３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドマレイン酸水素の安定な修飾体に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、本発明の修飾体を含む医薬組成物、医薬における該修飾体の使用およびそれらを得るための方法に関する。かかる医薬組成物は、５−ＨＴ４受容体の部分的アゴニストが必要とされる状態、例えば口から肛門までの胃腸管に影響する胃腸障害（ＧＩ障害）などの処置に特に関係する。かかるＧＩ障害は、胸やけ、膨満感、術後イレウス、腹痛および不快感、早期満腹感、上腹部痛、吐き気、嘔吐、腹部膨満感（burbulence）、逆流、腸偽閉塞、肛門失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、機能性消化不良、慢性便秘または下痢、胃不全麻痺、例えば、糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍、胃腸機能亢進症、および腸の平滑筋細胞に影響を与える弛緩、ならびにそれらと関連する内臓痛であり得るが、これらに限定されない。
【０００３】
欧州特許番号第０ ５０５ ３２２号は、５−ＨＴ４受容体アゴニストとしてのテガセロドおよび薬学的に許容されるその塩を含む、アミノグアニジン誘導体のファミリーを記載する。薬学的に許容される塩には、酸付加塩、具体的には塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、メシラート塩、コハク酸塩および酒石酸塩が含まれる。医薬的使用に好ましい塩形態は、マレイン酸水素塩である。
【０００４】
本物質であるマレイン酸水素テガセロドは、２以上の修飾体または溶媒和物で存在し得ることが発見されている（結晶形および修飾体が、本明細書にて同義的に用いられる）。故に、本発明の目的は、本明細書中修飾体ＡおよびＢと称されるマレイン酸水素テガセロドの２つの同定された修飾体、および本明細書中アセトン、イソプロパノールおよびエタノール溶媒和物と称される３つの同定された溶媒和物を提供することである。特に、修飾体Ａが、他の結晶形Ｂおよび溶媒和物よりも有利な特性で提供される。本発明の他の目的は、実質的にマレイン酸水素テガセロドの他の形態がない修飾体Ａの製造方法を提供することである。さらに、本発明の目的は、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａを含む製剤形を提供することである。さらに、エタノール、アセトン、イソプロパノール、メタノールとの、およびアセトン／ヘキサンの１：１混合物との結晶化実験により、溶媒和物の生成が起こる。
【０００５】
結晶修飾体ＡおよびＢならびにマレイン酸水素テガセロドの溶媒和物は、それらの熱力学的安定性に関して、赤外吸収スペクトロメトリー（ＩＲ）における吸収パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）における相転移シグナル、Ｘ線の粉末回折パターンなどのようなそれらの物理的パラメータが、および、それらの製造方法が異なる。
【０００６】
修飾体Ａは、充分に定義されているように、熱への曝露時により安定であり、そして水の存在下により安定であるなどの有利な特性を示す結晶形である。修飾体Ｂは、例えば熱または有機溶媒を含む水などのある条件下、完全にまたは部分的に修飾体Ａに変換され得る。故に、修飾体Ａは、修飾体Ｂよりも熱力学的に安定であることを特徴とする。同様に、前記溶媒和物、例えば、アセトンとの溶媒和物を、水で平衡化することにより修飾体Ａに変換することができる。
【０００７】
本発明は、結晶修飾体Ａ、その製造法、および医薬品におけるその使用に関する。好ましくは本発明は、例えば、Ｘ線粉末回折、ラマン分光法およびＩＲスペクトルにより測定されるような、９０％以上、より好ましくは９５％以上、より好ましくは９６％以上、より好ましくは９７％以上、より好ましくは９８％以上、より好ましくは９９％以上の多様な純度で結晶修飾体Ａを含むものに関する。本発明は、好ましくはマレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの本質的に純粋な形態に関する。本明細書に用いる用語“本質的に純粋”とは、例えば、純粋な薬剤物質としてかまたは医薬組成物としての製造にて、例えば、純粋な薬剤物質としてかまたは医薬組成物の製造におけるマレイン酸水素テガセロドの全重量を１００％として、約５％以下、好ましくは約２％以下の重量が、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａではない（しかし、マレイン酸水素テガセロドの他の形態、例えば、修飾体Ｂまたはいずれかの他の溶媒和物である）ことを意味する。
【０００８】
マレイン酸水素テガセロドの結晶修飾体Ａは、ＤＳＣにより測定される約１９０℃での融解シグナルを有する。赤外線（ＩＲ）スペクトルにて、修飾体Ａは、主に形および領域３０００−４０００ｃｍ−１、約１１５０ｃｍ−１および８００−１０００ｃｍ−１における多くのバンドの相対強度において修飾体Ｂとは異なる。修飾体ＡのＩＲスペクトルには存在しないが、修飾体Ｂのスペクトルには存在する、３４１５ｃｍ−１での鋭いバンドが特に特徴的である。４０００−６００ｃｍ−１の範囲にて、とりわけ以下のバンドが、修飾体Ａについて得られる［ｃｍ−１］：３４１０−３１００（ν Ｎ−Ｈ／ν（Ｎ−Ｈ）＋）；２９９０−２８７２（脂肪族ＣＨ２／ＣＨ３のνａｓｙ／ｖｓｙ  νＮＨ２＋）；２８３０（ν  ＯＣＨ３のＣＨ）；１７１０（ｓｈ）（ν  ＲＣＯＯＨのＣ＝０（ｈｍｌ））；１６６９／１６２９／１５８３（インドール含有のν Ｃ＝Ｎ／ν Ｃ＝Ｃ。ν Ｃ＝Ｏ（Ｒ−ＣＯＯ−）およびδ−ＮＨ）；１４８８（ν Ｃ＝Ｏ（Ｒ−ＣＯＯ−）／δａｓ（ＣＨ）脂肪族）；１１５０−１０２８（ν Ｃ−Ｏ）；８６０−８１０（δ−ＣＨ o.o.p.芳香族）。例えば、ＦＴ  ＩＲ  １７２５−Ｘ装置（Perkin Elmer）を、それぞれのＩＲスペクトルの記録に用いることができる。
【０００９】
修飾体Ａは、特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。修飾体Ａは、有意なピークの存在が修飾体Ｂとは異なる（以下の表１を参照のこと）。すべての特徴的なピークを、表１にまとめ、図１に示す。測定を、例えば、銅のＫα放射（４５ＫＶ、４０ｍＡ）を用いてＳｃｉｎｔａｇ  ２０００（Santa Clara, USA）などの回折装置で行う。
【００１０】
【表１】
2006528609.tif 000003
【００１１】
修飾体Ａの特徴は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）におけるサーモグラムである。それは、約１９０℃で吸熱融解ピークを有する。吸熱シグナルの融解エンタルピーは、１３０Ｊ／ｇ±５Ｊ／ｇである。その測定を、１０Ｋ／分の加熱速度でクリンプパンにてPerkin Elmer製ＤＳＣ７で行う。標準的な試料量は約２ｍｇである。修飾体Ｂおよびアセトン溶媒和物、エタノール溶媒和物と比較して典型的な目立った特徴として、修飾体Ａのサーモグラムは、さらなる他の熱シグナルを有さない（以下の表１ａを参照のこと）：
【００１２】
表１ａ：修飾体ＡおよびＢ、ならびにその溶媒和物のＤＳＣデータは、以下のとおりである：
【表２】
2006528609.tif 000004
【００１３】
前記修飾体Ｂは、修飾体Ａと比較して異なる特徴的な回折パターンを有するＸ線粉末回折パターンを有する。それは、８．７°に特徴的なピークを示すという点でＸ線粉末回折パターンにて修飾体Ａとは異なる。修飾体ＢのＩＲスペクトルは、修飾体Ａと比較して、領域３４１５ｃｍ−１（鋭い、単一シグナル）、領域１１５０ｃｍ−１（より弱いシグナル）および領域８００−１０００ｃｍ−１（より強いシグナル）にて異なるパターンを示す。修飾体Ｂの特性はまた、示差走査熱量測定におけるサーモグラムでもある。それは、約１９０℃のピークに加えて９７℃での吸熱ピーク、および約１８１℃での融解／結晶化シグナルを有する。加熱したとき、修飾体Ｂが修飾体Ａに変換することが発見されている（よって、約１９０℃でのシグナル）。その測定を、上記のとおりに行う。
【００１４】
修飾体Ａは、修飾体Ｂおよびエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物と比較して大きな利点を有する。
【００１５】
故に、例えば、修飾体Ａは、熱に曝露したときより安定であり、そして水の存在にてより安定であることが発見された。修飾体Ａの両方の特徴は、例えば、錠剤製造、例えば、高温で行われ得る錠剤製造における乾燥法に有利である。さらに、修飾体Ａが水の存在にてより安定であるという事実は、湿式造粒技術を、テガセロドの製造に用いることができること、そして修飾体Ａを含む錠剤が湿気により安定性を示すことを意味する。このことは、マレイン酸水素テガセロドが難溶性であるので、多量（＞１５％）の吸湿性の錠剤分解崩壊物質を用いた製剤形が開発された（ＷＯ  ００／１０５２６を参照のこと）ため、より有利である。この多量の錠剤分解物質は、錠剤内に水を誘導するため、特定の修飾体が水の存在下に安定でない場合は、特定の包装容器を必要とする。さらに、驚くべきことに、マレイン酸水素テガセロドの結晶化または再結晶工程にてある量の水および有機溶媒を含む過程は、先行技術のＥＰ ０ ５０５ ３２２にて既知のものよりも有利であることが分かった。
【００１６】
本発明は、Ｘ線単結晶分析法により測定される、表２に記載の特徴的な結晶構造からなるマレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａに関する。
【００１７】
表２：結晶データおよび精製の詳細
【表３】
2006528609.tif 000005
【００１８】
本発明は、表１または図１に示した特徴的なＸ線粉末回折パターンを有する、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａに関する。
【００１９】
本発明は、示差走査熱量測定におけるサーモグラムにて約１９０℃で単一の融解シグナルを有する、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａに関する。吸熱シグナルの融解エンタルピーは約１３０Ｊ／ｇである。
【００２０】
本発明は、赤外線スペクトルにおける以下の吸収を欠く、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａに関する（ＫＢｒペレット−透過法）：鋭い、３４１５ｃｍ−１での単一バンド。
【００２１】
本発明によれば、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの製造方法をさらに提供する。
【００２２】
マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａを、例えば、水および適当な溶媒を含む溶液中にてマレイン酸水素テガセロドのいずれかの形態、またはいずれかの形態の混合物の結晶化または再結晶により製造することができる。
【００２３】
本発明の好ましい態様は、有機溶媒および水を含む溶液中、マレイン酸水素テガセロドのいずれかの形態、またはいずれかの形態の混合物の結晶化工程を含む、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの製造方法に関する。
【００２４】
本発明のより好ましい態様は、水および酢酸エステル；例えば、ｎ−酢酸ブチル、酢酸イソブチルまたは酢酸エチルおよび水；好ましくは酢酸エチルおよび水を含む溶液中、マレイン酸水素テガセロドいずれかの形態、またはいずれかの形態の混合物の結晶化工程を含む、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの製造方法に関する。
【００２５】
本発明のより好ましい態様は、上記のマレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの製造方法に関し、ここで該水−有機溶媒溶液の全量の０．０１から５重量％、より好ましくは０．１から４％、より好ましくは１から３％の水が存在する。最も好ましくは、前記水は、該有機溶媒に丁度溶ける水量、例えば、水−酢酸エチル溶液の全量の約２．８重量％の水として存在する。
【００２６】
さらに、結晶化は、例えば、約１０℃から該水−有機溶媒溶液、例えば、２．８重量％の水−酢酸エチル溶液の沸点までの温度、１０℃から７５℃、好ましくは約７０℃で行われ得る。
【００２７】
こうして得られた結晶化マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの後処理およびその精製を、既知の方法により実行することができる。
【００２８】
本発明はまた、表１に示したような特徴的なＸ線粉末回折パターンを含む、好ましくは表１に示したような特徴的なＸ線粉末回折パターンを有するマレイン酸水素テガセロドの修飾体Ｂに関する。
【００２９】
本発明は、示差走査熱量測定におけるサーモグラムにて、１９０℃での融解シグナル（修飾体Ａについて）の次に、９７℃での１つのさらなる吸熱ピーク（非常に弱い）および約１８０℃での融解／結晶化シグナル（弱い）を有するマレイン酸水素テガセロドの修飾体Ｂに関する。
【００３０】
本発明は、赤外線スペクトルでの以下の吸収（ＫＢｒペレット−−透過法）：鋭い、３４１５ｃｍ−１での単一のバンド、を有するマレイン酸水素テガセロドの修飾体Ｂに関する。
【００３１】
本発明は、マレイン酸水素テガセロドの修飾体ＡまたはＢ（またはＡおよびＢの混合物）を含む製剤に関する。本発明は、特に、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、機能性消化不良、慢性便秘または下痢およびその付加的兆候の処置のための対応する製剤に関する。本発明は、特に、過敏性腸症候群、胃食道逆流症、機能性消化不良、慢性便秘または下痢およびその付属的兆候の処置のための製剤の製造を目的とした、マレイン酸水素テガセロドの修飾体ＡまたはＢの使用に関する。
【００３２】
マレイン酸水素テガセロドの修飾体ＡまたはＢ（またはＡおよびＢの混合物）を、例えば、所望の場合は、経腸的投与、例えば経口投与、または非経腸的投与に適する、無機または有機、固体または液体の、薬学的に使用可能な担体と一緒に、治療的有効量の活性成分を含む製剤の形態で用いることができる。さらに、マレイン酸水素テガセロドの修飾体ＡおよびＢを、経腸的に投与され得る調製物または輸液の形態で使用することができる。前記製剤は、殺菌され得、および／または賦形剤、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液を含み得る。本製剤は、活性成分の約１００％に対して、約０．１％から１００％、特に約１％から約５０％の凍結乾燥物を含む。
【００３３】
本発明はまた、薬剤としての、好ましくは製剤の形態でのマレイン酸水素テガセロドの修飾体ＡおよびＢの使用に関する。用量は、投与方法、種、年および／または個体の状態などの様々な因子により変化する。毎日投与される用量は、経口投与の場合、約０．００１６から約１６ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．２ｍｇから約１２０ｍｇ、より好ましくは約１２ｍｇ、例えば、体重が約７０ｋｇの温血種には６ｍｇを１日二回である。
【００３４】
図面の簡単な説明：
図１は、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
図２は、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ｂの粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
図３は、マレイン酸水素テガセロドのイソプロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
図４は、マレイン酸水素テガセロドのアセトン溶媒和物の粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
図５は、マレイン酸水素テガセロドのエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
【００３５】
修飾体Ａ、Ａ＋Ｂの混合物、修飾体Ｂおよびイソプロパノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、エタノール溶媒和物の製造を、例えば、下記の態様に記載のとおりに行う。
【００３６】
実施例：
実施例１：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドの製造
Ｓ−ドデシルイソチオセミカルバジド臭化水素酸塩の製造
約８６０Ｌの無水エタノールと共に好適な反応装置に入れる。
その後、撹拌しながら、９６ｋｇ（１０５６モル）のチオセミカルバジドおよび３０６ｋｇ（１２１０モル）の１−ブロモドデカンを加える。
反応混合物を６８−７０℃まで加熱し、１５から２０時間、この温度で撹拌する。ＴＬＣにより、反応の完了を確認する（必要条件：反応混合物中、＜０．１％  ｍ／Ｖのチオセミカルバジド）。必要条件に達しない結果の場合、反応を継続し、４時間間隔でＴＬＣ試験を繰り返す。
その後、混合物を約３８４Ｌの無水エタノールで希釈し、それを３８−４２℃まで冷ます。
混合物を徐々に約−１０℃まで冷却する。それを少なくとも２時間この温度で撹拌する。スラリーをろ過器に移し、固体を集める。
産物を冷無水エタノールで数回洗浄する。ろ液および洗浄液を捨てる。
産物（Ｓ−ドデシルイソチオセミカルバジド臭化水素酸塩）を減圧下にて５０℃以下の温度で乾燥する。
【００３７】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミド臭化水素酸塩の製造
約３４０Ｌの無水エタノールと共に好適な反応装置に入れる。
撹拌しながら、以下：
−６３．３ｋｇ（１８６モル）のＳ−ドデシルイソチオセミカルバジド臭化水素酸塩、および
−２４．８ｋｇ（２８４モル）の１−ペンチルアミン
を加える。
【００３８】
反応混合物を６０−６４℃まで加熱し、少なくとも６時間この温度で撹拌する。ＴＬＣにより、反応の完了を確認する（必要条件：反応混合物中、＜０．１％  ｍ／ＶのＳ−ドデシルイソチオセミカルバジド臭化水素酸塩）。必要条件に達しない結果の場合、反応を継続し、４時間間隔でＴＬＣ試験を繰り返す。その後、反応混合物を２０−２５℃まで冷ます。
減圧下で撹拌しながら、約５ｋｇの塩化水素（ガス）を加え、ｐＨ１から４の間にする。ｐＨを確認する。
３０．１ｋｇ（１７２モル）の５−メトキシインドール−３−カルバルデヒドを数回加える。
付加の間に、反応混合物に、３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミド臭化水素酸塩の結晶を種晶添加してよい。
【００３９】
その後、３５Ｌの無水エタノールを加え、ｐＨを再び確かめる（必要条件：１から４の間；その他の場合、さらに塩化水素ガスを入れる）。反応混合物を約１時間撹拌する。
その後、混合物を３８−４２℃まで加熱し、約３９５Ｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。
その後、混合物を０−５℃まで冷まし、約１．５時間、この温度で撹拌する。
その後、スラリーをろ過器に移し、固体を集める。容器および連結管を洗い、ケイクを十分量の冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／無水エタノール  ３：１（ｖ／ｖ）で数回洗浄する。
ろ液および洗浄液を捨て、そして産物を減圧下にて６０℃以下の温度で乾燥する。
【００４０】
３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドの製造
約１０４５Ｌの酢酸イソプロピルおよび１１４Ｌのメタノールと共に好適な容器に入れる。
撹拌しながら：
１３５．６ｋｇ（３５４モル）の３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミド臭化水素酸塩
を加える。
混合物を１５−２０℃まで冷まし、この温度を維持しながら、約１２０Ｌの水および９３ｋｇの水酸化ナトリウムの混合物（３０％水溶液）を加える。
反応混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌し、その後、混合物を分液器に移し、そして相を分ける。水相を捨てる。任意に、有機相の水／水酸化ナトリウム（３０％水溶液）での抽出を繰り返すことができる。
有機相を他の容器に移す。最初の容器、分離器および供給管を十分量の酢酸イソプロピル／メタノール  ９：１（ｖ／）で洗浄する。
有機相を洗浄液と合わせ、減圧下で濃縮し、約３３０Ｌの量にする。
【００４１】
濃縮物を２５−３０℃まで冷まし、必要であれば、溶液に３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドの結晶を種晶添加してよい。
その後、０−２℃まで冷まし、この温度で少なくとも１時間撹拌する。
スラリーをろ過器に移し、固体を集める。容器および連結管を洗い、ケイクを十分量の冷酢酸イソプロピルで数回洗浄する。
その後、さらにケイクを十分量の水で数回洗浄する。
ろ液および洗浄液を捨て、減圧下で７０℃以下の温度にて３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドを乾燥する。
【００４２】
実施例２：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸塩の修飾体Ａの製造
６０．３ｇの３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドを、１１６７ｇの酢酸エチルの混合物に溶解し、撹拌しながら６０−６５℃で水、すなわち、３３ｇ（すなわち、混合物の全量に基づき２．８重量％の水；混合物＝結晶溶液）で飽和する。得られた溶液を５０−５５℃まで冷まし、１．２ｇ活性炭を加える。溶液をろ過し、その後、１２０ｇの酢酸エチル／水（混合物の全量に基づき２．８％重量の水）で洗浄する。その後、２３．９ｇのマレイン酸および３５．８ｇの水を含む溶液Ａを、２０−３０分かけて５０−５５℃で加える。懸濁液が形成する。懸濁液を、５０−５５℃で１５−３０分間攪拌し、その後、２時間６８−７０℃で撹拌する。その後、懸濁液を１．５から２時間の間２０−２５℃まで冷ます。産物（＝３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸水素塩の修飾体Ａ）を、ろ過により単離し、１２０ｇの酢酸エチルで洗浄する。真空で５５−６０℃にて１８時間乾燥することにより、産物を約８０．８ｇの収量で得る。
【００４３】
実施例３：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸塩の修飾体Ａおよび修飾体Ｂの混合物、修飾体Ｂ、アセトン溶媒和物およびエタノール溶媒和物の製造
修飾体ＡおよびＢの混合物：
３０．０ｇの３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドを、２０−３０℃で４５０ｍｌのアセトンに溶解する。０．６ｇの活性炭を加え、懸濁液を３０分間攪拌する。懸濁液をろ過し、３０ｍｌのアセトンで洗浄する。ろ液を５０−５４℃まで加熱し、８０ｍｌのアセトン中１１．５５ｇのマレイン酸を１５分間加える。懸濁液の形態をさらに１５分間撹拌する。懸濁液を０−５℃まで冷まし、この温度で２時間撹拌する。産物（＝３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸水素塩の修飾体Ａおよび修飾体Ｂの混合物）を、ろ過により単離し、０−５℃にて７０ｍｌのアセトンで洗浄する。８０℃で真空下で乾燥することにより、産物を約３９．６ｇの収量で得る。
【００４４】
修飾体Ｂ
上記で得られた産物を、テトラヒドロフランおよびメタノールから結晶化する。その後、それを９０℃にてエタノールおよびエーテルで再結晶する。
【００４５】
アセトン溶媒和物
上記で得られた産物を、早い結晶化（例えば、蒸発）により熱いアセトンの飽和溶液から６０℃で結晶化する。空気中で乾燥する。
【００４６】
エタノール溶媒和物
上記で得られた産物を、早い結晶化（例えば、蒸発）により熱いエタノールの飽和溶液から６０℃で結晶化する。空気中で乾燥する。
【００４７】
イソプロパノール溶媒和物
上記で得られた産物を、早い結晶化（例えば、蒸発）により熱いイソプロパノールの飽和溶液から６０℃で結晶化する。空気中で乾燥する。
【００４８】
実施例４：修飾体Ａの２ｍｇの錠剤形を、下記のとおりに製造することができる
ａ）造粒物の製造：
予混合工程：
１．  ３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸水素塩の修飾体Ａ ４．４３２ｋｇおよび２８．６８８ｋｇのラクトース一水和物を、インテンシブミキサー（Ｃｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  １またはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）；混合スピードの設定：１；チョッパースピードの設定：１）で約１．５分間、またはフリーフォール混合器（Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）、Ｓｏｎｅｃｏ（登録商標）またはＲｏｕｈｎｒａｄ（登録商標））で混合する。
２．  その後、工程１からの前混合物を、ふるう（振動造粒器、例えば、Ｆｒｅｗｉｔｔ（登録商標）またはＥｒｗｅｋａ（登録商標）；メッシュサイズ：０．８ミリメートル）。
３．  前混合物を、１６．５６０ｋｇに２分割する。
【００４９】
造粒液の製造
４．  約４０ｋｇの精製水を、量り取る。
５．  ３．６００ｋｇのメチルヒドロキシプロピルセルロース  ３マップを工程４からの精製水に加え、これを溶解するまで撹拌する。
６．  １．４４０ｋｇのポロクサマー１８８を、溶解するまで撹拌しながら工程５からの溶液に加える。
【００５０】
造粒工程：
７．  ２８．８００ｋｇのクロスポビドン、１０．０８０ｋｇのラクトース一水和物および４．３２０ｋｇのモノステアリン酸グリセリンを、量り取る。
８．  工程３からの前混合物の一部を、工程７からの賦形剤に加え、これをインテンシブミキサー、例えばＣｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  ｌまたはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）（混合スピード設定：１；チョッパースピードの設定：１）で約２分間混合する。
９．  工程８からの混合物を、インテンシブミキサー、例えばＣｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  ｌまたはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）（混合スピード設定：１；チョッパースピードの設定：０；ポンプ流量：約４ｋｇ／分）で約１２分間混合しながら、工程６からの造粒溶液で湿らせる。
１０．  約２ｋｇの精製水を量り取る。
１１．  工程６からの容器を工程１０からの精製水で洗い、そしてこれを混合しながら工程９からの混合物に加える。
１２．  前記塊を、インテンシブミキサー、Ｃｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  ｌまたはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）（混合スピード設定：１；チョッパースピードの設定：１）で約２．５分間混合することにより、造粒する。
【００５１】
乾燥工程
１３．  工程１２からの粒状物を、流動層空気乾燥器（例えば、Ｇｌａｔｔ（登録商標）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標））で約６５分間乾燥し（内部の大気温度は、約７０℃）、混合物を錠剤化するための所要の乾燥減量（ＬＯＤ）、すなわち、ＬＯＤ−＜４，４％まで達成する。
１４．  粒状物を、振動ふるい造粒器、例えば、Ｆｒｅｗｉｔｔ（登録商標）またはＥｒｗｅｋａ（登録商標）でふるい（０．８ミリメーター）にかけることにより、サイズ分けする。
１５．  工程４から１４を、工程３の他の一部で繰り返す。
【００５２】
ｂ）錠剤化混合物の製造
１６．  ８．６４０ｋｇのポリエチレングリコール４０００および５．７６０ｋｇのモノステアリン酸グリセリンを、ふるいにかける（振動造粒器、例えば、Ｆｒｅｗｉｔｔ（登録商標）またはＥｒｗｅｋａ（登録商標）；メッシュサイズ：０．８ミリメーター）。
１７．  工程１６からの成分を、粒状物の全量に加え、これをフリーフォール混合器、例えばＳｏｎｅｃｏ（登録商標）またはＲｏｕｈｎｒａｄ（登録商標）で約２０分間混合（１０ｒｐｍ）し、所望の最終的な錠剤混合物を得る。
【００５３】
ｃ）圧縮行程
１８．  工程１７の錠剤混合物を、ロータリー式打錠機、例えば、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）、Ｋｏｒｓｈ（登録商標）、Ｋｅｌｉａｎ（登録商標）またはＣｏａｒｔｙ（登録商標）で１１、１４または１７  ＫＮの圧縮圧力を用いて（温度＜２０℃；Ｍ（相対湿度）＜４０％）、錠剤に圧縮する。
【００５４】
実施例５：２ｍｇ  錠剤の組成（１．３８５ｍｇの３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸水素塩の修飾体Ａに相当する１ｍｇの塩基）
【表４】
2006528609.tif 000006
【００５５】
実施例６：６ｍｇの修飾体Ａの錠剤形を、以下に記載の製造方法により製造することができる。
ａ）造粒物の製造
造粒溶液の製造
１．  約４０ｋｇの精製水を量り取る。
２．  ３．６００ｋｇのメチルヒドロキシプロピルセルロース  ３マップを工程１からの精製水に加え、これを溶解するまで撹拌する。
３．  １．４４０ｋｇのポロクサマー１８８を、溶解するまで撹拌しながら工程２からの溶液に加える（撹拌下でタンクを混合する）。
【００５６】
造粒工程
４．  ４．７８７ｋｇの３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸水素塩の修飾体Ａおよび２８．８００ｋｇのクロスポビドン、２１．８５３ｋｇのラクトース一水和物および４．３２０ｋｇのモノステアリン酸グリセリンを量り取る。
５．  工程４からの成分を、インテンシブミキサー、例えば、Ｃｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  ｌまたはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）（混合スピード設定：１；チョッパースピード設定：１）で約２分間混合する。
６．  工程５からの混合物を、インテンシブミキサー、例えばＣｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  ｌまたはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）（混合スピード設定：１；チョッパースピードの設定：０；ポンプ流量：約４ｋｇ／分）で約１２分間混合しながら、工程３からの造粒溶液で湿らせる。
７．  約２ｋｇの精製水を量り取る。
８．  工程３からの容器を工程７からの精製水で洗い、そしてこれを混合しながら工程６からの混合物に加える。
９．  前記塊を、インテンシブミキサー、Ｃｏｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）３００  ｌまたはＦｉｅｌｄｅｒ（登録商標）（混合スピード設定：１；チョッパースピードの設定：１）で約２．５分間混合することにより、造粒する。
【００５７】
乾燥工程
１０．  工程９からの粒状物を、流動層空気乾燥器、例えば、Ｇｌａｔｔ（登録商標）またはＡｅｒｏｍａｔｉｃ（登録商標）で約６５分間乾燥し（内部の大気温度は、約７０℃）、混合物を錠剤化するための所要の乾燥減量（ＬＯＤ）、すなわち、ＬＯＤ−＜４，４％まで達成する。
１１．  粒状物を、振動ふるい造粒器（Ｆｒｅｗｉｔｔ（登録商標）またはＥｒｗｅｋａ（登録商標））でふるい（０．８ミリメーター）にかけることにより、サイズ分けする。
１２．  工程１から１１を、繰り返す。
【００５８】
ｂ）錠剤化混合物の製造
１３．  ８．６４０ｋｇのポリエチレングリコール４０００および５．７６０ｋｇのモノステアリン酸グリセリンを、振動造粒器、例えば、Ｆｒｅｗｉｔｔ（登録商標）またはＥｒｗｅｋａ（登録商標）（０．８ミリメーター）でふるいにかける。
１４．  工程１３からの成分を、粒状物の全量に加え、これをフリーフォール混合器、例えばＳｏｎｅｃｏ（登録商標）またはＲｏｕｈｎｒａｄ（登録商標）で約２０分間混合（１０ｒｐｍ）し、所望の最終的な錠剤混合物を得る。
【００５９】
ｃ）圧縮行程
１５．  工程１４の錠剤混合物を、ロータリー式錠剤器、例えば、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）、Ｋｏｒｓｈ（登録商標）、Ｋｅｌｉａｎ（登録商標）またはＣｏａｒｔｙ（登録商標）で１３、１６または１９  ＫＮの圧縮圧力を用いて（温度＜２００℃；Ｍ（相対湿度）＜４０％）、錠剤に圧縮する。
【００６０】
実施例７：６ｍｇの錠剤の組成（１．３８５ｍｇの３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸水素塩の修飾体Ａに相当する１ｍｇの塩基）
【表５】
2006528609.tif 000007
【００６１】
実施例８：３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル−メチレン）−Ｎ−ペンチルカルバジミダミドのマレイン酸塩の修飾体Ａの剤形化
６ｍｇの錠剤を、ローラー圧縮器を用いて製造する（ＷＯ  ０３／０５３４３２の実施例４も参照のこと）：
【表６】
2006528609.tif 000008
【００６２】
組成物を、マレイン酸テガセロド、ラクトース、クロスポビドン、アエロジルおよびベヘン酸グリセリンを混合することにより製造する。この混合物を、ローラー圧縮器および製粉器により詰める。錠剤を圧縮により形成する。
【００６３】
実施例９：さらなる組成物（直接圧縮）
さらなる組成物を、
（ｉ）マレイン酸テガセロド（上記のとおりに製造）、希釈剤および潤滑剤の混合物を製造すること、
（ｉｉ）混合物をふるいにかけること、
（ｉｉｉ）錠剤分解剤、流動促進剤、潤滑剤、および所望により結合剤を加え、そして工程（ｉｉ）のふるった混合物を混ぜること、そして、
（ｉｖ）直接圧縮により錠剤を形成すること
により得ることができる。
【００６４】
潤滑剤の一部を、工程（ｉ）の混合物に加え、残りを工程（ｉｉｉ）の最終混合物に加えることができるか、または全量の潤滑剤を工程（ｉｉｉ）の最終混合物に加えることができる。
【００６５】
工程ｉｉｉ）の得られた粉末混合物を、単一のパンチプレス（Ｋｏｒｓｈ  ＥＫＯ）、６部の回転圧搾器（Ｋｏｒｓｈ  ＰＨ１０６）、１７部の回転圧搾器（Ｋｏｒｓｈ  ＰＨ  ２３０）または４３部の回転圧搾器（Ｆｅｔｔｅ  ＰＴ２０９０）のいずれかで圧縮する。
すべての成分を一緒に混合し、ふるいにかけ、そして再び混合することができる。その後、錠剤を直接圧縮により形成する。
６ｍｇの錠剤を、直接圧縮法を用いて製造する。
【００６６】
【表７】
2006528609.tif 000009
【００６７】
前混合物を、マレイン酸テガセロド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ベヘン酸グリセリンの一部およびラクトースの一部を混合することにより形成する。この前混合物を、ベヘン酸グリセリンを除く残りの賦形剤と混合する。この混合物を、ベヘン酸グリセリンの残りの部分で潤滑する。
最終的な混合を、７ｍｍの上部円形パンチを備えるロータリー圧縮器（Ｋｏｒｓｈ  ＰＨ  ３４３またはＦｅｔｔｅ  ＰＴ２０９０）を用いて圧縮する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ａの粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
【図２】図２は、マレイン酸水素テガセロドの修飾体Ｂの粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
【図３】図３は、マレイン酸水素テガセロドのイソプロパノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
【図４】図４は、マレイン酸水素テガセロドのアセトン溶媒和物の粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
【図５】図５は、マレイン酸水素テガセロドのエタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折グラムである（下  Ｘ軸：°回折；右  Ｙ軸：％シグナル）。
【図１】
2006528609.tif 000012
【図２】
2006528609.tif 000013
【図３】
2006528609.tif 000014
【図４】
2006528609.tif 000015
【図５】
2006528609.tif 000016
【国際調査報告】
2006528609.tif 000017
2006528609.tif 000018
2006528609.tif 000019
2006528609.tif 000020
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