(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスを処置する方法に関する。さらに詳細には、本発明は、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスの治療介入において、アミロイド原線維形成を抑制および低減する方法に関する。被験体において、タンパク質のフォールディングもしくはタンパク質の凝集における障害、またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を、予防、処置または診断する方法が開示される。この方法は、薬学的有効量のイノシトール立体異性体、鏡像異性体またはそれらの誘導体を、上記被験体に投与する工程からなる。【化１１】2006522740.tif 000019
2006522740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体においてタンパク質のフォールディングもしくはタンパク質の凝集における障害、またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を、処置または予防する方法であって、薬学的有効量の、下記の構造：
【化１】
2006522740.tif 000014
を有する化合物を該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、方法。
【請求項２】
前記化合物が、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＬ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、１，２，３，４，５−シクロヘキサンペントールである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、ｅｐｉ−クエルシトール、ｖｉｂｏ−クエルシトール、ｓｃｙｌｌｏ−クエルシトール、ａｌｌｏ−クエルシトール、ｔａｌｏ−クエルシトール、ｇａｌａ−クエルシトール、ｃｉｓ−クエルシトール、ｍｕｃｏ−クエルシトール、ｎｅｏ−クエルシトール、ｐｒｏｔｏ−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、Ｏ−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クェブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール（イノサミン）、ジアミノシクロヘキサンテトロール（イノサジアミン）、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、Ｌ−ｎｅｏ−イノサミン、ＤＬ−ｅｐｉ−イノサミンー２、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、１Ｌ−１−デオキシ−１−メルカプト−８−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、ａｌｌｏ−イノシトールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／もしくは原線維状および／もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項１記載の方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー；α−シヌクレイノパチー；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される、方法。
【請求項２５】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２４に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
【請求項２８】
前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、Ｉ型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記パーキンソン病が、家族性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび／または三重Ａタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
前記脊髄小脳性運動失調が、ＤＲＰＬＡまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項２４記載の方法。
【請求項３６】
前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約１ｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇから約１００ｍｇの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約３０ｍｇから約７０ｍｇの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
被験体において異常なタンパク質のフォールディング、異常なタンパク質の凝集における障害、アミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続、またはアミロイドと脂質との相互作用を、予防する方法であって、薬学的有効量の、下記の構造：
【化２】
2006522740.tif 000015
を有する化合物を該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、方法。
【請求項４２】
前記化合物が、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記化合物が、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＬ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、１，２，３，４，５−シクロヘキサンペントールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、ｅｐｉ−クエルシトール、ｖｉｂｏ−クエルシトール、ｓｃｙｌｌｏ−クエルシトール、ａｌｌｏ−クエルシトール、ｔａｌｏ−クエルシトール、ｇａｌａ−クエルシトール、ｃｉｓ−クエルシトール、ｍｕｃｏ−クエルシトール、ｎｅｏ−クエルシトール、ｐｒｏｔｏ−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物が、Ｏ−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クェブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール（イノサミン）、ジアミノシクロヘキサンテトロール（イノサジアミン）、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
前記化合物が、Ｌ−ｎｅｏ−イノサミン、ＤＬ−ｅｐｉ−イノサミン−２、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、１Ｌ−１−デオキシ−１−メルカプト−８−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、ａｌｌｏ−イノシトールである、請求項４１に記載の方法。
【請求項６３】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／もしくは原線維状および／もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー；α−シヌクレイノパチー；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される、方法。
【請求項６５】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
請求項６４に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
【請求項６８】
前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞質内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、Ｉ型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６９】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項７０】
前記パーキンソン病が、家族性である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび／または三重Ａタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７４】
前記脊髄小脳性運動失調が、ＤＲＰＬＡまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７５】
前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項６４記載の方法。
【請求項７６】
前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項６４に記載の方法。
【請求項７７】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約１ｇの用量で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７８】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇから約１００ｍｇの用量で投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約３０ｍｇから約７０ｍｇの用量で投与される、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
被験体において、異常に凝集したタンパク質の解離を引き起こし、および／または前に形成されたかもしくは前に沈着したアミロイド性原線維もしくはアミロイドを、溶解させるかもしくは崩壊させる方法であって、該方法は、薬学的有効量の、下記の構造：
【化３】
2006522740.tif 000016
を有する化合物を該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、方法。
【請求項８２】
前記化合物が、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソールである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記化合物が、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＬ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの群より選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記化合物が、１，２，３，４，５−シクロヘキサンペントールである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記化合物が、ｅｐｉ−クエルシトール、ｖｉｂｏ−クエルシトール、ｓｃｙｌｌｏ−クエルシトール、ａｌｌｏ−クエルシトール、ｔａｌｏ−クエルシトール、ｇａｌａ−クエルシトール、ｃｉｓ−クエルシトール、ｍｕｃｏ−クエルシトール、ｎｅｏ−クエルシトール、ｐｒｏｔｏ−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項９０】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項９２】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物が、Ｏ−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物が、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クェブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される、請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール（イノサミン）、ジアミノシクロヘキサンテトロール（イノサジアミン）、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、Ｌ−ｎｅｏ−イノサミン、ＤＬ−ｅｐｉ−イノサミン−２、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項８１に記載の方法。
【請求項１００】
前記化合物が、１Ｌ−１−デオキシ−１−メルカプト−８−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項９１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記化合物が、ａｌｌｏ−イノシトールである、請求項８１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／もしくは原線維状および／もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項８１に記載の方法。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー；α−シヌクレイノパチー；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される、方法。
【請求項１０５】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０７】
請求項１０４に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
【請求項１０８】
前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、Ｉ型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０９】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項８４に記載の方法。
【請求項１１０】
前記パーキンソン病が、家族性である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１３】
前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび／または三重Ａタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１４】
前記脊髄小脳性運動失調が、ＤＲＰＬＡまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１５】
前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項１０４記載の方法。
【請求項１１６】
前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約１ｇの用量で投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇから約１００ｍｇの用量で投与される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約３０ｍｇから約７０ｍｇの用量で投与される、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法であって、以下の工程：
（ａ）該被験体に、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドが、もし存在する場合には、それに前記化合物が結合するのを許容するのに十分な量および条件で投与する工程；ならびに
（ｂ）異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドに結合した前記化合物からの放射能またはシグナルを検出し、それにより該被験体における、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、前記化合物は、下記の構造を有する：
【化４】
2006522740.tif 000017
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、方法。
【請求項１２２】
前記化合物が、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソールである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記化合物が、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＬ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの群より選択される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記化合物が、１，２，３，４，５−シクロヘキサンペントールである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
前記化合物が、ｅｐｉ−クエルシトール、ｖｉｂｏ−クエルシトール、ｓｃｙｌｌｏ−クエルシトール、ａｌｌｏ−クエルシトール、ｔａｌｏ−クエルシトール、ｇａｌａ−クエルシトール、ｃｉｓ−クエルシトール、ｍｕｃｏ−クエルシトール、ｎｅｏ−クエルシトール、ｐｒｏｔｏ−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２７】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２８】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３０】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３２】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記化合物が、Ｏ−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記化合物が、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クェブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される、請求項１３５記載の方法。
【請求項１３７】
前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール（イノサミン）、ジアミノシクロヘキサンテトロール（イノサジアミン）、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物が、Ｌ−ｎｅｏ−イノサミン、ＤＬ−ｅｐｉ−イノサミン−２、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項１３７記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１４０】
前記化合物が、１Ｌ−１−デオキシ−１−メルカプト−８−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１４２】
前記化合物が、ａｌｌｏ−イノシトールである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／もしくは原線維状および／もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項１２１記載の方法。
【請求項１４４】
請求項１４３に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー；α−シヌクレイノパチー；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される、方法。
【請求項１４５】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
請求項１４４に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
【請求項１４８】
前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、Ｉ型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４９】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５０】
前記パーキンソン病が、家族性である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５２】
前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５３】
前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび／または三重Ａタンパク質の欠陥のある機能と関連する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５４】
前記脊髄小脳性運動失調が、ＤＲＰＬＡまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５５】
前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項１４４記載の方法。
【請求項１５６】
前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５７】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約１ｇの用量で投与される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１５８】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記検出可能なシグナルが、蛍光シグナルである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１６０】
前記検出可能なシグナルが、放射能シグナルである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１６１】
被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法であって、以下の工程：
（ａ）該被験体からサンプルを収集する工程；
（ｂ）放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を、もし存在する場合には、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドへの該化合物の結合が可能な条件下で、該サンプルを接触させる工程；ならびに
（ｃ）異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドに結合した該化合物からの放射能またはシグナルを検出する工程であって、このようにして、該被験体における、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、ここで、該化合物は以下の構造：
【化５】
2006522740.tif 000018
を有し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、方法。
【請求項１６２】
前記化合物が、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソールである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記化合物が、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＬ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの群より選択される、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
前記化合物が、１，２，３，４，５−シクロヘキサンペントールである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
前記化合物が、ｅｐｉ−クエルシトール、ｖｉｂｏ−クエルシトール、ｓｃｙｌｌｏ−クエルシトール、ａｌｌｏ−クエルシトール、ｔａｌｏ−クエルシトール、ｇａｌａ−クエルシトール、ｃｉｓ−クエルシトール、ｍｕｃｏ−クエルシトール、ｎｅｏ−クエルシトール、ｐｒｏｔｏ−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択されるクエルシトールである、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記化合物が、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオールの鏡像異性体の群より選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６７】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノン、その立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６８】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノン、またはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７０】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項１６９に記載の方法。
【請求項１７１】
前記化合物が、ペンタヒドロキシシクロヘキサノン、またはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７２】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソースである、請求項１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
前記化合物が、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７４】
前記化合物が、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１７５】
前記化合物が、Ｏ−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７６】
前記化合物が、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クェブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される、請求項１７５記載の方法。
【請求項１７７】
前記化合物が、モノアミノシクロヘキサンペントール（イノサミン）、ジアミノシクロヘキサンテトロール（イノサジアミン）、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択される、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７８】
前記化合物が、Ｌ−ｎｅｏ−イノサミン、ＤＬ−ｅｐｉ−イノサミンー２、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンの群より選択される、請求項１７７記載の方法。
【請求項１７９】
前記化合物が、モノメルカプトシクロヘキサンペントールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１８０】
前記化合物が、１Ｌ−１−デオキシ−１−メルカプト−８−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１８２】
前記化合物が、ａｌｌｏ−イノシトールである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１８３】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／もしくは原線維状および／もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項１６１記載の方法。
【請求項１８４】
請求項１８３に記載の方法であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー；α−シヌクレイノパチー；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される、方法。
【請求項１８５】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
請求項１８４に記載の方法であって、前記タウオパチーが、好銀性粒子痴呆、皮質基底核変性、ボクサー痴呆、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆の群より選択される、方法。
【請求項１８８】
前記α−シヌクレイノパチーが、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、Ｉ型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８９】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、パーキンソン病である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１９０】
前記パーキンソン病が、家族性である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
前記パーキンソン病が、非家族性である、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９２】
前記運動ニューロン疾患が、神経原線維および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質の微細線維および凝集と関連する、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１９３】
前記痙性対麻痺が、シャペロンおよび／または三重Ａタンパク質の不完全な機能と関連する、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１９４】
前記脊髄小脳性運動失調が、ＤＲＰＬＡまたはマチャド−ジョセフ病である、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１９５】
前記プリオン関連疾患が、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択される、請求項１８４記載の方法。
【請求項１９６】
前記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１９７】
前記検出可能なシグナルが、蛍光シグナルである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１９８】
前記検出可能なシグナルが、放射能シグナルである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１９９】
前記検出可能なシグナルが、酵素結合イムノソルベント検定シグナルである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項２００】
前記サンプルが、全血である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項２０１】
前記サンプルが血漿である、請求項１６１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００３年２月２７日、２００３年１１月１７日および２００３年１１月１９日に各々出願した米国仮出願第６０／４５１，３６３号、同第６０／５２０，９５８号および同６０／５２３，５３４号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスを処置する方法に関する；さらに詳細には、本発明は、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスの治療介入において、アミロイド原線維形成を抑制および低減する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
アルツハイマー病は、アミロイド沈着、神経原線維変化および選択的な神経の喪失により、神経病理学的に特徴づけられる。上記アミロイド沈着の主要な成分は、アミロイド−β（Ａβ）という３９〜４３残基ペプチドである。アミロイド前駆体タンパク質の切断から生成される溶解型Ａβは、正常な代謝産物である。アルツハイマー病における残基１〜４２（Ａβ４２）の重要性は、アミロイド前駆体タンパク質遺伝子のコドン７１７、プレセニリン１遺伝子およびプレセリニン２遺伝子の変異が、Ａβ１〜４０を上回るＡβ４２を産生する結果になるという発見の中で注目を浴びた。成熟斑および拡散アミロイドの両方におけるＡβ４２の存在と関連して、これらの結果は、このよりアミロイド生成性の種類が斑形成において重大な要素であり得るという仮説を導いている。上記仮説は、Ａβ４２沈着がＰＳ１変異のダウン症候群およびアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血におけるＡβ４０の沈着より先行するという事実に支持された。
【０００４】
多くのインビトロでの研究が、Ａβは、神経毒性があり得、または興奮毒性傷害、代謝性傷害もしくは酸化性傷害に対するニューロンの感受性を昂進し得ることを実証してきている。当初は、Ａの原線維性形態のみがニューロンに毒性を示すと考えられていたが、より徹底的なＡβ構造の特徴づけにより、Ａβの２量体および小凝集体もまた、神経毒性が有ることが実証された。これらのデータは、Ａβのオリゴマー化の予防が、ＡＤ関連の神経変性を予防する見込みの有る戦略であることを示唆した。いくつかの研究は、インビトロでのＡβ誘導性の神経毒性が、アポトーシスと関連する細胞性経路を標的とすることによりニューロンの抵抗性を増加させ得る化合物、または破壊的経路のＡβ誘導後に下流経路を遮断し得る化合物、またはＡβのオリゴマー化そして最終的には原線維の形成の遮断し得る化合物によって、削減され得ることを実証された。Ａβが作用して神経毒性を誘導する部位は、まだ、解明されていないが、毒性作用は、種々の異種の薬剤により遮断されている。
【０００５】
Ａβ原線維のニューロン細胞膜および小グリア細胞膜への結合が、ＡＤの進行の間の早期かつ介入可能段階であり得る。アミロイド斑の形成ならびに神経毒性および炎症、糖部分を含有する分子とＡとの相互作用の直接的または間接的な結果であり得る。以前の研究で、Ａβとグリコサミノグリカンとの相互作用が、おそらくそれらの不溶性および斑存続に加えて、Ａβの凝集をもたらすことを実証してきた。グリコサミノグリカンはまた、ニューロン毒性および小グリア細胞の活性化と関係付けられている。あるいは、ガングリオシドのような糖脂質との相互作用は、Ａｂ原線維形成およびＡβの産生部位の安定化および防止という結果になる。一方、ホスファチジルイノシトール類は、原線維形成を加速する結果になる。ホスファチジルイノシトールのヘッド基は、脂質生合成、シグナル伝達および浸透圧調整に関連する天然に存在する単糖である、ｍｙｏ−イノシトールである。
【０００６】
種々の他のヒトの疾患もまた、アミロイド沈着を示し通常全身の器官（すなわち、中枢神経系の外部に存在する器官または組織）と関係し、そのアミロイド蓄積が器官の機能障害または不全の原因となる。アルツハイマー病および「全身性」アミロイド疾患においては、治癒または有効な処置は現在なく、その患者は、通常、疾患の発症から３〜１０年以内に死亡する。
【０００７】
米国特許第４，８４７，０８２号は、アルツハイマー病の処置のために、フィチン酸、フィチン酸塩、フィチン酸の異性体もしくは加水分解物の使用を開示している。それはまた、フィチン酸の異性体またはフィチン酸塩が、ｍｙｏ−イノシトール６リン酸コンホメーション、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール６リン酸コンホメーション、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール６リン酸コンホメーション、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノシトール６リン酸コンホメーション、ｎｅｏ−イノシトール６リン酸コンホメーションおよびｍｕｃｏ−イノシトール６リン酸コンホメーションを含むことを開示している。フィチン酸は、イノシトール６リン酸（ＩＰ６）である。
【０００８】
米国特許第５，１１２，８１４号は、パーキンソン病の処置のために、フィチン酸およびその異性体の使用を開示している。米国特許第４，８４７，０８２号と同様に、この特許で開示されたフィチン酸の異性体が、６炭糖のイノシトールに６個のリン酸基を保持していることを開示している。
【０００９】
後続の刊行物に、イノシトール１リン酸、イノシトール−１，４−２リン酸およびイノシトール−１，４，５−３リン酸が、アミロイド−βペプチド原線維発生を阻害する能力が、調査されたが、有効ではないことが判明したことは注目すべきことである。（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７８：１８３〜１９４、１９９８）。
【００１０】
Ｂａｒａｋらは、アルツハイマー病（ＡＤ）の処置のために，イノシトールの使用を開示している。（Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏ−ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ＆Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．２０：７２９〜７３５，２０００）。しかしながら、この参考文献は、イノシトールの異性体の使用を開示していない。イノシトールで処置された患者において、全体的な認知機能スコア（ＣＡＭＣＯＧ指標）について、ＡＤ患者のイノシトールとプラセボ（デキストロース）間で有意差が見られなかったが、ＣＡＭＣＯＧ指標の特定の二つのサブスケール（見当識力および言語）は、有意な改善が見られた。
【００１１】
Ｌｅｖｉｎｅ  Ｊ．は、上記Ｂａｒａｋらの論文をレビューし、イノシトール処置はＡＤまたはＥＣＴ誘導性認知障害において有益ではないと詳細に明言した（Ｅｕｒ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７；１４７〜１５５、１９９７）。
【００１２】
Ｃｏｌｏｄｎｙ  Ｌらは、上記Ｂａｒａｋらの論文に言及して、アルツハイマー病におけるイノシトールの有用性のためのさらなる研究を示唆し、それ故、イノシトール異性体のそのような使用を開示も示唆もしない（Ａｌｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  Ｒｅｖ  ３（６）：４３２〜４７、１９９８）。
【００１３】
ＭｃＬａｕｒｉｎらは、ｍｙｏ−イノシトールが、小さいＡβ４２ミセルを安定化することを開示した（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７８、１８３〜１９４、１９９８）。さらに、ＭｃＬａｕｒｉｎらは、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、Ａβ４２においてランダムからβ構造への構造的遷移を誘導し得たが、ｃｈｉｒｏ−イノシトールでは誘導し得なかったことを開示している（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．Ｊｕｎ  １６；２７５（２４）：１８４９５〜５０２、（２０００）；およびＪ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ  １３０：２５９〜２７０、２０００）。あるいは、上記立体異性体のいずれも、Ａβ４０の構造的遷移状態を誘導できなかった。電子顕微鏡は、イノシトールが、小さいＡβ４２凝集体を安定化することを示した。これらの参考文献はまた、イノシトール−Ａβ相互作用が、神経成長因子により分化されたＰＣ−１２細胞および初代培養ヒトニューロンに非毒性の複合体を生じることを開示する。
【００１４】
アルツハイマー病領域で、多くの研究が成し遂げられたが、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスで発生するアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積および／もしくはアミロイド存続を阻止または削減できる治療レジメのための化合物または薬剤についても、いままでほとんど知られていない。
【００１５】
従って、アルツハイマー病および他のアミロイドーシスで発生するアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積および／もしくはアミロイド存続を阻止または削減できる治療レジメのための新しい化合物または薬剤が、切に必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要約）
本発明は、被験体においてタンパク質のフォールディングにおける障害もしくはタンパク質の凝集における障害、またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を、処置または予防する方法を提供し、この方法は薬学的有効量の、下記の構造：
【００１７】
【化６】
2006522740.tif 000003
を有する化合物を上記被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここでこのＲ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここでこのＲ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そしてこのＲ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここでこのＲ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、上記化合物は、ｍｙｏ−イノシトールではない。
【００１８】
本発明は、被験体において異常なタンパク質のフォールディング、異常なタンパク質の凝集、アミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続、またはアミロイドと脂質との相互作用を、予防する方法を提供し、この方法は薬学的有効量の、下記の構造：
【００１９】
【化７】
2006522740.tif 000004
を有する化合物を上記被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここでこのＲ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここでこのＲ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そしてこのＲ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここでこのＲ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、上記化合物はｍｙｏ−イノシトールではない。
本発明は、被験体において異常に凝集したタンパク質の解離および／または前に形成されたもしくは前に沈着したアミロイド原線維もしくはアミロイドを溶解もしくは崩壊することを引き起こす方法を提供し、この方法は薬学的有効量の、下記の構造：
【００２０】
【化８】
2006522740.tif 000005
を有する化合物を上記被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここでこのＲ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここでこのＲ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そしてこのＲ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここでこのＲ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、上記化合物はｍｙｏ−イノシトールではない。
【００２１】
本発明はまた、被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）上記被験体に、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドが、もし存在する場合には、それにその化合物が結合するのを許容するのに十分な量および条件で投与する工程；ならびに（ｂ）異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドに結合した化合物からの放射能またはシグナルを検出し、従って、上記被験体において、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、上記化合物は下記の構造：
【００２２】
【化９】
2006522740.tif 000006
を有し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここでこのＲ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここでこのＲ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そしてこのＲ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここでこのＲ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
より選択され、
ただし、上記化合物はｍｙｏ−イノシトールではない。
本発明はさらに、被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する方法を提供し、この方法は、以下の工程：（ａ）上記被験体からサンプルを収集する工程；（ｂ）上記サンプルを、もし存在する場合には、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物と、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドへ上記化合物が結合することを可能とする条件下で、上記サンプルを接触させる工程；ならびに（ｃ）異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドに結合した上記化合物からの放射能またはシグナルを検出し、それによって、上記被験体中の異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含し、ここで、上記化合物は以下の構造：
【００２３】
【化１０】
2006522740.tif 000007
を有し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここでこのＲ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここでこのＲ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そしてこのＲ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここでこのＲ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、その化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、工程。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アルツハイマー病のようなアミロイド関連疾患の処置に関して特定のイノシトール立体異性体の新規で、予測不可能かつ予期せぬ性質を開示する。
【００２５】
驚くべきことに、イノシトールの特定の立体異性体および関連化合物が、Ａβ沈着の発生期の間に、ヒトアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルに投与された場合、Ａβ誘導進行性認知低下および大脳アミロイド斑病態を遮断し、生存率を改善することが発見された。
【００２６】
上に開示されるように、以前のデータは、全てでは無いが、いくつかのイノシトール立体異性体が、インビトロで、培養ニューロン細胞において、アミロイド凝集に対して、効果を有し得ることを示唆した（ＭｃＬａｕｒｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５（２４）：１８４９５〜１８５０２（２０００））。それらの知見は、あるとすれば、研究された立体異性体（ｍｙｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールおよびｃｈｉｒｏ−イノシトール）のいずれが、そのような効果を有し、または他のいずれの立体異性体が、そのような効果を有するか否かということを予測する方法を全く提供しなかった。それらの研究はまた、いずれかのイノシトール立体異性体が、インビボでアミロイド沈着、認知欠損または寿命に対する効果を有するか否かを予測し得ない。本発明は、特定のイノシトールの立体異性体のみ、特にｓｃｙｌｌｏ−イノシトールおよびａｌｌｏ−イノシトールが、アミロイド関連疾患の動物モデルにおいて、アミロイド斑負荷を減少させ、認知を改善し、寿命を増加するという予測不可能な結果を記載している。それに対して、他の研究では、そのような効果は無かった。
【００２７】
以前の研究はまた、特定のイノシトールの立体異性体（例えば、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール）は、インビトロでデノボアミロイド凝集を阻害し得ることのみを示唆した。本発明は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、既に確立された大脳アミロイド沈着を阻害し、生存する脳においてもそうであるという予期せぬ結果について記載している。これは、生存している脳の複雑な組織ではなく、特定の培養ニューロン細胞型のみを考慮した以前に公表されたインビボのデータにより、意味されるものではなく、イノシトールがデノボ凝集を阻害し得ルことを示唆し、従って、確立された疾患と関連性を有さないことのみを示唆している。
【００２８】
以前のインビトロのデータはまた、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの投与が、アミロイドＡβ４２レベルならびにＡβ４０レベルに影響を与えることを示唆した。本発明のインビボの投与研究では、ａｌｌｏ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの投与が、特にＡβ４２レベルを減少させ、一方では、不溶性Ａβ４２レベルおよび可溶性Ａβ４０レベルもしくは不溶性Ａβ４０レベルに影響を与えなかったという予測不可能な結果を明らかにした。
【００２９】
グリアの活性および炎症における変化を示している本発明の知見は、新規であり、驚くべきことであり、以前に公表された前記インビトロデータにより予測することはできなかった。
【００３０】
アルツハイマー病に対するいかなる薬物も以前に生存率を上昇させたり、インビボで寿命を延ばすことは示されていないので、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールがトランスジェニックモデル動物において寿命を改善することを示す本発明の知見もまた、新規であり、驚くべきことである。
【００３１】
好ましくは、本発明の化合物は、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソール、より好ましくは、ｃｉｓ−イノシトール，ｅｐｉ−イノシトール，ａｌｌｏ−イノシトール，ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールおよびＬ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの群より選択される。
【００３２】
また好ましくは、これらの化合物は、１，２，３，４，５−シクロヘキサンペントール（クエルシトール）、より好ましくは、ｅｐｉ−クエルシトール、ｖｉｂｏ−クエルシトール、ｓｃｙｌｌｏ−クエルシトール、ａｌｌｏ−クエルシトール、ｔａｌｏ−クエルシトール、ｇａｌａ−クエルシトール、ｃｉｓ−クエルシトール，ｍｕｃｏ−クエルシトール、ｎｅｏ−クエルシトール，ｐｒｏｔｏ−クエルシトールおよびそれらの鏡像異性体の群より選択される。
【００３３】
また好ましくは、これらの化合物は、シクロヘキサンテトロール、シクロヘキサントリオール、シクロヘキサンテトロールの立体異性体、シクロヘキサントリオールの立体異性体、シクロヘキサンテトロールの鏡像異性体およびシクロヘキサントリオール鏡像異性体の群より選択される。
【００３４】
これらの化合物はまた、ペンタヒドロキシシクロヘキサノンまたはそれらの立体異性体もしくは鏡像異性体であり得る。
【００３５】
さらに好ましくは、これらの化合物はｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択されるイノソース化合物である。
【００３６】
また好ましくは、これらの化合物は、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたはそれらの立体異性体もしくは鏡像異性体である。より好ましくは、（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースである。
【００３７】
また好ましくは、これらの化合物は、ペンタヒドロキシシクロヘキサノン（イノソース）またはそれらの立体異性体もしくは鏡像異性体であり、より好ましくは、ｓｃｙｌｌｏ−イノソース、Ｌ−ｃｈｉｒｏ−イノソース−１およびＬ−ｅｐｉ−イノソースの群より選択される。
【００３８】
必要に応じて、これらの化合物は、トリヒドロキシシクロヘキサノンまたは（−）−１−デオキシ−ｓｃｙｌｌｏ−イノソースのようなそれらの立体異性体もしくは鏡像異性体である。
【００３９】
また好ましくは、これらの化合物は、Ｏ−モノメチル−シクロヘキサンヘキソールまたはそれらの立体異性体もしくは鏡像異性体であり、より好ましくは、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クエブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される。
【００４０】
さらに、これらの化合物は、Ｌ−ｎｅｏ−イノサミン（ｉｎｏｓａｍｉｎｅ）、Ｄ，Ｌ−ｅｐｉ−イノサミン−２、ストレプトアミンおよびデオキシストレプトアミンのような、モノアミノシクロヘキサンペントール（イノサミン）、ジアミノシクロヘキサンテトロール（イノサジアミン（ｉｎｏｓａｄｉａｍｉｎｅｓ））、ジアミノシクロヘキサントリオール、それらの立体異性体およびそれらの鏡像異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩の群より選択され得る。
【００４１】
よりさらに好ましくは、これらの化合物は、モノメルカプト−シクロヘキサンペントールまたはそれらの立体異性体もしくは鏡像異性体であり、より好ましくは、１Ｌ−１−デオキシ−１−メルカプト−８−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールである。
【００４２】
本発明の最も好ましい化合物は、ａｌｌｏ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールであり、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが最も好ましい。上記に示したように、本発明のイノシトールの立体異性体はｍｙｏ−イノシトールを除外し，ｅｐｉ−イノシトールもまた、除外し得る。
【００４３】
アミロイド病理が数ヶ月間にわたって、十分確立された後に投与した場合でも、これらの化合物は、効果的に大脳Ａβ蓄積およびアミロイド病理を逆転する。
【００４４】
従って、これらの化合物は、被験体において、タンパク質のフォールディングもしくはタンパク質の凝集またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積、もしくはアミロイド存続の障害と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を処置または予防するのに有用であることがわかる。これらの化合物はまた、被験体において、異常に凝集したタンパク質を解離させることおよび／あるいは以前に形成されたアミロイド原線維もしくはアミロイドまたは以前に沈着したアミロイド原線維もしくはアミロイドを溶解または崩壊させることならびに異常なタンパク質のフォールディング、異常なタンパク質の凝集、アミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続またはアミロイド脂質相互作用を予防するのに有用であることがわかる。
【００４５】
好ましくは、中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／または原線維状および／または凝集状のタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる。より好ましくは、上記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身系の器官の状態は、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）；α−シヌクレイノパチー（α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；タンパク質とポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートとの、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される。
【００４６】
また好ましくは、アルツハイマー関連痴呆は、血管性痴呆もしくはアルツハイマー痴呆であり、および好銀性粒子痴呆（ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ）、皮質基底核変性（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、ボクサー痴呆（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、振せん麻痺をともなう前頭側頭痴呆、プリオン関連疾患、ハレルフォルデン−シュパッツ病、筋緊張性ジストロフィー、Ｃ型ニーマン−ピック病、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患（ｎｏｎ−Ｇｕａｍａｎｉａｎ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｐｌｅｓ）、ピック病、脳炎後振せん麻痺、プリオン蛋白脳アミロイドアンギオパチー、進行性皮質下神経膠症、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性汎脳炎、およびもつれのみの痴呆（ｔａｎｇｌｅ  ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）の群より選択されるタウオパチーである
また好ましくは、上記α−シヌクレイノパチーは、レーヴィ小体を伴う痴呆、小グリア細胞内封入体を伴う多系統萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質の変性、オリーブ橋小脳の萎縮、Ｉ型脳鉄蓄積を伴う神経変性、嗅覚機能不全および筋萎縮性側索硬化症の群より選択される。
さらに好ましくは、上記運動ニューロン疾患は、微細線維および神経フィラメントの凝集および／またはスーパーオキシドジスムターゼタンパク質と関連し、上記痙性対麻痺はシャペロンおよび／または三重Ａ（ｔｒｉｐｌｅ  Ａ）タンパク質の不完全な機能と関連し、そして脊髄小脳性運動失調は、ＤＲＰＬＡもしくはマチャド−ジョセフ病である。
【００４７】
また好ましくは、上記プリオン関連疾患は、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病および変異型のクロイツフェルト−ヤーコブ病の群より選択され、上記アミロイド性多発神経障害が、老人性アミロイド性多発神経障害または全身性アミロイドーシスである。
【００４８】
より好ましくは、中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、家族性および非家族性を含むパーキンソン病である。最も好ましくは、中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の上記状態は、アルツハイマー病である。
【００４９】
好ましくは、上記化合物は、被験体に上記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、そして最も好ましくは、体重１ｋｇあたり約３０ｍｇ〜７０ｍｇの用量で投与される。上記投与は、経口（経口丸薬、経口液剤または経口懸濁剤）、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、経皮的、鼻腔内、舌下による方法、直腸坐薬もしくは吸入によるなど種々の方法により、達成され得るが、経口投与が最も好ましい。本発明の化合物の投与は、１日１回、１日２回、１週間に１回、１ヶ月に１回または連続的にのように、種々の間隔で行なわれ得る。
【００５０】
好ましくは、本発明の化合物は、βセクレターゼインヒビター、γセクレターゼインヒビター（ＡＰＰ特異的または非特異的）εセクレターゼインヒビター（ＡＰＰ特異的または非特異的）、βシート凝集／線維素形成／ＡＤＤＬ形成の他のインヒビター（例えば、アルチェメド（Ａｌｚｈｅｍｅｄ））、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えばメマンチン）、非ステロイド性抗炎症化合物（例えばイブプロフェン、セレベレックス）、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、栄養素や栄養補助食品（例えば、Ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）；アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えばドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）、ムスカリンアゴニスト（例えば、ＡＦ１０２Ｂ（Ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ、ＥＶＯＸＡＣ）、ＡＦ１５０（Ｓ）およびＡＦ２６７Ｂ）、抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、クロザピン、オランザピン）；抗欝剤（トリサイクリックスおよびセロトニン再取り込みインヒビター（例えば、セルトラリンおよびシタロプラムＨｂｒ）、遺伝子治療および／またはネプリリシン（Ａβを分解する酵素）をアップレギュレートする薬物ベースのアプローチ；遺伝子治療および／またはインスリン分解酵素（Ａβを分解する酵素）をアップレギュレートする薬物ベースのアプローチ、Ａβに対するワクチン、免疫治療法および抗体（例えば，ＥＬＡＮＡＮ−１７９２）、スタチンおよび他のコレステロール低下剤（例えば、ロバスタチンおよびシンバスタチン）、幹細胞または他の細胞ベースの治療法、ＴＡＵタンパク質をリン酸化するキナーゼ（ＣＤＫ５、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）のインヒビター（例えば塩化リチウム）またはＡβ産生を調節するキナーゼ（ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫキナーゼ）のインヒビター（例えば、塩化リチウムおよびイブプロフェン）のような他の処置との併用で投与される。
【００５１】
これらの他の治療法は異なる機構で作用し、本発明とともに付加的効果／相乗的効果を有し得ると考えられる。さらに、これらの治療の多くは機構ベースおよび／またはそれらが単独で投与され得る用量または期間を制限する他の副作用を有する。
【００５２】
より詳細には、以下で議論されるように、インビボでアミロイドと結合する能力により本発明の化合物はまた、被験体における異常にフォールドしたもしくは異常に凝集したおよび／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断するのに有用であり、これは、もし存在する場合には、上記被験体に、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドにその化合物が結合するのを許容するのに十分な量および条件で投与する工程、ならびに異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドに結合した化合物からの放射能またはシグナルを検出する工程であって、このようにして異常にフォールドしたもしくは異常に凝集したおよび／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドの存在を診断する工程を包含する方法を用いる。
【００５３】
あるいは、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドを含んでいる疑いのあるサンプルを、被験体から採取し、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物と、もし存在する場合には、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドが、それにその化合物が結合するのを許容する条件下で、接触させ；そして、その後、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドに結合した上記化合物からの放射能またはシグナルを検出し、従って、上記被験体において、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／または原線維もしくはアミロイドの存在を診断する。
【００５４】
好ましくは、上記検出可能な信号は、蛍光もしくは酵素結合イムノソルベント検定であり、上記サンプルは、全血（全ての細胞成分を含む）または血漿である。
【００５５】
以下に示されるように、本発明の化合物は、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、これらのマウスに顕性の認知低下およびアミロイド性神経病理の発症に先立つ「後期前症候（ｌａｔｅ  ｐｒｅｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）」相の間に投与された場合、Ａβの大脳蓄積、大脳アミロイド斑の沈着および認知欠損を抑止し得る。さらに、これらの化合物が、認知欠損およびアミロイド斑神経病理の発症後に投与された場合でさえ、それらは、アミロイド沈着および神経病理を効果的に逆転し得る。重要なことは、これらの化合物の作用機構は、Ａβモノマーの集合を神経毒性のオリゴマーおよび／またはプロト原線維に変化させる能力に基づいた合理的な設計に従う。
【００５６】
本発明の化合物の他の利点は、両方とも公知のトランスポーターによりおよび受動拡散によりＣＮＳへトランスポートされるという事実を包含し、従って、容易なＣＮＳへのバイオアベイラビリティを提供する。２番目に、これらの化合物は、ブドウ糖に異化される。３番目に、一つのクラスとして、これらの化合物は、一般的に低い毒性プロフィールを有し、それらのいくつかは、異なる目的だが、以前から人に投与されてきている。
【実施例】
【００５７】
（実施例１．アルツハイマーマウスモデルの開発および本発明の化合物を投与する方法）
ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、Ｊａｎｕｓら（Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：９７９〜９８２（２０００））により記載されているように、アルツハイマー病のしっかりしたマウスモデルである。それらは、Ｃ３Ｈ／Ｂ６の異系交配のバックグラウンドを持つシリアハムスタープリオンプロモータの制御下でヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ６９５）トランスジーンを発現する。上記ヒトＡＰＰ６９５トランスジーンは、ヒトのＡＤの原因となる二つの変異（Ｋ６７０Ｎ／Ｍ６７１ＬおよびＶ７１７Ｆ）を有する。ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、３ヶ月齢から始まって、ＡＤ病のヒトの脳に観察されるものと類似している、大脳Ａβレベルを上昇させることおよび大脳細胞外アミロイド斑の数を増加させることを伴う進行性の空間学習欠損を有する（Ｃ．Ｊａｎｕｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：９７９〜９８２（２０００））。
【００５８】
齢および性を合わせたＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび非トランスジェニックの同腹子コホート（各コホートｎ＝３５）を未処置としたか、または本発明の化合物を、下記に示すように約６週齢から始めてマウス１匹当たり、１日３０ｍｇを投与した。上記マウスは、結果の尺度である認知機能、脳Ａβレベル、脳病理および生存率について４ヶ月齢および６ヶ月齢で追跡した。
【００５９】
（予防研究方法）
マウス−ＴｇＣＲＮＤ８マウスの実験群に、ｍｙｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールをマウス１匹あたり、１日３０ｍｇを給餌した。二つのコホートが６週齢でこの研究に入り、４ヶ月齢および６ヶ月齢で結果を分析した。体重、毛皮特性およびケージ内行動をモニタリングした。全ての実験を、カナダ動物管理協会のガイドラインに従って行なった。
【００６０】
行動試験−非空間予備訓練後、マウスを１日４試験５日間、場所識別訓練を受けさせた。行動データを、薬剤または遺伝子型および訓練セッションを反復測定要因として要因分散分析の混合モデルを用いて解析した。
【００６１】
大脳アミロイド負荷−脳を取り出し、一つの半球を４％パラホルムアルデヒドで固定し、正中矢状面にパラフィンワックス包埋した。組になった系統的な一様なランダム切片を作製するために、５μｍの連続切片を全半球に渡って収集した。５０ｍｍ間隔の組になった切片を分析のために用いた（１０〜１４切片／組）。ギ酸での抗原回復処理後、抗Ａβ１次抗体（Ｄａｋｏ  Ｍ−０８７２）に、引き続き２次抗体（Ｄａｋｏ  ＳｔｒｅｐｔＡＢＣ複合体／西洋ワサビキット）にインキュベートし、斑を同定した。最終生成物をヘマトキシリンでＤＡＢ対比染色して視覚化した。アミロイド斑負荷は、ライカ顕微鏡および日立  ＫＰ−Ｍ１Ｕ  ＣＣＤビデオカメラに接続したＬｅｃｏ  ＩＡ−３００１画像解析ソフトウエアを用いて評価した。血管負荷を、同様に解析し、影響のあった血管の直径を測定するのにディセクターを使用した。
【００６２】
血漿Ａβ含量および大脳Ａβ含量−脳の半分のサンプルを緩衝ショ糖溶液中でホモジナイズし、引き続き、可溶性Ａβレベルのための０．４％ジエチルアミン／１００ｍＭ  ＮａＣｌもしくは全Ａβ単離のための冷ギ酸のいずれかを加える。中和後、上記サンプルを希釈し、市販のキット（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、Ａβ４０およびＡβ４２について分析した。各半球を、３重に分析した（平均値±標準誤差を報告した）。ウェスタンブロット分析を、Ａβ種分析のために尿素ゲルを用いて全画分について行なった。Ａβを、６Ｅ１０（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）およびＥｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｎｓｃｅｎｃｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、検出した。
【００６３】
脳中のＡＰＰ分析−マウス脳の半分のサンプルを２０ｍＭトリスｐＨ７．４、０．２５Ｍショ糖、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡおよびプロテアーゼインヒビターカクテル中でホモジナイズし、０．４％ＤＥＡ（ジメチルアミン）／１００ｍＭ  ＮａＣｌと混合し１０９，０００Ｘｇで遠心した。その上清をｍＡｂ２２Ｃ１１を用いてウェスタンブロットによりＡＰＰレベルについて分析し、一方、そのペレットをｍＡｂＣ１／６．１を用いて、ＡＰＰホロタンパク質について分析した。
【００６４】
グリオーシスの定量化−５つのランダムに選択した、均等に空白領域のある矢状切片を処置マウスおよびコントロールマウスのパラホルムアルデヒド固定して凍結した半球から収集した。切片を、抗ラットＧＦＡＰ  ＩｇＧ２ａ（Ｄａｋｏ；希釈１：５０）で星状細胞のためにおよび抗ラットＣＤ６８  ＩｇＧ２ｂ（Ｄａｋｏ；１：５０）で小グリア細胞のために免疫標識した。ディジタル画像を、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｓｃｏｐｅ  ２  Ｐｌｕｓ  顕微鏡に取り付けられたＣｏｏｌｓｎａｐディジタルカメラ（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ、Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）を用いて取り込んだ。画像をＯｐｅｎｌａｂ  ３．０８画像化ソフトウエア（Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ  ＭＡ）を用いて解析した。
【００６５】
生存率調査−生存確率を、死の発生ごとに生存確率を計算し、従って、小さいサンプルサイズには適しているＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ技法により評価した。生存率分析のために３５匹のマウスを各処置群に用いた。処置間の比較はＴａｒｏｎｅ−Ｗａｒｅ検定を用いて報告した。
【００６６】
（実施例２．認知欠損の予防）
ＴｇＣＲＮＤ８マウスの認知機能を、５日間試験実例（図１Ｃ〜１Ｈ）を用いてモリス水迷路空間参照記憶バージョンを用いて、評価した。処置および未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスからのデータならびに処置および未処置の非Ｔｇ同腹子（全ての組み合わせにつきｎ＝１０）からのデータを、処置（未処置、ｅｐｉ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールおよび遺伝子型（ＴｇＣＲＮＤ８と非Ｔｇとの対比）を「被験体間（ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｕｂｊｅｃｔ）」要因として、分散分析（ＡＮＯＶＡ）の混合モデルを用いて、解析した。ｅｐｉ−イノシトールもしくはｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのいずれかで処置したＴｇＣＲＮＤ８マウスは、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスより有意によりよく機能した（ｐ＜０．０２；図１Ｃおよび１Ｄ）。処置または未処置の非Ｔｇ同腹子と比較した場合、ｅｐｉ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、訓練の最初の３日の間は、やや遅い学習曲線であった。しかしながら、４日間の訓練後は、ｅｐｉ−イノシトール処置をしたＴｇＣＲＮＤ８マウスはその非Ｔｇ同腹子とは統計的に差はなかった（図２Ｅ）。対照的に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、全ての日において、非Ｔｇ同腹子とは識別不能であった。このように、上記の両異性体が、認知欠損の進展を阻害し、そしてｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、実際に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスが、正常マウスと識別不能な程度まで上記欠陥を予防した。この改善された機能は、ｅｐｉ−イノシトール処置およびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置が非Ｔｇマウスの機能に対する効果がなかったので（図２Ｇおよび２Ｈ）、行動、運動または知覚系に対する非特異的効果に起因するものではなかった。上記改善された機能はまた、体重、活動度および毛皮状態は処置コホートと未処置コホートとで差はなかったので、栄養学的の効果にもカロリー的の効果にも起因するものでなかった。さらに、マンニトール（類似した分子量の糖）による処置は、行動に影響がなかった。性別の効果はいずれの処置群間でも有意ではなかった（ｐ＝０．８５）。
【００６７】
（実施例３−大脳Ａβ負荷およびアミロイド神経病理の減少）
未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスは、４ヶ月齢でＡβ４０およびＡβ４２の両方を強力に発現する（表１）。ｅｐｉ−イノシトール処置は、実施例１で記載されているように、４ヶ月齢でＡβ４０レベル（可溶性および不溶性の両者のプールで４３±２％減少；ｐ≦０．０５）およびＡβ４２レベル（可溶性プールで６９％減少、ｐ＝０．００５；不溶性プールで２８％減少、ｐ＝０．０２）の両者を減少させた。しかしながら、これらの改善は、維持されず、そして６ヶ月齢までには脳Ａβレベルは、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスで観察されるレベルと類似したレベルに上昇した（表１）。
【００６８】
対照的に、４ヶ月齢でｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は、全脳Ａβ４０を６２％（ｐ＝０．０００２）および全脳Ａβ４２を２２％（ｐ＝０．００９６；表１）減少させた。６ヶ月齢では、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスに比較して、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は、Ａβ４０レベルの３２％の減少（ｐ＝０．０４）およびＡβ４２の２０％の減少（ｐ＝０．０２）を引き起こした。
【００６９】
イノシトール処置後に検出された減少したＡβ濃度が、血漿中へのＡβの流出変化から生じているのかもしれないので、血漿中のＡβ−βレベルを４ヶ月齢および６ヶ月齢で検査した（表１）。ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、６ヶ月齢では、ＣＮＳ斑負荷は依然と上昇中であるにもかかわらず、４ヶ月齢で高い血漿Ａβ濃度を有し、６ヶ月齢で一定に維持される（表１）。ｅｐｉ−イノシトール処置もｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置のいずれも、未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスと比較して、血漿Ａβレベルに対する効果を有しなかった（ｐ＝０．８９）。この観察に最も倹約的な説明は、上記イノシトールがＣＮＳのＡβの原線維化を選択的に変化させたが、βセクレターゼ活性にも、γセクレターゼ活性にもＡβの血漿中へのクリアランスの正常なメカニズムにも影響を与えなかったことである。それにもかかわらず、この観察は、２つの理由で重要である。第一に、血漿ＡβレベルおよびＣＳＦのＡβレベルの低下は、未処置ＡＤ患者の臨床コースが進行するにつれて、通常検出される（Ｍａｙｅｕｘら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６、４１２、２００１）。第二に、強い抗体応答および明白な臨床応答を発達させたＡＮ１７９２免疫研究における患者は、血漿Ａβ−βレベルを変化させなかった（Ｈｏｃｋら、Ｎｅｕｒｏｎ  ３８，５４７  ２００３）。従って、これらの結果は、効果的な治療結果を得るために血漿Ａβレベルを変化させる必要が無いことを示している。
【００７０】
イノシトールの立体異性体がＡＰＰの発現にもタンパク分解プロセシングにも効果が無いことを確認するために、ＡＰＰホロタンパク質、ｓＡＰＰ−αおよび種々のＡβ種のレベルがイノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳内で確かめられた。本発明者らが以前に報告したデータ（ＭｃＬａｕｒｉｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８、１２６３、２００２）と一致して、Ａβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８は、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳で主要な種であり（図３Ａ）、未成熟および成熟のグリコシル化されたＡＰＰ（図３Ｂ）およびｓＡＰＰ−αのＣＮＳレベルは、処置に拘わらず識別不能であった。合わせて、これらの結果は、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、ＡＰＰのプロセシングではなく、Ａβのオリゴマー化に直接的および選択的に効果を有することを示している。
【００７１】
Ａβ−βペプチド負荷における変化は、斑負荷の顕著な減少を伴った（表１；図２Ａ〜２Ｉ）。ｅｐｉ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスと比較して、６ヶ月齢ではなく４ヶ月齢において、平均斑サイズの有意な減少があった（それぞれ、９５±４．３μｍ２  対  １３６±１５μｍ２、ｐ＝０．０４；３７０±９μｍ２  対  ４２３±２２μｍ２、ｐ＝０．０６）。これらの結果は、適度なＡβレベルで、ｅｐｉ−イノシトールがＡβのオリゴマー化を予防するが、一度高いＡβ濃度で開始されるとｅｐｉ−イノシトールは、原線維化形成を阻害できないことを示す。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は４ヶ月齢で平均斑サイズを１３６±１５μｍ２から１０３±４μｍ２へ減少させた（ｐ＝０．０１）。６ヶ月齢のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスでは、Ａβペプチドレベルの減少は、斑数の２０％減少（ｐ＝０．００５）、斑で被覆されている脳面積の３５％減少（ｐ＝０．０１５）および減少した平均斑サイズ（３３９±１０μｍ２  対  ４２３±２１μｍ２、ｐ＝０．００９）を伴った。これらの結果は、どのような指標においてもｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置後の斑負荷が減少したことを実証する。
【００７２】
【表１】
2006522740.tif 000008
（実施例４−グリア細胞反応性および炎症の低減）
大グリア細胞および小グリア細胞の反応はヒトＡＤおよび全てのアミロイドマウスモデルの両方の神経病理学的特徴である（Ｉｒｉｚａｒｒｙら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．５６、９６５、１９９７；Ｋ．Ｄ．Ｂｏｒｎｅｍａｎｎら、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．９０８、２６０、２０００）。従って、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置の効果がＴｇＣＲＮＤ８マウスの脳内のアストログリオーシスおよびマイクログリオーシスについて検討された（図３Ａ〜３Ｄ）。連続矢状切片が星状細胞マーカーグリア原線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）で染色され、アストログリオーシスで被覆される脳面積％を定量化した。ＴｇＣＲＮＤ８マウスは４ヶ月齢で高い基礎アストログリオーシス（０．４５９±０．０４８％）を有しており、それは、６ヶ月齢で僅かに増加し（０．５８４±０．０８９％）、そしてそれは、斑面積に限定されない（図２Ａ〜Ｃ）。ｅｐｉ−イノシトールは、６ヶ月齢でアストログリオティック応答を０．３８８±０．０３９％まで減少させた（ｐ＝０．０４；図２Ｄ〜Ｆ）。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、一方、６ヶ月齢で、ずっとより効果的にアストログリオーシスを０．２６９±０．０２８％まで減少させた（ｐ＝０．００６）（図２Ｇ〜Ｉ）。小グリア細胞の活性化はまた、年齢および性を合わせた未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウス（０．３１±０．０１％；ｐ＜０．００１）と比較して、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウス（０．２０±０．００８％脳面積）で有意に弱められた。しかしながら、ｅｐｉ−イノシトール処置マウスは、６ヶ月齢で小グリア細胞活性化の有意な減少（０．２４８±０．０２％；ｐ＝ＮＳ）は示さなかった。これらのデータは、まとめて考えると、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置がＣＮＳ内のＡβ誘導炎症応答を減少させることを示す。
【００７３】
（実施例５．血管アミロイド負荷の減少）
アルツハイマー病は実質および血管アミロイド沈着の存在により特徴づけられている。６ヶ月齢の未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスでは、脳面積の約０．０３％が血管アミロイドと関連する。６ヶ月齢のｅｐｉ−イノシトール処置後の血管アミロイド負荷において、差が検出され得なかった（図３Ｃ）。対照的に，ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は血管アミロイド負荷（ｐ＝０．０５、図３Ｃ）を有意に減少させ、アミロイド沈着は直径２５ｍ２未満（５６±２％対７０±８％未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスの小血管）より小さな血管に主に局在した。上記の脳血管斑の平均サイズは、未処置マウスと比較して、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置したマウスで有意に減少した（１５４±１６  対  ３６３±３４、ｐ＝０．００８；図３Ｄ）。
【００７４】
（実施例６．生存率改善）
ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、１７５日目で５０％の生存率を有するが、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置後では７２％に改善されている（ｎ＝３５／群、ｐ＜０．０２，ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール対コントロール、図１０Ｂ）。ｍｙｏ−イノシトール処置は、全体的な生存率に有意に影響を及ぼさなかった（図１０Ａ）。コントロール実験は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置マウスの昂進された生存率が、増加したカロリー摂取の間接的な効果ではないことを確認した。従って、野生型マウスのｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は生存率にも、体重、毛皮の状態、ケージ内行動のような他のパラメータにも効果を及ぼさなかった。さらに、上記イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスの体重、毛皮の状態、ホームケージ内の行動は、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスと変わらなかった。類似の分子量の単純糖であるマンニトールでの同時の実験もまた、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの生存に効果はなかった。
【００７５】
（実施例７．アミロイド沈着の処置および逆転）
一緒に考えると、予防研究は、アルツハイマー病のＴｇＣＲＮＤ８マウスモデルでｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、実質および大脳血管アミロイドの沈着を阻害し、生存率および認知機能を改善することを実証する。しかしながら、殆どのアルツハイマー病患者は、症状に出たり、Ａβオリゴマー化、Ａβ沈着、Ａβ毒性およびＡβ斑形成が、ＣＮＳ内ですでに十分に進行した場合に処置を求めるようである。従って、５ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスを用いてパイロット研究を開始した。これらのマウスは、ヒトＡＤ患者の脳のＡβおよび斑負荷に匹敵する顕著なＡβおよび斑負荷を有する。
【００７６】
（処置研究方法）
マウス−ＴｇＣＲＮＤ８マウスの実験群に、ｍｙｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールをマウス１匹あたり、１日３０ｍｇを給餌した。コホートは、５ヶ月齢で研究に入り、結果を６ヶ月齢で分析した。体重、毛皮特性およびケージ内行動をモニタリングした。全ての実験を、カナダ動物管理協会のガイドラインに従って、行なった。
【００７７】
生存率調査−生存の確率を、各死の発生ごとに小サンプルサイズに適切なようにして計算し、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ技法により、生存確率を評価した。生存率の分析に各処置群につき３５匹のマウスを使用した。処置間の比較は、Ｔａｒｏｎｅ−Ｗａｒｅ検定を用いて報告した。
【００７８】
行動試験−逆転研究−マウスを、予備訓練なしで、１日目に隠れたプラットフォームのあるモリス水迷路試験に入れた。マウスを、１日につき６回、３日間に亘って試験した。４日目に、上記プラットフォームをプールから取り除き、各マウスに、１回の３０秒水泳探索試験を課した。最終日に、上記動物に、水泳能力、視力および総合認知を評価するために手がかり試験を課した。上記手がかり試験は、試験のために用いられるものとは異なり旗で標識化された四分円に上記プラットフォームが置かれて構成されている。動物に、上記プラットフォームを発見するのに６０秒を与えた。上記プラットフォームを発見できなかった動物は、空間記憶の最後の分析には用いられない。行動データは、薬剤または遺伝子型および訓練セッションを反復測定要因として要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）の混合モデルを用いて解析した。
【００７９】
大脳アミロイド負荷−脳を取り出し、一つの半球を４％パラホルムアルデヒドで固定し、中央の矢状面にパラフィンワックス包埋した。組になった系統的な一様なランダム切片を作製するために、５μｍの連続切片を全半球に渡って収集した。５０ｍｍ間隔の数組の切片を分析のために用いた（１０〜１４切片／組）。ギ酸で抗原回復処理後、抗Ａβ１次抗体（Ｄａｋｏ  Ｍ−０８７２）とともにインキュベートし、その後、２次抗体（Ｄａｃｏ  ＳｔｒｅｐｔＡＢＣ複合体／西洋ワサビキット）にインキュベートし、斑を同定した。最終生成物をヘマトキシリンでＤＡＢ対比染色して視覚化した。アミロイド斑負荷は、ライカ顕微鏡およびＨｉｔａｃｈｉ  ＫＰ−Ｍ１Ｕ  ＣＣＤビデオカメラを適合したＬｅｃｏＩＡ−３００１画像解析ソフトウエアを用いて評価した。
【００８０】
血漿Ａβ含量および大脳Ａβ含量−脳半球のサンプルを緩衝ショ糖溶液中でホモジナイズし、引き続き、可溶性Ａβレベルのための０．４％ジエチルアミン／１００ｍＭ  ＮａＣｌもしくは全Ａβ単離のための冷ギ酸のいずれかを加える。中和後、上記サンプルを希釈し、市販のキット（ＢＩＯＳＯＵＲＣＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、Ａβ４０およびＡβ４２を分析した。各半球を、３重に分析し、その平均値±標準誤差を報告した。
【００８１】
結果および有意性−逆転研究に参加した全ての動物は、生存し、苦痛または毒性の表面的な徴候は示さなかった。ＴｇＣＲＮＤ８マウスの認知機能について、３日間の試験実例を用いたモリス水迷路の空間参照記憶バージョンを用いて評価した（図４〜８）。処置および未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスからのデータならびに処置および未処置非Ｔｇ同腹子からのデータ（全ての組合せでｎ＝１０）を、処置（未処置、ｍｙｏ−イノシトール，ｅｐｉ−イノシトールまたはｓｃｙｌｌｏ−イノシトール）および遺伝子型（ＴｇＣＲＮＤ８マウス  対  非Ｔｇ）を「被験体間」の要因として、分散分析（ＡＮＯＶＡ）の混合モデルを用いて解析した。この実例で、ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、野生型と比較して、有意に障害があった（図４）。対照的に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、全ての日において、非Ｔｇ同腹子と識別不能であった（ｐ＝０．３８；図５）。処置された非Ｔｇ同腹子と比較する場合、ｅｐｉ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、殆ど有意に差があった（ｐ＝０．０７；図６）。同様に、ｍｙｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、処置非Ｔｇ同腹子と有意に差があった（ｐ＝０．０５；図７）。モリス水迷路試験の学習相を処置群間で比較すると、全てのマウスが、同じように行動した（図８）。対照的に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのみが非Ｔｇ同腹子と識別不能であった（図８）。従って、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、実際に、上記ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスが、正常マウスと識別できない程度に認知欠損を逆転した。この改善された機能は、ｅｐｉ−イノシトール処置およびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置が非Ｔｇマウスの機能に何の効果もなかったので、行動、運動性または知覚系に対する非特異的な効果に起因するものではなかった。上記改善された機能はまた、体重、活動度および毛皮状態が、処置および未処置コホート間で差がなかったので、栄養学的またはカロリー的な効果に起因するものでもなかった。
【００８２】
上記改善された認知機能が、減少した斑負荷およびＡβ負荷と関連するかどうかを決定するために、脳組織を剖検した。認知の変化は、斑負荷およびＡβ負荷の対応する変化が付随して起こった（図９および表２）。ｍｙｏ−イノシトール処置は、斑負荷またはＡβ負荷に影響を及ぼさなかった（図９および表２）。ｅｐｉ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスと比較して、平均斑サイズの有意な減少はなかった（図９）が、Ａβ負荷は、有意に減少した（表２）。これらの結果は、中程度のＡβレベルで、ｅｐｉ−イノシトールが、Ａβオリゴマー化を予防するが、より高いＡβ濃度では、ｅｐｉ−イノシトールは原線維形成を完全に阻害することはできないということを示唆している。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は、斑負荷とＡβ負荷を有意に減少させた。これらの結果は、どの尺度でも、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置後は、斑負荷およびＡβ負荷が、減少することを示している。これらの結果は、６ヶ月の予防研究に対して、効果の大きさで匹敵し得るし、そしてｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの潜在力をさらに支持している。
【００８３】
イノシトール処置後に検出された減少したＡβ濃度が、血漿へのＡβの流出変化から生じているかもしれないので、本発明者らは、血漿中のＡβレベルを調べた（表２）。ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、６ヶ月齢で、高い血漿Ａβ濃度を有する。ｍｙｏ−イノシトール処置，ｅｐｉ−イノシトール処置またはｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置のいずれもが、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスと比較して、血漿Ａβレベルに影響を及ぼさない（ｐ＝０．８９）。この観察に最も倹約的な説明は、上記イノシトールがＣＮＳ中でのＡβの原線維化を選択的に変化させたが、βセクレターゼ活性にもγセクレターゼ活性にもＡβの血漿中へのクリアランスの正常なメカニズムにも影響を与えなかったことである。それにもかかわらず、この観察は、２つの理由で重要である。第一に、血漿のＡβレベルおよびＣＳＦのＡβレベルの低下は、未処置ＡＤ患者の臨床コースが進行するにつれて、通常検出される。第二に、強い抗体応答および明白な臨床応答を生じたＡＮ１７９２免疫研究における患者は、血漿Ａβ−βレベルを変化させなかった。従って、これらの結果は、効果的な治療結果を得るために血漿Ａβレベルを変化させる必要が無いことを示している。
【００８４】
まとめて考えると、これらのデータは、選択されたｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、これらのマウスの明らかな認知低下およびアミロイド性神経病理状態の発症に先立つ「後期前症候」相の間に投与された場合、Ａβの大脳蓄積、大脳アミロイド斑の沈着および認知低下を抑止し得ることを明らかにしている。さらに、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、認知欠損およびアミロイド斑神経病理状態の発症後に投与された場合でさえ、これらの化合物は、アミロイド沈着、神経病理および認知欠損を効果的に逆転し得る。従って、これらの結果は、ＡＤと既に診断された患者において、存在する疾患の予防および処置の両方で効果的であることを示している。
【００８５】
【表２】
2006522740.tif 000009
（実施例８．ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールによる２ヶ月間の処置研究）
疾患の処置についてｓｃｙｌｌｏ−イノシトールのより長い有効性範囲を測定するために、５ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスにｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを２ヶ月に亘って給餌するか、または未処置で飼育した（ｎ＝１０／群）。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置された７ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスの認知機能は、モリスの水迷路の３日間の実例で、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび処置非Ｔｇ同腹子と比較した。行動データは、被験体変数間として薬物および遺伝子型を、ならびに被験体変数内として訓練セッションを要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）の混合モデルを用いて、解析した。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの１ヶ月処置で観察されるように（図１２Ａ）、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで２ヶ月間処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置した非Ｔｇ同腹子と識別不能であった（図１２Ｂ）。上記改善された認知と病理状態を相関付けるために、脳内においてＡβ４０レベルおよびＡβ４２レベルを分析した（表３）。不溶性Ａβ４０および不溶性Ａβ４２レベル両方とも、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置後、２０％減少した。これらの結果は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール効果が疾患の進行中持続していることを実証した。
【００８６】
【表３】
2006522740.tif 000010
（実施例９．病態ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおける病理学的結果に及ぼす用量の効果）
５ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスを水に入れたｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを毎日１回、１０ｍｇ／Ｋｇ、３０ｍｇ／Ｋｇ、１００ｍｇ／Ｋｇまたは未処置の用量で強制飼養した。動物を、処置１ヵ月後で屠殺し、病理学的結果のために分析した。全てのコホートの脳内のＡβのレベルの分析は、全ての薬剤用量が、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスに比較して、可溶性Ａβ４２を低下させるのに同じ程度で、効果的であった（２０％減少、Ｆ３，１５＝３．１、ｐ＝０．０７；図１３Ａ）ことを示している。個別の用量の分析は、１０ｍｇ／Ｋｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇ用量は、未処置コントロールと有意に差がある（それぞれｐ＝０．０３およびｐ＝０．０２）ことを示している。それぞれ選択された用量のいずれも相互に有意差はなかった（Ｆ２，１１＝０．６、ｐ＝０．５７；図１３Ａ）。強制飼養用量は、不溶性Ａβ４２（Ｆ３，１５＝０．６９、Ｐ＝０．５８；図１３Ｂ）または可溶性および不溶性のＡβ４０に有意な効果を与えなかった（それぞれ、Ｆ３，１５＝０．０４、ｐ＝０，９９およびＦ３，１５＝０．３６、ｐ＝０．７９；図１４Ａおよび１４Ｂ）。
【００８７】
（実施例１０．病態ＴｇＣＲＮＤ８マウスの処置のためのａｌｌｏ−イノシトールの有効性）
ａｌｌｏ−イノシトールがさらなる進行を防止するのかそして／または十分に確立されたＡＤ様表現型を部分的に逆転し得るのかを評価するために、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの処置の開始を５ヶ月齢まで遅らせた。ＴｇＣＲＮＤ８および非トランスジェニック同腹子をａｌｌｏ−イノシトールで２８日間、処置を行いまたは未処置で続けた。これらの実験では、化合物の用量および経口投与ならびに行動アッセイや神経化学的アッセイは上記処置実験で用いられた方法と同じである。
【００８８】
６ヶ月齢のａｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスのコホートは、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスより有意に機能した（Ｆ１，１３＝０．４５、ｐ＝０．０５；データは示されない）。６ヶ月齢のａｌｌｏ−イノシトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスの認知機能は、非トランスジェニック同腹子と有意に差がある（Ｆ１，１３＝５．９、ｐ＝０．０５；図１５）。イノシトール処置の有利な効果は、イノシトール処置が非Ｔｇマウスの認知機能に対する効果がなかったことから、行動、運動または知覚系に対する非特異的効果に起因するものではない（Ｆ１，１２＝０．９８、ｐ＝０．４９）。大脳Ａβレベルは、改善された行動がＡβの変化と相関があるか否かを測定するために、処置したものと未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスとを対比して分析した（表４）。ａｌｌｏ−イノシトール処置は、可溶性Ａβ４２を減少させ（２０％減少、ｐ＜０．０５）、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで観察されたと類似の効果であった。ａｌｌｏ−イノシトールは、不溶性Ａβ４２または不溶性Ａβ４０を有意に変えなかった（可溶性プールおよび不溶性プール）。Ａβ４２の減少の可能な説明は、血漿中のＡβ４２の増加に繋がる末梢でのＡβ４２のクリアランスである。ａｌｌｏ−イノシトール処置後の血漿中のＡβ４２のレベルは、未処置ＴｇＣＲＮＤ８血漿と識別不能であった（表５）。他のイノシトール立体異性体と一致して、これらの結果は、血漿中のＡβレベルは、ａｌｌｏ−イノシトール処置により影響を受けないことを示した。
【００８９】
【表４】
2006522740.tif 000011
【００９０】
【表５】
2006522740.tif 000012
（実施例１１．イノシトール処置は、血液化学に影響しない）
イノシトール処置の血液化学および器官機能に対する如何なる有害な効果を除外するために、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールおよびａｌｌｏ−イノシトールの両処置の１ヶ月後に、血液を分析した（表５、６）。全タンパク質、アルブミン、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ブドウ糖、尿素およびクレアチニンは、処置群間に有意差はなく、また未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスとも有意差はなかった。全てのレベルは、非トランスジェニック野生型マウスで測定される正常範囲内に入った。さらに、溶血、黄疸および脂血症は全て正常であった。これらの結果は、ａｌｌｏ−イノシトールｏｙｏｂｉｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、血液化学または器官の機能に明らかな有害な効果を示さないということを示唆している。
【００９１】
【表６】
2006522740.tif 000013
（実施例１２．アルツハイマー病２重トランスジェニックマウスモデル、ＰＳ１×ＡＰＰにおけるＡＤ様病理を予防するｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの有効性）
ＴｇＰＳ１×ＡＰＰマウスは、インド型変異およびスエーデン型変異をコードしているヒトＡＰＰトランスジーンと関連して、二つの家族性変異（Ｍ１４６ＬおよびＬ２８６Ｖ）をコードしているＰＳ１トランスジーンを発現するアルツハイマー病の機能強化モデルである。これらの動物は、３０〜４５日齢までに、大脳Ａβレベルおよびアミロイド沈着の強力な発現を進展させる。予防試験において、ＴｇＰＳ１×ＡＰＰマウスを、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを離乳後から処置し、２ヶ月齢で神経病理に対する効果を評価した（図１６および１７）。未処置ＴｇＰＳ１×ＡＰＰマウスと比較して、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置したＴｇＰＳ１×ＡＰＰマウスは、２ヶ月齢で斑負荷の全ての指標で有意な減少を示した（斑の被覆脳面積％＝０．１５７±０．００７  対  ０．０６５±０．０１６、ｐ＜０．００１；平均斑サイズ＝１７７±８μｍ２  対  １４９±５μｍ２、ｐ＜０．０５；斑計数３０５４±３２４  対  １５１４±５１０、ｐ＜０．０１；（図１７）。これらの結果は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールが、アルツハイマー病の二つの強力なモデルでアミロイド沈着を予防することを示した。
【００９２】
（実施例１３．ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおける増加したカロリー摂取の効果）
増加したカロリー摂取の効果の寄与または非特異的な効果を除外するために、ＴｇＣＲＮＤ８マウスを類似した分子量の単糖、マンニトールで処置した。６ヶ月齢で、マンニトール処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、未処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスと識別不能であり（図１１Ａ）そしてマンニトール処置非Ｔｇ同腹子とは有意に差が有った（図１１Ｂ）。マンニトールは、非Ｔｇマウスの行動に効果はなかった、何故ならマンニトール処置非Ｔｇマウスは、未処置非Ｔｇマウスと識別不能であったからである。これらの結果は、マンニトールがＴｇＣＲＮＤ８マウスの斑負荷を変化させなかったことを示した病理学的研究と相関する（図１１Ｃ）。生存率の同時調査は、マンニトールは、ＴｇＣＲＮＤ８マウスの生存率に効果がなかったことを示している（図１１Ｄ）。
【００９３】
本発明を、その特定の実施形態に関連して記載してきたが、多くの他のバリエーションおよび改変および他の用途は、当業者に明らかである。従って、本発明は、本明細書の特定の開示に限られず、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】図１Ａは、ｍｙｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの構造を示し、図１Ｂ〜１Ｈは、ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおけるモリス水迷路の空間参照記憶バージョンを示す。Ｍｙｏ−イノシトール処置は認知機能を変えなかった（１Ｂ）。６ヶ月齢で、未処置ＴｇＣＲＮＤ８（ｎ＝１０）は、非Ｔｇコントロールおよびｅｐｉ−イノシトール（１Ｃ）およびｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（１Ｄ）処置されたマウス（各群ｎ＝１０、ｐ＜０．０２未処置群対処置群）に対して相対的に認知障害を示している。ｅｐｉ−イノシトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスの成績は非Ｔｇ同腹子（１Ｅ）に関して障害が残っていたが、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールＴｇＣＲＮＤ８の成績は、非Ｔｇ同腹子（１Ｆ）の成績と近いものであった。非Ｔｇ同腹子の行動は、ｅｐｉ−イノシトール（１Ｇ）またはｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（１Ｈ）処置のいずれにも影響を受けなかった。垂直線は標準誤差を表す。
【図２】図２Ａ〜２Ｉは、ｅｐｉ−イノシトールおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールで処置された６ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスにおける、斑負荷および血管神経膠症を示す。コントロールの動物は、海馬（２Ａ）および大脳皮質（２Ｂ）に重度の斑負荷および血管神経膠症を有している。高倍率は、星状細胞の活性化が、斑負荷のみと関連するだけではないことを実証している（２Ｃ）。ｅｐｉ−イノシトール処置は、血管神経膠の減少をともなうアミロイド負荷に対する適度な効果を有する（２Ｄ、２Ｅおよび２Ｆ）。Ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は、アミロイド負荷および神経膠症を有意に低減させた（２Ｇ、２Ｈおよび２Ｉ）。高倍率は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置マウス（２Ｉ）において、より小さい平均斑サイズを示している。星状細胞が抗ＧＦＡＰ抗体を用いて標識され、斑負荷が、抗Ａβ抗体を用いて同定された。目盛線は、４５０ミクロン（Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ）および９４ミクロン（Ｃ、Ｆ、Ｉ）である。
【図３】図３Ａ〜３Ｄは、コントロールのＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスにおける、Ａβ種、１〜４２、１〜４０および１〜３８は、ＡＰＰのプロセシングの程度（３Ｂ）と同様、識別不能であった（３Ａ）ことを示す。血管性アミロイド負荷を、処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび無処置ＴｇＣＲＮＤ８マウスにおいて、矢状連続切片で定量した。ＴｇＣＲＮＤ８マウスは、小および中サイズの管と関連する著しい血管性アミロイド負荷を有し、その負荷は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスでは減少した（３Ａ）。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は、未処置およびｅｐｉ−イノシトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスと比較して、全血管性負荷を有意に低減した（３Ｃ）。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールは、平均斑サイズの有意な減少により示されているように、斑沈着を低減する（３Ｄ）。
【図４】図４は、３日間試験の実例における、モリス水迷路の空間参照記憶バージョンを用いたＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび非Ｔｇマウスの認知機能に対する水の効果を示す。
【図５】図５は、３日間試験の実例における、モリス水迷路の空間参照記憶バージョンを用いたＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび非Ｔｇマウスの認知機能に対するｓｃｙｌｌｏ−イノシトールの効果を示す。
【図６】図６は、３日間試験の実例における、モリス水迷路の空間参照記憶バージョンを用いたＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび非Ｔｇマウスの認知機能に対するｅｐｉ−イノシトールの効果を示す。
【図７】図７は、３日間試験の実例における、モリス水迷路の空間参照記憶バージョンを用いたＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび非Ｔｇマウスの認知機能に対するｍｙｏ−イノシトールの効果を示す。
【図８】図８は、３日間試験の実例における、モリス水迷路の空間参照記憶バージョンを用いて、野生型マウスと比較したＴｇＣＲＮＤ８マウス（学習相および記憶試験）および非Ｔｇマウスの認知機能に対するｓｃｙｌｌｏ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトールおよびｍｙｏ−イノシトールの効果を示す。
【図９】図９は、未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスおよびｓｃｙｌｌｏ−イノシトールにより処置されたマウス、ｅｐｉ−イノシトールにより処置されたマウスまたはｍｙｏ−イノシトールにより処置されたマウスと対比して、斑で被覆された脳面積の％を示す。
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、水により処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスの生存率とｅｐｉ−イノシトールにより処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスもしくはｍｙｏ−イノシトールにより処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウス（１０Ａ）の生存率の対比または水により処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスの生存率とｓｃｙｌｌｏ−イノシトール（１０Ｂ）により処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスとの生存率の対比を示す。
【図１１】図１１Ａ〜Ｄは、未処置またはマンニトールで処置された６ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスにおける、モリス水迷路試験の空間参照記憶バージョンの結果を示す（Ａ、Ｂ）。マンニトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスは、未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスとは有意差が無かった（ｐ＝０．８９；Ａ）。マンニトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスの成績は、マンニトール処置された非Ｔｇ同腹子とは有意に差があった（ｐ＝０．０５；Ｂ）。斑負荷を、６ヶ月齢で、定量的画像分析を用いて分析した（Ｃ）。マンニトール処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスは、全斑負荷の指標として斑計数が用いられた場合、未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスとは識別不能であった（ｐ＝０．８７）。垂直線は標準誤差を表している。マンニトール処置および未処置のＴｇＣＲＮＤ８マウスについてのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法による累積生存率をプロットする（Ｄ）。各群ｎ＝３５の、動物の二つのコホートは、Ｔａｒｏｎｅ−Ｗａｒｅの統計検定により判定する場合、有意差は無かった、ｐ＝０．８７。
【図１２】図１２ＡおよびＢは、３日間試験の実例において、行なわれた処置の研究における、空間参照記憶試験の結果を示す。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置したＴｇＣＲＮＤ８マウスの成績は、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置した非Ｔｇ同腹子に匹敵した（ｐ＝０．３８；Ａ）。同様に、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置したＴｇＣＲＮＤ８マウスは、処置の２ヵ月後、非Ｔｇ同腹子と識別不能なままであった（ｐ＝０．６７；Ｂ）。
【図１３】図１３ＡおよびＢは、５ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスに１日１回１ヶ月間、種々の用量のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを、投与した後のＣＮＳ内のＡβレベルを示す。可溶性Ａβ４２レベルは、全ての用量で減少し、未処置コントロールとは有意差があった（Ａ）。それとは対照的に、不溶性Ａβ４２レベルは、全ての条件下で有意差が無かった（Ｂ）．垂直線は、標準誤差を表す。
【図１４】図１４は、１日１回、１ヶ月間、種々の用量のｓｃｙｌｌｏ−イノシトールを投与したＴｇＣＲＮＤ８マウスを、脳Ａβ４０のレベルについて分析した。試験した全ての用量の未処置およびｓｃｙｌｌｏ−処置されたＴｇＣＲＮＤ８マウスの可溶性（Ａ）および不溶性（Ｂ）のＡβ４０のレベルについて差が認められなかった。
【図１５】図１５は、非トランスジェニック同腹子の認知成績と比較したａｌｌｏ−イノシトール処置された６ヶ月齢のＴｇＣＲＮＤ８マウスの認知成績を示す。
【図１６】図１６Ａ〜Ｄは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置されたマウスにおいて、ＴｇＰＳ１ｘＡＰＰマウスにおける斑負荷が、２ヶ月齢で減少することを示す。コントロールの動物は、海馬（Ａ）および大脳皮質（Ｂ）に高い斑負荷を有する。ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置は、アミロイド負荷を有意に減少させた（Ｃ、Ｄ）。斑負荷は、抗Ａβ抗体（褐色）を用いて同定された。目盛線は、３００μｍである。
【図１７】図１７Ａ〜Ｃは、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトール処置後のＴｇＰＳ１ｘＡＰＰマウスにおける斑負荷の定量化を示す。斑で被覆された脳面積％（Ａ）、平均斑サイズ（Ｂ）および斑計数（Ｃ）が有意に減少した。垂直線は標準誤差である。
【図１】
2006522740.tif 000020
2006522740.tif 000021
【図３】
2006522740.tif 000022
【図４】
2006522740.tif 000023
【図５】
2006522740.tif 000024
【図６】
2006522740.tif 000025
【図７】
2006522740.tif 000026
【図８】
2006522740.tif 000027
【図９】
2006522740.tif 000028
【図１０】
2006522740.tif 000029
【図１１】
2006522740.tif 000030
【図１２】
2006522740.tif 000031
【図１３】
2006522740.tif 000032
【図１４】
2006522740.tif 000033
【図１５】
2006522740.tif 000034
2006522740.tif 000035
【図１７】
2006522740.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月26日(2005.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質のフォールディングもしくはタンパク質の凝集における障害、またはアミロイド形成、アミロイド沈着、アミロイド蓄積もしくはアミロイド存続と関連する中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態を、処置または予防するための医薬の調製における、下記の構造：
【化１】
2006522740.tif 000037
を有する化合物の使用であって、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、使用。
【請求項２】
前記化合物が、１，２，３，４，５，６−シクロヘキサンヘキソールである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、ａｌｌｏ−イノシトールである、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、Ｏ−モノメチルシクロヘキサンヘキソールまたはその立体異性体もしくは鏡像異性体である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、Ｄ−ピニトール、Ｌ−クェブラキトールおよびＤ−ボルネシトールの群より選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、Ｄ−ピニトールである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、βプリーツシート状および／もしくは原線維状および／もしくは凝集体状でのタンパク質、タンパク質フラグメントおよびペプチドの沈着を生じる、請求項１〜請求項７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、以下の群：アルツハイマー病、初老性形態および老年性形態；アミロイドアンギオパチー、軽度認知障害、アルツハイマー病関連痴呆；タウオパチー；α−シヌクレイノパチー；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；運動ニューロン疾患；痙性対麻痺；ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調、フリートライヒ運動失調；ポリグルタミン、ポリアミンもしくは対応する遺伝子内の３もしくは４個のヌクレオチドエレメントの病的な拡大から生じる他のリピートを有するタンパク質の、細胞内凝集および／またはニューロン内凝集と関連する神経変性疾患；脳血管疾患；ダウン症候群；外傷後のアミロイドβペプチドの蓄積を伴う頭部外傷；プリオン関連疾患；家族性英国型痴呆；家族性デンマーク型痴呆；痙攣性運動失調を伴う初老期痴呆；脳のアミロイドアンギオパチー、英国型；痙攣性運動失調、脳のアミロイドアンギオパチーを伴う初老期痴呆、デンマーク型；ニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）；アミロイド性多発神経障害；アミロイドβペプチドに起因する封入体筋炎；家族性およびフィンランド型アミロイドーシス；多発性骨髄腫に関連する全身性アミロイドーシス；家族性地中海熱；慢性感染症および慢性炎症；および島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）と関連するＩＩ型糖尿病より選択される、使用。
【請求項１０】
前記中枢神経系もしくは末梢神経系または全身の器官の状態が、アルツハイマー病である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記アルツハイマー病関連痴呆が血管性痴呆またはアルツハイマー痴呆である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
アミロイド関連疾患に罹患する被験体のアミロイド斑負荷を減じるための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項１３】
アミロイド関連疾患に罹患する被験体の認知を改善するための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項１４】
アミロイド関連疾患に罹患する被験体の寿命を延長するための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項１５】
アミロイド関連疾患に罹患しかつ脳内に大脳アミロイド沈着を有する被験体において大脳アミロイド沈着を阻害するための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項１６】
アミロイド関連疾患に罹患する被験体のＡβ４２レベルを減じるための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項１７】
アミロイド関連疾患の後期前駆症状期の被験体を処置するための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項１８】
前記後期前駆症状期が、顕著な認知障害およびアミロイド神経病理によって特徴付けられる、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
認知障害およびアミロイド斑神経病理によって特徴付けられるアミロイド関連疾患に罹患する被験体を処置するための医薬の調製における請求項３に記載のｓｃｙｌｌｏ−イノシトール化合物の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約１ｇの用量で投与される、請求項１〜請求項１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１ｍｇから約２００ｍｇの用量で投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇから約１００ｍｇの用量で投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、前記被験体の体重１ｋｇあたり約３０ｍｇから約７０ｍｇの用量で投与される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
被験体において異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドに関連する状態の存在を診断するための組成物であって、該組成物は、放射性化合物または検出可能なシグナルを放出する物質で標識された化合物を含み、ここで該化合物は、異常にフォールドしたタンパク質もしくは異常に凝集したタンパク質および／またはアミロイド原線維もしくはアミロイドが、もし存在する場合には、それに該化合物が結合するように処方され；そして、
該化合物は、下記の構造：
【化２】
2006522740.tif 000038
を有し、
ここで、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６およびＲ６’の各々は独立して、以下の群：
（ａ）水素原子；
（ｂ）ＮＨＲ７であって、ここで該Ｒ７は、水素；Ｃ２〜Ｃ１０アシルおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルの群より選択される、ＮＨＲ７；
（ｃ）ＮＲ８Ｒ９であって、ここで該Ｒ８は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、そして該Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ１０アシルまたはＣ１〜Ｃ１０アルキルである、ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）ＯＲ１０であって、ここで該Ｒ１０は、基なし、水素、Ｃ２〜Ｃ１０アシル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳＯ３Ｈの群より選択される、ＯＲ１０；
（ｅ）Ｃ５〜Ｃ７グリコシル；
（ｆ）水素、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＳＯ３ＨおよびＯＰＯ３Ｈ２の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
（ｇ）ＳＲ１１であって、ここでＲ１１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＯ３Ｈの群より選択される、ＳＲ１１；
（ｈ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル；ならびに
（ｉ）水素、ＯＲ１０、ＮＨＲ７、ＮＲ８Ｒ９およびＳＲ１１の群より選択される置換基で必要に応じて置換された、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
より選択され、
ただし、該化合物はｍｙｏ−イノシトールではない、組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記状態が、アルツハイマー病である、請求項２５に記載の組成物。
【国際調査報告】
2006522740.tif 000039
2006522740.tif 000040
2006522740.tif 000041