(57)【要約】【課題】  検出可能な量の結晶形IIを不純物として含まない、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを得るための信頼性のある方法を提供する。【解決手段】  下記式Ｉ：【化１】2006502238.tif 000005で表される、α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルエステル（αＳ）の硫酸水素酸塩（クロピドグレル硫酸水素酸塩）を、その結晶形Ｉで製造するための方法であって、前記式Ｉの化合物を、一級、二級もしくは三級の炭素数１〜５のアルコール類、該アルコール類の炭素数１〜４のカルボン酸とのエステル類、およびそれらの混合物から選択される溶媒中で、遊離塩基又は塩としてクロピドグレルの溶液から分離することを特徴とする製造方法。
2006502238.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
2006502238.tif 000004
で表される、α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルエステル（αＳ）の硫酸水素酸塩（クロピドグレル硫酸水素酸塩）を、その結晶形Ｉで製造するための方法であって、前記式Ｉの化合物を、一級、二級もしくは三級の炭素数１〜５のアルコール類、該アルコール類の炭素数１〜４のカルボン酸とのエステル類、およびそれらの混合物から選択される溶媒中で、遊離塩基又は塩としてクロピドグレルの溶液から分離することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物を、冷却によってクロピドグレル硫酸水素酸塩の溶液から結晶化することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物を、０．６〜１．１当量の硫酸を添加することによって、前記塩基又は塩の溶液から析出させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物を、炭素数１〜５のアルコール溶液から析出させることを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記析出が、２−プロパノール溶液からなされることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記析出を−５〜１５℃の温度で行い、前記溶液に結晶形Ｉの結晶を接種することを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
結晶形Ｉの含有量が少なくとも９８％である、請求項６に記載の方法により製造された前記式Ｉのクロピドグレル硫酸水素酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルエステル（αＳ）の硫酸水素塩（クロピドグレル硫酸水素塩）を、その結晶形Ｉで製造するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2006502238.tif 000003
で表される、α−（２−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−酢酸メチルエステル（αＳ）の硫酸水素塩（クロピドグレル硫酸水素塩）は、右旋性Ｓ−エナンチオマーの製造に関する特許文献１に記載の抗血栓剤である。特許文献１に開示された製造方法では、ラセミ混合物と光学活性カンファースルホン酸とを反応させた後に、ジアステレオ異性体を分離している。
【０００３】
クロピドグレルとカンファースルホン酸との各塩は、炭酸水素ナトリウムの塩化メチレン溶液により光学活性塩基に変換され、溶媒を蒸発させて回収される。蒸発残渣−クロピドグレルの光学活性塩基−をアセトンに溶解し、これを砕いた氷で冷却しながら当量の硫酸を滴下することにより硫酸水素塩に変換される。得られた析出物の融点は１８４℃であると記載されている。
【０００４】
特許文献１は、このようにして調製されたクロピドグレル硫酸水素塩の結晶形について記載していない。より新しい特許文献２は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉ及びIIを記載している。この後の特許出願によれば、特許文献１に記載の析出方法は結晶形Ｉをもたらす。特許文献２には、新規であると主張されている結晶形IIが定義されている。特許文献２の実施例１Ａによる結晶形IIの製造方法では、クロピドグレルとカンファースルホン酸との塩を塩化メチレンに導入し、これを炭酸カリウムの溶液により塩基に変換している。塩化メチレンを蒸発させ、蒸発残渣をアセトンに溶解し、硫酸を添加することにより、硫酸水素塩がアセトンから析出する。
【０００５】
従って、特許文献２の結晶形IIを得る方法は、同特許文献２に記載の結晶形Ｉを得る方法と極めて類似している。特許文献２は、さらに、結晶形IIの方が熱力学的により安定であると明示しており、結晶形Ｉが得られるとされてる公知の方法は再現が困難であることは自明である。条件の僅かな変化であっても、予想された結晶形Ｉではなくて結晶形IIが結果的に得られると思われる。従って、生成中の結晶形Ｉは結晶形IIへ自発的に変換し、結晶形Ｉには少なくとも結晶形IIが混在していると予想される。上記予想が正しいことは実験的に確かめられている。
【０００６】
【特許文献１】チェコ特許ＣＺ２７４４２０（ＥＰ２８１４５９）
【特許文献２】チェコ特許出願ＣＺ２０００−４６３７（ＷＯ９９／６５９１５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、検出可能な量の結晶形IIを不純物として含まない、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを得るための信頼性のある方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明はクロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを製造する方法に関し、炭素数１〜５のアルコール類、該アルコール類と炭素数１〜４のカルボン酸とのエステル類、およびアルコール類とエステル類との混合物から選択された溶媒から、該結晶形を結晶化又は析出させる方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
上述したように、従来技術の製造方法では、結晶形Ｉが非特異的に製造される。本発明による方法でクロピドグレル硫酸水素塩を結晶化すれば、一定の高含量の結晶形Ｉが再現可能な方法で得られることが分かった。
【００１０】
本発明の本質は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを製造する方法であり、該方法は、
１．クロピドグレルとカンファースルホン酸との塩を、有機溶媒中で、無機弱塩基の溶液を用いて、光学活性塩基へ変換し；
２．該溶媒を蒸発させて対応するクロピドグレル塩基を有機相から単離した後、炭素数１〜５のアルコール類、該アルコール類と炭素数１〜４のカルボン酸とのエステル類、およびアルコール類とエステル類との混合物から選択された溶媒中に前記塩基を溶解し、得られた混合物を冷却し；
３．硫酸を添加し、得られた混合物に、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを接種し；
４．得られた結晶混合物を−５〜１５℃の温度で攪拌し、結晶を濾別、乾燥してクロピドグレル硫酸水素塩の結晶形Ｉを得る方法である。
【００１１】
別の態様によれば、クロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉを別の方法で製造することができ、該方法は、
１．炭素数１〜５のアルコール類、該アルコール類と炭素数１〜４のカルボン酸とのエステル類、およびアルコール類とエステル類との混合物から選択された溶媒中に、その溶媒の沸点で、クロピドグレル硫酸水素酸塩を溶解し；
２．得られた混合物を開口径が０．１〜１μｍのフィルタを通してろ過し；
３．得られた溶液を冷却し、ろ過し、減圧乾燥してクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉを得る方法である。
【００１２】
本発明に従って得られた、検出可能な量の結晶形IIにより汚染されていない、クロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉの品質は、慣用技術を使った以下の測定により確かめることができる。
【００１３】
上記のようにして得られたクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉの粉末の特性Ｘ線粉末回折図を図１に示した。図中の表に、グリッド間距離及び相対強度（最強ラインに対する百分率）を示した。この粉末のＸ線回折プロファイルは、装置ＰＨＩＬＩＰＳ  ＰＷ１７３０／ＰＷ１０５０を用いて、Ｃｕ−Ｋα線、Ｎｉフィルタ、自動データ記録、電圧：４０ｋＶ、電流：２５ｍＡ、毎分１／２°のゴニオメータ前進速度および時定数１の条件で測定した。
【００１４】
製造したクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉの品質は、図２に示したフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によって確認した。スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＵＳＡ分光計、型式：Ｉｍｐａｃｔ  ４１０を用いて得た。測定条件：ＫＢｒ錠剤法、１６スキャン、分解能：４／ｃｍ（ｃｍの逆数）、バックグラウンド：ＫＢｒ錠剤。
【００１５】
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの装置ＤＳＣ７を用いて行い、Ｉｎで検量した。熱量測定は、Ａｌカップに試料１．７２５ｍｇを入れ、４０〜２００℃の範囲の温度、１０℃／分の加熱速度で行った。融点及び特性ＤＳＣ曲線を図３に示す。
【００１６】
上記方法を組み合わせて用いると、もう一方の結晶形の検出限界は、２％未満のままである。従って、この方法により、他方の結晶形の含量が少なくとも９８％であることが確実である。
【実施例１】
【００１７】
温度計及びマグネチックスターラを取り付けた平底フラスコにクロピドグレル塩基２．２６ｇを入れて、乾燥イソプロパノール３２ｍｌに溶解する。この溶液を攪拌しながら０〜−５℃に冷却する。次いで、９８％硫酸（ρ−１．８３６１ｇ・ｃｍ-3）０．３３ｍｌを添加し、結晶形Ｉの結晶を接種する。この混合物を上記温度で２．５時間攪拌すると、約１時間のうちに、分離した結晶相は徐々に溶液に変化するにつれて外観が変化する。混合物の温度を１０℃まで上げ、約０．５時間後にこの混合物に結晶形Ｉの結晶を再び接種する。この混合物を、結晶相が分離するまで１０〜１５℃の温度で１．５〜２時間、次いで−５℃で８時間攪拌する。生成物をフリットガラスＳ−２上に濾別し、空気流通下で乾燥する。多形体純度が少なくとも９８％であり、融点が１８５〜１８７℃であるクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉが１．７ｇ得られる。
母液を２５℃に放置することにより、融点が１７７〜１７９℃であるクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形IIが０．５ｇ析出する。
【実施例２】
【００１８】
マグネチックスターラ及び還流冷却器を取り付けたフラスコにクロピドグレル硫酸水素酸塩２５ｇを入れ、不活性ガス雰囲気で還流下、酢酸ブチル１１５０ｍｌに溶解する。わずかに混濁した溶液をろ過し、攪拌しながら０〜−２℃に冷却する。濾液を冷蔵庫に保存し、６時間後、速やかに吸引濾過して析出した生成物をフリットＳ−２上に捕集する。減圧下で乾燥した後、融点が１８４〜１８６℃のクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉが得られる。
【実施例３】
【００１９】
温度計及びマグネチックスターラを取り付けた平底フラスコにクロピドグレル塩基２０ｇを入れ、乾燥イソプロパノール１４０ｍｌ及び酢酸ブチル１４０ｍｌに溶解する。得られた溶液を攪拌しながら０〜−２℃に冷却する。その後、９８％硫酸（ρ−１．８３６１ｇ・ｃｍ-3）２．９ｍｌを添加する。混合物を上記温度で１時間、５℃で２時間、−５℃で８時間攪拌する。生成物をフリットガラスＳ−２上に濾別し、減圧下で乾燥する。融点が１８４〜１８６℃のクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉが１４．５ｇ得られる。
母液を２５℃に放置することにより、融点が１７７〜１７９℃のクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形IIが析出する。
【実施例４】
【００２０】
温度計及びマグネチックスターラを取り付けた平底フラスコにクロピドグレル塩基１．８４ｇを入れ、沸騰下で、乾燥イソプロパノール２６ｍｌに溶解する。攪拌しながら、得られた溶液を０℃まで冷却する。次いで、９８％硫酸（ρ−１．８３６１ｇ・ｃｍ-3）０．３３ｍｌを添加し、結晶形Ｉの結晶を接種する。得られた混合物を上記温度で２時間攪拌すると、約１時間のうちに、分離した結晶相は徐々に溶液に変化するにつれて外観が変化する。混合物の温度を１０℃まで上げ、約０．５時間後、結晶形Ｉの結晶を再び接種する。得られた混合物を、結晶相が分離するまで１０〜１５℃の温度で１．５〜２時間、次いで−１℃で８時間攪拌する。生成物をフリットガラスＳ−２上に濾別し、空気流通下で乾燥する。融点が１８４〜１８６℃のクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉが１．８ｇ得られる。
【実施例５】
【００２１】
クロピドグレル塩基５６．９ｇを酢酸ｎ−ブチル５７０ｍｌに溶解し、これを温度計、ＫＰＧ攪拌機及び滴下漏斗を取り付けた三ッ口丸底フラスコに入れる。混合しながら、酢酸ブチル溶液を氷水浴中で０〜＋５℃に冷却する。この溶液にクロピドグレルの結晶形Ｉの結晶を接種する。強く攪拌しながら、反応混合物の温度が＋５℃を超えないようにして、濃硫酸（９７％）９．７１ｍｌ（１．５当量）を冷却した溶液に滴下する。酸性になった後、反応混合物を＋１０℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌する。その後、結晶化温度を＋２０〜＋２４℃まで上げ、この温度でさらに１８時間撹拌を続ける。
上記時間経過後、得られた結晶画分をフリットガラス（Ｓ２）で濾別し、２５℃以下の温度で乾燥する。
このようにして、クロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉが６３．０ｇ（理論量の８４．８％）得られる。
Ｘ線回折図は結晶形Ｉに一致する（図４）。
【実施例６】
【００２２】
クロピドグレル塩基１２．６３ｇを酢酸ｎ−ブチル１２６ｍｌに溶解し、これを、温度計、ＫＰＧ攪拌機及び滴下漏斗を取り付けた三ッ口丸底フラスコに入れる。混合しながら、酢酸ブチル溶液を氷水浴中で０〜＋５℃に冷却する。この溶液にクロピドグレルの結晶形Ｉの結晶を接種する。強く攪拌しながら、反応混合物の温度が＋５℃を超えないようにして、濃硫酸（９８％）２．４ｍｌ（１．１当量）を冷却した溶液に滴下する。酸性になった後、反応混合物を＋１０℃まで加熱し、この温度で３時間攪拌する。その後、結晶化温度を＋２０〜＋２３℃まで上げ、この温度でさらに１９時間撹拌を続ける。
上記時間経過後、得られた結晶画分をフリットガラス（Ｓ２）で濾別し、２５℃以下の温度で乾燥する。
このようにして、クロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉが１５．１６ｇ（理論量の７８．０％）得られる。
Ｘ線回折図は結晶形Ｉに一致する（図５）。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、実施例４で得たクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形ＩのＸ線回折図である。
【図２】図２は、実施例４で得たクロピドグレル硫酸水素酸塩の結晶形Ｉのフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）によって得られたスペクトル図である。
【図３】図３は、示差走査熱量測定の結果である。
【図４】図４は、実施例５で得た生成物のＸ線回折図である。
【図５】図５は、実施例６で得た生成物のＸ線回折図である。
【図１】
2006502238.tif 000006
【図２】
2006502238.tif 000007
【図３】
2006502238.tif 000008
【図４】
2006502238.tif 000009
【図５】
2006502238.tif 000010
【国際調査報告】
2006502238.tif 000011
2006502238.tif 000012
2006502238.tif 000013