(57)【要約】本発明は、情動障害の、維持処置を含む処置法であり、対象に、とりわけ２０から２８時間毎に、治療的有効量の、とりわけ約５００から約３０００mgの量の、式Ｉ【化１】2006522064.tif 000013〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を投与することを含む方法；情動障害の処置用医薬組成物の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；(ａ)式Ｉの化合物および(ｂ)リチウム、ジバルプロックス、慣用の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジンおよび抗鬱剤からなる群から選択される、少なくとも１個の化合物を含む組み合わせ；および情動障害の処置のためのこのような組み合わせの使用に関する。
2006522064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象における情動障害を処置する方法であり、該対象に、治療的有効量の式Ｉ
【化１】
2006522064.tif 000006
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
該対象に、２０から２８時間毎に、約５００から約３０００mgの量の式Ｉ〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を投与することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
２０から２８時間毎に７５０から２５００mgの量の式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
障害が、重症急性躁病および双極性Ｉ障害の躁病的状態からなる群から選択される、請求項１、２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
２０から２８時間毎に１５００から２５００mgの量の式Ｉの化合物を投与する、請求項４記載の方法。
【請求項６】
対象が、精神病的特性を伴う、急速交代型の多幸性躁病または不機嫌性躁病の病歴を有する患者である、請求項１、２または３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
処置を必要とする対象における躁病的症状を処置する方法であり、該対象に、治療的有効量の式Ｉ
【化２】
2006522064.tif 000007
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
処置を必要とする対象における情動障害の維持的処置の方法であり、該対象に、治療的有効量の式Ｉ
【化３】
2006522064.tif 000008
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
２０から２８時間毎に該患者に、約６００から約２５００mgの量の式Ｉ〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を投与することを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
２０から２８時間毎に７５０から１２５０mgの量の式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が水素である、請求項２、７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１がアセチルである、請求項１、２、７、８または９のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉ
【化４】
2006522064.tif 000009
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、情動障害の処置における、使用。
【請求項１４】
式Ｉ
【化５】
2006522064.tif 000010
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩の、情動障害処置用医薬組成物の製造における、使用。
【請求項１５】
Ｒ１がアセチルである、請求項１３記載の使用。
【請求項１６】
活性成分として、式Ｉ
【化６】
2006522064.tif 000011
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、情動障害の処置に使用するための、医薬組成物。
【請求項１７】
(ａ)式Ｉ
【化７】
2006522064.tif 000012
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物、および
(ｂ)リチウム、ジバルプロックス、慣用の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジンおよび抗鬱剤からなる群から選択される、少なくとも１個の化合物
(ここで、活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および、
所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体
を含む、組み合わせ。
【請求項１８】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物と、オランザピンを含む、請求項１７記載の組み合わせ。
【請求項１９】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物と、リチウムまたはジバルプロックスナトリウムからなる群から選択される化合物を含む、請求項１７記載の組み合わせ。
【請求項２０】
情動障害の処置用医薬組成物の製造における、請求項１７から１９のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項２１】
請求項１７から１９のいずれかに記載の組み合わせを、情動障害の処置のための同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピン誘導体および該化合物を含む組み合わせの新規薬理学的使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、処置を必要とする対象における情動障害の処置法であり、該対象に治療的有効量の式Ｉ
【化１】
2006522064.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を、単独で、または本明細書に特記のさらなる治療活性化合物と組み合わせて投与することを含む、方法に関する。
【０００３】
Ｒ１が水素である式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造法は、例えば、ＵＳ３,６３７,６６１に記載されている。抗癲癇剤オキシカルバゼピン(Trileptal(登録商標))の主代謝産物である、このような化合物、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンは、文献から既知である[例えば、Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)参照]。本化合物は、精神身体障害(psychosomatic disturbance)、癲癇、三叉神経痛および脳性痙攣(cerebral spasticity)の処置に適当であることが指示されている。
【０００４】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造は、例えば、ＵＳ５,７５３,６４６に記載されている。本化合物は、癲癇に対して有効であることが記載されている。
【０００５】
双極性障害は、成人集団の約１％を襲う、慢性かつ重症の障害である。双極性Ｉ障害は、躁病的気分状態または不連続的期間に大鬱または気分正常(euthymia)が交互に起こる‘混合’した気分状態により特徴付けられる。躁病的状態は、高揚した、拡張した、または、興奮性の気分として現れ、しばしば、過活動、不眠症、動揺、高圧的なしゃべり(pressured speech)および支離滅裂な考えを伴う。思考障害は、しばしば、病的なレベル(psychotic proportion)のものであり得る。‘混合’した気分状態において、躁病的および鬱病的症状が共存し、患者は急速に悲しみ、興奮および多幸症の間を急速に移動する。これらの状態にしばしば付随する、自尊心の上昇および自己洞察の低下は、一般に乏しい判断として現れ、対人関係、職業、または、性的な場において、悲しむべき行動に至る。それ自体、本疾患の社会的および経済的影響は、患者の生計および犠牲者としての親族まで、広大である；自殺企図は一般的であり、企図の１０−１５％が致命的結果となる。
【０００６】
現在利用可能な処置は、実質的に限定されている。第一に、数週間の処置後でさえ、３０−４０％の躁病患者が急性躁病的症状の実質的な減少を示さず、まして、症状の軽減はない。加えて、多くの患者が現在利用可能な抗躁剤に由来する有害事象に耐容性ではなく、これらの有害事象は悪心、錐体外路症状(ＥＰＳ)、体重増加、鎮静、認知の低下、疲労および性機能障害を含む。実際、このような副作用は、利用可能な処置で見られる高い割合の服薬不履行の部分的な原因であり得る。最後に、重要または致命的副作用のための日常的な臨床的監視を、いくつかの薬剤の使用に際して行わなければならない(例えば、リチウムでの腎臓および甲状腺毒性、バルプロエートでの肝毒性および膵炎、ならびに定型抗精神病剤(typical antipsychotic)での急性錐体外路症状および遅発性ジスキネジア)。故に、改善された安全性および耐容性プロフィールを、双極性障害の躁病的および鬱病的相の両方への効果と共に有する、新規治療剤が必要である。
【０００７】
本発明によって、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩が、情動障害、特に双極性障害の処置に有用であることが、驚くべきことに判明した。
【０００８】
したがって、本発明は、処置を必要とする対象における情動障害を処置する方法であり、該対象に、治療的有効量の式Ｉ
【化２】
2006522064.tif 000004
〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、処置を必要とする対象における、情動障害、例えば重症急性躁病または双極性障害を処置する方法であり、該対象に、２０から２８時間毎に約５００から約３０００mg、好ましくは７５０から２５００mg、または、重症急性躁病のとき、１５００から２５００mgの量の式Ｉ〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１０】
加えて、本発明は、処置を必要とする対象における情動障害の維持的処置の方法であり、該対象に、治療的有効量の式Ｉ〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１１】
一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象における情動障害の維持的処置の方法であり、該対象に、２０から２８時間毎に約６００から約２５００mg、好ましくは７５０から１２５０mgの量の式Ｉ〔式中、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
本発明の一つの好ましい態様において、Ｒ１は水素である。
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ１はアセチルである。
【００１３】
特に、本発明は、既存の処置と比較して、安全性および耐容性の観点で利点を提供し、例えば、患者の受諾およびコンプライアンスの増加をもたらす、新規治療を提供する。
【００１４】
式Ｉの化合物は、キラル化合物を含む。本発明の目的で、本明細書に記載のキラル化合物は、ラセミ体の形、一方のエナンチオマーを他方より過剰に含む混合物(例えば、Ｓ−１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンが、Ｒ−１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンよりも多い)またはエナンチオマー的に純粋な形(例えば純粋Ｓ−１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピンまたは純粋Ｓ−１０−アセトキシ−１０,１１−ジヒドロ−カルバマゼピン)で用いることができる。
【００１５】
式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、対応するラセミ体から出発して、それ自体既知の方法により得ることができる。ラセミ体は、エナンチオマーに、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、エナンチオマー純粋なキラル酸との塩の形成により、または、キラルリガンドのクロマトグラフィー基質を使用した、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００１６】
本発明の一つの態様において、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、実施例に記載の方法により製造する。
【００１７】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである式Ｉの化合物の純粋なエナンチオマーは、例えば、ＵＳ５,７５３,６４６またはＷＯ０２／０９２５７に記載の方法により、製造できる。
【００１８】
本明細書で使用する“エナンチオマー的に純粋な形”は、キラル化合物にほとんどそのエナンチオマーがない、すなわち、キラル化合物のサンプルが、約５重量％より少ない、好ましくは約２重量％より少ない、より好ましくは約０.５重量％より少ない、そのエナンチオマーを含むことを意味する。
【００１９】
したがって、一つの態様において、本発明は、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニル、とりわけアセチルである、式Ｉの化合物の使用に関し、ここで、該化合物はエナンチオマー的に富むまたは純粋な形で用いる。
【００２０】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物をラセミ体で、すなわち両方のエナンチオマーの１：１混合物で用いる。
【００２１】
本明細書で使用する“情動障害”なる用語は、単−および双極性鬱病、双極性障害、月経前不快気分障害、産後鬱病、閉経後鬱病、神経変性関連鬱病症状および精神刺激剤の中止後に起こる鬱病、精神異常状態、例えば躁病、統合失調症および安定した行動が望まれるときの過剰な気分の変動を含むが、これらに限定されない。本発明の一つの好ましい態様は、双極性Ｉ障害の躁病的状態の処置を含む。本発明の他の好ましい態様は、精神病的特性を伴う、急速交代型の多幸性躁病または不機嫌性躁病の病歴を有する患者における、急性躁病の処置に関する。本発明の他の局面は、躁病的症状の処置である。
【００２２】
“２０から２８時間毎”の投与は、好ましくは２２から２６時間毎の、より好ましくは約２４時間毎の投与を意味する。
【００２３】
式Ｉの化合物の薬理学的活性は、例えば、臨床試験で証明し得る。このような臨床試験は、好ましくは、情動障害の３００から５００名の患者、例えば４００、４３０または４５０名の患者での無作為、二重盲、臨床試験であり、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、７５０から２５００mgの総一日量で投与することを含む。このような試験において、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、例えば、１２５mg、２５０mgおよび５００mgの用量の経口錠剤の形で投与できる。情動障害に対する有利な効果を、これらの試験の結果を介して直接、または、当業者にはそれ自体既知の試験デザインの変化により決定できる。効果は、例えばYoung Mania Rating Scale(Ｙ−ＭＲＳ)の、基底から６週目の総得点の変化により、測定できる。このような計画は、特に、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、広範囲の双極性患者(急速交代型の／非急速交代型の、精神病的特性を伴う／伴わない、混合／多幸性躁病)に使用した、処置の効果の証明に適する。
【００２４】
情動障害処置の処置における式Ｉの化合物の活性は、例えば、鬱病の基本的特性であり、精神的状態に関連している、社会的引きこもりからの回復に関連すると考えられている、行動の脱抑制効果を有する(desinhibitory)可能性のあるおよび／または向社会的効果を有する薬剤の試験に適している。例えば、侵入マウスの社会的引きこもりに対する薬剤の効果は、Triangle, 1982, 21: 95-105 and J. Clin. Psychiatry, 1994, 55: 9 (suppl. B)4-7に記載の基礎的な方法を使用して評価できる。
【００２５】
さらに、情動障害処置の処置における式Ｉの化合物の活性は、Vogel conflict testを使用して証明できる。Vogel conflict testは、種々のクラスの不安緩解剤および抗鬱剤が、この試験で有効であり、そして、不安状態と他の精神医学的、例えば、鬱病的障害の間に高い同時罹患率(co-morbidity)が存在するため、精神医学的な、主に不安緩解剤および抗鬱剤作用の検出の標準的試験である。この試験における式Ｉの化合物の驚くべき高い効果は、したがって、鬱病または上記で定義の他の情動障害における薬剤活性の指標である。
【００２６】
本化合物は、通常の方法で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与し得る。
【００２７】
本発明はまた本化合物を、少なくとも１個の担体または希釈剤と共に含む、情動障害の処置に使用するための、医薬組成物を提供する。このような組成物は、慣用の方法で製造し得る。
【００２８】
本発明は、さらに、情動障害の処置用医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００２９】
情動障害に関連する状態を処置するために、適当な投与量は、もちろん、例えば、宿主、投与の形態ならびに処置する状態の性質および重症度に依存して変化するであろう。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて、指示される一日量は、上記の範囲内であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で投与する。
【００３０】
単位投与形は、例えば約２.５mgから約１０００mgの、好ましくは約３００または６００mgの本化合物を含んでよい。
【００３１】
情動障害の処置のために、式Ｉの化合物は、単独で、または、リチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、慣用の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジンおよび抗鬱剤からなる群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および、所望により、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に投与できる。
【００３２】
本明細書で使用する“リチウム”なる用語は、酢酸リチウム、炭酸リチウム、塩化リチウム、クエン酸リチウムおよび硫酸リチウムを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用する“慣用の抗精神病剤”なる用語は、ハロペリドールおよびフルフェナジンを含むが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書で使用する“非定型抗精神病剤”なる用語は、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびアリピプラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用する“抗鬱剤”なる用語は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)を含むが、これに限定されない。本発明にとりわけ好ましいＳＳＲＩは、フロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチンおよびエスシタロプラムから選択される。
【００３６】
酢酸リチウムは、例えば、商品名QuilonormTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。炭酸リチウムは、例えば、商品名EskalithTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。クエン酸リチウムは、例えば、商品名LitarexTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。硫酸リチウムは、例えば、商品名Lithium-DurilesTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。バルプロ酸ナトリウム塩は、例えば、商品名Divalproex SodiumTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。ハロペリドールは、例えば、商品名Haloperidol STADATMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。フルフェナジンは、例えば、商品名ProlixinTMの下に販売されているその二塩酸塩の形で、例えば、投与できる。ラモトリジンは、例えば、商品名LamictalTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。オランザピンは、例えば、商品名ZyprexaTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。リスペリドンは、例えば、商品名RisperdalTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。アリピプラゾールは、例えば、商品名AbilifyTMの下に販売されている形で、または引用により本明細書に包含させるＵＳ５,００６,５２８に記載のすべての形で、例えば、投与できる。クエチアピンは、例えば、商品名SeroquelTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。フロキセチンは、例えば、商品名ProzacTMの下に販売されているその塩酸塩の形で、例えば、投与できる。フルボキサミンは、例えば、商品名FevarinTM、LuvoxTM、FaverinTMまたはDepromelTMの下に販売されているその遊離塩基またはマレイン酸塩の形で、例えば、投与できる。パロキセチンは、例えば、商品名PaxilTMの下に販売されている形で、例えば、投与できる。エスシタロプラムは、例えば、商品名LexaproTMの下に販売されているそのシュウ酸塩またはプロピオン酸塩の形で、例えば、投与できる。
【００３７】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の最新版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。例えば、セルトラリンは、PfizerのＵＳ４,５３６,５１８に記載のように製造できる。
【００３８】
本明細書に記載の組み合わせの薬理学的活性は、例えば、臨床試験において証明できる。このような臨床試験は、好ましくは情動障害の患者における無作為、二重盲、臨床試験である。このような試験は、特に、本明細書に記載の組み合わせの活性成分の相乗効果を証明する。情動障害における優れた効果は、直接、これらの試験の結果を介して、または、それ自体当業者に既知の試験設計における変化により、証明できる。試験は、特に、活性成分と、本明細書に記載の組み合わせの効果の比較に適している。効果は、例えばYoung Mania Rating Scale(Ｙ−ＭＲＳ)の、基底から６週目の総得点の変化により、測定できる。
【００３９】
一つの適当な試験設計は、例えば、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、リチウムまたはオランザピンとの組み合わせで使用する、組み合わせ試験である。このような特に計画は、特に、広範囲の双極性患者(急速交代型の／非急速交代型の、精神病的特性を伴う／伴わない、混合／多幸性躁病)における、リチウムまたはオランザピン単剤療法の効果と比較して、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物にリチウムまたはオランザピンを加えた使用の優れた効果を証明するのに、ならびに、組み合わせの安全性および耐容性を証明するのに適している。
【００４０】
したがって、本発明はまた、とりわけ、情動障害を処置する方法において使用するための、同時、別々または連続使用のための、式Ｉの化合物と、リチウム、ジバルプロックス、慣用の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジンおよび抗鬱剤からなる群から選択される、少なくとも１個の化合物(ここで、活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組み合わせに関する。
【００４１】
本発明の一つの好ましい態様において、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物をオランザピンと組み合わせる。本発明の他の好ましい態様において、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、リチウムまたはジバルプロックスナトリウムと組み合わせる。
このような組み合わせは、組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
【００４２】
本明細書で定義する“組み合わせ製剤”は、上記で定義の第一および第二活性成分が、独立して投与できるか、または、区別された用量の成分の異なる組み合わせの使用により投与できる、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる、“キット”に関する。キットのパーツは、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち、任意のキットのパーツに関して、異なる時点で、および、同じまたは異なる時間間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせの使用の処置する疾患または状態における効果が、任意の活性成分の単独の使用により得られる効果より大きいように選択する。組み合わせ製剤で投与すべき活性成分１の活性成分２に対する総量の比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または、患者の年齢、性別、体重などのために異なる必要性が発生し得る一人の患者の必要性に合うように、変化し得る。好ましくは、少なくとも１個の優れた効果、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加効果以上の効果、さらなる有利な効果、副作用、例えば甲状腺機能低下、腎臓障害、振戦、過剰な口渇、多尿症、ＧＩ副作用、悪心、錐体外路系症状、体重増加、認知の低下、疲労、傾眠、性機能障害および、とりわけ、鎮静などが、治療的有効量で投与したときの一個の組み合わせパートナーよりも少ない、第一および第二活性成分一方または両方の非有効投与量での組み合わせた治療効果、および、特に、第一および第二活性成分の強い相乗効果がある。
【００４３】
したがって、本発明はまた下記を提供する
情動障害の処置用医薬の製造における、本明細書に記載の組み合わせの使用；および
本明細書に記載の組み合わせを、とりわけ、情動障害の処置のための、同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【００４４】
同時、別々または連続使用のための、式Ｉの化合物と、リチウム、ジバルプロックス、慣用の抗精神病剤および非定型抗精神病剤からなる群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、組み合わせは、とりわけ躁病の処置に有用である。
【００４５】
同時、別々または連続使用のための、式Ｉの化合物と、少なくとも１個の抗鬱剤(ここで、活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む組み合わせは、とりわけ双極性障害の処置に有用である。本明細書に記載の組み合わせはまた特に抗躁病的処置に適している。
【００４６】
本明細書に記載の組み合わせにおいて用いる組み合わせパートナーを、１個の薬剤として市販の形で適用するとき、その投与量および投与の形態は、特記しない限り、本明細書に記載の優れた効果を得るために、各市販剤の添付文書において提供された情報に従って、行うことができる。特に、下記の投与量を患者に投与できる：
ハロペリドールは、患者に、約５から２５mgの総一日投与量で投与できる。
【００４７】
リチウムは、患者に、約０.５から約１ｇの総一日投与量で投与できる。
【００４８】
オランザピンは、患者に、約２.５から約２０mgの総一日投与量で投与できる。
【００４９】
クエチアピンは、患者に、約５００から約６００mgの総一日投与量で投与できる。
【００５０】
リスペリドンは、患者に、約１から約６mgの総一日投与量で投与できる。
【００５１】
バルプロ酸ナトリウム塩は、患者に、約２０００から約３０００mgの総一日投与量で投与できる。
【００５２】
本発明の好ましい態様において、組み合わせパートナーは、上記に示した最大投与量より少ない総投与量で、好ましくは上記に示した最大投与量の９５％より少ない総投与量で、より好ましくは上記に示した最大投与量の７５％より少ない総投与量で、さらにより好ましくは上記に示した最大投与量の５０％より少ない総投与量で投与する。
【００５３】
下記の実施例は、本発明のその範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する。
【００５４】
略語
【表１】
2006522064.tif 000005
【００５５】
実施例
実施例１：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミドからＲ(−)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的移動的水素化の方法
１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｒ,２Ｒ)−ｐ−ＴｓＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン、Aldrich, Switzerland)(８.８mg、０.０１３８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、３２８mg：２８９mg)の予め混合した溶液を、２３℃で滴下し、１０分攪拌する。透明溶液を、１６時間、加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後、溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して、Ｒ(−)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る(エナンチオマー純度(ｅｅ)＞９９％、Chiracel ODのＨＰＬＣで測定、保持時間：９.４６分。[α]Ｄｒｔ＝−１９５.３°(エタノール)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70-7.20 (m, 8 H), 5.30 (br s,1 H), 5.10-4.60 (br s, 2 H), 3.75-3.40 (m, 1 H), 3.20-2.90 (m, 1 H), 2.50 (br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、Lit.: Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587を引用。分子量：２５４.２９１。
【００５６】
実施例２：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミドからＳ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドへのエナンチオマー選択的移動的水素化の方法
１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ＴｓＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)(１１mg、０.０１７３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、６５６mg：５７８mg)の予め混合した溶液を、２回に分けて、２３℃で添加し、１０分攪拌する。その後、ギ酸(５０μl)を添加し、透明溶液を、１６時間加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して、Ｓ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る(ｅｅ＞９９％、Chiracel ODのＨＰＬＣで)。保持時間：１２.００分。[α]Ｄｒｔ＝＋１９６.６°(エタノール)。1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 7.70-7.20(m, 8 H), 5.30(br s,1 H), 5.10-4.60(br s, 2 H), 3.75-3.40(m, 1 H), 3.20-2.90(m, 1 H), 2.50(br s, 2 H)。ＮＭＲデータは、Lit.: Benes, J et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2582-2587を引用。分子量：２５４.２９１。
【００５７】
別の製造法：１０−オキソ−１０,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボン酸アミド(３００mg、１.１８９mmol)およびＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)(８.５mg、０.０１２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の混合物に、ギ酸およびＮＥｔ３(５：２、３２８mg：２８９mg)ａの予め混合した溶液を、２３℃で滴下し、１０分攪拌する。透明溶液を、１６時間、加熱還流する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ml)で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で中和する。塩水で洗浄後溶液を減圧下で濃縮する。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、６：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を溶離剤として使用して、Ｓ(＋)−１０,１１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｆ]アゼピン−５−カルボキサミドを得る。
【００５８】
実施例３：ＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)の製造
ａ)(Ｓ,Ｓ)−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸(２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル)−アミドの製造：(Ｓ,Ｓ)−ジフェニルエチレンジアミン(２５０mg、１.２mmol)およびトリエチルアミン(０.５ml)のＴＨＦ溶液に、塩化ダンシル(３１８mg、１.２mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を、０℃で滴下する。１６時間、ＲＴで攪拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を塩化メチレン(２０ml)に溶解する。有機溶液をＮａＨＣＯ３溶液(５ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過後に溶媒を除去する。フラッシュクロマトグラフィーにより、(Ｓ,Ｓ)−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸(２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル)−アミドを黄色油状物として得、それを真空での乾燥により結晶化させる。Ｍ：４４５.５９。1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 8.36(t, J=7.5 Hz, 2 H), 8.17(dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.47(dd, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34(dd, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24-7.16(m, 4 H), 7.11(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.99-6.74(m, 6 H), 4.61(d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.20(d, J=8.5 Hz, 1 H), 2.80(s, 6 H)。
【００５９】
ｂ)ＲｕＣｌ[(１Ｓ,２Ｓ)−ｐ−ダンシルＮＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)ＮＨ２](η６−ｐ−シメン)の製造：(Ｓ,Ｓ)−５−ジメチルアミノ−ナフタレン−１−スルホン酸(２−アミノ−１,２−ジフェニル−エチル)−アミド(８０mg、０.１８mmol)、ＮＥｔ３(３６mg、０.３６mmol)および[ＲｕＣｌ２(ｐ−シメン)]２(５５mg、０.０９mmol)の２−プロパノール溶液を、８０℃で１時間加熱する。溶媒を除去し、その後、濃赤色残渣を水(２ml)で洗浄する。固体を真空で乾燥させ、何ら精製することなく、使用する。Ｍ：７１５.３４。
【００６０】
実施例４：Vogel conflict test
方法の記載：不安緩解および関連する他の精神医学的作用を検出する、同方法は、Vogel et al, Psychopharmacologia 1971;21:1-7による記載にしたがう。種々のクラスの不安緩解剤および抗鬱剤(例えば、Fontana et al., Psychopharmacology 1989;98(2): 157-62)は、罰期飲水を増加させる。
【００６１】
ラットを４８時間水から離し、次いで、床が１cm間隔のステンレススチール棒(０.４cm)から成る、透明のPlexiglassの囲い(１５×３２×３４cm)に個々に入れる。囲いの背面は不透明Plexiglassであり、そのため、観察者を実験動物から隠す。逆の壁の中心に、床から５cmの高さに、金属の水の飲み口がケージ内に出ており、それはショック発生器(Apelex: Type 011346)の一極に接続してある。ショック発生器の他極は金属格子の床に接続されている。ラットを水の飲み口を発見するまで探索させておく。次いで、飲む度に、飲み始めた２秒後に軽い電気ショック(１.７mA、１秒)を与える。ショックを受けた回数(罰期飲水)を、３分の期間、計数する。１群あたり１５匹のラットを試験する。試験は盲検で行う。化合物を、試験前、６０分、経口で５０、１００および２００mg／kg投与し、媒体コントロール群と比較して評価する。クロバザム(６４mg／kg)を、同じ実験条件下で投与し、対照物質として使用する。すべての物質を同じ実験内で評価し、同じ媒体および対照物質コントロールと比較する。データを、試験群と媒体コントロールを、対応のないステューデントｔ検定で比較することにより、分析する。
【国際調査報告】
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