(57)【要約】選択したアミンは、脈管形成媒介疾患などの疾病の予防および治療に有効である。本発明は、疾病および他の疾患または病気（癌およびこれに類するものを含む）を予防および治療するための、新規化合物、それらの類似体、プロドラッグおよび医薬適合性の塩、医薬組成物ならびに方法を包含する。主題発明は、そうした化合物を製造するための方法、ならびにそうした方法に有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＸＩ：
【化１】
2006502118.tif 000311
（式中、
Ｒは、６−インダゾリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルから選択された非置換または置換窒素含有９または１０員融合ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員へテロアリール、ならびに
９〜１０員二環式および１１〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【化２】
2006502118.tif 000312
およびＣ１〜４−アルコキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２】
Ｒが、６−インダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル  イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（４−ピリミジニル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、２−メチル−２−（ピラゾール−５−イル）エチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘキシル−Ｎ（ＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）アミノ、（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）アミノ、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、（１−ピロリジニル）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルおよびテトラヒドロキノリニルから選択され；
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、クロロ、オキソ、メチルスルホニル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、
請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、クロロ、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択された置換基で場合によっては置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）  アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）  フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；および
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項１６】
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（３−（（３−（２−（１−アセチル−２−ピロリジニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチル−４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（３Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；および
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
から選択される化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１が、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチルから選択された置換基で４位が置換されているフェニルである、請求項１７に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１が、４−（１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル）フェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１８に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２０】
医薬適合性の担体および請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその医薬適合性の誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬およびその他の抗新生薬剤から選択された化合物をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
脈管形成関連疾患の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
新形成の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
眼科的な病気の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
ＫＤＲ関連疾患の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
細胞増殖の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
腫瘍の血流を低下させる薬物を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
腫瘍サイズを低下させる薬物を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
糖尿病性網膜症の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
治療的治療法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその医薬適合性の誘導体。
【請求項３２】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
【請求項３３】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤およびその他の薬剤から選択された化合物との併用を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における脈管形成を治療する方法。
【請求項３５】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＫＤＲ関連疾患を治療する方法。
【請求項３６】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における増殖関連疾患を治療する方法。
【請求項３７】
前記疾患が、炎症または炎症関連疾患である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における腫瘍の血流を低下させる方法。
【請求項３９】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における腫瘍サイズを低下させる方法。
【請求項４０】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に存するものであり、具体的には、癌および脈管形成関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持するための多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーを表す。こうしたキナーゼの一部を挙げるとすれば、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０となる。こうしたキナーゼを阻害することが重要な治療ターゲートになってきた。
【０００３】
一定の疾病、例えば、網膜症（糖尿病性網膜症を含む）、加齢性黄斑変性などの目の新生血管形成；乾癬；血管芽腫；血管腫；動脈硬化；リウマチ様もしくはリウマチ性炎症性疾患、特に関節炎（リウマチ様関節炎を含む）、または慢性喘息などの他の炎症性疾患などの炎症性疾患；動脈もしくは移植後のアテローム硬化症；子宮内膜症；ならびに腫瘍性疾患、例えば、いわゆる充実性腫瘍および流動性腫瘍（白血病など）は、調節を欠く脈管形成を随伴することが知られている。
【０００４】
胚の発生と正常な成長、両方の間、脈管系およびその成分の成長および分化を調節するネットワークの中心に、ならびに多数の病的異常および疾病には、「血管内皮細胞増殖因子」（ＶＥＧＦ；当初は「血管透過性因子」、ＶＰＦと呼ばれていた）として知られている脈管形成因子とともにその細胞受容体が存在する（Ｇ．Ｂｒｅｉｅｒら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，４５４−６（１９９６）参照）。
【０００５】
ＶＥＧＦは、「血小板由来増殖因子」（ＰＤＧＦ）に関連した二量体型ジスルフィド結合４６−ｋＤａ糖蛋白である。それは、正常な細胞系統および腫瘍細胞系統によって生産され；内皮細胞特異的分裂誘発因子であり；インビボ試験系（例えば、ウサギ角膜）において脈管形成活性を示し；内皮細胞および単球に対して走化性であり；ならびに毛細血管形成中の細胞外基質の蛋白分解性の変性に関与するプラスミノーゲン活性化因子を内皮細胞に誘導する。ＶＥＧＦのアイソフォームは多数知られており、それらは同等の生物学的活性を示すが、それらを分泌する細胞のタイプおよびそれらのヘパリン結合能は異なる。加えて、ＶＥＧＦファミリーには、「胎盤増殖因子」（ＰｌＧＦ）およびＶＥＧＦ−Ｃなどの他のメンバーが存在する。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼである。それらは、七つの免疫グロブリン様ドメインを有する細胞外ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインによって特徴づけられる。様々なタイプのＶＥＧＦ受容体、例えば、ＶＥＧＦＲ−１（ｆｌｔ−１としても知られている）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲとしても知られている）およびＶＥＧＦＲ−３が知られている。
【０００７】
非常に多数のヒト腫瘍、特に神経膠腫および癌腫は、高レベルのＶＥＧＦおよびその受容体を発現する。これは、腫瘍細胞によって放出されたＶＥＧＦが、パラクリン方式で、また、血液供給の増進によって毛細血管の成長および腫瘍内皮の増殖を刺激し、腫瘍の成長を加速するという仮説を導いた。ＶＥＧＦの発現の増加によって、神経膠腫の患者における脳水腫の発生を説明することができた。インビボでの腫瘍脈管形成因子としてのＶＥＧＦの役割の直接的な証拠は、ＶＥＧＦの発現またはＶＥＧＦの活性を阻害した研究で示される。これは、抗ＶＥＧＦ抗体を用いて、シグナル変換を阻害したネガティブ優性のＶＥＧＦＲ−２突然変異体を用いて、およびアンチセンス−ＶＥＧＦ  ＲＮＡ法を用いて達成された。すべてのアプローチが、腫瘍脈管形成阻害の結果としてインビボで神経膠腫細胞系統または他の腫瘍細胞系統の成長の低下を招いた。
【０００８】
脈管形成は、直径約１〜２ｍｍを超えて成長する腫瘍の絶対前提条件と考えられており、この境界線までは、酸素および栄養は拡散によって腫瘍細胞に供給することができる。それ故、すべての腫瘍は、その由来および原因に拘わらず、一定のサイズに達した後、その成長が脈管形成に依存する。
【０００９】
次の三つの主要メカニズムが、腫瘍に対する脈管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たしている：１）無血管休止腫瘍への脈管、特に毛細血管の成長の阻害。その結果、細胞死と増殖の間で達成されるバランスによって正味の細胞成長が無くなる；２）腫瘍への、および腫瘍からの血流不在による、腫瘍細胞の移動防止；ならびに３）内皮細胞増殖の抑制、従って、血管を正常に並べる内皮細胞により周辺組織に及ぼされるパラクリン的成長刺激作用の回避。Ｒ．ＣｏｎｎｅｌｌおよびＪ．Ｂｅｅｂｅ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１，７７−１１４（２００１）参照。
【００１０】
ＶＥＧＦが独特なのは、それらが、脈管透過性亢進および水腫形成に寄与することが知られている唯一の脈管形成性増殖因子であるという点である。実際、多くの他の増殖因子の発現または投与に随伴する脈管透過性亢進および水腫は、ＶＥＧＦの生産によって媒介されるようである。
【００１１】
炎症性サイトカインは、ＶＥＧＦの生産を刺激する。低酸素によって、非常に多数の組織においてＶＥＧＦの著しいアップレギュレーションが生じ、それ故、梗塞、閉塞、虚血、貧血または循環障害を含む状況により、ＶＥＧＦ／ＶＰＦ媒介反応が典型的には引き出される。水腫を随伴し、経内皮交換および高分子血管外遊出（多くの場合、漏出を随伴する）を変化させる脈管透過性亢進によって、基質沈着過多、異所支質増殖、線維症が生じ得る。それ故、ＶＥＧＦ媒介透過性亢進は、これらの病因的特徴を有する疾患に有意に寄与し得る。そうした理由で、脈管形成の調節剤が、重要な治療ターゲットとなってきた。
【００１２】
１９６５年１２月２８日発行のＳｃｈｉｐｐｅｒの米国特許第３，２２６，３９４号は、ＣＮＳ抑制薬としてのアントラニルアミドを記載している。特開２０００−２５６３５８は、カルシウム放出活性化カルシウムチャネルを遮断するピラゾール誘導体を記載している。１９９９年１０月６日発行の欧州特許出願第９４７５０００号は、ＰＧＥ２拮抗薬としての化合物を記載している。１９９６年１２月２７日発行のＰＣＴ国際公開公報第９６／４１７９５号は、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミドを記載している。国際公開公報第０１／２９００９号は、ＫＤＲ阻害剤としてのアミノピリジンを記載している。国際公開公報第０１／３０７４５号は、ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としてのアントラニル酸を記載している。２０００年１月２０日発行の国際公開公報第００／０２８５１号は、グアニル酸シクラーゼ活性化因子としてのアリールスルホニルアミノアリールを記載している。国際公開公報第９８／４５２６８号は、ＰＤＥ４阻害剤としてのニコチンアミド誘導体を記載している。国際公開公報第９８／２４７７１号は、バソプレッシン拮抗薬としてのベンズアミドを記載している。
【００１３】
１９９６年７月２日発行の米国特許第５，５３２，３５８号は、ＨＩＶ阻害剤のための中間体としての２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−（２−メトキシ−４−メチル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキサミドの調製を記載している。トリアジン置換アミンは、それらの凝集能について記載されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５，９０５−１６（１９９３））。Ｉｎｄ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２，１２９−３２（１９９２）では、置換イミダゾリンが、それらの抗うつ活性について試験された。Ｎ−（４−ピリジル）アントラニル酸アミドは、Ｃｈｅｍ  Ａｂｓｔｒ．９７：１０９８３７（１９８１）に記載された。１９９９年７月１日発行のＰＣＴ国際公開公報第９９／３２４７７号は、抗凝固薬としてのアントラニルアミドを記載している。米国特許第６，１４０，３５１号は、抗凝固薬としてのアントラニルアミドを記載している。１９９９年１２月９日発行の国際公開公報第９９／６２８８５号は、抗炎症薬としての１−（４−アミノフェニル）ピラゾールを記載している。２０００年７月６日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／３９１１１号は、第Ｘａ因子阻害剤としてのアミドを記載している。２０００年７月６日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／３９１１７号は、第Ｘａ因子阻害剤としてのヘテロ芳香族アミドを記載している。２０００年５月１８日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／２７８１９号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニル酸アミドを記載している。２０００年５月１８日発行のＰＣＴ国際公開公報第００／２７８２０号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてのＮ−アリールアントラニル酸アミドを記載している。フランス特許第２１６８２２７号には、７−クロロキノリニルアミドが抗炎症薬として記載されている。２００１年８月２日発行の国際公開公報第０１／５５１１４号は、癌治療用のニコチンアミドを記載している。２００１年８月２日発行の国際公開公報第０１／５５１１５号は、アポトーシスを治療するためのニコチンアミドを記載している。２００１年１１月１５日発行の国際公開公報第０１／８５７１５号は、抗脈管形成薬としての置換ピリジンおよびピリミジンを記載している。２００１年１１月１５日発行のＰＣＴ国際公開公報第０１／８５６９１号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニル酸アミドを記載している。２００１年１１月１５日発行のＰＣＴ国際公開公報第０１／８５６７１号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニルアミドを記載している。２００１年１１月１日発行のＰＣＴ国際公開公報第０１／８１３１１号は、ＶＥＧＦ阻害剤としてのアントラニル酸アミドを記載している。しかし、現行の発明の化合物は、癌治療のためなどの脈管形成の阻害剤としては記載されていない。
【発明の開示】
【００１４】
癌および脈管形成の治療に有用な化合物の一つの類は、下記式Ｉ：
【００１５】
【化３】
2006502118.tif 000002
（式中、
Ａ１およびＡ２の各々は、無関係にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
ａ）５または６員不完全飽和ヘテロシクリル、
好ましくは、ジヒドロピラン、ジヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキソ−ジヒドロフリル、ピロリニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジヒドロ−イソチアゾリル、ジヒドロ−イソオキサゾリル、イミダゾリニルおよびピラゾリニル、
ｂ）５または６員へテロアリール、
好ましくは、
Ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルおよびイソチアゾリルから選択された５員へテロアリール、
さらにいっそう好ましくは、下記：
【００１６】
【化４】
2006502118.tif 000003
とりわけ、下記：
【００１７】
【化５】
2006502118.tif 000004
2006502118.tif 000005
から選択された５−員へテロアリール、ならびに
ＩＩ）好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニル、
さらにいっそう好ましくは、下記：
【００１８】
【化６】
2006502118.tif 000006
さらにとりわけ、下記：
【化７】
2006502118.tif 000007
から選択された６員へテロアリール、
ｃ）９、１０または１１員融合不完全飽和ヘテロシクリル、
好ましくは、テトラヒドロキノリニル、
ｄ）９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、
ｉ）ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリルおよびイソインドリルから選択された融合９員へテロアリール、ならびに
ｉｉ）キノリル、イソキノリル、ナフトピリジニル、キノキサリニルおよびキナゾリニルから選択された融合１０員へテロアリール、
ｅ）アリール、ならびに
ｆ）４、５または６員シクロアルケニル、
好ましくは、５員シクロアルケニル、
さらに好ましくは、シクロペンタジエニルまたはシクロペンテニル
から選択され；
Ｘは、下記：
【００１９】
【化８】
2006502118.tif 000008
であり、
好ましくは、Ｘは、下記：
【００２０】
【化９】
2006502118.tif 000009
から選択され、
さらに好ましくは、Ｘは、下記：
【００２１】
【化１０】
2006502118.tif 000010
であり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、一つ以上の窒素原子を含む置換または非置換５〜６員へテロアリール、
さらに好ましくは、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、
さらにいっそう好ましくは、４−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリジル、トリアゾリル、４−ピリミジニルおよび４−ピリダジニル、
最も好ましくは、４−ピリジル、
ｂ）置換アリール、
好ましくは、置換フェニル、
さらに好ましくは、場合によっては置換されている（ヘテロシクリル置換フェニル）、ならび
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、置換または非置換９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、置換または非置換９〜１０員融合ヘテロシクリル、
さらにいっそう好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニル、
さらにいっそう好ましくは、５−インダゾリル、６−インダゾリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ジヒドロキノリル、キノザリニル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、ナフチリジニルおよび６−イソキノリル、
（６−インダゾリルが、とりわけ好ましい）
から選択され；
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、オキソ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニル；
好ましくは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−  ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｒ２で置換されているＣ１〜２−アルキル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルケニル、Ｒ２で置換されているＣ２〜３−アルキニル、
さらに好ましくは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜２−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜２−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ、シアノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ１〜２−アルキル、Ｃ１〜２−アルキルアミノ−Ｃ２〜３−アルキニル、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜２−アミノアルキル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜３−アルケニル、および場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜３−アルキニル、
さらにいっそう好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、１−メチルピペリジニルメトキシ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、ジメチルアミノプロピニル、ジメチルアミノエトキシ、３−（４−モルホリニル）プロピン−１−イル、ジメチルアミノエトキシエトキシ、場合によっては置換されているピペリジニル、モルホリニル、場合によっては置換されているピペラジニル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ニトロおよびトリフルオロメチル
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６〜１０員アリール、
好ましくは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル、
さらに好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチルおよびナフチル、
ｂ）置換または非置換４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、５〜６員へテロアリール、
さらに好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピロリル、
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、９〜１０員二環式または１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、イソキノリル、キノリル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾチエニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾジオキサニルおよびキナゾリニル、
ｄ）シクロアルキル、
好ましくは、Ｃ３〜６−シクロアルキル、
さらに好ましくは、シクロヘキシル、ならびに
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、オキソ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニル、
好ましくは、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ３）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、下記：
【００２２】
【化１１】
2006502118.tif 000011
場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレニル、４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニレニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、ニトロおよびＣ１〜４−ハロアルキル、
さらに好ましくは、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００２３】
【化１２】
2006502118.tif 000012
およびＣ１〜４−アルコキシ、ならびに
さらにいっそう好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキル、
好ましくは、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜６−アルキル、シアノ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜４−ハロアルキル、
さらに好ましくは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜２−アルコキシ、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜２−アルキルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜２−アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、Ｃ１〜４−アルキル、シアノ、Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３−カルボキシアルキル、ニトロ、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニルおよびＣ１〜２−ハロアルキル、ならびに
さらにいっそう好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、場合によっては置換されているフェニル、メチル、エチル、プロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、プロピニルおよびトリフルオロメチル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている３〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている３〜６員へテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキル、
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜２−ハロアルキル、
さらに好ましくは、Ｈ、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、４−メチルピペリジニルメチル、４−モルホリニルメチル、４−モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−ピペリジニルエチル、１−ピペリジニルプロピル、１−ピロリジニルプロピルおよびトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２〜４−アルキレニル、Ｃ２〜４−アルケニレニルおよびＣ２〜４−アルキニレニル（ここで、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）から無関係に選択され、この場合、Ｒ４は、ヒドロキシで場合によっては置換されており、
好ましくは、直接結合またはＲ４ａから関係に選択され；
Ｒ４ａは、Ｃ２〜４−アルキレニル（ここで、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）から選択され、この場合、Ｒ４ａは、ヒドロキシで場合によっては置換されており；
好ましくは、エチル、ブチルおよび下記：
【００２４】
【化１３】
2006502118.tif 000013
から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチル、
さらに好ましくは、Ｈであり；
Ｒ５ａは、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび低級アラルキルから選択され、
好ましくは、Ｈ、メチルまたはエチル、
さらに好ましくは、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルおよびＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキル、
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキル
から選択され；
Ｒｃは、Ｈ、メチルおよび場合によっては置換されているフェニルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ１４は、Ｈ、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルおよび場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるが；但し、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、およびＲ５が、メチルである時にＲ１が、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニルである時、およびＲが、４−メチルピペリジルである時、Ａは、ピリジルでないことを条件とし；さらに、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ５が、Ｈである時、Ｒ２が、６−メチルである時、およびＲが、インダゾリルである時、Ａは、ピリジルでないことを条件とし；さらに、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、フェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、４−ピリジルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、フェニルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、２−オキソベンゾピラン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、フェニル、４−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−メトキシフェニルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、４−イミダゾリニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ５が、Ｈである時、Ｒ５が、置換ベンジルである時、およびＲが、置換トリアジニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、フェニルまたは２−クロロフェニルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、４−キナゾリニルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、フェニルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、イソキノリン−１−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、２−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、３−クロロイソキノリン−１−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、１−エチルピペリド−３−イルまたは１−エチルピペリド−４−イルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、８−トリフルオロメチルキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、１−エチルピペリド−３−イルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、８−クロロキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；さらに
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である時、Ｒ１が、ハロ置換フェニル、１−ブチルピペリド−４−イル、１−エチルピペリド−３−イルまたは１−エチルピペリド−４−イルである時、Ｒ５が、Ｈである時、およびＲが、７−クロロキノリン−４−イルである時、Ａは、フェニルでないことを条件とし；およびさらに
Ｒは、非置換２−チエニル、非置換２−ピリジルまたは非置換３−ピリジルでないことを条件とする）
によって定義される。
【００２５】
本発明は、下記式ＩＩ：
【００２６】
【化１４】
2006502118.tif 000014
（式中、
Ｒは、窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル
から選択され、
さらに好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００２７】
【化１５】
2006502118.tif 000015
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロール−２−イルメトキシ、ピロール−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロール−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロール−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００２８】
【化１６】
2006502118.tif 000016
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００２９】
【化１７】
2006502118.tif 000017
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００３０】
本発明は、下記式ＩＩＩ：
【００３１】
【化１８】
2006502118.tif 000018
（式中、
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００３２】
【化１９】
2006502118.tif 000019
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００３３】
【化２０】
2006502118.tif 000020
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００３４】
【化２１】
2006502118.tif 000021
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００３５】
本発明は、下記式ＩＶ：
【００３６】
【化２２】
2006502118.tif 000022
（式中、
Ａ３は、ＣＲ２およびＮから選択され、
Ａ４は、ＣＲ２およびＮから選択されるが、但し、
Ａ３およびＡ４の一方は、ＣＲ２でないことを条件とし；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００３７】
【化２３】
2006502118.tif 000023
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００３８】
【化２４】
2006502118.tif 000024
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００３９】
【化２５】
2006502118.tif 000025
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００４０】
本発明は、下記式Ｖ：
【００４１】
【化２６】
2006502118.tif 000026
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００４２】
【化２７】
2006502118.tif 000027
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００４３】
【化２８】
2006502118.tif 000028
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００４４】
【化２９】
2006502118.tif 000029
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００４５】
本発明は、下記式ＶＩ：
【００４６】
【化３０】
2006502118.tif 000030
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００４７】
【化３１】
2006502118.tif 000031
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００４８】
【化３２】
2006502118.tif 000032
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００４９】
【化３３】
2006502118.tif 000033
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００５０】
本発明は、下記式ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ：
【００５１】
【化３４】
2006502118.tif 000034
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００５２】
【化３５】
2006502118.tif 000035
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００５３】
【化３６】
2006502118.tif 000036
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００５４】
【化３７】
2006502118.tif 000037
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００５５】
本発明は、下記式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂ：
【００５６】
【化３８】
2006502118.tif 000038
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００５７】
【化３９】
2006502118.tif 000039
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００５８】
【化４０】
2006502118.tif 000040
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００５９】
【化４１】
2006502118.tif 000041
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００６０】
本発明は、下記式ＩＸ：
【００６１】
【化４２】
2006502118.tif 000042
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００６２】
【化４３】
2006502118.tif 000043
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００６３】
【化４４】
2006502118.tif 000044
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００６４】
【化４５】
2006502118.tif 000045
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物にも関する。
【００６５】
本発明は、下記式Ｘ：
【００６６】
【化４６】
2006502118.tif 000046
（式中、
Ａ５は、Ｓ、ＯおよびＮＲ６から選択され；
Ａ６は、ＮおよびＣＲ２から選択され；
Ｒは、
窒素含有、非置換または置換９または１０員融合ヘテロアリール、
好ましくは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニルおよびキノザリニル、
さらに好ましくは、５−インダゾリルおよび６−インダゾリル
から選択され、
さらにいっそう好ましくは、６−インダゾリルであり、
この場合、Ｒは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ１〜６−アルコキシ、場合によっては置換されているヘテロシクリル−Ｃ２〜４−アルキニル、および場合によっては置換されているヘテロシクリルアルコキシ、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、１−メチルピペリジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびナフチル、
シクロアルキル、
好ましくは、シクロヘキシル、
４〜６員へテロシクリル、
好ましくは、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニル、ならびに
９〜１０員二環式および１３〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、キノザリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル
から選択され；
この場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００６７】
【化４７】
2006502118.tif 000047
およびＣ１〜４−アルコキシ、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、メチルピペラジニルメチル、メチルピペラジニルプロピル、モルホリニルプロピル、メチルピペリジニルメチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルプロピル、ピロリジニルプロピル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、ピペリジニルメチルカルボニル、メチルピペラジニルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、メチルピペラジニル、メチルピペリジル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
Ｃ１〜６−アルコキシ、
Ｃ１〜２−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
シアノ、
Ｃ１〜２−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
Ｃ２〜３−アルケニル、
Ｃ２〜３−アルキニル、
Ｃ１〜６−ハロアルコキシ、
Ｃ１〜６−カルボキシアルキル、
５〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜６−アルキルアミノ、
非置換または置換フェニル、および
非置換または置換４〜６員へテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換フェニル、ならびに（チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）非置換または置換ヘテロアリール
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ１〜４−アルキル、および下記：
【００６８】
【化４８】
2006502118.tif 000048
好ましくは、直接結合、エチル、ブチル、および下記：
【００６９】
【化４９】
2006502118.tif 000049
から選択され；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され、
好ましくは、−ＣＦ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜２−アルキル、好ましくは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択され；ならびに
ａ）Ｒ１０は、下記：
【００７０】
【化５０】
2006502118.tif 000050
であり、Ｒ１１は、−ＮＨＲであり、Ｒ１２は、Ｈであり、およびＲ１３は、Ｈであるか；
ｂ）Ｒ１０は、−ＮＨＲであり、Ｒ１１は、下記：
【００７１】
【化５１】
2006502118.tif 000051
であり、Ｒ１２は、Ｈであり、およびＲ１３は、Ｈであるか；
ｃ）Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＮＨＲであり、Ｒ１２は、下記：
【００７２】
【化５２】
2006502118.tif 000052
であり、およびＲ１３は、Ｈであるか；
ｄ）Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、下記：
【００７３】
【化５３】
2006502118.tif 000053
であり、Ｒ１２は、−ＮＨＲであり、およびＲ１３は、Ｈであるか；
ｅ）Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、下記：
【００７４】
【化５４】
2006502118.tif 000054
であり、およびＲ１３は、−ＮＨＲであるか；
ｆ）Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１２は、−ＮＨＲであり、およびＲ１３は、下記：
【００７５】
【化５５】
2006502118.tif 000055
である）
の化合物にも関する。
【００７６】
本発明は、下記式ＸＩ：
【化５６】
2006502118.tif 000056
（式中、
Ｒは、６−インダゾリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルから選択された非置換または置換窒素含有９または１０員融合ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員へテロアリール、ならびに
９〜１０員二環式および１１〜１４員三環式ヘテロシクリル、
好ましくは、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル  イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリル、
さらに好ましくは、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルおよびテトラヒドロキノリニル、
さらにいっそう好ましくは、クロロ、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニル；
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニル；
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニル；
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニル；
ピロリジン−１−イルカルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択された置換基で場合によっては置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル；ならびに
４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル
から選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【００７７】
【化５７】
2006502118.tif 000057
およびＣ１〜４−アルコキシ；
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（４−ピリミジニル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、２−メチル−２−（ピラゾール−５−イル）エチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘキシル−Ｎ（ＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）アミノ、（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）アミノ、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、（１−ピロリジニル）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ；
さらに好ましくは、クロロ、オキソ、メチルスルホニル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、ピロリジン−１−イルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシ；
特に、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され；好ましくは、−ＣＦ３であり；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物およびそれらの医薬適合性の誘導体にも関する。
【００７８】
式Ｉの範囲内の特に興味深い特定の化合物のファミリーは、以下のような化合物およびそれらの医薬適合性の誘導体から成る：
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（５−イソキノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
［２−（ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−スルファモイルフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（４−メチル−２−オキソ（７−ヒドロキノリル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
塩酸Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］カルボキサミド；
｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（７−ブロモ（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジル］（３−ピリジル）｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（１−オキソ（７−２，３，４−トリヒドロイソキノリル））カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエトキシ）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル（４−ピペリジル）オキシ）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−２−イル）カルボキサミド；
［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
塩酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェニルフェニル）カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（１−メチル（４−ピペリジル））インドール−５−イル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
塩酸２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））フェニル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド；
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド；
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド；
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド；および
｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド。
【００７９】
式Ｉの範囲内の特に興味深い特定の化合物のもう一つのファミリーは、以下のような化合物およびそれらの医薬適合性の誘導体から成る：
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（３−（（３−（２−（１−アセチル−２−ピロリジニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチル−４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（３Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；および
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド。
【００８０】
適応症
本発明の化合物は、脈管形成関連疾患の予防または治療（しかし、それらに限定されない）に有用なものである。本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ／ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗腫瘍薬としてまたはＶＥＧＦの有害作用を最小にするために有用である。
【００８１】
本発明の化合物は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）などの癌腫；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨の肉腫を含む）；中枢および抹消神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）を含む（しかし、それらに限定されない）癌および転移を含む新形成の治療に有用なものである。
【００８２】
好ましくは、本化合物は、肺癌、結腸癌および乳癌から選択される新形成の治療に有用である。
【００８３】
本化合物は、角膜移植拒絶反応、目の新生血管形成、網膜新生血管形成（外傷または感染後の新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症および血管新生緑内障を含む）、網膜虚血、硝子体出血などの眼科的な病気；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；血管腫（幼児性血管腫を含む）、鼻咽腔血管線維腫および無血管性骨壊死などの病的ではあるが悪性でない状態；ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の疾患の治療にも有用なものである。本化合物は、水腫、および脈管透過性亢進の病気の治療にも有用である。
【００８４】
本発明は、増殖性疾患の治療に有用である。これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ様疾患、特に、リウマチ様関節炎、若年性関節炎または関節症性乾癬を含む慢性多発性関節炎；新生物随伴症候群もしくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁滲出、膠原病（全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性強皮症もしくは混合型膠原病など）；感染後の関節炎（生きている病原菌を体の感染部で、または感染部内に見出すことができない場合のもの）、血清陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎など）；脈管炎、サルコイドーシスもしくは関節症；またはそれらのさらなるあらゆる組み合わせなどの、（特に、運動器官で発現する）炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患の治療に有用であり得る。炎症関連疾患の例は、滑膜の炎症、例えば、滑膜炎（滑膜炎のあらゆる特定の形を含む）、特に、滑液膜炎および化膿性滑膜炎であるが、結晶誘導性でないものに限る。例えば、そうした滑膜の炎症は、疾病、例えば、関節炎、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎または変形性関節炎の結果として起こるか、それらに随伴し得る。さらに、本発明は、腱画および腱鞘の領域の関節または運動器官の炎症、例えば、炎症性の疾患または病気の全身治療に適用することができる。特に挿入エンドパシー、筋筋膜症候群および腱筋症などの病気を含むそうした炎症は、例えば、疾病またはさらに（本発明の広義では）外科的介入の結果として起こるか、それらに随伴し得る。さらに、本発明は、皮膚筋炎および筋炎を含む結合組織の炎症、例えば、炎症性の疾患または病気の治療に特に適用することができる。
【００８５】
これらの化合物は、関節炎、アテローム硬化症、乾癬、血管腫、心筋脈管形成、冠状および脳血管側副枝、虚血性四肢脈管形成、創傷治癒、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコ引っ掻き熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜症（糖尿病性網膜症または黄斑変性に随伴するものなど）のような疾病状態に対して活性薬剤として用いることができる。加えて、これらの化合物の一部は、充実性腫瘍、悪性腹水、造血癌、および甲状腺過形成（特に、グレーブス病）などの高増殖性疾患、および嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）ので特徴ある、卵巣支質の血管過多など）に対して活性薬剤として用いることができる。こうした疾病は、成長および／または転移に血管細胞の増殖を必要とするからである。
【００８６】
さらに、これらの化合物の一部は、熱傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、過敏症、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳水腫、高高度、外傷または低酸素誘導性脳または肺水腫、眼球および黄斑部水腫、腹水、ならびに脈管透過性亢進、滲出、浸出、蛋白質血管外遊出または水腫が、その疾病の発現である他の疾患に対して活性薬剤として用いることができる。本化合物は、蛋白質血管外遊出が、フィブリンおよび細胞外基質の沈着を招き、それによって支質の増殖が促進される疾患（例えば、線維症、硬変および手根管症候群）の治療にも有用であり得る。
【００８７】
本発明の化合物は、細菌性、真菌性、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸炎を含む潰瘍の治療にも有用である。
【００８８】
本発明の化合物は、外傷、放射線、卒中、子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌状赤血球貧血、ライム病、類天疱瘡、パジェット病、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、および炎症性リウマチ様またはリウマチ性疾患後の、単純疱疹、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫症およびトキソプラスマ症などの、ウイスル感染で望ましくない脈管形成、水腫または支質の沈着が生じる病気の治療にも有用である。本化合物は、皮下脂肪の減少および肥満治療にも有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、網膜症および黄斑変性に加えて、眼球および黄斑部水腫、眼の新生血管疾患、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、眼陥凹、慢性網膜はく離、レーザー後の合併症、緑内障、結膜炎、シュタルガルト病およびイールズ病などの眼の病気の治療にも有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、アテローム硬化症、最狭窄、動脈硬化症、血管閉塞および頚動脈閉塞性疾患などの心臓血管の病気の治療にも有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（とりわけ、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、造血性悪性病変（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘発性胸膜または心外膜滲出、および悪性腹水などの癌関連適応症の治療にも有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症および微小血管障害などの糖尿病性の病気の治療にも有用である。
【００９３】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ｐ３８、ＥＧＦＲ、ＣＤＫ−２、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３、ｂＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲおよびＲＡＦの阻害剤として作用することもでき、それ故、他のプロテインキナーゼに関連した疾病の治療に有効である。
【００９４】
ヒトの治療に有用であることに加え、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯動物およびこれらに類するものなどの伴生動物、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【００９５】
本明細書で用いられる場合、本発明の化合物は、それらの医薬適合性の誘導体を包含する。
【００９６】
定義
用語「治療」は、治療的治療ならびに予防的治療（個体において疾患全体の発現を防止するか、前臨床顕性期の発現を遅らせること）を包含する。
【００９７】
「医薬適合性の誘導体」は、本発明の化合物のあらゆる塩、エステル、または患者に投与すると、脈管形成を抑制する能力を特徴とする本発明の化合物またはその代謝産物もしくは残基を（直接または間接的に）生じることができる他のあらゆる化合物を示す。
【００９８】
「治療に有効な」とうい言い回しは、別療法に典型的に随伴する有害な副作用を避けながら、各薬剤単独での治療に関する疾患の重症度および発病頻度の改善目標を達成するであろう各薬剤の量を修飾するためのものである。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存性を延長するか、新生物に関連した急速増殖性細胞成長を抑制するか、新生物を退縮させる。
【００９９】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成することができる。
【０１００】
単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中で用語「アルキル」が用いられる場合、それは、炭素原子数１から約１２の直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジカルは、炭素原子数１から約６の「低級ラジカル」である。そうしたラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられる。炭素原子数１または２の低級ラジカルは、さらにいっそう好ましい。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋二価アルキルラジカルを包含する。用語「Ｒ２で置換されている低級アルキル」は、アセタール部分を包含しない。
【０１０１】
用語「アルケニル」は、炭素原子数２から約１２の炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルケニルラジカルは、炭素原子数２から約６の「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、炭素原子数２から約４のラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【０１０２】
用語「アルキニル」は、炭素原子数２から約１２の炭素−炭素三重結合を少なくとも一つ有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキニルラジカルは、炭素原子数２から約６の「低級アルキニル」ラジカルである。炭素原子数２から約４の低級アルキニルラジカルが、最も好ましい。そうしたラジカルの例には、プロパルギル、ブチニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１０３】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１０４】
用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか一つ以上が上で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。過ハロアルキルを含むモノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルは、特別に包含される。一例として、モノアルキルラジカルは、そのラジカルの中に一つのヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子を有することができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、二つ以上の同じハロ原子を有してもよいし、または異なるハロラジカルの組み合わせを有してもよい。「低級ハロアルキル」は、炭素原子数１〜６のラジカルを包含する。炭素原子数１から３の低級ハロアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「過フルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１０５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子数１から約１０で、そのうちのいずれか一つが一つ以上のヒドロキシルラジカルで置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、炭素原子数１から６で、ヒドロキシルラジカル数１以上の「低級ヒドロキシラジカル」である。そうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。炭素原子数１から３の低級ヒドロキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【０１０６】
用語「アルコキシ」は、炭素原子数１から約１０のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、炭素原子数１から６の「低級アルコキシ」ラジカルである。そうしたラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。炭素原子数１から３の低級アルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。アルコキシラジカルをフルオロ、クロロまたはブロモなどのハロ原子一つ以上でさらに置換して、「ハロアルコキシ」ラジカルを生じることができる。炭素原子数１から３の低級ハロアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。そうしたラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【０１０７】
単独で、または組み合わせでの用語「アリール」は、１または２個の環を含有する芳香族炭素環構造を意味し、この場合、そうした環は、融合方式で互いに結合している。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの置換基１から３個を有することができる。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されているフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基になる。
【０１０８】
用語「へテロシクリル」は、へテロ原子含有、飽和、不完全飽和および不飽和環状ラジカルを包含し、この場合のへテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択することができる。それは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環を包含しない。前記「へテロシクリル」基は、ヒドロキシ、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの置換基１〜３個を有することができる。
【０１０９】
飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子を１から４個含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、ピロロジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する飽和３から６員単環式複素環基［例えば、モルホリニル］；硫黄原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する飽和３か６員単環式複素環基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。不完全飽和へテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロプロパニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１１０】
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子１から４個を含有する不飽和５から６員へテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５または６員単環式複素環基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；酸素原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和５から６員単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１１１】
この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：窒素原子１〜５個を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；酸素原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子１から２個と窒素原子１から３個を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに酸素原子または硫黄原子を１から２個含有する飽和、不完全不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。好ましい複素環ラジカルには、５から１０員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのさらに好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される、硫黄、窒素および酸素から選択されたヘテロ原子を１または２個含有する５または６員ヘテロアリールである。
【０１１２】
窒素を含有しないヘテロアリールの特定の例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【０１１３】
不完全飽和および飽和ヘテロシクリルの特定の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリル、ならびにこれらに類するものが挙げられる。
【０１１４】
単独で用いられる場合、またはアルキルスルホニルなどの他の用語と結合されている場合、用語「スルホニル」は、それぞれ二価のラジカル−ＳＯ２−を示す。
【０１１５】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、アミンラジカルで置換されて、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成しているスルホニルラジカルを示す。
【０１１６】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、スルファミルラジカルが、アルキルラジカル１または２個で無関係に置換されている「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノスルホニルラジカルは、炭素原子数１から６の「低級アルキルアミノスルホニル」ラジカルである。炭素原子数１から３の低級アルキルアミノスルホニルラジカルは、さらにいっそう好ましい。そうした低級アルキルアミノスルホニルラジカルの例には、Ｎ−メチルアミノスルホニルおよびＮ−エチルアミノスルホニルが挙げられる。
【０１１７】
単独で用いられる場合、または「カルボキシアルキル」などの他の用語とともに用いられる場合、用語「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを示す。
【０１１８】
単独で用いられる場合、または「アミノカルボニル」などの他の用語とともに用いられる場合、用語「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【０１１９】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【０１２０】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれアルキルラジカル１または２個で無関係に置換されているアミノカルボニルラジカルを示す。上に記載したような低級アルキルラジカルがアミノカルボニルラジカルに結合している「低級アルキルアミノカルボニル」は、さらに好ましい。
【０１２１】
用語「Ｎ−アリールアミノカルボニル」および「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、アリールラジカル１個、またはアルキルラジカル１個とアリールラジカル１個で置換されているアミノカルボニルラジカルを示す。
【０１２２】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」は、複素環置換アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキレニルラジカルは、炭素原子数１から６のアルキル部分と５または６員ヘテロアリールラジカルを有する「５または６員ヘテロアリールアルキレニル」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキケニルラジカルは、さらにいっそう好ましい。例には、ピリジルメチルおよびチエニルメチルのうような基が挙げられる。
【０１２３】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。望ましいアラルキルラジカルは、炭素原子数１から６のアルキルラジカルに結合しているアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキル部分に結合している「フェニルアルキレニル」は、さらにいっそう好ましい。そうしたラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで追加的に置換されていてもよい。
【０１２４】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数１から１０の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。炭素原子数１から３の低級アルキルチオラジカルは、さらにいっそう好ましい。「アルキルチオ」の一例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１２５】
用語「ハロアルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数１から１０のハロアルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。炭素原子数１から３の低級ハロアルキルチオラジカルは、さらいにいっそう好ましい。「ハロアルキルチオ」の一例は、トリフルオロメチルチオである。
【０１２６】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、アルキルラジカル１個およびアルキルラジカル２個で無関係に置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合している炭素原子数１から６のアルキルラジカルを１または２個有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。炭素原子数１から３の低級アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノおよびこれらに類するものなどのモノまたはジアルキルアミノであり得る。
【０１２７】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノなどの、アリールラジカル１または２個で置換されているアミノ基を示す。アリールアミノラジカルは、そのラジカルのアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１２８】
用語「ヘテロアリールアミノ」は、Ｎ−チエニルアミノなどの、ヘテロアリールラジカル１または２個で置換されているアミノ基を示す。「ヘテロアリールアミノ」ラジカルは、そのラジカルのヘテロアリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１２９】
用語「アラルキルアミノ」は、アラルキルラジカル１または２個で置換されているアミノ基を示す。Ｎ−ベンジルアミノなどのフェニルＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。アラルキルアミノラジカルは、アリール環部分でさらに置換されていてもよい。
【０１３０】
用語「Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ」および「Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、アラルキルラジカル１個とアルキルラジカル１個、またはアリールラジカル１個とアルキルラジカル１個で無関係に置換されているアミノ基を示す。
【０１３１】
用語「アミノアルキル」は、炭素原子数１から約１０で、そのうちのいずれの一つがアミノラジカル１個以上で置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、炭素原子数１から６で、アミノラジカル数１以上のラジカルである。そうしたラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。炭素原子数１から３の低級アミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【０１３２】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子数１から６のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよびこれらに類するもののように、一または二アルキル置換されているものであり得る。
【０１３３】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルコキシラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシラジカルは、炭素原子数１から６のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシ」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシおよびこれらに類するもののように、一または二アルキル置換されているものであり得る。
【０１３４】
用語「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」は、アルキルアミノアルコキシラジカルで置換されているアルコキシラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、炭素原子数１から６のアルコキシラジカルを有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」ラジカルである。炭素原子数１から３のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルコキシアルコキシラジカルは、Ｎ−メチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ−メチルアミノメトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシおよびこれらに類するものなどの、一または二アルキル置換されているものであり得る。
【０１３５】
用語「カルボキシアルキル」は、炭素原子数１から約１０で、そのうちのいずれの一つが一つ以上のカルボキシラジカルで置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。さらに好ましいカルボキシアルキルラジカルは、炭素原子数１から６で、カルボキシラジカル数１の「低級カルボキシアルキル」ラジカルである。そうしたラジカルの例には、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、およびこれらに類するものが挙げられる。ＣＨ２基を１から３個有する低級カルボキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【０１３６】
用語「ハロスルホニル」は、ハロゲンラジカルで置換されているスルホニルラジカルを包含する。そうしたハロスルホニルラジカルの例には、クロロスルホニルおよびフルオロスルホニルが挙げられる。
【０１３７】
用語「アリールチオ」は、二価の硫黄原子に結合している炭素原子数６から１０のアリールラジカルを包含する。「アリールチオ」の一例は、フェニルチオである。
【０１３８】
用語「アラルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合している、上に記載したようなアラルキルラジカルを包含する。フェニルＣ１〜Ｃ３−アルキルチオラジカルは、さらに好ましい。「アラルキルチオ」の一例は、ベンジルチオである。
【０１３９】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合によっては置換されているアリールラジカルを包含する。そうしたラジカルの例には、フェノキシが挙げられる。
【０１４０】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって他のラジカルに結合しているオキシ含有アラルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアラルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。
【０１４１】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを包含する。
【０１４２】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子によって他のラジカルに結合しているオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
【０１４３】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を包含する。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１４４】
用語「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を一つ以上有する炭素環基を包含し、「シクロアルキルジエチル」化合物を含む。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【０１４５】
用語「含む」は、指示されている成分を含み、しかし他の成分を排除しない、無制限であることを意味する。
【０１４６】
用語「式Ｉ〜ＸＩ」は、あらゆる下位の式を含む。
【０１４７】
本発明の化合物は、ＫＤＲ阻害活性などのキナーゼ阻害活性があると考えられる。
【０１４８】
本発明は、前に記載したものを含む脈管形成媒介疾病状態を急性に、または慢性的に治療するための薬物の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物は、ＫＤＲの阻害により疾患を減弱または予防するための薬物の製造においても有用である。
【０１４９】
本発明は、治療有効量の式Ｉ〜ＸＩの化合物を少なくとも一つの医薬適合性の担体、アジュバントまたは希釈剤と共に含む医薬組成物を含む。本発明は、脈管形成関連疾患を、そうした疾患に罹患しているか、罹患しやすい被験者において治療する方法も含み、その方法は、治療有効量の下記式Ｉ：
【０１５０】
【化５８】
2006502118.tif 000058
（式中、
Ａ１およびＡ２の各々は、無関係にＣ、ＣＨまたはＮであり；
環Ａは、
ａ）５または６員不完全飽和ヘテロシクリル、
ｂ）５または６員へテロアリール、
ｃ）９、１０または１１員融合不完全飽和ヘテロシクリル、
ｄ）９または１０員融合ヘテロアリール、
ｅ）アリール、および
ｆ）４、５または６員シクロアルケニル、
から選択され；
Ｘは、下記：
【０１５１】
【化５９】
2006502118.tif 000059
であり；
Ｚは、酸素または硫黄であり；
Ｒは、
ａ）置換または非置換４〜６員へテロシクリル、
ｂ）置換アリール、および
ｃ）置換または非置換融合９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル
から選択され；
この場合、置換Ｒは、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ニトロ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニル
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
ａ）置換または非置換６〜１０員アリール、
ｂ）置換または非置換４〜６員へテロシクリル、
ｃ）置換または非置換９〜１４員二環式または三環式ヘテロシクリル、
ｄ）シクロアルキル、および
ｅ）シクロアルケニル
から選択され、
この場合、置換Ｒ１は、ハロ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニルＲ１４）、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているフェニル、ハロスルホニル、シアノ、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルコキシ、ニトロ、Ｒ２で置換されている低級アルキル、Ｒ２で置換されている低級アルケニル、およびＲ２で置換されている低級アルキニル
から無関係に選択された一つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ３、オキソ、−ＳＲ３、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキレニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキレニル、場合によっては置換されているフェニル、低級アルキル、シアノ、低級ヒドロキシアルキル、低級カルボキシアルキル、ニトロ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよび低級ハロアルキル
から無関係に選択された一つ以上の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニルアルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、および低級ハロアルキル
から選択され；
Ｒ４は、直接結合、Ｃ２〜４−アルキレニル、Ｃ２〜４−アルケニレニルおよびＣ２〜４−アルキニレニル（ここで、ＣＨ２基のうちの一つは、酸素原子または−ＮＨ−で置換されていてもよい）から選択され、この場合、Ｒ４は、ヒドロキシで場合によっては置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている低級アラルキルから選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、フェニル、４〜６員へテロシクリル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるが；但し、
Ｒは、非置換２−チエニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルでないことを条件とする）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体で被験者を治療することを含む。
【０１５２】
併用
本発明の化合物は、単独の活性製剤として投与することができるが、本発明の一つ以上の化合物または他の薬剤と併用することもできる。併用薬として投与する時、治療薬は、同時に投与されるもしくは異なる回数で逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、または治療薬を単一組成物として生じることができる。
【０１５３】
本発明の化合物および別の製剤の使用を定義する上で、「共同療法」（または「併用療法」）という言い回しは、有的な薬物併用効果を生じるであろう治療方式で逐次的に各薬剤を投与することを包含するものと解釈され、また、固定比率のこれらの活性薬剤を有する単一カプセルで、または各薬剤ごとに複数の別のカプセルでなど、実質的に同時にこれらの薬剤を共同投与することも包含すると解釈される。
【０１５４】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒剤などでの新形成の予防または治療において当業者に知られているさらなる療法と併用することができる。
【０１５５】
固定量として調合される場合、そうした併用製品には、容認されている用量範囲内の本発明の化合物が用いられる。併用調合が不適切な時には、式Ｉの化合物と既知抗癌剤または細胞毒剤とを逐次的に投与してもよい。本発明には、投与の順序に関する制限がなく、本発明の化合物は、既知抗癌剤または細胞毒剤の投与前に投与してもよいし、既知抗癌剤または細胞毒剤の投与と同時に投与してもよいし、または既知抗癌剤または細胞毒剤の投与後に投与してもよい。
【０１５６】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科的切除、その後の放射線または静脈内投与型化学療法から成る。典型的な化学療法方式は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤または微小管毒薬のいずれかから成る。用いられる化学療法用量は、最大耐量の直前であり、従って、用量制限毒性には、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少およびこれらに類するものが典型的に挙げられる。
【０１５７】
工業用、臨床評価および前臨床開発に利用できる非常に多数の抗腫瘍薬があり、それらを薬物併用化学療法による新形成の治療のために選択することができる。そうした抗腫瘍薬は、幾つかの主要カテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【０１５８】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第一のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗腫瘍薬から成る。適する代謝拮抗物質抗腫瘍薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフル、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビンス、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉富薬品株式会社  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フルオキシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬株式会社  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成株式会社  ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業株式会社  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬薬品工業株式会社  ＵＦＴ、およびウシチンから成る群より選択することができるが、それらに限定されない。
【０１５９】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第二のファミリーは、アルキル化タイプの抗腫瘍薬から成る。適するアルキル化タイプの抗腫瘍薬は、塩野義製薬株式会社  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬株式会社  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、住友製薬株式会社  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞抑制剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、中外製薬株式会社  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬株式会社  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、株式会社ヤクルト本社  ＳＮ−２２、スピロムス−シン、田辺製薬株式会社  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロジド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモールから成る群より選択することができるが、それらに限定されない。
【０１６０】
本発明の化合物と併用することができる第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗腫瘍薬から成る。適する抗生物質タイプの抗腫瘍薬は、大鵬薬品工業株式会社  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素株式会社  ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素株式会社  ＡＮ−３、日本曹達株式会社  アニソマイシン、アントシクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬薬品工業株式会社  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−１０２、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−７９、協和発酵工業株式会社  ＤＣ−８８Ａ、協和発酵工業株式会社  ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵工業株式会社  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬株式会社  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品工業株式会社  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和発酵工業株式会社  ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒株式会社  ＫＲＮ−８６０２、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−５４３２、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−５５９４、協和発酵工業株式会社  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓株式会社  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトザントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬株式会社  ＮＫ−３１３、日本化薬株式会社  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリンダマイシンＡ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友製薬株式会社  ＳＭ−５８８７、雪印乳業株式会社  ＳＮ−７０６、雪印乳業株式会社  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパロソマイシン、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬薬品工業株式会社  ４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業株式会社  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品工業株式会社  ＷＦ−３４０５、吉富薬品株式会社  Ｙ−２５０２４、およびゾルビシンから成る群より選択することができるが、それらに限定されない。
【０１６１】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第四のファミリーは、抗腫瘍薬のその他のファミリーから成り、それらには、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アクトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林製薬株式会社  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カラメチゾール、味の素株式会社  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラヴィリデノン、ＩＣＮ  コンパウンド１２５９、ＩＣＮ  コンパウンド４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、株式会社ヤクルト本社  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ  マレエート、ダカルバジン、デーテルレプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−３４１、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−７５、第一製薬株式会社  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、株式会社ツムラ  ＥＰＭＴＣ、そのエポチロン、＿エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン、中外製薬株式会社  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、株式会社ミドリ十字  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬株式会社  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚製薬株式会社  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学工業株式会社  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ  （ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業株式会社  ＭＳＴ−１６、Ｎ−��レチノイル）アミノ酸、日清製粉株式会社  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正製薬株式会社  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野薬品工業株式会社  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌ  プロフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール株式会社  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬株式会社  ＳＭ−１０８、株式会社クラレ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−５５４、ストリポールジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ０２３７、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学工業株式会社  Ｔ−５０６、富山化学工業株式会社  Ｔ−６８０、タキソール、帝人株式会社  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人株式会社  ＴＴ−８２、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−０１、協和発酵工業株式会社  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビンオレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリドおよび山之内製薬株式会社  ＹＭ−５３４から成る群より選択されるが、それらに限定されないチューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン薬が含まれる。
【０１６２】
あるいは、本発明の化合物は、共同療法において、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムズマブ、アリトレチノイン、アルテラミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、八リン酸シタラビン、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、デクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキサラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用薬、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモッド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベンガン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（株式会社ヤクルト本社）、レフルノミド、レノグラスチン、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミルイモスチム、不適正２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生産刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、��ルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム  Ｒｅ  １８６  エチドロネート、ＲＩＩ  レチンアミド、リタキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素  １３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、またはゾレドロン酸、；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジキオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノーゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓｅ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌  ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イデオタイプの１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イデオタイプのＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素  １３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム  ９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺製薬株式会社）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗腫瘍薬と併用することもできる。
【０１６３】
あるいは、本発明の化合物は、共同療法において、他のキナーゼ阻害剤（ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を含む）、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ擬態またはαＶβ３阻害剤などの他の抗腫瘍薬と併用することもできる。
【０１６４】
本発明は、式Ｉ〜ＸＩの化合物を調製するための方法を含む。
【０１６５】
式Ｉ〜Ｘの化合物のファミリーには、それらの医薬適合性の塩も含まれる。用語「医薬適合性の塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に用いられる塩を包含する。医薬適合性であるならば、塩の種類は、重要ではない。式Ｉ〜Ｘの化合物の適切で医薬適合性の酸付加塩は、無機酸から調製することもできるし、または有機酸から調製することもできる。そうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸類、芳香族系の有機酸類、芳香脂肪族系の有機酸類、複素環系の有機酸類、カルボン酸類および硫酸類の有機酸から選択することができ、これらの例は、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸である。式Ｉ〜Ｘの化合物の適切で医薬適合性の塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、アイスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む、アミンが置換されている第一、第二および第三アミンを含む有機塩基から作られた塩が挙げられる。これらの塩のすべてが、本発明の対応する化合物から、通常の手段によって、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉ〜Ｘの化合物と反応させることによって、調製することができる。
【０１６６】
また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨー化メチル、ヨー化エチル、ヨー化プロピルおよびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨー化デシル、ヨー化ラウリル、ヨー化ミリスチルおよびヨー化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアラルキルハロゲン化物；ならびにその他などの物質で四級化することができる。その結果、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１６７】
医薬適合性の酸付加塩を生成するために用いることができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。好ましい塩には、塩酸塩、リン酸塩およびエディシレートが挙げられる。
【０１６８】
そうした塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１（１９９７）において見出すことができる。
【０１６９】
一般合成手順
本発明の化合物は、図式１〜３１（図式中、置換基は、さらに言及した場合を除き、上記の式Ｉ〜ＸＩについて定義したとおりである）の手順に従って合成することができる。
【０１７０】
【化６０】
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置換カルボキサミド３は、図式１に概要を示した工程により、対応するハロ類似体１から調製することができる。約８０℃などの適する温度でアミンと反応させることなどにより、対応するクロロ化合物１から置換アミノ酸２を調製する。その酸２を、好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、アミンとカップリングさせて、対応するアミド３を生成する。
【０１７１】
このアミノ化工程は、反応中に生成される酸を中和するために適する塩基（金属の炭酸塩、例えば、Ｋ２ＣＯ３など）が存在する状態で銅［０］または酸化銅［Ｉ］、臭化銅［Ｉ］もしくはヨウ化銅［Ｉ］などの銅［Ｉ］化合物など銅触媒を用いるウルマンタイプの反応として行うことができる。
【０１７２】
この反応は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｂａｎｄ  １１／１，３２〜３３頁，１９５８に、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１４，１９〜２４頁，１９６５に、およびＪ．Ｌｉｎｄｌｅｙ（１９８４）により、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１４３３−１４５６頁に概説されている。触媒の量は、典型的には１から２０モルパーセントの範囲である。反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタンもしくはジオキサン）またはアミド（例えば、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリドン）などの不活性、非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下、６０〜１８０℃の温度範囲で行われる。
【０１７３】
別のアミノ化法は、アリール−ハロゲン結合への酸化的付加を受けることができる、触媒の金属核がゼロ価線維金属であるはずであるパラジウムまたはニッケルなどのＶＩＩＩ族元素の使用を含む。金属のゼロ価状態は、Ｍ［ＩＩ］状態からインサイチューで生じることができる。それらの触媒錯体は、ホスフィンもしくはビホスフィン、イミンまたはアルシンのアルキル、アリールまたはヘテロアリール誘導体などのキレート配位子を含むことができる。好ましい触媒は、パラジウムまたはニッケルを含有する。
【０１７４】
そうした触媒の例には、塩化パラジウム［ＩＩ］、酢酸パラジウム［ＩＩ］、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム［０］およびアセチルアセトナトニッケル［ＩＩ］が挙げられる。金属触媒は、典型的には、０．１から１０モルパーセントの範囲である。キレート配位子は、例えば、トリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン、トリ−（ｏ−トリル）ホスフィンなどのトリアリールホスフィン、およびトリ−２−フリルホスフィンなどのトリヘテロアリールホスフィンの場合のように一配座であってもよいし、または２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルの場合のように二配座であってもよい。支持配位子は、反応混合物に添加される前に金属錯体の形で金属中心と錯化していてもよいし、または別の化合物として反応混合物に添加されてもよい。支持配位子は、典型的には０．０１から２０モルパーセントの範囲で存在する。多くの場合、トリアルキルアミン（例えば、ＤＩＥＡまたは１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エン）、Ｉ族アルカリ金属のアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）または炭酸塩（例えば、炭酸セシウム）またはリン酸カリウムなどの適する塩基を反応混合物に添加する必要がある。反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタンまたはジオキサン）またはアミド（例えば、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリドン）などの不活性、非プロトン性溶媒中、不活性雰囲気下、６０〜１８０℃の温度範囲で、典型的には行われる。
【０１７５】
このアミノ化は、好ましくは、不活性で非プロトン性で好ましくは無水の溶媒または溶媒混合物中、例えば、カルボン酸アミド（例えば、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド）、環状エーテル（例えば、ＴＨＦもしくはジオキサン）もしくはニトリル（例えば、ＣＨ３ＣＮ）またはそれらの混合物中、適切な温度、例えば、約４０℃から約１８０℃の温度範囲で、および必要ならば不活性ガス雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン雰囲気）下で行われる。
【０１７６】
【化６１】
2006502118.tif 000061
置換カルボキサミド３は、図式２に概要を示した工程により、対応するハロ類似体１Ａから調製することができる。好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、そのクロロ酸１（ＬＧは、ＯＨである）をアミンとカップリングさせて、対応するクロロアミド４を生成する。約８０℃などの適する温度でアミンと反応させることなどにより、対応するクロロ化合物４から置換アミノ−アミド３を調製する。このアミノ化反応は、ナトリウムｔ−ブトキシドもしくは炭酸セシウムなどの非プロトン性塩基が存在する状態でのパラジウム触媒、またはニッケル触媒、もしくは銅触媒などの適切な触媒の存在下で行うことができる。
【０１７７】
あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２などの適する溶媒中、塩基、例えば、ＮａＨＣＯ３の存在下などで、Ｒ１−ＮＨ２と先ずカップリングさせてアミド１Ｂを生成し、その後、第一または第二アミンとカップリングさせて置換カルボキサミド３を生じることにより、２−クロロ−ヘテロシクリル酸塩化物１Ａ（ＬＧは、Ｃｌである）からカルボキサミド３を調製することができる。
【０１７８】
加えて、Ａが、π電子リッチの複素環である場合、約１００℃を越える温度、好ましくは約１６０℃でのＩｐＯＨ中のＫＦ（４０％ＫＦ／アルミナなど）の添加を、１Ｂからの３の生成に用いることができる。
【０１７９】
【化６２】
2006502118.tif 000062
置換カルボキサミド３は、図３に概要を示した工程により、対応するブロモ／クロロ類似体５から調製することができる。好ましくはＥＤＣなどのカップリング剤の存在下で、そのブロモ／クロロ酸５をアミンとカップリングさせて、対応するブロモ置換アミド６を生成する。そのブロモアミド６および適するボロン酸での鈴木カップリングによって、置換アミド４が生じる。図式２に記載したように、その対応するクロロ化合物４から置換アミノ−アミド３を調製する。
【０１８０】
【化６３】
2006502118.tif 000063
図式４に概要を示した工程によって、置換ピリジンを調製することができる。次亜臭素酸ナトリウムの溶液を新たに調製し、２−ヒドロキシニコチン酸７に添加して、好ましくは温度約５０℃で加熱する。ブロモ化合物８を生成するために、追加の次亜臭素酸塩溶液を必要とすることもある。５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチン酸８を、好ましくは室温より高い温度、さらに好ましくは約８０℃で塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−ニコチン酸類似体９を生成する。その酸を、好ましくはＥＤＣ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下で、アミンとカップリングさせて、対応する置換アミド１０を生成する。そのブロモアミドおよび適するボロン酸での鈴木カップリングによって、置換ニコチンアミド１１が生じる。約８０℃などの適温で置換アミンと反応させることなどにより、対応するクロロ化合物１１から２−アミノ−ニコチンアミド１２を調製する。
【０１８１】
【化６４】
2006502118.tif 000064
図式５に概要を示した工程によって、アルキル化インダゾールを調製することができる。ＴＨＦなどの溶媒中の６−ニトロインダゾール１３の溶液に、室温より下の温度、好ましくは約０℃で、ＮａＨなどの強塩基を添加する。式中のＲ”がメチルであるようなハロゲン化アルキルを添加し、ほぼ室温で反応させて、１−アルキル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール１４を得る。そのニトロインダゾール１４を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２雰囲気を用いるなどして水素化して、１−置換−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール１５を得る。
【０１８２】
【化６５】
2006502118.tif 000065
図式６に概要を示した工程によって、臭素化インダゾールを調製することができる。ほぼ室温で、ＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１）とｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン１６の混合物などの酸性溶液にＮＢＳをゆっくりと添加して、臭素化化合物１７を生じる。
【０１８３】
【化６６】
2006502118.tif 000066
図式７に概要を示した工程によって、置換アニリンを調製することができる。１−（置換）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン１８（式中、Ｒｘは、置換Ｒ２に利用可能なものから選択される置換基である）とＮ−メチルピペラジンの混合物を、溶媒を用い、また用いず、好ましくは溶媒を用いずに、室温より上の温度、好ましくは約１００℃より上の温度、さらに好ましくは約１３０℃より上の温度で加熱して、１−［５−（置換）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン１９を得る。そのニトロ化合物１９を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２雰囲気を用いるなどして水素化して、４−（置換）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン２０を生じる。
【０１８４】
【化６７】
2006502118.tif 000067
図式８に概要を示した工程によって、三環式複素環を調製することができる。７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン２１を、ＰＯＣｌ３中、ほぼ室温より上の温度、好ましくは還流に充分な温度で加熱して、１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン２２を生成する。その１−クロロ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン２２をＴＨＦなどの溶媒に溶解し、Ｈ２ＮＮＨ２を添加する。その反応物を、室温より上の温度、好ましくは約７５℃より上の温度、さらに好ましくは約１１５℃でＨＣ（ＯＥｔ）３とともに加熱して、ニトロ置換三環式化合物を得る。Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２雰囲気を用いるなどして水素化することにより、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン２３が得られる。
【０１８５】
【化６８】
2006502118.tif 000068
図式９に概要を示した工程によって、インダゾリルエーテルを調製することができる。ほぼ室温でＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ２ＯおよびＤＭＡＰを用いるなどして６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン２４を保護して、保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを得る。その保護６−ニトロ−２−ヒドロインダゾール−３−オンを、ほぼ室温で、アルコール（式中、Ｒｘは、Ｒ１上の可能な置換基から選択された適切な置換基である）、およびＴＨＦなどの溶媒中のＰｈ３Ｐ、およびＤＥＡＤと反応させて、保護６−ニトロ（インダゾール−３−イル）エーテルを得る。そのニトロ中間体を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でのＨ２雰囲気などを用いて水素化して、保護６−アミノ（インダゾール−３−イル）エーテル２５を得る。そのアミン２５を、アルコール、好ましくはペンタノールなどの溶媒中、室温より上の温度、好ましくは約７５℃より上の温度、さらに好ましくは約１３０℃の温度で２−クロロニコチン酸とカップリングさせて、カップリングおよび脱保護された化合物２６を得る。
【０１８６】
【化６９】
2006502118.tif 000069
図式１０に概要を示した工程によって、インドリニル置換カルボキサミドを対応するニトロインドリン２７から調製することができる。例えば、３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン２７を、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、および氷ＡｃＯＨなどの酸、ならびにジクロロメタンなどの溶媒の存在下、ほぼ室温で、Ｎ保護−４−ホルミルピペリジンなどを用いてアルキル化して、アルキル化インダン２８を生じる。アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２雰囲気を用いるなどしてそのアルキル化インダン２８を水素化することによって、アミノ中間体２９が得られる。あるいは、Ｆｅ粉とＮＨ４Ｃｌなどの他の水素化法を用いることができる。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ほぼ室温で、２−クロロニコチン酸ならびにＤＩＥＡ、ＨＯＢＴおよびＥＤＣなどとそのアミン２９をカップリングさせることにより、保護カルボキサミド３０が生じ、それを脱保護し、アルキル化すると、本発明の別の化合物、３１および３２がそれぞれ生じる。あるいは、アミン２９を塩化２−フルオロニコチニルと反応させて、２−フルオロニコチンアミドを生成し、それを、図式１０におけるがごとくアルキル化することができる。
【０１８７】
【化７０】
2006502118.tif 000070
図式１１（図式中、Ｒｘは、置換Ｒ１に利用可能なもの、好ましくはハロアルキルおよびアルキルから選択される置換基である）に概要を示した工程により、置換アニリンを調製することができる。１−メチル−４−ピペリジノンを、室温より下、好ましくは約−５０℃より低い温度、さらに好ましくは約−７８℃で、ＴＨＦなどの溶媒中のＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の溶液に添加する。ほぼ室温でそのエノレートとＴｆ２ＮＰｈを反応させて、１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）スルホネートを得る。ジオキサンなどの溶媒中のそのトリフレート中間体、ビス（ピナコラト）ジボロン、酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、およびｄｐｐｆの混合物を、室温より上の温度、好ましくは約５０℃より上の温度、さらに好ましくは約８０℃で加熱して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン３４を得る。室温より高い温度、好ましくは約５０℃より高い温度、さらに好ましくは約８０℃の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）および塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下でのアミンで処理などを用いて、その１，３，２−ジオキサボロラン３４から置換アニリン３５を生成する。
【０１８８】
【化７１】
2006502118.tif 000071
図式１２に概要を示した工程によって、置換アニリンを調製することができる。塩酸４−シアノ−４−フェニルピペリジン３６を、室温より高い温度、好ましくは約１００℃より高い温度、さらに好ましくは約１６０℃の温度で、ＫＯＨなどの塩基で処理して、フェニルピペリジン３７を生成する。反応ｐＨを７付近に維持するために充分な酸を伴うＣＨ３ＣＮなどの溶媒中、ホルムアルデヒドおよびＮａＣＮＢＨ３などでそのフェニルピペリジン３７をアルキル化することによって、アルキル化ピペリジン３８が生じる。室温より下の温度、好ましくは約０℃でＨ２ＳＯ４および発煙ＨＮＯ３などを用いてそのフェニルピペリジン３８をニトロ化することによって、ニトロ中間体３９が得られる。アルコール、好ましくはＭｅＯＨなどの溶媒の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でのＨ２雰囲気などを用いてそのニトロ中間体３９を水素化することによって、アミノ中間体４０が得られる。
【０１８９】
【化７２】
2006502118.tif 000072
図式１３に概要を示した工程によって、置換アミドを調製することができる。ほぼ室温で、ＥＤＣおよび溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２など）の存在下、３−ニトロケイ皮酸４１を１−メチルピペラジンとカップリングさせることによって、カルボキサミド４２が得られる。
【０１９０】
【化７３】
2006502118.tif 000073
１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジル置換アニリンを、図式１４に記載の手順などによって調製する。酸、例えばＨ２ＳＯ４が存在する状態での臭素やＮＢＳなどでニトロベンゼン４３を臭素化して、３−ブロモ誘導体４４を生じる。室温より上、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃の温度などでの、そのブロモ誘導体４４と置換ピリジルボロン酸の鈴木カップリングによって、ピリジル誘導体４５が生じる。好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃でヨードメタンを用いて処理することなどにより、そのニトロフェニル−ピリジン４５をアルキル化することによって、ピリジニウム化合物４６が生じ、それを、ＮａＢＨ４などにより還元すると、テトラヒドロピリジン４７が生じる。
【０１９１】
【化７４】
2006502118.tif 000074
図式１５に記載の手順などによって、一連の置換アニリンを調製する。臭化ニトロベンジル４８を、ほぼ室温などの温度でモルホリンとカップリングさせて、ヘテロシクリルメチルニトロベンゼン誘導体を生じる。そのニトロ化合物を、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃で鉄粉を用いるなどして還元することにより、ヘテロシクリルメチル置換アニリン４９が生じる。
【０１９２】
標準的な保護薬およびＢＯＣ化学などの当該技術分野では公知の化学を用いるなどして、ニトロ遊離アミン５０から保護アルキルアミン置換アニリンを調製することができる。好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約８０℃で、鉄粉などを用いて、その保護ニトロ化合物を還元することによって、アニリン５１が生じる。
【０１９３】
塩化ニトロベンゼンスルホニル５２からスルホンアミド置換アニリンを調製することができる。ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中、ほぼ室温などで、置換ピペラジン、ピペリジンおよびこれらに類するものなどの反応性複素環化合物と塩化ニトロベンゼンスルホニル５２をカップリングさせることによって、ニトロベンゼンスルホンアミド５２が生じる。そのニトロベンゼンスルホンアミドを、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは８０℃で鉄粉などを用いて還元することにより、アニリン５３が生じる。
【０１９４】
【化７５】
2006502118.tif 000075
図式１６に記載の手順などにより、一連の過ハロアルキル置換アニリン５６（式中、Ｒｙは、過ハロアルキルラジカルを表す）を調製する。１−ニトロ−４−（過フルオロエチル）ベンゼンは、参考文献［Ｊｏｈｎ  Ｎ．Ｆｒｅｓｋｏｓ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８（９），９６５−９７２（１９８８）］に記載されている方法により合成することができる。あるいは、１−ニトロ−４−（過フルオロアルキル）ベンゼンは、Ｗ．Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙら［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２５６９−２５７８］により記載された方法によって、Ｘａがブロモまたはヨードなどの脱離基であるニトロ化合物から合成することができる。
【０１９５】
約５０℃より上、好ましくは約８０℃の温度で鉄粉などを用いてニトロベンゼン５５を還元することにより、アニリン５６が生じる。１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２雰囲気を用いるなどの水素化も可能である。
【０１９６】
【化７６】
2006502118.tif 000076
図式１７に記載の手順などにより、さらなる系列の置換アニリンを調製する（式中、Ｒｘは、置換Ｒ１に利用可能なもの、好ましくはハロアルキルおよびアルキルから選択される置換基である）。対応するニトロ化合物５８を得るためのＮ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミンおよびＰＰｈ３およびＤＥＡＤでの処理、アニリン５９を得るためのＨ２などでのその後の水素化を含むミツノブ反応などにより、対応するフェノール化合物５７から２−アルコキシ置換アニリン５９を調製する。
【０１９７】
あるいは、約５０℃より上、好ましくは約１００℃より上、さらに好ましくは約１７０℃の温度で、Ｎ−置換−ビス（２−クロロエチル）アミン、塩基（Ｋ２ＳＯ４およびＮａＩなど）を用いてアニリン６０を処理して、ピペラジニルベンゼン化合物６１を得ることにより、ピペラジニル置換アニリン６２を調製することができる。０℃より上の温度、好ましくはほぼ室温でＨ２ＳＯ４およびＨＮＯ３などを用いてニトロ化し、その後、Ｈ２雰囲気などを用いて水素化することによって、置換アニリン６２が得られる。
【０１９８】
あるいは、フルオロ−ニトロ−置換アリール化合物６３の処理により、ピペラジニル置換アニリン６５を調製することができる。そのフルオロ−ニトロ−置換アリール化合物６３および１−置換ピペラジンを、約５０℃より上の温度、好ましくは約９０℃で、好ましくはニートで加熱して、ピペラジニル−ニトロアリール化合物６４を生じる。１０％Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２雰囲気などを用いる水素化によって、置換アニリン６５が得られる。
【０１９９】
【化７７】
2006502118.tif 000077
図式１８に記載の手順などにより、置換インドリンを調製する。置換アミノインドリン６８は、１−置換インドリン６７を生成するためにＮａＨＢ（ＯＡｃ）３の存在下で、ニトロインドリン６６およびケトンから調製する。Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下でＨ２などを用いてそのニトロインドリン６７を水素化して、アミノインドリン６８を生じる。
【０２００】
あるいは、置換アミノインドリン７１をニトロインドリン６６から調製する。ニトロインドリン６６を酸塩化物と反応させて、アミドを生成する。約５０℃より上の温度、好ましくは約７０℃で、ＮａＩなどの存在下、第一または第二アミン、好ましくは第二アミンを用いてさらに処理することによって、ニトロインドリン６９が生じる。そのニトロ化合物６９を、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下、Ｈ２などを用いて水素化して、アミノ−インドリン７０を生じる。そのカルボニルをＢＨ３−ＴＨＦなどで還元して、１−アミノアルキル−インドリン７１を生じる。
【０２０１】
【化７８】
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図式１９に記載の手順などにより、置換インドリンを調製する。ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよび／またはＤＭＡＣなどの適する溶媒中、ほぼ室温でＤＩＥＡおよびＤＭＡＰを用いるなどの標準的なカップリング化学のもと、ハロ−５−ニトロアニリン７２（式中、ＬＧは、ブロモまたはクロロ、好ましくはクロロである）と塩化アセチルまたは無水酢酸などのアシル化剤とのカップリングから、置換アセトアミド７３を調製する。約０℃と室温の間の温度、好ましくはほぼ室温での、ＮＭＰもしくは無水ＤＭＦなどの適する溶媒中のＮａＨなどの塩基および３−ブロモ−２−メチルプロペンもしくは３−クロロ−２−ニトロプロペンなどの３−ハロ−２−メチルプロペンの処理；または室温より上、好ましくは約５０℃より上、さらに好ましくは約６０℃より上の温度での、Ｃｓ２ＣＯ３での処理などによって、そのアセトアミド７３からＮ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド７４を調製する。約５０℃より上の温度、好ましくは約８０℃でのヘック型反応（塩基、例えば、塩化テトラエチルアンモニウム、ギ酸ナトリウムおよびＮａＯＡｃの存在下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２での処理）などにより、そのＮ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド７４を環化することによって、保護（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン７５が生じる。約５０℃より上の温度、好ましくは約７０〜８０℃で、ＨＣｌまたはＡｃＯＨなどの強酸を用いるなどして脱保護することにより、３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル７６が生じる。あるいは、過剰なＮＨ４ＣＯ２Ｈの存在下で１０％Ｐｄ／Ｃを、または触媒の存在下でＨ２を用いるなどして、その保護ジヒドロ−６−ニトロインドリン７５を還元して、保護ジヒドロ−６−アミノインドール７５ａを生成することができる。
【０２０２】
【化７９】
2006502118.tif 000079
図式２０に記載の手順などによって、置換アニリンを調製する。ＭｅＯＨおよび酸での処理などにより、酸７７からニトロフェニルエステル７８を生成する。塩基で処理し、その後ハロゲン化アルキルで処理することなどによりそのエステル７８をアルキル化することによって、分枝鎖アルキル化合物７９が生じる。そのエステル７９をＢＨ３などで還元することにより、アルコール８０が生じる。Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの存在下、ＴＰＡＰで処理することなどによって、そのアルコール８０からアルデヒド８１を調製する。塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムおよびＫＨＭＤＳでのその後の処理により、８１が生じる。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などを用いて、そのアルデヒド８１をモルホリンとカップリングさせることによって、第三アミン８２が生じる。酸、例えばＡｃＯＨ、および亜鉛などで、そのニトロ化合物を還元することによって、アニリン８３が生じる。
【０２０３】
【化８０】
2006502118.tif 000080
図式２１に記載の手順などによって、置換アニリン化合物を調製する（図式中、Ｒｘは、置換基Ｒ１に利用可能なもの、好ましくはハロアルキルおよびアルキルのから選択される置換基である）。図式２２の記載と似たように調製されたアルキニル−アニリン９０を、Ｐｄ（ＯＨ）２などの触媒の存在下、Ｈ２などで水素化して、置換アルキル９１を生じる。
【０２０４】
【化８１】
2006502118.tif 000081
図式２２に記載の手順によって、置換ブロモフェニル化合物を調製する。場合によっては置換されているニトロベンゼン９２、硫酸銀（ＩＩ）および酸（Ｈ２ＳＯ４など）に臭素を添加して、ブロモ誘導体９３を生じる。
【０２０５】
【化８２】
2006502118.tif 000082
図式２３（図式中、ＲｔおよびＲｖは、アルキルであるか、窒素原子と一緒に４〜６員複素環を形成している）に記載の手順などにより、置換アニリンを調製する。塩化アクリロイル９４を、約０℃とほぼ室温の間などの温度でアミン、好ましくは第二アミンと反応させて、アミド９５を生成する。密封容器などの中、約５０℃より上の温度、好ましくは約１２０℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４とともに塩基、例えばＴＥＡが存在する状態などで、ブロモ−ニトロベンゼン９３をアミド９５と反応させて、置換アルケン９６を生成する。触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、Ｈ２などでそのアルケン９６を水素化することによって、置換アニリン９７が生じる。約５０℃より上の温度、好ましくは約８０℃でＬｉＡｌＨ４を用いるなどしてそのアミド９７を還元することによって、アニリン９８が生じる。
【０２０６】
【化８３】
2006502118.tif 000083
図式２４に記載の手順などにより、置換インドールを調製する。ニトロインドール９９を、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でハロ化合物とカップリングさせる。約５０℃より上の温度、好ましくはほぼ還流温度で加熱することにより、置換ニトロ−１Ｈ−インドール１００が生じる。上に記載した条件と似たような水素化によって、アミノ誘導体１０１が生じる。
【０２０７】
【化８４】
2006502118.tif 000084
図式２５に記載の手順などにより、置換アミノメチル化合物を調製する。アルコールにＮａＨを添加し、ほぼ室温より上の温度、好ましくは約５０℃で加熱して、ナトリウムアルコキシドを生成し、それを２−クロロ−４−シアノピリジンなどのハロ化合物１０２に添加し、約５０℃より上の温度、好ましくは約７０℃の温度で加熱して、エーテル１０３を生成する。水素化によって、アミノメチル誘導体１０４が生じる。
【０２０８】
【化８５】
2006502118.tif 000085
図式２６に記載の手順などによって、置換アニリンを調製する。ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３の存在下などでアルコールを用いてハロアルキルアルコール１０５を処理することによって、エーテル１０７または１０６が生じる。
【０２０９】
【化８６】
2006502118.tif 000086
図式２７に記載の手順などによって、官能化ピリジンを調製する。２−フルオロピリジン１０８を、約０℃より下の温度、好ましくは約−７８℃でＬＤＡなどの塩基を用いて処理し、乾燥ＣＯ２流で反応停止させて、ニコチン酸１０９を生成する。あるいは、好ましくは使用前にＮ２下で乾燥させた、固体ＣＯ２（ドライアイス）を用いることができる。塩化チオニルでの処理および約５０℃より上の温度、好ましくはほぼ還流温度での加熱などにより、その酸１０９を酸ハロゲン化物１１０に転化させる。
【０２１０】
【化８７】
2006502118.tif 000087
図式２８に記載の手順などによって、クロロ置換ピリジン１１３を調製する。ＴＥＡなどの塩基の存在下、ほぼ室温でクロロギ酸エチルを用いて２−クロロニコチン酸１１２を活性化する。アミンと反応させることによって、アミド１１３が生成する。あるいは、ポリマー支持ＤＩＥＡなどを用いてそのアミンを酸塩化物１１１とカップリングさせることができる。ポリマー支持トリスアミン樹脂でその反応混合物を処理することにより、過剰な酸塩化物を除去して、アミド１１３を生成する。
【０２１１】
【化８８】
2006502118.tif 000088
図式２９１に記載の手順などによって、アミノ置換インドール１１６を調製する。ＮａＯＭｅの存在下、約５０℃より上の温度、好ましくはほぼ還流温度で、ニトロインドリン１１４をＮ−メチル−４−ピペリドンと反応させて、３−置換インドール１１５を生成する。前に記載したような水素化によって、アミノインドール１１６が生じる。
【０２１２】
【化８９】
2006502118.tif 000089
図式３０に概要を示した工程によって、本発明の対応するフェノール１１７から置換カルボキサミド１１８を調製することができる。カルボキサミド１１７を、ＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィンの存在下、ＴＨＦなどの溶媒中、ほぼ室温で、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンなどのアルコールとカップリングさせることによって、エーテル１１８が生じる。
【０２１３】
【化９０】
2006502118.tif 000090
図式３１にある方法によって、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミンを調製してもよい。ＴＢＡＩおよび塩基の存在下、ＭｅＩなどで、ニトロベンジルピリジン１１９をアルキル化して、ピリジニウム化合物１２０を生成する。そのピリジニウム化合物１２０を、ＮＢＳでの臭素化などのハロゲン化に付して、臭素化ピリジニウム化合物１２１を生成し、それを、ＮａＢＨ４などで還元して、脱ハロゲン化し、還元して、ヘキサヒドロ−フルオレン１２４を生成する
図式１〜３１において定義した出発化合物は、必要な場合には保護された形態の官能基および／または塩の形態の官能基をともなって存在することもあるが、但し、塩形成性の基が、存在すること、および塩の形態での反応が可能であることを条件とする。そう望む場合には、式Ｉ〜ＸＩの一つの化合物を式Ｉ〜ＸＩの別の化合物またはそのＮ−オキシドに転化させることができ；式Ｉ〜ＸＩの化合物を塩に転化させることができ；式Ｉ〜ＸＩの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に転化させることができ；および／または式Ｉ〜ＸＩの異性化合物の混合物を個々の異性体に分離することができる。
【０２１４】
Ｎ−オキシドは、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、約−１０〜３５℃の間の温度（約０℃〜室温など）で、式Ｉ〜ＸＩの化合物を過酸化水素または過酸、例えば３−クロロペルオキシ−安息香酸と反応させることによる公知の方法で得ることができる。
【０２１５】
式Ｉ〜ＸＩの化合物において、または式Ｉ〜ＸＩの化合物の調製において、一つ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトを、それらが反応に貢献すべきでないなめ保護する、または保護する必要がある場合、これらの官能基は、ペプチド化合物の合成に、およびセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成にも通常用いられるような基である。
【０２１６】
保護基は、前駆体中にすでに存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応などの望ましくない副反応に関わる官能基は、保護すべきである。保護基の特徴は、それらが、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または例えば生理学的条件に類似した条件下での、酵素作用によっても、容易に、すなわち、望ましくない副反応を伴わずに、除去しやすいこと、およびそれらが、最終製品中に存在しないことである。専門家は、上で述べたおよび下で述べる反応にどの保護基が適するかがわかり、または容易に証明することができる。
【０２１７】
そうした保護基によるそうした官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１；  「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（編者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１；  「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  ｃｈｅｍｉｅ）」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４；  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「アミノ酸、ペプチド、蛋白質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ）」（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｏｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２；  およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「炭水化物の化学：単糖類および誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ）」（Ｃｈｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考著作物に記載されている。
【０２１８】
所望される場合に行われる追加の工程段階では、反応に貢献すべきでない出発化合物の官能基が、非保護形態で存在することもあるし、または例えば、上の「保護基」もとで述べた一つ以上の保護基によって保護されていることもある。保護基は、その後、そこに記載した方法の一つに従って、完全にまたは部分的に除去される。
【０２１９】
塩形成性の基を有する式Ｉ〜ＸＩの化合物の塩は、それ自体知られている方法で調製することができる。例えば、式Ｉ〜ＸＩの化合物の酸付加塩は、酸または適するアニオン交換樹脂での処理によって得ることができる。二つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、化合物一つあたり一つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）に転化させることもでる。これは、加熱してメルトにすることによって、または例えば、高真空下、高温、例えば、１３０〜１７０℃で固体として加熱して、式Ｉ〜ＸＩの化合物の分子一つにつきその酸の分子を一つ放出させることによって行うことができる。
【０２２０】
通常、塩は、例えば、適する塩基性試薬、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離化合物に転化させることができる。
【０２２１】
Ｚが酸素である式Ｉ〜ＸＩの化合物は、例えば、適切な硫黄化合物を用いることによって、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２などのハロゲン化炭化水素、またはトルエンもしくはキシレンなどの非プロトン性溶媒中、約３０℃から還流温度でのローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）２，４−ジチオキソ−１，２，３，４−ジチアホスフェタン）との反応を用いることによって、Ｚが硫黄であるそれぞれの化合物に転化させることができる。
【０２２２】
本明細書に記載されているすべての工程段階は、既知の反応条件のもとで、好ましくは、溶媒または希釈剤、好ましくは、用いられる試薬に対して不活性であるとともに、これらを溶解することができるような溶媒または希釈剤が不在の状態または通常は存在する状態で、反応および／または反応体のタイプに依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的にはカチオン交換体（例えば、Ｈ＋形態のもの）が不在の状態または存在する状態で、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲の低温、常温、または高温、例えば、約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０から約４０℃、または用いられる溶媒の沸点温度で、大気圧下、または密閉容器内（加圧が適する場合）で、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンもしくは窒素下といった、具体的に述べられている反応条件のもとで、行うことができる。
【０２２３】
出発化合物および過渡体が塩形成性の基を有する場合、すべての出発化合物および過渡体に塩が存在しうる。塩は、そうした化合物の反応中にも存在しうるが、但し、反応がそれによって妨害されないことを条件とする。
【０２２４】
一定の場合、典型的には、水素化工程において、立体選択的反応を達成することが可能であり、これによって、例えば、個々の異性体を容易に回収することができる。
【０２２５】
選択することができるもののうち、問題の反応に適する溶媒には、その工程の記載の中で別に述べられていない限り、例えば、水、エステル（典型的には、低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル）、エーテル（典型的には、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ）、液体芳香族炭化水素（典型的には、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール（典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、または１−プロパノール、ＩｐＯＨ）、ニトリル（典型的には、ＣＨ３ＣＮ）、ハロゲン化炭化水素（典型的には、ＣＨ２Ｃｌ２）、酸アミド（典型的には、ＤＭＦ）、塩基（典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン）、カルボン酸（典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ）、カルボン酸無水物（典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸）、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素（典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。こうした溶媒混合物は、処理、例えば、クロマトグラフィーにおいても用いることができる。
【０２２６】
本発明は、あらゆる段階で過渡体として得ることができる化合物から出発し、その欠失段階を遂行する形態の方法、またはいずれの段階でも工程を中止することができる形態の方法、または反応条件下で出発原料を生成する形態の方法、または反応性誘導体もしくは塩の形の前記出発原料を用いる形態の方法、または本発明の方法によって得ることができる化合物を生成し、前記化合物をインサイチューで処理する形態の方法にも関する。好ましい実施態様では、好ましいものとして上に記載した化合物を導く出発原料から出発する。
【０２２７】
式Ｉ〜ＸＩの化合物（それらの塩を含む）は、水和物の形で得ることもでき、それらの結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含むことができる（溶媒和化合物として存在する）。
【０２２８】
新規出発原料および／または中間体、ならびにそれらの調製方法も、本発明の主題である。好ましい実施態様では、こうした出発原料が用いられ、反応条件は、好ましい化合物を得ることができるように選択される。
【０２２９】
公知である本発明の出発原料は、市販されており、または当該技術分野において知られている方法と似たように、またはそうした方法に従って合成することができる。
【０２３０】
例えば、アミン１は、対応するニトロの還元によって調製することができる。好ましくは、その還元は、適切な溶媒、例えば、ＭｅＯＨなどのアルコール中、ラネーニッケル（その後、加圧下、例えば、２ｂａｒと２０ｂａｒの間で水素が用いられる）またはＰｔＯ２などの適切な触媒の存在下、塩化スズ（ＩＩ）または水素などの適する還元剤の存在下で行う。反応温度は、好ましくは、０℃と約８０℃の間、特に、約１５℃〜約３０℃である。
【０２３１】
上記のニトロ化合物の還元についてのものに類似した反応条件下でアミン化合物を生成した後、ニトロ化合物を還元することもできる。これによって、図式１に記載したように、遊離アミノ基を保護する必要がなくなる。
【０２３２】
出発原料の調製において、反応に参加しない既存の官能基は、必要ならば保護するべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、上文または実施例の中に記載されている。
【０２３３】
残りの出発原料はすべて公知であり、公知の方法に従って調製することができるか、市販されており、詳細には、それらは、実施例に記載するような方法を用いて調製することができる。
【０２３４】
本発明の化合物は、一般に、一つ以上の不斉炭素原子を有し、従って、光学異性体の形で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することにより、例えば、ジアステレオ異性体の塩を生成することにより、光学活性酸または塩基で処理することにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、その後、結晶化し、続いてこれらの塩から光学活性塩基を遊離させることによって、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体を分離するための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう一つの利用可能な方法は、活性化形の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物を反応させることによる、二価ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発原料を用いることによっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
【０２３５】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができ、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、スカレミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として発生しうる。本化合物のすべてのそうした異性体形は、本発明に明確に包含される。
【０２３６】
本発明の化合物は、例えば下に図示するように、複数の互変異性形で表すこともできる：
【０２３７】
【化９１】
2006502118.tif 000091
【０２３８】
本発明は、本明細書に記載されている化合物のすべての互変異性形を明確に包含する。
【０２３９】
本化合物は、シス−もしくはトランス−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形でも発生しうる。そうした化合物のすべてのそうした異性体形は、本発明に明確に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形は、本発明に明確に包含される。
【０２４０】
環部分上の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、特定の原子に結合していてもよく（それらの置換基が、その原子に固定されていることを意味する）、または特定の原子に結合しないように示してもよい（それらの置換基が、Ｈ（水素）以外の原子によってすでに置換されていない、利用可能なあらゆる原子で結合されることを意味する）。
【０２４１】
本発明の化合物は、別の環構造に結合している複素環構造を含むことができる。そうした複素環構造は、環構造内の炭素原子またはヘテロ原子によって結合されうる。
【０２４２】
あるいは、本明細書に詳述されているいずれかの式の化合物は、本明細書に詳述されているいずれかの方法に従って合成することができる。本明細書に詳述されている方法では、段階を別の順序で行うことができ、進行させることができ、またはその後、必要な場合には追加の保護／脱保護段階を行うことができる。本方法は、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、およびこれらに類するもの）などの追加の試薬、触媒、および上記の塩の形態を含む、適切な反応条件の使用を含む。中間体は、精製を伴いまたは伴わずに、インサイチューで単離または持ち越すことができる。精製方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体クロマトグラフィーおよび気相クロマトグラフィー、模擬移動相（「ＳＭＢ」）クロマトグラフィー）、抽出、蒸留、研和、逆相ＨＰＬＣおよびこれらに類するものが挙げられる。温度、継続時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲大気）などの反応条件は、当該技術分野では公知であり、反応に適するように調整することができる。
【０２４３】
当業者にはご理解いただけるように、上記合成図式は、本出願に記載され、特許請求されている化合物を合成するすべての手段の包括的なリストを含むものとは解釈されない。通常の当業者には、さらなる方法が明らかである。加えて、上に記載した様々な合成段階を別の順番または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載されている阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野では公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．（２００１）；  Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：  Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  １９８４；  Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ：  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものなどが挙げられる。
【０２４４】
本発明の化合物は、適切な官能基を追加することによって変性して、選択的生物学的特性を強化することができる。こうした変性は、当該技術分野では公知であり、所定の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増させる変性、経口有効率を上昇させる変性、溶解度を上昇させて注射による投与を可能ならしめる変性、代謝を変化させる変性および排泄率を変化させる変性が挙げられる。
【０２４５】
後続の実施例は、式Ｉ〜ＸＩの化合物の調製方法の詳細な説明を含む。これらの詳細な説明は、本範囲内に含まれ、本発明の一部を形成する上記一般合成手順を例示する役割を果たす。これらの詳細な説明は、説明するためにのみに提供されるものであり、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０２４６】
別に言及しない限り、すべての材料は市場の供給業者から入手したものであり、さらに精製せずに用いた。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または湿度に敏感な化合物を含むすべての反応は、窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  シリカゲル（２００〜４００メッシュ、６０Ａ）またはＢｉｏｔａｇｅ  充填済みカラムを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ゲル  ＴＬＣ  プレート（２５０μ）で行った。分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  シリカゲルプレート（１０００〜２０００μ）で行った。分取ＨＰＬＣは、移動相として０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを用いて、Ｂｅｃｋｍａｎ  または  Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ  システムで行った。流量は２０ｍＬ／分であり、傾斜法を用いた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＨＭｚで操作する超伝導ＦＴ  ＮＭＲ分光計、またはＶａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ装置で判定した。化学シフトは、内標準テトラヒドロシランより下の領域をｐｐｍで表す。ＮＭＲスペクトルを示したすべての化合物は、それらの指定構造と一致している。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  −  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １６５  エレクトロスプレー質量分析器（正および、または負）、またはエレクトロスプレーイオン化および四極子検出を用いるＨＰ  １１００  ＭＳＤ  ＬＣ−ＭＳで判定した。別に示さない限り、すべての部は、重量部であり、温度は、℃である。
【０２４７】
以下の略語を用いる：
ＡｃＯＨ  −  酢酸
Ａｃ２Ｏ  −  無水酢酸
ＡＩＢＮ  −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ａｒ  −  アルゴン
ＡｇＳＯ４  −  硫酸銀
ＡｌＣｌ３  −  三塩化アルミニウム
ＡＴＰ  −  アデノシン三リン酸
ＢＨ３  −  ボラン
Ｂｏｃ  −  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  −  Ｂｏｃ無水物
ＢＯＰ−Ｃｌ  −  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物
Ｂｒ２  −  臭素
ＢＳＡ  −  ウシ血清アルブミン
ｔ−ＢｕＯＨ  −  ｔ−ブタノール
ＣＡＮ  −  硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）
ＣＨ３ＣＮ、ＡｃＣＮ  −  アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
ＣＨ３Ｉ、ＭｅＩ  −  ヨードメタン、ヨウ化メチル
ＣＣｌ４  −  四塩化炭素
ＣＣｌ３  −  クロロホルム
ＣＯ２  −   二酸化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３  −  炭酸セシウム
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＣｕＩ  −  ヨウ化銅
ＣｕＣＮ  −  シアン化銅
ＤＣＥ  −  １，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ｄｐｐｆ  −  １，１−ジフェニルホスフィノフェロセン
ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＡＣ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  −  ジチオトレイトール
ＥＤＣ、ＥＤＡＣ  −  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＧＴＡ  −  エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  −  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル
Ｆｅ  −  鉄
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＡＴＵ  −  ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
Ｈ２  −  水素
Ｈ２Ｏ  −  水
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２ＳＯ４  −  硫酸
Ｈ２ＮＮＨ２  −  ヒドラジン
ＨＣ（ＯＥｔ）３  −  オルトギ酸トリエチル
ＨＣＨＯ、Ｈ２ＣＯ  −  ホルムアルデヒド
ＨＣＯ２Ｎａ  −  ギ酸ナトリウム
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ  −  酢酸
ＨＯＡｔ  −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩｐＯＨ  −  イソプロパノール
ＫＦ  −  フッ化カリウム
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＨＭＤＳ  −  カリウムヘキサメチルシラザン
ＫＮＯ３  −  硝酸カリウム
ＫＯＡｃ  −  酢酸カリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＬＡＨ、ＬｉＡｌＨ４  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ  −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＣｌ  −  塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  −  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｇＣｌ２  −  塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍＬ  −  ミリリットル
ＭｎＣｌ２  −  塩化マンガン
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ  −  ４−メチルモルホリン，Ｎ−オキシド
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチルピロリドン
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ５  −  メタ重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＳＯ３  −  重亜硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ  −  ナトリウムメトキシド
ＮａＯＥｔ  −  ナトリウムエトキシド
ＮａＣＮＢＨ３  −  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４  −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＮＯ２  −  硝酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  炭素担持パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  −  塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  −  塩化パラジウム１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２  −  水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
ＰＭＢ  −  ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３  −  オキシ塩化リン
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
ＰｔＯ２  −  酸化白金
ＲＴ  −  室温
ＳｉＯ２  −  シリカ
ＳＯＣｌ２  −  塩化チオニル
ＴＢＡＩ  −  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ  −  テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
Ｔｆ２ＮＰｈ  −  Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ  −  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  −  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
Ｚｎ  −  亜鉛
調製Ｉ  −  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール：
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン−ＨＣｌ（４１．８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合し、開口フラスコ内、２１０℃、ニートで加熱した。２．５時間後、その混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとで分配した。ＥｔＯＡｃ画分を１ＮのＨＣｌ（４ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固体として生成した。
【０２４８】
調製ＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン：
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（８．８１ｇ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に溶解した。１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピペリジン（８．８１ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰｈ３Ｐ（１１．１５ｇ）を添加し、その溶液を−２０℃に冷却した。温度を−２０℃と−１０℃の間で維持しながら、ＴＨＦ（３６ｍＬ）中のＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンと研和した。黄色い固体を濾過によって除去し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）およびヘキサンで洗浄した。白色の濾液を１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、ヘキサン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンを得た。
【０２４９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｂ）  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシメチル］−ピロリジン
ｃ）  （Ｒ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｄ）  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−メチル−ピペリジン
ｅ）  （Ｓ）１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン
ｆ）  １−Ｂｏｃ−３−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−アゼチジン
ｇ）  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキ）−エチル］アミン
ｈ）  （Ｒ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン
ｉ）  ３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−アゼチジン
ｊ）  （Ｓ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキメチル］−ピロリジン
ｋ）  （Ｓ）３−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシメチル）−１−Ｂｏｃ−ピロリジン
ｌ）  （Ｒ）−１−Ｂｏｃ−［２−（５−ニトロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキメチル］−ピロリジン
調製ＩＩＩ  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４７０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。Ｈ２を用いて簡単にスパージした後、その混合物をＨ２下で６時間攪拌した。濾過によって触媒を除去し、そのＭｅＯＨ溶液を真空下で濃縮して、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンをオフホワイトの泡沫として生じた。
【０２５０】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン。
【０２５１】
ｂ）  ２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−１−メチル−ピロリジン。
【０２５２】
ｃ）  ［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２５３】
ｄ）  ［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２５４】
ｅ）  ［２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。
【０２５５】
ｆ）  ［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン。ＥＳＩ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
【０２５６】
ｇ）  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。ＥＳＩ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＝２５１。
【０２５７】
ｈ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン。
【０２５８】
ｉ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン。
【０２５９】
ｊ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６０】
ｋ）  ３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６１】
ｌ）  （Ｓ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６２】
ｍ）  ３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６３】
ｎ）  ３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６４】
ｏ）  （Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６５】
ｐ）  （Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６６】
ｑ）  （Ｒ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６７】
ｒ）  （Ｓ）３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２６８】
ｓ）  （Ｒ）３−オキシラニルメトキシ−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２６９】
ｔ）  （Ｒ）２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−エタノール。
【０２７０】
ｕ）  ３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２７１】
ｖ）  ３−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２７２】
ｗ）  ６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン。Ｍ＋Ｈ  １９３．２。計算値  １９２．１。
【０２７３】
ｘ）  ２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルアミン。
【０２７４】
ｙ）  １−（６−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２２１．４。計算値  ２２０．３。
【０２７５】
ｚ）  ［２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。
【０２７６】
ａａ）  ［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２３６．３。計算値  ２３５．２。
【０２７７】
ａｂ）  ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３６０．３。
【０２７８】
ａｃ）  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルアミン。
【０２７９】
ａｄ）  ３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
【０２８０】
ａｅ）  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ４１０．３。計算値  ４０９．４。
【０２８１】
ａｆ）  ７−アミノ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。Ｍ＋Ｈ  ３１１．１。
【０２８２】
ａｇ）  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０２８３】
ａｈ）  （３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−メタノン。Ｍ＋Ｈ  ３７４．３。計算値  ３７３。
【０２８４】
ａｉ）  ３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２８５】
ａｊ）  １−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２１９．２。
【０２８６】
ａｋ）  ｛２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０２８７】
ａｌ）  ｛２−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０２８８】
ａｍ）  ｛２−［２−（１−メチルピロリン−２−イル）エトキシ］−ピリジン−４−イル｝−メチルアミン。
【０２８９】
ａｎ）  （２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０２９０】
ａｏ）  ３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２９１】
ａｐ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３８５。
【０２９２】
ａｑ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３５７。
【０２９３】
ａｒ）  （Ｓ）４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン。Ｍ＋Ｎａ  ３７１。
【０２９４】
ａｓ）  ３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン。
【０２９５】
ａｔ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０２９６】
ａｕ）  ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルアミン。
【０２９７】
ａｖ）  ３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン。
【０２９８】
ａｗ）  ４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニルアミンを、溶媒としてＥｔＯＨを用いて調製した。
【０２９９】
ａｘ）  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニルアミン。
【０３００】
ａｙ）  （Ｒ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０１】
ａｚ）  （Ｓ）３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３０２】
調製ＩＶ（４）  −  １−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン（４．３７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ、Ｂａｋｅｒ）を添加した。塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル（２．１２ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、黄色の泡沫を生じた。（３０％）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを添加し、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンをオフホワイトの固体として沈殿させた。
【０３０３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３０４】
ｂ）  Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３０５】
ｃ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３０６】
ｄ）  Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３０７】
ｅ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（２−（Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３０８】
ｆ）  Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３４４．５。計算値  ３４３．４。
【０３０９】
ｇ）  ２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．２。計算値  ３１５．１。
【０３１０】
ｈ）  Ｎ−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１６．１。計算値  ３１５．１０。
【０３１１】
ｉ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８１。計算値  ４８０。
【０３１２】
ｊ）  ２−フルオロ−Ｎ−（２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４００。
【０３１３】
ｋ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４４７．０。計算値  ４４６。
【０３１４】
ｌ）  ２−フルオロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド。
【０３１５】
ｍ）  ２−フルオロ−Ｎ−［４−ヨードフェニル］−ニコチンアミド。
【０３１６】
ｎ）  ２−フルオロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３１４．０。計算値  ３１１。
【０３１７】
ｏ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−カルボニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４９５。
【０３１８】
ｐ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４８３．３；計算値  ４８２。
【０３１９】
ｑ）  Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４３０．０。
【０３２０】
ｒ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３８３．２；計算値  ３８２．５。
【０３２１】
ｓ）  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
【０３２２】
ｔ）  Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フルオロニコチンアミド。
【０３２３】
ｕ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。Ｍ−Ｈ  ４６８．２；計算値  ４６９．１６。
【０３２４】
ｖ）  ２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３２５】
ｗ）  （Ｓ）Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ４９４。
【０３２６】
ｘ）  Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−フルオロ−ニコチンアミドを、ＮａＨＣＯ３の代わりにＫ２ＣＯ３を用いて調製した。
【０３２７】
ｙ）  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３２８】
ｚ）  ２−フルオロ−Ｎ−（３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イル）−ニコチンアミド。
【０３２９】
ａａ）  ２−フルオロ−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド。
【０３３０】
ａｂ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−フルオロ−ニコチンアミド。
【０３３１】
調製Ｖ（５）  −  １−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンおよび塩化２−クロロピリジン−３−カルボニルから調製した。
【０３３２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３３３】
ｂ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３４】
ｃ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３５】
ｄ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３６】
ｅ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３７】
ｆ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３８】
ｇ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３３９】
ｈ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４０】
ｉ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４１】
ｊ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４２】
ｋ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４３】
ｌ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４４】
ｍ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４５】
ｎ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［４−（オキシラニルメトキシ）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４６】
ｏ）  （Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル。
【０３４７】
ｐ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３４８】
ｑ）  ２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ４５０．２。計算値  ４４９。
【０３４９】
ｒ）  ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｈ  ３３０．１。計算値  ３２９。
【０３５０】
ｓ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−フルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５１】
ｔ）  ２−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル。Ｍ＋Ｈ  ４０５。
【０３５２】
ｕ）  Ｎ−｛４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−クロロ−ニコチンアミド。Ｍ＋Ｎａ  ５２４。計算値  ５０１．１。
【０３５３】
ｖ）  Ｎ−［３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３５４】
ｗ）  Ｎ−［１，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３５５】
ｘ）  ２−クロロ−Ｎ−［３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３５６】
ｙ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５７】
ｚ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５８】
ａａ）  ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３５９】
ａｂ）  Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−ピロリジン−１−イル−ブト−１−エニル）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド。
【０３６０】
ａｃ）  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６１】
ａｄ）  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド。
【０３６２】
調製ＶＩ（６）  −  １−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジン：
１−Ｂｏｃ−２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−ピロリジンは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−２−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンから調製した。
【０３６３】
調製ＶＩＩ（７）  −  ２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：
１−Ｂｏｃ−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（２．３５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、その混合物を真空下で濃縮して、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを油として生じた。これは、放置すると凝固した。この材料をさらに精製せずにそのまま用いた。
【０３６４】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン。
【０３６５】
ｂ）  （４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。
【０３６６】
調製ＶＩＩＩ（８）  −  １−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン：
２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジン（６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（２．４ｍＬ、３７％水溶液）を添加した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０７ｍｇ）を添加し、発熱を観察した。１５分ごとにｐＨをモニターし、ＡｃＯＨで〜７に調節した。４５分後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、６ＮのＮａＯＨ、１ＮのＮａＯＨおよび２ＮのＨＣｌ（３ｘ）で洗浄した。酸性洗液を併せ、固体Ｎａ２ＣＯ３で〜ｐＨ１０に調節して、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、１−メチル−２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンを生じた。
【０３６７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−エタノール。
【０３６８】
ｂ）  ２−｛３−［（２−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル｝−１−メチルピロリジン。
【０３６９】
調製ＩＸ（９）  −  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミン：
Ｈ２Ｏ（５６ｍＬ）中の１，３−ジニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１０．０ｇ）の混合物を加熱して、還流させた。Ｈ２Ｏ（３４ｍＬ）中のＮａ２Ｓ（２１．４２ｇ）と硫黄（２．８５ｇ）の混合物を添加漏斗により１時間かけて添加した。反応を還流温度で１時間維持し、その後、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を併せ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニルアミンを生じ、それをさらに精製せずにそのまま用いた。
【０３７０】
調製Ｘ（１０）  −  Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド：
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（５ｇ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（５．９ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（〜７００ｍＬ）にゆっくりと添加して、白色の沈殿を生成した。濾過によって固体を回収して、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドを生じた。
【０３７１】
調製ＸＩ（１１）  −  Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド：
アリルピペリジン（１．９６ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を真空下で脱気して、ＴＨＦ中０．５Ｍの９−ＢＢＮ（３１．２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解し、加熱して１時間還流させ、その後、室温に冷却した。ＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２を、Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド、Ｋ２ＣＯ３（９．８ｇ）、ＤＭＦ（３２．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）の脱気混合物に添加した。そのアリルピペリジン溶液を３時間、６０℃に加熱した。室温に冷却し、６時間６０℃で再加熱した後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注入した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、そのＥｔＯＡｃ部分を２ＮのＨＣｌ（２ｘ）およびブラインで洗浄した。水性相を併せ、ＮａＯＨ（１５％）でｐＨを〜ｐＨ１１に調節して、混濁懸濁液を生成した。その混濁懸濁液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、そのＥｔＯＡｃ部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドを褐色の油として生じ、これを真空下で凝固させた。
【０３７２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−アリル−モルホリンから、Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０３７３】
ｂ）  １−メチル−４−メチレン−ピペリジンから、Ｎ−（３−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド。
【０３７４】
調製ＸＩＩ（１２）  −  ３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド（１．３３ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１２ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。７０℃および室温で一晩攪拌攪拌した後、その混合物を真空下で濃縮して、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色の油として生じた。
【０３７５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。Ｍ＋Ｈ  １９３．１；計算値  １９２．２。
【０３７６】
ｂ）  ３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３７７】
ｃ）  ３−モルホリン−４−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
【０３７８】
調製ＸＩＩＩ（１３）  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：
３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールをＨＣｌ／ＥｔＯＡｃに溶解し、２時間攪拌した。その混合物を真空下で濃縮し、１，２−ジクロロエタンと１ＮのＮａＯＨとで分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。その材料をさらに精製せずに用いた。
【０３７９】
調製ＸＩＶ（１４）  −  Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド：
Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドは、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製に記載したものと似たように、アリルモルホリンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから調製した。
【０３８０】
調製ＸＶ（１５）  −  ３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に記載したものと似たように、Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから調製した。
【０３８１】
調製ＸＶＩ（１６）  −  １−メチル−４−メチレン−ピペリジン：
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｉ（５０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ブチルリチウム（７７．３ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、１−メチルピペリドン（１２．３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をゆっくりと添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。濾過によって固体を除去し、体積を〜４００ｍＬに減少させて、さらに固体を濾過により除去した。そのＥｔ２ＯをＨ２Ｏ（２ｘ）および２ＮのＨＣｌ（４ｘ）で洗浄した。酸性洗液のｐＨを６ＮのＮａＯＨで〜１１に調節し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２洗液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で冷却濃縮して、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンを生じ、これをそのまま用いた。
【０３８２】
調製ＸＶＩＩ（１７）  −  Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミド：
Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドは、Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドの調製に記載したものと似たように、１−メチル−４−メチレン−ピペリジンおよびＮ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドから調製した。
【０３８３】
調製ＸＶＩＩＩ（１８）  −  ３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製に記載したものと似たように、Ｎ−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−アセトアミドから調製した。
【０３８４】
調製ＸＩＸ（１９）  −  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（２５．４ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコの中でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ／鉱物油混合物（９．５８ｇ）をそのフラスコにゆっくりと添加し、２０分間攪拌した。２−クロロ−４−シアノピリジンをその混合物に添加し、完了するまで室温で攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを添加して混合物の反応を停止させ、その後、内容物を分液漏斗に移した。有機相を回収し、一方、水性相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。併せた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、その後、真空下で濃縮した。その後、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を分液漏斗に移した。ＥｔＯＡｃを５ＮのＮａＯＨ  ３００ｍＬとともにその分液漏斗に添加しながら、有機成分を抽出した。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルを褐色の固体として生じた。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０３８５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した。
【０３８６】
ａ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ２３２．１。計算値  ２３１．１。
【０３８７】
ｂ）  ２−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。Ｍ＋Ｈ  ３４２．２。計算値  ３４１．２。
【０３８８】
ｃ）  ２−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３８９】
ｄ）  ２−（１−ピロリジニルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９０】
ｅ）  ２−（１−メチルピロリン−２−イルエトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９１】
ｆ）  ２−［２−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−エトキシ］−４−ピリジルカルボニトリル。
【０３９２】
調製ＸＸ（２０）  −  二塩酸［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミン：
［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４７ｍＬ）を添加した。沈殿が生成するまで、容器を渦攪拌した。
【０３９３】
調製ＸＸＩ（２１）  −  ２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イル−エタノールから調製した。二塩酸［２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−４−イル］メチルアミンについて記載したものと似たように、その塩酸塩を調製した。
【０３９４】
調製ＸＸＩＩ（２２）  −  ２−モルホリン−４−イル−プロパノール：
ＬＡＨ粉末（１．６ｇ）をフラスコに添加し、一方、それに続いて直ぐ、Ｎ２雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、２−モルホリン−４−イル−プロピオン酸メチル（５ｇ）をその反応混合物に一滴ずつ添加し、０℃で攪拌した。１時間後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（４４ｍＬ）を添加し、その後、Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ、３ｘ）を添加することによって、その混合物を処理した。３０分攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、有機部分を真空下で濃縮して、２−モルホリン−４−イル−プロパノールを無色の油として生じた。
【０３９５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値  １２９．１。
【０３９６】
調製ＸＸＩＩＩ（２３）  −  ２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび２−モルホリン−４−イル−プロパノールから調製した。
【０３９７】
調製ＸＸＩＶ（２４）  −  ２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ピリジルカルボニトリルは、２−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−４−ピリジルカルボニトリルの調製に記載したものに類似した手順によって、２−クロロ−４−シアノピリジンおよび１−メチル−ピロリジン−２−イルメタノールから調製した。ＥＳＩ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＝２１８。
【０３９８】
調製ＸＸＶ（２５）  −  ２−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−４−ピリジルカルボニトリル：
２−クロロ−４−シアノピリジン（２．０ｇ）を充填したフラスコに、アミノプロピルモルホリン（２．１１ｍＬ）を添加した。その混合物を５時間、７９℃に加熱し、攪拌した。５時間後、反応は未完了だった。その後、混合物を６０℃で一晩加熱した。その粗製化合物をシリカゲル（１〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の傾斜）で精製した。ＥＳＩ  ＭＳ：  （Ｍ＋Ｈ）＝２４７、（Ｍ−Ｈ）＝２４５。
【０３９９】
調製ＸＸＶＩ（２６）  −  ５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノール：
丸底フラスコの中で２−メトキシ−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチルベンゼン（９．３５ｇ）と塩酸ピリジンを併せて、２１０℃で１時間加熱し、その後、室温に冷却した。その混合物を、すべての残留物が溶解するまで、ＥｔＯＡｃおよび２ＮのＨＣｌ（＞５００ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、２ＮのＨＣｌ（２ｘ）で洗浄して、濃縮した。残留物をヘキサンおよびＥｔ２Ｏに溶解して、２ＮのＨＣｌで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノールを生じた。
【０４００】
調製ＸＸＶＩＩ（２７）  −  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン：
５００ｍＬの三つ口フラスコの中のＨ２ＳＯ４（９８％、３８９ｍＬ）に、２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４０．６ｍＬ）を添加した。その反応混合物を−１０℃に冷却し、１回分３．８９ｇのＫＮＯ３を計１０回分、６分ごとに添加した。温度は、−５℃〜−１０℃に維持するようにした。ＫＮＯ３の最後添加後、反応混合物を５分間攪拌し、その後、氷（５０ｇ）の上に注ぎ込んだ。その黒色の混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を固体ＮａＯＨでゆっくりと塩基性化し、その後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機層を６ＮのＮａＯＨで洗浄し、その後、６ＮのＮａＯＨとブラインの混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、粗製２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリンを暗赤−黒色の油として得た。これは、室温で放置すると、凝固した。その粗製材料を約１３０ｍＬのヘキサンと研和した。ヘキサンをデカントした後、その材料を乾燥させて、暗赤−黒色の固体を得た。
【０４０１】
調製ＸＸＶＩＩＩ（２８）  −  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール：
２５０ｍＬの丸底フラスコの中で、２０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を５ｍＬ分ずつの添加により２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−アニリン（７．１５ｇ）に添加し、すべての出発アニリンが溶液になるまで、時々加熱しながら超音波処理した。攪拌しながらＨ２Ｏ（８４ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を０℃に冷却して、黄−橙色の懸濁液を生成した。Ｈ２Ｏ（１１．２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．７９２ｇ）の溶液をその懸濁液に一滴ずつ添加し、５分間攪拌した。過剰なＮａＮＯ２を尿素で中和し、その後、その混濁溶液を５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに移し、その後、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液１７ｍＬを添加して、還流させながら加熱した。還流させながら加熱しつつ、追加の１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液５ｍＬ分を２回、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液７ｍＬ分を１回添加して、１：２のＨ２ＳＯ４：Ｈ２Ｏ溶液をもう１０ｍＬ添加した。その混合物を室温に冷却して、水性層の上に浮かぶ黒色の層を生成した。その黒色の層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、次にブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製油を８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製した。真空下で乾燥させて、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノールを褐色の固体として単離した。
【０４０２】
調製ＸＸＩＸ（２９）  −  １−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル：
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７８ｇ）を室温でＭｅＯＨ（１．２Ｌ）に溶解し、その後、ホルムアルデヒド（３７％、９０ｍＬ）および酢酸（４２ｍＬ）を添加し、２時間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（７０ｇ）を添加して、混合物を２０分間０℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、その後、６ＮのＮａＯＨで反応を停止させた。その混合物を真空下で濃縮して水性相にし、それをＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを生じた。
【０４０３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール。Ｍ＋Ｈ  １３０．２。計算値  １２９．１。
【０４０４】
調製ＸＸＸ（３０）  −  Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド：
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミドは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものと類似した手順によって、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニルアミンから調製した。
【０４０５】
調製ＸＸＸＩ（３１）  −  １−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１．０１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．７２ｇ）にアセトン（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．５ｍＬ）を添加し、その後、１−（２−クロロエチル）ピペリジン・ＨＣｌ（１．９０９ｇ）およびＴＢＡＩ（１５３ｍｇ）を添加した。その混合物を還流させながら一晩攪拌した。追加のＫ２ＣＯ３（８５０ｍｇ）および１−（２−クロロエチル）−ピペリジン・ＨＣｌ（９５０ｍｇ）を添加し、その混合物を還流させながら６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して水性層にし、それを２ＮのＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を６ＮのＮａＯＨで塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。併せた有機層をブライン／１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ層を２ＮのＮａＯＨ／ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その粗製材料を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンを淡黄褐色の固体として生じた。（Ｍ＋１）＝３０７．３。
【０４０６】
調製ＸＸＸＩＩ（３２）  −  １−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル：
０℃で、ＥｔＯＡｃ（１１８ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２３．５ｇ）の攪拌溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ２Ｏ（６０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、０．１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３、そしてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その液体を真空下で乾燥させて、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを生じた。
【０４０７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン。
【０４０８】
ｂ）  １−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロフェニル）−４−Ｂｏｃ−ピペラジン。
【０４０９】
ｃ）  １−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸。
【０４１０】
ｄ）  ＴＥＡを用いて、１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン。
【０４１１】
調製ＸＸＸＩＩＩ（３３）  −  １−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、２−モルホリン−４−イル−プロパノールの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。
【０４１２】
調製ＸＸＸＩＶ（３４）  −  １−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン：
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチル−ピペリジンを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メシル（８４０μＬ）を添加して、その混合物を１５分間攪拌し、その後、室温で４５分間攪拌した。その混合物をブライン／１ＮのＨＣｌで洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジンを黄橙色の濃厚油として生じた。
【０４１３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン。
【０４１４】
調製ＸＸＸＶ（３５）  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
室温で、ＤＭＦ中６０％のＮａＨ懸濁液のスラリー（３０ｍＬ）に、ＤＭＦ  ５ｍＬ中の５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノール（３．６ｇ）の溶液を添加した。その暗赤色の混合物を室温で１０分間攪拌し、その後、ＤＭＦ  ５ｍＬ中の１−Ｂｏｃ−４−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン（３．１ｇ）の溶液を添加した。その反応混合物を６０℃および９５℃で攪拌した。１時間後、２．９４ｇのＫ２ＣＯ３を添加し、１０５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をヘキサンおよび１ＮのＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを淡黄色の濃厚油として生じた。
【０４１５】
調製ＸＸＸＶＩ（３６）  −  ４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンは、２−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−ピロリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンから調製した。
【０４１６】
調製ＸＸＸＶＩＩ（３７）  −  １−メチル−４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
４−（３−ニトロ−６−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（３１６．５ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ  ２．７ｍＬに溶解し、その後、３７％ホルムアルデヒド／Ｈ２Ｏ（３６０ｕＬ）を添加し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ）を添加した。ＮａＣＮＢＨ３を添加すると、反応はわずかに発熱した。その反応混合物を室温で攪拌し、氷ＡｃＯＨを一滴ずつ添加することによりｐＨを〜７で維持した。約１時間後、その混合物を真空下で濃縮し、２ＮのＫＯＨ  ８ｍＬで処理して、Ｅｔ２Ｏ  １０ｍＬで２回抽出した。有機層を０．５ＮのＫＯＨで洗浄し、その後、併せた有機層を１ＮのＨＣｌで２回抽出した。水性層を固体ＫＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。その後、この有機層をブライン／１ＮのＮａＯＨで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
【０４１７】
調製ＸＸＸＶＩＩＩ（３８）  −  １−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン：
４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジン（６４６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（６．４ｍＬ）に溶解し、その後、アセトン（１３６ｕＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５４１ｍｇ）、そして最後にＡｃＯＨ（１０５ｕＬ）を添加した。その混濁した黄色い溶液を室温、Ｎ２下で一晩攪拌した。別のアセトン１３０ｕＬを添加し、室温で週末にわたって攪拌した。ＮのＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ  ３０ｍＬで反応を停止させ、１０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。高真空下で数時間乾燥させて、１−イソプロピル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−ピペリジンを黄橙色の固体として得た。
【０４１８】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−メチル−ピペリジン−４−オンを用いて、３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを調製した。Ｍ＋Ｈ  ２９０；計算値  ２８９．４。
【０４１９】
ｂ）  １−Ｂｏｃ−４−ホルミル−ピペリジンを用いて、３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール。
【０４２０】
調製ＸＸＸＩＸ（３９）  −  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：
３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールを過剰なホルムアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理し、一晩、室温で攪拌した。ＭｅＯＨで反応を停止させ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＮａＯＨの間で分配した。有機層を除去して、ブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、その化合物を生じた。
【０４２１】
調製ＸＬ（４０）  −  （Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン：
５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルフェノール（２．６９ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０３ｇ）および（Ｓ）トルエン−４−スルホン酸オキシラニル−メチルエステル（２．２７ｇ）を併せ、その混合物を９０℃で攪拌した。約４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、１ＮのＮａＯＨ（２ｘ）、１ＮのＨＣｌ、そしてその後、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製して、高真空下で乾燥させることによって、（Ｓ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシランを生じた。
【０４２２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｒ）２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル）−オキシラン。
【０４２３】
調製ＸＬＩ（４１）  −  （Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド：
（Ｓ）２−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキシラニルメトキシ−）−３−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド（１．１１ｇ）を封管に入れ、ピロリジン（２８５μＬ）を添加した。封管を密封した後、６０℃で攪拌した。１２時間後、その混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラム（５：９５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ  〜  ８：９２：１  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、純粋な化合物を得た。
【０４２４】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｒ）１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール。
【０４２５】
調製ＸＬＩＩ（４２）  −  ５−ニトロ−２−トリフルオロメチルアニソール：
大きな密封可能容器の中でピリジン１４０ｍＬを−４０℃に冷却した。一晩冷凍庫に入れておいたガスボンベから、ヨウ化トリフルオロメチル中でバブリングした。２０分間ＩＣＦ３を添加した後、２−ヨード−５−ニトロアニソール（２４．６３ｇ）および銅粉（６７．２５ｇ）を添加した。容器を密封し、２２時間１４０℃で激しく攪拌した。−５０℃に冷却した後、注意深く反応容器を開けて、氷およびＥｔ２Ｏの上に注ぎ込んだ。Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで繰り返し洗浄した。その氷−Ｅｔ２Ｏ混合物を放置して、室温に温めた。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（３ｘ）で洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その材料をシリカゲルプラグ（４．５：１  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）に通して溶離して、５−ニトロ−２−ペンタフルオロメチルアニソールを生じた。
【０４２６】
調製ＸＬＩＩＩ（４３）  −  １−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン：
１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンは、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンについて記載したものに類似した手順によって、５−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピロリジンから調製した。
【０４２７】
調製ＸＬＩＶ（４４）  −  １−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン：
１−［２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンは、１−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチルフェノールおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジンから調製した。
【０４２８】
調製ＸＬＶ（４５）  −  ３−（１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン：
３−（２−ピロリジン−１−イル−メトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、１−Ｂｏｃ−４−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、１−［２−（５−ニトロ−２−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］−ピロリジンから調製した。
【０４２９】
調製ＸＬＶＩ（４６）  −  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド：
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミドは、１−Ｂｏｃ−４−｛３−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−５−トリフルオロメチル−フェノキシ｝−ピペリジンの調製に記載したものに類似した手順によって、３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび塩化２−クロロピリジン−３−カルボニルから調製した。
【０４３０】
調製ＸＬＶＩＩ（４７）  −  （Ｒ）酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステル：
１−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−３−ピロリジン−１−イル−プロパン−２−オール（３．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２．５５ｍＬ）を添加して、０℃に冷却した。塩化アセチル（７８１．３μＬ）を一滴ずつ添加して、懸濁液を生成した。その混合物を室温に温め、１．５時間攪拌した。追加の塩化アセチル（２００μＬ）を添加し、その混合物をもう１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、ＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：９４．５：０．５  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、酢酸２−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルエステルを黄褐色の油として生じた。
【０４３１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （Ｒ）酢酸２−（５−アミノ−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ）−１−ピロリジン−１−イル−メチル−エチルエステル。
【０４３２】
ｂ）  １−（２，２−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン。Ｍ−ＮＯ２  ２０６．４；計算値  ２５０．１。
【０４３３】
調製ＸＬＶＩＩＩ（４８）  −  （Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド：
（Ｒ）酢酸２−｛５−［（２−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−ペンタフルオロエチル−フェノキシ｝−１−ピロリジン−１−イル−エチルエステル（４０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解して、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で６時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。残留物をシリカゲルカラム（８：９２：０．６  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ）で精製した。精製画分を真空下で濃縮し、再び乾燥させて、（Ｒ）２−クロロ−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミドを白色の泡沫として生じた。
【０４３４】
調製ＸＬＩＸ（４９）  −  ２−ジメチルアミノ−１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン：
３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＨＯＡｔ（３．８９ｇ）、ジメチルアミノ酢酸（５．８３ｇ）およびＥＤＣ（３．８９ｇ）を添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を生じた。
【０４３５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン。
【０４３６】
調製Ｌ（５０）  −  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン：
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−エタノン（３．９ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ粉（３．１ｇ）、ＮＨ４Ｃｌ（２９９ｍｇ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨを蒸発させて除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機層を除去し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。精製画分を真空下で濃縮して、その化合物を白色の粉末として生じた。
【０４３７】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−２−ジメチルアミノ−エタノン。
【０４３８】
ｂ）  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０４３９】
ｃ）  ３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。Ｍ＋Ｈ  ３２４．２。計算値  ３２３。
【０４４０】
ｄ）  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。Ｍ＋Ｈ  ２５９．６。計算値  ２５９．３。
【０４４１】
ｅ）  ３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルアミン。
【０４４２】
ｆ）  １，１，４，４−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−６−イルアミン。
【０４４３】
ｇ）  ３，３−ジメチル−１−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン。
【０４４４】
調製ＬＩ（５１）  −  ２−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン：
４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１５０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＩＥＡ（１００ｕＬ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０４ｍｇ）で溶解し、その混合物を６時間、室温で攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その化合物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
【０４４５】
Ａｃ２Ｏを代わりに用い、上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−エタノン。Ｍ＋Ｈ  ２４９．３。
【０４４６】
調製ＬＩＩ（５２）  −  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中のＰＭＢ−アミン（５．３５ｍＬ）を塩化２−ブロモ−５−ニトロ−ベンゾイル（１０．５５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（９．６ｇ）にゆっくりと添加し、その混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、濾過して、希ＨＣｌで洗浄し、再び濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、その化合物を白色の固体として生じた。Ｍ＋Ｈ  ３６７。計算値  ３６６。
【０４４７】
調製ＬＩＩＩ（５３）  −  ２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド：
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２２ｇ）の懸濁液に、−７８℃で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（６．２ｇ）を添加した。その混合物を０℃に温め、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（４．５７ｇ）を添加し、その混合物を２時間、０℃で攪拌した。その反応混合物を氷Ｈ２Ｏに注入し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、ＤＭＦ溶液にし、それをさらに精製せずに用いた。
【０４４８】
調製ＬＩＶ（５４）  −  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−５−ニトロ−ベンズアミド（２３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ４ＮＣｌ（４．２５ｇ）、ＨＣＯ２Ｎａ（１．７５ｇ）およびＮａＯＡｃ（４．９９ｇ）を添加した。Ｎ２でその溶液を１０分間バブリングし、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４９０ｍｇ）を添加して、一晩、７０℃で攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、化合物が白色の固体として沈殿するまで濃縮した。
【０４４９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを、１−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンから調製した。
【０４５０】
ｂ）  ３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレンを、４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから調製した。
【０４５１】
調製ＬＶ（５５）  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン：
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＣＡＮ（９．６４ｇ）を添加し、その反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、室温に温めて、６時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）中で再結晶させて、４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを白色の固体として得た。
【０４５２】
調製ＬＶＩ（５６）  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン：
４，４−ジメチル−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２３０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（４００ｕＬ）を添加し、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２００ｍｇ）で反応を停止させて、還流させながら２０分間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、１０％ＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出した。その酸性溶液を５ＮのＮａＯＨ（１５ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させて、濾過し、蒸発させて、その化合物を黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  ２０７．２、計算値  ２０６。
【０４５３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−Ｂｏｃ−２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン。
【０４５４】
調製ＬＶＩＩ（５７）  −  ２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン：
２−メチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５５ｇ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）に溶解し、ＡＩＢＮ（１６４ｍｇ）およびＮＢＳ（１．９６ｇ）を添加した。その反応混合物を加熱して還流させ、２４時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、その化合物を油として得、それをさらに精製せずに用いた。
【０４５５】
調製ＬＶＩＩＩ（５８）  −  １−メチル−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン：
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．６ｇ）をＮ−メチルピペラジン（５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を１−クロロブタンで処理して、２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出した。その酸性溶液を５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）で処理し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、その化合物を油として得た。
【０４５６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−モルホリン。
【０４５７】
調製ＬＩＸ（５９）  −  １−Ｂｏｃ−４−（５−ニトロ−２−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−ピペラジン：
２−ブロモメチル−４−ニトロ−１−ペンタフルオロエチル−ベンゼン（２．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｇ）およびＮａＨＣＯ３（１ｇ）に添加し、室温で一晩攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  ２：８）によって精製して、その化合物を黄色の固体として得た。
【０４５８】
調製ＬＸ（６０）  −  （４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（４．１３ｇ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．９７ｇ）、ＥＤＣ（３．８８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．７４ｇ）、ＤＩＥＡ（３．３３ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン  １：２）によって精製して、その化合物を白色の固体として得た。
【０４５９】
調製ＬＸＩ（６１）  −  １−Ｂｏｃ−４−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン：
（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（４０３ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（３００μＬ）を添加して、その反応混合物を３時間、６０℃で、および２時間、室温で攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１００ｍｇ）で反応を停止させ、室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、その化合物を油として得た。Ｍ＋Ｈ  ３９０．３。
【０４６０】
調製ＬＸＩＩ（６２）  −  ２−エチル−４−アミノメチルピリジン：
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−エチル−４−チオピリジルアミド（１０ｇ）の溶液に、ラネー２８００ニッケル（５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加した。その混合物を室温で２日間攪拌し、その後、６０℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、所望の化合物を生じた。
【０４６１】
調製ＬＸＩＩＩ（６３）  −  Ｎ−Ｂｏｃ−［２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン：
Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン）−メチルアミン（６６３ｍｇ）および４−（アミノプロピル）モルホリン（７８６ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、真空下で濃縮した。残留物を１００℃で１５分間加熱して、固体を生成し、それをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、その後、再び濃縮して、さらに１５分間加熱した。真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。少量のＩｐＯＨと研和し、週末にわたって沈降させた。濾過し、少量のＩｐＯＨですすいで、その化合物を白色の固体として生じた。
【０４６２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  （４−Ｂｏｃアミノメチル−ピリミジン−２−イル）−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン。Ｍ＋Ｈ  ３３６．５；計算値  ３３５．４５。
【０４６３】
調製ＬＸＩＶ（６４）  −  ２−フルオロニコチン酸：
分液漏斗および温度計を装備した火炎乾燥三つ口丸底フラスコの中に、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）をカニューレによって添加した。フラスコを−７８℃に冷却しながら、ＬＤＡ（シクロヘキサン中２Ｍ、５４ｍＬ）をカニューレによって添加した。−７８℃で、２−フルオロピリジン（８．８７ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物を３時間攪拌した。凝結体から固体ＣＯ２の立方体数個を（Ｎ２で）吹き飛ばし、それらをその混合物に添加した。溶液が黄色に変わったら、混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そのｐＨを５ＮのＨＣｌで〜２．５に調節した。その混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で１時間乾燥させて、２−フルオロニコチン酸を生じた。Ｍ＋Ｈ  １４２．１；計算値  １４１．０。
【０４６４】
調製ＬＸＶ（６５）  −  ４−シアノ−２−メトキシピリジン：
Ｎ２流のもとで冷却しながら、金属Ｎａ（２．７ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）に添加した（多量の発熱を伴った）。Ｎａを溶解した後、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加漏斗で添加した。その反応混合物を加熱して３．５時間還流させ、その後、〜１０℃で一晩冷却した。固体を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を〜６０ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加して、沈殿を再溶解した。さらに濃縮すると、沈殿が生成し、それをＨ２Ｏで洗浄した。さらに濃縮することによって、さらに固体が生じた。それらの固体を併せて、真空下で一晩、３５℃で乾燥させて、４−シアノ−２−メトキシピリジンを生じ、それをそのまま用いた。
【０４６５】
調製ＬＸＶＩ（６６）  −  （２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン：
４−シアノ−２−メトキシピリジン（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（４．９６ｍＬ）を添加した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を添加し、Ｈ２を添加して、一晩放置した。固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、そのケークをＭｅＯＨ（〜２５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で濃縮することによって油を生じ、それをＭｅＯＨ（〜２０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、（２−メトキシピリジン−４−イル）メチルアミン（ＨＣｌ塩）をオフホワイトの固体として生じた。
【０４６６】
調製ＬＸＶＩＩ（６７）  −  ２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＺｎ（１０ｇ）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃですすぎ、有機成分を蒸発させて残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物を黄色の油として生じた。Ｍ＋Ｈ  １９４。
【０４６７】
調製ＬＸＶＩＩＩ（６８）  −  １−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−メチル−ピペラジン：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミンおよびビス−（２−クロロ−エチル）−メチルアミンを、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ）、ＮａＩ（１０ｇ）およびジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）（２５０ｍＬ）と混合し、１７０℃で８時間加熱した。冷却して、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、ＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、その化合物を暗色の固体として得た。
【０４６８】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−ブロモ−２−（２−メチル−アリルオキシ）−４−ニトロ−ベンゼンをメタアリルブロマイドから調製した。
【０４６９】
調製ＬＸＩＸ（６９）  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（７．９１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に添加し、５分間、２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）にＮ２を通してバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、その後、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中（２ＭのＮＨ３））に通すことによって所望の生成物を単離して、黄色の油を生じた。
【０４７０】
調製ＬＸＸ（７０）  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド：
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシドを０℃に冷却したＨ２ＳＯ４中のＫＮＯ３に添加し、１５分間攪拌した。その反応混合物を室温に温めて、一晩攪拌した。その混合物を氷に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、その化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
【０４７１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １，１，４，４−テトラメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン
調製ＬＸＸＩ（７１）  −  ３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．２ｇ）をトリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．０ｇ）、ＬｉＣｌ（５００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＰｈ３（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６ｍＬ）に添加し、５分間、Ｎ２でバブリングした。Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（３００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、その反応混合物を１６時間、８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１０％（２ＭのＮＨ３））によって所望の化合物を単離して、黄色の油を生じた。Ｍ＋Ｈ  ２５７．２；計算値  ２５６．１。
【０４７２】
調製ＬＸＸＩＩ（７２）  −  トリフルオロメチルスルホン酸１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル：
温度計および添加漏斗を装備した三つ口丸底フラスコに無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）および２ＭのＬＤＡ（８２．８ｍＬ）を入れた。その溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−メチル−ピペリジン−４−オン（２０ｍＬ）の溶液を一滴ずつ添加した。その反応混合物を３０分かけて−１０℃に温め、再び−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ  ２００ｍＬ中のＴｆ２ＮＰｈ（５４．３２ｇ）を３０分かけて添加漏斗により添加し、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加して、その漏斗をすすいだ。反応混合物を室温に温め、その反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、中性Ａｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔ２Ｏ）で精製した。橙色の油としてその化合物を得た（２０ｇ）。
【０４７３】
調製ＬＸＸＩＩＩ（７３）  −  ３−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン：
無水ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．３８ｇ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビス［１，３，２］ジオキサボリナニル］（２．２４ｇ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＫＯＡｃ（２．９２ｇ）、ｄｐｐｆ（１６５ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を、２分間、Ｎ２でバブリングした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４３ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。室温に冷却した後、その混合物を５０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を３：２  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）に溶解して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、暗褐色の半固体を生じた。
【０４７４】
調製ＬＸＸＩＶ（７４）  −  １−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシメチル−アゼチジン：
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。クロロギ酸イソプロピル（１．３ｇ）を注射器によってゆっくりと添加すると、ほとんど即座に白色の沈殿が生成した。その反応混合物を１時間、０℃で攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。濾液を再び０℃に冷却し、ＮａＢＨ４水溶液（９００ｍｇ、５ｍＬ）をピペットによって添加して、１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、その化合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルのショートパッドに通した。真空下で濾液を濃縮することによって、その化合物を淡黄色の油として生じた。
【０４７５】
調製ＬＸＸＶ（７５）  −  １−Ｂｏｃ−３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン：
８０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−Ｂｏｃ−３−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン（１．４７ｇ）、３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（１．１５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．１５ｇ）の混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
【０４７６】
調製ＬＸＸＶＩ（７６）  −  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン：
氷冷しながら、２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ）に添加した。その混合物を加熱して２時間還流させ、その後、１２ｍＬのＭｅＯＨで注意深く希釈し、加熱してさらに１時間還流させた。濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、加熱して１時間還流させた。その混合物を濃縮し、得られた固体をＮａＯＨの希薄水溶液（１Ｍ）に懸濁させて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ４）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、黄色の固体を得た。
【０４７７】
調製ＬＸＸＶＩＩ（７７）  −  ２，２，４−トリメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１．１ｇ）を、４０℃で、４８時間、ＭｅＩ（８５０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）と混合した。真空下でＤＭＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、その化合物を生じ、それをそのまま用いた。
【０４７８】
調製ＬＸＸＶＩＩＩ（７８）  −  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミド：
２−アミノ−４−ニトロ−フェノール（３．０８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、氷浴内で、ＴＨＦ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とともに攪拌した。臭化２−ブロモ−２−メチル−プロピオニル（２．４７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を注射器によってゆっくりと添加した。その混合物を４５分間攪拌し、その後、氷に注入した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ４）によって抽出し、有機相を乾燥させて、濃縮した。ＥｔＯＡｃから所望の生成物を結晶化させた（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ  １９９６，４４（１）１０３〜１１４）。
【０４７９】
調製ＬＸＸＩＸ（７９）  −  ２，２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
２−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロ−５−ニトロ−フェニル）−２−メチル−プロピオンアミドをＤＭＦ  ２０ｍＬ中のＫ２ＣＯ３と混合し、一晩、５０℃で攪拌した。その反応混合物を氷Ｈ２Ｏに注入した。濾過によって沈殿を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。その粗製化合物をＥｔＯＨから再結晶させた。
【０４８０】
調製ＬＸＸＸ（８０）  −  ヨウ化４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウム：
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム（８ｇ）を氷ＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）で希釈し、その後、ＮＢＳ（３．８ｇ）を添加した。１時間後、追加のＮＢＳ（１．２ｇ）を添加し、３０分後に別のＮＢＳを０．５ｇ添加し、それから１５分後にさらに２００ｍｇのＮＢＳを添加した。１時間後、氷浴で冷却しながら、その混合物を（濃）ＮＨ４ＯＨで中和した。その後、その中和混合物を濃縮し、そのまま用いた。
【０４８１】
調製ＬＸＸＸＩ（８１）  −  ４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン：
ヨウ化４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−ピリジニウムを、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と混合し、その後、ＮａＢＨ４（２．５ｇ）を少しずつ用いて処理した。室温で２時間攪拌した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を生じた。
【０４８２】
調製ＬＸＸＸＩＩ（８２）  −  ヨウ化１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリジニウム：
４−（４−ニトロ−ベンジル）−ピリジン（４．３ｇ）を、ＭｅＩ（４ｍＬ、９．１２ｇ）／ＮａＯＨ（５Ｎ、３０ｍＬ）、Ｂｕ４ＮＩ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と混合し、室温で一晩攪拌した。追加のＭｅＩ（２ｍＬ）を５０ｍＬのＮａＯＨ（５Ｎ）とともに添加した。６時間後、さらなるＭｅＩ（２ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で週末にわたって攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌ（水溶液）を一滴ずつ添加することによってその塩基をｐＨ７に中和した。その化合物をそのまま用いた。
【０４８３】
調製ＬＸＸＸＩＩＩ（８３）  −  １−メチル−４−（４−ニトロ−ベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン：
４−（４−ニトロベンジル）ピリジン（６４ｇ）およびＴＢＡＩ（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、３Ｌの三つ首丸底フラスコの中で、その溶液をＮａＯＨ（５Ｎの水溶液、４５０ｍＬ）で懸濁させた。激しく攪拌しながら、ＣＨ３Ｉ（２１３ｇ）を添加し、室温で６０時間（または青色が消えるまで）激しく攪拌した。ジメチルアミン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で反応を停止させ、２時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１９ｇ）を少しずつその混合物に添加した。その反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５００ｍＬ）間で分配した。有機層を回収し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬｘ３）で洗浄した。併せた有機層をブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカウオッシュカラム（ＥｔＯＡｃ中７％のＴＥＡ）で精製した。所望の画分を併せて、真空下で濃縮して、所望の化合物を暗灰色の固体として得た。（ＭＳ：  Ｍ＋１＝２６１）。
【０４８４】
調製ＬＸＸＸＩＶ（８４）  −  １−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン：
４Ａのモレキュラーシーブを１００℃に加熱し、真空に付した。それらを室温に冷却し、Ｎ２でパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）、ＮＭＯ（４０ｇ）および１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５０ｇ）を添加して、その混合物を５分間攪拌し、その後、１５℃に冷却した。ＴＰＡＰ（４．１ｇ）を添加し、発熱を観察した。外部から冷却しながら、反応混合物を室温に保った。反応混合物を室温で３時間攪拌し、濾過して、濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈して、シリカゲルプラグ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。溶離画分を濃縮して、黄色の油を生じた。
【０４８５】
調製ＬＸＸＸＶ（８５）  ２−クロロ−４−シアノピリジン：
Ｄａｖｅｓら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ，１，１３０−３２（１９６４）によって記載された方法と似たように、２−クロロ−４−シアノピリジンを調製した。
【０４８６】
調製ＬＸＸＸＶＩ（８６）  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３．６５２ｇ）、ＴＥＡ（５．９２ｍＬ）、３−ブテン−１−オール（５．４８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２７ｍｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、密封容器の中で１６時間、１２０℃で加熱した。翌日、その反応混合物を室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１５％から２２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜系を用いてシリカゲルで溶離して、黄褐色の油を生じた。
【０４８７】
調製ＬＸＸＸＶＩＩ（８７）  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナール：
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール（１．０２４ｇ）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、−７８℃の塩化オキサリル（０．６４５ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５８３ｍＬ）および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の混合物に、５分かけて一滴ずつ添加した。その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のＴＥＡ（１．５２ｍＬ）の溶液で処理して、−７８℃でさらに２５分間攪拌し、その後、３５分間、−３０℃に温めた。その反応混合物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を得、それをそのまま調製ＬＸＸＸＶＩＩＩで用いた。
【０４８８】
調製ＬＸＸＸＶＩＩＩ（８８）  １−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジン：
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エナール（８９５ｍｇ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、その溶液にピロリジン（０．３１７ｍＬ）を添加した。その深橙色の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１５１ｇ）および氷ＡｃＯＨ（０．２０７ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理して、Ｅｔ２Ｏおよび多少の１ＮのＮａＯＨで希釈した。層を分離し、有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。その酸性水性層を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１２より上に塩基性化して、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エニル］−ピロリジンを橙−褐色の油として生じた。
【０４８９】
調製ＬＸＸＸＶＩＸ（８９）  Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミン：
Ｎ２下、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル［２．５ｇ、Ｄａｖｅｓら（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９６４，１，１３０−１３２）の手順によって調製したもの］に、Ｂｏｃ２Ｏ（７．３ｇ）を添加した。その混合物を一時的に高真空下に置き、Ｎ２でフラッシュした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１９ｍｇ）を添加した。４．２時間、室温で、攪拌しながら、（針状排出口での風船圧を利用して）Ｈ２でその混合物をバブリングした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した後、追加のＢｏｃ２Ｏ  １ｇを添加して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：１→４：１のへキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−メチルアミンを得た。
【０４９０】
調製ＸＣ（９０）  メタンスルホン酸１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメチルエステル：
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）−メタノール（１．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１８ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．５３ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を注射器によって添加した。その反応混合物を２時間かけて室温に温め、室温で２時間、攪拌を継続した。生成した白色の固体を濾過によって除去し、濾液を２５ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油を生じた。
【０４９１】
調製ＸＣＩ（９１）  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド：
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、ＤＩＥＡ（６．６ｇ）をその混合物に添加し、続いてＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を添加した。その混合物を氷浴の中で０℃に冷却した。塩化アセチル（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、４ｇ）をその反応混合物に一滴ずつ添加した。その混合物を３時間にわたって室温で攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で一度、ブラインで一度抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料を１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミドを白色の固体として生じた。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ２５９．０６。
【０４９２】
調製ＸＣＩＩ（９２）  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド：
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（９５％粉末）２ｇの懸濁液を−７８℃に冷却し、Ｎ２雰囲気下でその混合物に乾燥ＤＮＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）を添加した。その混合物を０℃に温めた後、混合物に３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０の乾燥ＤＭＦ中、７．３ｇ）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を氷の容器に注入し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を７：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴムとして生じた。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ３１３．１５。
【０４９３】
調製ＸＣＩＩＩ（９３）  −  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン：
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（４．５ｇ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、塩化テトラエチルアンモニウム（２．５ｇ）、ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）、ＮａＯＡｃ（３ｇ）を添加して、得られた混合物を１０分間、Ｎ２ガスでバブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を添加し、その混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃとで分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のゴムとして生じた。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２３４．２５。
【０４９４】
調製ＸＣＩＶ（９４）  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン：
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加して、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。その混合物を真空下で濃縮した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃとで分配し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２１。
【０４９５】
調製ＸＣＶ（９５）  −  １−アセチル−６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（２５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、その混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の結晶質材料として生じた。ＭＳ：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏについての計算値  −  ２０４．２７。
【０４９６】
調製ＸＣＶＩ（９６）  −  ４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミン：
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｗ．Ａ．らによって記載されたもの（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９０，３３（９）２５６９−２５７８）に類似した方法により、４−ニトロ−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ナノフルオロブチル）ベンゼンを合成した。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の上記ニトロ中間体（１．０ｍｍｏｌ）、鉄粉（５．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、８０℃で攪拌した。濾過および濃縮によって、粗製表題化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
【０４９７】
調製ＸＣＶＩＩ（９７）  −  ２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン：
ＮＢＳ（１２５．０ｇ、６９７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温でＴＦＡ：Ｈ２ＳＯ４（５：１、７５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（１００．０ｇ、５５８．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。その溶液を２４時間攪拌し、５ｋｇの氷の上に注ぎ込んだ。得られた懸濁液を濾過し、１：１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１、２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２についての計算値：２５７．０。
【０４９８】
調製ＸＣＶＩＩＩ（９８）  −  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン：
１５０ｍＬの丸底フラスコの中の２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（７０ｍＬ）の溶液に、４−ピリジルボロン酸（４．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、９９．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。その溶液を２４時間、８０℃で攪拌した後、室温に冷却した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、シリカフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。これによって、所望の化合物を黄色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値：２５６．１。
【０４９９】
調製ＸＣＩＸ（９９）  −  ４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム：
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）ピリジン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ＣＨ３Ｉ（３０ｍＬ）をそのフラスコに添加し、それを８０℃の砂浴に入れ、加熱して還流させた。６時間後、その溶液を室温に冷却し、減圧下で過剰なＣＨ３ＩおよびＥｔＯＨをストリッピングして除去することによって、所望の化合物を淡褐色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６９．２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ２＋についての計算値：２７１．１。
【０５００】
調製Ｃ（１００）  −  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン：
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウム（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ、段階Ｃ）を１００ｍＬの丸底フラスコに添加し、１０％Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合物に溶解した。そのフラスコに鉄粉末（１．３１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、３当量）およびＮＨ４Ｃｌ（４６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。そのフラスコを１００℃の砂浴に入れ、加熱して還流させた。２時間後、その溶液を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。得られた溶液をストリッピングして黄色の固体にし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、無水）に再び溶解した。その溶液を氷浴に入れることによって０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（４５０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと添加した。ＮａＢＨ４添加後、その溶液を室温に冷却し、３０分間攪拌した。真空下で溶媒をストリッピングして除去し、その固体をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解して、濾過した。その溶液を真空下で濃縮して、非晶質の透明で黄色い固体を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２についての計算値：２４４．２。
【０５０１】
調製ＣＩ（１０１）  −  ［１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）中の塩酸１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（２ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６ｇ）およびＮａＨＣＯ３（３ｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで二回抽出し、その後、Ｈ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、その保護ニトロフェニルエチルアミンを得た。Ｂｏｃ−１−（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（１ｇ）をＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下でＨ２雰囲気により水素化して、Ｂｏｃ保護アニリン（０．８ｇ）を得た。その中間体を４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで脱保護して、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０５０２】
調製ＣＩＩ（１０２）  −  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジン：
ジエチレングリコールジメチルエーテル（１５０ｍ）中のＮａＩ（２ｇ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５．４ｇ）と塩酸メチルクロロエチルアミン（７ｇ）とＫ２ＣＯ３（５ｇ）の混合物を１７０℃で８時間加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。その粗製１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を０℃でＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）とともに攪拌し、ＨＮＯ３（１．２ｍＬ、７０％）をその反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌して、氷の上に注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３でゆっくりと塩基性化した。その溶液をＥｔＯＡｃで三回抽出して、Ｈ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジン（２６０ｍｇ）を得、それをＨ２雰囲気下で水素化して、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンを得た。
【０５０３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  １−（５−アミノフェニル）−４−メチルピペラジン
調製ＣＩＩＩ（１０３）  −  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミン：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（３ｇ）とＮ−メチルピペラジン（８ｇ）の混合物を１３０℃で４時間、ニートで加熱した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェニル］−４−メチルピペラジンを得、それを水素化して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンを生じた。
【０５０４】
調製ＣＩＶ（１０４）  −  ｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミン：
ＤＥＡＤ（２．６ｍＬ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．３ｇ）とＰｈ３Ｐ（４ｇ）の混合物に添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＨＣｌで二回洗浄した。水性層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで二回抽出して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ニトロフェノキシ］エチル｝−ジメチルアミンを得た。それをＨ２雰囲気下で水素化して、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝−ジメチルアミンを得た。
【０５０５】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］−ジメチルアミン。
【０５０６】
調製ＣＶ（１０５）  −  ２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン：
７−ニトロ−２，３，４−トリヒドロイソキノリン−１−オン（５００ｍｇ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で加熱して、８時間還流させた。その混合物を蒸発させ、トルエンと混合して、再び蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、Ｈ２ＮＮＨ２（１ｍＬ）をその反応混合物にゆっくりと添加して、２時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させ、１１５℃で２時間、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１５ｍＬ）とともに加熱して、ＥｔＯＡｃで抽出し、水素化して、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリンを得た。
【０５０７】
調製ＣＶＩ（１０６）  −  ４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（４５０ｍｇ）を２０ｍＬのジクロロエタンに溶解し、その混合物にＮ−ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（７５０ｍｇ）を添加し、続いて２ｇのＮａＨＢ（ＯＡｃ）３および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。その混合物を室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）をその反応混合物に添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離して、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、９：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。ＭＳ：２９０（Ｍ−９９）。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての計算値  −  ３８９．５。
【０５０８】
調製ＣＶＩＩ（１０７）  −  ３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン：
４−［（６−ニトロ−３，３−ジメチルインドリニル）メチル］ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、その混合物をＨ２下で一晩攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を生じた。ＭＳ：３６０（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ３５９．５。
【０５０９】
調製ＣＶＩＩＩ（１０８）  −  （２−クロロ−（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド：
塩化２−クロロニコチニル（９．１５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の４−フェノキシアニリン（１０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を４８時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインでそれぞれ数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、固体にした。この材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶させ、続いて濾過し、Ｅｔ２Ｏですすいで、所望の化合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）；３２３（Ｍ−１）。
【０５１０】
調製ＣＩＸ（１０９）  −  １−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン：
６−ニトロインドリン（５ｇ）を２００ｍＬのジクロロエタンに溶解した。Ｎ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）をその混合物に添加し、続いてＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１２ｇ）および１ｍＬの氷ＡｃＯＨを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬ）をその反応混合物に添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、２：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。ＭＳ：２６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２６１．３。
【０５１１】
調製ＣＸ（１１０）  −  １−（１−メチル−４−ピペリジル）インドリン−６−イルアミン：
１−（１−メチル（４−ピペリジル））−６−ニトロインドリン（３ｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、その混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の油を生じた。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３についての計算値  −  ２３１．３。
【０５１２】
調製ＣＸＩ（１０１）  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド：
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、その混合物にＤＩＥＡ（６．６ｇ）を添加し、続いて１００ｍｇのＤＭＰＡを添加した。その混合物を氷浴の中で０℃に冷却した。塩化アセチル（５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、４ｇ）をその反応混合物に一滴づつ添加した。その混合物を室温で３時間にわたって攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体を生じた。ＭＳ：２５８（Ｍ−１）。Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ２５９．１。
【０５１３】
調製ＣＸＩＩ（１１２）  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド：
１００ｍＬの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（２ｇ）（９５％粉末）の懸濁液を−７８℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ  ５０ｍＬ中のＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（７ｇ）をＮ２下でその混合物に添加した。その混合物を０℃に温めた後、３−ブロモ−２−メチルプロペン（２０の乾燥ＤＭＦ中、７．３ｇ）を混合物に添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。氷の容器に混合物を注入し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、７：２  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを生じた。ＭＳ：３１４（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値  −  ３１３．１。
【０５１４】
調製ＣＸＩＩＩ（１１３）  −  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン：
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エニル）アセトアミド（４．５ｇ）を無水ＤＭＦ  ５０ｍＬに溶解し、塩化テトラエチルアンモニウム２．５ｇ、ギ酸ナトリウム１．２ｇ、酢酸ナトリウム３ｇを添加して、得られた混合物をＮ２ガスで１０分間バブリングした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ）を添加し、その混合物をＮ２下、８０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した後、それをＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出して、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴムを生じた。ＭＳ：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２３４．２。
【０５１５】
調製ＣＸＩＶ（１１４）  −  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン：
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）エタノン（１．８ｇ）をＥｔＯＨ  ５０ｍＬに溶解し、１２ＮのＨＣｌ  ５０ｍＬを添加して、得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮し、それをＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。ＭＳ：１９３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２。
【０５１６】
調製ＣＸＶ（１１５）  −  ３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール：
３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン（０．８ｇ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解して、その混合物にＮ−メチル−４−ピペリドン（１ｇ）を添加し、続いてＮａＨＢ（ＯＡｃ）３  ２．５ｇおよび氷ＡｃＯＨ  １ｍＬを添加した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物にＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。得られた混合物を分液漏斗によって分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で一回、ブラインで一回抽出して、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。その粗製材料を、９：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色の油を生じた。ＭＳ：２９０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２８９．４。
【０５１７】
調製ＣＸＶＩ（１１６）  −  ３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミン：
３，３−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ）をＭｅＯＨ  ２０ｍＬに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、その混合物をＨ２下で攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、油を生じた。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。Ｃ１６Ｈ２５Ｎ３についての計算値  −  ２５９．４。
【０５１８】
調製ＣＸＶＩＩ（１１７）  −  ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：
５−ニトロインドール（２．６ｇ）を無水ＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解し、続いてＮ−メチル−４−ピペリドン（５ｇ）およびＮａＯＭｅ粉末（５ｇ）を添加した。その混合物を加熱して、Ｎ２下で一晩還流させた。混合物を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。この固体をＥｔＯＡｃ  ５ｍＬおよびＭｅＯＨ  ２ｍＬで洗浄して、明黄色の固体を生じた。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２５７．２９。
【０５１９】
調製ＣＸＶＩＩＩ（１１８）  −  ３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミン：
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２．７ｇ）をＭｅＯＨ  ５０ｍＬに溶解し、その混合物をＨ２で１０分間バブリングした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、その混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油を生じた。ＭＳ：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３についての計算値  −  ２２９．３。
【０５２０】
調製ＣＸＩＸ（１１９）  −  ｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピニル｝ジメチルアミン：
ＴＥＡ  １０ｍＬ中の３−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１．３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．２６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を封管の中で３時間、１００℃で加熱した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（逆相）によって精製して、そのアニリンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２４１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２についての計算値  −  ２４２．２４。
【０５２１】
調製ＣＸＸ（１２０）  −  ｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン：
ＭｅＯＨ  ２５０ｍＬ中の｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（０．５ｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で攪拌した。２時間後、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を１ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで洗浄し、５ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについての計算値  −  ３８５．８。
【０５２２】
調製ＣＸＸＩ（１２１）  −  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン：
ＴＨＦ  ３５ｍＬ中のＬｉＨＭＤＳ（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液に、−７８℃で１−メチル−４−ピペリジノン（３．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、その後、Ｔｆ２ＮＰｈ（８．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温めて、２時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残留物をアルミナ（中性）クロマトグラフィーによって精製して、スルホン酸１−メチル−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ）ピリジル−（トリフルオロメチル）を得た。ジオキサン６０ｍＬ中の上記トリフレート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（５．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（ｄｐｐｆ）２（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。そのエーテル溶液をＨ２Ｏで洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ中で再結晶させて、表題化合物を得た。
【０５２３】
調製ＣＸＸＩＩ（１２２）  −  ５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロ−メチル）フェニルアミン：
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２ｐｄｄｆ（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモベンゾトリフルオライド（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、表題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２についての計算値  −  ２５６．３。
【０５２４】
調製ＣＸＸＩＩＩ（１２３）  −  ４−フェニルピペリジン：
４−シアノ−４−フェニルピペリジン・ＨＣｌ（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）をＫＯＨペレットと併せ、Ａｒ下、１６０℃で４時間激しく攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解した。層を分離した後、水性層をトルエンで二回逆抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、高真空下で乾燥させることによって、白色の固体を生じた。
【０５２５】
調製ＣＸＸＩＶ（１２４）  −  １−メチル−４−フェニルピペリジン：
ＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）中の４−フェニルピペリジン（５．２４ｇ、３２．４８ｍｍｏｌ）の室温の攪拌混合物に、Ｈ２Ｏ中のＨＣＨＯの３７％溶液（１３ｍＬ）を添加した。この混合物にＮａＣＮＢＨ３（３．２７ｇ、５１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＯＨをその先１時間にわたって１０分ごとに滴下して、反応のｐＨを７付近に保った。その後、真空下で反応容積を減少させた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ＮのＮａＯＨで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。その粗製材料を真空下で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルにより溶離した。その１−メチル−４−フェニルピペリジンを真空下で濃縮することによって、透明な油を生じた。
【０５２６】
調製ＣＸＸＶ（１２５）  −  ４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニルアミン：
１−メチル−４−フェニルピペリジン（２．６６３ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）にＨ２ＳＯ４（１５．２ｍＬ）を注意深く添加した。その反応混合物を氷浴の中で冷却し、Ｈ２ＳＯ４（１．６６ｍＬ）と発煙ＨＮＯ３（０．６７ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を４５分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を０℃で３時間攪拌し、その後、室温で１．５時間攪拌した後、約９０ｇの氷の上に注ぎ込み、固体ＮａＯＨ  ２４ｇで塩基性化した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その粗製材料をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の傾斜を用いてシリカゲルで溶離して、１−メチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを得、それをＨ２下で水素化して、表題化合物を生じた。
【０５２７】
調製ＣＸＸＶＩ（１２６）  −  １−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（４．５７６ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ピペリジン（４．３０５ｇ、５０．５５８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、非常に注意深く添加した。その発熱性の添加中、その反応フラスコをベントした。添加が完了した後、その白色のスラリーを０℃で４０分間、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２  ７０ｍＬで希釈し、先ず２ＮのＨＣｌ  約６０ｍＬで、次に２ＮのＮａＯＨとブラインの混合物６０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を、減圧せずに６０℃のＨ２Ｏ浴中で加熱することにより蒸発させた。殆どの溶媒を蒸発させてしまったところで、その透明な油を、室温、高真空下で３０分間乾燥させた。
【０５２８】
調製ＣＸＸＶＩＩ（１２７）  −  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン：
臭素（１７．４ｍＬ）を、室温で、４−ｔｅｒｔ−ブチルニトロベンゼン（５９．５ｇ、３３２ｍｍｏｌ）、硫酸銀（ＩＩ）（５６．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）の攪拌混合物に、４０分間かけて一滴ずつ添加した。その混合物をさらに３時間攪拌し、その後、０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ５／Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に注入した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液層を分離した。水性画分をＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その黄色の固体をヘキサンと研和して、薄黄色の結晶質固体を得た。
【０５２９】
調製ＣＸＸＶＩＩＩ（１２８）  −  （２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン：
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−ニトロベンゼン（６．８８５ｇ、２６．６７４ｍｍｏｌ）、１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（４．８２７ｇ、３４．６７７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．４４ｍＬ、５３．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１７ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２で脱気し、密封容器の中、１２０℃で１５時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過して、真空下で濃縮した。その暗色の粗製油を１５％から２２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜系を用いてシリカゲルにより溶離して、濃厚な琥珀色の油を表題化合物として生じた。
【０５３０】
調製ＣＸＸＩＸ（１２９）  −  ３−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン：
（２Ｅ）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ニトロフェニル］−１−ピペリジルプロプ−２−エン−１−オン（３．２２ｇ、１０．１７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）およびＩｐＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。そのＮ２脱気溶液に、Ｐｄ／Ｃの１０重量％触媒（２ｇ）を添加した。その混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れて、６０ｐｓｉのＨ２下で１８時間攪拌した。翌日、反応は、完了せず、そのため、新しい触媒を用いてさらに２０時間、反応を継続させた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、泡沫状の油を得た。
【０５３１】
調製ＣＸＸＸ（１３０）  −  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミン：
３−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−ピペリジン−１−イル−プロペノン（２．３１２ｇ、７．６１９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液にＬｉＡｌＨ４（４３４ｍｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物の発熱が止まったら、それを約８０℃で４時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ  ０．４５８ｍＬ、１０％ＮａＯＨ水溶液０．７３０ｍＬ、そしれＨ２Ｏ  １．１９ｍＬを、それぞれ滴下することにより処理した。その混合物を室温で１時間攪拌した。４０分後、約３ｇのＮａ２ＳＯ４を添加した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を９５：５から９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの傾斜系を用いてシリカゲルにより溶離して、琥珀色の濃厚な油を表題化合物として生じた。
【０５３２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルアミン。
【０５３３】
ｂ）  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニルアミン。
【０５３４】
ｃ）  ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン。
【０５３５】
ｄ）  ３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニルアミン。
【０５３６】
ｅ）  ４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニルアミン。
【０５３７】
調製ＣＸＸＸＩ（１３１）  −  ３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）、３−ニトロケイ皮酸（３．１５４ｇ、１６．３２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１．４８７ｇ、１４．８４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．５５７ｇ、１８．５５６ｍｍｏｌ）から成るスラリーを室温で６０時間攪拌した。その反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。併せた有機層を２ＮのＮａＯＨで洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製材料を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルにより溶離して、大部分がトランス−オレフィン化合物であるオフホワイトの固体を生じた。
【０５３８】
調製ＣＸＸＸＩＩ（１３２）  −  ３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（３−ニトロフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オン（３．６７ｇ、１３．３３０ｍｍｏｌ、段階Ａ）の窒素脱気溶液に１０重量％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。その混合物をＨ２雰囲気下で１８時間攪拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下で濃縮することによって、濃厚な琥珀色の油を生じ、それは、結局、凝固して、暗いピンク色の固体になった。
【０５３９】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニルアミン。
【０５４０】
調製ＣＸＸＸＩＩＩ（１３３）  −  １−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミン：
Ｋ２ＣＯ３（５．０８ｇ、３６．７２６ｍｍｏｌ）を、６−ニトロインドール（１．９８５ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン・ＨＣｌ（２．２７８ｇ、１２．２４２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）のスラリーに添加した。その混合物を加熱して１８時間還流させ、その後、室温に冷却して、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料を、３：９７から５：９５、そして最終的には８：９２のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の傾斜を用いてシリカゲルにより溶離して、乾燥させると、所望の中間体が生じ、それを前に記載した条件下で水素化した。
【０５４１】
調製ＣＸＸＸＩＶ（１３４）  −  ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル：
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（９ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１１．５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、０℃の残留物の一部（４．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１当量）にＮａＨ（１．６６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（２．５８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、さらに精製せずに次の段階で用いて、表題化合物を得た。
【０５４２】
調製ＣＸＸＸＶ（１３５）  −  ３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン：
０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（５．３２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ３の溶液（２５．８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。減圧下でＴＨＦを蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、黄色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２中、０℃のその黄色の固体（２．０８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＯ（１．９ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ４ÅおよびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間攪拌し、シリカのパッドで濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させることによって粗製アルデヒドを生成し、それをそのまま用いた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム（６．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中、ＫＨＭＤＳ  ０．５Ｍの溶液（３７ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間攪拌し、粗製アルデヒドを添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて、減圧下で蒸発させた。Ｅｔ２Ｏを添加し、沈殿が生成し、それをシリカのパッドで濾過して、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンですすいだ。溶媒を除去し、その粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＴＨＡ−Ｈ２Ｏの溶液（１：１、１０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を２時間、室温で攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７まで添加し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。
【０５４３】
調製ＣＸＸＸＶＩ（１３６）  −  ４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミン：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−メチル−３−（４−ニトロフェニル）ブタン−１−オン（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、層を分離した。ＮａＯＨ  １Ｍを用いて水性層をｐＨ９に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させて、ニトロ化合物を蒸発させた。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のそのニトロ化合物（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．９７ｍｍｏｌ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜鉛（９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＴＨＦ層を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで抽出して、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た。
【０５４４】
調製ＣＸＸＸＶＩＩ（１３７）  −  ４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニルアミン：
アゾジカルボン酸ジエチル（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−オール（２４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。その混合物を２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄した。真空下で濃縮した後、有機残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、その化合物を得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１７Ｆ６ＮＯ３についての計算値  −  ３６１．２９。
【０５４５】
調製ＣＸＸＸＶＩＩＩ（１３８）  −  塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル：
−７８℃未満でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロピリジン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２Ｍ、６０ｍＬ）を一滴ずつ添加した。その混合物を−７８℃で３時間攪拌し、その後、乾燥ＣＯ２流で反応を停止させた。室温に温めた後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。水性層を３〜４の間のｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を回収し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後、２−フルオロピリジン−３−カルボン酸を褐色の油として得た。ＭＳ：１４０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ６Ｈ４ＦＮＯ２についての計算値  −  １４１．１０。  ２−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ）をＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）に懸濁させた。２時間還流させながら加熱した後、その混合物は、均質になった。過剰なＳＯＣｌ２を真空下で除去して、所望の化合物として褐色の固体を生じた。
【０５４６】
調製ＣＸＸＸＩＸ（１３９）  −  Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ−酢酸（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜８％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０５４７】
調製ＣＸＬ（１４０）  −  ２−アミノ−４−ニトロ−ベンズアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロ−安息香酸（９．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣ（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１２ｍＬ）、およびＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、沈殿が生成した。その固体を真空濾過によって単離した。
【０５４８】
調製ＣＸＬＩ（１４１）  −  ６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
２−アミノ−４−ニトロ−ベンズアミドをオルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）に懸濁させ、その混合物を５時間、１４０℃に加熱した。過剰な試薬を真空下で除去した。残留物をヘキサンで洗浄して、その化合物を黄色の固体をして得た。
【０５４９】
調製ＣＸＬＩＩ（１４２）  −  ６−アミノ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２ｇ）の水素化を、１時間、Ｈ２バルーンのもとでＰｄ／ｃ（１０％、２００ｍｇ）により触媒した。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）をその混合物に添加した。その懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。
【０５５０】
調製ＣＸＬＩＩＩ（１４３）  −  （２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸（５ｇ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、得られた溶液を一晩還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液とで分配した。その有機溶液を真空下で濃縮して、所望の化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
【０５５１】
調製ＣＸＬＩＶ（１４４）  −  ６−アミノ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
（２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステルのＥｔＯＨ溶液をＨ２バルーンで処理し、室温でＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を用いて触媒した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を生じた。
【０５５２】
調製ＣＸＬＶＩ（１４５）  −  ３−メチル−ブト−２−エノール酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（３．０１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ２下、塩化３，３−ジメチルアクリロイル（１．９６ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。その混合物をゆっくりと室温に温め、１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）の添加により反応を停止させ、有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
【０５５３】
調製ＣＸＬＶＩ  −  ３−メチル−ブト−２−エノール酸（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−アミド：
Ｎ２下、密封溶液の中で、ＩｐＯＨ（２０．０ｍＬ）中の３−メチル−ブト−２−エノール酸（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミド（４．３０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および銅（０．２１４ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、９０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、その後、水性層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を蒸発乾固させて、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製アミノピリジンを生じ、それを精製せずに用いた。
【０５５４】
調製ＣＸＬＶＩＩ（１４７）  −  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
Ａｒ下、密封溶液の中で、アミノピリジン（１．１２ｇ、５．８３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．１１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物にクロロベンゼン（１０．０ｍＬ）を添加した。その反応容器を封止し、１２時間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、氷／ＨＣｌ混合物の上に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。固体ＮａＨＣＯ３の添加により有機層を中和して、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって、純粋なナフチリジンを生じた。
【０５５５】
調製ＣＸＬＶＩＩＩ  −  ２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１．３０ｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）、ＰＰｈ３（２．６４ｇ）およびモレキュラーシーブ４Åの混合物に、ジアゾカルボン酸ジエチル（１．５５ｍＬ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で４時間攪拌して、還流させながら一晩攪拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに吸収させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物を非常に粘稠な褐色の油として得、それをシリカゲル（５００ｇ、ヘキサン中３０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によるクロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡褐色の油として生じた。
【０５５６】
調製ＣＸＬＩＸ（１４９）  −  ピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム：
９．１４ｇ（９７．１１ｍｍｏｌ）の４−メチルピリミジンを、ＥｔＯＨ  ４０ｍＬ中のＨＣｌ  ８．７５ｇの０℃溶液にゆっくりと添加した。この白色の懸濁液に、ＥｔＯＨ中の亜硝酸エチルの１０〜２０重量％溶液６１ｍＬを５分かけて添加した。その反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後、室温で２．５時間攪拌した。その白色の塩を濾過し、真空下で乾燥させた。その塩をＨ２Ｏ  ２０ｍＬに溶解し、ＫＨＣＯ３飽和水溶液約２００ｍＬで非常にゆっくりと処理した。白色の固体が、その紫色の溶液から沈殿した。その固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物を生じた。
【０５５７】
調製ＣＬ（１５０）  −  二塩酸Ｃ−ピリミジン−４−イル−メチルアミン：
ＭｅＯＨ  ２００ｍＬ中のピリミジン−４−カルバルデヒドオキシム３．５４９ｇ（２８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒで脱気後、８００ｍｇの１０重量％Ｐｄ／Ｃを添加した。その混合物をＨ２下で４時間攪拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグに通して濾過した。その溶液を真空下で約５０ｍＬ量に濃縮し、その後、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ  ３０ｍＬで注意深く処理した。その混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をピンク色の固体として生じた。
【０５５８】
調製ＣＬＩ（１５１）  −  ２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル：
スルホラン３７ｍＬ中の２，４−ジニトロフルオロベンゼン  ７．０８ｇ（３８．０７ｍｍｏｌ）、ＫＦ  ２．４３ｇ（４１．８８ｍｍｏｌ）、および１８−クラウン−６−エーテル  ０．５８ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチル  ４．００ｇ（１９．０４ｍｍｏｌ）を約７時間かけてシリンジポンプにより一滴ずつ添加した。添加が完了した後、別のＫＦ  ２．４３ｇ、１８−クラウン−６−エーテル  ０．５８ｇを添加し、その後、２−（トリフルオロメチル）−３，３，３−トリフルオロプロピオン酸メチル  ４．００ｇを１２時間かけて一滴ずつ添加した。次の日、同量を用い、１４時間にわたるシリンジポンプでの添加を設定して、添加を反復した。その翌日、添加を再び反復たが、この時は、上記添加として半分の量を用い、シリンジポンプでの添加を１２時間に設定した。添加が完了した後、その反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび０．５ＮのＨＣｌ水溶液で希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜を用いてシリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を黄色の固体として生じた。
【０５５９】
［Ｖｌａｓｏｖら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）；１５；１９７９；１９５３−１９６４）参照］。
【０５６０】
調製ＣＬＩＩ（１５２）  −  ６−アミノ−１−ヒドロキシ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
ＥｔＯＨ  ３００ｍＬ中の２−（２，４−ジニトロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル−プロピオン酸メチルエステル  ５．１３ｇ（１３．６４ｍｍｏｌ）のアルゴン脱気溶液に、１０重量％Ｐｄ／Ｃ  ０．５ｇを添加した。その反応混合物をＨ２下で一晩攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を生じた。
【０５６１】
調製ＣＬＩＩＩ（１５３）  −  ６−アミノ−３，３−ビル−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：
ＴＨＦ  ８０ｍＬ中の６−アミノ−１−ヒドロキシ−３，３−ビス−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン  １．２４５ｇ（４．１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷ＡｃＯＨ  ３．５６５ｍＬ（６２．２７ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１００メッシュ）  １９ｇ（２９０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４０分間室温で攪拌し、その後、５時間還流させながら攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した。溶媒をデカントして、濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃに溶解して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。その後、そのＥｔＯＡｃ溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として生じた。
【０５６２】
調製ＣＬＩＶ（１５４）  −  Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中のＢｏｃ−Ｎ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド  ５００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ  １０ｍＬを添加し、２時間攪拌した。その溶液を濃縮し、６ＮのＮａＯＨ水溶液で処理して、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。併せた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、真空下で乾燥させることによって、表題化合物を生じた。
【０５６３】
調製ＣＬＶ（１５５）  −  ２−クロロ−Ｎ−［３−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド：
０℃でＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中のＮ−［３−（２−アミノ−エトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−クロロ−ニコチンアミド  ３８１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ  ０．３８９ｍＬおよび塩化メタンスルホニル０．０７２ｍＬ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、その反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、高真空下で乾燥させることによって、表題化合物を白色の泡沫状固体として生じた。
【０５６４】
調製ＣＬＶＩ（１５６）−  ２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸：
ＭｅＯＨ  ２５０ｍＬ中の２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ  ６ｍＬを添加した。得られた溶液を１６時間還流させながら加熱した。得られた混合物を、その後、ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をＴＨＦ  １００ｍＬで希釈して、ＴＨＦ  ６００ｍＬ中のＮａＨ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、鉱物油中６０％）の懸濁液に添加した。得られた混合物にＣＨ３Ｉ（１８．３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を４８時間、４０℃で攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残留物をさらに精製せずに用いた。
【０５６５】
ＭｅＯＨ  ５００ｍＬ中のその残留物（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、５ＮのＮａＯＨ水溶液（１４４ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を１６時間、４０℃で攪拌した。得られた混合物を濃縮して、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿を生じた。その沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を帯黄色の固体として得た。ＭＳ：２１０（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４についての計算値  −  ２１０．２０。
【０５６６】
調製ＣＬＶＩＩ（１５７）  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＳＯＣｌ２中の２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦの混合物を１６時間還流させながら攪拌した。得られた溶液を濃縮して、対応する酸塩化物を褐色の固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のその酸塩化物（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．９１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＡＰの結晶２つを添加した。その混合物を１６時間攪拌して、濃縮した。オキシ塩化リン５０ｍＬ中のその残留物の溶液を９５℃で１６時間加熱した。その混合物を濃縮し、氷水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で二回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３についての計算値  −  ２４８．１０。
【０５６７】
調製ＣＬＶＩＩＩ（１５８）  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］−オキサジアゾール（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２下で１６時間攪拌した。得られたものをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を薄黄色の結晶として得た。ＭＳ：２１８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏについての計算値  −  ２１８．１２。
【０５６８】
調製ＣＬＩＸ（１５９）  −  ４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン：
１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５．３２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２中５ＮのＫＯＨ水溶液１３ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ３Ｉ（４．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を乾燥させて、濃縮した。トルエン（３０ｍＬ）中のその残留物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間還流させながら加熱し、その後、濃縮して、１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オンを黄色の固体として得た（ＭＳ  ２６３（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２６３．１３）。
【０５６９】
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ホルムアミジン・ＨＣｌ（０．３０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＳｍｉｔｈシンセサイザーにおいて１５０℃で１０分間、超音波のもとで加熱した。得られた混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させて、残留物をさらに精製せずに用いた。ＭＳ：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２４４．１０。
【０５７０】
調製ＣＬＸ（１６０）  −  ５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール：
ＥｔＯＨ中の１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２３２．１０。
【０５７１】
調製ＣＬＸＩ（１６１）  −  ２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン：
機械攪拌器および温度プローブを装着した２Ｌの三つ口丸底フラスコの中の濃Ｈ２ＳＯ４（１Ｌ）を、ドライアイスＩｐＯＨ浴で−１０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１０９ｇ、７３０ｍｍｏｌ）を添加すると、塊状の固体が生じた。その混合物の温度を−１０℃で安定させたら、その固体を４時間にわたって−２０℃と−５℃の間の温度で維持しながら、ＫＮＯ３（１０１ｇ、１００１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。すべてのＫＮＯ３を添加したら、徐々に室温に温めながら、その反応混合物を一晩攪拌した。Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出することによって反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ガスの発生が治まるまで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で複数回洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黒色の油を得た。その油を、５％、１０％、１５％、２５％および５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的傾斜（各段階２Ｌ）でシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムによって溶離することにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを赤色の固体として得た。
【０５７２】
調製ＣＬＸＩＩ（１６２）  −  ２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド：
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（７０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰをＮ２下でＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１０９ｇ、１０７７ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃に冷却した。臭化ブロモアセチル（２０７ｇ、１０２３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を一晩攪拌しながら徐々に室温に温めた。その反応混合物を減圧下で軽度に濃縮し、Ｈ２Ｏで処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄して、併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、黒色の油を得た。この油を９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）でシリカゲルの３８ｘ７ｃｍカラムによって溶離することにより、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを褐色の固体として得た。
【０５７３】
調製ＣＬＸＩＩＩ（１６３）  −  Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
機械攪拌器、Ｎ２入口および均圧添加漏斗を装着した３Ｌの三つ口丸底フラスコの中で、２−ブロモ−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（８０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｇ、５０６ｍｍｏｌ）を併せた。ＴＨＦ（１．７５Ｌ）を添加し、その混合物をＮ２下で０℃に冷却した。ＤＭＡ（ＴＨＦ中２Ｍ溶液４００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）をその均圧添加漏斗により３０分かけてその混合物に添加した。その混合物を一晩攪拌しながら徐々に室温に温めた。真空下で濾過し、その後、その濾液を減圧下で濃縮することによって、反応を停止させた。回収した材料を５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムによって溶離することにより、Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色の固体として得た。
【０５７４】
ジメチルアミンの代わりにピロリジンまたはモルホリンをそれぞれ用い、また、記載したものと同じ化学を用いることによって、そのピロリジノおよびモルホリノ類似体を調製する。
【０５７５】
ａ）  Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド。
【０５７６】
ｂ）  Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド。
【０５７７】
調製ＣＬＸＩＶ（１６４）  −  Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（２５．８ｇ、９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．４Ｌ）および１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解した。その溶液を攪拌しながら真空下で脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を（ＥｔＯＨ中のスラリーとして）添加した。その混合物を再び脱気し、その後、その反応容器にＨ２ガスを充填し（バルーン）、室温で一晩攪拌した。その反応混合物をＭｅＯＨでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。回収した材料を９７．５：２．５：０．２５および９５：５：０．５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（水溶液）の段階的傾斜でシリカゲルの３６ｘ７ｃｍカラムによって溶離することにより、Ｎ−（５−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミドを褐色の固体として得た。
【０５７８】
調製ＣＬＸＶ（１６５）  −  ５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド：
塩化５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ２下でＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを添加し、その反応混合物を一晩、次第に室温に温めながら攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応を停止させ、新たなＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄して、併せ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドをピンク色の泡沫状固体として得た。
【０５７９】
調製ＣＬＸＶＩ（１６６）  −  １，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール：
無水ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール（５ｇ）の溶液をオーブン乾燥させたＫ２ＣＯ３（２０ｇ）で懸濁させ、加熱して１０時間還流させた。室温に冷却後、その混合物を濾過し、そのフィルタケークをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。併せた濾液をＮａＢＨ４（３００ｍｇ）で処理し、室温で３時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とで分配した。有機層をＨＣｌ水溶液（０．５Ｎ、３０ｍＬｘ２）で抽出した。酸性層をＮＨ４ＯＨ（濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物を無色の低粘稠油として得た。
【０５８０】
調製ＣＬＸＶＩＩ（１６７）  −  ６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール：
１’，２’−ジヒドロスピロ（シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール）（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（濃Ｈ２ＳＯ４、３０ｍＬ）中のＮａＮＯ３（１．３ｇ）の冷却（−５から−１０℃）溶液に２０分間かけて一滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物をもう４０分間攪拌し、その後、その混合物を粉砕氷（２００ｇ）に注ぎ込んで、得られた混合物を冷却しながらＮＨ４ＯＨ（濃ＮＨ４ＯＨ水溶液）で塩基性化した。その塩基性化した混合物をＥｔＯＡｃで二回抽出し、有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮後、その化合物を暗灰色の固体として単離した。
【０５８１】
調製ＣＬＸＶＩＩＩ（１６８）  −  ６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルバミン酸エチル：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（２．７ｇ）の溶液をＮａＨＣＯ３（５ｇ）で懸濁させ、激しく攪拌しながらクロロギ酸エチルを一滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を一晩攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中で再結晶させて、表題化合物を暗灰色の結晶として得た。
【０５８２】
調製ＣＬＸＩＸ（１６９）  −  ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルバミン酸エチル：
６−ニトロ−１，２−ジヒドロ−３−スピロ−１’−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−１−カルバミン酸エチル（２．１ｇ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５６０ｍｇ）で懸濁させて、Ｈ２を充填したバルーンを備え付けた。水素化は、３時間のうちに完了した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として得た。
【０５８３】
調製ＣＬＸＸ（１７０）  −  ４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル：
１−メチル−４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（５．２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）およびクロロギ酸エチル（２．４ｇ）に溶解した。その混合物を一晩還流させながら加熱し、室温に冷却した。そのトルエン溶液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、所望の化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
【０５８４】
調製ＣＬＸＸＩ（１７１）  −  ４−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステル：
４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチルエステルをＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）で懸濁させた。その反応フラスコに、Ｈ２を満たしたバルーンを備え付けた。水素化を３日間継続した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡褐色の油として生じた。
【０５８５】
調製ＣＬＸＸＩＩ（１７２）：  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン  ３−メチル−ブト−２−エノール酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド：
塩化３，３−ジメチルアクリロイル（３．３ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬおよびＴＨＦ  ２５ｍＬ中の３’−アミノアセトアニリド（４．４０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬで希釈して、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄して、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１５から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２３２．２８。
【０５８６】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３−メチル−ブト−２−エノール酸フェニルアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯについての計算値  −  １７５．２３。
【０５８７】
調製ＣＬＸＸＩＩＩ（１７３）  −  Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド：
無水クロロベンゼン  ５０ｍＬ中の３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン  ３−メチル−ブト−２−エノール酸（３−アセチルアミノ−フェニル）−アミド（１．０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（５．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．９９％）の混合物をＮ２下、１２０℃（油浴温度）で一晩攪拌して、室温に冷却し、氷冷ＨＣｌ  １０ｍＬに注入して、３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を併せ、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）により精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２３２．２８。
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１３ＮＯについての計算値  −  １７５．２３。
【０５８８】
調製ＣＬＸＸＩＶ（１７４）：  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
ＨＣＬ（濃ＨＣｌ、３７％）１０ｍＬおよびＥｔＯＨ  ３０ｍＬ中のＮ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アセトアミド（１．５０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を７５℃で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに溶解し、ＮａＨＣＯ３で中和して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏについての計算値  −  １９０．２４。
【０５８９】
調製ＣＬＸＸＶ（１７５）  −  ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン：
無水ＴＨＦ  ４０ｍＬ中の７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．０７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびボラン・硫化ジメチル複合体（１．６０ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で１５時間還流させながら加熱した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を、２時間、ＭｅＯＨ  ２０ｍＬ中で還流させながら加熱し、その後、ＮａＨＣＯ３  ０．８０ｇを添加して、その混合物を２時間還流させながら加熱した。混合物を濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、５〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物を粘稠油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１６Ｎについての計算値  −  １７６．２６。
【０５９０】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１５Ｎについての計算値  −  １６１．２４。
【０５９１】
調製ＣＬＸＸＶＩ（１７６）  −  Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド：
ＤＭＦ  ５ｍＬ中の４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミン（０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロニコチン酸（０．１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．３６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（水溶液）とで分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏについての計算値  −  ２９９．３４。
【０５９２】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  オフホワイトの固体として、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１７Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２についての計算値  −  ３１３．３３。
【０５９３】
ｂ）  Ｎ−（１−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−フルオロニコチンアミド。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏについての計算値  −  ３２７．４０。
【０５９４】
調製ＣＬＸＸＶＩＩ（１７７）  −  ４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン：
塩氷浴中で冷却したＨ２ＳＯ４（９６％）１３ｍＬに４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５．８０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。得られたスラリーを３０分間攪拌し、それと同時に、ＨＮＯ３（９０％、１．７０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（９６％、７ｍＬ）随伴添加を開始した。２０分のうちに添加が完了し、その混合物を０℃から１５℃で２時間攪拌して、氷に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２０６．２４。
【０５９５】
調製ＣＬＸＸＶＩＩＩ（１７８）  −  １−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン：
ＤＭＦ  １０ｍＬ中の４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．４８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．２１ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜１０％のＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２３４．２９。
【０５９６】
調製ＣＬＸＸＩＸ（１７９）：  １−エチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イルアミン：
ＥｔＯＡｃ  １０ｍＬ中の１−エチル−４，４−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．２８ｇ）およびＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で一晩攪拌した。その後、その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、２％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。表題化合物をピンク色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１６Ｎについての計算値  −  ２０４．３１。
【０５９７】
調製ＣＬＸＸＸ（１８０）  −  １−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：
ＮａＯＨ（５．０Ｎ、８０ｍＬ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬ中の４−ニトロフェニルアセトニトリル（１０．０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（８．０ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）および塩化テトラエチルアンモニウム・水和物（１０．２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、ＨＣｌ（１０％、水溶液）で酸性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、濃縮し、その粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。
【０５９８】
調製ＣＬＸＸＸＩ（１８１）  −  Ｃ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン：
無水ＴＦＨ  ５０ｍＬ中の１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびボラン・ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。その混合物を室温に冷却して、５０％ＡｃＯＨ水溶液２．５ｍＬで反応を停止させ、その後、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）とで分配した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。その粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１〜２％のＭｅＯＨ）によって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １９２．２。
【０５９９】
調製ＣＬＸＸＸＩＩ（１８２）  −  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アセトアミド：
無水トリフルオロ酢酸（５．２６ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２  ５０ｍＬ中のＣ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピル］−メチルアミン（２．３７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた混合物を２時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０６００】
調製ＣＬＸＸＸＩＩＩ（１８３）  −  １−（７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロピルメチル］−アセトアミド（３．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびｐ−ホルムアルデヒド（０．５４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で氷ＡｃＯＨ  １２ｍＬとＨ２ＳＯ４  ２０ｍＬの混合物に添加した。得られた混合物を１２時間４０℃で攪拌し、氷水に注入して、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機部分をＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６０１】
調製ＣＬＸＸＸＩＶ（１８４）  −  ７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：
ＭｅＯＨ  ７ｍＬおよびＨ２Ｏ  ２ｍＬ中の１−（７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．３２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２０４．２３。
【０６０２】
調製ＣＬＸＸＸＶ（１８５）  −  Ｎ−［７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬ中の７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６０３】
調製ＣＬＸＸＸＶＩ（１８６）：  Ｎ−［７−アミノ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
ＭｅＯＨ  １５ｍＬ中のＮ−［７−ニトロ−４−スピロ−１’−シクロプロパン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で１．５時間攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  ２７４．３６。
【０６０４】
調製ＣＬＸＸＸＶＩＩ（１８７）  −  ４−メチル−６−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−ピリミジン−２−イルアミン：
０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジン（３２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン（６００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加漏斗により一滴ずつ添加した。得られた混合物を加熱して、２０時間、Ａｒガスのもとで還流させた。その反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させた。溶媒を除去した。残留物をＨ２ＯとＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固させた。この粗製化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５％：５％で溶離するカラムにおいて精製して、表題化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ４についての計算値  −  ２２２．２。
【０６０５】
調製ＣＬＸＸＸＶＩＩＩ（１８８）  −  （６−ブロモ−ピリジン−２−イル）  ３−メチル−ブト−２−エノール酸  −  アミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（４、３．０１５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、塩化３，３−ジメチルアクリロイル（１．９６ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をゆっくりと室温に温めて、１２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０．０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それを精製せずに用いた。
【０６０６】
調製ＣＬＸＸＸＩＸ（１８９）  −  （６−アミノ−ピリジン−２−イル）  ３−メチル−ブト−２−エノール酸  −  アミド：
密封容器の中、Ｎ２下で、ＩＰＯＨ（２０．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（４．３０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および銅（０．２１４ｇ、３．３７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（２０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、９０℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機層を蒸発乾固させて、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それを精製せずに用いた。
【０６０７】
調製ＣＸＣ（１９０）  −  ７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン：
密封容器の中、Ａｒ下で、アミノピリジン６（１．１２ｇ、５．８３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（３．１１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物にクロロベンゼン（１０．０ｍＬ）を添加した。反応容器を封止し、１２時間、１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、その混合物を氷／ＨＣｌ混合物上に注ぎ込んで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０．０ｍＬ）で抽出した。水性層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、粗製化合物を生じ、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製することによって、表題化合物を生じた。
【０６０８】
調製ＣＸＣＩ（１９１）  −  ２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−アミノ−フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−プロパン−２−オール（１．３０ｇ）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４ｇ）、ＰＰｈ３（２．６４ｇ）およびモレキュラーシーブ４Åの混合物に、ＤＥＡＤ（１．５５ｍＬ）をゆっくりと添加した。その反応混合物を４時間室温で攪拌して、還流させながら一晩攪拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏに吸収させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、非常に粘稠な褐色の油を得、それをシリカゲル（５００ｍｇ、ヘキサン中３０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によるクロマトグラフィーによって精製して、２−［１−（３−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の油として生じた。
【０６０９】
調製ＣＸＣＩＩ（１９２）  −  Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノ−ＡｃＯＨ（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜８％ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の化合物を得た。
【０６１０】
２，６−ジアミノピリジンの調製のための一般手順：
２，４−ジメチルフェノール（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（１．０７０ｇ、６．０６１ｍｍｏｌ）の溶液にアミン（６．６６７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１２時間、１５０℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して、有機層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製化合物を生じ、それを精製せずに用いた。
【０６１１】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミン：
ｂ）  ６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン：
調製ＣＸＣＩＩＩ（１９３）  −  ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸：
ＭｅＯＨ  ２５０ｍＬ中の２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ  ６ｍＬを添加した。得られた溶液を１６時間還流させながら加熱した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をＴＨＦ  １００ｍＬで希釈し、ＴＨＦ  ６００ｍＬ中のＮａＨ（１１．２ｇ、０．２８ｍｏｌ、鉱物油中６０％）の懸濁液に添加した。得られた混合物にＣＨ３Ｉ（１８．３ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を一度で添加した。得られた混合物を４０℃で４８時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をさらに精製せずに用いた。
【０６１２】
ＭｅＯＨ  ５００ｍＬ中のその残留物（５４ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に５ＮのＮａＯＨ水溶液（１４４ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を添加した。その混合物を１６時間、４０℃で攪拌し、その後、濃縮して、残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。その水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿を生じ、それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を帯黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４についての計算値  −  ２１０．２０。
【０６１３】
調製ＣＸＣＩＶ（１９４）  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＳＯＣｌ２中の２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）プロピオン酸（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦの混合物を１６時間還流させながら攪拌した。得られた溶液を濃縮して、対応する酸塩化物を褐色の固体として得た。
【０６１４】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のその酸塩化物（２．３３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（０．９１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＡＰの結晶２つを添加した。得られた混合物を１６時間攪拌して、濃縮した。ＰＯＣｌ３  ５０ｍＬ中のその残留物の溶液を９５℃で１６時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、氷−Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で二回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を薄黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ３についての計算値  −  ２４８．１０。
【０６１５】
調製ＣＸＣＶ（１９５）  −  ２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−アミノ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール：
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２−メチル−５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−［１，３，４］オキサジアゾール（１．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６８ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２のもとで１６時間攪拌した。得られたスラリーをＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１８（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ３Ｏについての計算値  −  ２１８．１２。
【０６１６】
調製ＣＸＣＶＩ（１９６）  −  ４−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−ピリミジン：
１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−２−オン（５．３２ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と、塩化トリエチルベンジルアンモニウム（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２中５ＮのＫＯＨ水溶液１３ｍＬ（６５．３ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨ３Ｉ（４．０６ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を乾燥させて、濃縮した。
【０６１７】
トルエン（３０ｍＬ）中のその残留物（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．２７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６時間還流させながら加熱し、濃縮して、１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２６３．１３。
【０６１８】
１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、塩酸ホルムアミジン（０．３０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をＳｍｉｔｈシンセサイザーにおいて１５０℃で１０分間、超音波のもとで加熱した。得られたものをＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させて、残留物をさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２４４．１０。
【０６１９】
調製ＣＸＣＶＩＩ（１９７）  −  ５−［１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール：
ＥｔＯＨ中の１−ジメチルアミノ−４−メチル−４−（４−ニトロ−フェニル）−ペント−１−エン−３−オン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。その混合物を濃縮し、残留物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：（ＥＳ＋）２３２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ３Ｏ２についての計算値  −  ２３２．１０。
【０６２０】
調製ＣＸＣＶＩＩＩ（１９８）  −  ２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−ピロリジン−イル−プロパン−１−オン：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸を充填した丸底フラスコにＳＯＣｌ２  ６．５ｍＬを添加した。その混合物を不活性雰囲気下で３．５時間攪拌しながた８０℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、その後、真空下で乾燥させた。残留物を高真空下に置いた。完全に乾燥させた後、その残留物をさらに精製せずに用いた。
【０６２１】
その残留物にＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬをＥｔ３Ｎとともに添加し、その混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴で０℃に冷却した。ピロリジン  ０．４６ｍＬ（１．２５当量）をその混合物に添加し、その後、不活性雰囲気下、室温で攪拌した。３時間攪拌した後、その混合物をＨ２Ｏで反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、分液漏斗に移した。有機層を回収して、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。その粗製材料を真空下で濃縮した。乾燥後、表題化合物を非晶質の固体として生じた。ＭＳ：２６３（Ｍ＋１）；Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  ２６２。
【０６２２】
調製ＣＸＣＩＸ（１９９）  −  ４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル−フェニルアミン：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−ピロリジン−イル−プロパン−１−オンを充填した三つ口丸底フラスコに１ＭのＢＨ３／ＴＨＦ溶液６６ｍＬを添加し、その間、その混合物を氷／Ｈ２Ｏ浴で０℃に保った。混合物を不活性雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物にゆっくりと５ＮのＮａＯＨを２、３滴添加して、反応を停止させた。さらに５分間攪拌した後、５ＮのＮａＯＨ  ２２ｍＬをその反応混合物に添加し、その後、３時間、激しく攪拌した。その混合物を１ＮのＨａＯＨ  ５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、その後、分液漏斗に移した。有機層を回収し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、その後、ＮａＨＣＯ３溶液をその混合物に添加して、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。
【０６２３】
不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃを充填した丸底フラスコに、ＭｅＯＨ中の１−［２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ピロリジンを添加し、一晩、激しく攪拌しながらＨ２を添加した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色の固体を生じた。ＭＳ：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ついての計算値。
【０６２４】
調製ＣＣ（２００）  −  １−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン：
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸（１０ｇ、０．０４４０ｍｏｌｅ）を充填した丸底フラスコにＳＯＣｌ２（３２ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで、その混合物を加熱して還流させた。加熱後、残留ＳＯＣｌ２を真空下で除去し、その後、その残留物を高真空下に置いた。その粗製材料をさらに精製せずに用いた。
【０６２５】
その残留物にトルエン２０ｍＬを添加し、攪拌した。その後、ゆっくりとＮａＮ３（７．１４ｇ；０．１０９９ｍｏｌｅ）をその混合物に添加し、不活性雰囲気下で１．５時間、激しく攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ  ５０ｍＬに注入し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃとともに分液漏斗に移した。有機層を回収し、乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、１時間、不活性雰囲気下で激しく攪拌しながら１００℃に加熱した。その溶媒を真空下で除去し、２０％ＨＣｌ水溶液を添加して、その混合物を１００℃で９時間、還流条件下で激しく攪拌した。その混合物を真空下で蒸発させて、残留物に５ＮのＮａＯＨ  ５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ８０ｍＬを添加し、その後、その混合物を分液漏斗に移した。有機層を回収し、乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒傾斜でシリカゲルカラムを用いて精製することによって、結果的に褐色の固体を生じた。ＭＳ：１８１（Ｍ＋１）；Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値  −  １８０。
【０６２６】
調製ＣＣＩ（２０１）  −  ［１−（４−アミノ−フェニル）−１−メチル−エチル］−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミン：
Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  反応管に、４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン、ＤＩＥＡ（２．０当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）とともに１−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンを添加した。その管を超音波によって１０分間、１５０℃に加熱した。加熱後、その粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈し、その後、分液漏斗に移した。有機層を回収して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。その粗製材料をさらに精製せずに用いた。
【０６２７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＰｔＯ２（１２重量％）を充填した丸底フラスコに、粗製ニトロ中間体（０．１７０ｇ；０．０００６ｍｏｌｅ）を添加した。その混合物をＨ２下で２．５時間、激しく攪拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒傾斜でのシリカゲルクロマトグラフィーによって所望の材料を精製した。高真空下で乾燥させた後、表題化合物を淡黄色の非晶質固体として生じた。
【０６２８】
調製ＣＣＩＩ（２０２）  −２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチノニトリル：
ＴＨＦ  １００ｍＬ中のＮａＨ（２．７８ｇ、０．１１ｍｏｌｅ）の懸濁液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その混合物を、透明になるまで、室温で攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−イソニコチノニトリル（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、３時間、還流させながら攪拌した。濾過および濃縮後、その油状の粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、純粋な化合物を油として生じた。
【０６２９】
調製ＣＣＩＩＩ（２０３）  −  塩酸Ｃ−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−４−イル］−メチルアミン：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−イソニコチノニトリル（３．９０ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、１２ＮのＨＣｌ（８．０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２のバルーンのもとで７時間攪拌した。濾過後、濾液を濃縮して、白色の固体として化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値  −  ２０６．０７。
【０６３０】
調製ＣＣＩＶ（２０４）  −  ２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
無水ＣＣｌ４  １００ｍＬ中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５４ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．４３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で２２時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。その粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
【０６３１】
調製ＣＣＶ（２０５）  −  ４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
室温でＭｅＯＨ  ３０ｍＬ中の２−ブロモメチル−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４．４６ｇ、少量の想定出発原料で汚染されたもの、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ３（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌して、表題化合物を白色の固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ３についての計算値  −  １７８．１４。
【０６３２】
調製ＣＣＶＩ（２０６）  −  ４−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：
ＭｅＯＨ  １００ｍＬ中の４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．３６ｇ）を添加した。その後、その混合物を、バルーンからのＨ２のもとに置き、室温で２４時間攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、淡緑色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏについての計算値  −  １４８．１６。
【０６３３】
調製ＣＣＶＩＩ（２０７）  −  ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
無水Ｂｏｃ（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のピリジン−４−イル−メチルアミン（１１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く添加した。添加後、反応を１時間延長した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、所望の化合物として白色の結晶を生じた。
【０６３４】
調製ＣＣＶＩＩＩ（２０８）  −  （１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＮａＨＣＯ３（５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を含有するＭｅＯＨ水溶液（２００ｍＬ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）（１２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）との１対１混合物に、ピリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した。その混合物を一晩攪拌し、その後、真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られた水性混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈して、濾過した。そのフィルターケークをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、所望の化合物として白色の固体を生じた。
【０６３５】
調製ＣＣＩＸ（２０９）  −  Ｃ−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン：
オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌの溶液（５０ｍＬ）に溶解して、２時間、５０℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した後、所望の化合物のＨＣｌ塩として白色の固体を得た。
【０６３６】
調製ＣＣＸ（２１０）  −  ２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソニコチノニトリル：
ピリジン（５００ｍＬ）に、２−クロロイソニコチノニトリル（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌｅ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（２５ｇ、１１４％  Ｍｅｑ．）、およびＮａＨＣＯ３（３０ｇ）を添加した。その混合物一晩還流させながら加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、そのフィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２ですすいた。併せた濾液を真空下で濃縮乾固して、黄色の固体を生成した。その後、この固体をＥｔＯＡｃ中で再結晶させて、淡黄色の結晶質化合物を得、その母液を濃縮し、再びＥｔＯＡｃに付して（三回反復）、所望の化合物を生じた。
【０６３７】
調製ＣＣＸＩ（２１１）  −  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン：
２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−イソニコチノニトリル（１２ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２ｇで懸濁させた。真空で空気を除去した後、そのフラスコにバルーンでＨ２を充填した。そのＨ２バルーンは、毎朝、毎夕、再充填した。Ｐｄ／Ｃは、２日目と３日目に２回（各１．３ｇ）再充填した。反応は４日目に完了した。その反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。そのフィルターケークをＭｅＯＨですすぎ、併せた濾液を真空下で濃縮して、淡褐色の固体として所望の化合物を得た。
【０６３８】
調製ＣＣＸＩＩ（２１２）  −  ４−アミノメチル−ピリジン−２−イルアミン：
（４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（１２ｇ、５０ｍｍｏｌｅ）をＴＦＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、加熱して１時間還流させた。冷却後、その反応混合物を真空下で濃縮して、残留物をＨＣｌ（１Ｎ、水溶液）とＥｔＯＡｃとで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、ヘキサンで洗浄して、真空下で濃縮乾固させて、二塩酸塩としてオフホワイトの固体を得た。
【０６３９】
調製ＣＣＸＩＩＩ（２１３）  −  ２−メチルアミノ−イソニコチノニトリル：
ピリジン（５００ｍＬ）中の２−クロロイソニコチノニトリル（２２．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｎ、１６０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（５４ｇ）を添加した。その混合物を密封容器の中で４０時間、１２０℃に加熱した。室温に冷却後、その混合物を濾過し、そのフィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。併せた濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物として黄色の固体（２１ｇ）を得た。
【０６４０】
調製ＣＣＸＩＶ（２１４）  −  （４−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン：
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＥＡ（４０ｍＬ）中の２−メチルアミノ−イソニコチノニトリル（５．６ｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４ｇ）の懸濁液を５００ｍＬのＰａｒｒ水素化ボトルに入れ、一晩、６０ｐｓｉのＨ２下で水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した後、その反応混合物を真空下で濃縮して、所望の化合物として黄色の油を得た。
【０６４１】
調製ＣＣＸＶ（２１５）  −  ３−フルオロ−ピリジン  １−オキシド：
３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、３５．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２  ２００ｍＬ中の３−フルオロピリジン（６．９０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を室温で一晩攪拌して、少量のＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、１から２％のＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を淡黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ５Ｈ４ＦＮＯについての計算値  −  １１３．０９。
【０６４２】
調製ＣＣＸＶＩ（２１６）  −  ３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル：
ＣＨ３ＣＮ  １００ｍＬ中の３−フルオロ−ピリジン  １−オキシド（０．９９ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（４．８０ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配した。有機部分を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０から２０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ３ＦＮ２についての計算値  −  １２２．１０。
【０６４３】
調製ＣＣＸＶＩＩ（２１７）  −  Ｃ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン：
ＭｅＯＨ  １０ｍＬおよび濃ＨＣｌ  ２．７ｍＬ中の３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．８１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で４時間攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色を帯びた固体として０．１３ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２についての計算値  −  １２６．１３。
【０６４４】
調製ＣＣＸＶＩＩＩ（２１８）：  ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル：
ＤＭＦ  ２５ｍＬ中の２，５−ジブロモピリジン（４．７４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．０５９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、その有機部分をブラインで洗浄し、溶媒を除去して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
【０６４５】
調製ＣＣＸＩＸ（２１９）  −  ５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル：
１−メチル−２−ピロリジノン  １０ｍＬ中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．４８ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１７５℃で１８時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、併せた有機部分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、その粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。オフホワイトの固体として表題化合物を得た。
【０６４６】
調製ＣＣＸＸ（２２０）  −  Ｃ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン：
ＭｅＯＨ  １５ｍＬおよび濃ＨＣｌ  ０．５０ｍＬ中の５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（０．１６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、１０重量％）の混合物を、バルーンによって供給されるＨ２のもとに置き、室温で４時間攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色を帯びた固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１２７．２（遊離塩基）（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ６Ｈ７ＦＮ２（遊離塩基）についての計算値  −  １２６．１３。
【０６４７】
調製ＣＣＸＸＩ（２２１）  −  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・７−オキシド：
１：１  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ）およびＮａＨＣＯ３（４５．２ｇ）の懸濁液に、４０分の間、少しずつ、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１０６ｇ）を添加した。その混合物を室温で５時間攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を２００ｍＬ量に濃縮した。この水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬｘ７）で抽出して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・７−オキシドを生じた。
【０６４８】
調製ＣＣＸＸＩＩ（２２２）  −  ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
乾燥させた丸底フラスコの中の冷却したＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン・７−オキシド（５．７３ｇ、段階Ａ）を少しずつ添加した。その混合物を加熱して５時間還流させた。室温に冷却した後、高真空下で穏やかに加熱しながら（４０〜５０℃）ＰＯＣｌ３を蒸発させて、黒色の残留物を得た。５０ｍＬのＨ２Ｏをゆっくりと添加し、Ｎａ２ＣＯ３で（最初は固体で、その後、飽和水溶液で）ｐＨを８〜９にした。生じた沈殿を濾過によって回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、真空オーブン（５０℃）で乾燥させて、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを黄褐色の粉末として得た。
【０６４９】
調製ＣＣＸＸＩＩＩ（２２３）  −  １−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．８０ｇ、段階Ｂ）およびＮａＩ（１９．１５ｇ）の懸濁液に塩化アセチル（５．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。その混合物を加熱して一晩還流させた。室温に冷却後、４０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３および４０ｍＬの１０％ＮａＨＳＯ３を添加した。１５分間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製化合物として褐色の残留物を得、それをシリカゲル（２２０ｇ、５から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色の固体として生じた。
【０６５０】
調製ＣＣＸＸＩＶ（２２４）  −  １−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル：
８５ｍＬのジオキサン中の１−（４−ヨード−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン（４．３０ｇ、段階Ｃ）、ＣｕＣＮ（６．８４１ｇ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７２９ｇ）およびｄｐｐｆ（１．６３６ｇ）の混合物を加熱して２時間還流させた。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過することによって、固体を除去した。濾液を濃縮して、粗製化合物として黄色の固体を得、それをシリカゲル（２５０ｇ、５から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、段階的傾斜）によるクロマトグラフィーによって精製して、１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを白色の飛散性固体として生じた。
【０６５１】
調製ＣＣＸＸＶ（２２５）  −  １−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノン：
１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．８７２ｇ、段階Ｄ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８８２ｇ）、２０ｍＬのＥｔ３Ｎおよび８０ｍＬのＥｔＯＨの混合物を、Ｈ２のバルーン圧のもと、室温で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を濃縮して、クリーム色の残留物を生じ、それをシリカゲル（７０ｇ、２から５％ＭｅＯＨ／（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３））によるクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−アミノメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−エタノンを白色の固体として生じた。
【０６５２】
調製ＣＣＸＸＶＩ（２２６）  −  Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド：
１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（０．６９１ｇ、実施例１５、段階Ｄ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７０２ｇ）、５ｍＬのＥｔ３Ｎおよび２０ｍＬのＥｔＯＡｃの混合物に、無水酢酸（１．０ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｈ２のバルーン圧のもと、室温で一晩攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過することによって固体を除去し、濾液を濃縮して、白色の残留物を生じ、それをシリカゲル（１５０ｇ、１から５％ＭｅＯＨ／（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３）、段階的傾斜）によるクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（０．５０ｇ）を白色の固体として生じた。
【０６５３】
調製ＣＣＸＸＶＩＩ（２２７）  −  Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミン・塩酸塩
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アセトアミド（０．５０ｇ、段階Ａ）、ＨＣｌ（濃ＨＣｌ、３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）の混合物を一晩、７０℃に加熱した。追加の濃ＨＣｌ  ３ｍＬをその反応混合物に添加し、加熱をさらに３日間継続した。溶媒を蒸発させて、粗製Ｃ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミン・ＨＣｌ塩として白色の残留物を生じ、それをさらに精製せずに用いた。
【０６５４】
２−アミノ−４−メチルアミノピリジンの調製のための一般手順
調製ＣＣＸＸＶＩＩＩ（２２８）  −  ２−アミノイソニコチノニトリル：
アミン（０．１７４ｍｏｌ）中の２−クロロ−４−シアノピリジン（１０．００ｇ、０．０７９ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１９．９２ｇ、０．２３７ｍｏｌ）のスラリーに、ピリジン（３５．０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を３時間、９０℃に加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈して、濾過した。その固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。併せた洗液を真空下で濃縮した。ＭｅＯＨ／ヘキサンの混合物を添加し、冷蔵庫の中で１２時間保持した。生成した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄した。
【０６５５】
調製ＣＣＸＸＩＸ（２２９）  −  ２−アミノ−４−メチルアミノピリジン：
Ｐａｒｒボトルの中で、２−アミノイソニコチノニトリル（０．０４３ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、６．００ｇ）の混合物にＥｔ３Ｎ（４０．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１６０．０ｍＬ）添加し、５０ｐｓｉで１２時間水素化した。粗製混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、化合物を生じた。
【０６５６】
調製ＣＣＸＸＸ（２３０）  −  （２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン：
アミンとしてピロリジンを用い、前記一般手順に従って調製した。
【０６５７】
調製ＣＣＸＸＸＩ（２３１）  −  （２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン：
アミンとしてモルホリンを用い、前記一般手順に従って調製した。
【０６５８】
調製ＣＣＸＸＸＩＩ（２３２）  −  ３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン：
４−［１−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９００ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１５ｍＬ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、一晩、８０℃に加熱した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を得た（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５７）。
【０６５９】
調製ＣＣＸＸＸＩＩＩ（２３３）  −  ３，９，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレン−６−イルアミン（１５６）：
３，９，９−トリメチル−６−ニトロ−４，９−ジヒドロ−３Ｈ−３−アザ−フルオレン（７００ｍｇ）を、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５ｍＬ）を含有するＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）で懸濁させた。Ｈ２を充填したバルーンで、そのフラスコをキャップした。反応は、室温で６時間のうちに完了した。その反応混合物をＭｅＯＨでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層に通して濾過した。併せた濾液を濃縮して、所望の化合物を得た。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３１）。
調製ＣＣＸＸＸＩＶ（２３４）  −  ２−クロロ−５−ニトロ−フェノール：
２−クロロ−４−ニトロアニソール（１０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）と塩化ピリジニウム（５０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液１５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬに溶解した。有機相を分離して、２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濾過した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を黄色の固体として得た。
【０６６０】
調製ＣＣＸＸＸＶ（２３５）  −  ３−（５−アミノ−２−クロロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）６０ｍＬおよび酢酸（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）３ｍＬ中の３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｚｎ粉末（２．３ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後、１０℃で２時間攪拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を６０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた溶液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって表題化合物を黄色の固体として得た。
【０６６１】
調製ＣＣＸＸＸＶＩ（２３６）  −  ３−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド：
７．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．９２ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．７５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩攪拌した。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮した。その粗製化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、９：０：１から７：２：１）によって精製して、淡黄色を帯びた固体として所望の化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値  −  ４２２．８７。
【０６６２】
調製ＣＣＸＸＸＶＩＩ（２３７）  −  ３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（６．４ｇ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下、−４０℃でＢＨ３・ＴＨＦ（６当量、１６３ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加漏斗により一滴ずつ添加した。その溶液を室温に温めて、一晩攪拌した。その反応混合物に５ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、その後、真空下で濃縮した。得られた水溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得、それをさらに精製せずに用いた。
【０６６３】
調製ＣＣＸＸＸＶＩＩＩ（２３８）  −  ３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１，３−ジカルボン酸モノベンジルエステル（６．６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、−１５℃にした。攪拌しながら、ＴＥＡ（３当量、９．４３ｇ）を添加し、続いてメタンスルホン酸塩化物（２．０当量、７．６９ｇ）を添加して、放置して室温にし、１時間攪拌した。得られた有機溶液を水（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を透明な油として得、それをさらに精製せずに用いた。
【０６６４】
調製ＣＣＸＸＸＩＸ（２３９）  −  ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール：
１−メトキシ−３−ニトロ−５−トリフオロメチル−ベンゼン（１０ｇ）および塩酸ピリジン（１０当量、５２．０ｇ）が入っているフラスコを２１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。完了したら、その反応混合物を冷却し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、水（１００ｍＬ）で二回洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、その後、一晩、冷凍器の中に置いた。生じた結晶生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、そのまま用いた。
【０６６５】
調製ＣＣＸＬ（２４０）  −  ３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
ＤＭＦ中の３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（７５０ｍｇ、段階Ｃ）、Ｋ２ＣＯ３（３当量、１．５ｇ）および３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１当量、１．２ｇ）の混合物を、１時間、８０℃に加熱した。その溶液を室温に冷却し、その後、濾過して、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、Ｈ２Ｏで二回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。その残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色の固体として生じた。
【０６６６】
調製ＣＣＸＬＩ（２４１）  −  ３−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルエステル：
３−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．１当量、８０ｍｇ）の溶液に、１０％水／ＥｔＯＨ溶液中の鉄粉末（３当量、２２０ｍｇ）を添加した。その溶液を加熱して、６時間還流させた。溶液を冷却し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮して、所望の化合物を暗黄色の固体として生じ、それをそのまま用いた。
【０６６７】
調製ＣＣＸＬＩＩ（２４２）  −  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン：
１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の３，５−ジニトロベンゾトリフルオライド（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水中の硫化アンモニウム（５０重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）１７．６ｍＬ（２５８．３ｍｍｏｌ、６．１５当量）を添加した。その反応混合物を加熱して１６時間還流させた。その間に橙色になり、黄色の沈殿が生成した。冷却後、体積を約５０ｍＬに減少させた。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で蒸発乾固させた。得られた橙色の固体を、２０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの段階的傾斜で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、その化合物を黄／橙色の固体として生じた。
【０６６８】
調製ＣＣＸＬＩＩＩ（２４３）  −  Ｎ−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド：
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。その黄色の溶液を０℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、続いて塩化メシル（０．７５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間攪拌して、室温に温めた。ピリジン（０．７８５ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）および触媒量のジメチルアミンピリジンを添加した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌した。追加当量の塩化メシルを添加し、その反応混合物を加熱して、２４時間還流させた。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解した。その溶液を２ＮのＨＣｌで二回、ブラインで一回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を除去した。得られた固体を１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンと簡単に研和して、スルホンアミドとスルホンイミドの混合物である白色の固体を生じた。
【０６６９】
Ｋ２ＣＯ３で飽和したＭｅＯＨ  ２０ｍＬに上記混合物を溶解した。３０分後、その反応混合物をストリッピングし、得られた固体を２ＮのＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ストリッピングして、オフホワイトの固体を生じた。
【０６７０】
調製ＣＣＸＬＩＶ（２４４）  −  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル：
３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ、５当量）を６０ｍＬのトルエンに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。クロロギ酸トリクロロメチル（３．６５ｍＬ、３０．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと添加した。その溶液を０℃で４５分間攪拌した。３−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオライド（２．５ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのトルエンに一滴ずつ添加した。その反応混合物を０℃で１時間攪拌した。追加の５当量の３−（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフランを、上に記載したようにクロロギ酸塩に転化させて、その反応混合物に添加した。０℃でさらに１時間後、その反応混合物を１時間、６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで二回、ブラインで一回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、真空下で溶媒を蒸発させた。その粗製生成物を、５％から３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの傾斜で溶離するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステムを用いて精製して、所望の化合物を生じた。
【０６７１】
調製ＣＣＸＬＶ（２４５）  −  Ｎ−（２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド：
２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチルアミン（４．０５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。その溶液を０℃に冷却した。ピリジン（２．６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて塩化メシル（１．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。その反応混合物を１８時間攪拌し、その間にゆっくりと室温に温めた。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。得られた溶液を２ＮのＨＣｌで二回、水で一回、ブラインで三回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶液を濾過し、濃縮した。その粗製材料を、５０％から６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を生じた。
【０６７２】
調製ＣＣＸＬＶＩ（２４６）  −  Ｎ−（２−（（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）メタンスルホンアミド：
Ｎ−（２−（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）エチル）−メタンスルホンアミド（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）を５０ＬのＭｅＯＨに溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０重量％）を添加し、その反応混合物にＨ２をスパージした。その懸濁液を５時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液をストリッピングして、表題化合物を生じた。
【０６７３】
上で略述した手順と似たように、以下の化合物を調製した：
ａ）  ３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミン。
【０６７４】
ｂ）  ３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル。
【０６７５】
ｃ）  Ｎ−（３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド。
【０６７６】
調製ＣＣＸＬＶＩＩ（２４７）  −  （２Ｒ）−１−アセチル−２−（（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）ピロリジン：
（２Ｒ）−２−（（（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシ）メチル）ピロリジン（３．４６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＡｃ２Ｏ（１．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。その溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ、１ＮのＨＣｌで各一回、ブラインで二回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で乾燥させた。その粗製材料を、１０％から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの傾斜で溶離するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーシステムで精製して、表題化合物を生じた。
【０６７７】
調製ＣＣＸＬＶＩＩＩ（２４８）  −  ３−（２−クロロ−５−ニトロ−フェノキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＤＭＦ  ２０ｍＬ中の２−クロロ−５−ニトロ−フェノール（１．３１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、３−メタンスルホニルオキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．５４ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、５０ｍＬの水で反応を停止させた。有機層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を黄色の油として収率９３％で得た。
【発明を実施するための最良の形態】
【０６７８】
（実施例１）
【０６７９】
【化９２】
2006502118.tif 000092
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
段階Ａ  −  ２−（６−キノリルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸の調製
２−クロロニコチン酸（１．５ｇ）と６−アミノキノリン（１．４ｇ）の混合物を、１４０℃で２時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却して、褐色の固体を得、それをさらに生成せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：２６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８０】
段階Ｂ  −  Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（６−キノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（６−キノリルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、段階Ａからのもの）と４−クロロアニリン（１２０ｍｇ）とＤＩＥＡ（２２０ｕＬ）の混合物に、ＥＤＣ（２２０ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１３０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。その溶液を減圧下で蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と混合した。得られた溶液を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２と研和した。沈殿を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７３（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏについての計算値  −  ３７４．８。
【０６８１】
（実施例２）
【０６８２】
【化９３】
2006502118.tif 000093
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（５−イソキノリルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例１に記載の方法によって類似に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏについての計算値  −  ３７４．８。
【０６８３】
（実施例３）
【０６８４】
【化９４】
2006502118.tif 000094
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド
段階Ａ  −  （２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（４ｇ）と４−クロロアニリン（３．２ｇ）とＤＩＥＡ（６ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（６ｇ）およびＨＯＢｔ（３．３ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌し、２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミドを得た。
【０６８５】
段階Ｂ  −  Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−クロロフェニル）カルボキサミド（２００ｍｇ、段階Ａからのもの）と６−アミノインダゾール（１５０ｍｇ）の混合物を１５０℃で２時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体を濾過して、表題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏについての計算値  −  ３６３．８。
【０６８６】
（実施例４）
【０６８７】
【化９５】
2006502118.tif 000095
Ｎ−（４−クロロフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例３に記載の方法によって類似に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３６２（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏについての計算値  −  ３６３．８。
【０６８８】
（実施例５）
【０６８９】
【化９６】
2006502118.tif 000096
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）ニコチンアミド
段階Ａ：  （２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸（６．３ｇ）と４−イソプロピルアニリン（５．２６ｍＬ）とＤＩＥＡ（１０ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（１０ｇ）およびＨＯＢｔ（５．４ｇ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌して、２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミドを得た。
【０６９０】
段階Ｂ：  塩酸［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミドの調製
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）カルボキサミド（１．５ｇ、段階Ａからのもの）と６−アミノインダゾール（８８０ｍｇ）の混合物をＮＭＰ中、１６０℃で３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水で二回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物を３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨおよび１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）とさらに混合した。その溶液を蒸発させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３７１．２。
【０６９１】
以下の化合物（実施例６〜２３）は、実施例５に記載の方法によって類似に合成した。詳細な中間調製物を記載する。
【０６９２】
（実施例６）
【０６９３】
【化９７】
2006502118.tif 000097
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３７１．２。
【０６９４】
（実施例７）
【０６９５】
【化９８】
2006502118.tif 000098
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルプロピル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０６９６】
（実施例８）
【０６９７】
【化９９】
2006502118.tif 000099
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０６９８】
（実施例９）
【０６９９】
【化１００】
2006502118.tif 000100
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３９７．１。
【０７００】
（実施例１０）
【０７０１】
【化１０１】
2006502118.tif 000101
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０７０２】
（実施例１１）
【０７０３】
【化１０２】
2006502118.tif 000102
［２−（ベンゾトリアゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３８６．２。
【０７０４】
（実施例１２）
【０７０５】
【化１０３】
2006502118.tif 000103
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（３−フェニルピラゾール−５−イル）カルボキサミド
ＭＳ：３９６（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ３９５．４。
【０７０６】
（実施例１３）
【０７０７】
【化１０４】
2006502118.tif 000104
Ｎ−３−アミノスルホニル（４−クロロ−フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４４１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４４２．１。
【０７０８】
（実施例１４）
【０７０９】
【化１０５】
2006502118.tif 000105
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノール−７−イル）カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１１（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４０９（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１０．１。
【０７１０】
（実施例１５）
【０７１１】
【化１０６】
2006502118.tif 000106
Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］｛２−［（４−メチル−２−オキソ（７−ヒドロキノリル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４１１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値  −  ４１２．２。
【０７１２】
（実施例１６）
【０７１３】
【化１０７】
2006502118.tif 000107
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３７５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１２．２。
【０７１４】
（実施例１７）
【０７１５】
【化１０８】
2006502118.tif 000108
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−メチルピラゾール−３−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３８８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ３８９．２。
【０７１６】
（実施例１８）
【０７１７】
【化１０９】
2006502118.tif 000109
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３−チアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３９１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６ＯＳについての計算値  −  ３９２．５。
【０７１８】
（実施例１９）
【０７１９】
【化１１０】
2006502118.tif 000110
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：３９２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７ＯＳについての計算値  −  ３９３．５。
【０７２０】
（実施例２０）
【０７２１】
【化１１１】
2006502118.tif 000111
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニル］カルボキサミド
表題化合物は、実施例５に記載の方法と類似に、４−（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブチル）フェニルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：５４６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ９Ｎ４Ｏについての計算値  −  ５２２．４。
【０７２２】
（実施例２１）
【０７２３】
【化１１２】
2006502118.tif 000112
｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：  １−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾールの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６−ニトロインダゾール（８ｇ）の溶液に、０℃でＮａＨ（２．５ｇ）を添加した。その反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＩ（３．７ｍＬ）を添加して、室温で一晩攪拌した。水で反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで二回抽出し、その後、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得、それをＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気で水素化して、１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０７２４】
段階Ｂ：  ｛２−［（１−メチル（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミドの調製
表題化合物は、実施例５に記載の方法と類似に、１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インダゾール（段階Ａ）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３８５．２。
【０７２５】
（実施例２２）
【０７２６】
【化１１３】
2006502118.tif 000113
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］｛２−［（７−ブロモ（１Ｈ−インダゾール−６−イル））アミノ］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ベンゼン（５０ｍＬ）中のＮ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド（６２０ｍｇ）（実施例８）とＮＢＳ（３３０ｍｇ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４６２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏについての計算値  −  ４６３．１。
【０７２７】
（実施例２３）
【０７２８】
【化１１４】
2006502118.tif 000114
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］ニコチンアミド
表題化合物は、実施例５に記載と類似に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４８０．６。
【０７２９】
（実施例２４）
【０７３０】
【化１１５】
2006502118.tif 000115
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド
段階Ａ：  ２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸の調製
６−アミノインダゾール（６．７ｇ）と２−クロロニコチン酸（８ｇ）の混合物を１５０℃で２時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却し、アセトンで洗浄して、２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０７３１】
段階Ｂ：  ［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミドの調製
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、段階Ａ）を、室温で一晩、ＤＭＦ中の４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニルアミン（３４０ｍｇ）およびＥＤＣ（５００ｍｇ）およびＨＯＢｔ（２７０ｍｇ）と反応させた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏ、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４９５．１。
【０７３２】
以下の化合物（実施例２５〜４２）は、実施例２４に記載の方法と類似に合成した。詳細な中間調製物を記載する。
【０７３３】
（実施例２５）
【０７３４】
【化１１６】
2006502118.tif 000116
Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４１５．２。
【０７３５】
（実施例２６）
【０７３６】
【化１１７】
2006502118.tif 000117
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジル］（３−ピリジル）｝カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８１．２。
【０７３７】
（実施例２７）
【０７３８】
【化１１８】
2006502118.tif 000118
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３９７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ３９８．１。
【０７３９】
（実施例２８）
【０７４０】
【化１１９】
2006502118.tif 000119
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエトキシ）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３８６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ３８７．２。
【０７４１】
（実施例２９）
【０７４２】
【化１２０】
2006502118.tif 000120
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、［１−（４−アミノ−フェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３７２．２。
【０７４３】
（実施例３０）
【０７４４】
【化１２１】
2006502118.tif 000121
Ｎ−（４−｛（１Ｓ）−１−［（メチルエチル）アミノ］エチル｝フェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−エチル］フェニル｝カルボキサミド（１００ｍｇ、実施例２９）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）、アセトン（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１３（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４１４．２。
【０７４５】
（実施例３１）
【０７４６】
【化１２２】
2006502118.tif 000122
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−アミノフェニル］−４−メチルピペラジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．３。
【０７４７】
（実施例３２）
【０７４８】
【化１２３】
2006502118.tif 000123
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジニル）フェニル］カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、１−（５−アミノ−フェニル）−４−メチルピペラジンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４２６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４２７．２。
【０７４９】
（実施例３３）
【０７５０】
【化１２４】
2006502118.tif 000124
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（４−メチルピペラジニル）フェニルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．３。
【０７５１】
（実施例３４）
【０７５２】
【化１２５】
2006502118.tif 000125
Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−アミノフェノキシ］エチル｝ジメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４７２．３。
【０７５３】
（実施例３５）
【０７５４】
【化１２６】
2006502118.tif 000126
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］ジメチルアミンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１６．２。
【０７５５】
（実施例３６）
【０７５６】
【化１２７】
2006502118.tif 000127
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：３７４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ３７５．１。
【０７５７】
（実施例３７）
【０７５８】
【化１２８】
2006502118.tif 000128
Ｎ−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例３４に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−カルボキサミド（実施例３６）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４４６．２。
【０７５９】
（実施例３８）
【０７６０】
【化１２９】
2006502118.tif 000129
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチル（４−ピペリジル）オキシ）フェニル］カルボキサミド
表題化合物は、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンを用い、実施例３４に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−カルボキサミド（実施例３６）から調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４７２．２。
【０７６１】
（実施例３９）
【０７６２】
【化１３０】
2006502118.tif 000130
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−２−イル）カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、２−アミノ−５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ８Ｏについての計算値  −  ４２２．２。
【０７６３】
（実施例４０）
【０７６４】
【化１３１】
2006502118.tif 000131
［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：  ６−ニトロ−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロインダゾール−３−オンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−２−ヒドロインダゾール−３−オン（１．８ｇ）とＢｏｃ２Ｏ（３ｇ）とＤＭＡＰ（３００ｍｇ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を水、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ｂｏｃ保護インダゾールを得た。
【０７６５】
段階Ｂ：  ［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］（１Ｈ−インダゾール−６−イル）｝アミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］カルボキサミドの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−ニトロ−１−Ｂｏｃ−２−ヒドロインダゾール−３−オン（８００ｍｇ、段階Ａ）とＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（４００ｍｇ）とＰＰｈ３（１．１ｇ）の混合物にＤＥＡＤ（０．７５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル［２−（６−ニトロ（１−Ｂｏｃ−インダゾール−３−イルオキシ））エチル］アミンを得た。それをＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下、Ｈ２雰囲気中で水素化して、ジメチル［２−（６−アミノ（１−Ｂｏｃ−インダゾール−３−イルオキシ））エチル］アミンを得た。この化合物（４０ｍｇ）および２−クロロニコチン酸をペンタノール中、１３０℃で一晩加熱して、カップリングと脱保護を同時に行った。溶媒を蒸発させて、残留物をカップリングに用いて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７１（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４７２．３。
【０７６６】
（実施例４１）
【０７６７】
【化１３２】
2006502118.tif 000132
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例２４に記載の方法と類似に、３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミンから調製した。ＭＳ：４９６（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４９５．６。
【０７６８】
（実施例４２）
【０７６９】
【化１３３】
2006502118.tif 000133
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（４−ピペリジルメチル）インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド（１４０ｍｇ、実施例４１）を１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した。ホルムアルデヒド（１０ｍＬ、３７％）を添加し、続いて１００ｍｇのＮａＣＮＢＨ３を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、真空下で濃縮した。その粗製材料をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で抽出し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の固体を生じた。この材料を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色の固体を生じた。ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５０９．６。
【０７７０】
（実施例４３）
【０７７１】
【化１３４】
2006502118.tif 000134
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例５に記載の方法によって、（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミドから類似に合成した。ＭＳ：（ＥＳ＋）４２２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４２０（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４２１．１。
【０７７２】
以下の化合物（実施例４４〜６３）は、実施例４３に記載の方法と類似に合成した。詳細な中間調製物を記載する。
【０７７３】
（実施例４４）
【０７７４】
【化１３５】
2006502118.tif 000135
［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４２２（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４２０（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４２１．１。
【０７７５】
（実施例４５）
【０７７６】
【化１３６】
2006502118.tif 000136
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−（４−フェニルフェニル）カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０６（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４０４（Ｍ−１）−。Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４０５．２。
【０７７７】
（実施例４６）
【０７７８】
【化１３７】
2006502118.tif 000137
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋１）＋；（ＥＳ−）：４０６（Ｍ−１）−。Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４０７．１。
【０７７９】
（実施例４７）
【０７８０】
【化１３８】
2006502118.tif 000138
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］カルボキサミド
ＭＳ：４６８（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６７．６。
【０７８１】
（実施例４８）
【０７８２】
【化１３９】
2006502118.tif 000139
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例４３に記載の方法によって、３，３−ジメチル−１−（１−メチル（４−ピペリジル））インドリン−６−イルアミンから類似に合成した。ＭＳ：４９６（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４９５．６。
【０７８３】
（実施例４９）
【０７８４】
【化１４０】
2006502118.tif 000140
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（１−メチル（４−ピペリジル））インドール−５−イル］カルボキサミド
表題化合物は、実施例４３に記載の方法によって、３−（１−メチル−４−ピペリジル）インドール−５−イルアミンから類似に合成した。ＭＳ：４６６（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６５．６。
【０７８５】
（実施例５０）
【０７８６】
【化１４１】
2006502118.tif 000141
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５１１。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ３９７．４。
【０７８７】
（実施例５１）
【０７８８】
【化１４２】
2006502118.tif 000142
Ｎ−｛３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例４３に記載の方法によって、｛３−［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝ジメチルアミンから類似に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８１（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４８２．５。
【０７８９】
（実施例５２）
【０７９０】
【化１４３】
2006502118.tif 000143
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
表題化合物は、実施例４３に記載の方法によって、５−（１−メチル（４−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル））−３−（トリフルオロ−メチル）フェニルアミンから類似に合成した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４９１。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９２．５。
【０７９１】
（実施例５３）
【０７９２】
【化１４４】
2006502118.tif 000144
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（１−メチル（４−ピペリジル））フェニル］カルボキサミド
表題化合物は、実施例４３に記載の方法によって、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニルアミンから類似に合成した。ＭＳ：４２７．０（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４２６．５。
【０７９３】
（実施例５４）
【０７９４】
【化１４５】
2006502118.tif 000145
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例４３に記載の方法によって、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピペリジルプロピル）フェニルアミンから類似に合成した。ＭＳ：５１１．４（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５１０．７。
【０７９５】
（実施例５５）
【０７９６】
【化１４６】
2006502118.tif 000146
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−４−ピロリジニルブト−１−エニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ：５０９．４（Ｍ＋１）。Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５０８．７。
【０７９７】
（実施例５６）
【０７９８】
【化１４７】
2006502118.tif 000147
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−ピロリジニルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ：４９７．２（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９６．７。
【０７９９】
（実施例５７）
【０８００】
【化１４８】
2006502118.tif 000148
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
ＭＳ：５１３．５（Ｍ＋１）。Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１２．７。
【０８０１】
（実施例５８）
【０８０２】
【化１４９】
2006502118.tif 000149
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド
表題化合物は、実施例５４に記載の方法によって、３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチルピペラジニル）プロパン−１−オンから類似に合成した。ＭＳ：４８４．４（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８３．６。
【０８０３】
（実施例５９）
【０８０４】
【化１５０】
2006502118.tif 000150
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝カルボキサミド
表題化合物は、実施例５８に記載の方法によって類似に合成した。ＭＳ：４８４．４（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８３．６。
【０８０５】
（実施例６０）
【０８０６】
【化１５１】
2006502118.tif 000151
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛３−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド
表題化合物は、実施例５８に記載の方法によって類似に合成した。ＭＳ：４７０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６９．６。
【０８０７】
（実施例６１）
【０８０８】
【化１５２】
2006502118.tif 000152
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［３−（４−メチルピペラジニル）プロピル］フェニル｝カルボキサミド
表題化合物は、実施例５８に記載の方法によって類似に合成した。ＭＳ：４７０（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６９．６。
【０８０９】
（実施例６２）
【０８１０】
【化１５３】
2006502118.tif 000153
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イル］カルボキサミド
表題化合物は、実施例５４に記載の方法によって、１−（２−モルホリン−４−イルエチル）インドール−６−イルアミンから類似に合成した。ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８１．６。
【０８１１】
（実施例６３）
【０８１２】
【化１５４】
2006502118.tif 000154
Ｎ−［４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニル］［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
表題化合物は、実施例５４に記載の方法によって、４−（１，１−ジメチル−３−モルホリン−４−イルプロピル）フェニルアミンから類似に合成した。ＭＳ：４８５．５（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４８４．６。
【０８１３】
（実施例６４）
【０８１４】
【化１５５】
2006502118.tif 000155
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−１−トリフルオロメチル−エチル｝−フェニル）−ニコチンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の塩化２−フルオロピリジン−３−カルボニル（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３００ｍｇ）の懸濁液に、４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシ）エトキシ］｝−１−（トリフルオロメチル）エチル｝フェニルアミン（９５ｍｇ）を一滴ずつ添加し、その懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。固体無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、（２−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−｛（２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル｝−カルボキサミドを褐色の固体として生じた。（２−フルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−（４−｛（２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１−（トリフルオロメチル）エチル｝−フェニル）カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および６−アミノ−インダゾール（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。その溶液を８時間、１２０℃に加熱し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩として黄色の粉末を得た。ＭＳ：５９８（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２５Ｆ６Ｎ５Ｏ４についての計算値  −  ５９７．５。
【０８１５】
以下の化合物（実施例６５〜６８）は、実施例６４に記載の方法によって類似に合成した。詳細な中間調製物を記載する。
【０８１６】
（実施例６５）
【０８１７】
【化１５６】
2006502118.tif 000156
［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピペリジルエトキシ）−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝カルボキサミド
ＭＳ：６０７（Ｍ＋１）。Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ６０６．６。
【０８１８】
（実施例６６）
【０８１９】
【化１５７】
2006502118.tif 000157
Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミド
段階Ａ：  （２，６−ジフルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−カルボキサミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（２−フルオロピリジン−３−カルボン酸、実施例６４について記載したものと類似に調製したもの）（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアニリン１１（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（８ｇ、４０ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（８ｍＬ）の溶液を、室温で１時間攪拌した。その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、所望の生成物として淡黄色のうろこ状結晶を得た。
【０８２０】
段階Ｂ：  Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］カルボキサミドの調製
表題化合物は、実施例６４に記載の方法によって（２，６−ジフルオロ（３−ピリジル））−Ｎ−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］−カルボキサミド（段階Ａ）から類似に合成した。ＭＳ：４０４（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ５Ｏについての計算値  −  ４０３．５。
【０８２１】
（実施例６７）
【０８２２】
【化１５８】
2006502118.tif 000158
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［４−（メチルエチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：３９０（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏについての計算値  −  ３８９．４。
【０８２３】
（実施例６８）
【０８２４】
【化１５９】
2006502118.tif 000159
［６−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）（３−ピリジル）］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
ＭＳ：４１６（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４１５．３。
【０８２５】
（実施例６９）
【０８２６】
【化１６０】
2006502118.tif 000160
｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル））−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミド
段階Ａ：  １−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イルアミンの調製
２−フルオロピリジン（２ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＢｏｃ−アミノピロリジン（３．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を１２０℃で２時間、ニートで加熱した。反応混合物を冷却し、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｇ）を添加して、その反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、２ＮのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを添加して塩基性ｐＨにした。沈殿を濾過して、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、その溶液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗製材料を得、それをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０８２７】
段階Ｂ：  ｛２−［（１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イル）アミノ］（３−ピリジル）｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボキサミドの調製
（２−クロロ（３−ピリジル））−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）カルボキサミドと１−（２−ピリジル）ピロリジン−３−イルアミン（段階Ａ）の混合物を１３０℃で３時間、ニートで加熱した。その反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏで二回洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨおよび１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）とさらに混合した。その溶液を蒸発させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳ−）：４２６（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４２７．２。
【０８２８】
（実施例７０）
【０８２９】
【化１６１】
2006502118.tif 000161
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
２−クロロ−Ｎ−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド（２．９５ｇ）を少量のＩｐＯＨに溶解した。６−アミノインダゾール（２．７５ｇ）およびＴＦＡ（０．５３ｍＬ）を添加した。その反応混合物を開口状態のフラスコの中で３．５時間、１５５℃に加熱した。室温に冷却した後、残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出し、Ｎａ２ＣＯ３および１ＮのＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に塩基性化した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出して、生成物を単離した。５つの抽出物を併せたものをＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、ストリッピングした。その粗製生成物を、３〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の段階的傾斜で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。ＭＳ：５２５（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５２４．５。
【０８３０】
以下の化合物（実施例７１〜９５）は、特に記載のない限り、実施例７０に記載の方法によって合成した。
【０８３１】
（実施例７１）
【０８３２】
【化１６２】
2006502118.tif 000162
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：５２３．５（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５２２．６。
【０８３３】
（実施例７２）
【０８３４】
【化１６３】
2006502118.tif 000163
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：５０９（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ５０８．５。
【０８３５】
（実施例７３）
【０８３６】
【化１６４】
2006502118.tif 000164
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
【０８３７】
（実施例７４）
【０８３８】
【化１６５】
2006502118.tif 000165
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９６．５。
【０８３９】
（実施例７５）
【０８４０】
【化１６６】
2006502118.tif 000166
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０．５２。
【０８４１】
（実施例７６）
【０８４２】
【化１６７】
2006502118.tif 000167
Ｎ−（３，３−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ｌ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４４７（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４４８。
【０８４３】
（実施例７７）
【０８４４】
【化１６８】
2006502118.tif 000168
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４３８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４３９。
【０８４５】
（実施例７８）
【０８４６】
【化１６９】
2006502118.tif 000169
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５７５；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５７４。
【０８４７】
（実施例７９）
【０８４８】
【化１７０】
2006502118.tif 000170
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ６０３；Ｃ３０Ｈ３１Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ６０２。
【０８４９】
（実施例８０）
【０８５０】
【化１７１】
2006502118.tif 000171
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５９１；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５９０。
【０８５１】
（実施例８１）
【０８５２】
【化１７２】
2006502118.tif 000172
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５７５；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５７４。
【０８５３】
（実施例８２）
【０８５４】
【化１７３】
2006502118.tif 000173
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５９１；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ５Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５９０。
【０８５５】
（実施例８３）
【０８５６】
【化１７４】
2006502118.tif 000174
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２Ｓ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５４７；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５４６。
【０８５７】
（実施例８４）
【０８５８】
【化１７５】
2006502118.tif 000175
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［４−ペンタフルオロエチル−３−（２Ｒ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５４７；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５４６。
【０８５９】
（実施例８５）
【０８６０】
【化１７６】
2006502118.tif 000176
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９７；Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４９６。
【０８６１】
（実施例８６）
【０８６２】
【化１７７】
2006502118.tif 000177
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５１１；Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０。
【０８６３】
（実施例８７）
【０８６４】
【化１７８】
2006502118.tif 000178
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４４１．３。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４４０．２。
【０８６５】
（実施例８８）
【０８６６】
【化１７９】
2006502118.tif 000179
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４６８．２６。
【０８６７】
（実施例８９）
【０８６８】
【化１８０】
2006502118.tif 000180
Ｎ−（４−アセチル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７．５（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４５５．５（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４５６．５。
【０８６９】
（実施例９０）
【０８７０】
【化１８１】
2006502118.tif 000181
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４９３．２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４９４．２０。
【０８７１】
（実施例９１）
【０８７２】
【化１８２】
2006502118.tif 000182
Ｎ−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４７４．０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏについての計算値  −  ４７５．３０。
【０８７３】
（実施例９２）
【０８７４】
【化１８３】
2006502118.tif 000183
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４２７．４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４２８．２。
【０８７５】
（実施例９３）
【０８７６】
【化１８４】
2006502118.tif 000184
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９９；Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４９８。
【０８７７】
（実施例９４）
【０８７８】
【化１８５】
2006502118.tif 000185
Ｎ−（２−アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４５５．３。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４５４．２。
【０８７９】
（実施例９５）
【０８８０】
【化１８６】
2006502118.tif 000186
１−Ｂｏｃ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェノキシメチル）−ピロリジン
Ｍ＋Ｈ  ５８５；Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４についての計算値：  ５８４。
【０８８１】
（実施例９６）
【０８８２】
【化１８７】
2006502118.tif 000187
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例６９、段階ａに記載したものに類似した方法によって脱保護した。Ｍ＋Ｈ  ４８５；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４８４。
【０８８３】
（実施例９７）
【０８８４】
【化１８８】
2006502118.tif 000188
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２Ｓ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例６９、段階ａに記載したものに類似した方法によって脱保護した。ＭＳ：４９７（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４９６．５。
【０８８５】
（実施例９８）
【０８８６】
【化１８９】
2006502118.tif 000189
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例６９、段階ａに記載したものに類似した方法によって脱保護した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４６８（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２７Ｈ３２Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４６９。
【０８８７】
（実施例９９）
【０８８８】
【化１９０】
2006502118.tif 000190
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド（５００ｍｇ）を１２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）とともに１時間、還流させながら加熱することによって脱保護した。真空下で乾燥させ、ＨＰＬＣによって精製した。Ｍ＋Ｈ  ３９９．３；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏについての計算値：  ３９８．２。
【０８８９】
（実施例１００）
【０８９０】
【化１９１】
2006502118.tif 000191
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例９９に記載したものに類似した方法によって脱保護した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８２．４；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏについての計算値：  ４８１．２。
【０８９１】
（実施例１０１）
【０８９２】
【化１９２】
2006502118.tif 000192
Ｎ−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例９９に記載したものに類似した方法によって脱保護した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４１３．２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１４．５。
【０８９３】
（実施例１０２）
【０８９４】
【化１９３】
2006502118.tif 000193
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドは、実施例６３、段階ｃに記載したものに類似した方法によってアルキル化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５１０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５１１。
【０８９５】
（実施例１０３）
【０８９６】
【化１９４】
2006502118.tif 000194
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドを、実施例６３、段階ｃに記載したものに類似した方法によってアルキル化した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５１０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５１１。
【０８９７】
（実施例１０４）
【０８９８】
【化１９５】
2006502118.tif 000195
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。Ｍ＋Ｈ  ５１１．４。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０．５。
【０８９９】
（実施例１０５）
【０９００】
【化１９６】
2006502118.tif 000196
Ｎ−（４，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。（Ｍ＋Ｈ）  ４２７、Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４２６．２。
【０９０１】
（実施例１０６）
【０９０２】
【化１９７】
2006502118.tif 000197
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。ＭＳ：４００（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ３９９．４。
【０９０３】
（実施例１０７）
【０９０４】
【化１９８】
2006502118.tif 000198
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。Ｍ＋Ｈ  ４８４．３；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２についての計算値：  ４８３．２。
【０９０５】
（実施例１０８）
【０９０６】
【化１９９】
2006502118.tif 000199
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。Ｍ＋Ｈ  ５６０．４。Ｃ２７Ｈ２６Ｆ５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５５９．２。
【０９０７】
（実施例１０９）
【０９０８】
【化２００】
2006502118.tif 000200
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。Ｍ＋Ｈ  ６４６．４。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ５Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ６４５．２。
【０９０９】
（実施例１１０）
【０９１０】
【化２０１】
2006502118.tif 000201
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルメチル−４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０に記載したものに類似した方法によって調製した。Ｍ＋Ｈ  ５４７．１。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５４６．２。
【０９１１】
（実施例１１１）
【０９１２】
【化２０２】
2006502118.tif 000202
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−３−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例６９、段階ａに記載したものに類似した方法によって調製した。Ｍ＋Ｈ  ５４６．４。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ５Ｎ７Ｏについての計算値  −  ５４５．２。
【０９１３】
（実施例１１２）
【０９１４】
【化２０３】
2006502118.tif 000203
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例１、段階Ｂに記載したものに類似した方法によって調製した。（ＥＳ＋）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：５６８（Ｍ−Ｈ）−。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ５６９．７。
【０９１５】
（実施例１１３）
【０９１６】
【化２０４】
2006502118.tif 000204
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例７０、段階Ｅに記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−クロロ−ニコチンアミドから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏについての計算値  −  ４００．５。
【０９１７】
（実施例１１４）
【０９１８】
【化２０５】
2006502118.tif 000205
Ｎ−（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ニトロ−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドから、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｓｎ（ＩＩ）Ｃｌ２（１２．５８ｇ）を添加して、室温で５時間、および０℃で一晩攪拌することによって調製した。その混合物を室温に温めて、氷に注ぎ込むことによって反応を停止させ、ＮａＨＣＯ３で中和し、６ＮのＮａＯＨで塩基性化した。ＥｔＯＡｃの添加で生じた乳濁液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、フラッシュクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を橙−黄色の固体として生じた。
【０９１９】
（実施例１１５）
【０９２０】
【化２０６】
2006502118.tif 000206
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例４２に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４４５．５。
【０９２１】
（実施例１１６）
【０９２２】
【化２０７】
2006502118.tif 000207
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
段階Ａ  −  Ｎ−［３−（２−ブロモ−エチルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドから、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（２１５ｍｇ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（２７０ｍｇ）を添加することによって調製した。その反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間での分配で処理した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、併せた有機画分をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の泡沫状固体を生じた。Ｍ＋Ｈ  ５０８。
【０９２３】
段階Ｂ  −  Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｎ−［３−（２−ブロモ−エチルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、モルホリン（０．０９ｍＬ）を添加して、室温で一晩攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとで分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、黄色の泡沫状固体を生じた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２９Ｈ３５Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ５１３．６。
【０９２４】
（実施例１１７）
【０９２５】
【化２０８】
2006502118.tif 000208
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
表題化合物は、実施例４２に記載したものに類似した方法によって、Ｎ−（３−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミドおよびＢｏｃ−ピペリジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ５８３．７。
【０９２６】
（実施例１１８）
【０９２７】
【化２０９】
2006502118.tif 000209
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル］−ニコチンアミド
４９８（Ｍ＋１）；４９７（Ｍ−１）。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４９７．６。
【０９２８】
（実施例１１９）
【０９２９】
【化２１０】
2006502118.tif 000210
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳ−）：４８２（Ｍ−Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．３。
【０９３０】
（実施例１２０）
【０９３１】
【化２１１】
2006502118.tif 000211
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−クロメン−７−イル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４６６。Ｃ２３Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：  ４６５．１。
【０９３２】
（実施例１２１）
【０９３３】
【化２１２】
2006502118.tif 000212
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ，４９３；Ｍ−Ｈ，４９１；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：  ４９２。
【０９３４】
（実施例１２２）
【０９３５】
【化２１３】
2006502118.tif 000213
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−ニコチンアミド
ＭＳ：３６９（Ｍ＋１）。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏについての計算値  −  ３６８．４。
【０９３６】
（実施例１２３）
【０９３７】
【化２１４】
2006502118.tif 000214
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４４８。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏについての計算値：  ４４７。
【０９３８】
（実施例１２４）
【０９３９】
【化２１５】
2006502118.tif 000215
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２８Ｈ３３Ｎ７Ｏについての計算値  −  ４８３．６。
【０９４０】
（実施例１２５）
【０９４１】
【化２１６】
2006502118.tif 000216
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イルメチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４９６．３；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値：  ４９５．２。
【０９４２】
（実施例１２６）
【０９４３】
【化２１７】
2006502118.tif 000217
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ４１３．４；Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏについての計算値：  ４１２．２。
【０９４４】
（実施例１２７）
【０９４５】
【化２１８】
2006502118.tif 000218
Ｎ−（１−Ｂｏｃ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５１３；Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３についての計算値：  ５１２．２。
【０９４６】
（実施例１２８）
【０９４７】
【化２１９】
2006502118.tif 000219
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イルメチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５９６．４；Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値：  ５９５．２。
【０９４８】
（実施例１２９）
【０９４９】
【化２２０】
2006502118.tif 000220
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−ニコチンアミド
Ｍ＋Ｈ  ５３８．２；Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：  ５３７．２。
【０９５０】
本発明に包含される他の化合物を下の表１〜５に記載する。
【０９５１】
【表１】
2006502118.tif 000221
2006502118.tif 000222
2006502118.tif 000223
2006502118.tif 000224
【０９５２】
【表２】
2006502118.tif 000225
【０９５３】
【表３】
2006502118.tif 000226
【０９５４】
【表４】
2006502118.tif 000227
【０９５５】
【表５】
2006502118.tif 000228
【０９５６】
【表６】
2006502118.tif 000229
【０９５７】
【表７】
2006502118.tif 000230
【０９５８】
【表８】
2006502118.tif 000231
【０９５９】
【表９】
2006502118.tif 000232
【０９６０】
【表１０】
2006502118.tif 000233
2006502118.tif 000234
2006502118.tif 000235
2006502118.tif 000236
2006502118.tif 000237
2006502118.tif 000238
2006502118.tif 000239
2006502118.tif 000240
【０９６１】
【表１１】
2006502118.tif 000241
2006502118.tif 000242
2006502118.tif 000243
【０９６２】
【表１２】
2006502118.tif 000244
2006502118.tif 000245
2006502118.tif 000246
2006502118.tif 000247
2006502118.tif 000248
2006502118.tif 000249
2006502118.tif 000250
2006502118.tif 000251
2006502118.tif 000252
【０９６３】
（実施例５７４）
【０９６４】
【化２２１】
2006502118.tif 000253
２−（３−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：４４７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋、４２４．９「Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：  ４２４．４。
【０９６５】
（実施例５７５）
【０９６６】
【化２２２】
2006502118.tif 000254
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ：「Ｍ＋Ｈ］＋  −  ４２７．１。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値：  ４２６．２。
【０９６７】
（実施例５７６）
【０９６８】
【化２２３】
2006502118.tif 000255
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ：  Ｍ＋Ｈ  ４６４。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏ２についての計算値：  ４６３．１。
【０９６９】
（実施例５７７）
【０９７０】
【化２２４】
2006502118.tif 000256
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５１０．５１７；  Ｍ＋Ｈ  ５１１。
【０９７１】
（実施例５７８）
【０９７２】
【化２２５】
2006502118.tif 000257
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ４９７．４７５；  Ｍ＋Ｈ  ４９８、  Ｍ＋Ｎａ  ５２０。
【０９７３】
（実施例５７９）
【０９７４】
【化２２６】
2006502118.tif 000258
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ４８３．４４８；  Ｍ＋Ｈ  ４８４。
【０９７５】
（実施例５８０）
【０９７６】
【化２２７】
2006502118.tif 000259
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５３８．５２８；  Ｍ＋Ｈ  ５３９。
【０９７７】
（実施例５８１）
【０９７８】
【化２２８】
2006502118.tif 000260
３−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル
ＭＳ：  Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値  −  ５２６．４７３；  Ｍ＋Ｈ  ５２７。
【０９７９】
（実施例５８２）
【０９８０】
【化２２９】
2006502118.tif 000261
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４Ｓについての計算値  −  ５３４．５１７；  Ｍ＋Ｈ  ５３５、  Ｍ＋Ｎａ  ５５７。
【０９８１】
（実施例５８３）
【０９８２】
【化２３０】
2006502118.tif 000262
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５３８．５７１；  Ｍ＋Ｈ  ５３９。
【０９８３】
（実施例５８４）
【０９８４】
【化２３１】
2006502118.tif 000263
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｍ＋Ｈ  ５３６；  Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ５３５．４０３。
【０９８５】
（実施例５８５）
【０９８６】
【化２３２】
2006502118.tif 000264
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｍ＋Ｈ  ５２６．１；  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ５２５．５２８。
【０９８７】
（実施例５８６）
【０９８８】
【化２３３】
2006502118.tif 000265
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４９０．４６４；  Ｍ＋Ｈ  ４９１。
【０９８９】
（実施例５８７）
【０９９０】
【化２３４】
2006502118.tif 000266
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ５１１．６２７；  Ｍ＋Ｈ  ５１２。
【０９９１】
（実施例５８８）
【０９９２】
【化２３５】
2006502118.tif 000267
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ７Ｏ３についての計算値  −  ５２７．６２６；  Ｍ＋Ｈ  ５２８。
【０９９３】
（実施例５８９）
【０９９４】
【化２３６】
2006502118.tif 000268
４−（（３−（（３−（２−（１−アセチル−２−ピロリジニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【０９９５】
（実施例５９０）
【０９９６】
【化２３７】
2006502118.tif 000269
Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ７Ｏ２についての計算値  −  ４６３．９３。
【０９９７】
（実施例５９１）
【０９９８】
【化２３８】
2006502118.tif 000270
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４９６．６１。
【０９９９】
（実施例５９２）
【１０００】
【化２３９】
2006502118.tif 000271
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４８３．６１。
【１００１】
（実施例５９３）
【１００２】
【化２４０】
2006502118.tif 000272
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２１Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４２７．４７。
【１００３】
（実施例５９４）
【１００４】
【化２４１】
2006502118.tif 000273
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４２８．２０。
【１００５】
（実施例５９５）
【１００６】
【化２４２】
2006502118.tif 000274
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ４５６．１９。
【１００７】
（実施例５９６）
【１００８】
【化２４３】
2006502118.tif 000275
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４１４．１８。
【１００９】
（実施例５９７）
【１０１０】
【化２４４】
2006502118.tif 000276
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ４８４．２６。
【１０１１】
（実施例５９８）
【１０１２】
【化２４５】
2006502118.tif 000277
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４１３．１１。
【１０１３】
（実施例５９９）
【１０１４】
【化２４６】
2006502118.tif 000278
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値  −  ５２６．１９。
【１０１５】
（実施例６００）
【１０１６】
【化２４７】
2006502118.tif 000279
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２についての計算値  −  ４００．１９。
【１０１７】
（実施例６０１）
【１０１８】
【化２４８】
2006502118.tif 000280
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値  −  ４１２．１１。
【１０１９】
（実施例６０２）
【１０２０】
【化２４９】
2006502118.tif 000281
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｏ２についての計算値  −  ４６２．３７。
【１０２１】
（実施例６０３）
【１０２２】
【化２５０】
2006502118.tif 000282
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４８３．２６。
【１０２３】
（実施例６０４）
【１０２４】
【化２５１】
2006502118.tif 000283
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値  −  ４１２．１１。
【１０２５】
（実施例６０５）
【１０２６】
【化２５２】
2006502118.tif 000284
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
ＭＳ：（ＥＳ＋）５７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５７８．５１。
【１０２７】
（実施例６０６）
【１０２８】
【化２５３】
2006502118.tif 000285
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭＳ：（ＥＳ＋）６７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３２Ｆ６Ｎ６Ｏ４についての計算値  −  ６７８．６２。
【１０２９】
（実施例６０７）
【１０３０】
【化２５４】
2006502118.tif 000286
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド
表題化合物は、Ｂｏｃ保護アミンのために、実施例６０６からの標準的な酸脱保護条件により調製した。ＭＳ：（ＥＳ＋）５７９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値  −  ５７８．５１。
【１０３１】
（実施例６０８）
【１０３２】
【化２５５】
2006502118.tif 000287
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３についての計算値  −  ５１０．１１。
【１０３３】
（実施例６０９）
【１０３４】
【化２５６】
2006502118.tif 000288
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２３Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３についての計算値  −  ５１０．１１。
【１０３５】
（実施例６１０）
【１０３６】
【化２５７】
2006502118.tif 000289
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
実施例６０８と同じ手順を用いた。  ＭＳ（ＥＳ＋）：４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ４５５．２０。
【１０３７】
（実施例６１１）
【１０３８】
【化２５８】
2006502118.tif 000290
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２についての計算値  −  ４１３．１９。
【１０３９】
（実施例６１２）
【１０４０】
【化２５９】
2006502118.tif 000291
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド
ＭＳ（ＥＳ＋）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値  −  ４９８．１５。
【１０４１】
（実施例６１３）
【１０４２】
【化２６０】
2006502118.tif 000292
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２についての計算値  −  ４８５．５８９；  Ｍ＋Ｈ  ４８６。
【１０４３】
（実施例６１４）
【１０４４】
【化２６１】
2006502118.tif 000293
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２４Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ５３５．４０３；  Ｍ＋Ｈ  ５３６。
【１０４５】
（実施例６１５）
【１０４６】
【化２６２】
2006502118.tif 000294
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
（Ｒ）２−フルオロ−Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド（４０２ｍｇ、１．０１１６ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（１ｍＬ）に溶解した。この混合物にＴＦＡ（１１５ｍｇ、１．０１１６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４５０ｍｇ、３．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５０℃で６時間加熱することによって、溶媒を沸騰させて除去した。その反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液に溶解し、固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化して、ＥｔＯＡｃで二回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物が少量の副生成物とともに溶液から沈殿した。ＥｔＯＡｃを濾過して除去した。その粗製生成物をＭｅＯＨに溶解して、濾過した。そのＭｅＯＨ溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで溶離して、表題化合物を淡黄色の固体として生じた。  ＭＳ：  Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値  −  ５２５．５２８；  Ｍ＋Ｈ  ５２６．１。
【１０４７】
（実施例６１６）
【１０４８】
【化２６３】
2006502118.tif 000295
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値  ５１０．５１７；  Ｍ＋Ｈ  ５１１．４。
【１０４９】
（実施例６１７）
【１０５０】
【化２６４】
2006502118.tif 000296
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０５１】
（実施例６１８）
【１０５２】
【化２６５】
2006502118.tif 000297
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０５３】
（実施例６１９）
【１０５４】
【化２６６】
2006502118.tif 000298
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０５５】
（実施例６２０）
【１０５６】
【化２６７】
2006502118.tif 000299
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−（ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０５７】
（実施例６２１）
【１０５８】
【化２６８】
2006502118.tif 000300
Ｎ−（３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０５９】
（実施例６２２）
【１０６０】
【化２６９】
2006502118.tif 000301
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０６１】
（実施例６２３）
【１０６２】
【化２７０】
2006502118.tif 000302
Ｎ−（４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０６３】
（実施例６２４）
【１０６４】
【化２７１】
2006502118.tif 000303
Ｎ−（２−メチル−４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０６５】
（実施例６２５）
【１０６６】
【化２７２】
2006502118.tif 000304
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド
ＭＳ：  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値  −  ４７６．５５９；  Ｍ＋Ｈ  ４７７．１。
【１０６７】
（実施例６２６）
【１０６８】
【化２７３】
2006502118.tif 000305
３−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
ＭＳ：  Ｃ３２Ｈ３８Ｎ６Ｏ４についての計算値  −  ５７０．６９；  Ｍ−ＢＯＣ  ４７１．３。
【１０６９】
（実施例６２７）
【１０７０】
【化２７４】
2006502118.tif 000306
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０７１】
（実施例６２８）
【１０７２】
【化２７５】
2006502118.tif 000307
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（３Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０７３】
（実施例６２９）
【１０７４】
【化２７６】
2006502118.tif 000308
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０７５】
（実施例６３０）
【１０７６】
【化２７７】
2006502118.tif 000309
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド
【１０７７】
（実施例６３１）
【１０７８】
【化２７８】
2006502118.tif 000310
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
式Ｉ〜ＸＩの化合物の薬理学的特性は、構造の変化にともなって変化するが、一般に、式Ｉ〜ＸＩの化合物が有する活性は、インビボで判定することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。例示する以下に続く薬理学的アッセイは、本発明の化合物およびそれらの塩を用いて行ったものである。本発明の化合物は、５０μｍ未満の用量でＫＤＲの阻害を示した。
【１０７９】
生物学的評価
ＨＵＶＥＣ増殖アッセイ
ヒト臍静脈内皮細胞を、ドナーのプールから採取された凍結保存細胞として、Ｃｌｏｎｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から購入した。継代１のこれらの細胞を解凍し、継代２または３までＥＢＭ−２完全培地中で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の中で洗浄して、１０００ｒｐｍで１０分間スピンする。細胞を遠心分離する前に、少量を回収して細胞を計数する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を適量のＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質に再び浮遊させて、細胞数３ｘ１０５／ｍＬの濃度にする。もう一度細胞の計数を行って、細胞の濃度を確認する。ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中、細胞数３ｘ１０４／ｍＬに細胞を希釈し、１００μＬの細胞を９６ウエルのプレートに添加する。細胞を３７℃で２２時間インキュベートする。
【１０８０】
インキュベーション時間の完了前に、化合物希釈溶液を調製する。５点５倍系列希釈溶液をＤＭＳＯ中で調製する。最終濃度より４００倍高い濃度のものが望ましい。２．５μＬの各化合物希釈溶液を全量１ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質中でさらに希釈する（４００倍希釈）。０μＭ化合物サンプルのために、０．２５％ＤＭＳＯを含有する培地も調製する。２２時間の時点で、細胞から培地を除去し、１００μＬの各化合物希釈溶液を添加する。それらの細胞を３７℃で２〜３時間インキュベートする。
【１０８１】
化合物のプレインキュベーション時間の間に、成長因子を適切な濃度に希釈する。次の濃度：５０、１０、２、０．４、０．０８および０ｎｇ／ｍＬでＶＥＧＦまたはｂＦＧＦのいずれかを含有するＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ＋抗生物質の溶液を調製する。化合物で処理される細胞については、それぞれの１０μＬ（最終量１１０μＬ）が細胞に添加されることになるので、５５０ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦまたは２２０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦの溶液を、それぞれ、最終濃度５０ｎｇ／ｍＬまたは２０ｎｇ／ｍＬのために調製する。化合物の添加後、適切な時点で、成長因子を添加する。ＶＥＧＦを一方のセットのプレートに添加する一方で、ｂＦＧＦをもう一方のセットのプレートに添加する。成長因子対照曲線のために、プレート１および２のウエルＢ４〜Ｇ６の培地を、様々な濃度（５０〜０ｎｇ／ｍＬ）のＶＥＧＦまたはｂＦＧＦを含有する培地と置き換える。それらの細胞を３７℃でさらに７２時間インキュベートする。
【１０８２】
７２時間のインキュベーション時間が完了した時点で培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳでの２回目の洗浄の後、プレートを軽く穏やかに叩いて、過剰なＰＢＳを除去し、細胞を−７０℃で少なくとも３０分間置く。それらの細胞を解凍し、ＣｙＱｕａｎｔ蛍光染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｃ−７０２６）を製造業者の推奨基準に従って用いて分析する。４８５ｎｍ／５３０ｎｍ（励起／発光）でＶｉｃｔｏｒ／Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ワークステーション用いて、プレートを読取る。生データを収集し、ＸＬＦｉｔで４パラメータフィッティング方程式を用いて分析する。その後、ＩＣ５０値を決定する。
【１０８３】
実施例３、５〜１０、１３〜１４、２０、２２〜２５、２７〜２８、３１、３６〜３９、４０〜４３、４５〜４６、４８、５０〜５１、５４〜５７、６１〜６８、７０〜８３、８４〜９０、９２〜１０８、１１０〜１１１、１１５〜１１６、１１８、１２０〜１２１、１２３〜１２６、４０６〜４０９、５７５、５７７、５８０〜５８１、５８３、５８６〜５８８、５９３〜５９４、６００、６０２〜６０３、６０７〜６０９、６１３、６１６、６２５および６２９〜６３１の化合物は、５０ｎＭより下のレベルでＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖を阻害した。
【１０８４】
脈管形成モデル
インビボでの脈管形成に対する本化合物の効果を判定するために、ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデルまたはＰａｓｓａｎｉｔｉ，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６７，５１９−２８（１９９２）の脈管形成アッセイで、選択化合物を試験する。
【１０８５】
ラット角膜新生血管形成マイクロポケットモデル
生存時の状況：  体重約２５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを五つの治療グループのうちの一つに無作為に割り付けた。手術の２４時間前にビヒクルまたは化合物を経口投与することで前治療を行い、これをさらに七日間にわたって一日一回続けた。手術当日、ラットをイソフルオランガス室（酸素＋５％イソフルオランを２．５Ｌ／分で供給する）内で一時的に麻酔した。その後、オルソスコープをその動物の口の中に配置して、声帯を視覚化した。先端を鈍らせたワイヤーを声帯間に送り、テフロン製気管内挿入管（Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ  Ｉｎｃ．ＴＦＥ規格Ｗａｌｌ  Ｒ−ＳＷＴＴ−１８）を配置するためのガイドとして用いた。容積調節ベンチレータ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｄｅｌ  ６８３）をその気管内挿入管に接続して、酸素と３％イソフルオランの混合物を供給した。深い麻酔がかかったら、ひげを短くカットし、眼域および眼をベタジン石鹸で穏やかに洗浄して、無菌生理食塩水ですすいだ。１〜２滴の塩酸プロパラカイン眼科用局所麻酔溶液（０．５％）（Ｂａｕｓｃｈ  ａｎｄ  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｔａｍｐａ  ＦＬ）で、角膜を洗浄した。その後、ラットを解剖顕微鏡の下に配置し、角膜の表面に焦点を合わせた。ダイアモンド刃ナイフを用い、角膜の正中に垂直切開を施した。先のとがったはさみを用いてポケットを作って、ストローマの結合組織層を分離することにより、眼の角膜輪部へのトンネルを作った。ポケットの頂端と角膜輪部の間の距離は、約１．５ｍｍであった。ポケットを作った後、浸漬ニトロセルロースディスクフィルタ（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ  ＭＩ．）をポケットの縁の下に挿入した。この手術手順を両眼に行った。ｒＨｕ−ｂＦＧＦ浸漬ディスクを右眼に配置し、ｒＨｕ−ＶＥＧＦ浸漬ディスクを左眼に配置した。ビヒクル浸漬ディスクを両眼に配置した。ディスクを周縁血管から所望の距離の位置に押し入れた。眼科用抗生物質軟膏を眼に塗布して、乾燥および感染を防いだ。七日後、ＣＯ２窒息によりラットを安楽死させ、目を摘出した。定着を促進するために目の網膜半球を開窓して、目を一晩、ホルマリンに浸けた。
【１０８６】
死後の状況：  固定液中で２４時間後、先のとがったピンセットおよびかみそりの刃を用いて、眼を切開して対象の角膜領域を取り出した。網膜半球をトリミングして取り出し、レンズを摘出して廃棄した。角膜ドームを二分し、余分な角膜をトリミングして廃棄した。その後、虹彩、結膜および関連周縁腺を注意深く掻き裂いて除去した。最終的な切断を施して、ディスク、角膜輪部、および新生血管形成の全領域を含む３ｘ３ｍｍ四方を生じた。
【１０８７】
グロス画像記録：  Ｎｉｋｏｎ  ＳＭＺ−Ｕ  立体顕微鏡（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ）を搭載したＳｏｎｙ  ＣａｔｓＥｙｅ  ＤＫＣ５０００  カメラ（Ａ．Ｇ．Ｈｅｉｎｚ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を用いて、角膜材料のデジタル写真を撮影した。角膜を蒸留水に浸し、約５．０の直径倍率での徹照法によって写真撮影した。
【１０８８】
画像解析：  トリミング後に全組織標本角膜から収集したデジタル顕微鏡写真を用いて数値端点を生じ、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ画像分析システム（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ  ＰＡ）での画像分析に用いた。次の三つの測定値：  角膜輪部からのディスク配置距離、そのディスク配置距離の中間点において２．０ｍｍの垂線を交差する血管の数、および閾値によって決定される血管領域拡散率、を得た。
【１０８９】
一般調合：
ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ：  ０．０２５ｇのＢＳＡを２５．０ｍＬの無菌１Ｘリン酸緩衝生理食塩水に添加し、完全に溶解するまで穏やかに振盪して、０．２μｍで濾過した。個々の１．０ｍＬサンプルを等分して２５個の単独使用バイアルに入れ、使用するまで−２０℃で保存した。ｒＨｕ−ｂＦＧＦディスクのために、この０．１％ＢＳＡ溶液のバイアルを室温で放置して解凍した。解凍したら、ＤＴＴの１００ｍＭ保存溶液１０μＬを１ｍＬのＢＳＡバイアルに添加して、０．１％ＢＳＡ中、ＤＴＴ  １ｍＭの最終濃度にした。
【１０９０】
ｒＨｕ−ＶＥＧＦの希釈：
ディスク移植手術の前に、上記０．１％ＢＳＡビヒクル２３．８μＬを１０μｇのｒＨｕ−ＶＥＧＦ凍結乾燥バイアルに添加して、１０μＭの最終濃度を生じた。
【１０９１】
ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：  保存濃度１８０ｎｇ／μＬ：
Ｒ＆Ｄ  ｒＨｕ−ｂＦＧＦ：  上記の適切なビヒクル１３９μＬを、２５μｇの凍結乾燥バイアル、１３．３μＬの［１８０ｎｇ／μＬ］保存バイアルに添加し、２６．６μＬのビヒクルを添加して、濃度３．７５μＭの最終濃度を生じた。
【１０９２】
ニトロ−セルロースディスクの調製：  ２０ゲージの針の先端を四角形にカットし、エメリーペーパーで傾斜をつけて、パンチを作った。その後、この先端を用いて、ニトロセルロース濾紙シート（Ｇｅｌｍａｎ  Ｓｃｉｎｅｃｅｓ）から直径?０．５ｍｍのディスクを切り出した。その後、ＰＢＳビヒクル中０．１％のＢＳＡ、１０μＭのｒＨｕ−ＶＥＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、または３．７５μＭのｒＨｕ−ｂＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）のいずれかの溶液を収容しているＥｐｐｅｎｄｏｒｆ小型微量遠心分離管に、準備したディスクを入れ、使用前４０〜５０分間、放置して浸漬させた。各ニトロセルロースフィルタディスクは、約０．１μＬの溶液を吸収する。
【１０９３】
ラットマイクロポケットアッセイにおいて、本発明の化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量で脈管形成を阻害する。
【１０９４】
腫瘍モデル
Ａ４３１細胞（ＡＴＣＣ）を培地中で増殖させて、回収し、週齢５〜８の雌ヌードマウス（ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）（ｎ＝５〜１５）に皮下注射する。経口ガバージュ（１０〜２００ｍｐｋ／用量）による化合物の後続投与は、腫瘍細胞攻撃後、概して０日から２９日までに開始し、実験継続期間にわたって一日一回または２回の投与を一般に継続する。腫瘍成長が進行したら、三次元カリパス測定を行い、時間の関数として記録する。反復測定変量分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）、続いて重複比較のためのシェッフェのポストホック検定により、初期統計解析を行う。ビヒクル単独（Ｏｒａ−Ｐｌｕｓ，ｐＨ２．０）が、陰性対照である。本発明の化合物は、１５０ｍｐｋ未満の用量で活性である。
【１０９５】
ラットアジュバント関節炎モデル：
ラットアジュバント関節炎モデル（Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．９１，９５−１０１（１９５６））を用いて、式１の化合物またはそれらの塩の抗関節炎活性を試験する。次の二つの異なる投与計画のいずれかを用いて、アジュバント関節炎を治療することができる：  （ｉ）開始時のアジュバント（予防量）での免疫化；または関節炎反応がすでに定着している１５日目からのもの（治療量）。好ましくは、治療量での計画を用いる。
【１０９６】
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験
ラットカラゲナン誘発痛覚消失試験は、本質的にはＨａｒｇｒｅａｖｅｓら（Ｐａｉｎ，３２，７７（１９９８））が記載したような材料、試薬および手順で用いて行った。カラゲナン足蹠浮腫試験について以前に記載されたように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを処置した。カラゲナン注射から三時間後、床下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを具備する透明床を備えた特別のプレキシグラス容器内に、ラットを入れた。最初の１２分間の後、注射した足または反対側の注射をしていない足に対する熱刺激を開始した。足を引っ込めることによって光が遮られた時、光電池がランプおよびタイマーが切れた。ラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。対照および薬物治療グループについて、足を引っ込めるまでの潜伏時間（秒）を測定し、痛覚過敏による足の引っ込めに対する抑制率を判定した。
【１０９７】
調合物
式Ｉ〜Ｘの活性化合物とともに一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では、ひとまとめにして、「担体」材料と呼ぶ）および所望される場合には他の活性成分を含む種類の医薬組成物も、本発明に包含される。本発明の活性化合物は、あらゆる適する経路によって、好ましくは、そうした経路に適する医薬組成物の形態で、および目的の治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位の調合物で、例えば、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸適用、吸入スプレーなどによる肺適用、または非経口投与（脈管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む）することができる。
【１０９８】
本発明の医薬活性化合物を通常の調剤法に従って処理して、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬品を製造することができる。
【１０９９】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁剤または液剤の形態であることができる。この医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態で製造する。こうした投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇまたは５から１０００ｍｇの量の活性成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態または他の因子に依存して幅広く変化しうるが、もう一度言うが、常用法を用いて投与することができる。
【１１００】
投与される化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための薬剤投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および医療状態、疾病のタイプ、疾病の重症度、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物を含む様々な因子に依存する。従って、その薬剤投与計画は、幅広く変化しうるが、標準的な方法を用いてごく普通に決定することができる。体重ｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇ、好ましくは体重ｋｇあたり約０．１ｍｇと約５０ｍｇの間、さらに好ましくは体重ｋｇあたり約０．１ｍｇと約２０ｍｇの間の日用量が適切でありうる。日用量は、１日に一から四回で投与することができる。
【１１０１】
治療のために、本発明の活性化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと通常は併用される。経口投与される場合、本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカリウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、その後、適便な投与のために錠剤またはカプセルにすることができる。こうしたカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液で提供することができるような制御放出調合物を含むことができる。
【１１０２】
乾癬および他の皮膚の病気の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に一日二回から四回塗布することが好ましい。
【１１０３】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）、および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適する局所用量は、一日に一から四回、好ましくは一回または二回の投与で、０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のための活性成分は、その調合物の０．００１％から１０％（重量／重量）、例えば、１重量％から２重量％を構成することができる。調合物の１０％（重量／重量）ほどもを構成することができるが、好ましくは、５％（重量／重要）以下、さらに好ましくは０．１％から１％を構成する。
【１１０４】
軟膏に調合される時、本活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに用いることができる。あるいは、本活性成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに調合することができる。所望の場合、クリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコールおよびそれらの混合物を少なくとも３０％（重量／重量）含むことができる。局所調合物は、望ましくは、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含むことができる。こうした皮膚浸透向上剤の例には、ＤＭＳＯおよび関連類似体が挙げられる。
【１１０５】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバー・有孔膜タイプまたは固体マトリック類、いずれかのパッチを用いて行われる。いずれの場合も、活性薬剤は、レザバーまたはマイクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触する活性薬剤透過性接着材に継続的に送達される。活性薬剤が、皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定の流れが、受容者に施される。マイクロカプセルの場合、内包薬剤が膜としての役割を果たすこともある。
【１１０６】
本発明の乳剤の油性相は、既知の方法で、既知の成分から構成することができる。この油性相は、乳化剤だけを含んでいてもよいが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪・油両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数を含む）は、安定剤（複数を含む）と協力して、または安定剤伴わずに、いわゆる乳化ろうを構成し、乳化ろうは、油および脂肪と協力して、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤が、クリーム調合物の油性分散相を形成する。本発明の調合物における使用に適する乳化剤および乳化安定剤には、（単独の、もしくはろうを伴う）Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル；または当該技術分野においてよく知られている他の材料が挙げられる。
【１１０７】
乳剤調合薬に用いられる可能性が高い大部分の油への本活性化合物の溶解度は、非常に低いので、その調合に適する油または脂肪の選択は、望まれる美容特性の達成を基準にする。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れの回避に適する粘稠度を有する、べとつきのない無着色の可洗性製品でなければならない。ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステル、または分枝鎖エステルのブレンドを用いることができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で用いてもよいし、または併用してもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／もしくは流動パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を用いることができる。
【１１０８】
目への局所投与に適する調合物には、活性成分に適する担体、特に、水性溶媒に、活性成分を溶解または懸濁させた点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％（重量／重量）の濃度でこうした調合物中に存在する。
【１１０９】
非経口投与のための調合物は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための調合物における使用について言及した担体もしくは希釈剤を一つ以上用いて、または他の適する分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いることによって、無菌粉末または顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方法は、製薬分野においてよく、そして広く知られている。活性成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む適する担体を伴う組成物として、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、補助溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【１１１０】
無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩水などがある。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常利用される。この目的には、あらゆる無刺激性固定油を利用することができ、そうしたものには、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に用いられる。
【１１１１】
肺投与のために、本医薬組成物は、エーロゾルの形態で投与することができ、または乾燥粉末エーロゾルを収容した吸入器を用いて投与することができる。
【１１１２】
薬物の直腸内適用のための坐薬は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、調製することができる。
【１１１３】
本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。錠剤およびピルには、腸溶コーチングをさらに施すことができる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【１１１４】
上の記載は、単に本発明の実例となるものであって、開示した化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者に明らかである変型および変化は、添付のクレームにおいて定義されている本発明の範囲および性質に包含されるものと解釈される。
【１１１５】
上の説明から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な使用法および条件に合うように本発明を様々に変化させること、変更することができる。
【１１１６】
言及したすべての参考文献、特許、出願および出版物は、あたかも本明細書に記載されているかのごとく、本明細書にそっくり参照して組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月4日(2005.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＸＩ：
【化１】
2006502118.tif 000313
（式中、
Ｒは、６−インダゾリル、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルおよび４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルから選択された非置換または置換窒素含有９または１０員融合ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１は、非置換または置換
アリール、
シクロアルキル、
５〜６員へテロアリール、ならびに
９〜１０員二環式および１１〜１４員三環式ヘテロシクリル
から選択され；
置換Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６−アルキル、場合によっては置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキレニル、Ｃ１〜２−ハロアルコキシ、場合によっては置換されているフェニルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルオキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルコキシ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルスルホニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリルカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−オキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜２−ハロアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、Ｃ１〜２−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜３−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜４−ヒドロキシアルキル、下記：
【化２】
2006502118.tif 000314
およびＣ１〜４−アルコキシ
から選択された一つ以上の置換基で置換されており；ならびに
ＲｅおよびＲｆは、ＨおよびＣ１〜２−ハロアルキルから無関係に選択され；ならびに
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜３−アルキル、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されているフェニル−Ｃ１〜３−アルキル、４〜６員へテロシクリル、場合によっては置換されている４〜６員へテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルおよびＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜３−アルキルから選択される）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２】
Ｒが、６−インダゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ナフチル、シクロヘキシル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イル、イソキノリル、キノリル、インドリル  イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、キノザリニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−キナゾリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、テトラヒドロキノリニル、インダゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロ−ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンズチアゾリルから選択され、
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｂｏｃ−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、４−ピリジルメチル、４−モルホリニルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、１−メチルピペラジン−４−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−１−イルメチル、１−メチルピペリジン−４−イルメチル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、２−メチル−２−（４−ピリミジニル）エチル、２−メチル−２−（５−メチルオキサジアゾール−２−イル）エチル、２−メチル−２−（ピラゾール−５−イル）エチル、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、モルホリニルエチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルプロピル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピペリジン−４−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−４−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−４−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−１−イルプロピル、ピロリジン−２−イルプロピル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルプロピル、１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロピル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、メチルカルボニル、Ｂｏｃ、ピペリジン−１−イルメチルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルエチル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘキシル−Ｎ（ＣＨ３）−、（４−ピリミジニル）アミノ、（２−メチルチオ−４−ピリミジニル）アミノ、３−エトキシカルボニル−２−メチル−フル−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチル−１−ピペリジル、１−Ｂｏｃ−４−ピペリジル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチル−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジル）、イミダゾリル、モルホリニル、４−トリフルオロメチル−１−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピペリジニルエトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（メトキシエトキシエトキシ）メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、ジメチルアミノエトキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−３−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イルメトキシ、３−テトラヒドロフリルメトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピロリジン−２−イルメトキシ、ピロリジン−１−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルメトキシ、（１−ピロリジニル）エトキシ、ピペリジン−４−イルメトキシ、ピペリジン−３−イルメトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、１’，２’−ジヒドロ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−６’−イルおよびテトラヒドロキノリニルから選択され；
この場合、Ｒ１は、非置換であるか、クロロ、オキソ、メチルスルホニル、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、
請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項８】
Ｒ１が、２−メチル−２−（１−エトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）エチル、１−（４−モルホリニル）−２，２−ジメチルエチル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項９】
Ｒ１が、クロロ、２−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル、メチルスルホニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、１−ピロリジニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、４−モルホリニル−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、３−テトラヒドロフリル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）メチル、３−テトラヒドロフリルオキシ、１−メチルカルボニル−ピロリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシおよびメチルスルホニルアミノエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キノリニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジニルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１３】
Ｒ１が、ピロリジン−１−イル−カルボニル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルから選択された置換基で場合によっては置換されている３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルである、請求項６に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１４】
Ｒ１が、４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）  アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）  フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；および
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項１６】
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｓ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（２Ｒ）−テトラヒドロ−２−フラニルメチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニルカルバミン酸（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（メチルスルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（１−ピロリジニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（４−モルホリニルアセチル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
４−（（３−（（３−（２−（１−アセチル−２−ピロリジニル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２−ピリジニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［３−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（５，５−ジメチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（４−ペンタフルオロエチル−フェニル）−ニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ニコチンアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛３−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−１−トリフルオロメチル−エトキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−Ｎ−［３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（４−（１，１−ジメチルエチル）−３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（２−オキソ−３，３−ビス（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（（（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−Ｎ−（３−（（（（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル）メチル）オキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［３−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ペンタフルオロエチル−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ビス−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（２−メチル−４，４−ビス−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（３，３−ジメチル−１−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド；
３−（（（２−（１，１−ジメチルエチル）−５−（（（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−３−ピリジニル）カルボニル）アミノ）フェニル）オキシ）メチル）−１−アゼチジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチルアミノ−アセチルアミノ）−フェニル］−２−（３Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；および
Ｎ−［３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ニコチンアミド
から選択される化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、アミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル、メトキシおよびエトキシから選択された一つ以上の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１が、クロロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチルから選択された置換基で４位が置換されているフェニルである、請求項１７に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１が、４−（１，１−ジ（トリフルオロメチル）−１−ヒドロキシメチル）フェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである、請求項１８に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２０】
医薬適合性の担体および請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその医薬適合性の誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬およびその他の抗新生薬剤から選択された化合物をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２３】
脈管形成関連疾患の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
新形成の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
眼科的な病気の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
ＫＤＲ関連疾患の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
細胞増殖の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
腫瘍の血流を低下させる薬物を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
腫瘍サイズを低下させる薬物を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
糖尿病性網膜症の治療薬を調製するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物もしくはその医薬適合性の誘導体または請求項２０もしくは２１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
治療的治療法に使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物またはその医薬適合性の誘導体。
【請求項３２】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における癌を治療する方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤およびその他の薬剤から選択された化合物との併用を含む、請求項３２に記載の方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における脈管形成を治療する方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＫＤＲ関連疾患を治療する方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における増殖関連疾患を治療する方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記疾患が、炎症または炎症関連疾患である、請求項３６に記載の方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における腫瘍の血流を低下させる方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における腫瘍サイズを低下させる方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
有効量の請求項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、患者における糖尿病性網膜症を治療する方法に使用するための請求項２０に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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2006502118.tif 000316
2006502118.tif 000317