(57)【要約】本発明は、化合物およびそれらの誘導体、それらの合成、並びにエストロゲン受容体修飾因子としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物はエストロゲン受容体のリガンドであり、そのようなものとして、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類繊維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールのレベルの増加、心血管疾患、認知機能性の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、並びに、特に乳房、子宮および前立腺の、癌を含むエストロゲン機能性に関連する様々な状態の治療または予防に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2006508927.tif 000040
（ここで、ＸはＯ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂまたはＣ１−６アルキリデンであり、ここで、該アルキリデン基は非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくはＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される基で置換され、
またはＸは以下の２つの単結合置換基、ＨおよびＯＲａを表し；
ＹはＣＲ１Ｒ２，ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＲ１Ｒ２ＣＨ２であり；
ＺはＣＲ８Ｒ９，ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２またはＣＲ１１＝ＣＲ１２であり、ただし、ＺがＣＲ８Ｒ９であるときＹはＣＨ２ＣＲ１Ｒ２ではあり得ず；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨもしくはフェニルから選択される基で置換され、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換され、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ１−６アルキリデン基を形成し、ここで、該アルキリデン基は非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２もしくはフェニルから選択される基で置換され、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、４−７員ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ，ＮＲａＲｃ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ，ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ，ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，ＣＯ２Ｒａ，ＣＯＮＲａＲｃ，ＣＳＮＲａＲＣ，ＳＲａ，Ｓ（Ｏ）Ｒａ，ＳＯ２Ｒａ，ＳＯ２ＮＲａＲｃ，ＬＲｄまたはＭＬＲｄから選択される１、２もしくは３個の基で独立に置換され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲｅまたはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅであり；
Ｒ７は水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択され、
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３−５員シクロアルキル環を形成し、
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキル基はブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１−３Ｃ１−３アルキル、１−３クロロまたは１−５フルオロから選択される基で場合により置換され、
または、Ｒ１０およびＲ１は、それらが結合する２から４個の介在炭素原子と一緒になって、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキリデニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルもしくはフェニルアルキルから独立に選択される１−３個の基で場合により置換される５−６員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、およびフェニルアルキル基はクロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂもしくは１−５フルオロから選択される基で場合により置換され；
Ｒ１１は水素、フルオロおよびＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は水素、フルオロおよびＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルであり、ここで、該アルキル基はヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニルもしくは１−５フルオロから選択される基で場合により置換され、
ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−１０アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキルもしくはフェニルであり、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
または、ＲａおよびＲｃは、同じ原子上にあろうとなかろうと、あらゆる結合および介在原子と共に、４−７員環を形成することができ；
ＲｄはＮＲｂＲｃ，ＯＲａ，ＣＯ２Ｒａ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ，ＣＮ，ＮＲＣ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ，ＣＯＮＲ１Ｒｃ，ＳＯ２ＮＲａＲｃまたは、１−３Ｃ１−３アルキルで場合により置換されていてもよく、およびＯ、Ｓ、ＮＲｃもしくはＣ＝Ｏが場合により割り込んでいてもよい、４−９員単環式もしくは二環式Ｎ−ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニルもしくはフェニルアルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニルもしくはフェニル基は非置換であるか、またはＣ１−３アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＬはＣＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレンであり、ここで、該アルキレンおよびアルケニレン連結基はＯ、ＳもしくはＮＲｃが場合により割り込んでいてもよく；
ＭはＯ，Ｓ，ＮＲｃ，Ｃ＝Ｏ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ），ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃである。）
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
ＸがＯまたはＮ−ＯＲａであり；
ＹがＣＲ１Ｒ２，ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２であり；
ＺがＣＲ８Ｒ９またはＣＨ２ＣＨ２であり、ただし、ＺがＣＲ８Ｒ９であるときＹはＣＨ２Ｒ１Ｒ２ではあり得ず；
Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、該基は非置換であるか、またはＯＲｃもしくはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換され；
Ｒ２が水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルであり、ここで、該アルキル基は非置換であるか、またはＯＲｃもしくはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換され；
Ｒ３がクロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＬＲｄもしくはＭＬＲｄから選択される１、２もしくは３個の基で独立に置換され；
Ｒ４が水素またはフルオロであり；
Ｒ５が水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６が水素、フルオロ、アミノ、ＯＲａまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃであり；
Ｒ７が水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９が、各々独立に、水素、フルオロ、クロロもしくはＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ１０がＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは（シクロアルキル）アルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基はブロモ、ＳＲｂ、１−３クロロまたは１−５フルオロから選択される基で場合により置換される；
請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＯまたはＮ−ＯＨであり；
ＹがＣＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２であり；
ＺがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１が水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２が水素、ヒドロキシまたはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ３がクロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、シアノ、ＯＲａ、ＬＲｄもしくはＭＬＲｄから選択される１、２もしくは３個の基で独立に置換され；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素またはフルオロであり；
Ｒ６がＯＲａまたはＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃであり；
Ｒ７が水素、クロロまたはメチルであり；
Ｒ８およびＲ９が各々水素であるか、またはＲ８およびＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ１０がＣ１−１０アルキルまたは（シクロアルキル）アルキルであり、ここで、該アルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基は非置換であるか、または１−５フルオロで置換される；
請求項２の化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項４】
ＸがＯであり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がクロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、フリルまたはチエニルであり；
Ｒ６がヒドロキシであり；
Ｒ８およびＲ９が各々水素である；
請求項３の化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項５】
以下からなる群より選択される請求項１の化合物：
３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン；
１，３ａ−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン；
４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン；
９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オン；
１−ブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
７−ヒドロキシ−１，３ａ−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３ａ−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−プロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
７−ヒドロキシ−１−メチル−３ａ−プロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−プロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−６−クロロ−３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−ブチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
およびそれらの医薬適合性の塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を組み合わせることによって作製される医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物および医薬適合性の担体を組み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
エストロゲン受容体修飾効果を、それを必要とする哺乳動物において誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
エストロゲン受容体修飾効果がエストロゲン受容体アゴナイズ効果である請求項９による方法。
【請求項１１】
エストロゲン受容体アゴナイズ効果がＥＲβ受容体アゴナイズ効果である請求項１０による方法。
【請求項１２】
疾患の治療または予防を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法であり、ここで、該疾患が：骨喪失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類繊維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールのレベルの増加、心血管疾患、認知機能性の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、うつ病、閉経期前後のうつ病、出産後のうつ病、月経前症候群、躁鬱病、不安、痴呆、強迫性挙動、注意欠陥障害、睡眠障害、過敏性、衝動、怒りの管理、多発性硬化症およびパーキンソン病またはエストロゲン依存性の癌である方法。
【請求項１３】
疾患がのぼせである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
疾患がうつ病である、請求項１２の方法。
【請求項１５】
エストロゲン依存性癌の治療または予防を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項１６】
請求項１の化合物並びに：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；もしくは選択的セロトニン再取込阻害剤；またはそれらの医薬適合性の塩もしくは混合物から選択される他の薬剤を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
のぼせの治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１の化合物並びに：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；もしくは選択的セロトニン再取込阻害剤；またはそれらの医薬適合性の塩もしくは混合物から選択される他の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１８】
うつ病の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１の化合物並びに：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；もしくは選択的セロトニン再取込阻害剤；またはそれらの医薬適合性の塩もしくは混合物から選択される他の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項１９】
エストロゲン依存性癌の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１の化合物並びに：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；もしくは選択的セロトニン再取込阻害剤；またはそれらの医薬適合性の塩もしくは混合物から選択される他の薬剤を投与することを含む方法。
【請求項２０】
コレステロールを低下させる方法であって、それを必要とする哺乳動物に請求項１の化合物並びに：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；もしくは選択的セロトニン再取込阻害剤；またはそれらの医薬適合性の塩もしくは混合物から選択される他の薬剤を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
天然および合成エストロゲンは広範囲の治療上の有用性を有し、これには：閉経期症状の軽減、座瘡の治療、月経困難症および機能障害性子宮出血の治療、骨粗鬆症の治療、多毛症の治療、前立腺癌の治療、のぼせの治療並びに心血管性疾患の予防が含まれる。エストロゲンは治療上の価値が非常に高いため、エストロゲン応答性組織においてエストロゲン様挙動を模倣する化合物の発見に大きな関心が寄せられている。
【背景技術】
【０００２】
例えば、エストロゲン様化合物は骨喪失の治療および予防において有益である。骨喪失は広範囲の被検体において生じ、これには閉経後であるか、もしくは子宮摘出されている女性、副腎皮質ステロイドで治療されたか、もしくは現在治療されている患者、および性腺発育障害の患者が含まれる。現在の主な社会的な関心の高い骨疾患は、骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リウマチにおける関節周囲糜爛、パジェット病、固定化誘導骨減少症、および糖質コルチコイド誘導骨粗鬆症である。これらの状態の全ては、平均で毎年約１４％の割合で一生を通して継続する、骨再吸収、すなわち、破壊と骨形成との不均衡から生じる骨喪失を特徴とする。しかしながら、骨ターンオーバーの速度は部位から部位で異なり、例えば、長骨の皮質におけるよりも椎骨の小柱状骨および顎の歯槽骨において大きい。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、閉経直後には椎骨において毎年５％を上回るまでに達する可能性があり、これは骨折の危険性の増加につながる状態である。
【０００３】
合衆国においては、現在、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を患う人々が約２０００万人存在する。加えて、骨粗鬆症が原因で毎年約２５０，０００件の臀部骨折がある。この臨床状況は最初の２年以内に１２％の死亡率を伴い、一方で３０％の患者が骨折後に看護在宅療養を必要とする。
【０００４】
骨粗鬆症は合衆国のみで約２０００から２５００万人の閉経後女性に影響を及ぼす。これらの女性における骨質量の急速な喪失は卵巣のエストロゲン産生の停止によるものであることが理論化されている。エストロゲンが骨粗鬆症による骨質量の減少を遅速化させることを研究が示しているため、エストロゲン置換治療が閉経後骨粗鬆症に認められている治療である。
【０００５】
骨質量に加えて、エストロゲンはコレステロールの生合成および心血管の健康に対する効果を有するものと思われる。統計的に、心血管疾患の発生率は閉経後の女性と男性とでほぼ等しい；しかしながら、閉経前の女性は男性よりも心血管疾患の発生率がかなり低い。閉経後の女性はエストロゲン欠乏性であるため、エストロゲンが心血管疾患の予防において有益な役割を果たすものと信じられる。その機構は十分には理解されていないが、エストロゲンが肝臓における低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロール受容体を上方調節して過剰のコレステロールを除去できることを証拠が示す。
【０００６】
エストロゲン置換治療を受けている閉経後の女性は、閉経前状態に伴うレベルに匹敵する濃度への脂質レベルの回帰を経験する。したがって、エストロゲン置換治療はそのような疾患に対する有効な治療であり得る。しかしながら、長期間のエストロゲン使用に伴う副作用がこの代用物の使用を制限する。
【０００７】
また、本発明のエストロゲン受容体リガンドは、特にうつ病がエストロゲン欠乏から生じるとき、抗うつ剤としての有用性も有し得る。
【０００８】
モデルにおいて、エストロゲンは認知機能性に対する有益な効果、例えば、不安およびうつ病の軽減並びにアルツハイマー病の治療および／または予防を有することが示されている。エストロゲンは、コリン作動性機能性、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体の発現を増加させることにより、中枢神経系に影響を及ぼす。その上、エストロゲンはグルタミン酸作動性シナプス伝達を増加させ、アミロイド前駆体タンパク質処理を変化させ、および神経保護をもたらす。したがって、本発明のエストロゲン受容体修飾因子は認知機能性の改善または軽度の認知機能障害、注意欠陥障害、睡眠障害、過敏性、衝動、怒りの管理、多発性硬化症およびパーキンソン病の治療に有益であり得る。Ｓａｗａｄａ，  Ｈ  ａｎｄ  Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，  Ｓ，  「Ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，」  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ．  ２００３  Ｊｕｎ；２１（ｌ）：７７−９；ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ  ＬＤ，  ａｎｄ  Ｈｕｒｎ，  ＰＤ，  「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ：  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｖｉｅｗ，」  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ２００３  Ｊｕｌ；１４（５）：２２８−３５（これらは参照してそれらの全体がここに組み込まれる）を参照のこと。
【０００９】
エストロゲン受容体は２つの形態：ＥＲαおよびＥＲβを有することが見出されている。リガンドはこれら２つの形態に異なった態様で結合し、各々の形態はリガンドの結合に対して異なる組織特異性を有する。したがって、ＥＲαまたはＥＲβに対して選択的である化合物を有することが可能であり、したがって、所定程度の組織特異性を特定のリガンドに付与することが可能である。
【００１０】
具体的には、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）選択的アゴニストは、うつ病、閉経期前後のうつ病、産後のうつ病、月経前症候群、躁鬱病、不安、痴呆、および強迫性挙動を含む不安および／またはうつ病の治療において、単一の薬剤として、または他の薬剤との組合せで、有用である。臨床研究は、様々な形態のうつ病の治療に対する天然エストロゲン、１７β−エストラジオールの効力を示している。Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＰＪ，  Ｎｉｅｍａｎ  Ｌ，  Ｄａｎａｃｅａｕ  ＭＡ，  Ｔｏｂｉｎ  ＭＢ，  Ｒｏｃａ  ＣＡ，  Ｍｕｒｐｈｙ  ＪＨ，  Ｒｕｂｉｎｏｗ  ＤＲ．  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｒｅｐｏｒｔ．  Ａｍ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １８３：４１４−２０，  ２０００；および  Ｓｃａｒｅｓ  ＣＮ，  Ａｌｍｅｉｄａ  ＯＰ，  Ｊｏｆｆｅ  Ｈ，  Ｃｏｈｅｎ  ＬＳ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：  ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  ５８：５３７−８，  ２００１（これらは参照してここに組み込まれる）を参照のこと。Ｂｅｔｈｅａら（Ｌｕ  ＮＺ，  Ｓｈｉａｅｓ  ＴＡ，  Ｇｕｎｄｌａｈ  Ｃ，  Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  ＳＥ，  Ｌｙｌｅ  ＲＥ，  Ｂｅｔｈｅａ  ＣＬ．  Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７−６７，  １９９９、これは参照してここに組み込まれる）は、エストロゲンの抗うつ活性が背側縫線核内に集中するセロトニン含有細胞におけるセロトニン合成の調節を介し得ることを示唆している。
【００１１】
エストロゲンに対する生理学的応答が、一般には、エストロゲンとエストロゲン受容体との選択的高親和性相互作用によって開始される一連の生化学的事象を介することが当該分野における幾らかの人々によって信じられている。齧歯類縫線核のセロトニン含有細胞内には２種類のエストロゲン受容体、ＥＲαおよびＥＲβが存在し、ＥＲβ（ＥＲαではない）が共存する。ＥＲβ選択的化合物を用いると、エストロゲンはＥＲβ介在現象によってトリプロファンヒドロキシラーゼ遺伝子（ＴＰＨ、セロトニン合成における鍵酵素）の転写を増加させる。潜在的ＥＲβ選択的アゴニストは、うつ病の齧歯類モデルにおいて、当業者が精通する方法、例えば、強制水泳アッセイ（ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍ  ａｓｓａｙ）によって試験することができる。同様に、潜在的ＥＲβ選択的アゴニストは、不安の齧歯類モデルにおいて、当業者が精通する方法、例えば、仔モルモット発声アッセイ（ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｐｕｐ  ｖｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ）および常在性侵入者アッセイ（ｒｅｓｉｄｅｎｔ  ｉｎｔｒｕｄｅｒ  ａｓｓａｙ）によって試験することができる。
【００１２】
閉経後の女性に影響を及ぼす他の疾患状態にはエストロゲン依存性乳癌および子宮癌が含まれる。タモシキフェンのような抗エストロゲン化合物が、一般に、化学療法として乳癌患者の治療に用いられている。タモキシフェン、エストロゲン受容体の二重アンタゴニストおよびアゴニストは、エストロゲン依存性乳癌の治療において有益である。しかしながら、タモキシフェンを用いる治療は、タモキシフェンのアゴニスト挙動がその望ましくないエストロゲン性副作用を増強するため、理想に劣る。例えば、タモキシフェンおよびエストロゲン受容体をアゴナイズする他の化合物は子宮における癌細胞産生を増加させる傾向にある。そのような癌に対するより良好な治療は、アゴニスト特性が無視できるか、または存在しない抗エストロゲン化合物である。
【００１３】
エストロゲンは骨喪失、脂質レベルの増加、および癌のような病理の治療に有益であり得るが、長期のエストロゲン治療は子宮および子宮内膜癌の危険性の増加を含む様々な障害に関与している。エストロゲン置換治療のこれらの、および他の副作用は多くの女性にとって受け入れ難いものであり、したがって、その使用を制限する。
【００１４】
代わりの療法、例えば、組合せプロゲストゲンおよびエストロゲン投与が癌の危険性を低下させる試みにおいて示唆されている。しかしながら、そのような療法は患者の出血を停止させ、これは多くの高齢女性にとって受け入れ難いものである。さらに、エストロゲンとプロゲストゲンとの組合せはエストロゲン治療の有益なコレステロール減少効果を低下させる。加えて、プロゲストゲン治療の長期効果は未知である。
【００１５】
閉経後の女性に加えて、前立腺癌を患う男性も抗エストロゲン化合物から利益を受け得る。前立腺癌は、しばしば、内分泌腺感受性である：アンドロゲン刺激は腫瘍成長を助長し。これに対して、アンドロゲン抑制は腫瘍成長を遅延させる。エストロゲンの投与は、エストロゲン投与がゴナドトロピンのレベルを、したがって、アンドロゲンのレベルを低下させるため、前立腺癌の治療および制御の助けとなる。
【００１６】
当該技術分野において必要とされるものは、負の副作用なしに、エストロゲン置換治療と同じ正の応答を生じる化合物である。身体の異なる組織に対して選択的な効果を生じるエストロゲン様化合物も必要とされる。
【００１７】
本発明の化合物はエストロゲン受容体のリガンドであり、そのようなものとして以下のものを含むエストロゲン機能性に関連する様々な状態の治療または予防に有用であり得る：骨喪失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類繊維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールのレベルの増加、心血管疾患、認知機能性の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じる、うつ病、並びに、特に乳房、子宮および前立腺の、癌。
【発明の開示】
【００１８】
（発明の要約）
本発明は、エストロゲン機能性に関連する様々な状態を治療および／または予防することが可能である化合物に関する。本発明の一実施態様は式Ｉの化合物、並びにそれらの医薬適合性の塩および立体異性体によって示される：
【００１９】
【化２】
2006508927.tif 000002
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明はエストロゲン受容体修飾因子として有用な化合物に関する。本発明の化合物は以下の化学式：
【００２１】
【化３】
2006508927.tif 000003
（ここで、ＸはＯ、Ｎ−ＯＲａ、Ｎ−ＮＲａＲｂまたはＣ１−６アルキリデンであり、ここで、該アルキリデン基は非置換であるか、またはヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）もしくはＮ（Ｃ１−４アルキル）２から選択される基で置換され、
またはＸは以下の２つの単結合置換基、ＨおよびＯＲａを表し；
ＹはＣＲ１Ｒ２，ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２，ＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２またはＣＨ２ＣＲ１Ｒ２ＣＨ２であり；
ＺはＣＲ８Ｒ９，ＣＲ８Ｒ９ＣＨ２またはＣＲ１１＝ＣＲ１２であり、ただし、ＺがＣＲ８Ｒ９であるときＹはＣＨ２ＣＲ１Ｒ２ではあり得ず；
Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨもしくはフェニルから選択される基で置換され、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は水素、ヒドロキシ、ヨード、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は非置換であるか、またはＯＲｃ、ＳＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはフェニルから選択される基で置換され、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、Ｃ１−６アルキリデン基を形成し、ここで、該アルキリデン基は非置換であるか、またはヒドロキシ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２もしくはフェニルから選択される基で置換され、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換で置換されていてもよく；
Ｒ３は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ＮＲａＲｃ、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲａＲｃ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、４−７員ヘテロシクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲａ，ＮＲａＲｃ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｃ，ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ，ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ，Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ，ＣＯ２Ｒａ，ＣＯＮＲａＲｃ，ＣＳＮＲａＲＣ，ＳＲａ，Ｓ（Ｏ）Ｒａ，ＳＯ２Ｒａ，ＳＯ２ＮＲａＲｃ，ＬＲｄまたはＭＬＲｄから選択される１、２もしくは３個の基で独立に置換され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシまたはフルオロであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、アミノ、メチル、ＣＦ３、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は水素、フルオロ、クロロ、メチル、アミノ、ＯＲａ，ＯＲｂ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｃ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＲｅまたはＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｅであり；
Ｒ７は水素、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｃ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択され、
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３−５員シクロアルキル環を形成し、
または、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよび（ヘテロアリール）アルキル基はブロモ、ヨード、シアノ、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、１−３Ｃ１−３アルキル、１−３クロロまたは１−５フルオロから選択される基で場合により置換され、
または、Ｒ１０およびＲ１は、それらが結合する２から４個の介在炭素原子と一緒になって、オキソ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキリデニル、Ｃ３−６シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニルもしくはフェニルアルキルから独立に選択される１−３個の基で場合により置換される５−６員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル環を形成し、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、フェニル、およびフェニルアルキル基はクロロ、ブロモ、ヨード、ＯＲｂ、ＳＲｂ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂもしくは１−５フルオロから選択される基で場合により置換され；
Ｒ１１は水素、フルオロおよびＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は水素、フルオロおよびＣ１−４アルキルであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−１０アルキルおよびフェニルであり、ここで、該アルキル基はヒドロキシ、アミノ、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、フェニルもしくは１−５フルオロから選択される基で場合により置換され、
ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−１０アルキル、ベンジルもしくはフェニルであり、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｃは水素、Ｃ１−１０アルキルもしくはフェニルであり、ここで、該フェニル基は非置換であるか、またはＣ１−４アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
または、ＲａおよびＲｃは、同じ原子上にあろうとなかろうと、あらゆる結合および介在原子と共に、４−７員環を形成することができ；
ＲｄはＮＲｂＲｃ，ＯＲａ，ＣＯ２Ｒａ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒａ，ＣＮ，ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｂ，ＣＯＮＲａＲｃ，ＳＯ２ＮＲａＲｃまたは、１−３Ｃ１−３アルキルで場合により置換されていてもよく、およびＯ、Ｓ、ＮＲｃもしくはＣ＝Ｏが場合により割り込んでいてもよい、４−９員単環式もしくは二環式Ｎ−ヘテロシクロアルキル環であり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、フェニルもしくはフェニルアルキルであり、ここで、該アルキル、アルケニルもしくはフェニル基は非置換であるか、またはＣ１−３アルキル，ＯＨ，Ｏ（Ｃ１−４アルキル），ＮＨ２，ＮＨ（Ｃ１−４アルキル），Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，ハロ，ＣＮ，ＮＯ２，ＣＯ２Ｈ，ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル），Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；
ＬはＣＲｂＲｃ、Ｃ２−６アルキレンもしくはＣ２−６アルケニレンであり、ここで、該アルキレンおよびアルケニレン連結基はＯ、ＳもしくはＮＲｃが場合により割り込んでいてもよく；
ＭはＯ、Ｓ、ＮＲｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲｃ（Ｃ＝Ｏ）もしくは（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｃである。）
またはそれらの医薬適合性の塩によって説明される。
【００２２】
本発明の一クラスにおいて、ＸはＯおよびＮ−ＯＲａから選択される。本発明の一サブクラスにおいて、ＸはＯおよびＮ−ＯＨから選択される。本発明のさらなるサブクラスにおいて、ＸはＯである。
【００２３】
本発明の一クラスにおいて、ＹはＣＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２から選択される。本発明の一サブクラスにおいて、ＹはＣＲ１Ｒ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＲ１Ｒ２から選択される。本発明のさらなるサブクラスにおいて、ＹはＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２から選択される。
【００２４】
本発明の一クラスにおいて、ＺはＣＲ８Ｒ９およびＣＨ２ＣＨ２から選択され、ただし、ＺがＣＲ８Ｒ９であるときＹはＣＨ２Ｒ１Ｒ２ではあり得ない。本発明の一サブクラスにおいて、ＺはＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２から選択され、ただし、ＺがＣＨ２であるときＹはＣＨ２ＣＲ１Ｒ２ではあり得ない。
【００２５】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ１は水素およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで、該基は非置換であるか、またはＯＲｃもしくはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されている。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ１は水素およびＣ１−３アルキルから選択される。
【００２６】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、およびＣ１−６アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は非置換であるか、またはＯＲｃもしくはＣ（＝Ｏ）Ｒｃから選択される基で置換されている。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、およびＣ１−３アルキルから選択される。
【００２７】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ３はクロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２もしくは３個の基で独立に置換されている。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ３はクロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、シアノ、ＯＲア、ＬＲｄおよびＭＬＲｄから選択される１、２もしくは３個の基で独立に置換されている。本発明のさらなるサブクラスにおいて、Ｒ３はクロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、フリルおよびチエニルから選択される。
【００２８】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ４は水素およびフルオロから選択される。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ４は水素である。
【００２９】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから選択される。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ５は水素およびフルオロから選択される。
【００３０】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ６は水素、フルオロ、アミノ、ＯＲａ、およびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃから選択される。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ６はＯＲａおよびＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｃから選択される。本発明のさらなるサブクラスにおいて、Ｒ６はヒドロキシである。
【００３１】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ７は水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびＣ１−６アルキルから選択される。本発明のサブクラスにおいて、Ｒ７は水素、クロロおよびメチルから選択される。
【００３２】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、フルオロ、クロロおよびＣ１−６アルキルから選択されるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ８およびＲ９は各々水素であるか、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。本発明のさらなるサブクラスにおいて、Ｒ８およびＲ９は各々水素である。
【００３３】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ１０はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキルから選択され、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基はブロモ、ＳＲｂ、１−３クロロまたは１−５フルオロから選択される基で場合により置換されている。本発明の一サブクラスにおいて、Ｒ１０はＣ１−１０アルキルおよび（シクロアルキル）アルキルから選択され、ここで、該アルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基は非置換であるか、または１−５フルオロで置換されている。
【００３４】
本発明の非限定的な例には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン；
（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン；
１，３ａ−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン；
４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン；
９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オン；
１−ブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
７−ヒドロキシ−１，３ａ−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
６−ブロモ−７−ヒドロキシ−１，３ａ−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−プロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
７−ヒドロキシ−１−メチル−３ａ−プロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１，６−ジブロモ−７−ヒドロキシ−３ａ−プロピル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−６−クロロ−３ａ−エチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
１−ブロモ−３ａ−ブチル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン；
およびそれらの医薬適合性の塩。
【００３５】
上述の式Ｉの化合物および医薬適合性の担体を含んでなる医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、医薬適合性の担体および本出願において具体的に開示される化合物のいずれかを含んでなる医薬組成物を包含することも意図される。本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。本発明は、本発明の化合物および医薬組成物の製造に有用な方法および中間体にも関する。本発明のこれらの、および他の側面は、ここに含まれる教示から明らかである。
【００３６】
有用性
本発明の化合物はエストロゲン受容体の選択的修飾因子であり、したがって、哺乳動物、特にヒト、におけるエストロゲン受容体機能性に関連する様々な疾患および状態の治療または予防に有用である。
【００３７】
エストロゲン受容体機能性に関連する様々な疾患および状態には、これらに限定されるものではないが、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類繊維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールのレベルの増加、心血管疾患、認知機能性の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じるうつ病、並びに、特に乳房、子宮および前立腺の、癌が含まれる。本出願で請求される化合物でのそのような状態の治療において、必要とされる治療上の量は具体的な疾患に従って変化し、当業者によって容易に確認される。治療および予防の両者が本発明の範囲によって考慮されるが、これらの状態の治療が好ましい用途である。
【００３８】
本発明は、エストロゲン受容体修飾効果をそれを必要とする哺乳動物において誘発するための方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる方法にも関する。
【００３９】
本発明は、エストロゲン受容体アンタゴナイズ効果をそれを必要とする哺乳動物において誘発するための方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる方法にも関する。エストロゲン受容体アンタゴナイズ効果は、ＥＲαアンタゴナイズ効果、ＥＲβアンタゴナイズ効果または混合ＥＲαおよびＥＲβアンタゴナイズ効果のいずれかであり得る。
【００４０】
本発明は、エストロゲン受容体アゴナイズ効果をそれを必要とする哺乳動物において誘発するための方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる方法にも関する。エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲαアゴナイズ効果、ＥＲβアゴナイズ効果または混合ＥＲαおよびＥＲβアゴナイズ効果のいずれかであり得る。本発明の好ましい方法はＥＲβアゴナイズ効果の誘発である。
【００４１】
本発明は、エストロゲン機能性に関連する障害、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類繊維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールのレベルの増加、心血管疾患、認知機能性の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じるうつ病、並びに、特に乳房、子宮および前立腺の、癌の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる方法にも関する。本発明の例はうつ病の治療または予防方法である。本発明の例は不安の治療または予防方法である。本発明の例はのぼせの治療または予防方法である。本発明の例は癌の治療または予防方法である。本発明の例は心血管疾患の治療または予防である。
【００４２】
本発明の一実施態様は、特に乳房、子宮または前立腺の、癌の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる方法である。乳癌、子宮癌または前立腺癌の治療に対するＳＥＲＭの有用性は文献において公知である。Ｔ．Ｊ．  Ｐｏｗｌｅｓ，  「Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，」  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００２；  ７（１）：６０−４：Ｐａｒｋ，  Ｗ．Ｃ．  ａｎｄ  Ｊｏｒｄａｎ，  Ｖ．Ｃ．，  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  （ＳＥＲＭＳ）  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ。」  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．  ２００２  Ｆｅｂ；８（２）：８２−８；Ｗｏｌｆｆ，  Ａ．Ｃ．ら，  「Ｕｓｅ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｓｔａｇｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，」  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．  ２００１  Ｄｅｃ；９４９：８０−８；Ｓｔｅｉｎｅｒ，  Ｍ．Ｓ．ら，  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，」  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１  Ａｐｒ；５７（４  Ｓｕｐｐｉ  １）：６８−７２を参照のこと。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、転移性骨疾患の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。転移性骨疾患の治療におけるＳＥＲＭの有用性は文献において公知である。Ｃａｍｐｉｓｉ，  Ｃ．ら、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｏｕｌｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ａｎｄ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ，」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  Ｏｎｃｏｌ  １９９３；１４（６）：４７９−８３を参照のこと。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、女性化乳房の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、女性化乳房の治療におけるＳＥＲＭＳの有用性は文献において公知である。Ｒｉｂｅｉｒｏ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓｗｉｎｄｅｌｌ  Ｒ．，  「Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｆｏｒ  ｍａｌｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．」  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９２；６５：２５２−２５４；Ｄｏｎｅｇａｎ，  Ｗ．，  「Ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌｅ  Ｂｒｅａｓｔ，」  ＪＧＳＭ  Ｖｏｌ．  ３，  Ｉｓｓｕｅ  ４，  ２０００を参照のこと。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、閉経後骨粗鬆症、糖質コルチコイド骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨喪失および骨折の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨喪失または骨折の治療または予防に対するＳＥＲＭの有用性は文献において公知である。Ｊｏｒｄａｎ，  Ｖ．Ｃ．ら，  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，」  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１  Ｏｃｔ；  ９３（１９）：  １４４９−５７；Ｂｊａｒｎａｓｏｎ，  ＮＨら，  「Ｓｉｘ  ａｎｄ  ｔｗｅｌｖｅ  ｍｏｎｔｈ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ａｒｅ  ｒｅａｌｔｅｄ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｅｒｔｅｂｒａｌ  ｆｒａｃｔｕｒｅ  ｒｉｓｋ  ｄｕｒｉｎｇ  ３  ｙｅａｒｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｏｓｔｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，」  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ  ２００１；  １２（１１）：９２２−３；Ｆｅｎｔｉｍａｎ  Ｉ．Ｓ．，  「Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ，」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２８：６８４−６８５  （１９９２）；Ｒｏｄａｎ，  Ｇ．Ａ．ら，  「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，」  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，  １  Ｓｅｐｔ．  ２０００を参照のこと。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、歯周病または歯の喪失の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。歯周病または歯の喪失の治療へのＳＥＲＭの使用は文献において公知である。Ｒｏｄａｎ，  Ｇ．Ａ．ら，  「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，」  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，  １  Ｓｅｐｔ．  ２０００  ｐｐ．  １５０８−１４を参照のこと。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、パジェット病の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。哺乳動物におけるパジェット病の治療へのＳＥＲＭの使用は文献において公知である。Ｒｏｄａｎ，  Ｇ．Ａ．ら，  「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，」  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ  ２８９，  １  Ｓｅｐｔ．  ２０００  ｐｐ．  １５０８−１４を参照のこと。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、子宮類繊維疾患の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。子宮類繊維疾患、または子宮平滑筋腫の治療へのＳＥＲＭの使用は文献において公知である。Ｐａｌｏｍｂａ，  Ｓ．，ら，「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｓ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ，」  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ．  ２００１  Ｊｕｌ；７６（ｌ）：３８−４３を参照のこと。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、肥満の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。肥満の治療へのＳＥＲＭの使用は文献において公知である。Ｐｉｃａｒｄ，  Ｆ．ら，  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＥＭ−６５２．ＨＣｌ  ｏｎ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ，」  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｌａｔ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｏｒｄ．  ２０００  Ｊｕｌ；２４（７）：８３０−４０を参照のこと。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、軟骨変性、関節リウマチまたは骨関節炎の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。軟骨変性、関節リウマチまたは骨関節炎の治療へのＳＥＲＭの使用は文献において公知である。Ｂａｄｇｅｒ，  Ａ．Ｍ．ら，  「Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ、ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ，  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｄｊｕｖａｎｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．」  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  １９９９  Ｄｅｃ；２９１（３）：１３８０−６を参照のこと。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、子宮内膜症の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。子宮内膜症の治療へのＳＥＲＭの使用は当該技術分野において公知である。Ｓｔｅｖｅｎ  Ｒ．  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  「Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＥＲＭｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ，」  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ９４９：２３７−２４２  （２００１）を参照のこと。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、尿失禁の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。尿失禁の治療へのＳＥＲＭの使用は当該技術分野において公知である。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  Ｓ．Ｒ．，  「Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  ｐｅｌｖｉｃ  ｆｌｏｏｒ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ，」  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  ２００１  Ｊｕｌ；９８（ｌ）：９１−６を参照のこと。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、心血管疾患、再狭窄の治療または予防、ＬＤＬコレステロールのレベルの低下および血管平滑筋細胞増殖の阻害をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。心血管疾患、再狭窄の治療または予防、ＬＤＬコレステロールのレベルの低下および血管平滑筋細胞増殖の阻害におけるＳＥＲＭの有用性は当該技術分野において公知である。Ｎｕｔｔａｌｌ，  ＭＥら，  「Ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｌｏｗｅｒｓ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｗｅｉｇｈｔ  ｉｎ  ｉｎｔａｃｔ  ｒａｔｓ，」  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９８  Ｄｅｃ；  １３９（１２）：５２２４−３４；Ｊｏｒｄａｎ，  Ｖ．Ｃ．ら，  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ，  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ，」  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２００１  Ｏｃｔ；  ９３（１９）：  １４４９−５７；Ｇｕｚｚｏ  ＪＡ．，  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  −  ａ  ｎｅｗ  ａｇｅ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ？，」  Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０００  Ｊａｎ；２３（ｌ）：１５−７；Ｓｉｍｏｎｃｉｎｉ  Ｔ，  Ｇｅｎａｚｚａｎｉ  ＡＲ．，  「Ｄｉｒｅｃｔ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ，」  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２０００  Ｊｕｎ；１２（３）：１８１−７を参照のこと。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、認知機能性の障害または脳変性障害の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。認知機能性の障害の予防におけるＳＥＲＭの有用性は当該技術分野において公知である。Ｙａｆｆｅ，  Ｋ．，  Ｋ．  Ｋｒｕｅｇｅｒ，  Ｓ．  Ｓａｒｋａｒ，ら．  ２００１．  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ．  Ｎ．  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４４：  １２０７−１２１３を参照のこと。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、うつ病の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。うつ病の予防に対するエストロゲンの有用性は当該技術分野において説明されている。Ｃａｒｒａｎｚａ−Ｌｉｒａｍ  Ｓ．，  Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ−Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ＭＬ，  「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ．」  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｇｙｍｎａｅｃｏｌ  Ｏｂｓｔｅｔ  １９９９  Ａｐｒ；  ６５（１．）：３５−８を参照のこと。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、不安の治療または予防をそれを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することによる方法である。情動プロセス、例えば不安、の修飾におけるエストロゲン受容体の寄与は当該技術分野において説明されている、Ｋｒｅｚｅｌ，  Ｗ．，ら，  「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ．」  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００１  Ｏｃｔ  ９；９８  （２１）：  １２２７８−８２を参照のこと。
【００５７】
本発明の例は、骨粗鬆症の治療および／または予防をそれを必要とする哺乳動物において行うための医薬の調製における上記化合物のいずれかの使用である。本発明のさらなる例は、骨喪失、骨再吸収、骨折、転移性骨疾患および／またはエストロゲン機能性に関連する障害を治療および／または予防するための医薬の調製における上記化合物のいずれかの使用である。
【００５８】
本発明の化合物は哺乳動物、好ましくはヒトに、単独で、または、好ましくは、医薬適合性の担体または希釈剤との組合せで、場合により公知の補助剤、例えば、アラムと共に、医薬組成物の状態で標準的な医薬の実務に従って投与することができる。これらの化合物は経口または非経口的に投与することができ、後者には静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路が含まれる。
【００５９】
経口用途の錠剤の場合、通常用いられる担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれ、および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムが通常添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤にラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。本発明による治療用化合物の経口使用については、選択された化合物を、例えば、錠剤もしくはカプセルの形態で、または水性溶液もしくは懸濁液として投与することができる。錠剤またはカプセルの形態での経口投与については、活性薬物成分を経口用で非毒性の医薬適合性の不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせることができる；液体形態での経口投与については、経口用薬物成分をあらゆる経口用で非毒性の医薬適合性の不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。さらに、所望であれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムもしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投薬形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、限定されることなしに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。経口用途に水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、特定の甘味料および／または香味料を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内用途には、通常、活性成分の無菌溶液を調製し、その溶液のｐＨを適切に調整し、および緩衝するべきである。静脈内用途には、その調製品を等張にするため、溶液の全濃度を制御するべきである。
【００６０】
本発明の化合物はリポソーム送達系の形態、例えば、小単層胞、大単層胞および多層胞で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００６１】
本発明の化合物は、モノクローナル抗体をこの化合物分子とカップリングさせて個々の担体として用いることによっても送達することができる。本発明の化合物は標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成において有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート並びにヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体とカップリングさせることもできる。
【００６２】
本発明は、骨喪失、骨折、骨粗鬆症、転移性骨疾患、パジェット病、歯周病、軟骨変性、子宮内膜症、子宮類繊維疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールのレベルの増加、心血管疾患、認知機能性の障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、エストロゲン欠乏から生じるうつ病、および、特に乳房、子宮および前立腺の、癌の治療または予防に有用な公知薬剤との組合せでも有用である。ここに開示される化合物とここに開示される障害の治療または予防において有用な他の薬剤との組合せは本発明の範囲内にある。当該技術分野における通常の技術を有するものは、関与する薬物および疾患の特徴に基づき、薬剤のどの組合せが有用であるのかを識別することができる。そのような薬剤には以下のものが含まれる：有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲンもしくはエストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤、例えば、ＰＴＨ；カルシトニン；ビタミンＤもしくは合成ビタミンＤ類似体；選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）；並びにそれらの医薬適合性の塩および混合物。好ましい組合せは本発明の化合物および有機ビスホスホネートである。別の好ましい組合せは本発明の化合物およびカテプシンＫ阻害剤である。別の好ましい組合せは本発明の化合物およびエストロゲンである。別の好ましい組合せは本発明の化合物およびアンドロゲン受容体修飾因子である。別の好ましい組合せは本発明の化合物および骨芽細胞同化剤である。
【００６３】
「有機ビスホスホネート」には、これらに限定されるものではないが、化学式
【００６４】
【化４】
2006508927.tif 000004
（ここで、ｎ０から７の整数であり、ＡおよびＸは、ｎが０であるときにＡおよびＸの両者がＨもしくはＯＨから選択されないように、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ３−３０分岐もしくはシクロアルキル、２もしくは３個のＮを含む二環式環構造、Ｃ１−３０置換アルキル、Ｃ１−１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−１０分岐もしくはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニルおよびベンジルからなる群より独立に選択され；または、ＡおよびＸは、それらが結合する炭素原子（１個以上）と共に、Ｃ３−１０環を形成する。）
の化合物が含まれる。
【００６５】
前記化学式において、アルキル基は、その化学式に十分な原子が選択されるのであれば、直鎖であっても、分岐鎖であっても、または環状であってもよい。Ｃ１−３０置換アルキルは様々な置換基を含むことができ、その非限定的な例にはフェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−１０アルキルもしくはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ１−１０アルコキシからなる群より選択されるものが含まれる。
【００６６】
前記化学式はＡおよび／またはＸ置換基について複合炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造をも意図するものであり、その非限定的な例にはナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオが含まれる。
【００６７】
ビスホスホネートの医薬適合性の塩および誘導体もここでは有用である。塩の非限定的な例にはアルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム、およびモノ−、ジ−、トリ−、もしくはテトラ−Ｃ１−３０アルキル−置換アンモニウムからなる群より選択されるものが含まれる。好ましい塩はナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩からなる群より選択される。誘導体の非限定的な例はエステル、水和物、およびアミドからなる群より選択される。
【００６８】
「ビスホスホネート」および「ビスホスホネート類」という用語は、本発明の治療薬への言及においてここで用いられる場合、ジホスホネート、ビホスホン酸、およびジホスホン酸に加えてこれらの物質の塩および誘導体も包含しようとするものであることに注意すべきである。ビホスホネートまたはビホスホネート類への言及における特定の命名法の使用は、具体的に指示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００６９】
ビスホスホネート類の非限定的な例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネート、およびゾレドロネート、並びにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホネートはアレンドロネート、特に、アレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウム塩である。好ましいビスホスホネートの例はアレンドロン酸のナトリウム塩、特に、アレンドロン酸の水和ナトリウム塩である。この塩は整数モルの水または非整数モルの水で水和され得る。好ましいビスホスホネートのさらなる例はアレンドロン酸の水和ナトリウム塩、特に、その水和塩がアレンドロン酸一ナトリウム三水和物である。
【００７０】
有機ビスホスホネートの正確な投薬量は、投与スケジュール、選択されるビスホスホネート、哺乳動物もしくはヒトの年齢、サイズ、性別および状態、治療しようとする障害の性質および重篤性、並びに他の関連する医学的および身体的要素に従って変化する。ヒトに対しては、ビスホスホネートの有効経口用量は、典型的には、約１．５から約６０００μｇ／体重ｋｇ、好ましくは、約１０から約２０００μｇ／体重ｋｇである。代わりの投与計画においては、ビスホスホネートを毎日以外の間隔、例えば、毎週１回投与、毎週２回投与、隔週投与、および毎月２回投与で投与することができる。毎週１回投与計画においては、アレンドロン酸一ナトリウム三水和物を３５ｍｇ／週または７０ｍｇ／週の投薬量で投与する。ビスホスホネートは毎月、６ヶ月毎、毎年またはより少ない頻度で投与することもできる。ＷＯ  ０１／９７７８８（２００１年１２月２７日公開）およびＷＯ  ０１／８９４９４（２００１年１１月２９日公開）を参照のこと。
【００７１】
「エストロゲン」には、これらに限定されるものではないが、天然エストロゲン［７−エストラジオール（Ｅ２）、エストロン（Ｅ１）、およびエストリオール（Ｅ３）］、合成共役エストロゲン、経口避妊薬および硫酸化エストロゲンが含まれる。Ｇｒｕｂｅｒ  ＣＪ，  Ｔｓｃｈｕｇｇｕｅｌ  Ｗ，  Ｓｃｈｎｅｅｂｅｒｇｅｒ  Ｃ，  Ｈｕｂｅｒ  ＪＣ．，  「Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ」  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２  Ｊａｎ  ３１；３４６（５）：３４０−５２を参照のこと。
【００７２】
「エストロゲン受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体修飾因子の例には、これらに限定されるものではないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾンおよびＳＨ６４６が含まれる。
【００７３】
「カテプシンＫ阻害剤」はシステインプロテアーゼ・カテプシンＫの活性を妨害する化合物を指す。カテプシンＫ阻害剤の非限定的な例は、Ａｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対するＰＣＴ公開ＷＯ  ００／５５１２６並びにＭｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ  ＆  Ｃｏ．およびＡｘｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに対するＷＯ  ０１／４９２８８に見出すことができる。
【００７４】
「アンドロゲン受容体修飾因子」は、機構に関わらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体修飾因子の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロンアセテートが含まれる。
【００７５】
「破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤」は、破骨細胞の頂端膜上に見出されるプロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤を指し、骨再吸収プロセスにおいて重要な役割を果たすことが報告されている。このプロトンポンプは、骨粗鬆症および関連代謝疾患の治療および予防に潜在的に有用である、骨再吸収阻害剤の設計の魅力的な標的を表す。Ｃ．  Ｆａｒｉｎａら，  「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，」  ＤＤＴ，  ４：  １６３−１７２  （１９９９）（これは参照してその全体がここに組み込まれる）を参照のこと。
【００７６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は当該技術分野において公知のアッセイを用いることによって容易に特定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号、第６欄、およびＷＯ  ８４／０２１３１、第３０−３３頁に記載または引用されるアッセイを参照のこと。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は、ここで用いられる場合、同じ意味を有する。
【００７７】
用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、これらに限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号および第４，３１９，０３９号を参照）、シムバスタチン（ＺＯＣＲＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号および第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号および第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、第５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号および第５，３５６，８９６号を参照）、アトルバスタチン（ＬＥＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号および第５，３４２，９５２号を参照）およびセリバスタチン（別名リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号を参照）が含まれる。これらのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および本発明の方法において用いることができるさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ，  「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  ｐｐ．  ８５−８９  （５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）の第８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号および第４，８８５，３１４号に記載されている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ここで用いられる場合、すべての医薬適合性のラクトンおよび開放酸形態（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成する場合）に加えてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、したがって、そのような塩、エステル、開放酸およびラクトン形態の使用は本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開放酸形態の図を以下に構造ＩおよびＩＩとして示す。
【００７８】
【化５】
2006508927.tif 000005
【００７９】
開放酸形態が存在することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤においては、塩およびエステル形態を、好ましくは、開放酸から形成することができ、すべてのそのような形態はここで用いられる「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味のうちに含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、最も好ましくは、シムバスタチンである。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関する「医薬適合性の塩」という用語は本発明において用いられる化合物の非毒性塩を意味し、これらの塩は、一般には、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって調製され、特に、カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛およびテトラメチルアンモニウムから形成されるものに加えて、アミン、例えば、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズ−イミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンから形成される塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の塩形態のさらなる例には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラネート、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が含まれる。
【００８０】
記載されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されるとき、薬剤形態を放出し、かつその薬物に改善された治療効力を付与するような方法で開裂することができるプロドラッグとして作用し得る。
【００８１】
上で用いられる場合、「インテグリン受容体アンタゴニスト」は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害または反作用する化合物、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的にアンタゴナイズ、阻害または反作用する化合物、αｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリンの両者への生理学的リガンドの結合をアンタゴナイズ、阻害または反作用する化合物、並びに毛細管内皮細胞上に発現するインテグリン（１種類以上）の活性をアンタゴナイズ、阻害または反作用する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンあらゆる組合せのアンタゴニストをも指す。ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ９６：  １５９１−１５９６  （１９９９）におけるＨ．Ｎ．  Ｌｏｄｅおよび共同研究者は、抗血管原性αｖインテグリンアンタゴニストと腫瘍特異的抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との相乗作用を自発的腫瘍転移の根絶において観察している。これらの結果は、これらの組合せを、癌および転移性腫瘍成長の治療の可能性を有するものとして示唆した。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストはすべての現在利用可能な薬物のものとは異なる新規機構により骨再吸収を阻害する。インテグリンは、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に介在するヘテロダイマー膜貫通接着受容体である。αおよびβインテグリンサブユニットは非共有的に相互作用し、細胞外マトリックスリガンドに二価カチオン依存性様式で結合する。破骨細胞上の最多インテグリンはαｖβ３（＞１０７／破骨細胞）であり、これは細胞転位および分極に重要な細胞骨格組織化において速度制限的な役割を果たすものと思われる。αｖβ３アンタゴナイズ効果は骨再吸収の阻害、再狭窄の阻害、黄斑変性症の阻害、関節炎の阻害、並びに癌および転移性成長の阻害から選択される。
【００８２】
「破骨細胞同化剤」は骨を構築する薬剤、例えば、ＰＴＨを指す。副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはそのアミノ末端断片および類似体の断続的投与は、動物およびヒトにおいて、骨喪失を防止、停止、部分的に逆転させ、かつ骨形成を刺激することが示されている。考察については、Ｄ．Ｗ．  Ｄｅｍｐｓｔｅｒら，  「Ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ，」  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  １４：  ６９０−７０９  （１９９３）を参照のこと。骨形成の刺激、したがって、骨質量および強度の増加における副甲状腺ホルモンの臨床的利点を研究が示している。結果は、ＲＭ  Ｎｅｅｒらにより、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４４  １４３４−１４４１  （２００１）において報告された。
【００８３】
加えて、副甲状腺ホルモン関連タンパク質断片または類似体、例えば、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）は強力な抗カルシウリック（ａｎｔｉｃａｌｃｉｕｒｉｃ）効果を示しており［Ｍ．Ａ．  Ｓｙｅｄら，  「Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−（ｌ−３６）  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｒｅｎａｌ  ｔｕｂｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍｏｒａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，」  ＪＣＥＭ  ８６：  １５２５−１５３１  （２００１）を参照］、骨粗鬆症を治療するための同化剤としての可能性も有し得る。
【００８４】
カルシトニンは、カルシウムおよびリン代謝に関与することが知られる甲状腺によって主として産生される３２アミノ酸ペプチドである。カルシトニンは破骨細胞の活性を阻害することによって骨の再吸収を抑制する。したがって、カルシトニンは骨芽細胞により効率的に作用させ、および骨を構築させることができる。
【００８５】
「ビタミンＤ」には、これらに限定されるものではないが、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）（これらはビタミンＤのヒドロキシル化生物学的活性代謝物の天然生物学的不活性前駆体である）；１α−ヒドロキシビタミンＤ；２５−ヒドロキシビタミンＤ、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤが含まれる。ビタミンＤ２およびビタミンＤ３はヒトにおいて同じ生物学的効力を有する。ビタミンＤ２またはＤ３のいずれかが循環に入るとき、チトクロームＰ４５０−ビタミンＤ−２５−ヒドロキシラーゼによってヒドロキシル化されて２５−ヒドロキシビタミンＤを生じる。この２５−ヒドロキシビタミンＤ代謝物は生物学的に不活性であり、腎臓においてＰ４５０−モノオキシゲナーゼ、２５（ＯＨ）Ｄ−１α−ヒドロキシラーゼによってさらにヒドロキシル化されて１，２５−ジドロキシビタミンＤを生じる。血清カルシウムが減少するとき、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生が増加し、これは、２５−ヒドロキシビタミンＤから１，２５−ジヒドロキシビタミンＤへの変換を増加させることにより、カルシウムホメオスタシスを調節し、および血漿カルシウムレベルを増加させる。
【００８６】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤはカルシウムおよび骨代謝に対するビタミンＤの効果に対応するものと考えられる。１，２５−ジヒドロキシ代謝物はカルシウム吸収および骨格統合に必要な活性ホルモンである。カルシウムホメオスタシスは、１，２５ジヒドロキシビタミンＤによって単球幹細胞を誘導して骨芽細胞に分化させることにより、およびカルシウムを正常範囲内に維持し、これが骨表面へのカルシウムヒドロキシアパタイトの堆積による骨ミネラル化を生じることにより維持される。Ｈｏｌｉｃｋ，  ＭＦ，  Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  Ｉｎ：  ＤｅＧｒｏｏｔ  Ｌ，  Ｂｅｓｓｅｒ  Ｈ，  Ｂｕｒｇｅｒ  ＨＧ，  ｅｇ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，  ９９０−１０１３  （１９９５）を参照のこと。しかしながら、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３のレベルの上昇は血中のカルシウム濃度の上昇および骨代謝によるカルシウム濃度の異常制御を生じることがあり、これは高カルシウム血症を生じる。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３は骨代謝における破骨細胞活性も間接的に調節し、レベルの上昇は骨粗鬆症における過剰な骨再吸収を増加させるものと予想され得る。
【００８７】
「合成ビタミンＤ類似体」には、ビタミンＤのように作用する非天然化合物が含まれる。
【００８８】
選択的セロトニン再取込阻害剤は脳内のセロトニンの量を増加させることによって作用する。ＳＳＲＩは、合衆国において１０年間、うつ病の治療に成功のうちに用いられている。ＳＳＲＩの比限定的な例には、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラムおよびフルボキサミンが含まれる。ＳＳＲＩはエスロトゲン機能性に関与する障害、例えば、月経前症候群および月経前異形障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｄｙｓｍｏｒｐｈｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療にも用いられている。Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ−Ｐｏｒｏｍａａ  Ｉ，  Ｂｉｘｏ  Ｍ，  Ｂｊｏｒｎ  Ｉ，  Ｎｏｒｄｈ  Ｏ．，  「Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，」  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  ２０００  Ｄｅｃ；２１（４）：２０５−１１を参照のこと。
【００８９】
固定用量で処方される場合、そのような組合せ製品は以下に説明される投薬量範囲内の本発明の化合物およびその認可された投薬量範囲内の他の薬学的に活性の薬剤（１種類以上）を用いる。本発明の化合物は、代わりに、組合せ処方が不適切であるとき、公知の医薬適合性の薬剤（１種類以上）と順番に用いることができる。
【００９０】
本発明の化合物への参照における「投与」およびそれらの変種（例えば、化合物を「投与すること」）という用語は、治療を必要とする動物の系への化合物またはその化合物のプロドラッグの導入を意味する。本発明の化合物またはそれらのプロドラッグが１種類以上の他の活性薬剤（例えば、ビスホスホネート等）との組合せで提供されるとき、「投与」およびその変種は、各々、化合物またはそれらのプロドラッグおよび他の薬剤の同時および連続的導入を含むものと理解される。本発明はその範囲に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、そのようなプロドラッグは、イン・ビボで必要とされる化合物に容易に変換可能である本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、明確に開示されている化合物または明確には開示されていないかもしれないが患者への投与の後にイン・ビボで指定された化合物に変換される化合物での説明される様々な状態の治療を包含するべきである。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」  ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５（これは参照してここにその全体が組み込まれる）に記載されている。これらの化合物の代謝物には本発明の化合物の生物学的環境への導入で生じる活性種が含まれる。
【００９１】
本発明は骨粗鬆症または他の骨障害の治療において有用な医薬組成物をも包含し、その治療は治療上有効な量の本発明の化合物を医薬適合性の担体もしくは希釈剤と共に、またはそれら無しに投与することを含む。適切な本発明の組成物は、本発明の化合物を含有する水溶液および、例えば７．４の、ｐＨレベルの薬理学的に許容し得る担体、例えば、生理ブラインを含む。これらの溶液は局所ボーラスによって患者の血流に導入することができる。
【００９２】
本発明による化合物がヒト被験者に投与されるとき、１日投薬量は、一般には、処方医によって決定され、その投薬量は、一般には、個々の患者の年齢、体重、および応答の他に患者の症状の重篤性に従って変化する。
【００９３】
例示的な適用の１つにおいては、適切な量の化合物が治療を受けている哺乳動物に投与される。本発明の経口投薬量は、指示される効果のために用いられるとき、毎日体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与に対しては、組成物は、好ましくは、治療しようとする患者に対する投薬量の対症調整のための、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０．１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内には、最も好ましい用量は定速注入の間約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は単一の１日用量で投与することができ、または合計１日用量を１日２、３または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明にとって好ましい化合物を適切な鼻内ビヒクルの局所使用によって鼻内形態で、または経皮経路を介し、当該技術分野における通常の技術を有する者に公知の経皮パッチの形態で投与することができる。経皮送達システムの形態で投与しようとすることは、その投与は、もちろん、その投与措置を通して断続的ではなく連続的である。
【００９４】
本発明の化合物はエストロゲン介在状態の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組合せの個々の成分は治療の過程で異なる時間に別々に、または分割もしくは単一組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時または交互治療の形態のすべてを包含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈される。本発明の化合物とカテプシン介在状態の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲が、原理的に、エストロゲン機能性に関与する障害の治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組合せを含むことが理解される。
【００９５】
したがって、本発明の範囲は、有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体修飾因子；アンドロゲン受容体修飾因子；破骨細胞プロトンＡＴＰ分解酵素の阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨が細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；選択的セロトニン再取込阻害剤；並びにそれらの医薬適合性の塩および混合物：から選択される第２薬剤との組み合わせにあるここで請求される化合物の使用を包含する。
【００９６】
本発明のこれらの、および他の側面はここに含まれる教示から明らかである。
【００９７】
定義
ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含有する製品に加えて、指定された量の指定された成分の組合せから、直接または間接的に、生じるあらゆる製品を包含しようとするものである。
【００９８】
「治療上有効な量」という用語は、ここで用いられる場合、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求めている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。
【００９９】
疾患を「治療すること」または「治療」という用語は、ここで用いられる場合、疾患の予防、すなわち、その疾患の臨床的症状を、その疾患に晒されたか、もしくは予め晒された可能性はあるが未だにのその疾患の症状を経験もしくは表出していない哺乳動物において発現させないこと；疾患の阻止、すなわち、その疾患もしくはその臨床的症状の発現を停止または減少させること；または疾患の軽減、すなわち、その疾患もしくはその臨床的状態の回復を生じること；を含む。
【０１００】
「骨再吸収」という用語は、ここで用いられる場合、破骨細胞が骨を分解するプロセスを指す。
【０１０１】
「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖非環状飽和炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を意味しなければならない（すなわち、ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）３等）。
【０１０２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖もしくは分岐鎖非環状不飽和炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を意味しなければならない（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２等）。
【０１０３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖もしくは分岐鎖非環状不飽和炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を意味しなければならない（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ≡ＣＣＨ３，−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２等）。
【０１０４】
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖非環状飽和炭化水素から、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性二価基を意味しなければならない（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−等）。
【０１０５】
「アルキリデン」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖非環状飽和炭化水素から、同じ炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性二価基を意味しなければならない（すなわち、＝ＣＨ２、＝ＣＨＣＨ３、＝Ｃ（ＣＨ３）２、等）。
【０１０６】
「アルケニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖非環状飽不飽和炭化水素から、異なる炭素原子から２個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性二価基を意味しなければならない（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−，−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−等）。
【０１０７】
「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を意味しなければならない（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチル）。
【０１０８】
「シクロアルケニル」という用語は、１つの二重結合を含む不飽和単環式炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を意味しなければならない（すなわち、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニル）。
【０１０９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルカンから１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を意味しなければならず、ここで、該ヘテロシクロアルカンは対応する飽和単環式炭化水素から１もしくは２個の炭素原子をＮ、ＯもしくはＳから選択される原子で置換することによって誘導される。ヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定されるものではないが、オキシラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル置換基は炭素原子で結合することができる。置換基が窒素含有ヘテロシクロアルキル置換基である場合、窒素原子で結合することができる。
【０１１０】
「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、単環式もしくは二環式芳香族炭化水素から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を指す。アリール基の例はフェニル、インデニルおよびナフチルである。
【０１１１】
「ヘテロアリール」という用語は、ここで用いられる場合、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式芳香族環系から１個の水素原子を概念的に除去することによって誘導される置換性一価基を指す。ヘテロアリール基の例には、これらに限定されるものではないが、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、インドリルおよびプリニルが含まれる。ヘテロアリール置換基は炭素原子で、またはヘテロ原子を介して結合することができる。
【０１１２】
本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は１個以上の水素原子を代わりの非水素基で置換することによってさらに置換されていてもよい。これらには、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ、カルバモイルおよびオキソが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１３】
「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの前置根のいずれかが置換基の名称に現れるときにはいつでも（例えば、アリールＣ１−８アルキル）、「アルキル」および「アリール」について上に示される制限を含むものと解釈されるべきである。炭素原子の指示された数（例えば、Ｃ１−１０）は、独立に、アルキルもしくはアリール部分の炭素原子の数またはアルキルがその前置根として現れるより大きな置換基のアルキル部分を指すものでなければならない。
【０１１４】
「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語はアルキルが上に定義される通りであるアルキル部分を含み、かつアリールが上に定義される通りであるアリール部分を含む。アリールアルキルの例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチルおよびクロロフェニルエチルが含まれる。アルキルアリールの例には、これらに限定されるものではないが、トルイル、エチルフェニルおよびプロピルフェニルが含まれる。
【０１１５】
「（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、ヘテロアリールが上に定義される通りであるヘテロアリール部分を含み、かつアルキル部分を含む系を指さなければならない。（ヘテロアリール）アルキルの例には、これらに限定されるものではないが、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチルおよびイミダゾイルメチルが含まれる。
【０１１６】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、３から７員完全飽和環状環部分を含み、かつアルキル部分をも含み、シクロアルキルおよびアルキルが上に定義される通りである系を指さなければならない。
【０１１７】
「（シクロアルキル）アルケニル」という用語は、ここで用いられる場合、３から７員完全飽和環状環部分を含み、かつアルケニル部分をも含み、シクロアルキルおよびアルケニルが上に定義される通りである系を指さなければならない。
【０１１８】
「（シクロアルケニル）アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む３から７員環状環部分を含み、かつアルキル部分をも含み、シクロアルケニルおよびアルキルが上に定義される通りである系を指さなければならない。
【０１１９】
「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」という用語は、ここで用いられる場合、３から７員ヘテロシクロアルキル環部分を含み、かつアルキル部分をも含み、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが上に定義される通りである系を指さなければならない。
【０１２０】
本発明の化合物において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３−６員環を形成することができる。
【０１２１】
本発明の化合物において、ＲａおよびＲｂはそれらが結合することができる原子のいずれかと、またはそれらの間で一緒になって４−６員環系を形成することができる。
【０１２２】
「ハロ」という用語はヨード、ブロモ、クロロおよびフルオロを含む。
【０１２３】
「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語はイオウ（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は＝Ｏを意味する。「オキシミノ」という用語は＝Ｎ−Ｏ基を意味する。
【０１２４】
「置換されている」という用語は指定された置換基による複数程度の置換を含むものと判断されるべきである。複数の置換基部分が開示または請求される場合、置換されている化合物は１種類以上の開示または請求される、単独もしくは複数の、置換基部分で独立に置換されていてもよい。独立に置換されるが意味するところは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことである。
【０１２５】
本発明は式Ｉの化合物のＮ−酸化物誘導体および保護誘導体をも含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化可能な窒素原子を含むとき、その窒素原子を当該技術分野において公知の方法によってＮ−酸化物に変換することができる。その上、式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子（１個以上）を含有するあらゆる基を含むとき、これらの基を適切な保護基で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストを（Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９８１（その開示は参照してその全体がここに組み込まれる）に見出すことができる。式Ｉの化合物の保護誘導体は当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０１２６】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール置換基は、他に具体的に定義されない限り、非置換であっても非置換であってもよい。例えば、Ｃ１−１０アルキルをヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはカルボキシ等から選択される１つ以上の置換基で置換することができる。例えば置換基がオキソおよびＯＨである二置換アルキルの場合、以下がその定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３，−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ，−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等。例えば置換基が１−５フルオロである置換アルキルの場合、以下がその定義に含まれる：−ＣＨＦ２，−ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３，−ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２等。例えば、置換基が１−３Ｃ１−３アルキルであるシクロアルキルアルキル基の場合、以下がその定義に含まれる：
【０１２７】
【化６】
2006508927.tif 000006
等。
【０１２８】
本発明の化合物は非対称中心、キラル軸、およびキラル面を有することができ（Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載される通り）、かつラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることができ、光学異性体を含むそれらの全ての可能な異性体および混合物が本発明に含まれる。加えて、ここに開示される化合物は互変異性体として存在することができ、両互変異性体形態は、一方の互変異性体構造のみが示されているとしても、本発明の範囲に包含されることが意図される。例えば、下記化合物Ａに対するあらゆる請求項は互変異性体構造Ｂを含み、逆もまた同じであることに加えて、それらの混合物も含むものと理解される。
【０１２９】
【化７】
2006508927.tif 000007
【０１３０】
いかなる変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ等）がいかなる成分において２回以上現れるときも、各々の出現に対するその定義は他のあらゆる出現と無関係である。その上、置換基および変数の組合せはそのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系内に引かれた線は指示された結合が置換可能な環炭素原子のいずれにも結合し得ることを示す。環系が多環式である場合、その結合は近位環上の適切な炭素原子のいずれかのみに結合することが意図される。
【０１３１】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当該技術分野において公知の技術に加えて以下に説明される方法によって容易に入手可能な物質から容易に合成できる化合物が提供されるように、当該技術分野における通常の技術を有する者が選択することができることが理解される。置換基がぞれ自体２つ以上の基で置換されている場合、安定な構造が生じる限り、これらの複数の基が同じ炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことが理解される。「１つ以上の置換基で場合により置換される」という句は「少なくとも１つの置換基で場合により置換される」という句と等価であるものと考えられるべきであり、そのような場合、好ましい実施態様は０から３つの置換基を有する。
【０１３２】
本開示を通して用いられる標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分を最初に、次に結合点に向かって隣接する官能性を記述する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル置換基は以下に等しい。
【０１３３】
【化８】
2006508927.tif 000008
【０１３４】
本発明の化合物の選択において、当該技術分野における通常の技術を有する者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、ＹおよびＺが化学構造結合性の公知原理に基づいて選択されるべきであることを認める。
【０１３５】
本発明の代表的な化合物は、典型的には、アルファおよび／またはベータエストロゲン受容体に対するマイクロモル以下の親和性を示し、好ましくは、ベータエストロゲン受容体をアゴナイズする。したがって、本発明の化合物は、エストロゲン官能性に関連する障害を患う哺乳動物の治療において有用である。
【０１３６】
本発明の化合物はラセミ形態で、または個々の鏡像異性体として利用可能である。利便性のため、幾つかの構造は単一の鏡像異性体として図示するが、他に指示されない限り、それはラセミ形態および鏡像異性的に純粋な形態の両者を含もうとするものである。本発明の化合物についてシスおよびトランス立体化学が指定される場合、その立体化学は、他に指示されない限り、相対的であるものと解釈されるべきであることに注意しなければならない。例えば、（＋）または（−）の指定は示されるような絶対立体化学を有する指定された化合物を表すものと理解されるべきである。
【０１３７】
ラセミ混合物は幾つかの従来法のいずれかによって個々の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤での誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーもしくは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分画結晶化が含まれるが、これらに限定されるものではない。脱ラセミ化手順、例えば、キラル前中間体アニオンの鏡像異性体プロトン化等を用いることもできる。
【０１３８】
本発明の化合物はエストロゲン介在状態の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて用いることができる。そのような組合せの個々の成分は治療の過程で異なる時間に別々に、または同時に、分割もしくは単一組合せ形態で投与することができる。したがって、本発明は、そのような同時または交互治療の方式のすべてを包含するものと理解されるべきであり、「投与すること」という用語はそれに従って解釈される。本発明の化合物とエストロゲン介在状態の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲が、原理的に、エストロゲン機能性に関連する障害の治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組合せを含むことは理解される。
【０１３９】
本発明の化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療しようとする状態の重篤性；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；並びに用いられる化合物もしくはそれらの塩を含む様々な要素に従って選択される。通常の技術を有する医師、獣医または臨床医は、その状態を予防し、対向し、またはその進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。
【０１４０】
本発明の方法において、ここで詳細に説明される化合物は活性成分を形成することができ、並びに、典型的には、目的とする投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ等に関して適切に選択され、かつ通常の医薬実務と一致する、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体（ここでは集合的に「担体」材料と呼ぶ）と混合して投与される。
【０１４１】
本発明の化合物の医薬適合性の塩には形成される無基または有機酸としての本発明の化合物の通常の非毒性塩が含まれる。例えば、通常の非毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されるものに加えて、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製される塩が含まれる。上述の医薬適合性の塩および他の典型的な医薬適合性の塩の調製は、Ｂｅｒｇら，  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７：６６：１−１９（参照してここに組み込まれる）によってより詳細に記載されている。本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性または酸性部分を汲む本発明の化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般には、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基を化学量論的量もしくは過剰の望ましい塩形成性無機もしくは有機酸と適切な溶媒もしくは様々な溶液の組合せにおいて反応させることによって調製する。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機もしくは有機塩基と反応させることによって形成する。
【０１４２】
本発明の新規化合物は以下のスキームに従い、適切な物質を用いて調製することができ、それらは引き続く具体的な例によって例証される。しかしながら、これらの例において示される化合物は本発明とみなされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの公知変形を用いてこれらの化合物を調製できることを容易に理解する。すべての温度は、他に注記されない限り、摂氏である。
【実施例】
【０１４３】
（実施例１）
３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１４４】
【化９】
2006508927.tif 000009
工程１：  ２−ブチル−５−メトキシ−ｌ−インダノン
水酸化カリウム（０．４４ｇ、８５％重量純度、６．６７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム付着活性炭（０．４２ｇ）をエタノール（３０ｍＬ）中の５−メトキシ−１−インダノン（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３．３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。生じる混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した、その混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。その残滓をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を含有する（２００ｍＬ）水とに分配した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させて粗製２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノンを油として得た。
【０１４５】
工程２：２−アリル−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１００ｍｇの鉱油中６０％分散液、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物をさらなるＤＭＦ（２ｍＬ、インダノン溶液におけるすすぎに使用）で希釈して窒素雰囲気下に置き、室温で２５分間攪拌した。次に、ヨウ化アリル（０．３２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加し、その間に混合物は清透化した。室温でさらに１５．５時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とブラインを含有する水（１５０ｍＬ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して油を得た。その粗製生成物を、４９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４．０×７．０ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発させて２−アリル−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノンを油として得た。
【０１４６】
工程３：２−ブチル−５−メトキシ−（２−オキソプロピル）−１−インダノン
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の２−アリル−２−ブチル−５−メトキシ−１−インダノン（２５３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液をベンゾキノン（１０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、水（０．０２６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、および塩化パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を攪拌し、油浴中６５℃で加熱した。さらなる水を１５、４５、および１３０分後に０．０２６ｍＬづつ添加した。２３０分後、その混合物をさらなるベンゾキノン（１０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および２８５分後に、さらなる水（０．０２６ｍＬ）で処理した。６５℃で合計３４５分加熱した後、混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する１２Ｍ（１２ｍｍ×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で濃縮し、２−ブチル−５−メトキシ−（２−オキソプロピル）−１−インダノンを油として得た。
【０１４７】
工程４：８ａ−ブチル−６−メトキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン
水酸化カリウム（８ｇ、８７％重量純度、０．１２ｍｏｌ）を７：１水−ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に溶解して１．５６Ｍ溶液を得た。ＫＯＨ溶液５ｍＬ中の２−ブチル−５−メトキシ−（２−オキソプロピル）−１−インダノン（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌し、還流温度で２３時間加熱した。冷却後、その混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。その抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し。ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して油を得た。１Ｈ  ＮＭＲにより所望の生成物対出発物資の６５：３５混合物であることが明らかとなった。その混合物を、５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｋ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。生成物バンドをＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を真空下で蒸発させて８ａ−ブチル−６−メトキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンを油として得た。
【０１４８】
工程５：８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中の８ａ−ブチル−６−メトキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴中で冷却してＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で２分間にわたって処理した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させて固体残滓を得た。この物質を熱ＥｔＯＡｃから再結晶化することで純粋な８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（１１ｍｇ）を得た。母液を濃縮することで〜５％の出発物質が混入するさらなる生成物を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１１−１，２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３８および１．６１（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．５２および２．５６（ｔｗｏ  ｄ，１−ＣＨ２），２．８６および２．９７（ｔｗｏ  ｄ，８−ＣＨ２），５．５２（ｓ，ＯＨ），６．００（ｓ，Ｈ−３），６．７９（ｄｄ，Ｈ−５），６．８２（ｄ，Ｈ−７），および７．４８（ｄ，Ｈ−４）；質量スペクトルｍ／ｚ２４３．１（Ｍ＋１）。
【０１５０】
工程６：３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［α］インデン−２（１Ｈ）−オン
臭素（０．００５ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（０．３ｍＬ）中の８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に添加した。生じる混合物を０−５℃で４５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈して水（３０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させてオフホワイトの固体を得た。ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶化で３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンを小白色針状物質として得た。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１０−１，２４（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４５および１．６４（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．６２および２．７１（ｔｗｏ  ｄ，１−ＣＨ２），２．９０および３．０１（ｔｗｏ  ｄ，８−ＣＨ２），５．２３（ｄ，ＯＨ），６．８４（ｂｒ  ｓ，Ｈ−７），６．８５（ｄｄ，Ｈ−５），および７．８６（ｄ，Ｈ−４）。
【０１５２】
（実施例２）
（ＲＡＣ）−（１Ｓ、８ａＲ）−３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１５３】
【化１０】
2006508927.tif 000010
工程１：８ａ−ブチル−６−（メトキシメトキシ）−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．１８３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を連続的に添加しながら室温で攪拌した。室温で一晩攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。その酸洗浄液をＥｔＯＡｃで戻し抽出した。合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で褐色油まで濃縮した。その粗製生成物を、５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４×７ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、８ａ−ブチル−６−（メトキシメトキシ）−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンを油として得た。
【０１５４】
工程２：（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−８ａ−ブチル−６−（メトキシメトキシ）−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）中の８ａ−ブチル−６−（メトキシメトキシ）−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷浴において冷却した。新たに調製したＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（１．２ｍＬの０．４Ｍ溶液、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、生じる溶液を０−５℃で２５分間攪拌した。次に、ヨウ化プロピル（０．１８５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温まで徐々に暖めながら一晩攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その残滓（１２５ｍｇ）を、１９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する１２Ｓ（１．２×７．５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−８ａ−ブチル−６−（メトキシメトキシ）−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンを油として得た。
【０１５５】
工程３：（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（１ｍＬ）中の（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−８ａ−ブチル−６−（メトキシメトキシ）−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。生じる混合物を攪拌して３０分にわたって８０℃まで徐々に加熱した後、８０℃でさらに３０分間保持した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃで戻し抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、５：１ヘキサン−ＥｔＯＡで溶出する１２Ｓ（１．２×７．５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
【０１５６】
工程４：（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン
臭素（０．００７２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（０．４８ｍＬ）中の（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に添加した。生じる混合物を２０秒間超音波処理した後、０−５℃で７０分間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈して水（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その残滓を、１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する１２Ｓ（１．２×７．５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、透明な油を得た。この物質を、５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで２回展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによってさらに精製した。主ＵＶ可視バンドから（ｒａｃ）−（１Ｓ，８ａＲ）−３−ブロモ−８ａ−ブチル−６−ヒドロキシ−１−プロピル−８，８ａ−ジヒドロシクロペンタ［ａ］インデン−２（１Ｈ）−オンを油として得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０７−１，２２，１．３３−１．４９，および１．５４−１．６５（ｔｈｒｅｅ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２．５９（ｄｄ，１−ＣＨ２），２．８０および２．９８（ｔｗｏ  ｄ，８−ＣＨ２），６．９３（ｍ，Ｈ−５およびＨ−７），７．１０（ｂｒ  ｓ，ＯＨ），および７．８９（ｄ，Ｈ−４）；質量スペクトルｍ／ｚ３６３．１（Ｍ＋１）および３６５．１（Ｍ＋３）。
【０１５８】
（実施例３）
１，３ａ−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
【０１５９】
【化１１】
2006508927.tif 000011
工程１：２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６０ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２でパージして氷浴において冷却し、攪拌してＮａＨ（１．２ｇの鉱油中６０％分散液、３０ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１０分間攪拌した。その混合物を氷浴において再冷却し、ヨードエタン（３．３５ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）で処理した後、室温まで徐々に暖めながらＮ２雰囲気下で攪拌した。２．９日間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈して水（２００ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、１０００ｍＬづつのヘキサン中０．２％、１％、２％、および５％のＥｔＯＡｃで連続的に溶出する４０Ｍ（４×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で蒸発させて２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを油として得た。
【０１６０】
工程２：２−アリル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
ＮａＨ（０．３１ｇの鉱油中６０％分散液、７．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）中の２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１．４８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その溶液をＮ２でパージし、０−５℃で４５分間攪拌した。ヨウ化アリル（１．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、数分後、冷却浴を取り外した。室温で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、水相をＥｔＯＡｃで数回戻し抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その残滓をＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−アリル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを油として得た。
【０１６１】
工程３：２−エチル−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
アセトニトリル（１１ｍＬ）中の２−アリル−２−エチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（９３１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液をベンゾキノン（６１９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、水（０．５６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、および過塩素酸（７０％、０．１５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。生じる混合物を室温で一晩攪拌した後、シリカゲルの小パッドを通して濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して水で洗浄し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で戻し抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して粗製２−エチル−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンをオレンジ色の油として得た。
【０１６２】
工程４：３ａ−エチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製２−エチル−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（７５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を新たに調製したＥｔＯＨ中の２Ｎ  ＫＯＨ（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。生じる溶液を還流温度で２４時間加熱した。冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）、次いで５％  ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その残滓を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｍ（４×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３ａ−エチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを油として得た。
【０１６３】
工程５：１−ブロモ−３ａ−エチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
ＣＣＬ４（５．１ｍＬ）中の３ａ−エチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（４１５ｍｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液をＮａＨＣＯ３（７１４ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を氷浴において冷却し、Ｎ２でパージして攪拌し、Ｂｒ２（０．０８８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）で処理して不安定なオレンジ色のゴムを得た。その混合物を１分間超音波処理し、氷浴中で２分間渦攪拌した後、０−５℃で７５分間攪拌した。次に、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水（各々５０ｍＬ）に分配した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。粗製生成物を５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｍ（４×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１−ブロモ−３ａ−エチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを白色の泡として得た。
【０１６４】
工程６：１，３ａ−ジエチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−ブロモ−３ａ−エチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルシン（２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、水（０．２２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルボラン（０．７５ｍＬのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。生じる混合物をＮ２雰囲気下に置いて攪拌し、油浴において５５−６５℃で１００分間加熱した。冷却後、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて溶媒を除去した。その残滓を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨで抽出し、その抽出物を真空下で蒸発させて１，３ａ−ジエチル７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを結晶性個体として得た。
【０１６５】
工程７：１，３ａ−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．３６ｍＬ）中の１，３ａ−ジエチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、Ｎ２雰囲気下で攪拌してＣＨ２Ｃｌ２（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３で処理した。生じる黄色懸濁液を０−５℃で１７０分間攪拌した後、ジエチルエーテル（０．２０ｍＬ）中の１Ｎ  ＨＣｌで処理した。生じる混合物を、１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中５％のメタノールで溶出し、溶出液を真空下で蒸発させて１，３ａ−ジエチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを白色固体として得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．７６（ｔ，３ａ−ＣＨ２ＣＨ３），１．１２（ｔ，１−ＣＨ２ＣＨ３），１．３８および１．５１（ｔｗｏ  ｄｑ，３ａ−ＣＨ２ＣＨ３），１．７５および２．１６（ｔｗｏ  ｄｄｄ，４−ＣＨ２），２．０９および２．５０（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．３９および２．５２（ｔｗｏ  ｄｑ，１−ＣＨ２ＣＨ３），２．８６および２．９９（ｄｄおよびｄｄｄ，５−ＣＨ２），５．６３（ｄ，ＯＨ），６．７１（ｄ，Ｈ−６），６．７８（ｄｄ，Ｈ−８），および７．５１（ｄ，Ｈ−９）；質量スペクトルｍ／ｚ２５７．３（Ｍ＋１）および３２０．３（Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｎａ）。
【０１６７】
（実施例４）
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンの合成
【０１６８】
【化１２】
2006508927.tif 000012
工程１：２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍＬ）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（５．２９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、氷浴において冷却して攪拌し、リチウムジイソプロピルアミド（９０ｍＬのＴＨＦ中０．４Ｍ溶液、３６ｍｍｏｌ）で滴下により１３分にわたって処理した。その混合物を０−５℃で３０分間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴において−７８℃に冷却し、すべてを一度にヨードブタン（１７．０４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で処理した。生じる混合物を室温まで徐々に暖め、室温で一晩攪拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中の残滓を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その粗製生成物を、１０００ｍＬづつのヘキサン中０．１％、０．２％、１％、２％、および５％のＥｔＯＡｃで連続的に溶出する４０Ｍ（４×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発させ、２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを油として得た。
【０１６９】
工程２：２−アリル−２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
ＮａＨ（０．３２ｇの鉱油中６０％分散液、８．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１．５５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。その混合物をＮ２でパージし、０−５℃で４５分間攪拌した。ヨウ化アリル（０．９１ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、数分後、冷却浴を取り外して混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＮａＨ（０．１６ｇの鉱油中６１．１％分散液、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間攪拌した。ヨウ化アリル（０．４６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、水相をＥｔＯＡｃで数回に分けて戻し抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン中１％から４％のＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｍ（４×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２−アリル−２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを油として得た。
【０１７０】
工程３：２−ブチル−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アリル−２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（９３１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液をベンゾキノン（５５３ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、水（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）、および過塩素酸（７０％、〜０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。生じる混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その残滓（１．１７ｇ）を、１０：１から５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４×７ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空中で蒸発させ、２−ブチル−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを油として得た。
【０１７１】
工程４：３ａ−ブチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製２−ブチル−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（８８８ｍｇ、〜３ｍｍｏｌ）の溶液を新たに調製したＥｔＯＨ中の２Ｎ  ＫＯＨ（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。生じる溶液をＮ２雰囲気下に置き、還流温度で１７時間加熱した。冷却後、その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、１０００ｍＬづつの１９：１および１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４×７ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発させ、３ａ−ブチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを油として得た。
【０１７２】
工程５：３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の３ａ−ブチル−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（５９８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴（−７８℃）において冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下により４分にわたって添加しながら攪拌した。−７８℃で５分間攪拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で１６０分間攪拌した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（１．４ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で６０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させてオレンジ−赤色固体を得た。その粗製生成物を、５：１、２：１、および１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃで連続的に溶出する４０Ｓ（４×７ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発させ、３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを固体として得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８０（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０９，１．１４−１．２９，および１．５５（ｔｈｒｅｅ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．７５および２．１１（ｄｄｄおよびｄｄ，４−ＣＨ２），２．１５および２．４９（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．７５および２．９３（ｄｄおよびｄｄｄ，５−ＣＨ２），４．７４（ｂｒ  ｓ，ＯＨ），６．１０（ｓ，Ｈ−１），６．６２（ｄ，Ｈ−６），６．７０（ｄｄ，Ｈ−８），および７．４５（ｄ，Ｈ−９）。
【０１７４】
（実施例５）
１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンおよび１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンの合成
【０１７５】
【化１３】
2006508927.tif 000013
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（４０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａＨＣＯ３（６６７ｍｇ、７．９５ｍｍｏｌ）で処理した。生じる混合物をＮ２雰囲気下に置き、氷浴において冷却し、Ｂｒ２（０．０８２ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を滴下によって１分にわたって添加しながら攪拌した。生じる暗赤色懸濁液を０−５℃で５５分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その粗製生成物を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４×７ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。早期画分は純粋な１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンをもたらし、後期画分は不純１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンをもたらした。モノブロモ生成物の純粋試料を、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで４回展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって得た。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）１，６−ジブロモ生成物δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．００−１，１０および１．１５−１，２９（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３５および１．５１（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．８５および２．２７（ｄｄｄおよびｄｄ，４−ＣＨ２），２．２８および２．６８（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．８３および３．０１（ｄｄｄおよびｄｄ，５−ＣＨ２），６．１４（ｓ，ＯＨ），７．０７（ｄ，Ｈ−８），および８．４０（ｄ，Ｈ−９）；質量スペクトルｍ／ｚ４１３．０（Ｍ＋１），４１５．０，および４１７．０。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）１−ブロモ生成物δ０．７９（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．００−１．０９および１．１３−１．２５（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３４および１．５２（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．７８および２．１１（ｄｄｄおよびｄｄ，４−ＣＨ２），２．２１および２．６１（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．８４および２．９７（ｄｄおよびｄｄｄ，５−ＣＨ２），６．６７（ｄ，Ｈ−６），６．７８（ｄｄ，Ｈ−８），および８．３７（ｄ，Ｈ−９）。
【０１７８】
（実施例６）
６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
【０１７９】
【化１４】
2006508927.tif 000014
工程１：１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
無水ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（１８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．０７０ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を連続的に添加しながら室温で攪拌した。室温で１６時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して粗製１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを油として得た。
【０１８０】
工程２：６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．７５ｍＬ）中の１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（０．０５３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴において１００℃で２日間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、その残滓をＣＨＣｌ３に取ってシリカゲルパッドを通して濾過し、その濾液を真空下で蒸発させて油を得た。この物質を、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。Ｒｆ０．４４−０．５０のＵＶ可視バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、その溶出液を真空下で蒸発させて、約１０％の３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンが混入する６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを得た。
【０１８１】
工程３：６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
工程２からの生成物混合物（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．０６９ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を用いて６０℃で処理した。その混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴において８０℃で４０分間加熱した。冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その残滓を、２：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで３回展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンおよび３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンの混合物を得た。その混合物を、４０−５０−１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて２０ｍＬ／分で溶出するＹＭＣ  ＰＡＫ  ＯＤＳカラム（内径１００ｍｍ×２０ｍｍ、ＹＭＣ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．、日本）での調製用ＨＰＬＣによって分解した。生成物含有画分を合わせ、真空下で蒸発させ、その残滓をＥｔＯＡｃ（２×０．１ｍＬ）ですすいで６−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），０．９８−１．０７，１．１５−１．３０，および１．４７（ｔｈｒｅｅ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．７４および２．２７（ｄｄｄおよびｄｄ，４−ＣＨ２），１．９９（ｓ，１−ＣＨ３），２．１４および２．５５（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．８２および２．９７（ｄｄｄおよびｄｄ，５−ＣＨ２），７．０２（ｄ，Ｈ−８），および７．５５（ｄ，Ｈ−９）。
【０１８２】
（実施例７）
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
【０１８３】
【化１５】
2006508927.tif 000015
工程１：３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（１３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．６ｍＬ）の混合物をＮ２でパージし、テトラメチルスズ（０．４１６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をＮ２雰囲気下で攪拌し、１００℃で２２時間加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、その残滓をＥｔＯＡｃで希釈してシリカゲルパッドを通して濾過し、その濾液を真空下で蒸発させて油を得た。その粗製生成物を、１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、次いで４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶出する１２Ｓ（１．２×７．５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発させ、３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを油として得た。
【０１８４】
工程２：３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
メタノール（１．１ｍＬ）中の３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）で処理し、Ｎ２雰囲気下において攪拌し、油浴において８０℃で３５分間加熱した。冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させて３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを固体として得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．００−１．０８，１．１５−１．３１，および１．４８（ｔｈｒｅｅ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．７２および２．２６（ｔｗｏ  ｄｄｄ，４−ＣＨ２），１．９９（ｓ，１−ＣＨ３），２．１３および２．５３（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．１８（ｓ，６−ＣＨ３），２．７６および２．８４（ｔｗｏ  ｄｄｄ，５−ＣＨ２），５．１５（ｂｒ  ｓ，ＯＨ），６．７７（ｄ，Ｈ−８），および７．４１（ｄ，Ｈ−９）；質量スペクトルｍ／ｚ２８５．２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（実施例８）
３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
【０１８７】
【化１６】
2006508927.tif 000016
工程１：１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中の粗製１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（１２０ｍｇ、〜２０％の１，６ジブロモ中間体を含有）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．０９９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加しながら室温で攪拌した。室温で一晩攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で戻し抽出した。合わせた有機物を５％ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して油を得た。その粗製生成物混合物を、１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する１２Ｍ（１．２×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。早期画分は１，６−ジブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンをもたらし、後期画分は１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンをもたらした。
【０１８８】
工程２：３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．６ｍＬ）中の１−ブロモ−３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、テトラメチルスズ（０．０４２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、油浴において１００℃で２１．５時間加熱した。さらなるジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、００９ｍｍｏｌ）およびテトラメチルスズ（０．０４２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却後、混合物を真空下で濃縮し、その残滓をＥｔＯＡｃに取って最上部がＭｇＳＯｄであるシリカゲルパッドを通して濾過し、その濾液を真空下で蒸発させた。その残滓をジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン、ＤＭＦ、およびテトラメチルスズで元の条件について上述されるように処理し、その混合物を１００℃で、Ｎ２の下で２３時間加熱した。ワークアップによって油が得られ、これはＮＭＲによって３ａ−ブチル−７−（メトキシメトキシ）−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンおよび出発物質の３−４：１混合物であることが示された。
【０１８９】
工程３：３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
工程２からの生成物混合物の一部（３２ｍｇ、〜０．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をＮ２雰囲気下に置き、油浴において８０℃で５５分間加熱した。冷却後、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈して５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させてゴムを得た。その生成物混合物を、２５から５０、そして１００％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出するＹＭＣ  ＰＡＫ  ＯＤＳカラム（内径１００ｍｍ×２０ｍｍ、ＹＭＣ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．  日本）での調製用ＨＰＬＣによって精製し、純粋な３ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを得た。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８１（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０１−１．１１，１．１５−１．３１，および１．５２（ｔｈｒｅｅ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．７３および２．１７（ｄｄｄおよびｄｄ，４−ＣＨ２），２．０１（ｓ，１−ＣＨ３），２．１５および２．５６（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２．８６および３．００（ｄｄおよびｄｄｄ，５−ＣＨ２），６．７６（ｄ，Ｈ−６），６．８３（ｄｄ，Ｈ−８），および７．５６（ｄ，Ｈ−９）；質量スペクトルｍ／ｚ２７１．１（Ｍ＋１）。
【０１９１】
（実施例９）
１−ブロモ−３Ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，３Ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンの合成
【０１９２】
【化１７】
2006508927.tif 000017
工程１：２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド
７５ｍＬのＴＨＦ中のＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２０．３ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（６２．５ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下により、攪拌しながら、１５分の間に、内部温度を−３５℃未満に保ちつつ添加した。温度を−４０℃に３０分間維持した後、反応混合物を−７０℃に冷却した。７５ｍＬのＴＨＦ中の４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２４．０９ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により、１５分の間に、反応温度を−５０℃未満に保ちながら添加した。添加が完了したとき、反応物を−４０℃に暖め、そこで２５分間保持した。次に、その反応物を−７０℃に再冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（６２．５ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。添加が完了したとき、反応物を−２０℃に暖め、その温度で一晩（１２時間）保持した。次に、反応混合物を−３０℃に冷却し、その冷溶液をカニューレを介して３０分の間に２００ｍＬのＴＨＦ中のヘキサクロロエタン（１１１ｇ、４６９ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を５００ｍＬの氷冷４Ｎ  ＨＣｌに注ぎ入れた。大部分のＴＨＦをロータリーエバポレーターによって減圧下で除去し、残留する混合物を１：１エチルエーテル／ヘキサンで２回抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ  ＮａＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で溶媒を除去することで黄色固体を得た。ヘキサン／ジクロロエタン（２：１から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドを白色固体として得た。
【０１９３】
工程２：（２Ｅ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸
２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１７．６ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）およびマロン酸（１８．６ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン（６０ｍＬ）、次いでピペリジン（１．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃油浴において加熱し、透明黄色溶液を得た。２２０分後、その熱溶液を５００ｍＬの氷冷２．５Ｎ  ＨＣｌに攪拌しながら注ぎ入れた。生じる固体を濾過によって単離し、水で完全に洗浄した。真空下で乾燥させることで（２Ｅ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸を黄色固体として得た。
【０１９４】
工程３：３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸
８００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍＬのメタノール中の（２Ｅ）−３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸（２０．３ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を１．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃで、水素の気球圧の下で水素化した。１０５分後、さらに１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。合計で６時間後、その反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。真空下で蒸発させることで３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸を淡黄色固体として得た。
【０１９５】
工程４：４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシインダノン
ベンゼン（４４０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸（２０．７４ｇ、８８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化オキザリル（１５．４ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を２５分の間に徐々に添加した。２時間後、その反応混合物を真空下で蒸発させて黄色油を得た。その油を１００ｍＬのベンゼンに溶解し、真空下で蒸発させた。続いて、このプロセスを反復した。生じる油をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、固体状塩化アルミニウム（１２．９ｇ、９６．７ｍｍｏｌ）を５分の間に、固体添加漏斗を用いて添加した。２０分後、その反応混合物を約１０００ｃｃの氷に注いだ。大部分の氷が溶融したとき、層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を真空下で蒸発させて黄色固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ジクロロメタン（１０：９５：９５）で溶出するシリカゲルを介するフラッシュクロマトグラフィーで４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシインダノンを白色固体を得た。
【０１９６】
工程５：エチル５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
４−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシインダノン（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解して氷浴において冷却し、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３０ｍｍｏｌ、３０ｍＬの１Ｍジクロロメタン溶液）で処理して０℃で１０分間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。次に、エチルジアゾアセテート（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを介して３５分の間に添加し、オレンジ色の溶液を得た。添加に続いて、冷却浴を取り外し、反応物を１６時間攪拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で停止させた後、７５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で濃縮して３．７５ｇのオレンジ色の油を得た。その粗製生成物を、１０００ｍＬづつのヘキサン中の５％、次いで１０％ＥｔＯＡｃで連続的に溶出する４０Ｍ（４×１５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で蒸発させてエチル５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートを得、これは１Ｈ  ＮＭＲではエノールの混合物として現れた。
【０１９７】
工程６：エチル２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
エチル５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（６５１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を穏やかに加熱しながらジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２．２ｍＬ）に溶解した。室温に冷却後、水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、鉱物油中６１％分散液、４．０ｍｍｏｌ）を添加して黒色溶液を得、それをＮ２の下に置いた。ヨードブタン（１．１５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１９時間攪拌した。次に、その反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配し、有機部分をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その粗製生成物を、１０００ｍＬのヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４×７．５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を濃縮し、エチル２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシレートを得た。
【０１９８】
工程７：２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（６ｍＬ）に溶解した後、６Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で処理した。この溶液を攪拌しながら８０℃で７５分間、次いで１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ／５％ＮａＨＣＯ３に分配した。有機相をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する４０Ｓ（４×７．５ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって２回連続的に精製することで、２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを得、および出発物質が回収された。
【０１９９】
工程８：２−アリル−２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
水素化ナトリウム（１５ｍｇ、鉱油中６１％分散液、０．３８ｍｍｏｌ）を炎熱乾燥フラスコに入れた後、ヘキサンで洗浄して鉱油を除去し、最後にＮ２雰囲気下でＤＭＦ（０．３ｍＬ）に懸濁させた。２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．２ｍＬ  ＤＭＦ中５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、明黄色反応混合物を得た。５分後、ヨウ化アリル（０．０５５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１．５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した後、真空下で蒸発させた。その粗製生成物を、１０：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。Ｒｆ０．４５−０．５５の生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出し、真空下で濃縮して２−アリル−２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを油として得た。
【０２００】
工程９：２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
２−アリル−２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．３６ｍＬ）に溶解し、ベンゾキノン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、水（０．０１８ｍＬ）および過塩素酸（７０％、０．００５ｍＬ）で処理してオレンジ色の溶液を得た。この溶液を一気圧下で１６．５時間攪拌した後、４：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。Ｒｆ０．５３−０．５９のバンドをＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出し、２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを僅かに黄色の油を得た。
【０２０１】
工程１０：３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の２−ブチル−５−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−２−（２−オキソ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（ＥｔＯＨ中の２Ｍ溶液、０．０５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃、密封フラスコ内で２時間加熱した。反応物を室温に冷却してジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、最上部がＳｉＯ２パッドであるＭｇＳＯ４パッドを通して濾過した。そのフィルターパッドをＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンを油として得、それを静置することで固化した。
【０２０２】
工程１１：１−ブロモ−３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン
ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）中の３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−メトキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オン（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温、Ｎ２の下で１００分間、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理したところ、反応はほとんど生じなかった。そこで、反応物を６０℃に５０分間加熱した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈した。塩化リチウム（２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に加熱した。１００℃で１．５時間攪拌した後、反応物を１２０℃で５０分間加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。有機部分を水、次いでブラインで数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過した後、真空下で濃縮した。その粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。低ＲｆバンドをＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨで溶出し、真空下で濃縮して１−ブロモ−３ａ−ブチル−６−クロロ−８−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−オンをオフホワイトの膜として得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８３（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．０２−１．０８，１．１９−１．２９，１．３１−１．３７，および１．４８−１．５４（ｆｏｕｒ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．８３および２．２７（ｄｄｄおよびｄｄ，４−ＣＨ２），２．２７および２．６８（ｔｗｏ  ｄ，３−ＣＨ２），２，８１および３．０２（ｄｄｄｄおよびｄｄ，５−ＣＨ２），６．０４（ｄ，ＯＨ），および８．２７（ｄ，Ｈ−９）質量スペクトルｍ／ｚ３８７．３（Ｍ＋１），３８９．３，３９１．３。
【０２０４】
（実施例１０）
１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノンの合成
【０２０５】
【化１８】
2006508927.tif 000018
工程１：２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（４００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ヨードブタン（０．２８４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９８ｍｇの鉱油中６１．１％分散液、２．５ｍｍｏｌ）、および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下に置き、室温で１５．５時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を含有する水（３０ｍＬ）に分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空中で蒸発させて油を得た。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で展開する５枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した、ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出液を真空下で蒸発させて２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを透明油として得た。
【０２０６】
工程２：２−ブチル−６−メトキシ−２−（３−オキソブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．５ｍＬ）中の２−ブチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．０３７ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでメチルビニルケトン（ＭＶＫ、０．１０４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で１９時間攪拌した後、６０℃で８０分間加熱した。さらなるＭＶＫ（０．１０４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。次に、さらなるＤＢＵ（０．０３７ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で７０分間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＮ２流の下で濃縮し、その残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで展開する３枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出液を真空下で蒸発させて２−ブチル−６−メトキシ−２−（３−オキソブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを油として得た。
【０２０７】
工程３：１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン
２−ブチル−６−メトキシ−２−（３−オキソブチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２５ｍＬ、０．３ｍｏｌ）、酢酸（０．０１７ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（０．５ｍＬ）の混合物を攪拌し、油浴において１００℃で３時間加熱した。室温で一晩静置した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）に分配した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。その残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで溶出する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出液を真空下で蒸発させて１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノンを透明油として得た。
【０２０８】
工程４：１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、攪拌してＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１７０分間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）に分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。その残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨで溶出し、その溶出液を真空中で蒸発させて１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノンを油として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．８５（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．２０−１．３３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．３６および１．４２（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４８，１．６３，１．８７，および２．０１（ｆｏｕｒ  ｄｄｄ，１−ＣＨ２および１０−ＣＨ２），２．２０および２．４６（ｔｗｏ  ｄｄｄ，２−ＣＨ２），２．６８および２．７９（ｔｗｏ  ｄｄｄ，９−ＣＨ２），６．２６（ｓ，Ｈ−４），６．５８（ｄ，Ｈ−８），６．６５（ｄｄ，Ｈ−６），７．６５（ｄ，Ｈ−５），および９．９３（ｓ，ＯＨ）。
【０２１０】
（実施例１１）
４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン
【０２１１】
【化１９】
2006508927.tif 000019
工程１：４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン
ＣＣｌ４（０．２５ｍＬ）中の１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｒ２（０．００５６ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）をシリンジで添加しながら、室温で攪拌した。ゴム状沈殿が形成され、それは徐々に溶解した。室温で１５分間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３水溶液（４ｍＬ）に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で蒸発させて油を得た。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、その溶出液を真空下で蒸発させて４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノンを油として得た。
【０２１２】
工程２：４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−メトキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノン（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴において冷却し、攪拌してＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ  ＢＢｒ３（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１７５分間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を含有する水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させた。その残滓を、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨで展開する０．０５×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨで溶出し、その溶出液を真空下で蒸発させて４−ブロモ−１０ａ−ブチル−７−ヒドロキシ−１，９，１０，１０ａ−テトラヒドロ−３（２Ｈ）−フェナントレノンを油として得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ０．７７（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１０−１，２３および１．５５（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．５８，１．７３，１．８６，および１．９７（ｆｏｕｒ  ｄｄｄ，１−ＣＨ２および１０−ＣＨ２），２．５１および２．７１（ｔｗｏ  ｄｄｄ，９−ＣＨ２または２−ＣＨ２），２．６０（ｍ，２−ＣＨ２または９−ＣＨ２），６．６１（ｄ，Ｈ−８），６．６５（ｄｄ，Ｈ−６），７．６８（ｄ，Ｈ−５），および９．９４（ｓ，ＯＨ）。
【０２１４】
（実施例１２）
９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−８，９，９ａ、１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
【０２１５】
【化２０】
2006508927.tif 000020
工程１：２−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２−（４−ペンテニル）−１−インダノン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の２−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−１−インダノン（１．５４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３７２ｍｇの鉱油中６０％分散液、９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その混合物をさらなるＤＭＦ（２ｍＬ、インダノン溶液のすすぎに使用）で希釈して窒素雰囲気下に置き、室温で２５分間攪拌した。次に、５−ブロモ−１−ペンテン（１．４７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって添加したところ、その間に混合物が清透化した。室温でさらに５時間攪拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させてＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して油を得た。その粗製生成物を、１９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４．０×７．０ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。組成物含有画分を真空下で蒸発させ、２−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２−（４−ペンテニル）−１−インダノンを油として得た。
【０２１６】
工程２：２−ブチル−１−イソプロペニル−５−（メトキシメトキシ）−２−（４−ペンテニル）−１−インダノール
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）中の２−ブチル−５−（メトキシメトキシ）−２−（４−ペンテニル）−１−インダノン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に置き、ドライアイス−アセトン浴において冷却し、攪拌して臭化２−プロペニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温に暖めた後、混合物をさらなる臭化２−プロピニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させてＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して油を得た。その粗製生成物を、１９：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出する４０Ｓ（４．０×７．０ｃｍ）シリカゲルカラムでのＢｉｏｔａｇｅ（商標）（Ｃｈａｒｉｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ）フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を真空下で蒸発させ、２−ブチル−１−イソプロペニル−５−（メトキシメトキシ）−２−（４−ペンテニル）−１−インダノールを油として得た。
【０２１７】
工程３：９ａ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−４ｂ（７Ｈ）−オール
ジクロロメタン（２２ｍＬ）中の２−ブチル−１−イソプロペニル−５−（メトキシメトキシ）−２−（４−ペンテニル）−１−インダノール（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を二塩化トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾル−２−イリデン］ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）（４７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理した。４５℃で一晩攪拌した後、混合物をさらなる二塩化トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−イミダゾル−２−イリデン］ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）（４７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃でさらに２４時間攪拌した。その混合物を濃縮し、残滓を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで展開する２枚の０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、その溶出液を真空下で蒸発させて９ａ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−４ｂ（７Ｈ）−オールを油として得た。
【０２１８】
工程４：９ａ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の９ａ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−４ｂ（７Ｈ）−オール（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５時間攪拌した後、その混合物をさらなるＰＣＣ（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を濃縮し、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、その溶出液を真空下で蒸発させて９ａ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オンを油として得た。
【０２１９】
工程５：９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オン
メタノール（１ｍＬ）中の９ａ−ブチル−２−（メトキシメトキシ）−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オン（５ｍｇ）の溶液を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃で２時間攪拌した後、その混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈して固体ＮａＨＣＯ３で処理し、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで展開する０．１×２０×２０ｃｍシリカゲルＧＦプレート（Ａｎａｌｔｅｃｈ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）での調製用層クロマトグラフィーによって精製した。ＵＶ可視生成物バンドをＥｔＯＡｃで溶出し、その溶出液を真空下で蒸発させて９ａ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−８，９，９ａ，１０−テトラヒドロベンゾ［ａ］アズレン−６（７Ｈ）−オンを泡として得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ０．８２（ｔ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．１０−１．２３（ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．４４および１．５６（ｔｗｏ  ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），１．８４−２．０２（ｍ，８−ＣＨ２および９−ＣＨ２），２．１６（ｓ，５−ＣＨ３），２．６３および２．８４（ｔｗｏ  ｄｄｄ，７−ＣＨ２），２．７４および２．９１（ｔｗｏ  ｄ，１０−ＣＨ２），５．１１（ｓ，ＯＨ），６．７２（ｍ，Ｈ−１およびＨ−３），および７．４９（ｄ，Ｈ−４）；質量スペクトルｍ／ｚ２８５．３（Ｍ＋１）。
【０２２１】
（実施例１３−２４）
以下の化合物を、前記例において説明されるものに類似する方法を用いて調製した。
【０２２２】
【表１】
2006508927.tif 000021
2006508927.tif 000022
2006508927.tif 000023
2006508927.tif 000024
【０２２３】
（実施例２５）
以下の化合物を、前記例およびテトラヒドロフルオレノン特許出願ＷＯ２００１８２９２３−Ａ１（２００１年１１月０８日公開）に説明されるものに類似する方法を用いて調製する。
【０２２４】
【表２】
2006508927.tif 000025
2006508927.tif 000026
【０２２５】
【表３】
2006508927.tif 000027
【０２２６】
【表４】
2006508927.tif 000028
2006508927.tif 000029
2006508927.tif 000030
2006508927.tif 000031
【０２２７】
【表５】
2006508927.tif 000032
2006508927.tif 000033
【０２２８】
【表６】
2006508927.tif 000034
2006508927.tif 000035
【０２２９】
【表７】
2006508927.tif 000036
【０２３０】
【表８】
2006508927.tif 000037
2006508927.tif 000038
【０２３１】
【表９】
2006508927.tif 000039
【０２３２】
エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイを、トリチウム化エストラジオールおよび組換え発現エストロゲン受容体の使用を利用するシンチレーション近接アッセイとして設計する。完全長組換えヒトＥＲ−αおよびＥＲ−βタンパク質をバキュロウイルス発現系において産生する。ＥＲ−αまたはＥＲ−β抽出物を、６ｍＭα−モノチオールグリセロールを含有するリン酸緩衝生理ブラインで１：４００に希釈する。希釈した受容体調製品の２００μＬアリコートを９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅの各ウェルに加える。プレートをＳａｒａｎ  Ｗｒａｐで覆い、４℃で一晩インキュベートする。
【０２３３】
翌日、１０％ウシ血清アルブミンを含有するリン酸緩衝生理ブライン２０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、４℃で２時間インキュベートする。次に、２０ｍＭトリス（ｐＨ７．２）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、５０ｍＭ  ＫＣ１、および６ｍＭ  α−モノチオールグリセロールを含有するバッファ２００μｌでプレートを洗浄する。これらの受容体被覆プレートにおいてアッセイを構築するため、１７８μｌの同じバッファを９６ウェルプレートの各ウェルに加える。次に、３Ｈ−エストラジオールの１０ｎＭ溶液２０μｌをプレートの各ウェルに加える。
【０２３４】
試験化合物を０．０１ｎＭから１０００ｎＭの濃度範囲にわたって評価する。試験化合物保存溶液はこのアッセイにおける試験に望ましい最終濃度の１００×で１００％ＤＭＳＯ中に作製しなければならない。９６ウェルプレートの試験ウェル内のＤＭＳＯの量は１％を超えてはならない。アッセイプレートへの最終添加は、１００％ＤＭＳＯ中に作製されている試験化合物の２μｌアリコートである。プレートを密封し、それらを室温で３時間平衡化する。９６ウェルプレートのカウントに対する備えがあるシンチレーションカウンターでプレートをカウントする。
【０２３５】
実施例１から２３の化合物は、エストロゲン受容体α−サブタイプに対してＩＣ５０＝７５から＞１００００ｎｍの範囲、エストロゲン受容体β−サブタイプに対してＩＣ５０＝５から２５０ｎｍの範囲の結合親和性を示す。
【０２３６】
医薬組成物
本発明の具体的な実施態様として、２５ｍｇの実施例５の化合物を、５８０から５９０ｍｇの合計量をもたらしてサイズ０、ハードゼラチンカプセルを充填するのに十分な微細化ラクトースと配合した。
【国際調査報告】
2006508927.tif 000041