(57)【要約】  本発明は新規な一連の式IIの4,5-ジフェニル-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール誘導体に関し、式中、Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、XおよびYは本明細書中に定義される。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法に関する。本発明の化合物はP2X7イオンチャネルブロッカーであり、したがって、医薬品として、特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患状態、例えば卒中、アルツハイマー病等を含む、炎症要素を有する種々の疾患の治療および／または予防において有用である。  【化１】2006528178.tif 000284
2006528178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化１】
2006528178.tif 000280
に示される一般構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体を含む化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物または誘導体。
式中:
Ｒは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル［ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される］
から選択されるか；または
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され;
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から独立して選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され(ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルは、ヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される置換基で場合により置換される)；
ＺおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は、水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され(ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルは、ヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換される）；
ａは０〜２の整数であり、そしてｂは０〜４の整数であり、ただしａおよびｂの合計は少なくとも１であり、そして
ただし、
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでＺはＳである）である場合、Ｒ、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルまたはp-Cl-フェニルであり、ａは０であり、そしてｂは１であり、R5は水素またはフェニルではなく；そして
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでＺは単結合である）である場合、Ｒ、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルであり、ａは０であり、そしてｂは１であり、R5は水素でない。
【請求項２】
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてここでＺがNR6であり、そしてここでR6が水素またはメチルであり、そしてａが０または１であり、そしてｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR3がフェニルであり、R4が水素であり、そしてR2が水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下:
[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ベンジルアミン、
シス-4,5-ジフェニル-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,5-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジクロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジクロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ブロモベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-ブロモベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-トリフルオロメチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(シクロヘキシルメチル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(N-ベンジル, N-メチル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
2-(4-フルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸フェニルエステル
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
R1およびR3が１〜３個のハロゲンで各々置換されたフェニルであり、そしてＲ、R4が水素であり、そしてR2が水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンがフッ素、塩素または臭素のいずれかである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下:
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-(3-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-クロロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-クロロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-ブロモフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
シス-4,5-ビス(2-ブロモフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
R1およびR3が１〜３個のC1-4アルキルで各々置換されたフェニルであり、そしてＲ、R2およびR4が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
C1-4アルキルがメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
以下:
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR3がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロヘキサンを形成し、そしてＲ、R2およびR4が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
以下:
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンジルアミン、
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミン、
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミン、および
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3,4-ジフルオロベンジル)アミン
からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてＺがNR6であり、そしてここでR6が水素であり、ａが０であり、そしてｂが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
R1およびR3がフェニルであり、そしてＲ、R2およびR4が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下:
シス-4,5-ジフェニル-2-[(2-フェニル)エチル]アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてここでＺが単結合であり、CH2がヒドロキシ、メチルまたはフェニルで場合により置換され、ａが０であり、そしてｂが２〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R1およびR3がフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルがフッ素で場合により置換され、そしてＲおよびR4が水素であり、そしてR2が水素またはメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
以下:
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-フルオロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3-フルオロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-フルオロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-クロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3-クロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-クロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3,4-ジクロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1-フェニルエタン-1-オール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-メトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-メチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3-メチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-メチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-((2S)-フェニル)プロピル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(2-ピリジル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[2-(2-ピリジル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(3-ピリジル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(4-テトラヒドロピラニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダ
ゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジトリフルオロメチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[(2-チオフェン-2-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-フェネチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-[2-メチル-(2S)-フェニル)-プロピル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、
2-[2,2-ジフェニルエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、
2-[1-メチル-2-フェニルエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、
2-[3-フェニル-プロピル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、および
2-[4-フェニル-ブチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート
からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてＺが単結合であり、(CH2)がメチル、メトキシ、ヒドロキシまたはフェニルアミノカルボニルオキシで場合により置換されるか、または(CH2)が少なくとも２つの炭素原子で場合により置換され、これらの全てが一緒になって環式環を形成し、そしてａが０であり、そしてｂが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
R1およびR3がフェニルまたはピリジルであり、ここでフェニルがフッ素で場合により置換され、そしてＲおよびR4が水素であり、そしてR2が水素またはメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下:
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチル-5-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロ-3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(4-クロロフェニル)-1-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-｛(4-クロロフェニル)-1-メチル｝エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(4-クロロフェニル)-1-シクロプロピル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1-シクロプロピル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ブロモベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4,6-トリメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3-ジメトキシベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジメトキシベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(1-フェニル)-(1S)-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(1-フェニル)-(1R)-エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(4-イソブチルフェニル)-1-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(1-(4-クロロフェニル)-1-エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-フェニル-1-シクロプロピル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ナフタレン-2-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(メトキシ-フェニル-メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-(4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノール、
フェニル-カルバミン酸シス-(4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メチルエステル、
1-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1H-ピリジン-2-オン、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-メチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
2-インダン-2-イルメチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート
からなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、ここでＺがＳであり、ａおよびｂが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
R1およびR3がフェニルまたはピリジルであり、ＲおよびR4が水素であり、そしてR2が水素またはメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下:
シス-4,5-ジフェニル-2-[(フェニルスルファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-ベンジルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジフルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ブロモベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-ブロモベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-ブロモベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ヨードベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-イソプロピルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-tert-ブチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-トリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,5-ジトリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-トリフルオロメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,5-ジメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フェノキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-ベンジルオキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジベンジルオキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フェニルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(ナフタレン-1-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(2-メチルナフタレン-1-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(アントラセン-9-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
4-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)チオメチル]安息香酸エチルエステル、および
2-フェニルチオメチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
からなる群より選択される請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、ここでＺがＯであり、(CH2)がメチル、ｎ−プロピルまたはシクロプロピルで場合により置換され、ａおよびｂが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
R1およびR3がフェニルまたはフッ素もしくはメトキシで置換されたフェニルであり、そしてＲ、R2およびR4が水素またはメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
以下:
シス-4,5-ジフェニル-2-[(2-フェネチルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-ベンジルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メトキシベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-フェノキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-フェノキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジメチル-2-フェノキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(1-フェノキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-メトキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-イソプロポキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-イソプロポキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-エチニル-1-ブトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[[(シクロプロピル)メトキシ]メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(ジシクロプロピルメトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-シクロプロピル-1-エトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(シクロブトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロペンチルオキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(シクロペンチルメトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-シクロペンチル-1-エトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロヘキシルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロヘキシルオキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロヘプチルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロオクチルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシメチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-ベンゾピラン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリン、
シス-4,5-ジフェニル-2-(シクロヘキシルメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシメチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
シス-(5-メトキシフェニル-4-フェニル)-2-[[(シクロペンチル)メトキシ]メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
からなる群より選択される請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
R1およびR3がフェニル、メチルまたはピリジルであり、Ｒが水素であり、そしてR2およびR4が水素またはメチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
以下:
2-(フェノキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(3-フルオロフェノキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(ベンジルオキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(3-フルオロベンジルオキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-フェノキシメチル-(シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、および
2-シクロヘキシルオキシメチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
からなる群より選択される請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患からなる群より選択される疾患の治療のための医薬の製造における式(II):
【化２】
2006528178.tif 000281
の化合物またはその製薬上許容される塩の、場合により製薬上許容される担体と組み合わせた使用。
式中、
Ｒは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル［ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される］
から選択されるか；または
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され;
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は、
ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から独立して選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
ＺおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、
Ｏ、Ｓ、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は、水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
ａは０〜２の整数であり、そしてｂは０〜４の整数であり、ただしａおよびｂの合計は少なくとも１である。
【請求項３１】
疾患が炎症性腸疾患である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
疾患がリウマチ様関節炎である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３３】
中枢神経系と関連した疾患が卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症性ショックおよび頭部外傷からなる群より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
疾患が卒中である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
疾患がアルツハイマー病である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３６】
化合物がP2X7受容体の作用と拮抗する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３７】
化合物が経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所経路により投与される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３８】
式（II）：
【化３】
2006528178.tif 000282
の化合物またはその製薬上許容される塩を少なくとも１種の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物。
式中、
Rは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル［ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される］
から選択されるか；または
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され;
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、フェニル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から独立して選択される１またはそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；
ＺおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、
Ｏ、Ｓ、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は、水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換され；そして
ａは０〜２の整数であり、そしてｂは０〜４の整数であり、ただしａおよびｂの合計は少なくとも１である。
【請求項３９】
式XI：
【化４】
2006528178.tif 000283
に示される一般構造を有する化合物の、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体を含む化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物または誘導体。
式中、
Ｒは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル［ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そして、ここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で場合により置換される］
から選択されるか；または
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し；そして
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に、水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでｎは１〜４の整数であり、ｘは０〜８の整数であり、ｙは１〜９の整数であり、そしてｘおよびｙの合計は2n＋１である)から選択され;
ＡおよびＤは同一または異なり、そしてそれぞれ独立にCH2、NH、ＯまたはＳであり;
ＢはCHまたはＮであり;そして
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは同一または異なり、そしてそれぞれ独立にCHまたはＮである。
【請求項４０】
Ｒが水素であり;
R1およびR3が両方フェニルであり;
R2およびR4が同一または異なり、そしてそれぞれ独立に水素またはメチルであり;
ＡおよびＤが同一または異なり、そしてそれぞれ独立にCH2またはNHであり;
ＢがCHであり;そして
Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨがCHである、
請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
2-インダン-2-イル-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテートである、請求項３９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連のジヒドロ-イミダゾール(本明細書中でイミダゾリンとも称される)化合物に関する。より具体的には、本発明は、特定の幾何学的配置を有する新規な一連の4,5-ジフェニル-2-アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を製造する方法に関する。本発明の化合物はP2X7イオンチャネルブロッカーであり、したがって、医薬品として、特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患状態、例えば卒中、アルツハイマー病等を含む、炎症要素を有する種々の疾患の治療および／または予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
リガンド依存性イオンチャネルであるP2X7受容体は、種々の細胞型に存在し、そのほとんどが炎症／免疫作用に関与していると考えられる。特に、マクロファージ、肥満細胞およびリンパ球(TおよびB)はP2X7受容体部位を有することが知られている。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン3リン酸によるP2X7受容体の活性化は、インターロイキン-1β(IL-1β)の放出および巨細胞形成(マクロファージ／小グリア細胞)、顆粒消失(肥満細胞)およびL-セレクチンの脱落(リンパ球)をもたらす。P2X7受容体はまた、抗原提示細胞(APC)、ケラチノサイト、唾液腺腺房細胞(耳下腺細胞)および肝細胞に位置する。
【０００３】
したがって、P2X7受容体部位で拮抗活性を示す化合物は、消炎作用を示すことが期待され、それによってP2X7受容体活性化に起因した疾患の治療効果を示すことが期待される。関係する疾患としては、リウマチ様関節炎、アルツハイマー病、卒中および炎症性腸疾患、乾癬ならびに炎症要素が存在する種々の他の疾患が挙げられる。マクロファージはまた、熱傷、例えば火傷にも関係することが報告されている(例えばSchwacha, Burns 第29巻、第1-14頁(2003)を参照)。
【０００４】
上述のように、P2X7タンパク質は主に免疫系細胞、例えばマクロファージおよび小膠細胞に局在し、例えばCollo他, Neuropharmacology 第36巻、第1277-1283頁(1997)を参照のこと。また上述のように、P2X7の活性化は、炎症性物質、例えばIL-1βおよびIL-18の放出を生じ、例えばHide他, Journal of Neurochemistry 第75巻、第965-972頁(2000); Perregaux他, Journal of Immunology 第165巻、第4615-4623頁(2000)を参照のこと。これは、P2X7受容体を欠くマウスがATP刺激を介してIL-1βを放出することができないという事実により更に示される。Solle他, Journal of Biological Chemistry 第276巻、第125-132頁(2001)を参照のこと。
【０００５】
特定の化合物が、P2X7アンタゴニストとして作用することが報告されている。例えばWO99/29660およびWO99/29661は、特定のアダマンタン誘導体が、リウマチ様関節炎および乾癬の治療において治療効果を有するP2X7拮抗活性を示すことを開示する。同様に、WO99/29686は、特定の複素環式誘導体がP2X7受容体アンタゴニストであり、そして免疫抑制剤としておよびリウマチ様関節炎、喘息、敗血症性ショックおよびアテローム性動脈硬化症の治療において有用であることを開示する。最後に、WO00/71529は、免疫抑制活性を示す特定の置換されたフェニル化合物を開示する。本明細書中に記載される全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に加入される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
P2X7受容体の活性を変更し得る、したがって炎症の媒介物質の放出を変更し得る新規な一連の化合物を提供することが、本発明の目的である。さらに、P2X7受容体の活性化に起因して生じる炎症の症状を治療または緩和できる一連の化合物を提供することも、本発明の目的である。本発明の更に別の目的は、中枢神経系と関連した疾患、例えば卒中およびアルツハイマー病、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎ならびに炎症要素が存在する他の疾患を含む種々の疾患状態の治療または予防に有効な医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明の応用の他の目的および更に別の範囲は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
よって、本発明の実施にしたがって、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体(rotomer)および互変異性体を含む化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物または誘導体が提供される。本発明の化合物は、式II：
【化１】
2006528178.tif 000003
に示される一般構造を有する。
【０００９】
式中、
Rは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル[ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換される]から選択されるか;または
【００１０】
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に水素、C1-6アルキルまたは式Cn
HxFyのフルオロアルキル(ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され;
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
【００１１】
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は
ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から独立して選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
ZおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
O、S、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は
水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
aは0〜2の整数であり、そしてbは0〜4の整数であり、ただしaおよびbの合計は少なくとも1であり、そして
ただし、
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZはSである）である場合、R、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルまたはp-Cl-フェニルであり、aは0であり、そしてbは1であり、R5は水素またはフェニルではなく;そして
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZは単結合である）である場合、R、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルであり、aは0であり、そしてbは1であり、R5は水素でない。
【００１２】
本発明の別の形態において、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患からなる群より選択される疾患の治療方法もまた提供され、これは上記治療の必要な患者に、その製薬上許容される塩を含む本明細書中に記載される治療的有効量の式(II)の化合物を、場合により製薬上許容される担体と組み合わせて投与することを含む。しかしながら、本発明のこの形態において、式(II)の一般的範囲を含む全ての化合物が、本発明の方法に有用である。
【００１３】
本発明の更に別の形態において、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患からなる群より選択される疾患を治療するための、化合物またはその製薬上許容される塩を少なくとも１種の製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物もまた提供され、ここで上記化合物は、場合により製薬上許容される担体と組み合わせた、製薬上許容される塩を含む本明細書中に記載される式(II)の化合物である。再び、本発明の本形態において、式(II)の一般的範囲を包含する化合物のすべてが本発明の組成物中に使用される。
【００１４】
発明の詳細な説明
本明細書中に使用される用語は以下の意味を有する:
本明細書中に用いられる表現「C1-6アルキル」はメチルおよびエチル基、ならびに直鎖または分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。特定のアルキル基はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルである。派生表現、例えば「C1-4アルコキシ」、「C1-4アルコキシC1-4アルキル」、「ヒドロキシC1-4アルキル」、「C1-4アルキルカルボニル」、「C1-4アルコキシカルボニルC1-4アルキル」、「C1-4アルコキシカルボニル」、「アミノC1-4アルキル」、「C1-4アルキルアミノ」、「C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「C1-4ジアルキルカルバモイルC1-4アルキル」、「モノ-またはジ-C1-4アルキルアミノC1-4アルキル」、「アミノC1-4アルキルカルボニル」、「ジフェニルC1-4アルキル」、「フェニルC1-4アルキル」、「フェニルカルボニル（carboyl）C1-4アルキル」および「フェノキシC1-4アルキル」は適宜解釈される。
【００１５】
本明細書中に用いられる表現「C2-6アルケニル」は、エテニル、ならびに直鎖または分枝鎖のプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基を含む。
【００１６】
同様に、表現「C2-6アルキニル」は、エチニルおよびプロピニル、ならびに直鎖または分枝鎖のブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基を含む。
【００１７】
本明細書中に用いられる表現「C1-6パーフルオロアルキル」は、上記アルキル基中の水素原子全てがフッ素原子と置換されることを意味する。例示的な例はトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル、ならびに直鎖または分枝鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチルおよびトリデカフルオロヘキシル基を含む。派生表現「C1-6パーフルオロアルコキシ」は適宜解釈される。
【００１８】
本明細書中に用いられる表現「C3-8シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。
【００１９】
本明細書中に用いられる表現「C3-8シクロアルキルC1-6アルキル」は、本明細書中に定義されるC3-8シクロアルキルが本明細書中に定義されるC1-6アルキルに更に結合されることを意味する。代表例はシクロプロピルメチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘプチルエチルおよび2-シクロオクチルブチル等を含む。
【００２０】
「ハロゲン」または「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２１】
本明細書中で用いられる「患者」は温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットおよび霊長類、例えばヒトを意味する。
【００２２】
本明細書中に用いられる表現「製薬上許容される担体」は非毒性溶媒、分散剤、添加剤、アジュバント、または医薬組成物の形態、すなわち患者に投与することができる剤形を可能にするための本発明の化合物と混合される他の材料を意味する。そのような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる製薬上許容される油である。
【００２３】
本明細書中に使用される用語「製薬上許容される塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製剤に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は本発明に従う化合物またはそれらの製薬上許容される塩の製造に有用であり得る。本発明の化合物の適当な製薬上許容される塩は酸付加塩を含み、これは例えば本発明による化合物の溶液を、製薬上許容される酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、琥珀酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、2-フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成され得る。酸性金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムもまた生成され得る。また、そうして生成された塩は、モノ-またはジ-酸性塩のいずれかとして存在することができ、そして水和物として存在してもよいし、または実質的に無水物であってもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保持する場合、その適当な製薬上許容される塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を含むことができる。
【００２４】
表現「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみ異なる個々の分子の全ての異性体に用いられる一般用語である。典型的には、少なくとも1つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体(エナンチオマー)を含む。
【００２５】
本発明による化合物が2またはそれ以上の不斉中心を保有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在することができ、また特定の個々の分子は幾何異性体(シス/トランス)として存在することもできる。当然のことながら、任意の比率の全ての上記異性体およびその混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００２６】
広い意味で、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが意図される。本明細書中に開示される特定の実施形態のいくつかにおいて、用語「置換された」は、C1-6アルキル、C1-6パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、-CO2H、エステル、アミド、C1-C6アルコキシ、C1-C6パーフルオロアルコキシ、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級アルキル、および-N(低級アルキル)2からなる群より独立して選択される1またはそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかし、当業者に公知の他の適当な置換基のいずれかもまた、これらの実施形態に用いることができる。
【００２７】
「治療的有効量」は、上記で指定された疾患または状態を治療するのに有効である化合物の量を意味する。
【００２８】
本発明の一形態において、特定の治療特性を有する一連のイミダゾリン化合物(また本明細書中でジヒドロイミダゾール化合物とも称される)が開示される。本発明のこの形態において、イミダゾリン化合物は、可能な鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体の全てを含む。その製薬上許容される塩、溶媒和化合物または誘導体もまた、本発明の本形態に含まれる。本発明のイミダゾリン化合物は、式Ｉ：
【化２】
2006528178.tif 000004
で示される一般構造を有する。
【００２９】
式中:
Rは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル[ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換される]から選択されるか;または
【００３０】
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され;
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、
インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
【００３１】
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は
ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から独立して選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
ZおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
O、S、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は
水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルは
ヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
aは0〜2の整数であり、そしてbは0〜4の整数であり、ただしaおよびbの合計は少なくとも1であり、そして
ただし、
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZはSである）である場合、R、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルまたはp-Cl-フェニルであり、aは0であり、そしてbは1であり、R5は水素またはフェニルではなく;そして
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZは単結合である）である場合、R、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルであり、aは0であり、そしてbは1であり、R5は水素でない。
【００３２】
本発明の好ましい実施形態において、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体を含む化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物または誘導体が開示される。この実施形態の化合物は、式II：
【化３】
2006528178.tif 000005
で示される一般構造を有する。
【００３３】
式中：
Rは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、またはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル[ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換される]から選択されるか;または
【００３４】
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）から選択され；
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
【００３５】
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は
ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から独立して選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
ZおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
O、S、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は
水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）から選択され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
aは0〜2の整数であり、そしてbは0〜4の整数であり、ただしaおよびbの合計は少なくとも1であり、そして
ただし、
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZはSである）である場合、R、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルまたはp-Cl-フェニルであり、aは0であり、そしてbは1であり、R5は水素またはフェニルではなく;そして
X-Yが-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZは単結合である）である場合、R、R2およびR4は水素であり、R1およびR3はフェニルであり、aは0であり、そしてbは1であり、R5は水素でない。
【００３６】
本発明の一実施形態において、-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZはNR6であり、ここでR6は水素またはメチルであり、そしてaは0または1であり、そしてbは1である）としてのX-Yを有する式(II)の化合物が好ましい。本発明の上記実施形態においてさらに、R1およびR3がフェニルであり、R4が水素であり、R2が水素またはメチルである式(II)の化合物が特に好ましい。したがって、上記好ましい実施形態に従う化合物は、式(III):
【化４】
2006528178.tif 000006
によって一般的に示され得る。
【００３７】
式(III)において、本明細書中に上記されるように、R2およびR6は水素またはメチルであり、aは0または1であり、RおよびR5は上記で定義されるとおりである。本発明の本実施形態による特定の化合物が以下に列挙される：
[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ベンジルアミン、
シス-4,5-ジフェニル-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,5-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００３８】
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジクロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジクロロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ブロモベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-ブロモベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-トリフルオロメチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(シクロヘキシルメチル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(N-ベンジル, N-メチル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 および
2-(4-フルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸フェニルエステル。
【００３９】
上記実施形態のさらなる特徴において、式(III)のシス-4,5-ジフェニル-イミダゾリン化合物上のフェニル部分は1〜3個のハロゲンでそれぞれ置換され、そしてR基は水素である。本実施形態において、適当なハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。よって、本発明の実施形態の本形態に従い、上記化合物は式(IV):
【化５】
2006528178.tif 000007
によって一般的に示される。
【００４０】
上記のように、式(IV)において、Raはハロゲンであり、R2およびR6は水素またはメチルであり、そしてaは0または1であり、そしてR5は上記で定義されるとおりである。本発明の本実施形態を包含する特定の化合物が以下に列挙される：
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-(3-メチルベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-
イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００４１】
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-クロロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-クロロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-クロロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-クロロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００４２】
シス-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-クロロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-ブロモフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 および
シス-4,5-ビス(2-ブロモフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール。
【００４３】
本発明の上記実施形態のなおさらなる特徴において、式(III)のシス-4,5-ジフェニル-イミダゾリン化合物上のフェニル部分は1〜3個のC1-4アルキルでそれぞれ置換され、そしてRは水素である。本実施形態において、好ましくはC1-4アルキルはメチルである。したがって、本発明の本実施形態にしたがって、特定の化合物が以下に列挙される:
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イ
ミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(2-メチルフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-メチルフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-(3-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 および
シス-4,5-ビス(4-メチルフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、R1およびR3がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロヘキサン環を形成する化合物。本実施形態において、R、R2およびR4は水素である。したがって、本発明の実施形態の本形態において、化合物は式(V):
【化６】
2006528178.tif 000008
によって一般的に示される。
【００４５】
上記のとおり、式(V)において、R6は水素またはメチルであり、そしてaは0または1であり、そしてR5は上記で定義されたとおりである。本発明の本実施形態を包含する特定の化合物が以下に列挙される：
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンジルアミン、
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミン、
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミン、および
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3,4-ジフルオロベンジル)アミン。
【００４６】
本発明の別の実施形態において、-(CH2)a-Z-(CH2)b-(ここでZはNR6であり、ここでR6は水素であり、そしてaは0であり、そしてbは2である）としてX-Yを有する式(II)の化合物が好ましい。本発明の本実施形態において、さらに、R1およびR3がフェニルであり、R、R2およびR4が水素である式(II)の化合物が特に好ましい。したがって、本実施形態による化合物は、式(VI):
【化７】
2006528178.tif 000009
により一般的に示され得る。
【００４７】
式(VI)において、R5は上記で定義されるとおりである。本発明の本実施形態による特定の化合物が以下に列挙される:
シス-4,5-ジフェニル-2-[(2-フェニル)エチル]アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミ
ダゾール、 および
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール。
【００４８】
本発明のなお別の実施形態において、-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZは単結合であり、そしてaは0であり、そしてbは2〜4である）としてX-Yを有する式(II)の化合物が好ましい。本実施形態において、メチレン基、CH2はヒドロキシ、メチルまたはフェニルで場合により置換される。さらに、本発明の本実施形態において、さらに、R1およびR3がフェニルまたはピリジルであり（ここでフェニルはフッ素で場合により置換される）、RおよびR4が水素であり、R2が水素またはメチルである式(II)の化合物が特に好ましい。したがって、本実施形態による化合物は、式(VII):
【化８】
2006528178.tif 000010
により一般的に示され得る。
【００４９】
式(VII)において、上記されるように、Rbは水素、ヒドロキシ、メチルまたはフェニルのいずれかであり、R1およびR3は独立してフェニル、ピリジルまたはフッ素で置換されたフェニルであり、R2は水素またはメチルであり、そしてR5は上記で定義されるとおりである。本発明の本実施形態による特定の化合物が以下に列挙される:
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-フルオロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3-フルオロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-フルオロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-クロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3-クロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-クロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3,4-ジクロロフェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、2-(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1-フェニルエタン-1-オール,
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-メトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００５０】
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(2-メチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3-メチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-メチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-((2S)-フェニル)プロピル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-
イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(2-ピリジル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[2-(2-ピリジル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(3-ピリジル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[2-(4-テトラヒドロピラニル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3-フルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００５１】
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-メチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3-メチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジトリフルオロメチルフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００５２】
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-[(2-チオフェン-2-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(4-フルオロフェニル)-2-(2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-フェネチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-[2-メチル-(2S)-フェニル)-プロピル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、
2-[2,2-ジフェニルエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、
2-[1-メチル-2-フェニルエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、
2-[3-フェニル-プロピル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート、および
2-[4-フェニル-ブチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート。
【００５３】
本発明のなおさらなる実施形態において、-(CH2)a-Z-(CH2)b-（ここでZは単結合であり、そしてaは0であり、そしてbは1である)としてX-Yを有する式(II)の化合物が好ましい。本実施形態において、メチレン基、CH2はヒドロキシ、メトキシ、メチルまたはフェニルアミノカルボニルオキシで場合により置換される。さらに、(CH2)は少なくとも2個の炭素原子で場合により置換されてもよく、これらの全てが一緒になって環式環を形成する。例えば、CH2が2個の炭素原子で置換され、これらの全てが一緒になってシクロプロピル環を形成する。同様に、CH2基が3個の炭素原子で置換され、これらの全てが一緒になってシクロブチル環を形成し得る。他の数についても同様である。シクロプロピル基が特に好ましい。
【００５４】
さらに、本発明の実施形態において、さらに、R1およびR3がフェニルまたはピリジルであり（ここでフェニルはフッ素で場合により置換される）、RおよびR4が水素であり、R2が水素またはメチルのいずれかである式(II)の化合物が特に好ましい。したがって、本実施形態による化合物は、式(VIII):
【化９】
2006528178.tif 000011
により一般的に示され得る。
【００５５】
式(VIII)において、上記されるように、Rcは水素、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはフェニルアミノカルボニルオキシのいずれかであり、R1およびR3は独立してフェニル、ピリジルまたはフッ素で置換されたフェニルであり、R2は水素またはメチルであり、そしてR5は上記で定義されるとおりである。さらに、また上記されるように、Rcが2またはそれ以上の炭素原子の炭素鎖である場合、それが結合する炭素原子と共に環式環を形成し得る。したがって、Rcが2個の炭素鎖である場合、それが結合する炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し得る。このタイプの一般構造は式VIIIA:
【化１０】
2006528178.tif 000012
によって示され得る。
【００５６】
本発明の本実施形態に従う特定の化合物が以下に列挙される:
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチル-5-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジフルオロ-3-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００５７】
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロ-3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(4-クロロフェニル)-1-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-｛(4-クロロフェニル)-1-メチル｝エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(4-クロロフェニル)-1-シクロプロピル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(2,4-ジクロロフェニル)-1-シクロプロピル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ブロモベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4,6-トリメチルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3-ジメトキシベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジメトキシベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メタンスルホニルベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００５８】
シス-4,5-ジフェニル-2-[(1-フェニル)-(1S)-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(1-フェニル)-(1R)-エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(4-イソブチルフェニル)-1-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(1-(4-クロロフェニル)-1-エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-フェニル-1-シクロプロピル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ナフタレン-2-イル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(メトキシ-フェニル-メチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[1-(2-フルオロビフェニル-4-イル)-1-エチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-(4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノール、
フェニル-カルバミン酸シス-(4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メチルエステル、
1-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1H-ピリジン-2-オン、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(3-クロロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(3,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(2,4-ジフルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-(4-フルオロベンジル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-メチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 および
2-インダン-2-イルメチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート。
【００５９】
本発明のなお別の実施形態において、-(CH2)a-Z-(CH2)b-(ここでZはSであり、そしてaおよびbは0または1である)としてX-Yを有する式(II)の化合物が好ましい。本発明の本実施形態において、さらに、R1およびR3がフェニルまたはピリジルであり、RおよびR4が水素であり、R2が水素またはメチルである式(II)の化合物が特に好ましい。したがって、本実施形態による化合物は式(IX):
【化１１】
2006528178.tif 000013
により一般的に示され得る。
【００６０】
式(IX)において、上記されるように、R1およびR3は独立してフェニルまたはピリジルであり、R2は水素またはメチルであり、aおよびbは0または1であり、そしてR5は上記で定義されるとおりである。実施形態の本形態により包含される特定の化合物が以下に列挙され得る:
シス-4,5-ジフェニル-2-[(フェニルスルファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-ベンジルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジフルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-クロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-クロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-クロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００６１】
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,6-ジクロロベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ブロモベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-ブロモベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-ブロモベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-ヨードベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-メチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,4-ジメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,5-ジメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-イソプロピルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-tert-ブチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、シス-4,5-ジフェニル-2-(2-トリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,5-ジトリフルオロメチルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００６２】
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-トリフルオロメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-メトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,5-ジメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリメトキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フェノキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-ベンジルオキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4-ジベンジルオキシベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フェニルベンジル)チオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(ナフタレン-1-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(2-メチルナフタレン-1-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(アントラセン-9-イル)メチルチオ]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
4-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)チオメチル]安息香酸エチルエステル、 および
2-フェニルチオメチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール。
【００６３】
さらに本発明の別の実施形態において、-(CH2)a-Z-(CH2)b-(ここでZはOであり、そしてaおよびbは0、1または2である)としてX-Yを有する式(II)の化合物が好ましい。さらに、本実施形態において、(CH2)はメチル、n-プロピルまたはシクロプロピルで場合により置換される。さらに、本発明の本実施形態において、さらに、R1およびR3がフェニルまたはフッ素もしくはメトキシで置換されたフェニルであり、R、R2、R4が水素またはメチルである式(II)の化合物が特に好ましい。したがって、本実施形態による化合物は式(X):
【化１２】
2006528178.tif 000014
により一般的に示され得る。
【００６４】
式(X)において、上記されるように、R1およびR3は独立してフェニルまたはフッ素もしくはメトキシで置換されたフェニルであり、R、R2、R4は水素またはメチルであり、aおよびbは0、1または2であり、そしてR5は上記で定義されるとおりである。さらに、(CH2)基の1またはそれ以上がメチル、n-プロピルまたはシクロプロピルで場合により置換され得る。実施形態の本形態により包含される具体的な化合物が以下に列挙され得る:
シス-4,5-ジフェニル-2-[(2-フェネチルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-ベンジルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メチルベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-メトキシベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-フェノキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-フェノキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジメチル-2-フェノキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(1-フェノキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(2-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００６５】
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-(4-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-メトキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-イソプロポキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-イソプロポキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-エチニル-1-ブトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[[(シクロプロピル)メトキシ]メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(ジシクロプロピルメトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-シクロプロピル-1-エトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(シクロブトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロペンチルオキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００６６】
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(シクロペンチルメトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-シクロペンチル-1-エトキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロヘキシルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロヘキシルオキシメチル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロヘプチルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-シクロオクチルオキシメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシメチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(1-ベンゾピラン-4-イルオキシ)メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリン、
シス-4,5-ジフェニル-2-(シクロヘキシルメトキシメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-[(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシメチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
【００６７】
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-2-(3-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
シス-4,5-ビス(3-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロフェノキシ)メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 および
シス-(5-メトキシフェニル-4-フェニル)-2-[[(シクロペンチル)メトキシ]メチル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール。
【００６８】
最終的に、上記実施形態において、R1およびR3がフェニル、メチルまたはピリジルであり、Rが水素であり、R2およびR4が水素またはメチルである式Xの化合物もまた、好ましい。上記好ましい実施形態を包含する具体的な化合物が以下に列挙される:
2-(フェノキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(3-フルオロフェノキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(ベンジルオキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-(3-フルオロベンジルオキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-フェノキシメチル-(シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール、 および
2-シクロヘキシルオキシメチル-シス-4-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール。
【００６９】
本発明の別の形態において、式XI:
【化１３】
2006528178.tif 000015
に示される一般構造を有する化合物であって、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体および互変異性体を含む化合物ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和化合物または誘導体もまた開示される。
【００７０】
式中、
Rは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択される複素環、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル[ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換される]から選択されるか；または
【００７１】
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;そして
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され;
AおよびDは同一または異なり、そしてそれぞれ独立にCH2、NH、OまたはSであり;
BはCHまたはNであり;そして
E、F、GおよびHは同一または異なり、そしてそれぞれ独立にCHまたはNである。
【００７２】
本発明の好ましい形態において、本発明の本形態の化合物は以下の置換基を好ましくは特徴とする:
Rは水素であり;
R1およびR3は両方フェニルであり;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に水素またはメチルであり;
AおよびDは同一または異なり、そしてそれぞれ独立にCH2またはNHであり;
BはCHであり;そして
E、F、GおよびHはCHである。
【００７３】
本発明の本形態の例示的化合物として、以下が具体的に列挙され得る:
2-インダン-2-イル-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート。
【００７４】
本発明の化合物は当業者に公知の手順のいずれかにより合成され得る。具体的には、本発明の化合物の製造に用いられる出発材料のいくつかは公知であるか、またはそれ自体市販されている。本発明の化合物および前駆体化合物のいくつかもまた、文献で報告される類似の化合物を製造するために用いられる方法により製造され得る。例えば前駆体化合物のいくつかの製造法を開示するSharaf, M. A.他, J. Chem. Research(S), 1996, 322-323を参照のこと。2-チオ置換-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールのいくつかもまた、米国特許第4,379,159号;および同第4,308,277号で開示されている。いくつかの他のイミダゾリン誘導体もまた、独国特許第DE 27 01 372号; および同第DE 28 54 428号;ならびに欧州特許第0 000 208号で開示される。これらの参考文献の各々はその全体が参照によって本明細書中に加入される。
【００７５】
さらに、2-ベンジルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールのいくつかが報告されている;例えばSharaf, M. A.他, Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 1994, 92, 19-27;およびHammouda, H. A.,他, Gazz. Chim. Ital., 1984, 114, 201-204を参照のこと。同様に、2-ベンジルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールのいくつかの誘導体もまた報告されている;例えばIsobe, T.,他、Chem. Commun., 2001, 243-244; およびIsobe T.,他,. J. Org. Chem., 2000, 65, 7774-7778を参照のこと。
【００７６】
より具体的には、本明細書中に開示される化合物がスキーム1-11の以下の手順にしたがって合成され得、ここでX、Y、Z、R1、R2、R3およびRa置換基は特に示されない限り、上記の式(II)について定義されるとおりであるか、または式(III)〜(X)に定義されるとおりである。
【００７７】
一般的に、本発明の化合物、イミダゾリン誘導体は出発1,2-ジアミノエタン誘導体から合成され得、これはスキーム1に示される手順に従って製造される。したがって、スキーム1は1,2-ジフェニル-ジアミノエタン誘導体のクラス、3の合成を例示し、ここで両方のR1およびR3は同一であり、すなわち置換または非置換フェニル基である。この置換基R2およびR4はこの場合水素である。本手順に従って、適当な置換ベンズアルデヒド、1を適当な反応条件下で酢酸アンモニウムと反応させ、中間体2を形成し、これを硫酸とさらに反応させ、本発明の種々の4,5-ジフェニル-イミダゾリン（midazoline）化合物の合成のための出発材料であるシス-1,2-ジアミノエタン誘導体、3を形成する。本明細書中に記載されるカップリング反応を当該分野で公知の方法のいずれかにより行うことができる。一般的に、この工程は高温で、典型的には約80℃〜150℃の範囲で、反応を終わらせるために十分長い時間実施する。典型的には、反応を反応温度に依存して、約8〜16時間またはそれ以上実施する。
【００７８】
次いで、粗製のカップリング生成物、2を適当な酸、例えば硫酸と高温で接触させ、ジアミノ化合物、3を形成する。反応を、当該分野で公知の手順のいずれかにより再度実施することができる。典型的には、反応を高温で、約80℃〜150℃の範囲で行う。R1およびR3基が同一である種々の他のジアミノ化合物、3を、スキーム1の手順を用い、所望のアルデヒドを使用して合成することができる。
【００７９】
【化１４】
2006528178.tif 000016
【００８０】
あるいは、出発1,2-ジアミノ化合物もまた、スキーム2に示される工程にしたがって合成され得る。この手順にしたがって、ジアミノ化合物、8のずっと広いクラスを製造することができる。
【００８１】
スキーム2、工程1において、1,2-ジケト化合物、4をスルファミドとまず接触させ、チアジアゾール-1,1-ジオキシド、5を形成する。一般的に、この反応は酸、例えば塩化水素の存在下、および技術分野で認められる溶媒、例えばメタノールの存在下で実施される。一般的に、反応は周囲条件で実施され得る。
【００８２】
次いで、チアジアゾール-1,1-ジオキシド、5を適当な置換基で置換し、置換誘導体、6を形成することができる。一般的に、スキーム2で示される方法が、一置換誘導体、6の製造に適当である。したがって、例えば中間体5を、適当なグリニャール試薬、例えばR2MgBrと接触させ、アルキル化誘導体、6(すなわち、ここでR2は適当なアルキルまたはアリール基であり、そしてR4は水素である)を形成することができる。グリニャール試薬を用いた置換反応は、当該分野で周知の条件を用いて、例えばエーテル溶媒中、約-10℃〜20℃で実施される。類似の方法において、グリニャール生成物をさらに別のグリニャール試薬、例えばR4MgBrで処理し、置換ジアミンを形成することができ、これを用いて本発明の種々の他の二置換イミダゾリン化合物(すなわち、ここでR4は本明細書中に定義されるとおりである)を製造することができる。
【００８３】
【化１５】
2006528178.tif 000017
【００８４】
スキーム2、工程3において、置換誘導体、6を還元条件に供し、生成物7を形成する。例えば、6を技術分野で認められる溶媒、例えばメタノール中の水素化ホウ素ナトリウムで処理し、生成物7を形成し、これを酸性反応条件下で切断し、ジアミン、8を形成することができる。
【００８５】
スキーム2Aはスキーム2の変法を例示し、ここでテトラ置換-1,2-ジアミンの製造が示される。したがって、チアジアゾール-1,1-ジオキシド、5をグリニャール試薬の2モル当量と接触させ、テトラ置換-チアジアゾール-1,1-ジオキシド、7Aを形成し、これをさらに酸性反応条件下で切断し、テトラ置換-1,2-ジアミン、8A(ここでR4はR2と同じである)を形成する。
【００８６】
【化１６】
2006528178.tif 000018
【００８７】
あるいは、上述のように、異なるR2およびR4基を有する1,2-ジアミンもまた、スキーム2またはスキーム2Aに示される手順に従い、スキーム2Bで示される2つの別個の連続工程において、中間体、5を2種の異なるグリニャール試薬と接触させることにより、類似の方法において製造され得る。
【００８８】
【化１７】
2006528178.tif 000019
【００８９】
スキーム3は本発明のイミダゾリン化合物の1クラスを製造するために用いられ得る一般手順を例示し、ここでX-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてここでZはNR6であり、そしてaは0である。類似の手順が当該分野で公知の適当な修飾を伴う、その他の様々な本発明の化合物の製造に用いられ得る。
【００９０】
したがって、スキーム3、工程1において、ジアミノ化合物、8を適当な反応条件下で二硫化炭素と接触させ、イミダゾリン-2-チオン誘導体、9を形成する。環化を当該分野で公知の手順のいずれかにより行うことができる。典型的には、この反応は高温で、約80℃〜100℃の範囲で、好ましくは適当な溶媒、例えば無水エタノール等の存在下で実施される。
【００９１】
スキーム3、工程2において、イミダゾリン-2-チオン誘導体、9は公知のメチル化試薬のいずれか、例えばヨウ化メチルを用いてメチル化され、チオメチル誘導体、10を形成し、これは適当な保護剤とさらに接触させ、N-保護誘導体、11を形成する。当該分野で公知の種々のN-保護基をこの工程で用いることができ、例えばProtecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene, John Wiley & Sons, Inc., 第2編, 1991を参照のこと。スキーム2、工程3はtert-ブトキシカルボニル(Boc)基を用いるN-保護を示す。これはジ-tert-ブチル-ジカーボネイトでチオメチル誘導体、10を処理することにより行うことができる。典型的には、このN-保護反応は適当な有機溶媒、例えばジクロロメタン中の塩基、例えばトリエチルアミンおよび4-ジメチルアミノ-ピリジン(DMAP)の存在下で、実施される。
【００９２】
【化１８】
2006528178.tif 000020
【００９３】
スキーム3、工程4において、N-保護チオメチル-イミダゾリン誘導体、11を所望のアミノ化合物と反応させ、N-保護-2-アミノ-イミダゾリン誘導体、12を形成する。この反応は一般的に、当該分野で公知の方法のいずれかを用いて実施され得る。例えば、誘導体、11を、技術分野で認められる溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中、適当な反応温度で、適当なアミンと接触させる。一般的に、適当な反応温度は約80℃〜120℃の範囲であるが、しかし、より低温またはより高温が、使用されているイミダゾリン化合物、11およびアミノ化合物に依存して利用され得る。最終的に、Boc基は酸性反応条件下、例えば塩酸で適当に切断され、2-アミノ置換イミダゾリン、13を形成する。あるいは、特定の反応条件において、チオメチルイミダゾリン、11をアミノ化することができ、そして保護基を同じ工程で切断し、工程4Aで示される2-アミノ置換イミダゾリン、13を形成する。
【００９４】
スキーム4は、本発明の特定のN-置換イミダゾリン化合物の製造の代替方法を例示する。このアプローチはそれらの化合物に特に適当であり、ここでX-Yは-NHCO-である。
【００９５】
【化１９】
2006528178.tif 000021
【００９６】
スキーム4、工程1において、N-保護チオメチル誘導体、14を、誘導体、11の製造のために上記される類似の方法において製造する。次いで、このチオメチル誘導体、14をアンモニアと接触させ、2-アミノイミダゾリン化合物、15を形成する。この反応は当該分野で公知の手順のいずれかを用いて実施され得る。例えば、アミノ化は、有機溶媒、例えばエチレングリコール中、圧力下、約100℃〜130℃の範囲の温度でN-保護チオメチル誘導体、14をアンモニアと反応させることにより実施され得る。一般的に、この工程において、N-保護基も切断される。したがって、スキーム4、工程2において、イミダゾリン環の窒素を上記のとおりBoc基を用いて再度保護する。
【００９７】
スキーム4、工程3において、アミノ基を公知のカルボキシル化剤のいずれかを用いてアミド化する。例えば、この反応はトリエチルアミンのような適当な酸受容体の存在下、カルボン酸クロリドを用いて都合よく実施され得る。追加のアシル化剤アクチベーターまたは塩基、例えばDMAPを用いることができる。典型的には、反応はジクロロメタンまたは炭化水素溶媒、例えばヘキサン、石油エーテルまたはその混合物のような非プロトン性有機溶媒中で実施される。最終的に、N-保護基が上記のスキーム4、工程4で除去される。
【００９８】
スキーム5は本発明の種々のイミダゾリン化合物(ここでX-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてここでZはO、S、NR6であるか、またはZは単結合であり、そしてaは0または1であり、そしてbは1または2である)の製造を例示する。このアプローチはaが1である上記化合物に特に適当である。
【００９９】
【化２０】
2006528178.tif 000022
【０１００】
スキーム5において、出発1,2-ジアミノエタン誘導体、8Bはスキーム2Bの手順に従い、製造することができる。次いで、このジアミン、8Bをカルボン酸エステル誘導体、19と接触させ、イミダゾリン化合物、20を形成する。カルボン酸誘導体、19において、RdはC1-4アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。8Bの19との縮合を、当該分野で公知の手順のいずれかを用いて実施することができる。しかし、アルキルアルミニウム試薬、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で、8Bを19と接触させることにより、20の製造に都合のよい方法を提供することが、ここで見出された。典型的には、縮合を炭化水素溶媒、例えばトルエン中、不活性雰囲気下、50℃〜80℃の範囲の温度で実施することができる。縮合反応もまた、種々の他のカルボン酸エステル等価物、例えばニトリル、カルボン酸ハロゲン化物、好ましくは塩素または臭素、カルボン酸無水物、カルボン酸の混合無水物等を用いて実施することができる。ニトリルとの縮合反応の一つのこのような例がスキーム5Aで示される。
【０１０１】
【化２１】
2006528178.tif 000023
【０１０２】
スキーム5Aで示される反応は、イミダゾリン化合物、20の製造に特に有用であり、ここでZはOであり、aは1であり、そしてbは0である。この反応は、スキーム5について上記される同様の条件下で本質的に実施される。
【０１０３】
スキーム6において、イミダゾリンチオン、9Aを本発明のイミダゾリン化合物、21に変換し、ここでX-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、ここでZはSであり、そしてaは0である。出発化合物、9Aを、上記スキーム3の中間体、9の製造について示される手順に従って、1,2-ジアミノエタン化合物、8Bを用いて合成することができる。
【０１０４】
【化２２】
2006528178.tif 000024
【０１０５】
一般的に、イミダゾリンチオン、9Aを適当な有機溶媒中、好ましくは高温で、ハロゲン化化合物、例えばR5(CH2)bClと接触させ、生成物、21を形成する。適当な有機溶媒としてはアルコール、例えばエタノールまたはハロゲン化溶媒、例えばエチレンクロリドおよびその混合物が挙げられ、エタノールが好ましい溶媒である。この反応は約80℃〜100℃の温度範囲で適切に実施される。
【０１０６】
スキーム7はイミダゾリン化合物、23の製造のもう一つの方法を例示し、ここでX-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、ここでZは単結合であり、そしてaは0である。スキーム7、工程1において、出発材料の一つ、ニトリル中間体、23を、適当な酸、例えば塩酸の存在下、メタノールで所望のニトリル化合物、22を処理することにより製造する。
【０１０７】
次いで、スキーム7、工程2において、中間体、23を好ましくは周囲温度以上の温度(superambient temperatures)で、1,2-ジアミノエタン化合物、8Bと反応させ、本発明のイミダゾリン化合物、24を形成する。一般的に、この反応をアルコール性溶媒、例えばエタノール中、約80℃〜100℃の温度範囲で実施する。
【０１０８】
【化２３】
2006528178.tif 000025
【０１０９】
スキーム8は本発明のイミダゾリン化合物の特定のクラスの製造を示し、ここでX-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-であり、そしてここでZは単結合であり、そしてaは0であり、そしてbは2であり、そしてR5はフェニルまたは置換フェニルであり、ここでRaは本明細書中に定義される適当な置換基のいずれかである。さらに、メチレン基の一つはヒドロキシ基で置換される。
【０１１０】
スキーム8において、化合物25はスキーム7の手順に従い、そして出発ニトリル化合物、22としてアセトニトリルを用いて製造することができる。次いで、イミダゾリン化合物、25の窒素原子を、上記手順を用いてtert-ブトキシカルボニル(Boc)で保護する。次いで、N-保護イミダゾリン化合物、26をカルバニオン供与体、例えばn-ブチルリチウムと接触させ、そして26の得られたアニオンをベンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドと反応させる。一般的に、この反応を周囲温度以下の温度（subambient temperature）条件で、例えば約-70℃〜-40℃の温度範囲で、通常窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で実施する。次いで、得られた生成物27を適当な酸と接触させ、N-保護基を除去してイミダゾリン化合物、28を形成する。
【０１１１】
【化２４】
2006528178.tif 000026
【０１１２】
本発明のイミダゾリン化合物はまた、当該分野で公知の固相合成のいずれかにより製造され得る。場合により、固相合成はまた、公知の平行法または組み合わせ法のいずれかを含むことができ、その結果、多様なイミダゾリン化合物を製造できる。このような固相アプローチの一つがスキーム9に示される。
【０１１３】
スキーム9において、1,2-ジアミノエタン化合物、8Bを固相樹脂と反応させ、中間体29を形成し、次いでこれを所望のカルボン酸と縮合して、イミダゾリン化合物、32を形成する。このアプローチの変法を用いて、本明細書中に記載される種々の他のイミダゾリン化合物を製造することができる。より具体的には、スキーム1〜8にしたがって製造されるイミダゾリン化合物もまた、固相法を用いて、そして本明細書中に示される同様の工程を利用して、製造することができる。
【０１１４】
同様の様式で、本発明のN-置換イミダゾリン化合物もまた、スキーム9に示される手順に非常に類似する手順を用いて合成され得る。これはスキーム9Aで例示される。
【０１１５】
【化２５】
2006528178.tif 000027
【０１１６】
スキーム9Aにおいて、1,2-ジアミノエタン化合物、8Bをまず固相樹脂と反応させ、中間体29を形成し、これを後に、適当な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、酸、例えば酢酸および適当な溶媒または溶媒混合物(例えばジクロロメタン、トリメチルオルトホルメート(TMOF)またはその混合物等)の存在下で所望のアルデヒドと反応させる。次いで、N-置換化合物、30Aを本明細書中に記載される固相樹脂から切断し、化合物、31Aを得て、順に適当な一炭素含有縮合剤、例えばホルムイミド酸エチル塩酸塩または任意の他の公知の縮合剤と縮合させ、N-置換イミダゾリン化合物、32Aを形成する。
【０１１７】
【化２６】
2006528178.tif 000028
【０１１８】
スキーム10は本発明のイミダゾリン化合物の具体的なクラスの製造を例示し、ここで置換基R1およびR3は異なる。よって、スキーム10で示される一連の工程にしたがい、1,2-ジアミノ-エタン、37を製造することができる。類似の方法において、種々の他の1,2-ジアミノ-エタン化合物を適当な出発カルボン酸、33およびグリニャール試薬から出発することにより製造することができる。次いで、ジアミン、37を所望のカルボン酸誘導体、38と縮合し、本発明のイミダゾリン化合物、39を形成し、ここでR5、Z、Ra、aおよびbは本明細書中に定義される。37の38との縮合は、スキーム5に記載される手順を用いて実施することができる。さらに、上記される公知のカルボン酸等価物のいずれかを、カルボン酸エステル、37の代わりに用いることができる。スキーム5Aを参照のこと。
【０１１９】
【化２７】
2006528178.tif 000029
【０１２０】
最終的に、スキーム11は本発明のN-置換イミダゾリン誘導体を形成するN-置換反応を示す。当該分野で公知のN-置換反応のいずれかを、本方法において用いることができる。こうして、スキーム1〜10に示される手順のいずれかにしたがって製造されるイミダゾリン化合物、IIAを、適当な試薬、R-Halと反応させ、本発明のN-置換化合物IIを形成し、ここでRは本明細書中に定義されるとおりであるが、ただし水素ではない。試薬、R-HalはN-置換反応に適当な当該分野で公知の任意の試薬である。したがって、Halは好ましくはハロゲン、例えば塩素または臭素であるが、任意の他の適当な脱離基を用いることができる。例えば、イミダゾリン化合物をアシル化試薬、例えばカルボン酸クロリドと反応させ、N-アミド誘導体を形成することができる。同様に、広範な種々のクロロホルメートとの反応により、カルバメート誘導体を生じ、そしてハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールとの反応は、アルキルまたはアリール誘導体を生じる。
【０１２１】
【化２８】
2006528178.tif 000030
【０１２２】
本発明の別の形態において、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患からなる群より選択される疾患の治療方法も提供され、当該方法は、治療的有効量の式(II):
【化２９】
2006528178.tif 000031
の化合物またはその製薬上許容される塩を、場合により製薬上許容される担体と組み合わせて上記治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０１２３】
式中、
Rは水素、C1-6アルキル、C2-6アシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはC6-12アリールオキシカルボニルであり;
R1およびR3は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
C5-8シクロアルキル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリール、
アリールC1-4アルキル、C5-8シクロアルキルC1-4アルキル、ヘテロアリールC1-4アルキル[ここでアリールおよびヘテロアリールは上記で定義されるとおりであり、そしてここでC5-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換される]から選択されるか;または
【０１２４】
R1およびR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンを形成し;
R2およびR4は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に:
水素、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル(ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され;
R5は水素、C3-8シクロアルキル、C2-4アルキニル、
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジノニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、テトラヒドロチオフェニルまたはチアゾリニルから選択されるヘテロシクリル、
フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはアントラセニルから選択されるアリール、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、
インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルまたはトリアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、
ここでC5-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1-4アルキル、式CnHxFyまたはOCnHxFyのフルオロアルキルまたはフルオロアルコキシ（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である）、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、ヒドロキシ、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、C1-4ジアルキルアミノC1-4アルキル、-CN、-CO2H、-CO2C1-4アルキル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群より選択される1またはそれ以上の置換基で場合により置換され;
【０１２５】
X-Yは-(CH2)a-Z-(CH2)b-、-(CH2)a-Z-(CH2)b-Z1-または-NHCO-であり、
ここで(CH2)は
ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、C3-8シクロアルキル、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から独立して選択される1またはそれ以上の基で場合により置換され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
ZおよびZ1は同一または異なり、そしてそれぞれ独立に
O、S、NR6、NR6-NR6、-OCONH-、-NH-CO-NH-、-SO2-NH-、-(NR6)SO2-または単結合から選択され、
ここでR6は
水素、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルまたは式CnHxFyのフルオロアルキル（ここでnは1〜4の整数であり、xは0〜8の整数であり、yは1〜9の整数であり、そしてxおよびyの合計は2n+1である)から選択され、ここで上記アルコキシまたはアルキルまたはフルオロアルキルはヒドロキシ、-SH、C1-4アルコキシ、C1-4チオアルキル、C1-4アシルオキシ、ニトロ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、-CN、-CO2Hおよび-CO2C1-4アルキル、アリールからなる群より選択される少なくとも1個の置換基で場合により置換され；
aは0〜2の整数であり、そしてbは0〜4の整数であり、ただしaおよびbの合計は少なくとも1である。
【０１２６】
本発明の方法の具体的な実施形態において、本発明の化合物により効果的に治療され得る疾患は炎症性腸疾患である。別の実施形態において、本発明の方法にしたがって治療され得る疾患はリウマチ様関節炎である。
【０１２７】
別の実施形態において、中枢神経系(CNS)に関連する種々の疾患状態が本発明の化合物を用いて治療され得る。具体的なCNS疾患状態としては、これらに限定されないが卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症性ショックおよび頭部外傷が挙げられる。
【０１２８】
本明細書中に開示される本発明の化合物の好ましい実施形態の全てが、本明細書中に記載される種々の疾患状態を治療する方法に用いられ得る。本明細書中で述べられるように、本発明の化合物はP2X7受容体の作用に拮抗し、したがってP2X7受容体に起因して引き起こされる炎症作用を緩和することができる。本発明の方法の別の実施形態において、本発明の化合物は当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。具体的には、本発明の化合物は経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所経路により投与され得る。
【０１２９】
本発明のなお別の形態において、炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎および中枢神経系と関連した疾患からなる群より選択される疾患を治療するための、化合物またはその製薬上許容される塩を少なくとも1種の製薬上許容される担体と共に含む医薬組成物もまた提供され、ここで上記化合物はその製薬上許容される塩を含み、場合により製薬上許容される担体と組み合わせた、本明細書中に記載される式(II)の化合物である。本発明の本形態において、式(II)の一般的範囲を含む化合物全てが本発明の組成物に用いられる。
【０１３０】
本発明の組成物の具体的な実施形態において、本発明の組成物により効果的に治療され得る疾患は炎症性腸疾患である。別の実施形態において、本発明の組成物にしたがって治療され得る疾患状態はリウマチ様関節炎である。
【０１３１】
別の実施形態において、中枢神経系(CNS)と関連する種々の疾患状態が本発明の組成物を用いて治療され得る。本明細書中で述べられる具体的なCNS疾患状態としては、これら
に限定されないが、卒中、アルツハイマー病、多発性硬化症、敗血症性ショックおよび頭部外傷が挙げられる。
【０１３２】
本明細書中に開示される本発明の化合物の好ましい実施形態の全てが、本明細書中に記載される医薬組成物の製造に用いられ得る。本明細書中で述べられるように、本発明の化合物を含有する医薬組成物はP2X7受容体の作用に拮抗し、したがってP2X7受容体に起因して引き起こされる炎症作用を緩和することができる。
【０１３３】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、定量エアロゾールまたは液状噴霧剤、点滴薬、アンプル、自動注入装置（auto-injector device）または坐剤の形態であり；経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸投与用、または吸入または通気による投与用である。あるいは、組成物は週1回または月1回の投与に適当な形態で提供されることができ;例えば活性化合物不溶性塩、例えばデカン酸塩は筋内注射のためのデポー製剤を提供するのに適し得る。活性成分を含む侵食性ポリマーが認められ得る。固体組成物、例えば錠剤を製造するために、主な活性成分を医薬担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはガム、および他の医薬希釈剤、例えば水と混合し、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の均質な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質という場合、活性成分が組成物全体に均一に分散され、その結果、組成物が等しく効果的な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に小分けされ得ることが意味される。次いで、この固体予備処方組成物を、本発明の活性成分0.1〜約500 mgを含む上記のタイプの単位剤形に小分けする。風味付けされた単位剤形は、活性成分1〜100 mg、例えば活性成分1、2、5、10、25、50または100 mgを含む。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングされてもよいし、そうでなければ持続性作用の優れた剤形を与えるように調合されてもよい。例えば錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者が前者に対してエンベロープの形態にある。この2成分は胃での分解に抵抗するように働く腸層により分離され得、そして内部成分がそのまま十二指腸に入ることまたは内部成分の放出を遅延させることを可能にすることができる。種々の材料をこのような腸層またはコーティングに用いることができ、例えばそのような材料としては、多数のポリマー酸およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよびセルロースアセテートのような材料との混合物が挙げられる。
【０１３４】
本発明の新規組成物が経口投与用または注射により取り入れられ得る液体形態としては、水性液剤、適当に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁剤、および食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油もしくはピーナッツ油を含む風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の賦形薬が挙げられる。水性懸濁剤に適当な分散剤または懸濁化剤としては合成ガムおよび天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。一般的に、本発明の医薬組成物は経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内または局所経路により投与され得る。本発明の医薬組成物の好ましい投与は鼻腔内経路による投与である。鼻腔内経路により医薬組成物を投与する公知の方法のいずれかが、本発明の組成物を投与するために用いられ得る。
【０１３６】
本明細書中に記載される種々の疾患状態の治療において、適当な投与レベルは、約0.01〜250 mg/kg/日、好ましくは約0.05〜100 mg/kg/日、および特に約0.05〜20 mg/kg/日である。化合物は1日あたり1〜4回の投薬計画により投与され得る。
【０１３７】
本発明は、例示のために、および本発明の範囲を限定することのない以下の実施例によりさらに例示される。
【実施例】
【０１３８】
実施例(一般)
以下の実施例および製造例で用いられる場合、本明細書中に用いられる用語は以下に示される意味を有する:「kg」はキログラムを意味し、「g」はグラムを意味し、「mg」はミリグラムを意味し、「μg」はマイクログラムを意味し、「pg」はピコグラムを意味し、「mol」はモルを意味し、「mmol」はミリモルを意味し、「nmole」はナノモルを意味し、「L」はリットルを意味し、「mL」または「ml」はミリリットルを意味し、「μL」はマイクロリットルを意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「Rf」は保持因子を意味し、「mp」または「m.p.」は融点を意味し、「dec」は分解を意味し、「bp」または「b.p.」は沸点を意味し、「mm of Hg」は水銀柱ミリメートルを意味し、「cm」はセンチメートルを意味し、「nm」はナノメートルを意味し、「abs.」は無水を意味し、「conc.」は濃縮を意味し、「[α]20D」は1デシメートルセルで得られる20℃におけるナトリウムのDラインの比旋光度を意味し、「c」はg/mLにおける濃度を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「NMP」は1-メチル-2-ピロリジノンを意味し、「ブライン」は飽和食塩水溶液を意味し、「M」はモルを意味し、「mM」はミリモルを意味し、「μM」はマイクロモルを意味し、「nM」はナノモルを意味し、「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「HRMS」は高分解能質量分析を意味し、「lb」はポンドを意味し、「gal」はガロンを意味し、「L.O.D.」は乾燥減量を意味し、「μCi」はマイクロキュリーを意味し、「i.p.」は腹腔内を意味し、「i.v.」は静脈内を意味する。
【０１３９】
特性評価に用いられる一般的な分析技術：種々の分析技術が、本発明の化合物を特徴づけ、そして単離するために用いられ、これは以下を含む：
句「真空濃縮または回転蒸発する」は、20〜60℃および15〜30トールでBuchi装置を用い、KNF Neubergerダイヤフラム・ポンプを用いる回転蒸発を示す。室温は「RT」と省略される。
【０１４０】
分取逆相HPLCを、Dynamax C18カラムを用いるRainin SD1ユニットで実施した(60 A球状13μm粒子)。移動相はアセトニトリル/緩衝液混合物からなり、緩衝液は実験手順において列挙される比で蒸留水、アセトニトリルおよびトリフルオロ酢酸(TFA)からなる。
【０１４１】
1H NMRスペクトルはVarian Gemini 300、Unity 300、Unity 400、またはUnity 500スペクトロメーターにおいて記録され、化学シフト(δ)は対照としてのテトラメチルシラン(0.00 ppm)またはクロロホルム(7.26 ppm)と比較したppmで報告する。シグナルをs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、p(五重項)、m(多重項)、br(ブロード)として示した。
【０１４２】
シリカゲルにおけるクロマトグラフ(フラッシュ)精製を、プレパックされたIscoまたはBiotageカートリッジ(32-63μm, 60 A)を用いて行った。
【０１４３】
マススペクトル(MS)を、Finnigan MAT Model TSQ 700質量分析計システムで、メタン(CI, 120 eV)を用いた120eVにおける化学イオン化により得た。(M++ 1)として示されるプロトン化分子イオンを、丸括弧で与える。
【０１４４】
質量スペクトル分析による液体クロマトグラフィー(LC/MS):HPLC:カラム: 50 x 4.6 mm、Hypersil BDS C18 3u。移動相:A=0.05％トリフルオロ酢酸を含む水、B=0.05％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、流速=1.0 ml/分、勾配=3分で5％B〜100％B、2分間100％で保持。質量分析法: MicromassのLct API LC/Orthogonal Time of Flight Mass SpectrometerおよびMasslynx Data System。イオン化モード=エレクトロスプレー(ESI)、ソース温度=120℃、脱溶媒和温度=250℃、コーン電圧=25ボルト、取得質量範囲m/z 145〜1000。値をプロトン化分子イオンについて測定した(M++1)。
【０１４５】
特に述べない限り、中間体のいくつかは種々の市販の供給元により得た。例えば、メソ-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(1);(1S,2S)-(-)-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(2);(1R,2R)-(+)-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(3);シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(24)をAldrich Chemical Coから購入した。本発明の化合物の合成で用いられる種々の他の中間体を、以下の製造例1〜67に示される手順に従って製造した。
【０１４６】
製造例１
メソ-1,2-ビス-(2-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(4)
2-フルオロベンズアルデヒド(40 mL, 0.38 mol)および酢酸アンモニウム(85.0 g, 1.1 mol)の混合物を130℃で6時間、次いで100℃で一晩加熱した。混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、2-フルオロ-N-[2-[(2-フルオロベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(2-フルオロフェニル)エチル]ベンズアミド(28.9 g)を、更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(5.0 g, 10.5 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(50 mL)中に懸濁し、そして180℃で一晩加熱した。水(5 mLずつ)を30分ごとに最初の2時間添加した。反応混合物を冷却し（氷浴）、そして水をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物4(2.6 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 2 H), 7.30-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 1.47 (s, 4 H);  MS: m/z 249(M++1).
【０１４７】
製造例２
メソ-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)
3-フルオロベンズアルデヒド(45.38 g, 0.37 mol)および酢酸アンモニウム(92.0 g, 1.2 mol)の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、3-フルオロ-N-[2-[(3-フルオロベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(3-フルオロフェニル)-エチル]ベンズアミド(39.7 g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(30.0 g, 63 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(300 mL)中に懸濁し、そして170℃で10時間加熱した。水(5 mLずつ)を30分ごとに最初の2時間添加した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物5(14.6 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.35-7.25 (m, 2 H), 7.15-7.05 (m, 4 H), 7.05-6.95 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 1.34 (s, 4 H);  MS: m/z 249(M++1).
【０１４８】
製造例３
メソ-1,2-ビス-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(6)
4-フルオロベンズアルデヒド(117.8 g, 0.95 mol)および酢酸アンモニウム(204 g, 2.64 mol)の混合物を130℃で5時間加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、4-フルオロ-N-[2-[(4-フルオロベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(4-フルオロフェニル)-エチル]ベンズアミド(80.8 g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(30 g, 63 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(300 mL)中に懸濁し、そして180℃で7時間加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水(150 mL)をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物6(8.14 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.40-7.30 (m, 4 H), 7.10-7.00 (m, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 1.52 (s, 4 H);  MS: m/z 249(M++1).
【０１４９】
製造例４
メソ-1,2-ビス-(2-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(7)
2-クロロベンズアルデヒド(117.8 g, 0.95 mol)および酢酸アンモニウム(204 g, 2.64 mol)の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、2-クロロ-N-[2-[(2-クロロベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(2-クロロフェニル)-エチル]ベンズアミド(80.8 g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(30 g, 63 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(300 mL)中に懸濁し、そして180℃で7時間加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物7(8.14 g)を得た。
【０１５０】
製造例５
メソ-1,2-ビス-(3-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(8)
3-クロロベンズアルデヒド(50 g, 0.36 mol)および酢酸アンモニウム(77 g, 1.0 mol)の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、3-クロロ-N-[2-[(3-クロロベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(3-クロロフェニル)-エチル]ベンズアミド(34.3 g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(30 g, 55 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(300 mL)中に懸濁し、そして180℃で7時間加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物8(8.14 g)を得た。
【０１５１】
製造例６
メソ-1,2-ビス-(4-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(9)
4-クロロベンズアルデヒド(138 g, 0.98 mol)および酢酸アンモニウム(276 g, 3.58 mol)の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、4-クロロ-N-[2-[(4-クロロベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(4-クロロフェニル)-エチル]ベンズアミド(107 g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(107 g, 0.193 mol)を50％ H2SO4/ H2O(500 mL)中に懸濁し、そして180℃で10時間加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物9(38.1 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.35-7.15 (m, 8 H), 3.97 (s, 2 H), 1.38 (s, 4 H);  MS:
m/z 281(M++1).
【０１５２】
製造例７
メソ-1,2-ビス-(2-ブロモフェニル)エタン-1,2-ジアミン(10)
2-ブロモベンズアルデヒド(45 g, 0.24 mol)および酢酸アンモニウム(90 g, 1.2 mol)
の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、そして粘着性の黄色残留物をヘプタンで洗浄した。粗製中間体、2-ブロモ-N-[2-[(2-ブロモ-ベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(2-ブロモフェニル)エチル]ベンズアミドを更に精製することなく次工程で用いた。
上記からの粗製中間体を50％ H2SO4/ H2O(400 mL)中に懸濁し、そして170℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水(200 mL)をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物10を得た。
【０１５３】
製造例８
メソ-1,2-ビス-(2-メチルフェニル)エタン-1,2-ジアミン(11)
2-メチルベンズアルデヒド(100 g, 0.83 mol)および酢酸アンモニウム(200 g, 2.6 mol)の混合物を135℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHで洗浄した。粗製中間体、2-メチル-N-[2-[(2-メチルベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(2-メチルフェニル)エチル]-ベンズアミド(34.7g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(34.2g, 70 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(200 mL)中に懸濁し、そして180℃で5時間、次いで150℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水(100 mL)をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物11(13.6 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.35 (m, 2 H), 7.30-7.10 (m, 6 H), 4.44 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H), 1.44 (s, 4 H);  MS: m/z 241(M++1).
【０１５４】
製造例９
メソ-1,2-ビス-(3-メチルフェニル)エタン-1,2-ジアミン(12)
3-メチルベンズアルデヒド(100 g, 0.83 mol)および酢酸アンモニウム(200 g, 2.6 mol)の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、3-メチル-N-[2-[(3-メチルベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(3-メチル-フェニル)-エチル]ベンズアミド(81.2g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(79.7g, 173 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(200 mL)中に懸濁し、そして180℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水(200 mL)をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物12(5.18 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.35-7.20 (m, 6 H), 7.15-7.10 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 2.37 (s, 6 H), 1.43 (s, 4 H);  MS: m/z 241(M++1).
【０１５５】
製造例10
メソ-1,2-ビス-(4-メチルフェニル)エタン-1,2-ジアミン(13)
4-メチルベンズアルデヒド(100 mL, 0.85 mol)および酢酸アンモニウム(200 g, 2.6 mol)の混合物を130℃で一晩加熱した。この混合物をRTまで冷却し、abs. EtOH中に懸濁し、そして濾過した。濾過ケーキをabs. EtOHでおよび95％ EtOHで洗浄した。粗製中間体、4メチル-N-[2-[(4-メチルベンジリデン)アミノ]-1,2-シス-ビス-(4-メチルフェニル)-エチル]ベンズアミド(68.2g)を更に精製することなく次工程で用いた。
粗製中間体(67.8g, 147 mmol)を50％ H2SO4/ H2O(500 mL)中に懸濁し、そして180℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し(氷浴)、そして水(200 mL)をゆっくり添加した。溶液をエーテルで抽出した。冷たい水層をconc. NH4OHで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮し、生成物13(7.83 g)を得た。
【０１５６】
製造例11
シス-1,2-ジフェニルプロパン-1,2-ジアミン(16)
工程1
3,4-ジフェニル-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(14)
塩化水素をメタノール(120 mL)中のベンジル(24 g, 0.11 mmol)およびスルファミド(11 g, 0.11 mmol)の溶液に通して2時間泡立たせ、引き続き2時間加熱還流した。反応混合物をRTまで冷却し、そして形成された沈殿物を濾過し、生成物14(25.1 g)を得た。
工程2
シス-3,4-ジフェニル-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(15)
トルエン:THF(300: 60 mL)中の14(25 g, 92 mmol)の冷たい(10℃)懸濁液に、Et2O(35 mL, 105 mmol)中の3.0M臭化メチルマグネシウムを添加し、そして混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をメタノール(250 mL)中に溶解し、0℃まで冷やし、そして水素化ホウ素ナトリウム(9 g, 238 mmol)を数回に分けて添加した。混合物を周囲温度で45分間撹拌し、0℃まで冷やし、そして5M HClを添加し、溶液をpH 2にした。混合物をEtOAcで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をトルエンから結晶化し、生成物15(20.4 g)を得た。
工程3
シス-1,2-ジフェニルプロパン-1,2-ジアミン(16)
フェノール(32 g)を含む2M HBr(500 mL)中の15(20.4 g, 70 mmol)の懸濁液を撹拌し、そして40時間加熱還流した。この混合物をRTまで冷却し、EtOAcで抽出し、そして水溶液を冷却し（氷浴）、そして水酸化ナトリウムで塩基性にした。塩基性溶液をEt2Oで抽出し、そして抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させ、生成物16(11.1 g)を得た。
【０１５７】
製造例12
シス-1,2-ビス-(4-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(19)
工程1
3,4-ビス-4-(フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(17)
塩化水素をメタノール(20 mL)中の4,4'-ジフルオロベンジル(5.0 g, 20.3 mmol)およびスルファミド(2.67 g, 27.8 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立たせ、引き続き2時間加熱還流した。反応混合物をRTまで冷却し、そして形成された沈殿物を濾過し、生成物17(3 g)を得た。
工程2
シス-3,4-ビス-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(18)
トルエン:THF(60: 6 mL)中の17(2.2 g, 7.19 mmol)の冷たい(10℃)懸濁液に、Et2O中の3.0M 臭化メチルマグネシウム(3.59 mL, 10.8 mmol)を添加し、そして混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出し、そして有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をメタノール(20 mL)中に溶解し、0℃まで冷やし、そして水素化ホウ素ナトリウム(1.08 g, 28.5 mmol)を一部ずつ添加した。混合物を20℃で45分間撹拌し、0℃まで冷やし、そして5M HClを添加し、溶液をpH 2にした。混合物をEtOAcで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、ヘプタンの添加により、生成物18(1.5 g)を沈殿させた。
工程3
シス-1,2-ビス-(4-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(19)
フェノール(2.17 g)を含む2M HBr(56 mL)中の18(1.5 g, 4.6 mmol)の懸濁液を撹拌し、そして24時間加熱還流した。この混合物をRTまで冷却し、EtOAcで抽出し、そして水溶液を冷却し（氷浴）、そして水酸化ナトリウムで塩基性にした。塩基性溶液をEtOAc: Et2O(1:1)で抽出し、そして抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させ、生成物19(0.7 g)を得た。
【０１５８】
製造例13
シス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(23)
工程1
3,3'-ジフルオロベンジル(20)
無水THF(80 mL)に、無水THF(30 mL)中のマグネシウム(2.9 g, 0.120 mol)および1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(12.76 g, 0.114 mol)を添加した。混合物を21℃で1.5時間撹拌した。THF(60 mL)に、臭化リチウム(13.22 g, 0.015 mol)および臭化銅(I)(10.9 g, 0.0762 mol)を添加し、そして混合物をRTで均質になるまで撹拌し、次いで0℃に冷却した。この溶液に、臭化3-フルオロフェニルマグネシウム溶液を添加し、引き続きTHF(20 mL)中の塩化オキサリル(2.76 mL, 0.0317 mol)の溶液を添加した。溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をシリカゲルに通す濾過により精製し；ヘプタンおよびヘプタン:EtOAc(9:1)による溶出により生成物20(0.70 g)を得た。
工程2
3,4-ビス-(3-フルオロフェニル)-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(21)
塩化水素をメタノール(15 mL)中の3,3'-ジフルオロベンジル(20)(3.81 g, 15.7 mmol)およびスルファミド(1.53 g, 15.9 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立たせ、引き続き66℃で2時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をヘプタンから摩砕し、生成物21(3.50 g)を得た。
工程3
シス-3,4-ビス-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(22)
トルエン:THF(40: 4 mL)中の21(1.50 g, 4.90 mmol)の冷たい(10℃)懸濁液に、Et2O中の3.0M 臭化メチルマグネシウム(2.45 mL, 7.35 mmol)を添加し、そして混合物を10℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、EtOAcで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をメタノール(15 mL)中に溶解し、0℃まで冷やし、そして水素化ホウ素ナトリウム(742 mg, 20.1 mmol)を一部ずつ添加した。混合物を20℃で45分間撹拌し、そして5M HClを添加し、溶液をpH 2にした。混合物をEtOAcで抽出し、そして有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させ、生成物22(1.5 g)を得た。
工程4
シス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(23)
フェノール(2.17 g)を含む2M HBr(56 mL)中の22(1.50 g, 4.62 mmol)の懸濁液を撹拌し、そして24時間加熱還流(130℃)した。この混合物をRTまで冷却し、EtOAcで抽出し、そして水溶液を冷却し（氷浴）、そして水酸化ナトリウムで塩基性(pH 14)にした。塩基性溶液をEtOAcで抽出し、そして抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させ、生成物23(1.06 g)を得た。
【０１５９】
製造例14
シス-4,5-ジフェニルイミダゾリジン-2-チオン(25)
abs. EtOH(600 mL)中のシス-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(1)(50 g, 0.26 mol)および二硫化炭素(24 mL, 0.40 mol)の混合物を、95℃で一晩加熱した。反応混合物を室
温まで冷却し、真空濃縮し、そして残留物を冷95％ EtOH中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物25(58.16 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.73 (s, 2 H), 7.10-6.95 (m, 6 H), 6.95-6.85 (m, 2 H), 5.31 (s, 2 H); MS: m/z 255(M++1).
【０１６０】
製造例15
シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(26)
abs. EtOH(40 mL)中のシス-1,2-ビス-(2-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(4)(2.51 g, 0.010 mol)および二硫化炭素(1.21 mL, 0.020 mol)の混合物を90℃で8時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物26(2.48 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.20-7.05 (m, 4 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.90-6.75 (m, 2 H), 6.32 (s, 2 H), 5.80 (s, 2 H); MS: m/z 291(M++1).
【０１６１】
製造例16
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(27)
abs. EtOH(50 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(5.0 g, 0.02 mol)および二硫化炭素(2.46 mL, 0.040 mol)の混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH：ヘプタン中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物27(4.74 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.05 (m, 2 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 6.80-6.70 (m, 2 H), 6.70-6.60 (m, 2 H), 6.33 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H); MS: m/z 291(M++1)
【０１６２】
製造例17
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(28)
abs. EtOH(50 mL)中のシス-1,2-ビス-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(6)(1.9 g, 0.508 mol)および二硫化炭素(0.92 mL, 1.53 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物28(1.8 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ6.95-6.75 (m, 8 H), 6.54 (s, 2 H), 5.34 (s, 2 H); MS: m/z 291(M++1).
【０１６３】
製造例18
シス-4,5-ビス-(2-メチルフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(29)
abs. EtOH(50 mL)中のシス-1,2-ビス-(2-メチルフェニル)エタン-1,2-ジアミン(11)(5.63 g, 0.0234 mol)および二硫化炭素(2.82 mL, 0.0468 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH：ヘプタン中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物29(6.10 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.05-6.95 (m, 6 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 6.11 (s, 2 H), 5.63 (s, 2 H), 2.12 (s, 3 H); MS: m/z 283(M++1).
【０１６４】
製造例19
シス-4,5-ビス-(3-メチルフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(30)
abs. EtOH(30 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-メチルフェニル)エタン-1,2-ジアミン(12)(3.00 g, 0.0125 mol)および二硫化炭素(1.5 mL, 0.025 mol)の混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物30(2.25 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.05-6.90 (m, 4 H), 6.85-6.80 (m, 4 H), 6.19 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 2.15 (s, 6 H); MS: m/z 283(M++1).
【０１６５】
製造例20
シス-4,5-ビス-(4-メチルフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(31)(スキーム2,方法a)
abs. EtOH(30 mL)中のシス-1,2-ビス-(4-メチルフェニル)エタン-1,2-ジアミン(13)(5.59 g, 0.233 mol)および二硫化炭素(2.8 mL, 0.0465 mol)の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH：ヘプタン中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物31(5.53 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ6.95-6.90(d, 4 H), 6.85-6.75(d, 4 H), 6.14 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 2.21 (s, 6 H); MS: m/z 283(M++1).
【０１６６】
製造例21
シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(32)
abs. EtOH(120 mL)中のシス-1,2-ビス-(2-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(7)(8.78 g, 0.0312 mol)および二硫化炭素(3.5 mL, 0.0582 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、生成物を結晶化した。物質を濾過し、生成物32(10.1 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.80 (s, 2H), 7.25-6.95 (m, 8H0, 5.70 (s, 2H);  MS: m/z 323(M++1)
【０１６７】
製造例22
シス-4,5-ビス-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(33)
abs. EtOH(150 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(8)(9.49 g 0.0338 mol)および二硫化炭素(4.06 mL, 0.0675 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、生成物を結晶化した。物質を濾過し、生成物33(10.1 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.85 (s, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.00-6.80 (m, 4H), 5.35 (s, 2H); MS: m/z 323(M++1)
【０１６８】
製造例23
シス-4,5-ビス-(4-クロロフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(34)
abs. EtOH(100 mL)中のシス-1,2-ビス-(4-クロロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(9)(38.1 g, 0.135 mol)および二硫化炭素(16.3 mL, 0.0271 mol)の混合物を95℃で6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして形成された固体を濾過し、生成物34(30 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-7.10(d, 4 H), 6.95-6.90(d, 4 H), 6.43 (s, 2 H), 5.33 (s, 2 H); MS: m/z 323(M++1).
【０１６９】
製造例24
シス-4,5-ビス-(2-ブロモフェニル)イミダゾリジン-2-チオン(35)
abs. EtOH(100 mL)中の粗製シス-1,2-ビス-(2-ブロモフェニル)エタン-1,2-ジアミン(10)および二硫化炭素(2 mL, 33.3 mmol)の混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして形成された固体を濾過し、粗製生成物35(0.56 g)を得た。
【０１７０】
製造例25
トランス-(4S,5S)-ジフェニルイミダゾリジン-2-チオン(36)
abs. EtOH(20 mL)中のトランス-(1S,2S)-(-)-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(2)(0.5 g, 2.4 mmol)および二硫化炭素(0.350 mL, 5.80 mmol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残留物を冷abs. EtOH中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物36(0.5 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.80 (s, 2 H), 7.50-7.20 (m, 10 H), 4.66 (s, 2 H); MS: m/z 255(M++1).
【０１７１】
製造例26
トランス-(4R,5R)-ジフェニルイミダゾリジン-2-チオン(37)
abs. EtOH(70 mL)中のトランス-(1R,2R)-(+)-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(3)(5.75 g, 27.1 mmol)および二硫化炭素(5 mL, 81.3 mmol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残留物をabs EtOH中に懸濁し、不溶性物質を濾過し、生成物37(6.87 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.79 (s, 2 H),
7.50-7.20 (m, 10 H), 4.66 (s, 2 H); MS: m/z 255(M++1).
【０１７２】
製造例27
シス-4,5-ジフェニル-4-メチルイミダゾリジン-2-チオン(38)
abs. EtOH(5 mL)中のシス-1,2-ジフェニルプロパン-1,2-ジアミン(16)(1.0 g, 4.42 mmol)および二硫化炭素(0.293 mL, 4.87 mmol)の混合物を95℃で6時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして形成された沈殿物を濾過し、生成物38(658 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.85 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.15-6.75 (m, 10 H), 4.90 (s, 1 H), 1.75 (s, 3 H);  MS: m/z 269(M++1).
【０１７３】
製造例28
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾリジン-2-チオン(39)
abs. EtOH(5 mL)中のシス-1,2-ビス-(4-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(19)(1.24 g, 4.73 mmol)および二硫化炭素(0.427 mL, 7.09 mmol)の混合物を85℃で一晩加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして形成された沈殿物を濾過し、生成物39(1.2 g)を得た。
【０１７４】
製造例29
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチルイミダゾリジン-2-チオン(40)
abs. MeOH(5 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(23)(858 mg, 3.27 mmol)および二硫化炭素(0.395 mL, 6.81 mmol)の混合物を75℃で6時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をヘプタンで摩砕した。不溶性物質を濾過し、そして更にシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(5:1)による溶出により、生成物40(23 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.70-7.00 (m, 2 H), 6.95-6.55 (m, 6 H), 6.47 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 1.90 (s, 3 H);  MS: m/z 304(M++1).
【０１７５】
製造例30
シス-1H-ベンゾイミダゾール-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-チオン(41)
abs. EtOH(100 mL)中のシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(24)(10 g, 87.6 mmol)および二硫化炭素(10.5 mL, 175 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を95％ EtOHで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物41(9.74 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.08 (s, 2 H), 4.75-4.60 (m, 2 H), 1.70-1.15 (m, 8 H); MS: m/z 157(M++1).
【０１７６】
製造例31
シス-4,5-ジフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(42)
abs. EtOH(500 mL)中の化合物(25)(58.16 g, 0.229 mol)およびヨウ化メチル(35.6 mL,
0.87 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、Et2Oで洗浄し、生成物42(88.9 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.75 (s, 2 H), 7.25-6.95 (m, 10 H), 5.85 (s, 2 H), 2.82 (s, 3 H); MS: m/z 269(M++1).
【０１７７】
製造例32
シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(43)
abs. EtOH(30 mL)中の化合物(26)(2.45 g, 0.0084 mol)およびヨウ化メチル(0.79 mL, 0.012 mol)の混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH/ Et2Oから結晶化し、生成物43(3.42 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.85 (s, 2 H), 7.30-7.10 (m, 4 H), 7.10-6.90 (m, 4 H), 6.04 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H); MS: m/z 305(M++1).
【０１７８】
製造例33
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(44)
abs. EtOH(50 mL)中の化合物(27)(4.5 g, 0.0188 mol)およびヨウ化メチル(1.45 mL, 0.0232 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH/Et2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物44(6.10 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.78 (s, 2 H), 7.30-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.90 (m, 6 H); 5.87 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H); MS: m/z 305(M++1).
【０１７９】
製造例34
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(45)
abs. EtOH(30 mL)中の化合物(28)(1.78 g, 0.61 mmol)およびヨウ化メチル(0.620 g, 10.0 mmol)の溶液を95℃で26時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH/Et2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物45(2.47 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.75 (s, 2 H), 7.15-6.95 (m, 8 H), 5.83 (s, 2 H), 2.81 (s, 3 H); MS: m/z 305(M++1).
【０１８０】
製造例35
シス-4,5-ビス-(2-メチルフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(46)
abs. EtOH(50 mL)中の化合物(29)(6.08 g, 0.0215 mol)およびヨウ化メチル(2.01 mL, 0.0323 mol)の混合物を85℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物46(8.79 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.67 (s, 2 H), 7.10-6.90 (m, 8 H), 6.02 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.16 (s, 6 H); MS: m/z 297(M++1).
【０１８１】
製造例36
シス-4,5-ビス-(3-メチルフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(47)
abs. EtOH(30 mL)中の化合物(30)(2.23 g, 0.00825 mol)およびヨウ化メチル(0.77 mL,
0.0124 mol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、
そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物47(3.24 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.71 (s, 2 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 7.00-6.90 (m, 2 H), 6.90-6.75 (m, 4 H), 5.73 (s, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H); MS: m/z 297(M++1).
【０１８２】
製造例37
シス-4,5-ビス-(4-メチルフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(48)
abs. EtOH(30 mL)中の化合物(31)(5.2 g, 0.0184 mol)およびヨウ化メチル(1.72 mL, 0.0276 mol)の混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH/Et2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物48(7.56 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.68 (s, 2 H), 7.00-6.85 (m, 8 H), 5.72 (s, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 2.15 (s, 6 H); MS: m/z 297(M++1).
【０１８３】
製造例38
シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(49)
abs. EtOH(15 mL)中の化合物(32)(10.1 g, 0.0312 mol)およびヨウ化メチル(3.89 mL, 0.0624 mol)の混合物を90℃で6時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOH中に懸濁し、不溶性物質を濾過し、生成物49(11 g)を得た。
【０１８４】
製造例39
シス-4,5-ビス-(3-クロロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(50)
abs. EtOH(25 mL)中の化合物(33)(8.23 g, 0.0254 mol)およびヨウ化メチル(3.17 mL, 0.0509 mol)の混合物を90℃で8時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOHで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物50(10.1 g)を得た。
【０１８５】
製造例40
シス-4,5-ビス-(4-クロロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(51)
abs. EtOH(100 mL)中の化合物(34)(30 g, 0.0928 mol)およびヨウ化メチル(11.5 mL, 0.186 mol)の混合物を90℃で8時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をabs EtOHで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物51(32.5 g)を得た。
【０１８６】
製造例41
シス-4,5-ビス-(2-ブロモフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(52)
abs. EtOH(20 mL)中の化合物(35)(0.51 g, 1.36 mmol)およびヨウ化メチル(0.178 mL, 2.1 mmol)の溶液を90℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物52(0.51 g)を得た。
【０１８７】
製造例42
トランス-(4S,5S)-ジフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(53)
abs. EtOH(50 mL)中の化合物(36)(6.93 g, 27.2 mmol)およびヨウ化メチル(4.24 mL, 68.1 mmol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をEt2Oで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物53(10.5 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.79 (s, 2 H), 7.55-7.35 (m, 10 H), 5.23 (s, 2 H), 2.78 (s, 3 H); MS: m/z 269(M++1).
【０１８８】
製造例43
トランス-(4R,5R)-ジフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(54)
abs. EtOH(50 mL)中の化合物(37)(6.87 g, 27.0 mmol)およびヨウ化メチル(4 mL, 64 mmol)の混合物を95℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をEt2Oで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物54(9.5 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.80(d, 2 H), 7.20-6.85 (m, 10 H), 5.37 (s, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H); MS: m/z 283(M++1).
【０１８９】
製造例44
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(55)
abs. EtOH(5 mL)中の化合物(38)(655 mg, 2.44 mmol)およびヨウ化メチル(0.304 mL, 4.89 mmol)の混合物を95℃で6時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をヘプタンで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物55(972 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.85 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.15-6.75 (m, 10 H), 4.90 (s, 1 H), 1.75 (s, 3 H);  MS: m/z 269(M++1).
【０１９０】
製造例45
シス-4,5-ビス-4-フルオロフェニル-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(56)
abs. EtOH(5 mL)中の化合物(39)(1.2 g, 3.9 mmol)およびヨウ化メチル(0.491 mL, 7.89 mmol)の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をヘプタンで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物56(1.84 g)を得た。
【０１９１】
製造例46
シス-4,5-ビス-3-フルオロフェニル-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(57)
abs. EtOH(4 mL)中の化合物(40)(900 mg, 2.96 mmol)およびヨウ化メチル(0.368 mL, 6.86 mmol)の混合物を88℃で6時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をヘプタンで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物57(1.3 g)を得た。
【０１９２】
製造例47
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-メチルチオ-1H-ベンゾイミダゾールヨウ化水素酸塩(58)
abs. EtOH(50 mL)中の化合物(41)(9.0 g, 57.6 mmol)およびヨウ化メチル(5.4 mL, 86.4 mmol)の混合物を90℃で48時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、真空濃縮し、そして残留物をEt2Oで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物58(16.77 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.11 (s, 2 H), 4.25-4.10 (m, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 1.85-1.65 (m, 2 H), 1.65-1.55 (m, 2 H), 1.55-1.25 (m, 4 H); MS: m/z 171(M++1).
【０１９３】
製造例48
シス-4,5-ジフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(59)
ジクロロメタン(80 mL)中のイミダゾリン42(5.0 g, 0.0126 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(2.75 g, 0.0126 mol)、トリエチルアミン(1.94 mL, 0.0139 mol)、および4-ジメチルアミノ-ピリジン(50 mg)の溶液をrtで3日間撹拌した。反応混合物を水で抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。粗製固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン: EtOAc(80:20)による溶出により生成物59(4.3 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.90 (m, 8 H), 6.90-6.75 (m, 2 H), 5.57(d, 1 H), 5.47(d, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 1.24 (s, 9 H); MS: m/z 369(M++1).
【０１９４】
製造例49
シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(60)
ジクロロメタン(30 mL)中のイミダゾリン 43(3.3 g, 0.0076 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(2.16 g, 0.0099 mol)、トリエチルアミン(1.28 mL, 0.0092 mol)、および4-ジメチルアミノ-ピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出し、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。固体残留物をヘプタンで摩砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物60(2.57 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.30-6.65 (m, 8 H), 6.00-5.80 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.23 (s, 9 H); MS: m/z 405(M++1).
【０１９５】
製造例50
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(61)
ジクロロメタン(30 mL)中のイミダゾリン 44(6.0 g, 0.0139 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(3.34 g, 0.0153 mol)、トリエチルアミン(1.81 mL, 0.0167 mol)、および4-ジメチルアミノ-ピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出し、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲル; ヘプタン:EtOAc(80:20 - 75:25)による勾配溶出のクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物を含む画分をヘプタンで摩砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物61(3.46 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.95 (m, 2 H), 6.85-6.70 (m, 4 H), 6.70-6.50 (m, 2 H), 5.57(d, 1 H), 5.47(d, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 1.25 (s, 9 H); MS: m/z 405(M++1).
【０１９６】
製造例51
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(62)
ジクロロメタン(20 mL)中のイミダゾリン 45(2.45 g, 5.67 mmol)、トリエチルアミン(0.948 mL, 6.8 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)およびジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(1.3 g,5.9 mmol)の溶液,をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、そして有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(75:25 - 50:50)による勾配溶出により生成物62(2.1 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ6.95-6.90 (m,
2 H), 6.85-6.70 (m, 6 H), 5.55(d, 1 H), 5.45(d, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 1.24 (s, 9 H); MS: m/z 405(M++1).
【０１９７】
製造例52
シス-4,5-ジ-(2-メチルフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(63)
ジクロロメタン(100 mL)中のイミダゾリン 46(8.6 g, 0.0203 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(5.31 g, 0.0243 mol)、トリエチルアミン(3.39 mL, 0.0243 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出し、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物63(7.43 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.05-6.75 (m, 8 H), 5.80-5.70 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H); MS: m/z 397(M++1)
【０１９８】
製造例53
シス-4,5-ジ-(3-メチルフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(64)
ジクロロメタン(30 mL)中のイミダゾリン 47(3.22 g, 0.0076 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(1.99 g, 0.0091 mol)、トリエチルアミン(1.27 mL, 0.0091 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出し、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物64(2.47 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ6.95-6.85 (m, 2 H), 6.85-6.70 (m, 4 H), 6.60-6.50 (m, 2 H), 5.50(d, 1 H), 5.40(d, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.13 (s, 6 H), 1.21 (s, 9 H); MS: m/z 397(M++1).
【０１９９】
製造例54
シス-4,5-ジ-(4-メチルフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(65)
ジクロロメタン(50 mL)中のイミダゾリン 48(7.3 g, 0.0172 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(4.53 g, 0.0208 mol)、トリエチルアミン(2.87 mL, 0.0208 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をヘプタン中に懸濁し、そして不溶性物質を濾過し、生成物65(6.33 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ6.90-6.80 (m, 6 H), 6.65(d, 2 H), 5.50(d, 1 H), 5.40(d, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H), 1.22 (s, 9 H); MS: m/z 397(M++1).
【０２００】
製造例55
シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(66)
ジクロロメタン(75 mL)中のイミダゾリン 49(11 g, 0.0237 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(6.2 g, 0.0285 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.95 mL, 0.00285 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)の冷たい(0℃)溶液を0℃で10分間、次いでrtで一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、水、ブラインで抽出し、そして乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン: ヘプタンで摩砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物66(8.2 g)を得た。
【０２０１】
製造例56
シス-4,5-ビス-(3-クロロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(67)
ジクロロメタン(200 mL)中のイミダゾリン 50(10.1 g, 0.0218 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(5.23 g, 0.0240 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.17 mL, 0.0240 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)の冷たい(0℃)溶液を0℃で10分間、次いでrtで一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、水、ブラインで抽出し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物67(5.19 g)を得た。
【０２０２】
製造例57
シス-4,5-ビス-(4-クロロフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(68)
ジクロロメタン(200 mL)中のイミダゾリン 51(11 g, 0.0237 mol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(6.2 g, 0.0285 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.95 mL, 0.0285 mol)、および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)の冷たい(0℃)溶液を0℃で10分間、次いでrtで一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、水、ブラインで抽出し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕し、そ
して不溶性物質を濾過し、生成物68(7.95 g)を得た。
【０２０３】
製造例58
シス-4,5-ビス-(2-ブロモフェニル)-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(69)
ジクロロメタン(22 mL)中のイミダゾリン 52(0.5 g, 0.9 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(236 mg, 1.1 mmol)、トリエチルアミン(0.153 mL, 1.1 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン:EtOAc(75:25 - 60:40)により溶出し、生成物69(0.33 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.40-7.10 (m, 4 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 6.10(d, 1 H), 6.00(d, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H); MS: m/z 525(M++1).
【０２０４】
製造例59
トランス-(4S,5S)-ジフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸,
tertブチルエステル(70)
ジクロロメタン(50 mL)中のイミダゾリン 53(10.0 g, 25.2 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(5.78 g, 26.5 mmol)、トリエチルアミン(3.86 mL, 27.8 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(50:50)による溶出により、生成物70(7.96 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.15 (m, 10 H), 4.99(d, 1 H), 4.87(d, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H); MS: m/z 369(M++1).
【０２０５】
製造例60
トランス-(4R,5R)-ジフェニル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸,
tertブチルエステル(71)
ジクロロメタン(40 mL)中のイミダゾリン 54(7.3 g, 18.4 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(4.42 g, 20.3 mmol)、トリエチルアミン(3.1 mL, 22 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(50:50)による溶出により、生成物71(6.78 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.15 (m, 10 H), 4.99(d, 1 H), 4.87(d, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H); MS: m/z 369(M++1).
【０２０６】
製造例61
シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(72)
ジクロロメタン(15 mL)中のイミダゾリン 55(972 mg, 2.38 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(570 mg, 2.61 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.828 mL, 4.75 mmol)、および4-ジメチル-アミノピリジン(10 mg)の溶液をrtで5時間撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン: EtOAc(3:1)による溶出により、生成物72(850 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.25-7.05 (m, 2 H), 7.05-6.85 (m, 6 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 5.05 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 1.75 (s, 3 H), 1.19 (s, 9 H); MS: m/z 383(M++1).
【０２０７】
製造例62
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(73)
ジクロロメタン(15 mL)中のイミダゾリン56(1.84 g, 3.43 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(899 mg, 4.12 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.79 mL, 10.3 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(10:1)による溶出により、生成物73(1.2 g)および副生成物(198 mg)として対応のトランス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル異性体74を得た。生成物73: 1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.00 (m, 2 H), 6.95-6.60 (m, 6 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 1.70 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H); MS: m/z 419(M++1).
【０２０８】
製造例63
トランス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(74)
ジクロロメタン(15 mL)中のイミダゾリン 56(1.84 g, 3.43 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(899 mg, 4.12 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.79 mL, 10.3 mmol)、および4-ジメチル-アミノピリジン(10 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(10:1)による溶出により、2つの生成物;生成物74(198 mg)およびシス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル異性体73(1.2 g)を得た。生成物74: 1H NMR(CDCl3) δ7.40-7.25 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 5.02 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.10 (s, 3 H); MS: m/z 419(M++1).
【０２０９】
製造例64
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-2-メチルチオ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(75)
ジクロロメタン(20 mL)中のイミダゾリン 57(1.3 g, 2.91 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(763 mg, 3.50 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.52 mL, 8.74 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)の溶液をrtで12時間撹拌した。反応混合物を0.1N HCl、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ、生成物75(1.2 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.90 (m, 2 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 6.80-6.45 (m, 4 H), 5.03 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.22 (s, 9 H); MS: m/z 419(M++1).
【０２１０】
製造例65
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2-メチルチオ-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(76)
ジクロロメタン(50 mL)中のイミダゾリン 58(13.0 g, 43.6 mmol)、トリエチルアミン(7,9 mL, 56.7 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(11.4 g, 52.3 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)の溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4)、濾過した。濾液を蒸発させ、生成物76(8.42 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.15-4.05 (m, 1 H), 4.00-3.90 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.25-1.95 (m, 2 H), 1.85-1.10 (m, 15 H); MS: m/z 271(M++1).
【０２１１】
製造例66
3-フェニルプロピオンイミド酸メチルエステルヒドロクロリド(242)
塩化水素をメタノール(2.5 mL, 62.1 mmol)中の3-フェニルプロピオニトリル(5.43 g, 41.4 mmol)の冷たい(0℃)溶液に通して5分間泡立て、そして混合物を3時間rtで撹拌した。形成された固体をEt2O中に懸濁し、そして濾過し、生成物242(7.8 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ12.65 (s, 1 H), 11.65 (s, 1 H), 7.40-7.15 (m, 5 H), 4.24 (s, 3 H), 3.08 (s, 4 H)
【０２１２】
製造例67
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン(122)
【化３０】
2006528178.tif 000032
エチレングリコール(10 mL)中の中間体59(1.0 g, 2.71 mmol)の溶液をアンモニアで飽和し、そして圧力管において115℃で3時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてアンモニアで飽和し、そして115℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして生成物を水の添加により沈殿させ、生成物122(226 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.10-6.80 (m, 10 H), 6.40(bs, 3 H), 5.10 (s, 2 H);  LC/MS: 2.89分, m/z 238(M++1).
【０２１３】
製造例68
1,2-ジフェニル-プロパン-1,2-ジアミンの分割
中間体のこの分取例は、光学的に富化された1,2-ジフェニル-プロパン-1,2-ジアミンの異性体形態の合成を例示し、これは本明細書中に開示される合成手順に従い、本発明の種々のイミダゾール化合物の合成に使用され得る。
1,2-ジフェニル-プロパン-1,2-ジアミン(7.5グラム, 0.033 mol)および(+)-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(12.8グラム, 0.33 mol)をアセトニトリル200 mLおよび水40 mLの還流混合物中に溶解した。混合物を撹拌し、そして3時間室温まで冷却した。撹拌を室温でさらに2時間続けた。こうして形成された沈殿物を濾過により回収し、そして90％水性アセトニトリルでリンスし、塩12.1グラムをジアミンについて50％e.e.で単離した。アセトニトリル170 mLおよび水35 mLの混合物からの再結晶化により、塩8.5 gを得た(ジアミンについてキラル収率(c.y.)= 42％および80％のエナンチオマー過剰率(e.e.))。アセトニトリル170 mLおよび水35 mLの混合物からの別の再結晶化により、塩6.8 gを得た(ジアミンについてc.y. = 34％および>95％のe.e.)。シス:トランス比は1H-NMRに基づき6:1であった。
【０２１４】
実施例１
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジルアミンヒドロクロリド(78)
【化３１】
2006528178.tif 000033
工程1
2-(ベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(77)
中間体59(5.0 g, 0.0136 mol)、ベンジルアミン(4.5 mL, 0.0407 mol)およびMeOH(1 mL)の混合物を95℃で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(80:20 - 50:50)による勾配溶出により、生成物77(2.81 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.55-7.25 (m, 6 H), 7.10-6.85 (m, 8 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 5.50-5.30 (m, 2 H), 4.80-4.55 (m, 2 H), 1.14 (s, 9 H).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジルアミンヒドロクロリド(78)
塩化水素をEtOAc(10 mL)中の77(200 mg, 0.47 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物78(130 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.80-8.30 (m, 3 H), 7.60-7.30 (m, 5 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 5.49 (s, 2 H), 4.59(d, 2 H); MS: m/z 328(M++1)
【０２１５】
実施例２
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(シクロヘキシルメチル)アミンヒドロクロリド(80)(スキーム5,方法a)
【化３２】
2006528178.tif 000034
工程1
2-(シクロヘキシルメチルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(79)
中間体59(0.5 g, 1.36 mmol)、シクロヘキサンメチルアミン(0.53 mL, 6.1 mmol)およびMeOH(0.11 mL)の混合物を100℃で48時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物79(0.23 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.80-7.35 (m, 2 H), 7.18 (9s, 1 H), 7.10-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 2 H), 5.45-5.30 (m, 2 H), 3.45-3.15 (m, 2 H), 2.00-1.50 (m, 5 H), 1.45-0.95 (m, 15H); MS: m/z 434(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(シクロヘキシルメチル)アミンヒドロクロリド(80)
塩化水素をEtOAc(10 mL)中の79(0.23 g, 0.53 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をEt2Oで摩砕した。不溶性物質を濾過し、生成物80(89 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.08 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.18 (s, 2 H), 3.35-3.10 (m, 2 H), 1.90-1.65 (m, 5 H), 1.40-0.90 (m, 6 H); MS: m/z 334(M++1).
【０２１６】
実施例３
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルベンジルアミンヒドロクロリド(82)
【化３３】
2006528178.tif 000035
工程1
2-(N-メチルベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(81)
中間体59(0.4 g, 0.00109 mol)、N-メチルベンジルアミン(0.42 mL, 0.00326 mol)およびMeOH(0.1 mL)の混合物を95℃で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、ジクロロメタンを添加し、そして混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(80:20 - 75:25)による勾配溶出により、生成物81(110 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.20 (m, 6 H), 7.10-6.90 (m, 7 H), 6.90-6.75 (m, 2 H), 5.52(q, 2 H), 4.84(d, 1 H), 4.52(d, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H); MS: m/z 442(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルベンジルアミンヒドロクロリド(82)
塩化水素をEtOAc(10 mL)中の81(110 mg, 0.25 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をRTで6時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をEt2Oで摩砕した。不溶性物質をジクロロメタン中に溶解し、そしてEt2Oを添加し、そして沈殿物を濾過し、生成物82(43 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.28 (s, 2 H), 7.60-7.30 (m, 5 H), 7.25-6.95 (m, 10 H), 5.58 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.15 (s, 3 H); MS: m/z 342(M++1).
【０２１７】
実施例４
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,4,5-トリフルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(84)
【化３４】
2006528178.tif 000036
工程1
シス-4,5-ジフェニル-2-(3,4,5-トリフルオロベンジルアミノ)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(83)
中間体59(0.5 g, 1.36 mmol)、3,4,5-トリフルオロベンジルアミン(0.66 g, 4.0 mmol)およびMeOH(0.2 mL)の混合物を100℃で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物83(0.44 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.59 (s, 1 H), 7.20-7.05 (m, 2 H), 7.05-6.90 (m, 8 H), 6.80-6.70 (m, 2 H), 5.45-5.30 (m, 2 H), 4.70-4.50 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H); MS: m/z 482(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,4,5-トリフルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(84)
塩化水素をEtOAc(15 mL)中の83(0.44 g, 0.91 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物84(0.21 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.40 (s, 1 H), 9.14(t, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.20-6.80 (m, 8 H), 6.80-6.55 (m, 4 H), 5.07 (s, 2 H), 4.70-4.50 (m, 2 H); MS: m/z 382(M++1).
【０２１８】
実施例５
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(86)
【化３５】
2006528178.tif 000037
工程1
2-(4-フルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(85)
中間体59(1.0 g, 0.0027 mol)、4-フルオロベンジルアミン(0.372 mL, 0.00321 mol)およびMeOH(0.4 mL)の混合物を100℃で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてジクロロメタンと水との間に分割した。有機溶液を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(80:20 - 40:60)による勾配溶出により、生成物85(0.50 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.60-7.35 (m, 3 H), 7.15-6.90 (m, 10 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 5.50-5.30 (m, 2 H), 5.75-5.55 (m, 2 H), 1.12 (s, 9 H); MS: m/z 446(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(86)
塩化水素をEtOAc(40 mL)中の85(0.69 g, 1.58 mmol)の溶液に通して2分間泡立て、そして溶液をRTで一晩、次いで45℃で3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物86(0.52 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.80-8.40 (m, 3 H), 7.60-7.45 (m, 2 H), 7.35-7.25 (m, 2 H), 7.15-6.95 (m, 6 H), 6.95-6.80 (m, 4 H), 5.50 (s, 2 H), 4.58(d, 2 H); MS: m/z 346(M++1).
【０２１９】
実施例６
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(88)
【化３６】
2006528178.tif 000038
工程1
2-(3-フルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(87)
中間体59(2.0 g, 5.42 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(1.86 mL, 16.2 mmol)およびMeOH(0.5 mL)の混合物を100℃で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより2回精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 60:40)による勾配溶出により、生成物87(1.5 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50 (s, 1 H), 7.40-7.30 (m, 1 H), 7.30-7.15 (m, 2 H), 7.10-6.90 (m, 9 H), 7.85-7.75 (m, 2 H), 5.50-5.30 (m, 2 H), 4.80-4.55 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H); MS: m/z 446(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(88)
塩化水素をEtOAc(30 mL)中の87(1.5 g, 3.37 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物88(1.05 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.28(t, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.35-7.10 (m, 3 H), 7.10-6.80 (m, 7 H), 6.80-6.50 (m, 4 H), 5.03 (s, 1 H), 4.80-4.45 (m, 2 H); MS: m/z 346(M++1).
【０２２０】
実施例７
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,5-ジフルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(90)
【化３７】
2006528178.tif 000039
工程1
2-(3,5-ジフルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(89)
中間体59(0.50 g, 1.36 mmol)、3,5-ジフルオロベンジルアミン(0.481 mL, 4.07 mmol)およびMeOH(0.1 mL)の混合物を100℃で3日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(75:25 - 60:40)による勾配溶出により、生成物89(0.28 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.60 (m, 14 H), 5.45-5.35 (m, 2 H), 4.75-4.55 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H); MS: m/z 464(M++1).
工程2
シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,5-ジフルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(90))
塩化水素をEtOAc(10 mL)中の89(0.28 g, 0.60 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物90(128 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.31 (s, 1 H), 9.06(t, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.15-6.90 (m, 9 H), 6.80-6.50 (m, 4 H), 5.02 (s, 2 H), 4.75-4.45 (m, 2 H); MS: m/z 364(M++1).
【０２２１】
実施例８
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンヒドロクロリド(92)
【化３８】
2006528178.tif 000040
工程1
2-[2-(2-フルオロフェニル)エチルアミノ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(91)
中間体59(0.5 g, 1.36 mmol)、2-フルオロフェネチルアミン(0.531 mL, 4.07 mmol)およびMeOH(0.1 mL)の混合物を100℃で3日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 60:40)による勾配溶出により、生成物91(0.27 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.40-6.85 (m, 13 H), 6.80-6.65 (m, 2 H), 5.45-5.25 (m, 2 H), 3.90-3.60 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H); MS: m/z 460(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミンヒドロクロリド(92)
塩化水素をEtOAc(10 mL)中の91(0.37 g, 0.81 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物92(0.21 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.10(t, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.40(t, 1 H), 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.15-6.90 (m, 8 H), 6.80-6.55 (m, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 3.80-3.45 (m, 2 H), 3.10-2.85 (m, 2 H); MS: m/z 360(M++1).
【０２２２】
実施例９
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェネチルアミンヒドロクロリド(94)
【化３９】
2006528178.tif 000041
工程1
2-(フェネチルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(93)
中間体59(2.0 g, 5.43 mmol)、フェネチルアミン(2.04 mL, 16.3 mmol)およびMeOH(0.5 mL)の混合物を100℃で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(75:25 - 60:40)による勾配溶出により、生成物93(1.06 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.40-7.30 (m, 4 H), 7.30-7.10 (m, 2 H), 7.10-6.90 (m, 8 H), 6.80-6.65 (m, 2 H), 5.45-5.25 (m, 2 H), 3.90-3.60 (m, 2 H), 3.05(t, 2 H), 1.13 (s, 9 H); MS: m/z 442(M++1).
工程2
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェネチルアミンヒドロクロリド(94)
塩化水素をEtOAc(30 mL)中の93(1.06 g, 2.4 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタンおよびEt2Oから結晶化し、生成物94(0.76 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.95(t, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.40-7.15 (m, 6 H), 7.10-6.85 (m, 6 H), 6.80-6.45 (m, 6 H), 4.93 (s, 2 H), 3.85-3.40 (m, 2 H), 3.00-2.75 (m, 2 H); MS: m/z 342(M++1).
【０２２３】
実施例10
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3-メチルベンジル)アミン(95)
【化４０】
2006528178.tif 000042
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3-メチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.99 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物95(21 mg)を得た。LC/MS: 1.76分, m/z 342(M++1).
【０２２４】
実施例11
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,4-ジフルオロベンジル)アミン(96)
【化４１】
2006528178.tif 000043
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.23 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物96(72 mg)を得た。LC/MS: 1.40分, m/z 364(M++1).
【０２２５】
実施例12
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3-クロロベンジル)アミン(97)
【化４２】
2006528178.tif 000044
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3-クロロベンジルアミン(0.5 mL, 4.09 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物97(43 mg)を得た。LC/MS: 1.43分, m/z 362(M++1).
【０２２６】
実施例13
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3-ブロモベンジル)アミン(98)
【化４３】
2006528178.tif 000045
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3-ブロモベンジルアミン(0.5 mL, 4.03 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物98(56 mg)を得た。LC/MS: 1.81分, m/z 407(M++1).
【０２２７】
実施例14
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-ブロモベンジル)アミン(99)
【化４４】
2006528178.tif 000046
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-ブロモベンジルアミン(0.5 mL, 4.03 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物99(52 mg)を得た。LC/MS: 1.77分, m/z 407(M++1).
【０２２８】
実施例15
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-メチルベンジル)アミン(100)
【化４５】
2006528178.tif 000047
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-メチルベンジルアミン(0.5 mL, 4.03 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物100(43 mg)を得た。LC/MS: 1.74分, m/z 342(M++1).
【０２２９】
実施例16
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)アミン(101)
【化４６】
2006528178.tif 000048
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-クロロ-4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 3.76 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物101(73 mg)を得た。LC/MS: 1.78分, m/z 380(M++1).
【０２３０】
実施例17
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミン(102)
【化４７】
2006528178.tif 000049
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、4-フルオロフェネチルアミン(0.5 mL, 3.81 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物102(102 mg)を得た。LC/MS: 1.41分, m/z 360(M++1).
【０２３１】
実施例18
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-クロロベンジル)アミン(103)
【化４８】
2006528178.tif 000050
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-クロロベンジルアミン(0.5 mL, 4.14 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物103(60 mg)を得た。LC/MS: 1.37分, m/z 362(M++1).
【０２３２】
実施例19
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-トリフルオロメチルベンジル)アミン(104)
【化４９】
2006528178.tif 000051
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.57 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物104(15 mg)を得た。LC/MS: 1.41分, m/z 396(M++1).
【０２３３】
実施例20
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2,4-ジクロロベンジル)アミン(105)
【化５０】
2006528178.tif 000052
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.5 mL, 3.74 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物105(110 mg)を得た。LC/MS: 1.43分, m/z 396(M++1).
【０２３４】
実施例21
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,4-ジクロロベンジル)アミン(106)
【化５１】
2006528178.tif 000053
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.5 mL, 3.77 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物106(45 mg)を得た。LC/MS: 1.45分, m/z 396(M++1).
【０２３５】
実施例22
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2,4-ジフルオロベンジル)アミン(107)
【化５２】
2006528178.tif 000054
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.21 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物107(155 mg)を得た。LC/MS: 1.37分, m/z 364(M++1).
【０２３６】
実施例23
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2,6-ジフルオロベンジル)アミン(108)
【化５３】
2006528178.tif 000055
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2,6-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.18 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物108(30 mg)を得た。LC/MS: 1.36分, m/z 364(M++1).
【０２３７】
実施例24
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-トリフルオロメチルベンジル)アミン(109)
【化５４】
2006528178.tif 000056
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.51 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物109(127 mg)を得た。LC/MS: 1.43分, m/z 396(M++1).
【０２３８】
実施例25
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-フルオロベンジル)アミン(110)
【化５５】
2006528178.tif 000057
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.37 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物110(64 mg)を得た。LC/MS: 1.36分, m/z 346(M++1).
【０２３９】
実施例26
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)アミン(111)
【化５６】
2006528178.tif 000058
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、4-クロロ-2-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.39 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物111(8 mg)を得た。LC/MS: 1.41分, m/z 380(M++1).
【０２４０】
実施例27
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-メチルベンジル)アミン(112)
【化５７】
2006528178.tif 000059
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、4-メチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.93 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物112(38 mg)を得た。LC/MS: 1.75分, m/z 342(M++1).
【０２４１】
実施例28
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-メトキシベンジル)アミン(113)
【化５８】
2006528178.tif 000060
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、4-メトキシベンジルアミン(0.5 mL, 3.83 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物113(137 mg)を得た。LC/MS: 1.71分, m/z 358(M++1).
【０２４２】
実施例29
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3,4,5-トリメトキシベンジル)アミン(114)
【化５９】
2006528178.tif 000061
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3,4,5-トリメトキシベンジルアミン(0.5 mL, 2.93 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物114(111 mg)を得た。LC/MS: 1.66分, m/z 418(M++1).
【０２４３】
実施例30
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-クロロベンジル)アミン(115)
【化６０】
2006528178.tif 000062
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、4-クロロベンジルアミン(0.5 mL, 4.11 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc
中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物115(98 mg)を得た。LC/MS: 1.39分, m/z 362(M++1).
【０２４４】
実施例31
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(2-メトキシベンジル)アミン(116)
【化６１】
2006528178.tif 000063
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、2-メトキシベンジルアミン(0.5 mL, 3.83 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物116(37 mg)を得た。LC/MS: 1.74分, m/z 358(M++1).
【０２４５】
実施例32
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(3-メトキシベンジル)アミン(117)
【化６２】
2006528178.tif 000064
中間体59(200 mg, 0.54 mmol)、3-メトキシベンジルアミン(0.5 mL, 3.91 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で2日間加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物117(116 mg)を得た。LC/MS: 1.70分, m/z 358(M++1).
【０２４６】
実施例33
2-(4-フルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸フェニルエステル(123)
【化６３】
2006528178.tif 000065
ジクロロメタン(10 mL)中の(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミン(86)(100 mg, 0.26 mmol)、トリエチルアミン(0.091 mL, 0.656 mmol)、4-ジメチルアミノ-ピリジン(10 mg)の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.033 mL, 0.262 mmol)を添加し、そして混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(70:30 - 60:40)による勾配溶出により、生成物123(100 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.40 (m, 2 H), 7.40-7.10 (m, 6 H), 7.10-6.90 (m, 8 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 6.70-6.60 (m, 2 H), 5.75-5.55 (m, 2 H), 4.75-4.55 (m, 2 H); MS: m/z 466(M++1)
【０２４７】
実施例34
N-[シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-フルオロベンズアミドヒドロクロリド(126)
【化６４】
2006528178.tif 000066
工程1
2-アミノ-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(124)
ジクロロメタン(5 mL)中の(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミン(122)(127 mg, 0.536 mmol)の混合物に、DMF(5mL)、引き続きN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.093 mL, 0.536 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)を添加し、そしてジクロロメタン(2mL)中のジ-tert-ブチル-ジカーボネイト(117 mg, 0.536 mmol)を滴下して加えた。溶液をRTで1.5時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン中に溶解した。溶液を0.1N HCl、NaHCO3、水で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をEt2Oで摩砕し、生成物124(12 mg)を得た。
工程2
2-(4-フルオロベンゾイルアミノ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(125)
ジクロロメタン(2 mL)中の124(200 mg, 0.593 mmol)、トリエチルアミン(0.082 mL, 0.583 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)、および4-フルオロベンゾイルクロリド(0.063 mL, 0.533 mmol)の混合物をRTで0.5時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、そしてNaHCO3、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(70:30 - 60:40)による勾配溶出により、生成物125(123 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.00 (s, 1 H), 8.50-8.35 (m, 2 H), 7.20-6.85 (m, 12 H), 6.55-6.40 (m, 2 H), 1.20 (s, 9 H); MS: m/z 460(M++1).
工程3
N-[シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-4-フルオロベンズアミドヒドロクロリド(126)(スキーム5, 方法c)
塩化水素をEtOAc(20 mL)中の125(123 mg, 0.267 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をEt2Oで摩砕し、生成物126(50 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ12.9 (s, 1 H), 9.70 (s, 2 H), 8.35-8.15 (m, 2 H), 7.60-7.40 (m, 2 H), 7.20-6.90 (m, 10), 5.70 (s, 2 H);  LC/MS: 3.20 m/z 360(M++1).
【０２４８】
実施例35
(シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-ベンジルアミンヒドロクロリド(127)
【化６５】
2006528178.tif 000067
中間体60(300 mg, 0.742 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; クロロメタン: MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物127(67 mg)を得た。LC/MS: 1.43分, m/z 364(M++1).
【０２４９】
実施例36
(シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(128)
【化６６】
2006528178.tif 000068
中間体60(300 mg, 0.742 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物128(107 mg)を得た。LC/MS: 1.44分, m/z 382(M++1).
【０２５０】
実施例37
[シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(129)
【化６７】
2006528178.tif 000069
中間体60(300 mg, 0.742 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物129(188 mg)を得た。LC/MS: 1.45分, m/z 400(M++1).
【０２５１】
実施例38
[シス-4,5-ビス-(2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-メチルベンジル)アミンヒドロクロリド(130)
【化６８】
2006528178.tif 000070
中間体60(300 mg, 0.742 mmol)、3-メチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.9 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン: MeOH: 酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物130(80 mg)を得た。LC/MS: 1.44分, m/z 382(M++1).
【０２５２】
実施例39
[シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(131)
【化６９】
2006528178.tif 000071
中間体61(300 mg, 0.742 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン: MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物131(110 mg)を得た。LC/MS: 1.43分, m/z 364(M++1).
【０２５３】
実施例40
[シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(132)
【化７０】
2006528178.tif 000072
中間体61(300 mg, 0.742 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物132(108 mg)を得た。LC/MS: 1.45分, m/z 382(M++1).
【０２５４】
実施例41
[シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(133)
【化７１】
2006528178.tif 000073
中間体61(300 mg, 0.742 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物133(160 mg)を得た。LC/MS: 1.44分, m/z 382(M++1).
【０２５５】
実施例42
[シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(134)
【化７２】
2006528178.tif 000074
中間体61(300 mg, 0.742 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物134(210 mg)を得た。LC/MS: 1.46分, m/z 400(M++1).
【０２５６】
実施例43
[シス-4,5-ビス-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(135)
【化７３】
2006528178.tif 000075
中間体63(300 mg, 0.760 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物135(150 mg)を得た。LC/MS: 1.48分, m/z 356(M++1).
【０２５７】
実施例44
[シス-4,5-ビス-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(136)
【化７４】
2006528178.tif 000076
中間体63(300 mg, 0.760 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物136(178 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 374(M++1).
【０２５８】
実施例45
[シス-4,5-ビス-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(137)
【化７５】
2006528178.tif 000077
中間体63(300 mg, 0.760 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物137(143 mg)を得た。LC/MS: 1.48分, m/z 374(M++1).
【０２５９】
実施例46
[シス-4,5-ビス-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(138)
【化７６】
2006528178.tif 000078
中間体63(300 mg, 0.760 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物138(77 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 392(M++1).
【０２６０】
実施例47
[シス-4,5-ビス-(3-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(139)
【化７７】
2006528178.tif 000079
中間体64(300 mg, 0.760 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物139(133 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 356(M++1).
【０２６１】
実施例48
[シス-4,5-ビス-(3-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(140)
【化７８】
2006528178.tif 000080
中間体64(300 mg, 0.760 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物140(160 mg)を得た。LC/MS: 1.50分, m/z 374(M++1).
【０２６２】
実施例49
[シス-4,5-ビス-(3-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(141)
【化７９】
2006528178.tif 000081
中間体64(300 mg, 0.760 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物141(172 mg)を得た。LC/MS: 1.50分, m/z 374(M++1).
【０２６３】
実施例50
[シス-4,5-ビス-(3-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(142)
【化８０】
2006528178.tif 000082
中間体64(300 mg, 0.760 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物142(174 mg)を得た。LC/MS: 1.52分, m/z 392(M++1).
【０２６４】
実施例51
[シス-4,5-ビス-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(143)(スキーム5,方法a)
【化８１】
2006528178.tif 000083
中間体65(300 mg, 0.760 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物143(135 mg)を得た。LC/MS: 1.48分, m/z 356(M++1).
【０２６５】
実施例52
[シス-4,5-ビス-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(144)
【化８２】
2006528178.tif 000084
中間体65(300 mg, 0.760 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物144(95 mg)を得た。LC/MS: 1.50分, m/z 374(M++1).
【０２６６】
実施例53
[シス-4,5-ビス-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(145)
【化８３】
2006528178.tif 000085
中間体65(300 mg, 0.760 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物145(110 mg)を得た。LC/MS: 1.51分, m/z 374(M++1).
【０２６７】
実施例54
[シス-4,5-ビス-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(146)
【化８４】
2006528178.tif 000086
中間体65(300 mg, 0.760 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物146(130 mg)を得た。LC/MS: 1.51分, m/z 392(M++1).
【０２６８】
実施例55
[シス-4,5-ビス-(3-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(147)
【化８５】
2006528178.tif 000087
中間体67(300 mg, 0.690 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物147(168 mg)を得た。LC/MS: 1.51分, m/z 396(M++1).
【０２６９】
実施例56
[シス-4,5-ビス-(3-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(148)
【化８６】
2006528178.tif 000088
中間体67(300 mg, 0.690 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物148(195 mg)を得た。LC/MS: 1.51分, m/z 414(M++1).
【０２７０】
実施例57
[シス-4,5-ビス-(3-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(149)
【化８７】
2006528178.tif 000089
中間体67(300 mg, 0.690 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物149(135 mg)を得た。LC/MS: 1.52分, m/z 432(M++1).
【０２７１】
実施例58
[シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(150)
【化８８】
2006528178.tif 000090
中間体66(300 mg, 0.69 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物150(170 mg)を得た。LC/MS: 1.47分, m/z 396(M++1).
【０２７２】
実施例59
[シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(151)
【化８９】
2006528178.tif 000091
中間体66(300 mg, 0.69 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合
物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物151(216 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 414(M++1).
【０２７３】
実施例60
[シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(152)
【化９０】
2006528178.tif 000092
中間体66(300 mg, 0.69 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物152(216 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 414(M++1).
【０２７４】
実施例61
[シス-4,5-ビス-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(153)
【化９１】
2006528178.tif 000093
中間体66(300 mg, 0.69 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物153(100 mg)を得た。LC/MS: 1.50分, m/z 432(M++1).
【０２７５】
実施例62
[シス-4,5-ビス-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(154)
【化９２】
2006528178.tif 000094
中間体68(300 mg, 0.690 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物154(170 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 396(M++1).
【０２７６】
実施例63
[シス-4,5-ビス-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(155)
【化９３】
2006528178.tif 000095
中間体68(300 mg, 0.690 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物155(216 mg)を得た。LC/MS: 1.52分, m/z 414(M++1).
【０２７７】
実施例64
[シス-4,5-ビス-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(156)
【化９４】
2006528178.tif 000096
中間体68(300 mg, 0.690 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物156(100 mg)を得た。LC/MS: 1.54分, m/z 432(M++1).
【０２７８】
実施例65
[シス-4,5-ビス-(2-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(157)
【化９５】
2006528178.tif 000097
中間体69(80 mg, 015 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物157(46 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 504(M++1).
【０２７９】
実施例66
[シス-4,5-ビス-(2-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(158)
【化９６】
2006528178.tif 000098
中間体69(80 mg, 015 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物158(33 mg)を得た。LC/MS: 1.49分, m/z 504(M++1).
【０２８０】
実施例67
[シス-4,5-ビス-(2-ブロモフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(159)
【化９７】
2006528178.tif 000099
中間体69(80 mg, 015 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を95℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をジクロロメタン中に溶解し、0.1N HCl、H2O、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、そして蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解した。塩化水素を溶液に通して5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:酢酸(100:4:1)による溶出により、生成物159(58 mg)を得た。LC/MS: 1.53分, m/z 522(M++1).
【０２８１】
実施例68
[シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(161)
【化９８】
2006528178.tif 000100
工程1
2-(ベンジルアミノ)-シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(160)
中間体62(0.5 g, 1.24 mmol)、ベンジルアミン(0.680 mL, 6.2 mmol)およびMeOH(0.1 mL)の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(75:25 - 60:40)による勾配溶出により、生成物160(0.354 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.55-7.25 (m, 6 H), 6.95-6.85 (m, 2 H), 6.80-6.60 (m, 6 H), 5.45-5.20 (m, 2 H), 4.75-4.55 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H)
工程2
[シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-ベンジルアミンヒドロクロリド(161)
塩化水素をEtOAc(20 mL)中の160(350 mg, 0.76 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をEt2Oで磨砕し、生成物161(230 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.50-8.40 (m, 3 H), 7.55-7.250 (m, 5 H), 7.05-6.85 (m, 8 H), 5.48 (s, 2 H), 4.55(d, 2 H); MS: m/z 364(M++1).
【０２８２】
実施例69
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(163)
【化９９】
2006528178.tif 000101
工程1
2-(4-フルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(162)
中間体62(0.5 g, 1.24 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.71 mL, 6.2 mmol)およびMeOH(0.2 mL)の混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、ジクロロメタン(3 mL)で希釈し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物162(0.326 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.55-7.35 (m, 2 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 6.95-6.85 (m, 2 H), 6.80-6.65 (m, 6 H), 5.45-5.25 (m, 2 H), 4.75-4.55 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H)
工程2
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(163)
塩化水素をEtOAc(20 mL)中の中間体162(320 mg, 0.66 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタン: Et2Oから結晶化し、生成物163(89 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.80-8.20 (m, 3 H), 7.60-7.40 (m, 2 H), 7.35-7.20 (m, 2 H), 5.50 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H); MS: m/z 382(M++1).
【０２８３】
実施例70
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(165)
【化１００】
2006528178.tif 000102
工程1
2-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(164)
中間体62(0.5 g, 1.24 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.731 mL, 6.20 mmol)およびMeOH(0.1 mL)の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ヘプタン:EtOAc(75:25 - 50:50)による勾配溶出により、生成物164(0.348 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.52 (s, 1 H), 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 2 H), 6.90-6.85 (m, 2 H), 6.80-6.85 (m, 6 H), 5.45-5.30 (m, 2 H), 4.70-4.50 (m, 2 H), 1.17 (s, 9 H)
工程2
シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジフルオロベンジル)-アミンヒドロクロリド(165)
塩化水素をEtOAc(20 mL)中の164(348 mg, 0.67 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をEt2Oで磨砕し、生成物165(199 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.70-8.40 (m, 3 H), 7.65-7.20 (m, 3 H), 7.10-6.80 (m, 8 H), 5.51 (s, 2 H), 4.60(d, 2 H); MS: m/z 400(M++1).
【０２８４】
実施例71
(シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(185)
【化１０１】
2006528178.tif 000103
中間体72(850 mg, 2.22 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(1 mL, 8.35 mmol)の混合物を140℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1N HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: ヘプタンから結晶化し、生成物185(365 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.80-8.40 (m, 3 H), 7.65-7.45 (m, 2 H), 7.40-7.30 (m, 2 H), 7.15-6.95 (m, 6 H), 6.95-6.75 (m, 4 H), 5.10 (s, 1 H), 4.70-4.50 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H);  MS: m/z 360(M++1).
【０２８５】
実施例72
[4,5-シス-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)アミン(186)
【化１０２】
2006528178.tif 000104
中間体73(200 mg, 0.478 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を145℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3M HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物186(133 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.80-8.40 (m, 3 H), 7.60-7.40 (m, 2 H),
7.40-7.20 (m, 2 H), 7.15-6.80 (m, 8 H), 5.10 (s, 1 H), 4.70-4.40 (m, 2 H), 1.85 (s, 3 H);  MS: m/z 396(M++1).
【０２８６】
実施例73
シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)アミン(188)
【化１０３】
2006528178.tif 000105
中間体75(200 mg, 0.478 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を150℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3M HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン: MeOH: HOAc(100:2:0.5 - 100:4:1)による勾配溶出により、生成物188(90 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ9.80-7.60 (m, 2 H), 7.60-7.30 (m, 2 H), 7.15-6.85 (m, 4 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 6.70-6.20 (m, 4 H), 4.75 (s, 1 H), 4.70-4.40 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H);  MS: m/z 396(M++1).
【０２８７】
実施例74
(シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンジルアミンヒドロクロリド(190)
【化１０４】
2006528178.tif 000106
工程1
2-(ベンジルアミノ)-シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(189)
中間体76(200 mg, 0.0.740 mmol)、ベンジルアミン(0.5 mL, 4.6 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAcで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物189(207 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.56 (s, 1 H), 7.50-7.20 (m, 5 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 4.35-4.05 (m, 2 H), 2.85-2.55 (m, 1 H), 2.25-2.05 (m, 1 H), 1.90-1.05 (m, 15 H);  MS: m/z 330(M++1).
工程2
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンジルアミンヒドロクロリド(190)
EtOAc(5 mL)中の中間体189(150 mg, 0.455 mmol)の溶液を塩化水素で3分間飽和し、そしてRTで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物190(35 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.62 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.45-7.05 (m, 5 H), 4.50 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 2.00-1.00 (m, 8 H);  MS: m/z 230(M++1).
【０２８８】
実施例75
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(192)
【化１０５】
2006528178.tif 000107
工程1
2-[(3-フルオロベンジル)アミノ]-シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(191)
中間体76(200 mg, 0.0.740 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAcで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物191(188 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.56 (s, 1 H), 7.45-7.20 (m, 3 H), 7.20-6.95 (m, 2 H), 5.20-4.95 (m, 2 H), 4.35-4.10 (m, 2 H), 2.75-2.55 (m, 1 H), 2.20-2.05 (m, 1 H), 1.80-1.05 (m, 15 H);  MS: m/z 348(M++1).
工程2
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(192)
EtOAc(5 mL)中の191(150 mg, 0.432 mmol)の溶液を塩化水素で3分間飽和し、そしてRTで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物192(90 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.80 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.25-6.75 (m, 4 H), 4.55 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 2.00-1.05 (m, 8 H);  MS: m/z 248(M++1).
【０２８９】
実施例76
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(4-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(194)
【化１０６】
2006528178.tif 000108
工程1
2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]-シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(193)
中間体76(200 mg, 0.0.740 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.4 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAcで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物193(252 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.55 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 2 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 5.10-4.90 (m, 2 H), 4.30-4.10 (m, 2 H), 2.70-2.55 (m, 1 H), 2.20-2.05 (m, 1 H), 1.80-1.05 (m, 15 H);  MS: m/z 348(M++1)
工程2
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-フルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(194)
EtOAc(5 mL)中の193(150 mg, 0.432 mmol)の溶液を塩化水素で3分間飽和し、そしてRTで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物194(30 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ9.20-7.40 (m, 3 H), 7.40-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.85 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 1.90-1.15 (m, 8 H);  MS: m/z 248(M++1).
【０２９０】
実施例77
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3,4-ジフルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(196)
【化１０７】
2006528178.tif 000109
工程1
2-[(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ]-シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(195)
中間体76(200 mg, 0.740 mmol)、3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を100℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAcで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物195(270 mg)を得た。1H
NMR(CDCl3) δ8.60 (s, 1 H), 7.40-7.10 (m, 3 H), 5.15-4.90 (m, 2 H), 4.30-4.10 (m, 2 H), 2.70-2.55 (m, 1 H), 2.20-2.05 (m, 1 H), 1.85-1.10 (m, 15 H);  MS: m/z 366(M++1).
工程2
シス-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3,4-ジフルオロベンジル)アミンヒドロクロリド(196)
EtOAc(5 mL)中の中間体195(150 mg, 0.410 mmol)の溶液を塩化水素で3分間飽和し、そしてRTで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物196(35 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.80 (s, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.40-6.90 (m, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 2.00-1.10 (m, 8 H);  MS: m/z 266(M++1).
【０２９１】
実施例78
2-[(4-フルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(197)
【化１０８】
2006528178.tif 000110
abs. EtOH(20 mL)中の中間体25(0.50 g, 1.9 mmol)および4-フルオロベンジルクロリド(0.47 mL, 0.3.93 mmol)の混合物を90℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物197(0.70 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.37 (s, 2 H), 7.75-7.65 (m, 2 H), 7.40-7.25 (m, 2 H), 7.15-6.95 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H);  MS: m/z 363(M++1).
【０２９２】
実施例79
[4-tert-ブチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(198)
【化１０９】
2006528178.tif 000111
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-tert-ブチルベンジルクロリド(0.304 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物198(112 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.20 (s, 2 H), 7.60-7.40 (m, 4 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 1.35 (s, 9 H);  MS: m/z 401(M++1).
【０２９３】
実施例80
2-[(2,4-ジクロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(199)
【化１１０】
2006528178.tif 000112
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,4-ジクロロベンジルクロリド(0.218 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物199(287 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.38 (s, 2 H), 7.95-7.75 (m, 2 H), 7.65-7.50 (m, 1 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.80 (m, 4 H), 5.83 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H);  MS: m/z 413(M++1).
【０２９４】
実施例81
2-[(4-クロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(200)
【化１１１】
2006528178.tif 000113
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-クロロベンジルクロリド(0.253 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物200(151 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.30 (s, 2 H), 7.75-7.60(d, 2 H), 7.60-7.55(d, 2 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.85-6.65 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H);  MS: m/z 379(M++1).
【０２９５】
実施例82
2-(ベンジルチオ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(201)
【化１１２】
2006528178.tif 000114
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)およびベンジルクロリド(0.184 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物201(128 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.30 (s, 2 H), 7.70-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.35 (m, 3 H), 7.20-6.95 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H);  MS: m/z 345(M++1).
【０２９６】
実施例83
2-[(3-トリフルオロメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(202)
【化１１３】
2006528178.tif 000115
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-トリフルオロメチルベンジルクロリド(0.243 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物202(196 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.32 (s, 2 H), 8.10-7.65 (m, 4 H), 7.15-6.95 (m, 6 H), 6.90-6.60 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.93 (s, 2 H);  MS: m/z 413(M++1).
【０２９７】
実施例84
2-[(3-クロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(203)
【化１１４】
2006528178.tif 000116
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-クロロベンジルクロリド(0.199 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物203(196 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.37 (s, 2 H), 7.85-7.45 (m, 4 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.60 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.93 (s, 2 H);  MS: m/z 379(M++1).
【０２９８】
実施例85
2-[(3,4-ジクロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(204)
【化１１５】
2006528178.tif 000117
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3,4-ジクロロベンジルクロリド(0.218 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物204(217 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.40 (s, 2 H), 7.95(d, 1 H), 7.78(d, 1 H), 7.65(d, 1 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.60 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H);  MS: m/z 413(M++1).
【０２９９】
実施例86
4-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)チオメチル]安息香酸エチルエステルヒドロクロリド(205)
【化１１６】
2006528178.tif 000118
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-クロロメチル安息香酸エチルエステル(0.268 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物205(278 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.20 (s, 2 H), 8.00(d, 2 H), 7.75(d, 2 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H), 4.35(q, 2 H), 1.32(t, 3 H);  MS: m/z 417(M++1).
【０３００】
実施例87
2-[(3,5-ジメトキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(206)
【化１１７】
2006528178.tif 000119
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3,5-ジメトキシベンジルクロリド(0.293 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物206(189 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.37 (s, 2 H), 7.85-7.45 (m, 4 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.60 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 3.78 (s, 6 H);  MS: m/z 405(M++1).
【０３０１】
実施例88
2-[(4-フェニルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(207)
【化１１８】
2006528178.tif 000120
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-フェニルベンジルクロリド(0.318 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物207(205 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.24 (s, 2 H), 7.90-7.60 (m, 6 H), 7.60-7.30 (m, 3 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.79 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS: m/z 421(M++1).
【０３０２】
実施例89
2-[(2-クロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(208)
【化１１９】
2006528178.tif 000121
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-クロロベンジルクロリド(0.198 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物208(105 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.38 (s, 2 H), 7.90-7.70 (m, 1 H), 7.70-7.55 (m, 1 H), 7.55-7.35 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 5.81 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H); MS: m/z 379(M++1).
【０３０３】
実施例90
2-[(2,6-ジクロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(209)
【化１２０】
2006528178.tif 000122
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,6-ジクロロベンジルクロリド(0.307 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物209(296 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.47 (s, 2 H), 7.75-7.60 (m, 2 H), 7.60-7.40 (m, 1 H), 7.30-6.85 (m, 10 H), 5.90 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H); MS: m/z 413(M++1).
【０３０４】
実施例91
2-[(2-フルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(210)
【化１２１】
2006528178.tif 000123
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-フルオロベンジルクロリド(0.187 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物210(141 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.28 (s, 2 H), 7.80-7.65 (m, 1 H), 7.60-7.40 (m, 1 H), 7.40-7.20 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.80 (m, 4 H), 5.80 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS: m/z 363(M++1).
【０３０５】
実施例92
2-[(4-メチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(211)
【化１２２】
2006528178.tif 000124
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-メチルベンジルクロリド(0.208 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物211(199 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.18 (s, 2 H), 7.45(d, 2 H), 7.25(d, 2 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.77 (s, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H); MS: m/z 359(M++1).
【０３０６】
実施例93
2-[(3-メチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(212)
【化１２３】
2006528178.tif 000125
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-メチルベンジルクロリド(
0.207 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物212(180 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.21 (s, 2 H), 7.50-7.20 (m, 4 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.73 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H); MS: m/z 359(M++1).
【０３０７】
実施例94
2-[(ナフタレン-1-イル)メチルチオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(213)
【化１２４】
2006528178.tif 000126
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および1-クロロメチルナフタレン(0.277 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物213(67 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.20 (s, 2 H), 8.40-8.25 (m, 1 H), 8.10-7.90 (m, 2 H), 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.80-7.50(3, H), 7.20-6.70 (m, 10 H), 5.79 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS: m/z 395(M++1).
【０３０８】
実施例95
2-[(3,4-ジフルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(214)
【化１２５】
2006528178.tif 000127
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3,4-ジフルオロベンジルクロリド(0.255 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物214(207 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.38 (s, 2 H), 7.90-7.65 (m, 1 H), 7.65-7.40 (m, 2 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.79 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS: m/z 381(M++1).
【０３０９】
実施例96
2-[(2-トリフルオロメトキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(215)
【化１２６】
2006528178.tif 000128
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-トリフルオロメトキシベンジルクロリド(0.331 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物215(202 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.32 (s, 2 H), 7.85(d, 1 H), 7.70-7.40 (m, 3 H), 7.20-6.70 (m, 10 H), 5.80 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS: m/z 429(M++1).
【０３１０】
実施例97
2-[(4-トリフルオロメトキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(216)
【化１２７】
2006528178.tif 000129
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-トリフルオロメトキシベンジルクロリド(0.331 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物216(229 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.30 (s, 2 H), 7.75(d, 2 H), 7.45(d,
2 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.60 (m, 4 H), 5.79 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS:
m/z 429(M++1).
【０３１１】
実施例98
2-[(3,4,5-トリメトキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(217)
【化１２８】
2006528178.tif 000130
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3,4,5-トリメトキシベンジルクロリド(0.340 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物217(93 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.10 (m, 2 H), 7.25-6.90 (m, 8 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.80(d, 2 H), 4.70 (s, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.70 (s, 1 H)
【０３１２】
実施例99
2-[(3-メトキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(218)
【化１２９】
2006528178.tif 000131
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-メトキシベンジルクロリド(0.288 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物218(212 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.26 (s, 2 H), 7.40(t, 1 H), 7.30-7.10 (m, 2 H), 7.10-6.90 (m, 7 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H); MS: m/z 375(M++1).
【０３１３】
実施例100
2-[(3-フルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(219)
【化１３０】
2006528178.tif 000132
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-フルオロベンジルクロリド(0.190 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物219(169 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.39 (s, 2 H), 7.65-7.40 (m, 3 H), 7.35-7.20 (m, 1 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.80 (s, 2 H), 4.85 (s, 2 H); MS: m/z 363(M++1).
【０３１４】
実施例101
2-[(3-ブロモベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(220)
【化１３１】
2006528178.tif 000133
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-ブロモベンジルクロリド(
0.201 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物220(298 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.30 (s, 2 H), 7.95-7.80 (m, 1 H), 7.75-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.35 (m, 1 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.60 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H); MS: m/z 423(M++1).
【０３１５】
実施例102
2-[(3,5-ジトリフルオロメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(221)
【化１３２】
2006528178.tif 000134
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3,5-ジトリフルオロメチルベンジルクロリド(417 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物221(278 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.43 (s, 2 H), 8.40 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.15-6.85 (m, 6 H), 6.90-6.55 (m, 4 H), 5.77 (s, 2 H), 4.82 (s, 2 H); MS: m/z 481(M++1).
【０３１６】
実施例103
2-[(2-ヨードベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(222)
【化１３３】
2006528178.tif 000135
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-ヨードベンジルクロリド(396 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物222(270 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.43 (s, 2 H), 8.00(d, 1 H), 7.82(d, 1 H), 7.48(t, 1 H), 7.30-7.00 (m, 7 H), 7.00-6.80 (m, 4 H), 5.82 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H); MS: m/z 471(M++1).
【０３１７】
実施例104
2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(223)
【化１３４】
2006528178.tif 000136
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-メトキシベンジルクロリド(0.213 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物223(167 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.24 (s, 2 H), 7.50(d, 2 H), 7.20-6.90 (m, 8 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H); MS: m/z 375(M++1).
【０３１８】
実施例105
2-[(4-ベンジルオキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(224)
【化１３５】
2006528178.tif 000137
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-ベンジルオキシベンジルクロリド(365 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物224(194 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.28 (s, 2 H), 7.60-7.25 (m, 7 H), 7.20-6.95 (m, 8 H), 6.95-6.70 (m, 4 H), 5.75 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H); MS: m/z 451(M++1).
【０３１９】
実施例106
2-[(3,4-ジベンジルオキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(225)
【化１３６】
2006528178.tif 000138
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3,4-ジベンジルオキシベンジルクロリド(532 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物225(149 mg)を得た。MS: m/z 557(M++1).
【０３２０】
実施例107
2-[(2-メチルナフタレン-1-イル)メチルチオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(226)
【化１３７】
2006528178.tif 000139
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および1-クロロメチル-2-メチル-ナフタレン(299 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物226(229 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.40 (s, 2 H), 8.36(d, 1 H), 8.10-7.80 (m,
2 H), 7.80-7.30 (m, 3 H), 7.30-6.75 (m, 10 H), 5.90 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 2.62 (s, 3 H); MS: m/z 409(M++1).
【０３２１】
実施例108
2-[(2-メチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(227)
【化１３８】
2006528178.tif 000140
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-メチルベンジルクロリド(0.204 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物227(174 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.28 (s, 2 H), 7.68 (m, 1 H), 7.55-7.20 (m, 3 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.90 (m, 4 H), 5.82 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 2.44 (s, 3 H); MS: m/z 359(M++1).
【０３２２】
実施例109
2-[(4-トリフルオロメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(228)
【化１３９】
2006528178.tif 000141
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-トリフルオロメチルベンジルクロリド(0.232 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物228(262 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.42 (s, 2 H), 7.95-7.90 (m, 4 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.77 (s, 2 H), 4.92 (s, 2 H); MS: m/z 413(M++1).
【０３２３】
実施例110
2-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(229)
【化１４０】
2006528178.tif 000142
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-クロロ-4-フルオロベンジルクロリド(281 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物229(249 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.35 (s, 2 H), 8.00-7.80 (m, 1 H), 7.75-7.60 (m, 1 H), 7.55-7.35 (m, 1 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 5.80 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H); MS: m/z 397(M++1).
【０３２４】
実施例111
2-[(2,5-ジメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(230)
【化１４１】
2006528178.tif 000143
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,5-ジメチルベンジルクロリド(0269 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物230(171 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.20 (s, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.00 (m, 8 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 5.82 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); MS: m/z 373(M++1).
【０３２５】
実施例112
2-[(2-クロロ-6-フルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(231)
【化１４２】
2006528178.tif 000144
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-クロロ-6-フルオロベンジルクロリド(0.204 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物231(174 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.40 (s, 2 H), 7.70-7.30 (m, 3 H), 7.25-6.90 (m, 10 H), 5.88 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H); MS: m/z 397(M++1).
【０３２６】
実施例113
2-[(アントラセン-9-イル)メチルチオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(232)
【化１４３】
2006528178.tif 000145
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および9-クロロメチルアントラセン(256 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物232(179 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.35 (s, 2 H), 8.80 (s, 1 H), 8.64(d, 2 H), 7.85-7.50 (m, 4 H), 7.38(d, 1 H), 7.30-6.80 (m, 10 H), 6.80-6.65 (m, 4 H), 5.92 (s, 4 H); MS: m/z 445(M++1).
【０３２７】
実施例114
2-[(2-トリフルオロメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(233)
【化１４４】
2006528178.tif 000146
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-トリフルオロメチルベンジルクロリド(0.229 mL, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物233(224 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.41 (s, 2 H), 7.95(d, 1 H), 7.90-7.75
(m, 2 H), 7.65(t, 1 H), 7.25-6.90 (m, 10 H), 5.85 (s, 2 H), 4.98 (s, 2 H); MS: 
m/z 413(M++1).
【０３２８】
実施例115
2-[(2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(234)
【化１４５】
2006528178.tif 000147
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,3,4,5,6-ペンタメチルベンジルクロリド(309 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物234(186 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.20 (s, 2 H), 7.25-6.95 (m, 10 H), 5.85 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 2.38 (s, 6 H), 2.20 (s, 9 H); MS: m/z 415(M++1).
【０３２９】
実施例116
2-[(2-ブロモベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(235)
【化１４６】
2006528178.tif 000148
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2-ブロモベンジルクロリド(327 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物235(400 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.52 (s, 2 H), 7.86(d, 1 H), 7.78(d, 1 H), 7.55-7.30 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 5.83 (s, 2 H), 4.95 (s, 2 H); MS: m/z 424(M++1).
【０３３０】
実施例117
2-[(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(236)
【化１４７】
2006528178.tif 000149
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,3,5,6-テトラメチルベンジルクロリド(287 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物236(177 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.33 (s, 2 H), 7.25-6.95 (m, 11 H), 5.86 (s, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 2.35 (s, 6 H), 2.21 (s, 6 H); MS: m/z 401(M++1).
【０３３１】
実施例118
2-[(4-ブロモベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(237)
【化１４８】
2006528178.tif 000150
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-ブロモベンジルクロリド(327 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物237(290 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.30 (s, 2 H), 7.65(d, 2 H), 7.58(d, 2 H), 7.15-6.95 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.78 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H); MS: m/z 424(M++1).
【０３３２】
実施例119
2-[(2,5-ジクロロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(238)
【化１４９】
2006528178.tif 000151
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,5-ジクロロベンジルクロリド(327 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物238(175 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.50 (s, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.70-7.50 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 6 H), 6.95-6.80 (m, 4 H), 5.81 (s, 2 H), 4.90 (s, 2 H); MS: m/z 413(M++1).
【０３３３】
実施例120
2-[(4-イソプロピルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(239)
【化１５０】
2006528178.tif 000152
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および4-イソプロピルベンジルクロリド(264 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物239(249 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.24 (s, 2 H), 7.52(d, 2 H), 7.32(d, 2 H), 7.20-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.77 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 3.02-3.85 (m, 1 H), 1.22(d, 6 H); MS: m/z 387(M++1).
【０３３４】
実施例121
2-[(2,4-ジメチルベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール
ヒドロクロリド(240)
【化１５１】
2006528178.tif 000153
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および2,4-ジメチルベンジルクロリド(243 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物240(177 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.18 (s, 2 H), 7.20-6.80 (m, 13 H), 5.80 (s, 2 H), 4.88 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); MS: m/z 373(M++1).
【０３３５】
実施例122
2-[(3-フェノキシベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(241)
【化１５２】
2006528178.tif 000154
abs. EtOH(2 mL)中の中間体25(200 mg, 0.786 mmol)および3-フェノキシベンジルクロリド(343 mg, 1.57 mmol)の混合物を95℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、蒸発乾固させ、そして残留物をEt2O中に懸濁した。不溶性物質を濾過し、生成物241(350 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.25 (s, 2 H), 7.55-7.30 (m, 6 H), 7.30-7.25 (m, 1 H), 7.25-7.10 9m ,1 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.70 (m, 4 H), 5.79 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H); MS: m/z 437(M++1).
【０３３６】
実施例123
2-フェネチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(243)
【化１５３】
2006528178.tif 000155
EtOH(10 mL)中のシス-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(1)(1.0 g, 4.7 mmol)および3-フェニル-プロピオンイミド酸メチルエステルヒドロクロリド(242)(0.94 g, 4.7 mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして溶液を炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、不純物を含んだ生成物243(1.2 g)を得た。
ジクロロメタン(50 mL)中の不純物を含んだ生成物(1.0 g, 2.76 mmol)、ジエチルアミン(0.442 mL, 3.03 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)、およびジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.66 g, 3.03 mmol)の混合物をRTで2日間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30 - 60:40)による勾配溶出により、生成物のN-Boc誘導体(0.84 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.20 (m, 5 H), 7.10-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.85 (m, 2 H), 6.75-6.65 (m, 2 H), 5.55-5.35 (m, 2 H), 3.50-3.10 (m, 4 H), 1.19 (s, 9 H); MS: m/z 427(M++1).
塩化水素をEtOAc(50 mL)中の上記N-Boc誘導体(0.84 g, 1.97 mmol)の溶液に1分間通して泡立て、そして混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: Et2Oから再結晶化し、生成物243(0.54 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.90
(s, 2 H), 7.60-7.30 (m, 5 H), 7.15-6.90 (m, 6 H), 6.90-6.65 (m, 4 H), 5.71 (s, 2 H), 3.25-3.05 (m, 4 H);  LC/MS: 3.15分, m/z 327(M++1).
【０３３７】
実施例124
2-フェネチル-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(244)
【化１５４】
2006528178.tif 000156
EtOH(20 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(0.5 g,
2.01 mmol)および3フェニルプロピオンイミド酸メチルエステルヒドロクロリド(242)(0.402 g, 2.01 mmol)の混合物を90℃で2日間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、不純物を含んだ生成物244を得た。
ジクロロメタン(50 mL)中の上記の不純物を含んだ生成物、トリエチルアミン(0.310 mL, 2.23 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)、およびジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.486 g, 2.21 mmol)の混合物をRTで3日間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30)による溶出により、生成物のN-Boc誘導体(0.78 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.30 (m, 3 H), 7.30-7.15 (m, 2 H), 7.05-6.90 (m, 2 H), 6.75-6.35 (m, 6 H), 5.55-5.30 (m, 2 H), 3.55-3.05 (m, 4 H), 1.23 (s, 9 H); MS: m/z 463(M++1).
塩化水素をEtOAc(25 mL)中の上記N-Boc誘導体(0.78 g, 1.69 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: Et2Oから再結晶化し、生成物244(0.52 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.98
(s, 2 H), 7.20-7.05 (m, 2 H), 7.00-6.85 (m, 2 H), 6.80-6.60 (m, 4 H), 5.77 (s, 2 H), 3.25-3.10 (m, 4 H); MS: m/z 363(M++1).
【０３３８】
実施例125
2-フェネチル-シス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(245)
【化１５５】
2006528178.tif 000157
EtOH(20 mL)中のシス-1,2-ビス-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(6)(0.5 g,
2.01 mmol)および3フェニルプロピオンイミド酸メチルエステルヒドロクロリド(242)(0.402 g, 2.01 mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、そして残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして溶液を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、不純物を含んだ生成物245(0.78 g)を得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の上記の不純物を含んだ生成物(0.78 g, 2.15 mmol)、トリエチルアミン(0.300 mL, 2.15 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)、およびジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.520 g, 2.37 mmol)の混合物をRTで4時間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30)による溶出により、生成物のN-Boc誘導体(0.65 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.20 (m, 5 H), 6.85-6.55 (m, 8 H), 5.55-5.30 (m, 2 H), 3.50-3.10 (m, 4 H), 1.22 (s, 9 H)
塩化水素をEtOAc(20 mL)中の上記N-Boc誘導体(0.64 g, 1.38 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立て、そして混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: Et2Oから再結晶化し、生成物245(0.409 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ11.09 (s, 2 H), 7.50-7.40 (m, 2 H), 7.40-7.30 (m, 3 H), 6.70-6.55(t, 4 H), 6.50-6.35 (m, 4 H), 5.25 (s, 2 H), 3.28 (m, 4 H);  MS: m/z 363(M++1).
【０３３９】
実施例126
2-フェネチル-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(246)
【化１５６】
2006528178.tif 000158
EtOH(30 mL)中のシス-1,2-ジフェニルプロパン-1,2-ジアミン(16)(0.300 g, 1.33 mmol)および3-フェニルプロピオンイミド酸メチルエステルヒドロクロリド(242)(0.246 g, 1.33 mmol)の混合物を90℃で2日間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、不純物を含んだ生成物246を得た。
ジクロロメタン(50 mL)中の上記の不純物を含んだ生成物、トリエチルアミン(0.203 mL, 1.46 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)、およびジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.319 g, 1.46 mmol)の混合物をRTで3日間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30)による溶出により、生成物のN-Boc誘導体(0.49 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.20 (m, 5 H), 7.05-6.90 (m, 8 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 4.97 (s, 1 H), 3.50-3.10 (m, 4 H), 1.71 (s, 3 H), 1.18 (s, 9 H);  LC/MS: 3.62分, m/z 441(M++1).
塩化水素をEtOAc(50 mL)中の上記N-Boc誘導体(0.49 g, 1.11 mmol)の溶液に通して1分間泡立て、そして混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: Et2Oから結晶化し、生成物246(0.290 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ11.35 (s, 1 H), 10.78 (s, 1 H), 7.50-7.30 (m, 2 H), 7.30-7.15 9m, 3 H), 7.00-6.80 (m, 6 H), 6.70-6.55(D, 2 H), 6.50-6.35(d, 2 H), 4.75 (s, 1 H), 3.30-3.10 (m, 4 H), 1.61 (s, 3 H);  LC/MS: 2.83分, m/z 341(M++1).
【０３４０】
実施例127
2-フェネチル-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(248)
【化１５７】
2006528178.tif 000159
工程1
EtOH(30 mL)中のシス-1,2-ジ-(3-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(23)(0.202 g, 0.77 mmol)および3-フェニルプロピオンイミド酸メチルエステルヒドロクロリド(242)(0.169 g, 847 mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、不純物を含んだ生成物248を得た。
工程2
2-フェネチル-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(247)
ジクロロメタン(30 mL)中の上記の不純物を含んだ生成物、トリエチルアミン(0.128 mL, 0.924 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)、およびジ-tert-ブチル-ジカーボネート(0.202 g, 0.924 mmol)の混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(70:30)による溶出により、生成物247(0.33 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.15 (m, 5 H), 7.05-6.90 (m, 2 H), 6.85-6.55 (m, 4 H),6.55-6.35 (m, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 3.50-3.10 (m, 4 H), 1.68 (s, 3 H), 1.21 (s, 9 H);  LC/MS: 3.30分, m/z 477(M++1).
工程3
2-フェネチル-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(248)
塩化水素をEtOAc(30 mL)中の247(0.31 g, 0.65 mmol)の溶液に通して0.5分間泡立て、そして混合物をRTで一晩撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: Et2Oから再結晶化し、生成物248(0.186 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.14 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H), 7.50-7.30 (m, 5 H), 7.20-7.00 (m, 2 H), 7.00-6.50 (m, 6 H), 5.27 (s, 1 H), 3.15-3.10 (m, 4 H), 1.82 (s, 3 H);  LC/MS: 2.80分, m/z 377(M++1).
【０３４１】
実施例128
2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(250)
【化１５８】
2006528178.tif 000160
工程1
3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸, エチルエステル(249)
EtOH(10 mL)中の3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピオン酸(1.0 g, 5.4 mmol)の溶液に、アセチルクロリド(1.0 mL, 14.1 mmol)を滴下し、そして溶液をRTで2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(4:1)による溶出により、生成物249(0.99 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.85 (m, 3 H), 4.13(q, 2 H), 2.90(t, 2 H), 3.35-2.59(t, 2 H), 1.23(t, 2 H); MS: m/z 215(M++1).
工程2
2-[2-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(250)
トルエン(6 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(248 mg 1.0 mmol)の溶液に、トルエン(1.0 mL, 2.0 mmol)中の2.0M トリメチルアルミニウムを添加した。溶液をRTで20分間撹拌し、そして中間体249(214 mg, 1 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で一晩加熱した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、そして水およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をEt2Oで磨砕し、生成物250(118 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.70 (s, 2 H), 7.30-6.40 (m, 10 H), 5.55-5.00 (m, 2 H), 3.35-3.05 (m, 2 H), 2.75(t, 2 H); MS: m/z 399(M++1).
【０３４２】
実施例129
2-[2-(2-クロロフェニル)エチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(251)
【化１５９】
2006528178.tif 000161
トルエン(6 mL)中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(248.3 mg 1 mmol)の溶液に、トルエン(1.0 mL, 2.0 mmol)中の2.0 M トリメチルアルミニウムを添加した。溶液をRTで20分間撹拌し、そして3-(2-クロロフェニル)プロピオニトリル(0.145 mL, 1 mmol)を添加し、そして溶液を70℃で18時間加熱した。この反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、そして水およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(5:1)による溶出、次いでジクロロメタン:MeOH(95:5)による溶出により、生成物251(12 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.70 (s, 2 H), 7.50-7.10 (m, 3 H), 7.10-6.80 (m, 2 H), 6.80-6.40 (m, 5 H), 5.35 (s, 3 H), 3.23(t, 2 H), 2.90(t, 2 H);  MS: m/z 397(M++1).
【０３４３】
実施例130
2-(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1-フェニルエタン-1-オール(255)
【化１６０】
2006528178.tif 000162
工程1
2-メチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(253)
ジクロロメタン(20 mL)中の2-メチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(252)(4.27 g, 18.1 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(5.2 mL, 37.8 mmol)、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート(5.2 mL, 22.7 mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)を添加し、そして混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濾液を回転蒸発させた。残留物をEt2Oから結晶化し、生成物253(5.4 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.85 (m, 10 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 5.60-5.30 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 1.20 (s, 9 H);  MS: m/z 337(M++1).
工程2
2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニル)エチル]-シス-4,5-ジフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(254)
THF中の253(336 mg, 1 mmol)の冷たい(-70℃)溶液に、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(0.44 mL, 1.1 mmol)を添加し、そして混合物を-70℃で1時間撹拌した。反応混合物に、ベンズアルデヒド(0.11 mL, 1.1 mmol)を添加し、そして混合物を-70℃で1時間およびRTで0.5時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム溶液、EtOAcを添加し、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:EtOAc(9:1)による溶出により、生成物254(230 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.60-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.25 (m, 3 H), 7.15-6.90 (m, 8 H), 6.80-6.70 (m, 2 H), 5.70-5.50 (m, 1 H), 5.50-5.20 (m, 3 H), 3.65-3.40 (m, 1 H), 3.30-3.20 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H);  MS: m/z 443(M++1).
工程3
2-(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1-フェニルエタン-1-オール(255)
THF中の254(442 mg, 1 mmol)の冷たい(0℃)溶液に、ジオキサン中の4N HCl(2.0 mL, 8.0 mmol)を添加し、そして混合物を0℃で20分間およびRTで2日間撹拌した。反応混合物に、EtOAcを添加し、そして混合物をNaHCO3で洗浄し、有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(9:1:0.1)による溶出により、生成物255(130 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.60-7.20 (m, 5 H), 7.10-6.70 (m, 11 H), 5.45-5.20 (m, 3 H), 2.82(d, 2 H);  MS: m/z 343(M++1).
【０３４４】
実施例131
2-(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(258)
【化１６１】
2006528178.tif 000163
工程1
2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(256)
THF中の2-メチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(253)(3.36 g, 10.0 mmol)の冷たい(-70℃)溶液に、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(6.9 mL, 11.0 mmol)を添加し、そして混合物を-70℃で1時間撹拌した。反応混合物に、4-フルオロベンズアルデヒド(1.18 mL, 11.0 mmol)を添加し、そして混合物を-70℃で1時間、およびRTで1時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム溶液、EtOAcを添加し、そして有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン: EtOAc(9:1)による溶出により、生成物256(2.11 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.60-7.45 (m, 2 H), 7.15-6.90 (m, 10 H), 6.85-6.60 (m, 2 H), 5.70-5.20 (m, 4 H), 3.60-3.10 (m, 2 H), 1.18 (s, 9 H);  MS: m/z 461(M++1).
工程2
2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(257)
ジクロロメタン(15 mL)中の塩化オキサリル(0.27 mL, 3.06 mmol)の冷たい(-70℃)溶液に、DMSO(0.32 mL, 6.11 mmol)を添加し、引き続きジクロロメタン(5 mL)中のアルコール256(1.28 g, 2.48 mmol)を添加した。混合物を-70℃で15分間撹拌し、そしてトリエチルアミン(1.03 mL, 13.9 mmol)を添加し、そして混合物をRTにし、そして4時間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物ををEt2Oから再結晶化させ、生成物257(1.02 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.60 (s, 1 H), 8.10-7.95 (m, 2 H), 7.10-6.90 (m, 12 H), 6.90-6.70 (m, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 1.25 (s, 9 H);  MS: m/z 459(M++1).
工程3
2-(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタン-1-オン(258)
ジクロロメタン(25 mL)中の257(458 mg, 1.0 mmol)の冷たい(0℃)溶液に、TFA(1.5 mL)を添加した。反応混合物を0℃で20分間およびRTで30分間撹拌した。溶液を冷たい飽和重
炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をEt2Oから再結晶化させ、生成物258(170 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.60-8.80(bs, 1 H), 8.00-7.80 (m, 2 H), 7.20-7.00 (m, 9 H), 7.00-6.85 (m, 4 H), 5.50(bs, 1 H), 5.30 (s, 2 H);  MS:
m/z 359(M++1).
【０３４５】
実施例132
2-[2(E)-(4-フルオロフェニル)ビニル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(259)
【化１６２】
2006528178.tif 000164
ジクロロメタン(2 mL)中の2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸, tert-ブチルエステル(256)(690 mg, 1.5 mmol)の冷たい(0℃)溶液に、TFA(2 mL)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH(9:1)による溶出により、生成物259(110 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.10(d, 1 H), 7.60-7.35 (m, 2 H), 7.15-6.85 (m, 9 H), 6.85-6.60 (m, 4 H), 5.20 (s, 2 H);  MS: m/z 343(M++1).
【０３４６】
実施例133
【化１６３】
2006528178.tif 000165
この実施例は、固相合成技術手段による本発明の化合物のいくつかの合成を例示する。この実施例において、以下の手順を使用し、スキーム9に示される工程にしたがって種々の本発明の化合物を製造する。
【０３４７】
ジクロロメタン中のシス-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(1)(5 mmol)およびp-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(1 g, 1.32 mmol/g)の混合物を一晩振盪し、樹脂を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。モノカルバモイル化された樹脂(0.20 g, 0.26 mmol)の懸濁液をDMF(6 mL)中の置換された3-フェニルプロピオン酸(0.78 mmol)、1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.78 mmol)で処理し、そして混合物をRTで一晩振盪した。樹脂を濾過し、DMFで洗浄し、そして置換された3フェニルプロパンアミド誘導体をRTで1.5時間、50％ TFA/ DMF(または塩化メチレン)で樹脂から切断した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をトリメチルシリルポリホスフェート/ジクロロメタン溶液(1:4)中に溶解し、そして溶液を140℃で2 x 4分間マイクロ波照射し、イミダゾリン環形成を行った。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(8:2)による溶出によるか、または逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/0.5％ TFA(80:20)による溶出により、生成物を得た。
【０３４８】
こうして製造された化合物を表１にまとめ、これをまた化合物番号により識別する。生成された化合物の量、LC/MS保持時間、m/eイオンピーク、およびそれぞれの化合物を製造するために使用される置換3-フェニルプロピオン酸もまた、表１にまとめられる。それぞれ、5-フェニル-ブタン酸および5-フェニル-ペンタン酸を利用し、対応するイミダゾリン誘導体、化合物番号267Dおよび267Eを製造する2実施例もまた列挙される。
【０３４９】
【表１】
2006528178.tif 000166
【０３５０】
【表２】
2006528178.tif 000167
【０３５１】
実施例134
【化１６４】
2006528178.tif 000168
実施例133に示される手順を、置換フェニル酢酸(0.78 mmol)を置換3-フェニルプロピオン酸の代わりに用いることを除き、本実施例において基本的に繰り返した。次いで、こうして形成された置換フェニルアセトアミド誘導体を実施例133の手順にしたがって切断し、そして生成物を単離した。
【０３５２】
こうして製造された化合物を表２にまとめ、これをまた化合物番号により識別した。生成された化合物の量、LC/MS保持時間、m/eイオンピーク、およびそれぞれの化合物を製造するために使用される置換フェニル酢酸もまた、表２にまとめられる。2-インダニルカルボン酸を利用し、対応するイミダゾリン、化合物283Dを製造する実施例もまた本表に含まれる。
【０３５３】
【表３】
2006528178.tif 000169
【０３５４】
【表４】
2006528178.tif 000170
【０３５５】
実施例135
実施例133に示される手順を、シス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(5 mmol)の混合物をシス-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジアミン(1)(5 mmol)の混合物の代わりに用いることを除き、本実施例において基本的に繰り返した。次いで、こうして形成された置換3-フェニルプロピオンアミド誘導体を実施例133の手順にしたがって切断し、そして生成物を単離した。
【０３５６】
こうして製造された化合物を表３にまとめ、これをまた化合物番号により識別した。生成された化合物の量、LC/MS保持時間、m/eイオンピーク、およびそれぞれの化合物を製造するために使用される置換3-フェニルプロピオン酸もまた、表３にまとめられる。
【０３５７】
【表５】
2006528178.tif 000171
【０３５８】
【表６】
2006528178.tif 000172
【０３５９】
実施例136
2-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ1H-イミダゾール-2-イル)-2-エチル]ピリジン(299)
【化１６５】
2006528178.tif 000173
工程1
3-(ピリジン-2-イル)プロパ-2(E)-エン酸メチルエステル(297)
トルエン(25 mL)中の2-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.476 mL, 5.0 mmol)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリジン)アセテート(1.84 g, 5.5 mmol)を添加し、そして溶液を撹拌し、そして90℃で4時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:MeOH: ヘプタン(25:5:70)による溶出により、ほぼトランス異性体として生成物297(0.658 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.70(d, 1 H), 7.75-7.70 (m, 2 H), 7.41(d, 1 H), 7.30(t, 1 H), 6.90(d, 1 H), 3.85 (s, 3 H);  MS: m/z 164(M++1).
工程2
3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸 メチルエステル(298)
1:1 THF:MeOH(14 mL)中の297(0.658 g, 4.0 mmol)の溶液に、10％ パラジウム炭素(98 mg)を添加し、そして混合物を水素下、RTで18時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:MeOH:ヘプタン(25:5:70)による溶出により、生成物298(0.554 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.55(d, 1 H), 7.59(t, 1 H), 7.20(d, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.13(t, 2 H), 2.82(t, 2 H);  MS: m/z 166(M++1).
工程3
2-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ1H-イミダゾール-2-イル)-2-エチル]ピリジン(299)
トルエン(8 mL)中の298(165 mg, 1.0 mmol)の溶液に、ジアミン1(212 mg 1.0 mmol)、引き続きトルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.2 mL, 1.2 mmol)を添加し、そして溶液を70℃で6時間加熱した。反応をRTまで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、引き続き水およびEtOAcの添加によりクエンチした。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(9:1)による溶出により、生成物299(99 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.56(d, 1 H), 7.65(t, 1 H), 7.32(d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.0-6.9 (m, 6 H), 6.82-6.80 (m, 4 H), 5.4-5.1(bs, 2 H), 3.34(t, 2 H), 3.00(t, 2 H); MS: m/z 328(M++1).
【０３６０】
実施例137
3-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ1H-イミダゾール-2-イル)-2-エチル]ピリジン(302)
【化１６６】
2006528178.tif 000174
工程1
3-(ピリジン-3-イル)プロパ-2(E)-エン酸メチルエステル(300)
トルエン(25 mL)中の3-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.472 mL, 5.0 mmol)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリジン)アセテート(1.84 g, 5.5 mmol)を添加し、そして溶液を撹拌し、そして90℃で3時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:MeOH: ヘプタン(25:5:70)による溶出により、生成物300(0.355 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.82(d, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2 H), 7.50 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.50(d, 1 H), 3.80 (s, 3 H);  MS: m/z 164(M++1).
工程2
3-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸 メチルエステル(301)
1:1 THF:MeOH(7 mL)中の300(0.355 g, 2.2 mmol)の溶液に、10％ パラジウム炭素(53 mg)を添加し、そして混合物をRTで水素下、20時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:MeOH:ヘプタン(45:5:50)による溶出により、生成物301(0.124 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.50 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.95(t, 2 H), 2.65(t, 2 H);  MS: m/z 166(M++1).
工程3
3-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ1H-イミダゾール-2-イル)-2-エチル]ピリジン(302)
トルエン(5 mL)中のジアミン1(159 mg 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.95 mL, 1.9 mmol)、引き続き301(124 mg, 0.75 mmol)を添加し、そして溶液を65℃で6時間加熱した。反応をRTまで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、引き続き水およびEtOAcの添加によりクエンチした。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; MeOH中のジクロロメタン:7M アンモニア(95:5)による溶出により、生成物302(104 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.62 (s, 1 H), 8.52(d, 1 H), 7.67(d, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 6 H), 6.8-6.7 (m, 4 H), 5.27(bs, 2 H), 3.19(t, 2 H), 2.82(t, 2 H);  MS: m/z 328(M++1).
【０３６１】
実施例138
2-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(305)
【化１６７】
2006528178.tif 000175
工程1
(テトラヒドロピラン-4-イリジン)酢酸メチルエステル(303)
トルエン(25 mL)中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(0.462 mL, 5.0 mmol)の溶液に、メチル(トリフェニルホスホラニリジン)アセテート(1.84 g, 5.5 mmol)を添加し、そして溶液を撹拌し、そして110℃で24時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、Et2Oで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(40:60)による溶出により、生成物303(0.496 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ5.70 (s, 1 H), 3.80-3.75 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.00(t, 2 H), 2.35(t, 2 H);  MS: m/z 157(M++1).
工程2
(テトラヒドロピラン-4-イル)酢酸メチルエステル(304)
1:1 THF:MeOH(10 mL)中の303(490 mg, 3.1 mmol)の溶液に、10％ パラジウム炭素(74 mg)を添加し、そして混合物をRTで水素下、16時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ、生成物304(481 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.0-3.9 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.40(t, 2 H), 2.25(d, 2 H), 2.01 (m, 1 H), 1.65-1.60 (m, 2 H), 1.40-1.25 (m, 2 H);  MS: m/z 159(M++1).
工程3
2-[(テトラヒドロピラン-4-イル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(305)
トルエン(15 mL)中のジアミン1(584 mg 2.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(3.44 mL, 6.88 mmol)、引き続き304(473 mg, 3.0 mmol)を添加し、そして溶液を65℃で12時間加熱した。反応を20℃まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相HPLCにより精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA:水/0.1％ TFA(25:75-100:0)による勾配溶出により、生成物305(178 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.72 (s, 2 H), 7.2-7.1 (m,
6 H), 7.05-7.0 (m, 4 H), 5.80 (s, 2 H), 3.95-3.90 (m, 2 H), 3.36(t, 2 H), 2.74(d, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.75-1.70 (m, 2 H), 1.45-1.30 (m, 2 H);  MS: m/z 321(M++1).
【０３６２】
実施例139
2-[(シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ1H-イミダゾール-2-イル)-2-エチル]ピリジンジトリフルオロアセテート(306)
【化１６８】
2006528178.tif 000176
トルエン(2 mL)中のジアミン16(170 mg 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.980 mL, 1.95 mmol)、引き続き3-(ピリジン-2-イル)-プロピオン酸メチルエステル(298)(124 mg, 0.75 mmol)を添加し、そして溶液を90℃で12時間加熱した。反応を20℃まで冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加、引き続き水およびEtOAcの添加によりクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相HPLCにより精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(20:80-100:0)による勾配溶出により、生成物306(55 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.84 (s, 1 H), 10.67 (s, 1H), 8.65 (m, 1 H), 7.88(t, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.1-7.0 (m, 5 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.85-6.80 (m, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 3.40(t, 2 H), 3.26(t, 2 H), 1.88 (s, 3 H);  LC/MS: 2.60分, m/z 342(M++1).
【０３６３】
実施例140
[4,5-シス-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロ-ベンジル)アミン(381)
【化１６９】
2006528178.tif 000177
中間体75(200 mg, 0.478 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.400 mL, 3.51 mmol)の混合物を150℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3M HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン: MeOH:HOAc(100:4:1)による溶出により、生成物381(100 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ9.80-7.60 (m, 2 H), 7.50-7.10 (m, 4 H), 7.10-6.85 (m, 4 H), 6.85-6.65 (m, 2 H), 6.65-6.20 (m, 4 H), 4.75 (s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 1.90 (s, 3 H);  LC/MS: 2.75分, m/z 396(M++1).
【０３６４】
実施例141
[4,5-シス-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-フルオロ-ベンジル)アミン(382)
【化１７０】
2006528178.tif 000178
中間体73(200 mg, 0.478 mmol)、3-フルオロベンジルアミン(0.400 mL, 3.51 mmol)の混合物を150℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3M HClおよびブラインで洗浄した。乾燥の間に形成された沈殿物を濾過し、生成物382(46 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.20 (m, 2 H), 7.60-7.40 (m, 1 H), 7.40-7.10 (m, 3 H), 7.10-6.80 (m, 8 H), 5.15 (s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 1.95 (s, 3 H);  LC/MS: 2.79分, m/z 396(M++1).
【０３６５】
実施例142
2-[(フェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(383)
【化１７１】
2006528178.tif 000179
トルエン(6 mL)中のジアミン1(212 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中のフェノキシアセトニトリル(133 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を60℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(9:1)による溶出により、生成物383(119 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.37(t, 2H), 7.1-6.9 (m, 9H), 6.88(bs, 4H), 5.4(bd, 2H), 5.01(bs, 2H);  MS: m/z 329(M++1).
【０３６６】
実施例143
2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(385)
【化１７２】
2006528178.tif 000180
工程1.
(2-フルオロフェノキシ)アセトニトリル(384)
DMF(10 mL)中の2-フルオロフェノール(560 mg, 5.0 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(828 mg, 6.0 mmol)、引き続きクロロアセトニトリル(0.315 mL, 50.0 mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、そして50℃で14時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタンによる溶出により、生成物384(736 mg)を得た。
工程2.
2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(385)
トルエン(6 mL)中のジアミン1(212 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の384(151 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を60℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(9:1)による溶出により、生成物385(59 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.40-7.25 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 6H), 6.88 (m, 4H), 5.37(bs, 2H), 5.06(bs, 2H);  MS: m/z 347(M++1).
【０３６７】
実施例144
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(387)
【化１７３】
2006528178.tif 000181
工程1.
3-フルオロフェノキシアセトニトリル(386)
DMF(10 mL)中の3-フルオロフェノール(560 mg, 5.0 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(828 mg, 6.0 mmol)、引き続きクロロアセトニトリル(0.315 mL, 50.0 mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、そして50℃で14時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタンによる溶出により、生成物386(712 mg)を得た。
工程2.
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(387)
トルエン(6 mL)中のジアミン1(212 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の386(151 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を60℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/1％ TFA(30:70 - 100:0)による勾配溶出により、生成物387(63 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.31(q, 1H), 7.7.1-7.0 (m, 6H), 7.9-7.7 (m, 7H), 5.59 (s, 2H), 5.42 (s, 2H);  MS: m/z 347(M++1).
【０３６８】
実施例145
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(389)
【化１７４】
2006528178.tif 000182
工程1.
(4-フルオロフェノキシ)アセトニトリル(388)
DMF(10 mL)中の4-フルオロフェノール(560 mg, 5.0 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(828 mg, 6.0 mmol)、引き続きクロロアセトニトリル(0.315 mL, 50.0 mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、そして50℃で14時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタンによる溶出により、生成物388(721 mg)を得た。
工程2.
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(389)
トルエン(6 mL)中のジアミン1(212 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の溶液 388(151 mg, 1.0 mmol)を添加した。溶液を60℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/1％ TFA(30:70-100:0)による勾配溶出により、生成物389(48
mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.1-6.9 (m, 10H), 6.82 (m, 4H), 5.59(bs, 2H), 5.42(bs, 2H);  MS: m/z 347(M++1).
【０３６９】
実施例146
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(391)
【化１７５】
2006528178.tif 000183
工程1.
ベンジルオキシ酢酸エチルエステル(390)
ジクロロメタン(30 mL)中のベンジルアルコール(1.04 mL, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(40 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.14 g, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで20分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物を110℃で減圧蒸留し、生成物390(1.81 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.4-7.26 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.23(q, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.30(t, 3H)
工程2.
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(391)
トルエン(3 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続き390(100 mg, 0.5 mmol)を添加し、そし
て溶液を60℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.5 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(92:8)による溶出により、生成物391(49 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.4-7.26 (m, 5H), 7.01 (m, 6H), 6.92 (m, 4H), 5.31(bs, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS: m/z 343(M+).
【０３７０】
実施例147
2-[(3-フルオロベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(393)
【化１７６】
2006528178.tif 000184
工程1.
3-フルオロベンジルオキシ酢酸エチルエステル(392)
ジクロロメタン(20 mL)中の3-フルオロベンジルアルコール(1.12 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物392(1.88 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99(dt, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.28(q, 2H), 4.11 (s, 2H), 1.30(t, 3H);  MS: m/z 213(M++ 1).
工程2.
2-[(3-フルオロベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(393)(スキーム11,方法b)
トルエン(3 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続き392(106 mg, 0.53 mmol)を添加し、そして溶液を60℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液(0.2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH(94:6)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物393(17 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.3(bs, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.26-7.0 (m, 9H), 6.88 (m, 4H), 5.68 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.73 (s, 2H)
【０３７１】
実施例148
2-[(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(395)
【化１７７】
2006528178.tif 000185
工程1.
(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)酢酸エチルエステル(394)
ジクロロメタン(20 mL)中の3-トリフルオロメチルベンジルアルコール(1.62 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物394(2.31 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.65(bs, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48(t, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.24(q, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.30(t, 3H);  MS: m/z 263(M+).
工程2.
2-[(3-トリフルオロメチルベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(395)
トルエン(3 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続き394(131 mg, 0.53 mmol)を添加し、そして溶液を60℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH(94:6)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物395(14 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.90 (s, 2H), 7.85(bs, 1H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.15-7.0 (m, 10H), 5.81 (s, 2H), 4.87 (s, 4H);  MS: m/z 411(M++1).
【０３７２】
実施例149
2-[(3-メチルベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(397)
【化１７８】
2006528178.tif 000186
工程1.
(3-メチルベンジルオキシ)酢酸エチルエステル(396)
ジクロロメタン(20 mL)中の3-メチルベンジルアルコール(1.08 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物396(1.91 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.3-7.1 (m, 4H), 4.60 (s, 2H), 4.23(q, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.29(t, 3H); MS: m/z 209(M++1).
工程2.
2-[(3-メチルベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(397)
トルエン(3 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続き396(194 mg, 0.53 mmol)を添加し、そして溶液を60℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH(94:6)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物397(40 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.91 (s, 2H), 7.34-6.99 (m, 14H), 5.79 (s, 2H), 4.79 (s, 2H). 4.72 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); MS: m/z 357(M++1).
【０３７３】
実施例150
2-[(3-メトキシベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(399)
【化１７９】
2006528178.tif 000187
工程1.
(3-メトキシベンジルオキシ)酢酸エチルエステル(398)
ジクロロメタン(20 mL)中の3-メトキシベンジルアルコール(1.24 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物398(2.00 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.26(t, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23(q, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.29(t, 3H);  MS: m/z 224(M++1).
工程2.
2-[(3-メトキシベンジルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(399)
トルエン(3 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続き398(210 mg, 0.53 mmol)を添加し、そして溶液を60℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; ジクロロメタン:MeOH(94:6)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物399(34 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.87 (s, 2H), 7.34(t, 1H), 7.13-6.96 (m, 12H), 6.92 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.78 (s, 3H);  MS: m/z 373(M++1).
【０３７４】
実施例151
2-[(フェニルスルファニル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(401)
【化１８０】
2006528178.tif 000188
工程1
(フェニルチオ)酢酸エチルエステル(400)
DMF(20 mL)中のチオフェノール(1 mL, 9.7 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.51 g, 10.9 mmol)およびブロモ酢酸エチル(1.17 mL, 10.6 mmol)を添加し、そして混合物をRTで25分間撹拌した。Et2Oを添加し、そして混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を減圧蒸留し(130-140℃)、生成物400(1.71 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.41(d, 2H), 7.33-7.2 (m, 4H), 4.16(q, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.22(t, 3H);  MS: m/z 196(M++1).
工程2
2-[(フェニルスルファニル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(401)
トルエン(1.5 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.3 mmol)、引き続き400(98 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.6 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタンを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物401(96 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.8(bs, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.45-7.3 (m, 3H), 7.05-6.9 (m, 6H), 6.58 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.50 (s, 2H); LC/MS: 3.24分, m/z 345(M++1).
【０３７５】
実施例152
2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(403)
【化１８１】
2006528178.tif 000189
工程1
(ベンジルスルファニル)酢酸エチルエステル(402)
DMF(20 mL)中のベンジルメルカプタン(1.18 mL, 10.0 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.51 g, 10.9 mmol)およびブロモ酢酸エチル(1.17 mL, 10.6 mmol)を添加し、そして混合物をRTで25分間撹拌した。Et2Oを添加し、そして混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を減圧蒸留し(130-140℃)、生成物402(1.05 g)を得た。
工程2
2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(403)
トルエン(2 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.3 mmol)、引き続き402(105 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.6 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタンを添加し、そして溶液を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物403(96 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.8(bs, 2H), 7.44-7.3 (m, 5H), 7.05 (m, 6H), 6.73 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (s, 2H);  LC/MS: 3.35分, m/z 359(M++1).
【０３７６】
実施例153
2-[(メトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(404)
【化１８２】
2006528178.tif 000190
トルエン(2.5 mL)中のジアミン1(159 mg, 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.980 mL, 1.96 mmol)、引き続きメトキシ酢酸メチルエステル(0.74 mL, 0.75mmol)を添加し、そして溶液を90℃で3時間加熱し、次いでrtに冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.5 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物404(63 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.85 (s, 1 H), 7.1-7.0 (m, 10 H), 5.80 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.51 (s, 3 H); LC/MS: 2.80分, m/z 267(M++1).
【０３７７】
実施例154
2-[(イソプロポキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(406)
【化１８３】
2006528178.tif 000191
工程1
イソプロポキシ酢酸エチルエステル(405)
ジクロロメタン(33 mL)中の2-プロパノール(0.776 mL, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(22 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.05 mL, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物405(750 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.21(q, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.73 (m, 1 H), 1.29(t, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.19 (s, 3 H);  MS: m/z 147(M++1).
工程2
2-[(イソプロポキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(406)
トルエン(2.5 mL)中のジアミン1(159 mg, 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.980 mL, 1.96 mmol)、引き続き405(110 mg, 0.75mmol)を添加し、そして溶液を90℃で3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.5 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物406(56 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.73 (s, 1 H), 7.2-7.0 (m, 10 H), 5.79 (s, 2 H), 4.72 (s, 2H), 3.86 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H);  LC/MS: 3.05分, m/z 295(M++1).
【０３７８】
実施例155
2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(408)
【化１８４】
2006528178.tif 000192
工程1
シクロヘキシルオキシ酢酸エチルエステル(407)
ジクロロメタン(30 mL)中のシクロヘキサノール(1.0 g, 0.95 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(44 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.14 g, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで20分間撹拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物407(1.57 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.23(q, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.33 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.4-1.1 (m, 8H)
工程2
2-(シクロヘキシルオキシ)メチル-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(408)
トルエン(6 mL)中のジアミン1(212 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の407(186 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を60℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.5 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70 -100:0)による勾配溶出により、生成物408(54 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10 (m, 6H), 6.89 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.2-1.05 (m, 5H);  MS: m/z 335(M++1).
【０３７９】
実施例156
2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(410)
【化１８５】
2006528178.tif 000193
工程1
(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)酢酸エチルエステル(409)
冷たい(0℃)THF中のテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(1.0 g, 10.0 mmol)の溶液に、THF中の1.0Mリチウムアルミニウムヒドリド(5 mL, 5.0 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、引き続き水(0.190 mL)、5M水酸化ナトリウム(0.190 mL)、ならびに水(0.190 mL)およびEt2Oを連続して添加した。混合物を濾過し、そして濾液を蒸発させ、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オールを得て、これをジクロロメタン(30 mL)中に溶解した。溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(44 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.25 g, 11.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで40分間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物409(1.67 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.21(q, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.95(dt, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.42(dt, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.28(t, 3H); MS: m/z 189(M++1).
工程2
2-[(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(410)
トルエン(4 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の409(95 mg, 0.5 mmol)の溶液を添加した。溶液を70℃で6時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70 -100:0)による勾配溶出により、生成物410(109 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.76 (s, 2H), 7.15-7.00 (m, 10H), 5.80 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.9-3.75 (m, 3H), 3.39(dt, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.56 (m, 2H);  MS: m/z 337(M++1).
【０３８０】
実施例157
2-[(シクロヘプチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(412)
【化１８６】
2006528178.tif 000194
工程1
シクロヘプチルオキシ酢酸エチルエステル(411)
ジクロロメタン(15 mL)中のシクロヘプタノール(0.600 mL, 5.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(21 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.60 g, 5.7 mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をEt2O中に溶解し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物411(0.960 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.21(q, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 8H), 1.4-1.3 (m, 2H), 1.28(t, 3H);  MS: m/z 201(M++1).
工程2
2-[(シクロヘプチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(412)
トルエン(4 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の411(100 mg, 0.5 mmol)の溶液を添加した。溶液を70℃で6時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70 -100:0)による勾配溶出により、生成物412(58 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.70 (s, 2H), 7.15-7.00 (m, 10H), 5.79 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.73-1.6 (m, 4H), 1.6-1.5 (m, 4H), 1.5-1.3 (m, 2H);  MS: m/z 349(M++1).
【０３８１】
実施例158
2-[(シクロオクチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(414)
【化１８７】
2006528178.tif 000195
工程1
シクロオクチルオキシ酢酸エチルエステル(413)
ジクロロメタン(15 mL)中のシクロオクタノール(640 mg, 4.9 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(21 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.60 g, 5.7 mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌した。反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をEt2O中に溶解し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物413(397 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.21(q, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 8H), 1.4-1.3 (m, 2H), 1.28(t, 3H);  MS: m/z 215(M++1).
工程2
2-[(シクロオクチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(414)
トルエン(4 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の413の溶液(107 mg, 0.5 mmol)を添加した。溶液を70℃で6時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70 -100:0)による勾配溶出により、生成物414(53 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.0 (m, 6H), 6.88 (m, 4H), 5.67 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.71 (m, m, 1H),1.95-1.8 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 4H), 1.6-1.4 (m, 8H);  MS: m/z 363(M++1).
【０３８２】
実施例159
2-(シクロヘキシルメトキシメチル)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(420)
【化１８８】
2006528178.tif 000196
工程1
(シクロヘキシルメトキシ)酢酸エチルエステル(419)
ジクロロメタン(30 mL)中のシクロヘキシルメタノール(1.23 mL, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(11 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.05 mL, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物に、MeOHを添加し、そして反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をEt2O中に溶解し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を減圧蒸留し、生成物419(2.02 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.22(q, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.33(d, 2 H), 1.8-1.5 (m, 7 H), 1.4-1.1 (m, 5 H), 1.1-0.9 (m, 2 H);  MS: m/z 200(M++1).
工程2
2-(シクロヘキシルメトキシメチル)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(420)
トルエン(4 mL)中のジアミン1(276 mg, 1.3 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.62 mL, 3.24 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の419の溶液(260 mg, 1.3 mmol)を添加した。溶液を65℃で4時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:MeOH:ヘプタン(65:5:30)による溶出により、生成物420(31 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.1(bs, 1 H), 7.0-6.9 (m, 10 H), 5.22(bs, 2 H), 4.21 (s, 2 H)3.41-3.39(d, 2 H), 1.8-1.6 (m, 5 H), 1.2-1.1 (m, 4 H), 1.0-0.9 (m, 2 H);  LC/MS: 3.50分, m/z 349(M++1).
【０３８３】
実施例160
[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ベンジルアミンジトリフルオロアセテート(422)
【化１８９】
2006528178.tif 000197
工程1
(ベンジルアミノ)酢酸エチルエステル(421)
1,4-ジオキサン(40 mL)中のブロモ酢酸エチル(2.22 mL, 20.0 mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.0 mL, 40.0 mol)およびベンジルアミン(3.3 mL, 30.0 mmol)を添加し、そして混合物を90℃で3時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、ジクロロメタンを添加し、そして溶液を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:MeOH:ヘプタン(35:5:60)による溶出により、生成物421(2.9 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.4-7.3 (m, 6 H), 4.19(q, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 1.25(t, 3 H);  MS: m/z 194(M++1).
工程2
[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]ベンジルアミンジトリフルオロアセテート(422)
トルエン(11 mL)中のジアミン1(637 mg, 3.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(3.9 mL, 7.8 mmol)、引き続きトルエン(2 mL)中の421の溶液(580 mg, 3.0 mmol)を添加した。溶液を90℃で6.5時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタンを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(30:70-100:0)による勾配溶出により、生成物422(166 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.61(bs, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.1-7.0 (m, 10 H), 5.75 (s, 2H), 4.04 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H);  LC/MS: 2.95分, m/z 342(M++1).
【０３８４】
実施例161
2-[(2-フェネチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(424)
【化１９０】
2006528178.tif 000198
工程1
(2-フェネチルオキシ)酢酸エチルエステル(423)
ジクロロメタン(15 mL)中の2-フェネチルアルコール(0.597 mL, 5.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(6 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.526 mL, 5.0 mmol)を添加した。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物に、MeOHを添加し、そして反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(20:80)による溶出により、生成物423(713 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.3-7.2 (m, 5 H), 4.20(q, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.75(t, 2 H), 2.95(t, 2 H), 1.29(t, 3 H);  MS: m/z 209(M++1).
工程2
2-[(2-フェネチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(424)
トルエン(6 mL)中のジアミン1(318 mg, 1.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(2.25 mL, 4.5 mmol)、引き続きトルエン(2 mL)中の423の溶液(312 mg,
1.5 mmol)を添加した。溶液を65℃で6時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:を添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAC:MeOH:ヘプタン(70:10:20)による溶出により、生成物424(84 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.27(d, 4 H), 7.2-7.1 (m, 1 H), 7.0-6.9 (m, 11 H), 5.19(bs, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.78(t, 2 H), 2.89(t, 2 H);  LC/MS: 3.33分, m/z 357(M++1).
【０３８５】
実施例162
1-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1H-ピリジン-2-オン(426)
【化１９１】
2006528178.tif 000199
工程1
(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)酢酸エチルエステル(425)
冷たい(0℃)THFにおいて鉱油中に分散した60％ 水素化ナトリウムの懸濁液(220 mg, 5.5 mmol)に、THF(4 mL)およびDMPU(2 mL)中の2-ピリドン(475 mg, 5.0 mmol)、引き続きブロモ酢酸エチル(0.556 mL, 5.0 mmol)を添加し、そして反応物をRTで1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAC:ジクロロメタン:ヘプタン(50:30:20)による溶出により、生成物425(690 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.35 (m, 1H), 7.21(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.19(t, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.23(q, 2H), 1.28(t, 3H);  MS: m/z 182(M++1).
工程2
1-[(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)メチル]-1H-ピリジン-2-オン(426)
トルエン(4 mL)中のジアミン1(106 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.6 mL, 1.2 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の425の溶液(90 mg, 0.5 mmol)を添加した。溶液を70℃で6時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(95:5)による溶出により、生成物426(23 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.97 (s, 2H), 7.84(dd, 1H)7.58(dt, 1H), 7.15-7.0 (m, 10H), 6.60(d, 1H), 6.39(t, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.25 (s, 2H); MS: m/z 330(M++1).
【０３８６】
実施例163
2-[(2-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(427)
【化１９２】
2006528178.tif 000200
トルエン(6 mL)中のジアミン5(248 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の(2フルオロフェノキシ)アセトニトリル(384)(151 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で一晩加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcおよび水を添加し、そして有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(1:5 - 1:1)による勾配溶出、引き続きEt2Oにより磨砕して、生成物427(17 mg)を得た。LC/MS: 1.45分, m/z 383(M++1).
【０３８７】
実施例164
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(428)
【化１９３】
2006528178.tif 000201
トルエン(6 mL)中のジアミン5(248 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の3フルオロフェノキシアセトニトリル(386)(151 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を70℃で一晩加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcおよび水を添加し、そして有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をヘプタン: Et2Oで磨砕し、生成物428(44 mg)を得た。LC/MS: 1.46分, m/z 383(M++1).
【０３８８】
実施例165
2-[(4-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(429)
【化１９４】
2006528178.tif 000202
トルエン(6 mL)中のジアミン5(248 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.0 mL, 2.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の(4フルオロフェノキシ)アセトニトリル(388)(151 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を60℃で2.5時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcおよび水を添加し、そして有機溶液を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をEt2Oから結晶化し、生成物429(70 mg)を得た。LC/MS: 1.44分, m/z 383(M++1).
【０３８９】
実施例166
2-[(フェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(431)
【化１９５】
2006528178.tif 000203
工程1
フェノキシ酢酸エチルエステル(430)
DMF(40 mL)中のフェノール(1.88 g, 20.0 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.03 g, 22.0 mmol)およびブロモ酢酸エチル(2.34 mL, 21.0 mmol)を添加し、そして混合物を70℃で18時間撹拌した。この混合物をRTまで冷却し、Et2Oを添加し、そして混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を減圧蒸留し、生成物430(3.39 g)を得た。
工程2
2-[(フェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(431)
トルエン(3 mL)中のジアミン16(226 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.3 mL, 2.6 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中のフェノキシ酢酸エチルエステル(430)(186 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.5 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70-100:0)による勾配溶出により、生成物431(233 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.35(t, 2H), 7.11-7.0 (m, 9H), 6.86 (m, 2H, 6.77(d, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.15 (s, 1H), 1.98 (s, 3H);  LC/MS: 3.26分, m/z 343(M++1).
【０３９０】
実施例167
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(433)
【化１９６】
2006528178.tif 000204
工程1
3-フルオロフェノキシ酢酸エチルエステル(432)
DMF(40 mL)中の3-フルオロフェノール(2.24 g, 20.0 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.03 g, 22.0 mmol)およびブロモ酢酸エチル(2.34 mL, 21.0 mmol)を添加し、そして混合物を70℃で18時間撹拌した。この混合物をRTまで冷却し、Et2Oを添加し、そして混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を減圧蒸留し、生成物432(3.2 g)を得た。
工程2
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(433)
トルエン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の432の溶液(106 mg, 0.5 mmol)を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70-100:0)による勾配溶出により、生成物433(183 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.27(t, 1H), 7.1-6.9 (m, 6H), 6.82-6.72 (m, 7H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 1H), 1.93 (s, 3H);  LC/MS: 3.32分, m/z 361(M++1).
【０３９１】
実施例168
2-(シクロヘキシルメトキシ)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(434)
【化１９７】
2006528178.tif 000205
トルエン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中のシクロヘキシルオキシ酢酸エチルエステル(407)(100 mg, 0.5 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(30:70-100:0)による勾配溶出により、生成物434(163 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ11.0(bs, 1H), 9.6(bs, 1H),7.13-7.05 (m, 6H),6.87 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.95(d, 1H), 4.93(d, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.4-1.1 (m, 5H);  LC/MS: 3.42分, m/z 349(M++1).
【０３９２】
実施例169
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-1,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート および
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-1,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(435)の混合物
【化１９８】
2006528178.tif 000206
冷たい(0℃)DMF(1 mL)中の2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(433)(104 mg, 0.29 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60％分散)(12 mg, 0.3 mmol)、次いでヨウ化メチル(0.018 mL, 0.29 mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、そして有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(35:65-100:0)による勾配溶出により、1-メチルおよび3-メチルジアステレオマーの3:1混合物としての生成物435(92 mg)を得た。
【０３９３】
実施例170
2-[2-(2-クロロフェノキシ)エトキシメチル]-1-[(シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(437)
【化１９９】
2006528178.tif 000207
工程1
2-[2-(2-クロロフェノキシ)エトキシ]酢酸エチルエステル(436)
ジクロロメタン(20 mL)中の2-(2-クロロフェノキシ)エタノール(1.73 mL, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(11 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.05 mL, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌した。反応混合物に、MeOHを添加し、引き続き回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(25:75)による溶出により、生成物436(1.36 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.35(d, 1 H), 7.19(d, 1 H), 6.95-6.90 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.25-4.15 (m, 4 H), 4.0(t, 2 H), 1.2(t, 3 H);  MS: m/z 259(M++1).
工程2
2-[2-(2-クロロフェノキシ)エトキシメチル]-1-[(シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(437)(スキーム11,方法b)
トルエン(2 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の436(129 mg, 0.5 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で9時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(40:60-85:15)による勾配溶出により、生成物437(32 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.02 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.03 (m, 11 H), 5.34 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.34 (m, 2 H), 4.10 (m, 2 H), 1.93 (s, 3 H);  LC/MS: 3.29分, m/z 421(M++1).
【０３９４】
実施例171
2-[(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシメチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(439)
【化２００】
2006528178.tif 000208
工程1
(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキサン-2-イル)酢酸エチルエステル(438)
ジクロロメタン(20 mL)中の2-ヒドロキシメチル-1,4-ベンゾジオキサン(1.66 mL, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(11 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.05 mL, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌した。反応混合物に、MeOHを添加し、そして反応混合物を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(25:75)による溶出により、生成物438(0.242 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ6.9-6.8 (m, 4 H), 4.4-4.1 (m, 7 H), 3.9-3.8 (m, 2 H), 1.30(t, 3 H);  MS: m/z 253(M++1).
工程2
2-[(2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-ジオキサン-2-イル)メトキシメチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(439)
トルエン(2 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.5 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の438(126 mg, 0.5 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で9時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(40:60-85:15)による勾配溶出により、生成物439(36 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1 H), 7.1-7.0 (m, 10 H), 6.9-6.8 (m, 4 H), 5.35 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.5-3.7 (m, 5 H), 1.94 (s, 3 H);  LC/MS: 2.82分, m/z 415(M++1).
【０３９５】
実施例172
2-[[(フェノキシ)エトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(441)
【化２０１】
2006528178.tif 000209
工程1
(2-フェノキシ)エトキシ酢酸エチルエステル(440)
ジクロロメタン(50 mL)中の2-フェノキシエタン-1-オール(1.5 mL, 12.7 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.1 mL, 10.5 mmol)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を減圧蒸留し、生成物440(1.95 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.40-7.25 (m, 2 H), 7.10-6.90 (m, 3 H), 4.30-4.15 (m, 5 H), 4.15-4.05 (m, 1 H), 4.05-3.90 (s, 2 H), 1.28(t, 3 H)
工程2
2-[[(フェノキシ)エトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(441)
トルエン(6 mL)中のジアミン16(452 mg, 2.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(2.5 mL, 5.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の440(448 mg, 2.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を110℃で2時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物441(151 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.30-7.10 (m, 4 H), 7.10-6.70 (m, 12 H), 4.81(bs, 1 H), 4.65-4.45 (m, 2 H), 4.30-4.10 (m, 2 H), 4.10-3.90 (m, 2 H), 1.90 (s, 3 H);  MS: m/z 387(M++1).
【０３９６】
実施例173
2-[(ベンジルスルファニル)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(442)
【化２０２】
2006528178.tif 000210
トルエン(2 mL)中のジアミン16(170 mg, 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.980 mL, 1.95 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の(ベンジルスルファニル)酢酸エチルエステル(402)(158 mg, 0.75 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(95:5)による溶出により、生成物442(20 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.4-7.3 (m, 5 H), 7.0-6.9 (m, 10 H), 4.77(bs, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 1.79 (s, 3 H); LC/MS: 3.32分, m/z 373(M++1).
【０３９７】
実施例174
2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(445)
【化２０３】
2006528178.tif 000211
工程1
シクロペンチルオキシ酢酸エチルエステル(444)
ジクロロメタン(20 mL)中のシクロペンタノール(0.91 mL, 9.5 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物444(1.04 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.21(q, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 1.85-1.45 (m, 8 H), 1.29(t, 3 H)
工程2
2-[(シクロペンチルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(445)
トルエン(3 mL)中のジアミン16(226 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.3 mL, 2.6 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の444(172 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を110℃で一晩加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物445(60 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.25 (m, 2 H), 7.10-6.80 (m, 8 H), 4.95-4.70 (m, 1 H), 4.50-4.30 (m, 2 H), 4.20-4.05 (m, 1 H), 2.00-1.40 (m, 11 H);  MS: m/z 335(M++1).
【０３９８】
実施例175
2-[(1-エチニル-1-ブトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(447)
【化２０４】
2006528178.tif 000212
工程1
(1-エチニルブトキシ)酢酸エチルエステル(446)
ジクロロメタン(20 mL)中の1-ヘキシン-3-オール(981 mg, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.0 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで6時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し: EtOAc:ヘプタン(25:75)による溶出により、生成物446(900 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.35-4.10 (m, 5 H), 2.43 (s, 1 H), 1.90-1.65 (m, 2 H), 1.65-1.40 (m, 2 H), 1.40-1.20 (m, 3 H), 0.95(t, 3 H)
工程2
2-[(1-エチニル-1-ブトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(447)
トルエン(3 mL)中のジアミン16(226 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.25 mL, 2.5 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の446(184 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を110℃で3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物447(131 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.80 (m, 10 H), 4.82(bs, 1 H), 4.70(t, 1 H), 4.43(t, 1 H), 4.23(t, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 1.95-1.65 (m, 5 H), 1.65-1.40 (m, 2 H), 1.10-0.95 (m, 3 H);  MS: m/z 346(M++1).
【０３９９】
実施例176
2-[(ジシクロプロピルメトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(449)
【化２０５】
2006528178.tif 000213
工程1
(ジシクロプロピルメトキシ)酢酸エチルエステル(448)
ジクロロメタン(20 mL)中のジシクロプロピルメタン-1-オール(1.5 mL, 12.7 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.26 mL, 12.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで48時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を170℃で減圧蒸留し、生成物448(1.24 g)を得た。
工程2
2-[(ジシクロプロピルメトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(449)
トルエン(6 mL)中のジアミン16(452 mg, 2.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(2.5 mL, 5.0 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の448(396 mg, 2.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を110℃で一晩加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物449(118 mg)を得た。LC/MS: 2.90分, m/z 361(M++1).
【０４００】
実施例177
2-[(シクロペンチルメトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(451)
【化２０６】
2006528178.tif 000214
工程1
(シクロペンチルメトキシ)酢酸エチルエステル(450)
ジクロロメタン(30 mL)中のシクロペンタンメタン-1-オール(1.2 mL, 11.1 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.23 mL, 11.6 mmol)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物450(1.42 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.22(q, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.40(d, 2 H), 2.30-2.10 (m, 1 H), 11.90-1.65 (m, 2 H), 1.65-1.45 (m, 4 H), 1.40-1.15 (m, 5 H)
工程2
2-[(シクロペンチルメトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(451)
トルエン(6 mL)中のジアミン16(452 mg, 2.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(2.6 mL, 5.2 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の450(372 mg, 2.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を110℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、EtOAc:MeOH :ジクロロメタン(8:1:1)を添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物451(153 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.20-6.80 (m, 10 H), 5.19 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.56(d, 2 H), 1.75-1.45 (m, 10 H), 1.35-1.20 (m, 3 H);  LC/MS: 3.34分, m/z 349(M++1).
【０４０１】
実施例178
2-[(1-シクロペンチル-1-エトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(453)
【化２０７】
2006528178.tif 000215
工程1
(1-シクロペンチルエトキシ)酢酸エチルエステル(452)
ジクロロメタン(20 mL)中の1-シクロペンチルエタン-1-オール(1.14 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.03 mmol)を添加した。反応混合物をrtで0.5時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(1:9)による溶出により、生成物452(0.81 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.30-4.15 (m, 2 H), 4.09(d, 2 H), 3.25-3.15 (m, 1 H), 2.00-1.78 (m, 2 H), 1.75-1.35 (m, 6 H), 1.29(t, 3 H), 1.15(d, 3 H)
工程2
2-[(1-シクロペンチル-1-エトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(453)
トルエン(3 mL)中のジアミン16(226mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.30 mL, 2.6 mmol)、引き続きトルエン(0.5 mL)中の452(200 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を100℃で4時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、EtOAc:MeOH :ジクロロメタン(10:1:2)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH:(94:6)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物453(180 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.20-6.85 (m, 10 H), 5.30-5.05 (m, 3 H), 3.55-3.45 (m, 1 H), 2.05-1.95 (m, 4 H), 1.80-1.55 (m, 6 H), 1.35-0.90 (m, 6 H);  LC/MS: 3.44分, m/z 363(M++1).
【０４０２】
実施例179
2-[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシメチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(455)
【化２０８】
2006528178.tif 000216
工程1
(1,3-ジオキサン-5-イル)酢酸エチルエステル(454)
ジクロロメタン(20 mL)中の1,3-ジオキサン-5-オール(1.04 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.03 mmol)を添加した。反応混合物をrtで4時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;EtOAc:ヘプタン(1:4)による溶出により、生成物454(0.65 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ5.04 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.25-4.20 (m, 5 H), 3.98(dd, 1 H), 3.78(dd, 1 H), 3.65(d, 1 H), 1.29(t, 3 H)
工程2
2-[(1,3-ジオキサン-5-イル)オキシメチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(455)
トルエン(3 mL)中のジアミン16(226mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.30 mL, 2.6 mmol)、引き続きトルエン(0.5 mL)中の454(190 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を100℃で6時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、EtOAc:MeOH :ジクロロメタン(10:1:1)を添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物455(162 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.05-6.85 (m, 10 H), 5.30-5.05 (m, 3 H), 4.90(d, 1 H), 4.75(d, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 3.95-3.50 (m, 5 H), 2.00-1.90 (m, 3 H);  LC/MS: 2.35分, m/z 353(M++1).
【０４０３】
実施例180
2-(メトキシメチル)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(456)
【化２０９】
2006528178.tif 000217
トルエン(2.5 mL)中のジアミン16(170 mg, 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.980 mL, 1.96 mmol)、引き続きメトキシ酢酸メチルエステル(0.74 mL, 0.75mmol)を添加し、そして溶液を90℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.5 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(20:80-100:0)による勾配溶出により、生成物456(51 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.0(d, 1 H), 7.4-7.0 (m, 10 H), 5.48(d, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H);  LC/MS: 2.63分, m/z 282(M++1).
【０４０４】
実施例181
2-(イソプロポキシメチル)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(457)
【化２１０】
2006528178.tif 000218
トルエン(2.5 mL)中のジアミン16(170 mg, 0.75 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.980 mL, 1.96 mmol)、引き続きイソプロポキシ酢酸エチルエステル(405)(110 mg, 0.75mmol)を添加し、そして溶液を90℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1.5 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(20:80-100:0)による勾配溶出により、生成物457(44 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.1-6.8 (m, 10 H), 4.73(bs, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.80 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 1.2-1.9 (m, 6 H);  LC/MS: 3.12分, m/z 309(M++1).
【０４０５】
実施例182
2-[[(テトラヒドロピラン-2-イル)メトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(459)
【化２１１】
2006528178.tif 000219
工程1
(テトラヒドロピラン-2-イル)メトキシ酢酸エチルエステル(458)
ジクロロメタン(20 mL)中のテトラヒドロピラン-2-メタノール(1.13 mL, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(11 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.05 mL, 10.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで20分間撹拌した。反応混合物に、MeOH(0.5 mL)を添加し、そして溶媒を回転蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(30:70)による溶出により、生成物458(1.66 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.3-4.1 (m, 4 H), 4.0 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 1.85 (m, 1 H), 1.6-1.3 (m, 5 H), 1.25(t, 3 H);  MS: m/z 203(M++1).
工程2
2-[[(テトラヒドロピラン-2-イル)メトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(459)
トルエン(2.5 mL)中のジアミン16(136 mg, 0.60 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.78 mL, 1.56 mmol)、引き続き458(121 mg, 0.6mmol)を添加し、そして溶液を90℃で4時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(1 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過し、そして濾液を乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル/0.1％ TFA:水/ 0.1％ TFA(40:60-100:0)による勾配溶出により、生成物459(89 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.75 (s, 1 H), 7.1-6.9 (m, 10 H), 5.35 (s, 1 H), 4.8 (s, 2 H), 3.9-3.5 (m, 4 H), 3.4 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.80 (m, 1 H), 1.6-1.4 (m, 4 H), 1.30 (m, 1 H);  LC/MS: 2.64分, m/z 365(M++1).
【０４０６】
実施例183
2-[[(シクロプロピル)メトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(463)
【化２１２】
2006528178.tif 000220
工程1
(シクロプロピル)メトキシ酢酸エチルエステル(462)
ジクロロメタン(20 mL)中のシクロプロピルメタノール(720 mg, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで5分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を150℃で減圧蒸留し、生成物462(1.22 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.2(q, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.37(d, 2H), 1.27(t, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.5t6-0.51 (m, 2H), 0.25-0.2 (m, 2H); MS: m/z 191(M+)
工程2
2-[[(シクロプロピル)メトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(463)
トルエン(2 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き462(79 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物463(102 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.0 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.1-6.9 (m, 10H), 5.35 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.52(d, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.31 (m, 2H);  LC/MS: 2.62分, m/z 321(M++1).
【０４０７】
実施例184
2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(466)
【化２１３】
2006528178.tif 000221
工程1
(2-クロロフェノキシ)酢酸エチルエステル(465)
DMF(40 mL)中の2-クロロフェノール(2.06 mL, 19.9 mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.03 g, 21.9 mmol)およびブロモ酢酸エチル(2.3 mL, 20.7 mmol)を添加し、そして混合物を80℃で18時間撹拌した。Et2Oを添加し、そして混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc: ジクロロメタン:ヘキサン(10:5:85)による溶出により、生成物465(4.17 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.38(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.92(t, 1H), 6.84(d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.27(q, 2H), 1.29(t, 3H);  MS: m/z 215, 217(M++1).
工程2
2-[(2-クロロフェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(466)
トルエン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き465(103 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(95:5)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物466(141 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.4(bs, 1H),11.2(bs, 1H), 7.57(dd,1H), 7.5-7.35 (m, 2H), 7.2-6.95 (m, 11H), 5.53 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 1.96 (s, 3H);  LC/MS: 2.77分, m/z 377, 379(M++1).
【０４０８】
実施例185
2-(1-フェノキシエチル)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(468)
【化２１４】
2006528178.tif 000222
工程1
N-(2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル)-2-フェノキシプロピオンアミド(467)
ジクロロメタン(2 mL)中の2-フェノキシプロパン酸(84 mg, 0.5 mmol)の溶液に、DMF(0.010 mL)、引き続き塩化オキサリル(0.126 mL, 1.44 mmol)を添加し、そして溶液をrtで30分間撹拌し、次いで窒素下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(1 mL)中に溶解し、そしてジクロロメタン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.5 mmol)の溶液に添加し、そして反応混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、そして有機層を分離し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン: MeOH(95:5)による溶出により、生成物467(166 mg)を得た。1H NMR(CDCl3ジアステレオマーA) δ7.78(bd, 1H), 7.4-6.8 (m, 13H), 6.40(d, 2H), 5.16(d, 1H), 4.76 (q, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.53(d, 3H);  1H NMR(CDCl3ジアステレオマーB) δ7.63(bd, 1H), 7.4-6.8 (m, 13H), 6.78(d, 2H), 5.13(d, 1H), 4.69(q, 1H), 1.67(d, 3H), 1.22 (s, 3H); LC/MS: 3.00分, m/z 375(M++1).
工程2
2-(1-フェノキシエチル)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(468)
トルエン(2.5 mL)中の467(160 mg, 0.44 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)を添加し、そして溶液を93℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物468(105 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.25(bd, 1H), 11.07(bs, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.2-6.9 (m, 10H), 6.9-6.74 (m, 3H), 5.73(q, 1H), 5.34(d, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.79(d, 3H); LC/MS: 3.13分, m/z 357(M++1).
【０４０９】
実施例186
2-[(シクロブトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(470)
【化２１５】
2006528178.tif 000223
工程1
シクロブトキシ酢酸エチルエステル(469)
ジクロロメタン(20 mL)中のシクロブタノール(720 mg, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を140℃で減圧蒸留し、生成物469(1.00 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.21(q, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.081.95 (m, 2H), 1.7(q, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.28(t, 3H)
工程2
2-[(シクロブトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(470)
トルエン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き469(79 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を90℃で11時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物470(89 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.01(bs, 1H), 10.79(bs, 1H), 7.1-6.9 (m, 10H), 5.34 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.51 (m, 1H); LC/MS: 3.05分, m/z 321(M++1).
【０４１０】
実施例187
2-[(1-シクロプロピル-1-エトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(472)
【化２１６】
2006528178.tif 000224
工程1
(1-シクロプロピル-1-エトキシ)酢酸エチルエステル(471)
ジクロロメタン(20 mL)中のシクロプロピル-1-エタノール(860 mg, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を130℃で減圧蒸留し、生成物471(1.11 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.12 (s, 2H), 4.10(q, 2H), 2.86 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 6H), 0.8-0.7 (m, 1H), 0.55-0.3 (m, 3H), 0.05-0.02 (m, 1H);  MS: m/z 173(M++1).
工程2
2-[(1-シクロプロピル-1-エトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(472)
トルエン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き471(86 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を90℃で11時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物472(76 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.93 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.1-6.9 (m, 10H), 5.35 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.08(m,1H), 1.30および1.29(2つの d, 合わせて3H), 0.93 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.18 (m, 1H);  LC/MS: 3.10分, m/z 335(M++1).
【０４１１】
実施例188
2-[(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(474)
【化２１７】
2006528178.tif 000225
工程1
(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)酢酸エチルエステル(473)
ジクロロメタン(20 mL)中の1-メトキシ-2-プロパノール(900 mg, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を133℃で減圧蒸留し、生成物473(1.03 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.20(q, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.45(dd, 1H), 3.37(dd, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.27(t, 3H), 1.19(d, 3H).
工程2
2-[(2-メトキシ-1-メチルエトキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(474)
トルエン(1.5 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き473(88 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を90℃で11時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる溶出により、生成物474(56 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.05-6.85 (m, 10H), 4.80 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.17および1.18(2つの d, 合わせて3H);  LC/MS: 2.95分, m/z 339(M++1).
【０４１２】
実施例189
2-[(1-ベンゾピラン-4-イルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリンヒドロクロリド(476)
【化２１８】
2006528178.tif 000226
工程1
[(1-ベンゾピラン-4-イルオキシ)メチル]酢酸エチルエステル(475)
ジクロロメタン(20 mL)中の4-クロマノール(1.5 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ジクロロメタン :ヘキサン(10:20:70)による溶出により、生成物475(1.81 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.35(dd, 1H), 7.22(dt, 1H), 6.90(t, 1H), 6.84(d, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36(dd, 1H), 4.29(dd, 1H), 4.23(q, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.30(t, 3H);  MS: m/z 236(M++1).
工程2
2-[(1-ベンゾピラン-4-イルオキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリンヒドロクロリド(476)
トルエン(2 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き475(118 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(95:5)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物476(65 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.0(d, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.06-6.9 (m, 9H), 6.85(dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.00(d, 1H), 4.87(d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.15-2.0 (m, 1H), 1.91および1.90(2つの s, 合わせて3H);  LC/MS: 2.80分, m/z 399(M++1).
【０４１３】
実施例190
2-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(478)
【化２１９】
2006528178.tif 000227
工程1
(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)酢酸エチルエステル(477)
ジクロロメタン(20 mL)中のテトラヒドロフルフリルアルコール(1.02 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(0.95 mL, 9.0 mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして残留物を130℃で減圧蒸留し、生成物477(1.02 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ4.11(q, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.20(t, 3H)
工程2
2-[[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(478)
トルエン(2 mL)中のジアミン16(113 mg, 0.50 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.65 mL, 1.30 mmol)、引き続き477(94 mg, 0.50 mmol)を添加し、そして溶液を80℃で3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc: ジクロロメタン:MeOH(2:2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH(95:5)による溶出により、生成物478(126 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.06-6.94 (m, 10H), 5.16 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 1.993 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.61 (m, 1H); LC/MS: 2.51分, m/z 351(M++1).
【０４１４】
実施例191
2-[(フェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(481)
【化２２０】
2006528178.tif 000228
工程1
シス-3,4-ジフェニル-3,4-ジメチル-1,2,5-チアジアゾリジン-1,1-ジオキシド(479)
トルエン(40 mL)中の3,4-ジフェニル-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール(14)(2.7 g, 10.0 mmol)の懸濁液に、THF(10 mL)、引き続きEt2O中の3.0M 臭化メチルマグネシウム(14 mL, 42 mmol)を添加した。均質な溶液をrtで4時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:EtOAc:ヘキサン(10:20:70)による溶出により、生成物479(2.61 g)を得た。MS: m/z 303(M++1).
工程2
シス-2,3-ジフェニルブタン-2,3-ジアミン(480)
フェノール(3.12 g)を含む2M HBr(75 mL)中の479(2.61 g, 8.63 mmol)の懸濁液を撹拌し、そして18時間加熱還流した。この混合物をRTまで冷却し、EtOAcで抽出し、そして水溶液を冷却し（氷浴）、そして水酸化ナトリウムで塩基性(pH 14)にした。塩基性溶液をEt2Oで抽出し、そして抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン: Et2O:MeOH(75:20:5)による溶出により、生成物480(206 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.16 (m, 10H), 1.8(bs, 4H), 1.37 (s, 6H);  MS: m/z 241(M++1).
工程3
2-[(フェノキシ)メチル]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(481)
トルエン(1.2 mL)中のジアミン480(84 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)、引き続きフェノキシ酢酸エチルエステル(430)(94 mg, 0.36 mmol)を添加し、そして溶液を85℃で3時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:MeOH(2:1)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより2回精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFA(40:60-100:0)による勾配溶出により、生成物481(7 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ7.4-7.3 (m, 2H), 7.2-6.9 (m, 9H), 6.9-6.8 (m, 4H), 5.7(bs, 2H), 1.97(bs, 6H);  LC/MS: 3.20分, m/z 357(M++1).
【０４１５】
実施例192
2-[[(シクロペンチル)メトキシ]メチル]-シス-(5-メトキシフェニル-4-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(486)
【化２２１】
2006528178.tif 000229
工程1
(S)-[(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)フェニルメチル]カルバミン酸ベンジルエステル(482)
ジクロロメタン(35 mL)中のZ-L-フェニルグリシン(5.0 g, 17.5 mmol)の溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.13g, 19.3 mmol)を添加し、そして溶液をrtで0.5時間撹拌した。溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.88 g, 19.3 mmol)を添加し、そして混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム溶液およびEtOAcを添加し、そして有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、生成物482(5.65 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.20 (m, 10 H), 6.10(d, 1 H), 5.78(d, 1 H), 5.20-5.00 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H);  MS: m/z 329(M++1).
工程2
(S)-[(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1-フェニルエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(483)
THF(20 mL)中のアミド482(328 mg, 1.0 mmol)の冷たい(0℃)溶液に、THF中の0.5M 4メトキシフェニルマグネシウムブロミド(8.0 mL, 4.0 mmol)を添加し、そして混合物をrtにし、そしてその温度で3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム/氷の混合物に注ぎ、引き続きEtOAcを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(85:15)による溶出により、生成物483(2.12 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.95(d, 2 H), 7.45-7.20 (m, 10 H), 6.88(d, 2 H), 6.50-6.20 (m, 2 H), 5.25-5.00 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H)
工程3
(S)-[2-(ヒドロキシルイミノ)-2-(4-メトキシフェニル)-1-フェニルエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(484)
EtOH(35 mL)中のケトン483(2.47 g, 6.6 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.83 g, 26.4 mmol)、引き続きピリジン(2.13 mL, 26.4 mmol)を添加した。混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をEtOAc中に溶解し、ブライン、水で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン:EtOAc(7:3)による溶出により、生成物484(1.95 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.55(d, 2 H), 7.50-7.10 (m, 10 H), 7.00-6.70 (m, 2 H), 6.50-6.35 (m, 1 H), 5.30-5.00 (m, 2 H), 3.80(d, 3 H);  MS: m/z 391(M++1).
工程4
シス-[2-(4-メトキシフェニル)-1-フェニル]エタン-1,2-ジアミン(485)
EtOH(50 mL)中のオキシム484(2.13 g, 5.45 mmol)の溶液に、10％ パラジウム炭素(1 g)を窒素下で添加し、そして混合物を水素(50 psi)で処理し、そしてrtで4時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をEt2Oで磨砕し、生成物485(1.0 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.25 (m, 7 H), 6.90(d, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.61(bs, 4 H);  MS: m/z 242(M++1).
工程5
2-[[(シクロペンチル)メトキシ]メチル]-シス-(5-メトキシフェニル-4-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(486)
トルエン(3 mL)中のジアミン485(242 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.25 mL, 2.5 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の2(シクロペンチルメトキシ)酢酸エチルエステル(450)(186 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を110℃で2時間加熱し、そしてrtで一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、EtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1)による溶出、引き続きEt2O中の塩化水素による処理により、生成物486(115 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.7.00 (m, 3 H), 7.00-6.90 (m, 2 H), 6.90-6.75 (m, 1 H), 6.65-6.50 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.50(d, 2 H), 2.30-2.10 (m, 1 H), 1.90-1.15 (m, 8 H);  MS: m/z 365(M++1).
【０４１６】
実施例193
2-(3-エトキシ-1-エチル-1-プロポキシメチル)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(488)
【化２２２】
2006528178.tif 000230
工程1
(3-エトキシ-1-エチルプロポキシ)酢酸エチルエステル(487)
ジクロロメタン(20 mL)中の1-エトキシ-3-ペンタノール(1.32 g, 10.0 mmol)の溶液に、ロジウム(II)アセテートダイマー(10 mg)、引き続きエチルジアゾアセテート(1.0 mL, 9.5 mmol)を添加した。反応混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物をヘプタンで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(1:3)による溶出により、生成物487(660 mg)を得た。
工程2
2-(3-エトキシ-1-エチル-1-プロポキシメチル)-シス-4,5-ジフェニル-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(488)
トルエン(3 mL)中のジアミン16(226 mg, 1.0 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.25 mL, 2.50 mmol)、引き続きトルエン(1 mL)中の487(218 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加し、そして溶液を110℃で4時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.4 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ジクロロメタン:MeOH: NH4OH(95:5:1))による溶出により、生成物488(91 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.80 (m, 10 H), 4.90-4.75 (m, 1 H), 4.60-4.30 (m, 2 H), 3.80-3.30 (m, 5 H), 1.95-1.75 (m, 5 H), 1.75-1.55 (m, 2 H), 1.20-1.10 (m, 3 H), 1.10-0.90 (m, 3 H);  LC/MS: 2.94分, m/z 381(M++1).
【０４１７】
実施例194
2-(フェノキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフ
ルオロアセテート(490)
【化２２３】
2006528178.tif 000231
トルエン(3 mL)中の2-メチル-1-フェニルプロパン-1-2-ジアミン(164 mg, 1.0 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 7411)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.3 mL, 2.6 mmol)を添加した。生じた溶液を15分間撹拌し、次いでトルエン(1 mL)中のフェノキシ酢酸エチルエステル(430)(180 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物 490(65 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ11.50(bs, 1 H), 9.73(bs, 1 H), 7.4-7.3 (m, 5 H), 7.2-7.0 (m, 5 H), 5.3-5.2 (m, 2 H), 4.93 (s, 1 H), 1.61 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H); LC/MS: 3.09分, m/z 281(M++1).
【０４１８】
実施例195
2-(ベンジルオキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(491)
【化２２４】
2006528178.tif 000232
トルエン(3 mL)中の2-メチル-1-フェニルプロパン-1-2-ジアミン(164 mg, 1.0 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 7411)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.3 mL, 2.6 mmol)を添加した。生じた溶液を15分間撹拌し、次いでトルエン(1 mL)中のベンジルオキシ酢酸エチルエステル(390)(194 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物491(77 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ11.08(bs, 1 H), 9.17(bs, 1 H), 7.4-7.3 (m, 8 H), 7.2-7.1 (m, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H); LC/MS: 3.10分, m/z 295(M++1).
【０４１９】
実施例196
2-(3-フルオロベンジルオキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(492)
【化２２５】
2006528178.tif 000233
トルエン(3 mL)中の2-メチル-1-フェニルプロパン-1-2-ジアミン(164 mg, 1.0 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 7411)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.3 mL, 2.6 mmol)を添加した。生じた溶液を15分間撹拌し、次いでトルエン(1 mL)中の3フルオロベンジルオキシ酢酸エチルエステル(392)(212 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物492(98 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ10.93(bs, 1 H), 9.21(bs, 1 H), 7.4-7.3 (m, 4 H), 7.2-7.0 (m, 5 H), 4.92 (s, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 1.60 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);  LC/MS: 3.20分, m/z 313(M++1).
【０４２０】
実施例197
2-(3-フルオロフェノキシメチル)-4,4-ジメチル-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(493)
【化２２６】
2006528178.tif 000234
トルエン(3 mL)中の2-メチル-1-フェニルプロパン-1-2-ジアミン(164 mg, 1.0 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 7411)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(1.3 mL, 2.6 mmol)を添加した。生じた溶液を15分間撹拌し、次いでトルエン(1 mL)中の3フルオロフェノキシ酢酸エチルエステル(432)(198 mg, 1.0 mmol)の溶液を添加した。溶液を90℃で2時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)でクエンチし、そしてEtOAcを添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物493(107 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ11.41(bs, 1 H), 10.22(bs, 1 H), 7.4-7.2 (m, 4 H), 7.15-7.12 (m, 2 H), 6.8-6.7 (m, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 4.92 (s, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 0.87 (s, 3 H);  LC/MS: 3.13分, m/z 299(M++1).
【０４２１】
実施例198
2-フェノキシメチル-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(500)
【化２２７】
2006528178.tif 000235
工程1
3-(ピリジン-3-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシドヒドロクロリド(497)
塩化水素気体をメタノール(10 mL)中の1-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン(1.63g, 7.7 mmol, J. Org. Chem., 1999, 64, 6102)およびスルファミド(750mg, 7.7 mmol)の溶液に通して泡立て、溶液の還流を始めた。気体流を止め、そして溶液を65℃で3時間撹拌し、次いでrtまで冷却した。形成された固体を濾過し、そして乾燥させ、生成物497(2.06 g)を得た。MS: m/z 272(M++1).
工程2
シス-3-(ピリジン-3-イル)-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(498)
THF:メタノール(20 mL, 1:1)中の3-(ピリジン-3-イル)-4-フェニル-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシドヒドロクロリド(497)(1.86 g, 6.6 mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(バッチ全体で1.38 g, 36.0 mmol; 各々230 mg)を添加した。添加の完了後すぐ、溶液を1時間撹拌し、次いで5N HClでクエンチした。次いで、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりpH 6にし、EtOAcで抽出し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過した。濾液を濃縮し、生成物498(1.64 g)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.28(bs, 1H), 8.20(bs, 1H), 8.15(bs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.15-7.0(5H), 5.19(d, 1H), 5.17(d, 1H); MS: m/z 276(M++1).
工程3
エリスロ-1-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)エチレン-1,2-ジアミン(499)
2M HBr(75mL)中のシス-3-(ピリジン-3-イル)-4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1,2,5-チアジアゾール-1,1-ジオキシド(498)(1.8 g, 6.6 mmol)の溶液に、フェノール( 3.12 g, 33.2 mmol)を添加した。混合物を加熱還流し、そして18時間撹拌し、次いでrtまで冷却し、そしてEtOAcで抽出した。水相を固体水酸化ナトリウムでpH 14に塩基性にし、次いで濃縮した。固体残留物をEtOAc:メタノール: ジクロロメタン(1:1:5)と十分に混合した。不溶性固体を濾過し、そして濾液を濃縮し、生成物499(442 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ8.37(d, 1H), 8.26(bs, 1H), 7.56(d, 1H), 7.3-7.1 (m, 6H), 3.97(bs, 2H), 1.78(bs, 4H); MS: m/z 214(M++1).
工程4
2-フェノキシメチル-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(500)
トルエン(1.2 mL)中のジアミン499(73 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間撹拌し、次いでフェノキシ酢酸エチルエステル(430)(63mg, 0.35 mmol)を添加した。溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.45 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:メタノール: ジクロロメタン(1:1:5)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物500(79 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.17 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.32(bs, 2H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.16-7.03 (m, 9H), 5.94(d, 1H), 5.91(d, 1H), 5.44 (s, 2H);  LC/MS: 2.42分, m/z 330(M++1).
【０４２２】
実施例199
2-[(3-フルオロフェノキシ)メチル]-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(501)
【化２２８】
2006528178.tif 000236
トルエン(1.2 mL)中のジアミン499(73 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間撹拌し、次いで3-フルオロフェノキシ酢酸エチルエステル(432)(74mg, 0.35 mmol)を添加した。溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.45 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:メタノール: ジクロロメタン(1:1:5)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物501(89 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.17 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.32(bs, 2H), 7.5-7.43 (m, 2H), 7.20-6.92 (m, 9H), 5.94(d, 1H), 5.91(d, 1H), 5.47 (s, 2H);  LC/MS: 2.50分, m/z 348(M++1).
【０４２３】
実施例200
2-シクロヘキシルオキシメチル-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(502)
【化２２９】
2006528178.tif 000237
トルエン(1.2 mL)中のジアミン499(73 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間撹拌し、次いでシクロヘキシルオキシ酢酸エチルエステル(407)(65mg, 0.35 mmol)を添加した。溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.45 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:メタノール: ジクロロメタン(1:1:5)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物502(43 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.81 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.39(bm, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 5H), 5.88(d, 1H), 5.86(d, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.42-1.09 (m, 5H);  LC/MS: 2.57分, m/z 336(M++1).
【０４２４】
実施例201
2-フェニルチオメチル-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(503)
【化２３０】
2006528178.tif 000238
トルエン(1.2 mL)中のジアミン499(73 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間撹拌し、次いでフェニルチオ酢酸エチルエステル(74 mg, 0.35 mmol)を添加した。溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.45 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:メタノール:ジクロロメタン(1:1:5)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物503(69 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ11.01 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.24(bs, 1H), 8.10(bs, 1H), 7.65(d, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 5H), 6.72 (m, 2H), 5.84(d, 1H), 5.79(d, 1H), 4.43 (s, 2H);  LC/MS: 2.44分, m/z 346(M++1).
【０４２５】
実施例202
2-フェネチル-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(504)
【化２３１】
2006528178.tif 000239
トルエン(1.2 mL)中のジアミン499(73 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間撹拌し、次いで3-フェニルプロピオン酸エチルエステル(63 mg, 0.35 mmol)を添加した。溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.45 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:メタノール:ジクロロメタン(1:1:5)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物504(17 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ10.81 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.27(bs, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.11-7.06 (m, 5H), 6.78 (m, 2H), 5.81(d, 1H), 5.77(d, 1H), 3.17 (s, 4H);  LC/MS: 2.45分, m/z 328(M++1).
【０４２６】
実施例203
2-メチル-シス-[5-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールジトリフルオロアセテート(505)
【化２３２】
2006528178.tif 000240
トルエン(1.2 mL)中のジアミン499(73 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トルエン中の2.0M トリメチルアルミニウム(0.49 mL, 0.98 mmol)を添加した。生じた溶液を10分間撹拌し、次いで酢酸エチル(31 mg, 0.35 mmol)を添加した。溶液を80℃で2.5時間加熱し、次いでrtまで冷却した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(0.45 mL)でクエンチし、そしてEtOAc:メタノール:ジクロロメタン(1:1:5)を添加し、そして混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、そして残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル:水/ 0.1％ TFAによる勾配溶出により、生成物505(74 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.10(bs, 2H), 7.4(bs, 3H), 7.2 (m, 4H), 5.15(bs, 2H), 2.55(bs, 3H); LC/MS: 2.00分, m/z 238(M++1).
【０４２７】
実施例204
ジクロロメタン中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(5 mmol)およびp-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(1 g, 1.32 mmol/g)の混合物を一晩振盪し、樹脂を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。モノカルバモイル化樹脂(0.30 g, 0.40 mmol)の懸濁液をDMF(6 mL)中の置換フェニル酢酸(1.2 mmol)、1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.2 mmol)で処理し、そして混合物をrtで一晩振盪した。樹脂を濾過し、DMFで洗浄し、そして置換フェニルアセトアミド誘導体を50％ TFA/ DMFによりrtで1.5時間処理することによって樹脂から切断した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をトリメチルシリルポリホスフェート/ジクロロメタン溶液(1:4)中に溶解し、そして溶液を140℃で2 x 4分間マイクロ波照射し、イミダゾリン環形成を行った。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル: 水/0.5％ TFA(80:20)による溶出により、生成物を得た。
【０４２８】
こうして製造された化合物を表４にまとめ、これをまた化合物番号により識別する。生成された化合物の量、LC/MS保持時間、m/eイオンピーク、およびそれぞれの化合物を製造するために使用される置換フェニル酢酸もまた、表４にまとめられる。
【０４２９】
【表７】
2006528178.tif 000241
【０４３０】
実施例205(スキーム8,方法g)
実施例204に示される手順を、シス-1,2-ジフェニルプロパン-1,2-ジアミン(16)(5 mmol)をシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(5)(5 mmol)の代わりに用いることを除き、本実施例において基本的に繰り返す。次いで、こうして形成された置換3-フェニルアセトアミド誘導体を実施例204の手順にしたがって切断し、そして化合物を単離した。
【０４３１】
こうして製造された化合物を表５にまとめ、これをまた化合物番号により識別する。生成された化合物の量、LC/MS保持時間、m/eイオンピーク、およびそれぞれの化合物を製造するために使用される置換3-フェニル酢酸もまた、表５にまとめられる。
【０４３２】
【表８】
2006528178.tif 000242
【０４３３】
実施例206
2-(4-フルオロベンジル)-シス-4,5-ビス-(3-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート(546)
【化２３３】
2006528178.tif 000243
ジクロロメタン中のシス-1,2-ビス-(3-フルオロフェニル)プロパン-1,2-ジアミン(23)(5 mmol)およびp-ニトロフェニルカーボネートWang樹脂(1 g, 1.32 mmol/g)の混合物を一晩振盪し、樹脂を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。モノカルバモイル化樹脂(0.30 g, 0.40 mmol)の懸濁液を、DMF(6 mL)中の(4-フルオロフェニル)酢酸(1.2 mmol)、1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.2 mmol)で処理し、そして混合物をRTで一晩振盪した。樹脂を濾過し、DMFで洗浄し、そして置換(4-フルオロフェニル)アセトアミド誘導体を50％ TFA/ DMFによりrtで1.5時間処理することによって樹脂から切断した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をトリメチルシリルポリホスフェート/ ジクロロメタン溶液(1:4)中に溶解し、そして溶液を140℃で2 x 4分間マイクロ波照射し、イミダゾリン環形成を行った。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、そして濾過した。濾液を回転蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;アセトニトリル: 水/0.5％ TFA(80:20)による溶出により、生成物(44 mg)を得た; LC/MS: 3.02分, m/z 381(M++1)。
【０４３４】
実施例207
1-[(2-メチルチオ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]エタノン(547)
【化２３４】
2006528178.tif 000244
ジクロロメタン(20 mL)中の2-(メチルチオ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(42)(1.00 g, 2.52 mmol)、トリエチルアミン(0.262 mL, 2.77 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(20 mg)の溶液に、無水酢酸(0.033 mL, 0.262 mmol)を添加し、そして混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し；ヘプタン: EtOAc(1:1)による溶出、引き続き蒸発により固体を得、これをヘプタン: ジクロロメタン(95:5)から再結晶化して、生成物547(0.47 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.10-6.90 (m, 8H), 6.90-6.70 (m, 2H), 5.65(d, 1H), 5.45(d, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); MS: m/z 311(M++1).
【０４３５】
実施例208
2-(メチルチオ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸フェニルエステル(548)
【化２３５】
2006528178.tif 000245
ジクロロメタン(20 mL)中の2-(メチルチオ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヨウ化水素酸塩(42)(1.00 mg, 2.52 mmol)、トリエチルアミン(0.528 mL, 0.379 mmol)、4-ジメチルアミノ-ピリジン(10 mg)の溶液に、クロロギ酸フェニル(0.379 mL, 3.02 mmol)を添加し、そして混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン: EtOAc(70:30 - 60:40)による勾配溶出により、生成物548(0.58 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.25-6.95 (m, 11H), 6.95-6.80 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.80-5.65 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).  MS: m/z 389(M++1).
【０４３６】
実施例209
1-[2-(4-フルオロベンジルチオ)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]エタノン(549)
【化２３６】
2006528178.tif 000246
ジクロロメタン(20 mL)中の2-[(4-フルオロベンジル)チオ]-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールヒドロクロリド(197)(0.50g, 1.25 mmol)、トリエチルアミン(0.384 mL, 2.75 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(20 mg)の溶液に、無水酢酸(0.130 mL, 1.38 mmol)を添加し、そして混合物をrtで3時間撹拌した。さらに無水酢酸(0.100 mL, 1.06 mmol)を添加し、そして混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物をヘプタン: ジクロロメタン(95:5)から再結晶化し、生成物549(0.37 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.60-7.40 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 8H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 2H), 5.65(d, 1H), 5.43(d, 1H), 4.33(q, 2H), 1.91 (s, 3H).  MS: m/z 405(M++1).
【０４３７】
実施例210
2-(メトキシ-フェニル-メチル)-シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテート
【化２３７】
2006528178.tif 000247
工程1.
出発物質の１つ、メトキシ-(S)-フェニル-酢酸メチルエステルを、Tetrahedron Letters 40(1999)1843-1846に示される手順に従って、市販のメチル-(S)-マンデラートから製造した。
工程2:
一般的なトリメチルアルミニウムカップリング手順を使用し、上記工程1にしたがって製造されたメトキシ-(S)-フェニル-酢酸メチルエステルおよびメソ-1,2-ジフェニルエチレン-ジアミンを用いて、2-(メトキシ-フェニル-メチル)-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾールトリフルオロアセテートを製造した。1H NMR(DMSO) δ11.11(bs, 1 H), 7.7-7.5 (m, 5 H), 7.1-7.0 (m, 6 H), 6.90-6.85 (m, 2 H), 6.8-6.7 (m, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 5.65 (s, 1 H), 3.49 (s, 3 H);  LC/MS: 3.69分/ m/z  343(M+ + 1)
【０４３８】
実施例211
(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノールトリフルオロアセテート
【化２３８】
2006528178.tif 000248
工程1:
(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステル.
ジクロロメタン(50 mL)中の市販の(S)-マンデル酸メチル(2.39 g, 14.4 mmol)の溶液に、イミダゾール(1.18 g, 17.3 mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(2.38 g, 15.8 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(176 mg, 1.44 mmol)を添加した。混合物を16時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; EtOAc:ヘプタン(25:75)による溶出により、生成物(3.67 g)を得た。1H NMR(CDCl3) δ7.45-7.40 (m, 2 H), 7.35-7.25 (m, 3 H), 5.20 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 0.90 (s, 9 H), 0.10 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H);  MS: m/z  281(M+ + 1)
工程2:
一般的なトリメチルアルミニウムカップリング手順を使用し、上記工程1に示される手順にしたがって製造された(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル-酢酸メチルエステルおよびメソ-1,2-ジフェニルエチレン-ジアミンを用いて、(4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノールトリフルオロアセテートを製造した。1H NMR(DMSO) δ10.95(bs, 2 H), 7.70-7.67 (m, 2 H), 7.57-7.46 (m, 3 H), 7.2-7.0 (m, 7 H), 6.9-6.8 (m, 4 H), 5.88 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H); LC/MS: 2.39分/ m/z  329(M+ + 1)
【０４３９】
実施例212
フェニル-カルバミン酸(シス-4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メチルエステルトリフルオロアセテート.
【化２３９】
2006528178.tif 000249
工程1:
ジクロロメタン(2.4 mL)中の(4,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル-メタノール(231 mg, 0.70 mmol)の溶液に、フェニルイソシアネート(91μL, 0.84 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(8 mg, 0.07 mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し; MeOH:CH2CL2(3:97)により溶出した。残留物を逆相シリカゲルのクロマトグラフィーによりさらに精製し; アセトニトリル/0.1％ TFA : 水/0.1％ TFA(20分にわたり45:55〜85:15)による勾配溶出により、生成物(19 mg)を得た。1H NMR(DMSO) δ10.95(bs, 2 H), 7.78(bs, 1 H), 7.70-7.63 (m, 2 H), 7.6-7.4 (m, 4 H), 7.2-7.0 (m, 7 H), 6.85-6.80 (m, 4 H), 6.75-6.60 (m, 3 H), 5.86 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H);  LC/MS: 2.95分/ m/z  448(M+ + 1).
【０４４０】
本発明の化合物のトランス-異性体形態のいくつかを、以下の比較実施例1〜20において製造し、実施例214に示される手順にしたがってP2X7受容体部位の作用を阻害するそれらの有効性を試験した。得られた結果は、以下のトランス-異性体がP2X7受容体の作用を阻害することにおいて活性でないことを示す。
【０４４１】
比較実施例１
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2-クロロベンジル)アミン(166)
【化２４０】
2006528178.tif 000250
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、2-クロロベンジルアミン(0.5 mL, 4.14 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物166(102 mg)を得た。LC/MS: 1.41分, m/z 362(M++1).
【０４４２】
比較実施例２
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2-トリフルオロメチルベンジル)-アミン(167)
【化２４１】
2006528178.tif 000251
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、2-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.57 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物167(160 mg)を得た。LC/MS: 1.79分, m/z 396(M++1).
【０４４３】
比較実施例３
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2,4-ジクロロベンジル)アミン(168)
【化２４２】
2006528178.tif 000252
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.5 mL, 3.74 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物168(170 mg)を得た。LC/MS: 1.46分, m/z 396(M++1).
【０４４４】
比較実施例４
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジクロロベンジル)アミン(169)
【化２４３】
2006528178.tif 000253
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.5 mL, 3.77 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却した。対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物169(170 mg)を得た。LC/MS: 1.82分, m/z 396(M++1).
【０４４５】
比較実施例５
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-メトキシベンジル)アミン(170)
【化２４４】
2006528178.tif 000254
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、3-メトキシベンジルアミン(0.5 mL, 3.83 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物170(129 mg)を得た。LC/MS: 1.38分, m/z 358(M++1).
【０４４６】
比較実施例６
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルベンジル)-アミン(171)
【化２４５】
2006528178.tif 000255
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.51 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物171(69 mg)を得た。LC/MS: 1.81分, m/z 396(M++1).
【０４４７】
比較実施例７
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-アミン(172)
【化２４６】
2006528178.tif 000256
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、3,4,5-トリメトキシベンジルアミン(0.5 mL, 2.93 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物172(144 mg)を得た。LC/MS: 1.36分, m/z 418(M++1).
【０４４８】
比較実施例８
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミン(173)
【化２４７】
2006528178.tif 000257
中間体70(300 mg, 0.814 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.40 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物173(102 mg)を得た。LC/MS: 1.39分, m/z 346(M++1).
【０４４９】
比較実施例９
[トランス-(4S,5S)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]アミントリフルオロアセテート(174)
【化２４８】
2006528178.tif 000258
エチレングリコール(3.5 mL)中の中間体70(500 mg, 1.36 mmol)の混合物をアンモニアで飽和し、そして170℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして水を添加した。沈殿した物質を濾過し、そして分取HPLCにより精製し、生成物174(160 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.39 (s, 2 H), 8.15 (s, 2 H), 7.50-7.25 (m, 6 H), 7.25-7.10 (m, 4 H), 4.76 (s, 2 H);  LC/MS: 2.78 m/z 238(M++1).
【０４５０】
比較実施例10
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2-トリフルオロメチルベンジル)-アミン(175)
【化２４９】
2006528178.tif 000259
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、2-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.57 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物175(124 mg)を得た。LC/MS: 1.79分, m/z 396(M++1).
【０４５１】
比較実施例11
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2,4-ジクロロベンジル)アミン(176)
【化２５０】
2006528178.tif 000260
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、2,4-ジクロロベンジルアミン(0.5 mL, 3.74 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物176(107 mg)を得た。LC/MS: 1.81分, m/z 396(M++1).
【０４５２】
比較実施例12
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4-ジクロロベンジル)アミン(177)
【化２５１】
2006528178.tif 000261
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.5 mL, 3.77 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物177(275 mg)を得た。LC/MS: 1.47分, m/z 396(M++1).
【０４５３】
比較実施例13
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2-メトキシベンジル)アミン(178)
【化２５２】
2006528178.tif 000262
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、2-メトキシベンジルアミン(0.5 mL, 3.83 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物178(94 mg)を得た。LC/MS: 1.40分, m/z 358(M++1).
【０４５４】
比較実施例14
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3-メトキシベンジル)アミン(179)
【化２５３】
2006528178.tif 000263
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、3-メトキシベンジルアミン(0.5 mL, 3.83 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸
発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物179(172 mg)を得た。LC/MS: 1.39分, m/z 358(M++1).
【０４５５】
比較実施例15
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-トリフルオロメチルベンジル)-アミン(180)
【化２５４】
2006528178.tif 000264
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.5 mL, 3.51 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物180(166 mg)を得た。LC/MS: 1.45分, m/z 396(M++1).
【０４５６】
比較実施例16
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(2-フルオロベンジル)アミン(181)
【化２５５】
2006528178.tif 000265
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、2-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.37 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物181(105 mg)を得た。LC/MS: 1.38分, m/z 346(M++1).
【０４５７】
比較実施例17
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(3,4,5-トリメトキシベンジル)- アミン(182)
【化２５６】
2006528178.tif 000266
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、3,4,5-トリメトキシベンジルアミン(0.5 mL, 2.93 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物182(144 mg)を得た。LC/MS: 1.36分, m/z 418(M++1).
【０４５８】
比較実施例18
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロベンジル)アミン(183)
【化２５７】
2006528178.tif 000267
中間体71(300 mg, 0.814 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.40 mmol)の混合物を150℃(反応ブロック)で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、対応するN-Boc中間体を単離しなかった。反応混合物をEtOAc(10 mL)中に溶解し、そして塩化水素を溶液に通して1分間泡立て、そして溶液をrtで一晩撹拌した。反応混合物を中和し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し;ヘプタン:EtOAc(70:30 - 50:50)による勾配溶出により、生成物183(155 mg)を得た。LC/MS: 1.72分, m/z 346(M++1).
【０４５９】
比較実施例19
[トランス-(4R,5R)-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-アミントリフルオロアセテート(184)
【化２５８】
2006528178.tif 000268
エチレングリコール(3.5 mL)中の中間体71(500 mg, 1.36 mmol)の混合物をアンモニアで飽和し、そして130℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、そして水を添加した。沈殿させた物質を濾過し、そして分取HPLCにより精製し、生成物184(136 mg)を得た。1H NMR(CDCl3) δ8.38 (s, 2 H), 8.20 (s, 2 H), 7.50-7.30 (m, 6 H), 7.30-7.15 (m, 4 H), 4.78 (s, 2 H);  LC/MS: 2.82 m/z 238(M++1).
【０４６０】
比較実施例20
トランス-4,5-ビス-(4-フルオロフェニル)-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-(4-フルオロ-ベンジル)アミン(187)
【化２５９】
2006528178.tif 000269
中間体74(198 mg, 0.473 mmol)、4-フルオロベンジルアミン(0.5 mL, 4.2 mmol)の混合物を150℃で一晩加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、3M HCl、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン: Et2O: ヘプタンで磨砕し、そして不溶性物質を濾過し、生成物187(150 mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6) δ9.80-8.40 (m, 2 H), 7.65-7.40 (m, 4 H), 7.40-7.10 (m, 8 H), 7.15-6.80 (m, 8 H), 4.98 (s, 1 H), 4.70-4.40 (m, 2 H), 1.10 (s, 3 H);  MS: m/z 396(M++1).
【０４６１】
生物学的実施例
実施例213
本実施例は、P2X7受容体部位における本発明の化合物の生物学的有効性を例示する。
ラットP2X7クローンのヒトアナログ(Suprenant他, 「The cytolytic P2Z receptor for extracellular ATP identified as a P2X receptor(P2X7)」, Science 第272巻, May 3, 1996, 第735-738頁)をIncyte Pharmaceuticals, Inc.(Palo Alto、CA)により維持されるデータベースのBLASTサーチにより同定した。ヒトP2X7の完全なオープンリーディングフレームを、開始メチオニンコドンを含む上流プライマーB299(5'-GGTACCAAGCTTGAGTCACCATGCCGGCCTGCTGCAG-3')および下流プライマー(M13リバース)を用いて、ポリメラーゼ連鎖反応によりIncyteクローン148057から増幅した。Hin dIII部位およびベクター由来のKpn I部位におけるpcr産物の制限により、真核細胞発現ベクターpcDNA3(Stratagene)へのクローニングに適当な2177 bp DNAを製造した。ヒトP2X7 cDNAのDNA配列をその全体において決定した; 推測されたペプチド配列は、受託番号Y09561のもと、GENBANKに提出された配列と同一であった。この推測されたタンパクは595アミノ酸を含み、そして68,558 Daの算出されたMWを有する。
【０４６２】
U373細胞にリン酸カルシウム共沈技術を用いてpcDNA3-P2X7をトランスフェクトし、そして10％ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地中、37℃において、95％空気、5％ CO2の雰囲気中で増殖させた。DNAに24時間暴露した後、細胞をトリプシンで処理し、そして低密度で、600 mM G418の存在下、再び播種した。2週間インキュベーション後、単離したクローンをクローニングシリンダーにより選択し、そして200 mM G418において再びプレートにまいた。次いで、細胞クローンを広げた。ATPを適用し、そしてパッチクランプ電気生理学を用いて起こった電流を記録することにより、クローンをP2X7についてスクリーニングした。
【０４６３】
P2X7を安定して発現するU373細胞を用い、色素取り込みアッセイを介して薬物をスクリーニングした。細胞を、コラーゲンコートされた96穴プレート上、35,000個の細胞/ウェルの密度で一晩プレートにまいた。翌日、培養培地を、Mg++およびCa++-フリーHank's平衡塩類溶液ならびに30 nM〜3 μMの範囲の種々の濃度の試験化合物と取替えた。次いで、細胞を試験化合物と、37℃で20分間インキュベートした。このインキュベーション期間後、YO-PRO-1色素(Molecular Probes, Eugene, OR, 最終濃度5 μM)および2'-& 3'-O-(4-ベンゾイルベンゾイル)-アデノシン5'-トリホスフェート(Sigma Chemical, St Louis, MO, 最終濃度300 μM)を順に細胞に添加した。次いで、細胞を37℃で1.5時間インキュベートした。この期間の後、細胞蛍光(P2X7による色素の取り込みを示す)を、蛍光プレートリーダー(励起: 485/20, 放射: 530/25)を用いて測定した。試験物質の存在下の蛍光を、試験物質の非存在下における蛍光(対照)と比較した。これらのデータを対照の％として表し、そして濃度に対してプロットしてIC50値を決定し、そして表６にまとめた。
【０４６４】
【表９】
2006528178.tif 000270
【０４６５】
【表１０】
2006528178.tif 000271
【０４６６】
【表１１】
2006528178.tif 000272
【０４６７】
【表１２】
2006528178.tif 000273
【０４６８】
【表１３】
2006528178.tif 000274
【０４６９】
【表１４】
2006528178.tif 000275
【０４７０】
【表１５】
2006528178.tif 000276
【０４７１】
【表１６】
2006528178.tif 000277
【０４７２】
【表１８】
2006528178.tif 000278
【０４７３】
実施例214
この実施例は、アルツハイマーβアミロイドペプチド1-42により活性化されたヒトマク
ロファージからのIL-1βのP2X7-仲介放出を阻害することにおいて本発明の化合物が有効であることを示す。
【０４７４】
細胞単離:  単球を以下のように末梢血単核細胞(PBMCs)から単離した。全血をHistopak 1077-1カラム(Sigma Biochemicals)上に直接層にし、そして800 x gで15分間遠心した。細胞のPBMCバンドを新しい50 ml培養管に移し、そして洗浄バッファー(2 mM EDTAおよび5 mg/ml BSAを含むリン酸緩衝生理食塩水, pH 7.4)で1:1に希釈し、引き続き800 x gで5分間遠心した。次いで、細胞を洗浄バッファー中で細胞ペレットの連続した再懸濁および600 x gでの5分間の遠心により洗浄した。洗浄工程を繰り返し、上清から夾雑血小板をなくした(5〜6回洗浄)。次いで、単球を、非単球細胞に対する抗体を含む単球単離キット(Miltenyi Biotec, Inc)を用い、抗体結合細胞を除去する磁気カラム上に細胞を流し、そして単球の体積によりそのフローを回収する陰性選択によりPBMCsから精製した。単球を一回洗浄バッファーで洗浄し、そして96-ウェルプレートにおいて100 μl無血清RPMI 1640中、10E5細胞/ウェルに播種し、そして1時間、37℃で、5％ CO2/95％の湿った組織培養インキュベータにおいてインキュベートした。1時間後、培地を完全培養培地100 μl(RPMI 1640、10％ヒト血清-AB型(熱不活性)、25 mM HEPES、2 mMグルタミン、各50 U/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン)と交換し、そして一晩インキュベートした(16時間)。
【０４７５】
投与計画: 翌日、培養培地をヒトβアミロイド1-42ペプチド(5μM)の非存在または存在下で新しい完全培養培地100μlと交換し、そして37℃で、5％ CO2/95％の湿った組織培養インキュベーター中、5時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、捨てた。各ウェルを1 mM CaCl2を含むHanks緩衝生理食塩水(HBSS)で1回洗浄し、引き続きHBSS/CaCl2(80 μl)を添加した。次いで、サンプルにHBSS/CaCl2(10 μl)または本発明のP2X7阻害化合物(10 μl)(23 nMおよび206 nMの最終濃度についてHBSS/CaCl2中の10xストック)のいずれかを与え、そして組織培養インキュベーターで15分間インキュベートし、引き続きHBSS/CaCl2(10 μl)またはベンゾイルATP(10 μl)(BzATP; 300 μMの最終濃度についてHBSS/CaCl2中の3 mMストック)のいずれかを添加し、そして組織培養インキュベーターで更に30分間インキュベートした。次いで培地を-70℃での保管のために新しい96-穴プレートに移し、IL-1β含量をELISA(R&D Systems)により定量した。細胞をHBSS/CaCl2で一回洗浄し、引き続き氷冷溶解バッファー(100 μl)(100 mM Tris, pH 7.6, 1％ triton X-100およびRoche Biochemicals, IncからのComplete TMプロテアーゼ阻害剤30 mlあたり1錠)で細胞を溶解した。細胞溶解物を-70℃で保管し、そしてIL-1βをELISAにより定量した。
【０４７６】
こうして、本発明のP2X-7化合物のいくつかを用いてBzATP-誘導されたIL-1β分泌の阻害百分率について得られた結果を、表７にまとめた。
【０４７７】
【表１８】
2006528178.tif 000279
【０４７８】
実施例215
本実施例は多発性硬化症の治療における本発明の化合物の有効性を例示する。本明細書に記載されるとおり、実験用自己免疫脳脊髄炎(EAE)モデルを用いて、当該有効性を示す。以下の手順をこのモデルに用いた。
【０４７９】
動物:
SJL/J 雌のマウス, 8週齢をJackson Laboratoriesから得た。
抗原:
ミエリンプロテオリピドタンパク質(PLP 139-151)(HSLGKWLGHPDKF)(カタログ番号H-2478)をBACHEM, Bioscience, Inc., 3700 Horizon Dr., King of Prussia, PA 19406, 1-610-239-0300(phone), 1-610-239-0800(fax)から得た。
完全フロインドアジュバントH37 Ra [1mg/ml Mycobacterium Tuberculosis H37 Ra]をDifco 1-800-521-0851(カタログ番号3114-60-5, 6X10ml)から得た。
ヒト型結核菌(Mycobacterium Tuberculosis)もまたDifco, 1-800-521-0851(カタログ番号3114-33-8, 6X100mg)から得た。
【０４８０】
百日咳毒素
百日咳菌,(PBSおよびラクトースを含む凍結乾燥粉末)をList Biological Laboratories, 1-408-866-6363(Product #180, 50ug @ $140.00ea.)から得た。
【０４８１】
マウスにおけるEAEの誘導
PLP139-151ペプチドをH2O:PBS(1:1)溶液中に溶解して7.5 mg/10ml(1群あたり75 μg PLPとなるように)にし、そして40mg/10ml加熱死菌ヒト型結核菌H37Raを補充した等量のCFAで乳化した。マウスの脇腹にペプチドエマルジョン0.2 mlを皮下注射した(両側に0.1 ml)。同日そして72時間後、生理食塩水100μl中の百日咳毒素それぞれ35 ngおよび50 ngをマウスに静脈注射した。
臨床評価
ステージ0:      正常
ステージ0.5:    一部で尾がぐったりする(limp tail)
ステージ1:      完全に尾がぐったりする
ステージ2:      立ち直り反射が損なわれる
ステージ2.5:    立ち直り反射が遅れる(ステージ3ほど弱くない)
ステージ3:      部分的に後肢が麻痺
ステージ3.5:    一方の肢が完全に麻痺し、そしてもう一方が部分的に麻痺する
ステージ4:      完全に後肢が麻痺
ステージ4.5:    肢が完全に麻痺し、そして瀕死の状態
ステージ5:      EAEに起因した死
【０４８２】
EAEの臨床経過
急性期:最初の臨床エピソード(第10-18日目)
回復:臨床エピソードに従う臨床的改善の期; 急性期または疾患の再発のピークスコア後少なくとも2日間の臨床スコアの減少(>= 1グレード)により特徴付けられる。
再発:回復後少なくとも2日間の臨床スコアにおいて少なくとも1グレードの増加が達成される。
一般的に、本発明の化合物で処理された動物は臨床スコアにおける改善を示すことが期待される。
【０４８３】
実施例216
この実施例は動物モデルを用いた卒中の治療に対する本発明の化合物の有効性を例示する。
【０４８４】
体重が280-320gの雄Sprague Dawleyラット(Charles River)に対して食事および水を自由に摂らせ、そして実験における使用の前に最低4日間、環境に慣れさせる。
【０４８５】
研究における使用のための全てのラットは、手術前日の3:00 pmに絶食を開始するが、水は自由に摂らせる。手術前に各ラットの体重を測る。そのラットを30％ O2、70％ N2Oと組み合わせて5％イソフルレン(Aerrane, Fort Dodge)で最初に2-5分間誘導した。次いで、ラットを循環水-加温パッド上に置き、かつ麻酔ガスの自発呼吸のためにノーズコーンを設置した。イソフルレンを2％に減らす。直腸プローブを挿入し、そして体温を36.5-37.5℃に維持した。全ての実験部位の毛を刈り、次いでこれらの領域をBetadineでこすって洗う。
【０４８６】
外科的処置
・側頭筋プローブを右側頭筋に置き、そして「脳温度」をモニターする。
・正中首切開(midline neck incision)をラットの上側胸部で行った。胸骨乳突筋、顎二腹筋および胸骨舌骨筋の慎重な切開、単離および退縮を行って、右総頸動脈、内頸動脈および外頸動脈を露出させる。
・右総頸動脈を5-0絹縫合で分離する。手術の間、縫合を解き、2-4分ごとに再潅流する。・右外頸動脈および上甲状腺動脈もまた分離し、そして上甲状腺動脈を焼灼する一方、外頸動脈を末梢で5-0絹縫合糸により結紮する。別の5-0絹縫合糸を外頸動脈の周りにゆるく結ぶ。
・後頭動脈を分離し、結紮し、そして切開する。
・内頸動脈を分離する。
・固定された総頸動脈および外頸動脈と共に、動脈瘤クリップを内頸動脈に置いた。
・小さい切開を外頸動脈の遠心端で行った。
・次いで、ポリ-L-リシンでコートされた3-0ナイロン縫合糸を外頸動脈中に挿入し、そして総頸動脈に挿入する。
・ここで外頸動脈の周りにゆるく結ばれた5-0絹縫合糸を、そのフィラメントの周りに徐々にきつく締める。
・次いで、外頸動脈を切開し、そしてフィラメントを含む外頸動脈の残った一部を、フィラメントが内頸動脈に挿入され得るよう回転させる。挿入の長さは、体重およびラットの系統による。Sprague Dawleyラットにおいて、モノフィラメントは血流を効果的にブロックする18-19 mm(300gm未満の体重のラットで18 mm、300gm以上の体重のラットで19 mm)で中大脳動脈に挿入される。
・外頸静脈に化合物の静脈投与のため、PE 50管を用いてカニューレを挿入する。カニューレを事前に毛を剃った頸部の首筋から出し、そして適所で縫合する。傷を縫合手段により閉じる。
・右大腿動脈に、手術の間の血液ガスおよびグルコース測定のためにカテーテルを入れる。
・モノフィラメント縫合糸の挿入2時間後、ラットを最初に用いられたものと同じ麻酔の組み合わせにより再度麻酔し、そしてイソフルレン濃度を2％まで減少させてノーズコーンに戻す。
・頸部切開により再度開き、外頸動脈を露出させる。
・血流の回復は、頚動脈から管腔内の縫合糸を完全に回収することにより行う。
・次いで、切開を結節縫合において3-0絹により閉じる。
【０４８７】
化合物投与
5群の動物15個体を上記方法論に付した。
・化合物を、MCAo後の異なる時間期間にわたり種々の用量(用量応答)で注入(静脈内)する。
・所定濃度をMCAo後に種々の間隔で開始する事前に選択した時間期間にわたり注入する。・ビヒクル処理された対照は通常0.9 ml/hrの注入を受ける。
陽性対照化合物を同時に行った。
【０４８８】
神経学的試験
手術前、虚血の開始後2時間および虚血の24時間後、一連の神経学的試験を実施した。
・ラットが平坦表面より上に尾によって吊るされた場合の、上体の姿勢を調べるように設計されている姿勢の反射試験(postural reflex test)。正常なラットは、表面の方へ全身および両方の前肢を伸ばす。梗塞を有するラットは、一貫して対側の四肢を曲げ、そして、身体回転の徴候を示す。
・肩部の後ろの指による穏やかな側面部の押しに対するラットの反応。正常なラットはこのような押しに抵抗するが、梗塞を有するラットは抵抗しない。
・視覚および触覚の刺激に応答する誘発された前肢の配置。側方または背面の前足表面が実験台に対して配置されるように、動物は身体によって保持される。この試験を繰り返すが、このときにラットの視界を妨げる。
【０４８９】
各々の実験終了後、全ての動物をイソフルラン(5％)で強く麻酔し、断頭により安楽死させ、そして脳を除去し、虚血性損傷の範囲および位置を塩化テトラゾリウムによって組織学的に検査する。
【０４９０】
実施例217
この実施例は、2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸（DNBS）により誘導された末梢部の大腸炎のモデル（炎症性腸疾患のモデル）を用いた、本発明の化合物の消炎作用を示す。
1.試験物質および投薬パターン。
本発明の化合物を、50mg/kgの用量の経口投与のため蒸留水中2％のTween 80のビヒクルに溶解するか、または30mg/kgの腹腔内投与のため2％のTween 80および0.9％のNaClのビヒクルに溶解する。この用量を7日間連続して毎日一回与えた。投薬量は10ml/kgであった。DNBSを2日目の投薬2時間後に与えた。
2.動物
これらの研究において、MDS Panlabs Taiwan, Ltd.の動物飼育センターによって提供された雄Wistar, Long EvansおよびNational Laboratory Animals Breeding Research center(NALBRC, Taiwan)により提供されたBalb/cByJ由来の雄マウス(体重20 = 2 gms)を用いた。6匹の動物のスペースの割当ては45 x 23 x 15 cmであった。動物を、陽圧アイソレータ(NuAire(R), Mode: Nu-605, 気流速度 50 = 5 ft/分, HEPA Filter)におけるAPEC(R)ケージ(Allentown Caging, Allentown, NJ 08501, USA)に収容し、そして用いられる前にMDS Panlabs Taiwanラボラトリーにおいて少なくとも1週間、12時間明暗サイクルを伴う、制御された温度（22℃-24℃)および湿度（60％-80％)の環境に保持した。ラット用の標準的な研究室固形飼料(Fwusow Industry Co., Limited, Taiwan)および水道水の自由な摂取を認めた。ハウジングを含むこの研究の全ての形態、実験および動物の処理は、Biomedical Research Involving Animals(CIOMS Publication No. ISBN 92 90360194, 1985)の国際的指針に全般的に従って実行した。
3.化学薬品
DNBSはTCI, Tokyo, Japanから得て、エタノールはMerck, Germanyから、そしてスルファサラジンはSigma（USA）から購入する。
4.道具
エレクトロスケール（Tanita, model 1140, Japan）、エレクトロスケール（Sartorius, R160P, Germany）、ガラスシリンジ（2 ml, Mitsuba, Japan）、ラット経口用針、皮下注射用針（25G x 1"TOP Corporation, Japan）、ステンレスはさみ（Klappenclear, Germany）、ステンレスピンセット（Klappenclear, Germany）。
5.方法
180±20gmの重さの3匹のWistar由来雄ラットの群を用いる。末梢部の大腸炎はDNBS（2,4-ジニトロベンゼンスルホン酸、エタノール30％(0.5ml)中に30mg）の結腸内点滴注入によって誘導され、その後、空気2mlをカニューレで穏やかに注入し、溶液が結腸中に残ることを確実にした。試験物質を、7日間連続して毎日1回、50mg/kgの用量で経口(PO)または30mg/kgで腹腔内（IP）に投与する。DNBSを2日目の投薬2時間後に各動物の末梢部の大腸に点滴注入する。対照群は、同様にビヒクル単独により処理され、そしてスルファサラジン（300mg/kg、PO）を参照薬剤として用いる。動物は、DNBSチャレンジ前の24時間およびそれらを殺す場合、最終処理後24時間絶食させ、そして各結腸を取り除き、そして計量した。実験の間、下痢の有無を毎日記録する。腹腔内が結腸の除去の前に切開される場合、結腸と他の器官との間の癒着に注意する。結腸の計量後に、結腸の潰瘍化の範囲を観察し、そして同様に注目する。次いで、結腸対身体の質量比を式：結腸（g）/BW x100％に従って各動物について算出する。ビヒクル-対照群に対するビヒクル-対照＋DNBS群の比における「正味の」増加が、試験物質処理された群との比較のための基準値として用いられ、そして炎症の％減少として表される。「正味の」ビヒクル+ DNBS処理された群に対する各試験物質処理された群についての「正味の」結腸対身体の体重比の30パーセントまたはそれ以上（30％）の減少が、顕著に認められる。
【０４９１】
本研究からの結果は、50mg/kg x 7回の経口投与の用量における試験化合物がビヒクル対照群と比較して顕著な消炎作用-46％の阻害を示すことを示した。しかし、30mg/kgの用量の腹腔内注射による他の処理によって、第6日目に3匹の試験動物のうち3匹の死亡率を生じた。同時に試験されたスルファサラジン（30mg/kg x 7、経口投与）は炎症の37％の阻害を示した。
【０４９２】
実施例218
本実施例は、カラギーナン誘導された前足水腫のモデル(炎症のモデル、カラギーナン)を用いて本発明の化合物の消炎作用を示す。
1.試験物質および投薬パターン。
本発明の化合物を、2％のTween 80/0.9％のNaClのビヒクルに溶解し、そしてカラギーナン（1％の0.1ml/前足）チャレンジ30分前に、30mg/kgの用量で腹腔内に投与する。投与量は10ml/kgである。
2.動物
動物は、実施例271に記載される手順に従って調子を整える。
3.化学薬品
カラギーナンはTCI, Japanから得られ;パイロージェンフリーの生理食塩水は、Astar, Taiwanから入手し;そしてアスピリンはICN BioMedicals, USAから購入する。
4.道具
ガラスシリンジ（1mlおよび2ml Mitsuba, Japan）、皮下注射用ニードル24G x 1”(Top Corporation, Japan）、血管内血量計(Plethysmometer)#7150（UGO Basile, Italy）およびWater cell 25 mm Diameter、#7157（UGO Basile, Italy）。
5.方法
試験物質（実施例）を、カラギーナンの右後足注射（1％の懸濁剤0.1ml、足底内）の30分前に、150±20gmの重さの3匹のLong Evans由来の雄で一晩絶食させたラットの群に、IP投与する（30mg/kg）。後足水腫を、炎症の尺度として、ウォーターセル(water cell)(25 mm直径, カタログ番号7157)を伴う血管内血量計(Ugo Basile カタログ番号7150)を用いて、カラギーナン投与の3時間後に記録する。30パーセントまたはそれ以上（≧30％）による後足水腫の減少により、有意な急性消炎作用を示した。
本研究からの結果は、30mg/kg IPの用量の本発明の化合物が有意な消炎作用-ビヒクル対照群と比較して61％の阻害を示すことを明らかにした。同時に試験されたアスピリン（150mg/kg、PO）は、38％の炎症の阻害を示した。
【０４９３】
実施例219
本実施例は、モノクローナル抗体（mAb）コラーゲンII型により誘導される関節炎になったBalb/cマウスのモデルを用いて、本発明の化合物の消炎作用を例示する。
1.試験物質および投薬パターン。
本発明の化合物を、2％のTween 80/0.9％NaC1のビヒクルに、50または30の用量で溶解し、そしてコラーゲンのモノクローナル抗体が注射された後3日間連続して毎日1回、経口投与するか（50mg/kg）または腹腔内に30mg/kgで投与する。投与量は20ml/kgである。
2.動物
動物は、実施例271に記載される手順に従って調子を整える。
3.化学薬品
リポポリサッカライドはSigma, USAから得られ;インドメタシンはSigma, USAから入手し;Arthrogen-CIATMモノクローナル抗体D8、F10、DI-2GおよびA2は、IBL, Japanから得られ;リン酸緩衝生理食塩水はSigma, USAから購入し;そしてTween 80はWako, Japanから入手する。
4.道具
血管内血量計（Ugo Basile, Italy）およびWater cell(Ugo Basile, Italy)。
5.方法
5匹のBalb/cByJマウス系統（6-8週齢）の群を、リポポリサッカライド（LPS）を加えたコラーゲンII型に反応するモノクローナル抗体（mAbs）による関節炎の誘導に用いる。動物には、0日目において合計4 mg/マウスで4つの異なるmAbs（D8、F10、DI-2GおよびA2）の組合せを静脈内に投与し、そして引き続き72時間後（3日目）、LPS(25μg)を静脈内投与する。3日目から、LPS投与の1時間後、50mg/kg（PO）または30mg/kg（IP）でML-659およびビヒクル（2％のTween 80/0.9％ NaCl（PO））ならびに陽性対照インドメタシン3mg/kg（PO）を、3日間連続して毎日一回投与する。ウォーターセル（12mmの直径）を伴う血管内血量計（Ugo Basile カタログ番号7150）を、0、5、7、10、14および17日目における2つの後足の体積における増加の測定に用いる。
体積の増加のパーセント阻害は、以下の式：
阻害（％）：[１−(Tn-To)／(Cn-Co)] × 100
ここで：
Co（Cn）：ビヒクル対照の0日目（n日）の体積：
To（Tn）：試験化合物処理された群の0日目（n日）の体積
によって算出される。
30％を超える2つの両方の後足水腫の減少が、有意に認められる。
【０４９４】
本研究からの結果は、50mg/kg（PO）および30mg/kg（IP）の用量の本発明の化合物が、3日間連続して毎日1回投与され、炎症を有意に減少させることを示した。炎症の有意な減少は、両方の後足水腫がビヒクル処理された群と比較して、30mg/kg（IP）において、5、7、10、14および17日目でそれぞれ100％、72％、71％、86％および85％の炎症の減少を達成する。50mg/kg（PO）の用量で、14日目に36％の炎症の減少および17日目に28％の炎症の減少を観察した。同時に試験されたインドメタシン（3mg/kg x 3、PO）は、ビヒクル処理された群と比較して、それぞれ5、7、10、14および17日目に、63％、70％、80％、88％および85％の効果を示した。
【０４９５】
本発明は特定の上記実施例により例示されるが、それによって制限されると解釈されるべきではなく；むしろ本発明は上記で開示される一般的な領域を含む。種々の改変および実施形態が、その趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。
【国際調査報告】
2006528178.tif 000285
2006528178.tif 000286
2006528178.tif 000287