(57)【要約】癌ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害を治療、予防および／または管理する方法を開示する。特定の方法は、選択的サイトカイン阻害薬を単独でまたは第２の活性成分と組み合わせて投与することを包含する。本発明はさらに、選択的サイトカイン阻害薬を投与することを含む、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法または免疫療法に関連する有害な副作用を軽減するまたは避ける方法に関する。本発明の方法での使用に適した医薬組成物、単一用量剤形、およびキットも開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の癌を治療、管理または予防する方法であって、このような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２】
特定の癌を治療、管理または予防する方法であって、このような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与し、治療上もしくは予防上有効な量の第２の活性成分の投与、放射線療法、ホルモン療法、生物療法または免疫療法を施すことを含む方法。
【請求項３】
望ましくない血管形成に関連する疾患を治療、管理または予防する方法であって、このような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項４】
望ましくない血管形成に関連する疾患を治療、管理または予防する方法であって、このような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上もしくは予防上有効な量の第２の活性成分とを投与することを含む方法。
【請求項５】
前記癌が、進行悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除した高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、または平滑筋腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、進行悪性腫瘍、アミロイド症、局所的に進行した膀胱癌、転移性移行細胞膀胱癌、再発性脳腫瘍、進行性脳腫瘍、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、転移性乳癌、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、ＩＩＩＢ期非小細胞肺癌、悪性胸水中皮腫症候群、多発性骨髄腫、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除した高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、または平滑筋腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または障害が、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、乾燥性鱗状角膜炎、シェーグレン病、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、周辺角質溶解、関節リウマチ、全身性ループス、多発性動脈炎、外傷、ウェーゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンスジョンソン病、類天疱瘡放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、硬化性胆管炎、ルベオーシス、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベストス誘発性線維症、家畜の障害、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、抵抗性貧血、または５ｑ症候群である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の活性成分が、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫変調剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項２または４に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性成分が、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテア、イリノテカン、ＣＯＸ−２阻害剤、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬がシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル−アミドである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（Ｉ）：
【化１】
2006508131.tif 000034
［式中、ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、または
【化２】
2006508131.tif 000035
であり、
Ｒ８は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である（式中、Ｒ１０は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである。）］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）：
【化３】
2006508131.tif 000036
［式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いにそれぞれ独立している場合は、水素、低級アルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合した示した炭素原子と一緒になった場合は、置換されていない、または、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、もしくはシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ４’は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−，−ＳＯ２−、−Ｓ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは０、１、または２の値を有する。］
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬が鏡像異性的に純粋である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
特定の癌を治療、予防または管理する方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、前記患者において特定の癌の症状を緩和する、軽減するまたは避けることを目的とした手術の前に、その間に、またはその後に投与することを含む方法。
【請求項１９】
特定の癌に罹患している患者において第２の活性成分を投与することに関連する有害作用を軽減するまたは避ける方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２０】
特定の癌に罹患している患者において、放射線療法、ホルモン療法、生物療法、または免疫療法に関連する有害作用を軽減するまたは避ける方法であって、前記のそれを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２１】
従来の治療法に対して抵抗性を有する特定の癌を治療、予防または管理する方法であって、前記のそれを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２２】
従来の治療法に対して抵抗性を有する特定の癌を治療、予防または管理する方法であって、前記のそれを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上または予防上有効な量の第２の活性成分とを投与することを含む方法。
【請求項２３】
特定の癌を治療、予防または管理する方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与すること、および臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を前記患者に移植することを含む方法。
【請求項２４】
前記患者に臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に前記選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記選択的サイトカイン阻害薬を１日あたり約１〜約１０，０００ｍｇの量で投与する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の活性成分の投与、放射線療法、ホルモン療法、生物療法または免疫療法を施す前に、その間に、またはその後に前記選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、第２の活性成分とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記第２の活性成分が、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記第２の活性成分がオブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、タキソテア、イリノテカン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物；および
造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫変調剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せを含む医薬組成物
を含むキット。
【請求項３１】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物；および
オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテア、イリノテカン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せを含む医薬組成物
を含むキット。
【請求項３２】
選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物；および
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている2002年11月6日出願の米国仮特許出願第60/424,601号の利益を請求する。
本発明は、特定の癌、およびそれだけには限定されないが、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患を含めた他の疾患を治療、予防および／または管理する方法に関し、この方法は、１種または複数種の選択的サイトカイン阻害薬を単独でまたは他の治療方法と組み合わせて投与することによる。詳細には、本発明は、薬物と、他の治療法、たとえば従来の治療法に対して抵抗性を有する癌を含めた特定の癌を治療するための放射線との特定の組合せ、すなわち「カクテル」の使用を包含する。本発明はまた、医薬組成物および投与レジメンにも関する。
【背景技術】
【０００２】
２．１．癌および他の疾患の病理生物学
癌は、主に所定の正常組織由来の異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接する組織の侵襲、またはリンパもしくは血液による、悪性細胞の局所的リンパ節および離れた部位への拡大（転移）を特徴とする。臨床データおよび分子生物学的研究は、癌が軽微な新生物形成前変化に始まる多段階のプロセスであり、特定の条件下では新形成へと進行し得ることを示している。新生物病変はクローン進化し、特に新生細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下において、侵襲、増殖、転移、および異質性のより一層の容量を発生し得る。Roitt, I.、Brostoff, JおよびKale, D.、Immunology、17.1-17.12(第3版、Mosby、モンタナ州St.Louis、1993)。
【０００３】
多大な種類の癌が存在し、これらは医学文献に詳述されている。例には、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、および腸管の癌が含まれる。一般人口が年をとり、新しい癌が発生し、罹患しやすい人口（たとえばＡＩＤＳに感染した人々や日光を過剰に浴びた人々）が増えるにつれて、癌の発生率は上昇し続けている。したがって、癌に罹患した患者を治療するために使用できる新しい方法および組成物に対する多大な要求が存在する。
【０００４】
多くの種類の癌は、新生血管形成、すなわち血管形成として知られているプロセスに関連している。腫瘍誘発性血管形成に関与するいくつかの機構が解明されている。これらの機構のうち最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管形成特性を有するサイトカインの分泌である。このようなサイトカインの例には、酸性および塩基性繊維芽細胞成長因子（ａ、ｂ−ＦＧＦ）、アンジオゲニン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ならびにＴＮＦ−αが含まれる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生、次いで一部のサイトカイン（たとえば、ｂ−ＦＧＦ）が保存されている細胞外基質の分解によって、血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成はまた、炎症細胞（特にマクロファージ）の動員、次いでそれらによる血管形成サイトカイン（たとえば、ＴＮＦ−α、ｂＦＧＦ）の放出によって、間接的に誘発させることもできる。
【０００５】
様々な他の疾患および障害も望ましくない血管形成に関連している、またはそれを特徴としている。たとえば、増強されたまたは制御されていない血管形成が、それだけには限定されないが、眼新生血管病、脈絡新生血管病、網膜新生血管病、ルベオーシス（虹彩の新血管形成）、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患を含めたいくつかの疾患ならびに病状に関連づけられている。このような疾患および病態の例には、それだけには限定されないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症および増殖性硝子体網膜症が含まれる。
【０００６】
したがって、血管形成を制御することができる、またはＴＮＦ−αを含めた特定のサイトカインの産生を阻害することができる化合物が、様々な疾患および病態の治療および予防に有用であり得る。
【０００７】
２．２．治療方法
現在の癌治療は、患者内の新生細胞を根絶させるために手術、化学療法、ホルモン療法および／または放射線治療を含み得る（たとえば、Stockdale、1998、Medicine、第3巻、RubensteinおよびFederman編、第12章セクションIV参照）。最近では、癌治療は生物療法または免疫療法も含むことができる。これらの手法はすべて患者に顕著な不利点をもたらす。たとえば手術は、患者の健康が原因で禁忌であるか、または患者にとって容認できないものであるかもしれない。さらに、手術では新生組織が完全に除去されないかもしれない。放射線療法は、新生組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にのみ有効である。放射線療法はまた、しばしば場合重篤な副作用を誘発させることがある。ホルモン療法を単独の薬剤で与えることは稀である。ホルモン療法は有効であり得るが、多くの場合、他の治療によって癌細胞の大部分を除去した後に癌の再発を予防または遅延させるために使用する。生物療法および免疫療法は数が限られており、皮疹や腫脹、発熱、悪寒および倦怠を含めたインフルエンザ様の症状、消化管の問題またはアレルギー反応などの副作用を生じ得る。
【０００８】
化学療法に関しては、癌を治療するために利用可能な様々な化学療法剤が存在する。癌の化学療法剤の大部分は、直接的に、またはデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆の生合成を阻害することによって間接的にＤＮＡの合成を阻害して作用し、ＤＮＡ複製およびそれに付随する細胞分裂を防止する。Gilman他、Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(McGraw Hill、New York)。
【０００９】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの不利点が存在する。Stockdale、Medicine、第3巻、RubensteinおよびFederman編、第12章、セクション10、1998。ほとんどすべての化学療法剤が有毒であり、化学療法は重篤な嘔気、骨髄抑制、および免疫抑制を含めた著しくかつ多くの場合危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤を組み合わせて投与した場合でも、多くの腫瘍細胞はその化学療法剤に耐性を示す、または耐性を生じる。実際、治療プロトコルで使用する特定の化学療法剤に耐性を示す細胞は、他の薬物に対しても耐性を示すと判明することが多く、これら他の薬物がその特定の治療で使用した薬物とは異なる機構で作用する場合でもそうである。この現象は多面発現薬物または多剤耐性と呼ばれる。この薬物耐性が原因で、多くの癌は標準の化学療法治療プロトコルに対して抵抗性を有することが判明している。
【００１０】
望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする他の疾患または病態も治療が困難である。しかし、プロタミン、へパインおよびステロイドなどの一部の化合物が、特定の疾患の治療に有用であると提案されている。Taylor他、Nature 297:307(1982)；Folkman他、Science 221:719(1983)；ならびに米国特許第5,001,116号および第4,994,443号。サリドマイドおよびその特定の誘導体も、このような疾患および病態の治療に提案されている。D'Amatoの米国特許第5,593,990号、第5,629,327号、第5,712,291号、第6,071,948号および第6,114,355号。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それでも、従来の治療法に関連する毒性および／または副作用を軽減するまたは避ける一方で癌ならびに他の疾患および病態、特に手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法などの標準の治療に対して抵抗性を有する疾患を治療、予防および管理する安全かつ有効な方法が依然として顕著に必要とされている。
【００１２】
２．３．選択的サイトカイン阻害薬
ＳｅｌＣＩＤ（商標）（Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、すなわち選択的サイトカイン阻害薬と呼ばれる化合物が合成され、試験されている。これらの化合物はＴＮＦ−αの産生を強力に阻害するが、ＬＰＳ誘発性のＩＬ１βおよびＩＬ１２に対しては適度の阻害効果を示し、高い薬物濃度でもＩＬ６を阻害しない。さらに、ＳｅｌＣＩＤ（商標）は適度のＩＬ１０刺激を生じる傾向がある。L.G.Corral他、Ann.Rheum.Dis. 58:(補遺I)1107-1113(1999)。
【００１３】
選択的サイトカイン阻害薬のさらなる特徴づけにより、これらが強力なＰＤＥ４阻害剤であることが示される。ＰＤＥ４は、ヒト骨髄細胞およびリンパ系統細胞で見つかる主要なホスホジエステラーゼアイソザイムの１種である。この酵素は、遍在性の二次メッセンジャーｃＡＭＰを分解して低い細胞内レベルに保つことによって細胞活性を調節するのに重要な役割を果たす。同書。ＰＤＥ４活性の阻害によりｃＡＭＰレベルが上昇し、これにより、単球およびリンパ球におけるＴＮＦ−αの産生の阻害を含めたＬＰＳ誘発性のサイトカインの変調がもたらされる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
３．発明の概要
本発明は、原発癌および転移癌、ならびに従来の化学療法に抵抗性または耐性を示す癌を含めた特定の種類の癌治療および予防する方法を包含する。本方法は、このような治療または予防を必要としている患者に、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを治療上または予防上有効な量で投与することを含む。本発明はまた、特定の癌を管理する（たとえばその再発を予防するもしくは延ばす、または寛解時間を長くする）方法であって、このような管理を必要としている患者に、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを予防上有効な量で投与することを含む方法も包含する。
【００１５】
本発明の具体的な方法では、癌の治療、予防または管理に従来から用いられている治療方法と組合せて選択的サイトカイン阻害薬を投与する。そのような既存の治療方法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および免疫療法が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１６】
本発明はまた望ましくない血管形成に関連する疾患もしくは障害または望ましくない血管形成を特徴とする疾患もしくは障害であって癌以外の疾患または障害を治療、管理または予防する方法であって、このような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含む方法をも包含する。
【００１７】
本発明の他の方法では、望ましくない血管形成に関連する疾患もしくは障害または望ましくない血管形成を特徴とする疾患もしくは障害の治療、管理または予防に従来から用いられている治療方法と組合せて選択的サイトカイン阻害薬を投与する。そのような既存の治療方法の例としては、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および免疫療法が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１８】
本発明はまた、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグと、第２の（または更なる）活性成分とを含む医薬組成物、シングルユニット製剤、投与レジメン及びキットに関する。第２の薬剤としては複数の薬物の特定の組合せまたは「カクテル」が挙げられる。
【００１９】
４．  発明の詳細な説明
本発明の第一の形態は、癌を治療、管理または予防する方法であって、このような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【００２０】
この形態に包含される具体的な方法において、前記選択的サイトカイン阻害薬は他の薬物（“第２の活性成分”）または他の癌の治療、管理もしくは予防方法と組合せて投与される。第２の活性成分としては例示するとすれば小分子または大分子のもの（例えばタンパク質および抗体）が挙げられ、幹細胞も同様に好ましい。前記選択的サイトカイン阻害薬の投与と組合せて使用し得る方法（または治療方法）としては手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、および治療、予防または管理のために現在用いられている他の薬物に依存しない治療方法が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２１】
本発明の別の形態は、血管形成を特徴とする疾患もしくは障害であって癌以外の疾患または障害を治療、管理または予防する方法をも包含する。これらの方法は、治療上もしくは予防上有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレートもしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００２２】
望ましくない血管形成に関連する疾患もしくは障害または望ましくない血管形成を特徴とする疾患もしくは障害の例としては、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌病、眼新生血管病、脈絡新生血管病、網膜新生血管病、およびルベオーシス（虹彩の新血管形成）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
この形態に包含される具体的方法において、選択的サイトカイン阻害薬は、第２の活性成分あるいは前記疾患または症状を治療、管理または予防する方法と組合せて投与される。第２の活性成分としては例示するとすれば小分子または大分子のもの（例えばタンパク質および抗体）が挙げられ、幹細胞も同様に好ましい。前記選択的サイトカイン阻害薬の投与と組合せて使用し得る方法（または治療方法）としては手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、および、望ましくない血管形成に関連する疾患もしくは症状または望ましくない血管形成を特徴とする疾患もしくは症状の治療、予防または管理のために現在用いられている他の薬物に依存しない治療方法が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
本発明はまた、本明細書で開示される方法に用いるための医薬組成物（例えばシングルユニット製剤）をも包含する。具体的な医薬組成物は本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、ならびに第２の活性成分を含有する。
【００２５】
４．１  選択的サイトカイン阻害薬
本発明で使用する化合物には、選択的サイトカイン阻害薬のラセミ体、立体異性的に純粋な形または立体異性的に富んだ形、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的にまたは鏡像異性的に純粋な化合物、ならびにそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、およびプロドラッグが含まれる。本発明で使用する好ましい化合物は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＮＪ）の既知の選択的サイトカイン阻害薬（ＳｅｌＣＩＤ（商標））である。
【００２６】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「選択的サイトカイン阻害薬」および「ＳｅｌＣＩＤ（商標）」は、小分子薬物、例えば、ペプチドでない有機小分子、タンパク質、核酸、オリゴ糖または他の大分子を包含する。好ましい化合物はＴＮＦ−αの産生を阻害する。さらに、化合物はＬＰＳ誘発性のＩＬ１βおよびＩＬ１２に対する適度の阻害効果を有しているかもしれない。より好ましくは、本発明の化合物は強力なＰＤＥ４阻害剤である。
【００２７】
選択的サイトカイン阻害薬の具体的な例には、それだけには限定されないが、米国特許第5,605,914号および米国特許第5,463,063号に開示されている環状イミド；米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号および第6,518,281号のシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリル；米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号および第6,284,780号のアリールアミド（例えば、一実施形態はＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）；米国特許第5,703,098号に開示されているイミド／アミドエーテルおよびアルコール（例えば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェリル）プロパン−１−オール）；米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミドおよびマレイミド（例えば、メチル３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３−（３’’，４’’−ジメトキシフェニル）プロピオネート）；米国特許第5,658,940号および国際公開公報WO99/06041号に開示されているイミドおよびアミドで置換したアルカノヒドロキサム酸；米国特許第6,011,050号および第6,020,358号に開示されている置換フェネチルスルホン；米国特許第6,046,221号に記載されている置換イミド（例えば２−フタルイミド−３−（３‘，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）；米国特許第6,326,388号に記載されている１，３，４−オキサジアゾール類（例えば２−[１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル]−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）；米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号、および第6,479,554号に記載されている置換スチレン類のシアノおよびカルボキシ誘導体（例えば3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル）；ＷＯ０１／３４６０６に記載された、２−位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４−および／または５−位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオン；ならびに、ＷＯ０１／４５７０２に記載されたイミドおよびアミド置換アシルヒドロキサム酸（例えば（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート）が含まれる。本明細書中で特定したそれぞれの特許および特許出願は、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている。
【００２８】
さらなる選択的サイトカイン阻害薬は合成化合物のファミリーに属しており、典型的な実施形態には３−（１，３−ジオキソベンゾ−［ｆ］イソインドール−２−イル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミドおよび３−（１，３−ジオキソ−４−アザイソインドール−２−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドが含まれる。
【００２９】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬は、どちらも本明細書中に組み込まれている米国特許第5,698,579号および第5,877,200号に開示されている非ポリペプチド環状アミドのクラスに属する。代表的な環状アミドには、以下の式の化合物が含まれる。
【化１】
2006508131.tif 000002
【００３０】
上記式中、ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ５は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、ならびに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、または
【化２】
2006508131.tif 000003
【００３１】
であり；
Ｒ８は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である（式中、Ｒ１０は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである。）。
【００３２】
このクラスの具体的な化合物には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−２−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−フェニル−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
３−（４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオン酸；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオンアミド；
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロピオンアミド；
３−（３，４−ジエトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−イル）プロピオン酸；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオンアミド；
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート；および
メチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−プロポキシ−４−メトキシフェニル）プロピオネート。他の代表的な環状アミドには、以下の式の化合物が含まれる。
【化３】
2006508131.tif 000004
【００３３】
［式中、Ｚは、
【化４】
2006508131.tif 000005
【００３４】
である。
【００３５】
（上式で、
Ｒ１は、（ｉ）３，４−ピリジン、（ｉｉ）ピロリジン、（ｉｉｉ）イミジゾール、（ｉｖ）ナフタレン、（ｖ）チオフェン、あるいは（ｖｉ）置換されていないまたはフェニルで、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロで置換されたフェニルで置換された２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルカンの二価残基であり、前記残基の二価の結合は近接する環の炭素原子上にあり；
Ｒ２は、−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり；
Ｒ３は、（ｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジル、（ｉｉｉ）ピロリル、（ｉｖ）イミダゾリル、（ｉｖ）ナフチル、（ｖｉ）チエニル、（ｖｉｉ）キノリル、（ｖｉｉｉ）フリル、または（ｉｘ）インドリルであり；
Ｒ４は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、スレオニル、サイロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール−２−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、またはフェニルカルバモイルであり；
ｎは、１、２、または３の値を有する。）］他の代表的な環状アミドには、以下の式の化合物が含まれる。
【化５】
2006508131.tif 000006
【００３６】
［式中、
Ｒ５は、（ｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、あるいは（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、またはチオフェンの二価残基であり、二価の結合は近接する環の炭素原子上にあり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）Ｒ６が−ＳＯ２−である場合は水素、（ｉｉ）１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖状、または環状のアルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、（ｖｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉｉ）ナフチル、（ｖｉｉｉ）ベンジルオキシ、あるいは（ｉｘ）メチルイムニダゾール−４−イルであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、または
【化６】
2006508131.tif 000007
【００３７】
であり；
ｎは、０、１、２、または３の値を有し；
Ｒ８’は、水素または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ９’は、水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０である（式中、Ｒ１０は水素、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである）。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、本明細書中に参考として組み込まれている国際公開公報WO99/06041号に開示されているイミドおよびアミドで置換されたアルカノヒドロキサム酸が含まれる。このような化合物の例には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる。
【化７】
2006508131.tif 000008
【００３８】
上記式中、Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いにそれぞれ独立している場合は、水素、低級アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それぞれが結合した示した炭素原子と一緒になった場合は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、ｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、もしくはシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、およびハロからなる群から選択された１〜４個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ４’は、水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、または−ＮＨＣＯ−であり；
ｎは、０、１、または２の値を有し；
前記化合物の酸付加塩は、プロトン化を受けやすい窒素原子を含む。
【００３９】
本発明で使用するさらなる具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、以下のものが含まれる：
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−メチル−フタルイミド）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−（２−プロポキシ）−４−メトキシフェニル｝−３−フタルイミドプロピオンアミド；
３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３，６−ジフルオロフタルイミド）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（４−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
３−（３−アミノフタルイミド）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシプロピオンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−オキソイソインドリニル）プロピオンアミド；および
Ｎ−ベンジルオキシ−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロフタルイミド）プロピオンアミド。
【００４０】
本発明で使用するさらなる選択的サイトカイン阻害薬には、フェニル基がオキソイソインジン（ｏｘｏｉｓｏｉｎｄｉｎｅ）基で置換された置換フェネチルスルホンが含まれる。このような化合物の例には、それだけには限定されないが、本明細書中に組み込まれている米国特許第6,020,358号に開示されているものが含まれ、これには以下のものが含まれる。
【化８】
2006508131.tif 000009
【００４１】
上記式中、＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であるか、隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち任意の２つは、示したフェニレン環と一緒になってナフチリデンであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、または１８個までの炭素原子を有するシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１０であるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）；
Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであるか、Ｒ８’およびＲ９’のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０’または−ＳＯ２Ｒ１０’であるか、Ｒ８’およびＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−である（式中、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である。）。
【００４２】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとして同定したが、これには、Ｒ７がＮＲ８’Ｒ９’である場合はスルホンアミドが含まれることを理解されたい。
【００４３】
このような化合物の具体的な群は、ＹがＣ＝ＯまたはＣＨ２であるものである。
【００４４】
このような化合物のさらなる具体的な群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれが、互いに独立して、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であるものである（式中、Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して水素またはメチルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＣＨ３である）。
【００４５】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つが−ＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００４６】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つが−ＮＨＣＯＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００４７】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００４８】
このような化合物のさらに好ましい群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つがメチルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００４９】
特定の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つがフルオロであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りが水素であるものである。
【００５０】
特定の化合物は、Ｒ５およびＲ６のそれぞれが、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、またはシクロヘキソキシであるものである。
【００５１】
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６が単環アルコキシ、多環アルコキシ、およびベンゾシクロアルコキシであるものである。
【００５２】
特定の化合物は、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がエトキシであるものである。
【００５３】
特定の化合物は、Ｒ７がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、またはＮＲ８’Ｒ９’であるものである（式中、Ｒ８’およびＲ９’のそれぞれは、互いに独立して水素またはメチルである）。
【００５４】
さらなる選択的サイトカイン阻害薬には、すべて参考として本明細書中に組み込まれている2003年3月19日出願の米国特許出願第10/392,195号；2003年3月20日出願の国際特許出願PCT/US03/08737号およびPCT/US03/08738号；どちらも2003年1月7日出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/438,450号および60/438,448号；ならびに2003年3月5日の出願の、G.Muller他の米国特許仮出願第60/452,460号に開示されている鏡像異性的に純粋な化合物が含まれる。好ましい化合物には、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンの鏡像異性体および３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの鏡像異性体が含まれる。
【００５５】
本発明で使用する好ましい選択的サイトカイン阻害薬は、Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐ．、ニュージャージー州Ｗａｒｒｅｎから入手可能な３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドおよびシクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）−アミドである。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する。
【化９】
2006508131.tif 000010
【００５６】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、それぞれが参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号および第6,518,281号のシクロアルキルアミドおよびシクロアルキルニトリルが含まれる。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化１０】
2006508131.tif 000011
【００５７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２のうち一方がＲ３−Ｘ−であり、他方が水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、または Ｒ３−Ｘ−であり；
Ｒ３は、１８個までの炭素原子を有する単環アルキル、二環状アルキル、ベンゾシクロアルキルであり；
Ｘは、炭素−炭素結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり；
Ｒ５は、（ｉ）置換されていない、あるいはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、または置換されていないもしくは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアンモ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されたカルバモイルからそれぞれ独立して選択された１〜３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、またはチオフェンの近接した二価残基であり、二価の結合は近接する環の炭素原子上にあり、（ｉｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ（低級）アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜３個の置換基で置換された、４〜１０個の炭素原子を有する近接した二価シクロアルキルまたはシクロアルケニル、（ｉｖ）低級アルキルで二置換されたビニレン、あるいは（ｖ）置換されていない、または低級アルキルで一置換もしくは二置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＯ−であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＲ８、低級アルキル、またはアリールであり；
Ｚは、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨＲ、−Ｒ９、または−ＯＲ９であり；
Ｒ８は、水素または低級アルキルであり；
Ｒ９は、低級アルキルまたはベンジルであり；
ｎは、０、１、２、または３の値を有する。］他の代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化１１】
2006508131.tif 000012
【００５８】
［式中、
Ｙは、−Ｃ≡ＮまたはＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３であり；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒ５は、（ｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜３個の置換基で置換されたｏ−フェニレン、（ｉｉ）ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、またはチオフェンの二価残基であり、二価の結合は近接する環の炭素原子上にあり、（ｉｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された、４〜１０個の炭素原子を有する二価シクロアルキル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、またはハロで置換された二置換ビニレン、あるいは（ｖ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜２個の置換基で置換されたエチレンであり；
Ｒ６は、−ＣＯ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、または−ＳＯ２−であり；
Ｒ７は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル、（ｉｉ）１２個までの炭素原子を有する環状または二環状アルキル、（ｉｉｉ）ピリジル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖状、環状、もしくは二環状アルキル、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖状、環状、もしくは二環状アルコキシ、ＣＨ２Ｒ（式中、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有する環状もしくは二環状アルキルである）、またはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、またはハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１〜３個の置換基で置換されたベンジル、（ｖｉ）ナフチル、あるいは（ｖｉｉ）ベンジルオキシであり；
ｎは、０、１、２、または３の値を有する。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、それぞれが参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号および第6,284,780号のアリールアミドが含まれる（たとえば、一実施形態はＮ−ベンゾイル−３−アミノ−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−プロパンアミドである）。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化１２】
2006508131.tif 000013
【００５９】
［式中、
Ａｒは、（ｉ）直鎖、分枝鎖状、もしくは環状の、１〜１２個の炭素原子を有する置換されていないアルキル、（ｉｉ）直鎖、分枝鎖状、もしくは環状の、１〜１２個の炭素原子を有する置換されたアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｖ）複素環、または（ｖｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された複素環であり；
Ｒは、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＯＺであり［式中、Ｚは１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、もしくはＮＨＲ１である（式中、Ｒ１はＨもしくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである）］；
Ｙは、ｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルもしくは複素環であり、ｉｉ）ナフチルである。］化合物の具体的な例は、以下の式のものである。
【化１３】
2006508131.tif 000014
【００６０】
［式中、
Ａｒは、各置換基がニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された３，４−二置換フェニルであり；
Ｚは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルアミノであり；
Ｙは、（ｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、あるいは（ｉｉ）ナフチルである。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第5,703,098号に開示されているイミド／アミドエーテルおよびアルコールが含まれる（たとえば、３−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール）。代表的な化合物は、以下の式を有する。
【化１４】
2006508131.tif 000015
【００６１】
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖状、もしくは環状の、置換されていないアルキル、（ｉｉ）直鎖、分枝鎖状、もしくは環状の、１〜１２個の炭素原子を有する置換されたアルキル、（ｉｉｉ）フェニル、または（ｉｖ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、 ３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜１２個の炭素原子を有する二環状アルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、５〜１２個の炭素原子を有する二環状アルコキシ、およびハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル ピリジルメチル、またはアルコキシメチルであり；
Ｒ３は、（ｉ）エチレン、（ｉｉ）ビニレン、（ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキレン、（ｉｖ）３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルケニレン、（ｖ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアシルで置換されたアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された４〜９個の炭素原子を有するシクロアルキレン、（ｖｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアシルで置換されたアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロからなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された、４〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニレン、（ｖｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜６個の炭素原子を有するアシルで置換されたアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロ、からなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたｏ−フェニレン（ｖｉｉｉ）ナフチル、あるいは（ｉｘ）ピリジルであり；
Ｒ４は、−ＣＸ−、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＸ−であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、０、１、２、または３である。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第5,658,940号に開示されているスクシンイミドおよびマレイミドが含まれる（たとえばメチル３−（３’，４’，５’６’−ペトラヒドロフタルイミド）−３（３”，４”−ジメトキシフェニル）プロピオネート）。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化１５】
2006508131.tif 000016
【００６２】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、または−ＣＯ−であり；
Ｒ２およびＲ３は一緒になって、（ｉ）置換されていない、または１〜１０個の炭素原子を有するアルキルもしくはフェニルで置換されたエチレン、（ｉｉ）１〜１０個の炭素原子を有するアルキルおよびフェニルからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された２個の置換基で置換されたビニレン、あるいは（ｉｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、置換されていないもしくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ノルボルニル、フェニルまたはハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された、５〜１０個の炭素原子を有する二価シクロアルキルであり；
Ｒ４は、（ｉ）直鎖または分枝鎖状の置換されていない、４〜８個の炭素原子を有するアルキル、（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状、直鎖もしくは環状アルキル 、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルまたはハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された、５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくは二環状アルキル、（ｉｉｉ）ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくは二環状アルキル、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルコキシもしくは二環状アルコキシ、フェニルまたはハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｖ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルもしくはハロからなる群から互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたピリジンもしくはピロリジンであり；
Ｒ５は、−ＣＯＸ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯＸ、１〜５個の炭素原子を有するアルキル、アリール、−ＣＨ２ＯＲ、−ＣＨ２アリール、または−ＣＨ２ＯＨであり；
上式で、ＸはＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＲ、またはＯＲ６であり；
上式で、Ｒは低級アルキルであり；
上式で、Ｒ６はアルキルまたはベンジルである。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第第6,429,221号に開示されている置換イミドが含まれる（たとえば、２−フタルイミド−３−（３’，４’−ジメトキシフェニル）プロパン）。代表的な化合物は以下の式を有する。
【化１６】
2006508131.tif 000017
【００６３】
［式中、
Ｒ１は、（ｉ）１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖状、または環状のアルキル、（ｉｉ）フェニル、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、またはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉｉ）ベンジル、あるいはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、またはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたベンジル、あるいは（ｉｖ）−Ｙ−Ｐｈであり（式中、Ｙは１〜１２個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖状、または環状のアルキルであり、Ｐｈは、フェニル、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロから互いにそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである）；
Ｒ２は、−Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは分枝鎖状でないアルキル、フェニル、ピリジル、複素環、−ＣＨ２−アリール、または−ＣＨ２−複素環であり；
Ｒ３は、ｉ）エチレン、ｉｉ）ビニレン、ｉｉｉ）３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキレン、ｉｖ）３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状アルケニレン、ｖ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜２個の置換基で置換された、４〜９個の炭素原子を有するシクロアルキレン、ｖｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜２個の置換基で置換された、４〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニレン、あるいはｖｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはハロからそれぞれ独立して選択された１〜２個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ４は、−ＣＸ、または−ＣＨ２−であり；
Ｘは、ＯまたはＳである。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第6,326,388号に開示されている置換された１，３，４−オキサジアゾールが含まれる（たとえば、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン）。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化１７】
2006508131.tif 000018
【００６４】
［式中、
＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であるか、
隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち任意の２つは、示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソールまたは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、１８個までの炭素原子を有するシクロアルコキシ、１８個までの炭素原子を有する二環状アルコキシ、１８個までの炭素原子を有する三環状アルコキシ、または１８個までの炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０であるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−である）；
Ｒ１０は、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、６個までの炭素原子を有するシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２Ｒ１４Ｒ１５、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
上式で、Ｒ１４およびＲ１５、互いにそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり；
上式で、Ｒ１１およびＲ１２は、互いにそれぞれ独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり；
前記化合物の酸付加塩は、プロトン化を受けやすい窒素原子を含む。］
化合物の具体的な例は、以下の式のものである。
【化１８】
2006508131.tif 000019
【００６５】
［式中、
＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、または１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、または−ＮＲ８Ｒ９であるか、
（ｉｉ）隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち任意の２つは、それが結合している示したベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソールまたは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、１８個までの炭素原子を有するシクロアルコキシ、１８個までの炭素原子を有する二環状アルコキシ、１８個までの炭素原子を有する三環状アルコキシ、または１８個までの炭素原子を有するシクロアルキルアルコキシであり；
（ｉ）Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、
（ｉｉ）Ｒ８およびＲ９のうち一方が水素であり他方が−ＣＯＲ１０、または−ＳＯ２Ｒ１０であるか［Ｒ１０は水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、６個までの炭素原子を有するシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＣＨ２ＮＲ１４Ｒ１５である（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いにそれぞれ独立して、水素、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ１４およびＲ１５は、互いにそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルである）］；
（ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９は一緒になって、 テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−である（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−である）。］
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、それぞれが参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号および第6,479,554号に開示されている、置換されたスチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体が含まれる（たとえば、３，３−ビス−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル）。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化１９】
2006508131.tif 000020
【００６６】
［式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−または−（ＣｎＨ２ｎ）−であり（式中、ｎは０、１、２、もしくは３の値を有する）、Ｒ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１０個までの炭素原子を有する単環アルキル、１０個までの炭素原子を有する多環アルキル、または１０個までの炭素原子を有するベンゾ環状アルキルであるか、
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、１０個までの炭素原子を有するアルキリデン、１０個までの炭素原子を有する単環アルキリデンまたは１０個までの炭素原子を有する二環状アルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１０個までの炭素原子を有するアルキル、１０個までの炭素原子を有するシクロアルキル、１０個までの炭素原子を有するアルコキシ、１０個までの炭素原子を有するシクロアルコキシ、１０個までの炭素原子を有するアルキリデンメチル、１０個までの炭素原子を有するシクロアルキリデンメチル、フェニル、もしくはメチレンジオキシからそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、（ｉｉ）ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、またはチオフェン、（ｉｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、それぞれ独立して水素であるか、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、または１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、または−ＯＲ７であり；Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は、アルキルまたはベンジルである。］化合物の具体的な例は、以下の式のものである。
【化２０】
2006508131.tif 000021
【００６７】
［式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−または−（ＣｎＨ２ｎ）−であり（式中、ｎは０、１、２、または３の値を有する）、Ｒ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１０個までの炭素原子を有する単環アルキル、１０個までの炭素原子を有する多環アルキル、または１０個までの炭素原子を有するベンゾ環状アルキルであるか、
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、１０個までの炭素原子を有するアルキリデン、１０個までの炭素原子を有する単環アルキリデン、または１０個までの炭素原子を有する二環状アルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ３は、置換されていない、またはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル；カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾールもしくはチオフェンであり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、それぞれ独立して水素であるか、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、 炭素−炭素結合であり；
Ｙは、−ＣＯＺ、−Ｃ≡Ｎ、または１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであり；
Ｚは、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｒ７、または−ＯＲ７であり；Ｒ６は、水素または低級アルキルであり；Ｒ７は、アルキルまたはベンジルである。］
特に好ましいニトリルは、以下の式の化合物である。
【化２１】
2006508131.tif 000022
【００６８】
［式中、
（ａ）Ｘは、−Ｏ−または−（ＣｎＨ２ｎ）−であり（式中、ｎは、０、１、２、または３の値を有する）、Ｒ１は、１０個までの炭素原子を有するアルキル、１０個までの炭素原子を有する単環アルキル、１０個までの炭素原子を有する多環アルキル、または１０個までの炭素原子を有するベンゾ環状アルキルであるか、
（ｂ）Ｘは、−ＣＨ＝であり、Ｒ１は、１０個までの炭素原子を有するアルキリデンまたは１０個までの炭素原子を有する単環アルキリデンであり；
Ｒ２は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ３は、（ｉ）置換されていない、あるいはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、もしくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜５個の炭素原子を有するアルキルで置換されたアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシもしくはシクロアルコキシからそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル、あるいは（ｉｉ）置換されていない、またはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、もしくはフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つまたは複数の置換基で置換された、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル。］
特に好ましいニトリルは、以下の式のものである。
【化２２】
2006508131.tif 000023
【００６９】
他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれている国際公開公報WO01/34606号に開示されている、２位がα−（３，４−二置換フェニル）アルキル基で置換され、４および／または５位が窒素含有基で置換されたイソインドリン−１−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオンが含まれる。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化２３】
2006508131.tif 000024
【００７０】
［式中、
印した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルが３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキルメトキシであり；
ＸおよびＸ’のうち一方は＝Ｃ＝Ｏまたは＝ＳＯ２であり、ＸおよびＸ’の他方は＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２または＝ＣＨ２Ｃ＝Ｏから選択された二価の基であり；
ｎは、１、２、または３の値を有し；
Ｒ３は、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、または１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり、上式で、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり；
Ｚは、−ＮＲ６”Ｒ７”、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり；
Ｒ６”は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくは２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルであり（これらのそれぞれは、置換されていない、またはハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノで置換されている）；
Ｒ７”は、水素もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、（ｉ）一緒になった場合は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であるか（式中、−Ｒ８−は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝ＣＨ−である）
（ｉｉ）互いにそれぞれ独立している場合は、Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素でありＲ４およびＲ５のうち他方がイミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、または
【化２４】
2006508131.tif 000025
【００７１】
である。
【００７２】
（上式で、ｚは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｒ７から独立している場合は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル、または２〜６個の炭素原子を有するシクロアルカノイル（これらのそれぞれは、置換されていない、またはハロ、アミノ、それぞれのアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されている）；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；Ｎ−置換されたカルバモイル（式中、置換基は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、もしくは２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルであり、これらのそれぞれは、置換されていない、またはハロ、アミノ、それぞれのアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されている）；フェニル；ベンジル；あるいはメチルスルホニルであり；
Ｒ７は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、メチルスホニル、または２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキルカルボニルである。）好ましくは、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、または−ＣＮであり、（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合は、ｚは０ではない。Ｒ６およびＲ７は、一緒になった場合は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、それぞれのアルキル基が１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノで置換されている１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキリデンであることができる。さらにＲ４およびＲ５はのうち一方は、
【化２５】
2006508131.tif 000026
【００７３】
であり（式中、Ｒ６、Ｒ７、およびｚのそれぞれは上に定義したとおりである）；Ｒ４およびＲ５のうち他方は、
【化２６】
2006508131.tif 000027
【００７４】
であり（式中、ｚ’は０または１である）；
Ｒ６’は、Ｒ６と同じ意味であるが、それとは独立して選択され；
Ｒ７’は、Ｒ７と同じ意味であるが、それとは独立して選択される。］
化合物の具体的な例は、以下の式のものである。
【化２７】
2006508131.tif 000028
【００７５】
［式中、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、シアノ、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはシクロアルキルが３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキルメトキシであり；
ＸおよびＸ’のうち一方は＝Ｃ＝Ｏまたは＝ＳＯ２であり、ＸおよびＸ’のうち他方は＝Ｃ＝Ｏ、＝ＣＨ２、＝ＳＯ２またはＣＨ２ＣＯから選択された二価の基であり；
Ｒ３は、−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、または１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり、上式で、
Ｙは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり；
Ｚは、−ＮＲ６”Ｒ７”、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、もしくはベンジルであり；
Ｒ６”は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくは２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルであり（これらのそれぞれは、 置換されていない、またはハロ、アミノ、もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノで置換されている）；
Ｒ７”は、水素もしくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｎは、１、２、または３の値を有し；
（ｉ）Ｒ４およびＲ５は、一緒になった場合は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ８−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８−または−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ８−であるか（式中、−Ｒ８−は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、もしくは−Ｎ＝ＣＨ−である）、
（ｉｉ）互いに独立している場合は、
（１）Ｒ４およびＲ５のうち一方が水素でありＲ４およびＲ５のうち他方がイミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、または
【化２８】
2006508131.tif 000029
【００７６】
であり、
上式で、ｚは、０または１であり（ただし、（ｉ）Ｒ３が−ＳＯ２−Ｙ、−ＣＯＺ、もしくは−ＣＮであり、（ｉｉ）Ｒ４またはＲ５が水素である場合は、ｚは０ではない）；
Ｒ６は、Ｒ７から独立している場合は、水素；１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルカノイル、もしくは２〜６個の炭素原子を有するシクロアルカノイル（これらのそれぞれは、置換されていない、またはハロ、アミノ、それぞれのアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されている）；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル；２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキルカルボニル；Ｎ−モルホリノカルボニル；カルバモイル；Ｎ−置換されたカルバモイル（式中、置換基は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、もしくは２〜５個の炭素原子を有するアルカノイルであり、これらのそれぞれは、置換されていない、またはハロ、アミノ、それぞれのアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノで置換されている）；フェニル；ベンジル；あるいはメチルスルホニルであり；
Ｒ７は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、メチルスホニル、または２〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキルカルボニルであり；
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはアミノ、それぞれのアルキル基が１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノで置換されている１個もしくは２個の炭素原子を有するアルキリデンであるか；
（２）Ｒ４およびＲ５はのうち一方は、
【化２９】
2006508131.tif 000030
【００７７】
であり（上式で、Ｒ６、Ｒ７、およびｚのそれぞれは上に定義したとおりである）；Ｒ４およびＲ５のうち他方は、
【化３０】
2006508131.tif 000031
【００７８】
であり（式中、ｚ’は０または１である）；
Ｒ６’は、Ｒ６と同じ意味であるが、それとは独立して選択され；
Ｒ７’は、Ｒ７と同じ意味であるが、それとは独立して選択され；印した炭素原子はキラル中心を構成する。］。具体的な化合物は、以下の式
【化３１】
2006508131.tif 000032
【００７９】
のもの、およびその鏡像異性体である。さらに他の具体的な選択的サイトカイン阻害薬には、それだけには限定されないが、本明細書中に参考として組み込まれている国際公開公報WO01/45702号に開示されている、イミドおよびアミドで置換したアシルヒドロキサム酸が含まれる（たとえば、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート）。代表的な化合物は、以下の式のものである。
【化３２】
2006508131.tif 000033
【００８０】
［式中、
＊で印した炭素原子はキラル中心を構成し、
Ｒ４は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり、
Ｒ１およびＲ１２のそれぞれは、互いにそれぞれ独立して、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾイルメチル、または
ＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０
であり（上式で、Ｒ＊およびＲ０は、互いに独立して、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルもしくはイミダゾリルメチルであり、ｎ＝０、１、もしくは２である）；
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２、−ＣＯ−、またはＳＯ２であり；
Ｒ６およびＲ７のそれぞれは、互いに独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ、ハロ、１８個までの炭素原子を有する二環状アルキル、１８個までの炭素原子を有する三環状アルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルキリデンメチル、またはＣ３−Ｃ１０−アルキリデンメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のそれぞれは、互いに独立して、
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロであるか、
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のうち１つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１のうち残りは水素であるか、
（ｉｉｉ）Ｒ８およびＲ９が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、またはジアルキルである場合は水素であるか、
（ｉｖ）Ｒ１０およびＲ１１が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、またはジアルキルである場合は水素であるか、
（ｖ）Ｒ９およびＲ１０が一緒になってベンゾである場合は水素である。］
本発明の化合物は、市販されているものを購入するか、本明細書中に開示した特許または特許公開に記載されている方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な組成物を不斉合成するか、既知の分割剤もしくはキラルカラム、ならびに他の標準的な合成有機化学技術を用いて分割することができる。
【００８１】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」とは、その用語が指す化合物の無毒性の酸および塩基付加塩を包含する。許容される無毒性の酸付加塩には、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボリック酸（ｅｍｂｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、エナント酸などを含めた当分野で知られている有機および無機酸または塩基由来のものが含まれる。
【００８２】
酸性の性質を有する化合物は、様々な製薬上許容される塩基と塩を形成する能力を有する。このような酸性化合物の製薬上許容される塩基付加塩を調製するために使用することができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、それだけには限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウム塩などの薬理学的に許容される陽イオンを含む塩を形成するものである。適切な有機塩基には、それだけには限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルメイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、およびプロカインが含まれる。
【００８３】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、生体条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化、または他の方法によって反応してある化合物を提供することができる、その化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、生体加水分解可能なアミド、生体加水分解可能なエステル、生体加水分解可能なカルバミン酸塩、生体加水分解可能な炭酸塩、生体加水分解可能なウレイド、および生体加水分解可能なリン酸塩類似体などの生体加水分解可能な部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む選択的サイトカイン阻害薬の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery、172-178、949-982(Manfred E.Wolff編、第5版、1995)、およびDesign of Prodrugs(H.Bundgaard編、Elselvier、New York、1985)に記載のものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００８４】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「生体加水分解可能なアミド」、「生体加水分解可能なエステル」、「生体加水分解可能なカルバミン酸塩」、「生体加水分解可能な炭酸塩」、「生体加水分解可能なウレイド」、および「生体加水分解可能なリン酸塩」とは、１）化合物の生物学的活性を妨害しないが、その化合物に取込み、作用持続時間、もしくは作用開始などのｉｎ  ｖｉｖｏにおける有利な特性を与えることができる、または２）生物学的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換される化合物の、それぞれアミド、エステル、炭酸塩、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸塩を意味する。生体加水分解可能なエステルの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フタリジルおよびチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、ならびにアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれる。生体加水分解可能なアミドの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生体加水分解可能なカルバミン酸塩の例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式および芳香族複素環式アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれる。
【００８５】
様々な選択的サイトカイン阻害薬が１つまたは複数のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。たとえば、選択的サイトカイン阻害薬の鏡像異性体を等量または不等量で含む混合物を、本発明の方法および組成物で使用し得る。本明細書中で開示した具体的な化合物の精製した（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を、他方の鏡像異性体を実質的に含まないで使用し得る。
【００８６】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の一方の立体異性体を含み、その化合物の他方の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。たとえば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の一方の立体異性体を約８０重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは化合物の一方の立体異性体を約９０重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約１０重量％未満含み、さらに好ましくは化合物の一方の立体異性体を約９５重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは化合物の一方の立体異性体を約９７重量％より多く含み化合物の他方の立体異性体を約３重量％未満含む。
【００８７】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に富んだ」とは、化合物の一方の立体異性体を約６０重量％より多く、好ましくは約７０重量％より多く、より好ましくは化合物の一方の立体異性体を約８０重量％より多く含む組成物を意味する。
【００８８】
別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「鏡像異性的に純粋な」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「鏡像異性的に富んだ」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に富んだ組成物を意味する。
【００８９】
示した構造とその構造に与えられた名称に矛盾が存在する場合は、示した構造により重きをおくことに注意されたい。さらに、構造または構造の一部の立体化学が、たとえば太線または破線で示されていない場合は、その構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００９０】
４．２．第２の活性剤
選択的サイトカイン阻害薬は、本発明の方法および組成物において他の薬理学的に活性な化合物（「第２の活性剤」）と組み合わせることができる。特定の種類の癌ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする特定の疾患および病態の治療において、特定の組合せが相乗作用的に働くと考えられている。選択的サイトカイン阻害薬はまた、特定の第２の活性剤に関連する有害作用を軽減するよう働くことができ、一部の第２の活性剤は選択的サイトカイン阻害薬に関連する有害作用を軽減させために使用することができる。
【００９１】
１種または複数種の第２の活性成分または活性剤を、選択的サイトカイン阻害薬と共に本発明の方法および組成物において使用することができる。第２の活性剤は、大分子（たとえばタンパク質）または小分子（たとえば合成無機、有機金属、もしくは有機分子）であることができる。
【００９２】
大分子活性剤の例には、それだけには限定されないが、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれる。典型的な大分子活性剤は、天然に存在するまたは人工的に作製したタンパク質などの生体分子である。本発明で特に有用なタンパク質には、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて造血前駆細胞および免疫学的に活性な造血細胞の生存および／または増殖を刺激するタンパク質が含まれる。他のものは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて細胞内の関与した赤血球前駆体の分裂および分化を刺激する。具体的なタンパク質には、それだけには限定されないが、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）およびカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、およびインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦおよびＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが含まれる。
【００９３】
本発明の方法および組成物において使用することができる具体的なタンパク質には、それだけには限定されないが、米国内で商標名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、カリフォルニア州Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ）の下で販売されているフィルグラスチム、米国内で商標名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ、ワシントン州Ｓｅａｔｔｌｅ）の下で販売されているサルグラモスチム、および米国内で商標名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ、カリフォルニア州Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ）の下で販売されている組換えＥＰＯが含まれる。
【００９４】
ＧＭ−ＣＳＦの組換え型および突然変異型は、すべて参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第5,391,485号、第5,393,870号および第5,229,496号に記載のように調製することができる。Ｇ−ＣＳＦの組換え形態および突然変異した形態は、すべて参考として本明細書中に組み込まれている米国特許第4,810,643号、第4,999,291号、第5,528,823号および第5,580,755号に記載のように調製することができる。
【００９５】
本発明は、ネイティブタンパク質、天然に存在するタンパク質、および組換えタンパク質の使用を包含する。本発明はさらに、それの基となるタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をｉｎ  ｖｉｖｏで示す、天然に存在するタンパク質の突然変異体および誘導体（たとえば、改変型）も包含する。突然変異体の例には、それだけには限定されないが、タンパク質の天然に存在する型の対応するアミノ酸残基と異なる残基を１つまたは複数有するタンパク質が含まれる。また、用語「突然変異体」には、その天然に存在する型には通常存在する、炭水化物部分を欠いたタンパク質（たとえば非グリコシル化型）も包含される。誘導体の例には、それだけには限定されないが、ｐｅｇ化誘導体、およびＩｇＧ１またはＩｇＧ３を目的タンパク質または目的タンパク質の活性部分に融合させることによって形成させるタンパク質などの融合タンパク質が含まれる。たとえば、Penichet, M.L.およびMorrison, S.L.、J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)参照。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、それだけには限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））、およびＧ２５０が含まれる。本発明の化合物はまた、抗ＴＮＦ−α抗体と組み合わせるか、それと組み合わせて使用することができる。
【００９７】
大分子活性剤は、抗癌ワクチンの形態で投与し得る。たとえば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、およびＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンを、本発明の方法、医薬組成物、およびキットで使用することができる。たとえば、Emens, L.A.他、Curr.Opinion Mol.Ther. 3(1):77-84(2001)参照。
【００９８】
本発明の一実施形態では、大分子活性剤は、選択的サイトカイン阻害薬を投与することに関連する有害作用を軽減する、排除する、または予防する。具体的な選択的サイトカイン阻害薬および治療する疾患または障害に応じて、有害作用には、それだけには限定されないが、眠気および傾眠、眩暈および起立性低血圧、好中球減少症、好中球減少症により生じる感染症、ＨＩＶウイルス量の増加、徐脈、スティーブンス−ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症、ならびに発作（たとえば痙攣大発作）が含まれ得る。具体的な有害作用は好中球減少症である。
【００９９】
小分子である第２の活性剤も、選択的サイトカイン阻害薬を投与することに関連する有害作用を軽減するために使用することができる。しかし、一部の大分子と同様に、その多くが選択的サイトカイン阻害薬と共に（たとえばその前に、後に、または同時に）投与した場合に相乗効果を与える能力を有すると考えられている 。小分子の第２の活性剤の例には、それだけには限定されないが、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、およびステロイドが含まれる。
【０１００】
抗癌剤の例には、それだけには限定されないが、アチビシン（ａｃｉｖｉｃｉｎ）、アクラルビシン、塩酸アコダゾール（ａｃｏｄａｚｏｌｅ）、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、酢酸アメタントロン（ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅ）、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン（ａｓｐｅｒｌｉｎ）、アザシチジン、アゼテパ（ａｚｅｔｅｐａ）、アゾトマイシン（ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ）、バチマスタット、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｅｐａ）、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド（ｂｉｓｎａｆｉｄｅ）、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナール（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ）ナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、アクチノマイシンＣ、カルステロン、カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）、カルベチマー（ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ）、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、セデフィンゴール（ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ）、セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害剤）、クロラムブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、シクロホスホアミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、デキソルマプラチン（ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、デアザグアニン、メシル酸デアザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン（ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ）、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エンロプラチン、エンプロメート（ｅｎｐｒｏｍａｔｅ）、エピプロピジン（ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ）、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ）、塩酸エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン（ｅｔｏｐｒｉｎｅ）、塩酸ファドロゾール、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン（ｆｌｕｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イプロプラチン、イリノテカン、塩酸イリノテカン、塩酸ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）ナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メチュレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ）、ミチンドマイド（ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ）、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン（ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ）、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトスパー（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン（ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ）、オキシスラン（ｏｘｉｓｕｒａｎ）、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）、ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）、ペンタムスチン（ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ）、硫酸ペプロマイシン、ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ピポブロマン、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、塩酸ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、プリカマイシン、プロメスタン（ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ）、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン（ｐｙｒａｚｏｆｕｒｉｎ）、リボプリン（ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ）、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、スピロプラチン（ｓｐｉｒｏｐｌａｔｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル（ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ）、タリソマイシン、テコガランナトリウム、タキソテア、テガフール、塩酸テロキサントロン（ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テストラクトン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン（ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅ）、リン酸トリシリビン（ｔｒｉｃｉｒｉｂｉｎｅ）、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸チュブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）、ウラシルマスタード、ウレデパ（ｕｒｅｄｅｐａ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン（ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ）、硫酸ビングリシン（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ビンロイロシン（ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ）、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン（ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ）、硫酸ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ボロゾール、ゼニプラチン（ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ）、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）が含まれる。
【０１０１】
他の抗癌薬には、それだけには限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ）、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール（ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ）、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤、アルトレタミン、アムバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アミドックス（ａｍｉｄｏｘ）、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管形成阻害剤、拮抗剤Ｄ、拮抗剤Ｇ、アンタレリックス（ａｎｔａｒｅｌｉｘ）、抗背方化形態発生タンパク質−１、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィディコリン、アポトーシス遺伝子変調剤、アポトーシス調節剤、アプリン酸、アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン（ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ）１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン（ａｚａｔｏｘｉｎ）、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤、ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、β−アレチン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）、βクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、ビスナフィド、ビストラテン（ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ）Ａ、ビゼレシン、ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）、ブロピリミン、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルフォスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カペシタビン、カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔＭ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリックス、クロルリン（ｃｈｌｏｒｌｎ）、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト（ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）Ａ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６、クリスナトール、クリプトフィチン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）８、クリプトフィチンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）、サイペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、デシタビン、デヒドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジコン、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン（ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ）、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフル（ｅｍｉｔｅｒｆｕｒ）、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作用剤、エストロゲン拮抗剤、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン（ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）、フォルフェニメックス（ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ）、フォルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリックス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）、イルモフォシン、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、イマチニブ（たとえばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作用剤、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、ヨードドキソルビシン、イポミアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）、イルソグラジン、イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラライドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸、レプトールスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）７、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メテレリン（ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ）、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、���リモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、マイトマイシン類似体、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、エルビタックス、ヒト胎盤性性腺刺激ホルモン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、マスタード抗癌剤、マイカペルオキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネリドロン酸（ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ニルタミド、ニサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）、一酸化窒素変調剤、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、パーフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａ系免疫変調剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆ拮抗剤、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメックス（ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ）、ルビギノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１、ルボキシル、サフィンゴール、セイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１擬態、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテイト、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクワラミン、スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）、過度活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗剤、スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スウェインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、タリムスチン（ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ）、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン（ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン擬態、サイマルファシン、サイモポエチン受容体作用剤、チモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）、トレミフェン、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド（ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ）、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメックス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗剤、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベラレソール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルジン（ｖｅｒｄｉｎ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）、ボロゾール、ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）、ゼニプラチン、ジラスコルブ（ｚｉｌａｓｃｏｒｂ）、およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０１０２】
具体的な第２の活性剤には、それだけには限定されないが、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスホアミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテア、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＲＴ−１１、インターフェロンα、ｐｅｇ化インターフェロンα（たとえば、ＰＥＧイントロン−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール（ｄｏｘｅｔａｘｏｌ）、パシリタキセル（ｐａｃｉｌｉｔａｘｅｌ）、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート（ｐａｌｍｉｔｒｏｎａｔｅ）、バイアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク、およびエトポシドが含まれる。
【０１０３】
４．３．治療および予防方法
本発明の方法は、様々な種類の癌および望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害を治療、予防および／または管理する方法を包含する。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「治療する」とは、特定の疾患または障害の症状が発症した後に本発明の化合物または他の追加の活性剤を投与することをいう。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「予防する」とは、特に癌、ならびに他の望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害の危険性がある患者に、症状が発症する前に投与することをいう。用語「予防」は、特定の疾患または障害の症状の抑制を含む。癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害の家族歴を持つ患者は、予防レジメンの好ましい候補である。別段に指示しない限りは、本明細書中で使用する用語「管理する」とは、特定の疾患もしくは障害に罹患した患者においてその再発を予防すること、および／または疾患もしくは障害に罹患した患者が寛解期にとどまる時間を延長することを包含する。
【０１０４】
本明細書中で使用する用語「癌」には、それだけには限定されないが、固形腫瘍および血液性腫瘍が含まれる。用語「癌」とは、それだけには限定されないが膀胱、骨または血液、脳、乳房、子宮頚部、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼球、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、および子宮の癌を含めた、皮膚組織、臓器、血液、および血管の疾患をいう。特定の癌には、それだけには限定されないが、進行悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫（それだけには限定されないが眼球黒色腫を含めた限局性黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除した高リスク軟組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および平滑筋腫が含まれる。特定の実施形態では、癌は転移性である。別の実施形態では、癌は化学療法または放射線に抵抗性または耐性を有する。詳細には、癌はサリドマイドに対して抵抗性を有する。
【０１０５】
癌以外の疾患および病態をいう場合に本明細書中で使用する用語「望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害」、「望ましくない血管形成に関連する疾患または障害」、および「望ましくない血管形成を特徴とする疾患または障害」とは、それだけには限定されないが炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌病、眼新生血管病、脈絡新生血管病、および網膜新生血管病を含めた、望ましくない、望まれないもしくは制御できない血管形成によって引き起こされた、媒介された、または付随した疾患、障害ならびに病態をいう。
【０１０６】
このような望ましくない血管形成に関連する疾患または障害の例には、それだけには限定されないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、新生血管緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、乾燥性鱗状角膜炎、シェーグレン病、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、脂質変性、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、周辺角質溶解、関節リウマチ、全身性ループス、多発性動脈炎、外傷、ウェーゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンスジョンソン病、類天疱瘡放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スターガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、ルベオーシス、サルコドーシス、硬化症、ソリアティス（ｓｏｒｉａｔｉｓ）、乾癬、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、原発性胆汁性肝硬変、特発性肺繊維症、アルコール性肝炎、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベストス誘発性線維症、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、抵抗性貧血、５ｑ症候群、およびネコ免疫不全ウイルス、ウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスまたはレンチウイルスによって引き起こされる家畜の障害が含まれる。
【０１０７】
本発明の特定の実施形態では、望ましくない血管形成に関連する疾患または障害には、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒介性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶、心筋梗塞、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収性疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血流性ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、リウマチ様脊椎炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性ループスエリテマトーデス、ハンセン病における癩性結節性紅斑、放射線損傷、喘息、過酸素肺胞損傷、マラリア、マイコバクテリア感染症、およびＨＩＶにより生じる日和見感染症は含まれない。
【０１０８】
本発明は、癌、あるいは望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患または障害について以前に治療したことがあるが、標準の治療法に非応答性である患者、ならびに以前に治療したことがない患者を治療する方法を包含する。本発明はまた、患者の年齢に関係なく患者を治療する方法も包含する（とはいえ、一部の疾患または障害は特定の年齢層でより一般的である）。本発明はさらに、問題の疾患または病態の治療を試みた手術を受けた患者、ならびに手術を受けていない患者を治療する方法を包含する。癌ならびに望ましくない血管形成を特徴とする疾患および障害に罹患している患者らは不均一な臨床症状および異なる臨床結果を示すので、患者に与えた治療は、彼／彼女の予後に応じて変化し得る。専門の臨床家は、癌および他の疾患または障害に罹患している個々の患者を治療するために有効に使用できる具体的な第２の薬剤、手術の種類、および非薬物系の標準の治療の種類を、必要以上の実験なしに容易に決定することができるであろう。
【０１０９】
本発明に包含される方法は、１種または複数種の本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、癌または望ましくない血管形成に媒介される疾患もしくは障害に罹患している、あるいは罹患する可能性がある患者（たとえばヒト）に投与することを含む。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、本明細書中に記載した病態のための選択的サイトカイン阻害薬の推奨される１日の用量の範囲は、単一の１日１回の用量、または好ましくは１日の間に分割された用量で与える、１日あたり約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの範囲にある。より詳細には、１日の用量は等量に分割した用量で１日２回投与する。具体的には、１日の用量の範囲は、１日あたり約１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、より詳細には１日あたり約１０ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、または１日あたり約２５ｍｇ〜約２，５００ｍｇであるべきである。患者を管理するにあたって、治療はより少ない用量、可能なら１日あたり約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇから開始すべきであり、必要な場合は患者の全体的な応答に応じて単一の用量または分割した用量として約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇまで増加する。特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドを、１日あたり約４００、８００、１，２００、２，５００、５，０００または１０，０００ｍｇの量で２回の分割した用量として好ましく投与することができる。
【０１１１】
特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１日あたり約４００、８００、または１，２００ｍｇの量で再発性多発性骨髄腫に罹患している患者に投与し得る。特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、最初は１００ｍｇ／日の量で投与し、用量を２００、４００、８００、１，２００、および２，５００ｍｇ／日まで毎週段階的に増加し得る。特定の実施形態では、化合物を約５，０００ｍｇ／日までの量で固形腫瘍に罹患している患者に投与することができる。特定の実施形態では、化合物を約１０，０００ｍｇ／日までの量で神経膠腫に罹患している患者に投与することができる。
【０１１２】
特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、クローン病に罹患している患者に、最初は４００ｍｇの量で投与し得、毎日８００ｍｇおよび１２００ｍｇまで段階的に増加することができる。
【０１１３】
特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、１日あたり約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇの量、または１日の用量の約１．５〜２．５倍を隔日で、それだけには限定されないが内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベストス誘発性線維症、家畜の障害、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、抵抗性貧血、および５ｑ症候群を含めた、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害に罹患している患者に投与し得る。
【０１１４】
別の特定の実施形態では、（＋）−２−［１−（３−エトキシ−４メトキシフェニル）−２メチルスルホニルエチル］−４アセチルアミノイソインドリン１，３−ジオンを、約１〜約２００ｍｇ／日の量、好ましくは約１０〜約５０ｍｇ／日、またはより大きな用量、一般的には１日の用量の約１．５〜２．５倍を隔日で、それだけには限定されないが内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベストス誘発性線維症、家畜の障害、悪性腫瘍関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、抵抗性貧血、および５ｑ症候群を含めた、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害に罹患している患者に投与する。
【０１１５】
４．３．１．第２の活性剤との組合せ治療
特定の本発明の方法は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の第２の活性剤と組み合わせて、および／または放射線療法、輸血、もしくは手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の選択的サイトカイン阻害薬の例は本明細書中に開示されている（たとえばセクション４．１を参照）。第２の活性剤の例も、本明細書中に開示されている（たとえばセクション４．２を参照）。
【０１１６】
患者への選択的サイトカイン阻害薬および第２の活性剤の投与は、同一のまたは異なる投与経路によって同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性剤で使用する特定の投与経路の適合性は、活性剤自体（たとえば、血流に入る前に分解せずに経口投与することができるかどうか）および治療する疾患に依存する。本発明の選択的サイトカイン阻害薬の好ましい投与経路は、経口または経眼である。第２の活性剤または本発明の成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。たとえば、Physicians' Desk Reference、1755-1760(第56版、2002)参照。
【０１１７】
本発明の一実施形態では、第２の活性剤を静脈内または皮下的に、１日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇで投与する。第２の活性剤の具体的な量は使用する具体的な薬剤、治療または管理する疾患の種類、疾患の重篤度および段階、および本発明の選択的サイトカイン阻害薬の量、ならびに同時に患者に投与する任意の追加の活性剤があればそのすべてに依存する。特定の実施形態では、第２の活性剤は、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、タキソテア、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ｃｏｘ−２阻害剤、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、ＩＦＮ、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、またはそれらの組合せである。
【０１１８】
特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦまたはＥＰＯを、約５日間の間、４または６週間サイクルで、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日の量、好ましくは約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の量、より好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の量、最も好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の量で皮下投与する。特定の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦを、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量を２時間かけて静脈内投与するか、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日を皮下投与し得る。特定の実施形態では、Ｇ−ＣＳＦを、最初は約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与してよく、全顆粒球数の上昇に応じて調節することができる。Ｇ−ＣＳＦの維持量は、約３００（より小さい患者）または４８０ｍｃｇの量で皮下投与し得る。特定の実施形態では、ＥＰＯを１０，０００単位の量で週に３回皮下投与し得る。
【０１１９】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、約２０ｍｇ〜約１，２００ｍｇ／日の量で、単独でまたは第２の活性剤と組み合わせて、転移性黒色腫（それだけには限定されないが眼球黒色腫を含めた限局性黒色腫）に罹患している患者に投与する。一実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを約８００〜約１，２００ｍｇ／日の量で、およびダカルバジン（ＤＴＩＣ）を約２００〜約１０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、転移性黒色腫（それだけには限定されないが眼球黒色腫を含めた限局性黒色腫）に罹患している患者に投与する。別の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを約８００〜１，２００ｍｇ／日の量で、およびテモゾロマイドを転移性黒色腫（それだけには限定されないが眼球黒色腫を含めた限局性黒色腫）に罹患している患者に投与する。別の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、 約２００〜約８００ｍｇ／日の量で、転移性黒色腫または限局性黒色腫に罹患しており、疾患がテモゾロマイド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ＩＬ−２および／もしくはＩＦＮで治療した後に進行した患者に投与する。特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、再発性または抵抗性多発性骨髄腫に罹患している患者に、１日２回の約４００ｍｇ／日または１日４回の約８００ｍｇ／日の量で、デキサメタゾンと組み合わせて投与する。
【０１２０】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、メルファランおよびデキサメタゾンと共に、アミロイド症に罹患している患者に投与する。特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬およびステロイドを、アミロイド症に罹患している患者に投与することができる。
【０１２１】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、ゲムシタビンおよびシスプラチンと共に、局所的に進行した膀胱癌または転移性移行細胞膀胱癌に罹患している患者に投与する。
【０１２２】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、以下のように第２の活性成分と組み合わせて投与する：再発性もしくは進行性脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫に罹患している小児患者にはテモゾロマイド；再発性または進行性ＣＮＳ癌にはセレコキシブ、エトポシドおよびシクロホスホアミド；再発性もしくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新たに診断された多形性膠芽細胞腫に罹患している患者にはテモダール；再発性膠芽細胞腫に罹患している患者にはイリノテカン；脳幹神経膠腫に罹患している小児患者にはカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫に罹患している小児患者にはプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新たに診断されたまたは再発性の多形性膠芽細胞腫に罹患している患者にはシクロホスホアミド；高悪性度再発性悪性神経膠腫にはグリアデル（登録商標）；未分化星細胞腫にはテモゾロマイドおよびタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽細胞腫、未分化星細胞腫または未分化乏突起神経膠腫にはトポテカン。
【０１２３】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、メトトレキサートおよびシクロホスホアミドと共に、転移性乳癌に罹患している患者に投与する。
【０１２４】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、テモゾロマイドと共に、神経内分泌腫瘍に罹患している患者に投与する。
【０１２５】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、ゲムシタビンと共に、再発性または転移性の頭部または頚部癌に罹患している患者に投与する。別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、ゲムシタビンと共に、膵臓癌に罹患している患者に投与する。
【０１２６】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、結腸癌に罹患している患者に、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソールおよび／またはタキソテアと組み合わせて投与する。
【０１２７】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、カペシタビンと組み合わせて、抵抗性結腸直腸癌に罹患している患者、あるいは結腸もしくは直腸腺癌において一次治療に失敗した患者または効果が乏しい患者に投与する。
【０１２８】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカンと組み合わせて、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌に罹患している患者または転移性結腸直腸癌について以前に治療したことがある患者に投与する。
【０１２９】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、抵抗性結腸直腸癌に罹患している患者に、カペシタビン、ゼローダ、および／または ＣＲＴ−１１と組み合わせて投与する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、カペシタビンおよびイリノテカンと共に、抵抗性結腸直腸癌に罹患している患者または切除不能もしくは転移性の結腸直腸癌に罹患している患者に投与する。
【０１３１】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、単独でまたはインターフェロンαもしくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能もしくは転移性肝細胞癌に罹患している患者に投与するか、あるいはシスプラチンおよびチオテパと共に、原発性もしくは転移性肝臓癌に罹患している患者に投与する。
【０１３２】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、ｐｅｇ化インターフェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫に罹患している患者に投与する。
【０１３３】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、フルダラビン、カルボプラチン、および／またはトポテカンと組み合わせて、抵抗性もしくは再発性もしくは高リスクの急性骨髄性白血病に罹患している患者に投与する。
【０１３４】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、リポソームダウノルビシン、トポテカンおよび／またはシタラビンと組み合わせて、望ましくない核型急性骨髄芽球性白血病に罹患している患者に投与する。
【０１３５】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、ゲムシタビンおよびイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。一実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、カルボプラチンおよびイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。一実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、ドキセタキソールと共に、 非小細胞肺癌に罹患しており、以前にカルボ／ＶＰ１６および放射線治療で治療した患者に投与する。
【０１３６】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、カルボプラチンおよび／もしくはタキソテアと組み合わせて、またはカルボプラチン、パシリタキセルおよび／もしくは胸部放射線治療と組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。特定の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、タキソテアと組み合わせて、ＩＩＩＢ期またはＩＶ期非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて、小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【０１３８】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、単独でまたはビンブラスチンもしくはフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて、それだけには限定されないがホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは抵抗性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含めた、様々な種類のリンパ腫に罹患している患者に投与する。
【０１３９】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、タキソテア、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、および／またはダカルバジンと組み合わせて、それだけには限定されないが眼球黒色腫などの限局性黒色腫や転移性黒色腫を含めた、様々な種類または段階の黒色腫に罹患している患者に投与する。
【０１４０】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、単独でまたはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫、もしくは胸膜移植を伴ったＩＩＩＢ期非小細胞肺癌もしくは悪性胸水中皮腫症候群に罹患している患者に投与する。
【０１４１】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、様々な種類または段階の多発性骨髄腫に罹患している患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスホアミド、ＩＦＮ、パルミドロネート、プレドニソン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧイントロン−Ａ、ビンクリスチン、Ｄｏｘｉｌ、Ｄｅｃａｄｒｏｎ、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１４２】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、再発性または抵抗性多発性骨髄腫に罹患している患者に、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチンおよび／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて投与する。
【０１４３】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、腹膜癌、漿液性乳頭癌、抵抗性卵巣癌もしくは再発性卵巣癌などの様々な種類または段階の卵巣癌に罹患している患者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１４４】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、様々な種類または段階の前立腺癌に罹患している患者に、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスホアミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテア、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１４５】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、様々な種類または段階の腎細胞癌に罹患している患者に、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、セレブレックス（登録商標）、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１４６】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、様々な種類もしくは段階の婦人科、子宮または軟組織肉腫の癌に罹患している患者に、ＩＦＮ、セレブレックス（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、および／または スリンダクと組み合わせて投与する。
【０１４７】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、様々な種類または段階の固形腫瘍に罹患している患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスホアミド、ドセタキセル、アペシタビン（ａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１４８】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、強皮症または皮膚血管炎に罹患している患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスホアミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１４９】
本発明はまた、患者（たとえばヒト）に本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、患者に安全かつ有効に投与できる抗癌薬や抗癌剤の用量を増加させる方法も包含する。この方法により利益を得ることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸管、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸、またはそれらの組合せの特定の癌を治療するための抗癌薬に関連する有害作用を受ける可能性がある患者である。本発明の選択的サイトカイン阻害薬を投与することにより、そうでなければ抗癌薬の量を制限してしまうほど重大な有害作用が緩和または軽減される。
【０１５０】
一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、毎日約１〜約５，０００ｍｇ、約１０〜約２，５００ｍｇ、約２５〜約２，５００ｍｇ、約１００〜約１，２００ｍｇ、または約１００〜約８００ｍｇの量で、患者に抗癌薬を投与することに関連する有害作用が発生する前に、その間に、またはその後に経口投与することができる。特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、それだけには限定されないが好中球減少症や血小板減少症などの抗癌薬に関連する有害作用を避けるために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて投与する。
【０１５１】
一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害に罹患している患者に、それだけには限定されないが、抗癌薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン、抗生物質、およびステロイドを含めた追加の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療、予防および／または管理する方法であって、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、それだけには限定されないが、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、または癌を治療、予防もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物系の治療を含めた従来の治療法と組み合わせて（たとえばその前に、その間に、もしくはその後に）投与することを含む方法を包含する。本発明の選択的サイトカイン阻害薬および従来の治療法を組み合わせて使用することにより、特定の患者において予想外に有効であるユニークな治療レジメンが提供され得る。理論に制限されずに、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、従来の治療法と同時に与えた場合に、付加的または相乗作用効果を提供し得ると考えられる。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害を治療、予防および／または管理する方法であって、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、それだけには限定されないが、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、あるいは望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害を治療、予防、もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物系の治療を含めた従来の治療法と組み合わせて（たとえばその前に、その間に、もしくはその後に）投与することを含む方法を包含する。選択的サイトカイン阻害薬および従来の治療法を組み合わせて使用することにより、特定の患者において予想外に有効である独特な治療レジメンが提供され得る。理論に制限されずに、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、従来の治療法と同時に与えた場合に、付加的または相乗作用効果を提供し得ると考えられる。
【０１５４】
本明細書の他の箇所で記述したように、本発明は、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および免疫療法を含めた従来の治療法に関連する、有害なまたは望ましくない効果を軽減する、治療するおよび／または予防する方法を包含する。１種または複数種の本発明の選択的サイトカイン阻害薬および他の活性成分を、従来の治療法に関連する有害作用が発生する前に、その間に、またはその後に患者に投与することができる。
【０１５５】
一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、約１〜約５，０００ｍｇ、約１０〜約２，５００ｍｇ、約２５〜約２，５００ｍｇ、約１００〜約１，２００ｍｇ、または約１００〜約８００ｍｇの量で毎日、単独で、または本明細書中に開示した第２の活性剤（たとえばセクション４．２を参照）と組み合わせて、従来の治療法を用いる前に、その間に、もしくはその後に、経口投与することができる。
【０１５６】
本方法の特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬およびドキセタキソールを、以前にカルボ／ＶＰ１６および放射線治療で治療した、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【０１５７】
４．３．２．移植治療との使用
本発明の化合物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の危険性を軽減するために使用することができる。したがって、本発明は、癌を治療、予防および／または管理する方法であって、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、移植治療と組み合わせて投与する方法を包含する。
【０１５８】
当業者には承知のように、癌の治療は多くの場合疾患の段階および機構に基づいている。たとえば、癌の特定の段階において回避不能な白血病性の形質転換体が発達するにつれて、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要となるかもしれない。本発明の選択的サイトカイン阻害薬および移植治療を組み合わせて使用することにより、独特かつ予想外の相乗作用が提供される。詳細には、本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、癌に罹患している患者において移植治療と同時に与えた場合に、付加的または相乗作用効果を提供し得る活性を示す。
【０１５９】
本発明の選択的サイトカイン阻害薬は、移植の観血手順に関連する合併症およびＧＶＨＤの危険性を軽減する移植治療と組み合わさって働くことができる。本発明は、癌を治療、予防および／または管理する方法であって、患者（たとえばヒト）に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に本発明の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。本発明の方法での使用に適した幹細胞の例は、その全体が参考として本明細書中に組み込まれている、2003年4月11日出願の、R.Hariri他の米国特許出願第10/411,655号に開示されている。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害を治療、予防および／または管理する方法であって、患者（たとえばヒト）に、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を移植する前に、その間に、またはその後に、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
【０１６１】
本発明の一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自家末梢血前駆細胞を移植する前に、その間に、またはその後に、投与する。
【０１６２】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、再発性多発性骨髄腫に罹患している患者に、幹細胞を移植した後に投与する。
【０１６３】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬およびプレドニソンを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自家幹細胞を移植した後に維持療法として投与する。
【０１６４】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬およびデキサメタゾンを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、低リスクの移植後治療用の救済療法として投与する。
【０１６５】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬およびデキサメタゾンを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自家骨髄を移植した後に維持療法として投与する。
【０１６６】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬を、高用量のメルファランの投与および自家幹細胞の移植の後に、化学療法応答性の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
【０１６７】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬およびＰＥＧ  ＩＮＴＲＯ−Ａを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、ＣＤ３４で選択した自家末梢血幹細胞を移植した後に、維持療法として投与する。
【０１６８】
別の実施形態では、抗血管形成を評価するために、選択的サイトカイン阻害薬を、移植後の地固め化学療法と共に、新たに診断された多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
【０１６９】
別の実施形態では、選択的サイトカイン阻害薬およびデキサメタゾンを、高用量のメルファランを用いた治療および末梢血幹細胞の移植の後に、多発性骨髄腫に罹患している６５歳以上の患者に、ＤＣＥＰ地固め療法後の維持療法として投与する。
【０１７０】
４．３．３．サイクリング療法
特定の実施形態では、本発明の予防剤または療法剤を周期的に患者に投与する。サイクリング療法は、活性剤を一定期間の間投与すること、次いで一定期間の休止、およびこの逐次の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたは複数の治療法に対する耐性の発生を軽減する、治療法１つの副作用を避けるもしくは軽減する、および／または治療の有効性を向上させることができる。
【０１７１】
したがって、本発明の１つの特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を毎日、単一または分割した用量で、４〜６週間のサイクルで、約１週間または２週間の休止期間を用いて投与する。本発明はさらに、頻度、回数、投与サイクルの長さを増加することを可能にする。したがって、本発明の別の特定の実施形態は、単独で投与した場合に典型的なサイクル数よりも多いサイクル数で本発明の選択的サイトカイン阻害薬を投与することを包含する。本発明のさらに別の特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、第２の活性成分を同時に投与していない患者では通常用量を制限する毒性が生じる、より多いサイクル数で投与する。
【０１７２】
一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を、毎日かつ連続的に、３〜４週間の間、約１〜約５，０００ｍｇ／日の用量で投与し、次いで１または２週間休止する。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを、好ましくは１〜５ｍｇ／日の開始用量で毎日かつ連続的に投与し、１０〜１００ｍｇ／日の用量の段階的な増加（毎週）を、最大用量５，０００ｍｇ／日まで、治療が許容される限り行う。特定の実施形態では、化合物を約４００、８００、または１，２００ｍｇ／日の量で、好ましくは約８００ｍｇ／日の量で３〜４週間投与し、次いで１週間または２週間休止し、４または６週間のサイクル行う。
【０１７３】
本発明の一実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬および第２の活性成分を経口投与し、第２の活性成分を投与する３０〜６０分前に本発明の選択的サイトカイン阻害薬を投与し、４〜６週間のサイクルを行う。本発明の別の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬と第２の活性成分との組合せは、各サイクルで約９０分間をかけた静脈点滴によって投与する。特定の実施形態では、一サイクルは、約４００〜約８００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドおよび約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を、毎日、３〜４週間投与し、１または２週間休止することを含む。別の特定の実施形態では、各サイクルは、約２００〜約４００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドおよび約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を３〜４週間投与し、次いで１または２週間休止することを含む。典型的には、組合せ治療を患者に投与する間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、さらにより典型的には約４〜約８サイクルである。
【０１７４】
４．４  医薬組成物
医薬組成物は、個別のシングルユニット製剤の調製において用いることができる。本発明の医薬組成物および製剤は、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含んでいる。さらに、本発明の医薬組成物および製剤は、1種または複数の賦形剤を含み得る。
【０１７５】
また本発明の医薬組成物および製剤は、1種または複数の追加活性成分を含み得る。従って、本発明の医薬組成物および製剤は、本明細書に記載されている活性成分(例えば、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグと、第2の活性成分)を含んでいる。任意の追加活性成分の例は本明細書に記載されている（例えば、4.2節を参照されたい）。
【０１７６】
本発明のシングルユニット製剤は、患者に対する経口投与、粘膜投与(例えば、鼻腔内投与、舌下投与、膣内投与、口腔内投与または直腸内投与)、あるいは非経口投与(例えば、皮下投与、静脈内投与、ボーラス注射、筋肉内投与、または動脈内投与)、局所投与（例えば、点眼剤または他の眼用製剤）、経皮投与(transdermal administration)または経皮的投与(transcutaneous administration)に好適である。製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、錠剤；カプレット；カプセル（弾性のある軟性ゼラチンカプセル等）；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散物(dispersion)；坐剤；粉末；エアロゾル(例えば、鼻内噴霧剤または鼻吸入器)；ゲル剤；患者への経口投与または粘膜投与に好適な液体製剤、例えば懸濁液（水溶性または非水性液体懸濁液、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エマルジョン等）、溶液、及びエリキシル剤；患者への非経口投与に好適な液体製剤；元に戻して、患者への非経口投与に好適な液体製剤を提供することができる、殺菌済み固形物（例えば、結晶性固体または非晶質固体）が挙げられる。
【０１７７】
本発明の製剤の組成、形状およびタイプは、一般に、製剤の使用に応じて変わる。例えば、疾患の急性期治療で用いられる製剤の場合、その製剤が含んでいる1種または複数の活性成分の量は、同じ疾患の慢性期治療で用いられる製剤に比べて多く含まれ得る。同様に、非経口製剤の場合、その製剤が含んでいる1種または複数の活性成分の量は、同じ疾患の治療で用いられる経口製剤に比べて少量であってよい。これらの方法および他の方法（この場合、本発明に包含されている特定の投与形態は互いに異なる）は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１７８】
一般的な医薬組成物および製剤は、1種または複数の賦形剤を含んでいる。好適な賦形剤は、薬学分野の当業者には周知であり、好適な賦形剤の例（これらに限定されるものではない）は本明細書に記載されている。特定の賦形剤が医薬組成物または製剤への混合に好適であるかどうかについては、これらに限定されるものではないが、製剤を患者に投与する方法をはじめとする、当技術分野で周知の数々の要因によって決まる。例えば、錠剤等の経口製剤は、非経口製剤での使用に不適である賦形剤を含有することができる。また、特定の賦形剤の適合性は、製剤中の特定の活性成分によって決まる。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトース等の一部の賦形剤によって、すなわち水に暴露された場合に促進され得る。第一級アミンまたは第二級アミンを含む活性成分は、促進されたかかる分解に特に影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトース、他の単糖類または二糖類がもし含まれていてもその量が微量である医薬組成物および製剤を包含する。本明細書では、「ラクトース非含有の」という用語は、ラクトースの含有量が、もし含まれていたとしても、活性成分の分解速度を実質的に促進させるのには不十分であることを意味する。
【０１７９】
本発明のラクトース非含有組成物は、当技術分野では周知であって、例えば、米国薬局方(USP)25-NF20(2002)に列挙されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース非含有組成物は、活性成分、バインダー／充填剤、および製薬上適合し、かつ製薬上許容可能な量の滑剤を含む。好ましいラクトース非含有製剤は、活性成分、微結晶性セルロース、α化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１８０】
また本発明は、水が一部の化合物の分解を促進し得るとの理由から、活性成分を含む無水医薬組成物および無水製剤を包含する。例えば、品質保持または経時的な製剤の安定性等の特性を測定するために、長期保存をシミュレートする手段として水の添加（例えば、5％）が製剤分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。事実、水と熱によって一部の化合物の分解が促進される。従って、一般に、水分および／または湿度が製剤の製造時、操作時、包装時、保存時、出荷時、および使用時に係り合うことから、製剤時の水の与える影響は非常に重要となり得る。
【０１８１】
本発明の無水医薬組成物および無水製剤は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、第一級アミンまたは第二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物および製剤は、製造時、包装時、および／または保存時に水分および／または湿度との実質的な接触が想定される場合には、無水であるのが好ましい。
【０１８２】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製、保存されるべきである。従って、無水組成物は、好適な医薬品キットに入れることが可能な、水への暴露を防ぐことが知られている材料を用いて包装するのが好ましい。好適な包装の例としては、これらに限定されるものではないが、空気を通さない密閉箔、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【０１８３】
さらに本発明は、活性成分が分解する速度を遅くする1種または複数の化合物を含む、医薬組成物と製剤を包含する。かかる化合物（本明細書では「安定剤」と呼称する）としては、これらに限定されるものではないが、酸化防止剤（アスコルビン酸等）、pHバッファー、または塩バッファーが挙げられる。
【０１８４】
賦形剤の量および種類と同様に、製剤中の活性成分の量と特定の種類は、これらに限定されるものではないが、患者に投与する経路等の要因によって異なり得る。しかし、本発明の典型的製剤は、約0.10〜約150mgの量の選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。典型的製剤は、約0.1、1、2、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150、または200mgの量の選択的サイトカイン阻害薬、または製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグを含む。特定の実施形態では、好ましい製剤は、4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル)-イソインドリン-1,3-ジオン（アクチミド(Actimid（商標）)を約1, 2, 5, 10, 25または50mgの量で含む。具体的な実施形態では、好ましい製剤は3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを約5, 10, 25または50mgの量で含む。典型的製剤は、第2の活性成分を1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、約50〜約200mgの量で含む。もちろん抗癌剤の特定の量は、使用する特定の薬剤、治療または管理する癌のタイプ、ならびに患者に同時投与される選択的サイトカイン阻害薬およびすべての任意の追加活性成分の量によって決まる。
【０１８５】
４．４．１  経口製剤
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、錠剤（例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、および液剤（例えば、風味付けシロップ剤）等の個別の剤形として提供することができる。かかる製剤は所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の製剤方法によって調製することができる。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing, Easton PA (1990)を参照されたい。
【０１８６】
本発明の典型的な経口製剤は、慣用の製薬配合技術に従って、活性成分を少なくとも1種の賦形剤との十分な混合で組み合わせることにより調製する。賦形剤は、投与に関して所望する調製物の形態に応じて、種々の形態をとることができる。例えば、経口液剤またはエアロゾル製剤での使用に好適な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤および着色剤が挙げられる。固形経口製剤(例えば、粉末、錠剤、カプセルおよびカプレット)での使用に好適な賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられる。
【０１８７】
錠剤とカプセルは、投与が容易なことから最も便利な経口製剤であるが、この場合、固形賦形剤が用いらる。所望するならば、標準の水性技術または非水性技術により錠剤をコーティングすることができる。かかる製剤は、任意の製剤方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物および製剤は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、またはその両方と均一に、かつ密に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の形態に成形することによって調製する。
【０１８８】
例えば、錠剤は圧縮またはモールディング(molding)によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により賦形剤を混合した粉末または顆粒などの非流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤(molded tablet)は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより調製することができる。
【０１８９】
本発明の経口製剤で使用可能な賦形剤の例としては、これらに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられる。医薬組成物および製剤での使用に好適な結合剤としては、これらに限定されるものではないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム（アラビアゴム等）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、2208番、2906番、2910番)、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９０】
微結晶セルロースの好適な形態は、これらに限定されるものではないが、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから購入可能)として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤は、微結晶セルロース、およびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの混合物（AVICEL RC-581として販売されている）である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、AVICEL-PH-103(登録商標)、およびStarch 1500 LMが挙げられる。
【０１９１】
本明細書に記載されている医薬組成物および製剤での使用に好適な充填剤の例としては、これらに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒剤または粉末剤)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrate)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明の医薬組成物の結合剤または充填剤は、一般には、医薬組成物または製剤の約50〜約99重量パーセントで存在する。
【０１９２】
崩壊剤は、水溶性環境に暴露された際に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有している錠剤は保存中に崩壊するかもしれないが、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、あるいは所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、活性成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量または過少量ではない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口製剤を成形すべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類に応じて変えられるが、当業者には容易に認識されるであろう。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約0.5〜約15重量パーセント、好ましくは約1〜約5重量パーセント含む。
【０１９３】
本発明の医薬組成物および製剤で使用な可能な崩壊剤は、これらに限定されるものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、ナトリウムスターチグリコレート、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１９４】
本発明の医薬組成物および製剤で使用可能な滑沢剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレート、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイド(syloid)シリカゲル(W. R. Grace Co. of Baltimore, MD製造によるAEROSIL200)、合成シリカの凝固エアロゾル (Degussa Co. of Plano, TXにより販売)、CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, MAによって販売されている発熱性二酸化ケイ素生成物)、およびそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、仮に用いる場合、典型的には、それらを混合する医薬組成物または製剤の約1重量パーセント未満の量で使用する。
【０１９５】
本発明の好ましい固形経口製剤は、本発明の選択的サイトカイン阻害薬、無水乳糖、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド性無水シリカおよびゼラチンを含む。
【０１９６】
４．４．２  遅延放出型製剤
本発明の活性成分は、当業者に周知の徐放性手段または送達器具によって投与することができる。一例としては、これらに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、および第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されているものが挙げられる。なお、これらの各特許は参照により本明細書に組み入れるものとする。かかる製剤は、所望の放出プロファイルを得るためのヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル剤、透析膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせ等を様々な割合で使用し、1種または複数の活性成分を徐放または放出制御するために利用することができる。本明細書に記載されているものをはじめとする当業者に周知の好適な徐放製剤は、本発明の活性成分との併用にあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に好適な錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレット等（これらに限定されるものでない）の経口投与に好適なシングルユニット製剤を包含する。
【０１９７】
すべての放出制御剤には、放出非制御剤によって達成される薬物治療よりも優れた薬物治療に改善するという共通の目的を有している。理想的には、内科療法において最良設計の放出制御剤を使用することには、その症状を最短時間で治療または調節するよう用いられている薬物成分が最小限であるという特徴がある。放出制御剤の長所としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、および患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御剤を用いることによって作用の発現時間または他の特性、例えば薬剤の血中濃度等に影響を及ぼし、従って、副作用(例えば、悪影響)の発生に影響を及ぼし得る。
【０１９８】
ほとんどの放出制御剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに発生させる薬剤(活性成分)の量を放出し、徐々に、かつ継続的に、長期間にわたってこの治療効果または予防効果のレベルを維持する別の量の薬剤を放出するように設計されている。身体中の薬剤をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬剤の量を補充する割合でその薬剤が製剤から放出されなければならない。活性成分の放出制御は、これらに限定されるものではないが、pH、温度、酵素、水、または他の生理学的条件もしくは化合物をはじめとする様々な条件によって刺激され得る。
【０１９９】
４．４．３  非経口製剤
非経口製剤は、これらに限定されるものではないが、皮下投与、静脈内投与（ボーラス注射を含む）、筋肉内投与、および動脈内投与をはじめとする、様々な経路によって患者に投与することができる。一般に、これらの投与は患者本来の不純物に対する防御系を通さないものであるので、非経口製剤は、殺菌されているか、あるいは患者に投与する前に殺菌可能なものであるのが好ましい。非経口製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、注射用溶液、注射用の製薬上許容可能なビヒクル中に溶解または懸濁可能な乾燥製剤、注射用懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。
【０２００】
本発明の非経口製剤を提供するのに使用可能な好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、これらに限定されるものではないが、注射用水USP；水溶性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、生食注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生食注射液、および乳酸加ゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
【０２０１】
本明細書に記載されている1種または複数の活性成分の溶解性を高める化合物もまた、本発明の非経口製剤へ加えることができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体の使用により選択的サイトカイン阻害薬およびその誘導体の溶解性を高めることができる。例えば、米国特許第5,134,127号（この特許は参照により本明細書に組み入れるものとする）を参照されたい。
【０２０２】
４．４．４  局所製剤および粘膜製剤
本発明の局所製剤および粘膜製剤としては、これらに限定されるものではないが、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、点眼剤もしくは他の眼用調製物、または当業者に周知の他の製剤が挙げられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990)；およびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な製剤は、口内洗浄液として、または経口ゲル剤として製剤化することができる。
【０２０３】
本発明に包含されている局所製剤および粘膜製剤を提供するのに使用可能な好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）ならびに他の原料は製薬分野の当業者には周知であり、所与の医薬組成物または製剤を適用する特定組織によって決まる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、これらに限定されるものではないが、溶液、エマルジョンまたはゲル剤形成用の水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびこれらの混合物が挙げられる。これらは無毒であって、かつ製薬上許容可能である。所望の場合、モイスチャライザーまたは湿潤剤もまた医薬組成物および製剤に添加することができる。かかる追加成分の例は当技術分野で周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版および第18版, Mack Publishing, Easton PA (1980および1990)を参照されたい。
【０２０４】
また、医薬組成物または製剤のpH値を調整して、1種または複数の活性成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を調整して送達を改善することができる。また、ステアリン酸塩等の化合物を医薬組成物または製剤に添加して、送達が改善されるように1種または複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変更することができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透促進剤として有用である。さらに、本活性成分の種々の塩、水和物または溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性を調節することができる。
【０２０５】
４．４．５  キット
一般には、本発明の活性成分は、患者に同時に、または同一の投与経路により投与されないことが望ましい。従って、本発明は、医師によって用いられる場合に、患者への適当量の活性成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。
【０２０６】
本発明の一般的なキットは、選択的サイトカイン阻害薬、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくはクラスレートの製剤を含む。さらに本発明が包含するキットは、追加の活性成分、例えば限定するのではないが、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテア、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３−シスレチノイン酸、または薬理学的に活性なその突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せをさらに含み得る。追加活性成分の例としては、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載されているもの（例えば、5.2節を参照されたい）が挙げられる。
【０２０７】
さらに本発明のキットは、活性成分を投与するのに使用する器具を含む。かかる器具の例としては、これらに限定されるものではないが、注射器、ドリップバッグ、貼付剤および吸入器が挙げられる。
【０２０８】
さらに本発明のキットには、移植用の細胞または血液、ならびに1種または複数の活性成分を投与するのに使用可能な製薬上許容可能なビヒクルが含まれる。例えば、活性成分を非経口投与において復元する必要がある固形製剤で提供する場合、キットには、活性成分を溶解させて非経口投与に好適な粒子非含有滅菌溶液を形成し得る、好適なビヒクルの密閉容器を含めることができる。製薬上許容可能なビヒクルの例としては、これらに限定されるものではないが、注射用水USP；水溶性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、生食注射液、リンガー液、デキストロース注射液、デキストロースおよび生食注射液、および乳酸加ゲル液；水混和性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール；および非水性ビヒクル、例えば、これらに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる。
【実施例】
【０２０９】
本発明の特定の実施形態を、以下の非限定的な例によって例示する。
【０２１０】
５．１．サイトカイン産生の変調
ヒト対象における本発明の選択的サイトカイン阻害薬の臨床的評価を支援するために、一連の非臨床的な薬理学および毒性学の研究を行った。これらの研究は、別段に注記しない限りは、国際的に認められた研究設計指針に従って、かつ優良試験所基準（ＧＬＰ）の規定に準拠して行った。
【０２１１】
特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの薬理学的特性がｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で特徴づけられている。研究では、様々なサイトカインの産生に対するこの化合物の効果を調査する。化合物による、ヒトＰＢＭＣおよびヒト全血液のＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−αの産生の阻害を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで調査した。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロピオンアミドの薬理学的活性プロファイルがサリドマイドよりも５〜５０倍強力であることを示唆している。３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロピオンアミドの薬理学的効果は、炎症性サイトカイン産生の阻害剤としてのその作用に由来しているかもしれない。
【０２１２】
５．２．ＭＭ細胞増殖の阻害
選択的サイトカイン阻害薬の、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系の増殖に影響を与える能力が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究で調査されている。様々なＭＭ細胞系（ＭＭ.１Ｓ、Ｈｓ  Ｓｕｌｔａｎ、Ｕ２６６およびＲＰＭＩ−８２２６）による［３Ｈ］−チミジンの取り込みを、細胞増殖の指標として測定した。細胞を化合物の存在下で４８時間インキュベートし、インキュベーション期間の最後の８時間に［３Ｈ］−チミジンを含めた。特定の実施形態では、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−プロピオンアミドをＭＭ．１ＳおよびＨｓ  Ｓｕｌｔａｎ細胞に加えた。様々なＭＭ細胞系による［３Ｈ］−チミジンの取り込みを測定した。
【０２１３】
５．３．ＩＮ  ＶＩＶＯにおけるＬＰＳ誘発性のＴＮＦ−α産生のアッセイ
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから７週齢で調達した雄のＣＤラットを、使用前に１週間順応させた。簡単なイソフラン麻酔下で、外側尾静脈を２２ゲージの針が挿入されているカテーテル（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｎｅｅｄｌｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）を用いて経皮的にカニューレ治療した。０．０５ｍｇ／ｋｇのＬＰＳ（大腸菌０５５：Ｂ５）を注射する１５〜１８０分前に、尾静脈カテーテルによる静脈内注射または経口胃管栄養法によってラットに本発明の選択的サイトカイン阻害薬を投与した。カテーテルを２．５ｍＬ／ｋｇの通常の注射用生理食塩水で洗い流した。ＬＰＳを投与した９０分後に血液を心臓穿刺によって採取した。ヘパリンリチウム分離管を用いて血漿を調製し、分析時まで−８０℃で凍結した。ラット特異的ＴＮＦ−αＥＬＩＳＡキット（Ｂｕｓｙｗｏｒｋ）を用いてＴＮＦ−αのレベルを決定した。ＥＤ５０値を、ＴＮＦ−αの産生が対照値の５０％まで減少する本発明の選択的サイトカイン阻害薬の用量として計算した。
【０２１４】
５．４．毒性学研究
心血管および呼吸機能に対する３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの効果を麻酔下の犬で調査した。２グループのビーグル犬（２匹／性／グループ）を使用した。一方のグループにはベヒクルのみの投与を３回与え、他方には段階的に上昇していく化合物の投与を３回与えた（２００、４００、および８００ｍｇ／ｋｇ）。すべての場合で、少なくとも３０分間の間隔を空けたジュグラー静脈への点滴によって化合物またはベヒクルの用量を連続的に投与した。
【０２１５】
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドによって誘発された心血管および呼吸変化は、ベヒクル対照グループと比較した場合に最小限であった。ベヒクルグループと治療グループとの間の唯一の統計的に有意な差は、低用量の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドを投与した後の動脈圧の僅かな上昇である。この効果は約１５分間続き、高い用量では見られない。大腿血流、呼吸パラメータ、およびＱｔｃ間隔における偏差は対照グループおよび治療グループのどちらにも共通しており、治療に関連しているとみなされない。
【０２１６】
５．５．患者におけるサイクリング療法
特定の実施形態では、本発明の選択的サイトカイン阻害薬を癌に罹患している患者に周期的投与する。サイクリング療法は、第１の薬剤を一定期間投与すること、次いで一定期間の休止、およびこの逐次の投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたは複数の治療法に対する耐性の発生を軽減する、治療法１つの副作用を避けるもしくは軽減する、および／または治療の有効性を向上させる。
【０２１７】
特定の実施形態では、予防剤または療法剤を約４〜６週間のサイクルで、毎日約１回または２回投与する。１サイクルは、予防剤上の治療剤を３〜４週間投与すること、および少なくとも１週間または２週間の休止を含むことができる。投与するサイクル回数は、約１〜約２４サイクル、より典型的には約２〜約１６サイクル、より典型的には約４〜約８サイクルである。
【０２１８】
たとえば、４週間のサイクルでは、第１日目に８００ｍｇ／日の３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドの投与を開始する。第２２日目に化合物の投与を止め、１週間休止する。第２９日目に、８００ｍｇ／日の化合物の投与を始める。
【０２１９】
５．６．再発性多発性骨髄腫に罹患している患者における臨床研究
再発性および抵抗性のＩＩＩ期デューン−サルモン（Ｄｕｎｅ−Ｓａｌｍｏｎ）多発性骨髄腫に罹患している、少なくとも３つの以前のレジメンに失敗したまたは乏しい病期、好中球減少症もしくは血小板減少症を示した患者を、４サイクルまでの、メルファラン（５０ｍｇ、静脈内）と本発明の選択的サイトカイン阻害薬（約１〜５，０００ｍｇ、経口、毎日）とデキサメタゾン（４０ｍｇ／日、経口、第１〜４日目）との組合せで、４〜６週間毎に治療した。毎日の本発明の選択的サイトカイン阻害薬および毎月のデキサメタゾンからなる維持治療を、疾患が進行するまで続ける。本発明の選択的サイトカイン阻害薬とメルファランおよびデキサメタゾンとの組合せを投与することを含む治療は、活性が高く、他の方法では予後が不良である、既に多くの治療を行った多発性骨髄腫患者において一般に許容される。
【０２２０】
上述した本発明の実施形態は単なる例であることを意図し、当業者は、日常的な実験以上を行わずに、具体的な化合物、材料、および手順の数々の同等のものを認識または確定することができるであろう。このような同等のものすべてが本発明の範囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【国際調査報告】
2006508131.tif 000037