(57)【要約】本発明は、式Ｉ：【化１】2006508113.tif 000036（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは定義したとおりである）の化合物、及び該化合物の薬学的許容塩に関する。式Ｉの化合物は５ＨＴ７受容体に作動する活性を有し、例えば概日リズムを調整することにより治療することが出来る障害を治療するのに有用である。
2006508113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2006508113.tif 000026
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれ；
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；そして
ｎは１又は２である）
で表わされる、非キノリン環が結合したキノリン化合物、又はその薬学的許容塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が両方とも水素であるか、或いはＲ1及びＲ2の一つが水素でありそして他方が５位に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、そしてＲ1及びＲ2が両方とも水素であるか、或いはＲ1及びＲ2の一つが水素でありそして他方が５位に結合しており、そして非キノリン環が７位に結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記：
Ｒ及びＳ−（３−エチル−７−メチル８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−エチル−７−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,６−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３,６−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,７−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３,７−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,５−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３,５−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（６−クロロ−３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（６−クロロ−３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−［３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン］；
Ｒ,Ｓ−［３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン］；
３−エチル−７−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−８−メチル−８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−７−メチル−キノリン；
３,６−ジメチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３,６−ジメチル−キノリン；
３,７−ジメチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３,７−ジメチル−キノリン；
３,５−ジメチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（１−エチル−７−ピペリジン−３−イル）−３,５−ジメチル−キノリン；
６−クロロ−３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
６−クロロ−８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−キノリン；
３−エチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
４−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（ｌ−エチル−ピペリジン−３−イル）−４−メチル−キノリン；
３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（ｌ−エチル−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−キノリン；
３−エチル−８−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−８−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−（ｌ−エチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；及び
３−エチル−７−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
から選ばれる請求項１記載の化合物、及びそれらの薬学的許容塩。
【請求項５】
式：
【化２】
2006508113.tif 000027
（式中、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれ；そして
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳類におけるセロトニン作用性神経伝達を調節することにより治療することができる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、セロトニン７受容体に作動するのに有効量の請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩を投与することを含む、上記の方法。
【請求項８】
哺乳類におけるセロトニン作用性神経伝達を調節することにより治療することができる障害又は症状を治療するための医薬組成物であって、
ａ）薬学的に許容される担体；
ｂ）請求項１記載の第１の化合物又はその薬学的許容塩の量；及び
ｃ）５ＨＴ再摂取阻害剤、５ＨＴ７受容体拮抗薬又はＮＫ１受容体拮抗薬又はその薬学的許容塩から成る群から選ばれる第２の化合物の量；
（ここで、（ｂ）及び（ｃ）の量は一緒になってかかる障害又は症状を治療するのに有効な量である）
を含む、上記の医薬組成物。
【請求項９】
哺乳類におけるセロトニン作用性神経伝達を調節することにより治療することができる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、
ａ）請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩の量；及び
ｂ）５ＨＴ再摂取阻害剤、５ＨＴ７受容体拮抗薬及びＮＫ１受容体拮抗薬又はその薬学的許容塩から成る群から選ばれる第２の化合物の量；
（ここで、（ａ）及び（ｂ）の量は一緒になってかかる障害又は症状を治療するのに有効な量である）
を投与することを含む、上記の方法。
【請求項１０】
哺乳類における鬱病、不安、回避人格障害、早発射精、摂食障害、偏頭痛、月経前期症候群、月経前期不快障害、季節性感情障害、二極神経細胞障害、時差ボケ、睡眠障害、夜尿症、及び不穏下肢症候群から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩の量を投与することを含み、該量がかかる障害又は症状の治療に有効である量である、上記の治療方法。
【請求項１１】
哺乳類における鬱病、不安、回避人格障害、早発射精、摂食障害、偏頭痛、月経前期症候群、月経前期不快障害、季節性感情障害、二極神経細胞障害、時差ボケ、睡眠障害、夜尿症、及び不穏下肢症候群から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩の量を投与することを含み、該量が５ＨＴ７受容体に作動するのに有効である量である、上記の治療方法。
【請求項１２】
哺乳類における鬱病、不安、回避人格障害、早発射精、摂食障害、偏頭痛、月経前期症候群、月経前期不快障害、季節性感情障害、二極神経細胞障害、時差ボケ、睡眠障害、夜尿症、及び不穏下肢症候群から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、（ａ）請求項１記載の第１の化合物又はその薬学的許容塩の量；及び（ｂ）５ＨＴ７受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、及び５ＨＴ７受容体拮抗薬から成る群から選ばれる第２の化合物又は該第２の化合物の薬学的許容塩の量を投与することを含み、ここで、（ａ）及び（ｂ）の量は一緒になってかかる障害又は症状を治療するのに有効な量である、上記の治療方法。
【請求項１３】
式：
【化３】
2006508113.tif 000028
（式XII中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる）の化合物、及び、
式：
【化４】
2006508113.tif 000029
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる）の化合物
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項１４】
式：
【化５】
2006508113.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる）の化合物を合成する方法であって、
該方法は、式：
【化６】
2006508113.tif 000031
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記の通りである）の化合物を、式：
【化７】
2006508113.tif 000032
（式中、Ｒ3は上記の通りである）の化合物と反応させるか、又は化合物：
Ｒ3−ＯＨ
（式中、Ｒ3は上記の通りである）と反応させることを含み、
ここで上記反応は水性酸及び３−ニトロベンゼンスルホン酸又はその塩の存在下で行われ、そして上記反応は約１００℃〜約１４０℃の温度で行われる、
上記の方法。
【請求項１５】
式：
【化８】
2006508113.tif 000033
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によって１〜３個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる）の化合物を合成する方法であって、
該方法は、式：
【化９】
2006508113.tif 000034
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記の通りである）の化合物を、式：
【化１０】
2006508113.tif 000035
（式中、Ｒ3は上記の通りである）の化合物と反応させるか、又は化合物：
Ｒ3−ＯＨ
（式中、Ｒ3は上記の通りである）と反応させることを含み、
ここで上記反応は水性酸及び３−ニトロベンゼンスルホン酸又はその塩の存在下で行われ、そして上記反応は約１００℃〜約１４０℃の温度で行われる、
上記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なキノリン誘導体、それらの製造に使用される中間体、それらを含む薬学的組成物、及びそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物はセロトニン７（５ＨＴ７）受容体の作動薬である。それらは、鬱病及び概日リズムを調節することにより治療することができる障害を含む、ＣＮＳ障害の治療に有用である。かかる障害及び症状の例は、季節的罹患障害、二極神経細胞障害、時差ぼけ、概日睡眠リズム障害、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、過眠症、刺激に対する反応消失、睡眠−目覚めサイクル障害、ナルコレプシー、失明に関連した睡眠障害、肥満症に関連した睡眠障害、交替制の仕事又は不規則な仕事のスケジュールに関連した睡眠障害のような睡眠障害；夜尿症、及び不穏下肢症候群である。
【０００２】
セロトニン７受容体はキアズマ上核（ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ  ｎｕｃｌｅｕｓ）（ＳＣＮ）、即ち、生物学的時計を含む脳の領域、に存在し、それらの活性化は、服用量及び治療のタイミングの関数として時計をリセットするように導く。かかる機構的連係は多くの模範的事例−ＳＣＮ神経細胞活性のインビボ電気生理学的研究、及び車輪回転挙動及び夜間メラトニン抑制における光誘導変化−において明白であり、それぞれの事例で、５ＨＴ７受容体の活性化は、時計機能及び光の時計リセット能力の両方を調節する能力を有する。従って、５ＨＴ７受容体の完全作動薬及び部分的作動薬は、広範囲の臨床的に有用な治療を与える。
【背景技術】
【０００３】
非特許文献１は、食欲抑制、温度調節、心臓血管／低血圧症性効果、睡眠、精神病、不安、鬱病、悪心、嘔吐、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病を含む、セロトニン受容体に関連した薬理学的効果を言及している。
【非特許文献１】Ｇｌｅｎｎｏｎの文献“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ及びＢｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ, １４，３５−４７（１９９０）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式：
【化１】
2006508113.tif 000003
（式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して、水素、ハロゲン、場合によっては１〜３個のハロゲン（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨード）原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6
）アルキル、及び場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれ；
Ｒ4は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；そして
ｎは１又は２である）
の化合物、及びその薬学的許容塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的許容塩（本願では集合的に“本発明の活性化合物”とも云う）は５ＨＴ７受容体の強力な作動薬である。
本願で使用するように、非キノリン環はＲ4が結合した窒素を含む環、即ち
【化２】
2006508113.tif 000004
を云う。
【０００６】
一つの態様において、本発明はｎが１である式Ｉの化合物を提供する。別の態様において、本発明は、Ｒ1及びＲ2が両方とも水素であるか、或いはＲ1及びＲ2の一つが水素でありそして他方が５位に結合している。別の態様において、ｎは１であり、そしてＲ1及びＲ2が両方とも水素であるか、或いはＲ1及びＲ2の一つが水素でありそして他方が５位に結合している。
別の態様において、本発明は非キノリン環が７又は８位に結合した式Ｉの化合物を提供する。
【０００７】
別の態様において、ｎは１であり、そしてＲ1及びＲ2が両方とも水素であるか、或いはＲ1及びＲ2の一つが水素でありそして他方が５位に結合しており、そして非キノリン環が７位に結合した式Ｉの化合物が提供される。
【０００８】
別の態様において、本発明は式：
【化３】
2006508113.tif 000005
（式中、Ｒ4、Ｒ1及びＲ3は前に定義した通りである）
を有する式Ｉの化合物を提供する。
【０００９】
本発明の式Ｉの好ましい化合物の例は次の通りである：
Ｒ及びＳ−（３−エチル−７−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−エチル−７−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,６−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３,６−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,７−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３,７−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,５−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３,５−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（６−クロロ−３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（６−クロロ−３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−（エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ,Ｓ−（エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン）；
Ｒ及びＳ−［３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン］；及び
Ｒ,Ｓ−［３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン］；
及びそれらの薬学的許容塩。
【００１０】
本発明の式Ｉの特定化合物の他の例は次の通りである：
３−エチル−７−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−８−メチル−８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−７−メチル−キノリン；
３,６−ジメチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３,６−ジメチル−キノリン；
３,７−ジメチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３,７−ジメチル−キノリン；
３,５−ジメチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（１−エチル−７−ピペリジン−３−イル）−３,５−ジメチル−キノリン；
６−クロロ−３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
６−クロロ−８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−キノリン；
３−エチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−８−（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
４−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（ｌ−エチル−ピペリジン−３−イル）−４−メチル−キノリン；
３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
８−（ｌ−エチル−ピペリジン−３−イル）−３−メチル−キノリン；
３−エチル−８−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−８−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−（ｌ−エチル−ピペリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
３−エチル−７−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；及び
３−エチル−７−（１−エチル−ピロリジン−３−イル）−キノリン；
及びそれらの薬学的許容塩。
【００１１】
本発明はまた、治療的に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳類におけるセロトニン作用性神経伝達を調節することにより治療することができる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、セロトニン７受容体に作動する（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）のに有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳類におけるセロトニン作用性神経伝達を調節することにより治療することができる障害又は症状を治療するための薬学的組成物であって、
ａ）薬学的に許容される担体；
ｂ）式Ｉの第１の化合物又はその薬学的許容塩の量；及び
ｃ）５ＨＴ再摂取阻害剤、５ＨＴ７受容体拮抗薬又はＮＫ１受容体拮抗薬又はその薬学的許容塩から成る群から選ばれる第２の化合物の量；
（ここで、（ｂ）及び（ｃ）の量は一緒になってかかる障害又は症状を治療するのに有効な量である）を含む薬学的組成物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、哺乳類におけるセロトニン作用性神経伝達を調節することにより治療することができる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、
ａ）式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の量；及び
ｂ）５ＨＴ再摂取阻害剤、５ＨＴ７受容体拮抗薬及びＮＫ１受容体拮抗薬又はその薬学的許容塩から成る群から選ばれる第２の化合物の量；
（ここで、（ａ）及び（ｂ）の量は一緒になってかかる障害又は症状を治療するのに有効な量である）を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、哺乳類における鬱病、不安、回避人格障害、早発射精、摂食障害、偏頭痛、月経前期症候群、月経前期不快（ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ）障害、季節性感情障害、二極神経細胞障害、時差ボケ、睡眠障害、夜尿症、及び不穏下肢症候群から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩の量を投与することを含み、該量が（ａ）かかる障害又は症状の治療に有効であるか、又は（ｂ）５ＨＴ７受容体に作動する（ａｇｏｎｉｚｉｎｇ）のに有効である、治療方法を提供する。
【００１６】
前のパラグラフに記載した方法の別の態様において、睡眠障害は概日睡眠リズム障害、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、過眠症、刺激に対する反応消失、睡眠−目覚めサイクル障害、失明に関連した睡眠障害、肥満症に関連した睡眠障害、ナルコレプシー、又は交替制仕事若しくは不規則な仕事のスケジュールに関連した睡眠障害である。
【００１７】
本発明はまた、哺乳類における鬱病、不安、回避人格障害、早発射精、摂食障害、偏頭痛、月経前期症候群、月経前期不快（ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ）障害、季節性感情障害、二極神経細胞障害、時差ボケ、睡眠障害、夜尿症、及び不穏下肢症候群から選ばれる障害又は症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に（ａ）ある量の式Ｉの第１の化合物又はその薬学的許容塩；及び（ｂ）５ＨＴ７受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、及び５ＨＴ７受容体拮抗薬から成る群から選ばれるある量の第２の化合物又は該第２の化合物の薬学的許容塩を投与することを含む方法を提供し、ここで、（ａ）及び（ｂ）の量は一緒になってかかる障害又は症状を治療するのに有効な量である。
【００１８】
前のパラグラフに記載した方法の別の態様において、睡眠障害は概日睡眠リズム障害、睡眠遮断、ＲＥＭ睡眠障害、過眠症、刺激に対する反応消失、睡眠−目覚めサイクル障害、失明に関連した睡眠障害、肥満症に関連した睡眠障害、ナルコレプシー、又は交替制仕事若しくは不規則な仕事のスケジュールに関連した睡眠障害である。
【００１９】
本発明はまた、式：
【化４】
2006508113.tif 000006
の化合物、及び式：
【化５】
2006508113.tif 000007
の化合物を提供し、上記二つの式のそれぞれで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素、ハロゲン、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる。これらの二つの式の化合物は式Ｉの化合物を合成するための中間体として有用である。
【００２０】
本発明はまた、式：
【化６】
2006508113.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素、ハロゲン、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる）の化合物を合成する方法であって；
該方法は、式：
【化７】
2006508113.tif 000009
（式中、Ｒ1及びＲ2は前に記載した通りである）の化合物を、式：
【化８】
2006508113.tif 000010
（式中、Ｒ3は前に記載した通りである）の化合物と反応させるか、又は化合物：
Ｒ3−ＯＨ
（式中、Ｒ3は前に記載した通りである）と反応させることを含み、ここで上記反応は水性酸及び３−ニトロベンゼンスルホン酸又はその塩の存在下で行われ、そして上記反応は約１００℃〜約１４０℃の温度で行われる方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、式：
【化９】
2006508113.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して水素、ハロゲン、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選ばれる）の化合物を合成する方法であって；
該方法は、式：
【化１０】
2006508113.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は前に記載した通りである）の化合物を、式：
【化１１】
2006508113.tif 000013
（式中、Ｒ3は前に記載した通りである）の化合物と反応させるか、又は好ましくは化合物：
Ｒ3−ＯＨ
（式中、Ｒ3は前に記載した通りである）と反応させることを含み、ここで上記反応は水性酸及び３−ニトロベンゼンスルホン酸又はその塩の存在下で行われ、そして上記反応は約１００℃〜約１４０℃の温度で行われる方法を提供する。
【００２２】
上記の合成方法のいずれにおいても、水性酸は一つの態様では硫酸である。
式Ｉの化合物はキラルセンターを含んでもよく、従って種々のエナンチオマー形及びジアステレオマー形で存在してもよい。本発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物として及び個々のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びにそれらの混合物として、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び立体異性体に関し、また、それらを含む薬学的組成物及びそれらを使用する治療方法に関する。個々の異性体は公知の方法、例えば光学分割、光学選択的反応、又は最終生成物又はその中間体の製造におけるクロマトグラフィー分離、により得ることができる。式Ｉの化合物の個々のエナンチオマーは、これらの化合物のラセミ混合物と比べて、種々の障害又は症状の治療において利点を有し得る。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物が塩基性化合物である限り、それらは、本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用される種々の無機及び有機の酸と広範囲の種々の塩を形成することができる。上記無機及び有機の酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモエート（即ち、１,１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩のような、薬学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸である。
【００２４】
本発明はまた、同位体で標識された化合物も含む。該同位体で標識された化合物は式Ｉで示される化合物と同じであるが、１つ又はそれ以上の原子が、自然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられている。本発明の化合物に含ませることができる同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素及び塩素が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物若しくは該プロドラッグの薬学的許容塩は本発明の範囲内である。ある同位体で標識された本発明の化合物、例えば3
Ｈ及び14Ｃのような放射性同位体が混入された化合物、は薬物及び／又は基質組織分布検定に有用である。トリチウム化、即ち3Ｈ、及び炭素−１４、即ち14Ｃ、同位体は、製造及び検出が容易であるために特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち2Ｈ、のような重い同位体での置き換えは代謝安定性が大きいこと、例えばインビボ半減期が大きいか又は服用量の要求が少ないことから、ある種の治療上の利益を与えることができ、従ってある状況では好ましいであろう。本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えて、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することにより製造することができる。
【００２５】
“セロトニン”及び“５ＨＴ７”は、特に指示がない限り、本願では交換可能に使用される。セロトニン７作動薬は鬱病の治療に有用である。
【００２６】
本願で使用する用語“鬱病”とは、大鬱病障害；単一エピソード又は反復性大鬱病エピソード；反復性鬱病；気分変調症；循環症；他に特定されない抑鬱障害；季節性感情障害；及び二極神経細胞障害、例えば二極神経細胞Ｉ障害、二極神経細胞II障害、及び他に特定されない二極神経細胞障害、を含む。
【００２７】
本願で使用する用語“鬱病”内に包含される他の気分障害には、早い又は遅いきざしを有しそして非典型的特徴を有する若しくは有さない気分変調障害；早い又は遅いきざしを有し、抑鬱気分を有するアルツハイマー型の痴呆；抑鬱気分を有する血管性痴呆；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚誘発薬、吸入剤、オピオイド、フェンサイクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬又は他の物質により誘発された気分障害；鬱型の分裂情動性障害；及び鬱気分を有する調節障害が含まれる。
【００２８】
本願で使用する用語“鬱病”内に包含されるものは、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、サブシンドロームの症状を伴う鬱病、不妊症の婦人における鬱病、小児鬱病、子供虐待誘発鬱病、及び出産後鬱病である。
【００２９】
大鬱病は、強い悲しみと絶望の感覚、集中力の精神的遅延及び喪失、悲観的心配、動揺、及び自己否定により特徴付けられる。身体的変化も、特に強い又は“憂鬱な”鬱病において生じる。これらには、不眠又は睡眠過剰、拒食症及び体重減少（又は時には過食）、エネルギーの低下及び性衝動、並びに活動の正常な概日リズム、体温、及び多くの内分泌機能の崩壊が含まれる。
【００３０】
本発明の式Ｉのセロトニン７作動薬は不安症の治療にも有用である。本願で使用する用語“不安症”には、広場恐怖症を有する若しくは有さないパニック障害、パニック障害の経歴をもたない広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性不安障害のような不安障害を含む。
【００３１】
“全般性不安症”は典型的には長期間（例えば少なくとも６カ月）の過剰な不安又は心配であって、その期間中の殆どの日に兆候があるものと定義される。不安又は心配は制御するのが困難で、情動不安、疲れやすさ、集中困難、神経過敏、筋肉の緊張、及び妨害された睡眠を伴い得る。
【００３２】
“パニック障害”は反復性パニックの発作があること、次いで少なくとも１カ月、別のパニック発作があることをしつこく心配することにより定義される。“パニック発作”は強い不安、恐怖又は恐ろしさが突然開始する明確な期間である。パニック発作中、各人は、動悸、発汗、震え、短い呼吸、胸の痛み、悪心及び目眩を含む多様の兆候を経験し得る。パニック障害は広場恐怖症を伴い又は伴わずに起こり得る。
【００３３】
“恐怖症”は広場恐怖症、特定恐怖症、及び社会恐怖症を含む。“広場恐怖症”は逃避が難しいか又は厄介な場所若しくは位置、又はパニック発作があった場合、助けが得られない場合若しくは位置にいることへの不安により特徴付けられる。広場恐怖症はパニック発作の経歴がなくとも起こり得る。“特定恐怖症”は恐れる対象物又は位置により引き起こされる臨床的に著しい不安により特徴付けられる。特定恐怖症には下記のサブタイプが含まれる：動物又は昆虫によりきっかけが与えられる動物タイプ；自然環境の中の対象物、例えば嵐、高所又は水、によりきっかけが与えられる自然環境タイプ；血若しくはけがを見ること又は注射若しくはその他の組織を冒す医学的操作を見る若しくは受けることによりきっかけが与えられる血−注射−けがタイプ；公共的輸送手段、トンネル、橋、エレベーター、飛行、運転又は閉じ込められた空間のような特定の境遇によりきっかけが与えられる状況タイプ；及び恐怖が他の誘因によりきっかけを与えられる他のタイプ。特定恐怖症はまた単純恐怖症とも云われる。“社会恐怖症”は、あるタイプの社会的若しくは演技の状況に晒されることにより引き起こされる臨床的に著しい不安により特徴付けられる。社会恐怖症は社会不安障害とも云われる。
【００３４】
用語“不安症”内に包含される他の不安障害には、アルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発薬、吸入剤、フェンサイクリジン、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬又は他の物質により誘発される不安障害、及び不安症又は混合された不安症と鬱病とを有する適応障害が含まれる。
【００３５】
不安症は他の障害、例えば混合された不安症及び抑鬱障害のような障害、を伴い又は伴わずに存在し得る。従って本発明の組成物は鬱病を伴う又は伴わない不安症の治療に有用である。
【００３６】
本願で使用する用語“アルキル”は、他に指示がない限り、直鎖、分枝鎖若しくは環式基、又はそれらの組み合わせを有する飽和の１価の炭化水素基を含む。“アルキル”基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソー、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本願で使用する用語“アルコキシ”は、他に指示がない限り、“アルキル−Ｏ−”を意味し、ここで“アルキル”は前に定義した通りである。“アルコキシ”基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本願で使用する用語“アルケニル”は、他に指示がない限り、二つの炭素原子を結合する１個又はそれ以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を含み、ここで、該炭化水素基は直鎖、分枝鎖若しくは環式基、又はそれらの組み合わせを有し得る。“アルケニル”の例にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びジメチルペンチルを含むがこれらに限定されず、そして適用可能な場合はＥ型及びＺ型を含む。
【００３９】
本願で使用する用語“アリール”は、他に指示がない限り、ヘテロ原子を含まない芳香族環系を含み、該芳香族環は非置換であるか、又はハロゲン、場合によっては１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び場合によっては１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から選ばれた１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。
【００４０】
本願で使用する用語“ヘテロアリール”は、他に指示がない限り、５又は６個の環部員を含む芳香族ヘテロ環を含み、５又は６個の環部員で１〜４個は独立してＮ、Ｓ及びＯから選ばれたヘテロ原子であることができ、そして該環は非置換であるか、又は独立してハロゲン、場合によっては１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及び場合によっては１〜３個のフッ素原子で置換された（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から選ばれた置換基でモノ置換若しくはジ置換されていることができる。
【００４１】
本願で使用する用語“１又はそれ以上の置換基”とは、他に指示がない限り、１乃至利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数に等しい置換基の数を云う。
【００４２】
本願で使用する用語“ハロ”及び“ハロゲン”は、他に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４３】
本願で使用する用語“治療すること”とは、他に指示がない限り、かかる用語が適用する症状若しくは障害を逆転、緩和、進行を阻止若しくは防止すること、又はかかる症状若しくは障害の１又はそれ以上の症候を防止することを云う。本願で使用する用語“治療”とは、治療することの行為を云い、“治療すること”とはすぐ前に定義した。
【００４４】
本願で使用する“セロトニン作動性神経伝達を調節する”とは、他に指示がない限り、神経細胞プロセスを増加若しくは改良、又は減少若しくは退化させることを云い、これによりセロトニンは興奮によりプレ−シナプス細胞により放出され、そしてシナプスがポスト−シナプス細胞を刺激するか若しくは阻害するのを妨げる。
【００４５】
他に指示がない限り、本願で使用される用語“活性化合物”及び“活性薬剤”は同意語であり、従って交換可能である。この用語は、式Ｉの化合物若しくはその薬学的許容塩単独の、又は５ＨＴＩＤ受容体拮抗薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、５ＨＴ７受容体拮抗薬又は本願に記載した化合物のいずれかの薬学的許容塩から成る群から選ばれる１又はそれ以上の化合物と組み合わせた式Ｉの化合物若しくはその薬学的許容塩を云う。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
式Ｉの化合物は下記の反応スキーム又は議論に従って製造し得る。他に記載のない限り、以下の反応スキーム又は議論中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎ、並びに構造式Ｉ〜IXは前に定義した通りである。
【００４７】
【化１２】
2006508113.tif 000014
【００４８】
【化１３】
2006508113.tif 000015
【００４９】
【化１４】
2006508113.tif 000016
【００５０】
【化１５】
2006508113.tif 000017
【００５１】
【化１６】
2006508113.tif 000018
【００５２】
【化１７】
2006508113.tif 000019
【００５３】
【化１８】
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【００５４】
【化１９】
2006508113.tif 000021
【００５５】
スキーム１は、式Ｉの化合物であって、Ｒ4が水素、ｎが２、そして飽和窒素含有環がピペリジン−３−イルであり、キノリン核の“７”位に結合した化合物の合成を示す。スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、式XIの化合物及び３−ニトロベンゼンスルホン酸若しくはその第ＩＡ族塩、例えばナトリウム塩、のようなその塩と、水性酸、例えば硫酸中で、約１００℃〜約１４０℃、好ましくは１１０℃で反応して、式XIIの対応するキノリン誘導体を形成する。アルコール、Ｒ3−ＯＨ、を反応体XIの代わりに使用してもよい。式XIIの得られた化合物と二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム及びジエチル（
３−ピリジル）ボランとを炭酸ナトリウム塩又はその他の無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸カルシウム、又は炭酸セシウム、の存在下で、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン又は１,２−ジクロロエタン等、好ましくはＴＨＦの中で、約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９０℃、の温度で反応させると、式XIIIの対応する化合物が生成する。
【００５６】
式XIIIのピリジン誘導体を、トリエチルホウ水素化リチウムを用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で還元すると、式XIVの対応するピペリジン誘導体が生成する。この反応は典型的には約０℃〜約７０℃、好ましくはほぼ室温、の温度で実施される。別の還元剤及び溶媒を使用することができる。これらは当業者によく知られている（例えばトリイソブチルホウ水素化リチウム、トリフェニルホウ水素化リチウム等）。ＴＨＦ中のトリフェニルホウ水素化リチウムが好ましい。
【００５７】
式XIVのピペリジン誘導体を次ぎに、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと第３級アミン、例えばトリエチルアミン、４−メチルモルホリン、又はＤＢＵ（１,８−ジアザビシクロ［５.４.０.］ウンデカ−７−エン）、好ましくはトリエチルアミン、の存在下で反応させることにより、式XＶの対応するエステルに変換する。この反応に適した溶媒にはクロロアルカン（例えば塩化メチレン）、１,４−ジオキサン、ＴＨＦ及び１,２−ジクロロエタンが含まれる。塩化メチレンが好ましい。反応温度は約０℃〜約５０℃にわたることができ、好ましくは約２５℃である。
【００５８】
キラルカラムクロマトグラフィーを、式XVのラセミ化合物を含むエナンチオマーの分離に使用できる。次ぎに各エナンチオマーエステルを、当業者によく知られた方法、例えば塩酸、硫酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸のような強酸を用いて、メタノール、塩化メチレン、ジオキサン、エチルエーテル、又は酢酸エチルのような溶媒中で加水分解する方法、を用いて脱保護して式ＩＡの化合物の対応するエナンチオマー酸塩を形成する。好ましくは塩酸を使用する。この反応は典型的には約０℃〜約７０℃の温度で実施され、好ましくはほぼ室温で実施される。
【００５９】
スキーム１はまた、式ＩＡの化合物と同一であるがピペリジン環がキノリン核の“８”位に結合した化合物を製造するのに使用できる。これは、式Ｘの出発材料を、ブロモ基とアミノ基が互いにオルトにある同類の化合物に置き換えることにより行うことができる。スキーム１に従って、“８”位にある臭素を有する中間体と同類の中間体を合成する際に、式XIの化合物の代わりにアルコールＲ3−ＯＨを使用するのが好ましい。
【００６０】
スキーム２は式Ｉの化合物であって、ｎが２、Ｒ4が水素、Ｒ3がキノリン核の“４”位に結合し、そして式Ｉの飽和窒素含有環がかかる核の“８”位に結合したピペリジン−３−イルである化合物の合成を示す。スキーム２を参照すると、式XVIの化合物を二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム及びジエチル（３−ピリジル）ボランと、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のような金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で、ＴＨＦ、１,４−ジオキサン又は１,２−ジクロロエタンのような有機溶媒、好ましくはＴＨＦの中で、約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９０℃、の温度で反応させると、式XVIIの対応する化合物が形成する。式XVIIのニトロベンゼン誘導体を還元すると、式XVIIIの対応するアニリン誘導体が生成する。この
反応は当業者によく知られた方法、例えば５０ｐｓｉの水素ガスとメタノール溶媒中、酸化白金触媒の存在下での反応、を用いて行われる。この反応は典型的には約０℃〜約４０℃の温度で実施され、好ましくはほぼ室温で実施される。
【００６１】
得られた式XVIIIのピリジン誘導体は次ぎに、スキーム１の反応の記述において式XIIIの化合物を還元するために記載した方法を用いて還元して、対応する式XIXのピペリジン誘導体を形成する。式ＩＢの所望の化合物は、式XIXの化合物を式Ｒ3（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨＯの化合物及び３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩若しくは塩化第一鉄六水和物及び塩化亜鉛と、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのような有機溶媒及び酸、例えば硫酸又は塩酸のような無機酸中で、又は水性硫酸、更に好ましくは水性塩酸のような水性無機酸中で、約６０℃〜約１００℃、好ましくは約６０℃、の温度で反応させることにより製造することができる。式ＩＢのラセミ化合物はそのエナンチオマーに、スキーム２に示しそして式ＩＡの化合物のエナンチオマーの製造について前に記載したようにして、分離することができる。
【００６２】
スキーム３は、式Ｉの化合物で、ｎが２、Ｒ4が水素、Ｒ3がキノリン核の“３”位に結合し、そして式Ｉの飽和窒素含有環がキノリン核の“８”位に結合したピペリジン−３−イルである化合物の製造法を示す。スキーム３を参照すると、式XXIの化合物を二塩化トリフェニルホスフィンパラジウム及びジエチル（３−ピリジル）ボランと、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムのような他の無機塩基の存在下で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン又は１,２−ジクロロエタンのような有機溶媒、好ましくはＴＨＦの中で、約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約９０℃、の温度で反応させると、式XVIIIの対応する化合物が形成する。
【００６３】
次ぎに式XVIIIの化合物を、式Ｒ3（Ｃ＝ＣＨ）ＣＨＯの化合物及び３−ニトロベンゼンスルホン酸又はその塩、特にナトリウム塩のような金属塩、又は塩化第一鉄六水和物及び塩化亜鉛と、炭素数１〜６のアルコール、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールのような有機溶媒及び酸、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸、好ましくは水性塩酸、更に好ましくは水性硫酸のような水性無機酸中で、約１００℃〜約１４０℃、好ましくは約１１０℃、の温度で反応させることにより、式XXIIのラセミピリジン置換キノリン誘導体を製造することができる。式XXIIのラセミピリジン置換キノリン誘導体を、トリエチルホウ水素化リチウムを用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で還元すると、式ＩＣの対応するピペリジン置換キノリン誘導体が生成する。この反応は、典型的には約０℃〜約７０℃、好ましくは約２５℃の温度で実施される。別の還元剤及び溶媒を使用することができる。これらは当業者によく知られている。
【００６４】
式ＩＣのラセミ化合物はそのエナンチオマーに、スキーム１、２及び３に示しそして式ＩＡの化合物のエナンチオマーの製造について前に記載したようにして、分離することができる。
【００６５】
スキーム４は、式Ｉの化合物で、ｎが１、Ｒ4及びＲ2が水素、そしてＲ1がキノリン核の“５”位に結合した化合物の合成法を示す。スキーム４を参照すると、式IVＡの化合物を［３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］及びｎ−ブチルリチウムと、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル又は１,４−ジオキサンのような有機溶媒、好ましくはＴＨＦの中で、約−７７℃〜約−１００℃、好ましくは約−７７℃、の温度で反応させると、対応する式XXIIIの化合物が形成する。それに酸を
付加し、次いで塩基で処理すると該アミドを加水分解してピロレンXXIVが形成する。得られた式XXIVの化合物を還元して式ＩＤの対応するラセミ化合物を形成することができる。この還元は当業者によく知られた方法、例えば５０ｐｓｉの水素ガスと、酢酸、メタノー
ル又はエタノールのような溶媒中、酸化白金触媒の存在下での反応、を用いて行うことができる。酢酸は、遊離塩基ピロレンを遊離塩基ピロリジンに還元するために好ましく、一方メタノール又はエタノールはピロレンの塩酸塩をピロリジンの塩酸塩に還元するのに好ましい。この反応は典型的には約０℃〜約４０℃の温度で実施され、好ましくはほぼ室温で実施される。
【００６６】
スキーム４はまた、式ＩＤの化合物と同一であるがピロリジン環がキノリン核の“７”位に結合した化合物を製造するのに使用できる。これは、式IVＡの出発材料を、ブロモ基がキノリン核に“７”位で結合した同類の化合物に置き換えることにより行うことができる。
【００６７】
スキーム５は、Ｒ4が水素以外である式Ｉの化合物の、Ｒ4が水素である式Ｉの対応する化合物からの形成を示す。スキーム５を参照すると、式ＩＥ又はＩＦの化合物は式ＨＣ（＝Ｏ）Ｒ4及びアルキル化剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム等、と有機溶媒、特にエタノール又はメタノール、好ましくはメタノールのようなアルコール中で、約０℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃、の温度で反応して、それぞれ式ＩＥ’又はＩＦ’の対応する化合物を形成する。スキーム５に示した手順は、Ｒ4が水素以外である式Ｉの化合物をＲ4が水素である対応する化合物に変換するのに一般に用いることができる。
【００６８】
式ＩＤ、ＩＤ’、ＩＥ及びＩＥ’のラセミ化合物はそのエナンチオマーに、スキーム１、２及び３に示しそして式ＩＡの化合物のエナンチオマーの製造に関して前に記載したようにして、分離することができる。
【００６９】
他に指示がない限り、上記反応のそれぞれの圧力は厳密でない。一般に、反応は約１気圧〜約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）の圧力で行われるであろう。
【００７０】
本来塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機性及び塩基性の酸と広範囲の色々な塩を形成することができる。かかる塩は動物に投与するために薬学的に許容されるものでなければならないが、実際には、まず反応混合物から薬学的非許容塩として式Ｉの化合物を単離し、次ぎに薬学的非許容塩をアルカリ試薬で処理して遊離塩基化合物に単に変換し、引き続き該遊離塩基を薬学的許容酸付加塩に変換するのがしばしば好ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に等量の選択した鉱酸若しくは有機酸で水性媒体又はメタノール若しくはエタノールのような適当な有機溶媒中で処理することにより容易に製造される。該溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望の固体塩が得られる。
【００７１】
本発明の塩基化合物の薬学的許容酸付加塩を製造するのに使用される酸は、非毒性酸付加塩、即ち、薬学的に許容されるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは硫酸水素塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート［即ち、１,１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ
ート）］塩、を形成する酸である。
【００７２】
前に言及した本発明の組合せ方法のいずれかを使用する場合、どの成分（ａ）及び（ｂ）を利用しても、即ち、式Ｉの化合物若しくはその薬学的許容塩と５ＨＴＩＤ受容体拮抗薬若しくはその塩、ＮＫ１受容体拮抗薬若しくはその塩、又はセロトニン摂取阻害剤若しくはその塩とのどの組合せを利用しても、組合せは患者に妥当な時間内に投与されることが理解されるであろう。複数の化合物は同じ薬学的に許容される担体内にあり、従って同時に投与されてもよい。それらは、同時に摂取される慣用の経口投与形態のような別個の薬学的担体内にあってもよい。前に使用した組合せの用語は、薬学的活性化合物が別個の投与形態で与えられそして順次投与される場合をも云う。従って、例として、ＮＫ１受容体拮抗薬を錠剤として投与し、次ぎに妥当な時間内に式Ｉの化合物を錠剤のような形態投与形態として若しくは速溶解性経口投与形態として投与してもよい。“速溶解性経口配合物”とは、患者の舌に置いた場合、約数秒内に溶解する経口供与形態を意味する。
【００７３】
本発明の方法及び組成物に使用できるセロトニン再摂取阻害剤の例はセルトラリン、フルオキセチン及びパロキセチンである。セルトラリン、（１Ｓ−シス）−４−（３,４−ジクロロフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン、は化学式Ｃ17Ｈ17ＮＣl2及び下記の構造式を有する：
【化２０】
2006508113.tif 000022
【００７４】
その合成は、ファイザー社に譲渡された米国特許第４,５３６,５１８号に記載され、その内容を参照により本願に組み入れる。セルトラリン塩酸塩は抗鬱剤及び食欲抑制剤として有用であり、また鬱病、薬品依存症、不安強迫障害、恐怖症、パニック障害、外傷後ストレス障害、及び早発射精の治療にも有用である。
【００７５】
本発明の方法及び薬学的組成物に使用できるＮＫ１受容体拮抗薬の例は、下記式の化合物：
【化２１】
2006508113.tif 000023
［式中、
Ｘ1は水素、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、又は場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｘ2及びＸ3は独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルから選ばれ；そして
【００７６】
Ｑは下記式の基である：
【化２２】
2006508113.tif 000024
（式中、
Ｒ1はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、及び場合によっては独立してハロゲン、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、ベンジルオキシカルボニル、及び（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニルから選ばれた１又は２個の置換基で置換されてもよいフェニルから選ばれた基であり；
Ｒ13は（Ｃ3−Ｃ4）分枝鎖アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）分枝鎖アルケニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、及びＲ1の定義で命名した基から選ばれ；
【００７７】
Ｒ2は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンズヒドリル又はチエニルであり、そしてＲ3は場合によっては独立してハロゲン、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、及び場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシから選ばれた１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
【００７８】
Ｙは（ＣＨ2）lであり、ここでｌは１ないし３の整数であるか、或いはＹは式：
【化２３】
2006508113.tif 000025
で表される基であり、
【００７９】
Ｚは酸素、イオウ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、又は（ＣＨ2)ｎであり、ここでｎは０、１又は２であり；
ｏは２又は３であり；
ｐは０又は１であり；
ｘは０〜４の整数であり；
ｙは０〜４の整数であり；
ｚは０〜６の整数であり、そして式VIII中の（ＣＨ2）zを含む環は０ないし３個の二重結合を含んでもよく、該（ＣＨ2）zの炭素の一つは場合によっては酸素、イオウ又は窒素で置換されていてもよく；
【００８０】
Ｒ4はフリル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、又は独立してハロゲン、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ−カルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選ばれた１又は２個の置換基で場合によっては置換されてもよいフェニルであり；
【００８１】
Ｒ5はチエニル、ビフェニル、又は独立してハロゲン、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、及び場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシから選ばれた１又は２個の置換基で場合によっては置換されてもよいフェニルであり；
【００８２】
Ｘは（ＣＨ2）qであり、ここでｑは１ないし６の整数であり、ここで該（ＣＨ2）q中の炭素−炭素単結合のいずれか一つは場合によっては炭素−炭素二重結合によって置き換えられてもよく、ここで該（ＣＨ2）q中の炭素原子のいずれか一つは場合によってはＲ8で置換されてもよく、そしてここで該（ＣＨ2）q中の炭素原子のいずれか一つは場合によってはＲ9で置換されてもよく；
ｍは０〜８の整数であり、（ＣＨ2）mの炭素−炭素単結合のいずれか一つは場合によっては炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合によって置き換えられてもよく、ここで該（ＣＨ2）mの炭素原子のいずれか一つは場合によってはＲ11で置換されてもよく；
【００８３】
Ｒ6は水素、直鎖若しくは分枝鎖の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、炭素原子のいずれか一つが場合によっては窒素、酸素又はイオウで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；ビフェニル、フェニル、インダリル及びナフチルから選ばれたアリール；チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれたヘテロアリール；フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル、ベンズヒドリル及びベンジルから選ばれた基であり、ここで該アリール及びヘテロアリール基のそれぞれ、及び該ベンジル、フェニル（Ｃ2−Ｃ6）アルキル及びベンズヒドリルのフェニル基は、独立してハロゲン、ニトロ、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−，（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれた１又はそれ以上の置換基で場合によっては置換されてもよく；該ベンズヒドリルのフェニル基は場合によってはナフチル、チエニル、フリル又はピリジルで置換されてもよく；
【００８４】
Ｒ7は水素、フェニル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
或いはＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と一緒になって３ないし７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を形成し、ここで該炭素原子の一つは場合によっては酸素、窒素又はイオウで置換されてもよく；
Ｒ8及びＲ9はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、ニトリル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−、及びＲ6の定義のいずれかで述べた基から選ばれ；
【００８５】
Ｒ10はＮＨＣＲ12、ＮＨＣＨ2Ｒ12、ＮＨＳＯ2Ｒ12、又はＲ6、Ｒ8及びＲ9の定義のいずれかで述べた基の一つであり；
Ｒ11はオキシイミノ（＝ＮＯＨ）又はＲ6、Ｒ8及びＲ9の定義のいずれかで述べた基の一つであり；そして
Ｒ12は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、水素、フェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は場合によっては（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで置換されたフェニルであり；
【００８６】
但し、（ａ）ｍが０の場合、Ｒ11は存在せず、（ｂ）Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10又はＲ11のいずれも、それが結合した炭素と一緒にＲ7と環を形成することができず、（ｃ）Ｑが式VIIIの基である場合は、Ｒ8及びＲ9は同じ炭素原子に結合することができず、（ｄ）Ｒ8及びＲ9が同じ炭素原子に結合した場合は、Ｒ8及びＲ9の各々は独立して水素、フッ素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選ばれるか、或いはＲ8及びＲ9は、それらが結合した炭素と一緒に（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環式環を形成し、該（Ｃ3−Ｃ6）飽和炭素環式環はＲ8及びＲ9が結合した窒素含有環と共にスピロ化合物を形成し、（ｅ）Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3のいずれもフッ素化アルコキシ基でない場合は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ13の少なくとも一つはフッ素化アルコキシ基で置換されたアリール基である）］
の化合物、及びその薬学的許容塩である。
【００８７】
追加の例は下記の化合物（以後、集合的に“グループＡ化合物”と云う）を含む：
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（６−メトキシ−３−フェニル−３−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−［１−（６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−−イル）エチルアミノ］−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（３Ｒ）−６−メトキシ−３−メチル−３−トリフルオロメチル−１,３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；
及びそれらの薬学的許容塩。
【００８８】
本発明の好ましい方法は上記の組合せ方法を含み、ここでかかる方法に使用されるＮＫ１受容体拮抗薬は式IXの化合物であって、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5及びＲ7がフェニル、Ｒ2が水素、Ｒ3が塩素、フッ素、場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は場合によっては１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで場合によっては置換されてもよいフェニル、ｍが０そしてｎが３又は４の化合物である。
【００８９】
本発明の更に特定の好ましい方法は、ＮＫ１受容体拮抗薬が下記から選ばれる式IXの化合物である上記の組合せ方法である：
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３（−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−アミン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２,２,２−トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；又は
（２Ｓ,３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオロメトキシベンジル）］アミノピペリジン；
又はそれらの薬学的許容塩。
【００９０】
本発明に有用な他のＮＫ１受容体拮抗薬は下記から選ばれる：
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ］−５,５−ジメチル−２−フェニルピロリジン；
３−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ］−４,５−ジメチル−２−フェニルピロリジン；
３−（２−シクロプロピルオキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−（２−シクロプロピルメトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−（２−ジフルオロメトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−（５−シクロプロピルメトキシ−２−ジフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペリジン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン；
２−フェニル−３−（５−ｎ−プロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−ピペリジン；
３−（５−イソプロピル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−（５−エチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
３−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
３−（５−ジフルオロメトキシ−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル−ピペリジン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピロリジン；
３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−フェニルホモピペリジン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノピロリジン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノホモピペリジン；
３−［２,５−ビス−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
２−フェニル−３−（３−トリフルオロメトキシベンジル）アミノピペリジン；
２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノピペリジン；
１−（５,６−ジフルオロヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
３−フェニル−４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−アザビシクロ［３.３.０］オクタン；
４−ベンズヒドリル−５−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノ−３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタン；
４−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−３−フェニル−２−アザビシクロ［４.４.０］デカン；
２−フェニル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−アミノキヌクリジン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４.３.１.０4,9］デカン−７−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１０−アザトリシクロ［４.４.１.０5,10］ウンデカン−８−アミン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−３−チア−１０−アザトリシクロ−［４.４.１.０5,10］ウンデカン−８−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−９−アザトリシクロ［４.３.１.０4,9］デカン−７−アミン；
５,６−ペンタメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリジン；
５,６−トリメチレン−２−ベンズヒドリル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−キヌクリジン；
９−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−３−オキサ−１０−アザトリシクロ−［４.４.１.０5,10］ウンデカン−３−アミン；
８−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−７−アザトリシクロ−［４.４.１.０5,10］ウンデカン−９−アミン；及び
２−ベンズヒドリル−Ｎ−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−メチル）−１−アザビシクロ−［３.２.２］ノナン−３−アミン；
及びそれらの薬学的許容塩。
【００９１】
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が式IXの化合物であって、式IX中のｏが２又は３、Ｒ1及びＲ13の各々がフェニル又は置換フェニルである化合物である上記の組合せ方法に関する。
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が式IXの化合物であって、式IX中のＱが式IIIの基、Ｒ2が水素、そしてＲ3がフェニル又は置換フェニルである化合物である上記の組合せ方法に関する。
【００９２】
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が式IXの化合物であって、Ｑが式IVの基、ｌが１又は２、そしてＲ4及びＲ5の各々がフェニル又は置換フェニルである化合物である上記の組合せ方法に関する。
【００９３】
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が式IXの化合物であって、式IX中のＱが式Ｖの基、ｎが０又は１、そしてＲ4及びＲ5の各々がフェニル又は置換フェニルである化合物である上記の組合せ方法に関する。
【００９４】
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が式IXの化合物であって、式IX中のＱが式VIの基、ｐが１、そしてＲ4及びＲ5の各々がフェニル又は置換フェニルである化合物である上記の組合せ方法に関する。
【００９５】
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が式IXの化合物であって、式IX中のＱが式VIIの基、ｑが２、３又は４、ｍが０、そしてＲ6がフェニル又は置換フェニルである化合物である上記の組合せ方法に関する。
【００９６】
本発明の他の更に特定の態様は、かかる方法で使用するＮＫ１受容体拮抗薬が下記から選ばれる上記の組合せ方法に関する。
（２Ｓ,３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）  メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−３−［（ｌＲ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ−フェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；及び
（２Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−メチル２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２.２.２］−オクタン−３−アミン；
及びそれらの薬学的許容塩。
【００９７】
本発明の薬学的組成物及び方法に使用できる５ＨＴ１Ｄ拮抗薬の例は下記のものである：
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−２,４−ジオン；
３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２,４−ジオン；
４−ベンジル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロベンジル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２,４−ジオン；
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−Ｉ−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２,４−ジオン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−フルオロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−チオモルホリン−３−オン；
４−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；及び
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−（２−ピペラジン−１−イルベンジリデン）−チオモルホリン−３−オン
及びそれらの薬学的許容塩。
【００９８】
本発明で有用な他の特定のＮＫ１受容体拮抗薬は下記を含む：
５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２,４−ジオン；
２−［２,４−ジブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（３,４−ジクロロフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１,４］オキサジアゼパン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１,４,５］オキサジアゼパン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１,４］チアゼパン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−ジメチルアミノエチル］−メチルアミノ｝−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１,４−ジメチルピペリジン−４−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３,５−ジオン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−３−イルメチル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［メチル（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
４−（３,４−ジクロロフェニル）−２−｛２−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−エチル］−ベンジリデン｝−チオモルホリン−３−オン；
１−（３,４−ジクロロフェニル）−４−メチル３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−メチル３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−モルホリン−３−オン；
２−［４−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［５−フルオロ−２−（４−メチルピペラジン−Ｉ−イル）−ベンジリデン］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−｛１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−エチリデン｝−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チオモルホリン−３−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２,２−ジメチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−４−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−［１,４］オキサゼパン−３−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−４Ｈ−［１,４］チアジン−３−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４,６,６−トリメチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
１−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［２−（４−メチルピペラジン−Ｉ−イル）−ベンジリデン］−ピペラジン−２−オン；
４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−モルホリン−３−オン；
３−（４−クロロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−オキサゾリジン−４−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２,２−ジメチル−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ベンジリデン］−イミダゾリジン−４−オン；
及びそれらの薬学的許容塩。
【００９９】
下記の参照文献は、ＮＫ１受容体拮抗薬としての活性を示しそして式Ｉの５ＨＴ７受容体部分作動薬と組合せて、本発明の薬学的組成物及び方法に使用できるキヌクリジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジン及びアザノルボルナン誘導体、並びに関連化合物、並びにそれらの製造法を言及する：米国特許第５,１６２,３３９号、１９９２年１１月１１日発行；米国特許第５,２３２,９２９号、１９９３年８月３日発行；国際特許出願ＷＯ９２／２０６７６、１９９２年１１月２６日公開；国際特許出願ＷＯ９３／００３３１、１９９３年１月７日公開；国際特許出願ＷＯ９２／２１６７７、１９９２年１２月１０日公開；国際特許出願ＷＯ９３／００３３０、１９９３年１月７日公開；国際特許出願ＷＯ９３／０６０９９、１９９３年４月１日公開；国際特許出願ＷＯ９３／１００７３、１９９３年５月２７日公開；国際特許出願ＷＯ９２／０６０７９、１９９２年４月１６日公開；国際特許出願ＷＯ９２／１２１５１、１９９２年７月２３日公開；国際特許出願ＷＯ９２／１５５８５、１９９２年９月１７日公開；国際特許出願ＷＯ９３／１００７３、１９９３年５月２７日公開；国際特許出願ＷＯ９３／１９０６４、１９９３年９月３０日公開；国際特許出願ＷＯ９４／０８９９７、１９９４年４月２８日公開；国際特許出願ＷＯ９４／０４４９６、１９９４年３月３日公開；国際特許出願ＷＯ９５／０７９０８、１９９５年３月３日公開；国際特許出願ＷＯ９４／２０５００、１９９４年９月１５日公開；国際特許出願ＷＯ９４／１３６６３、１９９４年６月２３日公開；国際特許出願ＷＯ９５／１６６７９、１９９５年６月２２日公開；国際特許出願ＷＯ９７／０８１４４、１９９７年３月６日公開；国際特許出願ＷＯ９７／０３０６６、１９９７年１月３０日公開；国際特許出願ＷＯ９９／２５７１４、１９９９年５月２７日公開；米国特許出願第９８８,６５３、１９９２年１２月１０日出願；米国特許出願第０２６,３８２号、１９９３年３月４日出願；米国特許出願第１２３,３０６号、１９９３年９月１７日出願、及び米国特許出願第０７２,６２９号、１９９３年６月４日出願。前記国際特許出願は全て米国を指定している。前記特許及び特許出願の全体を参照により本願に組み入れる。
【０１００】
式IXのＮＫ１受容体拮抗薬は下記の特許及び特許出願に記載されたようにして製造することができ、それらの全てはこれらに言及されそしてそれら全体を本願に参照用として含める：ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９１／１８８９９、米国特許第５,１６２,３３９号、及び米国特許第５,２３２,９２９号。
【０１０１】
本発明の方法及び薬学的組成物に従って不安症又は鬱病の治療に式Ｉの５ＨＴ７作動薬と共に使用できる他のＮＫ１受容体拮抗薬は、下記の参照文献に記載された化合物及び薬学的許容塩である：ＥＰ５２０,５５５、１９９２年１２月３０日公開；欧州特許出願ＥＰ５２２,８０８、１９９３年１月１３日公開；欧州特許出願ＥＰ５２８,４９５、１９９３年２月２４日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／１４０８４、１９９３年７月２２日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６９、１９９３年１月２１日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６５、１９９３年１月２１日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１５９、１９９３年１月２１日公開；ＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／２０６６１、１９９２年１１月２６日公開；欧州特許出願ＥＰ５１７,５８９、１９９２年１２月１２日公開；欧州特許出願ＥＰ４２８,４３４、１９９１年５月２２日公開；及び欧州特許出願ＥＰ３６０,３９０、１９９０年３月２８日公開。前記の国際特許出願の全ては米国を指定している。前記の特許及び特許出願の全体を参照により本願に組み入れる。
【０１０２】
本発明のあらゆる治療法又は薬学的組成物については、適当な投薬摂取法、投与する活性薬剤の投薬量、及び各活性薬剤の投与間の特定の間隔は治療する対象、投与される特定の活性薬剤及び治療する特定の障害又は症状の性質及び重大性に依存するであろう。一般に、本発明の活性化合物は、単一の活性薬剤として又は別の活性薬剤と組み合わせて使用した場合、成人に約０.０５〜約１５００ｍｇ／日の量で１回の投与量で又は分割した投
与量で、好ましくは約５〜約２００ｍｇ／日の量で投与されるであろう。かかる化合物は１日当たり６回、好ましくは１日当たり１〜４回、特に１日当たり２回、そして最も特に１日に１回の投薬計画で投与し得る。それでも、治療する動物の種類及び該医薬に対する個々の反応、並びに選択した薬学的配合物の種類及びかかる投与が実施される期間と間隔に依存して変更が生じるであろう。いくつかの例では、上記の範囲の下限よりも低い投与量が単に適当であるにとどまらず、一方、他の例では更に大量の投与量が有害な副作用を生じずに使用し得る。但し、かかる大量の投与量はまずいくつかの少量の投与量に分けて１日にわたって投与する。
【０１０３】
本発明の組合せ方法及び組成物において、上記の症状の治療のために平均的成人に経口、非経口又は口腔内投与するために提案される５ＨＴ再摂取阻害剤、好ましくはセルトラリン、の１日の投与量は、単位投与量当たりの５ＨＴ再摂取阻害剤が約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、それは例えば１日当たり１〜４回投与することができる。
【０１０４】
本発明の組合せ方法及び組成物において、上記の症状の治療のために平均的成人に経口、非経口、直腸内又は口腔内投与するために提案される５ＨＴＩＤ受容体拮抗薬の１日の投与量は、単位投与量当たりの５ＨＴＩＤ受容体拮抗薬が約０.０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、それは例えば１日当たり１〜４回投与することができる。
【０１０５】
本発明の組合せ方法及び組成物において、上記の症状の治療のために平均的成人に経口、非経口又は口腔内投与するために提案されるＮＫ１受容体拮抗薬の１日の投与量は、単位投与量当たりのＮＫ１受容体拮抗薬が約０.１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇであり、それは例えば１日当たり１〜４回投与することができる。
【０１０６】
本発明の薬学的組成物及び方法に使用される５ＨＴ７受容体作動薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、セロトニン再摂取阻害剤及び５ＨＴＩＤ受容体拮抗薬、並びにそれらの薬学的許容塩は以後“治療薬剤”とも云う。治療薬剤は経口、口腔、鼻孔又は非経口経路を経て投与することができる。５ＨＴ７受容体作動薬とＮＫ１受容体拮抗薬、５ＨＴＩＤ受容体拮抗薬又はセロトニン再摂取阻害剤との両方を含む組成物は一般に、経口又は非経口で毎日、１回の又は分割した投与量で、投与する各活性薬剤の合計量が上記の指針の範囲内になるように投与されるであろう。
【０１０７】
治療薬剤は単独で又は薬学的に許容される担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前に示した経路のいずれかで投与することができ、かかる投与は１回若しくは多数回の投与で実施し得る。更に詳しくは、本発明の治療薬剤は多様の種々の投与形態で投与することができる。即ち、治療薬剤は種々の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、坐薬、水性懸濁液、注入可能な溶液、エリキシル、シロップ等の形態としてもよい。かかる担体には、固体希釈剤若しくは充填剤、殺菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口薬学的組成物は適当に甘味及び／又は風味を与えることができる。一般に、本発明の治療薬剤は、別々に投与した場合（即ち、同じ薬学的組成物にない場合）、かかる投与形態中に約５.０〜約７０重量％の範囲の濃度レベルで存在する。
【０１０８】
経口投与には、薬学的組成物は例えば、結合剤（例えば予備ゲル化したとうもろこし澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロースま又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯澱粉又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に許容される賦形剤を用いて慣用手段で製造した錠剤又はカプセルの形態を取り得る。錠剤は当業界でよく知られた方法で被覆し得る。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取るか、或いは乾燥製品として提供して、使用前に水又は他の適当なベヒクルと構成してもよい。かかる液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用脂肪）；乳化剤（例えばレシチン又はアカシア）；非水性ベヒクル（例えばアーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール）；及び保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）のような薬学的に許容される添加剤を用いて慣用手段で製造し得る。
【０１０９】
錠剤のような固体組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムのような慣用の錠剤化成分、及び他の薬学的希釈剤、例えば水、と混合して、治療薬剤又はその非毒性薬学的許容塩の均質混合物を含む固体の予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質という場合は、治療薬剤が組成物全体に均等に分散され、従って該組成物を錠剤、ピル又はカプセルのような、同等に有効な単位投与形態に容易に細分割できることを意味する。この固体予備配合組成物を次ぎに、典型的には組成物に含まれる各治療薬剤を約０.０５〜５００ｍｇ含む上記のタイプの単位投与形態に細分割する。該組成物の錠剤又はピルを被覆するか或いは調合して、延長された作用の利益を与える投与形態を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者を包む形態である。二つの成分を腸溶性層により分離することができ、該層は胃の中での崩壊に抵抗するのに役立ち、そして内側成分を無傷で十二指腸に送り込むか又は内側成分の放出を遅らす。かかる腸溶性層又は被覆に多様の材料が使用でき、かかる材料には多くのポリマー酸及びポリマー酸とセラックアセチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１１０】
口腔内投与には、組成物は慣用の方法で配合された錠剤又はロゼンジの形態を取り得る。
【０１１１】
治療薬剤は、慣用のカテーテル挿入技術又は浸剤の使用を含む、注射による非経口投与用に配合してもよい。注射用の配合物は、保存料を添加した単位投与形態、即ちアンプル又は複数投与量容器、で提供し得る。組成物は油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態を取り得、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含み得る。ゴマ油若しくは落花生油又は水性プロピレングリコール中の治療薬剤の溶液を使用し得る。水性溶液は必要な場合は適当に緩衝しそして液体希釈剤はまず等張性にすべきである。これらの水性溶液は静脈内注射の目的に適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適する。殺菌条件下でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者によく知られた標準的な薬学的技法により容易に行われる。或いは、活性成分は粉末形態で、使用前に適当なベヒクル、例えば殺菌した発熱物質のない水、と再構成してもよい。
【０１１２】
鼻孔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は溶液又は懸濁液の形態で、患者により絞り出される又はポンプで汲み出されるポンプスプレー容器から、又は加圧容器若しくはネブライザーから、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は適当なガス、を使用してエアーゾルスプレープレゼンテーションとして、便利に放出される。加圧エアーゾルの場合は、投与量単位はバルブを設けて計量の量を放出することにより測定してもよい。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入器又は吹き込み器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作られる）は、本発明の化合物及びラクトース又は澱粉のような適当な粉末ベースの粉末ミックスを含むように配合してもよい。
【０１１３】
平均的成人の上記の症状の治療用に使用される本発明の活性化合物のエアーゾルは、各計量投与量又はエアーゾルの“パフ”が活性化合物を２０μｇ〜１０００μｇ含むように準備するのが好ましいであろう。エアーゾルを用いた１日全体の投与量は１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内にあるであろう。投与は１日に数回、例えば２、３、４又は８回で、各回に例えば１、２又は３投与量与えてもよい。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、１又はそれ以上の治療薬剤、例えば三環式抗鬱剤（例えばアミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン）又はモノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えばイソカルボキサジド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン）のような種々の抗鬱剤、及び／又はドーパミン作用性抗パーキンソン剤（例えばレボドーパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばベンゼラジド又はカルビドーパ、又はドーパミン作動薬、例えばブロモクリプチン、リスリド又はペルゴリド、と組み合わせて）のような抗パーキンソン剤と組み合わせて使用するのが有利であろう。本発明は一般式Ｉの化合物又はその生理学的許容塩若しくは溶媒和物を１又はそれ以上の他の治療薬剤と組み合わせて使用することを包含することを理解されたい。
【０１１５】
活性化合物の５ＨＴ５受容体に対する親和力は、文献に記載されたような標準的な放射性配位子結合検定を用いて決定できる。５ＨＴ７親和力は下記の手順を用いて測定できる。
【０１１６】
ＨＥＫ−２９３細胞に発現されるラット５ＨＴ７受容体への3Ｈ−５−カルボキサミドトリプタミン（3Ｈ−５−ＣＴ）の結合：
材料：
ラット５ＨＴ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞
ブリンクマン  ポルトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）組織ホモジナイザー
リン酸塩緩衝食塩水（ＧＩＢＣＯ）
蓋をした遠心分離機チューブ
遠心分離機
５０ｍＭトリスＨＣＩバッファ、ｐＨ７.７（ＳｉｇｍａＴ−４３７８）
ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｅ−４８８４）
ＭｇＳＯ4（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−７５０６）
ＣａＣｌ2（ＭＣＢＣＸ１５６）
パルギリン（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８０１３）
アスコルビン酸（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ１８３１）
５−ＨＴクレアチニン硫酸塩複合体（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−７７５２）
3Ｈ−５ＣＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＫ．１０３８）
１２×７５ｍｍホウ珪酸塩ガラス管
９６穴Ｖ−底ポリプロピレンプレート（ＮＵＮＣ−４４２５８７）
Ｓｋａｔｒｏｎ  ９６穴ハーベスター
０.３％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ−Ｐ−３１４３）に予備浸漬したＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ  ＦＰ−１０５）
Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ／ＬＫＢ）
【０１１７】
組織調製：
５ＨＴ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞を標準的培養技術に従って生育する。媒体を除き、フラスコをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で濯ぐことにより細胞を収穫し、次に、２.５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳと共に２−３分間そのままにする。細胞を除き、そしてＲｃａｐｐａｂｌｅＳ遠心分離機チューブに注ぐ。フラスコをＰＢＳですすぎ、そして遠心分離機チューブに加える。細胞を４０,０００×ｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＳ３４ローター中で２０,０００ｒｐｍ）で１０分間遠心分離する。上澄液を捨て、この時点で残ったペレットを秤量し、そして結合検定に使用するまで冷凍（−２０℃）して保存できる。ペレット（出来たて又は冷凍）を５０ｍＭトリスＨＣＩバッファ（４℃でｐＨ７.４）中で、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザー（設定１５,０００ｒｐｍ）を用いて、ヒト組織に用いるのに認定された生物学的フード中で１０秒間均質化する。均質化物を４０,０００×ｇにて１０分間遠心分離する。上澄液を捨て、そしてペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎを用いて新しい氷冷５０ｍＭトリスＨＣＩ（４℃でｐＨ７.４）バッファ中に再度懸濁し、そして再度遠心分離する。最終ペレットを検定バッファ（０.５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＭｇＳ０4、２ｍＭのＣａＣｌ2を含む５０ｍＭトリスＨＣＩバッファ（２５℃でｐＨ７.７））中に再度懸濁して、最終組織濃度を１ｍＬのバッファ当たり元のペレット湿潤重量５−１５ｍｇとする（２×最終濃度）。
【０１１８】
受容体結合
組織をＶ−底ポリプロピレンプレートに加えることによりインキュベーションを開始する（３回）。インキュベーションは２５℃で２時間である。
各管には下記のものを入れる：１００μＬの組織懸濁液（元の湿潤重量５−１５ｍｇ／ｍＬ）、５０μＬの3Ｈ−５−ＣＴ＊＊（最終濃度０.４μＭ）、及び５０μＬの薬物又はバッファ。
＊＊3Ｈ−５−ＣＴは、４０μＭのパルギリン及び０.４％のアスコルビン酸を含む検定
バッファ（最終濃度１０μＭのパルギリン及び０.１％のアスコルビン酸）中に作られる。
【０１１９】
非特異的結合は１μＭ５−ＨＴクレアチニン硫酸塩を用いて決定する。インキュベーションは、９６穴Ｓｋａｔｒｏｎハーベスター（３秒予備湿潤、２０秒洗い、１５秒乾燥）を用いて、真空下、火炎処理ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（０.３％ＰＥＩ中に２時間予備浸漬しそして乾燥した）を通して迅速濾過することにより終わらせる。フィルターを、１０ｍＬのＢｅｔａＳｃｉｎｔを有するＬＫＢサンプルバッグに入れる。放射性活性を、ＢｅｔａＰｌａｔｅカウンター（ＬＫＢ）を用いて液体シンチレーション計数により計量する。
【０１２０】
特異的結合の阻害パーセントは、試験化合物の各濃度について計算する。ＩＣ50値（特異的結合の５０％を阻害する濃度）を濃度−反応データ（対数濃度対ロジットパーセント値）の直線回帰により決定する。Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ  ＆  ＰｒｕｓｏｆｆのＫｉ＝ＩＣ50／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））（ここで、Ｌは実験に使用した放射性配位子の濃度であり、そしてＫｄ値は別の飽和実験で決定した放射性配位子の解離定数である）に従って計算する。上記のようにして検定した本発明のほぼ４０の化合物の５ＨＴ７受容体に対する結合活性は約３.５ｎＭ〜約５μＭにわたった。例えば、以下の実施例８の標題化合物は約７.６ｎＭのＫｉを示し、以下の実施例１０の標題化合物は約５００ｎＭのＫｉを示した。
【０１２１】
下記の検定は５ＨＴ７受容体における化合物の官能活性を評価するのに使用できる：
５−ＨＴ７受容体媒介アデニレートシクラーゼ活性：
材料：
１.５ｍＬのシリコン化ポリプロピレン小型微量遠心機（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ）管（Ｃｏｓｔａｒ  ３２０７）
１２×７５ｍｍのホウ珪酸塩ガラス管
加熱水浴
ガラス−テフロン(R) ホモジナイザー
遠心分離機
５−ＨＴ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞
３２Ｐ−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ及びＮｕｃｌｅａｒ）
３Ｈ−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＴ−２７５−Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ及び  Ｎｕｃｌｅａｒ）
【０１２２】
方法：
細胞を標準細胞培養技法に従って生育する。媒体を２.５ｍＭのＥＤＴＡを含むリン酸緩衝食塩水に置き換えることにより細胞を収穫する。細胞を、手保持式ガラス−テフロン(R) ホモジナイザーを用いて均質化する。均質化物を４℃で３５,０００×ｇにて１０分間遠心分離する。ペレットを、１ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ７.５）を含む１００ｍＭのＨＥＰＥＳバッファに再度懸濁して、最終タンパク質濃度を４０マイクログラムタンパク質／管とする。
【０１２３】
“反応ミックス”を、下記の薬剤が管中に下記の最終濃度となるように調製する：管当たり、４.０ｍＭのＭｇＣｌ2、０.５ｍＭのＡＴＰ、１.０ｍＭのｃＡＭＰ、０.５ｍＭの
ＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、０.３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、及び１００μＭのＧＴＰ０.５−１マイクロキュリー［32Ｐ］−ＡＴＰ。
インキュベーションを、組織をシリコン化マイクロファージ管に加えることにより開始する（３回）。インキュベーションは３７℃で１５分である。
各管には下記のものを入れる：２０μＬの組織、２０μＬの薬物又はバッファ（５×の最終濃度）、２０μＬの１００ｎＭ作動薬又はバッファ（５×最終濃度）、及び４０μＬの“反応ミックス”。
【０１２４】
インキュベーションは、１００μＬの２％ＳＤＳ、１.３ｍＭのｃＡＭＰ、カラムからのｃＡＭＰの回収をモニターするために４０,０００ｄｐｍの［3Ｈ］−ｃＡＭｐを含む４５ｍＭのＡＴＰ溶液を添加することにより停止する。［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離はＳａｌｏｍｏｎ外のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５８：５４１−５４８頁、１９７４年（その全体を参照により本願に組み入れる）の方法を使用して遂行する。放射性活性は液体シンチレーション計数により計量する。
【０１２５】
作動薬の最大効果はセロトニン（５−ＨＴ）の最高効果に関して定義する。拮抗薬は５ＨＴで刺激されたアデニレートシクラーゼ活性を阻害する能力で評価する。ＩＣ50値は、次の式により見掛けＫｉ値に変換する：ＩＣ50／（１＋（［作動薬］／作動薬のＥＣ50））。
【０１２６】
活性化合物の組合せの坑鬱効果及び関連する薬理学的性質を生じる活性は、以下の方法（１）〜（４）により決定することができる。方法（１）〜（４）はＫｏｅ，Ｂ．外、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ及びＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２２６（３），６８６−７００頁（１９８３年）に記載され、その全体を参照により本願に組み入れる。詳しくは活性は、（１）マウスが水泳タンクから逃れようとする努力に作用する能力（Ｐｏｒｓｏｌｔマウス“絶望挙動（ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｅｓｐａｉｒ）”試験）、（２）インビボでのマウスの５ＨＴ−誘発挙動的症候を増強する能力、（３）インビボでのラット脳におけるｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセロトニン消耗活性に拮抗作用する能力、及び（４）インビボでのシナプトソームラット脳細胞によるセロトニン、ノレピネフリン及びドーパミンの摂取を阻止する能力を研究することにより決定できる。インビボでのマウスにおけるレセルピン低体温症に反作用する活性化合物の組合せの能力は、その全体を参照により本願に組み入れる米国特許第４,０２
９,７３１号に記載された方法により決定できる。
【０１２７】
次の実施例は本発明を例示する。しかしながら、本願に十分に記載されそして特許請求の範囲に記載された本発明は下記の実施例の詳細により限定されるものではないことを理解されたい。
【０１２８】
下記の実施例は本発明の化合物の製造法を例示する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータはｐ.ｐ.ｍ.で報告され、サンプル溶媒（外に特定されない限り、重水素クロロホルム）からの重水素ロックシグナルに関連する。特異的回転は室温でナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を使用して測定した。市販の試薬を更に精製せずに使用した。ＴＨＦとはテトラヒドロフランを云う。ＤＭＦとはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを云う。クロマトグラ
フィーとは、４７−６１ミクロンのシリカゲルを使用して行いそして窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行うカラムクロマトグラフィーを云う。室温又は周囲温度とは２０−２５℃を云う。全ての非水性反応は便利さ及び収量を最大にするために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮とは回転蒸発器を使用したことを意味する。
【実施例】
【０１２９】
実施例１
ステップ１
８−ブロモ−３−エチル−キノリン
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
２−ブロモ−アニリン（５.４ｇ，３１.４ミリモル）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（４.２５ｇ，１８.９ミリモル）、濃硫酸（８.５ｇ，１７７ミリモル）、及び水（３.２０ｍｌ）から成り、１００℃に加熱した十分に攪拌した混合物に、２−エチルアクロレイン（５.０ｍｌ，５１.０６ミリモル）を加えた。反応温度を１００℃に１時間維持した後、温度を１１０℃に上げた。追加部分の２−エチルアクロレイン（１.０ｍｌ，１０.２ミリモル）を加え、反応物を１１０℃で１時間攪拌した。次に、２−エチル  アクロレインの別の１.０ｍｌ（１０.２ミリモル）部分を添加する前に、反応温度を１２０℃に上昇させた。反応物を１２０℃で１時間加熱した後、２−エチルアクロレイン１.０ｍｌ（１０.２ミリモル）を添加する前に、温度１３０℃に上昇させた。最後に、２−エチルアクロレインの最後の部分（１.３ｍｌ，１３.３ミリモル）を添加した後、反応温度を１４０℃に上げ、その温度に２時間維持した。冷却した反応物を氷（６０ｇ）でクエンチし、そして得られた混合物のｐＨを、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により１４に調整した。次に反応混合物を塩化メチレン１００ｍｌ部分３回で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、琥珀色油状物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレンで溶出）により標題化合物（３.７０ｇ，収率５０％）を琥珀色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６，２３７，２３８，２３９（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ８.９（１Ｈ，ｍ），７.９７（１Ｈ，ｍ），７.９１（１Ｈ，ｍ），７.７４（１Ｈ，ｍ），７.３６（１Ｈ，ｍ），２.８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３０】
ステップ２
３−エチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の前のステップからの標題化合物（２.３６ｇ，１０ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（１.６７ｇ，１１.０ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィンパラジウム（II）（９１３ｍｇ，１.３ミリモル）から成るよく攪拌した混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（４.２４ｇ，２０ｍｌの水中４０ミリモル）を加え、得られた反応混合物を４時間還流加熱する。水（５０ｍｌ）をよく攪拌した混合物に加えた。二相反応混合物の水性相を分離し、５０ｍｌ部分の酢酸エチルで３回抽出する。反応混合物の有機相の溶媒を真空中で除去し、残留物を５０ｍｌ部分の酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮すると、粘性のシロップが生成する。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチルで溶出）で標題化合物（８３０ｍｇ，収率３５.４％）の純粋な部分が粘性琥珀色シロップとして生成し、そしてより純粋でない（ＮＭＲ検査でほぼ７５％の純度と判断された）標題化合物の第２の部分（７００ｍｇ）もまた琥珀色シロップとして生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.９３（１Ｈ，ｍ），８.８０（１Ｈ，ｍ），８.６３（１Ｈ，ｍ），８.１０（１Ｈ，ｍ），７.９６（１Ｈ，ｍ），７.８１（１Ｈ，ｍ），７.６６（１Ｈ，ｍ），７.６０（１Ｈ，ｍ），７.４２（１Ｈ，ｍ），２.８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３１】
ステップ３
３−エチリデン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（８３０ｍｇ，３.５３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５.０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１.０Ｍトリエチルホウ水素化リチウム２８.４ｍｌ（２８.４ミリモル）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を、水（５０ｍｌ）を注意深く滴下してクエンチした。溶媒を真空中で除去すると粘性油状物が得られ、それを塩化メチレン２５ｍｌ部分で３回抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して粘性の黄色シロップを得た。直前に記載した手順を、それぞれ、前のステップの標題化合物及びテトラヒドロフラン中の１.０Ｎホウ水素化トリエチルを８１７ｍｇ（３.４９ミリモル）及び２７.９ｍｌ（２７.９ミリモル）使用して繰り返した。両反応からの処理後の粗製反応生成物（即
ち、粘性黄色シロップ）を合わせた。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量））で標題化合物（４８０ｍｇ）を粘性黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７８（１Ｈ，ｍ），７.８７（１Ｈ，ｍ），７.５８（１Ｈ，ｍ），７.４２−７.５０（２Ｈ，重複した多重項），４.０７（１Ｈ，ｍ），３.３２（１Ｈ，ｍ），３.１６（１Ｈ，ｍ），２.８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.７３−２.６４（２Ｈ，ｍ），２.２−２.０（１Ｈ，ｍ），１.６６−１.８７（３Ｈ，ｍ），１.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０.９，１４５.１，１４３.３，１３６.７，１３４.１，１２８.７，１２６.６，１２５.７，１２５.３，５４.０，４７.１，３８.１，３１.６，２８.０，２６.４，１５.５ｐｐｍ。
【０１３２】
ラセミ標題化合物のエナンチオマーの分離
ステップ４
ラセミ３−（３−エチル−キノリン−８−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン（６.７ｍｌ，４７.８ミリモル）を含む塩化エチレン（５０ｍｌ）に溶解した前のステップからのラセミ標題化合物のよく攪拌した溶液（５.４０ｇ，２３.９ミリモル）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７.８０ｇ，３５.８ミリモル）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を、効率よく攪拌しながら加えた。次に混合物を塩化メチレン２０ｍｌ部分で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、同じ容量の食塩水で洗い、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして最後に真空中で濃縮して粘性シロップを得た。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０１ｉ（商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーモジュール（シリカゲル３２−６３ミクロンメッシュを前もって詰めたカートリッジ、製造者Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、シャルロッテスビル、バージニア）を使用し、塩化メチレン／メタノール＝９９.５：０.５（容量）で溶出する全サンプルのフラッシュクロマトグラフィーで、標題化合物（４.２４ｇ，収率５２％）を無色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.８０（１Ｈ，ｍ），７.８８（１Ｈ，ｍ），７.６２（１Ｈ，ｍ），７.５０−７.４３（２Ｈ，重なり多重項），４.３２（１Ｈ，ｍ），４.１８（１Ｈ，ｍ），４.１０（１Ｈ，ｍ），２.９２（１Ｈ，ｍ），２.８５−２.７６（重なる１Ｈ，ｍ及び２Ｈ，２.８０中心四重項，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.１２（１Ｈ，ｍ），１.８２−１.７１（３Ｈ，ｍ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１３３】
ステップ５
エナンチオマー３−（３−エチル−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（両エナンチオマー）
ステップ４の標題化合物のエナンチオマーの分離：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（商標）分取クロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｈｉｒａｃｅｌ（商標）ＯＤ１０ｃｍ×５０ｃｍ分取カラム；移動層：０.０２５％のジエチルアミン調整剤を含むヘプタン／エタノール＝９８：２（容量）；流速２２５ｍｌ／分；１０ｍｌの塩化メチレン／メタノール＝４：１（容量）に溶解した前のステップからの標題化合物４.０８ｇ；塩化メチレン／メタノール溶液中の化合物２０４ｍｇを一度に注入；エナンチオマーに対して２０分及び２８分の適当な保持時間を有する）を使用して、上記ステップ４からの標題化合物のエナンチオマーを黄色油状物として分離した。両エナンチオマーの質量スペクトル及び1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、全ての点でステップ４のラセミ化合物の質量スペクトル及び1Ｈ  ＮＭＲスペクトルと同じであった。より迅速に溶出するエナンチオマーの１.５ｇ全サンプルを、上記のＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０１ｉ（商標）シリカゲルクロマトグラフィーモジュール（３２−６３ミクロンメッシュ工場パックカートリッジ；ヘキサン／酢酸エチル＝８：２（容量）で溶出）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより更に精製して、１.３４ｇの精製エナンチオマーを無色シロップとして得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ
【０１３４】
ステップ６
エナンチオマー３−エチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン（両エナンチオマー）  前のステップからのいずれかの精製化合物を酢酸エチル／塩化水素飽和溶液に溶解して（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル官能化基体１０ｍｇ当たり塩化水素飽和酢酸エチル０.２５ｍｌ；周囲温度にて４時間の反応時間）、ステップ５の対応する脱保護エナンチ
オマー標題化合物を一塩酸塩として定量的収量で得た。いずれかのエナンチオマー標題化合物塩酸塩の遊離塩基を定量的収量で無色無定形固体として、塩形態を激しく攪拌した（ｐＨ１０）水酸化ナトリウム水溶液／酢酸エチル二相混合物に溶解し、分離しそして有機抽出物を（無水硫酸ナトリウムで乾燥し）、次いで溶媒を真空中で除去することにより得た。エナンチオマー遊離塩基化合物の質量スペクトル及び1Ｈ  ＮＭＲスペクトルはすべての点で前に記載した（ステップ３の標題化合物）ラセミ対応物のそれらと同じである。
【０１３５】
実施例２
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−エチル−７−メチル８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ピリジン
２−ブロモ−３−ニトロトルエン５.０ｇ（２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）溶液に；ジエチル−３−ピリジルボラン（３.８９ｇ，２６ミリモル）、塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（II）（２.４２ｇ，３.４５ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（１２.１９ｇ，１１５ミリモル）の水（６０ｍｌ）溶液を順次加えた。得られたよく撹拌した反応混合物を次ぎに７５℃に１８時間加熱した。分離した有機層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして等容量の水で抽出した。次ぎに有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、褐色油状物（９.４ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（容量）で溶出）で、標題化合物（２.４０ｇ，収率４８％）を琥珀色油状物として得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.６６（ｍ，１Ｈ），８.４７（ｍ，１Ｈ），７.８０（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｍ，１Ｈ），７.５５（ｍ，１Ｈ），７.４２（ｍ，２Ｈ），２.１１（５，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３６】
ステップ２
３−メチル−２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
エタノール（５０ｍｌ）に溶解した前のステップからの標題化合物（２.４０ｇ，１２ミリモル）を３時間水素添加した（４０ｐｓｉ；２７５ｍｇの酸化白金触媒）。触媒を濾過しそして溶媒を真空中で除去して、琥珀色油状物（１.４ｇ）を得た。全サンプルのフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４１−６７ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出）で標題化合物（１.４０ｇ，収率６９％）を琥
珀色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.３５。
1ＨＮＭＲ（４５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.６２（ｍ，１Ｈ），８.５０（ｍ，１Ｈ），７.６１（ｍ，１Ｈ），７.４０（ｍ，１Ｈ），７.０４（ｍ，１Ｈ），６.７０（ｍ，１Ｈ），６.６０（ｍ，１Ｈ），３.２５（ブロードｓ，２Ｈ），２.００（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１３７】
ステップ３
３−エチル−７−メチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
前のステップの標題化合物（８００  ｍｇ，４.３ミリモル）、濃硫酸（６６０μｌ，１２ミリモル），及び水（４５０μｌ）中のメタ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（５４４ｍｇ，２４ミリモル）を合わせることにより調製した反応混合物をよく撹拌し、そして１００℃に加熱し、その間、２−エチルアクロレイン（１.２６ｍｌ，１３ミリモル）を４分にわたって滴下した。反応混合物を１００℃に加熱し；次ぎに１２０℃に２時間加熱した。次ぎに反応物を１００℃に冷却し、そして追加の１.２６ｍｌ（１３ミリモ
ル）の２−エチルアクロレインを数分にわたって滴下した。更に１２０℃に２時間加熱した後、水（１０ｍｌ）を加え、溶液を水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１２）にした。次ぎに溶液を塩化メチレン２５ｍｌ部分で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して油状物（２.３６ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュ  クロマトグラフィー（シリカゲル，４１−６７ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９７：３（容量）で溶出）で標題化合物を無色油状物（５６７ｍｇ，収率５３％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート，塩化メチレン／メタノール＝９７：３（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.３１。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５２.０，１５１.２，１４８.１，１４５.８，１３８.４，１３６.９，１３５.７，１３５.１，１３３.４，１２９.６，１２７.４，１２６.８，１２３.２，２６.３，２１.２，１５.４ｐｐｍ。
【０１３８】
ステップ４
ラセミ３−エチル−７−メチル−８−ピペリジン−３−キノリン
前のステップからの標題化合物（５６７ｍｇ，２.３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルホウ水素化リチウム（無水テトラヒドロフラン中１.０Ｍ；８.１ｍｌ，８.１ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の溶液を数分にわたって滴下した。周囲温度で３時間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン中の追加の４.０５ｍｌ（４.０５ミリモル）の１.０Ｍトリエチルホウ水素化物を滴下した。周囲温度で追加の３時間撹拌した後、メタノールを滴下して反応物をクエンチした。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を塩化メチレン２５ｍｌ部分で３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、油状物（６７０ｍｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム水溶液＝７９：２０：１（容量）で溶出）で標題化合物（８７ｍｇ，収率１５％）を無色油状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝５８.７５：４０：１.２５（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.１４。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７１（ｍ，１Ｈ），７.７７（ｍ，１Ｈ），７.４６（ｍ，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），４.２（ｍ，１Ｈ），３.５（ｍ，２Ｈ），２.９（ｍ，２Ｈ），２.７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７），２.５２（ｓ，３Ｈ），１.７０（ｍ，４Ｈ），１.３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７）ｐｐｍ。
【０１３９】
ステップ５
エナンチオマー（両エナンチオマー）
ステップ４／実施例１の手順と同様の手順を使用して、この実施例の前のステップのラセミ性標題化合物を対応するラセミ窒素置換ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物に変換し、次ぎにその分離／精製エナンチオマーをステップ５／実施例１の方法で単離した。最後に、ステップ６／実施例１の手順により、この実施例の前のステップの標題化合物のエナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基形の両方で製造した。
【０１４０】
実施例３
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３，６−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
４−メチル−２−ピリジン３−イル−フェニルアミン
２−ブロモ−４−メチルアニリン（２.６７ｍｌ，２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液、ジエチル−３−ピリジルボラン（３.０８ｇ，２４ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２.２１ｇ，０.３２ミリモル）から成る混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（４４ｍｌの水中１１.１３ｇ，１０.５ミリモル）を加えた。よく撹拌した反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。冷却した二相混合物の上層を分離し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、次ぎにセライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去して油状物（６.５ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール＝９５：５（容量）で溶出）で標題化合物（１.８５ｇ，収率４８％）を無色無定形固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９５：５で溶出；ＵＶ検出）：０.５３。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０.２，１４８.５，１４１.５，１３６.８，１３５.６，１３１.２，１３０.１，１２８.４，１２４.０，１２３.７，１１６.３，２０.６ｐｐｍ。
【０１４１】
ステップ２
３,６−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（１.８５ｇ，１０ミリモル）の固体サンプルに濃硫酸（１８Ｍ，２７.５ミリモル，１.５２ｍｌ）をゆっくり加え、次いでメタ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１.２６ｇ，５６ミリモル）及び水（１.０５ｍｌ）を加えた。よく撹拌した混合物を１００℃に加熱し、その間、２−メチルアクロレイン（４.９７ｍ
ｌ，６０ミリモル）を５分にわたって滴下した。１００℃で１／２時間撹拌した後、３時間継続撹拌しながら反応温度を１４０℃に上げた。氷でクエンチした後、反応混合物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性（ｐＨ１２）にした。次ぎに混合物を３０ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして溶媒を真空中で除去して、琥珀色油状物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４１−６７ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出）で標題化合物（６５０ｍｇ，収率２８％）を無定形固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.２４。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１.８，１，５１.０，１４８.４，１３８.４，１３６.７，１３６.３，１３５.５，１３４.５，１３１.７，１３０.９，１３０.１，１２８.９，１２６.９，１２３.０，２１.８，１８.８ｐｐｍ。
【０１４２】
ステップ３
３,６−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（６５０ｍｇ，２８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、トリホウ水素化リチウムの１.０Ｍ溶液（９.７０ｍｌ，９.７ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）を数分にわたって添加した。反応
混合物を２時間周囲温度で撹拌した後、追加の２.８ｍｌ（２.８ミリモル）のテトラヒドロフラン中の１.０Ｍトリエチルホウ水素化リチウムを加え；周囲温度での撹拌を更に１時間続けた。反応物を、メタノールのゆっくりした注意深い添加によりクエンチした。飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）及び塩化メチレンを加え、得られた混合物を２５ｍｌ部分の塩化メチレン３部で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、油状物（６００ｍｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４１−６７ミクロンメッシュ；初めに塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝８４：１５：１（容量）で溶出、次いで塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア水溶液＝７３.７５：２５：１.２５（容量）で溶出）で標題化合物（１００ｍｇ，収率１５％）を無色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝８２：１５：１（容量）；ＵＶ検出）：０.２５。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０.６，１４３.３，１４２.６，１３６.２，１３４.７，１３０.４，１２８.６，１２７.７，１２４.５，５３.６，４６.９，３７.８，３１.５，２７.７，２２.０，１８.８ｐｐｍ。
【０１４３】
ステップ４
エナンチオマー（両エナンチオマー）
ステップ４／実施例１の手順と同様の手順を使用して、この実施例の前のステップのラセミ性標題化合物を対応するラセミ窒素置換ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物に変換し、次ぎにその分離／精製エナンチオマーをステップ５／実施例１の方法で単離した。最後に、ステップ６／実施例１の手順により、この実施例の前のステップの標題化合物のエナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基形の両方で製造した。
【０１４４】
実施例４
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３，７−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ピリジン
テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の２−ブロモ−３−ニトロトルエン（５.０ｇ，２３ミリモル）、ジエチル−３−ピリジルボラン（３.８９ｇ，２６ミリモル）、及び塩
化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２.４２ｇ，３.４５ミリモル）からなる混合物に、炭酸ナトリウム（１２.１９ｇ，１１５ミリモル）の水溶液を加えた。
よく撹拌した反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。有機層及び水性層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、油状物（９.６ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４１−６７ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（容量）で溶出）で標題化合物を淡黄色油状物（１.８７ｇ，収率３８％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.５０。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７１.４，１４８.１，１４８.０，１３９.６，１３７.２，１３４.７，１３３.０，１３１.７，１２９.２，１２３.９，１２２.０，２１.０ｐｐｍ。
【０１４５】
ステップ２
３−メチル２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
エタノール（４０ｍｌ）に溶解した前のステップからの標題化合物（１.８７ｇ，８.７ミリモル）を４時間水素添加した（４０ｐｓｉ；酸化白金触媒２００ｍｇ）。触媒を、セライトを通して濾過することにより除去した。濾液を真空中で濃縮して琥珀色油状物（１.２ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４１−６７ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出）で標題化合物（１.１７ｇ，収率７４％）を粘着性固体として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.３８。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１.１，１４８.８，１４４.４，１３８.２，１３７.４，１３４.３，１２９.１，１２４.２，１２３.８，１２０.４，１１３.３，２０.９ｐｐｍ。
【０１４６】
ステップ３
３,７−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（１.１７ｇ，６.４ミリモル）の固体サンプルに、濃硫酸（１８Ｍ，１７.６ミリモル，９８０μｌ）をゆっくり加え、次いでメタ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（８００ｍｇ，３.６ミリモル）及び水（６８０μｌ）を加えた。よく撹拌した混合物を１００℃に加熱し、その間、２−メチルアクロレイン（１.５９ｍｌ，１９.２ミリモル）を５分にわたって滴下した。１００℃で１／２時間撹拌した後、１.５９ｍｌ（１９.２ミリモル）部分の２−メチルアクロレインを滴下し；そして次ぎによく撹拌した反応混合物を１４０℃に３時間加熱した。反応アリコートの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）検査で反応が不完全であることが分かった。反応混合物温度を１００℃に下げ、そして最後の１.５９ｍｌ（１９.２ミリモル）部分の２−メチルアクロレインを加え、引き続き１４０℃に更に２時間加熱して反応を完了させた。反応混合物を氷（５０ｇ）中に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性（ｐＨ１０）にし、そして次ぎに５０ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、油状物（３.２ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルプレート；４７−６１ミクロメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出）で標題化合物（３２８ｍｇ，収率２２％）を琥珀色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９６：４（容量）で溶出，ＵＶ検出）：０.３４。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.６（ｍ，３Ｈ），７.８８（ｍ，１Ｈ），７.６４（ｍ，２Ｈ），７.４０（ｍ，２Ｈ），２.４２（ｓ，３Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４７】
ステップ４
ラセミ３,７−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（３２８ｍｇ，１.４ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（４.９０ｍｌ，４.９ミリモル）中のトリエチルホウ水素化リチウムの１.ＯＭ溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１.４０ｍｌ，１.４ミリモル）中の１.０Ｍトリエチルホウ水素化リチウムの第２の部分を滴下した後、周囲温度での撹拌を更に１.５時間続けた。反応物を、メタノール（１ｍｌ）を注意深く滴下してクエンチした。飽和炭酸ナトリウム水溶液及び塩化メチレンをよく撹拌した混合物に加え、次ぎにそれを３０ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、黄色油状物（４７０ｍｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；初めに塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝８４：１５：１（容量）で溶出，次いで塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝５９：４０：１（容量）で溶出）で標題化合物（４５ｍｇ，収率１３％）を琥珀色無定形泡状物として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝８４：１５：１（容量）で溶出，ＵＶ検出）：０.２８。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.６５（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｍ，１Ｈ
），７.４５（ｍ，１Ｈ），７.２６（ｍ，１Ｈ），４：３２ｍ，１Ｈ），３.２２（ｍ，１Ｈ），３.０８（ｍ，１Ｈ），２.９２（ｍ，２Ｈ），２.７５（ｓ，３Ｈ），２.４２（ｍ，４Ｈ），１.８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１４８】
ステップ５
エナンチオマー（両エナンチオマー）
ステップ４／実施例１の手順と同様の手順を使用して、この実施例の前のステップのラセミ標題化合物を対応するラセミ窒素置換ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物に変換し、次ぎにその分離／精製エナンチオマーをステップ５／実施例１の方法で単離した。最後に、ステップ６／実施例１の手順により、この実施例の前のステップの標題化合物のエナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基形の両方で製造した。
【０１４９】
実施例５
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３，５−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニル）−ピリジン
テトラヒドロフラン（１４５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−ニトロトルエン（４.０ｇ，１８.５ミリモル）、ジエチル−３−ピリジルボラン（３.１２ｇ，２１ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１.９４ｇ，２.８ミリモル）からなる混合物に、水（５０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（９.８ｇ，９２.５ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。二相混合物の有機層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして溶媒をそして真空中で除去して、油状物（７.０ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（容量）で溶出）で標題化合物（２.５８ｇ，収率６５％）を淡黄色泡状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.５１。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４８.４，１４７.９，１４０.３，１３６.４，１３４.３，１３３.９，１３２.１，１３０.１，１２５.２，１２３.６，２１.１ｐｐｍ。
【０１５０】
ステップ２
５−メチル−２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
エタノール（６５ｍｌ）に溶解した前のステップからの標題化合物（２.５８ｇ，１２ミリモル）を３時間水素添加した（４０ｐｓｉ；酸化白金触媒２７５ｍｇ）。触媒を、セライトを通して濾過することにより除去し、濾液を真空中で濃縮して琥珀色油状物（２.２７ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９５：５（容量）で溶出）で標題化合物（１.６ｇ，収率７３％）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９５：５（容量）で溶出；ＵＶ検出）：０.５９。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０.２，１４８.２，１４３.８，１３９.７，１３５.６，１３０.７，１２３.８，１２１.２，１２０.２，１１６.７，２１.４ｐｐｍ。
【０１５１】
ステップ３
３,５−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（１.６０ｇ，８.７ミリモル）の固体サンプルに、濃硫酸（１８Ｍ，１.３２ｍｌ，２３.９ミリモル）をゆっくり加え、次いでメタ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１.１０ｇ，４.９ミリモル）及び水（１.０ｍｌ）を加えた
。よく撹拌した混合物を１００℃に加熱し、その間、２−メチルアクロレイン（４.３１ｍｌ，５２ミリモル）を５分にわたって滴下した。１００℃で１／２時間加熱した後、反応物を１４０℃に６時間加熱した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ｐＨを５０％水酸化ナトリウム水溶液で１０に調整した。塩化メチレンの４０ｍｌ部分を使用して３回の連続抽出を行った。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、油状物１.０６ｇを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４７−６１ミクロメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９７：３（容量）で溶出）で標題化合物を無色油状物（２２０ｍｇ，収率１０.８％）として得た。ＴＬＣ
Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９７：３（容量）で溶出，ＵＶ検出）：０.２０。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）。
【０１５２】
ステップ４
ラセミ３，５−ジメチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（２２０ｍｇ，０.９４ミリモル）のよく撹拌した無水テトラヒドロフラン（７.５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（３.３０ｍｌ，３.３ミリモル）中のトリエチルホウ水素化リチウムの１.ＯＭ溶液を数分にわたって滴下した。反応物を周囲温度で４時間撹拌し、メタノールを注意深く滴下してクエンチした。塩化メチレン（２５ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を、よく撹拌した混合物に加え、次ぎにそれを３０ｍｌ部分の塩化メチレン２部で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、オレンジ色油状物（４４０ｍｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，初めに塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝８４：１５：１（容量）で溶出，次いで塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝７３.７５：２５：１.２５（容量）で溶出）で標題化合物（１７ｍｇ，収率７.５％）を無色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝７３.７５：２５：１.２５（容量）で溶出，ＵＶ検出）：０.３３。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５０.９，１４４.８，１４０.８，１３２.１，１３１.８，１３０.０，１２７.７，１２７.０，１２５.０，５３.４，４６.７，３７.７，３１.３，２７.４，１９.１，１８.８ｐｐｍ。
【０１５３】
ステップ５
エナンチオマー（両エナンチオマー）
ステップ４／実施例１の手順と同様の手順を使用して、この実施例の前のステップのラセミ性標題化合物を対応するラセミ窒素置換ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物に変換し、次ぎにその分離／精製エナンチオマーをステップ５／実施例１の方法で単離した。最後に、ステップ６／実施例１の手順により、この実施例の前のステップの標題化合物のエナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基形の両方で製造した。
【０１５４】
実施例６
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ６−クロロ−３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
６−クロロ−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロアニリン（５.０ｇ，２４ミリモル）、ジエチル−３−ピリジルボラン（４.０７ｇ，２８ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２.５３ｇ，３.６ミリモル）からなるよく撹拌した混合物に、炭酸ナトリウム（１２.７２ｇ，１２０ミリモル）の水
（６０ｍｌ）溶液を加えた。次ぎに反応物を７５℃に１８時間加熱した。二相混合物の有機層を分離し、水性層を同じ容量の酢酸エチルで抽出した。合わせた元の反応有機相及び酢酸エチル抽出物を乾燥しそして真空中で濃縮して、油状物（９.４ｇ）を得た。全サン
プルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；初めに酢酸エチル／ヘキサン＝８：２（容量）で溶出、次いで純粋なヘキサンで溶出）で標題化合物を無色油状物（３.６４
ｇ，収率７４％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；酢酸エチルで溶出；ＵＶ検出）：０.４６。
【０１５５】
ステップ２
６−クロロ−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（３.６４ｇ，１７.８ミリモル）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２.３３ｇ，１０ミリモル）及び水（１.７９ｍｌ）からなるよく撹拌した混合物に２.７２ｍｌ（４９ミリモル）の濃硫酸（１８Ｍ）を注意深く加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、そして２−メチルアクロレイン（４.３９ｍｌ，５３モル）を加えた。反応物を１００℃に２０分撹拌し、次ぎに１４０℃で２時間撹拌した。反応温度を１００℃に戻した後、別の４.３９ｍｌ（５３ミリモル）部分の２−メチルアクロレインを滴下した。反応温度を再び１４０℃に上げ、そしてその温度に１.５時間維持
した。同じ容量の氷を反応物のクエンチに使用した。得られた混合物を、５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性（ｐＨ＝１２）にした。次ぎに混合物を塩化メチレン７５ｍｌで抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、暗色油状物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；初めに酢酸エチル／ヘキサン＝８：２（容量）で溶出し、溶出溶媒の極性を定常的に増加させて、最後に純粋な酢酸エチルとする）で標題化合物を無色油状物（３４３ｍｇ，収率７.６％）として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；
酢酸エチル／ヘキサン＝８：２（容量）で溶出，ＵＶ検出）：０.３５。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５（Ｍ＋１）。
【０１５６】
ステップ３
ラセミ６−クロロ−３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（１５０ｍｇ，０.５９ミリモル）のよく撹拌した無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（２.１ｍｌ，２.１ミリモル）中のトリエチルホウ水素化リチウムの１.ＯＭ溶液を加え、２００μｌのメタノールを注意深く添加してクエンチする前に、得られた反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及び塩化メチレンを激しく撹拌しながら加えた。次ぎに混合物を１５ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、黄色油状物（２３０ｍｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；初めに塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９７.２５：２.５０：０.２５（容量）で溶出、溶出系の極性を定常的に増加させて、最後に塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝８９：１０：１（容量）で溶出）で標題化合物（１７ｍｇ，収率１１％）を無色油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ（シリカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝８９：１０：１（容量）で溶出，ＵＶ検出）：０.３９。
ＭＳｍ／ｚ２６１  （Ｍ＋１）。
13Ｃ  ＮＭＲ（１７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１５１.６，１４５.４，１４３.２，１３４.４，１３２.４，１３１.６，１２９.２，１２６.４，１２４.１，５３.５，４６.８，３７.９，３１.３，２７.５，１８.８ｐｐｍ。
【０１５７】
ステップ４
エナンチオマー（両エナンチオマー）
ステップ４／実施例１の手順と同様の手順を使用して、この実施例の前のステップのラセミ標題化合物を対応するラセミ窒素置換ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物に変換し、次ぎにその分離／精製エナンチオマーをステップ５／実施例１の方法で単離した。最後に、ステップ６／実施例１の手順により、この実施例の前のステップの標題化合物のエナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基形の両方で製造した。
【０１５８】
実施例７
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−（２−ニトロ−フェニル）−ピリジン
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（２.１２ｇ，８.７ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（１.４７ｇ，１０.０ミリモル）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９１３ｍｇ，１.３ミリモル）からなる混合物に、炭酸ナトリウム（４.２４ｇ，４０.０ミリモル）を加え、得られた反応混合物を４時間還流加熱した。冷却した反応混合物に水（４０ｍｌ）を加え、次ぎに該混合物を２５ｍｌ部分の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、粘着性残留物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；初めに塩化メチレンで溶出、最後に塩化メチレン／メタノール＝９８：２（容量）で溶出）で標題化合物を粘性琥珀色油状物（７１３ｍｇ，収率４１％）として得た。引き続く溶出液はより純度の低い生成物を含んだが、それを更に同様のフラッシュクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール＝９９：１（容量）で溶出して精製して、精製した標題化合物の追加の４８８ｍｇ（収率２８％）を同じく粘性琥珀色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００  （Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.６５（１Ｈ，Ｍ），８.５８（１Ｈ，ｍ），７.９９（１Ｈ，ｍ），７.６０−７.７３（２Ｈ，重なる多重項），７.５６（１Ｈ，ｍ），７.４３（１Ｈ，ｍ），７.３６（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１５９】
ステップ２
２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
前のステップからの標題化合物（１６.３ｇ，８１ミリモル）のメタノール（３００ｍ
ｌ）溶液を３.５時間水素添加した（５０ｐｓｉ；酸化白金触媒１.６５ｇ）。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粘性琥珀色油状物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチルで溶出）で標題化合物１３.５ｇ（収率９４.６％）を琥珀色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １７１（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７１（１Ｈ，ｍ），８.５８（１Ｈ，ｍ），７.８０（１Ｈ，ｍ），７.３７（１Ｈ，ｍ），７.１９（１Ｈ，ｍ），７.１０（１Ｈ，ｍ），６.８４（１Ｈ，ｍ），６.７８（１Ｈ，ｍ），３.７０（２Ｈ，ブロードｓ）ｐｐｍ。
【０１６０】
ステップ３
ラセミ２−ピリジン−３−イル−フェニルアミン
前のステップからの標題化合物（１.８３ｇ，１０.８ミリモル）のよく撹拌したテトラヒドロフラン（５.０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍトリエチルホウ水素化リチウムを１５分にわたって滴下した。次ぎに反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次ぎに反応物に水（１００ｍｌ）を注意深く滴下してクエンチした。溶媒を真空中で除去して、粘性油状物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量）で溶出）で（薄層クロマトグラフィー検査で同様の純度のクロマトグラフィーカラムフラクションと適当に合わせた後）４７０ｍｇの粘性シロップサンプル（それは静置すると固化し、ＮＭＲ検査により主として標題化合物であることが示された）、及びかなり純度が低い所望の化合物のサンプル（６００ｍｇ、粘性油状物）が得られた。４７０ｍｇのサンプルを塩化メチレン（２ｍｌ）で粉砕すると、標題化合物の１００ｍｇサンプル（無色無定形固体、吸引濾過で単離；ＮＭＲ検査で検出可能な不純物なし）が得られた。前述の６００ｍｇの不純サンプルの第２のフラッシュクロマトグラフィー（同じクロマトグラフィー条件）で追加の１６０ｍｇの精製した標題化合物生成物（無色無定形固体；２６０ｍｇ，収率１４％）が生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  １７７（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９.４０（１Ｈ，ｍ），９.３３（１Ｈ，ｍ），９.１０（１Ｈ，ｍ），９.０５（１Ｈ，Ｍ），５.６０  （２Ｈ.ｍ），５.０−５.３４（３Ｈ，重なる多重項），４.３０（２Ｈ，ｍ），４.１２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１６１】
ステップ４
ラセミ４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
エタノール中の前のステップからの標題化合物（２５４ｍｇ，１.４９ミリモル）のよく撹拌したスラリーに０.１２ｍｌの１２Ｎ塩酸を加えると、透明な溶液が得られた。塩化第二鉄六水和物（５５７ｍｇ，２.０６ミリモル）及び塩化亜鉛（２４ｍｇ，１０.１８ミリモル）を加え、反応混合物を６０℃に加熱した。メチルビニルケトン（０.０１６ｍｌ，０.１９ミリモル）を加え、反応温度を６０℃に１時間維持し、その間、追加の０.０１６ｍｌ部分のメチルビニルケトンを１０分間隔で加えた。次ぎに反応物を２時間還流した。揮発物を真空中で除去すると、粘性シロップが生成した。残留シロップを、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌで十分粉砕することにより塩基性にした。得られた混合物を１０ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を次ぎに同じ容量の食塩水で抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮すると、粘性油状物が生成した。全粗製生成物サンプルを使用して数回の繰り返しフラッシュクロマトグラフィー手順（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；最初の操作で塩化メチレン／メタノール＝９８：２（容量）を用いて溶出し、そして繰り返しクロマトグラフィーで１００％塩化メチレンを用いて溶出）で、精製した生成物を無色油状物（１３１ｍｇ，収率３９％）が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７６（１Ｈ，ｍ），７.８５（１Ｈ，ｍ），７.５８−７.４８（２Ｈ，重なる多重項），７.２２（１Ｈ，ｍ），４.１４（１Ｈ，ｍ），３.３４（１Ｈ，ｍ），３.１９（１Ｈ，ｍ），２.６８（３Ｈ，ｓ），２.６０−２.
８０（２Ｈ，ｍ），２.１（１Ｈ，ｍ），１.９０−１.６（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１６２】
標題化合物のエナンチオマーの分離
ステップ５
ラセミ３−（４−メチル−キノリン−８−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１、ステップ６の方法を使用して、前のステップからのラセミ標題化合の全体１３１ｍｇ（０.５８ミリモル）をこのステップの対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニル官能化標題化合物（収量１２０ｍｇ，収率６３.４％，無色油状物として）に変換した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７８（１Ｈ，ｍ），７.８７（１Ｈ，ｍ），７.４６−７.６０（２Ｈ，重なる多重項），７.２３（１Ｈ，ｍ），４.３４（１Ｈ，ｍ），４.２０（１Ｈ，ｍ），４.１５（１Ｈ，ｍ），２.９１（１Ｈ，ｍ），２.８１（１Ｈ，ｍ），２.６７（３Ｈ，ｓ），２.１２（１Ｈ，ｍ），１.７６（３Ｈ，ｍ），１.４４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６３】
エナンチオマー３−（４−メチル−キノリン−８−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（両エナンチオマー）
ステップ６
ステップ５の標題化合物のエナンチオマーの分離
実施例１に記載したＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（商標）分取クロマトグラフィー系（Ｃｈｉｒａｃａｌ（商標）ＯＤ  ２.１ｃｍ×２５ｃｍ分取カラム；移動相：ヘプタン／エタノール＝９８：２（容量）、０.０２５％ジエチルアミンを調整剤として
使用；流速１０ｍｌ／分；前のステップからの標題化合物１３４ｍｇを塩化メチレン／メタノール／移動相溶液＝１：１：１（容量）に溶解；溶解化合物１０ｍｇを１度に注入；適当な保持時間２５分及び３５分）を使用して、上記のステップ５の標題化合物のエナンチオマーを無色油状物として単離した（速く溶出するエナンチオマーが３１ｍｇ、そして遅く溶出するエナンチオマーが１７ｍｇ得られた）。両エナンチオマーの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、全ての点で、この実施例のステップ５のラセミ標題化合物のスペクトルと同じであった。
【０１６４】
ステップ７
エナンチオマー４−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン（両エナンチオマー）
前のステップで製造した速く溶出するエナンチオマー標題化合物及び遅く溶出するエナンチオマー標題化合物のそれぞれ全３１ｍｇ及び１７ｍｇサンプルをクロロホルム０.５ｍｌに溶解した。塩化水素飽和ジエチルエーテル溶液（１ｍｌ）をそれぞれに加えた。両反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。真空中での溶媒除去により、速い溶出及び遅い溶出のステップ６のエナンチオマー化合物から誘導されたそれぞれ１５ｍｇ及び９.５ｍｇの標題化合物エナンチオマーが無色無定形固体として得られた。より速く溶出したエナンチオマーの一塩酸塩を用いて得られたＮＭＲ：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９.０９（１Ｈ，ｍ），８.４６（１Ｈ，ｍ），８.１８（１Ｈ，ｍ），７.９６−８.０９（２Ｈ，重なる多重項），４.２１（１Ｈ，ｍ），３.６５（１Ｈ，ｍ），３.５７（１Ｈ，ｍ），３.４６（１Ｈ，ｍ），３.１８（１Ｈ，ｍ），３.０７（３Ｈ，ｓ），２.０８−２.３３（３Ｈ，ｍ），１.９３−２.０５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１６５】
実施例８
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
実施例７、ステップ２（３.２０ｇ，１８.８ミリモル）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム２.５１ｇ（１１.１ミリモル）、濃硫酸５.１ｇ（５１.９ミリモル）及び水（１.８９ｍｌ）からなるよく撹拌した混合物を１００℃に加熱した。２−メチルアクロレイン（１.０ｍｌ，１２.１ミリモル）を加え、そして反応温度を１００℃に１時間維持した。次ぎに反応温度を１１０℃に上げ、追加の１ｍｌ（１２.１ミリモル）部分の２−メチルアクロレインを加え、そして１１０℃の反応温度を１時間維持した。引き続き、反応温度を１０℃だけ上げ、次いで１.０ｍｌの２−メチルアクロレインを加え、そして新たに設定した温度で１時間加熱する上記の連続手順を更に３回繰り返した（反応温度１２０℃、１３０℃、そして最後に１４０℃）。次ぎに反応温度を９０℃に下げそしてその温度に維持すると、酸性水性相と柔軟な粘着性ガムが生じた。酸性層を注意深く吸い上げ、残ったガムを２５ｍｌ部分の１Ｎ塩酸数部で十分に粉砕／パルプ状にした。合わせた酸性水性抽出物を５０％水酸化ナトリウムの添加により塩基性（ｐＨ＝１４）にし、次ぎに５０ｍｌ部分の塩化メチレン抽出物で２回で抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して琥珀色のシロップを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチルで溶出）で標題化合物（７９０ｍｇ，収率１９.１％）を粘性無色シロップとして得た。
ＭＳｍ／ｚ２２１（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.９１（１Ｈ，ｍ），８.７７（１Ｈ，ｍ），８.６３（１Ｈ，ｍ），８.０７（１Ｈ，ｍ），７.９７（１Ｈ，ｍ），７.６６（１Ｈ，ｍ），７.６０（１Ｈ，ｍ），７.４０（１Ｈ，ｍ），２.５２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６６】
ステップ２
ラセミ３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物（５９０ｍｇ，２.６８ミリモル）のテトラヒドロフラン（８.０ｍｌ）溶液に、トリエチルホウ水素化リチウムのテトラヒドロフラン（１０.７２ｍｌ，１０.７２ミリモル）１Ｍ溶液を加え、そして反応物を周囲温度で７時間撹拌した。追加の５.３６ｍｌ（５.３６ミリモル）部分の１Ｍトリエチルホウ水素化リチウムのテトラヒドロフラン溶液を加え、そして水（５０ｍｌ）を注意深く滴下してクエンチする前に、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。次ぎに溶媒を真空中で除去し、残留物を２０ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、琥珀色油状物を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量）で溶出）で標題化合物（３０２ｍｇ，収率４９.８％）を淡オレンジ色泡状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７６（１Ｈ，ｍ），７.８８（１Ｈ，ｍ），７.５８（１Ｈ，ｍ），７.４０−７.５４（２Ｈ，重なる多重項），４.０９（１Ｈ，ｍ），３.３３（１Ｈ，ｍ），３.１７（１Ｈ，Ｍ），２.６０−２.８０（２Ｈ，ｍ），２.５０（３Ｈ，ｓ），２.０９（１Ｈ，ｍ），１.５６−１.９３（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１６７】
ラセミ標題化合物のエナンチオマーの分離
ステップ３
エナンチオマー３−（３−メチルキノリン−８−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミン０.５６ｍｌ（４.０ミリモル）を含む、前のステップからのラセミ標題化合物（３０２ｍｇ，１.３３ミリモル）のよく撹拌した塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４３６ｍｇ（２.０ミリモル）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を効率的に撹拌しながら加えた。次ぎに混合物を２０ｍｌ部分の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を次ぎに同じ容量の食塩水で抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして最後に真空中で濃縮して、粘性シロップを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９９：１（容量）で溶出）で、標題化合物を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７７（１Ｈ，ｍ），７.８７（１Ｈ，ｍ），７.４０−７５０（２Ｈ，重なる多重項），７.６０（１Ｈ，ｍ），４.３４（１Ｈ，ｍ），４.２１（１Ｈ，ｍ），４.０９（１Ｈ，ｍ），２.９２（１Ｈ，ｍ），２.８０（１Ｈ，ｍ），２.５０（３Ｈ，ｓ），２.２０（１Ｈ，ｍ），１.７８（３Ｈ，ｍ），１.４４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１６８】
ステップ４
ステップ２の標題化合物のエナンチオマーの分離
実施例１に記載したＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ２０００分取クロマトグラフィーシステム（Ｃｈｉｒａｃａｌ（商標）ＯＤ  １０ｃｍ×５０ｃｍ分取カラム；移動相：ヘキサン／エタノール＝９８：２（容量）、調整剤として０.０２５％ジエチルアミンンを使用；流速２２５ｍｌ／分；塩化メチレン／メタノール＝１：１（容量）に溶解した前のステップからのラセミ標題化合物２４７ｍｇ；溶解化合物の全２４７ｍｇのサンプルを１回の充填物として注入；おおよその保持時間２５分及び４０分）を使用して、エナンチオマーを分離した。該工程で速く溶出するエナンチオマー１１９ｍｇを生成した。エナンチオマーの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、上記のステップ３のラセミ標題化合物のスペクトルと同じである。
【０１６９】
ステップ５
エナンチオマー３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン（両エナンチオマー）
前のステップで単離した速く溶出する標題化合物エナンチオマーの９０ｍｇサンプルを１ｍｌのメタノール中に溶解した。飽和塩化水素のジエチルエーテル溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒及び過剰の塩酸を真空中で除去して、無色ガラスを得た。酢酸エチル（１０ｍｌ）で粉砕すると、エナンチオマー標題化合物が無定形固体一塩酸塩（６１ｍｇ）として生成した。
一塩酸塩：
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９.１５（１Ｈ，ｍ），９.０９（１Ｈ，ｍ），８.２１（１Ｈ，ｍ），８.１２（１Ｈ，ｍ），７.９６（１Ｈ，ｍ），４.２４（１Ｈ，ｍ），３.６６（１Ｈ，ｍ），３.５７（１Ｈ，ｍ），３.４６（１Ｈ，ｍ），３.２０（１Ｈ，ｍ），２.７５（３Ｈ，ｓ），２.０８−２.３４（３Ｈ，ｍ），１.９０−２.０８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
このステップのエナンチオマー標題化合物の遊離塩基を実施例１、ステップ６の方法で製造した。エナンチオマー標題化合物の遊離塩基の質量スペクトル及び1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは全ての点でこの実施例のステップ２のラセミ標題化合物遊離塩基と同じである。
【０１７０】
実施例９
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−エチル−８−ピロリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−（３−エチル−キノリン−８−イル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７７℃に冷却しそして維持した実施例１、ステップ１の標題化合物（２.１０ｇ，８.９ミリモル）のよく撹拌した無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液（３.６０ｍｌ，８.９ミリモル；アルドリッヒケミカル社）を１０分にわたって滴下する。３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.６５ｇ，８.９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を添加する前に反応物を−７７℃で１５分撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（合計５０ｍｌ）を注意深く滴下する（冷却しながら）ことによりクエンチする前に、反応混合物を周囲温度に昇温させ、その温度で３時間撹拌した。得られた混合物を２０ｍｌの酢酸エチル３部で十分抽出した。合わせた有機抽出物を次ぎに等量の食塩水で抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして最後に真空中で濃縮して、粘性シロップを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール＝９８：２（容量）で溶出）で標題化合物（３５２ｍｇ，収率１１.５％）を粘性黄色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７０（１Ｈ，ｍ），７.９６（１Ｈ，ｍ），７.７０（１Ｈ，ｍ），７.５３（１Ｈ，ｍ），７.４４（１Ｈ，ｍ），４.１４（１Ｈ，ｍ），３.９３（１Ｈ，ｍ），３.６０−３.７６（２Ｈ，ｍ），３.４８−３.６０（１Ｈ，ｍ），２.８３（２Ｈ，ｍ），２.４２（２Ｈ，ｍ），１.４５及び１.４３（９Ｈ，２つの１重項），１.３４（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１７１】
ステップ２
８−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）−３−エチル−キノリン
前のステップからの標題化合物（３５０ｍｇ，１.０２ミリモル）を濃硫酸に溶解した。溶液を１００℃に６時間加熱し、次ぎに周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を氷浴温度に冷却し、水で注意深く希釈し（滴下、２５ｍｌ）、そして５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性（ｐＨ＝１４）にした。次ぎに混合物を２０ｍｌ部分の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を次ぎに同じ容量の水そして次ぎに食塩水で抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、粘性シロップを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量）で溶出）で、標題化合物（６７ｍｇ，収率２９.４％）を粘性薄黄色シロップとして得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７９（１Ｈ，ｍ），７.８８（１Ｈ，ｍ），７.６６（１Ｈ，Ｍ），７.５３（１Ｈ，ｍ），７.４４（１Ｈ，ｍ），６.８５（１Ｈ，Ｍ０，４.４６（１Ｈ，ｍ），４.１０（１Ｈ，ｍ），２.８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
全６７ｍｇサンプルを、酢酸エチルに溶解し、次いで酢酸エチル中の飽和塩酸０.５ｍｌを添加することにより、一塩酸塩に変換した。塩酸塩は直ちに淡黄色固体として沈殿し、それを真空中で溶媒及び過剰の塩酸を除去することにより定量的収量で単離した。塩酸塩を次の製造工程（ステップ３）に使用した。
【０１７２】
ステップ３
ラセミ３−エチル−８−ピロリジン−３−イル−キノリン（半−精製物：精製：以下のステップ４／５）
前のステップからの標題化合物（塩酸塩型，７５ｍｇ，０.２９ミリモル）をメタノー
ル（５.０ｍｌ）に溶解し、水素添加した（５０ｐｓｉ，酸化白金触媒１０ｍｇ）。触媒を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、薄琥珀色残留物を得た。残留物を水５ｍｌに溶解した。溶液を酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、次いで有機抽出物を捨てた。水性溶液を、５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性（ｐＨ１４）にし、次ぎに１０ｍｌ部分の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を次ぎに同じ容量部分の食塩水で抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして最後に真空中で濃縮して、無色シロップを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量）で溶出）で標題化合物（３０ｍｇ，収率４６.１％）を淡黄色無定形泡状物として得た。
【０１７３】
標題化合物生成物の最終精製
丁度前に記載した標題化合物の３０ｍｇサンプルの最終精製を、ピロリジン窒素のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアシル化（更なるクロマトグラフィー精製を容易にするため）、次いでｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル置換基の酸触媒除去により行った。この手順で最終精製標題化合物（塩基性処理後）を遊離塩基の形態で得た。
【０１７４】
ステップ４
ラセミ３−（３−エチル−キノリン−８−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップから半精製標題化合物生成物の１５ｍｇ（０.０７ミリモル）サンプル及びトリエチルアミン（０.０２ｍｌ，０.１４ミリモル）のよく撹拌した塩化メチレン溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１.８ｍｇ，０.１０ミリモル）を加えた。次ぎに反応物を周囲温度で４８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を効率的に撹拌しながら加えた。次ぎに混合物を３ｍｌ部分の塩化メチレン２部で抽出した。有機抽出物を合わせ、次ぎに同じ容量の食塩水で抽出し、乾燥した（無水硫酸ナトリウム）。真空中での濃縮で粘性シロップが得られた。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；最初に塩化メチレン／メタノール＝９９.７５：０.２５（容量）で溶出、溶出系の極性を定常的に増加させて、最終的に塩化メチレン／メタノール＝９９：１（容量）とする）で標題化合物（１５ｍｇ，収率６９.７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７８（１Ｈ，ｍ），７.８８（１Ｈ，ｍ），７.６３（１Ｈ，ｍ），７.４０−７.５４（２Ｈ，重なり多重項），４.６３（１Ｈ，ｍ），３.９６（１Ｈ，ｍ），３.５０（２Ｈ，ｍ），３.３３（１Ｈ，ｍ），２.８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.３４（１Ｈ，ｍ），２.１２（１Ｈ，ｍ），１.４４及び１.４７（９Ｈ，２つの一重項），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１７５】
ステップ５
ラセミ３−エチル−８−ピロリジン−３−イル−キノリン
前のステップからの標題化合物１５ｍｇ（０.０５ミリモル）の塩化メチレン／メタノール＝９：２（容量）溶液に、１.０ｍｌの飽和無水塩酸／ジエチルエーテル溶液を加え、得られた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を水に抽出した。水性抽出物を次ぎに同じ容量の酢酸エチルで抽出した。最後に、分離した水性相を５０％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性（ｐＨ＝１４）にし、次ぎに５ｍｌ部分の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、精製した標題化合物（遊離塩基形、１０ｍｇ，収率９６％）を無色無定形固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７６（１Ｈ，ｍ），７.８９（１Ｈ，ｍ），７.６０（１Ｈ，ｍ），７.５３（１Ｈ，ｍ），７.４４（１Ｈ，ｍ），４.３８（１Ｈ，ｍ），３.４６（１Ｈ，ｍ），３.２７（１Ｈ，ｍ），３.１２（１Ｈ，ｍ），２.９７（１Ｈ，ｍ），２.８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.３２（１Ｈ，ｍ），２.０１（１Ｈ，ｍ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１７６】
ステップ６
エナンチオマー（両エナンチオマー）３−エチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
ステップ４／実施例１の手順と同様の手順を使用して、この実施例の前のステップのラセミ標題化合物を対応する窒素置換ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化合物に変換し、その分離／精製エナンチオマーをステップ５／実施例１の方法により単離した。最後に、ステップ６／実施例１の手順により、この実施例の前のステップのエナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基の形態で製造した。
【０１７７】
実施例１０
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
７−ブロモ−３−エチル−キノリン
３−ブロモ−アニリン（５.４０ｇ，３１.４ミリモル）、３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸ナトリウム（４.２５ｇ，１８.９ミリモル）、濃硫酸８.５ｇ（１７７ミリモル）、及び１００℃に加熱した水３.２ｍｌからなるよく撹拌した混合物に、２−エチルアクロレイン（５.０ｍｌ，５１ミリモル）を加えた。反応温度を１００℃に１時間維持した後、温度を１１０℃に上げた。追加部分の２−エチルアクロレイン（１.０ｍｌ，１０.２ミリモル）を加え、反応物を１１０℃で１時間撹拌した。次ぎに反応温度を、別の１.０ｍｌ（１０.２ミリモル）部分の２−エチルアクロレインを添加する前に、１２０℃に上げた。反応物を１２０℃に１時間加熱した後、２−エチルアクロレイン１.０ｍｌ（１０.２ミリモル）を添加する前に、温度を１３０℃に上昇させた。最後に、最後の部分（１.３ｍｌ，１３.２モル）の２−エチルアクロレインを添加した後に、反応温度を１４０℃に上げ、その温度に２時間維持した。冷却した反応物を氷（５０ｇ）でクエンチし、そして得られた混合物のｐＨを、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により調整した。次ぎに混合物を３０ｍｌ部分の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して、琥珀色油状物を得た。実施例１、ステップ４に記載したＢｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０１ｉ（商標）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーモジュール及び製造者が前以て包装したシリカゲルカートリッジを使用し、そして塩化メチレンで溶出する全サンプルのフラッシュクロマトグラフィーで、標題化合物（１.４６ｇ，収率１９.７％）を粘性薄琥珀色シロップとして得たが、それは静置により固化した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６，２３７，２３８，２３９（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７７（１Ｈ，ｍ），８.２３（１Ｈ，ｍ），７.８７（１Ｈ，ｍ），７.５４−７.６３（２Ｈ，重なる多重項），２.８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１７８】
ステップ２
３−エチル−７−ピリジン−３−イル−キノリン
この実施例、ステップ１の標題化合物（１.４０ｇ，５.９３ミリモル）、ジエチル（３−ピリジル）ボラン（０.９６ｇ，６.５３ミリモル）及びテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４５８ｍｇ，０.６５ミリモル）からなるよく撹拌した混合物に、炭酸ナトリウム（２.５１ｇ，２３.７ミリモル）水溶液７.５ｍｌを加えた。次に反応混合物９０℃で５時間撹拌し、次ぎに周囲温度で１８時間撹拌した。二相反応混合物の水性相を分離し、そして同じ容量の酢酸エチルで抽出した。反応混合物の有機相の溶媒を真空中で除去し、そして残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮すると、暗色粘性油状物が生成した。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチルで溶出）で標題化合物（８０７ｍｇ，収率５８％）を粘性黄色シロップとして得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.９３（１Ｈ，ｍ），８.８２（１Ｈ，ｍ），８.６２（１Ｈ，ｍ），８.２７（１Ｈ，ｍ），８.０１（１Ｈ，ｍ），７.９４（１Ｈ，ｍ），７.８６（１Ｈ，ｍ），７.７４（１Ｈ，ｍ），７.３６−７.４９（２Ｈ，重なり多重項），２.８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１７９】
ステップ３
ラセミ３−エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン
前のステップの標題化合物（７８０ｍｇ，３.３３ミリモル）のよく撹拌した無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶液に、トリエチルホウ水素化リチウム（２７ミリモル）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液２７.０ｍｌを加え、得られた反応混合物を周囲温度で１８時
間撹拌した。反応物を、水（５０ｍｌ）を注意深く滴下することによりクエンチした。溶媒を真空中で除去して、粘性油状物を得たが、それを２０ｍｌ部分の塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮すると、粘性シロップが生成した。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量）で溶出）で標題化合物（３９０ｍｇ，収率４８.８％）を黄色ガムとして得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７３（１Ｈ，ｍ），７.８６（２Ｈ，重なり多重項），７.６６（１Ｈ，ｍ），７.３７（１Ｈ，ｍ），３.２７（１Ｈ，ｍ），３.１５（１Ｈ，ｍ），２.８８（１Ｈ，ｍ），２.７−２.９（２Ｈ，重なり多重項），２.６６（１Ｈ，ｍ），２.７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），１.８３（１Ｈ，ｍ），１.６０−１.８２（２Ｈ，重なり多重項），１.３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１８０】
ラセミ標題化合物のエナンチオマーの分離
ステップ４
ラセミ３−（３−エチル−キノリン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップからの遊離塩基標題化合物（３９０ｍｇ，１.６３ミリモル）、トリエチルアミン（０.４５ｍｌ，３.２５ミリモル）、及び塩化メチレン（１５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ，２.４４ミリモル）からなる反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を効率的に撹拌しながら加えた。混合物を１０ｍｌ部分の塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を次ぎに同じ容量の食塩水で抽出し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮すると、粘性シロップが生成した。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５（容量）で溶出）で標題化合物（１８０ｍｇ，収率３２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋１）。
【０１８１】
ステップ５
エナンチオマー３−（３−エチル−キノリン−７−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（両エナンチオマー）
実施例１、ステップ５の方法を使用して、この実施例のステップ４のラセミ標題化合物のエナンチオマーを分離した。
【０１８２】
ステップ６
エナンチオマー３−エチル−７−ピペリジン−３−イル−キノリン  （両エナンチオマー）
実施例１、ステップ６の方法を使用して、この実施例の前のステップのエナンチオマーをこのステップの標題化合物エナンチオマーを一塩酸塩及び遊離塩基の両方の形態で製造するのに使用した。
【０１８３】
実施例１１
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）キノリン
ステップ１
ラセミ３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）キノリン
１.０ｍｌのメタノール中の実施例８，ステップ２の標題化合物（３０ｍｇ，０.１３３ミリモル）のよく撹拌した溶液に、メタノール中の３７％ホルムアルデホド０.１０ｍｌ（ホルムアルデホド１.２ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム１００ｍｇ（０.４７ミリモル）を順次添加し、得られた反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を１０ｍｌの塩化メチレン中に抽出した。有機抽出物を次ぎに同じ容量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次ぎに同じ容量の食塩水で抽出した。乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、塩化メチレンを真空中で除去すると、薄琥珀色固体（４０ｍｇ）が生成した。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム水溶液＝９０：９：１（容量）で溶出）で標題化合物（１９ｍｇ，収率６０％）を無色無定形固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.７６（１Ｈ，ｍ），７.８６（１Ｈ，ｍ），７.５６（１Ｈ，ｍ），７.４８（１Ｈ，ｍ），７.４３（１Ｈ，ｍ），４.２９（１Ｈ，ｍ），３.１２（１Ｈ，ｍ），２.９７（１Ｈ，ｍ），２.４９（３Ｈ，ｓ），２.３３（３Ｈ，ｓ），１.８０−２.１３（５Ｈ，重なり多重項），１.６４（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８４】
ステップ２
エナンチオマー（両エナンチオマー）３−メチル−８−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）キノリン
ステップ５／実施例１に記載したエナンチオマー分離の一般的方法を使用して、前のステップのラセミ標題化合物のエナンチオマーを遊離塩基の形態で単離した。エナンチオマーの一塩酸塩をステップ２／実施例９の手順により製造した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年9月30日(2005.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
実施例８
エナンチオマー（両エナンチオマー）及びラセミ３−メチル−８−ピペリジン−３−イル−キノリン
ステップ１
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−キノリン
実施例７、ステップ２からの標題化合物（３.２０ｇ，１８.８ミリモル）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム２.５１ｇ（１１.１ミリモル）、濃硫酸５.１ｇ（５１.９ミリモル）及び水（１.８９ｍｌ）からなるよく撹拌した混合物を１００℃に加熱した。２−メチルアクロレイン（１.０ｍｌ，１２.１ミリモル）を加え、そして反応温度を１００℃に１時間維持した。次ぎに反応温度を１１０℃に上げ、追加の１ｍｌ（１２.１ミリモル）部分の２−メチルアクロレインを加え、そして１１０℃の反応温度を１時間維持した。引き続き、反応温度を１０℃だけ上げ、次いで１.０ｍｌの２−メチルアクロレインを加え、そして新たに設定した温度で１時間加熱する上記の連続手順を更に３回繰り返した（反応温度１２０℃、１３０℃、そして最後に１４０℃）。次ぎに反応温度を９０℃に下げそしてその温度に維持すると、酸性水性相と柔軟な粘着性ガムが生じた。酸性層を注意深く吸い上げ、残ったガムを２５ｍｌ部分の１Ｎ塩酸数部で十分に粉砕／パルプ状にした。合わせた酸性水性抽出物を５０％水酸化ナトリウムの添加により塩基性（ｐＨ＝１４）にし、次ぎに５０ｍｌ部分の塩化メチレン抽出物で２回で抽出した。有機抽出物を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）そして真空中で濃縮して琥珀色のシロップを得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，４７−６１ミクロンメッシュ；酢酸エチルで溶出）で標題化合物（７９０ｍｇ，収率１９.１％）を粘性無色シロップとして得た。
ＭＳｍ／ｚ２２１（Ｍ＋１）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８.９１（１Ｈ，ｍ），８.７７（１Ｈ，ｍ），８.６３（１Ｈ，ｍ），８.０７（１Ｈ，ｍ），７.９７（１Ｈ，ｍ），７.６６（１Ｈ，ｍ），７.６０（１Ｈ，ｍ），７.４０（１Ｈ，ｍ），２.５２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【国際調査報告】
2006508113.tif 000037
2006508113.tif 000038
2006508113.tif 000039