(57)【要約】本発明は、６週間ごとに、約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約８００ｍｃｇ／ｍ２の範囲の投与量で、肝臓癌の患者に、肝臓内動脈を経由して投与される、ネモルビシンの治療計画に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００ｍｃｇ／ｍ２〜８００ｍｃｇ／ｍ２の範囲の投与量の、６週間ごとの、肝動脈を経由するネモルビシンの肝臓内投与を含んでなる、ヒト肝臓腫瘍の治療のための医薬の製造のためのネモルビシンの使用。
【請求項２】
ネモルビシンが、２００ｍｃｇ／ｍ２〜６００ｍｃｇ／ｍ２の範囲の投与量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ネモルビシンが、２００ｍｃｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
ネモルビシンが、４００ｍｃｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
ネモルビシンが、６００ｍｃｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
ネモルビシンが、５〜１０分の注入として投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
ネモルビシンが、３０分の注入として投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
好ましくは事前に生理食塩水溶液に溶解された適当な投与量のネモルビシンが、肝動脈を経由するその注射後に、肝臓腫瘍中に選択的に留まる適した量の薬剤と混合される、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が、ヨウ素で処理した油である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記ヨウ素で処理した油の量が、腫瘍の大きさによって約５ｍｌ〜約３０ｍｌで変化し得る、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記肝臓腫瘍が、主として肝臓に限定される、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
前記肝臓腫瘍が、肝臓転移である、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓癌の治療のためのネモルビシンの使用に関する。特に、肝臓癌の患者に、６週間ごとに肝臓内動脈を経由して投与するネモルビシンの治療計画に関する。
発明の背景
本発明は、肝臓癌の治療のためのネモルビシンの使用に関し；特に、特別の治療計画による肝臓腫瘍の療法に使用するためのネモルビシンの肝臓内投与に関する。
【０００２】
ネモルビシン塩酸塩、即ち、以下の式：
【０００３】
【化１】
2006519209.tif 000002
【０００４】
の３’デスアミノ−３’［２（Ｓ）メトキシ−４−モルホリニル］ドキソルビシン−塩酸塩（以下単にネモルビシンという）は、糖部分中の３’位における−ＮＨ２の、メトキシモルホリノ基による置換により得られるドキソルビシンの誘導体である。化合物は、少なくとも部分的に新規な作用様式を持ち、そして多剤耐性（ｍｄｒ）腫瘍に対する活性を含む広いスペクトルの活性を有する新しいアントラサイクリンを同定することを意図した研究プログラムの中で合成された。
【０００５】
Ｒｏｂｅｒｔ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ，Ｖｏｌ．１３，１９９３，ｐａｇｅｓ  ２１９−２５２は、ドキソルビシン、エピルビシン及びイダルビシンのような既知のアントラサイクリンの代謝経路、並びに前記アントラサイクリンの動脈内投与の原理を記載する。
【０００６】
Ｋｉｒｋ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ．１０９，Ｎｏ．６，１９９１，ｐａｇｅｓ  ６９４−６９７は、ヨウ素で処理した油(iodized oil)及びドキソルビシン塩酸塩の注入(infusion)による原発性(primary)肝臓細胞の癌腫を持つ１４人の患者の調査及び治療を記載する。
【０００７】
Ｖａｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．１０，１９９５，ｐａｇｅｓ  ２０９０−２０９６は、結腸直腸癌からの肝臓転移を持つ患者を含む、難治性固形腫瘍を持つ患者における、瞬時大量静脈内(i.v.)注射によって投与されたネモルビシンの投与によるフェーズＩの臨床及び薬物動力学的研究を記載する。
【０００８】
ネモルビシンは、アントラサイクリンに耐性な腫瘍細胞に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏで活性であり、ｍｄｒ表現型を与え、この最後の機構はヒトにおいても起こることが認められている。
【０００９】
Ｌ−ＰＡＭ又はｃＤＤＰに耐性な腫瘍細胞、或いはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（ａｔ−ｍｄｒ）に耐性な細胞に対しては、交差耐性は観察されていない。
ネモルビシンは、腹膜内(i.p.)、静脈内(i.v.)又は経口投与後活性であり、マウスの白血病、並びに固形のマウス及びヒトの腫瘍モデルに対して良好な抗腫瘍活性を持つ。
【００１０】
化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与された場合非常に強力であることにおいて、殆んどのアントラサイクリンとは異なり、最適なi.v.投与量は、ドキソルビシンのそれより少なくとも８０倍少ない。この結果、並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏでネモルビシンの細胞毒性活性が、マウス、ラット及びヒトの肝臓のミクロソームの存在中で増加することの観察は、ネモルビシンが非常に細胞毒性な代謝物（類）に転換されることができることを示唆する。
【００１１】
哺乳動物中の抗腫瘍性アントラサイクリンの公知の代謝転換経路は、側鎖のカルボニル基の還元であり、対応する１３−ジヒドロ誘導体を与える。然しながら、ネモルビシンの還元された誘導体は、母体薬物と比較して１０倍高い投与量で、ドキソルビシン耐性モデルに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの活性を維持する。
【００１２】
化合物に高い細胞内濃度に達する能力を与え、そして恐らくは耐性モデルに対するその効力の理由の一つである、分子の高い親油性は、これを、経口投与後も更に有効にする。ネモルビシンの経口的抗腫瘍効力は、異なった腫瘍タイプのパネルにおいて各種の投与計画で試験されている。結果は、ネモルビシンによる経口治療が、試験された全ての動物モデルにおいて、静脈内(i.v.)投与後に観察されたものと対比できる抗腫瘍活性を伴うことを証明する。これらのモデルにおいて、ネモルビシンの有効な経口投与量は、有効なｉ．ｖ．投与量より１．３−２倍高い。特に、Ｍ５０７６マウスの線維肉腫からの肝臓転移において、最良の結果（生存時間を倍増）は、５日間毎日投与された経口製剤で達成され；注射用製剤は有効性が低かった。これは、肝臓に対する初回通過効果による薬物の異なった挙動の反映であり得る。更に、肝臓は、多くのヒトの癌の転移の共通の部位である。
【００１３】
原発性(primary)肝臓癌
肝臓の腫瘍は、世界中で最も一般的な悪性疾患の一つである。この疾病の年間の国際的発病率は、概ね１００万例であり、男性と女性の比は、概ね４：１である。北米における２／１００，０００から東南アジアにおける３０／１００，０００という数字に対応するように、発病率には大きな地理的な変動がある（これらの数字はしばしば原発性及び転移性を区別しない“全肝臓癌”を指す）。
【００１４】
肝臓癌の最高の発生率は極東において見られ、これは、高い地域特有のＢ型肝炎保持率や、食料、保存穀類、飲料水及び土壌の汚染に関連する。これらの悪性疾患の管理の進歩は、恐らく、Ｂ及びＣ型肝炎に対する予防接種戦略及び、いずれもの原因の肝硬変を減少する手段の開発に依存する。肝硬変は、特に欧州及び米国において、しばしばＨＣＣを伴う。全身的化学療法は、一般的に期待に沿わず、平均反応率は２０％より低い。
【００１５】
各種の外科的及び非外科的療法の両方が、ＨＣＣに対して利用可能となっている。外科的切除及び同所性移植が、唯一の治療上の選択であるが、この方法に適する患者は１０％未満であると推定され、そして長期の結果は不良である。切除可能性の低さ及び再発率の高さ（手術後５年間で４０％）は、ＨＣＣが、広く広がる転移よりも、局所的に肝臓で進行するために致死性の傾向があるという事実と共に、動脈内化学療法を含むいくつかの局所的療法アプローチの開発を刺激した。リピオドール（登録商標）ゲル泡状物及び分解性デンプン微小球のような、塞栓形成(embolizing)薬剤と共に投与される、肝臓動脈内（ＩＨＡ）化学療法に対して、高い反応率の報告があるように見受けられる。このアプローチは、極東においてますます使用されている。アントラサイクリン（ドキソルビシン及びエピルビシン）は、この設定で広く使用されている。然しながら、生存率の実質的な改良は現在の化学療法の試行において得られていない。新たな有効治療に対する必要性はなお高いままである。
【００１６】
転移性(secondary)肝臓癌
肝臓は、多くのヒト癌の一般的な転移部位であり、そして肝臓の関与は、しばしば広がった悪性疾患における罹病率及び死亡率の主たる原因である。特に、肝臓は、門脈の静脈排液系によって、多くの原発性直腸結腸癌患者において、通常最初の−そして唯一であり得る−転移の部位である。胃及び膵臓癌−更に黒色腫、肺及び乳癌−もまた、しばしば肝臓に転移し得る。転移性肝臓腫瘍は、しばしば患者の癌進行の最初の証拠であり、そして特に直腸結腸癌においては唯一の検出される腫瘍である。直腸結腸癌腫は、工業化した国での疾病である。米国では、毎年１６０，０００件を超える新規症例が診断され、進行した疾病の結果として７５，０００人の死亡が推定されている。疫学的研究は、直腸結腸癌腫の発病率が増加していることを示す。進行性の疾病の患者の４０〜７０％において肝臓の関与が見出され、転移性疾病患者の３０％までにおいて、肝臓が初期の腫瘍再発の唯一の部位である。治療しないまま放置すると、直腸結腸癌から肝臓への転移性病変について、生存率は３〜２４ヶ月である。
【００１７】
孤立した(isolated)肝臓転移を持つ患者において、外科的な切除が最良の治療の選択であり、５年間での生存率は２０〜３０％である。手術は、約１０％の症例において可能であり、そして外科的切除を受けた患者の２５％までにおいて、転移性肝臓癌が再発すると推定される。
【００１８】
全身性の化学療法による緩和は、現在広範囲の又は多重の肝臓転移の患者の殆どに勧められている。今日まで、全身への５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）プラス葉酸が転移性直腸結腸癌に対する最適な治療と考えられ、２０％のみの反応率及び概ね１２ヶ月の全体的生存率が得られている。イリノテカン塩酸塩三水和物は、５−ＦＵロイコボリンの失敗後の標準的治療であり、反応率は１５％及び中間(median)生存時間は概ね９ヶ月である。
【００１９】
疾病が肝臓に限定され(confined)、手術不可能である場合、局所的動脈内化学療法を指示し得る。５−ＦＵ又はその類似体５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）の肝動脈注入により、臨床的結果の最大化（症例の５０％までの反応率）が試みられたが、生存率には実質的な効果はなかった。
【００２０】
ネモルビシンは、肝臓癌の治療における療法的選択である。ネモルビシンが、肝臓の新生物に有効であるという期待は、欧州及び米国での合計１９７人の患者の静脈内経路（ｉ．ｖ．）によって行われたフェーズＩ及びフェーズＩＢの研究の発見に由来する。この評価中に、結腸直腸及び直腸癌患者において肝臓転移の退行が繰返し観察された。腫瘍の縮小は、１２５０及び１５００ｍｃｇ／ｍ２の投与量で起こった。主要な毒性は、吐き気及び嘔吐（静脈内制吐剤治療を必要とした）、骨髄抑制並びにトランスアミナーゼの一過性の上昇であった。
【００２１】
更に、進行した疾病に対して以前は治療されなかった肝臓転移を持つ乳癌患者のｉ，ｖ．療法を評価するフェーズＩＩ研究において、１５００ｍｃｇ／ｍ２のｉ．ｖ．で治療された肝臓病変患者の６人中４人において、１人の完全な反応（ＣＲ）、３人の部分的反応（ＰＲ）（２人は確認、１人は未確認）が観察された。
【００２２】
これらの発見は、直腸結腸癌及び直腸癌のような従来の化学療法に対して耐性な腫瘍タイプにおいてさえ、ネモルビシンの肝臓病変に対する潜在的活性を示唆する。
肝臓における抗腫瘍効力の強力な証拠は、前臨床データによってもまた支持される。Ｍ５０７６マウス細網肉腫からの肝臓転移に対するネモルビシンの活性は、ｉ．ｖ．経路と比較して経口投与後の方が高く、初回通過効果が、肝臓における化合物の効力を好ましいものにし得ることを示唆する。更に、経口的に投与されたネモルビシンは、同一動物モデルにおける固形原発性と比べ、肝臓転移において、より有効である。
【００２３】
この肝臓転移に対する特異的効果は、肝臓の酵素によって生じた代謝物（類）によるものであり得る。この仮説は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで肝臓のミクロソームによってネモルビシンが、高細胞毒性産物に対して活性化することを示すいくつかの結果によって補強される。この代謝的転換は、ヒトにおいても起こると信じられている。
【００２４】
現時点の臨床的実験において観察された活性のヒントは、ｍｄｒモデル及び肝臓転移モデルにおけるネモルビシンの活性と組合わされて、肝臓の新生物病変の患者のための、改良された臨床的結果への期待を呈する。
【００２５】
国際特許出願ＷＯ００／１５２０３は、肝臓の腫瘍部位における高ネモルビシン濃度を達成するための方法を開示する。この方法は、肝動脈にネモルビシンを直接注射することによって、肝臓の腫瘍部位におけるネモルビシンの抗腫瘍活性を減少することなくネモルビシンの量を減少する、肝臓の腫瘍に悩む患者へのネモルビシンの投与方法を提供することによる。
【００２６】
ＷＯ００／１５２０３によれば、ネモルビシンは、肝動脈を経由して投与され、例えば４週間ごとの約１５分〜約３０分の注入として、又は好ましくは８週間ごとの５〜１０分の瞬時大量投与(bolus)として、肝臓転移癌（例えば静脈内化学療法又は肝臓内５−フルオロウラシル若しくは５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）化学療法を受けた後に進行した直腸結腸癌）を持つ患者、或いは以前に未治療の原発性肝臓癌腫（例えば、肝細胞癌腫又は肝臓に関係する胆管癌）を持つ患者のいずれかの成人患者に投与される。ＷＯ００／１５２０３によれば、ネモルビシンは、例えば、約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約１０００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約８００ｍｃｇ／ｍ２の範囲の投与量で、例えば約２００ｍｃｇ／ｍ２の投与量で患者に投与される。
【００２７】
ネモルビシンが、より良好な安全性の特性を提供し、そして治療間の間隔が８週間ごとから６週間ごとの投与計画に短縮された場合、従来好まれていた８週間ごとの投与計画に比べて投与強度を増加することがいまや見出され、そしてこれが本発明の主題を形成する。
【００２８】
発明の説明
従って、本発明の第１の目的は、ヒト肝臓腫瘍の治療のための医薬の製造のためのネモルビシンの使用であり、これは、６週間ごとの、例えば約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約８００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは約２００ｍｃｇ／ｍ２〜約６００ｍｃｇ／ｍ２の範囲の投与量、例えば約２００、４００又は６００ｍｃｇ／ｍ２の投与量の、肝動脈を経由するネモルビシンの肝臓内投与を含んでなる。
【００２９】
本発明の更なる目的は、ヒト肝臓腫瘍の治療方法であり、これは、６週間ごとの、例えば約１００ｍｃｇ／ｍ２〜約８００ｍｃｇ／ｍ２、好ましくは約２００ｍｃｇ／ｍ２〜約６００ｍｃｇ／ｍ２の範囲の投与量、例えば約２００、４００又は６００ｍｃｇ／ｍ２の投与量の、肝動脈を経由する、治療的に有効な量のネモルビシンの肝臓内投与を含んでなる。
【００３０】
ネモルビシンは、肝動脈を経由して、例えば、６週間ごとの、５〜１０分の注入として、肝臓癌の成人患者に投与し得る。
本発明の更になお特別な態様において、ネモルビシンの適当な投与量は、好ましくは事前に生理食塩水溶液中に溶解し、その肝動脈を経由する注射後に肝臓腫瘍中に選択的に残留するような適した量の薬剤と混合される。好ましくは、この薬剤、例えばヨウ素で処理した油(iodized oil)（リピオドール（登録商標））の量は、腫瘍の大きさに応じて、約５ｍｌ〜約３０ｍｌの範囲であり得る。
【００３１】
リピオドール（登録商標）は、脂質リンパ管造影剤であり、その肝動脈を経由する注射後に肝臓腫瘍中に選択的に残留することが見出され、従ってこれは、抗癌剤の担体として特に有用である。
【００３２】
以下の表は、腫瘍の大きさに対する適したリピオドール（登録商標）体積を例示する。
【００３３】
【表１】
2006519209.tif 000003
【００３４】
例えば、肝臓内療法において、１ｍｌの注射用滅菌生理食塩水で希釈した５００ｍｃｇのネモルビシンを含有するフリーズドライバイアルでは、５００ｍｃｇ／ｍｌのネモルビシン濃度を得る。患者に与えられる適当な投与量のネモルビシンは、所望により適した量のリピオドール（登録商標）と混合される。
【００３５】
活性薬剤は、上部前腹壁の下に置かれた肝臓内穿刺(potacath)の栓に挿入されたｉ．ｖ．管の側面の入口から直接投与することができる。薬物は、例えば、適した体積の通常の生理食塩水中で、所望によりリピオドール（登録商標）を伴って、５〜１０分にわたる注入で投与することができる。１０〜２０ｍｌの生理食塩水による器具の洗浄を薬物の注入後に行って、全薬物が投与されることを確実にすることができる。穿刺(portacath)を有しない患者は、大腿部Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ法によって肝動脈に挿入されたカテーテルを有し、そして薬物を、例えば、１００ｍｌの体積の通常の生理食塩水中で３０分にわたって注入することができる。カテーテルは局部麻酔下で挿入され、そして次いで鼠径部(groin)から除去され、圧迫包帯をして、病院において一晩看護観察を受ける。
【００３６】
本発明によれば、肝臓の腫瘍は、例えば肝細胞癌腫又は胆管癌のような主として肝臓に限定された腫瘍、或いは肝臓転移であることができる。
以下の実験プロトコルは、本発明を例示するが、制約するものではない。
【００３７】
実験プロトコル
研究の目的は、ＷＯ００／１５２０３中に報告されているプロトコルの８週間ごと（ｑ８ｗｋ）の治療投与間の時間間隔を、６週間ごと（ｑ６ｗｋ）に短縮することであった。これは、療法の投与強度の増加、同時に患者の安全性を保護することによって、ネモルビシン治療の療法的潜在性を改良する試みとして行われた。
【００３８】
利用できる結果は以下のとおりである：
全体として、１３人の患者をｑ８ｗｋ計画（合計２５サイクル投与；投与量は、２００〜８００ｍｃｇ／ｍ２の範囲であった）で治療し、１１人の患者をｑ６ｗｋ計画（合計３２サイクル投与；投与量は、２００及び６００ｍｃｇ／ｍ２であった）で治療した。
【００３９】
ＮＣＩ−Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｇｒａｄｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（ＣＴＣ  Ｇｒａｄｅ），Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０を毒性の報告に使用した。
血液学的毒性：両方の計画において、グレード１−２の血小板減少症が殆んどの事例で観察され、ｑ８ｗｋの６００ｍｃｇ／ｍ２で治療されたただ一人の患者において、繰返しサイクル後、最大重度グレード３に達した（Ｔａｂｌｅ  １）。わずかな累積効果（即ち、頻度増加、しかし重度増加ではない）が、繰返したサイクル後に、主としてｑ８ｗｋ計画で白血球減少症及び好中球減少症に対して観察された（Ｔａｂｌｅ  ２及び３）。
【００４０】
【表２】
2006519209.tif 000004
【００４１】
【表３】
2006519209.tif 000005
【００４２】
【表４】
2006519209.tif 000006
【００４３】
肝臓毒性（Ｔａｂｌｅ  ４）：グレード１−２のトランスアミラーゼの上昇（腫瘍関連現象を含む、全ての原因による）が、ｑ６ｗｋ計画において頻度増加があるように見受けられたが、殆んどの臨床的に関連する現象（即ち、グレード３−４の現象）を考慮した場合、トランスアミニティス（ｔｒａｎｓａｍｉｎｉｔｉｓ）の頻度は、ｑ８ｗｋ計画よりｑ６ｗｋにおいて低く、繰返しサイクルの投与を可能にする。
【００４４】
【表５】
2006519209.tif 000007
【００４５】
効力：全体的に、部分的な腫瘍反応（ＰＲ）が、治療された患者の２４人中６人（２５％）で観察された。腫瘍反応は、三つの事例において少なくとも４週間離れて確認され（ｑ８ｗｋの２００ｍｃｇ／ｍ２及びｑ６ｗｋの２００及び６００ｍｃｇ／ｍ２；それぞれ１例）、そして他の３例（ｑ８ｗｋの２００、６００及び８００ｍｃｇ／ｍ２；それぞれ１例）では未確認であった。６例の反応は、本明細書中の以下において注釈される。
【００４６】
ｑ８ｗｋ計画  （治療された患者の数＝１３）
２００ｍｃｇ／ｍ２投与水準
未確認のＰＲが、研究当初に右肝臓葉に測定可能な病変を有していた一人の患者（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ，ＡＪＣＣ，ｓｔａｇｅＩＩ）で観察された。２サイクル後、ＰＲが達成された（基線に対して８５．９％の腫瘍面積の減少）；反応は、潅流された右葉では確認されたが、潅流されていない左葉では、病変の出現のためにその後確認されなかった。これに基づいて、この患者の療法を取りやめた。最後の追跡調査（１１ヶ月以上後）で、右葉の病変はなおＰＲであり、そして左葉に出現した病変の大きさは増加していなかった。全体として、本来の病変（右葉）のＰＲは、全体として１２ヶ月以上続いた。
【００４７】
確認されたＰＲが、研究当初に右肝葉に二つの病変（一つは測定可能、そして一つは判定可能）を示していた一人の患者（ＡＪＣＣ  ｓｔａｇｅＩＩＩ）において報告さた。治療期間中に、測定可能な病変のみがモニターされ、１サイクル後、基線に対して７８．４５％の縮小を示した。第２のサイクルにおいて、病変面積は更に減少し（判定はサイクル１の判定後２６日目に行われた；基線に対して９５．３％の減少）；そして腫瘍反応は下降段階、即ち腫瘍は切除可能とみなされた。然しながら、患者は手術を拒否し、そして研究から去った。８ヵ月後の最後の接触の時点で、患者は生存し、他の抗腫瘍療法は開始しておらず、そして更なる腫瘍の判定は行われていなかった。
【００４８】
６００ｍｃｇ／ｍ２投与水準
右肝葉に一つの測定可能な病変を持つ研究に登録された一人の患者（ＡＪＣＣ  ｓｔａｇｅＩＩＩ）は、一つのサイクル後に、ＰＲであると判定された（基線に対して５４．３％の病変面積の減少）。腫瘍反応は、潅流されていない左葉に小さい病変が出現したためにサイクル２において未確認であったが、潅流された右葉では確認された（基線に対して腫瘍面積の６８．２％の減少）。これに基づき、治療する医師は、更なるサイクル（サイクル３）を投与することが適当と判断し、この終わりに疾病の進行が両方の病変において観察され；患者は研究から離れ、そして他の抗腫瘍療法を開始した。本来の病変（右葉）のＰＲは、全体として約３ヶ月継続した。
【００４９】
８００ｍｃｇ／ｍ２投与水準
未確認のＰＲが、研究当初に右肝葉に一つの測定可能な病変を有する一人の患者（ＡＪＣＣ  ｓｔａｇｅＩＩＩ）で観察された。ＰＲは、３サイクル後に達成され、基線に対して腫瘍面積の５２％の減少を伴った。サイクルの終わりに、この患者は研究をはずれ、従来の肝臓内動脈療法を開始した。
【００５０】
ｑ６ｗｋ計画  （治療された患者の数＝１１）
２００ｍｃｇ／ｍ２投与水準
確認されたＰＲが、研究当初に右肝葉に一つの測定可能な病変を示した一人の患者（ＡＪＣＣ  ｓｔａｇｅＩＩ）で報告された。ＰＲは２サイクル後に達成され、基線に対して６４％の腫瘍の縮小を伴ない；この時点で患者はその同意を取下げ、そして研究を去った。然しながら、彼は、５週間後にＣＴスキャン判定のために病院に戻ることに同意し、これに基づいてＰＲ（基線に対して７０％の病変面積の減少）が確認された。２ヵ月後の最後の接触時において患者は生存し、そして他のいずれの抗腫瘍療法も開始していなかった。
【００５１】
６００ｍｃｇ／ｍ２投与水準
確認された長期継続ＰＲが、研究当初に右肝葉に三つの病変（二つの小さい評価可能な病変及び一つの測定可能な病変）を有していた一人の患者（ＡＪＣＣ  ｓｔａｇｅＩＩＩ）において観察された。全体的な腫瘍反応は、最初の治療サイクルからのＰＲで、測定可能な病変面積の４８．４％の減少、及び二つの小さい病変の消滅であった。腫瘍の縮小は、その後の２サイクルで確認され（サイクル３で基線に対して測定可能な病変面積の７８．２％の減少）、この終わりに、治療する医師は、患者を研究から取消しアルコール潅流を行うことを計画した。第３のサイクルで行ったＭＲＩは、本来の腫瘍が小さい血管によってなお支持されていることを示し、従って２回の更なるネモルビシンの投与を正当化した。合計５サイクルの後に、患者はＰＲのまま試行からはずれ、最後の追跡調査のための訪問において更に２ヵ月後に確認した。全体として、ＰＲは８ヶ月以上継続した。
【００５２】
結論：ｑ６ｗｋ計画において、効力は非常によく維持され、ｑ８ｗｋ計画における１３人の治療患者のうち一人の確認されたＰＲに対して、１１人の治療患者のうち二人の確認されたＰＲを伴った。
【００５３】
安全性に関して、化合物の最も関係する影響は、軽度−中度の血小板減少症及び白血球減少症の誘発である。利用可能なデータは、繰返したサイクル後に、ｑ８ｗｋ計画と比較して、ｑ６ｗｋ計画が血小板減少症及び白血球減少症の頻度増加をさせないことを示し、従って、安全に投与可能であると考えることができた。これは、肝細胞癌腫を持つ患者において、疾病に関連する門脈性高血圧及び脾機能亢進の結果として血小板及び白血球細胞の数が減少するという事実により特に関係する。
【００５４】
肝臓のトランスアミナーゼへの影響に関しては、重度のトランスアミニティスを生じることにおいて、ｑ６ｗｋ計画はｑ８ｗｋ計画より明らかに悪くない。
従って、良好な許容性を確実にし、投与強度の増加を可能にし、二つの確認された部分的緩解（一つの事例では８ヶ月まで継続した）によって示唆されるように患者のために潜在的に更に有益であるために、ｑ６ｗｋ計画はｑ８ｗｋに対する利益を表す。
【国際調査報告】
2006519209.tif 000008
2006519209.tif 000009
2006519209.tif 000010