(57)【要約】ヒトなどの温血動物において、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的に生じる増殖抑制作用の生成に用いるための、式（Ｉ）（式中、置換基は、本文中に定義の通りである）を有するキナゾリン誘導体。2006524218.tif 000035
2006524218.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006524218.tif 000025
｛式中、Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、カルボキシ、シアノ、ホルミル、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ１−Ｒ８
［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである）より選択され、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の基より、選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）を有していてよく、
そしてここにおいて、Ｑ１上の置換基中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ６は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシおよび（２−６Ｃ）アルキニルオキシより選択され、
そしてここにおいて、置換基Ｒ６中のＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
ｎは、０、１、２または３である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、メチルおよびエチルより選択され、Ｒ２が、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そしてＲ１ａおよびＲ２ａが各々水素である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、メチルおよびエチルより選択され、Ｒ１が、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そしてＲ１ａおよびＲ２ａが各々水素である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１ａが各々水素であり、Ｒ２が、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そしてＲ２ａが、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ２ａが各々水素であり、Ｒ１が、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そしてＲ１ａが、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａが各々水素である、請求項１、２、３および５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ２がメチルであり、そしてＲ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａが各々水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ１ａが各々メチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａが各々水素である、請求項１または請求項５に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ２ａが各々メチルであり、そしてＲ１およびＲ１ａが各々水素である、請求項１または請求項４に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、ここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３がいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、ヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基を有していてよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される、請求項１１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ３がメチルであり、そしてＲ４が、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよびプロペニルより選択される、請求項１１または請求項１２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が各々メチルである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４が２−ヒドロキシエチルである、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
Ｘが、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Ｘが、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される、請求項１６に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Ｘが、メチルおよびクロロより選択される、請求項１６または請求項１７に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Ｘがクロロである、請求項１８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
Ｘがメチルである、請求項１８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２１】
Ｙが、Ｏ、ＳおよびＯＣ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７が、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２２】
Ｙが、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択される、請求項２１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２３】
ＹがＯである、請求項２１または請求項２２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２４】
ＹがＳである、請求項２１または請求項２２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２５】
ＹがＯＣＨ２である、請求項２１または請求項２２に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２６】
ｎが０である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２７】
Ｑ１が、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、そしてここにおいて、Ｑ１が、１個またはそれを超える置換基であって、請求項１に定義の通りである、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２８】
Ｑ１が、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、そしてここにおいて、Ｑ１が、１個またはそれを超える置換基であって、フルオロおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい、請求項２７に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項２９】
Ｑ１が、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび５−メチル−３−イソオキサゾリルより選択される、請求項２７または請求項２８に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３０】
Ｒ６が水素である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３１】
キナゾリン誘導体であって、次の、
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−［２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
５−｛２−［アリル（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
２−［｛２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝（エチル）アミノ］エタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛（１Ｓ）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−｛（１Ｓ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン；および
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
の内の一つまたはそれを超えるものより選択されるキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３２】
医薬組成物であって、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３３】
薬剤として用いるための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３４】
ヒトなどの温血動物において、増殖抑制作用であって、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的に生じる該作用の生成に用いるための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３５】
ヒトなどの温血動物において、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用の生成に用いるための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
ヒトなどの温血動物において、選択的ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用の生成に用いるための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３７】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2006524218.tif 000026
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ１、Ｘ、Ｙおよびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りであり、そしてＬは、置換可能な基である）
を有するキナゾリンと、式ＩＩＩ
【化３】
2006524218.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するアルコールとの、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
（ｂ）Ｙが、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２である式Ｉの化合物の製造について、式ＩＶ：
【化４】
2006524218.tif 000028
（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するキナゾリンと、式Ｖ：
Ｑ１−Ｃ（Ｒ７）２−Ｌ１          Ｖ
（式中、Ｌ１は、適する置換可能な基であり、そしてＱ１およびＲ７は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有する化合物との、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
（ｃ）式ＶＩ：
【化５】
2006524218.tif 000029
（式中、Ｌ２は、適する置換可能な基であり、そしてＱ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するキナゾリンと、式ＶＩＩ：
ＮＨＲ３Ｒ４          ＶＩＩ
（式中、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するアミンとの反応；または
（ｄ）Ｒ２ａが水素である式Ｉの化合物の製造について、式ＶＩＩＩ：
【化６】
2006524218.tif 000030
（式中、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するアルデヒドまたはケトンの、適する還元剤の存在下における、式ＶＩＩ：
ＮＨＲ３Ｒ４          ＶＩＩ
（式中、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するアミンでの還元的アミノ化；または
（ｅ）Ｙが、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＱ１が、２−ピリジルまたは４−ピリジルである式Ｉの化合物の製造について、式ＩＶ：
【化７】
2006524218.tif 000031
（式中、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するキナゾリンと、式ＩＶａまたは式ＩＶｂ：
【化８】
2006524218.tif 000032
（式中、Ｌ３は、適する置換可能な基である）
を有するアミンとの、適する触媒の存在下における反応；または
（ｆ）式ＩＩ：
【化９】
2006524218.tif 000033
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ１、Ｘ、Ｙおよびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りであり、そしてＬ４はヒドロキシである）
を有するキナゾリンと、式ＩＩＩ：
【化１０】
2006524218.tif 000034
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、請求項１に定義の通りである）
を有するアルコールとの、好都合には、適するホスフィンおよび適するジアゾ化合物の存在下における反応；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、別の式Ｉのキナゾリン誘導体へと変換すること；
（ii）存在するいずれかの保護基を、慣用的な手段によって除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、したがって、ヒトまたは動物体の処置方法に有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。本発明は、更に、それらキナゾリン誘導体の製造方法；それらを含有する医薬組成物；および治療的方法における、例えば、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍疾患の予防または処置に用いるための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
乾癬および癌のような、細胞増殖の異常な調節に起因する疾患のための現行の処置方式の多くは、ＤＮＡ合成および細胞増殖を阻害する化合物を利用している。これまでのところ、このような処置に用いられる化合物は、概して、細胞に毒性であるが、しかしながら、腫瘍細胞のような急速に分裂している細胞へのそれらの増大した作用は、有益でありうる。これら細胞毒性抗腫瘍薬への別のアプローチ、例えば、細胞シグナリング経路の選択的阻害剤が、現在、開発されている。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して増大した作用選択性を示す可能性を有すると考えられるので、望ましくない副作用を有する療法の確率を減少させると考えられる。
【０００３】
真核細胞は、生体内の細胞間の連絡を可能にする多数の多様な細胞外シグナルに絶えず応答している。これらシグナルは、増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた、細胞における広範囲の物理的応答を調節する。それら細胞外シグナルは、増殖因子並びにパラクリン因子および内分泌因子を含めた多種多様な可溶性因子の形をとる。特異的膜貫通受容体に結合することにより、これらリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナリング経路へと組込み、したがって、原形質膜を越えてシグナルを伝達し、その細胞外シグナルに個々の細胞が応答することを可能にする。これらシグナル伝達過程の多くは、これら多様な細胞応答の促進に関与しているタンパク質のリン酸化の可逆過程を利用している。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムによってコードされた全タンパク質の約３分の１の調節に関与する特異的キナーゼおよびホスファターゼによって調節される。リン酸化は、シグナル伝達過程におけるこのような重要な調節機構であるので、これら細胞内経路における逸脱が、異常な細胞増殖および分化を引き起こし、そして細胞形質転換を促進するということは、驚くべきことではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465 に概説された）。
【０００４】
多数のこれらチロシンキナーゼが、構成的に活性な形に突然変異される、および／または過発現された場合に種々のヒト細胞の形質転換を引き起こすということは、広く示されている。これら突然変異した形および過発現した形のキナーゼは、ヒト腫瘍の大部分に存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248 に概説された）。チロシンキナーゼは、種々の組織の増殖および分化において基本的な役割を果たしているので、新規な抗癌療法の開発では、これらの酵素に多くの焦点が集中している。酵素のこのファミリーは、二つの群、すなわち、受容体および非受容体チロシンキナーゼ、例えば、それぞれ、ＥＧＦ受容体およびＳＲＣファミリーに分けられる。Human Genome Project を含めた多くの研究の結果から、約９０種類のチロシンキナーゼが、ヒトゲノム中に識別されており、この内の５８種類は受容体タイプであり、３２種類は非受容体タイプである。これらは、２０種類の受容体チロシンキナーゼサブファミリーと１０種類の非受容体チロシンキナーゼサブファミリーに区分することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００５】
それら受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する細胞増殖シグナルの伝達において特に重要である。これら大きい糖タンパク質は、細胞の原形質膜に広がり、（上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体に対するＥＧＦのような）それらの特異的リガンドの細胞外結合ドメインを有する。リガンドの結合は、その受容体の細胞内部分によってコードされている受容体のキナーゼ酵素活性の活性化を引き起こす。この活性は、標的タンパク質中の鍵チロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞の原形質膜を越えた増殖シグナルの伝達を引き起こす。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４を含む受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーは、しばしば、腫瘍細胞の増殖および生存を推進するのに関与しているということが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159 に概説された）。これが達せられうる一つの機構は、概して、遺伝子増幅の結果としてのタンパク質レベルでの受容体の過発現による。これは、多くの一般的なヒトの癌（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25 に概説された）において認められた。例えば、乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73、および Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183 に概説）、腺癌を含めた非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣｓ）（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）、更には、肺の他の癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、結腸、直腸または胃癌のような胃腸癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頸部（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）または膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）などで認められた。より多くのヒト腫瘍組織を、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現について調べるにつれて、それらの広範囲にわたる優勢および重要性は、将来は更に増大するであろうと考えられる。
【０００７】
一つまたはそれを超えるこれら受容体（具体的には、ｅｒｂＢ２）の誤調節の結果として、多くの腫瘍は、臨床的に一層攻撃的になり、そして患者のよりよくない予後不良と相関すると広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。多様な範囲のｅｒｂＢ受容体発現パターンが、腫瘍組織、例えば、ＮＳＣＬＣで検出されたので（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）、受容体誤調節は独立した現象であると考えられる。これら臨床的知見に加えて、豊富な前臨床情報は、受容体チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、細胞形質転換に関与するということを示唆している。これには、多くの腫瘍細胞系が、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ受容体を過発現するという知見、およびＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２が、非腫瘍細胞中にトランスフェクションされた場合、これら細胞を形質転換する能力を有するという知見が含まれる。ｅｒｂＢ２を過発現するトランスジェニックマウスが、自発的に乳腺に腫瘍を発生するので、この腫瘍発生可能性（tumourigenic potential）が更に示された。これに加えて、多数の前臨床研究は、一つまたはそれを超えるｅｒｂＢ活性を、低分子阻害剤、優性阻害剤（dominant negatives）または阻害性抗体（inhibitory antibodies）によってノックアウトすることによって増殖抑制作用を誘発することができるということを示した（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550 に概説された）。したがって、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであるということが理解された（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。この前臨床データに加えて、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻害性抗体（それぞれ、ｃ−２２５およびトラスツズマブ（trastuzumab））を用いた知見は、臨床において、選択された充実性腫瘍の処置に有益であることを証明した（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565 に概説された）。したがって、これら研究に概説されたように、十分な臨床応答率は、受容体のｅｒｂＢファミリーのたった一つのメンバーを阻害する薬剤を用いて得ることができる。実際上、選択的受容体モジュレーターの使用は、投薬方式柔軟性を増加させて、毒物学的作用を最小限にしながら、最大の抗腫瘍利点を可能にするであろう。
【０００８】
ＥｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼのメンバーの増幅および／または活性は、検出されており、そして乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）のような多数の非悪性増殖性障害においてある役割を果たしていることが暗示された。したがって、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、過度の細胞増殖のこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であろうと考えられる。
【０００９】
国際特許出願ＷＯ９６／３３９７７号、ＷＯ９６／３３９７８号、ＷＯ９６／３３９７９号、ＷＯ９６／３３９８０号およびＷＯ９６／３３９８１号は、アニリノ置換基を４位に有する、ある種のキナゾリン誘導体が、受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有するということを開示している。
【００１０】
種々のキナゾリン誘導体の構造活性相関についての概説は、多数の５−置換化合物を含めて、G. W. Rewcastle et alによって開示されている（J. Med. Chem. 1995, 38, 3428-3487）。しかしながら、このような５−置換化合物は、６位および７位に置換されたキナゾリンと比較したところ、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としての低い in-vitro 活性を有すると述べられている。
【００１１】
ＷＯ９６／０９２９４号は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての５−クロロおよび５−メトキシ置換されたキナゾリン誘導体を含めた、４−アニリノキナゾリン誘導体を開示している。
【００１２】
ＷＯ９６／１５１１８号は、一定のアリール基またはヘテロアリール基によってアニリン上で置換されている、ある種の４−アニリノキナゾリン誘導体を開示している。それら化合物は、クラス１（Class 1）受容体チロシンキナーゼ阻害剤であると述べられている。国際特許出願ＷＯ９７／０３０６９号も、ある種の４−置換キナゾリン誘導体を開示していて、それら化合物が、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤であるということを述べている。
【００１３】
ＷＯ９７／３００３４号は、一定のアリール基またはヘテロアリール基によってアニリン上でに置換されている４−アニリノキナゾリン誘導体を記載していているが、それらは、一定のアリール基またはヘテロアリール基でキナゾリン上の６位にも置換されている。これら化合物も、クラス１受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
【００１４】
しかしながら、ＷＯ９６／１５１１８号、ＷＯ９７／０３０６９号またはＷＯ９７／３００３４号には、キナゾリン環上の５位で置換された化合物は開示されていない。
国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号は、５−置換基を有する、ある種のキナゾリン誘導体が、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓおよびｃ−Ｆｙｎのような、非受容体チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤であるということを開示している。
【００１５】
どの先行技術も、置換されたまたは未置換の２−アミノエトキシ基で５位に置換されている４−アニリノキナゾリンを開示していない。
本発明者らは、ここで、驚くべきことに、ある種の５−置換キナゾリン誘導体が、強力な抗腫瘍活性を有するということを発見した。具体的には、本発明の化合物は、きわめて強力なｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤であるが、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としての有意に低い活性を示す。したがって、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの選択的阻害に有用であると考えられる。本発明に開示された化合物が、単一の生物学的過程への作用によってのみ薬理活性を有するということを暗示したくはないが、それらの化合物は、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与するｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を与えると考えられる。本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍作用を与えるが、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのような他のキナーゼに対してはあまり強力でない阻害活性しかないので、ｅｒｂＢ２に推進される腫瘍に有効な処置を潜在的に与えると考えられる。ある種の本発明による化合物は、更に、可溶性のような好都合な物理的性質を示し、同時に、高増殖抑制活性を保持している。
【００１６】
更に、本発明による化合物の多くは、ｈＥＲＧ検定において不活性または僅かに弱く活性である。
本発明の第一の側面により、式Ｉ：
【００１７】
【化１】
2006524218.tif 000003
【００１８】
｛式中、Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、カルボキシ、シアノ、ホルミル、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ１−Ｒ８
［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである）より選択され、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである］の基より、選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）を有していてよく、
そしてここにおいて、Ｑ１上の置換基中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ６は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシおよび（２−６Ｃ）アルキニルオキシより選択され、
そしてここにおいて、置換基Ｒ６中のＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
ｎは、０、１、２または３である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面により、Ｘ、Ｒ５、Ｙ、Ｑ１、Ｒ６およびｎが各々、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し；
Ｒ１およびＲ２が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、カルボキシ、シアノ、ホルミル、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４が各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３がいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい、式Ｉのキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２０】
本明細書中、「アルキル」という包括的用語には、プロピル、イソプロピルおよび tert−ブチルのような直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基；およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」のような個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定し、そして「シクロヘキシル」のような個々のシクロアルキル基の意味は、その６員環といった特定のものである。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまり、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロペンチルオキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロブチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが含まれ；そしてジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノが含まれる。
【００２１】
上に定義されたある種の式Ｉの化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明が、その定義中に、上述の活性を有するいずれかのこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。同様に、上述の活性は、以下に論じられる標準的な実験室技法を用いて評価することができる。
【００２２】
本発明が、その定義中に、上述の活性を有する式Ｉの化合物のいずれかおよび全ての互変異性体を包含するということは理解されるはずである。
ある種の式Ｉの化合物が、溶媒和の形、更には、非溶媒和の形、例えば、水和した形で存在しうる限りにおいて、本発明が、上述の活性を有するいずれかおよび全てのこのような溶媒和の形を包含するということも理解されるはずである。
【００２３】
上におよび以下に論じられる包括的な基に適する意味には、下に挙げられるものが含まれる。
基「Ｒ」（Ｒ１〜Ｒ９）のいずれか、Ｘ、Ｙに、またはＱ１中の種々の基のいずれかに適する意味には、次が含まれる。
【００２４】
ハロゲノについては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−６Ｃ）アルキルについては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびtert−ブチル；
（２−８Ｃ）アルケニルについては：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルについては：エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシについては：ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシについては：エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオについては：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルについては：メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルについては：メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノについては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノについては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルについては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよび tert−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルについては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイルおよびＮ−イソプロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルについては：アセチルおよびプロピオニル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシについては：アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについては：アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノについては：Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについては：アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノについては：Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについては：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノについては：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルについては：Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについては：メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノについては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチルおよび３−アミノプロピル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：クロロメチル、２−クロロエチル、１−クロロエチルおよび３−クロロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルについては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキルについては：カルボキシメチルおよび２−カルボキシエチル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：カルバモイルメチルおよび２−カルバモイルエチル；
アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：アセチルメチルおよび２−アセチルエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチルおよび２−Ｎ−メチルカルバモイルエチル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキルについては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチルおよび２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルエチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルについては：メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチルおよび２−エトキシカルボニルエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチルおよび２−アセトアミドエチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルについては：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル。
【００２５】
本明細書中、（１−３Ｃ）アルキル基または（１−４Ｃ）アルキル基を論じる場合、このような基は、それぞれ、３個または４個までの炭素原子を含有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、またはＣ４アルキルの場合はブチルおよびtert−ブチルを意味するということは理解されるはずである。類似の慣例が、上に挙げられた他の基、例えば、（１−３Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよび（２−３Ｃ）アルカノイルについて用いられる。
【００２６】
本明細書中の前に定義のように、式Ｙの基が、例えば、ＯＣ（Ｒ７）２連結基である場合、式Ｉ中のフェニル環に結合しているのは、そのＯＣ（Ｒ７）２連結基の酸素原子であり、炭素原子ではなく、そして炭素原子は、Ｑ１基に結合している。類似の慣例が、ＹがＳＣ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２である場合に当てはまる。
【００２７】
本明細書中の前に定義のように、基Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３またはＲ４中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基を有していてよい場合、このＣＨ基各々の上には、適当に１個のハロゲノ置換基が存在し、このＣＨ２基各々の上には、適当に１個または２個のハロゲノ置換基が存在し、そしてこのＣＨ３基各々の上には、適当に１個、２個または３個のそのような置換基が存在する。
【００２８】
本明細書中の前に定義のように、基Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３またはＲ４中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３基各々の上に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適する置換基には、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換アルキル基；ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルのようなハロゲン置換アルキル基；２−メトキシエチルのような（１−３Ｃ）アルコキシ置換アルキル基；または２−アミノエチルのようなアミノ置換アルキル基が含まれる。
【００２９】
本明細書中の前に定義のように、Ｑ１上の置換基中のＣＨ２またはＣＨ３基がいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３基各々の上に、本明細書中の前に定義の置換基を有していてよい場合、そのように形成される適する置換基には、例えば、ヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換アルキル基；ヒドロキシアセチルのようなヒドロキシ置換（２−６Ｃ）アルカノイル基；ハロゲン置換アルキル基、例えば、ジフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチル；フルオロアセチルまたはトリフルオロアセチルのようなハロゲン置換（２−６Ｃ）アルカノイル基；２−アミノエチルのようなアミノ置換アルキル基；またはアミノアセチルのようなアミノ置換（２−６Ｃ）アルカノイル基が含まれる。
【００３０】
類似の考察が、基Ｒ６中の置換基に当てはまる。
式Ｉのキナゾリン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような無機酸または有機酸との酸付加塩；または例えば、十分に酸性である式Ｉのキナゾリン誘導体の塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００３１】
本発明の具体的な新規な化合物には、例えば、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ、Ｘ、ＹおよびＱ１が各々、特に断らない限り、本明細書中の前に、または以下の（ａ）〜（ｘｘｘｘｘｘｘ）の項に定義のいずれかの意味を有する式Ｉのキナゾリン誘導体またはそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３２】
（ａ）Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素およびメチルより選択される；
（ｂ）Ｒ１ａは、（１−３Ｃ）アルキル（具体的には、メチル）であり、そしてＲ２ａは水素である；
（ｃ）Ｒ２ａは、（１−３Ｃ）アルキル（具体的には、メチル）であり、そしてＲ１ａは水素である；
（ｄ）Ｒ１ａおよびＲ２ａは、双方とも水素である；
（ｅ）Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、水素およびメチル）；
（ｆ）Ｒ２は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される（具体的には、水素およびメチル）；
（ｇ）Ｒ１は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そして
Ｒ２は、水素、カルボキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１およびＲ２のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｈ）Ｒ１は、水素、メチルおよびエチルより選択され、そして
Ｒ２は、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１およびＲ２のいずれかの中の、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２はいずれも、または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｉ）Ｒ１は、水素、メチルおよびエチルより選択され、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そして
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｊ）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、
Ｒ２は、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そして
Ｒ２ａは、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される；
（ｋ）Ｒ２は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そして
Ｒ１は、水素、カルボキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１およびＲ２のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｌ）Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルより選択され、そして
Ｒ１は、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１およびＲ２のいずれかの中の、２個の炭素原子に結合しているＣＨ２はいずれも、または１個の炭素原子に結合しているＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｍ）Ｒ２は、水素、メチルおよびエチルより選択され、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そして
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｎ）Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、
Ｒ１は、水素、カルボキシ、シアノ、メチル、エチル、アセチル、メトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルより選択され、そして
Ｒ１ａは、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択される；
（ｏ）Ｒ１は、水素またはメチルであり、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｐ）Ｒ２は、水素またはメチルであり、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｑ）Ｒ１およびＲ１ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素およびメチルより選択され、そして
Ｒ２ａは水素である；
（ｒ）Ｒ２およびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素およびメチルより選択され、そして
Ｒ１ａは水素である；
（ｓ）Ｒ１は（１−３Ｃ）アルキルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｔ）Ｒ２は（１−３Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｕ）Ｒ１およびＲ１ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そして
Ｒ２およびＲ２ａは水素である；
（ｖ）Ｒ２およびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そして
Ｒ１およびＲ１ａは水素である；
（ｗ）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｘ）Ｒ２はメチルであり、そしてＲ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である；
（ｙ）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素である；
（ｚ）Ｒ２およびＲ２ａはメチルであり、そしてＲ１およびＲ１ａは水素である；
（ａａ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、シアノおよび（２−３Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｂｂ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、シアノおよび（２−３Ｃ）アルカノイルより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｃｃ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、シアノおよびアセチルより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、フルオロおよびクロロより選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基、またはヒドロキシおよびメトキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｄｄ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、シアノおよびアセチルより選択される置換基を有していてよく、そしてＲ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、フルオロおよびクロロより選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基、またはヒドロキシおよびメトキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｅｅ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、ヒドロキシおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選択される１個またはそれを超える置換基を有していてよい；
（ｆｆ）Ｒ３は、水素、メチルおよびエチルより選択される；
（ｇｇ）Ｒ３は、水素およびメチルより選択される；
（ｈｈ）Ｒ３は、メチルおよびエチルより選択される；
（ｉｉ）Ｒ３は、水素およびメチルより選択され、そしてＲ４は（１−３Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｊｊ）Ｒ３は、メチルおよびエチル（具体的には、メチル）より選択され、そしてＲ４は、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ｋｋ）Ｒ３は、水素およびメチル（具体的には、メチル）より選択され、そしてＲ４は（１−３Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、フルオロおよびクロロより選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基、またはヒドロキシおよびシアノより選択される置換基を有していてよい；
（ｌｌ）Ｒ３は、メチルおよびエチル（具体的には、メチル）より選択され、そしてＲ４は、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、フルオロおよびクロロより選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびシアノより選択される置換基を有していてよい；
（ｍｍ）Ｒ３は、水素およびメチル（具体的には、メチル）より選択され、そしてＲ４は（１−２Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ３はいずれも、各々のＣＨ３上に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノおよびメトキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｎｎ）Ｒ３は、メチルおよびエチル（具体的には、メチル）より選択され、そしてＲ４は（１−２Ｃ）アルキルであり、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ３はいずれも、各々のＣＨ３上に、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノおよびメトキシより選択される置換基を有していてよい；
（ｏｏ）Ｒ３は、メチルおよびエチル（具体的には、メチル）より選択され、そしてＲ４は（２−４Ｃ）アルケニルであり、
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、フルオロおよびクロロより選択される１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）置換基、またはヒドロキシ、メトキシおよびシアノより選択される置換基を有していてよい；
（ｐｐ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチルおよび２−シアノエチルより選択される；
（ｑｑ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、プロペニル、シアノメチルおよび２−シアノエチルより選択される；
（ｒｒ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよびプロペニルより選択される；
（ｓｓ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される；
（ｔｔ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチルおよびプロペニルより選択される；
（ｕｕ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチルおよび２−メトキシエチルより選択される；
（ｖｖ）Ｒ３はメチルであり、そしてＲ４は、メチルおよびエチルより選択される；
（ｗｗ）Ｒ３およびＲ４はメチルである；
（ｘｘ）Ｒ３はエチルであり、そしてＲ４は２−ヒドロキシエチルである；
（ｙｙ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される；
（ｚｚ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される；
（ａａａ）Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択される；
（ｂｂｂ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、シアノメチルおよび２−シアノエチルより選択され、そして（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（iii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルである；
（ｃｃｃ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、プロペニル、シアノメチルおよび２−シアノエチルより選択され、そして（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（iii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルである、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素である、または（ｖ）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルである；
（ｄｄｄ）Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチルおよびプロペニルより選択され、そして（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（iii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルである、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素である、または（ｖ）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルである；
（ｅｅｅ）Ｒ３およびＲ４はメチルであり、そして（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（iii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルである、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素である、または（ｖ）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルである；
（ｆｆｆ）Ｒ３はエチルであり、Ｒ４は２−ヒドロキシエチルであり、そして（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素である、または（iii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルである、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素である、または（ｖ）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルである；
（ｇｇｇ）Ｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択される；
（ｈｈｈ）Ｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｉｉｉ）Ｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択される；
（ｊｊｊ）Ｘは、水素およびハロゲノより選択される；
（ｋｋｋ）Ｘは、水素、フルオロ、クロロおよびブロモより選択される；
（ｌｌｌ）Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびエチニルより選択される；
（ｍｍｍ）Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される；
（ｎｎｎ）Ｘは、水素、クロロ、メチルおよびメトキシより選択される；
（ｏｏｏ）Ｘは、水素、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択される；
（ｐｐｐ）Ｘは、水素、フルオロ、クロロおよびメチルより選択される；
（ｑｑｑ）Ｘは、水素、クロロおよびメトキシより選択される；
（ｒｒｒ）Ｘは、水素、クロロおよびメチルより選択される；
（ｓｓｓ）Ｘは、水素およびクロロより選択される；
（ｔｔｔ）Ｘは、メチルおよびクロロより選択される；
（ｕｕｕ）Ｘは、メトキシおよびクロロより選択される；
（ｖｖｖ）Ｘは水素である；
（ｗｗｗ）Ｘはクロロである；
（ｘｘｘ）Ｘはフルオロである；
（ｙｙｙ）Ｘはメチルである；
（ｚｚｚ）Ｘはメトキシである；
（ａａａａ）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ７）２およびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｂｂｂｂ）Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｃｃｃｃ）Ｙは、ＳおよびＯＣ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｄｄｄｄ）Ｙは、ＯおよびＯＣ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルである；
（ｅｅｅｅ）Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＯＣＨ２およびＮＨＣＨ２より選択される；
（ｆｆｆｆ）Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択される；
（ｇｇｇｇ）Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択される；
（ｈｈｈｈ）Ｙは、ＯおよびＯＣＨ２より選択される；
（ｉｉｉｉ）ＹはＯである；
（ｊｊｊｊ）ＹはＳである；
（ｋｋｋｋ）ＹはＯＣＨ２である；
（ｌｌｌｌ）ＹはＯＣＨ２であり、そしてＸは、水素、メチル、メトキシ、フルオロおよびクロロより選択される；
（ｍｍｍｍ）ＹはＯＣＨ２であり、そしてＸは、メチルおよびクロロより選択される；
（ｎｎｎｎ）ＹはＯＣＨ２であり、そしてＸは、水素およびクロロより選択される；
（ｏｏｏｏ）ＹはＯＣＨ２であり、そしてＸは、メトキシおよびクロロより選択される；
（ｐｐｐｐ）ＹはＯＣＨ２であり、そしてＸはクロロである；
（ｑｑｑｑ）ＹはＯＣＨ２であり、そしてＸはメチルである；
（ｒｒｒｒ）ＹはＳであり、そしてＸはクロロである；
（ｓｓｓｓ）ＹはＯであり、そしてＸは、クロロおよびメトキシより選択される；
（ｔｔｔｔ）ＹはＯであり、そしてＸはクロロである；
（ｕｕｕｕ）ＹはＯであり、そしてＸはメトキシである；
（ｖｖｖｖ）ｎは、０、１または２であり、そしてＲ５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノより選択される；
（ｗｗｗｗ）ｎは、０または１であり、そしてＲ５は、フルオロおよびクロロより選択される；
（ｘｘｘｘ）ｎは０である；
（ｙｙｙｙ）ｎは１であり、Ｒ５はフルオロまたはクロロであり、そしてＲ５は、ＮＨ基のオルト位にある；
（ｚｚｚｚ）Ｑ１は、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ１−Ｒ８
［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである）より選択され、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の基より、選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）を有していてよく、
そしてここにおいて、Ｑ１上の置換基中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよい；
（ａａａａａ）Ｑ１は、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｂｂｂｂｂ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｃｃｃｃｃ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｄｄｄｄｄ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｅｅｅｅｅ）Ｑ１は、フェニルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｆｆｆｆｆ）Ｑ１は、ピラジニル（具体的には、２−ピラジニル）であるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｇｇｇｇｇ）Ｑ１は、１Ｈ−イミダゾリル（具体的には、１Ｈ−イミダゾール−２−イル）であるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｈｈｈｈｈ）Ｑ１は、１Ｈ−ピラゾリル（具体的には、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）であるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｉｉｉｉｉ）Ｑ１は、イソオキサゾリル（具体的には、イソオキサゾール−３−イル）であるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｊｊｊｊｊ）Ｑ１は、ピリジル（具体的には、２−ピリジル）であるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｋｋｋｋｋ）Ｑ１は、１，３−チアゾリル（具体的には、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イル）であるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｌｌｌｌｌ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｍｍｍｍｍ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｌｌｌｌｌ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｎｎｎｎｎ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、メチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセトキシ、アセトアミド、フルオロメチル、２−フルオロエチル、クロロメチル、２−クロロエチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、カルバモイルメチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｏｏｏｏｏ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個の置換基であって、上の（ｎｎｎｎｎ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｐｐｐｐｐ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個の置換基であって、上の（ｎｎｎｎｎ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｑｑｑｑｑ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよびシアノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｒｒｒｒｒ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個の置換基であって、上の（ｑｑｑｑｑ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｓｓｓｓｓ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個の置換基であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｔｔｔｔｔ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個の置換基であって、上の（ｓｓｓｓｓ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｕｕｕｕｕ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個（具体的には、１個または２個）の置換基であって、フルオロ、クロロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｖｖｖｖｖ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個（具体的には、１個または２個）の置換基であって、上の（ｕｕｕｕｕ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｗｗｗｗｗ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個、２個または３個（具体的には、１個または２個）の置換基であって、フルオロおよび（１−４Ｃ）アルキル（具体的には、メチル）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｘｘｘｘｘ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｙｙｙｙｙ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｘｘｘｘｘ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｚｚｚｚｚ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ａａａａａａ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、上の（ｚｚｚｚｚ）に定義のような、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｂｂｂｂｂｂ）Ｑ１は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個のハロゲノ置換基（具体的には、フルオロまたはクロロ、より具体的には、フルオロ）であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｃｃｃｃｃｃ）Ｑ１は３−フルオロフェニルであり、そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｄｄｄｄｄｄ）Ｑ１は３−イソオキサゾリルであり、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の（１−４Ｃ）アルキル置換基（具体的には、メチル）を有していてよく、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｅｅｅｅｅｅ）Ｑ１は、３−フルオロフェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｆｆｆｆｆｆ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、３−フルオロフェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｇｇｇｇｇｇ）Ｑ１は、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｈｈｈｈｈｈ）Ｑ１は５−メチルイソオキサゾール−３−イルであり、そしてＹはＯＣＨ２である；
（ｉｉｉｉｉｉ）Ｑ１は、１Ｈ−イミダゾール−２−イルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＳである；
（ｊｊｊｊｊｊ）Ｑ１は、１Ｈ−イミダゾール−２−イルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＳである；
（ｋｋｋｋｋｋ）Ｑ１は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、そしてＹはＳである；
（ｌｌｌｌｌｌ）Ｑ１は、フェニルおよび２−ピリジルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯである；
（ｍｍｍｍｍｍ）Ｑ１は、フェニルおよび２−ピリジルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯである；
（ｎｎｎｎｎｎ）Ｑ１は、フェニルおよび２−ピリジルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個のハロゲノ置換基（具体的には、フルオロまたはクロロ、より具体的には、フルオロ）であって、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく、
そしてＹはＯである；
（ｏｏｏｏｏｏ）Ｑ１は、フェニルおよび２−ピリジルより選択され、そしてＹはＯである；
（ｐｐｐｐｐｐ）Ｑ１はフェニルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｑｑｑｑｑｑ）Ｑ１はフェニルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｒｒｒｒｒｒ）Ｑ１はフェニルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、ハロゲノ（具体的には、フルオロおよびクロロ、より具体的には、フルオロ）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｓｓｓｓｓｓ）Ｑ１は３−フルオロフェニルである；
（ｔｔｔｔｔｔ）Ｑ１はフェニルである；
（ｕｕｕｕｕｕ）Ｑ１は２−ピリジルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｖｖｖｖｖｖ）Ｑ１は、２−ピリジルであって、（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである；
（ｗｗｗｗｗｗ）Ｑ１は２−ピリジルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｘｘｘｘｘｘ）Ｑ１は２−ピリジルである；
（ｙｙｙｙｙｙ）Ｑ１は２−ピラジニルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｚｚｚｚｚｚ）Ｑ１は２−ピラジニルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ａａａａａａａ）Ｑ１は２−ピラジニルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｂｂｂｂｂｂｂ）Ｑ１は２−ピラジニルである；
（ｃｃｃｃｃｃｃ）Ｑ１は１Ｈ−イミダゾール−２−イルであるが、それは、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｄｄｄｄｄｄｄ）Ｑ１は１Ｈ−イミダゾール−２−イルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｅｅｅｅｅｅｅ）Ｑ１は１Ｈ−イミダゾール−２−イルであるが、それは、（１−４Ｃ）アルキルを１位に有し、そして（１−４Ｃ）アルキルより選択されるさらなる置換基を有していてよい；
（ｆｆｆｆｆｆｆ）Ｑ１は１Ｈ−イミダゾール−２−イルであるが、それは、メチルおよびエチルより選択される置換基を１位に有し、そしてここにおいて、Ｑ１は、フルオロ、クロロおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択されるさらなる置換基を有していてよい；
（ｇｇｇｇｇｇｇ）Ｑ１は、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルより選択される；
（ｈｈｈｈｈｈｈ）Ｑ１は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである；
（ｉｉｉｉｉｉｉ）Ｑ１は３−イソオキサゾリルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｊｊｊｊｊｊｊ）Ｑ１は３−イソオキサゾリルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｋｋｋｋｋｋｋ）Ｑ１は５−メチル−３−イソオキサゾリルである；
（ｌｌｌｌｌｌｌ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルおよび１，３−チアゾール−５−イルより選択され、そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｍｍｍｍｍｍｍ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルおよび１，３−チアゾール−５−イルより選択され、そしてここにおいて、Ｑ１は、（１−４Ｃ）アルキルより選択される１個または２個の置換基を有していてよい；
（ｎｎｎｎｎｎｎ）Ｑ１は、１，３−チアゾール−４−イルおよび１，３−チアゾール−５−イルより選択され、そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチルおよびメトキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい；
（ｏｏｏｏｏｏｏ）Ｑ１は１，３−チアゾール−４−イルである；
（ｐｐｐｐｐｐｐ）Ｑ１は１，３−チアゾール−５−イルである；
（ｑｑｑｑｑｑｑ）Ｑ１は、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび５−メチル−３−イソオキサゾリルより選択される；
（ｒｒｒｒｒｒｒ）Ｑ１は、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび５−メチル−３−イソオキサゾリルより選択される；
（ｓｓｓｓｓｓｓ）Ｑ１は、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび５−メチル−３−イソオキサゾリルより選択される；
（ｔｔｔｔｔｔｔ）Ｒ６は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシより選択され、
そしてここにおいて、置換基Ｒ６中の、２個の炭素原子に結合したＣＨ２基はいずれも、または１個の炭素原子に結合したＣＨ３基はいずれも、このＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超える置換基であって、フルオロおよびクロロより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよいし、またはヒドロキシ置換基を有していてよく、例えば、Ｒ６は、水素、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシより選択される；
（ｕｕｕｕｕｕｕ）Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択される；
（ｖｖｖｖｖｖｖ）Ｒ６は、水素、メトキシ、エトキシおよび２−メトキシエトキシより選択される；
（ｗｗｗｗｗｗｗ）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルコキシ（具体的には、メトキシ）である；および
（ｘｘｘｘｘｘｘ）Ｒ６は水素である。
【００３３】
本発明のもう一つの側面は、式Ｉ
｛式中、Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、カルボキシ、シアノ、ホルミル、（１−３Ｃ）アルキル、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−３Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−３Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（２−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、水素、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｒ５は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−４Ｃ）アルキニルより選択され；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ７）、ＣＯおよびＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２より選択され、ここにおいて、Ｒ７は、各々独立して、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、１，３−チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、１，３−オキサゾリルおよびイソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ホルミル、メルカプト、（１−６Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、または式：
−Ｘ１−Ｒ８
［式中、Ｘ１は、直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）（式中、Ｒ９は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである）より選択され、そしてＲ８は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイル−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−６Ｃ）アルキルである］
の基より、選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）を有していてよく、
そしてここにおいて、Ｑ１上の置換基中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ６は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシおよび（２−６Ｃ）アルキニルオキシより選択され、
そしてここにおいて、置換基Ｒ６中のＣＨ２基またはＣＨ３基はいずれも、このＣＨ２基またはＣＨ３基各々の上に、１個またはそれを超えるハロゲノ置換基または（１−６Ｃ）アルキル置換基、またはヒドロキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシより選択される置換基を有していてよく；
ｎは、０、１、２または３である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３４】
本発明のもう一つの側面は、式Ｉ
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択され；
Ｒ５は、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択され（具体的には、Ｒ６は、水素またはメトキシであり、より具体的には、Ｒ６は水素である）；そして
ｎは、０または１である（具体的には、ｎは０である）｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００３５】
本発明のこの態様の一つの側面において、ｎが１である場合、Ｒ５は、ＮＨ基にオルト位であってよい。本発明のこの態様のもう一つの側面において、ｎが１である場合、Ｒ５は、Ｙ−Ｑ１基のオルト位である。
【００３６】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択され；
Ｒ５は、フルオロおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）より選択され；
Ｑ１は、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イルおよびイソオキサゾール−５−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシより選択され（具体的には、Ｒ６は、水素またはメトキシであり、より具体的には、Ｒ６は水素である）；そして
ｎは、０または１である（具体的には、ｎは０である）｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３７】
本発明のこの態様の一つの側面において、ｎが１である場合、Ｒ５は、ＮＨ基にオルト位であってよい。本発明のこの態様のもう一つの側面において、ｎが１である場合、Ｒ５は、Ｙ−Ｑ１基のオルト位である。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、Ｒ１およびＲ２は各々、水素およびメチルより選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は、双方ともがメチルではないという条件付きである；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素、フルオロ、クロロおよびメトキシより選択され；
Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（具体的には、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、フルオロおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい）；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は各々、水素およびメチルより選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ２は双方ともがメチルではないという条件付きであり、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、水素、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよびイソオキサゾール−３−イルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（具体的には、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、フルオロおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよい）；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４０】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素およびハロゲノより選択され；
Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロゲノより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中のＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４３】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、Ｒ１は（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素およびクロロより選択され；
Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択され；そして
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉ
｛式中、（ｉ）Ｒ１は（１−３Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａは各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素および（１−３Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−３Ｃ）アルキルおよび（２−４Ｃ）アルケニルより選択され；
そしてここにおいて、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のいずれかの中の窒素原子に結合していないＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３はいずれも、このＣＨまたはＣＨ２またはＣＨ３各々の上に、１個またはそれを超える（例えば、１個、２個または３個の）ハロゲノ置換基、またはヒドロキシ、シアノ、アミノ、（１−３Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−３Ｃ）アルキル］アミノより選択される置換基を有していてよく；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（２−４Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、シアノ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である｝
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｒ３は、水素およびメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、水素およびクロロより選択され；
Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ（フルオロまたはクロロなど）および（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり；
Ｒ３は、水素、エチルおよびメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ（フルオロまたはクロロなど）および（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４７】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素およびメチルより選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素およびクロロより選択され；
Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ（フルオロまたはクロロなど）および（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００４８】
この態様におけるＱ１の具体的な意味には、例えば、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび５−メチル−３−イソオキサゾリルが含まれる。
【００４９】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１およびＲ２は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、水素およびメチルより選択され、そしてＲ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり；
Ｒ３は、水素、エチルおよびメチルより選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個またはそれを超える置換基（例えば、１個、２個または３個）であって、ハロゲノ（フルオロまたはクロロなど）および（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５０】
この態様におけるＱ１の具体的な意味には、例えば、３−フルオロフェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび５−メチル−３−イソオキサゾリルが含まれる。
【００５１】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、Ｒ１およびＲ２は双方とも水素であり、またはＲ１は水素であり、そしてＲ２はメチルであり、またはＲ１はメチルであり、そしてＲ２は水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素およびクロロより選択され；
Ｙは、ＳおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５２】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルであり、または（iii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり、または（ｖ）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＯＣＨ２より選択され（具体的には、ＳおよびＯＣＨ２、より具体的には、ＯＣＨ２）；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジル、２−ピラジニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イルおよび３−イソオキサゾリルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５３】
本明細書中の前に記載の本発明のそれら態様のいくつかにおいて、Ｒ３および／またはＲ４は、水素より選択することができる。しかしながら、本発明のそれら態様の具体的な側面において、Ｒ３もＲ４も水素ではない。
【００５４】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、Ｒ１は、水素およびメチルより選択され；
Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、水素およびクロロより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノ（フルオロまたはクロロなど）および（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５５】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１は、水素およびメチルより選択され、そしてＲ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１は、フェニル、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノ（フルオロまたはクロロなど）および（１−４Ｃ）アルキル（メチルなど）より選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５６】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、Ｒ１およびＲ２は双方とも水素であり、またはＲ１は水素であり、そしてＲ２はメチルであり、またはＲ１はメチルであり、そしてＲ２は水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｘは、水素およびクロロより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１はフェニルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、フルオロまたはクロロより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（例えば、Ｑ１は３−フルオロフェニルである）；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５７】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルであり、または（iii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり、または（ｖ）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され；
Ｘは、メチルおよびクロロより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１はフェニルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、フルオロまたはクロロより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（例えば、Ｑ１は３−フルオロフェニルである）；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、
（ｉ）Ｒ１およびＲ２は双方とも水素であり、
Ｒ３およびＲ４はメチルであり、そして
Ｘは水素であり、または
（ii）Ｒ１およびＲ２は双方とも水素であり、
Ｒ３はメチルであり、
Ｒ４は２−ヒドロキシエチルであり、そして
Ｘはクロロであり、または
（iii）Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３およびＲ４はメチルであり、そして
Ｘはクロロであり、または
（iv）Ｒ１は水素であり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３およびＲ４はメチルであり、そして
Ｘはクロロであり、または
（ｖ）Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３およびＲ４はメチルであり、そして
Ｘはメトキシであり、または
（vi）Ｒ１およびＲ２は水素であり、
Ｒ３およびＲ４はメチルであり、そして
Ｘはメトキシであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり；
Ｙは、ＯおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１はフェニルであるが、それは、１個または２個の置換基であって、フルオロまたはクロロより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
具体的には、上の（ｉ）、（ii）、（iii）および（iv）の態様において、Ｑ１は３−フルオロフェニルであってよいし、および／またはＹはＯＣＨ２であってよい。上の（ｖ）および（iv）の態様において、Ｑ１はフェニルであってよいし、および／またはＹはＯであってよい。
【００６０】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ２はメチルであり、そしてＲ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、または（iv）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素であり；
Ｒ３は、メチルおよびエチル（具体的には、メチル）より選択され；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル（具体的には、メチルおよび２−メトキシエチル）より選択され；
Ｘは、クロロおよびメチルより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１は、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（具体的には、Ｑ１は、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択される）；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６１】
この態様において、Ｘは、具体的にはクロロであり、および／またはＲ３およびＲ４は双方ともメチルである。
この態様において、Ｑ１上に存在してよい具体的な置換基は、フルオロ、クロロおよび（１−４Ｃ）アルキル、より具体的には、フルオロおよびメチルより選択される。
【００６２】
この態様において、Ｑ１が２−ピラジニルである場合、好適には、（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素である。
この態様において、Ｑ１が２−ピリジルである場合、好適には、（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａはメチルであり、そしてＲ２およびＲ２ａは水素である。
【００６３】
この態様において、Ｑ１が２−ピリジルである場合、好適には、Ｘはクロロである。
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、
Ｒ３およびＲ４はメチルであり；
Ｘは、クロロおよびメチルより選択され；
Ｙは、ＯおよびＯＣＨ２より選択され；
Ｑ１は、２−ピリジルおよび２−ピラジニルより選択され、
そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、ハロゲノおよび（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である）
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６４】
この態様において、具体的には、Ｘはクロロであり、および／またはＹはＯであり、および／またはＱ１は２−ピリジルである。
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２ａは水素であり、そしてＲ２はメチルであり、または（iii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルより選択され（具体的には、Ｒ４はメチルである）；
Ｘはクロロであり；
ＹはＳであり；
Ｑ１は、１Ｈ−イミダゾール−２−イルであり、そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（具体的には、Ｑ１は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである）；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６５】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル（具体的には、メチル）より選択され；
Ｘは、クロロおよびメチルより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１は、１，３−チアゾリル（具体的には、１，３−チアゾール−４−イルまたは１，３−チアゾール−５−イル）であり；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６６】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ
［式中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（ii）Ｒ１はメチルであり、そしてＲ１ａ、Ｒ２およびＲ２ａは水素であり、または（iii）Ｒ１およびＲ１ａは水素であり、そしてＲ２およびＲ２ａはメチルであり；
Ｒ３はメチルであり；
Ｒ４は、メチル、エチル、プロペニル、２−メトキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル（具体的には、メチル）より選択され；
Ｘは、クロロ、メトキシおよびメチルより選択され；
ＹはＯＣＨ２であり；
Ｑ１は、３−イソオキサゾリルであり、そしてここにおいて、Ｑ１は、１個または２個の置換基であって、（１−４Ｃ）アルキルより選択される、同じであってよいしまたは異なっていてよい置換基を有していてよく（具体的には、Ｑ１は５−メチルイソオキサゾール−３−イル）であり；
Ｒ６は水素であり；そして
ｎは０である］
を有するキナゾリン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩である。
【００６７】
本発明の更に具体的な化合物は、例えば、
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−［２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン；
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
５−｛２−［アリル（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
２−［｛２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝（エチル）アミノ］エタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛（１Ｓ）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝キナゾリン−４−アミン；
５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
５−｛（１Ｓ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン；および
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
より選択される一つまたはそれを超える式Ｉのキナゾリン誘導体；
またはそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩である。
【００６８】
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、化学的に同類の化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法、例えば、ＷＯ９６／１５１１８号およびＷＯ９７／３００３４号に記載の方法によって製造することができる。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに用いられる場合、本発明のもう一つの特徴として提供され、そして次の代表的な変法によって詳しく説明されるが、ここにおいて、特に断らない限り、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、ｎおよびＱ１は、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準法によって得ることができる。このような出発物質の製造は、次の代表的な変法と一緒に、添付の実施例中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の常套技術の範囲内である、示されたものに類似した方法によって入手可能である。
【００６９】
方法（ａ）式ＩＩ：
【００７０】
【化２】
2006524218.tif 000004
【００７１】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ１、Ｘ、Ｙおよびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そしてＬは、適する置換可能な基である）
を有するキナゾリンと、式ＩＩＩ
【００７２】
【化３】
2006524218.tif 000005
【００７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアルコールとの、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
方法（ｂ）Ｙが、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２である式Ｉの化合物の製造について、式ＩＶ：
【００７４】
【化４】
2006524218.tif 000006
【００７５】
（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式Ｖ：
Ｑ１−Ｃ（Ｒ７）２−Ｌ１          Ｖ
（式中、Ｌ１は、適する置換可能な基であり、そしてＱ１およびＲ７は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物との、好都合には、適する塩基の存在下における反応；または
方法（ｃ）式ＶＩ：
【００７６】
【化５】
2006524218.tif 000007
【００７７】
（式中、Ｌ２は、適する置換可能な基であり、そしてＱ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、式ＶＩＩ：
ＮＨＲ３Ｒ４          ＶＩＩ
（式中、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアミンとの反応；または
方法（ｄ）Ｒ２ａが水素である式Ｉの化合物の製造について、式ＶＩＩＩ：
【００７８】
【化６】
2006524218.tif 000008
【００７９】
（式中、Ｑ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアルデヒドまたはケトンの、適する還元剤の存在下における、本明細書中の前に定義の式ＶＩＩを有するアミンでの還元的アミノ化；または
方法（ｅ）Ｙが、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＱ１が、例えば、２−ピリジルまたは４−ピリジルである式Ｉの化合物の製造について、式ＩＶ：
【００８０】
【化７】
2006524218.tif 000009
【００８１】
（式中、Ｙは、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＸ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するキナゾリンと、適する複素環、例えば、式ＩＶａまたは式ＩＶｂ：
【００８２】
【化８】
2006524218.tif 000010
【００８３】
（式中、Ｌ３は、適する置換可能な基である）
を有するアミンとの、適する触媒の存在下における反応；または
方法（ｆ）式ＩＩ：
【００８４】
【化９】
2006524218.tif 000011
【００８５】
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｑ１、Ｘ、Ｙおよびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有し、そしてＬ４はヒドロキシである）
を有するキナゾリンと、式ＩＩＩ：
【００８６】
【化１０】
2006524218.tif 000012
【００８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３およびＲ４は、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有するアルコールとの、好都合には、適するホスフィンおよび適するジアゾ化合物の存在下における反応；
そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、別の式Ｉのキナゾリン誘導体へと変換すること；
（ii）存在するいずれかの保護基を、慣用的な手段によって除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること。
上の反応について具体的な条件は、次の通りである。
【００８８】
方法（ａ）
式ＩＩのキナゾリン中の適する置換可能な基Ｌは、例えば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基、例えば、フルオロ基、クロロ基、メチルスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。具体的な基Ｌは、フルオロまたはクロロ、より具体的には、フルオロである。
【００８９】
式ＩＩのキナゾリンと式ＩＩＩのアルコールの反応に適する塩基には、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような、非求核性強塩基が含まれる。
【００９０】
式ＩＩのキナゾリンと式ＩＩＩのアルコールの反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。その反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１５０℃の範囲内の温度で行われる。好都合には、この反応は、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて、密封容器中で反応物を加熱することによって行うこともできる。
【００９１】
好都合には、式ＩＩのキナゾリンと式ＩＩＩのアルコールの反応は、適する触媒、例えば、クラウンエーテルの存在下で行われる。
式ＩＩＩのアルコールは、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【００９２】
式ＩＩのキナゾリンは、慣用的な手順によって得ることができる。例えば、式ＩＸ：
【００９３】
【化１１】
2006524218.tif 000013
【００９４】
（式中、ＬおよびＬ１は置換可能な基であり、そしてＬ１は、Ｌよりも反応活性である）
を有するキナゾリンは、式Ｘ：
【００９５】
【化１２】
2006524218.tif 000014
【００９６】
（式中、Ｑ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｘおよびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義のいずれかの意味を有する）
を有する化合物と反応させることができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【００９７】
適する置換可能な基Ｌは、本明細書中の前に定義の通り、具体的には、フルオロである。適する置換可能な基Ｌ１は、例えば、ハロゲノ（具体的には、クロロ）基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、ペンタフルオロフェノキシ基、メチルチオ基、メタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００９８】
その反応は、好都合には、酸の存在下で行われる。適する酸には、例えば、塩化水素ガス（好都合には、ジエチルエーテルまたはジオキサン中に溶解した）または塩酸が含まれる。
【００９９】
或いは、式ＩＸのキナゾリンと式Ｘの化合物との反応は、適する塩基の存在下で行うことができる。適する塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど；または例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１００】
或いは、Ｌ１がハロゲノ（例えば、クロロ）である式ＩＸのキナゾリン誘導体を、式Ｘの化合物と、酸または塩基の不存在下で反応させることができる。この反応では、ハロゲノ脱離基Ｌ１の置換は、酸ＨＬ１の現場での形成およびその反応の自触媒作用を生じる。
【０１０１】
上の反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルコールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。上の反応は、好都合には、例えば、０〜２５０℃の範囲内、好都合には、４０〜８０℃の範囲内の温度で、または好ましくは、用いられる溶媒の還流温度またはその付近の温度で行われる。
【０１０２】
好都合には、上の反応は、式ＩＩのキナゾリンと式ＩＩＩのアルコールの反応に関して上に記載されたように、適する触媒、例えば、クラウンエーテルの存在下で行うことができる。
【０１０３】
Ｙが、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２である式ＩＩのキナゾリンは、反応スキーム１：
【０１０４】
【化１３】
2006524218.tif 000015
【０１０５】
（式中、Ｌ１は各々、同じであってよいしまたは異なっていてよく、適する置換可能な基、例えば、クロロであり、Ｙ’は、Ｓ、ＯまたはＮ（Ｒ７）であり、そしてＬは、本明細書中の前に定義の置換可能な基、例えば、フルオロである）
によって得ることもできる。
【０１０６】
（ｉ）上記の式ＩＸのキナゾリンと式Ｘの化合物との反応に関して上に記載されたものに類似した条件下で行われる反応。
（ii）以下に記載の方法（ｂ）に用いられたものに類似した条件下で行われる反応。
【０１０７】
式ＩＸのキナゾリンは、慣用法を用いて得ることができ、例えば、Ｒ６が水素であり、Ｌがフルオロであり、そしてＬ１がハロゲノである場合、５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの混合物のような、適するハロゲン化剤と反応させることができる。その５−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン出発物質は、商業的に入手可能であるし、または慣用法を用いて、例えば、J. Org. Chem. 1952, 17, 164-176 に記載のように製造することができる。
【０１０８】
式ＸＩおよび式Ｑ１Ｃ（Ｒ７）２Ｌ１（式Ｖの化合物）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１０９】
式Ｘの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。例えば、Ｙが、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ７）、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２である式Ｘの化合物は、反応スキーム２：
【０１１０】
【化１４】
2006524218.tif 000016
【０１１１】
［式中、Ｌ１は、本明細書中の前に定義の適する置換可能な基（例えば、クロロなどのハロゲノ）であり、そしてＱ１、Ｘ、Ｒ５およびｎは、いずれかの官能基が、必要ならば保護されていることを除き、本明細書中の前に定義の通りである］
によって製造することができ、その後、存在する保護基を全て、慣用的な手段によって除去する。
【０１１２】
（ｉ）式ＨＹＱ１の化合物は、商業的に入手可能であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において周知の方法を用いて製造することができる。例えば、式Ｑ１ＣＨ２ＯＨの化合物は、既知の方法を用いて、例えば、Ｒが、例えば、（１−６Ｃ）アルキルまたはベンジルである式Ｑ１ＣＯＯＲの該当するエステルを、適する還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元後、エステル加水分解を行うことによって製造することができる。
【０１１３】
（ii）工程（ii）でのニトロ基の還元は、標準的な条件下で、例えば、白金／炭素、パラジウム／炭素またはニッケル触媒上での接触水素化；鉄、塩化チタン、塩化スズIIまたはインジウムなどの金属での処理；亜ジチオン酸ナトリウムなどの別の適する還元剤での処理によって行うことができる。
【０１１４】
例えば、Ｙが、ＯＣ（Ｒ７）２、ＳＣ（Ｒ７）２またはＮ（Ｒ７）Ｃ（Ｒ７）２である式Ｘの化合物は、反応スキーム３：
【０１１５】
【化１５】
2006524218.tif 000017
【０１１６】
［式中、Ｌ２は、適する脱離基、具体的には、ハロゲノ、例えば、クロロまたはブロモであり、そしてＹ’は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ７）である］
によって製造することができる。
【０１１７】
（ｉ）方法（ｂ）で用いられたものに類似した条件
（ii）反応スキーム２で用いられたものに類似した条件。
ＹがＯＣ（Ｒ７）２である式Ｘの化合物は、反応スキーム３での出発ニトロフェノールと、式Ｑ１Ｃ（Ｒ７）２ＯＨの化合物とを、好都合には、適する脱水剤の存在下においてカップリングさせることによって製造することもできる。適する脱水剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどのカルボジイミド試薬、またはアゾジカルボン酸ジエチルまたはジ−tert−ブチルなどのアゾ化合物とトリフェニルホスフィンなどのホスフィンとの混合物である。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒の存在下において、例えば、０〜１５０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１１８】
方法（ｂ）
式Ｖの化合物中の適する置換可能な基Ｌ１は、上の方法（ａ）に記載された式ＩＸの化合物中の置換可能な基に関して本明細書中の前に定義の通りである。具体的な置換可能な基には、例えば、クロロなどのハロゲノ、またはメシルオキシなどのアルカンスルホニルオキシが含まれる。
【０１１９】
式ＩＶのキナゾリンと式Ｖの化合物との反応は、好都合には、双極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシド、またはアセトニトリルのような不活性溶媒中で行われる。その反応は、好都合には、適する塩基の存在下で行われる。適する塩基には、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウム；またはアルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムが含まれる。具体的な塩基は、例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。概して、その反応は、好適には、−１０〜１２０℃の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。好都合には、式ＩＶのキナゾリンと式Ｖの化合物の反応は、適する触媒、例えば、クラウンエーテルの存在下で行われる。
【０１２０】
式ＩＶのキナゾリンは、当該技術分野において知られている標準法によって、例えば、反応スキーム４：
【０１２１】
【化１６】
2006524218.tif 000018
【０１２２】
に示されるように製造することができる。
式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩのアルコールの反応は、方法（ａ）に記載されたものに類似した条件を用いて行うことができる。式ＩＩａの化合物は、反応スキーム１に記載の方法を用いて製造することができる。
【０１２３】
Ｒ３およびＲ４が各々メチルである場合、式ＩＶのキナゾリンは、例えば、反応スキーム４ａ：
【０１２４】
【化１７】
2006524218.tif 000019
【０１２５】
に示されるような標準法によって製造することもできる。
（ｉ）方法（ａ）に記載されたものに類似した条件を用いて行う。式ＩＩａの化合物は、反応スキーム１に記載の方法を用いて製造することができる。式ＩＩＩａのアルコールは、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１２６】
（ii）式ＩＩｂの化合物と、ギ酸およびホルムアルデヒドとの反応。この反応は、好都合には、５０〜１２０℃、具体的には、８０〜１１０℃の温度で行われる。反応は、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、水の存在下で行うことができる。その反応は、或いは、溶媒または希釈剤を含むことなく行うことができる。
【０１２７】
方法（ｃ）
式ＶＩのキナゾリン中のＬ２で示された適する置換可能な基には、ハロゲノ、またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロまたはブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシが含まれる。その反応は、好適には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、方法（ａ）に関して上に記載された１種類または複数の溶媒または希釈剤の存在下で行われる。好適には、反応は、例えば、０〜１８０℃、具体的には、２０℃〜溶媒／希釈剤の還流温度の温度で行われる。好都合には、反応は、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて、密封容器中で反応物を加熱することによって行うこともできる。
【０１２８】
その反応は、好都合には、塩基の存在下で行われる。適する塩基には、例えば、炭酸セシウムのような、方法（ｂ）に関して上に記載されたものが含まれる。
好都合には、反応は、適する触媒、例えば、第四級アンモニウムヨージド、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドなどのヨウ素触媒の存在下で行うことができる。
【０１２９】
式ＶＩのキナゾリンは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができ、例えば、式ＶＩのキナゾリン中のＬ２がクロロである場合、反応スキーム５を用いることができる。
【０１３０】
【化１８】
2006524218.tif 000020
【０１３１】
（ｉ）ＲＯＨは適するアルコールであり、式中、Ｒは、式ＩＩｂの化合物中の置換可能な基である。Ｒで示された適する基には、例えば、酸または塩基の置換可能な基が含まれる。例えば、式ＲＯＨの適するアルコールには、４−メトキシフェニルメタノールおよび２，４−ジメトキシフェニルメタノールが含まれる。工程（ｉ）の反応は、方法（ａ）について記載されたものに類似した条件下で行うことができる。
【０１３２】
（ii）５位にあるＲ基の開裂は、適する酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸または無機酸での処理によって行うことができる。或いは、強塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いることができる。その開裂反応は、好適には、例えば、１０〜１５０℃、例えば、２５〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
【０１３３】
工程（ｉ）および（ii）の反応は、好適には、方法（ａ）に関して本明細書中の前に定義の適する不活性溶媒または希釈剤の存在下で行われる。
（iii）方法（ｂ）について上に記載されたものに類似した条件下。
【０１３４】
式ＩＩの化合物は、上の方法（ａ）に記載のように、例えば、反応スキーム１の場合のように製造することができる。
【０１３５】
方法（ｄ）
適する還元剤は、例えば、水素化物還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどのアルカリ金属アルミニウム水素化物；ギ酸；または好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムおよび水素化トリスアセトキシホウ素ナトリウムなどのアルカリ金属ホウ水素化物；またはマクロ細孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレントリスアセトキシホウ水素化物などの第四級アンモニウムホウ水素化物である。その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの一層強力な還元剤についてはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、そして例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウムなどのあまり強力でない還元剤についてはメタノールおよびエタノールなどのプロトン性溶媒または塩化メチレン中で行われる。その反応は、好都合には、例えば、１０〜１００℃の範囲内の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１３６】
上の方法（ｄ）に記載されたのに類似した還元的アミノ化は、式Ｉのキナゾリン誘導体中の第一級または第二級アミン基上に、適する還元剤の存在下における該当するケトンでの還元的アミノ化によって、アルキル基または置換アルキル基を導入するのに用いることができる。例えば、Ｒ３またはＲ４がメチルである式Ｉの化合物の製造について、ＮＨ基またはＮＨ２基を含有する該当する化合物は、上記の適する還元剤の存在下においてホルムアルデヒドと反応させることができる。
【０１３７】
式ＶＩＩＩのキナゾリンは、当該技術分野において知られている標準法を用いて、例えば、反応スキーム６：
【０１３８】
【化１９】
2006524218.tif 000021
【０１３９】
によって製造することができる。
（ｉ）方法（ｂ）で用いられたものに類似した条件下で行われる反応。
（ii）式ＶＩａの化合物は、反応スキーム５によって製造することができる。
【０１４０】
方法（ｅ）
式ＩＶａの化合物中の適する置換可能な基Ｌ３は、ハロゲノ、具体的には、ブロモである。
適する触媒は、パラジウム触媒、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムと（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）の反応によって現場で形成される触媒である。その反応は、好都合には、適する塩基、例えば、炭酸セシウムの存在下で行われる。
【０１４１】
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル中で行われる。
好適には、反応は、例えば、０〜１８０℃、具体的には、２０℃〜溶媒／希釈剤の還流温度の温度で行われる。好都合には、反応は、マイクロ波ヒーターなどの適する加熱装置を用いて、密封容器中で反応物を加熱することによって行うこともできる。
【０１４２】
式ＩＶのキナゾリンは、当該技術分野において知られている標準法によって、例えば、反応スキーム４または反応スキーム４ａに示されたように製造することができる。式ＩＶａのアミンは、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１４３】
方法（ｆ）
適するホスフィンは、トリフェニルホスフィンであり、適するジアゾ化合物は、ヒドラゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルである。しかしながら、当業者は、その共通の一般的な知識を用いて、反応を行ういろいろなホスフィンおよび／またはジアゾ化合物を容易に選択することができると考えられる。
【０１４４】
その反応は、好都合には、適する不活性溶媒または希釈剤、例えば、ジクロロメタン中で行われる。反応は、好都合には、例えば、１０〜１００℃の範囲内の温度で、好都合には、周囲温度またはその付近の温度で行われる。
【０１４５】
式ＩＩのキナゾリンは、上に論じられたように、慣用的な手順によって得ることができる。式ＩＩＩのアルコールは、商業的に入手可能な化合物であるし、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造することができる。
【０１４６】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上の方法から、遊離塩基の形で得ることができるし、または或いは、それは、例えば、Ｌ１およびＬ２が、例えば、クロロなどのハロゲノである場合、式Ｈ−Ｌ１またはＨ−Ｌ２の酸との塩の形で得ることができる。遊離塩基を塩から得ることが望まれる場合、その塩を、適する塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理することができる。
【０１４７】
上の方法で用いられる保護基は、概して、問題になっている基の保護について適宜、文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれかの基より選択することができ、慣用法によって導入することができる。保護基は、問題になっている保護基の除去について適宜、文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれかの好都合な方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他のところの基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０１４８】
保護の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、例えば、低級アルキルの場合のような「低級」は、それが付けられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が網羅的なものではないということは、理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらも同様に、網羅的なものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０１４９】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族またはアリール脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピルおよび tert−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸−、塩基−、金属−または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【０１５０】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、tert−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）およびアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１５１】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、tert−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよび tert−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）およびベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１５２】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての酸−、塩基−、金属−または酵素に触媒される加水分解；ベンジルなどの基についての水素化；および２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解によるものが含まれる。例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を用いた酸に触媒される加水分解によってアミノ基から除去することができる。
【０１５３】
読者は、反応条件の一般的な指針については、John Wiley & Sons 1992 発行の Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by J. March を、そして保護基の一般的な指針については、同じくJohn Wiley & Son 発行の Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al., を参照されたい。
【０１５４】
本発明の化合物中の種々の環置換基のある種のものを、上述の方法の前にかまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入でき、または慣用的な官能基修飾によって形成することができ、そしてそれ自体が、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下において、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下においてアルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化；置換されていてよいアルキルハライドとの反応による、Ｑ１中のＮＨ基の置換が含まれる。
【０１５５】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用的な手順を用いたこのキナゾリン誘導体と適する酸との反応によって得ることができる。
【０１５６】
本明細書中の前に述べられたように、本発明による若干の化合物は、一つまたはそれを超えるキラル中心を含有してよく、したがって、立体異性体として存在してよい（例えば、Ｒ１および／またはＲ２が（１−３Ｃ）アルキルである場合）。立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、ジアステレオ異性体の異なった物理的性質による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、具体的な立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下においてキラル出発物質からキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。具体的な立体異性体が単離される場合、それは、好適には、他の立体異性体を実質的に含まないで、例えば、２０重量％未満、具体的には、１０重量％未満、より具体的には、５重量％未満の他の立体異性体を含有して単離される。
【０１５７】
式Ｉの化合物の製造に関する上の部分において、「不活性溶媒」という表現は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を与えるように反応することがない溶媒を意味する。
【０１５８】
当業者は、本発明の化合物を、別の方式で、若干の場合、一層好都合な方式で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の処理工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全体の経路の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものへの異なった中間体について行うことができる）ということを理解するであろう。
【０１５９】
生物学的定量法
化合物の阻害活性を、非細胞ベースの（ｎｏｎ−ｃｅｌｌ ｂａｓｅｄ）プロテインチロシンキナーゼ検定で、更には、細胞ベースの増殖検定で評価した後、それらの in vivo 活性を、異種移植研究で評価した。
【０１６０】
（ａ）プロテインチロシンキナーゼリン酸化検定
この試験は、ＥＧＦＲキナーゼおよびｅｒｂＢ２キナーゼより選択される酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６１】
ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２の組換え型細胞内フラグメント（それぞれ、受託番号Ｘ００５８８およびＸ０３３６３）をクローン化し、バキュロウイルス／Ｓｆ２１系中で発現させた。溶解物を、これら細胞から、プロテアーゼ阻害剤を加えた氷冷溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％ Triton Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ））での処理によって調製後、遠心分離によって清澄にした。
【０１６２】
これら組換え型タンパク質の構成的（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ）キナーゼ活性は、合成ペプチド（グルタミン酸、アラニンおよびチロシンの６：３：１の比率のランダムコポリマーで構成される）をリン酸化するそれらの能力によって決定した。具体的には、MaxisorbＴＭ９６−ウェルイムノプレートを、合成ペプチドで被覆した（２００μｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中に０．２μｇのペプチド、そして４℃で一晩インキュベートした）。プレートを、室温の５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４中で洗浄して、過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２の活性は、ペプチド被覆プレート中において、室温の１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、それぞれの酵素のＫｍ濃度でのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％ Triton Ｘ−１００中、ＤＭＳＯ中の試験化合物（２．５％の最終濃度）と一緒に、室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。反応は、検定の液体成分の除去後、プレートをＰＢＳ−Ｔ（０．５％ Tween ２０を含むリン酸緩衝化生理食塩水）で洗浄することによって停止した。
【０１６３】
その反応の固定されたホスホペプチド生成物を、免疫学的方法によって検出した。最初に、プレートを、マウスにおいて上昇させた抗ホスホチロシン一次抗体（Upstate Biotechnology 製の４Ｇ１０）と一緒に室温で９０分間インキュベーションした。十分な洗浄後、プレートを、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス二次抗体（Amersham 製のＮＸＡ９３１）で、室温において６０分間処理した。更に洗浄後、プレートの各ウェル中のＨＲＰ活性を、比色定量によって、２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］二アンモニウム塩結晶（Roche 製のＡＢＴＳa）を基質として用いて測定した。
【０１６４】
発色およびそれによる酵素活性の定量は、Molecular Devices ThermoMax マイクロプレートリーダーにおける４０５ｎｍでの吸光度の測定によって行った。ある与えられた化合物のキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、この検定においてリン酸化の５０％阻害を与えるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲は、正（ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）プラスＡＴＰ）および負（ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）マイナスＡＴＰ）の対照値より計算した。
【０１６５】
（ｂ）Ｈ１６Ｎ−２細胞増殖検定
この検定は、Ｈ１６Ｎ−２細胞の、ヒレグリン（ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ）βまたはＥＧＦに推進される増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。これら非新生物上皮細胞は、ＥＧＦかまたはヒレグリンβでの刺激に増殖方式で応答し（Ram, G.R.and Ethier, S.P.(1996) Cell Growth and Differentiation, 7, 551-561）、それらは、ヒト乳房組織より単離され（Band, V. and Sager, R. Tumour progression in breast cancer.  In: J. S. Rhim and A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, pp 169-178.  Clifton, NJ: Humana Press, 1991）、そして Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115 より入手した。
【０１６６】
Ｈ１６Ｎ−２細胞を、常套的に、培地（１％ウシ胎児血清、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１μｇ／ｍｌのインスリン、１２．５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、２．８μＭヒドロコルチゾン、２ｎＭエストラジオール、５μＭアスコルビン酸、１０μｇ／ｍｌのトランスフェリン、０．１ｍＭホスホエタノールアミン、１５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１０ｎＭトリヨードチロニン（Tri-iode-thrynoine）、３５μｇ／ｍｌのウシ下垂体抽出物および０．１ｍＭエタノールアミンを含有する、Gibco Ｆ１２および Ham’s αＭＥＭ培地の１：１配合物）中において、７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中、３７℃で培養した。細胞を、原液フラスコから、トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて採取した。細胞密度を、血球計算板を用いて測定し、そして生存率を、トリパンブルー溶液を用いて計算した後、上の培地中に９６ウェルプレートのウェル当たり１．０ｘ１０３個の細胞密度で、７．５％ＣＯ２中において３７℃で播種し、７２時間静置した。
【０１６７】
この後、それら細胞を、飢餓培地（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｎＭエストラジオール、５μＭアスコルビン酸、１０μｇ／ｍｌトランスフェリン、０．１ｍＭホスホエタノールアミン、１５ｎＭ亜セレン酸ナトリウム、２ｍＭグルタミンおよび０．１ｍＭエタノールアミンを含有する、Gibco Ｆ１２および Ham’s αＭＥＭ培地の１：１配合物）の添加で、血清から２４時間飢餓状態にし、７．５％ＣＯ２中において３７℃でインキュベートした。次に、それら細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の一定範囲の濃度（１％最終）で化合物を用いてまたは用いることなく２時間処理した後、外因性リガンドを添加し（１００ｎｇ／ｍｌのヒレグリンβまたは５ｎｇ／ｍｌのＥＧＦの最終濃度で）そしてリガンドおよび化合物双方と一緒に２００μｌの全量中、７．５％ＣＯ２中において３７℃で４日間のインキュベーションを行った。そのインキュベーション時間後、５０μｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌ原液）の添加によって細胞数を決定し、そして７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中において３７℃で２時間インキュベートした。次に、ＭＴＴ溶液を吸引によって細胞から除去した後、細胞を自然乾燥させ、そして１００μｌのＤＭＳＯの添加で溶解させた。
【０１６８】
この可溶化した細胞の吸光度を、５４０ｎｍで読み取って、細胞バイオマスを定量した。増殖の阻害を、ＩＣ５０値として表した。これは、増殖の５０％阻害を与えるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲は、正（ビヒクルプラスリガンド）および負（ビヒクルマイナスリガンド）の対照値より計算した。
【０１６９】
（ｃ）in vivo ＢＴ−４７４異種移植検定
この検定は、ＢＴ−４７４腫瘍細胞異種移植片（Dr Baselga, Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D’Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain より入手したヒト乳癌）の成長を阻害する試験化合物の能力を、雌 Swiss 無胸腺マウス（Alderley Park，ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）において測定する（Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831）。
【０１７０】
雌 Swiss 無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型）マウスは、Alderley Park において、陰圧Isolators（ＰＦＩ Systems Ltd.）中で交配し且つ維持した。マウスを、隔離室中に１２時間明／暗サイクルで収容し、そして滅菌した食物および水を、制約なしに与えた。全ての手順を、少なくとも８週令のマウスに行った。ＢＴ−４７４腫瘍細胞異種移植片を、ドナーマウスの後側腹部に、一マウス当たり、５０％ Matrigel を含む１００μｌの血清不含媒体中の１ｘ１０７個／匹の新鮮培養細胞の皮下注射によって樹立した。移植後１４日目に、マウスを無作為に１０グループに分けた後、０．１ｍｌ／ｋｇ体重で１日１回投与される化合物またはビヒクル対照で処置した。腫瘍体積を、両側 Vernier カリパス測定によって週２回、式（長さｘ幅）ｘO（長さｘ幅）ｘ（π／６）を用いて評価したが、この場合、長さは、腫瘍を横断する最長径であり、幅は、対応する垂直線であった。処置開始からの成長阻害は、対照群と被処置群についての平均の腫瘍体積変化の比較によって計算し、それら二つの群間の統計的有意性は、スチューデントｔ検定を用いて評価した。
【０１７１】
（ｄ）ｈＥＲＧにコードされたカリウムチャンネル阻害検定
この検定は、ヒトエーテル−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子（ｈＥＲＧ）にコードされたカリウムチャンネルを介して流れるテイル（tail）電流を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０１７２】
ｈＥＲＧにコードされたチャンネルを発現しているヒト胎生腎（ＨＥＫ）細胞を、１０％ウシ胎児血清（Labtech International；製品番号４−１０１−５００）、１０％Ｍ１血清不含サプリメント（Egg Technologies；製品番号７０９１６）および０．４ｍｇ／ｍｌの Geneticin Ｇ４１８（Sigma-Aldrich；カタログ番号Ｇ７０３４）を補足したイーグル最小必須培地（Minimum Essential Medium Eagle）（ＥＭＥＭ；Sigma-Aldrich カタログ番号Ｍ２２７９）中で成長させた。各々の実験の１日または２日前に、それら細胞を、標準的な組織培養法を用いて、Accutase（ＴＣＳ Biologicals）で組織培養フラスコから引き離した。次に、それらを、１２ウェルプレートのウェル中にあるガラス製カバースリップ上に置き、そして２ｍｌの増殖培地で覆った。
【０１７３】
記録された各々の細胞について、それら細胞が入っているガラス製カバースリップを、室温（約２０℃）の浴溶液（以下を参照されたい）が入っている Perspexチャンバーの底に入れた。このチャンバーを、倒立位相差顕微鏡のステージに固定した。カバースリップをチャンバー中に入れた直後に、浴溶液を、重力供給貯槽からチャンバー中に、約２ｍｌ／分の速度で２分間灌流させた。この時間後、灌流を止めた。
【０１７４】
ホウケイ酸ガラス管（ＧＣ１２０Ｆ，Harvard Apparatus）からＰ−９７マイクロピペット吸引器（puller）（Sutter Instrument Co.）を用いて作られたパッチピペットに、ピペット溶液（以下を参照されたい）を満たした。そのピペットを、パッチクランプ増幅器（Axopatch ２００Ｂ，Axon Instruments）のヘッドステージに、銀／塩化銀ワイヤによって連結した。ヘッドステージ接地面を、アース電極に連結した。これは、０．８５％塩化ナトリウムで作られた３％寒天中に埋封された銀／塩化銀ワイヤから構成された。
【０１７５】
細胞を、パッチクランプ法のホールセル配置で記録した。−８０ｍＶの保持電位（増幅器で設定される）で行われた「ブレークイン（break-in）」、および直列抵抗およびキャパシタンスの制御の適当な調整の後、電気生理学ソフトウェア（Clampex，Axon Instruments）を用いて、保持電位（−８０ｍＶ）を設定し、電圧プロトコールを送達した。このプロトコールは、１５秒毎に適用されたが、＋４０ｍＶへの１ｓ工程、次に−５０ｍＶへの１ｓ工程から成った。各々の課せられた電圧プロトコールへの電流応答は、１ｋＨｚで増幅器によってフィルター（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）された低い通過であった。次に、フィルターされたシグナルを、増幅器からのこのアナログ信号をアナログ・ディジタル変換器でディジタル化することによって、オンラインで獲得した。次に、ディジタル化された信号を、計算機作業用 Clampex ソフトウェア（Axon Instruments）で捕捉した。保持電位および＋４０ｍＶへの工程中に、電流を１ｋＨｚでサンプリングした。次に、サンプリング速度を、電圧プロトコールの残部について、５ｋＨｚに設定した。
【０１７６】
浴およびピペット溶液の組成、ｐＨおよびオスモル濃度を、下に表示する。
【０１７７】
【表１】
2006524218.tif 000022
【０１７８】
【表２】
2006524218.tif 000023
【０１７９】
＋４０ｍＶ〜−５０ｍＶの工程後のｈＥＲＧにコードされたカリウムチャンネルテイル電流の振幅を、Clampex ソフトウェア（Axon Instruments）によってオンラインで記録した。そのテイル電流振幅の安定化後、試験物質用のビヒクルを含有するバス溶液を、細胞に適用した。そのビヒクル適用が、テイル電流振幅に有意に作用しなかったという条件で、次に、化合物への累積濃度作用曲線（cumulative concentration effect curve）を作成した。
【０１８０】
試験化合物の各濃度の作用は、ある与えられた濃度の試験化合物の存在下におけるテイル電流振幅を、ビヒクルの存在下におけるそれの百分率として表すことによって定量した。
【０１８１】
試験化合物効力（ＩＣ５０）は、標準的なデータ適合パッケージを用いて、濃度−作用を構成している阻害値百分率を４パラメーター Hill方程式に適合することによって決定した。最高の試験濃度で認められた阻害レベルが、５０％を超えなかった場合、効力値は生じなかったので、その濃度での阻害値百分率を引用した。
【０１８２】
（ｅ）クローン２４ホスホｅｒｂＢ２細胞検定
この免疫蛍光終点検定は、完全長野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過発現する細胞系（以下、「クローン２４」細胞）を生じる標準的な方法を用いて、ＭＣＦ７（乳癌）細胞を完全長ｅｒｂＢ２遺伝子でトランスフェクションすることによって生じたＭＣＦ７由来細胞系中でｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１８３】
クローン２４細胞を、増殖培地（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミンおよび１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するフェノールレッド不含ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ））中において、７．５％ＣＯ２エアインキュベーター中、３７℃で培養した。細胞を、Ｔ７５原液フラスコから、ＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ７．４、Gibco No. １００１０−０１５）中で１回洗浄することによって採取し、そして２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を用いて採取した。それら細胞を、増殖培地中に再懸濁させた。細胞密度を、血球計算板を用いて測定し、そして生存率を、トリパンブルー溶液を用いて計算した後、増殖培地中で更に希釈し、そして１ｘ１０４個／ウェル（１００ｕｌ中）の細胞密度で、透明な底の９６ウェルプレート（Packard，Ｎｏ．６００５１８２）中に播種した。
【０１８４】
３日後、増殖培地をそれらウェルから除去し、そしてｅｒｂＢ阻害剤化合物を含むかまたは含まない１００ｕｌの検定用培地（フェノールレッド不含ＤＭＥＭ、２ｍＭグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）と交換した。プレートをインキュベーターに４時間戻した後、２０μｌのＰＢＳ中２０％ホルムアルデヒド溶液を各ウェルに加え、そのプレートを室温で３０分間放置した。この固定溶液を、マルチチャンネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた後、マルチチャンネルピペットで除去し、そしてその後、５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。次に、プレートを密封し、４℃で２週間まで貯蔵した。
【０１８５】
免疫染色は、室温で行った。ウェルを、プレート洗浄器を用いて、２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０（１サシェのＰＢＳ／Tween 乾燥粉末（Sigma，Ｎｏ．Ｐ３５６３）を１Ｌの２回蒸留Ｈ２Ｏに加えることによって作成した）で１回洗浄後、２００μｌの遮断溶液（Blocking Solution）（ＰＢＳ／Tween ２０中の５％ Marvel乾燥脱脂粉乳（Nestle））を加え、１０分間インキュベートした。遮断溶液を、プレート洗浄器を用いて除去し、そして２００μｌの０．５％ Triton Ｘ−１００／ＰＢＳを加えて、細胞を透過性にした（permeabalise）。１０分後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０で洗浄後、２００μｌの遮断溶液をもう１回加え、そして１５分間インキュベートした。プレート洗浄器で遮断溶液を除去後、遮断溶液中で１：２５０に希釈された３０μｌのウサギ多クローン性抗ホスホＥｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープホスホ−Ｔｙｒ１２４８，SantaCruz，Ｎｏ．ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を各ウェルに加え、２時間インキュベートした。次に、この一次抗体溶液を、プレート洗浄器を用いてウェルから除去後、プレート洗浄器を用いた２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０洗浄を２回行った。次に、遮断溶液中で１：７５０に希釈された３０μｌの Alexa-Fluor ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Molecular Probes，Ｎｏ．Ａ−１１００８）を各ウェルに加えた。これ以後、可能ならばどこでも、プレートを露光から保護した。この段階では黒色バッキングテープで密封することによって、プレートを露光から保護した。それらプレートを、４５分間インキュベート後、二次抗体溶液をウェルから除去し、次に、プレート洗浄器を用いた２００μｌのＰＢＳ／Tween ２０洗浄を２回行った。次に、１００μｌのＰＢＳを各プレートに加え、１０分間インキュベート後、プレート洗浄器を用いて除去した。次に、追加の１００μｌのＰＢＳを各プレートに加えた後、長時間のインキュベーションを伴うことなく、プレート洗浄器を用いて除去した。次に、５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加え、プレートを黒色バッキングテープで再度密封し、そして分析前に４℃で２日間まで貯蔵した。
【０１８６】
各ウェルの蛍光シグナルを、レーザー走査によって生じる画像の特徴を速やかに定量するのに用いることができるプレートリーダーである、Acumen Explorer Instrument（Acumen Bioscience Ltd.）を用いて測定した。その装置は、設定閾値より上の蛍光物体の数を測定するように設定したので、これは、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の尺度を与えた。各々の化合物で得られた蛍光用量反応データを、適するソフトウェアパッケージ（Origin など）中にエクスポートして、曲線適合分析を行った。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害は、ＩＣ５０値として表した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化シグナルの５０％阻害を与えるのに必要とされた化合物の濃度の計算によって決定した。
【０１８７】
式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予期されるように、構造変化で異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）の一つまたはそれを超える試験において、次の濃度または用量で示すことができる。
【０１８８】
試験（ａ）：−  例えば、０．００１〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．００１〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性；
試験（ｅ）：−  例えば、０．００１〜３μＭの範囲内のＩＣ５０。
【０１８９】
試験（ｄ）において、本発明の試験された化合物の有効量で生理学的に許容し得ない毒性は、認められなかった。したがって、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、以下に定義の投薬量範囲で投与する場合、不都合な毒物学的作用は考えられない。
【０１９０】
例として、次の表は、本発明による代表的な化合物の活性を示している。表の列２は、上記の試験（ａ）におけるｅｒｂＢ２キナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化の阻害についてのＩＣ５０データを示し、表の列３は、上記の試験（ａ）におけるＥＧＦＲキナーゼによるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化の阻害についてのＩＣ５０データを示し、そして表の列４は、上記の試験（ｅ）におけるＭＣＦ７（乳癌）由来細胞系中のｅｒｂＢ２のリン酸化の阻害についてのＩＣ５０データを示している。
【０１９１】
【表３】
2006524218.tif 000024
【０１９２】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１９３】
それら本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、舐剤、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）、または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適した形であってよい。
【０１９４】
それら本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１９５】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路によって異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５重量％〜約９８重量％であってよい適切且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性物質（より好適には、０．５〜１００ｍｇ、例えば、１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１９６】
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療目的または予防目的の用量サイズは、当然ながら、周知の医学原則にしたがって、状態の性状および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１９７】
治療目的または予防目的に式Ｉのキナゾリン誘導体を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割量で与えられる、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より少ない用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が、特に、錠剤の形で好適である。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１９８】
本発明者は、本発明の化合物が、それらのｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害活性によって生じると考えられる抗癌性のような増殖抑制性を有するということを発見した。更に、本発明によるある種の化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して、他のチロシンキナーゼ酵素、具体的には、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも実質的に優れた効力を有する。このような化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量でそれらを用いることができるような十分な効力を有するが、ＥＧＦＲなどの他のチロシンキナーゼに対しては、有意に低い活性を示す、またはほとんど示さない。このような化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの選択的阻害に有用であると考えられ、しかも例えば、ｅｒｂＢ２に推進される腫瘍の有効な処置に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼによって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、このような処置を必要としている温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害を特徴とする悪性細胞の処置方法を提供する。具体的には、本発明の化合物は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害によって単独でまたは部分的に媒介される増殖抑制作用および／またはプロアポトーシス作用および／または抗浸潤作用を生じるのに用いることができる。具体的には、本発明の化合物は、これら腫瘍細胞の増殖および生存を推進するシグナル伝達段階に関与しているｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。したがって、本発明の化合物は、増殖抑制作用を与えることによって、多数の高増殖性障害の処置および／または予防に有用であると考えられる。これら障害には、例えば、乾癬、良性前立腺増殖症（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、具体的には、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに推進される腫瘍が含まれる。このような良性または悪性の腫瘍は、いずれかの組織に影響を与えることがありうるし、そしてそれには、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫のような非充実性腫瘍、そして更には、充実性腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の腫瘍が含まれる。本発明のこの側面により、薬剤として用いるための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１９９】
したがって、本発明のこの側面により、ヒトなどの温血動物の増殖抑制作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２００】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、増殖抑制作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において増殖抑制作用を生じる方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２０１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の増殖抑制作用の生成に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の増殖抑制作用であって、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的に生じるその作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０２】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、そのような処置を必要としているヒトなどの温血動物において、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的に生じる増殖抑制作用を生じる方法であって、その動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２０３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物において、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは部分的に生じる増殖抑制作用の生成に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０４】
本発明のもう一つの側面により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼによって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態（例えば、本明細書中に述べられているような癌）の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０５】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼによって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態（例えば、本明細書中に述べられているような癌）の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような疾患または医学的状態を処置する方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２０６】
本発明のもう一つの側面により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼによって単独でまたは部分的に媒介される疾患または医学的状態（例えば、本明細書中に述べられているような癌）の処置に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０７】
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０８】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の処置を必要としているヒトなどの温血動物のそれら腫瘍の予防または処置の方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２０９】
本発明のもう一つの側面により、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与しているｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性であるそれら腫瘍の予防または処置に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本発明のもう一つの側面により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供する場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１０】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供する処置を必要としているヒトなどの温血動物においてｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供する方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１１】
本発明のもう一つの側面により、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供する場合に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１２】
本発明のもう一つの側面により、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用を提供する場合に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１３】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用を提供する処置を必要としているヒトなどの温血動物において選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用を提供する方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
本発明のもう一つの側面により、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用を提供する場合に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
「選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害作用」により、式Ｉのキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに対して、他のキナーゼに対するよりも強力であるということを意味する。具体的には、式Ｉのキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体キナーゼに対して、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するよりも強力である。例えば、細胞検定（本明細書中に記載のＨ１６Ｎ−２検定など）において、式Ｉのキナゾリン誘導体は、相対ＩＣ５０値より決定されるように、ｅｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼに推進される増殖に対して、ＥＧＦＲチロシンキナーゼに推進される増殖に対するよりも、少なくとも５倍、好ましくは、少なくとも１０倍、より好ましくは、少なくとも１００倍強力である。
【０２１５】
本発明のもう一つの側面により、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌より選択される癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌より選択される癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物の癌を処置する方法であって、この動物に、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
本発明のもう一つの側面により、癌、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎、皮膚、精巣、甲状腺、子宮および外陰部の癌より選択される癌の処置に用いるための、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１８】
本明細書中の前に定義の増殖抑制処置は、単独の療法として与えられてよいし、または本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な外科手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。このような化学療法には、次の分類の内の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０２１９】
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような増殖抑制薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗薬；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド類、およびタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびカンプトテシン）のようなもの；
（ii）細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルヴェストラント（fulvestrant））、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane））、およびフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のようなもの；
（iii）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［HerceptinＴＭ］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの他の阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、そして例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）［AvastinＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたような化合物）、および他の機構によって作用する化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン（angiostatin））のようなもの；
（vi）血管損傷性薬であって、コンブレタスタチン（Combretastatin）Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物のようなもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in-vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。
【０２２０】
このような共同処置は、個々の処置成分の同時の、逐次的または別々の投与によって達成することができる。このような組合せ製品は、本明細書中の前に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、その承認された投薬量範囲内の他の薬学的活性剤を用いる。
【０２２１】
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式Ｉのキナゾリン誘導体および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
式Ｉの化合物は、主に、温血動物（ヒトを含めた）に用いるための治療薬として価値があるが、それらは、更に、ｅｒｂＢ２受容体チロシンプロテインキナーゼの作用を阻害することが要求される場合はいつでも有用である。したがって、それらは、新しい生物学的試験の開発においておよび新しい薬理学的物質の探求において用いるための薬理学的標準として有用である。
【０２２２】
本発明をここで、次の非制限実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）温度は、摂氏度（℃）で与えられている；操作は、室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲内の温度で行った；
（ii）有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）においてロータリーエバポレーターを用いて、６０℃までの浴温度で行った；
（iii）クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行った；
（iv）概して、反応経過を、ＴＬＣおよび／または分析用ＬＣ−ＭＳで追跡したが、反応時間は、単に例示のために与えられている；
（ｖ）最終生成物は、納得のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルおよび／または質量スペクトルデータを有した；
（vi）収率は、単に例示のために与えられ、入念な方法開発によって得ることができるものでは必ずしもない；より多くの材料が必要とされた場合、製造を反復した；
（vii）与えられている場合のＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に相対する百万分率（ｐｐｍ）で与えられる、特に断らない限り、溶媒としてパー重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて３００ＭＨｚで決定される、主要な診断用プロトンのδ値の形であり；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（viii）化学記号は、それらの通常の意味を有し；ＳＩ単位および記号を用いる；
（ix）溶媒比は、容量：容量（ｖ／ｖ）という表現で与えられる；そして
（ｘ）質量スペクトルは、直接暴露プローブを用いた化学イオン化（ＣＩ）法において７０電子ボルトの電子エネルギーで実験した；指定された場合のイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳＰ）で行った；ｍ／ｚの値が与えられる；概して、親質量を示すイオンのみを報告している；そして特に断らない限り、引用された質量イオンは、プロトン化質量イオンを意味する（ＭＨ）＋である；Ｍ＋の意味は、電子を失うことによって生じる質量イオンである；そしてＭ−Ｈ＋の意味は、プロトンを失うことによって生じる質量イオンである；
（xi）特に断らない限り、不斉置換炭素原子および／または硫黄原子を含有する化合物は、分割されなかった；
（xii）合成が、前の実施例に記載されているものに類似していると記載されている場合、用いられる量は、前の実施例で用いられる量へのミリモル比相当量である；
（xiii）マイクロ波反応は全て、ＣＥＭ DiscoverＴＭマイクロ波シンセサイザー中で行った；
（xiv）分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Gilson 装置において次の条件を用いて行った：
カラム：２１ｍｍｘ１０ｃｍ Hichrom ＲＰＢ
溶媒Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸、
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流速：１８ｍｌ／分
運転時間：５〜９５％Ｂの１０分勾配で１５分
波長：２５４ｎｍ、バンド幅１０ｎｍ
注入容量  ２．０〜４．０ｍｌ；
（xv）次の略語を用いた：
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール；および
エーテル  ジエチルエーテル。
【０２２３】
実施例１
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（１１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３０ｍｇ）、油中６０％水素化ナトリウム分散体（４０ｍｇ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１滴）を、１０ｍｌのマイクロ波反応管中の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に加えた。その反応管を密封し、ＣＥＭ DiscoverＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１５０℃で１５分間加熱した。反応を冷却し、その溶液を、１０ｇのシリカカラム上に充填し、そしてカラムを５〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、得られたガムをエーテルで研和して（triturated）、標題化合物（５９ｍｇ，６６％）を得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.3 (s, 6H), 2.8-2.9 (t, 2H), 4.3-4.4 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.1-7.15 (d, 1H), 7.2-7.25 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.55-7.6 (d, 1H), 7.6-7.7 (t, 1H), 7.7-7.8 (dd, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.5-8.6 (d, 1H), 10.3-10.4 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+450.2
【０２２４】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンは、次のように得た。
【０２２５】
ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を、塩化チオニル（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．６４ｇ）の懸濁液に加え、その混合物を撹拌し且つ８０℃で６時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をトルエン（２０ｍｌ）と共沸させた。得られた固体を、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、破砕した氷（５０ｇ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）の激しく撹拌された混合物に、温度を５℃未満に保持するように少量ずつ加えた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１．８２ｇ，９９％）を固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。NMRスペクトル (CDCl3) 7.35-7.45 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 9.0 (s, 1H)
【０２２６】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（６．７５ｇ）を、ＩＰＡ（２００ｍｌ）中の３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリン（９．２７ｇ）（ＷＯ９６／１５１１８号の実施例１３に記載のように得られた）の撹拌溶液に加え、その溶液を撹拌し且つ還流下で８時間加熱した。溶液を周囲温度に一晩冷却させ、沈殿した固体を濾去し、アセトンで洗浄し、乾燥させた。その固体を５０％水性メタノール（４００ｍｌ）に加え、混合物を、蒸気浴上で、固体が全て溶解するまで加熱した。その溶液を、水性アンモニア（０．８８０）の注意深い添加によって塩基性にし、混合物を濃縮してメタノールを除去した。水（３００ｍｌ）を加え、その混合物をＤＣＭ（６００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発によって除去して固体を生じ、それを、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびイソヘキサンの混合物から再結晶させて、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンをベージュ色結晶（６．７５ｇ，４８％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.3 (s, 2H), 7.2-7.3 (d, 1H), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.8-7.95 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.55-8.6 (d, 1H), 9.1-9.2 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 381.4
【０２２７】
実施例２
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン
実施例１に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンおよび１−ジメチルアミノプロパン−２−オールを用いて繰り返して、標題生成物を（２６％収率）で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.4-1.5 (d, 3H), 2.15-2.25 (s, 6H), 2.35-2.5 (dd, 1H), 2.85-3.0 (dd, 1H), 4.8-4.95 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.1-7.2 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.55-7.7 (m, 2H), 7.7-7.78 (t, 1H), 7.8-7.9 (t, 1H), 7.9-8.0 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.55-8.6 (d, 1H), 10.4-10.45 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 464.5
【０２２８】
実施例３
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（４９ｍｇ）、油中６０％水素化ナトリウム分散体（２２ｍｇ）および１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン（１滴）を、１０ｍｌのマイクロ波反応管中の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に加えた。その反応管を密封し、ＣＥＭ DiscoverＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で１５分間加熱した。反応を冷却し、そして５％メタノール／酢酸エチル（１ｍｌ）および酢酸（４滴）を加えた。その溶液を、１０ｇのシリカカラム上に充填し、そしてカラムを５〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶離した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、得られたガムをエーテルで研和して、標題化合物（５５ｍｇ，４８％）を得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.3 (s, 6H), 2.8-2.9 (t, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.4-4.5 (t, 2H), 6.9-6.95 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.15-7.2 (d, 1H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.7-7.8 (t, 1H), 7.8-7.9 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.4-10.5 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 455.4
【０２２９】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンは、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた）および３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリン（ＵＳ４，９７３，５９９号の実施例５３に記載のように得られた）を、実施例１の４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンの製造に記載されたのに類似した手順を用いて反応させることによって、７２％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.78 (s, 3H), 6.7-6.75 (d, 1H), 7.3 (br s, 1H), 7.5-7.6 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.7-7.8 (dt, 2H), 7.9-8.0 (m, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.3-9.4 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 386.5
【０２３０】
実施例４
４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン
実施例１に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（実施例３の出発物質の製造に記載のように得られた）および２−ジメチルアミノプロパン−１−オールを用いて繰り返して、標題生成物を得た（２０％収率）。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.0-1.1 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.15-4.25 (dd, 1H), 4.3-4.4 (dd, 1H), 6.85-6.9 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.15-7.2 (d, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.7-7.85 (m, 2H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 10.5-10.6 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+ 469.5
【０２３１】
実施例５
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の油中６０％水素化ナトリウム分散体（２５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（５６ｍｇ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（１００ｍｇ）を加え、その混合物を還流下で一晩加熱した。飽和塩化アンモニウム（２ｍｌ）を加え、揮発性物質を蒸発によって除去した。飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を残留物に加え、その混合物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィーにより、５％メタノール／酢酸エチルで溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、濃縮して、標題化合物（７０ｍｇ，５８％）を得た。NMRスペクトル (CDCl3) 2.21 (s, 6H), 2.74 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 433.2
【０２３２】
出発物質として用いられた４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンは、次のように得た。
【０２３３】
４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（１．３１ｇ）（ＷＯ９８／０２４３４号の４４〜４５頁の中間体の製造に開示されたのに類似した方法を用いて得られた）および４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（１ｇ）（実施例１の出発物質の製造に記載のように製造された）を、ＩＰＡ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、その混合物を還流下で１５分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、そしてメタノール（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を残留物に加えた。その混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。揮発性物質を蒸発によって除去して、４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンを黄色油状物として生じ、それは、放置すると結晶化した（１．８６ｇ，９３％）。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.28 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.18 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 364.2
【０２３４】
実施例６
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン
４−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（実施例５に記載のように得られた）を、実施例５に記載の手順を用いて、１−ジメチルアミノプロパン−２−オールと反応させて、標題生成物を得た（５６％収率）。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.57 (d, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.55 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 447.2
【０２３５】
実施例７
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンを、実施例５に記載の手順を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンと反応させて、標題生成物を得た（３２％収率）。NMRスペクトル (CDCl3) 2.28 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.76 m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.36 (bs, 1H; 質量スペクトル MH+ 451.2
【０２３６】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンは、次のように得た。
【０２３７】
メチルピラジンカルボキシレート（８．５ｇ）を、水（２００ｍｌ）中で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．６５ｇ）を一度に加えて、激しい発熱を生じた。反応混合物を激しく３０分間撹拌後、エタノール（８０ｍｌ）および飽和炭酸カリウム（１５０ｍｌ）を加えた。その混合物を３０分間撹拌後、酢酸エチル（５ｘ１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濃縮して、ピラジン−２−イルメタノールを黄色油状物（５．４３ｇ，８０％）として生じ、それを、更に精製することなく用いた。NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.65 (s, 2H), 5.57 (br s, 1H), 8.54 (d, 2H), 8.71 (s, 1H)
【０２３８】
ピラジン−２−イルメタノール（１．５ｇ）を、ＤＭＡ（２５ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を０℃に冷却した。油中６０％水素化ナトリウム分散体（０．６ｇ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（２．１８ｇ）の溶液を、１５分間にわたって加え、反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）を加え、沈殿した固体を濾去し、そしてクロマトグラフィーにより、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製した。適当な画分を濃縮して、３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）ニトロベンゼンを褐色固体（１．２５ｇ，３８％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.67 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.81 (m, 2H), 8.99 (s, 1H); 質量スペクトル MH- 264.1
【０２３９】
酢酸エチル（１００ｍｌ）中の３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）ニトロベンゼン（１．２５ｇ）の溶液を、炭素上１０％白金（４００ｍｇ）上において周囲温度で一晩接触水素化した。その反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、濾液を濃縮して、３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリンを黄色固体（１．０３ｇ，９４％）として生じた。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.09 (br s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 8.75 (m, 2H), 8.91 (s, 1H);質量スペクトルMH+236.1
【０２４０】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１に記載のように得られた）を、出発物質の製造について実施例５に記載の手順を用いて、３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリンと反応させて、４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンを得た（７６％収率）。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.51 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.28 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 382.1
【０２４１】
実施例８
４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン
実施例５に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（実施例７の出発物質の製造に記載のように得られた）および１−ジメチルアミノプロパン−２−オールを用いることを除いて繰り返して、標題生成物を得た（２５％収率）。NMRスペクトル (CDCl3) 1.48 (d, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.40 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 465.1
【０２４２】
実施例９
４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン
実施例５に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを用いて繰り返して、標題生成物を得た（７３％収率）。NMRスペクトル (CDCl3) 2.34 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.61 (s, 1H) 10.40 br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 454.4
【０２４３】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンは、次のように得た。
【０２４４】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−アミノ−２−クロロフェノール（１．２ｇ）、３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール（１．２１ｇ）、炭酸カリウム（４．０４ｇ）および１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン（１００ｍｇ）の混合物を、撹拌し且つ６０℃で一晩加熱した。水（２５０ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ブライン（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、濃縮して、３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリンを桃色固体（１．２ｇ，６０％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3) 2.35 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.77 (d, 1H); 質量スペクトルMH+ 239.1
【０２４５】
実施例５の出発物質の製造に記載の手順を、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１に記載のように得られた）および３−クロロ−４−（２−ピラジニルメトキシ）アニリンを用いて繰り返して、４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンを得た（７１％収率）。NMRスペクトル (CDCl3) 2.37 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.63 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 385.1
【０２４６】
実施例１０
４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）キナゾリン
実施例５に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（実施例９．２に記載のように得られた）および１−ジメチルアミノ−２−プロパノールを用いて繰り返して、標題化合物を得た（７９％収率）。NMRスペクトル (CDCl3) 1.44 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.37 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H);
質量スペクトル MH+ 468.45
【０２４７】
実施例１１
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリントリフルオロ酢酸塩
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ）、Ｎ−エチルメチルアミン（６５ｍｇ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（８１ｍｇ）を、１０ｍｌマイクロ波反応管中の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させた。その反応管を密封し、ＣＥＭ DiscoverＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１５０℃で１５分間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、そして得られたガムをエーテルで研和して、標題化合物（３４ｍｇ，３２％）を得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.24 (t, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 481.0
【０２４８】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリンは、次のように得た。
【０２４９】
実施例１の４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンの製造について記載されたのに類似した手順を用いて、４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１に記載のように得られた）および３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン（ＷＯ９８／０２４３４号の４４〜４５頁に記載されたのに類似した手順を用いて得られた）を反応させて、４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリンを４７％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.49 (t, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 398.5
【０２５０】
油中６０％水素化ナトリウム分散体（７３８ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（１．７５ｇ）および４−メトキシベンジルアルコール（１．７２ｍｌ）に、窒素雰囲気下で少量ずつ加えた。その混合物を、水素発生が止むまで撹拌した後、１００℃で３．５時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、得られたスラリーを、酢酸エチル（３０ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）中に懸濁させた。不溶性固体を濾去し、水（２ｘ３０ｍｌ）およびエーテル（３０ｍｌ）で洗浄して、４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンを淡色固体（１．９ｇ，８７％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.80 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.10 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 516.0
【０２５１】
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリン（３ｇ）の撹拌溶液に加えた。その混合物を４５分間撹拌後、揮発性物質を蒸発によって除去した。得られた固体を、メタノール（７０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、そしてその混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。懸濁液を激しく１時間撹拌し、不溶性固体を濾去し、水（２ｘ６０ｍｌ）およびエーテル（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。メタノールでの研和で、４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンを黄色固体（２．２４ｇ，９７％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.27 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 396.4
【０２５２】
アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（２．８６ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．２１ｍｌ）および炭酸セシウム（７．０８ｇ）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をＤＣＭ（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水（２ｘ４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留する固体をエーテルで研和して、４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリンを黄色固体（２．３ｇ，７０％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.43 (t, 2H), 4.71 (t, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 458.1
【０２５３】
実施例１２
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノエトキシ）キナゾリン
３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ）（実施例１１の出発物質の製造に記載のように得られた）、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（１．１ｍｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（８１ｍｇ）を、１０ｍｌマイクロ波反応管中の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に溶解させた。その反応管を密封し、ＣＥＭ DiscoverＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１５０℃で１５分間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を一緒にし、濃縮し、そして残留物を水（５ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和して、標題化合物を黄色固体（３０ｍｇ，２９％）として沈殿した。NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.28 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.13 (m. 2H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 467.5
【０２５４】
実施例１３
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−［２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］キナゾリン
実施例１２に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリン（実施例１１に記載のように得られた）およびＮ−メチルエタノールアミンを用いて繰り返して、標題化合物を３４％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.39 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.97 (t, 1H), 4.41 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.0 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.20 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 497.6
【０２５５】
実施例１４
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリントリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリンおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用いて繰り返して、標題化合物を２２％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.15 (t, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.68 (d, 1H) 10.10 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 464.5
【０２５６】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリンを次のように得た。
【０２５７】
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンの製造についての実施例１１記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−フルオロキナゾリン（実施例１に記載のように得られた）および４−メトキシベンジルアルコールを用いることを除いて繰り返して、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンを淡白色固体として８７％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.80 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 499.4
【０２５８】
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）キナゾリンを、実施例１１に記載の手順を用いてトリフルオロ酢酸と反応させて、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンを淡黄色固体として９３％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 5.29 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.30 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 379.2
【０２５９】
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリンを、実施例１１の出発物質の製造に記載の反応に類似した条件を用いて、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させて、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリンを固体として４８％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 4.28 (t, 2H), 4.60 (t, 2H) 5.29 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.96 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 441.2
【０２６０】
実施例１５
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）キナゾリントリフルオロ酢酸塩
実施例１１に記載の手順を、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−クロロエトキシ）キナゾリン（実施例１４に記載のように得られた）およびＮ−メチルエタノールアミンを用いて繰り返して、標題化合物を６４％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.97 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.94 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.23 (s, 1H);  質量スペクトルMH+ 480.5
【０２６１】
実施例１６
４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリントリフルオロ酢酸塩
マクロ細孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレントリスアセトキシホウ水素化物（２．１４ｍｍｏｌ／ｇ；２２４ｍｇ）、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（０．９ｍｌ）および３Ａモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（アセトニルオキシ）キナゾリン（５４ｍｇ）の溶液に加え、その混合物を６０℃に一晩加熱した。追加量のＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（０．９ｍｌ）を加え、加熱を更に２４時間続けた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、適当な画分を一緒にし、濃縮して、標題化合物を黄色ガム（１０ｍｇ，１９％）として生じた。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.41 (d, 3H), 2.85 (s, 6H), 3.06 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.12 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 481.5
【０２６２】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（アセトニルオキシ）キナゾリンを、次のように得た。
【０２６３】
アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（３７１ｍｇ）（実施例１１の出発物質の製造に記載のように得られた）、クロロアセトン（０．１９７ｍｌ）および炭酸セシウム（９２ｍｇ）の混合物を、８０℃２時間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残留物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。その溶液を濃縮して、４−（３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ）−５−（アセトニルオキシ）キナゾリンを黄色ガム（５４ｍｇ）として得、それを、更に精製または特性決定することなく用いた。
【０２６４】
実施例１７
４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（２−ジメチルアミノ−２−メチルエトキシ）キナゾリン
マクロ細孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレントリスアセトキシホウ水素化物（２．１４ｍｍｏｌ／ｇ；１．６５ｇ）、ＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（５．６５ｍｌ）および３Ａモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（アセトニルオキシ）キナゾリン（４８９ｍｇ）の溶液に加え、その混合物を６０℃で一晩加熱した。追加量のマクロ細孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレントリスアセトキシホウ水素化物（１．６５ｇ）およびＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（５．６５ｍｌ）を加え、加熱を更に２４時間続けた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、適当な画分を一緒にし、濃縮した。残留物を水（１０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、標題化合物をガラス状黄色固体（６３ｍｇ，１２％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.15 (d, 3H), 2.36 (s, 6H), 3.29 (m, 1H), 4.20 (t, 1H), 4.48 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.71 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 464.4
【０２６５】
出発物質として用いられた４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−（アセトニルオキシ）キナゾリンは、実施例１６（出発物質の製造）に記載されたのに類似した手順によるが、４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（実施例１４に記載のように得られた）から出発して、９３％収率で得た。質量スペクトル MH+435.4
【０２６６】
実施例１８
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を短時間、超音波処理し、そしてＤＭＡ（２ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−チアゾール塩酸塩（３６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を５０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。ＤＣＭ層をシリカカラム上に充填し；そのカラムを、ＤＣＭ中２〜４％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。適当な画分の蒸発後、酢酸エチル／イソヘキサンからの結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体（５５ｍｇ，７１％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.28 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.50 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 456
【０２６７】
出発物質として用いられた２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノールは、次のように得た。
【０２６８】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，１０．００ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２００ｍｌ）中の４−アミノ−２−クロロフェノール（８．６５ｇ，６０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を加熱して２時間還流させた後、室温に冷却した。得られた黄色固体を濾過によって集め、冷イソプロパノール（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。固体を、メタノールおよび水の沸騰している５：１混合物（７００ｍｌ）中に溶解させた。濃アンモニア水溶液（２０ｍｌ）を、その熱溶液に激しく撹拌しながら加え、淡桃色固体を沈殿させた。その混合物を真空中で濃縮して、メタノールが全て除去されたような容量とし、粗生成物を水溶液中の懸濁液として残した。水（２００ｍｌ）を加え、その懸濁液を１６時間放置した。固体を濾過によって集め、水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。熱酢酸エチルでの研和により、２−クロロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノールを淡桃色固体（１３．５ｇ，８５％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 6.97 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.07 (br. s, 1H); 質量スペクトル MH+ 290
【０２６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．６１ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（７５ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム分散体（１．０４ｇ，２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下において滴下した。その混合物を、窒素雰囲気下において、発泡が止むまで３０分間撹拌した。２−クロロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（２．９０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に２時間加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）の混合物と一緒に振とうした。得られた沈殿を濾過によって集め；固体を濾液の有機成分と一緒にし、蒸発乾固させた。残留物を、６０℃において１ｍｂａｒ圧力で１６時間乾燥させた。その固体の熱酢酸エチルでの研和により、標題化合物を淡黄色固体（３．０１ｇ，８４％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.27 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.41 (s, 1H); 質量スペクトル MH+359
【０２７０】
実施例１９
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−アミン
１，４−ジオキサン中の２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（２１μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４ｍｇ，０．００６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．３ｍｇ，０．００２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ｍｌ圧力バイアル中に入れた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１５０℃で２０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。水性層をＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出し、抽出物を有機層と一緒にした。合わせた有機画分をシリカカラム上に充填し；そのカラムをＤＣＭ中２〜３％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。適当な画分の蒸発後、酢酸エチル／イソヘキサンからの結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体（６０ｍｇ，７０％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.31 (s, 6H), 2.83 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 10.62 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 437
【０２７１】
実施例２０
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
メタンスルホニルクロリド（１７１μｌ，２．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）ピラジン（２２１ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８５μｌ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その混合物を４０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を乾燥ＤＭＡ（５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、乾燥ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（０．５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９３ｇ，６．７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２０ｍｇ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（５００ｍｌ）をその混合物に加え、得られた沈殿を濾過した。これを酢酸エチルから結晶化させて、２回のバッチの結晶を２６１ｍｇ（４２％）の合わせた重量で得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.46 (d, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 4.61-4.74 (m, 1H) 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトル MH+465
【０２７２】
出発物質として用いられた２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノールを、次のように得た。
【０２７３】
（Ｓ）−１−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ−２−プロパノール（１．１９ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体３８８ｍｇ，９．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。添加を完了したら、混合物を３０分間撹拌した。２−クロロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，１．１２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を１１０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を、その冷却反応混合物に加え、１０分間撹拌後、ＤＭＡを真空中で除去した。残留物を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）とに分配した。酢酸エチルを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカ上に予め吸収させ、そして酢酸エチル中１〜１０％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離するクロマトグラフィーを行って、標題化合物を固体（０．９２ｇ，６４％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 373
【０２７４】
実施例２１
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例１８に記載の手順を、２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例２０の出発物質の製造に記載のように得られた，１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルクロリド（５８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を用いて繰り返して、標題化合物をガム（３３ｍｇ，２２％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.80-6.99 (m, 3H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 481
【０２７５】
実施例２２
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（６５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２２ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、塩化ピコリル塩酸塩および１８−クラウン−６を、乾燥ＤＭＡ（５ｍｌ）中において周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とに分配した。その混合物を、相分離用紙（phase-separating paper）を介して濾過し、そのＤＣＭをカラム上に充填し、ＤＣＭ中２〜４％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。必要な画分を一緒にし、濃縮して、標題化合物をガム（６４ｍｇ，７９％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84(dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.52 (s, 2H), 10.30 (s, 1H); 質量スペクトル MH+464
【０２７６】
出発物質として用いられた２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノールを、次のように得た。
【０２７７】
（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（３．４ｍｌ，４３．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体１．７３ｇ，４３．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加えた。添加を完了したら、その混合物を３０分間撹拌した。２−クロロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例１の出発物質に製造に記載のように得られた，５ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、１５−クラウン−５（１０ｍｇ）を加え、そしてその混合物を６０℃で一晩加熱した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を冷却反応混合物に加え、１０分間撹拌した。ＤＭＡを真空中で除去し、水（２００ｍｌ）を残留物に加え、激しく１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水（３ｘ５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄して、４−（｛５−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−クロロフェノールを淡緑色固体（５．５３ｇ，９３％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.39 (d, 3H), 2.88-3.04 (m, 2H), 4.73-4.85 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+345
【０２７８】
４−（｛５−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−クロロフェノール（１．４ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）、ギ酸（３ｍｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．５ｍｌ）を、９０℃に３時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を残留物に加えた。これを、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより、１０％メタノール／酢酸エチルで溶離して精製した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、標題化合物（０．７３ｇ，４８％）を得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.45 (d, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 4.59-4.73 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 373
【０２７９】
実施例２３
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例２２に記載の手順を、２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例２２の出発物質の製造に記載のように得られた，６５ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−チアゾール塩酸塩（４５ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を用いて繰り返して、標題化合物をガム（１８ｍｇ，２０％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.31 (s, 1H); 質量スペクトル MH+470
【０２８０】
実施例２４
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
メタンスルホニルクロリド（３４μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）ピラジン（４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その混合物を４０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を乾燥ＤＭＡ（５ｍｌ）中に溶解させた。２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例２２の出発物質の製造に記載のように得られた，１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、上の溶液に加え、周囲温度で激しく一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とに分配した。その混合物を、相分離用紙を介して濾過し、そのＤＣＭをカラム上に充填し、そしてＤＣＭ中２〜４％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。必要な画分を一緒にし、濃縮して、標題化合物を固体（３８ｍｇ，３０％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.46 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H); 質量スペクトル MH+465
【０２８１】
実施例２５
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
２−クロロ−４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例２２の出発物質の製造に記載のように得られた，１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルクロリド（６４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中において周囲温度で一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにより、１０％メタノール／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物をガム（６９ｍｇ，３６％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.45 (d, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.39 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.80-6.99 (m, 3H), 7.10-7.21 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 481
【０２８２】
実施例２６
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン
炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中でスラリーにし、そして超音波洗浄浴中で１０分間超音波処理した。ＤＭＡ（５ｍｌ）中の塩化ピコリル塩酸塩（６０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応を室温で２日間撹拌した。ＤＭＡを真空中で除去し、水（５ｍｌ）を加えた後、その懸濁液をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ画分を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２．５〜５％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を白色固体（７９ｍｇ，６３％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.16 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 4.16 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.64 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 478
【０２８３】
出発物質として用いられた２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノールを、次のように得た。
【０２８４】
ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１．２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，０．４１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で滴下した。その反応を３０分間撹拌後、１５−クラウン−５（５０ｍｇ）を加え、次に２−クロロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で２時間加熱した。その反応を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。ＤＣＭの除去は、黄色固体を生じ、それを、エーテルから結晶化させて、標題化合物を淡黄色固体（０．８７ｇ，６５％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.13 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 4.14 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.57 (s, 1H); 質量スペクトル MH+387
【０２８５】
実施例２７
Ｎ−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例２６に記載の手順を、２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例２６の出発物質の製造に記載のように得られた）および４−（クロロメチル）−チアゾール塩酸塩を用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として７１％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.17 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 4.17 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.64 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 484
【０２８６】
実施例２８
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝−５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−アミン
実施例２６に記載の手順を、２−クロロ−４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）フェノール（実施例２６の出発物質の製造に記載のように得られた）および３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として６３％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.15 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.34 (1H, s), 7.08 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.64 (s, 1H); 
質量スペクトル MH+ 482
【０２８７】
実施例２９
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
炭酸カリウム（１５０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中でスラリーにし、そして超音波洗浄浴中で１０分間超音波処理した。ＤＭＡ（５ｍｌ）中の塩化ピコリル塩酸塩（４３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応を室温で２日間撹拌した。ＤＭＡを真空中で除去し、水（５ｍｌ）を加えた後、その懸濁液をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ画分を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２．５〜５％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を淡黄色固体（３７ｍｇ，４３％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.14 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 4.33 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 430
【０２８８】
出発物質として用いられた４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノールを、次のように得た。
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，６．７６ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、４−アミノ−２−メチルフェノール（５．００ｇ，４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下で２時間加熱し、黄色固体を沈殿させた。その混合物を周囲温度に冷却し；固体を濾過によって集めた。その固体を、メタノール（５００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）の沸騰混合物中に溶解させて、褐色溶液を生じた。激しく撹拌しながら、その溶液を、水性アンモニア（０．８８０，１０ｍｌ）で塩基性にして、淡褐色固体を沈殿させた。その混合物を真空中で濃縮して、メタノールが全て除去されたような容量として、生成物を水溶液中の懸濁液として残した。その懸濁液を冷却し；固体を濾過によって集め、酢酸エチルで研和し、そして真空オーブン中においてＰ-２Ｏ５上で乾燥させて、２−メチル−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノールを淡褐色固体（８．１８ｇ，８２％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.30 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.22 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 270
【０２８９】
ＤＭＡ（１２ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．２３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，０．５５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で滴下した。その反応を３０分間撹拌後、１５−クラウン−５（５０ｍｇ）を加え、次に２−メチル−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（１．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、黄色固体を沈殿させ、それを濾過によって集め、酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物を白色固体（０．６６ｇ，５２％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.25 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 339
【０２９０】
実施例３０
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
実施例２９に記載の手順を、４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（実施例２９の出発物質の製造に記載のように得られた）および４−（クロロメチル）−チアゾール塩酸塩を用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として４７％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.21 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.36 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 436
【０２９１】
実施例３１
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン
実施例２９に記載の手順を、４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（実施例２９の出発物質の製造に記載のように得られた）および３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として６１％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.36 (s, 1H); 
質量スペクトル MH+ 434
【０２９２】
実施例３２
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中でスラリーにし、超音波洗浄浴中で１０分間超音波処理した。ＤＭＡ（５ｍｌ）中の塩化ピコリル塩酸塩（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応を室温で２日間撹拌した。ＤＭＡを真空中で除去し、水（５ｍｌ）を加えた後、その懸濁液をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ画分を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２．５〜５％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を蒸発させて、標題化合物を透明ガム（２８ｍｇ，３７％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.84 (td, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 444
【０２９３】
出発物質として用いられた４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノールを、次のように得た。
【０２９４】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（−）−１−アミノプロパン−２−オール（０．９０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，０．４８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で滴下した。その反応を３０分間撹拌後、１５−クラウン−５（５０ｍｇ）を加え、次に２−メチル−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例２９の出発物質の製造に記載のように得られた，１．００ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で３時間加熱した。反応を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。ＤＣＭの除去は、褐色油状物を生じ、それをエーテルから結晶化させて、４−（｛５−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノールを褐色固体（０．４７ｇ，３９％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.39 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 325
【０２９５】
４−（｛５−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（０．４０ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５ｍｌ）および１０〜１５％ＭｅＯＨ含有ホルムアルデヒド溶液（２ｍｌ）の混合物中に溶解させ、１００℃に３時間加熱した。得られた黄色溶液を、水（１５ｍｌ）で希釈し、そしてその溶液が塩基性になるまで、アンモニア溶液（０．８８０）を加えた。その混合物を酢酸エチル（ｘ３）で抽出後、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２．５〜５％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を蒸発させて、標題化合物を褐色泡状物（０．２４ｇ，５５％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.41 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.24 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 353
【０２９６】
実施例３３
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
実施例３２に記載の手順を、４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（実施例３２の出発物質の製造に記載のように得られた）およびピラジン−２−イルメチルメタンスルホネートを用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として４８％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.42 (d, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 質量スペクトル MH+445
【０２９７】
実施例３４
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
実施例３２に記載の手順を、４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（実施例３２の出発物質の製造に記載のように得られた）および４−（クロロメチル）−チアゾール塩酸塩を用いて繰り返して、標題化合物を透明ガムとして３３％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 10.32 (s, 1H); 質量スペクトル MH+450
【０２９８】
実施例３５
５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−｛３−メチル−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン
実施例３２に記載の手順を、４−（｛５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（実施例３２の出発物質の製造に記載のように得られた）および３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いて繰り返して、標題化合物を透明ガムとして６２％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.43 (d, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.33 (s, 1H); 質量スペクトル MH+448
【０２９９】
実施例３６
５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−［３−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノール（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中でスラリーにし、超音波洗浄浴中で１０分間超音波処理した。ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−チアゾール塩酸塩（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応を室温で２日間撹拌した。ＤＭＡを真空中で除去し、水（５ｍｌ）を加えた後、その懸濁液をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。ＤＣＭ画分を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中２．５〜５％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物を白色固体（１３ｍｇ，２２％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.14 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.54 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 464
【０３００】
出発物質として用いられた４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロポキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メチルフェノールを、次のように得た。
【０３０１】
ＤＭＡ（３ｍｌ）中の２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．３３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，０．１５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で滴下した。反応を３０分間撹拌後、１５−クラウン−５（５０ｍｇ）を加え、次に２−メチル−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノール（実施例２９の出発物質の製造に記載のように得られた，０．２５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で１５時間加熱した。反応を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。ＤＣＭ画分を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中４〜７％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））を溶離剤として用いて精製した。適当な画分を蒸発させ、残留物を酢酸エチル／エーテルから結晶化させて、標題化合物を黄色固体（０．２１ｇ，６０％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.14 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 367
【０３０２】
実施例３７
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−｛３−メトキシ−４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］フェニル｝キナゾリン−４−アミン
炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１０ｍｇ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中の４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メトキシフェノール（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、短時間、超音波処理し、そしてＤＭＡ（２ｍｌ）中の３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を５０℃に１６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。ＤＣＭ層をシリカカラム上に充填し；カラムを、ＤＣＭ中２〜４％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。適当な画分の蒸発後、メチル tert−ブチルエーテルからの結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体（３８ｍｇ，５０％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.25 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.38 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 451
【０３０３】
出発物質として用いられる４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メトキシフェノールを、次のように得た。
【０３０４】
２−メトキシ−４−ニトロフェノール（１．００ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を脱気し、窒素でパージした。活性炭上１０％白金（２５０ｍｇ）を加え、その混合物を脱気し、水素でパージした。その混合物を、水素雰囲気下において大気圧で１時間撹拌した。その混合物を脱気し、窒素でパージし、そして触媒を濾過によって除去した。濾液を蒸発乾固させて、４−アミノ−２−メトキシフェノールを淡桃色固体（７１０ｍｇ）として得た。
【０３０５】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，８００ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３０ｍｌ）中の４−アミノ−２−メトキシフェノール（６７０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を加熱して１時間還流させた後、室温に冷却した。得られた黄色固体を濾過によって集め、冷イソプロパノール（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。その固体を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とに分配した。水性層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、それら抽出を有機層と一緒にした。合わせたＤＣＭ画分を、シリコーン処理した濾紙を介して濾過し、濃縮して、４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］−２−メトキシフェノールを黄緑色固体（９１０ｍｇ，７３％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 3.78 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (ddd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.94 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 286
【０３０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２．６１ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（７５ｍｌ）中の６０％水素化ナトリウム分散体（１．０４ｇ，２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素下で滴下した。その混合物を、窒素雰囲気下において、発泡が止むまで３０分間撹拌した。４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］−２−メトキシフェノール（２．００ｇ，７．００ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡ（２５ｍｌ）を加え、その混合物を窒素雰囲気下において１１０℃に２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を残留物に加えた。混合物を撹拌し；得られた沈殿を濾過によって集め、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。その固体を、クロマトグラフィーにより、酢酸エチル中５％〜８％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離して精製した。適当な画分の蒸発および酢酸エチルからの結晶化により、標題化合物を淡黄色結晶性固体（１．６９ｇ，６８％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.24 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 355
【０３０７】
実施例３８
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−メトキシ−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
メタンスルホニルクロリド（２６μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）ピラジン（３３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μｌ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。その混合物を４０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＡ（１ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−メトキシフェノール（実施例２０の出発物質の製造に記載のように得られた，７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２０ｍｇ）の混合物に加えた。その混合物を短時間、超音波処理し、室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。ＤＣＭ層を、シリカカラム上に充填し；カラムを、ＤＣＭ中２〜４％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。適当な画分の蒸発後、メチル tert−ブチルエーテルからの結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体（５３ｍｇ，５９％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.25 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.39 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 448
【０３０８】
実施例３９
５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［３−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−５−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
メタンスルホニルクロリド（３１μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール（４２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。その混合物を、周囲温度に暖め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＡ（１ｍｌ）中に溶解させた。この溶液を、ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−フルオロフェノール（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（２０ｍｇ）の混合物に加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配した。ＤＣＭ層を、シリカカラム上に充填し；カラムを、ＤＣＭ中２〜４％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離した。適当な画分の蒸発後、酢酸エチル／イソヘキサンからの結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体（３５ｍｇ，４０％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.27 (s, 6H), 2.81 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.51 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 440
【０３０９】
出発物質として用いられた４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−フルオロフェノールを、次のように得た。
【０３１０】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，８．９５ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロフェノール（６．２７ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１５０ｍｌ）中において８０℃で１時間加熱した。その混合物を冷却し、濾過し、そしてその固体を、温水およびメタノールの混合物中に溶解させた。これを、水性アンモニアを用いて塩基性にし、３０分間撹拌し、そして得られた沈殿を濾過した。冷ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）を用いて沈殿を洗浄して、２−フルオロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノールを固体（８．５２ｇ，６４％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 6.94 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 9.73 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 274
【０３１１】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタノールアミン（２．０２ｍｌ，２０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，０．８１ｇ，２０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に徐々に加え、３０分間撹拌した。２−フルオロ−４−［（５−フルオロキナゾリン−４−イル）アミノ］フェノールを一度に加え、その混合物を９５℃に５時間加熱した。その混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加え、得られた沈殿を濾過して、４−（｛５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］キナゾリン−４−イル｝アミノ）−２−フルオロフェノールを固体（１．７４ｇ，５６％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 2.32 (s, 6H), 2.85 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H) 7.59-7.66 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.40 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 343
【０３１２】
実施例４０
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［（１Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，１１６ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中に懸濁させ、それに、（Ｓ）−１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（０．３６ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，０．５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、乾燥ＤＭＡ（１ｍｌ）を加え、その混合物を１００℃に６０時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）をその残留物に加え、撹拌した。これを、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。そのＤＣＭを乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮し、そして残留物を、クロマトグラフィーにより、１５％メタノール／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物をガム（４３０ｍｇ，７０％）として得た。NMRスペクトル (CDCl3); 1.51 (d, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.45 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.53-8.64 (m, 2H), 10.39 (s, 1H); 質量スペクトル MH+464
【０３１３】
実施例４１
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．０６４ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，０．０５２ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２下で加えた。その反応を３０分間撹拌後、１５−クラウン−５（０．１００ｍｌ）を加え、次にＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，０．１９０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、ＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で４０分間加熱した。反応を冷却し、酢酸（２滴）でクエンチし、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、ＨＰＬＣにより、溶離剤としてのＭｅＣＮ／水で精製し、生成物含有画分を真空中で濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そして水酸化アンモニウム溶液で処理して、標題化合物を白色固体（０．０８５ｇ，３７％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.05 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.21 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.50 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 464
【０３１４】
出発物質として用いられた（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールを、次のように製造した。ギ酸（３０ｍｌ）およびホルムアルデヒド（１２ｍｌ）中の（Ｓ）−アラニノール（６．６ｇ，８８ｍｍｏｌ）を、９５℃で２時間加熱し、冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を、ポリマーに支持された重炭酸ナトリウム（２００ｇ）と一緒に１時間撹拌した。溶液を濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、蒸留（２５ｍｂａｒ，９５＜Ｔ＜１１０℃）によって精製して、（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（４．７７ｇ，５３％）を得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 0.84 (d, 3H), 2.11 (d, 6H), 2.45 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 4.18 (t, 1H)
【０３１５】
実施例４２
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
実施例４１に記載の手順を、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよびＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として１６％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.04 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 3.15 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.60 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 464
【０３１６】
出発物質として用いられた（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールは、実施例４１の出発物質の製造に記載の手順を用い、（Ｒ）−アラニノールを用いて製造した。
【０３１７】
実施例４３
５−｛２−［アリル（メチル）アミノ］エトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および５−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（実施例１４の出発物質の製造に記載のように得られた，１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のＮ−メチルアリルアミン（１００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）に加え、得られた懸濁液を、ＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１５０℃で５０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油状物を得た。これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を固体（６３．８ｍｇ，５７％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 2.20 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.00 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.30 (s, 1H); 質量スペクトル MH+477
【０３１８】
実施例４４
２−［｛２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］エチル｝（エチル）アミノ］エタノール
実施例４３に記載の手順を、２−（エチルアミノ）エタノールおよび５−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン（実施例１４の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を固体として３８％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 0.90 (t, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.20 (2, H), 4.30 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.20 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 495
【０３１９】
実施例４５
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛（１Ｓ）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝キナゾリン−４−アミン二塩酸塩
（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．２０ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフラート（１０ｍｇ）を、１０ｍｌ圧力バイアル中、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（８７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で２０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、１０ｍｌ圧力バイアル中の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，２５ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２０ｍｇ）およびＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，９７．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で４０分間照射した。溶液を周囲温度に冷却し、氷酢酸（３滴）を加えた。その溶液を、シリカカラム上に充填し、それを、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離した。適当な画分を蒸発させ、残留物をエーテル中に溶解させ、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ，１．０ｍｌ）で処理した。その混合物を蒸発させ；エタノール／ジエチルエーテルからの残留物の沈殿により、標題化合物をベージュ色固体（３０ｍｇ，２２％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6 @ 373K); 1.48 (d, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.51 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.57-7.65 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H); 質量スペクトル MH+ 508
【０３２０】
実施例４６
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−｛（１Ｒ）−２−［エチル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝キナゾリン−４−アミン二塩酸塩
（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（０．２０ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフラート（１０ｍｇ）を、１０ｍｌ圧力バイアル中、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中のＮ−エチルメチルアミン（３５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で２０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、１０ｍｌ圧力バイアル中の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，２５ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２０ｍｇ）およびＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，９７．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で４０分間照射した。溶液を周囲温度に冷却し、氷酢酸（３滴）を加えた。その溶液を、シリカカラム上に充填し、それを、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離した。適当な画分を蒸発させ；残留物をエーテル中に溶解させ、そして塩化水素溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ，１．０ｍｌ）で処理した。その混合物を蒸発させ；エタノール／ジエチルエーテルからの残留物の沈殿により、標題化合物をベージュ色固体（２６ｍｇ，１８％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6 @373K); 1.30 (t, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 11.0-12.0 (br. s, 1H); 質量スペクトルMH+ 478
【０３２１】
実施例４７
５−｛（１Ｒ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（０．２０ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフラート（１０ｍｇ）を、１０ｍｌ圧力バイアル中、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中のＮ−アリルメチルアミン（４２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で２０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、１０ｍｌ圧力バイアル中の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，２５ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２０ｍｇ）およびＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，９７．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で４０分間照射した。溶液を周囲温度に冷却し、氷酢酸（３滴）を加えた。その溶液を、シリカカラム上に充填し、それを、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離した。適当な画分の蒸発により、標題化合物をガム（５１ｍｇ，４２％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6 @373K); 1.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70(dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 490
【０３２２】
実施例４８
５−｛（１Ｓ）−２−［アリル（メチル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］キナゾリン−４−アミン
（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（０．２０ｍｌ，２．８６ｍｍｏｌ）およびイッテルビウムトリフラート（１０ｍｇ）を、１０ｍｌ圧力バイアル中、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中のＮ−アリルメチルアミン（４２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で２０分間照射した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、１０ｍｌ圧力バイアル中の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中に溶解させた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体，２５ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２０ｍｇ）およびＮ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，９７．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルに蓋をし、そしてＣＥＭ ExplorerＴＭマイクロ波シンセサイザー中において１４０℃で４０分間照射した。溶液を周囲温度に冷却し、氷酢酸（３滴）を加えた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。その有機層を、シリカカラム上に充填し、それを、酢酸エチル中の０〜１０％メタノールで溶離した。適当な画分を蒸発させて、標題化合物をガム（３０ｍｇ，２５％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6 @373K); 1.49 (d, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.50 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 5.03 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.72 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 490
【０３２３】
実施例４９
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
実施例４１に記載の手順を、（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよびＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例５の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として２８％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.00 (d, 3H), 2.20 (s, 6H), 3.15 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.58 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 481
【０３２４】
実施例５０
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
実施例４１に記載の手順を、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよびＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例５の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として３３％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.03 (d, 3H), 2.24 (s, 6H), 3.19 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.50 (s, 1H);質量スペクトル MH+ 481
【０３２５】
実施例５１
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−｛［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン
実施例４１に記載の手順を、（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよびＮ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例３の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を白色結晶として３６％収率で得た。NMRスペクトル(DMSO-d6); 1.37 (d, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.58 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 469
【０３２６】
実施例５２
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］オキシ｝キナゾリン−４−アミン塩酸塩
実施例４１に記載の手順を、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよびＮ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例３の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を塩酸塩としての白色結晶として９％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.40 (d, 3H), 2.75 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.85 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 11.40 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 469
【０３２７】
実施例５３
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−［（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン二塩酸塩
実施例４６に記載の手順を、ジメチルアミン（１，４−ジオキサン中２Ｍ）、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドおよびＮ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］フェニル｝−５−フルオロキナゾリン−４−アミン（実施例３の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物を黄色固体として得た（２５％）。NMRスペクトル (DMSO-d6 @373K); 1.50 (d, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.55 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H), 5.52 (m,1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.98 (dd,1H), 8.21 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 11.5 (br. s, 1H); 質量スペクトル MH+ 469
【０３２８】
実施例５４
５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン
水素化ナトリウム（１１１ｍｇ，２．８ｍｍｏｌの鉱油中６０％分散体）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オール（１１４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）に加えた。発泡が沈静したら、５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１２０℃で２時間加熱した。そのＤＭＦを真空中で除去し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を、超音波洗浄浴を用いて超音波処理して、微細懸濁液を得た。水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。これをブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、珪藻土をその有機層に加え、そして溶媒を真空中で除去して、カラム（ＳｉＯ２）上への残留物の乾燥充填を可能にした。ＤＣＭ中０〜５％の７Ｎメタノール性アンモニアの勾配、関係のある画分の蒸発、および得られた油状物のジエチルエーテルでの研和は、標題化合物をベージュ色固体（３４ｍｇ，１４％）として与えた。NMRスペクトル (DMSO-d6) 1.50 (d, 3H), 2.20 (s, 6H) 2.40 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.70 (dd, 2H), 8.50 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); 質量スペクトルMH+ 445
【０３２９】
出発物質として用いられた５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミンは、次のように得た。
【０３３０】
炭酸カリウム（１２．６５ｇ，０．０９ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のフェノール（５．０６ｇ，０．０５ｍｏｌ）の溶液に加えて、白色の濁った懸濁液を生じた。２−ブロモ−５−ニトロアニソール（１５．００ｇ，０．０６５ｍｏｌ）を、少量ずつ２０分間にわたって加えて、しだいに暗色になる溶液を生じた。得られた混合物を、８０℃で３６時間加熱した。ＤＭＦを真空中で除去し、水（２００ｍｌ）を加え、そして水性層を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色油状物を生じ、それを放置して結晶化させた。これを、クロマトグラフィーにより、３：７のＤＣＭ：イソヘキサンを溶離剤として用いて精製した。関係のある画分を一緒にし、蒸発させて、２−メトキシ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼンを黄色油状物（８．２１ｇ，６２％）として与えた。NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.90 (s, 3H), 7.00 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H)
【０３３１】
２−メトキシ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（４．００ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル：エタノール（９：１）（２００ｍｌ）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ）を加え、得られた溶液を、水素バルーン下で３時間撹拌した。その懸濁液を、珪藻土を介して濾過し、そしてフィルターパッドを、より多くのエタノールで数回洗浄した。溶媒を真空中で除去して、３−メトキシ−４−フェノキシアニリンを桃色固体（３．３６ｇ，９６％）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 3.60 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.10 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.70 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 7.20 (t, 2H); 質量スペクトルMH+ 216
【０３３２】
４−クロロ−５−フルオロキナゾリン（実施例１の出発物質の製造に記載のように得られた，０．８５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−フェノキシアニリン（１．００ｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍｌ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加えた。得られた橙色溶液を、８０℃で１８時間加熱した。そのイソプロピルアルコールを真空中で除去して、最小容量とし、そのフラスコを氷浴中で冷却した。沈殿した生成物を、濾過によって取り出した後、冷イソプロピルアルコールで、次にジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物をベージュ色固体（１．２２ｇ，７３％）として与えた。NMRスペクトル (DMSO-d6); 3.75 (s, 3H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 362
【０３３３】
実施例５５
５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン
実施例５４に記載の手順を、２−（ジメチルアミノ）エタノールおよび５−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）キナゾリン−４−アミン（実施例５４の出発物質の製造に記載のように得られた）を用いて繰り返して、標題化合物をベージュ色固体として５０％収率で得た。NMRスペクトル (DMSO-d6) 2.20 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.40 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.70 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.40 (br s, 1H); 質量スペクトル MH+431
【０３３４】
実施例５６
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−５−［２−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチルエトキシ］キナゾリン−４−アミン
ヒドラゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロ−４−（２−ピリジルメトキシ）アニリノ）−５−ヒドロキシキナゾリン（実施例１４の出発物質の製造に記載のように得られた，７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（３３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その混合物を、周囲温度で撹拌した。１時間と２時間の間隔をおいて、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（３３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびヒドラゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（６４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を追加した。３時間後、反応混合物をＳＣＸカラム上に充填した。そのカラムを、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで、次にＤＣＭ中２０％（ＭｅＯＨ中の７ＮＮＨ３）で溶離した。生成物含有画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１％〜３％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（ａｑ））で溶離して精製した。適当な画分の蒸発および残留物の酢酸エチル／イソヘキサンからの結晶化により、標題化合物を白色結晶性固体（４０ｍｇ，４５％収率）として得た。NMRスペクトル (DMSO-d6); 1.45 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.69 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.76 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 478
【国際調査報告】
2006524218.tif 000036
2006524218.tif 000037