(57)【要約】本発明は、新規な１４β−アルキル−１８−ノルステロイド、８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド、スピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタンもしくはスピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ヘキサン、加えて１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−ステロイドの製造および用途に関し、その製造は、１７−ヒドロキシ−１４，１５−エポキシ−ステロイドを、水を含まない酸または水を含まないＬｅｗｉｓ酸と反応させ、続いて誘導体化することによる。得られた化合物は、ヒト医薬および獣医学的医薬における医薬のための中間体生成物または医薬として使用され得、それによって、炎症性プロセスの改善、ホルモン補充療法の改善および腫瘍の処置における酵素インヒビターとしてのその用途に重点が置かれている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2006518715.tif 000023
を有する１４β−アルキル−１８−ノルステロイドならびに硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸との塩およびエステルであって、
ここで
Ｒ１は、Ｏ、α−ＯＨもしくはβ−ＯＨ、Ｈ、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜５個のＣ原子を含む）、１７，２’−スピロオキシランであるか、または型：
【化２】
2006518715.tif 000024
を有し、式中、ＹはＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）、アルカノイル（１〜１２個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、プソイドハロゲン（例えば、Ｎ３、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＣＮ）、またはアルキルオキシ（１〜６個のＣ原子を含む）、およびアルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｈ、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシ−メチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）もしくはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）、ＲがＨ、アルキルもしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含むアルキル）である−ＯＳＯ２ＯＲであり；
Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、αＨもしくはβＨ、メチル、塩素、またはＣ５によって橋架けするメチレン基であり；
ｎは、１または２であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子９とＣ原子１１との間、Ｃ原子８とＣ原子９との間、Ｃ原子１３とＣ原子１７との間およびＣ原子１５とＣ原子１６との間に存在し得る、１４β−アルキル−１８−ノルステロイド。
【請求項２】
一般式Ｉ：
【化３】
2006518715.tif 000025
を有する８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイドならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルであって、
ここで
Ｒ１は、Ｏ、α−ＯＨもしくはβ−ＯＨ、Ｈ、１７−スピロオキシランであるか、または型：
【化４】
2006518715.tif 000026
を有し、式中、ＹはＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）、アルカノイル（１〜１２個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、プソイドハロゲン（例えば、Ｎ３、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＣＮ）、またはアルキルオキシ（１〜６個のＣ原子を含む）およびアルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜６個のＣ原子を含む）、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ、トリアルキルシリルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル、シクロアルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、またはアルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、αＨもしくはβＨ、塩素、またはＣ５によって橋架けするメチレン基であり；
Ｒ６は、α−メチル、α−エチルまたはα−メトキシメチルであり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１１との間、Ｃ原子１３とＣ原子１７との間、Ｃ原子１５とＣ原子１６との間および／またはＣ原子１６とＣ原子１７との間に存在し得る、８α、１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド。
【請求項３】
一般式Ｉ：
【化５】
2006518715.tif 000027
を有するスピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（ヘキサン）ならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルであって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜５個のＣ原子を含む）、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、１７−スピロ−２’−オキシラン、型：
【化６】
2006518715.tif 000028
であり、ＹはＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）、アルカノイル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、Ｈ、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、プソイドハロゲン（例えば、Ｎ３、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＣＮ）、またはアルキルオキシ（１〜６個のＣ原子を含む）、およびアルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、またはアルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルおよびＨであり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間もしくはＣ原子１０とＣ原子９との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜５個のＣ原子を含む）、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルコキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
ｎは、１または２であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子８とＣ原子９との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１１との間、および／またはＣ原子１５とＣ原子１６との間に存在し得る、スピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（ヘキサン）。
【請求項４】
一般式Ｉ：
【化７】
2006518715.tif 000029
を有する１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−ステロイドならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルであって、
ここで
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｏ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３−、ＯＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、アルキル残基またはシクロアルキル残基（アルキルは１〜７個のＣ原子を含む）である）であり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間およびＣ原子９とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；
Ｘは、Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）である）、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）、アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチル（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、１〜１２個のＣ原子を含むアルカノイル、アラルカノイル（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキル（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
ｎは、１または２であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子２とＣ原子３との間、Ｃ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１１との間、およびＣ原子８とＣ原子９との間に存在し得る、１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−ステロイド。
【請求項５】
請求項１に記載の１４β−アルキル−１８−ノルステロイド、すなわち：
１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−１４β−メチル−１３β−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３−ヒドロキシ−１４β−メチル−３−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１７β−ヒドロキシ−１４β−メチル−３−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３−メトキシ−１４β−メチル−１７−オキソ−１５α−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−メチル−１７−オキソ−３−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−メチル−３，１７β，１４α−トリスルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
Ｎ−［１５α−メチレンオキシカルボニルオキシ−３−メトキシ−１５β−メチル−１７−オキソ−１３β−Ｈ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド；
１５α，１７β−ジヒドロキシ−１４β−メチル−１８−ノル−１３α−Ｈ−エストラ−４−エン−３−オン；
１５α，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４β−メチル−１８−ノル−１３α−Ｈ−エストラ−４−エン−３−オン。
【請求項６】
請求項２に記載の８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド、すなわち：
１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン；
３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１），１５−ペンタエン；
１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１７α−ヒドロキシ−３−メトキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−８α，１４β−ジメチル−１３β−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−８α，１４β−ジメチル−１３β−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
Ｎ−［１７α−メチレンオキシカルボニルオキシ−３−メトキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン］，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド。
【請求項７】
請求項３に記載のスピロ（シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’ペンタン（ヘキサン）、すなわち：
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−ヒドロキシ］−ペンタン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−］−ペンテン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−スルファモイルオキシ］−ペンタン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−］−ペンテン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−スルファモイルオキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−］−ペンテン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−スルファモイルオキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−スルファモイルオキシ］−ペンタン］；
Ｎ−｛スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−メチレンオキシカルボニルオキシ］−ペンタン｝，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド。
【請求項８】
請求項４に記載の１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−ステロイド、すなわち：
１４β−フルオロ−１５β，１７−ジヒドロキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−フルオロ−３，１５β，１７β−トリヒドロキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−１９−ノル−アンドロステン−３−オン；
１４β−フルオロ−３−メトキシ−１５β，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
Ｎ−［１７β−メチレンオキシカルボニルオキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド。
【請求項９】
請求項１および請求項５に記載の、一般式Ｉを有する１４β−メチル−１８−ノルステロイドの調製のための方法であって、一般式ＩＩ：
【化８】
2006518715.tif 000030
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合には、メチルまたはＨであり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環であり；そして
Ｃ原子４とＣ原子５との間；Ｃ原子５とＣ原子６との間にさらなる二重結合を含み得る）を有する１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシステロイドが、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中、無水の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）の存在下で、加熱を伴って変換され、それによって一般式Ｉ：
【化９】
2006518715.tif 000031
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合には、メチルまたはＨであり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環であり；そして
さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間；Ｃ原子５とＣ原子６との間に存在し得る）を有する１４β−アルキル−１８−ノルステロイドを単離し、そして／あるいは、適切である場合には、それ自体は公知の様式でそれらを誘導体化し；
それによって、アルコールは酸化されるか、または塩基および適切な溶媒の存在下で、酸誘導体、アルキル化剤、もしくはシリル化剤を用い、アシル化、スルファモイル化、硫酸化、リン酸化、アルキル化もしくはシリル化され；
ケト基、およびＢｉｒｃｈ還元の場合には芳香族Ａ環も同様に、公知の様式で還元されるか、またはケタール化もしくはチオケタール化により保護され；
二重結合は、塩基もしくは酸を用いる処理によって置換され、エノールエーテルは、酸によって切断され、二重結合は、アルコールから水を脱離させることによって導入され；
該芳香族Ａ環の周辺の他の二重結合は、陽極酸化により公知の様式で導入されるか、またはさらなる二重結合は、臭素化／脱臭化水素化によって導入され；
芳香族エーテルは、三臭化ホウ素またはエチルメルカプタンおよびカリウムｔｅｒ−ブチレートを用いて、公知の様式で切断され；
該１７−ケト官能基は、Ｌｉ／アセトニトリルまたはトリメチルスルホニウムヨージドを用いて、公知の様式で変換され、引き続く求核剤を用いた処理により、
【化１０】
2006518715.tif 000032
（Ｘは、求核剤である）を含む化合物を生成し；
ここで誘導体化における反応工程の順序および反応工程の数は、変更されてもよくまたは調整されてもよい点において特徴付けられる、方法。
【請求項１０】
請求項２および請求項６に記載の、一般式Ｉを有する８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイドの製造のための方法であって、Ｗｅｉｃｈｅｒｔケトン（ＩＩ）が、エーテル（例えば、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン）中で、塩基（水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒ−ブチレート）を用いて前処理され、そしてアルキル化シントン（ＩＩＩ）（例えば、２（３−アルキルオキシフェニル）−トシレートもしくは２（３−アルキルオキシフェニル）−ブロミド）と反応し、塩基を伴う、アルキル化剤（例えば、メチルヨージド、エチルヨージドもしくはメトキシメチルヨージド）を用いるさらなる作用のあとで、１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８α−アルキル−９−オキソ−９，１０−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（ＩＶ）に変換される点において特徴付けられ：
【化１１】
2006518715.tif 000033
式中、
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４は、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ６は、メチル、エチルまたはアルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）であり；
Ｘは、トシルオキシ、ブロミド、クロリドまたはヨージドであり；
そして、これは経路Ａ：
非プロトン性溶媒中での有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）を用いるアルドール縮合による、一般式（Ｖ）を有する１７β−ヒドロキシ−８α−アルキル−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１），１４−ペンタエンへの変換であって、ここでＲ４およびＲ２は、上で定義された意味を有し、後者は、任意の溶媒（例えば、トルエン）中での過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いる選択的エポキシ化またはバナジルアセチルアセトナートおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いるＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化により、一般式（ＶＩ）を有する１４α，１５α−エポキシドへ還元され、この後者の化合物は、適切な無水溶媒（例えば、トルエン）中でのＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）を用いた処理により、８α、１４β−ジアルキル−１５α−ヒドロキシ−１７−オキソ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（Ｒ２およびＲ４について上で定義された意味を有するＩもしくはＶＩＩＩ）へと変換される、経路を介して；または経路Ｂ：
過酸を用いる選択的エポキシ化によるｓｅｃｏ−１４α，１５α−エポキシド（ＶＩＩ）の還元であって、この化合物は、適切な無水溶媒（例えば、トルエン）中での有機酸またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）によって、８α、１４β−ジアルキル−１５α−ヒドロキシ−１７−オキソ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（Ｒ２およびＲ４について上で定義された意味を有するＩもしくはＶＩＩＩ））に変換される、経路を介してのいずれかで単離され；
そして／または、これは、適切な場合には、それ自体は公知の様式で変換または誘導体化され；
それによって、アルコールは酸化されるか、または塩基および適切な溶媒の存在下で、酸誘導体（例えば、塩素化炭化水素クロロアルキルエステル）、アルキル化剤、もしくはシリル化剤を用い、アシル化、スルファモイル化、硫酸化、リン酸化、アルキル化またはシリル化され得；
ケト基は、ケタール化もしくはチオケタール化により保護され、そしてこれらおよび二重結合は、Ｂｉｒｃｈ還元の場合には該芳香族Ａ環も同様に、錯体水素化物を用いてか、あるいは触媒的水素化によりもしくは公知の様式で還元され；
二重結合は、塩基もしくは酸を用いる処理によって公知の様式で異性化されるか、またはアルコールから水を脱離させることにより導入され、そしてエノールエーテルは、酸によって切断され；
該芳香族Ａ環の周辺の他の二重結合は、陽極酸化により公知の様式で導入されるか、またはさらなる二重結合は、臭素化／脱臭化水素化によって導入され；
芳香族エーテルおよび脂肪族エーテルは、三臭化ホウ素またはエチルメルカプタンおよびカリウムｔｅｒ−ブチレートもしくはトリメチルシリルヨージドを用いて、公知の様式で切断され；
該１７−ケト官能基は、Ｌｉ／アセトニトリルまたはトリメチルスルホニウムヨージドを用いて、公知の様式で変換され、引き続く求核剤を用いた処理により、
【化１２】
2006518715.tif 000034
基（Ｘは、求核剤である）を含む化合物を生成し；
ここで誘導体化工程における反応工程の順序および反応工程の数は、変更されてもよくまたは調整されてもよい点において特徴付けられる、方法。
【請求項１１】
請求項３および請求項７に記載の、一般式Ｉを有するスピロ［シクロペンタノペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（−ヘキサン）の製造のための方法であって、一般式ＩＩ：
【化１３】
2006518715.tif 000035
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ、アルコキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間およびＣ原子９とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；
ｎは、１または２であり；
Ａは、芳香族環、部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、および／またはＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有する１７α−ヒドロキシ−１４β、１５β−エポキシステロイドを、無水の非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中で、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下で変換され、一般式Ｉａ：
【化１４】
2006518715.tif 000036
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ、アルコキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間およびＣ原子９とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；
ｎは１または２であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環であり；
そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、および／またはＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有するスピロペンタン（ヘキサン）を単離し、そして／あるいは、適切である場合には、それらは、それ自体は公知の様式で変換され得；
それによって、アルコールは酸化されるか、または塩基および適切な溶媒の存在下で、酸誘導体、アルキル化剤、もしくはシリル化剤を用い、アシル化、スルファモイル化、硫酸化、リン酸化、アルキル化またはシリル化され；
ケト基、およびＢｉｒｃｈ還元の場合には芳香族Ａ環も同様に、錯体水素化物を用いてか、または触媒的水素化により公知の様式で還元されるか、あるいはケタール化もしくはチオケタール化により保護され；
二重結合は、塩基もしくは酸を用いる処理によって異性化され、エノールエーテルは、酸によって切断され、そして二重結合は、アルコールから水を脱離させることにより導入され；
該芳香族Ａ環の周辺の他の二重結合は、陽極酸化により公知の様式で導入されるか、またはさらなる二重結合は、臭素化／脱臭化水素化によって導入され；
芳香族エーテルおよび脂肪族エーテルは、三臭化ホウ素またはエチルメルカプタンおよびカリウムｔｅｒ−ブチレートまたはトリメチルシリルヨージドを用いて、公知の様式で切断され；
該１７−ケト官能基は、Ｌｉ／アセトニトリルまたはトリメチルスルホニウムヨージドを用いて、公知の様式で変換され、引き続く求核剤を用いた処理により、
【化１５】
2006518715.tif 000037
基（Ｘは、求核剤である）を含む化合物を生成し；
ここで誘導体化工程における反応工程の順序および反応工程の数は、変更されてもよくまたは調整されてもよい点において特徴付けられる、方法。
【請求項１２】
請求項４および請求項８に記載の、一般式Ｉを有する１４β−フルオロ，１５β，１７β−ジヒドロキシステロイドの製造のための方法であって、一般式ＩＩ：
【化１６】
2006518715.tif 000038
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を表さない場合には、メチルまたはＨであり；
ｎは、１または２であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環であり；
そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、およびＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有する１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシステロイドが、無水の非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中で、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏによって変換され、得られる一般式Ｉａ：
【化１７】
2006518715.tif 000039
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｏ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を表さない場合には、メチルまたはＨであり；
ｎは、１または２であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環であり；
そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、およびＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有する１４β−フルオロ，１５β−ヒドロキシステロイドが単離され；
そして／あるいは、それは、公知の様式で誘導体化もしくは変換され；
それによって、アルコールは、プロトンを引き抜く塩基および適切な溶媒の存在下で、酸誘導体もしくはアルキル化剤を用いて、アシル化、スルファモイル化、硫酸化、リン酸化またはアルキル化され；
該芳香族Ａ環は、Ｂｉｒｃｈ還元を用いて、公知の様式で還元され、そして酸処理により３−ケト−Δ４−化合物または３−ケト−５（１０）化合物に変換され；
該芳香族Ａ環の周辺の他の二重結合は、陽極酸化により公知の様式で導入されるか、またはさらなる二重結合は、臭素化／脱臭化水素化によって、３−ケト−５（１０）化合物から導入され；
ケト基は、錯体水素化物を用いてか、または触媒的水素化により公知の様式で還元され；
芳香族エーテルおよび脂肪族エーテルは、三臭化ホウ素またはエチルメルカプタンおよびカリウムｔｅｒ−ブチレートもしくはトリメチルシリルヨージドを用いて、公知の様式で切断され；
ここで誘導体化工程における反応工程の順序および反応工程の数は、変更されてもよくまたは調整されてもよい点において特徴付けられる、方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１および請求項５に記載の１４β−アルキル−１８−ノルステロイド、請求項２および請求項６に記載の８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド、請求項３および請求項７に記載のスピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（ヘキサン）または請求項４および請求項８に記載の１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシステロイドを含む薬学的組成物であって、必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアおよび／または安定剤をともなう、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちの１項に記載の薬学的調製物であって、投与が全身的手段もしくは局所的手段、経口的手段、皮下的手段もしくは経皮的手段または注射による点において特徴付けられる、薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化１８】
2006518715.tif 000002
を有する新規な１４β−アルキル−１８−ノルステロイドならびに硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸との塩およびエステルであって、
ここで
Ｒ１は、Ｏ、α−ＯＨもしくはβ−ＯＨ、Ｈ、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜５個のＣ原子を含む）、１７，２’−スピロオキシランであるか、または型：
【０００３】
【化１９】
2006518715.tif 000003
を有し、式中、ＹはＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）、アルカノイル（１〜１２個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、プソイドハロゲン（例えば、Ｎ３、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＣＮ）、またはアルキルオキシ（１〜６個のＣ原子を含む）、およびアルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル、シクロアルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、またはアルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｏ、ＯＨ、Ｈ、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル、シクロアルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）もしくはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル、シクロアルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）、ＲがＨ、アルキルもしくはシクロアルキル（アルキルは１〜７個のＣ原子を含む）である−ＯＳＯ２ＯＲであり；
Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、αＨもしくはβＨ、メチル、塩素、またはＣ５によって橋架けするメチレン基であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間；Ｃ原子５とＣ原子６との間；Ｃ原子９とＣ原子１１との間；Ｃ原子８とＣ原子９との間；Ｃ原子１３とＣ原子１７との間およびＣ原子１５とＣ原子１６との間に存在し得る、１４β−アルキル−１８−ノルステロイドならびに硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸との塩およびエステル；
一般式Ｉ：
【０００４】
【化２０】
2006518715.tif 000004
を有する新規な８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイドならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルであって、
ここで
Ｒ１は、Ｏ、α−ＯＨもしくはβ−ＯＨ、Ｈ、１７−スピロ−２’−オキシランであるか、または型：
【０００５】
【化２１】
2006518715.tif 000005
を有し、式中、ＹはＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）、アルカノイル（１〜１２個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、プソイドハロゲン（例えば、Ｎ３、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＣＮ）、またはアルキルオキシ（１〜６個のＣ原子を含む）およびアルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜６個のＣ原子を含む）、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｓ、トリアルキルシリルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、またはアルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、αＨもしくはβＨ、塩素、またはＣ５によって橋架けするメチレン基であり；
Ｒ６は、α−メチル、α−エチルまたはα−メトキシメチルであり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１１との間、Ｃ原子１３とＣ原子１７との間、Ｃ原子１５とＣ原子１６との間および／またはＣ原子１６とＣ原子１７との間に存在し得る、８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイドならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステル；
一般式Ｉ：
【０００６】
【化２２】
2006518715.tif 000006
を有する新規なスピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（−ヘキサン）ならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルであって、
ここで
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、Ｏ−アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜５個のＣ原子を含む）、Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ、１７−スピロ−２’−オキシランであるか、型：
【０００７】
【化２３】
2006518715.tif 000007
を有し、式中、ＹはＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）、アルカノイル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフッ素）、プソイドハロゲン（例えば、Ｎ３、ＳＣＮ、ＳｅＣＮ、ＣＮ）またはアルキルオキシ（１〜６個のＣ原子を含む）、およびアルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、または、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ２は、メチルまたはエチルおよびＨであり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さず、かつＣ原子５とＣ原子１０との間もしくはＣ原子１０とＣ原子９との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、オキシアルキルオキシ（アルキルは２〜５個のＣ原子を含む）、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルコキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
ｎは、１または２であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子８とＣ原子９との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１１との間、および／またはＣ原子１５とＣ原子１６との間に存在し得る、スピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（−ヘキサン）ならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換フルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルに関する。
【０００８】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００９】
【化２４】
2006518715.tif 000008
を有する新規な１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−ステロイドならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換スルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルであって、
ここで
Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２は、Ｏ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、Ｒ６およびＲ７がＨ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）であるＯＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３−、ＯＳＯ２Ｒ［式中、Ｒは、アルキル残基またはシクロアルキル残基（アルキルは１〜７個のＣ原子を含む）である］であり；
Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間およびＣ原子９とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；
Ｘは、Ｈ、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル（１〜６個のＣ原子を含む）もしくはシクロアルキル（１〜７個のＣ原子を含む）、アルカノイル（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）である］、アルキル（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチル（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、１〜１２個のＣ原子を含むアルカノイル、アラルカノイル（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキル（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり；
ｎは、１または２であり；
Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり；
そして、さらなる二重結合が、Ｃ原子２とＣ原子３との間；Ｃ原子４とＣ原子５との間；Ｃ原子５とＣ原子６との間；Ｃ原子５とＣ原子１０との間；Ｃ原子９とＣ原子１０との間；Ｃ原子９とＣ原子１１との間；およびＣ原子８とＣ原子９との間に存在し得る、１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−ステロイドならびにアミンとの塩および硫酸、スルファミン酸、Ｎ置換スルファミン酸またはリン酸のような酸とのエステルに関する。
【００１０】
残基（例えば、アラルカノイルオキシなど）における用語「アリール」は、特に、フェニルまたはアルキルフェニル（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）を意味する。
【００１１】
Ｎ置換スルファミン酸は、モノアルキル置換基もしくはジアルキル置換基（アルキルは１〜６個のＣ原子を含む）またはアルカノイル置換基（アルキルは１〜８個のＣ原子を含む）を有する。
【００１２】
上記新規化合物を調製するための方法およびまたそれらの薬学的処方物の調製のための方法もまた、記載される。
【００１３】
出発物質である１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシド（Ｋ  Ｐｏｎｓｏｌｄら、Ｊ  Ｐｒａｋｔ  Ｃｈｅｍ  １９８１，３２３，８１９；Ｇ  Ｓｃｈｕｂｅｒｔら、Ｐｈａｒｍａｚ  １９７９，３４，３２３）および１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシドは先行技術から公知である。最後に、１７−ケト−Δ１４ステロイドは、過酸を用いて１７−ケト−１４β，１５βエポキシドに変換され、そしてＤＩＢＡＨを用いて、選択的還元によって１７α−アルコールへ還元される（Ｋ  Ｋｕｅｎｚｅｒら、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３６，１２３７）。
【００１４】
さらには、１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシドは先行技術から公知である（Ｈ  Ｋａｓｃｈ、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９６，３７，８３４９）。それらは、１７β−ヒドロキシ−Δ１４ステロイドから、過酸を用いるエポキシ化もしくはＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化により製造されるか、またはそれらのオレフィンからクロラール水和物／Ｈ２Ｏ２を用いて製造される。
【００１５】
さらには、出発物質であるＷｉｅｃｈｅｒｔケトンおよび８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイドの調製のためのアルキル化シントンは、先行技術から公知である。本化合物は、それらの最も広い意味において、１９−ノルステロイドまたは１９−ノルフシダンとして分類され得る、特に修飾された構造体である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の化合物およびそれらの調製のための方法は新規であり、それらの生物学的有効性が、以前に記載されたことはない。
【００１７】
本発明の目的は、新規な１４β−アルキル−１８−ノルステロイド、８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド、スピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（ヘキサン）および１４β−フルオロ，１５β−ヒドロキシステロイドを提供し、そしてそれらの調製のための方法を開示することであり、それらの化合物は、従来のステロイドホルモンに対して、異なる生物学的プロフィールおよび構造的プロフィールを有し、そしてそれらの化合物は、全身性効果を低減することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、請求項１〜４に規定されるような、新規な１４β−アルキル−１８−ノルステロイドを提供する。
【００１９】
本発明の文脈内の好ましい化合物の例は、以下のとおりである：
１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−１４β−メチル−１３β−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３−ヒドロキシ−１４β−メチル−３−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１７β−ヒドロキシ−１４β−メチル−３−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３−メトキシ−１４β−メチル−１７−オキソ−１５α−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−メチル−１７−オキソ−３−スルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−メチル−３，１７β，１４α−トリスルファモイルオキシ−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
Ｎ−［１５α−メチレンオキシカルボニルオキシ−３−メトキシ−１５β−メチル−１７−オキソ−１３β−Ｈ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド；
１５α，１７β−ジヒドロキシ−１４β−メチル−１８−ノル−１３α−Ｈ−エストラ−４−エン−３−オン；
１５α，１７β−ジスルファモイルオキシ−１４β−メチル−１８−ノル−１３α−Ｈ−エストラ−４−エン−３−オン；
１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン；
３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１），１５−ペンタエン；
１７β−ヒドロキシ−３−メトキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１７α−ヒドロキシ−３−メトキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−８α，１４β−ジメチル−１３β−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
３，１７β−ジヒドロキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン；
３，１７β−ジスルファモイルオキシ−８α，１４β−ジメチル−１３β−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
Ｎ−［１７α−メチレンオキシカルボニルオキシ−３−メトキシ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン］，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−ヒドロキシ］−ペンタン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−］−ペンテン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−スルファモイルオキシ］−ペンタン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−］−ペンテン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−スルファモイルオキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−］−ペンテン］；
スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−スルファモイルオキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−スルファモイルオキシ］−ペンタン］；
Ｎ−｛スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−メチレンオキシカルボニルオキシ］−ペンタン｝，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド；
１４β−フルオロ−１５β，１７−ジヒドロキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−フルオロ−３，１５β，１７β−トリヒドロキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−１９−ノル−アンドロステン−３−オン；
１４β−フルオロ−３−メトキシ−１５β，１７β−ジスルファモイルオキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
１４β−フルオロ−１５β，１７β−ジヒドロキシ−３−スルファモイルオキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン；
Ｎ−［１７β−メチレンオキシカルボニルオキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアンモニウムヨージド。
【００２０】
本発明はまた、活性成分として、その対応する一般式Ｉを有する、少なくとも１つの１４β−アルキル−１８−ノルステロイド、８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド、スピロ［シクロペンタノ−ペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（ヘキサン）または１４β−フルオロ，１５β−ヒドロキシステロイドを含む薬学的組成物に関し、ここでこの組成物は、適切な賦形剤、キャリアおよび添加剤ならびに／または安定剤を含み得る。
【００２１】
本発明の化合物は、その１４位および／または８位にアルキル基を含み、その化合物は、従来のエストロゲンおよび男性ホルモンに比べて改変されたプロフィールを有し、望ましくない全身的副作用の問題を有しない。このことは、とりわけ、それらがまた、他の薬学的用途のためのキャリアおよび活性成分として使用され得ることを意味する。本発明の構造体は、キャリア特性に関しては、例えば、コレステロール誘導体またはシトステロイド（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｉｄ）誘導体よりも適している。さらに、上記１４β−フルオロ−１５β−ヒドロキシステロイドおよび上記スピロシクロペンタンから誘導される構造体は、それらの特異的なアゴニスト性部分作用およびアンタゴニスト性部分作用に起因してホルモン補充療法（ＨＲＴ）において使用され得る。本発明の化合物はまた、ラジカル捕捉剤として、および酵素インヒビターとして、宿主拒絶を強めそして刺激するために使用され得る。従って、疾患（例えば、アルツハイマー病、腫瘍または感染症）は、全身の状態と同様、処置され得、そして高齢者における身体的移動性および精神的移動性の保持が改善され得る。さらに、本発明の化合物の薬学的組成物は、有効性を増大させるために、他の活性成分（例えば、ステロイドスルファメート）と組み合わせて使用され得る。
【００２２】
本発明の薬物は、所望の投与経路に依存して、通常の固体希釈剤または液体希釈剤、および通常の薬学的賦形剤を用いて、適切な用量で、公知の様式で製造される。好ましい組成物は、錠剤、糖衣錠、丸剤、散剤および徐放形態で経口投与のための投与形態にある。本発明の化合物は、経皮的システムにおける使用のための懸濁剤または液剤において使用され得る。本発明の化合物はまた、捕捉剤として、ステロイドヒドロゲナーゼインヒビター、カルボアンヒドラーゼ（ｃａｒｂｏａｎｈｙｄｒａｓｅ）インヒビター、および／またはスルファターゼインヒビターとして使用され得、それらの抗菌効果および抗黴効果に起因して、感染症を処置する際に使用され得る。さらに、それらは、さらに薬理学的に効果のある化合物の合成のための中間体として使用され得る。
【００２３】
１４β−アルキル−１８−ノルステロイドの調製のために、一般式ＩＩ：
【００２４】
【化２５】
2006518715.tif 000009
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、１〜１２個のＣ原子を含むアルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり、Ｒ５は、Ａが芳香族環を示さない場合には、メチルまたはＨであり、Ａは、芳香族環、部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり、そしてＣ原子４とＣ原子５との間；Ｃ原子５とＣ原子６との間にさらなる二重結合を含み得る）を有する１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシステロイドは、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン）中、有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４＊ＳＯ３、ＨＳＯ３Ｆ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＢ（ＨＳＯ４）４、ＨＳｂＦ６またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ＺｎＣｌ２、ＳｂＦ５またはＳｂＩ５）の存在下で、加熱を伴って変換され、それによって一般式Ｉ：
【００２５】
【化２６】
2006518715.tif 000010
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、上に記載された意味を有し、Ｃ原子４とＣ原子５との間；Ｃ原子５とＣ原子６との間にさらなる二重結合を含み得る）
を有する１４β−アルキル−１８−ノルステロイドが単離され；
８α，１４β−ジアルキル−１８−ノルステロイド型の本発明の化合物の製造のために、Ｗｅｉｃｈｅｒｔケトン（ＩＩ）は、エーテル（例えば、ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフラン）中で、塩基（例えば、水素化ナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブチレート）を用いて前処理され、そしてアルキル化シントン（ＩＩＩ）（例えば、２（３−アルキルオキシフェニル）−トシレートもしくは２（３−アルキルオキシフェニル）−ブロミド）と反応し、アルキル化剤（例えば、メチルヨージド、エチルヨージドもしくはメトキシメチルヨージド）を用いる塩基とのさらなる作用のあとで、１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８α−アルキル−９−オキソ−９，１０−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン（ＩＶ）に変換され：
【００２６】
【化２７】
2006518715.tif 000011
（式中、Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、アルキルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）であり、Ｒ６は、メチル、エチルまたはアルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）であり、Ｘは、トシルオキシ、ブロミド、クロリドまたはヨージドである）
そして、これは、経路Ａ：
非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ハロゲン化炭化水素またはテトラヒドロフラン）中での有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）を用いるアルドール縮合による、一般式（Ｖ）を有する１７β−ヒドロキシ−８α−アルキル−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１），１４−ペンタエン（式中、Ｒ４およびＲ２は、上に与えられた意味を有する）への変換であって、後者は、任意の溶媒（例えば、塩化メチレンもしくはトルエン）中での過酸（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いる選択的エポキシ化またはバナジルアセチルアセトネートおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを用いるＳｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化により、一般式（ＶＩ）を有する１４α，１５α−エポキシドへ還元され、後者は、適切な無水の溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ハロゲン化炭化水素もしくはテトラヒドロフラン）中でのＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）を用いた処理により、８α，１４β−ジアルキル−１５α−ヒドロキシ−１７−オキソ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（Ｒ２およびＲ４について上で与えられた意味を有するＩもしくはＶＩＩＩ）へと変換される、経路を介して；または経路Ｂ：
過酸を用いる選択的エポキシ化によるｓｅｃｏ−１４α，１５α−エポキシド（ＶＩＩ）の還元であって、この化合物は、適切な無水溶媒（例えば、トルエン）中での有機酸またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）によって、８α，１４β−ジアルキル−１５α−ヒドロキシ−１７−オキソ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン（Ｒ２およびＲ４について上で与えられた意味を有するＩもしくはＶＩＩＩ）に変換される、経路を介してのいずれかで単離され；
スピロ［シクロペンタノペルヒドロナフタレン］−３，１’−ペンタン（−ヘキサン）型の本発明の化合物の製造のために、一般式ＩＩ：
【００２７】
【化２８】
2006518715.tif 000012
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ、アルコキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり、Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合およびＣ原子５とＣ原子１０との間およびＣ原子９とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり、ｎは１または２であり、Ａは、芳香族環、部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり、そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、および／またはＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有する１７α−ヒドロキシ−１４β、１５β−エポキシステロイドは、無水の非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、エーテル、ハロゲン化炭化水素）もしくは溶媒の混合物中で、酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４＊ＳＯ３、ＨＳＯ３Ｆ、ＨＳＯ３Ｃｌ、ＨＢ（ＨＳＯ４）４、ＨＳｂＦ６またはＬｅｗｉｓ酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、ＺｎＣｌ２、ＳｂＦ５もしくはＳｂＣｌ５）の存在下で変換され、それによって一般式Ｉａ：
【００２８】
【化２９】
2006518715.tif 000013
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、ＯＨ、Ｏ、アルコキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アルカノイルオキシ（アルキルは１〜１２個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）、アラルキルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり、Ｒ３は、Ａが芳香族環を示さない場合またはＣ原子５とＣ原子１０との間およびＣ原子９とＣ原子１０との間に二重結合が存在しない場合には、メチルまたはＨであり；ｎは１または２であり；Ａは、芳香族環、部分的に水素化された環もしくは完全に水素化された環であり、そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、Ｃ原子５とＣ原子１０との間、Ｃ原子９とＣ原子１０との間、および／またはＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有するスピロペンタン（ヘキサン）を単離し；
１４β−フルオロ，１５β−ヒドロキシステロイド型の本発明の化合物の製造のために、一般式ＩＩ：
【００２９】
【化３０】
2006518715.tif 000014
（式中、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、Ｏ、ＯＨ、１〜１２個のＣ原子を含むＯ−アルキル、アルキルオキシメチルオキシ（アルキルは１〜３個のＣ原子を含む）、１〜１２個のＣ原子を含むアルカノイルオキシ、アラルカノイルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）またはアラルキルオキシ（アルキルは１〜４個のＣ原子を含む）であり、Ｒ３は、Ａが芳香族環を表さない場合には、メチルまたはＨであり；ｎは１または２であり；Ａは、芳香族環または部分的に水素化された環であり、そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間、およびＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有する１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシステロイドは、無水の非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、エーテルもしくはハロゲン化炭化水素）中または対応する溶媒の混合物中で、Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、ＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏ）を用いて変換され、そして得られる、一般式Ｉａ：
【００３０】
【化３１】
2006518715.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、ｎならびにＡは、上に与えられた意味を有し、そしてＣ原子４とＣ原子５との間、Ｃ原子５とＣ原子６との間ならびにＣ原子９とＣ原子１１との間にさらなる二重結合が存在し得る）を有する１４β−フルオロ，１５β−ヒドロキシステロイドが単離され；
そして／あるいは、それは、必要な場合には、公知の様式で誘導体化もしくは変換され得；
ここで、アルコールは、酸化されるか、または塩基および適切な溶媒の存在下で、酸誘導体（例えば、塩素化炭化水素クロロアルキルアステル）もしくはアルキル化剤を用いて、アシル化、スルファモイル化、硫酸化、リン酸化、アルキル化またはシリル化され；
ケト基は、ケタール化もしくはチオケタール化により保護され、そしてこれらおよび二重結合は、そしてＢｉｒｃｈ還元の場合には芳香族Ａ環も同様に、錯体水素化物を用いてかまたは触媒的水素化により公知の様式で還元され；
二重結合は、塩基もしくは酸を用いる処理によって公知の様式で異性化されるか、またはアルコールから水を脱離させることによって導入され、そしてエノールエーテルは、酸によって切断され；
上記芳香族Ａ環の周辺の他の二重結合は、陽極酸化により公知の様式で導入されるか、またはさらなる二重結合は、臭素化／脱臭化水素化によって導入され；
芳香族エーテルは、三臭化ホウ素またはエチルメルカプタンおよびカリウムｔｅｒ−ブチレートまたはトリメチルシリルヨージドを用いて、公知の様式で切断され；
上記１７−ケト官能基は、Ｌｉ／アセトニトリルまたはトリメチルスルホニウムヨージドを用い、引き続く求核剤を用いた処理により、
【００３１】
【化３２】
2006518715.tif 000016
基（Ｘは、求核剤である）を含む化合物へ公知の様式で変換され；
ここで連続的な誘導体化工程の反応の順序および反応工程の数は、変更されてもよくまたは調整されてもよく、必要に応じて官能基が、ケタール化、チオケタール化もしくはシリル化により一時的に保護され得る。
【００３２】
以下の実施例は、本発明を例証する役割を果たすが、決してその範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３３】
（実施例１）
（１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン）
０．５ｍｌの１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエンを約３ｍｌの乾燥トルエン中に溶解し、水の排除をともなって、６５℃で、０．５５ｍｏｌのＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏと反応させ、次いでこの温度で約１時間攪拌した。変換後、それを周囲温度まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を補った。生成物混合物を、トルエンを用いて徹底的に抽出し、その有機抽出物を水で中性になるまで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を除去した後、固体残渣を得、それより、トルエン−酢酸エーテル混合物（５：１〜３：１）を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーおよび引き続くクロロホルム／メタノールからの再結晶の後で、３０ｇの１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−１４β−メチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエンを単離した。
【００３４】
【化３３】
2006518715.tif 000017
（実施例２）
（１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン）
（工程１）
（１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），８（１４）−テトラエン）
４４ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌｅ）の６０％ＮａＨ油懸濁物および２００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌｅ）の乾燥Ｗｉｅｃｈｅｒｔケトンを、アルゴン下で、１０ｍｌの無水グライムに添加した。その混合物を、６５℃で３時間攪拌し、次いで１０ｍｌの無水グライム中の３３５ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌｅ）の２（３−メトキシフェニル）−エチルトシレートを補い、還流下、８２℃〜８５℃の温度で、３時間加熱した。その溶液を冷却した後、１５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でそれを加水分解し、そしてそのｓｅｃｏ化合物をジエチルエーテルを用いて徹底的に抽出した。合わされたエーテル抽出物を重炭酸塩溶液および飽和塩溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でその溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。その溶離液は、５０：１と１０：１との間のトルエン−酢酸エーテル混合物であった。２８７ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌｅ）（理論収量の８３％）の１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），８（１４）−テトラエンを得た。
【００３５】
【化３４】
2006518715.tif 000018
（工程２）
（１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエン）
５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌｅ）の１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），８（１４）−テトラエンを、アルゴン下で、３．５ｍｌの無水グライム中に溶解し、１９ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌｅ）のＫｔＢを添加したあと、それを６５℃まで加熱した。赤褐色の溶液を周囲温度まで冷却し、即座に１１μｌ（０．１７ｍｍｏｌｅ）のヨウ化メチルを補った。反応後、飽和塩化アンモニウム溶液でそれを加水分解し、そしてジエチルエーテルを用いて徹底的に抽出した。そのエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして留去した。得られた粗生成物を、トルエン−酢酸エーテル混合物（２０：１）を用いるシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。これは、３４ｍｇ（０．０９２、６４％収率）の１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエンを生成した。
【００３６】
【化３５】
2006518715.tif 000019
（エポキシ化、バリエーションＢ（工程３））
（１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン（ａ）
１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン（ｂ））
１３０ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌｅ）のｍ−クロロ過安息香酸を５ｍｌ中の塩化メチレン中に０℃で溶解し、５０ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌｅ）の１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０），１４−テトラエンを補い、この温度で２４時間攪拌した。その遊離体の完全な反応のあと、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、重炭酸塩溶液、および最後に水で加水分解し、次いでトルエンを用いて徹底的に抽出した。合わせた有機抽出物を中性になるまで重炭酸塩溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてエバポレートした。トルエン−酢酸エーテル混合物（５０：１〜３０：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後、２つの生成物を単離した−２９ｍｇ（理論収量の５３％）の１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン（ａ）および１６ｍｇ（理論収量の３５％）の１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン（ｂ）。
【００３７】
【化３６】
2006518715.tif 000020
（工程４）
（１５α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン）
１２ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌｅ）の１７β−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエンを、０℃で、水を排除して、約３ｍｌの乾燥トルエン中に溶解し、４．２μｌ（０．０３４ｍｍｏｌｅ）のＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを補った。２分の反応後、その脱離生成物は、完全に変換された；それを飽和重炭酸塩溶液で加水分解し、そして生成物をトルエンを用いて徹底的に抽出した。合わせた有機抽出物を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を除去した後、８ｍｇの生成物（１４α−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１）−テトラエン）を、油状物の形態で単離した。
ＩＲ［ｃｍ−１］：１７３６（１７−ケト）；
ＭＳ［ｍ／ｚ］：３３１［Ｍ＋Ｈ］；３５３［Ｍ＋Ｎａ］。
【００３８】
（実施例２）
（３−メトキシ−１７−オキソ−８α，１４β−ジメチル−１３α−Ｈ−ゴナ−１，３，５（１０），９（１１），１５−ペンタ−エン）
１０ｍｇの１７β−ヒドロキシ−１４α，１５α−エポキシ−３−メトキシ−８α，１３β−ジメチル−９（１０）−ｓｅｃｏ−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン（ｂ）を、Ｗｉｅｃｈｅｒｔケトンを、工程１〜３に従って２（３−メトキシフェニル）−エチルトシレートまたは２（３−メトキシフェニル）−エチルブロミドで変換し、次いで工程４に従ってＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを補うことにより、実施例１の様式と類似の様式で変換した。反応時間を２分から３０分に変更し、引き続いてそれを飽和重炭酸塩溶液で加水分解し、そして生成物をトルエンを用いて徹底的に抽出した。その有機相を中性まで洗浄したあと、それを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。８ｍｇの油状の生成物を得た。
ＩＲ［ｃｍ−１］：１７１５。
【００３９】
（実施例３）
（スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−ヒドロキシ］−ペンタン］）
３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌｅ）の１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエンを、１ｍｌのトルエンに懸濁させ、水の排除をともなって超音波浴中で前処理してそれをよりよく溶解させた。０℃で７０μｌのＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを添加した後、その反応混合物を、攪拌しながら、ゆっくり周囲温度まで温めた。成功裏の変換の後、重炭酸塩溶液を添加し、そして生成物混合物をトルエンを用いて徹底的に抽出した。中性の有機溶液分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。シリカ（Ｍｅｒｃｋ）での分取薄層クロマトフラフィー（トルエン／酢酸エーテル  ３：１）の後、２４ｍｇの上記スピロ−シクロペンタノ化合物を単離し、その化合物は、酢酸エーテルから結晶化し得、その構造は、Ｘ線分析により決定し得た。
【００４０】
【化３７】
2006518715.tif 000021
（実施例４）
（スピロ−［２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン］−３，１’−［２’−Ｓ−メチル，３’−オキソ−５’−Ｒ−ヒドロキシ］−ペンタン）
３０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌｅ）の１７α−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）トリエンを、２ｍｌのトルエンに懸濁させ、水の排除をともなって超音波浴中で前処理してそれをよりよく溶解させた。１００μｌのトルエン中の無水ｐ−トルエンスルホン酸の飽和溶液を次いで添加し、その反応混合物を、周囲温度で攪拌した。脱離生成物の成功裏の変換の後、重炭酸塩溶液を添加し、そして生成物混合物をトルエンを用いて徹底的に抽出した。その有機溶液を、中性になるまで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥するまでエバポレートした。シリカクロマトフラフィー（トルエン／酢酸エーテル  ５：１〜３：１）の後、１５ｍｇの上記スピロ−シクロペンタノ化合物を単離し、その化合物は、酢酸エーテルから結晶化し得た。
ＩＲ［ｃｍ−１］：１７２６；
ＭＳ［ｍ／ｚ］：３２３［Ｍ＋Ｎａ］。
【００４１】
（実施例６）
１５β，１７β−ジヒドロキシ−１４β−フルオロ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）−トリエン
５０ｍｇの１７β−ヒドロキシ−１４β，１５β−エポキシ−３−メトキシ−１３β−メチル−ゴナ−１，３，５（１０）トリエンを、水の排除をともなって、加熱しながら、１ｍｌの、ナトリウムで乾燥したトルエンに溶解させ、０℃まで冷却した後、７０μｌのＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを補充し、０℃で１時間攪拌した。成功裏の変換の後、それを重炭酸塩溶液で加水分解し、そして生成物混合物をトルエンを用いて抽出した。５：１〜３：１のトルエン／酢酸エーテル勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる分離の後、非極性の画分のエバポレーションの後、１５ｍｇの上記フルオロ生成物を単離し、塩化メチレン／メタノールから結晶化させた。
【００４２】
【化３８】
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【国際調査報告】
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