(57)【要約】本発明は、ステロイドホルモン核内レセプターに感受性のある病理学的障害（特に、鬱血性心不全）の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に式Ｉ：【化１】2006508893.tif 000359で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効量で投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、式Ｉで現される新規な薬学的化合物（その製薬上許容される塩を含む）、ならびに活性成分として式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
2006508893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドホルモン核内レセプターの調節に感受性のある病理学的障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に以下の式Ｉ：
【化１】
2006508893.tif 000342
（式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表し、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは以下の式：
【化２】
2006508893.tif 000343
（式中、ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化３】
2006508893.tif 000344
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環式環を表し、
Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ縮合型複素環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効量で投与することを含む方法。
【請求項２】
障害が鉱質コルチコイドレセプターまたはグルココルチコイドレセプター調節に感受性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
障害が、Ｃｏｎｎ症候群、続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加および浮腫、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水貯留の増加、高血圧、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全、心筋梗塞、収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲、白血病およびリンパ腫、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ならびに認知機能の障害と関連する障害からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
障害が鬱血性心不全である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環を表す化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環を表す化合物である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す化合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す化合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、Ｒ１がアリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表す化合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリールを表す化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている複素環からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルを表す化合物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
置換のうち少なくとも１つが該フェニル部分のメタ位に生じている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニルまたは３−ブロモ−フェニルを表す化合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表す化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換ベンジルであって、ベンジルのフェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている化合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−ブロモ−ベンジル、３−ブロモ−ベンジル、２，４−ジフルオロ−ベンジル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−クロロ−ベンジル、３−クロロ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル、２−メチル−ベンジル、２，６−ジメチル−ベンジル、２−シアノ−ベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、４−メタンスルホニル−ベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ジフルオロメトキシ−ベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、３−ニトロ−ベンジル、２−アミノ−ベンジル、３−アミノ−ベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−ベンゾイル−ベンジル、４−ベンジルオキシ−ベンジル、１−ビフェニル−２−イルメチルまたは４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルを表す化合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が、
Ｒ２が以下の式：
【化４】
2006508893.tif 000345
（式中、ｎは０であり、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノまたはＮＨＲ１４を表し、Ｒ１４はＣＯ（ＣＨ３）またはＳＯ２（ＣＨ３）を表す）
で示される基であり、
Ｒ３が、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，４，５−トリメチルフェニルを表す化合物である、請求項１〜１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が、Ｒ２が４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３−フェニルまたは４−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３−フェニルを表す化合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、Ｒ２が４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す化合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物が、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロまたはアミノを表す化合物である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、ブロモ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表す化合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化５】
2006508893.tif 000346
（式中、
Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表すが、ただしＲ１はフェニルまたはベンジル以外であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは以下の式：
【化６】
2006508893.tif 000347
（式中、ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化７】
2006508893.tif 000348
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環を表し、
Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ縮合型複素環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し（ただし、Ｒ１２が水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンである場合、Ｒ１１およびＲ１３の少なくとも１つは水素以外の基である）、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で表される新規な化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環を表す化合物である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す化合物である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表す化合物である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換アリールを表す化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている複素環からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルを表す化合物である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
置換のうちの少なくとも１つが該フェニル部分のメタ位に生じている、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニルまたは３−ブロモ−フェニルを表す化合物である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表す化合物である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が置換ベンジルであって、ベンジルのフェニル基がハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物が、Ｒ１が４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−ブロモ−ベンジル、３−ブロモ−ベンジル、２，４−ジフルオロ−ベンジル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−クロロ−ベンジル、３−クロロ−ベンジル、３，４−ジフルオロ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル、２−メチル−ベンジル、２，６−ジメチル−ベンジル、２−シアノ−ベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、４−メタンスルホニル−ベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ジフルオロメトキシ−ベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、３−ニトロ−ベンジル、２−アミノ−ベンジル、３−アミノ−ベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−ベンゾイル−ベンジル、４−ベンジルオキシ−ベンジル、１−ビフェニル−２−イルメチルまたは４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルを表す化合物である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式Ｉの化合物が、
Ｒ２が以下の式：
【化８】
2006508893.tif 000349
（式中、ｎは０であり、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノまたはＮＨＲ１４を表し、Ｒ１４はＣＯ（ＣＨ３）またはＳＯ２（ＣＨ３）を表す）
で示される基であり、
Ｒ３が、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，４，５−トリメチルフェニルを表す化合物である、請求項２２〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｉの化合物が、Ｒ２が４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３−フェニルまたは４−ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３−フェニルを表す化合物である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの化合物が、Ｒ２が４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す化合物である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
式Ｉの化合物が、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す化合物である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉの化合物が、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロまたはアミノを表す化合物である、請求項２３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
式Ｉの化合物が、Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、ブロモ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表す化合物である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ステロイドホルモン核内レセプターの調節に感受性のある病理学的障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に請求項２３に記載の式Ｉの新規な化合物を有効量で投与することを含む方法。
【請求項４１】
障害が鉱質コルチコイドレセプターまたはグルココルチコイドレセプター調節に感受性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
障害が、Ｃｏｎｎ症候群、続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加および浮腫、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水貯留の増加、高血圧、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全、心筋梗塞、収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲、白血病およびリンパ腫、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ならびに認知機能の障害と関連する障害からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
障害が鬱血性心不全である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ステロイドホルモン核内レセプターを調節する方法であって、その治療を必要とする患者に以下の式Ｉ：
【化９】
2006508893.tif 000350
（式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表し、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは以下の式：
【化１０】
2006508893.tif 000351
（式中、ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化１１】
2006508893.tif 000352
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロ（ｃｙｃｌｋｏ）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環を表し、
Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ縮合型複素環式環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で表される請求項２３に記載の新規な式Ｉの化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項４５】
ステロイド核内レセプターが鉱質コルチコイドレセプターまたはグルココルチコイドレセプターである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
式Ｉの化合物または式Ｉの新規化合物が、鉱質コルチコイドレセプターまたはグルココルチコイドレセプターをアンタゴナイズする、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
式Ｉ：
【化１２】
2006508893.tif 000353
（式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表し、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは以下の式：
【化１３】
2006508893.tif 000354
（式中、ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化１４】
2006508893.tif 000355
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロ（ｃｙｃｌｋｏ）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環を表し、
Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ縮合型複素環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で表される化合物または請求項２３に記載の式Ｉの新規化合物を、製薬上許容されるキャリアとともに含有する医薬組成物。
【請求項４８】
式Ｉ：
【化１５】
2006508893.tif 000356
（式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表し、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは以下の式：
【化１６】
2006508893.tif 000357
（式中、ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化１７】
2006508893.tif 000358
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロ（ｃｙｃｌｋｏ）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環を表し、
Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９は、またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ縮合型複素環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で表される化合物または請求項２３に記載の式Ｉの新規化合物を、ステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性の病理学的障害の治療用医薬の製造のための使用。
【請求項４９】
障害が鉱質コルチコイドレセプターまたはグルココルチコイドレセプター調節に感受性である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
障害が鬱血性心不全である、請求項４９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
核内ホルモンレセプターは進化上保存的なクラスの細胞内レセプタータンパク質であり、これは「リガンド依存性転写因子（ｌｉｇａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒｓ）」と称されている。Ｅｖａｎｓら、ＳＣＩＥＮＣＥ，２４０：８８９（１９８８）。核ホルモンレセプター遺伝子スーパーファミリーは、グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン）、アンドロゲン、鉱質コルチコイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）（例えば、アルドステロン）、プロゲスチン、エストロゲンおよび甲状腺ホルモンに構造上関連しているレセプタータンパク質をコードする。また、この核内レセプターのスーパーファミリーには、ビタミンＤ、レチノイン酸、９−ｃｉｓレチノイン酸に対するレセプタータンパク質、および同族リガンドが同定されていないレセプター（「稀少レセプター（ｏｒｐｈａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」）が含まれる。Ｒｉｂｅｉｒｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４４３〜４５３（１９９５）。ステロイドホルモンレセプターは核ホルモンレセプタースーパーファミリーのサブセットを示す。ネイティブな状態でレセプターと複合体化する同族リガンドに従い命名された、ステロイドホルモン核内レセプターとしては、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）、アンドロゲンレセプター（ＡＲ）、鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）、エスロトゲンレセプター（ＥＲ）およびプロゲステロンレセプター（ＰＲ）が挙げられる。Ｔｅｎｂａｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．，２９（１２）：１３２５−１３４１（１９９７）。
【０００２】
膜結合型レセプターとは反対に、核ホルモンレセプターは、細胞へのリガンドの侵入後に個々のリガンドと出会う。一旦リガンド結合が生じれば、リガンド−レセプター複合体が細胞核内の標的遺伝子の転写を調節する。例えば、リガンドと結合していない核内レセプターのほとんどは、細胞質中の熱ショックタンパク質（ｈｓｐ）との複合体中に結合されている。循環性ホルモンが細胞に侵入した後、ホルモン結合は、レセプター内の構造変化、レセプターのｈｓｐからの解離を導く。リガンド結合型レセプターは、核に転位するヘテロダイマーを形成し、そこで標的遺伝子のプロモーター領域の特定のホルモン応答エレメント（ＨＲＥ）に結合する。
【０００３】
次いで、ＨＲＥ−レセプター複合体は、隣接して位置する遺伝子の転写を調節する（Ｒｉｂｅｉｒｏら、既出を参照）。他方、甲状腺ホルモンレセプター（ＴＲ）および他の非ステロイドレセプター（例えば、ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ））およびレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）は、ｈｓｐおよび／または同族リガンドの非存在下において個々のＨＲＥに結合する。循環系から放出されたホルモンは細胞内に入り、核内でそれらのレセプターに結合し、次いで他の核内レセプター（例えば、９−ｃｉｓレチノイン酸（ＲＸＲ））にヘテロダイマー化する。ステロイドホルモン核内レセプターを用いる場合のように、リガンド結合に続いて、リガンド結合型レセプター複合体は再度、隣接した遺伝子の転写を調節する。
【０００４】
鉱質コルチコイドおよびグルココルチコイドは、増殖、発達およびホメオスタシスの維持におけるそれらの種々の役割のために、多数の生理学的機能に対して深く影響を及ぼす。作用はＭＲおよびＧＲにより媒介され、これらはそれらの個々のＤＮＡ結合領域におよそ９４％の相同性を共有し、個々のリガンド結合ドメインにおよそ５７％の相同性を共有する。Ｋｉｎｏら、Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６９，４３７〜４４５（２００１）。内臓組織（例えば、腎臓および消化管）では、アルドステロンに応答して、ＭＲはナトリウム貯留、カリウム排出、および水分バランスを調節する。さらに、脳におけるＭＲの発現は、おそらく、視床下部下垂体副腎軸のネガティブフィードバック調節における、および行動能力の認知的局面におけるニューロン興奮性のコントロールに役割を果たしている。Ｃａｓｔｒｅｎら、Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３，４６１−４６６（１９９３）。ＧＲ（これはほとんど全ての組織および器官系において偏在的に発現されている）およびグルココルチコイドの存在は、おそらく、中枢神経系機能の完全性、心血管代謝の維持および免疫ホメオスタシスに重要である。Ｋｉｎｏら、Ｊ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１６９，４３７〜４４５（２００１）。
【０００５】
アルドステロンレベルの上昇、または鉱質コルチコイドレセプターの過剰な刺激は、いくつかの病理学的障害または病理学的疾患状態（Ｃｏｎｎ症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水貯留の増加、高血圧（収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧）、不整脈、心筋繊維症、心筋梗塞、バーター症候群および過剰なカテコールアミンレベルに関連した障害を含む）に関連している。Ｈａｄｌｅｙ，Ｍ．Ｅ．，ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ，第２版、３６６〜３８１頁（１９８８）およびＢｒｉｌｌａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２５（５），５６３〜５７５頁（１９９３）。さらに、アルドステロンレベルの上昇は、徐々に、鬱血性心不全（ＣＨＦ）に関連している。ＣＨＦでは、心不全は、ＣＨＦで観察される付随の血流および血圧の低下に反応して他の器官におけるホルモンメカニズムの引き金となる。特に、腎臓はレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）を活性化させ、副腎によるアルドステロン産生の上昇を引き起こし、これは次いで、水およびナトリウムの貯留、カリウム損失およびさらなる浮腫を促進する。歴史的に、アルドステロンは、単なる塩貯留の影響としてＣＨＦの病因に関与していると考えられていたが、いくつかの近年の研究により、アルドステロンレベルの上昇は副腎外組織および器官の事象（例えば、心筋および血管繊維症、直接血管損傷および圧受容器機能不全）と結びつけられた。Ｐｉｔｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７０９−７１７（１９９９）。これらの知見は、特に重要である。なぜならば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（これは、かつてはアルドステロン産生を完全に止めると考えられていた）は、現在は一過的にのみアルドステロン産生を抑制すると考えられており、これは心臓および血管を含む副腎外組織において生じることが示されている。Ｗｅｂｅｒ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７５３〜７５５（１９９９）；ＦａｒｄｅｌｌａおよびＭｉｌｌｅｒ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１６：４４３−４７０（１９９６）。
【０００６】
ＣＨＦにおけるＭＲを介してのアルドステロン作用の関与は、近年完成した（ｒｅｃｅｎｔｌｙ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ）ＲＡＬＥＳ（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ）研究で確認された。Ｐｉｔｔら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４１：７０９−７１７（１９９９）。ＲＡＬＥＳ研究は、標準的ＣＨＦ療法と併用したＡｌｄａｃｔｏｎｅＴＭ（スピロノラクトン、周知の競合的ＭＲアンタゴニスト）の使用が、進行性（ａｄｖａｎｃｅｄ）ＣＨＦに罹患した患者の心臓に関連する死亡率を３０％低下させ、入院頻度を３５％低下させることを実証した。しかし、スピロノラクトン療法はまた、付随する副作用（例えば、胃出血、下痢、高窒素血症、高クロル性代謝性アシドーシス４型尿細管性アシドーシス、吐き気、女性化乳房、勃起障害、高カリウム血症および月経不順）に関与している。従って、鉱質コルチコイドレセプターは、単独での、または従来のＣＨＦ療法（例えば、血管拡張薬（ＡＣＥインヒビター）、強心薬（ジゴキシン）、利尿薬またはβブロッカー）と組み合わせてのいずれかでのＣＨＦ療法の種々の標的を提示する。現在の治療に付随する副作用を伴わずに鉱質コルチコイドレセプターに結合し、レセプター活性を調節する分子（好ましくは、非ステロイド性）が特に望ましい。
【０００７】
グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、コルチコステロンおよびコルチゾン）およびグルココルチコイドレセプターもまた、種々の病理学的障害または病理学的疾患状態の病因に関与している。例えば、コルチゾール過剰分泌はアジソン病の病因に関与しており、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧および低血糖症を生じるかもしれない。他方、過剰なまたは長期化したグルココルチコイドの分泌は、クッシング症候群と関連しており、また、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲もまた生じうる。Ｈａｄｌｅｙ，Ｍ．Ｅ．，ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ、第２版、３６６〜３８１頁（１９８８）。さらに、Ｃｏｇｈｌａｎら、米国特許番号６，１６６，０１３（２０００年１２月２６日発行）は、ＧＲ選択的薬剤はＧＲ活性を調節することができ、それゆえ炎症、組織拒絶、自己免疫、悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫など）、クッシング症候群、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール血症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群（Ｌｉｔｔｌｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の処置に有用であり得ることを開示する。Ｃｏｇｈｌａｎらはまた、ＧＲモジュレーターが全身性炎症（例えば、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、結節性動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、および肝硬変）に関連する疾患状態に特に有用であること、およびＧＲ調節化合物が免疫賦活剤、抑制因子、および創傷治癒および組織回復剤として用いられていることを開示している。
【０００８】
さらに、Ｃｏｇｈｌａｎらは、種々の局所性疾患（例えば、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病（Ｓｗｅｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、１型反応性（ｔｙｐｅ  １  ｒｅａｃｔｉｖｅ）ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）の際の使用を見出したことを開示する。
【０００９】
従って、ステロイドホルモンの核内レセプター（特にＭＲおよび／またはＧＲ）に親和性を有するリガンドが、レセプター活性を調節する（すなわち、アンタゴナイズする、アゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする）ために用いられることにより、ステロイドホルモンレベルおよび／またはステロイドホルモンレセプター活性の変化に関連する複数の生理学的機能に影響を与えることは明らかである。この点で、このようなリガンドはステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある広範な病理学的障害を治療するために有用でありうる。
【００１０】
種々の分野の参考文献は、とりわけ、写真用カップリング剤、ポリイミド合成における中間体および化学触媒として有用であるオキシインドール誘導体分子を開示する。さらに、オキシインドール誘導体化合物はまた、薬理学的用途を有するとして、とりわけ、抗炎症薬剤、緩下剤および鎮痛剤として開示されている。しかしながら、驚くべきことに、本発明によると、本出願人は、ステロイドホルモン核内レセプター（特にＭＲおよびＧＲ）に親和性を有する一連のオキシインドール誘導体化合物を発見した。このような化合物はレセプター活性を調節することができ、それによりステロイドホルモンレベルの変更および／またはステロイドホルモン核内レセプター活性の変更に関連する病理学的障害の治療に有用性を有する。さらなる態様として、本発明はまた、ステロイドホルモン核内レセプター親和性および調節活性を示す新規な一連の新規非ステロイド性オキシインドール誘導体化合物を提供する。このような方法および化合物は、ステロイド型薬剤に付随する副作用を伴わない安全かつ有効な薬学的診療に対する長い間の切実な、そして引き続き存在している要求を扱い得る。これにより、ステロイドホルモン関連病理学的障害の治療は、進展する。
【００１１】
以下の参考文献は、本発明に関連する分野の背景の例を記載する。
米国特許番号４，９０４，５７５および日本国特許番号ＪＰ０１１０５２４８は、インドリノン化合物を写真用カップリング剤として開示する。
ロシア特許番号ＳＵ７５７５３０は、３，３−ジアリール−２−インドリノン−１−酢酸誘導体を抗炎症剤として開示する。
ロシア特許番号ＳＵ７５７８２は、３，３−ジ−パラ−トリル−５−ブロモ−１−アミノメチル−２−インドリノン誘導体を抗炎症剤として開示する。
米国特許番号３，７０５，８６９および米国特許番号４，０１６，１７３は、ポルイミド（ｐｏｌｏｍｉｄｅ）ポリマーの製造に有用なオキシインドールジアミンの合成を開示する。
米国特許番号Ｎｏ．４，０５３，４８３は、緩下剤として３，３−ビス−４−ヒドロキシフェニル−２−インドリノン化合物を開示する。
米国特許番号３，５５８，６５３は、抗炎症剤として１−アミノアルキル−３，３−ジフェニル−インドリノン化合物を開示する。
米国特許番号５，９１４，４３１はビスフェノールの合成用共触媒を開示する。
米国特許番号６，３２９，４１６は、３，３置換インドリン誘導体ＰＲアンタゴニストを用いる併用療法レジメを開示する。
ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ９６／１９４５８および米国特許番号５，６９６，１３０、５，９９４，５４４、６，０１７，９２４および６，１２１，４５０は、ステロイドホルモンレセプターモジェレーターとしてキノリン誘導体アナログを開示する。
ＰＣＴ出願国際公開ＷＯ００／０６１３７および米国特許番号６，１６６，０１３はグルココルチコイドレセプターモジュレーターとしてトリフェニルメタン化合物を開示する。
米国特許番号６，１４７，０６６は薬物退薬症候群の治療の際に用いるための抗鉱質コルチコイドレセプター化合物を開示する。
米国特許番号６，００８，２１０および６，０９３，７０８は、心筋繊維症の治療の際に用いるための鉱質コルチコイドレセプターに対する親和性を有するスピロノラクトン化合物（例えば、スピロノラクトンおよびエポキシメキレノンを開示する。
【００１２】
発明の要旨
本発明は、以下に定義する本発明のオキシドール誘導体化合物がステロイドホルモンの核内レセプターのモジュレーターであるという発見に関する。従って、本発明はステロイドホルモン核内レセプターの調節に感受性のある病理学的障害を治療する方法を提供し、この方法はその治療を必要とする患者に以下の式：
【化１】
2006508893.tif 000003
（式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表し、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたは以下の式：
【化２】
2006508893.tif 000004
（式中、ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化３】
2006508893.tif 000005
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロ（ｃｙｃｌｋｏ）アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環を表し、
Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９は、またはＲ９およびＲ１０は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になってベンゾ縮合型複素環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を有効量で投与することを含む。
【００１３】
このような病理学的障害の例としては、Ｃｏｎｎ症候群、続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留および浮腫の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水貯留の増加、高血圧、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全、心筋梗塞、収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤（ｖａｒｉｃｉｅｓ）、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧および低血糖症、クッシング症候群、肥満、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲、白血病およびリンパ腫、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ  軸抑制および調節、高コルチゾール症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ならびに認知機能の障害と関連する障害が挙げられる。
【００１４】
特定の局面として、本発明は鉱質（ミネラル）コルチコイドレセプターまたはグルココルチコイドレセプター調節に感受性のある病理学的障害を治療する方法を提供し、この方法は本明細書中および上記により詳細に記載されているように、その治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物を有効量で提供することを含む。より特定の局面としては、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドレセプターアンタゴニズムに感受性のある病理学的障害を治療する方法を提供し、この方法はその治療を必要とする患者に本明細書中および上記の式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む。
【００１５】
式Ｉに対応する特定のオキシインドール誘導体化合物は新規であると考えられ、それゆえに本発明の別の態様を構成すると考えられる。本発明は、式Ｉ：
【化４】
2006508893.tif 000006
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環、ＣＨ２ＣＮまたはＣＨ２ＣＯＲ７を表すが、ただしＲ１はフェニルまたはベンジル以外であり、
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、または以下の式：
【化５】
2006508893.tif 000007
（ｎは０、１または２である）
で示される基を表し、
Ｒ３は以下の式：
【化６】
2006508893.tif 000008
で示される基を表し、
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アリール、複素環、または場合により（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロ、アミノ、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールまたは複素環をあらわし、
Ｒ８〜Ｒ１０は、各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンまたはＮＨＲ１４を表すか、またはＲ８およびＲ９、またはＲ９およびＲ１０は、それらが各々結合する炭素原子と一緒になって、ベンゾ縮合型複素環式環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表すが、ただし、Ｒ１２が水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンである場合、Ｒ１１およびＲ１３の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｒ１２は水素、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミンを表し、
Ｒ１４はアシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルを表す）
で示される新規な化合物またはその製薬上許容される塩、それら自体もまた提供する。
【００１６】
別の態様において、本発明はステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある病理学的状態の治療方法を提供し、この方法は、本明細書中および以下により詳細に記載するように、その治療を必要とする患者に式Ｉの新規な化合物またはその製薬上許容される塩を有効量で投与することを含む。このような病理学的状態の例としては、Ｃｏｎｎ症候群、続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留および浮腫の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水貯留の増加、高血圧、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連した障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全、心筋梗塞、収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤（ｖａｒｉｃｉｅｓ）、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖症、クッシング症候群、肥満、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲、白血病およびリンパ腫、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール症（ｈｙｐｅｒｃｏｒｔｉｓｏｌｅｍｉａ）、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ならびに認知機能の障害と関連する障害が挙げられる。
【００１７】
特定の局面として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドレセプター調節に感受性のある病理学的障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書中および上に記載したように、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの新規な化合物を有効量で投与することを含む。さらに詳細には、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドレセプターアンタゴニズムに感受性のある病理学的障害を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書中および上に記載したように、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの新規な化合物を有効量で投与することを含む。さらにより具体的な局面として、本発明は、収縮期および／または拡張期鬱血性心不全を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書中および上に記載したように、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの新規な化合物を有効量で投与することを含む。
【００１８】
さらに、本発明はステロイドホルモン核内レセプターを調節する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を有効量で投与することを含む。さらに具体的には、本発明はＭＲまたはＧＲを調節する方法を提供し、この方法は、本明細書中および上に記載したように、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を有効量で投与することを含む。さらにより具体的な局面として、本発明はＭＲまたはＧＲを調節する方法を提供し、この方法は、本明細書中および上に記載したように、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの新規な化合物を有効量で投与することを含む。なおより具体的には、本発明はＭＲまたはＧＲをアンタゴナイズする方法を提供し、この方法は、本明細書中および上に全て記載したように、そのような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物または式Ｉの新規な化合物を有効量で投与することを含む。
【００１９】
さらに、本発明は式Ｉの化合物の医薬組成物（その任意の製薬上許容される塩および水和物を含む）を提供し、これは式Ｉの化合物を製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する。さらに具体的には、本発明は新規の新規な化合物を製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。本発明はまた、新規な中間体、および式Ｉの化合物の合成方法をも包含する。
【００２０】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩の、ステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある病理学的障害を治療するために医薬の製造のための使用を提供する。さらに具体的には、本発明は式Ｉの新規な化合物またはその製薬上許容される塩の、ステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある病理学的障害の治療用の医薬の製造のための使用を提供する。さらにより具体的な局面として、本発明は式Ｉの新規な化合物の、鬱血性心不全を治療するための医薬の製造用の使用を提供する。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、ステロイドホルモン核内レセプター（特に、ＭＲおよび／またはＧＲ）に親和性を有する化合物を提供し、これらはレセプター活性を調節する（すなわち、アンタゴナイズする、アゴナイズする、部分的にアンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする）ために用いられることにより、ステロイドホルモンレベルおよび／またはステロイドホルモンレセプター活性に関連する生理学的機能に影響を与え得る。この点で、このようなリガンドはステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある複数の病理学的障害の治療または予防に有用であると考えられる。それゆえ、ステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある病理学的障害の治療または予防方法は、本発明の重要な態様を構成する。特定の局面として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドレセプターモジュレーターとして有用な化合物を提供する。より具体的な局面として、本発明は鉱質コルチコイドまたはグルココルチコイドレセプターアンタゴニストとして有用な化合物を提供する。さらに、特定の式Ｉの化合物は新規であると考えられ、それゆえ、本発明のさらに別の重要な態様を構成すると考えられる。
【００２２】
当業者ならば理解するように、本発明の方法に有用な化合物のいくつかは、プロドラッグ製剤に利用可能であり得る。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが、例えば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により、式Ｉにより示される親化合物（「薬物」）へとインビボで変換されるように構造的に修飾されている、式Ｉの化合物を意味する。このようなプロドラッグは、例えば、代謝上不安定な親化合物のエステル誘導体であり得、この親分子はカルボン酸基を保有する。適切なプロドラッグの通常の選択および製造方法は、当業者に周知である。
【００２３】
本発明のステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターの多くは製薬上許容される塩として存在し得、それゆえ、製薬上許容される塩それ自体が本発明の範囲内に含まれることもまた、理解される。本明細書中で用いる用語「製薬上許容される塩」は、式Ｉの化合物の塩を意味し、これは生存する生物に対して実質的に非毒性である。典型的な製薬上許容される塩としては、本発明の化合物と製薬上許容される鉱酸または有機酸、または有機塩基または無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として公知である。さらに、塩形態の薬学的な化合物は、遊離塩基よりも簡単に結晶化されるか、または簡単に精製される場合が多いので、一般的に用いられることを当業者は理解する。全ての場合において、本発明の薬学的化合物の塩としての使用は、本明細書中の記載において意図されている。それゆえ、式Ｉの化合物が塩を形成しうる場合、製薬上許容される塩は本明細書中に提供される名称内に含まれることが理解される。
【００２４】
酸付加塩を形成するために通常用いられる酸は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など)および有機酸(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など)である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、ヨウ化二水素酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。塩基付加塩には、無機塩基(例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など)から得られる塩が含まれる。従って、本発明の塩を製造するのに有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００２５】
本明細書中で用いる用語「立体異性体」は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されているが、相互に交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は立体配置と称される。本明細書中で用いる用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重なり合うことができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で用いる用語「ジアステレオマー」とは、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する２つのジアステレオマーは、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２６】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有しており、それゆえ種々の立体異性配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチマー混合物として、個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て本発明の範囲内にある。本発明により提供される化合物のエナンチオマーは、例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１により記載されるような標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
【００２７】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「Ｒ」（レクタス（右旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（左旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号が減少する順番）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４、１０３−１２０頁）に含まれている。
【００２８】
式Ｉの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、ＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ．Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ，ならびにＣｏｌｌｅｔおよびＷｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的または幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００２９】
本明細書中で用いる用語「Ｐｇ」は、適切な酸素または窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適切な酸素または窒素保護基は、合成手順の間、酸素または窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。本明細書中で用いる用語「Ｐｇ」が酸素保護基または窒素保護基のいずれを表すかは、当業者には簡単に明白である。用いる酸素または窒素保護基の適切性は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者の周知技術範囲内にある。
【００３０】
一般的に用いられる窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１））に開示される。適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのようなアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。一般的に用いられる酸素保護基もまた、Ｇｒｅｅｎｅ（上記）に開示されている。適切な酸素保護基は、メチル、エチルなどのようなアルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどのようなシリル基が挙げられ、ｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。他の一般的に用いられる酸素保護基としては、ベンジル、４−ニトロフェニルメチル、ベンゾイル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３２】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、炭素数１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３３】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、炭素数１〜１０個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチル等を含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」および「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３４】
本明細書中で用いられる用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」、「Ｂｕ」および「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００３５】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」の定義内に含まれることが理解される。
【００３６】
本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、炭素原子の１つに結合したヒドロキシル基を保有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、炭素原子の１つに結合したヒドロキシル基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシメチレン」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を有するメチレン基を意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−メチレン」は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、次いでさらに脂肪族鎖に結合した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を有するメチレン基を意味する。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「ハロ」、「ハロゲン化物（Ｈａｌｉｄｅ）」または「Ｈａｌ」の「ｈａｌ」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いる用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、そして１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のハロ基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。本明細書中で用いる用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１つ以上の炭素原子に結合した１つ以上のハロ基を保有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００４０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、二重結合を有する炭素数２〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的な（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても公知）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、三重結合を有する炭素数２〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４２】
本明細書中で用いる用語「アシル」は、カルボニル基に結合した水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。代表的なアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびカプロリルが挙げられる。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ベンゾイル、フェノキシ、または、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ハロ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ＣＦ３、
ＯＣＦ３、
ＣＨＦ２、
ＯＣＨＦ２、
ＣＦ２ＣＦ３、
シアノ、
ニトロ、
アミノ、
ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンおよび
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン
からなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環基が挙げられる。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール」は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール」の定義内に含まれることが理解される。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール」の例としては、以下：
【化７】
2006508893.tif 000009
により表されるもの、などが含まれる。
【００４５】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール」は、場合により、脂肪族鎖に結合した置換アリール基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール」の例としては、メチルベンジル、フェニルベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ジメチルベンジル、アミノベンジル、ジクロロベンジル等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中で用いる用語「アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有する酸素原子を意味し、この脂肪族鎖は次にアリール基を有する。
【００４７】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」は、炭素数３〜１０個の１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニル等が挙げられる。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、炭素数３〜７個の１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」の定義は「（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル」の定義内に含まれる。用語「置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基」を意味する。
【００４８】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」内には、以下の式：
【化８】
2006508893.tif 000010
により表されるもの、などが含まれる。本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、脂肪族鎖に結合している、場合により置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４９】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ」は、炭素数３〜７個の１つ以上の縮合型または非縮合型環から構成される飽和炭化水素環構造を有する酸素原子を意味する。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル炭素に結合した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル」は「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル」の定義内に含まれることが理解される。
【００５１】
本明細書中で用いる用語「複素環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、ヘテロ原子数１〜４個の飽和または不飽和の５または６員環を意味する。残りの原子は炭素であり、複素環は安定な構造を提供する任意の点で結合しうると理解される。複素環基の例としては、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジミル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。本明細書中で用いる用語「ベンゾ縮合型複素環式環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の５または６員環であって、フェニル基に縮合しているものを意味する。代表的な「ベンゾ縮合型複素環式環」としては、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドール、およびインドールが挙げられる。
【００５２】
用語「置換複素環」は、場合により、以下からなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている複素環基を表す：アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、または
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、
ハロ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
ＣＦ３、
ＯＣＦ３、
ＣＨＦ２、
ＯＣＨＦ２、
ＣＦ２ＣＦ３、
シアノ、
ニトロ、
アミノ、
ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミンおよび
Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミン
からなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環基。
【００５３】
置換複素環の例としては、メチルイソオキサゾール、ニトロフリル、（トリフルオロメチルフェニル）チアゾリル、シクロブチルオキサジアゾリル、（メトキシフェニル）オキサジアゾリル、ジメチルイソオキサゾリル等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環」は、脂肪族鎖に結合した複素環基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環」の例としては、以下の式：
【化９】
2006508893.tif 000011
により表されるもの等が挙げられる。
【００５５】
用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環」は、脂肪族鎖に結合した場合により置換されている複素環基を有する炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−複素環」は、炭素数１〜４個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、これは脂肪族鎖に結合した複素環基を有する。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−複素環」の例としては、以下の式：
【化１０】
2006508893.tif 000012
【化１１】
2006508893.tif 000013
により表されるものなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書中で用いる用語「ＮＨ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、炭素数３〜７個の縮合または非縮合型環１つ以上から構成されている飽和炭化水素環構造で置換されているアミノ基を意味する。
【００５８】
本明細書中で用いる用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖２個で置換されている窒素原子を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン」には、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２などが含まれる。「ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖で置換されている窒素原子を意味する。
【００５９】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン」は炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、これは脂肪族鎖に結合したＮ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンを有する。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン」内には以下の式：
【化１２】
2006508893.tif 000014
で現されるものなどが含まれる。
【００６０】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン」は、炭素数１〜６個の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を保有する酸素原子を意味し、脂肪族鎖に結合したＮ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンを有する。用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン」は以下の式：
【化１３】
2006508893.tif 000015
で示されるものなどが含まれる。
【００６１】
以下の記号
【化１４】
2006508893.tif 000016
は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
【００６２】
以下の記号
【化１５】
2006508893.tif 000017
は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００６３】
本明細書中で用いる用語「ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーター」は、
より大きいクラスの核ホルモンレセプターのうちのＧＲ、ＭＲ、ＡＲ、ＥＲまたはＰＲのうちのいずれか１つに結合し、レセプターの活性をアゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズするかのいずれかを行う核ホルモンレセプターリガンドを意味する。
【００６４】
本明細書中で用いる用語「鉱質（ミネラル）コルチコイドレセプター」または「ＭＲ」は、同族リガンドとして鉱質コルチコイドホルモンアルドステロンに結合する、より大きいクラスの核内ホルモンレセプターの鉱質コルチコイドレセプターサブタイプを意味する。本明細書中で用いる用語「鉱質コルチコイドレセプターモジュレーター」または「鉱質コルチコイドモジュレーター」または「ＭＲモジュレーター」は、鉱質コルチコイドレセプターサブタイプに結合し、レセプター活性を調節する（すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズする）核ホルモンレセプターリガンドを意味する。特定の態様として、本発明はＭＲ活性のアンタゴニストを提供する。
【００６５】
本明細書中で用いる用語「グルココルチコイドレセプター」または「ＧＲ」は、同族リガンドとして、グルココルチコイドホルモンであるコルチゾール、コルチコステロンまたはコルチゾンに結合する、より大きいクラスの核ホルモンレセプターの、グルココルチコイドレセプターサブタイプを意味する。本明細書中で用いる用語「グルココルチコイドレセプターモジュレーター」または「グルココルチコイドモジュレーター」または「ＧＲモジュレーター」は、グルココルチコイドレセプターサブタイプに結合し、レセプター活性を調節する（すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズする）核ホルモンレセプターリガンドを意味する。
【００６６】
本明細書中で用いる用語「ステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある障害」は、ステロイドホルモン核内レセプターのモジュレーター（すなわち、アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト）の投与に反応性であることが公知である、またはそのように考えられている任意の病理学的障害または任意の病原体（ｏｒｉｇｉｎ）を意味する。このような病理学的障害としては、Ｃｏｎｎ症候群、続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留および浮腫の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水貯留の増加、高血圧、バーター症候群、過剰なカテコールアミンレベルと関連している障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全、心筋梗塞、収縮期高血圧および収縮期／拡張期高血圧、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパチー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧および低血糖症、クッシング症候群、肥満、耐糖能異常、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および煩渇多飲、白血病およびリンパ腫、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、脊髄性細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓疾患、卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、原発性慢性副腎皮質機能低下症、続発性副腎皮質機能低下症、脳水腫、血小板減少症、およびリトル症候群、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状紅斑性狼瘡、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、にきび、多毛、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑および皮膚Ｔ細胞性リンパ腫ならびに認知機能の障害と関連する障害が挙げられる。
【００６７】
本明細書中で用いる用語「鬱血性心不全」（ＣＨＦ）または「鬱血性心疾患」は、これが原因で心臓が身体組織および臓器系の要求を満たすために適切な体積の血液を効率よく送り込めない心臓血管系の疾患状態を意味する。通常、ＣＨＦは左心室障害（収縮機能障害）および肺への液体貯留を特徴とし、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症および心筋ミオパチーを含む、１種以上の心臓または心臓血管疾患状態に起因する根本的な原因を伴う。用語「拡張期鬱血性心不全」は、心臓が正確に弛緩し、血液で満たされる能力における欠陥により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。反対に、用語「収縮性鬱血性心不全」は、心臓が正確に収縮し、血液を押し出す能力における欠陥により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。
【００６８】
当業者であれば認識しているように、病理学的障害は「慢性」状態または「急性」エピソードを提示しうる。本明細書中で用いる用語「慢性」は、ゆっくりとした進行および長期持続の状態を意味する。慢性状態は、そのような場合は、診断された場合に処置され、処置は疾患の経過を通じて継続される。反対に用語「急性」は、短期間の経過で悪化した状態または発病、続いての回復期間を意味する。それゆえ、病理学的状態の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象の場合、化合物を症状の発症時に投与し、症状が消失した場合には中止する。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたり処置する。
【００６９】
本明細書で用いる用語「患者」は、哺乳動物、例えば、マウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。しかし、好ましい患者はヒトであると理解される。本明細書で用いる用語「治療（処置）」、「治療（処置）する」または「治療（処置）するため」という用語は、各々、症状を緩和すること、一時的もしくは永続的に原因を取り除くことおよび指定の疾患の症状の出現を予防すること、または遅らせること、または進行または重篤度を逆転させることを意味する。このようなものとして、本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００７０】
本明細書で用いる用語「有効量」は、診断または治療下にある患者に望ましい効果を提供する、患者に１回または複数回で投与する際の化合物の量または用量を意味する。有効量は、当業者としての、専門の主治医によって、既知の技術を用いることにより、および類似の状況で得られた結果を観察することにより容易に決定され得る。投与する化合物の有効量または用量の決定に際して、専門の主治医によって多数の因子(例えば、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全体的な健康状態、その疾患が関与する関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与態様、投与する調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択した投与レジメ、併用薬物の使用、および他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない)が考慮される。
【００７１】
典型的な１日用量は、本発明の治療で用いる各化合物を約０．０１ｍg〜約１００ｍｇ含有する。好ましくは、１日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００７２】
経口投与は、鉱質コルチコイドレセプターモジュレーターとして作用し得る化合物単独で投与するか、またはその組合せとして投与するかにかかわらず、本発明で使用される化合物の好ましい投与経路である。しかしながら、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮、経皮、肺経路、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜、舌下または直腸内経路が挙げられる。ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターが化合物の組合せとして投与される場合、化合物のうちの１つは、１つの経路（例えば、経口）により投与され、他のものは特定の状況が要求する経真皮、経皮、肺経路、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜、舌下または直腸内経路により投与されうる。投与経路は任意の方法で変更することができ、化合物の物理的特性および患者および介護人の利便性により制限される。
【００７３】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ式Ｉの化合物（より具体的には、式Ｉの新規な化合物）を組み込む医薬組成物は本発明の重要な態様である。このような組成物は、製薬上許容される物理的形態をとりうるが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物（その製薬上許容される塩および水和物を含む）を有効量で含有し、この有効量は投与される化合物の１日用量と関連している。各投与単位は、所定の化合物の１日用量を含有しうるか、または１日用量の画分（例えば、１日用量の１／２または１／３）を含有しうる。各用量単位に含有される各化合物の量は、治療のために選択される特定の化合物の個性および他の因子（例えば、投与される適応症）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより患者に投与された後に活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化されうる。
【００７４】
以下の議論は、本発明の化合物を組み込む医薬組成物を製造するための典型的な方法を提供する。しかしながら、以下はいかなる様式においても本発明により提供される医薬組成物の範囲を制限することを意味しない。
【００７５】
好ましくは、組成物は単位投薬形態で処方され、各投薬は約１〜約５００ｍｇの各化合物を個別に、または単独の単位投薬形態で、より好ましくは約５〜約３００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ）を含有する。用語「単位投薬形態」は、患者に対し単一の投薬として適した物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と関連して含有している。
【００７６】
医薬組成物を処方する際の不活性成分および方法は、従来的なものである。製薬化学において用いられる通常の処方方法を、本明細書中において用いることができる。通常のタイプの組成物は全て、使用することができる（錠剤、咀嚼錠、カプセル、液体剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経皮パッチおよび懸濁剤）。通常、組成物は、用いる組成物の所望の用量およびタイプに応じて、合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有する。しかしながら、化合物の量は「有効量」、すなわち、そのような処置を必要とする患者に対して所望の用量を提供する各化合物の量として、最も良く規定されている。本発明において用いる化合物の活性は組成物の性質に左右されないので、組成物は単に利便性および経済性のために選択され、処方される。
【００７７】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性粉末物質（デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微粒子の結晶性セルロース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースのような糖、穀粉および類似の食用粉末）が挙げられる。
【００７８】
錠剤は、直接打錠、湿式造粒または環式造粒により製造される。製剤は通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物を組み込む。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのスターチ、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（塩化ナトリウムなど）および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた、有用である。代表的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（ラクトース、フルクトース、グルコースなど）等のような物質である。天然ガムおよび合成ガムもまた便利であり、これにはアカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等が挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として働きうる。
【００７９】
錠剤は、香料およびシーラントとして糖を用いてコーティングされることが多い。また化合物は、現在非常によく確立され実行されているように、製剤中で大量の味のよい物質（例えば、マンニトール）を用いることにより、咀嚼錠としても処方することができる。また、患者が投薬形態を確実に摂取し、患者を悩ませることもある固体物質の嚥下の困難性を避けるために簡単に溶解する錠剤用製剤が、現在頻繁に用いられている。
【００８０】
滑沢剤は、錠剤およびパンチの金型中でのスティッキングを防ぐために錠剤製剤中で必須であることが多い。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物油のような滑りやすい固体から選択される。
【００８１】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を崩壊し、化合物を遊離させる物質である。これには、デンプン、クレイ（ｃｌａｙ）、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。さらに具体的には、コーンスターチ、およびポテトスターチ、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、ウッドセルロース（ｗｏｏｄ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、粉末型海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプおよびカルボキシメチルセルロース等、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが、用いられ得る。
【００８２】
腸溶製剤は、活性成分を胃の強酸内容物から保護するために用いられることが多い。このような製剤は、固体投与形態を酸環境に不溶性であり、塩基性環境に可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。代表的なフィルムは、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである。
【００８３】
化合物が坐剤として投与されることが望ましい場合、有用な基剤を使用することができる。ココア脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてその融点をわずかに上昇させる。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００８４】
経皮パッチは近年一般的になっている。通常、これは薬物が溶解するか、または部分的に溶解する樹脂性組成物を備え、組成物を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持される。近年、この分野において多数の患者が現れた。他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透圧作用により薬物が送り込まれる無数の穴が開いている膜を備えているものもまた、使用されている。
【００８５】
ステロイドホルモン核内レセプター調節に感受性のある病理学的障害、および特に鬱血性心不全の治療方法にも上記の方法が簡単に適用可能であることを当業者であれば理解する。
【００８６】
本発明の方法および使用の具体的な局面
以下のリストは、式Ｉの化合物に関する特定の置換基および特定の可変基を種々のグループに分けて記載したものである。このような特定の置換基または可変基を有する式Ｉの化合物を利用する、本明細書中に記載の特定の方法および使用は、本発明の方法および使用の特定の局面を表すことが理解される。特定の置換基および特定の可変基のこれらの分類は、各々、他に提供される分類と組み合わせて本発明の方法および使用のさらなる特定の局面を創出し得ることも理解される。
【００８７】
それゆえ、本発明の方法および使用の特定の局面は、投与される化合物が式Ｉの化合物であって、式中、以下の通り定義されるものである。
ａ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ（ａｌｋｙ）−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環またはＣＨ２ＣＯＲ７を表す。
ｂ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環を表す。
ｃ）Ｒ１は置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す。
ｄ）Ｒ１は置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、置換へテロ環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す。
ｅ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
ｆ）Ｒ１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルを表す。
ｇ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールを表す。
ｈ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールを表し、ここでアリールはフェニルまたはナフチルを表す。
ｉ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールを表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはメチルまたはエチルを表す。
ｊ）Ｒ１はベンジル、ナフタレン−２−イルメチルまたはナフタレン−１−イルメチルを表す。
ｋ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表す。
ｌ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から各々独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ｍ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｎ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｏ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はフェニルである。
ｐ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はフェニルであり、このフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｑ）Ｒ１は置換ベンジルを表す。
ｒ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、フェニル部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｓ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のハロ基で置換されている。
ｔ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のヒドロキシ基で置換されている。
ｕ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分はシアノ、ニトロまたは１〜２個のアミノ基で置換されている。
ｖ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。
ｗ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基で置換されている。
ｘ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されている。
ｙ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分はフェニル基で置換されている。
ｚ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は複素環式基で置換されている。
ａａ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基で置換されている。
ｂｂ）Ｒ１はベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ基で置換されている。
ｃｃ）Ｒ１は４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−ブロモ−ベンジル、３−ブロモ−ベンジル、２，４−ジフルオロ−ベンジル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−クロロ−ベンジル、３−クロロ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル、２−メチル−ベンジル、２，６−ジメチル−ベンジル、２−シアノ−ベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、４−メタンスルホニル−ベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ジフルオロメトキシ−ベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、３−ニトロ−ベンジル、２−アミノ−ベンジル、３−アミノ−ベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−ベンゾイル−ベンジル、４−ベンジルオキシ−ベンジル、１−ビフェニル−２−イルメチルまたは４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルを表す。
ｄｄ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
ｅｅ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチルまたはエチルである。
ｆｆ）Ｒ１はシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルまたはシクロプロピルメチルを表す。
ｇｇ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表す。
ｈｈ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｉｉ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである。
ｊｊ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｋｋ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニルまたはキノリニルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｌｌ）Ｒ１はキノリン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチルまたは２−ピリジン−２−イルエチルを表す。
ｍｍ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す。
ｎｎ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルを表す。
ｏｏ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されているアリールまたはヘテロアリール基、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｐｐ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はアシル、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、複素環、およびさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｑｑ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである。
ｒｒ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はフラニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである。
ｓｓ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルであり、ここで複素環部分はフラニル、イソキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルであり、複素環部分はアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されているアリールまたは複素環式基、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｔｔ）Ｒ１は５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、２−メトキシカルボニル−フラン−５−イルメチル、５−ニトロ−フラン−２−イルメチル、５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル、２−メチル−チアゾール−４−イルメチル、２−エチル−チアゾール−４−イルメチル、２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−４−イルメチル、２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル、５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、３−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルまたは３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルを表す。
ｕｕ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す。
ｖｖ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここでアルコキシ部分はメトキシまたはエトキシである。
ｗｗ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここでアルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｘｘ）Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを表す。
ｙｙ）Ｒ１はアリル、２−メチルアリルまたは３−メチル−ブタ（ｂｕｔ）−２−エニルを表す。
ｚｚ）Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルを表す。
ａａａ）Ｒ１はプロパ−２−イニル（ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌ）を表す。
ｂｂｂ）Ｒ１はＣＨ２ＣＯＲ７を表し、ここでＲ７はアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールからなる群から選択される。
ｃｃｃ）Ｒ１はＣＨ２ＣＯＲ７を表し、ここでＲ７は２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、４−ブロモフェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、ＮＨ−シクロヘキシル、エトキシである。
ｄｄｄ）Ｒ１は酢酸エチルエステル、２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−エチル、２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチルまたはＮ−シクロヘキシル−アセトアミジルを表す。
ｅｅｅ）Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
ｆｆｆ）Ｒ１はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
ｇｇｇ）Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシを表す。
ｈｈｈ）Ｒ１はアリールを表す。
ｉｉｉ）Ｒ１はフェニルまたはナフチルを表す。
ｊｊｊ）Ｒ１は置換アリールを表す。
ｋｋｋ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分はフェニルまたはナフチルである。
ｌｌｌ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニルまたはナフチルである。
ｍｍｍ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されているアリールまたは複素環式基、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、フェニルまたはナフチルである。
ｎｎｎ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている複素環からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルである。
ｏｏｏ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている複素環、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであるが、ただし、置換基の少なくとも１つはフェニル部分のメタ位に存在している。
ｐｐｐ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはジフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであるが、ただし、置換基の少なくとも１つはフェニル部分のメタ位に存在している。
ｑｑｑ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはジフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであるが、ただし、置換基の少なくとも１つはフェニル部分のメタ位に存在している。
ｒｒｒ）Ｒ１は４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−イソプロピル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメトキシフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
ｓｓｓ）Ｒ１は複素環を表す。
ｔｔｔ）Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
ｕｕｕ）Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、オキサジアゾリルを表す。
ｖｖｖ）Ｒ１はピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表す。
ｗｗｗ）Ｒ１は置換複素環を表す。
ｘｘｘ）Ｒ１は置換複素環を表し、ここで複素環部分は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されているアリールまたは複素環式基、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
ｙｙｙ）Ｒ１は置換複素環を表し、ここで複素環部分は、アシル、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、複素環、およびさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、または１〜２個のトリフルオロメチルで独立して置換されているアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
ｚｚｚ）Ｒ１は２−メトキシ−ピリミジン−４−イルを表す。
ａａａａ）Ｒ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは以下の式：
【化１６】
2006508893.tif 000018
（式中、ｎは０または１を表す）
で示される基を表す。
ｂｂｂｂ）Ｒ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは以下の式：
【化１７】
2006508893.tif 000019
（式中、ｎは０または１を表し、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはＮＨＲ１４を表す。）
で示される基を表す。
ｃｃｃｃ）Ｒ２は以下の式：
【化１８】
2006508893.tif 000020
（式中、ｎは０または１を表し、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはＮＨＲ１４を表し、Ｒ１４はＣＯ（ＣＨ３）またはＳＯ２（ＣＨ３）を表す）
で示される基を表す。
ｄｄｄｄ）Ｒ２は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたは４−メトキシベンジルを表す。
ｅｅｅｅ）Ｒ２は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−エチルフェニルまたは２−ヒドロキシフェニルを表す。
ｆｆｆｆ）Ｒ２は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す。
ｇｇｇｇ）Ｒ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
ｈｈｈｈ）Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。
ｉｉｉｉ）Ｒ３は以下の式：
【化１９】
2006508893.tif 000021
（式中、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロを表し、Ｒ１２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはアミノを表す）
で示される基を表す。
ｊｊｊｊ）Ｒ３は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニルまたは３，４，５−トリメチルフェニルを表す。
ｋｋｋｋ）Ｒ３は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニルを表す。
ｌｌｌｌ）Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
ｍｍｍｍ）Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。または、
ｎｎｎｎ）Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ブロモ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表す。
【００８８】
本発明の新規化合物の特定の局面
上記で議論したように、式Ｉの特定の化合物は新規であると考えられ、それゆえ、本発明の別の態様を示すと考えられる。以下のリストは、式Ｉの新規な化合物に関する特定の置換基および特定の可変基の種々のグループ分けを記載する。このような特定の置換基または可変基を有する式Ｉの新規な化合物は、本発明の特定の局面を表すことが理解される。これらのグループ分けは、各々、他に提供されるグループ分けと組み合わせて本発明のさらなる特定の局面をなおも創り得ることがさらに理解される。
【００８９】
従って、式Ｉの新規な化合物の特定の局面は以下のようなものである。
ａ）Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換へテロ環またはＣＨ２ＣＯＲ７を表すが、ただし、Ｒ１はフェニルまたはベンジル以外である。
ｂ）Ｒ１は置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、複素環、置換へテロ環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す。
ｃ）Ｒ１は置換アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリール、置換へテロ環または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す。
ｄ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールを表すが、ただし、Ｒ１はベンジル以外である。
ｅ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールを表し、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであるが、ただし、Ｒ１はベンジル以外である。
ｆ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリールを表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはメチルまたはエチルでありが、ただし、Ｒ１はベンジル以外である。
ｇ）Ｒ１はナフタレン−２−イルメチルまたはナフタレン−１−イルメチルを表す。
ｈ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表す。
ｉ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
ｊ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｋ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｌ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はフェニルである。
ｍ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換アリールを表し、ここでアリール部分はフェニルであり、このフェニルはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｎ）Ｒ１は置換ベンジルを表す。
ｏ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｐ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のハロ基で置換されている。
ｑ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のヒドロキシ基で置換されている。
ｒ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のシアノ、ニトロまたはアミノ基で置換されている。
ｓ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されている。
ｔ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル基で置換されている。
ｕ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で置換されている。
ｖ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分はフェニル基で置換されている。
ｗ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は複素環式基で置換されている。
ｘ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基で置換されている。
ｙ）Ｒ１は置換ベンジルを表し、ここでフェニル部分は１〜２個のジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで置換されている。
ｚ）Ｒ１は４−メトキシ−ベンジル、３−メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、２−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−ブロモ−ベンジル、３−ブロモ−ベンジル、２，４−ジフルオロ−ベンジル、２，３−ジフルオロ−ベンジル、２，６−ジフルオロ−ベンジル、２−クロロ−ベンジル、３−クロロ−ベンジル、３，４−ジクロロ−ベンジル、２，６−ジクロロ−ベンジル、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル、４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル、２−メチル−ベンジル、２，６−ジメチル−ベンジル、２−シアノ−ベンジル、４−メトキシカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、４−メタンスルホニル−ベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２−ジフルオロメトキシ−ベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジル、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル、２−フルオロ−３−メチル−ベンジル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、４−ニトロ−ベンジル、２−ニトロ−ベンジル、３−ニトロ−ベンジル、２−アミノ−ベンジル、３−アミノ−ベンジル、４−アミノ−ベンジル、４−ベンゾイル−ベンジル、４−ベンジルオキシ−ベンジル、１−ビフェニル−２−イルメチルまたは４−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ベンジルを表す。
ａａ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
ｂｂ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチルまたはエチルである。
ｃｃ）Ｒ１はシクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチルまたはシクロプロピルメチルを表す。
ｄｄ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表す。
ｅｅ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｆｆ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
ｇｇ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｈｈ）Ｒ１は（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニルまたはキノリニルであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｉｉ）Ｒ１はキノリン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチルまたは２−ピリジン−２−イルエチルを表す。
ｊｊ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表す。
ｋｋ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｌｌ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環式基、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｍｍ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はアシル、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、複素環、および１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはトリフルオロメチルでさらに置換されているアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｎｎ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル，またはオキサジアゾリルである。
ｏｏ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで複素環部分はフラニル、イソキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
ｐｐ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−置換複素環を表し、ここで（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分はメチルまたはエチルであり、複素環部分はフラニル、イソキサゾリル、チアゾリル，またはオキサジアゾリルであり、この複素環部分はアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
ｑｑ）Ｒ１は５−フラン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、２−メトキシカルボニル−フラン−５−イルメチル、５−ニトロ−フラン−２−イルメチル、５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル、２−メチル−チアゾール−４−イルメチル、２−エチル−チアゾール−４−イルメチル、２−フェニル−チアゾール−４−イルメチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チアゾール−４−イルメチル、２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル、５−シクロブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル、３−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルまたは３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチルを表す。
ｒｒ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表す。
ｓｓ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここでアルコキシ部分はメトキシまたはエトキシを表す。
ｔｔ）Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し、ここでアルキル部分はメチルまたはエチルである。
ｕｕ）Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルを表す。
ｖｖ）Ｒ１はアリル、２−メチルアリルまたは３−メチル−ブタ−２−エニルを表す。
ｗｗ）Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルを表す。
ｘｘ）Ｒ１はプロパ−２−インイルを表す。
ｙｙ）Ｒ１はＣＨ２ＣＯＲ７を表し、ここでＲ７はアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、からなる群から選択される。
ｚｚ）Ｒ１はＣＨ２ＣＯＲ７を表し、ここでＲ７は２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ナフタレン−２−イル、４−ブロモフェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、ＮＨ−シクロヘキシル、エトキシである。
ａａａ）Ｒ１は酢酸エチルエステル、２−（２−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−（４−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−エチル、２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル、２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチルまたはＮ−シクロヘキシル−アセトアミジルを表す。
ｂｂｂ）Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
ｃｃｃ）Ｒ１はシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
ｄｄｄ）Ｒ１は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシを表す。
ｅｅｅ）Ｒ１はアリールを表すが、ただし、Ｒ１はフェニル以外である。
ｆｆｆ）Ｒ１はナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イルを表す。
ｇｇｇ）Ｒ１は置換アリールを表す。
ｈｈｈ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分はフェニルまたはナフチルである。
ｉｉｉ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルである。
ｊｊｊ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分はアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されているアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルである。
ｋｋｋ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分でさらに置換されている複素環からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルである。
ｌｌｌ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、またはさらに（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される１〜２個の部分で置換されている複素環、からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであるが、ただし、置換基の少なくとも１つはフェニル部分のメタ位に存在している。
ｍｍｍ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはジフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであるが、ただし、置換基の少なくとも１つはフェニル部分のメタ位に存在している。
ｎｎｎ）Ｒ１は置換アリールを表し、ここでアリール部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ、複素環、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはジフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルであるが、ただし、置換基の少なくとも１つはフェニル部分のメタ位に存在している。
ｏｏｏ）Ｒ１は４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−イソプロピル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
ｐｐｐ）Ｒ１は複素環を表す。
ｑｑｑ）Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、キノリニル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す。
ｒｒｒ）Ｒ１はピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、オキサジアゾリルを表す。
ｓｓｓ）Ｒ１はピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルを表す。
ｔｔｔ）Ｒ１は置換複素環を表す。
ｕｕｕ）Ｒ１は置換複素環を表し、ここで複素環部分はアシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アリール、複素環、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−複素環、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミン、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミン、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＣＦ２ＣＦ３、ニトロ、アミノ、Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミンまたはＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンからなる群から選択される置換基でさらに置換されているアリールまたは複素環式基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
ｖｖｖ）Ｒ１は置換複素環を表し、ここで複素環部分はアシル、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、複素環、および１〜２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、またはトリフルオロメチルで独立して置換されているアリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである。
ｗｗｗ）Ｒ１は２−メトキシ−ピリミジン−４−イルを表す。
ｘｘｘ）Ｒ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは以下の式：
【化２０】
2006508893.tif 000022
（式中、ｎは０または１を表す）
で示される基を表す。
ｙｙｙ）Ｒ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは以下の式：
【化２１】
2006508893.tif 000023
（式中、ｎは０または１を表し、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはＮＨＲ１４を表す）
で示される基を表す。
ｚｚｚ）Ｒ２は以下の式：
【化２２】
2006508893.tif 000024
（式中、ｎは０であり、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはＮＨＲ１４を表し、Ｒ１４はＣＯ（ＣＨ３）またはＳＯ２（ＣＨ３）を表す）
で示される基を表す。
ｄｄｄｄ）Ｒ２は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル、または４−メトキシベンジルを表す。
ｅｅｅｅ）Ｒ２は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、４−アミノフェニル、４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−４，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル、３，４−ジヒドロキシ−５−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、４−アミノ−３−クロロ−５−メチルフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−ヒドロキシ−３−エチルフェニルまたは２−ヒドロキシフェニルを表す。
ｆｆｆｆ）Ｒ２は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニルを表す。
ｇｇｇｇ）Ｒ２はヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
ｈｈｈｈ）Ｒ２はメチル、エチル、プロピルまたは３−ヒドロキシプロピルを表す。
ｉｉｉｉ）Ｒ３は以下の式：
【化２３】
2006508893.tif 000025
（式中、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロを表し、Ｒ１２は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、またはアミノで示される基を表すが、ただし、Ｒ１１およびＲ１３の少なくとも１つは水素以外である）
を表す。
ｊｊｊｊ）Ｒ３は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−エチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、または３，４，５−トリメチルフェニルを表す。
ｋｋｋｋ）Ｒ３は４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニルを表す。
ｌｌｌｌ）Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３、シアノ、ニトロまたはアミノを表す。
ｍｍｍｍ）Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す。または、
ｎｎｎｎ）Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、ブロモ、クロロ、メチル、エチルまたはメトキシを表す。
【００９０】
式Ｉの化合物（式Ｉの新規な化合物を含む）は、例えば、以下の反応式に記載の合成経路により化学的に製造することができる。しかしながら、以下の議論は本発明の範囲を限定することを意図しない。例えば、本明細書中に記載の経路の具体的な合成工程は、式Ｉの他の化合物を製造するために、異なる方法で組み合わせることができるか、または異なる反応式由来の工程と組み合わせることができる。特記しない限り、全ての置換基は、先の定義に従う。試薬および出発物質は当業者であれば簡単に入手できる。例えば、特定の試薬および出発物質は、Ｓｏｎｇ，Ｈ．Ｎ．ら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９９９），２９，３３０３〜３３１１；Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），６３，４４８１〜４４８４、およびＨｅｗａｗａｓａｍ，Ｐ．およびＥｒｗａｙ，Ｍ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，３９８１〜３９８４に開示される方法に従って当業者により製造されうる。他の必須の試薬および出発物質は、有機化学および複素環化学の標準的な技術、公知の構造的に類似の化合物の合成に似た技術、および任意の新規な方法を含む実施例に記載の方法から選択される方法により製造されうる。
【００９１】
反応式Ｉは式Ｉの化合物（例えば、式中、Ｒ２およびＲ３はフェニル基で置換されており、Ｒ９およびＲ１２はヒドロキシであり、Ｒ８およびＲ１０、およびＲ１１およびＲ１３は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは水素である）の合成方法を提供する
【化２４】
2006508893.tif 000026
【００９２】
反応式Ｉ工程Ａでは、構造式（１）の化合物を当該分野において公知の方法によりフェノールを用いるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応で処理する（Ｓｏｎｇ，Ｈ．Ｎ．ら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９９９），２９，３３０３−３３１１）。例えば、イサチン（１）または置換イサチンを、構造（２）のフェノールまたは置換フェノール（式中、ＲおよびＲ’は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたは水素である）で、酢酸中Ｌｅｗｉｓ酸（例えば、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化亜鉛など）を用いて約５０〜１２０℃で約１〜２４時間、処理する。次いで、生成物を標準的な方法（例えば、ろ過および水での洗浄）で単離することができる。
【００９３】
反応式Ｉ工程Ｂでは、化合物（３）のヒドロキシル部分を、当該分野において一般的に用いられる条件下でシリル保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリイソプロピルシリル）で保護する。例えば、化合物（２）をイミダゾールおよび式Ｐｇ−Ｈａｌの化合物（式中、Ｐｇはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｈａｌは塩素原子である）を用いてジクロロメタンまたは他のハロゲン化溶媒中で周囲温度〜溶媒の還流温度で１〜２４時間、処理する。生成物（化合物（４））を、当該分野において周知の水溶液での後処理、続いてのクロマトグラフィー法により、単離することができる。
【００９４】
反応式１工程Ｃでは、構造式（４）の化合物を適切な塩基および式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１はアルキル化剤を示し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を示す）で処理する。例えば、化合物（４）を適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド）に溶解し、約１〜２当量の式Ｒ１−Ｈａｌの化合物および過剰な適切な有機塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウム、ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ｄｉａｚａｐｈｏｓｐｈｏｒｉｎｅ）（ＢＥＭＰ））で処理する。０℃〜溶媒の還流温度で約３〜２４時間で反応を行って所望の中間体を得る。生成物は、標準的な水溶液での後処理方法により単離することができるか、または当該分野で一般的に用いられるシリル脱保護試薬（例えば、フッ化セシウムまたはテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ））を用いてインサイチュで処理され（工程Ｄ）、式Ｉの生成物は当該分野において周知の水性後処理および再結晶化法により単離される。
【００９５】
以下の反応式Ｉ（ａ）〜Ｉ（ｇ）は、さらなる式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９およびＲ１２はヒドロキシであり、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは水素である）の種々の合成方法を提供する。
【００９６】
【化２５】
2006508893.tif 000027
【００９７】
反応式Ｉ（ａ）工程Ａでは、構造（４）の化合物（式中、Ｐｇは適切なシリル保護基である）を、標準的な条件下で式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１は適切な脱離基であり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す）を用いて処理して構造式（５）の化合物を得る。例えば、化合物（４）を適切な有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン）に溶解し、約３当量の適切な有機塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理し、続いて触媒量のヨウ化ナトリウム（Ｈａｌが塩素または臭素原子である場合）および約３当量のＲ１−Ｈａｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を用いて処理する。他の適切な有機溶媒の例としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、グリム（ｇｌｙｍｅｓ）、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。本発明の反応式の方法に適したＲ１−Ｈａｌの例としては、２，３−ジフルオロベンジルブロミド、４−ニトロベンジルブロミド、３−メトキシベンジルブロミド、２−メトキシフェナシル（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎａｃｙｌ）ブロミド、４−ジフルオロメトキシベンジルブロミド、塩酸２−クロロメチルキノリン、アリルブロミド、１−ヨードペンタン、ヨードアセトニトリルなどが挙げられる。反応系を約５０〜６０℃で約１２〜２４時間、攪拌する。次いで、化合物（５）を当該分野で公知の標準的な方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を用いて単離する。次いで、粗物質を、標準的な方法（例えば、適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー）により精製して精製した化合物（５）を得ることができる。
【００９８】
反応式Ｉ（ａ）工程Ｂでは、シリル保護基を化合物（５）から除去して当該分野に周知の条件下で式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物（５）を適切な溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）に溶解し、次いで約２〜１０当量のフッ化セシウムまたはテトラブチルアンモニウムフッ化物を用いて約０〜６０℃で約１〜２４時間、処理する。次いで、式Ｉの化合物を単離し、当該分野で周知の標準的な方法により精製することができる。例えば、式１の粗化合物を水に溶解し、次いで適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮する。次いで、残渣を、ジエチルエーテル等でトリチュレートして精製した式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９９】
Ｒ１が、例えば、ニトロまたはアミノ置換ベンジルである場合、式Ｉの化合物は反応式Ｉ（ｂ）に提供される方法に従って合成することができる。
【化２６】
2006508893.tif 000028
【０１００】
反応式Ｉ（ｂ）工程Ａでは、構造式（４）の化合物（式中、Ｐｇは適切なシリル保護基である）を式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１はニトロベンジル基であり、ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す）を用いて標準的な条件下で処理して、構造式（５ａ）の化合物（式中、Ｒ１はニトロ置換ベンジルである）を得る。例えば、化合物（４）を適切な有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン）に溶解し、約３当量の適切な有機塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）で処理し、続いて触媒量のヨウ化ナトリウム（ハロゲン化物が塩素または臭素原子である場合）および約３当量のハロゲン化ニトロベンジルの無水テトラヒドロフラン中の溶液で処理する。他の適切な有機溶媒の例としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、グリムなどが挙げられる。反応系を約０〜６０℃で約１２〜２４時間、攪拌する。次いで、化合物（５ａ）を当該分野で公知の標準的な方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を用いて単離する。次いで、粗物質を当該分野において周知の方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー）により精製し、精製化合物（５ａ）を得ることができる。
【０１０１】
反応式Ｉ（ｂ）工程Ｂでは、ニトロアリール置換基を当業者に周知の条件を用いてアニリンに変換する。例えば、化合物（５）（式中、Ｒ１はニトロ置換ベンジルである）の混合物および約２〜４当量の塩化すず（ＩＩ）二水和物を許容される溶媒または溶媒混合物（例えば、１：１  メタノール：テトラヒドロフラン）に溶解し、約２〜２４時間、攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗生成物（５ｂ）（式中、Ｒ１はアミノ置換ベンジルである）を当該分野において周知の技術を用いて精製する。例えば、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄する。次いで、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗化合物（５ｂ）を得る。次いで、この粗物質を当該分野において公知の標準的な方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー）により精製して精製化合物（５ｂ）（式中、Ｒ１はアミノ置換ベンジルである）を得ることができる。
【０１０２】
反応式Ｉ（ｂ）工程Ｃでは、当該分野において周知の条件下でシリル保護基を化合物（５）から除去して式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物（５ｂ）を適切な溶媒（例えば、メタノールまたはテトラヒドロフラン）に溶解した後、約２〜１０当量のフッ化セシウムまたはテトラメチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）を用いて約０〜６０℃で約１〜２４時間、処理する。次いで、式Ｉの化合物を単離し、当該分野で周知の標準的な方法により精製することができる。例えば、式Ｉの粗化合物を水に溶解し、次いで適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮する。次いで、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして式Ｉの精製化合物を得る。
【０１０３】
反応式Ｉ（ｃ）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、例えば、ベンゼンスルホニル基を表す）を合成する方法を提供する。
【化２７】
2006508893.tif 000029
【０１０４】
反応式Ｉ（ｃ）工程Ａでは、構造式（４）の化合物（式中、Ｐｇは適切なシリル保護基である）を標準的な条件下で式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１は適切な脱離基であり、Ｈａｌは塩素またはフッ素原子をあらわす）で処理して構造式（５ｃ）の化合物を得る。例えば、化合物（１）を適切な有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフランに溶解し、約１当量の適切な有機塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理し、続いて追加で約２当量のＲ１−Ｈａｌで処理する。本発明の反応式の方法に適切な式Ｒ１−Ｈａｌの化合物の例としては、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等が挙げられる。反応系を室温で約１〜４時間、攪拌する。次いで、化合物（５ｃ）（式中、Ｒ１は、例えば、ベンゼンスルホニルまたは置換ベンゼンスルホニル基である）を、標準的な方法（例えば、カラムクロマトグラフィー）を用いて単離する。次いで、粗物質を、適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して精製化合物（５ｃ）を得ることができる。
【０１０５】
反応式Ｉ（ｃ）工程Ｂでは、本明細書中上記のように、当該分野において周知の条件下でシリル保護基を化合物（５ｃ）から除去して式Ｉの化合物を得る。
【０１０６】
反応式Ｉ（ｄ）は、さらに、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９およびＲ１２はヒドロキシであり、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは水素である）のさらなる合成方法を提供する。
【化２８】
2006508893.tif 000030
【０１０７】
反応式Ｉ（ｄ）工程Ａでは、構造式（４）の化合物（式中、Ｐｇはシリル保護基である）を標準的な条件下で式Ｒ１−ＯＨの化合物（式中、Ｒ１−ＯＨは１級または２級アルコールである）で処理して構造式（５）および（５ｄ）の化合物を得る。例えば、化合物（４）、４〜８当量の（４−ジフェニルホスファニル−フェニル）−ジメチル−アミンまたはトリフェニルホスフィン、および約４当量のＲ１−ＯＨを適切な有機溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン）に溶解し、約４〜８当量のジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートで処理する。本合成に適した一般式Ｒ１−ＯＨの化合物の例としては、ブタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、シクロペンタノール、２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノール、２−（２−ヒドロキシエチルエタノール等が挙げられる。次いで、反応混合物を約３〜２４時間、攪拌する。化合物（５）および（５ｄ）を単離し、当該分野において周知の標準的な方法により精製することができる。例えば、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水：ブライン（３：１）で洗浄する。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、揮発物を減圧下で除去する。次いで、化合物（５）および（５ｄ）を、適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して精製化合物（５）および（５ｄ）を得ることができる。
【０１０８】
反応式Ｉ（ｄ）工程Ｂでは、当該分野において周知の条件下で、シリル保護基を化合物（５）または（５ｄ）から除去して式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物（５）を適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解した後、約２〜２．５当量のテトラブチルアンモニウムフッ化物で処理する。次いで、式Ｉの化合物を単離し、当該分野で周知の標準的な方法により精製することができる。例えば、反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水：ブライン（３：１）で洗浄する。次いで、有機層を．無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、揮発物を減圧下で除去する。次いで、式Ｉの粗化合物を適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの精製化合物を得ることができる。
【０１０９】
反応式Ｉ（ｅ）は、さらに、式Ｉの化合物を合成する方法を提供する。反応式Ｉ（ｅ）の方法は特に、Ｒ１が、例えば、アリール、置換アリール、複素環または置換へテロ環基であることが望ましい場合に有用である。
【化２９】
2006508893.tif 000031
【０１１０】
反応式Ｉ（ｅ）工程Ａでは、構造式（４）の化合物（式中、Ｐｇはシリル保護基である）を、標準的な条件下で式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物（式中、Ａｒは適切に置換された、または置換されていないアリールまたは複素環式環を表す）を用いて処理して構造式（５ｅ）の化合物を得る。例えば、化合物（４）を適切な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解し、約２当量の式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物、２当量の適切な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）、１当量の適切なＣｕ（ＩＩ）供給源（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブ）で処理する。本合成方法に適切な一般式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物の例としては、フェニルボロン酸、４−メトキシフェニルボロン酸、２−クロロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸等が挙げられる。反応混合物を、約１６〜２００時間の間、約２５℃の室温で大気圧で攪拌する。次いで、化合物（５ｅ）（式中、Ｒ１は、例えば、アリール、置換アリール、複素環または置換へテロ環である）を標準的な方法（例えば、クロマトグラフィー法）を用いて単離する。例えば、反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通してろ過する。次いで、ろ液を、適切な溶離液（例えば、ジクロロメタン／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して精製化合物（５ｅ）を得る。
【０１１１】
反応式Ｉ（ｅ）工程Ｂでは、化合物（５ｅ）を当該分野において周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物を得る。例えば、化合物（５ｅ）を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に窒素雰囲気下で溶解し、テトラヒドロフラン中の約２．５当量のテトラブチルアンモニウムフッ化物を加える。反応混合物を室温で約１〜２時間攪拌する。反応系をクエンチし、式（Ｉ）の化合物を単離する。次いで、粗生成物を当該分野において周知の標準的な方法により精製することができる。例えば、反応系を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。水を加え、クエンチした反応系を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して式（Ｉ）の粗化合物を得る。次いで、この粗物質を、適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉの精製化合物（式中、Ｒ１はアリール、置換アリール、複素環、または置換へテロ環である）を得る。
【０１１２】
反応式Ｉ（ｆ）は、さらにまた、式Ｉの化合物の合成方法を提供する。特に、反応式Ｉ（ｆ）は式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、例えば、アルキル−複素環またはアルキル−（置換）複素環基である）を提供する。
【化３０】
2006508893.tif 000032
【０１１３】
反応式Ｉ（ｆ）工程Ａでは、化合物（４）（式中、Ｐｇはシリル保護基である）を、例えば、ブロモアセトニトリルを用いてアルキル化して、構造式（５ｆ）の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＮである）を得る。例えば、化合物（４）を適切な有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）に窒素雰囲気下で溶解する。反応系を０℃まで冷却し、約１．１当量の適切な塩基（例えば、テトラヒドロフラン中のカリウムｔ−ブトキシド）を加える。次いで、反応混合物を約１．１当量のブロモアセトニトリルで処理する。添加の完了の際に、反応系を室温まで昇温させ、反応系を室温で約１８時間攪拌する。次いで、当該分野で周知の標準的な方法により、化合物（５）（式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである）を単離し、精製し得る。例えば、反応系を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗化合物（５ｆ）を得る。次いで、粗生成物を当該分野において周知の方法（例えば、酢酸エチル／ヘキサン等の適切な溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー）により精製して精製した化合物（５ｆ）（式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである）を得ることができる。
【０１１４】
反応式Ｉ（ｆ）工程Ｂでは、化合物（５ｆ）を、例えば、当該分野で公知の方法に従って当業者により製造された構造式（ｉ）の化合物と合わせて構造式（６）の化合物（式中、Ｒ１はアルキル複素環または複素環またはアルキル（置換）複素環である）を得る。例えば、化合物（５ｆ）（式中、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＮである）を有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）に溶解し、約７当量の構造式（ｉ）の化合物を加える。次いで、反応混合物をジエチルエーテル中で塩基（例えば、トリエチルアミン）で処理し、反応系を室温で約１６〜１８時間、攪拌する。次いで、化合物（６）を単離し、標準的な方法を用いて精製することができる。例えば、反応系を抽出に適した有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈した後、水で洗浄する。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗化合物（６）を得る。次いで、粗物質を酢酸エチル／ヘキサンのような適切な溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して精製化合物（６）（式中、Ｒ１はアルキル−複素環またはアルキル−置換へテロ環である）を得る。
【０１１５】
反応式Ｉ（ｆ）工程Ｃでは、化合物（６）を当該分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はアルキル−複素環またはアルキル置換へテロ環である）を得る。例えば、化合物（６）を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に窒素雰囲気下で溶解し、テトラヒドロフラン中約２．５当量のテトラブチルアンモニウムフッ化物を加える。反応混合物を室温で約１〜２時間、攪拌する。次いで、反応系をクエンチし、当該分野において周知の標準的な方法により、式Ｉの化合物を単離し、精製することができる。例えば、反応系を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。水を加え、クエンチした反応系を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して式Ｉの化合物を未精製で得る。次いで、粗物質を適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの精製化合物（式中、Ｒ１はアルキル複素環またはアルキル置換へテロ環である）を得る。
【０１１６】
反応式Ｉ（ｇ）は、また、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ１は複素環または置換へテロ環である）のさらなる合成方法を提供する。
【化３１】
2006508893.tif 000033
【０１１７】
反応式Ｉ（ｇ）工程Ａでは、化合物（４）（式中、Ｐｇは適切なシリル保護基である）を、例えば、置換または非置換複素環でアルキル化して、構造式（５ｇ）の化合物（式中、Ｒ１は、例えば、複素環または置換複素環である）を得る。例えば、化合物（４）を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に窒素雰囲気下で溶解する。反応系を０℃まで冷却し、約１．１当量の適切な塩基（例えば、テトラヒドロフラン中カリウムｔ−ブトキシド）を加える。次いで、反応混合物を約１．１当量の複素環（例えば、２，４−ジクロロピリミジン）で処理する。添加完了の際に、反応系を約５５℃まで加熱し、反応系をこの温度で約１８時間、攪拌する。次いで、当業者に周知の方法により、化合物（５ｇ）（式中、Ｒ１は、例えば、置換または非置換複素環である）を単離し、当該分野で周知の方法により精製することができる。例えば、反応系を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗化合物（５ｇ）を得る。次いで、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン等の適切な溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して精製化合物（５ｇ）（式中、Ｒ１は２−クロロピリミジンのような置換または非置換複素環である）を得ることができる。
【０１１８】
反応式Ｉ（ｇ）工程Ｂでは、構造式（５ｇ）の化合物（式中、Ｒ１はハロ置換複素環である）をＲ１がアルコキシ置換複素環である化合物に変換することができる。例えば、化合物（５ｇ）（式中、Ｒ１は２−クロロピリミジンである）を、メタノール中ナトリウムメトキシドで、窒素雰囲気下で処理する。テトラヒドロフランを加え、反応系を約３時間、室温で攪拌する。当業者に周知の標準的な方法により粗物質を単離する。例えば、反応系をジエチルエーテルおよび水で希釈する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して構造式（６ａ）の化合物（式中、Ｒ１は、例えば、２−メトキシピリミジンである）を未精製で得る。
【０１１９】
反応式Ｉ（ｇ）工程Ｃでは、化合物（５ｇ）または（６ａ）を当該分野で周知の標準的な条件下で脱保護して式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は置換または非置換複素環である）を得る。例えば、化合物（５ｇ）または（６ａ）を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に窒素雰囲気下で溶解し、テトラヒドロフラン中約２．５当量のテトラブチルアンモニウムフッ化物を加える。反応混合物を室温で約１〜２時間、攪拌する。次いで、反応系をクエンチし、標準的な方法で式Ｉの化合物を単離し、精製する。例えば、反応系を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチする。水を加え、クエンチした反応系を適切な有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は非置換または置換複素環（例えば、２−クロロまたは２−メトキシピリミミジン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｍｉｍｉｄｉｎｅ））である）を未精製で得る。次いで、粗物質を適切な溶離液（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉの精製化合物を得ることができる。
【０１２０】
反応式ＩＩは、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９およびＲ１２はヒドロキシであり、Ｒ８およびＲ１１は両方とも水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロであり、Ｒ１０およびＲ１３は両方とも水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロである）の合成方法を提供する。
【化３２】
2006508893.tif 000034
【０１２１】
反応式ＩＩ工程Ａでは、構造式（１）のイサチンまたは置換イサチンを適切な塩基および式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１はアルキル化剤を示し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を示す）で処理して構造式（７）の化合物を得る。例えば、化合物（１）を適切な有機溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、約１〜２当量の式Ｒ１−Ｈａｌの化合物および過剰な適切な有機塩基（例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウム、ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ））で処理する。反応を０℃〜溶媒の還流温度で約３〜２４時間おこなって、構造式（７）の化合物を得る。生成物は、当該分野において周知の標準的な水性後処理および結晶化方法により単離することができる。
【０１２２】
反応式ＩＩ工程Ｂでは、構造式（７）の化合物を当該分野で公知の方法（Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），６３，４４８１−４４８４）を用いて、トリフルオロメタンスルホン酸のような溶媒中でフェノールまたは置換フェノールを用いて約０〜５０℃で約１〜２時間、処理する。式Ｉの化合物は、一般的な方法（例えば、氷でのクエンチング、酢酸エチルでの抽出、続いて水性重炭酸ナトリウムでの洗浄）により単離することができる。次いで、生成物を、当該分野において周知のクロマトグラフィーまたは結晶化方法により単離することができる。
【０１２３】
反応式ＩＩＩは、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９はヒドロキシであり、Ｒ１２は水素であり、Ｒ８およびＲ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の合成方法を提供する。
【化３３】
2006508893.tif 000035
【０１２４】
反応式ＩＩＩ工程Ａでは、構造式（１）のイサチンまたは置換イサチンをＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して構造式（８）の第３アルコールを得る。例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中の化合物（１）を、２当量のアリールマグネシウム臭化物、アリールマグネシウム塩化物またはアリールリチウムで、約０〜５０℃で約４〜２４時間処理する。生成物は、当該分野において周知の一般的な水性後処理、続いての再結晶化方法により単離することができる。
【０１２５】
反応式ＩＩＩ工程Ｂでは、化合物（８）を、適切な塩基および式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１はアルキル化剤であり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を示す）で処理して構造式（９）の化合物を得る。例えば、化合物（１）を適切な有機溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、約１〜２当量の式Ｒ１−Ｈａｌの化合物および過剰な適切な有機塩基（例えば、炭酸セシウムまたは２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ））で処理する。反応を０℃〜溶媒の還流温度で約３〜２４時間おこなって、構造式（９）の化合物を得る。生成物は、当該分野において周知の水性後処理方法および結晶化方法により単離することができる。
【０１２６】
反応式ＩＩＩ工程Ｃでは、構造式（９）の化合物を、トリフルオロ酢酸のような溶媒中でフェノールまたは置換フェノールを用いて約０〜５０℃で約１〜２時間、処理する。次いで、式Ｉの化合物を、氷でのクエンチング、酢酸エチルでの抽出、続いて水性重炭酸ナトリウムでの洗浄により単離することができる。次いで、生成物を、当該分野において周知のクロマトグラフィーまたは結晶化方法により精製することができる。
【０１２７】
反応式ＩＶは、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９およびＲ１２はヒドロキシであり、Ｒ８およびＲ１０は水素であり、Ｒ１１およびＲ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の合成方法を提供する。
【化３４】
2006508893.tif 000036
【０１２８】
反応式ＩＶ工程Ａでは、構造式（１０）の化合物を、適切な塩基の存在下で式Ｐｇ−Ｈａｌ（式中、Ｐｇは適切な酸素保護基（例えば、ベンジル）であり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す）の化合物で処理して構造式（１１）の保護型フェノール化合物を得る。例えば、当該分野において公知の方法を用いて、化合物（１０）を適切な塩基（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム）で、溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、ジメチルホルムアミド等）中で約２０〜１００℃で、約１〜２４時間の間、処理して化合物（１１）を得る。化合物（１１）を一般的な水性抽出方法により単離し、当該分野において周知のクロマトグラフィー法により精製することができる。
【０１２９】
反応式ＩＶ工程Ｂでは、化合物（１１）をアルキルリチウムで処理してアリールリチウム試薬を製造し、Ｎアルキル型イサチン（例えば、Ｎ−ベンジルイサチン）と反応させて構造式（１２）の化合物を得る。例えば、当該分野において一般的なアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）をテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル等のような溶媒中で約１５〜３０分間、約−７０℃で用いてアリールリチウムを製造する。Ｎ−ベンジルイサチンを添加し、温度を周囲温度まで約４〜２４時間、昇温させる。反応系を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、化合物（１２）を一般的な抽出方法により単離することができる。次いで、生成物を当該分野において周知のクロマトグラフィー法により精製することができる。
【０１３０】
反応式ＩＶ工程Ｃでは、構造式（１２）の化合物を、トリフルオロ酢酸のような溶媒中でフェノールを用いて、約０〜５０℃で約１〜２時間の間、処理する。次いで、式Ｉの化合物を、氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、続いて水性重炭酸ナトリウムで洗浄することにより単離することができる。次いで、生成物を当該分野において周知のクロマトグラフィー法または再結晶化法により精製することができる。
【０１３１】
反応式Ｖは、次に、式Ｉの化合物の続いてのさらなる合成反応式の方法で用いられ得る中間体の合成方法を提供する。
【化３５】
2006508893.tif 000037
【０１３２】
反応式Ｖ工程Ａでは、構造式（１）のイサチンまたは置換イサチンを、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理して構造式（１３）の第３アルコールを得る。例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等のような溶媒中で、化合物（１）を２当量のアリールマグネシウム臭化物、アリールマグネシウム塩化物またはアリールリチウムを用いて、約−５０℃〜０℃の温度で約４〜２４時間、処理する。当該分野において周知の一般的な水性後処理方法、続いての再結晶化法により生成物を単離することができる。
【０１３３】
あるいは、反応式Ｖ工程Ｂでは、化合物（１）をアリールリチウム試薬で処理して、化合物（１４）（式中、アリールは、当該分野において周知の方法により合成される保護型３，５−ジメチルフェノールである）を得ることができる（適切な保護基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル等のようなシリル基が挙げられる）。例えば、アリールリチウムは、当該分野において一般的なアルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）を用いて、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中で、−７５〜―７０℃で、約１５〜３０分間かけて製造される。イサチンを添加し、温度を約−３０〜−４０℃まで約２〜３時間、昇温させ、次いでさらに１〜２時間かけて１５℃まで昇温させる。反応系を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、一般的な抽出方法により化合物（１４）を単離する。生成物を、当該分野で周知のクロマトグラフィー法または再結晶法により精製しうる。
【０１３４】
反応式Ｖ工程Ｃでは、化合物（１３）または（１４）を適切な塩基および式Ｒ１−Ｈａｌの化合物（式中、Ｒ１はアルキル化剤を示し、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を示す）で処理して、それぞれ、構造式（１５）および（１６）の化合物を得る。例えば、化合物（１３）または（１４）を適切な有機溶媒（例えば、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、約１〜２当量の式Ｒ１−Ｈａｌの化合物および過剰な適切な有機塩基（例えば、炭酸セシウム、または２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ））で処理する。反応を０℃〜溶媒の還流温度で約３〜２４時間おこなって、それぞれ、構造式（１５）および（１６）の化合物を得る。生成物は、当該分野において周知の水性後処理方法および結晶化方法により単離することができる。
【０１３５】
反応式Ｖ工程Ｄでは、構造式（１５）または（１６）の化合物を当該分野において一般的に用いられる還元剤を用いて、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で処理する。例えば、化合物（１５）または（１６）を、トリエチルシランおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）を用いて溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジクロロエタン）中で約２２℃〜溶媒の還流温度で約４〜２４時間処理する。構造式（１７）および（１８）の化合物は、当該分野において周知の一般的な水性抽出およびクロマトグラフィー技術を用いて単離する。
【０１３６】
反応式ＶＩ（ａ）およびＶＩ（ｂ）は、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９はヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ１２はヒドロキシであり、Ｒ８およびＲ１０は各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の合成方法を提供する。
【化３６】
2006508893.tif 000038
【０１３７】
反応式ＶＩ（ａ）工程Ａでは、構造式（１６）の化合物（式中、Ｐｇはシリル保護基を表す）を、フッ化セシウムまたはテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）等の当該分野において一般的に用いられるシリル脱保護試薬をテトラヒドロフランまたはアセトニトリルのような溶媒中で約２２〜５０℃で用いて処理する。次いで、化合物（１９）を、当該分野において周知の水性後処理およびクロマトグラフィー法により単離する。
【０１３８】
反応式ＶＩ（ａ）工程Ｂでは、構造式（１９）の化合物を、フェノールまたは置換フェノールを用いて溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸）中で、約０〜５０℃で約１〜２時間、処理する。式Ｉの化合物は、一般的な方法（例えば、氷でのクエンチング、酢酸エチルでの抽出、続いて水性重炭酸ナトリウムでの洗浄）により単離することができる。次いで、生成物を、当該分野において周知の標準的なクロマトグラフィーまたは再結晶化方法により精製することができる。
【０１３９】
反応式ＶＩ（ｂ）工程Ｃでは、構造式（１５）の化合物を、例えばアニリンまたは置換アニリンを用いて、溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸）中で約０〜５０℃で約１〜２時間、処理する。構造式（２０）の化合物は、一般的な方法（例えば、氷でのクエンチング、酢酸エチルでの抽出、続いて水性重炭酸ナトリウムでの洗浄）を用いて単離することができる。次いで、生成物を、当該分野において周知のクロマトグラフィーまたは再結晶化方法により単離することができる。
【０１４０】
反応式ＶＩ（ｂ）工程Ｄでは、構造式（２０）の化合物を、当該分野で一般的な方法を用いて、約１９０〜２１０℃の温度で約０．５〜２時間、過剰な塩酸ピリジンで脱保護する。式Ｉの化合物を、反応系を冷却させ、固体を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に溶解し、一般的な水性抽出方法を用いることにより単離する。粗物質を当業者に周知の一般的なクロマトグラフィー方法を用いて精製することができる。
【０１４１】
反応式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）は、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ９はニトロ、アミノまたはＮＨＲ１４であり、Ｒ１２はヒドロキシであり、Ｒ８およびＲ１０は各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１およびＲ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の合成方法を提供する。
【化３７】
2006508893.tif 000039
【化３８】
2006508893.tif 000040
【０１４２】
反応式ＶＩＩ（ａ）工程Ａでは、構造式（１７）の化合物を適切な塩基で処理し、ｐ−フルオロニトロベンゼンでアルキル化して化合物（２２）を得る。例えば、溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン等）中の化合物（１７）を適切な塩基（例えば、カリウム、ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウム）を用いて０〜５℃で約１０〜２０分間処理した後、４−フルオロニトロベンゼンまたは他の置換４−フルオロニトロベンゼンを用いて２２〜１５０℃で４〜２４時間、反応させる。化合物（２２）を、反応系を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）で希釈し、標準的な水性洗浄方法を用いた後にクロマトグラフィー法により精製することにより、単離する。
【０１４３】
反応式ＶＩＩ（ａ）工程Ｂでは、化合物（２２）のニトロ基を当該分野において一般的な方法（触媒的水素化、酸存在下での金属（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケルまたは塩化コバルト（ＩＩ））のような種々の触媒を用いるジヒドロ（トリチオ）ホウ酸ナトリウム、硫化物またはホウ化水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない）を用いて還元する。例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の溶媒中の化合物（２２）を、塩化ニッケル（６水和物）および水素化ホウ素ナトリウムを用いて２０〜１００℃の温度で、１〜２４時間処理する。構造式（２３）の化合物は、溶媒をエバポレートし、酢酸エチルおよび水中に再溶解した後に、一般的な抽出方法を用いることにより単離することができる。化合物（２３）は、当該分野において一般的なクロマトグラフィー方法を用いて精製することができる。
【０１４４】
反応式ＶＩＩ（ｂ）工程Ｃでは、構造式（２３）の化合物を、酸塩化物および当該分野において一般的に用いられる塩基（例えば、トリアルキルアミン）を用いてアシル化する。例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で、化合物（２３）を、塩基（トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）と共に、約２２℃〜溶媒の還流温度で、１〜２４時間、塩化アセチルを用いて処理する。化合物（２４）を一般的な水性抽出方法およびクロマトグラフィー法により単離する。
【０１４５】
反応式ＶＩＩ（ｂ）工程Ｄでは、化合物（２３）をスルホニルクロリドおよび当該分野において一般的に用いられる塩基（例えば、トリアルキルアミン）を用いてスルホニル化する。例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中で化合物（２３）を、塩基（トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）と共に、約２２℃〜溶媒の還流温度で、１〜２４時間、メタンスルホニルクロリドを用いて処理する。化合物（２５）は、一般的な水性抽出およびクロマトグラフィー方法により単離する。
【０１４６】
反応式ＶＩＩ（ａ）およびＶＩＩ（ｂ）工程Ｅでは、構造式（２２）、（２４）および（２５）の化合物を、当該分野で一般的な方法を用いて、１９０〜２１０℃の温度で０．５〜２時間、過剰な塩酸ピリジンを用いて脱保護する。式Ｉの化合物を、反応系を冷却させ、固体を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に溶解し、一般的な水性抽出方法を用いることにより単離する。次いで、粗物質を一般的なクロマトグラフィー方法を用いて精製することができる。
【０１４７】
反応式ＶＩＩＩ（ａ）およびＶＩＩＩ（ｂ）は、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２は置換フェニル、アルキル−置換フェニル、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ３は置換フェニルであり、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２はヒドロキシであり、Ｒ１１およびＲ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の合成方法を提供する。
【化３９】
2006508893.tif 000041
【０１４８】
反応式ＶＩＩＩ（ａ）工程Ａでは、構造式（１７）の化合物を適切な塩基で処理し、一般式Ｒ２−Ｈａｌ（式中、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシアルキル、アルキルまたは以下の式：
【化４０】
2006508893.tif 000042
（式中、「ｎ」は０、１、２または３であり、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素原子を表す）で表される基である）で示される化合物でアルキル化して式Ｉまたは構造式（２１ａ）の化合物を得る。例えば、上記の反応式Ｖに記載の実施例に関して製造した化合物（１８）を適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）に溶解し、約１〜２当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウム、ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を用いて約０〜５℃で約１０〜２０分間処理した後、式Ｒ２−Ｈａｌの化合物と反応させる。反応は、２２℃〜溶媒の還流温度で約４〜２４時間、行うことができる。標準的な水性後処理方法、または当該分野において通常用いられるシリル脱保護試薬（例えば、フッ化セシウムまたはテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ））を用いるインサイチュでのさらなる処理（工程Ｂ）により、生成物を単離することができる。次いで、式Ｉまたは構造式（２１ａ）の化合物は、当該分野において周知の水性後処理方法およびクロマトグラフィー方法により単離することができる。
【０１４９】
反応式ＶＩＩＩ（ｂ）工程Ｃでは、化合物（２１ａ）を、約１９０〜２１０℃の温度で約０．５〜２時間、当該分野で一般的な方法を用いて、過剰な塩酸ピリジンで脱保護する。式Ｉの化合物（式中、Ｒ２はアルキル置換アリール基である）を、一般的な水性抽出方法（例えば、反応系を冷却する工程、および固体を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に溶解する工程）を用いて単離する。次いで、粗物質を、当該分野において周知の一般的なクロマトグラフィー方法を用いて精製することができる。
【０１５０】
反応式ＩＸはまた、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は、置換フェニル基であり、Ｒ１１およびＲ１３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１２はヒドロキシであり、Ｒ８〜Ｒ１０は各々独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアミノである）を合成するさらなる方法を提供する。
【化４１】
2006508893.tif 000043
【０１５１】
反応式ＩＸ工程Ａでは、構造式（１４）の化合物（式中、Ｐｇはシリル保護基であり、Ｒ１１およびＲ１３はメチルである）を標準的な条件下で式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物（式中、Ａｒは適切に置換された、または置換されていないアリールまたは複素環式環である）を用いて処理して構造式（１６ａ）の化合物を得る。例えば、化合物（１４）を適切な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解し、約２当量の式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物、２当量の適切な有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）、１当量の適切なＣｕ（ＩＩ）供給源（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブ）を用いて処理する。本合成方法に適切な一般式Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２の化合物の例としては、フェニルボロン酸、３−メトキシフェニルボロン酸、２−クロロフェニルボロン酸、３−フルオロフェニルボロン酸、ピリジン−３−ボロン酸などが挙げられる。反応混合物を、約１６〜２００時間、約２５℃で、大気圧下で攪拌する。次いで、化合物（１６ａ）をＣｅｌｉｔｅを通してのろ過により単離し、クロマトグラフィーまたは再結晶化法を用いて精製することができる。
【０１５２】
反応式ＩＸののこりの合成工程である工程ＢおよびＣは、基本的には、反応式ＶＩ（ａ）の工程ＡおよびＢに記載されている。
【０１５３】
反応式Ｘは、また、式Ｉの化合物（式中、例えば、Ｒ２およびＲ３は置換フェニル基であり、Ｒ１１およびＲ１３は独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８およびＲ１２はヒドロキシであり、Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）のさらなる合成方法を提供する。
【化４２】
2006508893.tif 000044
【０１５４】
反応式Ｘ工程Ａでは、構造式（１）の化合物を上記の反応式ＩＸ工程Ａの方法に記載したとおりに処理する。次いで、生成物である化合物（７ａ）を単離し、Ｈｅｗａｗａｓａｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，（１９９８）３９；３９８１〜３９８４に記載される標準的な方法に従って処理して構造式（２６）の化合物を得る。次いで、化合物（２６）を、基本的には、上記の反応式ＩＸ工程Ｃ（または反応式ＶＩ（ａ）工程Ｂ）に記載の方法にしたがって処理する。式Ｉの化合物を通常の水性抽出方法（例えば、反応系を冷却する工程、および固体を酢酸エチルおよび１Ｎ塩酸に溶解する工程）を用いて単離する。次いで、粗物質を当該分野において周知の一般的なクロマトグラフィー方法を用いて精製することができる。
【０１５５】
生物学的活性の測定
本発明の化合物がステロイドホルモン核内レセプターに対する親和性を有し、それによりステロイドホルモン核内レセプターを調節する能力を有することを実証するために、可溶性ＭＲおよびＧＲの結合アッセイを行う。結合アッセイに用いる全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、および試薬は、市販の供給源から簡単に入手することができ、または当業者により簡単に合成することができる。
【０１５６】
鉱質コルチコイドレセプター結合アッセイ
全長ヒトＭＲ遺伝子をヒト腎臓またはヒト脳ｃＤＮＡライブラリーからクローニングする。簡単に説明すると、ヒトＭＲの２０〜５４ヌクレオチドおよび３７００〜３６６６ヌクレオチドに対する合成オリゴヌクレオチドプライマー（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）を用いて、ヒトｃＤＮＡライブラリーを用いる標準条件下でポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行う。ＰＣＲ反応は最終体積５０μｌ（ポリメラーゼの５０×ストック溶液約１μｌ、ｄＮＴＰの５０×ストック溶液約１μｌ、適切なＰＣＲ緩衝液約５μｌ、各プライマー約１μｌ、ヒト（Ｈ．）腎臓またはＨ．脳のｃＤＮＡライブラリー約５μｌおよび水約３５μｌを含む）で行う。反応系を、９５℃で約３０秒間変性させ、５５℃で約３０秒間アニーリングさせ、７２℃で約５分間、伸長させ、この順番を合計約３５サイクル繰り返す。所望のＰＣＲ産物（３．６８Ｋｂ）をゲル電気泳動により確認し、続いてゲルから切り出し、抽出まで約−２０摂氏度で保存する。アガロースゲルからｃＤＮＡ生成物を抽出するために、ＱＩＡＥＸ  ＩＩ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎプロトコル（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．）を製造業者の指示に従って利用する。抽出の後に、ＭＲ  ｃＤＮＡを適切なクローニングベクター（Ｚｅｒｏ  Ｂｌｕｎｔ  ＴＯＰＯ  ＰＣＲ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｋｉｔ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）およびｐＡｃＨＬＴ−バキュロウィルス移入ベクター（Ｂ．Ｄ．／Ｐｈａｒｍｉｎｏｇｅｎ）にクローニングし、次いで、基本的には製造業者の指示に従ってＳＦ９昆虫細胞中で発現させる。続いてのＭＲ結合アッセイでの使用のために、グラム量の細胞ペレットが得られるスケールでＳｆ９細胞を増殖させる。適切な溶解緩衝液中で凍結融解サイクル（約４回）を繰り返すことにより回収した細胞ペレットを溶解し、次いで約１×１０３Ｇで遠心分離する（上清は後のアッセイ用に保存する）。
【０１５７】
ＭＲ結合アッセイを、最終総体積約２５０μｌ（タンパク質約２０〜２５μｇおよび［３Ｈ］−アルドステロン＋種々の濃度の試験化合物またはビヒクルを０．５ｎＭで含有））で行う。アッセイ結合緩衝液は、３０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、５ｍＭリン酸ナトリウム、５ｍＭピロリン酸ナトリウムおよび約１０％グリセロール（ｐＨ＝７．５）から構成されている。
【０１５８】
簡単に説明すると、アッセイは９６ウェルＦａｌｃｏｎ  ３０７２プレート中室温で調製し、各ウェルは結合緩衝液２１０μｌ、［３Ｈ］−アルドステロン１０μｌ、試験化合物／ビヒクルを１０μｌおよび再懸濁したレセプタータンパク質抽出物２０μｌを含む。インキュベーションは４℃で、浸透しながら約１６時間行う。各インキュベーションの２００μｌのアリコートを、冷却した３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌで予め湿らせたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＡ  ０．４５ミクロン９６ウェルフィルタープレートでろ過する。フィルタープレートをバキュームで吸引乾燥させ、すぐに冷却した３０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌで３回洗浄する。次いで、プレートを打ち抜き、レセプター−リガンド複合体の量をＲｅａｄｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰｌｕｓＴＭ液体シンチレーションカクテル４ｍｌを用いて液体シンチレーション測定により測定する。
【０１５９】
次いで、ＩＣ５０値（［３Ｈ］−アルドステロン結合を５０％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義）を決定する。次いで、各個別の試験化合物のＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇら、Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｈｉｃｈ  Ｃａｕｓｅｓ  ５０％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８８；（１９７３）に記載されるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式の適用により計算することができる。
【０１６０】
グルココルチコイドレセプター結合アッセイ
本発明の化合物のＧＲ調節効力を決定するために、以下のグルココルチコイドレセプター供給源を利用する。Ａ５４９ヒト肺上皮細胞（ＡＴＣＣ）を、グラム量の細胞ペレットが得られるスケールで増殖させる。回収した細胞ペレットを冷却したリン酸緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、遠心分離し、冷却したアッセイ結合緩衝液で再懸濁する。アッセイ結合緩衝液は１０％グリセロール、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）、７５ｍＭ塩化ナトリウム、１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０ｍＭモリブデン酸ナトリウムから構成されている。細胞懸濁物をソニケーションにより溶解し、遠心分離し、「抽出物」上清を簡単に（ｓｎａｐ）凍結させ、必要時まで−８０℃で保存する。
【０１６１】
ＧＲ結合アッセイを、最終体積１４０μｌ（Ａ５４９細胞抽出物５０〜２００μｇおよび１．８６ｎＭ［３Ｈ］−デキサメタゾン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）および種々の濃度の試験化合物またはビヒクルを含有する）で行う。簡単に説明すると、アッセイは９６ウェルＦｉｓｈｅｒ  ３３５６プレート中室温で調製し、各ウェルはＡ５４９細胞抽出物を１００μｌ、［３Ｈ］−デキサメタゾン２０μｌおよび試験化合物／ビヒクルを２０μｌ含有する。インキュベーションは、４℃で１６時間行う。インキュベーション後、３×デキストランコーティング炭末溶液７０μｌを各反応系に加え、混合し、８分間室温でインキュベートする。３×デキストラン炭末溶液はアッセイ結合緩衝液２５０ｍｌ、Ｎｏｒｉｔ  Ａ  ｃｈａｒｃｏａｌ（Ｓｉｇｍａ）３．７５ｇおよびデキストランＴ−７０（Ａｍｅｒｓｈａｍ）１．２５ｇから構成されている。炭／非結合型放射性リガンド複合体を、プレートの遠心分離により取り除き、各ウェルからの上清１４０μｌを別の９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に移す。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチラント（ｓｃｉｎｉｌｌａｎｔ）２００μｌ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置を用いてレセプター結合型放射性リガンドの量を測定する。
【０１６２】
次いで、［３Ｈ］−デキサメタゾン結合を５０％減少させるために必要とされる試験化合物の濃度として定義されているＩＣ５０値を測定する。次いで、各個別の試験化合物のＫｉ値を、Ｃｈｅｎｇら、Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｗｈｉｃｈ  Ｃａｕｓｅｓ  ５０％  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ５０）ｏｆ  ａｎ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２：３０９９−３１０８８；（１９７３）に記載されるＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの等式の適用により計算することができる。
【０１６３】
ＭＲおよびＧＲに関して上記のものと類似する、ＰＲ、ＡＲおよびＥＲに対する結合アッセイプロトコルは、当業者により簡単に設計することができる。米国特許番号６，１６６，０１３は、このようなプロトコルの例を提供する。本発明の例示的な化合物は、ＭＲまたはＧＲ結合アッセイにおいて５０μＭ以下のＫｉ置を有する。表Ｉ（以下を参照）は、本発明の例示化合物の代表例についてのＭＲおよびＧＲ結合データを提供する。
【０１６４】
本発明の化合物のステロイドホルモンレセプターの活性を調節する（すなわち、アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、または部分的にアンタゴナイズするのいずれかの）能力を実証するために、バイオアッセイ（このバイオアッセイは、核内レセプタータンパク質およびホルモン応答エレメント−レポーター遺伝子構築物を用いて一過的にトランスフェクトした細胞における標的遺伝子発現の調節を検出する）を行う。機能的アッセイで利用する溶媒、試薬およびリガンドは、市販の業者から簡単に入手できるか、または当業者であれば合成することができる。
【０１６５】
鉱質コルチコイドレセプター調節の機能的アッセイ
ＭＲ一過性トランスフェクションアッセイのために、ＣＯＳ−７細胞を全長ヒトＭＲおよび２ＸＧＲＥ−ルシフェラーゼ遺伝子構築物でトランスフェクトする。トランスフェクションの後、試験化合物のルシフェラーゼレポーター遺伝子産物の発現を調節する能力をモニターする。簡単に説明すると、１日目に、ＣＯＳ細胞をＴｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）での処理のような標準的な方法を用いて細胞培養プレートから回収する。次いで、培養培地を細胞に加え、細胞培地混合物をポリ−（ｄ）−リジンでコーティングした９６ウェルプレートにプレーティングする（約３×１０４細胞／ウェル）。細胞を約４時間増殖させ、次いでＦｕｇｅｎｅ−６試薬を用いて、ｐｃ．ＤＮＡ３．１発現ベクターに予めクローニングしたヒトＭＲ、および予めｐＴＡＬ−ｌｕｃベクターにクローニングした２ＸＧＲＥ−レポーター遺伝子の構築物（ＧＲＥ−ルシフェラーゼ）を含むプラスミドでトランスフェクトする。炭処理した５％ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ中でトランスフェクションを行う。２４時間後、細胞を種々の濃度のアルドステロンに、試験化合物有り、または無しで曝し、さらに２４時間、インキュベーションする。反応は、溶解緩衝液の添加、続いてルシフェリン（ルシフェラーゼの基質）の添加により終結させる。リガンド誘発性ＭＲ転写促進の指標としてのルシフェラーゼ発現を、マイクロタイタープレート照度計（ＭＬＸ）を用いて測定した化学発光によりモニターする。次いで、速度論的阻害定数（ＫｂまたはＫｐ）は、標準的な技術を用いて、試験化合物の存在下および非存在下におけるアルドステロンの用量応答曲線の分析により決定することができる。
【０１６６】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【０１６７】
以下の製造例および実施例は本発明をさらに例示し、上に概説した式Ｉの化合物の代表的な合成例を示す。試薬および出発物質を当業者は簡単に入手することができる。本明細書中で用いる以下の用語は次に示す意味を有する；「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味し；「ｐ．ｏ．」は経口を意味し；「ｉ．ｐ．」は腹腔内を意味し；「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」は当量を意味し；「ｇ」はグラムを意味し；「ｍｇ」はミリグラムを意味し；「Ｌ」はリットルを意味し；「ｍＬ」はミリリットルを意味し；「μＬ」はマイクロリットルを意味し；「ｍｏｌ」はモルを意味し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し；「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを意味し；「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｈ」または「ｈｒ」は時間を意味し；「℃」は摂氏度を意味し；「ＴＬＣ］は薄層クロマトグラフィーを意味し；「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し；「Ｒｆ」は保持係数を意味し；「Ｒｔ」は保持時間を意味し；「δ」は、テトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍを意味し；「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」は、メチルスルホキシドを意味し；「ａｑ」とは水溶液を意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し;「ｉＰｒＯＡｃ」は、酢酸イソプロピルを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味し；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し；「ＤＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレートを意味し；「ＲＴ」は室温を意味し；「Ｐｄ−Ｃ」は炭素担持パラジウムを意味し；ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３はトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味し；「Ｂｎ」はベンジルを意味し；「ＢｎＮＨ２」はベンジルアミンを意味し；Ｈ２は水素を意味し；「Ｋｉ」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、これはリガンド結合の指標として働き；「ＩＤ５０」および「ＩＤ１００」は、それぞれ、生理学的反応の５０％および１００％の低下を生じる投与される治療用薬剤の用量を意味する。
【０１６８】
分析方法
本明細書中に記載の製造例および実施例においては、システム１、システム２およびＣＩＭＳに記載の分析方法を参照する。特記しない限り、これらの方法は以下の通りに行う。
（システム１）分析ＨＰＬＣは、自動Ｇｉｌｓｏｎ２１５／３０６およびＥＬＳＤ検出（Ｓｅｄｅｘ７５）を用いて得た。３．８分にわたる３ｍＬ／分でのＡ中５〜１００％のＢの勾配（溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルである）を、ＹＭＣ４．６×５．０ｍｍ  Ｃ１８  ＯＤＳａカラムを用いて行った。
（システム２）分析ＨＰＬＣ−エレクトロスプレー質量分光法は、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて行った。５分間、１．０ｍＬ／分でのＡ中５〜１００％のＢの勾配（溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはメタノールである）を、ＡＣＥ  ２．０×５０ｍｍ  Ｃ１８カラムおよびＥＬＳＤ検出を用いて行った。
化学イオン化質量分光法（ＣＩＭＳ）を、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １００上で大気圧化学イオン化を用いて行った。
【０１６９】
製造例１
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４３】
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参考文献：Ｓｏｎｇ，Ｈ．Ｎ．ら、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．（１９９９），２９，３３０３〜３３１１。
窒素雰囲気下で、イサチン（５７．３０ｇ，３８９．５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（９９．９２ｇ，８１７．９ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１Ｌ）中で合わせて明るい橙色の懸濁液を形成する。ＡｌＣｌ３（１２９．８２ｇ，９７３．６ｍｍｏｌ）を４回で加えると、混合物は発熱する。反応系を９０℃まで３時間加熱する。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＵＶ）によりモニターする。室温まで冷却し、氷に注ぎ、ろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて（４０℃）表題化合物を褐色固体として得る（１２５ｇ，８６％）。
【数１】
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【０１７０】
製造例２
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４４】
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３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１２５ｇ，３３４．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２６．１３ｇ，８３６．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（９１．１５ｇ，１．３４ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．５Ｌ）中で合わせる。混合物を窒素でフラッシュし、室温で１８時間攪拌する。ＴＬＣ（出発物質に対しては５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、生成物に対しては５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン。ＵＶ検出）によりモニターする。得られた固体をろ過して取り除き、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×）およびブラインで洗浄する。次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体を得る（６８．７ｇ）。元の反応系からのＤＭＦろ液を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えて固体を溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。次いで、乾燥させ、濃縮して橙色固体を得る。ＣＨ２Ｃｌ２を再度加えて固体を析出させる。物質をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥させて白色固体を得る（２４．８ｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２洗浄物を濃縮して黄色固体を得る（８０ｇ）。３回分の固体を合わせ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶化させて表題化合物を白色結晶固体として得る（１５１．５ｇ，７５％）。
【数２】
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【０１７１】
製造例３
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４５】
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製造例１と類似の方法を、イサチン（１．４４ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびフェノール（１．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）とで用いて、表題化合物を得る（５０２ｍｇ，１６％）。
【数３】
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【０１７２】
製造例４
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４６】
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製造例２と類似の方法を、３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と共に用いて、表題化合物を得る（５４３ｍｇ，７７％）。
【数４】
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【０１７３】
実施例１
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４７】
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３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に窒素下で溶解する。カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（０．２６０ｍＬ，０．２６０ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液をゆっくりと加える。５分間攪拌し、４−メトキシベンジルクロリド（０．０３７ｍＬ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、ＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（０．６２５ｍＬ，０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌する。水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機部分を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得る（１６１ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンから再結晶化を行って表題化合物を白色固体として得る（６３ｍｇ，５１％）。
【数５】
2006508893.tif 000065
【０１７４】
実施例２
１−（フルオロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化４８】
2006508893.tif 000066
実施例１に類似の方法を、４−フルオロベンジルブロミドと共に用いて表題化合物を白色固体として得る（７２ｍｇ，６０％）。
【数６】
2006508893.tif 000067
【０１７５】
実施例３
４−［３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
【化４９】
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実施例１に類似の方法を、メチル−４−（ブロモメチル）ベンゾエートと共に用いて粗残渣を得る（４００ｍｇ）。ラジアルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して６０ｍｇを得る。この物質をジエチルエーテル中でトリチュレートして表題化合物を得る（２５ｍｇ）。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により混合した画分からさらに物質を得て白色結晶を得る（６８ｍｇ、最終収率３６％）。
【数７】
2006508893.tif 000069
【０１７６】
実施例４
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５０】
2006508893.tif 000070
実施例１に類似の方法を、ヨードメタンと共に用いて、粗生成物を得る（１１９ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶により、表題化合物を得る（４７ｍｇ，４８％）。
【数８】
2006508893.tif 000071
【０１７７】
実施例５
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５１】
2006508893.tif 000072
実施例１に類似の方法を、１−ブロモプロパンと共に用い、続いてジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して表題化合物を白色固体として得る（３６ｍｇ，３５％）。
【数９】
2006508893.tif 000073
【０１７８】
実施例６
１−シクロヘキシルメチル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５２】
2006508893.tif 000074
実施例１に類似の方法を、（ブロモメチル）シクロヘキサンと共に用いて、粗物質を得る（１０２ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから２回再結晶化させて表題化合物を白色粉末として得る（２３ｍｇ，２０％）。
【数１０】
2006508893.tif 000075
【０１７９】
実施例７
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５３】
2006508893.tif 000076
実施例１に類似の方法を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミドと共に用いて、粗物質を得る（１３３ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化により表題化合物をオフホワイトの固体として得る（５５ｍｇ，４２％）。
【数１１】
2006508893.tif 000077
【０１８０】
実施例８
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５４】
2006508893.tif 000078
実施例１に類似の方法を、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドと共に用いて粗物質を得る（１９９ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２／ジエチルエーテル／ヘキサンから２回、再結晶化して表題化合物を白色粉末として得る（９１ｍｇ，６６％）。
【数１２】
2006508893.tif 000079
【０１８１】
実施例９
１−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５５】
2006508893.tif 000080
実施例１に類似の方法を、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールと共に用いて、粗物質を得る（１７９ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して表題化合物をオフホワイトの粉末として得る（８９ｍｇ，７４％）。
【数１３】
2006508893.tif 000081
【０１８２】
実施例１０
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ナフタレン−１−イルメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５６】
2006508893.tif 000082
実施例１に類似の方法を、１−クロロメチルナフタレンと共に用いて、粗物質を得る（１６８ｍｇ）。ジエチルエーテル／ヘキサン、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して表題化合物を白色粉末として得る（５４ｍｇ，４３％）。
【数１４】
2006508893.tif 000083
【０１８３】
実施例１１
１−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５７】
2006508893.tif 000084
実施例１に類似の方法を、２−クロロベンジルブロミドと共に用いて、粗物質を得る（１５８ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して表題化合物を明るい桃色の固体として得る（６８ｍｇ，５４％）。
【数１５】
2006508893.tif 000085
【０１８４】
製造例５
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化５８】
2006508893.tif 000086
イサチン（７．３６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に窒素下で溶解し、氷浴中で冷却する。ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５３ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１５〜２０分間攪拌する。ベンジルブロミド（６．２ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、氷浴を取り外し、１６時間かけて室温まで昇温させる。１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチルを１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた酸性部分を追加の酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機部分をブラインで洗浄し（２×１５０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して橙色固体を得る（１３．５ｇ）。ジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過して表題化合物を得る（１０．０ｇ，８４％）。
【数１６】
2006508893.tif 000087
【０１８５】
製造例６
１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化５９】
2006508893.tif 000088
実施例５に類似の方法を、５−ブロモイサチン（３．３９ｇ，１５ｍｍｏｌ）と共に用いて、粗物質を得る（４．９７ｇ）。過剰な臭化ベンジル（３０．４ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を用いて反応を完了させる。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶させて表題化合物を暗い橙〜赤色の固体として得る（２．６９ｇ，５７％）。
【数１７】
2006508893.tif 000089
【０１８６】
製造例７
１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６０】
2006508893.tif 000090
実施例５に類似の方法を、５−メトキシイサチン（１．７７ｇ，１０ｍｍｏｌ）と共に用いて粗物質を得る。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．１２ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を後で添加して反応を完了させる。ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化させて表題化合物を暗色の橙〜赤色固体として得る（１．６５ｇ，６２％）。
【数１８】
2006508893.tif 000091
【０１８７】
製造例８
１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６１】
2006508893.tif 000092
実施例５に類似の方法を、５−メチルイサチン（１．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ  中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１．４ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）と共に用いて、粗物質を得る（２．７８ｇ）。ジエチルエーテルから再結晶化して表題化合物を暗色の橙〜赤色の固体として得る（１．３０ｇ，５２％）。
【数１９】
2006508893.tif 000093
【０１８８】
製造例９
１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６２】
2006508893.tif 000094
実施例５に類似の方法を、イサチン（５．８９ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４８ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルクロリド（６．１ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）と共に用いて表題化合物を暗色の橙〜赤色の固体として得る（６．６６ｇ，６１％）。
【数２０】
2006508893.tif 000095
【０１８９】
製造例１０
５−ブロモ−１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６３】
2006508893.tif 000096
５−ブロモイサチン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に部分的に溶解し、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ（ｐｅｒｈｙｄｒｏ）−１，３，２−ジアザホスホリン（９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）を加え、続いて２−クロロベンジルブロミド（０．０２６ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加える。１８時間攪拌し、追加の塩基（５０ｍｇ）を加え、ブロミド（０．０１０ｍＬ）を加えてさらに３時間後に反応を完了させる。溶解性を保証するために熱線銃で加熱しながら、ＭｅＯＨで希釈し、昇温させる。ビーズををろ過して取り除き、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を暗色橙色固体として得る（７２ｍｇ）。さらなる精製を行うことなく、物質を続いての反応に用いる。
【０１９０】
製造例１１
５−ブロモ−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６４】
2006508893.tif 000097
５−ブロモイサチン（９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２７０〜２９０ｍｇ，０．６０〜０．６４ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）および２−メチルベンジルブロミド（０．０５４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中で、２０ドラムシンチレーションバイアル中で合わせ、ローター上で２．５日、振盪させる。固体を可溶化するために必要なＣＨ２Ｃｌ２を少量用いて希釈する。ビーズをろ過して取り除き、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮する。得られた固体をジエチルエーテル（約４ｍＬ）でトリチュレートし、液体をピペットで取り除く。固体を乾燥させて約７０ｍｇの表題化合物を粗物質として得、これをさらに精製することなく用いる。
【０１９１】
製造例１２
５−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６５】
2006508893.tif 000098
製造例９に類似の方法を、５−メチルイサチン（６４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２７０〜２９０ｍｇ，０．６０〜０．６４ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）および２−メチルベンジルブロミド（０．０５４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（４ｍＬ）中で用いて、表題化合物を粗物質として得（９８ｍｇ，９２％）、これをさらに精製することなく用いる。
【０１９２】
製造例１３
１−（２−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６６】
2006508893.tif 000099
製造例１２に類似の方法を、５−メチルイサチン（６４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２７０〜２９０ｍｇ，０．６０〜０．６４ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）および２−クロロベンジルブロミド（０．０５２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（４ｍＬ）中で用いて、表題化合物を粗物質として得（７６ｍｇ，６７％）、これをさらに精製することなく用いる。
【０１９３】
製造例１４
２−（５−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル
【化６７】
2006508893.tif 000100
製造例１２に類似の方法を、５−メチルイサチン（６４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ポリスチレン上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２７０〜２９０ｍｇ，０．６０〜０．６４ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）および２−シアノベンジルブロミド（７８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（４ｍＬ）中で用いて、表題化合物を粗物質として得（９６ｍｇ，８７％）、これをさらに精製することなく用いる。
【０１９４】
製造例１５
１−（２−クロロ−ベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６８】
2006508893.tif 000101
７−メチルイサチンをｏ−トルイジンからＰａｖｉａ，Ｍ．Ｒ．，Ｍｏｏｓ，Ｗ．Ｈ．，Ｈｅｒｓｈｅｎｓｏｎ，Ｆ．Ｍ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０），５５，５６０−５６４の方法を用いて得る。
７−メチルイサチン（８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ポリスチレンビーズ上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（６３０〜７２０ｍｇ，１．４〜１．６ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）および２−クロロベンジルブロミド（０．０６５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で２０ドラムシンチレーションバイアルにおいて合わせ、ローター上で２．５日間、室温で振盪する。ＣＨ２Ｃｌ２またはアセトニトリルで希釈し、ビーズをろ過して取り除く。減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として赤〜橙色の固体として得る（１２６ｍｇ，８８％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
製造例１６
１−（２−クロロ−ベンジル）−７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化６９】
2006508893.tif 000102
製造例１５における同じ参考文献を用いて、またはＷｕ，Ｊ．，Ｎｉ，Ｐ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｘｉａ，Ｌ．；Ｚｈｏｎｇｇｕｏ  Ｙａｏｗｕ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｚａｚｈｉ，（１９９０），７（１），５７−５８，６５により、７−エチルイサチンを２−エチルアニリンから得る。
製造例１５に類似の方法を、７−エチルイサチン（８８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ポリスチレンビーズ上２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（６３０〜７２０ｍｇ，１．４〜１．６ｍｍｏｌ，２．２ｍｍｏｌ／ｇ，Ｆｌｕｋａ）および２−クロロベンジルブロミド（０．０６５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）と共に用いて、表題化合物を粗物質として赤〜橙色の固体として得る（１２１ｍｇ，８５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１）。
【０１９６】
製造例１７
４−クロロ−１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化７０】
2006508893.tif 000103
４−クロロイサチンを１−クロロ−２−ニトロベンゼンからＫｒａｙｎａｃｋ，Ｅ．Ａ．，Ｄａｌｇａｒｄ，Ｊ．Ｅ．，Ｇａｅｔａ，Ｆ．Ｃ．Ａ．；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，７６７９−７６８２の方法を用いて得る。
４−クロロイサチン（１１８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中に部分的に溶解する。２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．２０７ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、５分後に２−クロロベンジルブロミド（０．０８４ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加える。４時間後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄する。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物を粗物質として赤色固体として得る（１８８ｍｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１）。
【０１９７】
実施例１２
１−ベンジル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７１】
2006508893.tif 000104
参考文献：Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），６３，４４８１−４４８４。
１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（４７５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍｌ）に、窒素下で溶解し、氷浴中で冷却する。ｏ−クレゾール（２．１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加える。５分後氷浴を取り除き、１時間攪拌する。氷に注ぎ、トルエンまたは酢酸エチルで抽出する（２〜３×）。全有機部分を合わせ、注意深く飽和重炭酸塩、ブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して柔らかい油状固体を得る（２．４６ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してオフホワイトの固体を得る。冷却したジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、冷却したジエチルエーテルで洗浄し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を白色固体として得る（６０９ｍｇ，７０％）。
【数２１】
2006508893.tif 000105
【０１９８】
実施例１３
１−ベンジル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３−エチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７２】
2006508893.tif 000106
実施例１２と類似の方法を、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（４７５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２−エチルフェノール（２．４ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍＬ）中で用いて粗油状物を選る（２．８ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して泡状物を得る（９７０ｍｇ）。冷却ジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキュームで乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得る（６２１ｍｇ，６７％）。
【数２２】
2006508893.tif 000107
【０１９９】
実施例１４
１−ベンジル−３，３−ビス−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７３】
2006508893.tif 000108
実施例１２と類似の方法を、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２３７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロフェノール（１．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、得られた物質をジエチルエーテル／ヘキサン中でトリチュレートする。ろ過して表題化合物を白色粉末として得る（２７１ｍｇ，５０％）。
【数２３】
2006508893.tif 000109
【０２００】
実施例１５
１−ベンジル−５−ブロモ−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７４】
2006508893.tif 000110
実施例１２と類似の方法を、１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（１．９３ｇ，１５ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る（２．１６ｇ）。冷却ジエチル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を得る（７２４ｍｇ，８４％）。
【数２４】
2006508893.tif 000111
【０２０１】
実施例１６
１−ベンジル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７５】
2006508893.tif 000112
実施例１２と類似の方法を、１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（２．２８ｇ，１８ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る。冷ジエチル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を得る（１６２ｍｇ，１８％）。
【数２５】
2006508893.tif 000113
【０２０２】
実施例１７
１−ベンジル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７６】
2006508893.tif 000114
実施例１２と類似の方法を、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（２．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（６ｍＬ）中で用いて粗物質を得る（３．２７ｇ）。冷ジエチル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を得る（７９０ｍｇ，８３％）。
【数２６】
2006508893.tif 000115
【０２０３】
実施例１８
１−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７７】
2006508893.tif 000116
実施例１２と類似の方法を、１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（８３１ｍｇ，８．８３ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）中で用いて茶色の粗油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、得られた油状物をジエチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化させ、ハウスバキューム下で乾燥させた後に表題化合物をオフホワイトの粉末として得る（１４５ｍｇ，３０％）。
【数２７】
2006508893.tif 000117
【０２０４】
実施例１９
５−ブロモ−１−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７８】
2006508893.tif 000118
粗５−ブロモ−１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を２，６−ジメチルフェノール（２００ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）中で合わせ、１時間、攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、氷水と共に２０分間、攪拌する。氷水をピペットで取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と共に２０分間攪拌する。水層をピペットで取り除き、有機層を５ｍＬ  Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔカラムに通す。減圧下で濃縮して固体を得る（１３１ｍｇ）。ＭｅＯＨ中でトリチュレートして白色固体を得る（５０ｍｇ，４１％）。
【数２８】
2006508893.tif 000119
【０２０５】
実施例２０
５−ブロモ−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（２−メチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化７９】
2006508893.tif 000120
実施例１９と類似の方法を、５−ブロモ−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（３００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（１．５ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る。ラジアルクロマトグラフィー（１〜４％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を褐色固体として得る（２０ｍｇ，１７％）。
【数２９】
2006508893.tif 000121
【０２０６】
実施例２１
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８０】
2006508893.tif 000122
実施例１９と類似の方法を、粗５−メチル−１−（２−メチル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（９８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（２００〜２５０ｍｇ，１．６〜２．０ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る（１４８ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、次いで得られた物質をジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を得る（８８ｍｇ，５３％）。
【数３０】
2006508893.tif 000123
【０２０７】
実施例２２
１−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８１】
2006508893.tif 000124
実施例１９と類似の方法を、粗１−（２−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（２００〜２５０ｍｇ，１．６〜２．０ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る（１２２ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー溶離（５％ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、次いで得られた物質をジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を得る（６７ｍｇ，４８％）。
【数３１】
2006508893.tif 000125
【０２０８】
実施例２３
２−［３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル
【化８２】
2006508893.tif 000126
実施例１９と類似の方法を、粗２−（５−メチル−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（９６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（２００〜２５０ｍｇ，１．６〜２．０ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る。ラジアルクロマトグラフィー（５〜２０％／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した後、得られた物質をジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を得る（４０ｍｇ，２４％）。
【数３２】
2006508893.tif 000127
【０２０９】
実施例２４
１−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８３】
2006508893.tif 000128
実施例１２と類似の方法を、１−（２−クロロ−ベンジル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２６ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（５３８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配）により精製する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を淡黄色の固体として得る（８８ｍｇ，３９％）。
【数３３】
2006508893.tif 000129
【０２１０】
実施例２５
１−（２−クロロ−ベンジル）−７−エチル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８４】
2006508893.tif 000130
実施例１２と類似の方法を、１−（２−クロロ−ベンジル）−７−エチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２１ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（４８９ｍｇ，４ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（２ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る（６８９ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配）により精製する。得られた残渣をジエチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物をオフホワイトの固体として得る。（４７ｍｇ，２２％）。
【数３４】
2006508893.tif 000131
【０２１１】
実施例２６
４−クロロ−１−（２−クロロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８５】
2006508893.tif 000132
実施例１２と類似の方法を、４−クロロ−１−（２−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１８８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（７３３ｍｇ，６ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（３ｍＬ）中で用いて粗物質を得る（８６８ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配）により精製する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を淡黄色固体として得る（２１２ｍｇ，６５％）。
【数３５】
2006508893.tif 000133
【０２１２】
製造例１８
３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８６】
2006508893.tif 000134
イサチン（１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に、オーブンで乾燥させたフラスコ中で窒素下で溶解する。氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル中の３Ｍフェニルマグネシウムブロミド溶液（７．４ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。５分後、氷浴を取り除き、室温で１８時間攪拌する。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２００ｍＬ，２×１００ｍＬ）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して黄色固体を得る。ジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、ハウスバキューム下で乾燥させて表題化合物を黄色固体として得る（１．７７ｇ，７９％）。
【数３６】
2006508893.tif 000135
【０２１３】
製造例１９
３−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８７】
2006508893.tif 000136
実施例１８と類似の方法を、イサチン（１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ，４２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）と共に用いて、表題化合物を桃色固体として得る（２．０６ｇ，８１％）。
【数３７】
2006508893.tif 000137
【０２１４】
製造例２０
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８８】
2006508893.tif 000138
３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２２５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（５ｍＬ）中で合わせる。臭化ベンジル（０．１３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、激しく攪拌しながら６０℃で３時間加熱する。反応系を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する（２×）。合わせた有機部分をブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して油状物を得る。ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を白色固体として得る（２０４ｍｇ，６５％）。
【数３８】
2006508893.tif 000139
【０２１５】
製造例２１
１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化８９】
2006508893.tif 000140
製造例１７と類似の方法を、３−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．０６５ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．０２４ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）と共にアセトニトリル（１ｍＬ）中で用いて、表題化合物を得（６８ｍｇ，１００％）、これをさらに精製することなく用いる。
【０２１６】
実施例２７
１−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９０】
2006508893.tif 000141
製造例１２と類似の方法を、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ），２，６−ジメチルフェノール（２０８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）と共にトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る（３２０ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２および５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を明るい黄色の粉末として得る（７５ｍｇ，５３％）。
【数３９】
2006508893.tif 000142
【０２１７】
実施例２８
１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９１】
2006508893.tif 000143
１−ベンジル−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルフェノール（１２２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌する。反応系を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２×）。合わせた有機部をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して油状残渣を得る。ラジアルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）の勾配）で精製して表題化合物を白色固体として得る（５５ｍｇ，６２％）。
【数４０】
2006508893.tif 000144
【０２１８】
製造例２２
５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−（フェニルメトキシ）−ベンゼン
【化９２】
2006508893.tif 000145
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（２０．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に窒素下で溶解する。炭酸セシウム（４８．９ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１３．１ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で機械的に攪拌しながら６時間、加熱する。水（４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル／ヘキサン（３／１）（２×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物を油状物として得（２８．６７ｇ，９９％）、静置して固化させる。
【数４１】
2006508893.tif 000146
【０２１９】
製造例２３
１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９３】
2006508893.tif 000147
５−ブロモ−１，３−ジメチル−２−（フェニルメトキシ）−ベンゼン（２．５６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（４０ｍＬ）に窒素下で溶解する。ドライアイス／アセトン浴で−７０℃まで冷却し、ペンタン中１．７Ｍｔ−ブチルリチウム溶液（１０．４ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。１５分後、エチレングリコールジメチルエーテル（３２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．９０ｇ，８ｍｍｏｌ）を加える。浴を取り除き、１８時間、攪拌しながら室温まで昇温させる。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（２×）。合わせた有機物をブラインで洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して暗色の紫色油状物を得る（３．４２ｇ）。最初にフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して物質を得（１．２０ｇ）、これはＴＬＣによるとおそらく出発物質および生成物である。さらにクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、５％アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２、１０％アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２の段階勾配）により精製して表題化合物を黄色泡状物として得る（８０３ｍｇ，２２％）。
【数４２】
2006508893.tif 000148
【０２２０】
実施例２９
１−ベンジル−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９４】
2006508893.tif 000149
実施例２８と類似の方法を、１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびフェノール（１５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と共にＴＦＡ（２ｍＬ）中で用いて、粗物質を得る（０．３４ｇ）。ラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで）により精製して表題化合物を淡い黄色固体として得る（３７ｍｇ，２１％）。
【数４３】
2006508893.tif 000150
【０２２１】
製造例２４
３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９５】
2006508893.tif 000151
実施例１８と類似の方法を、イサチン（１．７７ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）中０．５Ｍ３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド溶液と共に用いて、黄色の固体を得る（２．７０ｇ，８４％）。
【数４４】
2006508893.tif 000152
【０２２２】
製造例２５
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９６】
2006508893.tif 000153
実施例１７と類似の方法を、３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１．８５ｍｌ，６．４ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルブロミド（０．８６２ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中で用いて、粗物質（２．８１ｇ）を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により精製して表題化合物を白色泡状物として得る（１．６９ｇ，７２％）。
【数４５】
2006508893.tif 000154
【０２２３】
製造例２６
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９７】
2006508893.tif 000155
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４３０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．５０３ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（０．０３８ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）で窒素下で処理する。５０℃で２４時間、加熱する。さらにトリエチルシラン（０．２５０ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（０．０３０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えて６時間後、この時点で反応は完了する。減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製し、表題化合物を白色固体として得る（３１９ｍｇ，７８％）。
【数４６】
2006508893.tif 000156
【０２２４】
製造例２７
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９８】
2006508893.tif 000157
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に窒素下で溶解する。氷浴で冷却し、５〜８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を加える。１０分後、氷浴を取り除き、３０分かけて２０℃まで昇温させる。１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．２１ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱する。室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配する。分離し、水性部分を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する（２×５０ｍＬ）。全有機部分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して黄色の油状物を得る（７０４ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により精製して表題化合物を明るい黄色の泡状物として得る（２５９ｍｇ，８９％）。
【数４７】
2006508893.tif 000158
【０２２５】
実施例３０
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化９９】
2006508893.tif 000159
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をバイアルにエバポレートし、塩酸ピリジン（３００〜５００ｍｇ）を加える。銅ワイヤーを用いて、１８０〜２００℃まで加熱した油浴中でバイアルを懸濁し、キャップを除くバイアル全体が油浴に沈むようにする。塩酸ピリジンが溶解した時点で、攪拌して均一な溶液にする。１．５時間加熱した後、冷却する。得られた固体を、全固体が溶解するまで１Ｎ  ＨＣｌ溶液および酢酸エチルで処理し、分離ろうとに移す。水性部分を酢酸エチルで抽出する（２×）。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して黄色ガム状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による精製、続いてジエチルエーテル中でのトリチュレーション、およびハウスバキューム下での乾燥により、表題化合物を淡黄色固体として得る（２４ｍｇ，４０％）。
【数４８】
2006508893.tif 000160
【０２２６】
製造例２８
３−（４−アミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン  ＬＹ
【化１００】
2006508893.tif 000161
塩化ニッケル（ｎｉｃｋｅｌｏｕｓ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）を加え、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）中１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加える。さらに水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で３０分間攪拌する。濃縮乾固させ、得られた残渣を水／酢酸エチルで分配する。分離し、水層を酢酸エチルで抽出する（２×）。合わせた有機部分をブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得る（１４５ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィ−（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）による精製により表題化合物を白色泡状物として得る（９７ｍｇ，６７％）。
【数４９】
2006508893.tif 000162
【０２２７】
製造例２９
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化１０１】
2006508893.tif 000163
３−（４−アミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０２０ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせ、室温で４８時間、攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄する。水をＣＨ２Ｃｌ２および酢酸エチルで逆洗浄する。全有機物を合わせ、追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して残留泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を白色泡状物として得る（１２９ｍｇ，６７％）。
【数５０】
2006508893.tif 000164
【０２２８】
実施例３１
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【化１０２】
2006508893.tif 000165
実施例３０と類似の方法を、１９５〜２００℃の油浴中で３０分間、Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド（１１９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（４００〜４５０ｍｇ）と共に用いて、粗茶色ガム状物を得た。これはＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によると２つの物質を含んでいた。ラジアルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階勾配）により精製および分離して表題化合物を得る（４２ｍｇ，３６％）。
【数５１】
2006508893.tif 000166
【０２２９】
実施例３２
３−（４−アミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０３】
2006508893.tif 000167
実施例２８の方法により、ラジアルクロマトグラフィーから第２の生成物を、表題化合物として得る（３２ｍｇ，３０％）。
【数５２】
2006508893.tif 000168
【０２３０】
製造例３０
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド
【化１０４】
2006508893.tif 000169
３−（４−アミノ−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で合わせる。５時間室温で攪拌した後、ＴｌＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は反応が完了していないことを示す。さらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌すると、この時点で反応は完了する。酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して残渣を得る（９６ｍｇ）。ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階勾配）により精製して表題化合物を得る（５６ｍｇ，５８％）。
【数５３】
2006508893.tif 000170
【０２３１】
実施例３３
Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
【化１０５】
2006508893.tif 000171
実施例３０と類似の方法を、塩酸ピリジン（３００ｍｇ）中Ｎ−｛４−［１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（５２ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）と共に用いて、粗物質（４４ｍｇ）を得る。ラジアルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を得る（６ｍｇ，１３％）。
【数５４】
2006508893.tif 000172
【０２３２】
実施例３４
３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０６】
2006508893.tif 000173
実施例２８と類似の方法を、１−（２−クロロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１４２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と共に用いて、粗物質を得る。後処理の間に、有機部分を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×）で洗浄してアニリンをＴＦＡ塩から遊離させる。フラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を得る（１５２ｍｇ，８５％）。
【数５５】
2006508893.tif 000174
【０２３３】
実施例３５
３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０７】
2006508893.tif 000175
実施例３０と類似の方法を、３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と共に塩酸ピリジン（５００ｍｇ）中で用いて、粗物質を得る（２６７ｍｇ）。後処理の間に、有機部分を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×）で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を淡黄色固体として得る（８２ｍｇ、５４％）。
【数５６】
2006508893.tif 000176
【０２３４】
製造例３１
（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化１０８】
2006508893.tif 000177
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（３０．１６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６．６ｇ，３９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解する。ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３６．１７ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を加え、機械的に３時間攪拌する。固体を減圧ろ過し、ろ液を濃縮する。得られた残渣を水に懸濁し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機部分を水（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して明るい茶色の油状物を得る。Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ２０００  ＬＣ（ヘキサン）で精製して表題化合物を清澄な液体として得る（４０．９６ｇ）。
【数５７】
2006508893.tif 000178
【０２３５】
製造例３２
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１０９】
2006508893.tif 000179
（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェノキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１５．７７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に窒素下で溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却する。−７５〜−７０℃でヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３１．３ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。得られた白色の析出物を−７５℃で３０分間、攪拌する。窒素陽圧を維持しながら、イサチン（３．６８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を固体で加える。ドライアイスを取り除き、３時間かけて反応系を−３０℃〜−４０℃までゆっくりと昇温させた後、１時間かけて１５℃まで昇温させる。反応系をＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ，２５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機部分を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して黄色固体を得る（１４．８ｇ）。ヘキサン／エーテル／ＣＨ２Ｃｌ２中でトリチュレートし、ろ過し、風乾させて表題化合物を淡黄色固体として得る（６．０ｇ，６３％）。
【数５８】
2006508893.tif 000180
【０２３６】
製造例３３
１−ベンジル−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１０】
2006508893.tif 000181
製造例１７と類似の方法を、アセトニトリル／ＤＭＦ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）中３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３．８３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（３．５ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）および２−クロロベンジルブロミド（１．５６ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）と共に用いて、粗黄色ガム状物を得る（５．９ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物を白色固体として得る（３．８４ｇ，７６％）。
【数５９】
2006508893.tif 000182
【０２３７】
製造例３４
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１１】
2006508893.tif 000183
１−ベンジル−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）で６時間、処理する。酢酸エチル（２５ｍＬ）に注ぎ、水（３×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄する。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮してガム状（ｓｕｍｍｙ）残渣を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を白色固体として得る（１１６ｍｇ，９８％）。
【数６０】
2006508893.tif 000184
【０２３８】
実施例３６
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１２】
2006508893.tif 000185
製造例３１と類似の方法を、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）中１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびフェノール（５８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）と共に用いて、粗残渣を得る（８０ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＴＨＦ（インヒビター無し）／ヘキサン〜４０％ＴＨＦ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を桃色固体として得る（３８ｍｇ，５２％）。
【数６１】
2006508893.tif 000186
【０２３９】
製造例３５
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１３】
2006508893.tif 000187
製造例２６と類似の方法を、ジクロロエタン（７５ｍＬ）中１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．４４ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル化合物（０．１２７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）と共に用いて、７０℃で３０分間、加熱することにより、粗油状物を得る（１．７８ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜２５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を非晶質ガム状体として得る（９６７ｍｇ，６６％）。
【数６２】
2006508893.tif 000188
【０２４０】
実施例３７
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１４】
2006508893.tif 000189
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に窒素下で溶解し、氷浴中で冷却する。０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６２２ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）溶液を加え、１０分間、攪拌する。ヨードメタン（０．０２０ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に氷浴を取り除き、反応系を室温まで昇温させる。２．５時間後、反応系を１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフッ化物（０．３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液で処理し、２時間、攪拌する。反応系を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して粗橙色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を桃色固体として得る（７０ｍｇ，５８％）。
【数６３】
2006508893.tif 000190
【０２４１】
実施例３８
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１５】
2006508893.tif 000191
製造例３７と類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６２２ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．０７２ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中０．５Ｍ溶液を用い、続いてＴＢＡＦ（０．７０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）で処理して、粗茶色ガム状体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）により精製して表題化合物を桃色固体として得る（６８ｍｇ，５１％）。
【数６４】
2006508893.tif 000192
【０２４２】
実施例３９
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１６】
2006508893.tif 000193
実施例３７と類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０４ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルブロミド（０．０７３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（５ｍＬ）中で用いて、続いてＴＢＡＦ（０．５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理することにより、粗黄色固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により精製して表題化合物を黄色粉末として得る（１４８ｍｇ，５８％）。
【数６５】
2006508893.tif 000194
【０２４３】
実施例４０
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１７】
2006508893.tif 000195
実施例３０と類似の方法を、１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（５００〜６００ｍｇ）と共に用いて、油状体を得る（１７０ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させて表題化合物を白色固体として得る（３０ｍｇ，２３％）。
【数６６】
2006508893.tif 000196
【０２４４】
実施例４１
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１８】
2006508893.tif 000197
実施例３７と類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３３３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．３８ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）および（４−メトキシベンジルブロミド（０．０９４ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（８ｍＬ）で用い、続いてＴＢＡＦ（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）で処理して粗茶色油状体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により精製して物質を得る。この物質はなおも第２物質を含んでいる。再度、クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの段階勾配）にかけて表題化合物を得る（２１５ｍｇ，６３％）。
【数６７】
2006508893.tif 000198
【０２４５】
実施例４２
１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１１９】
2006508893.tif 000199
実施例３０と類似の方法を、１−（２−クロロ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（７００〜９００ｍｇ）と共に用いて、粗残渣を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配）により精製して、表題化合物を得る（１３５ｍｇ，７０％）。
【数６８】
2006508893.tif 000200
【０２４６】
実施例４３
１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２０】
2006508893.tif 000201
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液をテトラヒドロフラン中１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７５０ｍＬ）溶液と合わせる。得られた混合物を室温で０．２５時間攪拌する。分離フラスコ中で、２，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．１５５ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を製造する。室温で０．２５時間、攪拌した後、この溶液を３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンに加える。得られた混合物を６０℃で１８時間、攪拌し、加熱する。周囲温度まで冷却し、メタノール（６ｍｌ）で希釈する。粗中間体をシリカゲル（１ｇ）に吸着させ、減圧下で溶媒をエバポレートする。この残渣を、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離）でクロマトグラフィーにかける。単離した中間体である３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンをメタノール中１Ｎ  ＣｓＦ（４ｍｌ）と合わせる。６０℃で１時間、攪拌し、加熱した後、減圧下で溶媒を除去する。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（４×７ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムに通し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして表題化合物を顆粒状結晶体として得る（０．０９７ｇ，７８）。ＬＣＭＳ  （システム２）ｔＲ＝４．１３分（１００％），ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４９９．５６。
【０２４７】
実施例４３と類似の方法を用いて、以下の表（表ＩＩ）に記載の化合物を製造する。表見だし「実施例番号」は、化合物の実施例番号を意味する。「名称」は化合物化学名を意味する。「Ｒ１」、「Ｒ４」および「Ｒ５」は、それぞれ、式ＩのＲ１、Ｒ４およびＲ５位に現される置換基の名称または記号を意味する。「分析」は、特定の化合物を記載する分析物理データを意味する。そして「収率（％）」は、特定の化合物の合成において得られた収率割合を意味する。
【０２４８】
【表２−１】
2006508893.tif 000202
【表２−２】
2006508893.tif 000203
【表２−３】
2006508893.tif 000204
【表２−４】
2006508893.tif 000205
【表２−５】
2006508893.tif 000206
【表２−６】
2006508893.tif 000207
【表２−７】
2006508893.tif 000208
【表２−８】
2006508893.tif 000209
【表２−９】
2006508893.tif 000210
【表２−１０】
2006508893.tif 000211
【表２−１１】
2006508893.tif 000212
【表２−１２】
2006508893.tif 000213
【０２４９】
実施例１１７
１１−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２１】
2006508893.tif 000214
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液をテトラヒドロフラン中１Ｎリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７５０ｍＬ）と合わせる。得られた混合物を室温で０．２５時間、攪拌する。分離フラスコ中で、４−ニトロベンジルブロミド（０．１６２ｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液を調製する。室温で０．２５時間、攪拌し、次いでこの溶液を３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンに加える。得られた混合物を６０℃で１８時間、攪拌し、加熱する。周囲温度まで冷却し、メタノール（６ｍｌ）で希釈する。粗中間体をシリカゲル（１ｇ）に吸着させ、減圧下で溶媒をエバポレートする。この残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離する。単離した中間体３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（４−ニトロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１３ｍｇ，．５ｍｍｏｌ）と共にメタノール／テトラヒドロフラン（１：１）中で合わせる。周囲温度で２４時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、水性１Ｎ水酸化ナトリウムで抽出する（４×７ｍｌ）。酢酸エチル溶液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離する。
単離した中間体、１−（４−アミノ−ベンジル）−３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンをメタノール中１Ｎ  ＣｓＦ（４ｍｌ）と合わせる。６０℃で１時間、攪拌し、加熱し、減圧下で溶媒を除去する。残渣を水（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（４×７ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル溶液を乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレート（ｔｒｉｔｅｒａｔｅ）して表題化合物を顆粒状結晶体として得る（０．０１５ｇ，１３％）。ＬＣＭＳ（システム２）ｔＲ＝３．２３分（１００％），ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４７８．６０。
【０２５０】
実施例１１７の方法により、以下の化合物を製造した。
【表３】
2006508893.tif 000215
【０２５１】
実施例１２０
１−ベンゼンスルホニル−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２２】
2006508893.tif 000216
バイアル（４０ｍＬ）中で、３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）とともに窒素下で合わせる。水素化ナトリウム（１．０当量）を加え、得られた混合物を窒素下で３０分間攪拌する。塩化ベンゼンスルホニル（２当量）を加え、さらに３０分間、攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣中間体（１−ベンゼンスルホニル−３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン）をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて溶離する。中間体を還流ＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解し、過剰なフッ化セシウムを加える。１０分間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）を加える。酢酸エチルで抽出して表題化合物をオフホワイトの固体として得る（０．０６ｇ，４７％）。
【数６９】
2006508893.tif 000217
【０２５２】
実施例１２１
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２３】
2006508893.tif 000218
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１００ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エタノール（８０μＬ，０．６６４ｍＬ）、（４−ジフェニルホスファニル−フェニル）−ジメチル−アミン（２０３ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を合わせる。活性型４Ａモレキュラーシーブを少量加え、反応混合物を穏やかに０．５時間攪拌する。アゾジカルボン酸ジエチル（１１８ｍＬ，０．７４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと５分かけて滴下して反応混合物に加える。反応混合物を１時間攪拌し、次いで追加の（４−ジフェニルホスファニル−フェニル）−ジメチル−アミン（２０３ｍｇ，０．６６４ｍｍｏｌ）、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（１１８ｍＬ，０．７４７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間攪拌し、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、モレキュラーシーブをろ過して取り除く。酢酸エチル溶液を水：ブライン（３：１）で洗浄する（３×）。酢酸エチル層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、次いで溶媒を減圧下で除去する。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサンで開始して溶媒系がヘキサン中３０％酢酸エチルに達するまで酢酸エチルをゆっくりと線形で導入する）により、粗生成物を精製する。セミ精製型Ｎアルキル型中間体３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−［２−（４−メチル−チアゾール−５−イル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（少量のＯ−アルキル型位置異性体が混入）をそのまま次の工程で用いることができる。
テトラブチルアンモニウムフッ化物（４１ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を、上記のセミ精製型中間体の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水：ブライン（３：１）で洗浄する（３×）。酢酸エチル層（無水硫酸マグネシウム）を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチルで開始し、次いで徐々に溶媒系がヘキサン中６０％酢酸エチルに達するまで徐々に酢酸エチル量を上昇させる）により粗生成物を精製する。合わせた生成物を含む画分から溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得る（３６ｍｇ，３３％）。
【数７０】
2006508893.tif 000219
【０２５３】
実施例１２２
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２４】
2006508893.tif 000220
実施例１２１に類似の方法で、２−ピリジン−２−イル−エタノールを用いて表題化合物をオフホワイトの固体として得る（１９．２ｍｇ，１６％）。
【数７１】
2006508893.tif 000221
【０２５４】
実施例１２３
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２５】
2006508893.tif 000222
実施例１２１に類似の方法で、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノールを用いて表題化合物を白色固体として得る（２５．３ｍｇ，２１％）：ＨＰＬＣ（システム１）ｔＲ＝２．４９分（１００％），ＣＩＭＳ（Ｍ＋１）ｍ／ｚ＝４７６．７。
【０２５５】
実施例１２４
２−シクロペンチルオキシ−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３Ｈ−インドール
【化１２６】
2006508893.tif 000223
実施例１２１に類似の方法で、シクロペンタノールを用いて表題化合物を白色固体として得る（２５．３ｍｇ，２１％）。
【数７２】
2006508893.tif 000224
【０２５６】
実施例１２５
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｐ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２７】
2006508893.tif 000225
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８８６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．４０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２６７ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（２０ｍＬ）を合わせる。室温で、雰囲気下で一晩攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通し、ヘキサン中７０％ジクロロメタンで溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．３４０ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（１．２３ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２１５ｇ，３２％）。
【数７３】
2006508893.tif 000226
【０２５７】
実施例１２６
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−フェニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２８】
2006508893.tif 000227
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．８１６ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３３０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７１ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（２０ｍＬ）を合わせる。室温で、雰囲気下で７２時間攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムを通してヘキサン中７０％ジクロロメタンで溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．４４６ｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物（１．０Ｍ）のＴＨＦ（１．６４ｍＬ）溶液を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２３６ｇ，３９％）。
【数７４】
2006508893.tif 000228
【０２５８】
実施例１２７
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１２９】
2006508893.tif 000229
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．７１０ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４４８ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２１４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（２０ｍＬ）を合わせる。室温で一晩、雰囲気下で攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．８１２ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物（１．０Ｍ）のＴＨＦ（２．７２ｍＬ）溶液を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．３５３ｇ，５８％）。
【数７５】
2006508893.tif 000230
【０２５９】
実施例１２８
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３０】
2006508893.tif 000231
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５８０ｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．２９３ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１７５ｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通し、ヘキサン中８０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．５０１ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物（１．０Ｍ）のＴＨＦ（１．８０ｍＬ）溶液を加える。１時間、攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２８５ｇ，６２％）。
【数７６】
2006508893.tif 000232
【０２６０】
実施例１２９
１−（２−クロロ−フェニル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３１】
2006508893.tif 000233
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６８０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．３５３ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２０５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で１２０時間、雰囲気下で攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムをヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．１２４ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．４４ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．０６７ｇ，１３％）。
【数７７】
2006508893.tif 000234
【０２６１】
実施例１３０
１−（３−フルオロ−フェニル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３２】
2006508893.tif 000235
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５６３ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２６２ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１６９ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．５０８ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（１．７０ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２５９ｇ，５９％）。
【数７８】
2006508893.tif 000236
【０２６２】
実施例１３１
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３３】
2006508893.tif 000237
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５６１ｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．３５４ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１６９ｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．４９８ｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（１．８０ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２８３ｇ，５９％）。
【数７９】
2006508893.tif 000238
【０２６３】
実施例１３２
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｏ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３４】
2006508893.tif 000239
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．７００ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．３１６ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２１１ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２５ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．２５６ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．９２ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．０８６ｇ，１６％）。
【数８０】
2006508893.tif 000240
【０２６４】
実施例１３３
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３５】
2006508893.tif 000241
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６５０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．２９４ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１９６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０１ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．２９８ｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（１．０８ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．１７０ｇ，３４％）。
【数８１】
2006508893.tif 000242
【０２６５】
実施例１３４
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３６】
2006508893.tif 000243
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６８０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．３４３ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２０５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．２６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅを通してろ過し、シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．４１７ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（１．４７ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．１５５ｇ，２９％）。
【数８２】
2006508893.tif 000244
【０２６６】
実施例１３５
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３７】
2006508893.tif 000245
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．６２２ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．２５４ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１８７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムをヘキサン中５０％ジクロロメタンを用いて溶離する。得られた化合物（０．１０３ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．４０ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．０３６ｇ，８％）。 
【数８３】
2006508893.tif 000246
【０２６７】
実施例１３６
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ピリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３８】
2006508893.tif 000247
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．７００ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．２８６ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．２１１ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中１０％酢酸エチルを用いて溶離する。得られた化合物（０．１０３ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．４０ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン中５０％〜７５％酢酸エチルの勾配で溶離して表題化合物を得る（０．１０９ｇ，２１％）。
【数８４】
2006508893.tif 000248
【０２６８】
実施例１３７
１−（３−エトキシ−フェニル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１３９】
2006508893.tif 000249
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５００ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）、３−エトキシフェニルボロン酸（０．２７６ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１５１ｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（２０ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通してヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．６０３ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２５５ｇ，６２％）。
【数８５】
2006508893.tif 000250
【０２６９】
実施例１３８
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−イソプロピル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４０】
2006508893.tif 000251
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．３５０ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルフェニルボロン酸（０．１９０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１０６ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１０ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムに通しヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．１８９ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．６７ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．０８９ｇ，３１％）。
【数８６】
2006508893.tif 000252
【０２７０】
実施例１３９
１−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４１】
2006508893.tif 000253
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（１．３３ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．６０３ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ，６．６４ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（５０ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムをヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、１．０８ｇを得る。得られた化合物（０．１６７ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の幾らかをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（２．１ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２５５ｇ，６２％）。
【数８７】
2006508893.tif 000254
【０２７１】
実施例１４０
１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４２】
2006508893.tif 000255
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５８３ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゼンボロン酸（０．３５３ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．１７６ｇ，０．９６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブおよびジクロロメタン（１５ｍＬ）を合わせる。室温で雰囲気下で一晩、攪拌する。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過する。シリカゲルのカラムをヘキサン中７０％ジクロロメタンを用いて溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．３９９ｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（１．３５ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。１時間攪拌する。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離して表題化合物を得る（０．１５３ｇ，３１％）。
【数８８】
2006508893.tif 000256
【０２７２】
製造例３６
｛３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−アセトニトリル
【化１４３】
2006508893.tif 000257
Ｎ２雰囲気下で、３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．５ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解する。反応系を０℃まで冷却する。カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（４．５７ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。反応系を０℃で１０分間攪拌する。ブロモアセトニトリル（０．３２ｍＬ，４．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温まで昇温させる。反応系を室温で一晩攪拌する。反応系を水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせる。ジエチルエーテルをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。カラムをヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（１．９２ｇ，７２％）。
【数８９】
2006508893.tif 000258
【０２７３】
実施例１４１
３−｛５−［３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル］−［１，２，４］オキサジオール−３−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化１４４】
2006508893.tif 000259
Ｎ２雰囲気下で、［３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−アセトニトリル（０．５０１ｇ，０．７８２ｍｍｏｌ）、３−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−安息香酸メチルエステル（１．１７ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を合わせる。トリエチルアミン（０．８４ｍＬ，６．０２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて加える。反応系を室温で一晩攪拌する。反応系を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけてヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．１２４ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．３８ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加え、反応系を室温で３０分間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離して表題化合物を得る（０．０３７ｇ）：質量分析（イオンスプレー）。
【数９０】
2006508893.tif 000260
【０２７４】
実施例１４２
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４５】
2006508893.tif 000261
［３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−アセトニトリル（０．５６３ｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゼンカルボキシイミドリル（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏｙｌ）クロリド（１．６３ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を合わせる。トリエチルアミン（１．３５ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を３０分かけて加える。反応系を室温で一晩攪拌する。反応系を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下で濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離し、濃縮する。得られた化合物（０．２１７ｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。テトラブチルアンモニウムフッ化物のＴＨＦ（０．６９ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加え、反応系を室温で３０分間攪拌する。１Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離して表題化合物を得る（０．１３７ｇ）。
【数９１】
2006508893.tif 000262
【０２７５】
製造例３７
３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４６】
2006508893.tif 000263
Ｎ２雰囲気下で、３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０．５１９ｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解する。反応系を０℃まで冷却する。カリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（０．９５ｍＬ）溶液（１．０Ｍ）を加える。反応系を０℃で１０分間攪拌する。２，４−ジクロロ−ピリミジン（０．１４１ｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除く。反応系を５５℃まで加熱し、一晩攪拌する。反応系を水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈する。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を合わせる。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。カラムをヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して表題化合物を得る（０．２８９ｇ，４７％）。
【数９２】
2006508893.tif 000264
【０２７６】
実施例１４３
３，３−ビス−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４７】
2006508893.tif 000265
Ｎ２雰囲気下で、３，３−ビス−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンおよびナトリウムメトキシドのメタノール（２．０ｍＬ）溶液（０．５Ｍ）を合わせる。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌する。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフッ化物（１．０Ｍ）のＴＨＦ（０．８４ｍＬ）溶液を加える。反応系を室温で１時間攪拌する。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチする。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２５％〜５０％酢酸エチルの勾配で溶離して表題化合物を得る（０．２８９ｇ（％））。
【数９３】
2006508893.tif 000266
【０２７７】
製造例３８
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４８】
2006508893.tif 000267
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１２．１６ｇ，８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７．２７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．２ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）および４Ａシーブ（１００ｇ）をジクロロメタン（１Ｌ）中で合わせ、３２℃で１日、機械的に攪拌しながら加熱する。さらに３−メトキシフェニルボロン酸（６．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７．２７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．６ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）および４Ａシーブ（５０ｇ）を加え、３日間、加熱し続ける。反応系をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ジクロロメタンで簡単に洗浄する。酢酸エチルを加えてさらに沈殿物を得、Ｃｅｌｉｔｅで再度ろ過する。減圧下でエバポレートして油状物を得る（約３０ｇ）。分取ＨＰＬＣ（１５％酢酸エチル／ジクロロメタン〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配）により精製して橙色泡状物を得る（９．６０ｇ）。
【数９４】
2006508893.tif 000268
【０２７８】
製造例３９
３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１４９】
2006508893.tif 000269
製造例３４と類似の方法を、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．０３ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフッ化物（１１．３ｍｌ，１１．３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を用いて、後処理後に橙色固体を得る（４．５０ｇ）。５〜１０％ヘキサンを含むジクロロメタン中でトリチュレートすることにより精製して黄色固体を得る（３．７７ｇ，９７％）。
【数９５】
2006508893.tif 000270
【０２７９】
以下の実施例は、実施例２８と類似の方法を用いて製造した。トリフルオロ酢酸中で適切なフェノールまたはアニリンを３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと共に３０〜６０分、室温で用いる。氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２×）。有機部分を１Ｎ  ＮａＯＨ（２〜３回）、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８０】
実施例１４４
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５０】
2006508893.tif 000271
【数９６】
2006508893.tif 000272
【０２８１】
実施例１４５
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５１】
2006508893.tif 000273
【数９７】
2006508893.tif 000274
【０２８２】
実施例１４６
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５２】
2006508893.tif 000275
【数９８】
2006508893.tif 000276
【０２８３】
実施例１４７
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５３】
2006508893.tif 000277
【数９９】
2006508893.tif 000278
【０２８４】
実施例１４８
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５４】
2006508893.tif 000279
【数１００】
2006508893.tif 000280
【０２８５】
実施例１４９
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５５】
2006508893.tif 000281
【数１０１】
2006508893.tif 000282
【０２８６】
実施例１５０
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５６】
2006508893.tif 000283
【数１０２】
2006508893.tif 000284
【０２８７】
実施例１５１
３−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５７】
2006508893.tif 000285
【数１０３】
2006508893.tif 000286
【０２８８】
実施例１５２
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（３，４，５−トリメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５８】
2006508893.tif 000287
【数１０４】
2006508893.tif 000288
【０２８９】
実施例１５３
３−（４−アミノ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１５９】
2006508893.tif 000289
【数１０５】
2006508893.tif 000290
【０２９０】
実施例１５４
３−（４−アミノ−３−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６０】
2006508893.tif 000291
【数１０６】
2006508893.tif 000292
【０２９１】
実施例１５５
３−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６１】
2006508893.tif 000293
【数１０７】
2006508893.tif 000294
【０２９２】
実施例１５６
３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６２】
2006508893.tif 000295
【数１０８】
2006508893.tif 000296
【０２９３】
実施例１５７
３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６３】
2006508893.tif 000297
【数１０９】
2006508893.tif 000298
【０２９４】
製造例４０
１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【化１６４】
2006508893.tif 000299
製造例３８と類似の方法を、イサチン（２．９４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（６．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３．６３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．２ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）および粉末型４Ａシーブ（１５〜２５ｇ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）中で用いる。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により反応を追跡する。機械で１日攪拌し、さらに粉末型４Ａシーブ（１０〜１５ｇ）を加える。３日間攪拌し、３−メトキシフェニルボロン酸（１．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）および粉末型４Ａシーブ（１０〜１５ｇ）を加える。後処理し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して橙色固体を得る（４．０９ｇ，８１％）。
【数１１０】
2006508893.tif 000300
【０２９５】
製造例４１
３−（３−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６５】
2006508893.tif 000301
Ｈｅｗａｗａｓａｍ，Ｐ．およびＥｒｗａｙ，Ｍ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，３９８１−３９８４の方法を、２−エチルフェノール（０．２８３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）およびエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中０．７４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，３．０Ｍ）および１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（５０７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と共に用いて、後処理の後に粗物質を得た（８１６ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して黄色泡状物を得る（５５３ｍｇ，６１％）。
【数１１１】
2006508893.tif 000302
【０２９６】
製造例４２
３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６６】
2006508893.tif 000303
製造例４１と類似の方法を、フェノール（１１３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびエチルマグネシウム臭化物（ジエチルエーテル中、０．３７ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，３．０Ｍ）および１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（２５３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と共に用いて、後処理の後に粗物質を得た（３８７ｍｇ）。シリカのパッドを通すことにより精製して（３３％酢酸エチル／ヘキサン）、黄色泡状物を得る（３０６ｍｇ，８８％）。
【数１１２】
2006508893.tif 000304
【０２９７】
以下の実施例は、実施例２８と類似の方法を、２，６−ジメチルフェノールまたはｏ−クレゾール、および製造例４１および４２由来の３−（３−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンまたは３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと共に、トリフルオロ酢酸中で室温で３０〜６０分間、用いて製造した。氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２×）。有機部分を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（５％ＥＴＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）、続いてのジエチルエーテル／ヘキサン中でのトリチュレーションにより、生成物を固体として得る。
【０２９８】
実施例１５８
３−（３−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６７】
2006508893.tif 000305
【数１１３】
2006508893.tif 000306
【０２９９】
実施例１５９
３−（３−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６８】
2006508893.tif 000307
【数１１４】
2006508893.tif 000308
【０３００】
実施例１６０
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１６９】
2006508893.tif 000309
【数１１５】
2006508893.tif 000310
【０３０１】
製造例４３
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７０】
2006508893.tif 000311
製造例３８と類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１１．５１ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（８．１６ｇ，６０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．４５ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．９ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）および粉末型４Ａシーブ（１５ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で用いて、３２℃で１日、機械で攪拌しながら加熱する。さらに、ｍ−トリルボロン酸（４．０８ｇ，３０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．７３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．０ｍｌ，６２ｍｍｏｌ）および粉末型４Ａシーブ（１５ｇ）を加え、１日加熱し続ける。ジクロロメタン／酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドでおよびシリカゲルを通してゆっくりとろ過する。このようなパッドを３個用いて、全反応系を大まかに酢酸エチルで洗浄する。ろ過が完了した後に、追加の酢酸エチル中でパッドを攪拌し、再度ろ過する。減圧下で有機物をエバポレートして黄色油状物を得る（１７．５５ｇ）。分取ＨＰＬＣ（５％酢酸エチル／ヘキサンで５分間、次いで２５％酢酸エチル／ヘキサンまでの勾配を用いる）により精製して、黄色ガム状物を得る（９．０５ｇ，６４％）。
【数１１６】
2006508893.tif 000312
【０３０２】
製造例４４
３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７１】
2006508893.tif 000313
製造例３４と類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９．０４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中２１ｍＬ，２１ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）と共にＴＨＦ中で用いて、続いて後処理し、減圧濃縮して酢酸エチル中で生成物のスラリーを得る。冷却し、ろ過し、冷酢酸エチルで洗浄して白色粉末を得る（５．４９ｇ，８０％）。
【数１１７】
2006508893.tif 000314
【０３０３】
以下の実施例は、実施例２８に類似の方法を用いて製造した。適切なフェノールを３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと共にトリフルオロ酢酸中で室温で３０〜６０分間、用いる。氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（×２）。有機部分を１Ｎ  ＮａＯＨ、、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサンまたは酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて精製する。
【０３０４】
実施例１６１
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７２】
2006508893.tif 000315
【数１１８】
2006508893.tif 000316
【０３０５】
実施例１６２
３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７３】
2006508893.tif 000317
【数１１９】
2006508893.tif 000318
【０３０６】
実施例１６３
ＲおよびＳ−３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７４】
2006508893.tif 000319
ラセミ体３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２．７８ｇ）をキラルクロマトグラフィーにより分離する。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×２５０ｍｍ）を用い、ＵＶ検出を２４０ｎｍに設定して、１０％エチルアルコール／ヘプタンを流速１．０ｍＬ／分で溶離する。異性体１（ｅｅ＝９９．０％，７９２ｍｇ）および異性体２（ｅｅ＝９４．４％，８２０ｍｇ）を得る。
【０３０７】
実施例１６４
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７５】
2006508893.tif 000320
【数１２０】
2006508893.tif 000321
【０３０８】
実施例１６５
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７６】
2006508893.tif 000322
【数１２１】
2006508893.tif 000323
【０３０９】
実施例１６６
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７７】
2006508893.tif 000324
【数１２２】
2006508893.tif 000325
【０３１０】
実施例１６７
３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７８】
2006508893.tif 000326
【数１２３】
2006508893.tif 000327
【０３１１】
実施例１６８
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−１−ｍ−トリル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１７９】
2006508893.tif 000328
【数１２４】
2006508893.tif 000329
【０３１２】
製造例４５
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８０】
2006508893.tif 000330
製造例３８に類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１５．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１６．４７ｇ，８０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（７．２７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．５ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）および粉末型４Ａシーブ（２５ｇ）と共にジクロロメタン（１３０ｍＬ）中で用いて、３２℃で１日、機械で攪拌しながら加熱する。さらに３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（８．２４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（３．６４ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（６．５ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）および粉末型４Ａシーブ（２５ｇ）を加え、１日、加熱を続ける。酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドおよびシリカゲルでゆっくりとろ過する。ろ過が完了した後に、パッドを追加の酢酸エチル中で攪拌し、再度ろ過する。有機物を減圧下でエバポレートし、得られた残渣をジクロロメタン／アセトンを用いてシリカのパッドにかける。２％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離し、減圧下で濃縮して黄色固体を得る（１７．４５ｇ）。固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、ろ過し、乾燥させて白色固体を得る（９．４７ｇ，４４％）。
【数１２５】
2006508893.tif 000331
【０３１３】
製造例４６
３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８１】
2006508893.tif 000332
製造例３４に類似の方法を、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−ヒドロキシ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９．４３ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中、１９ｍＬ，１９ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）を、ＴＨＦ中で用いて、続いて後処理を行い、減圧下で濃縮して残渣を得る。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートし、冷却し、ろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して白色固体を得る（４．９１ｇ，６６％）。
【数１２６】
2006508893.tif 000333
【０３１４】
以下の実施例は、実施例２８に類似の方法を用いて製造した。適切なフェノールを３−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンと共にトリフルオロ酢酸中で３０〜６０分間、室温で用いる。氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（×２）。有機部を１Ｎ  ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサンまたは酢酸エチル／ジクロロメタンを用いて精製する。
【０３１５】
実施例１６９
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８２】
2006508893.tif 000334
【数１２７】
2006508893.tif 000335
【０３１６】
実施例１７０
３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８３】
2006508893.tif 000336
【数１２８】
2006508893.tif 000337
【０３１７】
実施例１７１
３−（２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８４】
2006508893.tif 000338
【数１２９】
2006508893.tif 000339
【０３１８】
実施例１７２
３−（５−エチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化１８５】
2006508893.tif 000340
【数１３０】
2006508893.tif 000341
【国際調査報告】
2006508893.tif 000360
2006508893.tif 000361
2006508893.tif 000362
2006508893.tif 000363
2006508893.tif 000364