(57)【要約】改良された水性のそのまま使用可能なヨウ素を含む乳首浸漬用組成物が提供される。この組成物は、冬の間に牛の乳首が凍結することなく、一方同時に妥当な殺菌活性をもたらすように、特別に製造されている。化合物は、約０．０１〜２重量％のヨウ素と、０．０１〜３重量％のヨウ化物イオンと、３５〜７５重量％の混合剤であって、グリセリンと、前記組成物の全重量を基準とした場合に少なくとも約１０重量％のグリセリンおよび１以上のＣ２〜Ｃ７のグリセリンとは異なる多価アルコールであってそれぞれ少なくとも２つの水酸基を含んでいるものとからなる群から選択されたものを含み、プロピレングリコールが前記多価アルコールの１つである場合に、前記組成物の４５重量％以下のプロピレングリコールが含まれている。組成物は、２５℃で約１〜６０ｐｐｍ、４℃で約０．５〜２０ｐｐｍ値の遊離ヨウ素を有することが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのまま使用可能な乳首浸漬用の組成物であって、
水と、
約０．０１〜２重量％のヨウ素と、
約０．０１〜３重量％のヨウ化物イオンと、
約３５〜７５重量％の混合剤とを含み、
前記混合剤は、
グリセリンと、
前記組成物の全重量を基準とした場合に少なくとも約１０重量％のグリセリンおよび１以上のＣ２〜Ｃ７のグリセリンとは異なる多価アルコールであってそれぞれ少なくとも２つの水酸基を含んでいるものまたはポリエチレングリコールの混合物と
からなる群から選択されたものを含み、
プロピレングリコールが前記多価アルコールの１つである場合に、プロピレングリコールの含有量が前記組成物の４５重量％以下である、組成物。
【請求項２】
前記ヨウ素の含有量が、約０．２〜１．１重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ヨウ化物イオンの含有量が、約０．２５〜１．５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記混合剤が、約４０〜６５重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記混合剤が、グリセリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記混合剤が、組成物の全重量を基準とした場合に少なくとも約１０重量％のグリセリンと、ある量のＣ２〜Ｃ７の多価アルコールまたはポリエチレングリコールとを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、周囲温度で少なくとも約３ヶ月の期間を超えて保存されている間安定である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記期間が、少なくとも約６ヶ月である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、遊離ヨウ素を含んでおり、温度２５℃での含有量が約１〜６０ｐｐｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、遊離ヨウ素を含んでおり、温度４℃での濃度が約０．５〜２０ｐｐｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
約−１５℃より低い凝固点を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記凝固点が約−１９℃より低い、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
さらに、濃化剤、界面活性剤、緩衝剤、および合成着色料からなる群から選択される少なくとも１つの成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
牛の乳首を処置する方法であって、請求項１に記載の組成物を前記乳首に塗布する工程を含む、方法。
【請求項１５】
前記塗布する工程は、請求項１に記載の化合物に乳首を浸漬することと、請求項１に記載の組成物を乳首にスプレーすることまたはあわ立てて覆うこととからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記塗布する工程は、周囲温度が約＋５℃より低い期間に行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記温度が約０℃より低い、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、そのまま使用可能な乳首浸漬用組成物であって、低温となる冬期の使用のために特別に調製される組成物に広く関係する。より詳しくは、本発明は、このように使用される組成物およびこれを用いる方法に関し、組成物はそれぞれの量のヨウ素、ヨウ化物イオン、および比較的多量の混合剤であって組成物の凝固点を降下させる一方でたとえ低温でも遊離ヨウ素の値を適当に保持するものを有している。このような混合剤は、グリセリン、またはグリセリンおよび１以上のＣ２〜Ｃ７多価アルコールの混合物でもよい。
【０００２】
従来技術の詳細
乳腺炎は、乳業では主要な問題であり、感染または周囲の生物によって発症しうる。乳腺炎は大抵の場合抗生物質によって治療できるが、乳腺炎の蔓延を防ぐ好ましい方法は、予防することである。乳腺炎の予防には、清潔で乾燥した搾乳設備と、関連する装置の注意深い消毒とが必要である。また、消毒の方法として、殺菌性の乳首の浸漬液が、搾乳前およびときには搾乳後に使用されている。これらの乳首の浸漬液は、しばしば水を含んだ組成物であって、ヨウ素を、単独のまたは主な消毒薬として含んでいる。
【０００３】
冬の環境は、乳腺炎の蔓延を防ぐために困難な課題を多数生じさせる。水を含んだ浸漬液で被覆されて湿った乳首は、特に凍傷にかかりやすく、確かに従来の浸漬液は、多量の水を含んでおり、塗布されたときに実際に乳首で凍結する傾向がある。この問題は非常に重大であったので、酪農者はしばしば単純に、低温の状況の間は乳首の浸漬を取りやめていた。これは凍結する問題を回避するものの、乳腺炎の感染の割合および苛酷さを増加させる傾向があった。
【０００４】
特別な浸漬液が、冬期に使用するために考案されており、これはかなりの量の有機溶媒を用いている。これらの有機溶媒は、たいていの場合、水より遅い熱伝達速度を有している。文書ＰＣＴ刊行物ＷＯ０２／２８１８０では、プロピレングリコールが用いられている。ＰＣＴ刊行物ＷＯ０２／２８１８０は、プロピレングリコールと脂肪酸殺菌剤を用いている。ＰＣＴ刊行物ＷＯ０１／８２７０２は、非常に高濃度のプロピレングリコールをヨウ素と共に含む組成物について述べている。このような組成物は、低い凝固点を示すが、しかし反対に、冬の環境の間乳首の皮膚に影響を及ぼす傾向がある。
【０００５】
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．６１５２２２９は、安定なグリセリンとヨウ素を含む希釈可能な濃縮物であって、３０〜８７重量％のグリセリンを含むものについて述べている。しかしながら、これらの組成物は、そのまま生成物を用いるものではなく、冬期の使用のために調製されていない。
【０００６】
本発明の要約
本発明は、上記に概要を述べた問題を克服していて、かつ改良されたそのまま使用可能な乳首浸漬用組成物であって、特に冬期の使用のために改良されており、非常に低い凝固点を有しており、一方同時に、殺菌の活性を高めるために妥当な遊離ヨウ素レベルを維持しているものを提供している。概して言えば、本発明の組成物は、水と、約０．０１〜２重量％のヨウ素と、約０．０１〜３重量％のヨウ化物イオンとを含んでいる。組成物はまた、混合剤を含んでおり、この混合剤は、凝固点の降下や、遊離ヨウ素のレベルの維持などに役立っている。この混合剤は、グリセリンと、前記組成物の全重量を基準とした場合に少なくとも約１０重量％のグリセリンおよび１以上のＣ２〜Ｃ７のグリセリンとは異なる多価アルコールであってそれぞれ少なくとも２つの水酸基を含むものとの混合物からなる群から選択され、プロピレングリコールが前記多価アルコールの１つである場合に前記組成物の４５重量％以下のプロピレングリコールを含む。このような組成物は、乳首の浸漬液として用いられ、あらゆる適当な技術（例えば、浸漬、スプレーまたは泡立てて被覆すること）によって、乳腺炎を予防するために牛の乳首に塗布され、周囲温度が約５℃より低い、さらには約−１５℃より低い期間の間に行われる塗布に特に適している。本発明の組成物は、通常、温度２５℃で約１〜６０ｐｐｍの遊離ヨウ素の含有量を有しており、４℃で約０．５〜２０ｐｐｍの含有量を有している。
【０００７】
好ましい形態では、使用する組成物は、約０．２〜１．１重量％のヨウ素含有量であり、約０．５〜１．５重量％のヨウ化物イオン含有量であり、混合剤が約３５〜７５重量％のレベルで含まれている。ヨウ化物イオン源は、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物ならびにヨウ化水素酸であることが好ましい。上述されたように、混合剤は本質的にグリセリンを含むことが好ましい。代わりに、混合剤は、グリセリンと１以上のＣ２〜Ｃ７多価アルコールまたはポリエチレングリコールとから構成されてもよい。これは、アルキレングリコール（例えば、エチレンおよびプロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール）と、Ｃ２−Ｃ７多価アルコールのようなポリオール（例えば、３つの水酸基を有するグリセロール）と、いわゆる糖アルコールであって、一般式がＣＨ２ＯＨ（ＣＨＯＨ）ｎＣＨ２ＯＨであってｎが２〜５の範囲であるもの（例えばソルビトール）とを含む。
【０００８】
ここで使用する限り、「遊離ヨウ素」は、ヨウ化物イオンＩ３−のように別の種と結合していないＩ２の濃度である。ある濃度の遊離ヨウ素は、常にヨウ素溶液の中に存在する。理由は、
【０００９】
【化１】
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【００１０】
または、一般的な
【００１１】
【化２】
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【００１２】
という平衡反応が起こっているためである。遊離ヨウ素は、好ましくは、Winicov et al., Proc. Int. Symposium on Providone, University of Kentucky College of Pharmacy, pp. 182-92(1983)の方法によって決定される。この文献は、本明細書に参照することによって含まれる。
【００１３】
本発明の組成物は、長い間の時間、好ましくは少なくとも約３ヶ月、より好ましくは少なくとも約６ヶ月に亘って安定し続けることが好都合である。ここで使用されているように、「安定」は、組成物が、一定の保存期間の間、室温において、十分に単層で均質な溶液であり続け、一方その最初のヨウ素濃度の少なくとも約８０％が維持される能力を意味している。
【実施例】
【００１４】
好ましい具体的実例の詳細な説明
以下の実施例は、その有効性を示しているテストの結果だけではなく、本発明の好ましい乳首浸漬用組成物を明らかにしている。しかしながら、これらの実施例は、図によって説明されているが、この中に示されているものはいずれも本発明の総体的な範囲を制限するものとして取り扱うべきではないと解釈される。
【００１５】
実施例１
乳首浸漬用組成物は、５０重量％のグリセリンと、１重量％のヨウ素と、１．３５重量％のヨウ化ナトリウムと、０．１重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウムと、０．５重量％のデシルポリグルコースと、全体を１００重量％とするのに十分な水とを共に混合することによって調製された。この組成物中の遊離ヨウ素の含有量は、２５℃で１週間放置した後には、２５℃で１７ｐｐｍであり、４℃で３．６ｐｐｍであった。この組成物の凝固点は−３２．３℃であった。
【００１６】
実施例２
他の乳首浸漬用組成物が、実施例１で明らかにされた方法と同様に調製された。この組成物は、４５重量％のグリセリンと、１重量％のヨウ素と、１．３５重量％のヨウ化ナトリウムと、０．１重量％のジオクチルスルホコハク酸ナトリウムと、０．５重量％のデシルポリグルコースと、全体を１００重量％とするのに十分な水とを含んでいた。この組成物中の遊離ヨウ素の含有量は、２５℃で１週間放置した後には、２５℃で２１．７ｐｐｍであり、４℃で５．７ｐｐｍであった。この組成物の凝固点は−２６．５℃であった。
【００１７】
実施例３
商業的に入手可能な乳首浸漬用化合物（Derma Kote lot 0131104R）は、約７５重量％のプロピレングリコールと、約０．５重量％のヨウ素と、他の成分とを含んでいるが、遊離ヨウ素の含有量について分析された。商業的な調製物は、２５℃で０．１６ｐｐｍのヨウ素含有量であり、４℃では遊離ヨウ素が０．０５ｐｐｍ未満であった。この組成物の凝固点は−７０℃より低い温度であった。
【００１８】
実施例４
皮膚状態の試験が、乳牛に対して、本発明に従った実施例１の組成の、実施例３の商業的な調製物に対する全体的な効果を比較するために行われた。試験は、冬の環境で、７週間に亘って行われた。牛は、搾乳所で搾乳されていないときには寒冷な屋外に放置された；夜は納屋の中で休息した。試験が行われた場所の温度記録計は、７週間の試験期間のうちほぼ２０％の間、凍結温度（華氏３２度）より低い温度であったことを証明した。
乳首の皮膚の状態、乳首先端（teat end）の状態、および乳首の角化の度合いは、訓練された観察者であって、試験で用いた化合物の一致を知らない者によって評価された。点数の付与は、以下で明らかにされるパラメータを用いた相対的な目盛りに基づいている。
【００１９】
【表１】
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【００２０】
【表２】
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【００２１】
【表３】
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【００２２】
図１、２および３は、この実施例における皮膚の状態、乳首先端の状態、乳首角化分析の平均点を、図示している。
これらの実施例から得られたデータは、順序データ（ordinal data）に対するMann-Whitney-Uテストを用いて比較された。それぞれの牛に対する平均値は、７週間に亘った期間から最初の０週間を減じることによって計算された。これは、テスト最初の段階では、牛のグループの間に、いかなるわずかな違いもないということを示している。
【００２３】
皮膚の状態を示すデータの統計上の分析は、ｐ値が０．００００という結果を示している。これは、９９．９９％を超える確率を示しており、テストにおいて、５０％グリセリン浸漬液である実施例１と７５％プロピレングリコール浸漬液である実施例３との間で、皮膚のデータに明らかな違いがあることを示している。乳首先端の状態を示すデータの統計上の分析は、ｐ値が０．１４という結果を示している。これは、実施例１の浸漬液が、実施例３の浸漬液と比較して約８６％の割合で良好な乳首先端の結果を提供するので、実施例１の浸漬液が実施例３の浸漬液とは明らかに違っているということを示している。乳頭口（teat orifice）の点数に対しては、実施例１の浸漬液と実施例３の浸漬液との間で、明らかな違いは見られなかった。
【００２４】
実施例５
一連のサンプルの乳首浸漬用組成物（サンプル４〜２３）であって、第１表〜第３表で明らかにされた成分を含んでおり、それぞれ１．００重量％のヨウ素と２．３５重量％のヨウ化ナトリウム（５７％）と、全量を１００重量％とするのに十分な水とを含んでいるものが、調製された。生じたヨウ素の濃度は、第１表〜第３表に示す全ての実施例において１％であった。
【００２５】
サンプルは、周囲の温度（約２５℃）で１週間保存され、それから、２５℃において、遊離ヨウ素含有量を測定する試験に供された。その後、サンプルは、４℃の温度にまで冷却され、再度、遊離ヨウ素含有量を測定する試験に供された。これらの結果は、第１表で明らかにされている。
【００２６】
追加の一定量のサンプル４〜２３が、５０℃という高い温度で１週間保存された。これは、さらなる保存安定性データを得るためである。１週間の保存の最後に、サンプルは２５℃に冷却され、その中の遊離ヨウ素が測定された。次いで、これらの保存されたサンプルはさらに４℃まで冷却され、遊離ヨウ素の値が再度測定された。このデータは、第２表に記録されている。
個々のサンプル４〜２３の凝固点もまた測定され、これらのデータは第３表に示されている。
【００２７】
【表４】
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【００２８】
【表５】
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【００２９】
【表６】
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【００３０】
先の表に反映されているように、本発明のそのまま使用可能な乳首浸漬用組成物中の有機成分の濃度は、その中の遊離ヨウ素の含有量を調整するために利用することができる。冬の環境の間の殺菌の有効性のためには、使用する組成物における遊離ヨウ素の値は、４℃で少なくとも０．５ｐｐｍであることが好ましい。遊離ヨウ素の好ましい最大含有量は、浸漬液中の利用可能なヨウ素の濃度に依存する。第１表〜第３表の１％ヨウ素溶液の場合には、最大の遊離ヨウ素含有量が約６０ｐｐｍであることが、適切であると見なされる。０．１％のヨウ素溶液に対しては、１００ｐｐｍの含有量の遊離ヨウ素が、皮膚に刺激を与えることなく使用できた。
【００３１】
第１表および第２表の遊離ヨウ素のデータは、グリセリン濃度を３５〜７５重量％の間で適切に調整することによって、遊離ヨウ素の濃度が４℃で約０．５〜２０ｐｐｍの範囲に保持されうることを立証している。約７５％を超えるグリセリン濃度は、使用する組成物を低いヨウ素濃度とし、この濃度は殺菌剤として効果がない。グリセリン濃度が３５％未満である溶液は、遊離ヨウ素濃度を２５℃で６０ｐｐｍを超える濃度とし、これは、１％のヨウ素溶液を用いたときに皮膚に炎症をおこさせうる。対照的に、４５重量％を超える濃度のプロピレングリコールは、遊離ヨウ素の値を４℃で１．５ｐｐｍ未満とする。それ故に、この発明では、プロピレングリコールまたは他の多価アルコールを使用するための最適範囲は、組成物の全量を基準として２５〜４５重量％付近としており、この範囲は、冬の環境（例えば４℃）または通常の周囲の温度（例えば２５℃）の間、遊離ヨウ素の値を適当なものとする。
【００３２】
３５〜７５％のグリセリンまたは他の多価アルコールを含む水溶液中の遊離ヨウ素は、主に多価アルコールの濃度によって制御される。しかしながら、平衡状態にある遊離ヨウ素の濃度は、ヨウ素に対するヨウ化物の割合によっても影響される。ヨウ素に対するヨウ化物の割合が上がると、ヨウ素濃度が下がる傾向がある。加えて、界面活性剤のような他の成分は、遊離ヨウ素濃度全体にいくらかの影響を与えると予測される。実施例１および２で得られた遊離ヨウ素を第１表のサンプル１３および１４の値と比較してみよ。これは、界面活性剤と緩衝剤の添加が、遊離平衡状態にあるヨウ素の濃度にいくらか影響を与えていることを証明している。したがって、多価アルコールの濃度、ヨウ化物、混合剤およびヨウ素の濃度の組み合わせによって、遊離ヨウ素は、４℃で約０．５〜２０ｐｐｍの間に制御され、２５℃で約１〜６０ｐｐｍに制御される。
【００３３】
明らかに、遊離ヨウ素の値は、化学平衡の結果であって、このような値は、時間と温度で変化しうる。しかしながら、使用する組成物であってプロピレングリコールを含むものの中の遊離ヨウ素の値は、いくらか不安定な可能性がある。例えば、遊離ヨウ素の値を、第１表の２５℃で１週間保存されているプロピレングリコールのみを含むサンプル７〜１０と、それに対して第２表の５０℃で１週間保存されている同じサンプルとで比較してみよ。これは、遊離ヨウ素の値が、５０℃で１週間保存したあとでは、２５℃で保存したサンプルと比較して、半分未満に下がることを証明している。一方、グリセリンのみ、またはグリセリンとプロピレングリコールとの混合物を用いている使用する組成物は、かなり安定した遊離ヨウ素の値を示す。第１表および第２表中のサンプル１２〜２３の遊離ヨウ素の値を比較してみよ。
【００３４】
グリセリンおよび／または付加的な他の多価アルコールの濃度は、使用する組成物の凝固点にも影響を与えると予測される。化合物は冬の環境で主に使用されることを意図しているので、化合物が即座に凍結しないのであれば有益である。もし化合物が凍結しなければ、化合物は自由に流動して、殺菌用化合物の薄膜を残してゆっくりと流れ去ると予測される。多様な濃度のグリセリンおよびプロピレングリコールに対する凝固点が、第３表に挙げられている。一般的に、グリコールの濃度を高めるほど、凝固点は非常に際立って降下すると予測される。それ故に、冬の殺菌に用いられる乳首浸漬用組成物におけるグリコールの最適濃度は、対立する要素にしたがって最適化されることが好ましい。対立する要素とは、一方は遊離ヨウ素濃度を低減させることであり、他方はグリコール濃度が上がることによる凝固点の降下である。−１５℃またはそれより低い凝固点は、日常遭遇する大抵の冬の環境の間、乳首の浸漬液が凍結することを回避する。したがって、３５％のグリセリンを含む溶液は、妥当な凝固点降下を示すと予測され、一方で並外れた遊離ヨウ素の値を実現させる。
【００３５】
本発明は、上述した実施例に関連して具体的な言葉で述べられているが、本発明はそのように制限されるわけではないと理解されるべきである。例えば、本発明の組成物は、濃化剤、界面活性剤、緩衝剤、および合成着色料のような多くの他の成分を含んでいてもよい。典型的な濃化剤は、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガムおよびそれらの混合物のようなセルロース誘導体からなる群から選択される。典型的な界面活性剤は、スルホン酸塩を含む。スルホン酸塩は、アルキルスルホン酸塩（alkyl sulfonated）、アリルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルジフェニルオキシドジスルホン酸塩（alkyl diphenyloxide disulfonate）、およびスルホコハク酸ジアルキルナトリウム（dialkyl sodium sulfosuccinate）、アルキルアンフォヒドロキシプロピルスルホン酸塩（alkylamphohydroxy propyl sulfonate）のような両性スルホン酸塩（sulfonated amphoterics）、リグニンスルホン酸Ｃ８−Ｃ１６アルキルポリグリコシド（lignosulfate C8-C16 alkyl polyglycoside）のようなポリスルホン酸塩（polysulfonates）、ナトリウムアルコール硫酸塩（sodium alcohol sulfate）などのスルホン酸塩、ならびにこれらの混合物からなる群から選択できる。好ましい緩衝剤は、Ｃ２〜Ｃ１０であり、脂肪酸、ジおよびトリカルボン酸（例えばクエン酸）、無機酸（例えばリン酸）を含む。
【００３６】
重要な成分と本発明のそのまま使用可能な組成物を特徴付ける特性とが、近似的な広い範囲およびより好ましい範囲とともに、以下の第４表で明らかにされている。
【００３７】
【表７】
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【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、本発明の組成物を用いた場合と、それに対して商業的に入手可能な冬用の乳首浸漬用化合物を用いた場合とに得られる平均的な皮膚状態の点数とを図示している比較グラフである。
【図２】図２は、本発明の組成物を用いた場合と、それに対して商業的に入手可能な冬用の乳首浸漬用化合物を用いた場合とに得られる平均的な乳首先端の点数とを図示している比較グラフである。
【図３】図３は、本発明の組成物を用いた場合と、それに対して商業的に入手可能な冬用の乳首浸漬用化合物を用いた場合とに得られる平均的な乳頭口の点数とを図示している比較グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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