(57)【要約】本発明は、免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者を、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）およびNsIDI増強剤（NsIDIE）またはその類縁体もしくは代謝物を患者に投与することにより治療する方法を特徴とする。本発明は、免疫炎症性障害の治療または予防のための、NsIDIおよびNsIDIEまたはその類縁体もしくは代謝物を含む薬学的組成物も特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）およびNsIDI増強剤（NsIDIE）を、併せてインビボで炎症誘発性サイトカインの分泌もしくは産生を低下させる、または免疫炎症性障害を治療するのに十分な量で含む組成物。
【請求項２】
NsIDIがカルシニューリン阻害剤である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
カルシニューリン阻害剤がシクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、またはISAtx247である、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
NsIDIがFK506結合タンパク質である、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
FK506結合タンパク質がラパマイシンまたはエベロリムスである、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
NsIDIEが選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニストである、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
SSRIがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、およびエスシタロプラムからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項８】
TCAがマプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドチエピン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミアンセリン、オキサプロチリン、オクトリプチリン、およびトリミプラミンからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項９】
フェノキシフェノールがトリクロサンである、請求項6記載の組成物。
【請求項１０】
抗ヒスタミン剤がエタノールアミン、エチレンジアミン、フェノチアジン、アルキルアミン、ピペラジン、ピペリジン、および異型抗ヒスタミン剤からなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項１１】
抗ヒスタミン剤がデスロラタジン、チエチルペラジン、ブロモジフェンヒドラミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、クレミゾール、アザタジン、セチリジン、クロルフェニラミン、ジメンヒドラミン、ジフェニドラミン、ドキシルアミン、フェキソフェナジン、メクリジン、ピリラミン、およびトリペレナミンからなる群より選択される、請求項6記載の組成物。
【請求項１２】
フェノチアジンがクロルプロマジンまたはエトプロパジンである、請求項6記載の組成物。
【請求項１３】
ミューオピオイド受容体アゴニストがピペリジンブチルアミド誘導体である、請求項6記載の組成物。
【請求項１４】
ミューオピオイド受容体アゴニストがロペラミド、メペリジン、またはジフェノキシレートである、請求項6記載の組成物。
【請求項１５】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、COX-2阻害剤、生物製剤、小分子免疫調節物質、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性カルシニューリン阻害剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
NSAIDがイブプロフェン、ジクロフェナク、またはナプロキセンである、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
COX-2阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはルミラコキシブである、請求項15記載の組成物。
【請求項１８】
生物製剤がアデリムマブ、エタネルセプト、またはインフリキシマブである、請求項15記載の組成物。
【請求項１９】
DMARDがメトトレキセートまたはレフルノミドである、請求項15記載の組成物。
【請求項２０】
キサンチンがテオフィリンである、請求項15記載の組成物。
【請求項２１】
抗コリン作動性化合物がイプラトロピウムまたはチオトロピウムである、請求項15記載の組成物。
【請求項２２】
ベータ受容体アゴニストが硫酸イブテロール、ビトルテロールメシレート、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、またはテルブタリンである、請求項15記載の組成物。
【請求項２３】
ビタミンD類縁体がカルシポトリエンまたはカルシポトリオールである、請求項15記載の組成物。
【請求項２４】
ソラレンがメトキサレンである、請求項15記載の組成物。
【請求項２５】
レチノイドがアシトレチンまたはタゾレテンである、請求項15記載の組成物。
【請求項２６】
5-アミノサリチル酸がメサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、またはオルサラジンナトリウムである、請求項15記載の組成物。
【請求項２７】
小分子免疫調節物質がVX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、またはメリメポジブである、請求項15記載の組成物。
【請求項２８】
局所投与用に製剤された、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
全身投与用に製剤された、請求項1〜27のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
NsIDIおよびNsIDIEを、インビボで炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させるのに十分な量で含む組成物の、免疫炎症性障害を治療するための使用。
【請求項３１】
NsIDIおよびNsIDIEを、インビボで炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させるのに十分な量で含む組成物の、免疫炎症性障害を治療する医薬品製造のための使用。
【請求項３２】
免疫炎症性障害が慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、強直性脊椎炎、または乾癬性関節炎である、請求項30または31のいずれか一項記載の使用。
【請求項３３】
NsIDIがシクロスポリン、タクロリムス、ISAtx247、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン、またはエベロリムスである、請求項30〜32のいずれか一項記載の使用。
【請求項３４】
NsIDIEがSSRI、TCA、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニストである、請求項30〜33のいずれか一項記載の使用。
【請求項３５】
SSRIがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、およびエスシタロプラムからなる群より選択される、請求項34記載の使用。
【請求項３６】
TCAがマプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドチエピン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミアンセリン、オキサプロチリン、オクトリプチリン、およびトリミプラミンからなる群より選択される、請求項34記載の使用。
【請求項３７】
フェノキシフェノールがトリクロサンである、請求項34記載の使用。
【請求項３８】
抗ヒスタミン剤がデスロラタジン、チエチルペラジン、ブロモジフェンヒドラミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、クレミゾール、アザタジン、セチリジン、クロルフェニラミン、ジメンヒドラミン、ジフェニドラミン、ドキシルアミン、フェキソフェナジン、メクリジン、ピリラミン、およびトリペレナミンからなる群より選択される、請求項34記載の使用。
【請求項３９】
フェノチアジンがクロルプロマジンまたはエトプロパジンである、請求項34記載の使用。
【請求項４０】
ミューオピオイド受容体アゴニストがロペラミド、メペリジン、またはジフェノキシレートである、請求項34記載の使用。
【請求項４１】
方法がNSAID、COX-2阻害剤、生物製剤、DMARD、小分子免疫調節物質、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性カルシニューリン阻害剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸を投与する段階をさらに含む、請求項30〜40のいずれか一項記載の使用。
【請求項４２】
NSAIDがイブプロフェン、ジクロフェナク、またはナプロキセンである、請求項41記載の使用。
【請求項４３】
COX-2阻害剤がロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、またはルミラコキシブである、請求項41記載の使用。
【請求項４４】
生物製剤がアデリムマブ、エタネルセプト、またはインフリキシマブである、請求項41記載の使用。
【請求項４５】
DMARDがメトトレキセートまたはレフルノミドである、請求項41記載の使用。
【請求項４６】
キサンチンがテオフィリンである、請求項41記載の使用。
【請求項４７】
抗コリン作動性化合物がイプラトロピウムまたはチオトロピウムである、請求項41記載の使用。
【請求項４８】
ベータ受容体アゴニストが硫酸イブテロール、ビトルテロールメシレート、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、またはテルブタリンである、請求項41記載の使用。
【請求項４９】
ビタミンD類縁体がカルシポトリエンまたはカルシポトリオールである、請求項41記載の使用。
【請求項５０】
ソラレンがメトキサレンである、請求項41記載の使用。
【請求項５１】
レチノイドがアシトレチンまたはタゾレテンである、請求項41記載の使用。
【請求項５２】
5-アミノサリチル酸がメサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、またはオルサラジンナトリウムである、請求項41記載の使用。
【請求項５３】
小分子免疫調節物質がVX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、またはメリメポジブである、請求項41記載の使用。
【請求項５４】
組成物が局所投与用に製剤された、請求項30〜53のいずれか一項記載の使用。
【請求項５５】
組成物が全身投与用に製剤された、請求項30〜53のいずれか一項記載の使用。
【請求項５６】
（i）NsIDIおよびNsIDIEを含む組成物と；
（ii）組成物を免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキット。
【請求項５７】
（i）NsIDIと；
（ii）NsIDIEと；
（iii）NsIDIおよびNsIDIEを免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキット。
【請求項５８】
（i）NsIDIと；
（ii）NsIDIおよびNsIDIEを免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキット。
【請求項５９】
（i）NsIDIEと；
（ii）NsIDIEおよびNsIDIを免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキット。
【請求項６０】
NsIDIがシクロスポリン、タクロリムス、ISAtx247、アスコマイシン、ピメクロリムス、ラパマイシン、またはエベロリムスである、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６１】
NsIDIEがSSRI、TCA、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニストである、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６２】
SSRIがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、およびエスシタロプラムからなる群より選択される、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６３】
TCAがマプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドチエピン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミアンセリン、オキサプロチリン、オクトリプチリン、およびトリミプラミンからなる群より選択される、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６４】
フェノキシフェノールがトリクロサンである、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６５】
抗ヒスタミン剤がデスロラタジン、チエチルペラジン、ブロモジフェンヒドラミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、クレミゾール、アザタジン、セチリジン、クロルフェニラミン、ジメンヒドラミン、ジフェニドラミン、ドキシルアミン、フェキソフェナジン、メクリジン、ピリラミン、およびトリペレナミンからなる群より選択される、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６６】
フェノチアジンがクロルプロマジンまたはエトプロパジンである、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６７】
ミューオピオイド受容体アゴニストがロペラミド、メペリジン、またはジフェノキシレートである、請求項56〜59のいずれか一項記載のキット。
【請求項６８】
そのような治療を必要とする患者における炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制するのに有用な化合物の組み合わせを同定する方法であって、
（a）インビトロで細胞をNsIDIおよび候補化合物と接触させる段階と；
（b）NsIDIおよび候補化合物の組み合わせがサイトカインを分泌するよう刺激された血液細胞中のサイトカインレベルを、NsIDIとは接触したが、候補化合物とは接触していない細胞、または候補化合物とは接触したが、NsIDIとは接触していない細胞に比べて低下させるかどうかを評価する段階とを含み、サイトカインレベルの低下によって、その組み合わせがそのような治療を必要とする患者を治療するために有用な組み合わせであると同定する方法。
【請求項６９】
NsIDIEがSSRI、TCA、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニストである、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
SSRIがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、およびエスシタロプラムからなる群より選択される、請求項68記載の方法。
【請求項７１】
TCAがマプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、ドチエピン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ロフェプラミン、ミアンセリン、オキサプロチリン、オクトリプチリン、およびトリミプラミンからなる群より選択される、請求項68記載の方法。
【請求項７２】
フェノキシフェノールがトリクロサンである、請求項68記載の方法。
【請求項７３】
抗ヒスタミン剤がデスロラタジン、チエチルペラジン、ブロモジフェンヒドラミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、ロラタジン、クレミゾール、アザタジン、セチリジン、クロルフェニラミン、ジメンヒドラミン、ジフェニドラミン、ドキシルアミン、フェキソフェナジン、メクリジン、ピリラミン、およびトリペレナミンからなる群より選択される、請求項68記載の方法。
【請求項７４】
フェノチアジンがクロルプロマジンまたはエトプロパジンである、請求項68記載の方法。
【請求項７５】
ミューオピオイド受容体アゴニストがロペラミド、メペリジン、またはジフェノキシレートである、請求項68記載の方法。
【請求項７６】
NsIDIがシクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシン、ラパマイシン、エベロリムス、またはISAtx247である、請求項68記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫炎症性障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫炎症性障害は、体の免疫防御の不適切な活性化によって特徴付けられる。免疫応答は、感染性侵入物を標的とするのでなく、体そのものの組織または移植された組織を標的として損傷する。免疫系が標的とする組織は障害によって異なる。例えば、多発性硬化症では、免疫応答は神経組織を指向するが、クローン病では消化管が標的となる。免疫炎症性障害は何百万人もの人が罹患しており、喘息、アレルギー性眼内炎症性疾患、関節炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、糖尿病、溶血性貧血、炎症性皮膚疾患、炎症性腸または胃腸障害（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、重症筋無力症、心因性そう痒症/炎症、乾癬、慢性関節リウマチ、硬変、および全身性エリテマトーデスが含まれる。
【０００３】
免疫炎症性障害に対する現行の治療法は、典型的には免疫抑制剤に頼っている。これらの薬剤の有効性は変動する可能性があり、それらの使用は有害副作用を伴うことが多い。したがって、免疫炎症性障害の改善された治療薬および治療法が必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
発明者らは、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）（例えば、シクロスポリンA）と非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤増強剤（NsIDIE）（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、三環系抗うつ薬、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニスト）との組み合わせが、炎症誘発性サイトカインの分泌抑制において、いずれかの薬剤単独よりも有効であることを見いだした。したがって、NsIDIおよびNsIDIE、ならびにそれらの構造または機能類縁体の組み合わせを、本発明の抗免疫炎症の組み合わせにおいて用いることができる。
【０００５】
本発明において有用な化合物には、本明細書に記載のもののジアステレオマーや鏡像異性体などの異性体、その塩、エステル、溶媒和物、および多形体を含む、それらの薬学的に許容される形のいずれか、ならびに本明細書に記載の化合物のラセミ混合物および純粋な異性体が含まれる。
【０００６】
一つの局面において、本発明は一般に、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）およびNsIDI増強剤（NsIDIE）を、併せてインビボで炎症誘発性サイトカインの分泌もしくは産生を低下させる、または免疫炎症性障害を治療するのに十分な量で含む組成物を特徴とする。
【０００７】
任意に、組成物は非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、COX-2阻害剤、生物製剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）、キサンチン、抗コリン作動性化合物、ベータ受容体アゴニスト、気管支拡張剤、非ステロイド性カルシニューリン阻害剤、ビタミンD類縁体、ソラレン、レチノイド、または5-アミノサリチル酸をさらに含む。いくつかの態様において、組成物を局所または全身投与のために製剤する。
【０００８】
本発明は、患者における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させる方法であって、患者に非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）およびNsIDI増強剤（NsIDIE）を含む組成物を、同時または互いに14日以内に、インビボで患者における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させるのに十分な量で投与する段階を含む方法も提供する。
【０００９】
本発明は、患者における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させる方法も特徴とする。この方法は、患者にNsIDIおよびNsIDIEを、同時または互いに14日以内に、インビボで患者における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させるのに十分な量で投与する段階を含む。
【００１０】
加えて、本発明は、免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者を治療する方法を特徴とする。この方法は、患者にNsIDIおよびNsIDIEを、同時または互いに14日以内に、患者を治療するのに十分な量で投与する段階を含む。
【００１１】
本発明は、細胞（例えば、インビボでの哺乳動物細胞）における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させる方法も特徴とする。この方法は、細胞をNsIDIおよびNsIDIEと、同時または互いに14日以内に、インビボで細胞における炎症誘発性サイトカインの分泌または産生を低下させるのに十分な量で接触させる段階を含む。
【００１２】
本発明は、NsIDIおよびNsIDIEを含む組成物と；組成物を免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキットをさらに提供する。
【００１３】
本発明は、NsIDI、NsIDIEと；NsIDIおよびNsIDIEを免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキットも提供する。
【００１４】
本発明は、NsIDIと；NsIDIおよびNsIDIEを免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキットも提供する。
【００１５】
加えて、本発明は、NsIDIEと、NsIDIEおよびNsIDIを免疫炎症性障害と診断された、または免疫炎症性障害発生のリスクが高い患者に投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【００１６】
本発明は、そのような治療を必要とする患者における炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制するのに有用な化合物の組み合わせを同定する方法も特徴とする。この方法は、インビトロで細胞をNsIDIおよび候補化合物と接触させる段階と；（b）NsIDIおよび候補化合物の組み合わせがサイトカインを分泌するよう刺激された血液細胞中のサイトカインレベルを、NsIDIとは接触したが、候補化合物とは接触していない細胞、または候補化合物とは接触したが、NsIDIとは接触していない細胞に比べて低下させるかどうかを評価する段階とを含み、サイトカインレベルの低下によって、その組み合わせがそのような治療を必要とする患者を治療するために有用な組み合わせであると同定する。
【００１７】
前述の局面のいかなる好ましい態様においても、NsIDIは、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムス、もしくはISAtx247などのカルシニューリン阻害剤、またはラパマイシンもしくはエベロリムスなどのFK506結合タンパク質である。
【００１８】
前述の局面のいかなる好ましい態様においても、NsIDI増強剤（NsIDIE）は、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニストである。
【００１９】
「非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤」または「NsIDI」とは、炎症誘発性サイトカインの産生または分泌を低下させる、イムノフィリンを結合する、または炎症誘発反応のダウンレギュレーションを引き起こす、いかなる非ステロイド性物質も意味する。NsIDIには、シクロスポリン、タクロリムス、アスコマイシン、ピメクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ならびにカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する他の物質（ペプチド、ペプチド断片、化学修飾されたペプチド、またはペプチド様物質）が含まれる。NsIDIにはラパマイシン（シロリムス）およびエベロリムスも含まれ、これらはFK506結合タンパク質のFKBP-12に結合し、抗原によって引き起こされる白血球の増殖およびサイトカイン分泌を阻止する。
【００２０】
「非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤増強剤」または「NsIDIE」とは、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤の有効性を高めるいかなる化合物も意味する。NsIDIEには、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、フェノキシフェノール（例えば、トリクロサン）、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、およびミューオピオイド受容体アゴニストが含まれる。
【００２１】
「抗ヒスタミン剤」とは、ヒスタミンの作用を阻止する化合物を意味する。抗ヒスタミン剤類には、エタノールアミン、エチレンジアミン、フェノチアジン、アルキルアミン、ピペラジン、およびピペリジンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【００２２】
「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」または「SSRI」とは、（i）中枢神経系のニューロンによるセロトニンの取り込みを阻害する、（ii）10nM以下の阻害定数（Ki）を有する、および（iii）ノルエピネフリンに比べてセロトニンに対する選択性（すなわち、Ki（セロトニン）に対するKi（ノルエピネフリン）の比）が100よりも大きい化合物類のいかなるものも意味する。典型的にSSRIは、抗うつ薬として用いる場合、1日あたり10mgよりも多い用量で投与する。本発明において用いるための例示的SSRIは本明細書に記載されている。
【００２３】
「三環系抗うつ薬」または「TCA」とは、下記の式（I）、（II）、（III）、または（IV）の一つを有する化合物を意味する：
2006517969.tif 000002
（式中、各Xは独立にH、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、OH、OCH3、CH2CH3、またはOCH2CH3であり；YはCH2、O、NH、S(O)0-2、(CH2)3、(CH)2、CH2O、CH2NH、CHN、またはCH2Sであり；ZはCまたはSであり；Aは3から6の間（両端を含む）の炭素を有する、分枝または非分枝、飽和または一不飽和炭化水素鎖であり；各Bは独立にH、Cl、F、Br、I、CX3、CH2CH3、OCX3、またはOCX2CX3であり；かつDはCH2、O、NH、S(O)0-2である）。
【００２４】
好ましい態様において、各Xは独立にH、Cl、またはFであり；Yは(CH2)2であり、ZはCであり；Aは(CH2)3であり；かつ各Bは独立にH、Cl、またはFである。
【００２５】
例示的三環系抗うつ薬は、マプロチリン、アモキサピン、8-ヒドロキシアモキサピン、7-ヒドロキシアモキサピン、ロキサピン、ロキサピンスクシネート、塩酸ロキサピン、8-ヒドロキシロキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンである。
【００２６】
「コルチコステロイド」とは、水素化シクロペンタノペルヒドロフェナントレン環系によって特徴付けられ、免疫抑制および/または抗炎症活性を有する、いかなる天然または合成化合物も意味する。天然コルチコステロイドは一般に副腎皮質によって産生される。合成コルチコステロイドはハロゲン化されていてもよい。コルチコステロイドの例は本明細書に提供されている。
【００２７】
「小分子免疫調節物質」とは、炎症誘発性サイトカインの産生または分泌を低下させる、炎症誘発反応のダウンレギュレーションを引き起こす、またはそうではなくイムノフィリンに依存しない様式で免疫系を調節する、非ステロイド性、非NsIDI化合物を意味する。例示的小分子免疫調節物質は、VX 702（Vertex Pharmaceuticals）、SCIO 469（Scios）、ドラマピモド（Boehringer Ingelheim）、RO 30201195（Roche）、およびSCIO 323（Scios）などのp38 MAPキナーゼ阻害剤、DPC 333（Bristol Myers Squibb）などのTACE阻害剤、プラナルカサン（Vertex Pharmaceuticals）などのICE阻害剤、ならびにミコフェノレート（Roche）およびメリメポディブ（Vertex Pharamceuticals）などのIMPDH阻害剤である。
【００２８】
「低用量」とは、任意のヒトの疾患または状態を治療するための、所与の投与経路用に製剤された特定の化合物の最低標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、80％、90％、または95％）少ないことを意味する。例えば、吸入による投与用に製剤されたコルチコステロイドの低用量は、経口投与用に製剤されたコルチコステロイドの低用量とは異なることになる。
【００２９】
「高用量」とは、任意のヒトの疾患または状態を治療するための特定の化合物の最高標準推奨用量よりも少なくとも5％（例えば、少なくとも10％、20％、50％、100％、200％、または300％）多いことを意味する。
【００３０】
「中等度の用量」とは、低用量と高用量との間の用量を意味する。
【００３１】
「治療」とは、免疫炎症性疾患の治療または予防のために薬学的組成物を投与または処方することを意味する。
【００３２】
「患者」とは、いかなる動物（例えば、ヒト）も意味する。本発明の方法、組成物、およびキットを用いて治療することができる他の動物には、ウマ、イヌ、ネコ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、サル、モルモット、ラット、マウス、トカゲ、ヘビ、ヒツジ、ウシ、魚、および鳥が含まれる。本発明の一つの態様において、本明細書に記載のSSRIまたはTCAを用いた治療を受ける患者は、臨床上のうつ、不安もしくはパニック障害、強迫性障害、アルコール依存症、摂食障害、注意欠陥障害、境界線人格障害、睡眠障害、頭痛、月経前症候群、不整心拍、分裂病、トゥーレット症候群、または恐怖症を有していない。
【００３３】
「十分な量」とは、免疫炎症性疾患を臨床上適切な様式で治療または予防するために必要とされる、本発明の方法、組成物、およびキットにおける化合物の量を意味する。免疫炎症性疾患によって引き起こされる、またはこれに寄与する状態の治療に際し、本発明を実施するために用いる活性化合物の十分な量は、投与の様式、患者の年齢、体重、および全身の健康に応じて変動する。最終的に、処方者が適当な量および投与法を決定することになる。
【００３４】
「より有効」とは、方法、組成物、またはキットが比較対象の別の方法、組成物、またはキットよりも高い有効性を示す、毒性が低い、安全、好都合、耐容性が高い、もしくは安価である、または治療への満足を提供することを意味する。有効性は、当業者が所与の適応に対して適切ないかなる標準的方法を用いても評価することができる。
【００３５】
「免疫炎症性障害」なる用語は、自己免疫疾患、増殖性皮膚疾患、および炎症性皮膚疾患を含む、様々な状態を含む。免疫炎症性障害は、炎症過程、免疫系の調節不全、および細胞の望ましくない増殖によって健康な組織の破壊をきたす。免疫炎症性障害の例は、尋常性ざ瘡；急性呼吸困難症候群；アジソン病；アレルギー性鼻炎；アレルギー性眼内炎症性疾患、ANCA-関連小血管血管炎；強直性脊椎炎；関節炎、喘息；アテローム性動脈硬化症；アトピー性皮膚炎；自己免疫性肝炎；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；ベーチェット病；ベル麻痺；類天疱瘡；脳虚血；慢性閉塞性肺疾患；硬変；コーガン症候群；接触皮膚炎；COPD；クローン病；クッシング症候群；皮膚筋炎；糖尿病；円板状エリテマトーデス；好酸球性筋膜炎；結節性紅斑；剥脱性皮膚炎；線維筋痛；巣状糸球体硬化症；巣状分節性糸球体硬化症；巨細胞動脈炎；痛風；痛風性関節炎；移植片対宿主病；手湿疹；ヘノッホ-シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹；多毛；特発性角膜-強膜炎；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；免疫性血小板減少性紫斑病炎症性腸または胃腸障害、炎症性皮膚疾患；扁平苔癬；ループス腎炎；リンパ腫性気管気管支炎；黄斑性浮腫；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；非特異的線維化肺疾患；骨関節炎；膵炎；妊娠性類天疱瘡；尋常性天疱瘡；歯周病；結節性多発性動脈炎；リウマチ性多発性筋痛；陰嚢そう痒症；心因性そう痒症/炎症、乾癬；乾癬性関節炎；肺ヒストプラスマ症；慢性関節リウマチ；再発性多発性軟骨炎；サルコイドーシスが原因の酒さ；強皮症が原因の酒さ；スイート症候群が原因の酒さ；全身性エリテマトーデスが原因の酒さ；じんま疹が原因の酒さ；帯状疱疹関連疼痛が原因の酒さ；サルコイドーシス；強皮症；分節性糸球体硬化症；敗血症性ショック症候群；肩腱炎または滑液包炎；シェーグレン症候群；スティル病；発作誘導性脳細胞死；スイート病；全身性エリテマトーデス；全身性硬化症；高安動脈炎；側頭動脈炎；中毒性表皮壊死症；移植片拒絶および移植片拒絶関連症候群；結核；1型糖尿病；潰瘍性大腸炎；ブドウ膜炎；血管炎；ならびにヴェグナー肉芽腫症である。
【００３６】
「非皮膚炎症性障害」には、例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、および慢性閉塞性肺疾患が含まれる。
【００３７】
「皮膚炎症性障害」または「炎症性皮膚疾患」には、例えば、乾癬、急性熱性好中球皮膚疾患、湿疹（例えば、皮脂欠乏性湿疹、異汗性湿疹、小水疱性掌蹠湿疹）、形質細胞限局性亀頭炎、亀頭包皮炎、ベーチェット病、遠心性環状紅斑、素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、光沢苔癬、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、貨幣状皮膚炎、壊疽性膿皮症、サルコイドーシス、角層下膿疱症、じんま疹、および一過性棘細胞離開性皮膚病が含まれる。
【００３８】
「増殖性皮膚疾患」とは、表皮または真皮における細胞分裂の加速によって特徴付けられる良性または悪性疾患を意味する。増殖性皮膚疾患の例は乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、皮膚の基底細胞および扁平上皮癌、葉状魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖、前悪性角化症、ざ瘡、および脂漏性皮膚炎である。
【００３９】
当業者には理解されるとおり、特定の疾患、障害、または状態が、増殖性皮膚疾患および炎症性皮膚疾患の両方であると特徴付けられることもある。そのような疾患の例は乾癬である。
【００４０】
「徐放」または「制御放出」とは、治療上活性な成分が製剤から、成分の治療上有益な（しかし、有毒なレベルよりも低い）血中レベルが、例えば、約12から約24時間の範囲の長時間にわたって維持されるような制御された速度で放出され、したがって、例えば、12時間または24時間剤形を提供することを意味する。
【００４１】
本発明の化合物の一般的説明において、置換基における特定の型の原子の数は一般には範囲で、例えば、1から7個の炭素原子を含むアルキル基、すなわちC1-7アルキルとして示す。そのような範囲について述べる場合、明記した範囲内の整数の原子をそれぞれ有する基を具体的に指すことが意図される。例えば、1から7個の炭素原子のアルキル基は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、およびC7のそれぞれを含む。例えば、C1-7ヘテロアルキルは、一つまたは複数のヘテロ原子に加えて1から7個の炭素原子を含む。他の原子数および他の原子型も同様の様式で示すことができる。
【００４２】
「アシル」とは、式R-C(O)-（式中、RはC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリール、C3-10アルカヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）の化学部分を意味する。
【００４３】
「アルコキシ」とは、式-OR（式中、RはC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリール、C3-10アルカヘテロシクリル、またはC1-7ヘテロアルキルから選択される）の化学置換基を意味する。
【００４４】
「アリールオキシ」とは、式-OR（式中、RはC6-12アリール基である）の化学置換基を意味する。
【００４５】
「C6-12アリール」とは、共役π電子を有する炭素原子からなる環系を有する芳香族基（例えば、フェニル）を意味する。アリール基は、6から12個の炭素原子を有する。アリール基は、各環が望ましくは5または6員を有する、単環式、二環式、または三環式の環を任意に含んでいてもよい。アリール基は置換されていても、無置換でもよい。例示的置換基には、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロゲン化物、フルオロアルキル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、および4級アミノ基が含まれる。
【００４６】
「アミド」とは、式-NRR'（式中、窒素原子はアミド結合（すなわち、-C(O)-NRR'）の一部であり、RおよびR'はそれぞれ独立にC1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C2-6ヘテロシクリル、C6-12アリール、C7-14アルカリール、C3-10アルカヘテロシクリル、およびC1-7ヘテロアルキルから選択されるか、または-NRR'は、特にピペリジノ、モルホリノ、およびアザビシクロなどの、前述の定義のとおりであるが、少なくとも一つの窒素原子を含む、C2-6ヘテロシクリル環を形成する）の化学置換基を意味する。
【００４７】
「ハロゲン化物」または「ハロ」とは、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を意味する。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適し、かつ妥当な損益比に見合った塩を意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野において公知である。塩は本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることにより別に調製することができる。代表的酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的アルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されることはない、非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００４９】
本発明において有用な化合物には、本明細書に記載のもののジアステレオマーや鏡像異性体などの異性体、その塩、エステル、アミド、チオエステル、溶媒和物、および多形体を含む、それらの薬学的に許容される形のいずれか、ならびに本明細書に記載の化合物のラセミ混合物および純粋な異性体が含まれる。一例として、「パロキセチン」とは遊離塩基、ならびにそのいかなる薬学的に許容される塩（例えば、マレイン酸パロキセチン、塩酸パロキセチン半水和物、およびパロキセチンメシレート）を意味する。
【００５０】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明、および特許請求の範囲から明らかになると思われる。
【００５１】
詳細な説明
本発明は、シクロスポリンなどの非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）および非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤増強剤（NSIDIE）、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、フェノキシフェノール、抗ヒスタミン剤、フェノチアジン、またはミューオピオイド受容体アゴニストの有効量を投与するための方法、組成物、およびキットを特徴とする。
【００５２】
本発明を以下にさらに詳細に記載する。
【００５３】
非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤
一つの態様において、本発明は、NsIDIおよびNsIDIEを、任意にコルチコステロイドまたは本明細書に記載の他の物質と共に用いる方法、組成物、およびキットを特徴とする。
【００５４】
健常人では、免疫系はB細胞およびT細胞などの細胞効果器を用いて、感染性微生物および異常な細胞型を標的とする一方で正常な細胞は完全なまま残す。自己免疫障害または移植臓器を有するヒトでは、活性化されたT細胞が健康な組織を損傷する。カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス）、およびラパマイシンは、T細胞を含む多くの型の免疫調節細胞を標的とし、臓器移植および自己免疫障害における免疫応答を抑制する。
【００５５】
シクロスポリン
シクロスポリンは、免疫抑制剤として作用する環状オリゴペプチド類を含む真菌代謝物である。シクロスポリンA、およびその重水素化類縁体ISAtx247は、11アミノ酸からなる疎水性環状ポリペプチドである。シクロスポリンAは細胞内受容体シクロフィリンと結合して複合体を形成する。シクロスポリン/シクロフィリン複合体はCa2+-カルモジュリン依存性セリン-トレオニン特異的タンパク質ホスファターゼであるカルシニューリンに結合し、これを阻害する。カルシニューリンはT細胞活性化に必要なシグナル伝達事象を仲介する（Schreiber et al., Cell 70:365-368, 1991に総説掲載）。シクロスポリンならびにそれらの機能構造類縁体は、抗原誘発性シグナル伝達を阻害することにより、T細胞依存性免疫応答を抑制する。この阻害はIL-2などの炎症誘発性サイトカインの発現を低下させる。
【００５６】
多くのシクロスポリン（例えば、シクロスポリンA、B、C、D、E、F、G、H、およびI）が真菌によって産生される。シクロスポリンAはNovartisからNEORALの商標で市販されている。シクロスポリンAの構造および機能類縁体には、一つまたは複数のフッ素化アミノ酸を有するシクロスポリン（例えば、米国特許第5,227,467号に記載）；修飾アミノ酸を有するシクロスポリン（例えば、米国特許第5,122,511号および第4,798,823号に記載）；ならびにISAtx247などの重水素化シクロスポリン（米国特許公報第20020132763号に記載）が含まれる。その他のシクロスポリン類縁体は米国特許第6,136,357号、4,384,996号、第5,284,826号、および第5,709,797号に記載されている。シクロスポリン類縁体には、D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs (209-825)、Allo-Thr-2-Cs、Norvaline-2-Cs、D-Ala(3-アセチルアミノ)-8-Cs、Thr-2-Cs、およびD-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs、およびD-Ser-8-Csが含まれるが、これらに限定されることはなく、これらはCruz et al. (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000)に記載されている。
【００５７】
シクロスポリンは疎水性が高く、水存在下で（例えば、体液と接触すると）容易に沈殿する。バイオアベイラビリティが改善されたシクロスポリン製剤を提供する方法は、米国特許第4,388,307号、6,468,968号、5,051,402号、5,342,625号、5,977,066号、および6,022,852号に記載されている。シクロスポリンマイクロエマルジョン組成物は、米国特許第5,866,159号、5,916,589号、5,962,014号、5,962,017号、6,007,840号、および6,024,978号に記載されている。
【００５８】
シクロスポリンは静脈内または経口のいずれでも投与することができるが、経口投与が好ましい。シクロスポリンAの疎水性に対抗するために、静脈内用シクロスポリンAは通常、エタノール-ポリオキシエチル化ヒマシ油媒体中で提供され、投与前に希釈しなければならない。シクロスポリンAは、例えば、25mgもしくは100mg錠のマイクロエマルジョンとして、または100mg/ml経口溶液（登録商標NEORAL）で提供することができる。
【００５９】
典型的に、経口シクロスポリンの患者用量は患者の状態に応じて変動するが、先行技術の治療法におけるいくつかの標準推奨用量を本明細書で提示する。臓器移植を受けた患者には、経口シクロスポリン12から15mg/kg/日の間の初回用量を投与する。次いで、1週間あたり5％で、7〜12mg/kg/日の維持量に達するまで徐々に用量を減らす。静脈内投与では、ほとんどの患者で2〜6mg/kg/日が好ましい。クローン病または潰瘍性大腸炎と診断された患者に対しては、一般に6〜8mg/kg/日の用量を投与する。全身性エリテマトーデスと診断された患者には、一般に2.2〜6.0mg/kg/日の用量を投与する。乾癬または慢性関節リウマチに対しては、0.5〜4mg/kg/日の用量が典型的である。他の有用な用量には、0.5〜5mg/kg/日、5〜10mg/kg/日、10〜15mg/kg/日、15〜20mg/kg/日、または20〜25mg/kg/日が含まれる。シクロスポリンは、グルココルチコイドなどの他の免疫抑制剤との組み合わせで投与することが多い。その他の情報を表1に示す。
【００６０】
（表１）NsIDI
2006517969.tif 000003
略号
CsA＝シクロスポリンA
RA＝慢性関節リウマチ
UC＝潰瘍性大腸炎
SLE＝全身性エリテマトーデス
【００６１】
タクロリムス
タクロリムス（PROGRAF、Fujisawa）はFK506としても知られ、T細胞の細胞内シグナル伝達経路を標的とする免疫抑制剤である。タクロリムスは、シクロフィリンと構造的に無関係の細胞内タンパク質FK506結合タンパク質（FKBP-12）に結合する（Harding et al. Nature 341:758-7601, 1989；Siekienka et al. Nature 341:755-757, 1989；およびSoltoff et al., J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992）。FKBP/FK506複合体はカルシニューリンに結合し、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する。この阻害により、リンフォカイン（例えば、IL-2、ガンマインターフェロン）産生およびT細胞活性化に必要とされる遺伝子転写を開始する核成分、NFATの脱リン酸化および核転座が防止される。したがって、タクロリムスはT細胞活性化を阻害する。
【００６２】
タクロリムスはストレプトミセス・ツクバエンシスによって産生されるマクロライド抗生物質である。これは免疫系を抑制し、移植臓器の生存を延長させる。現在、経口および注射用製剤が入手可能である。タクロリムスカプセルはゼラチンカプセル殻内に0.5mg、1mg、または5mgの無水タクロリムスを含む。注射用製剤はヒマシ油およびアルコール中に5mgの無水タクロリムスを含み、注射前に9％塩化ナトリウムまたは5％デキストロースで希釈する。経口投与が好ましいが、経口カプセルを服用できない患者にはタクロリムス注射剤を投与することができる。初回投与は移植後6時間以上経ってから連続静脈内注入により行うべきである。
【００６３】
タクロリムスおよびタクロリムス類縁体はTanaka et al., (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987)、および米国特許第4,894,366号、第4,929,611号、および第4,956,352号に記載されている。FR-900520、FR-900523、およびFR-900525を含むFK506関連化合物は米国特許第5,254,562号に記載されており；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルマクロライドは米国特許第5,250,678号、第532,248号、5,693,648号に記載されており；アミノO-アリールマクロライドは米国特許第5,262,533号に記載されており；アルキリデンマクロライドは米国特許第5,284,840号に記載されており；N-ヘテロアリール、N-アルキルヘテロアリール、N-アルケニルヘテロアリール、およびN-アルキニルヘテロアリールマクロライドは米国特許第5,208,241号に記載されており；アミノマクロライドおよびその誘導体は米国特許第5,208,228号に記載されており；フルオロマクロライドは米国特許第5,189,042号に記載されており；アミノO-アルキル、O-アルケニル、およびO-アルキニルマクロライドは米国特許第5,162,334号に記載されており；かつハロマクロライドは米国特許第5,143,918号に記載されている。
【００６４】
推奨用量は患者の状態に応じて変動することになるが、先行技術の治療法において用いられる標準推奨用量を以下に示す。クローン病または潰瘍性大腸炎と診断された患者には0.1〜0.2mg/kg/日の経口タクロリムスを投与する。移植臓器を有する患者には典型的に0.1〜0.2mg/kg/日の経口タクロリムスを投与する。慢性関節リウマチを治療中の患者には典型的に1〜3mg/日の経口タクロリムスを投与する。乾癬の治療には、0.01〜0.15mg/kg/日の経口タクロリムスを患者に投与する。アトピー性皮膚炎は0.03〜0.1％タクロリムスのクリームを患部に適用することにより、1日2回治療することができる。経口タクロリムスカプセルの投与を受ける患者で、初回投与は典型的には移植後6時間以上経ってから、または静脈内タクロリムス注入を中止した後8から12時間の時点で行う。他の推奨タクロリムス用量には、0.005〜0.01mg/kg/日、0.01〜0.03mg/kg/日、0.03〜0.05mg/kg/日、0.05〜0.07mg/kg/日、0.07〜0.10mg/kg/日、0.10〜0.25mg/kg/日、または0.25〜0.5mg/kg/日が含まれる。
【００６５】
タクロリムスは混合機能オキシダーゼ系、特にチトクロムP-450系によって大々的に代謝される。代謝の主なメカニズムは脱メチル化およびヒドロキシル化である。様々なタクロリムス代謝物が免疫抑制性の生物活性を示すと考えられるが、13-メチル代謝物はタクロリムスと同等の活性を有することが報告されている。
【００６６】
ピメクロリムスおよびアスコマイシン誘導体
アスコマイシンはFK506の近縁の構造類縁体で、強力な免疫抑制剤である。これはFKBP-12に結合し、そのプロリンロタマーゼ活性を抑制する。アスコマイシン-FKBP複合体は2B型ホスファターゼであるカルシニューリンを阻害する。
【００６７】
ピメクロリムス（SDZ ASM-981としても知られている）はアスコマイシンの33-エピ-クロロ誘導体である。これはストレプトミセス・ハイグロスコピクスvar. ascomyceitusによって産生される。タクロリムスと同様に、ピメクロリムス（登録商標ELIDEL、Novartis）はFKBP-12に結合し、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害し、初期サイトカインの転写を阻止することによってT細胞活性化を阻害する。特に、ピメクロリムスはIL-2産生および他の炎症誘発性サイトカインの放出を阻害する。
【００６８】
ピメクロリムスの構造および機能類縁体は米国特許第6,384,073号に記載されている。ピメクロリムスは特にアトピー性皮膚炎の治療のために有用である。ピメクロリムスは現在、1％クリームとして入手可能である。個々の投薬は患者の状態に応じて変動することになるが、いくつかの標準推奨用量を以下に示す。経口ピメクロリムスは乾癬または慢性関節リウマチの治療のために、40〜60mg/日の量で投与することができる。クローン病または潰瘍性大腸炎の治療のために、80〜160mg/日の量のピメクロリムスを投与することができる。臓器移植を受けた患者には、160〜240mg/日のピメクロリムスを投与することができる。全身性エリテマトーデスと診断された患者には、40〜120mg/日のピメクロリムスを投与することができる。ピメクロリムスの他の有用な用量には、0.5〜5mg/日、5〜10mg/日、10〜30mg/日、40〜80mg/日、80〜120mg/日、または120〜200mg/日が含まれる。
【００６９】
ラパマイシン
ラパマイシン（RAPAMUNE(登録商標)シロリムス、Wyeth）は、ストレプトミセス・ハイグロスコピクスによって産生される環状ラクトンである。ラパマイシンはTリンパ球活性化および増殖を阻害する免疫抑制剤である。シクロスポリン、タクロリムス、およびピメクロリムスと同様に、ラパマイシンはイムノフィリンFKBP-12と複合体を形成するが、ラパマイシン-FKBP-12複合体はカルシニューリンホスファターゼ活性を阻害しない。ラパマイシン-イムノフィリン複合体は、細胞周期の進行に必要とされるキナーゼである、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質（mTOR）に結合し、これを阻害する。mTORキナーゼ活性の阻害により、Tリンパ球増殖およびリンホカイン分泌が阻止される。
【００７０】
ラパマイシンの構造および機能類縁体には、モノおよびジアシル化ラパマイシン誘導体（米国特許第4,316,885号）；ラパマイシン水溶性プロドラッグ（米国特許第4,650,803号）；カルボン酸エステル（PCT国際公開公報第92/05179号）；カーバメート（米国特許第5,118,678号）；アミドエステル（米国特許第5,118,678号）；ビオチンエステル（米国特許第5,504,091号）；フッ素化エステル（米国特許第5,100,883号）；アセタール（米国特許第5,151,413号）；シリルエーテル（米国特許第5,120,842号）；二環式誘導体（米国特許第5,120,725号）；ラパマイシン二量体（米国特許第5,120,727号）；O-アリール、O-アルキル、O-アルケニルおよびO-アルキル誘導体（米国特許第5,258,389号）；ならびに重水素化ラパマイシン（米国特許第6,503,921号）が含まれる。その他のラパマイシン類縁体は米国特許第5,202,332号および第5,169,851号に記載されている。
【００７１】
エベロリムス（40-O-(2-ヒドロキシエチル)ラパマイシン；登録商標CERTICAN；Novartis）は、ラパマイシンに構造的に関連する免疫抑制剤で、シクロスポリンAとの組み合わせで投与した場合、臓器移植片の急性拒絶の防止において特に有効であることが判明している。
【００７２】
ラパマイシンは現在、経口投与用に液体製剤および錠剤で入手可能である。登録商標RAPAMUNE液は1mg/mLのラパマイシンを含み、投与前に水またはオレンジジュースで希釈する。1または2mgのラパマイシンを含む錠剤も入手可能である。ラパマイシンは好ましくは移植後できるだけ早く1日1回投与する。これは経口投与後、迅速かつ完全に吸収される。典型的には、ラパマイシンの患者用量は患者の状態に応じて変動するが、いくつかの標準推奨用量を以下に示す。ラパマイシンの初回用量は6mgである。その後2mg/日の維持量が典型的である。または、3mg、5mg、10mg、15mg、20mg、または25mgの初回量および1日あたり1mg、3mg、5mg、7mg、または10mgの維持量を用いることもできる。体重40kg未満の患者では、ラパマイシン用量は典型的には体表面積に基づいて調節する；一般には、3mg/m2/日の初回量および1mg/m2/日の維持量を用いる。
【００７３】
ペプチド部分
NFATのカルシニューリン仲介性脱リン酸化および核転座を障害するペプチド、ペプチド様物質、ペプチド断片は、天然、合成または化学修飾のいずれでも、本発明を実施する際の使用に適している。NFAT活性化およびNFAT転写因子を阻害することによってカルシニューリン阻害剤として作用するペプチドの例は、例えば、Aramburu et al., Science 285:2129-2133, 1999)およびAramburu et al., Mol. Cell 1:627-637, 1998)に記載されている。カルシニューリン阻害剤類として、これらの物質は本発明の方法において有用である。
【００７４】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤
一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）、またはその構造もしくは機能類縁体を、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）との組み合わせで用いる。適当なSSRIには、セリクラミン（例えば、塩酸セリクラミン）；シタロプラム（例えば、臭化水素酸シタロプラム）；クロボキサミン；シアノドチエピン；ダポキセチン；エスシタロプラム（シュウ酸エスシタロプラム）；フェモキセチン（例えば、塩酸フェモキセチン）；フルオキセチン（例えば、塩酸フルオキセチン）；フルボキサミン（例えば、マレイン酸フルボキサミン）；イフォキセチン；インダルピン（例えば、塩酸インダルピン）；インデロキサジン（例えば、塩酸インデロキサジン）；リトキセチン；ミルナシプラン（例えば、塩酸ミルナシプラン）；パロキセチン（例えば、塩酸パロキセチン半水和物；マレイン酸パロキセチン；パロキセチンメシレート）；セルトラリン（例えば、塩酸セルトラリン）；シブトラミン、塩酸タメトラリン；ビクアリン；およびジメルジン（例えば、塩酸ジメルジン）が含まれる。
【００７５】
SSRIは中枢神経系のニューロンによる5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）取り込みを阻害する薬物である。SSRIはノルエピネフリンよりも5-HTの取り込みに選択性を示す。三環系抗うつ薬よりも抗コリン作動性の副作用を引き起こしにくく、過量の場合の危険性が低い。パロキセチンセルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ノル1-シタロプラム、ベンラファキシン、ミルナシプラン、ノル2-シタロプラム、ノル-フルオキセチン、またはノル-セルトラリンなどのSSRIは、うつ、不安障害、パニック発作、および強迫性障害を含む様々な精神障害を治療するために用いられる。本明細書に示す用量は精神障害に対する標準推奨用量である。本発明を実施する場合には、有効量は異なる可能性がある。
【００７６】
各薬物を組み合わせての投与は、独立に、1日から1年の間、さらには患者の一生涯にわたり、1日に1から4回行うことができる。多くの症例で慢性的な長期投与が指示されることになる。典型的には、SSRIの患者用量は患者の状態に応じて変動する。SSRIは経口、坐剤、または注射により投与することができる。錠剤または濃縮液剤で1日1回経口投与することが多い。
【００７７】
セリクラミン
セリクラミンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000004
【００７８】
セリクラミンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000005
（式中、R1はC1-C4アルキルであり、R2はHもしくはC1-4アルキルであり、R3はH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、フェニルアルキルもしくは3から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、アルカノイル、フェニルアルカノイルもしくは3から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルカルボニルであるか、またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に直接結合していない第二のヘテロ原子として、酸素、硫黄もしくは窒素を有していてもよく、後者の窒素ヘテロ原子はC2-4アルキルを有することができる、5から7鎖結合を有する飽和複素環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００７９】
例示的セリクラミン構造類縁体は、2-メチル-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、2-ペンチル-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、2-メチル-2-メチルアミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、2-メチル-2-ジメチルアミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-プロパノール、およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００８０】
シタロプラム
シタロプラムHBr（登録商標CELEXA）は、(±)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル, HBrと命名されたラセミ二環式フタラン誘導体である。シタロプラムは大々的な代謝を受け、ノル1-シタロプラムおよびノル2-シタロプラムが主な代謝物である。シタロプラムは経口投与用の10mg、20mg、および40mg錠で入手可能である。登録商標CELEXA経口液剤は、2mg/mLシタロプラム塩基と等価のシタロプラムHBrを含む。登録商標CELEXAは、典型的に、1日1回20mgの初回用量で投与し、一般には40mg/日まで増量する。用量増加は、典型的には、1週間以上の間隔で増分20mgで行う。
【００８１】
シタロプラムは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000006
【００８２】
シタロプラムの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000007
（式中、R1およびR2はそれぞれ独立にブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノおよびR-CO-（RはC1-4アルキルである）からなる群より選択される）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００８３】
例示的シタロプラム構造類縁体（したがって、本発明のSSRI構造類縁体）は、1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-ブロモフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-ブロモフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン ；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-(4'-ブロモフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチル-フタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フルオロフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フルオロフタラン；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-シアノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-シアノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-クロロフタラン；1-(4'-シアノフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-トリフルオロメチルフタラン；1-(4'-フルオロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-フタランカルボニトリル；1-(4'-クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-イオニルフタラン；1-(4-(クロロフェニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピル)-5-プロピオニルフタラン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００８４】
クロボキサミン
クロボキサミンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000008
【００８５】
クロボキサミンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000009
（式中、Halはクロロ、ブロモ、またはフルオロ基であり、Rはシアノ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシ、またはシアノメチル基である）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００８６】
例示的クロボキサミン構造類縁体は、4'-クロロ-5-エトキシバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)バレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-6-メトキシカプロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-6-エトキシカプロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-ブロモ-5-(2-メトキシエトキシ)バレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-ブロモ-5-メトキシバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-6-シアノカプロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-クロロ-5-シアノバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；4'-ブロモ-5-シアノバレロフェノンO-(2-アミノエチル)オキシム；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００８７】
フェモキセチン
フェモキセチンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000010
【００８８】
フェモキセチンの構造類縁体は下記の式を有するものである：
2006517969.tif 000011
（式中、R1はC1-4アルキルもしくはC2-4アルキニル基、またはC1-4アルキル、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アシルアミノ、メチルスルホニル、メチレンジオキシ、もしくはテトラヒドロナフチルで置換されていてもよいフェニル基であり、R2はC1-4アルキルまたはC2-4アルキニル基でありかつR3は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチルチオ、またはアラルキルオキシである）。
【００８９】
例示的フェモキセチン構造類縁体は、米国特許第3,912,743号の実施例7〜67に開示されており、参照として本明細書に組み込まれる、
【００９０】
フルオキセチン
塩酸フルオキセチン（(±)-N-メチル-3-フェニル-3-[((アルファ),(アルファ),(アルファ)-トリフルオロ-p-トリル)オキシ]プロピルアミン塩酸塩）は経口投与用に登録商標PROZACとして10mg、20mg、および40mg錠で市販されている。フルオキセチンの主な代謝物はノル-フルオキセチンである。塩酸フルオキセチンを20mg/5mLのフルオキセチンと等価の経口溶液として投与することもできる。徐放性製剤は、フルオキセチン90mgと等価の塩酸フルオキセチンの腸溶コーティングペレットを含む。朝に20mg/日の投与が初回用量として典型的に推奨される。臨床上の改善が見られない場合、数週間後に用量の増加を考えてもよい。20mg/日を越える用量を1日1回（朝）または1日2回（例えば、朝と正午）の予定で投与することもでき、80mg/日の最高用量を越えてはならない。
【００９１】
フルオキセチンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000012
【００９２】
フルオキセチンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000013
（式中、各R1は独立に水素またはメチルであり；Rはナフチルまたは
2006517969.tif 000014
（式中、R2およびR3はそれぞれ独立にブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、C1-4アルキル、C1-3アルコキシまたはC3-4アルケニルであり；かつnおよびmはそれぞれ独立に0、1または2である）である。Rがナフチルである場合、α-ナフチルでもβ-ナフチルでもよい）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
例示的フルオキセチン構造類縁体は、3-(p-イソプロポキシフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンメタンスルホン酸塩、N,N-ジメチル3-(3',4'-ジメトキシフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミンp-ヒドロキシ安息香酸塩、N,N-ジメチル3-(α-ナフトキシ)-3-フェニルプロピルアミン臭化物、N,N-ジメチル3-(β-ナフトキシ)-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンヨウ化物、3-(2'-メチル-4',5'-ジクロロフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン硝酸塩、3-(p-t-ブチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミングルタル酸塩、N-メチル3-(2'-クロロ-p-トリルオキシ)-3-フェニル-1-メチルプロピルアミン乳酸塩、3-(2',4'-ジクロロフェノキシ)-3-フェニル-2-メチルプロピルアミンクエン酸塩、N,N-ジメチル3-(m-アニシルオキシ)-3-フェニル-1-メチルプロピルアミンマレイン酸塩、N-メチル3-(p-トリルオキシ)-3-フェニルプロピルアミン硫酸塩、N,N-ジメチル3-(2',4'-ジフルオロフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン2,4-ジニトロ安息香酸塩、3-(o-エチルフェノキシ)-3-フェニルプロピルアミン二水素リン酸塩、N-メチル3-(2'-クロロ-4'-イソプロピルフェノキシ)-3-フェニル-2-メチルプロピルアミンマレイン酸塩、N,N-ジメチル3-(2'-アルキル-4'-フルオロフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンコハク酸塩、N,N-ジメチル3-(o-イソプロポキシフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンフェニル酢酸塩、N,N-ジメチル3-(o-ブロモフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンβ-フェニルプロピオン酸塩、N-メチル3-(p-ヨードフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンプロピオル酸塩、およびN-メチル3-(3-n-プロピルフェノキシ)-3-フェニル-プロピルアミンデカン酸塩である。
【００９４】
フルボキサミン
マレイン酸フルボキサミン（登録商標LUVOX）の化学名は、5-メトキシ-4'-(トリフルオロメチル)バレロフェノン(E)-O-(2-アミノエチル)オキシムマレイン酸塩である。マレイン酸フルボキサミンは50mgおよび100mg錠で供給される。治療は、典型的には、1日1回就寝時に50mgで開始し、次いで耐容されれば数日後に1日1回就寝時に100mgまで増量する。有効1日用量は通常100から200mgの間であるが、最高300mgまで投与することができる。
【００９５】
フルボキサミンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000015
【００９６】
フルボキサミンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000016
（式中、Rはシアノ、シアノメチル、メトキシメチル、またはエトキシメチルである）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
インダルピン
インダルピンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000017
【００９８】
インダルピンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000018
（式中、R1は水素原子、C1-C4アルキル基、またはアルキルが1もしくは2個の炭素原子を有するアラルキル基であり、R2は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、もしくはアミノ（後者は一つまたは二つのC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、アシル基またはC1-4アルキルスルホニル基であり；Aは-COまたは-CH2-基であり；かつnは0、1または2である）またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
例示的インダルピン構造類縁体は、インドリル-3(ピペリジル-4メチル)ケトン；(メトキシ-5-インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン；(クロロ-5-インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン；(インドリル-3)-1(ピペリジル-4)-3プロパノン、インドリル-3ピペリジル-4ケトン；(メチル-1インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン、(ベンジル-1インドリル-3)(ピペリジル-4メチル)ケトン；[(メトキシ-5インドリル-3)-2エチル]-ピペリジン、[(メチル-1インドリル-3)-2エチル]-4-ピペリジン；[(インドリル-3)-2エチル]-4ピペリジン；(インドリル-3メチル)-4ピペリジン、[(クロロ-5インドリル-3)-2エチル]-4ピペリジン；[(インドリル-b3)-3プロピル]-4ピペリジン；[(ベンジル-1インドリル-3)-2エチル]-4ピペリジン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１００】
インデロキサジンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000019
【０１０１】
インデロキサジンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000020
（式中、R1およびR3はそれぞれ水素、C1-4アルキル、またはフェニルであり；R2は水素、C1-4アルキル、C4-7シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり；点線の一つは一重結合、もう一つは二重結合を意味するか、またはその互変異性混合物である）およびその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
例示的インデロキサジン構造類縁体は、2-(7-インデニルオキシメチル)-4-イソプロピルモルホリン；4-ブチル-2-(7-インデニルオキシメチル)モルホリン；2-(7-インデニルオキシメチル)-4-メチルモルホリン；4-エチル-2-(7-インデニルオキシメチル)モルホリン、2-(7-インデニルオキシメチル)-モルホリン；2-(7-インデニルオキシメチル)-4-プロピルモルホリン；4-シクロヘキシル-2-(7-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-ベンジル-2-(7-インデニルオキシメチル)-モルホリン；2-(7-インデニルオキシメチル)-4-フェニルモルホリン；2-(4-インデニルオキシメチル)モルホリン；2-(3-メチル-7-インデニルオキシメチル)-モルホリン；4-イソプロピル-2-(3-メチル-7-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-イソプロピル-2-(3-メチル-4-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-イソプロピル-2-(3-メチル-5-インデニルオキシメチル)モルホリン；4-イソプロピル-2-(1-メチル-3-フェニル-6-インデニルオキシメチル)モルホリン；2-(5-インデニルオキシメチル)-4-イソプロピル-モルホリン、2-(6-インデニルオキシメチル)-4-イソプロピルモルホリン；および4-イソプロピル-2-(3-フェニル-6-インデニルオキシメチル)モルホリン；ならびにそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
ミルナシプラム
ミルナシプラン（登録商標イクセル、Cypress Bioscience Inc.）は化学式(Z)-1-ジエチルアミノカルボニル-2-アミノエチル-1-フェニル-シクロプロパン)ヒドロクロレートを有し、経口投与用に25mgおよび50mg錠で提供される。典型的には、重度のうつに対して25mgを1日1回、25mgを1日2回、または50mgを1日2回の用量で投与する。
【０１０４】
ミルナシプラムは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000021
【０１０５】
ミルナシプラムの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000022
（式中、各Rは独立に水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはアミノであり；R1およびR2はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキル、C6-12アリールもしくはC7-14アルキルアリール（好ましくはパラ位でブロモ、クロロ、またはフルオロにより置換されていてもよい）であるか、またはR1およびR2は一緒になって隣接窒素原子と共に5または6員を有する複素環を形成し；R3およびR4は水素もしくはC1-4アルキル基であるか、またはR3およびR4は隣接窒素原子と共に、窒素、硫黄、および酸素から選択される追加のヘテロ原子を任意に含む、5または6員を有する複素環を形成する）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
例示的ミルナシプラム構造類縁体は、1-フェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-エチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-フェニル1-ジエチルアミノカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-(4'-クロロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-(4'-クロロベンジル)シクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル2-ジメチルアミノメチルN-(2-フェニルエチル)シクロプロパンカルボキサミド；(3,4-ジクロロ-1-フェニル)2-ジメチルアミノメチルN,N-ジメチルシクロプロパンカルボキサミド；1-フェニル1-ピロリジノカルボニル2-モルホリノメチルシクロプロパン；1-p-クロロフェニル1-アミノカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；1-オルトクロロフェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-ヒドロキシフェニル1-アミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-ニトロフェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-アミノフェニル1-ジメチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-トリル1-メチルアミノカルボニル2-ジメチルアミノメチルシクロプロパン；1-p-メトキシフェニル1-アミノメチルカルボニル2-アミノメチルシクロプロパン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１０７】
パロキセチン
塩酸パロキセチン（(-)-トランス-4R-(4'-フルオロフェニル)-3S-[(3',4'-メチレンジオキシフェノキシ)メチル]ピペリジン塩酸塩半水和物）は登録商標PAXILとして提供されている。徐放錠は12.5mg、25mg、または37.5mg用量のパロキセチンと等価の塩酸パロキセチンを含む。錠剤の一つの層は分解性のバリア層からなり、もう一方の層は親水性マトリックス中に活性物質を含む。登録商標PAXILの推奨初回用量は25mg/日である。25mg用量に反応しない患者では、12.5mg/日の増分で最高62.5mg/日まで用量を上げることが有効となる場合もある。用量の変更は典型的には少なくとも1週間の間隔をあけて行う。
【０１０８】
パロキセチンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000023
【０１０９】
パロキセチンの構造類縁体は下記の式を有するもの：
2006517969.tif 000024
（式中、R1は水素またはC1-4アルキル基であり、フッ素原子は可能な位置のいずれにあってもよい）およびその薬学的に許容される塩である。
【０１１０】
セルトラリン
セルトラリン（(1S-シス)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-1-ナフタレンアミン塩酸塩）は登録商標ZOLOFTとして経口投与用に25mg、50mgおよび100mg錠で提供されている。セルトラリンは治療上活性でありうるいくつかの代謝物へと大々的に代謝的変換を受けるため、これらの代謝物は本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいてセルトラリンの代わりに用いることができる。セルトラリンの代謝には、例えば、酸化的N-脱メチルによるN-デスメチルセルトラリン（ノル-セルトラリン）の生成が含まれる。ZOLOFTは典型的には1日1回50mgの用量で投与する。
【０１１１】
セルトラリンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000025
【０１１２】
セルトラリンの構造類縁体は下記の式を有するものである：
2006517969.tif 000026
（式中、R1は水素およびC1-4アルキルからなる群より選択され；R2はC1-4アルキルであり；XおよびYはそれぞれ水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、C1-3アルコキシ、およびシアノからなる群より選択され；かつWは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびC1-3アルコキシからなる群より選択される）。好ましいセルトラリン類縁体はシス異性体配置である。「シス異性体」なる用語は、シクロヘキセン環上のNR1R2とフェニル部分との相対的配向（すなわち、これらが両方とも環の同じ側に向いている）を意味する。1位および4位炭素はいずれも不斉置換されているため、各シス化合物はシス-(1R)およびシス-(1S)鏡像異性体と表される（1位炭素に関して）二つの光学活性な鏡像異性体を有する。
【０１１３】
特に有用であるのは、下記の化合物の(1S)-鏡像異性体または(1S)(1R)ラセミ体、およびそれらの薬学的に許容される塩である：シス-N-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(4-ブロモフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N-メチル-4-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N,N-ジメチル-4-(4-クロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；シス-N,N-ジメチル-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン；およびシス-N-メチル-4-(4-クロロフェニル)-7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミン。興味が持たれるものはシス-N-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフタレンアミンの(1R)-鏡像異性体である。
【０１１４】
塩酸シブトラミン一水和物
塩酸シブトラミン一水和物（登録商標MERIDIA）は、肥満治療のための経口投与剤である。塩酸シブトラミンはシクロブタンメタンアミン1-(4-クロロフェニル)-N,N-ジメチル-(アルファ)-(2-メチルプロピル)-塩酸塩一水和物の(+)および(-)鏡像異性体のラセミ混合物である。各登録商標MERIDIAカプセルは5mg、10mg、または15mgの塩酸シブトラミン一水和物を含む。登録商標MERIDIAの推奨開始用量は10mgを食物と共に、または食物と別に、1日1回投与である。体重減少が不十分である場合、4週間後に1日1回合計15mgまで増量してもよい。10mg用量に耐容しない患者には、典型的に5mg用量を投与する。
【０１１５】
ジメルジン
ジメルジンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000027
【０１１６】
ジメルジンの構造類縁体は下記の式を有する化合物：
2006517969.tif 000028
（式中、ピリジン核は隣接炭素原子にオルト、メタまたはパラ位で結合されており、R1はH、クロロ、フルオロ、およびブロモからなる群より選択される）およびその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
例示的ジメルジン類縁体は、(e)-および(z)-3-(4'-ブロモフェニル-3-(2''-ピリジル)-ジメチルアリルアミン；3-(4'-ブロモフェニル)-3-(3''-ピリジル)-ジメチルアリルアミン；3-(4'-ブロモフェニル)-3-(4''-ピリジル)-ジメチルアリルアミン；およびそのいずれかの薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
前述のSSRIのいずれの構造類縁体も、本明細書においてSSRI類縁体と考えられ、したがって本発明の方法、組成物、およびキットのいずれにおいても用いることができる。
【０１１９】
代謝物
前述のSSRIのいずれの薬学的活性代謝物も、本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができる。例示的代謝物はジデスメチルシタロプラム、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、およびノルフロキセチンである。
【０１２０】
類縁体
SSRIの機能類縁体も、本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができる。例示的SSRI機能類縁体を下記に示す。SSRI類縁体の一つのクラスはSNRI（選択的セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤）で、ベンラファキシンおよびデュロキセチンが含まれる。
【０１２１】
ベンラファキシン
塩酸ベンラファキシン（登録商標EFFEXOR）は経口投与用の抗うつ薬である。(R/S)-1-[2-(ジメチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサノール塩酸塩または(±)-1-[(アルファ)-[(ジメチル-アミノ)メチル]-p-メトキシベンジル]シクロヘキサノール塩酸塩と命名されている。圧縮錠は25mg、37.5mg、50mg、75mg、または100mgのベンラファキシンに等価の塩酸ベンラファキシンを含む。ベンラファキシンの推奨開始用量は75mg/日で、2回または3回に分割して食物と共に投与する。耐容性およびさらなる臨床効果の必要性に応じて、用量を150mg/日まで増量してもよい。望まれる場合には、用量はさらに225mg/日まで上げることができる。用量を増量する場合、典型的には4日以上の間隔で75mg/日までの増分を行う。
【０１２２】
ベンラファキシンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000029
【０１２３】
ベンラファキシンの構造類縁体は下記の式を有する化合物：
2006517969.tif 000030
（式中、Aは下記の式の部分
2006517969.tif 000031
（式中、点線は任意の不飽和を示す）であり；R1は水素またはアルキルであり；R2はC1-4アルキルであり；R4は水素、C1-4アルキル、ホルミルまたはアルカノイルであり；R3は水素またはC1-4アルキルであり；R5およびR6は独立に水素、ヒドロキシル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アルキルメルカプト、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1-4 アルカンアミド、ハロ、トリフルオロメチルであるか、または一緒になってメチレンジオキシであり；かつnは0、1、2、3または4である）ならびにその薬学的に許容される塩である。
【０１２４】
デュロキセチン
デュロキセチンは下記の構造を有する：
2006517969.tif 000032
【０１２５】
デュロキセチンの構造類縁体は、米国特許第4,956,388号に開示される式で表される化合物であり、その開示は参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
他のSSRI類縁体は4-(2-フルオロフェニル)-6-メチル-2-ピペラジノチエノ[2,3-d]ピリミジン,1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-4-フェニル-1-ナフチルアミン塩酸塩；1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-4-フェニル-(E)-1-ナフチルアミン塩酸塩；N,N-ジメチル-1-フェニル-1-フタランプロピルアミン塩酸塩；ガンマ-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-ベンゼンプロパンアミン塩酸塩；BP 554；CP 53261；O-デスメチルベンラファキシン；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-フルオロプロピル)パロキセチン；Lu 19005；およびPCT国際公開公報第04/004734号に記載のSNRIである。
【０１２７】
SSRI標準推奨用量
例示的SSRIの標準推奨用量を下記の表2に示す。他の標準用量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.）およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。
【０１２８】
（表２）
2006517969.tif 000033
【０１２９】
三環系抗うつ薬
もう一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットは三環系抗うつ薬（TCA）、またはその構造もしくは機能類縁体を、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）との組み合わせで用いる。マプロチリン（商品名LUDIOMIL）は、ノルエピネフリン再取り込みを阻害し、ジベンズアゼピンのイミプラミンに構造上関連している、2級アミン三環系抗うつ薬である。そのような薬剤は不安およびうつの治療に用いられてきたが、発明者らは本明細書において、マプロチリンが免疫抑制剤の効力を高め、本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいて有用であることを報告する。
【０１３０】
マプロチリン（商品名LUDIMIL）およびマプロチリン構造類縁体は三環式分子核を有する（上記式（IV）参照）。これらの類縁体には、2級アミン側鎖を有する他の三環系抗うつ薬（TCA）（例えば、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、デシプラミン）ならびに3級アミン側鎖を有するTCAのN-脱メチル化代謝物が含まれる。好ましいマプロチリン構造および機能類縁体には、ノルエピネフリン再取り込みの選択的阻害剤である三環系抗うつ薬が含まれる。本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができる三環式化合物には、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オクトリプチリン、オキサプロチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、10-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリド(4,3-b)(1,4)ベンゾチアゼピン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン；5,10-ジヒドロ-7-クロロ-10-(2-(モルホリノ)エチル)-11H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン-11-オン；2-(2-(7-ヒドロキシ-4-ジベンゾ(b,f)(1,4)チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ)エタノール；2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン；4-(11H-ジベンズ(b,e)アゼピン-6-イル)ピペラジン；8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン-2-オール；8-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン一塩酸塩；(Z)-2-ブテンジオエート5H-ジベンゾ(b,e)(1,4)ジアゼピン；アジナゾラム；アミネプチン；アミトリプチリンオキシド；ブトリプチリン；クロチアピン；クロザピン；デメキシプチリン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ニトロ-ジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン；2-クロロ-11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ジベンズ(b,f)(1,4)オキサゼピン一塩酸塩；ジベンゼピン；11-(4-メチル-1-ピペラジニル)-ジベンゾ(b,f)(1,4)チアゼピン；ジメタクリン；フルアシジン；フルペルラピン；イミプラミンN-オキシド；イプリンドール；ロフェプラミン；メリトラセン；メタプラミン；メチアピン；メトラリンドール；ミアンセリン；ミルタザピン；8-クロロ-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-モルファントリジン；N-アセチルアモキサピン；ノミフェンシン；ノルクロミプラミン；ノルクロザピン；ノキシプチリン；オピプラモル；オキサプロチリン；ペルラピン；ピゾチリン；プロピゼピン；クエチアピン；キヌプラミン；チアネプチン；トモキセチン；フルペンチキソール；クロペンチキソール；ピフチキソール；クロルプロチキセン；およびチオチキセンが含まれる。他の三環式化合物は、例えば、
2006517969.tif 000034
に記載されているもの、ならびに米国特許出願第10/617,424号または第60/504,310号の式（I）に合うフェノチアジン化合物である。
【０１３１】
TCAは一般に150mgのイミプラミンと等価までの一回経口用量で用いる。TCAは肝ミクロソーム酵素による酸化と、続くグルクロン酸抱合を介して代謝される。TCA代謝物は、本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいて、マプロチリンなどの2級アミン三環系抗うつ薬の代わりに用いることができる。TCAの10-ヒドロキシ代謝物は、元の三環系抗うつ薬の生物活性を有するが、毒性は低いことを考慮すると、本発明の方法において特に有用である。
【０１３２】
TCA標準推奨用量
典型的には、マプロチリンの患者用量は患者の状態に応じて変動するが、本明細書においていくつかの標準推奨用量を提示する。マプロチリンは現在25、50、および100mg錠で入手可能であり、100〜150mg/日の用量で投与されることが最も多いが、1〜25mg/日、25〜100mg/日、100〜150mg/日、150〜225mg/日、または225〜350mg/日の標準推奨用量を投与することができる。ほとんどの抗うつ薬は経口投与した場合によく吸収されるが、いくつかのTCA（例えば、アミトリプチン、クロミプラミン）の筋肉内投与も可能である。
【０１３３】
トリクロサン
一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットはトリクロサンもしくは他のフェノキシフェノール、またはその構造もしくは機能類縁体を、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）との組み合わせで用いる。
【０１３４】
トリクロサンは広域抗生物質として作用するクロロ置換フェノキシフェノールである。発明者らは本明細書において、トリクロサンもシクロスポリンなどの免疫抑制剤の効力を高め、免疫炎症性障害、増殖性皮膚疾患、臓器移植拒絶、または移植片対宿主疾患を治療するための本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいて有用であることを報告する。トリクロサン構造類縁体には、5-クロロ-2-(2,4ジクロロフェノキシ)フェノール、ヘキサクロロフェン、ジクロロフェンなどのクロロ置換フェノキシフェノール、ならびに他のハロゲン化ヒドロキシジフェニルエーテル化合物が含まれる。トリクロサン機能類縁体には、クロトリマゾールならびに硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカーボン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アシアチン酸、ヒノキチオール、ミピロシン、塩酸クリナサイシン、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、ミノサイクリン、オクトピロックス、シクロピロックス、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノール、酢酸エチル、クリンダマイシン、メクロサイクリンなどの様々な抗菌剤が含まれる。トリクロサンの機能および/または構造類縁体は、例えば、米国特許第5,043,154号、第5,800,803号、第6,307,049号、および6,503,903号にも記載されている。
【０１３５】
トリクロサンは、細菌の脂肪酸合成に必要とされる細菌酵素Fab1に結合し、これを阻害することにより、その抗菌活性を発揮すると考えられる。Fab1に結合する抗生物質を含む、トリクロサン構造または機能類縁体も、本発明の組み合わせにおいて有用であると考えられる。
【０１３６】
トリクロサン標準推奨用量
推奨用量は患者の状態に応じて変動することになるが、以下に標準推奨用量を提示する。典型的には、患者に体重1kgあたり3.24mgを投与するが、0.5から3.24、または3.24から5.0の間の量も用いることができる。他の有用なトリクロサン用量には、ヒトに対する0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、および4.5mg/kgが含まれる。好ましくは、トリクロサンは0.5から3％トリクロサンを含む製剤で局所適用する。他の有用なトリクロサン製剤は0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、7.5％、または10％トリクロサンを含む。
【０１３７】
抗ヒスタミン剤
本発明のさらにもう一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットはヒスタミン受容体アンタゴニスト（またはその類縁体）および非ステロイド性イムノフィリン依存性阻害剤をそのような治療を必要とする患者に対して用いる。
【０１３８】
抗ヒスタミン剤はヒスタミンの作用を阻止する化合物である。抗ヒスタミン剤類には下記が含まれる：
（1）エタノールアミン（例えば、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、およびドキシルアミン）；
（2）エチレンジアミン（例えば、フェニラミン、ピリラミン、トリペレナミン、およびトリプロリジン）；
（3）フェノチアジン（例えば、ジエタジン、エトプロパジン、メトジラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、およびトリメプラジン）；
（4）アルキルアミン（例えば、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ピロブタミン、およびトリプロリジン）；
（5）ピペラジン（例えば、ブクリジン、セチリジン、クロルシクリジン、シクリジン、メクリジン、ヒドロキシジン）；
（6）ピペリジン（例えば、アステミゾール、アザタジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ケトチフェン、オロパタジン、フェニンダミン、およびテルフェナジン）；
（7）異型抗ヒスタミン剤（例えば、アゼラスチン、レボカバスチン、メタピリレン、およびフェニルトキサミン）。
【０１３９】
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて、非鎮静および鎮静抗ヒスタミン剤の両方を用いることができる。本発明の方法、組成物およびキットにおいて用いるために特に望ましい抗ヒスタミン剤は、ロラタジンおよびデスロラタジンなどの非鎮静抗ヒスタミン剤である。鎮静抗ヒスタミン剤も本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができる。本発明の方法、組成物およびキットにおいて用いるために好ましい鎮静抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン；クロルフェニラミン；クレミゾール；シプロヘプタジン；ジメンヒドリネート；ジフェンヒドラミン；ドキシルアミン；メクリジン；プロメタジン；ピリラミン；チエチルペラジン；およびトリペレナミンである。
【０１４０】
本発明の方法および組成物において用いるのに適した他の抗ヒスタミン剤は、アクリバスチン；アヒスタン；アンタゾリン；アステミゾール；アゼラスチン（例えば、塩酸アゼラスチン）；バミピン；ベポタスチン；ビエタナウチン；ブロムフェニラミン（例えば、マレイン酸ブロムフェニラミン）；カルビノキサミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン）；セチリジン（例えば、塩酸セチリジン）；セトキシム；クロロシクリジン；クロロピラミン；クロロテン；クロルフェノキサミン；シンナリジン；クレマスチン（例えば、フマル酸クレマスチン）；クロベンゼパム；クロベンズトロピン；クロシニジン；シクリジン（例えば、塩酸シクリジン；乳酸シクリジン）；デプトロピン；デクスクロルフェニラミン；マレイン酸デクスクロルフェニラミン；ジフェニルピラリン；ドキセピン；エバスチン；エンブラミン；エメダスチン（例えば、2フマル酸エメダスチン）；エピナスチン；塩酸エチメマジン；フェキソフェナジン（例えば、塩酸フェキソフェナジン）；ヒスタピロジン；ヒドロキシジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン；パモ酸ヒドロキシジン）；イソプロメタジン；イソチペンジル；レボカバスチン（例えば、塩酸レボカバスチン）；メブヒドロリン；メクイタジン；メタフリレン；メタピリレン；メトロン；ミゾラスチン；オラパタジン（例えば、塩酸オロパタジン）；オルフェナドリン；フェニンダミン（例えば、酒石酸フェニンダミン）；フェニラミン；フェニルトロキサミン；p-メチルジフェンヒドラミン；ピロブタミン；セタスチン；タラスチン；テルフェナジン；テニルジアミン；チアジナミウム（例えば、メチル硫酸チアジナミウム）；塩酸トンジラミン；トルプロパミン；トリプロリジン；およびトリトクアリンである。
【０１４１】
抗ヒスタミン剤の構造類縁体も本発明に従って用いることができる。抗ヒスタミン剤類縁体には、10-ピペラジニルプロピルフェノチアジン；4-(3-(2-クロロフェノチアジン-10-イル)プロピル)-1-ピペラジンエタノール2塩酸塩；1-(10-(3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル)-10H-フェノチアジン-2-イル)-(9CI)1-プロパノン；3-メトキシシプロヘプタジン；4-(3-(2-クロロ-10H-フェノチアジン-10-イル)プロピル)ピペラジン-1-エタノール塩酸塩；10,11-ジヒドロ-5-(3-(4-エトキシカルボニル-4-フェニルピペリジノ)プロピリデン)-5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン；アセプロメタジン；アセトフェナジン；アリメマジン（例えば、塩酸アリメマジン）；アミノプロマジン；ベンズイミダゾール；ブタペラジン；カルフェナジン；クロルフェネタジン；クロルミダゾール；シンプラゾール；デスメチルアステミゾール；デスメチルシプロヘプタジン；ジエタジン（例えば、塩酸ジエタジン）；エトプロパジン（例えば、塩酸エトプロパジン）；2-(p-ブロモフェニル-(p'-トリル)メトキシ)-N,N-ジメチル-エチルアミン塩酸塩；N,N-ジメチル-2-(ジフェニルメトキシ)-エチルアミン臭化メチル；EX-10-542A；フェネタジン；フプラゾール；メチル10-(3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル)フェノチアジン-2-イルケトン；レリセトロン；メドリルアミン；メソリダジン；メチルプロマジン；N-デスメチルプロメタジン；ニルプラゾール；ノルチオリダジン；ペルフェナジン（例えば、エナント酸ペルフェナジン）；10-(3-ジメチルアミノプロピル)-2-メチルチオ-フェノチアジン；4-(ジベンゾ(b,e)チエピン-6(11H)-イリデン)-1-メチル-ピペリジン塩酸塩；プロクロルペラジン；プロマジン；プロピオマジン（例えば、塩酸プロピオマジン）；ロトキサミン；ルパタジン；Sch 37370；Sch 434；テカステミゾール；チアジナミウム；チオプロパゼート；チオリダジン（例えば、塩酸チオリダジン）；および3-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン-5-イリデン)-トロパンが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１４２】
本発明において用いるのに適した他の化合物は、AD-0261；AHR-5333；アリナスチン；アルプロミジン；ATI-19000；ベルマスチン；ビラスチン；Bron-12；カレバスチン；クロルフェナミン；クロフレナジン；コルシム；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；エルバニジン；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；ヒベニル；HSR-609；イコチジン；KAA-276；KY-234；ラミアカスト；LAS-36509；LAS-36674；レボセチリジン；レボプロチリン；メトクロプラミド；NIP-531；ノベラスチン；オキサトミド；PR-881-884A；クイスルタジン；ロカスチン；セレノチフェン；SK&F-94461；SODAS-HC；タゴリジン；TAK-427；テメラスチン；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；およびZCR-2060である。
【０１４３】
本発明において用いるのに適したさらに他の化合物は、
2006517969.tif 000035
に記載されている。
【０１４４】
抗ヒスタミン剤標準推奨用量
いくつかの例示的抗ヒスタミン剤の標準推奨用量を表3に示す。他の標準用量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。
【０１４５】
（表３）
2006517969.tif 000036
【０１４６】
例示的ヒスタミン受容体アンタゴニスト：ロラチジン
ロラタジン（CLARITIN）は、選択的末梢ヒスタミンH1-受容体アンタゴニストとして作用する三環式ピペリジンである。発明者らは本明細書において、ロラタジンならびにピペリジン、三環式ピペリジン、ヒスタミンH1-受容体アンタゴニストなどの、その構造および機能類縁体が、免疫炎症性障害、移植臓器拒絶、および移植片対宿主疾患を治療するための本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいて有用であることを報告する。
【０１４７】
ロラタジン機能および/または構造類縁体には、AHR-11325、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモフェニラミン、カレバスタチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン ケトチフェン、ロドキサミド、レボカバスチン、メトジラジン、メクイタジン、オキサトミド、フェニラミン ピリラミン、プロメタジン、ピリラミン、セタスチン、タジフィリン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン、トリプロリジン、ウトリジン、および類似の化合物（例えば、
2006517969.tif 000037
に記載されている）などの他のH1-受容体アンタゴニストが含まれる。
【０１４８】
ロラタジン、セチリジン、およびフェキソフェナジンは、多くの第一世代H1-受容体アンタゴニストの鎮静効果を持たない、第二世代H1-受容体アンタゴニストである。ピペリジンH1-受容体アンタゴニストには、ロラタジン、塩酸シプロヘプタジン（PERIACTIN）、および酒石酸フェニンジアミン（NOLAHIST）が含まれる。ピペラジンH1-受容体アンタゴニストには、塩酸ヒドロキシジン（ATARAX）、パモ酸ヒドロキシジン（VISTARIL）、塩酸シクリジン（MAREZINE）、乳酸シクリジン、および塩酸メクリジンが含まれる。
【０１４９】
ロラタジン標準推奨用量
ロラタジン経口製剤には、錠剤、redi-tab、およびシロップが含まれる。ロラタジン錠は10mgの微粉化ロラタジンを含む。ロラタジンシロップは1mg/mlの
微粉化ロラタジンを含み、reditab（急速崩壊錠）は口中で速やかに崩壊する錠剤中に10mgの微粉化ロラタジンを含む。推奨用量は患者の状態に応じて変動することになるが、標準推奨用量を以下に示す。ロラタジンは典型的には10mg用量で1日1回投与するが、本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいて有用な他の1日用量には0.01〜0.05mg、0.05〜1mg、1〜3mg、3〜5mg、5〜10mg、10〜15mg、15〜20mg、20〜30mg、および30〜40mgが含まれる。
【０１５０】
ロラタジンは経口投与後に速やかに吸収される。肝臓でチトクロムP450 3A4およびチトクロムP450 2D6により、デスカルボエトキシロラタジンに代謝される。ロラタジン代謝物も本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいて有用である。
【０１５１】
フェノチアジン
もう一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットはフェノチアジン、またはその構造もしくは機能類縁体を、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（NsIDI）との組み合わせで用いる。
【０１５２】
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて有用なフェノチアジンには、下記の一般式（V）を有する化合物：
2006517969.tif 000038
（式中、R2はCF3、Cl、F、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、およびSCH2CH3からなる群より選択され；R9は
2006517969.tif 000039
からなる群より選択され；R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立にH、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；かつWは
2006517969.tif 000040
からなる群より選択される）またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１５３】
いくつかの態様において、フェノチアジンは200ダルトンを越える嵩高い基または200ダルトン未満の荷電基にリンカーを介して共有結合されたフェノチアジンを含むフェノチアジン複合体である。そのような複合体はインビボでその抗炎症活性を保持し、かつ親フェノチアジンに比べて中枢神経系における活性が低い。本発明の方法、キット、および組成物において有用なフェノチアジン複合体は、下記の一般式（VI）を有する化合物である：
2006517969.tif 000041
【０１５４】
式（VI）において、R2はCF3、ハロ、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3、S(O)2CH3、S(O)2N(CH3)2、およびSCH2CH3からなる群より選択され；A1はG1、
2006517969.tif 000042
からなる群より選択され；R1、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立にH、OH、F、OCF3、またはOCH3であり；R32、R33、R34、およびR35はそれぞれ独立にHまたはC1-6アルキルから選択され；WはNO、
2006517969.tif 000043
からなる群より選択され；かつG1はフェノチアジンとリンカー、Lとの間の結合である。
【０１５５】
リンカーLは下記の式（VII）で表される：
G1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-(R9)-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2
(VII)
【０１５６】
式（VII）において、G1はフェノチアジンとリンカーとの間の結合であり、G2はリンカーと嵩高い基との間、またはリンカーと荷電基との間の結合であり、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にO、S、およびNR39から選択され；R39は水素またはC1-6アルキル基であり；Y1およびY2はそれぞれ独立にカルボニル、チオカルボニル、スルホニル、ホスホリルまたは類似の酸生成基からなる群より選択され選択され；o、p、s、t、u、およびvはそれぞれ独立に0または1であり；かつR9はC1-10アルキル、1から10原子の直鎖もしくは分枝ヘテロアルキル、C2-10アルケン、C2-10アルキン、C5-10アリール、3から10原子の環系、-(CH2CH2O)qCH2CH2-（qは1から4の整数である）、またはG1-(Z1)o-(Y1)u-(Z2)s-を-(Z3)t-(Y2)v-(Z4)p-G2に連結している化学結合である。
【０１５７】
嵩高い基は天然高分子であっても、合成高分子であってもよい。用いることができる天然高分子には、糖タンパク質、ポリペプチド、または多糖が含まれるが、これらに限定されることはない。望ましくは、嵩高い基が天然高分子を含む場合、天然高分子はアルファ-1-酸糖タンパク質およびヒアルロン酸から選択される。嵩高い基として用いることができる合成高分子には、ポリエチレングリコール、および合成ポリペプチドN-hxgが含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１５８】
もっともよく処方されるフェノチアジンファミリーのメンバーはクロルプロマジンで、下記の構造を有する：
2006517969.tif 000044
クロルプロマジンは精神障害を治療するために長く用いられてきたフェノチアジンである。フェノチアジンには、アセプロマジン、クロルフェネタジン、クロルプロマジン、シアメマジン、エナンテート、フルフェナジン、メパジン、ベシル酸メソリダジン、メトトリメプラジン、メトキシプロマジン、ノルクロルプロマジン、ペラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、プロピオマジン、プタペラジン、チエチルペラジン、チオプロパゼート、チオリダジン、トリフルオペラジン、またはトリフルプロマジン（または前述のいずれかの塩）などのクロルプロマジン機能および構造類縁体；およびドーパミンD2アンタゴニストとして作用する機能類縁体（例えば、スルプリド、ピモジド、スピペロン、クレボプリド、ブプロピオン、およびハロペリドール）が含まれる。
【０１５９】
クロルプロマジンは現在下記の剤形で入手可能である：錠剤、カプセル剤、坐剤、経口濃縮物およびシロップ剤、ならびに注射用製剤。
【０１６０】
クロルプロマジンは大々的な代謝変換を受けて、治療上活性でありうるいくつかの代謝物を生じるため、これらの代謝物を本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいてクロルプロマジンの代わりに用いることができる。クロルプロマジンの代謝は、例えば、酸化的N-脱メチル化により対応する1級および2級アミンを生じる、芳香族酸化によりフェノールを生じる、N-酸化によりN-オキシドを生じる、S-酸化によりスルホキシドまたはスルホンを生じる、アミノプロピル側鎖の酸化的脱アミノ化によりフェノチアジン核を生じる、ならびにフェノール性ヒドロキシ基および3級アミノ基のグルクロン酸抱合により4級アンモニウムグルクロニドを生じる。
【０１６１】
本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいて有用なクロルプロマジン代謝物の他の例において、フェノチアジンの3、7、および8位はそれぞれ独立にヒドロキシルおよびメトキシル部分で置換することができる。
【０１６２】
もう一つのフェノチアジンはエトプロパジン（商品名PARSITAN）で、パーキンソン病などの運動障害治療のための抗運動障害薬物として用いられる抗コリン作動性フェノチアジンである。エトプロパジンは抗ヒスタミン性も有する。発明者らは本明細書において、エトプロパジンもシクロスポリンなどの免疫抑制剤の効力を高めることを報告する。中心環の10位とこの位置の側鎖の第一のアミノ窒素原子との間に3個の炭素原子を有する抗精神病フェノチアジンとは異なり、強い抗コリン作動性フェノチアジン（例えば、エトプロパジン、ジエタジン）は中心環の10位とアミノ基との間に2個しか炭素原子を有していない。
【０１６３】
エトプロパジン構造類縁体には、トリフルオロペラジン2塩酸塩、塩酸チオリサジン、および塩酸プロメタジンが含まれる。その他のエトプロパジン構造類縁体には、10-[2,3-ビス(ジメチルアミノ)プロピル]フェノチアジン、10-[2,3ビス(ジメチルアミノ)プロピル]フェノチアジン塩酸塩、10-[2-(ジメチルアミノ)プロピル]フェノチアジン；10-[2-(ジメチルアミノ)プロピル]フェノチアジン塩酸塩；および10-[2-(ジエチルアミノ)エチル]フェノチアジンならびにその混合物が含まれる（例えば、米国特許第4,833,138号参照）。
【０１６４】
エトプロパジンは、ブチリルコリンエステラーゼを阻害することにより作用する。エトプロパジン機能類縁体には、アルタン（トリヘキシフェニジル）、コゲンチン（ベンズトロピン）、ビペリデン（米国特許第5,221,536号）、カラミフェン、エトプロパジン、プロシクリジン（ケマドリン）、およびトリヘキシフェニジルなどの他の抗コリン作動性化合物が含まれる。抗コリン作動性フェノチアジンは大々的に代謝されて、主にN-脱アルキル化およびヒドロキシル化代謝物を生じる。エトプロパジン代謝物は本発明の抗免疫炎症薬物の組み合わせにおいてエトプロパジンの代わりに用いることができる。
【０１６５】
フェノチアジン標準推奨用量
典型的には、クロルプロマジンの患者用量は患者の状態に応じて変動するが、いくつかの標準推奨用量を以下に示す。クロルプロマジンは経口、坐剤により、または注射により投与することができる。1日を通して4〜6時間間隔で投与することが多い。各用量は一般には0.25〜0.5mg、0.5〜1.0mg、1〜5mg、0.5〜2mg、5〜10mg、10〜25mg、25〜50mg、50〜75mg、または75〜100mgの間である。一般に、1日あたり合計0.25g、0.50g、0.75g、1.0g、1.5g、または2.0gの用量を投与する。
【０１６６】
エトプロパジンは現在10および50mg錠で入手可能で、通常は経口投与する。最初は、患者に典型的には50mg用量のエトプロパジンを1日1または2回投与する。エトプロパジンの他の標準推奨用量は、1〜10mg/日、10〜25mg/日、50〜100mg/日、100〜400mg/日、500〜600mg/日、または600〜700mg/日である。
【０１６７】
ミューオピオイド受容体アゴニスト
さらにもう一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットは、ミューオピオイド受容体アゴニスト（またはその類縁体）および非ステロイド性イムノフィリン依存性阻害剤をそのような治療を必要とする患者に対して用いる。塩酸ロペラミド（IMMODIUM）は下痢の治療において有用なミューオピオイド受容体アゴニストである（米国特許第3,714,159号）。発明者らは本明細書において、ロペラミドおよびロペラミド類縁体が免疫抑制剤の効力を高め、免疫炎症性障害、臓器移植拒絶、または移植片対宿主疾患の治療において有用であることを報告する。ロペラミドはメペリジンおよびジフェノキシレートに関連するピペリジンブチルアミド誘導体である。平滑筋を弛緩させ、腸の運動を遅くすることにより作用する。他の機能的および/または構造的に関連する化合物には、メペリジン、ジフェノキシレート、および関連プロパンアミンが含まれる。その他のロペラミド機能および構造類縁体は、例えば、米国特許第4,066,654号、第4,069,223号、第4,072,686号、第4,116,963号、第4,125,531号、第4,194,045号、第4,824,853号、第4,898,873号、第5,143,938号、第5,236,947号、第5,242,944号、第5,849,761号、および第6,353,004号に記載されている。ロペラミド機能類縁体には、ペプチドおよび小分子ミューオピオイド受容体アゴニストが含まれる（米国特許第5,837,809号に記載）。そのような薬剤は本発明の抗炎症薬物の組み合わせにおいても有用である。ロペラミドは、腸内のオピオイド受容体に結合し、胃腸の運動性を変えることにより作用する。
【０１６８】
ロペラミド標準推奨用量
ロペラミドは現在2mg錠の経口製剤で入手可能である。推奨用量は患者の状態に応じて変動することになるが、標準推奨用量を以下に示す。典型的には、成人用量は最初4mgで、続いて2mgの用量、または1日に16mgである。他の有用な用量には、0.5〜1mg、1〜2mg、2〜4mg、4〜8mg、8〜12mg、または12〜16mgが含まれる。
【０１６９】
コルチコステロイド
望まれる場合には、本発明の組成物および方法を、コルチコステロイドを含む通常の治療薬と共に用いてもよい。一つまたは複数のコルチコステロイドを本発明の方法において投与してもよく、または本発明の組成物中、非ステロイド性イムノフィリン依存性増強剤、またはその類縁体もしくは代謝物と共に製剤してもよい。適当なコルチコステロイドには、11-アルファ,17-アルファ,21-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-ベータ,16-アルファ,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-ベータ,16-アルファ,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン；11-ベータ,17-アルファ,21-トリヒドロキシ-6-アルファ-メチルプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；11-デヒドロコルチコステロン；11-デオキシコルチゾル；11-ヒドロキシ-1,4-アンドロスタジエン-3,17-ジオン；11-ケトテストステロン；14-ヒドロキシアンドロスタ-4-エン-3,6,17-トリオン；15,17-ジヒドロキシプロゲステロン；16-メチルヒドロコルチゾン；17,21-ジヒドロキシ-16-アルファ-メチルプレグナ-1,4,9(11)-トリエン-3,20-ジオン；17-アルファ-ヒドロキシプレグナ-4-エン-3,20-ジオン；17-アルファ-ヒドロキシプレグネノロン；17-ヒドロキシ-16-ベータ-メチル-5-ベータ-プレグナ-9(11)-エン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシ-4,6,8(14)-プレグナトリエン-3,20-ジオン；17-ヒドロキシプレグナ-4,9(11)-ジエン-3,20-ジオン；18-ヒドロキシコルチコステロン；18-ヒドロキシコルチゾン；18-オキソコルチゾル；21-デオキシアルドステロン；21-デオキシコルチゾン；2-デオキシエクジソン；2-メチルコルチゾン；3-デヒドロエクジソン；4-プレグネン-17-アルファ,20-ベータ,21-トリオール-3,11-ジオン；6,17,20-トリヒドロキシプレグナ-4-エン-3-オン；6-アルファ-ヒドロキシコルチゾル；6-アルファ-フルオロプレドニゾロン、6-アルファ-メチルプレドニゾロン、6-アルファ-メチルプレドニゾロン21-アセテート、6-アルファ-メチルプレドニゾロン21-ヘミスクシネートナトリウム塩、6-ベータ-ヒドロキシコルチゾル、6-アルファ,9-アルファ-ジフルオロプレドニゾロン21-アセテート17-ブチレート、6-ヒドロキシコルチコステロン；6-ヒドロキシデキサメタゾン；6-ヒドロキシプレドニゾロン；9-フルオロコルチゾン；2プロピオン酸アルクロメタゾン；アルドステロン；アルゲストン；アルファダーム；アマジノン；アムシノニド；アナゲストン；アンドロステンジオン；酢酸アネコルタブ；ベクロメタゾン；2プロピオン酸ベクロメタゾン；2プロピオン酸ベクロメタゾン1水和物；17-吉草酸ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾンナトリウム；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ボラステロン；ブデソニド；カルステロン；クロルマジノン；クロロプレドニゾン；酢酸クロロプレドニゾン；コレステロール；クロベタゾル；プロピオン酸クロベタゾル；クロベタゾン；クロコルトロン；ピバル酸クロコルトロン；コルゲストン；クロプレドノール；コルチコステロン；コルチゾル；酢酸コルチゾル；酪酸コルチゾル；シピオン酸コルチゾル；オクタン酸コルチゾル；リン酸コルチゾルナトリウム；コハク酸コルチゾルナトリウム；吉草酸コルチゾル；コルチゾン；酢酸コルチゾン；コルトドキソン；ダツラオロン；デフラザコルト、21-デオキシコルチゾル、デヒドロエピアンドロステロン；デルマジノン；デオキシコル��コステロン；デプロドン；デスシノロン；デソニド；デスオキシメタゾン；デキサフェン；デキサメタゾン；21-酢酸デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾンナトリウム；ジクロリゾン；ジフロラゾン；2酢酸ジフロラゾン；ジフルコルトロン；ジヒドロエラテリシンa；ドモプレドネート；ドキシベタゾル；エクジソン；エクジステロン；エンドリゾン；エノキソロン；フルシノロン ；フルドロコルチゾン；酢酸フルドロコルチゾン；フルゲストン；フルメタゾン；ピバル酸フルメタゾン；フルモキソニド；フルニソリド；フルオシノロン；フルオシノロンアエトニド；フルオシノニド；9-フルオロコルチゾン；フルオコルトロン；フルオロヒドロキシアンドロステンジオン；フルオロメトロン；酢酸フルオロメトロン；フルオキシメステロン；フルプレドニデン；フルプレドニゾロン；フルランドレノリド；フルチカゾン；プロピオン酸フルチカゾン；フォルメボロン；フォルメスタン；フォルモコルタル；ゲストノロン；グリデリニン；ハルシノニド；ヒルカノシド；ハロメタゾン；ハロプレドン；ハロプロゲステロン；シピオン酸ヒドロコルチオゾン；ヒドロコルチゾン；21-酪酸ヒドロコルチゾン；アセポン酸ヒドロコルチゾン；酢酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンブテプレート；酪酸ヒドロコルチゾン；シピオン酸ヒドロコルチゾン；ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；ヒドロコルチゾンプロブテート；リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム；コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム；吉草酸ヒドロコルチゾン；ヒドロキシプロゲステロン；イノコステロン；イソフルプレドン；酢酸イソフルプレドン；イソプレドニデン；メクロリゾン；メコルトロン；メドロゲストン；メドロキシプロゲステロン；メドリゾン；メゲストロール；酢酸メゲストロール；メレンゲストロール；メプレドニゾン；メタンドロステノロン；メチルプレドニゾロン；アセポン酸メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；メチルテストステロン；メトリボロン；モメタゾン；フロン酸モメタゾン；フロン酸モメタゾン1水和物；ニゾン；ノメゲストロール；ノルジェストメット；ノルビニステロン；オキシメステロン；パラメタゾン；酢酸パラメタゾン；ポナステロン；プレドニゾラメート；プレドニゾロン；21-ヘミコハク酸プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン；ヘミコハク酸プレドニゾロン；プレドニゾロン-21(ベータ-D-グルクロニド)；メタスルホ安息香酸プレドニゾロン；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾロンステアグレート；プレドニゾロンテブテート；テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン；プレドニゾン；プレドニバル；プレドニリデン；プレグネノロン；プロシノニド；トラロニド；プロゲステロン；プロメゲストン；ラポンティステロン；リメキソロン；ロキシボロン；ルブロステロン；スチゾフィリン；チキソコルトール；トプテロン；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニド；21-パルミチン酸トリアムシノロンアセトニド；2酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；トリメゲストン；ターケステロン；およびウォルトマンニンが含まれる。
【０１７０】
様々なステロイド/疾患の組み合わせに対する標準推奨用量を下記の表4に示す。
【０１７１】
（表４）コルチコステロイド標準推奨用量
2006517969.tif 000045
【０１７２】
コルチコステロイドの他の標準推奨用量は、例えば、Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17th Ed. MH Beers et al., Merck & Co.)およびPhysicians' Desk Reference 2003 (57th Ed. Medical Economics Staff et al., Medical Economics Co., 2002)に記載されている。一つの態様において、投与するコルチコステロイドの用量は、本明細書において定義されるプレドニゾロンの用量と等価の用量である。例えば、コルチコステロイドの低用量はプレドニゾロンの低用量と等価の用量であると考えられる。
【０１７３】
ステロイド受容体調節剤
任意に、本発明の組成物および方法を、コルチコステロイドの代わり、またはコルチコステロイドに加えてのステロイド受容体調節剤（例えば、アンタゴニストおよびアゴニスト）との組み合わせで用いることもできる。したがって、一つの態様において、本発明はNsIDI（またはその類縁体もしくは代謝物）およびNsIDIEと、任意にグルココルチコイド受容体調節剤または他のステロイド受容体調節剤の組み合わせ、ならびにそれによる免疫炎症性障害の治療法を特徴とする。
【０１７４】
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができるグルココルチコイド受容体調節剤には、米国特許第6,380,207号、第6,380,223号、第6,448,405号、第6,506,766号、および第6,570,020号、米国特許出願公報第20030176478号、第20030171585号、第20030120081号、第20030073703号、第2002015631号、第20020147336号、第20020107235号、第20020103217号、および第20010041802号、ならびにPCT国際公開公報第00/66522号に記載の化合物が含まれ、これらの開示はそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。他のステロイド受容体調節剤も、本発明の方法、組成物、およびキットにおいて用いることができ、米国特許第6,093,821号、第6,121,450号、第5,994,544号、第5,696,133号、第5,696,127号、第5,693,647号、第5,693,646号、第5,688,810号、第5,688,808号、第および5,696,130号に記載されており、これらはそれぞれ参照として本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
他の化合物
本発明の方法、組成物、およびキットにおいて、NsIDI/NsIDIEの組み合わせに加えて用いることができる他の化合物は、A-348441（Karo Bio）、副腎皮質抽出物（GlaxoSmithKline）、アルザクチド（Aventis）、アメブコルト（Schering AG）、アメロメタゾン（Taisho）、ATSA（Pfizer）、ビトルテロール（Elan）、CBP-2011（InKine Pharmaceutical）、セバラセタム（Novartis）CGP-13774（Kissei）、シクレゾニド（Altana）、シクロメタゾン（Aventis）、酪酸クロベタゾン（GlaxoSmithKline）、クロプレドノール（Hoffmann-La Roche）、コリスミシンA（Kirin）、ククルビタシンE（NIH）、デフラザコルト（Aventis）、プロピオン酸デプロドン（SSP）、デキサメタゾンアセフラート（Schering-Plough）、リノレイン酸デキサメタゾン（GlaxoSmithKline）、吉草酸デキサメタゾン（Abbott）、ジフルプレドネート（Pfizer）、ドモプレドネート（Hoffmann-La Roche）、エビラチド（Aventis）、エチプレドノールジクロアセテート（IVAX）、フルアザコルト（Vicuron）、フルモキソニド（Hoffmann-La Roche）、フルオコルチンブチル（Schering AG）、フルオコルトロン1水和物（Schering AG）、GR-250495X（GlaxoSmithKline）、ハロメタゾン（Novartis）、ハロプレドン（Dainippon）、HYC-141（Fidia）、イコメタゾンエンブテート（Hovione）、イトロシノニド（AstraZeneca）、L-6485（Vicuron）、リポコルト（Draxis Health）、ロシコルトン（Aventis）、メクロリゾン（Schering-Plough）、ナフロコルト（Bristol-Myers Squibb）、NCX-1015（NicOx）、NCX-1020（NicOx）、NCX-1022（NicOx）、ニココルトニド（Yamanouchi）、NIK-236（Nikken Chemicals）、NS-126（SSP）、Org-2766（Akzo Nobel）、Org-6632（Akzo Nobel）、P16CM、プロピルメステロロン（Schering AG）、RGH-1113（Gedeon Richter）、ロフレポニド（AstraZeneca）、パルミチン酸ロフレポニド（AstraZeneca）、RPR-106541（Aventis）、RU-26559（Aventis）、Sch-19457（Schering-Plough）、T25（Matrix Therapeutics）、TBI-PAB（Sigma-Tau）、プロピオン酸チカベゾン（Hoffmann-La Roche）、チフルアドム（Solvay）、チモベゾン（Hoffmann-La Roche）、TSC-5（Takeda）、およびZK-73634（Schering AG）である。
【０１７６】
治療法
本発明は、免疫炎症性障害、増殖性皮膚疾患、臓器移植拒絶、または移植片対宿主疾患を治療するための手段としての、炎症誘発性サイトカインの分泌を抑制する方法を特徴とする。サイトカイン分泌の抑制は、一つまたは複数のNsIDIEを一つまたは複数のNsIDIとの組み合わせで投与することにより達成される。例は特定のNsIDIEおよびNsIDIについて記載するが、複数の薬剤の組み合わせがしばしば望ましいことが理解される。例えば、メトトレキセート、ヒドロキシクロロキン、およびスルファサラジンは慢性関節リウマチの治療のためによく投与される。その他の治療法を以下に記載する。
【０１７７】
慢性閉塞性肺疾患
一つの態様において、本発明の方法、組成物、およびキットを慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療のために用いる。望まれる場合には、COPDを治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてNSIDIの代わり、またはNSIDIに加えて用いることができる。そのような薬物には、キサンチン（例えば、テオフィリン）、抗コリン作動性化合物（例えば、イプラトロピウム、チオトロピウム）、生物製剤、小分子免疫調節物質、およびベータ受容体アゴニスト/気管支拡張剤（例えば、硫酸イブテロール、ビトルテロールメシレート、エピネフリン、フマル酸フォルモテロール、イソプロテロノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、およびテルブタリン）が含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は三環式化合物および気管支拡張剤の組み合わせ、ならびにそれによるCOPDの治療法を特徴とする。
【０１７８】
乾癬
本発明の方法、組成物、およびキットを乾癬の治療のために用いることもできる。望まれる場合には、乾癬を治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の抗乾癬薬を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてNSIDIの代わり、またはNSIDIに加えて用いることができる。そのような薬物には、生物製剤（例えば、アレファセプト、インフリキシマブ、アデリムマブ、エファリズマブ、エタネルセプト、およびCDP-870）、小分子免疫調節物質（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247）、ビタミンD類縁体（例えば、カルシポトリエン、カルシポトリオール）、ソラレン（例えば、メトキサレン）、レチノイド（例えば、アシトレチン、タゾレテン)、DMARD（例えば、メトトレキセート）、およびアントラリンが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は三環式化合物および抗乾癬薬の組み合わせ、ならびにそれによる乾癬の治療法を特徴とする。
【０１７９】
炎症性腸疾患
本発明の方法、組成物、およびキットを炎症性腸疾患の治療のために用いることもできる。望まれる場合には、炎症性腸疾患を治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてNsIDIの代わり、またはNsIDIに加えて用いることができる。そのような薬物には、生物製剤（例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、およびCDP-870）、小分子免疫調節物質（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247）、5-アミノサリチル酸（例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム）、DMARD（例えば、メトトレキセートおよびアザチオプリン）、およびアロセトロンが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は三環式化合物および前述の薬剤のいずれかの組み合わせ、ならびにそれによる炎症性腸疾患の治療法を特徴とする。
【０１８０】
慢性関節リウマチ
本発明の方法、組成物、およびキットを慢性関節リウマチの治療のために用いることもできる。望まれる場合には、慢性関節リウマチを治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてNsIDIの代わり、またはNsIDIに加えて用いることができる。そのような薬物には、NSAID（例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウム三サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸（サルサレート）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン)、COX-2阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ）、生物製剤（例えば、インフリキシマブ、アデリムマブ、エタネルセプト、CDP-870、リツキシマブ、およびアトリズマブ）、小分子免疫調節物質（例えば、VX 702、SCIO 469、ドラマピモド、RO 30201195、SCIO 323、DPC 333、プラナルカサン、ミコフェノレート、およびメリメポジブ)、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、およびISAtx247）、5-アミノサリチル酸（例えば、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド2ナトリウム、およびオルサラジンナトリウム）、DMARD（例えば、メトトレキセート、レフルノミド、ミノサイクリン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、およびアザチオプリン）、硫酸ヒドロキシクロロキン、およびペニシラミンが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は三環式化合物および前述の薬剤のいずれかの組み合わせ、ならびにそれによる慢性関節リウマチの治療法を特徴とする。
【０１８１】
喘息
本発明の方法、組成物、およびキットを喘息の治療のために用いることもできる。望まれる場合には、喘息を治療するために典型的に用いられる一つまたは複数の薬剤を、本発明の方法、組成物、およびキットにおいてNsIDIの代わり、またはNsIDIに加えて用いることができる。そのような薬物には、ベータ2アゴニスト/気管支拡張剤/ロイコトリエン調節物質（例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、およびジロートン）、生物製剤（例えば、オマリズマブ）、小分子免疫調節物質、抗コリン作動性化合物、キサンチン、エフェドリン、グアイフェネシン、クロモリンナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびヨウ化カリウムが含まれる。したがって、一つの態様において、本発明は三環式化合物および前述の薬剤のいずれかの組み合わせ、ならびにそれによる喘息の治療法を特徴とする。
【０１８２】
投与
本発明の方法のいずれかの特定の態様において、NsIDIおよびNsIDIEを互いに10日以内、互いに5日以内、互いに24時間以内、または同時に投与する。化合物は一つの組成物として一緒に製剤してもよく、または別々に製剤して投与してもよい。一つまたは両方の化合物を、それぞれ本明細書において定義されている低用量または高用量で投与してもよい。患者に、コルチコステロイド、NSAID（例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、コリンマグネシウム三サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン）、COX-2阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ）、グルココルチコイド受容体調節剤、またはDMARDなどの他の化合物を投与することが望ましい場合もある。本発明の組み合わせ療法は、他の抗サイトカイン剤もしくは細胞接着に影響をおよぼす薬剤などの疾患に明確に影響するよう免疫応答を調節する薬剤、または生物製剤（すなわち、IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15またはTNFの作用を阻止する薬剤（例えば、エタネルセプト、アデリムマブ、インフリキシマブ、またはCDP-870）との組み合わせで、免疫炎症性障害の治療のために特に有用である。この例（TNFαの効果を阻止する薬剤）において、組み合わせ療法はサイトカインの産生を減少させ、エタネルセプトまたはインフリキシマブは炎症性サイトカインの残りの画分に作用し、治療の増強をもたらす。
【０１８３】
本発明の治療法は、単独で、または別の治療法と共に実施してもよく、家庭、医師のオフィス、診療所、病院の外来部門、または病院で提供することができる。治療は、医師が治療効果を詳細に観察し、必要な調節を行うことができるよう、入院させて開始してもよく、または外来で開始してもよい。治療の期間は治療中の疾患または障害のタイプ、患者の年齢および状態、患者の疾患の病期およびタイプ、ならびに患者が治療にどのように反応するかに応じて変わる。加えて、炎症性疾患を発生するリスクが高い人（例えば、年齢に関連してのホルモン変化が起きている人）は、症状発生を阻害する、または遅らせるための治療を受けることができる。
【０１８４】
様々な態様に対する投与経路には、局所、経皮、および全身投与（静脈内、筋肉内、皮下、吸入、直腸内、口腔内、腟内、腹腔内、関節内、眼内または経口投与など）が含まれるが、これらに限定されることはない。本明細書において用いられる「全身投与」とは、すべての皮膚以外の投与経路を意味し、特に局所および経皮投与経路を除外する。
【０１８５】
組み合わせ療法において、組み合わせの各成分の用量および投与頻度は独立に制御することができる。例えば、一つの化合物を1日3回投与し、一方で第二の化合物を1日1回投与することもできる。組み合わせ療法は、患者の体が今までのところ予測されていない副作用があれば、それから回復する機会を持つよう、休止期間を含むオン-オフサイクルで投与してもよい。1回の投与で両方の化合物を送達できるよう、化合物を一緒に製剤することもできる。
【０１８６】
薬学的組成物の製剤
本発明の組み合わせ（例えば、NsIDI/NsIDIEの組み合わせ）の投与は、標的領域での炎症誘発性サイトカインレベルの抑制を引き起こす、いかなる適当な手段によるものであってもよい。化合物は任意の適当な担体物質中に任意の適当な量で含まれてもよく、一般には組成物の全重量の1〜95重量％の量で存在する。組成物は経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、鼻、膣、吸入、皮膚（パッチ）、または眼内投与経路に適した剤形で提供することができる。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、ペースト、軟膏、クリーム、硬膏剤、水薬、浸透圧送達装置、坐剤、浣腸、注射剤、植込錠、噴霧剤、またはエアロゾルの形であってもよい。薬学的組成物は通常の薬学的業務に従って製剤することができる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, 2000, ed. A.R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York参照）。
【０１８７】
組み合わせの各化合物は、当技術分野において公知の様々な様式で製剤することができる。例えば、第一および第二の薬剤を一緒に製剤してもよく、または別々に製剤してもよい。望ましくは、第一および第二の薬剤を薬剤の同時またはほぼ同時投与のために一緒に製剤する。そのような同時製剤組成物は、同じ丸剤、カプセル剤、液剤などに一緒に製剤されたNsIDIおよびNsIDIEを含む。「NsIDI/NsIDIEの組み合わせ」の製剤について述べる場合、用いる製剤技術は組み合わせの個々の薬剤、ならびに本発明の他の組み合わせの製剤にも有用であることが理解されるべきである。異なる薬剤に対して異なる製剤戦略を用いることにより、各薬剤の薬物動態特性を適当に調和させる事ができる。
【０１８８】
個々にまたは別々に製剤された薬剤をキットとして一緒に包装することができる。非限定例には、例えば、2個の丸剤、丸剤と散剤、坐剤とバイアル中の液剤、二つの局所クリームなどを含むキットが含まれる。キットは、散剤を再構成するためのバイアル、注射のためのシリンジ、個別調整されたIV送達系、吸入器などの、単位用量の患者への投与を助ける任意の成分を含むことができる。加えて、単位用量キットは組成物の調製および投与についての説明書を含むこともできる。キットは、一人の患者用の単回使用単位用量、特定の患者用の複数回使用（一定用量で、または治療の進行に合わせて個々の化合物の効力が変動してもよい）として製造してもよく；またはキットは複数の患者への投与に適した複数用量を含むこともできる（「バルク包装」）。キット成分はカートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み合わせてもよい。
【０１８９】
制御放出製剤
活性物質の一方または両方が制御放出用に製剤されている、本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの投与は、NsIDIまたはNsIDIEが（i）狭い治療指数（例えば、有害副作用または毒性反応につながる血漿濃度と、治療効果につながる血漿濃度との間の差が小さい；一般に、治療指数、TIは半有効量（ED50）に対する半致死量（LD50）の比と定義されている）；（ii）胃腸管における狭い吸収ウィンドウ；（iii）短い生物学的半減期を有する；または（iv）一緒に用いた場合に、各成分の薬物動態特性をサイトカイン抑制のための治療上有効な量への各薬剤の寄与を最大にするよう改変しなければならない場合に、有用である。したがって、徐放性製剤を用いて、両方の薬剤の血漿レベルを治療レベルに維持するために必要とされる、頻繁な投与を避けることができる。例えば、本発明の好ましい経口薬学的組成物において、本発明の組み合わせの一方または両方の薬剤について、10から20時間の半減期および平均滞留時間が観察される。
【０１９０】
治療化合物の放出速度が代謝速度を上回る制御放出を得るために、多くの戦略を遂行することができる。例えば、制御放出は製剤パラメーターおよび成分の適当な選択（例えば、適当な制御放出組成物およびコーティング）により得ることができる。例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。放出メカニズムを制御して、NsIDIおよび/またはNsIDIEが定期的間隔で放出される、放出は同時でありうる、または一方の特定の薬剤が他方よりも早く放出されることが好ましい場合には、組み合わせの薬剤の一方の遅延放出が起こりやすくすることができる。
【０１９１】
制御放出製剤は、分解性または非分解性のポリマー、ヒドロゲル、オルガノゲル、または薬剤の生体吸収、半減期もしくは生体分解を改変する他の物理的構造物を含んでいてもよい。制御放出製剤は、患部の内部または外部のいずれかに塗布または他の様式で適用される物質であってもよい。一例において、本発明は、対象部位またはその近傍（例えば、関節炎を起こした関節の近位）に外科的に挿入した生体分解性巨丸剤または植込錠を提供する。もう一つの例において、制御放出製剤植込錠は、炎症性腸疾患を治療するために下部腸管などの臓器中に挿入することもできる。
【０１９２】
本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ用制御放出製剤において、ヒドロゲルを用いることもできる。そのようなポリマーは、少なくとも一つの分解性領域で分けられた重合性、非分解性領域を有するマクロマーから形成される。例えば、米国特許第5,626,863号に記載のとおり、水溶性の、非分解性領域はマクロマーの中心核を形成することができ、核に結合された少なくとも二つの分解性領域を有し、分解後、非分解性領域（特に重合ゲル）が分離される。ヒドロゲルには、エオシン色素、紫外または可視光線などのいくつかの開始系により容易に重合することができるアクリレートが含まれうる。ヒドロゲルには、親水性が高く、生体適合性の、ポリエチレングリコール（PEG）も含まれうる。ヒドロゲルには、エステル結合の加水分解により容易に分解されて、非毒性代謝物であるグリコール酸を生じることが可能なポリ（α-ヒドロキシ酸）である、オリゴグリコール酸も含まれうる。他の鎖伸長部分には、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物またはポリペプチドが含まれうる。全体のネットワークをゲル化して、制御された速度で送達するための、本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせを捕捉し、均質に分散するために用いることができる生体分解性ネットワークを形成することができる。
【０１９３】
キトサンおよびキトサンとカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na）との混合物は、Inouye et al., Drug Design and Delivery 1: 297-305, 1987に記載のとおり、薬物の持続放出のための媒体として用いられている。これらの化合物および本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ薬剤の混合物を、200kg/cm2で圧縮すると、被検者への投与後、そこから活性物質がゆっくり放出される錠剤が形成される。放出特性は、キトサン、CMC-Na、および活性物質の比率を変動させることにより変えることができる。錠剤は、乳糖、CaHPO42水和物、ショ糖、結晶セルロース、またはクロスカルメロースナトリウムを含む他の添加物も含むことができる。いくつかの例を表5に示す。
【０１９４】
（表５）
2006517969.tif 000046
【０１９５】
Baichwalは、米国特許第6,245,356号において、アモルファス型の治療上活性な薬物（例えば、本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ、またはその成分）の凝集粒子、ゲル化剤、イオン化可能なゲル強度増強剤および不活性希釈剤を含む、徐放性経口固体剤形を記載している。ゲル化剤はザンサンガムおよび周囲の液体に曝露されるとザンサンガムと架橋することができるローカストビーンガムの混合物でありうる。好ましくは、イオン化可能なゲル増強剤は、ザンサンガムとローカストビーンガムとの間の架橋強度を増強するよう作用し、それにより製剤の医薬成分の放出を延長する。ザンサンガムおよびローカストビーンガムに加えて、同様に用いることができる許容されるゲル化剤には、当技術分野において公知のゲル化剤が含まれる。例には、アルギネート、カラゲナン、ペクチン、グアーガム、化工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、および他のセルロース材料などの、天然もしくは改変された天然ガム、または、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのポリマー、ならびに前述の混合物が含まれる。
【０１９６】
本発明の組み合わせにとって有用なもう一つの製剤において、BaichwalおよびStaniforthは米国特許第5,135,757号に、ヘテロ多糖（例えば、ザンサンガムまたはその誘導体など）および水溶液存在下でヘテロ多糖と架橋することができる多糖材料（例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくはローカストビーンガム）を含む約20から約70重量パーセント以上の親水性材料、ならびに約30から約80重量パーセントの不活性薬学的充填剤（例えば、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、キシリトール、フルクトースまたはその混合物など）を含む、薬学的賦形剤として用いるための流動性徐放性顆粒形成を記載している。賦形剤を本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ、または組み合わせ薬剤と混合後、混合物を直接圧縮して錠剤などの固体剤形とする。このようにして形成した錠剤は、摂取され、胃液に曝露されると、薬物をゆっくり放出する。薬物に対する賦形剤の量を変動させることにより、徐放性を得ることができる。
【０１９７】
本発明の組み合わせにとって有用なもう一つの製剤において、Shellは米国特許第5,007,790号に、溶液中の薬物を、その溶解性によって制御される速度で放出する徐放性経口剤形を記載している。この剤形には、投与期間中は物理的完全性を維持するが、その後急速に溶解する、親水性、水膨潤性の架橋ポリマー中に溶解性が限られた薬物が分散した複数の粒子を含む錠剤またはカプセル剤が含まれる。いったん摂取されると、粒子は膨潤して胃での保持を促進し、胃液が粒子に浸透し、薬物を溶解し、薬物を粒子から浸出させることを可能にし、薬物が確実に、固体状態の薬物よりも胃に対して害が少ない溶液状態で胃に到達するようにする。ポリマーの計画された最終的溶解は、ポリマーの性質および架橋の程度に依存する。ポリマーは非繊維性で、その非架橋状態で実質的に水溶性であり、かつ架橋の程度はポリマーが望ましい期間、通常は少なくとも約4時間から8時間、12時間までであるが、取り込まれた薬物および関与する医学的治療に応じて選択される期間、不溶のままであるのに十分である。本発明において用いることができる適当な架橋ポリマーの例は、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーに応じて、架橋は熱もしくは放射線処理またはアルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオンなどの架橋剤の使用により達成することができる。
【０１９８】
本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤において有用なpH制御胃腸薬送達のためのシリコンミクロスフェアが、Carelli et al., Int. J. Pharmaceutics 179: 73-83, 1999に記載されている。そのように記載されたミクロスフェアは、500から1000μmのサイズ範囲のシリコンミクロスフェア中にカプセル化された、様々な比率のポリ(メタクリル酸-co-メタクリル酸メチル)(Eudragit L100またはEudragit S100)および架橋ポリエチレングリコール8000で作られたpH感受性半相互浸透ポリマーヒドロゲルである。
【０１９９】
徐放性製剤は、容易に水に溶解しないが、ゆっくり攻撃され、水によって除去される、または水がゆっくり浸透しうるコーティングを含むことができる。したがって、例えば、本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせは、Kitamori et al., 米国特許第4,036,948号によって記載されたように、連続流動条件下で結合剤の溶液により噴霧コーティングすることができる。水溶性結合剤の例には、α化デンプン（例えば、α化トウモロコシデンプン、α化ジャガイモデンプン）、α化化工デンプン、水溶性セルロース（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアガムおよびゼラチン、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース）などの有機溶媒溶解性結合剤が含まれる。
【０２００】
徐放性を備えた本発明の組み合わせ、またはその成分は、噴霧乾燥技術でも製剤することができる。徐放性NsIDI/NsIDIEの組み合わせのさらにもう一つの形は、微小透析セルとしてはたらく膜中への組み合わせ薬剤粒子のマイクロカプセル化によって調製することもできる。そのような製剤において、胃液はマイクロカプセル壁に浸透してマイクロカプセルを膨潤させ、活性薬剤を透析により浸出させる（例えば、Tsuei et al.、米国特許第5,589,194号参照）。一つの市販されているこの種の徐放性システムは、アカシアガム/ゼラチン/エチルアルコールの膜を有するマイクロカプセルからなる。この製品はEurand Limited（フランス）から登録商標Diffucapsの商品名で入手可能である。このように製剤されたマイクロカプセルは、通常のゼラチンカプセル中に入れることもでき、または錠剤化することもできる。
【０２０１】
SSRIなどのNsIDIEの長期および/または制御放出製剤が知られている。例えば、GlaxoSmithKlineから市販されている登録商標Paxil CRは、分解性ポリマーマトリックス（商標GEOMATRIX、米国特許第4,839,177号、第5,102,666号、および5,422,123号も参照されたい）中の塩酸パロキセチンの長期放出剤形で、錠剤が胃を通過してしまうまで薬物放出の開始を遅らせるための腸溶コーティングも施されている。例えば、米国特許第5,102,666号は、（1）水膨潤性であるが、水不溶性の繊維性架橋カルボキシ官能基ポリマーである、ポリカルボフィルカルシウム成分であって、（a）少なくとも約80％が少なくとも一つのカルボキシル官能基を含む複数の反復単位と、（b）ポリアルケニルポリエーテルを実質的に含まない約0.05から約1.5％の架橋剤（パーセンテージはそれぞれ重合していない反復単位および架橋剤の重量に基づく）とを含むポリマーと、（2）水との、パロキセチンなどのSSRIからなる群より選択される活性物質存在下での相互作用により生成する反応複合体を含む、ポリマーの制御放出組成物を記載している。存在するポリカルボフィルカルシウムの量は約0.1から約99重量％、例えば約10％である。存在する活性物質の量は約0.0001から約65重量％、例えば約5から20％の間である。存在する水の量は約5から約200重量％、例えば約5から10％の間である。相互作用は約3から約10の間、例えば約6から7で行う。ポリカルボフィルカルシウムは元は約5から約25％のカルシウムを含むカルシウム塩の形で存在する。
【０２０２】
他の長期放出製剤の例は米国特許第5,422,123号に記載されている。したがって、（a）活性物質の有効量を含み、定義された幾何学的形状を有する貯蔵核（deposit-core）、および（b）貯蔵核に適用される支持プラットフォーム（ただし、貯蔵核は少なくとも一つの活性物質、ならびに（1）水または水性の液体との接触により膨潤するポリマー材料およびゲル化可能なポリマー材料（膨潤性ポリマー材料のゲル化可能なポリマー材料に対する比は1：9から9：1の範囲である）と、（2）膨潤およびゲル化特性の両方を有する単一のポリマー材料とからなる群より選択される少なくとも一つのメンバーを含み、かつ支持プラットフォームは、貯蔵核の表面を部分的に覆い、貯蔵核の水和による変化に従い、水性の液体中でゆっくり可溶化および/またはゆっくりゲル化可能となるように、貯蔵核に適用される弾性支持体である）を含む、パロキセチンなどのSSRIである活性物質の制御放出のためのシステム。支持プラットフォームは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマー、グリセリドなどの可塑剤、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乳糖およびシリカなどの親水性物質ならびに/またはステアリン酸マグネシウムおよびグリセリドなどの疎水性物質を含んでいてもよい。ポリマーは典型的には支持プラットフォームの30から90重量％、例えば約35から40％を構成する。可塑剤は支持プラットフォームの少なくとも2重量％、例えば約15から20％を構成してもよい。結合剤、親水性物質および疎水性物質は典型的には合計で支持プラットフォームの約50重量％、例えば約40から50％となる。
【０２０３】
もう一つの例において、ベンラファキシンの長期放出製剤（登録商標Effexor XR）はWyeth Pharmaceuticalsから市販されている。この製剤は、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースでコーティングされた塩酸ベンラファキシン、微結晶セルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む（米国特許第6,403,120号および第6,419,958号参照）。
【０２０４】
炎症性腸疾患の治療用のブデソニドの制御放出製剤（3mgカプセル）はAstraZeneca（「登録商標Entocort」として販売）から入手可能である。活性物質の低用量レベルを可能にするために、活性物質をデンプンおよび乳糖などの公知の希釈剤と適当に混合して微粉化し、PVP（ポリビニルピロリドン）と共に顆粒化する。さらに、顆粒をpH6.8に抵抗性の持続放出内層およびpH1.0に抵抗性の持続放出外層で積層する。内層は登録商標Eudragit RL（4級アンモニウム基の含量が低いアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマー）で作られており、外層は登録商標Eudragit L（メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されたアニオンポリマー）で作られている。
【０２０５】
本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせのために、組み合わせの各薬剤で異なる個別の顆粒化を行い、二つの薬剤を二層プレスで圧縮して単一の錠剤を形成する、二層錠を製剤することができる。例えば、NsIDIEであるパロキセチン12.5mg、25mg、37.5mg、または50mgをパロキセチンのt1/2が15から20時間となる制御放出のために製剤し、これをt1/2がパロキセチンと近似するよう製剤したシクロスポリンと同じ錠剤中で組み合わせてもよい。二層錠で用いられるものを含む、パロキセチン長期放出製剤の例は、米国特許第6,548,084号に見いだすことができる。シクロスポリンのインビボでの放出速度を制御することに加えて、シクロスポリンのTmaxがパロキセチンの値（すなわち、5から10時間）に近似するように、薬物放出の開始を遅らせる、腸溶または遅延放出コーティングも含まれうる。
【０２０６】
シクロデキストリンはα-(1,4)-結合に天然のD(+)-グルコピラノース単位を含む環状多糖である。それぞれ6、7または8つのグルコピラノース単位を含むアルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンが最もよく用いられ、適当な例は国際公開公報第91/11172号、第94/02518号および第98/55148号に記載されている。構造的には、シクロデキストリンの環状の特性が、内部に非極性または疎水性の空隙を有するトーラスすなわちドーナツ様の形状を作り、2級ヒドロキシル基がシクロデキストリントーラスの一方の側に位置し、1級ヒドロキシル基が他方の側に位置する。2級ヒドロキシル基が位置する側は1級ヒドロキシル基が位置する側よりも大きい直径を有する。シクロデキストリン内部空隙が疎水性であるため、様々な化合物の包接が可能になる。（Comprehensive Supramolecular Chemistry, Volume 3, J. L. Atwood et al., eds., Pergamon Press (1996)；Cserhati, Analytical Biochemistry 225: 328-32, 1995；Husain et al., Applied Spectroscopy 46: 652-8, 1992. シクロデキストリンは、その疎水性空隙中に合う様々な薬物と包接複合体を形成することにより、または他の生物活性分子と非共有結合複合体を形成することにより、様々な治療化合物の送達媒体として用いられている。米国特許第4,727,064号は、実質的に水溶性が低い薬物と、薬物が混合物のシクロデキストリンと包接複合体を形成する、アモルファスの水溶性シクロデキストリン混合物とからなる製剤を記載している。
【０２０７】
薬物-シクロデキストリン複合体の形成は、薬物の溶解性、溶解速度、バイオアベイラビリティ、および/または安定性を改変することができる。
【０２０８】
スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン（SBE-β-CD、CyDex, Inc, Overland Park, KA, USAから登録商標CAPTISOLとして市販されている）も、本発明の組み合わせ薬剤の徐放性製剤調製における補助として用いることができる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースマトリックス中で圧縮されたプレドニゾロンおよびSBE-β-CDを含む徐放錠が調製されている（Rao et al., J. Pharm. Sci. 90: 807-16, 2001参照）。様々なシクロデキストリンの使用のもう一つの例において、EP 1109806 B1はパロキセチンのシクロデキストリン複合体であって、エプタキス(2-6-ジ-α-メチル)-β-シクロデキストリン、(2,3,6-トリ-O-メチル)-β-シクロデキストリン、モノスクシニルエプタキス(2,6-ジ-O-メチル)-β-シクロデキストリン、または2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを無水または水和型で含む、α-、β-、またはγ-シクロデキストリンにより、薬剤とシクロデキストリンとの比1：0.25から1：20で形成されるた複合体が得られることを記載している。
【０２０９】
米国特許出願第10/021,294号および第10/021,312号に記載のとおり、ポリマー性シクロデキストリンも調製されている。そのように生成されたシクロデキストリンポリマーは、本発明の組み合わせ薬剤を製剤するために有用でありうる。これらの多官能基ポリマー性シクロデキストリンはInsert Therapeutics, Inc., Pasadena, CA, USAから市販されている。
【０２１０】
薬剤との直接複合体生成の代わりに、シクロデキストリンを担体、希釈剤または可溶化剤などの補助的添加剤として用いることもできる。シクロデキストリンおよび本発明の組み合わせの他の薬剤（すなわち、NsIDIまたはNsIDIE）を含む製剤を、本明細書に記載のシクロデキストリン製剤の調製と同様の方法で調製することができる。
【０２１１】
リポソーム製剤
本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの一つもしくは両方の成分、または二成分の混合物を一緒に、投与のためのリポソーム担体に取り込むこともできる。リポソーム担体は、小胞形成脂質成分の3つの一般的なタイプからなる。第一のタイプには、リポソームにおいて小胞構造の大きい塊を形成する小胞形成脂質が含まれる。一般に、これらの小胞形成脂質は疎水性および極性ヘッドグループ部分を有するいかなる両親媒性脂質も含み、（a）リン脂質によって例示されるとおり、水中で自発的に二層性小胞を形成することができるか、または（b）その疎水性部分は二重層膜の内部の疎水性領域に接触し、その極性ヘッドグループ部分は外部の膜の極性表面に向けて、脂質二重層に安定に取り込まれる。
【０２１２】
このタイプの小胞形成脂質は、好ましくは二つの炭化水素鎖、典型的にはアシル鎖と、極性ヘッドグループを有するものである。このクラスに含まれるものは、ホスファチジルコリン（PC）、PE、ホスファチジン酸（PA）、ホスファチジルイノシトール（PI）、およびスフィンゴミエリン（SM）で、二つの炭化水素鎖は典型的には約14〜22炭素原子の長さで、様々な程度の不飽和度を有する。アシル鎖が様々な程度の飽和度を有する前述の脂質およびリン脂質は市販されているか、または既報の方法に従って調製する。本発明に含まれうる他の脂質は糖脂質およびコレステロールなどのステロールである。
【０２１３】
第二の一般的成分には、組成物中でポリマー層を形成するポリマー鎖で誘導体化された小胞形成脂質が含まれる。第二の一般的小胞形成脂質成分として用いることができる小胞形成脂質は、第一の一般的小胞形成脂質成分について記載されたいかなるものでもある。リン脂質などのジアシル鎖を有する小胞形成脂質が好ましい。一つの例示的リン脂質は、活性化ポリマーとのカップリングに好都合な反応性アミノ基を提供するホスファチジルエタノールアミン（PE）である。例示的PEはジステアリルPE（ESPE）である。
【０２１４】
誘導体脂質における好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（PEG）、好ましくは分子量が1,000〜15,000ダルトンの間、より好ましくは2,000から10,000ダルトンの間、最も好ましくは2,000から5,000ダルトンの間のPEG鎖である。適当であると考えられる他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミドおよびポリジメチルアクリルアミド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。
【０２１５】
加えて、PEGセグメントを特に含む、これらのポリマーのブロックコポリマーまたはランダムコポリマーも適当でありうる。PEGなどの親水性ポリマーで誘導体化された脂質の調製法は、例えば、米国特許第5,013,556号に記載のとおり、公知である。
【０２１６】
第三の一般的小胞形成脂質成分は任意であるが、これは脂質アンカーで、それによって標的部分をアンカーのポリマー鎖を通じてリポソームに固定する。加えて、標的となる基は、標的部分の生物活性が失われないような様式で、ポリマー鎖の遠位端に位置する。脂質アンカーは、リポソーム二重層表面の外層の脂質をアンカーに提供する疎水性部分、ポリマーの内部の端が共有結合する極性ヘッドグループ、および標的部分への共有結合のために活性化される、または活性化することができる遊離の（外部）ポリマーを有する。このタイプの脂質アンカー分子の調製法を以下に記載する。
【０２１７】
リポソームの形成に用いる脂質成分は、好ましくは約70〜90パーセントの小胞形成脂質、1〜25パーセントのポリマー誘導体化脂質、および0.1〜5パーセントの脂質アンカーのモル比で存在する。一つの例示的製剤は、50〜70モルパーセントの非誘導体化PE、20〜40モルパーセントのコレステロール、0.1〜1モルパーセントの、標的部分と結合するために遊離末端に化学反応性基を有するPE-PEG(3500)ポリマー、5〜10モルパーセントのPEG 3500ポリマー鎖で誘導体化されたPE、および1モルパーセントのアルファ-トコフェロールを含む。
【０２１８】
リポソームは、好ましくは、選択されたサイズ範囲、典型的には約0.03から0.5ミクロンの間の実質的に均質なサイズを有する。REVおよびMLVの一つの有効な分粒法は、リポソームの水性懸濁液を、0.03から0.2ミクロンの範囲、典型的には0.05、0.08、0.1、または0.2ミクロンの選択された均一の孔径を有する一連のポリカーボネート膜を通して押し出すことである。膜の孔径は、特に調製物を同じ膜から複数回押し出す場合に、その膜からの押し出しにより生成したリポソームの最大径におおよそ対応する。リポソームを100nm以下のサイズに微小化するために、ホモジナイゼーション法も有用である。
【０２１９】
本発明のリポソーム製剤は、少なくとも一つの界面活性剤を含む。本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤にとって有用な、適当な界面活性剤には、下記のクラスに属する化合物が含まれる：ポリエトキシル化脂肪酸、PEG-脂肪酸ジエステル、PEG-脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール-油エステル交換生成物、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物、モノおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、ならびにイオン界面活性剤。各クラスの賦形剤の市販の例を以下に示す。
【０２２０】
ポリエトキシル化脂肪酸は本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエトキシル化脂肪酸モノエステル界面活性剤の例には下記が含まれる：モノラウリル酸PEG 4-100（Crodet Lシリーズ、Croda）、モノオレイン酸PEG 4-100（Crodet Oシリーズ、Croda）、モノステアリン酸PEG 4-100（Crodet Sシリーズ、Croda、およびMyrjシリーズ、Atlas/ICI）、ジステアリン酸PEG 400（Cithrol 4DSシリーズ、Croda）、モノラウリン酸PEG 100、200、または300（Cithrol MLシリーズ、Croda）、モノオレイン酸PEG 100、200、または300（Cithrol MOシリーズ、Croda）、ジオレイン酸PEG 400（Cithrol 4DOシリーズ、Croda）、モノステアリン酸PEG 400〜1000（Cithrol MSシリーズ、Croda）、ステアリン酸PEG-1（Nikkol MYS-1EX、Nikko、およびCoster K1、Condea）、ステアリン酸PEG-2（Nikkol MYS-2、Nikko）、オレイン酸PEG-2（Nikkol MYO-2、Nikko）、ラウリン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 ML、PPG）、オレイン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 MO、PPG）、ステアリン酸PEG-4（登録商標Kessco PEG 200 MS、Stepan）、ステアリン酸PEG-5（Nikkol TMGS-5、Nikko）、オレイン酸PEG-5（Nikkol TMGO-5、Nikko）、オレイン酸PEG-6（Algon OL 60、Auschem SpA）、オレイン酸PEG-7（Algon OL 70、Auschem SpA）、ラウリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG300 ML、Stepan）、ラウリン酸PEG-7（Lauridac 7、Condea）、ステアリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG300 MS、Stepan）、ラウリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 ML、PPG）、オレイン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 MO、PPG）、ステアリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 MS、PPG）、オレイン酸PEG-9（Emulgante A9、Condea）、ステアリン酸PEG-9（Cremophor S9、BASF）、ラウリン酸PEG-10（Nikkol MYL-10、Nikko）、オレイン酸PEG-10（Nikkol MYO-10、Nikko）、ステアリン酸PEG-12（Nikkol MYS-10、Nikko）、ラウリン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 ML、Stepan）、オレイン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 MO、Stepan）、リシノール酸PEG-12（CAS #9004-97-1）、ステアリン酸PEG-12（登録商標Mapeg 600 MS、PPG）、ステアリン酸PEG-15（Nikkol TMGS-15、Nikko）、オレイン酸PEG-15（Nikkol TMGO-15、Nikko）、ラウリン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 ML、Stepan）、オレイン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 MO、Stepan）、ステアリン酸PEG-20（登録商標Mapeg 1000 MS、PPG）、ステアリン酸PEG-25（Nikkol MYS-25、Nikko）、ラウリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 ML、Stepan）、オレイン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 MO、Stepan）、ステアリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 MS、Stepan）、ステアリン酸PEG-30（Myrj 51）、ラウリン酸PEG-40（Crodet L40、Croda）、オレイン酸PEG-40（Crodet O40、Croda）、ステアリン酸PEG-40（登録商標Emerest 2715、Henkel）、ステアリン酸PEG-45（Nikkol MYS-45、Nikko）、ステアリン酸PEG-50（Myrj 53）、ステアリン酸PEG-55（Nikkol MYS-55、Nikko）、オレイン酸PEG-100（Crodet O-100、Croda）、ステアリン酸PEG-100（Ariacel 165、ICI）、オレイン酸PEG-200（Albunol 200 MO、Taiwan Surf.）、オレイン酸PEG-400（LACTOMUL、Henkel）、およびオレイン酸PEG-600（Albunol 600 MO、Taiwan Surf.）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの一つまたは両方の成分の製剤は、一つまたは複数の前述のポリエトキシル化脂肪酸を含んでいてもよい。
【０２２１】
ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせのための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルの例には下記が含まれる：ラウリン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 DL、PPG）、ジオレイン酸PEG-4（登録商標Mapeg 200 DO、PPG）、ジステアリン酸PEG-4（登録商標Kessco 200 DS、Stepan）、ジラウリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG 300 DL、Stepan）、ジオレイン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG 300 DO、Stepan）、ジステアリン酸PEG-6（登録商標Kessco PEG 300 DS、Stepan）、ジラウリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 DL、PPG）、ジオレイン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 DO、PPG）、ジステアリン酸PEG-8（登録商標Mapeg 400 DS、PPG）、ジパルミチン酸PEG-10（Polyaldo 2PKFG）、ジラウリン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 DL、Stepan）、ジステアリン酸PEG-12（登録商標Kessco PEG 600 DS、Stepan）、ジオレイン酸PEG-12（登録商標Mapeg 600 DO、PPG）、ジラウリン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 DL、Stepan）、ジオレイン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 DO、Stepan）、ジステアリン酸PEG-20（登録商標Kessco PEG 1000 DS、Stepan）、ジラウリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 DL、Stepan）、ジオレイン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 DO、Stepan）、ジステアリン酸PEG-32（登録商標Kessco PEG 1540 DS、Stepan）、ジオレイン酸PEG-400（Cithrol 4DOシリーズ、Croda）、およびジステアリン酸PEG-400 Cithrol 4DSシリーズ、Croda）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルを含んでいてもよい。
【０２２２】
PEG-脂肪酸モノおよびジエステル混合物も本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせのための賦形剤として用いることができる。市販のPEG-脂肪酸モノおよびジエステル混合物の例には下記が含まれる：モノ、ジラウリン酸PEG 4-150（登録商標Kesscoモノ、ジラウリン酸PEG 200-6000、Stepan）、モノ、ジオレイン酸PEG 4-150（登録商標Kesscoモノ、ジオレイン酸PEG 200-6000、Stepan）、およびモノ、ジステアリン酸PEG 4-150（登録商標Kesscoモノ、ジステアリン酸200-6000、Stepan）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のPEG-脂肪酸モノおよびジエステル混合物を含んでいてもよい。
【０２２３】
加えて、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：ラウリン酸PEG-20グリセリル（登録商標Tagat L、Goldschmidt）、ラウリン酸PEG-30グリセリル（登録商標Tagat L2、Goldschmidt）、ラウリン酸PEG-15グリセリル（Glycerox Lシリーズ、Croda）、ラウリン酸PEG-40グリセリル（Glycerox Lシリーズ、Croda）、ステアリン酸PEG-20グリセリル（登録商標Capmul EMG、ABITEC）、および登録商標Aldo MS-20 KFG、Lonza）、オレイン酸PEG-20グリセリル（登録商標Tagat O、Goldschmidt）、およびオレイン酸PEG-30グリセリル（登録商標Tagat O2、Goldschmidt）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２２４】
アルコール-油エステル交換生成物も本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のアルコール-油エステル交換生成物の例には下記が含まれる：PEG-3ヒマシ油（Nikkol CO-3、Nikko）、PEG-5、9、および16ヒマシ油（ACCONON CAシリーズ、ABITEC）、PEG-20ヒマシ油、（Emalex C-20、Nihon Emulsion）、PEG-23ヒマシ油（Emulgante EL23）、PEG-30ヒマシ油（Incrocas 30、Croda）、PEG-35ヒマシ油（Incrocas-35、Croda）、PEG-38ヒマシ油（Emulgante EL 65、Condea）、PEG-40ヒマシ油（Emalex C-40、Nihon Emulsion）、PEG-50ヒマシ油（Emalex C-50、Nihon Emulsion）、PEG-56ヒマシ油（登録商標Eumulgin PRT 56、Pulcra SA）、PEG-60ヒマシ油（Nikkol CO-60TX、Nikko）、PEG-100ヒマシ油、PEG-200ヒマシ油（登録商標Eumulgin PRT 200、Pulcra SA）、PEG-5硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-5、Nikko）、PEG-7硬化ヒマシ油（Cremophor W07、BASF）、PEG-10硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-10、Nikko）、PEG-20硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-20、Nikko）、PEG-25硬化ヒマシ油（登録商標Simulsol 1292、Seppic）、PEG-30硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-30、Nikko）、PEG-40硬化ヒマシ油（Cremophor RH 40、BASF）、PEG-45硬化ヒマシ油（Cerex ELS 450、Auschem Spa）、PEG-50硬化ヒマシ油（Emalex HC-50、Nihon Emulsion）、PEG-60硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-60、Nikko）、PEG-80硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-80、Nikko）、PEG-100硬化ヒマシ油（Nikkol HCO-100、Nikko）、PEG-6トウモロコシ油（登録商標Labrafil M 2125 CS、Gattefosse）、PEG-6アーモンド油（登録商標Labrafil M 1966 CS、Gattefosse）、PEG-6杏仁油（登録商標Labrafil M 1944 CS、Gattefosse）、PEG-6オリーブ油（登録商標Labrafil M 1980 CS、Gattefosse）、PEG-6落花生油（登録商標Labrafil M 1969 CS、Gattefosse）、PEG-6硬化パーム核油（登録商標Labrafil M 2130 BS、Gattefosse）、PEG-6パーム核油（登録商標Labrafil M 2130 CS、Gattefosse）、PEG-6トリオレイン（登録商標Labrafil M 2735 CS、Gattefosse）、PEG-8トウモロコシ油（登録商標Labrafil WL 2609 BS、Gattefosse）、PEG-20トウモロコシグリセリド（Crovol M40、Croda）、PEG-20アーモンドグリセリド（Crovol A40、Croda）、トリオレイン酸PEG-25（登録商標TAGAT TO、Goldschmidt）、PEG-40パーム核油（Crovol PK-70）、PEG-60トウモロコシグリセリド（Crovol M70、Croda）、PEG-60アーモンドグリセリド（Crovol A70、Croda）、PEG-4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド（登録商標Labrafac Hydro、Gattefosse）、PEG-8カプリル酸/カプリン酸グリセリド（Labrasol、Gattefosse）、PEG-6カプリル酸/カプリン酸グリセリド（登録商標SOFTIGEN 767、Huls）、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド（GELUCIRE 44/14、Gattefosse）、ステアロイルマクロゴールグリセリド（GELUCIRE 50/13、Gattefosse）、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル（SorbitoGlyceride、Gattefosse）、テトライソステアリン酸ペンタエリトリチル（Crodamol PTIS、Croda）、ジステアリン酸ペンタエリトリチル（Albunol DS、Taiwan Surf.）、テトラオレイン酸ペンタエリトリチル（Liponate PO-4、Lipo Chem.）、テトラステアリン酸ペンタエリトリチル（Liponate PS-4、Lipo Chem.）、テトラカプリル酸テトラカプリン酸ペンタエリトリチル（Liponate PE-810、Lipo Chem.）、およびテトラオクタン酸ペンタエリトリチル（Nikkol Pentarate 408、Nikko）。界面活性剤のこの範疇の油として同様に含まれるものは、ビタミンA、D、E、Kなどの油溶性ビタミンである。したがって、トコフェリルコハク酸PEG-1000（TPGS、Eastmanから入手可能）などのこれらのビタミンの誘導体も、適当な界面活性剤であ���。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のアルコール-油エステル交換生成物を含んでいてもよい。
【０２２５】
ポリグリセリン脂肪酸エステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリグリセリン脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：ステアリン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGMS、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGMO、Nikko）、イソステアリン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGMIS、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-3（登録商標Caprol 3GO、ABITEC）、オレイン酸ポリグリセリル-4（Nikkol Tetraglyn 1-O、Nikko）、ステアリン酸ポリグリセリル-4（Nikkol Tetraglyn 1-S、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-6（Drewpol 6-1-O、Stepan）、ラウリン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-L、Nikko）、オレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-O、Nikko）、ステアリン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-S、Nikko）、リシノール酸ポリグリセリル-6（Nikkol Hexaglyn PR-15、Nikko）、リノール酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 1-LN、Nikko）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル-6（Nikkol Hexaglyn 5-O、Nikko）、ジオレイン酸ポリグリセリル-3（Cremophor GO32、BASF）、ジステアリン酸ポリグリセリル-3（Cremophor GS32、BASF）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル-4（Nikkol Tetraglyn 5-O、Nikko）、ジオレイン酸ポリグリセリル-6（登録商標Caprol 6G20、ABITEC）、ジオレイン酸ポリグリセリル-2（Nikkol DGDO、Nikko）、トリオレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 3-O、Nikko）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 5-O、Nikko）、セプタオレイン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 7-O、Nikko）、テトラオレイン酸ポリグリセリル-10（登録商標Caprol 10G4O、ABITEC）、デカイソステアリン酸ポリグリセリル-10（Nikkol Decaglyn 10-IS、Nikko）、デカオレイン酸ポリグリセリル-101（Drewpol 10-10-O、Stepan）、モノ、ジオレイン酸ポリグリセリル-10（登録商標Caprol PGE 860、ABITEC）、およびポリリシノール酸ポリグリセリル（Polymuls、Henkel）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２２６】
加えて、プロピレングリコール脂肪酸エステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のプロピレングリコール脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：モノカプリル酸プロピレングリコール（Capryol 90、Gattefosse）、モノラウリン酸プロピレングリコール（Lauroglycol 90、Gattefosse）、オレイン酸プロピレングリコール（Lutrol OP2000、BASF）、ミリスチン酸プロピレングリコール（Mirpyl）、モノステアリン酸プロピレングリコール（LIPO PGMS、Lipo Chem.）、ヒドロキシステアリン酸プロピレングリコール、リシノール酸プロピレングリコール（PROPYMULS、Henkel）、イソステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール（Myverol P-O6、Eastman）、ジカプリル酸ジカプリン酸プロピレングリコール（登録商標Captex 200、ABITEC）、ジオクタン酸プロピレングリコール（登録商標Captex 800、ABITEC）、カプリル酸カプリン酸プロピレングリコール（LABRAFAC PG、Gattefosse）、ジラウリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール（登録商標Kessco PGDS、Stepan）、ジカプリル酸プロピレングリコール（Nikkol Sefsol 228、Nikko）、およびジカプリン酸プロピレングリコール（Nikkol PDD、Nikko）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のプロピレングリコール脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２２７】
プロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物も本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。一つの好ましい混合物はプロピレングリコールおよびグリセロールのオレイン酸エステルからなる（Arlacel 186）。これらの界面活性剤の例には下記が含まれる：オレイン酸エステル（ATMOS 300、ARLACEL 186、ICI）、およびステアリン酸エステル（ATMOS 150）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のプロピレングリコールエステルおよびグリセロールエステルの混合物を含んでいてもよい。
【０２２８】
さらに、モノおよびジグリセリドも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のモノおよびジグリセリドの例には下記が含まれる：モノパルミトレイン(C16:1)（Larodan）、モノエライジン(C18:1)（Larodan）、モノカプロイン(C6)（Larodan）、モノカプリリン（Larodan）、モノカプリン（Larodan）、モノラウリン（Larodan）、モノミリスチン酸グリセリル(C14)（Nikkol MGM、Nikko）、モノオレイン酸グリセリル(C18:1)（PECEOL、Gattefosse）、モノオレイン酸グリセリル（Myverol、Eastman）、モノオレイン酸/リノール酸グリセロール（OLICINE、Gattefosse）、モノリノール酸グリセロール（Maisine、Gattefosse）、リシノール酸グリセリル（登録商標Softigen 701、Huls）、モノラウリン酸グリセリル（登録商標ALDO MLD、Lonza）、モノパルミチン酸グリセロール（Emalex GMS-P、Nihon）、モノステアリン酸グリセロール（登録商標Capmul GMS、ABITEC）、モノおよびジオクタン酸グリセリル（登録商標Capmul GMO-K、ABITEC）、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル（CUTINA MD-A、ESTAGEL-G18）、酢酸グリセリル（登録商標Lamegin EE、Grunau GmbH）、ラウリン酸グリセリル（登録商標Imwitor 312、Huls）、クエン酸/乳酸/オクタン酸/リノール酸グリセリル（登録商標Imwitor 375、Huls）、カプリル酸グリセリル（登録商標Imwitor 308、Huls）、カプリル酸/カプリン酸グリセリル（登録商標Capmul MCM、ABITEC）、カプリル酸モノおよびジグリセリド（登録商標Imwitor 988、Huls）、カプリル酸/カプリン酸グリセリド（登録商標Imwitor 742、Huls）、モノおよびジアセチル化モノグリセリド（登録商標Myvacet 9-45、Eastman）、モノステアリン酸グリセリル（登録商標Aldo MS、Arlacel 129、ICI）、モノおよびジグリセリドの乳酸エステル（LAMEGIN GLP、Henkel）、ジカプロイン(C6)（Larodan）、ジカプリン(C10)（Larodan）、ジオクタノイン(C8)（Larodan）、ジミリスチン(C14)（Larodan）、ジパルミチン(C16)（Larodan）、ジステアリン（Larodan）、ジラウリン酸グリセリル(C12)（登録商標Capmul GDL、ABITEC）、ジオレイン酸グリセリル（登録商標Capmul GDO、ABITEC）、脂肪酸のグリセロールエステル（GELUCIRE 39/01、Gattefosse）、ジパルミトレイン(C16:1)（Larodan）、1,2および1,3-ジオレイン(C18:1)（Larodan）、ジエライジン(C18:1)（Larodan）、およびジリノレイン(C18:2)（Larodan）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のモノおよびジグリセリドを含んでいてもよい。
【０２２９】
ステロールおよびステロール誘導体も本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のステロールおよびステロール誘導体の例には下記が含まれる：コレステロール、シトステロール、ラノステロール、PEG-24コレステロールエーテル（Solulan C-24、Amerchol）、PEG-30コレスタノール（Phytosterol GENEROLシリーズ、Henkel）、PEG-25フィトステロール（Nikkol BPSH-25、Nikko）、PEG-5ソヤステロール（Nikkol BPS-5、Nikko）、PEG-10ソヤステロール（Nikkol BPS-10、Nikko）、PEG-20ソヤステロール（Nikkol BPS-20、Nikko）、およびPEG-30ソヤステロール（Nikkol BPS-30、Nikko）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のステロールおよびステロール誘導体を含んでいてもよい。
【０２３０】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：PEG-10ラウリン酸ソルビタン（Liposorb L-10、Lipo Chem.）、PEG-20モノラウリン酸ソルビタン（登録商標Tween 20、Atlas/ICI）、PEG-4モノラウリン酸ソルビタン（登録商標Tween 21、Atlas/ICI）、PEG-80モノラウリン酸ソルビタン（Hodag PSML-80、Calgene）、PEG-6モノラウリン酸ソルビタン（Nikkol GL-1、Nikko）、PEG-20モノパルミチン酸ソルビタン（登録商標Tween 40、Atlas/ICI）、PEG-20モノステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 60、Atlas/ICI）、PEG-4モノステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 61、Atlas/ICI）、PEG-8モノステアリン酸ソルビタン（DACOL MSS、Condea）、PEG-6モノステアリン酸ソルビタン（Nikkol TS106、Nikko）、PEG-20トリステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 65、Atlas/ICI）、PEG-6テトラステアリン酸ソルビタン（Nikkol GS-460、Nikko）、PEG-5モノオレイン酸ソルビタン（登録商標Tween 81、Atlas/ICI）、PEG-6モノオレイン酸ソルビタン（Nikkol TO-106、Nikko）、PEG-20モノオレイン酸ソルビタン（登録商標Tween 80、Atlas/ICI）、PEG-40オレイン酸ソルビタン（Emalex ET 8040、Nihon Emulsion）、PEG-20トリオレイン酸ソルビタン（登録商標Tween 85、Atlas/ICI）、PEG-6テトラオレイン酸ソルビタン（Nikkol GO-4、Nikko）、PEG-30テトラオレイン酸ソルビタン（Nikkol GO-430、Nikko）、PEG-40テトラオレイン酸ソルビタン（Nikkol GO-440、Nikko）、PEG-20モノイソステアリン酸ソルビタン（登録商標Tween 120、Atlas/ICI）、PEGヘキサオレイン酸ソルビトール（Atlas G-1086、ICI）、ポリソルベート80（登録商標Tween 80、Pharma）、ポリソルベート85（登録商標Tween 85、Pharma）、ポリソルベート20（登録商標Tween 20、Pharma）、ポリソルベート40（登録商標Tween 40、Pharma）、ポリソルベート60（登録商標Tween 60、Pharma）、およびPEG-6ヘキサステアリン酸ソルビトール（Nikkol GS-6、Nikko）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２３１】
加えて、ポリエチレングリコールアルキルエーテルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のポリエチレングリコールアルキルエーテルの例には下記が含まれる：PEG-2オレイルエーテル、オレス-2（Brij 92/93、Atlas/ICI）、PEG-3オレイルエーテル、オレス-3（Volpo 3、Croda）、PEG-5オレイルエーテル、オレス-5（Volpo 5、Croda）、PEG-10オレイルエーテル、オレス-10（Volpo 10、Croda）、PEG-20オレイルエーテル、オレス-20（Volpo 20、Croda）、PEG-4ラウリルエーテル、ラウレス-4（Brij 30、Atlas/ICI）、PEG-9ラウリルエーテル、PEG-23ラウリルエーテル、ラウレス-23（Brij 35、Atlas/ICI）、PEG-2セチルエーテル（Brij 52、ICI）、PEG-10セチルエーテル（Brij 56、ICI）、PEG-20セチルエーテル（Brij 58、ICI）、PEG-2ステアリルエーテル（Brij 72、ICI）、PEG-10ステアリルエーテル（Brij 76、ICI）、PEG-20ステアリルエーテル（Brij 78、ICI）、およびPEG-100ステアリルエーテル（Brij 700、ICI）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールアルキルエーテルを含んでいてもよい。
【０２３２】
糖エステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販の糖エステルの例には下記が含まれる：ジステアリン酸スクロース（SUCRO ESTER 7、Gattefosse）、ジステアリン酸/モノステアリン酸スクロース（SUCRO ESTER 11、Gattefosse）、ジパルミチン酸スクロース、モノステアリン酸スクロース（Crodesta F-160、Croda）、モノパルミチン酸スクロース（SUCRO ESTER 15、Gattefosse）、およびモノラウリン酸スクロース（Saccharose monolaurate 1695、Mitsubisbi-Kasei）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述の糖エステルを含んでいてもよい。
【０２３３】
ポリエチレングリコールアルキルフェノールも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として有用である。市販のポリエチレングリコールアルキルフェノールの例には下記が含まれる：PEG-10-100ノニルフェノールシリーズ（Triton Xシリーズ、Rohm & Haas）およびPEG-15-100オクチルフェノールエーテルシリーズ（Triton Nシリーズ、Rohm & Haas）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリエチレングリコールアルキルフェノールを含んでいてもよい。
【０２３４】
ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。これらの界面活性剤は、一つまたは複数のSynperonic PEシリーズ（ICI）、登録商標Pluronicシリーズ（BASF）、Lutrol（BASF）、Supronic、Monolan、Pluracare、およびPlurodacを含む、様々な商品名で市販されている。これらのコポリマーの一般名称は「ポロキサマー」（CAS 9003-11-6）である。これらのポリマーは下記の式（X）を有する：
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
（X）
（式中、「a」および「b」はそれぞれポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を表す）。これらのコポリマーは1000から15000ダルトンの範囲の分子量、エチレンオキシド/プロピレンオキシドの重量比0.1から0.8の間で入手可能である。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーを含んでいてもよい。
【０２３５】
PEG 300、PEG 400、およびPEG 600などのポリオキシエチレンも、本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。
【０２３６】
ソルビタン脂肪酸エステルも本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。市販のソルビタン脂肪酸エステルの例には下記が含まれる：モノラウリン酸ソルビタン（Span-20、Atlas/ICI）、モノパルミチン酸ソルビタン（Span-40、Atlas/ICI）、モノオレイン酸ソルビタン（Span-80、Atlas/ICI）、モノステアリン酸ソルビタン（Span-60、Atlas/ICI）、トリオレイン酸ソルビタン（Span-85、Atlas/ICI）、セスキオレイン酸ソルビタン（Arlacel-C、ICI）、トリステアリン酸ソルビタン（Span-65、Atlas/ICI）、モノイソステアリン酸ソルビタン（Crill 6、Croda）、およびセスキステアリン酸ソルビタン（Nikkol SS-15、Nikko）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のソルビタン脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２３７】
低級アルコール（C2からC4）と脂肪酸（C8からC18）とのエステルは、本発明で用いるのに適した界面活性剤である。これらの界面活性剤の例には下記が含まれる：オレイン酸エチル（Crodamol EO、Croda）、ミリスチン酸イソプロピル（Crodamol IPM、Croda）、パルミチン酸イソプロピル（Crodamol IPP、Croda）、リノール酸エチル（Nikkol VF-E、Nikko）、およびリノール酸イソプロピル（Nikkol VF-IP、Nikko）。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述の低級アルコール脂肪酸エステルを含んでいてもよい。
【０２３８】
加えて、イオン界面活性剤も本明細書に記載のNsIDI/NsIDIEの組み合わせ製剤のための賦形剤として用いることができる。有用なイオン界面活性剤の例には下記が含まれる：カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシンナトリウム、N-メチルタウロコール酸ナトリウム、卵黄リン脂質、水添ダイズレシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、水添レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン-10オレイルエーテルリン酸、脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸または無水物とのエステル化生成物、エーテルカルボキシレート（脂肪アルコールエトキシレートの末端OH基の酸化による）、スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノおよびジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル-ラクトエステル、アシル乳酸、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル-2-乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エトキシル化硫酸アルキル、アルキルベンゼンスルホン、α-オレフィンスルホネート、イセチオン酸アシル、アシルタウリン、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチルナトリウム、スルホコハク酸ウンデシレナミド-MEAナトリウム、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（N-ラウリル、N,N-ジメチルグリシン）、およびエトキシル化アミン（ポリオキシエチレン-15ココナッツアミン）。単純にするために、典型的な対イオンを上に示した。しかし、当業者であれば、いかなる生体に許容される対イオンも使用可能であることが理解されると思われる。例えば、脂肪酸をナトリウム塩として示しているが、例えば、アルカリ金属カチオンまたはアンモニウムなどの他��カチオン対イオンも用いることができる。本発明のNsIDI/NsIDIEの組み合わせの製剤は、一つまたは複数の前述のイオン界面活性剤を含んでいてもよい。
【０２３９】
本発明の製剤中に含まれる賦形剤は、担体がリポソーム中に遮蔽されたNsIDI、NsIDIE、またはNsIDI/NsIDIEの組み合わせの澄明、または乳白色の水性分散液を形成するような量で存在する。リポソームまたは固体脂質ナノ粒子製剤を調製するために必要な界面活性賦形剤の相対量は、公知の方法を用いて決定される。例えば、リポソームをSzoka et al, 1980に詳述されているものなどの様々な技法によって調製することができる。多重膜小胞（MLV）を、単純な脂質フィルム水和法により形成することができる。この方法において、適当な有機溶媒に溶解した前述のタイプのリポソーム形成脂質の混合物を容器内で蒸発させて薄いフィルムを形成し、これを次いで水性媒質で覆う。脂質フィルムは水和して、典型的には約0.1から10ミクロンの間のサイズのMLVを形成する。
【０２４０】
他の確立されたリポソーム製剤技術を必要に応じて適用することもできる。例えば、細胞取り込みを促進するためのリポソームの使用は、米国特許第4,897,355号および第4,394,448号に記載されている。
【０２４１】
その他の適用
当技術分野において公知のアッセイ（例は本明細書に記載されている）を用いて、炎症誘発性サイトカインの分泌もしくは産生を阻害する、または免疫応答を調節する際に、他の組み合わせ、または単一の薬剤が組み合わせと同程度に有効であるかどうかを評価するために、本発明の化合物を免疫調節または機械的アッセイで用いることができる。例えば、候補化合物をNsIDIE（またはその代謝物もしくは類縁体）またはNsIDIと組み合わせ、刺激されたPBMCに適用してもよい。適当な時間の後、細胞のサイトカイン分泌もしくは産生、または他の適当な免疫応答について調べる。組み合わせと相互、および単一の薬剤との相対効果を比較し、有効な化合物および組み合わせを同定する。
【０２４２】
本発明の組み合わせは、炎症に関与する生体経路についての機構情報を解明する上での有用なツールでもある。そのような情報は、炎症誘発性サイトカインによって引き起こされる炎症を阻害するための新しい組み合わせまたは単一の薬剤の開発につながりうる。生体経路を調べるための当技術分野において公知の方法を用いて、炎症誘発性サイトカインを産生するよう刺激された細胞を、本発明の化合物と接触させることにより影響を受ける経路、または経路のネットワークを調べることができる。そのような方法には、本発明の化合物との接触後に、未処理の陽性もしくは陰性対照化合物、ならびに/または新しい単一薬剤および組み合わせと比較して、発現または抑制される細胞成分を分析する、あるいは酵素活性、栄養取り込み、および増殖などの細胞のいくつかの他の代謝活性を分析することが含まれうる。分析する細胞成分には、遺伝子転写物、およびタンパク質発現が含まれうる。適当な方法には、標準的生化学技術、本発明の化合物の放射性同位体標識（例えば、14Cまたは3H標識）、および例えば、2dゲル、遺伝子発現プロファイリングを用いた、タンパク質に結合する化合物の観察が含まれうる。いったん同定すれば、そのような化合物をインビボモデルで用いて、さらにツールを検証する、または新しい抗炎症薬を開発することができる。
【０２４３】
下記の実施例は本発明を例示するためのものである。これらはいかなる様式でも本発明を限定することを意味するものではない。
【０２４４】
実施例1：炎症誘発性サイトカイン抑制活性についてのアッセイ
化合物希釈マトリクスを、下記のとおり、IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、およびTNFαの抑制について分析した。
【０２４５】
IFNγ
ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc）の各ウェルに加えた希釈ヒト白血球懸濁液（100μL）を、最終濃度10ng/mLの13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール（Sigma、P-1585）および750ng/mLのイオノマイシン（Sigma、I-0634）で処理することにより、IFNγを分泌するよう刺激した。様々な濃度の各試験化合物を刺激時に加えた。加湿インキュベーター内、37℃で16〜18時間インキュベートした後、プレートを遠心分離し、上清を抗IFNγ抗体（Endogen、#M-700A-E）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベートした後、プレートを0.1％Tween 20（ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン）を含むリン酸緩衝化食塩水（PBS）で洗浄（Tecan PowerWasher 384）し、ビオチン標識した別の抗INFγ抗体（Endogen、M701B）およびストレプトアビジンに結合したホースラディッシュペルオキシダーゼ（HRP）（PharMingen、#13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1％Tween 20/PBSで洗浄した後、HRP-発光基質を各ウェルに加え、光強度をLJL Analystプレート光度計を用いて測定した。
【０２４６】
IL-2
ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc）の各ウェルに加えた希釈ヒト白血球懸濁液（100μL）を、最終濃度10ng/mLの13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール（Sigma、P-1585）および750ng/mLのイオノマイシン（Sigma、I-0634）で処理することにより、IL-2を分泌するよう刺激した。様々な濃度の各試験化合物を刺激時に加えた。加湿インキュベーター内、37℃で16〜18時間インキュベートした後、プレートを遠心分離し、上清を抗IL-2抗体（PharMingen、#555051）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベートした後、プレートを0.1％Tween 20を含むPBSで洗浄（Tecan PowerWasher 384）し、ビオチン標識した別の抗IL-2抗体（Endogen、M600B）およびストレプトアビジンに結合したHRP（PharMingen、#13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1％Tween 20/PBSで洗浄した後、HRP-発光基質を各ウェルに加え、光強度をLJL Analystプレート光度計を用いて測定した。
【０２４７】
TNFα13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボール刺激
試験化合物組み合わせのTNFα分泌への効果を、下記のとおり、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールで刺激したヒト軟膜由来の白血球で分析した。軟膜由来のヒト白血球を、培地（RPMI；Gibco BRL、#11875-085）、10％ウシ胎仔血清（Gibco BRL、#25140-097）、2％ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco BRL、#15140-122））中で1：50に希釈し、希釈白血球50μLをアッセイプレートの各ウェルに加えた。薬物を指定の濃度まで加えた。加湿インキュベーター内、5％CO2、37℃で16〜18時間インキュベートした後、プレートを遠心分離し、上清を抗TNFα抗体（PharMingen、#551220）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベートした後、プレートを0.1％Tween 20を含むPBSで洗浄（Tecan Powerwasher 384）し、ビオチン標識した抗TNFa抗体（PharMingen、#554511）およびストレプトアビジンに結合したHRP（PharMingen、#13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。次いで、プレートを0.1％Tween 20/PBSで洗浄した。HRP-発光基質を各ウェルに加え、各ウェルの光強度をプレート光度計を用いて測定した。
【０２４８】
TNFαリポ多糖刺激
ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc）の各ウェルに加えた希釈ヒト白血球懸濁液（100μL）を、最終濃度2μg/mLのリポ多糖（Sigma L-4130）で処理することにより、TNFαを分泌するよう刺激した。様々な濃度の各試験化合物を刺激時に加えた。加湿インキュベーター内、37℃で16〜18時間インキュベートした後、プレートを遠心分離し、上清を抗TNFα抗体（PharMingen、#551220）でコーティングした白色不透明ポリスチレン384ウェルプレート（NalgeNunc、Maxisorb）に移した。2時間インキュベートした後、プレートを0.1％Tween 20を含むPBSで洗浄（Tecan PowerWasher 384）し、ビオチン標識した別の抗TNFα抗体（PharMingen、#554511）およびストレプトアビジンに結合したHRP（PharMingen、#13047E）と共にさらに1時間インキュベートした。プレートを0.1％Tween 20/PBSで洗浄した後、HRP-発光基質を各ウェルに加え、光強度をLJL Analystプレート光度計を用いて測定した。
【０２４９】
阻害パーセント
各ウェルの阻害パーセント（％I）を、下記の式を用いて計算した：
％I＝[(平均未処理ウェル−処理ウェル)/(平均未処理ウェル)]×100
平均未処理ウェルの値（平均未処理ウェル）は、媒体単独で処理した同じアッセイプレートからの40ウェルの算術平均である。負の阻害値は未処理ウェルに比べて処理ウェルにおける局所的ばらつきによって生じる。
【０２５０】
実施例2：化合物の調製
NsIDIおよびNsIDIEを含む保存溶液を、ジメチルスルホキシド（DMSO）中、最終濃度0から40μMで作成した。前述の化合物の保存溶液希釈物を含むマスタープレートを調製した。マスタープレートを密封し、使用の準備ができるまで-20℃で保存した。
【０２５１】
NsIDI保存溶液
シクロスポリンAを含む保存溶液をDMSO中1.2mg/mlの濃度で作成した。タクロリムスの保存溶液をDMSO中0.04mg/mlの濃度で作成した。
【０２５２】
NsIDIE保存溶液
セルトラリン、フルオキセチン、またはフルボキサミンを含む保存溶液をDMSO中10mg/mlの濃度で作成した。マプロチリンを含む保存溶液をDMSO中10mg/mlの濃度で作成した。トリクロサンを含む保存溶液をDMSO中10mg/mLの濃度で作成した。ロラタジンを含む保存溶液をDMSO中10mg/mlの濃度で作成した。クロルプロマジンまたはエトプロパジンを含む保存溶液をDMSO中10mg/mLの濃度で作成した。ロペラミドを含む保存溶液をDMSO中10mg/mLの濃度で作成した。
【０２５３】
前述の化合物の保存溶液希釈物を含むマスタープレートを調製した。マスタープレートを密封し、使用の準備ができるまで-20℃で保存した。
【０２５４】
最終単一薬剤プレートを、特定のマスタープレートから1μLの保存溶液を100μLの培地（RPMI；Gibco BRL、#11875-085）、10％ウシ胎仔血清（Gibco BRL、#25140-097）、2％ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco BRL、#15140-122））を含む希釈プレートに、Packard Mini-Trak液体ハンドラーを用いて移すことにより作成した。次いで、この希釈プレートを混合し、5μLの一定量を、IFNγ、IL-1β、IL-2、またはTNFαを活性化するための適当な刺激剤（上記、実施例1参照）を含むRPMI培地50μL/ウェルをあらかじめ充填した最終アッセイプレートに移した。
【０２５５】
実施例3：シクロスポリンAとセルトラリンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、セルトラリン、およびセルトラリンとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはセルトラリンは加えなかった。
【０２５６】
この実験の結果を表6に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。
【０２５７】
データは、本アッセイにおいて、シクロスポリンAは1μMの濃度でIL-2産生を最大に阻害する（83.5％）ことを示している。8μMのセルトラリンを加えると、同じ阻害に必要とされるシクロスポリンA濃度が0.031μMに低下し、これはシクロスポリンA濃度の32分の1の低下である。
【０２５８】
（表６）IL-2 PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000047
【０２５９】
実施例4：シクロスポリンAとセルトラリンとの組み合わせはインビトロでIFNγ分泌を低下させる
IFNγ分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、セルトラリン、およびシクロスポリンAとセルトラリンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはセルトラリンなしで刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表7に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIFNγ分泌の阻害パーセントで示している。
【０２６０】
データは、本アッセイにおいて、シクロスポリンAは1μMの濃度でIFNγ産生を最大に阻害する（95.5％）ことを示している。8μMのセルトラリンを加えると、シクロスポリンAとの用量節約効果が認められ、0.062μMのシクロスポリンAでIFNγの阻害はほぼ倍増して、83.4％の阻害に達する。
【０２６１】
（表７）IFNγ PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000048
【０２６２】
実施例5：シクロスポリンAとセルトラリンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、セルトラリン、およびシクロスポリンAとセルトラリンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはセルトラリンいずれも加えずに刺激した対照ウェルと比較した。結果を下記の表8に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。
【０２６３】
データは、本アッセイにおいて、シクロスポリンAは1μMの濃度でTFNα産生を最大に阻害する（94.2％）ことを示している。8μMのセルトラリンを加えると、シクロスポリンAとの用量節約効果が認められ、0.031μMのシクロスポリンAでTNFαの阻害は倍増して、85.4％の阻害に達する。
【０２６４】
（表８）TNFα PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000049
【０２６５】
実施例6：シクロスポリンAとフルオキセチンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、フルオキセチン、およびシクロスポリンAとフルオキセチンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはフルオキセチンいずれも加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表9に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。
【０２６６】
データは、本アッセイにおいて、21μMのフルオキセチンを0.062μMのシクロスポリンAと組み合わせて加えると、IL-2分泌を98.8％阻害し、単独で加えた0.062μMシクロスポリンAの阻害を増強することを示している。
【０２６７】
（表９）IL-2 PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000050
【０２６８】
実施例7：タクロリムスとフルボキサミンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のタクロリムス、フルボキサミン、およびタクロリムスとフルボキサミンとの組み合わせの効果を、タクロリムスまたはフルボキサミンいずれも加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表10に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。
【０２６９】
データは、本アッセイにおいて、タクロリムスは0.05μMの濃度でIL-2産生を最大に阻害する（87％）ことを示している。10μMのフルボキサミンを加えると、シクロスポリンAとの用量節約効果が認められ、0.013μMのタクロリムスでIL-2の阻害は85％に達する。
【０２７０】
（表１０）IL-2 PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000051
【０２７１】
実施例8：シクロスポリンAとパロキセチンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、パロキセチン、およびシクロスポリンAとパロキセチンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはパロキセチンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表11に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。
【０２７２】
データは、本アッセイにおいて、シクロスポリンAは1μMの濃度でIL-2産生を97.7％阻害することを示している。8.9μMのパロキセチンを加えると、シクロスポリンAとの用量節約効果が認められ、0.062μMのシクロスポリンAでIL-2の阻害は90.7％に達する。
【０２７３】
（表１１）IL-2 PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000052
【０２７４】
実施例9：シクロスポリンAとパロキセチンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、パロキセチン、およびシクロスポリンAとパロキセチンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはパロキセチンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表12に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。
【０２７５】
（表１２）IL-2 PBMC PI阻害％
2006517969.tif 000053
【０２７６】
実施例10：シクロスポリンAとマプロチリンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、マプロチリン、およびマプロチリンとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはマプロチリンは加えなかった。
【０２７７】
この実験の結果を表13に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の異なる供与者からの白血球で実施した実験から平均値を求めた。
【０２７８】
（表１３）阻害％
2006517969.tif 000054
【０２７９】
実施例11：シクロスポリンAとマプロチリンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、リポ多糖で刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、マプロチリン、およびシクロスポリンAとマプロチリンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはマプロチリンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。結果を表14に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０２８０】
（表１４）阻害％
2006517969.tif 000055
【０２８１】
実施例12：シクロスポリンAとトリクロサンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、トリクロサン、およびトリクロサンとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはトリクロサンは加えなかった。
【０２８２】
この実験の結果を表15に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の異なる供与者からの白血球で実施した実験から平均値を求めた。
【０２８３】
（表１５）阻害％
2006517969.tif 000056
【０２８４】
実施例13：シクロスポリンAとトリクロサンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、リポ多糖で刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、トリクロサン、およびシクロスポリンAとトリクロサンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはトリクロサンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。結果を表16に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０２８５】
（表１６）阻害％
2006517969.tif 000057
【０２８６】
実施例14：シクロスポリンAとロラタジンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、ロラタジン、およびロラタジンとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはロラタジンは加えなかった。
【０２８７】
この実験の結果を表17に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。下記の結果は一つの代表的実験からのものである。
【０２８８】
（表１７）阻害％
2006517969.tif 000058
【０２８９】
実施例15：シクロスポリンAとロラタジンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、リポ多糖で刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、ロラタジン、およびシクロスポリンAとロラタジンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはロラタジンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表18に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。下記の結果は一つの代表的実験からのものである。
【０２９０】
（表１８）阻害％
2006517969.tif 000059
【０２９１】
実施例16：シクロスポリンAとデスロラタジンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールで刺激した後に、前述のとおりに測定した。様々な濃度のシクロスポリンおよびデスロラタジンの効果を、シクロスポリンAまたはロラタジンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表19に示す。
【０２９２】
（表１９）阻害％
2006517969.tif 000060
【０２９３】
実施例17：シクロスポリンAとロラタジンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールで刺激した後に、前述のとおりに測定した。様々な濃度のシクロスポリンおよびロラタジンの効果を、シクロスポリンAまたはロラタジンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表20に示す。
【０２９４】
（表２０）阻害％
2006517969.tif 000061
【０２９５】
実施例18：シクロスポリンAとクロルプロマジンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、クロルプロマジン、およびクロルプロマジンとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはクロルプロマジンは加えなかった。
【０２９６】
この実験の結果を表21に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。下記の結果は一つの代表的実験からのものである。
【０２９７】
（表２１）阻害％
2006517969.tif 000062
【０２９８】
実施例19：シクロスポリンAとクロルプロマジンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、リポ多糖で刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、クロルプロマジン、およびシクロスポリンAとクロルプロマジンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはクロルプロマジンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表22に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０２９９】
（表２２）阻害％
2006517969.tif 000063
【０３００】
実施例20：シクロスポリンAとエトプロパジンとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、エトプロパジン、およびエトプロパジンとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはエトプロパジンは加えなかった。
【０３０１】
この実験の結果を表23に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０３０２】
（表２３）阻害％
2006517969.tif 000064
【０３０３】
実施例21：シクロスポリンAとエトプロパジンとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、リポ多糖で刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、エトプロパジン、およびシクロスポリンAとエトプロパジンとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはエトプロパジンを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を下記の表24に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。これらの結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０３０４】
（表２４）阻害％
2006517969.tif 000065
【０３０５】
実施例22：シクロスポリンAとロペラミドとの組み合わせはインビトロでIL-2分泌を低下させる
IL-2分泌を、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、ロペラミド、およびロペラミドとシクロスポリンAとの組み合わせの効果を、対照ウェルと比較した。これらのウェルは、13-酢酸12-ミリスチン酸ホルボールおよびイオノマイシンで刺激したが、シクロスポリンAまたはロペラミドは加えなかった。
【０３０６】
この実験の結果を表25に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をIL-2分泌の阻害パーセントで示している。この実験の結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０３０７】
（表２５）阻害％
2006517969.tif 000066
【０３０８】
実施例23：シクロスポリンAとロペラミドとの組み合わせはインビトロでTNFα分泌を低下させる
TNFα分泌を、リポ多糖で刺激した後に、前述のELISAにより測定した。様々な濃度のシクロスポリンA、ロペラミド、およびシクロスポリンAとロペラミドとの組み合わせの効果を、シクロスポリンAまたはロペラミドを加えずに刺激した対照ウェルと比較した。この実験の結果を表26に示す。薬剤単独および組み合わせの効果をTNFα分泌の阻害パーセントで示している。この実験の結果は二人の供与者から得た白血球で実施した実験の平均値である。
【０３０９】
（表２６）阻害％
2006517969.tif 000067
【０３１０】
他の態様
前述の本発明の方法およびシステムの様々な改変および変種は、本発明の範囲および精神から逸脱することはなく、当業者には明らかであると思われる。本発明を特定の望ましい態様に関連して記載してきたが、特許請求する発明はそのような特定の態様に不当に限定されるべきでないことが理解されるべきである。事実、医学、免疫学、薬理学、内分泌学、または関連する分野の技術者には明白な、本発明を実施するための前述の様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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