(57)【要約】本発明は、乾燥粉末吸入組成物であって、該組成物の重量を基準として、少なくとも０.２５％の直径１０ミクロン未満の粒径を有する活性成分、及び直径２５０ミクロン未満の粒径を有する薬学的に許容できる粒状担体を含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物を治療のために乾燥粉末吸入器で使用する方法も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入組成物であって、
（ａ）該組成物の重量を基準として少なくとも０.２５％の直径１０ミクロン未満の粒径を有する活性成分、及び
（ｂ）直径２５０ミクロン未満の粒径を有する薬学的に許容できる粒状担体
を含んでなる組成物。
【請求項２】
請求項１の乾燥粉末吸入組成物であって、該組成物が、該組成物の重量を基準として１０％未満の活性成分を含んでなる組成物。
【請求項３】
請求項１又は２の乾燥粉末吸入組成物であって、該組成物が、該組成物の重量を基準として約０.２６〜約１％の活性成分を含んでなる組成物。
【請求項４】
請求項１の乾燥粉末吸入組成物であって、該組成物が、該組成物の重量を基準として約０.２６５〜約０.５％の活性成分を含んでなる組成物。
【請求項５】
請求項１又は４の乾燥粉末吸入組成物であって、該担体がラクトースである組成物。
【請求項６】
請求項１又は４の乾燥粉末吸入組成物であって、該活性成分がホルモテロール又は薬学的に許容できるその誘導体である組成物。
【請求項７】
請求項１又は４の乾燥粉末吸入組成物であって、該活性成分がホルモテロール又は薬学的に許容できるその誘導体である組成物。
【請求項８】
１〜２５ｍｇの請求項１又は４の乾燥粉末吸入組成物を含有するカプセル剤。
【請求項９】
請求項１又は４の乾燥粉末吸入組成物を含有する溜めを含んでなるＭＤＰＩ。
【請求項１０】
請求項１又は４の乾燥粉末吸入組成物を投与する段階により慢性閉塞性肺疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本願は、２００２年８月２１日出願の英国特許出願第０２１９５１２.１号の優先権を主張するものである。
本発明は、乾燥粉末吸入組成物、それらの製造及び使用に関する。特に、本発明は、粒状ラクトースと混合された医薬であるホルモテロール及び薬学的に許容できるその誘導体の製剤に関する。
【発明の背景】
【０００２】
患者の肺における鍵となる標的部位の中に吹き込まれることができるためには、吸入薬剤は、典型的には、直径１０ミクロンまでの平均粒径を有する直径が小さく揃えられた形態で提供される。そのような医薬を患者の肺の中に送り込むのを助けるための多くの装置が開発されている。１つの装置、つまり乾燥粉末化吸入（ＤＰＩ）装置では、吸入される医薬は、患者の吸気活動によってもたらされる空気流の中に出される。多数のそのような装置が開発されてきた。装置は、単一用量装置（例えば、薬剤がカプセルなどの予め計量された投薬手段から出される）であっても複数用量（薬剤が溜めに貯えられてから空気流中に出される前に計量されるか又は薬剤が予め計量されてブリスターなどの複数投薬パックに貯えられる）であってもよい。多くのＤＰＩ装置では、粒状薬剤がより大きな平均粒径の賦形剤粉末と混合され、そしてその薬剤粒子が概して均質な混合物を創り出すように該賦形剤とブレンドされる。より大きな粒径の賦形剤はその粉末混合物を流動性にし、そしてその混合物の均質さはそれを正確に測定可能な投薬量に計量できるようにする。このことは、非常に少量の薬剤しか投薬に必要とされていないときに特に重要である。この種の賦形剤粉末、そのような賦形剤を用いる吸入のための医薬粉末組成物が、例えば、米国特許第３,９５７,９６５号に記載されている。
【０００３】
高度に強い吸入薬剤の正確な計量は、たぶん組成物中の担体の量に比較した医薬の量が特に小さい（５０部の担体に対して薬剤が１部未満）ので、特定の問題を起こす。このことは、患者に６０マイクログラム未満の用量（６マイクログラムもの少なさであり得る）で投与されることが多い、医薬ホルモテロールがよい例である。
【０００４】
Trofast への米国特許第６,１９９,６０７号は、乾燥粉末ホルモテロール組成物を製造するための多工程方法を記載されている。記載された方法には、諸成分を混合してからそのブレンド物を微粉砕することが含まれる。その微粉砕された粒子は、その後、それらの結晶構造中の非晶質領域を除くために処理される。次いで、それら粒子は、凝集され、篩にかけられ、そして小球化されてから、二回目の篩にかけられ、小球化され、そして篩にかけられる。
【０００５】
よって、必要とされるのは、望ましい流動性と分散後の沈積特性とを維持しながら、高い薬剤比率の乾燥粉末医薬を製造するための単純な方法である。
【発明の要旨】
【０００６】
本発明は、乾燥粉末吸入組成物であって、少なくとも０.２５％（該組成物の重量を基準として）の直径１０ミクロン未満の粒径を有する活性成分、及び直径２５０ミクロン未満の粒径を有する薬学的に許容できる粒状担体を含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物を乾燥粉末吸入器で使用する方法も開示される。
【０００７】
かくして、扱い易く、そして複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）（例えば、ＷＯ９２／１０２２９を参照のこと）の溜めの中に容易に充填されることができる、画定された粒子サイズ及び割合の粒状医薬（例えば、ホルモテロール）及びラクトースの乾燥粉末吸入組成物が記載される。更に、これら組成物はより正確に計量されるので、ＭＤＰＩ装置によって出されるときに、より均一で不変の分散物を提供する。一定の組成物はより安定でもある。
【０００８】
本発明の別の側面は、吸入器と本発明に従う組成物とを含んでなる複数用量乾燥粉末吸入器を提供する。
本発明の別の側面では、粒状医薬を投与する方法であって、本発明の組成物を複数用量乾燥粉末吸入器から吸入することを含んでなる方法が提供される。
【０００９】
本発明は、更に、選ばれた活性成分に応答性の状態を治療するために、治療有効量の本発明の組成物を投与する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本発明は、乾燥粉末吸入組成物であって、少なくとも０.２５％（該組成物の重量を基準として）の直径１０ミクロン未満の粒径を有する活性成分、及び直径２５０ミクロン未満の粒径を有する薬学的に許容できる粒状担体を含んでなる組成物を提供する。本発明の組成物を乾燥粉末吸入器で使用する方法も開示される。
【００１１】
本明細書で言及される特許、公表された出願、及び学術文献は、当業者の知識を構成し、そして、あたかも各々が参照により組み込まれるべきことと格別に及び個別的に示されるかのように、参照によりその全体が同じ程度まで本明細書に組み込まれる。本明細書で引用された文献とこの明細書の具体的な教示の間のいかなる矛盾も、後者に有利になるように解決が図られるものとする。同じく、用語又は語句の当該技術分野で理解されている定義とこの明細書で具体的に教示された用語又は語句の定義の間のいかなる矛盾も、後者に有利になるように解決が図られるものとする。
【００１２】
本明細書で使用される技術的及び科学的用語は、他の定義がない限り、本発明が関係する当業者によって広く理解されている意味を有する。本明細書では、当業者に公知の種々の方法及び材料が言及される。薬学の一般原理を記載している標準的な参考論文には、Goodman と Gilman の The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th EdL., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) が含まれる。
【００１３】
当業者に公知であるあらゆる適する材料及び／又は方法が、本発明を実施するに際して用いられ得る。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。以下の説明及び実施例で言及される材料、試薬等は、他の断りがない限り、商業的供給源から得ることができる。
【００１４】
一過的語句においてか請求項においてかに関係なく、本明細書で使用される“含んでなる”という用語は、オープン−エンドの意味を有する。即ち、この用語は、“少なくとも・・・を有する”又は“少なくとも・・・を含む”という語句と同義語であるとして解釈されるべきである。方法の文脈で用いられるときは、“含んでなる”という用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、追加の工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で用いられるときは、“含んでなる”という用語は、その化合物又は組成物が少なくとも記載された特徴又は成分を含むが、追加の特徴又は成分を含んでもよいことを意味する。
【００１５】
本明細書で使用される“約”という用語は、「凡そ」、「の域内で」、「大まかに」、又は「その辺りの」を意味する。“約”という用語が数値範囲と接続して用いられるときは、記載された数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を変える。一般に、“約”という用語は、記載された値の上下を５％の幅だけ変えるように本明細書で使用される。
【００１６】
本明細書で使用される“又は”という用語は、他に特に示されない限り、“及び／又は”の“包含的”意味で使用され、“いずれか／又は”の“排除的”意味では使用されない。
【００１７】
これ以後、本発明の具体的態様に詳細に言及する。本発明は、これら具体的態様に関連して説明されるが、本発明をそのような具体的態様に限定する意図ではないことが理解されるべきである。逆に、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神及び範囲内に含まれるものとして、その代替物、修飾物、及び均等物がカバーされることが意図される。以下の記載において、多数の具体的詳細は、本発明の完全な理解を提供するために記載される。本発明は、これら具体的詳細の幾つか又は全てがなくても実施されることができる。本発明を不必要に理解し難くしないために、周知方法の取り扱いは詳細に説明されない。
【００１８】
本発明のある側面は、乾燥粉末吸入組成物であって、少なくとも０.２５％（該組成物の重量を基準として）の直径１０ミクロン未満の粒径を有する活性成分、及び直径２５０ミクロン未満の粒径を有する薬学的に許容できる粒状担体を含んでなる組成物を提供する。
【００１９】
幾つかの態様では、本組成物は１０％未満（該組成物を基準として）の活性成分を含んでなる。他の態様では、本組成物は約０.２６〜約１％（該組成物の重量を基準として）の活性成分を含んでなり、他の態様では、本組成物は約０.２６５〜約０.５％（該組成物の重量を基準として）の活性成分を含んでなる。
【００２０】
幾つかの態様では、薬学的に許容できる粒状担体は、二糖類又は多糖類である。他の態様では、該粒状担体はラクトースであり、他の態様では、該粒状担体はαラクトース１水和物である。一般に、ラクトースの粒径は、それが空気流中に伴出され得るが肺の中の鍵となる標的部位に沈積しないような粒径であるべきである。従って、幾つかの態様では、直径４０ミクロン未満の平均粒径を有するラクトースは除かれる。他の態様では、粒状担体は、直径約５０〜約２５０ミクロンのＶＭＤを有する。幾つかの態様では、担体のＶＭＤは約５０〜約６０μｍであり、他の態様では、直径約６０〜約９０ミクロン又は直径約９０〜約１５０ミクロンである。粒径は、レーザー光散乱（Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Germany）を使用して測定されることができる。
【００２１】
本明細書で使用される変数についての数値範囲の記載は、本発明がその範囲内の値に等しいいかなる変数でも実施され得ることを伝えることが意図される。かくして、本来的に孤立性の変数については、その変数は、その数値範囲の上下限を含むあらゆる整数に等しい。同じく、本来的に連続する変数については、その変数は、その数値範囲の上下限を含むあらゆる現実の値に等しい。例として、０と２の間の値を有するとして記載される変数は、本来的に孤立性の変数については０、１又は２であることができ、本来的に連続する変数については０.０、０.１、０.０１、０.００１、又はあらゆる他の現実の値であることができる。
【００２２】
本発明による組成物は、希釈剤、賦形剤、界面活性剤、及びフレーバー付与剤を含む担体などのあらゆる周知の薬学的に許容できる医薬的に不活性な部分を有する薬学的に許容できるビヒクル中に配合されることができる（Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 及び Remington: The Science and Practice of Pharmacy Lippincott, Williams & Wilkins, 1995 を参照のこと）。本発明の組成物を生成させるのに用いられる薬学的に許容できる担体／ビヒクルのタイプは、哺乳動物への該組成物の投与の様式に依存して変動するであろうが、概して、薬学的に許容できる担体は、生理学的に不活性で無毒である。Zeng ら, Particulate Interations in Dry Powder Formulations of Inhalation, Taylor & Francis, London, 2001 も参照のこと。
【００２３】
本明細書で使用される“医薬”又は“活性成分”という用語（互換的に使用される）は、乾燥粉末形態での吸入療法に適切な活性な薬品を囲い込むことが意図される。代表的な非限定的例には、気管支拡張薬（例えば、エピネフリン、メタロプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール等）、抗コリン作働薬（例えば、イプラトロピウムブロミド）、キサンチン類（例えば、ジフィリン、アミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド類（例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、ブデソニド等）、又はβ−２アドレナリン作働性レセプターアゴニスト（例えば、サルメテロール及びホルモテロール）が含まれる。
【００２４】
幾つかの態様では、活性成分は、ホルモテロール又は薬学的に許容できるその誘導体である。
例えば、医薬がホルモテロールである場合、その活性成分は、いかなる異性体形態でも異性体形態の混合物でも、例えば、純粋なエナンチオマー、特にそのＲ,Ｒ−エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ体又はその混合物でもよい。ホルモテロールの薬学的に許容できる誘導体には、薬学的に許容できるその塩、特に、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸などの無機酸との酸付加塩が含まれる。酢酸、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸又は安息香酸などの有機酸との塩であってもよい。活性成分及び薬学的に許容できるその誘導体は、溶媒和物、特に水和物の形態で存在してもよい。本発明で使用するのに好ましい活性成分の形態は、フマル酸ホルモテロール、特にフマル酸ホルモテロール２水和物であり、そのラセミ体が便利である。ホルモテロール、その塩及びその水和物、及び上記のその水和物塩は、公知の方法により、例えば、米国特許第３,９９４,９７４号又は米国特許第５,６８４,１９９号に記載されている通りに製造されることができる。
【００２５】
幾つかの態様では、活性成分は、乾燥粉末組成物中に該組成物の１０重量％未満の量で、他の態様では、該組成物の２重量％未満の量で存在し、更に他の態様では、活性成分は、該組成物の１重量％未満である。本発明による組成物は、約０.２６〜約１％（該組成物の重量を基準として）の活性成分を含有することができる。ある場合には、活性成分の量は、該組成物の約０.２６５〜約０.５重量％の範囲である。組成物中の活性成分の実際の量は、その乾燥粉末吸入器の性質及び各々の個別の用量について計量される組成物の量に大きく依存するであろう。大用量の組成物が計量される場合は、その用量中の活性成分の割合は少なくなるであろう。特に薄い、例えば、０.０２重量％の組成物が、ＷＯ０１／３９７４５に開示されている。
【００２６】
幾つかの態様では、活性成分の平均粒径は直径１０ミクロンまでであり、他の態様では、平均粒径は直径５ミクロンまでである。更に他の態様では、平均粒径は直径約１〜約５ミクロンの範囲である。活性成分の平均粒径は、慣用的な手段によって、例えば、ミルでの磨砕、例えば、エアージェット、ボール又は振動ミルにより、篩分けにより、結晶化により、噴霧乾燥により又は凍結乾燥により、目的のレベルまで低下させることができる。
【００２７】
本明細書で使用される“まで”という用語は、指定されたパーセンテージ粒径との関係で使用されるときは、０より多い量の指定されたサイズの粒子の存在を必要とすること、及び指定された数値パーセンテージがその指定されたサイズの粒子の存在量の上限であることが意味される。
【００２８】
本発明の組成物の製剤は、単位投薬形態で存在することが便利であり、慣用的な製剤技術によって調製されることができる。そのような技術には、本発明の化合物及び薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を混合する工程が含まれる。一般に、製剤は、活性成分を微粉砕された固体担体と均一によく混合してから、必要なら、別々の投薬単位の製品を調製することにより製造される。
【００２９】
本乾燥粉末組成物は、計量され、そして、カプセルの中に、例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの中に、そのカプセルが単位用量の活性成分を含有するように充填されることができる。
【００３０】
本発明に従って保持される活性成分の用量は、一般に１〜６０マイクログラムである。活性成分がフマル酸ホルモテロール２水和物であるときは、その用量は、例えば、６〜５４マイクログラムであることができる。好ましい用量は６〜２４マイクログラムであり、特に、６マイクログラム、１２マイクログラム及び２４マイクログラムの単位用量である。これら用量は、一日に１回若しくは２回投与されてもよい。
【００３１】
本乾燥粉末が単位用量の活性成分を含有するカプセル内にあるときは、本組成物の全量は、カプセルのサイズ及びそのカプセルがそれで使用される吸入装置の特徴に依存するであろう。しかしながら、カプセル当たりの乾燥粉末の全充填重量は１〜５ｍｇである。幾つかの態様では、本乾燥粉末吸入組成物は、１〜２５ｍｇの本組成物を含有するカプセル内にある。
【００３２】
また、本発明による乾燥粉末組成物は、なんらかの複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）、例えば、ＷＯ９２／１０２２９で例示される種類のもの（以下、ＩＶＡＸTM ＭＤＰＩという）の溜めの中に充填されることができる。
【００３３】
本発明による組成物は、必要な量の活性成分を望まれる粒径分布の必要な量の粒状担体とブレンドすることにより、容易に製造されることができる。
本発明の別の側面は、本発明の乾燥粉末吸入組成物を含んでなるＭＤＰＩを提供する。
【００３４】
本発明の別の側面は、粒状医薬を投与する方法であって、本発明の組成物を複数用量乾燥粉末吸入器から吸入することを含んでなる方法を提供する。
本発明の更に別の側面は、選ばれた医薬に応答性の状態を治療するために、治療有効量の本発明の組成物を投与する方法を提供する。状態の非限定的な例には、慢性閉塞性肺疾患、喘息、後天性アレルギー反応、又は肺の炎症が含まれる。１つの態様では、治療される状態は、慢性閉塞性肺疾患である。
【００３５】
“治療有効量”という用語は、求められる治療結果を達成するのに有効な投薬量での治療を表すために使用される。更には、当業者は、本発明の組成物の治療有効量が、微妙な調整により及び／又は１種を越える本発明の組成物の投与により、又は本発明の組成物を別の化合物又は組成物と一緒に投与することにより、減らされても増やされてもよいことが分かるであろう。従って、本発明は、投与／治療を、所与の哺乳動物にとって特異的な特定の必要条件に合せる方法を提供する。
【００３６】
以下の実施例は、本発明の一定の好ましい態様を更に例示することが意図されており、本発明を限定するものではない。当業者は、日常的な実験手段を使用することにより、ここに記載する具体的な物質及び操作の多数の均等物を認識するか又は確認するであろう。
【実施例】
【００３７】
実施例１
０.２６５ｇのホルモテロール（フマル酸２水和物塩として）が直径８９〜１１０ミクロンのＶＭＤ又はＭＭＤと２.２〜４.９の幾何標準偏差（ＧＳＤ）とを有する９９.７３５ｇのラクトースとブレンドされた。このブレンドは、タンブリング混合方法（TURBULATM, Glen Creston, New Jersey, USA）を用いて行われた。このホルモテロール／ラクトースブレンド物は、ＩＶＡＸTM ＭＤＰＩ装置の溜めの中に充填された。
【００３８】
次いで、その製剤を含有した吸入器は、送り込まれた用量及び微粒子用量の均一性を含む、European Pharmacopoeia (2001) で決められた条件下で、薬学的性能について試験された。スルーライフ用量送逹（through-life dose delivery）が、臨界流コントローラーモデルＴＰＫ、高速ポンプ及び流量計（Copley Scientific, Nottingham, U.K.）が接続された用量単位サンプリングユニットを使用して測定され、微粒子用量（ＦＰＤ）及び微粒子画分（ＦＰＦ）が、やはり Copley Scientific からの５段階液体インピンジャーＭＳＬを使用して測定された。
【００３９】
その組成物は、ＩＶＡＸTM ＭＤＰＩ装置で使用されたときに、優れた用量均一性をもたらし、８０〜１２０％ラベルクレーム以内の全平均用量と全相対標準偏差（ＲＳＤ）＜１５％をもたらした（表１）。同品は、直径＜５ミクロンの空気力学的粒径を有する４０％を越える薬剤粒子ももたらし、このことは、それらが深く吸入され得る薬剤を生み出すのに高度に効率的であることを示唆する。典型的な in vitro 沈積プロフィールが表２に示される。
【００４０】
【表１】
2006517178.tif 000002
【００４１】
【表２】
2006517178.tif 000003
【００４２】
実施例２
１０.６ｇのホルモテロール（フマル酸２水和物として）が直径７０〜１２０ミクロンのＶＭＤ又はＭＭＤを有する３９８９.４ｇのラクトースとブレンドされ、ＷＯ９２／１０２２９に例示されたタイプの乾燥粉末吸入器の溜めの中に充填された。４バッチのブレンド物が作られ、各々が６ｍｃｇ及び１２ｍｃｇ強度の製品を与える小及び大用量キャップを有する装置内に充填された。ブレンドは、タンブリング混合方法（TURBULATM, Glen Creston, New Jersey, USA）を用いて行われた。このホルモテロール／ラクトースブレンド物は、ＩＶＡＸTM ＭＤＰＩ装置の溜めの中に充填された。
【００４３】
次いで、その製剤を含有した吸入器は、送り込まれた用量及び微粒子用量の均一性を含む、European Pharmacopoeia (2001) で決められた条件下で、薬学的性能について試験された。スルーライフ用量送逹が、臨界流コントローラーモデルＴＰＫ、高速ポンプ及び流量計（Copley Scientific, Nottingham, U.K.）が接続された用量単位サンプリングユニットを使用して測定され、微粒子用量（ＦＰＤ）及び微粒子画分（ＦＰＦ）が、やはり Copley Scientific からの５段階液体インピンジャーＭＳＬを使用して測定された。
【００４４】
４つ全てのブレンド物は、相対標準偏差＜５％で９５〜１０５％標的内薬剤回収率をもたらし、このことは、そのブレンド方法及び取り扱い方法が効率的かつ再現性あることを示唆する（表３）。標準的流速でエアゾール化した後、その組成物は、ＷＯ９２／１０２２９の装置で使用されたときに、優れた用量均一性をもたらし、８０〜１２０％ラベルクレーム以内の全平均用量をもたらした（表３）。同製品は、直径＜５ミクロンの空気力学的粒径を有する４０％を越える薬剤粒子をもたらし（図１）、このことは、それらが深く吸入され得る薬剤を生み出すのに高度に効率的であることを示唆する。６ｍｃｇ強度と１２ｍｃｇ強度製品の間にホルモテロールの微粒子画分の差はない。このことは、これら製品の不変の性能を示している。
【００４５】
【表３】
2006517178.tif 000004
【００４６】
実施例３
気管支拡張薬（例えば、エピネフリン、メタロプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール等）、抗コリン作働薬（例えば、イプラトロピウムブロミド）、キサンチン類（例えば、ジフィリン、アミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド類（例えば、フルニソリド、ベクロメタゾン、ブデソニド等）、又はβ−２アドレナリン作働性レセプターアゴニスト（例えば、サルメテロール）からなる群から選択されるがこれらに限定されない、直径がミクロンで合わされた医薬のブレンド物が、実施例１に記載した方法に従ってラクトースとブレンドされる。得られたブレンド物は、ＩＶＡＸTM ＭＤＰＩの中に導入されてから、European Pharmacopoeia で決められた条件下で、薬学的性能について試験される。駆動ごとの薬剤量（ＤＰＡ）が、用量単位サンプリングユニットを使用して測定され、微粒子用量（ＦＰＤ）及び微粒子画分（ＦＰＦ）が、先に記載したように、５段階液体インピンジャーＭＳＬを使用して測定される。
【００４７】
均等物
特許請求される発明が、その具体的態様に言及されながら詳細に説明されてきたが、本発明の精神や範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修飾が特許請求される発明になし得ることが当業者には明らかであろう。従って、例えば、当業者は、日常的な実験手段を使用することにより、ここに記載された具体的な物質及び操作の多数の均等物を認識するか又は確認することができるであろう。そのような均等物は、この発明の範囲内であると考えられ、従って、特許請求の範囲の請求項によってカバーされる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ホルモテロール製剤についての微粒子画分のグラフ（ｎ＝３２、誤差は標準偏差を示す）。
【図１】
2006517178.tif 000005
【国際調査報告】
2006517178.tif 000006