(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のピラゾール誘導体または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体（ここで、Ｒ１からＲ４、ｎ、Ｗ、ＸおよびＹは、説明の中で定義される）、その調製法、それらの調製に用いる中間体、それらを含有する組成物、及びこのような誘導体の使用法に関する。本発明の化合物は、酵素逆転写酵素に結合し、そのモジュレーター、特に阻害剤である。それだけで本発明の化合物は、逆転写酵素の阻害が関与するものを含む種々の疾患の治療に有用である。問題の疾患には、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のようなヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）および遺伝的に関連したレトロウィルスにより引き起こされるものが含まれる。【化３２】2006512299.tif 000034
2006512299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2006512299.tif 000028
または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体［ここで、
Ｗ−Ｘ−Ｙは、０から３個の窒素原子を有する５または６員の部分的に飽和した又は芳香族の環と定義し、ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、そしてＹは、ＣＨであるか、またはＸがＣＨである場合やはりＮであってもよく；当該環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、またはＣＦ３により任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８またはＲ９であり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９であり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、各々は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６により任意に置換されてもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、または２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と共にそれらの２個の基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルもしくはモルホリニルを表し、当該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよく；
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、（ｉ）１から４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１個もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を有する５または６員の芳香族ヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、（ｉ）１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を有する４から７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式基であり、当該ヘテロ環式基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により任意に置換されてもよく、そしてヘテロ原子に隣接していない炭素原子上でハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよいフェニルであり；そして
ｘおよびｎは、独立に、０、１または２である］。
【請求項２】
１種以上の薬学的に許容することのできる医薬品添加物、希釈剤または担体と共に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項３】
１種以上の更なる治療薬を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬としての用途のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての用途のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関連したレトロウィルス感染症、または結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における用途のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
逆転写酵素阻害または調節活性を有する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関連したレトロウィルス感染症、または結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療用医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
ＨＩＶもしくは遺伝的に関連したレトロウィルス感染症、または結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療法であって、効果的な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体、または請求項２もしくは３に記載の医薬組成物を投与することを含む前記方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物または薬学的に許容することのできるその誘導体を調製する方法であって、
（Ａ）常法による条件下、式（ＩＩ）の化合物
【化２】
2006512299.tif 000029
と式（ＩＶ）のアミン
【化３】
2006512299.tif 000030
との反応；
（Ｂ）常法による条件下、式（ＩＩＩ）の化合物
【化４】
2006512299.tif 000031
と式（ＩＶ）のアミン
【化５】
2006512299.tif 000032
との反応；
（Ｃ）Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物の調製のため、常法による条件下、式（ＸＩ）の化合物
【化６】
2006512299.tif 000033
をハロゲン化；
（Ｄ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換；または
（Ｅ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護；および
任意に、方法（Ａ）から（Ｅ）のいずれか一つにより調製された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または誘導体への変換を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体、医薬におけるそれらの使用法、それらを含有する組成物、それらの調製法及びこのような方法に用いる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
逆転写酵素は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）の感染の生活環に関与する。この酵素の機能を妨げる化合物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のようなＨＩＶおよび遺伝的に関連したレトロウィルスにより引き起こされる症状の治療に有用性を示してきた。このウィルスは、突然変異して公知のモジュレーターの作用に耐性になることから、ＨＩＶ逆転写酵素の新規でより良いモジュレーター、特に阻害剤を提供する絶え間ない必要性が存する。
【０００３】
抗ウィルス活性は、米国特許第３，３０３，２００号のＮ（ヒドロキシエチル）ピラゾール誘導体のクラスによるものである。Ｎ−フェニルピラゾール類のクラス（J.
Med. Chem., 2000, 43, 1034)；ＣおよびＳ結合アリールピラゾール類のクラス（ＷＯ０２／０４４２４）；ならびにＯおよびＳアリール結合が窒素原子に隣接しているＯおよびＳ結合アリールピラゾール類のクラス（ＷＯ０２／３０９０７）を含む多数のピラゾール類が、逆転写酵素阻害剤として開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物
【化７】
2006512299.tif 000003
または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体が提供される［ここで、
Ｗ−Ｘ−Ｙは、０から３個の窒素原子を有する５または６員の部分的に飽和した又は芳香族の環と定義し、ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、そしてＹは、ＣＨであるか、またはＸがＣＨである場合やはりＮであってもよく；この環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、ＯＲ１１、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、またはＣＦ３により任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、フェニル、ベンジル、Ｒ８またはＲ９であり、これらのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１０、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により任意に置換されてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｒ８またはＲ９であり、これらのＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により任意に置換されてもよく；
Ｒ４は、フェニル、ナフチルまたはピリジルであり、各々は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、ＯＲ１１、ＳｏｘＲ６、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＣＯＮＲ５Ｒ５、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ６により任意に置換されてもよく；
各Ｒ５は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであるか、または２個のＲ５基が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と共にそれらの２個の基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルもしくはモルホリニルを表し、これらのアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよく；
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルのいずれかであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ８は、（ｉ）１から４個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１個もしくは２個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を有する５または６員の芳香族ヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよく；
Ｒ９は、（ｉ）１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子または（ｉｉ）１個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素もしくは１個の硫黄ヘテロ原子または（ｉｉｉ）１個の酸素もしくは硫黄ヘテロ原子を有する４から７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式基であり、このヘテロ環式基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により任意に置換されてもよく、そしてヘテロ原子に隣接していない炭素原子上でハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより任意に置換されてもよく；
Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよいフェニルであり；そして
ｘおよびｎは、独立に、０、１または２である］。
【０００５】
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特に断らない限り、必要な数の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンおよびアルコキシ基は、分枝鎖でなくても又は分枝鎖であってもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、１−ブテン−４−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチルプロペン−１−イルまたは２−メチルプロペン−３−イルが挙げられる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−３−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、１−ブチン−４−イル、２−ブチン−１−イルが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、２，２−プロピレンおよび１，３−プロピレンが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。ヘテロ環式基Ｒ８またはＲ９が酸素、硫黄または窒素へテロ原子に結合している場合、ヘテロ環式基Ｒ８またはＲ９は、環炭素原子を通じて結合しなければならない。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる塩には、その酸付加および塩基塩が含まれる。
【０００７】
適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシラート(besylate)、炭酸塩、重炭酸塩／、カムシラート(camsylate)、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、エシラート(esylate)、メシラート、マロン酸塩、オロト酸塩、グルセプト酸塩、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシラート(napsylate)、トシラート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシラート、およびパモ酸塩である。
【０００８】
適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コリン、ジオールアミン、オールアミン、アルギニン、グリシン、トロメタミン、ベンザチン、リシン、メグルミンおよびジエチルアミン塩である。
【０００９】
適切な塩に関する概説には、バージ(Berge)等, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977およびビグリー(Bighley)等, 製薬技術の辞典(Encyclopedia
of Pharmaceutical Technology),マルセルデッカー社(Marcel Dekker Inc),ニューヨーク,1996,１３巻，４５３−４９７ページ参照。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容することのできる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容することのできるその誘導体を提供するように化合物内の官能基のいずれかの位置で修飾することができる。このような誘導体の例は、ドラッグス・オブ・ツデイ(Drugs of Today),１９巻,９号,１９８３，４９９−５３８ページ；トッピクス・イン・ケミストリー(Topics in Chemistry),３１章,３０６−３１６ページ；およびＨ．バンドガード，エルセヴィエ(H.
Bundgaard, Elsevier),１９８５，１章による゛プロドラッグの設計（Design of Prodrugs)゛（それらの書類を参照により本明細書に含めるものとする開示物）に説明されており、エステル類、炭酸エステル類、ヘミ−エステル類、リン酸エステル類、ニトロエステル類、硫酸エステル類、スルホキシド類、アミド類、スルホンアミド類、カルバメート類、アゾ−化合物、ホスファミド類、グリコシド類、エーテル類、アセタール類およびケタール類が挙げられる。
【００１２】
本発明は、全ての幾何、互変異性および光学形態ならびにその混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または誘導体の全ての異性体を包含する。
【００１３】
ジアステレオ異性体の分離は、従来技法により、例えば、化合物の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により達成することができる。化合物の個々の鏡像異性体は、また、相当する光学的に純粋な中間体から、または分割により、例えば、適切なキラル支持体を用いる相当するラセミ化合物のＨＰＬＣにより、もしくは適切な場合、相当するラセミ化合物と適切な光学的に活性な酸もしくは塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により調製することができる。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または誘導体は、多形として知られる特性である一つより多い形態に結晶化する能力を有してもよく、このような全ての多形相（゛多形゛）は、本発明の範囲の中に包含される。多形は、一般に、温度または圧力または両方における変化に対する応答として起こり得、また、結晶化過程における変動に起因することもある。多形は、種々の物理的特性により区別することができ、代表的には、化合物のＸ線回折パターン、溶解性挙動、および融点を用いて多形を区別する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物および誘導体、その異性体、ならびにその多形を、以後、本発明の化合物と称する。
【００１６】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容することのできるその塩および溶媒和物である。
【００１７】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０から２個の窒素原子を有する５または６員の部分的に飽和した又は芳香族の環と定義し、ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、そしてＹは、ＣＨであるか、またはＸがＣＨである場合やはりＮであってもよく；この環は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｒ７、またはＣＦ３により任意に置換されてもよい。
【００１８】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、０から２個の窒素原子を有する５または６員の部分的に飽和した又は芳香族の環と定義し、ここで、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、そしてＹは、ＣＨであるか、またはＸがＣＨである場合やはりＮであってもよく；この環は、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣＦ３により任意に置換されてもよい。
【００１９】
好ましくは、Ｗ−Ｘ−Ｙは、フェニルまたはピリジル環と定義し、この環は、−ＣＮにより任意に置換されてもよい。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１は、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
好ましくは、Ｒ１は、メチレンである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＲ９であり、このフェニル、ベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＲ５ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ１２、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ８、−ＮＲ５ＣＯＲ１２、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＯＲ５、−ＯＲ１０または−ＣＮにより任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、このＣ１−Ｃ６アルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＯＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、Ｒ８またはＲ９により任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくは、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ３は、メチルまたはエチルである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシにより任意に置換されてもよいフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は、Ｒ８、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は、ハロまたは−ＣＮにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は、クロロまたは−ＣＮにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ４は、３，５−ジシアノフェニルまたは３−クロロ−５−シアノフェニルである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ８は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、各々は、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５またはＣ１−Ｃ６アルキルにより任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ８は、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、各々は、−ＯＨ、−ＮＨ２またはメチルにより任意に置換されてもよい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、アゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセピニル、モルホリニル、ピペラジニルまたはジアゼピニルであり、各々は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により任意に置換されてもよく、そしてヘテロ原子に隣接していない炭素原子上でハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、各々は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により任意に置換されてもよく、そしてヘテロ原子に隣接していない炭素原子上でハロ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５または−ＣＮにより任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、各々は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＯＲ５または−ＣＯＲ５により任意に置換されてもよく、そしてヘテロ原子に隣接していない炭素原子上で−ＯＲ５または−ＮＲ５ＣＯＲ５により任意に置換されてもよい。
好ましくは、Ｒ９は、アゼチジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、各々は、−ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＯＣＨ３により任意に置換されてもよく、そしてヘテロ原子に隣接していない炭素原子上で−ＯＣＨ３または−ＮＨＣＯＣＨ３により任意に置換されてもよい。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ８、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
好ましくは、Ｒ１０は、Ｒ９、−ＯＲ５、−ＮＲ５ＣＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ５により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。
好ましくは、Ｒ１０は、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３または−ＮＨ２により置換されたＣ１−Ｃ２アルキルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ５、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−ＮＲ５Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルにより置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５または−ＯＲ５により置換されたフェニルである。
好ましくは、Ｒ１１は、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２または−ＯＣＨ３により置換されたフェニルである。
【００２８】
好ましくは、ｎは、０または１である。
好ましくは、ｎは、０である。
【００２９】
本発明による化合物の好ましい群には、上記で示した個々の置換基にとって好ましい定義の全ての組合せが含まれる。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、３−クロロ−５−［３−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
５−［３−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル；
および薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または誘導体である。
【００３１】
本発明の化合物は、効力、作用時間、ファーマコキネティックス、活性のスペクトル、副作用プロフィール、溶解度、化学的安定性等のような多数の有用な性質またはその組合せに関して従来技術のそれらよりも有利性があるかもしれない。
【００３２】
本発明の化合物は、類似した構造の化合物の調製のための当業界で公知のいずれの方法によっても調製することができる。本発明の化合物は、下記方法で説明される操作、または実施例で説明される特定の方法、又はどちらかと同様の方法により調製することができる。本発明は、また、その中で用いられるいずれかの新規な中間体に加え、本発明の化合物を調製する一つ以上のこれらの方法も包含する。
【００３３】
以下の方法において、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１からＲ４、およびｎは、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物の為に前に定義した通りであり；Ｚは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ）であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、そしてＡｃは、アシルである。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、後に続く模式図１に従って調製することができる。
【００３５】
模式図１によれば、式（Ｉ）の化合物は、常法による条件下、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアミンとの反応により調製することができる。式（ＩＩ）のアルデヒド類（即ち、ここで、ＺはＨである）では、反応条件は、還元剤の存在下で還元的アミノ化／アルキル化のそれらである。式（ＩＩ）のエステル類（即ち、ここで、ＺはＣ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ）である）では、反応条件は、塩基の存在下でアルキル化／縮合のそれらである。
【化８】
2006512299.tif 000004
便宜的には、還元的アミノ化／アルキル化は、水素化硼素塩（例えば、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨまたはＮａＣＮＢＨ３）のような水素化物還元剤；任意に酢酸または酢酸ナトリウムのような活性化剤を用い、エーテル（例えば、ＴＨＦ）またはハロアルカン（例えば、ＤＣＭ）のような溶媒の存在下、大気温から高温、例えば大気温で達成する。
便宜的には、アルキル化／縮合は、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム）のようなアルカリ金属塩基を用い；極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）のような溶媒の存在下；大気温から高温、例えば大気温から４０℃で達成する。
【００３６】
式（ＩＶ）のアミン類は、常法による条件下、式（Ｖ）の相当するハロゲン化物とアンモニア源との反応により調製することができる。便宜的には、反応は、アルコール（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）のような溶媒の存在下（この溶媒は、アンモニアで飽和されている）；低温から大気温から高温、例えば低温（例えば、０℃）で達成する。
【００３７】
式（Ｖ）の化合物は、常法による条件下、分子ハロゲン（例えば、臭素）またはＮ−ハロ−スクシンイミド（例えば、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド）のようなハロゲン源を用いる式（ＶＩ）の化合物のハロゲン化により調製することができる。便宜的には、ハロゲン化は、ハロアルカン（例えば、四塩化炭素または１，１，１−トリクロロエタン）のような溶媒；任意に紫外線またはＡＩＢＮのようなラジカル開始触媒の存在下；大気温から高温、例えば還流下で達成する。
【００３８】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）のヒドラジン、またはその塩もしくは水和物との反応により調製することができる。便宜的には、反応は、プロトン性溶媒（例えば、酢酸）のような溶媒中で；大気温から高温、例えば大気温で、任意に酸（例えば、酢酸）または三級アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で達成する。
【００３９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＩＸ）のアルコールとの反応により調製することができる。便宜的には、反応は、極性溶媒（例えば、アセトン）のような溶媒；無機塩基のような塩基、好ましくは炭酸金属（例えば、炭酸カリウムまたはセシウム）；任意に沃化ナトリウムまたは沃化テトラブチルアンモニウムのような求核触媒の存在下；大気温から高温、例えば高温（例えば、還流下）で達成する。
【００４０】
式（ＩＸ）のケトエステル類は、商業的に入手可能であるか、文献で公知であるか、または従来法（例えば、Ｌｇ１がＣｌである場合、例えば塩化スルホニルを用いる相当するケトエステル類の塩素化により）により調製することができるかのいずれかである
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、また、常法による条件下、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアミンとの反応により調製することもできる。便宜的には、反応は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のアミンとの反応による式（Ｉ）の化合物の調製のために上述したそれらのような還元的アミノ化／アルキル化の条件下、還元剤の存在下で達成する。
【００４２】
Ｒ３がハロである式（Ｉ）の化合物は、常法による条件下、式（ＸＩ）の化合物
【化９】
2006512299.tif 000005
から調製することができる。便宜的には、反応は、無機酸塩化物（例えば、ＰＯＣｌ３）のような無機酸ハロゲン化物により；任意に極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような溶媒の存在下；低温から大気温、例えば大気温で達成する。
【００４３】
式（ＸＩ）の化合物は、上述した経路を用い、必要な変更を加えて調製する事ができる。
【００４４】
多くの場合、式（Ｉ）の化合物を、例えば以下の変換を含む官能基変換により式（Ｉ）の別の化合物に変換することができることは、当業者等により理解されるはずである。
【００４５】
Ｒ２が、任意に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２がＨである式（Ｉ）の化合物からアルキル化剤との反応により調製する事ができる。適切なアルキル化剤としては、ブロモアセトニトリル、４−クロロアセト酢酸エチル、ブロモ酢酸メチルおよびクロロエチルアミン塩酸塩が挙げられる。便宜的には、アルキル化は、アルコール（例えば、エタノール）または極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような適切な溶媒；水素化金属（例えば、水素化ナトリウム）または金属アルコキシド（例えば、ナトリウムエトキシド）のような塩基の存在下；大気温から高温、例えば還流下で達成する。
【００４６】
Ｒ２またはＲ３がヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２またはＲ３がエステル基を有する式（Ｉ）の相当する化合物から還元により調製することができる。便宜的には、還元は、水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属物質により；エーテル（例えば、ジエチルエーテル）のような溶媒中で；−７８℃から０℃のような低温で達成する。
【００４７】
Ｒ２またはＲ３が式Ｒ８およびＲ９のヘテロ環により置換されている式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の標準ヘテロ環形成反応（例えば、ゲリー・マーチ(Gerry March)によるアドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Chemistry),第３版またはコンプリヘンシーブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(Comprehensive
Heterocyclic Chemistry), Ａ．Ｒ．カトリツキー(A. R. Katritzky)、Ｃ．Ｗ．リース(C. W. Rees)、Ｅ．Ｆ．Ｖ．スクリベン(E.
F. V. Scriven), １−１１巻参照）により調製することができる。
【００４８】
Ｒ３が−ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−ＣＯ２Ｒ５である式（Ｉ）の相当する化合物の加水分解により調製することができる。便宜的には、反応は、アルコール（例えば、水性エタノール）またはエーテル（例えば、水性１，４−ジオキサン）のような溶媒の存在下；および水酸化金属（例えば、水酸化ナトリウム）のような塩基の存在下で達成する。当業者は、このような酸を、アンモニアおよびカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドのような適切なカップリング剤との反応により一級アミドに変換することができること、そしてこのような一級アミドを、次いで、塩化ホスホリルのような適切な脱水剤を用いる脱水によりニトリルに変換することができることを理解するはずである。
【００４９】
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、適切なハロゲン化剤を用いるハロゲン化により、Ｒ３がハロ（例えば、ブロモ）により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる。便宜的には、反応は、ハロアルカン（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒の存在下、大気温で達成する。適切なハロゲン化剤としては、ハロゲン（例えば、臭素）またはＮ−ハロスクシンイミド（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）が挙げられる。
【００５０】
−ＯＨ、−ＮＨ−または−ＮＨ２基を有する式（Ｉ）の化合物は、それぞれ、−ＯＰ１、−ＮＰ１−または−ＮＨＰ１基（ここで、基Ｐ１は、適切な保護基である）を有する相当する化合物の脱保護により調製することができる。適切な保護基の例は、当業者に明白である；例えば、テオドラＷ．グリーン(Theodora W. Green)およびピーターＧ．Ｍ．ウッツ(Peter G. M. Wuts)による’プロテクティブ・グループ・イン・オーガニック・シンセシス(Protecting
groups in Organic Synthesis)第２版）’、１９９１、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)参照。−ＯＰ１、−ＮＰ１−または−ＮＨＰ１基を有するこのような化合物は、上述した経路を用い、必要な変更を加えて調製する事ができる。
【００５１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献で公知であるか、または以後の調製例で説明するそれらのような当業者等に周知の方法により容易に調製されるかのいずれかである。
【００５２】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、通常、意図する投与経路および標準製薬慣習に関して選ばれた適切な製薬添加物、希釈剤または担体と混合して投与する。
【００５３】
例えば、本発明の化合物は、即座−、遅延−、改変−、持続−、拍動−または制御−放出適用のため、着香剤または着色剤を含有しても良い錠剤、カプセル剤、多微粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、膣坐剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で経口的に、口腔により、または舌下により投与することができる。本発明の化合物は、また、素早く分散する若しくは素早く溶解する剤形として、または高エネルギー分散物の形態で、または被覆粒子剤として投与することもできる。本発明の化合物の適切な処方物は、所望に応じて被覆または非被覆形態であってもよい。
【００５４】
このような固形の医薬組成物、例えば錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）のような医薬品添加物、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含有することができる。
【００５５】
一般例
錠剤の処方物は、代表的には、０．０１ｍｇから５００ｍｇの活性化合物を含有することができるが、錠剤の全重量は、５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲にわたっても良い。１０ｍｇ錠剤用処方の一例を、下記に具体的に説明する：
成分 ％ｗ／ｗ
本発明の化合物                  １０．０００＊
ラクトース                      ６４．１２５
デンプン                        ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム      ３．０００
ステアリン酸マグネシウム          １．５００
＊量は、薬物活性により調整
【００５６】
錠剤は、標準法、例えば、直接打錠法または湿式もしくは乾式造粒法により製造する。錠剤芯は、適切な被覆剤で被覆することができる。
【００５７】
同様の型の固形組成物を、やはり、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル剤中の賦形剤として用いることもできる。この点で好ましい医薬品添加物としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤には、本発明の化合物を、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは染料、乳化剤および／または懸濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、及びその組合せのような希釈剤と混合することができる。
【００５８】
本発明の化合物は、また、非経口的に、例えば、静脈、動脈内、腹腔内、くも膜内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下的に投与することができ、またはそれらは、輸液もしくは無針注射技法により投与することができる。このような非経口投与には、それらは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含有することができる滅菌水性液剤の形態で最善に用いられる。水性液剤は、必要であれば、適切に緩衝化すべきである（好ましくは、３から９のｐＨに）。滅菌条件下での適切な非経口処方物の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【００５９】
ヒト患者への経口および非経口投与には、本発明の化合物の毎日の用量水準は、通常、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で）である。
【００６０】
従って、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適切である場合、一度に１個または２個以上の投与のため１から５００ｍｇの活性化合物を含有することができる。いずれにしろ、医師が、個々の患者にとって最も適切である実際の用量を決定し、それは、年齢、体重および特定の患者の応答と共に変わる。上記の用量は、平均の場合の例である。当然のことながら、より高い又はより低い用量範囲が相応である個々の場合があり得、このようなものは、本発明の範囲内にある。当業者は、特定の症状の治療において、本発明の化合物を、必要または所望である場合に１回量としてとることができることを理解するはずである。
【００６１】
本発明の化合物は、やはり、鼻腔内または吸入により投与することができ、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアーゾルスプレー提供物の形態で、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）もしくは１，１，１，２，３，３，３、−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切なガスを用いて又は用いずに容易に送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を供給する弁を提供することにより測定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーに、例えば、滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有することができる溶媒としてのエタノールおよび噴射剤の混合物を用い、活性化合物の液剤または懸濁剤を入れることができる。吸入または吹き入れ用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤の粉末ミックスを含有するように処方することができる。
【００６２】
あるいは、本発明の化合物は、坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することができ、またはそれらは、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏もしくは散布剤の形態で局所的に適用することができる。本発明の化合物は、やはり、例えば、皮膚パッチ剤の使用により皮膚的または経皮的に投与することもできる。それらは、やはり、肺または直腸経路により投与することもできる。
【００６３】
それらは、また、眼の経路により投与することもできる。眼の用途には、本化合物は、任意に塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせてもよい、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水のミクロン化懸濁剤として、または好ましくは、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の液剤として処方することができる。あるいは、それらは、ワセリン剤のような軟膏に処方することができる。
【００６４】
皮膚への局所的適用には、本発明の化合物は、例えば、１種以上の以下のもの：鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水との混合物に懸濁または溶解した本活性化合物を含有する適切な軟膏として処方することができる。あるいは、それらは、例えば、１種以上の以下のもの：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水との混合物に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として処方することができる。
【００６５】
本発明の化合物は、また、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリン類は、薬物分子と包接および非包接錯体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性の性質を変えることができる。薬物−シクロデキストリン錯体は、通常、ほとんどの剤形および投与経路にとって有用である。薬物との直接的錯形成反応に代わるものとして、シクロデキストリンを、助剤添加物として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンは、最も普通に用いられており、適切な例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に説明されている。
【００６６】
本明細書における治療についての全ての言及には、治療的、緩和的および予防的治療が含まれることが理解されるはずである。
【００６７】
経口投与が、好ましい。
【００６８】
本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物と１種以上の更なる治療薬の共投与を含む態様、および１種以上の更なる治療薬と共に本発明の化合物を含有する組成物である。このような多剤併用療法は、いずれの単一療法に対しても耐性である菌株へと素早く進化するかもしれないＨＩＶおよび関連のレトロウィルスによる感染症の予防および／または治療に特に有用である。あるいは、本発明の化合物を用いて治療される疾患に起因する又は付随する疾患および症状を治療する更なる治療薬が望ましいかもしれない。例えば、ＨＩＶまたは関連のレトロウィルス感染症の治療において、治療される患者の易感染性状態の結果として起こる日和見感染症、新生物および他の症状を更に治療することが望ましいかもしれない。
【００６９】
本発明の好ましい組合せには、本発明の化合物および１種以上の：
（ａ）アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、ジダノシン(didanosine)、ラミブジン(lamivudine)、スタブジン(stavudine)、ザルシタビン(zalcitabine)およびジドブジンのような逆転写酵素阻害剤；
（ｂ）カパビリン(capavirine)、デラビルジン(delavirdine)、エファビレンズ(efavirenz)およびネビラピン(nevirapine)のような非核酸系逆転写酵素阻害剤；
（ｃ）インジニビル(indinivir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、リトナビル(ritonavir)およびサキナビル(saquinavir)のようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（ｄ）ＴＡＫ−７７９またはＵＫ−４２７，８５７のようなＣＣＲ５アンタゴニスト；
（ｅ）ＡＭＤ−３１００のようなＣＸＣＲ４アンタゴニスト；
（ｆ）Ｌ−８７０，８１０またはＳ−１３６０のようなインテグラーゼ阻害剤；
（ｇ）Ｔ−２０のようなウィルス融合阻害剤；
（ｈ）トリジビル(trizivir)、ＫＮＩ−２７２、アムプレナビル(amprenavir)、ＧＷ−３３９０８、ＦＴＣ、ＰＭＰＡ、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＫＮＩ−７６４、ＤＰＣ−０８３、ＴＭＣ−１２０またはＴＭＣ−１２５のような治験薬；
（ｉ）フルコナゾール、イトラコナゾールもしくはボリコナゾール(voriconazole)のような抗真菌剤；または
（ｊ）アジスロマイシンのような抗菌剤での同時または連続治療が含まれる。
【００７０】
逆転写酵素阻害剤としての本発明の化合物の活性は、以下の測定法を用いて測定することができる。
【００７１】
ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害
大腸菌内の発現により得られる精製した組み換えＨＩＶ−１逆転写酵素（ＲＴ，ＥＣ，２．７．７．４９）を用い、ポリ（ｒＡ）−オリゴ（ｄＴ）逆転写酵素［３Ｈ］−ＳＰＡ酵素測定システム（アマーシャム(Amersham)ＮＫ９０２０）または［３Ｈ］−フラッシュプレート(flashplate)酵素測定システム（ＮＥＮ−ＳＭＰ１０３）のいずれかを用い製造元の推奨に従い、多数の試料を測定するため９６−ウェルプレート測定システムを確立する。化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切なバッファーで５％最終ＤＭＳＯ濃度に希釈する。阻害活性は、ＤＭＳＯ対照に相対したパーセント阻害で表す。化合物が逆転写酵素を５０％阻害する濃度を、化合物のＩＣ５０として表す。
【００７２】
実施例１および４の化合物は、上記手法により試験した場合、それぞれ、７６および５０５ナノモルのＩＣ５０値を有した。
【００７３】
従って、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体の調製法；
（ｉｉｉ）薬学的に許容することのできる医薬品添加物、希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む医薬組成物；
（ｉｖ）医薬としての用途のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖ）逆転写酵素阻害剤またはモジュレーターとしての用途のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖｉ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関連したレトロウィルス感染症、または結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における用途のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖｉｉ）逆転写酵素阻害または調節活性を有する医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶもしくは遺伝的に関連したレトロウィルス感染症、または結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｉｘ）効果的な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは組成物を投与することを含む、ＨＩＶもしくは遺伝的に関連したレトロウィルス感染症、または結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療法；および
（ｘｉ）本明細書で開示した特定の新規な中間体を提供する。
【００７４】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を具体的に説明する。その中で用いられる特定の中間体の合成は、実施例の後に続く調製例セクションで説明する。
【００７５】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提唱される構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、主要なピークの明示のための普通の略号：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を用いテトラメチルシランからの百万分率下流磁場で示す。以下の略号を用いた：ＨＲＭＳ、高分解能質量分析法；ｈｐｌｃ、高速液体クロマトグラフィー；ｎＯｅ、核オーバーハウザー効果；ｍ．ｐ．、融点；ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いる場合、それは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上の溶媒により移動した前端距離で割った化合物により移動した距離である。
【実施例】
【００７６】
実施例１
３−クロロ−５−［３−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【化１０】
2006512299.tif 000006
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（９３ｍｇ、０．４４ミリモル）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の調製例１３のアミン（１０７ｍｇ、０．４ミリモル）、２−ホルミル安息香酸メチル（メイブリッジ(Maybridge)）（６７ｍｇ、０．４１ミリモル）および酢酸（２３μｌ、０．４ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。この水溶液をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合せた有機溶液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５）の溶出勾配を用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋４０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
微量分析測定値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，４．０７；Ｎ，１４．２１．Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２；０．５Ｈ２Ｏ理論値：Ｃ，６１．９４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１４．４５％．
【００７７】
実施例２
３−クロロ−５−［３−メチル−５−（７−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【化１１】
2006512299.tif 000007
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（６５ｍｇ、０．３ミリモル）に続いて酢酸（１７μｌ、０．３ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の調製例１３のアミン（７５ｍｇ、０．２９ミリモル）および調製例１６のアルデヒド（６０ｍｇ、３．１ミリモル）に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）の溶出勾配を用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物（５０ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＡＰＣＩ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００７８】
実施例３
３−クロロ−５−［３−メチル−５−（５−オキソ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−ベンゾニトリル
【化１２】
2006512299.tif 000008
炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９１ミリモル）に続いて調製例１５の臭化物（１０７ｍｇ、０．３８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の調製例１３のアミン（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）溶液に加え、反応物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が残っていることを示したので、更なる臭化物（９４０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、反応物を更に４日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残分をトルエンと共沸し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を水（２ｘ３０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）の溶出勾配を用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、次いで、アセトニトリルから再結晶して標記化合物（２０ｍｇ）を得た。融点２２５−２２７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），１２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
微量分析測定値：Ｃ，５９．００；Ｈ，３．６１；Ｎ，１８．１９．Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２；０．５Ｈ２Ｏ理論値Ｃ，５８．６９；Ｈ，３．８９；Ｎ，１８．０１％．
【００７９】
実施例４
５−［３−メチル−５−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【化１３】
2006512299.tif 000009
水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（１１０ｍｇ、０．５２ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の酢酸（３０μｌ、０．４７ミリモル）、調製例１４から得たアミン（１２０ｍｇ、０．４７ミリモル）および２−ホルミル安息香酸メチル（メイブリッジ）（８１ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）溶液で洗浄した。この水溶液を更なるジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、合せた有機溶液を、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残分を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９５：５：０．５）の溶出勾配を用いシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、生成物を酢酸エチルおよびアセトニトリルから再結晶して標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．６３（ｍ，７Ｈ），１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋３９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
融点２４７−２４８℃
微量分析測定値：Ｃ，６７．６９；Ｈ，４．０５；Ｎ，１８．７７．Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２；０．５Ｈ２Ｏ理論値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，４．１６；Ｎ，１８．７８％．
【００８０】
実施例５
５−［５−（６−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【化１４】
2006512299.tif 000010
炭酸ナトリウム（３０１ｍｇ、２．８４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の調製例１４のアミン（３００ｍｇ、１．１８ミリモル）の懸濁液に加え、混合物を４０℃で３０分間攪拌した。２−ブロモメチル−５−シアノ−安息香酸メチルエステル（ＷＯ０２３４７４５、４９ページ、１２行）（３００ｍｇ、１．１８ミリモル）を加え、反応物を３０℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残分を、酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に分配した。その結果できた沈殿物を濾去し、乾燥して標記化合物を白色固形物（１６０ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ）．
微量分析測定値：Ｃ，６５．３８；Ｈ，３．６２；Ｎ，２０．６４．Ｃ２２Ｈ１４Ｎ６Ｏ２；０．５Ｈ２Ｏ理論値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，３．７５；Ｎ，２０．８３％．
【００８１】
実施例６
５−［５−（５−シアノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２イルメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【化１５】
2006512299.tif 000011
炭酸ナトリウム（４０１ｍｇ、３．７８ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の調製例１４から得たアミン（４００ｍｇ、１．６ミリモル）に加え、続いて２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（ＥＰ６８５４７８、参考例２１）（３４０ｍｇ、１．６ミリモル）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を、次いで、更に３時間４０℃に温め、混合物を減圧下で濃縮し、残分を、酢酸エチル（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）に分配した。層を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ボンドエリュートＳｉ（Bond Elut Si)カートリッジおよび溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９０：１０：１）を用いクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、次いで、温アセトニトリルと共にこね、固形物を濾過し、乾燥して標記化合物を白色固形物（４８．５ｍｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＥＳ−３９３［Ｍ−Ｈ］−．
微量分析測定値：Ｃ，６５．５５；Ｈ，３．５７；Ｎ，２１．０３．Ｃ２２Ｈ１４Ｎ６Ｏ２；０．５Ｈ２Ｏ理論値：Ｃ，６５．５０；Ｈ，３．７５；Ｎ，２０．８３％．
【００８２】
調製例１
１−ブロモ−３−クロロ−５−メトキシベンゼン
【化１６】
2006512299.tif 000012
ナトリムメトキシド（メタノール中の４．５Ｍ溶液、２．２０ｍｌ、１０．０ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温でメタノール（２８ｍｌ）中の１−フルオロ−３−クロロ−５−ブロモベンゼン（１．００ｇ、４．７７ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。混合物を３日間加熱還流し、次いで、室温に冷ました。混合物を減圧下で蒸発させ、その結果できた黄色油状物質をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタン溶液を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残分を、シクロヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色油状物質（３０２ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
微量分析：測定値：Ｃ，３７．９４；Ｈ，２．７５．Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＯ理論値：Ｃ，３７．９６；Ｈ，２．７３％．
【００８３】
調製例２
１，３−ジブロモ−５−メトキシベンゼン
【化１７】
2006512299.tif 000013
ナトリムメトキシド（メタノール中の４．５Ｍ溶液、８．８０ｍｌ、４１．０ミリモル）を、窒素雰囲気下、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍｌ）中の３，５−ジブロモフルオロベンゼン（５．００ｇ、１９．０ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。反応物を室温に温め、１時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残分をジエチルエーテルに溶解し、水（３ｘ３００ｍｌ）および食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物を白色固形物（５．１３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ＴＳ＋２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００８４】
調製例３
３−クロロ−５−メトキシベンゾニトリル
【化１８】
2006512299.tif 000014
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７４ｍｇ、０．１５ミリモル）を、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の調製例１の臭化物（５００ｍｇ、２．２６ミリモル）およびシアン化亜鉛（１４６ｍｇ、１．２４ミリモル）の攪拌溶液に一度に加えた。反応物を１００℃で１４時間加熱し、次いで、室温に冷ました。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を、溶出液としてシクロヘキサン中の酢酸エチル（５：９５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を黄色油状物質（３８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）．
【００８５】
調製例４
３，５−ジシアノメトキシベンゼン
【化１９】
2006512299.tif 000015
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．５３ｇ、７．１５ミリモル）を、窒素下、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の調製例２の臭化物（３８．０ｇ、１４３ミリモル）、１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．３ｇ、１６．８ミリモル）およびシアン化亜鉛（２０．０ｇ、１７２ミリモル）の攪拌溶液に一度に加えた。反応物を１００℃で１４時間加熱し、室温に冷ました。水（１５００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合せた有機相を濾過し、濾液を水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その結果できた固形物を、トルエン（１０００ｍｌ）と共にこねて標記化合物（１８．０ｇ）を黄褐色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（ｓ，３Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）．
【００８６】
調製例５
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル
【化２０】
2006512299.tif 000016
三塩化硼素（ジクロロメタン中の１．０Ｍ溶液、２６．０ｍｌ、２６．０ミリモル）を、−７８℃でジクロロメタン（５０ｍｌ）中の調製例３のニトリル（１．８０ｇ、１０．０ミリモル）および沃化テトラブチルアンモニウム（４．３６ｇ、１１．０ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温に温め、１４時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷およびジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。有機相を水（３ｘ４０ｍｌ）および食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残分を、溶出液としてシクロヘキサン中の酢酸エチル（２０：８０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物（９００ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
微量分析：測定値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，２．８１；Ｎ，８．９４．Ｃ７Ｈ４ＣｌＮＯ理論値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，２．６３；Ｎ，９．１２％．
【００８７】
調製例６
３，５−ジシアノヒドロキシベンゼン
【化２１】
2006512299.tif 000017
調製例４のエーテル（９．６０ｇ、６０．７ミリモル）を、窒素雰囲気下０℃でジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の三塩化アルミニウム（３２．４ｇ、２４３ミリモル）の攪拌懸濁液に少しずつ加えた。懸濁液を４５℃で６日間攪拌し、次いで、室温に冷まし、氷（４５０ｍｌ）上に注いだ。濃塩酸（４５０ｍｌ）を滴下し、その結果できた懸濁液を室温で１０分間攪拌した。形成した固形物を濾過により分離し、水で洗浄し、五酸化リン上で乾燥して標記化合物を黄褐色固形物（７．８３ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）．
【００８８】
調製例７
３−［（３，５−ジメチルー１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル
【化２２】
2006512299.tif 000018
３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（６．７３ｇ、５０．０ミリモル）、調製例５のフェノール（７．６７ｇ、５０．０ミリモル）、炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．４ミリモル）およびアセトン（４０ｍｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）およびアセトン（３０ｍｌ）を加え、反応物を７０℃で更に１２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、固形物を濾過により取り出し、１Ｍの水性塩酸（１５０ｍｌ）に溶解した。水溶液をジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合せた有機相を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固形物（５．５ｇ）を得た。これを酢酸（２２ｍｌ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（１．１ｍｌ、２２ミリモル）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残分を、ジクロロメタン：酢酸エチル（１００：０から８５：１５）の溶出勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（４．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０９（ｓ，６Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ）．
微量分析測定値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．０３；Ｎ，１６．７８．Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ理論値Ｃ，５８．１９；Ｈ，４．０７；Ｎ，１６．９７％．
【００８９】
調製例８
５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【化２３】
2006512299.tif 000019
調製例６から得たフェノール（２ｇ、１３．８ミリモル）を、アセトン（５０ｍｌ）中の３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（２ｍｌ、１６．７ミリモル）および炭酸セシウム（４．５１ｇ、１３．８ミリモル）と混合し、６５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷まし、濃塩酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合せた有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残った黄色油状物質を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン（１ｍｌ、２０．７ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残分を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分をジエチルエーテルと共にこねて標記化合物を淡黄色固形物（１．８ｇ）として得た。
融点１８２−１８５℃；ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＴＳ＋２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１６（ｓ，６Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
【００９０】
調製例９
３−［（１−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル
【化２４】
2006512299.tif 000020
水素化ナトリム（油中の６０％分散液、８４０ｍｇ、２１．０ミリモル）を、窒素雰囲気下０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の塩化アセチル（１．５０ｍｌ、２１．０ミリモル）および調製例７のピラゾール（４．８０ｇ、１９．４ミリモル）の攪拌溶液に加えた。反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、水（２００ｍｌ）を加えた。水性混合物を、酢酸エチル（３ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。合せた有機相を水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて黄色固形物を得た。粗製生成物を、溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物（５．００ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＴＳ＋２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９１】
調製例１０
５−［１−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【化２５】
2006512299.tif 000021
調製例８から得たピラゾール（１．７５ｇ、７．３５ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩化アセチル（０．７８ｍｌ、１１．０３ミリモル）、次いで、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、４４１ｍｇ、１１．０３ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合せた有機層を水（５０ｍｌ）および食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残分をエーテルと共にこねて標記化合物を白色固形物（１．５ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＴＳ＋２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９２】
調製例１１
３−｛［１−アセチル−３−（ブロモメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル
【化２６】
2006512299.tif 000022
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．６０ｇ、２５．６ミリモル）を、窒素雰囲気下室温で１，１，１−トリクロロエタン（７０ｍｌ）中の調製例９のピラゾール（５．００ｇ、１７．３ミリモル）およびアゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）の攪拌溶液に加えた。反応物を８０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷ました。２回目の分のＮ−ブロモスクシンイミド（２．０ｇ、１１．２ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させ、その結果できた黄色油状物質を、溶出液としてジクロロメタン中のペンタン（２５：７５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物（２．３０ｇ）として得た。
融点１２２−１２３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）．
【００９３】
調製例１２
５−［１−アセチル−５−ブロモメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ］−イソフタロニトリル
【化２７】
2006512299.tif 000023
四塩化炭素（５０ｍｌ）中の調製例１０のピラゾール（１．４５ｇ、５．１８ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．３８ｇ、７．７６ミリモル）の溶液を、２０分間窒素置換した。２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）（触媒）を加え、混合物を９５℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を、溶出液としてペンタン中の酢酸エチル（８０：２０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物（１．７ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
【００９４】
調製例１３
３−（５−アミノメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−クロロベンゾニトリル
【化２８】
2006512299.tif 000024
調製例１１の臭化物（３００ｍｇ、０．８０ミリモル）を、０℃でイソ−プロパノール（５０ｍｌ）中のアンモニアの飽和溶液に加えた。反応物を２時間攪拌し、徐々に室温に温めた。混合物を減圧下で濃縮し、その結果できた黄色油状物質をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。ジクロロメタンを１Ｍの水性炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（２２０ｍｇ）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ＋］．
【００９５】
調製例１４
５−（５−アミノメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−イソフタロニトリル
【化２９】
2006512299.tif 000025
調製例１２の臭化物（１ｇ、２．８ミリモル）を、アンモニアで飽和したイソ−プロパノールの新たに調製した溶液（１００ｍｌ）に加え、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残分を１０％水性炭酸カリウム溶液およびジクロロメタンに分配した。水相を、ジクロロメタン、次いで酢酸エチルで更に抽出した。合せた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９３：７：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色固形物（３１６ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚＥＳ＋２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【００９６】
調製例１５
２−ブロモメチル−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化３０】
2006512299.tif 000026
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の２−メチルニコチン酸エチル（５．０ｇ、３０．３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５ｇ、４２．１ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０．５ｇ）の混合物を、６時間加熱還流し、次いで、冷やした。その結果できた混合物を濾過し、濾過した固形物を四塩化炭素で洗浄し、合せた濾液を４％水酸化ナトリウム溶液、水および２％塩酸で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を、次いで、エーテル塩酸で処理し、その結果できた析出物を濾去し、エーテルで洗浄し、乾燥して標記化合物を淡黄色固形物（４．５ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４０（ｔ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），５．０２−５．２２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）．
【００９７】
調製例１６
３−ホルミル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
2006512299.tif 000027
トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０ミリモル）を、エタノール（５０ｍｌ）中の２−ブロモピリジン−３−カルボアルデヒド(Synthesis 1999; (2); 306)（１．５ｇ、８．０ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４７０ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液に加え、この混合物を、密封容器内の一酸化炭素の雰囲気下で１６時間１００℃に加熱した。冷ました反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を酢酸エチル（５０ｍｌ）および２Ｎの塩酸（２０ｍｌ）に分配した。層を分離し、水相を更に酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合せた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、ペンタン：酢酸エチルの溶出勾配（６６：３４から５０：５０）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｔ，３Ｈ），４．５３（ｑ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【国際調査報告】
2006512299.tif 000035
2006512299.tif 000036
2006512299.tif 000037