(57)【要約】【課題】なし【解決手段】癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患および障害の治療、予防ならびに／または管理方法が開示されている。具体的な方法は、免疫調節化合物を単独でまたは第２の活性成分と組み合わせて投与することを包含する。本発明はさらに、免疫調節化合物を投与することを含む、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法もしくは免疫療法に関連する有害な副作用の軽減または回避方法に関する。薬剤組成物、単一の単位剤形、および本発明の方法での使用に適したキットも開示されている。【選択図】図１
2006528973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
特定の癌の治療、管理または予防方法であって、そのような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２】
特定の癌の治療、管理または予防方法であって、そのような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上もしくは予防上有効な量の第２の活性成分、放射線療法、ホルモン療法、生物療法または免疫療法とを投与することを含む方法。
【請求項３】
望ましくない血管形成に関連する疾患の治療、管理または予防方法であって、そのような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項４】
望ましくない血管形成に関連する疾患の治療、管理または予防方法であって、そのような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上もしくは予防上有効な量の第２の活性成分とを投与することを含む方法。
【請求項５】
前記癌が進行悪性疾患、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、セルロデルマ、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除したハイリスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期段階の非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、または平滑筋腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が進行悪性疾患、アミロイド症、局所進行性膀胱癌、転移性移行膀胱癌、再発性脳腫瘍、進行性脳腫瘍、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、転移性乳癌、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫、限局性黒色腫、悪性中皮腫、ＩＩＩＢ期段階の非小細胞肺癌、悪性胸水中皮腫症候群、多発性骨髄腫、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、セルロデルマ、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除したハイリスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期段階の非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、または平滑筋腫である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患または障害が子宮内膜症、クローン病、心不全、重症心不全、腎機能障害、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥性角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌローシス、梅毒、脂質変性症、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、マリジナル角質溶解、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、トラウマ、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンスジョンソン病、ペリフィゴイド放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎、慢性硝子体炎、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スタルガート病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、硬化性胆管炎、ルベオーシス、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、または５ｑ−症候群である、請求項３または４に記載の方法。
【請求項８】
前記第２の活性成分が抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導剤、スタチン、インスリン成長因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ（acyltransrerase）阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクローナル抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項２または４に記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性成分が２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテア、イリノテカン、ＣＯＸ−２阻害剤、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫調節化合物が４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記免疫調節化合物が３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫調節化合物が式（Ｉ）のものである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法：
【化１】
2006528973.tif 000029
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は水素または低級アルキルである。）。
【請求項１５】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記免疫調節化合物が式（ＩＩ）のものである、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法：
【化２】
2006528973.tif 000030
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；Ｒ２はＨ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、または（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；Ｒ６は出現するごとにそれぞれＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、または（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、前記Ｒ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し；ｎは０または１であり；
* はキラル炭素中心を表す。）。
【請求項１７】
前記免疫調節化合物が鏡像異性的に純粋である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
特定の癌の治療、予防または管理方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、前記患者において特定の癌の症状を緩和、軽減または回避させることを目的とした手術の前に、その間に、またはその後に投与することを含む方法。
【請求項１９】
特定の癌に罹患している患者に第２の活性成分を投与することに関連する有害作用の軽減または回避方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２０】
特定の癌に罹患している患者における放射線療法、ホルモン療法、生物療法、もしくは免疫療法に関連する有害作用の軽減または回避方法であって、それを必要としている前記患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２１】
従来の治療に不応性である特定の癌の治療、予防または管理方法であって、それを必要としている前記患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
【請求項２２】
従来の治療に不応性である特定の癌の治療、予防または管理方法であって、それを必要としている前記患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、治療上または予防上有効な量の第２の活性成分とを投与することを含む方法。
【請求項２３】
特定の癌の治療、予防または管理方法であって、それを必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与すること、および臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を前記患者に移植することを含む方法。
【請求項２４】
前記免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物もしくは骨髄を前記患者に移植する前に、その間に、またはその後に投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記免疫調節化合物を約０．１〜約１５０ｍｇ／日の量で投与する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を、前記第２の活性成分、放射線療法、ホルモン療法、生物療法もしくは免疫療法を投与する前に、その間に、またはその後に投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、第２の活性成分とを含む薬剤組成物。
【請求項２８】
前記第２の活性成分が抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導剤、スタチン、インスリン成長因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクローナル抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体である、請求項２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記第２の活性成分が２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、タキソテア、イリノテカン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体である、請求項２８に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む薬剤組成物と、
抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質−９０阻害剤、インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導剤、スタチン、インスリン成長因子受容体阻害剤、リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ阻害剤、ＩｋＢキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ−２抗体、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、Ｐ１３Ｋ阻害剤、Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、モノクローナル抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せを含む薬剤組成物とを含む、キット。
【請求項３１】
免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む薬剤組成物と、
２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、ゲフィチニブ、エルロチニブＨＣＬ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ワートマニン、リツキシマブ、トシツモマブ、エドレコロマブ、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、ｃｏｘ−２阻害剤、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテア、イリノテカン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ＩＬ２、ＩＦＮ、ダカルバジン、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せを含む薬剤組成物とを含む、キット。
【請求項３２】
免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む薬剤組成物と、
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄とを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．発明の分野）
本発明は、１つもしくは複数の免疫調節化合物を単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与することによる、特定の癌、およびそれだけには限定されないが、望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患を含めた他の疾患の治療、予防および／または管理方法に関する。詳細には、本発明は、従来の治療に不応性のものを含めたこれら特定の癌を治療するための、薬物および他の治療、例えば、放射線の特定の組合せ、すなわち「カクテル」の使用を包含する。本発明はまた、薬剤組成物および投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．発明の背景）
（２．１  癌および他の疾患の病理生物学）
癌は、所定の正常組織由来の異常細胞数の増加、このような異常細胞による隣接組織の侵襲、または悪性細胞の所属リンパ節および遠位部位へのリンパもしくは血液伝播（転移）を主に特徴とする。臨床データおよび分子生物学的研究により、癌とは、特定の条件下で新形成へと進行し得る、軽微な新生物発生前の変化から始まる多段階プロセスであることが示されている。新生物病変は、特に新生細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下において、クローン状に発達し、侵襲、増殖、転移、および異種性のより一層の能力を発生し得る。Roitt, I.、Brostoff, JおよびKale, D.の著書（Immunology, 17.1-17.12（第3版、Mosby、モンタナ州、St. Louis、1993））。
癌には莫大な種類が存在し、医学文献に詳述されている。例には、肺、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳、および腸管の癌が含まれる。癌の発生率は、一般集団が加齢するにつれて、新しい癌が発現するにつれて、および感受性のある集団（例えば、ＡＩＤＳに感染した人や日光に過剰に曝された人）が増大するにつれて、上昇し続けている。したがって、癌に罹患している患者を治療するために用いることができる新しい方法および組成物に対する非常に大きな需要が存在する。
【０００３】
癌の種類の多くが新しい血管の形成、すなわち血管形成として知られるプロセスに関連している。腫瘍に誘発される血管形成に関与している機構のいくつかが解明されている。これらの機構のうち最も直接的なものは、腫瘍細胞による血管形成特性を有するサイトカインの分泌である。このようなサイトカインの例には、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（ａ、ｂ−ＦＧＦ）、アンジオゲニン、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、およびＴＮＦ−αが含まれる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼが産生されること、およびそれに続いて一部のサイトカイン（例えばｂ−ＦＧＦ）が保管されている細胞外基質が分解されることによって、血管形成ペプチドを放出することができる。血管形成はまた、炎症細胞（特にマクロファージ）が補充されること、およびそれに続いて血管形成サイトカイン（例えばＴＮＦ−α、ｂＦＧＦ）が放出されることによって、間接的に誘導することができる。
【０００４】
様々な他の疾患および障害も、望ましくない血管形成に関連している、またはそれを特徴としている。例えば、亢進されたまたは制御されていない血管形成が、それだけには限定されないが、眼球の血管新生病、脈絡の血管新生病、網膜の血管新生病、ルベオーシス（隅角（angle）の血管新生）、ウイルス性疾患、遺伝病、炎症性疾患、アレルギー性疾患、および自己免疫疾患を含めたいくつかの疾患ならびに病状に関連づけられている。このような疾患および状態の例には、それだけには限定されないが、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、および増殖性硝子体網膜症が含まれる。
したがって、血管形成またはＴＮＦ−αを含めた特定のサイトカインの産生を制御することができる化合物が、様々な疾患および状態の治療および予防に有用であるかもしれない。
【０００５】
（２．２  癌の治療方法）
現在の癌の治療は、患者における新生細胞を根絶させるための手術、化学療法、ホルモン療法および／または放射線療法を含み得る（例えば、Stockdaleの著書（1998、Medicine、第3巻、RubensteinおよびFederman編、第12章、セクションIV）参照）。最近では、癌の治療は生物療法または免疫療法も含み得る。これらの手法はすべて、患者にとって顕著な不利点をもたらす。例えば手術は、患者の健康状態が原因で禁忌であるか、または患者に許容されないかもしれない。さらに、手術によっては新生物組織が完全に除去されないかもしれない。放射線療法は、新生物組織が正常組織よりも放射線に対して高い感度を示す場合にのみ有効である。放射線療法はまた、しばしば重篤な副作用を誘発させる場合もある。ホルモン療法を単独の薬剤として与えることは稀である。ホルモン療法は有効である場合があるが、多くの場合、これは、他の治療によって癌細胞の大多数が除去された後、癌の再発を予防または遅延させるために用いる。生物療法および免疫療法は数が限られており、発疹や腫脹、発熱、悪寒および疲労を含めたインフルエンザ様の症状、消化管の問題またはアレルギー反応などの副作用を生じ得る。
化学療法に関しては、癌の治療に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。癌の化学療法剤の大多数が、直接、またはデオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することによって間接的にＤＮＡ合成を阻害することによって作用し、ＤＮＡ複製およびそれに伴う細胞分裂を阻止する。Gilmanらの著書（Goodman and Gilman's:治療学の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第10版（McGraw Hill、ニューヨーク州））。
【０００６】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらす、化学療法には多くの不利点がある。Stockdaleらの著書（Medicine、第３巻、RubensteinおよびFederman編、第12章、セクション10、1998）。ほぼすべての化学療法剤に毒性があり、化学療法は重篤な嘔気、骨髄抑制、および免疫抑制を含めた顕著かつ多くの場合危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤を組み合わせて投与した場合でも、多くの腫瘍細胞がそれらの化学療法剤に耐性があるまたは耐性を生じる。実際、治療プロトコルで用いた特定の化学療法剤に耐性がある細胞は、多くの場合他の薬物にも耐性があることが判明し、これは、それが特定の治療で用いた薬物とは異なる機構によって作用する場合でもそうである。この現象は多面発現性薬物耐性または多剤耐性と呼ばれる。薬物耐性が原因で、多くの癌が標準的な化学療法の処置プロトコルに不応性であることが判明している。
望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする他の疾患もしくは状態も、治療が困難である。しかし、プロタミン、ヘパイン（hepain）およびステロイドなどの一部の化合物が、特定の具体的な疾患の治療に有用であると提案されている。Taylorらの論文（Nature 297:307 (1982)）；Folkmanらの論文（Science 221:719 (1983)）；ならびに米国特許第５，００１，１１６号および第４，９９４，４４３号。サリドマイドおよびその特定の誘導体も、このような疾患および状態の治療用に提案されている。D'Amatoの米国特許第５，５９３，９９０号、第５，６２９，３２７号、第５，７１２，２９１号、第６，０７１，９４８号および第６，１１４，３５５号。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし依然として、従来の治療に関連する毒性および／または副作用を軽減もしくは回避すると同時に、癌ならびに他の疾患および状態、特に手術、放射線療法、化学療法、ホルモン療法などの標準の治療に不応性である疾患を安全かつ有効に治療、予防ならびに管理する方法の顕著な必要性が存在する。
【０００８】
（２．３  ＩＭＩＤ（商標））
ＴＮＦ−αの異常産生に関連する疾患を治療するために安全かつ有効に用いることができる化合物を提供することを目的に、いくつかの研究が行われている。例えば、Marriott, J.B.らの論文（Expert Opin. Biol. Ther. 1(4): 1-8 (2001)）；G.W. Mullerらの論文（Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996)）；およびG.W. Mullerらの論文（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998)）を参照されたい。一部の研究は、ＬＰＳ刺激によるＰＢＭＣによるＴＮＦ−α産生を強力に阻害するその能力について選択した化合物群に焦点をおいている。L.G. Corralらの論文（Ann. Rheum. Dis. 58:(補遺I) 1107-1113 (1999)）。ＩＭｉＤ（商標）（Celgene Corporation）または免疫調節薬と呼ばれるこれらの化合物は、ＴＮＦ−αの強力な阻害だけでなく、ＬＰＳにより誘導された単球ＩＬ１βおよびＩＬ１２の産生の顕著な阻害も示す。ＬＰＳにより誘導されたＩＬ６も、部分的ではあるが免疫調節化合物によって阻害される。このような化合物はＬＰＳにより誘導されたＩＬ１０の強力な刺激剤である。同上。ＩＭｉＤ（商標）の具体的な例には、それだけには限定されないが、いずれもG.W. Mullerらの米国特許第６，２８１，２３０号および第６，３１６，４７１号に記載されている置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミドおよび置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（３．発明の概要）
本発明は、原発性癌および転移癌、ならびに不応性であるか、または従来の化学療法に耐性がある癌を含めた特定の種類の癌の治療および予防方法を包含する。これらの方法は、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。本発明はまた、そのような管理を必要としている患者に、予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む、特定の癌を管理する（例えば、その再発を予防もしくは延期させる、または寛解期間を延長する）方法を包含する。
本発明の特定の方法では、癌を治療、予防または管理するために従来用いられている治療と組み合わせて免疫調節化合物を投与する。このような従来の治療の例には、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および免疫療法が含まれる。
【００１０】
本発明はまた、望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする癌以外の疾患および障害の治療、管理または予防方法であって、そのような治療、管理または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本発明の他の方法では、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害を治療、予防、または管理するために従来用いられている治療と組み合わせて免疫調節化合物を投与する。このような従来の治療の例には、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および免疫療法が含まれる。
本発明は、免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および第２の、すなわち追加の活性薬剤を含む薬剤組成物、単一の単位剤形、投薬レジメンならびにキットを包含する。第２の活性薬剤には、薬物の特定の組合せ、すなわち「カクテル」が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（５．発明の詳細な説明）
本発明の第１に実施態様は、癌の治療、管理、または予防方法であって、そのような治療または予防を必要としている患者に、治療上もしくは予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を包含する。
本実施態様が包含する特定の方法では、免疫調節化合物を別の薬物（「第２の活性薬剤」）、または癌の治療、管理もしくは予防方法と組み合わせて投与する。第２の活性薬剤には、その例を本明細書中に提供する小分子および大分子（例えばタンパク質および抗体）、ならびに幹細胞が含まれる。免疫調節化合物の投与と組み合わせて用いることができる方法、または治療には、それだけには限定されないが、手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、および癌を治療、予防または管理するために現在用いられている他の非薬物系治療が含まれる。
本発明の別の実施態様は、望ましくない血管形成を特徴とする癌以外の疾患および障害の治療、管理または予防方法を包含する。このような方法は、治療上もしくは予防上有効な量の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１２】
望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害の例には、それだけには限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌病、眼球の血管新生病、脈絡の血管新生病、網膜の血管新生病、およびルベオーシス（隅角の血管新生）が含まれる。望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害の具体的な例には、それだけには限定されないが、子宮内膜症、クローン病、心不全、重症心不全、腎機能障害、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、および５ｑ−症候群が含まれる。
【００１３】
本実施態様が包含する特定の方法では、免疫調節化合物を第２の活性薬剤、または疾患もしくは状態の治療、管理、もしくは予防方法と組み合わせて投与する。第２の活性薬剤には、その例を本明細書中に提供する小分子および大分子（例えばタンパク質および抗体）、ならびに幹細胞が含まれる。免疫調節化合物の投与と組み合わせて用いることができる方法、または治療には、それだけには限定されないが、手術、輸血、免疫療法、生物療法、放射線療法、ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および状態を治療、予防もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物系治療が含まれる。
本発明はまた、本明細書中に開示した方法で用いることができる薬剤組成物（例えば単一の単位剤形）を包含する。詳細な薬剤組成物には、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグ、および第２の活性薬剤が含まれる。
【００１４】
（５．１  免疫調節化合物）
本発明の化合物は、購入するか、または本明細書中に開示した特許もしくは特許公開中に記載の方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤やキラルカラムならびに他の標準的な合成有機化学技術を用いて不斉合成するか、または分割することができる。本発明で用いる化合物には、ラセミ体であるか、立体異性的に濃縮されているか、または立体異性的に純粋な免疫調節化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、クラスレート、およびプロドラッグが含まれ得る。
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「溶媒和物」には本発明の化合物の水和物が含まれる。
本発明で用いる好ましい化合物は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する有機小分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖または他の巨大分子ではない。
【００１５】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「免疫調節化合物」および「ＩＭｉＤ（商標）」（Celgene Corporation）とは、ＴＮＦ−α、ＬＰＳにより誘導された単球ＩＬ１βおよびＩＬ１２を顕著に阻害し、ＩＬ６の産生を部分的に阻害する有機小分子を包含する。具体的な免疫調節化合物は後述する。
ＴＮＦ−αとは、急性炎症の際にマクロファージおよび単球によって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞内の多様な範囲のシグナル伝達事象を司っている。ＴＮＦ−αは、癌において病理学的な役割を果たし得る。理論によって限定されずに、本発明の免疫調節化合物によって発揮される生物学的効果の１つは、ＴＮＦ−αの合成の低下である。本発明の免疫調節化合物はＴＮＦ−αのｍＲＮＡの分解を亢進させる。
さらに、理論によって限定されずに、本発明で用いる免疫調節化合物はＴ細胞の強力な共刺激剤でもあり得、用量依存的な様式で細胞増殖を劇的に増大させ得る。本発明の免疫調節化合物はまた、ＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットに対するよりもＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットに対してより大きな共刺激剤効果を有し得る。さらに、化合物は抗炎症性特性を有し、効率的にＴ細胞の共刺激を行うことが好ましい。
【００１６】
免疫調節化合物の具体的な例には、それだけには限定されないが、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されているものなどの置換スチレンのシアノおよびカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号および第５，９５５，４７６号に記載されているものなどの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリンおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号に記載されているテトラ置換の２−（２，６−ジオキソピペルジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；それだけには限定されないが、米国特許第５，６３５，５１７号、第６，４７６，０５２号、第６，５５５，５５４号、および第６，４０３，６１３号に開示されているものを含めた１−オキソおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えばサリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号に記載されているインドリン環の４位または５位が置換された１−オキソおよび１，３−ジオキソイソインドリン（例えば４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）；米国特許第６，４５８，８１０号に記載されている２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオン（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）；米国特許第５，６９８，５７９号および第５，８７７，２００号に開示されている非ポリペプチド環状アミドのクラス；アミノサリドマイド、およびアミノサリドマイドの類似体、加水分解産物、代謝物、誘導体や前駆体、ならびに米国特許第６，２８１，２３０号および第６，３１６，４７１号に記載されているものなどの置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミドおよび置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドール；ならびに２００１年１０月５日に出願した米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日に出願した米国特許出願第１０／０３２，２８６号、および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開ＷＯ  ０２／０５９１０６号）に記載されているものなどのイソインドール−イミド化合物が含まれる。本明細書中で特定した特許および特許出願のそれぞれが全体で本明細書中に引用により組み込まれている。免疫調節化合物にはサリドマイドは含まれない。
【００１７】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号に記載されているベンゾ環がアミノで置換された１−オキソ−および１，３ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれる。これらの化合物は構造Ｉを有する：
【００１８】
【化１】
2006528973.tif 000003
【００１９】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｒ２は水素または低級アルキル、特にメチルである）。具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが下記のものがある：
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；
１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；
１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリンである。
【００２０】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第６，２８１，２３０号；第６，３１６，４７１号；第６，３３５，３４９号；および第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開ＷＯ  ９８／０３５０２号）に記載されているものなど、置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミドおよび置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールのクラスに属する。代表的な化合物は下式のものがある：
【００２１】
【化２】
2006528973.tif 000004
【００２２】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、または炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるか、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りは水素であり；
Ｒ５は水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルであり；
Ｒ６は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンジル、またはハロであり；
ただし、ＸおよびＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれがフルオロであるか、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうち１つはアミノである場合は、Ｒ６は水素以外である。）。
このクラスの代表的な化合物は、下式のものがある：
【００２３】
【化３】
2006528973.tif 000005
【００２４】
（上式で、Ｒ１は水素またはメチルである。）。別の実施態様では、本発明は、このような化合物の鏡像異性的に純粋な形態（例えば光学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体）の使用を包含する。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが本明細書中に引用により組み込まれている米国特許出願公開ＵＳ  ２００３／００９６８４１号およびＵＳ  ２００３／００４５５５２号、ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開ＷＯ  ０２／０５９１０６号）に開示されているイソインドール−イミドのクラスに属する。代表的な化合物は以下の式ＩＩのもの、ならびにその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、および立体異性体の混合物である：
【００２５】
【化４】
2006528973.tif 000006
【００２６】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；Ｒ２はＨ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；Ｒ３およびＲ３’はそれぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、または（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり；Ｒ６は出現するごとにそれぞれＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、または（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であるか、Ｒ６基は一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成することができ；ｎは０または１であり；かつ* はキラル炭素中心を表す。）。
【００２７】
式ＩＩの具体的な化合物では、ｎが０である場合、Ｒ１は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり；Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２；（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；他の変数は同じ定義を有する。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ２はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはベンジルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、または
【００２８】
【化５】
2006528973.tif 000007
【００２９】
である。
式ＩＩの化合物の別の実施態様では、Ｒ１は
【００３０】
【化６】
2006528973.tif 000008
【００３１】
である（式中、ＱはＯまたはＳであり、Ｒ７は出現するごとにそれぞれＨ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、またはＣ（Ｏ）ＯＲ５であるか、Ｒ７が隣接して出現した場合は一緒になって二環状アルキルまたはアリール環を形成することができる。）。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ３である。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ３は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、または（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、ヘテロアリールはピリジル、フリル、またはチエニルである。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ４である。
式ＩＩの他の具体的な化合物では、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨを（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはベンジルで置き換えることができる。
【００３２】
このクラスの化合物のさらなる例を挙げると、それだけには限定されないが：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチルアセテート；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ｏｃｔイルアミノ）カルボキサミド；およびＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドが含まれる。
【００３３】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが本明細書中に引用により組み込まれている米国特許出願公開ＵＳ  ２００２／００４５６４３号、国際公開ＷＯ  ９８／５４１７０号、および米国特許第６，３９５，７５４号に開示されているイソインドール−イミドのクラスに属する。代表的な化合物は以下の式ＩＩＩのものがある。ならびにその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、および立体異性体の混合物である：
【００３４】
【化７】
2006528973.tif 000009
【００３５】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；ＲはＨまたはＣＨ２ＯＣＯＲ’であり；（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、または炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるか、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうち１つニトロまたは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のうち残りは水素であり；Ｒ５は水素または１〜８個の炭素を有するアルキルであり
Ｒ６水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであり；Ｒ’はＲ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり；Ｒ７はｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり（式中、ｎは０〜４の値を有する）；Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、それぞれ独立して水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルであるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−である）；Ｒ１０は水素、〜８個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルであり；かつ* はキラル炭素中心を表す。）。
他の代表的な化合物は下式のものがある：
【００３６】
【化８】
2006528973.tif 000010
【００３７】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、または炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるか、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りは水素であり；
Ｒ５は水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルであり；
Ｒ６は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロであり；Ｒ７はｍ−フェニレンまたはｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり（式中、ｎは０〜４の値を有する）；Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、それぞれ独立して水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルであるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨ−である）；Ｒ１０は水素、〜８個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである。）。
他の代表的な化合物は下式のものがある：
【００３８】
【化９】
2006528973.tif 000011
【００３９】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、または炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるか、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つはニトロまたは保護アミノであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りは水素であり；
Ｒ６は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロである。）。
他の代表的な化合物は下式のものがある：
【００４０】
【化１０】
2006528973.tif 000012
【００４１】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、または炭素原子１〜４個を有するアルコキシであるか、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち１つは−ＮＨＲ５であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち残りは水素であり；
Ｒ５は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、またはＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９であり（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは本明細書中に定義したとおりである）；
Ｒ６は炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、またはフルオロである。）。
化合物の具体的な例は下式のものがある：
【００４２】
【化１１】
2006528973.tif 000013
【００４３】
（式中、ＸおよびＹのうち一方はＣ＝Ｏであり、ＸおよびＹのうち他方はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンジル、クロロ、またはフルオロであり；Ｒ７はｍ−フェニレン、ｐ−フェニレンまたは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり（式中、ｎは０〜４の値を有する）；Ｒ８およびＲ９のそれぞれは、それぞれ独立して水素または炭素原子１〜８個を有するアルキルであるか、Ｒ８およびＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−であり（式中、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である）；
Ｒ１０は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、またはフェニルである。）。
本発明の最も好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンおよび３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。これらの化合物は、標準の合成方法によって得ることができる（例えば、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号参照）。これらの化合物はCelgene Corporation、ニュージャージー州、Warrenから入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは以下の化学構造を有する：
【００４４】
【化１２】
2006528973.tif 000014
。
【００４５】
化合物３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは以下の化学構造を有する：
【００４６】
【化１３】
2006528973.tif 000015
。
【００４７】
別の実施態様では、本発明の具体的な免疫調節化合物は、本明細書中に引用により組み込まれている、２００３年９月４日に出願した米国仮出願第６０／４９９，７２３号に開示されているＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨ型などの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンの多型を包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＡ型は、非水性溶媒系から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。Ａ型は、約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４および２６度の２θの顕著なピークを含み、約２７０℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
【００４８】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＢ型は、それだけには限定されないがヘキサン、トルエン、および水を含めた様々な溶媒系から得ることができる、半水和性の結晶性物質である。Ｂ型は、約１６、１８、２２および２７度の２θの顕著なピークを含み、約２６８℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＣ型は、それだけには限定されないがアセトンなどの溶媒から得ることができる、半溶媒和性の結晶性物質である。Ｃ型は、約１５．５および２５度の２θの顕著なピークを含み、約２６９℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＤ型は、アセトニトリルおよび水の混合物から調製される結晶性の溶媒和の多形体である。Ｄ型は、約２７および２８度の２θの顕著なピークを含み、約２７０℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
【００４９】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＥ型は、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンを水中でスラリー化し、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンを約９：１のアセトン：水の比を有する溶媒系中でゆっくりと蒸発させることによって得ることができる、二水和性の結晶性物質である。Ｅ型は、約２０、２４．５および２９度の２θの顕著なピークを含み、約２６９℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＦ型は、Ｅ型の脱水から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。Ｆ型は、約１９、１９．５および２５度の２θの顕著なピークを含み、約２６９℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
【００５０】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＧ型は、それだけには限定されないがテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中でＢおよびＥをスラリー化することによって得られる、非溶媒和性の結晶性物質である。Ｇ型は、約２１、２３および２４．５度の２θの顕著なピークを含み、約２６７℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリデン−２，６−ジオンのＨ型は、Ｅ型を０％の相対湿度に曝すことによって得ることができる、部分的に水和した結晶性物質である。Ｈ型は、約１５、２６および３１度の２θの顕著なピークを含み、約２６９℃の最大示差走査熱量融解温度を有する粉末Ｘ線回析パターンを有する。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが、それぞれが本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第５，８７４，４４８号および第５，９５５，４７６号に記載されているものなどの１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３イル）イソインドリンおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれる。代表的な化合物は下式のものがある：
【００５１】
【化１４】
2006528973.tif 000016
【００５２】
（式中、Ｙは酵素またはＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、水素、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、またはアミノである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第５，７９８，３６８号に記載されているテトラ置換の２−（２，６−ジオキソピペルジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれる。代表的な化合物は下式のものがある：
【００５３】
【化１５】
2006528973.tif 000017
【００５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれは、互いに独立して、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、または炭素原子１〜４個を有するアルコキシである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号に開示されている１−オキソおよび１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれる。代表的な化合物は下式のものがある：
【００５５】
【化１６】
2006528973.tif 000018
【００５６】
（式中、Ｙは酵素またはＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２のうちの第１はハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、Ｒ１およびＲ２のうちの第２は、第１のものとは独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素、アルキル、またはベンジルである。）。
化合物の具体的な例は下式のものがある：
【００５７】
【化１７】
2006528973.tif 000019
【００５８】
（式中、Ｒ１およびＲ２のうちの第１はハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、それぞれのアルキルが炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ１およびＲ２のうちの第２は、第１のものとは独立して、水素、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、アルキルが炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ、それぞれのアルキルが炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、またはベンジルである。）。他の代表的な化合物は下式のものがある：
【００５９】
【化１８】
2006528973.tif 000020
【００６０】
（式中、Ｒ１およびＲ２のうちの第１はハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、それぞれのアルキルが炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ１およびＲ２のうちの第２は、第１のものとは独立して、水素、ハロ、炭素原子１〜４個を有するアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキシ、アルキルが炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ、それぞれのアルキルが炭素原子１〜４個を有するジアルキルアミノ、シアノ、またはカルバモイルであり、
Ｒ３は水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、またはベンジルである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第６，３８０，２３９号に記載されている、インドリン環の４位または５位が置換された１−オキソおよび１，３−ジオキソイソインドリンが含まれる。代表的な化合物は下式のもの：
【００６１】
【化１９】
2006528973.tif 000021
【００６２】
（式中、Ｃ＊で指定した炭素原子はキラル中心を構成し（ただし、ｎが０ではなく、Ｒ１がＲ２と同じでない場合）；Ｘ１およびＸ２のうち一方はアミノ、ニトロ、１〜６個の炭素を有するアルキル、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２のうち他方は水素であり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は水素、１〜６個の炭素を有するアルキル、ハロ、またはハロアルキルであり；Ｚは水素、アリール、１〜６個の炭素を有するアルキル、ホルミル、または１〜６個の炭素を有するアシルであり；ｎは０、１、または２の値を有し；ただし、Ｘ１がアミノであり、ｎが１または２である場合は、Ｒ１およびＲ２は両方がヒドロキシではない。）、およびその塩である。さらなる代表的な化合物は下式のものがある：
【００６３】
【化２０】
2006528973.tif 000022
【００６４】
（式中、Ｃ＊で指定した炭素原子は、ｎが０ではなく、Ｒ１がＲ２でない場合はキラル中心を構成し；Ｘ１およびＸ２のうち一方はアミノ、ニトロ、１〜６個の炭素を有するアルキル、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２のうち他方は水素であり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は１〜６個の炭素を有するアルキル、ハロ、または水素であり；Ｚは水素、アリールまたは１〜６個の炭素を有するアルキルもしくはアシルであり；ｎは０、１、または２の値を有する。）。
他の代表的な化合物は下式のものがある：
【００６５】
【化２１】
2006528973.tif 000023
【００６６】
（式中、Ｃ＊で指定した炭素原子は、ｎが０ではなく、Ｒ１がＲ２でない場合はキラル中心を構成し；Ｘ１およびＸ２のうち一方はアミノ、ニトロ、１〜６個の炭素を有するアルキル、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２のうち他方は水素であり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は１〜６個の炭素を有するアルキル、ハロ、または水素であり；Ｚは水素、アリール、または１〜６個の炭素を有するアルキルもしくはアシルであり；ｎは０、１、または２の値を有する。）。およびその塩である。化合物の具体的な例は下式のものがある：
【００６７】
【化２２】
2006528973.tif 000024
【００６８】
（式中、Ｘ１およびＸ２のうち一方はニトロ、またはＮＨ−Ｚであり、Ｘ１またはＸ２のうち他方は水素であり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は１〜６個の炭素を有するアルキル、ハロ、または水素であり；Ｚは水素、フェニル、１〜６個の炭素を有するアシル、または１〜６個の炭素を有するアルキルであり；
ｎは０、１、または２の値を有し；ただし、Ｘ１およびＸ２のうち一方がニトロであり、ｎが１または２である場合は、Ｒ１およびＲ２はヒドロキシ以外であり；
−ＣＯＲ１および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合は、Ｃ＊で指定した炭素原子はキラル中心を構成する。）。他の代表的な化合物は下式のものがある：
【００６９】
【化２３】
2006528973.tif 000025
【００７０】
（式中、Ｘ１およびＸ２のうち一方は１〜６個の炭素を有するアルキルであり；Ｒ１およびＲ２のそれぞれは、互いに独立して、ヒドロキシまたはＮＨ−Ｚであり；Ｒ３は１〜６個の炭素を有するアルキル、ハロ、または水素であり；Ｚは水素、フェニル、１〜６個の炭素を有するアシル、または１〜６個の炭素を有するアルキルであり；
ｎは０、１、または２の値を有し；
−ＣＯＲ１および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合は、Ｃ＊で指定した炭素原子はキラル中心を構成する。）。
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物には、それだけには限定されないが、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第６，４５８，８１０号に記載されている、２位が２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルで置換されたイソインドリン−１−オンおよびイソインドリン−１，３−ジオンが含まれる。代表的な化合物は下式のものがある：
【００７１】
【化２４】
2006528973.tif 000026
【００７２】
（式中、* で指定した炭素原子はキラル中心を構成し；
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は炭素原子１〜８個を有するアルキルまたは−ＮＨＲ３であり；
Ｒ２は水素、炭素原子１〜８個を有するアルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３は水素、
置換されていない、または炭素原子１〜８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノで置換された炭素原子１〜８個を有するアルキル、
３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていない、または炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子１〜８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノで置換されたフェニル、
置換されていない、または炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子１〜８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノで置換されたベンジル、あるいは−ＣＯＲ４である（式中、Ｒ４は水素、
置換されていない、または炭素原子１〜８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノで置換された炭素原子１〜８個を有するアルキル、
３〜１８個の炭素原子を有するシクロアルキル、
置換されていない、または炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子１〜８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノで置換されたフェニル、あるいは
置換されていない、または炭素原子１〜８個を有するアルキル、炭素原子１〜８個を有するアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。）。
【００７３】
本発明の化合物は、購入するか、または本明細書中に開示した特許もしくは特許公開中に記載の方法に従って調製することができる。さらに、光学的に純粋な化合物は、既知の分割剤やキラルカラムならびに他の標準的な合成有機化学技術を用いて不斉合成するか、または分割することができる。
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「製薬上許容される塩」とは、その用語が指す化合物の無毒性の酸および塩基付加塩を包含する。許容される無毒性の酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸（embolic acid）、エナント酸などを含めた当分野で知られている有機および無機の酸または塩基由来のものが含まれる。
酸性性質の化合物は、様々な製薬上許容される塩基と塩を形成することができる。このような酸性化合物の製薬上許容される塩基付加塩を調製するために用いることができる塩基は、無毒性の塩基付加塩、すなわち、それだけには限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、具体的にはカルシウム、マグネシウム、ナトリウムまたはカリウムの塩などの薬理学的に許容されるカチオンを含む塩を形成するものである。適切な有機塩基には、それだけには限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（meglumaine）（Ｎ−メチルグルカミン）、リシン、およびプロカインが含まれる。
【００７４】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、生体条件下（in vitroまたはin vivo）で加水分解、酸化、または他の方法で反応して化合物を提供することができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、生加水分解性（biohydrolyzable）アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性リン酸塩の類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、または−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、Manfred E. Wolff編の著書（1 Burgerの医薬品化学および創薬（1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）、172-178、949-982、第5版 1995）、ならびにH. Bundgaard編の著書プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）（Elselvier、ニューヨーク州、1985）に記載されているものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００７５】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバミン酸塩」、「生加水分解性炭酸塩」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性リン酸塩」とは、１）化合物の生物活性を妨害しないが、取り込み、作用持続時間、もしくは作用開始などin vivoにおける有利な特性をその化合物に与えることができる、または２）生物学的に不活性であるが、in vivoで生物活性のある化合物に変換される、それぞれ化合物のアミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、またはリン酸塩を意味する。生加水分解性エステルの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルなどのエステル）、ラクトニルエステル（フタリジルおよびチオフタリジルなどのエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルなどのエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、ならびにアシルアミノアルキルエステル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれる。生加水分解性アミドの例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、アルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生加水分解性カルバミン酸塩の例には、それだけには限定されないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式および芳香族複素環式アミン、ならびにポリエーテルアミンが含まれる。
【００７６】
本発明の様々な免疫調節化合物は１つまたは複数のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにこれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の免疫調節化合物の鏡像異性体を等量でまたは不等量で含む混合物を本発明の方法および組成物で使用し得る。このような異性体は、不斉合成するか、またはキラルカラムもしくはキラル分割剤などの標準の技術を用いて分割し得る。例えば、Jacques, J.らの著書（鏡像異性体、ラセミ体および分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）、Wiley-Interscience、ニューヨーク州、1981）；Wilen, S. H.らの論文（Tetrahedron 33:2725 (1977)）；Eliel, E. L.の著書（炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）、McGraw-Hill、ニューヨーク州、1962）；ならびにWilen, S. H.の著書（分割剤および光学的分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）、268ページ、E.L. Eliel編、ノートルダム大学プレス、インディアナ州、Notre Dame、1972）を参照されたい。
【００７７】
別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する、化合物の立体異性的に純粋な組成物はその化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する、化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、最も好ましくは約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「立体異性的に濃縮されている」とは、約６０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、好ましくは約７０重量％を超える、より好ましくは約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「鏡像異性的に純粋な」とは、１つのキラル中心を有する化合物の、立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「鏡像異性的に濃縮されている」とは、１つのキラル中心を有する化合物の、立体異性的に濃縮されている組成物を意味する。
示した構造とその構造に与えた名称とに矛盾が存在する場合は、示した構造により重きを与えることに注意されたい。さらに、構造または構造の一部分の立体化学が例えば太字もしくは破線で示されていない場合は、その構造または構造の一部分のすべての立体異性体を包含すると解釈すべきでない。
【００７８】
（５．２  第２の活性薬剤）
免疫調節化合物は本発明の方法および組成物中で他の薬理学的活性のある化合物（「第２の活性薬剤」）と組み合わせることができる。特定の組合せが、特定の種類の癌ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする特定の疾患および状態の治療において、相乗的に働くと考えられている。免疫調節化合物はまた、特定の第２の活性薬剤に関連する有害作用を緩和させるように働くことができ、一部の第２の活性薬剤は、免疫調節化合物に関連する有害作用を緩和させるために用いることができる。
１つもしくは複数の第２の活性成分または薬剤を本発明の方法および組成物中で免疫調節化合物と共に用いることができる。第２の活性薬剤は大分子（例えばタンパク質）または小分子（例えば合成の無機、有機金属、もしくは有機分子）であることができる。
大分子活性薬剤の例には、それだけには限定されないが、造血成長因子、サイトカイン、ならびにモノクローナルおよびポリクローナル抗体が含まれる。活性薬剤の具体的な例は、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（例えばＳＧＮ−４０など）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えばＳＡＨＡおよびＬＡＱ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば１７−ＡＡＧなど）；インスリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（例えばＰＫＴ７８７など）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスレラーゼ（acyltransrerase）阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えばゲフィチニブおよびエルロチニブＨＣＬなど）；ＨＥＲ−２抗体（例えばトラスツズマブ（Herceptin（登録商標））およびペルツズマブ（Omnitarg（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えばベバシズマブ（Avastin（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えばｆｌｋ−１特異的キナーゼ阻害剤、ＳＵ５４１６およびｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（例えばワートマニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えばＰＨＡ−６６５７５２など）；モノクローナル抗体（例えばリツキシマブ（Rituxan（登録商標）、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、エドレコロマブ（Panorex（登録商標））およびＧ２５０など）；ならびに抗ＴＮＦ−α抗体である。
【００７９】
典型的な大分子活性薬剤は、天然に存在するまたは人工的に作製したタンパク質などの生体分子である。本発明で特に有用なタンパク質には、造血前駆細胞および免疫学的活性を生み出す（poietic）細胞の生存ならびに／または増殖をin vitroもしくはin vivoで刺激するタンパク質が含まれる。他のものは、細胞中の拘束された赤血球前駆体の分裂および分化をin vitroまたはin vivoで刺激する。特定のタンパク質には、それだけには限定されないが、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）やカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、およびＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、およびインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦおよびＧＭ−ＣＳＦ；ならびにＥＰＯが含まれる。
本発明の方法および組成物で用いることができる特定のタンパク質には、それだけには限定されないが、米国で商品名Neupogen（登録商標）（Amgen、カリフォルニア州、Thousand Oaks）の下で販売されているフィルグラスチム；米国で商品名Leukine（登録商標）（Immunex、ワシントン州、Seattle）の下で販売されているサルグラモスチム；および米国で商品名Epogen（登録商標）（Amgen、カリフォルニア州、Thousand Oaks）の下で販売されている組換えＥＰＯが含まれる。
【００８０】
ＧＭ−ＣＳＦの組換えおよび変異型は、すべて本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第５，３９１，４８５号；第５，３９３，８７０号；および第５，２２９，４９６号に記載のように調製することができる。Ｇ−ＣＳＦの組換えおよび変異型は、すべて本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第４，８１０，６４３号；第４，９９９，２９１号；第５，５２８，８２３号；および第５，５８０，７５５号に記載のように調製することができる。
本発明は、ネイティブタンパク質、天然に存在するタンパク質、および組換えタンパク質の使用を包含する。本発明はさらに、それが基づいているタンパク質の薬理学的活性の少なくとも一部をin vivoで示す、天然に存在するタンパク質の突然変異体および誘導体（例えば修飾された形）を包含する。突然変異体の例には、それだけには限定されないが、天然に存在する形のタンパク質中の対応する残基とは異なるアミノ酸残基を１つまたは複数有するタンパク質が含まれる。また。用語「突然変異体」には、その天然に存在する形（例えばグリコシル化されていない形）には通常存在する炭水化物部分を欠くタンパク質が包含される。誘導体の例には、それだけには限定されないが、ｐｅｇ化誘導体、およびＩｇＧ１またはＩｇＧ３を目的のタンパク質または目的のタンパク質の活性部分に融合させることによって形成したタンパク質などの融合タンパク質が含まれる。例えば、Penichet, M.L.およびMorrison, S.L.らの論文（J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)）を参照されたい。
大分子活性薬剤は抗癌ワクチンの形で投与し得る。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、およびＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌する、またはその分泌を引き起こすワクチンを本発明の方法、薬剤組成物、ならびにキットで用いることができる。例えば、Emens, L.A.らの論文（Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)）を参照されたい。
【００８１】
本発明の一実施態様では、大分子活性薬剤は、免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を軽減させる、排除する、または予防する。特定の免疫調節化合物および治療を開始した疾患または障害に応じて、有害作用には、それだけには限定されないが、眠気および傾眠、眩暈および起立性低血圧、好中球減少症、好中球減少症から生じる感染症、ＨＩＶウイルス量の増加、徐脈、スティーブンス−ジョンソン症候群および中毒性表皮壊死症、ならびに発作（例えば痙攣大発作）が含まれることができる。具体的な有害作用は好中球減少症である。
小分子である第２の活性薬剤はまた、緩和させる免疫調節化合物の投与に関連する有害作用を緩和させるために用いることができる。しかし、一部の大分子と同様に、その多くは、免疫調節化合物と（例えばその前に、後に、またはそれと同時に）投与した場合に相乗効果をもたらすことができると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例には、それだけには限定されないが、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制剤、およびステロイドが含まれる。
【００８２】
抗癌剤の例には、それだけには限定されないが、セマキサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アンスラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン（asperlin）；アザシチジン；アゼテパ（azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；アクチノマイシンＣ；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシンＤ；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロメート（enpromate）；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole);塩酸エソルビシン(esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン（fosquidone）；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモフォシン（ilmofosine）；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；ミトギリン（mitogillin）；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポリフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン（prednimustine）；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテア；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビンエピジン（vinepidine）；硫酸ビングリシネート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；および塩酸ゾルビシン（zorubicin）が含まれる。
【００８３】
他の抗癌薬には、それだけには限定されないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗剤；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス（amidox）；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；拮抗剤Ｄ；拮抗剤Ｇ；アンタレリクス；抗背方化形態発生タンパク質−１；前立腺癌性抗アンドロゲン；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン（axinastatin）１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（balanol）；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗剤；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン（alethine）；βクラマイシン（betaclamycin）Ｂ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテン（bistratene）Ａ；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルリン（chlorln）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）Ａ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン（crambescidin）８１６；クリスナトール；クリプトファイシン（cryptophycin）８；クリプトファイシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（cycloplatam）；サイペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニン（dehydrodidemnin）Ｂ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニン（didemnin）Ｂ；ジドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール（dihydrotaxol）；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビ���ン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作用剤；エストロゲン拮抗剤；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン（fluasterone）；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）；ホルフェニメクス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン（texaphyrin）；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イルモスタット（ilomastat）；イマチニブ（例えばGleevec（登録商標））、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作用剤；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポミアノール；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（kahalalide）Ｆ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸；レプトールスタチン（leptolstatin）；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド（lissoclinamide）７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン（lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド（mitonafide）；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン性エルビタックス；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリア（myobacterium）細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシド（mycaperoxide）Ｂ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニツルリン（nitrullyn）；オブリマーセン（Genasense（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；���リゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン（parabactin）；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；パーフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポリフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系免疫変調剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；微細藻類タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆ拮抗剤；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツカイン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノン（rubiginone）Ｂ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン（saintopin）；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクワラミン；スチピアミド（stipiamide）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；過剰活性性血管作動性腸管ペプチド拮抗剤；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン（tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；サイマルファシン；サイモポエチン受容体作用剤；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン（topsentin）；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チル���スチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗剤；バプレオチド；バリオリン（variolin）Ｂ；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルジン（verdin）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン（vitaxin）；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【００８４】
具体的な第２の活性薬剤には、それだけには限定されないが、２−メトキシエストラジオール、テロメスタチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導剤（例えばＴＲＡＩＬなど）、スタチン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Decadron（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Arisa（登録商標）、タキソール、タキソテア、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ｐｅｇ化インターフェロンα（例えばＰＥＧイントロン−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーマルダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール（doxetaxol）、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート（palmitronate）、バイアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Emcyt（登録商標））、スリンダク、およびエトポシドが含まれる。
【００８５】
（５．３  治療および予防の方法）
本発明の方法は、様々な種類の癌ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害の治療、予防および／または管理方法を包含する。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「治療する」とは、特定の疾患もしくは障害の症状が発症した後に本発明の化合物または他の追加の活性薬剤を投与することをいう。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「予防する」とは、症状が発症する前に、特に癌、ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする他の疾患および障害の危険性がある患者に投与することをいう。用語「予防」には、特定の疾患または障害の症状の阻害も含まれる。癌ならびに望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害の家族歴を有する患者が、予防レジメンの好ましい候補である。別段に指定しない限りは、本明細書中で使用する用語「管理する」は、特定の疾患もしくは障害に罹患していた患者においてその再発を予防すること、および／またはその疾患もしくは障害に罹患していた患者が寛解中である期間を延長させることを包含する。
【００８６】
本明細書中で使用する用語「癌」には、それだけには限定されないが、固形腫瘍および血液伝播腫瘍が含まれる。用語「癌」とは、それだけには限定されないが膀胱、骨または血液、脳、乳房、子宮頚部、胸部、結腸、エンドロメトリウム（endrometrium）、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽頭、および子宮の癌を含めた皮膚組織、器官、血液、ならびに血管の疾患をいう。具体的な癌には、それだけには限定されないが、進行悪性疾患、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽細胞腫、膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性ギオルマ（giolma）、未分化星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、カロタイプ（karotype）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リンパ腫、転移性黒色腫（それだけには限定されないが眼球黒色腫を含めた限局性黒色腫）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭癌、婦人科肉腫、軟組織肉腫、セルロデルマ（scelroderma）、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除したハイリスク軟組織肉腫、切除不能な肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛無症候性骨髄腫、輸卵管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性ＩＶ期段階の非転移性前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、および平滑筋腫が含まれる。具体的な実施態様では、癌は転移性である。別の実施態様では、癌は不応性であるか、または化学療法もしくは放射線に耐性があり、具体的にはサリドマイドに不応性である。
【００８７】
癌以外の疾患および状態をいうために本明細書中で使用する用語「望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害」、「望ましくない血管形成に関連する疾患もしくは障害」、および「望ましくない血管形成を特徴とする疾患もしくは障害」とは、望ましくない、所望しないもしくは制御されていない血管形成によって引き起こされる、媒介されるまたは伴われる疾患、障害および状態をいい、それだけには限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、遺伝病、アレルギー性疾患、細菌病、眼球の血管新生病、脈絡の血管新生病、および網膜の血管新生病が含まれる。
このような望ましくない血管形成に関連する疾患または障害の例には、それだけには限定されないが、子宮内膜症、クローン病、心不全、重症心不全、腎機能障害、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、増殖性硝子体網膜症、トラコーマ、近視、視窩、流行性角結膜炎、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥性角膜炎、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フィレクテヌローシス（phylectenulosis）、梅毒、脂質変性症、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染症、帯状疱疹感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺変性症、マリジナル角質溶解、関節リウマチ、全身性狼瘡、多発性動脈炎、トラウマ、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンスジョンソン病、ペリフィゴイド（periphigoid）放射状角膜切開、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性偽黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ビトライチス（vitritis）、慢性硝子体炎（vitritis）、ライム病、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎、脈絡膜炎、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、スタルガート（Stargarts）病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、ルベオーシス、サルコダイシス（sarcodisis）、硬化症、ソリアチス（soriatis）、乾癬、原発性硬化性胆管炎、直腸炎、原発性胆汁スローシス（srosis）、特発性肺繊維症、アルコール性肝炎、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、５ｑ−症候群、およびネコ科動物免疫不全ウイルス、ウマ科動物感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスまたはレンチウイルスによって引き起こされる獣医学的障害が含まれる。
【００８８】
本発明の具体的な実施態様では、望ましくない血管形成に関連する疾患または障害には、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、内毒素媒介敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶、心筋梗塞、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症性ショック、敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流障害、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、リウマチ様脊椎炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、炎症性−腸疾患、多発性硬化症、全身性狼瘡エリトレマトーサス（erythrematosus）、ハンセン病における癩性結節性紅斑、放射線損傷、喘息、過酸素症肺胞損傷、マラリア、マイコバクテリア感染、およびＨＩＶにより生じる日和見感染症ＨＩＶは含まれない。
本発明は、以前に癌あるいは望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害を治療したが、標準の治療に非応答性である患者、ならびに以前に治療したことがない患者の治療方法を包含する。一部の疾患または障害は特定の年齢グループでより一般的であるが、本発明はまた、患者の年齢にかかわらない患者の治療方法を包含する。本発明はさらに、問題の疾患または状態を治療する試みで手術を受けた患者、ならびに手術を受けていない患者の治療方法を包含する。癌ならびに望ましくない血管形成を特徴とする疾患および障害に罹患している患者は不均一な臨床症状および様々な臨床転帰を有するので、患者に与える治療はその予後診断に応じて変化し得る。熟練した臨床家は、必要以上の実験を行わずに、癌および他の疾患または障害に罹患している個々の患者を治療するために有効に用いることができる具体的な二次薬剤、手術の種類、ならびに非薬物系の標準治療の種類を容易に決定することができるであろう。
【００８９】
本発明は、本発明の１つもしくは複数の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、癌または望ましくない血管形成によって媒介される疾患もしくは障害に罹患している、または罹患する可能性がある患者（例えばヒト）を投与することを含む方法を包含する。
本発明の一実施態様では、本発明の免疫調節化合物は、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の量で、単一または分割した１日用量で経口投与することができる。特定の実施態様では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、約０．１〜約１ｍｇ／日の量で、あるいは約０．１〜約５ｍｇを隔日で投与し得る。好ましい実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−ピペリジン−２，６−ジオンを、約１〜約２５ｍｇ／日の量で、あるいは約１０〜約５０ｍｇを隔日で投与し得る。
具体的な実施態様では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、約１、２、または５ｍｇ／日の量で多発性骨髄腫が再発した患者に投与し得る。特定の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、最初は１ｍｇ／日の量で投与し得、用量を毎週増加させて１０、２０、２５、３０および５０ｍｇ／日までにすることができる。具体的な実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約３０ｍｇ／日までの量で固形腫瘍に罹患している患者に投与することができる。特定の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約４０ｍｇ／日までの量で神経膠腫に罹患している患者に投与することができる。
【００９０】
具体的な実施態様では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、約０．１〜約１ｍｇ／日の量で、あるいは約０．１〜約５ｍｇを隔日で、それだけには限定されないが、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、および５ｑ−症候群を含めた、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害に罹患している患者に投与し得る。
別の具体的な実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−ピペリジン−２，６−ジオンを、約１〜約２５ｍｇ／日の量で、あるいは約１０〜約５０ｍｇを隔日で、それだけには限定されないが、内毒血症、毒素ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘発性線維症、アスベスト誘発性線維症、獣医学的障害、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、および５ｑ−症候群を含めた、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患もしくは障害に罹患している患者に投与し得る。
【００９１】
（５．３．１  第２の活性薬剤を用いた組合せ療法）
本発明の具体的な方法は、発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、１つもしくは複数の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ／または射線療法、輸血、もしくは手術と組み合わせて投与することを含む。本発明の免疫調節化合物の例は本明細書中に開示されている（例えばセクション５．１を参照）。第２の活性薬剤の例も本明細書中に開示されている（例えばセクション５．２を参照）。
免疫調節化合物および第２の活性薬剤の患者への投与は、同時にまたは逐次的に、同一のまたは異なる投与経路によって行うことができる。特定の活性薬剤で用いる特定の投与経路が適切であるかどうかは、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなしに経口投与することができるかどうか）および治療する疾患に依存する。本発明の免疫調節化合物の好ましい投与経路は経口経路である。本発明の第２の活性薬剤または成分の好ましい投与経路は当業者に知られている。例えば、医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）、1755-1760（第56版、2002）を参照されたい。
【００９２】
本発明の一実施態様では、第２の活性薬剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇを、１日１回または２回皮下に静脈内投与する。第２の活性薬剤の具体的な量は、用いた特定の薬剤、治療または管理する疾患の種類、疾患の重篤度および段階、ならびに本発明の免疫調節化合物および患者に同時に投与した任意選択の追加の活性薬剤すべての量に依存する。特定の実施態様では、第２の活性薬剤は、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、タキソテア、イリノテカン、ダカルバジン、トランスレチノイン酸、トポテカン、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ＣＯＸ−２阻害剤、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、ＩＦＮ、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、またはそれらの組合せである。
特定の実施態様では、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦまたはＥＰＯを、約５日間かけて、４または６週間のサイクルで、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日の量、好ましくは約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日の量、より好ましくは約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日の量、最も好ましくは約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の量で皮下投与する。特定の実施態様では、ＧＭ−ＣＳＦを、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で時間かけて静脈内投与するか、または約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日の量で皮下投与し得る。具体的な実施態様では、Ｇ−ＣＳＦを、最初は約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与し得、全顆粒球数の上昇に応じて調節することができる。Ｇ−ＣＳＦの維持量を、約３００（より小さい患者）または４８０ｍｃｇの量で皮下投与し得る。特定の実施態様では、ＥＰＯを、１０，０００単位の量で週に３回皮下投与し得る。
【００９３】
別の実施態様では、免疫調節化合物を、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ／日の量で、単独でまたは第２の活性薬剤と組み合わせて、転移性黒色腫（それだけには限定されないが眼球黒色腫を含めた限局性黒色腫）に罹患している患者に投与する。一実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを約１〜約２５ｍｇ／日の量で、およびダカルバジンを約２００〜１，０００ｍｇ／ｍ２／日の量で、転移性または限局性黒色腫に罹患している患者に投与する。別の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを約１〜約２５ｍｇ／日の量で、およびテモゾマイドを、転移性または限局性黒色腫に罹患している患者に投与する。別の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約１〜約２５ｍｇ／日の量で、その疾患がダカルバジン、ＩＬ−２および／またはＩＦＮを用いた治療で進行した、転移性または限局性黒色腫に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、再発性または不応性の多発性骨髄腫に罹患している患者に、約１５ｍｇ／日の量で１日２回または約３０ｍｇ／日の量で１日４回、デキサメタゾンと組み合わせて投与する。
【００９４】
別の実施態様では、免疫調節化合物を、メルファランおよびデキサメタゾンと共に、アミロイド症に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、本発明の免疫調節化合物およびステロイドを、アミロイド症に罹患している患者に投与することができる。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、ゲムシタビンおよびシスプラチンと共に、局所進行性または転移性移行膀胱癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、以下の第２の活性成分と組み合わせて投与する：再発性もしくは進行性の脳腫瘍または再発性神経芽細胞腫に罹患している小児患者にはテモゾマイド；再発性または進行性のＣＮＳ癌にはセレコキシブ、エトポシドおよびシクロホスファミド；再発性もしくは進行性の髄膜腫、悪性髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍、または新規に診断された多形性膠芽細胞腫に罹患している患者にはテモダール；再発性膠芽細胞腫に罹患している患者にはイリノテカン；脳幹神経膠腫に罹患している小児患者にはカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫に罹患している小児患者にはプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、新規に診断されたまたは再発性の多形性膠芽細胞腫に罹患している患者にはシクロホスファミド；ハイグレード再発性悪性神経膠腫にはGliadel（登録商標）；未分化星細胞腫にはテモゾマイドおよびタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽細胞腫、未分化星細胞腫または未分化乏突起神経膠腫にはトポテカン。
【００９５】
別の実施態様では、免疫調節化合物を、メトトレキサートおよびシクロホスファミドと共に、転移性乳癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、テモゾマイドと共に、神経内分泌腫瘍に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、ゲムシタビンと共に、再発性または転移性の頭部または頚部癌に罹患している患者に投与する。別の実施態様では、免疫調節化合物を、ゲムシタビンと共に、膵臓癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、結腸癌に罹患している患者に、Arisa（登録商標）、タキソールおよび／またはタキソテアと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、カペシタビンと共に、不応性の結腸直腸癌に罹患している患者あるいは結腸もしくは直腸腺癌の最初の治療が失敗したまたは成果が乏しかった患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカンと組み合わせて、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌に罹患している患者または転移性結腸直腸癌を以前に治療したことがある患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、不応性の結腸直腸癌に罹患している患者に、カペシタビン、ゼローダ、および／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて投与する。
別の実施態様では、本発明の免疫調節化合物カペシタビンおよびイリノテカンと共に、不応性の結腸直腸癌に罹患している患者に投与するまたは切除不能もしくは転移性の結腸直腸癌に罹患している患者に投与する。
【００９６】
別の実施態様では、免疫調節化合物を、単独で、あるいはインターフェロンαもしくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能もしくは転移性の肝細胞癌に罹患している患者に、またはシスプラチンおよびチオテパと組み合わせて、原発性もしくは転移性肝臓癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、ｐｅｇ化インターフェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫に罹患している患者投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、フルダラビン、カルボプラチン、および／またはトポテカンと組み合わせて、不応性または再発性またはハイリスク急性骨髄性白血病に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、リポソーマルダウノルビシン、トポテカンおよび／またはシタラビンと組み合わせて、望ましくないカロタイプ急性骨髄芽球性白血病に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、ゲムシタビンおよびイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。一実施態様では、免疫調節化合物を、カルボプラチンおよびイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。一実施態様では、免疫調節化合物を、ドキセタキソールと共に、非小細胞肺癌に罹患しており、以前にカルボ／ＶＰ１６および放射線療法で治療したことがある患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、カルボプラチンおよび／もしくはタキソテアと組み合わせて、またはカルボプラチン、パシリタキセルおよび／もしくは胸部放射線療法と組み合わせて、非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。具体的な実施態様では、免疫調節化合物を、タキソテアと組み合わせて、ＩＩＩＢまたはＩＶ期段階の非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【００９７】
別の実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、オブリマーセン（Genasense（登録商標））と組み合わせて、小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、単独で、あるいはビンブラスチンやフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて、それだけには限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性もしくは不応性の低悪性度濾胞性リンパ腫を含めた様々な種類のリンパ腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、タキソテア、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、および／またはダカルバジンと組み合わせて、黒色腫の様々な種類または段階に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、単独でまたはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫、または胸膜移植片もしくは悪性胸水中皮腫症候群を伴ったＩＩＩＢ期段階の非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、様々な種類または段階の多発性骨髄腫に罹患している患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、バイアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート（palmidronate）、プレドニソン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧイントロン−Ａ、ビンクリスチン、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、再発性または不応性の多発性骨髄腫に罹患している患者に、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、ビンクリスチンおよび／またはデキサメタゾン（Decadron（登録商標））と組み合わせて投与する。
【００９８】
別の実施態様では、免疫調節化合物を、腹膜癌、漿液性乳頭癌、不応性の卵巣癌もしくは再発性卵巣癌などの様々な種類または段階の卵巣癌に罹患している患者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾン、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、様々な種類または段階の前立腺癌に罹患している患者に、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカン＋ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテア、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、エムサイト、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、タキソテアと共に、前立腺癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、ＧＭ−ＣＳＦと共に、前立腺癌に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、様々な種類または段階の腎細胞癌に罹患している患者、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Celebrex（登録商標）、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【００９９】
別の実施態様では、免疫調節化合物を、様々な種類または段階の婦人科、子宮または軟組織肉腫癌に罹患している患者に、ＩＦＮ、Celebrex（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害剤、および／またはスリンダクと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、様々な種類または段階の固形腫瘍に罹患している患者に、Celebrex、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン（apecitabine）、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、セルロデルマまたは皮膚血管炎に罹患している患者に、Celebrex、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、またはそれらの組合せと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明はまた、患者（例えばヒト）に、本発明の免疫調節化合物、または製薬上許容されるその誘導体、塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、安全かつ有効に患者に投与することができる抗癌薬または抗癌剤の用量を増加させる方法を包含する。この方法によって利益を得ることができる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸管、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸の特定の癌、またはそれらの組合せを治療するための抗癌薬に関連する有害作用を患う可能性がある患者である。本発明の免疫調節化合物を投与することにより、そうしなければ抗癌薬の量を制限してしまうほどの重篤度の有害作用が緩和または軽減される。
一実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、約０．１〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約２〜約２５ｍｇの量で、抗癌薬の投与に関連する有害作用が発生する前に、その間に、またはその後に、患者に毎日経口投与することができる。特定の実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、それだけには限定されないが好中球減少症または血小板減少症などの抗癌薬に関連する有害作用を回避するために、ヘパリン、アスピリン、クマジン、またはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて投与する。
一実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、望ましくない血管形成に関連する、またはそれを特徴とする疾患および障害に罹患している患者に、それだけには限定されないが抗癌薬、抗炎症剤、抗ヒスタミン、抗生物質、およびステロイドを含めた追加の活性成分と組み合わせて投与することができる。
【０１０１】
別の実施態様では、本発明は、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、それだけには限定されないが、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、または癌を治療、予防もしくは管理するために現在用いられている他の非薬物系治療を含めた従来の治療と共に（例えばその前、その間、またはその後に）投与することを含む、癌の治療、予防および／または管理方法を包含する。本発明の免疫調節化合物と従来の治療とを組み合わせて用いることにより、特定の患者において予想外に有効な独特の治療レジメンが提供され得る。理論によって限定されずに、本発明の免疫調節化合物は、従来の治療と同時に与えた場合に相加または相乗効果をもたらし得ると考えられている。
別の実施態様では、本発明は、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、それだけには限定されないが、手術、免疫療法、生物療法、放射線療法、あるいは望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患および障害を治療、予防または管理するために現在用いられている他の非薬物系治療を含めた従来の治療と共に（例えばその前、その間、またはその後に）投与することを含む、望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患および障害の治療、予防ならびに／または管理方法を包含する。本発明の免疫調節化合物と従来の治療とを組み合わせて用いることにより、特定の患者において予想外に有効な独特の治療レジメンが提供され得る。理論によって限定されずに、本発明の免疫調節化合物は、従来の治療と同時に与えた場合に相加または相乗効果をもたらし得ると考えられている。
【０１０２】
本明細書中の別の箇所に記述したように、本発明は、それだけには限定されないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および免疫療法を含めた従来の治療に関連する有害もしくは望ましくない効果の軽減、治療ならびに／または予防方法を包含する。本発明の１つまたは複数の免疫調節化合物および他の活性成分を、従来の治療に関連する有害作用が発生する前に、その間に、またはその後に、患者に投与することができる。
一実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、約０．１〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１〜約２５ｍｇ、より好ましくは約２〜約１０ｍｇの量で、単独で、または本明細書中に開示した第２の活性薬剤と組み合わせて（例えばセクションを５．２）、従来の治療を用いる前に、その間に、もしくはその後に、毎日経口投与することができる。
この方法の具体的な実施態様では、本発明の免疫調節化合物およびドキセタキソールを、以前にカルボ／ＶＰ１６および放射線療法で治療したことがある非小細胞肺癌に罹患している患者に投与する。
【０１０３】
（５．３．２  移植治療との使用）
本発明の化合物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の危険性を軽減させるために用いることができる。したがって、本発明は、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、移植治療と共に投与することを含む、癌の治療、予防および／または管理方法を包含する。
当業者には知られているように、癌の治療は多くの場合疾患の段階および機構に基づいている。例えば、癌の特定の段階において回避不能な白血病性形質転換が発生すると、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要となり得る。本発明の免疫調節化合物と移植治療とを組み合わせて用いることにより、独特かつ予想外の相乗作用がもたらされる。具体的には、本発明の免疫調節化合物は、癌に罹患している患者に移植治療と同時に与えた場合に相加または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を示す。
本発明の免疫調節化合物は、移植の侵襲性手順に関連する合併症およびＧＶＨＤの危険性を軽減させることで、移植治療と組み合わせて作用することができる。本発明は、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を移植する前、その間、またはその後に患者（例えばヒト）に投与することを含む、癌の治療、予防ならびに／あるいは管理方法を包含する。本発明の方法での使用に適した幹細胞の例は、その全体で本明細書中に引用により組み込まれているR. Haririらの特許（２００３年４月１１日出願の米国特許出願第１０／４１１，６５５号）に開示されている。
【０１０４】
別の実施態様では、本発明は、患者（例えばヒト）に、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を移植する前、その間、またはその後に投与することを含む、望ましくない血管形成に関連する、もしくはそれを特徴とする疾患および障害の治療、予防ならびに／または管理方法を包含する。
この方法の一実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自己末梢血前駆細胞を移植する前、その間、またはその後に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、再発性多発性骨髄腫に罹患している患者に、幹細胞を移植した後に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物およびプレドニソンを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、自己幹細胞を移植した後に維持療法として投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物およびデキサメタゾンを、危険性の低い移植後経過のために、多発性骨髄腫に罹患している患者に救済療法として投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物およびデキサメタゾンを、発性骨髄腫に罹患している患者に、自己骨髄を移植した後に維持療法として投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物を、高用量のメルファランの投与および自己幹細胞の移植の後に、化学療法に応答性の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物およびＰＥＧ  ＩＮＴＲＯ−Ａを、多発性骨髄腫に罹患している患者に、ＣＤ３４で選択した自己末梢血幹細胞を移植した後に維持療法として投与する。
別の実施態様では、抗血管形成を評価するために、免疫調節化合物を、移植後の地固め化学療法と共に、新規に診断された多発性骨髄腫に罹患している患者に投与する。
別の実施態様では、免疫調節化合物およびデキサメタゾンを、高用量のメルファランを用いた治療および末梢血幹細胞の移植の後に、６５歳以上の多発性骨髄腫に罹患している患者に維持療法としてＤＣＥＰ地固めの後に投与する。
【０１０５】
（５．３．３  サイクリング療法）
特定の実施態様では、本発明の予防剤または治療剤を患者に周期的に投与する。サイクリング療法は、活性薬剤を一定期間の間投与すること、次いで一定期間の間休止すること、およびこの逐次的な投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つもしくは複数の治療に対する耐性の発生を軽減させる、治療の１つの副作用を回避もしくは軽減させる、かつ／または治療の有効性を向上させることができる。
したがって、本発明の１つの具体的な実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、４〜６週間のサイクルで、約１週間または２週間の休止期間を用いて、単一または分割した用量で毎日投与する。本発明ではさらに、投薬サイクルの頻度、数、および長さを増加させることができる。したがって、本発明の別の具体的な実施態様は、単独で通常投与するよりも多いサイクルで本発明の免疫調節化合物を投与することを包含する。本発明のさらに別の具体的な実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、第２の活性成分も同時に投与していない患者において、用量を制限する毒性を通常引き起こすサイクル数よりも多いサイクル数で投与する。
【０１０６】
一実施態様では、本発明の免疫調節化合物を、３または４週間の間、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で毎日連続的に投与し、１または２週間の休止を行う。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、最初の用量を０．１〜５ｍｇ／日とし、１〜１０ｍｇ／日の用量の増大（毎週）を最大用量５０ｍｇ／日まで行い、治療が許容されている間ずっと、毎日連続的に投与することが好ましい。特定の実施態様では、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、約１、５、１０、または２５ｍｇ／日の量、好ましくは約１０ｍｇ／日の量で３〜４週間投与し、次いで１週間または２週間の休止を行う、４または６週間のサイクルで投与する。
【０１０７】
本発明の一実施態様では、本発明の免疫調節化合物および第２の活性成分を経口投与する。本発明の免疫調節化合物を第２の活性成分の３０〜６０分間前に投与し、４〜６週間のサイクルで行う。本発明の別の実施態様では、本発明の免疫調節化合物と第２の活性成分との組合せを、各サイクルで約９０分間かけて静脈点滴によって投与する。具体的な実施態様では、１サイクルは、約１〜約２５ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンおよび約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を３〜４週間の間毎日投与し、その後１または２週間の休止を行うことを含む。別の具体的な実施態様では、各サイクルは、約５〜約１０ｍｇ／日の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンおよび約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分を３〜４週間の間投与し、次いで１または２週間の休止を行うことを含む。典型的には、コンビナトリアル治療を患者に投与するサイクル数は約１〜約２４回のサイクル、より典型的には約２〜約１６回のサイクル、さらにより典型的には約４〜約３回のサイクルである。
【０１０８】
（５．４  薬剤組成物および剤形）
薬剤組成物は、個別の、単一の単位剤形の調製に用いることができる。本発明の薬剤組成物および剤形は、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを含む。本発明の薬剤組成物および剤形は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含むことができる。
本発明の薬剤組成物および剤形はまた、１つまたは複数の追加の活性成分を含むことができる。したがって、本発明の薬剤組成物および剤形は、本明細書中に開示した活性成分（例えば免疫調節化合物および第２の活性薬剤）を含む。任意選択の第２の、すなわち追加の活性成分の例は、本明細書中に開示されている（例えばセクション５．２を参照）。
本発明の単一の単位剤形は、患者への経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側、もしくは直腸）、非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、もしくは動脈内）、局所的（例えば、点眼薬もしくは他の眼用調製物）、経皮または経皮投与に適している。剤形の例には、それだけには限定されないが、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐薬；散剤；エアロゾル（例えば経鼻スプレーや吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁液、水中油乳剤、または油中水液体乳剤）、液剤、およびエリキシルを含めた、患者への経口または粘膜投与に適した液体剤形；患者への非経口投与に適した液体剤形；局所投与に適した点眼薬または他の眼用調製物；ならびに再構成して患者への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる無菌的固体（例えば結晶性または非結晶質固体）が含まれる。
【０１０９】
本発明の剤形の組成、形状、および種類は、典型的にはその使用に応じて変化する。例えば、疾患の急性治療に用いる剤形は、同じ疾患の慢性治療に用いる剤形よりも多い量の１つまたは複数の活性成分を含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するために用いる経口剤形よりも少ない量の１つまたは複数の活性成分を含み得る。これらおよび本発明が包含する具体的な剤形が互いに変化する他の様式は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第18版、Mack Publishing、ペンシルベニア州、Easton(1990)を参照されたい。
典型的な薬剤組成物および剤形は、１つまたは複数の賦形剤を含む。適切な賦形剤は製薬の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書中に提供する。特定の賦形剤が薬剤組成物または剤形へ組み入れるのに適しているかどうかは、それだけには限定されないが、患者に剤形を投与する方法を含めた、当分野で周知の様々な要素に依存する。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含んでいてよい。特定の賦形剤が適切であるかどうかも、剤形中の特定の活性成分に依存し得る。例えば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、または水に曝された場合に加速され得る。一次または二次アミンを含む活性成分は、このような分解の加速に特に影響を受けやすい。したがって、本発明は、ラクトース他の単糖または二糖を含む場合でも僅かにしか含まない、薬剤組成物および剤形を包含する。本明細書中で使用する用語「ラクトースを含まない」とは、ラクトースが存在する場合でも、その量は活性成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。
【０１１０】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当分野で周知であり、例えば米国薬局方（U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)）に記載の賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を、製薬上適合性があり、かつ製薬上許容される量で含む。好ましいラクトースを含まない剤形は、活性成分、結晶セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
水が一部の化合物の分解を促進することができるので、本発明はさらに、活性成分を含む無水の薬剤組成物および剤形を包含する。例えば、水（例えば５％）を加えることは、経時的な配合物の貯蔵寿命または安定性などの特徴を決定するための長期貯蔵のシミュレーション手段として製薬分野で広く認められている。例えば、Jens T. Carstensenの著書（薬物安定性：原理および実施（Drug Stability: Principles & Practice）、第2版、Marcel Dekker、ニューヨーク州、ニューヨーク、1995、379-80ページを参照されたい）。実際には、水および熱が一部の化合物の分解を加速させる。したがって、製造、取扱い、梱包、貯蔵、輸送、および配合物の使用中に水分および／または湿度一般的に接触するので、配合物に対する水の効果は重大である可能性がある。
本発明の無水の薬剤組成物および剤形は、無水または含水量が低い成分を用いて、水分が低いまたは湿度が低い条件で調製することができる。ラクトースおよび一次または二次アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む薬剤組成物ならびに剤形は、製造、梱包、および／または貯蔵の間に相当な水分および／または湿度との接触が予測される場合は、無水であることが好ましい。
無水の薬剤組成物は、その無水性質が維持されるように調製および貯蔵すべきである。したがって、無水の組成物は、適切な配合キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて梱包することが好ましい。適切な梱包材の例には、それだけには限定されないが、密閉箔、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が含まれる。
【０１１１】
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低下させる１つまたは複数の化合物を含む、薬剤組成物および剤形を包含する。本明細書中で「安定化剤」と呼ぶこのような化合物には、それだけには限定されないが、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が含まれる。
賦形剤の量および種類と同様に、剤形中の活性成分の量および具体的な種類は、それだけには限定されないがそれを患者に投与する経路などの要素に応じて変化し得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、本発明の免疫調節化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを約０．１０〜約１５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、本発明の免疫調節化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、もしくはプロドラッグを約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０または２００ｍｇの量で含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを約１、２、５、１０、２５または５０ｍｇの量で含む。具体的な実施態様では、好ましい剤形は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを約５、１０、２５または５０ｍｇの量で含む。典型的な剤形は、第２の活性成分を１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、または約５０〜約２００ｍｇの量で含む。もちろん、抗癌薬の具体的な量は、用いた特定の薬剤、治療または管理する癌の種類、ならびに本発明の免疫調節化合物および患者に同時に投与した任意選択の追加の活性薬剤すべての量に依存する。
【０１１２】
（５．４．１  経口剤形）
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、それだけには限定されないが、錠剤（例えば咀嚼錠）、カプレット、カプセル、および液剤（例えば味付シロップ）などの個別の剤形として提供することができる。このような剤形は事前に決定した量の活性成分を含み、当業者に周知の製薬方法によって調製し得る。一般に、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第18版、Mack Publishing、ペンシルベニア州、Easton (1990)を参照されたい。
本発明の典型的な経口剤形は、活性成分を従来の製薬配合技術に従って少なくとも１つの賦形剤と均質に混和することによって調製する。賦形剤は、投与に望まれる調製物の形態に応じて様々な形態をとることができる。例えば、経口液体剤形またはエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤には、それだけには限定されないが、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、および着色料が含まれる。固体経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセル、およびカプレット）での使用に適した賦形剤の例には、それだけには限定されないが、デンプン、糖、結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が含まれる。
投与、錠剤およびカプセルは投与が容易であるので、これらは最も有利な経口単位用量の形態を表し、この場合は固体の賦形剤を用いる。所望する場合は、錠剤を標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。このような剤形は、製薬学の任意の方法によって調製することができる。一般に、薬剤組成物および剤形は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体もしくは両方と均一かつ均質に混和し、その後、必要な場合は生成物を所望の形に形作ることによって調製する。
【０１１３】
例えば、錠剤は圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠は、粉末または顆粒など易流動性の形態の活性成分を、任意選択で賦形剤と混合して、適切な機械で圧縮して調製することができる。成型錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することによって作製することができる。
本発明の経口剤形で用いることができる賦形剤の例には、それだけには限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が含まれる。薬剤組成物および剤形での使用に適した結合剤には、それだけには限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアルゴムなどの天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、第２２０８号、第２９０６号、第２９１０号）、結晶セルロース、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１１４】
結晶セルロースの適切な形態には、それだけには限定されないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、ペンシルベニア州、Marcus Hookから入手可能）として販売されている物質、およびそれらの混合物が含まれる。具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。適切な無水もしくは低水分の賦形剤または添加剤には、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）およびデンプン１５００ＬＭが含まれる。
本明細書中に開示した薬剤組成物および剤形での使用に適した充填剤の例には、それだけには限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が含まれる。本発明の薬剤組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には薬剤組成物または剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
崩壊剤は、水性環境に曝された際に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物中で用いる。崩壊剤を多く含みすぎる錠剤は貯蔵中に崩壊するかもしれず、一方、含む量が少なすぎる錠剤は所望速度または所望の条件下で崩壊しないかもしれない。したがって、多すぎたり少なすぎたりして活性成分の放出を不利に変更しない十分な量の崩壊剤を、本発明の固体経口剤形の形成に用いるべきである。用いる崩壊剤の量は配合物の種類に基づいて変化し、当業者には容易に認識されるであろう。典型的な薬剤組成物は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。
【０１１５】
本発明の薬剤組成物および剤形で用いることができる崩壊剤には、それだけには限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびそれらの混合物が含まれる。
本発明の薬剤組成物および剤形で用いることができる潤滑剤には、それだけには限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウリエート、寒天、およびそれらの混合物が含まれる。さらなる潤滑剤には、例えば、シロイド（syloid）シリカゲル（AEROSIL200、メリーランド州、BaltimoreのW.R.Grace Co.が製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州、PlanoのDegussa Co.が販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州、BostonのCabot Co.が販売している発熱性二酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物が含まれる。使用する場合は、潤滑剤は、典型的にはそれを組み入れる薬剤組成物または剤形の約１重量％未満の量で使用する。
本発明の好ましい固体経口剤形は、本発明の免疫調節化合物、無水ラクトース、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、およびゼラチンを含む。
【０１１６】
（５．４．２  遅延放出剤形）
本発明の活性成分は、徐放性手段によって、または当業者に周知の送達装置によって投与することができる。例には、それだけには限定されないが、それぞれが本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；ならびに第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されているものが含まれる。このような剤形は、所望の放出プロフィールをもたらすために例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、隔膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを様々な割合で用いて、１つもしくは複数の活性成分の持続放出性または徐放性をもたらすために用いることができる。本明細書中に記載のものを含めた、当業者に知られている適切な徐放性配合物は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択することができる。したがって、本発明は、それだけには限定されないが、徐放性にした錠剤、カプセル、ジェルカプセル、およびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
【０１１７】
すべての徐放性の製薬製品は、非徐放性のものによって達せられるよりも改善された薬物療法を得るという共通の目標を有する。理想的には、医療における最適に設計された徐放性調製物の使用は、最小限の時間で状態を治癒または制御するために最小限の薬物を用いることを特徴とする。徐放性配合物の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の低減、および患者コンプライアンスの増加が含まれる。さらに、徐放性配合物は、作用開始時間または薬物の血液レベルなど他の特徴に影響を与えるために用いることができ、したがって、副作用（例えば有害作用）の発生に影響を与えることができる。
ほとんどの徐放性配合物は、最初は即座に所望の治療効果を生じる量の薬物（活性成分）を放出し、この治療効果または予防効果のレベルを長期間維持するために薬物の残りの量を徐々にかつ連続的に放出するよう設計されている。体内にこの薬物の一定レベルを維持するためには、薬物は、代謝されて体内から排泄される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の徐放性は、それだけには限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物を含めた様々な条件によって刺激される可能性がある。
【０１１８】
（５．４．３  非経口剤形）
非経口剤形は、それだけには限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含めた様々な経路によって患者に投与することができる。その投与は典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は無菌的であるか、または患者に投与する前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例には、それだけには限定されないが、すぐに注射可能な液剤、すぐに注射用の製薬上許容されるベヒクルに溶解または懸濁可能な乾燥製品、すぐに注射可能な懸濁液、および乳剤が含まれる。
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる適切なベヒクルは当業者に周知である。例には、それだけには限定されないが：注射用水ＵＳＰ；それだけには限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、および乳酸加リンゲル液などの水性ベヒクル；それだけには限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ベヒクル；ならびにそれだけには限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ベヒクルが含まれる。
本明細書中に開示した活性成分の１つまたは複数の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形中に組み入れることができる。例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体を用いて、本発明の免疫調節化合物および誘導体の溶解度を増加させることができる。例えば、本明細書中に引用により組み込まれている米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
【０１１９】
（５．４．４  局所剤形および粘膜剤形）
本発明の局所剤形および粘膜剤形には、それだけには限定されないが、スプレー、エアロゾル、液剤、乳剤、懸濁液、点眼薬もしくは他の眼用調製物、または当業者に知られている他の形態が含まれる。例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第16版および第18版、Mack Publishing、ペンシルベニア州、Easton (1980および1990)；ならびに薬剤剤形の序論（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）、第4版、Lea & Febiger、フィラデルフィア(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口液または経口ゲルとして配合することができる。
【０１２０】
本発明が包含する局所剤形および粘膜剤形を提供するために用いることができる適切な賦形剤（例えば担体および希釈剤）ならびに他の材料は製薬分野の専門家に周知であり、所定の薬剤組成物または剤形を施用する特定の組織に依存する。このことを考慮すると、典型的な賦形剤には、それだけには限定されないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、およびそれらの混合物が含まれ、無毒性かつ製薬上許容される液剤、乳剤またはゲルを形成する。所望する場合は、保湿剤または湿潤剤も薬剤組成物および剤形に加えることができる。このような追加の成分の例は当分野で周知である。例えば、レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、第16版および第18版、Mack Publishing、ペンシルベニア州、PA(1980および1990)を参照されたい。
【０１２１】
薬剤組成物または剤形のｐＨも、１つまたは複数の活性成分の送達を改善するために調整し得る。同様に、送達を改善するために溶媒担体の極性、そのイオン強度、または等張性を張性することができる。１つもしくは複数の活性成分の親水性または親油性を有利に変更して送達を改善するために、ステアリン酸塩などの化合物も薬剤組成物または剤形に加えることができる。この点において、ステアリン酸塩は、配合物の脂質ベヒクルとして、乳化剤または界面活性剤として、および送達促進剤または浸透促進剤として役割を果たすことができる。生じる組成物の特性をさらに調整するために、活性成分の様々な塩、水和物または溶媒和物を用いることができる。
【０１２２】
（５．４．５  キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時にまたは同じ投与経路によって患者に投与しないことが好ましい。したがって、本発明は、医療従事者が使用した場合に、適切な量の活性成分を患者に投与することを容易にすることができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくはクラスレートの剤形を含む。本発明が包含するキットは、オブリマーセン（Genasense（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテア、ＩＦＮ、ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３シス−レチノイン酸、またはその薬理学的活性のある突然変異体もしくは誘導体、あるいはそれらの組合せなどの追加の活性成分をさらに含むことができる。追加の活性成分の例には、それだけには限定されないが、本明細書中に開示したものが含まれる（例えばセクション５．２を参照）。
【０１２３】
本発明のキットは、活性成分の投与に用いる装置をさらに含むことができる。このような装置の例には、それだけには限定されないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、および吸入器が含まれる。
本発明のキットは、移植するための細胞または血液、ならびに１つまたは複数の活性成分を投与するために用いることができる製薬上許容されるベヒクルをさらに含むことができる。例えば、非経口投与用に再構成しなければならない固体形態で活性成分を提供する場合は、キットは、活性成分を溶かして、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌的な溶液を形成することができる適切なベヒクルの密封容器を含むことができる。製薬上許容されるベヒクルの例には、それだけには限定されないが、注射用水ＵＳＰ；それだけには限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウムの注射液、および乳酸加リンゲル液などの水性ベヒクル；それだけには限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ベヒクル；ならびにそれだけには限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどの非水性ベヒクルが含まれる。
【実施例】
【０１２４】
（６．実施例）
本発明の特定の実施態様を、以下の非限定的な例によって例示する。
（６．１  サイトカイン産生の調節）
ヒト対象における本発明の免疫調節化合物の臨床評価を支持するために、一連の非臨床的な薬理学および毒性学の研究を行った。これらの研究は、別段に指定しない限りは、研究設計の国際的に認められた指針および優良試験所基準（ＧＬＰ）の要件に従って行った。
【０１２５】
４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンおよびサリドマイドによる、ヒトＰＢＭＣおよびヒト全血をＬＰＳによって刺激した後のＴＮＦ−α産生の阻害をin vitroで調査した（Mullerらの論文（Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999））。ＰＢＭＣおよびヒト全血をＬＰＳによって刺激した後のＴＮＦ−α産生を阻害する４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ〜２４ｎＭ（６．５５ｎｇ／ｍＬ）および〜２５ｎＭ（６．８３ｎｇ／ｍＬ）であった。In vitro研究により、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理活性プロフィールは、サリドマイドと類似しているが、少なくとも２００倍より強力であることが示唆されている。また、In vitro研究により、２．７３〜２７．３ｎｇ／ｍＬ（０．０１〜０．１μＭ）の濃度の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンでＭＭ．ＩＳおよびHs Sultan細胞の増殖の５０％阻害が得られたことが実証された。
【０１２６】
ＰＢＭＣおよびヒト全血をＬＰＳによって刺激した後のＴＮＦ−α産生を阻害する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのＩＣ５０は、それぞれ〜１００ｎＭ（２５．９ｎｇ／ｍＬ）および〜４８０ｎＭ（１０３．６ｎｇ／ｍＬ）であった。対照的に、サリドマイドは、ＰＢＭＣをＬＰＳによって刺激した後のＴＮＦ−α産生を阻害するＩＣ５０が〜１９４μＭ（５０．２μｇ／ｍＬ）であった。In vitro研究により、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬理活性プロフィールは、サリドマイドと類似しているが、５０〜２０００倍より強力であることが示唆されている。また、この化合物は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の活性化による一次誘導の後のＴ細胞の増殖を刺激することにおいてサリドマイドよりも約５０〜１００倍強力であることが示されている。３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンはまた、ＰＢＭＣ（ＩＬ−２）またはＴ細胞（ＩＦＮ−γ）のＴＣＲの活性化の後の、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γの産生を増強させることにおいて、サリドマイドよりも約５０〜１００倍強力である。さらに、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の産生を増加させた一方で、ＬＰＳ刺激によるＰＢＭＣの炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６産生の用量依存性的な阻害を示した。
【０１２７】
（６．２  ＭＭ細胞の増殖の阻害）
ＭＭ細胞系の増殖をもたらす３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンおよびサリドマイドの能力の比較がin vitro研究で調査されている。様々なＭＭ細胞系（ＭＭ．１Ｓ、Hs Sultan、Ｕ２６６およびＲＰＭＩ−８２２６）による［３Ｈ］−チミジンの取り込みを、細胞増殖の指標として測定した。細胞を化合物の存在下で４８時間インキュベーションし、インキュベーション期間の最後の８時間に［３Ｈ］−チミジンを含めた。ＭＭ．１ＳおよびHs Sultan細胞に３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを加えることにより、それぞれ０．４μＭおよび１μＭの濃度で細胞増殖の５０％阻害がもたらされた。対照的に、サリドマイドを１００μＭまでの濃度で加えることによっては、ＭＭ．１ＳおよびHs Sultan細胞の細胞増殖がそれぞれ１５％および２０％阻害しかもたらされなかった。これらのデータを図１に要約した。
【０１２８】
（６．３  毒性学の研究）
心血管および呼吸機能に対する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの効果を麻酔下のイヌで調査した。２グループのビーグル犬（２匹／性別／グループ）を用いた。一方のグループにはベヒクルのみを３回投薬し、他方には３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを３回増やしながら投薬した（２、１０、および２０ｍｇ／ｋｇ）。すべての場合で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン用量またはベヒクルを、頚静脈からのインフュージョンによって少なくとも３０分間の間隔をあけて次々に投与した。
【０１２９】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンによって誘導された心血管および呼吸の変化は、ベヒクル対照グループと比較した場合にすべての用量で最小限であった。ベヒクルグループと治療グループとの唯一の統計的に有意な差異は、低用量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを投与した後に動脈圧が少々上昇したことであった（９４ｍｍＨｇ〜１０１ｍｍＨｇ）。この効果は約１５分間持続し、より高い用量では見られない。大腿の血流、呼吸パラメータ、およびＱｔｃ間隔の偏差は対照グループと治療グループのどちらもにおいて共通しており、治療に関連しているとみなされない。
【０１３０】
（６．４  患者におけるサイクリング療法）
具体的な実施態様では、本発明の免疫調節化合物を癌に罹患している患者サイクルで投与した。サイクリング療法は、第１の薬剤を一定期間の間投与すること、次いで一定期間の間休止すること、およびこの逐次的な投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つもしくは複数の治療に対する耐性の発生を軽減させる、治療の１つの副作用を回避もしくは軽減させる、かつ／または治療の有効性を向上させることができる。
具体的な実施態様では、予防剤または治療剤を、約４〜６週間のサイクルで、毎日約１回または２回投与した。１サイクルは、予防剤上治療剤を３〜４週間の間投与し、少なくとも１週間または２週間休止することを含むことができる。投与するサイクル数は約１〜約２４回のサイクル、より典型的には約２〜約１６回のサイクル、より典型的には約４〜約８回のサイクルである。
例えば、４週間のサイクルでは、１日目に、２５ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を開始した。２２日目に、化合物の投与を停止して１週間の休止を行った。２９日目に、２５ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの投与を開始した。
【０１３１】
（６．５  患者における臨床研究）
（６．５．１  再発性多発性骨髄腫の治療）
４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（Actimid（商標））を、再発性／不応性の多発性骨髄腫に罹患している患者に投与した。この研究は、医薬品の臨床試験の実施の基準に従って行った。患者は少なくとも１８歳であり、多発性骨髄腫（血清および／または尿中のパラプロテインを伴う）を診断されており、少なくとも２サイクルの治療後に治療に不応性であるとみなされたか、または２サイクルの治療後に再発している。
以前のレジメンでサウスウエスト腫瘍学グループ（Southwest Oncology Group、ＳＷＯＧ）の基準による進行性疾患を有する患者は、治療に不応性であるとみなされる。寛解後の再発は、Ｍ成分の基底レベルからの＞２５％の増加；以前に消失していたＭパラプロテインの再出現；またはＸ線上で認識される溶解性骨病変の大きさおよび数の明確な増大として定義されている。患者は、治療を許容できたという条件で、以前にサリドマイドを用いた治療を受けていてもよい。すべての患者で０〜２のズブロッド（Zubrod）性能状態が必要である。
【０１３２】
４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、１、２、５、または１０ｍｇ／日の用量で、４週間まで患者に投与する。それぞれの用量レベルにおいて、最初に３人の患者を登録した。投薬は毎朝ほぼ同じ時間で行い、すべての用量は空腹状態（投薬の少なくとも２時間前および投薬の２時間後の間摂食しない）で投与した。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンの用量を増大する様式で投与し、これは、第１コホートの患者が最も低い用量の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン（１ｍｇ／日）を受け、現状の用量で安全性および許容性が確立された後にのみ次のより高い用量レベルへと増大させた。いずれかの用量レベルにおいて３人の患者中１人が用量規制毒性（ＤＬＴ）を経験した場合、その用量で３人の追加の患者を登録した。３人の追加の患者がいずれもＤＬＴを経験しなかった場合は、次の用量レベルへと増大させた。ＭＴＤが確立するまで、または最大１日用量（１０ｍｇ／日）に達するまで同様に用量の増大を続けた。しかし、登録した３人の追加の患者のうち１人がＤＬＴを経験した場合は、ＭＴＤに達する。登録した３人の追加の患者のうち２人以上がＤＬＴを経験した場合は、ＭＴＤを超えたと判断し、３人の追加の患者を１つ前の用量レベルに登録してＭＴＤを確認する。ＭＴＤが特定された後、合計１０人の患者がそのＭＴＤで治療されるように、４人の追加の患者をその用量レベルに登録した。
【０１３３】
薬物動態学パラメータを分析するための血液のサンプリングを、投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２、１８、および２４時間のサンプリングスケジュールに従って１日目および２８日目に行った。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンのレベルを決定するために、週１回のそれぞれの来院の際に追加の血液試料を採取した。投与後０〜４、４〜８、８〜１２、および１２〜２４時間の時間間隔に従ってプールした尿で全尿採取も行った。安全性評価は、有害事象、生命徴候、ＥＣＧ、臨床検査評価（血液化学、血液学、リンパ球表現型決定、および尿検査）、ならびに身体検査を研究中の特定の時点で監視することによって行った。
【０１３４】
単一および複数用量の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを多発性骨髄腫患者に投与した後に得られた暫定的な薬物動態学分析の結果を、以下の表１および２に示す。これらのデータは、多発性骨髄腫が再発した患者において、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンがすべての用量レベルで定常的に吸収されたことを示している。最大血漿濃度は、１日目では中央値Ｔｍａｘ投与後２．５〜２．８時間で、４週間目では投与後３〜４時間で起こった。すべての用量で、血漿濃度はＣｍａｘに達した後一相性の様式で低下した。排出相の開始は、１日目および４週間目でそれぞれ投与後３および１０時間に起こった。
【０１３５】
これらのデータはまた、４週間の投薬後、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンが少々蓄積されたことを示している（ＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜τ）でそれぞれ平均蓄積比が〜１．０２〜１．５２および〜０．９４〜１．６２）。用量の増加に伴って、ＡＵＣ（０〜τ）およびＣｍａｘの値が用量にほぼ比例して上昇した。５倍高い用量の４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンにより、１日目および４週間目でそれぞれ３．２倍および２．２倍のＣｍａｘの上昇が生じた。同様に、用量を５倍増加させることにより、１日目および４週間目でそれぞれ３．６倍および２．３倍のＡＵＣ（０−τ）の上昇がもたらされた。
【０１３６】
【表１】
2006528973.tif 000027
【０１３７】
【表２】
2006528973.tif 000028
【０１３８】
（６．５．２  再発性多発性骨髄腫の治療）
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの２つの第１相臨床研究を、不応性または再発性の多発性骨髄腫に罹患している患者における最大耐量（ＭＴＤ）を同定するために行った。また、これらの研究により、増大する用量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを４週間まで経口投与した場合の、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの安全性プロフィールが特徴づけられた。患者は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの治療を５ｍｇ／日で開始し、それに続いて１０、２５、および５０ｍｇ／日まで増大させた。患者をその指定した用量で２８日間登録し、疾患の進行を示さなかった者または用量規制毒性（ＤＬＴ）を経験しなかった者は任意選択で治療を延長した。それぞれの来院の際に患者を有害事象について評価し、これらの事象の重篤度を国立癌研究所（ＮＣＩ）共通毒性基準に従ってグレードに分けた。患者は、ＤＬＴ（グレード３以上の非血液学的毒性、またはグレード４の血液学的毒性）を経験した場合は停止した。
この研究では、２７人の患者を登録した。すべての患者で多発性骨髄腫が再発性しており、１８人（７２％）は救済療法に不応性であった。これらの患者のうち、１５人が以前に自己幹細胞の移植を受けており、１６人の患者が以前にサリドマイド治療を受けていた。以前のレジメンの中央数は３であった（２〜６の範囲）。
【０１３９】
薬物動態学パラメータの分析用に血液および尿の試料を１日目および２８日目に採取した。血液試料は、投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２、１８、および２４時間のサンプリングスケジュールに従って採取した。さらに、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを決定するために、週１回のそれぞれの来院の際に血液試料を採取した。投与後０〜４、４〜８、８〜１２、および１２〜２４時間の時間間隔に従って全尿を採取およびプールした。治療に対する応答は、血清および２４時間尿採取物からのＭタンパク質の定量（免疫電気泳動による）によって評価し、スクリーニング時、基底時、２および４週間目、ならびにそれ以降月１回（または早期停止時）にクレアチニンクリアランスおよび２４時間のタンパク質の計算を行った。最も良好な応答基準に基づいて患者のパラプロテイン血清濃度または２４時間の尿タンパク質排泄が次の低いレベルにまで低下した場合は、骨髄穿刺および／または組織生検も３、６および１２カ月目に行った。２８日間の治療期間の予備結果を以下に要約した。
【０１４０】
これらの２つの研究に基づいた薬物動態学の予備分析により、ＡＵＣおよびＣｍａｘの値は、多発性骨髄腫患者に単一および複数の用量を与えた後用量に比例して上昇することが示された（健康なボランティアでも同様に見られる）。さらに、同じ用量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの後に単一用量のＡＵＣ（０〜∞）が複数用量のＡＵＣ０〜τに匹敵していたので、複数投与での蓄積の証拠はなかった。健康なボランティアの研究と同様、二重ピークが観察された。多発性骨髄腫患者での曝露は、健康な男性ボランティアと比較してＣｍａｘおよびＡＵＣの値に基づくと僅かに高いと考えられ、一方で、多発性骨髄腫患者でのクリアランスは健康なボランティアよりも低く、これはその腎機能が不良であったことと矛盾しない（その年齢および疾患の両方の結果である）。最後に、患者における３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの半減期は健康なボランティアにおける半減期よりも短かった（平均８時間、１７時間までの範囲）。
この研究では、３人の患者の第１コホートを２８日間、５ｍｇ／日で治療し、用量規制毒性（ＤＬＴ）はなかった。その後、３人の患者の第２コホートの治療を１０ｍｇ／日で開始した。第２の１０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのコホート内の患者は、治療を良好に許容した。
【０１４１】
（６．５．３  固形腫瘍の治療）
３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを用いた研究を、転移性黒色腫（１３人）、膵臓癌（２人）、カルチノイド−原発不明（１人）、腎癌（１人）、乳癌（１人）およびＮＳＣＬＣ（２人）を含めた様々な種類の固形腫瘍に罹患している患者で実施した。患者に５ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを７日間与え、その後、合計４週間の治療で７日間毎に１０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、および５０ｍｇ／日まで増大させた。臨床上の利点を経験した患者を指名患者として治療を続けさせた。
研究は、最初は２０人の患者を登録し、１６人の追加の患者（副腎癌、ＮＳＣＬＣ、悪性中皮腫、乳癌、転移性黒色腫（８人）、腎細胞癌（４人））をより高い用量に登録するよう変更した。１６人の追加の患者に２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、および１５０ｍｇ／日の増大する用量を週１回、６週間の期間をかけて与え、さらに６週間治療を続けた。
【０１４２】
第１相の研究は、不応性の固形腫瘍および／またはリンパ腫に罹患している患者における３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン最大耐量（ＭＴＤ）を決定するため、ならびにこの患者集団における３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの薬物動態学および副作用プロフィールを特徴づけるために設計した。研究設計は、１つの用量レベルで少なくとも３人の患者が登録されていなければならず、また、患者を次のより高い用量レベルに登録する前に２８日間の治療を完了していなければならないことを指示している。第１コホートの患者には５ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンで投薬を開始した。毒性が存在しない限りは、患者において１０、２０、２５、および３０ｍｇ／日まで増大させる。
【０１４３】
この研究では、ＭＴＤとは、治療した６人の患者中２人未満がグレード３以上の非血液学的毒性またはグレード４以上の血液学的毒性を経験しない、最も高い用量レベルと定義される。いずれかの研究において任意の用量レベルで３人の患者中１人が毒性を経験した場合、その特定の用量で３人の追加の患者を治療しなければならない。しかし、６人の患者中２人がＤＬＴを経験した場合、ＭＴＤを超えたと判断される。さらなる用量の増大は行わず、追加の患者は１つ前の用量レベルに登録する。投与する３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの用量は、ＭＴＤに達するまで、または最大１日用量に達するまで増大させた。
研究に登録された最初の２０人の患者のグループではＤＬＴは報告されなかった。最初の２０人の治験患者中１３人および２人の非治験患者を指名患者として、１５０ｍｇ／日までの用量で治療を続けた。
【０１４４】
（６．５．４  神経膠腫の治療）
この研究は、再発性のハイグレード神経膠腫に罹患している患者における毒性を見つけるために行った。この研究は、最大耐量（ＭＴＤ）が確立されるまで、患者にますます高い用量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを与えるように設計されている。この研究はまた、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの予備毒性情報および薬物動態学データを得ること、ならびに機能的神経イメージング研究を用いたin vivoでの血管形成活性の代用評価項目、および血清血管形成ペプチドのin vitroアッセイに関する探索的データを開発することを狙いとしている。
【０１４５】
第１コホートに登録された患者は、２．５ｍｇ／ｍ２／日を４週間のサイクルの間受けた。治療の４週間のサイクルのそれぞれで、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを、１日１回３週間投与し、次いで１週間の休止を行った。治療サイクルを完了した患者は、２つの基準を満たしている場合は別のサイクルの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン治療を受けてもよい。第１に、患者は、疾患が安定しているか部分的な応答もしくは完全な応答を経験していなければならない、または、患者は、神経学的欠損などの腫瘍に関連する症状の減少から示されるように３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを用いた治療によって利益を得ていなければならない。第２に、患者は、以前のサイクルで起こった３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンに関連する毒性から、グレード≦１の毒性レベルまで戻ることによって示されるように、４２日目以前（２８日のサイクル＋回復に２週間の制限）に回復していなければならない。以前のサイクルでＤＬＴを経験した患者は、その用量を変更すべきである。ＤＬＴは、本研究の医薬品に関連していると考えられる非血液学的事象のグレード≧３毒性または血液学的事象のグレード４毒性と定義される。最初のサイクルでＤＬＴを経験し、治療に応答しない患者は研究から除外した。
【０１４６】
その後、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの用量を、５、８、１１、１５、および２０ｍｇ／ｍ２／日まで、および４０ｍｇの最大合計１日用量まで増大させる。研究外基準の１つが満たされるまで、患者に３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを１つの用量レベルあたり４週間のサイクルで与え続ける。
各コホートには３人の患者が登録されている。少なくとも１人でＤＬＴが起こった場合、その特定の用量レベルで３人の追加の患者をコホートに追加した。二人でＤＬＴが起こった場合は、それぞれの用量において患者の３分の１未満しかＤＬＴを経験しないと定義される用量であるＭＴＤを超えており、１つ前の用量でさらに４人の患者を治療した。
【０１４７】
最初の４週間のサイクルでＤＬＴを経験した患者は、治療に応答性を有する場合以外は研究から除外した。ＤＬＴなしに最初の４週間のサイクルを完了したが、その後グレード３もしくは４の血液学的および／または非血液学的毒性を経験した患者では、治療を最低一週間中断した。３週間以内に毒性が＜グレード２まで解消された場合は、毒性を引き起こした用量よりも２つ低い用量レベル（または患者を最初もしくは２番目の用量レベルで治療した場合は５０％の減少）で患者を治療した。３週間以内にグレード３もしくは４の毒性が＜グレード１まで解消されない患者、または減少した用量で別のグレード３の毒性を有する患者は、研究から除外した。
薬物動態学サンプリングは、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（１日目）の最初の投薬前、ならびにそれ以降０．５、１、２、４、６、８、２４、４８時間に行った。定常状態の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのレベルを評価するために、サンプリングを７日目および２１日目の投薬前ならびに２１日目の投薬後０．５、１、２、４、６、８、および２４にも行った。
【０１４８】
（６．５．５  転移性黒色腫の治療）
転移性黒色腫に罹患している患者において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを５ｍｇ／日で７日間開始した。その後、用量を７日毎にそれぞれ１０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、および５０ｍｇ／日まで増大し、治療を合計４週間行った。このレジメン下で治療した１３人の黒色腫患者中５人が、治療の最初の４週間で疾患の安定化または部分的な応答のいずれかを示した。皮膚および皮下病変（５人の患者）、リンパ節（２人の患者）、ならびに肝臓（１人の患者）で腫瘍応答が見られた。応答の期間は約６カ月であった。結果により、この化合物が有望な新しい抗癌剤であると考えられ、抗血管形成性および免疫調節性特性をいずれも有することが示唆される。
【０１４９】
（６．５．６  再発性または不応性の多発性骨髄腫の治療）
再発性および不応性のデューン−サルモン（Dune-Salmon）ＩＩＩ期段階の多発性骨髄腫に罹患しており、少なくとも３つの以前のレジメンで成功しなかったか、一般状態不良、好中球減少症もしくは血小板減少症を示す患者を、４サイクルまでの、メルファラン（５０ｍｇ、静脈内）、本発明の免疫調節化合物（約１〜１５０ｍｇ、毎日経口）、およびデキサメタゾン（４０ｍｇ／日、１〜４日目に経口）の組合せで、４〜６週間毎に治療した。疾患の進行まで１日１回の本発明の免疫調節化合物および月１回のデキサメタゾンからなる維持治療を続けた。メルファランおよびデキサメタゾンと組み合わせた本発明の免疫調節化合物を用いた治療は活性が高く、そうしなければ予後診断が不良である以前に大量に治療した多発性骨髄腫患者で一般に許容される。
本発明の上述の実施態様は単に例示的であることを意図し、当業者は、日常的な実験以上のことを行わずに、具体的な化合物、材料、および手順の数々の均等物を認識または確定できるであろう。このような均等物はすべて本発明の範囲内にあるとみなされ、添付の特許請求の範囲に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０１５０】
【図１】in vitro研究において、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞系の増殖を阻害における、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（REVLIMID（商標））およびサリドマイドの効果の比較を示す図である。様々なＭＭ細胞系（ＭＭ．１Ｓ、Hs Sultan、Ｕ２６６およびＲＰＭＩ−８２２６）による［３Ｈ］−チミジンの取り込みを細胞増殖の指標として測定した。
【図１】
2006528973.tif 000031
【手続補正書】
【提出日】平成18年1月30日(2006.1.30)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの結晶性半水化物を含む、ガン治療用医薬組成物。
【請求項２】
該結晶が、約２７°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該パターンが、さらに約１６、１８、及び２２°２θにピークを有する、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
該結晶が約２６８℃の示差走査熱量融解温度最大値を有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療上有効量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの結晶性半溶媒和物を含む、ガン治療用医薬組成物。
【請求項６】
該結晶が、約２５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
該パターンが、さらに約１５．５°２θにピークを有する、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
該結晶が約２６９℃の示差走査熱量融解温度最大値を有する、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療上有効量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの結晶性溶媒和物を含む、ガン治療用医薬組成物。
【請求項１０】
該結晶が、約２８°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該パターンが、さらに約２７°２θにピークを有する、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該結晶が約２７０℃の示差走査熱量融解温度最大値を有する、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療上有効量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの結晶性二水和物を含む、ガン治療用医薬組成物。
【請求項１４】
該結晶が、約２０°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該パターンが、さらに約２４．５、及び２９°２θにピークを有する、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該結晶が約２６９℃の示差走査熱量融解温度最大値を有する、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
治療上有効量の3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオンの結晶性水和物を含む、ガン治療用医薬組成物。
【請求項１８】
該結晶が、約１５°２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該結晶が約２６９℃の示差走査熱量融解温度最大値を有する、請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該結晶が実質的に純粋である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該ガンが多発性骨髄腫である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該ガンがメラノーマである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
該ガンが前立腺ガンである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該ガンが卵巣ガンである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該ガンが血液のガンである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
該ガンが白血病である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
該ガンが骨髄性白血病である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
該ガンが非ホジキンスリンパ腫である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
該ガンが脾臓ガンである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
該ガンが腎臓ガンである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
該結晶が治療を必要とする患者が、１日当たり約0.1〜150 mgの量を摂取することができるように含む、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
該結晶が経口投与の形態である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
該結晶がカプセル、又は錠剤の投与形態である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2006528973.tif 000032
2006528973.tif 000033