(57)【要約】カンナビノイド受容体リガンドとして作用する式（Ｉ）の化合物及び動物におけるカンナビノイド受容体の仲介に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を本明細書中に記載する。
2006517220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006517220.tif 000132
｛式中、
Ｒ0は場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリールである；
Ｒ1は場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリールである；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである；
Ｒ4は
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【化２】
2006517220.tif 000133
｛式中、Ｒ4aは水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4b及びＲ4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4d及びＲ4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換され、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される；
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｒ4f及びＲ4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；又は
（ｉｉ）−Ｏ−Ｒ5、ここで、Ｒ3と共に取られるＲ5は追加の酸素を場合により含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は５−員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは１以上の置換基で場合により置換される
である｝；
その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2006517220.tif 000134
｛式中、
Ｒ0a、Ｒ0b、Ｒ1a、及びＲ1bはそれぞれ独立にハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はシアノである；
ｎ及びｍはそれぞれ独立に０、１又は２である；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである；
Ｒ4は
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【化４】
2006517220.tif 000135
｛式中、Ｒ4aは水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4b及びＲ4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4d及びＲ4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される；
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｒ4f及びＲ4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；
（ｉｉ）式（ＩＣ）：
【化５】
2006517220.tif 000136
｛式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、及びＲ7は場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む場合により置換される４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環である
又は共に取られるＲ5及びＲ6又はＲ5及びＲ7は５〜６員のラクトン、４〜６員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、前記ラクトン、前記ラクタム及び前記へテロ環は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ3と共に取られるＲ5、Ｒ6又はＲ7は５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は５−〜６−員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び１以上の置換基で場合により置換される｝を有する基；
（ｉｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及び完全に又は部分的に飽和のヘテロ環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも１の化学基を有するアミノ基、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される；
（ｉｖ）ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルファミル、ヂ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、完全に又は部分的に飽和のヘテロ環、及び完全に又は部分的に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも１の化学基を有する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される；又は
（ｖ）場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリール
である｝；
その医薬として許容される塩又は上記化合物若しくは上記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項３】
Ｒ4は式（ＩＡ）：
【化６】
2006517220.tif 000137
｛式中、
Ｒ4b及びＲ4b’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4cは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4cは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
Ｒ4c’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される、及び
Ｒ4d’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される；
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
Ｒ4e’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｒ4f及びＲ4f’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する｝
を有する基である、請求項１又は２に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項４】
Ｒ4は式（ＩＢ）：
【化７】
2006517220.tif 000138
｛式中、Ｒ4aは水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4bは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される、
Ｒ4b’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4cは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4cは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
Ｒ4c’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される、及び
Ｒ4d’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む；
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される；
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及び
Ｒ4e’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｒ4fは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される；及び
Ｒ4f’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する｝
の基である、請求項１又は２に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項５】
Ｒ0及びＲ1はそれぞれ独立に置換されるフェニルである；
Ｒ4bは水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｒ4b’は水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｒ4fは水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｒ4f’は水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、請求項３又は４に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項６】
Ｘは−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される；
Ｚは−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、請求項５に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項７】
Ｙは−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される、
Ｒ4d’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は場合により置換される
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む、請求項５に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項８】
Ｒ4b、Ｒ4b’、Ｒ4f、及びＲ4f’は全て水素である；
Ｒ4dはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−である；及び
Ｒ4d’は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−又はアリールである、請求項７に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項９】
Ｒ4b、Ｒ4b’、Ｒ4f、及びＲ4f’は全て水素である；
Ｒ4dは水素、ヒドロキシ、アミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、及びヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される；及び
Ｒ4d’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、前記基は１以上の置換基で場合により置換される、請求項７に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１０】
Ｒ4b、Ｒ4b’、Ｒ4f、及びＲ4f’は全て水素である；及び
共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記へテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環又は前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む、請求項７に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１１】
Ｒ4は−Ｏ−Ｒ5であり、ここで、Ｒ3と共に取られるＲ5は５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は５−〜６−員のヘテロアリールを形成し、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び１以上の置換基で場合により置換される、請求項１に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１２】
Ｒ4は式（ＩＣ）：
【化８】
2006517220.tif 000139
｛式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環である
又は共に取られるＲ5及びＲ6又はＲ5及びＲ7は５〜６員のラクトン、４〜６員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、前記ラクトン、前記ラクタム及び前記へテロ環は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ3と共に取られるＲ5、Ｒ6又はＲ7は５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は５−〜６−員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び１以上の置換基で場合により置換される｝
を有する基である、請求項２に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１３】
Ｒ4は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及び部分的に又は完全に飽和のヘテロ環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも１の化学基を有するアミノ基であり、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される、請求項２に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１４】
Ｒ4はヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルファミル、ヂ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも１の化学基を有する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される、請求項２に記載の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物。
【請求項１５】
（１）前記請求項のいずれか１に記載の化合物、前記化合物の医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物；及び（２）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体；及び（３）場合により少なくとも１の追加の医薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療方法であって、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４に記載の化合物；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療のための医薬の製造における請求項１〜１４に記載の化合物のいずれか１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はカンナビノイド受容体リガンド、特にＣＢ１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン化合物、及びカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び／又は障害を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満は、その増大する有病率及び関連する健康危険性のために主要な公衆衛生の関心である。肥満及び過体重は一般的にボディマスインデックス（ＢＭＩ）により定義され、それは総体脂肪に関連し、及び関連する疾患の危険性を見積もる。ＢＭＩは２乗したメートル身長で割ったキログラム体重（ｋｇ／ｍ2）により計算される。過体重は典型的に２５〜２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩとして定義され、及び肥満は典型的に３０ｋｇ／ｍ2のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ，  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ，  Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  ＤＣ：Ｕ．Ｓ．  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．  ９８−４０８３（１９９８）を参照のこと。
【０００３】
肥満における増大は、冠状動脈心疾患、卒中、高血圧、真性２型糖尿病、異常脂血症、睡眠時無呼吸、変形性関節症、胆嚢疾患、うつ病、及びいくつかの形の癌（例えば、子宮内膜、胸、前立腺、及び結腸）を含む、肥満に関連する過剰の健康危険性のために重大である。肥満の負の健康の結果は、肥満を米国において予防可能な死の第二の原因にし、及び社会に顕著な経済的な及び心理社会的な影響を及ぼす。ＭｃＧｉｎｎｉｓ  Ｍ，  Ｆｏｅｇｅ  ＷＨ．，  “Ａｃｔｕａｌ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，”  ＪＡＭＡ，  ２７０，  ２２０７−１２（１９９３）を参照のこと。
【０００４】
肥満は今般、その関連する健康危険性を減少させるために治療を必要とする慢性疾患として認識される。体重減少は重要な治療成果であるが、肥満管理の主な目的の１は肥満関連罹病率及び死亡率を減少させるために心血管及び代謝値を改善することである。５〜１０％の体重減少は、血液グルコース、血圧、及び脂質濃度の如き、代謝値を実質的に改善しうることが示されている。それゆえ、体重における５〜１０％の意図的な減少は罹病率及び死亡率を減少させうると考えられている。
【０００５】
肥満を管理するための現在入手可能な処方薬は一般的に飽満を誘導すること又は食物脂肪吸収を減少させることにより体重を減少させる。飽満はノルエピネフリン、セロトニン又は両方のシナプス値を増大させることにより達成される。例えば、セロトニン受容体サブタイプ１Ｂ、１Ｄ、及び２Ｃ並びに１−及び２−アドレナリン性受容体の刺激は飽満を制御することにより食物摂取を減少させる。Ｂｒａｙ  ＧＡ，  “Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｒａ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，”  Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．，  ３（ｓｕｐｐｌ  ４），  ４１５ｓ−７ｓ（１９９５）を参照のこと。アドレナリン性剤（例えば、ヂエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェンヂメトラジン、マジンドール、及びフェンテルミン）はカテコールアミン放出の促進をとおして中枢ノルエピネフリン及びドパミン受容体を調節することによりはたらく。ドパミン経路に強く結合する、より古いアドレナリン性体重減少薬（例えば、アムフェタミン、メタムフェタミン、及びフェンメトラジン）はそれらの乱用の危険性のためにもはや推奨されない。両方とも食欲を制御するために使用されるセロトニン性剤である、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミンは使用のためにもはや入手可能でない。
【０００６】
より最近は、ＣＢ１カンナビノイド受容体アンタゴニスト／インヴァースアゴニストが可能性のある食欲抑制剤として提案されている。例えば、Ａｒｎｏｎｅ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ＳＲ１４１７１６，  ａｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １３２，  １０４−１０６（１９９７）；  Ｃｏｌｏｍｂｏ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＲ１４１７１６，”  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ６３，  ＰＬ１１３−ＰＬ１１７（１９９８）；  Ｓｉｍｉａｎｄ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “ＳＲ１４１７１６，  ａ  ＣＢ１  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｓｗｅｅｔ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ  ｉｎ  Ｍａｒｍｏｓｅ，”  Ｂｅｈａｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ９，  １７９−１８１（１９９８）；及び  Ｃｈａｐｅｒｏｎ，  Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｌａｃｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ，”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３５，  ３２４−３３２（１９９８）を参照のこと。カンナビノイドＣＢ１及びＣＢ２受容体調節剤の概略については、Ｐｅｒｔｗｅｅ，  Ｒ．Ｇ．，“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ，  Ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｔｏ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，”  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  ９（７），  １５５３−１５７１（２０００）を参照のこと。
【０００７】
調査は進行中であるが、体重増加を減少させる又は予防するためのより効果的な及び安全な治療処置についての要求がまだ存在する。
【０００８】
肥満に加えて、アルコール乱用の治療についてもまだ対処されていない要求が存在する。アルコール症は米国において約１千９０万人の男性及び４４０万人の女性に影響する。１年に約１００，０００の死亡がアルコール乱用又は依存に帰する。アルコール症に関連する健康危険性は損なわれた運動制御及び意思決定、癌、肝臓疾患、出生時欠損、心疾患、薬物／薬物相互作用、膵臓炎及び個人間関係問題を含む。研究は内因性カンナビノイドの正常状態がエタノール摂取の制御において重要な役割をはたすことを示唆している。内因性ＣＢ１受容体アンタゴニストＳＲ−１４１７１６Ａはラット及びマウスにおいて自発的なエタノール摂取をブロックすることが示されている。Ａｒｎｏｎｅ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  ａｎｄ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ＳＲ１４１７１６，  ａｎ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  （ＣＢ１）  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，”  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，  １３２，  １０４−１０６（１９９７）を参照のこと。概略のために、Ｈｕｎｇｕｎｄ，  Ｂ．  Ｌ．  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓ．  Ｂａｓａｖａｒａｊａｐｐａ，  “Ａｒｅ  Ａｎａｄａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ？  Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ，”  Ａｌｃｏｈｏｌ  ＆  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ．  ３５（２）  １２６−１３３，２０００を参照のこと。
【０００９】
アルコール乱用又は依存のための最近の治療は一般的に不従順又は潜在的な肝毒性を欠点としてもつ；それゆえ、アルコール乱用／依存のより効果的な治療についてのまだ対処されていない高い要求がある。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明はカンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト）としてはたらく式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2006517220.tif 000003
｛式中、
Ｒ0は場合により置換されるヘテロアリール又は置換されるアリールである（好ましくは、Ｒ0は置換されるフェニル、より好ましくはハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（好ましくは、フルオロ−置換アルキル）、及びシアノから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されるフェニルであり、最も好ましくは、Ｒ0は２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ヂクロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル又は２，４−ヂフルオロフェニルである）；
Ｒ1は場合により置換されるヘテロアリール又は置換されるアリールである（好ましくは、Ｒ1は置換されるフェニル、より好ましくはハロ（好ましくは、クロロ又はフルオロ）、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（好ましくはフルオロ−置換アルキル）、及びシアノから成る群から独立に選ばれる１〜３の置換基で置換されるフェニルであり、最も好ましくは、Ｒ1は４−クロロフェニル又は４−フルオロフェニルである）；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである；
Ｒ4は
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【化２】
2006517220.tif 000004
｛式中、Ｒ4aは水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4B及びＲ4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
【００１１】
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の３〜６員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
【００１２】
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4d及びＲ4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の３〜６員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
【００１３】
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は部分的に又は完全に飽和の、３〜６員のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、上記ヘテロ環状環、上記ラクトン環、及び上記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び上記ラクトン環及び上記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される；
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の３〜６員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
【００１４】
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｒ4f及びＲ4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の３〜６員の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；
（ｉｉ）−Ｏ−Ｒ5、ここで、Ｒ3と共に取られるＲ5は追加の酸素を場合により含む５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は５−員のヘテロアリールを形成し、上記ヘテロ環状環及び上記ヘテロアリールは１以上の置換基で場合により置換される
である｝；
その医薬として許容される塩、上記化合物若しくは上記塩のプロドラッグ又は上記化合物、上記塩若しくは上記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物を提供する。
【００１５】
本発明の好ましい態様においては、式（ＩＩ）の化合物：
【化３】
2006517220.tif 000005
｛式中、
Ｒ0a、Ｒ0b、Ｒ1a、及びＲ1bはそれぞれ独立にハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はシアノである；
ｎ及びｍはそれぞれ独立に０、１又は２である；
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立に水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである；
Ｒ4は
（ｉ）式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）：
【化４】
2006517220.tif 000006
｛式中、Ｒ4aは水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである；
Ｒ4b及びＲ4b’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
【００１６】
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
【００１７】
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4d及びＲ4d’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
【００１８】
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、前記炭素環状環、前記ヘテロ環状環、前記ラクトン環及び前記ラクタム環は１以上の置換基で場合により置換される、及び前記ラクトン環及び前記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される；
【００１９】
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
【００２０】
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｒ4f及びＲ4f’はそれぞれ独立に水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、３〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び３〜６員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する｝を有する基；
【００２１】
（ｉｉ）式（ＩＣ）： 
【化５】
2006517220.tif 000007
｛式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、及びＲ7は場合により置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む場合により置換される４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環状環である
又は共に取られるＲ5及びＲ6又はＲ5及びＲ7は５〜６員のラクトン、４〜６員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、前記ラクトン、前記ラクタム及び前記へテロ環は１以上の置換基で場合により置換される
又はＲ3と共に取られるＲ5、Ｒ6又はＲ7は５−〜６−員の部分的に飽和のヘテロ環状環又は５−〜６−員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記ヘテロ環状環及び前記ヘテロアリールは追加の酸素を場合により含み、及び１以上の置換基で場合により置換される｝を有する基；
【００２２】
（ｉｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及び完全に又は部分的に飽和のヘテロ環から成る群から選ばれるそれに結合される少なくとも１の化学基を有するアミノ基、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される；
（ｉｖ）ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルファミル、ヂ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、完全に又は部分的に飽和のヘテロ環、及び完全に又は部分的に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれるそれに結合される少なくとも１の化学基を有する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される；又は
【００２３】
（ｖ）場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリール
である｝；
その医薬として許容される塩又は上記化合物若しくは上記塩の溶媒和物若しくは水和物が提供される。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が式（ＩＡ）の基である式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、その医薬として許容される塩、上記化合物若しくは上記塩のプロドラッグ又は上記化合物、上記塩若しくは上記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物である。好ましくは、Ｒ4b及びＲ4b’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
【００２５】
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4cは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4cは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成し、及びＲ4c’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
【００２６】
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される、及びＲ4d’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は部分的に又は完全に飽和の、３〜６員のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、上記ヘテロ環状環、上記ラクトン環及び上記ラクタム環は場合により置換される、及び上記ラクトン環及び上記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
【００２７】
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される；
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及びＲ4e’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
【００２８】
Ｒ4f及びＲ4f’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する。
【００２９】
好ましくは、Ｒ4bは水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；Ｒ4b’は水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；Ｒ4fは水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及びＲ4f’は水素、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られ、結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及びさらにより好ましくは、Ｒ4b、Ｒ4b’、Ｒ4f、及びＲ4f’は全て水素である。
【００３０】
Ｙが−ＮＲ4d’’−であるとき、Ｒ4d’’は好ましくは水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（より好ましくは、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（好ましくは、上記（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル、アシル、及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−は１〜３のフッ素で場合により置換される、及び上記ヘテロアリールはクロロ、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及びフルオロ−置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから成る群から独立に選ばれる１〜２の置換基で場合により置換される））；
Ｘは−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；及び
Ｚは−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する。
【００３１】
好ましい化合物は：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−７−（４−ピリミヂン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−メタンスルフォニル−２，５−ヂアザバイシクロ［２．２．１］へプト−２−イル］−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−７−［４−（プロパン−２−スルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−エタンスルフォニル−ピペラジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（４−メタンスルフォニルピペラジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；１−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン；４−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−７−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（プロパン−２−スルフォニル）−２，５−ヂアザバイシクロ［２．２．１］へプト−２−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；１−｛（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−２，５−ヂアザバイシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル｝−エタノン；及び（１Ｓ，４Ｓ）−５−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−２，５−ヂアザバイシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸第三−ブチルエステル；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００３２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であるとき、Ｒ4dは好ましくは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（好ましくは、Ｒ4dはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ、アシルアミノ、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−又はヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノであり、より好ましくは、Ｒ4dはアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノである）、及び
Ｒ4d’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（好ましくは、Ｒ4d’は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−又はアリールであり、より好ましくは、Ｒ4d’はＨ2ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−である）
又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は部分的に又は完全に飽和の、３〜６員のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、上記ヘテロ環状環、上記ラクトン環及び上記ラクタム環は場合により置換される、及び上記ラクトン環及び上記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む；
Ｘは結合又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ水素である；及びＺは結合又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ水素である。
【００３３】
好ましい化合物は：１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；及び１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００３４】
より好ましい化合物は：１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−イソプロピルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；及び１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００３５】
他の好ましい態様においては、Ｙは−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、Ｒ4b、Ｒ4b’、Ｒ4f、及びＲ4f’は全て水素である；Ｒ4dは水素、ヒドロキシ、アミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、及びヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（好ましくは、Ｒ4dは水素、ヒドロキシ、アミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、及びヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−から成る群から選ばれる化学基である）；及びＲ4d’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（好ましくは、Ｒ4d’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される）、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が提供される。この態様において、Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素又は場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ4e又はＲ4e’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ水素である又はＲ4e又はＲ4e’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合を形成する）；及びＺは好ましくは−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素又は場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ水素である又はＲ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合を形成する）。
【００３６】
好ましい化合物は：１−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−フェニルピペリヂン−４−イル｝−エタノン；３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−（１α、５α、６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘクス−５−イルアミン；１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリヂン−４−オール；及び４−ベンジル−１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−ピペリヂン−４−オール；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００３７】
さらに他の好ましい態様においては、Ｙは−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、Ｒ4b、Ｒ4b’、Ｒ4f、及びＲ4f’は全て水素である；及び共に取られるＲ4d及びＲ4d’は部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、上記ヘテロ環状環、上記ラクトン環及び上記ラクタム環は場合により置換される、及び上記ラクトン環又は上記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む（好ましくは、共に取られるＲ4d及びＲ4d’は５〜６員のラクタム環を形成し、ここで、上記ラクタム環は場合により置換される、及び窒素又は酸素から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む）、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が提供される。この態様において、Ｘは好ましくは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素又は場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ4e又はＲ4e’と共に取られるＲ4c又はＲ4c’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する（より好ましくは、Ｘは結合又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ水素である）；及びＺは好ましくは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ独立に水素又は場合により置換される（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである又はＲ4c又はR4c’と共に取られるＲ4e又はＲ4e’のいずれかは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する（より好ましくは、Ｚは結合又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4e及びＲ4e’はそれぞれ水素である）。
【００３８】
好ましい化合物は：８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン；２−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。さらにより好ましいものは８−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−１−イソプロピル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンである。
【００３９】
本発明に係る他の好ましい化合物は、Ｒ4は式（ＩＢ）の基であり、ここで、Ｒ4aは上記に定義されるとおりであり、Ｒ4bは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される、
【００４０】
Ｒ4b’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される
又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4b又はＲ4b’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する；
【００４１】
Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4cは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4cは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及びＲ4c’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4e、Ｒ4e’、Ｒ4f又はＲ4f’と共に取られるＲ4c’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｘは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
【００４２】
Ｙは酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｒ4d）（Ｒ4d’）−であり、ここで、Ｒ4dは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される、及びＲ4d’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又は共に取られるＲ4d及びＲ4d’は部分的に又は完全に飽和の、３〜６員のヘテロ環状環、５〜６員のラクトン環又は４〜６員のラクタム環を形成し、ここで、上記ヘテロ環状環、上記ラクトン環及び上記ラクタム環は場合により置換される、及び上記ラクトン環及び上記ラクタム環は酸素、窒素又は硫黄から選ばれる追加のヘテロ原子を場合により含む又は
【００４３】
Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される（好ましくは、Ｙは−ＮＲ4d’’−であり、ここで、Ｒ4d’’は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル−、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノスルフォニル−、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、及びヘテロアリールから成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される）；
【００４４】
Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4e）（Ｒ4e’）−であり、ここで、Ｒ4eは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4eは結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、及びＲ4e’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4e’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｚは結合、−ＣＨ2ＣＨ2−又は−Ｃ（Ｒ4c）（Ｒ4c’）−であり、ここで、Ｒ4c及びＲ4c’はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである）；
【００４５】
Ｒ4fは水素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アシルオキシ、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ−、（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2アミノ−、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される；及び
【００４６】
Ｒ4f’は水素、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アシル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、部分的に又は完全に飽和の３〜６員のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる化学基であり、ここで、上記基は場合により置換される
又はＲ4b、Ｒ4b’、Ｒ4c又はＲ4c’と共に取られるＲ4f又はＲ4f’は結合、メチレン架橋又はエチレン架橋を形成する、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物；その医薬として許容される塩、上記化合物若しくは上記塩のプロドラッグ又は上記化合物、上記塩若しくは上記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物である。
【００４７】
Ｒ4が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の好ましい態様は式（ＩＡ）の基について上記に示されるものと同じである。好ましい化合物は：７−（１−ベンジルピローリヂン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（１−シクロヘキシルアゼチヂン−３−イルオキシ）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；及び７−（１−第三−ブチルアゼチヂン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００４８】
本発明に係るさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4は式（ＩＣ）の基であり、ここで、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ハロ−置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−、ヂ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む部分的に又は完全に飽和の４〜６員のヘテロ環状環である又は共に取られるＲ5及びＲ6又はＲ5及びＲ7は５〜６員のラクトン、４〜６員のラクタム又は酸素、硫黄又は窒素から独立に選ばれる１〜２のヘテロ原子を含む４〜６員の部分的に又は完全に飽和のヘテロ環を形成し、ここで、上記ラクトン、上記ラクタム及び上記へテロ環は場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物；その医薬として許容される塩、上記化合物若しくは上記塩のプロドラッグ又は上記化合物、上記塩若しくは上記プロドラッグの溶媒和物若しくは水和物である。好ましくは、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立に水素又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、及びＲ7は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましい化合物は：３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；及び７−アリルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００４９】
Ｒ4が−Ｏ−Ｒ5である式（Ｉ）の好ましい化合物は３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−ヨードメチル−６，７−ヂヒドロ−８−オキサ−１，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセンである。
【００５０】
本発明に係る他の好ましい化合物は、Ｒ4が（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、３〜８員の部分的に又は完全に飽和の炭素環状環、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、及び部分的に又は完全に飽和のヘテロ環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも１の化学基を有するアミノ基であり、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物である。
【００５１】
好ましい化合物は：ブチル−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミン；［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−（２−メトキシエチル）−アミン；及び［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミン；それらの医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物を含む。
【００５２】
本発明に係るさらに他の好ましい化合物は、Ｒ4がヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アミノ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルフォニル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルスルファミル、ヂ（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）スルファミル、アシルオキシ、部分的に又は完全に飽和のヘテロ環、及び部分的に又は完全に飽和の炭素環状環から成る群から選ばれる、それに結合される少なくとも１の化学基を有する（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり、ここで、前記化学基は１以上の置換基で場合により置換される、式（ＩＩ）の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物である。
【００５３】
最後に、本発明に係る他の好ましい化合物は、Ｒ4が場合により置換されるアリール又は場合により置換されるヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物；その医薬として許容される塩又は前記化合物若しくは前記塩の溶媒和物若しくは水和物である。この態様の好ましい化合物は３，７−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂンである。
【００５４】
本発明の他の局面は、上記式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の合成における有用な中間体である、以下の式（１ｄ）、（１ｅ）、（１ｆ）、（４ｄ）及び（４ｅ）の化合物を含む。
【化６】
2006517220.tif 000008
｛式中、Ｘは塩素又は臭素（好ましくは、クロロ）である、及びＲ0、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は（好ましい態様を含んで）上記に定義されるとおりである；ここで、式（Ｉｄ）の化合物について、Ｒ0はフェニル、３−クロロフェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルでない；及び式（４ｄ）及び（４ｅ）の化合物について、Ｒ1が４−ハロ−置換フェニルであるとき、Ｒ0は４−メチルスルフォニルフェニル、４−アミノスルフォニルフェニル又は４−アルキル−置換フェニルでない；及びＲ0及びＲ1が両方とも置換されないフェニルであることはない。｝。
【００５５】
本明細書中に示される化合物のいくつかは少なくとも１のキラル中心を含む；その結果、当業者は、本明細書中に例示される及び議論される化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー及びヂアステレオアイソマー）は本発明の範囲内であることを理解するであろう。さらに、本化合物の互変異性形もまた本発明の範囲内である。当業者は、アルファ−アミノエーテル又はアルファ−クロロアミンの如き化学基は不安定で単離できない場合があり；それゆえ、上記基は本発明の部分を形成しないことを認識するであろう。
【００５６】
本発明に係る化合物は有用なカンナビノイド受容体リガンド（特に、ＣＢ１受容体アンタゴニスト）であることが示されている。したがって、本発明の他の局面は（１）本発明に係る化合物、及び（２）医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。好ましくは、上記組成物は治療的に有効な量の本発明に係る化合物を含む。上記組成物はまた少なくとも１の（本明細書中に示される）追加の医薬剤をも含みうる。好ましい剤はニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン及びナルメフェン）、ドパミン作動剤（例えば、アポモルフィン）、注意欠陥障害（注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を含むＡＤＤ）剤（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）及びＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、及び抗肥満剤（本明細書中以下に示される）を含む。
【００５７】
本発明のさらに他の態様において、動物におけるカンナビノイド受容体（好ましくは、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療方法は上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物（又はその医薬組成物）を投与する段階を含む。
【００５８】
カンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態、及び／又は障害は摂食障害（例えば、大食障害、食欲不振、及び過食症）、体重減少又は制御（例えば、カロリー又は食物摂取における減少、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、異型のうつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動性嗜癖、報酬関連行動の抑制（例えば、コカイン−及びモルヒネ−誘導条件付け場所好みの抑制の如き、条件付けされた場所の回避）、物質乱用、常用障害、衝動性、アルコール症（例えば、アルコール摂取の離脱、渇望減少及び再発予防のための治療を含むアルコール乱用、嗜癖及び／又は依存）、タバコ乱用（例えば、タバコ喫煙の渇望減少及び再発予防のための治療を含む喫煙嗜癖、休止及び／又は依存）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢の痴呆、血管性痴呆、軽い認識障害、年齢関連認識低下、及び軽い神経認識障害を含む）、男性における性機能障害（例えば、勃起困難）、発作障害、癲癇、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸運動性又は小腸推進力の機能障害）、注意欠陥障害（ＡＤＤ／ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病を含む。好ましい態様においては、上記方法は体重減少、肥満、過食症、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ、痴呆、アルコール症、及び／又はタバコ乱用の治療において使用される。
【００５９】
本発明に係る化合物は他の医薬剤と共に投与されうる。好ましい医薬剤はニコチン受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソン貯蔵物を含む）、アンタビューズ、及びナルメフェン）、ドパミン作動剤（例えば、アポモルフィン）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、塩酸メチルフェニデート（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）及びＣｏｎｃｅｒｔａ（商標））、アトモキセチン（例えば、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標））、及びアムフェタミン（例えば、Ａｄｄｅｒａｌｌ（商標）））及びａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ3-36又はそのアナログ、ＭＣＲ−４アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用剤、β3アドレナリン性受容体アゴニスト、ドパミン受容体アゴニスト、メラノサイト−刺激ホルモン受容体アナログ、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボムベシン受容体アゴニスト、神経ペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロン又はそのアナログ、糖質コルチコイド受容体アンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインヴァースアゴニスト、及びニューロメヂンＵ受容体アゴニスト等の如き抗肥満剤を含む。
【００６０】
上記組み合わせ治療は（ａ）本発明に係る化合物、本明細書中に示される少なくとも１の追加の医薬剤及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む単一の医薬組成物；又は（ｂ）（ｉ）本発明に係る化合物及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む第一の組成物、及び（ｉｉ）本明細書中に示される少なくとも１の追加の医薬剤及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む第二の組成物を含む２の別々の医薬組成物として投与されうる。上記医薬組成物は同時に又は連続して及びいかなる順序でも投与されうる。
【００６１】
本発明のさらに他の局面において、動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害を治療するための消費者による使用のための医薬キットが提供される。上記キットはａ）本発明に係る化合物を含む好適な投与形態；及びｂ）カンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害を治療するための上記投与形態の使用方法を示す教示を含む。
【００６２】
本発明のさらに他の態様はａ）（ｉ）本発明に係る化合物及び（ｉｉ）医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第一の投与形態；ｂ）（ｉ）本明細書中に示される追加の医薬剤、及び（ｉｉ）医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む第二の投与形態、及びｃ）容器を含む医薬キットである。
【００６３】
定義
本明細書中で使用されるとき、上記用語「アルキル」は一般式ＣnＨ2n+1の炭化水素ラヂカルをいう。上記アルカンラヂカルは直鎖又は有枝鎖でありうる。例えば、上記用語「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は１〜６の炭素原子を含む一価の、直鎖の又は有枝鎖の脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ヂメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）をいう。同様に、アルコキシ、アシル（例えば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ヂアルキルアミノ、及びアルキルチオ基のアルキル部分（すなわち、アルキル基）は上記と同じ定義を有する。「場合により置換される」と示されるとき、上記アルカンラヂカル又はアルキル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（ペルクロロ又はペルフルオロアルキルの如きハロゲン置換基の場合を除いては、一般的に、１〜３の置換基）で置換されうる。
【００６４】
「ハロ−置換アルキル」は１以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基（例えば、フルオロメチル、ヂフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル等）をいう。置換されるとき、上記アルカンラヂカル又はアルキル基は好ましくは１〜３のフルオロ置換基又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ又はケト（オキソ）から独立に選ばれる１又は２の置換基、及びより好ましくは、１〜３のフルオロ基又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6）アリール、６−員−ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はヂ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから選ばれる１の置換基で置換される。
【００６５】
上記用語「部分的に又は完全に飽和の炭素環状環」（「部分的に又は完全に飽和のシクロアルキル」とも呼ばれる）は部分的に又は完全に水素化された、及び単環、二環状環又はスピラル環として存在しうる非芳香族環をいう。別段の定めなき限り、上記炭素環状環は一般的に３−〜８−員環である。例えば、部分的に又は完全に飽和の炭素環状環（又はシクロアルキル）はシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタヂエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサヂエニル、ノルボルニル（バイシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ノルボルネニル、バイシクロ［２．２．２］オクチル等の如き基を含む。「場合により置換される」と示されるとき、上記部分的に飽和の又は完全に飽和のシクロアルキル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（典型的に、１〜３の置換基）で置換されうる。置換される炭素環状環はまた、上記炭素環状環がフェニル環に融合した基（例えば、インダニル）をも含む。上記炭素環状基は上記炭素環状環系内の炭素原子のいずれか１により化学基又は基に結合されうる。置換されるとき、上記炭素環状基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルアミノ又はケト（オキソ）から独立に選ばれる１又は２の置換基、及びより好ましくは、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、３−〜６−員のヘテロ環、フルオロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はヂ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立に選ばれる１又は２の置換基で置換される。同様に、基（例えば、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ等）のシクロアルキル部分は上記と同じ定義を有する。
【００６６】
上記用語「部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環状環」（「部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環」とも呼ばれる）は部分的に又は完全に水素化された、及び単環、二環状環又はスピラル環として存在しうる非芳香族環をいう。別段の定めなき限り、上記ヘテロ環状環は一般的に硫黄、酸素及び／又は窒素から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子（好ましくは１又は２のヘテロ原子）を含む３−〜６−員環である。部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環状環はエポキシ、アジリヂニル、テトラヒドロフラニル、ヂヒドロフラニル、ヂヒドロピリヂニル、ピローリヂニル、Ｎ−メチルピローリヂニル、イミダゾリヂニル、イミダゾリニル、ピペリヂニル、ピペラジニル、ピラゾリヂニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ヂオキシド等の如き基を含む。「場合により置換される」と示されるとき、上記部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（典型的に、１〜３の置換基）で置換されうる。置換されるヘテロ環状環は、上記ヘテロ環状環がアリール又はヘテロアリール環に融合された基（例えば、２，３−ヂヒドロベンゾフラニル、２，３−ヂヒドロインドリル、２，３−ヂヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ヂヒドロベンゾチアゾリル等）を含む。置換されるとき、上記ヘテロ環基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）又はケト（オキソ）から独立に選ばれる１又は２の置換基で、及びより好ましくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6）アリール、６−員−ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環又はフルオロから独立に選ばれる１又は２の置換基で置換される。上記ヘテロ環状基は上記ヘテロ環状環系内の環原子のいずれか１により化学基又は基に結合されうる。同様に、基（例えば、ヘテロ環−置換アルキル、ヘテロ環カルボニル等）のヘテロ環部分は上記と同じ定義を有する。
【００６７】
上記用語「アリール」又は「芳香族炭素環状環」は単一の（例えば、フェニル）又は融合した環系（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等）を有する芳香族基をいう。典型的なアリール基は６−〜１０−員の芳香族炭素環状環（単数又は複数）である。「場合により置換される」と示されるとき、上記アリール基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（好ましくは３以下の置換基）で置換されうる。置換されるアリール基は芳香族基の鎖（例えば、ビフェニル、テルフェニル、フェニルナフタリル等）を含む。置換されるとき、上記芳香族基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又はアミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立に選ばれる１又は２の置換基、及びより好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシから独立に選ばれる１又は２の置換基で置換される。上記アリール基は上記芳香環系内の炭素原子のいずれか１により化学基又は基に結合されうる。同様に、アロイル又はアロイルオキシ（すなわち、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のアリール部分（すなわち、芳香族基）は上記と同じ定義を有する。
【００６８】
上記用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香環」は５−〜１０−員の芳香環系内に少なくとも１のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素又はそれらの組み合わせ）を含む芳香族基（例えば、ピローリル、ピリヂル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミヂル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル等）をいう。上記へテロ芳香族基は単一の又は融合した環系から成りうる。典型的な単一のヘテロアリール環は酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれる１〜３のヘテロ原子を含む５−〜６−員環であり、及び典型的な融合したヘテロアリール環系は酸素、硫黄及び窒素から独立に選ばれる１〜４のヘテロ原子を含む９−〜１０−員環系である。「場合により置換される」と示されるとき、上記ヘテロアリール基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（好ましくは３以下の置換基）で置換されうる。置換されるとき、上記ヘテロ芳香族基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ3）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヂ−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ又はアミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）から独立に選ばれる１又は２の置換基、及びより好ましくは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ又はヂ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノから独立に選ばれる１又は２の置換基で置換される。上記ヘテロアリール基は芳香環系内の原子のいずれか１により化学基又は基に結合されうる（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル又はピリド−６−イル）。同様に、ヘテロアロイル又はヘテロアロイルオキシ（すなわち、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）のヘテロアリール部分（すなわち、ヘテロ芳香族基）は上記と同じ定義を有する。
【００６９】
上記用語「アシル」はアルキル、部分的に飽和の又は完全に飽和のシクロアルキル、部分的に飽和の又は完全に飽和のヘテロ環、アリール、及びヘテロアリール置換カルボニル基をいう。例えば、アシルは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（例えば、フォルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヴァレリル、カプロイル、ｔ−ブチルアセチル等）、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、ヘテロ環状カルボニル（例えば、ピローリヂニルカルボニル、ピローリド−２−オン−５−カルボニル、ピペリヂニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）及びヘテロアロイル（例えば、チオフェニル−２−カルボニル、チオフェニル−３−カルボニル、フラニル−２−カルボニル、フラニル−３−カルボニル、１Ｈ−ピローイル−２−カルボニル、１Ｈ−ピローイル−３−カルボニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル−２−カルボニル等）の如き基を含む。さらに、上記アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール及びヘテロアリール部分は上記のそれぞれの定義において示される基のいずれか１でありうる。「場合により置換される」と示されるとき、上記アシル基は置換されない又は「置換される」についての定義において以下に列挙される置換基の群から独立に選ばれる１以上の置換基（典型的に、１〜３の置換基）で場合により置換されうる又は上記アシル基のアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、及びヘテロアリール部分は、それぞれ、置換基の好ましい及びより好ましいリストにおいて上記に示されるように置換されうる。
【００７０】
上記用語「置換される」は本分野において一般的な１以上の置換基を特に構想し及び許容する。しかしながら、上記置換基は上記化合物の薬理学的特徴に悪く影響しない又は上記医薬の使用を悪く妨害しないよう選択されるべきであることは一般的に当業者により理解される。上記に定義される基のいずれかに好適な置換基は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキリデニル、アリール、ヘテロアリール、３−〜６−員のヘテロ環、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロ）、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、モノ−又はヂ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、第四アンモニウム塩、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノカルボキシレート（すなわち、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）、ヒドロキシ（Ｃ2−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルチオ、シアノアミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）カルバミル、ケト（オキソ）、アシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、グリコリル、グリシル、ヒドラジノ、クアニル、スルファミル、スルフォニル、スルフィニル、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、チオ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−ＣＯ2−、及びそれらの組み合わせを含む。「置換されるアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の如き、置換される組み合わせの場合、上記アリール又は上記アルキル基のいずれかは置換されうる又は上記アリール及び上記アルキル基の両方は１以上の置換基（ペルハロ置換基の場合を除いては、典型的に、１〜３の置換基）で置換されうる。アリール又はヘテロアリール置換炭素環状又はヘテロ環状基は融合環（例えば、インダニル、ヂヒドロベンゾフラニル、ヂヒドロインドリル等）でありうる。
【００７１】
上記用語「溶媒和物」は１以上の溶媒分子との（そのプロドラッグ及び医薬として許容される塩を含む）式（Ｉ）又は（ＩＩ）により示される化合物の分子複合体をいう。上記溶媒分子は、受容者に無害であることが知られる、医薬分野において通常使用されるもの、例えば、水、エタノール等である。上記用語「水和物」は、上記溶媒分子が水である上記複合体をいう。
【００７２】
上記用語「保護基」又は「Ｐｇ」は上記化合物上の他の官能基を反応させる間、特定の官能基をブロックする又は保護するために通常使用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は上記化合物中のアミノ官能基をブロックする又は保護する、アミノ基に結合される置換基である。好適なアミノ保護基はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能基をブロックする又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適な保護基はアセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能基をブロックする又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。通常のカルボキシ保護基は−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルフォニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ヂフェニルフォスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【００７３】
上記句「治療的に有効な量」は本明細書中に示される（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を治療する又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状を減ずる、改善する又は消去する又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態又は障害の１以上の症状の開始を予防する又は遅延させる、本発明に係る化合物の量を意味する。
【００７４】
上記用語「動物」はヒト（男性又は女性）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食物源動物、動物園の動物、海洋の動物、鳥及び他の同様の動物種をいう。「食用動物」はウシ、ブタ、ヒツジ及び家禽の如き食物源動物をいう。
【００７５】
上記用語「医薬として許容される」は、上記物質又は組成物が調剤を含む他の成分、及び／又はそれで処置される哺乳類と化学的に及び／又は毒物学的に非反応性でなければならないことを示す。
【００７６】
上記用語「治療の」「治療する」又は「治療」は妨げる、すなわち、予防の、及び緩和の処置を含む。
【００７７】
上記用語「カンナビノイド受容体により調節される」又は「カンナビノイド受容体の調節」はカンナビノイド受容体の活性化又は不活性化をいう。例えば、リガンドはアゴニスト、部分アゴニスト、インヴァースアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アンタゴニストとしてはたらきうる。
上記用語「アンタゴニスト」は完全アンタゴニスト及び部分アンタゴニスト、並びにインヴァースアゴニストを含む。
【００７８】
上記用語「ＣＢ−１受容体」はＧ−タンパク質連結１型カンナビノイド受容体をいう。
上記用語「本発明に係る化合物」は（別段の定めなき限り）式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグ、上記化合物及び／又はプロドラッグの医薬として許容される塩、及び上記化合物、塩、及び／又はプロドラッグの水和物又は溶媒和物、並びに全ての（ヂアステレオアイソマー及びエナンチオマーを含む）立体異性体、互変異性体及び同位体標識化合物をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
発明の詳細な説明
本発明はカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び／又は障害の治療において有用な化合物及びその医薬調剤を提供する。
【００８０】
本発明に係る化合物は、特に、本明細書中に含まれる記述に照らして、化学分野において周知のものに類似のプロセスを含む合成経路により合成されうる。出発物質は一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）の如き商業的な源から入手可能である又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．１−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７−１９９９  ｅｄ．）又はＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（ｔｈｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  ｏｎｌｉｎｅ  ｄａｔａｂａｓｅを介しても入手可能である）中に一般的に示される方法により調製される）。
【００８１】
例示の目的のために、以下に示される反応スキームは本発明に係る化合物及びキー中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な記述については、以下の実施例の節を参照のこと。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用されうることを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が以下のスキーム中に示され及び議論されるが、他の出発物質及び試薬はさまざまな誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に置換されうる。さらに、以下に示される方法により調製される化合物の多くは当業者に周知の慣用の化学を用いて本開示に照らしてさらに改変されうる。
【００８２】
本発明に係る化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一又は第二アミン）の保護が必要でありうる。上記保護の必要性は上記遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に因り変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。上記保護の必要性は当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な記述については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照のこと。
【００８３】
本発明に係る化合物は、そのそれぞれを本明細書中に援用する、Ｓｅｎｇａ，  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｅｒｔａｉｎ  Ｐｙｒａｚｏｌｏ［１，５，ａ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２４，  ６１０−６１５（１９８１）及び米国特許第６，０６０，４７８号及び第５，６８８，９４９号中に示されるものと類似の手順を用いて調製されうる。スキームＩは、７−クロロピラゾロ［１，５，ａ］ピリミヂン中間体（１ｄ）を介して本発明に係る化合物を提供するために使用しうる手順を概略する。
【００８４】
【化７】
2006517220.tif 000009
【００８５】
３−アミノピラゾール（１ａ）は購入され又はＰａｋａｍｉｇａｗａ，  Ａ．，  Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｋｉ，  ８４，  １１１３（１９６４）中に示されるものと類似の手順を用いて調製されうる。
【００８６】
上記ピラゾロ［１，５，ａ］ピリミヂン−７−オール（１ｃ）は約３０℃〜還流の温度での酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルフォン酸）の存在下又は非存在下での適切な溶媒（例えば、エタノール、ベンゼン）中での３−アミノピラゾール（１ａ）の所望のアルキルアシル酢酸塩（１ｂ）との縮合から形成されうる。好ましいアルキルアシル酢酸塩はエチルアセト酢酸塩、メチルアセト酢酸塩、エチルアセトプロピオン酸塩、メチルフォルミルプロピオン酸塩、及びエチルフォルミル酢酸塩のナトリウム塩を含む。
【００８７】
ピラゾロ［１，５，ａ］ピリミヂン−７−オール（１ｃ）の７−ハロピラゾロピリミヂン（（１ｄ）、Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ）への変換は約−４０℃〜２００℃に及ぶ温度での反応不活性溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ヂオキサン）の存在下又は非存在下での塩基（例えば、トリエチルアミン、ヂイソプロピルエチルアミン、ピリヂン、Ｎ，Ｎ−ヂエチルアニリン）の存在下又は非存在下でのハロゲン化剤（例えば、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＯＢｒ3、ＰＢｒ3、ＰＢｒ5又はＰＰｈ3／ＮＢＳ）での処理により達成されうる（類似の変換については：ＷＯ  ０２／０７２２０２及びＯ．  Ｓｕｇｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ４０，  ７４７７−７４７８（１９９９）を参照のこと）。好ましい例においては、ピラゾロピリミヂン−７−オール（１ｃ）は還流するトルエン中でトリアルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、ヂイソプロピルエチルアミン）の存在下で酸塩化リンで処理され、対応する７−クロロピラゾロピリミヂン（１ｄ）を与える。あるいは、ピラゾロピリミヂン−７−オール（１ｃ）は好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヂイソプロピルエチルアミン、ピリヂン、コリヂン）の存在下での反応不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中でのメタンスルフォン酸無水物、塩化メタンスルフォニル、トリフルオロメタンスルフォン酸無水物又は塩化ｐ−トルエンスルフォニルの如き試薬での処理により活性化されうる（（１ｄ）、Ｘ＝脱離基）。
【００８８】
臭素又はヨー素はＷＯ  ０１／２３３８８の実施例１４中に示されるものと類似の手順を用いてピラゾロピリミヂン（１ｄ）の３−位で組み込まれうる。例えば、３位は非プロトン溶媒（例えば、四塩化炭素、塩化メチレン又はクロロフォルム）中でピラゾロピリミヂン（１ｄ）をＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨー素又はビス−シムコリヂンヨードニウム過塩素酸塩（好ましくはＮＩＳ）の如き試薬で処理することによりヨー化され、ヨードピラゾロピリミヂン（１ｅ）を与えうる。好適な反応温度は約−７８℃〜６０℃に及び、及び上記反応は好ましくは約０〜２５℃で行われる。
【００８９】
Ｒ4が式（ＩＡ）のアミノ基又は上記に示される１以上の置換基で置換されるアミノ基である、置換基Ｒ4は中間体（１ｅ）及び対応するアミノ化合物（Ｒ4−Ｈ）の間のカップリング反応を介して導入され、中間体（１ｆ）を作出しうる。例えば、中間体（１ｅ）は一般的に所望のアミン（Ｒ4−Ｈ）と共に攪拌される。上記アミンは溶媒（例えば、ブチルアミン、モルフォリン、ピローリヂン）としてはたらきうる又は溶媒（例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、ＴＨＦ、水、エタノール、メタノール、ヂクロロエタン、アセトン）は上記置換を完了させるために反応物の可溶化に参加する及び／又は適切な還流温度を有する媒体を提供するために添加されうる。上記反応は上記プロセスを加速させるために熱せられうる。好適な反応温度は約−４０℃〜１００℃に及び、及び好ましくは約３０℃で行われる。さらに、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヂイソプロピルエチルアミン）は上記プロセス中で生成された酸を消すために使用されうる。好適なアミノ化合物は商業的に購入され又は当業者に周知の標準の手順を用いて容易に調製されうる。好ましいアミノ化合物（Ｒ4−Ｈ）は４−アルキルアミノピペリヂン−４−カルボキサミド（スキームＩＩＩ）及び以下に示される３−アルキルアミノアゼチヂン−３−カルボキサミドを含む。
【００９０】
Ｒ4がエーテル基である（すなわち、Ｒ4＝式（ＩＢ）又は（ＩＣ）の基）、本発明に係る化合物は塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ、１，４−ヂアザバイシクロ［２．２．２］オクタン、ヂイソプロピルエチルアミン）の存在下で所望のアルコールで中間体（１ｅ）を処理することにより調製されうる。上記アルコールは溶媒としてはたらきうる又は非プロトン溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ）は上記置換を完了させるために反応物の可溶化に参加する及び／又は適切な還流温度を有する媒体を提供するために添加されうる。好適なアルコールは商業的に購入され又は当業者に周知の標準の手順を用いて容易に調製されうる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書中に援用する、米国特許第６，３７２，７４３号のスキーム９について示されるものと類似の手順を用いて調製されうる。例えば、第二のアリール又はヘテロアリール基（Ｒ2）はＳｕｚｕｋｉ反応（Ｓｕｚｕｋｉ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｔａｎｇ，  Ｅｄｓ．；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２（１９９８）及びＮ．  Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  ９５，  ２４５７−２４８３（１９９５）を参照のこと）及びＳｔｉｌｌｅ反応（Ｔ．  Ｎ．  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；  Ｆ．  Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｊ．  Ｓｔａｎｇ，  Ｅｄｓ．；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ４（１９９８））の如き金属仲介クロスカップリング反応を介して導入されうる。好ましい方法においては、式（Ｉ）の化合物は添加されたリガンド（例えば、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｂ）の存在下又は非存在下でのパラヂウムの複合体又は塩（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ）、塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、リン酸カリウム）、及び好適な溶媒（例えば、トルエン、水、ヂオキサン、Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミド、ヂメトキシエタン、ＴＨＦ）の存在下での中間体（１ｆ）の式Ｒ2−Ｂ（ＯＨ）2の化合物とのＳｕｚｕｋｉ反応により生成されうる。好ましい反応温度は約０℃〜約１２０℃に及ぶ。上記のスキームＩ中に一般的に示される手順を用いて調製される代表的な化合物の詳述については、以下の実施例の節中の実施例１Ａ−１、２Ａ−１及び１１Ａ−１を参照のこと。
【００９２】
あるいは、中間体（１ｄ）は、スキームＩ中上記に示される本発明に係る化合物を生成するためにさらに改変されうる、以下のスキームＩＩ中に概略される一般的な手順を用いて調製されうる。
【００９３】
【化８】
2006517220.tif 000010
【００９４】
３−アミノピラゾール（１ａ）は不活性溶媒（例えば、エタノール）中でα−シアノケトン（２ａ）と縮合され、式（２ｂ）のアミノピラゾールを作出しうる。上記縮合は塩基（米国特許第６，０６０，４７８号を参照のこと）又は酸（Ｃ．  Ｂｅｌｌｅｃ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，  ５９，  ２８２６−２８３２（１９８１）を参照のこと）の添加により促進されうる。アミノピラゾール（２ｂ）はその後酸塩化リンの如きハロゲン化剤での処理に際してクロロピラゾール（１ｄ）に変換されうる（Ａ．  Ｔａｋａｍｉｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １３，  １２０７−１２２０（１９６５）を参照のこと）。
【００９５】
多くの式（ＩＡ）のアミン化合物は商業的な源から入手可能である又は当業者に容易に使用可能な既知の方法により調製される。式（ＩＡ）のアミン化合物の代表的な調製は以下の実施例中に例示される。式（ＩＡ）の４−アミノピペリヂン−４−カルボキサミド基及び式（ＩＡ）の４−アミノ−４−シアノピペリヂン基並びにそれらのベンジル保護前駆体の調製は米国特許第３，１６１，６４４号中のＰ．Ａ．Ｊ．  Ｊａｎｓｓｅｎ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ７，  ６１９−６２３（１９６４）中のＣ．  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｅｓｔｅｒｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．、及びＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１，  ５０８４−５０９３（１９９８）中のＫ．  Ａ．  Ｍｅｔｗａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．により示され、ここで、上記４−アミノ基は置換されない、モノ置換される、ヂ置換される又はヘテロ環状環の部分である。関連する二環状誘導体はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５４，  １３１１５−１３１２８（１９９８）中のＫ．  Ｆｒｏｈｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．及びその中に含まれる引用文献により示される。式（ＩＡ）のスピロ−置換ピペリヂンは米国特許第３，１５５，６７０号中のＰ．Ａ．Ｊ．  Ｊａｎｓｓｅｎ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１，  ５０８４−５０９３（１９９８）中のＫ．  Ａ．  Ｍｅｔｗａｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊａｐａｎ，  ４４，  ３４４５−３４５０（１９７１）中のＴ．  Ｔｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．、及びＷＯ  ９５２２５４４中のＷ．  Ｂｒａｎｄａｕ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｓａｍｎｉｃｋにより示される。３−アミノアゼチヂン−３−カルボキサミドの調製はＳｙｎｌｅｔｔ，  ７８３−７８４（１９９１）中のＡ．  Ｐ．  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ａ．  Ｈ．  Ｆａｕｑにより示される。式（ＩＡ）の好ましい４−アルキルアミノピペリヂン−４−カルボキサミド基の調製は以下のスキームＩＩＩ中に示される。対応する３−アルキルアミノアゼチヂン−３−カルボキサミド及び３−アルキルアミノピローリヂン−３−カルボキサミドは類似の様式で調製されうる。スピロ−置換誘導体は上記の引用文献中に含まれるものと類似の手順により入手可能である。いくつかの代表的なスピロ−置換アミンの詳述は以下の実施例の「キー中間体の調製」の節において見られうる（例えば、Ｉ−５Ａ−１０ｄを参照のこと）。
【００９６】
【化９】
2006517220.tif 000011
【００９７】
４−ピペリヂノンのアミノ基ははじめに保護され、中間体（３ａ）を提供する。有用な保護基はベンジルである。４−ピペリヂノン及びその誘導体はさまざまな源から商業的に購入されうる（例えば、Ｉｎｔｅｒｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒａｍｕｓ，  ＮＪ  ａｎｄ  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）。ピペリヂノン（３ａ）はその後約０℃〜約３０℃で水性ＨＣｌ／エタノール溶媒混合物中で所望のアルキルアミン及びカリウムシアニドと反応されうる。上記シアノ基はＤＭＳＯの存在下で酸及び水で又はアルカリ過酸化水素で対応するアミドに変換される（Ｙ．  Ｓａｗａｋｉ  ａｎｄ  Ｙ．  Ｏｇａｔａ  ｉｎ  Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  ５４，  ７９３−７９９（１９８１）を参照のこと）。上記保護基はその後使用される特定の保護基についての慣用の方法を用いて除去される。例えば、ベンジル−保護基はＰｄ／Ｃの存在下で水素化により除去されうる。上記式（３ｃ）を有するいくつかの代表的なアミンの詳述は以下の実施例の「キー中間体の調製」の節中に見られうる（例えば、Ｉ−１Ａ−１ｇ、Ｉ−１Ａ−３ｅ、及びＩ−３Ａ−１ｃを参照のこと）。
【００９８】
他のアプローチにおいては、アリール又はヘテロアリール基（Ｒ0及びＲ1）の両方は以下のスキームＩＶ中に概略される経路によるように、合成スキーム中に、より早期に導入される。例えば、Ｒ0及びＲ1は３−アミノピラゾール中間体（４ｃ）を介して式（Ｉ）の化合物に導入されうる。
【００９９】
【化１０】
2006517220.tif 000012
【０１００】
上記シアノ中間体（４ａ）はＣ．  Ａｌｍａｎｓａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４４，  ３５０−３６１（２００１）中に開示されるものと類似の手順を用いて３−アミノピラゾール（４ｃ）に変換されうる。例えば、中間体（４ａ）は約７８℃で約１８時間エタノール中でヒドラジンで処理されうる。あるいは、上記３−アミノピラゾール（４ｃ）はα−シアノケトン（４ｂ）とのヒドラジンの縮合から調製されうる。後者（４ｂ）は、所望のニトリル（Ｒ1−ＣＨ2ＣＮ）を所望の酸クロリド、酸ブロミド又はエステル（Ｒ0−Ｃ（Ｏ）−Ｌ、ここで、Ｌは脱離基である）と縮合することによるように、当業者によく知られる方法により容易に調製される。上記の３−アミノピラゾール（３ｃ）の詳述は以下の実施例の「キー中間体の調製」の節中に見られうる（Ｉ−３Ａ−１ｂを参照のこと）。二置換３−アミノピラゾール（４ｃ）はその後スキームＩ中に示されるものに類似の変換を用いて式（Ｉ）の化合物に変換されうる。上記のスキームＩＶ中に一般的に示される手順を用いて調製される代表的な化合物の詳述については、以下の実施例の節中の実施例３Ａ−１、４Ａ−１、５Ａ−１、６Ａ−１、８Ａ−１、９Ａ−１、及び１０Ａ−１を参照のこと。
【０１０１】
Ｒ4が第一又は第二アミンである、上記の式（Ｉ）の化合物は当業者に周知の標準の手順を用いてアルキル化され、スルフォン化され及び／又はアシル化され、追加の誘導体（例えば、アルキルアミン、ヂアルキルアミン、スルフォンアミド、アミド、カルバメート、尿素等）を提供しうる。いくつかの場合には、Ｒ4が保護された第一又は第二アミンである上記式（Ｉ）の化合物はさらなる官能化の前に上記第一又は第二アミンを暴露するために当業者に周知の方法により脱保護される必要がある。スキームＩＩ中に一般的に示される手順を用いて調製される代表的な化合物のより詳細な記述については、以下の実施例の節中の実施例６Ａ−１及び７Ａ−１を参照のこと。
【０１０２】
Ｒ4がエーテル基である化合物の代替の経路はピラゾロピリミヂン−７−オール（１ｃ）又は（４ｄ）のＯ−アルキル化を含む。この手順を用いて調製される代表的な化合物の詳述については、以下の実施例の節中の実施例１２Ａ−１を参照のこと。
【０１０３】
Ｒ4が置換されない又は置換されるアルケニル、アリール又はヘテロアリール基である式（Ｉ）のそれらの化合物のために、中間体（２ｂ）は上記に示される金属仲介クロスカップリング反応を用いて官能化されうる。Ｒ4がアリール基である、調製される代表的な化合物の詳述については、以下の実施例の節中の実施例１４Ａ−１を参照のこと。
【０１０４】
Ｒ3置換基を導入するための代替の方法は以下のスキームＶ中に示される。
【０１０５】
【化１１】
2006517220.tif 000013
【０１０６】
化合物（４ｅ）は上記に示されるようにアリルアルコールとカップリングされ、中間体（５ａ）を与えうる。上記アリルアルコールは１以上のアルキル基で場合により置換されうる。化合物５ａはその後Ｃｌａｉｓｅｎ再配置を促進するために熱せられ、（５ｂ）を提供することができ、それは（４ｂ）でさらに変換され、式（Ｉ）の化合物を提供しうる。上記オレフィンは当業者に周知のさらなる操作のために取っ掛かりを提供する。例えば、化合物（５ｂ）はＮ−ヨードスクシンイミドでの処理に際して環状化され、三環状化合物を提供しうる。スキームＶ中に一般的に示される手順を用いて調製される代表的な化合物のより詳細な記述については、以下の実施例の節中の実施例１５Ａ−１を参照のこと。
【０１０７】
当業者に知られる分離及び精製の慣用の方法及び／又は技術は本発明に係る化合物、及びそれに関連するさまざまな中間体を単離するために使用されうる。上記技術は当業者に周知であろう、及び、例えば、全ての型のクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルの如き通常の吸着剤を用いたカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化、及びディファレンシャル（すなわち、液体−液体）抽出技術を含みうる。
【０１０８】
本発明に係る化合物は単離され及びそれ自体で又はその医薬として許容される塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態で使用されうる。上記用語「塩」は本発明に係る化合物の無機及び有機塩をいう。これらの塩は化合物の最終的な単離及び精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで又は別に上記化合物、Ｎ−オキシド又はプロドラッグを好適な有機又は無機酸又は塩基と反応させ、及びそのようにして形成された塩を単離することにより調製されうる。代表的な塩は臭化水素、塩酸、ヨー化水素、硫酸、重硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ベシル酸、ペルミチン酸、パモ酸、マロン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸、ベンゼンスルフォン酸、トシル酸、蟻酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、ナフチル酸、メシル酸、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸、及びラウリルスルフォン酸塩等を含む。本発明に係る化合物の好ましい塩は塩酸塩である。上記塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の如きアルカリ及びアルカリ土壌金属に基づいた陽イオン、及び、非限定的に、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ヂメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含む、非毒性アンモニウム、第四アンモニウム、及びアミン陽イオンを含みうる。例えば、Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９（１９７７）を参照のこと。
【０１０９】
上記用語「プロドラッグ」はｉｎ  ｖｉｖｏで変換され、式（Ｉ）の化合物又は上記化合物の医薬として許容される塩、水和物又は溶媒和物を生成する化合物を意味する。上記変換は血液中での加水分解をとおしてのようにさまざまな機構により起こりうる。プロドラッグの使用の議論はＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにより、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７中に提供される。
【０１１０】
例えば、本発明に係る化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリヂル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ヂメチルアミノエチルの如き）ヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル、カルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ヂ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキル及びピペリヂノ−、ピローリヂノ−又はモルフォリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルの如き基での上記酸基の水素原子の置換により形成されるエステルを含みうる。
【０１１１】
同様に、本発明に係る化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノイル、アリールアシル及び、それぞれのα−アミノアシル基は天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシ基の除去から生ずるラヂカル）から独立に選ばれるα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシルの如き基でのアルコール基の水素原子の置換により形成されうる。
【０１１２】
本発明に係る化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグはＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルの如き基でのアミン基中の水素原子の置換により形成されることができ、ここで、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ベンジルである又はＲ−カルボニルは天然α−アミノアシル又は天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、Ｙ’がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ’、Ｙ0が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである及びＹ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ0）Ｙ1、Ｙ2がＨ又はメチルである及びＹ3がモノ−Ｎ−又はヂ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリヂン−１−イル又はピローリヂン−１−イルである−Ｃ（Ｙ2）Ｙ3である。
【０１１３】
本発明に係る化合物は不斉又はキラル中心を含みうる、及びそれゆえ、異なる立体異性形で存在する。本発明に係る化合物の全ての立体異性形、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の部分を形成することが意図される。さらに、本発明は全ての幾何及び位置異性体を含む。例えば、本発明に係る化合物が二重結合又は融合した環を含む場合、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−形の両方、及び混合物は本発明の範囲内に含まれる。ピリミヂン及びピラジン環のＮ−酸化から生ずる単一の位置異性体及び位置異性体の混合物の両方もまた本発明の範囲内に含まれる。
【０１１４】
ヂアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は画分結晶化によるように、当業者に周知の方法によりそれらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のヂアステレオアイソマーに分離されうる。エナンチオマーは適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ’ｓ酸クロリドの如きキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をヂアステレオマー混合物に変換し、上記ヂアステレオアイソマーを分離し、及び個々のヂアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離されうる。また、本発明に係る化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されるバイアリール）でありうる、及び本発明の部分として考えられる。エナンチオマーもまたキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離されうる。
【０１１５】
本発明に係る化合物は非溶媒和化及び水、エタノール等の如き医薬として許容される溶媒との溶媒和化形で存在しうる、及び本発明は溶媒和化及び非溶媒和化形の両方を含むと意図される。
【０１１６】
本発明に係る化合物は異なる互変異性形で存在しうることもまた可能であり、及び全ての上記形態は本発明の範囲内に含まれる。例えば、ピリミヂノン基の全ての互変異性形は本発明に含まれる。また、例えば、上記化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形は本発明に含まれる。
【０１１７】
本発明はまた本明細書中に再引用されるものと同一であるが、１以上の原子が天然に通常見られる原子量又は原子数とは異なる原子量又は原子数を有する原子により置換される点で異なる、本発明に係る同位体標識化合物をも含む。本発明に係る化合物に導入されうる同位体の例は、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ及び36Ｃｌの如き、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨー素、及び塩素の同位体を含む。
【０１１８】
本発明に係るいくつかの同位体標識化合物（例えば、3Ｈ及び14Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織分布分析において有用である。トリチウム化された（すなわち、3Ｈ）及び炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体はそれらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）の如きより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性（例えば、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期又は減少した投与量必要性）から生ずるいくつかの治療的利点を提供しうる、及びそれゆえ、いくつかの状況において好まれうる。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃ、及び18Ｆの如き陽電子放射同位体は基質受容体占有を調べるための陽電子放射トモグラフィー（ＰＥＴ）研究のために有用である。本発明に係る同位体標識化合物は一般的に、非同位体標識試薬について同位体標識試薬を置換することにより、スキーム中及び／又は本明細書中以下の実施例中に開示されるものと類似の手順に従うことにより調製されうる。
【０１１９】
本発明に係る化合物はカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び／又は障害を治療するために有用である；それゆえ、本発明の他の態様は治療的に有効な量の本発明に係る化合物及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物である。
【０１２０】
典型的な調剤は本発明に係る化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、及び炭水化物、蝋、水溶性及び／又は膨張可能な重合体、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水等の如き物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は本発明に係る化合物が適用される方法及び目的に因るであろう。溶媒は一般的に哺乳類に投与されるのに安全である（ＧＲＡＳ）として当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は水及び水中に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒の如き非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒は水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。上記調剤はまた上記薬物（すなわち、本発明に係る化合物又はその医薬組成物）の上質な提示又は上記医薬製品（すなわち、医薬）の製造における補助を提供するために、１以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、浸潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑走剤、プロセッシング補助剤、着色料、甘味料、香料、香味剤及び他の既知の添加物をも含みうる。
【０１２１】
上記調剤は慣用の溶解及び混合手順を用いて調製されうる。例えば、嵩張る薬物物質（すなわち、本発明に係る化合物又は上記化合物の安定化形（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体化剤との複合体））は上記に示される１以上の賦形剤の存在下で好適な溶媒中に溶解される。本発明に係る化合物は典型的に医薬投与形態に調合され、上記薬物の容易に制御可能な投与量を提供する又は患者に上質な及び容易に取り扱い可能な製品を与える。
【０１２２】
適用のための医薬組成物（又は調剤）は上記薬物を投与するために使用される方法に因りさまざまな方法で包装されうる。一般的に、分布のための物品はその中に入れられた適切な形態の医薬調剤を有する容器を含む。好適な容器は当業者に周知である、及び瓶（プラスティック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスティック袋、金属シリンダー等の如き材料を含む。上記容器はまた上記包装の内容物への無分別なアクセスを避けるためにいたずら防止組立てをも含みうる。さらに、上記容器はその上に置かれた、上記容器の内容物を示すラベルを有する。上記ラベルはまた適切な警告をも含みうる。
【０１２３】
本発明は、上記治療の必要のある動物に治療的に有効な量の本発明に係る化合物又は有効な量の本発明に係る化合物及び医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物を投与することを含む、動物におけるカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び／又は障害の治療方法をさらに提供する。上記方法はカンナビノイド受容体（特に、ＣＢ１受容体）アンタゴニストにより調節される疾患、状態及び／又は障害を治療するために特に有用である。
【０１２４】
予備調査は、以下の疾患、状態、及び／又は障害はカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節されることを示している：摂食障害（例えば、大食障害、食欲不振、及び過食症）、体重減少又は制御（例えば、カロリー又は食物摂取における減少、及び／又は食欲抑制）、肥満、うつ病、異型のうつ病、双極性障害、精神病、統合失調症、行動性嗜癖、報酬関連行動の抑制（例えば、コカイン−及びモルヒネ−誘導条件付け場所好みの抑制の如き、条件付けされた場所の回避）、物質乱用、常用障害、衝動性、アルコール症（例えば、アルコール摂取の離脱、渇望減少及び再発予防のための治療を含むアルコール乱用、嗜癖及び／又は依存）、タバコ乱用（例えば、タバコ喫煙の渇望減少及び再発予防のための治療を含む喫煙嗜癖、休止及び／又は依存）、痴呆（記憶喪失、アルツハイマー病、加齢の痴呆、血管性痴呆、軽い認識障害、年齢関連認識低下、及び軽い神経認識障害を含む）、男性における性機能障害（例えば、勃起困難）、発作障害、癲癇、炎症、胃腸障害（例えば、胃腸運動性又は小腸推進力の機能障害）、注意欠陥障害（注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）を含むＡＤＤ）、パーキンソン病、及びＩＩ型糖尿病。
【０１２５】
したがって、本明細書中に示される本発明に係る化合物はカンナビノイド受容体アンタゴニストにより調節される疾患、状態又は障害の治療において有用である。その結果、（その中で使用される組成物及びプロセスを含む）本発明に係る化合物は本明細書中に示される治療適用のための医薬の製造において使用されうる。
【０１２６】
カンナビノイド受容体アンタゴニストが有効でありうる他の疾患、状態及び／又は障害は：月経前症候群又は後期黄体期症候群、片頭痛、パニック障害、不安、外傷後症候群、社会恐怖、非痴呆個体における認識障害、非健忘性の軽い認識障害、術後認識低下、（破壊的行動障害（例えば、不安／うつ病、実行機能改善、チック障害、行為障害及び／又は反抗挑戦性障害）、成人人格障害（例えば、境界人格障害及び反社会的人格異常）、衝動的な行動に関連する疾患（例えば、物質乱用、性欲倒錯及び自己断節）、及び衝動調節障害（例えば、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、及び抜毛癖）の如き）衝動的な行動に関連する障害、強迫性障害、慢性疲労症候群、男性における性機能障害（例えば、早発射精）、女性における性機能障害、睡眠の障害（例えば、睡眠時無呼吸）、自閉症、無言症、神経変性運動障害、脊髄損傷、中枢神経系の傷害（例えば、外傷）、卒中、神経変性疾患又は毒性若しくは感染性ＣＮＳ疾患（例えば、脳炎又は髄膜炎）、心血管障害（例えば、血栓症）、及び糖尿病を含む。
【０１２７】
本発明に係る化合物は１日当たり約０．７ｍｇ〜約７，０００ｍｇの範囲内の投与値で患者に投与されうる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人ヒトについて、体重キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内の投与量は典型的に十分である。しかしながら、一般的な投与量範囲におけるいくらかの変動性は処置される患者の年齢及び体重、意図される投与経路、投与される特定の化合物等に因り必要とされうる。特定の患者のための投与量範囲及び最適投与量の決定は本開示の利益を有する当業者の能力の十分に範囲内である。本発明に係る化合物は維持された放出、制御された放出、及び遅延された放出調剤において使用されうることもまた注意され、その形態も当業者に周知である。
【０１２８】
本発明に係る化合物はまた本明細書中に示される疾患、状態及び／又は障害の治療のための他の医薬剤と共にも使用されうる。それゆえ、他の医薬剤と共に本発明に係る化合物を投与することを含む治療方法もまた提供される。本発明に係る化合物と共に使用されうる好適な医薬剤はアポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ3-36又はそのアナログ、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、（シブトラミンの如き）モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経作用剤、β3アドレナリン性受容体アゴニスト、（ブロモクリプチンの如き）ドパミンアゴニスト、メラノサイト−刺激ホルモン受容体アナログ、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ゲラニン受容体アンタゴニスト、（テトラヒドロリプスタチン、すなわち、オルリスタットの如き）リパーゼ阻害剤、（ボムベシンアゴニストの如き）食欲抑制剤、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、甲状腺作用剤、デヒドロエピアンドロステロン又はそのアナログ、糖質コルチコイド受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ，  ＮＹ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，  ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）の如き）毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインヴァースアゴニスト、ニューロメヂンＵ受容体アゴニスト等の如き抗肥満剤を含む。本明細書中以下に示される好ましい剤を含む他の抗肥満剤は周知である又は当業者に、本開示に照らして、容易に明らかであろう。
【０１２９】
特に好ましいものはオルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、偽エフェドリン及びペプチドＹＹ3-36又はそのアナログから成る群から選ばれる抗肥満剤である。好ましくは、本発明に係る化合物及び組み合わせ治療は運動及び分別ある食事と共に投与される。
【０１３０】
本発明に係る組み合わせ、医薬組成物、及び方法における使用のための代表的な抗肥満剤は当業者に知られる方法を用いて調製されうる、例えば、シブトラミンは米国特許第４，９２９，６２９号中に示されるように調製されうる；ブロモクリプチンは米国特許第３，７５２，８１４号及び第３，７５２，８８８号中に示されるように調製されうる；オルリスタットは米国特許第５，２７４，１４３号；第５，４２０，３０５号；第５，５４０，９１７号；及び第５，６４３，８７４号中に示されるように調製されうる；及びＰＹＹ3-36（アナログを含む）は米国公開公報第２００２／０１４１９８５号及びＷＯ  ０３／０２７６３７中に示されるように調製されうる。全ての上記に再引用される引用文献を本明細書中に援用する。
【０１３１】
本発明に係る化合物と共に投与されうる他の好適な医薬剤はタバコ乱用を治療するために設計される剤（例えば、ニコチン受容体部分アゴニスト、（商標Ｚｙｂａｎ（商標）の下でも知られる）塩酸ブプロピオン及びニコチン置換治療）、勃起機能障害を治療するための剤（例えば、アポモルフィンの如きドパミン作動剤）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、Ｒｉｔａｌｉｎ（商標）、Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（商標）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（商標）及びＡｄｄｅｒａｌｌ（商標））、及びオピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（商標ＲｅＶｉａ（商標）の下でも知られる）及びナルメフェン）、ヂスルフィラム（商標Ａｎｔａｂｕｓｅ（商標）の下でも知られる）、及びアカムプロセート（商標Ｃａｍｐｒａｌ（商標）の下でも知られる）の如き、アルコール症を治療するための剤を含む。さらに、ベンゾヂアゼピン、ベータ−ブロッカー、クロニヂン、カルバマゼピン、プレガバリン、及びガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（商標））の如き、アルコール離脱症状を減少させるための剤もまた共投与されうる。アルコール症のための治療は動機付けエンハンスメント治療、認識行動治療、及びＡｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ（ＡＡ）を含む自助グループへの差向けの如き成分を含む行動治療との組み合わせで好ましく投与される。
【０１３２】
有用でありうる他の医薬剤は抗高血圧剤；ＣＯＸ−２阻害剤；抗うつ剤（例えば、塩酸フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標）））；認識改善剤（例えば、塩酸ドネペジル（Ａｉｒｃｅｐｔ（商標））及び他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤）；神経保護剤（例えば、メマンチン）；抗精神病薬（例えば、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ（商標））、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（商標））、及びオランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（商標）））；インスリン及びインスリンアナログ（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン）；ＧＬＰ−１（７−３７）（インスリノトロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ2；スルフォニル尿素及びそのアナログ：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、Ｇｌｙｐｉｚｉｄｅ（商標）、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド：メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン；α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、Ａ−４１６６；グリタゾン：シグリタゾン、Ａｃｔｏｓ（商標）（ピオグリタゾン）、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、Ａｖａｎｄｉａ（商標）（ＢＲＬ４９６５３）；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ヴォグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；β−アゴニスト：ＢＲＬ  ３５１３５、ＢＲＬ  ３７３４４、ＲＯ  １６−８７１４、ＩＣＩ  Ｄ７１１４、ＣＬ  ３１６，２４３；フォスフォヂエステラーゼ阻害剤：Ｌ−３８６，３９８；脂質低下剤：ベンフルオレクス：フェンフルラミン；ヴァナデート及びヴァナヂウム複合体（例えば、Ｎａｇｌｉｖａｎ（商標））及びペルオキソヴァナヂウム複合体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生阻害剤；ソマトスタチンアナログ；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、ＷＡＧ  ９９４、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（商標））、ＡＣ  ２９９３、ナテグリニド、アルドース還元酵素阻害剤（例えば、ゾポルレスタット）、グリコーゲンフォスフォリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ナトリウム−水素エクスチェンジャー１型（ＮＨＥ−１）阻害剤及び／又はコレステロール生合成阻害剤又はコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルヴァスタチン又はそのヘミカルシウム塩）又はＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素又は合成酵素遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸抑制剤、フィブレート、ＡＣＡＴ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、抗酸化剤又はニコチン酸を含む。本発明に係る化合物はまた血漿コレステロール値を低下させるためにはたらく天然化合物と共にも投与されうる。上記天然化合物は通常機能性食品と呼ばれ、及び、例えば、ニンニク抽出物、Ｈｏｏｄｉａ植物抽出物、及びニコチン酸を含む。
【０１３３】
追加の医薬剤の投与量は一般的に、処置される患者の健康、所望される処置の程度、ある場合は同時治療の性質及び種類、及び処置の頻度及び所望される効果の性質を含むいくつかの因子に因る。一般的に、追加の医薬剤の投与量範囲は１日当たり個体の体重キログラム当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日当たり個体の体重キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である。しかしながら、一般的な投与量範囲におけるいくらかの変動性もまた、処置される患者の年齢及び体重、意図される投与経路、投与される特定の抗肥満剤等に因り必要とされうる。特定の患者についての投与量範囲及び最適投与量の決定はまた本開示の利点を有する当業者の能力の十分に範囲内である。
【０１３４】
本発明に係る方法にしたがって、本発明に係る化合物又は本発明に係る化合物及び少なくとも１の追加の医薬剤の組み合わせは、好ましくは医薬組成物の形態で、上記治療の必要のある患者に投与される。本発明の組み合わせ局面においては、本発明に係る化合物及び少なくとも１の他の医薬剤（例えば、抗肥満剤、ニコチン受容体部分アゴニスト、ＡＤＨＤ剤、ドパミン作動剤又はオピオイドアンタゴニスト）は別々に又は両方を含む医薬組成物中で投与されうる。上記投与は経口であることが一般的に好ましい。しかしながら、処置される患者が飲み込むことができない又は経口投与が別の点で損なわれ又は所望されない場合、非経口又は経皮投与が適切でありうる。
【０１３５】
本発明に係る方法にしたがって、本発明に係る化合物及び少なくとも１の他の医薬剤の組み合わせが共に投与されるとき、上記投与は時間的に連続で又は同時でありうる、及び同時方法は一般的に好ましい。連続投与のために、本発明に係る化合物及び追加の医薬剤はいかなる順序でも投与されうる。上記投与が経口であることは一般的に好ましい。上記投与が経口で及び同時であることは特に好ましい。本発明に係る化合物及び追加の医薬剤が連続して投与されるとき、それぞれの投与は同じ又は異なる方法によりうる。
【０１３６】
本発明に係る方法にしたがって、本発明に係る化合物又は本発明に係る化合物及び少なくとも１の追加の医薬剤の組み合わせ（本明細書中で「組み合わせ」と呼ばれる）は医薬組成物の形態で好ましく投与される。したがって、本発明に係る化合物又は組み合わせは慣用の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、粉末、軟膏又はドロップ）又は頬の若しくは鼻の投与形態で、別々に又は共に患者に投与されうる。
【０１３７】
非経口注入のために好適な組成物は医薬として許容される滅菌水性又は非水性溶液、分散物、懸濁物又はエマルジョン、及び滅菌注入可能溶液又は分散物への再構成のための滅菌粉末を一般的に含む。好適な水性及び非水性担体又は希釈剤（溶媒及び媒体を含む）は水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、（オリーブ油の如き）植物油及びオレイン酸エチルの如き注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンの如きコーティングの使用により、分散物の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持されうる。
【０１３８】
これらの組成物はまた保存剤、浸潤剤、乳化剤、及び分散剤の如き、賦形剤をも含みうる。上記組成物の微生物汚染の予防はさまざまな抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等で達成されうる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含むこともまた所望されうる。注入可能な医薬組成物の延長された吸収は吸収を遅延させることができる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらされうる。
【０１３９】
経口投与のための固体投与形態はカプセル、錠剤、粉末、及び顆粒を含む。上記固体投与形態においては、本発明に係る化合物又は組み合わせは少なくとも１の不活性賦形剤、希釈剤又は担体と混合される。好適な賦形剤、希釈剤又は担体はクエン酸ナトリウム又はリン酸ヂカルシウムの如き物質又は（ａ）充填剤又は増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、珪酸等）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリヴィニルピローリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）崩壊剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの珪酸塩複合体、炭酸ナトリウム等）；（ｅ）溶解抑制剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四アンモニウム化合物等）；（ｇ）浸潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；及び／又は（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル及び錠剤の場合には、上記投与形態はまた緩衝剤をも含みうる。
同様の型の固体組成物はまたラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等の如き賦形剤を用いた、軟らかい又は硬い充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。
【０１４０】
錠剤、糖衣丸、カプセル、及び顆粒の如き固体投与形態は、腸溶性コーティング及び本分野において周知の他のものの如き、コーティング及び外皮を有して調製されうる。それらはまた不透明化剤をも含みうる、及びまたそれらが遅延した様式で本発明に係る化合物及び／又は追加の医薬剤を放出するような組成物のものでもありうる。使用されうる埋入組成物の例は重合物質及び蝋である。上記薬物はまた適切な場合、１以上の上記に挙げられる賦形剤を伴う微小カプセル化形態でもありうる。
【０１４１】
経口投与のための液体投与形態は医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシル剤を含む。本発明に係る化合物又は組み合わせに加えて、上記液体投与形態は、水又は例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヂメチルフォルムアミド、油（例えば、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、キャスター油、ゴマ油等）、グリセロール、テトラヒドロフルフリールアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等のような他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤の如き、本分野において通常使用される不活性希釈剤をも含みうる。
【０１４２】
上記不活性希釈剤に加えて、上記組成物はまた浸潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味、香味及び香剤の如き賦形剤をも含みうる。
【０１４３】
本発明に係る化合物又は組み合わせに加えて、懸濁物は懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー、及びトラガカント又はこれらの物質の混合物等の如き担体をさらに含みうる。
【０１４４】
直腸の又は膣の投与のための組成物は好ましくは、本発明に係る化合物又は組み合わせを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、及びそれゆえ直腸又は膣腔内で融解し、それにより上記活性成分（単数又は複数）を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤蝋の如き、好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製されうる坐剤を含む。
【０１４５】
本発明に係る化合物及び本発明に係る化合物の抗肥満剤との組み合わせの局所投与のための投与形態は軟膏、粉末、スプレイ及び吸入剤を含みうる。上記薬物は医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体、及び必要とされうる保存剤、緩衝液又は駆出剤と滅菌条件下で混合される。眼科調剤、眼の軟膏、粉末、及び溶液もまた本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１４６】
以下のパラグラフは非ヒト動物のために有用な例示的な調剤、投与量等を示す。本発明に係る化合物及び本発明に係る化合物の抗肥満剤との組み合わせの投与は経口で又は非経口で（例えば、注入により）実行されうる。
本発明に係る化合物又は本発明に係る化合物の抗肥満剤との組み合わせの量は有効な用量が受容されるように投与される。一般的に、動物に経口で投与される毎日の用量は約０．０１〜約１，０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４７】
便利なことに、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）は、上記化合物の治療投与量が毎日の水供給と共に摂取されるように飲料水中で運ばれうる。上記化合物は、好ましくは（水溶性塩の水溶液の如き）液体、水溶性濃縮物の形態で、飲料水中に直接的に供給されうる。
【０１４８】
便利なことに、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）はまたそれ自体又はプレミックス若しくは濃縮物とも呼ばれる動物食餌補充物の形態で食餌に直接的に添加されうる。賦形剤、希釈剤又は担体中の上記化合物のプレミックス又は濃縮物はより通常には食餌中の上記剤の封入体のために使用される。好適な担体は、水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミールの如きさまざまなミール、糖蜜、尿素、骨粉、及び家禽食餌中に通常使用されるものの如き鉱物混合物の如き、所望の、液体又は固体である。特定の有効な担体はそれぞれの動物の食餌それ自体；すなわち、少量の上記食餌である。上記担体は上記プレミックスが配合された完成した食餌中の上記化合物の均一な分布を促進する。好ましくは、上記化合物は上記プレミックスに、及び続いて上記食餌に徹底的に配合される。この点において、上記化合物は大豆油、トウモロコシ油、綿実油等の如き好適な油っぽい媒体中に又は揮発性有機溶媒中に分散され又は溶解され、及びその後上記担体と配合されうる。完成した食餌中の上記化合物の量は所望の値の化合物を得るために適切な割合のプレミックスを上記食餌と配合することにより調節されうるので、上記濃縮物中の化合物の割合は広く変動することができることが理解されるであろう。
【０１４９】
高い有効性の濃縮物は食餌製造業者により大豆油ミール及び上記に示される他のミールの如きタンパク質性担体と配合され、動物への直接的な給餌に好適な濃縮された補充物を作出しうる。上記の場合、上記動物は通常の食餌を消費することを許可される。あるいは、上記濃縮された補充物は食餌に直接的に添加され、治療的に有効な値の本発明に係る化合物を含む栄養的にバランスの取れた、完成した食餌を作出しうる。上記混合物は均一性を確実にするために、ツインシェルブレンダー中でのように、標準の手順により徹底的に配合される。
【０１５０】
上記補充物が上記食餌のための表面ドレッシングとして使用される場合、それは同様に上記ドレッシングされた食餌の表面にわたり上記化合物の分布の均一性を確実にすることを助ける。
【０１５１】
赤身肉の堆積を増大させるために及び赤身肉対脂肪の割合を改善するために有効な飲料水及び食餌は一般的に本発明に係る化合物を十分な量の動物食餌と混合し、上記食餌又は水中に約１０-3〜約５００ｐｐｍの上記化合物を提供することにより調製される。
好ましい投薬されるブタ、ウシ、ヒツジ及びヤギ食餌は一般的に食餌１トン当たり約１〜約４００グラムの本発明に係る化合物（又は組み合わせ）を含み、これらの動物のための最適量は通常食餌１トン当たり約５０〜約３００グラムである。
【０１５２】
好ましい家禽及び家畜ペット食餌は通常食餌１トン当たり約１〜約４００グラム及び好ましくは約１０〜約４００グラムの本発明に係る化合物（又は組み合わせ）を含む。
【０１５３】
動物における非経口投与のために、本発明に係る化合物（又は組み合わせ）はペースト又はペレットの形態で調製され、及び通常、赤身肉の堆積における増大及び赤身肉対脂肪の割合における改善が求められる動物の頭部又は耳の皮膚下に、インプラントとして投与されうる。
【０１５４】
一般的に、非経口投与は動物に約０．０１〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物を提供するために十分な量の本発明に係る化合物（又は組み合わせ）の注入を含む。家禽、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ及び家畜ペットに好ましい投与量は約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の薬物の範囲内である。
【０１５５】
ペースト調剤は上記薬物をピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油等の如き医薬として許容される油中に分散させることにより調製されうる。
有効な量の本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせを含むペレットは本発明に係る化合物又は組み合わせを炭素蝋、カムバ蝋等の如き希釈剤と混合することにより調製されることができ、及びステアリン酸マグネシウム又はカルシウムの如き潤滑剤はペレット化プロセスを改善するために添加されうる。
【０１５６】
１超のペレットが所望の赤身肉の堆積における増大及び赤身肉対脂肪の割合における改善を提供するであろう所望の投与値を達成するために動物に投与されうることがもちろん認識される。さらに、インプラントはまた動物体内で適切な薬物値を維持するために動物処置期間中定期的になされうる。
【０１５７】
本発明はいくつかの有益な獣医学的特徴を有する。細身を増大させる及び／又はペット動物から所望されない脂肪を削減することを望むペットの所有者又は獣医師のために、本発明はこのことが達成されうる方法を提供する。家禽、ウシ及びブタの飼育者のために、本発明に係る方法の利用は食肉産業からのより高い売値に値するより細身の動物を産出する。
【０１５８】
本発明の態様は以下の実施例により例示される。しかしながら、それらの他の変形は当業者に知られる又は本開示に照らして明らかであろうから、本発明の態様はこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０１５９】
実施例
別段の定めなき限り、出発物質は一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，  ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ）、及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｅｎｇｌａｎｄ）の如き商業的な源から入手可能である。
【０１６０】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００又は５００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡから入手可能）上で、それぞれ、４００及び５００ＭＨｚ  1Ｈで室温で記録した。化学シフトを内部リファレンスとしての残留の溶媒に比較した１００万当たりの部分（δ）で表す。ピーク形を以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、広い一重項；ｖ  ｂｒ  ｓ、非常に広い一重項；ｂｒ  ｍ、広い多重項；２ｓ、２の一重項。いくつかの場合には、代表的な1Ｈ  ＮＭＲピークのみが与えられる。
【０１６１】
マススペクトルをポジティブ及びネガティブ気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）スキャンモードを用いて直接のフロー分析により記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体取り扱いシステムで装備した水ＡＰｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤマススペクトロメーターを上記実験を行うために使用した。
【０１６２】
マススペクトロメトリー分析をまたクロマトグラフィー分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法により得た。分子量同定をポジティブ及びネガティブエレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードにより記録した。Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５液体取り扱いシステム及びＨＰ  １１００  ＤＡＤで装備した水／マイクロマス  ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤ又はＬＣＺマススペクトロメーターを上記実験を行うために使用した。
塩素又は臭素を含むイオンの強度が示される場合、予想される強度の割合が観察され（35Ｃｌ／37Ｃｌを含むイオンについて約３：１及び79Ｂｒ／81Ｂｒを含むイオンについて１：１）、及びより低いマスイオンのみが与えられる。ＭＳピークは全ての実施例について報告される。
【０１６３】
光学回旋をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１ポーラリメーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡから入手可能）上で、示される温度でナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）を用いて決定し、及び以下のように報告する；［α］Dtemp，濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）、及び溶媒。
【０１６４】
カラムクロマトグラフィーを低い窒素圧下でガラスカラム中又はＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，  ＣＴ）中でＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  ＮＪ）又はＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，  ＮＪ）のいずれかで行った。ラヂアルクロマトグラフィーをＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（商標）（Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて行った。
【０１６５】
キー中間体の調製
中間体５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−１Ａ−１ａ）の調製
【化１２】
2006517220.tif 000014
エタノール（２ｍｌ）中の２−クロロベンゾイルアセトニトリル（１５．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（８．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液を還流で２２時間熱した。室温まで冷却後、上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル中に溶解し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及び茶色油になるまでｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。塩化メチレン中の１０％酢酸エチル、続いて溶離液として塩化メチレン中の５％メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーは表題の生成物Ｉ−１Ａ−１ａ（１７．３ｇ、計量可能）を与えた：
【化１３】
2006517220.tif 000015
【０１６６】
中間体２−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オン（Ｉ−１Ａ−１ｂ）の調製：
【化１４】
2006517220.tif 000016
エタノール（１２Ｌ）中の５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−１Ａ−１ａ；２８７ｇ、１．４８ｍｏｌ）及びエチルフォルミル酢酸ナトリウム塩（５１７ｇ、３．７４ｍｏｌ）の溶液を還流で６時間熱した。追加のエチルフォルミル酢酸ナトリウム塩（１００ｇ、０．７２ｍｏｌ）を添加し、及び上記反応を還流で追加の２時間熱した。室温まで冷却後、上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、琥珀色の油を得た。上記残留物を水（２Ｌ）中に再溶解し、及びその後濃縮された水性ＨＣｌの一滴ずつの添加によりｐＨ８に合わせた。形成した固体沈殿物を真空ろ過により単離した。この物質をテトラヒドロフラン（３リットル）中に懸濁し、及びその後一晩攪拌した。上記固体を吸引ろ過により単離し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−１ｂをオフホワイトの固体（３５６ｇ、９８％）として得た：
【化１５】
2006517220.tif 000017
【０１６７】
中間体７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｃ）の調製：
【化１６】
2006517220.tif 000018
室温のトルエン（１．３リットル）中の２−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オン（Ｉ−１Ａ−１ｂ；３０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．５ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）のスラリーにＰＯＣｌ3（５８ｍｌ、０．６２ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を９５℃で４時間熱し、室温まで冷却し、その後温度を０℃に維持しながら、氷、重炭酸ナトリウム（３００ｇ）及び酢酸エチル（１リットル）の攪拌した混合物にゆっくりと添加した。上記水層を分離し、及び追加の酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、琥珀色の油を得た。この物質を２：１：０．１  塩化メチレン／ヘキサン／メタノールを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｉ−１Ａ−１ｃを無色の固体（１７．５ｇ、５４％）として得た：
【化１７】
2006517220.tif 000019
【０１６８】
中間体７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｄ）の調製：
【化１８】
2006517220.tif 000020
氷浴中で冷却したクロロフォルム（２３ｍｌ）及び塩化メチレン（２０７ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｃ；６．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（７．６７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記氷浴を除去し、及び上記反応を室温で一晩攪拌した。赤茶色の反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた後、上記残留物の酢酸エチル溶液を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ4及び塩水で洗浄した。上記溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記生ずる固体を酢酸エチル（３０ｍｌ）から室温で再パルプ化し、生成物Ｉ−１Ａ−１ｄを固体（６．８ｇ、７７％）として得た：
【化１９】
2006517220.tif 000021
【０１６９】
中間体１−ベンジル−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボニトリル（Ｉ−１Ａ−１ｅ）の調製：
【化２０】
2006517220.tif 000022
氷浴中で冷却したエタノール（４．２ｍｌ）中の４−Ｎ−ベンジルピペリドン（５．６９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、反応の内部温度を１０℃未満に保ちながら、水（３ｍｌ）中の塩酸エチルアミン（２．６９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。水（７ｍｌ）中のＫＣＮ（２．０４ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を１０℃未満に保ちながら、反応溶液に１０分間にわたり添加した。上記反応をその後室温まで温め、及び１８時間攪拌した。イソプロパノール（１０ｍｌ）を上記反応混合物に添加し、２の明確な層：下部の無色の水層及び橙色の有機上部層を得た。上記有機層を分離し、及び水（３０ｍｌ）で３０分間攪拌した。上記有機層を分離し（橙色有機層はここでは下層）、上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記生ずる油を塩化メチレン（３０ｍｌ）中に希釈した。上記有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、Ｉ−１Ａ−１ｅを橙色の油（６．０５ｇ、８４％）として得た：
【化２１】
2006517220.tif 000023
【０１７０】
中間体１−ベンジル−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｆ）の調製：
【化２２】
2006517220.tif 000024
氷浴中で冷却した塩化メチレン（２ｍｌ）中の１−ベンジル−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボニトリルＩ−１Ａ−１ｅ（０．５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を２０℃未満に保ちながら、Ｈ2ＳＯ4（１．８ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応をその後室温まで温め、及び１９時間攪拌した。攪拌を停止した後、濃厚な淡い橙色のＨ2ＳＯ4下層を分離し、氷浴中で冷却し、及びその後内部温度を５５℃未満に保ちながら、濃縮したＮＨ4ＯＨで慎重に停止させた。上記水層を塩化メチレン（２×１０ｍｌ）で抽出し、上記混合した有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、Ｉ−１Ａ−１ｆを淡い橙色の油として得、それは静止に際して桃色の固体へと凝固した（０．５４ｇ、８７％）：
【化２３】
2006517220.tif 000025
【０１７１】
中間体４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｇ）の調製：
【化２４】
2006517220.tif 000026
メタノール（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｆ；７．３９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に炭素（５０％水；１．４８ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2を添加した。上記混合物をＰａｒｒ（商標）シェーカー上に置き、及びその後室温で一晩還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ2）。上記混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドをとおしてろ過し、及びその後濃縮させ、無色の固体Ｉ−１Ａ−１ｇ（４．８４ｇ、計量可能）を得た：
【化２５】
2006517220.tif 000027
【０１７２】
中間体１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチヂン−３−カルボニトリル（Ｉ−１Ａ−３ｅ）の調製：
【化２６】
2006517220.tif 000028
メタノール（３５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−オン（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でベンジルアミン（１．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、及びその後酢酸（０．８８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間攪拌後、固体ＮａＣＮ（０．７６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一部ずつ２分間にわたり添加し、及び上記混合物を還流まで一晩熱した。ここで沈殿を含む反応を冷却し、及びその後室温で攪拌した。上記固体を真空ろ過により回収し、少量の冷メタノールですすぎ、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−３ａを固体（３．５６ｇ、７２％）として得た：
【化２７】
2006517220.tif 000029
【０１７３】
中間体１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−３ｂ）の調製：
【化２８】
2006517220.tif 000030
氷浴中で冷却した塩化メチレン（５５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチヂン−３−カルボニトリルＩ−１Ａ−３ａ（３．４５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液をＨ2ＳＯ4（８．１ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した後、それを氷浴中で冷却し、及びその後濃縮させた水性ＮＨ4ＯＨでｐＨ１０まで慎重に停止させた。上記混合物を塩化メチレンで抽出した；上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、茶色固体を得た。ヘキサン／ヂエチルエーテルからのこの物質の粉砕は明るい黄褐色の固体を与え、それを真空ろ過により回収し、追加のヘキサンで洗浄し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−３ｂ（３．３４ｇ、９２％）を得た：
【化２９】
2006517220.tif 000031
【０１７４】
中間体１−ベンズヒドリル−３−（ベンジルエチルアミノ）−アゼチヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−３ｃ）の調製：
【化３０】
2006517220.tif 000032
氷浴中で冷却したメタノール（８０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−ベンジルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミドＩ−１Ａ−３ｂ（３．０６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の懸濁物を酢酸（２．４ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６．８ｇ、８２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（１．８ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌後、ＮａＣＮＢＨ3（６．２４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。４５分間攪拌後、上記混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をその後酢酸エチルで飽和水性重炭酸ナトリウムから抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物（３．８ｇ）を得た：
【化３１】
2006517220.tif 000033
【０１７５】
精製のために、メタノール（７５ｍｌ）中の遊離塩基の溶液をヂエチルエーテル（２１ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌで一滴ずつ５分間にわたり処理した。２０分間攪拌後、上記混合物を減圧下で濃縮させ、続いて追加のメタノール（２×）及びその後エタノールから濃縮させた。上記残留物を、ヂエチルエーテル（５０ｍｌ）をゆっくりと添加しながら、イソプロパノール（３ｍｌ）中に懸濁し、及び攪拌した。４５分間攪拌後、上記固体を真空ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−３ｃ（４．４ｇ、計量可能）を得た：
【化３２】
2006517220.tif 000034
【０１７６】
中間体１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−３ｄ）の調製：
【化３３】
2006517220.tif 000035
メタノール（７５０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−オン（５３．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で塩酸エチルアミン（２０．２ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（１５．４ｇ、２２９ｍｍｏｌ）及びその後酢酸（１４．３ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間攪拌後、その時点で出発ケトンは消費され、上記混合物を５５℃で１５時間熱した。上記反応を５０℃まで冷却し、及びその後メチルスルフォキシド（１９．２ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ）、続いて２Ｎ水性ＮａＯＨ（２５１ｍｌ）で１０分間にわたり処理した。１１％水性ペルオキシド（８０ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり添加し（発熱反応）、その間、沈殿物が形成した。追加の水（２７０ｍｌ）を攪拌を助けるために添加した。室温まで冷却し及び追加の１時間攪拌した後、上記固体を焼結漏斗上で集め、水で洗浄し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、粗いＩ−１Ａ−３ｄ（５５．３ｇ、７９％）を固体として得た。
【０１７７】
精製目的のために、粗い１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−３ｄ；８３．０ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（１．３ｌ）に一滴ずつ添加した。上記溶液を塩化メチレン（１ｌ、その後０．８ｌ）で洗浄した後、上記混合物を５０％水性ＮａＯＨ（１３０ｍｌ）で処理し、ｐＨ＝１０にした。塩基性化に際して形成した沈殿物を焼結漏斗上で回収し、水で洗浄し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−３ｄ（７２．９ｇ、８８％）を無色の固体として得た：
【化３４】
2006517220.tif 000036
【０１７８】
中間体３−エチルアミノピペリヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−３ｅ）の調製：
【化３５】
2006517220.tif 000037
メタノール（２５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−（ベンジルエチルアミノ）−アゼチヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−３ｃ；０．６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に炭素（３０％水；０．１３ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2を添加した。上記混合物をＰａｒｒ（商標）シェーカー上に置き、及びその後室温で一晩還元した（４５ｐｓｉ  Ｈ2）。上記混合物をメタノール（２００ｍｌ）で希釈し、０．４５μｍのフィルターディスクをとおしてろ過し、及びその後固体になるまで濃縮させた。上記残留物をヂエチルエーテルから粉砕し、真空ろ過により回収し、エーテルで洗浄し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−３ｅ（２９８ｍｇ、９８％）を得た：
【化３６】
2006517220.tif 000038
【０１７９】
中間体３−エチルアミノピペリヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−３ｅ）の代替の調製：
【化３７】
2006517220.tif 000039
室温のメタノール（５６０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−３ｄ；３６．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の懸濁物に濃縮された水性ＨＣｌ（１９．５ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を生じた。炭素（３．７５ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2にメタノール（８５ｍｌ）、続いてＩ−１Ａ−３ｄのメタノール溶液を添加した。上記混合物をＰａｒｒ（商標）シェーカー上に置き、及びその後室温で２０時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ2）。上記反応をその後Ｃｅｌｉｔｅ（商標）をとおしてろ過し、及びその後減圧下で低体積になるまで濃縮させ、その時点で沈殿物が形成した。上記懸濁物をＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で希釈し、追加の１時間攪拌し、及び上記沈殿物を真空ろ過により回収した。上記固体をＭＴＢＥで洗浄し、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−１Ａ−３ｅ（２４．８ｇ、９８％）を無色の固体として得た。
【０１８０】
中間体２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１Ａ−３ｆ）の調製：
【化３８】
2006517220.tif 000040
酢酸（１０ｍｌ）中の５−（２−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−１Ａ−１ｅ；１．５１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液にエチルアセトアセテート（１．１ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を還流で１７時間熱した。室温までの冷却に際して、固体沈殿物が形成し、それを、２日間の静止の後、真空ろ過により単離し、及び追加の酢酸で洗浄した。上記固体をエーテル中で攪拌し、及びその後真空ろ過により単離し、Ｉ−１Ａ−３ｆを無色の固体（１．５２ｇ、７５％）として得た：
【化３９】
2006517220.tif 000041
【０１８１】
中間体７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−３ｇ）の調製：
【化４０】
2006517220.tif 000042
室温のトルエン（３０ｍｌ）中の２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１Ａ−３ｆ；７００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５７ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）のスラリーにＰＯＣｌ3（１．３ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を９５℃で２１時間熱し、室温まで冷却し、その後氷、飽和水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルの攪拌した混合物にゆっくりと添加した。上記水層を分離し、及び追加の酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物（０．７９ｇ）を得た。溶離液としてヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルを用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓカラム上の精製はＩ−１Ａ−３ｇをオフホワイトの固体（６４３ｍｇ、８６％）として与えた：
【化４１】
2006517220.tif 000043
【０１８２】
中間体７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−ヨード−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−３ｈ）の調製：
【化４２】
2006517220.tif 000044
氷浴中で冷却した５：１  塩化メチレン／クロロフォルム（９ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−３ｇ；３７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（４４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、不均一な混合物を得た。１．５時間後、上記氷浴を除去し、及び上記反応を追加の２．５時間攪拌し、均一なピンク色の溶液を得た。上記反応を水性ＮａＨＣＯ3から塩化メチレンで抽出した。上記混合した抽出物を飽和水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ4及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、生成物Ｉ−１Ａ−３ｈを黄褐色の固体（５３５ｍｇ、計量可能）として得た：
【化４３】
2006517220.tif 000045
【０１８３】
中間体３−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオニトリル（Ｉ−３Ａ−１ａ）の調製：
【化４４】
2006517220.tif 000046
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（４−クロロフェニル）アセトニトリル（１５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中の６０％分散物、８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を３部分ずつ５分間にわたり添加した。これにＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２−クロロ安息香酸エチルエステル（１８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ１０分間にわたり添加した。上記混合物をその後６０℃で一晩熱した。室温まで冷却後、水を添加し（２×１０ｍｌ、泡立ちが観察された）、及び上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで１／２の体積になるまで濃縮させた。上記混合物を水（１２５ｍｌ）及び塩化メチレン（１２５ｍｌ）で希釈し、３Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝７に合わせ、及び上記水層を分離し、及び追加の塩化メチレンで抽出した。上記混合した有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、茶色油（３３ｇ）を得、それは静止に際して凝固しはじめた。上記残留物を一晩ヂイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）中で攪拌した後、上記固体生成物を真空ろ過により回収し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させた後、表題の生成物Ｉ−３Ａ−１ａ（１５．２ｇ、５２％）を黄褐色の固体として得た：
【化４５】
2006517220.tif 000047
【０１８４】
中間体５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−３Ａ−１ｂ）の調製：
【化４６】
2006517220.tif 000048
トルエン（１５０ｍｌ）中の３−（２−クロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソプロピオニトリル（Ｉ−３Ａ−１ａ；１３．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（４．６２ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）及びその後酢酸（６．８２ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）を、それぞれ一滴ずつ添加した。上記反応を還流で７時間熱し、及びその後冷却し、及び酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。上記有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×）及び塩水で洗浄した。上記混合した水層を５Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ＝１１に合わせ、及びその後酢酸エチル（２×）で抽出した。上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで油（１３．７ｇ）になるまで濃縮させた。塩化メチレン中の０〜５％メタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーは油（５．６ｇ）を与え、それは所望の物質を含んだ。上記残留物を少量の酢酸エチルで薄め、及びその後攪拌したヂイソプロピルエーテルにゆっくりと添加した。沈殿した固体を除去するためのろ過後、上記ろ過物をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、表題の生成物Ｉ−３Ａ−１ｂ（３．９７ｇ、２７％）を黄褐色の泡沫として得た：
【化４７】
2006517220.tif 000049
【０１８５】
中間体３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−３Ａ−１ｃ）の調製：
【化４８】
2006517220.tif 000050
酢酸（４．３ｍｌ）中の５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−３Ａ−１ｂ；３９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に３−ヒドロキシ−２−メチルアクリル酸エチルエステルナトリウム塩（５９０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応を１００℃で２時間熱した（３５分後に沈殿物が形成した）。室温まで冷却後、上記沈殿した固体を真空ろ過により単離し、及びその後ヂエチルエーテルから再パルプ化し、Ｉ−３Ａ−１ｃを無色の固体（１４１ｍｇ、３０％）として得た：
【化４９】
2006517220.tif 000051
【０１８６】
中間体７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−３Ａ−１ｄ）の調製：
【化５０】
2006517220.tif 000052
室温のトルエン（２．２ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−３Ａ−１ｃ；１１９ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．０８４ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）のスラリーにＰＯＣｌ3（０．１５ｍｌ、１．６１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を１００℃で２２時間熱し、室温まで冷却し、その後氷、飽和水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルの攪拌した混合物にゆっくりと添加した。上記水層を分離し、及び追加の酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物（１２０ｍｇ）を得た。ヘキサン中の０〜８％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラム上の精製はＩ−３Ａ−１ｄ（１０２ｍｇ、８２％）を黄色固体として与えた：
【化５１】
2006517220.tif 000053
【０１８７】
中間体１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボニトリル（Ｉ−３Ａ−２ａ）の調製：
【化５２】
2006517220.tif 000054
メタノール（１７ｍｌ）中の１−ベンズヒドリルアゼチヂン−３−オン（２．３１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で塩酸メチルアミン（１．２１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びその後酢酸（１．０３ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌後、固体ＫＣＮ（１．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を６０℃で１９時間熱した。上記反応を冷却した；上記固体生成物を真空ろ過により回収し、メタノールですすぎ、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、Ｉ−３Ａ−２ａを無色の固体（２．５０ｇ、計量可能）として得た：
【化５３】
2006517220.tif 000055
【０１８８】
中間体１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−３Ａ−２ｂ）の調製：
【化５４】
2006517220.tif 000056
氷浴中で冷却した塩化メチレン（２５ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボニトリル（Ｉ−３Ａ−２ａ；２．１０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した溶液をＨ2ＳＯ4（４．０ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。上記反応混合物を室温まで温め、及び一晩攪拌した後、それを氷浴中で冷却し、及びその後濃縮した水性ＮＨ4ＯＨでｐＨ１１になるまで慎重に停止させた。上記混合物を塩化メチレンで抽出した；上記混合した有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、Ｉ−３Ａ−２ｂ（１．２ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た：
【化５５】
2006517220.tif 000057
【０１８９】
中間体３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−３Ａ−２ｃ）の調製：
【化５６】
2006517220.tif 000058
メタノール（９０ｍｌ）中の１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−３Ａ−２ｂ；１３．５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に濃縮した水性ＨＣｌ（８．０ｍｌ、９６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、均一な溶液を得た。炭素（５０％水；４．１ｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2の添加後、上記混合物をＰａｒｒ（商標）シェーカー上に置き、及びその後室温で７時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ2）。上記混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）のパッドをとおしてろ過し、多量の９：１  メタノール／水、及びその後９：１  テトラヒドロフラン／水で生成物が溶離しなくなる（ニンヒドリン染色で決定される）まで洗浄した。上記ろ過物をその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び上記残留物をヂエチルエーテルから粉砕し、Ｉ−３Ａ−２ｃ（９．３ｇ、計量可能）を茶色固体として得た：
【化５７】
2006517220.tif 000059
【０１９０】
中間体３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−３Ａ−４ａ）の調製：
【化５８】
2006517220.tif 000060
酢酸（１２ｍｌ）中の５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−３Ａ−１ｂ；３．００ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の混合物にエチルアセトアセテート（１．６３ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を１００℃で１６時間熱した。室温まで冷却後、上記沈殿した固体を真空ろ過により単離し、及びその後ヂエチルエーテルから再パルプ化し、Ｉ−３Ａ−４ａ（１．１ｇ、３０％）を無色の固体として得た：
【化５９】
2006517220.tif 000061
【０１９１】
中間体７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−３Ａ−４ｂ）の調製：
【化６０】
2006517220.tif 000062
室温のトルエン（３０ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−３Ａ−４ａ；１．０８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．７６３ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）のスラリーにＰＯＣｌ3（１．３６ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を１００℃で１６時間熱し、室温まで冷却し、その後氷、飽和水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルの攪拌した混合物にゆっくりと添加した。上記水層を分離し、及び追加の酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物を得た。ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  ４０Ｍカラム上の精製はＩ−３Ａ−４ｂ（１．０５ｇ、９２％）を黄色固体として与えた：
【化６１】
2006517220.tif 000063
【０１９２】
中間体３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−４Ａ−１ａ）の調製：
【化６２】
2006517220.tif 000064
酢酸（２．６ｍｌ）中の５−（２−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（Ｉ−３Ａ−１ｂ；０．６４２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物に２−メチル−３−オキソブチル酸エチルエステル（３６６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を１００℃で５時間熱した。室温まで冷却後、上記沈殿した固体を真空ろ過により単離し、及びその後ヂエチルエーテルから再パルプ化し、Ｉ−４Ａ−１ａ（２９２ｍｇ、３６％）を無色の固体として得た：
【化６３】
2006517220.tif 000065
【０１９３】
中間体７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−４Ａ−１ｂ）の調製：
【化６４】
2006517220.tif 000066
室温のトルエン（７．２ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−４Ａ−１ａ；０．２７７ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．１８８ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）のスラリーにＰＯＣｌ3（０．３３６ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を１００℃で７時間熱し、室温まで冷却し、及びその後氷、飽和水性重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルの攪拌した混合物にゆっくりと添加した。上記水層を分離し、及び追加の酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物を得た。ヘキサン中の０〜８％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  ４０Ｓカラム上の精製はＩ−４Ａ−１ｂ（１４６ｍｇ、５０％）を黄色固体として与えた：
【化６５】
2006517220.tif 000067
【０１９４】
中間体２−ベンズヒドリル−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−８−オン（Ｉ−５Ａ−１０ａ）の調製：
【化６６】
2006517220.tif 000068
Ｎ，Ｎ−ヂメチルフォルムアミドヂメチルアセタール（１．１ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を１−ベンズヒドリル−３−メチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−３Ａ−２ｂ；１５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と混合し、及び還流まで熱した。３時間後、上記懸濁物を冷却し、及び酢酸エチルで飽和水性ＮａＨＣＯ3から抽出した。上記混合した抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、及びｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、Ｉ−５Ａ−１０ａを固体（１５２ｍｇ、９６％）として得た：
【化６７】
2006517220.tif 000069
【０１９５】
中間体５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−８−オン塩酸塩（Ｉ−５Ａ−１０ｂ）の調製：
【化６８】
2006517220.tif 000070
メタノール（３０ｍｌ）中の２−ベンズヒドリル−５−メチル−２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクト−６−エン−８−オン（Ｉ−５Ａ−１０ａ；１８９ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の溶液にヂエチルエーテル（１．３ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。炭素（５０％水；９５ｍｇ）上の２０％Ｐｄ（ＯＨ）2の添加後、上記混合物をＰａｒｒ（商標）シェーカー上に置き、及びその後室温で５時間還元した（５０ｐｓｉ  Ｈ2）。上記反応を０．４５μｍディスクをとおしてろ過し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、固体を得た。ヂエチルエーテルからの粉砕はＩ−５Ａ−１０ｂ（１２４ｍｇ、９４％）をオフホワイトの固体として与えた：
【化６９】
2006517220.tif 000071
【０１９６】
中間体２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１１Ａ−１ａ）の調製：
【化７０】
2006517220.tif 000072
エタノール（１７５ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｄ；６．８０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（油中の６０％分散物、４３９ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。一晩攪拌後、上記懸濁した固体を真空ろ過により単離し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させた後、生成物Ｉ−１１Ａ−１ａ（６．８７ｇ、９９％）を固体として得た：
【化７１】
2006517220.tif 000073
【０１９７】
中間体３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１２Ａ−１ａ）の調製：
【化７２】
2006517220.tif 000074
ＴＨＦ（６．５ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１１Ａ−１；２５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に水（１．５ｍｌ）及び水中の１Ｍ水酸化テトラブチルアンモニウム（３．３ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応を６０℃で一晩熱し、冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、及びその後１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ４．５に合わせた。上記水層を分離し、及び酢酸エチルで抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後濃縮させ、酢酸エチルからの粉砕後、Ｉ−３Ａ−１ｃを黄褐色の固体（１３８ｍｇ、６０％）として得た：
【化７３】
2006517220.tif 000075
【０１９８】
７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１３Ａ−１ａ）の調製：
【化７４】
2006517220.tif 000076
室温のトルエン（６０ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１２Ａ−１ａ；２．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）のスラリーにＰＯＣｌ3（２．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記混合物を１００℃で７時間熱し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及び塩化メチレン中の１０％ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｉ−１３Ａ−１ａ（１．７２ｇ、８２％）を固体として得た：
【化７５】
2006517220.tif 000077
【０１９９】
中間体６−アリル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１５Ａ−１ａ）の調製：
【化７６】
2006517220.tif 000078
０℃のアリルアルコール（５０ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｄ；１．７２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁物にＮａＨ（油中の６０％分散物、０．２８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ３分間にわたり添加した。室温まで温めた後、上記反応を一晩攪拌した。生ずるアリルエーテルをその後１２５℃で１．５時間熱し、再配置を促進した。上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、残留物を得、それを１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ＝４に合わせた酢酸エチル及び水の間で分割した。分散された固体を含む有機層を分離し、塩水で洗浄し、及び上記固体をその後真空ろ過により回収し、生成物Ｉ−１５Ａ−１ａ（１．２４ｇ、６８％）を固体として得た：
【化７７】
2006517220.tif 000079
【０２００】
実施例１
中間体１−［２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｈ）の調製：
【化７８】
2006517220.tif 000080
１：１  エタノール／塩化メチレン（２ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｄ；８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｇ；４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。数分後に無色の沈殿物が形成し、及び上記混合物を一晩攪拌した。上記固体沈殿物を真空ろ過により単離し、エタノール及びエーテルで洗浄し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、生成物Ｉ−１Ａ−１ｈをオフホワイトの固体（９５ｍｇ、８６％）として得た：
【化７９】
2006517220.tif 000081
【０２０１】
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（１Ａ−１）の調製：
【化８０】
2006517220.tif 000082
エタノール（２ｍｌ）、トルエン（２ｍｌ）及び２Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3（１ｍｌ）中の１−［２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｈ；９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空を引き、続いて窒素ガスで再充填することにより脱気（３×）した。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、及び上記混合物を８０℃まで１時間熱した。室温まで冷却後、上記混合物を酢酸エチルで水から抽出し、上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、０．４５μｍフィルターディスクをとおしてろ過し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物（１９０ｍｇ）を得た。塩化メチレン中の０〜５％メタノールを溶離液として用いたＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上の精製は化合物１Ａ−１（６２ｍｇ、７２％）を与えた：
【化８１】
2006517220.tif 000083
【０２０２】
化合物１Ａ−１の塩酸塩は以下の手順を用いて調製されうる：
メタノール（２ｍｌ）中の１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（１Ａ−１；６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にヂエチルエーテル（０．３０ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。５分間攪拌後、上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及びその後エタノール（４滴）及び過剰のヂエチルエーテルから粉砕した。上記固体沈殿物を真空ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、１Ａ−１の塩酸塩を薄黄色固体（４６ｍｇ、６６％）として得た：
【化８２】
2006517220.tif 000084
【０２０３】
以下の表１中に列挙される化合物を商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される、適切な出発物質を用いて化合物１Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。以下に列挙される化合物をはじめに遊離塩基として単離し、及びその後一般的に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に変換した。
【化８３】
2006517220.tif 000085
【０２０４】
実施例２
中間体１−［２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−２Ａ−１ａ）の調製：
【化８４】
2006517220.tif 000086
アセトン（６０ｍｌ）中の３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−３ｅ；１．１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）のスラリーに７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｄ；１．３６ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を５０℃まで一晩熱した。追加のアゼチヂン及びヂイソプロピルエチルアミンを、上記反応がＬＣＭＳにより完了したと判断されるまで一部分ずつ添加した。淡い黄色の沈殿物が形成し、及びそれを真空ろ過により単離した。上記ろ過物を２０ｍｌになるまで濃縮させ、及びその後ヂエチルエーテルで希釈し、追加の物質を沈殿させ、それを真空ろ過により回収した。上記混合した固体をエーテルから粉砕し、生成物Ｉ−２Ａ−１ａを淡い黄色の固体（１．３ｇ、７６％）として得た：
【化８５】
2006517220.tif 000087
【０２０５】
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（２Ａ−１）の調製：
【化８６】
2006517220.tif 000088
エタノール（２５ｍｌ）、トルエン（２５ｍｌ）、及び２Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3（１２．５ｍｌ）中の１−［２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（Ｉ−２Ａ−１ａ；１．１０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．３８２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラヂウム（３８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで３時間熱した。室温まで冷却後、上記混合物を酢酸エチルで水から抽出し、上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物を得た。４０：１  塩化メチレン／メタノールを溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーは黄色固体を与えた。ヂエチルエーテル／メタノールからの上記固体の粉砕は２Ａ−１（０．４９ｇ、４６％）をオフホワイトの固体として与えた：
【化８７】
2006517220.tif 000089
【０２０６】
化合物２Ａ−１の塩酸塩は以下の手順を用いて調製されうる：
メタノール中の１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミドの懸濁物にヂエチルエーテル中の過剰の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。５分間攪拌後、上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、黄色固体を得た。上記固体（４６ｍｇ）の一部を９５：５  イソプロピルアルコール／水（１ｍｌ）中で１時間攪拌した。上記母液をピペットにより除去し、及び上記プロセスを再び繰り返した。上記固体をその後ＭＴＢＥ（１ｍｌ）中で追加の１時間攪拌し、その後上記溶媒をピペットにより除去した。上記単離された固体をその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、２Ａ−１の塩酸塩をオフホワイトの固体（３０ｍｇ、６５％）として得た：
【化８８】
2006517220.tif 000090
【０２０７】
実施例３
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（３Ａ−１）の調製：
【化８９】
2006517220.tif 000091
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−３Ａ−１ｄ；３１．５ｍｇ、０．０８０６ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に４−エチルアミノピペリヂン−４−カルボン酸アミド（Ｉ−１Ａ−１ｇ；１８．５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を５０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却後、上記反応を酢酸エチルで飽和水性ＮａＨＣＯ3から抽出し、上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及び塩化メチレン中の０〜５％メタノールを溶離液として用いてＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｓカラム上で精製し、ヘキサン／塩化メチレンからの粉砕後、生成物３Ａ−１を固体（２９ｍｇ、６９％）として得た：
【化９０】
2006517220.tif 000092
【０２０８】
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−６−モルフォリン−４−イル−３−（１α，５α，６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル（３Ａ−２）の調製：
【化９１】
2006517220.tif 000093
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−６−モルフォリン−４−イル−３−（１α，５α，６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリルを化合物３Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。最終カップリング段階を９：１  アセトン／水中で行った：
【化９２】
2006517220.tif 000094
【０２０９】
実施例４
１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（４Ａ−１）の調製：
【化９３】
2006517220.tif 000095
ＴＨＦ（０．６ｍｌ）及びメタノール（０．１ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−４Ａ−１ｂ；４４．７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド塩酸塩（Ｉ−１Ａ−３ｅ；２８．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を５５℃で２３時間攪拌した。室温まで冷却後、上記反応を飽和水性ＮａＨＣＯ3から抽出し、上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ及び塩化メチレン中の０〜３％メタノールを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｓカラム上で精製し、生成物４Ａ−１（３４．７ｍｇ、６１％）を固体として得た：
【化９４】
2006517220.tif 000096
【０２１０】
化合物４Ａ−１の塩酸塩は以下の手順を用いて調製されうる：
塩化メチレン（０．６ｍｌ）及びメタノール（０．１ｍｌ）中の１−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５，６−ヂメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−エチルアミノアゼチヂン−３−カルボン酸アミド（４Ａ−１：３５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にヂエチルエーテル（０．０７６ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌを添加した。２０分間攪拌後、上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、その後ヂイソプロピルエーテルから粉砕し、４Ａ−１の塩酸塩（３８ｍｇ、計量可能）をオフホワイトの固体として得た：
【化９５】
2006517220.tif 000097
【０２１１】
以下の表２中に列挙される化合物を商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される、適切な出発物質を用いて化合物４Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。以下に列挙される化合物をはじめに遊離塩基として単離し、及びその後一般的に試験のためにそれらの対応する塩酸塩に変換した。化合物４Ａ−４についての最終カップリング段階を９：１  アセトン／水中で行った。
【化９６】
2006517220.tif 000098
【０２１２】
実施例５
４−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（５Ａ−１）の調製：
【化９７】
2006517220.tif 000099
１，２−ヂクロロエタン（２．８ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−３Ａ−４ｂ；１０９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びＡｒｇｏｎａｕｔ（商標）ＰＳ−ＤＩＥＡ（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にピペラジン−１−カルボン酸第三−ブチルエステル（７０．５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を室温で１９時間攪拌し、ろ過し、濃縮させ、及びその後ヘキサン中の０〜３５％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラム上で精製し、ヘキサン／塩化メチレンからの粉砕後、生成物５Ａ−１（１３２ｍｇ，８８％）をオフホワイトの固体として得た：
【化９８】
2006517220.tif 000100
【０２１３】
以下の表３中に列挙される化合物を商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される、適切な出発物質を用いて化合物５Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。化合物５Ａ−３〜５Ａ−１４についての最終カップリング段階を４０℃で行った。
【化９９】
2006517220.tif 000101
【０２１４】
【化１００】
2006517220.tif 000102
【０２１５】
【化１０１】
2006517220.tif 000103
【０２１６】
実施例６
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−（１α，５α，６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアミン塩酸塩（６Ａ−１）の調製：
【化１０２】
2006517220.tif 000104
塩化メチレン（１ｍｌ）中の｛３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−３−（１α，５α，６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝−カルバミン酸第三−ブチルエステル（５Ａ−１３；２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液にヂオキサン（０．１１ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。６時間攪拌後、上記反応をｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、及びその後ヂエチルエーテルから粉砕し、６Ａ−１（２４ｍｇ、計量可能）をオフホワイトの固体として得た：
【化１０３】
2006517220.tif 000105
【０２１７】
以下の表４中に列挙される化合物を商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される、適切な出発物質を用いて化合物６Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。
【化１０４】
2006517220.tif 000106
【０２１８】
実施例７
１−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（７Ａ−１）の調製：
【化１０５】
2006517220.tif 000107
塩化メチレン（１ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−７−ピペラジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン塩酸塩（６Ａ−３；２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ａｒｇｏｎａｕｔ（商標）ＰＳ−ＤＩＥＡ（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びヂイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に塩化アセチル（０．００５ｍｌ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間攪拌後、上記反応をろ過し、濃縮させ、及びその後ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｓカラム上で精製し、ヘキサン／塩化メチレンからの粉砕後、７Ａ−１（１９ｍｇ、７９％）を固体として得た：
【化１０６】
2006517220.tif 000108
【０２１９】
以下の表５中に列挙される化合物を商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される、適切な出発物質を用いて化合物７Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。化合物７Ａ−２、７Ａ−３及び７Ａ−４をはじめに遊離塩基として単離し、及びその後試験のためにそれらの対応する塩酸塩に変換した。
【０２２０】
【化１０７】
2006517220.tif 000109
【０２２１】
【化１０８】
2006517220.tif 000110
【０２２２】
実施例８
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（８Ａ−１）の調製：
【化１０９】
2006517220.tif 000111
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）及びイソプロパノール（０．５ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−３Ａ−４ｂ；５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中の６０％分散物、３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、上記反応を酢酸エチルで飽和水性ＮａＨＣＯ3から抽出し、上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及びヘキサン中の０〜３５％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラム上で精製し、８Ａ−１（５９ｍｇ、９５％）を無色の固体として得た：
【化１１０】
2006517220.tif 000112
【０２２３】
実施例９
７−（１−第三−ブチルアゼチヂン−３−イルオキシ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（９Ａ−１）の調製：
【化１１１】
2006517220.tif 000113
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−第三−ブチルアゼチヂン−３−オール（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−３Ａ−４ｂ；３６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（油中の６０％分散物；９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、上記反応を水で停止させ、酢酸エチルで飽和水性ＮａＨＳＯ3から抽出し、上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮させ、及び塩化メチレン中の０〜５％メタノールを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｍカラム上で精製し、９Ａ−１（２６ｍｇ、５９％）を無色の固体として得た：
【化１１２】
2006517220.tif 000114
【０２２４】
以下の表６中に列挙される化合物を商業的に入手可能な、当業者に周知の調製を用いて調製される又は他の中間体について上記に示される経路に類似の様式で調製される、適切な出発物質を用いて化合物９Ａ−１の合成について上記に示されるものと類似の手順を用いて調製した。
【化１１３】
2006517220.tif 000115
【０２２５】
実施例１０
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−６−モルフォリン−４−イル−３−（１α，５α，６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸アミド（１０Ａ−１）の調製：
【化１１４】
2006517220.tif 000116
３−［３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−イル］−６−モルフォリン−４−イル−３−（１α，５α，６α）−アザバイシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル（３Ａ−２；２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をＨ2ＳＯ4（０．６ｍｌ）中で２時間１００℃で熱した。上記反応混合物を氷浴中で冷却し、及びその後水性５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１になるまで慎重に停止させた。上記混合物を酢酸エチルで抽出し、上記混合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、塩化メチレン／ヘキサンからの粉砕後、生成物１０Ａ−１（２１ｍｇ、８０％）を固体として得た：
【化１１５】
2006517220.tif 000117
【０２２６】
実施例１１
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１１Ａ−１）の調製：
【化１１６】
2006517220.tif 000118
２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１１Ａ−１ａ；６．７６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４．０７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、粉末化Ｋ2ＣＯ3（４．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）及び（１，１’−ビス（ヂフェニル−フォスフィノ）フェロセン）ヂクロロパラヂウム（ＩＩ）、ヂクロロメタン複合体（０．６９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に脱気したヂメトキシエタン（１３６ｍｌ）及び水（３４ｍｌ）を添加した。上記反応を８７℃で１．５時間熱し、冷却し、及びその後減圧下で濃縮させた。上記残留物を酢酸エチル中に溶解し、及び１Ｍ水性ＮａＯＨ、１Ｍ水性ＨＣｌ、及び塩水で洗浄した。懸濁した固体をろ過により回収した（３．０ｇ）。上記溶媒をｉｎ  ｖａｃｕｏで除去し、及び上記残留物をエタノールから粉砕し、追加の固体（１．９ｇ）を得た。上記混合した固体を９：１  塩化メチレン／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１１Ａ−１（４．４５ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た：
【化１１７】
2006517220.tif 000119
【０２２７】
実施例１２
３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１２Ａ−１）の調製：
【化１１８】
2006517220.tif 000120
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１２Ａ−１ａ；６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロメタンスルフォン酸２，２，２−トリフルオロエチルエステル（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．１ｍｌ）を添加した。６０℃で一晩攪拌後、上記混合物を酢酸エチルでｐＨ７の水から抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させ、粗い生成物を得た。１：０：０、２０：１：０、及びその後２０：０：１  塩化メチレン／酢酸エチル／メタノールを溶離液として用いたＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上の精製は、２のＮ−アルキル化異性体に加えて、生成物１２Ａ−１（１６．５ｍｇ、２１％）を固体として与えた：
【化１１９】
2006517220.tif 000121
【０２２８】
実施例１３
７−アリルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１３Ａ−１）の調製：
【化１２０】
2006517220.tif 000122
アリルアルコール（０．８ｍｌ）中の７−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１３Ａ−１ａ；３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁物にＮａＨ（油中の６０％分散物、２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌後、上記反応を塩化メチレンを溶離液として用いたＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上で濃縮させ及び精製し、生成物１３Ａ−１（１２ｍｇ、３８％）を固体として得た：
【化１２１】
2006517220.tif 000123
【０２２９】
実施例１４
３，７−ビス−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１４Ａ−１）の調製：
【化１２２】
2006517220.tif 000124
エタノール（１ｍｌ）及び水（０．２３ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（Ｉ−１Ａ−１ｄ；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニル−フォスフィン）パラヂウム（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を、真空を引き、続いて窒素ガスで再充填することにより脱気（３×）した。上記反応を７２℃で２時間熱し、室温まで冷却し、及びその後酢酸エチルで水から抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いたＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上の精製は化合物１４Ａ−１（１７ｍｇ、３０％）を固体として与えた：
【化１２３】
2006517220.tif 000125
【０２３０】
実施例１５
２−（２−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−７−ヨードメチル−６，７−ヂヒドロ−８−オキサ−１，４，８ｂ−トリアザ−アス−インダセン（１５Ａ−１）の調製：
【化１２４】
2006517220.tif 000126
０℃の９：１  塩化メチレン／クロロフォルム（０．６３ｍｌ）中の６−アリル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン−７−オール（Ｉ−１５Ａ−１ａ；２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（１５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応を室温で一晩攪拌し、及びその後酢酸エチルで水から抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｓカラム上の精製は化合物１５Ａ−１（１５ｍｇ、４６％）を固体として与えた：
【化１２５】
2006517220.tif 000127
【０２３１】
実施例１６
６−ブロモ−５−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１６Ａ−１）及び５−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１６Ａ−２）の調製：
【化１２６】
2006517220.tif 000128
−７８℃のＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１１Ａ−１；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．０５５ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１時間攪拌後、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。追加の１．５時間後、上記反応を室温まで温め、及び一晩攪拌した。上記混合物を酢酸エチルで水から抽出した；上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。塩化メチレン中の６０〜１０％ヘキサンを溶離液として用いたＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ上の精製は化合物１６Ａ−１（７．７ｍｇ、１１％）及び１６Ａ−２（２３ｍｇ、４０％）を固体として与えた。１６Ａ−１：
【化１２７】
2006517220.tif 000129
【０２３２】
実施例１７
６−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１７Ａ−１）の調製：
【化１２８】
2006517220.tif 000130
０℃の９：１  塩化メチレン／クロロフォルム（１．３ｍｌ）中の３−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロフェニル）−７−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミヂン（１１Ａ−１；５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。上記反応を室温で一晩攪拌し、及びその後酢酸エチルで水から抽出した。上記混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、及びその後ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮させた。１：１  塩化メチレン／ヘキサンを溶離液として用いたＢｉｏｔａｇｅ（商標）Ｆｌａｓｈ  １２Ｓカラム上の精製は化合物１７Ａ−１（４７ｍｇ、７８％）を固体として与えた：
【化１２９】
2006517220.tif 000131
【０２３３】
薬理学的試験
本発明の実施における本発明に係る化合物の利用性は本明細書中以下に示されるプロトコルの少なくとも１における活性により証明されうる。以下の頭字語は以下に示されるプロトコルにおいて使用される。
ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ−ヂメチルスルフォキシド
ＥＤＴＡ−エチレンヂアミン四酢酸
ＰＢＳ−リン酸緩衝塩水
ＥＧＴＡ−エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＧＤＰ−グアノシン二リン酸
ｓｃ−皮下
ｐｏ−経口
ｉｐ−腹腔内
ｉｃｖ−脳室内
ｉｖ−静脈内
［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ−Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪから入手可能な放射性標識塩酸Ｎ−（ピペリヂン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ヂクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
［3Ｈ］ＣＰ−５５９４０−ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡから入手可能な放射性標識５−（１，１−ヂメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール。
ＡＭ２５１−Ｔｏｃｒｉｓ（商標），  Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，  ＭＯから入手可能なＮ−（ピペリヂン−１−イル）−１−（２，４−ヂクロロフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。
【０２３４】
上記の実施例の節中に列挙される全ての化合物は以下のＣＢ−１受容体結合分析において試験された。上記化合物は０．２〜１５５ｎＭの結合活性の範囲を提供した。＜２０ｎＭの活性を有するそれらの化合物はその後生物学的結合分析の節において以下に示されるＣＢ−１  ＧＴＰγ［35Ｓ］結合分析及びＣＢ−２結合分析において試験された。選択された化合物はその後以下の生物学的機能分析の節中に示される１以上の機能分析を用いてｉｎ  ｖｉｖｏで試験された。
【０２３５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ生物学的分析
カンナビノイド受容体リガンドのＣＢ−１及びＣＢ−２結合特性及び薬理学的活性を決定するためのバイオアッセイ系は“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ”  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ６，  ６３５−６６４（１９９９）中及びＷＯ  ９２／０２６４０（本明細書中に援用する、１９９０年８月８日出願の米国出願第０７／５６４，０７５号）中でＲｏｇｅｒ  Ｇ．  Ｐｅｒｔｗｅｅにより示される。
以下の分析は［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（選択的放射性標識ＣＢ−１リガンド）及び［3Ｈ］５−（１，１−ヂメチルヘプチル）−２−［５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−シクロヘキシル］−フェノール（［3Ｈ］ＣＰ−５５９４０；放射性標識ＣＢ−１／ＣＢ−２リガンド）のそれらのそれぞれの受容体への結合を阻害する化合物を検出するために設計された。
【０２３６】
ラットＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＰｅｌＦｒｅｅｚｅ脳（Ｐｅｌ  Ｆｒｅｅｚｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  Ｒｏｇｅｒｓ，  Ａｒｋａｎｓａｓから入手可能）を切り分け、及び組織調製緩衝液（５ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ＝７．４及び２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に入れ、高速でポリトロンにかけ、及び氷上で１５分間保った。上記ホモジェネートをその後１，０００×ｇで５分間４℃でスピンした。上記上清を回復し、及び１００，０００×Ｇで１時間４℃で遠心分離した。上記ペレットをその後使用された脳当たり２５ｍｌのＴＭＥ（２５ｎＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、及び１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。タンパク質分析を行い、及び総計２０μｇになる２００μｌの組織を上記分析に添加した。
【０２３７】
上記試験化合物を薬物緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）中に希釈し、及びその後２５μｌをディープウェルポリプロピレンプレートに添加した。［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）中に希釈し、及び２５μｌを上記プレートに添加した。ＢＣＡタンパク質分析を適切な組織濃度を決定するために使用し、及びその後適切な濃度の２００μｌのラット脳組織を上記プレートに添加した。上記プレートを覆い、及び２０℃のインキュベーター中に６０分間置いた。インキュベーション期間の最後に、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を上記反応プレートに添加した。上記プレートをその後ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥ中に事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎにより回収した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。上記フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、上記フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡから入手可能）上でカウントした。
【０２３８】
ヒトＣＢ−１受容体結合プロトコル
ＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（Ｄｒ．Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから得られた）でトランスフェクトしたヒト胎児腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞をホモジェナイゼーション緩衝液（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  Ｎａ  Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、プロテアーゼ阻害剤；ｐＨ＝７．４）中に回収し、及びＤｏｕｎｃｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒでホモジェナイズした。上記ホモジェネートをその後１，０００×ｇで５分間４℃でスピンした。上記上清を回復し、及び２５，０００×Ｇで２０分間４℃で遠心分離した。上記ペレットをその後１０ｍｌのホモジェナイゼーション緩衝液中に再懸濁し、及び２５，０００×Ｇで２０分間４℃で再スピンした。上記最終ペレットを１ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））中に再懸濁した。タンパク質分析を行い、及び総計２０μｇになる２００μｌの組織を上記分析に添加した。
【０２３９】
上記試験化合物を薬物緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ及びＴＭＥ）中に希釈し、及びその後２５μｌをディープウェルポリプロピレンプレートに添加した。［3Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａをリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）中に希釈し、及び２５μｌを上記プレートに添加した。上記プレートを覆い、及び３０℃のインキュベーター中に６０分間置いた。インキュベーション期間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を上記反応プレートに添加した。上記プレートをその後ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥ中に事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎにより回収した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。上記フィルターを一晩乾燥させた。翌朝、上記フィルターをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標），  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡから入手可能）上でカウントした。
【０２４０】
ＣＢ−２受容体結合プロトコル
ＣＢ−２  ｃＤＮＡ（Ｄｒ．  Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから得られた）でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を組織調製緩衝液（２ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ＝７．４））中に回収し、高速でポリトロンにかけ、及び氷上で１５分間保った。上記ホモジェネートをその後１，０００×ｇで５分間４℃でスピンした。上記上清を回復し、及び１００，０００×Ｇで１時間４℃で遠心分離した。上記ペレットをその後使用される脳当たり２５ｍｌのＴＭＥ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ2及び１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４））中に再懸濁した。タンパク質分析を行い、及び総計１０μｇになる２００μｌの組織を上記分析に添加した。
【０２４１】
上記試験化合物を薬物緩衝液（０．５％ＢＳＡ、１０％ＤＭＳＯ、及び８０．５％ＴＭＥ）中に希釈し、及びその後２５μｌをディープウェルポリプロピレンプレートに添加した。［3Ｈ］ＣＰ−５５９４０をリガンド緩衝液（０．５％ＢＳＡ及び９９．５％ＴＭＥ）に希釈し、及びその後２５μｌを１ｎＭの濃度でそれぞれのウェルに添加した。ＢＣＡタンパク質分析を適切な組織濃度を決定するために使用し、及び適切な濃度の２００μｌの組織を上記プレートに添加した。上記プレートを覆い、及び３０℃のインキュベーター中に６０分間置いた。インキュベーション期間の終わりに、２５０μｌの停止緩衝液（５％ＢＳＡ＋ＴＭＥ）を上記反応プレートに添加した。上記プレートをその後ＢＳＡ（５ｍｇ／ｍｌ）＋ＴＭＥ中に事前に浸したＧＦ／Ｂフィルターマット上へＳｋａｔｒｏｎフォーマットにより回収した。それぞれのフィルターを２回洗浄した。上記フィルターを一晩乾燥させた。上記フィルターをその後Ｗａｌｌａｃ  Ｂｅｔａｐｌａｔｅ（商標）カウンター上でカウントした。
【０２４２】
ＣＢ−１  ＧＴＰγ［35Ｓ］結合分析
膜をヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した。膜を“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５０，  ７０９−７１５（１９９６）中でＢａｓｓ  ｅｔ  ａｌにより示されるように細胞から調製した。ＧＴＰγ［35Ｓ］結合分析を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μＭ  ＧＤＰ、０．１％ウシ血清アルブミン及び以下のプロテアーゼ阻害剤：１００μｇ／ｍｌバシトラシン、１００μｇ／ｍｌベンザミヂン、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチンから成る分析緩衝液中で１ウェル当たり１００ｐＭ  ＧＴＰγ［35Ｓ］及び１０μｇ膜を用いて９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）フォーマット中で二重で行った。上記分析混合物をその後増大する濃度のアンタゴニスト（１０-10Ｍ〜１０-5Ｍ）と共に１０分間インキュベートし、及びカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（１０μＭ）でチャレンジした。分析を３０℃で１時間行った。上記ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）をその後２０００×ｇで１０分間遠心分離した。ＧＴＰγ［35Ｓ］結合の刺激をその後Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａを用いて計測した。ＥＣ50計算をＧｒａｐｈｐａｄによるＰｒｉｓｍ（商標）を用いて行った。
インヴァースアゴニズムをアゴニストの不存在下で計測した。
【０２４３】
ＣＢ−１  ＦＬＩＰＲに基づいた機能分析プロトコル
ヒトＣＢ−１受容体ｃＤＮＡ（Ｄｒ．  Ｄｅｂｒａ  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから得られた）及び乱雑なＧ−タンパク質Ｇ１６で共トランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞をこの分析のために使用した。細胞をコラーゲンでコーティングした３８４ウェルブラッククリア分析プレート上に１ウェル当たり１２５００細胞であらかじめ４８時間置いた。細胞を２．５ｍＭプロベニシド及びプルロン酸（０．０４％）を含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中の４μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に１時間インキュベートした。上記プレートをその後ＨＥＰＥＳ緩衝塩水（プロベニシド；２．５ｍＭを含む）で３回洗浄し、過剰の色素を除去した。２０分後、上記プレートを個々にＦＬＩＰＲに添加し、及び蛍光値を８０秒間にわたり連続してモニターした。化合物添加を２０秒間の基礎値の後、全ての３８４ウェルに同時に行った。分析を三重で行い、及び６点濃度−応答曲線を作出した。アンタゴニスト化合物を３μＭ  ＷＩＮ５５，２１２−２（アゴニスト）で続いてチャレンジした。データをＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて分析した。
【０２４４】
インヴァースアゴニストの検出
インタクトの細胞を用いた以下の環状−ＡＭＰ分析プロトコルをインヴァースアゴニスト活性を決定するために使用した。
細胞を１ウェル当たり１００μｌの濃度で１ウェル当たり１０，０００〜１４，０００細胞のプレーティング濃度で９６ウェルプレートにまいた。上記プレートを３７℃のインキュベーター中で２４時間インキュベートした。上記培地を除去し、及び培地を欠く血清（１００μｌ）を添加した。上記プレートをその後３７℃で１８時間インキュベートした。
【０２４５】
１ｍＭ  ＩＢＭＸを含む血清を含まない培地、続いて０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中に１０×で希釈した１０μｌの試験化合物（５０％  ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の１：１０ストック溶液（ＤＭＳＯ中２５ｍＭ化合物））をそれぞれのウェルに添加した。３７℃で２０分間インキュベートした後、２μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎを添加し、及びその後３７℃で追加の２０分間インキュベートした。上記培地を除去し、１００μｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌを添加し、及びその後室温で２０分間インキュベートした。細胞溶解物（７５μｌ）を２５μｌの分析緩衝液（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡから入手可能なＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）ｃＡＭＰ分析キット中に供給される）と共にＦｌａｓｈｐｌａｔｅに入れた。ｃＡＭＰ標準及びｃＡＭＰトレーサーをキットのプロトコルにしたがって添加した。上記フラッシュプレートをその後４℃で１８時間インキュベートした。上記ウェルの内容物を吸引し、及びＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンター中でカウントした。
【０２４６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ生物学分析
Ｔｅｔｒａｄとして集合的に知られる、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びＣＰ−５５９４０の如きカンナビノイドアゴニストはマウスにおいて４の特徴的な行動に影響することが示されている。これらの行動の記述については：Ｓｍｉｔｈ，  Ｐ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａｎａｎｄａｍｉｄｅ，  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，  ｉｎ  ｍｉｃｅ，”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．，  ２７０（１），２１９−２２７（１９９４）及びＷｉｌｅｙ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  “Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ，”  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２７６（１−２），  ４９−５４（１９９５）を参照のこと。以下に示される運動活性、カタレプシー、低体温、及びホットプレート分析におけるこれらの活性の反転はＣＢ−１アンタゴニストのｉｎ  ｖｉｖｏ活性についてのスクリーンを提供する。
【０２４７】
全てのデータは以下の式：（ＣＰ／アゴニスト−媒体／アゴニスト）／（媒体／媒体−媒体／アゴニスト）を用いてアゴニストのみからの％反転として表される。負の数はアゴニスト活性又は非アンタゴニスト活性の増強を示す。正の数はその特定の試験についての活性の反転を示す。
【０２４８】
運動活性
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝６；１７〜１９ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ）を試験化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）で事前処置した。１５分後、上記マウスをＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。上記アゴニスト注入の２５分後、上記マウスをクリーンな木くずを含む透明アクリルケージ（４３１．８ｃｍ×２０．９ｃｍ×２０．３ｃｍ）内に入れた。上記被検体が総計約５分間環境を探査することを許容し、及び活動を上記ケージの上部に置いた赤外線運動検出器（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（商標），  Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，  ＰＡから入手可能）により記録した。上記データをコンピュータ収集し、及び「動き単位」として表した。
【０２４９】
カタレプシー
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝６；到着の際１７〜１９ｇ）を試験化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）で事前処置した。１５分後、上記マウスをＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。注入９０分後、上記マウスを約１２インチの高さでリングスタンドに取り付けられた６．５ｃｍスチールリング上に置いた。上記リングを水平方向にのせ、及び上記マウスを前及び後肢で外辺部をつかませて上記リングの間隙内に吊った。上記マウスが完全に静止した（呼吸の動きを除いて）ままになった期間を３分間にわたり記録した。
上記データをパーセント静止等級として表した。上記等級を上記マウスが静止したままになった秒数を観察期間の総計時間で割り、及び上記結果に１００をかけることにより計算した。アゴニストからのパーセント回復をその後計算した。
【０２５０】
低体温
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝５；到着の際１７〜１９ｇ）を試験化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｃｖ）で事前処置した。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。アゴニスト注入の６５分後、直腸体温を取った。これを小さなサーモスタットプローブ約２〜２．５ｃｍを直腸に挿入することにより行った。温度を少数第一位の度数まで記録した。
【０２５１】
ホットプレート
雄ＩＣＲマウス（ｎ＝７；到着の際１７〜１９ｇ）を試験化合物（ｓｃ、ｐｏ、ｉｐ又はｉｖ）で事前処置した。１５分後、マウスをカンナビノイドアゴニストＣＰ−５５９４０（ｓｃ）でチャレンジした。４５分後、それぞれのマウスを標準のホットプレートメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて無痛の回復について試験した。上記ホットプレートは周りの透明アクリル壁を伴って１０”×１０”×０．７５”であった。後肢を蹴る、なめる又ははたく又はプラットフォームからジャンプする潜伏期を小数第一位の秒数まで記録した。タイマーを実験者が作動し、及びそれぞれの試験は４０秒の分離を有した。データをアゴニスト誘導無痛のパーセント回復として表した。
【０２５２】
食物摂取
以下のスクリーンを一晩の絶食後のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて食物摂取を阻害することについての試験化合物の有効性を評価するために使用した。
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｉｎｃ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  ＭＡ）から得た。上記ラットを個別に飼い、及び粉末化食餌を給餌した。それらは１２時間明／暗周期で維持され、及び食餌及び水を制約なしに受けた。上記動物を試験が行われる前１週間ヴィヴァリウムに慣れさせた。試験を周期の明部分の間に完了した。
【０２５３】
食物摂取有効性スクリーンを行うために、ラットを試験前の午後に食餌なしの個々の試験ケージに移し、及び上記ラットを一晩絶食させた。一晩の絶食後、ラットに媒体又は試験化合物を翌朝投与した。既知のアンタゴニストを陽性コントロールとして（３ｍｇ／ｋｇ）投与し、及びコントロール群は媒体のみ（化合物なし）を受けた。上記試験化合物を化合物に因り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与した。標準の媒体は水中の０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースであり、及び標準の投与経路は経口であった。しかしながら、必要とされるとき、異なる媒体及び投与経路をさまざまな化合物を提供するために使用した。食餌を投与３０分後にラットに提供し、及びＯｘｙｍａｘ自動化食物摂取システム（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  Ｏｈｉｏ）を開始した。個々のラット食物摂取を２時間の間、１０分間隔で連続して記録した。必要とされるとき、食物摂取を電子スケールを用いて手動で記録した；食餌を食餌が提供された後４時間まで食餌が提供された後３０分毎に計量した。化合物有効性を化合物処置ラットの食物摂取パターンを媒体及び標準陽性コントロールに比較することにより決定した。
【０２５４】
アルコール摂取
以下のプロトコルは長い飲歴を有するアルコール嗜好（Ｐ）雌ラット（Ｉｎｄｉａｎａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙで繁殖された）におけるアルコール摂取の効果を評価する。以下の引用文献はＰラットの詳細な説明を提供する：Ｌｉ，  Ｔ．−Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｄｉａｎａ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ”  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ａｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｏｏｌｓ（ｅｄｓ  ＭｃＣｌｅａｒｎ  Ｃ．  Ｅ．，  Ｄｅｉｔｒｉｃｈ  Ｒ．  Ａ．  ａｎｄ  Ｅｒｗｉｎ  Ｖ．  Ｇ．），  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ６，  １７１−１９２（１９８１）ＮＩＡＡＡ、ＡＤＡＭＨＡ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ；Ｌｕｍｅｎｇ，  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎｅｗ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｌｃｏｈｏｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｎｄ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ３，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ５３７−５４４（１９７７）；及びＬｕｍｅｎｇ，  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｔｏ  ｅｔｈａｎｏｌ  ｉｎ  ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ａｎｄ  −ｎｏｎｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ  ｒａｔｓ，”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ．，  １６，  １２５−１３０（１９８２）。
【０２５５】
雌ラットに暗周期の開始に毎日アルコール（１０％  ｖ／ｖ及び水、２瓶選択）への２時間のアクセスを与えた。上記ラットを実験者との相互作用を容易にするために逆周期に維持した。上記動物をアルコール摂取について等しくした４の群にはじめに割り当てた：群１−媒体（ｎ＝８）；群２−陽性コントロール（例えば、５．６ｍｇ／ｋｇ  ＡＭ２５１；ｎ＝８）；群３−低用量試験化合物（ｎ＝８）；及び群４−高用量試験化合物（ｎ＝８）。試験化合物を一般的に１〜２ｍｌ／ｋｇの体積で蒸留水中の３０％（ｗ／ｖ）β−サイクロデキストリンの媒体中に混合した。媒体注入を実験のはじめの２日間全ての群に与えた。これに（適切な群への）２日間の薬物注入及び最後の日の媒体注入が続いた。薬物注入の日に、薬物を２時間のアルコールアクセス期間の３０分前にｓｃで与えた。全ての動物についてのアルコール摂取を試験期間中計測し、及び比較をアルコール摂取行動に対する化合物の効果を決定するために試験化合物及び媒体処置動物の間で行った。
【０２５６】
追加の摂取研究を雌Ｃ５７ＢＩ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を利用して行った。いくつかの研究は、この系統のマウスはほとんど〜全く操作を必要とせずに容易にアルコールを摂取するであろうことを示している（Ｍｉｄｄａｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃ５７ＢＬ／６  Ｍｉｃｅ：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓ”  Ａｌｃｏｈｏｌ，  １７（３），  １７５−１８３，  １９９９；Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃ５７ＢＬ／６，  ＢＡＬＡ／ｃ，  ａｎｄ  ＤＢＡ／２  Ｍｉｃｅ  ｉｎ  ａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｐａｒａｄｉｇｍ”  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，  ４７，  ３７５−３７８，  １９９４）。
【０２５７】
我々の目的のために、到着の際（１７〜１９ｇ）マウスを個別に飼い、及び粉末化ラット食餌、水及び１０％（ｗ／ｖ）アルコール溶液への制限なしのアクセスを与えた。２〜３週間の制限なしのアクセス後、水を２０時間制限し、及びアルコールを毎日２時間のみのアクセスに制限した。これを、上記アクセス期間が光周期の暗部分の最後の２時間であるような様式で行った。
【０２５８】
一旦摂取行為が安定化されたら、試験を開始した。マウスは、３日間についての平均アルコール消費が全ての３日間について平均の±２０％であったとき安定であると考えられた。試験の１日目は、媒体注入（ｓｃ又はｉｐ）を受ける全てのマウスから成った。注入３０〜１２０分後、アルコール及び水へのアクセスを与えた。その日についてのアルコール消費を計算し（ｇ／ｋｇ）、及び群を、全ての群が不確かなアルコール摂取を有するよう割り当てた（ｎ＝７〜１０）。２及び３日目に、マウスに媒体又は薬物を注入し、及び前日と同じプロトコルを続けた。４日目は洗浄であり、及び注入は与えられなかった。データを繰り返される計測ＡＮＯＶＡを用いて分析した。水又はアルコール消費における変化を試験のそれぞれの日について媒体に比較した。正の結果は水に対して効果を有しない一方でアルコール消費を顕著に減少させることができる化合物として解釈されうる。
【０２５９】
酸素消費
方法：
体全体の酸素消費を雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（他のラット系統又は雌ラットが使用される場合、それは明記されるであろう）において間接的なカロリメーター（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，  ＯＨからのＯｘｙｍａｘ）を用いて計測する。ラット（３００〜３８０ｇ体重）をカロリメーターチャンバー内に入れ、及び上記チャンバーを活動モニター内に入れる。これらの研究を明周期の間に行う。酸素消費の計測前に、上記ラットに制約なしに標準の食餌を供給する。酸素消費の計測中、食餌は入手可能でない。基礎投与前酸素消費及び歩行活動を２．５〜３時間、１０分毎に計測する。基礎投与前期間の終わりに、上記チャンバーを開け、及び上記動物に経口胃管栄養（又は明記される他の投与経路、すなわち、ｓｃ、ｉｐ、ｉｖ）により単一の用量の化合物を投与する（通常の投与量範囲は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇである）。試験化合物をメチルセルロース、水又は他の明記される媒体（例はＰＥＧ４００、３０％ベータ−サイクロデキストラン及びプロピレングリコールを含む）中に調製する。酸素消費及び歩行活動を投与後追加の１〜６時間、１０分毎に計測する。
【０２６０】
Ｏｘｙｍａｘカロリメーターソフトウェアは上記チャンバーをとおる空気の流速及び入口及び出口ポートの酸素内容量における差に基づいて酸素消費（ｍｌ／ｋｇ／ｈ）を計算する。活動モニターはそれぞれの軸について１インチ離れて間隔をおかれた１５の赤外線ビームを有し、歩行活動は２の連続的なビームが壊されるとき記録され、及び上記結果はカウントとして記録される。
【０２６１】
投与前及び後の休止酸素消費は高い歩行活動（歩行活動カウント＞１００）の期間を除いて及び投与前期間のはじめの５の値及び投与後期間からのはじめの値を除いて、１０分間のＯ２消費値を平均化することにより計算される。酸素消費における変化はパーセントとして報告され、及び投与後休止酸素消費を投与前酸素消費で割り、１００をかけることにより計算される。実験は典型的にｎ＝４〜６のラットで行われるであろう、及び報告される結果は平均＋／−ＳＥＭである。
【０２６２】
解釈：
＞１０％の酸素消費における増大は正の結果と考えられる。歴史的に、媒体処置ラットは投与前基礎からの酸素消費における変化を有しない。
【国際調査報告】
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