(57)【要約】塩基性水溶液中、還元剤の存在または不存在下で、ジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させて２−（２−ニトロ−フェニルスルフリル）安息香酸を製造し；２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を、水素、溶媒および不均一金属触媒の存在下、ニトロ基還元に付し、２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を製造し；有機溶媒中、酸触媒の存在または不存在下、２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を直接環化することを含む、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法を開示する。本発明による方法は、安価な原料を使用するため経済的であり、しかも、有機溶媒の使用を最少化し、かつ、カルボン酸の活性化なしで直接環化を行うことにより、環境に優しく、効率的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）塩基性水溶液中、還元剤の存在または不存在下で、式２によって表されるジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させることにより、式３によって表される２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を製造する段階；
（ｂ）式３によって表される２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を、水素、溶媒および不均一金属触媒の存在下で、ニトロ基還元に付すことにより、式４によって表される２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を製造する段階；
（ｃ）式４によって表される２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を、有機溶媒中、酸触媒の存在または不存在下で、直接環化させる段階；
を含む、式１によって表される１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法。
【化１】
2006508152.tif 000009
【化２】
2006508152.tif 000010
【化３】
2006508152.tif 000011
【化４】
2006508152.tif 000012
【請求項２】
段階（ａ）は、５０−１００℃で行われ、１−クロロ−２−ニトロベンゼンは、ジチオサリチル酸１当量に基づき、２−３当量の量で使用される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基性水溶液中で使用するための塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムからなる群から選択され、かつ、４−５当量の量で使用される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、亜鉛、マグネシウム、およびヒドラジンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
段階（ｂ）は、１０−１，０００ｐｓｉｇの圧力下、１−２００℃で１−１４時間行われる請求項１に記載の方法。
【請求項６】
段階（ｂ）において使用される溶媒は、水、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、およびイソプロピルアルコールからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階（ｂ）における２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸は、全反応物質に基づき１−５０ｗｔ％の量で使用される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
不均一金属触媒は、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、およびロジウム（Ｒｈ）からなる群から選択される金属を含み、かつ、全反応物質に基づき２−３０ｗｔ％の量で使用される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
不均一金属触媒は、担体に担持された金属を含み、全反応物質に基づき２−３０ｗｔ％の量で使用され、かつ、
金属は、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、およびロジウム（Ｒｈ）からなる群から選択され、かつ、
担体は、アルミナ、シリカ、ゼオライト、およびモレキュラーシーブからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ｃ）は、５０−２００℃で行われる請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
酸触媒は、硫酸、燐酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸からなる群から選択され、かつ、全反応物質に基づき０．１−５ｗｔ％の量で使用される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
段階（ｃ）における有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸は、全反応物質に基づき１−５０ｗｔ％の量で使用される請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、式１によって表される１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法に関する。より詳しくは、本発明は、塩基性水溶液中でジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させた後、不均一金属触媒を用いるニトロ基還元を行い、次いで、カルボン酸を活性化することなく、直接環化することにより、有機溶媒の使用を最少化する、環境に優しく、経済的かつ効率的な、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
2006508152.tif 000002
【０００３】
背景技術
１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンは精神疾患治療用薬剤を製造するための中間体として適用され、典型的には、以下のように製造される。
【０００４】
すなわち、１−クロロ−ニトロベンゼンをチオフェノールと反応させ、２−ニトロジフェニルスルファイドを製造した後、製造された化合物のニトロ基をアミノ基に還元する。還元されたアミノ基をホスゲンを用いてイソシアンに活性化した後、これを三塩化アルミニウムの使用により環化させることにより、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンが得られ、これは、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，４８，３３６（１９６５）に開示されている。しかし、上記方法は、環化のために有害なホスゲンを使用するため、商業的生産の困難性の点で不利である。
【０００５】
また、上記文献（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，４８，３３６（１９６５））には、２−クロロニトロベンゼンをチオサリチル酸メチルエステルと反応させることにより、１０−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンを製造することが開示されている。しかし、この方法は、高価なチオサリチル酸メチルエステルを使用するという問題があるため、経済的利点がない。また、全反応が有機溶媒中でなされるため、上記方法は環境に優しくない。
【０００６】
更に、クロロギ酸フェニルエステルの使用により２−アミノジフェニルスルファイドを活性化することにより、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンを製造する方法が、ヨーロッパ特許公開公報第０２４０２２８号および第０２８２３６号に開示されている。しかし、上記方法は、環化のための溶媒として、強酸であるポリ燐酸を使用することにより、過剰量の酸性排水が生成されるため、環境に優しくない。更に、所望の生成物を商業的に製造することは困難である。
【０００７】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４，３７２−３８９，２００１に開示されている、２−ブロモニトロベンゼンおよびチオサリチル酸から始まる１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法は、ニトロ基の還元において有害な塩化すずを使用するため、商業的適用が困難である。
【０００８】
発明の開示
したがって、本発明の目的は、安価なジチオサリチル酸を使用することにより、経済的かつ効率的であり、更に、有機溶媒の使用を最少化することにより、環境に優しい、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法を提供することにある。
【０００９】
発明を実施するための最良の形態
本発明に基づき、式１によって表される１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンは、塩基性水溶液中、還元剤の存在または不存在下で、式２によって表されるジチオサリチル酸を１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させることにより、式３によって表される２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を製造し；式３によって表される２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を、水素、溶媒、および不均一金属触媒の存在下でニトロ基還元に付すことにより、式４によって表される２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を製造し；そして、有機溶媒中、酸触媒の存在または不存在下で、式４によって表される２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を直接環化することによって製造される。
【００１０】
【化２】
2006508152.tif 000003
【００１１】
【化３】
2006508152.tif 000004
【００１２】
【化４】
2006508152.tif 000005
【００１３】
【化５】
2006508152.tif 000006
【００１４】
具体的には、式２によって表されるジチオサリチル酸を、塩基性水溶液中で１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させることで、式３によって表される２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を得る。
【００１５】
また、１−クロロ−２−ニトロベンゼンは、式２によって表されるジチオサリチル酸１当量に基づき、２−３当量、好ましくは２−２．２当量の量で使用される。１−クロロ−２−ニトロベンゼンの量が２当量未満では、反応が完全には終了しない。一方、量が３当量を超えると、経済的利点が得られない。
【００１６】
塩基性水溶液において使用するための塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムからなる群から選択される。特に、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましく使用される。更に、水酸化ナトリウムが最も好ましい。この場合、塩基は、４−５当量、好ましくは４−４．２当量の量で使用される。塩基が４当量未満の量で使用されると、反応における転換効率が低下する。他方、量が５当量を超えると、経済的利点が失われる。
【００１７】
ジチオサリチル酸の１−クロロ−２−ニトロベンゼンとの反応は、５０−１００℃、好ましくは８０−１００℃で行われる。反応温度が５０℃より低いと、反応速度が低下し、非効率的である。
【００１８】
上記反応において、反応速度を高めるために、還元剤が使用され得る。しかし、還元剤を使用しなくても、反応は自然に起こり得る。そのような場合、使用可能な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、亜鉛、マグネシウムまたはヒドラジンを含む。
【００１９】
上記反応において、相間移動触媒を使用する場合、反応速度がわずかに高まり得るが、そのような触媒により大きな影響は受けない。使用可能な相間移動触媒は、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロサルフェート、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロサルフェート、ベンジルトリブチルアンモニウムヒドロサルフェート、テトラメチルアンモニウムヒドロサルフェート、テトラエチルアンモニウムヒドロサルフェート、およびテトラブチルアンモニウムヒドロサルフェートからなる群から選択される。
【００２０】
その後、製造した２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を、水素、溶媒、および不均一金属触媒の存在下、ニトロ基還元に付すことにより、式４によって表される２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸が得られる。
【００２１】
ニトロ基還元のために使用される触媒は、金属自体、または担体に担持された金属を含む。ここで、金属としては、ラネーニッケル（Ｒａｎｅy−Ｎｉ）、ルテニウム（Ｒｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、およびロジウム（Ｒｈ）が例示される。特に、ラネーニッケルが好ましい。また、担体は、アルミナ、シリカ、ゼオライトおよびモレキュラーシーブ(molecular sieve)のような無機酸化物から選択される。
【００２２】
不均一金属触媒は、全反応物質に基づき２−３０ｗｔ％、好ましくは５−２０ｗｔ％の量で使用される。不均一金属触媒の量が２ｗｔ％未満では、ニトロ基還元の活性および２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸の選択度の両方が低下する。他方、量が３０ｗｔ％を超えると、高価な金属の使用により、経済的利点が得られない。
【００２３】
ニトロ基還元に適した溶媒は、水（Ｈ2Ｏ）、メチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、およびイソプロピルアルコールからなる群から選択される。好ましくは、溶媒は、水またはメチルアルコールである。更に、２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸は、全反応物質に基づき、１−５０ｗｔ％、好ましくは５−４０ｗｔ％の量で使用される。その場合、１ｗｔ％未満の２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸を使用すると、溶媒の使用が過剰になるため、生産性が低下する。一方、５０ｗｔ％より多量の使用により、反応性は低下する。
【００２４】
１０−１，０００ｐｓｉｇでのニトロ基還元において、水素を溶解させる。更に、還元は、１−２００℃で１−１４時間行われる。上記反応は、１０−１７０℃、１００−９００ｐｓｉｇで行うことが好ましい。
【００２５】
式１によって表される１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンは、式４によって表される２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸を、カルボン酸を活性化することなく、酸触媒の存在または不在下で、有機溶媒中で直接環化させることにより製造される。
【００２６】
環化において、酸触媒は、反応速度を更に高めるために機能する。使用可能な酸触媒としては、硫酸、燐酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸が例示される。好ましくは、硫酸または燐酸が使用される。酸触媒は、全反応物質に基づき０．１−５ｗｔ％、好ましくは０．５−２ｗｔ％の量で使用される。酸触媒の量が０．１ｗｔ％未満では、反応速度が低下する。一方、量が５ｗｔ％より多いと、経済的利点を維持することが困難である。酸触媒の不存在下でも反応を行うことはできるが、その場合、反応速度は大幅に低下する。
【００２７】
環化は、５０−２００℃、好ましくは１００−１６０℃で行われる。環化温度が５０℃より低いと、環化がうまく起こらない。一方、温度が２００℃より高いと、経済的利点が失われる。
【００２８】
環化に適した有機溶媒は、ベンゼン、トルエン、またはキシレンを含む。特に、キシレンが好ましい。更に、２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸は、全反応物質に基づき１−５０ｗｔ％、好ましくは１５−３０ｗｔ％の量で使用される。２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸の量が１ｗｔ％未満では、溶媒の過剰使用により、生産性が低下する。一方、量が５０ｗｔ％を超えると、攪拌の問題に起因して商業的生産が制限される。
【００２９】
上記のように、塩基性水溶液中でのジチオサリチル酸の１−クロロ−２−ニトロベンゼンとの反応、その後のニトロ基還元、次いでカルボン酸の活性化なしの直接環化を含む１０Ｈ−ジベンゾ[ｂ、ｆ][１，４]チアゼピン−１１−オンの製造方法は、有機溶媒の使用が最少化されるという特徴を有するため、環境に優しく、経済的かつ効率的な方法として評価される。
【００３０】
本発明を一般的に説明したが、具体的実施例を参照することにより、本発明を更に理解することができる。但し、それら実施例は、説明目的のためだけに示されるものであり、特に断らない限り、本発明を限定するものではない。
【００３１】
実施例１
撹拌器および還流装置を備えた０．５リットル反応器に、ジチオサリチル酸（５０ｇ、０．１６３ｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２６．１ｇ、０．６５３ｍｏｌ）を入れ、これを１７５ｍｌの水に溶解させた。その後、この反応溶液に１−クロロ−２−ニトロベンゼン（５４ｇ、０．３４３ｍｏｌ）を添加し、５時間にわたって１００〜１０５℃で還流させた。得られた反応物を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出し、未反応の１−クロロ−２−ニトロベンゼンを除去した。水溶液層を塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。抽出された酢酸エチル溶液を無水硫化マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。こうして得られた生成物を減圧下で乾燥させ、２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸（８０．７ｇ）を得た。
【００３２】
実施例２−４
撹拌器および還流装置を備えた１．０リットル反応器内で、実施例１で得た２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸９０ｇを水２７０ｇに溶解した。不均一金属触媒として、ラネーニッケル１８ｇを使用した。更に、２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸の量を、全反応物質に対し、２０ｗｔ％に調節した。
反応中、水素の溶解に影響を及ぼす圧力、温度および時間を様々に変化させた。反応条件の変化による結果を下記表１に示す。反応生成物を３時間ごとに採取し、液体クロマトグラフィーで分析した。反応生成物、２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸、は、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、５００ＭＨＺ）で確認した。
【００３３】
【表１】
2006508152.tif 000007
【００３４】
実施例５および６
撹拌器および還流装置を備えた０．５リットル反応器内で、実施例１で得た２−（２−ニトロフェニルスルフリル）安息香酸２０ｇを溶媒に溶解させた。反応条件は、反応時間、溶媒および溶媒使用量を下記表２に示すように変化させた以外、実施例２と同じにした。
【００３５】
【表２】
2006508152.tif 000008
【００３６】
実施例７
０．５リットル反応器に、実施例５で得た２−（２−アミノフェニルスルフリル）安息香酸（３０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）、硫酸（０．１５ｇ）、およびキシレン（１００ｍｌ）を入れ、次いで、６時間にわたって１４５〜１５０℃で還流させた。反応物を室温に冷却した後、生成された固体を濾過し、メタノールで洗浄した。その固体を減圧で乾燥して、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オン（２５．３ｇ）を９１％の収率で得た。
【００３７】
産業上の利用可能性
前述のように、本発明は、安価なジチオサリチル酸を、塩基性水溶液中で１−クロロ−２−ニトロベンゼンと反応させ、次いで、不均一金属触媒の存在下、水またはアルコール溶媒中でのニトロ基還元を行うことを特徴とする、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの製造方法を提供する。これにより、不要な有機溶媒の使用が排除されるので、本発明の方法は、経済的であり、かつ環境に易しい。更に、カルボン酸の活性化なしに直接環化が行われるので、環化のための有害な化合物の使用および多量の廃酸による、従来の商業的生産の困難性を効果的に解消することができる。
【００３８】
以上、説明のために、本発明の好ましい態様を開示したが、当業者であれば、様々な修正、付加および置換が可能であろう。したがって、添付の特許請求の範囲の範囲内で、本発明は、具体的に説明された以外の別の方法で実施することもできる。
【国際調査報告】
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2006508152.tif 000014