(57)【要約】本発明は、カルベジロール一クエン酸塩一水和物、カルベジロールの該塩を含んでなる組成物、および高血圧、鬱血性心不全およびアンギナを治療するために該化合物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性カルベジロール一クエン酸塩一水和物である化合物。
【請求項２】
図１に示される波数において表される特徴的な吸収バンドを含む赤外線スペクトルを有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
１８００〜６００ｃｍ−１領域において、約１７２７、１７０９、１６３６、１６２５、１６０４、１５８６、１５０８、１４７５、１４５４、１４４３、１３９６、１３４６、１３３２、１３０５、１２５６、１２２１、１１２９、１０９６、１０７７、１０５４、１０２１、１００８、９８４、９３９、９１９、９０２、８２６、７８７、７５５、７４９、７２９、６７６、６６４、６１１ｃｍ−１にて特徴的なピークを有する請求項２記載の化合物。
【請求項４】
図２に示される特徴的なピークを含むＸ線粉末回析パターンを有する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６】
治療の必要な対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする高血圧、鬱血性心不全またはアンギナを治療する方法。
【請求項７】
カルベジロールで飽和した水性クエン酸溶液を作製することを特徴とする、カルベジロール一クエン酸塩一水和物の調製法。
【請求項８】
カルベジロールおよびクエン酸を含むアセトン−水溶媒系からの結晶化を特徴とするカルベジロール一クエン酸塩一水和物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カルベジロールの塩、該化合物を含む組成物、および哺乳動物、特にヒトにおけるある特定の病態の治療において該化合物を使用する方法に関する。より詳細には、本発明は、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノールの一クエン酸塩であるカルベジロール一クエン酸塩一水和物の新規な結晶形態、該化合物を含有する組成物、および高血圧、鬱血性心不全およびアンギナを治療するためにカルベジロール一クエン酸塩一水和物を使用する方法に関する。
【０００２】
発明の背景
化合物、１−（カルバゾール−４−イルオキシ−３−［［２（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］−アミノ］−２−プロパノールはカルベジロールとして知られている。該化合物は下記の構造：
【化１】
2006500320.tif 000002
を有し、１９８５年３月５日に発行された米国特許第４，５０３，０６７号（ドイツ連邦共和国のBoehringer Mannheim, GmbH, Mannheim-Waldhofに譲渡されている）において請求されている。
カルベジロールは現在、市販の医薬に配合するための遊離塩基として合成されている。それはＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物であり、ここに、非選択的なβ−アドレナリン受容体遮断活性がＳ（−）エナンチオマーにおいて存在し、α−アドレナリン作用遮断活性がＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの両方に存在する。この独特の特徴は、２つの相補的な薬理学的作用：静脈性および動脈性血管拡張および非心選択性ベータアドレナリン作用遮断に寄与する。
【０００３】
カルベジロールは、高血圧、鬱血性心不全およびアンギナの治療に使用される。現在入手可能な製品は、アメリカ合衆国で１日２回服用の医薬品として処方されているカルベジロール錠剤である。
【０００４】
カルベジロールは、α−ヒドロキシ第２級アミンを含有し、ｐＫａ７．８である。それは、中性またはアルカリ性培地中において予測可能な溶解性を示す。すなわち、ｐＨ９．０以上で溶解度は比較的低い（＜１μｇ／ｍＬ）。その溶解度は、ｐＨの減少と共に増加し、ｐＨ５付近で一定になる。すなわち、飽和溶解度は、室温にて、ｐＨ７で約２３μｇ／ｍＬであり、ｐＨ５で約１００μｇ／ｍＬである。より低いｐＨ値（バッファー系においてｐＨ１〜４）にて、溶解度は、カルベジロールのプロトン化形態またはその場で形成されるその塩の溶解度によって制限される。酸性培地、例えば胃液模倣液中、その場で生じたその塩酸塩は、プロトン化したカルベジロール自体よりも該培地に溶解しない。
【０００５】
さらに、α−ヒドロキシル第２級アミン基の存在は、製造を補助するため、品質を維持するため、または溶解速度を上げるために標準的に投与形態中に含ませる賦形剤と化学的に反応する性質を与える。例えば、この種のアミン基は、求核反応によってアルデヒドまたはエステル官能基と反応することができる。多くの賦形剤がエステル官能基を有する。アルデヒドおよび他のこのような残基は、賦形剤中にある一般的な残基である。これはしばしば、貯蔵において、不十分な、または許容できない化学安定性をもたらす。
【０００６】
より高い化学安定性と関連のあるより高い水溶性を有する塩形態は、該薬物、特に、胃腸管、特にカルベジロール溶解度が最少である中性ｐＨの領域での吸収を維持することによって全身の系において薬物レベルを長期に維持することが望まれる薬物を含有する医薬品の供給に潜在的な利益を与える。
【０００７】
驚くべきことに、今回、カルベジロール一クエン酸塩の新規な結晶形態が、対応する遊離塩基または塩酸塩のような他の調製された結晶性塩よりもはるかに高い水溶性を示す純粋な結晶性固体として単離できることが示された。また、分解過程にとって極めて重要な部分である第２級アミンが塩としてプロトン化されるならば、処方中のカルベジロールの安定性の改善の可能性がある。
【０００８】
発明の概要
本発明は、カルベジロールの新規な結晶形態、すなわち、カルベジロール一クエン酸塩一水和物を提供する。
本発明は、また、カルベジロール一クエン酸塩一水和物を含有する医薬組成物、および高血圧、鬱血性心不全およびアンギナの治療における該化合物の使用を提供する。
【０００９】
発明の詳細な記載
本発明によると、予想外にも、カルベジロール一クエン酸塩一水和物が、カルベジロールの遊離塩基と比べてはるかに高い溶解度を示す新規な結晶形態として容易に単離できることが見出された。
カルベジロールは、米国特許第４，５０３，０６７号（’０６７特許）において請求されている。該特許は、該化合物の調製法および使用法を包含するその完全な開示について参照されるべきである。’０６７特許の完全な開示は、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００１０】
本発明の結晶性カルベジロールクエン酸塩は、カルベジロールで飽和した水性クエン酸溶液を、溶液温度を下げることによって、または溶液から水をゆっくりと蒸発させることによって作製することにより調製できる。さらに、それは、カルベジロールおよびクエン酸を含有するアセトン−水溶媒系からの結晶化によって調製できる。
【００１１】
本発明のカルベジロールの結晶形態の特に有用かつ驚くべき特性は、該塩形態中のクエン酸対イオンはキラルであるが、Ｒ（＋）およびＳ（−）形態の両方をエナンチオマー比１：１で提供できることに関する。このことにより、安定性、溶解速度、イン・ビボでの吸収代謝およびおそらく薬理学的効果を潜在的に悪化させることのできるより多くの光学活性体の形成を回避する。
【００１２】
かかる特性は、それが特に医薬中に含有されるのに適当であることを示す。その溶解度は、薬物が胃腸管、特に下部の小腸および大腸のどこででも生体吸収に利用可能となる投薬形態の提供を容易にしうる。したがって、１日１回の投薬のための安定な放出制御投与形態、薬物動力学的動態を薬力学的要求に合わせることによって治療を最適化するための遅延放出またはパルス放出のための投与形態を開発することが可能であるかもしれない。
【００１３】
かくして、本発明は、また、本明細書に記載の特徴のいずれかを有するカルベジロール一クエン酸塩一水和物の有効量を１以上の非毒性の医薬上許容される担体および／または希釈剤、および所望により、他の活性成分を含んでなる医薬組成物に関する。該組成物は、通常の技術、例えば、混合、ブレンドなどを用いて調製される。該組成物は、経口、管内、腹膜内、皮下、筋内または局所的に投与されうる。好ましくは、該組成物は、経口投与に適する。該組成物は、単位投与量として提供される。かかる組成物は、好ましくは、１日に１または２回、もっとも好ましくは１日に１回服用される。好ましい単位投与形態は、錠剤またはカプセルを包含する。典型的には、経口保持投与量は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇであり、好ましくは１日に１回服用される。
【００１４】
本発明は、さらに、治療の必要な哺乳動物における高血圧、鬱血性心不全およびアンギナの治療のための使用に関し、該方法は、本明細書に記載の特徴のいずれかを有するカルベジロール一クエン酸塩一水和物の有効量を該哺乳動物に投与することを特徴とする。
【００１５】
下記の実施例は本発明を説明するものである。これらの実施例は、上記で定義した本発明の範囲および特許請求の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【００１６】
実施例１
１５０ｍＬのガラスビーカー中において、１００ｇの２０％ｗ／ｗクエン酸溶液を調製し、２．２ｇのカルベジロールを加えた。１５分攪拌後、該溶液がわずかに茶色を帯び、ほんの少しの固体がビーカーの底面に付着していた。次いで、該ビーカーを蒸発のために換気フード中においた。フード中に一晩放置後、大きな単結晶がビーカー中に現れた。該固体結晶を単離し、真空下デシケーター中で乾燥させた。同様に、クエン酸塩の単結晶を、ハウスバキュームに連結したデシケーター中に置いたペトリ皿（直径１５０ｍｍ）中、カルベジロール／クエン酸溶液（クエン酸を５％、１０％または２０％ｗ／ｗ含有している）のゆっくりとした蒸発によって得ることができた。
【００１７】
実施例２
スターラーバー、温度計および添加漏斗を備え付けた２５０ｍＬの三口フラスコにアセトン（２０ｍＬ、２．５容量）を入れる。該溶液に、カルベジロール（８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および２Ｍクエン酸溶液（４０ｍＬ、５容量）を連続的に加える。クエン酸溶液の添加時に、スラリーが迅速に溶解する。該溶液を、Ｗｈａｔｍａｎ濾紙を取り付けたブフナー漏斗によってろ過し、該溶液をスターラーを有する２５０ｍＬフラスコに戻す。該明るい茶色の溶液に、水（２０ｍＬ、２．５容量）を加える。発熱は示されない。反応混合物は濁るが、攪拌すると消える（濁りを消すには、おそらく、４０℃までの加熱が必要）。混合物を室温で攪拌し、透明になったら、カルベジロール一クエン酸塩一水和物（８０ｍｇ）を一度に加える。即座に濁りが観察される（固体は１２〜２４時間かけて沈殿し始める）。形成した沈殿を２４〜４８時間攪拌し、Ｗｈａｔｍａｎ濾紙を取り付けたブフナー漏斗によってろ過し、集めたケークを水（２ｘ１６ｍＬ）で洗浄する。該ケークをハウスバキューム下、オーブン中５０℃で、一定の重量になるまで乾燥する。該ケーク（７．９５ｇ、６７％）の重量を測定し、ポリエチレン容器中で保管する。
【００１８】
実施例３
適当な反応器にアセトンを入れる。該溶液にカルベジロールおよび水性クエン酸溶液を連続的に加える。クエン酸溶液の添加時に、スラリーが迅速に溶解する。該溶液に水を加える。混合物を室温で攪拌し、カルベジロール種晶を一度に加える。形成した沈殿を一定期間攪拌し、ろ過し、集めたケークを水で洗浄する。ケークを真空下で一定重量になるまで乾燥し、ポリエチレン容器中で保管する。
【００１９】
キャラクタリゼーション
ＨＰＬＣアッセイおよび１Ｈ−ＮＭＲは、調製されたカルベジロールクエン酸塩中におけるカルベジロールとクエン酸のモル比が約１：１であることを明らかにした。いくつかの他の技術による特徴付を下記する。
【００２０】
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
該研究に用いられたＳＥＭはＨｉｔａｃｈｉ  Ｓ−３５００Ｎであった。ＳＥＭは、５ｋＶの加速電圧を用いて実施された。試料は金スパッタ処理した。
カルベジロール一クエン酸塩は板状結晶からなり、大きさは調製法によって異なる。幅および長さ１ｍｍ程度の結晶が観察された。
【００２１】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定は、ＭＤＳＣ  ２９２０（TA Instruments, Inc.）を用いて行われた。約５ｍｇの試料を開いたアルミニウムパン中に置いた。試料を１０℃／分でスキャンした。８２〜８３℃付近の設定温度で、吸熱事象が観察された。融解熱は６３ｋＪ／ｍｏｌと算出された。
【００２２】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）
約２ｍｇの試料を３００ｍｇの乾燥臭化カリウム（ＫＢｒ）で希釈した。混合物を乳鉢および乳棒で破砕し、次いで、３分間高圧下に置いたダイに移した。装置は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＧＸ  ＦＴＩＲ機であった。４０回のスキャンを４ｃｍ−１分解能で収集した。カルベジロール一クエン酸塩の典型的なＦＴ−ＩＲスペクトルを図１に示す。１８００〜６００ｃｍ−１領域における特徴的なピークは、約１７２７、１７０９、１６３６、１６２５、１６０４、１５８６、１５０８、１４７５、１４５４、１４４３、１３９６、１３４６、１３３２、１３０５、１２５６、１２２１、１１２９、１０９６、１０７７、１０５４、１０２１、１００８、９８４、９３９、９１９、９０２、８２６、７８７、７５５、７４９、７２９、６７６、６６４、６１１ｃｍ−１で見られる。
【００２３】
Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回析計を用いて収集した。約３０ｍｇの試料をシリコン試料ホルダー上でゆっくりと平らにし、２〜３５°２−シータから、１ステップあたり０．０２°２−シータにて、２．５秒の１ステップ時間でスキャンした。試料を２５ｒｐｍで回転させた。カルベジロール一クエン酸塩の２つの異なるバッチのＸＲＰＤパターンを図２に示す。
【００２４】
水中での溶解度
水および過剰のカルベジロール塩を含有するガラスバイアルを周囲の条件下、機械的な振盪機によって振盪した。アリコートを種々の時点で取り出し、０．４５μｍ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＧＨＰ濾紙によってろ過した。ろ液のｐＨを測定し、適当な希釈を行った後、カルベジロール濃度のＵＶ−Ｖｉｓ分析を行った。
室温での水中におけるカルベジロール一クエン酸塩の溶解度を決定した。種々の時点での薬物濃度およびｐＨ値を表１に示す。該結晶形態のカルベジロール一クエン酸塩は、高い水溶性を示した（１時間にて１．６３ｍｇ／ｍＬ、４８時間にて１．０２ｍｇ／ｍＬ）。
【００２５】
【表１】
2006500320.tif 000003
【００２６】
カルベジロール一クエン酸塩は、一単位の塩中に２つの遊離のカルボン酸基を有し、それが、水に溶解したときに一クエン酸塩について観察される低いｐＨ値（約ｐＨ３）の一因となる。これは、もしかすると、該処方がＧＩ管を移動するとき、特にＧＩ管の下部（ここに、該環境のｐＨは中性ｐＨ付近であり、薬物の溶解度が制限される）に関与するときに、低ｐＨ微環境を処方内に提供することによって、改善された処方をもたらすのかもしれない。かかるｐＨ微環境は、固体／液体界面におけるより高い溶解度のため、より高い溶解速度をもたらすものであり、それは、下部ＧＩ管における薬物吸収の改善をもたらし、それにより、吸収を延長し、結果として、血中レベルを長期間維持し、投薬頻度を減らす。したがって、カルベジロール一クエン酸塩を配合することによって、１日１回のカルベジロール処方が可能となり、患者にとってより便利になり、また、より高い患者のコンプライアンスをもたらす。
【００２７】
カルベジロール一クエン酸塩の結晶構造
カルベジロールクエン酸塩の結晶構造を蒸発によって形成された大結晶において、単結晶Ｘ線回析分析によって決定した。結果は、該塩形態がカルベジロール一クエン酸塩であることを示し、ここに、カルベジロールとクエン酸のモル比は１：１であった。驚くべきことに、カルベジロールのヒドロキシルは、結晶パッキングにおいて不規則である。言い換えると、該一クエン酸塩は、Ｒ（＋）およびＳ（−）の両方のカルベジロールエナンチオマーを１：１のモル比で有しており、この２つのエナンチオマーは、いずれの特異的な規則もなく、ランダムに分布している。
該結晶パッキングの性質は、キラル化合物とキラル対イオン（一クエン酸塩）との間に形成される塩にとって非常に珍しい。典型的には、キラル対イオンは、結晶を形成するとき、該化合物の２つの立体異性体を区別する傾向にある。しかしながら、該一クエン酸塩の場合、結晶パッキングにおいて、クエン酸の末端カルボン酸基のカルボニル基がＲ（＋）またはＳ（−）カルベジロール立体異性体のいずれの由来のヒドロキシルとも同等の水素結合を形成するのに十分な空間があるようである。
このことにより、安定性、溶解速度、およびおそらくイン・ビボでの吸収および薬理学的影響を悪化させるより多くの光学活性体の生成を回避する。
上記のデータは、カルベジロール一クエン酸塩一水和物の新規な結晶形態が、高い水溶性を示し、溶解度の増加のために低ｐＨ微環境を提供することができる独特の結晶パッキング性質と共に調製できることを明らかにする。
【００２８】
本発明は、上記で説明した具体例に限らず、その権利は説明した具体例および特許請求の範囲内でできる全ての修飾に対して確保されるものと理解されるべきである。
定期刊行物、特許および本明細書で引用した他の出版物に対する種々の言及は、当該分野の事情を含み、出典明示により、あたかも完全に示されるかの如く、本明細書の一部とされる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
（原文に記載なし）
【図１】
2006500320.tif 000004
【図２】
2006500320.tif 000005
【国際調査報告】
2006500320.tif 000006