(57)【要約】【解決課題】一般的には、式（Ｉ）のムスカリン受容体拮抗薬を提供する。【解決手段】この拮抗薬は、特に、ムスカリン受容体が介在する呼吸器系、泌尿器系および胃腸器系の様々な疾患の治療のための使用に有用である。本発明化合物を含む医薬組成物およびムスカリン受容体が介在する疾患の治療方法にも関する。
2006522788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
2006522788.tif 000009
式Ｉ
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、プロドラッグ、代謝産物。
［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される]からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル（式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される）に置換されていてもよい]、
Ｚは酸素またはＮＲ4（式中、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）を表す］
【請求項２】
以下から選択される化合物。
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐｛‐［４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドール‐２‐イル）‐ブチル］‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル｝‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１）
（２Ｒ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンテ‐１‐エニル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐イソプロピル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号３）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ジフェニルメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ｓｅｃ‐ブチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号５）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号６）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号７）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号８）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号９）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１０）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（ｓｅｃ‐ブチル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１２）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１３）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１４）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキサ‐２‐エニル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１５）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号１６）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１７）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１８）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号１９）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号２０）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［２‐（２，４‐ジフルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２２）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（２，４‐ジフルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２４）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２５）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２６）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２７）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号２８）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２９）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号３０）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号３１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号３２）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号３３）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）酢酸エステル酒石酸塩（化合物番号３４）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号３５）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド酒石酸塩（化合物番号３６）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（４‐フルオロフェニル）酢酸エステル（化合物番号３７）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（４‐フルオロフェニル）‐アセトアミド（化合物番号３８）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロブチル‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号３９）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐シクロヘキシルメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４０）
（２Ｒ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（４‐メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４２）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐２‐（４‐メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号４３）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号４４）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４５）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピル‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号４６）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐メチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４７）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４８）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号４９）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号５０）
【請求項３】
医薬上許容される担体、賦形剤または希釈液と共に請求項１または２に定義した治療有効量の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
呼吸器系、泌尿器系および胃腸器系の疾患または障害に罹患している動物またはヒトの治療法または予防方法であって、その場合、疾患または障害にはムスカリン受容体が介在し、前記動物またはヒトに式Ｉの構造を有する化合物、
【化２】
2006522788.tif 000010
式Ｉ
あるいはその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を投与することを含む、方法。
［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される｝からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル（式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される）に置換されていてもよい]、
Ｚは酸素またはＮＲ4（式中、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）を表す］
【請求項５】
疾患または障害が尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病または胃腸運動亢進である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
呼吸器系、泌尿器系およびガストロインステスチナル系の疾患または障害に罹患している動物またはヒトの治療法または予防方法であって、その場合、疾患または障害にはムスカリン受容体が介在し、前記動物またはヒトに請求項３に記載の医薬組成物を治療有効量投与することを含む、方法。
【請求項７】
疾患または障害、尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、過敏性腸症候群、肥満、糖尿病または胃腸運動亢進の請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩの化合物、
【化３】
2006522788.tif 000011
式ＶＩ（式Ｉ、Ｚ＝ＮＲ４）
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、プロドラッグまたは代謝産物の調製方法であって、
［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される｝からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル（式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される）に置き換えられていてよい]、
Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表す］
（a）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を縮合して
【化４】
2006522788.tif 000012
式ＩＩ
【化５】
2006522788.tif 000013
式ＩＩＩ
式ＩＶ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は先に定義したものと同じであり、Ｐはアミノ基のための保護基である）の保護化化合物を得るステップ、
【化６】
2006522788.tif 000014
式ＩＶ
（ｂ）脱保護剤の存在下で式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は先に定義したものと同じである）の未保護中間生成物を得るステップ、
【化７】
2006522788.tif 000015
式Ｖ
（ｃ）適当なアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3（式中、Ｌは任意の脱離基であり、Ｒ3は先に定義したものと同じである）によって、式Ｖの中間生成物をＮ‐アルキル化またはベンジル化して、式ＶＩ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は先に定義したものと同じである）の化合物を得るステップを含む、方法。
【請求項９】
Ｐがアミノ基のための任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ‐ブチルオキシカルボニル基から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩＶの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応が、Ｎ‐メチルモルホリンおよび１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）または１，３‐６ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）から選択した縮合剤の存在下で実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレンまたはクロロホルムから選択した溶媒中で実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応が０〜１４０℃で実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖの化合物を得るために、式ＩＶの化合物の脱保護が、炭素担持パラジウムと水素、ギ酸アンモニウムと炭素担持パラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸から選択した脱保護剤を用いて実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｖの化合物を得るために、式ＩＶの化合物の脱保護がメタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから選択した適当な有機溶媒中で実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
式ＶＩの化合物を得るために、式Ｖの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化がアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3（式中、Ｌは任意の脱離基であり、Ｒ3は先に定義したものと同じである）によって実施される請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
脱離基がハロゲン、Ｏ‐メスチル基またはＯ‐トシル基から選択される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式ＶＩの化合物を得るために、式Ｖの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから選択した有機溶媒中で炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの任意の存在下で実施される請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｘの化合物、
【化８】
2006522788.tif 000016
式Ｘ（式Ｉ、Ｚ＝Ｏ）
ならびにその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、プロドラッグまたは代謝産物の調製方法であって、
［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される｝からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル（式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される）に置換されていてもよい]、（ａ）式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ1およびＲ2は先に定義したものと同じであり、Ｐはアミノ基のための保護基である）の保護化化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩ（式中、Ｒ'は水酸基のための保護基である）の化合物を縮合するステップ、
【化９】
2006522788.tif 000017
式ＩＩ
【化１０】
2006522788.tif 000018
式ＶＩＩ
【化１１】
2006522788.tif 000019
式ＶＩＩＩ
（ｂ）式ＩＸ（式中、Ｒ1およびＲ2は先に定義したものと同じである）の未保護中間生成物を得るために、脱保護剤の存在下で式ＶＩＩＩの化合物を脱保護するステップ、
【化１２】
2006522788.tif 000020
式ＩＸ
（ｃ）式Ｘ（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は先に定義したものと同じである）の化合物を得るために、式ＩＸの中間生成物を適当なアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3（式中、Ｌは脱離基である）によってＮ‐アルキル化またはベンジル化するステップを含む、方法。
【請求項１９】
Ｐが、ベンジル基およびｔ‐ブチルオキシカルボニル基から選択されたアミノ基のための任意の保護基である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ'が、ｐ‐トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基から選択された水酸基のための任意の保護基である請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
式ＶＩＩＩの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応が、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン‐７‐エン（ＤＢＵ）または１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）から選択された縮合剤の存在下で実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応が、ベンゼン、トルエンまたはキシレンから選択された溶媒中で実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応が０〜１４０℃で実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩＸの化合物を得るために、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護が炭素担持パラジウムと水素ガスおよびギ酸アンモニウムと炭素担持パラジウムから選択された脱保護剤によって実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
式ＩＸの化合物を得るために、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護がメタノールまたはエタノールから選択された適当な有機溶媒中で実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｘの化合物を得るために、式ＩＸの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化が適当なアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3（式中、Ｌは任意の脱離基であり、Ｒ3は先に定義したものと同じである）によって実施される請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
ハロゲン、Ｏ‐メスチル基またはＯ‐トシル基から選択された脱離基の請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｘの化合物を得るために、式ＩＸの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルから選択された有機溶媒中で実施される請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概括的にムスカリン受容体拮抗薬に関し、この拮抗薬はムスカリン受容体が介在する呼吸器系、泌尿器系および胃腸器系の様々な疾患の治療のために、他の使用の中でも有用である。本発明はまた本発明の化合物を含む医薬組成物およびムスカリン受容体が介在する疾患の治療法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇ蛋白共役受容体（ＧＰＣＲ）の構成要素としてムスカリン受容体は、５個（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）の受容体サブタイプファミリから構成され、神経伝達物質アセチルコリンによって活性化される。これらの受容体は多数の器官および組織に広く分布し、中枢および末梢コリン作動性神経伝達の維持に決定的である。脳や他の器官中にこれらの受容体サブタイプが局所的に分布していることが記載されている。たとえば、Ｍ1サブタイプは、主として、大脳（cereberal）皮質や自律神経節などのニューロン組織に位置し、Ｍ2サブタイプは、主として、コリン作動的に誘発された徐脈を媒介する心臓に存在し、Ｍ3サブタイプは主に平滑筋や唾液腺に存在する。（「Ｎａｔｕｒｅ」３２３，ｐ.４１１（１９８６）、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２３７，ｐ.５２７（１９８７））
「化学生物学における現在の見解（Current Opinions in Chemical Biology）」の概説，３，ｐ．４２６（１９９９）並びにＥｇｌｅｎらによる「薬理科学における傾向（Trends in Pharmacological Sciences）」２２，ｐ．４０９（２００１）には、アルツハイマー病、疼痛、泌尿器病態、慢性閉塞性肺疾患などの様々な疾患状態において、ムスカリン受容体サブタイプをリガンドによって調節する生物学的可能性が記載されている。
【０００３】
Ｆｅｌｄｅｒらによる「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」の概説，４３，ｐ．４３３３（２０００）には中枢神経系におけるムスカリン受容体の治療機会が記載され、ムスカリン受容体の構造および機能、薬理およびその治療的使用について詳述されている。
【０００４】
アセチルコリン作用薬および拮抗薬のムスカリンクラスの薬理的および医療的態様は、「Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」の概説、６，ｐ．１４２（２００１）に存在する。
【０００５】
Ｂｉｒｄｓａｌｌら、「薬理科学における傾向（Trends in Pharmacological Sciences）」２２，ｐ２１５（２００１）にはノックアウトマウスの異なるムスカリン受容体を使用する、異なるムスカリン受容体サブタイプの役割の最近の進展も要約されている。
【０００６】
ムスカリンやピロカルピンなどのムスカリン作用薬およびアトロピンなどの拮抗薬は一世紀以上にわたって公知であるが、受容体サブタイプ選択的化合物の発見はほとんど前進しておらず、そのため個々の受容体に特異な機能を割り当てることが困難になっている。アトロピンなどの古典的なムスカリン拮抗薬は強力な気管支拡張薬であるが、頻脈、かすみ目、口渇、便秘、痴呆など末梢および中枢への副作用の発生が高いために、その臨床的使用は制限されている。臭化イプラトロピウムなどアトロピンの１／４誘導体のその後の開発は非経口投与選択よりも忍容性があるが、これらの多くは理想的な抗コリン作動性気管支拡張薬ではなく、このことはムスカリン受容体サブタイプに対して選択性の不足のためであり、その結果口渇、嘔気、散瞳およびＭ2受容体が介在する頻脈など心臓に関連するものなど用量制限的副作用を生ずる。
【０００７】
「薬理毒物学の年次概説（Annual Review of Pharmacological Toxicol.）」４１，ｐ．６９１（２００１）には、下部尿路感染の薬理が記載されている。ムスカリン受容体に非選択的に作用する、オキシブチニンおよびトルテロジンなどの抗ムスカリン剤は膀胱機能亢進の治療に長年使用されてきたが、これら薬剤の臨床的有効性は口内乾燥、かすみ目、便秘などの副作用のために制限されている。トルテロジンは一般にオキシブチニンよりも忍容性が良好であると見なさていれる。（Ｓｔｅｅｒｓら、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ」２，２６８、Ｃｈａｐｐｌｅら、「Ｕｒｏｌｏｇｙ」５５，３３、Ｓｔｅｅｒｓら、「成人および小児泌尿器科学（Adult and Pediatric Urology）」Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒｅｔ  ａｌ．編、１２２０〜１３２５ページ、米国ミズーリ州セントルイス、「Ｍｏｓｂｙ」第３版（１９９６））
【特許文献１】日本国特開第９２９２１／１９９４号
【特許文献２】日本国特開第１３５９５８／１９９４号
【特許文献３】ＷＯ９３／１６０４８
【特許文献４】米国特許第３，１７６，０１９号
【特許文献５】イギリス国特許第９４０，５４０号
【特許文献６】欧州特許第０３２５ ５７１号
【特許文献７】ＷＯ９８／２９４０２
【特許文献８】欧州特許第０８０１０６７号
【特許文献９】欧州特許第０３８８０５４号
【特許文献１０】ＷＯ９１０９０１３
【特許文献１１】米国特許第５，２８１，６０１号
【特許文献１２】米国特許第６，１７４，９００号
【特許文献１３】米国特許第６，１３０，２３２号
【特許文献１４】米国特許第５，９４８，７９２号
【特許文献１５】ＷＯ９７／４５４１４
【特許文献１６】ＷＯ９８／０５６４１
【特許文献１７】ＷＯ９３／１６０１８
【特許文献１８】ＷＯ９６／３３９７３
【特許文献１９】米国特許第５，３９７，８００号
【特許文献２０】米国特許第５，００１，１６０号
【特許文献２１】ＷＯ０１／４２２１３
【特許文献２２】ＷＯ０１／４２２１２
【特許文献２３】ＷＯ０１／９００８１
【特許文献２４】ＷＯ０２／５３５６４
【特許文献２５】ＷＯ０２／００６５２
【特許文献２６】ＷＯ０２／０６２４１
【特許文献２７】欧州特許第０４１３４５５号
【非特許文献１】「Ｎａｔｕｒｅ」３２３，ｐ.４１１（１９８６）
【非特許文献２】「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２３７，ｐ.５２７（１９８７）
【非特許文献３】「化学生物学における現在の見解（Current Opinions in Chemical Biology）」の概説，３，ｐ．４２６（１９９９）
【非特許文献４】Ｅｇｌｅｎらによる、「薬理科学における傾向（Trends in Pharmacological Sciences）」２２，ｐ．４０９（２００１）
【非特許文献５】Ｆｅｌｄｅｒらによる「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」の概説，４３，ｐ．４３３３（２０００）
【非特許文献６】「Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」６，ｐ．１４２（２００１）
【非特許文献７】Ｂｉｒｄｓａｌｌら、「薬理科学における傾向（Trends in Pharmacological Sciences）」２２，ｐ２１５（２００１）
【非特許文献８】「薬理毒物学の年次概説（Annual Review of Pharmacological Toxicol.）」４１，ｐ．６９１（２００１）
【非特許文献９】Ｓｔｅｅｒｓら、「Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ」２，２６８
【非特許文献１０】Ｃｈａｐｐｌｅら、「Ｕｒｏｌｏｇｙ」５５，３３
【非特許文献１１】Ｓｔｅｅｒｓら、「成人および小児泌尿器科学（Adult and Pediatric Urology）」Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒら編、１２２０〜１３２５ページ、米国ミズーリ州セントルイス
【非特許文献１２】「Ｍｏｓｂｙ」第３版（１９９６）
【非特許文献１３】「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」４４，ｐ．９８４（２００２）
【非特許文献１４】「Ｊ．Ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９５３；７５：２６５４
【非特許文献１５】「Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ.」（２０００），６５：６２８３
【非特許文献１６】「Ｓｙｎｌｅｔｔ」１９９６，１０９７〜９９
【非特許文献１７】「Ｊ．Ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」７５，２６５４（１９５３）
【非特許文献１８】「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.」６５，６２８３（２０００）
【非特許文献１９】「Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」１９９９，６４（２５）：２３５１〜２３５８
【非特許文献２０】「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」１９７３，２２：３０９９〜３１０８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
別々のサブタイプと相互に作用し、それによって副作用の出現を回避できる、新規な選択性の高いムスカリン拮抗薬を開発する必要性が残っている。
【０００９】
ムスカリン受容体に対して拮抗薬活性を有する化合物が、日本国特開第９２９２１／１９９４号および同１３５９５８／１９９４号、ＷＯ９３／１６０４８、米国特許第３，１７６，０１９号、イギリス国特許第９４０，５４０号、欧州特許第０３２５５７１号、ＷＯ９８／２９４０２、欧州特許第０８０１０６７号、同第０３８８０５４号、ＷＯ９１０９０１３、米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。さらに、米国特許第６，１７４，９００号、同第６，１３０，２３２号、および同第５，９４８，７９２号、ＷＯ９７／４５４１４は、１，４‐二置換ピペリジン誘導体に関係付けられ、ＷＯ９８／０５６４１にはフッ化１，４‐二置換ピペリジン誘導体が記載され、ＷＯ９３／１６０１８およびＷＯ９６／３３９７３は他の当該参照文献である。米国特許第５，３９７，８００号は、１‐アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン類を開示している。米国特許第５、００１，１６０号には、１‐アリール‐１‐ヒドロキシ‐１‐置換‐３‐（４‐置換‐１‐ピペラジニル）‐２‐プロパノン類が記載されている。ＷＯ０１／４２２１３には、２‐ビフェニル‐４‐ピペリジニル尿素が記載されている。ＷＯ０１／４２２１２には、カルバミン酸塩誘導体が記載されている。ＷＯ０１／９００８１には、アミノアルキルラクタムが記載されている。ＷＯ０２／５３５６４には、新規なキヌクリジン誘導体が記載されている。ＷＯ０２／００６５２には、アリールアルキルアミン由来カルバミン酸塩が記載されている。ＷＯ０２／０６２４１には、１，２，３，５‐テトラヒドロベンゾ（ｃ）アゼピン‐４‐オン誘導体が記載されている。
【００１０】
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」４４，ｐ．９８４（２００２）中の報告には、シクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体が他の受容体サブタイプと区別する選択的Ｍ3拮抗薬として記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、呼吸器系、泌尿器系および胃腸器系の様々な疾患を治療するための安全かつ有効な治療剤または予防剤として有用であることが出来るムスカリン受容体拮抗薬としてアザビシクロ誘導体が提供される。このような化合物の合成方法も提供される。
【００１２】
別の態様では、許容される担体、賦形剤または希釈液と共にこのような化合物を含む医薬組成物が提供され、この組成物は呼吸器系、泌尿器系および胃腸器系の様々な疾患の治療に有用である。
【００１３】
本開示は本発明の特許請求の範囲内にこのような化合物のプロドラッグも含む。一般にそのようなプロドラッグはこのように化合物の官能性付与誘導体であり、この誘導体はｉｎ  ｖｉｖｏで容易に所定の化合物に転換される。適当なプロドラッグを選択し、調製する従来の手順は当業者に公知である。
【００１４】
これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物ならびに同種の活性を有する代謝産物も提供されならびに医薬上許容される担体および任意選択で含まれた賦形剤と組み合せて、そのような化合物を含む医薬組成物そのプロドラッグ、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、溶媒和物または医薬上許容されるその塩も提供される。
【００１５】
他の態様は以下の説明に記載され、部分的にはその記載から明らかになりまたは本発明の実施によって判明するであろう。その態様は添付の特許請求の範囲に指摘した機序および組合せによって実現し得られるであろう。
【００１６】
一態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、
【００１７】
【化１】
2006522788.tif 000003
式Ｉ
およびその医薬上許容される塩、医薬上許容される溶媒和物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、プロドラッグ、または代謝産物が提供される。
［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される｝からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される｝に置換されていてもよい]、
Ｚは酸素またはＮＲ4（式中、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表す）を表す］
第２の態様によれば、呼吸器系、泌尿器系および胃腸器系の疾患または障害に罹患している動物またはヒトの治療法または予防法が提供され、その場合には疾患または障害にムスカリン受容体が介在している。
【００１８】
第３の態様によれば、ムスカリン受容体に関連付けられる疾患または障害に罹患している動物またはヒトの治療法または予防法が提供され、この方法にはそれを必要とする患者に上記ムスカリン受容体拮抗薬化合物の有効量を投与することが含まれる。
【００１９】
第４の態様によれば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症などの呼吸器系、尿失禁、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）などの泌尿器疾患を誘発する泌尿器系、および過敏性腸症候群、肥満、糖尿病、上記化合物による胃腸運動亢進などの胃腸器系の疾患または障害に罹患している動物またはヒトの治療法または予防法が提供され、その場合にはその疾患または障害はムスカリン受容体に関連付けられる。
【００２０】
第５の態様によれば、上記化合物の調製方法が提供される。
【００２１】
本明細書中に記載されている化合物は活性の点で著しい効能を示し、その活性はｉｎ  ｖｉｔｒｏ受容体結合検定によって求めた。その化合物をｉｎ  ｖｉｖｏで試験する。本発明の化合物の数種は、Ｍ3受容体に対して高親和性を有する強力なムスカリン受容体拮抗薬であることが判明した。したがって、本明細書では、ムスカリン受容体に関連付けられる疾患または障害の可能な治療のための医薬組成物が提供される。さらに、このような化合物は、経口または非経口投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本明細書中に記載されている化合物は当技術分野で公知であり、平均的な有機合成化学者に身近な技術によって調製してもよい。さらに、これらの化合物はスキームＩおよびＩＩに示す以下の反応順序によって調製してもよい。
【００２３】
【化２】
2006522788.tif 000004
【００２４】
式ＶＩの化合物はスキームＩの模式的反応順序によって調製してもよく、そのスキームＩは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択される｝からそれぞれ独立に選択され、Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し、Ｐはアミノ基のための任意の保護基である］を、Ｎ‐メチルモルホリンおよび１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールならびに縮合剤の存在下で縮合して、式ＩＶの保護化化合物を得るステップ、次いで有機溶媒に含まれた脱保護剤の存在下で脱保護して、式Ｖの未保護中間生成物を得るステップ、最後に適当なアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3［式中、Ｌは任意の脱離基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル（式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される）に置換されてもよい］によって、この式Ｖの未保護中間生成物をＮ‐アルキル化またはベンジル化して式ＶＩの化合物を得るステップを示す。Ｐは、式ＩＩＩの化合物のアミノ基のための任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ‐ブチルオキシカルボニル基から選択されている。
【００２５】
式ＩＶの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、縮合剤、たとえば、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン（ＤＢＵ）または１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下で実施することができる。
【００２６】
式ＩＶの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応は、溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはクロロホルム中で約０〜１４０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００２７】
式Ｖの化合物を得るために、式ＩＶの化合物の脱保護は脱保護剤、例えば、炭素担持パラジウムと水素、ギ酸アンモニウムと炭素担持パラジウム、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸を用いて実施することができる。
【００２８】
式Ｖの化合物を得るために、式ＩＶの化合物の脱保護は有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で約１０〜５０℃の範囲の温度で実施することができる。
【００２９】
式ＶＩの化合物を得るために、式Ｖの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化は当技術分野で公知のアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3（式中、Ｌは任意の脱離基である）、例えば、ハロゲン、Ｏ‐メスチル基、またはＯ‐トシル基を用いて実施することができる。
【００３０】
式ＶＩの化合物を得るために、式Ｖの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化は炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの任意の存在下で適当な有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で約２５〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。
【００３１】
【化３】
2006522788.tif 000005
【００３２】
式Ｘの化合物はスキームＩＩに示す模式的反応順序によって調製してよく、そのスキームＩＩは、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物［式中、Ｒ1およびＲ2はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニルまたは任意選択で置換されているフェニル｛式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはハロゲンから選択されている｝からそれぞれ独立に選択され、
Ｐはアミノ基のための任意の保護基であり、Ｒ'は水酸基のための任意の保護基である］を縮合剤中で縮合して式ＶＩＩＩの化合物を得るステップ、次いで有機溶媒に含まれた脱保護剤の存在下で脱保護して式ＩＸの未保護中間生成物を得るステップ、最後に、この生成物を適当なアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3によってアルキル化またはベンジル化して式Ｘの化合物を得るステップ［式中、Ｌは任意の脱離基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ6アルキルを表し、[式中、１〜３個の水素原子がＣ5〜Ｃ7シクロアルキル、１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドリルまたは任意選択で置換されているフェニル（式中、任意選択の置換基はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはハロゲンから選択される）に置換されていても良い]。
【００３３】
Ｐは式ＶＩＩの化合物のアミノ基のための任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ‐ブチルオキシカルボニル基から選択されている。
【００３４】
Ｒ'は式ＶＩＩの化合物の水酸基のための任意の保護基であり、ｐ‐トルエンスルホニル基およびメタンスルホニル基から選択されている。
【００３５】
式ＶＩＩＩの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応は縮合剤、例えば、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン‐７‐エン（ＤＢＵ）または１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下で実施することができる。
【００３６】
式ＶＩＩＩの化合物を得るために、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応は溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン中で実施することができる。
【００３７】
式ＩＸの化合物を得るために、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護は脱保護剤、例えば、炭素担持パラジウムと水素ガスまたはギ酸アンモニウムと炭素担持パラジウムの存在下で実施することができる。
【００３８】
式ＩＸの化合物を得るために、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護は溶媒、例えば、メタノールやエタノール中で実施することができる。
【００３９】
式Ｘの化合物を得るために、式ＩＸの化合物のＮ‐アルキル化またはベンジル化は当技術分野で公知のアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3（式中、Ｌは任意の脱離基である）、例えば、ハロゲン、Ｏ‐メスチル基またはＯ‐トシル基によって実施することができる。
【００４０】
式Ｘの化合物を得るために、式ＩＸの化合物のアルキル化またはベンジル化はアルキル化剤またはベンジル化剤であるＬ‐Ｒ3を用いて、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で、約２５〜１００℃の範囲の温度で実施することができる。
【００４１】
上のスキーム中で、特定の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、Ｎ‐アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒などを挙げている場合には、当業者に公知の他の塩基、縮合剤、保護基、脱保護剤、Ｎ‐アルキル化／ベンジル化剤、溶媒、触媒なども使用してよいことは理解されよう。同様に、反応温度および持続時間も所望の必要に応じて調節してよい。
【００４２】
生物学的評価に向け、水性媒体に化合物を可溶化させるために、式Ｉによって表される化合物の適当な塩を調製した。そのような塩の例には、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トロウン（toloune）スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩）などの薬理学的に許容される塩が含まれる。式Ｉに置換基としてカルボキシル基が含まれる場合には、それはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）でよい。これらの塩は適当な溶媒中で化合物を当量の無機または有機の酸または塩基で処理するなど、通常の従来技術によって調製してもよい。  表Ｉに示すように、本発明に従いスキームＩおよびＩＩによって生成することができる好ましい化合物には以下のものがある。
化合物番号    化学名
１．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐｛‐［４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドール‐２‐イル）‐ブチル］‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル｝‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
２．  （２Ｒ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンテ‐１‐エニル‐２‐フェニルアセトアミド
３．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐イソプロピル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
４．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ジフェニルメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
５．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ｓｅｃ‐ブチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
６．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐２‐フェニルアセトアミド
７．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド
８．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド
９．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド
１０．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド
１１．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
１２．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（ｓｅｃ‐ブチル）‐Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
１３．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
１４．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
１５．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキサ‐２‐エニル‐２‐フェニルアセトアミド
１６．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド
１７．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
１８．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド
１９．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド
２０．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド
２１．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド
２２．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［２‐（２，４‐ジフルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド
２３．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（２，４‐ジフルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド
２４．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
２５．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド
２６．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
２７．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド
２８．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐フェニル酢酸エステル
２９．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
３０．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド
３１．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
３２．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐フェニル酢酸エステル
３３．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）酢酸エステル
３４．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）酢酸エステル酒石酸塩
３５．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド
３６．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド酒石酸塩
３７．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（４‐フルオロフェニル）酢酸エステル
３８．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（４‐フルオロフェニル）‐アセトアミド
３９．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロブチル‐２‐フェニル酢酸エステル
４０．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐シクロヘキシルメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド
４１．  （２Ｒ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
４２．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（４‐メチルフェニル）アセトアミド
４３．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐２‐（４‐メチルフェニル）酢酸エステル
４４．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐２‐フェニル酢酸エステル
４５．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐２‐フェニルアセトアミド
４６．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピル‐２‐フェニル酢酸エステル
４７．  （１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐メチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
４８．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド
４９．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐２‐フェニル酢酸エステル
５０．  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド
【００４３】
【化４】
2006522788.tif 000006
式Ｉ  
【００４４】
【表１】
2006522788.tif 000007
2006522788.tif 000008
【００４５】
その有益な薬理特性のために、本明細書で開示した化合物を治療目的のために経口的に、または非経口経路によって動物に投与してもよい。このような化合物を含む医薬組成物を単位用量で製造し、投与することがことが好ましく、その各単位が本明細書中に記載された少なくとも１種の化合物の一定量および／または少なくとも１種の生理学的に許容されるその付加塩を含む。その化合物が低用量レベルで有効であり、比較的毒性もない限り、その用量は極めて幅広い限度にわたって変化させてもよい。その化合物を治療上有効である低マイクロモル濃度で投与してもよく、患者によって忍容される最高用量まで所望に応じてその用量を増加してもよい。
【００４６】
式Ｉの化合物のプロドラッグもまた提供される。一般に、そのようなプロドラッグはこれら化合物の官能性誘導体であり、ｉｎ  ｖｉｖｏで所定の化合物に容易に転換される。適当なプロドラッグを選択し調製する従来の手順は公知である。
【００４７】
これらの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、多形、溶媒和物ならびに医薬上許容される塩および同種の活性を有する代謝産物も提供され、さらに医薬上許容される担体、かつ任意選択で含まれる賦形剤と組み合わせて、式Ｉの分子またはプロドラッグを含む医薬組成物、代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ酸化物、多形、溶媒和物または医薬上許容されるその塩も提供される。
【００４８】
以下に記載する実施例は、一般的な合成手順および特定の化合物の具体的な調製を示す。その実施例は本発明を詳細に例示するために提供するものであって、本発明の範囲を限定すると強制されるものではない。
【００４９】
実験の詳細
文献記載の手順にしたがい、種々の乾燥試薬を使用して、アセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジクロロメタンなどの種々の溶媒を乾燥させた。ヌジョール膜またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐａｒａｇｏｎ機器に乗せた薄ニートフィルムとしてＩＲスペクトルを記録し、内部標準としてテトラメチルシランを使用し、核磁気共鳴（ＮＭＲ）をＶａｒｉａｎ  ＸＬ‐３００ＭＨｚ機器で記録した。
【実施例１】
【００５０】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミド（化合物番号７）の調製
ステップａ：（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル）‐メチルアミンの調製
欧州特許第０４１３４５５号に記載されている手順にしたがってこの化合物を調製した。
【００５１】
ステップｂ：（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐（４‐メトキシフェニル）アセトアミドの調製
（「Ｊ．Ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１９５３；７５：２６５４および「Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ.」（２０００），６５：６２８３に記載されている手順にしたがって調製した）シクロヘキシル‐ヒドロキシ‐フェニル酢酸（１．１３ミリモル）および（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル）‐メチルアミン（１．２５ミリモル）を含むジメチルホルムアミド溶液を氷浴で冷却し、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２５ミリモル）およびＮ‐メチルモルホリン（２．２６ミリモル）を加えた。反応混合物を氷浴で１時間攪拌し、次いで１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１８９ミリモル）を加えた。反応混合物を氷浴で約２時間、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素塩溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、４０％エチルアセテートヘキサンを用いて化合物を溶出して、精製した。
融点：１４０〜１４４°（白色固体）
ＩＲ（ＤＣＭ）：３３９５．２、２９３１．９、１６４４．９ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．５０（７Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、７．２６（３Ｈ，ｂｓ）、６．８７（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ，ｂｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．１０‐２．９１（５Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｂｓ）、１．６８‐０．９１（１４Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４４９．５（Ｍ＋１，１００％）
同じように、適当な代替試薬を用いて、上記手順にしたがって以下の化合物を同様に調製した。
【００５２】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４５）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５３．６ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．５３‐７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．２３‐７．３７（８Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、３．０３‐３．０９（２Ｈ，ｍ）、２．９０‐２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３０‐２．３３（２Ｈ，ｍ）、１．８０（３Ｈ，ｓ）、１．３５‐１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．２３‐１．２８（ｍ，２Ｈ）
質量：ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２５）
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４５‐７．２３（１４Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５８‐３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．１８‐３．１３（２Ｈ，ｍ）、２．９５‐２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．３４‐２．２２（５Ｈ，ｍ）、１．４８‐１．４６（３Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４２７．４１（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２７）
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４４‐７．１２（１４Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１８‐３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．９７‐２．９４（４Ｈ，ｍ）、２．３７‐２．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４７‐１．３０（３Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４３１．４９（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号３０）
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４４‐７．１１（１４Ｈ，ｍ）、６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．１８‐１．１４（２Ｈ，ｍ）、２．９９‐２．９６（４Ｈ，ｍ）、２．３９‐２．３１（５Ｈ，ｍ）、１．３１‐１．２８（３Ｈ，ｍ）
質量：４２７．４６（Ｍ＋１）
（２Ｒ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンテ‐１‐エニル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５９．８ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．４８‐７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．２７‐７．３７（ｍ，８Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．９７‐３．１８（ｍ，６Ｈ）、２．３７‐２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．８８‐２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．２３‐１．３１（ｍ，３Ｈ）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号６）
融点：１００〜１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５９．３ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６１‐７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．２２‐７．３５（ｍ，８Ｈ）、６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．８８‐３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｓ，１Ｈ）、２．２９‐２．３３（ｍ，３Ｈ）、１．２０‐１．４１（ｍ，７Ｈ）、０．９９‐１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、０．７７‐０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
質量：４０７（Ｍ＋１）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（４‐フルオロフェニル）アセトアミド（化合物番号３８）
ＩＲ（ＤＣＭ）：３４０８．９、１６６５ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４１‐６．７８（１３Ｈ，ｍ）、６．４４（１Ｈ，ｂｓ）、４．００（１Ｈ，ｂｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、１．４７‐１．２５（３Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４４９．２（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（４‐メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４２）
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．４８‐７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．２９‐７．１２（７Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、３．１７（１Ｈ，ｓ）、３．０４‐２．９７（５Ｈ，ｍ）、２．９２‐２．８９（５Ｈ，ｍ）、１．３６‐１．２８（１１Ｈ，ｍ）
質量：４１９．４８（Ｍ＋１）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（３‐メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号４８）
ＩＲ：３４０３．１、１６５８．８ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．３２‐７．１１（１３Ｈ，ｍ）、６．３２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）、４．０（１Ｈ，ｂｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｔ，６Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３２（８Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４４１．３５［１００％］（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキサ‐２‐エニル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１５）
ＩＲ：３４０７、１６５２．３ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６１（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）、７．３７‐７．２２（８Ｈ，ｍ）、６．５４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）、５．６７（２Ｈ，ｍ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、３．１５‐２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，ｂｓ）、２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．１６‐２．０４（３Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｂｓ）、１．４８‐１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．２４（２Ｈ，ｍ）
質量：４１７．６（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド（化合物番号３５）
【実施例２】
【００５３】
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号８）の調製
ステップａ：（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐エチルアミンの調製
メシラートのエタノール溶液に、密栓し一晩約８０℃のオイルバスに入れた鋼鉄製爆弾形容器内でエチルアミン溶液を加えた。容器を‐７８℃まで冷却し、開栓した。内容物を蒸発させた。それを塩酸塩および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥し、蒸発させて所望の生成物を得た。
【００５４】
ステップｂ：（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミドの調製
ベンジル酸（２．２ミリモル、市販）および（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イルメチル）‐エチルアミン（２．２ミリモル）のジメチルホルムアミドの低温溶液に、Ｎ‐メチルモルホリン（４．４ミリモル）および１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２ミリモル）を０℃で加え、その混合物を０℃で約１時間攪拌した。１時間後に、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２ミリモル）をそれに加えた。次いで、反応混合物を同じ温度で約２０分間攪拌し、次いで室温で終夜攪拌した。水を加えることによって反応混合物を急冷し、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮して、粗製化合物を得た。２０％酢酸エチル‐ヘキサンを溶出剤としてを使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＩＲ：３３１５．９、１６２８ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４０‐７．１５（１５Ｈ，ｂｍ）、６．２５（１Ｈ，ｂｓ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）、３．４３‐３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｂｄ，６Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｂｓ）、２．６３（１Ｈ，ｂｓ）、２．３７（１Ｈ，ｂｓ）、２．７１（１Ｈ，ｂｓ）、１．４７（１Ｈ，ｂｓ）、１．２５（３Ｈ，ｂｓ）、０．７７（１Ｈ，ｂｓ）
質量：ｍ／ｚ  ４４１．８（Ｍ＋１）
同じように、適当な代替試薬を用いて上の手順にしたがって、以下の化合物を同様に調製した。
【００５５】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号９）
ＩＲ：３４０８．１、１６１９．８ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４２‐７．２（１０Ｈ，ｍ）、５．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ）、３．５‐３．５１（３Ｈ，ｂｓ）、３．２１（２Ｈ，ｍ）、２．８９（４Ｈ，ｂｓ）、２．２８（２Ｈ，ｂｓ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．７３‐１．４５（５Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｂｓ）、１．０８（３Ｈ，ｔ，６Ｈｚ）、０．８８（２Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４３３．４（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐（Ｎ‐エチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１０）
融点：１０１．４〜１．５℃
ＩＲ：３２９９、１６１３．２ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４１‐７．１７（１０Ｈ，ｍ）、５．３８（１Ｈ，ｂｓ）、３．５３（２Ｈ，ｂｓ），  ３．２９（４Ｈ，ｍ）、２．８４（４Ｈ，ｍ）、１．５１‐１．２０（１２Ｈ，ｍ）、１．０８（３Ｈ，ｔ，６Ｈｚ）、０．８８（２Ｈ，ｍ）
質量：ｍ／ｚ  ４４７．４
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐メチルフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２６）
ＩＲ：１６３０．６ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４０‐７．１４（１４Ｈ，ｍ）、３．５９‐３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．１２‐２．３４（１１Ｈ，ｍ）、１．３３‐１．３０（３Ｈ，ｍ）
質量：４４１．４３（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２９）
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．３５‐７．０２（１４Ｈ，ｍ）、３．６０‐２．３５（１１Ｈ，ｍ）、１．３２‐１．３０（３Ｈ，ｍ）
質量：４４５．４０（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号３１）
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．３８‐７．１１（１４Ｈ，ｍ）、３．４４‐２．００（１４Ｈ，ｍ）、１．３１‐１．２８（３Ｈ，ｍ）
質量：４４１．５６（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１１）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６２１．４ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．２１‐７．４０（ｍ，１０Ｈ）、３．３５‐３．５３（ｍ，３Ｈ）、２．７５‐２．８１（ｍ，５Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３３‐１．６６（ｍ，６Ｈ）、０．８８‐１．０２（ｍ，９Ｈ）
質量：４２１（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（ｓｅｃ‐ブチル）‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１２）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６２１．７ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．２３‐７．４３（ｍ，１０Ｈ）、５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、２．５２‐２．８３（ｍ，５Ｈ）、２．２５‐２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．５８‐１．７０（ｍ，３Ｈ）、０．８３‐１．００（ｍ，１１Ｈ）
質量：４０７（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１３）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６２２．５ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．２２‐７．４４（ｍ，１０Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３４‐３．５３（ｍ，３Ｈ）、２．７８‐２．９９（ｍ，５Ｈ）、２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．７１‐１．０６（ｍ，９Ｈ）
質量：３９３（Ｍ＋１）
（２Ｒ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４１）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６２３．９ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．３９‐７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．２３‐７．３３（８Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、２．７６‐２．９６（７Ｈ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．３０‐１．８５（９Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｂｒｓ）
質量：ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号５０）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７２３．９ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．１４‐７．５８（ｍ，１０Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１７‐３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．４９‐２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．７７‐１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．８８‐０．９８（ｍ，２Ｈ）
質量：３６５（Ｍ＋１）
【実施例３】
【００５６】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロブチル‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号３９）の調製
３‐ベンジル‐６‐ブロモメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製方法
３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル メタノール（「Ｓｙｎｌｅｔｔ」１９９６，１０９７〜９９）（０．２０３ｇｍ、１ミリモル）の四塩化炭素溶液に臭化リン（０．０４ｍｌ、０．０５ミリモル）を室温で滴下した。反応混合物を約５時間還流し（還流中に白色沈殿物が出現し、それは粘着性黄色物に変化した）、次いで室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で急冷した。有機層を分離した。粘着性物質を過剰なクロロホルム中で攪拌した。混合有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。
【００５７】
２‐シクロブチル‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル酢酸（「Ｊ．Ａｍｅｒ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」７５，２６５４（１９５３）および「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.」６５，６２８３（２０００）に記載されている手順にしたがって調製した。０．９３２ミリモル）、および３‐ベンジル‐６‐ブロモメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（上記のように調製した。０．９３２ミリモル）のベンゼン溶液に、１，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン‐７‐エン（１．１１ミリモル）を加え、その混合物を約４時間還流し、次いで室温に冷やし、終夜攪拌した。その反応混合物を水を加えることによって急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を蒸発させ、粗製生成物が得られた。この生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．５７（２Ｈ，ｄ，７Ｈｚ）、７．３２‐７．２１（８Ｈ，ｍ）、４．０５‐３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．３１（１Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，９Ｈｚ）、２．０９‐２．０（２Ｈ，ｍ）、１．８６‐１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．６１‐７．５６（２Ｈ，ｍ）、１．２９（２Ｈ，ｍ）
同じように、適当な代替試薬を用いて上記の手順にしたがって、以下の化合物を同様に調製した。
【００５８】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号２８）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７２６．２ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４５‐６．９６（１４Ｈ，ｍ）、４．２５（１Ｈ，ｓ）、４．１２‐４．０９（２Ｈ，ｍ）、３．５８‐３．５６（２Ｈ，ｍ）、２．９３‐２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３２‐２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．３１‐１．２５（３Ｈ，ｍ）
質量：４３２．４１（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐メチルフェニル）‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号３２）
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４６‐７．０９（１４Ｈ，ｍ）、４．２３‐４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．１１‐４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．５６‐３．４７（２Ｈ，ｍ）、２．９２‐２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．３２‐２．３０（５Ｈ，ｍ）、１．３０‐１．２８（３Ｈ，ｍ）
質量：４２８．３９（Ｍ＋１）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジ（４‐フルオロフェニル）酢酸エステル（化合物番号３７）
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４２‐７．２６（９Ｈ，ｍ）、６．９９（４Ｈ，ｍ）、４．２７（１Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、２．３２（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、１．６４‐１．２４（３Ｈ，ｍ）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐２‐（４‐メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号４３）
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．４６‐７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３３‐７．２８（１０Ｈ，ｍ）、７．１２‐７．１０（２Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｓ）、４．１１‐４．０８（２Ｈ，ｍ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、２．９２‐２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．３３‐２．２９（５Ｈ，ｍ）、１．３１‐１．２８（３Ｈ，ｍ）
質量：４２８．４０（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号４４）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７２６．３ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．５５‐７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．２３‐７．３５（ｍ，８Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ，２Ｈ）、２．８８‐２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２８‐２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．５８‐１．６０（ｍ，３Ｈ）
質量：３５２（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐イソプロピル‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号４６）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７２１．４ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６４‐７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２３‐７．３４（ｍ，８Ｈ）、３．９４‐４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，８Ｈ）、２．８９‐２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２９‐２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５７‐１．６３（ｍ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、０．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）
質量：３８０（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］-２‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ペンチル）‐２‐フェニル酢酸エステル（化合物番号４９）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７１８．６ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６５‐７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２３‐７．３４（ｍ，８Ｈ）、３．９４‐４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．９０‐２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３１‐２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６２‐１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．１９‐１．３２（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）
質量：４０８（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）酢酸エステル（化合物番号３３）
【実施例４】
【００５９】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１４）の調製
ステップａ：（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミドの調製
実施例１に記載した手順にしたがって、この化合物を調製した。
【００６０】
ステップｂ：Ｎ‐（３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イルメチル）‐２‐シクロペンチル‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルアセトアミドの調製
ギ酸アンモニウム（４．０６ミリモル）、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ）を含む、（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミドのメタノール溶液を８０℃で約２時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、所望の化合物が得られた。
【００６１】
ステップｃ：（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐ベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミドの調製
炭酸カリウム（３．１８ミリモル）およびヨウ化カリウム（３．１８ミリモル）を含み、Ｎ‐（３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イルメチル）‐２‐シクロペンチル‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルアセトアミド（１．５９ミリモル）、１‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐４‐クロロメチル‐ベンゼン（１．９０８ミリモル）のジメチルホルムアミド溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２５％酢酸エチル‐ヘキサンで化合物を溶出した。
融点：１４０〜１４３℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６０（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）、７．３５‐７．１５（７Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３．１９（１Ｈ，ｂｓ）、３．０３（３Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、２．３０（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、１．７１‐１．５５（９Ｈ，ｍ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）、１．２１（２Ｈ，ｍ）
質量：４６１．７（Ｍ＋１）
同じように、適当な代替試薬を用いて上記の手順にしたがって、以下の化合物を同様に調製した。
【００６２】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２４）
融点：１０１．０〜１０２．４℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６１‐７．０９（９Ｈ，ｍ）および６．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６０‐３．５７（２Ｈ，ｍ）、３．１６‐２．９８（６Ｈ，ｍ）、２．４０‐２．３４（４Ｈ，ｍ）、１．６５‐１．４１（１１Ｈ，ｍ）
質量：４１９．４２（Ｍ＋１）
【実施例５】
【００６３】
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号１６）の調製
ステップａ：（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミドの調製
実施例１に記載した手順にしたがってこの化合物を調製した。
【００６４】
ステップｂ：（３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イルメチル）‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミドの調製
ギ酸アンモニウム（４．０６ミリモル）、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ）を含む、（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミドのメタノール溶液を８０℃で約２時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下蒸発させ、所望の化合物が得られた。
【００６５】
ステップｃ：（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミドの調製
（３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ-６‐イルメチル）‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（０．６２ミリモル）のアセトニトリルの攪拌中の溶液に、ｐ‐メチル臭化ベンジル（０．６８ミリモル）を加え、続いて炭酸カリウム（１．６）およびヨウ化カリウム（０．６２ミリモル）を加え、反応混合物を約４時間半還流し、次いで室温で終夜還流した。反応混合物を、水を加えることによって急冷し、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮し、粗製化合物を得た。ジクロロメタンを使用しカラムクロマトグラフィーによって精製し、これは徐々にメタノール２％含有ジクロロメタン溶液に変えた。
ＩＲ：３４０５、１６５７．４ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４４‐７．２５（１０Ｈ，ｍ）、７．１２（４Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｂｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｔ，７．２Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、２．３３（５Ｈ，ｓ）、１．４３（２Ｈ，ｍ）、０．８８（１Ｈ，ｍ）
質量：４２７．２５（Ｍ＋１）
同じように、適当な代替試薬を用いて上記の手順にしたがって、以下の化合物を同様に調製した。
【００６６】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１７）
融点：１４２．１〜１４６．２℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６０（２Ｈ，ｄ，６Ｈｚ）、７．３６‐７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１６‐７．０９（４Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｂｓ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．１９（１Ｈ，ｂｓ）、３．０４（３Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｍ）、２．３３（５Ｈ，ｓ）、１．５５‐１．３３（１１Ｈ，ｍ）、０．８８（１Ｈ，ｍ）
質量：４１９．３４（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐シクロヘキシルメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４０）
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６１‐７．３３（５Ｈ，ｍ）、６．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．２０（１Ｈ，ｓ）、３．０５‐２．９０（５Ｈ，ｍ）、２．２１‐２．１５（４Ｈ，ｍ）、１．６８‐１．３２（２２Ｈ，ｍ）
質量：４１１．３３（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐｛‐［４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロ‐イソインドール‐２‐イル）‐ブチル］‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル｝‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１）
融点：１１３〜１１４℃
ＩＲ（ＤＣＭ）：１７１１．４、１６６３．８ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．８３‐７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７２‐７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５９‐７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３２‐７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６５‐３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，１Ｈ）、２．９５‐３．０６（ｍ，５Ｈ）、２．３９‐２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２３‐２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４２‐１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．２３‐１．３７（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）
質量：５１６（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐イソプロピル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号３）
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６６６．８ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．６０‐７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３２‐７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３６‐３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．２３‐２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４６‐１．６６（ｍ，１４Ｈ）、１．２６（ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）
質量：３５７（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ジフェニルメチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４）
融点：１６１〜１６３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５８．６ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．８９‐７．９１（ｍ，４Ｈ）、７．５６‐７．８０（ｍ，５Ｈ）、７．１６‐７．４３（ｍ，６Ｈ）、６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７９‐４．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５７‐３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０３‐３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．１１‐１．６２（ｍ，１１Ｈ）
質量：４８１（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ｓｅｃ‐ブチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号５）
融点：１０９〜１１０℃
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５３．３ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ値：７．５９‐７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．２４‐７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）、３．０１‐３．０５（ｍ，３Ｈ）、２．８８‐２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．１０‐２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．４７‐１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．２１‐１．２９（ｍ，８Ｈ）、０．９３‐０．９５（ｍ，３Ｈ）、０．７９‐０．８４（ｍ，３Ｈ）
質量：３７２（Ｍ＋２）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐メチル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニル‐（Ｎ‐メチル）‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号４７）
融点：１１９．３〜１２３．４℃
ＩＲ：３０６１．２、１６３７．２ｃｍ-1
1Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．３３（１０Ｈ，ｂｓ）、６．０６（１Ｈ，ｂｓ）、３．４２（２Ｈ，ｂｓ）、２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｂｓ）、２．３０（６Ｈ，ｂｓ）、１．４７‐０．８８（３Ｈ，ｍ）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号１９）
融点：１１１．２〜１１２．６℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４４‐７．２６（１１Ｈ，ｍ）、７．０７（３Ｈ，ｍ）、６．５（１Ｈ，ｂｓ）、３．５９（２Ｈ，ｂｓ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，６Ｈｚ）、２．９８（２Ｈ，ｂｓ）、２．３４（５Ｈ，ｓ）、１．４９（２Ｈ，ｂｓ）、０．８８（１Ｈ，ｍ）
質量：４２７．９０（Ｍ＋１）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号２０）
融点：１０７．８〜１０８．４℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４４‐７．２（１１Ｈ，ｍ）、７．０２‐６．８９（３Ｈ，ｍ）、６．３６（１Ｈ，ｂｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、３．１７（３Ｈ，ｔ，６Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、２．３３（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）、１．２７（２Ｈ，ｍ）、０．８８（１Ｈ，ｍ）
質量：４３１．６（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（３‐フルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２１）
融点：９９．５〜１０１．８℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６０（２Ｈ，ｄ，７．８Ｈｚ）、７．３６‐７．１９（４Ｈ，ｍ）、７．０１‐６．８８（３Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｂｓ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、３．１０‐２．８６（５Ｈ，ｍ）、２．４０‐２．２８（３Ｈ，ｍ）、１．３６‐１．１２（１２Ｈ，ｍ）、０．８８（２Ｈ，ｍ）
質量：４３７．４（Ｍ＋１）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［２‐（２，４‐ジフルオロベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号２２）
融点：９８．２〜１００．４℃
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６１‐７．３１（６Ｈ，ｍ）、６．８４‐６．７３（２Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．５８（２Ｈ，ｓ）、３．０８‐２．８４（６Ｈ，ｍ）、１．６９‐１．２１（１４Ｈ，ｍ）
質量：４５５．８０（Ｍ＋１）
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（２，４‐ジフルオロベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２，２‐ジフェニルアセトアミド（化合物番号２３）
融点：１１６．３〜１１６．９℃
ＩＲ（ＤＣＭ）：１６５５．０ｃｍ-1
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４４‐７．３２（１１Ｈ，ｍ）、６．８２‐６．７９（２Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１８‐３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．０１‐２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．９３‐２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．３８‐２．３５（２Ｈ，ｍ）、１．３９‐１．３６（３Ｈ，ｍ）
質量：４４９．２００（Ｍ＋１）
【実施例６】
【００６７】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミド（化合物番号１８）の調製
ステップａ：（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミドの調製
実施例１に記載した手順にしたがってこの化合物を調製した。
【００６８】
ステップｂ：（３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イルメチル）‐２‐シクロヘキシル‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルアセトアミドの調製
ギ酸アンモニウム（４．０６ミリモル）、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ）を含む、（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミドのメタノール溶液を８０℃で約２時間加熱した。反応混合物をセライト床でろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に蒸発させると所望の化合物が得られた。
【００６９】
ステップｃ：（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐［３‐（４‐メチルベンジル）‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル］‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロヘキシル‐２‐フェニルアセトアミドの調製
（３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イルメチル）‐２‐シクロヘキシル‐２‐ヒドロキシ‐２‐フェニルアセトアミド（１ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液にｐ‐メチルベンズアルデヒド（２．９ミリモル）を加え、続いて水素化物［ＮａＢ（ＯＡＣ）3Ｈ］試薬を加えた。白色懸濁液を室温で終夜攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによって急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、粗製混合物が得られた。シリカゲルを使用し、ジクロロメタンおよびメタノール２％含有ジクロロメタン溶液を用いるカラムクロマトグラフィーによってこれを精製した。
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．６０（２Ｈ，ｄ，７．５Ｈｚ）、７．３６‐７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．１１（４Ｈ，ｂｓ）、６．６１（１Ｈ，ｂｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）、３．０６‐２．８３（４Ｈ，ｍ）、２．３９‐２．２８（５Ｈ，ｍ）、１．４１‐０．８８（１４１１，ｍ）
質量：４３３．８（Ｍ＋１）
【実施例７】
【００７０】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）酢酸エステル酒石酸塩（化合物番号３４）の調製
Ｌ‐（＋）‐酒石酸（０．３２２ミリモル）を（１α，５α，６α）‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセテートのエタノール（０．３２２ミリモル）溶液に加え（実施例１に記載した手順にしたがって調製した）、６０℃で約３０分加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。エーテルをその反応混合物に加えた。エーテル層を容器を傾けて流し捨て、残留物を乾燥した。
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．３８‐７．３３（７Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｓ）、４．０７‐３．９８（３Ｈ，ｍ）、３．２６‐３．１０（５Ｈ，ｍ）、１．５９‐１．４１９Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｍ）
【実施例８】
【００７１】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミド酒石酸塩（化合物番号３６）の調製
（１α，５α，６α）‐Ｎ‐（３‐ベンジル‐３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ‐６‐イル‐メチル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐シクロペンチル‐２‐（３‐メチルフェニル）アセトアミドを使用し、実施例９に記載した手順にしたがってＬ‐（＋）‐酒石酸塩を調製した（実施例１に記載した手順にしたがって調製した）。
Ｈ1‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ値：７．４２‐７．３４（７Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、３．０３（３Ｈ，ｂｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．５９‐１．２７（１０Ｈ，ｍ）、１．１７（２Ｈ，ｍ）
【００７２】
生物活性
放射性リガンド結合検定：
Ｍｏｒｉｙａらの記載（「Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．」１９９９，６４（２５）：２３５１〜２３５８）に僅かな修正を加え、Ｍ2およびＭ3ムスカリン受容体サブタイプに対する試験化合物の親和性を、それぞれラットの心臓および顎下腺を使用し、［3Ｈ］‐Ｎ‐メチルスコポラミン結合調査によって求めた。
【００７３】
膜の調製：屠殺直後に顎下腺および心臓を単離し、氷温のホモジナイズ用緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に入れた。１０倍量のホモジナイズ用緩衝液中で組織をホモジナイズし、そのホモジネートを２層の湿潤なガーゼでろ過し、５００ｇで１０分間ろ液を遠心分離した。続いて、４０，０００ｇで２０分間上透液を遠心分離した。このようにして得られたペレットを等量の検定緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ  ５ｍＭ、ｐＨ７．４）に再懸濁させ、検定時まで‐７０℃で貯蔵した。
【００７４】
リガンド結合検定：ＤＭＳＯに化合物を溶解し、希釈した。膜ホモジネート（蛋白質１５０〜２５０μｇ）を２５０μｌの検定緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で２４〜２５℃で３時間培養した。１μＭのアトロピンの存在下で非特異的結合を求めた。ＧＦ／Ｂ繊維フィルタ（Ｗａｌｌａｃ）での減圧ろ過によって培養を停止させた。次いで、氷温の５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）によってフィルタを洗浄した。フィルタマットを乾燥し、フィルタに保持された結合放射能をカウントした。Ｇ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用する非線形曲線適合化プログラムの使用によってＩＣ50およびＫｄを推定した。ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ方程式（「Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ」１９７３，２２：３０９９〜３１０８）、Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋｄ）、（式中、Ｌは特定の実験中に使用した［3Ｈ］ＮＭＳの濃度）を使用することによって、競合結合調査から阻害定数値Ｋｉを算出した。
【００７５】
観察した化合物のＫｉの結果は、Ｍ2受容体では２ｎＭ〜１１２２ｎＭ、Ｍ3受容体については０．１ｎＭ〜＞１０００の範囲であった。
【００７６】
単離したラット膀胱を使用する官能性実験：
方法：
過量のウレタンによって動物を安楽死させ、全膀胱を単離し、迅速に取り出して以下の組成：（ｍＭｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ  １３７、ＫＣｌ  ２．７、ＣａＣｌ2  １．８、ＭｇＣｌ2  ０．１、ＮａＨＣＯ3  １１．９、ＮａＨ2ＰＯ4  ０．４、ブドウ糖５．５５の氷温タイロード緩衝液中に入れ、継続的に９５％Ｏ2および５％ＣＯ2に曝気する。
【００７７】
膀胱を縦長条片（３ｍｍ幅、５〜６ｍｍ長）に切り分け、一端を組織ホルダ底部に接続し、他端を力置換変換器を通してポリグラフに接続し、３０℃の１０ｍｌのオーガンバス中に装着する。各組織を一定基礎張力２ｇで維持し、１時間放置して平衡化させ、その間、生理食塩水（ＰＳＳ）を１５分毎に交換する。平衡化期間の最後で、１μｍｏｌ／Ｌのカルバコールで連続２、３回組織収縮応答の安定化を評価する。続いて、カルバコール（１０-9ｍｏｌ／Ｌ〜３×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）に対する累積濃度応答曲線を得る。ひとたび基線が得られたならば、数回の洗浄後に、新規化学物質（ＮＣＥ）の存在下で累積濃度応答曲線が得られる［２回目の累積応答曲線（ＣＲＣ）の２０分前にＮＣＥを添加する］。
【００７８】
その収縮結果は、対照Ｅｍａｘの％として示される。非線形回帰曲線（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を適合化することによってＥＤ50値を算出する。式ｐＫＢ＝‐ｌｏｇ［（拮抗薬のモル濃度／（用量比‐１））］によってｐＫＢ値を算出する。
式中、
用量比＝拮抗薬の存在下でのＥＤ50／拮抗薬の非存在下でのＥＤ50
【００７９】
麻酔ウサギを使用するＩｎ  ｖｉｖｏ実験
方法
雄ウサギにウレタン１．５ｇ／ｋｇを静注麻酔する。気道を確保するために、気管にカニューレ処置を行う。それぞれ、ビヒクルまたはＢＰ測定のための薬物投与および動脈内カルバコール投与のために、両側の大腿静脈および大腿動脈にカニューレ処置を行う。
【００８０】
尿道を通して膀胱にポリエチレンチューブを導入し膀胱頚部に接続する。カテーテルの他端をＳｔａｔｈａｍ圧力変換器を経由してＧｒａｓｓポリグラフに接続する。膀胱を暖かい食塩水（３７℃）で満たす。腎臓から来る尿を排出するために両尿管を連結し近位で切断する。外科手順からパラメータを安定化させるために３０〜６０の安定化期間を認める。
【００８１】
カルバコールの攻撃直後に、予め秤量した綿ガーゼを頬腔に２分間維持し、その重量を測定することによって唾液応答を評価する。
【００８２】
安定化期間の最後で、膀胱圧および唾液分泌に関して２個の対照のカルバコール（動脈内１．５μｇ／ｋｇ）応答が得られ、この応答を１００％としてみなす。続いて、（３μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲の）ＮＣＥまたは（カルバコール攻撃１５分前に静注した）ビヒクルの上昇用量の作用を検査する。
【００８３】
膀胱圧および唾液分泌の変化が、処置前対照平均からの％変化として示される。唾液分泌および膀胱圧の阻害のＩＤ50値は、非線形回帰曲線に用量に値をあてはめることにより、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出する。比較基準としてオキシブチニンおよびトルテロジンを使用する。
【００８４】
唾液分泌に対する膀胱の選択性は、次式を使用することによって算出し、同モデルでのオキシブチニンの選択性の隆起線として示される。
【００８５】
（ＩＤ50唾液応答）／（ＩＤ50膀胱圧）
特定の実施形態について本発明を説明してきたが、ある種の変更形態および同等形態も当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2006522788.tif 000021
2006522788.tif 000022
2006522788.tif 000023
2006522788.tif 000024
2006522788.tif 000025