(57)【要約】小型標的例えばステントのような医療器具を被覆するために、液体のエレクトロハイドロダイナミック噴霧蒸着中に低粘性液体フローの制御を改善するための器具及び方法。この器具は、第一電位を標的(1)に印加する標的ホルダー(2)、ウイック(7)等のコーティング液トランスポーター(7)、リザーバー(4)からトランスポーターの分配末端(10, 14)までのコーティング液が流れるのに沿ってウイック(20)を有するサイフォン状チューブ(11)又はサイフォン状チューブ(11)、及びトランスポーターの分配末端(10, 14)から標的(1)方向にコーティング液(5)を誘導するのに十分な第二電位をコーティング液に印加する電極(6)、を含む。これは、コーティング液の低粘性にかかわらず、高自己調節性コーティング液フロー性を有し、同時に高均一かつ一様な標的コーティングを作る、標的コーティング具を提供する。
2006522666.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一電位において標的を保持する標的ホルダー；
コーティング液を含むコーティング液リザーバー；及び
第一末端及び第二末端を含むコーティング液トランスポーター
を含むコーティング液のエレクトロハイドロダイナミック適用装置であって、
当該第一末端が、当該コーティング液リザーバー中の当該コーティング液と接触し、当該コーティング液トランスポーターが、当該標的に面する当該第二末端に当該コーティング液を運び、
当該コーティング液トランスポーターの当該第二末端でのコーティング液を当該標的方向に放出させるために、該トランスポーター中の当該コーティング液が、当該第一電位よりも十分に高い第二電位にある、前記装置。
【請求項２】
前記第一及び第二電位が、当該コーティング液トランスポーターの当該第二末端から前記標的へのコーティング溶液の放出を調節するように制御されている、請求項１記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項３】
前記コーティング液トランスポーターが、ウイックである、請求項２記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項４】
前記コーティング液が治療剤を含み、かつ前記標的が医療用具である、請求項３記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項５】
前記医療用具がステントである、請求項４記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項６】
前記コーティング液トランスポーターが、サイフォン状チューブであり、前記第一末端が、前記コーティング液リザーバー中の前記コーティング液と接触する当該サイフォン状チューブ開口部を含み、前記第二末端が、当該サイフォン状チューブの第二開口部を含み、及び当該第二開口部が当該リザーバーのコーティング液レベルよりも低い、請求項２記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項７】
前記コーティング液が治療剤を含み、かつ前記標的が医療用具である、請求項６記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項８】
前記医療用具がステントである、請求項７記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項９】
前記サイフォン状チューブ内に更にウイックを含み、当該ウイックが実質的にサイフォン状チューブと同一の長さである、請求項６記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置。
【請求項１０】
以下のステップ：
コーティング液リザーバー中に含まれるコーティング液と接触する第一末端に、コーティング液トランスポーターを提供すること；
当該第一末端から前記標的に面する当該トランスポーターの第二末端への前記コーティング液トランスポーターによってコーティング液を運ぶこと；
第一電位を標的に印加すること；及び
第二電位を前記コーティング液トランスポーター中の前記コーティング液に印加すること
を含む、コーティング液のエレクトロハイドロダイナミックコーティング適用方法であって、
前記第二電位は、前記コーティング液トランスポーターの第二末端でのコーティング液を前記標的に放出させるために当該第一電位よりも十分に高い、前記方法。
【請求項１１】
以下のステップ：
前記コーティング液トランスポーターの第二末端から前記標的へのコーティング液の放出を制御するために、前記第一及び第二電位の印加を制御すること
を更に含む、請求項１０記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１２】
前記トランスポーターがウイックである、請求項１１記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１３】
前記コーティング液が治療剤を含み、かつ前記標的が医療用具を含む、請求項１２記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１４】
前記医療用具がステントである、請求項１３記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１５】
前記コーティング液トランスポーターがサイフォン状チューブであり、前記第一末端が、前記コーティング液リザーバー中の前記コーティング液と接触する当該サイフォン状チューブの第一開口部を含み、前記第二末端が、当該サイフォン状チューブの第二開口部を含み、及び当該第二開口部が当該リザーバーのコーティング液レベルよりも低く、前記コーティング液に第二電位を印加するステップの前に、当該サイフォン性チューブを当該コーティング液で満たすことを更に含む、請求項１４記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１６】
前記コーティング液が治療剤を含み、かつ前記標的が医療用具である、請求項１５記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１７】
前記医療用具がステントである、請求項１６記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【請求項１８】
前記サイフォン状チューブ内にウイックを更に含み、当該ウイックが実質的に当該サイフォン状チューブと同一の長さである、請求項１７記載のエレクトロハイドロダイナミックコーティング法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、小型装置へのコーティングの適用、例えばステントへの治療的及び保護コーティングの適用のための装置及び方法に関する。更に具体的には、本発明は、標的、例えば医療用ステント上へのコーティングのエレクトロハイドロダイナミック噴霧蒸着中に、超低粘性コーティングフローの制御を改善するための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
医療インプラントは、最近の再拡大内腔の強化、破裂血管の交換、及び局所薬物療法、すなわち治療薬物用量の標的組織への送達と同時に全身性副作用を最小にする、による血管疾患等の疾患の治療を含む多数の医療目的に用いられる。治療剤のかかる局所送達は、患者の体内の内腔を支持し、かつ吸収可能な治療剤を含む好適なコーティングをインプラント位置に置く医療インプラントを用いることにより、提案され又は達成されている。かかる医療用具の例は、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルタ(例えば大静脈フィルタ)、ステント、ステント移植、血管移植、管内舗装(paving)系、インプラント及び薬物-装填ポリマーコーティングに用いられるその他の用具を含む。かかる医療用具は、埋め込まれるか、又は体の内腔及び器官例えば冠状脈構造、食道、気管、結腸、胆道、尿管、脳等で利用される。
【０００３】
本明細書で用いる用語「治療剤」は、1種以上の「治療剤」又は「薬物」を含む。用語「治療剤」又は「薬物」は本明細書では交換して使用することができ、薬学的に活性な化合物、脂質、圧縮剤(例えばヒストン)、ウイルス(例えばアデノウイルス及び関連ウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、及びα-ウイルス)、ポリマー、ヒアルロン酸、タンパク質、細胞等のキャリアベクターを有する又は有さない、標的配列を有する又は有さない核酸を含む。
【０００４】
本発明に関連して使用される治療剤の具体例は、例えば、薬学的に活性な化合物、タンパク質、細胞、オリゴヌクレオチド、リボゾーム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、DNA圧縮剤、遺伝子/ベクター系(すなわち核酸の取り込み及び発現を可能にする任意の媒体)、核酸(例えば組換え核酸；ネーキッドDNA、cDNA、RNA；非-感染性ベクター又はウイルスベクターに存在し、ペプチド標的配列を更に結合してもよいゲノムDNA、cDNA又はRNA；アンチセンス核酸(RNA又はDNA)；及び、遺伝子配列を含み、膜転座配列(「MTS」)等の輸送タンパク質をコードするDNA及び単純ヘルペスウイルス1型(「VP22」))、ウイルス、リポソーム、所望の適用に依拠する多数の種類から選ばれるカチオン、アニオン性ポリマー及び中性ポリマーを含む。
【０００５】
ウイルスベクター又はウイルス起源のベクターの非-限定的例は、アデノウイルスベクター、単純ヘルペスベクター、パピローマベクター、アデノ−関連ベクター、レトロウイルスベクター等を含む。
【０００６】
生物学的に活性な溶質の非-限定的例は、ヘパリン、ヘパリン誘導体等の抗トロンボゲン剤、ウロキナーゼ及びPPACK (デキストロフェニルアラニン プロリン アルギニンクロロメチルケトン)；プロブコール及びレチノイン酸等の抗酸化剤；血管由来剤及び抗-血管由来剤及び因子；エノキサプリン(enoxaprin)、アンジオペプチン(angiopeptin)、ラパマイシン等の抗-増殖剤、平滑筋増殖を妨害するモノクローナル抗体、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；デキサメタソン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、及びメサラミン等の抗-炎症性剤；ベラパミル、ジルチアゼム及びニフェジピン等のカルシウム進入遮断剤；パクリタキセル、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤等の抗腫瘍薬/抗増殖性物質/細胞分裂抑制薬；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトルフラントイン(nitorfurantoin)等の抗菌剤；リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン等の麻酔剤；リシドミン(lisidomine)、モルシドミン、L-アルギニン、NO-タンパク質付加物、NO-炭水化物付加物、ポリマー性又はオリゴマー性NO付加物等の一酸化窒素(NO)供与体；D-Phe-Pro-Argクロロメチルケトン、化合物を含む-RGDペプチド、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗-トロンビン抗体、抗-血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワラフィンナトリウム(Warafin sodium)、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ(tick)抗血小板因子等の抗凝集剤；成長因子、成長因子受容体アンタゴニスト、転写活性化因子及び転写促進剤等の血管細胞成長促進剤；成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制剤及び翻訳抑制剤、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒からなる二機能分子、抗体及び細胞毒からなる二機能分子等の血管細胞成長阻害剤；コレステロール-低下剤；血管拡張剤；内因性血管活性(vascoactive)メカニズムを妨害する薬剤；抗-アポトーシスBcl-2ファミリー因子及びAktキナーゼ等の細胞死から保護する生存遺伝子；これらの組み合わせを含む。
【０００７】
細胞は、ヒト由来（自系もしくは異質遺伝子型）でも又は動物起源（異種）でもよく、挿入部位に対象のタンパク質を送達することが望ましい場合には、遺伝子組み換えでもよい。任意の修飾は、当業者によって規定どおりになされる。
【０００８】
本発明の実施に有用なポリヌクレオチド配列は、細胞によって捕獲された後に治療効果を有するDNA又はRNA配列である。治療的ポリヌクレオチドの例は、アンチセンスDNA及びRNA；アンチセンスRNAをコードするDNA；又は欠損又は欠如内生分子と交換するためのtRNA又はrRNAをコードするDNAを含む。ポリヌクレオチドはまた、治療的タンパク質又はポリペプチドをコードすることができる。ポリペプチドは、大きさに関係なく及びグリコシル化の有無によらず、ポリヌクレオチドの任意の翻訳産物であると理解される。治療的タンパク質及びポリペプチドは、第一の例として、動物に欠損又は欠如している種類を補うことができるタンパク質又はポリペプチド、又は体から有害細胞を制限又は排除するために有毒効果を介して作用するタンパク質又はポリペプチドを含む。更に、注射可能な又はDNAが組み込めるポリペプチド又はタンパク質は、特に制限されず、酸性及び塩基性繊維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、hif-1、上皮成長因子、形質転換成長因子α及びβ、及び血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインシュリン様成長因子を含む、脈管形成を誘起する血管由来因子及びその他の分子成分；成長因子；CDK阻害剤を含む細胞周期阻害剤；p15、p16、p18、p19、p21、p27、p53、p57、Rb、nFkB及びE2Fデコイ、チミジンキナーゼ(「TK」)及びこれらの組み合わせ、及び腫瘍治療剤を含む細胞増殖を妨害するために有用なその他の薬剤を含む抗-再狭窄剤；並びにこれらの組み合わせを含む。
【０００９】
ポリペプチドとして又はこれらのポリペプチドをコードするDNAとして提供され得るその他の有用な因子は、単球化学遊走タンパク質(「MCP-1」)及び骨形態形成(bonemorphogeni)タンパク質(「BMP類」)のファミリーを含む。公知のタンパク質は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6(Vgr-1)、BMP-7(OP-1)、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15及びBMP-16を含む。現在のところ、好ましいBMP類は、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6及びBMP-7のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体又はそれらの組み合わせとして、単独又はその他の分子と一緒になって提供できる。あるいは又は更に、BMPの上流又は下流効果を誘起することができる分子が提供できる。かかる分子は、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質又はそれをコードするDNAを含む。
【００１０】
本発明で用いられるコーティングは、形成されたポリマー性原料/薬剤マトリックス、例えば溶媒の非存在下に薬物を液状ポリマーと混合し、液状ポリマー/薬物混合物を形成させることによって、を含んでもよい。混合物の硬化は典型的にはインサチュで起こる。硬化を促進するために、架橋剤又は硬化剤をその適用前に混合物に添加してもよい。ポリマー/薬剤の液状混合物への架橋剤又は硬化剤の添加は、その適用前に混合物の過剰硬化を避けるために、混合物適用の極端に前に行うべきではない。硬化は、内腔表面、紫外線照射又はレーザー光等の照射、熱への適用後にポリマー/薬物混合物を暴露することによって、又は混合物が内腔表面に適用されたその部位で水等の代謝液と接触させることによって、インサチュでも起こる。本発明に関連しても用いられるコーティング装置では、ポリマー性材料は生物吸収性か又は生物安定性のいずれかであればよい。液状として調合することができる本明細書で記載されたポリマーのいずれかは、ポリマー/薬剤混合物の形成するために用いることができる。
【００１１】
好ましい実施態様では、医療用具を被覆するために用いられるポリマーは、医療用具の広範な部分を被覆する形態で提供される。薬物溶液をポリマーに適用し、ポリマーから揮発性溶媒を揮発させた後、医療用具は、標的部位に置かれた体の内腔に挿入される。バルーンカテーテルの場合には、カテーテルの広範な部分は、薬物を染み込ませたポリマーコーティングが内腔壁と接触するように実質的に広げられている。薬物が体液中にゆっくりと溶解し、ポリマーを拡散させるように、薬物はポリマーから放出される。これは、薬物の投与を部位-特異的にし、薬物へのその他の体の部分の暴露を限定するものである。
【００１２】
本発明で用いられるポリマーは、好ましくは、薬物溶液の実質量を吸収することができる。本発明に従う医療用具へのコーティングとして適用する場合、乾燥ポリマーは典型的には、約1〜約50ミクロン厚である。バルーンカテーテルの場合には、厚さは、好ましくは約1〜約10ミクロン厚、より好ましくは約2〜約5ミクロン厚である。例えば約0.2〜0.3ミクロンの極薄ポリマーコーティング、例えば10ミクロンを越えるかなり厚いコーティングも可能である。多層のポリマーコーティングの医療用具への適用も本発明の範囲内である。かかる多層は、同一のポリマー材料でも異なったポリマー材料でもよい。
【００１３】
本発明のポリマーは、親水性でも又は疎水性でもよく、ポリカルボン酸、酢酸セルロース及び硝酸セルロースを含むセルロース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、マレン酸無水物ポリマーを含むポリ無水物、ポリビニルアルコール、EVA、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族等のビニルモノマーの共重合体、ポリエチレンオキサイド、グリコサミングリカン、多糖類、ポリエチレンテレフタレート、ポリアクリルアミド等のポリエステル、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン及び高分子量ポリエチレン等のポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレン等のハロゲン化ポリアルキレン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸 吉草酸及びそれらの混合物及び共重合体、並びにその他の生分解性、生体吸収性及び生物安定性ポリマー及び共重合体からなる群より選ばれる。
【００１４】
ポリウレタン分散液（BAYHDROLO（登録商標）等)及びアクリル・ラテックス分散液等のポリマー分散液を用いるコーティングも本発明の範囲内にある。ポリマーは、例えば、タンパク質ポリマー、フィブリン、コラーゲン及びそれらの誘導体、セルロース、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩等の多糖類及びこれらの多糖類誘導体、細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸又は他の生物製剤又はこれらの任意の好適な混合物である。本発明の1実施態様では、好ましいポリマーは、ポリアクリル酸であり、HYDROPLUSO（登録商標）(Boston Scientific Corporation, Natick, Mass.)として市販され、本明細書に文献として援用されている開示である米国特許第5,091,205号に記載されている。米国特許第5,091,205号は、体液に暴露された場合にその用具が直ちに滑らかになるように1種以上のポリイソシアネートで被覆された医療用具を記載している。別の好ましい実施態様では、ポリマーはポリ乳酸及びポリカプロラクトンの共重合体である。
【００１５】
拡張可能なステントの送達は、被覆インプラントの開発を含む医療手段の具体例である。拡張可能なステントは、チューブ-様医療用具であり、典型的にはステンレス鋼、タンタル、プラチナ又はニチノールアロイから作られ、患者の体内の内腔の内壁内に設置されるように設計される。これらのステントは、典型的には、患者の体の内腔内の所望の位置に対して操作された後、内腔の内部サポートを付与するように拡張される。ステントは、自己-拡張性であっても、又はステントを拡張させる外部力、例えばステント送達カテーテルの遠心端に取り付けられたバルーンを膨らませることを必要としてもよい。
【００１６】
ステント又はその他の医療用具が被覆される場合には、コーティングが的確に適用され、しっかりと付着されることを確実にするために、製造中に注意を払わなければならない。コーティング量が不十分である又は製造中もしくは患者の体内での配備中に低付着コーティングの剥離によって脱落する場合には、用具の効果は低減し、この方法には別の危険が生じかねない。例えば、用具のコーティングが治療を含む場合に、コーティングの一部が配備中に除かれると、治療は標的部位へ一様かつ均質な様式でもはや実行することができない。従って、標的部位の場所の中には、高品質の治療を受ける場所もあると同時に、低品質の治療を受ける場所もある。同様に、治療剤が用具から離れる場合には、用具を通過する血流を低減させ又は遅延させ、その結果、血栓症の兆候を増大させる、あるいは用具が除かれてしまうと血栓症の危険性がある。ある環境では、コーティングが損なわれ又は欠落している場合には、二番目の医療手段による用具の除去及び再挿入が必要とされる。
【００１７】
ステント又はその他の医療用具にコーティングを適用する機械的処理は、様々な方法で成し遂げることができる。例えば、コーティング物質の用具への噴霧、いわゆるスピン-ディッピング法すなわち回転している用具をコーティング溶液に浸漬して、所望のコーティングを達成すること、及びエレクトロハイドロダイナミック液蒸着すなわちコーティング液を分注点から放出し、標的方向へ流すために、コーティング液及び標的間の電位差を適用すること、を含む。
【００１８】
完全で頑丈な所望の厚さのコーティングがステントに形成されることを確実にするための方法でコーティングを適用しなければならないことは、これらの処理に共通している。低粘性のコーティング液を使用する場合には、均一コーティングを達成するのは困難なことが多い。エレクトロハイドロダイナミックコーティングの場合には、例えば約1センチポイズでは、どのくらいのコーティング液がエレクトロハイドロダイナミック条件に暴露されるかを制御するのは困難である。通常のポンプ手段の制御の難しさがコーティング・ディスペンサーからの安定しない液量を引き起こす場合に、非-均一コーティング適用は、コーティング液の超低流速においても問題となる。均一性の欠如は、低粘性コーティング液がコーティング液放出点から後退するために十分な時間が与えられているならば、コーティング液フローが開始-終止形式で個々の標的工作物に適用される場合にも問題となる。
【００１９】
更に、所望の厚さのコーティングの達成は、コーティング分配具の操作要素の正確な調整を必要とする。例えば、コーティング液デスペンサーに動力を供給する積極的排水ポンプ(positive displacement pump)を用いるエレクトロハイドロダイナミックコーティング装置の場合、エレクトロハイドロダイナミック条件は、所望の均一標的コーティングを常に達成するために、ポンプにしっかりと適合していなければならない。例えば、エレクトロハイドロダイナミック・インパルスが、ポンプが分配頭部にコーティング液を供給することができる程に速く適用されない場合には、過剰の液滴が分配頭部上に形成し、コーティング液蒸着速度及び噴霧パターンを無作為に変化させる。一方、エレクトロハイドロダイナミック・インパルスが、ポンプが分配頭部にコーティング液を送達することができるよりも速い場合には、ポンプが分配頭部に十分な体積の追加のコーティング液を供給することができる前に分配頭部におけるコーティング材の量がエレクトロハイドロダイナミック・パルスによって使い果たされると、不十分なコーティングが生じる。これらの条件下では、ステントコーティング製造中に、必要なポンプ及びエレクトロハイドロダイナミック・パルス調整を達成しかつ維持するのは困難である。
【００２０】
従って、高品質の所望の厚さのコーティングをもたらす、好ましくは高生産速度でこの目的を達成する方法で、ステント等の標的に低粘性コーティング液をエレクトロハイドロダイナミックに適用するための器具及び方法が求められている。
【発明の開示】
【００２１】
発明の要約
本発明は、先の不利益を解消するための器具及び方法に関する。具体的には、標的が第一電位において維持されている器具、及びコーティング材の一定フローを放出点に供給するように構成されたコーティング液トランスポーターを提供する。第二電位がコーティング液に印加される場合には、放出点から標的方向へ均一に分配される。
【００２２】
より具体的には、本発明は、コーティング液トランスポーター装置、例えばウイック、サイフォン状チューブ又はウイックを含むサイフォン状チューブを含む。当該装置は、電位の印加によって生じる必要量を流し、電位が印加されない間は、トランスポーターからコーティング液が排出するのを抑制するように反応する場合に、安定な液量をコーティン噴霧デスペンサーに提供できるような大きさであり、その結果、トランスポーターは満たされたままであり、次に電位が印加される場合には、コーティング液を次の標的に適用する準備ができている。
【００２３】
ウイックトランスポーターの場合には、コーティング液及び標的間の電位の印加がコーティング液をウイック先端から標的方向へ放出させる場合に、コーティング液はウイックのリザーバー末端から放出末端へキャピラリー作用によって移動する。同様に、適用されるコーティング液の粘性に適した内径のサイフォン状チューブトランスポーターが、コーティング液をリザーバーから放出点へ輸送するために利用される。更なる実施態様は、特に断続的コーティング液適用中にコーティング液の安定性を更に向上させるための、チューブ内腔内にその内側に沿ってウイックを有する好適な大きさのサイフォンの組み合わせである。
【００２４】
従って本発明は、ステント等の装置の高容量で効率的なコーティングに非常に適した方法で、標的に所望の均一コーティング液適用を提供する。更に、好適な大きさのウイック又はサイフォン状チューブに沿ったコーティング液フローの安定性によって、コーティング液フローは自己調節的であり、その供給はエレクトロハイドロダイナミック条件によって決定される。従って本発明は、ポンプ又はフロー調節弁等の追加のフロー制御装置なしに使用することができる。
【００２５】
詳細な説明
本発明の第一の実施態様を図1で説明する。この実施態様において、コーティング液で被覆された標的1は、標的ホルダー2によって保持されている。この場合、標的1は、治療剤で被覆されたステントである。コーティング適用に適した位置でのステント1の保持に加えて、ステントホルダー2は、電極として機能し、第一の電位で維持される。ステントホルダー2は、任意の数の装置、例えば米国特許出願番号第10/198,094号に記載のステントホルダー（本明細書に参考文献として特に援用されている開示）によってステント1を保持し、高速自動ステント操作具を用いて使用するために採用することができる。
【００２６】
ステント1のすぐ下には、コーティング液5の量を収容するコーティング液リザーバー4、標的ステントに適用される有機溶媒又は低粘性の水（好ましくは100センチポイズ未満）の治療剤溶液を含む、コーティング液噴霧分配装置3があり、図1に図示されている。電極6は、コーティング液中の電位を確立するためのコーティング液5と接触して提供される。ウイック7は、コーティング液5と接触する第一のウイック表面8を含む第一の装置末端によってリザーバー中に提供される。ウイック7は、ウイック7を標的ステント1よりも低い位置に維持しているリザーバーカバー9によって、分配装置3中に固定されている。ウイック7は、キャピラリー作用によって液体を輸送するのに好適で、しかも当該溶液によって分解しにくい例えば有機溶媒-耐性工業用プラスチックのような、多数の周知の非-導電繊維又は多孔性材料のいずれかでよい。このステントコーティング実施態様では、ウイック7は円筒状である。ウイック7の径は、約0.5mm〜3mmであり、所望のコーティング液流速が得られるように変動する。標的方向へのコーティング液のエレクトロハイドロダイナミック放出を駆動する電圧差は、コーティング液を所望のコーティング効率で標的に到達することを確実にするように容易に調節することができるように、ウイックの分配末端及び標的間の距離は広範な範囲に維持されている。典型的な分離距離は、標的から約50〜150mmである。あるいは、ウイック7は、キャピラリー作用によって当該液を輸送するために十分な極小径の1以上のチューブで構成されていてもよい。
【００２７】
操作中、コーティング液5は、キャピラリー作用によってウイック7の構造体に沿って上昇し、ウイック7の第二又は噴霧分配末端10に到達する。電位を印加しない場合には、コーティング液及びウイック間の表面張力は、分配末端10に到達するコーティング液がウイック7上に残存することを確実にする。コーティング材がステント1に適用される場合には、電位はリザーバー電極6に印加される。コーティング液5が電極6と直接接触するので、分配末端10でのコーティング液を含むコーティング液は、同一の電位に供せられる。電極6の電位をステントホルダー/電極2（この実施態様では、電極6に比べてグラウンド電位）の電位よりも高く維持することによって、分配末端10でのコーティング液は、標的ステント1でのより低電位に引き付けられる。ウイック末端10及びステント1間の電位差が十分に大きい、典型的には6,000〜20,000ボルトの場合には、一部分のコーティング液5が分配末端10から離れ、ステント1方向に移動し、所望のコーティングを適用する。本実施態様では、好ましい電圧の12,000ボルトが維持されている。ウイック末端10においてコーティング液がステント1方向に分配されるので、追加のコーティング液は第一の表面8ではウイック7上に流れ、ウイック末端10方向へ移動し、末端10に一定液の補充を提供する。リザーバーカバー9の存在は、リザーバー4中のコーティング液5のステント1方向への大量移動を防ぐ。
【００２８】
ステント1方向に送達されるコーティング液5の量は、電位が電極6に適用される時間の長さを変えることによって、第一及び第二電極間の電位差を調整することによって、及び/又はウイック7までのコーティング液の流速を調整することによって、例えばウイックの断面積を増減するか又はコーティング液と接触するウイック表面積量を変えることによって、調節することができる。後者の調整は、ウイック7をコーティング液5中により深く挿入し、当該液と接触する第一表面8の領域を増大させることによって、又はリザーバー4中のコーティング液5のレベルを変えることによって達せられる。
【００２９】
所定時間の経過後、電極6に印加された電位を除き、ステント1へのコーティング液5の引き付けを除去し、それにより、分配末端10からのコーティング液噴霧を中止する。電位が電極6から除かれると、ウイックへのコーティング液フローのモーメントは、ウイック7構造体の全体の長さに沿ったコーティング液の表面張力によって直ちに停止される。結果として、過剰コーティング液がウイック分配末端10に溜まるか又は当該末端から漏れる傾向はない。液表面張力はまた、コーティング液が第一のウイック表面8の方向へ直ぐには後退せず、リザーバー4に戻ることを確実にする。従って、ウイック7はコーティング液で満たされたままであり、液が非常に低粘性である場合でさえも、次に標的コーティング操作のために準備ができている。本発明によるコーティング液の正確な制御は、噴霧分配装置3を自動の高速標的コーティング処理で迅速に循環させ、同時に所望の正確かつ均一なコーティング適用を維持するという追加の利点を与える。
【００３０】
電位がコーティング液供給と関連する電極に適用されない場合に、ウイック及びコーティング液間の表面張力の相互作用がコーティング液の望ましくない放出を効果的に減少させるので、本実施態様は、標的が噴霧分配頭部の上方に保持されている標的及び噴霧具配置に限定されない。従って、標的の上方又は標的に沿ってコーティング液分配装置を配置する等の別の位置付けも使用することができる。
【００３１】
本発明の第二の実施態様は図2に説明されている。この実施態様では、第一の実施態様のコーティング液分配要素、ウイック7は、サイフォン状チューブ11で置き換えられる。サイフォン状チューブ11の内径は、液の表面張力が上回らず、そのためチューブの空洞の形成を避けることができることを確実にする十分に小さな大きさである。内径はまた、器具が作動してない場合に、サイフォン状チューブ11の分配末端14においてメニスカス16を形成する表面張力がサイフォン状チューブからのコーティング液の漏れを十分に防げるように十分に小さくなければならない。
【００３２】
本実施態様において、サイフォンの損失を回避するために求められる必要な内径は、チューブ11に用いられる具体的材料及びコーティング液の粘性によって変動する。センチポイズのオーダーの粘性を有するコーティング液のサイフォンからの損失を防ぐために十分な内径を有する、セラミック又はプラスチックチューブ等の非-金属材料を用いる例示的実施態様。
【００３３】
サイフォン状チューブを正確に機能させるためには、リザーバー13のコーティング液のレベル12は、サイフォン状チューブ11のコーティング液分配末端14よりも高く維持される必要がある。サイフォン状チューブ11の入口末端15は、リザーバー13中のコーティング液に沈められている。サイフォン状チューブ11のリザーバー末端からのサイフォン損失を防ぎ、及び噴霧分配末端14の開口部に形成されたメニスカスがサイフォン状チューブ11に後退しないことを確実にするために、コーティング液の高さ12は、入口末端15の上に保持されるべきである。
【００３４】
第一の実施態様に関して、サイフォン状チューブ液トランスポーターを通過するコーティング液の流速は、サイフォン状チューブ分配末端14に対するコーティング液レベル12の高さを変えることによって調整できる。更に、流速は、サイフォン状チューブ分配末端14の高さを変えることによって調整できる。分配末端14が液体レベル12よりもはるかに下回るために表面張力のメニスカス16が上回り、液体が分配末端14から勝手に流れ始めること；又は反対に、分配末端14が高いために液体及びサイフォン状チューブ表面間の表面張力が上回り、サイフォン-破壊空洞を形成すること、を確実にするように留意すべきである。
【００３５】
図2はまた、コーティング液への電位を印加する電極17が、コーティング液を電極に直接接触させる方法で分配末端14に組み込まれている、別の電極配置を示す。第一の実施態様では、標的18は、電極17よりも低い電位にある標的ホルダー19によって保持されている。サイフォン状チューブがコーティング液で最初に満たされた後、電位が電極17に印加される。次に、この電位は、分配末端14に直接隣接したコーティング液に印加され、その結果、コーティング液を分配末端14から標的18方向へ放出させる。コーティング液は末端14から放出されるので、追加のコーティング液は、サイフォン状チューブ液トランスポーターによってサイフォン入口末端15から流れ、電位が電極17から除かれるまで分配末端14からコーティングフローを維持する。電位が電極17から除かれると、メニスカス16での表面張力を含む、小内径チューブ及びコーティング液間の表面張力は、分配末端14からのコーティング液の放出を更に防ぐ。圧力差及び表面張力はまた、コーティング液のリザーバー13方向への戻りを防ぎ、それによってサイフォン状チューブ11にサイフォンを維持することができる。
【００３６】
図2で説明された実施態様は、標的18の上方に配置されたコーティング液分配末端14を示しているが、液レベル12が液分配末端14を越えて維持される限り、平行する標的方向へのコーティング液分配等の別の配置も使用することができる。
【００３７】
本発明の更なる実施態様として、図3はウイック材20がサイフォン状チューブ11を通って内腔内に含まれる変更を説明している。ウイック20の追加は、低粘性コーティング液及びそのトランスポーター間の表面張力のために十分大きな表面積を提供することによって、サイフォン状チューブの安定で自己-調節的フロー性を更に増強する。この大きな表面積は、コーティング分配操作中にチューブを通るキャピラリーフローを増大し、コーティング噴霧が中止される場合には液体モーメントの阻止を増強し、器具が使用されていない場合にはコーティング液のリザーバーへの後退を阻止する。更に、ウイック材20の存在は、サイフォン状チューブ11内の隣接表面間の隙間幅を減少させるので、漏れ(depriming)に対するサイフォン状チューブの抵抗性を改善する。後者のポイントは、中空のサイフォン状チューブ中で低粘性液体を使用するよりも、より大きな内径を有するサイフォン状チューブの使用が可能になるので、特に有用である。これは次には、各標的のコーティング操作中に、より大きなコーティング液フローを可能にする。
【００３８】
図4で説明される本発明の第四の実施態様では、サイフォン状チューブ11は、リザーバー13中のコーティング液の表面に載っているフロート21に結合し、サイフォン状チューブ電極(非表示)への電気的接続は、十分な柔軟性に富み、リザーバー13中のコーティング液レベルが変化する際に、サイフォン状チューブ11を縦に動かすことができる。必要ならば、サイフォン状チューブ11がフロートを襲う性質を弱めるのを補うために、釣り合いおもり22をフロート21上またはフロート21中に置くことができる。
【００３９】
この実施態様では、フロート21は、リザーバー13コーティング液の表面に対して一定の深さにサイフォン状チューブ入口末端15を維持し、よって、リザーバー13中のコーティング液レベルとサイフォン状チューブ分配末端14とで一定の高低差を維持する。後者の一定の高さの差は、リザーバー内でコーティング液の深さが減少すると一定となり、その結果コーティング液の放出の均一性を改善する、分配末端14での静水圧を引き起こす。更に、サイフォン状チューブ11がフロート21にスライド可能に埋め込まれるならば、放出末端14からのコーティング液の流速は、コーティング液表面下の深さを変えるために、サイフォン状チューブ入口15をフロート21内にスライドさせることによって容易に調節することができる。この実施態様の更なる変更では、リザーバー中のコーティング液レベルが減少するので、標的及び分配末端14間の所望の距離を維持するように構造が提供される。
【００４０】
本発明は、現在好ましい実施態様と考えられることに関して記載してきたが、本発明は開示された実施態様又は構成に限定されるものではないことは理解できよう。一方、本発明は、様々な変更及び等価な配置を網羅する意図である。例えば、液フローが望みどおりに開けたり閉めたりできないようにサイフォンアセンブリーに栓を備えてもよく、又は分配末端14での一定の静水圧を維持するためにサイフォン状チューブを浮かせ取り付け(float-mounting)してもよい。リザーバー中の一定のコーティング液レベルを維持するためにリザーバー13を自動的に補充する構造が提供されてもよい。更に、開示発明の様々な要素が様々な組み合わせ及び配置で記載及び/示されているが、それらは例示であり、その他の組み合わせ及び配置は、多少の実施態様又は単一の実施態様を含めて、本発明の意図及び範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、本発明の第一の実施態様に従うエレクトロハイドロダイナミックコーティング液送達具の断面図である。
【図２】図２は、本発明の第二の実施態様に従うエレクトロハイドロダイナミックコーティング液送達具の断面図である。
【図３】図３は、本発明の第三の実施態様に従うエレクトロハイドロダイナミックコーティング液送達具の断面図である。
【図４】図４は、本発明の第四の実施態様に従うエレクトロハイドロダイナミックコーティング液送達具の断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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