(57)【要約】下記の構造:  【化１】2006502157.tif 000042［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｍ及びｎは明細書に定義した通りである］を有する化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、治療への使用、並びにそれらを使用する薬学的組成物及び治療方法。
2006502157.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006502157.tif 000040
［ここで、
Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃl-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲeＲf、ＣＨ2ＮＲeＲf、ＯＲC、及びＣＨ2ＯＲCから選ばれた基であり；ここでｍは０、１、２又は３から選ばれ；Ｒa、Ｒb、及びＲcは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd及びＣＯ2Ｒdから選ばれるか、またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）kもしくはＧ（ＣＨ2）jＧであってもよく、Ｇは酸素であり、ｊは１、２、３もしくは４、ｋは０、１もしくは２であり；ここでＲdは各々独立してＣ1-6アルキルから選ばれ、そしてＲeとＲfは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd、ＣＯ2Ｒdから選ばれ；
Ｒ2は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲeＲf、ＣＨ2ＮＲeＲf、ＯＲc及びＣＨ2ＯＲCから選ばれ、ここでｎは０、１、２又は３から選ばれ；ここでＲa、Ｒb、及びＲcは各々独立して水素、ＣI-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd及びＣＯ2Ｒdから選ばれるか、またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）kもしくはＧ（ＣＨ2）jＧであってもよく、Ｇは酸素であり、ｊは１、２、３もしくは４、ｋは０、１もしくは２であり；ここでＲdは各々独立してＣ1-6アルキルから選ばれ、そしてＲeとＲfは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd、ＣＯ2Ｒdから選ばれ；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｄ、（ＣＨ2）q−Ｄ及び（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−Ｄから選ばれ、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1-6アルキルから選ばれ、ｑは１、２又は３から選ばれ、ｒは１、２、３、又は４から選ばれ、そしてＤはフェニル又はインドリルから選ばれ、該フェニル又は該インドリルはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｏ−から選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよく；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立して水素又はＣ1-6アルキルから選ばれるか、或いは
独立して、Ｒ4とＲ5はそれらが結合した炭素と一緒になってそしてＲ6とＲ7はそれらが結合した炭素と一緒になって、式ＩＩの基：
【化２】
2006502157.tif 000041
（式中、ｐは０、１、２、３又は４から選ばれる）を形成する］
の化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩。
【請求項２】
Ｒ1が各々独立してフルオロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選ば
れ、ここでｍが１、２又は３であり；
Ｒ2が各々独立してハロゲンから選ばれ、ｎは１又は２であり；そして
Ｒ3が各々独立して水素及びＣ1-6アルキルから選ばれる、
請求項１記載の化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩。
【請求項３】
Ｒ1が各々独立してフルオロ、シアノ、エチル及びメトキシから選ばれ、ここでｍが１、２又は３であり；
Ｒ2が各々独立してハロゲンから選ばれ、ｎは１又は２であり；そして
Ｒ3が各々独立して水素及びメチルから選ばれる、
請求項１記載の化合物、そのインビボ−加水分解可能な前駆体、及びその薬学的許容塩。
【請求項４】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素であり、そしてＲ7がメチルである請求項１記載の化合物、そのインビボ−加水分解可能な前駆体、及びその薬学的許容塩。
【請求項５】
Ｒ1が各々独立してフルオロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選ばれ、ここでｍが１、２又は３であり；
Ｒ2が各々独立してハロゲンから選ばれ、ここでｎは１又は２であり；そして
Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｄから選ばれ、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選ばれ、ｑは１、２又は３であり、ｒは１、２、３、又は４であり、そしてＤはフェニル、インドール−３−イル、インドール−４−イルから選ばれ、該フェニルはフルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−から選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよく、そして該インドリルはフルオロ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシから選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよい、
請求項１記載の化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤と共に含む薬学的組成物。
【請求項７】
哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病、出産後鬱病、一般化された不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症、単純な恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害、拒食症、多食症、肥満、化学品依存症、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン又はベンゾジアゼピンへの依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、年齢に関係する認識減退、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血、血管痙攣、脳血管における血管痙攣、小脳性運動失調、運動性及び分泌における変化を含む胃腸管障害、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、男性のインポテンツ、注意欠陥多動性障害、慢性発作性偏頭痛及び血管障害に関連した頭痛から選ばれた障害又は症状を治療するための請求項６記載の薬学的組成物であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される担体を含む請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ＳＲＩ活性と組み合わされたＮＫ1受容体の拮抗作用が有益な病状の治療方法であって、温血動物に有効量の請求項１記載の化合物又はインビボ−加水分解可能なその前駆体又はその薬学的許容塩を投与することを含む、上記治療方法。
【請求項９】
ＳＲＩ活性と組み合わされたＮＫ1受容体の拮抗作用が有益な病状を患う患者の治療方
法であって、温血動物に有効量の請求項１記載の化合物又はインビボ−加水分解可能なその前駆体又はその薬学的許容塩を投与することを含む、上記治療方法。
【請求項１０】
哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病、出産後鬱病、一般化された不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症、単純な恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害、拒食症、多食症、肥満、化学品依存症、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン又はベンゾジアゼピンへの依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、年齢に関係する認識減退、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血、血管痙攣、脳血管における血管痙攣、小脳性運動失調、運動性及び分泌における変化を含む胃腸管障害、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害、慢性発作性偏頭痛及び血管障害に関連した頭痛から選ばれた症状を治療するための請求項８又は９記載の方法であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩を投与することを含む、上記方法。
【請求項１１】
哺乳類における高血圧、鬱病、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病、出産後鬱病、一般化された不安障害、恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症、単純な恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害、拒食症、多食症、肥満、化学品依存症、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン又はベンゾジアゼピンへの依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、痴呆、健忘障害、年齢に関係する認識減退、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー、内分泌障害、高プロラクチン血、血管痙攣、脳血管における血管痙攣、小脳性運動失調、運動性及び分泌における変化を含む胃腸管障害、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害、慢性発作性偏頭痛及び血管障害に関連した頭痛から選ばれた病状を治療するために使用する医薬の製造における請求項１記載の化合物、又はインビボ−加水分解可能なその前駆体又はその薬学的許容塩の使用であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の請求項１記載の化合物又はその薬学的許容塩及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、上記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セレトニン、サブスタンスＰ又はニューロキニンＡが関係するような疾病の治療、例えば高血圧、鬱病、一般化された不安障害、恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害、肥満、薬物依存症、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌腺障害血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害、慢性発作性偏頭痛及び頭痛のような障害又は症状の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類のニューロキニンは末梢及び中枢神経系に見られるペプチド性神経伝達物質である。３つの主なニューロキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。少なくともＮＫＡのＮ−末端延長形態は知られている。主なニューロキニンについて３つの受容体型が知られている。ニューロキニンＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢに対する受容体の相対的選択性に基づいて、受容体はそれぞれニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（ＮＫ2）及びニューロキニン３（ＮＫ3）受容体に分類される。末梢において、ＳＰ及びＮＫＡはＣ−求心性感覚神経細胞に局在し、該神経細胞はＣ−線維として知られた髄鞘のない神経末端により特徴付けられ、そしてＳＰ及びＮＫＡはこれらの神経細胞の選択的脱分極、又はＣ−線維の選択的刺激により放出される。Ｃ−線維は気道上皮に位置し、タキキニンは、喘息に観察される症候の多くに明らかに似た著しい効果を引き起こすことが知られている。哺乳類の気道におけるタキキニンの放出又は導入の効果には、気管支収縮、増大した微小血管浸透性、血管拡張、増大した粘液分泌及び肥満細胞の活性化が含まれる。ＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3受容体と相互作用し、異なった化学構造を有するニューロキニン拮抗薬が記載されてきた。特に国際公報ＷＯ９８／０７７２２、ＷＯ９６／３９３８３及びＷＯ９８／２５６１７、並びに広域公報ＥＰ４２８４３４、ＥＰ４７４５６１、ＥＰ５１５２４０及びＥＰ５５９５３８は多様の化学構造の製造を開示する。
【０００３】
ＮＫ1活性は鬱病及び不安症にも関係し、遺伝的に改変したＮＫ1受容体を有するマウスは不安症に関係する挙動を減少し（Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ，Ｌ．等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，１９１２（２００１））、そしてＮＫ1拮抗薬は鬱病の動物モデルに有効であることが報告された（Ｐａｐｐ，Ｍ．等，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１１５，１９（２０００））。
【０００４】
セレトニン選択的再摂取阻害剤（ＳＳＲＩｓ）は大鬱病性障害（ＭＤＤ）の治療に広く使用され、そして耐容性で且つ容易に投与されると考えられる。しかしながら、ＳＳＲＩｓは作用の始まりが遅く、性的機能障害のような望ましくない副作用を伴い、そして患者の多分３０％に有効でない（Ｍ．Ｊ．Ｇｉｔｌｉｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，５５，４０６−４１３（１９９４））。
【０００５】
従って、ＮＫ1拮抗薬とセレトニン再摂取阻害剤の二重の作用を有する化合物は、抗鬱剤の新しい種類を提供し得る。実際、ＮＫ1拮抗効果とセレトニン再摂取阻害とを組み合わせた化合物が記載されてきた（Ｒｙｃｋｍａｎｓ，Ｔ．等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２６１（２００２））。
【特許文献１】国際公報ＷＯ９８／０７７２２
【特許文献２】ＷＯ９６／３９３８３
【特許文献３】ＷＯ９８／２５６１７
【特許文献４】ＥＰ４２８４３４
【特許文献５】ＥＰ４７４５６１
【特許文献６】ＥＰ５１５２４０
【特許文献７】ＥＰ５５９５３８
【非特許文献１】Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ，Ｌ．等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，１９１２（２００１）
【非特許文献２】Ｐａｐｐ，Ｍ．等，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１１５，１９（２０００）
【非特許文献３】Ｍ．Ｊ．Ｇｉｔｌｉｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，５５，４０６−４１３（１９９４）
【非特許文献４】Ｒｙｃｋｍａｎｓ，Ｔ．等，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２６１（２００２）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、ニューロキニン１（ＮＫ1）拮抗薬活性とセレトニン再摂取阻害（ＳＲＩ）活性との両者を有する置換ナフチルエーテル誘導体を発見した。本発明のナフチルエーテル誘導体は式Ｉの化合物である：
【化１】
2006502157.tif 000003
［ここで、
各Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃl-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲeＲf、ＣＨ2ＮＲeＲf、ＯＲC、及びＣＨ2ＯＲCから選ばれた基であり；ｍは０、１、２又は３から選ばれ；各Ｒa、Ｒb、及びＲcは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd及びＣＯ2Ｒdから選ばれるか、またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）kもしくはＧ（ＣＨ2）jＧであってもよく、Ｇは酸素であり、ｊは１、２、３もしくは４、ｋは０、１もしくは２であり；各Ｒdは各々独立してＣ1-6アルキルから選ばれ、そして各ＲeとＲfは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd、ＣＯ2Ｒdから選ばれ；
各Ｒ2は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲeＲf、ＣＨ2ＮＲeＲf、ＯＲc及びＣＨ2ＯＲCから選ばれ、ｎは０、１、２又は３から選ばれ；ここで各Ｒa、Ｒb、及びＲcは各々独立して水素、ＣI-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd及びＣＯ2Ｒdから選ばれるか、またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）kもしくはＧ（ＣＨ2）jＧであってもよく、Ｇは酸素であり、ｊは１、２、３もしくは４、ｋは０、１もしくは２であり；各Ｒdは各々独立してＣ1-6アルキルから選ばれ、そして各ＲeとＲfは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd、ＣＯ2Ｒdから選ばれ；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｄ、（ＣＨ2）q−Ｄ及び（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−Ｄから選ばれ、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1-6アルキルから選ばれ、ｑは１、２又は３から選ばれ、ｒは１、２、３、又は４から選ばれ、そしてＤはフェニル又はインドリルから選ばれ、該フェニル又は該インドリルはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｏ−
（ＣＨ2）q−Ｏ−から選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよく；
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立して水素又はＣ1-6アルキルから選ばれるか、或いは
【０００７】
独立して、Ｒ4とＲ5はそれらが結合した炭素と一緒になってそしてＲ6とＲ7はそれらが結合した炭素と一緒になって、式ＩＩの基：
【化２】
2006502157.tif 000004
（式中、ｐは０、１、２、３又は４から選ばれる）を形成する］。
【０００８】
本発明はまた、該ナフチルエーテル誘導体のインビボ−加水分解可能な前駆体及び薬学的許容塩、それらを含む薬学的組成物及び配合物、それらを単独で又は他の治療的に活性な化合物若しくは物質と組み合わせて疾病又は症状を治療するのに使用する方法、それらの製造に使用する方法及び中間体、それらの医薬としての使用、それらの医薬の製造のための使用、及び診断及び分析目的のためのそれらの使用を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、二重のＮＫ1拮抗薬活性とＳＲＩ活性を有する新規なナフチルエーテル誘導体、かかる化合物を含む薬学的組成物、及びかかる化合物を中枢神経系（ＣＮＳ）及び他の障害の治療に使用する方法を含む。
【００１０】
本発明の化合物は式Ｉ：
【化３】
2006502157.tif 000005
〔ここで、
各Ｒ1は各々独立してＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃl-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲeＲf、ＣＨ2ＮＲeＲf、ＯＲC、及びＣＨ2ＯＲCから選ばれた基であり；ｍは０、１、２又は３から選ばれ；各Ｒa、Ｒb、及びＲcは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd及びＣＯ2Ｒdから選ばれるか、またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）kもしくはＧ（ＣＨ2）jＧであってもよく、ここでＧは酸素であり、ｊは１、２、３もしくは４、ｋは０、１もしくは２であり；ここで各Ｒdは各々独立してＣ1-6アルキルから選ばれ、そして各ＲeとＲfは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd、ＣＯ2Ｒdから選ばれ；
各Ｒ2は各々独立して水素、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｒa、Ｒb、ＳＲa、ＮＲeＲf、ＣＨ2ＮＲeＲf、ＯＲc及びＣＨ2ＯＲCから選ばれ、ｎは０、１、２又は３から選ばれ；ここで各Ｒa、Ｒb、及びＲcは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd及びＣＯ2Ｒdから選ばれるか、またはＲaとＲbは一緒になって（ＣＨ2）jＧ（ＣＨ2）kもしくはＧ（ＣＨ2）jＧであってもよく、ここでＧは酸素であり、ｊは１、２、３もしくは４、ｋは０、１もしくは２であり；各Ｒdは各々独立してＣ1-6アルキルから選ばれ、そして各Ｒ
eとＲfは各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒd、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲd、ＣＯ2Ｒdから選ばれ；
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｄ、（ＣＨ2）q−Ｄ及び（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＨ−Ｄから選ばれ、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素及びＣ1-6アルキルから選ばれ、ｑは１、２又は３から選ばれ、ｒは１、２、３、又は４から選ばれ、そしてＤはフェニル又はインドリルから選ばれ、該フェニル又は該インドリルはハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ及び−Ｏ−（ＣＨ2）q−Ｏ−から選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよく；
各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々独立して水素又はＣ1-6アルキルから選ばれるか、或いは
【００１１】
独立して、Ｒ4とＲ5はそれらが結合した炭素と一緒になってそしてＲ6とＲ7はそれらが結合した炭素と一緒になって、式ＩＩの基：
【化４】
2006502157.tif 000006
（式中、ｐは０、１、２、３又は４から選ばれる）を形成する〕、
の化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩である。
【００１２】
本発明の特定の化合物は、
各Ｒ1が各々独立してフルオロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選ばれ、およびｍが１、２又は３；
各Ｒ2が各々独立してハロゲンから選ばれ、ｎは１又は２；ならびに
Ｒ3が各々独立して水素及びＣ1-6アルキルから選ばれる
化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩である。
【００１３】
本発明の他の特定の化合物は、
各Ｒ1が各々独立してフルオロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選ばれ、およびｍが１、２又は３；
各Ｒ2が各々独立してハロゲンから選ばれ、ｎは１又は２；ならびに
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）q−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）r−ＮＲ8Ｒ9、（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｄから選ばれ、Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルコキシから選ばれ、ｑは１、２又は３であり、ｒは１、２、３、又は４であり、そしてＤはフェニル、インドール−３−イル、インドール−４−イルから選ばれ、該フェニルはフルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−から選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよく、そして該インドリルはフルオロ、メチル、エチル、メトキシ又はエトキシから選ばれた１個又はそれ以上の置換基を有してもよい化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩である。
【００１４】
本発明の更に特定の化合物は、
各Ｒ1が各々独立してフルオロ、シアノ、エチル及びメトキシから選ばれ、およびｍが１、２又は３；
各Ｒ2が各々独立してハロゲンから選ばれ、ｎは１又は２；ならびに
Ｒ3は水素及びメチルから選ばれる
化合物、インビボ−加水分解可能なその前駆体、及びその薬学的許容塩である。
【００１５】
本発明の特定の化合物は、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6がそれぞれ水素、そしてＲ7がメチルである
化合物、及びその薬学的許容塩である。
【００１６】
本発明の最も特定の化合物は、実施例の化合物である。
【００１７】
式Ｉの化合物の薬学的許容塩には、生理学的に許容されるアニオンを与える無機酸若しくは有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、パラ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、サリチル酸及びキナ酸、とで製造された塩が含まれる。
【００１８】
本発明の更に別の側面は、ＳＲＩ活性と組み合わされたＮＫ1受容体の拮抗作用が有益な病状の治療方法であり、該方法は、温血動物に式Ｉの化合物又はインビボ−加水分解可能なその前駆体又はその薬学的許容塩の有効量を投与することを含む。本発明はまた、ＮＫ1受容体の拮抗作用及びＳＲＩ活性が有益な病状に使用する医薬の製造のための、式Ｉの化合物又はインビボ−加水分解可能なその前駆体又はその薬学的許容塩の使用を提供する。
【００１９】
本発明はまた、高血圧、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病、出産後鬱病、一般化された不安障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、拒食症、多食症、肥満、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン若しくはベンゾジアゼピンへの依存症；群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、痴呆、健忘障害、年齢に関係する認識減退、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム、遅発性ジスキネジー、高プロラクチン血、血管痙攣、脳血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害、慢性発作性偏頭痛及び哺乳類の血管障害に関連した頭痛から選ばれた障害又は症状の治療方法であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される担体を投与することを含む治療方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病（例えば、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病及び出産後鬱病）、一般化された不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純な恐怖症）、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害（例えば、拒食症及び多食症）、肥満、化学品依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン及びベンゾジアゼピンへの依存症）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢に関係する認識減退（ARCD））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管における血管痙攣）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を含む）、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害（ADHD）、慢性発作性偏頭痛及び（血管障害に関連した）頭痛から選ばれた障害又は症状を治療するための薬学的組成物であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２１】
別の側面においては、本発明は式Ｉの化合物、治療におけるそれらの使用、およびそれらを含む組成物に関する。
【００２２】
更に別の側面においては、本発明は１個又はそれ以上の原子が同じ元素の放射性同位体で標識された式Ｉの化合物に関する。本発明のこの側面の特別の形態では、式Ｉの化合物はトリチウムで標識される。
【００２３】
トリチウムで標識された本発明の化合物は、NK1及びSRI受容体に結合しそしてNK1及びSRI受容体の活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。かかるトリチウム標識化合物は、NK1又はSRI受容体に結合するリガンドの結合を評価するために、かかる化合物の置換を測定する検定に使用し得る。
【００２４】
特定の側面においては、本発明はNK1及びSRI受容体の作用が介在する疾患の治療への式Ｉの化合物の使用に関する。更に特定の側面においては、本発明はNK1及びSRI受容体の作用が介在する疾患の治療への式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２５】
本発明の別の側面は、NK1及びSRI受容体の活性化が有益なヒトの疾患又は症状の治療又は予防方法であって、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明のこの側面の特定の態様は、哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病（例えば、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病、及び出産後鬱病）、一般化された不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症、及び単純な恐怖症）、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害（例えば、拒食症及び多食症）、肥満、化学品依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン、及びベンゾジアゼピンへの依存症）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢に関係する認識減退（ARCD））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管における血管痙攣）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を含む）、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害（ADHD）、慢性発作性偏頭痛、及び（血管障害に関連した）頭痛から選ばれた症状を治療するための方法であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明の別の側面は、本発明の化合物及び薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２８】
本発明の更なる側面は、哺乳類、好ましくはヒトにおけるNK1及びSRI受容体の機能障害から生じるここに述べた症状又は障害を治療又は予防するための薬学的組成物であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的許容塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。
【００２９】
本発明の別の側面は、NK1及びSRI受容体の活性化が有益なヒトの疾患又は症状の治療又は予防のための薬学的組成物の使用に関する。
【００３０】
本発明の別の側面は、神経障害、精神障害又は知的損傷障害の治療又は予防のための本
発明の薬学的組成物の使用に関する。
【００３１】
本発明の別の側面は、NK1及びSRI受容体の活性化が有益なヒトの疾患又は症状の治療又は予防用の医薬の製造への本発明の化合物の使用に関する。
【００３２】
本発明の別の側面は、神経障害、精神障害又は知的損傷障害の治療又は予防用の医薬の製造への本発明の化合物の使用に関する。
【００３３】
本発明のこの側面の特定の態様は、哺乳類、好ましくはヒトにおける高血圧、鬱病（例えば、癌患者における鬱病、パーキンソン病患者における鬱病、心筋梗塞後の鬱病、亜症候群の症状を伴う鬱病、子供のできない婦人における鬱病、小児鬱病、大鬱病、単一エピソード鬱病、反復性鬱病、子供虐待誘発鬱病、及び出産後鬱病）、一般化された不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖症、社会恐怖症、及び単純な恐怖症）、外傷後のストレス症候群、回避性格障害、早発射精、摂食障害（例えば、拒食症及び多食症）、肥満、化学品依存症（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタル、ニコチン、及びベンゾジアゼピンへの依存症）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫神経症、パニック障害、記憶障害（例えば、痴呆、健忘障害、及び年齢に関係する認識減退（ARCD））、パーキンソン病（例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定薬誘発パーキンソニズム、及び遅発性ジスキネジー）、内分泌障害（例えば、高プロラクチン血症）、血管痙攣（特に脳血管における血管痙攣）、小脳性運動失調、胃腸管障害（運動性及び分泌における変化を含む）、統合失調症の負の兆候、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、盗癖、雄のインポテンツ、注意欠陥多動性障害（ADHD）、慢性発作性偏頭痛、及び（血管障害に関連した）頭痛を治療するための医薬であって、かかる障害又は症状の治療に有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬への本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本願に述べた使用、方法及び組成物については、投与量は勿論使用した化合物、投与の態様及び所望の治療により変化するであろう。しかしながら一般に、本発明の化合物が約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の１日投薬量で投与された場合、満足な結果が得られる。かかる投薬量は１日当たり１〜４回に分けて又は持続放出形態で与えてもよい。男性には、合計１日用量は５ｍｇ〜１,４００ｍｇ、更に好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり、経口投与に適した単位投薬形態は、固体又は液体の薬学的担体又は希釈剤と混合された化合物２ｍｇ〜１,４００ｍｇを含む。
【００３５】
式Ｉの化合物、そのエナンチオマー又はその薬学的許容塩は、腸溶性又は非経口投与用にそれら自体の形態又は適当な医薬製剤の形態で使用し得る。本発明の更なる側面によると、不活性の薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合した本発明の化合物を好ましくは８０質量％未満、そしてさらに好ましくは５０質量％未満含む薬学的組成物が提供される。
【００３６】
式Ｉの化合物又はそのインビボ−加水分解可能な前駆体又はその薬学的許容塩を、ヒトを含む哺乳類の治療用処置又は予防用処置に使用するために、それは通常標準的な薬学的方法に従って薬学的組成物として配合される。従って、本発明の別の側面は、式Ｉの化合物若しくはそのインビボ−加水分解可能な前駆体若しくはその薬学的許容塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物である。
【００３７】
本発明の薬学的組成物は、治療することを望む病状のために、標準的方法で、例えば経口、局部的、非経口、口腔、鼻腔、膣内若しくは直腸投与により、又は吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）若しくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）により投与し得る。これらの目的で、本発明の化合物は錠剤、カプセル、水性若しくは油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリ
−ム、軟膏、ジェル、鼻腔スプレー、坐薬、吸入用の微粉砕粉末若しくはエーロゾル若しくはネブライザーとして、ならびに（静脈内、筋肉内又は注入を含む）非経口的用途に殺菌水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液又は殺菌乳濁液及び当業者に知られたその他の形態に配合し得る。
【００３８】
本発明の化合物に加えて、本発明の薬学的組成物は、ここに言及した１種又はそれ以上の病状を治療するのに価値のある１種又はそれ以上の薬物も含むか又は共に投与（同時に又は順次に）してもよい。
【００３９】
本発明の薬学的組成物は通常ヒトに、０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ（体重）（そして好ましくは０.１〜５ｍｇ／ｋｇ（体重））の１日用量が摂取できるように投与されるであろう。この１日用量は必要に応じて分割した用量で与えても良く、摂取される化合物の正確な量及び投与経路は、治療される患者の体重、年齢及び性別、および当業界で知られた原則に従って処置される特定の病状に依存する。
【００４０】
典型的には単位投薬形態は本発明の化合物を約１ｍｇ〜５００ｍｇ含むであろう。経口投与用の錠剤又はカプセルは式Ｉの化合物又はその薬学的許容塩を２５０ｍｇまで（典型的には５〜１００ｍｇ）含むのが便利であろう。別の例では、吸入による投与には、式Ｉの化合物又はそのインビボ−加水分解可能な前駆体又はその薬学的許容塩は５〜１００ｍｇの１日投薬量範囲で、１回の投与で又は２〜４回の投与量に分割して投与し得る。別の例においては、静脈内若しくは筋肉内注射又は注入による投与には、式Ｉの化合物又はそのインビボ−加水分解可能な前駆体又はその薬学的許容塩を１０％ｗ／ｗ（典型的には５％ｗ／ｗ）まで含む殺菌した溶液又は懸濁液を使用し得る。
【００４１】
式Ｉの化合物及びそのインビボ−加水分解可能な前駆体又はその薬学的許容塩は、本願に記載し例示した方法、及びそれに類似の方法、及び化学の分野で知られた方法により製造し得る。これらの方法の出発材料が市販されていない場合は、出発材料は化学の分野から選ばれた手順により公知の化合物の合成と同様の又は類似した技術を使用して製造し得る。
【００４２】
薬学的許容塩は対応する酸から慣用の方法で製造し得る。薬学的非許容塩はは中間体として有用であり、それ自体は本発明の別の側面である。
【００４３】
光学活性体の製造法は当業界で良く知られており（例えば、ラセミ体の分割によるか又は光学活性出発材料からの合成による）、全ての光学活性体、エナンチオマーは本発明の化合物である。
【００４４】
下記の生物学的試験方法、データ及び実施例は本発明を例示しそして更に記述するためのものである。
【００４５】
本発明の化合物又はそのインビボ−加水分解可能な前駆体又はその薬学的許容塩（以後、まとめて“化合物”と云う）の有用性は、以下に記載する刊行物に開示されたものを含めた、標準的試験及び臨床的研究により例証され得る。
【００４６】
生物学的検定：
試験Ａ：ＳＥＲＴ結合検定：
ヒト５−ＨＴＴ受容体を発現する安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞株の冷凍膜調製物をレセプターバイオロジー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）（パーキンエルマー（ＰａｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））から購入した。冷凍アリコートを急速に解凍し、均質化し、そして５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ
を含みそしてＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したアッセイバッファ（ＡＢ）中に希釈した。最終タンパク質濃度は４０μｇ／ｍＬであった。試験化合物を、ＮＥＮ（パーキンエルマー）から購入した［3Ｈ］−イミプラミン塩酸塩を放射性リガンドとして利用した競合アッセイで評価した。原液放射性リガンドを最終濃度が約２ｎＭとなるようにＡＢで希釈した。［3Ｈ］−イミプラミン塩酸塩のＫｄを測定すると２．７ｎＭであった。競合アッセイは９６穴検定プレート上で、１プレート当たり２種の薬剤で行った。化合物の原液１０ｍＭ溶液から１０の連続希釈液（通常最終濃度１μＭ〜３８ｐＭ）をＤＭＳＯで調製した。全ての連続希釈液は２０％ＤＭＳＯを用いて作った。検定中のＤＭＳＯ含量は１％未満である。インキュベーション混合物を９６穴検定プレート（コスター）中に４重に調製した。１穴当たりの最終検定容量は１０μｌ化合物／非特異的／対照（１％ＤＭＳＯ）、２０μｌ膜、２０μｌ［3Ｈ］−イミプラミン塩酸塩、及び１５０μｌＡＢであった。特異的結合を１０μＭイミプラミンを使用して規定した。結合反応は、バッファと試験化合物、非特異的、又は対照のいずれかを含む穴に放射性リガンドを添加した直後に膜を添加することにより開始した。アッセイプレートをプレートシェーカー上に置き、そして３０分間振とうしたが、その間に反応は平衡に達した。次にプレートを、パッカードフィルターメイト１９６を使用して、６％ＰＥＩに予備浸漬したベックマンＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。フィルターを０．２ｍL氷冷洗浄用バッファー（５ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４）を用いて５回洗った。フィルターを乾燥した後、マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０（パッカード）３５μｌを各穴に加えた。次にプレートをパッカードトップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ）で計数して１穴当たりのＣＰＭを決定した。Ｋｉ値を各試験化合物について、グラフ及び分析ソフトウェアーパッケージ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｓｍ、を用いて決定した。
【００４７】
試験Ｂ：Ｆｌｕｏ−４色素を用いたＮＫ1ＦＬＩＰＲ検定
ＦＬＩＰＲ検定は、ハイスループット全細胞アッセイにおいて細胞蛍光発光を正確に測定するように設計されたモレキュラー−デバイス社から販売されている機器を用いて行う（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ等、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１（２），７５−８０頁，１９９６）。
【００４８】
化合物を、ＦＬＩＰＲ機器を用いて、ＮＫ1受容体作用薬アセチル−［Ａｒｇ6，Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］−サブスタンスＰ（ＡＳＭＳＰ）に対するＵ３７３の反応を抑制する効力について評価した。
【００４９】
Ｕ３７３細胞にＦｌｕｏ−４色素（モレキュラープルーブ）を３７℃で４５分間取り込ませそして、１０ｎＭ−１２ｎＭのＡＳＭＳＰ（ほぼＥＣ80濃度）でチャレンジする前に、段階的濃度の化合物に室温で１５分間晒した。反応を、作用薬を添加した後のピーク相対蛍光として測定した。ｐＩＣ50を各化合物について１１ポイントの濃度−反応から計算した。
【００５０】
試薬：
細胞培養培地
アールの塩及びｌ−グルタミン（５００ｍＬ）を有するイーグルＭＥＭ
Cellgro 10-010-CV
非必須アミノ酸、１００×（５ｍＬ）                      Cellgro 25-025-CI
ピルビン酸ナトリウム、１００ｍＭ（５ｍＬ）              Cellgro 25-000-CI
Ｌ−グルタミン、２００ｍＭ（５ｍＬ）                    Cellgro 25-005-CI
ＦＢＳ（５０ｍＬ）                                      Cellgro 35-010-CV 
細胞採取試薬：
ＤＰＢＳ，１×Ｃａ++不含有及びＭｇ++不含有               Cellgro 21-031-CV
１×トリプシン−ＥＤＴＡ  （０．５％トリプシン、０．５３％ＥＤＴＡ−４Ｎａ）  
Cellgro 25-052-CI
細胞植付け培地: 
UltraCULTURE                                            BioWhittaker 12-725F
Ｌ−グルタミン、200mM(５mL／500mL)                      Cellgro 25-005-CI
使用バッファ:
１０×ハンクの平衡塩類溶液(100mL／L)                    Gibco 14065-056
ＨＥＰＥＳバッファ１Ｍ(15mL／L，[最終]15mM)             Cellgro 25-060-CI
プロベネシド(１Lに対して６mLの1MNaOH中に溶解したもの0.71ｇ、[最終]2.5mM) 
Sigma P-8761 
DDH20を加えてIL、pHをNaOHで7.4に調整
色素溶液
Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ色素、モレキュラープルーブＦ−１４２０１、５０μｇの凍結乾燥した色素を２３μＬのＤＭＳＯと２３μＬのPluronic F−127(モレキュラープルーブＰ−３０００)に溶解する。溶解したｆluo−４色素を次に１０ｍLの使用バッファに添加して５μMの使用色素濃度を得る。希釈した色素の各１０ｍLは１穴当たり２５μLで３８４穴細胞プレートに十分である。
作用薬
アセチル−[Arg6, Sar9, Met(O2)11]−サブスタンスＰ(ASMSP)
保存液３．３３×１０-2M。１００ｍｇを３．０５ｍLのDMSOに溶解し、等分して４℃で貯蔵する。
その他
DMSO(化合物を溶解するため及びチップ洗浄用)
【００５１】
細胞培養及び植付け手順
Ｕ３７３細胞を上記の細胞培養培地中（Ｔ−１５０フラスコ当たり３０ｍＬ）で生育させ、コンフルエントになったとき、次のように収穫した。培地を吸引により除き、細胞をＣａ++不含有及びＭｇ++不含有ＤＰＢＳ１２ｍＬで１回洗浄した。ＤＰＢＳを吸引しそしてトリプシン−ＥＤＴＡ３ｍＬに置き換えた。細胞とトリプシン−ＥＤＴＡを細胞がフラスコから分離するまで室温で約２分インキュベートした。収穫反応を培養培地９ｍＬの添加によりクエンチし、そして細胞を粉砕により再懸濁した。細胞を植継密度１：４で４日毎に継代培養した。実験用に、細胞を計数し、４００×ｇで５分間遠心分離することによりペレット化し、そして細胞植付け培地中に４８０,０００細胞／ｍＬの密度で再懸濁させた。この細胞懸濁液２５μＬを黒壁３８４穴プレート（Ｆａｌｃｏｎ  Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ、３５３９６２）の各穴にＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４を用いて加えて、１穴当たり１２,０００細胞を与えた。使用前、プレートを３７℃で一晩（最低１５時間、最高２３時間）インキュベートした。
【００５２】
化合物及び作用薬の製造：
化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解し、これらの溶液の１２０μＬを、各列が９６穴の丸底ポリプロピレン貯蔵用プレート（Ｃｏｓｔｅｒ  ３３６５）の第１穴（カラム１）に移した。次に二つのかかるプレート上の化合物を、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００を用いてＤＭＳＯ中に同時に連続希釈した。各希釈液４μLを、各穴に新たに調製した使用バッファ４００μLを含むように前もって調製された深穴プレート（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ２６７００６）に移した。この手順から得られた濃度を表１に示す。検定中の最終化合物濃度は、１０μMと０．１ｎMとの間で、半ログ増分で、１１ポイントにわたった。
【００５３】
深穴の内容物を混合し、各希釈液４５μLを３８４穴ポリプロピレン化合物充填プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  １２−５６５−５０７）に２重に移すと、３８４穴プレートは二つの９６穴プレートからの各化合物を二重で表１に示す濃度で含んだ。プレートのカラム２３
及び２４は化合物を含まず、従って対照として役立つ。カラム２３及び２４中の穴Ａ−Ｎには作用薬のみを充填し、従って最高の反応を示す。カラム２３及び２４中のＯ−Ｐにはバッファのみを充填し、作用薬を含まず従って最低の反応を示す。
【００５４】
ＡＳＭＳＰ作用薬充填プレートは、ＡＳＭＳＰの保存用濃縮液を取り、使用バッファ中に希釈して、３．３×１０-8Ｍの濃度を得ることにより作った。この溶液４５μLを、３８４穴ポリプロピレン作用薬充填プレート（Ｆｉｓｈｅｒ  １２−５６５−５０７）の、バッファ単独を含みそして非刺激対照として働く穴Ｏ２３、Ｏ２４、Ｐ２３及びＰ２４以外の全ての穴に移した。
【００５５】
色素充填細胞及び添加化合物
細胞の各３８４−穴検定プレート用に、希釈したＦｌｕｏ−４色素１０ｍＬを方法／試薬のセクションで述べたようにして調製した。まず、３８４−穴細胞プレートを、使用バッファを用いてＣＣＳパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）プレート洗浄機で１回洗浄した。穴中の残った洗浄後バッファを手で除き、１穴あたり２５μＬのＦｌｕｏ−４色素を、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４を用いて添加した。細胞プレートを３７℃のインキュベータに４５分間戻して色素を細胞に浸透させた。色素充填から４５分後、細胞プレートを使用バッファを用いて２回洗浄して、各穴にバッファ３０μＬを残した。化合物希釈液５μＬを化合物プレートから細胞プレートに、ＰｌａｔｅＭａｔｅを用いて移した。アッセイプレートを化合物の存在下で暗中、室温で１５分間インキュベートし、次ぎにＦＬＩＰＲに充填した。
【００５６】
ＦＬＩＰＲ中での反応の記録：
１５分の化合物予備インキュベーションの後、プレートをＦＬＩＰＲ機器に装填し、ＡＳＭＳＰ作用薬１５μＬを加え、作用薬に対する細胞反応を９０秒間記録した。反応は、作用薬添加後のピーク相対蛍光として測定する。
【００５７】
データ分析：
ＦＬＩＰＲにより生じたスタットファイル（.ｓｔａｔ  ｆｉｌｅ）に含まれる結果をエクセル分析テンプレートに貼り付け、外れ値を除いた後、ＩＣ50値をテンプレート内でＸＬｆｉｔを用いて計算した。個々のＩＣ50値はｐＩＣ50と共に報告された。ある化合物について得られた二つのＩＣ50が３倍より大きく違う場合は、その化合物を１〜２回以上検定して値を再度決定した。
【００５８】
本発明の化合物Ａは試験ＡでＫｉ約２ｎＭ、そして試験ＢでＩＣ50約１２ｎＭを有した。
【実施例】
【００５９】
本発明を下記の実施例により例示するが、これらに限定されない。該実施例の記述において、適用され得る場合及び他に記載がない限り、下記の用語、略語及び条件が使用される：
ａｑ．、水性；ａｔｍ、大気圧；ＢＯＣ，１，１−ジメチルエトキシカルボニル；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ2Ｏ、ジエチルエーテル；ＥｔＡｃ、酢酸エチル；ｈ、時間；ＨＰＬＣ、高圧液相クロマトグラフィー；ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍｉｎ、分；ＭＳ、質量スペクトル；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ｐｓｉ、ポンド／平方インチ；ＲＴ、室温；ｓａｔ．、飽和；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。
【００６０】
温度は摂氏（℃）で与えられる；他に記載がない限り、操作は室温又は周囲温度（１８
−２５℃）で実施した。
【００６１】
有機溶液は無水硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥した；溶媒の蒸発はオｒ−タリーエバポレーターを用いて減圧（４．５−３０ｍｍＨｇ）下で６０℃までの浴温度を用いて実施した。
【００６２】
クロマトグラフィーとは、他に記載がない限り、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する；溶媒混合物組成は容量パーセント又は容量比で与えられる。
【００６３】
ＮＭＲデータがある場合は、該データは、３００ＭＨｚで測定した主な特徴的プロトンに対するデルタ値の形態である（内部標準としてのテトラメチルシランに対する１００万当たりの部分量（ｐｐｍ）で与えられる）。
【００６４】
融点は校正しない。
【００６５】
質量スペクトル（ＭＳ）は、他に記載がない限り、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を有する自動システムを用いて得た。主要な同位体成分に対応する質量、又はほば同じ存在量の多数の質量（同位体分裂）を有する化合物についての最低質量が報告される。
【００６６】
最終化合物はクエン酸塩に変換されたことが記載された場合、遊離塩基はメタノール、ＤＣＭ、又はアセトニトリルに溶解し、メタノール中でクエン酸（１．０当量）と合わせ、減圧下で濃縮し、そして真空中（２５−６０℃）で乾燥した。塩が濾過によりＥｔ2Ｏから分離されたことが示された場合、化合物のクエン酸塩はＥｔ2Ｏ中で４−１８時間撹拌し、濾過により回収し、Ｅｔ2Ｏで洗い、そして真空中（２５−６０℃）で乾燥した。
【００６７】
実施例１：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）４−（（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル）ピペリジン：
下記の構造の標題の化合物：
【化５】
2006502157.tif 000007
を次のようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（７６．８ｍｇ，０．２８ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を含む溶液を冷却し（氷浴）そしてＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液１１ｍｇ）を１回で添加した。１５分後、３−シアノ−２−メトキシ−１−ブロモメチルナフタレン（５７ｍｇ，０．２１ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を含む溶液を添加し（０．２５ｍＬの部分にわけて数分間にわたって）、混合物を１５分間攪拌し、ＲＴに放温し、更に２．５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、クエン酸塩に変換し、そして濾過によりＥｔ2Ｏから単離して、標題の化合物のクエン酸塩を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
必要な１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンは次のようにして製造した：
ａ）１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリ
ジン
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（４０４ｍｇ，１．２８ミリモル）及び乾燥Ｅｔ2０（５ｍＬ）を含む攪拌溶液に、ＬｉＥｔ3ＢＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４ｍＬ）をゆっくり添加した。ＲＴで１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）をゆっくり添加し、１８時間攪拌し、濃縮し、中和し（飽和ＮａＨＯ3水溶液）、そしてＤＣＭで抽出した（４回）。ＤＣＭ抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、そして濃縮して、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。該物質を更に精製することなく使用した。
【００６９】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（５５０ｍｇ，１．６９ミリモル）、Ｈ2ＳＯ4（０．２５ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）を含む溶液を還流下で５．５日加熱し、ＲＴに冷却し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配し、有機層を分離し、水性相を追加のＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題の化合物を薄黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，ＩＨ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．７７（ｂｄ，２Ｈ），２．５４（ｂｄ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｂｔ，２Ｈ），１．９１（ｂｍ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。
【００７０】
ｃ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン（１．０３ｇ，３．８３ミリモル）及び８Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を含む混合物を９０時間加熱し（１００℃）、ＲＴに冷却し、そして濃縮した。残留物を少量のＭｅＯＨで処理し、温め、水で希釈し、そしてＲＴに静置した。存在する固体を濾過により単離し、最小の水で洗い、そして減圧下で乾燥して（６０℃）、標題の化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７１】
ｄ）１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−シアノピペリジン
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（４．９ｇ，２６．４４ミリモル）、Ｎ−メチル−ビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５．１ｇ，２６．４９ミリモル）、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド（０．７２ｇ，１．４３ミリモル）、及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を含む混合物を１００℃に１時間加熱し、放冷し、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、水（１×）で洗い、そして１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５×）で抽出した。酸性抽出物を洗い（Ｅｔ2Ｏ）、固体炭酸ナトリウムで中和し、そしてＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留油状物をクロマトグラフィー（０．５−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題の化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
必要な３−シアノ−２−メトキシ−１−ブロモメチルナフタレンを次のようにして製造した：
ａ）３−シアノ−２−メトキシ−１−ブロモメチルナフタレン
３−シアノ−２−メトキシ−１−ヒドロキシメチルナフタレン（１０１ｍｇ，０．４７ミリモル）、ピリジン（０．１ｍＬ）、及び乾燥アセトニトリル（４．５ｍＬ）を含む溶液を冷却し（氷浴）、そしてジブロモトリフェニルホスホラン（４２４ｍｇ，１．０ミリモル）を（部分にわけて）５分にわたって加えた。５分後、混合物をＲＴに放温し、３時
間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し、そして濾過した。濾過物を洗い（１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液）、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、標題の化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ13）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，ＩＨ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）。
【００７３】
ｂ）３−シアノ−２−メトキシ−１−ヒドロキシメチルナフタレン
３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトエ酸（１０ｇ，４４ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２２０ｍＬ）を含む溶液を冷却し（氷浴）、そしてＴＥＡ（６．５ｍＬ，１３２ミリモル）及びクロロ蟻酸イソブチル（６．０ｍＬ，４６．３ミリモル）を加えた。３０分後、懸濁液をＲＴに放温し、追加の１．５時間攪拌し、濾過してＮａＢＨ4（５ｇ，１３２ミリモル）と水（２００ｍＬ）の懸濁液にし、そしてＲＴで５５時間攪拌した。ＴＨＦを除去し、そして存在する固体を濾過により回収した。減圧下での乾燥（５０℃）後、標題の化合物（３．１２ｇ，３３％）を白色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
実施例２：４−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジン：
下記の構造の標題の化合物
【化６】
2006502157.tif 000008
を次のようにしてクエン酸塩として製造した。３０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に１−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１．９１４ｇ，６．１９ミリモル）を含む溶液にＮａＨ（０．２７２ｇ，６．８１ミリモル）を０℃で添加した。該溶液をＲＴで２０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヨードメチルナフタレン（２．０ｇ，６．１９ミリモル）を上記溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間、ＲＴで一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣlで洗い、乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０．５％，１％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジンを薄黄色発泡固体（０．８４３ｇ，収率２７％）として得た。ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のＮ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−ｌ−イル）メトキシメチル］ピペリジン（３５ｍｇ，０．０６６ミリモル）の溶液に０℃でＨＣｌ（３７％，０．３７ｍＬ）を加えた。溶液をＲＴで一晩攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２％，４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ，５％−８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭと１％のＮＨ4０Ｈ）で精製して、標題の化合物を薄黄色固体（１３ｍｇ，収率４６％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
必要な１−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを次のようにして製造した：
（ａ）４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
【化７】
2006502157.tif 000009
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（６．０ｇ，３３．６ミリモル）及び４−フルオロフェニルアセトニトリル（４．５４２ｇ，３３．６ミリモル）を含む溶液に水素化ナトリウム（５．３８ｇ，１３４．４ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。得られた懸濁液を攪拌し、そして６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を氷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（３×）で洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を黄色油状物（２．３ｇ，収率３３％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
（ｂ）４−（４−フルオロフェニル）−４−カルボキシピペリジン  ヒドロクロリド
【化８】
2006502157.tif 000010
４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（４．８２３ｇ，２３．６ミリモル）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に水（４５ｍＬ）及び水酸化カリウム（１９．８ｇ，３５４ミリモル）を添加した。溶液を１１０℃に４８時間加熱した。ＲＴに冷却後、３７％塩酸を添加してｐＨ１に到達させ、そして溶媒を除去した。残留物を水（４０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、そして白色固体を冷水（８ｍＬ）で洗った。５０℃で一晩乾燥後、標題の化合物が白色固体として集められた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
（ｃ）１−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン
【化９】
2006502157.tif 000011
４−（４−フルオロフェニル）−４−カルボキシピペリジン塩酸塩（６．１３４ｇ，２３．６ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＴＨＦ中の１Ｍ  ＬＡＨ（４７ｍＬ，４７．２ミリモル）を０℃で添加した。溶液を１．５時間還流加熱した。２ＮＮａＯＨ（２．８５ｍＬ）、次いで水（３．５６ｍＬ）を加えて反応を止めた。次にＮａＯＨ（水１１．２ｍＬ中、０．９４ｇ）、次いでＢｏｃ無水物（５．１６ｇ，２３．６ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をＲＴで一晩攪拌し、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い、乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％，５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を無色油状物（２．１１８ｇ，２段階で収率２９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７８】
実施例３：４-(４-フルオロフェニル)-４-[(３-シアノ-2-メトキシナフタ-1-イル)メトキシメチル]ピペリジン：
下記の構造の化合物
【化１０】
2006502157.tif 000012
をクエン酸塩として、実施例１の反応手順と類似の手順で、３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヨードメチルナフタレンを３−シアノ−２−ジメトキシ−ヨードメチルナフタレンに置き換えて製造した。標題の化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
実施例４：｛２−［４−（３−シアノ−２−メトキシ−ナフタレン−１−イルメトキシメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
下記の構造の標題の化合物
【化１１】
2006502157.tif 000013
を次のようにして製造した。Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−サルコシン（３６ｍｇ，０．１９ミリモル），４−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジン（７０ｍｇ，０．１７ミリモル），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ，０．２８ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ，０．３５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．５１ミリモル）を添加した。溶液をＲＴで一晩攪拌した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3に分配し、有機層を除き、そして水性相をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％，２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、所望の化合物を白色固体（８３ｍｇ，収率８３％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
実施例５：４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イルメトキシメチル］−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニトリル
下記の構造の標題の化合物
【化１２】
2006502157.tif 000014
をクエン酸塩として次のようにして製造した。実施例４の化合物（７３ｍｇ，０．０６６ミリモル）の０℃のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液にＨＣｌ（３７％，０．４９ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで１時間攪拌し、そして飽和ＮａＨＣＯ3を加えた。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせたＤＣＭを乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１％，２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ，８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭと１％のＮＨ4ＯＨ）で精製して、所望の化合物を白色固体（３４ｍｇ，収率５７％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
実施例６〜９：
表１に掲げた下記の構造の化合物
【化１３】
2006502157.tif 000015
を、実施例４及び５の手順を用いて、Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−サルコシンを適当なアミノ酸に置き換えて製造した。
【００８２】
【表１】
2006502157.tif 000016
【００８３】
実施例１０：４−｛４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−イルメトキシメチル｝−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボニトリル
下記の構造の標題の化合物
【化１４】
2006502157.tif 000017
をクエン酸塩として次のようにして製造した。４−（４−フルオロフェニル）−４−［（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジン（８９ｍｇ，０．２２ミリモル）及び３−（２−ブロモエチル）インドール（６４ｍｇ，０．２８ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．０９２ｍＬ，０．６６ミリモル）を添加した。溶液を１００℃に一晩加熱した。冷却後、反応混合物をＲＴの水に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣｌで洗い、乾燥し、濾過しそして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０．５％−２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、所望の化合物を淡黄色固体（５４ｍｇ，収率４５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例１１〜１８：
以下の表２に示す下記の構造の化合物
【化１５】
2006502157.tif 000018
を、実施例１０の手順を用いて、３−（２−ブロモエチル）インドールを該表に示す適当なハライド置換化合物に置き換えて製造した。
【００８５】
【表２】
2006502157.tif 000019
1  実施例１５についてはハライドはＣｌ、そして実施例１０〜１４及び１６〜１８についてはハライドはＢｒである。
【００８６】
実施例１９：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（３−シアノナフタ−１−イル）メトキシメチル）ピペリジン
下記の構造の標題の化合物
【化１６】
2006502157.tif 000020
を次のようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ，０．３６ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）を含む溶液を氷浴中で冷却し、そしてＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液１４．４ｍｇ）を１回で添加した。１５分後、３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレン（１０５ｍｇ，０．３６ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を含む溶液を（０．５０ｍＬ部分ずつ数分にわたって）加え、混合物を１５分間攪拌し、ＲＴに放温し、追加の２．５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、１）飽和ＮａＨＣＯ3、２）飽和ブラインで順次洗い、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９５：４：１ＣＨ2Ｃｌ2，ＭｅＯＨ，ＮＨ4０Ｈ）で精製し、クエン酸塩に変換し、エーテル／ヘキサンから共沸し、そして５０℃でオイルポンプバキュームで一晩乾燥して、標題の化合物のクエン酸塩を白色粉末（１１７ｍｇ，収率５３％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【００８７】
必要な１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンは、実施例１に記載したようにして製造した。
【００８８】
必要な３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレンを次のようにして製造した：
ａ）３−シアノ−１−ヒドロキシメチルナフタレン
塩化メチレン（６０ｍＬ）中にＤＭＦ（３．７５ｍＬ，５０．８ミリモル）を含む冷却溶液（０℃）に、塩化オキサリル（１２．７ｍＬ，１４５ミリモル）を滴下した。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去すると、薄黄色固体が生じた。この固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に再度懸濁し、０℃に冷却した。この冷却懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に３−シアノナフタレン−１−カルボン酸（７．５ｇ，３８．１ミリモル）を含む溶液を加えた。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、次に−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中にＮａＢＨ4（５．２ｇ，１３７ミリモル）を含む溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、−２０℃に放温し、−２０℃に２時間保持し、次にＲＴに放温した。溶媒を真空中で除去した。残留物を氷冷水性ＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１）ＨＣｌ（１Ｎ）、２）飽和ＮａＣｌ（２×）で洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０−１％ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製して、標題の化合物を黄色固体（６．１２ｇ，収率８８％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  フラグメントのみ。
【００８９】
ｂ）３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレン
窒素下でアセトニトリル（１００ｍＬ）中に３−シアノ−１−ヒドロキシメチルナフタレン（５．８５ｇ，３１．９７ミリモル）を含む溶液にトリメチルシリルポリホスフェート（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで１５分間攪拌した。この溶液にＮａＩ（８．３ｇ，５５．２ミリモル）を加えた。懸濁液をＲＴで一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（６００ｍＬ）に懸濁し、そして酢酸エチル（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を：１）飽和ＮａＨＣＯ3、２）飽和Ｎａ2Ｓ2０3、３）飽和ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチルからの結晶により精製して、標題の化合物を薄黄色固体（６．５９ｇ，収率７０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  フラグメントのみ（Ｍ＋Ｈ）。
【００９０】
実施例２０：１−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル）ピペリジン
下記の式の標題の化合物
【化１７】
2006502157.tif 000021
をつぎのようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン（４９ｍｇ，０．１７９ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を含む溶液を冷却し（氷浴）、そしてＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液７ｍｇ）を１回で添加した。１５分後、３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヨードメチルナフタレン（６３ｍｇ，０．１７８ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を含む溶液を（０．５０ｍＬ部分ずつ数分にわたって）添加し、混合物を１５分間攪拌し、ＲＴに放温し、追加の２．５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、順次１）飽和ＮａＨＣＯ3、２）飽和ブラインで洗い、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９３：６：１，ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）で精製し、クエン酸塩に変換し、エーテル／ヘキサンから共沸し、そして５０℃でオイルポンプバキュームで一晩乾燥して、標題の化合物のクエン酸塩を白色粉末（５７ｍｇ，収率６４％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９  （Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
必要な１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンを実施例１９に記載したようにして製造した。
【００９２】
必要な３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヨードメチルナフタレンを次のようにして製造した：
ａ）３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヒドロキシメチルナフタレン
塩化メチレン（６０ｍＬ）中にＤＭＦ（３．７５ｍＬ，５０．８ミリモル）を含む冷却溶液（０℃）に、塩化オキサリル（１２．７ｍＬ，１４５ミリモル）を滴下した。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、溶媒を真空中で除去すると薄黄色固体が生じた。この固体をアセトニトリル（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に再度懸濁した。この冷却懸濁液に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に３−シアノ−２，４−ジメトキシナフタレン−１−カルボン酸（９．８ｇ，３８．１ミリモル）を含む溶液を加えた。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、次に−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中にＮａＢＨ4（５．２ｇ，１３７ミリモル）を含む溶液を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、−２０℃に放温し、−２０℃に２時間保持し、次にＲＴに放温した。溶媒を真空中で除去した。残留物を氷冷水性ＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、１）ＨＣｌ（１Ｎ）、２）飽和ＮａＣｌ（２×）で洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン（３×）で洗い、そして真空中で乾燥して、標題の化合物を白色固体（９．２６ｇ，収率１００％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  フラグメントのみ。
【００９３】
ｂ）３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヨードメチルナフタレン
窒素下でアセトニトリル（４５ｍＬ）中に３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ヒドロキシメチルナフタレン（２．２０ｇ，９．０５ミリモル）を含む溶液にトリメチルシリルポリホスフェート（６ｍＬ）を添加した。反応物をＲＴで１５分間攪拌した。この溶液にＮａＩ（１．７ｇ，１１．３ミリモル）を加えた。反応物を１．５時間攪拌した。溶媒
を真空中で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）に懸濁し、そして酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を：１）飽和ＮａＨＣＯ3、２）飽和Ｎａ2Ｓ2０3、３）飽和ブラインで洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３：１，ＤＣＭ−ヘキサン）により精製して、標題の化合物を黄色固体（１．９８ｇ，収率６３％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  フラグメントのみ。
【００９４】
実施例２１：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（（３−シアノナフタ−１−イル）メトキシメチル）−ピペリジン
下記の構造の標題の化合物
【化１８】
2006502157.tif 000022
をつぎのようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（１００ｍｇ，０．４５ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を含む溶液を冷却し（氷浴）、そしてＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液１８ｍｇ）を１回で添加した。１５分後、３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレン（１３２ｍｇ，０．４５ミリモル）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を含む溶液を（０．５０ｍＬ部分ずつ数分にわたって）添加し、混合物を１５分間攪拌し、ＲＴに放温し、追加の２．５時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、順次１）飽和ＮａＨＣＯ3、２）飽和ブラインで洗い、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（９７：２：１，ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ）で精製し、クエン酸塩に変換し、エーテル／ヘキサンから共沸し、そして５０℃でオイルポンプバキュームで一晩乾燥して、標題の化合物のクエン酸塩を白色粉末（１１２ｍｇ，収率４４％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９５】
必要な１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンを次のようにして製造した：
ａ）１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（１．７５ｇ，６．４０ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を含む攪拌溶液に、ＬｉＡｌＨ4（０．９７ｇ，２５．６ミリモル）を部分（０．１０ｇ）に分けて１０分間にわたり添加した。反応混合物を２時間還流加熱し、次にＲＴに冷却した。混合物をゆっくりＨＣｌ（１Ｍ水溶液）に添加した。水性懸濁液を次にＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）の添加により塩基性にした。ＥｔＯＡＣ（２×１７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡＣ抽出物を順次１）飽和ＨＣＯ3水溶液、２）飽和ブラインで洗い、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2，１０−２０％ＭｅＯＨ，１％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、エーテル／ヘキサンから共沸させ、そして５０℃で一晩乾燥して、標題の化合物を白色粉末（１．２２ｇ，収率７８％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩
１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン（０．３３ｇ，１．５１ミリモル）及び１０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を含む混合物を電子レンジ（電力：７０Ｗ，温度：１５０℃，圧力限界：２７５ｐｓｉｇ，時間：１４分）中で加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＭｅＯＨ（５×）、次にエーテル（５×）から共沸させ、５０℃でオイルポンプバキュームで一晩乾燥して、標題の化合物（０．４１ｇ，収率１００％）を薄黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）。この物質を更に精製することなく使用した。
【００９７】
ｃ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
必要な１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジンを次のようにして製造した。
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−シアノピペリジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中にメクロレタミン塩酸塩（１．９２３ｇ，９．９９ミリモル）及び４−フルオロフェニルアセトニトリル（１．３５ｇ，９．９９ミリモル）を含む溶液に、水素化ナトリウム（１．６ｇ，４０ミリモル）をゆっくり０℃で加えた。得られた懸濁液を攪拌しそして６０℃に２４時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（３×）で洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２−５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物を黄色油状物（１．７８８ｇ，収率８２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例２２〜２８：
表３に示す化合物を、実施例１に示した反応手順と同様な手順で、１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジンを適当に置換したピペリジンに置き換え、そして３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレンを適当に置換した３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレンに置き換えて製造した。
【００９９】
実施例１９〜２８の下記の式の化合物およびその中間体を表３に掲げる。
【表３】
2006502157.tif 000023
1  実施例２１に記載したようにして、ａ）１−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を出発材料として用いて製造して、所望の１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジンを黄褐色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）。
2  実施例２１に記載したようにして、ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−シアノピペリジンを出発材料として用いて製造して、所望の１−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）。
3  必要な１−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−シアノピペリジンを、本願に記載の手順に従って製造した。
【０１００】
実施例２９：４−［（４−フルオロ−１−ナフチル）メトキシメチル］−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン：
下記の構造の標題の化合物
【化１９】
2006502157.tif 000024
を次のようにして製造した。
【０１０１】
必要な（４−フルオロ−１−ナフチル）メタノールを次のようにして製造した：
ａ）４−フルオロ−１−ナフトエ酸（１．５ｇ．７．８８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ｍＬ，８．６７ミリモル）を無水ＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。冷却溶液にクロロ蟻酸イソブチル（１．１２ｍＬ，８．６７ミリモル）を滴下し、そして３０分間攪拌した。溶液を、最小の水に溶かしたホウ水素化ナトリウム（１．１９ｇ，３１．５４ミリモル）を含むフラスコ中に濾過した。泡立つ溶液を追加の２０分間ＲＴで攪拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌでゆっくり酸性化し、そしてＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、そして順次１）飽和．ＮａＨＣＯ3、２）飽和ブラインで洗い、次にＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１：１，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、そして揮発物を減圧下で除去して、標題の化合物を桃色がかった白色固体（１．０ｇ，収率７２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）+。
【０１０２】
必要な１−（ブロモメチル）−４−フルオロナフタレンを次のようにして製造した：
ａ）（４−フルオロ−Ｉ−ナフチル）メタノール（１．００ｇ，５．６７ミリモル）をＤＣＭ１００ｍＬ中に溶解し、次いで四臭化炭素（２．０７ｇ，６．２４ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１．６３ｇ，６．２４ミリモル）を添加し、そしてＲＴで一晩攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして残留物を、１００％ヘキサンから１００％ジエチルエーテルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を赤色がかった褐色半固体（０．６５ｇ，４８％）として得た。
【０１０３】
標題の化合物の製造：
１−（ブロモメチル）−４−フルオロナフタレン（０．３３ｇ，１．３８ミリモル）及び［４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］メタノール（０．１９７ｇ，１．２４ミリモル）を無水ＴＨＦ８０ｍＬ中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。冷却溶液にＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液１１０ｍｇ）を１回で加え、次いでＮａＩ（２０７ｍｇ，１．３８ミリモル）を１回で加え、冷溶液を追加の１５分間攪拌した。次に反応物を一晩６０℃に加熱した。次に溶液をＥｔＯＡｃと水に分配し、そして有機層を順次１）飽和ＮａＨＣＯ3、２）飽和ブラインで洗い、次にＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を質量スペクトル誘発型（Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ  ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）ＨＰＬＣ分画（１０：８９：１，ＭｅＯＨ：水：ＴＦＡ）で精製した。ＴＦＡ塩を溶媒の凍結乾燥により単離し、そして生成物のメタノール溶液を塩基性アルミナのパッドを通過させることにより遊離塩基を製造して、標題の化合物を半透明膜（８．１ｍｇ，収率１５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
実施例３０：４−（４−クロロフェニル）−４−［（３−シアノ−２−メトキシナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジン：
下記の構造の標題の化合物
【化２０】
2006502157.tif 000025
を次のようにしてクエン酸塩として製造した。実施例２と同様にして、しかし１−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１２０ｍｇ，０．３６７ミリモル）及び３−シアノ−２−メトキシ−ブロモメチルナフタレン（１０２ｍｇ，０．３６９ミリモル）を使用して、クエン酸塩を濾過によりＥｔ2０から単離して、標題の化合物（９０ｍｇ）（４２％）を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
必要な１−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを次のようにして製造した：
ａ）１−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン
【化２１】
2006502157.tif 000026
４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（０．４６ｇ，２．０４ミリモル）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．５１ｇ，２．３２ミリモル）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を含む溶液を（１回で）加えた。７２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０−１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、標題の化合物（０．５３ｇ）（８０％）を泡状固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０１０６】
ｂ）４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン
【化２２】
2006502157.tif 000027
実施例１ａと同様にして、しかし４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（０．６５ｇ，２．４４ミリモル）を使用して、標題の化合物（０．４６ｇ）（８３％）をオフホワイト固体として得た。該物質を更に精製することなく使用した。
【０１０７】
ｃ）４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
【化２３】
2006502157.tif 000028
実施例１ｂと同様にして、しかし４−（４−クロロフェニル）−４−カルボキシピペリジン塩酸塩（０．８０ｇ，２．９１ミリモル）を使用して、標題の化合物（０．６５ｇ）（８４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
ｄ）４−（４−クロロフェニル）−４−カルボキシピペリジン塩酸塩
【化２４】
2006502157.tif 000029
実施例１ｃと同様にして、しかし４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン（０．９１ｇ，４．１１ミリモル）を使用して、標題の化合物（０．８３ｇ）（７３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
ｅ）４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン
【化２５】
2006502157.tif 000030
１−Ｎ−ＢＯＣ−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン（１．３２ｇ，４．１１ミリモル）、ＴＦＡ（１１ｍＬ）、及びＤＣＭ（１１ｍＬ）を含む溶液をＲＴで７２時間攪拌し、そして次に濃縮した。残留物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で（塩基性となるまで）処理し、次にＤＣＭ（３×）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濃縮して、標題の化合物（定量）を無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
ｆ）１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（４−クロロフェニル）−４−シアノピペリジン
【化２６】
2006502157.tif 000031
ビス（２−クロロエチル）−Ｎ−ＢＯＣアミン（３．７２ｇ，１５．３８ミリモル）、４−クロロベンジルシアニド（２．１０ｇ，１３．８８ミリモル）、及び無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を含む溶液を攪拌し、そしてＮａＨ（鉱油中の６０％分散物）（１．６ｇ，４０ミリモル）を部分に分けて１時間にわたって添加した。混合物を６０−６５℃に１時間加熱し、ＲＴで７２時間攪拌し、次に氷／水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を（水及びブラインで）洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（８：１：１、ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題の化合物（２．４ｇ）（５４％）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０１１１】
実施例３１：１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−［（３−シアノナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジン：
下記の構造の標題の化合物
【化２７】
2006502157.tif 000032
を次のようにしてクエン酸塩として製造した。実施例１と同様にして、しかし１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン（１６８ｍｇ，０．８１８ミリモル）及び３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレン（２３９ｍｇ，０．８１７ミリモル）を使用して、クエン酸塩を濾過によりＥｔ2Ｏから単離して、標題の化合物（７９ｍｇ）（１７％）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
必要な１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジンを次のようにして製造した：
ａ）１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン
【化２８】
2006502157.tif 000033
実施例２１ａと同様にして、しかし１−Ｎ−メチル−４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１．５ｇ，５．８６ミリモル）を使用して、標題の化合物（１．１８ｇ）（９７％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−カルボキシ−４−フェニルピペリジン塩酸塩
【化２９】
2006502157.tif 000034
実施例２１ｂと同様にして、しかし１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン（２．０ｇ，１０ミリモル）を使用して、標題の化合物（１．５ｇ）（６０％）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ｃ）１−Ｎ−メチル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン
【化３０】
2006502157.tif 000035
実施例４ａと同様にして、しかしフェニルアセトニトリル（４．４ｇ，３７．６ミリモル）を使用しそして短路蒸留に従って、標題の化合物（７．０５ｇ）（９３％）を無色液体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例３２：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−［（ナフタ−１−イル）メトキシメチル］ピペリジン
下記の構造の標題の化合物
【化３１】
2006502157.tif 000036
を、実施例２１に示した反応手順と同様な手順で、３−シアノ−１−ヨードメチルナフタレンを１−ブロモメチルナフタレンに置き換えて製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
実施例３３：１−メチル−４−（１−ナフタレン−１−イル−エトキシメチル）−４−フェニル−ピペリジン
下記の構造の標題の化合物
【化３２】
2006502157.tif 000037
を次のようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン（７５．０ｍｇ，０．２１ミリモル）及び無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含む溶液に、炭素（４５ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。反応混合物を水素ガス（３×）でパージし、次に水素（５０ｐｓｉｇ）下に１８時間置いた。反応混合物を窒素でパージし、濾過し、メタノール（４×１０ｍＬ）で洗い、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に分配し、
有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクエン酸塩に変換し、そして５０℃でオイルポンプバキューム下で乾燥して、標題の化合物（収率７２％，８３．５ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
必要な１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジンを次のようにして製造した。
ａ）１−Ｎ−メチル−４−フェニル−４−（１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン
ナフタレン−１−カルボン酸１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチルエステル（１００ｍｇ，０．２７９ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を含む攪拌、冷却（０℃）溶液に、テッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬（トルエン中０．５Ｍ，０．６７ｍＬ）を滴下し、反応物を１０分間攪拌し、ＲＴに放温し、次に追加の１時間攪拌した。エーテル（１０ｍＬ）を加え、そして反応物を５分攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液，０．８ｍＬ）を滴下し、そして２０分間攪拌した。ＭｇＳＯ4（１．０ｇ）を加え、ＥｔＯＡｃリンス（４×１０ｍＬ）を用いて濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／９７．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨから７％ＭｅＯＨ／９２．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4０Ｈ）で精製し、そして濃縮して、標題の化合物（収率８０％，８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
ｂ）ナフタレン−１−カルボン酸１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イルメチルエステル
１−ナフトエ酸（４４５ｍｇ，２．５８ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）を含む懸濁液に塩化オキサリル（０．２９３ｍＬ，３．３５ミリモル）を、次にＤＭＦ（２滴）を加えた。反応物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。この物質を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン（０．５３ｇ，２．５８ミリモル，実施例３１）、トリエチルアミン（３９２ｍｇ，３．８７ミリモル）及び１，２−ジクロロエタン（ｌ０ｍＬ）を含む溶液に加えた。反応物をＲＴで２０分間攪拌し、そして次に６０℃に一晩加熱した。反応物を冷却しそして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／９５．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4０Ｈ）で精製し、そして濃縮して、標題の化合物（収率７４％，６８３ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例３４：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−１−ナフタレン−１−イル−エトキシメチル）ピペリジン：
下記の構造の標題の化合物
【化３３】
2006502157.tif 000038
を次のようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン（３５．０ｍｇ，０．０８８ミリモル）及び無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含む溶液に、炭素（３０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。反応混合物を水素ガス（３×）でパージし、次に水素（５０ｐｓｉｇ）下に１８時間置いた。反応混合物を窒素でパージし、濾過し、メタノール（４×１０ｍＬ）で洗い、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／９５．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製した。このクロマトグラフィーを行った物質をクエン酸塩に変換し、５０℃でオイルポンプバキューム下で乾燥して、標題の化合物（収率４５％，２３．５ｍｇ）を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
必要な１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジンを次のようにして製造した：
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン（１２３ｍｇ，０．２７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２ｍｇ，０．００７８ミリモル）、ヨウ化銅（１）（３２．７ｍｇ，０．１７２ミリモル）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を含む懸濁液を、窒素を用いて激しく５分間パージした。反応物を２３０ワットの電力で２００℃に７分３０秒間電子レンジ加熱した。反応物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡＣ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡＣ抽出物を１）飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３５ｍＬ）、２）飽和ブライン（３５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／９５．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製して、標題の化合物（収率３９％，４２ｍｇ）を白色フィルムとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ブロモ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン
３−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸１−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチルエステル（３１０ｍｇ，０．６８ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を含む攪拌冷却（０℃）溶液に、テッベ試薬（トルエン中０．５Ｍ，１．７１ｍＬ）を滴下した。反応物を１０分間攪拌し、ＲＴに放温し、次に追加の１時間攪拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、そして反応物を５分間攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液，１．６ｍＬ）を滴下し、そして２０分間攪拌した。ＭｇＳＯ4（２．０ｇ）を加え、ＥｔＯＡｃリンス（４×２０ｍＬ）を用いて濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／９６．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、そして濃縮して、標題の化合物（収率６５％，２００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
ｃ）３−ブロモ−ナフタレン−１−カルボン酸１−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチルエステル
３−ブロモ−１−ナフトエ酸（３００ｍｇ，１．１９ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）を含む懸濁液に塩化オキサリル（０．１５ｍＬ，１．７２ミリモル）を添加し、次にＤＭＦ（２滴）を添加した。反応物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。この物質を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン（２６１ｍｇ，１．１７ミリモル）、トリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８ミリモル）及び１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）を含む溶液に加えた。反応物をＲＴで２０分間攪拌し、そして次に６０℃に一晩加熱した。反応物を冷却しそして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨ）で精製し、そして濃縮して、標題の化合物（収率６３％，３４１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
必要な３−ブロモ−１−ナフトエ酸を、Ｒｕｌｅ，ＨＧ及びＴｈｏｍｐｓｏｎ，ＳＢ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１７６４−１７６７（１９３７）の手順を用いて以下のようにして製造した。１，８−ナフタル酸無水物を臭素で処理しそして３−ブロモ−１−ナフトエ酸に変換した。
【０１２４】
実施例３５：１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフタレン−１−イル−エトキシメチル）ピペリジン：
下記の構造の標題の化合物
【化３４】
2006502157.tif 000039
を次のようにして製造した。１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン（６９ｍｇ，０．１５ミリモル）及び無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含む溶液に、炭素（７０ｍｇ）上の１０％パラジウムを加えた。反応混合物を水素ガス（３×）でパージし、次に水素（５０ｐｓｉｇ）下に３８時間置いた。反応混合物を窒素でパージし、濾過し、メタノール（４×２０ｍＬ）で洗い、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とに分配し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／９６．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製した。このクロマトグラフィーを行った物質をクエン酸塩に変換し、５０℃でオイルポンプバキューム下で乾燥して、標題の化合物（収率４０％，３９ｍｇ）を黄褐色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
必要な１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジンを次のようにして製造した：
ａ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−シアノ−２，４−ジメトキシ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン
１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヨード−２，４−ジメトキシ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン（１４０ｍｇ，０．２５ミリモル）、シアン化銅（１）（４４．８ｍｇ，０．５０ミリモル）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を含む懸濁液を、窒素を用いて激しく５分間パージした。反応物を１５０ワットの電力で１５０℃に５分間電子レンジ加熱した。反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡＣ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡＣ抽出物を１）飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３５ｍＬ）、２）飽和ブライン（３５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しそして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／９７．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製して、標題の化合物（収率６６％，７６ｍｇ）を白色膜として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ｂ）１−Ｎ−メチル−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヨード−２，４−ジメトキシ−１−ナフタレン−１−イル−ビニルオキシメチル）ピペリジン
３−ヨード−２，４−ジメトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸１−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチルエステル（２９０ｍｇ，０．５１５ミリモル）及び乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を含む攪拌、冷却（０℃）溶液に、テッベ（Ｔｅｂｂｅ）試薬（トルエン中０．５Ｍ，２．０ｍＬ）を滴下した。反応物を１０分間攪拌し、ＲＴに放温し、次に追加の５時間攪拌した。エーテル（４０ｍＬ）を加え、そして反応物を５分攪拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液，２．０ｍＬ）を滴下し、そして２０分間攪拌した。ＭｇＳＯ4（４．０ｇ）を加え、ＥｔＯＡｃリンス（４×３０ｍＬ）を用いて濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／９７．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨから４％ＭｅＯＨ／９５．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、そして濃縮して、標題の化合物（収率６６％，２０１ｍｇ）を黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ｃ）３−ヨード−２，４−ジメトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸１−メチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチルエステル
３−ヨード−２，４−ジメトキシ−１−ナフトエ酸（８５５ｍｇ，２．３９ミリモル）及びＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）を含む溶液に塩化オキサリル（０．３０ｍＬ，３．４４ミリモル）を、次にＤＭＦ（３滴）を加えた。反応物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。この物質を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、そして１−Ｎ−メチル−４−ヒドロキシメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）ピペリジン（５２２ｍｇ，２．３４ミリモル）、トリエチルアミン（３６４ｍｇ，３．６ミリモル）及び１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）を含む溶液に加えた。反応物をＲＴで２０分間攪拌し、そして次に６０℃に一晩加熱した。反応物を冷却しそして溶媒を真空中で除去した。残留物をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／９５．６％ＣＨ2Ｃｌ2／０．４％ＮＨ4ＯＨ）で精製し、そして濃縮して、標題の化合物（収率４０％，５２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
ｄ）３−ヨード−２，４ジメトキシ−ナフタレン−１−カルボン酸
３−ヨード−２，４−ジメトキシナフタレン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２０ｇ，２．６８ミリモル）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を含む溶液にヨウ化トリメチルシリル（０．４９５ｍＬ，３．４８ミリモル）を滴下した。反応物をＲＴで４８時間攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７０ｍＬ）及び飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３０ｍＬ）を含む溶液に注いだ。ｐＨを、６ＭのＨＣｌを注意深く添加して２．０に調整した。酸性水性懸濁液をＥｔＯＡＣ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡＣ抽出物を１．）１ＭのＨＣｌ（３５ｍＬ），２．）飽和ブライン（３５ｍＬ）で洗い、ＭｇＳ０4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を、エーテル（３５ｍＬ）及びヘキサン（１２０ｍＬ）を含む溶液に懸濁させた。溶媒を真空中で除去し、５０℃でオイルポンプバキューム下で乾燥して、標題の化合物（収率８３％，８００ｍｇ）を黄褐色粉末として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
必要な３−ヨード−２，４−ジメトキシナフタレン−１−カルボン酸ベンジルエステルを次のようにして製造した：
ａ）２，４−ジヒドロキシ−１−ナフトエ酸ベンジル
マロン酸ジベンジル（５１ｍＬ，２０４ミリモル）、２−ブロモアセトフェノン（２０．２５ｇ，１０２ミリモル）、臭化第２銅（１．６０ｇ，１１．２ミリモル）及びジオキサン（７５ｍＬ）の混合物を室温で窒素下で１５分間攪拌し、次に６０％水素化ナトリウム（９．７６ｇ，２４４ミリモル）で部分に分けて慎重に処理した。水素化ナトリウムの添加後、混合物を８０℃の油浴中で３時間攪拌し、冷却し、そして水（１Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（５００ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を振とうし、そして層を分離した。水性相を酢酸エチル（２００ｍＬ）の第２の部分で抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ4）有機層を濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（１０％，２０％，３０％及び４０％ジエチルエーテル／ヘキサン）で石油エーテル及びジクロロメタンで処理することにより、黄色の標題の化合物１１．７２ｇを得た。液体からの物質に再度クロマトグラフィーを行い（ジクロロメタン）、そして集めた画分を１：１の石油エーテル／ジクロロメタンで処理して追加の標題の化合物（４．８０ｇ）を得た。全収量は１６．５２ｇ（５５％）、ｍｐ１５９−１６２℃であった。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ  ５．５４（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ，交換可能），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．５４（ｍ，７Ｈ），８．１７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．７２（ｓ，１Ｈ，交換可能）。ＭＳ  ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）。
【０１３０】
ｂ）２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−１−ナフトエ酸ベンジル
材料を溶解するために僅かに温めた２，４−ジヒドロキシ−１−ナフトエ酸ベンジル（５８．８６ｇ，２００ミリモル）のアセトニトリル（６００ｍＬ）溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４６．１２ｇ，２０５ミリモル）のアセトニトリル（４００ｍＬ）溶液ですばやく処理し、混合物を室温で２時間攪拌し、そして溶媒を真空中で抜き取った。残留物をジクロロメタン（１Ｌ）中に溶解し、少量のＮａＨＳＯ3を含む水（３００ｍＬ）で洗い、そして有機層を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（１：１，ヘキサン／ジクロロメタン）で、真空中の乾燥後、標題の化合物（６８．１３ｇ，８１％）がクリーム色に着色した固体として戻された。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ５．５６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５７（ｍ，７Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１３．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３１】
ｃ）３−ヨード−２，４−ジメトキシナフタレン−１−カルボン酸ベンジルエステル
窒素下の２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−１−ナフトエ酸ベンジル（６８．１３ｇ，１６２ミリモル）、硫酸ジメチル（３２ｍＬ，３３８ミリモル）、炭酸カリウム（４８ｇ，３４７ミリモル）及びアセトン（８７５ｍＬ）の攪拌混合物を一晩還流した。アセトンを真空中で除去し、そして残留物を水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）とに分配した。分離した水性層を追加の酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィー（１：１，ヘキサン／ジクロロメタン）で標題の物質が黄色油状物として戻された。該黄色油状物は静置により固化した（６０．４８ｇ，８３％），ｍｐ８０−８３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ  ３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．５４（ｍ，７Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１３２】
実施例３６：
薬学の分野でよく知られた慣用の手順に従って、式Ｉに従う化合物Ａのような化合物を含む下記の代表的薬剤投与形態を製造し得る：
錠剤 ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物                                                    ５０．０
マンニトール，ＵＳＰ                                          ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                                    ６０
トウモロコシ澱粉                                                １５
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ＵＳＰ            ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                                          ３．０
カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物                                                    １０．０
マンニトール，ＵＳＰ                                          ４８８．５
クロスカルメロースナトリウム                                    １５
ステアリン酸マグネシウム                                          １．５
【０１３３】
薬剤投与形態は、それを必要とする患者に、患者及び治療する詳細な病状に依存する頻度で投与される。
【国際調査報告】
2006502157.tif 000043
2006502157.tif 000044
2006502157.tif 000045
2006502157.tif 000046
2006502157.tif 000047