(57)【要約】本発明は、ヘルペス・ウイルス感染症の治療用の組成物及び方法を提供する。１つの側面において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と組み合わせた抗ヘルペス・ウイルス剤の被検者への投与を含んでなる、ヘルペス・ウイルス感染症を治療するための組合せ療法を提供する。別の側面において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を被検者へ投与することを含んでなる、ヘルペス・ウイルス感染症を治療するための単独療法を提供する。好ましくは、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、及び（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸からなる群より選択され、抗ヘルペス・ウイルス剤は、ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単純ヘルペス・ウイルス感染症を治療する方法であって：
（ａ）単純ヘルペス・ウイルス感染症の治療の必要な被検者を診断すること；及び
（ｂ）シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグと抗単純ヘルペス・ウイルス剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含んでなる組合せを該被検者へ投与することを含んでなり、ここで抗単純ヘルペス・ウイルス剤はシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤ではない、前記方法。
【請求項２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が、約５０以上のＣＯＸ−１  ＩＣ５０のＣＯＸ−２  ＩＣ５０に対する選択比を有する、請求項１の方法。
【請求項３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が、約１００以上のＣＯＸ−１  ＩＣ５０のＣＯＸ−２  ＩＣ５０に対する選択比を有する、請求項１の方法。
【請求項４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、２−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）アミノ］−５−エチル−ベンゼン酢酸、（３Ｚ）−３−［（４−クロロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、及び（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸からなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項５】
抗単純ヘルペス・ウイルス剤が、ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される、請求項１の方法。
【請求項６】
単純ヘルペス・ウイルスが単純ヘルペス・ウイルス１型である、請求項１の方法。
【請求項７】
単純ヘルペス・ウイルスが単純ヘルペス・ウイルス２型である、請求項１の方法。
【請求項８】
（ａ）式：
【化１】
2006512367.tif 000116
［式中：
ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の残基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より独立して選択され；そして、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ；及び
（ｂ）ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される抗ヘルペス・ウイルス剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含んでなる組成物。
【請求項９】
（ａ）式：
【化２】
2006512367.tif 000117
［式中：
Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の残基で随意に置換され；
Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される残基からなる群より選択される］のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ；及び
（ｂ）ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される抗ヘルペス・ウイルス剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含んでなる組成物。
【請求項１０】
（ａ）式：
【化３】
2006512367.tif 000118
［式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルである］を有するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ；及び
（ｂ）ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される抗ヘルペス・ウイルス剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを含んでなる組成物。
【請求項１１】
抗ヘルペス・ウイルス剤が、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される、請求項８、９又は１０のいずれかの組成物。
【請求項１２】
セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、及び（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸からなる群より選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤；及び
ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される抗ヘルペス・ウイルス剤を含んでなる組成物。
【請求項１３】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及びパレコキシブからなる群より選択され；そして、抗ヘルペス・ウイルス剤が、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルからなる群より選択される、請求項１２の組成物。
【請求項１４】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がセレコキシブであり、抗ヘルペス・ウイルス剤がバラシクロビルである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がロフェコキシブであり、抗ヘルペス・ウイルス剤がバラシクロビルである、請求項１３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘルペス・ウイルス感染症、並びに関連状態の治療に関する方法及び組成物を提供する。１つの側面において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の被検者への投与を含んでなる、ヘルペス・ウイルス感染症を治療する方法へ向けられる。別の側面において、本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤ではない抗ヘルペス・ウイルス剤と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の被検者への投与を含んでなる、ヘルペス・ウイルス感染症の治療のための組合せ療法へ向けられる。
【背景技術】
【０００２】
単純ヘルペス・ウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス・ウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及び水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）が含まれる、少なくとも４種のヒトヘルペス・ウイルスがヒトに感染して、病変を引き起こすことが知られている。同時に、これら４種のウイルスは、先進国における感染盲目症の主因である。ＨＳＶ−１が主に口腔に感染するのに対し、ＨＳＶ−２は、主に生殖器部位に感染する。しかしながら、目、皮膚、及び脳を含め、身体のどの部位もいずれかの型のＨＳＶで感染される可能性がある。一般的に言えば、ＨＳＶは、被感染個体の被感染部位との直接接触によって非感染個体へ伝播する。原発性又は再発性ＨＳＶ感染症の初期症状には、感染の部位での刺痛、疼痛、及び／又は感覚異常が含まれる。これに続くのは、口腔、目、皮膚、又は生殖管のような被感染部位での病変の形成である。病変の治癒は、典型的には、ほぼ１０〜１４日のうちに起こる。
【０００３】
ＨＳＶ感染症へ応答して起こる免疫反応は、典型的には、免疫適格な個体の身体全体のウイルスの拡散を防ぐが、それがすべての感染性ＨＳＶ粒子を一掃するわけではない。免疫応答により殺されないウイルス粒子は、被感染個体の神経路を神経節まで移動して、そこに潜伏状態で留まる場合がある。ストレス、環境要因、他の医薬品、食品添加物又は食材が含まれる多様な刺激に応答して、この感染性ウイルス粒子は、神経節から出て、感染の元の部位やその付近で周期的な再発性感染症を個体の終生にわたり引き起こす場合がある。免疫抑制状態にあるか、又は新生児のように十分に発達した免疫系を欠くＨＳＶ被感染個体では被感染部位からのウイルス粒子の拡散も起こり、脳炎が含まれる、生命を脅かす合併症をもたらす場合がある。
【０００４】
先進工業国と発展途上世界の両方でＨＳＶ流行病が依然として広がっていることは、より優れた抗ＨＳＶ治療法とより優れた抗ＨＳＶ薬への継続的なニーズが存在することの明白な証拠を提供する。ＨＳＶの伝播は、理論的には概ね予防可能であるが、実践的には、より優れた抗ＨＳＶ治療法とより優れた抗ＨＳＶ薬の開発がなければ、ＨＳＶは今後も世界全体の数百万人に感染し続けるであろう。ＨＳＶの伝播を抑制するプログラムはある程度の成功を収めてきたが、これらのプログラムの広汎な適用によって、ＨＳＶ伝播の持続的な減少を達成することができる可能性は低い。
【０００５】
安全かつ有効である新規抗ＨＳＶ薬への緊急ニーズにもかかわらず、この目標を達成することへの進歩は、欲求不満にも、遅々としている。この疾患そのものへの既知の治癒法がないので、これまでの医学療法は、発疹に伴う疼痛又は不快感の度合いを抑えることへ向けられている。この中で、アシクロビル、ファムシクロビル、又はバラシクロビルのようなヌクレオシド類似体は、かなり有効であると示されてきた。また、表在感染症には、イドクスウリジンとトリフルリジンが使用されている。「口辺ヘルペス」又は「発熱性疱疹口唇ヘルペス」と呼ばれる突発として通常出現するＨＳＶ−１の治療は、店頭で販売されている様々な保湿性のクリーム剤、バーム、又は軟膏剤でこれまで治療されている。樟脳のような乾燥剤もＨＳＶ−１を治療するのに使用される場合がある。上記の化合物は、ヘルペスのイベントに付随する疼痛を軽減することに十分有用であるが、ＨＳＶ感染症の突発より生じる症状を治療するのに有効であり得る改善された医薬品、並びにこのウイルスを被感染個体の身体から完全に消滅させる方法へのニーズは、依然として残っている。
【０００６】
最近の研究は、ヘルペス・ウイルス感染症に炎症成分が関与する可能性があることを示唆している。ヒト線維芽細胞のサイトメガロウイルスによる感染の後で、シクロオキシゲナーゼ−２のｍＲＮＡ、タンパク質、及び活性が一過的に誘導されることが開示された（Zhu et al., (2002) PNAS 99(6): 3932-45）。さらに、このウイルスに感染された線維芽細胞の培養物では、プロスタグランジンＥ２（シクロオキシゲナーゼ−２活性の産物）のレベルが５０倍増加している（Zhu et al., (2002) 同上)。しかしながら、サイトメガロウイルスの感染した線維芽細胞をシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤で処置すると、このウイルスの細胞中の産生量が約１００倍低下した（Zhu et al., (2002) 同上）。さらに、サイトメガロウイルスの感染したヒト平滑筋をアスピリンで処置すると、サイトメガロウイルス誘導性の活性酸素種が抑制されることも開示されている（Speir et al., (1998) Circulation Res. 83:210-216）。
【０００７】
一般的に言って、アスピリンのような伝統的なＮＳＡＩＤには、炎症プロセスに関連したプロスタグランジン誘発性の疼痛及び腫脹を抑制する活性がある。しかし、ほとんどの一般的なＮＳＡＩＤの高用量の使用は、生命を脅かす潰瘍が含まれる重篤な副作用をもたらす場合があり、それによってその治療ポテンシャルが限定される。伝統的なＮＳＡＩＤに関連した重篤な副作用について提唱される１つの理由は、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２として一般に知られているシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）の両方のその非選択阻害である。ＣＯＸ−１は構成的に発現されて、腎臓及び胃腸の機能といった、いくつもの生理学的機能に仲介する。
【０００８】
対照的に、ＣＯＸ−２は、炎症仲介性イベントに応答して誘導される。慣用のＮＳＡＩＤがこの酵素の両型を妨害するのに対し、新規クラスのＮＳＡＩＤである選択シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、炎症をより効果的に抑制して、重大な副作用をさほど多く、さほど大きく引き起こさない、有効な阻害標的をもたらす。シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物は、米国特許第５，３８０，７３８；５，３４４，９９１；５，３９３，７９０；５，４３４，１７８；５，４７４，９９５；５，５１０，３６８号とＷＯ文献、ＷＯ９６／０６８４０、ＷＯ９６／０３３８８、ＷＯ９６／０３３８７、ＷＯ９６／１９４６９、ＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９５／１５３１６、ＷＯ９４／１５９３２、ＷＯ９４／２７９８０、ＷＯ９５／００５０１、ＷＯ９４／１３６３５、ＷＯ９４／２０４８０、及びＷＯ９４／２６７３１に記載されている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約
本発明のいくつかの側面では、ヘルペス・ウイルス感染症、並びにその関連疾患及び関連障害の治療のための方法及び組成物を提供する。本発明の１つの側面において、該方法は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグと抗ヘルペス・ウイルス剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを該被検者へ投与することを含み、ここで抗ヘルペス剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤ではない。本発明の別の側面において、該方法は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを被検者へ投与することを含む。
【００１０】
１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、クロメン化合物群のメンバーである。例えば、このクロメン化合物は、式：
【００１１】
【化１】
2006512367.tif 000002
【００１２】
［式中：
ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の残基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される；
又は、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］の化合物であり得る。
【００１３】
別の側面において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式：
【００１４】
【化２】
2006512367.tif 000003
【００１５】
［式中：
Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の残基で随意に置換され；
Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される残基からなる群より選択される］を有する化合物を含む。
【００１６】
なおさらなる態様において、抗ヘルペス・ウイルス剤は、ウイルス細胞エントリー阻害剤、ウイルス複製阻害剤、ウイルスアセンブリー阻害剤、ヒト免疫賦活剤、殺ウイルス剤、及び抗有糸分裂剤からなる群より選択される。
【００１７】
本発明の他の側面及び態様を以下により詳しく記載する。
略号と定義
用語「アシル」は、有機酸からのヒドロキシルの除去後の残基により提供される残基である。そのようなアシル基の例には、アルカノイル及びアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、及びトリフルオロアセチルが含まれる。
【００１８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜約２０の炭素原子、又は、好ましくは２〜約１２の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の残基である。より好ましいアルケニル基は、２〜約６の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが含まれる。
【００１９】
用語「アルケニル」及び「低級アルケニル」は、「シス（ｃｉｓ）」及び「トランス（ｔｒａｎｓ）」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する残基でもある。用語「シクロアルキル」は、３〜１２の炭素原子を有する飽和炭素環式基である。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。そのような残基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００２０】
用語「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、１〜約１０の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、直鎖又は分岐鎖のオキシ含有基である。より好ましいアルコキシ基は、１〜６の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。そのような残基の例には、メトキシ、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００２１】
用語「アルコキシアルキル」は、１以上のアルコキシ基がアルキル基へ付いて、即ち、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基となるアルキル基である。「アルコキシ」基は、フルオロ、クロロ又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基となってよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６の炭素原子と１以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。そのような残基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが含まれる。
【００２２】
用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を介してカルボニル基へ付く、上記に定義されるようなアルコキシ基を含有する残基である。より好ましいのは、１〜６の炭素を有するアルキル部分のある「低級アルコキシカルボニル」基である。そのような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例には、置換又は未置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【００２３】
単独で、又は「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」のように他の用語内で使用する場合、用語「アルキル」は、１〜約２０の炭素原子、又は、好ましくは１〜約１２の炭素原子を有する直鎖、環式又は分岐鎖の残基である。より好ましいアルキル基は、１〜約１０の炭素原子を有する低級アルキル基である。最も好ましいのは、１〜約６の炭素原子を有する低級アルキル基である。そのような残基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。
【００２４】
用語「アルキルアミノ」は、１又は２のアルキル基で置換されたアミノ基である。好ましいのは、１〜６の炭素原子を有するアルキル部分を有する「低級Ｎ−アルキルアミノ」基である。好適な低級アルキルアミノは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、等のようなモノ若しくはジアルキルアミノであり得る。
【００２５】
用語「アルキルアミノアルキル」は、１以上のアルキル基がアミノアルキル基へ付いた残基である。
用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子において１又は２のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基である。好ましいのは、「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好ましいのは、上記に定義されるような低級アルキル部分がある「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基である。
【００２６】
用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」及び「アラルキルカルボニル」には、上記に定義されるようなアルキル、アリール及びアラルキル基がカルボニル基へ付いた残基が含まれる。そのような残基の例には、置換又は未置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルが含まれる。
【００２７】
用語「アルキルチオ」は、二価のイオウ原子へ付く、１〜約１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する残基である。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ及びヘキシルチオである。
【００２８】
用語「アルキルチオアルキル」は、２価のイオウ原子を介して１〜約１０の炭素原子のアルキル基へ付くアルキルチオ基を含有する残基である。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオアルキル」基である。そのような低級アルキルチオアルキル基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
【００２９】
用語「アルキルスルフィニル」は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基へ付く、１〜１０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を含有する残基である。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシルスルフィニルが含まれる。
【００３０】
用語「アルキニル」は、２〜約２０の炭素原子、又は、好ましくは２〜約１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の残基である。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。最も好ましいのは、２〜約６の炭素原子を有する低級アルキニル基である。そのような残基の例には、プロパルジル、ブチニル、等が含まれる。
【００３１】
用語「アミノアルキル」は、１以上のアミノ基で置換されたアルキル基である。より好ましいのは、「低級アミノアルキル」基である。そのような残基の例には、アミノメチル、アミノエチル、等が含まれる。
【００３２】
用語「アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基である。
用語「アラルコキシ」は、酸素原子を介して他の残基へ付くアラルキル基である。
用語「アラルコキシアルキル」は、酸素原子を介してアルキル基へ付くアラルコキシ基である。
【００３３】
用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリール置換アルキル基である。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されてよい。用語「ベンジル」及び「フェニルメチル」は、相互交換可能である。
【００３４】
用語「アラルキルアミノ」は、アミノ窒素原子を介して他の残基へ付くアラルキル基である。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」及び「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノアルキル」は、それぞれ、１つのアリール基、又は１つのアリールと１つのアルキル基で置換されたアミノ基であり、アミノ基はアルキル基へ付く。そのような残基の例には、Ｎ−フェニルアミノメチルとＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが含まれる。
【００３５】
用語「アラルキルチオ」は、イオウ原子へ付くアラルキル基である。
用語「アラルキルチオアルキル」は、イオウ原子を介してアルキル基へ付くアラルキルチオ基である。
【００３６】
用語「アロイル」は、上記に定義されるようなカルボニル基と一緒のアリール基である。アロイルの例には、ベンゾイル、ナフトイル、等が含まれ、前記アロイル中のアリールは、さらに置換されてよい。
【００３７】
用語「アリール」は、単独で、又は組み合わせて、１、２又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系であり、ここでそのような環は、懸垂的な（pendent）やり方で一緒に付いても、縮合してもよい。用語「アリール」には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン及びビフェニルのような芳香族基が含まれる。アリール部分はまた、置換可能な位置において、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニルより独立して選択される１以上の置換基で置換されてよい。
【００３８】
用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノのような、１又は２のアリール基で置換されたアミノ基である。「アリールアミノ」基は、この残基のアリール環部分でさらに置換されてよい。
【００３９】
用語「アリールオキシアルキル」は、アリール基が二価酸素原子を介してアルキル基へ付く残基である。
用語「アリールチオアルキル」は、アリール基が二価イオウ原子を介してアルキル基へ付く残基である。
【００４０】
用語「カルボニル」は、単独で使用しても、又は「アルコキシカルボニル」のように他の用語とともに使用しても、−（Ｃ＝Ｏ）−である。
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で使用しても、「カルボキシアルキル」のように他の用語とともに使用しても、−ＣＯ２Ｈである。
【００４１】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシ基で置換されたアルキル基である。より好ましいのは、上記に定義されるような低級アルキル基であり、アルキル基においてハロでさらに置換されてよい、「低級カルボキシアルキル」である。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボキシプロピルが含まれる。
【００４２】
用語「シクロアルケニル」は、３〜１２の炭素原子を有する一部不飽和の炭素環式基である。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。そのような残基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００４３】
用語「シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−１の有意な阻害を伴わずにシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが可能な化合物である。典型的には、それには、約０．２マイクロモル濃度未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有し、そしてまた、シクロオキシゲナーゼ−１阻害に対するシクロオキシゲナーゼ−２阻害の選択比が少なくとも５０、そしてより典型的には少なくとも１００である化合物が含まれる。なおより典型的には、該化合物は、約１マイクロモル濃度より大きい、そしてより好ましくは１０マイクロモル濃度より大きいシクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有する。本方法に使用する、アラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、多様な機序を介して酵素活性を阻害してよい。例示として、そして限定なしに、本明細書に記載の方法に使用する阻害剤は、酵素の基質として作用することによって酵素活性を直接妨害することができる。
【００４４】
用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンである。
用語「ハロアルキル」は、１以上のアルキル炭素原子が上記に定義されるハロで置換される残基である。具体的に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、該残基の内部にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子のいずれを有してもよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２以上の同じハロ原子を有しても、異なるハロ基の組合せを有してもよい。「低級ハロアルキル」は、１〜６の炭素原子を有する残基である。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基である。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる不飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員へテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、等）、テトラゾリル（例、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、等）、等；１〜５の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、等）、等；酸素原子を含有する不飽和の３〜６員へテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリル、等；イオウ原子を含有する不飽和の３〜６員へテロ単環式基、例えば、チエニル、等；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、等）、等；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、等）；１〜２のイオウ原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の３〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、等）、等；１〜２のイオウ原子と１〜３の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロシクリル基（例、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、等）、等が含まれる。この用語には、ヘテロシクリル基がアリール基と縮合している残基も含まれる。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が含まれる。前記「ヘテロシクリル基」は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノのような１〜３の置換基を有してよい。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、一部不飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環状基であり、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ及び酸素より選択してよい。飽和ヘテロシクリル基の例には、１〜４の窒素原子を含有する飽和の３〜６員へテロ単環式基（例、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、等）；１〜２の酸素原子と１〜３の窒素原子を含有する飽和の３〜６員へテロ単環式基（例、モルホリニル、等）；１〜２のイオウ原子と１〜３の窒素原子を含有する飽和の３〜６員へテロ単環式基（例、チアゾリジニル、等）が含まれる。一部不飽和ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾールが含まれる。
【００４７】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ピロリジニルメチルのような、飽和及び一部不飽和のヘテロシクリル置換アルキル基と、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエチルのようなヘテロアリール置換アルキル基である。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されてよい。
【００４８】
句「ヘルペス・ウイルス感染」は、感染の段階やコロニー形成の度合いに関わらず、ヘルペス・ウイルスが被検者に存在していることを意味する。
句「ヘルペス・ウイルス関連疾患又は関連障害」には、ヘルペス・ウイルス感染によって引き起こされるか又はそれより生じるいくつかの異なる種類の疾患又は関連障害が含まれる。
【００４９】
用語「ヒドリド」は、単一の水素原子（Ｈ）である。このヒドリド基は、例えば、酸素原子へ付いてヒドロキシル基となっても、２つのヒドリド基が炭素原子へ付いてメチレン（−ＣＨ２−）基となってもよい。
【００５０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜約１０の炭素原子を有し、そのどの１つが１以上のヒドロキシル基で置換されてもよい、直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６の炭素原子と１以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。そのような残基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００５１】
本明細書に使用する用語「阻害」は、ヘルペス・ウイルス感染症の重症度が、本発明の組成物の被検者への投与の非存在時に生じるものに比較して減少することを意味する。この重症度の減少は、ウイルス数の低下、ウイルス複製の低下、被検者のウイルス被感染細胞の増殖の低下、被検者における細胞複製の低下、被検者における細胞有糸分裂の低下、ウイルスのコロニー形成の低下、又はこれらのあらゆる組合せより生じる場合がある。
【００５２】
用語「製剤的に許容される」は、修飾される名詞が医薬品における使用に適していることを意味するために本明細書において形容詞的に使用する。即ち、「製剤的に許容される」材料は、必ずしもそれ自身で分離可能な治療利益を提供するわけではないものの、相対的に安全、及び／又は無毒である。製剤的に許容されるカチオンには、金属イオンと有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、限定されないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及び他の生理学的に許容される金属イオンが含まれる。例示のイオンには、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛がその通常の原子価で含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化三級アミンと四級アンモニウムカチオンが含まれ、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインが一部含まれる。例示の製剤的に許容される酸には、限定なしに、塩酸、臭酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、等が含まれる。
【００５３】
用語「予防」には、以下の１以上か含まれる：（１）臨床的に明白なヘルペス・ウイルス感染症の被検者における発症を実質的に予防すること；（２）前臨床的に明白な段階のヘルペス・ウイルス感染症の被検者における発症を予防すること；又は（３）被検者におけるヘルペス・ウイルスのコロニー形成を実質的に予防すること。この定義には、予防的処置が含まれる。
【００５４】
用語「プロドラッグ」は、被検者の体内での代謝プロセス又は単純な化学プロセスにより治療化合物へ変換され得る化学化合物を意味する。例えば、１群のＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグが、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９３２，５９８号に記載される。
【００５５】
用語「低下した細胞増殖」には、細胞増殖の低下が含まれものとして、１以上のヘルペス・ウイルス被感染細胞において例えばアポトーシスを引き起こす細胞増殖の完全な停止が含まれる。
【００５６】
用語「被検者」には、治療又は予防の目的のために、ヘルペス・ウイルス感染に罹りやすい種が含まれる。１つの態様において、被検者はヒトである。別の態様において、被検者は、イヌ又はネコのような伴侶動物である。
【００５７】
用語「スルホニル」は、単独で使用しても、又はアルキルスルホニルのように他の用語へ連結して使用しても、二価の−ＳＯ２−基である。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基へ付くアルキル基であり、ここでアルキルは上記のように定義される。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルが含まれる。「アルキルスルホニル」基は、フルオロ、クロロ又はブロモのような１以上のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルキルスルホニル基となってもよい。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホンアミジル」は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−である。
【００５８】
句「治療有効」は、障害重症度と発症頻度において無処置に優る改善という目標を達成する薬剤（即ち、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又は抗ヘルペス・ウイルス剤）の量を適格とするものである。
【００５９】
好ましい態様の説明
本発明は、ヘルペスウイルス感染症を被検者において治療するために利用することができる単独療法又は組合せ療法を提供する。本発明の１つの側面において、単独療法は、治療有効量のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を被検者へ投与することを含む。別の側面において、組合せ療法は、治療有効量のＣＯＸ−２選択阻害剤を治療有効量の抗ヘルペス・ウイルス剤と組み合わせて被検者へ投与することを含み、ここで抗ヘルペス・ウイルス剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤ではない。単独療法と組合せ療法は、ヘルペス・ウイルス（ヘルペス・ウイルス）感染だけでなく、ヘルペス・ウイルス感染より生じる状態を治療又は予防するために利用してよい。
【００６０】
単独療法又は組合せ療法に使用のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤
いくつかの好適なシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグを本発明の組成物に利用してよい。１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、メロキシカム：式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号：７１１２５−３８−７）、又は式Ｂ−１を有する化合物の異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００６１】
【化３】
2006512367.tif 000004
【００６２】
なお別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤である６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録番号：１７９３８２−９１−３）、又は式Ｂ−２を有する化合物の異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
【００６３】
【化４】
2006512367.tif 000005
【００６４】
さらに別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、置換ベンゾピラン又は置換ベンゾピラン類似体であるクロメン化合物であり、なおより典型的には、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、又は以下に示す一般式Ｉを有し、表１ｘに開示する構造を、例として限定でなく保有する化合物からなる群より選択される。さらに、本方法の実施に有用なベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，０３４，２５６及び６，０７７，８５０号に記載される。
【００６５】
別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式Ｉ：
【００６６】
【化５】
2006512367.tif 000006
【００６７】
［式中：
ｎは、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ又はＮＲａであり；
Ｒａは、アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルより選択される１以上の残基で随意に置換される、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され；そして
それぞれのＲ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より独立して選択される；
又は、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する］により表されるクロメン化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
【００６８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、Ｏ、Ｓ又はＮＲｂであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒａがアルキルであり；
Ｒ２が、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ３が、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールからなる群より選択され、ここでハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキル及びアリールは、それぞれ、アルキルチオ、ニトロ及びアルキルスルホニルからなる群より選択される１以上の残基で独立して随意に置換され；そして
それぞれのＲ４が、ヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、随意に置換されるアリール、随意に置換されるヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、及びアルキルカルボニルからなる群より独立して選択されるか；又は、Ｒ４が環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００６９】
さらなる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｇが、酸素又はイオウであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキル又は低級アルコキシカルボニルであり；
Ｒ３が、低級ハロアルキル、低級シクロアルキル又はフェニルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、
Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００７０】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
Ｒ２がカルボキシルであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、５員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、６員のヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、随意に置換されるフェニル、低級アラルキルカルボニル、又は低級アルキルカルボニルであるか；又は、Ｒ４は、環Ｅと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００７１】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた、
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり；そして
それぞれのＲ４が、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、ニトロ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−エチルスルホニル、２，２−ジメチルエチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル又はフェニルであるか；又は、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００７２】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎが、０、１、２、３又は４である整数であり；
Ｒ３が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；そして
それぞれのＲ４が、独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−フェニルメチルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルエチルアミノスルホニル、Ｎ−（２−フリルメチル）アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、２−メチルプロピルアミノスルホニル、Ｎ−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、又はフェニルであるか；又は、Ｒ４は、それが付く炭素原子と環Ｅの残りと一緒にナフチル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００７３】
なお別の態様において、本発明の方法に関連して使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
ｎ＝４であり；
ＧがＯ又はＳであり；
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３が低級ハロアルキルであり；
Ｒ９に対応する第一のＲ４が、ヒドリド又はハロであり；
Ｒ１０に対応する第二のＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、５員の窒素含有ヘテロシクロスルホニル、又は６員の窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり；
Ｒ１１に対応する第三のＲ４が、Ｈ、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、又はアリールであり；そして
Ｒ１２に対応する第四のＲ４が、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、及びアリールである、式（Ｉ）の構造を有する化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよく；
ここで式（Ｉ）は、式（Ｉａ）：
【００７４】
【化６】
2006512367.tif 000007
【００７５】
により表される。
本発明の方法に関連して使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はまた：
Ｒ８が、トリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルであり；
Ｒ９が、Ｈ、クロロ、又はフルオロであり；
Ｒ１０が、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、又はモルホリノスルホニルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、クロロ、メトキシ、ジエチルアミノ、又はフェニルであり；そして
Ｒ１２が、Ｈ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、又はフェニルである、式（Ｉａ）の構造を有する化合物又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグであってよい。
【００７６】
代表的なクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例を以下の表１ｘに図示する。
表１ｘ
態様としてのクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例
【００７７】
【表１】
2006512367.tif 000008
【００７８】
【表２】
2006512367.tif 000009
【００７９】
【表３】
2006512367.tif 000010
【００８０】
【表４】
2006512367.tif 000011
【００８１】
さらなる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式ＩＩ：
【００８２】
【化７】
2006512367.tif 000012
【００８３】
［式中：
Ａは、一部不飽和又は不飽和のヘテロシクリルと一部不飽和又は不飽和の炭素環式環からなる群より選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからなる群より選択され、ここでＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ及びアルキルチオより選択される１以上の残基で随意に置換され；
Ｒ２は、メチル又はアミノからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルより選択される残基からなる群より選択される］の一般構造により表される三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの群より選択される。
【００８４】
別の態様において、上記の式ＩＩにより表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８；米国特許第５，４６６，８２３号；ＣＡＳ番号：１６９５９０−４２−５）、バルデコキシブ（Ｂ−１９；米国特許第５，６３３，２７２号；ＣＡＳ番号：１８１６９５−７２−７）、デラコキシブ（Ｂ−２０；米国特許第５，５２１，２０７号：ＣＡＳ番号１６９５９０−４１−４）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１；ＣＡＳ番号：１６２０１１−９０−７）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ｂ−２２；ＰＣＴ特許公開公報ＷＯ９８／０３４８４）、チルマコキシブ（ＪＴＥ−５２２；Ｂ−２３；ＣＡＳ番号１８０２００−６８−４）からなる、表２ｘに例示される化合物の群より選択される。
【００８５】
表２ｘ
態様としての三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例
【００８６】
【表５】
2006512367.tif 000013
【００８７】
【表６】
2006512367.tif 000014
【００８８】
なお別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブからなる群より選択される。
さらに別の態様において、三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤はパレコキシブ（Ｂ−２４，米国特許第５，９３２，５９８号、ＣＡＳ番号：１９８４７０−８４−７）であり、これは三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、バルデコキシブ、Ｂ−１９の治療上有効なプロドラッグであり、有利にも、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の供給源として利用してよい（ＵＳ５，９３２，５９８、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００８９】
【化８】
2006512367.tif 000015
【００９０】
パレコキシブの１つの形態は、パレコキシブナトリウムである。
本発明の別の態様において、国際特許公開公報番号ＷＯ００／２４７１９（これは、参照により本明細書に組み込まれる）に既述された式：Ｂ−２５を有する化合物、又はその式：Ｂ−２５を有する化合物の異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグは、有利に利用することができる、別の三環系シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤である。
【００９１】
【化９】
2006512367.tif 000016
【００９２】
本発明の方法に関連して有用である別のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、以下にＢ−２６として示す構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）、又は式：Ｂ−２６を有する化合物の異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
【００９３】
【化１０】
2006512367.tif 000017
【００９４】
なおさらなる態様において、本発明の方法に関連して使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【００９５】
【化１１】
2006512367.tif 000018
【００９６】
［式中：
Ｒ１６は、メチル又はエチルであり；
Ｒ１７は、クロロ又はフルオロであり；
Ｒ１８は、水素又はフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ又はヒドロキシであり；
Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はメチルであり、
但し、Ｒ１６がエチルであり、Ｒ１９がＨであるとき、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、すべてがフルオロではない］の一般構造により表されるフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグの群より選択することができる。
【００９７】
本発明の方法に関連して使用する別のフェニル酢酸誘導体のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、ＣＯＸ１８９（ルミラコキシブ；Ｂ−２１１）の呼称を有し：
Ｒ１６がエチルであり；
Ｒ１７とＲ１９がクロロであり；
Ｒ１８とＲ２０が水素であり；そして
Ｒ２１がメチルである、式（ＩＩＩ）に示す構造を有する化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
【００９８】
さらに別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、式（ＩＶ）：
【００９９】
【化１２】
2006512367.tif 000019
【０１００】
［式中：
Ｘは、Ｏ又はＳであり；
Ｊは、炭素環又は複素環であり；
Ｒ２２は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３又はＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、又はＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又は（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である］により表されるか、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
【０１０１】
別の態様によれば、本方法に使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、構造式（Ｖ）：
【０１０２】
【化１３】
2006512367.tif 000020
【０１０３】
［式中：
ＴとＭは、独立して、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでなり、１〜４のヘテロ原子を保有する複素環に由来する残基、又は３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環に由来する残基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２は、独立して、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、又は１〜６の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１又はＬ２の少なくとも１つはパラ位にあり、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ｛ここでｎは、０、１、又は２であり、Ｒは、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、又は１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である｝、又は−ＳＯ２ＮＨ２であるか；又は
Ｑ１及びＱ２は、メチレンジオキシであるか；又は
Ｌ１及びＬ２は、メチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は、水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、又はフェニル、ナフチル、チエニル、フリル及びピリジルからなる群より独立して選択される芳香族基であるか；又は
Ｒ２５及びＲ２６はＯであるか；又は
Ｒ２７及びＲ２８はＯであるか；又は
Ｒ２５、Ｒ２６は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成するか；又は
Ｒ２７、Ｒ２８は、それらが付く炭素原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する］を有するか、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグである。
【０１０４】
別の態様において、式（Ｖ）の構造を有する化合物、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、及び（Ｅ）−４−［(４−メチルフェニル)（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドをシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤として利用する。
【０１０５】
さらなる態様において、本発明の方法に関連して使用する、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤に有用である化合物、又はその異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグ（その構造を以下の表３ｘに示す）には、限定されないが：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２７）；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２８）；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−２９）；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３０）；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３２）；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３３）；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３４）；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３５）；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３６）；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３７）；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３８）；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−３９）；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４０）；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４１）；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４２）；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４３）；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４４）；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４５）；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４７）；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４８）；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−４９）；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５０）；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５１）；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５２）；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５３）；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５４）；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５５）；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５６）；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５７）；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５８）；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−５９）；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６０）；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６１）；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６２）；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６３）；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６４）；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６５）；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６６）；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６７）；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６８）；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−６９）；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７０）；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７１）；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７２）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−７３）；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン又はＢＭＳ−３４７０７０（Ｂ−７４）；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｂ−７５）；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−７６）；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７７）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−７８）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−７９）；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８０）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８１）；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８２）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８３）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８４）；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８５）；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８６）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８７）；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８８）；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−８９）；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９０）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９１）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９２）；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９３）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９４）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９５）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９６）；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９７）；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９８）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−９９）；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１００）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０１）；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０２）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０３）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０４）；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（Ｂ−１０５）；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０６）；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１０７）；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０８）；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｂ−１０９）；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１１０）；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１１）；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｂ−１１２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｂ−１１３）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１４）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（Ｂ−１１５）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｂ−１１６）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｂ−１１７）；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｂ−１１８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｂ−１１９）；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｂ−１２０）；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２１）；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｂ−１２２）；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２３）；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２４）；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２５）；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ−１２６）；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２７）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１２９）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３０）；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３１）；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３２）；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−１３３）；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３４）；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３５）；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１３６）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３７）；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３８）；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１３９）；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４０）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４１）；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４２）；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４３）；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４４）；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４５）；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４６）；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４７）；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１４８）；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１４９）；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５０）；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５１）；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５２）；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１５３）；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｂ−１５４）；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｂ−１５５）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５６）；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｂ−１５７）；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂ−１５８）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１５９）；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｂ−１６０）；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６１）；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６２）；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６３）；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｂ−１６４）；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６５）；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｂ−１６６）；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｂ−１６７）；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６８）；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１６９）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７０）；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７１）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７２）；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７３）；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７４）；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７５）；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７６）；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７７）；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１７８）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１７９）；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８０）；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８１）；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８２）；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８３）；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８４）；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８６）；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｂ−１８７）；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８８）；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１８９）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル（Ｂ−１９０）；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｂ−１９１）；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９２）；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｂ−１９３）；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｂ−１９４）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−１９５）；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９６）；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９７）；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｂ−１９８）；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｂ−１９９）；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２００）；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０１）；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０２）；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０３）；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｂ−２０４）；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０５）；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０６）；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０７）；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０８）；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２０９）；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｂ−２１０）；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸又はＣＯＸ１８９（ルミラコキシブ；Ｂ−２１１）；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド又はニメスリド（Ｂ−２１２）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド又はフロスリド（Ｂ−２１３）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩又はＬ−７４５３３７（Ｂ−２１４）；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｂ−２１５）；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン又はＬ−７８４５１２（Ｂ−２１６）；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン−４（５Ｈ）−チアゾロン又はダルブフェロン（Ｂ−２１７）；
ＣＳ−５０２（Ｂ−２１８）；
ＬＡＳ−３４４７５（Ｂ−２１９）；
ＬＡＳ−３４５５５（Ｂ−２２０）；
Ｓ−３３５１６（Ｂ−２２１）；
ＳＤ−８３８１（Ｂ−２２２）；
Ｌ−７８３００３（Ｂ−２２３）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド又はＴ−６１４（Ｂ−２２４）；
Ｄ−１３６７（Ｂ−２２５）；
Ｌ−７４８７３１（Ｂ−２２６）；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸又はＣＴ３（Ｂ−２２７）；
ＣＧＰ−２８２３８（Ｂ−２２８）；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン又はＢＦ−３８９（Ｂ−２２９）；
ＧＲ−２５３０３５（Ｂ−２３０）；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−ケイ皮酸（Ｂ−２３１）；
Ｓ−２４７４（Ｂ−２３２）；
４−［４−（メチル）−スルホニルフェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリドザイノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸が含まれる。
【０１０６】
表３ｘ
態様としてのシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の例
【０１０７】
【表７】
2006512367.tif 000021
【０１０８】
【表８】
2006512367.tif 000022
【０１０９】
【表９】
2006512367.tif 000023
【０１１０】
【表１０】
2006512367.tif 000024
【０１１１】
【表１１】
2006512367.tif 000025
【０１１２】
【表１２】
2006512367.tif 000026
【０１１３】
【表１３】
2006512367.tif 000027
【０１１４】
【表１４】
2006512367.tif 000028
【０１１５】
【表１５】
2006512367.tif 000029
【０１１６】
【表１６】
2006512367.tif 000030
【０１１７】
【表１７】
2006512367.tif 000031
【０１１８】
【表１８】
2006512367.tif 000032
【０１１９】
【表１９】
2006512367.tif 000033
【０１２０】
【表２０】
2006512367.tif 000034
【０１２１】
【表２１】
2006512367.tif 000035
【０１２２】
【表２２】
2006512367.tif 000036
【０１２３】
【表２３】
2006512367.tif 000037
【０１２４】
【表２４】
2006512367.tif 000038
【０１２５】
【表２５】
2006512367.tif 000039
【０１２６】
【表２６】
2006512367.tif 000040
【０１２７】
【表２７】
2006512367.tif 000041
【０１２８】
【表２８】
2006512367.tif 000042
【０１２９】
【表２９】
2006512367.tif 000043
【０１３０】
【表３０】
2006512367.tif 000044
【０１３１】
【表３１】
2006512367.tif 000045
【０１３２】
【表３２】
2006512367.tif 000046
【０１３３】
【表３３】
2006512367.tif 000047
【０１３４】
【表３４】
2006512367.tif 000048
【０１３５】
【表３５】
2006512367.tif 000049
【０１３６】
【表３６】
2006512367.tif 000050
【０１３７】
【表３７】
2006512367.tif 000051
【０１３８】
【表３８】
2006512367.tif 000052
【０１３９】
【表３９】
2006512367.tif 000053
【０１４０】
【表４０】
2006512367.tif 000054
【０１４１】
【表４１】
2006512367.tif 000055
【０１４２】
【表４２】
2006512367.tif 000056
【０１４３】
【表４３】
2006512367.tif 000057
【０１４４】
【表４４】
2006512367.tif 000058
【０１４５】
【表４５】
2006512367.tif 000059
【０１４６】
【表４６】
2006512367.tif 000060
【０１４７】
【表４７】
2006512367.tif 000061
【０１４８】
【表４８】
2006512367.tif 000062
【０１４９】
【表４９】
2006512367.tif 000063
【０１５０】
【表５０】
2006512367.tif 000064
【０１５１】
【表５１】
2006512367.tif 000065
【０１５２】
【表５２】
2006512367.tif 000066
【０１５３】
【表５３】
2006512367.tif 000067
【０１５４】
【表５４】
2006512367.tif 000068
【０１５５】
【表５５】
2006512367.tif 000069
【０１５６】
【表５６】
2006512367.tif 000070
【０１５７】
【表５７】
2006512367.tif 000071
【０１５８】
【表５８】
2006512367.tif 000072
【０１５９】
【表５９】
2006512367.tif 000073
【０１６０】
【表６０】
2006512367.tif 000074
【０１６１】
【表６１】
2006512367.tif 000075
【０１６２】
【表６２】
2006512367.tif 000076
【０１６３】
【表６３】
2006512367.tif 000077
【０１６４】
【表６４】
2006512367.tif 000078
【０１６５】
【表６５】
2006512367.tif 000079
【０１６６】
【表６６】
2006512367.tif 000080
【０１６７】
【表６７】
2006512367.tif 000081
【０１６８】
【表６８】
2006512367.tif 000082
【０１６９】
【表６９】
2006512367.tif 000083
【０１７０】
【表７０】
2006512367.tif 000084
【０１７１】
【表７１】
2006512367.tif 000085
【０１７２】
【表７２】
2006512367.tif 000086
【０１７３】
【表７３】
2006512367.tif 000087
【０１７４】
【表７４】
2006512367.tif 000088
【０１７５】
さらに別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、ＢＭＳ−２７９６５２（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−６２−５）、ＢＭＳ−２７９６５４（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−６３−６）、及びＢＭＳ−２７９６５５（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−７１−６）以外である。この態様の選択肢（alternative）において、抗ヘルペス・ウイルス剤が抗ＨＣＭＶ剤であるとき、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、ＢＭＳ−２７９６５２（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−６２−５）、ＢＭＳ−２７９６５４（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−６３−６）、及びＢＭＳ−２７９６５５（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−７１−６）以外である。この態様の別の選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がガンシクロビルであるとき、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、ＢＭＳ−２７９６５２（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−６２−５）、ＢＭＳ−２７９６５４（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−６３−６）、及びＢＭＳ−２７９６５５（ＣＡＳ登録番号４４８２６３−７１−６）以外である。
【０１７６】
本発明に利用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、互変異性、幾何又は立体異性型で存在してよい。一般的に言って、互変異性、幾何又は立体異性型である好適なシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、１００μＭ以下の濃度で存在するときに、シクロオキシゲナーゼ−２活性を約２５％、より典型的には約５０％、そしてさらにより典型的には約７５％以上阻害する化合物である。本発明には、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ及びＺ−幾何異性体、Ｒ及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、そのラセミ混合物とこれらの他の混合物が含まれる、このようなすべての化合物が考慮される。こうした互変異性、幾何又は立体異性型の製剤的に許容される塩も本発明に含まれる。本明細書に使用する用語「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は、二重結合により連結される２つの炭素原子が二重結合の同じ側（「ｃｉｓ」）又は二重結合の反対側（「ｔｒａｎｓ」）に水素原子をそれぞれ有する幾何異性の型を示す。記載する化合物の中にはアルケニル基を含有するものがあり、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ又は「Ｅ」及び「Ｚ」幾何異性型の両方が含まれることを意味する。さらに、記載する化合物の中には、１以上の立体中心を含有するものがあり、存在するそれぞれの立体中心についてＲ、Ｓ、並びにＲ及びＳの混合物の型が含まれることを意味する。
【０１７７】
本発明に利用するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、遊離塩基又はその製剤的に許容される酸付加塩の形態であってよい。用語「製剤的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を生じるために、そして遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生じるために一般的に使用される塩である。この塩の性質は、それが製剤的に許容されるであるとの条件で、変化してよい。本発明における使用に適した化合物の製剤的に許容される酸付加塩は、無機酸より調製しても、有機酸より調製してもよい。そのような無機酸の例は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適正な有機酸は、脂肪族、環式脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の群の有機酸より選択してよく、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。本発明における使用の化合物の好適な製剤的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛より作製される金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインより作製される有機塩が含まれる。これらの塩のいずれも、対応する化合物より慣用の手段によって、例えば、適正な酸又は塩基を本明細書に示したあらゆる式の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１７８】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤は、医薬組成物へ製剤化して、治療有効量を送達するいくつかの異なる手段によって投与することができる。そのような組成物は、慣用の無毒な製剤的に許容される担体、アジュバント、及び運搬体を所望により含有する単位投与量の製剤において、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸、皮内、経皮、又は局所的に投与することができる。局所投与は、経皮パッチ又はイオン導入デバイスのような経皮投与の使用を伴ってもよい。本明細書に使用する用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、又は胸骨内の注射、又は注入の技術が含まれる。薬物の製剤については、例えば、Hoover, John E.,「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」マック・パブリッシング社、ペンシルヴェニア州イーストン（1975）と Liberman, H. A. and Lachman, L.（監修）「医薬品の剤形（Pharmaceutical Dosage Forms）」マーセルデッカー、ニューヨーク州ニューヨーク（1980）に論じられている。
【０１７９】
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液剤は、好適な分散若しくは湿潤剤と懸濁剤を使用する既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能調製物はまた、無毒で非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液剤又は懸濁液剤でもよい。利用することができる受容可能な運搬体及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の脂肪油が溶媒又は懸濁媒体として慣用的に利用される。この目的のために、合成のモノ若しくはジグリセリドが含まれる、どの低刺激性脂肪油を利用してもよい。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸のような脂肪酸が有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性の界面活性剤が含まれる界面活性剤、及びポリエチレングリコールを使用してよい。上記に論じたもののような溶媒及び湿潤剤の混合物も有用である。
【０１８０】
本明細書において論じた化合物の直腸投与用の坐剤は、常温で固体であるが直腸温度では液体であり、それ故に直腸において溶けて薬物を放出する、ココア脂、合成モノ、ジ又はトリグリセリド、脂肪酸又はポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の賦形剤と有効成分を混合することによって調製することができる。
【０１８１】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形においては、通常、指定の投与経路に適した１以上のアジュバントと化合物を組み合わせる。経口で投与する場合、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及び／又はポリビニルアルコールと混合してから、簡便な投与のために錠剤化又は被包化することができる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、活性化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物において提供され得るように、制御放出製剤を含有する場合がある。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、クエン酸ナトリウム、又はマグネシウム若しくはカルシウムの炭酸塩若しくは重炭酸塩のような緩衝剤を含んでよい。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティング剤とともに調製してよい。
【０１８２】
治療上の目的のために、非経口投与用の製剤は、水性又は非水性の等張無菌注射溶液剤又は懸濁液剤の形態であってよい。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与用の製剤における使用について言及した担体又は希釈剤の１以上を有する無菌の散剤又は顆粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、とうもろこし油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／又は様々な緩衝液に溶かすことができる。他のアジュバントと投与の形式も、製剤の技術分野において十分に広く知られている。
【０１８３】
経口投与用の液体剤形には、当該技術分野で一般的に使用される水のような不活性希釈剤を含有する、製剤的に許容される乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含めてよい。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、及び甘味剤、芳香剤、及び香料のようなアジュバントを含んでよい。
【０１８４】
担体材料と組み合わせてシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の単回投与量となり得る有効成分の量は、患者と特別な投与形式に依存して変動するものである。一般に、医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲に、より典型的には、約０．５〜５００ｍｇの範囲に、そしてなおより典型的には約１ｍｇと２００ｍｇの間にシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を含有する場合がある。約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、又はより典型的には、約０．１と約５０ｍｇ／体重ｋｇの間、そしてなおより典型的には、約１〜２０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量が適切であり得る。１日用量は、一般に、１日につき１〜約４回の用量で投与される。
【０１８５】
１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がロフェコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１５〜約１．０ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより典型的には、約０．１８〜約０．４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが典型的である。
【０１８６】
さらに別の態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がエトリコキシブを含む場合、使用する量は、約０．５〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより典型的には、約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが典型的である。
【０１８７】
さらに、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がセレコキシブを含む場合、使用する量は、約１〜約２０ｍｇ／日・ｋｇ、さらにより典型的には、約１．４〜約８．６ｍｇ／日・ｋｇ、そしてなおより典型的には、約２〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが典型的である。
【０１８８】
シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がバルデコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより典型的には、約０．８〜約４ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが典型的である。
【０１８９】
さらなる態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤がパレコキシブを含む場合、使用する量は、約０．１〜約５ｍｇ／日・ｋｇ、そしてさらにより典型的には、約１〜約３ｍｇ／日・ｋｇの範囲内にあることが典型的である。
【０１９０】
当業者は、グッドマン・ゴールドマンの薬理書（Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第９版（1996）、付録ＩＩ、1707-1711頁とグッドマン・ゴールドマンの薬理書、第１０版（2001）、付録ＩＩ、475-493頁のガイダンスで投与量を決定してもよいことを理解されよう。
【０１９１】
抗ヘルペス・ウイルス剤
組合せ療法に関する本発明の側面において、本組成物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤ではない抗ヘルペス・ウイルス剤も含む。いくつかの抗ヘルペス・ウイルス剤が、その薬剤がシクロオキシゲナーゼ−２の阻害以外の機序によるウイルス阻害を達成することが可能である限りにおいて、本発明に使用してよい。一般用語では、そうしたウイルス阻害は、該組成物の被検者への投与の非存在において生じる可能性があるものに比較して、ヘルペス・ウイルス感染の重症度が減少することである。この重症度の減少は、いくつかの異なる要因から生じる場合があり、ウイルス数の低下、ウイルス複製の抑制、ウイルスに感染された被検者の細胞増殖の抑制、被検者における細胞複製の抑制、被検者における細胞有糸分裂の抑制、ウイルスのコロニー形成の抑制、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。一般的に言って、抗ヘルペス・ウイルス剤は、典型的には、２つのカテゴリーの１つへ分類される：ヘルペス・ウイルスを実質的に阻害することによってヘルペス・ウイルス感染を阻害する薬剤、又は被検者の免疫応答系を刺激することによってヘルペス・ウイルスと自然力で戦うことを助ける薬剤である。好適な抗ヘルペス・ウイルス剤には、典型的には、ウイルス細胞侵入阻害剤、ウイルス複製阻害剤、ウイルスアセンブリー阻害剤、ヒト免疫賦活剤、殺ウイルス剤、及び抗有糸分裂剤が含まれる。
【０１９２】
本発明の１つの側面には、ウイルス細胞侵入阻害剤である抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。ウイルス細胞侵入阻害剤は、典型的には、被検者の細胞膜とのウイルスの会合を壊し、それによって被検者の細胞へのウイルスの侵入又は放出を実質的に阻害する。１つの態様において、ウイルス細胞侵入阻害剤は、ビリオン受容体／補受容体結合アンタゴニストである。被検者の細胞膜とヘルペス・ウイルスの会合を壊すことが可能ないくつかの異なる薬剤を利用してよい。例示として、硫酸ヘパランは、ヘルペス・ウイルスの被検者の細胞との融合の一次受容体である。ごく低用量のヘパリンナトリウムが被検者の細胞表面の硫酸ヘパラン受容体と競合的に結合し、それによりごく初期段階のビリオン融合を阻害する。当該技術分野で知られている他のウイルス侵入阻害剤も、本発明の実施に利用してよい。
【０１９３】
本発明のさらに別の側面には、ウイルス複製阻害剤である抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。一般的に言って、ウイルス複製阻害剤は、新たなウイルス粒子が産生されるウイルス核酸の合成を実質的に阻害する。１つの態様において、ウイルス複製阻害剤は、ヘルペス・ウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害するヌクレオシド類似体である。例示として、本発明における使用に適したヌクレオシド類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）、５−ヨードデオキシウリジン、チミンアラビノシド、ガンシクロビル、フォスカルネット、シドフォビル、アシクログアノシン、及びトリフルオロチミジンが含まれる。本態様の選択肢において、ウイルス複製阻害剤は、ヘルペス・ウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害して、ＤＮＡ鎖の未熟停止とウイルス複製の低下をもたらす抗ヘルペス・ウイルス薬である。好適な抗ヘルペス・ウイルス薬には、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルが含まれる。
【０１９４】
別の態様において、ウイルス複製阻害剤は、アンチセンス療法剤である。これらの薬剤は、典型的には、配列特異的なやり方と配列非特異的なやり方の両方でウイルス複製を阻害することが示された、様々なヘルペス・ウイルスのＲＮＡ配列に対して指向された非修飾又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。その相補性のために、この薬剤は、ヘルペス・ウイルスの核酸へ結合して、それによってその転写を妨げる。当然ながら、利用する特別なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヘルペス・ウイルスゲノム内の企図される標的に依存してかなり変動するものであり、当業者は、本発明における使用に適したアンチセンスオリゴヌクレオチドを容易に設計することができる。
【０１９５】
なお別の態様において、ウイルス複製阻害剤は、グルタチオン（ＧＳＨ）又はセレン（Ｓｅ２＋）である。ＧＳＨとセレンは、ヘルペス・ウイルスの後期複製段階に干渉し、有利にも、正常細胞の代謝を壊さない。例示として、in vitro 試験は、ヘルペス・ウイルス侵入後はじめの２４時間のうちに、細胞内、内因性の低下ＧＳＨレベルが有意かつ即時に減少していることを示した（Palamara, AT., et al., (1995) Antiviral Res. 27(3) 237-53）。外因性ＧＳＨの補充により、細胞内レベルが非感染細胞において見出されるレベルへほとんど回復しただけでなく、ヘルペス・ウイルスの複製の９９％以上が阻害された。
【０１９６】
本発明のさらなる側面には、ヘルペス・ウイルスのその複製後アセンブリーを阻害するか又は妨げる抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。一般的に言って、ウイルスアセンブリー阻害剤は、ウイルスＲＮＡのプロセシング、グリコシル化、又はキャプシド形成を阻害するか又は妨げる。１つの態様において、ウイルスアセンブリーの阻害剤は、ウイルスＲＮＡプロセシング阻害剤である。ヘルペス・ウイルスのＲＮＡプロセシングを妨害することの可能ないくつかの好適な薬剤を利用してよい。この態様の１つの選択肢において、ＲＮＡプロセシング阻害剤は、リボザイムである。リボザイムは、酵素活性を有するＲＮＡ分子であり、他の独立したＲＮＡ分子をヌクレオチド塩基配列特異的なやり方で反復的に切断することができる。本発明の文脈では、利用するリボザイムは、典型的には、ヘルペス・ウイルスの発現ＲＮＡ、特に、ウイルスのｍＲＮＡ標的を切断して、ｍＲＮＡ転写物の完全性の破壊をもたらす。例示として、利用するリボザイムは、典型的には、ウイルスゲノムの複製、ビリオン構造、及びウイルスの感染性、又は潜伏状態の維持に必要とされるタンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳へ標的指向してこれを妨げ、それ故にウイルスの生存に必要とされる重大なイベントに干渉する。好適なリボザイム切断部位は、極初期遺伝子（ＩＣＰ０、ＩＣＰ４、ＩＣＰ２２、及びＩＣＰ２７）にあるような、ウイルスの複製、例えばタンパク合成に必要とされる遺伝子、核酸代謝（ＵＬ１３、３９、４０、５０）、宿主シャットオフ（ＵＬ４１）、後期ウイルスタンパク質の合成制御、ＤＮＡ複製（ＵＬ５、８、９、２９、３０、４２、５３）に必要とされる遺伝子、及び構造タンパク質のコード遺伝子（ｇＢ及びｇＣ）にある。本発明における使用に適したリボザイムを選択して構築する方法は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４４０，７１９号により詳しく記載されている。
【０１９７】
別の態様において、ウイルスアセンブリーの阻害剤は、グリコシル化阻害剤である。ある種のヘルペス・ウイルスのウイルスタンパク質は、グリコシル化（ウイルスの侵入及び複製だけでなく、複製後のそのアセンブリーにも必要である工程）を受ける。ヘルペス・ウイルスのグリコシル化を妨害することが可能ないくつかの薬剤を利用してよい。例示として、１つの好適なヘルペス・ウイルスグリコシル化阻害剤は２−デオキシ−Ｄ−グルコースであり、ＨＳＶ−１とＨＳＶ−２の両方の出現を遅延させることが示されている。さらなる例示として、別の好適なヘルペス・ウイルスグリコシル化阻害剤はグルコサミンであり、ウイルス起因性の細胞表面糖タンパク質の代謝におけるいくつかの工程を阻害することが示されている。
【０１９８】
さらに別の態様において、ウイルスアセンブリー阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤である。プロテアーゼ阻害剤は、プロテアーゼ酵素を妨害する。一般的に言って、新たなウイルス粒子が被感染細胞より破裂するとき、プロテアーゼ酵素を利用して、成熟ウイルスを組み立てるのに必要とされるパーツへ長いタンパク質の鎖を切断する。プロテアーゼ酵素を阻害することによって、この必要なより小さなサイズのタンパク質を作製し得ないので、適切なウイルスアセンブリーが起こり得ない。結果として、ウイルスは、細胞から細胞へ拡散することを妨げられる。好適なこうした薬剤は、ヘルペス・ウイルスのプロテアーゼ酵素を阻害することが可能なものである。例示として，好適なプロテアーゼ阻害剤の遺伝子標的は、いずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４１０，７０４号と米国特許第５，４８６，４７０号により詳しく記載されている。
【０１９９】
本発明の別の側面には、ヒト免疫賦活剤である抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。典型的には、ヒト免疫賦活剤は、被検者の免疫応答を実質的に高めることによって、身体がヘルペス・ウイルスの進行を遅らせることを可能にする。１つの態様において、ヒト免疫賦活剤は、抗酸化剤である。一般用語では、抗酸化剤は、体内で正常に起こるいくつかの反応の副産物であるフリーラジカルを除去することを促進する。そのまま放置すれば、これらフリーラジカルは、細胞膜の完全性を損ねるだけでなく、癌や神経障害が含まれるいくつかの疾患状態を仲介する。典型的には、ヘルペス・ウイルス感染は、被検者においてより高いレベルのフリーラジカル形成をもたらす。抗酸化剤の投与は、特定の理論に縛られなければ、フリーラジカルの除去を促進することによって、このウイルスに対する被検者の応答を亢進させると考えられる。抗酸化剤としての使用に適した薬剤を表Ｎに示す。
【０２００】
【表７５】
2006512367.tif 000089
【０２０１】
別の態様において、ヒト免疫賦活剤は、インターフェロンである。インターフェロンは、サイトカインとして分類される糖タンパク質のファミリーのメンバーである。インターフェロンは、いくつかの他のサイトカインのように、ウイルス複製を妨げるだけでなく、ヘルペス・ウイルス感染と戦う被検者自身の免疫系の他の側面を刺激する。例示として、これらの薬剤が被検者の免疫系を刺激する１つの機序は、それらが細胞表面の特異受容体へ結合して、それによりイベントのカスケードを始動させることであり、特異タンパク質の誘導が含まれる。これらのタンパク質は、次いで、抗ウイルス、抗増殖作用と、免疫応答に仲介する他の作用を刺激する。ヘルペス・ウイルス感染を実質的に妨げるか又は阻害することに有効であるインターフェロンを利用してよい。例示として、本発明における使用に適したインターフェロンを表Ｏに示す。
【０２０２】
【表７６】
2006512367.tif 000090
【０２０３】
本発明の別の側面には、天然産物である抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。ヘルペス・ウイルス感染を実質的に妨げるか又は阻害することに有効である天然産物を利用してよい。例示として、好適な天然産物を表Ｏに示す。
【０２０４】
【表７７】
2006512367.tif 000091
【０２０５】
本発明の別の側面には、抗有糸分裂剤である抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。抗有糸分裂剤は、典型的には、被検者の細胞の有糸分裂又は核分裂を阻害するか又は妨げる。一般的に言って、これらの薬剤は、ヘルペス・ウイルスが感染した被検者の細胞の分裂を妨げることによって、ウイルスの複製と同時にウイルスの増殖を遅らせる。
【０２０６】
１つの態様において、抗有糸分裂剤は、ポドフィロトキシンである。ポドフィロトキシンは、被感染の皮膚細胞の中期段階で選択的に有糸分裂を停止させて、被感染細胞の壊死を引き起こす。ポドフィロトキシンは、いくつかの供給源より入手することができる。例えば、１つの態様において、ポドフィロトキシンは、ポドフィロクス（製品名「Ｃｏｎｄｙｌｏｘ（登録商標）」、供給元：Oclassen Pharmaceuticals 社）のような商品名で販売されるいくつかの市販の供給源より入手することができて、これは、化学的に合成されるか又はマツ目（Coniferae）及びメギ科（Berberidaceae）の植物科より精製されるグルコシド抽出物である。なお別の態様において、ポドフィロトキシンは、ポドフィリン樹脂（製品名「Ｐｏｄ−Ｂｅｎ−２５」又は「Ｐｏｄｏｆｉｎ（登録商標）」）より入手することができて、これは、メギ科の多年生植物で、カナダや米国東部の森林地に見出される Podophyllum peltatum（より一般的には、アメリカミヤオソウ又はアメリカマンドレークとして知られている）より取り出した樹脂の粉砕混合物である。別の態様において、抗有糸分裂剤は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ／００２０６２１３に開示される４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸の酸素化エステル又はその誘導体である。これらの薬剤は、細胞分裂に必須な酵素であるＭＡＰキナーゼを阻害する。この酵素の阻害により、有糸分裂生起が完全に停止される。
【０２０７】
本発明のさらなる側面には、殺ウイルス剤である抗ヘルペス・ウイルス剤が含まれる。殺ウイルス剤は、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼの競合阻害剤である。例示として、１つの態様において、殺ウイルス剤は、シドフォビルである。シドフォビル、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）は、ヘルペス・ウイルスが含まれる多種多様なＤＮＡウイルスに抗する広域スペクトル活性のある非環式ホスホン酸ヌクレオシドである。シドフォビルの作用機序は、その活性のある細胞内代謝産物である、二リン酸化ＨＰＭＰＣ誘導体のＨＰＭＰＣｐｐのウイルスＤＮＡポリメラーゼとの相互作用に基づく。ＨＰＭＰＣｐｐは、２つの連続したＨＰＭＰＣ分子のＤＮＡ鎖の３’端での取込みに続くＤＮＡ鎖の終結によってＤＮＡ合成を妨害することが示されている。シドフォビルは、市販供給源より入手することができる。さらに、本発明における殺ウイルス剤としての使用に適した他の化合物を表Ｑに示す。
【０２０８】
【表７８】
2006512367.tif 000092
【０２０９】
【表７９】
2006512367.tif 000093
【０２１０】
【表８０】
2006512367.tif 000094
【０２１１】
本発明のなおさらなる態様において、抗ヘルペス・ウイルス剤は、抗新生物剤である。これらの薬剤は、細胞増殖を抑制し、それにより、良性であれ悪性であれ、新たな細胞又は組織の増殖を停止させる。これまでは化学療法剤として利用されてきたが、抗新生物剤は、ヘルペス・ウイルスに対して有効であるかもしれない。１つの態様において、抗新生物剤は、５−フルオロウラシルである。５−フルオロウラシル（Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標））は、デオキシウリジン酸のメチル化を妨害することによってＤＮＡ合成に干渉し、チミジン酸合成を阻害して、引き続き細胞増殖を抑制する。別の態様において、抗新生物剤は、４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸の酸素化エステルである。これらの化合物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ／０２０６２１３にさらに記載されている。この態様のなお別の選択肢において、抗新生物剤は、ブレオマイシン（製品名「Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）」）である。さらに、本発明における抗新生物剤としての使用に適した他の化合物を表Ｒに示す。
【０２１２】
【表８１】
2006512367.tif 000095
【０２１３】
当然ながら、当業者には、本発明における使用のために様々な群の抗ヘルペス・ウイルス剤を組み合わせることが可能であり、そしておそらくは望ましいことが明らかであろう。従って、どの群の抗ヘルペス・ウイルス剤も１以上の他の群と組み合わせて、様々な段階のヘルペス・ウイルス進行を有する被検者を治療するために最適化する組成物を創出することができると考慮される。例示として、１つのそのような組成物には、免疫賦活剤、ウイルス複製阻害剤、及び天然産物を含めてよい。さらなる例示として、組成物には、ウイルスアセンブリー阻害剤とインターフェロンを含めてよい。当業者は、特別な被検者への治療を最適化するように、様々な群の抗ヘルペス・ウイルス剤の組合せを有する組成物を容易に設計することができる。
【０２１４】
一般的に言って、投与される特別な薬剤の薬物動態が最も好ましい投与の方法と投薬処方を決定する。抗ヘルペス・ウイルス剤は、担体を伴うか又は伴わない医薬組成物として投与してよい。用語「製剤的に許容される担体」又は「担体」は、相対的に不活性で無毒である、概ね受容される賦形剤又は医薬送達組成物を意味する。例示の担体には、滅菌水、塩溶液（リンゲル液のような）、アルコール、ゼラチン、タルク、粘性パラフィン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、炭水化物（乳糖、ショ糖、デキストロース、マンノースのような）、アルブミン、デンプン、セルロース、シリカゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、乾燥スキムミルク、米粉、ステアリン酸マグネシウム、等が含まれる。好適な製剤と追加の担体は、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１７版、マック・パブリッシング社、ペンシルヴェニア州イーストン）に記載されている。こうした調製物は滅菌してよく、望まれるならば、活性化合物と有害に反応しない助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤、着色剤、保存剤及び／又は芳香族物質、等と混合してよい。典型的に保存剤には、ソルビン酸カリウム、メタ酸性亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、チメロサール、等を含めてよい。組成物は、望まれる場合、他の活性物質、例えば酵素阻害剤と組み合わせて、代謝分解を抑制してもよい。
【０２１５】
さらに、抗ヘルペス・ウイルス剤は、液体溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、持続放出製剤、又は散剤であってよい。投与方法により、組成物を製剤化する方法が決定される。例えば、組成物は、トリグリセリドのような従来の結合剤及び担体を用いて、坐剤として製剤化することができる。経口製剤には、医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、又は炭酸マグネシウムのような標準の担体を含めてよい。
【０２１６】
別の態様において、抗ヘルペス・ウイルス剤は、静脈内、非経口、筋肉内、皮下、経口、経鼻、局所的に、吸入により、インプラントにより、注射により、又は坐剤により投与してよい。経腸又は粘膜の適用（口及び鼻の粘膜によることが含まれる）に特に適しているのは、錠剤、液剤、点眼剤、坐剤、又はカプセル剤である。シロップ剤、エリキシル剤、等も、甘味のある運搬体を利用する場合は、使用してよい。リポソーム、ミクロスフェア、及びマイクロカプセル剤が利用可能であり、使用してよい。肺投与は、例えば、吸入器のような当該技術分野で知られる様々な送達デバイスのいずれかを使用して、達成することができる。例えば、「エアゾール剤と肺（Aerosols and the Lung）」Clarke and Davis（監修）、Butterworths、ロンドン、イングランド、197-224頁中、S. P. Newman (1984)；ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ９２／１６１９２；ＰＣＴ特許公開公報番号ＷＯ９１／０８７６０を参照のこと。非経口適用に特に適しているのは、注射可能な滅菌溶液剤、好ましくは油性又は水性の溶液剤、並びに懸濁液剤、乳剤、又はインプラント剤であり、坐剤も含まれる。特に、非経口投与用の担体には、デキストロースの水溶液剤、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体、等が含まれる。
【０２１７】
組合せにおいて投与する抗ヘルペス・ウイルス剤の実際の有効量は、利用する特定の組成物、投与の方式、被検者の年齢、体重及び状態に従って変動させてよいし、変動するものである。さらに、投与する量は、治療する特別なヘルペス・ウイルス感染の症候群によってもかなり変動するものである。例示として、単純ヘルペス・ウイルス（ＨＳＶ）を治療する場合、ＨＳＶ−２感染により引き起こされる陰部ヘルペスには、一次エピソード初発感染、一次エピソード非初発感染、及び再発性感染症という３つの識別可能な症候群が関連している。一次エピソード初発感染が起こるのは、被検者がいずれのＨＳＶ株にも抗体陰性であるときである。一次エピソード非初発感染は、通常は過去の経口ＨＳＶ−１感染に由来する既存抗体がある被検者において起こる。非一次エピソードは、しばしばより軽微で、病変が少なく、痛みも少なく、期間がより短く、通常は１週間しか続かない症状をもたらす。再発性感染症は、生殖器領域に局在化したより軽微な症状をもたらし、特別な被検者によるが、被検者の一生の間、年に１〜数回起こり得る。再発の正確な原因は完全に特定されてはいないが、それは、月経、ストレス、日光、外科的外傷、又は過度の生殖器摩擦が引き金になることが多い。
【０２１８】
本発明の１つの側面において、一次エピソード初発又は非初発感染を治療するために本組成物を投与する。例示として、１つの態様において、抗ヘルペス・ウイルス剤がアシクロビルであるとき、使用する量は、７〜１０日の間、１日につきほぼ５００〜約２０００ミリグラムであることが典型的であり、より典型的には、７〜１０日の間、１日につき約１２００ミリグラムである。この態様の１つの選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がファムシクロビルであるとき、使用する量は、７〜１０日の間、１日につきほぼ５００〜約１５００ミリグラムであることが典型的であり、なおより一般的には、７〜１０日の間、１日につき約７５０ミリグラムである。この態様のさらに別の選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がバラシクロビルであるとき、使用する量は、７〜１０日の間、１日につきほぼ１〜約３グラムであることが典型的であり、よりなおより一般的には、７〜１０日の間、１日につき約２グラムである。以下の表１Ａは、抗ヘルペス・ウイルス剤がアシクロビル、ファムシクロビル、又はバラシクロビルであり、一次エピソード初発又は非初発感染のいずれかの被検者へ投与するときに通常利用するいくつかの投薬方式の比較を提供する。
【０２１９】
【表８２】
2006512367.tif 000096
【０２２０】
本発明のさらに別の側面には、再発性感染症を治療するための組成物の使用が含まれる。一般的に言って、再発性感染症の治療には、エピソード療法と発症抑制（suppressive）療法という典型的な２つの異なる治療方式を利用する。１つの態様において、エピソード療法の方式の一部として本組成物を投与する。陰部ヘルペスのエピソード療法には、それが突発的な（ad-hoc）ベースで起こるときに、その疾患を治療することが含まれる。典型的には、エピソードの一次徴候のときに本組成物を服用することが症状の期間及び重症度を抑えることに役立つものである。例示として、１つの態様において、抗ヘルペス・ウイルス剤がアシクロビルであるとき、使用する量は、５日の間、１日につきほぼ５００〜約２０００ミリグラムであることが典型的であり、より典型的には、５日の間、１日につき約１０００ミリグラムである。この態様の１つの選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がファムシクロビルであるとき、使用する量は、５日の間、１日につきほぼ１００〜約５００ミリグラムであることが典型的であり、なおより一般的には、５日の間、１日につき約２５０ミリグラムである。この態様のさらに別の選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がバラシクロビルであるとき、使用する量は、３日の間、１日につきほぼ５００ミリグラム〜約１５００ミリグラムであることが典型的であり、よりなおより一般的には、３日の間、１日につき約１０００ミリグラムである。以下の表１Ｂは、抗ヘルペス・ウイルス剤がアシクロビル、ファムシクロビル、又はバラシクロビルであり、エピソード療法の方式の一部として被検者へ投与するときに通常利用するいくつかの投薬方式の比較を提供する。
【０２２１】
【表８３】
2006512367.tif 000097
【０２２２】
さらに別の態様において、発症抑制療法の方式の一部として本発明の組成物を投与する。発症抑制療法には、エピソード発生の機会を抑えるために被検者の一生の間毎日のベースで医薬品を服用することが含まれる。典型的には、高頻度（例、年間ベースで約３回以上）又は特に重症の再発性感染症を有する被検者だけが発症抑制療法の方式に参画する。例示として、１つの態様において、抗ヘルペス・ウイルス剤がアシクロビルであるとき、使用する量は、５日の間、１日につきほぼ５００〜約１０００ミリグラムであることが典型的であり、より典型的には、１日につき約８００ミリグラムである。この態様の１つの選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がファムシクロビルであるとき、使用する量は、１日につきほぼ１００〜約５００ミリグラムであることが典型的であり、なおより一般的には、１日につき約２５０ミリグラムである。この態様のさらに別の選択肢において、抗ヘルペス・ウイルス剤がバラシクロビルであるとき、使用する量は、１日につきほぼ５００ミリグラム〜約１５００ミリグラムであることが典型的であり、よりなおより一般的には、１日につき約１０００ミリグラムである。以下の表１Ｃは、抗ヘルペス・ウイルス剤がアシクロビル、ファムシクロビル、又はバラシクロビルであり、発症抑制療法の方式の一部として被検者へ投与するときに通常利用するいくつかの投薬方式の比較を提供する。
【０２２３】
【表８４】
2006512367.tif 000098
【０２２４】
当業者は、グッドマン・ゴールドマンの薬理書（Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第９版（1996）、付録ＩＩ、1707-1711頁とグッドマン・ゴールドマンの薬理書、第１０版（2001）、付録ＩＩ、475-493頁のガイダンスで投与量を決定してもよいことを理解されよう。
【０２２５】
抗ヘルペス・ウイルス剤の投与に関連したシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤の投与の時機は、患者ごとに異なり、治療する感染症の段階に左右される場合がある。本発明の１つの態様において、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と抗ヘルペス・ウイルス剤は、実質的に同時に投与してよく、両剤をほぼ同じときに被検者へ投与してよいことを意味する。例えば、抗ヘルペス・ウイルス剤の開始と同じ日に始まり、抗ヘルペス・ウイルス剤の終わりの後の期間まで延びる連続期間の間、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又はその製剤的に許容される塩又はプロドラッグを投与する。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と抗ヘルペス・ウイルス剤は、連続的に投与してよく、別々の治療の間の別々のときにそれらを投与することを意味する。１つの態様において、例えば、抗ヘルペス・ウイルス剤の投与に先立って始まり、抗ヘルペス・ウイルス剤の投与後に終わる連続期間の間、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を投与する。当然ながら、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤を、抗ヘルペス・ウイルス剤より高頻度で投与することも、低頻度で投与することも可能である。当業者は、治療するヘルペス・ウイルス感染症の特別な段階に依存して、特別な被検者に適した治療方式を容易に設計することができる。さらに、当業者には、本発明の実施において、投与の様々な時機及び方法を組み合わせることが可能であり、そしておそらくは望ましいことが明らかであろう。
【０２２６】
組合せ療法
一般的に言って、本発明の実施に利用する組成物には、上記に詳述した抗ヘルペス・ウイルス剤のいずれかの１以上と組み合わせて、上記に詳述したシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤のいずれかの１以上を含めてよいと考慮される。非限定的な例示として、表Ｃ１は、本発明の方法及び組成物に有用であるいくつかの好適な組合せを詳述する。この組合せには、表Ｃ１に収載するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又は抗ヘルペス・ウイルス剤のいずれの異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグも含めてよい。
【０２２７】
【表８５】
2006512367.tif 000099
【０２２８】
【表８６】
2006512367.tif 000100
【０２２９】
さらなる例示として、表Ｃ２は、本発明の方法及び組成物に利用することができるいくつかの好適な組合せを詳述する。この組合せには、表Ｃ２に収載するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又は抗ヘルペス・ウイルス剤のいずれの異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグも含めてよい。
【０２３０】
【表８７】
2006512367.tif 000101
【０２３１】
【表８８】
2006512367.tif 000102
【０２３２】
【表８９】
2006512367.tif 000103
【０２３３】
【表９０】
2006512367.tif 000104
【０２３４】
【表９１】
2006512367.tif 000105
【０２３５】
【表９２】
2006512367.tif 000106
【０２３６】
【表９３】
2006512367.tif 000107
【０２３７】
【表９４】
2006512367.tif 000108
【０２３８】
なおさらなる例示として、表Ｃ３は、本発明の方法及び組成物に利用することができる追加の好適な組合せを詳述する。この組合せには、表Ｃ３に収載するシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤又は抗ヘルペス・ウイルス剤のいずれの異性体、製剤的に許容される塩、エステル、又はプロドラッグも含めてよい。
【０２３９】
【表９５】
2006512367.tif 000109
【０２４０】
【表９６】
2006512367.tif 000110
【０２４１】
【表９７】
2006512367.tif 000111
【０２４２】
【表９８】
2006512367.tif 000112
【０２４３】
【表９９】
2006512367.tif 000113
【０２４４】
【表１００】
2006512367.tif 000114
【０２４５】
【表１０１】
2006512367.tif 000115
【０２４６】
ヘルペス・ウイルス感染症の診断
本発明の１つの側面には、ヘルペス・ウイルス感染症の治療又は予防の必要な被検者を診断することが含まれる。ヘルペス・ウイルス感染症を被検者において診断するのに適したいくつかの方法を本発明の実施に使用してよい。一般的に言って、診断に利用する試験の種類は、被検者の身体症状に依存する。１つの態様において、被検者は、典型的には、目に見える異変を有し、症状が依然として存在する間に来診するものである。医師は、その部位を目視検査して、病巣より試料を取ってから、その試料を試験して、ヘルペス・ウイルスが存在するかどうかを確かめる。診断に利用する試験は、典型的には、ヘルペス・ウイルスに特有のウイルス培養又はアッセイである。例示として、好適な試験には、細胞培養試験、抗原試験、又はパプ塗抹標本試験が含まれる。
【０２４７】
別の態様において、被検者はヘルペスについて懸念しているが、目に見える症状はない。典型的には、目に見える症状が存在しないとき、血液試験を診断に利用する。この態様の１つの選択肢において、被検者の血液中に存在するヘルペス・ウイルスに対する抗体を検出するように設計したウェスタンブロットを診断に利用する。血液試料よりヘルペス感染症を診断するのに適した他の試験には、ＨＳＶ−１用Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｔｉｃｓ試験とＤｉａｇｎｏｌｏｇｙのＨＳＶ−２用ＰＯＣｋｉｔ（登録商標）ＨＳＶ−２  Ｒａｐｉｄ  Ｔｅｓｔが含まれる。本明細書で確認する方法に加えて、ヘルペス・ウイルス感染症の診断について当該技術分野で知られている、他の好適ないくつかの方法を利用してよい。
【０２４８】
治療し得る適応症
一般的に言って、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤、又はシクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤及び抗ヘルペス・ウイルス剤の組合せを含んでなる組成物を使用して、一次エピソード初発感染、一次エピソード非初発感染、及び再発性感染症が含まれる疾患進行の各段階の間で被検者においてヘルペス・ウイルス感染を治療又は予防することができる。典型的には、被検者がヒトであるとき、本組成物を利用して、単純ヘルペス・ウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス・ウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及び水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）の感染症を治療又は予防する。なおより典型的には、被検者がヒトであるとき、本組成物を利用して、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２感染症のいずれかを治療又は予防する。
【０２４９】
本発明の１つの側面には、一次エピソード初発感染症を有する被検者の治療の方法が含まれる。一次エピソード初発感染症は、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２のいずれかに対して個体が抗体陰性であるときに起こる。この感染症は、局在化、及び／又は全身の症状を特徴として、入院が必要とされるときもある。局所症状は、外性器の多数の小さな疼痛性の水疱性病変からなり、女性でより重篤になる傾向がある。病変は、密集して出現して、より大きな領域の潰瘍へ合体する場合もある。２〜４週後、この潰瘍は、硬皮を生じるか又は消散して、ウイルスは背仙骨神経根に入り、ここで再活性化されるまで潜伏段階に留まる。他の局所症状には、掻痒、排尿困難、膣分泌、及び、触痛性の鼠径部アデノパシーが含まれる場合がある。全身性の症状には、通常１週後に消散する、発熱、頭痛、倦怠、及び筋肉痛が含まれる。
【０２５０】
本発明のさらなる側面には、一次エピソード非初発感染症を有する被検者の治療の方法が含まれる。一次エピソード非初発感染症は、通常は過去の経口ＨＳＶ−１感染に由来する既存抗体がある個人に起こる。非一次エピソードは、しばしばより軽微で、病変が少なく、痛みも少なく、期間がより短く、通常は１週間しか続かない症状をもたらす。
【０２５１】
本発明のなお別の側面は、発症抑制療法の方式の一部として本組成物を投与することによって、再発性エピソードを治療又は予防する方法を提供する。発症抑制療法は、エピソード発生の機会を抑えるために被検者の一生の間毎日のベースで本組成物を服用することが含まれる。再発性感染症は、典型的には、生殖器領域に局在化したより軽微な症状をもたらし、特別な被検者によるが、被検者の一生の間、年に１〜数回起こり得る。被検者はまた、病変が出現する数時間〜２日前の刺痛又は掻痒、鼠径部腫脹、疼痛、発熱、倦怠、頭痛、筋肉痛、及び腺膨張からなる前駆症状を体験する場合がある。典型的には、高頻度（例、年間ベースで約３回以上）又は特に重症の再発性感染症を有する被検者だけが発症抑制療法の方式に参画する。
【０２５２】
本発明には、ヘルペス・ウイルスに感染されるリスク状態にあるか、又はその異常に高まったリスクを有する被検者の治療も含まれる。被検者は、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２に感染していることが知られている個体と進行中の性的関係をもっている場合がある。さらに、被検者は、後天性免疫不全症候群の被検者や自己免疫疾患の被検者のように、抑圧された免疫応答を有する場合がある。被検者は、危険な、及び／又は高頻度の性交渉に関与する人物であるかもしれない。
【０２５３】
本発明のさらなる側面は、ヘルペス関連障害を治療する組成物を提供する。ヘルペス関連障害には、ヘルペス感染症に関連するか又はそれより生じるいくつかの様々な症状が含まれる。例示として、ヘルペス感染が一次エピソード初発感染又は一次エピソード非初発感染のいずれかをもたらすとき、関連障害には、疼痛、発熱、頭痛、倦怠、及び筋肉痛がしばしば含まれる。シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤と抗ヘルペス・ウイルス剤に加えて、本発明の組成物には、この特別な関連障害を有効に弱化させる別の薬剤も含めてよい。１つの態様において、追加薬剤には、シクロオキシゲナーゼ−２選択阻害剤ではない抗炎症剤を含めてよい。この態様の１つの選択肢において、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤である。好適な非ステロイド性抗炎症剤には、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、アスピリン、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、ナブメトン、トルメチンナトリウム、及びケトロラクトロメタミンが含まれる。この態様の選択肢において、非ステロイド性抗炎症剤は、アセトアミノフェンである。この態様の別の選択肢において、抗炎症剤は、ステロイドである。
【実施例】
【０２５４】
実施例１：ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の in vitro 活性の評価
本発明における使用に適したＣＯＸ−２阻害剤は、以下の活性アッセイに従って in vitro で試験するときに、ＣＯＸ−１に優るＣＯＸ−２の選択阻害を明示する。
【０２５５】
組換えＣＯＸバキュロウイルスの調製
組換えＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を Gierse et al, [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)] に記載のように調製する。D. R. O'Reilly et al.,「バキュロウイルス発現ベクター：実験マニュアル（Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual）（1992）」の方法に類似したやり方で、ヒト又はマウスのＣＯＸ−１かヒト又はマウスのＣＯＸ−２のいずれかのコード領域を含有する２．０ｋｂ断片をバキュロウイルス転移ベクターのｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１部位へクローニングして、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２のバキュロウイルス転移ベクターを産生する。リン酸カルシウム法により、４μｇのバキュロウイルス転移ベクターＤＮＡを２００ｎｇの線状化バキュロウイルスプラスミドＤＮＡとともにＳＦ９昆虫細胞（２ｘ１０８個）へトランスフェクトすることによって、組換えバキュロウイルスを単離する。M. D. Summers and G. E. Smith,「バキュロウイルスベクター及び昆虫細胞の培養手順法マニュアル（A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures）」、Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987) を参照のこと。組換えウイルスは、３ラウンドのプラーク精製により精製し、ウイルスの高力価（１０７〜１０８ｐｆｕ／ｍｌ）ストックを調製する。大量生産のためには、１０リットルの発酵器においてＳＦ９昆虫細胞（０．５ｘ１０６／ｍＬ）を、感染多重度が０．１になるように組換えバキュロウイルスストックで感染させる。７２時間後に細胞を遠心分離して、１％の３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／スクロース（５０ｍＭ：２５％，ｐＨ８．０）において細胞ペレットをホモジェナイズする。このホモジェネートを１０，０００ｘＧで３０分間遠心分離させ、生じる上清をＣＯＸ−２活性をアッセイするまで−８０℃で保存する。
【０２５６】
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性のアッセイ
放出されるプロスタグランジンを検出するＥＬＩＳＡを使用して、形成されるＰＧＥ２／タンパク質（μｇ）／時間としてＣＯＸ活性をアッセイする。適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、アラキドン酸（１０μＭ）を添加したエピネフリン、フェノール、及びヘムを含有するリン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ８．０）においてインキュベートする。アラキドン酸の添加に先立つ１０〜２０分の間、化合物をこの酵素とともにプレインキュベートする。３７℃で１０分後、４０μｌの反応混合物を１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液及び２５μＭインドメタシンへ移すことによって、アラキドン酸と酵素との間のいかなる反応も停止させる。標準ＥＬＩＳＡ技術（カイマン・ケミカル）により、形成されるＰＧＥ２を測定する。
【０２５７】
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２活性の迅速アッセイ
放出されるプロスタグランジンを検出するＥＬＩＳＡを使用して、形成されるＰＧＥ２／タンパク質（μｇ）／時間としてＣＯＸ活性をアッセイする。適切なＣＯＸ酵素を含有するＣＨＡＰＳ可溶化昆虫細胞膜を、２０μｌの１００μＭアラキドン酸（１０μＭ）を添加したリン酸カリウム緩衝液（０．０５Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．５）、２μＭフェノール、１μＭヘム、３００μＭエピネフリン）においてインキュベートする。２５℃でアラキドン酸の添加に先立つ１０分間、化合物をこの酵素とともにプレインキュベートする。３７℃で２分後、４０μｌの反応混合物を１６０μｌのＥＬＩＳＡ緩衝液及び２５μＭインドメタシンへ移すことによって、アラキドン酸と酵素との間のいかなる反応も停止させる。非選択的なＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤であるインドメタシンを陽性対照として利用してよい。典型的には、いくつかの市販源より入手可能なＰＧＥ２特異抗体を利用する標準ＥＬＩＳＡ技術により、形成されるＰＧＥ２を測定する。
【０２５８】
試験する各化合物をバイオアッセイ試験のために２ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に個別に溶かして、それぞれの特別な化合物のＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害効果を決定することができる。典型的には、ＰＧＥ２産生の５０％阻害をもたらす化合物（ｇ）／溶媒（ｍｌ）として表されるＩＣ５０値により効力を表現する。ＣＯＸ−２の選択阻害は、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ５０比により決定することができる。
【０２５９】
例示として、一次スクリーニングを実施して、ＣＯＸ−２を１０μｇ／ｍｌの濃度で阻害する特別な化合物を決定することができる。次いで、この化合物を確認アッセイに処して、３つの異なる濃度（例、１０μｇ／ｍｌ、３．３μｇ／ｍｌ，及び１．１μｇ／ｍｌ）でのＣＯＸ−２阻害の程度を決定することができる。次いで、このスクリーニングの後で、１０μｇ／ｍｌの濃度でＣＯＸ−１を阻害するその能力について化合物を試験することができる。このアッセイとともに、対照に比較したＣＯＸ阻害の比率を決定することができて、より高いパーセンテージほどＣＯＸ阻害のより大きな度合いを示す。さらに、試験化合物について、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２のＩＣ５０値も決定することができる。次いで、上記に説明したように、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ５０比により各化合物の選択性を決定することができる。
【０２６０】
実施例２：本発明の組合せおよび単独療法の in vitro 及び in vivo 試験
以下の実施例において、組合せ療法は、抗ウイルス剤とＣｏｘ−２選択阻害剤を含有し、単独療法は、Ｃｏｘ−２選択阻害剤だけを含有する。このような組合せ又は単独療法の効果は、プラセボ治療のような対照治療に比較して評価することができる。例示として、組合せ療法は、アシクロビルとバルデコキシブ、ファムシクロビルとバルデコキシブ、又は５−フルオロデオキシウリジンとロフェコキシブを含有する場合がある。そして、単独療法には、バルデコキシブ、セレコキシブ、又はロフェコキシブを含めてよい。これらはいくつかの例にすぎず、表Ｃ１、Ｃ２、又はＣ３に詳述した組合せのような、本明細書に詳述した抗ウイルス剤とＣｏｘ−２阻害剤のいずれも組合せ療法として試験してよく、本明細書に詳述したＣｏｘ−２選択阻害剤のいずれも単独療法として試験してよい。組合せ療法又は単独療法に利用する投与量は、試験を実施する当業者により容易に決定することができる。試験治療の期間は特別な試験に応じて変動するものであり、やはり当業者が決定してよい。例示として、組合せ又は単独療法は、３〜４週間投与してよい。抗ウイルス剤とＣｏｘ−２阻害剤は、本明細書に記載のどの経路より投与してもよいが、ヒト被検者では、好ましくは経口で投与する。
【０２６１】
In vitro アッセイ
Sainz and Halford, Journal of Virology, Vol. 76, No. 22, pp. 11541-11550, 2002に記載のようにして、in vitro 試験を実施することができる。
【０２６２】
１０％胎仔ウシ血清、ペニシリンＧ（１００Ｕ／ｍｌ）、及びストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）を補充した、０．１５％  ＨＣＯ３−含有ダルベッコ改良イーグル培地（ＤＭＥＭ）（以下、完全ＤＭＥＭと呼ぶ）において、Ｖｅｒｏ細胞を増殖させる。野生型ＨＳＶ−１のＫＯＳ株をＶｅｒｏ細胞中で増殖させる。
【０２６３】
プラーク抑制及びウイルス複製のアッセイ
プラーク抑制アッセイのために、Ｖｅｒｏ細胞を９ｘ１０４細胞／ウェルの密度で１２ウェルプレートに播くことが可能であり、６時間後、この培養基へ組合せ療法又は単独療法を加える。１２時間後、Ｖｅｒｏ細胞にＨＳＶ−１を接種して、１時間後、０．５％メチルセルロースと前処置において使用したのと同じ組合せ療法又は単独療法を含有する完全ＤＭＥＭにこの培地を置き換える。対照として、組合せ療法又は単独療法を投与する担体を受ける細胞で同じプロトコールを繰り返す。２〜３日後にプラークを計数する。
【０２６４】
複製アッセイ
ウイルスの複製アッセイのために、Ｖｅｒｏ細胞を５ｘ１０４細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレートに播き、６時間後、この培養物を担体、又はいくつかの異なる投与量の組合せ療法又は単独療法でそれぞれ処置する。１２時間後、指定の感染多重度（ＭＯＩ）、例えば０．１〜２０ＰＦＵ／細胞でＨＳＶ−１を細胞に接種する。１時間後、０．５ｍｌの完全ＤＭＥＭで２回細胞を濯ぎ、前処置の間に存在したのと同じ組合せ療法又は単独療法を含有する完全ＤＭＥＭでこのウェルを処置する。感染の２４時間後に培養物を凍結融解させて、９６ウェルマイクロタイタープラークアッセイによりＶｅｒｏ細胞についてウイルス力価を決定する。
【０２６５】
ＨＳＶ−１被感染Ｖｅｒｏ細胞のＰＣＲ解析
Ｖｅｒｏ細胞を２４ウェルプレートにプレート培養して、６時間後、この細胞を担体又は組合せ療法又は単独療法（いくつかの異なる投与量）で処置する。１２時間後に、ＨＳＶ−１のＫＯＳ株を０．１〜２０ＰＦＵ／細胞のＭＯＩで細胞に接種する。１時間後、細胞を０．５ｍｌの完全ＤＭＥＭで２回洗浄し、各培養物よりフェノール−クロロホルム抽出法（６０）によってＤＮＡを単離する。ＤＮＡ試料に対してＰＣＲを実施して、論文に提供されるオリゴヌクレオチドを使用することによってＨＳＶ−１のリボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＲ）の２４３ｂｐ断片を増幅する。ＤＮＡ試料より増幅した２４３ｂｐ−ＰＣＲ産物の収量を臭化エチジウム染色アガロースゲル（Ａｌｐｈａ  Ｉｎｎｏｔｅｃｈ社、カリフォルニア州サンレアンドロ）の密度測定分析より定量する。
【０２６６】
予測結果
担体、組合せ治療、及び単独療法で処置したＶｅｒｏ細胞の単層において、ＨＳＶ  ＫＯＳ株プラーク形成の効率を比較する。プラーク形成は、組合せ療法又は単独療法で処置したＶｅｒｏ細胞単層で、担体処置に比較して抑制されると予測される。また、ＨＳＶ−１の複製も、組合せ治療又は単独療法で処置した培養物において担体処置培養物に比べて抑制されると予測される。
【０２６７】
ＰＣＲアッセイを使用して、（１）担体；（２）組合せ治療；又は（３）単独療法で処置したＶｅｒｏ細胞へＨＳＶ−１が吸着する相対効率を比較することができる。０．１〜２０  ＰＦＵ／細胞での接種から１時間後、ＨＳＶ−１被感染Ｖｅｒｏ細胞よりＤＮＡを単離して、ＰＣＲを使用して、ＨＳＶ−１ゲノムの２４３ｂｐ断片を増幅する。このＨＳＶ−１  ＲＲ  ＰＣＲ産物の収量は、担体、単独療法、又は組合せ治療で処置したＶｅｒｏ細胞中のウイルスＭＯＩに相関して増加する。従って、ＰＣＲは、Ｖｅｒｏ細胞に入るＨＳＶ−１  ＤＮＡの相対量を比較するための確かな基礎を提供する。
【０２６８】
In vivo アッセイ
一般に、実験動物試験は、Peng et al., Journal of Virology, Vol. 72, No. 1, pp.65-72, 1998 に記載のように実施することができる。
【０２６９】
ＨＳＶチャレンジのマウス側腹部（帯状ヘルペス）モデル
ＨＳＶ−１感染の帯状ヘルペスモデルを使用して、組合せ療法及び単独療法の効果を試験することができる。これらの実験には、９〜１０週齢のＢＡＬＢ／ｃマウスを使用してよい。各試験又は対照動物の右側腹部を剃毛して、脱毛クリームを使用して完全に露出させる。２４時間後、脊柱に対してほぼ３ｍｍ腹側の脱毛した側腹部へ５ｘ１０５ＰＦＵのＨＳＶ−１を塗布し、ほぼ３ｘ３ｍｍの範囲にわたり２０回の水平ストロークと２０回の垂直ストロークを使用して、２７ゲージ針で皮膚を擦過する。このウイルス塗布に続き、ＢＡＬＢ／ｃマウスを組合せ療法又は単独療法で腹腔内に免疫化して、感染の間にさらに数回の用量（例えば、少なくとも１０日間、１日１回）で免疫化する。試験マウスにいくつかの異なる用量を投与する一方で、偽（シャム）免疫化対照動物には同じ間隔で担体を投与する。この側腹部を少なくとも１０日間毎日観察し、一次及び二次領域の累積スコアを３〜８日目に記録する。一般に、病変を記録する期間をこの期間に限定するのは、非保護動物の死亡が８日目に始まるためである。接種部位での疾患を以下のようにスコア化する：「疾患なし」には０ポイント、「小疱疹のない腫脹」には０．５ポイント、そして「小疱疹又は痂皮」にはそれぞれ１ポイント〜最大で５のスコア。接種部位から離れた位置にある腫脹及び病変は、二次性又は帯状ヘルペスの疾患であるとみなす。これら病変のスコア付けは、１日に最大で１０のスコアを使用することを除けば、接種部位でのものと同じである。
【０２７０】
予測される結果
本明細書に記載の組合せ療法又は単独療法のヘルペス感染症の治療における効果は、処置マウスと対照マウスによって明示される疾患の度合いを比較することによって確かめることができる。この疾患の重症度は、組合せ療法又は単独療法で処置したマウスにおいてより低くなると予測される。
【国際調査報告】
2006512367.tif 000119
2006512367.tif 000120
2006512367.tif 000121
2006512367.tif 000122
2006512367.tif 000123