(57)【要約】この発明は、多発性硬化症の処置に使用される薬剤組成物を製造するためのトレオスルファンおよび／またはその誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症（ＭＳ）を処置するためのトレオスルファンおよび／またはその誘導体の使用。
【請求項２】
ＭＳが再発性−弛張性の原発進行性ＭＳまたは続発進行性ＭＳである請求項１記載の使用。
【請求項３】
誘導体がブスルファン、ジメチルブスルファン、ペンタスルファンまたはヘプスルファンである請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
トレオスルファンまたはその誘導体が、体表面積１ｍ２あたり１〜１０ｇのトレオスルファンおよび／またはその誘導体を投与するのに適した形態で存在する請求項１から３いずれかに記載の使用。
【請求項５】
体表面積１ｍ２あたり３〜９ｇまたは５〜８ｇのトレオスルファンおよび／またはその誘導体を投与するための請求項４記載の使用。
【請求項６】
トレオスルファンおよび／またはその誘導体を、１種もしくは複数種の免疫調節作用を有する物質と併用する請求項１から５いずれかに記載の使用。
【請求項７】
免疫調節作用を有する物質がインターフェロンおよび／またはグラトリアマーアセテートである請求項６記載の使用。
【請求項８】
注入溶液形態または経口投与形態での請求項１から７いずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、多発性硬化症を処置するためのトレオスルファン（Treosulfan）およびその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で百万人よりも多くの人々が罹患している神経医学的疾患である。ＭＳの場合には、中枢神経系（ＺＮＳ）のミエリンを破壊すると共に、神経医学的損傷としばしばみられる重い障害を惹起する炎症性の症状が問題となる。ＭＳの病因は現在までのところ知られていないが、一般的には次のことが仮定されている。即ち、この疾患は、場合によっては感染によって誘発されると共に遺伝的素因が重なる自己免疫過程によって仲介される。２０〜４０才の年令において多くの場合は潜行性であるが、まれには急性または亜急性である発病後、寛解傾向を伴う慢性進行的もしくは漸進的な経過がしばしば観察される。
【０００３】
多発性硬化症の異なる病期と病状は次のように分類されている：再発弛張性（ＲＲ）ＭＳ（現在、ＭＳ患者の約８０〜８５％が該当する）、原発進行性（ＰＰ）ＭＳ。この場合、ＲＲ−ＭＳで患う患者の５０％よりも多くは、最終的には、度重なる再発を伴わないか、または伴いながら持続的に悪化する症状［続発性（ＳＰ）ＭＳ］で患っている。病気の種々の経過が同一のまたは異なる病態生理学的過程に起因するかは不明である。
【０００４】
ＭＳの異なる病期と病状の処理に対しては、ＭＳの免疫調節的な段階的治療を反映する部分的には明確な推奨されている処置法が知られており、これに関しては次の文献を参照されたい：Ｐ．リークマン、「多発性硬化症の免疫調節的治療：ドイツ語圏および北米におけるコンセンサスプロトコール」；「多発性硬化症：原因に対応した対症リハビリ治療」、スプリンガー・フェアラーク（ベルリン、ハイデルベルク、ニューヨーク）、２００２年、第１０９頁〜第１１８頁。
【０００５】
周期的療法に対しては、コルチコステロイドが実証されている。再発弛張性の多発性硬化症に対しては、インターフェロンβとグラチラマーアセテートが、再発の回数を減少させる免疫的作用物質と併用されている。インターフェロンβは、続発進行性ＭＳの場合においても、この病期において再発−弛張が発生する限りは有効である。
【０００６】
純然たる進行性ＭＳの治療に対しては、明確に有効性が裏付けられた薬剤は提供されていない。ミトキサントロンおよびシクロホスファミドもしくはメトトレキサートも使用されている。２００２年の臨床的診療ガイドラインのためのＭＳ会議による治療方針によれば［D.S.グーディンら、Neurology、第５８巻（２００２年）、第１６９頁〜第１７８頁］、これらの物質の有効性は可能であるとみなされている。ミトキサントロンの場合、累積投与量が１６０ｍｇ／ｍ２以上になると、心臓に対する副作用がもたらされ［専門情報誌「Novantron(登録商標)」（ヴィエス・ファルマ社）、２００２年１月号、薬品産業連盟（社団法人）／専門情報サービス、Ｄ−８８３２２  アウレンドルフ］、また、シクロホスファミドの場合には特に誘導性尿路の障害がもたらされることがあり、さらにＸトトレキサートの場合には、しばしば胃腸器官への副作用がもたされる。このため、副作用がなくて同等の効果をもたらす代替物が要請されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＭＳを治療するための適当な作用物質の開発に際して依然として存在する上記の問題点に鑑み、ＭＳ（全ての病期の症状を含むＭＳ）の治療に適すると共に、現在まで使用されてきている作用物質の場合に知られている欠点を有さない薬剤を提供するためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、上記の課題は、トレオスルファンまたはその誘導体を使用することによって解決された。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の範囲内においては、驚くべきことには、トレオスルファンは身体に対して非常に良好な適合性を示すだけでなく、ＭＳ患者に対して病状経過の明確な改善効果をもたらすことが判明した。
【００１０】
ヒトのＭＳの動物モデルとして知られている実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の実例においては、まず第１に、トレオスルファンの有効性についての試験をおこなった。トレオスルファン処置の有効性について、非処置対照群およびミトキサントロンを投与した群と比較して検討した。第１の試験においては、トレオスルファンを免疫性を付与した日および免疫性付与から１４日後に投与した。症状がさらに進行した非処置対照群とは対照的に、トレオスルファンによる処置群においては、発現した障害はこの日までに退行しなかったが、安定化が観察された。
【００１１】
多数の実験動物においては、一般に顕著な回復がみられた。さらに注目すべきことには、トレオスルファンで処置した群の場合には、８匹の動物のうちの７匹が５３日目においても生存したが、比較群の場合には、この時点においては８匹の動物のうちのわずかに２匹が生存しただけであった。ミトキサントロンを投与した比較群の場合には、トレオスルファンを投与した群の場合に比べて改善された有効性はみられなかった。
【００１２】
トレオスルファンの場合には、次式で表される（２Ｓ、３Ｓ）−スレイトール−１，４−ビスメタンスルホネート［Ｌ−スレイトール−１，４−ビス（メタンスルホネート）；ケミカル・アブストラクト（ＣＡ）登録番号２９９−７５−２］が重要である：
【化１】
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【００１３】
本発明によれば、以下に例示するトレオスルファンの誘導体および第１の対照試験においてトレオスルファンの場合と類似の結果をもたらした類似物質も包含される：ブスルファン（１，４−ビス（メチルスルホニルオキシ）−ブタン）、ジメチルブスルファン（１，４−ビス（メチルスルホニルオキシ）−１，４−ジメチルブタン；ＣＡ登録番号５５−９３−６）、ペンタスルファン（１，５−ジメシルオキシペンタン；ＣＡ登録番号２３７４−２２−３）、ヘプスルファン（１，７−ヘプタンジオールジスルファメート；ＣＡ登録番号９６８９２−５７−８）。
【００１４】
また、トレオスルファンの誘導体であって、硫黄原子に結合したメチル基が、例えば、線上もしくは分枝状の低級アルキル基、特に炭素原子数が１〜７のアルキル基（例えば、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基およびヘプチル基等）によって交換されるか、または該メチル基の１もしくは複数の水素原子が１もしくは複数の置換基（例えば、イソプロピル基およびｔ−ブチル基等）によって置換されたトレオスルファン誘導体も使用することができる。
【００１５】
従来は、ブスルファンはもっぱら幹細胞の移植前において、移植物の増殖促進を目的として、患者のコンディショニングのために使用されていた［オッペンファウら、バイオロジー・オブ・ブラッド・アンド・マロウ・トランスプランテーション（Biology of Blood and Marrow Transplanation）、２０００年、第６巻、第５６３頁〜第５７５頁］。これに対して、本発明の範囲内においては、驚くべきことには、トレオスルファンおよび／またはその誘導体（ブスルファンを含む）がＭＳの直接的な処置に適しているということが判明した。危険が多くてコスト高の幹細胞移植を伴う方法に対して、本発明は独立した効果的な代替法を提供する。
【００１６】
従って、本発明の対象は、ＭＳの処置用薬剤組成物を製造するためのトレオスルファンとその誘導体の使用である。該誘導体としては、例えば、前記の化合物が使用される。本発明によれば、トレオスルファンおよび／またはその誘導体と１種もしくは複数の免疫調節用物質との組合せ、即ち、トレオスルファンおよび／またはその誘導体のほかに１種もしくは複数種の免疫調節作用を示す物質（例えば、インターフェロン−（ＩＦＮ−）および／またはグラトリアマーアセテート）を別の作用物質として含有する複合製剤も包含される。
【００１７】
薬剤組成物は、好ましくは、静脈内への投与（注入）に適した溶液として存在するが、経口用組成物の形態であってもよい。
【００１８】
トレオスルファンおよび／またはトレオスルファン誘導体の配合量は、単位体表面積（ｍ２）あたり１〜１０ｇ、好ましくは３〜９ｇ（特に好ましくは５〜８ｇ）である。
【００１９】
このような薬剤組成物は多発性硬化症の処置（該処置には、再発−弛張性ＭＳ、原発進行性ＭＳおよび続発進行性ＭＳの処置も含まれる）に供される。
【実施例】
【００２０】
本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。
１．まず第１に、トレオスルファンのＤＡ−ラットへの投与法を見出すための多くの試験を、ミエリン−希突起神経膠細胞−糖タンパク質（ＭＯＧ）から実験的に誘導される自己免疫性エンツェファロミエリチス（ＥＡＥ）を用いておこなった。該ラットはこの種の試験に適した特別なラット門の動物（ダーク・アゴウチ門）である。該ラットは多発性硬化症（ＭＳ）に関する非常に良好なモデルである。この理由は、ＭＳの臨床試験と病変形態（炎症、脱髄、神経突起と神経細胞の喪失）が再現できるからである。
【００２１】
１回の腹腔内投与量、体重１ｋｇあたり１ｇにする態様は、病状の抑制を可能にするのに適合していることが判明した（図１参照）。注射処理したラットは、処置の開始時において明確な体重減少のみを示した。
【００２２】
２．ＭＯＧ−ＥＡＥに対するトレオスルファンの作用の検討
２．１臨床的特性決定
ＤＡ−ラット（各群あたり１０匹）、免疫化（p.i.）の日にトレオスルファンを１回投与するか（０．５ｇ／体重１ｋｇ）、または１日間隔でトレオスルファンを３回投与する（各投与あたり０．５ｇ／体重１ｋｇ）ことによって処置した。対照としてＰＢＳ（リン酸塩で緩衝化した塩溶液）を投与した。別の試験においては、トレオスルファンを免疫化後、２週間投与した（１回の投与量：０．５ｇ／体重１ｋｇ）。ラットの総数は３０匹である。試験開始後、これらのラットを臨床的に観察すると共に、定期的に神経医学的検査をおこなった。
【００２３】
２．２病変の組織病理学的検討
４０日目にラットを潅流処置に付し、中枢神経系（ＺＮＳ）を、炎症、脱髄および神経突起喪失の観点から、組織病理学的に分析した［Ｒ．ヴァイセルトら、J.Clin. Invest.、第１０２巻（１９９８年）、第１２６５頁〜第１２７３頁］。
【００２４】
２．３免疫的特性
第２の試験については、免疫化から１２日目と４０日目に各群あたり５匹のラット（ラットの総数：ｎ＝３０）について、Ｔ細胞とＢ細胞の反応の観点から免疫学的に特性を決定した［ＩＦＮ−分泌性細胞、増殖および自己抗体分析用の「EliSpot」（オウトイミュン・ジアグノスチカ社（独国、Ｄ−７２４７９、ストラスベルク）製］（Ｒ．ヴァイセルトら、J. Immunol.、第１６０巻（１９８９年）、第６８１頁〜第６９０頁）。
【００２５】
２．４血液学的特性決定
血液学的病状を分析するために、免疫化後、０日目、５日目、１４日目および５３日目に採血し、ヘモグロビン（Ｈｂ）、網状赤血球、白血球、血小板および赤血球を測定した。
【００２６】
２．５結果
前述のデータは、投与−発現試験からの予備的データを確証するために、裏付け可能な数の動物を用いて得られたものである。
得られた結果を図１〜図１７に示す。得られた結果は、まず第一に、非処置対照群に比べたときのトレオスルファン処置の有効性を裏付けるものであり、これらは図１〜図３ａに示す。図４は、同一の実験条件下におけるミトキサントロンの有効性を示す。
【００２７】
図３〜図３ａは、免疫化後、１４日目にトレオスルファンを投与した実験の種々の結果を示す。この時点までに明確な障害は自然に退行することはなかった。病状がさらに進行した対照群に対して、トレオスルファンで処理した群においては安定化が観察され、一部の実験動物の場合には、顕著な改善がみられた。
【００２８】
さらに、次のことが確認された。即ち、トレオスルファンで処置した動物群においては、８匹のうちの７匹が５３日目においても生存していたが、比較群（非処置動物群）においては、８匹のうちの２匹が生存したに過ぎなかった。
【００２９】
トレオスルファンの適合性に関するデータを図５〜図１５に示す。血液像の変化は観察されなかった。
【００３０】
さらに、トレオスルファンで処置した動物群においては、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）とインターフェロン（ＩＦＮ）の値の低下が観察された（図１６および図１７参照）（Ｒ．ヴァイセルトら、J. Immunol.、第１６６巻（２００１年）、第７５８８頁〜第７５９９頁参照）。
【００３１】
３．ＭＳ患者の治療実験の実施
第１の治療実験においては、続発進行性ＭＳで患う５人の患者（ＳＰＭＳ患者）を処置した。即ち、５１才、５８才および６２才の男性３人と３９才および４１才の女性２人がかかわった。
【００３２】
患者の治療においては、静脈内投与（注入）に適した溶液状態でトレオスルファンを投与した。患者の処置は、１回あたりの投与量を５ｇ／体表面積１ｍ２として４週間の間隔で３ヶ月（１月〜３月）おこなった。次いで、トレオスルファンを３ヶ月ごとに１回投与した（トレオスルファンの単位投与量：５ｇ／ｍ２）。
【００３３】
２人の患者においては、外来通院指数の改善がみられた（S.L. ハウサーら、N. Engl. J. Med.、第３０８巻（１９８３年）、第１７３頁〜第１７８頁参照）。実質的な副作用は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】免疫化の当日にＭＯＧ−ＥＡＥをトレオスルファンを用いる１回のi.p.処置に付したときの病状の程度の経時変化を示すグラフである。
【図２】免疫化の当日にＭＯＧ−ＥＡＥをトレオスルファンを用いる１回のi.p.処置に付した時の病状の程度の経時変化を示すグラフである（反復実験）。
【図３】免疫化から１４日目にトレオスルファンを用いてＭＯＧ−ＥＡＥを１回処置したときの病状の程度の経時変化を示すグラフである。
【図３ａ】免疫化から１４日目にトレオスルファンを用いてＭＯＧ−ＥＡＥを１回処置したときの病状の程度の経時変化を示すグラフである（実験結果の別の表示法）。
【図４】免疫化の当日にＭＯＧ−ＥＡＥをトレオスルファンを用いる１回のi.p.処置に付したときの病状の程度の経時変化を示すグラフである。
【図５】０日目にトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける赤血球の経時変化を示すグラフである。
【図６】０日目にトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおけるヘモグロビン（Ｈｂ）の経時変化を示すグラフである。
【図７】０日目にトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける網状赤血球の経時変化を示すグラフである。
【図８】０日目にトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける白血球の経時変化を示すグラフである。
【図９】０日目にトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける血小板の経時変化を示すグラフである。
【図１０】１４日目のp.i.においてトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける赤血球の経時変化を示すグラフである。
【図１１】１４日目のp.i.においてトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおけるヘモグロビン（Ｈｂ）の経時変化を示すグラフである。
【図１２】１４日目のp.i.においてトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける網状赤血球の経時変化を示すグラフである。
【図１３】１４日目のp.i.においてトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける白血球の経時変化を示すグラフである。
【図１４】１４日目のp.i.においてトレオスルファンで処置したＭＯＧ−ＥＡＥにおける血小板の経時変化を示すグラフである。
【図１５】トレオスルファンを１回のi.p.注射によって１０００ｍｇ／ｋｇ投与した時の病状の程度の経時変化を示すグラフである。
【図１６】０日目にトレオスルファンで処置したときのＩＦＮ−γに関する定量的ＰＣＲを示すグラフである。
【図１７】０日目にトレオスルファンで処置したときのＩＬ−１２に関する定量的ＰＣＲを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３ａ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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2006500357.tif 000022
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