(57)【要約】本発明は、ｐＨ非依存的持続放出をする剤形を含む、対象に少なくとも１種の薬物を持続放出するための経口剤形を対象とする。本発明は、対象の様々な状態を治療または予防するために、その剤形を製造および使用する方法も対象とする。また、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の特定の持続放出製剤も提供する。本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基経口製剤は、グラム陽性細菌感染を、１日の治療回数を潜在的には１日１回または２回程度に最小限に抑えて治療または予防するための手段となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出型剤形であって、
少なくとも１種の薬物と水溶性重合体とをマトリックスの形態で含む錠剤コアであって、外表面によって取り囲まれている錠剤コアと、
前記錠剤コアの外表面を完全に覆う腸溶剤皮であって、腸溶性重合体と前記腸溶性重合体中に分布している細孔形成剤とを含む腸溶剤皮と
を含んでいる持続放出型剤形。
【請求項２】
前記薬物は、ｐＨ約５．０を下回るｐＨにおける場合よりもｐＨ約５．０を上回るｐＨにおける水溶液中で解けにくい、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記薬物が抗生物質である、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
ｐＨ非依存的持続放出型剤形であって、
結晶性クリンダマイシン遊離塩基と水溶性重合体とをマトリックスの形態で含む錠剤コアマトリックスであって、外表面によって取り囲まれている錠剤コアマトリックスと、
前記錠剤コアの外表面全体を覆う腸溶剤皮であって、腸溶性重合体と前記腸溶性重合体中に分布している細孔形成剤とを含む腸溶剤皮と
を含むｐＨ非依存的持続放出型剤形。
【請求項６】
前記腸溶剤皮が、前記腸溶剤皮がなければ前記錠剤コアによって示されると思われるバースト効果を低減する、請求項１から５のいずれかに記載の剤形。
【請求項７】
前記水溶性重合体が、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントガム、グアーガム、カラヤガム、アルギン酸塩、ゼラチン、アルブミンからなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の剤形。
【請求項８】
前記腸溶性重合体が、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エステル共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、および酢酸フタル酸ポリビニルからなる群から選択される、請求項１から５のいずれかに記載の剤形。
【請求項９】
前記細孔形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１から５のいずれかに記載の剤形。
【請求項１０】
哺乳動物対象のグラム陽性細菌感染を治療または予防する方法であって、前記対象に、錠剤コアが薬学的に有効な量の結晶性クリンダマイシン遊離塩基を含む、請求項５に記載のｐＨ非依存的持続放出型剤形の錠剤を経口投与することを含む方法。
【請求項１１】
前記錠剤コア中の前記結晶性クリンダマイシン遊離塩基の量が５００〜２０００ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
薬物放出剤形の製造方法であって、
ａ．薬物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む顆粒内成分を乾式混合し、それによって顆粒内混合物を生成するステップと、
ｂ．前記顆粒内混合物を圧縮成形ローラーに通して加工するステップと、
ｃ．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む顆粒外成分と、前記顆粒内成分とを乾式混合し、それによってコア錠剤混合物を生成するステップと、
ｄ．錠剤成形機で前記コア錠剤混合物を打錠して錠剤コアを作製するステップと、
ｅ．前記錠剤コアを腸溶性重合体および細孔形成剤を含む腸溶剤皮でコーティングするステップと
を含む方法。
【請求項１３】
前記薬物が抗生物質である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗生物質がクリンダマイシンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記クリンダマイシンが結晶性クリンダマイシン遊離塩基の形である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年１０月３０日に出願された米国特許仮出願第６０／４２２４１８号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、そこに含まれる少なくとも１種の薬物を、ｐＨの変化に関係なく放出する形態を含む、持続放出型錠剤剤形に関する。本発明は、特に、対象に経口投与された後、強い酸性の胃液から、対象の下部消化管の高ｐＨ環境へと進むにつれて、そこに含まれる少なくとも１種の薬物を、制御された速度で放出する持続放出型錠剤剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
ある種の薬物、または薬学的に活性のある他の薬剤は、ｐＨの変化によって溶解性があまり変動しないが、同じまたは類似のｐＨ変化条件下でかなり変動するものもある。低いｐＨ範囲での方が溶けやすく、高いｐＨ範囲ではそれほど溶けやすくない薬物は、経口投与された後、薬物が腸に到達する前に、上部消化管の酸性環境で直ちに放出される傾向がある。各薬物の放出速度は、薬物が胃を出て、ｐＨのより高い腸に入った後に衰える。しかし、そのときまでには、薬物があまりに多く放出されていて、少量の薬物しか残っていない。薬物の放出を遅くする機構なしでは、そのような薬物はどれも皆、数時間以内であっという間に放出される。多くの場合では、１日を通して同じ薬物を多数回服用して、対象中の薬物を治療レベルに保たなければならない。その薬物が抗生物質であるとき、任意の所与の対象が所与の１日に服用する必要のある服用回数を最小限に抑えて、疾患または感染を治療または予防し、治療計画が遵守される見込みを高めるために、ｐＨに無関係な持続放出が望ましい。
【０００４】
薬物が剤形から放出する速度を持続させる持続放出剤形が開発されている。そのような剤形は、薬物を含有するコアの剤皮によって放出速度を制御するものが大部分であるが、他に剤形コア内の徐放系によって放出速度を制御するものもある。持続放出手段には、ｐＨ依存的なものもあるが、そうでないものもある。以下では、経口剤形からの持続放出を行う数ある既知の手段の一部について概略を述べる。
【０００５】
ある製剤は、薬物をそこにくまなく分布させてある高分子マトリックスを含む錠剤の形で提供される。マトリックスは、対象に投与された後、薬物の送達速度を制御するように設計されている。そのような系では、薬物の少なくとも一部が、外面、または外面の十分近くに存在し、マトリックス内部に近い方に含まれる薬物よりもかなり速い速度で錠剤から放出される傾向がある。この効果は、一般に「バースト効果」と呼ばれる。この効果は、その錠剤の周囲のｐＨ変化と関連していることがあるが、必ずしもそうでない。
【０００６】
ある製剤は、薬物を含有するコアと、水性環境中で膨張し、そこに含まれる停滞した液相によって薬物の拡散を容易にする膨張性重合体からなる剤皮を含む。このような製剤は、ｐＨに敏感となり得る。
【０００７】
ＥＰ０５７２９４２Ｂ２（ＭＯＮＳＡＮＴＯ  ＩＴＡＬＩＡ）は、拡散モデルの変形形態を開示している。その錠剤は、薬物および賦形剤を含有する錠剤コア、親水性の膨張性重合体もしくは共重合体またはその混合物の中間層、およびそれ自体が溶解して、中間層の膨張、溶解、または侵食の過程を活性化する剤皮を含む。中間層は、膨張するとき、ｐＨに関係なく、特定の時間だけ薬物の放出を遅らせる。コアは、マトリックスの形でよいが、考えられるマトリックスの形態は開示されていない。この錠剤は、薬物の放出を持続させるというより、おそらくは錠剤が胃の酸性環境を通過して下部消化管に進んでしまう後まで遅らせるように設計されていると思われる。
【０００８】
ＷＯ９８／０３１６１（ＤＥＸＣＥＬ，ＬＴＤ）は、拡散モデルの別の変形形態、すなわち、高分子担体に組み込まれ、所定の速度でそこから拡散する薬物からなる徐放コア組成物と、剤皮中に分散した少なくとも１種のチャネル形成剤を有する、非水溶性かつ非透水性の高分子材料からなる剤皮組成物とを含む徐放錠を開示している。チャネル形成剤は、薬物の放出先となる溶媒と接触すると可溶性になる。剤皮材料は、水に不溶性であり、チャネル形成剤の可溶化のために多孔質になるので、コアは、常に外部環境と接触するようになると思われる。したがって、薬物放出は、錠剤の外側にある溶媒への薬物の溶解性、錠剤が消化管を通過するにつれてｐＨが変化する溶媒に応じて変わることになる。
【０００９】
他の製剤は、薬物を含有するコアと、ｐＨの変化やある種の酵素の存在など、特定の環状条件に応じて様々な過程によって崩壊し、剤皮崩壊後に、コアが急速な溶解を受けるようにする、コアを覆う剤皮とを含む。米国特許第６７４６６９号は、親水性重合体、薬物、および賦形剤と、錠剤の外面を覆う腸溶剤皮とを備えた錠剤を開示している。腸溶剤皮は、錠剤が胃の強酸性環境を通過してｐＨのより高い腸環境に入るまで、コアが外部環境にさらされないように保護し、その後、腸溶剤皮は溶解し、露出したコアから薬物が急速に放出される。
【００１０】
米国特許第６０６８８５６号（Ｓａｃｈｓら）は、錠剤コアがフィルム形成重合体および水溶性細孔成形物を含むことを除き、上述の第６６９号特許に類似した腸溶コーティング錠を開示している。他の点では、薬物は、第８５６号特許で開示されている錠剤から、第６６９号特許と同様に放出される。
【００１１】
他の剤形は、コーティング錠のコアの中にマトリックスを使用して、薬物の放出速度を制御するものである。米国特許第６０６８８５９号（Ｃｕｒａｔｏｔｏら）は、アジスロマイシンの消化管管腔液への放出を遅らせる、マトリックス中に分散したアジスロマイシンビーズを含む錠剤を開示している。錠剤の剤皮は、ＨＰＭＣなどの親水性重合体を含んでいても、開口部を有する非透過性剤皮を含んでいてもよい。第８５９号特許は、代わりに、ビーズをフィルムでコーティングしてもよく、錠剤が浸透圧を利用してアジスロマイシンを送達してもよいことも開示している。
【００１２】
上で引用した第８５９号特許の代替法であるアジスロマイシン浸透送達系は、薬物送達用に開発された多くの浸透系の１つに過ぎない。そのような系の例については、米国特許第４８８０６３１号、同第５４５８８８７号、および同第４０９６２３８号を参照されたい。浸透系には、放出が望まれるときに浸透圧を増大させることのできる機構の使用と、その放出を制御する、多孔度が制御されている膜などの手段とが必要である。米国特許第４６８７６６０号で開示されている錠剤などのある種の浸透系は、浸透促進剤を含む。米国特許第４９９４２７３号および同第４９４６６８６号で開示されている錠剤などの他の浸透系は、その装具から送達される薬物の水への溶解性に、薬物の化学的な改変なしに影響を及ぼすことのできる少なくとも１種の溶解性調節剤を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
前記剤形などの既知の持続放出型剤形は、ｐＨ感受性薬物をｐＨに依存せずに薬物放出することはできず、あるいは、その剤形の生産コストがひどく高くなるほどに複雑となるような放出系を提供することになる。非コーティングマトリックス放出形態などの、既知の持続放出剤形も、ｐＨの変化に関連していることもそうでないこともあるが、「バースト効果」を示す（バースト効果の記述については、上記段落０００４を参照されたい）。一態様で求められるのは、バースト効果を消失させ、または実質的に制御する持続放出型剤形である。別の態様で求められるのは、ｐＨ非依存的な徐放型剤形、好ましくはゼロ次放出プロファイルを有する剤形となる新規な経口錠剤剤形である。以下で例示するように、本発明の経口錠剤剤形の実施形態は、これらの必要性に応えるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の剤形は、その独自の徐放機構を備えた、少なくとも１種の薬物を含有する錠剤コアを使用し、コアの外面は、そこに分配された細孔形成剤を含む腸溶剤皮に覆われている。
【００１５】
本発明の一実施形態では、錠剤コアは、重合体とそこに分布した薬物を含むマトリックスであり、および、細孔形成剤を含む腸溶剤皮は、剤皮がなければマトリックスに関連するバースト効果を最小限に抑える。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、剤形は、経口投与後に剤形が対象の胃から下部消化管に進むにつれて起こるｐＨの劇的な変化にもかかわらず、そこに含まれる薬物を本質的に一定の放出速度で放出する能力を有する。
【００１７】
本発明の剤形は、抗生物質を含むいくつかの異なる薬物のいずれか１種を対象に投与するための媒体とすることもできる。ある種の薬物は、酸性環境で溶解性がより高く、塩基性環境では溶解性がそれほど高くないというような溶解性を有し、そのため、その薬物が、本発明のｐＨ非依存的放出型剤形を使用する送達に特に好適になる。その剤形の一実施形態では、錠剤コア中の薬物は、そのようなｐＨ依存的な溶解性を有する薬物である結晶性クリンダマイシン遊離塩基である。
【００１８】
本発明の持続放出型剤形は、そこからの薬物の放出速度を持続させるために、少なくとも２種の異なる機構を組み合わせて利用する。腸溶剤皮中の細孔形成剤が、その第１の機構となる。腸溶剤皮は、胃の非常に酸性である環境を含む上部消化管では無傷のままとなるように設計されているが、腸溶剤皮中の細孔形成剤は、錠剤コアから、限られた量の薬物が上部消化管に放出されるようにする。持続放出剤形が、胃から下部消化管（例えば、大腸および小腸）へと進むとき、錠剤を取り巻く環境のｐＨが上昇し、腸溶剤皮が溶解する。そのときに、残存する錠剤コアは、残ったそこに含まれる薬物を、持続した放出速度で放出するように設計されている。剤形が本発明のｐＨ非依存的放出型剤形であるとき、経口投与から、胃および大部分の下部消化管にいたるまでの全体としての放出速度は、実質的に一定であることが好ましく、ゼロ次の放出速度であることがより好ましい。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、上述の持続放出型の結晶性クリンダマイシン遊離塩基剤形、好ましくは直前で述べたｐＨ非依存的持続放出型の結晶性クリンダマイシン遊離塩基剤形のどちらかを経口投与して、グラム陽性感染を治療または予防する方法に関する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、本発明のｐＨ非依存的持続放出型剤形の製造法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書では、用語「ｐＨ非依存的放出」とは、剤形が認められる環境のｐＨが酸性のｐＨからより高いｐＨに変化するときに変化しない、薬物の剤形からの放出速度を指す。
【００２２】
本明細書では、用語「ゼロ次放出」とは、所与の放出期間中の、一定またはほぼ一定な、薬物の剤形からの放出速度、すなわち、剤形中の薬物濃度と無関係な放出速度を指す。ゼロ次放出プロファイルを有する剤形を、本明細書では「ゼロ次型剤形」と呼ぶ。ゼロ次型剤形はいずれも、副作用を最小限に抑えながら最大の治療価値をもたらすという利点を有する。
【００２３】
用語「経口投与」とは、本明細書では、剤形が対象の口中に入れられ、飲み込まれる、薬物の剤形の対象への送達形態を指す。
【００２４】
用語「経口送達性」とは、本明細書では、経口投与に適することを意味する。
【００２５】
用語「用量単位」とは、本明細書では、治療効果をもたらすための１回の経口投与に適する量の治療剤を含有する、ある分量の医薬組成物を意味する。通常、１用量単位、または少ない複数単位（最高で約４単位）の用量単位が１回の経口投与として投与され、所望の効果をもたらすのに十分な量の薬剤を提供する。
【００２６】
用語「腸溶剤皮」とは、本明細書では、胃液に抵抗性があり、腸溶剤皮を有する剤形が、対象に経口投与された後に胃を通過してから溶解する錠剤コーティング剤を指す。
【００２７】
用語「賦形剤」とは、本明細書では、対象に治療剤を送達するための担体または媒体として使用され、あるいは取扱適性、貯蔵性、崩壊性、分散性、溶解性、放出性、もしくは官能的性質を改善し、または用量単位の組成物を、経口投与に適するカプセル剤や錠剤などの別個の物品に形成しやすくするために医薬組成物に加えられる、それ自体は治療剤でない任意の物質を意味する。賦形剤には、限定ではなく例示として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、不快な味または匂いを隠し打ち消すために加える物質、香味剤、色素、着香剤、および組成物の外観を改善するために加える物質が含まれる。
【００２８】
用語「実質的に均質な」とは、いくつかの成分を含む医薬組成物に関して、個々の成分が別々の層として存在せず、組成物内で濃度勾配を構成しないように、諸成分が十分に混合されていることを意味する。
【００２９】
本発明の剤形の一実施形態によるｐＨ非依存的な持続放出特性は、対象への経口投与後に、上部消化管中で周囲の体液が限られた量だけ錠剤コアに到達できるようにし、それによってその段階で限られた量の薬物を対象に放出させる、腸溶剤皮と少なくとも１種の細孔形成剤の連係によるものである。剤形が、非常に酸性である胃の環境を出て、より高いｐＨの下部消化管に入ると、腸溶剤皮が溶解し、錠剤コアマトリックスによって、そこに残っている薬物の放出速度が制御される。腸溶剤皮は、少なくとも約５のｐＨで溶解することが好ましい。
【００３０】
ｐＨ非依存的放出に加えて、上述の本発明の剤形は、対象への経口投与後に剤形が対象の胃から上部腸管に進むときに起こるようなｐＨの変化を経ても、放出速度が制御されている、より好ましくはゼロ次であることが好ましい。ヒトの場合、胃の体液の平均ｐＨは、ｐＨ約１．１であり、上部消化管の平均ｐＨは、ｐＨ約５〜約７である。
【００３１】
別の実施形態では、細孔形成剤を備えた腸溶剤皮を使用して、マトリックス錠剤に関連するバースト効果を低減する。この効果は、錠剤表面積の大きさに関連し、また錠剤表面に位置し、もしくはその付近にある薬物の量が原因であると考えられる。この効果は、上述のように、錠剤コアマトリックスを、細孔形成剤をそこに分布させてある腸溶剤皮でコーティングすることによって最小限に抑えることができる。本発明のこの実施形態では、錠剤コア中での薬物の溶解は、ｐＨ依存的である必要がある。その溶解性がマトリックスへの封じ込めおよびそこからの放出を可能にするという条件で、本発明のこの実施形態にどんな薬物を使用することも企図してよい。細孔形成剤を有する腸溶剤皮は、最初に消化管中で溶液にさらされる錠剤表面積を有効に最小化し、したがって最初に放出される薬物の量を制限する。コーティングの組成、すなわち腸溶剤皮対細孔形成剤の比は、どの程度、バーストを最小化し、その結果生じる薬物の放出速度に影響するように変化させることができる。剤皮は、錠剤が腸に入ると溶解し、コアが錠剤の放出の制御を引き継ぐことになる。
【００３２】
本発明の剤形は、本発明の剤形の錠剤コアと同じ組成を有するコーティングされていない錠剤コアよりも、薬物放出期間を延長することが好ましい。薬物の入った本発明のコーティングされた錠剤コアは、経口投与後少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらにより好ましくは少なくとも１４時間、最も好ましくは少なくとも１６時間まで対象に薬物を放出し続けることが好ましい。
【００３３】
錠剤コアは、薬物および少なくとも１種の親水性重合体を含む実質的に均質な成分からなるマトリックスを含む。錠剤コアの成分は、乾式混合し、圧縮成形して錠剤にする。本発明では、マトリックスコアの配置を特殊化する必要はない。マトリックスコアは、球型、円柱型、円錐型などの、製薬業界で知られており、薬物送達に適する任意の形状でよい。円柱型である場合、一般に、扁平、凸状、または凹状の表面を有する。
【００３４】
錠剤中の薬物は、細孔形成剤によって腸溶剤皮中に最初に形成されたチャネルを通して、またその後腸溶剤皮が溶解してからはマトリックス自体の中に形成されたチャネルを通して、錠剤から錠剤を取り巻く環境へと拡散する。錠剤コアは、慣例の乾式造粒法によって、溶媒を使用せずに調製する。腸溶剤皮は、当業界で知られている慣例の方法を使用して適用する。本発明のコーティング錠は、製造を容易にし、延長された期間にわたり実質的に線形に医薬を放出させる二重の利点を有する。
【００３５】
本発明の剤形の錠剤コアは、薬物および水溶性重合体からなるマトリックスを含む。錠剤が非常に酸性である胃の環境を出て腸に入ると、剤皮はそこから溶解し、コアは、制御された形で薬物を放出し続ける。薬物の錠剤コアからの制御された放出速度は、剤皮なしでも、小腸および大腸のｐＨでは維持することができる。
【００３６】
錠剤コアは、少なくとも１種の親水性重合体を含む。適切な親水性重合体には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下では「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテル、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、トラガカントガム、グアーガム、カラヤゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、およびアルブミンなどの他の水溶性もしくは膨張性の重合体が含まれるがこれに限らない。親水性重合体は、系の重量の約５％〜約９５％、より好ましくは約１０％〜約５０％の範囲の量で存在することが好ましい。
【００３７】
好ましい親水性重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、ヒドロキシプロピルセルロール、メチルセルロース、これらの混合物などのセルロースエーテルからなる群から選択される。最も好ましい親水性重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下では「ＨＰＭＣ」と呼ぶ）。
【００３８】
錠剤コア中の薬物は、酸性環境で溶解性がより高く、中性により近い、または塩基性ｐＨの環境では溶解性がそれほど高くないことが好ましい。少なくとも１種の薬物として本発明の剤形の錠剤コア中に含めるのに適する薬物の例には、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗結核剤、コリン作動物質、抗ムスカリン剤、交感神経作用薬、交感神経遮断薬、自律神経薬、鉄製剤、止血剤、強心剤、抗高血圧薬、血管拡張神経薬、非ステロイド系抗炎症剤、オピオイドアゴニスト、抗痙攣剤、精神安定剤、刺激剤、バルビツール酸系類、鎮静剤、去痰剤、制吐剤、胃腸薬、重金属拮抗薬、抗甲状腺薬、尿生殖器平滑筋弛緩薬、およびビタミンが含まれるがこれに限らない。本発明の剤形に使用するのに適するものにするため、薬物は、ｐＨ５以下のｐＨでイオン化する形にすることが好ましい。
【００３９】
所与の塩の形をした薬物の溶解性があまりに高く、本発明の剤形を使用して所望の持続放出特性が得られない場合、同じ薬物の結晶型などの、溶解性のそれほど高くない形態を剤形中に使用することが好ましいであろう。薬物がクリンダマイシンであるとき、クリンダマイシンは、塩酸クリンダマイシンやリン酸クリンダマイシンなどのクリンダマイシンの塩として存在しても、または参照により本明細書に援用する米国特許第３４９６１６３号、同第４５６８７４１号、および同第３５８３９７２号に記載の類似体などの、薬学的に活性のあるクリンダマイシン類似体として存在してもよい。抗生物質がクリンダマイシンであるとき、クリンダマイシンは、結晶性クリンダマイシン遊離塩基として存在することがより好ましい。結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、溶解性の高いクリンダマイシンの塩および類似体よりも溶解性が低く、錠剤コアマトリックスからのその放出が、そのより溶解性の高い対応物よりも制御しやすくなる。
【００４０】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、本明細書に参照により援用する米国特許出願第１０／２２８３５６号に開示されている。結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、上で引用した特許出願に例示されている２種の代替法のいずれかによって製造することができる。結晶性クリンダマイシン遊離塩基を調製する、実例となる一工程は、水性媒質中で非晶質の遊離塩基を沈殿として生成した後、攪拌して沈殿から遊離塩基を晶出させるものである。この方法の実例は、まず、クリンダマイシンの塩、例えば塩酸クリンダマイシンを溶媒、好ましくは例えば水などの極性溶媒に溶解させるものである。この後、例えば、例えば好ましくは約０．０１〜約１０ＮのＮａＯＨ溶液、より好ましくは約０．１〜約１ＮのＮａＯＨ、より好ましくは約０．５ＮのＮａＯＨのようなＮａＯＨ溶液などの、水性媒体中に入ったアルカリ金属、すなわち塩基を加える。これによって、非晶質の遊離塩基の沈殿が得られる。次いで、例えば、沈殿の超音波処理もしくは手作業による振盪、または水性媒質中に懸濁させた沈殿の超音波処理および手作業による振盪の両方によって沈殿を攪拌して、非晶質の遊離塩基を晶出させる。次いで、晶出した遊離塩基を遠心分離によって収集した後、体液部分を除去する。晶出した遊離塩基は、洗浄溶液を加え、超音波処理し、振盪し、遠心分離にかけ、さらに洗浄溶液をその結晶性物質から除去するものである、少なくとも１回の洗浄ステップで洗浄することが好ましい。洗浄溶液は、水性であることが好ましく、より好ましくは水である。
【００４１】
代替法では、結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、水溶性有機物質、好ましくはアルコール共溶媒を含有するアルカリ水溶液に、塩酸クリンダマイシンなどのクリンダマイシンの塩を水などの極性溶媒に溶解させたものをゆっくりと加えて生成することができる。アルコール共溶媒と共にアルカリを含有する水溶液は、例えばＮａＯＨの溶液などの、水性媒体中に入ったアルカリ、すなわち塩基を加えて調製する。ＮａＯＨの溶液は、例えば、好ましくは約０．０１〜約１０ＮのＮａＯＨ溶液、より好ましくは約０．１〜約１ＮのＮａＯＨ、より好ましくは約０．５ＮのＮａＯＨでよい。アルコール共溶媒は、約２％〜約２０％、より好ましくは約５％〜約１０％の量で存在することが好ましい。水と容易に混和される幾種かのアルコールのいずれか、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノールなどを使用してよい。通常、分子量のより高いアルコールは、水への溶解性が低く、それほど好ましくない。１，２，エタンジオール（エチレングリコール）、１，２プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，２ブタンジオールなどのジオール、ならびに１，２，３プロパントリオール（グリセロール）などのトリオールを共溶媒として使用してもよい。例えば酢酸ナトリウムなどの水溶性有機物質の水溶液を使用することも可能である。
【００４２】
例えば塩酸クリンダマイシンなどの、クリンダマイシンの塩の水溶液を調製し、アルコール共溶媒を含むアルカリ溶液に、好ましくは約１５分間〜約４時間、より好ましくは約３０分間〜約２時間、最も好ましくは約４５分間〜７５分間かけてゆっくりと加える。１〜２４時間かけて結晶化を進行させ、結晶性遊離塩基材料を濾過、遠心分離、デカンテーションなどによって単離する。この方法の好ましい変形形態では、塩酸クリンダマイシン溶液を、例えば、第一相を約１時間かけてゆっくりと注入した後、より急速な注入相を約３０分間かけて注入し、最後に緩慢注入相を約１時間かけて注入するなどの多相注入スケジュールで加える。
【００４３】
上記方法のいずれかによって得た材料を、例えば加湿窒素流中で単離し、乾燥させる。乾燥材料を粉砕などによってさらに加工して、乾燥粉末を生成してもよい。
【００４４】
本発明の剤形の錠剤コアは、薬物を治療有効量含有していることが好ましい。所与のどれだけの薬物が所与の対象にとっての治療有効量になるかは、特に、対象の体重に応じて決まる。例えば、薬物がクリンダマイシンであり、対象が子供または小さな動物（例えばイヌ）である場合、クリンダマイシンの量は、比較的少なく、約２４ｍｇ／ｋｇ／日〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日の好ましい範囲を取る。クリンダマイシン結晶性遊離塩基の剤形あたりの特に好ましい量は、通常約２４ｍｇ／ｋｇ／日〜約６４ｍｇ／ｋｇ／日であり、この量が、治療効果にかなう血清濃度をもたらすと思われる。対象が成人または大きな動物（例えばウマ）である場合、クリンダマイシンまたは他の薬物のそのような血清濃度を実現するには、比較的多い量の薬物を含有する用量単位が必要となりそうである。成人では、本発明の組成物の、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の剤形あたり治療有効量は、約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇとすることが適切である。結晶性クリンダマイシン遊離塩基の剤形あたりの特に好ましい成人向けの量は、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇである。
【００４５】
所与の剤形中の薬物量は、指定の１日投与量を実現するのに使用される所望の投与頻度に合うように選択してよい。組成物の単位剤形を投与する量、ならびに状態または障害を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別、および医学的条件、その状態もしくは障害の重症度、投与経路および投与頻度、選択された特定の薬物を含む様々な要因に応じて変わり、したがって非常に様々となろう。１種または複数の剤形は、最高で１日６回まで投与してよい。しかし、本発明の剤形は、遅くした速度で放出を行うので、１日１回または１日２回の投与によって所望の治療効力をもたらすことが可能になっている。
【００４６】
本発明の剤形の錠剤コアは、腸溶性重合体と、その腸溶性重合体内に分布した細孔形成剤とを含む腸溶剤皮でコーティングされている。本発明での使用に適する腸溶性重合体には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）の銘柄でＲｏｈｍ  ＧｍｂＨから入手できるＵＳＰ／ＮＦ、Ａ、Ｂ、もしくはＣ型などの、メタクリル酸／メタクリル酸エステル共重合体やメタクリル酸／アクリル酸エステル共重合体といったポリアクリル酸エステル共重合体；酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロースなどのセルロース誘導体；およびＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（登録商標）の銘柄でＣｏｌｏｒｃｏｎから入手できるものなどの酢酸フタル酸ポリビニルなどが含まれるがこれに限らない。本発明の好ましい実施形態では、腸溶性重合体は、酢酸フタル酸ポリビニルである。
【００４７】
本発明の剤形の腸溶剤皮中に使用するのに適する水溶性細孔形成剤には、ポビドンＫ３０、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；スクロース；キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、キシロース、グルコース、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸ナトリウム、または上記のいずれかの混合物が含まれるがこれに限らない。細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことが好ましい。
【００４８】
腸溶剤皮組成物は、剤皮が錠剤コアに確実に接着するように設計されていることが好ましい。圧縮成形錠剤に接着する剤皮組成物の選択方法は、知られている。例えば、参照により本明細書に援用する「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、第１巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、米ニューヨーク州ニューヨーク、１９８９年）、２６６〜２７１頁を参照されたい。さらに、腸溶剤皮でコーティングする前に、コアに下塗りをしてもよい。下塗りは、コアへの接着、薬物／腸溶剤皮相互作用からの保護をより良好にし、かつ／または腸溶コーティングでコーティングされる前に、コアの細孔が埋められることを保証（コーティングもれに対する保証）する働きをし得る。下塗りは、任意のフィルム形成処方からなるものでよく、例には、Ｏｐａｄｒｙ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ＡＭＴ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、およびＨＰＭＣが含まれる。
【００４９】
腸溶性重合体および細孔形成剤を含めた腸溶剤皮は、本発明の剤形の約３〜約１０重量％であることが好ましく、約４〜約５重量％がより好ましい範囲である。
【００５０】
錠剤コアもしくは腸溶剤皮、または錠剤コアおよび腸溶剤皮の両方は、少なくとも１種の賦形剤を含んでいてもよい。本発明の剤形に使用するのに適する賦形剤の非限定的な例は、次のとおりである。
【００５１】
本発明の剤形は、好ましくは錠剤コアに組み込まれた緩衝剤を含んでもよい。緩衝剤が存在するとき、そこに含まれる薬物が安定となるｐＨ範囲にｐＨを維持するように設計された緩衝剤であることが好ましい。薬物が結晶性クリンダマイシン遊離塩基であるとき、緩衝剤は、リン酸二水素カリウムであることが好ましい。他の適切な緩衝剤には、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、およびＴＨＡＭが含まれるがこれに限らない。所与の薬物を安定化するのに必要な緩衝剤の量、ならびに緩衝剤なしでの錠剤コアの大きさに応じて錠剤コアに緩衝剤を含めれば、所与の対象に経口投与するにはあまりに大きい剤形ができかねない。驚くべきことに、本発明の剤形は、マトリックスコア中の薬物を十分に保護をするので、錠剤コア中に緩衝剤を含めることは、薬物の有効な送達に必ずしも必要でない。ある特定の薬物、すなわち結晶性クリンダマイシン遊離塩基の本発明の剤形からの緩衝剤ありとなしでの安定性およびｐＨ非依存的放出能力の実例については、以下の実施例を参照されたい（実施例２〜５）。
【００５２】
本発明の剤形、好ましくは錠剤コアマトリックスは、１種または複数の薬学的に許容できる希釈剤を賦形剤として含んでもよい。適切な希釈剤には、例として、単独または混合物の、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮成形可能なデンプンおよび加水分解デンプンを含むデンプン（例えば、Ｃｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標））；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えば、Ｃｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）およびデキストロース一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；スクロース系希釈剤；粉砂糖；硫酸水素カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）；イノシトール；固体加水分解穀類；アミロース；微結晶性セルロース、α−セルロースおよび非結晶性セルロースの食品級供給源（例えば、Ｒｅｘｃｅｌ（商標））、および粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなどが含まれる。このような希釈剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約５％〜約９９％、好ましくは約１０％〜約８５％、より好ましくは約１０％〜約８０％を占める。好ましく選択した希釈剤は、適切な流動性を示し、また錠剤が望まれる場合では、適切な圧縮成形性を示す。
【００５３】
本発明の組成物は、特に錠剤製剤では、薬学的に許容できる１種または複数の結合剤または接着剤を賦形剤として含んでもよい。そのような結合剤および接着剤は、打錠する粉末に、分粒、湿潤、圧縮成形、包装などの通常の加工操作が可能になる十分な凝集力を与えるが、服用時には錠剤の崩壊および組成物の吸収もなお可能にすることが好ましい。適切な結合剤および接着剤には、単独または混合物の、アラビアゴム；トラガカント；スクロース；ゼラチン；グルコース；それに限らないがアルファ化デンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ（商標）１５１１およびＮａｔｉｏｎａｌ（商標）１５００）などのデンプン；それに限らないがメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルメロースナトリウム（例えば、Ｔｙｌｏｓｅ（商標））などのセルロース；アルギン酸およびアルギン酸塩；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；ＰＥＧ；グアーガム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄ）；ベントナイト；ポビドン、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０、およびＫ−２９／３２；ポリメタクリル酸エステル；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（商標））；およびエチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標））が含まれる。このような結合剤および／または接着剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約０．５％〜約２５％、好ましくは約０．７５％〜約１５％、最も好ましくは約１％〜約１０％を占める。
【００５４】
薬物がクリンダマイシンであるとき、この特定の薬物と化学的に適合性があることがわかっているので、微結晶性セルロースが特に好ましい結合剤となる。顆粒外微結晶性セルロースを使用して（すなわち、湿式造粒処理した組成物に乾燥ステップの後微結晶性セルロースを加えて）、硬度（錠剤の）および／または崩壊時間を改善することもできる。微結晶性セルロースを乾式造粒で含ませても、錠剤コアの硬度が同様に改善される。
【００５５】
本発明の組成物は、薬学的に許容できる１種または複数の滑沢剤（粘着防止剤および／または滑剤を含む）を賦形剤として含んでもよい。適切な滑沢剤には、単独または混合物の、ベヘン酸グリセリル（例えば、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌｓ（商標）８８８）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウムを含むステアリン酸およびその塩；水素添加植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイド状シリカ；タルク；ロウ；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；およびラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。このような滑沢剤は、存在する場合、合計で組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、好ましくは約０．２％〜約８％、より好ましくは約０．２５％〜約５％を占める。
【００５６】
ステアリン酸マグネシウムは、例えば、錠剤調合物を圧縮成形する際、装置と顆粒化された混合物との摩擦を低減するために使用される好ましい滑沢剤である。
【００５７】
適切な粘着防止剤には、タルク、コーンスターチ、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、および金属ステアリン酸塩が含まれる。タルクは、例えば、調合物の装置表面への粘着を低減し、また配合物中の静電気を軽減するのに使用される好ましい粘着防止剤または滑剤である。タルクは、存在する場合、組成物の総重量の約０．１％〜約１０％、より好ましくは約０．２５％〜約５％、さらにより好ましくは約０．５％〜約２％を占める。
【００５８】
着色剤、香味剤、甘味剤などの他の賦形剤は、製薬業界で知られており、本発明の組成物中に使用してよい。
【００５９】
本発明の一実施形態では、剤形は、薬物および水溶性重合体マトリックスを含む錠剤コアと、腸溶性重合体および細孔形成剤を含む腸溶剤皮とを含み、前記錠剤コアもしくは前記腸溶剤皮またはこの両方が、少なくとも１種の賦形剤を含む。剤形は、薬学的に許容できる希釈剤、結合剤、および滑沢剤からなる群から選択された少なくとも１種の賦形剤を含む。より好ましくは、剤形は、ラクトース（最も好ましくは、ラクトース一水和物）、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、および微結晶性セルロースからなる群から選択された少なくとも１種の賦形剤を含む。さらに好ましくは、本発明のこの剤形の錠剤コアは、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００６０】
標準の製造方法を適切に使用して、本発明の剤形を製造する。顆粒内成分の乾式混合、その後の造粒、および顆粒内成分と顆粒外成分の乾式混合は、当業界で使用されている標準の技術である。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２版第１巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．刊（１９８９年）、１９５〜２４６頁の第４章（Ｒａｌｐｈ  Ｆ．Ｓｈａｎｇｒａｗによる「Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｂｙ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ」）を参照されたい。腸溶剤皮は、同じ書物の第５章（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｃ．Ｇｕｎｓｅｌらによる「Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｃｏａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｌａｙｅｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ」）に記載されている技術などの、標準の任意のコーティング技術を使用して適切に適用する。
【００６１】
本発明は、本発明の剤形の製造方法も対象とする。好ましい方法では、顆粒内成分はそれぞれ、乾式混合の前に好ましくは篩にかけ、または予め篩にかけた形で用意する。顆粒内成分が、成分を錠剤成形機に直接に供給するのを不可能にする流動特性を有する場合、成分を顆粒化してから、例えば圧縮成形ローラーに通して適切なリボンを得ることによって圧縮成形することができる。
【００６２】
微結晶性セルロースが錠剤コア中に賦形剤として含まれるとき、顆粒内成分と顆粒外成分の両方として含めること、ならびに各セットの成分を別々に混合した後、他の顆粒内成分および顆粒外成分に加えることが好ましい。微結晶性セルロースは、他の成分を加える前に粒径について予め篩にかけられていることが好ましい。微結晶性セルロースＮＦ  Ｍｅｄ粉末は、本発明の錠剤コア中に使用するのに適するそのような予め篩にかけられた適切な微結晶性セルロース粉末の一例である。
【００６３】
顆粒内成分をすべての顆粒外成分と混合したならば、任意の適切な錠剤成形機を使用して、それから圧縮成形された錠剤を製造する。水溶性マトリックスを損傷するほどまでは錠剤を圧縮成形しないか、または水がマトリックスに入り込むことができず、そこに含まれる薬物を可溶化できないほど錠剤を圧縮成形しない任意の標準的錠剤成形機により製する。次いで、圧縮成形された錠剤を、任意の標準的コーティング技術を使用して、腸溶性重合体および細孔形成剤を含む腸溶剤皮で完全にコーティングする。腸溶剤皮は、重量増加を約１０％以下、より好ましくは約８％以下、さらに好ましくは約６％以下に抑えて、薄層の形で適用することが好ましい。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、本発明の剤形を対象に経口投与して、ある状態を治療または予防する方法を対象とする。対象は、動物、より好ましくはネコ、イヌ、およびヒトからなる群から選択された哺乳動物であることが好ましい。対象がヒトであることがさらに好ましい。所与の対象に投与する剤形の厳密な型は、剤形によって治療または予防しようとする状態に応じて決まる。例えば、１種または複数の系統の細菌に感染し、または感染する危険にあるとき、剤形の少なくとも１種の薬物は、抗生物質である。剤形は、抗生物質と痛み止め薬というように、１種以上の薬物を適切に含んでいてもよい。対象がグラム陽性細菌に感染し、または感染する危険にあるとき、抗生物質は、クリンダマイシンのような、グラム陽性細菌に有効であることがわかっているものであることが好ましい。
【００６５】
以下の実施例によって本発明をさらに例示する。それら実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定または制限するために使用すべきでない。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、上述の本発明の実施形態の１種または複数を例示するものである。
【００６７】
（実施例１）
以下の実施例１および２に示す処方を使用して、以下の手順に従い、様々なバッチの錠剤を調製した。場合により、ステップ１６、すなわちコーティングのステップを省いて、以下のとおりにコーティングしていない対照を調製した。
【００６８】
１．ステアリン酸マグネシウムを除くすべての顆粒内成分を秤量した。
【００６９】
２．ステップ１の同じ成分を、網目が適切な大きさの篩によって分粒した。
【００７０】
３．次いで、同じ成分を、適切な混合機（この場合ではＰＫ混合機（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  Ｋｅｌｌｅｙ））中で７分間乾式混合した。
【００７１】
４．（３０メッシュの篩にかけた）顆粒内の分のステアリン酸マグネシウムを秤量し、手作業で上記ステップ３の混合物の一部と混合した。
【００７２】
５．次いで、混合機中で、手作業で混和されたステップ４の混合物に、ステップ３の混合物の残りを配合し、さらに３分間混合した。
【００７３】
６．次いで、ステップ５で得られる顆粒内混合物を、圧縮成形ローラーに通して適切なリボンを得る。最初の造粒は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋによって実施した。
【００７４】
７．最初の造粒ステップからの材料を、適切なメッシュスクリーンを使用するふるい分けによって分離した。所定の粒径規格を満たす材料を収集した。２０／１００メッシュの分級物を収集した（２０メッシュを通過するが、１００メッシュ上に保持される材料）。
【００７５】
８．ステップ７で上に残ったものを、適切な粉砕機（例えば、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ（Ｔｈｅ  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して粉砕した。
【００７６】
９．許容可能な収量が得られるまで、ステップ６〜８を３回繰り返した。
【００７７】
１０．適切な篩上に保持された材料は、更なる処理に向けて確保しておいた。
【００７８】
１１．微結晶性セルロースを除くすべての顆粒外成分を秤量した。ステップ１０で得た材料の収率に見合うように重量を調整した。
【００７９】
１２．ステップ１１で秤量した顆粒外成分を、適切な配合機（例えば、ＰＫブレンダー）中で、粉砕した顆粒内成分と７分間乾式混合した。
【００８０】
１３．（３０メッシュの篩にかけた）顆粒外ステアリン酸マグネシウムを秤量し、ステップ１２の混合物の一部と手作業で混和した。
【００８１】
１４．ステップ１３からの予備混合した成分にステップ１２からの混合物を配合し、さらに３分間混合した。
【００８２】
１５．ステップ１４で得られる混合物のサンプルを、０．７４４６×０．３７８インチのカプセル型改変成形金具を使用して圧縮成形して、適切な硬度の錠剤を得た。
【００８３】
１６．最後に、８７対１３のＳｕｒｅｔｅｒｉｃ／ＨＰＭＣ混合物を使用して錠剤をコーティングし、理論上の４％の重量増加を得た。
【００８４】
（実施例２）
以下の表１に示す処方１〜４に従い、実施例１に記載したとおりに、緩衝剤処理した錠剤を調製した。緩衝剤は、各錠剤の顆粒内材料中に存在する。処方４の錠剤にはコーティングを施さなかった。
【００８５】
【表１】
2006507298.tif 000002
【００８６】
処方１〜４それぞれをｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。ゼロ時間から１、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、および２４時間後の溶解結果を収集した。
【００８７】
３種のコーティング錠はすべて、低ｐＨ条件下での最初の２時間は同様の放出速度プロファイルを示した。処方２および処方３の錠剤の放出速度は、少なくとも８時間は比較的一定のままであり、その後遅くなり、横ばいになり始める。処方１の錠剤は、放出速度が最初の２時間の後に若干加速したことを除き、同様の放出速度プロファイルを示した。非コーティング錠（処方４）は、投与した最初の２時間のうちは放出速度がかなり速く、その後、高ｐＨ条件下で放出速度がかなり遅くなった。換言すれば、非コーティング錠からの薬物の放出は、ｐＨ依存的であることが判明したが、このアッセイで試験したコーティング錠はすべて、ｐＨと無関係な放出速度でクリンダマイシンを放出した。
【００８８】
他の試験では、処方に緩衝剤を含める場合、緩衝剤は、各錠剤中で比較的大きな空間を占め、錠剤サイズを大きくせずに賄うことのできる薬物量を制限することがわかった。したがって、コーティング錠の剤形を、錠剤中に緩衝液を含めずに、上述のものと同じ方法で製造して、緩衝材処理していない錠剤が、緩衝剤処理した錠剤のようにｐＨ非依存的な薬物放出プロファイルを示すかどうかを見ることにした。
【００８９】
（実施例３）
この実施例では、緩衝剤処理した錠剤としていない錠剤、コーティングした錠剤としていない錠剤を製造し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験して、錠剤コア中に緩衝剤がなくてもｐＨ非依存的な錠剤を製造することができるかどうかの判定を行った。また腸溶剤皮を備え、そこに細孔形成剤が存在しない１つの製剤を製造し、試験した。詳細には、顆粒外混合ステップを除き、そこに述べた手順に改変を加え、実施例１に記載のとおりに錠剤を製造して、以下の表２に示すとおり、非コーティング錠を製造し（処方５、７、および９）、ある種の錠剤の錠剤コアに緩衝剤を含め（処方８および９）、また細孔形成剤を含まない腸溶剤皮でコーティングした錠剤を製造した（処方６）。実施例２の表にあるとおり、この実施例で製造した錠剤中に緩衝剤が存在していたときは、顆粒内材料中に存在していた。
【００９０】
【表２】
2006507298.tif 000003
【００９１】
上述の製剤をそれぞれ、ｐＨ１．９５の水溶液を含む容器に２時間入れておくことによって試験した。２時間が終る頃に、溶液のｐＨがｐＨ６．３５に上昇した。水溶液に錠剤を導入する前、ならびに錠剤をそこに導入してから１、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、および２４時間後に一定分量の水溶液を取り出した。高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）アッセイによって、溶液中に放出された結晶性クリンダマイシン遊離塩基の各時点のパーセントを測定した。このアッセイの結果を図２に示す。
【００９２】
図２は、すべての非コーティング製剤が、低いｐＨで高いｐＨよりもかなり速い速度でクリンダマイシンを放出したことを示している。緩衝剤処理なしかつコーティングなしの処方５の錠剤と、緩衝剤なしかつコーティングなしの処方７の錠剤は共に、１２時間目までにそこに存在するクリンダマイシンの８０％以上を放出し、１６時間目までに約９５％を放出した。緩衝剤処理したコーティングなしの処方９の錠剤も、有意なｐＨ非依存的放出速度を示した。この製剤は、製剤中にさらに重合体が使用されたために、より高いｐＨレベルで、放出速度がはるかに緩慢であった。
【００９３】
腸溶剤皮でコーティングされた錠剤（処方６）は、２時間目を過ぎるまで、すなわち溶液のｐＨがｐＨ１．９５からｐＨ６．３５に上昇するまで、クリンダマイシンを放出し始めなかった。すなわち、単に腸溶コーティングされた錠剤も、ｐＨ依存的な放出速度を示すことがわかった。
【００９４】
上で試験した他のすべての錠剤製剤と対照的に、細孔形成剤を含有する腸溶剤皮（すなわち、ＨＰＭＣ）を備えた処方８の錠剤は、２時間目にｐＨの変化を経ても、実質的に線形の速度でクリンダマイシンを放出し、約２０時間目までクリンダマイシンを放出し続けた。１２時間目では、処方８の７０％未満のクリンダマイシンが放出され、１６時間目でも、約８５％のクリンダマイシンしか放出されなかった。
【００９５】
（実施例４）
以下の表３に記載の処方（処方１０〜１３）を使用し、実施例１の手順に従って、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の緩衝剤処理なしの錠剤４剤形（処方１０〜１３）を調製した。
【００９６】
【表３】
2006507298.tif 000004
【００９７】
処方１０〜１３の錠剤の放出速度プロファイルを、上記実施例３に記載の同じ方法でｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。処方１１から１３のコーティング錠は、ｐＨ非依存的な放出速度プロファイルを示したが、処方１０の錠剤は、明らかにｐＨ依存的であった。驚くべきことに、上述のように製造した緩衝材処理していないコーティング錠からのｐＨ非依存的な放出を実現できることが判明した。
【００９８】
（実施例５）
上記実施例４に記載のものなどの、いくつかの異なる非緩衝剤処理コーティング錠剤形を実験で試した後、ｐＨ非依存的な放出プロファイルを有する特に安定な一剤形（処方１５）を同定した。以下の表４に示すこの剤形は、上記実施例１の手順に従って調製した。同じ剤形の非コーティング型、すなわち処方１４を、コーティングステップを省いて、同じ手順に従って調製した。
【００９９】
【表４】
2006507298.tif 000005
【０１００】
錠剤を種々の異なる条件下で貯蔵した後、処方１４および１５の錠剤の放出速度プロファイルを試験した。得られる放出速度プロファイルを図３に示す。各処方のうち１セットの錠剤は、貯蔵なしでゼロ時間目に試験した。第２セットの錠剤は、開いた皿の中で３週間、４０℃かつ湿度７５％で貯蔵した後に試験した。第３セットの錠剤は、開いた皿の中で３週間、４０℃かつ湿度１０％で貯蔵した後に試験した。第４セットの錠剤は、閉じた容器の中で乾燥剤と共に３週間、４０℃かつ湿度７５％で貯蔵した後に試験した。錠剤を、ゼロ時間目のｐＨが１．９５である溶液中に入れた。ゼロ時間から２時間が経過するまで、溶液のｐＨを１．９５のままとし、その後ｐＨを６．３５に上昇させた。ゼロ時間目、ならびにゼロ時間から１、２、３、４、６、８、１２、１６、２０、および２４時間後に、各錠剤から放出された結晶性クリンダマイシン遊離塩基の量を測定した。
【０１０１】
上述の種々の異なる条件下で貯蔵した処方１５の錠剤はすべて、本質的に同一なｐＨ非依存的薬物放出プロファイルを示し、結晶性クリンダマイシン遊離塩基を線形の放出速度で放出し、それがゼロ時間から１２時間の間持続した。１６時間目に、非コーティング錠からは、９８％〜１００％のクリンダマイシンが放出されたが、コーティング錠からは、約９０％のクリンダマイシンが放出された。
【０１０２】
（処方１４の）非コーティング錠も、すべてが互いに様々なｐＨ依存的薬物放出プロファイルを示し、開いた皿の中で３週間、４０℃かつ湿度７５％で貯蔵した錠剤は、試験したサンプルの放出速度が比較的速く、同じ温度および湿度の条件下、閉じた容器の中で乾燥剤と共に貯蔵した錠剤は、ｐＨが下げられると、最も遅く、かつ最も一定な放出速度を示した。
【０１０３】
（実施例６）
ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍを唯一の顆粒内または顆粒外の重合体成分とする、処方１５の改変形態を使用し、実施例１の手順のステップ１〜９、および１５に従い（すなわち、顆粒外成分と顆粒内成分の混合ステップ、およびコーティングステップを省き）、追加の剤形を製造した。この実施例で製造し、試験した処方を以下の表４に示す。
【０１０４】
【表５】
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【０１０５】
ｐＨ６．８のリン酸カリウム緩衝液中に入れた処方１６〜２０の錠剤の、様々な時点の放出速度プロファイルをｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。このアッセイの結果を図４に示す。５種のすべての製剤が、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の持続放出を示した。各処方中のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍの重量パーセントが増大するにつれて、放出速度が遅くなり、処方２０の錠剤は、放出速度が、この実施例で試験したすべての処方の中で最も遅くかつ最も持続した。
【０１０６】
（実施例７）
ＨＰＭＣの代わりにＮａＣＭＣを顆粒内重合体成分として使用した処方１５の改変形態を使用し、実施例１の手順のステップ１〜９、１５、および１６に従って（すなわち、コーティングステップを含めるが、顆粒外成分と顆粒内成分の混合を省いて）、追加の剤形を製造した。この実施例で製造し、試験した処方を以下の表５に示す。
【０１０７】
【表６】
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【０１０８】
処方２１〜２３の錠剤の様々な時点での放出速度プロファイルを、上記実施例３に記載したようにｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した。結果を図５に示す。処方２１（コアの約７重量％がＮａＣＭＣ）のデータを「＊」印でプロットし、処方２２（コアの約８．５重量％がＮａＣＭＣ）のデータを「◆」印でプロットし、処方２３（コアの約１０重量％がＮａＣＭＣの）のデータを「▲」印でプロットしてある。
【０１０９】
３種のすべての製剤が、ｐＨ非依存的な放出速度を示した。試験した３処方のうち、処方２１、すなわちＮａＣＭＣの重量パーセントが最も少ない処方は、放出速度が最も速かった。１６時間までに、この製剤中の９０％以上のクリンダマイシンが溶液中に放出された。同じ時点までに、処方２２では約７０％のクリンダマイシン、処方２１では約５４％のクリンダマイシンしか放出されなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】結晶性クリンダマイシン遊離塩基、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下では「ＨＰＭＣ」）、ステアリン酸マグネシウム、および緩衝剤からなる錠剤コアを含む４剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出データのプロットである。４剤形のうち３セットの錠剤コアは、ＨＰＭＣを細孔形成剤として含有する腸溶剤皮でコーティングし（処方１〜３）、そのうちの１セットのコアは、コーティングしなかった（処方４）。
【図２】以下の例外付きで上記図１に記載したものと同じ型の錠剤コアを有する４剤形のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出データのプロットである。例外とはすなわち、処方５の錠剤は、緩衝剤を含まず、コーティングも施さなかった。処方６の錠剤は、緩衝剤は含まないが、細孔形成剤を含まない腸溶コーティングでコーティングした。処方７は、緩衝剤を含むが、コーティングなしとした。上記図１に示したとおり、処方８には、緩衝剤、および細孔形成剤を有するコーティングを含めた。処方９の錠剤には、緩衝剤を含め、コーティングを施さなかった。
【図３】結晶性クリンダマイシン遊離塩基およびＨＰＭＣを含む非緩衝剤処理錠剤コアの、コーティングなしのもの（処方１４）と腸溶／ＨＰＭＣコーティングしたもの（処方１５）を、様々な条件下で保管した後の薬物放出データのプロットである。
【図４】５段階の異なる濃度のある特定のＨＰＭＣ重合体と結晶性クリンダマイシン遊離塩基（処方１６〜２０）のコーティングなしのマトリックスのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出データのプロットである。
【図５】様々な量のＮａＣＭＣを含むコアを有する、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の腸溶／ＨＰＭＣコーティングした製剤（処方２１〜２２）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出データのプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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