(57)【要約】（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種のアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、アミン付加中間体を形成させることを含む、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法。次いで、該アミン付加物を酸化し、Ｎ−オキシドを形成させ、それを熱分解して（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポキシド環を有する化合物を、少なくとも１種のアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させることを含む、エポキシド環の位置−および立体選択的開環方法。
【請求項２】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体の製造方法であって、該方法が、
【化１】
2006524247.tif 000009
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールであり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ａ）を有する（＋）−リモネンオキシド類似体を、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させて式（２ａ）および式（３ａ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ａ）のアミン付加物を酸化して式（４ａ）を有するＮ−オキシドを形成させることを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（４ａ）のＮ−オキシドを熱分解して式（５ａ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体を形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項４】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法であって、該方法が
【化２】
2006524247.tif 000010
【化３】
2006524247.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して式（４ａ）を有するＮ−オキシドを形成させることを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（４ｂ）のＮ−オキシドを熱分解して式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項６】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１種のルイス酸が、式ＭＯＲ（ここで、Ｍは金属であり、Ｒはアルキルである）を有する少なくとも１種のエーテルを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
式（２ｂ）のアミン付加物を少なくとも１種の過酸と反応させることにより式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
式（２ｂ）のアミン付加物を少なくとも１種のアルコール中で過酸化水素と反応させることにより、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
式（４ｂ）のＮ−オキシドを、トルエンを含む溶媒系中、ゼオライトおよびシリカゲルからなる群から選択される少なくとも１種の粒子性物質の存在下で熱分解することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
式（２ｂ）のアミン付加物を、濃酸との反応で式（２ｂ）のアミン付加物の酸塩に変換することにより、式（２ｂ）のアミン付加物を回収することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体の製造方法であって、該方法が、
【化４】
2006524247.tif 000012
【化５】
2006524247.tif 000013
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールであり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｘはハロゲン化物であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ａ）のアミン付加物を式（６ａ）の酸塩に変換することを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（６ａ）を塩基加水分解して式（５ａ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体を形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ５Ｘがヨウ化メチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１種のルイス酸が、式ＭＯＲ（ここで、Ｍは金属であり、Ｒはアルキルである）を有する少なくとも１種のエーテルを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法であって、該方法が、
【化６】
2006524247.tif 000014
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｘはハロゲン化物であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させて式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ｂ）のアミン付加物を式（６ｂ）の酸塩に変換することを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（６ｂ）を塩基加水分解して式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項１９】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属アルキルエーテルからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ５ＸがＭｅＩである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
少なくとも１種のルイス酸が、式ＭＯＲ（ここで、Ｍは金属であり、Ｒはアルキルである）を有する少なくとも１種のエーテルを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
（＋）−ｃｉｓ−リモネンオキシドおよび（＋）−ｔｒａｎｓ−リモネンの混合物のジアステレオマー分離方法であって、
該混合物を、ルイス酸の存在下でアミンと反応させること；および、
該アミンと反応しない（＋）−ｃｉｓ−リモネンオキシドを回収すること、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本申告（relation）は、エポキシド環の位置−および立体選択的開環方法に、より詳しくは、（＋）−リモネンオキシドの（＋）−ｐ−メンタ（mentha）−２,８−ジエン−１−オールへの位置−および立体選択的変換に関する。
【０００２】
発明の背景
オキシラン化合物としても知られるエポキシド化合物は、活性医薬成分および薬物の合成において有用な中間体である。その固有の極性と３員環のひずみ（strain）のために、それらは多数の試薬と反応しやすい。特に関心があるのは、１,２−二置換生成物を形成するエポキシド環の立体選択的求核性攻撃である。
【０００３】
Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、大麻の生物学的活性成分の１つである。ＴＨＣ対する医薬的関心は、ＦＤＡがいくつかの治療適用を承認したために高まった。ＴＨＣの既知製造方法の多くは、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールまたはその類似体を中間体として利用する。（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールまたは類似体は、リモネンから、エポキシ環の開環を含む合成を介して製造できる。リモネンを（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールに変換するための従来の方法は、リモネンを一重項酸素で酸化すること、および酵素反応を使用して変換することを含む。
【０００４】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを合成するための以前の方法には、商業的スケールの産生を試みる場合に、相当な欠点がある。これらの方法の多くは、かなりの中間体および最終生成物の異性体混合物の形成をもたらし、キラル分割を必要とする。従って、以前の方法は、商業的スケールにスケールアップするには高価および／または複雑すぎる。今日まで、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールまたはその類似体を産生するための既知の商業的方法はない。
【０００５】
従って、エポキシド環の開環のための位置−および立体選択的方法を提供し、それにより（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの位置−および立体選択的製造方法を提供するのが望ましい。
【０００６】
発明の要旨
本発明のある態様は、エポキシド環の位置−および立体選択的開環方法を提供することである。その方法は、エポキシド環を有する化合物を、少なくとも１種のアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させることを含む。
【０００７】
本発明の他の態様は、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールおよびその類似体の製造方法を提供することである。好ましい実施態様では、その方法は、（＋）−リモネンオキシドをアミンと、ルイス酸の存在下で反応させ、アミン付加中間体を形成させることを含む。所望のアミン付加中間体は、他の反応生成物に対して２０：１よりも高い比で形成される。次いで、所望のアミン付加物を酸化し、Ｎ−オキシドを形成させ、それを熱分解して（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させる。別の実施態様では、アミン付加物を酸塩に変換し、次いで塩基で加水分解して（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させる。
【０００８】
これらはほんの２つの本発明の例示的態様にすぎず、本発明に関連する無数の態様を全て包含する列挙とみなすべきではない。これらおよび他の態様は、以下の開示に照らして当業者に明らかになるであろう。
【０００９】
発明の詳細な説明
エポキシド環の１個の炭素がさらに置換されているエポキシド環の位置−および立体選択的開環方法が提供される。そのようなエポキシド環を有する化合物を、ルイス酸の存在下でアミンと反応させる。エポキシド環の第二級アミンとの反応の化学は、当分野で知られている。しかしながら、エポキシドの酸素原子をキレートまたは錯体化するためにルイス酸触媒を導入することにより、エポキシド環の２個の炭素原子の部分的電荷が変化する。実験結果は、置換が少ない炭素が求核攻撃をより受けやすいことを示唆する。このことは、エポキシド環の位置−および立体選択的開環を可能にする。
【００１０】
この方法は、以下の通りに、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールおよびその類似体を製造するのに使用できる：
【化１】
2006524247.tif 000002
【化２】
2006524247.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールである。
【００１１】
以下の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの位置−および立体選択的製造方法の例において、以下の通りに本方法をより詳細に記載する：
【化３】
2006524247.tif 000004
【化４】
2006524247.tif 000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基である。
【００１２】
反応段階（ａ）は、（＋）−リモネンオキシド（式（１ｂ））のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物を、少なくとも１つのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させることを含む。該アミンは第一級（ここで、Ｒ２およびＲ３はＨである）；第二級（ここで、Ｒ３はＨである）；または第三級であり得る。第一級アミンのＲ１、第二級アミンのＲ１およびＲ２並びに第三級アミンのＲ１、Ｒ２およびＲ３の選択は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、化学反応により、または立体構造的に、反応を妨害してはならないという点でのみ制限される。実用的な理由で、適するアミンには、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が炭素数約１ないし約６の低級アルキル基またはアリール基であるアミン類が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００１３】
ルイス酸は、当分野で周知のように、完全な原子価の殻を持つには２電子足りない元素を含有するいかなる化合物であってもよい。適するルイス酸には、金属、第一級ハロゲン化物、アルキルおよびそれらのエーテル錯体を含む非プロトン性の酸が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適するアルキル金属ハロゲン化物には、ＭＲＸ（ここで、Ｒはアルキル、好ましくは炭素数１ないし６のものであり、Ｍは、ＩＩ族金属を含むがこれらに限定されるわけではない金属であり、そしてＸはハロゲン化物である）が含まれる。適するエーテル錯体には、式ＭＯＲ（ここで、Ｍは金属であり、Ｒはアルキル、好ましくは炭素数１ないし６のものである）のものが含まれる。金属は典型的にはＩ族アルカリ金属から選択されるが、いかなる適する金属も利用し得る。本発明のある実施態様では、Ｍは、Ｌｉ、ＫおよびＮａから選択され、Ｒはメチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。
【００１４】
段階（ａ）の反応生成物は、アミン付加物の式（２ｂ）および式（３ｂ）である。段階（ａ）は、（＋）−リモネンオキシドと第一級または第二級アミンの反応の位置および立体選択性の有意な改善を導く。ただ１つの主要生成物である、所望の式（２ｂ）が産生される。式（２ｂ）は、式（３ｂ）に対して２０：１より高い比で形成される。ルイス酸はまた、反応を以前より低い温度で、典型的には３０℃ないし８０℃で実施することを可能にし、ＬｉＯＡｃをルイス酸として利用する実施態様では約５０℃が好ましい。
【００１５】
本発明の他の利点は、（＋）−ｔｒａｎｓ−リモネンオキシドは反応せず、周知方法により容易に回収できることであり、それにより２つの（＋）−リモネンオキシド異性体のジアステレオマー分離の手段を提供する。式（２ｂ）のアミン付加中間体も、製造法および酸塩により容易に精製される。適する酸には、濃塩酸（３７％）を使用するＨＣｌ塩が含まれるがこれに限定されるわけではない。
【００１６】
段階（ｂ）では、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化し、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させる。好ましい実施態様では、式（２ｂ）のアミン付加物を、例えば約３０％ないし約５０％の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）などの過酸で、少なくとも１種のアルコールの存在下で酸化する。適するアルコールには、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールおよび分枝、非分枝および環状のペンタノールおよびヘキサノールが含まれるがこれらに限定されるわけではない、実用的な理由から炭素数約１ないし約６のアルキルアルコールが含まれるが、これらに限定されるわけではない。この反応も、比較的低い温度で、利用されるアルコールがエタノールである場合、約５０℃で、達成される。
【００１７】
段階（ｃ）では、Ｎ−オキシド中間体の式（４ｂ）を熱分解し、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを産生させる。この第三級アミンオキシドを除去するための熱分解反応は、コープ（Cope）脱離として知られている。好ましい実施態様では、この熱分解は、トルエンを含む溶媒系の中で、低くとも約１１０℃の温度で、または与えられた実験条件下で熱分解反応が起こるであろう任意の温度で行う。別の実施態様では、この熱分解は、トルエン中、ゼオライトまたはシリカゲルなどの少なくとも１種の粒子性物質の存在下で行う。好ましい実施態様では、該粒子性物質は、ＳｉＯ２またはモレキュラー・シーブである。
【００１８】
本発明の（＋）−リモネンオキシドの（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールへの変換の総括的収率は、典型的には約５０％である。
【００１９】
アミン付加物を（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールまたはその類似体に変換するための別の実施態様を、以下に例示説明する：
【化５】
2006524247.tif 000006
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールである；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アリールまたはアルキルである；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールである；そして、
ここで、Ｘはハロゲン化物である。
【００２０】
この別の方法を、以下の通りに、（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造について、下記の実施例でより詳細に記載する：
【化６】
2006524247.tif 000007
【００２１】
式（２ｂ）のアミン付加物は、Ｒ５Ｘと反応し、式（６ｂ）の第４級の塩を形成する。次いでそれを塩基性条件下で加熱し、式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成する。ある適する実施態様では、下記に例示説明する通り、ＭｅＩを使用する。
【化７】
2006524247.tif 000008
【００２２】
式（２ｂ）のアミン付加物を式（６ｂ）の第四級の塩に変換し、次いで加熱下で塩基性加水分解し、式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させる。
【００２３】
以下の実施例は、本発明の方法を例示説明するために提示するものであり、本発明をいかようにも限定または定義することを意図していない。
【００２４】
実施例
実施例１
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造：
（＋）−リモネンオキシド４０.００ｇ（０.２６ｍｏｌ）をエタノール９０ｍｌに溶解し、２５０ｍｌの３口丸底フラスコに入れた。無水酢酸リチウム（ＬｉＯＡｃ）２８ｇ（０.４２ｍｏｌ）を３分間かけて上記の混合物に少しずつ添加し、５０℃で約３０分間撹拌した。モルホリン２２ｇ（０.２６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解して澄んだ溶液を得たものを、添加用漏斗により、温度を６０℃より低く維持するのに十分なほど遅い速度で、反応混合物に滴下して添加した。反応混合物を５０℃で約１６時間撹拌した。
【００２５】
反応完了の際、エタノールを反応混合物から真空下で留去し、淡黄色油状物を得た。次いで、油状物をクロロホルム２００ｍｌに再溶解し、得られた溶液を蒸留水１００ｍｌで２回、塩水１００ｍｌで１回洗浄し、最後に無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を真空下で除去し、淡黄色油状物を得た。反応生成物をＨＰＬＣで分析し、真正サンプルと比較した。結果は、反応生成物が多数の生成物ＩＩと少数のＩＩＩを含有することを示した。多数の生成物ＩＩ（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製した。
1H NMR δH (300 mHz, CHCl3): 1.15-1.32 (4H,m), 1.52 (3H,m), 1.73 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.05 (1H,s), 2.10 (1H,d), 2.51 (3H,m), 2.75 (2H,m), 3.7 (4H,m), 4.72 (1H,m), 4.9 (2H,dd).  13C NMR δH (300 mHz, CHCl3): 14.19, 20.90, 22.34, 25.12, 26.24, 35.71, 38.96, 45.37, 52.01, 60.24, 67.45, 72.68, 110.97, 145.44.
【００２６】
実施例２
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに臭化リチウムを置き換えて合成した。式ＩおよびＩＩの類似の生成物混合物、ＩＩのＩＩＩに対する比は、１：２０より大きい。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【００２７】
実施例３
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに塩化リチウムを置き換えて合成した。式ＩおよびＩＩの類似の生成物混合物、ＩＩのＩＩＩに対する比は、１：２０より大きい。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【００２８】
実施例４
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに酸化アルミニウムを置き換えて合成した。式ＩおよびＩＩの類似の生成物混合物、ＩＩのＩＩＩに対する比は、２０：１より大きい。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【００２９】
実施例５
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−（Ｎ−メチルベンジル）−シクロヘキサノール：
（＋）−リモネンオキシド１０.００ｇをエタノール９０ｍｌに溶解し、２５０ｍｌの３口丸底フラスコに入れた。ＬｉＯＡｃ水和物７ｇを上記の混合物に添加し、５０℃で約３０分間撹拌した。ベンジルメチルアミン２０ｇをＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し、反応混合物に１０分間かけて滴下して添加した。反応混合物を５０℃で約１６時間連続的に撹拌した。溶媒を真空下で留去し、淡黄色油状物を得た。油状物をＣＨＣｌ３２００ｍｌに溶解し、溶液を水１００ｍｌで２回、塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、溶媒を除去し、淡黄色油状物を得た。ＨＰＬＣ分析は、主要な生成物がＩＩであり、いくらかのＩＩＩがあることを示した。（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−（Ｎ−メチルベンジル）−シクロヘキサノールを、そのＨＣＬ塩のイソプロパノール中での再結晶により精製した。
1H NMR δH (300 mHz, CHCl3): 1.53 (4H,m), 1.81 (3H,s), 1.92 (2H,m), 2.35 (1H,d), 2.90 (3H,s), 3.35 (3H,s), 3,70 (1H,d), 4.5 (2H,dd), 4.93 (2H,d), 7.3-7.7(5H,m). 13C NMR δH (300 mHz, CHCl3): 22.7, 24.5, 28.65, 39.3, 39.5, 49.8, 50.4, 73.9, 112.1, 128.3, 128.41, 129.8, 133.1, 133.4, 144.2, 165.0.
【００３０】
実施例６
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ピペリジンをアミンとして利用して合成した。式ＩおよびＩＩの類似の生成物混合物、ＩＩのＩＩＩに対する割合は、１：２０より大きい。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【００３１】
実施例７
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ピロリジンをアミンとして利用して合成した。式ＩおよびＩＩの類似の生成物混合物、ＩＩのＩＩＩに対する割合は、１：２０より大きい。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【００３２】
実施例８
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ジイソプロピルアミンをアミンとして利用して合成した。式ＩおよびＩＩの類似の生成物混合物、ＩＩのＩＩＩに対する比は、２０：１より大きい。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【００３３】
実施例９
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールＮ−オキシドの製造：
１５ｇの実施例１または２由来の式（ＩＩ）をＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し、５０％Ｈ２Ｏ２をゆっくりと３０分間かけて添加した。反応混合物を５０℃で約４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。ＨＰＬＣで示されるＩＩからＩＶへの完全な変換の際に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを反応混合物に添加し、未反応の過酸化水素を分解し、反応混合物を約１時間撹拌し続けた。反応混合物を過酸化物試験片で試験し陰性であった。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体を得た。
1H NMR δH (300 mHz, CHCl3): 1.15-1.32 (4H,m), 1.52 (3H,m), 1.73 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.05 (1H,s), 2.10 (1H,d), 2.51 (3H,m), 2.75 (2H,m), 3.7 (4H.m), 4.72 (1H,m), 4.9 (2H,dd). ). 13C NMR δH (300 mHz, CHCl3):  14.19, 20.90, 22.34, 25.12, 26.24, 35.71, 38.96, 45.37, 52.01, 60.24, 67.45, 72.68, 110.97, 145.44.
【００３４】
実施例１０
（１Ｒ）−ＴＲＡＮＳ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの製造：
式（ＶＩ）２１ｇ（０.０８ｍｏｌ）およびトルエン２６５ｍｌを、ディーンのトラップ（Dean's trap）および冷却器を備えた反応器に入れた。酸化シリカ５ｇを反応混合物に添加した。反応混合物を加熱し、約６時間還流させ、続いてＨＰＬＣを行った。反応完了の際、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、暗色の油状残渣を得た。生成物、（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールを真空下、８５℃での分留により淡黄色油状物として回収した。
[α]D=63.9℃ (c=0.325 CHCl3). 1H NMR δH (300 mHz, CHCl3): 1.28 (3H,s), 1.40-1.66 (4H,m), 1.73 (3H,s), 1.80-1.86 (1H,m), 2.67 (1H,m), 4.73 (1H,s), 4.78 (1H,s) 5.67 (1H,d,J=11 Hz), 5.68 (1H,d,J=11 Hz). 13C NMR δH (300 mHz, CHCl3): 20.81, 24.82, 29.35, 36.63, 43.42, 67.47, 110.55, 132.23, 133.92, 148.22.
【００３５】
実施例１１
（１Ｒ）−ＴＲＡＮＳ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの製造：
（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールを、実施例１０の通りに、シリカゲルの代わりにモレキュラー・シーブ４Ａを利用して合成した。ＨＰＬＣは、副生成物がより少ない類似の反応生成物が得られたことを示した。上記の化合物は、分留により得られる無色油状物であった。
【００３６】
実施例１２
（１Ｒ）−ＴＲＡＮＳ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの製造：
（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールを、実施例１０の通りに、シリカゲルの代わりにフロロジル（Florosil）を利用して合成した。反応終了時、ＨＰＬＣは、類似の暗色の反応生成物混合物が得られたことを示した。上記化合物を分留により無色油状物として回収した。
【００３７】
前記から、当業者はエポキシ環の位置−および立体選択的開環方法が提供されることがわかるであろう。さらに、改良された（＋）−リモネンオキシドからの（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの位置−および立体選択的製造方法が提供される。本発明の方法は、従来の方法より段階が少なく、高い割合の所望の中間体を産生し、それにより商業目的に容易かつ効率的にスケールアップできる方法を提供する。
【００３８】
本発明を詳細に記載したので、当業者は、本発明の改変を、その精神と範囲から逸脱することなくなし得ることがわかるであろう。従って、本発明の範囲が記載した特定の実施態様に限定されることは意図していない。むしろ、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物が本発明の範囲を決定すると意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成17年11月9日(2005.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポキシド環を有する化合物を、少なくとも１種のアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させることを含む、エポキシド環の位置−および立体選択的開環方法。
【請求項２】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体の製造方法であって、該方法が、
【化１】
2006524247.tif 000015
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールであり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ａ）を有する（＋）−リモネンオキシド類似体を、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させて式（２ａ）および式（３ａ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ａ）のアミン付加物を酸化して式（４ａ）を有するＮ−オキシドを形成させることを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（４ａ）のＮ−オキシドを熱分解して式（５ａ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体を形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項４】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法であって、該方法が
【化２】
2006524247.tif 000016
【化３】
2006524247.tif 000017
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して式（４ａ）を有するＮ−オキシドを形成させることを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（４ｂ）のＮ−オキシドを熱分解して式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項６】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式（２ｂ）のアミン付加物を少なくとも１種の過酸と反応させることにより式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
式（２ｂ）のアミン付加物を少なくとも１種のアルコール中で過酸化水素と反応させることにより、式（２ｂ）のアミン付加物を酸化して、式（４ｂ）のＮ−オキシドを形成させることを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
式（４ｂ）のＮ−オキシドを、トルエンを含む溶媒系中、ゼオライトおよびシリカゲルからなる群から選択される少なくとも１種の粒子性物質の存在下で熱分解することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
式（２ｂ）のアミン付加物を、濃酸との反応で式（２ｂ）のアミン付加物の酸塩に変換することにより、式（２ｂ）のアミン付加物を回収することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体の製造方法であって、該方法が、
【化４】
2006524247.tif 000018
【化５】
2006524247.tif 000019
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ４は、アルキル、アルケニルまたはアルコールであり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｘはハロゲン化物であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させ、式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ａ）のアミン付加物を式（６ａ）の酸塩に変換することを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（６ａ）を塩基加水分解して式（５ａ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オール類似体を形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項１３】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ５Ｘがヨウ化メチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールの製造方法であって、該方法が、
【化６】
2006524247.tif 000020
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキルまたはアリールであり；
ここで、Ｘはハロゲン化物であり；
ここで、段階（ａ）は、式（１ｂ）を有する（＋）−リモネンオキシドを、少なくとも１種の式Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎのアミンと、少なくとも１種のルイス酸の存在下で反応させて式（２ｂ）および式（３ｂ）を有するアミン付加物を形成させることを含み；
ここで、段階（ｂ）は、式（２ｂ）のアミン付加物を式（６ｂ）の酸塩に変換することを含み；そして、
ここで、段階（ｃ）は、式（６ｂ）を塩基加水分解して式（５ｂ）の（＋）−ｐ−メンタ−２,８−ジエン−１−オールを形成させることを含む、
を含む方法。
【請求項１７】
少なくとも１種のアミンが、第一級アミン（ここで、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである）；第二級アミン（ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたはアリール基であり、Ｒ３は、Ｈである）；および第三級アミン（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、アルキルまたはアリール基である）からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１種のルイス酸が、アルキル金属ハロゲン化物および金属ハロゲン化物エーテルからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５ＸがＭｅＩである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
（＋）−ｃｉｓ−リモネンオキシドおよび（＋）−ｔｒａｎｓ−リモネンの混合物のジアステレオマー分離方法であって、
該混合物を、ルイス酸の存在下でアミンと反応させること；および、
該アミンと反応しない（＋）−ｃｉｓ−リモネンオキシドを回収すること、
を含む方法。
【請求項２１】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項２４】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２５】
ルイス酸が、酢酸リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、酸化アルミニウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
反応完了の際、エタノールを反応混合物から真空下で留去し、淡黄色油状物を得た。次いで、油状物をクロロホルム２００ｍｌに再溶解し、得られた溶液を蒸留水１００ｍｌで２回、塩水１００ｍｌで１回洗浄し、最後に無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過し、溶媒を真空下で除去し、淡黄色油状物を得た。反応生成物をＨＰＬＣで分析し、真正サンプルと比較した。結果は、反応生成物が多数の生成物２ｂと少数の３ｂを含有することを示した。多数の生成物２ｂ（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製した。
1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.15-1.32 (4H,m), 1.52 (3H,m), 1.73 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.05 (1H,s), 2.10 (1H,d), 2.51 (3H,m), 2.75 (2H,m), 3.7 (4H,m), 4.72 (1H,m), 4.9 (2H,dd).  13C NMR δC (300 MHz, CHCl3): 14.19, 20.90, 22.34, 25.12, 26.24, 35.71, 38.96, 45.37, 52.01, 60.24, 67.45, 72.68, 110.97, 145.44.
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
実施例２
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに臭化リチウムを置き換えて合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きい。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
実施例３
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに塩化リチウムを置き換えて合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きい。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
実施例４
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１メチルエテニル）−シクロヘキサノールを実施例１の通りに、反応中で酢酸リチウムの代わりに酸化アルミニウムを置き換えて合成した。式２ｂおよび３ｂの類似の生成物混合物、２ｂの３ｂに対する比は、２０：１より大きい。生成物をイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
実施例５
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−（Ｎ−メチルベンジル）−シクロヘキサノール：
（＋）−リモネンオキシド１０.００ｇをエタノール９０ｍｌに溶解し、２５０ｍｌの３口丸底フラスコに入れた。ＬｉＯＡｃ水和物７ｇを上記の混合物に添加し、５０℃で約３０分間撹拌した。ベンジルメチルアミン２０ｇをＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し、反応混合物に１０分間かけて滴下して添加した。反応混合物を５０℃で約１６時間連続的に撹拌した。溶媒を真空下で留去し、淡黄色油状物を得た。油状物をＣＨＣｌ３２００ｍｌに溶解し、溶液を水１００ｍｌで２回、塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、溶媒を除去し、淡黄色油状物を得た。ＨＰＬＣ分析は、主要な生成物が２ｂであり、いくらかの３ｂがあることを示した。（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−（Ｎ−メチルベンジル）−シクロヘキサノールを、そのＨＣＬ塩のイソプロパノール中での再結晶により精製した。
1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.53 (4H,m), 1.81 (3H,s), 1.92 (2H,m), 2.35 (1H,d), 2.90 (3H,s), 3.35 (3H,s), 3,70 (1H,d), 4.5 (2H,dd), 4.93 (2H,d), 7.3-7.7(5H,m). 13C NMR δC (300 MHz, CHCl3): 22.7, 24.5, 28.65, 39.3, 39.5, 49.8, 50.4, 73.9, 112.1, 128.3, 128.41, 129.8, 133.1, 133.4, 144.2, 165.0.
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
実施例６
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ピペリジンをアミンとして利用して合成した。式２ａおよび３ａの類似の生成物混合物、２ａの３ａに対する割合は、２０：１より大きい。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−ピペリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例７
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ピロリジンをアミンとして利用して合成した。式２ａおよび３ａの類似の生成物混合物、２ａの３ａに対する割合は、２０：１より大きい。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−Ｎ−ピロリジニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例８
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールの製造
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールを、実施例５に記載の通りに、ジイソプロピルアミンをアミンとして利用して合成した。式２ａおよび３ａの類似の生成物混合物、２ａの３ａに対する比は、２０：１より大きい。生成物、（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−ジイソプロピル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールをイソプロパノール中での再結晶によりさらに精製および単離した。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例９
（１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ）−２−（Ｎ−モルホリニル）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキサノールＮ−オキシドの製造：
１５ｇの実施例１または２由来の式（２ａ）をＥｔＯＨ３０ｍｌに溶解し、５０％Ｈ２Ｏ２をゆっくりと３０分間かけて添加した。反応混合物を５０℃で約４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。ＨＰＬＣで示される２ａから４ａへの完全な変換の際に、触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを反応混合物に添加し、未反応の過酸化水素を分解し、反応混合物を約１時間撹拌し続けた。反応混合物を過酸化物試験片で試験し陰性であった。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体を得た。
1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.15-1.32 (4H,m), 1.52 (3H,m), 1.73 (3H,s), 1.75 (3H,s), 2.05 (1H,s), 2.10 (1H,d), 2.51 (3H,m), 2.75 (2H,m), 3.7 (4H.m), 4.72 (1H,m), 4.9 (2H,dd). ). 13C NMR δC (300 MHz, CHCl3):  14.19, 20.90, 22.34, 25.12, 26.24, 35.71, 38.96, 45.37, 52.01, 60.24, 67.45, 72.68, 110.97, 145.44.
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例１０
（１Ｒ）−ＴＲＡＮＳ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの製造：
式（６ａ）２１ｇ（０.０８ｍｏｌ）およびトルエン２６５ｍｌを、ディーンのトラップ（Dean's trap）および冷却器を備えた反応器に入れた。酸化シリカ５ｇを反応混合物に添加した。反応混合物を加熱し、約６時間還流させ、続いてＨＰＬＣを行った。反応完了の際、反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、暗色の油状残渣を得た。生成物、（１Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−２−シクロヘキセン−１−オールを真空下、８５℃での分留により淡黄色油状物として回収した。
[α]D=63.9℃ (c=0.325 CHCl3). 1H NMR δH (300 MHz, CDCl3): 1.28 (3H,s), 1.40-1.66 (4H,m), 1.73 (3H,s), 1.80-1.86 (1H,m), 2.67 (1H,m), 4.73 (1H,s), 4.78 (1H,s) 5.67 (1H,d,J=11 Hz), 5.68 (1H,d,J=11 Hz). 13C NMR δC (300 MHz, CHCl3): 20.81, 24.82, 29.35, 36.63, 43.42, 67.47, 110.55, 132.23, 133.92, 148.22.
【国際調査報告】
2006524247.tif 000021
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