(57)【要約】本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）（式中、Ａは、Ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、またはｉｖであり、Ｂは、Ｗは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ１、Ｈｅｔ、または−Ｙ−ＨＥＴであり、Ｈｅｔまたは−Ｙ−ＨＥＴは、＝Ｓまたは＝Ｏで置換されていてもよい）を有する抗菌剤または薬学的に許容できるそれらの塩を提供する。    【化１】2006522093.tif 000047
2006522093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2006522093.tif 000043
［式中、
Ａは、構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、またはｉｖであり、
【化２】
2006522093.tif 000044
Ｂは、
【化３】
2006522093.tif 000045
であり、
Ｗは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ１、Ｈｅｔ、または−Ｙ−ＨＥＴであり、Ｈｅｔまたは−Ｙ−ＨＥＴは、＝Ｓまたは＝Ｏで置換されていてもよく、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｚは、
【化４】
2006522093.tif 000046
であり、
Ｅは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１は、ａ）Ｈ、
ｂ）ＮＨ２、
ｃ）ＮＨＣ１〜４アルキル、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）Ｃ２〜４アルケニル、
ｉ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
ｊ）Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、または
ｋ）（ＣＨ２）ｓＣ３〜６シクロアルキルであり、出現するごとに、Ｒ１中のアルキルまたはシクロアルキルは、１〜３個のハロによって置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立してＨ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、各々は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＨＲ７、（ＣＨ２）ｐＲ７、ＣＨ２−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ８、またはＣ（＝ＮＲ１０）Ｒ８であり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、ＯＨ、ＯＲ８、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ１０は、ＯＲ８、またはＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
ｍは、０、１、２、３、４であり、
ｎは、０、１、２、３、４であるが、ただし、ｍとｎの和は、２、３、４、または５であり、
ｐは、１、２、３であり、
ｑは、０、１、２であり、
ｒおよびｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６である］。
【請求項２】
Ｒ５は、Ｒ６で置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｍＮＨＲ７である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、ＣＨ２−ＣＨＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は、ＯＲ８である請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂは、ｂであり、ｐは、２である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される化合物
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヘキス−５−イノイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヘプト−６−イノイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛５−［４−（アミノメチル）フェニル］ペント−４−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［６−（３−ヒドロキシフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［７−（３−ヒドロキシフェニル）ヘプト−６−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−６−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛７−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘプト−６−イノイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
メチル−４−｛５−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペント−１−イニル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［５−（４−アミノフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（４−アセチルフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（６−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（３−シアノフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
４−｛５−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペント−１−イニル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［４−（６−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−２，３，５−トリフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドおよび
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−２，３，５−トリフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド。
【請求項１０】
哺乳動物において細菌感染を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の前記化合物を、医薬組成物として、経口的、非経口的、経皮的、または局所的に哺乳動物に投与する請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物を、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約１００ｍｇの量で投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物を、１日当たり体重１ｋｇにつき約１〜約５０ｍｇの量で投与する請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規Ｎ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミド、それらの誘導体、およびそれらの調製に関する。これらの化合物は、強力な抗菌活性を有している。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノン系抗菌剤は、多剤耐性のブドウ球菌および連鎖球菌などのグラム陽性好気性菌、バクテロイデス属およびクロストリジウム属などの嫌気性菌、ならびに結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）およびトリ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）などの抗酸菌を含む多くのヒトおよび動物病原菌に対して強力な活性のある新規な合成抗菌薬である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、
【０００４】
【化１】
2006522093.tif 000003
式中、Ａは、構造ｉ、ｉｉ、ｉｉｉ、またはｉｖであり、
【０００５】
【化２】
2006522093.tif 000004
Ｂは、
【０００６】
【化３】
2006522093.tif 000005
であり、
Ｗは、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｘ）−Ｒ１、Ｈｅｔ、または−Ｙ−ＨＥＴであり、Ｈｅｔまたは−Ｙ−ＨＥＴは、＝Ｓまたは＝Ｏで置換されていてもよく、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｙは、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｚは、
【０００７】
【化４】
2006522093.tif 000006
であり、  
Ｅは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ１は、ａ）Ｈ、
ｂ）ＮＨ２、
ｃ）ＮＨＣ１〜４アルキル、
ｄ）Ｃ１〜４アルキル、
ｅ）Ｃ２〜４アルケニル、
ｆ）Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、
ｇ）Ｓ−Ｃ１〜４アルキル、または
ｈ）（ＣＨ２）ｓＣ３〜６シクロアルキルであり、出現するごとに、Ｒ１中のアルキルまたはシクロアルキルは、１〜３個のハロによって置換されていてもよく、
各Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、ハロゲン（ＦまたはＣｌ）、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＦであり、
Ｒ５は、Ｈ、アリール、およびヘテロアリールから選択され、各々は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ハロゲン、（ＣＨ２）ｍＮＨＲ７、（ＣＨ２）ｐＲ７、ＣＨ２−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、ＯＲ８、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＨＲ８、またはＣ（＝ＮＲ１０）Ｒ８であり、
各Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ９は、ＯＨ、ＯＲ８、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
Ｒ１０は、ＯＲ８、またはＮ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、
ｍは、０、１、２、３、４であり、
ｎは、０、１、２、３、４であるが、ただし、ｍとｎの和は、２、３、４、または５であり、
ｐは、１、２、３であり、
ｑは、０、１、２であり、
ｒおよびｓは、独立して０、１、２、３、４、５または６である。
【０００８】
本発明の実施形態には、下記のうち１個または複数が含まれる。ｒは、１、２、３、または４である。Ｒ５は、Ｒ６で置換されていてもよいフェニルである。Ｒ６は、−ＣＨ２−ＮＨ２などの（ＣＨ２）ｍＮＨＲ７である。Ｒ６は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３などのＣＨ２−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。Ｒ６は、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３などのＯＲ８である。Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３などのＣ（＝Ｏ）Ｒ９である。
【０００９】
本発明の具体的な化合物には、下記化合物が含まれる。
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヘキス−５−イノイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヘプト−６−イノイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛５−［４−（アミノメチル）フェニル］ペント−４−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［６−（３−ヒドロキシフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［７−（３−ヒドロキシフェニル）ヘプト−６−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−６−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛７−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘプト−６−イノイル）ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
メチル−４−｛５−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペント−１−イニル｝−Ｌ−フェニルアラニネート；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［５−（４−アミノフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（４−アセチルフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンアミド；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（６−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド；
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（３−シアノフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド；
４−｛５−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペント−１−イニル｝−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［４−（６−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−２，３，５−トリフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドおよび
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−２，３，５−トリフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド。
【００１０】
式Ｉの化合物は、多剤耐性のブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌などのグラム陽性好気性菌、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラカタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性菌、バクテロイデス属およびクロストリジウム属などの嫌気性菌、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ結核菌（Ｍ．ａｖｉｕｍ）およびＭ．属（Ｍ．ｓｐｐ．）ならびにマイコプラズマ属などの菌を含む多くのヒトおよび動物病原菌に対する抗菌活性を有している。抗菌剤としての使用には、本発明の化合物を、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇの用量範囲で経口または非経口投与することができる。有利には、本発明の化合物は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の耐性菌に対して抗菌活性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
特に記載のない限り、以下の定義を使用する。
【００１２】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小数および最大数を指定する接頭辞によって示されある。すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、炭素原子が整数「ｉ」から整数「ｊ」個までの部分を示している。したがって、Ｃ１〜７アルキルは、炭素原子が１から７個までのアルキルを指す。
【００１３】
用語「ハロ」は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＦから選択されるハロゲン原子を指す。
【００１４】
用語「アルキル」は、直鎖部分と分岐鎖部分の双方を指す。具体的に記載のない限り、アルキル部分には、１〜６個の炭素原子が含まれる。
【００１５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の−Ｃ＝Ｃ−を含む直鎖部分と分岐鎖部分の双方を指す。具体的に記載のない限り、アルケニル部分には、１〜６個の炭素原子が含まれる。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、環状アルキル部分を指す。具体的に記載のない限り、シクロアルキル部分には、３〜７個の炭素原子が含まれる。
【００１８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
【００１９】
用語「アリール」は、フェニルおよびナフチルを指す。
【００２０】
用語「ｈｅｔ」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系を指す。各単環式環は、芳香族、飽和、または部分不飽和であってよい。二環式環系には、シクロアルキルまたはアリール基と縮合している少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式環が含まれる。二環式環系には、別のｈｅｔ、単環式環系と縮合している少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式環も含まれる。
【００２１】
「ｈｅｔ」の例には、下記が含まれるが、これらに限定されるものではない。ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾリン、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１，２，３，４−チアトリアゾール、１，２，４−ジチアゾロン、フタルイミド、キノリニル、モルホリニル、ベンズオキサゾリル、ジアジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキサチオラニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニルおよびアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル。
【００２２】
用語「複素環」は、完全に飽和したｈｅｔを指し、例には、モルホリニル、チオモルホリニル、およびテトラヒドロピラニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
具体的なＲ３およびＲ４置換基には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＨ３が含まれる。
【００２４】
Ａの具体的構造には、が含まれる。
【００２５】
【化５】
2006522093.tif 000007
が含まれる。  
【００２６】
哺乳動物は、ヒトまたは動物を指す。
【００２７】
一般的に、本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名システムに従って名前をつける。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６７−１、２４Ａ、２００２に記載のように、当業者によく知られている略語（例えば、フェニルには「Ｐｈ」、メチルには「Ｍｅ」、エチルには「Ｅｔ」、酸素原子には「Ｏ」、イオウ原子には「Ｓ」、窒素原子には「Ｎ」、時間には「ｈ」および室温には「ｒｔ」）を使用することもできる。
【００２８】
使用する他の略語および定義は、以下の通り定義され、
Ｈｕｎｉｇ塩基は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、
ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムを意味し、
ｉｎ  ｖａｃｕｏは、減圧でを意味し、
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを意味し、
ＨＯＢＴは、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、
Ｆｍｏｃは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを意味し、
トリスアミン樹脂は、ポリマー結合型トリス（２−アミノエチル）アミンを意味し、
ＤＰＰＡは、アジ化ジフェニルホスホリルを意味する。
【００２９】
適切な場合には、本発明の化合物を、従来の方法に従ってそれらの塩に変換することができる。
【００３０】
用語「薬学的に許容できる塩」は、本発明の化合物を投与するのに有用な酸付加塩を指し、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩などが含まれる。これらの塩は、水和した形態であってよい。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物は、イソオキサゾリン環のＣ−５におけるようなキラル中心を含むため、２種の鏡像体または双方のラセミ混合物が存在する。本発明は、両鏡像体、ならびに両異性体を含有する混合物に関する。さらに、置換基によっては、ＡまたはＲ１基のいずれかに追加のキラル中心および他の異性体が存在することがあり、本発明は、それらの基におけるすべての可能な立体異性体および幾何学的形態を包含する。
【００３２】
本発明の化合物は、非経口と経口投与の双方で、ヒトおよび他の温血動物における細菌感染を治療するのに有用である。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、標準的かつ従来型の技法を用いて、固体または液体の薬学的に許容できる担体、さらに任意で、薬学的に許容できる補助剤および賦形剤と混ぜ合わせることによって調製することができる。固体形組成物には、散剤、錠剤、分散性（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤として機能もする少なくとも１種類の物質であってよい。不活性な固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、水および水−プロピレングリコール系に溶かされ、適当な従来型の着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を含有していてもよい本発明の化合物の溶液を提供することができる。
【００３４】
医薬組成物は、有効または適切な量の活性成分、すなわち本発明による化合物を含有する単位剤型で従来技法を用いて提供されることが好ましい。
【００３５】
医薬組成物およびその単位剤型における活性成分、すなわち本発明による化合物の量は、特定の用途、特定の化合物の効力および望ましい濃度に応じて、幅広く変化させるか調整することができる。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．５重量％〜９０重量％の範囲である。
【００３６】
温血動物において細菌感染を治療する、またはそれらと戦うための治療上の使用では、化合物またはそれらの医薬組成物を、治療を受けている動物における抗菌的に有効である活性成分の濃度、すなわち量、または血中濃度を獲得して維持する用量で経口的、非経口的および／または局所的に投与するものとする。一般的に、活性成分のこのような抗菌的に有効な量の用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１．０〜約５０ｍｇの範囲であろう。当然のことながら、用量は、患者の要件、治療される細菌感染の重症度、および使用される特定の化合物に応じて変化させることができる。また、当然のことながら、投与される初期用量を、望ましい血中濃度に素早く達するため上記の上限濃度を超えて増加させるか、あるいは初期用量を至適用量より少なくし、特定の状況に応じて治療の過程で１日の用量を徐々に増加させることができる。望ましい場合には、１日の投与量を、複数回投与、例えば、１日当たり２〜４回に分割することもできる。
【００３７】
本発明による化合物は、非経口的に、すなわち注射により、例えば、静脈内注射により、または他の非経口投与経路によって投与することができる。一般的に、非経口投与のための医薬組成物は、例えば注射用蒸留水および適切に緩衝化された等張溶液を提供するための、例えば約３．５〜６のｐＨを有する緩衝液などの薬学的に許容できる液体担体に溶解した薬学的に許容できる量の化合物または可溶性の塩（酸付加塩または塩基塩）を含有する。適当な緩衝剤には、代表的な緩衝剤を数例挙げると、例えば、オルトリン酸３ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リジンおよびＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般的に、本発明の化合物は、溶液１ｍＬ当たり約１ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の薬学的に許容できる注射可能の濃度を提供するのに十分な量で担体に溶解させる。得られる液体医薬組成物は、上述の抗菌的に有効な量の用量が得られるように投与する。本発明による化合物は、固体および液体剤型で経口投与することが有利である。
【００３８】
局所治療として、有効量の式Ｉを、患者の皮膚の治療領域に塗布することができる薬学的に許容できるゲルまたはクリーム媒体に混合する。このようなクリーム剤およびゲル剤の調製は、当技術分野においてよく知られており、透過促進剤を含んでいてよい。
【００３９】
本発明のオキサゾリジノン系抗菌剤は、様々な菌に対して有用な活性を有している。本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ、Ｖｉｌｌａｎｏｖａ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡにより１９９３年に刊行された「Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、第３版に記載の寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定などの標準的試験手順によって評価することができる。
【００４０】
本発明における化合物は、スキームＩに示すように調製することができる。スキームＩにおいて、アミン（１）を、適切に置換されているアルキンカルボン酸（ＨＯＯＣ−Ｚ’）と縮合させ、アミド（２）を得る（ここで、Ｚ’は、Ｒ５がＨである式ＩのＺを表す）。アミド２を、Ｒ５−Ｌとカップリングさせる（ここで、Ｌは、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホン酸エステルまたは同種のものなどの適当なカップリング基を表す）。Ｒ５−Ｌは、分子上の他の置換基と両立する方法で適切な時期に除去され、標題化合物（３）を得ることができるヒドロキシまたはアミノ置換基用の適当な保護基を含むことができる。１とカルボン酸（ＨＯＯＣ−Ｚ’）の縮合には、様々な試薬および反応条件を用いることができる。それらには、０℃〜５０℃においてＴＨＦ、ＤＭＦまたはピリジンなどの溶媒中、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの促進剤と共に使用することができるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。末端アルキン２は、報告されているように（ｄｅ  Ｋｏｒｔ，Ｍ．他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３２９５）、室温においてＤＭＦ溶媒中、Ｐｈ３Ａｓ、ＣｕＩ、およびＥｔ３Ｎの存在下でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２あるいはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を用いるプロトコルによりカップリングさせることができる。
【００４１】
スキームＩに記載の化学反応を用いること、および文献で知られているか、あるいは実施例に記載されている他の側鎖を用いることにより、式Ｉの他の化合物を調製することができる。
【００４２】
【化６】
2006522093.tif 000008
【００４３】
式Ｉの化合物を調製する際に有用な適当な中間体および式Ｉの化合物を製造するのに役立つ別の合成法は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている以下の刊行物中に見いだすことができる。
【００４４】
米国特許第５，２２５，５６５号、第５，１８２，４０３号、第５，１６４，５１０号、第５，２４７，０９０号、第５，２３１、１８８号、第、５，５６５，５７１号、第５，５４７，９５０号、第５，５２９，９９８号、第５，６２７，１８１号、第５，８４３，９６７号、第５，８６１，４１３号、第５，８２７，８５７号、第５，８６９，６５９号、第５，９５２，３２４号、第９６８，９６２号、第５，６８８，７９２号、第６，０６９，１６０号、第６，２３９，１５２号、第５，７９２，７６５号、第４，７０５，７９９号、第５，０４３，４４３号、第５，６５２，２３８号、第５，８２７，８５７号、第５，５２９，９９８号、第５，６８４，０２３号、第５，６２７，１８１号、第５，６９８，５７４号、第６，１６６，０５６号、第６，１９４，４４１号、第６，１１０，９３６号、第６，０６９，１４５号、第６，２７１，３８３号、第５，９８１，５２８号、第６，０５１，７１６号、第６，０４３，２６６号、第６，３１３，３０７号、および第５，５２３，４０３号。
【００４５】
米国特許出願公開第２００２／００８６９００号。
【００４６】
ＰＣＴ出願および公開ＰＣＴ／ＵＳ９３／０４８５０、ＷＯ９４／０１１１０、ＰＣＴ／ＵＳ９４／０８９０４、ＷＯ９５／０７２７１、ＰＣＴ／ＵＳ９５／０２９７２、ＷＯ９５／２５１０６、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１０９９２、ＷＯ９６／１３５０２、ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５２０２、ＷＯ９６／３５６９１、ＰＣＴ／ＵＳ９６／１２７６６、ＰＣＴ／ＵＳ９６／１３７２６、ＰＣＴ／ＵＳ９６／１４１３５、ＰＣＴ／ＵＳ９６／１７１２０、ＰＣＴ／ＵＳ９６／１９１４９、ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９７０、ＰＣＴ／ＵＳ９５／１２７５１、ＷＯ９６／１５１３０、ＰＣＴ／ＵＳ９６／００７１８、ＷＯ９６／２３７８８、ＷＯ９８／５４１６１、ＷＯ９９／２９６８８、ＷＯ９９／０３８４６、ＷＯ９９／３７６４１、ＷＯ９９／３７６５２、ＷＯ９９／４００９４、ＷＯ９７／３０９９５、ＷＯ９７／０９３２８、ＷＯ０１／８１３５０、ＷＯ０１／４０２３６、ＷＯ００／２１９６０、ＷＯ０１／４０２２、およびＷＯ９５／０７２７１。
【００４７】
一部の実施形態において、抗菌性化合物は、式Ｉの化合物のプロドラッグである。表現「プロドラッグ」は、知られている直接作用薬物の誘導体を示し、酵素または化学プロセスによって活性な薬物に変換される。式Ｉの化合物のプロドラッグは、通常の操作あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで修飾が切断されて親化合物となるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグには、動物に投与された場合、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基がそれぞれ、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基を生成する任意の基と結合している構造（Ｉ）の化合物が含まれるが、それらに限定されるものではない。プロドラッグの代表例には、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、「Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９〜３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、６（３）：１６５〜１８２（１９８１）；およびＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｎ．Ｙ．（１９８５）中のＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  Ｖａｒｉｏｕｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」を参照されたい。
【実施例】
【００４８】
これ以上詳しく説明しなくとも、前述の説明を用い、当業者は本発明を最大限に実施できると考えられる。以下の詳細な実施例は、様々な化合物を調製する方法および／または本発明の様々なプロセスを実施する方法について記載しており、例示的に過ぎないと解釈されるべきであって、いかなる場合であっても前述の開示を制限するものではない。反応剤と反応条件および反応技法の双方に関し、当業者は、手順から適切な変形形態を直ちに認識するはずである。
【００４９】
（実施例１）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヘキス−５−イノイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド。
【００５０】
【化７】
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アミン３（米国特許出願公開第２００２／８６９００号）（３．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、５−ヘキシン酸（０．６６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）、およびＨｕｎｉｇ塩基（５ｍＬ）を氷浴中０℃まで冷却し、次いで、アジ化ジフェニルホスホリル（１．６２ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を注射器により滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、次いで１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。水層をＥｔＯＡＣで５回抽出し、有機層を合わせて水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共にすりつぶすと、望ましいアミド４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９８〜２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｄｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【００５１】
（実施例２）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、６。
ステップ１：３−｛６−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−６−オキソヘキス−１−イニル｝ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５。
【００５２】
【化８】
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３−ヨードベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１ｍＬに溶かし、得られた溶液から４０ｍｍの圧力まで空気を抜き、次いでＮ２（ｇ）に３回解放した。トリエチルアミン（ＤＭＦと１：８の比、１００μＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３０ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物から４０ｍｍの圧力まで約３０秒間空気を抜き、Ｎ２（ｇ）に解放した。最後に、ＤＭＦに溶かしたアルキン４（０．６７ｍｍｏｌ）（０．０７Ｍ）を４０分かけて添加漏斗を介して滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌに注加し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出物を濃縮し、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（４０Ｍ、ＳｉＯ２上に生成物をロードした）により生成物を精製すると、望ましい標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【００５３】
ステップ２：Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、６。
【００５４】
【化９】
2006522093.tif 000011
ＮＢｏｃアミン（５）をＣＨ２Ｃｌ２（約５ｍＬ）に懸濁し、０℃から室温で１．５時間、ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーを行うと、遊離アミン６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｂｓ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００５５】
（実施例３）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、７。
【００５６】
【化１０】
2006522093.tif 000012
標題化合物は、実施例２、ステップ１に記載のように４（１．２０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ｐ−ヨードフェノール（１．１２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、０℃で４時間、ＴＨＦに溶かしたＴＢＡＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液３．０ｍＬ）で中間体シリルフェノールを脱保護して標題化合物７を得ることにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４２（ｄｄ，Ｊ＝８，８，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【００５７】
（実施例４）
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（４−ペンチノイル）−１−ピペラジニル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、８。
【００５８】
【化１１】
2006522093.tif 000013
ヘキシン酸の代わりにペンチン酸を使用したこと以外は本質的でない変更を加えて実施例１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．２４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００５９】
（実施例５）
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（３−フェニルプロプ−２−イニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、９。
ステップ１：Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−プロプ−２−イニルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、９Ａ
【００６０】
【化１２】
2006522093.tif 000014
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド塩酸塩（８．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）で１時間処理した。この時間後、反応物を０℃まで冷却し、臭化プロパルギル（８０重量％トルエン溶液４．７８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り去り、反応物を室温で１８時間撹拌すると、ＴＬＣは、出発材料の完全な消費および新たな単一でより高いＲｆの生成物の生成を示した。反応物を水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると黄色の油が得られ、これを３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２でクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００６１】
ステップ２：Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（３−フェニルプロプ−２−イニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、９。
【００６２】
【化１３】
2006522093.tif 000015
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００６３】
（実施例６）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−２，３，５−トリフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、１０。
【００６４】
【化１４】
2006522093.tif 000016
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｂｓ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００６５】
（実施例７）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−２，３，５−トリフルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、１１。
【００６６】
【化１５】
2006522093.tif 000017
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｂｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）；
【００６７】
（実施例８）
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［４−（６−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド塩酸塩、１２。
【００６８】
【化１６】
2006522093.tif 000018
Ｅｔ３Ｎ（１．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かしたＮ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（３−シアノフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド（０．３００ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（８６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を７５℃で加熱した。反応をＴＬＣでモニターすると、１２時間後に完結していることが分かった。反応物を水で希釈し、濃塩酸でｐＨ７．０とし、粗生成物をクロマトグラフィー（５〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、ＨＣｌ塩が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，４Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２３，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７２，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
（実施例９）
４−｛５−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペント−１−イニル｝−Ｌ−フェニルアラニン、１３。
【００７０】
【化１７】
2006522093.tif 000019
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。続いて、実施例３と同様にＴＢＡＦでシリル保護基を除去し、実施例２に記載のようにＴＦＡでＢｏｃ保護基を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，４Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝２０．１１Ｈｚ，４Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，５Ｈ）、３．３９（ｍ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，４Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，６．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８２，２．１８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７１】
（実施例１０）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（３−シアノフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、１４。
【００７２】
【化１８】
2006522093.tif 000020
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した（薗頭カップリング反応では市販の（３−シアノ）ヨードベンゼンを使用した）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，４Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１２，６．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．９３，２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．９３，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７３】
（実施例１１）
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（６−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、ＨＣｌ塩、１５。
【００７４】
【化１９】
2006522093.tif 000021
Ｎ−［（（５Ｓ）−３（４−［４−（６−｛４−アセチルフェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１：１ピリジンＥｔＯＨ溶液４ｍＬに溶かし、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を５０℃まで２時間加熱すると、反応は完結した。反応混合物を真空中で濃縮し、有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥して真空中で濃縮すると、Ｅｔ２Ｏと共にすりつぶした後に白色の固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】
（実施例１２）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−｛６−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝−３−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンアミド、１６。
【００７６】
【化２０】
2006522093.tif 000022
以下の一般手順に従って調製した。
【００７７】
ステップ１．５−ヘキシン酸（４４．６ｍｍｏｌ）およびアルコール（５３．５ｍｍｏｌ）を０℃で一緒に撹拌し、次いでＨＯＢｔ（６８．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３．５ｍｍｏｌ）、およびＨｕｎｉｇ塩基（１３３．８ｍｍｏｌ）を順に加えた。氷浴を取り去り、反応物を室温まで温めて１８時間撹拌した。この時間後、反応混合物を水に注加し、有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濃縮した生成物をクロマトグラフィーにより精製すると、透明な油が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１７（ｄｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、−０．０１（ｓ，９Ｈ）。
【００７８】
ステップ２．実施例２で概説した手順に従い、アルキンをＮ−Ｂｏｃ（３−ヨード）ベンジルアミンとカップリングさせた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｍ，４Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、−０．０３（ｓ，９Ｈ）。
【００７９】
ステップ３．実施例３で概説した一般手順に従い、ＴＢＡＦでシリル保護基を除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【００８０】
ステップ４．実施例１２、ステップ１で概説した一般手順に従い、アゼチジン窒素（例５８７）とのアミド結合形成反応を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｄｔ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８１】
ステップ５．実施例２で概説したようにＢｏｃ保護基を除去し、望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＤ−ｄ６）δ８．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，３Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．０９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８２】
（実施例１３）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［６−（４−アセチルフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、１７。
【００８３】
【化２１】
2006522093.tif 000023
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２、ステップ１と同様に調製した。薗頭カップリング反応では市販の（４−ヨード）アセトフェノンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
（実施例１４）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−｛６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、１８。
【００８５】
【化２２】
2006522093.tif 000024
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２、ステップ１と同様に調製した。ピラゾリルメチル−ヨード−ベンゼンは、文献手順（ＯＰＰＩ、２０００、３２（４）、３８５）に従い、ピラゾールの臭化４−ヨードベンジルによるアルキル化によって得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
（実施例１５）
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−フルオロ−４−［４−（６−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝ヘキス−５−イノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］アセトアミド、１９。
【００８７】
【化２３】
2006522093.tif 000025
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例１２で概説したステップに従って調製した。薗頭カップリング反応ではＮ−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−４−ヨードベンジルアミンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｂｓ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，５Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
（実施例１６）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［５−（４−アミノフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、２０。
【００８９】
【化２４】
2006522093.tif 000026
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２、ステップ１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
（実施例１７）
４−｛５−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−５−オキソペント−１−イニル｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、２１。
【００９１】
【化２５】
2006522093.tif 000027
実施例２と同様に、薗頭カップリング反応と、続くＴＦＡによるＢｏｃ保護基の除去により、市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝６，１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
（実施例１８）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛４−［５−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、２２。
【００９３】
【化２６】
2006522093.tif 000028
実施例２、ステップ１と同様に、薗頭カップリング反応によりヨードウラシルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【００９４】
（実施例１９）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛７−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘプト−６−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、２３。
【００９５】
【化２７】
2006522093.tif 000029
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【００９６】
（実施例２０）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［７−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプト−６−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、２４。
【００９７】
【化２８】
2006522093.tif 000030
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
（実施例２１）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［７−（３−ヒドロキシフェニル）ヘプト−６−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、２５。
【００９９】
【化２９】
2006522093.tif 000031
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｔ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１００】
（実施例２２）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛６−［４−（アミノメチル）フェニル］ヘキス−５−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、２６。
【０１０１】
【化３０】
2006522093.tif 000032
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｂｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
（実施例２３）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［６−（３−ヒドロキシフェニル）ヘキス−５−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、２７。
【０１０３】
【化３１】
2006522093.tif 000033
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｓ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
（実施例２４）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛５−［４−（アミノメチル）フェニル］ペント−４−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、２８。
【０１０５】
【化３２】
2006522093.tif 000034
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
（実施例２５）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、２９。
【０１０７】
【化３３】
2006522093.tif 000035
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
（実施例２６）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−｛４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ペント−４−イノイル］ピペラジン−１−イル｝フェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、３０。
【０１０９】
【化３４】
2006522093.tif 000036
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例３と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１０】
（実施例２７）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−ヘプト−６−イノイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、３１。
【０１１１】
【化３５】
2006522093.tif 000037
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例１と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３，１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄｔ，Ｊ＝３，６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１２】
（実施例２８）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛７−［３−（アミノメチル）フェニル］ヘプト−６−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、３２。
【０１１３】
【化３６】
2006522093.tif 000038
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｓ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．５５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１４】
（実施例２９）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛５−［３−（アミノメチル）フェニル］ペント−４−イノイル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、３３。
【０１１５】
【化３７】
2006522093.tif 000039
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１１６】
（実施例３０）
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］プロプ−２−イニル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、３４。
ステップ１：３−｛３−［４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（アセチルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロプ−１−イニル｝ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３４Ａ
【０１１７】
【化３８】
2006522093.tif 000040
適切な反応剤に置き換えた以外は本質的でない変更を加えて実施例２と同様に調製し、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２によるＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー後に望ましいカップリング生成物を５８〜６２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６，４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１１８】
ステップ２  Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（４−｛３−［３−（アミノメチル）フェニル］プロプ−２−イニル｝ピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド、３４。
【０１１９】
【化３９】
2006522093.tif 000041
ＮＢｏｃ（３４Ａ）アミンをＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）に懸濁し、０℃で３０分間ＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。ＴＬＣ分析は、１時間後に反応か完結していることを示した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、５〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３でＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにかけると、Ｅｔ２Ｏと共にすりつぶした後に望ましい遊離アミン（４ｂ、０．４５２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）が３２％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｂｓ，２Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
（実施例３１）
抗菌活性：
試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏのＭＩＣを、標準的な寒天希釈法により測定した。各類縁体の保存薬物溶液は、好ましい溶媒、通常はＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（１：３）で調製した。各試料の段階的２倍希釈は、滅菌蒸留水のアリコート１．０ｍｌを用いて行った。薬物の各アリコート１．０ｍｌに、融かしたミューラーヒントン寒天培地９ｍｌを加えた。薬物を添加した寒天を混ぜ、１５×１００ｍｍのペトリ皿に注加し、接種に先立って固化および乾燥させた。
【０１２１】
各試験菌のバイアルは、液体窒素冷凍機の気相中に冷凍保存する。試験培養液は、菌に適している培地上で３５℃において一夜増殖させる。滅菌綿棒でコロニーを集菌し、トリプチケースソイブロス（ＴＳＢ）で細胞懸濁液を調製し、０．５マックファーランド標準の濁度に合わせた。各懸濁液の１：２０希釈をＴＳＢで行った。薬物を添加した寒天を含むプレートに、Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターを用いて細胞懸濁液の液滴０．００１ｍｌを接種し、１スポット当たり約１０４〜１０５個の細胞を得る。プレートを、３５℃で一夜インキュベートする。
【０１２２】
インキュベーション後、菌の目に見える増殖を阻害する薬物の最低濃度である最小阻害濃度（ＭＩＣ  μｇ／ｍｌ）を読み取って記録した。
【０１２３】
実施例化合物の抗菌活性を表１に示す。
【０１２４】
【表１】
2006522093.tif 000042
【国際調査報告】
2006522093.tif 000048
2006522093.tif 000049