(57)【要約】神経および精神障害の処置のための薬物としてのアリール縮合アザ多環式化合物の合成における有用な中間体である式Ｉのアリール縮合多環式ラクタムの製造のための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2006517202.tif 000008
の化合物を製造するための方法であって、水素化触媒および酸の存在において、式ＩＩ
【化２】
2006517202.tif 000009
の化合物を水素ガスおよび式Ｒ３ＯＨを有するアルコールで水素化することを含む前記方法：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール‐アルキル、ヘテロアルキルおよびアリール‐アルコキシから独立して選択されるか；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒に単環または二環を形成し；そしてＲ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
ａ．水素化触媒は約５％〜約１０％のパラジウム‐炭素からなり；
ｂ．水素化触媒は触媒対式ＩＩの化合物の重量比が約１：９９〜約１０：９０の範囲で存在し；
ｃ．水素化触媒は水の重量で約３０％〜約６０％からなり；
ｄ．ニトリル基は対応するアミノ基に還元され；そして
ｅ．酸は酸対アミノ基の等価比、約１：１で存在する］。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物の水素化が式
【化３】
2006517202.tif 000010
（式中Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルである）の中間体化合物の形成を引き起こし；そして
ｂ．式ＩＩＩの中間体化合物が式Ｒ３ＯＨ（式中Ｒ３はＣ１〜Ｃ８アルキルである）のアルコールを含む溶媒中で、塩基による処理により式Ｉの化合物に変換される、前記方法。
【請求項３】
式ＩＩＩの中間体化合物が前もって単離されずに式Ｉに変換される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３がＣ３〜Ｃ８であり、そしてアミノ基が酸塩として結合する式ＩＩＩの中間体化合物が、式Ｉの化合物への変換の前に単離される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記水素化触媒が炭上約５％パラジウムからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
触媒対式ＩＩの化合物の前記重量比が約１０：９０である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記水素化触媒が水の約５０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記酸が硫酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基が族Ｉ金属アルコキシドである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基がｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物が以下のものからなる群から選択される、請求項１に記載の方法：
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２．７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
（＋）−３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
（−）−３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
（＋）−３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；および
（−）−３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は式：
【０００２】
【化１】
2006517202.tif 000002
【０００３】
のアリール縮合多環式ラクタムの製造のための方法に関し、式中Ｒ１およびＲ２は以下に記載のとおりである。
式Ｉの化合物は、神経および精神障害の処置のための薬物としての活性を示すある種のアリール縮合アザ多環式化合物の製造における有用な中間体である。
【０００４】
米国特許出願番号第０９／５１４００２号（２０００年、２月２５日出願）は、３−アミノメチル−インダン−１−カルボン酸メチルエステルの製造、およびある種のアリール縮合アザ多環式化合物の合成における中間体としてのその化合物の使用を開示する。
【０００５】
米国特許出願番号第１０／１２４，１３５号（２００２年４月４日出願）は、式Ｉを有する中間体からのアリール縮合アザ多環式化合物の製造を開示する。
神経および精神障害の処置のための薬物としての活性を示すある種のアリール縮合アザ多環式化合物の合成、組成物、および使用の方法は、米国特許第６，４１０，５５０号に開示される。上記の特許出願および特許はそのまま本明細書に参照として援用される。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式：
【０００７】
【化２】
2006517202.tif 000003
【０００８】
を有する化合物を、水素化触媒および酸の存在において式：
【０００９】
【化３】
2006517202.tif 000004
【００１０】
の化合物を水素ガスおよび式Ｒ３ＯＨを有するアルコールで水素化することにより製造するための方法に関する。
Ｒ１およびＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール‐アルキル、ヘテロアルキルおよびアリール‐アルコキシから独立して選択されるか；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒に単環または二環を形成し；
そしてＲ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１１】
触媒は約５％〜約１０％のパラジウム‐炭素である。好ましくは、触媒は約５％パラジウム‐炭素である。好ましい態様において、Ｒ３はＣ１またはＣ２アルキルである。
式ＩＩの化合物の水素化において、ニトリル基は対応するアミノ基に還元される。
【００１２】
本発明は約１：９９〜約１０：９０の触媒対式ＩＩの化合物の重量比を提供する。好ましくは、比は約１０：９０である。
パラジウム‐炭素触媒は水と触媒の混合物として安全に貯蔵される。一般に、該混合物は水の重量で約３０％〜約６０％からなる。本発明の好ましい態様において、触媒は水の重量で約５０％からなる。
【００１３】
酸は酸対アミノ基の等価比、約１：１で存在する。適切な酸には、硫酸、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラ‐トルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸、安息香酸およびサリチル酸が挙げられる。好ましくは、酸は硫酸である。
【００１４】
式：
【００１５】
【化４】
2006517202.tif 000005
【００１６】
の中間体化合物は式Ｒ３ＯＨのアルコールを含む溶媒中、塩基で処理することにより式Ｉの化合物に環化される。好ましくは、塩基は族Ｉ金属アルコキシドである。もっとも好ましくは、塩基はｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムである。
【００１７】
式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物への環化は式Ｒ３ＯＨ（Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである）のアルコールを含む溶媒中で行われる。好ましくは、Ｒ３はＣ１またはＣ２アルキルである。
【００１８】
本発明の好ましい態様において、式ＩＩＩの中間体化合物は中間体ＩＩＩを前もって単離せずに式Ｉの化合物に環化される。
別の態様において、式ＩＩＩの中間体化合物は式Ｉの化合物への変換前に単離される。式ＩＩＩの化合物はＲ３がＣ３〜Ｃ８アルキルであり、そしてアミノ基が酸付加塩として結合する場合、単離されてもよい。例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、サリチル酸、および酒石酸の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
好ましい態様において、式Ｉの化合物は以下のものからなる群から選択される：
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２．７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
（＋）−３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
（−）−３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；
（＋）−３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン；および
（−）−３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−９−オン。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明はスキーム１において説明する反応の順により、式Ｉの化合物を製造するための方法を提供する。
【００２１】
【化５】
2006517202.tif 000006
【００２２】
ステップ１では、式ＩＩの化合物は水素化触媒、Ｒ３ＯＨのアルコールおよび酸の存在下で中間体化合物ＩＩＩに水素化される。反応は、ニトリル基から対応するアミンへの還元、インデン環の飽和、およびケテンアセタールから対応する式−ＣＯ２Ｒ３のエステル基への変換を含む。
【００２３】
Ｒ１およびＲ２は水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、スルホニルアルキル、アルキルアミノ、アミド、エステル、アリール‐アルキル、ヘテロ‐アルキルおよびアリール‐アルコキシから独立して選択されるか；
またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒に単環または二環を形成し；
そしてＲ３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２４】
ステップ１に適切な水素化触媒は、一般に安全のために触媒と水の混合物として貯蔵される。一般に、安全な貯蔵および取り扱いのために、水素化触媒は水の重量で約３０％〜約６０％からなる。
【００２５】
水の存在における式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の固有の不安定性のために、水の導入を制限する触媒および水素化条件を選択することが本発明の目的である。触媒は約５％〜約１０％のパラジウム‐炭素、好ましくは約５％パラジウム‐炭素であり、触媒対式ＩＩの化合物の重量比は約１：９９〜１０：９０である。好ましくは、比は約１０：９０である。
【００２６】
一般に、スキーム１のステップ１で説明する水素化反応の型は、過剰な酸の存在において行われる。本明細書で使用する過剰な酸という用語は、式ＩＩＩのアミノ基に塩として結合しない酸を表す。
【００２７】
式ＩＩの化合物の水素化が酸対アミノ基の等価比、約２：１で行われる場合、生成物の収率は非常に低い。上記の結果に基づき、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は過剰な酸の存在において不安定であると考えられている。
【００２８】
本発明において、酸対アミノ化合物の等価比は１：１であり、その結果すべての酸は式ＩＩＩのアミノ基に塩として結合する。
水素化は硫酸、酢酸、ギ酸、安息香酸またはサリチル酸のような酸、好ましくは硫酸、ギ酸、酢酸、またはパラ‐トルエンスルホン酸、そしてもっとも好ましくは硫酸の存在下で行われる。適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、プロパノール、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの溶媒の任意の混合物、好ましくはメタノールまたはエタノールである。反応は７気圧（約１００ｐｓｉ）まで、好ましくは３〜４気圧（約５０ｐｓｉ）の水素気圧下で、１〜４８時間、好ましくは１２時間行われる。これにより式ＩＩの化合物が生じ、そしてそれはジアステレオマーの混合物であってよい。
【００２９】
スキーム１のステップ１で説明したように、反応物への水または酸の導入を制限する上記の条件は、化学的に安定な環境を提供し、中間体ＩＩＩの収率が改善される。
本明細書で使用する不安定という用語は、式ＩＩまたはＩＩＩのいずれかの化合物が水または過剰な酸の存在において行う、望ましくない化学的副反応の可能性を表す。式ＩＩまたはＩＩＩの化合物が望ましくない副反応を行うと、化合物１の収率は著しく減少する。化学的に安定な環境という用語は、式ＩＩまたはＩＩＩの化合物が水または酸により望ましくない副反応を行う可能性が比較的低いことを表す。
【００３０】
スキーム１のステップ２は式Ｉのラクタムの形成である。式（ＩＩＩ）のアミノ酸エステルは、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、メトキシドナトリウム、エトキシドナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、メトキシドカリウム、およびエトキシドカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、メチルイミダゾール、ルチジン、ピリジン、メチルモルホリン、エチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｓｄｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）のような塩基で処理される。好ましくは、塩基はグループＩ金属アルコキシドである。もっとも好ましくは、塩基はｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムである。アルコキシド塩基は好ましくは非常に低い水酸化ナトリウム含有量を有する。
【００３１】
適切な溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、アセトニトリル、トルエン、または任意の先に記載の溶媒の混合物、好ましくはメタノールまたはメタノールとエチルアセテートの混合物である。反応は０℃〜１２０℃、好ましくは室温で行われる。反応は０．５時間〜７２時間、好ましくは６時間行い、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３２】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の上記の副反応に基づき、ステップ２の溶媒は最少量の水を含有する。
好ましい態様において、式ＩＩの中間体化合物はステップ２の環化反応の前に単離しない。塩基は中間体ＩＩＩのろ過液に直接添加し、続いてラクタム１に環化される。
【００３３】
別の態様において、中間体化合物ＩＩＩはＲ３がＣ３〜Ｃ８であり、そしてアミノ基が酸付加塩として結合する場合、単離されてもよい。例としてはｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、サリチル酸、および酒石酸の塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
単離された化合物の形状、または前もって単離しない溶液としてのいずれかの中間体ＩＩＩは上記の環化条件に従ってラクタム１に変換されてもよい。
式Ｉの化合物は神経および精神障害の処置において活性を示すアリール縮合アザ多環式化合物の合成における有用な中間体である
式ＩＩの化合物から式ＩＶのアリール縮合アザ多環式化合物への変換はスキーム２で説明する。
【００３５】
【化６】
2006517202.tif 000007
【００３６】
式中、Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非共役Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、ベンジルまたはアルコキシＣ１〜Ｃ６である。
ステップ１では、式ＩＩの化合物の水素化により中間体ＩＩを得て、それはステップ２においてメタノール中のｔ−ブトキシドナトリウムにより環化され、式Ｉのラクタムを形成する。カルボニル官能基はステップ３においてナトリウムボロヒドリド‐三フッ化ホウ素により還元され、式ＩＶのアリール縮合アザ多環式化合物が得られる。
【００３７】
式ＩＶの具体的な化合物の例としては以下の化合物が挙げられる：
４−エチニル−５−クロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ビストリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−クロロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−アミノ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；および
４，５−ジフルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−ニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジニトロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４，５−ジクロロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−３−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−３−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
４−フルオロ−５−トリフルオロメチルメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（＋）−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
（−）−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；および薬剤的に受容できるその塩。
【００３８】
スキーム２のステップ１のステップ４において、式ＩＶの誘導体は式ＩＶの第２アミンと式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒドを縮合することにより製造される。
式Ｖの化合物は神経ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結合し、コリン作動性機能の調節に有用である。そのような化合物は炎症性大腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびクローン病を含むが、それらに限定されない）、過敏性腸管症候群、痙攣性ジストニア、慢性疼痛、急性疼痛、セリアック病、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、鬱病、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害、高血圧、多食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、クロム親和細胞腫、進行性核上麻痺、薬物依存および耽溺（たとえば、ニコチン（および／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、オピオイドまたはコカインに対する依存性、またはそれらに対する耽溺）、頭痛、偏頭痛、脳卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫神経症（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動亢進症、精神分裂病（統合失調症）、多発梗塞性痴呆、加齢による認知減退、てんかん（小発作欠神てんかんを含む）、アルツハイマー型老人性痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥多動性障害およびトゥーレット症候群の処置に有用である。
【００３９】
式Ｖの化合物、およびそれらの薬剤的に受容できる塩（以後“活性化合物”）は経口、経皮（たとえば、パッチによる）、鼻腔内、舌下、直腸内、非経口または局所経路のいずれかにより投与することができる。経皮および経口投与が好ましい。処置される対象の体重および状態、ならびに選択された投与経路に依存して必然的に変動が生じることになるが、これらの化合物は、最も好ましくは、単回または分割投与において、１日につき約０．０１ｍｇ〜１５００ｍｇまで、好ましくは１日につき約０．１〜約３００ｍｇまでの範囲の投与量で投与される。しかし、１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇまでの範囲である投与量レベルが最も好ましく使用される。処置される対象者の体重や状態および上記医薬品に対する個々の反応、ならびに選択された医薬製剤の型およびそのような投与が行われる期間、間隔に依存してやはり変動が生じてもよい。ある例では上記の範囲の最低限以下の投与量レベルで十分に適切であり、一方別の例では、１日を通した投与のために、より多い投与量を初めにいくつかの少ない投与量に分割すれば、どのような有害な副作用も引き起こさずに、そのようなより多い投与量を使用することができる。
【００４０】
活性化合物は、先に示したいくつかの経路のいずれかにより、単独で、または薬剤的に受容できるキャリアもしくは希釈剤と一緒に投与することができる。より具体的には、活性化合物は多様な異なる剤形で投与することができる、たとえばそれらは錠剤、カプセル剤、経皮パッチ、バッカル剤、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用溶液、エリキシル剤、シロップ剤などの形状において、種々の薬剤的に受容できる不活性なキャリアと組み合わせることができる。そのようなキャリアには、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が挙げられる。さらに、経口医薬組成物は適切に甘味付け、および／または風味付けされてもよい。一般に、活性化合物は重量で約５．０％〜約７０％までの範囲の濃度レベルでそのような剤形中に存在する。
【００４１】
経口投与の場合には、錠剤は種々の添加剤、崩壊剤、潤滑剤および充填剤を含んでいてよい。
経口投与のための水性懸濁剤には香料、着色料、および希釈剤が含有されてよい。
【００４２】
非経口投与の場合には、活性化合物の溶液は適切に緩衝液でｐＨを調節されてよく、そして植物油またはプロピレングリコールで希釈されてもよい。
以下の実施例はより詳細な説明のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００４３】
実施例１
３−アミノエチル−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
初めの反応装置に３−［１，３］ジオキソラン−２−イリデン−３Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（４７．３ｋｇ  ２２３．９モル）および５％  パラジウム‐炭素（５０％  水；４．７ｋｇ）を満たした。メタノール（１２６ｋｇ）を反応装置２に満たし、０℃〜５℃に冷却した。０℃〜５℃において反応装置２のメタノールに硫酸（２２．３ｋｇ）を添加した。この酸溶液は必要になるまで０℃〜５℃に保持した。反応装置１に０℃〜５℃でメタノール（１３６．５ｋｇ）を満たした。両反応装置は独立してパージし、酸および触媒由来の水へのケテンアセタールの曝露時間を最少化した。反応装置２のメタン／硫酸溶液に０℃〜５℃において反応装置１の内容物を加え、水素を速やかに導入して水素化を開始した。反応装置１の内容物は５ｐｓｉｇにおいて０℃で水素化を開始し、水素の取込が終わるまで、ゆっくり少しずつ５０〜５５℃まで温度を上げた。反応完了を確かめるために、反応物から試料を抽出し、一旦完了と見なされると、反応装置１を窒素でパージし、２０℃〜２５℃に冷却した。その後反応装置１の内容物をろ過して消費された触媒を除去し、触媒ケーキをメタノール（１６５ｋｇ）ですすいだ。反応装置１のろ液およびメタノール洗浄物は、次のステップでの使用するために分離せずに保持した。
【００４４】
実施例２
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０．２．７］ドデカ−２，４，６−トリエン−９−オン
実施例１で得られたメタノール溶液（５３９Ｌ、４６ｋｇ  理論値）は反応装置１で容積１１４Ｌに濃縮した。メタノール（４６０Ｌ）および２５％  メトキシドナトリウム／メタノール溶液（１２４Ｌ）を１５℃〜２５℃で反応装置２に満たした。反応装置１の内容物は１５℃〜２５℃で、反応装置２にゆっくり満たした。１５℃〜２５℃においてメタノール（１９Ｌ）で反応装置１をすすぎ、洗浄液を反応装置２に移した。反応装置２の内容物は１５℃〜２５℃で１５時間撹拌した。反応物から試料を抽出し、一旦完了と見なされると１５℃〜２５℃で８５％  リン酸（２０Ｌ）を数回に分けて添加し、ｐＨ４．５〜５に調整した。１５℃〜２５℃で反応装置２の内容物を１４８Ｌに濃縮し、その後水（３２２Ｌ）を反応装置２に添加した。１５℃〜２５℃で反応装置２の内容物を３６７Ｌに濃縮し、その後メチレンクロリドを反応装置２に加えた。次に反応装置２の内容物を３０分間撹拌し、その後４５分間放置した。層を分離し、水層を再びメチレンクロリド（４５Ｌ）で抽出した。合わせた、生成物に富むメチレンクロリド層は水（９１Ｌ）で洗浄した。メチレンクロリド層は清潔な反応装置２に戻し、容積６４Ｌに濃縮した。反応装置２に酢酸エチル（１８５Ｌ）をゆっくり加え、反応装置２の内容物を６４Ｌに濃縮した。酢酸エチルの添加を繰り返してもう１回濃縮し、１５℃〜２５℃において、反応装置２の還元された酢酸エチル生成物スラリーを冷却した。２．５時間かけて反応装置２の内容物を粒状にし、その後ろ過した。フィルターケーキは酢酸エチル（３４Ｌ）で洗浄し、生成物は４０℃で乾燥させた。融点は１６８℃〜１６９℃であった。
【国際調査報告】
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