(57)【要約】本発明は一般式(I)【化１】2006507246.tif 000285（式中、基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、及びｋは請求項１に示された意味を有する）のカルボキサミド化合物に関する。また、本発明は前記カルボキサミド化合物の製造方法及び少なくとも一種の本発明のカルボキサミドを含む薬物に関する。本発明の薬物はそのMCH-受容体拮抗活性のために代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、拒食症、過食症、及び糖尿病を治療するのに適している。
2006507246.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2006507246.tif 000249
のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩。
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-もしくは-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-もしくは-NR13-により置換されていてもよく、その結果、ヘテロ原子が互いに直接連結されず、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、かつ／又は
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-4-アルキル-、C1-3-アルコキシ-C2-6-アルキル-、アミノ-C2-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル-を表し、
Ｘは単結合又はC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=CH-又は-C≡C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又は１個のＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのアルキレンブリッジはR1及びＸに連結されたＮ原子を含むようにR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、
ＺはC1-4-アルキレンブリッジを表し、付加的なC1-4-アルキレンブリッジを有する２個の隣接Ｃ原子は互いに連結されていてもよく、基Ｚ中で、-CH2-基は-O-又は-NR5-により置換されていてもよく、かつ
そのアルキレンブリッジの１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基、C1-3-アルコキシ基、アミノ-C1-3-アルキル-基、C1-3-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル-基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-基及び／又は１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
R3はR3に連結されたＮ原子を含むようにＺに連結されて、複素環基を形成してもよく、
Ａ、Ｙは互いに独立にCyについて示された意味の一つを有し、
R1は基Ｘ並びにR1及びＸに連結されたＮ原子を含むようにＹに連結されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
R3は基Ｚ並びにR3及びＺに連結されたＮ原子を含むようにＹに連結されて、Ｙに縮合された飽和又は部分不飽和複素環基を形成してもよく、又は
Ａ及びR3は式Ｉの基
【化２】
2006507246.tif 000250
が部分式II
【化３】
2006507246.tif 000251
の基を表し、かつ
Ｑが部分式IIIa〜IIIg
−CR6R7−          IIIa
−CR6＝CR7−       IIIb
−N＝ＣR8−        IIIc
−Ｎ＝Ｎ−         IIId
−CO−ＮR9−       IIIe
−ＣR8＝Ｎ−       IIIf
−CO−             IIIg
から選ばれた基を表し、
L1、L2、L3が互いに独立にR20について示された意味の一つを表すような様式で互いに連結されてもよく、
ＢはC1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-を表し（１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換又は多置換されていてもよい）、又は
Cyについて示された意味の一つを有し、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合は炭素環式部分又は必要により縮合されていてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、又は複素環部分のＮ原子もしくはＣ原子を介して形成され、
ｋが０である場合、基Ｂ及び基Ａは互いに共通のＣ原子を介して連結されてスピロ環式環系を形成してもよく、又は
２個の共通の隣接原子を介して連結されて縮合二環式環系を形成してもよく、
Ｗは単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ-基、オキシ-C1-4-アルキレン-基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン-基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基を表し、
１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
定義アルキレン、オキシアルキレン及びアルキレンオキシアルキレンを有するＷはまた二重結合を介してＢに連結されてもよく、
ｋは０又は１を表し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和５〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された、２個の共通の隣接Ｃ原子を介して連結されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にR16について示された意味の一つを有し、
R6、R7、R8、R9は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル基、ω-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル-基又はω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基を表し、またR6、R7、R8は互いに独立にハロゲンを表し、
R11はR15-O-、R15-O-CO-、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCy-を表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はR17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O-、R15-O-CO-、R16R17N-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル-、R15-O-CO-C1-3-アルキル-、R16R17N-C1-3-アルキル-、R18R19N-CO-C1-3-アルキル-又はCy-C1-3-アルキル-を表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-又はピリジニルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、アミノ-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C1-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-6-アルキル-を表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、C1-3-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル-、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキルスルホニル-又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-を表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキル-を表し、又はR22について示された意味の一つを有し、
R21はC1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-3-アルキルスルホニル、フェニルカルボニル又はフェニル-C1-3-アルキル-カルボニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ-、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ、カルボキシ、H-CO-、C1-3-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル-、C1-3-アルキル-スルフィニル-、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-、アセチルアミノ-、プロピオニルアミノ-、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ-、フェニルカルボニルメチルアミノ-、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ-、アミノカルボニルアミノ-又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を表し、
基及び残基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9及びR11〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のフェニル環は互いに独立に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、アセチルアミノ-、アミノカルボニル、CN、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を更に有し、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
R3がＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C1-3-アルコキシ-C2-6-アルキル-、アミノ-C2-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル-を表し、
ＢがCyについて示された意味の一つを有し、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合が炭素環式部分又は必要により縮合されてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、又は複素環部分のＮ原子もしくはＣ原子を介して形成され、
ｋが０である場合、基Ｂ及び基Ａが共通のＣ原子を介して互いに連結されてスピロ環式環系を形成してもよく、又は
２個の共通の隣接原子を介して連結されて縮合された、二環式環系を形成してもよく、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル-を表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ジオキソラン-2-イル、C1-3-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキルスルホニル-又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-を表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ-、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ、カルボキシ、C1-3-アルキルカルボニル、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル、C1-3-アルキル-スルフィニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ-もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-、アセチルアミノ-、プロピオニルアミノ-、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ-、フェニルカルボニルメチルアミノ-、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ-又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を表し、
基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9及びR11〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
基Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R4〜R9、R11〜R14、R16及びR18〜R21並びにｋが請求項１記載の意味を有し、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子が夫々の場合に生体内で置換し得る基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩。
【請求項３】
基Ａが請求項１でCyについて示された意味を有することを特徴とする、請求項１又は２記載のカルボキサミド化合物。
【請求項４】
Ａ及びR3は式Ｉの基
【化４】
2006507246.tif 000252
が部分式II
【化５】
2006507246.tif 000253
の基を表し、かつ
Ｑが部分式IIIa〜IIIg
−CR6R7−          IIIa
−CR6＝CR7−       IIIb
−N＝ＣR8−        IIIc
−Ｎ＝Ｎ−         IIId
−CO−ＮR9−       IIIe
−ＣR8＝Ｎ−       IIIf
−CO−             IIIg
から選ばれた基を表し、かつ
L1、L2、L3、R6、R7、R8及びR9が請求項１に示された意味を有するような様式で互いに連結されていることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項５】
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル-もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル-、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル-を表し、
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
フェニル基が請求項１に定義された基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項６】
R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、及びピペラジンから選ばれた基を形成するような様式で請求項１記載のアルキレンブリッジを形成し、遊離イミン官能基がR13で置換されていてもよく、
請求項１に従って、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なる炭素環式基もしくは複素環基Cyで請求項１に明記された様式で置換されていてもよく、
R13、R14及びCyが請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項７】
基
【化６】
2006507246.tif 000254
が下記の部分式
【化７】
2006507246.tif 000255
【化８】
2006507246.tif 000256
【化９】
2006507246.tif 000257
の一つに従う意味を有し、
基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ基R1R2Nにより形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R13、R14、R20、R21及びＸが請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項６記載のカルボキサミド化合物。
【請求項８】
Ｘが単結合又はC1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C2-6-アルキニレン、C1-6-アルキレンオキシ、カルボニル、カルボニル-C1-6-アルキレンもしくはC1-6-アルキレン-アミノから選ばれた非分岐ブリッジを表し、そのアミノ基がR4で置換されていてもよく、１個又は２個のＣ原子が請求項１に明記されたように置換されていてもよく、かつ／又はそのアルキレンブリッジが請求項１に明記されたようにR1に連結されてもよいことを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項９】
Ｘが単結合、カルボニル又はメチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン及び1,4-ブチレンから選ばれたアルキレンブリッジを表し、
１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項８記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１０】
Ｚがメチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,4-ブチレン、メチレンオキシ、1,2-エチレンオキシ、1,3-プロピレンオキシ又は1,4-ブチレンオキシを表し、
１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R3がR3に結合されたＮ原子を含むようにＺに連結されて複素環基を形成してもよいことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１１】
Ｚがブリッジ-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-及び-CH2-O-の群から選ばれ、又はＺは部分式
【化１０】
2006507246.tif 000258
の基が1,3-ピロリジニレン、1,3-ピペリジニレン、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1,3-イレン及び3-ヒドロキシ-1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するような様式でR3に結合されることを特徴とする、請求項１０記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１２】
R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ-n-プロピル及び2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-の中から選ばれ（上記基中で、１個、２個又は３個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい）、又はＨ、アミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル-の中から選ばれることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１３】
基Ｙが２価の環式基1,2-シクロプロピレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロペンテニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキシレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキセニレン、1,4-シクロヘプチレン、1,4-シクロヘプテニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピロリニレン、1,3-ピロリレン、1,4-ピペリジニレン、1,4-テトラヒドロピリジニレン、1,4-ジヒドロピリジニレン、2,4-及び2,5-ピリジニレン又は1,4-ピペラジニレンの中から選ばれ、
上記５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された２個の共通の、隣接Ｃ原子により連結されてもよく、
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、
R1が請求項１に明記されるようにＹに連結されてもよく、かつ／又はR3がＹに連結されてもよく、かつ
R1、R3、R20及びR21が請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１４】
R1は部分式
【化１１】
2006507246.tif 000259
の基が下記の部分式
【化１２】
2006507246.tif 000260
から選ばれた意味を有するような様式でＹに結合されることを特徴とする、請求項１３記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１５】
基Ａが２価の環式基1,2-シクロプロピレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロペンテニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキシレン、1,3-及び1,4-フェニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキセニレン、1,4-シクロヘプチレン、1,4-シクロヘプテニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピロリニレン、1,3-ピロリレン、1,4-ピペリジニレン、1,4-テトラヒドロピリジニレン、1,4-ジヒドロピリジニレン、2,4-及び2,5-ピリジニレン、1,4-ピペラジニレン、7-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2,7-ジイル及び8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3,8-ジイルの中から選ばれ、
上記５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された２個の共通の、隣接Ｃ原子により結合されてもよく、
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又はそれらが一つ以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、かつ
R20、R21及びＹが請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１、２、３及び５から１３のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１６】
基Ｂがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノニル、シクロヘキセニル、フェニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、1H-ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、フラニル及びチエニルの中から選ばれ、
基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合が炭素環式部分又は必要により縮合されていてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、或いは複素環部分のＮ原子又はＣ原子を介してなされ、又は
Ｂが二重結合により連結された基Ｗと一緒になって基シクロペンチリデン-メチル、シクロヘキシリデン-メチル及びシクロヘキサノン-4-イリデン-メチルから選ばれ、かつ
上記環式基が一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、かつ
R20及びR21が請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１７】
基ＢがC1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-の中から選ばれ、１個以上のＣ原子がハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基がR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ
Ｗが単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ基、オキシ-C1-4-アルキレン-基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン-基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基を表し、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
ｋが０又は１を表し、かつ
R20が請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１８】
ｋが０であり、かつ基Ａが共通のＣ原子により基Ｂに結合されてスピロ環式環系を形成し、
基Ａが飽和５〜７員炭素環式基又は複素環基を表し、かつ基Ｂが飽和４〜７員炭素環式基又は複素環基を表し、かつ
複素環基が夫々の場合にＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を含み、かつフェニル環又はピリジン環が２個の隣接Ｃ原子により５〜７員の基Ｂに縮合されてもよく、かつ
上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、縮合されたフェニル環の場合にそれらが更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、R20及びR21が請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１９】
ｋが０であり、かつ基Ｂが２個の共通の、隣接原子により基Ａに結合されて縮合された、二環式の飽和、不飽和又は芳香族の、８〜12員の炭素環式環系又は複素環系を形成し、
その複素環環系がＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有し、かつ
その二環式環系が１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、縮合されたフェニル環の場合にそれがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、R20及びR21が請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２０】
Ｗが単結合、-CH2-又は-CH=であることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２１】
Ｙ、Ａが互いに独立に２価の環式基1,4-フェニレン、1,4-シクロヘキシレン、1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ピペリジニレン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1,4-イレン、2,5-ピリジニレン及び1,4-ピペラジニレンの中から選ばれ、Ａがまた請求項３に従ってR3に連結されてもよく、かつ上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
Ｂがフェニル又はシクロヘキシルを表し、上記基がR20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はそのフェニル環が更にニトロにより一置換されていてもよく、R20が請求項１又は２に示された意味を有し、かつ
Ｗが単結合、-CH2-又は-CH=であり、かつ
Ｚが-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-又は-CH2-O-を表し、又は
式Ｉの部分式
【化１３】
2006507246.tif 000261
の基が1,3-ピロリジニレン及び1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するような様式でR3に結合され、かつ
R3、R20及びR21が請求項１、２及び／又は１２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から２０のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２２】
式I.1〜I.14
【化１４】
2006507246.tif 000262
【化１５】
2006507246.tif 000263
【化１６】
2006507246.tif 000264
（式中、
Ｕ、Ｖは互いに独立にＣ又はＮを表し、
R23、R24は互いに独立にＨ、Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ-プロピル又はn-プロピルを表し、
式I.1〜I.6中で、R24は部分式
【化１７】
2006507246.tif 000265
の基が1,3-ピロリジニレン及び1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するような様式でR3に連結されてもよく、
R25、R26、R27は互いに独立に請求項１又は２に記載のR20について示された意味の一つを有し、又はフェニル基の場合にはまた単にニトロを表し、繰り返して現れる基R25、R26、R27は同じ、又は異なる意味を有してもよく、かつ
ｊは０、１、２、３又は４であり、かつ
ｍ、ｎは互いに独立に０、１又は２を表し、かつ
L1、L2、L3、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R20及びＸは請求項１、２、５〜９及び／又は１２に示された意味を有する）
の中から選ばれた請求項１から２１のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２３】
式I.15
【化１８】
2006507246.tif 000266
（式中、
ＢはC1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-の中から選ばれ、１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ
Ｗは単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ-基、オキシ-C1-4-アルキレン-基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン-基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
ｋは０又は１を表し、かつ
Ｕ、Ｖ、R23、R24、R26、R27、ｍ、ｎ、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R20及びＸは請求項２２に示された意味を有する）
により特徴づけられる、請求項１から２２のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２４】
Ｕ及びＶが夫々の場合にＣ原子を表すことを特徴とする、請求項２２又は２３記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２５】
R1、R2が互いに独立に請求項５及び／又は６記載の意味を有し、かつ
R3が請求項１２記載の意味を有し、かつ
Ｘが請求項８又は９記載の意味を有し、
基R1R2N-X-がまた請求項７記載の意味を有してもよいことを特徴とする、請求項２１、２２、２３又は２４記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２６】
Ｘが-CH2-、-CH(CH3)-又は-C(CH3)2-であることを特徴とする、請求項２１から２５のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２７】
R25、R26、R27が互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを表し、フェニル基の置換の場合にはそれらがまたニトロを表してもよく、繰り返して現れる基R25、R26、R27が同じ、又は異なる意味を有してもよく、かつ
ｊが０、１又は２であり、かつ
ｍ、ｎが互いに独立に０又は１であることを特徴とする、請求項２１から２６のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２８】
R6、R7、R8及び／又はR9が互いに独立にＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ-プロピル又はn-プロピルを表し、R6、R7の場合にはまたＦを表すことを特徴とする、請求項１から２７のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項２９】
式
(1)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(2)  3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン
(3)  3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン
(4)  7-(4-メトキシ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(5)  7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(6)  7-(4-フルオロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(7)  7-(4-エチル-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(8)  2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン
(9)  2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン
(10)  7-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(11)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
(12)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(13)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(14)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(15)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(16)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
(17)  5-(4-フルオロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-イソインドール-1,3-ジオン
(18)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(19)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(20)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(21)  4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(22)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-メチル-アミド
(23)  4-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサンカルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(24)  4-メチルフェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(25)  4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(26)  4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(27)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル〕-アミド
(28)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-アミド
(29)  4-シクロヘキシル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(30)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(31)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(32)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-〔6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル〕-エチル}-アミド
(33)  7-(3-メトキシ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(34)  4-(4-オキソ-シクロヘキシル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(35)  4-シクロヘキシル-1-シクロヘキシルカルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(36)  4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(37)  4-シクロヘキシル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(38)  4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(39)  4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(40)  4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(41)  4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(42)  (4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル〕-メタノン
(43)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル〕-アミド
(44)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-シクロヘキシル)-エチル〕-アミド
(45)  4-ベンジル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(46)  4-(4-オキソ-シクロヘキシリデンメチル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(47)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(48)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
(49)  4-ピペリジン-1-イル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(50)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
(51)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(52)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
(53)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(54)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-{4-〔4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル〕-フェニル}-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン
(55)  6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2H-イソキノリン-1-オン
(56)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(57)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(58)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(59)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(60)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-エン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(61)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(62)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-〔(ジイソプロピルアミノ)-メチル〕-フェニル}-エチル)-アミド
(63)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(64)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(65)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(66)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(67)  4-ペント-1-インイル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(68)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド
(69)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチル〕-アミド
(70)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(71)  2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(72)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-アミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(73)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(74)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ〔3.4〕オクト-6-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(75)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-エチル〕-アミド
(76)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-エチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(77)  4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(78)  4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(79)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(80)  4'-ブロモ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(81)  4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(82)  4'-エチル-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(83)  tert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-イルメチル〕-カルバミネート
(84)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(85)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(86)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-〔(シクロプロピルメチル-アミノ)-メチル〕-フェニル}-エチル)-アミド
(87)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(88)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-{〔(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-フェニル)-エチル〕-アミド
(89)  tert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート
(90)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(91)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-アゼチジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(92)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(93)  4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(94)  4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(95)  2'-フルオロ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(96)  5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(97)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(98)  4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(99)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イルエチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
の中から選ばれた請求項１又は２記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３０】
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(30)、(47)及び(50)〜(99)の中から選ばれた請求項２９記載のカルボキサミド化合物。
【請求項３１】
式Ｉ
【化１９】
2006507246.tif 000267
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3及びｋは請求項１から２８に明記された意味の一つを有する）
のカルボキサミド化合物の調製方法であって、
Ａが基Ａに連結されていない基R3を表す場合、
a)  Ａが窒素原子を介してカルボキサミド基に連結された窒素複素環基（これはまた窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を有してもよい）を表す場合に、式I-1
【化２０】
2006507246.tif 000268
（式中、R1、R2、R3、Ｘ、Ｙ及びＺは先に示された意味を有する）
の少なくとも一種のアミン化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種の塩基の存在下でCDT（1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)）及び式I-2
【化２１】
2006507246.tif 000269
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ及びｋは先に示された意味を有し、かつ基Ａは二級アミン機能を有する）
の少なくとも一種の二級アミン化合物と反応させ、また
b)その他の場合について、式I-3
【化２２】
2006507246.tif 000270
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ及びｋは先に示された意味を有する）
の少なくとも一種のカルボン酸化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種の塩基の存在下でTBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート）及び式I-1
【化２３】
2006507246.tif 000271
（式中、R1、R2、R3、Ｘ、Y及びＺは先に示された意味を有する）
の少なくとも一種のアミン化合物と反応させ、また
Ｂが基Ａに連結された基R3である場合に、
a)意味-CR6R7-(IIIa)（R6及びR7は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ia.1
【化２４】
2006507246.tif 000272
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びＺは明記された意味を有する）
のアミン化合物を式Ia.2
【化２５】
2006507246.tif 000273
（式中、R6、R7、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体と反応させ、
b)意味-CR6=CR7-(IIIb)（式中、R6及びR7は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ib.2
【化２６】
2006507246.tif 000274
（式中、R6、R7、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のイソキノリノン誘導体を式Ib.3
【化２７】
2006507246.tif 000275
（式中、Ｙ及びＺは明記された意味を有し、かつOMsは好適な脱離基、好ましくはメシレートを表す）
の求電子化合物と反応させて、式Ib.4
【化２８】
2006507246.tif 000276
（式中、R6、R7、Ｗ、Ｂ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のイソキノリン誘導体を得、更に式Ib.4のイソキノリン誘導体を既知の方法により誘導体化して式Ｉの化合物を生成し、
c)意味-N=CR8-(IIIc)（式中、R8は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ic.4
【化２９】
2006507246.tif 000277
（式中、R8、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のフタラジノン誘導体を式Ic.5
【化３０】
2006507246.tif 000278
（式中、Ｙ及びＺは明記された意味を有し、かつOMsは脱離基、好ましくはメシレートを表す）
の求電子化合物と反応させて、式Ic.6
【化３１】
2006507246.tif 000279
（式中、R8、Ｗ、Ｂ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のフタラジノン誘導体を生成し、こうして得られた式Ic.6のフタラジノン誘導体を既知の方法により更に誘導体化して式Ｉの化合物（式中、Ｑが-N=CR8-(IIIc)を表す）を生成し、
d)意味-N=N-(IIId)を有する基Ｑの場合、式Id.1
【化３２】
2006507246.tif 000280
（式中、R1、R2、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のo-アミノ-ベンズアミド誘導体を好適なニトリル化合物及び酸の存在下で反応させて式Ｉの化合物（式中、Ｑは-N=N-を表す）を生成し、
e)意味-CO-NR9-(IIIe)（式中、R9は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ie.1
【化３３】
2006507246.tif 000281
（式中、R1、R2、R9、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のo-アミノ-ベンズアミド誘導体をCDI（カルボニルジイミダゾール）の存在下で反応させて式Ｉの化合物（式中、Ｑは-CO-NR9-を表す）を生成し、
f)意味-CR8=N-(IIIf)（式中、R8は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式If.1
【化３４】
2006507246.tif 000282
（式中、R1、R2、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のo-アミノ-ベンズアミド誘導体をR8について明記された意味を有するカルボン酸R8COOH及び／又は相当する活性化カルボン酸誘導体と反応させて式Ｉのキナゾリノン誘導体（式中、Ｑは-CR8=N-を表す）を生成し、
g)意味-CO-(IIIg)を有する基Ｑの場合、式Ig.2
【化３５】
2006507246.tif 000283
（式中、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のイソベンゾフランジオン誘導体を式Ig.1
【化３６】
2006507246.tif 000284
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びＺは明記された意味を有する）
のアミンと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｑは-CO-を表す）を生成することを特徴とする上記式Ｉのカルボキサミド化合物の調製方法。
【請求項３２】
請求項１から３０のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物の生理学上許される塩。
【請求項３３】
必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３４】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３５】
哺乳類の食事挙動に影響するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項３６】
哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項３７】
MCH-受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項３８】
MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患を予防し、かつ／又は治療するのに適している、医薬組成物を調製するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項３９】
代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症を予防し、かつ／又は治療するのに適している、医薬組成物を調製するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項４０】
肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎を予防し、かつ／又は治療するのに適している、医薬組成物を調製するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項４１】
高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害を予防し、かつ／又は治療するのに適している、医薬組成物を調製するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項４２】
排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症を予防し、かつ／又は治療するのに適している、医薬組成物を調製するための請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩の使用。
【請求項４３】
請求項１から３０のいずれか１項に記載の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項３３から３８のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項４４】
必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、
請求項１から３０のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物及び／又は請求項３２記載の塩から選ばれた第一活性物質、及び
糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規カルボキサミド化合物、それらの調製方法及びそれらの生理学上許される塩だけでなく、MCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬製剤を調製する際のそれらの使用に関する。更に、本発明は食事挙動に影響し、また哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は本発明の化合物を含む組成物及び薬物、並びにそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
食物の摂取及び生体中のその転化は全ての生物の寿命に必須の部分である。それ故、食物の摂取及び転化の逸脱は一般に問題そしてまた病気をもたらす。特に工業化された国における、ヒトのライフスタイル及び栄養の変化は、最近の数十年で肥満を促進していた。冒された人々では、肥満が制限された運動及び生活の質の低下を直接もたらす。肥満がしばしばその他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂血症、高血圧、動脈硬化及び冠心臓疾患をもたらすという付加的な因子がある。更に、高体重単独は支持及び運動装置に増大された歪を加え、これが慢性の痛み及び疾患、例えば、関節炎又は骨関節炎をもたらし得る。こうして、肥満は社会に重大な健康問題である。
肥満という用語は過剰の脂肪組織を意味する。これに関して、肥満は基本的には健康リスクをもたらす肥満の増大されたレベルと見られるべきである。過去の分析では、正常な個体と肥満を患っている個体の間の区別を正確に描くことは可能ではないが、肥満を伴う健康リスクは肥満のレベルが増大するにつれて絶えず上昇すると推定される。簡素化のために、本発明において、25の値より上、更に特に30より上の、体質量インデックス(BMI)（これは自乗された身長（メートル）により割られた測定された体重（キログラム）と定義される）を有する個体は肥満を患っていると見なされることが好ましい。
肉体的な活動及び栄養の変化は別にして、現在、体重を有効に減少するための確かな治療選択肢はない。しかしながら、肥満は重大かつ更には寿命に脅威の疾患の発生における主要なリスク因子であるので、肥満の予防及び／又は治療のための医薬活性物質を入手することはいっそう重要である。ごく最近提案された一つのアプローチはMCHアンタゴニストの治療上の使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925を参照のこと）。
【０００３】
メラミン濃縮ホルモン(MCH)は19アミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。それは主として哺乳類の視床下部中で合成され、そこから視床下部神経細胞の突起により脳のその他の部分に移動する。その生物学的活性はロドプシン関連GPCRのファミリーからの２種の異なる糖タンパク質結合受容体(GPCR)、即ち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によりヒト中で媒介される。
動物モデルにおけるMCHの機能についての研究はエネルギーバランスを調節する際、即ち、代謝活性及び食物摂取を変化する際のペプチドの役割について良好な指示を与えた〔1,2〕。例えば、ラットにおけるMCHの心室内投与後に、食物摂取が対照動物と較べて増大された。更に、対照動物より多くのMCHを生じるトランスジェニックラットは、高脂肪食を与えられた場合、実験で変化されたMCHレベルを生じない動物よりも有意に多い体重を得ることにより応答した。また、食物についての増大された欲求の段階とラットの視床下部中のMCH mRNAの量の間に顕著な相関関係があることがわかった。しかしながら、MCHノックアウトマウスによる実験がMCHの機能を示すのに特に重要である。ニューロペプチドの損失は減少された脂肪質量を有するやせた動物をもたらし、これらは対照動物より有意に少ない食物を摂取する。
MCHの食欲抑制の作用はげっ歯類でGAs-結合MCH-1Rにより媒介される〔3-6〕。霊長類、白イタチ及びイヌと違って、第二受容体がげっ歯類では従来見られなかった。MCH-1Rを失った後、ノックアウトマウスは一層低い脂肪質量、増大されたエネルギー転化を有し、高脂肪食で飼育された場合に、対照動物と較べて体重を増やさない。エネルギーバランスを調節する際のMCH-MCH-1R系の重要性の別の指示は受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験に由来する〔3〕。長期試験では、アンタゴニストで治療された動物はかなりの量の体重を失う。
【０００４】
MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、その食欲抑制作用に加えて、ラットについての挙動実験で付加的な不安除去作用及び抗鬱作用をまた奏する〔3〕。こうして、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスを調節するだけでなく、感情性にも関係するという明らかな指示がある。
文献：
1.  Qu, D.ら著“摂食挙動の重要な調節におけるメラニン濃縮ホルモンに関する役割”Nature, 1996. 380(6571): 243-7頁
2.  Shimoda, M.ら著“メラニン濃縮ホルモンを欠いているマウスは食が細く、やせている”Nature, 1998. 396(6712): 670-4頁
3.  Borowsky, B.ら著“メラニン濃縮ホルモン-1受容体アンタゴニストの抗鬱作用、不安除去作用及び食欲抑制作用”Nat Med, 2002. 8(8): 825-30頁
4.  Chen, Y.ら著“メラニン濃縮ホルモン受容体-1の標的分断は摂食亢進及び食事誘発肥満に対する耐性をもたらす”Endocrinology, 2002. 143(7): 2469-77頁
5.  Marsh, D.J.ら著“メラニン濃縮ホルモン１受容体欠乏マウスはやせており、活動亢進であり、食が細く、変化した代謝を有する”Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): 3240-5頁
6.  Takekawa, S.ら著“T-226296：新規な、経口活性かつ選択的なメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト”Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): 129-35頁
特許文献に、或る種のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。こうして、WO 01/21577 (Takeda)は肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００５】
【化１】
2006507246.tif 000003
【０００６】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘはスペーサーを表し、Ｙは結合又はスペーサーを表し、Arは非芳香族環と縮合されてもよい芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2はまたArとともにスピロ環式環を形成してもよく、Ｒは隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
更に、WO 01/82925 (Takeda)はまた肥満の治療のためのMCHアンタゴニストとして式
【０００７】
【化２】
2006507246.tif 000004
【０００８】
（式中、Ar1は環式基を表し、Ｘ及びＹはスペーサー基を表し、Arは必要により置換されていてもよい縮合多環式芳香族環を表し、R1及びR2は互いに独立にＨ又は炭化水素基を表し、R1及びR2は隣接Ｎ原子と一緒になってＮ含有複素環を形成してもよく、R2は隣接Ｎ原子及びＹと一緒になってＮ含有複素環を形成してもよい）
の化合物を記載している。
MCH拮抗活性を有するその他のアミン化合物がWO 02/057233 (Schering Corp.)に提案されている。これらの化合物は一般式
【０００９】
【化３】
2006507246.tif 000005
【００１０】
（式中、Ar1、Ar2、Ar3はとりわけアリール又はヘテロアリールを表し、ＸはＯ、Ｓ又はN-CNを表し、Ｙは単結合又はC1-4-アルキレンを表し、かつR1及びR2は明細書に定義されたとおりである）
に入る。
また、MCH拮抗活性が式
【００１１】
【化４】
2006507246.tif 000006
【００１２】
（式中、Ｗは特別に定義されたアミノカルボニル基又はカルボニルアミノ基を表し、Ｘは-CHR8、-CO、-C(=NOR9)又は-CR8=を表し、ＹはCH、C(OH)、C(C1-4-アルコキシ)を表し、又はＣ二重結合の場合には、R2は置換アリール基又はヘテロアリール基を表し、R10はＨ、C1-6-アルキル又はアリールを表し、その他の基は明細書に定義されたとおりである）
のピペリジン誘導体に関してWO 02/051809 (Schering Corp.)に記載されている。
ヒト11CBy受容体のアンタゴニストとしてのカルボキサミドがWO 02/10146 (Smithkline Beecham)に提案されている。これらの化合物は一般構造式
【００１３】
【化５】
2006507246.tif 000007
【００１４】
（式中、ＡはＨ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アシル、ハロゲン、OH、CN又はCF3を表し、R3はＨ、メチル又はエチルを表し、R4は必要により置換されていてもよい芳香族炭素環式環又は複素環を表し、ＺはＯ、Ｓ、NH、CH2又は単結合を表し、R5は必要により置換されていてもよい芳香族、飽和又は不飽和炭素環式環又は複素環を表し、Ｑは基-X-Y-NR1(R2)を表し、異なる形態によれば、ＸはＯ、Ｓ又はＮを表してもよく、Ｙはアルキレン基又はシクロアルキレン基（これらはまた置換されていてもよい）を表してもよく、かつR1及びR2はアルキル又はフェニル-アルキルを表してもよく、R1及びR2、R1及びＹ又はR1及びＸはまた記載されたように互いに連結されて環系を形成してもよい）
の例である。
MCH拮抗特性を有するその他の化合物が公表された出願WO 03/035055、WO 03/033480、WO 02/06245、WO 02/04433、WO 01/87834、WO 01/21169及びJP 2001/226269に提案されている。
一般式
【００１５】
【化６】
2006507246.tif 000008
【００１６】
のキナゾリノン化合物がWO 01/23365 (Merck)（式中、Ｚは結合又はフェニレンを表す）、WO 01/23364 (Merck)（式中、Ｚはシクロヘキシレンを表す）に記載されている。更に、Ｙは結合又はC2-4-アルケニルを表し、かつR4はアリール、シクロアルキル、フェニルアルキル又は複素環系を表す。これらの化合物はGPIbIXインヒビターとして、特にフォン・ウィルブランド因子（vWF）リガンドを有するこの受容体のインヒビターとして記載されている。
アミドブリッジ及びアミン基を含んでもよい芳香族化合物がまたその他の指示について文献に提案されている。こうして、一般式Ar-A-Eの化合物（式中、Arは必要により置換されていてもよい芳香族単環式基又は二環式基を表し、Ａはアミドブリッジ又はアミンブリッジを表し、かつＥはとりわけフェニル基（これはパラ位でスペーサー基Ｂを介して置換アミノアルキレン基で置換されている）を表す）が、WO 99/01127（Smithkline Beecham Corp.）に記載されている。これらの化合物はとりわけ喘息、アトピー性疾患及び慢性関節リウマチの治療のためのCCR5受容体リガンドとして提案されている。
WO 01/72712 (Cor Therapeutics Inc.)は下記の式
【００１７】
【化７】
2006507246.tif 000009
【００１８】
（式中、Ａは必要により置換されていてもよいアミノ基又はアミジノ基を表し、Ｚは結合又はアルキルスペーサー基、シクロアルキルスペーサー基、アルケニルスペーサー基、アルキニルスペーサー基もしくはアリールスペーサー基を表し、ｍ及びｎは０〜３を表し、Ｄは結合又は特定ブリッジを表し、ＸはNR12又はCHR12を表し、ｐは０〜３を表し、Ｅはまた特定エーテル基、アミン基、アミド基及びカルボキシル基に加えて結合を表し、Ｊは結合、シクロアルキレン基、フェニレン基、ナフチレン基又はヘテロアリール基を表し、Ｇは一層厳密に特定されたアミド基、イミノ基又はアミジノ基を表し、その他の基は先に定義されたとおりである）
のイソキノリン化合物を記載している。これらの化合物は単離された因子Xaだけでなく、血液凝固のインヒビターとして提案されており、それ故、抗血栓物質及び血栓崩壊活性物質として提案されている。
DE 197 18 181 A1 (Boehringer Ingelheim)は式
Ra−Ａ−Het−Ar−Ｅ
（式中、Raは幾つかの厳密に定義されたアミノ基又は必要によりまたR4及びR5について示された意味を有するR4-SO2-NR5基もしくはR4-SO2基の一つを表してもよく、Ａはフェニレン-C1-3-アルキレン基、n-C2-6-アルキレン基又はC5-7-シクロアルキレン-C1-3-アルキレン基（これらは明記されたように置換されていてもよい）を表し、Hetは必要により置換されていてもよいベンゾイミダゾール基、インドール基、テトラヒドロキノリノン基又はキナゾリノン基を表し、Arは必要により置換されていてもよいフェニレン基、ナフチレン基、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基又はピリダジニレン基を表し、かつＥはシアノ基又はRbNH-C(=NH)基（式中、RbはＨ、OH、C1-3-アルキル又は生体内で開裂し得る基を表す）
の二置換二環式複素環を提案している。これらの化合物はトロンビン抑制物質及びトロンビン時間延長活性物質として提案されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は新規カルボキサミド化合物、特にMCHアンタゴニストとして有効である化合物を提供することである。また、本発明は哺乳類の食事習慣に影響し、特に哺乳類の体重の減少を得、かつ／又は体重の増加を防止するのに使用し得る新規カルボキサミド化合物を提供しようと試みる。更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHに原因上関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している新規医薬組成物を提供しようと試みる。特に、本発明の目的は代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病だけでなく、肥満及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療のための医薬組成物を提供することである。本発明のその他の目的は本発明の化合物の有利な使用を実証することに関する。また、本発明は本発明のカルボキサミド化合物の調製方法を提供しようと試みる。本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から当業者に直ちに明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の第一の対象は一般式Ｉ
【００２１】
【化８】
2006507246.tif 000010
【００２２】
のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む。
式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-もしくは-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-もしくは-NR13-により置換されていてもよく、その結果、ヘテロ原子が互いに直接連結されず、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、かつ／又は
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基により置換されていてもよく、
【００２３】
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-4-アルキル-、C1-3-アルコキシ-C2-6-アルキル-、アミノ-C2-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル-を表し、
Ｘは単結合又はC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=CH-又は-C≡C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又は１個のＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのアルキレンブリッジはR1及びＸに連結されたＮ原子を含むようにR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、
ＺはC1-4-アルキレンブリッジを表し、付加的なC1-4-アルキレンブリッジを有する２個の隣接Ｃ原子は互いに連結されていてもよく、基Ｚ中で、-CH2-基は-O-又は-NR5-により置換されていてもよく、かつ
そのアルキレンブリッジの１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基、C1-3-アルコキシ基、アミノ-C1-3-アルキル-基、C1-3-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル-基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-基及び／又は１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
R3はR3に連結されたＮ原子を含むようにＺに連結されて、複素環基を形成してもよく、
Ａ、Ｙは互いに独立にCyについて示された意味の一つを有し、
R1は基Ｘ並びにR1及びＸに連結されたＮ原子を含むようにＹに連結されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
R3は基Ｚ並びにR3及びＺに連結されたＮ原子を含むようにＹに連結されて、Ｙに縮合された飽和又は部分不飽和複素環基を形成してもよく、又は
Ａ及びR3は式Ｉの基
【００２４】
【化９】
2006507246.tif 000011
【００２５】
が部分式II
【００２６】
【化１０】
2006507246.tif 000012
【００２７】
の基を表し、かつ
Ｑが部分式IIIa〜IIIg
−CR6R7−          IIIa
−CR6＝CR7−       IIIb
−N＝ＣR8−        IIIc
−Ｎ＝Ｎ−         IIId
−CO−ＮR9−       IIIe
−ＣR8＝Ｎ−       IIIf
−CO−             IIIg
から選ばれた基を表し、
L1、L2、L3が互いに独立にR20について示された意味の一つを表すような様式で互いに連結されてもよく、
ＢはC1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-を表し（１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換又は多置換されていてもよい）、又は
Cyについて示された意味の一つを有し、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合は炭素環式部分又は必要により縮合されていてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、又は複素環部分のＮ原子もしくはＣ原子を介して形成され、
ｋが０である場合、基Ｂ及び基Ａは互いに共通のＣ原子を介して連結されてスピロ環式環系を形成してもよく、又は
２個の共通の隣接原子を介して連結されて縮合二環式環系を形成してもよく、
【００２８】
Ｗは単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ-基、オキシ-C1-4-アルキレン基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン-基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基を表し、
１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
定義アルキレン、オキシアルキレン及びアルキレンオキシアルキレンを有するＷはまた二重結合を介してＢに連結されてもよく、
ｋは０又は１を表し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和５〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
【００２９】
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された、２個の共通の隣接Ｃ原子を介して連結されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にR16について示された意味の一つを有し、
R6、R7、R8、R9は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル基、ω-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル-基又はω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基を表し、またR6、R7、R8は互いに独立にハロゲンを表し、
R11はR15-O-、R15-O-CO-、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCy-を表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はR17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O-、R15-O-CO-、R16R17N-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル-、R15-O-CO-C1-3-アルキル-、R16R17N-C1-3-アルキル-、R18R19N-CO-C1-3-アルキル-又はCy-C1-3-アルキル-を表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-又はピリジニルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、アミノ-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C1-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-6-アルキル-を表し、
【００３０】
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、C1-3-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル-、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキルスルホニル-又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-を表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキル-を表し、又はR22について示された意味の一つを有し、
R21はC1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-3-アルキルスルホニル、フェニルカルボニル又はフェニル-C1-3-アルキル-カルボニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ-、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ-、カルボキシ、H-CO-、C1-3-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル-、C1-3-アルキル-スルフィニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-、アミノ-、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-、アセチルアミノ-、プロピオニルアミノ-、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ-、フェニルカルボニルメチルアミノ-、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ-又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を表し、
基及び残基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9及びR11〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のフェニル環は互いに独立に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、アセチルアミノ-、アミノカルボニル、CN、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を更に有し、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい。
【００３１】
また、本発明は個々の光学異性体、個々の鏡像体もしくはラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の化合物に関する。また、本発明の主題は、１個以上の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物（それらの塩を含む）を含む。
更に、本発明は式Ｉ
【００３２】
【化１１】
2006507246.tif 000013
【００３３】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3及びｋは先に示された意味の一つを有する）
のカルボキサミド化合物の調製方法に関するものであり、
Ａが基Ａに連結されていない基R3を表す場合、
a)  Ａが窒素原子を介してカルボキサミド基に連結された窒素複素環基（これはまた窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を有してもよい）を表す場合に、式I-1
【００３４】
【化１２】
2006507246.tif 000014
【００３５】
（式中、R1、R2、R3、Ｘ、Ｙ及びＺは先に示された意味を有する）
の少なくとも一種のアミン化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種の塩基の存在下でCDT（1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)）及び式I-2
【００３６】
【化１３】
2006507246.tif 000015
【００３７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ及びｋは先に示された意味を有し、かつ基Ａは二級アミン機能を有する）
の少なくとも一種の二級アミン化合物と反応させ、また
b)その他の場合について、式I-3
【００３８】
【化１４】
2006507246.tif 000016
【００３９】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ及びｋは先に示された意味を有する）
の少なくとも一種のカルボン酸化合物を溶媒又は溶媒の混合物中で少なくとも一種の塩基の存在下でTBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート）及び式I-1
【００４０】
【化１５】
2006507246.tif 000017
【００４１】
（式中、R1、R2、R3、Ｘ、Y及びＺは先に示された意味を有する）
の少なくとも一種のアミン化合物と反応させ、また
Ｂが基Ａに連結された基R3である場合に、
a)意味-CR6R7-(IIIa)（R6及びR7は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ia.1
【００４２】
【化１６】
2006507246.tif 000018
【００４３】
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びＺは明記された意味を有する）
のアミン化合物を式Ia.2
【００４４】
【化１７】
2006507246.tif 000019
【００４５】
（式中、R6、R7、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体と反応させ、
b)意味-CR6=CR7-(IIIb)（式中、R6及びR7は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ib.2
【００４６】
【化１８】
2006507246.tif 000020
【００４７】
（式中、R6、R7、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のイソキノリノン誘導体を式Ib.3
【００４８】
【化１９】
2006507246.tif 000021
【００４９】
（式中、Ｙ及びＺは明記された意味を有し、かつOMsは好適な脱離基、好ましくはメシレートを表す）
の求電子化合物と反応させて、式Ib.4
【００５０】
【化２０】
2006507246.tif 000022
【００５１】
（式中、R6、R7、Ｗ、Ｂ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のイソキノリン誘導体を得、更に式Ib.4のイソキノリン誘導体を既知の方法により誘導体化して式Ｉの化合物を生成し、
c)意味-N=CR8-(IIIc)（式中、R8は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ic.4
【００５２】
【化２１】
2006507246.tif 000023
【００５３】
（式中、R8、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のフタラジノン誘導体を式Ic.5
【００５４】
【化２２】
2006507246.tif 000024
【００５５】
（式中、Ｙ及びＺは明記された意味を有し、かつOMsは脱離基、好ましくはメシレートを表す）
の求電子化合物と反応させて、式Ic.6
【００５６】
【化２３】
2006507246.tif 000025
【００５７】
（式中、R8、Ｗ、Ｂ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のフタラジノン誘導体を生成し、こうして得られた式Ic.6のフタラジノン誘導体を既知の方法により更に誘導体化して式Ｉの化合物（式中、Ｑが-N=CR8-(IIIc)を表す）を生成し、
d)意味-N=N-(IIId)を有する基Ｑの場合、式Id.1
【００５８】
【化２４】
2006507246.tif 000026
【００５９】
（式中、R1、R2、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のo-アミノ-ベンズアミド誘導体を好適なニトリル化合物及び酸の存在下で反応させて式Ｉの化合物（式中、Ｑは-N=N-を表す）を生成し、
e)意味-CO-NR9-(IIIe)（式中、R9は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式Ie.1
【００６０】
【化２５】
2006507246.tif 000027
【００６１】
（式中、R1、R2、R9、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のo-アミノ-ベンズアミド誘導体をCDI（カルボニルジイミダゾール）の存在下で反応させて式Ｉの化合物（式中、Ｑは-CO-NR9-を表す）を生成し、
f)意味-CR8=N-(IIIf)（式中、R8は先に定義されたとおりである）を有する基Ｑの場合、式If.1
【００６２】
【化２６】
2006507246.tif 000028
【００６３】
（式中、R1、R2、Ｗ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｋは明記された意味を有する）
のo-アミノ-ベンズアミド誘導体をR8について明記された意味を有するカルボン酸R8COOH及び／又は相当する活性化カルボン酸誘導体と反応させて式Ｉのキナゾリノン誘導体（式中、Ｑは-CR8=N-を表す）を生成し、
g)意味-CO-(IIIg)を有する基Ｑの場合、式Ig.2
【００６４】
【化２７】
2006507246.tif 000029
【００６５】
（式中、Ｗ、Ｂ及びｋは明記された意味を有する）
のイソベンゾフランジオン誘導体を式Ig.1
【００６６】
【化２８】
2006507246.tif 000030
【００６７】
（式中、R1、R2、Ｘ、Ｙ及びＺは明記された意味を有する）
のアミンと反応させて、式Ｉの化合物（式中、Ｑは-CO-を表す）を生成する。
また、本発明は上記され、以下に記載される本発明のカルボキサミド化合物の生理学上許される塩を含む。
また、本発明により、必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする組成物が含まれる。
また、本発明により、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩を含むことを特徴とする医薬組成物が含まれる。
また、本発明は哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は哺乳類の体重を減少し、かつ／又は体重の増加を防止するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００６８】
また、本発明はMCH-受容体拮抗活性を有する医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明はMCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は代謝障害及び／又は食事障害、特に肥満、多食症、神経性多食症、悪液質、拒食症、神経性食欲不振並びに過食症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
また、本発明は肥満と関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病、特にII型糖尿病、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、インスリン耐性、病的グルコーストレランスを含む）、脳出血、心不全、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、関節炎並びに膝関節炎の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
更に、本発明は高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安、睡眠障害、生殖障害、性的障害、記憶障害、癲癇、痴呆の形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。
【００６９】
本発明の別の対象は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、切迫排尿、夜間多尿及び遺尿症の予防及び／又は治療に適している医薬組成物を調製するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用である。
更に、本発明は本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤に混入することを特徴とする、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。
更に、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明のカルボキサミド化合物及び／又は相当する塩から選ばれた第一活性物質だけでなく、糖尿病の治療のための活性物質、糖尿病の合併症の治療のための活性物質、肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外、高血圧の治療のための活性物質、動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、関節炎の治療のための活性物質、不安状態の治療のための活性物質及び鬱病の治療のための活性物質からなる群から選ばれた第二活性物質を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７０】
特に明記しない限り、基、残基、置換基及び指数、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9、R11〜R22、L1、L2、L3及びｋは、先に示され、又は以下に示される意味の一つを有する。
本発明の好ましい実施態様は
R3がＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C1-3-アルコキシ-C2-6-アルキル-、アミノ-C2-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル-を表し、
ＢがCyについて示された意味の一つを有し、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合が炭素環式部分又は必要により縮合されてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、又は複素環部分のＮ原子もしくはＣ原子を介して形成され、
ｋが０である場合、基Ｂ及び基Ａが共通のＣ原子を介して互いに連結されてスピロ環式環系を形成してもよく、又は
２個の共通の隣接原子を介して連結されて縮合された、二環式環系を形成してもよく、
Cyが下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和５〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
【００７１】
上記５、６又は７員基がフェニル環又はピリジン環と縮合された、２個の共通の隣接Ｃ原子を介して連結されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、-CH2-基が-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基がまたイミノブリッジ、N-(C1-3-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-3-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-3-アルキル)-メチレンブリッジを有するブリッジされた環系として現れてもよく、かつ
上記環式基が一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル-を表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ジオキソラン-2-イル、C1-3-アルキルカルボニル-、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキルスルホニル-又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-を表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ-、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ、カルボキシ、C1-3-アルキルカルボニル、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル、C1-3-アルキル-スルフィニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ-もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-、アセチルアミノ-、プロピオニルアミノ-、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ-、フェニルカルボニルメチルアミノ-、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ-又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を表し、
基及び残基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9及びR11〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子が夫々の場合に生体内で置換し得る基により置換されていてもよい、式Ｉの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩を含む。
好ましい実施態様の第一グループによれば、基Ａ及び基R3が互いに直接に結合されない。それ故、基ＡがCyについて示された意味の一つを有する。
好ましい実施態様の第二グループによれば、基Ａ及び基R3は式Ｉの基
【００７２】
【化２９】
2006507246.tif 000031
【００７３】
が部分式II
【００７４】
【化３０】
2006507246.tif 000032
【００７５】
の基を表し、かつ
Ｑが部分式IIIa〜IIIg
−CR6R7−          IIIa
−CR6＝CR7−       IIIb
−N＝ＣR8−        IIIc
−Ｎ＝Ｎ−         IIId
−CO−ＮR9−       IIIe
−ＣR8＝Ｎ−       IIIf
−CO−             IIIg
から選ばれた基を表すような様式で互いに連結されている。
基Ｑに好ましい意味は部分式IIIb、IIId、IIIe、IIIf及びIIIg、特にIIId、IIIe、IIIf及びIIIgから選ばれる。
置換基R6、R7、R8及びR9に好ましい意味は互いに独立にＨ及びC1-4-アルキル、特にＨ、メチル又はエチルである。
置換基L1、L2、L3は互いに独立に下記の意味Ｈ、Ｆ、Cl、Br、CH3、CHF2、CF3、C2H5、C3H7、CH(CH3)2、OCH3、OCHF2、OCF3、OC2H5、OC3H7及びOCH(CH3)2の一つを有することが好ましい。
置換基L1、L2、L3の一つのみがＨ以外の意味を有することが好ましく、特に上記意味の一つが好ましい。全ての三つの置換基L1、L2、L3がＨを表すことが特に好ましい。
【００７６】
基R1、R2は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-、アミノ-C2-4-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル-もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル-、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル-を表すことが好ましく、上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつフェニル基が先に定義された基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよい。
基R1、R2は互いに独立にC1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-を表すことが最も好ましく、基R1、R2の一つはまたＨを表してもよい。
また、R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、ピペラジンから選ばれた基を表すような様式でアルキレンブリッジを形成することが好ましく、遊離イミン官能基がR13、モルホリン及びチオモルホリンにより置換されていてもよく、R1及びR2の一般の定義によれば、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は上記基がR1及びR2の一般の定義に明記された様式で１個もしくは２個の同じ、もしくは異なる炭素環式基もしくは複素環基Cyにより置換されていてもよい。
基
【００７７】
【化３１】
2006507246.tif 000033
【００７８】
が下記の部分式
【００７９】
【化３２】
2006507246.tif 000034
【００８０】
【化３３】
2006507246.tif 000035
【００８１】
【化３４】
2006507246.tif 000036
【００８２】
の一つに従って定義されることが特に好ましく、
基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ基R1R2Nにより形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよい。
R1及びR2が基R1R2N-のＮ原子とともにピロリジン環、ピペリジン環又は2,5-ジヒドロ-1H-ピロール環（これらは明記されたように置換されていてもよい）を形成する、上記基R1R2Nが最も特に好ましい。
基R14に好ましい意味はC1-4-アルキル、C1-4-シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルコキシ-C1-3-アルキル-、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル-、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-、C1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ-C1-3-アルキル-、アミノ、(C1-4-アルキル)-アミノ-、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-、フェニル、フェニルオキシ、ピリジニル及びピリジニルオキシである。
基Cyにより置換された好ましいピペリジン基は構造
【００８３】
【化３５】
2006507246.tif 000037
【００８４】
（式中、Cyはフェニルを表すことが好ましく、これは明記されたように置換されていてもよい）
を有する。
アルキレンブリッジＸは-NR4-基を有しないか、又はせいぜい１個の-NR4-基を有することが好ましい。アルキレンブリッジＸ内のNR4基の位置はアミノ基NR1R2又は別の隣接アミノ基と一緒にアミン機能が形成されないか、又は２個のＮ原子が互いに隣接するように選ばれることが好ましい。それ故、-CH2-基が-NR4-により置換される場合には、アルキレンブリッジがC2-7-アルキレン-NR4-C0-5-アルキレンを表すことが好ましく、ブリッジＸはＮ原子に加えて最大７個のブリッジＣ原子を有し、Ｃ原子が明記された様式で置換されていてもよい。
【００８５】
Ｘは単結合又はC1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C2-6-アルキニレン、C1-6-アルキレンオキシ、カルボニル、カルボニル-C1-6-アルキレンもしくはC1-6-アルキレン-アミノ-から選ばれた非分岐ブリッジを表すことが好ましく、そのアミノ基がR4で置換されていてもよく、１個又は２個のＣ原子がＸの一般の定義に明記された様式で置換されていてもよく、かつ／又はそのアルキレンブリッジが明記された様式でR1に連結されてもよい。
Ｘは単結合、カルボニル又はメチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン及び1,4-ブチレンから選ばれたアルキレンブリッジを表すことが特に好ましく、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよい。
基Ｘ中で、１個又は２個のＣ原子がヒドロキシ基及び／又はC1-3-アルコキシ基により置換されている場合、置換されたＣ原子はアミノ基、特に-NR1R2又は-NR4-に直接隣接しないことが好ましい。
ブリッジＸは単結合、-CH2-又は-CH(CH3)-であることが最も好ましい。
-CH2-基がブリッジＺ中で-NR5-により置換されている場合には、基Ｚ内のNR5基の位置はアミノ基-NR3-又は別の隣接アミノ基と一緒にアミン機能が形成されないか、又は２個のＮ原子が互いに隣接するように選ばれることが好ましい。
【００８６】
ブリッジＺの好ましい意味はメチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,4-ブチレン、メチレンオキシ、1,2-エチレンオキシ、1,3-プロピレンオキシ及び1,4-ブチレンオキシであり、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基により置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、かつ夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつR3がR3に結合されたＮ原子を含むようにＺに連結されて複素環基を形成してもよい。
基Ｚ中で、１個又は２個のＣ原子がヒドロキシ基及び／又はC1-3-アルコキシ基により置換されている場合、置換されたＣ原子はアミノ基、特に-NR3-又は-NR5-に直接隣接しないことが好ましい。
Ｚは基-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-及び-CH2-O-、特に-CH2-CH2-又は-CH(CH3)-CH2-から選ばれることが特に好ましい。
更に、特に好ましい定義によれば、Ｚは部分式
【００８７】
【化３６】
2006507246.tif 000038
【００８８】
の基が1,3-ピロリジニレン、1,3-ピペリジニレン、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1,3-イレン及び3-ヒドロキシ-1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するようにR3に連結される。
基R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ-n-プロピル又は2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルの中から選ばれることが好ましく、明記された基中で、１個、２個又は３個のＨ原子がＦにより置換されていてもよく、又はR3が群Ｈ、アミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-3-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル-の中から選ばれる。
基R3の特に好ましい意味はＨ、メチル又はエチル、特にＨ又はメチルである。
基R4及び／又はR5の好ましい意味はＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、特にＨ及びC1-4-アルキルである。
【００８９】
基R11の好ましい意味はC1-6-シクロアルキル、ヒドロキシ、C1-4-アルコキシ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ-及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ-である。
基R20の好ましい意味はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル及びヒドロキシ-C1-3-アルキルである。R20はＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを表すことが特に好ましい。
基Ｙは２価の環式基1,2-シクロプロピレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロペンテニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキシレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキセニレン、1,4-シクロヘプチレン、1,4-シクロヘプテニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピロリニレン、1,3-ピロリレン、1,4-ピペリジニレン、1,4-テトラヒドロピリジニレン、1,4-ジヒドロピリジニレン、2,4-及び2,5-ピリジニレン又は1,4-ピペラジニレンの中から選ばれることが好ましく、上記５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された２個の共通の、隣接Ｃ原子により連結されてもよく、上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、R1が一般の定義に明記された様式でＹに連結されてもよく、かつ／又はR3がＹに連結されてもよい。
基Ｙの最も特に好ましい意味は
【００９０】
【化３７】
2006507246.tif 000039
【００９１】
からなる環状構造の基から選ばれ、その環式基はR20により、好ましくハロゲン、CF3、C1-4-アルキル及び／又はC1-4-アルコキシにより一置換又は二置換、好ましくは一置換されていてもよい。
加えて、基Ｙはまた部分式
【００９２】
【化３８】
2006507246.tif 000040
【００９３】
の基が下記の部分式
【００９４】
【化３９】
2006507246.tif 000041
【００９５】
から選ばれた意味を有するような様式で基R1に結合されてもよい。
基Ａに好ましい意味は２価の環式基1,2-シクロプロピレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロペンテニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキシレン、1,3-及び1,4-フェニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキセニレン、1,4-シクロヘプチレン、1,4-シクロヘプテニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピロリニレン、1,3-ピロリレン、1,4-ピペリジニレン、1,4-テトラヒドロピリジニレン、1,4-ジヒドロピリジニレン、2,4-及び2,5-ピリジニレン、1,4-ピペラジニレン、7-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2,7-ジイル及び8-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン-3,8-ジイルの中から選ばれ、上記５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された２個の共通の、隣接Ｃ原子により連結されてもよく、また上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよい。
基Ａに最も特に好ましい意味は
【００９６】
【化４０】
2006507246.tif 000042
【００９７】
からなる環状構造の基から選ばれ、その環式基はR20により、好ましくハロゲン、CF3、C1-4-アルキル及び／又はC1-4-アルコキシにより一置換又は二置換、好ましくは一置換されていてもよい。
Ｙ及び／又はＡにつき明記された２価の環式基は夫々の場合に鏡対称形態、即ち、隣接基、Ｙの場合にはＸ及びＺそしてまたＡの場合にはCO及びＷへの結合が取り換えられる形態を含む。こうして、例えば、1,4-シクロヘキセニレンは
【００９８】
【化４１】
2006507246.tif 000043
【００９９】
の両方を表す。基Ｙ及びＡについて先に示された２価の環式基は全ての可能な異性体を含む。好ましい上記の幾つかの意味が以下に更に充分に説明されるであろう。
定義テトラヒドロピリジニレンは意味1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1,4-及び-3,6-イレン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,4、-2,5-及び-3,6-イレン、2,3,4,5-テトラヒドロピリジン-2,5-及び-3,6-イレンを含む。好ましい意味は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1,4-イレンである。
定義ジヒドロピリジニレンは意味1,4-及び1,2-ジヒドロピリジン-1,4-イレンだけでなく、1,2-、1,4-、1,6-、2,3-、2,5-、3,4-、4,5-及び5,6-ジヒドロピリジン-2,5-イレンを含む。好ましい意味は1,2-ジヒドロピリジン-1,4-イレンである。
基Ａ及び／又はＢは置換されないか、又はR20により一置換もしくは二置換されていることが好ましく、置換されないか、又はR20により一置換されていることが最も好ましい。
第一実施態様の基Ｂに好ましい意味は基C1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-から選ばれ、１個以上のＣ原子がハロゲンにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基がR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ
Ｗが単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ基、オキシ-C1-4-アルキレン基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基を表し、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
ｋが０又は１、特に１を表し、かつ
R20が先に示された意味の一つを有する。
Ｂにつき上記された好ましい意味において、ｋは値１を有することが好ましく、かつＷは単結合、イミノ又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ、特に単結合を表すことが好ましい。
基ＢがC3-6-アルキニル、特にC3-6-アルキニル-1を表し、かつ／又は基Ｗが単結合を表し、ｋが１であることが特に好ましい。
【０１００】
第二実施態様の基Ｂに好ましい意味は環式基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノニル、シクロヘキセニル、フェニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、1H-ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、フラニル及びチエニルの中から選ばれ、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合が炭素環式部分又は必要により縮合されていてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、或いは複素環部分のＮ原子又はＣ原子を介して形成され、又はＢが二重結合により連結された基Ｗと一緒になって基シクロペンチリデン-メチル、シクロヘキシリデン-メチル及びシクロヘキサノン-4-イリデン-メチルから選ばれ、かつ
上記環式基が一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよい。
【０１０１】
基Ｂはフェニルを表すことが最も特に好ましく、これはR20により一置換、二置換又は三置換、好ましくは一置換又は二置換されている。
先に示されたＢの定義は当該基に可能な全ての異性体を含む。こうして、特に、下記の異性体が含まれる：シクロペンテン-1-、3-及び4-イル、シクロヘキサノン-4-イル、シクロヘキセン-1-、3-及び4-イル、シクロヘプテン-1-、3-、4-及び5-イル、アジリジン-1-イル、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリン-1-イル、ピロール-1-イル、ピペリジン-1-及び4-イル、ピリジン-2、-3-及び-4-イル、アゼパン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、キノリン-2-、3-、4-、5-、6-、7-及び8-イル、イソキノリン-1-、3-、4-、5-、6-、7-及び8-イル、1H-ベンゾイミダゾール-1-、2-、4-、5-、6-及び7-イル。
定義ピラゾールは異性体1H-、3H-及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾール-1-イルを表すことが好ましい。
定義イミダゾールは異性体1H-、2H-及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい意味は1H-イミダゾール-1-イルである。
定義テトラヒドロピリジンは異性体1,2,3,4-、1,2,3,6-及び2,3,4,5-テトラヒドロピリジンを含む。テトラヒドロピリジニルは1,2,3,4-及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イルを表すことが好ましい。
定義ジヒドロピリジンは異性体1,2-、1,4-、2,3-、2,5-及び4,5-ジヒドロピリジンを含む。ジヒドロピリジニルは1,2-及び1,4-ジヒドロピリジン-1-イルを表すことが好ましい。
【０１０２】
定義トリアゾールは異性体1H、3H-及び4H-〔1,2,4〕-トリアゾールだけでなく、1H、2H-及び4H-〔1,2,3〕-トリアゾールを含む。それ故、定義トリアゾリルは1H-〔1,2,4〕-トリアゾール-1-、3-及び5-イル、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-及び5-イル、4H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3、4-及び5-イル、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール-1、4-及び5-イル、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール-2、4-及び5-イル並びに4H-〔1,2,3〕-トリアゾール-4-及び5-イルを含む。
テトラゾールという用語は異性体1H-、2H-及び5H-テトラゾールを含む。それ故、定義テトラゾリルは1H-テトラゾール-1-及び5-イル、2H-テトラゾール-2-及び5-イルだけでなく、5H-テトラゾール-5-イルを含む。
定義インドールは異性体1H-及び3H-インドールを含む。インドリルという用語は1H-インドール-1-イルを表すことが好ましい。
定義イソインドールは異性体1H-及び2H-イソインドールを含む。イソインドリルという用語は2H-イソインドール-2-イルを表すことが好ましい。
一般に、上記複素環基の一つ、特にピラゾリル基、イミダゾリル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基又はイソインドリル基への結合は、Ｃ原子又は必要によりイミン官能基のＮ原子を介して形成されてもよい。
基ＢはR20により置換されておらず、また一置換、二置換又は三置換されていることが好ましい。ＢはR20により一置換又は二置換されていることが特に好ましい。Ｂが置換６員環である場合には、基
【０１０３】
【化４２】
2006507246.tif 000044
【０１０４】
の結合に対しパラ位に置換基があることが好ましい。
指数ｋは値０又は１をとってもよい。好ましい場合には、ｋが１であり、ブリッジＷが明記された意味、好ましくは単結合、-CH2-又は-CH=の意味を有する。部分式-A-W-Bの好ましい意味は下記のリストに記載された構造から選ばれ、この場合、ＶはＣ又はＮ原子、好ましくはＣ原子を表し、かつ記載された環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は二置換されていてもよく、フェニル基又はフェニレン基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよい。
【０１０５】
【化４３】
2006507246.tif 000045
【０１０６】
【化４４】
2006507246.tif 000046
【０１０７】
ｋが１であり、かつＷが単結合を表す、式Ｉの化合物が最も特に好ましい。
指数ｋは値０をとってもよい。第一サブバリアントによれば、基Ａが共通のＣ原子により基Ｂに連結されてスピロ環式環系を形成し、基Ａが飽和５〜７員炭素環式基又は複素環基を表し、かつ基Ｂが飽和４〜７員炭素環式基又は複素環基を表し、かつ複素環基が夫々の場合にＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有し、かつフェニル環又はピリジン環が２個の隣接Ｃ原子により５〜７員の基Ｂに縮合されてもよく、かつ上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、縮合されたフェニル環の場合にまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよい。
この第二サブバリアントの部分式-A-W-Bの好ましい意味は下記の表にリストされた構造から選ばれ、リストされた環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよい。
【０１０８】
【化４５】
2006507246.tif 000047
【０１０９】
第二サブバリアントによれば、ｋが０である場合、基Ｂが２個の共通の、隣接原子により基Ａに結合されて縮合された、二環式の飽和、不飽和又は芳香族の、８〜12員の環系を形成し、その環系がＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を含んでもよく、かつその二環式環系が１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、縮合されたフェニル環の場合にそれがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよい。
この第一サブバリアントの部分式-A-W-Bの好ましい意味は下記の表にリストされた構造から選ばれ、リストされた環式基は１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよい。
【０１１０】
【化４６】
2006507246.tif 000048
【０１１１】
本発明の好ましい化合物は基、残基、置換基及び／又は指数の一つ以上が好ましいと上記された意味の一つを有する化合物である。
置換基R20の好ましい意味はフッ素、塩素、臭素、CF3、C1-4-アルキル及びC1-4-アルコキシの中から選ばれる。
本発明の特に好ましい化合物は
Ｙ、Ａが互いに独立に２価の環式基1,4-フェニレン、1,4-シクロヘキシレン、1,4-シクロヘキセニレン、1,4-ピペリジニレン、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-1,4-イレン、2,5-ピリジニレン及び1,4-ピペラジニレンの中から選ばれ、Ａがまた請求項３に従ってR3に連結されてもよく、かつ上記環式基が１個以上のＣ原子の位置でR20により一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は１個以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
Ｂがフェニル又はシクロヘキシルを表し、上記基がR20により一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はそのフェニル環が更にニトロにより一置換されていてもよく、R20が請求項１に示された意味を有し、かつ
ｋが値１を有し、
Ｗが単結合、-CH2-又は-CH=であり、かつ
Ｚが-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-又は-CH2-O-を表し、又は
式Ｉの部分式
【０１１２】
【化４７】
2006507246.tif 000049
【０１１３】
の基が1,3-ピロリジニレン及び1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するような様式でR3に結合されている化合物である。
本発明の特に好ましい化合物が
式I.1〜I.14
【０１１４】
【化４８】
2006507246.tif 000050
【０１１５】
【化４９】
2006507246.tif 000051
【０１１６】
【化５０】
2006507246.tif 000052
【０１１７】
【化５１】
2006507246.tif 000053
【０１１８】
（式中、
Ｕ、Ｖは互いに独立にＣ又はＮを表し、
R23、R24は互いに独立にＨ、Ｆ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ-プロピル又はn-プロピルを表し、
式I.1〜I.6中で、R24は部分式
【０１１９】
【化５２】
2006507246.tif 000054
【０１２０】
の基が1,3-ピロリジニレン及び1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するような様式でR3に結合されてもよく、
R25、R26、R27は互いに独立にR20について示された意味の一つを有し、又はフェニル基の場合にはまた単にニトロを表し、数回繰り返して現れる残基R25、R26、R27は同じ、又は異なる意味を有してもよく、かつ
ｊは０、１、２、３又は４であり、かつ
ｍ、ｎは互いに独立に０、１又は２を表す）
の下記の群中にリストされる。
上記式I.1、I.2、I.8、I.10及びI.12の化合物が最も特に好ましい。特に、特別好ましい化合物が下記の式により記載し得る。
【０１２１】
【化５３】
2006507246.tif 000055
【０１２２】
【化５４】
2006507246.tif 000056
【０１２３】
（式中、基及び置換基は先に定義されたとおりであり、また以下に定義される）
また、本発明によれば、下記の部分式
【０１２４】
【化５５】
2006507246.tif 000057
【０１２５】
（式中、
ＢはC1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニルの中から選ばれ、１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ
Ｗは単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ-基、オキシ-C1-4-アルキレン基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ基を表し、１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
ｋは０又は１を表す）
の化合物が好ましい。
更に、この実施態様によれば、基ＢがC1-6-アルキル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-を表し、１個以上のＣ原子がハロゲンにより一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基がR20により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又は
Ｗが単結合、-O-、イミノ又はN-(C1-3-アルキル)-イミノ-を表し、１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつｋが１である化合物が好ましい。
この実施態様の基-W-Bに最も特に好ましい意味はC1-8-アルキル、-C≡C-C1-6-アルキル、-CH=CH-C1-6-アルキル、-O-C1-6-アルキル、-NH(C1-6-アルキル)及び-N(C1-6-アルキル)(C1-3-アルキル)の中から選ばれ、特にC3-8-アルキル、-C≡C-C3-6-アルキル、-CH=CH-C3-6-アルキル、-O-C3-6-アルキル、-NH(C3-6-アルキル)及び-N(C3-6-アルキル)(C1-3-アルキル)の中から選ばれる。
【０１２６】
特に部分式I.1〜I.15の、好ましいと既に記載された本発明の化合物の中で、基R1、R2、R3、L1、L2、L3及び／又は基Ｘが夫々の場合に好ましいと記載された意味の一つを有する化合物が特に好ましい。
特に、本発明の特に好ましい化合物はＸが-CH2-、-CH(CH3)-又は-C(CH3)2-から選ばれるこれらの化合物である。
また、
a)基ＵがＮ原子を表し、かつ基ＶがＣ原子を表し、もしくは
b)基ＵがＣ原子を表し、かつ基ＶがＮ原子を表し、又は
c)二つの基Ｕ及びＶが夫々Ｃ原子を表す、部分式I.1〜I.15のこれらの化合物が特に好ましい。
本発明の特に好ましい化合物において、置換基R25、R26、R27が互いに独立にＦ、Cl、Br、Ｉ、OH、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシ、そしてまた、フェニル基の置換の場合には、単にニトロの中から選ばれた意味を有し、数回現れる基R25、R26、R27が同じ、又は異なる意味を有してもよく、かつｊが０、１又は２であり、かつｍ、ｎが互いに独立に０又は１を表す。
本発明の好ましいと記載された化合物中の基R6、R7、R8及び／又はR9の好ましい意味は、互いに独立に、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソ-プロピル又はn-プロピル、そしてまたR6、R7の場合にはＦである。
【０１２７】
特に好ましい個々の化合物は群
(1)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(2)  3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン
(3)  3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン
(4)  7-(4-メトキシ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(5)  7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(6)  7-(4-フルオロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(7)  7-(4-エチル-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(8)  2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン
(9)  2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン
(10)  7-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０１２８】
(11)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
(12)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(13)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(14)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(15)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(16)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
(17)  5-(4-フルオロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-イソインドール-1,3-ジオン
(18)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(19)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(20)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０１２９】
(21)  4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(22)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-メチル-アミド
(23)  4-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサンカルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(24)  4-メチルフェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(25)  4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(26)  4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(27)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル〕-アミド
(28)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-アミド
(29)  4-シクロヘキシル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(30)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０１３０】
(31)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(32)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-〔6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル〕-エチル}-アミド
(33)  7-(3-メトキシ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
(34)  4-(4-オキソ-シクロヘキシル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(35)  4-シクロヘキシル-1-シクロヘキシルカルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(36)  4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(37)  4-シクロヘキシル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(38)  4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(39)  4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(40)  4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０１３１】
(41)  4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(42)  (4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル〕-メタノン
(43)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル〕-アミド
(44)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-シクロヘキシル)-エチル〕-アミド
(45)  4-ベンジル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(46)  4-(4-オキソ-シクロヘキシリデンメチル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(47)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(48)  5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
(49)  4-ピペリジン-1-イル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(50)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
【０１３２】
(51)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(52)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
(53)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
(54)  7-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-{4-〔4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル〕-フェニル}-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン
(55)  6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2H-イソキノリン-1-オン
(56)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(57)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(58)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(59)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(60)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-エン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０１３３】
(61)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(62)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-〔(ジイソプロピルアミノ)-メチル〕-フェニル}-エチル)-アミド
(63)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(64)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(65)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(66)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(67)  4-ペント-1-インイル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(68)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド
(69)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチル〕-アミド
(70)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０１３４】
(71)  2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(72)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-アミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(73)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(74)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ〔3.4〕オクト-6-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(75)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-エチル〕-アミド
(76)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-エチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(77)  4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(78)  4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
(79)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(80)  4'-ブロモ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０１３５】
(81)  4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(82)  4'-エチル-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(83)  tert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-イルメチル〕-カルバミネート
(84)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(85)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(86)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-〔(シクロプロピルメチル-アミノ)-メチル〕-フェニル}-エチル)-アミド
(87)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(88)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-{〔(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-フェニル)-エチル〕-アミド
(89)  tert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート
(90)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０１３６】
(91)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-アゼチジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(92)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(93)  4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(94)  4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(95)  2'-フルオロ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(96)  5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(97)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
(98)  4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
(99)  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イルエチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
の中から選ばれる。
【０１３７】
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(21)、(22)、(23)、(24)、(25)、(26)、(27)、(28)、(29)、(30)、(47)だけでなく、(50)〜(99)の上記個々の化合物が最も特に好ましい。
本発明の化合物を記載するのに先に使用され、また以下に使用される幾つかの表現が今更に充分に定義される。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩの中から選ばれた原子を表す。
C1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C1-n-アルキレン（ｎは１〜８の値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素ブリッジを表す。このような基の例として、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、1-メチル-エチレン(-CH(CH3)-CH2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-C(CH3)2-CH2-)、n-プロプ-1,3-イレン(-CH2-CH2-CH2-)、1-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-メチルプロプ-1,3-イレン(-CH2-CH(CH3)-CH2-)等だけでなく、相当する鏡対称形態が挙げられる。
【０１３８】
C2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及び少なくとも一つのC=C-二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C1-n-アルコキシという用語は-O-C1-n-アルキル基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルチオという用語は-S-C1-n-アルキル基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルという用語は-C(=O)-C1-n-アルキル基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【０１３９】
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ-、ビ-、トリ-又はスピロ炭素環式基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、スピロ〔4.5〕デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語は-C(=O)-C3-n-シクロアルキル基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表す。
アリールという用語は炭素環式、芳香族環系、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を表す。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環の、芳香族環系を表す。このような基の例はフラニル、チオフェニル（チエニル）、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。また、ヘテロアリールという用語は部分水素化された複素環の、芳香族環系、特に先にリストされたものを含む。このような部分水素化された環系の例は2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【０１４０】
アリール-C1-n-アルキル、ヘテロアリール-C1-n-アルキル等の如き用語はアリール基又はヘテロアリール基で置換されている、先に定義されたような、C1-n-アルキルを表す。先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有する。
特に基Cyの定義に使用される、“不飽和炭素環式基”又は“不飽和複素環基”という用語は、完全に不飽和の基に加えて、相当する、部分飽和されただけの基、特にモノ-及びジ不飽和基を含む。
この出願に使用される“必要により置換されていてもよい”という用語はこうして表示された基が置換されておらず、又は明記された置換基により一置換もしくは多置換されていることを示す。当該基が多置換されている場合、置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよい。
上記残基及び置換基は記載されたようにフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【０１４１】
本発明の一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸又は有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物或いは有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物は原則として知られている合成の方法を使用して得られてもよい。これらの化合物は上記され、また以下に更に充分に説明される調製の方法により得られることが好ましい。
好ましい実施態様の最初のグループ、即ち、基Ａ及び基R3が互いに直接結合されていないこれらの化合物を得るための本発明の調製の方法は、基本的には二つの場合の間で区別する。
第一の場合は基Ａが窒素原子を介してカルボキサミド基に連結された窒素複素環基（これは窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含んでもよい）を表す式Ｉのこれらの化合物を含む。式I-2の二級アミンとの式I-1のアミンの反応が下記の一般反応プランに示される。
反応プラン１：
【０１４２】
【化５６】
2006507246.tif 000058
【０１４３】
式I-1のアミン化合物は最初に溶媒又は溶媒の混合物中でCDT（1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)）と反応させられ、次いでその反応混合物が式I-2のアミン化合物と更に反応させられ、その間に最小量の或る塩基がCDTとのアミン化合物の反応の前及び／又は後にその反応混合物に添加されることが好ましい。有利には、式I-2のアミン化合物が-20℃〜20℃の温度範囲でCDTと反応させられ、次いでこの反応混合物が１±0.25：１±0.25：１±0.25：３±1.5の式I-1のアミン化合物：式I-2のアミン化合物：CDT：塩基のモル比で40℃〜100℃の温度範囲で式I-2のアミン化合物と反応させられる。窒素塩基、特にtert.アミン、例えば、トリエチルアミンが、塩基として使用されることが好ましい。
式I-2のアミン化合物は下記の反応プラン２によれば飽和N-複素環化合物、例えば、ピペラジン誘導体であってもよい。
反応プラン２
【０１４４】
【化５７】
2006507246.tif 000059
【０１４５】
調製方法の第二の場合は基ＡがR3に直接結合されない、場合１により含まれない式Ｉのその他の化合物を含む。少なくとも一種の塩基の存在下の溶媒又は溶媒の混合物中のTBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート）及び式I-1のアミン化合物との式I-3のカルボン酸化合物の反応が反応プラン３に示される。
反応プラン３：
【０１４６】
【化５８】
2006507246.tif 000060
【０１４７】
式I-3のカルボン酸化合物は溶媒又は溶媒の混合物中でTBTUと反応させられ、次いでその反応混合物が式I-1のアミン化合物と更に反応させられ、その間に最小量の或る塩基がTBTUとのカルボン酸化合物の反応の前及び／又は後にその反応混合物に添加されることが好ましい。カルボン酸に代えて、相当する活性化カルボン酸誘導体、例えば、エステル、オルト-エステル、カルボン酸クロリド又は酸無水物を使用することがまた可能である。使用される塩基は窒素塩基、特にtert.-アミン、例えば、トリエチルアミンであることが好ましい。有利には、式I-3のカルボン酸化合物がTBTUと反応させられ、次いでこの反応混合物が１±0.25：１±0.25：１±0.25：１〜４の式I-3のカルボン酸化合物：式I-1のアミン化合物：TBTU：塩基のモル比で０℃〜60℃の温度範囲で式I-1のアミン化合物とともに使用される。
【０１４８】
式I-3の出発化合物は当業者に知られている方法により得られてもよい。こうして、ビアリール化合物が、例えば、Pd〔0〕触媒の存在下でp-ブロモアリールカルボン酸誘導体及びアリールホウ酸誘導体から出発して、スズキカップリングを使用して得られる。
好ましい実施態様の第二のグループ、即ち、基Ａ及び基R3が一緒に結合されているこれらの化合物に関する本発明の調製の方法は、基Ｑの意味IIIa〜IIIgに応じて、７つの場合の間で区別する。
Ｑが-CR6R7-(IIIa)を表す、最初の場合によれば、式Ia.1のアミン化合物が下記の反応プラン４に示されるように、式Ia.2のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体と反応させられ、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
反応プラン４：
【０１４９】
【化５９】
2006507246.tif 000061
【０１５０】
式Ia.2のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体は溶媒又は溶媒の混合物中で式Ia.1のアミン化合物と反応させられ、その間に少なくとも一種の塩基が添加されることが好ましい。式Ia.2のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体に代えて、その他の相当するo-ベンジル-安息香酸エステル誘導体（臭素に代えてヨウ素又はメシレート）がまた使用されてもよい。炭酸カリウム又は炭酸セシウムが塩基として使用されることが好ましいが、トリエチルアミンの如きtert.アミン塩基がまた普通である。有利には、式Ia.2のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体がアセトニトリル中で１±0.25：１±0.25：３±0.50の式Ia.2のo-ブロモメチル-安息香酸エステル誘導体：式Ia.1のアミン：炭酸カリウムのモル比で40-80℃の温度範囲で式Ia.1のアミン及び塩基としての炭酸カリウムとともに使用される。
第二の場合（Ｑが-CR6=R7-(IIIb)を表す）によれば、式IB.3のイソキノリノン誘導体が式Ib.4の求電子化合物と反応させられて式Ib.5のイソキノリン誘導体を生成し、これが更に既知の方法により誘導体化されて式Ｉの化合物を得る。式Ib.3のイソキノリノン誘導体は(EtO)2P(O)N3との反応により式Ib.1のケイ皮酸誘導体から得られる。その塩基物質の合成がM. Beckerら著Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 2753-2758により記載されていた。その反応が下記の反応プラン５に示され、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
反応プラン５：
【０１５１】
【化６０】
2006507246.tif 000062
【０１５２】
式Ib.2の化合物は有利には以下に記載される反応順序により得られる。そのアクリル酸誘導体Ib.1が最初にジクロロメタンの如き不活性溶媒を使用しないで、又は必要により不活性溶媒中で塩素化剤、例えば、塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オキサリルの作用により反応させられて０℃〜80℃の温度で酸塩化物を得る。これが溶媒又は溶媒の混合物中でナトリウムアジドの作用によりアクリル酸アジド誘導体に変換される。使用される溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は水であってもよい。イソシアネート誘導体Ib.2は塩基の存在下で溶媒中で０℃〜150℃の温度でアクリル酸誘導体Ib.1に対するリン酸ジフェニルエステルアジドの作用により直接合成されることが好ましい。好適な溶媒として、例えば、トルエン又はジオキサンが挙げられる。三級アミン、例えば、トリエチルアミンが塩基として使用されてもよい。上記反応は１〜12時間の反応時間を有する。有利には、１±0.25：１±0.25：１±0.25のモル比のアクリル酸誘導体Ib.1とリン酸ジフェニルエステルアジド及びトリエチルアミンの反応が溶媒としてのトルエン中で起こる。イソシアネート誘導体Ib.2が溶媒中で必要により塩基、例えば、トリブチルアミンの存在下で加熱され、式Ib.3のイソキノロン誘導体を生成する。その反応はジフェニルエーテル中で融点付近で起こることが好ましい。使用し得る熱源は油、金属浴又はマイクロウェーブである。
【０１５３】
式Ib.5のイソキノロン誘導体を生成するための式Ib.4のメシレート誘導体との式Ib.3のイオキノロン誘導体の反応は溶媒中で塩基の存在下で０℃〜150℃の温度で行なわれる。有利には、１±0.25：１±0.25：１±0.25のモル比のイソキノロン誘導体Ib.3と式Ib.4のメシレート誘導体及び水素化ナトリウムの反応は溶媒としてのDMF中で起こる。
アセタールを相当するアルデヒドに変換するために、式Ib.5のイソキノロン誘導体が最初に溶媒中で酸の存在下で反応させられる。これがハイブリッドコンバーター、アミン及び酸の存在下で溶媒中で式Ibの化合物に変換される。ハイブリッドコンバーターの例として、例えば、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物、ナトリウムホウ水素化物及びナトリウムシアノホウ水素化物が挙げられる。有利には、１±0.25：１±0.25：0.8±0.25のモル比のイソキノロン誘導体Ib.5から放出された、アルデヒドとアミン及びナトリウムシアノホウ水素化物の反応はメタノール及び酢酸中で20℃付近の温度で起こる。
出発化合物を含む、式Ibのイソキノリンの合成及びアミンを生成するためのその後の誘導体化は、特定化合物の合成の下記のプランにより示され、一方、フタラジノン（ダイヤグラム８）を調製するために、遊離体１の合成は下記のダイヤグラム６から推定し得る。
反応プラン６：
【０１５４】
【化６１】
2006507246.tif 000063
【０１５５】
Ｑが-N=CR8-(IIIc)を表す第三の場合によれば、式Ic.4のフタラジノン誘導体が式Ic.5の求電子化合物と反応させられて式Ic.6のフタラジノン誘導体を生成し、これが更に既知の方法により誘導体化されて式Icの化合物を生成する。R8=水素に関する式Ic.4のフタラジノン誘導体は式Ic.1のフェニルオキサゾール誘導体から出発して式Ic.2のo-オキサゾリル-ベンズアルデヒド誘導体を生成するためのアシル化及び式Ic.3の3-ヒドロキシ-3H-イソベンゾフラン-1-オン誘導体を生成するためのその後の環化により得られる。その塩基物質の合成はM. Napoletanoら著Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 5-8により記載されていた。一般式Icの化合物を生成するための反応が下記の反応プラン７に示され、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
【０１５６】
【化６２】
2006507246.tif 000064
【０１５７】
上記反応順序が以下に更に詳しく記載される。オキサゾリン誘導体Ic.1が好適な有機金属試薬を使用して金属化され、次いで-70℃〜20℃の温度、好ましくは-20℃〜０℃の温度でホルムアルデヒド均等物、例えば、ジメチルホルムアミド又はオルトホルメートと反応させられて、式Ic.2の化合物を生成する。好適な溶媒として、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。１〜24時間の期間にわたる溶媒又は溶媒の混合物の沸点に近い温度における溶媒、例えば、エタノール中の水性硫酸の作用により、一般式Ic.3の化合物が得られてもよい。式Ic.4のフタラジノン誘導体は式Ic.3の化合物を酢酸及び必要により溶媒中で20℃〜120℃の範囲の温度でヒドラジンと反応させることにより得られてもよい。式Icのフタラジノン誘導体を得るための合成は一般式Ibの化合物の合成について記載された反応と同様にして行なわれる。
式Icのフタラジノン誘導体、特に出発化合物の合成及びその後の誘導体化は特定化合物の合成のプラン８を参照して今示され、この場合、略号は下記の意味を有する：LAHは水素化リチウムアルミニウムを表し、BuLiはn-ブチルリチウムを表し、DMFはジメチルホルムアミドを表し、MeOHはメタノールであり、かつMs-Clはメタンスルホン酸クロリドである。
反応プラン８
【０１５８】
【化６３】
2006507246.tif 000065
【０１５９】
Ｑが-N=N-(IIId)を表す第四の場合によれば、式Id.1のo-アミノ-ベンズアミド誘導体が好適なニトリト化合物及び酸の存在下で反応させられてジアゾニウム中間体を経由して式Idのベンゾトリアジノン誘導体を生成する。その反応が下記の反応プラン９に示され、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
反応プラン９：
【０１６０】
【化６４】
2006507246.tif 000066
【０１６１】
一般式Id.1の化合物は溶媒、例えば、メタノール中で無機酸、例えば、塩酸、及び亜硝酸イオンを含む塩の存在下で-10℃〜30℃の温度で反応させられることが好ましい。有利には、１±0.25：1.5±0.25のモル比のアミノ化合物Id.1と亜硝酸ナトリウムの反応は溶媒としてのメタノール中で塩酸の存在下で起こる。
Ｑが-CO-NR9-(IIIe)を表す、第五の場合によれば、式Ie.1のo-アミノ-ベンズアミド誘導体がCDIの存在下で反応させられて式Ieのキナゾリンジオン誘導体を生成する。CDIは１以上のモル比で式Ie.1のベンズアミド誘導体に添加され、その反応は35℃〜100℃の温度範囲、好ましくは反応混合物の沸騰温度付近で少なくとも部分的に行なわれる。その反応が下記の反応プラン10に示され、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
反応プラン10：
【０１６２】
【化６５】
2006507246.tif 000067
【０１６３】
Ｑが-CR8=N-(IIIf)を表す第六の場合によれば、式If.1のo-アミノ-ベンズアミド誘導体がカルボン酸R8COOH及び／又は相当する活性化カルボン酸誘導体と反応させられて式Ifのキナゾリノン誘導体を生成する。好適な活性化カルボン酸誘導体は、例えば、エステル、オルト-エステル、カルボン酸クロリド及び酸無水物である。必要により活性化されてもよいカルボン酸が１以上のモル比で式If.1のカルボキサミド化合物に添加され、その反応が35℃〜100℃の温度範囲、好ましくは反応混合物の沸騰温度付近で少なくとも部分的に行なわれる。その反応が下記の反応プラン11に示され、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
反応プラン11：
【０１６４】
【化６６】
2006507246.tif 000068
【０１６５】
式Ifのキナゾリノン誘導体、特に出発化合物の合成が特定化合物の合成プラン12を参照して示され、この場合、下記の略号が使用される：カルボニルジイミダゾールについてCDI、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレートについてTBTU及びトリエチルアミンについてNEt3。最初に、２種の出発化合物１及び２に関する合成プランが示される。
反応プラン12
【０１６６】
【化６７】
2006507246.tif 000069
【０１６７】
【化６８】
2006507246.tif 000070
【０１６８】
出発化合物１及び２がTBTUを使用してアミド結合を介して一緒に結合される。得られたアミド結合に対しオルト位のニトロ基がPtO2の存在下で還元されてアミンを生成する。キナゾリノンを生成するための環化がカルボン酸、この場合にはギ酸を使用して行なわれる。
Ｑが-CO-(IIIg)を表す第七の場合によれば、式Ig.2のイソベンゾフランジオン誘導体が式Ig.1のアミン化合物と反応させられて式Igのイソインドールジオン誘導体を生成する。その反応が下記の反応プラン13に示され、この場合、明瞭化のために、フェニル環の置換基L1、L2、L3が省略された。
反応プラン13：
【０１６９】
【化６９】
2006507246.tif 000071
【０１７０】
イソベンゾフランジオン誘導体Ig.2が溶媒、例えば、酢酸中で１±0.25：1.5±0.25のモル比で一般式Ig.1のアミンと反応させられる。反応中の温度は溶媒の沸騰温度であることが好ましい。
しかしながら、式Igのイソインドールジオン誘導体はまた下記の合成プラン14に従って得られてもよい。示される個々の化合物の合成は式Igのその他の化合物に容易に適用でき、必要により当業者により改良されてもよい。最初に、イソインドールジオン官能基がイソベンゾフランジオン誘導体から、アミンを結合して得られ、次いで更なるアリール基がPd〔0〕の存在下でスズキカップリングにより付加される。
反応プラン14
【０１７１】
【化７０】
2006507246.tif 000072
【０１７２】
本発明の化合物を合成することについて上記された可能な方法は、合成すべき個々の化合物に関して、例えば、Houben-Weyl著Methoden der organischen Chemieに記載されたような既知の方法を使用して当業者により容易に改良されてもよく、かつ／又は少なくともそれらの広い概略において補充されてもよい。
上記反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はイミノ基は反応中に文献から知られている方法により通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により保護されてもよい。ペプチド化学に通常使用される保護基が特に使用されてもよい。これに関する情報が、例えば、WO 98/11128に見られる。
式(I)の立体異性化合物は原則として通常の方法により分離されてもよい。ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化により、またキラル又は好ましくは非キラルの静止相を使用する、高圧液体又はカラムクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
既に記載されたように、式(I)の化合物はその塩、特に医薬上の使用のためにその生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。これらの塩は一方では無機酸又は有機酸との式(I)の化合物の生理学上かつ薬理学上許される酸付加塩として存在してもよい。他方で、酸により結合された水素の場合には、式(I)の化合物は無機塩基との反応により対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学上かつ薬理学上許される塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製し得る。更に、上記酸の混合物が使用されてもよい。酸により結合された水素を有する式(I)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が使用されることが好ましいが、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが最も好ましい。
【０１７３】
生理学上許される塩を含む、本発明の化合物は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。MCH拮抗特性に関する薬理学試験系が下記の実験部分に記載される。
MCH受容体のアンタゴニストとして、本発明の化合物はMCHにより引き起こされ、又は或るその他の様式でMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のための医薬上活性な物質として有利に適している。一般に、本発明の化合物は低毒性を有し、それらは経口経路により良く吸収され、かつ脳内推移性、特に脳接近性を有する。それ故、本発明の少なくとも一種の化合物を含むMCHアンタゴニストは、MCHにより引き起こされ、又はMCHと原因上関連している症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療のために、哺乳類、例えば、ラット、マウス、モルモット、野ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サルそしてまたヒトに特に適している。
MCHにより引き起こされ、又はMCHと原因上関連している疾患は特に代謝障害、例えば、肥満、及び食事障害、例えば、神経性多食症を含む、多食症である。指示肥満として、特に外因性肥満、高インスリン性肥満、形質増殖性肥満、高成長(hyperphyseal)脂肪症、形質低形成性肥満、甲状腺機能低下性肥満、視床下部性肥満、症候性肥満、幼児性肥満、上体肥満、食事性肥満、性腺機能減退性肥満、中枢性肥満が挙げられる。指示のこの範囲はまた悪液質、拒食症及び過食症を含む。本発明の化合物は空腹を減少し、食欲を抑制し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに特に適しているかもしれない。
【０１７４】
加えて、MCHにより引き起こされ、又はそれ以外にMCHと原因上関連する疾患としてまた、高脂血症、蜂巣炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、情緒障害、感情障害、鬱病、不安状態、生殖障害、記憶障害、痴呆の形態及びホルモン障害が挙げられる。
本発明の化合物はまたその他の病気及び／又は障害、特に肥満を伴うもの、例えば、糖尿病、真性糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖、特に慢性高血糖、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症等を含む）、インスリン耐性、病的グルコーストレランス、心血管疾患、特に動脈硬化及び高血圧、並びに膝関節炎の予防及び／又は治療のための活性物質として適している。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は食事療法、例えば、食事糖尿病治療、及び運動と組み合わせて有利に使用し得る。
本発明の化合物が有利に好適である指示の別の範囲は排尿障害、例えば、尿失禁、活動亢進の膀胱、夜間多尿、遺尿症の予防及び／又は治療であり、活動亢進の膀胱及び尿失禁は良性前立腺過形成と関連していてもよく、また関連していなくてもよい。
このような効果を得るのに必要とされる用量は都合良くは、夫々の場合に毎日１〜３回で、静脈内経路又は皮下経路により、体重1kg当り0.001〜30mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜5mgであり、経口経路もしくは鼻内経路又は吸入により、体重1kg当り0.01〜50mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜30mgである。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は一種以上の生理学上許される賦形剤、通常の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要により以下に記載されるようなその他の活性物質と一緒に製剤化されて、通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、エマルション、シロップ、吸入のためのエアロゾル、軟膏又は座薬を製造し得る。
医薬組成物に加えて、本発明はまた必要により一種以上の生理学上許される賦形剤と一緒に本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩を含む組成物を含む。このような組成物はまた、例えば、本発明の化合物が混入される、食品（これは固体又は液体であってもよい）であってもよい。
【０１７５】
上記組み合わせについて、付加的な活性物質として特に、例えば、上記指示の一つに関して本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を強化するもの及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少することを可能にするものを使用することが可能である。一種以上の付加的な活性物質は
−糖尿病の治療のための活性物質、
−糖尿病の合併症の治療のための活性物質、
−肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質、
−高血圧の治療のための活性物質、
−動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質、
−関節炎の治療のための活性物質、
−不安状態の治療のための活性物質、
−鬱病の治療のための活性物質
の中から選ばれることが好ましい。
活性物質の上記カテゴリーが今例により更に詳しく説明される。
糖尿病の治療のための活性物質の例はインスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアニド、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β３アドレノ-受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、ピオグリタゾン及びその塩（好ましくは、塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929が挙げられる。
【０１７６】
インスリン分泌促進剤として、スルホニル尿素、例えば、トルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリドロピラミド及びそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。インスリン分泌促進剤の更なる例はレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアニドとして、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にウシ又はブタから得られたもの、動物から得られたインスリンから酵素により合成される半合成ヒトインスリン、例えば、エシェリキア・コリ又は酵母から遺伝子操作により得られたヒトインスリンが挙げられる。更に、インスリンという用語はまたインスリン-亜鉛（0.45〜0.9重量％の亜鉛を含む）並びに塩化亜鉛、硫酸プロタミン及びインスリンから得られるプロタミン-インスリン-亜鉛を含む。インシュレーションはまたインスリンフラグメント又は誘導体（例えば、INS-1等）から得られてもよい。
インスリンはまた、例えば、効果の開始時間及び期間に関して異なる種類（“超即時作用型”、“即時作用型”、“２段階型”、“中間型”、“延長作用型”等）を含んでもよく、これらは患者の病状に応じて選ばれる。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテートが挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病の治療のための活性物質として、エルゴセット、プラムリンチド、レプチン、BAY-27-9955だけでなく、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド、グリブリドが挙げられる。
【０１７７】
糖尿病の合併症の治療のための活性物質として、例えば、アルドースレダクターゼインヒビター、グリケーションインヒビター及びタンパク質キナーゼＣインヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインヒビターは、例えば、トルレスタット、エパルレスタット、イミレスタット、ゼナレスタット、SNK-860、ゾポルレスタット、ARI-50i、AS-3201である。
グリケーションインヒビターの例はピマゲジンである。
タンパク質キナーゼＣインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
糖尿病の合併症の治療のための上記以外の活性物質として、アルプロスタジル、チアプリド塩酸塩、シロスタゾール、メキシレチン塩酸塩、エチルエイコサペンテート、メマンチン、ピマゲジン(ALT-711)が挙げられる。
肥満の治療のための活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外のものとして、リパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例はオルリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例はフェンテルミン、マジンドール、デクスフェンフラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
肥満の治療のための上記以外の活性物質として、リプスタチンが挙げられる。
更に、この出願の目的のために、抗肥満活性物質の活性物質グループとして、食欲抑制薬がまた挙げられ、そのうちのβ3アゴニスト、チロミメチック(thyromimetic)活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるべきである。ここで好ましい抗肥満／食欲抑制活性物質の範囲は例としての下記の追加のリストにより示される：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A（以下、CCK-Aと称される）アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経様作用活性物質、セロトニン作動性活性物質（例えば、デクスフェンフルラミン又はフェンフルラミン）、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣薬、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質（以下、レプチンと称する）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又はレデューサー（例えば、オルリスタット）。その他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト、例えば、エキセンジン並びに毛様体神経栄養因子、例えば、アキソキンが挙げられる。
【０１７８】
高血圧の治療のための活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開放薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（塩酸塩）、リシノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル、マニジピン（塩酸塩）が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例はニフェジピン、アムロジピン、エフォニジピン、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開放薬として、レブクロマカリム、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、シレキセチル、バルサルタン、イルベアルタン、CS-866、E4177が挙げられる。
動脈硬化を含む、高脂血症の治療のための活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブレート化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シムバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブレート化合物として、ベザフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート及びシムフィブレートが挙げられる。
【０１７９】
関節炎の治療のための活性物質として、イブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療のための活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
鬱病の治療のための活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラリンが挙げられる。
これらの活性物質に関する用量は最低の通常推奨される用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までであることが好都合である。
別の実施態様において、本発明はまた哺乳類の食事挙動に影響するための本発明の少なくとも一種のカルボキサミド化合物及び／又は本発明の塩の使用に関する。この使用は本発明の化合物が空腹を減少し、食欲を制限し、食事挙動を制御し、かつ／又は飽満感を誘発するのに適し得るという事実に特に基づいている。食事挙動は食物摂取を減少するように影響されることが有利である。それ故、本発明の化合物は体重を減少するのに有利に使用される。本発明の別の使用は、例えば、体重を失うための段階を既にとっており、彼らの一層低い体重を維持するのに関心がある人々における、体重の増加の防止である。この実施態様によれば、それが非治療的使用であることが好ましい。このような非治療的使用は、例えば、外観を変えるための化粧上の使用、又は全般の健康を改善するための適用であるかもしれない。本発明の化合物は診断される食事障害を患っておらず、診断される肥満、多食症、糖尿病及び／又は診断される排尿障害、特に尿失禁のない哺乳類、特にヒトに非治療的に使用されることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は自乗された彼らの身長（メートル）により割られた彼らの体重（キログラム）と定義される、BMI（生体質量インデックス）が30のレベル以下、特に25以下である人々における非治療的使用に適している。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とする。
【実施例】
【０１８０】
備考
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、チャンバー飽和を用いないで既製シリカゲル60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714）を使用して、Rf値を測定した。チャンバー飽和を用いないで既製酸化アルミニウム60TLCプレートF254（E. Merck, Darmstadt, 品目番号1.05713）を使用して、見出しAloxの下に得られたRf値を測定した。
明記されたHPLCデータを以下に示されるパラメーターのもとに測定した：ゾルバクスカラム（Agilent Technologies）、SB（ステーブル・ボンド）-C18； 3.5μm； 4.6 x 75mm； カラム温度：30℃；流量：0.8mL/分；注入容積：５μL；254nmにおける検出。
方法Ａ：９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01
方法Ｂ：４分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01、次いで６分間にわたって1:9:0.01
配置について特別な情報がない場合、純粋な鏡像体があるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
【０１８１】
下記の略号を先に、また以下に使用する。
BOC-酸無水物          tert.-ブチルオキシカルボニル-酸無水物
CDI                   カルボニルジイミダゾール
CDT                   1,1'-カルボニルジ-(1,2,4-トリアゾール)
DMF                   ジメチルホルムアミド
酢酸エチル/EtOAc      酢酸エチル
エーテル              ジエチルエーテル
HOBt                  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ヒューニッヒ塩基      N,N-ジイソプロピル-エチルアミン
conc.                 濃
Me                    メチル
MeOH                  メタノール
RT                    室温（約20℃）
TBTU                  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
THF                   テトラヒドロフラン
eq.                   当量
calc.                 計算値
fnd.                  実測値
【０１８２】
一般実施方法Ｉ（TBTUカップリング）：
トリエチルアミン（1.5当量）及びTBTU（1.0当量）をTHF又はDMF中のカルボン酸（1.0当量）の溶液に連続して添加する。カルボン酸に応じて、アミン（1.0当量）を添加する前に、混合物を10分間〜12時間にわたって周囲温度〜40℃で撹拌する。反応液を周囲温度〜40℃で30分間〜２時間撹拌し、その後に半飽和NaHCO3溶液を添加する。好適な溶媒（例えば、酢酸エチル）による水相の抽出後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して、溶媒を除去し、更なる精製をカラムクロマトグラフィー又はHPLCにより行なう。また、反応をケムスピード自動合成装置中で行なってもよい。
一般実施方法II（CDTカップリング）：
CDT（１当量）を０℃のDMF中の一級アミン（1.0当量）の溶液（１ミリモル/mL）に添加し、その混合物を０℃で更に30分間撹拌する。その反応を25℃に加熱し、トリエチルアミン（３当量）を添加する。次いでDMF中の二級アミン（1.0当量）（0.25ミリモル/mL）を添加し、その反応溶液を30分間〜３時間にわたって60〜80℃に加熱する。DMFを真空で除去し、残渣をジクロロメタン及び５％のNa2CO3溶液又は水及びtert-ブチルメチルエーテルで吸収させる。有機相を水で抽出し、必要により硫酸マグネシウムによる乾燥後にロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。更なる精製をカラムクロマトグラフィー又は結晶化により行なう。また、反応をケムスピード自動合成装置中で行なってもよい。
実施例1.1：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル-3H-キナゾリン-4-オン
【０１８３】
【化７１】
2006507246.tif 000073
【０１８４】
1.1.a.4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸
ピリジン700ml及び水500ml中の4-ブロモ-2-ニトロ-トルエン82g（0.379モル）の反応混合物に、過マンガン酸カリウム174.5g（1.104モル）を８時間以内に回分添加する。その反応混合物を60℃で12時間撹拌する。次いで4-ブロモ-2-ニトロ-トルエン更に20g（0.092モル）、ピリジン50ml及び過マンガン酸カリウム30g（0.189モル）を交互に添加する。その反応混合物を60℃で12時間撹拌し、エタノール200mlと合せ、30分間還流させる。次いでその反応混合物を熱時濾過し、濾液をロータリーエバポレーター中で蒸発させる。残っている残渣を10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。水相を分離し、希塩酸で酸性にする。生成した結晶を濾別し、水洗し、テトラヒドロフランで共沸により乾燥させ、ジイソプロピルエーテルとともに撹拌する。
収量: 37 g (理論値の32.8 % )
C7H4BrNO4 (M= 246.018)
calc.: モルピーク (M+Na)+: 268/270          fnd.: モルピーク (M+Na)+: 268/270
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 8:2:0.1)
1.1.b.4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム0.288g（0.25ミリモル）、メタノール30ml中の4-クロロ-フェニル-ホウ酸1.25g（7.99ミリモル）及び水14ml中の炭酸ナトリウム2.31g（21.7ミリモル）をジオキサン30ml中の4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸1.92g（7.81ミリモル）の溶液に交互に添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で300ワットで１時間にわたって110℃に加熱する。次いで反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、1M塩酸でpH 3に調節する。水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除き、残渣をジイソプロピルエーテルとともに撹拌する。
収量: 2.04 g (理論値の93.9 % )
C13H8ClNO4 (M= 277.666)
calc.: モルピーク (M-H)-: 276          fnd.: モルピーク (M-H)-: 276
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
【０１８５】
1.1.c.エチル4-シアノメチル-ベンゾエート
熱水250ml中のシアン化カリウム147.5g（2.263モル）の溶液に、エタノール1000ml中のエチル4-ブロモメチル-ベンゾエート500g（2.057モル）の溶液を滴下して添加する。その反応混合物を１時間還流させ、周囲温度で12時間撹拌する。シアン化カリウム更に73.7g（0.5モル）を添加し、その混合物を２時間還流させる。反応混合物中の固体を濾別し、濾液をシリカゲルと活性炭の混合物で濾過する。得られた濾液を蒸発させ、残渣を水1000mlに注ぐ。その水溶液をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を水で３回抽出する。次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル8:2）により行なう。
収量: 164.46 g (理論値の42.2 % )
C11H11NO2 (M= 189.216)
calc.: モルピーク (M+H)+: 190          fnd.: モルピーク (M+H)+: 190
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 8:2)
1.1.d.4-シアノメチル-安息香酸
エタノール100ml中のエチル4-シアノメチル-ベンゾエート10g（53ミリモル）及び1M水酸化ナトリウム溶液2.02mlの溶液を１時間還流させる。次いでその反応溶液を蒸発させ、残渣を氷水と合わせる。沈殿が生成されなくなるまで、濃塩酸を反応溶液に滴下して添加する。沈殿を濾別し、水で２回洗浄し、乾燥させる。
収量: 4.7 g (理論値の55 % )
C9H7NO2 (M= 161.162)
calc.: モルピーク (M-H)-: 160          fnd.: モルピーク (M-H)-: 160
【０１８６】
1.1.e.(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル
CDI 5.17g（32ミリモル）をテトラヒドロフラン250ml中の4-シアノメチル-安息香酸4.7g（29ミリモル）の溶液に添加し、ガスの発生が終了するまで撹拌する。この反応混合物を、温度が30℃を超えないように水200ml中のホウ水素化ナトリウム3.29g（87ミリモル）の溶液に滴下して添加する。それを２時間撹拌し、反応混合物を硫酸水素カリウム溶液でpH 3-4に調節する。次いでそれを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を分離して除く。
収量: 2.6 g (理論値の60.9 % )
C9H9NO (M= 147.178)
calc.: モルピーク (M-H)-: 146
fnd.: モルピーク (M-H)-: 146
1.1.f.(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリル
三臭化リン0.86ml（９ミリモル）を０℃でtert-ブチルメチルエーテル25ml中の(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル2.6g（17.66ミリモル）の溶液に滴下して添加する。反応の終了後に、反応混合物を周囲温度で水と合わせ、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続して抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除く。
収量: 2.9 g (理論値の78.1 % )
C9H8BrN (M= 210.075)
calc.: モルピーク (M+H)+: 209/211          fnd.: モルピーク (M+H)+: 209/211
【０１８７】
1.1g.(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
ピロリジン0.446ml（5.44ミリモル）及び炭酸カリウム1.366g（9.882ミリモル）をジメチルホルムアミド20mlに添加する。撹拌しながら、(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリル1.038g（4.941ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で12時間撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 0.732 g (理論値の74 % )
C13H16N2 (M= 200.286)
calc.: モルピーク (M+H)+: 201          fnd.: モルピーク (M+H)+: 201
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.1.h.2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
メタノール性アンモニア溶液25ml中の(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル0.73g（3.66ミリモル）及びラネーニッケル0.1gの反応混合物を50℃で３バールの水素で９時間水素化する。
収量: 0.72 g (理論値の96.4 % )
C13H20N2 (M= 204.31)
calc.: モルピーク (M+H)+: 205          fnd.: モルピーク (M+H)+: 205
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
【０１８８】
1.1.i.4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
テトラヒドロフラン30ml中の4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸0.4g（1.44ミリモル）、2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン0.29g（1.44ミリモル）、TBTU0.46g（1.44ミリモル）、HOBT0.19g（1.44ミリモル）及びトリエチルアミン0.42ml（３ミリモル）の溶液を周囲温度で14時間撹拌する。その反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、水及び酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=90:10:1）により行なう。
収量: 0.47 g (理論値の70.3 % )
C26H26ClN3O3 (M= 463.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 464/466          fnd.: モルピーク (M+H)+: 464/466
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.1.j.4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
メタノール性アンモニア溶液50ml中の4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド0.47g（1.01ミリモル）及びラネーニッケル0.1gの反応混合物を20℃で３バールの水素で24時間水素化する。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
粗収量: 0.46 g 
C26H28ClN3O (M= 433.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 434/436          fnd.: モルピーク (M+H)+: 434/436
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
【０１８９】
1.1.k.7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド0.46g（1.06ミリモル）及びギ酸5mlを周囲温度で３時間そして100℃で２時間撹拌する。その反応混合物を水と合わせ、6N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、沈殿を吸引濾過する。沈殿をジクロロメタンに吸収させ、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除き、残渣をジイソプロピルエーテルですり砕く。
収量: 0.3 g (理論値の64.6 % )
融点: 178-179℃
C27H26ClN3O (M= 443.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 444          fnd.: モルピーク (M+H)+: 444
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.2：3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン
【０１９０】
【化７２】
2006507246.tif 000074
【０１９１】
1.2.a.4'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び4-メチル-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 1.48 g (理論値の70.8 % )
C14H11NO4 (M= 257.24)
calc.: モルピーク (M-H)-: 256          fnd.: モルピーク (M-H)-: 256
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.2.b. 4'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.51 g (理論値の78.3 % )
C27H29 N3O3 (M= 443.55)
calc.: モルピーク (M+H)+: 444          fnd.: モルピーク (M+H)+: 444
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.2.c.4'-メチル-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.j と同様にして4'-メチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.2 g (理論値の69.2 % )
C28H31N3O (M= 413.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 414          fnd.: モルピーク (M+H)+: 414
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.3：3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン
【０１９２】
【化７３】
2006507246.tif 000075
【０１９３】
1.3.a.4'-トリフルオロメチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び4-トリフルオロメチル-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 1.24 g (理論値の49 % )
C14H8F3NO4 (M= 311.21)
calc.: モルピーク (M-H)-: 310          fnd.: モルピーク (M-H)-: 310
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.3.b. 4'-トリフルオロメチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-トリフルオロメチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.36 g (理論値の49.3 % )
C27H26F3N3O3 (M= 497.52)
calc.: モルピーク (M+H)+: 498          fnd.: モルピーク (M+H)+: 498
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
【０１９４】
1.3.c.4'-トリフルオロメチル-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
酢酸エチル50ml中の4'-トリフルオロメチル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド0.1g（0.2ミリモル）及び酸化白金0.08gの反応混合物を20℃で2.5時間水素化する。触媒を濾別する。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(溶離剤: ジクロロメタン/ メタノール/アンモニア= 90:10:1)により行なう。
収量: 0.06 g (理論値の63.8 % )
C27H28N3N3O (M= 467.53)
calc.: モルピーク (M+H)+: 468         fnd.: モルピーク (M+H)+: 468
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.4：7-(4-メトキシ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０１９５】
【化７４】
2006507246.tif 000076
【０１９６】
1.4.a.4'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び4-メトキシ-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 0.38 g (理論値の48.9 % )
C14H11NO5 (M= 273.24)
calc.: モルピーク (M-H)-: 272          fnd.: モルピーク (M-H)-: 272
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.4.b. 4'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.j と同様にして4'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.23 g (理論値の57 % )
C27H29N3O4 (M= 459.55)
calc.: モルピーク (M+H)+: 460          fnd.: モルピーク (M+H)+: 460
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.4.c.4'-メトキシ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.09 g (理論値の42 % )
C27H31N3O2 (M= 429.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 430          fnd.: モルピーク (M+H)+: 430
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.5：
7-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０１９７】
【化７５】
2006507246.tif 000077
【０１９８】
1.5.a.3',4'-ジクロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び3,4-ジクロロ-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 0.72 g (理論値の28.4 % )
C13H7Cl2NO4 (M= 312.11)
calc.: モルピーク (M-H)-: 310/312/314          fnd.: モルピーク (M-H)-: 310/312/314
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.5.b. 3',4'-ジクロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして3',4'-ジクロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.47 g (理論値の64.2 % )
C26H25Cl2N3O3 (M= 498.41)
calc.: モルピーク (M+H)+: 498/500/502          fnd.: モルピーク (M+H)+: 498/500/502
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.5.c.3',4'-ジクロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして3',4'-ジクロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.11 g (理論値の25 % )
C26H27Cl2N3O (M= 468.43)
calc.: モルピーク (M+H)+: 468/470/472          fnd.: モルピーク (M+H)+: 468/470/472
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.6：
7-(3-メトキシ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０１９９】
【化７６】
2006507246.tif 000078
【０２００】
1.6.a.3'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び3-メトキシ-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 0.39 g (理論値の73.6 % )
C14H11NO5 (M= 273.24)
calc.: モルピーク (M+H)+: 274          fnd.: モルピーク (M+H)+: 274
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.6.b. 3'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして3'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.39 g (理論値の57 % )
C27H29N3O4 (M= 459.55)
calc.: モルピーク (M+H)+: 460          fnd.: モルピーク (M+H)+: 460
Rf 値: 0.23 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.6.c.3'-メトキシ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.j と同様にして3'-メトキシ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.11 g (理論値の30.6 % )
C27H31N3O2 (M= 429.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 430          fnd.: モルピーク (M+H)+: 430
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.7：
7-(4-フルオロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０２０１】
【化７７】
2006507246.tif 000079
【０２０２】
1.7.a.4'-フルオロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び4-フルオロ-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 1.3 g (理論値の61.2 % )
C13H8FNO4 (M= 261.21)
calc.: モルピーク (M-H)-: 260          fnd.: モルピーク (M-H)-: 260
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.7.b. 4'-フルオロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-フルオロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.38 g (理論値の57.8 % )
C26H26FN3O3 (M= 447.51)
calc.: モルピーク (M+H)+: 448          fnd.: モルピーク (M+H)+: 448
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.7.c.4'-フルオロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-フルオロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.06 g (理論値の32 % )
C26H28FN3O (M= 417.53)
calc.: モルピーク (M+H)+: 418          fnd.: モルピーク (M+H)+: 418
Rf 値: 0.63 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.8：
7-(4-エチル-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０２０３】
【化７８】
2006507246.tif 000080
【０２０４】
1.8.a.4'-ビニル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 1.1.b と同様にして4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸及び4-ビニル-フェニル-ホウ酸から調製した。
収量: 0.58 g (理論値の53 % )
C15H11NO4 (M= 269.25)
calc.: モルピーク (M-H)-: 268          fnd.: モルピーク (M-H)-: 268
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.8.b. 4'-ビニル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-ビニル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.38 g (理論値の56.8 % )
C28H29N3O3 (M= 455.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 456          fnd.: モルピーク (M+H)+: 456
Rf 値: 0.21 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.8.c.4'-エチル-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-ビニル-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.15 g (理論値の63.9 % )
C28H33N3O (M= 427.59)
calc.: モルピーク (M+H)+: 428          fnd.: モルピーク (M+H)+: 428
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.1.kと同様にして、下記の化合物を調製した。
【０２０５】
【化７９】
2006507246.tif 000081
【０２０６】
Rf値：Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア9:1:0.1）
実施例1.9
【０２０７】
【化８０】
2006507246.tif 000082
【０２０８】
1.9.a7-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
酢酸4ml及び無水酢酸0.028ml（0.3ミリモル）中の4'-トリフルオロメチル-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド（実施例1.3.cを参照のこと）0.07g（0.15ミリモル）の溶液を12時間還流させる。その反応溶液を水で希釈し、希薄な水酸化ナトリウム溶液でpH 8に調節し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア90:10:1）により行なう。
収量: 0.008 g (理論値の11 % )
C29H28F3N3O (M= 491.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 492          fnd.: モルピーク (M+H)+: 492
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.9aと同様にして、下記の化合物を調製した。
【０２０９】
【化８１】
2006507246.tif 000083
【０２１０】
Rf値：Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア9:1:0.1）
実施例1.10：2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-7-p-トリル-3H-キナゾリン-4-オン
実施例1.11：7-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
実施例1.12
【０２１１】
【化８２】
2006507246.tif 000084
【０２１２】
1,12.a 7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
テトラヒドロフラン50ml中の4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド（実施例1.1.jを参照のこと）0.3g（0.69ミリモル）及びCDI0.1g（0.65ミリモル）の反応混合物を24時間還流させる。次いでCDI更に0.1gを添加し、その反応混合物を更に24時間還流させる。その反応混合物をロータリーエバポレーター中で蒸発させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア60:1:0.1）により行なう。
収量: 0.2 g (理論値の62.9 % )
融点: 274-276℃
C27H26ClN3O2 (M= 459.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 460/462          fnd.: モルピーク (M+H)+: 460/462
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 50:1:0.1)
実施例1.13：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-((S)-2-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２１３】
【化８３】
2006507246.tif 000085
【０２１４】
1.13.a [4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 0.9 g (理論値の51.6 % )
C15H20N2O (M= 244.33)
calc.: モルピーク (M+H)+: 245          fnd.: モルピーク (M+H)+: 245
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.13.b  2-[4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして[4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリルから調製した。
収量: 0.5 g (理論値の54.7 % )
C15H24N2O (M= 248.37)
calc.: モルピーク (M+H)+: 249          fnd.: モルピーク (M+H)+: 249
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.13.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-[4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミンから調製した。
収量: 0.5 g (理論値の54.7 % )
C28H30ClN3O4 (M= 508.02)
calc.: モルピーク (M+H)+: 508/510          fnd.: モルピーク (M+H)+: 508/510
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.13.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(2-(S)-メトキシメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.24 g (理論値の51 % )
C28H32ClN3O2 (M= 478.03)
calc.: モルピーク (M+H)+: 478/480           fnd.: モルピーク (M+H)+: 478/480
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 10:1:0.1)
実施例1.14：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０２１５】
【化８４】
2006507246.tif 000086
【０２１６】
1.14.a  (4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にしてジメチルアミン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.0 g (理論値の30 % )
C11H14N2 (M= 174.24)
calc.: モルピーク (M+H)+: 175          fnd.: モルピーク (M+H)+: 175
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.14.b  2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
粗収量: 1.0 g
C11H18N2 (M= 178.28)
calc.: モルピーク (M+H)+: 179          fnd.: モルピーク (M+H)+: 179
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.14.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.5 g (理論値の63.4 % )
C24H24ClN3O3 (M= 437.93)
calc.: モルピーク (M+H)+: 438/440           fnd.: モルピーク (M+H)+: 438/440
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.14.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.2 g (理論値の43 % )
C24H26ClN3O (M= 407.94)
calc.: モルピーク (M+H)+: 408/410           fnd.: モルピーク (M+H)+: 408/410
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 20:1:0.1)
実施例1.15：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０２１７】
【化８５】
2006507246.tif 000087
【０２１８】
1.15.a  (4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にしてピペリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.6 g (理論値の39 % )
C14H18N2 (M= 214.31)
calc.: モルピーク (M+H)+: 215           fnd.: モルピーク (M+H)+: 215
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.15.b  2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.4 g (理論値の85.9 % )
C14H22N2 (M= 218.34)
calc.: モルピーク (M+H)+: 219           fnd.: モルピーク (M+H)+: 219
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.15.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.07 g (理論値の40.7 % )
C27H28ClN3O3 (M= 477.99)
calc.: モルピーク (M+H)+: 478/480           fnd.: モルピーク (M+H)+: 478/480
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1)
1.15.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.05 g (理論値の76.4 % )
C27H30ClN3O (M= 448.01)
実施例1.16：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-キナゾリン-4-オン
【０２１９】
【化８６】
2006507246.tif 000088
【０２２０】
1.16.a  (4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にしてモルホリン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.63 g (理論値の98.9 % )
C13H16N2O (M= 216.28)
calc.: モルピーク (M+H)+: 217           fnd.: モルピーク (M+H)+: 217
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.16.b  2-(4-モルホリン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして(4-モルホリン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.65 g (理論値の99.4 % )
C13H20N2O (M= 220.31)
calc.: モルピーク (M+H)+: 221           fnd.: モルピーク (M+H)+: 221
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.16.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-モルホリン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-モルホリン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミンから調製した。
収量: 0.53 g (理論値の76.6 % )
C26H26ClN3O4 (M= 479.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 480/482            fnd.: モルピーク (M+H)+: 480/482
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 90:1:0.1)
1.16.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-モルホリン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-モルホリン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミドから調製した。
収量: 0.45 g (理論値の90.6 % )
C26H28ClN3O2 (M= 449.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 450/452            fnd.: モルピーク (M+H)+: 450/452
Rf 値: 0.67 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 90:1:0.1)
実施例1.1.kと同様にして、下記の化合物を調製した。
【０２２１】
【化８７】
2006507246.tif 000089
【０２２２】
Rf値：Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア9:1:0.1）
Ｃ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア10:1:0.1）
Ｄ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア20:1:0.1）
実施例1.17 7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２２３】
【化８８】
2006507246.tif 000090
【０２２４】
1.17.a (6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル
エタノール100mlに溶解した、2-クロロ-5-クロロメチル-ピリジン7.5g（41.66ミリモル）の溶液を、エタノール／水混合物(9:1)400ml中のヨウ化カリウム6.91g（41.66ミリモル）及びシアン化ナトリウム2.24g（49.01ミリモル）の溶液に滴下して添加する。次いで反応混合物を５時間にわたって85℃に加熱する。溶媒を真空で実質的に蒸留して除き、残渣を水及び酢酸エチルで抽出する。有機相を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール）により行なう。
収量: 2.9 g (理論値の45.6 % )
C7H5ClN2 (M= 152.58)
calc.: モルピーク (M+H)+: 151/153           fnd.: モルピーク (M+H)+: 151/153.
1.17.b 〔6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル〕-アセトニトリル
n-ブタノール50ml中の(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル2.9g（19ミリモル）、トリエチルアミン5.27ml（38ミリモル）及びN-メチルピペラジン2.1ml（19ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ中で２時間にわたって180℃に加熱する。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を水中で懸濁させ、次いで酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をAloxによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル1:1）により行なう。
収量: 1 g (理論値の24.6 % )
融点: 58-59℃
C12H16N4 (M= 216.28)
calc.: モルピーク (M+H)+: 217           fnd.: モルピーク (M+H)+: 217
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1).
【０２２５】
1.17.c  2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチルアミン
実施例 1.1.i と同様にして[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-アセトニトリルから調製した。
収量: 0.94 g (理論値の96 % )
C12H20N4 (M= 220.32)
calc.: モルピーク (M+H)+: 221           fnd.: モルピーク (M+H)+: 221.
1.17.d  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.j と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチルアミンから調製した。
収量: 0.48 g (理論値の36.7 % )
融点: 158-159℃
C25H26ClN5O3 (M= 479.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 480/482            fnd.: モルピーク (M+H)+: 480/482.
1.17.e  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.12 g (理論値の64 % )
融点: 198-199℃
C25H28ClN5O (M= 449.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 450/452            fnd.: モルピーク (M+H)+: 450/452.
1.17.f  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
実施例 1.1.l と同様にして4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-アミド及びギ酸から調製した。
収量: 0.06 g (理論値の53.5 % )
融点: 263-264℃
C26H26ClN5O (M= 459.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 460/462          fnd.: モルピーク (M+H)+: 460/462.
実施例1.18 7-(4-クロロ-フェニル)-3-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
【０２２６】
【化８９】
2006507246.tif 000091
【０２２７】
1.18.a 7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
水2ml中の亜硝酸ナトリウム0.09g（0.93ミリモル）の溶液を０℃〜５℃の温度でメタノール10ml及び1N塩酸中の4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド（実施例1.1.jを参照のこと）0.27g（0.62ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。次いで反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水30mlで希釈し、アンモニア溶液でアルカリ性にする。水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で濾過する。溶媒を除去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄する。
収量: 0.09 g (理論値の32.5 % )
融点: 151-152℃
C26H25ClN4O (M= 444.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 445/447          fnd.: モルピーク (M+H)+: 445/447
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール=10:1).
実施例1.19 7-(4-クロロ-フェニル)-3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
【０２２８】
【化９０】
2006507246.tif 000092
【０２２９】
1.19.a  4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾニトリル
実施例 1.1.g と同様にしてピペリジン及び4-ブロモメチル-ベンゾニトリルから調製した。
収量: 2.4 g (理論値の85.9 % )
C12H14N2 (M= 186.25)
calc.: モルピーク (M+H)+: 187          fnd.: モルピーク (M+H)+: 187
Rf 値: 0.63 (シリカゲル, ジクロロメタン/ メタノール/アンモニア=8:2:1).
1.19.b  4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミン
実施例 1.1.h と同様にして4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾニトリルから調製した。
収量: 2.42 g (理論値の98.7 % )
C12H18N2 (M= 190.29)
calc.: モルピーク (M+H)+: 191          fnd.: モルピーク (M+H)+: 191
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, ジクロロメタン/ メタノール/アンモニア=90:10:1).
1.19.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-(4-4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミンから調製した。
収量: 0.28 g (理論値の28.8 % )
C25H24ClN3O3 (M= 449.94)
calc.: モルピーク (M+H)+: 450/452           fnd.: モルピーク (M+H)+: 450/452.
【０２３０】
1.19.d.  3-アミノ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミドから調製した。
収量: 0.19 g (理論値の72.7 % )
C25H26ClN3O (M= 419.95)
calc.: モルピーク (M+H)+: 420/422           fnd.: モルピーク (M+H)+: 420/422.
1.19.e  7-(4-クロロ-フェニル)-3-[4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジル]-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン
実施例 1.18.a と同様にして3-アミノ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミドから調製した。
収量: 0.045 g (理論値の31.4 % )
融点: 147-148℃
C25H23ClN4O (M= 430.94)
calc.: モルピーク (M+H)+: 431/433           fnd.: モルピーク (M+H)+: 431/433
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール=10:1).
実施例1.20 5-(4-フルオロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-イソインドール-1,3-ジオン
【０２３１】
【化９１】
2006507246.tif 000093
【０２３２】
1.20.a 5-ブロモ-2-{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル〕-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン
酢酸10ml中の5-ブロモ-イソベンゾフラン-1,3-ジオン0.8g（3.52ミリモル）及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン（実施例1.1.hを参照のこと）0.72g（3.52ミリモル）の溶液を４時間にわたって110℃に加熱する。次いで反応混合物を水に注ぎ、2N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、沈殿を濾別する。沈殿を数回水洗し、乾燥させる。
収量: 0.5 g (理論値の34.3 % )
C21H21BrN2O2 (M= 413.31)
calc.: モルピーク (M+H)+: 413/415           fnd.: モルピーク (M+H)+: 413/415.
1.20.b.  5-(4-フルオロ-フェニル)-2-{2-[4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン
実施例 1.1.b と同様にして5-ブロモ-2-{2-[4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-エチル}-イソインドール-1,3-ジオン及び4-フルオロ-フェニルホウ酸から調製した。
収量: 0.01 g (理論値の4.8 % )
C27H25FN2O2 (M= 428.51)
calc.: モルピーク (M+H)+: 429          fnd.: モルピーク (M+H)+: 429.
実施例1.21：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２３３】
【化９２】
2006507246.tif 000094
【０２３４】
1.21.a  [4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして4-フェニルピペリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 3.8 g (理論値の98 % )
C20H22N2 (M= 290.41)
calc.: モルピーク (M+H)+: 291          fnd.: モルピーク (M+H)+: 291
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.21.b  2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリルから調製した。
粗収量: 3.6 g 
C20H26N2 (M= 294.44)
calc.: モルピーク (M+H)+: 295          fnd.: モルピーク (M+H)+: 295
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.21.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミンから調製した。
収量: 1.33 g (理論値の70.7 % )
C33H32ClN3O3 (M= 554.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 554/556          fnd.: モルピーク (M+H)+: 554/556
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 10:1:0.1)
1.21.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.82 g (理論値の65.2 % )
C33H34ClN3O (M= 524.11)
calc.: モルピーク (M+H)+: 524/526/528           fnd.: モルピーク (M+H)+: 524/526/528
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 10:1)
実施例1.22：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２３５】
【化９３】
2006507246.tif 000095
【０２３６】
1.22.a  [4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして4-フェニルピペラジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 3.7 g (理論値の97 % )
C19H21N3 (M= 291.39)
calc.: モルピーク (M+H)+: 292          fnd.: モルピーク (M+H)+: 292
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.22.b  2-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.1 g (理論値の28.6 % )
C19H25N3 (M= 295.43)
calc.: モルピーク (M+H)+: 296          fnd.: モルピーク (M+H)+: 296
1.22.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミンから調製した。
収量: 0.32 g (理論値の18.2 % )
C32H31ClN4O3 (M= 555.08)
calc.: モルピーク (M+H)+: 555/557          fnd.: モルピーク (M+H)+: 555/557
【０２３７】
1.22.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.11 g (理論値の38.8 % )
C32H33ClN4O (M= 525.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 525/527          fnd.: モルピーク (M+H)+: 525/527
実施例1.23：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２３８】
【化９４】
2006507246.tif 000096
【０２３９】
1.23.a  [4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 3.8 g (理論値の98 % )
C20H22N2O (M= 306.41)
calc.: モルピーク (M+H)+: 307          fnd.: モルピーク (M+H)+: 307
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.23.b  2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリルから調製した。
収量: 3.36 g (理論値の92.1 % )
C20H26N2O (M= 310.44)
calc.: モルピーク (M+H)+: 311          fnd.: モルピーク (M+H)+: 311
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1:0.1)
1.23.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミンから調製した。
収量: 1.2 g (理論値の65.3 % )
C33H32ClN3O4 (M= 570.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 570/572          fnd.: モルピーク (M+H)+: 570/572
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 10:1:0.1)
【０２４０】
1.23.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 1.04 g (理論値の91.5 % )
C33H34ClN3O2 (M= 540.11)
融点: 175-180℃
calc.: モルピーク (M+H)+: 540/542/544          fnd.: モルピーク (M+H)+: 540/542/544
Rf 値: 0.34 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 10:1:0.1)
1.23.e.  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
実施例 1.1.k. と同様にして4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.025 g (理論値の8.2 % )
融点: 204-205℃
C34H32ClN3O2 (M= 550.10)
calc.: モルピーク (M+H)+: 550/552          fnd.: モルピーク (M+H)+: 550/552
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 10:1:0.1)
実施例1.24：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２４１】
【化９５】
2006507246.tif 000097
【０２４２】
1.24.a. 7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(4-フェニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
実施例 1.1.k. と同様にして4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドを実施例123.eで副生物として調製した。
収量: 0.08 g (理論値の27.1 % )
融点: 166-167℃
C34H30ClN3O (M= 532.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 532/534          fnd.: モルピーク (M+H)+: 532/534
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 10:1)
実施例1.25：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-キナゾリン-4-オン
【０２４３】
【化９６】
2006507246.tif 000098
【０２４４】
1.25.a  [4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 3.38 g (理論値の98 % )
C19H26N2 (M= 282.43)
calc.: モルピーク (M+H)+: 283          fnd.: モルピーク (M+H)+: 283
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル 1:1)
1.25.b  2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-アセトニトリルから調製した。
収量: 3.33 g (理論値の96.6 % )
C19H30N2 (M= 286.46)
calc.: モルピーク (M+H)+: 287          fnd.: モルピーク (M+H)+: 287
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
【０２４５】
1.25.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチルアミンから調製した。
収量: 1 g (理論値の52.5 % )
C32H36ClN3O3 (M= 546.11)
calc.: モルピーク (M+H)+: 546/548          fnd.: モルピーク (M+H)+: 546/548
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 20:1)
1.25.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.8 g (理論値の84.7 % )
C32H38ClN3O (M= 516.13)
calc.: モルピーク (M+H)+: 516/518          fnd.: モルピーク (M+H)+: 516/518
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 10:1)
実施例1.26：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-{4-〔4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル〕-フェニル}-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン
【０２４６】
【化９７】
2006507246.tif 000099
【０２４７】
1.26.a  {4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 0.91 g (理論値の49.8 % )
C19H21N3O (M= 307.39)
calc.: モルピーク (M+H)+: 308          fnd.: モルピーク (M+H)+: 308
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.26.b   2-{4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして{4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトニトリルから調製した。
収量: 0.92 g (理論値の99.8 % )
C19H25N3O (M= 311.43)
calc.: モルピーク (M+H)+: 312          fnd.: モルピーク (M+H)+: 312
Rf 値: 0.16 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.26.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(2-{4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチル)-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-{4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミンから調製した。
収量: 0.8 g (理論値の97.2 % )
C32H31ClN4O4 (M= 571.08)
calc.: モルピーク (M+H)+: 571/573          fnd.: モルピーク (M+H)+: 571/573
Rf 値: 0.52 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
【０２４８】
1.26.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-(2-{4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチル)-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(2-{4-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチル)-アミドから調製した。
収量: 0.38 g (理論値の50 % )
C32H33ClN4O2 (M= 541.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 541/543          fnd.: モルピーク (M+H)+: 541/543
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.27：
7-(4-クロロ-フェニル)-3-(2-{4-〔4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル〕-フェニル}-エチル)-3H-キナゾリン-4-オン
【０２４９】
【化９８】
2006507246.tif 000100
【０２５０】
1.27.a  {4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして2-(ピペリジン-4-イルアミノ)-ピリジン及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.57 g (理論値の86.1 % )
C19H22N4 (M= 306.41)
calc.: モルピーク (M+H)+: 307          fnd.: モルピーク (M+H)+: 307
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.27.b   2-{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-アセトニトリルから調製した。
収量: 1.62 g (理論値の99.8 % )
C19H26N4 (M= 310.44)
calc.: モルピーク (M+H)+: 311          fnd.: モルピーク (M+H)+: 311
Rf 値: 0.1 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.27.c  4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(2-{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチル)-アミド
実施例 1.1.i と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸及び2-{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチルアミンから調製した。
収量: 0.36 g (理論値の43.8 % )
C32H32ClN5O3 (M= 570.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 570/572          fnd.: モルピーク (M+H)+: 570/572
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
1.27.d  4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-(2-{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチル)-アミド
実施例 1.3.c と同様にして4'-クロロ-3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(2-{4-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-エチル)-アミドから調製した。
収量: 0.29g (理論値の85.7 % )
C32H34ClN5O (M= 540.11)
calc.: モルピーク (M+H)+: 540/542          fnd.: モルピーク (M+H)+: 540/542
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 9:1:0.1)
実施例1.1.kと同様にして、下記の化合物を調製した。
【０２５１】
【化９９】
2006507246.tif 000101
【０２５２】
Rf値：Ａ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア9:1:0.1）
Ｅ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール10:1）
Ｆ＝（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア10:1:0.1）
実施例1.28 7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
【０２５３】
【化１００】
2006507246.tif 000102
【０２５４】
1.28.a  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン
実施例 1.18.a と同様にして4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.13 g (理論値の50.9 % )
融点: 183-184℃
C33H31ClN4O (M= 535.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 535/537          fnd.: モルピーク (M+H)+: 535/537
Rf 値: 0.66 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 10:1)
実施例1.29 7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
【０２５５】
【化１０１】
2006507246.tif 000103
【０２５６】
1.29.a  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン
実施例 1.18.a と同様にして4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.21 g (理論値の68.7 % )
融点: 265-266℃
C33H31ClN4O2 (M= 551.09)
calc.: モルピーク (M+H)+: 551/553          fnd.: モルピーク (M+H)+: 551/553
Rf 値: 0.53 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 10:1)
実施例1.30 7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-〔4-(3-アザ-スピロ〔5.5〕ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-3H-ベンゾ〔d〕〔1,2,3〕トリアジン-4-オン
【０２５７】
【化１０２】
2006507246.tif 000104
【０２５８】
1.30.a  7-(4-クロロ-フェニル)-3-{2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチル}-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン-4-オン
実施例 1.18.a と同様にして4'-クロロ-3-アミノ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-3-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミドから調製した。
収量: 0.14 g (理論値の54.9 % )
融点: 165-166℃
C32H35ClN4O (M= 527.11)
calc.: モルピーク (M+H)+: 527          fnd.: モルピーク (M+H)+: 527
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 10:1)
実施例1.31：
6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2H-イソキノリン-1-オン
【０２５９】
【化１０３】
2006507246.tif 000105
【０２６０】
1.31.a.2-〔2-(4-ブロモ-フェニル)-エトキシ〕-テトラヒドロ-ピラン
p-トルエンスルホン酸0.025g及びジヒドロピラン2.575ml（28.22ミリモル）を０℃のジクロロメタン12ml中の2-(4-ブロモ-フェニル)-エタノール4.83g（24.02ミリモル）の溶液に連続して添加する。次いで反応混合物を周囲温度で３時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をAloxによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=8:2）により行なう。
収量: 37 g (理論値の32.8 % )
C13H17BrO2 (M= 285.18)
calc.: モルピーク (M)+: 284/286          fnd.: モルピーク (M)+: 284/286
1.31.b 4-〔2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-ベンズアルデヒド
1.6Mのn-ブチルリチウム溶液11.5ml（18.41ミリモル）を-70℃のテトラヒドロフラン80ml中の2-〔2-(4-ブロモ-フェニル)-エトキシ〕-テトラヒドロ-ピラン5g（17.53ミリモル）の溶液に滴下して添加し、この温度で１時間撹拌する。次いでジメチルホルムアミド2.8ml（36.46ミリモル）を滴下して添加し、その反応混合物を-70℃で更に２時間撹拌する。その反応混合物を塩化アンモニウム溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=6:4）により行なう。
収量: 2.8 g (理論値の68.2 % )
C14H18O3 (M= 234.29)
calc.: モルピーク (M+H)+: 235          fnd.: モルピーク (M+H)+: 235
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 3:1)
【０２６１】
1.31.c 4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアルデヒド
1M塩酸48ml及びアセトン60mlの混合物中の4-〔2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル〕-ベンズアルデヒド2.8g（11.95ミリモル）の溶液を５℃で５時間撹拌する。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液140mlと合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を３回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1）により行なう。
収量: 1.3 g (理論値の72.4 % )
C9H10O2 (M= 150.17)
calc.: モルピーク (M+H)+: 151          fnd.: モルピーク (M+H)+: 151
Rf 値: 0.52 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
1.31.d 2-(4-〔1.3〕ジオキサン-2-イル-フェニル)-エタノール
4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンズアルデヒド9.4g（62.59ミリモル）、1,3-プロパンジオール15.83ml（219.07ミリモル）、p-トルエンスルホン酸0.3g及びトルエン150mlの懸濁液を３時間還流させる。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。
収量: 8 g (理論値の61.4 % )
C12H16O3 (M= 208.26)
calc.: モルピーク (M+H)+: 209          fnd.: モルピーク (M+H)+: 209
1.31.e メタンスルホン酸-2-(4-〔1.3〕ジオキサン-2-イル-フェニル)-エチルエステル
2-(4-〔1.3〕ジオキサン-2-イル-フェニル)-エタノール8g（38.41ミリモル）及びトリエチルアミン10.65ml（42.25ミリモル）をジクロロメタン300mlに溶解し、０℃で、ジクロロメタン50mlに溶解した、メタンスルホン酸クロリド3.27mlと合わせる。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、水で３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル=1:1）により行なう。
収量: 7.7 g (理論値の70 % )
C13H18O5S (M= 286.34)
calc.: モルピーク (M+H)+: 287          fnd.: モルピーク (M+H)+: 287
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
【０２６２】
1.31.f (E)-3-(3-ブロモ-フェニル)-アクリロイルアジド
アセトン800ml中の(E)-3-(3-ブロモ-フェニル)-アクリル酸25g（111.1ミリモル）及びトリエチルアミン15.26ml（110.10ミリモル）の溶液に、０℃でエチルクロロホルメート11.5ml（121.11ミリモル）を滴下して添加する。１時間後に、蒸留水88mlに溶解した、ナトリウムアジド11.45g（176.16ミリモル）をまた０℃で滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度に温め、次いで氷水1.3リットルに注ぐ。生成した沈殿を濾別し、水洗し、30℃で循環空気乾燥機中で乾燥させる。
収量: 21.1 g (理論値の76.1 % )
C9H6BrN3O (M= 252.07)
calc.: モルピーク (M+H)+: 256/258          fnd.: モルピーク (M+H)+: 256/258
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
【０２６３】
1.31g 6-ブロモ-2H-イソキノリン-1-オン
ビフェニルエーテル150g及びトリブチルアミン7.08ml（29.75ミリモル）を100℃に加熱する。この温度で、(E)-3-(3-ブロモ-フェニル)-アクリロイルアジド5g（19.83ミリモル）を添加し、次いで２時間にわたって195-205℃に加熱する。次いで反応混合物を冷却し、冷却したn-ヘキサンに注ぐ。沈殿を濾別し、冷却したn-ヘキサン及びジエチルエーテルの混合物で洗浄する。次いで固体を循環空気乾燥機中で50℃で乾燥させる。固体をジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合物とともに撹拌し、乾燥プロセスを繰り返す。
収量: 0.6 g (理論値の13.5 % )
C9H6BrN3O (M= 224.05)
calc.: モルピーク (M+H)+: 224/226          fnd.: モルピーク (M+H)+: 224/226
1.31.h 6-(4-クロロ-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン
ジオキサン20ml及びメタノール5ml中の6-ブロモ-2H-イソキノリン-1-オン0.57g（2.54ミリモル）、4-クロロフェニルホウ酸0.398g（2.54ミリモル）、2M炭酸ナトリウム溶液2.6mlの反応混合物を２時間にわたってマイクロウェーブ中で110℃に加熱する。次いで反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾別し、循環空気乾燥機中で40℃で乾燥させる。
収量: 0.42 g (理論値の64.6 % )
C15H10ClNO (M= 255.70)
calc.: モルピーク (M+H)+: 256/258          fnd.: モルピーク (M+H)+: 256/258
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 10:1)
【０２６４】
1.31.i 2-〔2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル〕-6-(4-クロロ-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン
ジメチルホルムアミド10ml中の6-(4-クロロ-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン0.41g（1.6ミリモル）の溶液をカリウムtert.ブトキシド0.18g（1.6ミリモル）と合わせ、50℃で30分間撹拌する。次いでメタンスルホン酸-2-(4-〔1.3〕ジオキサン-2-イル-フェニル)-エチルエステル0.46g（1.6ミリモル）を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で180℃で５時間加熱し、次いで10％クエン酸溶液に注ぐ。それを酢酸エチルで抽出する。有機相を３回水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル=3:1〜1:1）により行なう。
収量: 0.15 g (理論値の24.1 % )
C24H18ClNO2 (M= 387.87)
calc.: モルピーク (M+H)+: 388/390          fnd.: モルピーク (M+H)+: 388/390
Rf 値: 0.7 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 1:1)
1.31.j 6-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2H-イソキノリン-1-オン
2-〔2-(4-ホルミル-フェニル)-エチル〕-6-(4-クロロ-フェニル)-2H-イソキノリン-1-オン0.14g（0.36ミリモル）及びピロリジン0.03ml（0.36ミリモル）をジクロロメタン40mlに溶解する。そのpHを氷酢酸で３に調節する。次いでナトリウムトリアセトキシホウ水素化物0.076g（0.36ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で48時間撹拌する。次いでその反応混合物を2M炭酸ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール10:1〜1:1）により行なう。
収量: 0.04 g (理論値の25 % )
融点: 136-137℃
C28H27ClN2O (M= 442.99)
calc.: モルピーク (M+H)+: 443          fnd.: モルピーク (M+H)+: 443
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 10:1)
実施例1.1〜1.31と同様にして、下記の化合物を調製する。
【０２６５】
【化１０４】
2006507246.tif 000106
【０２６６】
【化１０５】
2006507246.tif 000107
【０２６７】
【化１０６】
2006507246.tif 000108
【０２６８】
【化１０７】
2006507246.tif 000109
【０２６９】
実施例2.1：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０２７０】
【化１０８】
2006507246.tif 000110
【０２７１】
2.1.a 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸
4-ブロモ-安息香酸5.83g（29.0ミリモル）をジオキサン50ml及び2M炭酸ナトリウム溶液29mlに溶解する。4-クロロフェニルホウ酸4.5g（29.0ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム1.68g（1.45ミリモル）を連続して添加し、その反応液を６時間還流させる。熱反応溶液をガラス繊維フィルターで吸引濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出する。水相をクエン酸で酸性にし、０℃で１時間撹拌する。生成した沈殿を濾別し、水洗し、真空で乾燥させる。
収量: 5.1 g (理論値の75.6 % )
C13H9ClO2 (M= 232.668)
calc.: モルピーク (M-H)-: 231/233          fnd.: モルピーク (M-H)-: 231/233.
2.1.b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
TBTU471mg（1.47ミリモル）及びヒューニッヒ塩基0.26ml（1.47ミリモル）を周囲温度でTHF5ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸251mg（1.08ミリモル）の懸濁液に添加する。その反応混合物を10分間撹拌し、次いで2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン（実施例1.1.hを参照のこと）200mg（0.98ミリモル）を添加する。その混合物を一夜撹拌する。その反応溶液を飽和NaHCO3溶液と合わせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除き、残渣を加熱しながらtert-ブチルメチルエーテルとともに撹拌する。生成した固体を濾別し、少量のtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させる。
収量: 210 mg (理論値の51.2 % )
C26H27ClN2O (M= 418.971)
calc.: モルピーク (M+H)+: 419/421          fnd.: モルピーク (M+H)+: 419/421
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 9:1: 0.1).
実施例2.2：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０２７２】
【化１０９】
2006507246.tif 000111
【０２７３】
2.2.a (4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-アセトニトリル
ジエチルアミン0.88ml（8.38ミリモル）をアセトン30mlに溶解し、炭酸カリウム2.1g（15.2ミリモル）及び(4-ブロモメチル-フェニル)-アセトニトリル1.6g（7.62ミリモル）を連続して添加する（1.1.fを参照のこと）。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、ガラスフリットで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液をロータリーエバポレーター中で蒸発させ、水及び酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール9:1）により行なう。
収量: 900 mg (理論値の58.4 % )
C13H18N2 (M= 202.30)
calc.: モルピーク (M+H)+: 203          fnd.: モルピーク (M+H)+: 203
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール 9:1).
2.2.b. 2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン
メタノール性アンモニア溶液20ml中の(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-アセトニトリル900mg（4.45ミリモル）の溶液をラネーニッケル100mgと合わせ、50℃でオートクレーブ中で５バールで振とうする。触媒を吸引濾過により除去した後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去する。
収量: 900 mg (理論値の98.0 % )
C13H22N2 (M= 206.334)
calc.: モルピーク (M+H)+: 207          fnd.: モルピーク (M+H)+: 207
Rf 値: 0.12 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.2.c.  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 2.1.b と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (248 mg, 1.07 ミリモル)及び2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン (200 mg, 0.97 ミリモル)から調製した。
収量: 280 mg (理論値の68.6 % )
C26H29 ClN2O (M= 420.987)
calc.: モルピーク (M+H)+: 421/423          fnd.: モルピーク (M+H)+: 421/423
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.3：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０２７４】
【化１１０】
2006507246.tif 000112
【０２７５】
2.3.a.  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 2.1.b と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (234 mg, 1.01 ミリモル)及び2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (1.15.b,を参照のこと：200 mg, 0.92 ミリモル)から調製した。
収量: 260 mg (理論値の65.6 % )
C27H29ClN2O (M= 432.998)
calc.: モルピーク (M+H)+: 433/435          fnd.: モルピーク (M+H)+: 433/435
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.4：
4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０２７６】
【化１１１】
2006507246.tif 000113
【０２７７】
2.4.a 1-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-エタノン
4-メトキシビフェニルを二硫化炭素100ml中の塩化アルミニウム11.3g（85.0ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を40℃に加熱し、次いで非常に遅く塩化アセチル6.07ml（81.4ミリモル）を添加する。その反応液を１時間還流させる。冷却後、その反応溶液を氷100g及び濃塩酸25mlに添加する。ジクロロメタンによる抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣をイソプロパノールで再結晶する。
収量: 8.8 g (理論値の48.0 % )
C15H14O2 (M= 226.278)
calc.: モルピーク (M+H)+: 227          fnd.: モルピーク (M+H)+: 227
2.4.b 4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸
臭素6.0ml（117ミリモル）を０℃で水70ml中のNaOH15.6g（390.9ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。次いでジオキサン50ml中の1-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-エタノン8.8g（39.1ミリモル）を徐々に添加する。３時間後、生成した固体を濾別し、ジクロロメタンに吸収させ、再度濾過する。ロータリーエバポレーターを使用して濾液から溶媒を除く。
収量: 9.0 g (理論値の100.0 % )
C15H14O2 (M= 228.250)
calc.: モルピーク (M-H)-: 227          fnd.: モルピーク (M-H)-: 227
【０２７８】
2.4.c 4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸クロリド
塩化チオニル47.4ml（0.65ミリモル）中の4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸3.0g（0.013モル）の溶液を50℃で３時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して塩化チオニルを除去した後、生成物を黄色の固体として得、これを冷蔵庫中で貯蔵する。
収量: 3.2 g (理論値の99.8 % )
C15H14O2 (M= 246.696)
calc.: モルピーク (M+H)+: 246/248          fnd.: モルピーク (M+H)+: 246/248.
2.4.d 4'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
酸クロリド287mg（1.16ミリモル）を０℃でジクロロメタン5ml中の2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン200mg（0.97ミリモル）及びヒューニッヒ塩基0.25ml（1.45ミリモル）の溶液に添加する。その反応液を一夜撹拌し、次いで半飽和NaHCO3溶液と合わせる。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去した後、残渣をtert-ブチルメチルエーテルですり砕き、生成した固体を吸引濾過する。
収量: 90 mg (理論値の22.3 % )
C27H32N2O2 (M= 416.568)
calc.: モルピーク (M+H)+: 417          fnd.: モルピーク (M+H)+: 417.
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.5
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-メチル-アミド
【０２７９】
【化１１２】
2006507246.tif 000114
【０２８０】
2.5.a Tert-ブチル〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
BOC-酸無水物815mg（3.73ミリモル）をジクロロメタン5.0ml及びトリエチルアミン0.52ml（3.73ミリモル）中の2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチルアミン700mg（3.93ミリモル）の溶液に添加し、周囲温度で一夜撹拌する。その混合物を飽和NaHCO3溶液と合わせる。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除いた後に、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／NH3=9:1:0.1）により精製する。
収量: 600 mg (理論値の57.7 % )
C18H30N2O2 (M=306.452)
calc.: モルピーク (M+H)+: 307         fnd.: モルピーク (M+H)+: 307.
2.5.b 〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-メチル-アミン
THF中のtert-ブチル〔2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート600mg（1.96ミリモル）をテトラヒドロフラン10ml中の水素化リチウムアルミニウム250mg（6.59ミリモル）の懸濁液に徐々に滴下して添加する。その反応液を一夜撹拌し、更に１時間にわたって50℃に加熱する。処理を水0.25ml、15％NaOH溶液0.25ml及び水0.75mlの連続添加により行なう。濾過後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 350 mg (理論値の81.1 % )
C14H24N2 (M=220.361)
calc.: モルピーク (M+H)+: 221          fnd.: モルピーク (M+H)+: 221.
2.5.c  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-メチル-アミド
実施例 2.1.b と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (222 mg, 0.95 ミリモル)及び[2-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-メチル-アミン (175 mg, 0.79 ミリモル)から調製した。
収量: 60 mg (理論値の17.4 % )
C27H31ClN2O (M= 435.014)
calc.: モルピーク (M+H)+: 435/437          fnd.: モルピーク (M+H)+: 435/437
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.6：
【０２８１】
【化１１３】
2006507246.tif 000115
【０２８２】
2.6.a.  4-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサンカルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法I に従って4-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサンカルボン酸 (239 mg, 1.0 ミリモル)及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (204 mg, 1.0 ミリモル)から調製した。
収量: 65 mg (理論値の15.3 % )
C26H33ClN2O (M= 425.019)
calc.: モルピーク (M+H)+: 425/427          fnd.: モルピーク (M+H)+: 425/427
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.7：
4-ピペリジン-1-イル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０２８３】
【化１１４】
2006507246.tif 000116
【０２８４】
2.7.aエチル4-ピペリジン-1-イル-ベンゾエート
ピペリジン0.41mlをDMSO 20ml中のエチル4-フルオロ-ベンゾエート0.5ml（4.13ミリモル）及び炭酸カリウム571mg（4.13ミリモル）の懸濁液に添加する。その反応混合物を70℃で一夜撹拌し、ピペリジン更に1ml（2.44ミリモル）を添加し、撹拌を70℃で更に６時間続ける。濾過後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 706 mg (理論値の73.2 % )
C14H19NO2 (M= 233.313)
calc.: モルピーク (M+H)+: 234          fnd.: モルピーク (M+H)+: 234
保持時間 HPLC: 6.2 分 (方法 A)
2.7.b 4-ピペリジン-1-イル-安息香酸
2N NaOH 0.78ml（0.74ミリモル）をエタノール10ml中のエチル4-ピペリジン-1-イル-ベンゾエート350mg（1.50ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を60℃で２時間撹拌し、次いでそのpHを1N HClで6-7に調節する。生成した沈殿を濾過後に高真空下で一夜乾燥させる。
収量: 158 mg (理論値の51.3 % )
C12H15NO2 (M= 205.259)
calc.: モルピーク (M+H)+: 206          fnd.: モルピーク (M+H)+: 206
保持時間 HPLC: 6.2 分 (方法 A)
2.7.c  4-ピペリジン-1-イル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法I に従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (157 mg, 0.77 ミリモル)及び4-ピペリジン-1-イル-安息香酸 (158 mg, 0.77 ミリモル)から調製した。
収量: 102 mg (理論値の33.8 % )
C25H33N3O (M= 391.561)
calc.: モルピーク (M+H)+: 392          fnd.: モルピーク (M+H)+: 392
保持時間 HPLC: 4.4 分 (方法 A)
実施例2.8：
【０２８５】
【化１１５】
2006507246.tif 000117
【０２８６】
2.8.a  4-ベンジル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
前記一般実施方法I に従ってジフェニルメタン-4-カルボン酸 (104 mg, 0.49 ミリモル)及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (100 mg, 0.49 ミリモル)から調製した。
収量: 66 mg (理論値の33.9 % )
C27H30N2O (M= 398.553)
calc.: モルピーク (M+H)+: 399          fnd.: モルピーク (M+H)+: 399
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.9：
4-(4-オキソ-シクロヘキシリデンメチル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０２８７】
【化１１６】
2006507246.tif 000118
【０２８８】
2.9.a エチル4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イリデンメチル)-ベンゾエート
n-BuLi溶液350ml（0.56モル、ヘキサン中1.6M）を-20℃でTHF100ml中のジイソプロピルアミン90.0ml（0.63モル）の溶液に滴下して添加し、その反応溶液を-20℃で30分間撹拌する。THF100ml中のエチル4-(ジエトキシ-ホスホリルメチル)-ベンゾエート112g（0.37モル）を徐々に滴下して添加する。その反応溶液を-20℃で１時間撹拌し、次いでTHF200ml中の1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカン-8-オン58g（0.37モル）を滴下して添加する。その反応溶液を-12℃で30分間撹拌し、次いで２時間にわたって周囲温度に加熱する。水を添加し、水相をエーテル、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出する。有機相をシリカゲルで濾過する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除いた後に、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル9:1）により精製する。
収量：80g（理論値の72.0％）
2.9.b 4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イリデンメチル)-安息香酸
水130ml中のNaOH20gをエタノール150ml中のエチル4-(1,4-ジオキサ-スピロ〔4.5〕デカ-8-イリデンメチル)-ベンゾエート35g（0.12モル）の溶液に添加し、その混合物を２時間還流させる。反応溶液を氷400g及び濃塩酸60mlに添加し、水相を酢酸エチルで抽出し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量：32g（理論値の91.4％）
融点：164-165℃
2.9.c  4-(4-オキソ-シクロヘキシリデンメチル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカ-8-イリデンメチル)-安息香酸 (134 mg, 0.49 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (100 mg, 0.49 ミリモル)から調製した。
収量: 57 mg (理論値の28.0 % )
C27H32N2O2 (M= 416.568)
calc.: モルピーク (M+H)+: 417          fnd.: モルピーク (M+H)+: 417
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.10：
【０２８９】
【化１１７】
2006507246.tif 000119
【０２９０】
2.10.a  4-(4-オキソ-シクロヘキシル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って4-(4-オキソ-シクロヘキシル)-安息香酸 (128 mg, 0.49 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (100 mg, 0.49 ミリモル)から調製した。
収量: 26 mg (理論値の13.1 % )
C26H32N2O2 (M= 404.557)
calc.: モルピーク (M+H)+: 405          fnd.: モルピーク (M+H)+: 405
Rf 値: 0.31 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.11：
4-シクロヘキシル-1-シクロヘキシルカルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０２９１】
【化１１８】
2006507246.tif 000120
【０２９２】
2.11.a 4-シクロヘキシル-1-シクロヘキシルカルボン酸
濃塩酸0.44ml及び酸化白金100mgをメタノール10ml中の4-(4-クロロフェニル)-シクロヘキサンカルボン酸500mg（2.10ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を50℃で5バールの水素で３時間撹拌する。触媒の分離後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 440 mg (理論値の99.9 % )
C13H22O2 (M= 210.319)
calc.: モルピーク (M-H)-: 209          fnd.: モルピーク (M-H)-: 209
2.11.b  4-シクロヘキシル-1-シクロヘキシルカルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従ってビシクロヘキシル-4-カルボン酸 (103 mg, 0.49 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (100 mg, 0.49 ミリモル)から調製した。
収量: 2.0 mg (理論値の1.0 % )
C26H40N2O (M= 396.622)
calc.: モルピーク (M+H)+: 397          fnd.: モルピーク (M+H)+: 397
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.12：
【０２９３】
【化１１９】
2006507246.tif 000121
【０２９４】
2.12.a  4-メチルフェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
前記一般実施方法IIに従って4-メチルフェニル-ピペリジン (175 mg, 1.0 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (204 mg, 1.0 ミリモル)から調製した。
収量: 90.0 mg (理論値の22.2 % )
C26H35N3O (M= 405.558)
calc.: モルピーク (M+H)+: 406          fnd.: モルピーク (M+H)+: 406
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.13：
4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジクロロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０２９５】
【化１２０】
2006507246.tif 000122
【０２９６】
2.13.a 4-(4-クロロ-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
4-クロロ-メチルスチレンを60℃でホルマリン溶液（水中37％）100ml（1.2モル）及び塩化アンモニウム32.1g（0.6モル）に滴下して添加する。その反応混合物を60℃で３時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。メタノール100mlを添加し、その混合物を一夜撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸発させた後に、残渣を濃塩酸150mlと合わせ、100℃で４時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、それを氷に添加し、NaOHチップでアルカリ性にする。エーテルで繰り返して抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除いた後、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール：NH3 9:1:0.1）により精製する。
収量: 17.0 g (理論値の29.3 % )
C11H12ClN (M= 193.678)
calc.: モルピーク (M+H)+: 194          fnd.: モルピーク (M+H)+: 194
Rf 値: 0.26 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 6:4:0.4).
2.13.b  4-(4-クロロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-クロロ-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン (193 mg, 1.0 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (204 mg, 1.0 ミリモル)から調製した。
収量: 40.0 mg (理論値の9.4 % )
C25H30ClN3O (M= 423.990)
calc.: モルピーク (M+H)+: 424/426          fnd.: モルピーク (M+H)+: 424/426
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.14：
【０２９７】
【化１２１】
2006507246.tif 000123
【０２９８】
2.14.a  3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[4.4']ビピリジニル-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-[4.4']ビピリジニル(81 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 43.8 mg (理論値の22.3 % )
C24H32N4O (M= 392.549)
calc.: モルピーク (M+H)+: 393          fnd.: モルピーク (M+H)+: 393
Rf 値: 0.14 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.15：
【０２９９】
【化１２２】
2006507246.tif 000124
【０３００】
2.15.a  4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-ベンジル-ピペリジン (87.7 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 33.5 mg (理論値の16.5 % )
C26H35N3O (M= 405.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 406          fnd.: モルピーク (M+H)+: 406
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.16：
【０３０１】
【化１２３】
2006507246.tif 000125
【０３０２】
2.16.a  4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って3-ピペリジン-4-イル-1H-インドール (100 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 56.5 mg (理論値の26.2 % )
C27H34N4O (M= 430.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 431          fnd.: モルピーク (M+H)+: 431
Rf 値: 0.36 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.17：
【０３０３】
【化１２４】
2006507246.tif 000126
【０３０４】
2.17.a  tert-ブチル 1'-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルカルバモイル]-[4.4']ビピペリジニル-1-カルボキシレート
一般実施方法IIに従ってtert-ブチル [4.4']-ビピペリジニル-1-カルボキシレート (134 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 51.0 mg (理論値の20.5 % )
C29H46N4O3 (M= 498.7)
calc.: モルピーク (M+H)+: 499          fnd.: モルピーク (M+H)+: 499
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.18：
4-シクロヘキシル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３０５】
【化１２５】
2006507246.tif 000127
【０３０６】
2.18.a 4-シクロヘキシル-ピペリジン
メタノール20ml中の4-フェニルピリジン1.0g（6.4ミリモル）の溶液に、濃塩酸1.35ml及び酸化白金200mgを添加する。その反応混合物を50℃で３バールの水素で2.5時間撹拌する。触媒の分離後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、その間に生成物を塩酸塩として沈殿させる。
収量: 1.2 (理論値の91.4 % )
C11H21N*HCl (M= 203.758)
calc.: モルピーク (M+H)+: 168          fnd.: モルピーク (M+H)+: 168.
2.18.b  4-シクロヘキシル-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-シクロヘキシル-ピペリジン (83.7 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 38.0 mg (理論値の19.1 % )
C25H39N3O (M= 397.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 398          fnd.: モルピーク (M+H)+: 398
Rf 値: 0.54 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.19：
4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３０７】
【化１２６】
2006507246.tif 000128
【０３０８】
2.19.a 4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン
メタノール20ml中の4-(4-クロロ-フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン（2.13.aを参照のこと）5.0g（21.7ミリモル）の溶液に、Pd/C500mgを添加する。その反応混合物を周囲温度で0.70kg/cm2（10psi）の水素で７時間撹拌する。触媒の分離後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア=5:4.9:0.1）により行なう。
収量: 3.2 (理論値の75.3 % )
C11H14ClN (M= 195.694)
calc.: モルピーク (M+H)+: 196/198          fnd.: モルピーク (M+H)+: 196/198.
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 5:4.9:0.1).
2.19.b  4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-クロロ-フェニル)-ピペリジン (97.9 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 9.0 mg (理論値の4.2 % )
C25H32ClN3O (M= 426.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 426/428          fnd.: モルピーク (M+H)+: 426/428
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.20：
【０３０９】
【化１２７】
2006507246.tif 000129
【０３１０】
2.20.a  4-ヒドロキシ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-ヒドロキシ-4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン (123 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 35.0 mg (理論値の14.7 % )
C26H32F3N3O2 (M= 475.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 476          fnd.: モルピーク (M+H)+: 476
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.21：
【０３１１】
【化１２８】
2006507246.tif 000130
【０３１２】
2.21.a  3-フェニル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って3-フェニル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (93.7 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 26.0 mg (理論値の12.5 % )
C27H35N3O (M= 417.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 418          fnd.: モルピーク (M+H)+: 418
Rf 値: 0.51 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.22：
【０３１３】
【化１２９】
2006507246.tif 000131
【０３１４】
2.22.a  4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン (117 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 13.0 mg (理論値の6.1 % )
C24H31ClN4O (M= 427.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 427/429          fnd.: モルピーク (M+H)+: 427/429
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.23：
【０３１５】
【化１３０】
2006507246.tif 000132
【０３１６】
2.23.a  4-シアノ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-シアノ-4-フェニル-ピペリジン (111 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 27.0 mg (理論値の13.0 % )
C26H32N4O (M= 416.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 417          fnd.: モルピーク (M+H)+: 417
Rf 値: 0.46 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.24：
【０３１７】
【化１３１】
2006507246.tif 000133
【０３１８】
2.24.a  3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン (76.7 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 24.0 mg (理論値の12.5 % )
C24H37N3O (M= 383.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 384           fnd.: モルピーク (M+H)+: 384
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.25：
【０３１９】
【化１３２】
2006507246.tif 000134
【０３２０】
2.25.a  4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン (108 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 32.0 mg (理論値の15.6 % )
C25H32FN3O (M= 409.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 410          fnd.: モルピーク (M+H)+: 410
Rf 値: 0.50 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.26
【０３２１】
【化１３３】
2006507246.tif 000135
【０３２２】
2.26.a  1.2-ジヒドロ-1-(メチルスルホニル)-スピロ[3H-インドール-3,4'-ピペリジン]-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って1,2-ジヒドロ-1-(メチルスルホニル)-スピロ[3H-インドール-3,4'-ピペリジン] (133.2 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 28.0 mg (理論値の11.3 % )
C27H36N4O3S (M= 496.7)
calc.: モルピーク (M+H)+: 497           fnd.: モルピーク (M+H)+: 497
Rf 値: 0.42 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.27：
【０３２３】
【化１３４】
2006507246.tif 000136
【０３２４】
2.27.a  4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン (106 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 32.0 mg (理論値の14.5 % )
C25H32ClN3O2 (M= 442.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 442/444          fnd.: モルピーク (M+H)+: 442/444
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.28：
【０３２５】
【化１３５】
2006507246.tif 000137
【０３２６】
2.28.a  4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン (133 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 35.0 mg (理論値の16.6 % )
C25H34N4O2 (M= 422.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 423          fnd.: モルピーク (M+H)+: 423
Rf 値: 0.47 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.29：
【０３２７】
【化１３６】
2006507246.tif 000138
【０３２８】
2.29.  4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン (114 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 20.0 mg (理論値の9.5 % )
C26H35N3O2 (M= 421.6)
calc.: モルピーク (M+H)+: 422          fnd.: モルピーク (M+H)+: 422
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.30：
【０３２９】
【化１３７】
2006507246.tif 000139
【０３３０】
2.30.a  1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って1,3-ジヒドロ-イソインドール (77.8 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 13.0 mg (理論値の7.4 % )
C22H27N3O (M= 349.48)
calc.: モルピーク (M+H)+: 350          fnd.: モルピーク (M+H)+: 350
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.31：
【０３３１】
【化１３８】
2006507246.tif 000140
【０３３２】
2.31.a  1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン-3-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]アゼピン (73.6 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 12.0 mg (理論値の6.4 % )
C24H31N3O (M= 377.534)
calc.: モルピーク (M+H)+: 378          fnd.: モルピーク (M+H)+: 378
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.32：
【０３３３】
【化１３９】
2006507246.tif 000141
【０３３４】
2.32.a  4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-フェニル-ピペリジン (80.6 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 24.0 mg (理論値の12.3 % )
C25H33N3O (M= 391.561)
calc.: モルピーク (M+H)+: 392          fnd.: モルピーク (M+H)+: 392
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.33：
4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３３５】
【化１４０】
2006507246.tif 000142
【０３３６】
2.33.a tert.ブチル4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート
n-BuLi 236ml（0.38モル、ヘキサン中1.6M）をTHF450ml中の4-ブロモジメチルベンジルアミン81g（0.38モル）の溶液に35分間にわたって-65℃で滴下して添加する。温度が-60℃を越えないように、THF150ml中のtert.ブチル4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート75g（0.38モル）を60分間にわたって滴下して添加する。その反応溶液を-65℃で２時間そして周囲温度で更に17時間撹拌する。その反応混合物をエーテル300mlと合わせ、５℃に冷却し、生成した沈殿を吸引濾過する。沈殿を水200ml及びエーテル700mlと合わせ、10分間撹拌する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。得られた生成物を真空で乾燥させる。
収量：45g（理論値の35.7％）
2.33.b ジメチル-〔4-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンジル〕-アミン
トリフルオロ酢酸70mlを-10℃のジクロロメタン140ml中のtert.ブチル4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート45g（0.14モル）の溶液に滴下して添加する。その溶液を周囲温度で1.5時間撹拌し、-10℃に冷却し、濃硫酸30mlを添加する。0.5時間後、硫酸更に10mlを添加する。１時間後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、氷300gに添加する。pHを6N NaOH溶液で14に調節する。水相を炭酸カリウムで飽和し、エーテルで２回抽出する。ロータリーエバポレーターを使用して、合わせた有機相を濃縮、乾燥させる。
収量：25.2g（86.9％）
【０３３７】
2.33.c ジメチル-(4-ピペリジン-4-イル-ベンジル)-アミン
Pd/BaSO4 6gをメタノール200ml中のジメチル-〔4-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンジル〕-アミン16g（74ミリモル）の溶液に添加する。その溶液を水素雰囲気中で周囲温度で１時間撹拌し、触媒を濾別し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。残渣をメタノールに溶解し、メタノール性塩酸を添加し、次いで混合物が濁るようになるまでエーテルを添加する。-20℃で貯蔵後、得られた塩酸塩を吸引濾過する。
収量：16g（84.9％）
2.33.d  4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピペリジン (127 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 37.0 mg (理論値の16.5 % )
C28H40N4O (M= 448.657)
calc.: モルピーク (M+H)+: 449          fnd.: モルピーク (M+H)+: 449
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.34：
4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-〔3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル〕-メタノン
【０３３８】
【化１４１】
2006507246.tif 000143
【０３３９】
2.34.a 1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン
THF中の4-ブロモベンジルブロミド20.0g（0.080モル）を、温度が20℃を越えないように、ピロリジン13.1ml（0.16ミリモル）及びテトラヒドロフラン200mlの溶液に徐々に滴下して添加する。その反応溶液を一夜撹拌し、氷と混合した後、濃塩酸で酸性にする。エーテルによる抽出後に、水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、炭酸カリウムで飽和する。エーテルによる抽出後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 18.1 g (理論値の94.2 % )
C11H14BrN (M= 240.145)
calc.: モルピーク (M+H)+: 240/242          fnd.: モルピーク (M+H)+: 240/242
Rf 値: 0.19 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 8:2).
2.34.b 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン
1-(4-ブロモ-ベンジル)-ピロリジン1.11g（4.64ミリモル）をジオキサン10ml及び2M炭酸ナトリウム溶液5mlに溶解する。ピリジン-3-ホウ酸570mg（4.64ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム270mg（0.23ミリモル）を連続して添加し、その反応液を６時間還流させる。反応溶液をガラス繊維フィルターで吸引濾過する。濾液を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール／NH3=8:2:0.1）により行なう。
収量: 500 mg (理論値の45.2 % )
C16H18N2 (M= 238.335)
calc.: モルピーク (M+H)+: 239          fnd.: モルピーク (M+H)+: 239
【０３４０】
2.34.c 3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン
1M塩酸4ml及び酸化白金200mgをエタノール10ml中の3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピリジン500mg（2.10ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を周囲温度で３バールの水素で4.5時間撹拌する。触媒の分離後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、その間に生成物を塩酸塩として沈殿させる。
収量: 600 mg (理論値の100 % )
C16H24N2*HCl (M= 280.844)
calc.: モルピーク (M+H)+: 245          fnd.: モルピーク (M+H)+: 245.
2.34.d  (4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-[3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-メタノン
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (183 mg, 0.78 ミリモル) 及び3-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ピペリジン (200 mg, 0.71 ミリモル)から調製した。
収量: 20.0 mg (理論値の6.1 % )
C29H31ClN2O (M= 459.036)
calc.: モルピーク (M+H)+: 459/461          fnd.: モルピーク (M+H)+: 459/461
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.35：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル〕-アミド
【０３４１】
【化１４２】
2006507246.tif 000144
【０３４２】
2.35.a 2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオニトリル
カリウム-tert-ブトキシド3.4g（30ミリモル）を周囲温度でテトラヒドロフラン50ml中の(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル（1.1.gを参照のこと）2.0g（10.0ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を素早く撹拌し、ヨウ化メチル1.9ml（30ミリモル）と合わせ、周囲温度で更に２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して蒸発、乾燥させる。残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 1.4 g (理論値の61.3 % )
C15H20N2 (M= 228.340)
calc.: モルピーク (M+H)+: 229           fnd.: モルピーク (M+H)+: 229
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.35.b 2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピルアミン
ラネーニッケル150mgをメタノール性アンモニア溶液20ml中の2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオニトリル1.4g（6.13ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を50℃で５バールの水素雰囲気下で一夜撹拌する。触媒を濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 1.4 g (理論値の98.3 % )
C15H24N2 (M= 232.372)
calc.: モルピーク (M+H)+: 233            fnd.: モルピーク (M+H)+: 233
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.35.c. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (233 mg, 1.0 ミリモル) 及び2-メチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピルアミン (232 mg, 1.0 ミリモル)から調製した。
収量: 400 mg (理論値の89.5 % )
C28H31ClN2O (M= 447.025)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449           fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.36：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル〕-アミド
【０３４３】
【化１４３】
2006507246.tif 000145
【０３４４】
2.36.a 2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオニトリル
カリウム-tert-ブトキシド1.12g（10ミリモル）を周囲温度でテトラヒドロフラン50ml中の(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル（1.1.gを参照のこと）2.0g（10.0ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を30分間撹拌し、次いでヨウ化メチル0.63ml（10ミリモル）と合わせる。その反応液を50℃で１時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを使用して濃縮、乾燥させる。残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、有機相を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去し、粗生成物（これは約20％のジメチル化化合物を含む）を精製しないで更に反応させる。
収量: 0.5 g (理論値の23.3 % )
C14H18N2 (M= 214.313)
calc.: モルピーク (M+H)+: 215           fnd.: モルピーク (M+H)+: 215
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.36.b 2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピルアミン
ラネーニッケル100mgをメタノール性アンモニア溶液20ml中の2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピオニトリル400mg（1.87ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を50℃で５バールの水素雰囲気で一夜撹拌する。触媒を濾別した後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。アミン（これは約20％のジメチル化化合物を含む）を更に精製しないで更に反応させる。
収量: 0.4 g (理論値の98.6 % )
C15H22N2 (M= 218.345)
calc.: モルピーク (M+H)+: 219             fnd.: モルピーク (M+H)+: 219
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.36.c  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (233 mg, 1.0 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロピルアミン (218 mg, 1.0 ミリモル)から調製した。
収量: 10 mg (理論値の2.3 % )
C28H31ClN2O (M= 447.025)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449             fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.37：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-アミド
【０３４５】
【化１４４】
2006507246.tif 000146
【０３４６】
2.37.a 2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-イソインドール-1,3-ジオン
アセトニトリル125ml中のN-ヒドロキシ-フタルイミド8.2g（50ミリモル）及びヒューニッヒ塩基8.7ml（50ミリモル）の混合物を周囲温度でアセトニトリル125ml中のα,α'-ジブロモ-p-キシレン13.2g（50ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を10分間撹拌し、次いでピロリジン4.1ml（50ミリモル）を添加し、撹拌を１時間続ける。濾過後、ロータリーエバポレーターを使用して母液を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール／アンモニア）により精製する。その物質を精製直後に更に反応させる。
収量: 1.0 g (理論値の5.9 % )
Rf 値: 0.60 (Alox, 酢酸エチル/石油エーテル 1:1).
2.37.b O-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-ヒドロキシルアミン
水中40％のメチルアミン溶液50mlをトルエン50ml中の2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-イソインドール-1,3-ジオン1.0g（2.97ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を周囲温度で2.5日にわたって撹拌する。有機相の分離後、水相をtert-ブチルメチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、得られる生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 260 mg (理論値の42.4 % )
C12H18N2O (M= 206.290)
calc.: モルピーク (M+H)+: 207            fnd.: モルピーク (M+H)+: 207.
2.37.c  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジルオキシ)-アミド
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (116 mg, 0.5 ミリモル) 及び O-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-ヒドロキシルアミン (103 mg, 0.5 ミリモル)から調製した。
収量: 10.0 mg (理論値の4.8 % )
C20H25ClN2O2 (M= 420.943)
calc.: モルピーク (M+H)+: 421/423          fnd.: モルピーク (M+H)+: 421/423
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.38：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔1,1-ジメチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３４７】
【化１４５】
2006507246.tif 000147
【０３４８】
2.38.a  エチル(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセテート
(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル（1.1.gを参照のこと）3.0g（15ミリモル）をエタノール性塩酸（飽和）に溶解し、４時間還流させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣を希薄なNaHCO3溶液及びtert-ブチルメチルエーテルで吸収させる。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で吸引濾過し、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 3.4 g (理論値の91.6 % )
C15H21NO2 (M= 247.340)
calc.: モルピーク (M+H)+: 248          fnd.: モルピーク (M+H)+: 248
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.38.b 2-メチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロパン-2-オール
テトラヒドロフラン20ml中のエチル(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセテート3.4g（13.8ミリモル）を周囲温度でテトラヒドロフラン中の3.0Mメチルマグネシウムクロリド溶液13.3ml（40ミリモル）に滴下して添加する。温度が40℃に上昇する。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液100mlに注ぐ。水相をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣をAlox（活性2-3）によるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン：酢酸エチル4:1）により精製する。
収量: 800 mg (理論値の24.9 % )
C15H23NO (M= 233.357)
calc.: モルピーク (M+H)+: 234          fnd.: モルピーク (M+H)+: 234
Rf 値: 0.50 (Alox, 石油エーテル/酢酸エチル 6:4).
【０３４９】
2.38.c N-〔1,1-ジメチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ホルムアミド
硫酸2ml及び氷酢酸1mlの混合物を、反応混合物の温度が20℃を超えないように、氷酢酸2ml中のシアン化ナトリウム250mg（5.0ミリモル）の溶液に滴下して添加する。次いで氷酢酸2ml中の2-メチル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-プロパン-2-オール800mg（3.43ミリモル）を滴下して添加する。温度を20℃以下に保つ。その反応溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで氷に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液で中和する。水相をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 520 mg (理論値の58.2 % )
C16H24N2O (M= 260.382)
calc.: モルピーク (M+H)+: 261          fnd.: モルピーク (M+H)+: 261.
2.38.d 1,1-ジメチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
濃塩酸25mlをエタノール10ml中のN-〔1,1-ジメチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ホルムアミド520mg（２ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を一夜還流させる。冷却後、その反応溶液を25％の水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水相をtert-ブチルメチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で濾過する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 380 mg (理論値の81.8 % )
C15H24N2 (M= 232.372)
calc.: モルピーク (M+H)+: 233          fnd.: モルピーク (M+H)+: 233
Rf 値: 0.10 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
2.38.e  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[1,1-ジメチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (116 mg, 0.5 ミリモル) 及び1,1-ジメチル-2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (116 mg, 0.5 ミリモル)から調製した。
収量: 73.0 mg (理論値の32.7 % )
C28H31ClN2O2 (M= 447.025)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449          fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.39：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミド
【０３５０】
【化１４６】
2006507246.tif 000148
【０３５１】
2.39.a 4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾニトリル
ヨウ化カリウム91mg（0.56ミリモル）、炭酸カリウム453mg（3.28ミリモル）及び1,4-ジブロモブタン0.33ml（2.74ミリモル）をアセトニトリル50ml中の4-(2-アミノ-エチル)-ベンゾニトリル500mg（2.74ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応液を78℃で６時間撹拌する。1,4-ジブロモブタン更に0.08ml（0.66ミリモル）を添加し、その反応液を78℃で一夜撹拌する。濾過後、濾液を蒸発、乾燥させる。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール8:2）により行なう。
収量: 183.0 mg (理論値の33.4 % )
C13H16N2 (M= 200.286)
calc.: モルピーク (M+H)+: 201          fnd.: モルピーク (M+H)+: 201.
2.39.b 4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミン
ラネーニッケル75mgをエタノール性アンモニア溶液20ml中の4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾニトリル183mg（0.91ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を50℃で３バールの水素で一夜撹拌する。ラネーニッケル更に75mgを添加し、その混合物を50℃で３バールの水素で更に６時間撹拌する。
触媒を濾別し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。粗生成物を更に精製しないで使用してもよい。
収量: 114.0 mg (理論値の61.0 % )
C13H20N2 (M= 204.318)
calc.: モルピーク (M+H)+: 205           fnd.: モルピーク (M+H)+: 205.
2.39.c  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミド
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (130 mg, 0.56 ミリモル) 及び4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミン (114 mg, 0.56 ミリモル)から調製した。
収量: 75.0 mg (理論値の32.1 % )
C26H27ClN2O (M= 418.971)
calc.: モルピーク (M+H)+: 419/421           fnd.: モルピーク (M+H)+: 419/421
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.40：
【０３５２】
【化１４７】
2006507246.tif 000149
【０３５３】
2.40.a  [1,4']ビピペリジニル-1'-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-ピペリジノピペリジン (84.1 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 3.0 mg (理論値の1.5 % )
C24H38N4O (M= 398.597)
calc.: モルピーク (0.5M+H)+: 200          fnd.: モルピーク (0.5M+H)+: 200
保持時間 HPLC: 1.59 分 (方法 A)
実施例2.41：
【０３５４】
【化１４８】
2006507246.tif 000150
【０３５５】
2.41.a  4-シクロヘキシル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って4-シクロヘキシル安息香酸 (102 mg, 0.50 ミリモル) 及び4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンジルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 2.0 mg (理論値の1.0 % )
C26H34N2O (M= 390.574)
calc.: モルピーク (M+H)+: 391          fnd.: モルピーク (M+H)+: 391
Rf 値: 0.38 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.42：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-シクロヘキシル)-エチル〕-アミド
【０３５６】
【化１４９】
2006507246.tif 000151
【０３５７】
2.42.a 2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-シクロヘキシル)-エチルアミン
濃塩酸1.52ml及び酸化白金300mgをメタノール10ml中の2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン（実施例1.1.hを参照のこと）500mg（2.45ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を50℃で５バールの水素で50時間撹拌する。触媒の分離後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア8:2:0.2）により行なう。
収量: 130 mg (理論値の25.3 % )
C13H26N2 (M= 210.366)
calc.: モルピーク (M+H)+: 211          fnd.: モルピーク (M+H)+: 211
Rf 値: 0.14 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH3 8:2:0.2).
2.42.b  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-シクロヘキシル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (116 mg, 0.50 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-シクロヘキシル)-エチルアミン (105 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 53.0 mg (理論値の24.9 % )
C26H33ClN2O (M= 425.019)
calc.: モルピーク (M+H)+: 425/427          fnd.: モルピーク (M+H)+: 425/427
Rf 値: 0.16 (シリカゲル, 酢酸エチル/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.43：4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３５８】
【化１５０】
2006507246.tif 000152
【０３５９】
2.43.a  4-シアノメチル-2-メトキシ-安息香酸
実施例 1.1.d と同様にしてメチル 4-シアノメチル-2-メトキシ-ベンゾエートから調製した。
収量: 6.5 g (理論値の69.8 % )
C10H9NO3 (M= 191.18)
calc.: モルピーク (M+H)+: 192          fnd.: モルピーク (M+H)+: 192
Rf 値: 0.64 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 10:1).
2.43.b  (4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
実施例 1.1.e と同様にして4-シアノメチル-2-メトキシ-安息香酸から調製した。
収量: 4.81 g (理論値の81 % )
C10H11NO2 (M= 177.20)
calc.: モルピーク (M)+: 177          fnd.: モルピーク (M)+: 177.
2.43.c  (4-ブロモメチル-3-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
実施例 1.1.f と同様にして(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシ-フェニル)-アセトニトリルから調製した。
収量: 4.2 g (理論値の64.6 % )
C10H10BrNO (M= 240.10)
calc.: モルピーク (M)+: 239/241          fnd.: モルピーク (M)+: 239/241
Rf 値: 0.84 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 50:1).
【０３６０】
2.43.d  (3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
実施例 1.1.g と同様にして(4-ブロモメチル-3-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル及びピペリジンから調製した。
収量: 0.95 g (理論値の24.2 % )
C14H18N2O (M= 230.31)
calc.: モルピーク (M+H)+: 231          fnd.: モルピーク (M+H)+: 231.
2.43.e  (3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
実施例 1.1.h と同様にして(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリルから調製した。その粗生成物を精製しないで直ちに更に反応させる。
2.43.f  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン 及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸から調製した。
収量: 0.5 g (理論値の86.2 % )
融点: 162-163℃
C27H29ClN2O2 (M= 448.99)
calc.: モルピーク (M+H)+: 449/451          fnd.: モルピーク (M+H)+: 449/451
Rf 値: 0.85 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 5:1:0.1).
実施例2.44：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３６１】
【化１５１】
2006507246.tif 000153
【０３６２】
2.44.a (E)-3-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸
酢酸パラジウム2.75g（10ミリモル）及びトリ-o-トリルホスフェート7.0g（25ミリモル）をDMF200ml中の4-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾニトリル20.0g（100ミリモル）の溶液に添加する。次いでトリエチルアミン50ml及びエチルアクリレート30ml（30ミリモル）を添加する。その反応混合物を100℃で３時間撹拌し、冷却後にジクロロメタン400mlで希釈し、２回水洗する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣を加熱しながらメタノール250mlに吸収させる。不溶性成分をケイソウ土による吸引濾過により除去し、濾液をロータリーエバポレーター中で半分蒸発させる。再度濾過した後、それをTHF150ml、MeOH100ml及び2N NaOH43mlと合わせ、周囲温度で２時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、残渣を水100mlと合わせる。エーテルによる抽出後、水相を濃塩酸で酸性にする。沈殿した結晶を温かい酢酸エチル300mlに溶解し、水相を分離する。酢酸エチルを蒸留して除き、得られた結晶をエーテル中で懸濁させ、吸引濾過する。
収量：11.5g（理論値の60.2％）
融点：214-218℃
2.44.b 3-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸
水200ml中の(E)-3-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸11.5g（60ミリモル）の溶液を５％Pd/C4.0g及び炭酸カリウム24.4gと合わせる。その混合物を周囲温度で通常の水素圧でオートクレーブ中で６時間振とうする。触媒の吸引濾過後に、母液を濃塩酸で酸性にする。沈殿した結晶を温かい酢酸エチル250mlに溶解し、乾燥させ、酢酸エチルを蒸留して除く。得られた結晶をエーテル／ヘキサンとともに撹拌し、吸引濾過する。
収量：900mg（理論値の98.0％）
融点：102-106℃
【０３６３】
2.44.c tert.ブチル〔2-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
トリエチルアミン1.25ml及びジフェニルホスホリルアジド0.61ml（2.8ミリモル）をtert-ブタノール5ml中の3-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸500mg（2.6ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を一夜還流させ、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール9:1）により行なう。
収量: 138 mg (理論値の20.2 % )
C14H17FN2O2 (M= 264.302)
calc.: モルピーク (M+H)+: 265          fnd.: モルピーク (M+H)+: 265
2.44.d tert.ブチル〔2-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
エタノール性アンモニア溶液15ml中のtert.ブチル〔2-(4-シアノ-2-フルオロ-フェニル)-エチル〕-カルバミネート138mg（0.52ミリモル）の溶液をラネーニッケル75mgと合わせ、その混合物を50℃で３バールの水素でオートクレーブ中で一夜振とうする。触媒を吸引濾過した後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。
収量: 137 mg (理論値の97.8 % )
C14H21FN2O2 (M= 268.334)
calc.: モルピーク (M+H)+: 269          fnd.: モルピーク (M+H)+: 269.
【０３６４】
2.44.e tert.ブチル〔2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
アセトニトリル15ml中のtert.ブチル〔2-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-エチル〕-カルバミネート300mg（1.12ミリモル）の溶液に、ヨウ化カリウム42mg（0.25ミリモル）、炭酸カリウム180mg（1.30ミリモル）及び1,4-ジブロモブタン0.13ml（1.11ミリモル）を連続して添加する。その反応液を78℃で６時間撹拌する。1,4-ジブロモブタン更に0.08ml（0.66ミリモル）を添加し、反応液を78℃で一夜撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 320 mg (理論値の88.8 % )
C18H27FN2O2 (M= 322.426)
calc.: モルピーク (M+H)+: 323          fnd.: モルピーク (M+H)+: 323.
2.44.f 2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
ジクロロメタン5ml中のtert.ブチル〔2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート232mg（0.72ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸1.5mlを添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 160 mg (理論値の100 % )
C13H19FN2 (M= 222.308)
calc.: モルピーク (M+H)+: 223          fnd.: モルピーク (M+H)+: 223.
2.44.g  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(2-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (160 mg, 0.72 ミリモル) 及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 (168 mg, 0.72 ミリモル)から調製した。
収量: 49 mg (理論値の15.6 % )
C26H26ClFN2O (M= 436.961)
calc.: モルピーク (M+H)+: 437/439          fnd.: モルピーク (M+H)+: 437/439
保持時間 HPLC: 6.6 分 (方法 A)
実施例2.45：
4-ピリジン-4-イル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０３６５】
【化１５２】
2006507246.tif 000154
【０３６６】
2.45a. メチル4-ピリジン-4-イル-ベンゾエート
4-ブロモ-ピリジン3.0g（15ミリモル）をジオキサン50ml及び2M炭酸ナトリウム溶液15mlに溶解する。4-メトキシカルボニルフェニル-ホウ酸2.7g（15ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム1.73g（２ミリモル）を連続して添加し、その反応液を６時間還流させる。その熱反応溶液をガラス繊維フィルターで吸引濾過する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除き、精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール9:1）により行なう。
収量: 845 mg (理論値の26.4 % )
C13H11NO2 (M= 213.238)
calc.: モルピーク (M+H)+: 214          fnd.: モルピーク (M+H)+: 214
保持時間 HPLC: 4.1 分 (方法 A)
2.45b. 4-ピリジン-4-イル-安息香酸
2N NaOH 0.37ml（0.74ミリモル）をエタノール10ml中のメチル4-ピリジン-4-イル-ベンゾエート150mg（0.70ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を60℃で２時間撹拌し、次いでそのpHを1N HClで6-7に調節する。濾過後、生成した沈殿を高真空下で一夜乾燥させる。
収量: 84 mg (理論値の60.0 % )
C12H9NO2 (M= 199.211)
calc.: モルピーク (M+H)+: 200          fnd.: モルピーク (M+H)+: 200
保持時間 HPLC: 2.5 分 (方法 A)
2.45c.  4-ピリジン-4-イル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (86 mg, 0.42 ミリモル) 及び4-ピリジン-4-イル-安息香酸 (84 mg, 0.42 ミリモル)から調製した。
収量: 65 mg (理論値の40.0 % )
C25H27N3O (M= 385.513)
calc.: モルピーク (M+H)+: 386          fnd.: モルピーク (M+H)+: 386
保持時間 HPLC: 4.7 分 (ステーブル・ボンド C18； 3.5 μm； 水:アセトニトリル:ギ酸 91:9:0.01).
実施例2.46：
5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
【０３６７】
【化１５３】
2006507246.tif 000155
【０３６８】
2.46.a エチル4-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート
エタノール性塩酸50ml中の4-ブロモ-2-メチル-安息香酸5.0g（23.3ミリモル）の溶液を45℃で８時間撹拌する。その反応溶液を周囲温度に一夜冷却し、次いでロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。残渣をエーテルに吸収させ、濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。残渣を精製しないで更に反応させる。
Rf値：0.88（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール95:5）
2.46.b エチル4'-クロロ-3-メチル-ビフェニル-4-カルボキシレート
エチル4-ブロモ-2-メチル-ベンゾエート1.66g（6.83ミリモル）をジオキサン70ml及び2M炭酸ナトリウム溶液7mlに溶解する。4-クロロ-フェニル-ホウ酸1.07g（6.83ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム0.40g（0.34ミリモル）を連続して添加し、その反応液を６時間還流させ、周囲温度で更に60時間撹拌する。熱反応溶液をガラス繊維フィルターで吸引濾過する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。残渣を水と合わせ、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル8:2）により行なう。
収量: 1.3 g (理論値の69.3 % )
C16H15ClO2 (M= 274.750)
calc.: モルピーク (M+H)+: 275/277           fnd.: モルピーク (M+H)+: 275/277
Rf 値: 0.67 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 8:2).
【０３６９】
2.46.c エチル3-ブロモメチル-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボキシレート
2,2'-アゾビス（イソブチロニトリル）78mg（0.47ミリモル）を四塩化炭素10ml中のエチル4'-クロロ-3-メチル-ビフェニル-4-カルボキシレート1.3g（4.73ミリモル）及びN-ブロモスクシンイミド0.84g（4.73ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を一夜還流させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーター中で蒸発させる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル8:2）により行なう。
収量: 1.6 g (理論値の62.1 % )
C16H14BrClO2 (M= 353.646)
calc.: モルピーク (M+H)+: 353/355/357           fnd.: モルピーク (M+H)+: 353/355/357
Rf 値: 0.57 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル 8:2).
2.46.d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-2,3-ジヒドロ-イソインドール-1-オン
2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン375mg（1.47ミリモル）をアセトニトリル7.5ml中のエチル3-ブロモメチル-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボキシレート800mg（1.47ミリモル）及び炭酸カリウム508mg（3.68ミリモル）の懸濁液に周囲温度で徐々に滴下して添加する。その反応混合物を５時間還流させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除いた後に、残渣を水及び酢酸エチルに吸収させる。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除いた後に、残渣をDMFに溶解し、HPLCクロマトグラフィー（ステーブル・ボンドC18；3.5μm；９分間にわたって水：アセトニトリル：ギ酸9:1:0.01→1:9:0.01）により精製する。
収量: 82 mg (理論値の12.9 % )
C27H27ClN2O2 (M= 430.982)
calc.: モルピーク (M+H)+: 431/433           fnd.: モルピーク (M+H)+: 431/433
保持時間 HPLC: 6.13 分 (方法 A)
実施例2.47：
4-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３７０】
【化１５４】
2006507246.tif 000156
【０３７１】
2.47.a 4-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン
ピペリジン242ml（2.44ミリモル）を乾燥メタノール600ml中の4-クロロメチル-ピリジン100g（0.61モル）の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を50℃で１時間撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。残渣を40％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、水相をエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭による濾過後に、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量：106g（理論値の98％）
2.47.b 4-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン
氷酢酸1.0リットル中の4-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン106g（0.6モル）の溶液を二酸化白金7gと合わせ、オートクレーブ中で周囲温度で３バールの水素で振とうする。触媒を吸引濾過した後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量：48g（理論値の43.9％）
2.47.c  4-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って4-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン (182 mg, 1.00 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (204 mg, 1.00 ミリモル)から調製した。
収量: 160.0 mg (理論値の38.8 % )
C25H40N4O (M= 412.624)
calc.: モルピーク (M+H)+: 413          fnd.: モルピーク (M+H)+: 413
保持時間 HPLC: 1.75 分 (ステーブル・ボンド C18； 3.5 μm； 水：アセトニトリル:ギ酸 9:1:0.01 →4:6:0.01 、8 分にわたって).
実施例2.48：
【０３７２】
【化１５５】
2006507246.tif 000157
【０３７３】
2.48.a  4-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法IIに従って2-ピペリジン-4-イル-1H-ベンゾイミダゾール (164 mg, 1.00 ミリモル) 及び2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (204 mg, 1.00 ミリモル)から調製した。
収量: 80.0 mg (理論値の18.5 % )
C26H33N5O (M= 431.586)
calc.: モルピーク (M+H)+: 432          fnd.: モルピーク (M+H)+: 432
保持時間 HPLC: 2.80 分 (ステーブル・ボンド C18； 3.5 μm； 水:アセトニトリル:ギ酸 9:1:0.01 →4:6:0.01 、8 分にわたって).
実施例2.49：
4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０３７４】
【化１５６】
2006507246.tif 000158
【０３７５】
2.49.a メチル4-ピペリジン-4-イル-ベンゾエート
1M塩酸4.0ml及び酸化白金200mgをエタノール10ml中のメチル4-ピリジン-4-イル-ベンゾエート（実施例2.45.aを参照のこと）695mg（3.26ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を周囲温度で３バールの水素で２時間撹拌する。酸化白金更に300mg及び1M塩酸6.0mlを添加した後、その混合物を周囲温度で３バールの水素で更に16時間撹拌する。触媒の分離後、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 589 mg (理論値の82.4 % )
C13H17NO2 (M= 219.286)
calc.: モルピーク (M+H)+: 220          fnd.: モルピーク (M+H)+: 220
保持時間 HPLC: 3.5 分 (方法 A)
2.49.b メチル4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゾエート
水素化ナトリウム48mg（2.00ミリモル）を窒素雰囲気下で０℃でDMF10ml中のメチル4-ピペリジン-4-イル-ベンゾエート429mg（1.96ミリモル）の溶液に回分添加する。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌する。ヨウ化メチル0.13ml（2.10ミリモル）を滴下して添加し、その溶液を周囲温度で２時間撹拌する。反応溶液を水と合わせ、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除く。精製をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール8:2）により行なう。
収量: 70 mg (理論値の15.3 % )
C14H19NO2 (M= 233.313)
calc.: モルピーク (M+H)+: 234          fnd.: モルピーク (M+H)+: 234
保持時間 HPLC: 2.7 分 (方法 A)
【０３７６】
2.49.c 4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-安息香酸
2N NaOH 0.37ml（0.74ミリモル）をエタノール10ml中のメチル4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンゾエート70mg（0.30ミリモル）の溶液に添加する。その反応溶液を60℃で２時間撹拌し、次いで1N HClを使用してpH 6-7に調節する。濾過後、生成した沈殿を高真空下で一夜乾燥させる。
収量: 50 mg (理論値の76.0 % )
C13H17NO2 (M= 219.286)
calc.: モルピーク (M+H)+: 220           fnd.: モルピーク (M+H)+: 220
保持時間 HPLC: 1.5 分 (方法 A)
2.49.d  4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (47 mg, 0.23 ミリモル) 及び4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-安息香酸 (50 mg, 0.23 ミリモル)から調製した。
収量: 22 mg (理論値の23.8 % )
C26H35N3O (M= 405.588)
calc.: モルピーク (M+H)+: 406          fnd.: モルピーク (M+H)+: 406
保持時間 HPLC: 2.4 分 (方法 A)
実施例2.50：
【０３７７】
【化１５７】
2006507246.tif 000159
【０３７８】
1.21.a  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチル}-アミド
実施例 1.1.i と同様にして2-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-エチルアミン及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸から調製した。
収量: 0.94 g (理論値の96 % )
融点: 211-213℃
C25H27ClN4O (M= 434.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 435/437          fnd.: モルピーク (M+H)+: 435/437.
実施例2.51：  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-〔4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０３７９】
【化１５８】
2006507246.tif 000160
【０３８０】
2.51.a 〔4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル〕-アセトニトリル
DMF40ml中の4-シアノメチル-安息香酸2g（12.41ミリモル）、N-メチルピペラジン1.25g（12.5ミリモル）、TBTU4.01g（12.5ミリモル）及びトリエチルアミン3.48ml（25ミリモル）の溶液を周囲温度で12時間撹拌する。次いでその反応混合物を或る程度まで蒸発させ、水と合わせる。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を蒸留して除く。また、水相を蒸発させ、有機相を残渣と合わせる。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／アンモニア30:1:0.1）により行なう。
収量: 2.6 g (理論値の86 % )
C14H17N3O (M= 243.31)
calc.: モルピーク (M+H)+: 244          fnd.: モルピーク (M+H)+: 244
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 20:1:0.1).
2.51.b  [4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
実施例 1.1.i と同様にして[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-アセトニトリルから調製した。
収量: 2.9 g (理論値の90 % )
C14H21N3O x HCl (M= 283.80)
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール/アンモニア 10:1:0.1).
2.51.c  4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-エチル}-アミド
一般実施方法Ｉに従って[4-(2-アミノ-エチル)-フェニル]-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸から調製した。
収量: 0.18 g (理論値の48.4 % )
融点: 217-218℃
C27H28ClN3O2 (M= 461.99)
calc.: モルピーク (M+H)+: 462/464          fnd.: モルピーク (M+H)+: 462/464
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 10:1:0.1).
実施例2.52：
4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３８１】
【化１５９】
2006507246.tif 000161
【０３８２】
2.52a. メチル4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-ベンゾエート0.54g（2.5ミリモル）をジオキサン10ml及び2M炭酸ナトリウム溶液2.5mlに溶解する。4-ブロモフェニル-ホウ酸0.6g（３ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム0.12g（0.1ミリモル）を連続して添加し、その反応液を５時間還流させる。その反応混合物を水及びEtOAcと合わせ、濾過し、相を分離する。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をアセトニトリルですり砕き、吸引濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 100 mg (理論値の13.7 % )
C14H11BrO2 (M= 291.15)
calc.: モルピーク (M+H)+: 291/293          fnd.: モルピーク (M+H)+: 291/293
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 8:2).
2.52b. 4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸
THF3ml中のメチル4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボキシレート100mg（0.34ミリモル）の溶液を水中の1M NaOH溶液3mlと合わせ、３時間還流させる。その反応混合物を真空で蒸発させ、水性残渣を1M HClで酸性にし、沈殿した生成物を濾別し、空気中で乾燥させる。
収量: 60 mg (理論値の63.1 % )
C13H9BrO2 (M= 277.19)
calc.: モルピーク (M-H)-: 275/277          fnd.: モルピーク (M-H)-: 275/277
保持時間 HPLC: 8.48 分 (方法 A)
2.52.c  4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン45 mg (0.22 ミリモル) 及び4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸60 mg (0.22 ミリモル) から調製した。
収量: 28 mg (理論値の27.5 % )
C26H27BrN2O (M= 463.42)
calc.: モルピーク (M+H)+: 463/465          fnd.: モルピーク (M+H)+: 463/465
保持時間 HPLC: 6.46 分 (方法 A)
実施例2.53：
4'-エチル-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３８３】
【化１６０】
2006507246.tif 000162
【０３８４】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4'-エチル-ビフェニル-4-カルボン酸 (ランカスター)113mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 65 mg (理論値の31.5 % )
C28H32N2O (M= 412.58)
calc.: モルピーク (M+H)+: 463           fnd.: モルピーク (M+H)+: 463
保持時間 HPLC: 6.64 分 (方法 A) 
実施例2.54：
ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３８５】
【化１６１】
2006507246.tif 000163
【０３８６】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及びビフェニル-4-カルボン酸99mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 46 mg (理論値の23.9 % )
C26H28N2O (M= 384.53)
calc.: モルピーク (M+H)+: 385           fnd.: モルピーク (M+H)+: 385
保持時間 HPLC: 5.70 分 (方法 A)
実施例2.55：
4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３８７】
【化１６２】
2006507246.tif 000164
【０３８８】
2.55a. 4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸
4-ブロモ-安息香酸14.27g（71ミリモル）をジオキサン120ml及び2M Na2CO3溶液70mlに溶解する。4-フルオロフェニル-ホウ酸10g（71ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム4.1g（４ミリモル）を連続して添加し、その反応液を６時間還流させる。触媒を吸引濾過し、熱水で洗浄する。その反応混合物をEtOAcと合わせ、相を分離し、水相をクエン酸で酸性にする。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、45℃で真空で乾燥させる。
収量: 4.9 g (理論値の31.9 % )
C13H9FO2 (M= 216.21)
calc.: モルピーク (M-H)-: 215          fnd.: モルピーク (M-H)-: 215
2.55b. 4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4'-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸108mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 12 mg (理論値の6.0 % )
C26H27FN2O (M= 402.52)
calc.: モルピーク (M+H)+: 403          fnd.: モルピーク (M+H)+: 403
保持時間 HPLC: 5.83 分 (方法 A)
実施例2.56：
4'-ヒドロキシ-3'-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３８９】
【化１６３】
2006507246.tif 000165
【０３９０】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4'-フルオロ-3'-ニトロ ビフェニル-4-カルボン酸130mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 9 mg (理論値の4.0 % )
C26H27N3O4 (M= 445.52)
calc.: モルピーク (M+H)+: 446          fnd.: モルピーク (M+H)+: 446
保持時間 HPLC: 5.83 分 (方法 A)
実施例2.57：
3'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３９１】
【化１６４】
2006507246.tif 000166
【０３９２】
2.57a.  3'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして4-ブロモ-安息香酸9.64g（47.96ミリモル） 及び3-クロロフェニル-ホウ酸7.5g（47.96ミリモル）から調製した。
収量: 6.2 g (理論値の55.6 % )
C13H9ClO2 (M= 232.67)
calc.: モルピーク (M-H)-: 231/233          fnd.: モルピーク (M-H)-: 231/233
2.57b. 3'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び3'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸116mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 63 mg (理論値の30.1 % )
C26H27ClN2O (M= 418.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 419/421          fnd.: モルピーク (M+H)+: 419/421
保持時間 HPLC: 6.20 分 (方法 A)
実施例2.58：
3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３９３】
【化１６５】
2006507246.tif 000167
【０３９４】
2.58a. 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして4-ブロモ-安息香酸5.27g（26.20ミリモル）及び3',4'-ジクロロ-フェニルホウ酸5.0g（26.20ミリモル）から調製した。
収量: 4.05 g (理論値の57.9 % )
C13H8Cl2O2 (M= 267.11)
calc.: モルピーク (M-H)-: 265/267/269          fnd.: モルピーク (M-H)-: 265/267/269
2.58b. 3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び3',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸134mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 45 mg (理論値の19.8 % )
C26H26Cl2N2O (M= 453.42)
calc.: モルピーク (M+H)+: 453/455/457          fnd.: モルピーク (M+H)+: 453/455/457
保持時間 HPLC: 6.45 分 (方法 A)
実施例2.59：
2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３９５】
【化１６６】
2006507246.tif 000168
【０３９６】
2.59a. 2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして4-ブロモ-安息香酸5.23g（26.0ミリモル）及び2,4-ジクロロフェニル-ホウ酸10.0g（52.0ミリモル）から、反応混合物を48時間還流させて調製した。
収量: 1.5 g (理論値の21.6 % )
C13H8Cl2O2 (M= 267.11)
calc.: モルピーク (M-H)-: 265/267/269          fnd.: モルピーク (M-H)-: 265/267/269
2.59b. 2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び2',4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸134mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 72 mg (理論値の31.8 % )
C26H26Cl2N2O (M= 453.42)
calc.: モルピーク (M+H)+: 453/455/457          fnd.: モルピーク (M+H)+: 453/455/457
保持時間 HPLC: 6.84 分 (方法 A)
実施例2.60：
2'-フルオロ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３９７】
【化１６７】
2006507246.tif 000169
【０３９８】
2.60a. 2'-フルオロ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼン0.52g（2.5ミリモル）及び4-カルボキシフェニル-ホウ酸0.5g（3.0ミリモル）から調製した。
収量: 0.5 g (理論値の79.8 % )
C13H8ClFO2 (M= 250.66)
calc.: モルピーク (M-H)-: 249/251          fnd.: モルピーク (M-H)-: 249/251
保持時間 HPLC: 8.39 分 (方法 A)
2.60b. 2'-フルオロ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び2'-フルオロ-4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸125mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 36 mg (理論値の16.5 % )
C26H26ClFN2O (M= 436.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 437/439          fnd.: モルピーク (M+H)+: 437/439
保持時間 HPLC: 6.32 分 (方法 A)
実施例2.61：
3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０３９９】
【化１６８】
2006507246.tif 000170
【０４００】
2.61a. 3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸0.59g（2.5ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸0.47g（3.0ミリモル）から調製した。
収量: 0.55 g (理論値の82.4 % )
C13H8Cl2O2 (M= 267.11)
calc.: モルピーク (M-H)-: 265/267/269           fnd.: モルピーク (M-H)-: 265/267/269
保持時間 HPLC: 8.83 分 (方法 A)
2.61b. 3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び3,4'-ジクロロ-ビフェニル-4-カルボン酸134mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 24 mg (理論値の10.6 % )
C26H26Cl2N2O (M= 453.42)
calc.: モルピーク (M+H)+: 453/455/457           fnd.: モルピーク (M+H)+: 453/455/457
保持時間 HPLC: 6.41 分 (方法 A)
実施例2.62：
4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４０１】
【化１６９】
2006507246.tif 000171
【０４０２】
2.62a. 4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして4-ブロモ-2-フルオロ-安息香酸0.55g（2.5ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸0.47g（3.0ミリモル）から調製した。
収量: 0.60 g (理論値の95.7 % )
C13H8ClFO2 (M= 250.66)
calc.: モルピーク (M-H)-: 249/251          fnd.: モルピーク (M-H)-: 249/251
保持時間 HPLC: 8.22 分 (方法 A)
2.62b. 4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4'-クロロ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸125mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 37 mg (理論値の16.9 % )
C26H26ClFN2O (M= 436.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 437/439          fnd.: モルピーク (M+H)+: 437/439
保持時間 HPLC: 6.45 分 (方法 A)
実施例2.63：
4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４０３】
【化１７０】
2006507246.tif 000172
【０４０４】
2.63a. 4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして4-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸0.66g（3.0ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸0.47g（3.0ミリモル）から調製した。
収量: 0.60 g (理論値の79.8 % )
C13H8ClFO2 (M= 250.66)
calc.: モルピーク (M-H)-: 249/251          fnd.: モルピーク (M-H)-: 249/251
保持時間 HPLC: 8.50 分 (方法 A)
2.63b. 4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン163mg（0.8ミリモル）及び4'-クロロ-2-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸201mg（0.8ミリモル）から調製した。
収量: 74 mg (理論値の21.2 % )
C26H26ClFN2O (M= 436.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 437/439          fnd.: モルピーク (M+H)+: 437/439
保持時間 HPLC: 6.61 分 (方法 A)
実施例2.64：
3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４０５】
【化１７１】
2006507246.tif 000173
【０４０６】
2.64a. 3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸
テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム150mg（0.13ミリモル）をトルエン20ml中の4-ブロモ-2-ニトロ-安息香酸1.0g（4.07ミリモル）の溶液に添加し、室温で10分間撹拌する。次いでMeOH10ml中のフェニルホウ酸0.5g（4.10ミリモル）の溶液及び水10ml中のNa2CO3 1.0gの溶液を添加する。その反応混合物を５時間還流させ、室温で終末にわたって撹拌する。溶媒を真空で除き、残渣を水と合わせ、濃HClで酸性にし、EtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、次いで溶媒を除去する。
収量: 0.87 g (理論値の87.5 % )
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン/エタノール 3:1).
2.64b. 3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び3-ニトロ-ビフェニル-4-カルボン酸122mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 100 mg (理論値の46.6 % )
C26H27N3O3 (M= 429.52)
calc.: モルピーク (M+H)+: 430          fnd.: モルピーク (M+H)+: 430
保持時間 HPLC: 5.83 分 (方法 A)
実施例2.65：
5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４０７】
【化１７２】
2006507246.tif 000174
【０４０８】
2.65a. 5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸
実施例 2.55a と同様にして5-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸0.51g（2.5ミリモル）及び4-クロロフェニル-ホウ酸0.47g（3.0ミリモル）から調製した。
収量: 0.23 g (理論値の39.4 % )
C12H8ClNO2 (M= 233.66)
calc.: モルピーク (M-H)-: 232/234          fnd.: モルピーク (M-H)-: 232/234
保持時間 HPLC: 5.89 分 (方法 A)
2.65b. 5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-カルボン酸116mg（0.5ミリモル）から調製した。.
収量: 7 mg (理論値の3.3 % )
C25H26ClN3O (M= 419.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 420/422          fnd.: モルピーク (M+H)+: 420/422
保持時間 HPLC: 6.40 分 (方法 A)
実施例2.66：
N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-4-チオフェン-3-イル-ベンズアミド
【０４０９】
【化１７３】
2006507246.tif 000175
【０４１０】
2.66a. 4-チオフェン-3-イル-安息香酸エチル
実施例 2.46b と同様にしてエチル 4-ヨード-ベンゾエート414mg（1.5ミリモル）及びチオフェン-3-ホウ酸230mg（1.8ミリモル）から調製した。
収量: 348 mg (理論値の100 % )
C13H12O2S (M= 232.30)
calc.: モルピーク (M+H)+: 233          fnd.: モルピーク (M+H)+: 233
保持時間 HPLC: 6.20 分 (方法 B)
2.66b. 4-チオフェン-3-イル-安息香酸
実施例 2.7b と同様にしてエチル 4-チオフェン-3-イル-ベンゾエート280mg（1.5ミリモル）から調製した。
収量: 146 mg (理論値の59.3 % )
C11H8O2S (M= 204.25)
calc.: モルピーク (M-H)-: 203          fnd.: モルピーク (M-H)-: 203
保持時間 HPLC: 7.60 分 (方法 A)
2.66c. N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-4-チオフェン-3-イル-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4-チオフェン-3-イル-安息香酸102mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 103 mg (理論値の53.0 % )
C24H26N2OS (M= 390.55)
calc.: モルピーク (M+H)+: 391          fnd.: モルピーク (M+H)+: 391
保持時間 HPLC: 6.10 分 (方法 A)
実施例2.67：
N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-4-チオフェン-2-イル-ベンズアミド
【０４１１】
【化１７４】
2006507246.tif 000176
【０４１２】
2.67a. エチル 4-チオフェン-2-イル-ベンゾエート
実施例 2.46b と同様にしてエチル 4-ヨード-ベンゾエート414mg（1.5ミリモル）及びチオフェン-2-ホウ酸230mg（1.8ミリモル）から調製した。
収量: 348 mg (理論値の100 % )
C13H12O2S (M= 232.30)
calc.: モルピーク (M+H)+: 233          fnd.: モルピーク (M+H)+: 233
保持時間 HPLC: 6.29 分 (方法 B)
2.67b. 4-チオフェン-2-イル-安息香酸
実施例 2.7b と同様にしてエチル 4-チオフェン-2-イル-ベンゾエート280mg（1.5ミリモル）から調製した。
収量: 126 mg (理論値の51.2 % )
C11H8O2S (M= 204.25)
calc.: モルピーク (M-H)-: 203          fnd.: モルピーク (M-H)-: 203
保持時間 HPLC: 7.60 分 (方法 A)
2.67c. N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-4-チオフェン-2-イル-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4-チオフェン-2-イル-安息香酸102mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 112 mg (理論値の57.5 % )
C24H26N2OS (M= 390.55)
calc.: モルピーク (M+H)+: 391          fnd.: モルピーク (M+H)+: 391
保持時間 HPLC: 6.05 分 (方法 A)
実施例2.68：
4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０４１３】
【化１７５】
2006507246.tif 000177
【０４１４】
2.68a. 4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-安息香酸
実施例 2.55a と同様にして2-ブロモ-5-クロロチオフェン300mg（1.52ミリモル）及び4-カルボキシフェニル-ホウ酸277mg（1.67ミリモル）から、KHSO4 溶液を使用して処理された反応混合物を酸性にして、調製した。
収量: 76 mg (理論値の21.0 % )
C11H7ClO2S (M= 238.69)
calc.: モルピーク (M-H)-: 237/239          fnd.: モルピーク (M-H)-: 237/239
保持時間 HPLC: 8.75 分 (方法 A)
2.68b. 4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン61mg（0.3ミリモル）及び4-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-安息香酸71mg（0.3ミリモル）から調製した。
収量: 29 mg (理論値の22.9 % )
C24H25ClN2OS (M= 425.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 425/427          fnd.: モルピーク (M+H)+: 425/427
保持時間 HPLC: 6.65 分 (方法 A)
実施例2.69：
4-フラン-2-イル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０４１５】
【化１７６】
2006507246.tif 000178
【０４１６】
2.69a. 4-フラン-2-イル-安息香酸
実施例 2.68a と同様にして4-ブロモ-安息香酸302mg（1.5ミリモル）及びフラン-2-ホウ酸201mg（1.8ミリモル）から調製した。
収量: 166 mg (理論値の58.8 % )
C11H8O3 (M= 188.19)
calc.: モルピーク (M-H)-: 187          fnd.: モルピーク (M-H)-: 187
保持時間 HPLC: 6.82 分 (方法 A)
2.69b. 4-フラン-2-イル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4-フラン-2-イル-安息香酸94mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 91 mg (理論値の48.4 % )
C24H26N2O2 (M= 374.49)
calc.: モルピーク (M+H)+: 375          fnd.: モルピーク (M+H)+: 375
保持時間 HPLC: 6.48 分 (方法 A)
実施例2.70：
4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０４１７】
【化１７７】
2006507246.tif 000179
【０４１８】
2.70a. 4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-安息香酸
実施例 2.55a と同様にして2-ブロモ-5-メチルピリジン430mg（2.50ミリモル）及び4-カルボキシフェニル-ホウ酸498mg（3.00ミリモル）から調製した。
収量: 300 mg (理論値の56.3 % )
C13H11NO2 (M= 213.24)
calc.: モルピーク (M+H)+: 214          fnd.: モルピーク (M+H)+: 214
保持時間 HPLC: 4.55 分 (方法 A)
2.70b. 4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-安息香酸107mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 53 mg (理論値の26.5 % )
C26H29N3O (M= 399.54)
calc.: モルピーク (M+H)+: 400          fnd.: モルピーク (M+H)+: 400
保持時間 HPLC: 3.98 分 (方法 A)
実施例2.71：
4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０４１９】
【化１７８】
2006507246.tif 000180
【０４２０】
2.71a. 4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸
実施例 2.55a と同様にして5-ブロモ-2-メチルピリジン430mg（2.50ミリモル）及び4-カルボキシフェニル-ホウ酸498mg（3.00ミリモル）から調製した。
収量: 300 mg (理論値の56.3 % )
C13H11NO2 (M= 213.24)
calc.: モルピーク (M+H)+: 214          fnd.: モルピーク (M+H)+: 214
保持時間 HPLC: 2.66 分 (方法 A)
2.71b. 4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン102mg（0.5ミリモル）及び4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸107mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 48 mg (理論値の24.0 % )
C26H29N3O (M= 399.54)
calc.: モルピーク (M+H)+: 400          fnd.: モルピーク (M+H)+: 400
保持時間 HPLC: 3.06 分 (方法 A)
実施例2.72：
4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４２１】
【化１７９】
2006507246.tif 000181
【０４２２】
2.72a. メチル4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボキシレート
メチル4-ブロモ-チオフェン-2-カルボキシレート420mg（1.25ミリモル）をジオキサン10ml及び2M Na2CO3溶液5mlに溶解する。4-クロロ-フェニル-ホウ酸196mg（0.06ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム72mg（0.06ミリモル）を連続して添加し、その反応液を６時間還流させ、室温で更に60時間撹拌する。再度加熱した後、その熱反応溶液をガラス繊維フィルターで吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、半飽和NaHCO3溶液と合わせ、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル9:1）により精製する。
収量: 150 mg (理論値の47.3 % )
C12H9ClO2S (M= 252.72)
calc.: モルピーク (M+H)+: 253/255          fnd.: モルピーク (M+H)+: 253/255
保持時間 HPLC: 6.21 分 (方法 B)
2.72b. 4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸
1M NaOH溶液2mlをEtOH10ml中のメチル4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボキシレート150mgの溶液に添加し、その反応溶液を室温で終末にわたって撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を1N塩酸2mlと合わせ、０℃に冷却する。沈殿した生成物を吸引濾過し、水洗し、50℃で乾燥させる。
収量: 140 mg (理論値の98.7 % )
C11H7ClO2S (M= 238.69)
calc.: モルピーク (M+H)+: 239/241          fnd.: モルピーク (M+H)+: 239/241
保持時間 HPLC: 8.31 分 (方法 A)
2.72c. 4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸 [2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン144mg（0.70ミリモル）及び4-(4-クロロ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸140mg（0.59ミリモル）から調製した。
収量: 78 mg (理論値の31.3 % )
C26H29N3O (M= 425.00)
calc.: モルピーク (M+H)+: 425/427          fnd.: モルピーク (M+H)+: 425/427
保持時間 HPLC: 3.90 分 (方法 A)
実施例2.73：
4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０４２３】
【化１８０】
2006507246.tif 000182
【０４２４】
2.73a. 4-ヨード-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン2.04g（10.0ミリモル）及び4-ヨード-安息香酸2.48g（10.0ミリモル）から調製した。
収量: 1.91 g (理論値の44.0 % )
C20H23IN2O (M= 434.32)
calc.: モルピーク (M+H)+: 435          fnd.: モルピーク (M+H)+: 435
保持時間 HPLC: 5.40 分 (方法 A)
2.73b. 4-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
実施例 2.46b と同様にして4-ヨード-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド250mg（0.58ミリモル）及び5-アセチル-2-チオフェン-ホウ酸118mg（0.69ミリモル）から、反応混合物を15時間還流させて調製した。
収量: 50 mg (理論値の20.2 % )
C26H28N2O2S (M= 432.59)
calc.: モルピーク (M+H)+: 433          fnd.: モルピーク (M+H)+: 433
保持時間 HPLC: 3.91 分 (方法 B)
実施例2.74：
4-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０４２５】
【化１８１】
2006507246.tif 000183
【０４２６】
実施例 2.46b と同様にして4-ヨード-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド250mg（0.58ミリモル）及び5-ホルミル-2-チオフェン-ホウ酸107mg（0.69ミリモル）から、反応混合物を15時間還流させることにより調製した。
収量: 22 mg (理論値の9.1 % )
C25H26N2O2S (M= 418.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 419          fnd.: モルピーク (M+H)+: 419
保持時間 HPLC: 3.82 分 (方法 B)
実施例2.75：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４２７】
【化１８２】
2006507246.tif 000184
【０４２８】
2.75a. エチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート
塩化チオニル20ml及びDMF1mlを4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸9.31g（40ミリモル）に滴下して添加する。その反応混合物を２時間にわたって60℃に加熱する。次いで過剰の塩化チオニルを真空で50℃で除き、残渣をCH2Cl2 200mlに吸収させる。この溶液を10％Na2CO3水溶液100ml中の、塩酸塩として使用される、エチル4-(2-アミノ-エチル)-ベンゾエート9.19g（40ミリモル）に滴下して添加し、その反応混合物を室温で更に１時間撹拌する。水及びCH2Cl2の添加後、有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を半飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤の除去後、溶液を活性炭で濾過し、真空で蒸発させ、残渣をtert-ブチルメチルエーテルで再結晶する。
収量: 11.93 g (理論値の73.1 % )
C24H22ClNO3 (M= 407.90)
calc.: モルピーク (M+H)+: 408          fnd.: モルピーク (M+H)+: 408
保持時間 HPLC: 9.8 分 (方法 A)
2.75b. 4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸
2M NaOH溶液50mlをEtOH150ml中のエチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート11.93g（29.25ミリモル）の溶液に添加し、室温で２時間撹拌する。その反応溶液を1N HCl溶液でpH 6-7に調節し、沈殿した生成物を濾別し、真空オーブン中で乾燥させる。
収量: 10.74 g (理論値の96.7 % )
C22H18ClNO3 (M= 379.85)
calc.: モルピーク (M+H)+: 380/382          fnd.: モルピーク (M+H)+: 380/382
保持時間 HPLC: 8.0 分 (方法 A)
【０４２９】
2.75c. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
CDI 4.82g（29.69ミリモル）を乾燥THF150ml中の4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸10.74g（28.28ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間にわたって50℃に加熱する。この溶液を水5ml中のNaBH4 2.14g（56.56ミリモル）の懸濁液に添加し、室温で更に１時間にわたって激しく撹拌する。1N HClを使用して、その溶液のpHを６に調節し、次いでそれをEtOAcと合わせ、濾過する。濾液を半飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。残渣が乾燥剤及び溶媒の除去後に未反応の4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸を依然として含むので、上記還元工程を繰り返す。得られた生成物を40℃で乾燥させる。
収量: 9.3 g (理論値の89.9 % )
C22H20ClNO2 (M= 365.86)
calc.: モルピーク (M+H)+: 366/368          fnd.: モルピーク (M+H)+: 366/368
保持時間 HPLC: 8.11 分 (方法 A)
2.75d. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
PBr3 1.22mlをCH2Cl2 300ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-アミド7.9g（21.59ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を少量のアセトニトリル及びCH2Cl2ですり砕き、吸引濾過し、最初に得られた沈殿と合わせ、空気中で乾燥させる。
収量: 8.6 g (理論値の92.9 % )
C22H19BrClNO (M= 428.76)
calc.: モルピーク (M+H)+: 428/430/432          fnd.: モルピーク (M+H)+: 428/430/432
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, CH2Cl2).
【０４３０】
2.75e. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-アミノメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
ジオキサン中の0.5M NH3溶液3mlをアセトニトリル10ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル〕-アミド150mg（0.35ミリモル）の溶液に添加し、室温で３日撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1）により精製する。
収量: 8 mg (理論値の6.3 % )
C22H21ClN2O (M= 364.88)
calc.: モルピーク (M+H)+: 365/367          fnd.: モルピーク (M+H)+: 365/367
保持時間 HPLC: 5.97 分 (方法 A)
実施例2.76：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-〔(ジイソプロピルアミノ)-メチル〕-フェニル}-エチル)-アミド
【０４３１】
【化１８３】
2006507246.tif 000185
【０４３２】
ジイソプロピルアミン47μL（0.33ミリモル）をアセトニトリル20ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル〕-アミド129mg（0.3ミリモル）及びK2CO3 55mg（0.4ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。それをCH2Cl2で希釈し、濾過して不溶性無機塩を除去し、濾液を蒸発させる。残渣をアセトニトリルですり砕き、吸引濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 75 mg (理論値の55.7 % )
C28H33ClN2O (M= 449.04)
calc.: モルピーク (M+H)+: 449/451          fnd.: モルピーク (M+H)+: 449/451
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.77：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４３３】
【化１８４】
2006507246.tif 000186
【０４３４】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド129mg（0.3ミリモル）及びピペラジン-2-オン33mg（0.33ミリモル）から調製した。
収量: 23 mg (理論値の17.1 % )
C26H26ClN3O2 (M= 447.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 448/450          fnd.: モルピーク (M+H)+: 448/450
Rf 値: 0.10 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.78：
エチル〔(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-メチル-アミノ〕-アセテート
【０４３５】
【化１８５】
2006507246.tif 000187
【０４３６】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド257mg（0.6ミリモル）、K2CO3 193mg及びエチルメチルアミノ-アセテート（塩酸塩として使用した）101mg（0.66ミリモル）から調製した。
収量: 152 mg (理論値の54.5 % )
C27H29ClN2O3 (M= 465.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 465/467          fnd.: モルピーク (M+H)+: 465/467
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.79：
〔(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-メチル-アミノ〕-酢酸
【０４３７】
【化１８６】
2006507246.tif 000188
【０４３８】
1M NaOH溶液0.3mlをEtOH3ml中のエチル〔(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-メチル-アミノ〕-アセテート80mg（0.17ミリモル）の溶液に添加し、１時間還流させる。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水及び1M HCl 0.3mlと合わせる。沈殿を吸引濾過し、40℃で乾燥させる。
収量: 76 mg (理論値の100 % )
C25H25ClN2O3 (M= 436.94)
calc.: モルピーク (M+H)+: 437/439          fnd.: モルピーク (M+H)+: 437/439
保持時間 HPLC: 6.35 分 (方法 A)
実施例2.80：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４３９】
【化１８７】
2006507246.tif 000189
【０４４０】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド129mg（0.3ミリモル）及び1-ピペラジン-1-イル-エタノン42mg（0.33ミリモル）から調製した。
収量: 60 mg (理論値の42.0 % )
C28H30ClN3O2 (M= 476.02)
calc.: モルピーク (M+H)+: 476/478          fnd.: モルピーク (M+H)+: 476/478
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.81：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-エン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４４１】
【化１８８】
2006507246.tif 000190
【０４４２】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド129mg（0.3ミリモル）及び2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン31mg（0.33ミリモル）から調製した。
収量: 100 mg (理論値の75.2 % )
C28H27ClN2O (M= 442.99)
calc.: モルピーク (M+H)+: 443/445          fnd.: モルピーク (M+H)+: 443/445
Rf 値: 0.08 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.82：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-〔4-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４４３】
【化１８９】
2006507246.tif 000191
【０４４４】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド129mg（0.3ミリモル）、K2CO3 97mg及び2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール (塩酸塩として使用した)51mg（0.33ミリモル）から調製した。
収量: 80 mg (理論値の57.1 % )
C30H27ClN2O (M= 467.02)
calc.: モルピーク (M+H)+: 467/469          fnd.: モルピーク (M+H)+: 467/469
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.83：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-〔4-(7-メチル-2,7-ジアザ-スピロ〔4.4〕ノン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４４５】
【化１９０】
2006507246.tif 000192
【０４４６】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド129mg（0.3ミリモル）及び2-メチル-2.7-ジアザ-スピロ[4.4]ノナン46mg（0.33ミリモル）から調製した。
収量: 42 mg (理論値の28.7 % )
C30H34ClN3O (M= 488.08)
calc.: モルピーク (M+H)+: 488/490          fnd.: モルピーク (M+H)+: 488/490
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.84：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-〔4-(3-ジエチルアミノ-アゼチジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４４７】
【化１９１】
2006507246.tif 000193
【０４４８】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド129mg（0.3ミリモル）、K2CO3 138mg及びアゼチジン-3-イル-ジエチル-アミン (二塩酸塩として使用した)66mg（0.33ミリモル）から調製し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 15 mg (理論値の10.5 % )
C29H34ClN3O (M= 476.07)
calc.: モルピーク (M+H)+: 476/478          fnd.: モルピーク (M+H)+: 476/478
Rf 値: 0.10 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.1).
実施例2.85：
エチル(S)-1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボキシレート
【０４４９】
【化１９２】
2006507246.tif 000194
【０４５０】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド257mg（0.6ミリモル）、K2CO3 193mg及びエチル (S)-ピロリジン-2-カルボキシレート（塩酸塩として使用した）119mg（0.66ミリモル）から調製し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 160 mg (理論値の54.3 % )
C29H31ClN2O3 (M= 491.04)
calc.: モルピーク (M+H)+: 491/493          fnd.: モルピーク (M+H)+: 491/493
Rf 値: 0.60 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.86：
(S)-1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸
【０４５１】
【化１９３】
2006507246.tif 000195
【０４５２】
実施例 2.79 と同様にしてエチル (S)-1-(4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボキシレート130mg（0.27ミリモル）から調製した。
収量: 120 mg (理論値の97.8 % )
C27H27ClN2O3 (M= 462.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 463/465          fnd.: モルピーク (M+H)+: 463/465
保持時間 HPLC: 6.20 分 (方法 A)
実施例2.87：
tert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート
【０４５３】
【化１９４】
2006507246.tif 000196
【０４５４】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド429mg（1.0ミリモル）及びtert.ブチル ピロリジン-3-イル-カルバミネート205mg（1.10ミリモル）から調製した。
収量: 500 mg (理論値の93.6 % )
C31H36ClN3O3 (M= 534.10)
calc.: モルピーク (M+H)+: 534/536          fnd.: モルピーク (M+H)+: 534/536
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.88：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-アミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４５５】
【化１９５】
2006507246.tif 000197
【０４５６】
トリフルオロ酢酸1mlをCH2Cl2 15ml中のtert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-3-イル〕-カルバミネート500mg（0.94ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を一夜撹拌する。次いでこれを蒸発させ、残渣を少量のCH2Cl2に吸収させ、半飽和NaHCO3溶液と合わせる。沈殿した生成物を吸引濾過し、アセトニトリルですり砕き、40℃で乾燥させる。
収量: 240 mg (理論値の59.1 % )
C26H28ClN3O (M= 433.99)
calc.: モルピーク (M+H)+: 434/436          fnd.: モルピーク (M+H)+: 434/436
Rf 値: 0.22 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  9:1:0.1).
実施例2.89：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４５７】
【化１９６】
2006507246.tif 000198
【０４５８】
37％ホルムアルデヒド水溶液0.12ml、NaBH3CN28mg（0.45ミリモル）及び氷酢酸１滴をアセトニトリル5ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3-アミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド60mg（0.14ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで希薄なNaOH溶液及びEtOAcと合わせる。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで乾燥剤及び溶媒を除く。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 10 mg (理論値の15.7 % )
C28H32ClN3O (M= 462.04)
calc.: モルピーク (M+H)+: 462/464          fnd.: モルピーク (M+H)+: 462/464
保持時間 HPLC: 5.16 分 (方法 A)
実施例2.90：
tert.ブチル〔1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-イルメチル〕-カルバミネート
【０４５９】
【化１９７】
2006507246.tif 000199
【０４６０】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド230mg（0.54ミリモル）及びtert.ブチル ピロリジン-2-イルメチル-カルバミネート116mg（1.10ミリモル）から調製した。
収量: 230 mg (理論値の78.3 % )
C32H38ClN3O3 (M= 548.13)
calc.: モルピーク (M+H)+: 548/550          fnd.: モルピーク (M+H)+: 548/550
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  95:5:0.5).
実施例2.91：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４６１】
【化１９８】
2006507246.tif 000200
【０４６２】
実施例 2.88 と同様にしてtert.ブチル [1-(4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-イルメチル]-カルバミネート230mg（0.42ミリモル）から調製した。
収量: 188 mg (理論値の100 % )
C27H30ClN3O (M= 448.01)
calc.: モルピーク (M+H)+: 448/450          fnd.: モルピーク (M+H)+: 448/450
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  9:1:0.1).
実施例2.92：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-ジメチルアミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４６３】
【化１９９】
2006507246.tif 000201
【０４６４】
実施例 2.89 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-[4-(2-アミノメチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド40mg（0.09ミリモル）、37% ホルムアルデヒド水溶液0.08ml及びNaBH3CN 19mg（0.30ミリモル）から調製した。
収量: 10 mg (理論値の23.6 % )
C29H34ClN3O (M= 476.07)
calc.: モルピーク (M+H)+: 476/478          fnd.: モルピーク (M+H)+: 476/478
Rf 値: 0.12 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  9:1:0.1).
実施例2.93：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ〔3.4〕オクト-6-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４６５】
【化２００】
2006507246.tif 000202
【０４６６】
実施例 2.76 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル]-アミド250mg（0.58ミリモル）、K2CO3 97mg及び2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクタン81mg（0.64ミリモル）から調製し、生成物をHPLCにより精製する。
収量: 20 mg (理論値の7.2 % )
C29H32ClN3O (M= 474.05)
calc.: モルピーク (M+H)+: 474/476          fnd.: モルピーク (M+H)+: 474/476
Rf 値: 0.20 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3  9:1:0.1).
実施例2.94：
3-〔(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-エチル-アミノ〕-プロピオン酸
【０４６７】
【化２０１】
2006507246.tif 000203
【０４６８】
アセトニトリル20ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ブロモメチル-フェニル)-エチル〕-アミド257mg（0.6ミリモル）、K2CO3 166mg（1.2ミリモル）及び3-エチルアミノ-プロピオン酸138mg（0.9ミリモル、塩酸塩として使用した）の懸濁液を室温で３日間撹拌する。DMF5mlを添加し、その混合物を３時間にわたって50℃に加熱する。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 50 mg (理論値の17.9 % )
C27H29ClN2O3 (M= 465.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 465/467          fnd.: モルピーク (M+H)+: 465/467
保持時間 HPLC: 5.85 分 (方法 A)
実施例2.95：
メチル(S)-1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボキシレート
【０４６９】
【化２０２】
2006507246.tif 000204
【０４７０】
2.95a. エチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート
一般実施方法Ｉに従って4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸10.0g（42.98ミリモル）及びエチル 4-(2-アミノ-エチル)-ベンゾエート9.87g（42.98ミリモル）から調製した。
収量: 10.64 g (理論値の60.7 % )
C24H22ClNO3 (M= 407.90)
calc.: モルピーク (M+H)+: 408/410          fnd.: モルピーク (M+H)+: 408/410
Rf 値: 0.87 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.95b. 4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸
2M NaOH溶液14mlをEtOH100ml中のエチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート10.64g（26.08ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を一夜にわたって60℃に加熱する。次いでNaOH溶液更に30mlを添加し、その混合物を更に３時間にわたってこの温度に保つ。その反応混合物を1M HCl溶液でpH 6-7に調節し、沈殿した生成物を濾過し、真空で乾燥させる。
収量: 7.65 g (理論値の77.2 % )
C22H18ClNO3 (M= 379.85)
calc.: モルピーク (M+H)+: 380/382          fnd.: モルピーク (M+H)+: 380/382
保持時間 HPLC: 8.1 分 (方法 A)
2.95c. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
CDI 3.24g（20ミリモル）を乾燥THF150ml中の4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸7.2g（18.97ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を２時間にわたって50℃に加熱する。この溶液を水5ml中のNaBH4 1.44g（38ミリモル）の懸濁液に添加し、更に１時間撹拌する。その反応混合物を1M HCl溶液でpH 6-7に調節し、EtOAcで徹底的に抽出する。有機相をNaHCO3溶液で洗浄し、水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 9:1）により精製する。生成物中に依然として遊離体があるので、試薬の50％を使用して、上記操作を繰り返す。
収量: 2.85 g (理論値の41.0 % )
C22H20ClNO2 (M= 365.86)
calc.: モルピーク (M+H)+: 366/368          fnd.: モルピーク (M+H)+: 366/368
保持時間 HPLC: 8.0 分 (方法 A)
【０４７１】
2.95d. 4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジルメタンスルホネート
トリエチルアミン1.25ml（９ミリモル）を乾燥THF100ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-アミド1.0g（2.73ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を-20℃に冷却する。次いでメタンスルホン酸クロリド0.64ml（8.2ミリモル）を滴下して添加し、その混合物をこの温度で更に２時間撹拌する。５％NaHCO3溶液を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、乾燥剤及び溶媒を除去し、残渣を真空で30℃で乾燥させる。
収量: 1.21 g (理論値の99.7 % )
C23H22ClNO4S (M= 443.95)
calc.: モルピーク (M+H)+: 444/446          fnd.: モルピーク (M+H)+: 444/446
保持時間 HPLC: 8.8 分 (方法 A)
2.95e. メチル(S)-1-(4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジル)-ピロリジン-2-カルボキシレート
N2雰囲気下で、DMF4ml中のメチル(2S)-ピロリジン-2-カルボキシレート（塩酸塩として使用した）50mg（0.3ミリモル）及びトリエチルアミン0.7ml（0.5ミリモル）の溶液を室温で20分間撹拌する。次いで4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.25ミリモル）を添加し、その混合物を２時間にわたって60℃に加熱する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 4 mg (理論値の3.4 % )
C28H29ClN2O3 (M= 477.01)
calc.: モルピーク (M+H)+: 477/479          fnd.: モルピーク (M+H)+: 477/479
保持時間 HPLC: 6.51 分 (方法 A)
実施例2.96：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４７２】
【化２０３】
2006507246.tif 000205
【０４７３】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及び2-メチルピペリジン35μL（0.3ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 7 mg (理論値の6.3 % )
C28H31ClN2O (M= 447.03)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449          fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
保持時間 HPLC: 6.4 分 (方法 A)
実施例2.97：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2-メチル-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４７４】
【化２０４】
2006507246.tif 000206
【０４７５】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及び2-メチル- ピロリジン32μL（0.3ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 2 mg (理論値の1.8 % )
C27H29ClN2O (M= 433.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 433/435          fnd.: モルピーク (M+H)+: 433/435
保持時間 HPLC: 6.3 分 (方法 A)
実施例2.98：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸(2-{4-〔(シクロプロピルメチル-アミノ)-メチル〕-フェニル}-エチル)-アミド
【０４７６】
【化２０５】
2006507246.tif 000207
【０４７７】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及びシクロプロピルメチルアミン26μL（0.3ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 4 mg (理論値の3.8 % )
C26H27ClN2O (M= 418.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 418/420          fnd.: モルピーク (M+H)+: 418/420
保持時間 HPLC: 6.4 分 (方法 A)
実施例2.99：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４７８】
【化２０６】
2006507246.tif 000208
【０４７９】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及び1,2,3.4-テトラヒドロイソキノリン40mg（0.3ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 21 mg (理論値の17.5 % )
C26H27ClN2O (M= 481.04)
calc.: モルピーク (M+H)+: 481/483          fnd.: モルピーク (M+H)+: 481/483
保持時間 HPLC: 6.8 分 (方法 A)
実施例2.100：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-{〔(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ〕-メチル}-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４８０】
【化２０７】
2006507246.tif 000209
【０４８１】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及び2-メチルアミノ-エタノール24μL（0.3ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 13 mg (理論値の12.3 % )
C25H27ClN2O2 (M= 422.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 423/425          fnd.: モルピーク (M+H)+: 423/425
保持時間 HPLC: 5.8 分 (方法 A)
実施例2.101：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４８２】
【化２０８】
2006507246.tif 000210
【０４８３】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及び2,6-ジメチルピペリジン41μL（0.3ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 8 mg (理論値の6.9 % )
C29H33ClN2O (M= 461.05)
calc.: モルピーク (M+H)+: 461/463          fnd.: モルピーク (M+H)+: 461/463
保持時間 HPLC: 6.6 分 (方法 A)
実施例2.102：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(4-アゼチジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４８４】
【化２０９】
2006507246.tif 000211
【０４８５】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート111mg（0.42ミリモル）及びアゼチジン20μL (0.3 ミリモル)から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 3 mg (理論値の3.0 % )
C25H25ClN2O (M= 404.94)
calc.: モルピーク (M+H)+: 405/407          fnd.: モルピーク (M+H)+: 405/407
保持時間 HPLC: 5.9 分 (方法 A)
実施例2.103：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４８６】
【化２１０】
2006507246.tif 000212
【０４８７】
実施例 2.95e と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ベンジルメタンスルホネート50mg（0.11ミリモル）及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロール11μL（0.14ミリモル）から、トリエチルアミンを使用しないで調製した。
収量: 18 mg (理論値の38.2 % )
C26H25ClN2O (M= 416.95)
calc.: モルピーク (M+H)+: 417/419          fnd.: モルピーク (M+H)+: 417/419
保持時間 HPLC: 6.2 分 (方法 A)
実施例2.104：
4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４８８】
【化２１１】
2006507246.tif 000213
【０４８９】
2.104a. エチル4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボキシレート
実施例 2.46b と同様にしてエチル 4-ブロモ-ベンゾエート1.22ml（7.47ミリモル）及び4-ブロモフェニル-ホウ酸1.8g（8.96ミリモル）から、72時間還流させて調製した。生成物をアセトニトリルから結晶化する。
収量: 293 mg (理論値の12.8 % )
C15H13BrO2 (M= 305.17)
calc.: モルピーク (M+H)+: 304/306          fnd.: モルピーク (M+H)+: 304/306
Rf 値: 0.9 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.104b. 4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸
2M NaOH溶液1.24mlをEtOH10ml中のエチル4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボキシレート270mg（0.89ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。そのpHを1M HClで6-7に調節し、沈殿した生成物を濾過し、乾燥させる。
収量: 205 mg (理論値の83.6 % )
C13H9BrO2 (M= 277.12)
calc.: モルピーク (M-H)-: 275/277          fnd.: モルピーク (M-H)-: 275/277
保持時間 HPLC: 8.5 分 (方法 A)
2.104c. 〔4-(2-アミノ-エチル)-フェニル〕-メタノール
ラネーニッケル580mgをメタノール性NH3溶液116ml中の(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル（実施例1.1e.を参照のこと）5.8g（39.41ミリモル）に添加し、その反応混合物を3.5kg/cm2（50psi）のH2で水素化する。反応の終了時に、触媒を濾別し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3）により精製する。
収量: 3.9 g (理論値の65.4 % )
C9H13NO (M= 151.21)
calc.: モルピーク (M+H)+: 152          fnd.: モルピーク (M+H)+: 152
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2).
【０４９０】
2.104d. tert.ブチル〔2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
CH2Cl2中の1M BOC酸無水物17.36mlをCH2Cl2 50ml中の〔4-(2-アミノ-エチル)-フェニル〕-メタノール2.5g（16.53ミリモル）の溶液に室温で添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。KHSO4溶液100mlを添加し、有機相を分離し、希薄なNaHCO3溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、所望の生成物を得る。
収量: 4.06 g (理論値の97.7 % )
C14H21NO3 (M= 251.33)
calc.: モルピーク (M+H)+: 252          fnd.: モルピーク (M+H)+: 252
保持時間 HPLC: 6.4 分 (方法 A)
2.104e. tert.ブチル〔2-(4-クロロメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
ピリジン1mlをCH2Cl2 50ml中のtert.ブチル〔2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート2.6g（10.35ミリモル）の溶液に添加し、０℃に冷却し、塩化チオニル1.03ml（12.41ミリモル）を添加する。その混合物を１時間にわたって０℃に保ち、次いで室温まで加熱する。その反応混合物を水、希薄なKHSO4溶液そして再度水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過する。溶媒の除去後、生成物を油として得、これを更に精製しないで反応させる。
収量: 1.8 g (理論値の64.5 % )
C14H20ClNO2 (M= 269.77)
calc.: モルピーク (M-H)-: 268/270          fnd.: モルピーク (M-H)-: 268/270
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 7:3).
【０４９１】
2.104f. tert-ブチル{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート
K2CO3 2.37g（17.13ミリモル）及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロール0.8ml（10.38ミリモル）をアセトニトリル50ml中のtert.ブチル〔2-(4-クロロメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート1.4g（5.19ミリモル）の溶液に添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、所望の生成物を得る。
収量: 1.46 g (理論値の93.0 % )
C18H26N2O2 (M= 302.42)
calc.: モルピーク (M+H)+: 303          fnd.: モルピーク (M+H)+: 303
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 7:3).
2.104g. 2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチルアミン
トリフルオロ酢酸5mlをCH2Cl2 50ml中のtert.ブチル{2-〔4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート1.21g（４ミリモル）の溶液に添加し、室温で２時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水及びCH2Cl2と合わせ、K2CO3溶液でアルカリ性にする。有機相を分離し、水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、所望の生成物を得る。
収量: 0.35 g (理論値の43.3 % )
C13H18N2 (M= 202.30)
calc.: モルピーク (M+H)+: 203          fnd.: モルピーク (M+H)+: 203
Rf 値: 0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.104h. 4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸-{2-[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
一般実施方法Ｉに従って4'-ブロモ-ビフェニル-4-カルボン酸139mg（0.50ミリモル）及び2-[4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン101mg（0.50ミリモル）から調製した。
収量: 21 mg (理論値の9.1 % )
C26H25BrN2O (M= 461.41)
calc.: モルピーク (M+H)+: 461/463          fnd.: モルピーク (M+H)+: 461/463
保持時間 HPLC: 6.46 分 (方法 A)
実施例2.105：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０４９２】
【化２１２】
2006507246.tif 000214
【０４９３】
2.105a. (4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アセトニトリル
実施例 2.46b と同様にして2-ブロモ-ピリジン0.52ml（5.40ミリモル）及び4-シアノメチルフェニル-ホウ酸1.0g（5.96ミリモル）から調製した。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、空気中で乾燥させる。
収量: 0.76 g (理論値の72.5 % )
C13H10N2 (M= 194.24)
calc.: モルピーク (M+H)+: 195          fnd.: モルピーク (M+H)+: 195
保持時間 HPLC: 3.56 分 (方法 B)
2.105b. 2-(4-シアノメチル-フェニル)-1-エチル-ピリジニウムヨージド
ヨウ化エチル0.38ml（4.7ミリモル）をDMF5ml中の(4-ピリジン-2-イル-フェニル)-アセトニトリル760mg（3.91ミリモル）の溶液に添加し、室温で一夜撹拌する。反応を完結させるために、その溶液を20分間にわたって120℃でマイクロウェーブ中で処理する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、EtOAcで抽出する。水相を蒸発させ、残渣をTHFですり砕き、その懸濁液を０℃に冷却する。生成物を吸引濾過し、50℃で乾燥させる。
収量: 800 mg (理論値の58.4 % )
C15H15IN2 (M= 350.21)
calc.: モルピーク (M)+: 223          fnd.: モルピーク (M)+: 223
保持時間 HPLC: 1.76 分 (方法 A)
【０４９４】
2.105c. 2-〔4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル〕-エチルアミン
ラネーニッケル100mgをメタノール性NH3 10ml中の2-(4-シアノメチル-フェニル)-1-エチル-ピリジニウムヨージド800mg（2.28ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をオートクレーブ中で1.4kg/cm2(20psi)で室温で24時間にわたって水素化する。触媒を吸引濾過し、その反応溶液をPtO2 100mgと合わせ、再度室温で1.4kg/cm2（20psi）で30時間にわたって水素化する。触媒の除去後、生成物を得（ヨウ化水素酸塩として）、これを精製しないで更に反応させる。
収量: 700 mg (理論値の85.1 % )
C15H24IN2 (M= 360.28)
calc.: モルピーク (M)+: 233          fnd.: モルピーク (M)+: 233
保持時間 HPLC: 0.93 分 (イソクラティオ水:アセトニトリル:ギ酸 95:5:0.01 、8 分にわたって).
2.105d. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル〕-エチル}-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-[4-(1-エチル-ピペリジン-2-イル)-フェニル]-エチルアミン (ヨウ化水素酸塩として使用した) 480mg（1.33ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸310mg（1.33ミリモル）から調製した。
収量: 20 mg (理論値の3.4 % )
C28H31ClN2O (M= 447.03)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449          fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
保持時間 HPLC: 6.68 分 (方法 A)
実施例2.106：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチル〕-アミド
【０４９５】
【化２１３】
2006507246.tif 000215
【０４９６】
2.106a. エチル(E)-3-(1-オキソ-インダン-5-イル)-アクリレート
エチルアクリレート5.96ml（55ミリモル）、Pd(OAc)2 275mg（1.21ミリモル）及びトリ-o-トリルホスフィン704mg（2.31ミリモル）を窒素雰囲気下でトリエチルアミン110ml中の5-ブロモ-インダン-1-オン4.64g（21.99ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を４時間にわたって100℃に加熱する。溶媒を蒸留して除き、残渣をEtOAc150ml及び氷水100mlと合わせ、濃HClで酸性にし、有機相を水100mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 9:1→8:2）により精製する。
収量：4.0g（理論値の79.0％）
融点：100-102℃
2.106b. (E)-3-(1-オキソ-インダン-5-イル)-アクリル酸
2N NaOH 10mlをMeOH50ml中のエチル(E)-3-(1-オキソ-インダン-5-イル)-アクリレート4.0g（17.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を30分間還流させる。次いでそれを2N HCl溶液11mlと合わせ、MeOHを蒸留して除き、結晶を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：3.0g（理論値の87.3％）
融点：240-244℃
2.106c. 3-(1-オキソ-インダン-5-イル)-プロピオン酸
10％Pd/C 150mgをMeOH50ml中の(E)-3-(1-オキソ-インダン-5-イル)-アクリル酸1.6g（7.91ミリモル）の溶液に添加し、水素の理論的吸収が得られるまでその反応混合物をパールオートクレーブ中で室温で３バールの水素で振とうする。1N NaOH 10mlを添加し、溶媒を除去する。残渣を希塩酸で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をtert.-ブチルメチルエーテルですり砕き、沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 500 mg (理論値の31.0 % )
C12H12O3 (M= 204.23)
calc.: モルピーク (M-H)-: 203         fnd.: モルピーク (M-H)-: 203
Rf 値: 0.45 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9:1).
【０４９７】
2.106d. tert.ブチル〔2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-エチル〕-カルバミネート
3-(1-オキソ-インダン-5-イル)-プロピオン酸1.6g（7.83ミリモル）をアルゴン雰囲気下でtert.ブタノール25ml及びトリエチルアミン2.5mlに添加する。ジフェニルアジド-ホスフェート2.22ml（10.0ミリモル）をこの溶液に添加し、３時間にわたって80℃に加熱する。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 750 mg (理論値の34.8 % )
C16H21NO3 (M= 275.35)
calc.: モルピーク (M)+: 275          fnd.: モルピーク (M)+: 275
Rf 値: 0.65 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.106e. tert.ブチル〔2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-エチル〕-カルバミネート
NaBH4 700mg（18.5ミリモル）をMeOH70ml中のtert.ブチル〔2-(1-オキソ-インダン-5-イル)-エチル〕-カルバミネート700mg（2.54ミリモル）の溶液に滴下して添加し、室温で一夜撹拌する。その反応溶液を10％KHSO4溶液と慎重に合わせ、水で希釈し、tert.-ブチルメチル-エーテルで徹底的に抽出する。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 350 mg (理論値の49.7 % )
C16H23NO3 (M= 277.37)
calc.: モルピーク (M)+: 277          fnd.: モルピーク (M)+: 277
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.106f. 〔2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチル〕-カルバミネートtert.ブチル
塩化チオニル（少量のCH2Cl2に溶解した）109μL（1.5ミリモル）を０℃に冷却したCH2Cl2 7.5ml中のtert.ブチル〔2-(1-ヒドロキシ-インダン-5-イル)-エチル〕-カルバミネート350mg（1.26ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。撹拌を10℃で更に30分間続け、その反応溶液を氷冷NaHCO3溶液と合わせ、有機相を分離し、冷水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤の除去後、濾液を０℃に冷却し、ピロリジン417μL（5.0ミリモル）を滴下して添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 120 mg (理論値の28.8 % )
C20H30N2O2 (M= 330.47)
calc.: モルピーク (M+H)+: 331          fnd.: モルピーク (M+H)+: 331
保持時間 HPLC: 5.6 分 (方法 A)
【０４９８】
2.106g. 2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチルアミン
トリフルオロ酢酸100μLを穏やかに冷却しながらCH2Cl2 10ml中のtert.ブチル〔2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチル〕-カルバミネート100mg（0.3ミリモル）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌する。反応を完結させるために、トリフルオロ酢酸更に500μLを冷却しながら添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物を真空で蒸発させ、生成物（ビス-トリフルオロアセテートとして）を精製しないで更に反応させる。
収量: 100 mg (理論値の72.7 % )
C19H24 F6N2O4 (M= 458.51)
calc.: モルピーク (M+H)+: 231          fnd.: モルピーク (M+H)+: 231
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.106h. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(1-ピロリジン-1-イル-インダン-5-イル)-エチルアミン (二トリフルオロ酢酸塩として使用した)100mg（0.29ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸70mg（0.3ミリモル）から調製した。
収量: 40 mg (理論値の30.0 % )
C28H29ClN2O (M= 445.01)
calc.: モルピーク (M+H)+: 445/447          fnd.: モルピーク (M+H)+: 445/447
保持時間 HPLC: 6.65 分 (方法 A)
実施例2.107：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０４９９】
【化２１４】
2006507246.tif 000216
【０５００】
2.107a. メチル2-ブロモ-4-シアノメチル-ベンゾエート
EtOH60ml中のメチル2-ブロモ-4-ブロモメチル-ベンゾエート98.55g（0.32モル）の溶液を水40ml中のNaCN24.51g（0.5モル）の溶液に添加し、その反応混合物を５時間還流させる。tert.-ブチルメチルエーテル１リットル及び水500mlを添加し、有機相を分離し、数回水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc 8:2）により精製する。
収量: 15.0 g (理論値の16.6 % )
C10H8BrNO2 (M= 254.09)
calc.: モルピーク (M-H)-: 252/254
fnd.: モルピーク (M-H)-: 252/254
2.107b. 2-ブロモ-4-シアノメチル-安息香酸
1M NaOH溶液35mlをEtOH100ml中のメチル2-ブロモ-4-シアノメチル-ベンゾエート7.9g（31.0ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１時間還流させ、次いで室温で一夜撹拌する。氷水を添加し、その混合物を希薄なKHSO4溶液で酸性にする。沈殿を吸引濾過し、水洗し、50℃で乾燥させる。
収量: 6.2 g (理論値の83.3 % )
C9H6BrNO2 (M= 240.06)
calc.: モルピーク (M-H)-: 238/240          fnd.: モルピーク (M-H)-: 238/240
保持時間 HPLC: 3.99 分 (方法 B)
2.107c. (3-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル
CDI 1.78g（11ミリモル）をTHF50ml中の2-ブロモ-4-シアノメチル-安息香酸2.4g（10ミリモル）の溶液に添加し、ガスの発生が停止するまで水浴を加熱する。次いでこれを水50ml中のNaBH4 0.76g（20ミリモル）の溶液に添加し、その間に温度が30℃を超えるべきではない。撹拌を室温で更に２時間続け、その反応混合物を希薄なKHSO4溶液で慎重に酸性にし、tert.-ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出し、有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。それを活性炭で濾過し、溶媒を真空で除去する。
収量: 2.2 g (理論値の97.3 % )
C9H8BrNO (M= 226.07)
calc.: モルピーク (M-H)-: 224/226          fnd.: モルピーク (M-H)-: 224/226
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9:1).
【０５０１】
2.107d. (3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル
トリエチルアミン1.25ml（９ミリモル）をCH2Cl2 50ml中の(3-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル1.9g（8.4ミリモル）の溶液に添加し、０℃に冷却し、CH2Cl2 10ml中のメタンスルホン酸クロリド0.66ml（8.5ミリモル）の溶液を滴下して添加する。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでCH2Cl2 10ml中のピロリジン1.4ml（17ミリモル）の溶液を氷で冷却しながら滴下して添加する。その反応混合物を室温に一夜加熱し、水と合わせ、有機相を分離し、２回水洗し、活性炭で濾過し、真空で蒸発させる。残渣をトルエンで２回同時蒸発させ、得られた生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 2.25 g (理論値の95.9 % )
C13H15BrN2 (M= 279.18)
calc.: モルピーク (M+H)+: 279/281          fnd.: モルピーク (M+H)+: 279/281
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.107e. 2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
ラネーニッケル20mgをメタノール性NH3 5ml及びEtOAc5ml中の(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル225mg（0.81ミリモル）の溶液に添加し、パールオートクレーブ中で１時間にわたって室温で0.35kg/cm2（5psi）のH2で振とうする。触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸発させ、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 225 mg (理論値の98.1 % )
C13H19BrN2 (M= 283.21)
calc.: モルピーク (M+H)+: 283/285          fnd.: モルピーク (M+H)+: 283/285
Rf 値: 0.08 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.107f. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド塩酸塩
一般実施方法Ｉに従って2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン220mg（0.78ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸186mg（0.8ミリモル）から調製した。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をイソプロパノール/tert.-ブチルメチルエーテルに吸収させ、エーテル性HClと合わせ、真空で蒸発させる。残渣をイソプロパノール20mlに再度吸収させ、すり砕き、吸引濾過し、少量のイソプロパノールで洗浄し、50℃で乾燥させる。
収量: 165 mg (理論値の39.6 % )
C26H27BrCl2N2O (M= 534.33)
calc.: モルピーク (M+H)+: 497/499/501          fnd.: モルピーク (M+H)+: 497/499/501
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
実施例2.108：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５０２】
【化２１５】
2006507246.tif 000217
【０５０３】
メチルホウ酸17.3mg（0.28ミリモル）、2M Na2CO3溶液2.5ml及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム32mg（0.03ミリモル）をジオキサン5ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド塩酸塩150mg（0.28ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を５時間還流させる。その熱懸濁液をガラス繊維フィルターで吸引濾過し、濾液を半飽和NaHCO3溶液と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH 8:2）により精製する。
収量: 20 mg (理論値の16.4 % )
C27H29ClN2O (M= 433.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 433/435         fnd.: モルピーク (M+H)+: 433/435
保持時間 HPLC: 6.47 分 (方法 A)
実施例2.109：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５０４】
【化２１６】
2006507246.tif 000218
【０５０５】
2.109a. エチル4-(2-アミノ-エチル)-3-ニトロ-ベンゾエート
KNO3 5.78g（57ミリモル）を-5℃に冷却した濃H2SO4 80ml中のエチル4-(2-アミノ-エチル)-ベンゾエート12.0g（52ミリモル）の溶液に回分添加し、この温度で１時間撹拌する。その反応溶液を氷水に徐々に滴下して添加し（温度が０℃を越えるべきではない）、１時間撹拌する。沈殿を吸引濾過し、水洗し、50℃で乾燥させる。
収量: 8.2 g (理論値の66.2 % )
C11H14N2O4 (M= 238.25)
calc.: モルピーク (M+H)+: 239         fnd.: モルピーク (M+H)+: 239
保持時間 HPLC: 3.64 分 (方法 A)
2.109b. エチル 4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-3-ニトロ-ベンゾエート
一般実施方法Ｉに従ってエチル 4-(2-アミノ-エチル)-3-ニトロ-ベンゾエート8.2g（34ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸7.91g（34ミリモル）から調製した。
収量: 7.7 g (理論値の50.0 % )
C24H21ClN2O5 (M= 452.90)
calc.: モルピーク (M+H)+: 452/454          fnd.: モルピーク (M+H)+: 452/454
保持時間 HPLC: 6.14 分 (方法 B)
2.109c. エチル3-アミノ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート
ラネーニッケル0.5gをEtOAc 200ml中のエチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-3-ニトロ-ベンゾエート7.7g（17ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をオートクレーブ中で室温で0.7kg/cm2(10psi)のH2で一夜振とうする。反応を完結させるために、THF50mlを添加し、その混合物を更に２時間振とうする。触媒を吸引濾過し、THFで充分に洗浄し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcですり砕き、再度吸引濾過し、空気中で乾燥させる。
収量: 5.0 g (理論値の69.5 % )
C24H23ClN2O3 (M= 422.92)
calc.: モルピーク (M+H)+: 423/425          fnd.: モルピーク (M+H)+: 423/425
保持時間 HPLC: 5.71 分 (方法 B)
【０５０６】
2.109d. エチル3-ブロモ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート
48％HBr 20mlを水20ml中のエチル3-アミノ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート5.0g（7.69ミリモル）の溶液に添加し、０℃に冷却する。次いで水5.2ml中のNaNO2 0.9g（13ミリモル）の溶液を、温度が５℃を越えないように滴下して添加し、その混合物を０℃で更に10分間撹拌する。次いで48％HBr 6.65ml中のCuBr1.87g（13ミリモル）の溶液を直ちにこの温度で滴下して添加する。次いでその反応混合物を１時間にわたって60℃に加熱する。水を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出する。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc 6:4）により精製する。
収量: 1.3 g (理論値の34.7 % )
C24H21BrClNO3 (M= 486.80)
calc.: モルピーク (M+H)+: 486/488/490          fnd.: モルピーク (M+H)+: 486/488/490
Rf 値: 0.55 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.109e. 3-ブロモ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸
1N NaOH溶液6mlをEtOH20ml及びTHF5ml中のエチル3-ブロモ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート1.3g（2.67ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。それを真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、1N HClで中和し、その後に生成物を沈殿させる。撹拌を氷で冷却しながら更に１時間続け、その混合物を吸引濾過し、水洗し、生成物を50℃で乾燥させる。
収量: 1.2 g (理論値の97.9 % )
C22H17BrClNO3 (M= 458.74)
calc.: モルピーク (M+H)+: 456/458/460          fnd.: モルピーク (M+H)+: 456/458/460
保持時間 HPLC: 5.51 分 (方法 B)
2.109f. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
CDI 0.64g（3.92ミリモル）をDMF10ml中の3-ブロモ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-安息香酸1.2g（2.62ミリモル）の溶液に添加し、ガスの発生が停止するまでその混合物を50℃に加熱する。その反応混合物を水10ml中のNaBH4 0.3g（7.85ミリモル）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌し、希薄なKHSO4溶液で酸性にし、EtOAcで徹底的に抽出する。有機相を半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 0.87 g (理論値の74.8 % )
C22H19BrClNO2 (M= 444.76)
calc.: モルピーク (M+H)+: 444/446/448          fnd.: モルピーク (M+H)+: 444/446/448
保持時間 HPLC: 8.07 分 (方法 A)
【０５０７】
2.109g. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-クロロメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
ピリジン0.24ml（2.93ミリモル）をCH2Cl2 20ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-アミド0.87g（1.96ミリモル）の溶液に添加し、０℃に冷却する。塩化チオニル0.21ml（2.93ミリモル）を添加し、その混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温に温める。水を添加し、その混合物をセライトで濾過し、水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 0.66 g (理論値の72.8 % )
C22H18BrCl2NO (M= 463.21)
calc.: モルピーク (M+H)+: 462/464/466         fnd.: モルピーク (M+H)+: 462/464/466
保持時間 HPLC: 6.37 分 (方法 B)
2.109h. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
K2CO3 0.59g（4.28ミリモル）及びピロリジン0.24ml（2.85ミリモル）をアセトニトリル20ml及びDMF6ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ブロモ-4-クロロメチル-フェニル)-エチル〕-アミド0.66g（1.43ミリモル）の溶液に添加し、室温で５時間撹拌する。水を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、有機相を数回水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH 9:1）により精製する。
収量: 0.2 g (理論値の28.2 % )
C26H26BrClN2O (M= 497.87)
calc.: モルピーク (M+H)+: 497/499/501          fnd.: モルピーク (M+H)+: 497/499/501
保持時間 HPLC: 4.39 分 (方法 B)
実施例2.110：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-メチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５０８】
【化２１７】
2006507246.tif 000219
【０５０９】
実施例 2.108 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(2-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド200mg（0.40ミリモル）及びメチルホウ酸27.3mg（0.44ミリモル）から、ほんの２時間還流させ、生成物をHPLCにより精製することにより調製した。
収量: 62 mg (理論値の35.6 % )
C27H29ClN2O (M= 433.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 433/435          fnd.: モルピーク (M+H)+: 433/435
保持時間 HPLC: 6.15 分 (方法 A)
実施例2.111：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５１０】
【化２１８】
2006507246.tif 000220
【０５１１】
2.111a. 4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-3-ニトロ-安息香酸
1N NaOH溶液2mlをEtOH10ml中のエチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-3-ニトロ-ベンゾエート（実施例2.109b）200mg（0.44ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物を真空で蒸発させ、水及び1N HCl溶液2mlを残渣に添加し、その懸濁液を氷浴中で30分間撹拌する。生成物を吸引濾過し、水洗し、50℃で乾燥させる。
収量: 180 mg (理論値の95.9 % )
C22H17ClN2O5 (M= 424.84)
calc.: モルピーク (M+H)+: 425/427          fnd.: モルピーク (M+H)+: 425/427
Rf 値: 0.07 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3  9:1:0.1).
2.111b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-[2-(4-ヒドロキシメチル-2-ニトロ-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 2.109f と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-3-ニトロ-安息香酸180mg（0.42ミリモル）から調製した。
収量: 110 mg (理論値の63.1 % )
C22H19ClN2O4 (M= 410.86)
calc.: モルピーク (M+H)+: 411/413            fnd.: モルピーク (M+H)+: 411/413
保持時間 HPLC: 8.27 分 (方法 A)
2.111c. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
メタンスルホン酸クロリド23μLを５℃に冷却したCH2Cl2 5ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-〔2-(4-ヒドロキシメチル-2-ニトロ-フェニル)-エチル〕-アミド110mg（0.27ミリモル）及びトリエチルアミン48μLの溶液に徐々に滴下して添加する。その溶液を１時間にわたって40℃に加熱し、DMF5ml及びピロリジン115μL（1.34ミリモル）を添加し、その混合物を更に１時間にわたって80℃に加熱し、その時間中にCH2Cl2を蒸発させる。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 11 mg (理論値の8.8 % )
C26H26ClN3O3 (M= 463.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 464/466           fnd.: モルピーク (M+H)+: 464/466
保持時間 HPLC: 6.44 分 (方法 A)
実施例2.112：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(2-メタンスルホニルアミノ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５１２】
【化２１９】
2006507246.tif 000221
【０５１３】
2.112a. エチル4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-3-メタンスルホニルアミノ-ベンゾエート
メタンスルホン酸クロリド44μL（0.57ミリモル）を０℃に冷却したピリジン5ml中のエチル3-アミノ-4-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ベンゾエート（実施例2.109c）200mg（0.47ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌する。それを氷水と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を数回水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 230 mg (理論値の97.1 % )
C25H25ClN2O5S (M= 501.01)
calc.: モルピーク (M+H)+: 501/503          fnd.: モルピーク (M+H)+: 501/503
保持時間 HPLC: 5.66 分 (方法 B)
2.112b. 4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-3-メタンスルホニルアミノ-安息香酸
実施例 2.111a と同様にしてエチル 4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-3-メタンスルホニルアミノ-ベンゾエート230mg（0.46ミリモル）から調製した。
収量: 180 mg (理論値の82.9 )
C23H21ClN2O5S (M= 472.95)
calc.: モルピーク (M-H)-: 471/473         fnd.: モルピーク (M-H)-: 471/473
保持時間 HPLC: 7.67 分 (方法 A)
【０５１４】
2.112c. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ヒドロキシメチル-2-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 2.109f と同様にして4-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-3-メタンスルホニルアミノ-安息香酸180mg（0.38ミリモル）から調製した。
収量: 150 mg (理論値の85.8 % )
C23H23ClN2O4S (M= 458.97)
calc.: モルピーク (M+H)+: 459/461            fnd.: モルピーク (M+H)+: 459/461
保持時間 HPLC: 7.53 分 (方法 A)
2.112d. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(2-メタンスルホニルアミノ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
実施例 2.111c と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(4-ヒドロキシメチル-2-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-エチル]-アミド150mg（0.33ミリモル）及びピロリジン140μL（1.64ミリモル）から調製した。
HPLCによる精製後、生成物をギ酸塩として得る。
収量: 18 mg (理論値の9.9 % )
C27H30ClN3O3S*CH2O2 (M= 558.10)
calc.: モルピーク (M+H)+: 512/514          fnd.: モルピーク (M+H)+: 512/514
保持時間 HPLC: 6.13 分 (方法 A)
実施例2.113：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-ピリジン-4-イル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５１５】
【化２２０】
2006507246.tif 000222
【０５１６】
実施例 2.108 と同様にして4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド200mg（0.40ミリモル）及びピリジン-4-ホウ酸74mg（0.60ミリモル）から調製し、生成物をHPLCにより精製する。
収量: 13 mg (理論値の6.5 % )
C31H30ClN3O (M= 496.06)
calc.: モルピーク (M+H)+: 496/498          fnd.: モルピーク (M+H)+: 496/498
保持時間 HPLC: 6.37 分 (方法 A)
実施例2.114：
メチル5-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート
【０５１７】
【化２２１】
2006507246.tif 000223
【０５１８】
2.114a. メチル5-シアノメチル-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート
トリエチルアミン0.5ml（3.58ミリモル）、Pd(OAc)2 40mg（0.18ミリモル）及び1,1'-ジフェニルホスフィノ-フェロセン99mg（0.18ミリモル）をMeOH10ml及びDMF10ml中の(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル（実施例2.107d）500mg（1.79ミリモル）の溶液に添加する。その反応混合物をオートクレーブ中で２バールのCOとともに50℃で15時間撹拌する。反応を完結させるために、トリエチルアミン更に0.5ml、Pd(OAc)2 40mg及び1,1'-ジフェニルホスフィノ-フェロセン99mgを添加し、その混合物を50℃で２バールのCOで更に10時間そして４バールのCO及び70℃で一夜撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をEtOAcと合わせ、水で２回抽出する。水相をK2CO3で飽和し、EtOAcで徹底的に抽出し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、生成物が黒色の油として残され、これを精製しないで更に反応させる。
収量: 380 mg (理論値の82.1 % ).
C15H18N2O2 (M= 258.32)
calc.: モルピーク (M+H)+: 259           fnd.: モルピーク (M+H)+: 259
保持時間 HPLC: 2.49 分 (方法 B)
2.114b. メチル5-(2-アミノ-エチル)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート
ラネーニッケル100mgをメタノール性NH3 20ml中のメチル5-シアノメチル-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート380mg（1.47ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を1.4kg/cm2（20psi）のH2で室温で27時間にわたって水素化する。触媒を吸引濾過し、溶媒を除き、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 330 mg (理論値の85.5 % ).
C15H22N2O2 (M= 262.36)
calc.: モルピーク (M+H)+: 263            fnd.: モルピーク (M+H)+: 263
保持時間 HPLC: 1.40 分 (方法 A)
2.114c. メチル5-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート
一般実施方法Ｉに従ってメチル 5-(2-アミノ-エチル)-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート330mg（1.26ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸293mg（1.26ミリモル）から調製した。
収量: 315 mg (理論値の52.5 % )
C28H29ClN2O3 (M= 477.01)
calc.: モルピーク (M+H)+: 477/479           fnd.: モルピーク (M+H)+: 477/479
保持時間 HPLC: 6.82 分 (方法 A)
実施例2.115：
5-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-安息香酸
【０５１９】
【化２２２】
2006507246.tif 000224
【０５２０】
実施例 2.111a と同様にしてメチル 5-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンゾエート310mg（0.65ミリモル）から調製した。
収量: 85 mg (理論値の28.2 % )
C27H27ClN2O3 (M= 462.98)
calc.: モルピーク (M+H)+: 463/465          fnd.: モルピーク (M+H)+: 463/465
保持時間 HPLC: 6.30 分 (方法 A)
実施例2.116：
tert.ブチル(5-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-カルバミネート
【０５２１】
【化２２３】
2006507246.tif 000225
【０５２２】
トリエチルアミン0.27ml（1.92ミリモル）及びジフェニルアジド-ホスフェート0.41ml（1.92ミリモル）をtert.ブタノール10ml中の5-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-安息香酸740mg（1.6ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を５時間還流させる。それを真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2と合わせ、1N NaOH溶液で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 85 mg (理論値の28.2 % )
C31H36ClN3O3 (M= 534.10)
calc.: モルピーク (M+H)+: 534/536          fnd.: モルピーク (M+H)+: 534/536
保持時間 HPLC: 4.82 分 (方法 B)
実施例2.117：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-エチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５２３】
【化２２４】
2006507246.tif 000226
【０５２４】
2.117a. (4-ピロリジン-1-イルメチル-3-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-アセトニトリル
DMF3ml中の(3-ブロモ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-アセトニトリル（実施例2.107d）0.36g（1.29ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン0.36ml（2.58ミリモル）、トリエチルアミン0.36ml（2.58ミリモル）、CuI 25mg（0.13ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム0.15g（0.13ミリモル）の懸濁液をマイクロウェーブ(CEM)中で15分間にわたって100℃で200ワットで撹拌する。その反応混合物の冷却後、飽和NaCl溶液を添加し、その混合物をEtOAcで徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（EtOAc）により精製する。
収量: 50 mg (理論値の13.1 % )
C18H24N2Si (M= 296.49)
calc.: モルピーク (M+H)+: 297          fnd.: モルピーク (M+H)+: 297
保持時間 HPLC: 6.39 分 (方法 A)
【０５２５】
2.117b. 2-(3-エチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン
ラネーニッケル20mgをメタノール性NH3 5ml中の(4-ピロリジン-1-イルメチル-3-トリメチルシラニルエチニル-フェニル)-アセトニトリル50mg（0.17ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を22時間にわたって室温で３バールのH2で振とうする。触媒を吸引濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 39 mg (理論値の100 % )
C15H24N2 (M= 232.37)
calc.: モルピーク (M+H)+: 233          fnd.: モルピーク (M+H)+: 233
2.117c. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-エチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(3-エチル-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン40mg（0.17ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸48mg（0.21ミリモル）から調製した。
収量: 2 mg (理論値の2.6 % )
C28H31ClN2O (M= 447.03)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449            fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
保持時間 HPLC: 6.87 分 (方法 A)
実施例2.118：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド
【０５２６】
【化２２５】
2006507246.tif 000227
【０５２７】
2.118a. メチル6-ジブロモメチル-ニコチネート
NBS 53.4g（0.3モル）及びジベンゾイルペルオキシド2gをCCl4 1リットル中のメチル6-メチル-ニコチネート38.96g（0.25モル）の溶液に添加し、その反応混合物を一夜還流させる。次いでNBS更に26.7g（0.15モル）及びジベンゾイルペルオキシド1gを添加し、その混合物を24時間にわたって再度還流させる。反応混合物の冷却後、沈殿を吸引濾過し、溶媒を除き、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 15.0 g (理論値の19.4 % )
C8H7Br2NO2 (M= 308.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 308/310/312          fnd.: モルピーク (M+H)+: 308/310/312
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 8:2).
2.118b. メチル6-ジメトキシメチル-ニコチネート
MeOH100ml中のNaOMe（MeOH中30％、75ミリモル）13.9mlを沸騰まで加熱する。MeOH10ml中のメチル6-ジブロモメチル-ニコチネート11.0g（34.1ミリモル）の溶液をその沸騰溶液に滴下して添加し、一夜還流させる。反応を完結させるために、NaOMe溶液更に1.5ml（8.1ミリモル）を添加し、その混合物を24時間にわたって再度還流させる。その反応混合物を真空で蒸発させ、残渣を希薄なKHSO4溶液と合わせ、希薄なNaHCO3溶液で中和し、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 5.0 g (理論値の69.5 % )
C10H13NO4 (M= 211.22)
calc.: モルピーク (M+H)+: 212          fnd.: モルピーク (M+H)+: 212
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
【０５２８】
2.118c. 6-ジメトキシメチル-ニコチン酸
1N NaOH溶液15mlをMeOH50ml中のメチル6-ジメトキシメチル-ニコチネート2.8g（13.26ミリモル）の溶液に添加し、室温で24時間撹拌する。その反応混合物を1N HCl 15mlで中和し、真空で蒸発させ、残渣をMeOH/THFですり砕き、沈殿を吸引濾過し、濾液を蒸発させる。得られた生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 2.6 g (理論値の99.4 % )
C9H11NO4 (M= 197.19)
calc.: モルピーク (M+H)+: 198          fnd.: モルピーク (M+H)+: 198
保持時間 HPLC: 3.65 分 (方法 A)
2.118d. (6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-メタノール
実施例2.109fと同様にして、溶媒としてのTHF及び抽出のためのtert.ブチルメチルエーテルを使用して、6-ジメトキシメチル-ニコチン酸2.7g（13.7ミリモル）から調製した。
収量: 2.1 g (理論値の83.7 % )
C9H13NO3 (M= 183.21)
calc.: モルピーク (M+H)+: 184           fnd.: モルピーク (M+H)+: 184
保持時間 HPLC: 2.85 分 (方法 A)
2.118e. 5-クロロメチル-2-ジメトキシメチル-ピリジン
少量のCH2Cl2に溶解した、塩化チオニル0.3ml（4.14ミリモル）を、０℃に冷却したCH2Cl2 10ml中の(6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-メタノール500mg（2.73ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、この温度で更に30分間撹拌する。その反応混合物をCH2Cl2で希釈し、冷NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 500 mg (理論値の90.8 % )
C9H12ClNO2 (M= 201.65)
calc.: モルピーク (M+H)+: 202/204           fnd.: モルピーク (M+H)+: 202/204
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
【０５２９】
2.118f. (6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル
DMSO20mlを水5.2ml中のKCN 5.21g（80ミリモル）に添加し、80℃でDMSO10ml中の5-クロロメチル-2-ジメトキシメチル-ピリジン500mg（2.48ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その反応混合物を更に１時間にわたって80℃に保つ。それを水200mlに注ぎ、NaClで飽和し、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH9:1）により精製する。
収量: 330 mg (理論値の69.2 % )
C10H12N2O2 (M= 192.22)
calc.: モルピーク (M+H)+: 193            fnd.: モルピーク (M+H)+: 193
Rf 値: 0.48 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.118g. 2-(6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-エチルアミン
ラネーニッケル50mgをメタノール性NH3 10ml中の(6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル330mg（1.72ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をパールオートクレーブ中で30℃で15時間にわたって３バールのH2のもとに水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 340 mg (理論値の100 % )
C10H16N2O2 (M= 196.25)
calc.: モルピーク (M+H)+: 197          fnd.: モルピーク (M+H)+: 197
保持時間 HPLC: 1.3 分 (方法 A)
2.118h. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 [2-(6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-(6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-エチルアミン340mg（1.73ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸419mg（1.80ミリモル）から調製した。
収量: 210 mg (理論値の28.4 % )
C23H23ClN2O3 (M= 410.90)
calc.: モルピーク (M+H)+: 411/413          fnd.: モルピーク (M+H)+: 411/413
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
【０５３０】
2.118i. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ホルミル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド
12％のHCl 5mlをMeOH10ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ジメトキシメチル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド205mg（0.5ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌し、80℃に一夜加熱する。12％のHCl 更に2.5mlを添加し、その混合物を80℃で更に８時間そして100℃で一夜加熱する。その反応混合物を水50mlと合わせ、Na2CO3溶液でpH 8に調節し、CH2Cl2で徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 180 mg (理論値の98.7 % )
C21H17ClN2O2 (M= 364.84)
calc.: モルピーク (M+H)+: 365/367          fnd.: モルピーク (M+H)+: 365/367
保持時間 HPLC: 5.25 分 (方法 A)
2.118k. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド
ピロリジン50μL（0.6ミリモル）、NaBH3CN 37.7mg（0.6ミリモル）及びMeOH2mlをアセトニトリル5ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(6-ホルミル-ピリジン-3-イル)-エチル〕-アミド180mg（0.49ミリモル）の溶液に添加し、そのpH値を氷酢酸で5-6に調節し、その混合物を室温で５時間撹拌する。その反応混合物を1M KHSO4溶液で酸性にし、2M Na2CO3溶液でアルカリ性にし、CH2Cl2で徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1）により精製する。
収量: 25 mg (理論値の12.1 % )
C25H26ClN3O (M= 419.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 420/422          fnd.: モルピーク (M+H)+: 420/422
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
実施例2.119：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-エチル〕-アミド
【０５３１】
【化２２６】
2006507246.tif 000228
【０５３２】
2.119a. メチル6-ヒドロキシメチル-ニコチネート
実施例2.109fと同様にして、溶媒としてのTHF及び抽出のためのtert-ブチルメチルエーテルを使用して、5-メチルピリジン-2,5-ジカルボキシレート5.0g（27.6ミリモル）から調製した。
収量: 2.0 g (理論値の43.3 % )
C8H9NO3 (M= 167.17)
calc.: モルピーク (M+H)+: 168          fnd.: モルピーク (M+H)+: 168
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.119b. メチル6-クロロメチル-ニコチネート
ピリジン1.06ml（13ミリモル）及び塩化チオニル1.08ml（13ミリモル）を０℃に冷却したCH2Cl2 100ml中のメチル6-ヒドロキシメチル-ニコチネート2.0g（11.96ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。これを０℃で更に１時間撹拌し、次いで室温に徐々に加熱する。その反応を完結させるために、塩化チオニル更に1ml（12ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物を水に添加し、有機相を分離し、希薄なNaHCO3溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。これを活性炭で濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。得られた生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 1.7 g (理論値の65.1 % )
C8H8ClNO2 (M= 185.61)
calc.: モルピーク (M+H)+: 186/188          fnd.: モルピーク (M+H)+: 186/188
保持時間 HPLC: 6.7 分 (方法 A)
2.119c. メチル6-シアノメチル-ニコチネート
実施例2.118fと同様にして、シリカゲルによるクロマトグラフィーによる精製のための溶離剤としてシクロヘキサン/EtOAc 8:2を使用して、メチル6-クロロメチル-ニコチネート1.5g（8.08ミリモル）及びKCN5.2g（80ミリモル）から調製した。
収量: 220 mg (理論値の15.5 % )
C9H8N2O2 (M= 176.18)
calc.: モルピーク (M+H)+: 177          fnd.: モルピーク (M+H)+: 177
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 1:1).
【０５３３】
2.119d. メチル6-(2-アミノ-エチル)-ニコチネート
ラネーニッケル20mgをメタノール性NH3 5ml中のメチル6-シアノメチル-ニコチネート75mg（0.43ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をパールオートクレーブ中で30℃で６時間にわたって３バールのH2のもとに水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空で蒸発させ、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 70 mg (理論値の90.3 % )
C9H12N2O2 (M= 180.21)
calc.: モルピーク (M+H)+: 181          fnd.: モルピーク (M+H)+: 181
保持時間 HPLC: 2.5 分 (方法 A)
2.119e. メチル 6-{2-[(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-エチル}-ニコチネート
一般実施方法Ｉに従ってメチル 6-(2-アミノ-エチル)-ニコチネート70mg（0.39ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸100mg（0.43ミリモル）から調製した。
収量: 150 mg (理論値の88.3 % )
C22H19ClN2O3 (M= 394.86)
calc.: モルピーク (M+H)+: 395/397          fnd.: モルピーク (M+H)+: 395/397
保持時間 HPLC: 8.6 分 (方法 A)
2.119f. 6-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ニコチン酸
1M NaOH溶液 0.8mlをMeOH25ml中のメチル6-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ニコチネート150mg（0.38ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を１時間還流させる。それを1N HCl 0.8mlで中和し、真空で蒸発させ、残渣を水とともに撹拌し、沈殿を吸引濾過により除去する。それをTHFに溶解し、その溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 90 mg (理論値の62.2 % )
C21H17ClN2O3 (M= 380.83)
calc.: モルピーク (M+H)+: 381/383          fnd.: モルピーク (M+H)+: 381/383
保持時間 HPLC: 6.9 分 (方法 A)
【０５３４】
2.119g. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-エチル〕-アミド
実施例2.109fと同様にして、溶媒としてのTHF及び抽出のためのtert-ブチルメチルエーテルを使用して、6-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-ニコチン酸90mg（0.24ミリモル）から調製した。
収量: 50 mg (理論値の56.8 % )
C21H19ClN2O2 (M= 366.85)
calc.: モルピーク (M+H)+: 367/369           fnd.: モルピーク (M+H)+: 367/369
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.119h. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-エチル〕-アミド
塩化チオニル22μLを０℃に冷却したCH2Cl2 5ml中の4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(5-ヒドロキシメチル-ピリジン-2-イル)-エチル〕-アミド50mg（0.14ミリモル）の溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温まで徐々に温める。室温で１時間後に、塩化チオニル更に22μLを滴下して添加して反応を完結し、撹拌を１時間続ける。その反応混合物をCH2Cl2 30mlで希釈し、氷水と合わせ、NaHCO3溶液でアルカリ性にし、有機相を分離し、水洗し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤の除去後、ピロリジン50μL（0.6ミリモル）をこの溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。それを真空で蒸発させ、残渣をHPLCクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 2.4 mg (理論値の4.1 % )
C25H26ClN3O (M= 419.96)
calc.: モルピーク (M+H)+: 420/422          fnd.: モルピーク (M+H)+: 420/422
Rf 値: 0.3 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9:1).
保持時間 HPLC: 6.0 分 (方法 A)
実施例2.120：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０５３５】
【化２２７】
2006507246.tif 000229
【０５３６】
2.120a. tert.ブチル〔2-(4-アセチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
BOC-酸無水物5.46g（25ミリモル）をCH2Cl2 100ml中の1-〔4-(2-アミノ-エチル)-フェニル〕-エタノン（塩酸塩として使用した）4.99g（25ミリモル）の溶液に添加し、室温で1N NaOH溶液25mlを徐々に滴下して添加し、添加が終了した後、その混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物をセライトで濾過し、２回水洗し、MgSO4で乾燥させる。それを活性炭で濾過し、真空で蒸発させ、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 6.4 g (理論値の97.2 % )
C15H21NO3 (M= 263.34)
calc.: モルピーク (M+H)+: 262          fnd.: モルピーク (M+H)+: 262
Rf 値: 0.88 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.120b. tert.ブチル{2-〔4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート
NaBH4 4.72g（125ミリモル）を室温でMeOH250ml中のtert.ブチル〔2-(4-アセチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート6.58g（25ミリモル）の溶液に回分添加し、その反応混合物を終末にわたって撹拌する。それをKHSO4溶液で慎重に酸性にし、tert-ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、生成物がわずかに黄色の油として残され、これは放置する場合に結晶化する。
収量: 5.4 g (理論値の81.4 % )
C15H23NO3 (M= 265.36)
calc.: モルピーク (M+H)+: 266          fnd.: モルピーク (M+H)+: 266
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
【０５３７】
2.120c. tert.ブチル{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート
CH2Cl2 10mlに溶解した、メタンスルホン酸クロリド0.66ml（8.5ミリモル）を、０℃に冷却したCH2Cl2 50ml及びトリエチルアミン1.25ml中のtert.ブチル{2-〔4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート2.89g（10.89ミリモル）の溶液に滴下して添加する。撹拌をこの温度で１時間続け、次いでCH2Cl2 10ml中のピロリジン1.4ml（17ミリモル）の溶液を徐々に滴下して添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、希薄なKHSO4溶液と合わせ、有機相を分離し、希薄なKHSO4溶液で２回洗浄し、合わせた水相をK2CO3溶液で塩基性にし、tert-ブチルメチルエーテルで徹底的に抽出する。合わせた有機相を少量の水で数回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 0.3 g (理論値の8.7 % )
C19H30N2O2 (M= 318.46)
calc.: モルピーク (M+H)+: 319           fnd.: モルピーク (M+H)+: 319
Rf 値: 0.22 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
【０５３８】
2.120d. 2-〔4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル〕-エチルアミン
トリフルオロ酢酸0.72mlをCH2Cl2 20ml中のtert.ブチル{2-〔4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート300mg（0.94ミリモル）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌する。その反応を完結させるために、トリフルオロ酢酸更に0.72mlを添加し、その反応混合物を１時間にわたって室温に保つ。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水に吸収させ、2N NaOHでアルカリ性にし、EtOAcで徹底的に抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 150 mg (理論値の72.9 % )
C14H22N2 (M= 218.35)
calc.: モルピーク (M+H)+: 219          fnd.: モルピーク (M+H)+: 219
Rf 値: 0.15 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.120e. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 {2-[4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-エチル}-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-[4-(1-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-エチルアミン150mg（0.69ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸176mg（0.76ミリモル）から調製した。
収量: 150 mg (理論値の88.3 % )
C27H29ClN2O (M= 433.0)
calc.: モルピーク (M+H)+: 433/435          fnd.: モルピーク (M+H)+: 433/435
保持時間 HPLC: 6.33 分 (方法 A)
実施例2.121：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０５３９】
【化２２８】
2006507246.tif 000230
【０５４０】
2.121a. 〔4-(2-アミノ-エチル)-2-ブロモ-フェニル〕-メタノール
ラネーニッケル100mgをTHF100ml及びメタノール性NH3 50ml中の(3-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アセトニトリル（実施例2.107c.を参照のこと）4g（17.68ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物をパールオートクレーブ中で５時間にわたって室温で0.35kg/cm2（5psi）のH2で振とうする。触媒を濾別し、溶媒を除去し、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 3.8 g (理論値の93.4 % )
C9H12BrNO (M= 230.11)
calc.: モルピーク (M+H)+: 230/232          fnd.: モルピーク (M+H)+: 230/232
保持時間 HPLC: 1.85 分 (方法 A)
2.121b. tert.ブチル〔2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
CH2Cl2中の1M BOC-酸無水物溶液17mlをCH2Cl2 50ml中の〔4-(2-アミノ-エチル)-2-ブロモ-フェニル〕-メタノール3.8g（16.51ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。それを希薄なKHSO4溶液100mlで希釈し、有機相を分離し、希薄なNaHCO3溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 2.3 g (理論値の42.2 % )
C14H20BrNO3 (M= 330.22)
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
【０５４１】
2.121c. tert.ブチル〔2-(3-ブロモ-4-クロロメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート
塩化チオニル0.54ml（6.5ミリモル）を０℃に冷却したCH2Cl2 50ml及びピリジン0.53ml中のtert.ブチル〔2-(3-ブロモ-4-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート1.98g（6.0ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加し、０℃で更に１時間撹拌し、次いで室温に加熱する。水をその反応混合物に添加し、有機相を希薄なKHSO4溶液及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。活性炭による濾過及び溶媒の除去後に、生成物を精製しないで更に反応させる。
収量: 2.0 g (理論値の95.6 % )
C14H19BrClNO2 (M= 348.67)
calc.: モルピーク (M+H)+: 348/350/352          fnd.: モルピーク (M+H)+: 348/350/352
Rf 値: 0.6 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.121d. tert.ブチル{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール0.84ml（11ミリモル）をアセトニトリル50ml中のtert.ブチル〔2-(3-ブロモ-4-クロロメチル-フェニル)-エチル〕-カルバミネート1.9g（5.45ミリモル）及びK2CO3 2.5g（18.1ミリモル）の懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 0.5 g (理論値の24.1 % )
C18H25BrN2O2 (M= 381.32)
calc.: モルピーク (M+H)+: 381/383          fnd.: モルピーク (M+H)+: 381/383
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 8:2).
【０５４２】
2.121e. 2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチルアミン
トリフルオロ酢酸5mlをCH2Cl2 50ml中のtert.ブチル{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-カルバミネート500mg（1.31ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌する。それを真空で蒸発させ、水及びCH2Cl2と合わせ、K2CO3溶液でアルカリ性pHに調節し、有機相を分離し、再度水洗する。これを真空で蒸発させ、生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量: 350 mg (理論値の95.0 % )
C13H17BrN2 (M= 281.20)
calc.: モルピーク (M+H)+: 281/283          fnd.: モルピーク (M+H)+: 281/283
Rf 値: 0.08 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
2.121f. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸 {2-[3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-[3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン141mg（0.5ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸116mg（0.5ミリモル）から調製した。
収量: 140 mg (理論値の56.5 % )
C26H24BrClN2O (M= 495.85)
calc.: モルピーク (M+H)+: 495/497/499          fnd.: モルピーク (M+H)+: 495/497/499
保持時間 HPLC: 6.6 分 (方法 A)
実施例2.122：
4'-ブロモ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸{2-〔3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル〕-エチル}-アミド
【０５４３】
【化２２９】
2006507246.tif 000231
【０５４４】
2.122a. 4'-ブロモ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸
4-ブロモフェニルホウ酸1.04g（５ミリモル）、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム115mg（0.1ミリモル）及び2M Na2CO3溶液2mlをDMF5ml及びジオキサン5ml中の4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸1.1g（５ミリモル）の溶液に連続して添加し、その反応混合物を２時間還流させる。反応を完結させるために、4-ブロモフェニルホウ酸更に250mg（1.25ミリモル）を添加し、その混合物を更に２時間還流させる。その反応混合物をガラス繊維フィルターで熱時濾過し、水洗し、希薄なKHSO4溶液で酸性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。残渣をアセトニトリル及び少量のMeOHですり砕き、濾過して不溶物を除去し、濾液を蒸発させ、残渣をMeOHですり砕き、生成物を吸引濾過する。
収量: 140 mg (理論値の9.5 % )
C13H8BrFO2 (M= 295.11)
calc.: モルピーク (M+H)+: 293/295           fnd.: モルピーク (M+H)+: 293/295
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.122b. 4'-ブロモ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸 {2-[3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル]-エチル}-アミド
一般実施方法Ｉに従って2-[3-ブロモ-4-(2,5-ジヒドロ-ピロール-1-イルメチル)-フェニル]-エチルアミン141mg（0.5ミリモル）及び4'-ブロモ-3-フルオロ-ビフェニル-4-カルボン酸140mg（0.47ミリモル）から調製した。
収量: 10 mg (理論値の3.8 % )
C26H23Br2FN2O (M= 558.29)
calc.: モルピーク (M+H)+: 557/559/561           fnd.: モルピーク (M+H)+: 557/559/561
保持時間 HPLC: 7.0 分 (方法 A)
実施例2.123：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸〔2-(3-アミノ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５４５】
【化２３０】
2006507246.tif 000232
【０５４６】
トリフルオロ酢酸0.12mlをCH2Cl2 3ml中のtert.ブチル(5-{2-〔(4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ〕-エチル}-2-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-カルバミネート（実施例2.116を参照のこと）40mg（0.08ミリモル）の溶液に添加し、その反応混合物を終末にわたって室温で撹拌する。それを真空で蒸発させ、半飽和NaHCO3溶液と合わせ、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣をHPLCにより精製する。
収量: 3 mg (理論値の7.3 % )
C26H28ClN3O*C2HF3O2 (M= 548.01)
calc.: モルピーク (M+H)+: 434/436           fnd.: モルピーク (M+H)+: 434/436
保持時間 HPLC: 5.35 分 (ステーブル・ボンドC18; 3.5 μM； 水:アセトニトリル:ギ酸 6:4:0.015)
実施例2.124：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-エチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５４７】
【化２３１】
2006507246.tif 000233
【０５４８】
2.124a. エチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミン
THF1ml中のヨウ化エチル89μL（1.1ミリモル）の溶液をTHF5ml中の2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン204mg（1.0ミリモル）及びトリエチルアミン0.17mlの溶液に滴下して添加し、その反応混合物を室温で24時間撹拌する。それを飽和NaHCO3溶液と合わせ、EtOAcで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量：70mg（理論値の30.1％）
2.124b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-エチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド 
一般実施方法Ｉに従ってエチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン70mg（0.3ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸81mg（0.35ミリモル）から調製した。
収量: 20 mg (理論値の14.9 % )
C28H31ClN2O (M= 447.03)
calc.: モルピーク (M+H)+: 447/449          fnd.: モルピーク (M+H)+: 447/449
保持時間 HPLC: 6.92 分 (方法 A)
実施例2.125：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-イソブチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５４９】
【化２３２】
2006507246.tif 000234
【０５５０】
2.125a. イソブチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミン
THF20ml中の2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン204mg（1.0ミリモル）及びイソブチルアルデヒド91μL（1.0ミリモル）の溶液を氷酢酸でわずかに酸性にし、NaBH(OAc)3 253mg（1.2ミリモル）と合わせ、室温で一夜撹拌する。その反応混合物を半飽和NaHCO3溶液と合わせ、EtOAcで徹底的に抽出し、水相をK2CO3で飽和し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、残渣を精製しないで更に反応させる。
収量: 250 mg (理論値の96.0 % ).
C17H28N2 (M= 260.43)
calc.: モルピーク (M+H)+: 261          fnd.: モルピーク (M+H)+: 261
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.125b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-イソブチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従ってイソブチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン250mg（0.96ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸244mg（1.05ミリモル）から調製した。
収量: 67 mg (理論値の14.7 % )
C30H35ClN2O (M= 475.08)
calc.: モルピーク (M+H)+: 475/477          fnd.: モルピーク (M+H)+: 475/477
保持時間 HPLC: 7.67 分 (方法 A)
実施例2.126：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-シクロヘキサ-3-エンイルメチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５５１】
【化２３３】
2006507246.tif 000235
【０５５２】
2.126a. シクロヘキサ-3-エンイルメチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミン
実施例 2.125a. と同様にして2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン204mg（1.0ミリモル）及び1,2,3,6-テトラヒドロベンズアルデヒド114μL（1.0ミリモル）から調製した。
収量: 100 mg (理論値の33.5 % ).
C20H30N2 (M= 298.48)
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.126b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-シクロヘキサ-3-エンイルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従ってシクロヘキサ-3-エンイルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン100mg（0.34ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸86mg（0.37ミリモル）から調製した。
収量: 46 mg (理論値の26.8 % )
C33H37ClN2O (M= 513.13)
calc.: モルピーク (M+H)+: 513/515          fnd.: モルピーク (M+H)+: 513/515
保持時間 HPLC: 8.20 分 (方法 A)
実施例2.127：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-ベンジル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５５３】
【化２３４】
2006507246.tif 000236
【０５５４】
2.127a. ベンジル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン
実施例 2.125a. と同様にして2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン204mg（1.0ミリモル）及びベンズアルデヒド102μL（1.0ミリモル）から調製した。
収量: 160 mg (理論値の54.3 % ).
C20H26N2 (M= 294.44)
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.127b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-ベンジル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従ってベンジル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン160mg（0.54ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸140mg（0.60ミリモル）から調製した。
収量: 16 mg (理論値の5.8 % )
C33H33ClN2O (M= 509.10)
calc.: モルピーク (M+H)+: 509/511          fnd.: モルピーク (M+H)+: 509/511
保持時間 HPLC: 7.51 分 (方法 A)
実施例2.128：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-シクロヘキシルメチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５５５】
【化２３５】
2006507246.tif 000237
【０５５６】
2.128a. シクロヘキシルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン
実施例 2.125a. と同様にして2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン204mg（1.0ミリモル）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド121μL（1.0ミリモル）から調製した。
収量: 100 mg (理論値の33.3 % ).
C20H32N2 (M= 300.49)
Rf 値: 0.18 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.128b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-シクロヘキシルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従ってシクロヘキシルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン100mg（0.33ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸86mg（0.37ミリモル）から調製した。
収量: 70 mg (理論値の40.8 % )
C33H33ClN2O (M= 515.15)
calc.: モルピーク (M+H)+: 515/517          fnd.: モルピーク (M+H)+: 515/517
保持時間 HPLC: 8.63 分 (方法 A)
実施例2.129：
4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-シクロプロピルメチル-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-アミド
【０５５７】
【化２３６】
2006507246.tif 000238
【０５５８】
2.129a. シクロプロピルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン
実施例 2.125a. と同様にして2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン204mg（1.0ミリモル）及びシクロプロパンカルボアルデヒド75μL（1.0ミリモル）から調製した。
収量: 100 mg (理論値の38.7 % ).
C17H26N2 (M= 258.41)
Rf 値: 0.30 (シリカゲル, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.129b. 4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸-シクロプロピルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミド
一般実施方法Ｉに従ってシクロプロピルメチル-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-アミン100mg（0.39ミリモル）及び4'-クロロ-ビフェニル-4-カルボン酸100mg（0.43ミリモル）から調製した。
収量: 23 mg (理論値の12.6 % )
C30H33ClN2O (M= 473.06)
calc.: モルピーク (M+H)+: 473/475           fnd.: モルピーク (M+H)+: 473/475
保持時間 HPLC: 7.45 分 (方法 A)
実施例2.130：
4-ペンチル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５５９】
【化２３７】
2006507246.tif 000239
【０５６０】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル) 及び4-ペンチル-安息香酸 (96 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 75 mg (理論値の39.6 % )
C25H34N2O (M= 378.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 379           fnd.: モルピーク (M+H)+: 379
保持時間 HPLC: 6.5 分 (方法 A)
実施例2.131：
4-ブチル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５６１】
【化２３８】
2006507246.tif 000240
【０５６２】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル) 及び4-ブチル-安息香酸 (89 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 60 mg (理論値の32.9 % )
C24H32N2O (M= 364.54)
calc.: モルピーク (M+H)+: 365          fnd.: モルピーク (M+H)+: 365
保持時間 HPLC: 6.0 分 (方法 A)
実施例2.132：
4-ブチルアミノ-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５６３】
【化２３９】
2006507246.tif 000241
【０５６４】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (204 mg, 1.0 ミリモル) 及び4-ブチルアミノ-安息香酸 (155 mg, 0.80 ミリモル)から調製した。
収量: 30 mg (理論値の9.9 % )
C24H33N3O (M= 379.55)
calc.: モルピーク (M+H)+: 380          fnd.: モルピーク (M+H)+: 380
保持時間 HPLC: 6.0 分 (方法 A)
実施例2.133：
4-(1-メチル-ブチル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５６５】
【化２４０】
2006507246.tif 000242
【０５６６】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (82 mg, 0.40 ミリモル) 及び4-(1-メチル-ブチル)-安息香酸 (75 mg, 0.39 ミリモル)から調製した。
収量: 40 mg (理論値の27.1 % )
C24H32N2O (M= 378.56)
calc.: モルピーク (M+H)+: 379          fnd.: モルピーク (M+H)+: 379
保持時間 HPLC: 4.3 分 (方法 B)
実施例2.134：
N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-4-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)-ベンズアミド
【０５６７】
【化２４１】
2006507246.tif 000243
【０５６８】
2.134a. メチル4-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)-ベンゾエート
K2CO3 608mg（4.4ミリモル）をDMF10ml中のメチル4-ヒドロキシベンゾエート304mg（2.0ミリモル）の溶液に添加し、次いで1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタン382mg（2.0ミリモル）を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、再度1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタンと合わせ、室温で更に24時間撹拌する。その反応溶液を水で希釈し、EtOAcで徹底的に２回抽出する。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、真空で乾燥させる。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
収量: 500 mg (理論値の95.3 % )
C12H13F3O3 (M= 262.23)
calc.: モルピーク (M+H)+: 263          fnd.: モルピーク (M+H)+: 263
Rf 値: 0.9 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.134b. 4-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)-安息香酸
1M水酸化ナトリウム溶液10.0ml（10.0ミリモル）をTHF7ml中のメチル4-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)-ベンゾエート500mg（1.9ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を還流下で８時間撹拌する。THFを真空で除去し、残渣を塩酸で酸性にする。濾過後、生成した沈殿を空気中で乾燥させる。
収量: 350 mg (理論値の73.9 % )
C11H11F3O3 (M= 248.20)
calc.: モルピーク (M-H)-: 247          fnd.: モルピーク (M-H)-: 247
保持時間 HPLC: 7.5 分 (方法 A)
【０５６９】
2.134c. N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-4-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル) 及び4-(4,4,4-トリフルオロ-ブトキシ)-安息香酸 (124 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 37 mg (理論値の17.0 % )
C24H29 F3N2O2 (M= 434.51)
calc.: モルピーク (M+H)+: 435          fnd.: モルピーク (M+H)+: 435
保持時間 HPLC: 5.8 分 (方法 A)
実施例2.135：
3-メチル-4-ペント-1-インイル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５７０】
【化２４２】
2006507246.tif 000244
【０５７１】
2.135a. メチル3-メチル-4-ペント-1-インイル-ベンゾエート
ペンチン0.39ml（4.0ミリモル）、トリエチルアミン0.56ml（4.0ミリモル）、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド70mg（0.1ミリモル）及びヨウ化銅(I)19mg（0.1ミリモル）をDMF3.0ml中のメチル4-ブロモ-3-メチル-ベンゾエート458mg（2.0ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応溶液をマイクロウェーブ中で10分間にわたって200ワットで65℃で撹拌する。ペンチン更に0.20ml（2.0ミリモル）を添加し、その反応溶液を更に20分間にわたってマイクロウェーブ中で200ワットで70℃で撹拌する。その混合物をEtOAc 30mlで希釈し、セライトで濾過し、濾液を水50mlで３回洗浄する。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、活性炭で濾過し、溶媒を真空で除去する。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル9:1の後にシクロヘキサン）により行なう。
収量: 200 mg (理論値の46.2 % )
C14H16O2 (M= 216.28)
calc.: モルピーク (M+H)+: 217          fnd.: モルピーク (M+H)+: 217
保持時間 HPLC: 6.8 分 (方法 B)
2.135b. 3-メチル-4-ペント-1-インイル-安息香酸
1M水酸化ナトリウム溶液3.0ml（3.0ミリモル）をメタノール3ml中のメチル3-メチル-4-ペント-1-インイル-ベンゾエート200mg（0.93ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を３時間還流させる。その反応溶液を水で希釈し、EtOAc 40mlで１回抽出する。水相を1M KHSO4溶液で酸性にし、EtOAc 40mlで２回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させる。乾燥剤及び溶媒の除去後、粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
収量: 50 mg (理論値の26.7 % )
C13H14O2 (M= 202.26)
calc.: モルピーク (M-H)-: 201          fnd.: モルピーク (M-H)-: 201
保持時間 HPLC: 5.6 分 (方法 B)
2.135c. 3-メチル-4-ペント-1-インイル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (51 mg, 0.25 ミリモル) 及び3-メチル-4-ペント-1-インイル-安息香酸 (50 mg, 0.25 ミリモル)から調製した。
収量: 22 mg (理論値の22.9 % )
C26H32N2O (M= 388.558)
calc.: モルピーク (M+H)+: 389          fnd.: モルピーク (M+H)+: 389
保持時間 HPLC: 6.9 分 (方法 A)
実施例2.136：
4-ペント-1-インイル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５７２】
【化２４３】
2006507246.tif 000245
【０５７３】
2.136a. エチル4-ペント-1-インイル-ベンゾエート
1-ペンチン0.39ml（４ミリモル）、トリエチルアミン0.56ml、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド70mg（0.1ミリモル）及びCuI 19mg（0.1ミリモル）をDMF3.0ml中のエチル4-ヨードベンゾエート552mg（2.0ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応溶液を４時間にわたって80℃で撹拌する。その混合物をEtOAc 30mlで希釈し、セライトで濾過し、濾液を夫々の場合に水50mlで３回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。活性炭で濾過した後、溶媒を真空で除去する。精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル9:1の後にシクロヘキサン）により行なう。
収量: 150 mg (理論値の34.7 % )
C14H16O2 (M= 216.282)
calc.: モルピーク (M+H)+: 217          fnd.: モルピーク (M+H)+: 217
保持時間 HPLC: 6.8 分 (方法 B)
2.135b. 4-ペント-1-インイル-安息香酸
1M水酸化ナトリウム溶液5.0ml（5.0ミリモル）をメタノール3ml中のエチル4-ペント-1-インイル-ベンゾエート150mg（0.69ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を３時間還流下に撹拌する。その反応溶液を水で希釈し、EtOAc 40mlで１回抽出する。水相を1M KHSO4溶液で酸性にし、EtOAc 40mlで２回抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物を更に精製しないで次の反応工程で使用する。
収量: 150 mg (理論値の115 % )
C12H12O2 (M= 188.23)
calc.: モルピーク (M-H)-: 187            fnd.: モルピーク (M-H)-: 187
Rf 値: 0.2 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 8:2).
2.136c. 4-ペント-1-インイル-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (163 mg, 0.80 ミリモル) 及び4-ペント-1-インイル-安息香酸 (150 mg, 0.80 ミリモル)から調製した。
収量: 122 mg (理論値の40.9 % )
C25H30N2O (M= 374.53)
calc.: モルピーク (M+H)+: 375           fnd.: モルピーク (M+H)+: 375
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, EtOAc/メタノール/NH3 9:1:0.1).
実施例2.137：
(4-ペント-1-エンイル)-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５７４】
【化２４４】
2006507246.tif 000246
【０５７５】
2.137a. メチル4-ペント-1-エンイル-ベンゾエート
カリウム-tert-ブトキシド246mg（2.2ミリモル）を０℃でアルゴン雰囲気下でTHF20ml中の(4-メトキシカルボニル-ベンジル)-トリフェニル-ホスホニウム-ブロミド1.08g（2.2ミリモル）の溶液に添加する。そのオレンジ色の溶液を０℃で更に15分間撹拌し、次いでブチルアルデヒド0.18ml（2.0ミリモル）と合わせる。その反応溶液を３時間還流させ、次いでEtOAcで希釈する。有機相を２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をジイソプロピルエーテルですり砕き、濾過し、濾液を蒸発させる。更なる精製をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル/EtOAc 6:4）により行なう。メチル4-ペント-1-エンイル-ベンゾエートをE/Z異性体の2:1混合物として得る。
収量: 350 mg (理論値の56.5 % )
C13H16O2 (M= 204.27)
calc.: モルピーク (M+H)+: 204          fnd.: モルピーク (M+H)+: 204
Rf 値: 0.90 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.137b. 4-ペント-1-エンイル-安息香酸
1M水酸化ナトリウム溶液5.0ml（5.0ミリモル）をメタノール4ml中のエチル4-ペント-1-エンイル-ベンゾエート350mg（1.71ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を２時間還流させた。溶媒を真空で除去し、残渣を6M塩酸溶液と合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、循環空気乾燥機中で35℃で乾燥させる。更なる精製をシリカゲルカラムによる濾過（石油エーテル/EtOAc 6:4）により行なう。
収量: 300 mg (理論値の92.1 % )
C12H14O2 (M= 190.24)
calc.: モルピーク (M-H)-: 189          fnd.: モルピーク (M-H)-: 189
Rf 値: 0.4 (シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 6:4).
2.137c. (4-ペント-1-エンイル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-ベンズアミド
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (306 mg, 1.50 ミリモル) 及び4-ペント-1-エンイル-安息香酸 (300 mg, 1.56 ミリモル) からE/Z 異性体の2:1混合物として調製した。
収量: 130 mg (理論値の23.0 % )
C25H32N2O (M= 376.547)
calc.: モルピーク (M+H)+: 377          fnd.: モルピーク (M+H)+: 377
保持時間 HPLC: 6.9 分 (方法 A)
実施例2.138：
3-クロロ-4-シクロヘキシル-N-〔2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル〕-ベンズアミド
【０５７６】
【化２４５】
2006507246.tif 000247
【０５７７】
一般実施方法Ｉに従って2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチルアミン (102 mg, 0.50 ミリモル) 及び3-クロロ-4-シクロヘキシル-安息香酸 (119 mg, 0.50 ミリモル)から調製した。
収量: 46 mg (理論値の21.6 % )
C26H33ClN2O (M= 425.019)
calc.: モルピーク (M+H)+: 425/427          fnd.: モルピーク (M+H)+: 425/427
保持時間 HPLC: 4.7 分 (方法 B)
MCH-受容体拮抗活性を測定するための或る試験方法が今記載される。加えて、例えば、Hoogduijn Mら著“メラニン濃縮ホルモン及びその受容体はヒトの皮膚中で発現され、機能性である”, Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701により記載されているような、cAMP生成のMCH-受容体媒介抑制を抑制することにより、またKarlsson OP及びLofas S.著“表面プラスモン共鳴バイオセンサーにおける適用のためのＧプロテイン結合受容体のフロー媒介表面上の再生”, Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138により記載されているような、プラスモン共鳴による拮抗物質の存在下のMCH受容体へのMCHの結合のバイオセンサリー測定による、当業者に知られているその他の試験方法が使用される。MCH受容体に対する拮抗活性のその他の試験方法が前記文献及び特許書類に含まれ、使用される試験方法の記載がこの出願に含まれる。
【０５７８】
MCH-1受容体結合試験
方法：          hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：            ヒト
試験細胞：      CHO/Gアルファ16細胞に安定にトランスフェクトされたhMCH-1R
結果：          IC50値
シリンジ（ニードル0.6x25mm）を使用して、ヒトhMCH-1Rで安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞からの膜を再懸濁させ、試験緩衝液（50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM EGTA、pH 7.00; 0.1％ウシ血清アルブミン（無プロテアーゼ）、0.021％バシトラシン、１μg/mlのアプロチニン、１μg/mlのロイペプチン及び１μMのホスホルアミドン）中で５〜15μg/mlの濃度に希釈する。この膜フラクション（タンパク質１〜３μgを含む）200マイクロリットルを250マイクロリットルの最終容積で100pMの125I-チロシルメラミン濃縮ホルモン（NENから商業上得られる125I-MCH）及び次第に増大する濃度の試験化合物とともに周囲温度で60分間インキュベートする。そのインキュベーション後に、細胞ハーベスターを使用してその反応液を0.5％PEI処理ガラス繊維フィルター（GF/B、ユニフィルター・パッカード）により濾過する。次いでフィルターに保持された膜結合放射能を測定装置（パッカードのトップカウント）中でシンチレーター物質（パッカード・ミクロシント20）の添加後に測定する。
非特異的結合をインキュベーション期間中の１マイクロモルのMCHの存在下で結合された放射能と定義する。
濃度結合曲線の分析を一つの受容体結合部位の仮定のもとに行なう。
標準：
非標識MCHは0.06〜0.15nMのIC50値で受容体結合について標識125I-MCHと競合する。
ラジオリガンドのKD値は0.156nMである。
【０５７９】
MCH-1受容体結合Ca2+動態化試験
方法：          ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動態化試験
種：            ヒト
試験細胞：      hMCH-R1で安定にトランスフェクトされたCHO/Gアルファ16細胞
結果：    １回目の測定：基準（MCH 10-6M）の刺激％
２回目の測定：pKB値
試薬：    HBSS(10x)             （ギブコ）
HEPES緩衝液(1M)       （ギブコ）
プルロニックF-127     （モレキュラー・プローブス）
Fluo-4                （モレキュラー・プローブス）
プロベネシド          （シグマ）
MCH                   （ビーチャム）
ウシ血清アルブミン    （セルバ）
（無プロテアーゼ）
DMSO                  （セルバ）
ハムのF12             （バイオウィッテーカー）
FCS                   （バイオウィッテーカー）
L-グルタミン          （ギブコ）
ハイグロマイシンＢ    （ギブコ）
PENStrep              （バイオウィッテーカー）
ゼオシン              （インビトロゲン）
【０５８０】
クローンCHO/Gアルファ16hMCH-R1細胞をハムのF12細胞培地（L-グルタミン；バイオウィッテーカー；カタログ番号：BE12-615Fを含む）中で培養する。これは500ml当り10％FCS、１％PENStrep、L-グルタミン（200mM原液）5ml、ハイグロマイシンＢ（PBS中50mg/ml）3ml及びゼオシン（100μg/mlの原液）1.25mlを含む。実験の１日前に、細胞をキャビティ当り2500細胞の密度で384-ウェル・ミクロタイタ・プレート（コスターによりつくられた、透明ベースを備えた黒色の壁付き）に塗布し、上記培地中で37℃、５％のCO2及び95％の相対湿度で一夜培養する。実験の日に、細胞を細胞培地（2mM Fluo-4及び4.6mM プロベネシドが添加された）とともに37℃で45分間インキュベートする。蛍光色素を仕込んだ後、細胞をハンクス緩衝液（1xHBSS、20mM HEPES）で４回洗浄し、これを0.07％のプロベネシドと合わせる。試験物質をハンクス緩衝液中で希釈し、2.5％のDMSOと合わせる。非刺激細胞のバックグラウンド蛍光をFLIPR384装置（モレキュラー装置；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm）中で最後の洗浄工程の５分後に384-ウェル・ミクロタイタ・プレート中で物質の存在下で測定する。細胞を刺激するために、MCHを0.1％のBSAを含むハンクス緩衝液中で希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れ、次いでMCH-刺激蛍光をFLIPR384装置中で測定する。
【０５８１】
データ分析：
１回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M）の最大シグナルの％として表す。この測定は試験物質の可能な拮抗作用を同定するのに利用できる。
２回目の測定：細胞のCa2+動態化を相対的蛍光のピーク−バックグラウンドとして測定し、基準（MCH 10-6M；シグナルが100％に標準化される）の最大シグナルの％として表す。試験物質（特定濃度）を用い、また用いない、MCH用量活性曲線のEC50値をグラフパッド・プリズム2.01曲線プログラムによりグラフで測定する。MCHアンタゴニストはMCH刺激曲線をプロットされたグラフで右にシフトさせる。
抑制をpKB値として表す：
pKB=log（EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1）-log c(試験物質)
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、上記試験でMCH-受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を使用して、拮抗活性を約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲で得る。
上記MCH-1受容体結合試験を使用して、下記のIC50値を測定した。
【０５８２】
【表１】
2006507246.tif 000248
【０５８３】
製剤の幾つかの実施例が以下に記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（それらの塩を含む）を表す。記載された一種以上の活性物質との組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた追加の活性物質を含む。
実施例３
活性物質1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成：
粉末吸入用の１カプセルは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
ラクトース                     20.0mg
硬質ゼラチンカプセル           50.0mg
71.0mg
調製の方法：
活性物質を吸入に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性物質をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例４
活性物質1mgを含むレスピマット（登録商標）用の吸入可能な溶液
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                       1.0mg
塩化ベンザルコニウム           0.002mg
エデト酸二ナトリウム           0.0075mg
添加精製水                    15.0μl
調製の方法：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット（登録商標）カートリッジに詰める。
【０５８４】
実施例５
活性物質1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成：
１個のバイアルは下記の成分を含む。
活性物質                       0.1g
塩化ナトリウム                 0.18g
塩化ベンザルコニウム           0.002g
添加精製水                    20.0ml
調製の方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例６
活性物質1mgを含む噴射剤型計量用量エアロゾル
組成：
１回のスプレーは下記の成分を含む。
活性物質                        1.0mg
レシチン                        0.1％
添加噴射剤ガス                 50.0μl
調製の方法：
微粉砕された活性物質をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。その懸濁物を計量弁を備えた加圧容器に移す。
【０５８５】
実施例７
活性物質1mgを含む鼻スプレー
組成：
活性物質                        1.0mg
塩化ナトリウム                  0.9mg
塩化ベンザルコニウム            0.025mg
エデト酸二ナトリウム            0.05mg
添加精製水                      0.1ml
調製の方法：
活性物質及び賦形剤を水に溶解し、相当する容器に移す。
実施例８
5ml当り活性物質5mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                         5mg
グルコース                     250mg
ヒト血清アルブミン              10mg
グリコフロール                 250mg
注射用の水、添加                 5ml
調製：
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【０５８６】
実施例９
20ml当り活性物質100mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                       100mg
リン酸二水素一カリウム
=KH2PO4                          12mg
リン酸水素二ナトリウム
=Na2HPO4・2H2O                    2mg
塩化ナトリウム                  180mg
ヒト血清アルブミン               50mg
ポリソルベート80                 20mg
注射用の水、添加                 20ml
調製：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、アンプルに移す。
実施例10
活性物質10mgを含む凍結乾燥製剤
組成：
活性物質                         10mg
マンニトール                    300mg
ヒト血清アルブミン               20mg
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥製剤用の溶媒：
ポリソルベート80＝トゥイーン80       20mg
マンニトール                        200mg
注射用の水、添加                     10ml
調製：
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
【０５８７】
実施例11
活性物質20mgを含む錠剤
組成：
活性物質                            20mg
ラクトース                         120mg
トウモロコシ澱粉                    40mg
ステアリン酸マグネシウム             2mg
ポビドンK25                         18mg
調製：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液で造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例12
活性物質20mgを含むカプセル
組成：
活性物質                             20mg
トウモロコシ澱粉                     80mg
高度に分散されたシリカ                5mg
ステアリン酸マグネシウム              2.5mg
調製：
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０５８８】
実施例13
活性物質50mgを含む座薬
組成：
活性物質                                       50mg
硬質脂肪（アデプス・ソリダス）充分な量添加   1700mg
調製：
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
実施例14
1ml当り活性物質10mgを含む注射溶液
組成：
活性物質                             10mg
マンニトール                         50mg
ヒト血清アルブミン                   10mg
注射用の水、添加                      1ml
調製：
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIを特定容積まで補給し、窒素ガスの下でアンプルに移す。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月6日(2005.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2006507246.tif 000286
のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩。
〔式中、
R1、R2は互いに独立にＨ、必要により基R11により置換されていてもよいC1-8-アルキル基もしくはC3-7-シクロアルキル基又は必要により基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいフェニル基を表し、又は
R1及びR2はC2-8-アルキレンブリッジを形成し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=N-もしくは-CH=CH-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-O-、-S-、-CO-、-C(=CH2)-もしくは-NR13-により置換されていてもよく、その結果、ヘテロ原子が互いに直接連結されず、
先に定義されたアルキレンブリッジ中で、１個以上のＨ原子はR14により置換されていてもよく、かつ／又は
先に定義されたアルキレンブリッジはアルキレンブリッジと基Cyの間の結合が
−単結合又は二重結合を介して、
−スピロ環式環系を形成する共通のＣ原子を介して、
−縮合二環式環系を形成する２個の共通の、隣接Ｃ原子及び／又はＮ原子を介して、又は
−ブリッジされた環系を形成する３個以上のＣ原子及び／又はＮ原子を介して
形成されるような様式で１個又は２個の同じ、又は異なる炭素環基又は複素環基により置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル、C3-7-シクロアルケニル-C1-4-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-4-アルキル-、C1-3-アルコキシ-C2-6-アルキル-、アミノ-C2-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル-を表し、
Ｘは単結合又はC1-8-アルキレンブリッジを表し、
−１個又は２個の-CH2-基は互いに独立に-CH=CH-又は-C≡C-により置換されていてもよく、かつ／又は
−１個又は２個の-CH2-基は夫々の場合に２個のＯ原子、Ｓ原子もしくはＮ原子又は１個のＯ原子とＳ原子が互いに直接連結されないような様式で互いに独立に-O-、-S-、-(SO)-、-(SO2)-、-CO-又は-NR4-により置換されていてもよく、
１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は夫々の場合に１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
そのアルキレンブリッジはR1及びＸに連結されたＮ原子を含むようにR1に連結されて、複素環基を形成してもよく、
ＺはC1-4-アルキレンブリッジを表し、付加的なC1-4-アルキレンブリッジを有する２個の隣接Ｃ原子は互いに連結されていてもよく、基Ｚ中で、-CH2-基は-O-又は-NR5-により置換されていてもよく、かつ
そのアルキレンブリッジの１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基、C1-3-アルコキシ基、アミノ-C1-3-アルキル-基、C1-3-アルキル-アミノ-C1-3-アルキル-基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-基及び／又は１個又は２個の同じ、又は異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
R3はR3に連結されたＮ原子を含むようにＺに連結されて、複素環基を形成してもよく、
Ａ、Ｙは互いに独立にCyについて示された意味の一つを有し、
R1は基Ｘ並びにR1及びＸに連結されたＮ原子を含むようにＹに連結されて、Ｙに縮合された複素環基を形成してもよく、かつ／又は
R3は基Ｚ並びにR3及びＺに連結されたＮ原子を含むようにＹに連結されて、Ｙに縮合された飽和又は部分不飽和複素環基を形成してもよく、又は
Ａ及びR3は式Ｉの基
【化２】
2006507246.tif 000287
が部分式II
【化３】
2006507246.tif 000288
の基を表し、かつ
Ｑが部分式IIIa〜IIIg
−CR6R7−          IIIa
−CR6＝CR7−       IIIb
−N＝ＣR8−        IIIc
−Ｎ＝Ｎ−         IIId
−CO−ＮR9−       IIIe
−ＣR8＝Ｎ−       IIIf
−CO−             IIIg
から選ばれた基を表し、
L1、L2、L3が互いに独立にR20について示された意味の一つを表すような様式で互いに連結されてもよく、
ＢはC1-6-アルキル、C1-6-アルケニル、C1-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルケニル-又はC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキニル-を表し（１個以上のＣ原子はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又はヒドロキシもしくはシアノにより一置換されていてもよく、かつ／又は環式基はR20により一置換又は多置換されていてもよい）、又は
Cyについて示された意味の一つを有し、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合は炭素環式部分又は必要により縮合されていてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、又は複素環部分のＮ原子もしくはＣ原子を介して形成され、
ｋが０である場合、基Ｂ及び基Ａは互いに共通のＣ原子を介して連結されてスピロ環式環系を形成してもよく、又は
２個の共通の隣接原子を介して連結されて縮合二環式環系を形成してもよく、
Ｗは単結合、-O-、C1-4-アルキレン基、C2-4-アルケニレン基、C2-4-アルキニレン基、C1-4-アルキレンオキシ-基、オキシ-C1-4-アルキレン-基、C1-3-アルキレン-オキシ-C1-3-アルキレン-基、イミノ基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基、イミノ-C1-4-アルキレン-基、N-(C1-3-アルキル)-イミノ-C1-4-アルキレン-基、C1-4-アルキレン-イミノ-基又はC1-4-アルキレン-N-(C1-3-アルキル)-イミノ-基を表し、
１個又は２個のＣ原子は互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基及び／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、かつ／又は
定義アルキレン、オキシアルキレン及びアルキレンオキシアルキレンを有するＷはまた二重結合を介してＢに連結されてもよく、
ｋは０又は１を表し、
Cyは下記の意味
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和５〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ原子、Ｏ原子又はＳ原子を有する飽和４〜７員又は不飽和５〜７員複素環基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１個もしくは２個のＮ原子とＯ原子もしくはＳ原子を有する飽和又は不飽和５〜７員複素環基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上の同じ、又は異なるヘテロ原子を有する芳香族５又は６員複素環基
の一つから選ばれた炭素環式基又は複素環基を表し、
上記４、５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された、２個の共通の隣接Ｃ原子を介して連結されてもよく、かつ
上記５、６又は７員基中で、１個又は２個の非隣接-CH2-基は-CO-基、-C(=CH2)-基、-(SO)-基又は-(SO2)-基により置換されていてもよく、かつ
上記飽和６又は７員基はまたイミノブリッジ、N-(C1-4-アルキル)-イミノブリッジ、メチレンブリッジ、C1-4-アルキル-メチレンブリッジ又はジ-(C1-4-アルキル)-メチレンブリッジでブリッジされた環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21により置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にR16について示された意味の一つを有し、
R6、R7、R8、R9は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル基、ω-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル-基又はω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル-基を表し、またR6、R7、R8は互いに独立にハロゲンを表し、
R11はR15-O-、R15-O-CO-、R16R17N-、R18R19N-CO-又はCy-を表し、
R12はR20について示された意味の一つを有し、
R13はR17について示された意味の一つを有し、
R14はハロゲン、C1-6-アルキル、R15-O-、R15-O-CO-、R16R17N-、R18R19N-CO-、R15-O-C1-3-アルキル-、R15-O-CO-C1-3-アルキル-、R16R17N-C1-3-アルキル-、R18R19N-CO-C1-3-アルキル-又はCy-C1-3-アルキル-を表し、
R15はＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-又はピリジニルを表し、
R16はＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C4-7-シクロアルケニル、C4-7-シクロアルケニル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、アミノ-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C1-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-6-アルキル-を表し、
R17はR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ピリジニル、ジオキソラン-2-イル、C1-3-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル-、C1-4-アルコキシカルボニル、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキルスルホニル-又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-を表し、
R18、R19は互いに独立にＨ又はC1-6-アルキルを表し、
R20はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-C1-3-アルキル、R22-C1-3-アルキル-を表し、又はR22について示された意味の一つを有し、
R21はC1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル-、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-カルボニル、カルボキシ、C1-4-アルコキシ-カルボニル、C1-3-アルキルスルホニル、フェニルカルボニル又はフェニル-C1-3-アルキル-カルボニルを表し、
R22はピリジニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ-、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ、カルボキシ、H-CO-、C1-3-アルキルカルボニル、C1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル-、C1-3-アルキル-スルフィニル-、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、フェニル-C1-3-アルキルアミノ-もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-、アセチルアミノ-、プロピオニルアミノ-、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ-、フェニルカルボニルメチルアミノ-、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ-、アミノカルボニルアミノ-又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を表し、
基及び残基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9及びR11〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子はＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子は互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のフェニル環は互いに独立に基Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、アセチルアミノ-、アミノカルボニル、CN、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル-から選ばれた１個、２個又は３個の置換基を更に有し、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよく、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子は夫々の場合に生体内で開裂し得る基により置換されていてもよい〕
【請求項２】
R3がＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、C1-3-アルコキシ-C2-6-アルキル-、アミノ-C2-6-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-6-アルキル-又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-6-アルキル-を表し、
ＢがCyについて示された意味の一つを有し、基Ｗへの結合又は必要により基Ａへの直接の結合が炭素環式部分又は必要により縮合されてもよいフェニル環もしくはピリジン環のＣ原子を介して、又は複素環部分のＮ原子もしくはＣ原子を介して形成され、
ｋが０である場合、基Ｂ及び基Ａが共通のＣ原子を介して互いに連結されてスピロ環式環系を形成してもよく、又は
２個の共通の隣接原子を介して連結されて縮合された、二環式環系を形成してもよく、
R15がＨ、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル-を表し、
R17がR16について示された意味の一つを有し、又はフェニル、フェニル-C1-3-アルキル-、ジオキソラン-2-イル、C1-3-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-C1-3-アルキル、C1-3-アルキルカルボニルアミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキルスルホニル-又はC1-3-アルキルスルホニルアミノ-C2-3-アルキル-を表し、
R22がフェニル、フェニル-C1-3-アルコキシ-、C1-3-アルコキシ、C1-3-アルキルチオ、カルボキシ、C1-3-アルキルカルボニル、C1-3-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-3-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル、C1-3-アルキル-スルホニル、C1-3-アルキル-スルフィニル、C1-3-アルキル-スルホニルアミノ-、アミノ、C1-3-アルキルアミノ-、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-、フェニル-C1-3-アルキル-アミノ-もしくはN-(C1-3-アルキル)-フェニル-C1-3-アルキルアミノ-、アセチルアミノ-、プロピオニルアミノ-、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ-、フェニルカルボニルメチルアミノ-、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、(4-モルホリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、（ヘキサヒドロ-1-アゼピニル）カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ-又はアルキルアミノカルボニルアミノ-を表し、
基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1〜R9及びR11〜R22中で、夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
基Ａ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R4〜R9、R11〜R14、R16及びR18〜R21並びにｋが請求項１記載の意味を有し、かつ
存在するカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合されたＨ原子が夫々の場合に生体内で置換し得る基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載のカルボキサミド化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、混合物及びこれらの塩。
【請求項３】
基Ａが請求項１でCyについて示された意味を有することを特徴とする、請求項１又は２記載のカルボキサミド化合物。
【請求項４】
Ａ及びR3は式Ｉの基
【化４】
2006507246.tif 000289
が部分式II
【化５】
2006507246.tif 000290
の基を表し、かつ
Ｑが部分式IIIa〜IIIg
−CR6R7−          IIIa
−CR6＝CR7−       IIIb
−N＝ＣR8−        IIIc
−Ｎ＝Ｎ−         IIId
−CO−ＮR9−       IIIe
−ＣR8＝Ｎ−       IIIf
−CO−             IIIg
から選ばれた基を表し、かつ
L1、L2、L3、R6、R7、R8及びR9が請求項１に示された意味を有するような様式で互いに連結されていることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項５】
R1、R2が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、ω-ヒドロキシ-C2-3-アルキル、ω-(C1-3-アルコキシ)-C2-3-アルキル-、C1-4-アルコキシ-カルボニル-C1-3-アルキル、アミノ-C2-4-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-4-アルキル-もしくはジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-4-アルキル-、フェニル又はフェニル-C1-3-アルキル-を表し、
上記基及び残基中で、１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよく、かつ
フェニル基が請求項１に定義された基R12により一置換もしくは多置換されていてもよく、かつ／又はニトロにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項６】
R1及びR2はR1R2N-がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン、2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピニル、2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、及びピペラジンから選ばれた基を形成するような様式で請求項１記載のアルキレンブリッジを形成し、遊離イミン官能基がR13で置換されていてもよく、
請求項１に従って、１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ／又は１個もしくは２個の同じ、もしくは異なる炭素環式基もしくは複素環基Cyで請求項１に明記された様式で置換されていてもよく、
R13、R14及びCyが請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項７】
基
【化６】
2006507246.tif 000291
が下記の部分式
【化７】
2006507246.tif 000292
【化８】
2006507246.tif 000293
【化９】
2006507246.tif 000294
の一つに従う意味を有し、
基R1R2N-により形成された複素環の１個以上のＨ原子がR14により置換されていてもよく、かつ基R1R2Nにより形成された複素環に連結された環が１個以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、またフェニル環の場合には更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ
R13、R14、R20、R21及びＸが請求項１又は２に示された意味を有することを特徴とする、請求項６記載のカルボキサミド化合物。
【請求項８】
Ｘが単結合又はC1-6-アルキレン、C2-6-アルケニレン、C2-6-アルキニレン、C1-6-アルキレンオキシ、カルボニル、カルボニル-C1-6-アルキレンもしくはC1-6-アルキレン-アミノから選ばれた非分岐ブリッジを表し、そのアミノ基がR4で置換されていてもよく、１個又は２個のＣ原子が請求項１に明記されたように置換されていてもよく、かつ／又はそのアルキレンブリッジが請求項１に明記されたようにR1に連結されてもよいことを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項９】
Ｘが単結合、カルボニル又はメチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン及び1,4-ブチレンから選ばれたアルキレンブリッジを表し、
１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個のＣ原子が互いに独立にClもしくはBrにより一置換されていてもよいことを特徴とする、請求項８記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１０】
Ｚがメチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,4-ブチレン、メチレンオキシ、1,2-エチレンオキシ、1,3-プロピレンオキシ又は1,4-ブチレンオキシを表し、
１個又は２個のＣ原子が互いに独立にヒドロキシ基、ω-ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、ω-(C1-3-アルコキシ)-C1-3-アルキル-基及び／又はC1-3-アルコキシ基で置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個もしくは２個の同じ、もしくは異なるC1-4-アルキル基で置換されていてもよく、かつ
夫々の場合に１個以上のＣ原子がＦにより一置換又は多置換されていてもよく、かつ／又は夫々の場合に１個又は２個のＣ原子が互いに独立にCl又はBrにより一置換されていてもよく、かつ
R3がR3に結合されたＮ原子を含むようにＺに連結されて複素環基を形成してもよいことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１１】
Ｚがブリッジ-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-及び-CH2-O-の群から選ばれ、又はＺは部分式
【化１０】
2006507246.tif 000295
の基が1,3-ピロリジニレン、1,3-ピペリジニレン、1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-1,3-イレン及び3-ヒドロキシ-1,3-ピペリジニレンから選ばれた意味を有するような様式でR3に結合されることを特徴とする、請求項１０記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１２】
R3がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシ-n-プロピル及び2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-の中から選ばれ（上記基中で、１個、２個又は３個のＨ原子がＦにより置換されていてもよい）、又はＨ、アミノ-C2-3-アルキル-、C1-3-アルキル-アミノ-C2-3-アルキル-及びジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル-の中から選ばれることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。
【請求項１３】
基Ｙが２価の環式基1,2-シクロプロピレン、1,3-シクロブチレン、1,3-シクロペンチレン、1,3-シクロペンテニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキシレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,3-及び1,4-シクロヘキセニレン、1,4-シクロヘプチレン、1,4-シクロヘプテニレン、1,3-ピロリジニレン、1,3-ピロリニレン、1,3-ピロリレン、1,4-ピペリジニレン、1,4-テトラヒドロピリジニレン、1,4-ジヒドロピリジニレン、2,4-及び2,5-ピリジニレン又は1,4-ピペラジニレンの中から選ばれ、
上記５、６又は７員基はフェニル環又はピリジン環と縮合された２個の共通の、隣接Ｃ原子により連結されてもよく、
上記環式基は一つ以上のＣ原子の位置でR20で一置換又は多置換されていてもよく、フェニル基の場合にはそれらがまた更にニトロにより一置換されていてもよく、かつ／又は一つ以上のＮ原子の位置でR21で置換されていてもよく、
R1が請求項１に明記されるようにＹに連結されてもよく、かつ／又はR3がＹに連結されてもよく、かつ
R1、R3、R20及びR