(57)【要約】本発明は、式（Ｖ）（式中、Ｒ１は、ベンゼン環の２位または３位に結合していて、Ｒ２は、５位または６位に結合していて、そしてＲ１、Ｒ２およびＧは、本明細書中に定義の通りである）を有する化合物を製造する収束的方法であって、アリールホウ素酸と、アミンが保護されたハロ置換−２−アミノピリジンとを、パラジウムカップリング剤を用いてカップリングさせる方法に関する。式（Ｖ）の化合物は、哺乳動物のＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤として有用である。    【化１】2006514616.tif 000027
2006514616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造を有する式Ｖ
【化１】
2006514616.tif 000015
［式中、式Ｖの該化合物中の置換基Ｒ１は、アリール部分の２位または３位の炭素に結合していて、置換基Ｒ２は、５位または６位の炭素に結合していて；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシアルキルより選択され；そして
Ｇは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−より選択され、ここにおいて、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、テトラヒドロナフタレンおよびアリールより選択され、但し、該アリールのアリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、そしてアルキル部分は、直鎖または分岐状であり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、そしてここにおいて、該（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよび該テトラヒドロナフタレンおよび該アリールのアリール部分は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはピロリジン環、または６〜１４個の環メンバーであって、その１〜３個が窒素であり、０〜２個が酸素であり、そして残りは炭素である環メンバーを含有する飽和または不飽和のアザ二環式環系を形成し；そしてここにおいて、
該ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環およびピロリジン環、および該アザ二環式環系は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、フェニルで置換された１〜４個の環窒素原子を含有する５〜６員複素環式環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチルおよびフェノキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここにおいて、前述のいずれかの置換基のフェニル部分は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ３およびＯＣＦ３より独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、
該ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環およびピロリジン環、および該アザ二環式環系は、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（但し、該−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｖに示された酸素原子である）に、ＮＲ３Ｒ４環の窒素原子においてまたは利用可能な結合部位を有するこのような環のいずれか他の原子において結合していてよく；または
Ｇは、次の構造を有する式Ａ
【化２】
2006514616.tif 000016
（式中、Ｚは、窒素またはＣＨであり、ｎは、０または１であり、ｑは、０、１、２または３であり、そしてｐは、０、１または２である）
を有する基であり；そしてここにおいて、
上の構造Ｉに示された２−アミノピペリジン環は、
【化３】
2006514616.tif 000017
で置き換えられてもよい］
を有する化合物を製造する方法であって、次の構造を有する式IV
【化４】
2006514616.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義の通りであり、Ｐは、酸で除去可能な保護基である）
を有する化合物を酸で処理することを含む方法。
【請求項２】
式IVの化合物を、次の構造を有する式III
【化５】
2006514616.tif 000019
を有する化合物を、パラジウムクロスカップリング剤および塩基の存在下において、次の構造を有する式II
【化６】
2006514616.tif 000020
（式中、Ｘは、クロロまたはブロモである）
を有する化合物で処理することによって製造する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式IIの化合物を、次の構造を有する式Ｉ
【化７】
2006514616.tif 000021
を有する化合物を、第三級アミンの存在下において、化合物Ｐ−Ｌ
（式中、Ｐは、酸で除去可能な保護基であり、そしてＬは、化合物Ｉのアミノ基で置き換えられる脱離基である）
で処理することによって製造する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｖの化合物が、ＧがＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、但し、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）が、アミノ、ジメチルアミノ、メチルベンジルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ；
【化８】
2006514616.tif 000022
であるものである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式IVの化合物を、次の構造を有する式III
【化９】
2006514616.tif 000023
を有する化合物を、パラジウムクロスカップリング剤および塩基の存在下において、次の構造を有する式II
【化１０】
2006514616.tif 000024
（式中、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）
を有する化合物で処理することによって製造する請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｖの化合物中、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり且つ２位にあり、そして式IVの化合物中、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり且つＲ１が２位にある請求項４に記載の方法。
【請求項７】
式IVの化合物を、次の構造を有する式III
【化１１】
2006514616.tif 000025
を有する化合物を、パラジウムクロスカップリング剤および塩基の存在下において、次の構造を有する式II
【化１２】
2006514616.tif 000026
（式中、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）
を有する化合物で処理することによって製造する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
パラジウムクロスカップリング剤が、（Ｃ２−Ｃ６）カルボン酸パラジウムおよびテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）またはそれらの混合物から成る群より選択される請求項２に記載の方法。
【請求項９】
パラジウムクロスカップリング剤が、（Ｃ２−Ｃ６）カルボン酸パラジウムおよびテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）またはそれらの混合物から成る群より選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
パラジウムクロスカップリング剤が、（Ｃ２−Ｃ６）カルボン酸パラジウムおよびテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）またはそれらの混合物から成る群より選択される請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウムおよび重炭酸セシウムまたはそれらの混合物から成る群より選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウムおよび重炭酸セシウムまたはそれらの混合物から成る群より選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウムおよび重炭酸セシウムまたはそれらの混合物から成る群より選択される請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
本発明は、２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン類の新規な製造方法に関する。これら化合物は、ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤としての活性を示し、中枢神経系障害、炎症性障害、敗血症性ショックおよび他の障害の処置および予防において有用である。
【０００２】
ＮＯＳの３種類の既知のイソ型、すなわち、誘導型（Ｉ−ＮＯＳ）と、神経型（Ｎ−ＮＯＳ）および内皮型（Ｅ−ＮＯＳ）とそれぞれ称される二つの構成型が存在する。これら酵素は各々、いろいろな刺激に応答して、アルギニンのシトルリンへの変換を行うと同時に、１分子の一酸化窒素（ＮＯ）を生じる。ＮＯＳによる過剰の一酸化窒素（ＮＯ）生産は、哺乳動物における多数の障害および状態の病理にある役割を果たしていると考えられる。例えば、Ｉ−ＮＯＳによって生産されるＮＯは、毒素性ショックのような全身性低血圧症を伴う疾患および若干のサイトカインでの療法においてある役割を果たしていると考えられる。インターロイキン１（ＩＬ−１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）または腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のようなサイトカインで処置された癌患者は、サイトカインに誘発されるショック、およびマクロファージ、すなわち、誘導性ＮＯＳ（Ｉ−ＮＯＳ）から生産されるＮＯによる低血圧症に苦しむということが分かっている。Chemical & Engineering News, Dec.20, p.33, (1993) を参照されたい。Ｉ−ＮＯＳ阻害剤は、これを逆行させることができる。Ｉ−ＮＯＳは、虚血のような中枢神経系の疾患の病理にある役割を果たしているということも考えられる。例えば、Ｉ−ＮＯＳの阻害は、ラットにおける大脳虚血損傷を改善することが分かっている。Am.J.Physiol., 268, p.R286 (1995) を参照されたい。Ｉ−ＮＯＳの選択的阻害によるアジュバント誘発関節炎の抑制は、Eur.J.Pharmacol., 273, P.15-24 (1995) に報告されている。
【０００３】
Ｎ−ＮＯＳによって生産されるＮＯは、大脳虚血、疼痛およびアヘン剤耐性のような疾患においてある役割を果たしていると考えられる。例えば、Ｎ−ＮＯＳの阻害は、ラットにおける近位中大脳動脈閉塞後の梗塞体積を減少させる。J.Cerebr.Blood Flow Metab., 14, p.924-929 (1994) を参照されたい。Ｎ−ＮＯＳ阻害は、ホルマリン誘発後足リッキング（licking）検定および酢酸誘発腹部収縮検定の後期の活性によって示されるように、抗侵害受容に有効であることも分かっている。Br.J.Pharmacol., 110, p.219-224 (1993) を参照されたい。最後に、齧歯類動物におけるオピオイド離脱症状は、Ｎ−ＮＯＳ阻害によって減少することが報告されている。Neuropsychopharmacol., 13, p.269-293 (1995) を参照されたい。
【０００４】
他のＮＯＳ阻害剤、およびＣＮＳおよび他の障害の処置における薬剤としてのそれらの有用性は、１９９６年１２月６日出願の米国特許仮出願第６０／０３２，７９３号および１９９６年３月２９日出願の米国特許仮出願第６０／０１４，３４３号に論じられている。
【０００５】
本発明の方法によって製造することができる２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン類の例は、両方とも本明細書中にそのまま援用される１９９８年７月３１日出願の米国特許出願公開第２００１０００７８７３号および１９９８年８月１３日公開のＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３４９１９号に開示されている。２００２年７月３日出願の米国特許出願第６０／３９３，５０１号は、置換アリールホウ素酸の新規な製造方法を記載している。米国特許出願公開第２００１０００７８７３号とは対照的に、本発明の方法は、６−置換アリール−２−アミノピリジン類の収束的製造経路であって、保護工程および脱保護工程を省略し、取扱が難しい中間体を避け、そして若干の態様において、アミノアルキル基のような感受性基の初期段階での導入を可能にすることによって、その導入のための後期段階での追加の工程を省略する製造経路である。
【０００６】
発明の要旨
本発明は、式Ｖ
【０００７】
【化１】
2006514616.tif 000003
【０００８】
［式中、式Ｖのこの化合物中の基Ｒ１は、アリール部分の２位または３位の炭素に結合していて、基Ｒ２は、５位または６位の炭素に結合していて；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ１０）アルコキシアルキルより選択され；そして
Ｇは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−およびＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−より選択され、ここにおいて、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、テトラヒドロナフタレンおよびアラルキルより選択され、但し、このアラルキルのアリール部分は、フェニルまたはナフチルであり、そしてアルキル部分は、直鎖または分岐状であり且つ１〜６個の炭素原子を含有し、そしてここにおいて、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよびテトラヒドロナフタレン、およびこのアリールのアリール部分は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノより独立して選択される１〜３個の置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはピロリジン環、または６〜１４個の環メンバーであって、その１〜３個が窒素であり、０〜２個が酸素であり、そして残りは炭素である環メンバーを含有する飽和または不飽和のアザ二環式環系を形成し；そしてここにおいて、このピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環およびピロリジン環、およびこれらアザ二環式環系は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、フェニルで置換された１〜４個の環窒素原子を含有する５〜６員複素環式環、ベンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニルエチルおよびフェノキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で置換されていてもよく、そしてここにおいて、前述のいずれかの置換基のフェニル部分は、フルオロ、クロロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ＣＦ３およびＯＣＦ３より独立して選択される１個またはそれを超える置換基、好ましくは、０〜２個の置換基で置換されていてもよく；そしてここにおいて、このピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環およびピロリジン環、およびこれらアザ二環式環系は、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（但し、この−（Ｃ０−Ｃ４）アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｖに示された酸素原子である）に、ＮＲ３Ｒ４環の窒素原子においてまたは利用可能な結合部位を有するこのような環のいずれか他の原子において結合していてよく；または
Ｇは、式Ａ
【０００９】
【化２】
2006514616.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｚは、窒素またはＣＨであり、ｎは、０または１であり、ｑは、０、１、２または３であり、そしてｐは、０、１または２である）
を有する基であり；そしてここにおいて、
上の構造Ｉに示された２−アミノピペリジン環は、
【００１１】
【化３】
2006514616.tif 000005
【００１２】
で置き換えられてもよい］
を有する化合物を製造する方法であって、式IV
【００１３】
【化４】
2006514616.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義の通りであり、Ｐは、酸で除去可能な保護基である）
を有する化合物を酸で処理することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の方法のもう一つの側面において、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３、Ｒ４およびＰが、上に定義の通りである式IVの化合物を、式III
【００１６】
【化５】
2006514616.tif 000007
【００１７】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義の通りである）
を有する化合物を、パラジウムクロスカップリング剤、好ましくは、酢酸パラジウム、より好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、式II
【００１８】
【化６】
2006514616.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｐは上に定義の通りであり、Ｘは、クロロ、ブロモまたはヨードである）
を有する化合物で処理することによって製造する。
本発明の方法のなおもう一つの側面において、ＰおよびＸが上に定義の通りである式IIの化合物を、式Ｉ
【００２０】
【化７】
2006514616.tif 000009
【００２１】
を有する化合物を、第三級アミンの存在下において、化合物Ｐ−Ｌ（式中、Ｐは、酸で除去可能な保護基であり、そしてＬは、化合物Ｉのアミノ基で置き換えられる脱離基である）で処理することによって製造する。
【００２２】
本明細書中で用いられる「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖、分岐状または環状の部分またはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を含む。
本明細書中で用いられる「１個またはそれを超える置換基」という用語は、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の１個〜最大数に等しい置換基の数を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いられる「ハロ」という用語は、特に断らない限り、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
本発明の方法によって製造することができる化合物の例は、ＧがＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＮ（Ｒ３）（Ｒ４）が、アミノ、ジメチルアミノ、メチルベンジルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、または次の基
【００２４】
【化８】
2006514616.tif 000010
【００２５】
の内の一つである式Ｖの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
本発明の方法によって製造することができる式Ｖの好ましい化合物には、Ｒ２が水素であり、そしてＲ１が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり且つ式Ｖのピリジン環に相対してオルト位にあるものが含まれる。
【００２６】
本発明の他の態様は、Ｇが、上に定義の式Ａを有する基であり、ここにおいて、Ｚが窒素である式Ｖの化合物に関する。
本発明の他の態様は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシより選択される式Ｖの化合物に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、Ｇが、上に定義の式Ａを有する基であり、ここにおいて、Ｚが窒素であり、ｐおよびｎが各々１であり、そしてｑが２である式Ｖの化合物に関する。
本発明の他の態様は、上の式Ｖに示される２−アミノピリジン環が存在している式Ｖの化合物に関する。
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明の方法および本発明の化合物の製造を、スキーム１で詳しく説明する。式Ｉ〜Ｖの化合物の製造は、次のスキームおよび考察に記載されるが、ここにおいて、特に断らない限り、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｘ、ＰおよびＬは、上に定義の通りである。
【００２９】
スキーム１
【００３０】
【化９】
2006514616.tif 000011
【００３１】
このスキームの全体の合成順序は、ハロ置換−２−アミノピリジンＩの第一級アミノ官能基を保護して（工程１）、構造IIを有する保護された２−アミノピリジンを形成すること；保護された２−アミノピリジンIIと、ホウ素酸IIIとをカップリングさせて（工程２）、２−アミノ−６−（置換アリール）ピリジンIVを形成すること；化合物IVを酸で処理して（工程３）、保護されたアミノ基が脱保護されている化合物Ｖを形成することを含む。
【００３２】
スキーム１の工程１では、ハロが、典型的には、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくは、ブロモである６−ハロ−２−アミノピリジンを、酸での処理によって後で除去することができる反応性アミン保護剤であって、Ｃ１−Ｃ６脂肪酸塩化物または無水物、アリールカルボン酸塩化物または無水物、および当該技術分野において知られている他のアミン保護剤、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）脂肪酸塩化物、最も好ましくは、塩化アセチルより選択される反応性アミン保護剤であるＰ−Ｌで、脂肪族第三級アミン、好ましくは、トリエチルアミンのような塩基の存在下において処理して、アミンが保護されたピリジンIIを形成する。
【００３３】
スキーム１の工程２では、フェニルホウ素酸誘導体IIIを、アミンが保護されたピリジンII；および炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸リチウムおよび重炭酸セシウム、好ましくは、炭酸ナトリウムのような塩基；および（Ｃ２−Ｃ６）カルボン酸パラジウムまたはテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）またはそれらの混合物、好ましくは、酢酸パラジウム、最も好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウムクロスカップリング剤と混合し、そして（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族アルコール、トルエンなどの非プロトン性溶媒、または水、好ましくは、エタノールおよび水のような溶媒中に懸濁させる。その懸濁液を、約２５℃〜溶媒のほぼ還流温度の温度、好ましくは、ほぼ還流温度で約１時間〜約１２時間、好ましくは、約３時間加熱して、化合物IVを生じる。
【００３４】
スキーム１の工程３では、化合物IVを、塩酸または硫酸、好ましくは、約２Ｍの濃度を有するＨＣｌのような酸で、約２５℃〜ほぼ還流温度、好ましくは、ほぼ還流温度において約０．５時間〜約８時間、好ましくは、約１．５時間処理することによって保護基Ｐを除去して、化合物Ｖを生じる。
【００３５】
本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、その詳細に制限されるわけではない。
実施例１
Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−アセトアミド
テトラヒドロフラン（４４０ｍＬ）中の２−アミノ−６−ブロモピリジン（１２０．０ｇ，６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３７ｍＬ，９９８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、その温度を２℃〜５℃に維持し、同時に、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）と混合された塩化アセチル（１２２ｍＬ，１．７２ｍｏｌ）を撹拌しながら徐々に加えた。その反応混合物を室温に暖め、撹拌を１４時間続けた。次に、水（３．５Ｌ）の添加によって反応を急冷した。沈殿した生成物を濾過によって集め、乾燥させて、１３０．６ｇ（８７％収率）のＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−アセトアミドを淡黄色固体、ｍ．ｐ．１５７．４℃として与えた。
【００３６】
【化１０】
2006514616.tif 000012
【００３７】
実施例２
Ｎ−｛６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
不活性雰囲気下において、５−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−メトキシ］−フェニルホウ素酸（１２７．３ｇ，４７７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１６６．７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．７５ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．０Ｌ）および水（０．１Ｌ）中に懸濁させた。次に、その橙褐色懸濁液を還流しながら１８時間加熱した。次に、その混合物を３３℃に冷却し、水（２．０Ｌ）で急冷し、そして０．５Ｌずつの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、そして１Ｌ部分と０．２Ｌ部分の１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。水性酸性抽出物を一緒にし、氷浴中で冷却し、３０％水酸化ナトリウム（１５４ｍＬ）でｐＨを１３に調整し、そして生成物を０．５Ｌずつの tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。それら抽出物を濃縮して、１６６．１ｇ（８８％）収量のＮ−｛６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミドを帯緑色固体、ｍ．ｐ．１１４．５℃として与えた。
【００３８】
【化１１】
2006514616.tif 000013
【００３９】
実施例３
６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミン
２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）中のＮ−｛６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（０．７７ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１．５時間加熱した。得られた暗緑色溶液を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。水性層を分離し、３０％水酸化ナトリウム（４ｍＬ）でｐＨを１３〜１４に調整し、そして tert−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。約１０ｍＬの tert−ブチルメチルエーテルを蒸発させ、メチルシクロヘキサンを加え、得られた混合物を約−５℃で冷凍した。形成された結晶性生成物を、濾過によって集め、２ｍＬのメチルシクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、０．６ｇ（８８％収率）の６−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−５−エチル−２−メトキシフェニル］−ピリジン−２−イルアミンをオフホワイト固体、ｍ．ｐ．１０９．４℃として与えた。
【００４０】
【化１２】
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【国際調査報告】
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