(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｚ、ＬおよびＲは、本明細書中で定義される意味を有する）のニコチンアミド誘導体、ならびにそのような誘導体、そのような誘導体の調製において使用される中間体、そのような誘導体を含有する組成物を調製するため、およびそのような誘導体を使用するための方法に関する。    【化１】2006528659.tif 000092
2006528659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のニコチンアミド誘導体
【化１】
2006528659.tif 000089
［式中、
Ｘは、水素、メチルまたはハロであり、
Ｙは、フェニル環上の３または４位に結合しており、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１（式中、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１または２である）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択され、ｎが２の場合、各Ｚは、独立して選択されるか、
Ｙおよび（Ｚ）ｎは、フェニル環上の３または４位で隣接炭素原子に結合している場合、それらに結合している炭素原子と一緒にジヒドロチエニルまたはジヒドロ−１，４−オキサチイニル環を形成し、
Ｌは、１または２個の窒素環原子を含む５または６員複素環であり、環は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよく、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２であり、
Ｒ２は、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルによって置換されていてもよい）、
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、および
ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選択される］
ただし、
（ｉ）５−メチル−２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉ）５−メチル−２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉｉ）２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、または
（ｉｖ）２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミドではないニコチンアミド誘導体、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｘは、Ｆである請求項１に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項３】
ｐは、０である請求項１または２に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｙは、フェニル環上の３位に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣ２Ｈ５またはＳ（Ｏ）ｐＣＨ２（シクロプロピル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｙは、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５またはＳＣＨ２（シクロプロピル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｙは、ＳＣＨ３である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項８】
Ｙは、３−ＳＣＨ３である請求項６に記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項９】
（Ｚ）ｎは、ＨでもＦでもない場合、フェニル環上の３、４、および／または５位に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１０】
（Ｚ）ｎは、Ｈである前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１１】
Ｌは、ピペリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリジンまたはピリミジン環であり、環は、ＯＨ、メトキシ、ヒドロキシメチル、エトキシ、またはメチルで置換されていてもよい前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１２】
Ｌは、ピペリジン−１，３−イレン、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、３−メトキシピリジン−６，４−イレン、２−メトキシピリジン−５，３−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−エトキシピリジン−２，６−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレン、２−メチルピリジン−３，６−イレン、３−メチルピリジン−４，６−イレン、４−ヒドロキシピリミジン−２，５−イレンまたは４−ヒドロキシピリミジン−５，２−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１３】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレンまたは３−メチルピリジン−４，６−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１４】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレンであり、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１５】
Ｒは、環Ｌ上の窒素原子に結合している前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１６】
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環によって置換されていてもよい）、
シクロプロピル、
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、あるいは
ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１７】
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ２Ｈ４（ピリジル）、ＣＯＣ２Ｈ５、ＣＯ（シクロプロピル）、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）またはＣＯ（２−ヒドロキシフェニル）である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１８】
Ｒは、Ｈ、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項１９】
Ｒは、ＨまたはＣＯＣＨ３である前記請求項のいずれかに記載のニコチンアミド誘導体。
【請求項２０】
対応するニコチン酸（ＩＩ）の式ＮＨ２−Ｌ−Ｒの化合物との反応を含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化２】
2006528659.tif 000090
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）のクロロ化合物と式（ＩＶ）のフェノールとの反応を含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【化３】
2006528659.tif 000091
【請求項２２】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
薬物として使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害および状態の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２５】
炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害および状態の治療ならびに創傷の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体または薬学的に許容できるその塩、派生体もしくは組成物。
【請求項２６】
あらゆるタイプ、原因、または病因の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明または原因不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息および喘鳴幼児症候群からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
あらゆるタイプ、原因、または病因の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはそれらに伴う呼吸困難が含まれるＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の悪化からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺、特に、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者病、炭粉症または坑夫喘息、石綿沈着症または蒸気管修繕人喘息、石粉症または石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することによって引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症または塵埃病、綿肺症または綿屑性喘息および滑石肺からなる群から選択されるメンバーである塵肺、
あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、特に、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因の関節リウマチ、特に、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎関節炎からなる群から選択されるメンバーである関節リウマチ、
痛風、ならびに炎症に伴う発熱および疼痛、
あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）および全身性壊死性脈管炎からなる群から選択されるメンバーである好酸球関連障害、
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
あらゆるタイプ、原因、または病因の蕁麻疹、特に、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発物質誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹および丘疹性蕁麻疹からなる群から選択されるメンバーである蕁麻疹、
あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季カタル性結膜炎からなる群から選択されるメンバーである結膜炎、
あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎、
乾癬、
あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症および寛解している多発性硬化症の再発からなる群から選択されるメンバーである多発性硬化症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性／炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病またはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質肺線維症または間質肺臓線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴うおよび伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群から選択されるメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患、
あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群から選択されるメンバーである敗血症性ショック、
肝臓傷害、
原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、鬱血性心不全に付随する肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に付随する肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症および低酸素誘発性肺高血圧症を含むあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症および二次性骨粗鬆症、
あらゆるタイプ、原因、または病因の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆およびハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮からなる群から選択されるメンバーである中枢神経系障害、
感染症、特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスならびに帯状ヘルペスおよび単純疱疹を含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを含むウイルスによる感染症（そのようなウイルスは、それらの宿主においてＴＮＦ−αの産生を高めるか、あるいはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動に悪影響を与えるようにそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性である）、
酵母および真菌感染症、例えば、真菌性髄膜炎（前記酵母および真菌は、ポリミキシン、例えば、ポリマイシンＢ、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール、トリアゾール、例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾールならびにアンホテリシン、例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームのアンホテリシンＢを含むがこれらに限定されない全身性酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与された場合には特に、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、あるいはそれらの宿主におけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、
虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、泌尿生殖器および胃腸障害ならびに前立腺疾患、
急性創傷の治癒における瘢痕形成などの人体または動物体における瘢痕形成の軽減、および
乾癬、消炎性、皮膚軟化、皮膚弾性および水分増加活性を含む皮膚科学的および化粧的使用
の治療において使用するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項２８】
炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害、および状態の治療ならびに創傷の治療において有用な薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項２９】
請求項２６に記載の群から選択される疾患、障害、および状態を治療するための薬物を製造するための請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用。
【請求項３０】
ＰＤＥ４阻害剤によりヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（１）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項３１】
治療する疾患、障害または状態は、請求項２６に記載の群から選択される請求項３２に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）のニコチンアミド誘導体、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を含むヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）充血除去剤として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経興奮剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン剤、
（ｆ）β２−アドレナリン受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口用または吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症成分に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−ａ）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に対して作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
（ｖ）ＮＦｋｂ経路の調節因子、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｘ）抗生物質、および
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
から選択される他の治療薬との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式（Ｘ、Ｚ、Ｙ、Ｌ、Ｒおよびｎは、以下に示される意味を有する）のニコチンアミド誘導体、ならびにそのような誘導体、そのような誘導体の調製において使用される中間体、そのような誘導体を含有する組成物を調製するため、およびそのような誘導体を使用するための方法に関する。
【０００２】
【化１】
2006528659.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
３’，５’−サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、構造的、生物化学的および薬理学的に互いに異なる少なくとも１１の様々なファミリーに分類される多種多様な酵素を含む。各ファミリー内の酵素は、一般にイソ酵素、またはアイソザイムと呼ばれる。合計１５を超える遺伝子産物がこのクラスに含まれ、それ以上の多様性が、それら遺伝子産物の差次的スプライシングおよび翻訳後プロセシングから生じる。本発明は、主にＰＤＥの４番目のファミリーの４つの遺伝子産物、すなわちＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄに関する。これらの酵素は、まとめてＰＤＥ４アイソザイムファミリーのアイソフォームまたはサブタイプであると見なされる。
【０００４】
ＰＤＥ４の特徴は、第二メッセンジャーのサイクリックヌクレオチド、アデノシン３’，５’−サイクリック一リン酸（ｃＡＭＰ）の選択的、高親和性加水分解、およびロリプラムによる阻害に対する感受性である。いくつかのＰＤＥ４の選択的阻害剤が近年発見されており、その阻害によって生じる有益な薬理学的効果が、さまざまな疾患モデルにおいて示されている（例えば、Ｔｏｒｐｈｙ他、Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．、１９９４、１０２  Ｓｕｐｐｌ．１０、ｐ．７９〜８４；Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、ｐ．１２０〜１２５；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．、１９９５、５０、ｐ．２１１〜２１７；ＢａｎｎｅｒおよびＰａｇｅ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５、１１４、ｐ．９３〜９８；Ｂａｒｎｅｔｔｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９５、２７３、ｐ．６７４〜６７９；Ｗｒｉｇｈｔ他、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、７５、ｐ．１００１〜１００８；Ｍａｎａｂｅ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、３３２、ｐ．９７〜１０７およびＵｋｉｔａ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２、ｐ．１０８８〜１０９９を参照）。したがって、当技術分野においては、ＰＤＥ４のさらに選択的な阻害剤の発見に関してかなりの関心が持たれ続けている。
【０００５】
当技術分野では、選択的ＰＤＥ４阻害剤の発見および開発についてすでに成功裡に結果が得られている。ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＰＤＥ４阻害剤は、アレルゲンでチャレンジした動物の肺への好酸球の流入を低減し、同時に、アレルゲンチャレンジ後に生じる気管支収縮および高い気管支応答性も軽減する。また、ＰＤＥ４阻害剤は、免疫細胞（ＣＤ４＋Ｔリンパ球、単球、肥満細胞、および好塩基球を含む）の活性を抑制し、肺水腫を軽減し、興奮性非アドレナリン性非コリン性神経伝達（ｅＮＡＮＣ）を阻害し、阻害性非アドレナリン性非コリン性神経伝達（ｉＮＡＮＣ）を増強し、気道平滑筋の有糸分裂誘発を低減し、気管支拡張を誘発する。また、ＰＤＥ４阻害剤は、単球／マクロファージ、ＣＤ４＋Ｔリンパ球、好酸球および好中球を含むＣＯＰＤの病態生理学に関係するいくつかの炎症細胞の活性を抑制する。また、ＰＤＥ４阻害剤は、血管平滑筋の有糸分裂誘発を低減し、気道上皮細胞が炎症誘発性メディエーターを産生する能力を妨害する可能性がある。好中球は、それらの顆粒からの中性プロテアーゼおよび酸加水分解酵素の放出、および反応性酸素分子種の産生により、慢性炎症に伴う組織破壊に寄与し、肺気腫などの状態の病理にさらに関与する。したがって、ＰＤＥ４阻害剤は、いくつかの炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患、障害または状態の治療ならびに創傷に特に有用であり、その中のいくつかは、主に喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎および肺気腫の治療のために臨床開発中である。
【０００６】
様々な炎症細胞応答に対するＰＤＥ４阻害剤の作用は、さらなる試験のために阻害剤をプロファイルし選択するための基礎として使用することができる。これらの作用には、好酸球、好中球および単球におけるｃＡＭＰの上昇ならびにスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）放出の阻害が含まれる。
【０００７】
ＰＤＥ４阻害活性を有するいくつかのニコチンアミド誘導体がすでに合成されている。例えば、特許出願ＷＯ  ９８／４５２６８は、ＰＤＥ４Ｄアイソザイムの選択的阻害剤としての活性を有するニコチンアミド誘導体を開示している。
【０００８】
また、特許出願ＷＯ  ０１／５７０３６およびＷＯ  ０３／０６８２３５は、様々な炎症性アレルギー性および呼吸器疾患および状態の治療において有用なＰＤＥ４阻害剤であるニコチンアミド誘導体を開示している。
【０００９】
しかしながら、良好な薬物候補であるさらなるＰＤＥ４阻害剤が依然として必要とされている。特に、好ましい化合物は、ＰＤＥ４酵素と強力に結合すると同時に、他の受容体および酵素に対する親和性をほとんど示さないであろう。また、好ましい化合物は、有利な薬物動態および代謝活性を有し、非毒性であり、副作用をほとんど示さないであろう。さらに、理想的な薬物候補は、安定で容易に製剤化される物理的形状で存在することも望ましい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の新しいニコチンアミド誘導体
【００１１】
【化２】
2006528659.tif 000004
［式中、
Ｘは、水素、メチルまたはハロであり、
Ｙは、フェニル環上の３または４位に結合しており、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１（式中、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルによって置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、ｐは、０、１または２である）であり、
ｎは、１または２であり、
Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから選択され、ｎが２の場合、各Ｚは、独立して選択されるか、あるいは
Ｙおよび（Ｚ）ｎは、フェニル環上の３または４位で隣接炭素原子に結合している場合、それらが結合している炭素原子と一緒になってジヒドロチエニルまたはジヒドロ−１，４−オキサチイニル環を形成し、
Ｌは、１または２個の窒素環原子を含む５または６員複素環であり、環は、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよく、
Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２であり、
Ｒ２は、
・（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＳ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルによって置換されていてもよい）、
・（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
・Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、および
・ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからそれぞれ独立して選択される］
ただし、
（ｉ）５−メチル−２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉ）５−メチル−２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、
（ｉｉｉ）２−（３−メチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミド、および
（ｉｖ）２−（３−エチルスルホニル）−Ｎ−（ピラジン−５−イル）ニコチンアミドではないニコチンアミド誘導体、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を提供する。
【００１２】
これらのニコチンアミド誘導体は、優れた治療上の有用性および治療係数を示すことにより、炎症性、呼吸器およびアレルギー性疾患および状態の治療または創傷に特に有用であるＰＤＥ４イソ酵素の阻害剤であることが判明した。
【００１３】
Ｘは、Ｆであり、かつ／または、ｐは、０であることが好ましい。
【００１４】
本発明のある態様によれば、Ｙは、フェニル環上の３位に結合しており、かつ／または、Ｙは、Ｓ（Ｏ）ｐＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣ２Ｈ５またはＳ（Ｏ）ｐＣＨ２（シクロプロピル）である。Ｙは、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５またはＳＣＨ２（シクロプロピル）であることがより好ましい。さらに、Ｙは、ＳＣＨ３であることがより好ましい。さらに、Ｙは、３−ＳＣＨ３であることがより好ましい。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、（Ｚ）ｎは、ＨでもＦでもない場合、フェニル環上の３、４、および／または５位に結合する。（Ｚ）ｎは、Ｈであることが好ましい。
【００１６】
本発明の他の態様によれば、Ｌは、ピペリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリジンまたはピリミジン環であり、環は、ＯＨ、メトキシ、ヒドロキシメチル、エトキシ、またはメチルによって置換されていてもよい。Ｌは、ピペリジン−１，３−イレン、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、３−メトキシピリジン−６，４−イレン、２−メトキシピリジン−５，３−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−エトキシピリジン−２，６−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレン、２−メチルピリジン−３，６−イレン、３−メチルピリジン−４，６−イレン、４−ヒドロキシピリミジン−２，５−イレンまたは４−ヒドロキシピリミジン−５，２−イレンであることがより好ましく、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している。さらに、Ｌは、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレンまたは３−メチルピリジン−４，６−イレンであることがより好ましく、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している。さらに、Ｌは、ピペリジン−１，４−イレンであることがより好ましく、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、Ｒは、環Ｌ上の窒素原子に結合している。Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環によって置換されていてもよい）、シクロプロピル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、あるいはＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）であることがより好ましい。
【００１８】
さらに、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ２Ｈ４（ピリジル）、ＣＯＣ２Ｈ５、ＣＯ（シクロプロピル）、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）またはＣＯ（２−ヒドロキシフェニル）であることがより好ましい。さらに、Ｒは、Ｈ、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３であることがより好ましい。Ｒは、ＨまたはＣＯＣＨ３であることが最も好ましい。
【００１９】
本明細書の上記一般式（１）において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲン原子、特にフルオロまたはクロロを意味する。
【００２０】
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、それぞれ１〜３、１〜４および１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐基を意味する。このことは、それらが、置換基を有するか、あるいは他の基の置換基として存在する場合、例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ４）チオアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基などにおいてもあてはまる。適当な（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。適当な（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉｓｏ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシである。適当な（Ｃ１〜Ｃ４）チオアルキル基の例は、チオメチル、チオエチル、チオ−ｎ−プロピル、チオ−ｉｓｏ−プロピル、チオ−ｎ−ブチル、チオ−ｉｓｏ−ブチル、チオ−ｓｅｃ−ブチルおよびチオ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２１】
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基は、３員〜６員飽和単環式環を表す。適当な（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル基の例は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。これらの基は、置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書の上記一般式（１）において、複素環は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）およびイオウ（Ｓ）から選択された、環メンバーの総数の数および性質に応じて１、２または３個のヘテロ原子を含む５〜１４個の環メンバーを有する単環式または多環式芳香族系の基である。いくつかのヘテロ原子が含まれる場合、それらは、同一または異なってもよい。また、複素環は、本発明による本明細書の上記一般式（１）についてのＲ２の定義において示されるように、非置換、一置換または多置換であってよい。適当な複素環基の例は、ピペリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリジンまたはピリミジン環、ピロール、フラン、フラザン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、プリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、および、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、およびベンゾチアゾールなどのこれらのヘテロアリールのベンゾ縮合誘導体から誘導される基である。ピロリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択されるヘテロアリール基が特に好ましい。
【００２３】
本発明による一般式（１）において、基が、一置換または多置換である場合、前記１個または複数の置換基は、任意の望ましい１つまたは複数の位置に位置することができる。また、基が、多置換である場合、前記置換基は、特に指定のない限り、同一または異なってもよい。
【００２４】
式（１）のニコチンアミド誘導体は、Ｘ、Ｌ、Ｙ、ＺおよびＲが、特に指定のない限り、式（１）のニコチンアミド誘導体について前に定義した通りである以下の例示的方法によるなどの従来の手順を用いて調製することができる。
【００２５】
以下の方法において、特別の定めのない限り、置換基は、上記の式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義した通りである。
【００２６】
方法Ａ
式（Ｉ）の化合物は、適当な酸／アミン、またはペプチド、カップリング剤の存在下での対応するニコチン酸（ＩＩ）の式ＮＨ２−Ｌ−Ｒの化合物との反応によって製造することができる。
【００２７】
【化３】
2006528659.tif 000005
反応は、以下の実施例１〜４において例示されるように、ジクロロメタンなどの適当な不活性溶媒中での酸のカルボニルジイミダゾールとの反応と、続く４−ジメチルアミノピリジンなどの適当な塩基の存在下での化合物ＮＨ２−Ｌ−Ｒの添加によって行われることが適当である。
【００２８】
酸（ＩＩ）から出発する代替方法は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの試剤と同時に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどの適当なジイミドを使用することである。酸（ＩＩ）を、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中の混合物に加え、続いてアミンＮＨ２−Ｌ−Ｒを添加することができる。この反応タイプ、試薬、条件、溶媒およびそれらの変形例は、以下の実施例５７〜６９において例示される。
【００２９】
（ＩＩ）から（Ｉ）への変換についての他の適当な方式は、Ｌａｒｏｃｋ、同上、ｐｐ９７２〜９７６による巻中に見いだすことができる。
【００３０】
式（ＩＩ）の酸および式ＮＨ２−Ｌ−Ｒのアミンは、市販されているか、あるいは以下の調製、本明細書で述べた技術、もしくはそれらのルーチンな適応を含む本明細書に記載の方法を用いて製造することができる。
【００３１】
方法Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のクロロ化合物の式（ＩＶ）のフェノールとのカップリング反応によって製造することができる。
【００３２】
【化４】
2006528659.tif 000006
【００３３】
フェノール（ＩＶ）およびクロロ化合物（ＩＩＩ）は、周囲温度においてトルエン：Ｎ−メチルピロリジンなどの不活性溶媒中炭酸セシウムと混ぜ、続いてヨウ化銅（Ｉ）を添加し、次いで、１１０℃などの適当な温度まで加熱することが適当である。
【００３４】
この反応タイプ、試薬、条件、溶媒およびそれらの変形例は、以下の実施例４０〜５５において例示される。
【００３５】
クロロ化合物（ＩＩＩ）およびフェノール（ＩＶ）は、市販されているか、あるいは以下の調製、本明細書で述べた技術、もしくはそれらのルーチンな適応を含む本明細書に記載の方法を用いて製造することができる。
【００３６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、当業者によく知られているタイプの適当な官能基相互変換（ＦＧＩ）により、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【００３７】
例えば、式（Ｉ）の化合物がエステルまたは酸部分を含む場合、それぞれ知られている加水分解またはエステル化方法によって容易に相互変換することができる。
【００３８】
例えば、ＲがＨである式（Ｉ）の化合物を、ＲがＨではない式（Ｉ）の化合物に変換する場合、実施例５、９〜３９（Ｒ＝カルボニル結合部分）、６〜８（Ｒ＝アルキル）、５６（Ｒ＝ＳＯ２（アルキル））を参照されたい。
【００３９】
例えば、Ｙ部分がチオアルキル部分である式（Ｉ）の化合物を、Ｙがスルホキシルまたはスルホニル部分である式（Ｉ）の化合物に酸化する場合、実施例７１、７２を参照されたい。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への他の多くのＦＧＩは、以下の実施例および調製の項において例示される方法、および当技術分野において知られている標準的ＦＧＩ化学反応を用いて行うことができる。
【００４１】
当業者には当然のことながら、本発明の化合物を合成する間の他の保護およびその後の脱保護方式は、例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、ならびにＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、同上による巻に記載されているように、従来技法によって行うことができ、それらの一部は、本明細書で具体的に述べられている。
【００４２】
上記の反応および前述の方法において使用する新規出発材料の調製はすべて従来通りであり、それらの実行または調製に適した試薬および反応条件ならびに望ましい生成物を単離するための手順は、文献の前例ならびに本明細書の実施例および調製に関して当業者によく知られているであろう。
【００４３】
式（１）のニコチンアミド誘導体の調製に関する本明細書に上記の方法のステップの一部について、反応することが望ましくない潜在的な反応性官能基を保護することが必要な場合がある。そのような場合、任意の適合性保護基を使用することができる。特に、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）またはＭｃＯＭＩＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３）によって記載された方法などの方法を使用することができる。
【００４４】
また、式（１）のニコチンアミド誘導体ならびにそれらを調製するための中間体は、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなどの様々なよく知られている方法に従って精製することができる。
【００４５】
第一の態様によれば、ＸがＦである式（１）のニコチンアミド誘導体が特に好ましい。ｐが０であるニコチンアミド誘導体がさらに好ましい。
【００４６】
Ｙは、フェニル環上の３位に結合していることが好ましく、特にＳ（Ｏ）ｐＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ｐＣ２Ｈ５またはＳ（Ｏ）ｐＣＨ２（シクロプロピル）、好ましくはＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５またはＳＣＨ２（シクロプロピル）、より好ましくはＳＣＨ３、最も好ましくは３−ＳＣＨ３を表す。
【００４７】
（Ｚ）ｎは、ＨでもＦでもない場合、フェニル環上の３、４、および／または５位に結合していることが好ましい。（Ｚ）ｎは、Ｈであることが好ましい。
【００４８】
Ｌは、ピペリジン、ピロリジン、ピラジン、ピリジンまたはピリミジン環（環は、ＯＨ、メトキシ、ヒドロキシメチル、エトキシ、またはメチルで置換されていてもよい）、特にピペリジン−１，３−イレン、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、３−メトキシピリジン−６，４−イレン、２−メトキシピリジン−５，３−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−エトキシピリジン−２，６−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレン、２−メチルピリジン−３，６−イレン、３−メチルピリジン−４，６−イレン、４−ヒドロキシピリミジン−２，５−イレンまたは４−ヒドロキシピリミジン−５，２−イレンであることが好ましく、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している。
【００４９】
Ｌは、ピペリジン−１，４−イレン、ピラジン−５，１−イレン、３−ヒドロキシピリジン−６，４−イレン、ピリジン−４，２−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−３，６−イレン、２−メトキシピリジン−３，５−イレン、３−ヒドロキシメチルピリジン−２，６−イレンまたは３−メチルピリジン−４，６−イレンであることがより好ましく、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合しており、Ｌは、ピペリジン−１，４−イレンであることが最も好ましく、ここで、結合の１番目の数字は、ニコチンアミド部分のＮＨとの結合を示し、結合の２番目の数字は、Ｒ部分に結合している。
【００５０】
Ｒは、環Ｌ上の窒素原子に結合していることが好ましく、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＣＯＲ２（式中、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ３Ｒ４、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環によって置換されていてもよい）、シクロプロピル、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ環原子を含む５または６員複素環（環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ＯＨによって置換されていてもよい）、ハロ、＝Ｏ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシによって置換されていてもよい）、あるいはＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す）を表す。
【００５１】
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣ２Ｈ４（ピリジル）、ＣＯＣ２Ｈ５、ＣＯ（シクロプロピル）、ＣＯＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）、ＣＯ（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）またはＣＯ（２−ヒドロキシフェニル）、特にＨ、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ３であることがより好ましい。Ｒは、ＨまたはＣＯＣＨ３であることが最も好ましい。
【００５２】
式（１）のニコチンアミド誘導体の特に好ましい例は、後で実施例の項に記載する通りである。
【００５３】
また、式（１）のニコチンアミド誘導体は、薬学的に許容できる塩に変換してもよい。特に、式（１）のニコチンアミド誘導体のこれらの薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。
【００５４】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩およびトシル酸塩が含まれる。
【００５５】
適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。
【００５６】
適当な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照されたい。
【００５７】
式（１）のニコチンアミド誘導体の薬学的に許容できる塩は、式（１）のニコチンアミド誘導体およびそれぞれに見合った望ましい酸または塩基の溶液を一緒に混ぜることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、あるいは溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００５８】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、水和物および溶媒和物が含まれ、結晶化の溶媒は、同位体置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい。
【００５９】
前述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体も本発明の範囲内にある。そのような錯体の総説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８を参照されたい。
【００６０】
今後、式（１）のニコチンアミド誘導体へのすべての言及には、その塩ならびに式（１）の化合物およびその塩の溶媒和物およびクラスレートへの言及が含まれる。
【００６１】
本発明には、式（１）のニコチンアミド誘導体のすべての多形体が含まれる。
【００６２】
式（１）のニコチンアミド誘導体のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さない式（１）のニコチンアミド誘導体の特定の誘導体は、体内または体表に投与されて代謝された場合、望ましい活性を有する式（１）のニコチンアミド誘導体を生じることがある。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【００６３】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（１）のニコチンアミド誘導体中に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載の「プロモイエティ（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
【００６４】
最後に、式（１）の特定のニコチンアミド誘導体は、それら自体で式（１）の他のニコチンアミド誘導体のプロドラッグとしての役割を果たすことができる。
【００６５】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（１）のニコチンアミド誘導体は、２つ以上の光学異性体として存在することがある。式（１）のニコチンアミド誘導体がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（すなわちＺ／Ｅ）異性体が可能であり、ニコチンアミド誘導体が、例えば、ケトまたはオキシム基を含む場合、互変異性の異性化（「互変異性」）が存在することがある。その結果、単一のニコチンアミド誘導体が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００６６】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式（１）のニコチンアミド誘導体のすべての光学異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００６８】
個々の立体異性体を調製／単離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルＨＰＬＣを用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割、またはラセミ化合物の、適当な光学的に活性な酸または塩基、例えば酒石酸との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶が含まれる。
【００６９】
本発明には、式（１）のニコチンアミド誘導体の薬学的に許容できる同位体変形例もすべて含まれる。同位体変形例は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号であるが、天然に通常見いだされる原子量と異なる原子量を有する原子によって置き換えられている変形例と定義される。
【００７０】
本発明のニコチンアミド誘導体中に含めるのに適当な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、１５Ｎなどの窒素、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、３５Ｓなどのイオウ、１８Ｆなどのフッ素、および３６Ｃｌなどの塩素の同位体が含まれる。
【００７１】
重水素、すなわち２Ｈなどの同位体による式（１）のニコチンアミド誘導体の置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
【００７２】
式（１）のニコチンアミド誘導体の特定の同位体変形例、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体変形例は、薬物および／または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
【００７３】
式（１）のニコチンアミド誘導体の同位体変形例は、当業者に知られている従来技法により、または適当な試薬の適切な同位体変形例を用いて添付の実施例および調製に記載の方法に類似した方法により一般的に調製することができる。
【００７４】
他の態様によれば、本発明は、式（１）のニコチンアミド誘導体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形体、異性体および／または同位体形態との混合物もしくはそれらの混合物に関する。
【００７５】
本発明によれば、薬学的に許容できる塩を除き、式（１）のニコチンアミド誘導体の本明細書に上記の形態（すなわち、前記溶媒和物、多形体、異性体および同位体形態）はすべて、続く式（１）のニコチンアミド誘導体の「派生体」と定義される。
【００７６】
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体は、価値ある薬学的活性化合物であり、ＰＤＥ４酵素が関与する多くの障害、特に、炎症性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患および創傷の治療および予防に適している。
【００７７】
上述の式（１）のニコチンアミド誘導体ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および派生体は、治療または予防のための医薬品として、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに対して本発明に従って投与することができる。それらは、それら自体で、互いの混合物で、もしくは他の薬物と組合せ投与することができ、あるいは経腸（胃）または非経口（胃以外）投与を可能にし、通常の薬学的に無害な賦形剤および／または添加剤の他に、活性成分として有効量の少なくとも１種類の式（１）のニコチンアミド誘導体、その薬学的に許容できる塩および／または派生体を含有する医薬調製物の形態で投与することができる。本明細書において用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法にかなりの程度まで左右されるであろう。
【００７８】
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体は、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥し、固体プラグ（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇ）、粉末、または結晶性もしくは無定形材料の皮膜を提供することができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【００７９】
経口投与
本発明の式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み、口腔内または舌下投与を用いると、化合物は口から直接血流に入る。
【００８０】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固体製剤ならびに液体製剤が含まれる。
【００８１】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体の、例えば、サシェからの再構成によって調製することができる。
【００８２】
本発明の式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６に記載の剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【００８３】
本発明による典型的な錠剤の組成物は、以下の成分を含むことができる。
【００８４】
【表１】
2006528659.tif 000007
【００８５】
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られている標準的方法を用い、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、または融解式）、融解式凝結、または押出しによって調製することができる。錠剤製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよい。
【００８６】
経口投与に適している賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン、錠剤分解物質、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムおよびケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、香料および着色剤が含まれる。
【００８７】
経口投与のための固体製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散、浸透圧およびコーティングされた粒子などの適当な放出調節技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。他の放出調節製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。
【００８８】
非経口投与
本発明の式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体は、血流中、筋肉内、または内臓内に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【００８９】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（３〜９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、無菌の発熱物質を含まない水などの適当な媒体と併せて使用することがより適当である。
【００９０】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【００９１】
非経口液剤の調製において使用される式（１）のニコチンアミド誘導体の溶解性は、適当な処理、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散（ＷＯ  ０１／４７４９５を参照）および／または溶解性促進剤の使用などの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【００９２】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【００９３】
局所投与
本発明のニコチンアミド誘導体は、皮膚あるいは経皮的に、皮膚または粘膜へ局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）によるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８を参照されたい。
【００９４】
局所投与の他の手段には、イオントフォレーシス、エレクトロポレーション、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび無針または極微針注射による送達が含まれる。
【００９５】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、式（１）のニコチンアミド誘導体は、活性化合物の長期放出を提供する埋込型デポー剤として投与するためのより固形化した形態で製剤化することができる。
【００９６】
吸入／鼻腔内投与
式（１）のニコチンアミド誘導体は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、例えば、無水または一水和物形態、好ましくは一水和物のラクトース、マンニトール、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースまたはトレハロースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、あるいは、例えば、リン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、あるいはジクロロフルオロメタンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。
【００９７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール（水性エタノールであってもよい）または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエートまたはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む活性化合物の溶液または懸濁液を含む。
【００９８】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【００９９】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するための適当な溶液製剤は、１動作につき式（１）のニコチンアミド誘導体１μｇ〜２０ｍｇを含有し、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（１）のニコチンアミド誘導体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールまたはポリエチレングリコールが含まれる。
【０１００】
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）において使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、式（１）のニコチンアミド誘導体、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。
【０１０１】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（１）のニコチンアミド誘導体１μｇから４０００μｇまでを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、１μｇから２０ｍｇの範囲であり、単回投与か、あるいはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる。
【０１０２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。持続または制御放出は、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）を用いることによって得ることができる。
【０１０３】
メトール（ｍｅｔｈｏｌ）およびレボメトール（ｌｅｖｏｍｅｔｈｏｌ）などの矯味剤および／またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を製剤に添加することができる。
【０１０４】
直腸／膣内投与
式（１）のニコチンアミド誘導体は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０１０５】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０６】
眼／耳投与
式（１）のニコチンアミド誘導体は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０１０７】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１０８】
実現技術
式（１）のニコチンアミド誘導体は、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０１０９】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第ＷＯ  ９１／１１１７２号、第ＷＯ  ９４／０２５１８号および第ＷＯ  ９８／５５１４８号に見いだすことができる。
【０１１０】
用量
ヒト患者への投与の場合、式（１）のニコチンアミド誘導体の全１日量は、投与方法に左右されることは言うまでもないが、通常０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。全１日量は、単回投与または分割投与で投与することができる。医師は、患者の年齢、体重、健康状態および性別ならびに疾患の重症度に応じて、患者に対する投与量を容易に決定することができる。
【０１１１】
本発明の別の実施形態によれば、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／またはそれらの派生体は、１種または複数の追加治療薬との組合せとして使用して患者に同時投与し、ある特に望ましい治療的最終結果を得ることもできる。第二およびそれ以上の追加治療薬は、式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／またはそれらの派生体、あるいは当技術分野において知られている１種または複数のＰＤＥ４阻害剤であってもよい。より典型的に、第二およびそれ以上の追加治療薬は、異なる種類の治療薬から選択されるであろう。
【０１１２】
本明細書で使用する用語「同時投与」、「同時投与した」および「併用して」は、式（１）のニコチンアミド誘導体および１種または複数の他の治療薬に言及する場合、以下の
・治療を必要とする患者に対する１種または複数のニコチンアミド誘導体および１種または複数の治療薬のそのような組合せの同時投与（この場合、そのような成分は、前記患者に対して実質的に同時に前記成分を放出する単一剤形に一緒に製剤化される）、
・治療を必要とする患者に対する１種または複数のニコチンアミド誘導体および１種または複数の治療薬のそのような組合せの実質的な同時投与（この場合、そのような成分は、前記患者によって実質的に同時に摂取される別々の剤形に互いに別々に製剤化され、前記成分は、前記患者に対して実質的に同時に放出される）、
・治療を必要とする患者に対する１種または複数のニコチンアミド誘導体および１種または複数の治療薬のそのような組合せの逐次投与（この場合、そのような成分は、各投与間に有意な時間間隔を設けて前記患者によって連続的に摂取される別々の剤形にお互いとは別々に製剤化され、前記成分は、前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される）、および
・治療を必要とする患者に対する１種または複数のニコチンアミド誘導体および１種または複数の治療薬のそのような組合せの逐次投与（この場合、そのような成分は、前記患者に対して同時および／または異なる時間に同時に、連続的に、および／または重複して投与される場合、制御的に前記成分を放出する単一剤形に一緒に製剤化される）を意味することを意図しており、投与量はそれらを指し、それらが含まれる。
【０１１３】
式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／またはそれらの派生体と併用して使用することができる他の治療薬の適当な例には、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を含むロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１、Ｈ３およびＨ４拮抗薬を含むヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）充血除去剤として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経興奮剤、
（ｅ）ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬または抗コリン剤、
（ｆ）β２−アドレナリン受容体作動薬、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害剤、
（ｊ）経口用または吸入用グルココルチコステロイド、
（ｋ）内因性炎症成分に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｌ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−ａ）剤、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に対して作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
（ｖ）ＮＦｋｂ経路の調節因子、例えば、ＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、
（ｘ）抗生物質、および
（ｙ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１４】
本発明によれば、式（１）のニコチンアミド誘導体の、
・特に、イプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを含むムスカリン性Ｍ３受容体作動薬または抗コリン剤、
・アルブタロール（ａｌｂｕｔａｒｏｌ）、サルブタモール、フォルモテロールおよびサルメテロールを含むβ２−アドレナリン受容体作動薬、
・ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、
・Ｈ３拮抗薬、
・プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含むグルココルチコステロイド、特に、全身性副作用の減少した吸入グルココルチコステロイド、または
・アデノシンＡ２ａ受容体作動薬との組合せが好ましい。
【０１１５】
当然のことながら、本明細書における治療へのすべての言及には、治癒的、対症的および予防的治療が含まれる。続く説明は、式（１）のニコチンアミド誘導体を使用することができる治療的応用例に関する。
【０１１６】
式（１）のニコチンアミド誘導体は、ＰＤＥ４アイソザイムを阻害し、それによって、アイソザイムのＰＤＥ４ファミリーがすべての哺乳類の生理において果たしている不可欠な役割のため、以下でさらに説明する広範囲な治療的応用例を有する。ＰＤＥ４アイソザイムによって行われる酵素としての役割は、炎症誘発性白血球内のアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内加水分解である。ｃＡＭＰは、体内の多くのホルモンの効果を媒介することを担っており、その結果、ＰＤＥ４阻害は、様々な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。ｃＡＭＰ増加の他に、好酸球、好中球および単球におけるスーパーオキシド産生、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）放出の阻害が含まれる様々な炎症細胞応答に対するＰＤＥ阻害剤の効果について記載する広範囲な文献が当技術分野には存在する。
【０１１７】
したがって、本発明の他の態様は、ＰＤＥ４アイソザイムが関与する疾患、障害、および状態の治療における式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体の使用に関する。より具体的に、本発明は、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−媒介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性（ｔｒｕｅ）喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明または原因不顕性の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息および喘鳴（ｗｈｅｅｚｙ）幼児症候群からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および肺気腫、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫またはそれらに伴う呼吸困難が含まれるＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の悪化からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性気道疾患、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の塵肺、特に、アルミニウム肺症またはボーキサイト労働者病、炭粉症または坑夫喘息、石綿沈着症または蒸気管修繕人喘息、石粉症または石灰肺、ダチョウの羽からの粉塵を吸入することによって引き起こされるダチョウ塵肺症、鉄粒子の吸入によって引き起こされる鉄沈着症、珪肺症または塵埃病、綿肺症または綿屑性喘息および滑石肺からなる群から選択されるメンバーである塵肺、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管性気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状（ｆｕｓｉｆｏｒｍ）気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎、特に、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択されるメンバーである副鼻腔炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の関節リウマチ、特に、急性関節炎、急性痛風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎関節炎からなる群から選択されるメンバーである関節リウマチ、
・痛風、ならびに炎症に伴う発熱および疼痛、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の好酸球関連障害、特に、好酸球増加症、肺浸潤性好酸球増加症、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増加症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグ−シュトラウス症候群、結節性多発性動脈炎（ＰＡＮ）および全身性壊死性脈管炎からなる群から選択されるメンバーである好酸球関連障害、
・アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、またはアレルギー性もしくはアトピー性湿疹、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の蕁麻疹、特に、免疫媒介性蕁麻疹、補体媒介性蕁麻疹、蕁麻疹誘発物質誘発性蕁麻疹、物理的因子誘発性蕁麻疹、ストレス誘発性蕁麻疹、特発性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性浮腫、コリン性蕁麻疹、常染色体優性型または後天性型の寒冷蕁麻疹、接触性蕁麻疹、巨大蕁麻疹および丘疹性蕁麻疹からなる群から選択されるメンバーである蕁麻疹、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の結膜炎、特に、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性流行性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季カタル性結膜炎からなる群から選択されるメンバーである結膜炎、
・あらゆるタイプ、原因、または病因のブドウ膜炎、特に、ブドウ膜のすべてまたは一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択されるメンバーであるブドウ膜炎、
・乾癬、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の多発性硬化症、特に、原発性進行性多発性硬化症および寛解している多発性硬化症の再発からなる群から選択されるメンバーである多発性硬化症、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の自己免疫性／炎症性疾患、特に、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病またはＩ型糖尿病、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、びまん性間質肺線維症または間質肺臓線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、ネフローゼ症候群を伴う、および伴わない糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化型腎症、炎症性／過増殖性皮膚疾患、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および尋常性天疱瘡からなる群から選択されるメンバーである自己免疫性／炎症性疾患、
・臓器移植後の同種移植片拒絶の予防、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、特に、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病（ＣＤ）からなる群から選択されるメンバーである炎症性腸疾患、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の敗血症性ショック、特に、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、癌性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の結果としての悪液質からなる群から選択されるメンバーである敗血症性ショック、
・肝臓傷害、
・原発性肺高血圧症／本態性高血圧症、鬱血性心不全に付随する肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患に付随する肺高血圧症、肺静脈高血圧症、肺動脈高血圧症および低酸素誘発性肺高血圧症を含むあらゆるタイプ、原因、または病因の肺高血圧症、
・骨量減少疾患、原発性骨粗鬆症および二次性骨粗鬆症、
・あらゆるタイプ、原因、または病因の中枢神経系障害、特に、うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆およびハンチントン舞踏病に伴う痴呆、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮からなる群から選択されるメンバーである中枢神経系障害、
・感染症、特にＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスならびに帯状ヘルペス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）および単純疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）を含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるメンバーであるウイルスを含むウイルスによる感染症（そのようなウイルスは、それらの宿主においてＴＮＦ−αの産生を高めるか、あるいはそのようなウイルスは、それらの複製または他の生命活動に悪影響を与えるようにそれらの宿主におけるＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して感受性である）、
・酵母および真菌感染症、例えば、真菌性髄膜炎（前記酵母および真菌は、ポリミキシン、例えば、ポリマイシンＢ、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾール、トリアゾール、例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾール（ｉｔｒａｎａｚｏｌｅ）ならびにアンホテリシン、例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームのアンホテリシンＢを含むがこれらに限定されない全身性酵母および真菌感染症を治療するための他の第一選択薬と併せて投与された場合には特に、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに感受性であるか、あるいはそれらの宿主におけるＴＮＦ−α産生を誘発する）、
・虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、自己免疫性糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、泌尿生殖器および胃腸障害ならびに前立腺疾患、
・急性創傷の治癒における瘢痕形成などの人体または動物体における瘢痕形成の軽減、および
・乾癬、消炎性、皮膚軟化、皮膚弾性および水分増加活性を含む皮膚科学的および化粧的使用からなる群から選択される疾患、障害、および状態の治療における式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体の使用にも関する。
【０１１８】
一態様によれば、本発明は、特に、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎および鼻炎などの呼吸器疾患の治療に関する。
【０１１９】
別の態様によれば、本発明は、特に、胃腸（ＧＩ）障害、特にクローン病、回腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ性大腸炎、全層性大腸炎および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に関する。
【０１２０】
他の態様によれば、本発明は、瘢痕形成の軽減にも関する。
【０１２１】
本発明のさらに他の態様は、ＰＤＥ４阻害活性を有する薬物を製造するための式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体の使用にも関する。特に、本発明は、炎症性、呼吸器、アレルギー性および瘢痕形成疾患、障害、および状態を治療するための、より正確には上記に列挙される疾患、障害、および状態を治療するための薬物を製造するための式（１）のニコチンアミド誘導体、それらの薬学的に許容できる塩および／または派生体の使用に関する。
【０１２２】
結果として、本発明は、ＰＤＥ４阻害剤でヒトを含む哺乳類を治療する特に興味深い方法であって、有効量の式（１）のニコチンアミド誘導体、その薬学的に許容できる塩および／または派生体で前記哺乳類を治療することを含む方法を提供する。より正確には、本発明は、炎症性、呼吸器、アレルギー性および瘢痕形成疾患、障害、または状態を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する特に興味深い方法であって、有効量の式（１）のニコチンアミド誘導体、その薬学的に許容できる塩および／または派生体で前記哺乳類を治療することを含む方法を提供する。
【０１２３】
以下の実施例は、式（１）のニコチンアミド誘導体の調製を例示している。
【０１２４】
実施例および調製
融点は、開放ガラス毛細管およびＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点測定装置を用いて決定した。融点は未補正である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ−４００、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ−３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００スペクトロメーターを用いて得た。データは、テトラメチルシランからのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）で示す。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｍａｔ．ＴＳＱ  ７０００またはＦｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｒｉｏ  １０００で得た。示される計算されたおよび観測されたイオンは、最低質量の同位体組成を指す。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｍａｇｎａ  ５５０フーリエ変換赤外分光計を用いて測定した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、２３０〜４００メッシュ、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ製、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）上のカラムクロマトグラフィーを指す。ＴＬＣにはＥ．Ｍｅｒｃｋ製のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４プレートを使用し、化合物は紫外光、５％水性過マンガン酸カリウムまたはドラーゲンドルフ試薬（水性亜硝酸ナトリウムとともにスプレーする）を用いて可視化した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）による熱分析は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７およびＴＧＡ７を用いて得た。水分吸着特性は、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｅｒ  ＤＶＳ  １を用いて記録した。含水量は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  ＣＡ１００（Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｔｉｔｒａｔｏｒ）で決定した。粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、自動試料交換装置、θ−θ角度計、自動ビーム発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを取り付けたＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００粉末Ｘ線回折装置を用いて決定した。他の測定値は、標準的機器を用いて行った。ヘキサンは、ヘキサン類（ｈｐｌｃグレード）ｂ．ｐ．６５〜７０℃の混合物を指す。「エーテル」および「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを指す。酢酸は、氷酢酸を指す。１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）。「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールである。ヘキサフルオロリン酸Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタニニウム（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｎｉｎｉｕｍ）Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）およびヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＡＯＰ）は、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｕ．Ｋ．Ｌｔｄ．から購入した。「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを指す。フラッシュクロマトグラフィー用の逆相シリカゲルは、Ｆｌｕｋａから入手した（Ｆｌｕｋａ  １００、Ｃ１８、４０〜６３μ）。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンである。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランである。「ＷＳＣＤＩ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ��ルカルボジイミド塩酸塩である。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルである。「ＭｅＯＨ」は、メタノールである。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドである。「ＡＣＥ−Ｃｌ」は、クロロギ酸１−クロロエチルである。「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンである。「ペンタン」は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードのｎ−ペンタン（ｂ．ｐｔ．３５〜３７℃）を指す。命名法は、市販のＡＣＤプログラムを用いて割り付けた。初めから終わりまで標準的略語を使用し、例えば、「Ｍｅ」はメチルであり、「Ｅｔ」はエチルであり、「Ｐｒ」はプロピルであり、「Ｐｈ」はフェニルである。
ａＨＰＬＣ自動精製は、２本のカラム−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ８  １５０×２１．２ｍｍ、１０μｍおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＭＡＧＥＬＬＥＮ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍを用いて行い、有機溶媒［酢酸アンモニウム（水性）１００ｍＭ：アセトニトリル（１：９）］：水性溶媒［酢酸アンモニウム（水性）１００ｍＭ：アセトニトリル（９：１）］のグラジエント系で溶出した。
ｂＨＰＬＣ自動精製は、２本のカラム−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬＵＮＡ  Ｃ８  １５０×２１．２ｍｍ、１０μｍおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＭＡＧＥＬＬＥＮ  Ｃ１８  １５０×２１．２ｍｍ、５μｍを用いて行い、有機溶媒（アセトニトリル）：水性溶媒（０．１％水性トリフルオロ酢酸）のグラジエント系で溶出した。
【０１２５】
調製１
１−メトキシ−３−メチルスルファニル−ベンゼン
【０１２６】
【化５】
2006528659.tif 000008
ヨウ化メチル（１４．６７ｍｌ、０．２３５ｍｏｌ）を、窒素中３℃で３−メトキシ−ベンゼンチオール（３０ｇ、０．２１４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．６ｇ、０．２１４ｍｏｌ）のアセトン（４００ｍｌ）溶液に滴加した。反応物を室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（３００ｍｌ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、淡黄色の液体として１−メトキシ−３−メチルスルファニル−ベンゼン（３２．８７ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１７〜７．２１（１Ｈ，ｔ）、６．８３〜６．８６（１Ｈ，ｄ）、６．８１（１Ｈ，ｓ）、６．６５〜６．６９（１Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２７】
調製２
３−メチルスルファニル−フェノール
【０１２８】
【化６】
2006528659.tif 000009
１−メトキシ−３−メチルスルファニル−ベンゼン（３２．８７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を、臭化水素の３０％酢酸溶液（９６ｍｌ）と４８％水性臭化水素酸（２４ｍｌ）の混合物に溶かした。反応物を加熱還流し、窒素中５．５時間、この温度で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（６００ｍｌ）に注加し、ジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２×１５０ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル：ペンタンの溶媒グラジエント（容積で１：１９を３：３７、次いで１：９まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をトルエン（２×１００ｍｌ）と共沸すると、深紅色の油として３−メチルスルファニル−フェノール（１９．３ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１０〜７．２０（１Ｈ，ｔ）、６．７７〜６．８４（１Ｈ，ｄ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、６．５５〜６．６３（１Ｈ，ｄ）、４．６５〜４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１２９】
調製３
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル
【０１３０】
【化７】
2006528659.tif 000010
２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸エチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２６７６、Ｍ．Ｗｉｎｎ他）（５．０２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニルフェノール（３．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．１３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）に懸濁し、反応物を１００℃まで加熱し、窒素中８時間、この温度で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ペンタン：酢酸エチル（容積で９０：１０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をペンタン（１０ｍｌ）とトリチュレートすると、白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル（３．４６ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４〜８．１６（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．２６〜７．３１（１Ｈ，ｔ）、７．０７〜７．１１（１Ｈ，ｄ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）、６．８７〜６．９１（１Ｈ，ｄ）、４．３７〜４．４２（２Ｈ，四重線）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、１．３７〜１．４１（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０８、［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ３２５、［２Ｍ＋Ｈ］＋  ６１５。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．２９；Ｈ，４．５４；Ｎ，４．５３。Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＯ３Ｓ  計算値  Ｃ，５８．６２；Ｈ，４．５４；Ｎ，４．５６％。
【０１３１】
調製４
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸
【０１３２】
【化８】
2006528659.tif 000011
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸エチルエステル（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化リチウム溶液（２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌ（１２．５ｍｌ）を加え、得られた沈殿を濾過により単離し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。湿ったペーストをジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）とトリチュレートすると、白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（２．６３ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１８〜８．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．３８（１Ｈ，ｔ）、７．１３〜７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８９〜６．９４（１Ｈ，ｄ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８０。
元素分析：実測値  Ｃ，５５．６５；Ｈ，３．５７；Ｎ，４．６８。Ｃ１３Ｈ１０ＦＮＯ３Ｓ  計算値  Ｃ，５５．９０；Ｈ，３．６１；Ｎ，５．０２％。
【０１３３】
調製５
１−アセチル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３４】
【化９】
2006528659.tif 000012
氷冷したラセミの３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（９．０ｍｌ）に、塩化アセチル（４．５ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温まで温め、１４時間撹拌し、塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、希塩酸（１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、溶媒を真空中で除去すると、淡褐色のシロップとして表題化合物が得られ、放置すると結晶化した（１１．５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．６５〜４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２５〜４．１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．４（２Ｈ，ｍ）、３．３〜３．２（１Ｈ，ｍ）、２．２〜２．０（１Ｈ，ｍ）、２．０（３Ｈ，ほぼ  ｄ）、２．０〜１．７（１Ｈ，ｍ）、１．４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２９、［Ｍ＋ＮＨ４］＋  ２４６、［２Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７。
元素分析：実測値  Ｃ，５７．８１；Ｈ，８．８５；Ｎ，１２．２８。Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３  計算値  Ｃ，５７．８７；Ｈ，８．８３；Ｎ，１２．２７％。
【０１３５】
調製６
１−プロピオニル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３６】
【化１０】
2006528659.tif 000013
表題化合物は、塩化プロピオニルを用い、１−アセチル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの方法を用いて調製した。ジエチルエーテルとのトリチュレーションにより、白色の固体（２２．２５ｇ、８６％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．６５〜４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２５〜４．１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．４（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．２（１Ｈ，ｍ）、２．２（２Ｈ，ｑ）、２．２〜２．０（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１，８５（０．５Ｈ，ｍ）、１．８〜１．７（０．５Ｈ，ｍ）、１．４（９Ｈ，ｓ）、１．２（３Ｈ，ほぼ  ｄｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４３、［２Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．４３；Ｈ，９．１７；Ｎ，１１．５０。Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３  計算値  Ｃ，５９．４８；Ｈ，９．１５；Ｎ，１１．５６％。
【０１３７】
調製７
１−イソブチリル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３８】
【化１１】
2006528659.tif 000014
表題化合物は、塩化イソブチリルを用い、１−アセチル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの方法を用いて調製した。ジエチルエーテルとのトリチュレーションにより、白色の固体（２４．０５ｇ、８８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．５５〜４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２〜４．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．６〜３．４（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．３（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．５（１Ｈ，ｍ）、２．２〜２．０（１Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８５（０．５Ｈ，ｍ）、１．８〜１．６５（０．５Ｈ，ｍ）、１．４（９Ｈ，ｓ）、１．１（６Ｈ，ほぼ  ｄｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５７。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．９０；Ｈ，９．５４；Ｎ，１０．９５。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３  計算値  Ｃ，６０．９１；Ｈ，９．４４；Ｎ，１０．９３％。
【０１３９】
調製８
１−（３−メチルブタノイル）−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４０】
【化１２】
2006528659.tif 000015
表題化合物は、イソバレリルクロリドを用い、１−アセチル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの方法を用いて調製した。ジエチルエーテルとのトリチュレーションにより、白色の固体（２４．６２ｇ、８５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．６５〜４．５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、４．２〜４．１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）、３．７〜３．６（１Ｈ，ｍ）、３．６〜３．４（２Ｈ，ｍ）、３．３〜３．２（１Ｈ，ｍ）、２．２〜２．０５（４Ｈ，ｍ）、１．９５〜１．８５（０．５Ｈ，ｍ）、１．８〜１．７（０．５Ｈ，ｍ）、１．４（９Ｈ，ｓ）、０．９（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７１。
元素分析：実測値  Ｃ，６２．２３；Ｈ，９．８８；Ｎ，１０．３７。Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ３  計算値  Ｃ，６２．１９；Ｈ，９．６９；Ｎ，１０．３６％。
【０１４１】
調製９
１−アセチル−３−ピロリジンアミン
【０１４２】
【化１３】
2006528659.tif 000016
撹拌した１−アセチル−３−ピロリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと２回共沸させると、淡黄色の油が得られた。これを水（１００ｍｌ）にとり、固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、水（１ｌ）と、次いで５％水性水酸化アンモニウム（２ｌ）で溶出するＤｏｗｅｘ（商標）５０Ｗ８イオン交換カラムに通した。適切な分画を凍結乾燥し、塩化メチレンと共沸させると、黄色の油（１１．１０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．５５〜３．５（３Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．４（１Ｈ，ｍ）、３．１５（０．５Ｈ，ｑ）、３．０５（０．５Ｈ，ｑ）、２．１５〜２．０（１Ｈ，ｍ）、２．０（３Ｈ，ｓ）、１．８〜１．６（１Ｈ，ｍ）、１．３〜１．１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［２Ｍ＋Ｈ］＋  ２５７。
元素分析：実測値  Ｃ，５４．５７；Ｈ，９．４１；Ｎ，２０．９５。Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５４．６９；Ｈ，９．４８；Ｎ，２１．２６％。
【０１４３】
調製１０
１−プロピオニル−３−ピロリジンアミン
【０１４４】
【化１４】
2006528659.tif 000017
表題化合物は、１−アセチル−３−ピロリジンアミンの方法に従い、無色の油（９．０ｇ、６９％）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６５〜３．５（３Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．１５（０．５Ｈ，ｑ）、３．０５（０．５Ｈ，ｑ）、２．２（２Ｈ，ｑ）、２．１〜２．０（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６５（０．５Ｈ，ｍ）、１．６〜１．５５（０．５Ｈ，ｍ）、１．４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．１（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）；ｍ／ｚ［２Ｍ＋Ｈ］＋  ２８５。
元素分析：実測値  Ｃ，５７．５８；Ｈ，１０．１２；Ｎ，１９．１３。Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５７．６６；Ｈ，９．９５；Ｎ，１９．２１％。
【０１４５】
調製１１
１−イソブチリル−３−ピロリジンアミン
【０１４６】
【化１５】
2006528659.tif 000018
表題化合物は、１−アセチル−３−ピロリジンアミンの方法に従い、褐色の油（１１．６４ｇ、８９％）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６５〜３．５（３Ｈ，ｍ）、３．５〜３．４（１Ｈ，ｍ）、３．２〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．５（１Ｈ，ｍ）、２．１〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６５（０．５Ｈ，ｍ）、１．６〜１．５５（０．５Ｈ，ｍ）、１．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１．１（６Ｈ，ｄｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １５７、［２Ｍ＋Ｈ］＋  ３１３。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．９０；Ｈ，１０．３６；Ｎ，１７．３３。Ｃ８Ｈ１５Ｎ２Ｏ・０．２Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６０．１２；Ｈ，１０．３４；Ｎ，１７．５３％。
【０１４７】
調製１２
１−（３−メチルブタノイル）−３−ピロリジンアミン
【０１４８】
【化１６】
2006528659.tif 000019
表題化合物は、１−アセチル−３−ピロリジンアミンの方法に従い、褐色の油（１２．４４ｇ、８４％）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６５〜３．５（３Ｈ，ｍ）、３．５〜３．４（１Ｈ，ｍ）、３．２〜３．１（０．５Ｈ，ｍ）、３．１〜３．０（０．５Ｈ，ｍ）、２．２〜１．９（４Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６５（０．５Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５５（０．５Ｈ，ｍ）、１．２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、０．９（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １７１、［２Ｍ＋Ｈ］＋  ３４１。
元素分析：実測値  Ｃ，６１．６５；Ｈ，１０．６４；Ｎ，１５．９５。Ｃ９Ｈ１７Ｎ２Ｏ・０．３Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６１．５４；Ｈ，１０．６７；Ｎ，１５．９５％。
【０１４９】
調製１３
４−｛［（２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５０】
【化１７】
2006528659.tif 000020
カルボニルジイミダゾール（２．８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで４−アミノピペリジニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素中室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％クエン酸水溶液（２００ｍ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）に振り分けた。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、白色の固体として表題化合物（４．４ｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３３〜８．３６（１Ｈ，ｍ）、７．８４〜７．８８（１Ｈ，ｍ）、６．４０〜６．４８（１Ｈ，ｍ）、３．９２〜４．２０（３Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０５（２Ｈ，ｔ）、１．９７〜２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５５（１１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３８０
元素分析：実測値  Ｃ，５３．９１；Ｈ，６．０１；Ｎ，１１．７０。Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３  計算値  Ｃ，５３．７１；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．７４％。
【０１５１】
調製１４
２−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）ニコチンアミド
【０１５２】
【化１８】
2006528659.tif 000021
メタンスルホン酸（１４５μｌ、２．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で４−［（｛２−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、２−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）ニコチンアミドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３５〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、７．８４〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、４．１０〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜３．２０（２Ｈ，ｔ）、２．１７〜２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．９２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５８
【０１５３】
調製１５
Ｎ−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］ニコチンアミド
【０１５４】
【化１９】
2006528659.tif 000022
２−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］−Ｎ−（４−ピペリジニル）ニコチンアミド、トリエチルアミン（６２３μｌ、４．５ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、０℃で塩化アセチル（６０μｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９８：２：０．２〜９１：９：０．９）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−２−［３−（メチルスルファニル）ベンジル］ニコチンアミド（１４７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０〜８．３５（１Ｈ，ｍ）、７．８５〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、６．４５〜６．５５（１Ｈ，ｍ）、４．４８〜４．５６（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４，２６（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｔ）、２．８０〜２．９０（１Ｈ，ｔ）、２．０３〜２．２５（４Ｈ，ｍ＋ｓ）、１．４２〜１．５５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３２２
【０１５５】
調製１７
２−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェノール
【０１５６】
【化２０】
2006528659.tif 000023
０℃で撹拌した２−フルオロ−１−メトキシ−４−（メチルスルファニル）ベンゼン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液を、三臭化ホウ素（１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、２３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した後、室温まで温めた。さらにＢＢｒ３（１Ｍ、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。０℃まで冷却した後、反応混合物を、ジエタノールアミン（１０ｍｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液で注意深くクエンチし、塩化メチレンと２Ｎ  ＨＣｌに振り分け、有機相を分離し、水および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、有機物を真空中で濃縮した。シクロヘキサンから２０％エタノール：シクロヘキサンの溶媒グラジエントで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に表題化合物を単離すると、褐色の油（１．６３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１〜６．９（３Ｈ，ｍ）、５．１（１Ｈ，ｓ）、２．４（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０１５７】
調製１８
２−［（シクロプロピルメチル）スルファニル］フェノール
【０１５８】
【化２１】
2006528659.tif 000024
２−ヒドロキシチオフェノール（２５．６５ｇ、０．２ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を、撹拌した水酸化ナトリウム（８ｇ、０．２ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に１０分以上かけて加えた。室温で２０分間撹拌した後、臭化シクロプロピルメチル（２７．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を５分以上かけて加え、混合物を１５分間加熱還流した。冷却した後、懸濁液を濾過して白色の固体を除去し、濾液を濃縮して褐色の油とし、水性ＨＣｌ（５．６Ｍ、１０ｍｌ）と一緒にジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に振り分けた。エーテル相を取り出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色の油とし、蒸留した。１３２〜１３４℃（１３〜１４ｍｍＨｇ）で沸騰する分画を集めると、淡黄色の油（２２．３９ｇ、０．１２ｍｏｌ）として表題化合物が得られた。
分析。実測値Ｃ、６６．５１；Ｈ、６．７５。Ｃ１０Ｈ１２ＯＳは、Ｃ、６６．６３；Ｈ、６．７１を必要とする。
ＩＲ（皮膜）３３８０ｃｍ−１（ＯＨ）
【０１５９】
調製１９
（２−アミノ−３−ピリジニル）メタノール
【０１６０】
【化２２】
2006528659.tif 000025
乾燥ジエチルエーテル（６５ｍｌ）に溶かした水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を、１５℃未満の温度を維持しながら０．５時間以上かけて２−アミノニコチン酸エチル（６．５３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）スラリーで滴下処理した。得られた不均一混合物を室温で１時間撹拌し、氷中で冷却し、酢酸エチル（注意：滴加）と、次いで水でクエンチした。真空中で溶媒を除去した後、固体を熱アセトンで抽出し、蒸発後に流動性のある油を得た。ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、細かい針状晶として表題化合物（３．７５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０（１Ｈ，ｄｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ）、６．５（１Ｈ，ｄｔ）、５．０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．６（２Ｈ，ｓ）、２．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  １２５。
【０１６１】
調製２０
３−エトキシ−２−ピリジンアミン
【０１６２】
【化２３】
2006528659.tif 000026
エタノール（１５０ｍｌ）に溶かした３−エトキシ−２−ニトロピリジン（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水素化は、４０℃で３時間、水素（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））上、Ｐａｒｒボトル中ＰｔＯ２上で行った。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去すると褐色のゴムが得られ、それを沸騰したペンタンで抽出すると、白色の固体として表題化合物（３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）が得られた。
ｍｐ  ８４℃
【実施例】
【０１６３】
（実施例１）
Ｎ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１６４】
【化２４】
2006528659.tif 000027
カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に加えた。得られた溶液を１５分間撹拌した後、１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−エタノン（５１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を４時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で有機相から除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノールの溶媒グラジエント（容積で９９：１を９８：２まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、回転異性体の混合物である灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（５０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８〜８．３３（１Ｈ，ｍ）、８．０３〜８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．０１（０．５Ｈ，ｄ）、７．９０〜７．９５（０．５Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．１６（１Ｈ，ｄ）、６．９５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．８６（１Ｈ，ｔ）、４．６２〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．８８（１Ｈ，２ｘｍ）、３．５５〜３．６１（１Ｈ，ｔ）、３．４８〜３．５５（１Ｈ，ｔ）、３．３７〜３．４７（１Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．３２〜２．４１（０．５Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．３２（０．５Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．０８（３．５Ｈ，２ｘｓ＋ｍ）、１．８３〜１．９５（０．５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４１２、［Ｍ−Ｈ］＋  ３８８
【０１６５】
（実施例２）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イル）−ニコチンアミド
【０１６６】
【化２５】
2006528659.tif 000028
カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に加えた。得られた溶液を１５分間撹拌した後、１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プロピオノン（５６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を４時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で有機相から除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノールの溶媒グラジエント（容積で９９：１を９８：２まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、回転異性体の混合物である灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１０１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９〜８．３２（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．００（０．５Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．９３（０．５Ｈ，ｄ）、７．２９〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．１８（１Ｈ，ｄ）、６．９６〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８１〜６．８６（１Ｈ，ｔ）、４．６３〜４．７１（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．６１（１Ｈ，ｔ）、３．４４〜３．５３（１．５Ｈ，ｍ）、３．３７〜３．４３（０．５Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．４１（０．５Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２９（２．５Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１２（０．５Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．９５（０．５Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．１１（３Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２６、［Ｍ−Ｈ］＋  ４０２
【０１６７】
（実施例３）
５−フルオロ−Ｎ−（１−イソブチリル−ピロリジン−３−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１６８】
【化２６】
2006528659.tif 000029
カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に加えた。得られた溶液を１５分間撹拌した後、１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（６２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を４時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で有機相から除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノールの溶媒グラジエント（容積で９９：１を９８：２まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、回転異性体の混合物である灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１１０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９〜８．３３（１Ｈ，ｄｄ）、８．０４〜８．０７（１Ｈ，ｔ）、７．９４〜８．００（０．５Ｈ，ｄ）、７．９０〜７．９４（０．５Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．１６（１Ｈ，ｄ）、６．９４〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．８６（１Ｈ，ｔ）、４．６３〜４．７２（１Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．９２（０．５Ｈ，ｍ）、３．７５〜３．８１（０．５Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６１（２Ｈ，ｔ）、３．４３〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．４２（０．５Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．３０（０．５Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１０（０．５Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．９６（０．５Ｈ，ｍ）、１．０６〜１．１２（３Ｈ，ｍ）、０．９８〜１．０６（３Ｈ，２ｘｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１６
【０１６９】
（実施例４）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチリル）−ピロリジン−３−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１７０】
【化２７】
2006528659.tif 000030
カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）懸濁液に加えた。得られた溶液を１５分間撹拌した後、１−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（６７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加えた。反応物を４時間室温で撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で有機相から除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノールの溶媒グラジエント（容積で９９：１を９８：２まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、回転異性体の混合物である灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１０４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０〜８．３３（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２〜８．０５（１Ｈ，ｍ）、７．９６〜８．００（０．５Ｈ，ｄ）、７．９０〜７．９５（０．５Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１６（１Ｈ，ｄ）、６．９５〜６．９９（１Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．８５（１Ｈ，ｔ）、４．６２〜４．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．８７（０．５Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８２（０．５Ｈ，ｍ）、３．５６〜３．６１（２Ｈ，ｔ）、３．３８〜３．５５（２Ｈ，２ｘｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２．４０（０．５Ｈ，ｍ）、２．１９〜２．２９（０．５Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１８（２．５Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．９６（０．５Ｈ，ｍ）、０．８３〜０．９６（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３０
【０１７１】
（実施例５）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド
【０１７２】
【化２８】
2006528659.tif 000031
トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を、４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に加え、反応物を窒素中室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）に振り分けた。有機相を取り出し、水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９５：５：０．５を８５：１５：１．５まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．１１〜７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．０３〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８８〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．７３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２。
元素分析：実測値  Ｃ，５４．１８；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．２６。Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２Ｓ。０．６ｍｏｌ  ＣＨ２Ｃｌ２  計算値  Ｃ，５４．１７；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．１９％。
【０１７３】
（実施例６）
５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１７４】
【化２９】
2006528659.tif 000032
３７％水性ホルムアルデヒド（３３μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）でクエンチし、さらに水（３ｍｌ）で希釈した。有機相を取り出し、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９８：２：０．２を９０：１０：１まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（８５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０６〜８．０８（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８７〜６．９１（１Ｈ，ｄ）、３．８６〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８３（２Ｈ，ｄ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．１８〜２．２７（５Ｈ，ｓ＋ｍ）、１．９３〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９８、［Ｍ−Ｈ］＋  ３７４。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．２７；Ｈ，５．８３；Ｎ，９．９１。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２Ｓ。０．１ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ。０．１５ｍｏｌ  ＣＨ２Ｃｌ２  計算値  Ｃ，５８．９８；Ｈ，５．８２；Ｎ，１０．７７％。
【０１７５】
（実施例７）
５−フルオロ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１７６】
【化３０】
2006528659.tif 000033
アセトアルデヒド（２５μｌ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）でクエンチし、さらに水（３ｍｌ）で希釈した。有機相を取り出し、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９８：２：０．２を９０：１０：１まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（２０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０７〜８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、３．９０〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．４７（５Ｈ，ｓ＋四重線）、２．１７〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．０５〜１．１２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９１、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４１２、［Ｍ−Ｈ］＋  ３８９。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０．４６１２。Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２Ｓ  計算値  ３９０．１６４６。
【０１７７】
（実施例８）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１７８】
【化３１】
2006528659.tif 000034
グリセルアルデヒド二量体（２７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）でクエンチし、さらに水（３ｍｌ）で希釈した。有機相を取り出し、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９８：２：０．２を９０：１０：１まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（８３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０７〜８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．９６〜８．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．２３〜７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９１（１Ｈ，ｄ）、３．８７〜３．９７（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．６６（２Ｈ，ｔ）、２．８７〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．５５（２Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．２４〜２．３２（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．００（２Ｈ，ｄ）、１．７７〜１．８９（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２８、［Ｍ−Ｈ］＋  ４０４。
元素分析：実測値  Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．８２。Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．７ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．１２；Ｎ，１０．０５％。
【０１７９】
（実施例９）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１８０】
【化３２】
2006528659.tif 000035
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を窒素中０℃でジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（８３μｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）と、続いて塩化アセチル（２３μｌ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温まで温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）でクエンチした。水（４ｍｌ）で希釈した後、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を取り出して減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９９：１：０．１を９２：８：０．８まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（８２ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、４．３０〜４．３８（１Ｈ，ｄ）、４．０９〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．８０〜３．８８（１Ｈ，ｄ）、３．２１〜３．３０（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８６〜２．９４（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２６、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８２９、［Ｍ−Ｈ］＋  ４０２。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．４１；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．８４。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．５５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５８．１１；Ｈ，５．６３；Ｎ，１０．１６％。
【０１８１】
（実施例１０）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０１８２】
【化３３】
2006528659.tif 000036
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および３−ピリジンプロピオン酸（７２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加え、Ｎ−メチルモルホリン（７０μｌ、０．６３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９：１：０．１を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のゴムとして５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（３−ピリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（１６７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．２７〜８．３０（１Ｈ，ｄ）、８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．２９〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．３８（１Ｈ，ｄ）、４．０５〜４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．９０（１Ｈ，ｄ）、３．１６〜３．２４（１Ｈ，ｔ）、２．８４〜２．９６（３Ｈ，ｔ＋ｍ）、２．７０〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９１〜１．９９（２Ｈ，ｄ）、１．３０〜１．４３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１７、［Ｍ−Ｈ］＋  ４９３。
元素分析：実測値  Ｃ，６１．９５；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．９１。Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓ。０．５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６２．０１；Ｈ，５．６０；Ｎ，１１．１３％。
【０１８３】
（実施例１１）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
【０１８４】
【化３４】
2006528659.tif 000037
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化プロピオニル（３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）システム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（９０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．３３〜４．４０（１Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．９２（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｔ，溶媒で部分マスク）、２．８６〜２．９７（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３６〜２．４３（２Ｈ，四重線）、１．９３〜２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．０８〜１．１３（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８５７、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１６。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．０３；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．２４。Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．９５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５７．８０；Ｈ，６．０３；Ｎ，９．６３％。
【０１８５】
（実施例１２）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
【０１８６】
【化３５】
2006528659.tif 000038
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化シクロプロパンカルボニル（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロプロピルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（１００ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０７〜８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、４．２０〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．４１（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８８〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．０９（１Ｈ，ｍ）、１．９０〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、０．７７〜０．８６（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８８１、［Ｍ−Ｈ］＋  ４２８。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１５９７。Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４３０．１５９５
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２．１４１４。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２ＳＮａ  計算値  ４５２．１４１４。
【０１８７】
（実施例１３）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
【０１８８】
【化３６】
2006528659.tif 000039
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化イソブチリル（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−イソブチリル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（７３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、４．３３〜４．４０（１Ｈ，ｄ）、４．１２〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９６〜４．０２（１Ｈ，ｄ）、３．２３〜３．３１（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８６〜２．９７（２Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９３〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５９（２Ｈ，ｍ）、１．０４〜１．０９（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３０。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．６４；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．２８。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．６６ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５９．５８；Ｈ，６．２１；Ｎ，９．４７％。
【０１８９】
（実施例１４）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−ブチリル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
【０１９０】
【化３７】
2006528659.tif 000040
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化ブチリル（４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−ブチリル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（１００ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜８．０１（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、４．３１〜４．３９（１Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．８７〜３．９６（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．３２（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８５〜２．９８（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．３４〜２．３９（２Ｈ，ｔ）、１．９３〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔ＋ｍ）、０．９３〜０．９８（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）；ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８８５、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３１。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．７３；Ｈ，６．０９；Ｎ，９．３１。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．２５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６０．６０；Ｈ，６．１３；Ｎ，９．６４％。
【０１９１】
（実施例１５）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロブチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
【０１９２】
【化３８】
2006528659.tif 000041
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化シクロブチルカルボニル（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロブチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（９２ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．０１（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０７〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、４．２９〜４．３６（１Ｈ，ｄ）、４．０９〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｄ）、３．３６〜３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．１２〜３．１９（１Ｈ，ｔ）、２．８６〜２．９７（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．１２〜２．３０（４Ｈ，２ｘｍ）、１．９２〜２．０４（３Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６６、［Ｍ−Ｈ］＋  ４４２。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．７１；Ｈ，５．５０；Ｎ，８．９２。Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５８．９４；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．８７％。
【０１９３】
（実施例１６）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メチルブチリル）−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１９４】
【化３９】
2006528659.tif 000042
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化３−メチル−ブチリル（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−［１−（３−メチルブチリル）−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（９１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．３４〜４．４０（１Ｈ，ｄ）、４．１２〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．８８〜３．９７（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｔ，溶媒で部分マスク）、２．８７〜２．９７（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．２７（２Ｈ，ｄ）、１．９３〜２．０７（３Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、０．９４〜０．９８（６Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６８、［Ｍ−Ｈ］＋  ４４５。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．１９０９。Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４４６．１９０８
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６８．１７２７。Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４６８．１７２７。
【０１９５】
（実施例１７）
Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０１９６】
【化４０】
2006528659.tif 000043
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（２３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９６〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．２３〜４．３０（２Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜３．１５（２Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．２４（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６８、［Ｍ−Ｈ］＋  ４４４。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．９３；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．９８。Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６０．７７；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．２４％。
【０１９７】
（実施例１８）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロペンチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド
【０１９８】
【化４１】
2006528659.tif 000044
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化シクロペンチルカルボニル（５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−（１−シクロペンチルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ニコチンアミド（１０５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９５〜７．９９（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．９１（１Ｈ，ｄ）、４．３０〜４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９４〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３５（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、３．００〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、１．９０〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．９０（８Ｈ，３ｘｍ）、１．０２（２Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８０、［Ｍ−Ｈ］＋  ４５６。
元素分析：実測値  Ｃ，６２．３３；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．８２。Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．２５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６２．３９；Ｈ，６．２２；Ｎ，９．０９％。
【０１９９】
（実施例１９）
酢酸２−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル
【０２００】
【化４２】
2006528659.tif 000045
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて酢酸クロロカルボニルメチルエステル（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０ｍｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として酢酸２−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル（８１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０６〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、４．７５〜４．８４（２Ｈ，四重線，溶媒で部分マスク）、４．２６〜４．３４（１Ｈ，ｄ）、４．１２〜４．１８（１Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．８１（１Ｈ，ｄ）、３．１８〜３．２９（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．９０〜３．００（１Ｈ，ｄ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜２．０９（２Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．６３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８４、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ９４５、［Ｍ−Ｈ］＋  ４６０。
元素分析：実測値  Ｃ，５６．７６；Ｈ，６５．２６；Ｎ，８．６４。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５Ｓ。０．２ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５６．８１；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．０３％。
【０２０１】
（実施例２０）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２０２】
【化４３】
2006528659.tif 000046
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を、窒素中室温でジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）と、続いて塩化１−（３−メチルスルファニル）−プロピオニル（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルアミン（１２０μｌ、０．７５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈し、分離管を介して有機層を取り出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（３−メチルスルファニル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（１０３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．３２〜４．３８（１Ｈ，ｄ）、４．１１〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．８９〜３．９５（１Ｈ，ｄ）、３．２２〜３．３０（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８８〜２．９８（１Ｈ，ｔ）、２．６３〜２．７７（４Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．０９（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８６、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ９４９、［Ｍ−Ｈ］＋  ４６２。
元素分析：実測値  Ｃ，５５．６６；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．５６。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．６６ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５５．５１；Ｈ，５．４６；Ｎ，８．８３％。
【０２０３】
（実施例２１）
Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２０４】
【化４４】
2006528659.tif 000047
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７ｍｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−ジメチルアミノ酢酸（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（９０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．２６〜４．３６（１Ｈ，ｄ）、４．０９〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０１（１Ｈ，ｄ）、３．１８〜３．３２（３Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．９０〜２．９８（１Ｈ，ｔ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．３０（６Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４７、［Ｍ−Ｈ］＋  ４４５。
元素分析：実測値  Ｃ，５５．１４；Ｈ，５．９２；Ｎ，１１．０７。Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓ。０．３３ｍｏｌ  ＣＨ２Ｃｌ２。０．７５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５４．９８；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．４７％。
【０２０５】
（実施例２２）
Ｎ−［１−（２−エトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２０６】
【化４５】
2006528659.tif 000048
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−エトキシ酢酸（４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−［１−（２−エトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（９６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．２７〜４．３６（１Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．２１（３Ｈ，四重線＋ｍ）、３．８１〜３．９１（１Ｈ，ｄ）、３．４９〜３．５８（２Ｈ，四重線）、３．１７〜３．２９（１Ｈ，ｔ）、２．９０〜２．９９（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．０７（２Ｈ，ｔ）、１．４２〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．１７〜１．２２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４７０、［２Ｍ＋Ｈ］＋  ９１７、［Ｍ−Ｈ］＋  ４４６。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．０８。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４Ｓ。０．３３ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．２７％。
【０２０７】
（実施例２３）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２０８】
【化４６】
2006528659.tif 000049
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（８５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．０１（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１１（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．１２〜４．２０（１Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．９０〜４．０２（２Ｈ，ｔ＋ｄ）、３．７４〜３．８５（３Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．３６（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８８〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜２．１６（４Ｈ，ｍ）、１．４０〜１．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８２、［Ｍ−Ｈ］＋  ４５８。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．７３；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．９３。Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４Ｓ  計算値  Ｃ，６０．１２；Ｈ，５．７０；Ｎ，９．１４％。
【０２０９】
（実施例２４）
Ｎ−［１−（２−アセチル−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２１０】
【化４７】
2006528659.tif 000050
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−アセチル−アミノ−酢酸（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−［１−（２−アセチル−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（９６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０９〜８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、４．３０〜４．３８（１Ｈ，ｄ）、４．０６〜４．１９（２Ｈ，ｄ＋ｍ）、３．９７〜４．０２（１Ｈ，ｄ）、３．７９〜３．８７（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．９０〜３．００（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．０７（５Ｈ，ｓ＋ｍ）、１．４２〜１．６３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８３、［Ｍ−Ｈ］＋  ４５９。
元素分析：実測値  Ｃ，５６．６１；Ｈ，５．５７；Ｎ，１１．７０。Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓ。０．３３ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５６．６４；Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．０１％。
【０２１１】
（実施例２５）
Ｎ−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２１２】
【化４８】
2006528659.tif 000051
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で安息香酸（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１０５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．９５〜８．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．４１〜７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、４．４０〜４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１０〜４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．０７〜３．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．８７〜２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．７０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８８、［Ｍ−Ｈ］＋  ４６４。
元素分析：実測値  Ｃ，６３．８３；Ｈ，５．２１；Ｎ，８．８９。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．２５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６３．８８；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．９４％。
【０２１３】
（実施例２６）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２１４】
【化４９】
2006528659.tif 000052
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でピリジン−４−カルボン酸（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（９５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．６０〜８．６３（２Ｈ，ｄ）、８．１０〜８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．４０〜７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．１１〜７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、４．４４〜４．５２（１Ｈ，ｍ）、４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．２１〜３．２０（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、３．１１〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．０５〜２．１２（１Ｈ，ｍ）、１．９２〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．６９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９、［Ｍ−Ｈ］＋  ４６５。
元素分析：実測値  Ｃ，６１．００；Ｈ，５．０７；Ｎ，１１．５６。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ。０．３３ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６１．００；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．８６％。
【０２１５】
（実施例２７）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２１６】
【化５０】
2006528659.tif 000053
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でピリジン−３−カルボン酸（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（９７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．６０〜８．６４（１Ｈ，ｄ）、８．５９（１Ｈ，ｓ）、８．１０〜８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．８５〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．１１〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、４．４１〜４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１５〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１０〜３．４０（２Ｈ，２ｘｂｒｓ，溶媒で部分マスク）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．６９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９、［Ｍ−Ｈ］＋  ４６５。
元素分析：実測値  Ｃ，６１．０８；Ｈ，４．８４；Ｎ，１１．５３。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ。０．２５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６１．２０；Ｈ，５．０３；Ｎ，１１．８９％。
【０２１７】
（実施例２８）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２１８】
【化５１】
2006528659.tif 000054
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でピリジン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（１００ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．５６〜８．５９（１Ｈ，ｄ）、８．０９〜８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．９６〜８．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．９０〜７．９５（１Ｈ，ｔ）、７．５６〜７．５９（１Ｈ，ｄ）、７．４７〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１２（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．５４（１Ｈ，ｄ）、４．１６〜４．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６３〜３．７１（１Ｈ，ｄ）、３．１２〜３．２８（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．０５〜２．１４（１Ｈ，ｄ）、１．９０〜１．９９（１Ｈ，ｄ）、１．５７〜１．７１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４８９、［Ｍ−Ｈ］＋  ４６５。
元素分析：実測値  Ｃ，６１．３３；Ｈ，４．９７；Ｎ，１１．６７。Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓ。０．１５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６１．４３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１１．９４％。
【０２１９】
（実施例２９）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリミジン−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２２０】
【化５２】
2006528659.tif 000055
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でピリミジン−５−カルボン酸（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（ピリミジン−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（４０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝９．２１（１Ｈ，ｓ）、８．８２（２Ｈ，ｓ）、８．１１〜８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．１１〜７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．４１〜４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１６〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１２〜３．４０（２Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．７２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋  ４６６。
【０２２１】
（実施例３０）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２２２】
【化５３】
2006528659.tif 000056
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−メチル−ピリジン−３−カルボン酸（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（１１０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．４５〜８．４８（１Ｈ，ｄ）、８．１０〜８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．９６〜８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．６３〜７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、４．４０〜４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．１２〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．３０（２Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．４４〜２．５０（６Ｈ，２ｘｓ）、２．０４〜２．１４（１Ｈ，ｄ）、１．８８〜１．９６（１Ｈ，ｄ）、１．５９〜１．７１（１Ｈ，ｍ）、１．４６〜１．５８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０３、［Ｍ−Ｈ］＋  ４７９。
元素分析：実測値  Ｃ，６１．５２；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．４５。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓ。０．４ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６１．５０；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．４８％。
【０２２３】
（実施例３１）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２２４】
【化５４】
2006528659.tif 000057
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−メチル−安息香酸（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（１１０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９６〜８．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２０〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１９（２Ｈ，ｍ＋ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９０（１Ｈ，ｄ）、４．４０〜４．６０（１Ｈ，２ｘｍ）、４．１２〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、３．０７〜３．２４（２Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．０３〜２．１３（１Ｈ，ｄ）、１．８３〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．５７（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０２、［Ｍ−Ｈ］＋  ４７８。
元素分析：実測値  Ｃ，６２．９４；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．３４。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ。１ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６２．７６；Ｈ，５．６７；Ｎ，８．４４％。
【０２２５】
（実施例３２）
Ｎ−（１−シクロヘキシルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２２６】
【化５５】
2006528659.tif 000058
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でシクロヘキシルカルボン酸（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−シクロヘキシルカルボニル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（３７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．３１〜４．３９（１Ｈ，ｄ）、４．１０〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９３〜３．９９（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．８４〜２．９６（１Ｈ，ｔ）、２．５９〜２．６６（１Ｈ，ｔ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．０７（１Ｈ，ｄ）、１．９２〜１．９９（１Ｈ，ｄ）、１．６４〜１．８０（５Ｈ，２ｘｄ）、１．１８〜１．５９（７Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４７０。
元素分析：実測値  Ｃ，６３．０４；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．９７。Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，６３．０７；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．８３％。
【０２２７】
（実施例３３）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【０２２８】
【化５６】
2006528659.tif 000059
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−［１−（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド（１００ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．６５〜４．７１（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．３８（１Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．８３〜３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．３６（２Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、２．９２〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．４２〜２．５４（４Ｈ，ｓ＋ｍ）、２．２８〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．１０（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．６２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４９５、［Ｍ−Ｈ］＋  ４７２。
元素分析：実測値  Ｃ，５７．５４；Ｈ，５．５０；Ｎ，１１．４１。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓ。０．４ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５７．５８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１１．６８％。
【０２２９】
（実施例３４）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２３０】
【化５７】
2006528659.tif 000060
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−メタンスルホニル−酢酸（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（８５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１０〜８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、６．９５〜６．９９（１Ｈ，ｄ）、４．３６〜４．４１（１Ｈ，ｄ）、４．１２〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜４．０３（１Ｈ，ｄ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、１．９８〜２．０８（２Ｈ，ｔ）、１．６０〜１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．５８（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０５、［Ｍ−Ｈ］＋  ４８１。
元素分析：実測値  Ｃ，５２．１５；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．５６。Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５Ｓ２  計算値  Ｃ，５２．３８；Ｈ，５．０２；Ｎ，８．７３％。
【０２３１】
（実施例３５）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２３２】
【化５８】
2006528659.tif 000061
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６７μｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で２−ヒドロキシ−酢酸（３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）溶液に加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した。疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１１３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．０９（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８〜７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．０９〜７．１３（１Ｈ，ｄ）、７．０３〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８９（１Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．３９（１Ｈ，ｄ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、４．１０〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．７５（１Ｈ，ｄ）、３．１７〜３．２２（１Ｈ，ｔ）、２．９２〜３．０１（１Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．６０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４２、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１８。
元素分析：実測値  Ｃ，５４．８７；Ｈ，５．１１；Ｎ，９．１８。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ。０．３３ｍｏｌ  ＣＨ２Ｃｌ２  計算値  Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．２０；Ｎ，９．３８％。
【０２３３】
（実施例３６）
Ｎ−［１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２３４】
【化５９】
2006528659.tif 000062
４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸（７７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に加えた。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した後、疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサンの溶媒グラジエント（容積で１５：８５を８０：２０まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の泡としてＮ−［１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（６５ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０１（１Ｈ，ｄｄ）、７．２９〜７．３６（１Ｈ，ｔ）、７．１１〜７．１７（２Ｈ，ｓ＋ｄ）、７．０３〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、６．８４〜６．９１（３Ｈ，ｍ）、４．１４〜４．２２（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．２１（２Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３８、［Ｍ−Ｈ］＋  ５１４。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．１１３６。Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＦＮ３Ｏ４Ｓ  計算値  ５１６．１１５５
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３８．０９５２。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｏ４ＳＮａ  計算値  ５３８．０９７４。
【０２３５】
（実施例３７）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２３６】
【化６０】
2006528659.tif 000063
２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸（６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に加えた。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した後、疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサンの溶媒グラジエント（容積で１５：８５を８０：２０まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の泡として５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（５０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１０〜８．１２（１Ｈ，ｄ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｄｄ）、７．２６〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０４〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８６〜６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．６８〜６．９２（１Ｈ，ｄ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、４．０３〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．２０（２Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、１．９４〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１８、［Ｍ−Ｈ］＋  ４９４。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９６．１６８５。Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ３Ｏ４Ｓ  計算値  ４９６．１７０１
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５１８．１５０４。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４ＳＮａ  計算値  ５１８．１５２０。
【０２３７】
（実施例３８）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２３８】
【化６１】
2006528659.tif 000064
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に加えた。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した後、疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサンの溶媒グラジエント（容積で１５：８５を８０：２０まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の泡として５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（８４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１０〜８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｄｄ）、７．２９〜７．３５（２Ｈ，ｔ）、７．０８〜７．１３（１Ｈ，ｔ）、７．０４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９１（１Ｈ，ｄ）、６．４４〜６．４８（１Ｈ，ｄ）、６．３８〜６．４０（１Ｈ，ｄ）、４．００〜４．２０（２Ｈ，ｂｒｓ＋ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．１２〜３．２１（２Ｈ，ｔ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、１．９７〜２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．５６〜１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．２６〜１．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５３４、［Ｍ−Ｈ］＋  ５１０。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１２．１６３４。Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ３Ｏ５Ｓ  計算値  ５１２．１６５０。
【０２３９】
（実施例３９）
５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２４０】
【化６２】
2006528659.tif 000065
２−ヒドロキシ−安息香酸（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、窒素中室温で５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に加えた。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１ｍｌ）でクエンチし、水（３ｍｌ）で希釈した後、疎水性分離カートリッジを介して有機相を集め、減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサンの溶媒グラジエント（容積で１５：８５を８０：２０まで変化させる）で溶出するバイオタージシステム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の泡として５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（７２ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．１０〜８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．０１（１Ｈ，ｄｄ）、７．３０〜７．３５（１Ｈ，ｔ）、７．２２〜７．２７（１Ｈ，ｔ）、７．１１〜７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｓ）、６．８２〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、４．１３〜４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．２２（２Ｈ，ｔ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、１．９５〜２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４８０。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８２．１５２９。Ｃ２５Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４Ｓ  計算値  ４８２．１５４５
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ５０４．１３４９。Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４ＳＮａ  計算値  ５０４．１３６４。
【０２４１】
（実施例４０）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−エチルスルファニル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２４２】
【化６３】
2006528659.tif 000066
４−エチルスルファニル−フェノール（７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン：Ｎ−メチルピロリジン（４：１、２ｍｌ）溶液に加えた。次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃まで加熱し、窒素中この温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、アーボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）に通して濾過し、濾液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。混合物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９９．５：０．５：０．０５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶かし、水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、灰色がかった白色の泡としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−４−エチルスルファニル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（５１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１〜８．３８（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３〜８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．４３（２Ｈ，ｄ）、７．００〜７．０９（２Ｈ，ｄ）、４．３９〜４．４８（１Ｈ，ｄ）、４．１９〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．７９（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．２９（１Ｈ，ｔ）、２．８３〜２．９９（３Ｈ，四重線＋ｔ）、２．００〜２．２０（５Ｈ，ｍ＋ｓ）、１．３９〜１．５３（２Ｈ，ｍ）、１．３３〜１．３９（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１７。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．０６；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．５７。Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．１ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．７５；Ｎ，９．８２％。
【０２４３】
（実施例４１）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２４４】
【化６４】
2006528659.tif 000067
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−フェノール（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルート（ｃｈｅｍｅｌｕｔｅ）カートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（２７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１〜８．３６（１Ｈ，ｄｄ）、８．０１〜８．０３（１Ｈ，ｄ）、７．８０〜７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．３０〜７．３４（２Ｈ，ｄ）、７．０２〜７．０６（２Ｈ，ｄ）、４．３７〜４．４４（１Ｈ，ｄ）、４．１８〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｄ）、３．１９〜３．２８（１Ｈ，ｔ）、２．８３〜２．９５（１Ｈ，ｔ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１７（５Ｈ，２ｘｍ＋ｓ）、１．３９〜１．５０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２６、［Ｍ−Ｈ］＋  ４０２。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．１４４６。Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４０４．１４３９
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２６．１２６５。Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ２Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４２６．１２５８。
【０２４５】
（実施例４２）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−３−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２４６】
【化６５】
2006528659.tif 000068
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−３−メチル−フェノール（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−３−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（３４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２９〜８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２〜８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．８３〜７．８９（１Ｈ，ｄ）、７．２１〜７．２４（１Ｈ，ｄ）、６．９２〜６．９６（２Ｈ，ｄ＋ｓ）、４．３７〜４．４４（１Ｈ，ｄ）、４．１９〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．７８（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．２８（１Ｈ，ｔ）、２．８４〜２．９３（１Ｈ，ｔ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１７（５Ｈ，２ｘｍ＋ｓ）、１．４０〜１．５０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１６。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１６０３  Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４１８．１５９５。
【０２４７】
（実施例４３）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−４−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２４８】
【化６６】
2006528659.tif 000069
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−４−クロロ−フェノール（ＵＳ４００５１４８）（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−４−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（２１ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１〜８．３６（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２〜８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．６９〜７．７４（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．４０（１Ｈ，ｄ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、６．７９〜６．８３（１Ｈ，ｄ）、４．４２〜４．４９（１Ｈ，ｄ）、４．１８〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．８１（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．２８（１Ｈ，ｔ）、２．８２〜２．９０（１Ｈ，ｔ）、２．４４（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１９（５Ｈ，ｄ＋ｓ）、１．３９〜１．５１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６０，４６２、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３６，４３８。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１０５５。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４３８．１０４９
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６０．０８６８。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４６０．０８６８。
【０２４９】
（実施例４４）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２５０】
【化６７】
2006528659.tif 000070
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−４−クロロ−フェノール（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−３−クロロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（４．６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３１〜８．３６（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３〜８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．６７〜７．７４（１Ｈ，ｄ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．０２〜７．０５（１Ｈ，ｄｄ）、４．４０〜４．４９（１Ｈ，ｄ）、４．１８〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．２８（１Ｈ，ｔ）、２．８２〜２．９３（１Ｈ，ｔ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１９（５Ｈ，ｍ＋ｓ）、１．３９〜１．５３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６０、４６２、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３６、４３８。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１０５６。Ｃ２０Ｈ２２Ｃ１ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４３８．１０４９
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６０．０８７４。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４６０．０８６８。
【０２５１】
（実施例４５）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２５２】
【化６８】
2006528659.tif 000071
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−３，５−ジメチル−フェノール（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−３，５−ジメチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（２４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８〜８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０３〜８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．７７〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｓ）、４．３７〜４．４６（１Ｈ，ｄ）、４．１７〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．７９（１Ｈ，ｄ）、３．１８〜３．２８（１Ｈ，ｔ）、２．８１〜２．９３（１Ｈ，ｔ）、２．５８（６Ｈ，ｓ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１９（５Ｈ，２ｘｍ＋ｓ）、１．３８〜１．５０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３０。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１７５７。Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４３２．１７５２
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４．１５８０。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４５４．１５７１。
【０２５３】
（実施例４６）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２５４】
【化６９】
2006528659.tif 000072
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（３４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２８〜８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２〜８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．８０〜７．９４（１Ｈ，ｄ）、７．２２〜７．２６（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．８３〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、４．３８〜４．４８（１Ｈ，ｄ）、４．１８〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．８０（１Ｈ，ｄ）、３．３８〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．１９〜３．３７（３Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．９７（１Ｈ，ｔ）、１．９０〜２．２０（５Ｈ，ｍ＋ｓ）、１．３９〜１．５５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３８、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１４。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１４４５。Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４１６．１４３９
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３８．１２６９。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４３８．１２５８。
【０２５５】
（実施例４７）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサチイン−７−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２５６】
【化７０】
2006528659.tif 000073
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサチイン−７−オール（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサチイン−７−イルオキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（３３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０〜８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０４〜８．０６（１Ｈ，ｄ）、７．７８〜７．８７（１Ｈ，ｄ）、７．０５〜７．０９（１Ｈ，ｄ）、６．６２〜６．６６（２Ｈ，ｓ＋ｄ）、４．３６〜４．４７（３Ｈ，２ｘｍ）、４．１８〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７２〜３．７９（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．３０（１Ｈ，ｔ）、３．１２〜３．１７（２Ｈ，ｍ）、２．８６〜２．９８（１Ｈ，ｔ）、１．９９〜２．１７（５Ｈ，２ｘｍ＋ｓ）、１．３９〜１．５３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３０。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１３９８。Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４Ｓ  計算値  ４３２．１３８８
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５４．１２１５。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４ＳＮａ  計算値  ４５４．１２０７。
【０２５７】
（実施例４８）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２５８】
【化７１】
2006528659.tif 000074
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−メチルスルファニル−２−フルオロ−フェノール（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−メチルスルファニル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（１２ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３０〜８．３５（１Ｈ，ｄｄ）、８．００〜８．０２（１Ｈ，ｄ）、７．７３〜７．７９（１Ｈ，ｄ）、７．２２〜７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．０８〜７．１３（２Ｈ，ｍ）、４．３８〜４．４７（１Ｈ，ｄ）、４．２０〜４．３０（１Ｈ，ｍ）、３．７４〜３．８０（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．２９（１Ｈ，ｔ）、２．８７〜２．９７（１Ｈ，ｔ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１９（５Ｈ，２ｘｍ＋ｓ）、１．４１〜１．５５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４４、［Ｍ−Ｈ］＋  ４２０。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．１３５０。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４２２．１３４５
実測値［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４４．１１７２。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３ＳＮａ  計算値  ４４４．１１６４。
【０２５９】
（実施例４９）
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−４−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド
【０２６０】
【化７２】
2006528659.tif 000075
Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−５−フルオロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−４−メチル−フェノール（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に懸濁し、反応物を５５℃まで加熱し、窒素中この温度で１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）でクエンチし、混合物をケムエルートカートリッジに通し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄することにより有機相を集めた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ上で除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣにより精製すると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−４−メチル−フェノキシ）−５−フルオロ−ニコチンアミド（２４ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３２〜８．３６（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２〜８．０４（１Ｈ，ｄ）、７．８３〜７．８９（１Ｈ，ｄ）、７．１７〜７．２１（１Ｈ，ｄ）、６．８７〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、６．７７〜６．８１（１Ｈ，ｄｄ）、４．３９〜４．４７（１Ｈ，ｄ）、４．１９〜４．２９（１Ｈ，ｍ）、３．７３〜３．８０（１Ｈ，ｄ）、３．２０〜３．２８（１Ｈ，ｔ）、２．８４〜２．９４（１Ｈ，ｔ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１８（５Ｈ，ｓ＋ｍ）、１．３９〜１．５３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４４０、［Ｍ−Ｈ］＋  ４１６。
ＨＲＭＳ：実測値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１５９３。Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  ４１８．１５９５。
【０２６１】
（実施例５０）
５−フルオロ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２６２】
【化７３】
2006528659.tif 000076
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１０７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を、窒素中−７８℃でジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（８３μｌ、０．５３８ｍｍｏｌ）と、続いて塩化メタンスルホニル（３５μｌ、０．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間室温まで温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）でクエンチした。水（４ｍｌ）で希釈した後、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を取り出し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン（容積で４０：６０を９０：１０まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の泡として５−フルオロ−Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（９９ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０８〜８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．９７〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３３（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．０３（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８９（１Ｈ，ｄ）、３．９８〜４．０６（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．９３〜３．００（２Ｈ，ｔ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１．７３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４６２、［Ｍ−Ｈ］＋  ４３８。
元素分析：実測値  Ｃ，５０．９１；Ｈ，４．９６；Ｎ，８．９９。Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ２。０．６ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５０．６８；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．３３％。
【０２６３】
（実施例５１）
Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２６４】
【化７４】
2006528659.tif 000077
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）懸濁液に加えた。これを、窒素中室温で１５分間撹拌し、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加えた。反応物を窒素中室温で７２時間撹拌し、混合物を水（１ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。次いで、混合物を相分離カートリッジに通し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：シクロヘキサン（容積で１：２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、結晶性の白色固体としてＮ−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（５３ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．８２（１Ｈ，ｓ）、８．４０〜８．４４（１Ｈ，ｄｄ）、８．１３〜８．１６（１Ｈ，ｄ）、７．４６〜７．４７（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．１８〜７．２２（１Ｈ，ｄ）、７．０５〜７．０８（１Ｈ，ｔ）、６．９１〜６．９６（１Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｓ）、４．０２〜４．１０（２Ｈ，四重線）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、１．３４〜１．４０（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９５、［Ｍ−Ｈ］＋  ３７１。
【０２６５】
（実施例５２）
５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２６６】
【化７５】
2006528659.tif 000078
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（８３ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（８００μｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に振り分けた。有機相を取り出し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９５：５：０．５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（８７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．４２〜１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．１３〜１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３８〜８．４２（１Ｈ，ｍ）、８．２７〜８．３１（１Ｈ，ｍ）、８．１２〜８．１６（１Ｈ，ｍ）、７．３３〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．１０〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、６．９５〜７．００（１Ｈ，ｄ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９４、［Ｍ−Ｈ］＋  ３７０。
元素分析：実測値  Ｃ，５７．６２；Ｈ，３．７０；Ｎ，１１．１１。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．２５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，５７．５１；Ｈ，３．８８；Ｎ，１１．１８％。
【０２６７】
（実施例５３）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ニコチンアミド
【０２６８】
【化７６】
2006528659.tif 000079
４−アミノピリジン（１２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５５μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（３５５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に振り分けた。有機相を取り出し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９７．５：２．５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ニコチンアミド（８７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．８４〜９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．５４〜８．６０（２Ｈ，ｍ）、８．４０〜８．４６（１Ｈ，ｄｄ）、８．１３〜８．１６（１Ｈ，ｄ）、７．５８〜７．６３（２Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．２０〜７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜７．００（１Ｈ，ｄ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８、［Ｍ−Ｈ］＋  ３５４。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．５６；Ｈ，３．９１；Ｎ，１１．６９。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，６０．８３；Ｈ，３．９７；Ｎ，１１．８２％。
【０２６９】
（実施例５４）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−ニコチンアミド
【０２７０】
【化７７】
2006528659.tif 000080
２−アミノピリジン（１２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５５μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（３５５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に振り分けた。有機相を取り出し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９７．５：２．５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ニコチンアミド（８９ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．２０〜１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．３８〜８．４６（２Ｈ，ｄｍ）、８．３１〜８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．１３〜８．１５（１Ｈ，ｄ）、７．７５〜７．８０（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．１７〜７．２１（１Ｈ，ｄ）、７．０６〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９８〜７．０２（１Ｈ，ｄｄ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ７３３、［Ｍ−Ｈ］＋  ３５４。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．３４；Ｈ，３．９６；Ｎ，１１．５９。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，６０．８３；Ｈ，３．９７；Ｎ，１１．８３％。
【０２７１】
（実施例５５）
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ニコチンアミド
【０２７２】
【化７８】
2006528659.tif 000081
３−アミノピリジン（１２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５５μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（３５５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に振り分けた。有機相を取り出し、１０％アンモニア水溶液（２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９７．５：２．５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、白色の固体として５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−Ｎ−ピリジン−３−イル−ニコチンアミド（１９７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．７７〜９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６１〜８．７４（１Ｈ，ｄ）、８．３９〜８．４９（２Ｈ，ｄｄ）、８．２６〜８．３２（１Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、７．３８〜７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．２９〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．０２（１Ｈ，ｄ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３７８、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ７３３、［Ｍ−Ｈ］＋  ３５４。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．３３；Ｈ，３．８９；Ｎ，１１．６６。Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３Ｓ。０．１５ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６０．３８；Ｈ，４．０３；Ｎ，１１．７３％。
【０２７３】
（実施例５６）
５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル−）２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２７４】
【化７９】
2006528659.tif 000082
２−アミノ−４−ヒドロキシピリミジン（１４２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５５μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（３５５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に振り分けた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水（容積で９７．５：２．５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル−）２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３８〜８．４１（１Ｈ，ｄｄ）、８．０９〜８．１１（１Ｈ，ｄ）、７．７２〜７．７７（１Ｈ，ｄ）、７．３６〜７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．２３〜７．２６（２Ｈ，ｍ，溶媒で部分マスク）、７．１９〜７．２２（１Ｈ，ｄｄ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、６．９４〜６．９８（１Ｈ，ｄｄ）、６．１９〜６．２３（１Ｈ，ｄ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９５、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ７６７、［Ｍ−Ｈ］＋  ３７１。
【０２７５】
（実施例５７）
５−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２７６】
【化８０】
2006528659.tif 000083
５−アミノ−２−メトキシピリジン（８９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で１００：０：０を９８：２：０、次いで９７．５：２．５：０．２５まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１３９ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．４７（１Ｈ，ｓ）、８．４６〜８．５１（１Ｈ，ｄ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．９４〜７．９６（１Ｈ，ｄ）、７．８３〜７．８８（１Ｈ，ｄｄ）、７．２０〜７．２６（１Ｈ，ｔ）、７．０４〜７．０８（１Ｈ，ｄ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、６．８０〜６．８４（１Ｈ，ｄ）、６．６０〜６．６５（１Ｈ，ｄ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ７９３、［Ｍ−Ｈ］＋  ３８４。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．７６；Ｈ，４．１４；Ｎ，１０．７７。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，５９．２１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１０．９０％。
【０２７７】
（実施例５８）
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２７８】
【化８１】
2006528659.tif 000084
３−アミノ−２−メトキシピリジン（８９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９７．５：２．５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（９２ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．５７（１Ｈ，ｓ）、８．７４〜８．８０（１Ｈ，ｄ）、８．４０〜８．４４（１Ｈ，ｄｄ）、８．１２〜８．１４（１Ｈ，ｄ）、７．８８〜７．９２（１Ｈ，ｄ）、７．３７〜７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．１８〜７．２２（１Ｈ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、７．０１〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ７９３、［Ｍ−Ｈ］＋  ３８４。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．０４；Ｈ，４．１６；Ｎ，１０．９３。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，５９．２１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１０．９０％。
【０２７９】
（実施例５９）
５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２８０】
【化８２】
2006528659.tif 000085
２−ヒドロキシメチル−３−アミノピリジン（８９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９７．５：２．５：０．２５を９５：５：０．５まで変化させる）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、灰色がかった白色の固体として５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（１２７ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１４〜８．１６（１Ｈ，ｄ）、８．０６〜８，０８（１Ｈ，ｄｄ）、８．０２〜８．０４（１Ｈ，ｄｄ）、７．５０〜７．５４（１Ｈ，ｄ）、７．２８〜７．３２（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．１４（１Ｈ，ｄ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、６．８４〜６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．４６〜６．５０（１Ｈ，ｄ）、５．３３（２Ｈ，ｓ）、４．８９（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４０８、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ７９３、［Ｍ−Ｈ］＋  ３８４。
元素分析：実測値  Ｃ，５８．８３；Ｈ，４．１６；Ｎ，１０．７３。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，５９．２１；Ｈ，４．１９；Ｎ，１０．９０％。
【０２８１】
（実施例６０）
Ｎ−（３−エトキシ−ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２８２】
【化８３】
2006528659.tif 000086
３−エトキシ−２−アミノピリジン（９９ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００μｌ、２．１４ｍｍｏｌ）を、窒素中室温でジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶かし、５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（２００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０６ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：濃アンモニア水の溶媒グラジエント（容積で９７．５：２．５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジイソプロピルエーテル（５ｍｌ）から結晶化させると、灰色がかった白色の固体としてＮ−（３−エトキシ−ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド（３８ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４６〜８．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．１４〜８．１８（１Ｈ，ｄ）、８．１０〜８．１３（１Ｈ，ｄ）、７．３５〜７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．１７〜７．２１（１Ｈ，ｄ）、７．０８〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９４〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、３．９５〜４．０１（２Ｈ，四重線）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、１．０３〜１．１１（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００、［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４２２、［２Ｍ＋Ｎａ］＋  ８２１、［Ｍ−Ｈ］＋  ３９８。
元素分析：実測値  Ｃ，５９．９０；Ｈ，４．５０；Ｎ，１０．４４。Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，６０．１４；Ｈ，４．５４；Ｎ，１０．５２％。
【０２８３】
（実施例６１）
Ｎ−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２８４】
【化８４】
2006528659.tif 000087
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２２５μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）と、続いて３−アミノ−２−メチル−ピリジン（６１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素中室温で４８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）に振り分け、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残った褐色の油を、溶出液としてペンタン：酢酸エチル（７０：３０）を用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（９６ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．６３〜８．６５（１Ｈ，ｄ）、８．４５〜８．４７（１Ｈ，ｄｄ）、８．３０〜８．３１（１Ｈ，ｄ）、８．１３〜８．１４（１Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．４２（１Ｈ，ｔ）、７．１９〜７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、６．９５〜６．９７（１Ｈ，ｄ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７０および［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９２。
元素分析：実測値  Ｃ，６０．７０；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．９１。Ｃ１９Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２Ｓ。０．３ｍｏｌ  Ｈ２Ｏ  計算値  Ｃ，６０．８８；Ｈ，４．４６；Ｎ，１１．２１％。
【０２８５】
（実施例６２）
５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチンアミド
【０２８６】
【化８５】
2006528659.tif 000088
５−フルオロ−２−（３−メチルスルファニル−フェノキシ）−ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（２２５μｌ、１．６１ｍｍｏｌ）と、続いて３−アミノ−２−ヒドロキシ−ピリミジン（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素中室温で４８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）に振り分け、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出液としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物（８０ｍｇ）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｄ）、８．２７〜８．３０（１Ｈ，ｄｄ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．３５〜７．３９（１Ｈ，ｔ）、７．２１（１Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．０４〜７．０７（１Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。注意：ＤＭＳＯピークに隠れて不明ピークありδ＝３．５２（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９５および［Ｍ−Ｈ］＋  ３７１。
元素分析：実測値  Ｃ，５４．７６；Ｈ，３．５３；Ｎ，１４．８１。Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ３Ｓ  計算値  Ｃ，５４．８３；Ｈ，３．５２；Ｎ，１５．０５％。
【０２８７】
ニコチンアミド誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
式（１）のニコチンアミド誘導体のＰＤＥ４阻害活性は、化合物がＰＤＥ４によるｃＡＭＰのＡＭＰへの加水分解を阻害する能力によって決定される（参考文献１も参照）。トリチウム標識したｃＡＭＰをＰＤＥ４と共にインキュベートする。インキュベーション後、生成された放射性標識ＡＭＰは、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズと結合することができる。続いて、これらのＳＰＡビーズは、シンチレーションカウンティングによって定量することができる光を生じる。ＰＤＥ４阻害剤の添加は、ｃＡＭＰからのＡＭＰの形成を妨げ、カウントは減少する。ＰＤＥ４阻害剤のＩＣ５０は、ＰＤＥ４のみ（阻害剤なし）の対照ウエルと比べてカウントの５０％低下をもたらす化合物の濃度と定義することができる。
【０２８８】
式（１）のニコチンアミド誘導体の抗炎症特性は、ヒト末梢血単核細胞からのＴＮＦα放出を阻害するそれらの能力によって立証される（参考文献２も参照）。静脈血を健康な志願者から集め、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｆｉｃｏｌｌ）クッションによる遠心分離によって単核細胞を精製する。これらの細胞からのＴＮＦα産生は、リポ多糖の添加によって刺激される。ＬＰＳの存在下で１８時間インキュベーションした後、細胞上清を取り出し、上清中のＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡにより決定する。ＰＤＥ４阻害剤の添加は、産生されるＴＮＦαの量を減少させる。ＬＰＳ刺激の対照ウエルと比べてＴＮＦα産生５０％阻害を与える化合物の濃度に等しいＩＣ５０を決定する。
【０２８９】
すべてのサンプルは、上述のアッセイにおいて試験し、３００ｎＭ未満のＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）を有することが判明した。試験された化合物の大部分について、１００ｎＭ未満のＩＣ５０（ＴＮＦαスクリーン）を有することが判明した。
【０２９０】
実施例１〜４７、および５６〜６９の化合物はすべて、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂおよび／またはＰＤＥ４Ｄに対して３μＭ以下のＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０２９１】
参考文献
１．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＪＷ、Ｔｅｒａｓｋｉ  ＷＬ、Ｅｐｓｔｅｉｎ  ＰＭ、Ｓｔｒａｄａ  ＳＪ．、「Ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｅｎｚｙｍｅ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｂｒｏｏｋｅｒ  Ｇ、Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ  Ｐ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＧＡ編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７９、１０、ｐ．６９〜９２。
２．Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  Ｔ、Ｋｕｒｉｔａ  Ｃ、Ｎａｇａｏ  Ｔ、Ｕｓａｍｉ  Ｅ、Ｎａｋａｏ  Ｔ、Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｓ、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  Ｊ、Ｙａｍａｚａｋｉ  Ｆ、Ｔａｎａｋａ  Ｈ、Ｎａｇａｉ  Ｈ．、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃＡＭＰ−ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌｓ」、Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、２９（４）、ｐ．６３
【国際調査報告】
2006528659.tif 000093
2006528659.tif 000094
2006528659.tif 000095
2006528659.tif 000096