(57)【要約】【課題】【解決手段】表面、特に医療装置の表面、を薬剤にて被覆する方法は、薬剤被覆を表面に堆積させるステップと、分子の可動性を増し得るようにエネルギを薬剤被覆に付与するステップと、薬剤の質を劣化させることなく被覆が冷却して順応性被覆を形成するのを許容するステップとを含む。薬剤を表面、特に医療装置の表面、に堆積させるシステムは、薬剤を表面に堆積させる手段と、分子の可動性を増し且つマイクロクラックを解消し得るよう薬剤を一時的に加熱する手段とを含む。
2006517111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤を表面、特に医療装置の表面、に堆積させるシステムであって、
薬剤を表面に堆積させる手段と、
分子の可動性を増し且つマイクロクラックを解消すべく薬剤を一時的に加熱する手段と、を含むシステム。
【請求項２】
更に、加熱後、表面上に順応性の薬剤被覆を形成し得るよう薬剤を冷却する手段を含む請求項１のシステム。
【請求項３】
前記医療装置が医療リードの電極を有する請求項１のシステム。
【請求項４】
前記加熱手段が、前記マイクロクラックを解消する固相の相変化を生じさせる手段を有し、固相の相変化を生じさせる前記手段が、特に、欠陥密度の低い順応性被覆を形成し得るよう薬剤の結晶状構造を熱により再組織化する手段を含む請求項１のシステム。
【請求項５】
請求項１ないし４の何れか１つのシステムであって、
制御された量の薬剤溶液を表面に分与する手段と、
乾燥した結晶状被覆を形成し得るよう溶媒を蒸発させる手段と、
被覆を加熱する手段と、
薬剤の熱的性質と相関するように加熱温度を設定する手段と、を含むシステム。
【請求項６】
前記加熱温度を制御する前記手段が固相の相変化を生じさせる温度から薬剤の質劣化点以下の温度までの範囲を設定する手段を有する請求項５のシステム。
【請求項７】
薬剤を表面、特に医療装置の表面、に堆積させる方法であって、
薬剤被覆を表面に堆積させるステップと、
分子の可動性を増し得るようにエネルギを薬剤被覆に付与するステップと、
被覆が冷却し、薬剤の質を劣化させずに順応性被覆を形成することを許容するステップとを含む方法。
【請求項８】
前記薬剤被覆を表面に堆積させるステップが、制御された量の薬剤溶液を表面に分与するステップと、溶媒を蒸発させ乾燥した結晶状被覆を形成するステップとを含む請求項７の方法。
【請求項９】
薬剤の結晶状構造の熱により誘導された再組織化が順応性被覆を形成し得るよう実施される請求項７の方法。
【請求項１０】
付与されたエネルギが、熱、高周波数エネルギ及びマイクロ波エネルギの１つを含む請求項７の方法。
【請求項１１】
前記エネルギが、医療装置が形成される材料に依存して選ばれる請求項７又は１０の方法。
【請求項１２】
前記薬剤が、ステロイド溶液、薬剤懸濁液又は純粋な粉体形態の１つである請求項７の方法。
【請求項１３】
前記薬剤を堆積させるステップが、固相の遷移点に等しく又はそれ以上であるが、質劣化よりは低い温度まで加熱するステップを含み、前記加熱が、効果的なマイクロクラックの癒合を許容し、且つ薬剤の質を劣化させずに欠陥が減少するのを許容する分子の可動性を増し得るように実施される請求項７又は８の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤を表面に、特に、医療装置の表面に堆積（deposit）させるシステム及び表面を薬剤にて被覆する方法に関する。特に、本発明は、植込み型医療装置、より具体的には医療電極、ステント又はその他の植込み型装置のような医療装置、を薬理学剤（pharmaceutical agent）又は薬剤（drug）にて被覆する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
励起可能な身体組織を電気的に刺激することは、各種の病理状態を治療する方法として使用されている。かかる刺激は、全体として、１つ又はより多くの刺激リードを使用して励起可能な組織と電気パルス発生器とを電気的に接触させることを伴う。各種のリードシステム及びこれらのリードシステムを励起可能な身体の外部組織、特に、心臓と接触して植え込む各種の技術が開発されている。
【０００３】
心臓ペーシング、感知、カルジオバーション及び（又は）除細動を実現するため、心臓外リード、心臓内リード、心臓冠状静脈洞リードを含む、各種型式の心臓リードが開発されている。例えば、経静脈心臓内リードは、ペースメーカ又は植込み型カルジオバータ除細動器のような電気パルス発生器と患者の心臓との間にてリードを静脈系内に配置することにより電気的接触を確立する。具体的には、Ｘ線透視法の助けを受けて経心臓内リードを静脈を通じて心臓内に進め、心臓にてリードは、心室のような心室の肉柱により心内膜と接触する状態に保持することができる。電気パルス発生器の安全性、効率及び寿命は、パルス発生器と共に使用される関係した心臓リードの性能に一部、依存する。
【０００４】
例えば、リード及び電極の各種性質の結果、特徴的インピーダンス及び刺激閾値となるであろう。刺激閾値は、心臓組織を脱分極する、即ち「捕捉する」とき刺激パルスにて必要とされるエネルギである。刺激パルスを供給するとき、パルス発生器の電池から吸引される電流を最小にするため、比較的高インピーダンス及び低閾値であることが必要とされる。電池が一度びその有効寿命の終了時に達したならば、パルス発生器を交換するため、外科的方法が必要とされるから、パルス発生器の電池の有効寿命を最大にすることは重要である。
【０００５】
特にリードを植え込んだ後の最初の数週間にて刺激閾値に影響を与える可能性のある１つの因子は、異物としてのリードに対する身体の自然の免疫学的応答である。リードの存在は、マクロファージを活性化し、このマクロファージ自体がリード及び任意の電極に取り付いて有核の巨細胞を形成する。一方、これらの細胞は、異物を溶解させようとして過酸化水素及び各種の酵素のような色々な物質を浸出する。かかる物質は、異物を溶解させることを目的とするが、周囲の組織を傷付けることにもなる。周囲の組織が心筋であるならば、これらの物質は壊死を生じさせる。
【０００６】
一方、これらの壊死領域は、電極−組織の境界面の電気的特徴を損なう。その結果、ペーシング閾値は増大する。組織の顕微鏡組織が死んだ後でさえ、炎症性応答は続き、植え込んだ後、約７日にて、多有核の巨細胞により線維芽細胞はコラーゲンを植え付け始め、壊死性心筋に置換する。最終的に、植え込んだ後３週間程度にて、リード及びその電極は、線維症組織の厚い層により包被される。典型的に炎症性応答はこの時点にて終了する。しかし、リード及びその電極の線維症包被は残る。線維症組織は、励起可能な組織ではないから、電極−組織の境界面の劣化した電気的性質のため、刺激閾値の増大は継続する可能性がある。
【０００７】
米国特許第４，５０６，６８０号、米国特許第４，５７７，６４２号及び米国特許第４，６０６，１１８号に開示されたステロイド溶出性の多孔質ペーシング電極の発明によって低閾値電極技術の開発において顕著な技術的革新が為された。ステロイドは、マクロファージの活性化を阻止することにより炎症性応答を阻止すると考えられる。これらステロイドは、多有核の巨細胞を形成しないから、その後に対象物を溶解し、また、周囲組織をも破壊する物質が解放されることが阻止される。このように、炎症性応答による組織の壊死及び線維症包被部の形成は最小限となる。これら反応の各々を最小にすることは、電極−組織の境界面の電気的特徴の随伴的劣化をも最小にする。
【０００８】
米国特許第４，５０６，６８０号に開示された電極は、炭素及びセラミック組成物が記載されているが、多孔質の焼結白金又はチタンにて製造される。電極内にて、デクサメタゾーンリン酸塩（dexamethasone phosphate）のナトリウム塩又は別の糖質副腎皮質ステロイドの水溶性形態のものを含浸させたシリコーンゴムプラグが室内に配置されている。シリコーンゴムプラグは、多孔質の焼結金属電極内の組織内隙間を通じて解放されたステロイドが組織内に達し、電極自体に隣接する組織の炎症、被刺激性及びその後の過剰な線維形成を防止し又は減少させることを可能にする。
【０００９】
このように、ステロイド溶出物を内蔵することは、同様の寸法の中実な電極を特徴とするリードと比較したとき、ペーシングリードが実質的に低いソースインピーダンスを有することを許容する。また、ステロイドを溶出するリードは、同様の寸法の中実又は多孔質電極よりも実質的に低いピーク及び持続的ペーシング閾値を提供した。広範囲に亙って商業的に成功したステロイドを溶出するリードの一例は、メドトロニック（Medtronic）モデル５５３４キャプチャーゼットティーエム（CAPSURE ZTM）リードである。電極は、白金合金とした多孔質白金にて製造し、且つ例えば、デクサメタゾーンステロイドリン酸ナトリウムのような水中で溶融性の抗炎症剤が装填された環状の形状の単一物、解放制御式装置（ＭＣＲＤ）が設けられる。ステロイドは、リードから周囲環境内に溶出する。この水溶性ステロイドは、多孔質白金電極の孔内にも堆積させた。
【００１０】
しかし、ステロイドがリードから溶出するようにステロイドを内蔵することは、従来の非ステロイド溶出型リードと比較したとき、リードの構造の複雑さを増すことになった。例えば、ステロイドを溶出するリードは、典型的に、ＭＣＲＤがステロイドを保持し、その後、水溶性ステロイドを周囲組織内にゆっくりと浸出させることを必要とする。典型的に、ＭＣＲＤはシリコーンゴムにて製造されている。ステロイド溶出型リードは、適正なステロイドの溶出を保証するため、ＭＣＲＤが収納される電極付近の領域を必要とし、また、電極の上方にて寸法上の高度の制御を必要とする。しかし、ＭＣＲＤを収納するため電極先端付近の容積を確保することは、その領域内のリード本体の剛性を増す傾向ともなった。ＭＣＲＤは、典型的に、薬剤がポリマー構造体から溶出し、且つ水及び電解質と置換するとき、時間に亙って膨潤する。
【００１１】
免疫学的応答性及び線維症包被を最小にするための最大の関心事は、電極自体であるから、電極−組織の境界面に直接、ステロイドが解放されたステロイド溶出型電極を提供することが望ましいであろう。ステロイドを電極表面に施す１つの方法は、その内容の全体を参考として引用し本明細書に含めた、米国特許第４，５０６，６８０号及び米国特許第５，９８７，７４６号に開示されている。この方法において、有機質溶媒と水中にて僅かだけ可溶性であるステロイドとの混合溶液がリードに施される。この溶液は、乾燥させ、有機質溶媒を追い出す。残るステロイドは、水中にて僅かだけ可溶性であるから、体液と接触したならば、電極表面から迅速に溶融せず、所望の薬理学的効果を生じるのに十分、長時間、電極−組織の境界面に残ることになろう。この方法の有利な点は、ステロイドを運ぶ追加的な構造体を不要にし、また、ステロイドを組織−電極境界面に直接、提供することである。
【００１２】
しかし、溶液中にてステロイドを電極に施すことの１つの難点は、溶媒が蒸発した後、電極表面に残るステロイドが全体として結晶状被覆を形成する点である。この結晶状被覆の表面形態は、全体として粗であり、その粗さは結晶の成長速度及び結晶の背向の関数である。２つの隣接する結晶が衝突するとき、更なる成長は抑制される。結晶の僅かな背向上の不整合のため、結晶と結晶の境界部にマイクロクラックが形成される可能性がある。これらマイクロクラックは、小負荷の下、伝播することがしばしばである。流体に曝されたとき、毛管力により流体がマイクロクラックに入る。マイクロクラック内の流体により付与された力によりクラックは拡張し且つ長が伸びて、その結果、被覆を機械的に劣化させることになる。このように、溶液−堆積した薬剤被覆は、全体として、電極表面に十分に接着せず、製造及び植え込み手順のためリードを取り扱う間、容易に剥落し又は払い落ちる可能性がある。
【００１３】
このため、植え込み箇所に供給されたとき、電極表面に残るステロイドの量は不確実となる。リードを取り扱う間、電極表面に十分に取り付いた状態を保つのに十分な耐久性があり、また、ステロイドを担持するために必要とされる追加的な構造体を不要にしてステロイド溶出を直接、電極−組織境界面にて行うという有利な効果を有するステロイド被覆を電極に対し提供することも望ましいであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、薬剤を表面に、特に、医療装置の表面に堆積させるシステム、及び存在する薬剤の量及びそれに伴う薬剤被覆の表面形態を制御し、且つ再現可能にすることを許容する、表面を薬剤にて被覆する方法を目的とする。特に、本発明は、薬剤被覆した電極表面を有する医療電気リード及び該医療電気リードを製造する方法を提供することを目的とする。
【００１５】
この目的は、独立請求項のシステム及び方法により実現される一方、本発明の好ましい実施の形態の特徴は、従属請求項に記載されている。薬剤を表面に、特に、医療装置の表面に堆積させるシステムは、全体的として、薬剤を表面に堆積させる手段と、分子の可動性を増大させ、且つマイクロクラック（micro-crack）を解消するため、薬剤を一時的に加熱する手段とを備えている。
【００１６】
前記方法は、全体として、薬剤を医療装置の表面に堆積させるステップと、相変化及びマイクロクラックの癒合を生じさせるため薬剤を加熱するステップと、薬剤が電極表面に一層良く適合した結晶状被覆を形成するように薬剤が冷却するのを許容するステップとを含む。本発明は、薬剤被覆を電極のような植込み型医療装置に施す改良された方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
１つの好ましい実施の形態において、抗炎症ステロイド（anti-inflammatory steroid）を有機質溶媒中に溶解させることにより飽和溶液が作成される。薬剤溶液は、医療電極の上に分与する。溶媒を蒸発させ電極表面にステロイドの結晶状被覆が残るようにする。次に、熱を結晶状被覆に加え、分子の可動性を向上させ、結晶状構造体を再組織化してマイクロクラックを癒合させ、且つ順応性被覆を形成する。薬剤の質を劣化させることなく固層の相変化及びマイクロクラックの癒合が生じる温度まで被覆が迅速に加熱されるように、制御された時間、制御された温度にて集中した局部的な熱が結晶状被覆に付与されることが好ましい。固相の相変化の間、薬剤は電極表面上を流れ、冷却したとき、均一で平滑な順応性被覆を形成する。
【００１８】
本発明に含めた方法は、薬剤被覆を電極表面に施すこと許容し、この場合、堆積される薬剤の量及び形成される表面形態は制御され、且つ再現可能である。順応性結晶状被覆は、加熱する前に得られたより粗い結晶状被覆よりも良好に堆積し、且つより耐久性があり、それは、熱処理過程は、薬剤被覆の欠陥密度を実質的に減少させたからである。このように、熱処理過程中、結晶状構造体を再組織化することは、被覆の耐久性を少なくとも２つの仕方にて増大させることが予想される。第一に、電極表面と直接接触する表面領域は、被覆が電極表面に順応するのに伴い増大し、その結果、接着性は明らかに増大する。第二に、欠陥を解消することを通じて薬剤被覆の粘着強度を向上させることができる。このため、薬剤被覆した電極は、熱処理過程後、製造の容易性及び取り扱い性が改良されるものと予想される。被覆は製造及び植え込みの間、破断し又は剥落する可能性が少ないから、電極又は装置−組織の境界面に提供するとき、一層の確実さが実現されることになる。
【００１９】
本願発明者は、制御された状態下にて、医療リードの電極表面に施された薬剤被覆を加熱して固相の相変化を生じさせ、その結果、結晶状粒子間の境界のマイクロクラックが癒合し、また、薬剤の質が劣化せずに不透明な相対的に脆弱な被覆から半透明の順応性被覆への遷移が生じることが分かった。結晶状構造体の熱により誘導された再組織化は、その先駆けの物よりも欠陥密度が遥かに低く、従って、溶液から堆積した被覆よりも一層効果的な接着及び耐久性を生じる順応性被覆を形成することになる。電極表面に滑らかで、より耐久性がある表面被覆を形成すべく薬剤被覆を加熱する従来の試みは、薬剤の化学的分解のため、成功しなかった。薬剤被覆した電極を加熱炉内にて加熱し、又は、薬剤被覆した電極に熱したピンセットを当てがうことを含む、電極表面の薬剤被覆を加熱する特定の試みの結果、薬剤の質が劣化するか又は相変化及び結晶状構造の再組織化が不完全の何れかとなった。欠陥密度は顕著に減少せず、全体として、泡があり、且つ不透明な外観の被覆を伴う適合しない結果となった。本明細にて説明する方法は、滑らか、均一であり、電極表面に良好に取り付く被覆を有するステロイド被覆電極を提供する点にて有益である。
【００２０】
換言すれば、医療装置を薬剤にて被覆する方法が提供される。エネルギ、好ましくは熱エネルギが医療装置の表面上の薬剤の結晶状堆積物に付与され分子の可動性を増し、且つ被覆の堅牢さ及び装置の表面への効率的な接着の質を劣化させる可能性のあるマイクロクラック及びその他の機械的欠陥の密度か低い順応性の薬剤被覆を形成する。好ましい実施の形態において、抗炎症性ステロイドの結晶状被覆を医療電極に堆積させるため溶液蒸発方法が使用される。所定の時間、制御された温度にて付与された熱は、薬剤被覆の固相の相変化を生じさせ、滑らかで均一、良好に取り付いた順応性被覆を提供し、患者の体内に植え込んだとき、時間の経過と共に電極から溶出するであろう層を形成する。次に、添付図面を参照しつつ、本発明の好ましい実施の形態について説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
図１Ａ及び図１Ｂには、本発明と共に使用できる型式の一例としての医療リードが示されている。図１Ａは、典型的に、心臓ペーシング及び（又は）感知のため使用することのできる医療リード１０の平面図である。リード１０には、細長いリード本体１２と、リードの末端に配置されたヘリカルな先端電極１４と、先端電極１４から基端方向に隔てられたリング電極１６とが設けられる。リード１０の基端のコネクタ組立体１８は、リードをペースメーカのような医療装置に接続すべく使用される。リード本体１２の長さに沿って伸びる導体が先端電極１４及びリング電極１６をコネクタ組立体１８により担持されたそれぞれのコネクタに電気的に結合する。
【００２２】
図１Ｂは、ペーシング、感知、カルジオバーション及び（又は）除細動のため使用することのできる型式の医療リード２０の末端の平面図である。リード２０には、全体として、ペーシング及び（又は）感知のために使用される先端電極２２及びリング電極２４と、カルジオバーション及び除細動のための高エネルギショックを供給する２つの除細動コイル電極２６、２８とが設けられている。
【００２３】
本発明と共に使用される医療電極は、白金、イリジウム、チタン又はそれらの合金のような伝導性の生物適合性材料にて製造されることが好ましい。電極表面は、例えば、その内容の全体を参考として引用し本明細書に含めた、米国特許第４，５０６，６８０号及び米国特許第４，５０２，４９２号に開示されたもののような、電極−組織の境界面における分極効果を減少させるような仕方にて処理し又は被覆することもできる。
【００２４】
図１Ａ及び図１Ｂの一例としてのリード１０、２０は、本発明と共に使用できる、リング電極１６、２４、コイル電極２６、２８、ヘリカル電極１４又は全体として半球状の電極２２を含む、各種の電極の構造を示す。各種の幾何学的形態のその他の電極の性能も、本発明により提供される、薬剤被覆を医療リードに施す方法に従って電極が処理されるとき、向上させることができる。このため、本発明の適用例は、図１Ａ及び図１Ｂに示した型式の電極に制限されるものではない。本発明は、その他の型式の心臓電極又は神経学的刺激又は感知、平滑筋又は骨格筋肉の刺激的感知のための他の型式の電極と共に、又は任意のその他の型式の医療電極と共に使用することができる。更に、本発明により提供される方法は、ステント、補綴用装置、植込み型パルス発生器ハウジング、又は装置と接触する組織に局所な薬理学的効果を提供すべく薬剤被覆が望まれるその他の任意の医療装置に適用することができる。
【００２５】
図２は、本発明に従って医療装置を薬理学的剤にて被覆する方法に含まれる全体的なステップを提供するフローチャートである。この方法は、全体として、ステップ５２にて薬剤を医療装置の表面に施すステップと、ステップ５４にて熱を加えて、分子の可動性を増大させ、且つ薬剤被覆内の結晶状粒子間境界のマイクロクラックが癒合するのを許容するステップと、ステップ５６にて、薬剤を冷却して、全体として装置の表面に順応する均一で滑らかな薬剤被覆を形成するステップとを含む。
【００２６】
熱形態のエネルギを結晶状の薬剤堆積物に付与することは、薬剤の分子可動性を増して、その結晶状構造を多分、自由エネルギの低い状態に再組織化することを許容する。熱処理過程は、少なくとも２つの方法にて、被覆の耐久性を向上させるものと予想される。第一に、電極表面と直接、接触した表面領域は、結晶状被覆が電極表面に順応するのに伴い増大し、その結果、接着力が明らかに増大する。第二に、薬剤被覆の接着強度は、通常、被覆の堅牢さを劣化させる、マイクロクラック又はその他の欠陥を解消することを通して改良することができる。このため、薬剤被覆した電極は、熱処理過程後、製造の容易性及び取り扱い性が改良されるものと予想される。
【００２７】
加熱以外に、エネルギを結晶状薬剤被覆に付与する代替的な方法が考えられてきた。例えば、高周波数エネルギ又はマイクロ波エネルギを堆積した薬剤被覆に施し、順応性の薬剤被覆を形成することができる。選んだエネルギの型式は、医療装置を形成する材料に一部、依存することになろう。例えば、重合系構造体は、マイクロ波加工に耐えて、順応性被覆を形成することができる。しかし、金属電極のような金属製構造体は、以下に説明するように、熱処理をより容易に受けることができる。
【００２８】
図３は、電極の植込み箇所における炎症を防止するため、抗炎症ステロイドにて医療電極を被覆すべく使用することのできる、図２の方法の１つの実施の形態に含まれるステップを示す、より詳細なフローチャートである。ステップ１０５にて開始して、薬剤溶液が用意される。薬剤溶液は、非水系有機質溶媒と、水中で僅かだけ可溶性であるステロイドとの飽和溶液であることが好ましい。本発明と共に使用するための１つの好ましいステロイドは、水中で極めて僅かだけ可溶性であり、従って、体液と接触したとき、電極表面から迅速に溶解しないから、ベクロメタゾンジプロピオネート無水塩酸（beclomethasone dipropionate anhydrous）である。ベクロメタゾンジプロピオネート無水塩酸は、アセトンのような適宜な有機質溶媒中にて溶解することができる。ベクロメタゾンジプロピオネート無水塩酸の適宜な形態は、ニュージャージー州０７９２８、チャタサン、３０１メインストリートのヴィンケム（Vinchem）インクから得ることができる。適宜な形態のアセトンは、アメリカ化学協会の仕様に適合し、且つペンシルベニア州、１５２１９−４７８５、ピッツバーグ、７１１フォーブスアベニューのフィッシャーサイエンティフィック（Fisher Scienthific）から入手することができる。メタノール又はクロロホルムのような、水中で僅かだけ可溶性である薬剤の溶液を作成するため、その他の型式の有機質溶媒を使用することもできる。
【００２９】
ベクロメタゾンベンゾアート、ハルシノニド、ジフロラゾンジアセテート、デクサメタゾーン（dexamethasone）又はデクサメタゾーン無水塩酸のようなその他のステロイドを本発明と共に使用することができる。更に、本明細書にて全体的に説明した方法を使用して抗炎症性ステロイド以外のその他の薬理学剤を電極又はその他の医療装置又は装置の構成要素の表面に施すことも可能であると考えられる。薬剤は時間の経過に伴い溶出するように、水中にて僅かだけ可溶性である薬理学剤が全体として、好ましいが、水中でより可溶性である薬剤を使用することも可能であると考えられる。
【００３０】
薬剤溶液が作成されたならば、その溶液は、ステップ１１０にて電極表面に分与される。好ましくは、１ないし２マイクロリットルの制御された量の溶液が注射器又はその他の適当な装置を使用して手操作にて又は自動的に分与されるようにする。電極に分与された溶液の量は、顕著に流れ出ることなく電極を十分に被覆するものでなければならない。ステップ１１５において、溶液は乾燥させ、溶媒が電極表面から蒸発し、残る薬剤が電極表面にて結晶化するようにする。乾燥方法は、室温にて行い、全体として、数分間かかる。この時点にて、結晶状被覆は、従来の技術の方法と同様に、全体として粗である、ルーズに取り付いた被覆を形成することができる。
【００３１】
ステロイド溶液を電極に施す方法は、全体として、米国特許第Ａ−５，９８７，７４６号に記載されているように行うことができる。代替的な実施の形態において、薬剤は、上述した溶液蒸発方法以外の方法を使用して電極表面に堆積させることができる。例えば、液体媒体内に懸濁させた全体として低溶融性の薬剤を使用して懸濁液を作成することができる。懸濁液を電極表面に分与した後、液体媒体は、受動的蒸発又はその他の方法を通じて追い出し、電極表面に薬剤の堆積分が残るようにすることができる。
【００３２】
これと代替的に、薬剤懸濁液又は溶液は、電極表面に浸漬被覆し、且つ乾燥させてもよい。薬剤懸濁液又は溶液は、電極を懸濁液又は溶液中に浸け、且つ溶媒を蒸発させて、電極表面に薬剤被覆の堆積物が残るようにすることにより、電極表面に施すこともできる。
【００３３】
薬剤は、乾燥した形態にて電極表面に堆積するようにしてもよい。例えば、電極を粉体化した薬剤中に浸けることにより純粋な粉体形態の薬剤を電極表面に堆積させることができる。１つの実施の形態において、電極表面は、例えば、容易に蒸発し、且つ薬剤の薬理学的性質又は電極の電気的性質を妨害しない溶媒のような、適宜な液体媒体にて電極表面を湿らすことにより、電極表面への薬剤の接着を促進し得るよう電極表面を処理することができる。
【００３４】
薬剤が電極表面に堆積したならば、薬剤被覆は、ステップ１２０にて加熱し、分子の可動性を増し、これにより結晶構造体内のマイクロクラックが癒合するのを許容する。好ましくは、薬剤被覆は、相変化、好ましくは、固相の相変化となる遷移点まで加熱されるようにする。増大した分子の可動性は、結晶状構造体が再組織化するのを許容し、多分、低自由エネルギ状態にし、電極表面に対し順応性の結晶状被覆を形成する。
【００３５】
例えば、薬剤の質が劣化する温度よりも低い微かな高温度にて、数秒、より好ましくは、約１秒以下以内にて、被覆が相対的に迅速に加熱されるのを許容する収束型の熱源を使用して結晶状被覆の加熱が実現されることが好ましい。１つの好ましい実施の形態において、熱気工具のような、加熱装置を使用して加熱が行われ、該加熱装置は、制御された時間、制御された温度にて熱が薬剤被覆に直接、付与されることを許容する。付与された熱の温度は、相変化を生じさせ、薬剤被覆の欠陥密度を顕著に減少させる点まで分子の可動性を増大させるのに十分、高いことが好ましい。
【００３６】
効果的な温度は、固相の相変化を生じさせる点である融点以下とすることができる。対象とする薬理学的剤の熱的性質を決定し、且つ処理温度を選ぶときの助けとなるように、差分走査式熱量測定法を行うことができる。ベクロメタゾンジプロピオネートの融点は、例えば、２０５ないし２１０℃に特定される。薬剤の質の劣化は、融点よりも僅かだけ高い温度にて生じる。白粉体から薬剤の透明な形態まで遷移する固相の相変化は、１４４ないし１４６℃の範囲にて生じる。当該発明者が行った実験において、熱気工具を使用して付与された１４５℃の熱は、固相の相変化及び電極表面におけるベクロメタゾンジプロピオネートの結晶状被覆のマイクロクラックの癒合を招来した。このため、順応性被覆を提供するため、液体化した薬剤が電極表面から流れ出るならば、薬剤が損失することになるであろう、薬剤の完全な溶融の必要はない。
【００３７】
使用される薬剤の性質に依存して、加熱温度が厳密に制御されないならば、薬剤の質が劣化する可能性がある。このため、固相の相変化の点まで加熱することは、薬剤の質が劣化する虞れを有利な程に少なくし、流出に起因する薬剤の損失を防止し、また、熱処理を行うのに必要な熱は少なくて済むことになる。固相の遷移点に等しく又はそれ以下であるが、質劣化温度よりも低い温度まで加熱することは、分子の可動性を増し、このことは、薬剤の質が劣化せずに効果的なマイクロクラックの癒合及び欠陥の減少を許容することになる。
【００３８】
結晶状被覆を加熱するため付与される温度を制御することに加えて、合計加熱時間も制御されることが好ましい。粗い結晶状被覆が順応性の結晶状被覆に変化したならば、熱源を除去するか又は電極を熱源から引き出すかの何れかにより、制御された時間、熱を加えることができる。
【００３９】
加熱したとき、薬剤被覆は、分子の可動性が増すに伴い、電極表面上を流れる。例にて使用した特定の薬剤において、固相の相変化は、遷移が生じたとき、分子の可動性を増大させる自由エネルギの低い状態を提供することに資した。高エネルギ状態のマイクロクラックは、固体から固体の相遷移の間に癒合した。その結果は、白く且つ脆弱な薬剤被覆が半透明の順応性の結晶状被覆に変化したことであった。
【００４０】
次に、ステップ１２５にて加熱した被覆を冷却させ、半透明の順応性薬剤被覆が両極を均一に被うようにする。被覆した電極を室温にて冷却させ、且つ真空圧化にて冷却させることが好ましい。ステロイドにて被覆された電極は、図１Ａ及び図１Ｂにそれぞれ示したリード１０又は２０のようなリードをステップ１３０にて組み立てるときに使用することができる。本明細書に記載した方法により実現された順応性被覆は、その先駆の物よりも耐久性があり、且つ一層良く電極表面に取り付くから、電極が薬剤にて被覆された後、リードの組み立てを行うことができる。
【００４１】
図４は、図３に示した方法を実施するために使用することのできる装置の概略図である。ヘリカル電極１５６は、被覆工程中、電極１５６を直立に保持する設計とされた保持具１５８内に取り付けた状態で示してある。注射器１５２には、予め作成した薬剤溶液１５０が装填され、該注射器は、制御された少量１５４を電極１５６に分与する。該注射器は、例えば、ＮＶ、レノのハミルトン（Hamilton）カンパニーから入手可能なマイクロラボ注射器ディスペンサ（Microlab Syringe Dispenser）のような商業的に入手可能な機械的薬剤分与装置により押し出すことができる。
【００４２】
溶媒が蒸発して乾燥した結晶状被覆が電極表面に形成された後、電極１５６及び保持具１５８は、矢印１６２で示した方向に向けて制御された速度にてモータ駆動のプラットフォーム１６０上で加熱された空気１６６の狭小な流れを経て移動する。加熱時間を制御するため、モータ駆動のプラットフォーム１６０は、所望の速度に調節し、電極が所望の相変化を生じさせるのに丁度、十分な時間、加熱された空気流１６６内に保持されるようにする。熱気工具１６４は、使用される薬剤の熱的性質に基づいて選ばれた制御された温度にて加熱された空気１６６の流れを発生させる。固相の相変化を生じさせる温度から薬剤の質の劣化点以下の温度までの範囲に亙る効果的に選んだ温度とすることができる。
【００４３】
電極表面により耐久性のある薬剤被覆を形成すべく薬剤を加熱しようとする従来の試みは、過熱のため、加熱工程の間、薬剤の質が劣化する可能性があるため、成功しなかった。本発明の１つの有利な点は、収束式の直接的熱源を使用する制御された加熱工程は固相の変化及びマイクロクラックの癒合を実現し、薬剤の質を劣化させることなく、欠陥密度が減少した順応性の結晶状被覆を形成する点である。固相の相変化及びマイクロクラックの癒合を招来する上述した方法の結果、薬剤の質が劣化しないことを確認するため、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行った。上述し、且つ図３に示した熱処理方法に従って、ベクロメタゾンジプロピオネートにて被覆された電極を溶媒中に浸けて薬剤被覆を電極表面から溶解させた。形成される試験溶液をＨＰＬＣを使用して分析し、溶液中のベクロメタゾンジプロピオネートの対照見本からのＨＰＬＣの結果と比較した。試験溶液サンプルのクロマトグラムは、主要ピークの保持時間に関して対照サンプルのものと同一であった。更に、質劣化生成物と関係したピーク値は試験サンプルにて観察されなかった。
【００４４】
このように、医療電極又はその他の植込み型医療装置を薬理学的剤にて被覆する改良された方法について説明した。当該技術分野の当業者は、欠陥密度を減少させ、且つ順応性の薬剤被覆を形成するため医療装置に堆積させた薬剤を熱処理することにより提供される有利な効果を全体として得ることができるこれら実施の形態の変更例を案出することができると考えられる。このため、上記に説明した実施の形態は、特許請求の範囲を限定するものと見なすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１Ａは、本発明と共に使用することのできる心臓ぺーシングリードの平面図である。  図１Ｂは、本発明と共に使用することのできる心臓ペーシング及び除細動リードの末端の平面図である。
【図２】本発明に従って薬理学的剤にて医療装置を被覆する方法に含まれる全体的なステップの概略を示すフローチャートである。
【図３】医療電極をステロイドにて被覆するために使用される図２の方法の一の実施の形態に含まれるステップを示す、より詳細なフローチャートである。
【図４】図３に含まれる方法を実施するために使用することのできる装置の概略図である。
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年6月1日(2005.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイド被覆を医療装置の電極に施す方法であって、
結晶状構造を有する被覆が表面上に形成されるようにステロイドを電極表面に堆積させるステップと、
被覆の分子の可動性を増大させ、これにより被覆内のマイクロクラックを解消し且つ被覆を電極表面に対しより順応可能であるようにするため、被覆を加熱するステップと、を含む方法。
【請求項２】
前記堆積させるステップの前に、ステロイドの接着を促進させるように電極表面を処理するステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項３】
前記堆積するステップの前に、ステロイドを液体媒体と混合させるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項４】
前記液体媒体が有機質溶媒を含む請求項３の方法。
【請求項５】
混合体が飽和溶液である請求項３の方法。
【請求項６】
前記溶媒がアセトンを含む請求項４の方法。
【請求項７】
前記溶媒がメタノールを含む請求項４の方法。
【請求項８】
前記溶媒がクロロホルムを含む請求項４の方法。
【請求項９】
前記ステロイドが水中に僅かだけ可溶性である請求項１の方法。
【請求項１０】
前記ステロイドがベクロメタゾンジプロピオネート無水塩酸を含む請求項９の方法。
【請求項１１】
前記ステロイドがデクサメタゾーンを含む請求項１の方法。
【請求項１２】
前記加熱するステップが被覆が固相の相変化を生じる遷移温度までステロイドを加熱する請求項１の方法。
【請求項１３】
前記加熱するステップが熱気の流れを被覆上に導くステップを含む請求項１の方法。
【請求項１４】
前記加熱するステップが高周波数エネルギを付与するステップを含む請求項１の方法。
【請求項１５】
前記加熱するステップがマイクロ波エネルギを付与するステップを含む請求項１の方法。
【請求項１６】
前記ステロイドがベクロメタゾンジプロピオネート無水塩酸を含み、加熱するステップが約１４４℃ないし約１４６℃の範囲の温度まで被覆を加熱するステップを含む請求項１２の方法。
【請求項１７】
前記堆積させるステップが電極をステロイドと液体媒質との混合体内に漬けるステップを含む請求項３の方法。
【請求項１８】
前記堆積させるステップが、ステロイドと液体媒質との混合体を注射器から分与するステップを含む請求項３の方法。
【請求項１９】
前記加熱するステップの前に、電極を保持具に取り付けるステップを更に含み、前記加熱するステップが、電極が取り付けられた保持具が結合されるモータ駆動のプラットホームにより加熱時間を制御するステップを更に含む請求項１３の方法。
【請求項２０】
前記医療装置の電極をリード内に組み立てるステップを更に含む請求項１の方法。
【請求項２１】
医療装置であって、電極表面に順応するステロイドの被覆を有する電極を備え、該被覆が、ステロイドを電極表面に堆積させ、次にステロイドを加熱して堆積させたステロイドの結晶状構造内のマイクロクラックを除去することにより形成されることを特徴とする医療装置。
【請求項２２】
更に、細長いリード本体を備え、前記電極がリード本体の末端にて終わる先端電極である請求項２１の医療装置。
【請求項２３】
前記先端電極がヘリカルな形態を有する請求項２２の医療装置。
【請求項２４】
前記先端電極が全体として半球状の形態を有する請求項２２の医療装置。
【請求項２５】
前記ステロイドがベクロメタゾンジプロピオネート無水塩酸を含む請求項２１の医療装置。
【請求項２６】
前記ステロイドがデクサメタゾーンを含む請求項２１の医療装置。
【国際調査報告】
2006517111.tif 000007