(57)【要約】本発明は、ジピリダモールをアセチルサリチル酸(ASA)およびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わせて使用することによって、それが必要な患者、特に脳卒中発作もしくは脳卒中二次発作の危険性のある患者において脳卒中発作を予防または脳卒中発作の危険性を低減する方法、対応医薬組成物、並びに、ジピリダモール、アセチルサリチル酸、およびアンジオテンシンII拮抗薬の組み合わせを含む対応医薬組成物を製造するためのジピリダモールの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それが必要な患者において脳卒中発作を予防、または脳卒中発作もしくは脳卒中二次発作の危険性を低減する方法であって、ジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩をアセチルサリチル酸およびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わされて含む効果的な量の医薬組成物を該患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩、アセチルサリチル酸、およびアンジオテンシンII拮抗薬を含む医薬組成物であって、同時投与、別投与、または連続投与するための組み合わせ製剤としての上記医薬組成物。
【請求項４】
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アセチルサリチル酸およびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わされたジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩の使用あって、患者における脳卒中発作を予防または脳卒中発作もしくは脳卒中二次発作の危険性を低減するための医薬組成物を製造するための上記使用。
【請求項６】
アンジオテンシンII拮抗薬がテルミサルタンである、請求項５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ジピリダモールをアセチルサリチル酸(ASA)およびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わせて使用することによって、それが必要な患者、特に脳卒中発作(stroke)または脳卒中二次発作(secondary stroke)の危険性のある患者において脳卒中発作を予防または脳卒中発作の危険性を低減する方法、ジピリダモール、アセチルサリチル酸、およびアンジオテンシンII拮抗薬の組み合わせを含む医薬組成物、並びに、ジピリダモール、アセチルサリチル酸、およびアンジオテンシンII拮抗薬の組み合わせを含む対応医薬組成物を製造するためのジピリダモールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジピリダモール{2,6-ビス(ジエタノールアミノ)-4,8-ジピペリジノ-ピリミド[5,4-d]ピリミジン}、密接に関連する置換ピリミド-ピリミジン、およびそれらの調製方法については、例えば米国特許第3,031,450号において説明されてきた。ジピリダモールは1960年代初期に冠血管拡張薬として紹介された。さらに、それはアデノシン取り込みの抑制に起因する血小板凝集抑制剤特性を持つことがよく知られている。その後、ジピリダモールは、ウサギモデルにおける脳の動脈循環研究において血栓形成を減らすことが示された。これらの研究が、ジピリダモールの抗血栓剤としての使用につながった; それはすぐに脳卒中発作の予防、冠動脈バイパス術および弁置換術の開存性の維持、並びに、冠動脈血管形成術に先立つ治療などの用途における最適の治療法となった。
さらには、ヨーロッパ脳卒中予防試験2(ESPS-2; J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19)において、ジピリダモール単独による治療は脳卒中発作の危険性の低減において少量アスピリンと同程度に効果的であり、また、ジピリダモールおよびアスピリンによる組み合わせ治療はアスピリン単独と比較して2倍を超えて効果的であることが証明された。
【０００３】
ジピリダモールは、複合的な機構によって血栓症を抑制すると考えられる。初期の研究はジピリダモールがアデノシン取り込みを抑制することを示し、それが強力な内生抗血栓性化合物であることが発見された。さらに、ジピリダモールがサイクリックAMPホスホジエステラーゼを阻害し、それによって細胞内c-AMPを増加させることも示された。
ジピリダモールはさらに抗酸化特性を有し(Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247)、それはジピリダモールの抗血栓効果に寄与し得る。低密度リポタンパク質は、酸化されるとマクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識され、それはアテローム性動脈硬化症の進行に必要なステップであると考えられている(Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25)。
ジピリダモールによるフリーラジカル形成の抑制は、実験的肝線維症において線維形成を抑制し(Hepatology 1996; 24: 855-864)、また、アミノヌクレオシド腎症を持つ実験動物において酸素ラジカルおよび蛋白尿を抑圧する(Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226)ことが発見された。さらに、ヒト非腫瘍性肺組織においては脂質過酸化の抑制も観察されている(Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859)。
【０００４】
アンジオテンシン(ANG)IIは病理生理学において、特にヒトにおいて血圧上昇に最も影響する物質として重大な関与を持つ。従って、ANG II拮抗薬は、哺乳動物における高血圧症および鬱血性心不全の治療に適している。ANG II拮抗薬の例は、EP A-0 502 314、EP A-0 253 310、EP A-0 323 841、EP A-0 324 377、US A-4,355,040、およびUS A-4,880,804に説明されている。具体的なANG II拮抗薬は、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタン、さらにはオルメサルタンおよびタソサルタンなどのサルタンである。
【０００５】
ANG IIは、その血圧上昇作用以外に、左心室肥大、血管肥大、アテローム性動脈硬化症、腎不全、および脳卒中発作の原因となる成長促進作用を有することが知られる。一方で、例えばW. Wienen et al.: Antihypertensive and renoprotective effects of telmisartan after long term treatment in hypertensive diabetic (D) rats, 2nd. Int. Symposium on Angiotensin II Antagonism, 1999年2月15-18日, 英国ロンドン, The Queen Elizabeth II Conference Center, 要旨集, 要旨番号50に開示されるように、ブラディキニンは血管拡張作用および組織保護作用を示す
ロサルタンおよびイルベサルタンは、例えば S. Andersen et al.: Renoprotective effects of angiontensin II receptor blockade in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy, Kidney Int 57 (2), 601-606 (2000)によって開示されたように、最初の臨床試験において発見された腎保護作用を提供する。
【０００６】
ANG II拮抗薬はAT1受容体を選択的に遮断してAT2受容体を残し、それは競合するものがない状態で抗増殖作用および組織再生作用に関与する。例えばD.H.G. Smith et al.: Once-daily telmisartan compared with enalapril in the treatment of hypertension, Adv. Ther 1998, 15: 229-240、および、B.E. Karlberg et al.: Efficacy and safety of telmisartan, a selective AT1 receptor antagonist, compared with enalapril in elderly patients with primary hypertension, J Hypertens 1999, 17: 293-302によって開示れたように、Ang II拮抗薬による臨床試験の完了後の結果は、ACE阻害剤と同様の血圧降下作用および組織保護作用を示すとみられる。
EP A-1 013 273は、上皮下組織におけるAT1受容体の増加または上皮組織におけるAT2受容体の増加に関連した疾患の治療、特にいくつかの肺疾患の治療のためのAT1受容体拮抗薬またはAT2受容体モジュレーターの使用を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
驚いたことに、ジピリダモールは、アセチルサリチル酸およびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わせて投与した場合に、特に脳卒中発作または脳卒中二次発作の危険性を有する患者において、従来の薬剤または投薬方法、例えばクロピドグレルとアセチルサリチル酸の組み合わせ投薬よりも優位な脳卒中発作予防効果を提供することが発見された。
ASAは、血小板に対する直接的な作用を通じて、より詳細には血小板シクロオキシゲナーゼの不可逆的なアセチル化によって強い血栓性を持つトロンボキサンの産生を抑制することによって、血小板凝集を抑制する。しかしながら、高投与量においてはアスピリンが内皮細胞の中に入り込み(N. Eng. J. Med. 1984; 311: 1206-1211)、そこにおいて、血小板凝集の強力な天然の抑制剤であり、かつ、"アラキドン酸カスケード" の副生成物であるプロスタサイクリンの産生を妨害する(N. Engl. J. Med. 1979; 300: 1142-1147)。これらの所見がASAによる少量抗血小板薬療法の考え方につながり、ここで該療法はトロンボキサンの阻害を最大化し、その一方でプロスタサイクリンの損失を最小限とする(Lancet 1981; 1: 969-971)。本発明の予防方法においては、少量ASAとジピリダモールおよびアンジオテンシンII拮抗薬との組み合わせが好ましい。
【０００８】
ある側面から見た場合、本発明は、それが必要な患者、特に脳卒中発作の危険性の高い患者、例えば高血圧症患者または脳血管疾患を患う患者において、脳卒中発作を予防または脳卒中発作もしくは脳卒中二次発作の危険性を低減する方法を提供し、ここで前記方法は、ASAおよびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わされたジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩を含む効果的な量の医薬組成物を前記患者に投与することを含む。脳卒中二次発作の主要な危険性は、脳に分布する血管の壁の劣化過程に起因する先の脳卒中発作である。そのすべての結果において脳卒中二次発作の危険性の高い患者は、予防的治療をすぐに探し求める。虚血性脳卒中における血管の病理生物学は複合的であり、血小板抑制の背景にある脳血管性微環境の中の抗血栓機構は疾患修飾性である可能性があり、かつ虚血性脳卒中を減らすための手段であると考えられる。
【０００９】
第二の側面から見た場合、本発明は、ASAおよびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わされたジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、同時投与、別投与、または連続投与用に適合させた上記医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、活性成分を1つの調合物に含む多剤混合薬、さらには、以下のパートを含むキットをも含むことを意味する:
(a) 治療上効果的な量のジピリダモールを含む医薬組成物を包含する第一の包(containment); および、
(b) アセチルサリチル酸および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する第二の包; および、
(c) アンジオテンシンII拮抗薬を含む医薬組成物を包含する第三の包。
【００１０】
異なった側面から見た場合、本発明はASAおよびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わされたジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩の使用を提供し、それは、それが必要な患者において脳卒中発作を予防、または脳卒中発作もしくは脳卒中二次発作の危険性を低減するための医薬組成物を製造するためのものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、それが必要な患者、特に脳卒中発作の危険性が高い患者において脳卒中発作を予防または脳卒中発作もしくは脳卒中二次発作の危険性を低減するための、新規の、かつ改善された方法を提供し、それは、活性成分としてジピリダモールまたは医薬的に許容されるその塩をASAおよびアンジオテンシンII拮抗薬と組み合わされて含む効果的な量の医薬組成物を該患者に投与することを含む。
【００１２】
本発明の方法においては、市販されている経口用のジピリダモール徐放性製剤、インスタント(instant)製剤、または非経口製剤のいかなるものを使用してもよいが、例えばペルサンチン(登録商標)の商標で市販のもの、または既にASAと組み合わされたものとして、アササンチン(Asasantin)(登録商標)またはアグレノックス(Aggrenox)(登録商標)の商標で市販の調合剤などの徐放性製剤が好ましい。適切なジピリダモール徐放性製剤はEP A 0032562に開示されており、適切なインスタント製剤はEP A 0068191に開示されており、そして適切なASAとジピリダモールの組み合わせはEP A 0257344に開示されており、それらを参照により本明細書に援用する。本発明の方法においては、当分野に知られるいかなるアンジオテンシンII拮抗薬を使用してもよく、それは例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン(商標ミカルディス(登録商標))、バルサルタン、オルメサルタン、またはタソサルタンなどのサルタンであってその塩またはその多形体を含み、それには、例えばロテリスト(Rote Liste)(登録商標)2003, Editio Cantor Verlag Aulendorf, GermanyまたはPhysician's Desk Reference, 第57版, 2003に開示された調剤(dosages)が使用される。
【００１３】
本発明の予防方法においては、約0.2から5μmol/L、好ましくは約0.5から2μmol/L、または特に約0.8から1.5μmol/Lの血漿中ジピリダモールの濃度を維持し得る。ジピリダモールは、50から750mg、好ましくは100から500mg、最も好ましくは200から450mgの日用量で、例えば200mgを1日2回、経口投与することができる。
ASAに関して、三元医薬品(ternary medication)のこの成分は、10から200mg、好ましくは25から100mg、最も好ましくは30から75mgの日用量で、例えば25mgを1日2回、経口投与することができる。1
第三成分に関しては、アンジオテンシンII拮抗薬テルミサルタンが好ましい。この成分は、10から200mgの日用量で、例えば20、40、80、または160mgの日用量で、好ましくは40から160mg、最も好ましくは60から100mgの日用量で、例えば20または40mgを1日1回、経口投与することができる。
【００１４】
本発明の具体的な予防方法は、200mgを1日2回経口投与するジピリダモール、25mgを1日2回経口投与するASA、そして、20、40、または80mgを1日1回経口投与するテルミサルタンの組み合わせを含む。
本発明のすべての側面に関して、ジピリダモール、ASA、およびテルミサルタンの組み合わせが好ましく、特に上に示した経口投与量(dosage)にあるものが最も好ましい。
【国際調査報告】
2006517557.tif 000002
2006517557.tif 000003
2006517557.tif 000004
2006517557.tif 000005