(57)【要約】骨カルシウム再吸収の阻害剤が、高投与量のビタミンＤ化合物、又は模倣体を、腎臓、心臓、及び大動脈のカルシウム沈着の危険性を伴わずに、癌、乾癬、及び自己免疫性疾病のようなカルシウムに関係しない疾病の治療を意図して与えることを可能にするために投与される。骨カルシウム再吸収の阻害剤は、ビス−ホスホネート、ＯＰＧ又はｓＲＡＮＫとして知られる可溶性ＲＡＮＫＬ受容体を含み、そして骨からのカルシウムの利用可能性を遮断するために機能し、これによって高カルシウム血症及び結果としての軟組織のカルシウム沈着を防止する。従って、高投与量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）、その類似体、プロドラッグ、又は模倣対を、患者への最小の危険度で使用することができる。具体的には、アレンドロネートが、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及びその非常に強力な類似体、２−メチレン−１９−ノル（２０Ｓ）−１α，２５ジヒドロキシビタミンＤ３の両方の骨カルシウム移動活性を遮断することを示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤を哺乳動物に投与することを含んでなる、高カルシウム血症を発症せずに毒性の投与量のビタミンＤ化合物を哺乳動物に投与する方法。
【請求項２】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、経皮的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇないし１００ｍｇの投与量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物と実質的に同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ビタミンＤ化合物が、以下の式：
【化１】
2006500388.tif 000009
［式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて、メチレン基を表し、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いはいっしょに選択されたＲ９及びＲ１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ１１Ｒ１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ１１及びＲ１２は、−（ＣＨ２）ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そしてＲ基は、以下の式：
【化２】
2006500388.tif 000010
の構造によって表され、ここで炭素２０における立体化学の中心はＲ又はＳ配置を有することができ、そしてここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
【化３】
2006500388.tif 000011
の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いはここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有する化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ビタミンＤ化合物が、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ビタミンＤ化合物が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ビタミンＤ化合物が、ＶＤＲに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンＤ模倣体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が：
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）、
ＯＰＧ模倣体、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシン（ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｋ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
乾癬を持つ患者に、適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンＤ化合物を投与することを含んでなる、乾癬の治療方法。
【請求項１７】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物の前に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物又は模倣体と実質的に同時に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、経口的に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、非経口的に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、経皮的に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、局所的に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、約７ｍｇ／日ないし７００ｍｇ／日の投与量で投与され、そして前記ビタミンＤ化合物が、約０．１μｇ／日ないし１００μｇ／日の投与量で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記ビタミンＤ化合物が以下の式：
【化４】
2006500388.tif 000012
［式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて、メチレン基を表し、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いはいっしょに選択されたＲ９及びＲ１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ１１Ｒ１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ１１及びＲ１２は、−（ＣＨ２）ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そしてＲ基は、以下の式：
【化５】
2006500388.tif 000013
の構造によって表され、ここで炭素２０における立体化学の中心はＲ又はＳ配置を有することができ、そしてここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
【化６】
2006500388.tif 000014
の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いはここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有する化合物から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記ビタミンＤ化合物が、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
前記ビタミンＤ化合物が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記ビタミンＤ化合物が、ＶＤＲに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンＤ模倣体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が：
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）、
ＯＰＧ模倣体、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンＫ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】
白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選択される疾病の、前記疾病を持つ患者に、適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンＤ化合物を投与することを含んでなる、治療方法。
【請求項３１】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物の前に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物と実質的に同時に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、経口的に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、非経口的に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、経皮的に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記ビタミンＤ化合物が、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与され、そして前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、約７ｍｇ／日ないし７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記ビタミンＤ化合物が以下の式：
【化７】
2006500388.tif 000015
［式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて、メチレン基を表し、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いはいっしょに選択されたＲ９及びＲ１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ１１Ｒ１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ１１及びＲ１２は、−（ＣＨ２）ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そしてＲ基は、以下の式：
【化８】
2006500388.tif 000016
の構造によって表され、ここで炭素２０における立体化学の中心はＲ又はＳ配置を有することができ、そしてここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
【化９】
2006500388.tif 000017
の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いはここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有する化合物から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記ビタミンＤ化合物が、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
前記ビタミンＤ化合物が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記ビタミンＤ化合物が、ＶＤＲに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンＤ模倣体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が：
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）、
ＯＰＧ模倣体、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンＫ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項３０に記載の方法。
【請求項４３】
多発性硬化症、狼瘡（ｌｕｐｉｓ）、炎症性腸疾病、Ｉ型糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶からなる群から選択される自己免疫性疾病の、適当な投与計画で有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンＤ化合物を、前記疾病を持つ患者に投与することを含んでなる、治療方法。
【請求項４４】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物の前に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、前記ビタミンＤ化合物と実質的に同時に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、経口的に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、非経口的に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤及び前記ビタミンＤ化合物のいずれか又は両方が、経皮的に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記ビタミンＤ化合物が、約０．１μｇ／日ないし約１００μｇ／日の投与量で投与され、そして前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、約７ｍｇ／日ないし７００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記ビタミンＤ化合物が以下の式：
【化１０】
2006500388.tif 000018
［式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて、メチレン基を表し、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いはいっしょに選択されたＲ９及びＲ１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ１１Ｒ１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ１１及びＲ１２は、−（ＣＨ２）ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そしてＲ基は、以下の式：
【化１１】
2006500388.tif 000019
の構造によって表され、ここで炭素２０における立体化学の中心はＲ又はＳ配置を有することができ、そしてここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
【化１２】
2006500388.tif 000020
の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いはここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有する化合物から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記ビタミンＤ化合物が、２−メチレン−１９−ｓノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
前記ビタミンＤ化合物が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５３】
前記ビタミンＤ化合物が、ＶＤＲに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンＤ模倣体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が：
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）、
ＯＰＧ模倣体、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンＫ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
ビタミンＤ化合物及び骨カルシウム再吸収阻害剤を、医薬的に受容可能な賦形剤といっしょに含有する医薬組成物。
【請求項５７】
組成物１グラム当り約０．１μｇないし約１００μｇのビタミンＤを含有する、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記ビタミンＤ化合物が、以下の式：
【化１３】
2006500388.tif 000021
［式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて、メチレン基を表し、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いはいっしょに選択されたＲ９及びＲ１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ１１Ｒ１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ１１及びＲ１２は、−（ＣＨ２）ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そしてＲ基は、以下の式：
【化１４】
2006500388.tif 000022
の構造によって表され、ここで炭素２０における立体化学の中心はＲ又はＳ配置を有することができ、そしてここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
【化１５】
2006500388.tif 000023
の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いはここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる］
を有する化合物から選択される、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記ビタミンＤ化合物が、２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記ビタミンＤ化合物が、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記ビタミンＤ化合物が、ＶＤＲに結合し、そしてその転写能力を活性化する化合物のいずれもの群から選択されるビタミンＤ模倣体である、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
組成物１グラム当り約７ｍｇない約し７００ｍｇの骨カルシウム再吸収阻害剤を含有する、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が：
エストロゲン、
アンドロゲン、
骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマの活性化剤のチアゾリジンジオン群、
カルシトニン、
ビスホスホネート、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）、
ＯＰＧ模倣体、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、又はストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体、
カテプシンＫ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
からなる群から選択される、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記骨カルシウム再吸収阻害剤が、アレンドロネートである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
経口投与のために処方された、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
非経口投与のために処方された、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
経皮投与のために処方された、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
局所投与のために処方された、請求項５６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景及び概要
ビタミンＤ中毒は、１９２２年のその発見以来知られている。脂肪に可溶性のビタミンの中で、超生理学的投与量で与えられたビタミンＡ及びＤは、毒性を生じるものである。ビタミンＤの場合、毒性は、上昇した血液カルシウム及び血液リン水準の結果であり、これは、主として腎臓、心臓、大動脈及び他の組織のカルシウム沈着となる。死は、腎不全又は心臓及び大動脈のような重要な器官の不全の結果であることができる。ビタミンＤは、これがその機能を遂行する前に、最初に肝臓において２５−ヒドロキシビタミンＤ３（２５−ＯＨ−Ｄ３）に、そして次いで腎臓において１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されなければならないことも更に知られている。次いで、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、腸管のカルシウム及びリンの吸収を刺激し、腎臓のカルシウムの再吸収を増加し、そして最も重要なことには、副甲状腺ホルモン依存の過程における骨からのカルシウムの移動を刺激する。従って、現在まで、重要な、そして不可避の天然のビタミンＤホルモンの活性は、投与量に直接関連して骨からカルシウム及びリンを移動することである。
【０００２】
１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が、標的遺伝子の反応性要素上のタンパク質、ＲＸＲと二量体する受容体を経由して機能して、転写を刺激又は抑制するかのいずれかを行うことも更に知られている。次いで遺伝子産物は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の性質であると考えられる機能を行う。受容体ノックアウトマウスの開発、そしてＩＩ型ビタミンＤ依存性くる病が突然変異又はビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）の突然変異の結果であることの発見に伴い、ビタミンＤの作用の全てでなければ、殆んどが、ＶＤＲによって仲介されていることは非常に明確である。この受容体は、ビタミンＤの作用の標的とは以前には考えられなかった組織において見出され、そしてカルシウム及びリンを移動その機能において役割を演じているとは間違いなく考えられていなかった。このような標的は、副甲状腺、皮膚のケラチン生成細胞、膵臓の島細胞、及びリンパ球である。更に、Ｓｕｄａ及び彼の同僚は、ビタミンＤホルモン、即ち１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が、カルシウムに関係するとは考えられない作用である前骨髄球の単核細胞への分化を生じることを明確に示している。この分化及び培養物中の癌組織の増殖の抑制のために、ビタミンＤ化合物を癌の分化的治療において使用することができる可能性が、熱狂的様式で現れてくる。更に、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及び多くのその類似体による自己免疫性疾病の抑制も更に知られている。１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及びそのいくつかの類似体のようなビタミンＤ化合物による疾病、乾癬に対する局所的治療の使用は、もう一つの十分に確立された事実である。然しながら、ビタミンＤ化合物の投与によるこれらの療法の実現における主たる制約は、ビタミンＤ化合物の主たる効果が、通常骨を代価とする血液血漿カルシウム及びリンの上昇であることである。従って、ビタミンＤ化合物が高すぎる投与量で投与された場合、ビタミンＤ中毒が明白な可能性である。血液カルシウムを上昇しないが、なおｉｎ  ｖｉｔｒｏで作用して、培養物中で癌細胞を抑制するものであるビタミンＤ類似体を合成する試みが行われたが、しかしこれまでのところ、これらの類似体の多くは、これらが急速に代謝され、そして不活性となるために、非血漿カルシウム上昇性である。この研究は継続されているが、本発明は、別の経路を提供し、これによって比較的高い投与量のビタミンＤ化合物、その類似体、又はビタミンＤ模倣体を、付随するビタミンＤ中毒を伴わずに投与することができる。従って、骨カルシウム移動を遮断する薬剤を同時投与することによって、骨からのカルシウムの移動は、禁止又は防止し、或いは少なくとも最小化することができ、これによって血液カルシウムの上昇を必要としない場合、より高い投与量のビタミンＤ化合物又は模倣体を、疾病の治療のために使用することを可能にする。本発明は、この路線を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、骨カルシウム移動を遮断するビス−ホスホネート、又はカルシトニン、或いは他の骨破壊仲介の骨再吸収阻害剤を使用し、そして従ってビタミンＤ化合物又はビタミンＤ様模倣体によって生じる高カルシウム血症を防止する。結果として、高い投与量のビタミンＤ化合物を、患者へのビタミンＤ中毒又は高カルシウム血症の最小の危険性を伴い、そして癌、乾癬又は自己免疫性疾病を抑制する明確な可能性を伴って投与することができる。更に具体的には、本発明は、ビタミンＤ化合物又はビタミンＤ模倣体で治療されている哺乳動物に、有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤を、適当な投与計画で投与することを含んでなる、高投与量のビタミンＤ化合物又はビタミンＤ模倣体を、高カルシウム血症発症せず又はビタミンＤ中毒とならずに投与する方法を提供する。乾癬を持つ患者に、有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンＤ化合物又はビタミンＤ模倣体を、適当な投与計画で投与することを含んでなる、乾癬を治療する方法も更に提供される。更に、白血病、大腸癌、乳癌又は前立腺癌からなる群から選択される癌を治療する方法は、前記癌を持つ患者に、有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンＤ化合物又はビタミンＤ模倣体を、適当な投与計画で投与することを含んでなる。本発明のなおもう一つの側面は、多発性硬化症、狼瘡（ｌｕｐｉｓ）、炎症性腸疾病、Ｉ型糖尿病、宿主対移植片反応、及び器官移植の拒絶反応からなる群から選択される自己免疫性疾病を治療する方法であり、前記疾病を持つ患者に、有効な量の骨カルシウム再吸収阻害剤及び有効な量のビタミンＤ化合物又はビタミンＤ模倣体を、適当な投与計画で投与することを含んでなる。
【０００４】
１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が前骨髄細胞の分化を生じ、そして前骨髄細胞の増殖を抑制することの発見は、幾人かの研究者を、この分化の目的に従うように導き、そしてビタミンＤホルモン、並びに破骨細胞の形成を誘発する他の薬剤の発見に導いた。ビタミンＤホルモンは、単核細胞の分化だけではなく、更に多核細胞の形成及び多核細胞が活性な破骨細胞になる活性化に関係するように見受けられる。これは、破骨細胞前駆体及び成熟した破骨細胞の膜表面に位置する、ＲＡＮＫと呼ばれるＲＡＮＫＬ受容体への破骨細胞前駆体に結合するタンパク質ＲＡＮＫＬの産出を刺激するその受容体を経由してビタミンＤホルモンによって仲介される。次いで破骨細胞の発現及び破骨細胞の機能の両方を活性化するのはこのシグナルである。オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）と呼ばれる、ＲＡＮＫの天然に分泌される変種は、この分化又は活性化過程を、膜に結合した又は分泌されたＲＡＮＫＬを結合することによって遮断することができる（例えばＰＣＴ出願公開ＷＯ９６／２６２７１を参照されたい）。予備的な研究は、ＯＰＧ又はＲＡＮＫの細胞外領域（ｓＲＡＮＫ）のみから構成される合成組換え可溶性タンパク質が、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が誘導する血清カルシウムの増加を防止するものであることを示唆する。
【０００５】
具体的には、本発明は、骨カルシウム移動の阻害剤、特にビス−ホスホネート、ＯＰＧ、可溶性合成ＲＡＮＫ、或いはヒトＦｃに縮合したＯＰＧ又は可溶性ＲＡＮＫ（ＯＰＧ−Ｆｃ、ｓＲＡＮＫ−Ｆｃ）のいずれかから構成される永続するキメラタンパク質を使用して、骨からのカルシウムの入手可能性を遮断し、これによって高カルシウム血症及び結果としての軟組織のカルシウム沈着を防止する。従って、高投与量の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３）、その類似体、プロドラッグ、又は他のビタミンＤ様化合物（本明細書中で“模倣体”と呼ばれる）を、患者に高カルシウム血症を発症させる最小の危険度で使用することができる。具体的には、アレンドロネートが、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３及びその非常に強力な類似体２−メチレン−１９−ノル−（２０Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（本明細書中で２ＭＤと呼ばれる）の両方の骨カルシウム移動活性を遮断することを示す。
【０００６】
本発明の好ましい方法によれば、患者は、最初にビス−ホスホネート、カルシトニン、ＯＰＧ、或いは他の同様なＲＡＮＫＬ結合物質又は阻害剤（ＯＰＧ−Ｆｃ、ＲＡＮＫ−Ｆｃ）のような骨カルシウム再吸収阻害剤のいずれかが投与されて、骨カルシウム移動を防止する。その後、ビタミンＤ類似体又は化合物を、高カルシウム血症を生ぜずに従来可能と考えられていたよりはるかに高い投与量で投与することができる。別の方法として、骨再吸収阻害剤及びビタミンＤ化合物は、同時に投与することができる。従って、これは、骨カルシウム移動を遮断する薬剤が投与された場合、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の場合、０．５μｇ／患者／日から５又は１０μｇ／患者／日ほど多くまで療法的投与量を拡大するものである。この方法は、高カルシウム血症の発症を防止するものであり、そして癌を抑制し、自己免疫性疾病を防止し、又は乾癬を緩和するビタミンＤ類似体の濃度を達成するものである。
【０００７】
この方法の使用が、患者に高カルシウム血症を発症する最小の危険度で、ビタミンＤ化合物の投与量水準を１０倍又はそれより高く増加することを可能にするものであることが予測される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の詳細な説明
本説明及び請求項において使用される場合、用語“ヒドロキシ保護基”は、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基（本明細書中で以下簡単に“シリル”基と呼ぶ）、及びアルコキシアルキル基のようなヒドロキシ官能基の一時的保護のために普通に使用されるいずれもの基を意味する。好ましいヒドロキシ保護基は、塩基に安定であるが、所望する場合容易に除去可能なものである。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなアルキル−Ｏ−ＣＯ−群である。用語“アシル”は、その全ての異性体の形態の１ないし６個の炭素のアルカノイル基、又はオキサリル、マロニル、スクシニル、グリタリル基のような１ないし６個の炭素のカルボキシアルカノイル基、或いはベンゾイルのような芳香族アシル基、或いはハロ、ニトロ又はアルキルで置換されたベンゾイル基を意味する。本説明又は請求項で使用される場合、言語“アルキル”は、全てのその異性体の形態の１ないし１０個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを示す。アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような群である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似のアルキル化シリルラジカルである。用語“アリール”は、フェニル−、或いはアルキル、ニトロ−又はハロ−で置換されたフェニル基を規定する。
【０００９】
“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的又は永久的保護のために普通に使用される上記の基のいずれか、例えば先に定義したようなシリル、アルコキシアルキル、アシル又はアルコキシカルボニル基によって誘導又は保護されたヒドロキシ基である。用語“ヒドロキシアルキル”、“ジューテロアルキル”及び“フルオロアルキル”は、それぞれ一つ又はそれより多いヒドロキシ、ジューテリウム又はフルオロ基によって置換されたアルキルラジカルを指す。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、用語“高カルシウム血症”及び“ビタミンＤ毒性”は、２ｍｇ／血清１００ｍｌと等しいか又はそれより大きい血液血清カルシウム濃度を指す。ビタミンＤ化合物の“毒性投与量”は、ヒトのような哺乳動物に投与した場合、高カルシウム血症又はビタミンＤ毒性となるビタミンＤ化合物の投与量である。
【００１１】
用語“適当な投与計画”は、ビタミンＤ化合物及び骨カルシウム再吸収阻害剤を、標的疾病を有効に治療するために適当な投与量及び適当な時間間隔で患者に投与する管理を指す。医薬技術において公知であるように、このような投与量及び時間間隔は、治療される疾病、その重度、及び治療される患者の反応によって調節することができる。
【００１２】
ビタミンＤ化合物
本明細書中で使用される場合、用語“ビタミンＤ化合物”は、一つ又はそれより多い哺乳動物の各種のビタミンＤの反応性過程、即ち腸内カルシウム吸収、骨移動、骨石灰化、及びＶＤＲによる活性化による細胞分化を制御する化合物を包含する。従って、本発明によって包含されるビタミンＤ化合物は、コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール並びにこれらの代謝産物、並びにカルシウム沈着又は細胞分化活性を発現する合成コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール類似体を含む。用語“ビタミンＤ化合物”は、更に、本明細書中で“ビタミンＤ模倣体”と呼ばれる構造的に関係しないビタミンＤ様化合物をも含み、これも更にＶＤＲによって活性化する。本発明によって包含されるビタミンＤ化合物を制約するものではないが、これらの合成コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール類似体は、５，６−ｔｒａｎｓ−コレカルシフェロール及び５，６−ｔｒａｎｓ−エルゴカルシフェロール、フッ素化コレカルシフェロール、側鎖同族体化コレカルシフェロール及び側鎖同族体化Δ２２−コレカルシフェロール、側鎖切断コレカルシフェロール、１９−ノルコレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール、並びに２−置換されたコレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロールのような分類の化合物を含んでなる。
【００１３】
構造的に、包含されるビタミンＤ化合物は、以下のとおりの式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2006500388.tif 000002
【００１５】
によって表すことができ、式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ水素を表すか、或いはＲ６及びＲ７は、いっしょに選択されて、メチレン基を表し、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ又は保護されたヒドロキシを表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はフルオロアルキルを表すことができるか、或いはいっしょに選択されたＲ９及びＲ１０は、ｘが２ないし５の整数である−（ＣＨ２）ｘ−基、−ＯＹ基、又は＝Ｒ１１Ｒ１２を表すことができ、ここで同一であるか又は異なっていてもよいＲ１１及びＲ１２は、それぞれ水素、アルキル、ヒドロキシアルキル及びフルオロアルキルから選択され、或いはいっしょに選択された場合、Ｒ１１及びＲ１２は、−（ＣＨ２）ｘ−基を表し、ここでｘは２ないし５の整数であり、そして上に示した構造中のＲ基は、ステロイド側鎖型のいずれかを表すことができる。
【００１６】
更に具体的には、Ｒは、直鎖、分枝鎖又は環式であることができる１ないし３５個の炭素の飽和又は不飽和の炭化水素ラジカルを表すことができ、そしてこれは、ヒドロキシ−又は保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ或いは他の異種原子基のような一つ又はそれより多い更なる置換基を含有することができる。好ましいこの型の側鎖は、以下の式：
【００１７】
【化２】
2006500388.tif 000003
【００１８】
の構造によって表され、ここで立体化学の中心（ステロイドの番号付けにおいてＣ−２０に対応する）は、Ｒ又はＳ配置を有することができ（即ち炭素２０について天然の配置又は２０−エピ構造のいずれか）、そしてここでＺは、Ｙ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ及び−ＣＨ＝ＣＨＹから選択され、ここで二重結合はｃｉｓ又はｔｒａｎｓ幾何配置を有することができ、そしてここでＹは、水素、メチル、−ＣＯＲ５及び以下の式：
【００１９】
【化３】
2006500388.tif 000004
【００２０】
の構造のラジカルから選択され、ここでｍ及びｎは、独立に０ないし５の整数を表し、ここでＲ１は、水素、ジューテリウム、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでそれぞれのＲ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立にジューテリウム、ジューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及び直鎖又は分枝鎖であることができ、そして所望によりヒドロキシ又は保護されたヒドロキシ置換基を保有するＣ１−５−アルキルから選択され、そしてここでＲ１及びＲ２は、いっしょに選択されて、オキソ基、又はアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３、或いは−（ＣＨ２）ｐ−基を表し、ここでｐは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ３及びＲ４は、いっしょに選択されて、オキソ基、又は−（ＣＨ２）ｑ−基を表し、ここでｑは、２ないし５の整数であり、そしてここでＲ５は、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、又はＣ１−５アルキルを表し、そしてここにおいて側鎖中の２０、２２、又は２３位のＣＨ−基のいずれもは、窒素原子によって置換されていることができ、或いはここで２０、２２、及び２３位の、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＲ１Ｒ２）−又は−（ＣＨ２）ｎ−基のいずれもは、それぞれ酸素又は硫黄原子によって置換されていることができる。
【００２１】
Ｃ−２０におけるメチル置換基への波型線は、炭素２０が、Ｒ又はＳ配置のいずれかを有することができることを示す。
側鎖の具体的な重要な例は、以下の式（ａ）、ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）：
【００２２】
【化４】
2006500388.tif 000005
【００２３】
【化５】
2006500388.tif 000006
【００２４】
によって表される構造である。
本発明中で有用なビタミンＤ化合物のいくつかの具体的な例は、ビタミンＤ３、ビタミンＤ２、１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２５−ヒドロキシビタミンＤ２、２４，２４−ジフルオロ−２５ヒドロキシビタミンＤ３、２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２４−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２β−フルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２β−フルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ３、２β−フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−２５−ヒドロキシビタミンＤ３、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、２５，２６−ジヒドロキシビタミンＤ３、１α，２５，２６−トリヒドロキシビタミンＤ３、２３，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２３，２５，２６−トリヒドロキシビタミンＤ３、及び対応する１α−ヒドロキシル化された形態、２５−ヒドロキシビタミンＤ３−２６，２３−ラクトン及びその１α−ヒドロキシル化誘導体、ヒドロキシビタミンＤ３並びに１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の側鎖ノル、ジノル、トリノル及びテトラノル類似体、１α−ヒドロキシプレグナカルシフェロール、並びにそのホモ及びジホモ誘導体、１α，２５−ジヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２、２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３並びに１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の対応する２６−又は２６，２７−ホモ、ジホモ、又はトリホモ類似体、並びに上記に列挙したものの対応する１９−ノル及び２置換された化合物のようなビタミンＤ代謝産物又は類似体を含む。
【００２５】
この説明において、用語“２４−ホモ”は、一つのメチレン基の追加を示し、そして用語“２４−ジホモ”は、側鎖の２４位の炭素における二つのメチレン基の追加を示すことは注意すべきである。同様に、用語“トリホモ”は、三つのメチレン基の追加を示す。更に、用語“２６，２７−ジメチル”は、２６及び２７位の炭素におけるメチル基の追加を示し、従って例えば式ＩのＲ３及びＲ４はエチル基である。同様に、用語“２６，２７−ジエチル”は、２６及び２７位におけるエチル基の追加を示し、従って、式ＩのＲ３及びＲ４はプロピル基である。
【００２６】
側鎖が不飽和である場合の構造式ＩのビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は：
１α−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２５−ヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；及び
２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシ−２２−デヒドロビタミンＤ３；
である。
【００２７】
側鎖が飽和である場合の構造式ＩのビタミンＤ化合物の具体的な、そして好ましい例は：
１α−ヒドロキシビタミンＤ３；
１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２５−ヒドロキシビタミンＤ３；
２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジメチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジメチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジメチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジエチル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジエチル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジエチル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジプロピル−２４−ホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
２６，２７−ジプロピル−２４−ジホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；及び
２６，２７−ジプロピル−２４−トリホモ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；
である。
【００２８】
上記のビタミンＤ化合物の列挙において、特定の置換基が２位の炭素に接続された場合、これは命名に加えられなければならない。例えば、アルキル置換基が２位の炭素に接続され、そしてメチル基がアルキル置換基である場合、用語“２−メチル”が、それぞれの命名された化合物の前に置かれなければならない。エチル基がアルキル置換基である場合、用語“２−エチル”が、それぞれの命名された化合物の前に置かれなければならない、等である。更に、アルキリデン置換基が２位の炭素に接続され、そしてメチレン基がアルキリデン置換基である場合、用語“２−メチレン”が、それぞれの命名された化合物の前に置かれなければならない。エチレン基がアルキリデン置換基である場合、用語“２−エチレン”が、それぞれの命名された化合物の前に置かれなければならない、等である。２−アルキル−１９−ノルビタミンＤ化合物は、米国特許第６，１２７，５５９号中に更に完全に記載され、この開示は、特に本明細書中に参考文献として援用される。２−アルキリデン−１９−ノルビタミンＤ化合物は、米国特許第５，８４３，９２８号中に更に完全に記載され、この開示は、特に本明細書中に参考文献として援用される。他のビタミンＤ化合物は、米国特許第６，３６９，０９９号中に開示され、この開示は、特に本明細書中に参考文献として援用される。更に、２０位の炭素に接続したメチル基がそのエピ又は非天然の配置である場合、用語“２０（Ｓ）”又は“２０−エピ”がそれぞれの命名された化合物に含められなければならない。命名された化合物は、更に所望する場合、上記の式（ｃ）又は（ｄ）の側鎖を有するビタミンＤ２型、並びにＡ−環の炭素１０に接続した正規のメチレン基が、二つの水素原子で置換えられた１９−ノル型であることもできる。１９−ノルビタミンＤ化合物は、米国特許第５，５８７，４９７号中に更に完全に記載され、この開示は、特に本明細書中に参考文献として援用される。
【００２９】
本発明の方法において使用するための好ましいビタミンＤ化合物は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３及び２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（本明細書中で“２ＭＤ”と呼ばれる）である。
【００３０】
基本的構造Ｉを有するビタミンＤ化合物の調製は、普通の一般的方法、即ち二環式Ｗｉｎｄａｕｓ−Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ型ケトンのアリル的ホスフィンオキシドとの縮合、所望する場合それに続く後者の化合物のＣ−１及びＣ−３における脱保護によって達成することができる。この合成法は公知であり、そしてこの技術の更に詳細な例示は、米国特許第５，８４３，９２８号及び５，９４５，４１０号を参照されたい。
【００３１】
構造的にビタミンＤ模倣体は、制約されるものではないが、Ｂｏｅｈｍ等（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：２６５−２７５，１９９９）及びＰｏｌｅｋ等（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ４９：２２４−２３３，２００１）によって報告された非セコステロイド性ＶＤＲリガンド、又はこれらの誘導体によって代表され、それぞれの開示は、特に本明細書中に参考文献として援用される。ＶＤＲを活性化するビタミンＤ模倣体の例は、Ｂｏｅｈｍ等（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：２６５−２７５，１９９９）によって同定されたもの、並びに胆汁酸リトコール酸及びその誘導体のいくつかである（Ｍａｋｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１３１３−１３１６，２００２）。
【００３２】
ビタミンＤ模倣体の例は、制約されるものではないが、以下の式：
【００３３】
【化６】
2006500388.tif 000007
【００３４】
【化７】
2006500388.tif 000008
【００３５】
の五つの化合物を含む。
骨再吸収の阻害剤
先に記述したように、骨カルシウム再吸収の阻害剤は、ビタミンＤ化合物によって生じる高カルシウム血症を防止するために投与される。用語“骨カルシウム再吸収の阻害剤”又は“骨カルシウム再吸収阻害剤”は、骨からカルシウムを再吸収する身体の能力を、遮断又は少なくとも実質的に遮断する化合物を包含する。このような化合物は：
エストロゲン、
アンドロゲン、
インターロイキン（ＩＬ）−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８のような骨再吸収を阻害するサイトカイン、
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマ（例えばロスグリタゾン（ｒｏｓｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピアグリタゾン（ｐｉａｇｌｉｔａｚｏｎｅ））の活性化剤のチアゾリジンジオン群（Ｂｅｎｄｉｘｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：２４４３−２４４８，２００１）、
カルシトニン、
ビスホスホネート（例えばアレンドロネート（ａｌｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート）、
ＮＦｋＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）の細胞外領域製剤（Ｃｈｉｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１７：１９２−１９９，２００２）、
ＲＡＮＫ模倣体、
可溶性ＲＡＮＫ−キメラタンパク質（ＲＡＮＫ−Ｆｃ）（Ｃｈｉｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１７：１９２−１９９，２００２）、
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）（Ｍｏｒｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４：１４７８−１４８５，１９９９）、
ＯＰＧキメラタンパク質（ＯＰＧ−Ｆｃ）（Ｍｏｒｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４：１４７８−１４８５，１９９９）、
ＯＰＧ模倣体（Ｔａｋａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  １５：１２６６−１２７０，１９９７）、
ＴＮＦ受容体付随因子６（Ｔｒａｆ６）デコイペプチド（Ｌｏｍａｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐ．１３：１０１５−１０２４，１９９９；Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：４４３−４４７，２００２）、
キメラ膜浸透性Ｔｒａｆ６デコイペプチド（Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：４４３−４４７，２００２）、
Ｔｒａｆ６デコイペプチド模倣体、
ｓｒｃの阻害剤（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ４：１０４１−１０４９，１９９９）、
細胞外受容体キナーゼ（ＥＲＫｓ）、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）、ストレスで活性化されたプロテインキナーゼ（ＳＡＰＫｓ）の阻害剤（ｐ３８ｓ）（Ｄａｒｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：７７２４−７７３１，１９９９；Ｍａｔｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３１１５５−３１１６１，２０００）、
活性化タンパク質−Ｉ（ＡＰ−１）のペプチド／小分子阻害剤、
ｃ−Ｆｏｓのペプチド／小分子阻害剤、
核因子カッパＢ（ＮＦｋＢ）のペプチド／小分子阻害剤（Ｆｒａｎｚｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐ．１１：３４８２−３４９６，１９９７）、
阻害剤キナーゼ（ＩＫ）ベータのペプチド／小分子阻害剤、
阻害性キナーゼ（Ｉｋα、Ｉｋβ、ＩＫＫｓ）のペプチド／小分子阻害剤、
膜結合ＲＡＮＫの小分子アンタゴニスト、
ＲＡＮＫリガンド三量体化又は活性化の小分子阻害剤、
破骨細胞発現インテグリンのＲＧＤ含有阻害剤（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３９：５１８２−５１９３，１９９８）、
インテグリン阻害剤の小分子模倣体（Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３９：５１８２−５１９３，１９９８）、
カテプシンＫ阻害剤、
酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ阻害剤、及び
空胞ＡＴＰアーゼ阻害剤
を含む。
【００３６】
上記の化合物は、単独で、又は所望する結果により、各種の組合せ中でいっしょに使用することができる。
治療の目的のために、式Ｉによって定義されるビタミンＤ化合物又はＢｏｅｈｍ等（Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．６：２６５−２７５，１９９９）及びＰｏｌｅｋ等（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ４９：２２４−２３３，２００１）によって定義されたようなビタミンＤ模倣体、並びに骨カルシウム再吸収の阻害剤は、無害の溶媒中の溶液として、或いは適した溶媒又は担体中の乳液、懸濁液又は分散物として、或いは固体の担体といっしょに丸薬、錠剤又はカプセルとして当技術において既知の慣用的な方法によって、それぞれ医薬的適用のためにそれぞれ処方することができる。いずれものこのような処方は、更に安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤又は乳化剤或いは味覚改質剤のような他の医薬的に受容可能な、そして非毒性の賦形剤を含有することもできる。
【００３７】
ビタミンＤ化合物又は模倣体及び骨カルシウム再吸収の阻害剤は、それぞれ経口的、局所的、非経口的又は経皮的に投与することができる。ビタミンＤ化合物又は模倣体及び／又は骨カルシウム再吸収の阻害剤は、適した滅菌溶液の注射又は静脈注入によって、或いは液体又は固体の投与の形態で消化管を経由して、或いはクリーム、軟膏、貼布、又は経皮的適用に適した同様のベヒクルの形態で都合よく投与される。一日当り０．１μｇないし一日当り１００μｇのビタミンＤの投与量、及び一日当り７．０ｍｇないし一日当り７００ｍｇの骨カルシウム再吸収阻害剤の投与量が治療の目的のために適当であり、このような投与量は、治療される疾病、その重度及び患者の反応によって、当技術において十分に理解されているように調節される。典型的には、骨カルシウム再吸収阻害剤の十分な量は、体重１ｋｇ当り０．１ｍｇないし１０ｍｇが与えられるように投与される。ビタミンＤ化合物又は模倣体及び／又は骨カルシウム再吸収の阻害剤は、それぞれ互いに独立に適当に投与することができ、或いはこれらは適当な投与計画で同時に投与することができ、或いは異なった程度の生物学的活性が好都合であることが見出された場合、これらはもう一つのビタミンＤ化合物又は模倣体及び／又は骨カルシウム再吸収の阻害剤の段階的投与量といっしょに投与することができる。
【００３８】
先に記述した乾癬、癌及び他の悪性腫瘍又は自己免疫疾病の治療において使用するための組成物は、活性成分として、有効な量の一つ又はそれより多い上記の式Ｉによって定義したとおりのビタミンＤ化合物又は模倣体を、一つ又はそれより多い本明細書中で定義したとおりの骨カルシウム再吸収の阻害剤、及びそれぞれのために適した医薬的担体といっしょに含んでなる。組成物は、実質的に同時に投与することができ、或いは好ましい方法は、骨カルシウム再吸収阻害剤を含有する組成物を最初に、続いてビタミンＤ化合物を含有する組成物を投与する。単一の組成物がビタミンＤ化合物又は模倣体及び骨カルシウム再吸収阻害剤の両方を含有することができることも更に企図している。本発明によって使用するためのこのような化合物のそれぞれの有効な量は、ビタミンＤ化合物又は模倣体に対して組成物１グラム当り約０．１μｇないし１００μｇ、そして骨再吸収阻害剤に対して組成物１グラム当り７ｍｇないし７００ｍｇであり、そして局所的、経皮的、経口的又は非経口的に投与するために処方することができる。
【００３９】
組成物は、クリーム、ローション、軟膏、局所貼布、丸薬、カプセル又は錠剤、或いは医薬的に無害で、そして受容可能な溶媒若しくは油中の溶液、乳液、分散物、又は懸濁液のような液体の形態として処方することができ、そしてこのような製剤は、更に安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤又は味覚改良剤のような他の医薬的に無害な又は利益のある成分を含有することができる。
【００４０】
組成物は、所望する効果となるために十分な量で好都合に投与される。先に記載したような投与量は適当であり、与えられた量が、疾病の重度、並びに患者の症状及び反応によって、当技術において十分に理解されているように調節されることは理解されることである。
【００４１】
本発明の製剤は、活性成分を、その医薬的に受容可能な担体及び所望による他の治療的成分と共に含んでなる。担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、そしてその受容者に有害ではないという意味で“受容可能”でなければならない。
【００４２】
経口投与のために適した本発明の製剤は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル、サッシェ、錠剤又はロザンジのような個別の単位の形態；散薬又は顆粒の形態；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液の形態；或いは水中油乳剤又は油中水乳液の形態であることができる。
【００４３】
直腸投与のための製剤は、活性成分及びココアバターのような担体を組込んだ座薬の形態、又は浣腸の形態であることができる。
非経口投与のために適した製剤は、都合よくは活性成分の滅菌の油性又は水性の製剤を含んでなり、これは好ましくは受容者の血液と等張である。
【００４４】
局所投与のために適した製剤は、擦剤、ローション、アプリカント、クリーム、軟膏又はペーストのような水中油又は油中水乳剤のような液体又は半液体の製剤；或いは滴剤のような溶液又は懸濁液；或いは噴霧剤を含む。
【００４５】
製剤は、投与量単位の形態で都合よく与えることができ、そして薬学の技術において公知の方法のいずれかによって調製することができる。用語“投与量単位”によって、単一性、即ち、活性成分そのまま、或いはその固体又は液体の医薬的希釈剤若しくは担体との混合物のいずれかを含んでなる物理的及び化学的に安定な単位投与量として患者に投与することが可能な単一投与量を意味する。
【実施例】
【００４６】
実施例
生後８週間のオスのＣＤ１マウスをＨａｒｌａｎ−Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙから入手し、そしてＳｕｄａ等（１９７０）によって記載されたように、０．４７％のカルシウム、０．３％のリンを含有し、そしてビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫで補充された精製規定食１１で給餌した。到着の二日後、次いでラットを、同じ規定食１１であるが、しかし０．０２％のカルシウム、０．３％のリン、並びにＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ補充物を含有するもの切換えた。従って、マウスは、本質的にカルシウムに欠けた規定食に依存していた。マウスを低カルシウム規定食に変更して二日後、これらは、次の投与量：１．７μｇ／ｋｇ体重及び／又は４．５μｇ／ｋｇ体重の２ＭＤ又は５００μｇ／ｋｇ体重の１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が与えられた。マウスを最初６匹／グループに分け、そしてビタミンＤ化合物を経口投与によって示した投与量水準で与えた。Ｓｉｇｍａから入手したアレンドロネートをリン酸緩衝生理食塩水中に溶解し、そして１００μＬの体積で腹腔内的に与えた。処置後、２、３、４及び８日目に血清を収集した。全血清カルシウムを原子吸光分析によって測定した。
マウスは、実験中定期的に秤量した。
【００４７】
処置グループ
ｎ＝６匹のマウス／グループ
グループ１−ネオビー（Ｎｅｏｂｅｅ）油（４ｍｌ／ｋｇ体重）
グループ２−１×ＰＢＳ（１００μｌ）
グループ３−アレンドロネート（約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重）＋ネオビー油
グループ４−２ＭＤ（ネオビー油中の４．５μｇ／ｋｇ体重）＋１×ＰＢＳ
グループ５−２ＭＤ（ネオビー油中の４．５μｇ／ｋｇ体重）＋アレンドロネート（約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重）
グループ６−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ネオビー油中の５００μｇ／ｋｇ体重）＋１×ＰＢＳ
グループ７−１，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ネオビー油中の５００μｇ／ｋｇ体重）＋アレンドロネート（約１．７５ｍｇ／ｋｇ体重）
グループ８−アレンドロネート（２ＭＤ（４μｇ／ｋｇ体重）に２４時間先立ち、ＰＢＳ中の１．７５ｍｇ／ｋｇ）
油及びビタミンＤ化合物は、経口強制飼養によって投与した。アレンドロネート及びＰＢＳは、腹腔内的に１００μｌの体積で投与した。
【００４８】
結果
図１に示すように、２ＭＤを投与されたグループを除いて体重は変化しなかった。従って、高カルシウム血症及び中毒の指標である体重の損失は、２ＭＤを投与されたマウスにおいて疑いなく明白であった。全ての他のグループは、試験期間中その体重を維持した。下方のグラフは、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３が、２日目で２ＭＤでそうであったように血清カルシウムの有意な上昇を生じたことを証明する。３日後、２ＭＤは、更なる高カルシウム血症を示し、一方１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３の効果は減退した。４日目まで、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、高カルシウム血症を示さず、一方２ＭＤは、なお１２．５ｍｇ／１００ｍｌの高カルシウム血的数値を示した。アレンドロネートの投与は、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３又は２ＭＤのいずれかによって生じた血清カルシウムの上昇を明白に遮断し、一方アレンドロネートそれ自体によっては血清カルシウム濃度を変化しなかった。これらの結果は、強力なビタミンＤ類似体、２ＭＤ又は１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３それ自体による処置後の骨からのカルシウムの移動によって生じた高カルシウム血症が、ビス−ホスホネートであるアレンドロネートの同時投与によって完全に防止されたことを証明する。従って、高水準の２ＭＤによるマウスの治療を、アレンドロネートの存在中で安全に継続することが可能であるものであり、そして従って、カルシウムが関係しない悪性腫瘍又はいくつかの他の疾病に対する２ＭＤの効力を決定するために使用することができる。カルシトニンが、ＯＰＧ、ｓＲＡＮＫ、ＯＰＧ−Ｆｃ又はＲＡＮＫ−Ｆｃと同様に、骨を代償とする血清カルシウムの上昇を防止することにおいて、又は骨由来の高カルシウム血症を防止するために使用することができることが予想される。
【００４９】
図面は、現在企図されている本発明を行う最良の様式を例示する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、本発明の方法により治療されたマウスの投与管理後の、時間に対する体重のグラフであり；そして
【図２】図２は、本発明の方法により治療されたマウスの投与管理後の、時間に対する血清カルシウムの棒グラフである。
【図１】
2006500388.tif 000024
【図２】
2006500388.tif 000025
【国際調査報告】
2006500388.tif 000026
2006500388.tif 000027
2006500388.tif 000028
2006500388.tif 000029
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2006500388.tif 000031