(57)【要約】目（１０）に装着される角膜器具（６０）が、レンズ本体（４０）及びレンズ本体を覆って固定される上皮細胞（７０）を有する。器具の上皮細胞は、例えば角膜縁幹細胞のような幹細胞を含む培養細胞に由来するのがよく、或いは、器具が装着される目の角膜上皮の一部を含むのがよい。角膜器具は、レンズ本体と上皮細胞との間に設けられていて、レンズ本体への上皮細胞の取付けを容易にする細胞性取付け要素を有するのがよい。角膜器具（６０）は、上皮で覆われていない（非上皮化状態の）目に使用されるようになっており、かかる目は、上皮が全て又は部分的に除去された目である。角膜器具は、視力を向上させるために使用できる。角膜器具の製造方法及び視力向上方法も又開示される。
2006508709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
角膜器具であって、前面、後面及び前面と後面の接合部のところに位置した周縁部を備え、患者の目の非上皮化角膜に装着されるよう構成されているレンズ本体と、レンズ本体を患者の目の非上皮化角膜に装着する前にレンズ本体の前面を覆って固定的に位置決めされる上皮細胞とを有し、上皮細胞は、培養幹細胞に由来することを特徴とする角膜器具。
【請求項２】
上皮細胞は、患者から得た培養幹細胞に由来することを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項３】
培養幹細胞は、胎胚又は胎児組織から得られることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項４】
レンズ本体は、患者が視力を向上させるよう構成されているものであることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項５】
レンズ本体は、光学領及び周辺領を有し、光学領は、周辺領によって境界付けられていることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項６】
上皮細胞は、前面を覆ってレンズ本体の周縁部まで延びることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項７】
上皮細胞は、レンズの前面を覆ってレンズ本体の周縁部を越えて延びることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項８】
培養幹細胞は、縁幹細胞であることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項９】
上皮細胞は、レンズ本体の前面上にin vitroで成長させてあることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項１０】
上皮細胞は、in vitroで成長させてレンズ本体の前面に細胞の層として被着されていることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項１１】
レンズ本体の前面と上皮細胞との間に配置された細胞性取付け要素を更に有していることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項１２】
細胞性取付け要素は、レンズ本体の前面に設けられていて、レンズ本体への上皮細胞の細胞性取付けを容易にする複数の凹みを有することを特徴とする請求項１１記載の角膜器具。
【請求項１３】
複数の凹みのうち少なくとも１つは、レンズ本体を前面から後面に貫通する穴から成ることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項１４】
細胞性取付け要素は、レンズ本体への上皮細胞の付着を維持するポリマーから成ることを特徴とする請求項１１記載の角膜器具。
【請求項１５】
細胞性取付け要素は、角膜エンハンサー成分から成ることを特徴とする請求項１１記載の角膜器具。
【請求項１６】
角膜エンハンサー成分は、上皮細胞の細胞外表面上に存在する追加の成分に特異的に結合して追加の成分が、レンズ本体の表面からの上皮細胞の離脱を阻止するのに十分角膜エンハンサー成分に結合するようになっていることを特徴とする請求項１５記載の角膜器具。
【請求項１７】
角膜エンハンサー成分は、細胞外マトリックスたんぱく質から成ることを特徴とする請求項１５記載の角膜器具。
【請求項１８】
上皮細胞は、フィブリンマトリックスを含む層の状態で提供されていることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項１９】
角膜器具は、角膜オンレイであることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項２０】
角膜の実質的に全ては、非上皮化されていることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項２１】
レンズ本体は、コラーゲンから成ることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項２２】
コラーゲンは、動物から得られていることを特徴とする請求項２１記載の角膜器具。
【請求項２３】
コラーゲンは、組換え技術により製造されていることを特徴とする請求項２１記載の角膜器具。
【請求項２４】
レンズ本体は、支質様構造体であることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項２５】
レンズ本体は、in vitroで成長させた支質様構造体であることを特徴とする請求項２４記載の角膜器具。
【請求項２６】
レンズ本体は、ヒドロゲルであることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項２７】
レンズ本体は、非ヒドロゲル材料から成ることを特徴とする請求項１記載の角膜器具。
【請求項２８】
幹細胞の少なくとも一部が角膜上皮細胞に分化するまで幹細胞を培養する段階と、幹細胞培養から得られた複数の細胞をレンズ本体の前面に被着してレンズ本体を目に装着する前にレンズ本体の前面に固着された上皮細胞の層を形成する段階とを有する方法により製造された角膜器具。
【請求項２９】
培養幹細胞は、角膜器具を受け入れる患者から得られることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３０】
培養幹細胞は、胎児又は胎胚組織から得られることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３１】
レンズ本体の前面に被着される細胞は、縁幹細胞であることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３２】
レンズの前面に被着された複数の細胞は、細胞の層を構成する上皮細胞であることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３３】
前記方法は、レンズ本体の前面に被着された複数の細胞を培養してレンズ前面全体にわたって延びる細胞の層を形成する段階を更に有していることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３４】
前記方法は、レンズ本体の表面への複数の細胞の取付けを容易にするようレンズ本体の前面に細胞性取付け要素を提供する段階を更に有していることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３５】
レンズ本体は、コラーゲンから成ることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３６】
レンズ本体は、合成支質から成ることを特徴とする請求項２８記載の角膜器具。
【請求項３７】
角膜器具であって、被験者の目の視覚欠陥に対応した所望の光学屈折力を有するよう形作られたレンズ本体と、レンズ本体を目の中に入れる前にレンズ本体の前面を覆って固定された上皮細胞とを有し、上皮細胞は、培養幹細胞に由来していることを特徴とする角膜器具。
【請求項３８】
培養幹細胞は、角膜器具を受け入れる被験者から得られた角膜縁幹細胞であることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項３９】
培養幹細胞は、胎胚又は胎児組織から得られることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４０】
レンズ本体は、コラーゲンから成ることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４１】
レンズ本体は、合成支質であることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４２】
レンズ本体の前面に設けられた細胞性取付け要素を更に有していることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４３】
角膜器具は、被験者の近視を改善するよう構成されていることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４４】
角膜器具は、被験者の遠視を改善するよう構成されていることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４５】
角膜器具は、被験者の老視を改善するよう構成されていることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４６】
角膜器具は、被験者の乱視を改善するよう構成されていることを特徴とする請求項３７記載の角膜器具。
【請求項４７】
角膜器具を製造する方法であって、幹細胞の少なくとも一部が角膜上皮細胞に分化するするまで幹細胞を培養する段階と、培養細胞をレンズ全体にわたって被着させて角膜上皮の層を形成する段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項４８】
幹細胞は、角膜縁幹細胞であることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
幹細胞は、胎胚又は胎児組織から得られた幹細胞であることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
幹細胞は、これらがレンズ本体を覆って被着できる上皮細胞の層を形成するまで培養されることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
幹細胞は、フィブリンマトリックスゲル中で培養されることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５２】
培養細胞とレンズ本体との間の取付けを容易にするよう細胞性取付け要素をレンズ本体に被着させる段階を更に有していることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５３】
特定の光学特性を備えた合成支質様構造体を形成するようモールド内でレンズ本体をコラーゲンから形成する段階を有していることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５４】
レンズ本体は、ヒドロゲルであり、レンズ本体への細胞の取付けを容易にするよう構成されていることを特徴とする請求項４７記載の方法。
【請求項５５】
角膜器具であって、合成レンズ材料から成り、被験者の目の非上皮化角膜に被着されるような寸法形状のレンズ本体と、角膜器具を受け入れる被験者から得た上皮細胞の予備形成層とを有し、予備形成層は、レンズ本体の前面全体にわたって被着されていることを特徴とする角膜器具。
【請求項５６】
レンズ本体は、近視、遠視、老視及び乱視から成る群から選択された屈折異常を矯正するよう構成されていることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項５７】
レンズ本体は、患者の目の波面収差を矯正するよう構成されていることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項５８】
レンズ本体は、多焦点領のうち少なくとも１つ、トーリック領及び接合部無しに接合された２以上の領を有していることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項５９】
レンズ本体は、組換え型コラーゲンから成ることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６０】
レンズ本体は、合成ポリマー材料から成ることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６１】
レンズ本体は、合成材料とコラーゲンの組合せから成ることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６２】
コラーゲンは、ウシのコラーゲン、ブタのコラーゲン、鳥類のコラーゲン、ネズミのコラーゲン及びウマのコラーゲンから成る群から選択されていることを特徴とする請求項６１記載の角膜器具。
【請求項６３】
コラーゲンは、組換え型コラーゲンであることを特徴とする請求項６１記載の角膜器具。
【請求項６４】
レンズ本体の前面は、上皮細胞の予備形成層の取付けを促進するよう処理されていることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６５】
上皮細胞の予備形成層は、患者の目から取り出された上皮の層であることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６６】
レンズ本体の前面全体にわたって被着されていて、レンズ本体への上皮細胞の予備形成層の取付けを促進する幹細胞を更に有していることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６７】
上皮細胞の予備形成層は、レンズ本体が角膜に装着されているとき、患者の目の上皮に取り付けられたままの上皮の層であることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６８】
上皮細胞の予備形成層は、上皮細胞の予備形成層がレンズ本体に被着される前に目の上に位置する上皮細胞の温度よりも低い温度を有することを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項６９】
上皮細胞の予備形成層は、ドナーの角膜組織から得られたレンズ本体に取り付けられた上皮の層よりもしっかりとレンズ本体の前面に取り付けられていることを特徴とする請求項５５記載の角膜器具。
【請求項７０】
角膜器具を製造する方法であって、ａ）合成材料を所望の光学屈折力を有するレンズの形状に形成する工程と、ｂ）上皮細胞をレンズの前面全体に被着させて上皮細胞がレンズにくっつくようにする工程とを有することを特徴とする方法。
【請求項７１】
レンズは、コラーゲンから成ることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
コラーゲンは、組換え型コラーゲンであることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７３】
レンズは、合成材料とコラーゲンの組合せから成ることを特徴とする請求項７１記載の方法。
【請求項７４】
上皮細胞の被着前にレンズの表面を改質してレンズへの上皮細胞の取付けを促進する工程を更に有していることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７５】
支質の角膜実質細胞をレンズに付加する工程を更に有することを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７６】
幹細胞をレンズの第１の表面上で培養して幹細胞が角膜上皮細胞に分化するようにする工程を更に有することを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７７】
上皮細胞は、角膜器具を受け入れる患者から得た予備形成層の状態で提供されることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７８】
上皮細胞の予備形成層は、患者の角膜上皮の一部を目のボーマン膜から分離して目に取り付けられたままの上皮のフラップを形成することにより形成されることを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
接着剤を塗布して被験者の目への角膜器具の固定を容易にする工程を更に有していることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項８０】
合成材料は、中心厚さが約１０マイクロメートル〜約３００マイクロメートルであり、縁部厚さが０マイクロメートル〜約１２０マイクロメートルであるように形作られていることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項８１】
実質的に目の角膜の上皮の下に位置する角膜の前面を露出させないで、目の角膜の上皮の下に視力矯正オキュラーデバイスを挿入する段階を有することを特徴とする方法。
【請求項８２】
上皮に切開部を形成する段階と、切開部を通してオキュラーデバイスを挿入する段階とを更に有することを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
切開部を形成する段階は、切開部を上皮のほぼ鼻側部分、側頭側部分、上側部分及び（又は）下側部分に形成する段階から成ることを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
切開部を形成する段階は、切開部を上皮のほぼ内側部分に形成して第１のポケット及び第２のポケットを形成する段階から成り、各ポケットは、レンズ本体の一部を収容するよう寸法決めされていることを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項８５】
前記挿入段階前にオキュラーデバイスを変形させる段階を更に有することを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８６】
オキュラーデバイスを目から取り出す段階と、別の視力矯正オキュラーデバイスを目の上皮の下に挿入する段階とを更に有することを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８７】
オキュラーデバイスは、視力矯正レンズであることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８８】
オキュラーデバイスは、角膜の上皮とボーマン膜との間に配置されるよう構成されたコンタクトレンズであることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８９】
オキュラーデバイスは、合成材料から成ることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９０】
オキュラーデバイスは、合成ポリマー材料から成ることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９１】
挿入段階は、上皮のフラップを形成することなく実施されることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９２】
複数の切開部を上皮に形成する段階を更に有することを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９３】
挿入段階は、実質的に上皮の下の角膜の表面を傷付けないで実施されることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９４】
前記挿入段階は、実質的に角膜のボーマン膜を傷付けないで実施されることを特徴とする請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
挿入段階は、目の角膜の支質の一部を傷付けないで実施されることを特徴とする請求項９３記載の方法。
【請求項９６】
上皮の治癒を促進するのに効果的な量の治癒薬を目に投与する段階を更に有することを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９７】
挿入段階は、上皮の一部を角膜から持ち上げる段階と、切開部を上皮に形成する段階と、オキュラーデバイスを切開部に通す段階とから成ることを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項９８】
真空を用いて上皮を持ち上げることを特徴とする請求項９７記載の方法。
【請求項９９】
上皮の下に流体を送り込むことにより上皮を持ち上げることを特徴とする請求項９７記載の方法。
【請求項１００】
有効量の上皮防腐薬を上皮に施す段階を更に有することを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項１０１】
上皮防腐薬は、ゲルを含むことを特徴とする請求項１００記載の方法。
【請求項１０２】
上皮防腐薬は、水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及びこれらの混合物から成る群から選択された成分を含むことを特徴とする請求項１００記載の方法。
【請求項１０３】
上皮防腐薬は、少なくとも１つのセルロース成分を含むことを特徴とする請求項１００記載の方法。
【請求項１０４】
上皮防腐薬は、ヒドロキシメチルセルロースを含むことを特徴とする請求項１０３記載の方法。
【請求項１０５】
切開部形成段階は、鋭利な刃を用いて上皮をスライスする段階から成ることを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項１０６】
切開部形成段階は、切れ味の鈍い器具を用いて上皮をスライスすることなく上皮を実質的に分離する段階から成ることを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項１０７】
切開部形成段階は、超小型角膜切開刀を用いる段階を含むことを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項１０８】
切れ味の鈍い器具は、へら又はワイヤであることを特徴とする請求項１０６記載の方法。
【請求項１０９】
視力矯正方法であって、目の角膜の上皮の一部を角膜のボーマン膜から持ち上げて離す段階と、上皮の一部を切断して実質的にボーマン膜を傷付けないで切開部を上皮に形成する段階と、矯正オキュラーデバイスを切開部中へ挿入してオキュラーデバイスが上皮とボーマン膜との間に配置されるようにする段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項１１０】
上皮の一部を持ち上げる段階は、上皮に作用する真空を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
上皮の一部を持ち上げる段階は、液体を上皮の下へ施す段階を含むことを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１２】
液体は、塩化ナトリウム及び（又は）他の張度剤を含むことを特徴とする請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
液体は、高張水性液であることを特徴とする請求項１１１記載の方法。
【請求項１１４】
上皮の一部を切断する段階は、超小型角膜切開刀を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１５】
上皮は、上皮フラップを形成することなく切断されることを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１６】
挿入段階は、実質的にボーマン膜の前面を露出させないで実施されることを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１７】
上皮防腐薬を上皮に施す段階を更に有することを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１８】
オキュラーデバイスを上皮の下から取り出す段階と、別の矯正オキュラーデバイスを上皮の下に挿入する段階とを更に有することを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１９】
矯正オキュラーデバイスは、視力矯正レンズであることを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１２０】
角膜の支質を実質的に無傷に又は傷付けない状態に維持する段階を更に有することを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１２１】
視力矯正方法であって、実質的に上皮細胞を殺さないで上皮をほぐすのに有効な液体を目の角膜の上皮に塗布する段階と、上皮を加湿状態にすると共に（或いは）維持するよう上皮を処理する段階と、ほぐされた加湿状態の上皮の一部を上皮の下に位置する目の角膜の表面から持ち上げる段階と、上皮の持上げ部分を角膜の表面から分離する段階と、１以上の切開部を上皮の持上げ部分に形成する段階と、矯正オキュラーデバイスを１以上の切開部を通して上皮の下に挿入する段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項１２２】
前記段階は、順次実施されることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２３】
切開部形成段階の前に、物質を上皮の持上げ部分の下に送り込んで上皮と角膜の表面との間に間隔保持関係を維持する段階を更に有することを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２４】
塗布される液体は、塩化ナトリウム及び（又は）他の張度剤を含むことを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２５】
塗布される液体は、高張水性液であることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２６】
上皮の一部に刻み目を入れて液体の塗布前に上皮の欠陥部を作る段階を更に有することを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２７】
処理段階は、ゲルを上皮に施す段階を含むことを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１２８】
ゲル含有組成物は、水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及びこれらの混合物から成る群から選択された成分を含むことを特徴とする請求項１２７記載の方法。
【請求項１２９】
ゲル含有組成物は、少なくとも１つのセルロース成分を含むことを特徴とする請求項１２７記載の方法。
【請求項１３０】
ゲル含有組成物は、ヒドロキシメチルセルロースを含むことを特徴とする請求項１２９記載の方法。
【請求項１３１】
上皮の一部を持ち上げる段階は、真空を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１３２】
上皮を角膜の表面から分離する段階は、切れ味の鈍い切開器械を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１３３】
切れ味の鈍い切開器械は、へらから成ることを特徴とする請求項１３２記載の方法。
【請求項１３４】
上皮の持上げ部分の下に送り込まれる物質は、ゲル含有組成物であることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１３５】
ゲル含有組成物は、水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及びこれらの混合物から成る群から選択された成分を含むことを特徴とする請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
ゲル含有組成物は、少なくとも１つのセルロース成分を含むことを特徴とする請求項１３４記載の方法。
【請求項１３７】
ゲル含有組成物は、ヒドロキシメチルセルロースを含むことを特徴とする請求項１３４記載の方法。
【請求項１３８】
１以上の切開部は、超小型角膜切開刀を用いて形成されることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１３９】
切開部形成段階は、１以上の上皮フラップを生じさせることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１４０】
切開部形成段階は、複数の切開部を上皮の持上げ部分に形成する段階から成ることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１４１】
切開部形成段階は、２以上の上皮フラップを生じさせることを特徴とする請求項１４０記載の方法。
【請求項１４２】
オキュラーデバイスは、視力矯正レンズであることを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１４３】
オキュラーデバイスは、コンタクトレンズであることを特徴とする請求項１４２記載の方法。
【請求項１４４】
治癒薬を１以上の切開部のところで上皮に塗布する段階を更に有することを特徴とする請求項１２１記載の方法。
【請求項１４５】
可逆性視力矯正方法であって、実質的に目の角膜のボーマン膜を傷付けないで矯正オキュラーデバイスを目の角膜の上皮の下に挿入する段階と、矯正オキュラーデバイスを目から取り出す段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項１４６】
別の矯正オキュラーデバイスを角膜の上皮の下に挿入する段階を更に有することを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１４７】
オキュラーデバイスの各々は、視力矯正レンズであることを特徴とする請求項１４６記載の方法。
【請求項１４８】
オキュラーデバイスは、上皮フラップを形成することなく上皮の下に挿入されることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１４９】
上皮組織のフラップを形成する段階と、オキュラーデバイスを上皮フラップの下に挿入する段階とを更に有することを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５０】
上皮を加湿状態にすると共に（或いは）維持するのに有効な加湿剤を上皮に投与する段階を更に有することを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５１】
加湿剤は、ゲル含有組成物であることを特徴とする請求項１５０記載の方法。
【請求項１５２】
ゲル含有組成物は、水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及びこれらの混合物から成る群から選択された成分を含むことを特徴とする請求項１５１記載の方法。
【請求項１５３】
ゲル含有組成物は、少なくとも１つのセルロース成分を含むことを特徴とする請求項１５１記載の方法。
【請求項１５４】
ゲル含有組成物は、ヒドロキシメチルセルロースを含むことを特徴とする請求項１５３記載の方法。
【請求項１５５】
オキュラーデバイスは、超小型角膜切開刀によって上皮に形成された切開部を通して上皮の下に挿入されることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５６】
別のオキュラーデバイスは、超小型角膜切開刀によって形成された切開部を通して上皮の下に挿入されることを特徴とする請求項１４６記載の方法。
【請求項１５７】
上皮の一部を持ち上げる段階と、実質的に角膜のボーマン膜を傷付けないで切開部を上皮に形成する段階とを更に有することを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５８】
切れ味の鈍い切開手段を用いて上皮の一部を角膜のボーマン膜から分離する段階を更に有することを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１５９】
オキュラーデバイスは、オキュラーデバイスにより得られた視力矯正状態を試験するのに十分な時間の経過後、目から取り出されることを特徴とする請求項１４５記載の方法。
【請求項１６０】
視力矯正方法であって、実質的に目の角膜の上皮細胞を殺さないで上皮をほぐすのに有効な液体を目の角膜の上皮に塗布する段階と、ほぐされた上皮の一部を上皮の下に位置する目の角膜の表面から持ち上げる段階と、上皮の持上げ部分を角膜の表面から分離する段階と、物質を上皮の持上げ部分の下に送り込んで上皮と角膜の表面との間の間隔保持関係を維持する段階と、１以上の細長い切開部を上皮の持上げ部分に形成する段階と、矯正オキュラーデバイスを１以上の切開部を通して上皮の下に挿入する段階とを有することを特徴とする方法。
【請求項１６１】
塗布される液体は、塩化ナトリウム及び（又は）他の張度剤を含むことを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１６２】
塗布される液体は、高張水性液であることを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１６３】
上皮の一部に刻み目を入れて液体の塗布前に上皮の欠陥部を作る段階を更に有することを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１６４】
上皮の一部を持ち上げる段階は、真空を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１６５】
上皮を角膜の表面から分離する段階は、切れ味の鈍い切開器械を用いる段階を含むことを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１６６】
切れ味の鈍い切開器械は、へらから成ることを特徴とする請求項１６５記載の方法。
【請求項１６７】
上皮の持上げ部分の下に送り込まれる物質は、ゲル含有組成物であることを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１６８】
ゲル含有組成物は、水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及びこれらの混合物から成る群から選択された成分を含むことを特徴とする請求項１６７記載の方法。
【請求項１６９】
ゲル含有組成物は、少なくとも１つのセルロース成分を含むことを特徴とする請求項１６７記載の方法。
【請求項１７０】
ゲル含有組成物は、ヒドロキシメチルセルロースを含むことを特徴とする請求項１６９記載の方法。
【請求項１７１】
１以上の切開部は、超小型角膜切開刀を用いて形成されることを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１７２】
切開部形成段階は、１以上の上皮フラップを生じさせることを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１７３】
切開部形成段階は、複数の切開部を上皮の持上げ部分に形成する段階から成ることを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１７４】
切開部形成段階は、２以上の上皮フラップを生じさせることを特徴とする請求項１７３記載の方法。
【請求項１７５】
オキュラーデバイスは、視力矯正レンズであることを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【請求項１７６】
オキュラーデバイスは、コンタクトレンズであることを特徴とする請求項１７５記載の方法。
【請求項１７７】
治癒薬を１以上の切開部のところで上皮に塗布する段階を更に有することを特徴とする請求項１６０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の視力を向上させる器具及び方法に関する。特に、本発明は、患者の目の上皮と患者の目の角膜の支質との間に矯正オキュラーデバイスを配置することにより患者の視力を向上させることに関する。矯正オキュラーデバイスは、角膜オンレイを含むレンズであるのがよい。矯正オキュラーデバイスは、患者の目の上に置かれると、オキュラーデバイスを覆って固定された予備形成上皮細胞層を有するのがよい。予備形成上皮細胞層をin vitroで合成してもよく、或いは、予備形成上皮細胞層は、患者の角膜上皮の少なくとも一部を含んでもよい。
（関連出願のクロスレファレンス）
本願は、２００３年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／４６４，５９０号、２００３年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／４６４，００４号及び２００２年９月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／４１０，８３７号の権益主張出願であり、これら米国仮特許出願明細書の全ての開示内容を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの目の角膜は、目の焦点合わせ能力の約６０％〜７０％をもたらす。当該技術分野において理解されているように、目の焦点合わせ機能を増強させるためにレンズを角膜の近くに配置するのがよい。視力矯正レンズの例としては、角膜内に植え込まれる角膜インレイ、上皮を除去した後に角膜を覆って配置される角膜オンレイ及び角膜上皮に装着されるコンタクトレンズが挙げられる。角膜オンレイは、角膜上皮に被着されるコンタクトレンズと比較して、上皮細胞層により覆われるという点においてコンタクトレンズとは異なっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
角膜オンレイは上皮で覆われていない（非上皮化）角膜上に置かれるので、目の損傷及び感染を防止するために上皮を角膜上で置換する必要がある。上皮細胞は、角膜の縁から成長して目全体に広がって（移動して）いく。残念なことに、既存の角膜オンレイの製造材料の多くは、上皮細胞成長及びオンレイ上への広がり（又は移動）を効果的には促進しない。
【０００４】
オンレイ上への上皮細胞の広がりを向上させるようにする角膜オンレイを作る幾つかの試みが行われた。例えば、米国特許第５，１７１，３１８号明細書は、オンレイ上への細胞の広がり及びオンレイへの取付けを容易にするようオンレイの表面上にフィブロネクチンを配置使用することを開示している。米国特許第５，７１３，９５７号明細書は、オンレイの周囲に設けられた大きな孔を有する非生分解性非ヒドロゲル角膜オンレイを開示しており、これら孔は、細胞が孔を通って成長できるようにすることにより目へのオンレイの固着を容易にするようになっている。米国特許第５，８３６，３１３号明細書は、角膜オンレイ上における細胞の広がりを向上させるよう角膜組織又はコラーゲンの層を有する複合ヒドロゲル角膜オンレイを開示している。米国特許第５，９９４，１３３号明細書は、上皮細胞がオンレイ上に広がることができるようにする種々のポリマーから作られた角膜オンレイを開示している。米国特許出願公開第２００１／００４７２０３号明細書は、オンレイ上への上皮細胞の取付け及び広がり状態を支える表面凹みを備えた角膜オンレイを開示している。国際公開第ＷＯ０２／０６８８３号パンフレットは、ドナーの角膜組織に由来する角膜オンレイを開示している。加うるに、かかる国際公開第０２／０６８８３号パンフレットは、オンレイ上に被着された上皮細胞層を用いることを開示しているように見え、上皮細胞層は、ドナーの組織、例えば胎児又は胎胚組織、或いは角膜上皮細胞の自己由来組織生検材料から得ることができる。上皮細胞がオンレイ表面上に広がることを必要とする角膜オンレイは、上皮によるオンレイの満足のゆく程度の被覆をもたらすことはない。例えば、上皮細胞が角膜オンレイ上に広がるのが必要とされる場合、上皮細胞は、完全には分化しない。さらに、上皮細胞が広がると、上皮が目に装着された角膜オンレイの下で成長してオンレイを離脱させ又は封入する傾向が生じる場合がある。加うるに、上皮細胞が成長してオンレイ上に広がるための回復時間は、飛び抜けて長く、これら対策が望ましくないということの一因となる。
【０００５】
国際公開第０２／０６８８３号パンフレットは、角膜オンレイを覆うよう用いることができる上皮の層を形成するよう培養上皮細胞を用いることを開示しているが、培養幹細胞を用いて上皮の層を作ることは開示していない。さらに言えば、幹細胞を培養して角膜上皮を作ることは、最近研究されているに過ぎない（例えば、これについては、ハン（Han
）他著，「ア・フィブリンベースド・バイオエンジニアード・オキュラー・サーフェス・ウイズ・ヒューマン・コーニアル・エピセリアル・ステム・セルズ（A fibrin-based bioengineered ocular surface with human corneal epithelial stem cells）」，コルネア（Cornea），２００２年，２１（５）：ｐ．５０５−５１０及び米国特許公開第２００２／００３９７８８号明細書を参照されたい）。これら文献は、角膜上皮幹細胞を培養して損傷した目の表面を修復することを開示している。合併症は損傷した目の表面を修復する上であまりに重要であるとは思われなかったが、矯正レンズと共に培養幹細胞を用いることは問題があることが注目された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、患者の視力を向上させるよう構成された角膜器具又はオキュラーデバイス、及び患者の視力を向上させ又は矯正する方法に関する。角膜器具は、レンズ又はレンチキュラー及びレンズを覆って被着される上皮細胞の層を有する。
一特徴では、上皮細胞は、自己由来の幹細胞、換言すると、角膜器具を受け入れる患者から得られた幹細胞に由来するのがよい。
別の特徴では、上皮細胞は、患者の角膜のボーマン膜及び（又は）支質から分離された患者の角膜上皮の少なくとも一部を含むのがよい。
現行の角膜オンレイ及びオンレイと関連した上皮細胞の用い方と関連した問題を解決する角膜器具が発明された。加うるに、矯正オキュラーデバイスを患者の角膜上皮の下に挿入する段階を有する患者の視力の矯正方法が発明された。
【０００７】
上皮で覆われていない目に装着されるよう構成された角膜器具は、レンズ及びレンズ上に固定的に配置された上皮細胞の層を有する。角膜器具の上皮細胞は、培養で成長した幹細胞に由来するのがよく、或いは、角膜器具を受け入れる患者の上皮細胞であってもよい。用いられる幹細胞は、角膜縁幹細胞を含むのがよく、或いは、専ら角膜縁幹細胞であってもよい。
角膜器具が、本明細書において開示されているように、幹細胞の少なくとも一部が角膜上皮細胞に分化するまで幹細胞を培養する段階と、幹細胞培養から得られた複数の細胞をレンズ本体の前面に被着してレンズ本体を目に装着する前にレンズ本体の前面に固着された上皮細胞の層を形成する段階とを有する方法によって製造できる。
加うるに、角膜器具は、実質的に下に位置する角膜表面を露出させず又は剥き出しにしないでレンズを目の上皮の下に挿入し、上皮がレンズ上に固着できるようにする方法により得ることができる。
【０００８】
角膜器具のレンズは、コラーゲンを含むのがよく、かかるコラーゲンは、組換え型コラーゲンを含む。レンズは、所望の光学的屈折力を有する合成支質であってよく、或いは、レンズは、視力矯正レンズに適したヒドロゲル又は非ヒドロゲル材料から作られたものであってよい。レンズは、例えばレンズに凹みを作ることによりレンズへの細胞の取付けを容易にするよう構成されたものであるのがよい。変形例として又は追加例として、角膜器具は、レンズと上皮細胞との間に設けられた細胞性取付け要素を含んでもよい。
角膜器具の細胞は、in vivo 又はex vivo で成長した培養幹細胞に由来するものであるのがよい。例えば、細胞を培養皿で培養し、次にレンズに移着させるのがよい。細胞を懸濁液の状態で又は細胞の層として移着させるのがよい。細胞をレンズの表面上で培養させてもよい。例えば、細胞を培養させるのに適した条件を提供するようになったレンズモールド内に配置されたレンズ上で細胞を培養させてもよい。あるいは、レンズを目に装着させた場合、細胞をレンズ上で培養してもよい。レンズに付着された細胞は、幹細胞、幹細胞と分化した上皮細胞の混合物、或るいは幹細胞の無い分化した上皮細胞であるのがよい。
【０００９】
角膜器具の上皮細胞は、角膜器具を受け入れる患者の角膜上皮の層の一部であってもよい。例えば、患者の上皮の層又はフラップを作るのに、上皮を患者の角膜から分離してもよい。層を角膜から完全に取り除いてもよく、或いは患者の残りの上皮にくっつけられたままのフラップを形成するよう部分的に取り除いてもよい。次に、上皮細胞の層又はフラップを角膜器具のレンズ本体に被着させるのがよい。一実施形態では、上皮細胞の層は、幹細胞の懸濁液をレンズ本体上に与えることによりレンズ本体にくっつくよう促進される。加うるに、上皮細胞は、ボーマン膜から分離された上皮の一部であってもよいが、上皮フラップの一部ではない。例えば、上皮細胞は、上皮ポケットの一部、例えば、上皮の層が目のボーマン膜又は支質から分離し始める場所の近くに配置された上皮の予備形成層の一部であるのがよい。
【００１０】
本明細書に記載した任意の特徴又は特徴の組合せは、本発明の範囲に含まれる。ただし、かかる任意の組合せに含まれる特徴が前後の関係、本明細書及び当業者の通常の知識から明らかなように相互に矛盾していないことを条件とする。加うるに、任意の特徴又は特徴の組合せは、保護の面で本発明のどの実施形態からも特に除外される。
本発明の追加の利点及び特徴は、以下の詳細な説明から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
図１に示すように、典型的なヒトの目１０は、水晶体１２及び虹彩１４を有している。後眼房１６が、虹彩１４の後方に位置し、前眼房１８が、虹彩１４の前方に位置している。目１０は、本明細書において説明するように５つの層から成る角膜２０を有している。層のうちの１つは、角膜上皮２２であり、これは角膜２０の前方外面を内張りしている。角膜上皮２２は、縁３２まで側方に延びる層別化鱗片状上皮である。縁３２のところで、角膜上皮２２は厚くなり、結膜３４を形成するよう規則性が低くなる。
【００１２】
図２は、角膜２０の５つの層の拡大図である。典型的には、角膜２０は、角膜上皮２２、ボーマン膜２４、支質２６、デスメ膜２８及び内皮３０から成る。角膜上皮２２は通常、厚さ約５〜６層分の細胞層（厚さ約５０マイクロメートル）であり、角膜が傷つけられると一般に再生する。角膜上皮２２は、比較的滑らかな屈折面を備え、目の感染を予防するのに役立っている。ボーマン膜２４は、上皮２２と支質２６との間に位置し、角膜を損傷から保護するためのものであると考えられる。角膜支質２６は、細胞、例えば線維芽細胞及び角膜実質細胞を散在状態で含むコラーゲンの積層構造体である。支質２６は、角膜の厚さの約９０％を占める。角膜内皮３０は典型的には、水を角膜から除去することにより角膜を脱水する低立体細胞又は扁平上皮細胞の単一層である。成人のヒトの角膜は代表的には厚さが約５００μｍ（０．５ｍｍ）であり、典型的には血液細胞が無い。
【００１３】
図１に示す縁３２は、角膜が強膜及び結膜になる移行部の領域である。縁３２は、幹細胞を有し、これら幹細胞は、本明細書において説明するように角膜上皮細胞に分化することができる。
角膜器具６０を図３Ａに示すように発明したが、かかる角膜器具６０は、上皮で覆われていない又は非上皮化状態の目に装着されるよう構成され、一般に、レンズ４０及びレンズを覆って位置する上皮の層７０又は上皮細胞の層から成る。角膜器具６０は、患者の目の焦点合わせ能力を変えるよう構成され、好ましくは、角膜器具は、患者の視力を向上させるよう構成されている。角膜器具６０は、目の非上皮化状態の角膜に装着されるようになっており、したがって、角膜器具６０は、角膜オンレイである。角膜器具６０は、上皮の層７０を有し、この上皮層は、角膜オンレイを目に装着した後角膜オンレイ上における上皮細胞の再生及び移動又は拡散を利用する角膜オンレイと比較して、手術後に必要な患者の治癒時間を減少させる。加うるに、予備形成上皮層７０は、従来型角膜オンレイと比較して角膜のより一様な上皮の被覆を生じさせる。
【００１４】
本明細書において開示するように、レンズを覆って位置する上皮細胞は、角膜器具を受け入れる患者から得られたものであるのがよく、患者の幹細胞、例えば縁幹細胞に由来するのがよく、かかる幹細胞は、角膜器具の上皮層を形成するようin vitroで培養できる。自己由来幹細胞は、上皮細胞の非自己由来源、例えば胎胚又は胎児組織から得られた非自己由来源を利用する角膜オンレイと比較して、角膜器具を受け入れる患者が経験する免疫抗原性の軽減に寄与する。加うるに、患者に特有の幹細胞は、成熟した又は分化した上皮細胞を用いる角膜オンレイに必要な量の生検組織を減少させる。
【００１５】
変形例として、上皮細胞の層を形成するには、患者の上皮の一部を離脱させ、角膜オンレイを目に装着した後に、かかる上皮フラップを切開し、次にこれを角膜オンレイに戻して装着してもよい。フラップ周りの切開部を本明細書において説明するようにオンレイ上で直してオンレイを目の上の所望の位置に維持するのがよい。予備形成上皮細胞層は又、下に位置するボーマン膜又は角膜支質から分離された患者の角膜上皮の一部であってもよい。この予備形成層を本発明の特定の実施形態に応じて上皮フラップを作って又は作らないで、下に位置する角膜構造体から分離できる。例えば、上皮とボーマン膜との間の領域に接近できるよう切開部を上皮に形成してもよい。上皮は、セパレータを切開部中へ導入することによりボーマン膜から分離できる。セパレータは外科用器具であってもよく、或いは、切開部を通って注入できる物質を含むものであってもよい。セパレータは効果的には、ボーマン膜をそれほど傷つけないで上皮をボーマン膜から分離する。しかしながら、又、セパレータにより、ボーマン膜を実質的に傷つけないで比較的小さな切れ目をボーマン膜に入れることができ、これは、支質上へのレンズの配置を容易にし、しかも目の迅速且つ満足のゆく治癒を促進することができる。次に、矯正オキュラーデバイス、例えば角膜オンレイを上皮とボーマン膜との間に挿入するのがよい。有利には、この実施形態では、上皮は、オキュラーデバイスの挿入後再位置合わせする必要は無く、オキュラーデバイスの位置合わせ不良の問題が軽減される。とりわけ、レンズ４０は、上皮がレンズ上で再生して広がることが必要とされるように目の上に置かれるレンズ、例えば実質的に同一のレンズに対する目の上の実質的に一定の位置に維持される。
【００１６】
角膜器具６０に用いられるレンズ４０は、角膜器具６０を目に装着したとき、目の眼科生理学を損なわないで、光を目の網膜に伝えることができるよう光学的に透明な任意適当な材料で作られたものであるのがよい。レンズ４０は、図４Ａ及び図４Ｂに示すように、前面４２、後面４４及び前面４２と後面４４の接合部のところに設けられた周縁（エッジ）４６を有している。前面４２は典型的には凸状であり、後面４４は典型的には凹状であるが、後面は、１以上の平らな部分又は表面を有していてもよく、或いは実質的に平らであってもよい。レンズ４０は、光学領４８及び周辺領５０を更に有するのがよい。代表的には、光学領４８は、周辺領５０によって境界付けられ、或いは換言すると、光学領の中心は一般に、レンズの光軸、例えば中心光軸に位置し、周辺領５０は、光学領４８の縁とエッジ４６との間に位置している。追加の領及びレンズ形態を、レンズが患者の経験する特定の視覚障害に応じた状態で設けるのがよい。
【００１７】
加うるに、レンズは、継ぎ目の無い領、例えば視覚的に又は光学的に検出できる接合部を持たない２以上の領を有するものであってよい。レンズの領は、滑らかであって且つ連続したものであるのがよく、レンズは、屈折異常だけでなく、独立して又は屈折異常の矯正と関連して目及び（又は）光学装置の他の光学収差を矯正するよう光学的に最適化されたものであるのがよい。当業者には理解できるように、レンズ４０は、視覚障害を矯正するよう構成されたものであるのがよく、かかる視覚障害としては、近視、遠視、老視及び乱視が挙げられるが、これらには限定されない。レンズは、目の支質に課される光学的手段又は物理的手段、或いはこれらの組合せにより視覚障害を矯正し又は改善することができる。かくして、角膜器具６０のレンズ４０は、単焦点レンズ又は多焦点レンズであってよく、かかる多焦点レンズとしては、ニ焦点レンズが挙げられるが、これには限定されない。
【００１８】
追加例として又は変形例として、レンズ４０は、トーリックレンズ、例えば図１３Ａ、図１３Ｂ及び図１３Ｃに示すレンズであってよい。例えば、レンズ４０は、乱視のある目に装着されると、乱視の影響を矯正し又は減少させるのに有効であるトーリック領域４９を有するのがよい。レンズ４０は、図１３Ｂに示すようにレンズ４０の後面４４上に配置されたトーリック領域４９ａを有するのがよく、或いは、レンズ４０は、図１３Ｃに示すように前面４２上に配置されたトーリック領域４９ｂを有するのがよい。有利には、目の上のレンズの正しい向きを維持するバラストを必要とすることなく、トーリックレンズを用いることができる。というのは、レンズは、角膜器具の上皮により比較的一定の位置に保持できるからである。しかしながら、所望ならばバラストを設けてもよい。或る特定の実施形態では、レンズ４０は、バラスト、例えばプリズムを有してもよく、又は、レンズ４０は、１以上の薄くなった領域、例えば１以上の下側及び（又は）上側の薄い領域を有してもよい。老視を矯正するよう構成されたレンズでは、レンズは、１以上の設計、例えば、コンセントリッック（共心）設計、非球面（正及び（又は）負の球面収差を持つ）設計、回折設計及び（又は）マルチ領屈折設計を有するのがよい。
【００１９】
角膜器具６０の或る特定の実施形態では、レンズが、約−１０．００ジオプター〜約＋１０．００ジオプターの光学屈折力を有するのがよい。ただし、他の光学屈折力を用いてもよく、かかる他の光学屈折力は、本発明の範囲に含まれる。代表的には、角膜器具のレンズの直径は、約６ｍｍ〜約１２ｍｍであろう。好ましくは、レンズの直径は、約７ｍｍ〜約１０ｍｍであろう。レンズの光学領の直径は、代表的には約５〜約１１ｍｍ、好ましくは約６ｍｍ〜８ｍｍである。光学領をレンズの前面又は後面のいずれに設けてもよい。
【００２０】
レンズ４０の後面は、特に、非上皮化状態の目の前面と実質的に整列するよう構成される。かくして、ベースカーブの直径が約５．０ｍｍ〜約１２．０ｍｍ、好ましくは約６．０ｍｍ〜約９．０ｍｍ、より好ましくは約７．０ｍｍ〜約８．５ｍｍの１以上の球面又は非球面の寸法形状を有するのがよい。レンズ４０の中心のところ又はその近くのレンズ４０の厚さ（即ち、中心厚さ）は代表的には、約１０マイクロメートル以上、約３００マイクロメートル以下である。好ましくは、中心直径は、約３０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルである。中心領域の正確な又は特定の厚さは、最大厚さが光学屈折力及び屈折率依存性なので、当業者によりケースバイケースで決定できる。
【００２１】
レンズ４０のエッジ４６の厚さは代表的には、図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃ、図１２Ｄ及び図１２Ｅに示すように、中心厚さよりも小さいが、必ずしもそうではない。エッジ厚さは、レンズと目のボーマン膜又は支質の接合部のところにおける上皮細胞の成長を容易にするほど薄いものであることが必要であり、レンズのエッジ全体にわたり追加の上皮細胞の広がりを促進するのに十分薄いものであるのがよい。代表的には、レンズのエッジ厚さは、約１２０マイクロメートル以下である。或る特定の実施形態では、レンズ４０のエッジ厚さは、約６０マイクロメートル以下であり、好ましくは約３０マイクロメートル以下である。好ましい実施形態では、レンズ４０のエッジ厚さは、約０マイクロメートル（例えば、鋭い刃先の厚さ）である。図１２Ｃに示すように、レンズエッジは、符号４６Ａのところに示すように前面と後面の両方が丸くなっている。変形例として、レンズエッジは、図１２Ｄに示すように丸くなった前面４２及び後面４４のところ又はその近くに設けられた頂点を有するのがよい。或いは、レンズエッジは、図１２Ｅに示すように、刃先、例えば符号４６Ｂのところに示すように形作られたものであってよい。
【００２２】
レンズ４０は、合成又は非合成材料、或いはその組合せから成るものであってよい。本明細書で用いる「合成材料」という用語は、動物被検体からは得られない、例えば、これらから直接的には得られない材料を意味している。かくして、合成材料は、具体的には、ドナーの角膜組織を排除している。
【００２３】
一実施形態では、レンズ４０は、コラーゲン、例えば精製コラーゲンから作られたものであるのがよい。コラーゲンは、Ｉ型コラーゲンであるのがよく、かかるＩ型コラーゲンは、角膜支質のバルクを形成するコラーゲンのタイプであり、或いは、レンズ４０は、他のタイプのコラーゲンから作られたものであってよく、他のタイプとしては、コラーゲンの互いに異なるタイプ、例えば、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型及びＶＩＩ型の組合せが挙げられる。或る特定の実施形態では、コラーゲンは、ヒトを含む動物から得られたものであってよい。例えば、レンズ４０のコラーゲンはとりわけ、ウシのコラーゲン、ブタのコラーゲン、鳥類のコラーゲン、ネズミのコラーゲン、ウマのコラーゲンであるのがよい。本発明のレンズで有用なコラーゲンの多くの種々のタイプは、種々の会社、例えばベクトン・ディケンソン社から公に入手できる。他の実施形態では、コラーゲンは、例えば組換え型ＤＮＡ技術を用いることにより組換え技術により合成できる。
【００２４】
好ましくは、レンズ４０は、ドナーの患者、例えば他人の角膜組織からは得られない。コラーゲンは、当該技術分野において実施されているように任意の従来技術を用いて得ることができる。公に入手できる組換え型コラーゲンの源の１つは、カリフォルニア州サウス・サン・フランシスコ所在のフィブロゲン社である。変形例として又は追加例として、国際公開第ＷＯ９３／０７８８９号パンフレット又は第ＷＯ９４／１６５７０号パンフレットに開示された方法を用いて組換え型コラーゲンを調製して得ることができる。これら国際公開パンフレットに記載された組換え型製造法は、多くの互いに異なるタイプのコラーゲン、即ちヒト又はヒトではない動物のコラーゲンを製造するよう容易に改造できる。精製されたコラーゲンを利用することにより、ドナーの組織から得られる角膜オンレイ、例えば国際公開第ＷＯ０２／０６８８３号パンフレットに開示されている角膜オンレイと比較して、角膜オンレイの製造手順が単純化される。例えば、組換え型合成コラーゲンを含む精製コラーゲンを用いると、ドナー角膜組織の非細胞化（decellularization）段階が不要になる。さらに、コラーゲンは、完全生分解性であってもよく、或いは不完全生分解性であってもよく、それによりオンレイを受け入れる患者により作られる生まれつきのコラーゲンが角膜器具のコラーゲンと一体化すると共に（或いは）これに置き換えることができることによりオンレイ上への上皮細胞の取付けを容易にすることができる。レンズ４０を製造するために用いられるコラーゲンを角膜器具６０に用いる前に、細胞、例えば角膜実質細胞で取り込むのがよい。
【００２５】
国際公開第ＷＯ０２／０６８８３号パンフレットに開示されているように、角膜実質細胞の懸濁液を培養し、次にレンズを角膜実質細胞培養基中に浸漬することにより細胞をコラーゲンに付加するのがよい。レンズを定住させるのに用いられる細胞は、免疫反応を生じさせず、或いは免疫反応を最小限にしか生じさせないことが好ましい。したがって、細胞は、同種異系、例えば別のヒトからのものであってよく、自己由来源、例えば角膜器具を受け入れる患者からのものであってよく、或いは異種源からのものであってもよい。当業者には理解されるように、異種源から得られた細胞は、免疫反応を生じさせる恐れを軽減するよう患者に投与されたときに細胞の抗原性又は免疫抗原性を減少させるよう改質されることが必要な場合がある。変形例として、レンズが１以上の開口部を備えたボーマン膜に装着される実施形態では、患者自身の支質からの角膜実質細胞は、コラーゲンレンズを定住させることができ、レンズと支質との間の一体化は、目へのレンズの固定を容易にすることができる。
【００２６】
変形例として、国際公開第ＷＯ９９／３７７５２号パンフレット及び米国特許第５，８２７，６４１号明細書に開示されているように、角膜実質細胞を得てこれを培養することによりレンズ４０を製造してもよい。角膜実質細胞の培養物は、視力矯正レンズに適したモールド内に配置され、通常の支質に類似したコラーゲンマトリックスをin vivo で生じさせる。かくして、種々のモールドは、患者の視力障害を矯正する所望の光学屈折力を備えた状態で合成支質を有する角膜器具を生じさせる。
【００２７】
当業者には理解されるように、角膜器具６０のレンズ４０は、ポリマーヒドロゲルから作られたものであるのがよい。ポリマーヒドロゲルとしては、ヒドロゲル生成ポリマー、例えば水膨潤性ポリマーが挙げられる。ヒドロゲルそれ自体は、水で膨潤したかかるポリマーを含む。角膜器具レンズ、例えば角膜オンレイとして有用なポリマーヒドロゲルは代表的には、約３０重量％〜約８０重量％の水を含むが、約２０重量％〜約９０重量％の水又は約５重量％〜約９５重量％の水を有してもよく、かかるポリマーヒドロゲルの屈折率は、約１．３〜約１．５であり、例えば、水の屈折率やヒトの角膜の屈折率とほぼ同じ約１．４である。
【００２８】
開示したレンズの適当なヒドロゲル生成ポリマー材料又は成分の例としては、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）ＰＨＥＭＡ、ポリ（グリセロールメタクリレート）ＰＧＭＡ、高分子電解質材料、酸化ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリジオキサリン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ−ビニルピリリドン）等及びこれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。加うるに、ヒドロゲル生成ポリマーではないホモポリマー、例えばメチルメタクリレート（ＭＭＡ）、他のメタクリレート、アクリレート等及びこれらの混合物をそれ自体生じさせない１以上のモノマーも又、かかるヒドロゲル生成ポリマー材料に含ませることができる。ただし、かかるモノマーからの構成単位の存在が、ポリマーヒドロゲルの望ましい生成を妨害しないことを条件とする。
【００２９】
変形例として、或る特定の実施形態では、角膜器具６０のレンズ４０は、例えば米国特許第５，７１３，９５７号明細書に開示されているように生体適合性非ヒドロゲル材料又は成分から製造されたものであってよい。非ヒドロゲル材料の例としては、アクリル樹脂、ポリオレフィン、フルオロポリマー、シリコーン、スチレン樹脂、ビニル樹脂、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、セルロース樹脂、又はコラーゲンを主成分とする材料を含むたんぱくが挙げられるが、これらには限定されない。さらに、レンズ４０は、例えば米国特許第５，９９４，１３３号明細書に開示されている細胞成長基体ポリマーから成っていてもよい。
【００３０】
かくして、本発明の例示の実施形態では、角膜器具６０は、合成材料、特に非ドナー角膜組織材料を含むレンズ４０から成る。一実施形態では、レンズは、全体が合成材料から作られる。或る特定の実施形態では、コラーゲンと合成材料の組合せから作られ、かかる組合せとしては、ウシのコラーゲンと合成材料の組合せや組換え型コラーゲンと合成材料の組合せが挙げられる。追加の実施形態では、レンズは、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ポリニパム（polynipam））成分を含むのがよい。ポリニパム成分は、約３７℃の温度においてボーマン膜へのレンズのくっつき及び（又は）レンズの上皮細胞層のくっつきを容易にすることが判明している。これによりも低い温度、例えば、約３２℃の温度では、有利には、レンズを角膜組織から離脱させることができる。例えば、これについては、Ｋ．ニシダ他著，「ア・ノーベル・テイシュー・エンジニアリング・アプローチ・フォー・オキュラー・サーフェス・リコンストラクション・バイオエンジニアード・コーニアル・エピセリアル・セル・シート・グラフツ・フロム・リンバル・ステム・セルズ・エクスパンデッド・エクス・ビーボ・オン・ア・テンパラチュア−レスポンシブ・セル・カルチャー・サーフェス（A novel tissue engineering approach for ocular surface reconstruction using bioengineered corneal epithelial cell sheet grafts from limbal stem cells expanded ex vivo on a temperature-responsive cell culture surface ）（アーボ・アニュアル・ミーティング（ARVO Annual Meeting ），フロリダ州フォート・ローダーデール，２００３年５月４〜９日）を参照されたい。本発明によれば、ポリニパム成分は、実質的に普通の体温におけるレンズへの上皮のin vivo 取付けを容易にし、かかるポリニパム成分は、眼組織の冷却によりレンズを目から取り出す手順において有用な場合がある。
【００３１】
本明細書において開示する角膜器具は視力矯正が必要な被検者にかかる視力矯正をもたらすことができる。或る特定の実施形態では、角膜器具レンズは、患者の目の波面収差を矯正し、又は減少させるよう設計されている。波面収差は、光の中心スポットの実際の光の波面と米国特許第６，５８５，３７５号明細書の図１に示されると共にミアデル他著，「ダー・オファサルモルゲ（Der Ophthalmologe ）」，（第６号，１９９７年）に記載されているような基準面、例えば理想的な球面形状との間の距離の３次元プロフィールである。波面収差は、目の瞳孔中の任意の箇所における実際の像の波面と中心が像点に位置する理想的な基準波面との間の光路差であると考えることができる。波面収差を測定する方法は、当業者には周知である。
【００３２】
概要を述べると、Ｎ．ネーダー著，『オキュラー・サージャリー・ニューズ（Ocular Surgery News ）』，「ラーニング・ア・ニュー・ランゲージ：アンダスタンディング・ザ・ターミノロジー・オブ・ウェーブフロント−ガイデッド・アブレーション（Learning a new language: understanding the terminology of wavefront-guided ablation ）」（２００３年２月１日）によって説明されているように、アベロメータ（aberrometer ）（例えば、目の収差を測定する器具）を用いると、目を出た収差のある像を測定することができ、又は、網膜上に投影される格子の形状を測定することができる。例えば、患者が注視標的に視界を保っている間、比較的幅の狭い入力レーザビームを瞳孔中に差し向けて患者の目の網膜上に合焦させて網膜上に点光源を生じさせるのがよい。光は、網膜から反射して瞳孔を通って戻り、目から出る光の波面は、波面センサに向けられる。当業者には理解されるように、波面は、光源から等距離のところに位置する電磁波の全てのフィールド点を結ぶ表面として定義できる。光線は、目から出て、光線のずれを検出するレンズのアレイを通過することができる。波面は、目の屈折媒体、例えば水晶体、角膜、眼房水及び硝子体液の屈折特性の不均一性によりずれ又は歪むようになる。次に、結果的に得られた像は代表的には、例えば電荷結合素子（ＣＣＤ）によって記録される。
【００３３】
次に、波面は代表的には再構成され、ずれは３次元で数学的に記述される。波面のずれを少なくとも或る程度は光線の方向を分析することにより計算できる。一般に、互いに平行な光ビームは、もしあったとしてもごく僅かな収差で波面を呈し、非平行な光ビームは、等距離の焦点を与えない収差で波面を呈する。
【００３４】
代表的には、目の収差を測定し又は分析するためにゼルニケの多項式が用いられる。各ゼルニケ多項式は、形状又は３次元表面を記述する。当業者には理解されるように、ゼルニケの多項式は、無限集合であるが、眼科学では、ゼルニケの多項式は通常、最初の１５の多項式に制限される。２次のゼルニケ項は、従来の収差、例えばデフォーカス（焦点ぼけ）及び乱視を表す。２次収差よりも高い収差は、高次収差と呼ばれる。高次収差は一般に、従来型スフェロシリンドリカルレンズでは矯正できない。高次収差の例としては、コマ収差、球面収差、三葉形（三回対称性を備えた波面形状）収差及び四葉形（四回対称性を備えた波面形状）収差が挙げられるが、これらには限定されない。多くの高次収差は、対称ではないが、幾つかの高次収差、例えば球面収差は対称である場合がある。
【００３５】
本発明によれば、患者の目の波面収差を測定して分析し、それにより適切なレンズの構成を容易にすることができる。この場合、どの波面収差も考慮に入れて本発明のレンズを本明細書で説明するように付形することができる。かくして、角膜器具は、患者の目の波面収差を矯正するよう構成されたレンズ本体を備えた状態で得られる。波面収差の矯正面を前面、後面、或いは前面と後面の両方に設けることができる。かくして、或る特定の実施形態では、本発明のレンズは高次波面収差を矯正し又は減少させる。高次波面収差が非対称である状況では、レンズは、波面収差を矯正する所望の向きを実質的に維持するよう構成される。
【００３６】
上皮層７０は、角膜器具６０のレンズ４０を覆って定位置に固定される。上皮層７０は、上皮細胞の１以上の層から成るのがよい。上皮細胞の層の数は、好ましい１〜１２、より好ましくは約５〜７層である。かくして、上皮層７０の数は、in vivo で観察される角膜上皮の層の数に極めて近い。上皮細胞の層の数も又、経時的に変化する場合がある。例えば、単一の上皮細胞層は、ex vivo でレンズ４０上に位置決めでき、レンズは、目を覆って配置できる。レンズを目の上に置く手順を行った後、上皮細胞は、分割を続けて上皮細胞の１以上の追加の層を形成することができる。変形例として、上皮層７０は、これをレンズ４０上に配置する場合、約５〜７細胞層から成っていてもよい。
【００３７】
上皮層７０は、レンズ４０の前面４２の少なくとも一部を覆うよう寸法決めされている。角膜器具６０の図示の実施形態では、上皮層７０は、レンズ４０のエッジ４６を越えて延びる。かくして、上皮７０のフラップ又はフリンジは、レンズ４０のエッジから延び、このことは、角膜器具６０を目の中に固定するのに有用である。上皮層７０が、エッジ４６まで又はこれを越えて延びない場合、上皮層７０の上皮細胞又は患者の目の上皮の上皮細胞が分割し続けてレンズの露出部分全体に行き渡るようにすることが望ましい。適当な成長因子又は他の成長促進方式を用いてこの結果を達成してもよい。
【００３８】
本明細書に示すように、上皮層７０は、自己由来源から得られた幹細胞に由来するものであるのがよい。角膜器具６０の図示の実施形態では、上皮層は、角膜器具を受け入れる患者から得られた培養幹細胞に由来している。これは、国際公開第ＷＯ０２／０６８８３号パンフレットに開示された角膜オンレイとは対照的であり、この角膜オンレイは、胎児又は胎胚組織からの上皮細胞又は角膜オンレイを受け入れる患者から得られた上皮細胞を利用する。しかしながら、上皮細胞は又、胎児又は胎胚組織からの幹細胞を含む角膜上皮細胞に分化できる任意のタイプの幹細胞に由来するものであってもよい。
【００３９】
角膜器具６０の一実施形態では、患者から得られた幹細胞は、角膜上皮縁幹細胞である。角膜上皮縁幹細胞を、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／００３９７８８号明細書及びハン他著，「ア・フィブリン−ベーズド・バイオエンジニアド・オキュラー・サーフェス・ウィズ・ヒューマン・コーニアル・エピセリアル・ステム・セルズ（A fibrin-based bioengineered ocular surface with human corneal epithelial stem cells）」（コーニア（Cornea），第２１巻，第５号，５０５〜５１０ページ，２００２年）に開示されている方法に従って摘出し、培養しそして調製することができる。概要を説明すると、角膜上皮幹細胞を細胞外マトリックス上に培養するのがよく、かかる細胞外マトリックスは、基底膜成分、例えばラミニン、フィブロネクチン、エラスチン、インテグリン及びコラーゲンを含むのがよい。培養上皮幹細胞を複製不良品の支持細胞層上で拡大するが、代謝的に活性な線維芽細胞（例えば、３Ｔ３細胞）である。上皮コロニーを確立した後、支持細胞層を除去し、上皮細胞を無血清低カルシウム培養基、例えば角膜実質細胞成長培養基ＫＧＭ（オレゴン州所在のカスケード・バイオロジックス社）中で成長により拡大させる。次に、バイオ上皮細胞をこれらの培養皿からトリプシン処理し、角膜成長基ＣＧＭ（カスケード・バイオロジックス社）中に懸濁させ、そして調製したフィブリンゲル上に接種するのがよい。フィブリンゲルは、希釈水に溶かしたフィブリノゲン溶液（無プラスミノゲンフィブリノゲン、ヒト、カリフォルニア州サン・ディエゴ所在のカルビオケム社）と塩化カルシウム及びｐＨが約７．０、例えば７．２の緩衝液、例えばトリス緩衝液中に溶かしたアプロトニン（aprotonin）（シグマ）と混合することにより作られる。培養角膜線維芽細胞及びトロンビンを溶液中に添加するのがよく、その後、溶液をホルダ内に小出ししてゲル化させる。
【００４０】
上皮層７０は、レンズ４０の前面４２に取り付けられて上皮層７０がレンズの表面に沿って大して又は目立つほど動くことがないようにする。かくして、上皮層７０とレンズ４０を互いに固定的に接合し又は結合すると、これは、角膜用器具６０を形成する。化学的、生物学的、機械的又は電気的方法のいずれかにより上皮層７０をレンズ４０に取り付けることができる。
【００４１】
或る特定の実施形態では、角膜器具６０は、上皮層７０とレンズ４０の前面４２との間に配置された細胞性取付け要素を更に含むのがよい。細胞性取付け要素は、レンズ４０上における上皮層７０の安定した位置決めを容易にする。コラーゲンから作られたレンズを利用する場合、細胞性取付け要素が望ましい場合があるが、大抵の細胞性取付け成分は、上述したヒドロゲル又は非ヒドロゲルレンズに利用される場合が多い。細胞性取付け要素は、レンズ４０の物理的な摂動部、例えば前面４０に設けられていて、細胞性取付けを容易にするがレンズの光学的性質を変更しない凹みを含むのがよい。凹みは、レンズを通ってレンズの前面から後面に貫通する孔を含む。凹みをレンズ全体又はレンズの一部に設けるのがよい。凹みは又、レンズへの上皮層の細胞性取付けを容易にする特定のパターン及び寸法形状で設けるのがよい。例えば、凹みをレンズの中心から出て半径方向外方に広がる複数の同心リングの状態で設けるのがよい。細胞性取付け要素は、レンズへの上皮細胞のくっつきを支えるポリマーを更に有するのがよい。
【００４２】
上述したように、レンズは本質的には、例えば米国特許第５，９９４，１３３号明細書に開示されているようなポリマーから作られたものであるのがよい。加うるに、これら細胞成長サブストレートポリマーをヒドロゲル又はコラーゲンを主成分とするレンズの表面に化学的に結合し又は被着させてレンズへの細胞性取付けを容易にするのがよい。細胞性取付け要素は、角膜エンハンサー分子、例えば、上皮細胞の細胞外表面上に存在する分子に特異的に結合する角膜エンハンサー分子を更に含むのがよい。適当な角膜エンハンサー分子の例としては、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０００７２１７号明細書に開示されているように、ペプチド、例えばポリペプチド、ＲＧＤ、細胞外マトリックスたんぱく、角膜成長因子及びリガンド（配位子）特有の角膜エンハンサー種、例えばラミニン、フィブロネクチン、物質Ｐ、フィブロネクチン付着促進ペプチド連鎖、ＦＡＰ、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、ｋ−ラミニン、タリン、インテグリン、カリニン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及びＰＧＦ−βが挙げられる。これら角膜エンハンサー分子は、上皮細胞がレンズ４０にくっついてレンズ上に行き渡ることができる能力を高めることができるテザー（tether）を含むのがよい。
【００４３】
上述したように、角膜器具６０のレンズ４０は、生まれつきの角膜支質、ヒドロゲル又は生体適合性非ヒドロゲル材料を模倣するコラーゲンから作られたものであるのよい。角膜器具６０のレンズは、当業者に知られた標準的方法に従って製造できる。上述したように、支質様レンズが望ましい場合、コラーゲンマトリックスを形成するのがよく、このコラーゲンマトリックスは、支質細胞を含むのがよい。レンズ４０をレンズ、例えば角膜オンレイに適した従来通りに寸法決めされたモールド内で付形することができる。例えば、レンズ４０は、アブレーション、成形、遠心注型（spin cast ）及び（又は）旋盤加工又はこれらの組合せが行われるのがよい。
【００４４】
しかしながら、レンズ４０上で上皮細胞を培養することが望ましいので、角膜器具６０を製造するために用いられるモールドは、培養細胞との栄養素、液体及びガス交換を可能にするよう構成されたものであるのがよい。例えば、モールドは、栄養素及び液体並びにガスが細胞培養物に流れることができるよう１以上の孔を有するのがよい。モールドは、任意適当な多孔性材料から作られたものであってよく、かかる多孔性材料としては、セラミックス、メッシュ、例えばステンレス鋼メッシュ、或いはナイロン、セルロース等で作られたメンブレン等が挙げられるが、これらには限定されない。一実施形態では、モールドは、互いに合致するような形状の凹面と凸面を有するのがよい。モールドは、細胞の培養を容易にするよう培養基を有するウェル内に配置できるようになっているのがよい。レンズの形状は、培養向きに設計されたモールド（以下、培養モールドと称する）によって決定でき、又は従来型モールド内で付形できる。従来型モールド内で付形された場合、レンズをその後、レンズの形状を保つ所望の形状を有する培養皿内に配置するのがよく、培養皿は、上皮細胞の培養を容易にするよう構成されている。
【００４５】
上皮細胞層７０を本質的には上述したように調製するのがよい。簡単に述べると、フィブリンマトリックス又は他の細胞外たんぱくマトリックスを血清から作るのがよく、角膜上皮幹細胞をマトリックス中に接種するのがよい。次に、接種されたマトリックスをレンズの前面に塗布するのがよい。マトリックスをレンズの表面上に小出しすることにより細胞を塗布するのがよく、或いは、細胞を比較的軟質の細胞層又はレンズの曲率に適合するのに十分に撓む細胞のフィルムとして被着させてもよい。細胞のフィルムは、角膜上皮幹細胞のフィルム又は成長した上皮細胞のフィルムから成るのがよく、このフィルムは、厚さが１以上の層又はこれらの組合せであるのがよい。
【００４６】
変形例として、例えば米国特許第６，２８４，５３７号明細書に開示されている不朽化されたヒトの角膜上皮細胞を培養することにより上皮細胞の層を得てもよい。かかる細胞系（細胞株）では、角膜器具をいったん目に装着すると、細胞の成長を調節することが望ましい。細胞成長は、当業者に知られている任意の従来方法を用いて調節できる。
別の実施形態では、上皮細胞層は、本明細書において説明しているように患者の角膜から分離された患者の上皮細胞の層又はフラップであるのがよい。上皮細胞の予備形成層をレンズ本体が角膜を覆って配置された後にレンズ本体を覆って配置するのがよい。レンズ本体は、上皮細胞層がレンズ本体にくっつくのを助ける表面処理剤を受け入れてもよく、或いは受け入れなくてもよい。例えば、細胞性取付けを促進するポリマー材料又は複合材から作られたレンズ本体を用いる場合、レンズ本体に表面処理剤を施すことは必要でない場合がある。
【００４７】
加うるに、角膜器具の一実施形態は、レンズ本体の前面に施される上皮幹細胞の懸濁液を含む。懸濁液は、本明細書において開示するようにフィブリンを主成分とする懸濁液であるのがよい。レンズ本体を覆って施される上皮幹細胞は、レンズ本体への上皮細胞の層の取付けを促進する栄養素、例えば成長促進因子を提供できることが考えられる。かくして、幹細胞の懸濁液は、レンズ本体全体にわたって施され、上皮のフラップは、レンズ本体を覆って配置され、幹細胞は、レンズ本体上へのフラップの上皮細胞の取付け及び成長を促進する。驚くべきことに、幹細胞は、レンズ本体上に配置されると、レンズ本体への上皮細胞層の取付けを促進するのに十分な時間の間、生き長らえる。
【００４８】
別の実施形態では、角膜器具６０は、視覚障害を矯正するよう所望の構造を備えたレンズモールド内で合成材料、例えば組換え型コラーゲンを成形することにより製造できる。コラーゲンレンズを抗原性又は免疫抗原性の低い支質角膜実質細胞で定住させることができる。コラーゲンレンズの表面を、上皮細胞の細胞性取付けを促進するよう改質することができ、次に、上皮幹細胞の培養物をコラーゲンレンズ上に配置するのがよく、ここで上皮幹細胞が成長して上皮細胞層に分化することができる。
【００４９】
角膜器具６０を所望の視力矯正をもたらすよう目に装着することができる。角膜器具６０は、上述したように上皮の層を有しているので、上皮の少なくとも一部を器具を受け入れる患者の目から除去することが望ましい。非上皮化部分は、少なくとも角膜器具とほぼ同一の寸法形状を有することが必要である。非上皮化角膜が図５Ａに示されている。
【００５０】
上皮を任意従来方法で除去することができる。例えば、研磨器具を用いて上皮を除去することができ、小さな回転ブラシを用いるのがよく、滅菌コカインを上皮に塗布するのがよく、アルコール洗浄液、例えばエタノール洗浄液を単独で又は電磁エネルギ源と、例えば周知のＬＡＳＥＫ及びＬＡＳＩＫ手技と組み合わせて上皮に用いるのがよい。加うるに、上皮をボーマン膜から分離できるセパレータを用いて上皮の一部を除去して上皮細胞の予備形成層を形成することができる。セパレータの一例は、イアノシス・パリカリス博士（ギリシャ国）により開発された上皮下セパレータ、例えば米国特許出願公開第２００３／００１８３４７号明細書及び第２００３／００１８３４８号明細書に開示されたセパレータである。セパレータは、上皮を角膜から持ち上げるよう吸引力を上皮に送り出すことができる吸引器械又はリングを含むのがよい。
【００５１】
次に、セパレータの一部であってもそうでなくてもよい超小型角膜切開刀を含む切断装置、例えばブレードを／用いて角膜から持ち上げられている上皮の部分を切断してフラップを形成し又は操作中の上皮のその部分を完全に除去するのがよい。変形例として又は追加例として、セパレータは、上皮に接触する装置の一部の温度変化を生じさせる温度制御装置を有してもよい。セパレータを冷却して上皮がセパレータの冷却領域にくっついて上皮を角膜から持ち上げることができるようにし、次に受動的又は積極的に温めて切断された上皮組織を放すことができるようにするのがよい。温度制御により、手技中における上皮細胞の過度の損傷及び細胞性外傷を生じさせないで上皮の上皮細胞の取扱いが可能になることが判明した。
【００５２】
冷却は、上皮をセパレータに取り付ける都合のよい手段を提供するだけでなく、操作手技中、操作されている細胞に対して保護手段となるように思われる。電磁エネルギを上皮切断器械として用いる場合、熱エネルギを減少させ又好ましくは伴わない電磁エネルギ源、例えばレーザを用いて手技中における細胞性外傷を減少させるのに役立つようにすることが望ましい場合がある。例えば、流体、例えば水又は食塩水を電磁エネルギと関連して用いて電磁エネルギにより生じる熱的損傷を減少させるのがよい。角膜上皮を除去する際、本明細書において示唆するようにボーマン膜の１以上の僅かな部分を除去して眼組織の迅速な治癒を容易にすることが望ましい場合がある。しかしながら、或る特定の状況では、ボーマン膜は、完全に無傷のままにされる。
【００５３】
所望量の上皮をいったん除去すると、角膜器具６０を非上皮化角膜上に配置するのがよい。角膜器具のレンズがコラーゲンで作られている場合、レンズは、レンズを目の上の定位置に保持するボーマン膜との生まれつきの結合部を形成することができる。しかしながら、接着剤機構を別途用いて目に対する角膜器具の固定を容易にするのがよい。例えば、グルー、好ましくは生分解性グルーを上皮７０の上に位置するフリンジに塗布し、溶解可能な縫合糸を用いて上皮のフリンジを目に固定し又は包帯により加える圧力を用いて角膜器具を上皮が目の残部と結合するまで定位置に保持するのがよい。追加例として又は変形例として、フィブリンを主成分とする幹細胞マトリックスを接着剤として塗布して上皮の配置状態の維持を助けると共に上皮の治癒及び成長を促進するのがよい。手術をいったん完了すると、角膜器具６０の上皮は、図５Ｂに示すように目の上に残存している残存角膜上皮と結合する。かくして、角膜器具６０は、例えば国際公開第ＷＯ０２／０６８８３号パンフレットに開示されているドナー組織から得られたレンズ本体に取り付けられる上皮よりも一層信頼性高く又は首尾一貫性を持ってレンズ本体に取り付けられる上皮の層を有する。
【００５４】
角膜器具６０は、矯正視野技術分野において相当な技術進歩をもたらすことができる。角膜器具は、患者の角膜の形状を永続的に変更する手技、例えば、ＬＡＳＥＫ及びＬＡＳＩＫ手技とは異なり、可逆的な長期間視力矯正手段となる器具である。この点に関し、もし合併症が生じ又は患者の視力が変化すると、角膜器具を患者から容易に取り出すことができる。かくして、角膜器具６０は、長期間であるが可逆的な視力矯正を可能にする。
【００５５】
本発明を限定するものではなく例示として説明すると、患者の視力を向上させる手技は、視力障害のある患者が外科医を訪問することで始まる。外科医は、角膜上皮幹細胞のサンプルを患者から摘出し、細胞のサンプルを培養のために実験室に送る。実験室では、細胞を上述したようにフィブリンマトリックス中に接種して培養し、そしてレンズの前面に被着させる。上皮細胞の細胞性取付けを促進するようレンズの前面を処理し又は改質するのがよい。表面処理としては、上述したように、物理的摂動、例えばレンズ表面をざらざらにすることが挙げられ、或いは、レンズに１以上の細胞性取付け要素を設けることが挙げられる。約１０〜２０日後においては、培養細胞は、レンズの表面全体を実質的に覆う上皮細胞の層に成長している。
【００５６】
次に、角膜器具を外科医のオフィスに送り届けるのがよい。患者は、手技を受けるために外科医のオフィスに戻り、かかる手技では、上皮を患者の角膜から除去し、角膜器具を上皮で覆われていない角膜に付着させる。好ましくは、上皮は、ボーマン膜まで取り除かれるに過ぎず、角膜の上皮で覆われていない部分の直径が角膜器具の直径に相当するよう除去する。
【００５７】
加うるに、患者の視力を向上させる別の方法では、スリット、切開部又は開口部を患者の角膜上皮に形成し、これは、上述したようにレンズを図７Ａ、図７Ｂ及び図７Ｃに示すように上皮の下でスリット中へ挿入できるほど大きい。スリット７２を形成した後、標準型の切れ味の鈍い切開（ブラントジセクション）技術又は他の従来方法を用いて上皮をボーマン膜から分離して予備形成上皮細胞層７０を形成するのがよい。変形例として、上述したようにセパレータを用いて角膜上皮を角膜から分離してもよい。上皮を分離して組織のフラップを形成してもよく（図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃ）、或いはフラップを形成しないで図７Ｂに示す上皮ポケット、例えばポケット７４を形成してもよい。細胞性取付けを促進するよう表面処理を行ってもよく又は行わなくてもよいレンズ４０を、フラップの下へ又は上皮とボーマン膜との間に形成されたポケット内へ挿入するのがよい。レンズが定位置に位置し、上皮層をレンズ上で置換した後、上述したように接着剤、例えば幹細胞に由来する角膜上皮層又は幹細胞懸濁液を患者の上皮のスリット領域に塗布して切開部の治癒を促進するのがよい。
【００５８】
上記において開示した方法によれば、視力を矯正し又は向上させる方法が、実質的に図７Ａ、図７Ｂ及び図７Ｃに示す上皮の下に位置した角膜の前面を露出させず又は剥き出しにしないで、視力矯正オキュラーデバイス、例えば矯正レンズ又はレンズ本体を患者の角膜の上皮の下に挿入する段階を有する。角膜の前面は、ボーマン膜であってよく、或いは角膜支質の１以上の部分を含んでいてもよい。この方法は、本明細書において説明するように、そして図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃに示すように上皮組織のフラップを生じさせて角膜の前面を露出させ又は剥き出しにする技術とは対照的である。オキュラーデバイスを上皮の下に挿入するが支質又はボーマン膜上又はその上に挿入することにより、オキュラーデバイスは効果的には、例えば上皮により目に対して実質的に固定的に位置決めされて所望の視力矯正をもたらす。加うるに、この方法は、オキュラーデバイスを挿入するために上皮組織のフラップを形成する方法と比較して、治癒の具合を比較的促進し、又は治癒時間を短くし、しかも副作用を軽減する。
【００５９】
上記方法の一特徴では、オキュラーデバイスを上皮に形成された切開部中へ挿入することによりレンズを挿入するのがよい。切開部を上皮の周りの任意所望の領域に形成することができるが、好ましい実施形態では、１又は複数の切開部を上皮の側頭側部分（例えば、患者の鼻から見て遠くに位置する上皮の部分）又は上皮の内側部分のいずれかに形成する。切開部は好ましくは、上皮フラップを生じさせることなく矯正オキュラーデバイスを挿通受け入れる上皮に形成された例えば適当な寸法の開口部となるよう形成される。種々のサイズの切開部を形成することにより、予備形成上皮層の直径７０Ｄも又、図８Ａ、図８Ｂ及び図８Ｃに示すように様々であるのがよい。例えば、図８Ａに示されているような比較的大きな切開部７２は、比較的小さな予備形成上皮直径７０Ｄをもたらすことができる。追加例として又は変形例として、切開部のサイズは、種々の挿入技術に対応するよう、例えばレンズを挿入前に変形させるかどうかに合わせて様々であってよい。かくして、レンズを実質的に非変形状態で挿入する場合、大きな切開部を形成するのがよく、レンズを変形状態で挿入する場合、小さな切開部を形成するのがよい。
【００６０】
或る特定の実施形態では、比較的小さな切開部を形成し、オキュラーデバイスをこの切開部中へ挿入する前に変形させて変形状態のオキュラーデバイスを、切開部を通して上皮の下に挿入するようにすることが望ましい。上皮の下に配置された後、変形状態のオキュラーデバイスは、その自然な形態又は元の形態（例えば、変形前のオキュラーデバイスの形態）を取ることができる。例えば、切開部７２を図１１Ａ及び図１１Ｂに示すように目の上皮に形成するのがよい。この場合、レンズ４０を図１１Ｃに示すように「丸め」、或いは図１１Ｄに示すように「折り畳み」、その結果レンズを切開部７２中へ挿入できるようにする。例えば、図１１Ｄに示すレンズ４０は、その中線に沿って折り畳まれて２つの実質的にサイズの等しい部分がオーバーラップするようにする。次に、変形状態のレンズを本明細書に示すように切開部７２中へ挿入するのがよい。
【００６１】
切開部を形成するのに、鋭利な器具、例えば超小型角膜切開刀等を用いて上皮を切断し又はスライスするのがよく、かかる超小型角膜切開刀としては、上記において開示した超小型角膜切開刀が挙げられる。変形例として又は追加例として、切開部を形成するのに、切れ味の鈍い切開手段を用いて上皮細胞を分離して上皮を切断し又はスライスしないで上皮に開口部を形成してもよい。切れ味の鈍い切開法は、上皮細胞及び（又は）上皮組織への外傷を軽減させるという利点を奏する。
【００６２】
切れ味の鈍い切開法を実施するため、尖っていない形をした器具が用いられ、この器具は、上皮をボーマン膜から分離しているときに上皮を引き裂いたり角膜支質のボーマン膜を損傷させる恐れを軽減させる厚さを有する。へらも又、適当な切れ味の鈍い切開器械である。切れ味の鈍い切開器械を上皮の下に挿入し、そしてその下に位置する角膜表面の端から端まで優しく押して上皮をボーマン膜から「掻き裂く」。かかる分離は、実質的に上皮又は下に位置する角膜のいずれをも損傷しないで、ボーマン膜からの上皮の実質的に完全な分離を可能にするよう抵抗の少ない経路を辿るように見える。分離は、矯正オキュラーデバイスを受け入れるよう寸法決めされた空所が得られるよう角膜の表面の端から端まで行われる。
【００６３】
或る特定の実施形態では、オキュラーデバイスの挿入を可能にするよう上皮に切開部が１つだけ形成されるが、追加の実施形態では、２以上の切開部を上皮に形成してもよい。多数の切開部が作られる場合、切開部は、互いに対し平行であってもよく、或いは互いに直交していてもよい。或る特定の実施形態では、上皮組織の４つのフラップを形成するよう互いに交差する２つの切開部を形成してもよい。
【００６４】
本明細書において説明するように、オキュラーデバイスは、視力矯正レンズ、例えば角膜オンレイであるのがよい。オキュラーデバイスは、上述したように合成ポリマー材料を含む合成材料から成るのがよい。或る特定の実施形態では、オキュラーデバイスは、角膜の上皮とボーマン膜との間に配置されるよう構成されたコンタクトレンズであってもよい。
【００６５】
上述の方法に従ってオキュラーデバイスを挿入するため、上皮の一部を角膜から持ち上げ又は離隔させるのがよい。切開部は好ましくは、持上げ又は離隔部分に設けられるが、或る特定の実施形態では、切開部は、上皮がボーマン膜から離隔され始める部位から離隔しているがこれに近接した部位のところに位置する上皮の領域に形成してもよい。
【００６６】
次に、切開部を通してオキュラーデバイスを挿入するのがよい。鉗子又は他のこれに類似した器械を用いることによりオキュラーデバイスを挿入するのがよい。さもなければ、オキュラーデバイスが切開部内に、例えばオキュラーデバイスを変形させない場合に必要な小さな切開部内に嵌ることができるようオキュラーデバイスの少なくとも一部を変形させるよう構成されたインサータを用いることによりオキュラーデバイスを挿入してもよい。例えば、オキュラーデバイスを折り畳み又は巻き、或いはカールさせてその断面積がこれを本明細書において説明するように上皮の下に挿入されている間減少させるようにするのがよい。角膜オンレイ挿入器械は、レンズを目の角膜上皮の下に通すよう寸法決めされた遠位端部付きの本体を有する注射器のような器械であってもよい。或る特定の状況では、角膜オンレイ挿入器械は、周知であって且つ一般に入手できる眼内レンズインサータに類似したもの、又は少なくとも幾分これに類似したものであってよい。
【００６７】
好ましくはボーマン膜又は角膜支質を実質的に損傷させないで上皮をボーマン膜から分離できる任意適当な技術を利用して上皮を持ち上げることができる。或る特定の実施形態では、真空を利用して上皮の一部を持ち上げる。真空手段は、超小型角膜切開刀、例えば米国特許出願公開第２００３／００１８３４７号明細書及び第２００３／００１８３４８号明細書に開示されたセパレータ付きであるのがよく、又は別個の器具として設けてもよい。変形例として又は追加例として、図９Ａ、図９Ｂ、図９Ｃ及び図９Ｄに示すように流体を上皮の一部の下に送り出すことにより上皮を持ち上げてもよい。例えば、図９Ａに示すように、小さな切開部７２を目の上皮に形成するのがよい。遠位端部８２及び本体内に収容された流体８４を有する注射器８０を目の近くに配置して遠位端部８２が図９Ｂに示すように流体８４を目の上皮の下に通すことができるようにするのがよい。流体８４により、予備形成上皮層７０は図９Ｃに示すように目の支質から分離される。
【００６８】
次に、レンズ４０を上皮７０の下に配置することができ、流体８４が減容すると、上皮７０は、レンズ４０を覆って配置されて図９Ｄに示すように角膜器具６０を形成する。流体の送り出しにより、上皮は膨潤して上述したようにボーマン膜から離隔された上皮組織の膨らみを生じさせる。適当な流体の１つとしては、塩化ナトリウム、例えば、水性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。別の流体としては、ゲルが挙げられる。ゲルは、少なくとも１つの水溶性又は水膨潤性ポリマー材料、例えば少なくとも１つのセルロース系成分、例えばヒドロキシメチルセルロース等及び（又は）１以上の他の水溶性又は水膨潤性ポリマー材料を含むゲルであるのがよい。特定の一実施形態では、流体は、ジョージア州ダルス所在のサイバビジョン社により“GENTEAL ”ゲルとして市販されているゲルから成る。
【００６９】
本明細書に開示する本発明に従ってオキュラーデバイスの挿入のために上皮を調製する際、有効量の防腐薬を上皮に施して細胞の外傷及び死を減少させると共に上皮を生存可能な状態に維持するのがよい。防腐薬は、上皮を加湿状態に維持する加湿剤として作用するのがよい。上皮防腐薬としては恐らくはゲルが挙げられ、或る特定の実施形態では、上皮防腐薬は、水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及びこれらの混合物から成る群から選択された成分を含む。別の実施形態では、上皮防腐薬は、少なくとも１つのセルロース系成分を含む。さらに別の実施形態では、上皮防腐薬は、ヒドロキシメチルセルロースを含む。適当な上皮防腐薬の１つは、上述した“GENTEAL ”ゲルである。
【００７０】
本発明の別の特徴では、視力を矯正し又は向上させる方法は、目の角膜の上皮の一部をボーマン膜から持ち上げる段階と、上皮の一部を切断して実質的にボーマン膜を損傷させないで細長い切開部を上皮に形成する段階と、切開部を通して矯正オキュラーデバイスを挿入してオキュラーデバイスを上皮とボーマン膜との間に位置させるようにする段階とを有する。上述したように、真空、液体又は任意他の適当な器具を用いて上皮を持ち上げることができる。上皮を持ち上げるのに用いられる液体としては、塩化ナトリウム及び（又は）他の張度剤を含むのがよい。或る特定の実施形態では、液体は、高張性水性液である。特定の一実施形態では、液体は、約５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを含む水溶液である。
【００７１】
上述したように切断手技又はブラントジセクション手技を用いて１以上の切開部を上皮に形成するのがよい。重要なこととして、本発明のこの特徴では、上皮フラップを形成することなく上皮を切断する。加うるに、実質的にボーマン膜の前面を露出させず又は剥き出しにしないでオキュラーデバイスを上皮の下に挿入する。本発明のこの方法は、１以上の上皮防腐薬を上皮に施すことにより実施するのがよい。本発明のこの方法の実施の際、角膜の支質を好ましくは実質的に無傷又は損傷させない状態に維持する。
【００７２】
本発明の更に別の特徴では、視力を矯正し又は向上させる方法は、実質的に上皮細胞を殺し又は失活させることなく、目の角膜の上皮をほぐす液体をかかる上皮に塗布する段階と、上皮を加湿状態にすると共に（或いは）維持するよう上皮を処理する段階と、ほぐした上皮の一部を上皮の下に位置する角膜の表面から持ち上げる段階と、上皮の持上げ部分を角膜の表面から分離する段階と、１以上の細長い切開部を上皮の持上げ部分に形成する段階と、１以上の細長い切開部を通して矯正オキュラーデバイスを上皮の下に挿入する段階とを有する。
【００７３】
この方法は、切開部を上皮に形成する前に、上皮と角膜の表面との間の間隔保持関係を維持する物質を上皮の持上げ部分の下に送り出す段階を更に有するのがよい。
上皮細胞を失活させず又は殺さないで上皮をほぐすのに適した液体としては、例えば塩化ナトリウム水溶液及び（又は）他の水溶液に溶かした張度剤が挙げられる。一実施形態では、液体は、高張性水性液である。
【００７４】
本明細書において開示する方法は、液体を塗布する前に上皮の一部に刻み目を入れて上皮欠陥部を形成することによっても実施できる。上述の方法の処理段階は、ゲル、例えば水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料或いはこれらの組合せ又は混合物を含むゲルを上皮に施す段階を含むのがよい。適当なゲルの１つは、少なくとも１つのセルロース系成分、例えばヒドロキシメチルセルロース等及びこれらの混合物を含む。
【００７５】
上述した発明と同様、真空又は他の適当な装置を用いて上皮を持ち上げ又は上昇させるのがよく、ブラントジセクション器械、例えばへら又はワイヤを用いて上皮を分離するのがよい。また、上述のゲル含有組成物を持上げ状態の上皮の下に送り出して上皮をボーマン膜から離隔関係に維持するのがよい。
【００７６】
この方法を実施する際、超小型角膜切開刀を用いて上皮の１以上の部分を切断又はスライスして切開部を形成する。この方法を実施する際、切開部を上皮に形成して１以上の上皮フラップを作り又は形成し、かかる上皮フラップは、角膜の下に位置する表面を露出させるよう折り返し又は引っくり返し、或いは位置決めできる上皮組織のヒンジ止め部分である。一実施形態では、単一の切開部を上皮に形成して図１０Ａに示すように目の周囲のところに位置するヒンジ止め部分７６を含む上皮のフラップ７０を形成し、ヒンジ止め部分は、目の上側部分に位置する。図１０Ｂに示すように、内側切開部７２を形成し、２つのフラップ７０ａ，７０ｂ（図１０Ｅ）を目の内側部分からオフセットしたヒンジ部分７６で得ることができる。加うるに、図１０Ｃに示すように、切開部７２を目の内側部分から離れて、例えば目の側頭側領域に形成するのがよい。次に、このオフセット切開部を用いて図１０Ｄに示すように２つのフラップ７０ａ，７０ｂを形成するのがよく、ヒンジ部分７６は、目の内側領域からオフセットしている。好ましい実施形態では、切開部を目の瞳孔からオフセットした状態で形成して瞳孔の上の角膜に対する外傷の恐れを軽減する。別の実施形態では、複数の切開部を上皮に形成して各々が角膜の下に位置する表面を露出させるよう折り返し可能な複数のフラップを形成する。例えば、実質的に垂直な切開部を目の中線に沿って形成するのがよく、そして実質的に水平の切開部を垂直の切開部と交差するよう形成すると、上皮組織の４つのフラップを形成することができる。
【００７７】
切開部を形成した後、オキュラーデバイスを露出した下に位置する角膜表面上に挿入し、組織のフラップをオキュラーデバイス上で置換する。
本明細書におけるどこかの箇所で説明したように、オキュラーデバイスは好ましくは、視力矯正レンズであり、或る特定の実施形態では、オキュラーデバイスは、目の角膜の上皮の下に配置されるよう構成されたコンタクトレンズである。追加の実施形態では、オキュラーデバイスは、角膜オンレイである。
【００７８】
特定の一実施形態では、本明細書に開示する本発明に従って視力を矯正し又は向上させる方法は、上皮に刻み目を入れて上皮に設けられた小さな掻き傷と類似した小さな直線状の１ｍｍ〜２ｍｍの上皮血管部を形成することにより実施できる。次に、張度成分、例えば５％塩化ナトリウムを１０秒間、角膜全体に塗布する。張度成分は、上皮細胞を殺すことなく上皮細胞を硬化させたりほぐすのに有効である。次に、張度成分を洗い流すのがよい。上皮を加湿剤は上皮防腐薬を用いて湿った状態に保つ。適当な加湿剤又は上皮防腐薬の例としては、上述したように水膨潤性ポリマー及び（又は）水溶性ポリマーが挙げられる。適当な加湿剤の一例は、“GENTEAL ”ゲル（ジョージア州ダルス所在のＣＩＢＡビジョン社製のヒドロキシルメチルセルロース０．３％）である。
【００７９】
次に、超小型角膜切開刀吸引リングを縁上に配置し、角膜上に心出しする。目に加わる圧力を上昇させながら、ヘラ又は他のブラントジセクション器具（例えば、サウスダコタ州ラピッドシティー所在のマステル・プレシジョン・サージカル・インストラメンツ社によって市販されている器具）を用いて小さな直線状上皮血管部に滑り込んで「外開き切断（扇形切断）」又はブラントジセクション法を用いて上皮細胞、例えば上皮細胞層を機械的に剥ぎ取る。吸引リングを代表的には、所与の手技の場合３０秒以下、２回以下適用する。次に、上皮に、上皮をボーマン層から持ち上げてガムドロップのような形状にする物質で満たす。適当な物質の１つは、“GENTEAL ”ゲルである。
【００８０】
次に、例えば切開部を上皮「ガムドロップ」の真中に形成し、２つの半部を押し離すことにより蝶形ＬＡＳＥＫ法のバージョンを実施するのがよい。１つの切れ目ではボーマン層を露出させ、矯正オキュラーデバイスを受け入れるには十分でない場合、１以上の追加の切開部をシート状上皮に形成して上皮組織の多数の四分の一区分（例えば４個）を形成する。次に、上皮組織のフラップ又は四分の一区分を挿入されるべきオキュラーデバイスの経路から外れて縁上に折り返す。オキュラーデバイスを挿入する前に、シート状上皮を損傷させないように注意してゲルを湿ったセルローススポンジで洗い落とすのがよい。次に、上皮層を矯正オキュラーデバイス上の定位置に折り返すのがよい。次に、上皮を１以上の治癒剤で覆うと共に（或いは）１以上の治癒剤を受け入れるのがよく、かかる治癒剤は、上皮の治癒を促進する抗菌成分を含むのがよい。
【００８１】
上皮を持ち上げて１以上の細長い切開部を持上げ部分に形成する上記方法を実施する際、上皮を処理して上皮を加湿状態にすると共に（或いは）維持する段階を省くことができ、この方法は、上皮と角膜の表面との間の間隔保持関係を維持する物質を上皮の持上げ部分の下に送り出す段階を有するのがよい。
【００８２】
上記方法は、治癒剤を上皮に塗布してレンズの挿入後、上皮の迅速且つ効果的治癒を促進する段階を更に有するのがよい。或る特定の実施形態では、治癒剤は、例えば潜在的な汚染及び感染を減少させるために眼科分野で用いられる従来型及び（又は）周知のかかる材料から選択された抗菌剤を含む。治癒剤は、細胞成長、例えば上皮細胞成長を促進すると共に（或いは）細胞の死を減少させる任意適当な眼科組成物であるのがよい。
【００８３】
さらに、本明細書において開示する本発明によれば、可逆的視力矯正手技が発明された。この方法は、好ましくは実質的に角膜のボーマン膜を傷付けないで矯正オキュラーデバイスを目の角膜の上皮の下に挿入する段階と、強制オキュラーデバイスを目から取り外す段階とを有する。とりわけ、矯正オキュラーデバイスが所望の視力矯正をもたらすのに不十分であり又は不十分になったこと、或いは性能又は快適さの上で満足のいくものではないことが患者に分かった場合、オキュラーデバイスを取り外し、患者の視力をその前の状態に戻すことができる。かくして、患者は、現行のＬＡＳＩＫ及びＬＡＳＥＫ手技により得られる視力向上とほぼ同じ視力向上を享受できるが、もし患者又は外科医が視力矯正に完全に満足のいくものではない場合、患者の視力を元通りにすることができるという利点がある。
【００８４】
この方法は、第１のオキュラーデバイスを取り外した後、別の矯正オキュラーデバイスを挿入する別の段階を更に有するのがよい。例えば、第１のオキュラーデバイスにより得られる矯正が患者の視力を適度に向上させるのに十分でない場合、これとは異なる視力矯正特性を備えた第２のオキュラーデバイスを挿入して所望の視力矯正を得ることができる。上記方法を実施する際、矯正オキュラーデバイスは好ましくは、視力矯正レンズであるが、目の焦点合わせ能力を増強できる他の適当なデバイスを利用できる。上述したように１以上の上皮フラップを形成することにより又は上皮フラップを形成しないで切開部を形成することによりオキュラーデバイスを上皮の下に挿入することができる。或る特定の実施形態では、加湿剤又は上皮防腐薬を投与して上皮を加湿状態にすると共に（或いは）維持する。上皮防腐薬は、ゲル様組成物であるのがよく、かかるゲル様組成物としては、上述したように水溶性ポリマー材料、水膨潤性ポリマー材料及び（又は）これらの混合物が挙げられる。上述したように、超小型角膜切開刀又はこれに類似した器具を用いて上皮を切断することにより又は例えば切れ味の鈍い切開器を用いて上皮組織を失活させないで上皮組織を分離することにより切開部を上皮に形成することができる。
【００８５】
本発明を種々の特定の実験例及び実施形態に関して説明したが、本発明はこれらには限定されず、他の実施形態が本発明の範囲に含まれることは理解されるべきである。
多くの刊行物及び特許文献を上記において引用した。引用した刊行物及び特許文献の各々の記載内容全体を本明細書の一部を形成するものとしてここに引用する。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】ヒトの目の断面図である。
【図２】図１のヒトの目の角膜の拡大断面図である。
【図３】３Ａは、本明細書において説明する角膜器具の正面図、３Ｂは、３Ａの角膜器具の断面図である。
【図４】４Ａは、本明細書において説明する角膜器具に用いられるレンズの正面図、４Ｂは、４Ａのレンズの断面図である。
【図５】５Ａは、上皮で覆われていない（非上皮化状態の）角膜の拡大断面図、５Ｂは、角膜器具を角膜に装着した状態の５Ａの非上皮化状態の角膜の略図である。
【図６】６Ａは、予備形成された上皮細胞層がフラップとして形成された目の正面図、６Ｂは、６Ａの目の断面図、６Ｃは、６Ｂと非常に類似した断面図であり、レンズが上皮化状態の目の上に配置され、上皮の予備形成層がレンズを覆っている状態の図である。
【図７】７Ａは、予備形成上皮細胞層がポケットとして形成された目の正面図、７Ｂは、７Ａの目の断面図、７Ｃは、７Ｂと非常に類似した断面図であり、レンズがポケット内に配置されている状態を示す図である。
【図８】８Ａは、比較的大きな切開部のある目の正面図、８Ｂは、小さな切開部のある図８Ａと類似した図、８Ｃは、小さな切開部のある８Ｂと類似した図である。
【図９】９Ａは、比較的小さな切開部が上皮に入れられた目の正面図、９Ｂは、流体を上皮の切開部の下に送り出すよう流体インゼクタが上皮の切開部内に挿入されている９Ａと類似した図、９Ｃは、流体を上皮の下に送り出した後の９Ｂの目の断面図、９Ｄは、レンズを予備形成上皮細胞層の下に挿入した９Ｃと類似した断面図である。
【図１０】１０Ａは、上に位置したヒンジ部分を備える上皮フラップを有する目の正面図、１０Ｂは、中央上皮切開部を有する目の正面図、１０Ｃは、オフセットした上皮切開部を有する目の正面図、１０Ｄは、オフセットしたヒンジ部分を備える２つのフラップを形成するためにオフセット切開部が用いられている１０Ｃと類似した正面図、１０Ｅは、オフセットしたヒンジ部分を備える２つのフラップを形成するために中央上皮切開部が用いられている状態を示す１０Ｂと類似した正面図である。
【図１１】１１Ａは、オフセットした上皮切開部を有する目の正面図、１１Ｂは、１１Ａの目の断面図、１１Ｃは、上皮切開部に挿入されるよう形作られた折り畳みレンズの斜視図、１１Ｄは、レンズがその中線に沿って折り畳まれた折り畳みレンズの斜視図である。
【図１２】１２Ａは、角膜オンレイレンズの正面図、１２Ｂは、１２Ａのレンズの断面図、１２Ｃは、オンレイレンズのエッジの拡大断面図であり、エッジが丸められている状態を示す図、１２Ｄは、オンレイレンズのエッジの拡大断面図であり、エッジが丸くなった前方部分及び後方部分に設けられた頂点を有する状態を示す図、１２Ｅは、オンレイレンズのエッジの拡大断面図であり、エッジが刃先と類似している状態を示す図である。
【図１３】１３Ａは、乱視を矯正するよう構成されたオンレイレンズの正面図、１３Ｂは、１３Ａと類似したオンレイレンズの断面図であり、レンズの後面がトーラス部を有する状態を示す図、１３Ｃは、１３Ａと類似したオンレイレンズの断面図であり、レンズの前面がトーラス部を有する状態を示す図である。
【図１】
2006508709.tif 000003
【図２】
2006508709.tif 000004
2006508709.tif 000005
2006508709.tif 000006
2006508709.tif 000007
2006508709.tif 000008
2006508709.tif 000009
2006508709.tif 000010
2006508709.tif 000011
2006508709.tif 000012
【図１１】
2006508709.tif 000013
2006508709.tif 000014
2006508709.tif 000015
【国際調査報告】
2006508709.tif 000016