(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１はアミノ基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ２は、水素またはメチル基を表し、Ｒ３は、水素またはフッ素原子を表し、Ａは、ａ）式（II）の基｛式中、ｎは５〜１１の整数を表し（両端を含む）、Ｒ４およびＲ５は同一であっても異なってもよく、互いに独立して水素またはフッ素原子を表す｝；ｂ）式（III）の基｛式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ意味である｝を表す］を有する新規な誘導体に関する。本発明はまた、有効成分として少なくとも１種類の前述の化合物を含んでなる医薬組成物に関し、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療用の薬剤の製造のための前記誘導体の使用に関する。【化１】2006512302.tif 000041
2006512302.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ｉに相当する、アニリド誘導体、１以上の不斉炭素を有するその種々の立体異性体、鏡像異性体、およびそれらの混合物の形態、ならびに塩形成可能な前記化合物の治療上許容される無機または有機酸塩の形態：
【化１】
2006512302.tif 000038
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル基またはアミノ基を表し、
Ｒ２は、水素またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素またはフッ素原子を表し、
Ａは、ａ）下記の基II
【化２】
2006512302.tif 000039
｛式中、
ｎは、５〜１１の整数を表し（両端を含む）、
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なってもよく、互いに独立して水素またはフッ素原子を表す｝、または
ｂ）下記の基III
【化３】
2006512302.tif 000040
｛式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ意味を有する｝
を表す］。
【請求項２】
以下から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物：
（Ｓ）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルスルホニル−α−フェニルアセトアニリド、
（Ｓ）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（１２，１２−ジフルオロドデシルスルホニル）−α−フェニルアセトアニリド、
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルスルホニル−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド、
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド、
（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド、
（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ヘキシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド、
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−デシル−２Ｈ−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド、
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−［（２−（６，６−ジフルオロヘキシル）−２Ｈ−テトラゾリル］−α−フェニルアセトアニリド、
（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド、
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−［２−（１２，１２−ジフルオロドデシル）−２Ｈ−５−テトラゾリル］−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド、
２’，３’，５’，６’−テトラメチル−４’−アミノ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド塩酸塩、
２’，３’，５’，６’−テトラメチル−４’−アミノ−α−（２−ヘキシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド塩酸塩。
【請求項３】
医薬品、特に高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症のような疾病の治療に有用な医薬品としての、請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物。
【請求項４】
薬学上許容される担体と、少なくとも１種の請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５】
高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症のような疾病の治療用の医薬品の製造のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なα−フェニルアセトアニリド誘導体、その製造およびその治療的適用に関する。
【０００２】
本発明はまた、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療用の医薬品の製造のための、これらの誘導体の使用に関する。
【０００３】
背景技術
ＡＣＡＴ阻害化合物は、既に本出願者により明らかにされている（ＷＯ９７／１９９１８）。それらは脂質の量および脂質の質の双方に作用することを可能とする、血中コレステロール低下特性および抗酸化特性を有し、従って血管壁でアテロームが生成する可能性および長期の有害作用を減少させる。しかし、これらの化合物はバイオアベイラビリティが低く、酸化に対する感受性があるため、バイオアベイラビリティを向上させやすい配合剤の使用が制限される。
【０００４】
テトラゾールの性質を持つ複素環構造を有する化合物は、そのＡＣＡＴ阻害特性およびその血中コレステロール低下効果について記載されている（ＷＯ９３／０４０５２）。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、出願者により記載のもの（ＷＯ９７／１９９１８）に匹敵する、バイオアベイラビリティが高く化学および代謝安定性の高い活性プロフィールを有する新規な誘導体を得ることに向けられる。
【０００６】
本発明の化合物は、下記一般式Ｉに相当する：
【化１】
2006512302.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル基またはアミノ基を表し、
Ｒ２は、水素またはメチル基を表し、
Ｒ３は、水素またはフッ素原子を表し、
Ａは、ａ）下記の基II
【化２】
2006512302.tif 000004
｛式中、
ｎは、５〜１１の整数を表し（両端を含む）、
Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なってもよく、互いに独立して水素またはフッ素原子を表す｝、または
ｂ）下記の基III
【化３】
2006512302.tif 000005
｛式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同じ意味である｝
を表す］。
【０００７】
一般式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有するので、本発明は、その種々の立体異性体または鏡像異性体、およびそれらの混合物を包含する。これらは、例えばキラルカラムでのクロマトグラフ分離などの従来の方法によって得ることができる。
【０００８】
本発明はまた、塩形成作用を有する一般式Ｉの化合物の治療上許容される無機または有機酸塩を包含する（Ｒ１＝アミノ）。一般式Ｉの化合物は、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような疾病の治療用の医薬組成物または医薬品の製造に使用できる。
【０００９】
本発明の化合物は、予想外にも、既に記載されている化合物よりも大きい、in vivoで血中コレステロールを低下させる働きを提示した。
【発明の具体的説明】
【００１０】
式Ｉの化合物の合成：
一般式Ｉの化合物は、必要に応じて塩酸塩形態の、アニリンIVを、誘導体Ｖ（ここで、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＡは上記と同じ意味である）を用いて、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどの活性化剤およびトリエチルアミンの存在下、処理することによって得ることができる。
【００１１】
【化４】
2006512302.tif 000006
芳香族アミンIVは市販されているか、または当業者に公知の合成法により得ることができる。
【００１２】
Ａが上記定義の基IIを表し、Ｒ１＝ＯＨかつＲ３＝水素である化合物Ｉは、アセトン水溶液中のオキソンでの酸化により、対応するチオエーテルVI（ＷＯ９７／１９９１８に従って製造される）から得ることができる。
【化５】
2006512302.tif 000007
【００１３】
式Ｖの化合物の合成：
Ａが上記定義の基IIを表し、Ｒ３＝水素である式Ｖの化合物は、ジクロロメタン中のｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用いてエステルVIIを酸化してアルカリ加水分解することによって得ることができる。
【化６】
2006512302.tif 000008
【００１４】
Ｒ４およびＲ５がフッ素原子を表す化合物VIIは、ブロモアルデヒドVIIIをＤＡＳＴフッ素化し、次にチオマンデル酸エステルIXで得られた誘導体を反応させるによって製造できる。
【化７】
2006512302.tif 000009
【００１５】
Ａが上記定義の基IIを表し、Ｒ３がフッ素原子を表す一般式Ｖの化合物は、Ａ＝IIおよびＲ３＝Ｈである誘導体Ｖのエステルから、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムで処理し、その後ＤＭＦ中のセレクト−フルオル(select-fluor) ［１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）］で処理して、アルカリ加水分解することによって得ることができる。
【化８】
2006512302.tif 000010
【００１６】
Ａが上記定義の基IIIを表し、Ｒ３＝水素である式Ｖの化合物は、公知の方法、例えば、J. Med. Chem. 1996, 39, 2354-2366に従って得ることができる。  
【００１７】
Ａが上記定義の基IIIを表し、Ｒ３＝フッ素である式Ｖの化合物は、誘導体Ｘから、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、その後ＤＭＦ中のセレクト−フルオルで処理して、アルカリ加水分解することにより得ることができる。
【化９】
2006512302.tif 000011
【００１８】
Ａが上記定義の基IIIを表し、Ｒ４およびＲ５がフッ素原子である式Ｖの化合物は、エステルXIをトリエチルアミンの存在下でアセトニトリル中の臭素化誘導体ＩＸで処理して、アルカリ加水分解することによって得ることができる。
【化１０】
2006512302.tif 000012
【００１９】
以下、本発明を以下の限定されない例によって説明するが、これらは本発明の化合物の有利な実施形態を示す。
【実施例】
【００２０】
実施例１
（Ｓ）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルスルホニル−α−フェニルアセトアニリド  １
【化１１】
2006512302.tif 000013
アセトン中の２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオ−α−フェニルアセトアニリド（２３．５ｇ；０．０５ｍｏｌ）の溶液に、水（１５０ｍｌ）中のオキソン（３２．４３ｇ；０．０５３ｍｏｌ）溶液を一度に加えた。
【００２１】
周囲温度で攪拌しながら２４時間後、この溶液を濾過し、蒸発乾固させた後、酢酸エチル（８００ｍｌ）にとり、０．１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固させた後、残渣をエチルエーテル（１００ｍｌ）にとり、濾過し、乾燥後、固体を得た（２１ｇ）。
【００２２】
９０−１０のＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、溶媒の除去および乾燥後、化合物１を得た（１３．４ｇ）。
白色結晶
融点＝１１５℃
αＤ２５＝１２．９°（ＥｔＯＨ；ｃ＝０．４６）
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ：０．８７（７０−３０  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）
NMR (DMSO d6) δ: 0.85 (t, 3H); 1.2-1.4 (m, 18H); 1.60 (m, 2H); 1.95 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.98-3.25 (m, 2H); 5.42 (s, 1H); 6.74 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 3H); 7.6-7.7 (m, 2H), 8.15 (s, 1H); 9.77 (s, 1H).
【００２３】
実施例２
（Ｓ）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（１２，１２−ジフルオロドデシルスルホニル）−α−フェニルアセトアニリド  ２
ａ）１２，１２−ジフルオロ−１−ブロモドデカン  ２ａ
【化１２】
2006512302.tif 000014
ジクロロメタン（９０ｍｌ）中のクロロクロム酸ピリジニウム（１４．２ｇ；０．０６６ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の１２−ブロモ−１−デカノール（１２．３１ｇ；０．０４６ｍｏｌ）溶液を手早く加えた。周囲温度で５時間攪拌した後、反応混合物をエチルエーテルで豊富に希釈し、セライトで濾過した。蒸発およびシリカでの精製の後、５−９５のＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物で溶出して、粗１２−ブロモドデカナル（８．７４ｇ）を得た。
【００２４】
アルデヒド（８．７４ｇ；０．０３３ｍｏｌ）を塩化メチレン（１７０ｍｌ）にとり、そこへ塩化メチレン（１２０ｍｌ）中のジエチルアミノスルフィドトリフルオリド（ＤＡＳＴ）（５．３ｍｌ；０．０４ｍｏｌ）を滴下する。
【００２５】
周囲温度で４時間反応させた後、混合物を濃縮乾固して酢酸エチルにとり、水およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を濾過し、蒸発させて暗色のオイルを得、これをシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。石油エーテルでの溶出によって、化合物２ａ（６．１８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．２（石油エーテル）
【００２６】
ｂ）（Ｓ）−α−（１２，１２−ジフルオロドデシルチオ）−フェニル酢酸  ２ｂ
【化１３】
2006512302.tif 000015
【００２７】
エタノール（７０ｍｌ）中の（Ｓ）−チオ−マンデル酸（３．０４ｇ；０．０１８ｍｏｌ）に、エタノール（１５ｍｌ）中の化合物２ａ（６．１８ｇ；０．０２２ｍｏｌ）の溶液を加え、その後水（７０ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（３．６４ｇ）を少量ずつ加える。
【００２８】
７時間還流で反応させた後、エタノールを蒸発除去する。次に溶液を酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌ）、その後、酢酸エチルで抽出した。
乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濾過し、蒸発乾固して、オイルを回収し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。９８−２  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ混合物での溶出によって、化合物２ｂ（４．０ｇ）を溶媒を除去した後に得た。
融点＝４８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．３４（９５−５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）
【００２９】
ｃ）（Ｓ）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（１２，１２−ジフルオロドデシルチオ）−α−フェニルアセトアニリド
【化１４】
2006512302.tif 000016
【００３０】
窒素下で維持されるジクロロメタン（１００ｍｌ）中、２，３，５−トリメチル−４−アミノフェノールヒドロクロリド（１．７６ｇ；０．００９５ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３３ｍｌ）および次にジクロロメタン（４５ｍｌ）中の化合物２ｂ（３．８ｇ；０．０１ｍｏｌ）の溶液およびジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２ｇ；０．０１ｍｏｌ）を加えた。
【００３１】
周囲温度で８時間攪拌した後、生じたジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液を濃縮乾固した後、酢酸エチルにとる。
【００３２】
０／１Ｎ塩酸および水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に真空蒸発させると赤色の固体が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物で溶出して、溶媒を蒸発させ、化合物２ｃ（４．１２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．２（３０−７０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
【００３３】
ｄ）（Ｓ）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（１２，１２−ジフルオロドデシルスルホニル）−α−フェニルアセトアニリド
【化１５】
2006512302.tif 000017
【００３４】
この化合物は、上記で得られた化合物２ｃを用いて、実施例１に記載の方法に従って製造した。
白色結晶
融点＝１０６℃
αＤ２５＝＋２０℃（ＥｔＯＨ；ｃ＝０．３１０）
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４６（７０−３０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
NMR (DMSO d6) δ: 1.20-1.35 (m, 18H); 1.6 (m, 2H); 1.95 (s, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.98-3.25 (m, 2H); 5.42 (s, 1H); 6.03 (t, 1H); 6.74 (s, 1H); 7.4-7.5 (m, 3H); 7.6-7.7 (m, 2H); 8.15 (s, 1H); 9.78 (s, 1H).
【００３５】
実施例３
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルスルホニル−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド
ａ）α−ドデシルスルホニルフェニル酢酸メチル  ３ａ
【化１６】
2006512302.tif 000018
ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のα−ドデシルチオフェニル酢酸メチル（８．６ｇ；０．０２５ｍｏｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１１．５３ｇ；０．０５ｍｏｌ）を徐々に加えた。
【００３６】
周囲温度で攪拌しながら２時間後、反応混合物を濾過し、蒸発させる。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００３７】
ＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物で溶出して、溶媒を蒸発させ、化合物３ａ（７．６２ｇ）を得た。
融点＝５９℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４５（２０−８０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
【００３８】
ｂ）α−フルオロ−α−ドデシルスルホニルフェニル酢酸メチル  ３ｂ
【化１７】
2006512302.tif 000019
【００３９】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．８ｇ；０．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下０℃にて、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物３ａ（７．６２ｇ；０．０２ｍｏｌ）の溶液を、温度を７℃より下に維持しながら加えた。
【００４０】
０℃で３０分、周囲温度で３０分後、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびセレクト−フルオル（７．０７ｇ；０．０２ｍｏｌ）を加え、次に混合物を攪拌しながら周囲温度で５時間維持した。
【００４１】
ＴＨＦの蒸発後に得られた残渣を  Ｎ塩酸にとり、酢酸エチルで抽出する。水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、オイルが得られ、蒸発後、このオイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００４２】
ＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物で溶出して、溶媒を蒸発させ、化合物３ｂ（６．４９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．３７（１０−９０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
【００４３】
ｃ）α−フルオロ−α−ドデシルスルホニルフェニル酢酸  ３ｃ
【化１８】
2006512302.tif 000020
エタノール（１６０ｍｌ）中の化合物３ｂ（６．４９ｇ；０．０１６ｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水素化ナトリウム（３１．７ｍｌ）を加えた。
【００４４】
周囲温度で２時間後、攪拌しながら、このメタノールを蒸発除去し、濃縮物を１Ｎ塩酸で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。
【００４５】
乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去後に、オイルが回収され、これを石油エーテルにとる。生じた結晶を濾去し、乾燥させると化合物３ｃが得られた。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．３（８５−１５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）
【００４６】
ｄ）２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−ドデシルスルホニル−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド  ３
【化１９】
2006512302.tif 000021
【００４７】
この化合物は、実施例２ｃで記載の方法に従って、上記で得られた化合物３ｃを化合物２ｂの代わりに用いて製造した。
白灰色結晶
融点＝８１℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．２３（２０−８０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
NMR (DMSO d6) δ: 0.85 (t, 3H), 1.19-1.35 (m, 18H); 1.60 (m, 2H); 1.92 (s, 3H); 2; 09 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 3.1-3.30 (m, 2H); 6.65 (s, 1H); 7.53-7.59 (m, 3H); 7.82-7.84 (m, 2H); 8.21 (s, 1H); 10.24 (s, 1H).
【００４８】
実施例４
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド  ４
ａ）α−（２Ｈ−５−テトラゾリル）フェニル酢酸エチル  ４ａ
【化２０】
2006512302.tif 000022
【００４９】
トルエン（２２５ｍｌ）中のフェニルシアノ酢酸エチル（１７．４ｍｌ；０．１ｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアジド（２２．６ｇ；０．１７ｍｏｌ）および次にジブチル錫オキシド（２．４９ｇ；０．０１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で６時間加熱した。
【００５０】
トルエンの蒸発後、油状の残渣をエタノール（２００ｍｌ）にとり、次にもう一度蒸発させた。残渣を酢酸エチルにとった。溶液を１Ｎ塩酸、水、次にブラインで洗浄し、溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させるとオイルが得られ、これをエチルエーテルから結晶化させた（１６ｇ）。
融点＝１０７〜１０８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４２（９０−１０  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）
【００５１】
ｂ）α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）フェニル酢酸エチル  ４ｂ
【化２１】
2006512302.tif 000023
【００５２】
アセトニトリル（２５０ｍｌ）中のトリメチルアミン（１６．７ｍｌ；０．１２ｍｏｌ）および臭化ドデシル（１５．８ｍｌ；０．０６６ｍｏｌ）の化合物４ａ（１３．９ｇ；０．０６ｍｏｌ）の溶液を２０時間還流した。溶媒の真空蒸発後、残渣を酢酸エチルにとり、臭化水素酸トリエチレンを濾過により除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。１０−９０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物での溶出により、油状化合物４ｂ（１６．５ｇ）が溶媒の除去後に得られた。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．２４（５−９５  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
【００５３】
ｃ）α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）フェニル酢酸  ４ｃ
【化２２】
2006512302.tif 000024
【００５４】
エタノール（１００ｍｌ）中の化合物４ｂ（１０ｇ；０．０２５ｍｏｌ）に、水酸化ナトリウムペレット（２ｇ；０．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で５時間攪拌した。濃縮乾固後、残渣を水にとり、１Ｎ塩酸で酸性化し、エチルエーテルで抽出した。水で洗浄した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮するとオイルが得られ、これを石油エーテルから結晶化させた（８．９ｇ）。
融点＝５８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．３８（９５−５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）
【００５５】
ｄ）２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド  ４
【化２３】
2006512302.tif 000025
【００５６】
この化合物は、実施例２ｃで記載の方法に従って、上記で得られた化合物４ｃを化合物２ｂの代わりに用いて製造した。
白色結晶
融点＝９４℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．６４（５０−５０  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）
NMR (DMSO d6) δ: 0.84 (t, 3H), 1.21-1.34 (m, 18H); 1.87 (m, 5H); 2.06 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 4.58 (t, 2H); 5.5 (s, 1H); 6.7 (s, 1H); 7.25-7.40 (m, 3H); 7.51-7.53 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 9.60 (s, 1H).
【００５７】
実施例５
（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド  ５
化合物４（２３．９ｇ）を少量のエタノールにとり、キラルパックＡＤカラムのクロマトグラフィーに付した。２０−８０  ＥｔＯＨ−ヘキサン混合物での溶出によって化合物５（１０．９ｇ）が溶媒の蒸発後に得られた。
白色結晶
融点＝１０５℃
αＤ２５＝４２．３°（ＥｔＯＨ；ｃ＝０．３６２）
【００５８】
実施例６
（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ヘキシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド  ６
【化２４】
2006512302.tif 000026
この化合物は、実施例４に記載の方法に従って、４ｂの段階で臭化ドデシルを臭化ヘキシルに置換することにより得られ、次に実施例５に記載の方法に従って、７０−３０  ヘキサン−エタノール混合物での溶出により分離した。
白色結晶
融点＝１０８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．１４（１０−９０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
NMR (DMSO d6) δ: 0.84 (t, 3H); 1.24 (m, 6H); 1.87 (m, 5H); 7.06 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 4.64 (t, 2H); 5.5 (s, 1H) 6.7 (s, 1H); 7.29-7.39 (m, 3H); 7.51-7.53 (m, 2H), 8.05 (s, 1H); 9.60 (s, 1H).
【００５９】
実施例７
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−デシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド  ７
【化２５】
2006512302.tif 000027
この化合物は、実施例４に記載の方法に従って、４ｂの段階で臭化ドデシルを臭化デシルに置換することにより得た。
白色結晶
融点＝８７℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．７１（８０−２０  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）
【００６０】
実施例８
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−［（２−（６，６−ジフルオロヘキシル）−２Ｈ−テトラゾリル］−α−フェニルアセトアニリド  ８
【化２６】
2006512302.tif 000028
この化合物は、実施例４に記載の方法に従って、４ｂの段階で臭化ドデシルを、それ自体実施例２ａに従って１２−ブロモデカノールを６−ブロモヘキサノールに置換することにより得られる、１−ブロモ−６，６−ジフルオロヘキサンに置換することにより得られた。
白色結晶
融点＝１２０℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．５３（７０−３０  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）
NMR (DMSO d6) δ: 1.26-1.41 (m, 4H); 1.75-1.90 (m, 4H); 1.92 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 4.65 (t, 7H); 5.52 (s, 1H); 6.01 (t, 1H); 6.71 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H); 7.51-7.54 (m, 2H); 8.05 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
【００６１】
実施例９
（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド  ９
ａ）α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロフェニル酢酸エチル  ９ａ
【化２７】
2006512302.tif 000029
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１．０６ｇ；０．０２７ｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下−８℃で、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の溶液の化合物４ｂ（１０．６５ｇ；０．０２７ｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＤＭＦ（３５ｍｌ）およびセレクト−フルオロ（９．６１ｇ；０．０２７ｍｏｌ）を加え、周囲温度で２０時間攪拌を維持した。
【００６２】
真空濃縮後得られた残渣をエチルエーテルにとり、塩酸、水およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、粗油状化合物９ａ（１０．９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．６６（５−９５  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
【００６３】
ｂ）α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロフェニル酢酸  ９ｂ
【化２８】
2006512302.tif 000030
【００６４】
この化合物は実施例４ｃに記載の方法に従って、上記で得られた化合物９ｂから出発することにより得られた。
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４５（８５−１５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）
【００６５】
ｃ）（＋）−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロフェニル酢酸  ９ｃ
【化２９】
2006512302.tif 000031
【００６６】
−１０℃で維持されるジクロロメタン（３００ｍｌ）中の化合物９ｂ（３５ｇ；０．０９ｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（１３．３ｍｌ；０．１ｍｏｌ）および次にＮ−メチルモルホリン（１１．５ｍｌ；０．１ｍｏｌ）を加えた。３０分間の攪拌後、（＋）−ノルエフェドリンを加え、混合物を周囲温度で３時間攪拌する。反応混合物を水、重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。
【００６７】
このようにして得られたジアステレオ異性体アミドをフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。２０−８０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル混合物での溶出によって、最も極性の低いアミドを単離し（１４．９ｇ）、ジオキサン（３００ｍｌ）中の濃塩酸（３００ｍｌ）で処理した。還流で３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、次にジクロロメタンにとり、水、１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および溶媒の真空除去後、化合物９ｃが得られた。
【００６８】
ｄ）（＋）−２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−テトラゾリル）−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド  ９
【化３０】
2006512302.tif 000032
【００６９】
この化合物は実施例２ｃに記載の方法に従って、化合物２ｂの代わりに上記で得られた化合物９ｃを用いて製造した。
白色結晶
融点＝１２６℃
αＤ２５＝６６．１°（ＥｔＯＨ；ｃ＝０．３１）
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ）
NMR (DMSO d6) δ: 0.85 (t, 1s); 1.23 (m, 18H); 1.90 (m, 2H); 1.92 (s, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 4.71 (t, 2H); 6.67 (s, 1H); 7.48-7.51 (m, 3H); 7.59-7.62 (m, 2H), 8.13 (s, 1H); 10.17 (s, 1H).
【００７０】
実施例１０
２’，３’，５’−トリメチル−４’−ヒドロキシ−α−［２−（１２，１２−ジフルオロドデシル）−２Ｈ−５−テトラゾリル］−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド  １０
【化３１】
2006512302.tif 000033
この化合物は実施例４ｂに記載の方法に従って、臭化ドデシルを、実施例２ａに記載のように得られた１−ブロモ−１２，１２−ジフルオロドデカンに置き換えることにより製造した。従って得られる中間体化合物を実施例９ａ、ｂ、ｄに記載の方法に従って処理すると化合物１０が得られた。
白色結晶
融点＝９６℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４４（３０−７０  ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
NMR (DMSO d6) δ: 1.22-1.35 (m, 16H); 1.76-1.78 (m, 2H); 1.79-1.92 (m ;5H); 2.08 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 4.72 (t, 2H); 6.03 (t, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.48-7.50 (m, 3H); 7.60-7.62 (m, 2H); 8.13 (s, 1H); 10.06 (s, 1H).
【００７１】
実施例１１
２’，３’，５’，６’−テトラメチル−４’−アミノ−α−（２−ドデシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フルオロ−α−フェニルアセトアニリド；塩酸塩  １１
【化３２】
2006512302.tif 000034
実施例９で得られた化合物９ｂ（０．８０ｇ；０．００２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、窒素下０℃にてＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．２ｍｌ）の溶液で滴下処理した。周囲温度で攪拌しながら４時間後、反応混合物を窒素下で維持されるＴＨＦ中のジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍｌ）および２，３，５，６−テトラメチル−１，４−フェニレンジアミン（０．３７ｇ；０．００２２ｍｏｌ）の溶液へ滴下した。
【００７２】
３時間の攪拌後、混合物を真空濃縮し、酢酸エチルにとり、水およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の真空除去後、オイルが回収され、これを９５−５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００７３】
溶離剤を真空濃縮し、アセトン（１０ｍｌ）にとり、イソプロパノール（０．１８ｍｌ）中の３．１６Ｎ塩酸で処理した。
【００７４】
生じた沈殿を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させると化合物１１（２２０ｍｇ）が得られた。
白色結晶
融点＝１６８℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．２０（９５−５  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）
NMR (DMSO d6) δ: 0.85 (t, 3H); 1.23 (m, 18H); 1.94 (s, 3H); 1.88-1.92 (m, 2H); 1.99 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 4.73 (t, 2H); 7.49-7.50 (m, 3H); 7.61-7.63 (m, 2H); 10.28 (s, 1H).
【００７５】
実施例１２
２’，３’，５’，６’−テトラメチル−４’−アミノ−α−（２−ヘキシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）−α−フェニルアセトアニリド塩酸塩  １２
【化３３】
2006512302.tif 000035
この化合物は、実施例２ｃに記載の方法に従って、２，３，５−トリメチルアミノフェノールを２，３，５，６−テトラメチルフェニレンジアミンに、またα−（１２，１２−ジフルオロドデシルチオ）フェニル酢酸をα−（２−ヘキシル−２Ｈ−５−テトラゾリル）フェニル酢酸に置き換えることにより得た。
【００７６】
塩酸で塩形成した後、イソプロパノール中の化合物１２がエチルエーテルでの沈殿により得られた。
白色結晶
融点＝２５２℃
ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４
Ｒｆ＝０．４８（８２−２０  ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ）
【００７７】
本発明の化合物に対して薬理学的試験を行ったところ、高コレステロール血症の治療およびアテローム性疾患の治療において有利である可能性を示した。
【００７８】
この化合物を、in vitroでのＡＣＡＴ阻害効果およびラットでの血中コレステロール低下効果に関して試験した。
【００７９】
１−ＡＣＡＴ阻害
化合物のＡＣＡＴ（アシルＣＯＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ酵素）阻害活性を、H. Chautan et al. (Analytical Biochemistry, 173, 436-439, 1988)の技術を用いてラット肝臓ミクロソームでin vitroにて評価した。
【００８０】
本発明の特定の産物およびエフルシミブ(eflusimibe)（本出願者により出願されたＷＯ９７／１９９１８の実施例１６）を用いて得られた、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として表される活性を、例として下の表１に報告する。
【表１】
2006512302.tif 000036
【００８１】
２−血中コレステロール低下活性
雄ラット（１６０〜１８０ｇ）に、４日間、Altromin C 1061高コレステロール血症飼料を与え、並行して蒸留水中の２％Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液の懸濁液化合物で経口的に処置した。
【００８２】
５日目に、絶食していない動物をエチルエーテルで麻酔し、腹大動脈を経由してＥＤＴＡ上に放血させた。この血液を直ちに遠心分離し、血漿を４℃で保存した。
【００８３】
血漿コレステロールを次にＣＨＯＤ−ＰＡＰ法(Boehringer Mannheim Ref. 237574)により測定した。５０％有効量（ＥＤ５０）は、血漿コレステロール濃度を対照動物と比較して半分に減少させる投与量に相当する。
【００８４】
【表２】
2006512302.tif 000037
【００８５】
本発明の化合物は、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症などの疾病の治療に使用され得る、有力なＡＣＡＴ阻害血中コレステロール低下剤である。
【００８６】
医薬組成物は、経口、非経口または局所投与に好適な形態、例えばカプセル、錠剤、顆粒、ゼラチンカプセル、液体固体、シロップ、または経口懸濁液の形態で提供することができ、好適な賦形剤を含んでもよい。
【００８７】
一日当たりの投与量は５〜１０００ｍｇの範囲であることができる。
【国際調査報告】
2006512302.tif 000042
2006512302.tif 000043
2006512302.tif 000044
2006512302.tif 000045