(57)【要約】【課題】特定のラクトン化合物を提供すること。【解決手段】本発明の対象は、薬剤または化粧品組成物において、あるいは食製品において、抗酸化剤として使用可能な特定のラクトン化合物であり、該化合物はその上に二つのラクトン単位がグラフトされたナフタレン環を含有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）、
【化１】
2006507226.tif 000024
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］
に相当する化合物およびこれらの化合物の塩であり、
Ｒ２およびＲ３が一緒に基−ＯＣＯ−を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨを表し、Ｒ１およびＲ７が−ＯＨを表す化合物、およびこの化合物に対応する二カリウム塩、
Ｒ２およびＲ３が一緒に基−Ｏ−ＣＯ−を形成し、Ｒ１およびＲ７が−ＯＣＨ３を表し、Ｒ４およびＲ５が−ＣＨ３を表し、Ｒ６およびＲ８がＨを表す化合物、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７が−Ｏ−ＣＨ３を表し、Ｒ３が−ＣＯ２ＣＨ３を表し、Ｒ４およびＲ５がＣＨ３を表し、Ｒ６およびＲ８がＨを表す化合物、
を除く化合物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が一緒に基、−Ｏ−ＣＯ−を形成し、前記化合物が以下の式（ＩＩ）、
【化２】
2006507226.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１に示されたものと同様の定義に相当する］
に対応する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＩ）に相当する化合物。
【化３】
2006507226.tif 000026
【請求項４】
以下の式（Ｉ）、
【化４】
2006507226.tif 000027
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］
の化合物およびこれらの化合物の塩を調製する調製法であり、
前記調製法が、以下の式（ＩＶ）、
【化５】
2006507226.tif 000028
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に示されたものと同様の定義を有しており、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）または−Ｓｎ（Ｒ１５）３を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なっており、Ｈまたは１〜７個の炭素原子からなるアルキル基を表すか、またはＲ１３とＲ１４が一緒に、直鎖または分枝アルキレン基を形成し、
Ｒ１５はメチルまたはブチル基を表す］
の化合物を、以下の式（Ｖ）、
【化６】
2006507226.tif 000029
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、請求項１に示されたものと同様の定義に相当し、
Ｘは脱離基を表す］
の化合物と反応させることにある段階であって、
前記反応が、塩基および、白金またはパラジウムを主成分とする触媒の存在下に行なわれる段階と、
任意に、式（Ｉ）の化合物に対応する塩を取得することを意図した処理の段階とを、連続的に含む調製法。
【請求項５】
前記白金を主成分とする触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項４に記載の調製法。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２が−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を表している式（ＩＶ）の中間化合物が、式（ＶＩ）、
【化７】
2006507226.tif 000030
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に示されたものと同様の定義を有し、
Ｙは、同じかまたは異なっており、脱離基を表す］
のナフタレン由来の化合物を、以下の式、
【化８】
2006507226.tif 000031
［Ｒ１３Ｒ１４は請求項４に示されたものと同様の意味を有する］
の一つに相当するホウ素化合物と反応させることにより調製され、
前記反応が塩基および、白金またはパラジウムを主成分とする触媒の存在下に行なわれる、請求項４または５記載の調製法。
【請求項７】
中間化合物（Ｖ）が、以下の段階の連続、
ａ）  以下の式（ＶＩＩ）、
【化９】
2006507226.tif 000032
［Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１に示されたものと同様の定義を有する］
の酢酸フェニルの、塩基性媒体中での、式Ｒ４Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＡｌｋ［Ｒ４は請求項１に示されたものと同様の定義に相当し、Ａｌｋ基は１から２０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である］のアルキルα−アルコキシ酢酸との反応であり、その最後には以下の式（ＶＩＩＩ）、
【化１０】
2006507226.tif 000033
の化合物が得られ、
ｂ）化合物（ＶＩＩＩ）の、塩基性媒体中での、式（Ｒ１６）３ＳｉＨａｌ［Ｒ１６は１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基であり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲンである］のシリル化された化合物との反応であり、その最後には以下の式（ＩＸ）、
【化１１】
2006507226.tif 000034
のジシリル化された化合物が得られ、
ｃ）化合物（ＩＸ）の、塩化オキサリル（ＣｌＣＯ）２との環化反応であり、最終的に以下の式（Ｘ）
【化１２】
2006507226.tif 000035
の化合物が得られ、
ｄ）化合物（Ｘ）の、ラクトン環の−ＯＨとの反応によって脱離基Ｘを形成することが可能な試薬との反応であり、最終的に式（Ｖ）の化合物が得られる、
によって調製される、請求項４〜６のいずれかに記載の調製法。
【請求項８】
以下の式（Ｉ）およびその塩の、抗酸化剤
【化１３】
2006507226.tif 000036
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、
または、
Ｒ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、以下の式（ＩＩ）、
【化１４】
2006507226.tif 000037
［Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、請求項８に示されたものと同様の定義を有する］
に相当する、請求項８に記載の抗酸化剤。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８が水素原子に相当し、Ｒ１およびＲ７は−ＯＨを表し、前記化合物が以下の式（ＸＩ）、
【化１５】
2006507226.tif 000038
に対応する、請求項８に記載の抗酸化剤。
【請求項１１】
請求項１０の式（ＸＩ）の化合物の二カリウム塩に相当し、前記二塩が以下の式（ＸＩＩ）、
【化１６】
2006507226.tif 000039
に相当する（ａ）および（ｂ）の二つの形状において存在する、請求項８に記載の抗酸化剤。
【請求項１２】
少なくとも一つの、請求項８〜１１のいずれかに記載の抗酸化剤と、製薬上許容される賦形剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの、請求項８〜１１のいずれかに記載の抗酸化剤を含んでなる化粧品組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの、請求項８〜１１のいずれかに記載の抗酸化剤を含んでなる食品組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患の治療を目的とした薬剤組成物の製造のための、請求項８〜１１において定義されたような抗酸化剤の使用。
【請求項１６】
フリーラジカルの産生を誘導する電離放射線に暴露された生体の治療を目的とした薬剤組成物製造のための、請求項８〜１１において定義されたような抗酸化剤の使用。
【請求項１７】
フリーラジカルの産生を誘導する薬の副作用を阻害することを目的とした薬剤組成物の製造のための、請求項８〜１１において定義されたような抗酸化剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗酸化剤組成物、特に薬剤、化粧品、または食品組成物の製造のための抗酸化剤として使用可能な特殊なラクトン化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、かかる化合物の調製法に関する。
【０００３】
本発明の全般的な分野は、したがって、抗酸化剤の分野である。
【背景技術】
【０００４】
抗酸化剤は、多数の病理、特に、たとえば炎症性疾患，心臓血管疾患、または糖尿病といった、オキシダントストレスから結果として生じる病理に関与する非常に反応性の高い分子、フリーラジカルを捕捉する特徴的な性質を有する。
【０００５】
したがって、ある抗酸化剤、特に、マクロファージおよび単球におけるＴＮＦ−αのような前炎症性サイトカインの生産の阻害を可能にする抗酸化剤は、その抗炎症活性のために使用されてよい。
【０００６】
抗酸化剤はまた、フリーラジカルの蓄積によって引き起こされることが可能な、細胞死またはアポトーシスという遺伝的プログラムを制限することによって、細胞を防御することにも関係してよい。
【０００７】
いくつかの天然起源の抗酸化剤はまた、癌に対するその作用についても評価の対象となってきた。ジャング（M. Jang）らによる論文（非特許文献１）においては、レスベラトロール、ブドウから抽出された抗酸化剤フィトアレキシンが、動物モデルにおいて癌に対する予防活性を示すものとして記述されている。エバハート（M.V. Eberhardt）らによる論文（非特許文献２）は、非癌細胞系で検査されたリンゴ抽出物が、これらの細胞に対して同様に抗増殖活性をインビトロで引き起こすことを証明している。
【０００８】
最後に、フィンケル（T. Finkel）らによる論文、（非特許文献３）に公開された研究などはまた、オキシダントストレスと細胞加齢との間の関係を証明している。結果として、特にしわの出現の原因となるフリーラジカルを捕捉することを目的として、化粧品組成物の中に抗酸化剤を取込むことを予想することが可能である。
【０００９】
【非特許文献１】Cancer Chemoprotective Activity of Resveratrol, a natural product derived from grapes 、Science、１９９７年、第２７５巻、p．２１８−２２０
【非特許文献２】Antioxydant Activity of Fresh Apple、Nature、２０００年、第４０５巻、p．９０３−９０４
【非特許文献３】Oxydants, oxidative stress and the biology of ageing、Nature、２０００年、第４０８巻、p．２３９−２４７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は特定のラクトン化合物を提供することであり、そのいくつかは新規であって、薬剤、化粧品、および食品組成物といった抗酸化組成物の製造のための抗酸化剤として特に効率的な方法で用いられることが可能である。
【００１１】
本発明の目的はまた、本発明にしたがってラクトン化合物を調製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって本発明は、第１の目的に従って、式（Ｉ）、
【００１３】
【化１７】
2006507226.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］
に相当する化合物およびこれらの化合物の塩であり、
Ｒ２およびＲ３が一緒に基−ＯＣＯ−を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨを表し、Ｒ１およびＲ７が−ＯＨを表す化合物、およびこの化合物に対応する二カリウム塩、
Ｒ２およびＲ３が一緒に基−Ｏ−ＣＯ−を形成し、Ｒ１およびＲ７が−ＯＣＨ３を表し、Ｒ４およびＲ５が−ＣＨ３を表し、Ｒ６およびＲ８がＨを表す化合物、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７が−Ｏ−ＣＨ３を表し、Ｒ３が−ＣＯ２ＣＨ３を表し、Ｒ４およびＲ５がＣＨ３を表し、Ｒ６およびＲ８がＨを表す化合物、
を除く化合物、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
上記のように、本発明はまた、前文に定義されたような化合物に対応する可能な塩も含む。
【００１６】
塩という表現は、先行する本文および以下の本文において、式（Ｉ）の化合物の不安定なプロトン上の無機塩基の作用から結果として生じるイオン化合物を意味するものと理解される。
【００１７】
したがって、本発明の化合物においてＲ５がＨを表すとき、対応する塩は以下の形状にあり、
【００１８】
【化１８】
2006507226.tif 000003
【００１９】
本発明の化合物においてＲ４がＨを表すとき、対応する塩は以下の形状にあり、
【００２０】
【化１９】
2006507226.tif 000004
【００２１】
上記の二つの塩の形状について、記号ＡはＮａ＋、Ｋ＋といったアルカリ金属、またはアンモニウム陽イオンＮＨ４＋を表すことが可能である。
【００２２】
第一の除外された化合物については、カリウムの二塩は特に、下文の式（ＸＩＩ）によって表されるものであることが明記される。
【００２３】
本発明によれば、先行する本文および下文において、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基という表現は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル，ブチル，イソブチル、またはｔ−ブチル基といった不飽和炭化水素基を意味するものと理解されることが明記される。
【００２４】
式（Ｉ）において、Ｒ２およびＲ３が一緒に基、−Ｏ−ＣＯ−を形成するとき、化合物は以下の式（ＩＩ）、
【００２５】
【化２０】
2006507226.tif 000005
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は前文に示されたものと同様の定義に相当する］に相当する。これらの化合物は、特にラクトン環をもつ中央の環状単位の存在のおかげで、特に有効な抗酸化力によって特徴づけられる。
【００２７】
式（Ｉ）において、Ｒ２およびＲ３はまた、水素原子のような、同じかまたは異なるラジカルを独立して形成してもよい。実例として、以下の式（ＩＩＩ）、
【００２８】
【化２１】
2006507226.tif 000006
【００２９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８はＨを表し、Ｒ４およびＲ５はＣＨ３を表し（上記の式ではＭｅで示されている）、Ｒ７は−ＯＣＨ３を表す（上記の式では−ＯＭｅで示されている）］の化合物が挙げられてよい。
【００３０】
基Ｒ９については、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、実例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチル基が挙げられてよい。
【００３１】
本発明の対象はまた、以下の式（Ｉ）
【００３２】
【化２２】
2006507226.tif 000007
【００３３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］
の化合物およびこれらの化合物の塩を調製する方法であり、
前記方法は、連続的に以下の式（ＩＶ）、
【００３４】
【化２３】
2006507226.tif 000008
【００３５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前文に示されたものと同様の定義を有しており、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）または−Ｓｎ（Ｒ１５）３を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なっており、Ｈまたは１〜７個の炭素原子からなるアルキル基を表すか、またはＲ１３とＲ１４は一緒に、直鎖または分枝アルキレン基を形成し、
Ｒ１５はメチルまたはブチル基を表す］
の化合物を、以下の式（Ｖ）、
【００３６】
【化２４】
2006507226.tif 000009
【００３７】
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、前文に示されたものと同様の定義に相当し
Ｘは脱離基を表す］
の化合物と反応させることにある段階であって、
前記反応が、塩基および、白金またはパラジウムを主成分とする触媒の存在下に行なわれる段階と、
任意に、式（Ｉ）の化合物に対応する塩を取得することを意図した処理の段階とを含む。Ｒ１３およびＲ１４が一緒に直鎖または分枝アルキル基を形成するとき、この基は、たとえば、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｐｈ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｐｈ）−といった基のように、２から３個の炭素原子を含み、Ｐｈはフェニル基を表す。
【００３８】
好ましくは、脱離基Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉといったハロゲン、トリフラート−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３、ｎが１から８までの範囲の整数である式−Ｏ−ＳＯ２−（ＣＦ２）ｎ−ＣＦ３の基から選ばれる。
【００３９】
本発明によれば、白金またはパラジウムを主成分とする触媒は、式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物との間のカップリング反応が得られるように選択される。好ましくはこの触媒は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  Ｐｄ（ＰＰｈ３）４といった、白金またはパラジウム錯体である。
【００４０】
本発明によれば、本方法の状況において使用される塩基は、たとえばＮａＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＮａ、ＣＨ３ＣＯＯＫ、ＣＨ３ＯＮａ、ＣＨ３ＣＨ２ＯＮａ、およびトリエチルアミンのようなアミンから選ばれる塩基である。
【００４１】
対応する塩の取得のために意図された任意の段階は、式（Ｉ）の化合物が取得されれば、この生成物を、たとえば無機塩基をそれと反応させることによって処理することにある。したがって、Ｒ５がＨを表するとき、水酸化カリウム溶液による処理は、対応するカリウムの二塩、他ならぬカリウムジカルボキシラートを得ることを可能にする。
【００４２】
本発明による方法が、反応条件に対し感受性である官能基を保護する段階を任意に含んでよいことが注目されるべきであり、これらの官能基は次いで前記方法の終わりに脱保護される。このような保護および脱保護の段階は、当業者の能力の範囲内の段階である。
【００４３】
さらに詳細な方法においては、式（Ｉ）の化合物の調製法は以下の方法で行なわれてよい。
【００４４】
第１の段階においては、式（ＩＶ）および（Ｖ）に相当する試薬は、不活性ガス雰囲気に、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、上記の適当な触媒と混合される。
【００４５】
次に、反応混合物をホモジナイズした後、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウムが投入される。
【００４６】
反応混合物は次に、激しく撹拌しつつ、適当な時間、還流下に加熱される（すなわち式（Ｉ）の化合物の生成に必要な期間であり、薄層クロマトグラフィーのような通常の技術によって反応の進行をモニターすることが可能である）。
【００４７】
反応混合物は次に水を添加することによって処理される。水相は有機溶媒、たとえばジクロロメタンで抽出される。有機相は合わされ、乾燥され、次いで濃縮される。得られた生成物は、カラムクロマトグラフィーのような通常の技術により最終的に精製される。
【００４８】
本発明の化合物の調製法は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を用いており、それらは市販のものでよく、あるいは本発明を実行する前に調製されてもよい。
【００４９】
したがって、Ｒ１１およびＲ１２が−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を表している式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）、
【００５０】
【化２５】
2006507226.tif 000010
【００５１】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前文に示されたものと同様の定義を有し、
Ｙは、同じかまたは異なっており、たとえば、フッ素、塩素、臭素，ヨウ素、トリフラート−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３といったハロゲンから選ばれる脱離基を表す］
のナフタレン由来の化合物を、以下の式、
【００５２】
【化２６】
2006507226.tif 000011
【００５３】
［Ｒ１３Ｒ１４は前文に示されたものと同様の意味を有する］
の一つに相当するホウ素化合物と反応させることにより得られてよく、
前記反応は、塩基および、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムまたは、ｄｐｐｆが１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味するＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）のような、白金またはパラジウムを主成分とする触媒の存在下に行なわれる。
【００５４】
式（Ｖ）の化合物は、その部分だけは、以下の連続した段階、
ａ）  以下の式（ＶＩＩ）、
【００５５】
【化２７】
2006507226.tif 000012
【００５６】
［Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は前文に示されたものと同様の定義を有する］
の酢酸フェニルの、塩基性媒体中での、式Ｒ４Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＡｌｋ［Ｒ４は前文に示されたものと同様の定義に相当し、Ａｌｋ基は１から２０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である］のアルキルα−アルコキシ酢酸との反応であり、その最後には以下の式（ＶＩＩＩ）、
【００５７】
【化２８】
2006507226.tif 000013
【００５８】
の化合物が得られ、
ｂ）化合物（ＶＩＩＩ）の、塩基性媒体中での、式（Ｒ１６）３ＳｉＨａｌ［Ｒ１６は１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基であり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲンである］のシリル化された化合物との反応であり、その最後には以下の式（ＩＸ）、
【００５９】
【化２９】
2006507226.tif 000014
【００６０】
のジシリル化された化合物が得られ、
ｃ）化合物（ＩＸ）の、塩化オキサリル（ＣｌＣＯ）２との環化反応であり、最終的に以下の式（Ｘ）
【００６１】
【化３０】
2006507226.tif 000015
【００６２】
の化合物が得られ、
ｄ）化合物（Ｘ）の、ラクトン環の−ＯＨとの反応によって脱離基Ｘを形成することが可能な試薬との反応であり、最終的に式（Ｖ）の化合物が得られる、
を含む方法により得られてよい。
【００６３】
実例として、この脱離基Ｘはハロゲン、トリフラート−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３、または式−Ｏ−ＳＯ２−（ＣＦ２）ｎ−ＣＦ３［ｎは１から８までの範囲の整数である］の基から選ばれてよい。
【００６４】
上記の式において、記号
【００６５】
【化３１】
2006507226.tif 000016
【００６６】
によって表された結合が、問題になっている化合物がそれらの様々な異性体の形状で存在可能であることを意味することに注目されるべきである。
【００６７】
したがって、ａ）の段階においては、反応は塩基性の媒体中で行なわれており、この媒体は化合物（ＶＩＩ）の−ＣＯ２Ｒ５基に関してα位に位置する−ＣＨ２−基を脱プロトン化するためのものである。この塩基性媒体は、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（またはＬＤＡ）溶液でよい。このようにして形成された反応種は、アルキルα−アルコキシ酢酸と融合され、生成物（ＶＩＩＩ）を生じる。ｂ）およびｃ）の段階は、化合物１，３−ビス（トリアルキルシロキシ）−１，３−ブタジエン（ＩＸ）を合成し、続いて環化することにあるが、ランジャー（Langer）による、出版物「Domino Reaction of 1,3-bis(trimethysilyloxy) 1,3-diens with Oxalyl Chloride : General and Stereoselective Synthesis of γ-Alkylidenebutenolides」、ランジャー（P. Langer ）ら、Chem. Eur. J.、２０００年、第６巻，第７号、p．３２０４−３２１４」において明確に述べられたものなどの研究から応用されている。
【００６８】
最後に、段階ｄ）は当業者の能力の範囲内の任意の反応タイプによって考慮されてよく、前記反応は−ＯＨ基を、トリフラート、またはフルオロアルキルスルホネート−ＳＯ２−（ＣＦ２）ｎ−ＣＦ３［ｎは１から８までの範囲の整数である］のような官能基に転換することを可能にする。
【００６９】
実例としては、脱離基Ｘがトリフラート基（ＯＴｆによって記号化される）であるとき、式（Ｖ）の化合物の参照５ａ形成部分と呼ばれる化合物は、以下の特有の反応図に従って合成されてよい。
【００７０】
【化３２】
2006507226.tif 000017
【００７１】
この特有の合成図によれば、トリフラート（５ａ）は、ピリジンのような塩基の存在下に、対応するアルコール（Ｘ）からトリフリック酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）を用いた処理により調製される。アルコール（Ｘ）は、適当に置換された１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（９ａ）の、塩化オキサリルとの、メチルトリフラートにより触媒される反応に由来する。この環化反応、および１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（９ａ）の調製は、前文に述べたものと同様に、ランジャーによる研究から応用される。１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（９ａ）のβ−ケトエステル（ＶＩＩＩ）先駆体は、対応する酢酸フェニル（ＶＩＩ）から形成されるリチウムエノレートの、メチルα−アルコキシ酢酸との反応によって得られる。
【００７２】
本発明者らは、驚いたことに、第１の目的において定義されたような化合物（Ｉ）、および除外された化合物もまた、抗酸化剤組成物の製造のための有効な抗酸化剤として使用されてよいことを発見した。
【００７３】
したがって、本発明の対象はまた、以下の式（Ｉ）およびその塩の、抗酸化剤である
【００７４】
【化３３】
2006507226.tif 000018
【００７５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］。
【００７６】
Ｒ２とＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成するとき、抗酸化剤は前文に定義された式（ＩＩ）の化合物のものと同様の化学構造を有する。
【００７７】
式（ＩＩ）のこのような化合物の中では、二酸の形状にあるノルバジオンが挙げられてよく、それに関してＲ１およびＲ７は−ＯＨを表し、Ｒ２およびＲ３は一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８はＨを表す。二酸の形状にあるノルバジオンは、以下の式（ＸＩ）により表されてよい。
【００７８】
【化３４】
2006507226.tif 000019
【００７９】
本発明の抗酸化剤の中ではまた、二カリウム塩の形状にあるノルバジオンも挙げられてよく、したがってそれは以下の式（ＸＩＩ）（これには二つの形状、（ａ）および（ｂ）があってよい）によって表されてよい。
【００８０】
【化３５】
2006507226.tif 000020
【００８１】
ノルバジオンは、現在までに二種の真菌類から抽出されている天然生成物である。それは、「Pigments from the cap cuticle of the Bay Boletus」、（Angew. Chem. Int. Ed. Engl.）、１９８４年、第２３巻、第６号に記述されているような、ごく一般大衆向けの食用種である、ゼロコムス・バディウス（Xerocomus badius）の傘の色素の一つからなる。
それはまた、「A naphtalenoid pulvinic acid derivative from the Fungus Pisolithus Tinctorius」」という表題の論文、（Phytochemistry）、１９８５年、第２４巻、第６号、p．１３５１−１３５４によって示されたように、コツブタケ（Pisolithus tinctorius）においても見いだされている。
【００８２】
ノルバジオンは、これらの菌類からニカリウム塩の形状（式ＸＩＩ）で抽出され、塩酸溶液を用いた処理により、対応する二酸（式ＸＩ）へ転換されてよい。
【００８３】
本発明者らは驚いたことに、ノルバジオンの抗酸化活性を証明した。
【００８４】
それらの特に有効な抗酸化活性により、式（Ｉ）の抗酸化剤は抗酸化剤組成物，特に薬剤組成物、化粧品組成物、または食品組成物のための抗酸化剤組成物の製造において使用されることが可能である。
【００８５】
したがって本発明は、少なくとも一つの、前文に定義されたような本発明による抗酸化剤と、製薬上許容される賦形剤とを含んでなる薬剤組成物に関する。
【００８６】
製薬上許容される賦形剤という表現は、抗酸化剤と同時に個体へ投与されてよく、かつ望ましくない影響を及ぼさない賦形剤を意味するものと理解される。
【００８７】
このような薬剤組成物は、オキシダントストレスから結果として生じる疾患の治療のために使用されてよい。
【００８８】
したがって、本発明の薬剤を含んでなるこれらの薬剤組成物は、炎症性疾患、特にアレルゲンとの反応において、結果としてサイトカインの産生を生じる疾患の治療のために使用されてよい。
【００８９】
たとえば、二酸の形状（式ＸＩ）または（式ＸＩＩ）にあるノルバジオンを含んでなる薬剤組成物は、リポサッカライドのようなアレルゲンによって感染された宿主において、サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−１０の産生の低減に向けて、線量依存性の方式で貢献しており、そのことは、本発明の抗酸化剤組成物が抗炎症性活性を示すことを証明している。
【００９０】
これらの薬剤組成物はまた、細胞におけるフリーラジカルの蓄積に続くアポトーシスに対し、前記細胞を保護する効果をもたらすべく使用されてよい。
【００９１】
したがってこれらの組成物は、フリーラジカルの産生を誘導する電離放射線に暴露された生きた細胞または生物を、予防的または治療的に処置するために使用されてよい。
【００９２】
結果として、これらの組成物は、電離放射線（たとえば、放射性物質によって汚染された領域から発するもの）または紫外線の、前記放射線を受けた細胞に対する影響を打消すことが可能であるが、それはこれらの組成物中に取入れられた本発明による抗酸化剤が、これらの生きた細胞または生物に対する前記放射線の作用によって形成されるラジカルを捕捉するからである。
【００９３】
これらの組成物はまた、フリーラジカルの産生を誘導する薬の副作用を阻害するためにも用いられてよい。結果としてこれらの組成物は、シスプラチンの場合のように、その副作用によってオキシダントストレスを生じるような薬の細胞毒性を弱めることが可能である。
【００９４】
言換えれば、本発明は、炎症性疾患の治療を目的とした薬剤組成物の製造のための、前文に定義されたような抗酸化剤の使用に関する。
【００９５】
本発明は、電離放射線に暴露された、生きた生物の治療を目的とした薬剤組成物の製造のための、前文に定義されたような抗酸化剤の使用に関する。
【００９６】
本発明は最終的に、フリーラジカルの産生を誘導する薬の副作用を阻害することを目的とした薬の製造のための、前文に定義されたような抗酸化剤の使用に関する。
【００９７】
本発明によれば、治療という表現は、予防的であってよいが治癒的であってもよい処置を意味するものと理解される。
【００９８】
上記のような本発明による抗酸化剤を取入れたこれらの組成物の活性についてのさらなる詳細は、本明細書の詳細な部分において明確に述べられるであろう。
【００９９】
本発明の対象はまた、本発明による抗酸化剤の少なくとも一つを取入れている化粧品組成物である。
【０１００】
このような化粧品組成は、局所皮膚への使用を目的とした、クリーム、オイルといった種々の形状において提供されてよく、抗酸化剤の役割は、化粧品組成物が適用される皮膚表面においてフリーラジカルを捕捉することである。本発明による組成物はこのように、特にフリーラジカルの蓄積によって引き起される皮膚の加齢のプロセスを遅らせることに貢献する。
【０１０１】
最後に、本発明の対象は、本発明による抗酸化剤の少なくとも一つを含んでなる食品組成物である。本発明による抗酸化剤は特に、オイルおよびバターといった、それらが古くなるにつれてフリーラジカルを産生する可能性のある食品組成物において、添加物として使用されてよい。
【０１０２】
薬剤、化粧品、または食品組成物に入ってもよい特に有効な抗酸化剤は、前文に定義されたような、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の薬剤に相当する。
【０１０３】
本発明の他の利点および特徴は、以下の、単なる例として制限することなく示された記載を、添付の図面を参照して読めば、さらに明らかになるであろう。
【実施例】
【０１０４】
実施例１〜５は、二酸または二塩の形状にあるノルバジオンの抗酸化特性を例証している。
【０１０５】
実施例６は、これもまた抗酸化活性を示す式（ＩＩＩ）の化合物の全合成の実例を例証する。
【０１０６】
実施例１
ノルバジオンの抗酸化活性の評価
ノルバジオンの二カリウム塩の抗酸化活性の評価は、インビトロでのスクリーニングによって行なわれた。
【０１０７】
この試験は、種々の抗酸化剤の存在下に様々なオキシダントストレスを受けたチミジンの分解をモニターすることに基づいており、それらは本発明による二カリウム塩のノルバジオン（図１〜３ではＮｏｒ−Ｂと呼ばれる）および以下の抗酸化剤、図１〜３におけるケルセチン（１）、フィセチン（２）、ミリセチン（３）、カテキン（４）、７−ヒドロキシ−４−メチル−８−ニトロクマリン（５）、トロロックス（６）である。
【０１０８】
抗酸化剤の存在下で、チミジンはその抗酸化剤の性質に応じて多かれ少なかれ有効に保護される。抗酸化剤の効力は、残りのチミジンをいわゆる「競合」ＥＬＩＳＡ型の免疫酵素検定法の助けを借りて検定することにより定量される。このＥＬＩＳＡ検定は、検定の終わりに残存しているチミジンと酵素（アセチルコリンエステラーゼ）で標識されたチミジンとの間で、固相に付着されたチミジン特異モノクローナル抗体への結合について競合を引き起すことにある。洗浄の後、結合した酵素は５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（エルマン（Ellmann）の試薬と呼ばれる）を使い、かつアセチルコリンの存在下での比色検出法により定量される。
【０１０９】
三つのシリーズの試験、
-   第一のシリーズは、セシウム１３７によって誘導されるガンマ線照射（３時間３０分）に続いて残存するチミジンを検定することにあり、試験開始時に存在する前記チミジンの濃度は１５μＭ、抗酸化剤濃度は１２μＭであり（図１）、
-   第二のシリーズは、５ｍＭのＨ２Ｏ２の存在下における２５４ｎｍ（１．７５Ｊ／ｃｍ２）での紫外線照射に続いて残存するチミジンを検定することにあり、試験開始時に存在する前記チミジンの濃度は７０μＭ、抗酸化剤濃度は１００μＭであり（図２）、
-   第三のシリーズは、化学的なオキシダントストレス（フェントン試薬  ０．３５ｍＭＦｅＳＯ４／ＥＤＴＡ、３５ｍＭＨ２Ｏ２存在下）を受けた残存チミジンを検定することにあり、試験開始時に存在する前記チミジンの濃度は７０μＭ、抗酸化剤濃度は２０μＭである（図３）、
が使用された。
【０１１０】
これらの試験の結果は、第一シリーズについては図１に、第二シリーズについては図２に、また第三シリーズについては図３に、各々一緒にまとめられている。
【０１１１】
図１〜３はノルバジオンが最良の抗酸化剤能をもつことを明確に示しており（後者は、オキシダントストレスの作用の後に残存するチミジンのパーセントを測定することにより定量され、％が図１〜３のグラフのｙ軸上に表されている）、たとえば、茶またはワインから得られ、その強力な抗酸化剤特性で評判のケルセチン（１）に比較して、また他の通常の抗酸化剤（２）、（３）、（４）、（５）、および（６）に比較されている。
【０１１２】
実施例２
ノルバジオンの抗炎症能の評価
この実施例では、二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの抗酸化剤活性によって誘導される、抗炎症性の生物学的作用が、アレルゲン性リポサッカライドによる処理を通じて単球型細胞によって産生されるサイトカインを検出することにより証明される。このリポサッカライドは、グラム陰性細菌の外膜上に局在するエンドトキシンである。それは特に、感染された宿主の単核細胞（単球、ミクロファージ）による前炎症性サイトカインの産生を刺激する。
【０１１３】
もし試験生成物が存在する状態でサイトカインの産生に変化が証明されるなら、そのことから、この生成物が抗炎症性活性をもつことが推測される。
【０１１４】
この試験は以下の方式で行なわれる。健康な供与者からのヒトの血液細胞（「末梢血流量単核球」をＰＢＭＣと呼ぶ）は、増加する濃度（１０−８Ｍから１０−５Ｍまで）の二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンとともに、５μｇ・ｍｌ−１の濃度のウマ流産菌（Salmonella abortus equi）のリポ多糖による同時の活性化を用いて、または用いずに、２４穴培養皿中で、５％ＣＯ２および９５％空気の加湿された雰囲気下に、３７℃において２４時間インキュベートされる。インキュベートの後上清は除去され、試験が行われるまで−２０℃に貯蔵される。
【０１１５】
さらに明確には、試料中に存在するサイトカインの検出は、「サンドイッチ」タイプのサイトメトリーによるＥＬＩＳＡ検定によって測定される。（ＦＬ−３の発光波長が６５０ｎｍの、各々異なる量の蛍光色素で標識されている６つの異なるタイプの）ポリスチレンの微粒子（ビーズ）は、二つのサイトカインＴＮＦα、ＩＬ−２、ＩＬ−１０の一つに特異的な抗体に結合される。Ａｂ−ＰＳ型抗体はこのようにして取得される。インキュベーションの間に、試料中に存在するサイトカインはＡｂ−ＰＳ抗体へ結合する。捕捉されたサイトカインは、約５８５ｎｍのＦＬ−２の波長において発光するフィコエリトリンに結合された、各々のサイトカインに特異的な二つの抗体（Ａｂ−ＰＥ）を用いた直接的に行なわれる免疫試験により検出される。過剰のＡｂ−ＰＥを洗浄した後、サイトカインの存在はフローサイトメトリーにより測定される。
【０１１６】
蛍光は、六つのＦＬ−３の蛍光強度に基づき、またＦＬ−２の波長に基づき測定される。ＦＬ−３の蛍光の強さは、試料中に存在する各サイトカインの量を測定することを可能にする（標準曲線との比較において）。
【０１１７】
さらに、この技術に関する情報は、クック（Cook）らによる論文、Journal of Immunological Methods、２００１年、第２４５巻、p．１０９−１１８において入手可能である。
【０１１８】
これらの試験の結果は、図４および５に一緒にまとめられており、それらは％で示されたパーセント応答（すなわち生成物が添加されなかった対象を通じて観察された量に比べた、観察されたサイトカインの量）を、前記図において［Ｎｏｒ−Ａ］または［Ｎｏｒ−Ｂ］と書かれた、二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの濃度（ｎＭで）の関数として示している。
【０１１９】
二酸の形状（Ｎｏｒ−Ａ）の形状にあるノルバジオン（図４）か、または二カリウム塩の形状（Ｎｏｒ−Ｂ）にあるノルバジオン（図５）の存在下で、試験は、サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ−１０の産生における有意な線量依存性の減少を示しており、そのことはノルバジオンの抗炎症性の効果を証明している。
【０１２０】
実施例３
電離放射線に暴露された細胞の防護におけるノルバジオン活性の評価
この試験は、二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの存在下または非存在下に、電離放射線で処理された細胞の生存を、ミトコンドリアのようなある細胞内小器官用の選択的な指標を用いて測定することにある。
【０１２１】
二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの試料は、ＲＤＭ４細胞培養物（ＡＫＲマウスリンパ腫）に対し、濃度を増しつつ（０．１２から２０μｇ／ｍｌまで）、照射の２時間前に添加される。このことは、細胞を含有しているマクロテストプレートを、１５ＭＶのＸ線に８Ｇｙで暴露することによって行なわれる。
【０１２２】
生きている細胞の数は、６日目に、ウプツィブルー（Uptiblue）試験（細胞のミトコンドリア活性を測定することにある）によって測定される。ウプツィブルー試薬（レアズリン（reazurin）、商標アラマーブルー（ALAMAR BLUE）でも販売）は、着色された酸化還元指示薬である。レアズリン（青色かつ非蛍光性）は、生きた細胞によりレゾルフィン（桃色かつ蛍光性）に還元される。
【０１２３】
実験的には、ウプツィブルー（培養液中で１／４に希釈された）は、２００μｌのウェルあたり２０μｌの量で細胞に添加される。３７℃において４時間のインキュベーションの後、蛍光は蛍光マイクロプレートリーダー（フルオロライト（Fluorolite）１０００、ダイネックス（Dynex））を使って５３０ｎｍの波長における励起後に、５９０ｎｍの波長において測定された。蛍光強度は生細胞の数に比例する。それは「任意の蛍光単位（arbitrary fluorescence unit）」として表される。この値は、装置の設定（特に電圧）およびバックグラウンドのノイズ（細胞を含有していないがウプツィブルーを含有しているウェルによって発せられる蛍光による）に依存する。後者は実験値から差引かれる。
【０１２４】
この試験の結果は図６に一緒にまとめられており、それは生細胞数の定量を可能にする観察された蛍光を表しており、前記蛍光は二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの濃度［Ｎｏｒ−Ａ］または［Ｎｏｒ−Ｂ］（μｇ／ｍｌで）の関数として、グラフのｙ軸上の任意の蛍光単位（Ａ．Ｆ．Ｕ）として表されている。この図では、ノルバジオン濃度の関数としての生細胞数に大きな増加が観察される。
【０１２５】
しかしながら、２０μｇ／ｍｌのノルバジオン濃度からは、この値はかなり減少する。
【０１２６】
したがってこのことから、二塩または二酸の形状にあるノルバジオンは電離放射線に対し、有意かつ線量依存性の方式で細胞を防御することが推測される。
【０１２７】
照射なしでは、ノルバジオンはたとえ２０μｇ／ｍｌであっても、ＲＤＭ４細胞の成長および生存率に影響しない。
【０１２８】
実施例４
シスプラチンの作用を受けた細胞の防御におけるノルバジオンの活性の評価
この検査は、二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの存在下に、シスプラチンで処理された細胞の生存を測定することにある。
【０１２９】
ヒトの甲状腺癌Ｋ１細胞は、二酸または二カリウム塩の形状にある単一濃度のノルバジオン（２０μｇ／ｍｌ）の存在下に、９６穴平底プレートにおいて培養される。２時間後、遺伝毒性剤、シスプラチンが濃度を増して（１２から１００μｍまで）培養液に添加される。２日後細胞数は、細胞タンパク質の量を定量するスルホローダミンＢ（ＳＲＢと呼ばれる）試験により測定される。
【０１３０】
スルホローダミンＢ（ＳＲＢと呼ばれる）は、細胞タンパク質に対し静電的に結合するアニオン染料である。この試験は、新規の抗癌剤の細胞毒性および分子標的活性の評価のために頻繁に用いられる。
【０１３１】
この技術に関するさらなる情報は、パパジシス（Papazisis）らによる論文「Optimization of the sulforhodamine B colorimetric assay」，（J. Immunol. Meth）、１９７７年、第２０８巻、p．１５１−１５８において入手可能である。
【０１３２】
この試験の結果は図７に一緒にまとめられており、（任意の蛍光単位として表された）ＳＲＢの添加後に観察された蛍光を、シスプラチン濃度（μＭで）の関数として表している。
【０１３３】
この図では、シスプラチンの細胞毒性が、二塩（曲線ａ）または二酸（曲線ｂ）のノルバジオンの存在により、シスプラチンの細胞毒性がノルバジオンの不在下に評価された場合（曲線ｃおよびｄ）と比較して非常に著しく減衰することを観察することができる。
【０１３４】
シスプラチンに対して細胞を防御するためのこの活性は、ノルバジオンの抗酸化活性からの結果である。
【０１３５】
実施例５
ラット大動脈環に対するノルバジオンの影響
この実施例の目的は、ラット大動脈環に対する二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの抗酸化活性を示すことである。
【０１３６】
これらのシリーズの試験は、ラット大動脈環に対するノルバジオンの抗酸化活性を証明する。
【０１３７】
第一のシリーズの試験では、ラット大動脈環は超酸化物を発生するピロガロールを受けるが、これらのラジカルはラット大動脈環の収縮を誘導し、このような環の収縮速度がノルバジオンの不在下に測定される。
【０１３８】
第二の例においては、上記と同様の条件の下で同じ操作が、今度はノルバジオンの存在下に繰返される。
【０１３９】
これらの結果は一緒に図８にまとめられており、ノルバジオンの不在下（曲線ａ）および１００μＭの濃度のノルバジオンの存在下（曲線ｂ）における、ピロガロール［Ｐｙｒ］（μＭ）濃度の関数としての、環の血管収縮率Ｃ（ｇ）を表している。
【０１４０】
曲線（ａ）は曲線（ｂ）の上に位置することが観察され、ピロガロールによって発生されたフリーラジカル反応性の酸化された化学種をノルバジオンが捕捉するという事実から、ピロガロールによって引き起こされる大動脈環収縮がノルバジオンの存在下に抑制されることを意味している。
【０１４１】
第二のシリーズの試験では、ラット大動脈環は、ＮＯラジカルを発生しラット大動脈環の弛緩を誘導するＳＹＮ−１（３−モルホリノシドノンイミン、３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｓｙｄｎｏｎｉｍｉｎｅ）を受け、これらの環の弛緩率が測定される。ノルバジオンの存在下で、環の弛緩率が上記と同様の条件下に測定される。結果は図９に示されており、環の血管弛緩率Ｒ（％）を、ノルバジオンの不在下（曲線ａ）および存在下（１００μＭ）（曲線ｂ）において、Ｓｉｎ−１の濃度［Ｓｉｎ−１］（μＭ）の関数として表している。
【０１４２】
曲線（ａ）は曲線（ｂ）の下に位置することが観察され、このことは、ノルバジオンがＮＯラジカルを部分的に捕捉することから、ＳＹＮ−１によって引き起こされる大動脈環の弛緩がノルバジオンの存在下に低減されることを意味している。
【０１４３】
実施例６
式（ＩＩＩ）の化合物の調製
この実施例は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製の実施例を提示している。
【０１４４】
【化３６】
2006507226.tif 000021
【０１４５】
この化合物は、式（Ｉ）の化合物の一般的な定義と一致しており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ８はＨを表し、Ｒ４およびＲ５は−ＣＨ３を表し、Ｒ７は−ＯＣＨ３を表す。
【０１４６】
この化合物の合成は、以下の反応スキームに相当し、
【０１４７】
【化３７】
2006507226.tif 000022
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の分子の形成のためのいわゆる「スズキ」カップリンブがそれに続き、該カップリングには化合物（４ａ）の合成が先行する。
【０１４９】
【化３８】
2006507226.tif 000023
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ結果の化学シフトが記号δで表され、かつｐｐｍで表されていることが明示される。
【０１５１】
ａ）化合物（８ａ）の調製
１００ｍｌの二口フラスコ内で、４−メトキシフェイルアセテート（７ａ）（４．７ｍｌ）、２９．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）はＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解され、混合物は−７０℃あたりまで冷却される。ヘプタン中のリチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）が注射器を用いて滴下添加され、混合物は−７０℃あたりにおいて１時間保持される。メチルメトキシアセテート（１．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）が注射器により添加され、混合物は徐々に室温までもどしつつ５時間にわたって反応するべく放置される。飽和塩化アンモニウム溶液による加水分解の後、水相はジクロロメタンで３回抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過される。蒸発の後、オレンジ色の油が得られ、シリカカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液、ペンタン／酢酸エチル：８／２）により分析される。２．９３gの生成物がこのようして得られる。外見、黄色の固体、ｍ．ｐ．：４４℃、収率：７７％）。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３７（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；３．７５（ｓ，３Ｈ、ＯＭｅ）；３．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ）；４．０６および４．１０（ＡＢ、ＪＡＢ＝１７．１  Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）；４．９０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）；６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５  Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５２．５；５５．２；５９．３；５９．８；６９．６；１１３．６；１１４．２；１２３．７；１３０．６；１３２．０；１５９．５；１６９．０；２０２．０。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６１２；１７４１；２８３６；２９６０；３１１３；３４３４。
元素分析（％）：Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５の計算値：Ｃ＝６１．９０；Ｈ＝６．３９；実測値  Ｃ＝６２．０３；Ｈ＝６．４４。
【０１５３】
ｂ）化合物（９ｂ）の調製
前文で調製された縮合産物（８ａ）（５．６５g；２２．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）は、１００ｍｌの丸底フラスコ内でＴＨＦ（４７ｍｌ）中に溶解される。トリエチルアミン（３．７ｍｌ；２６．６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）および次に塩化トリメチルシリル（３．７ｍｌ；２９ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）が注射器を用いて添加された。白色沈殿物の形成が直ちに観察される。混合物は室温において一晩反応するべく放置される。ＴＨＦの蒸発の後、残渣はペンタン中に取出される。形成された沈殿物は焼結ガラス上で、次にミリポア５μｍ上で濾過され、ペンタンですすがれる。蒸発の後、７．２８gのオレンジ色の油が得られる。
【０１５４】
得られたモノシリル化された誘導体（７．２７ｇ；２２．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）は、１００ｍｌの丸底フラスコ内に置かれ、ＴＨＦ（３３ｍｌ）中に溶解される。混合物は−７０℃あたりまで冷却される。ヘプタン中のＬＤＡ（リチウムイソプロピルアミド）の２Ｍ溶液（１１．２ｇ；２２．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）が注射器を用いて滴下添加され、混合物は−７０℃あたりにて１時間保持される。塩化トリメチルシリル（３．４ｍｌ；２６．７ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）が注射器により添加され、混合物は３時間かけて室温にもっていかれる。ＴＨＦの蒸発後，残渣はペンタン中に取出され、形成された白色沈殿は焼結ガラス上で、次いでミリポア５μｍ上で濾過される。濃縮の後、８．５２gのオレンジ色の油が得られる。収率＝９５％。この試料中には二つの幾何異性体が存在する。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：＝０．０４（ｓ、９Ｈ、ＯＳｉＭｅ３主要異性体）；０．０５（ｓ、９Ｈ、ＯＳｉＭｅ３微量異性体）；０．２８（ｓ、９Ｈ、ＯＳｉＭｅ３微量異性体）；０．３０（ｓ、９Ｈ、ＯＳｉＭｅ３主要異性体）；３．４６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ主要異性体）；３．４９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ微量異性体）；３．５１（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ微量異性体）；３．５６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ主要異性体）；３．８０（２ｓ、２＊３Ｈ、ＯＭｅ微量異性体およびＯｍｅ主要異性体）；５．６２（ｓ、１Ｈ、ＣＨ主要異性体）；５．９５（ｓ、１Ｈ、ＣＨ微量異性体）；６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５  Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）；７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ）。
【０１５６】
ｃ）化合物（１０ａ）の調製
１ｌの三口フラスコ内で、前文で調製されたビスシリル化誘導体（９ｂ）（８．５２ｇ；２１．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）はジクロロメタン（４００ｍｌ）中に溶解され、混合物は−７０℃あたりまで冷却される。塩化オキサリル（２．５ｍｌ；２８．６ｍｍｏｌ；１．３ｅｑ）が注射器により添加され、媒体はオレンジになる。ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のトリメチルシリルトリフラート（１．２ｍｌ；６．６ｍｍｏｌ；０．３ｅｑ）溶液が滴下漏斗を用いて１時間かけて注入される。冷浴はドライアイスで充満され、反応媒体が一晩かけて非常にゆっくりと室温にもどされるようにする。飽和ＮａＣｌ溶液による加水分解の後、混合物はジクロロメタンで３回抽出され、ＭｇＳＯ４上で一晩乾燥され、濾過および濃縮される。７．９５gの茶色の固体が回収される。シリカカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ペンタン：１／１）の後、３．５３gの生成物（５’）が得られる。外観：黄色固体、ｍ．ｐ．＝１６０℃、収率：５４％、異性体（Ｅ）。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅまたはＣＯ２Ｍｅ）；３．８７（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＭｅまたはＯＭｅ）；４．１６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅフェニル）；６．９６−９．９９（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ）；７．４７−７．５０（ｍ、２Ｈ、Ｐｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：＝５２．３；５５．２；５９．８；１１３．５；１１４．５；１２４．６；１３０．６；１３１．７；１３９．９；１４３．３；１６０．４；１６４．５；１６７．３。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６６７；１７３１；３２３９；３２９５。
元素分析（％）：Ｃ１５Ｈ１４Ｏ７：計算値Ｃ＝５８．８２；Ｈ＝４．６１；実測値Ｃ＝５９．７；Ｈ＝４．９２。
【０１５８】
ｄ）化合物（５ｂ）の調製
２５０ｍｌの丸底フラスコ内で、前文で調製されたアルコール（１０ａ）（３．２４ｇ；１０．６ｍｍｏｌ；１ｅｑ）はジクロロメタン中（１００ｍｌ）に懸濁され、混合物は−７０℃あたりまで冷却される。ピリジン（２．２ｍｌ；２７ｍｍｏｌ；２．５ｅｑ）および次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２ｍｌ；１３ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ）が注射器により添加される。６時間にわたって室温にもどした後、混合物は加水分解され、水で３回洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過および濃縮される。シリカカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン）の後、３．１４gのトリフラート（ＶＩ）が単離される。外観：黄色固体、ｍ．ｐ．＝９３℃、収率：６８％、異性体（Ｅ）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：＝３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；３．９０（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；４．２９（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝９．２  Ｈｚ、２Ｈ、Ｐｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５３．１；５５．５；６１．１；１１４．６；１１６．４；１２０．６；１２２．６；１２９．４；１３１．４；１３５．７；１５５．８；１６１．３；１６６．１。
質量［ｍ／ｚ（％）］：４５６（１００）（Ｍ＋ＮＨ４＊）；４３９（１１）（Ｍ＋１）。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：１６０４；１６４３；１６６７；１７３３；１７４４；１７８３；１８０２；２９６１。
【０１６０】
ｅ）化合物（４ａ）の調製
１，７−ジヒドロキシナフタレン由来のビストリフラート（１５７ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、ピナコールボラン（０．４４ｍｌ；３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（４４ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ｍｌ；６ｍｍｏｌ）、およびあらかじめ  脱気されたジオキサン（８ｍｌ）は５０ｍｌの二口フラスコ内に投入され、アルゴン雰囲気下に置かれる。混合物は還流下に２時間、撹拌しながら加熱される。２０ｍｌの水を用いた加水分解の後、水相はジクロロメタンで３回抽出される。有機相は合わされ、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過および濃縮される。シリカカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：８／２）は、１０４ｍｇのホウ素含有誘導体の単離を可能にする；収率：４３％。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４３および１．４９（２ｓ、各々１２Ｈ、Ｍｅ）；７．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７  Ｈｚ、  ｇ）；７．８８（ｍ、２Ｈ）；７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７  Ｈｚ）；８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７  Ｈｚ）；９．３１（ｓ、１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２４．８；８３．６；１２６．９；１２８．２；１２５．７；１２７．２；１２９．８；１３０．１；１３０．９；１３４．７；１３６．０；１３６．５。
【０１６２】
ｆ）最終化合物（ＩＩＩ）の調製
前文で調製されたトリフタラート（５ｂ）（２１４ｍｇ；０．４８８ｍｍｏｌ；２．１ｅｑ）、１，７−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン（８９ｍｇ；０．２３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ）（４ｂ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ；０．００３ｍｍｏｌ；０．１ｅｑ）および２０ｍｌのあらかじめ脱気されたＴＨＦは、５０ｍｌの二口フラスコ内へ投入され、アルゴン雰囲気下に置かれる。２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（４．８ｍｌ）が添加される。混合物は還流下に３時間加熱される。３０ｍｌの水による加水分解の後、水相はジクロロメタンで３回抽出される。有機相は合わされ、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濾過および濃縮される。シリカカラム上でのクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル：６／４）は、１０４ｍｇの化合物（  ）の単離を可能にする。外観：黄色固体。収率：６３％。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６３（ｓ、３Ｈ、エノール性ＯＭｅ）；３．８０（ｓ、３Ｈ、フェノール性ＯＭｅ）；３．８６；３．８７；３．９０；３．９２（４ｓ、各々３Ｈ、フェノール性ＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ）；６．９４−６．９９（ｍ、４Ｈ、ＣＨＣＯＭｅ）；７．５７−７．５９（ｍ、２Ｈ）；７．６６−７．７４（ｍ、５Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；７．９６−７．９９（ｍ、２Ｈ）。
【０１６４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝５２．６；５５．２；６０．６；６１．５；１０３．４；１０６．５；１１４．１；１１６．９；１２３．２；１２５．９；１２６．５；１２７．３；１２７．５；１２８．７；１２９．３；１３０．１；１３０．６；１３０．７；１３１．３；１３３．１；１３９．４；１３９．５；１６０．３；１６３．０；１６４．０；１６６．８；１６８．０。
【０１６５】
元素分析（％）：Ｃ４０Ｈ３２０１２についての計算値：Ｃ＝６８．１８；Ｈ＝４．５８；実測値Ｃ＝６８．０３；Ｈ＝４．８３。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１．２．３】図１、２、および３は、通常の抗酸化剤と比較した、二ナトリウム塩の形状にあるノルバジオンの抗酸化活性を例証したグラフであり、前記抗酸化活性は、放射性の（図１では１３７Ｃｓまたは、図２では紫外線により放射されるγ線）、あるいは化学的な性質の（図３）オキシダンドストレスを受けたチミジンの分解をモニターすることによって示されている。
【図４．５】図４および５は、アレルゲンに暴露された細胞による、あるサイトカインの産生を測定することにより、二酸の形状（図４）または二カリウム塩の形状（図５）にあるノルバジオンの抗炎症作用を例示しているグラフである。
【図６】図６は、電離放射線に暴露された細胞に対する、二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの防御活性を例示しているグラフである。
【図７】図７は、シスプラチンの活性に暴露された細胞に対する、二酸または二カリウム塩の形状にあるノルバジオンの防御活性を例示しているグラフである。
【図８】図８は、ラット大動脈環の血管収縮Ｃ（ｇ）（ｇはグラムを意味する）を、ノルバジオンなしで、および１００μＭのノルバジオンの存在下における、ピロガロールの濃度［Ｐｙｒ］（μＭ）の関数として表しているグラフである。
【図９】図９は、ラット大動脈環の血管弛緩Ｒ（％）を、ノルバジオンなしで、および１００μＭのノルバジオンの存在下における、Ｓｉｎ−１の濃度［Ｓｉｎ−１］（μＭ）の関数として表しているグラフである。
【図１】
2006507226.tif 000040
【図２】
2006507226.tif 000041
【図３】
2006507226.tif 000042
【図４】
2006507226.tif 000043
【図５】
2006507226.tif 000044
【図６】
2006507226.tif 000045
【図７】
2006507226.tif 000046
【図８】
2006507226.tif 000047
【図９】
2006507226.tif 000048
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月21日(2004.6.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）、
【化１】
2006507226.tif 000049
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］
に相当する化合物およびこれらの化合物の塩であり、
Ｒ２およびＲ３が一緒に基−ＯＣＯ−を形成し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８がＨを表し、Ｒ１およびＲ７が−ＯＨを表す化合物、およびこの化合物に対応する二カリウム塩、
Ｒ２およびＲ３が一緒に基−Ｏ−ＣＯ−を形成し、Ｒ１およびＲ７が−ＯＣＨ３を表し、Ｒ４およびＲ５が−ＣＨ３を表し、Ｒ６およびＲ８がＨを表す化合物、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７が−Ｏ−ＣＨ３を表し、Ｒ３が−ＣＯ２ＣＨ３を表し、Ｒ４およびＲ５がＣＨ３を表し、Ｒ６およびＲ８がＨを表す化合物、
を除く化合物。
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が一緒に基、−Ｏ−ＣＯ−を形成し、前記化合物が以下の式（ＩＩ）、
【化２】
2006507226.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１に示されたものと同様の定義に相当する］
に対応する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式（ＩＩＩ）に相当する化合物。
【化３】
2006507226.tif 000051
【請求項４】
以下の式（Ｉ）、
【化４】
2006507226.tif 000052
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または
−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、またはＲ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基、−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］
の化合物およびこれらの化合物の塩を調製する調製法であり、
前記調製法が、以下の式（ＩＶ）、
【化５】
2006507226.tif 000053
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に示されたものと同様の定義を有しており、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）または−Ｓｎ（Ｒ１５）３を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、同じかまたは異なっており、Ｈまたは１〜７個の炭素原子からなるアルキル基を表すか、またはＲ１３とＲ１４が一緒に、直鎖または分枝アルキレン基を形成し、
Ｒ１５はメチルまたはブチル基を表す］
の化合物を、以下の式（Ｖ）、
【化６】
2006507226.tif 000054
［式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、請求項１に示されたものと同様の定義に相当し、
Ｘは脱離基を表す］
の化合物と反応させることにある段階であって、
前記反応が、塩基および、白金またはパラジウムを主成分とする触媒の存在下に行なわれる段階と、
任意に、式（Ｉ）の化合物に対応する塩を取得することを意図した処理の段階とを、連続的に含む調製法。
【請求項５】
前記白金を主成分とする触媒が、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである、請求項４に記載の調製法。
【請求項６】
Ｒ１１およびＲ１２が−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）を表している式（ＩＶ）の中間化合物が、式（ＶＩ）、
【化７】
2006507226.tif 000055
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１に示されたものと同様の定義を有し、
Ｙは、同じかまたは異なっており、脱離基を表す］
のナフタレン由来の化合物を、以下の式、
【化８】
2006507226.tif 000056
［Ｒ１３Ｒ１４は請求項４に示されたものと同様の意味を有する］
の一つに相当するホウ素化合物と反応させることにより調製され、
前記反応が塩基および、白金またはパラジウムを主成分とする触媒の存在下に行なわれる、請求項４または５記載の調製法。
【請求項７】
中間化合物（Ｖ）が、以下の段階の連続、
ａ）  以下の式（ＶＩＩ）、
【化９】
2006507226.tif 000057
［Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は請求項１に示されたものと同様の定義を有する］
の酢酸フェニルの、塩基性媒体中での、式Ｒ４Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＡｌｋ［Ｒ４は請求項１に示されたものと同様の定義に相当し、Ａｌｋ基は１から２０個までの炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である］のアルキルα−アルコキシ酢酸との反応であり、その最後には以下の式（ＶＩＩＩ）、
【化１０】
2006507226.tif 000058
の化合物が得られ、
ｂ）化合物（ＶＩＩＩ）の、塩基性媒体中での、式（Ｒ１６）３ＳｉＨａｌ［Ｒ１６は１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基であり、ＨａｌはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲンである］のシリル化された化合物との反応であり、その最後には以下の式（ＩＸ）、
【化１１】
2006507226.tif 000059
のジシリル化された化合物が得られ、
ｃ）化合物（ＩＸ）の、塩化オキサリル（ＣｌＣＯ）２との環化反応であり、最終的に以下の式（Ｘ）
【化１２】
2006507226.tif 000060
の化合物が得られ、
ｄ）化合物（Ｘ）の、ラクトン環の−ＯＨとの反応によって脱離基Ｘを形成することが可能な試薬との反応であり、最終的に式（Ｖ）の化合物が得られる、
によって調製される、請求項４〜６のいずれかに記載の調製法。
【請求項８】
以下の式（I）およびその塩に相当する、抗酸化剤として使用される化合物
【化１３】
2006507226.tif 000061
［式中、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は同じかまたは異なっており、Ｈ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ２はＨ、−ＯＨ、または−ＯＲ９を表し、
Ｒ３はＨ、Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ９、または−ＣＯ−ＮＨＲ１０を表すか、
または、
Ｒ２およびＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、同じかまたは異なっており、ＨまたはＲ９を表し、
Ｒ９は、１から２０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表し、
Ｒ１０はＲ９か、または基−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｂ−ＮＨ２を表し、ａおよびｂは同じかまたは異なっており、２から４までの範囲の整数である］。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３が一緒に−Ｏ−ＣＯ−を形成し、以下の式（ＩＩ）、
【化１４】
2006507226.tif 000062
［Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、請求項８に示されたものと同様の定義を有する］
に相当する、請求項８に記載の抗酸化剤として使用される化合物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８が水素原子に相当し、Ｒ１およびＲ７は−ＯＨを表し、前記化合物が以下の式（ＸＩ）、
【化１５】
2006507226.tif 000063
に対応する、請求項８に記載の抗酸化剤として使用される化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物は請求項１０の式（ＸＩ）の化合物の二カリウム塩に相当し、前記二塩が以下の式（ＸＩＩ）、
【化１６】
2006507226.tif 000064
に相当する（ａ）および（ｂ）の二つの形状において存在する、請求項８に記載の抗酸化剤として使用される化合物。
【請求項１２】
少なくとも一つの、請求項８〜１１のいずれかに記載の抗酸化剤と、製薬上許容される賦形剤とを含んでなる薬剤組成物。
【請求項１３】
少なくとも一つの、請求項８〜１１のいずれかに記載の抗酸化剤を含んでなる化粧品組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの、請求項８〜１１のいずれかに記載の抗酸化剤を含んでなる食品組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患の治療を目的とした薬剤組成物の製造のための、請求項８〜１１において定義されたような抗酸化剤の使用。
【請求項１６】
フリーラジカルの産生を誘導する電離放射線に暴露された生体の治療を目的とした薬剤組成物製造のための、請求項８〜１１において定義されたような抗酸化剤の使用。
【請求項１７】
フリーラジカルの産生を誘導する薬の副作用を阻害することを目的とした薬剤組成物の製造のための、請求項８〜１１において定義されたような抗酸化剤の使用。
【国際調査報告】
2006507226.tif 000065
2006507226.tif 000066
2006507226.tif 000067
2006507226.tif 000068
2006507226.tif 000069
2006507226.tif 000070