(57)【要約】
2006517530.tif 000081  一般式１（式中、Ｇ１は、ＮＲ５Ｒ６であるか、多環縮合型の基である）の新規化合物は、特異的ＯＴ受容体作動薬および／またはＶ１ａ受容体拮抗薬である。こうした化合物を含む医薬組成物は、とりわけ一次性月経困難の治療に有用である。
2006517530.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ペンチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ヘキシル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  （Ｒ）−４−（２−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−メチル−ブト−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−エチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メトキシ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
から成る群より選択される、一般式１：
【化１】
2006517530.tif 000068
（式中、
−  Ｇ１は、一般式２の基、一般式３の基、一般式４の基、一般式５の基、一般式６の基および一般式７の基：
【化２】
2006517530.tif 000069
から選択され、
−  Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
−  Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
−  Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され；
−  Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨおよびＮから選択され；
−  Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
−  Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され；
−  Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、Ｎ、およびＣＨから選択され；
−  Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され；
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから各々選択され；
−  Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、−（ＣＨ２）ｅＲ８、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８および
【化３】
2006517530.tif 000070
から選択され；
−  Ｒ５およびＲ６は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒから、独立して選択され；
−  Ｒ７は、Ｈ、アルキル、場合により置換されているフェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、Ｆ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ａｒは、場合により置換されているチエニルおよび場合により置換されているフェニルから選択され；
−  ａは、１または２であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１、２、３または４であり；ｆは、１、２または３であり、ならびにｇ、ｈ、ｉおよびｊは、すべて、独立して、１または２であり；
但し、
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳでないこと；
−  Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；
−  Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびに
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであること
を条件とする。）
の化合物、またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を活性薬剤として含む医薬組成物。
【請求項３】
経口投与のための錠剤またはカプセルとしての、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一次性月経困難の治療のための、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
男性勃起機能不全の治療のための、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
早産、高血圧、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変またはうっ血性心不全の治療のための、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
一次性月経困難の治療用の医薬組成物を製造するための、一般式１：
【化４】
2006517530.tif 000071
（式中、
−  Ｇ１は、一般式２の基、一般式３の基、一般式４の基、一般式５の基、一般式６の基および一般式７の基：
【化５】
2006517530.tif 000072
2006517530.tif 000073
から選択され、
−  Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
−  Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
−  Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され；
−  Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨおよびＮから選択され；
−  Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
−  Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され；
−  Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、Ｎ、およびＣＨから選択され；
−  Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され；
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから各々選択され；
−  Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、−（ＣＨ２）ｅＲ８、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８および
【化６】
2006517530.tif 000074
から選択され；
−  Ｒ５およびＲ６は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒから、独立して選択され；
−  Ｒ７は、Ｈ、アルキル、場合により置換されているフェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、Ｆ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ａｒは、場合により置換されているチエニルおよび場合により置換されているフェニルから選択され；
−  ａは、１または２であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１、２、３または４であり；ｆは、１、２または３であり、ならびにｇ、ｈ、ｉおよびｊは、すべて、独立して、１または２であり；
但し、
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳでないこと；
−  Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；
−  Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびに
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであること
を条件とする。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の使用。
【請求項８】
早産、高血圧、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変またはうっ血性心不全の治療用の医薬組成物を製造するための、一般式１：
【化７】
2006517530.tif 000075
（式中、
−  Ｇ１は、一般式２の基、一般式３の基、一般式４の基、一般式５の基、一般式６の基および一般式７の基：
【化８】
2006517530.tif 000076
から選択され、
−  Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
−  Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
−  Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され；
−  Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨおよびＮから選択され；
−  Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
−  Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され；
−  Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、Ｎ、およびＣＨから選択され；
−  Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され；
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから各々選択され；
−  Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、−（ＣＨ２）ｅＲ８、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８および
【化９】
2006517530.tif 000077
から選択され；
−  Ｒ５およびＲ６は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒから、独立して選択され；
−  Ｒ７は、Ｈ、アルキル、場合により置換されているフェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、Ｆ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ａｒは、場合により置換されているチエニルおよび場合により置換されているフェニルから選択され；
−  ａは、１または２であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１、２、３または４であり；ｆは、１、２または３であり、ならびにｇ、ｈ、ｉおよびｊは、すべて、独立して、１または２であるが；
但し、
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳでないこと；
−  Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；
−  Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびに
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであること
を条件とする。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の使用。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つが、Ｈであり、少なくとも一つが、Ｈでない、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、他がＨである、請求項７から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
Ｘ１が、ＮＨである、請求項７から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
ａが、１であり、ｂが、２である、請求項７から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｇ１が、一般式３の基である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
ｃが、２である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ａ１が、ＣＨ２であり、Ａ２が、ＮＨである、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
Ａ１が、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、Ａ２が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１７】
Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１８】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎである、請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
Ｇ１が、一般式６または７の基である、請求項７から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２５】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎである、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
Ｇ１が、一般式４または６の基である、請求項７から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
Ａ６が、ＮＨである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ａ８が、ＮＨまたはＮ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７である、請求項２６または２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ａ９が、Ｎであり、Ａ１０が、ＣＨである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、他がＨであり、Ｘ１が、ＮＨである、請求項７または８に記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、他がＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、ａが、１であり、ｂが、２である、請求項７または８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
Ｇ１が、一般式６の基であり、Ａ４、Ａ５およびＡ１０が、すべてＣＨであり、Ａ６が、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１が、両方ともＣであり、Ａ８が、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７であり、Ａ９が、Ｎである、請求項７または８に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ１が、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、ａが、１であり、ｂが、２であり、Ｇ１が、一般式６の基であり、Ａ４、Ａ５およびＡ１０が、すべてＣＨであり、Ａ６が、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１が、両方ともＣであり、Ａ８が、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７であり、Ａ９が、Ｎである、請求項７または８に記載の使用。
【請求項３４】
前記化合物が、
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ペンチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ヘキシル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  （Ｒ）−４−（２−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−メチル−ブト−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−エチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メトキシ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミドから成る群より選択される、請求項７または８に記載の使用。
【請求項３５】
男性勃起機能不全の治療用の医薬組成物を製造するための、
−  ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ペンチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ヘキシル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  （Ｒ）−４−（２−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−メチル−ブト−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−エチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メトキシ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
から成る群より選択される化合物の使用。
【請求項３６】
一般式１：
【化１０】
2006517530.tif 000078
（式中、
−  Ｇ１は、一般式２の基、一般式３の基、一般式４の基、一般式５の基、一般式６の基および一般式７の基：
【化１１】
2006517530.tif 000079
から選択され、
−  Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され；
−  Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され；
−  Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され；
−  Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨおよびＮから選択され；
−  Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され；
−  Ａ７およびＡ１１は、ＣおよびＮから選択され；
−  Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７およびＳから選択され；
−  Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、Ｎ、およびＣＨから選択され；
−  Ｘ１は、ＯおよびＮＨから選択され；
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから各々選択され；
−  Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、−（ＣＨ２）ｅＲ８、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８および
【化１２】
2006517530.tif 000080
から選択され；
−  Ｒ５およびＲ６は、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒから、独立して選択され；
−  Ｒ７は、Ｈ、アルキル、場合により置換されているフェニル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソチアゾリル、Ｆ、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アシル、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、Ｎ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＣＦ３から選択され；
−  Ａｒは、場合により置換されているチエニルおよび場合により置換されているフェニルから選択され；
−  ａは、１または２であり；ｂは、１、２または３であり；ｃは、１または２であり；ｄは、１、２または３であり；ｅは、１、２、３または４であり；ｆは、１、２または３であり、ならびにｇ、ｈ、ｉおよびｊは、すべて、独立して、１または２であり；
但し、
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳでないこと；
−  Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；
−  Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；
Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；
−  Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびに
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであること
を条件とする。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療有効量をこうした治療が必要な人に投与することを含む、一時性月経困難、早産、高血圧、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変およびうっ血性心不全から成る群より選択される疾患の治療方法。
【請求項３７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つが、Ｈであり、少なくとも一つが、Ｈでない、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、他がＨである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
Ｘ１が、ＮＨである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
ａが、１であり、ｂが、２である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
Ｇ１が、一般式３の基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】
ｃが、２である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ａ１が、ＣＨ２であり、Ａ２が、ＮＨである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
Ａ１が、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、Ａ２が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
Ｇ１が、一般式６または７の基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５０】
Ａ３が、Ｓであり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ａ３が、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５が、両方ともＣＨである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
Ａ３が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４が、ＣＨであり、Ａ５が、Ｎである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
Ｇ１が、一般式４または６の基である、請求項３６に記載の方法。
【請求項５５】
Ａ６が、ＮＨである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
Ａ８が、ＮＨまたはＮ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
Ａ９が、Ｎであり、Ａ１０が、ＣＨである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、他がＨであり、Ｘ１が、ＮＨである、請求項３６に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され、他がＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、ａが、１であり、ｂが、２である、請求項３６に記載の方法。
【請求項６０】
Ｇ１が、一般式６の基であり、Ａ４、Ａ５およびＡ１０が、すべてＣＨであり、Ａ６が、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１が、両方ともＣであり、Ａ８が、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７であり、Ａ９が、Ｎである、請求項３６に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１が、アルキル基、Ｏ−アルキル基、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ２およびＲ３が、両方ともＨであり、Ｘ１が、ＮＨであり、ａが、１であり、ｂが、２であり、Ｇ１が、一般式６の基であり、Ａ４、Ａ５およびＡ１０が、すべてＣＨであり、Ａ６が、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１が、両方ともＣであり、Ａ８が、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７であり、Ａ９が、Ｎである、請求項３６に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ペンチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ヘキシル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  （Ｒ）−４−（２−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−メチル−ブト−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−エチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メトキシ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
から成る群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項６３】
−  ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ペンチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ヘキシル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  （Ｒ）−４−（２−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−メチル−ブト−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−エチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メトキシ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
から成る群より選択される化合物または上述の化合物の医薬適合性の塩の治療有効量をこうした治療が必要な人に投与することを含む、男性勃起機能不全の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規非ペプチドオキシトシン作動薬およびこうした化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、勃起機能不全および一次性月経困難などの一定の生理障害の治療のための非ペプチドオキシトシン作動薬の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
神経下垂体ホルモン
神経下垂体ホルモンオキシトシン（ＯＴ）およびバソプレッシン（ＶＰ）は、脳下垂体後葉により分泌される環状ノナペプチドである。オキシトシンの構造を下に示す。
【０００３】
【化１３】
2006517530.tif 000003
バソプレッシンは、イソロイシンの代わりに３位にフェニルアラニンを有し、ロイシンの代わりに８位にアルギニンを有する点でオキシトシンと異なる。両方のホルモンは、より大きな前駆体、ニューロフィシン、としてインビボで合成され、これらが、後翻訳処理を受けて前記成熟ポリペプチドを放出する。ＯＴおよびＶＰは、一群の七重らせん受容体を通して作用する。今までのところ、充分に特性付けされているＯＴ受容体は１つしかないが、ＶＰ受容体は３つ知られている。これらは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体と称する。
【０００４】
ＯＴを識別することができる第一のターゲット器官は、分娩の開始および進行に関係する子宮、および乳汁圧出の調節に関与する乳腺である。他の器官もＯＴ受容体を発現する。ＯＴが、完全にはまだ詳しく説明されていない生理学的役割の領域を有することは明らかである。詳細には、ＣＮＳにおいて作用するＯＴは、男性の勃起反応および女性の性的興奮の調節に関与する。例えば、ＯＴは、雄のラットに脳室内投与されたとき、勃起誘発性である。静脈内投与されたときも、中枢作用様式と一致する勃起誘発活性を有するが、必要とされる用量は１００倍までも多い。
【０００５】
バソプレッシンは、血管に対して作用し（この場合は、強力な血管収縮薬である。）、また腎臓に対して作用する（この場合は、水の再取り込みを促進して、抗利尿作用を誘導する。）。
【０００６】
オキシトシン作動薬および拮抗薬
ＯＴの多数のペプチド類似体が、文献で公知である。これらには、作動薬と拮抗薬の両方が含まれている。ＯＴおよびこの作動薬は、例えば、分娩を促進するためおよび子宮筋の緊張を増させて分娩後出血を制御するために使用されており、ならびに一つの拮抗薬、アトシバンは、早産の治療薬として最近登録された。しかし、これらの化合物のペプチドの性質は、経口投薬後にバイオアベイラブルである可能性およびＣＮＳを効率良く横断する可能性が低いという意味をもつ。経口投与することができ、且つ、ＯＴの中枢性作用を活かすことができる薬物を得るために、注目は、次第に非ペプチドへと移った。その結果、開発初期段階の非ペプチドＯＴ拮抗薬を記載している出版物が、多く存在する。しかし、これまでのところ、非ペプチドＯＴ作動薬に関する報告はない。受容体の拮抗薬を見つけることのほうが作動薬を見つけることより容易であるので、これは意外なことではない。
【０００７】
このため、非ペプチド拮抗薬ＯＴ受容体作動薬は、いまだ必要とされている。こうした化合物は、好ましくは、ＶＰ受容体よりＯＴ受容体に対して選択的である。これらは、男性および女性性機能障害、特に、男性勃起機能不全、分娩の促進、分娩後出血の制御、射乳増加ならびに多数の他の適応症に治療上有用性を示すことが予想される。
【０００８】
バソプレッシン作動薬および拮抗薬
Ｖ１ａ受容体は、通常、内因性作動薬リガンド、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）の作用を受ける。ＡＶＰは、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体に対しても作用し、哺乳動物において、腎臓による水分および溶質排泄の調節を含む様々な生物学的作用を発揮する。ＡＶＰは、ＯＴと構造的関連がある。
【０００９】
Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２、ならびにＯＴ受容体は、Ｇ蛋白共役受容体として公知である７つの膜貫通型受容体超過の構成員である。Ｖ１ａ受容体は、ホスホリパーゼＣ活性化および細胞内カルシウム移動を媒介する。これらの受容体の局在位置には、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頚が挙げられる。従って、Ｖ１ａ拮抗薬は、これらの組織のいずれかまたはすべてに対して作用することができる。例えば、選択的Ｖ１ａ拮抗薬は、一時性月経困難、早産、高血圧、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変およびうっ血性心不全の際に臨床的有用性を有すると言われている。
【００１０】
一次性月経困難については、一次性月経困難に罹患している女性に関して月経中に子宮筋層の活動が著しく増すことが提示された。子宮収縮性増大に起因する子宮筋層虚血によって月経痛が説明されることが、提示されている。さらに、月経初日、月経困難の女性において、対照群の女性におけるより高いバソプレッシン血漿中濃度が測定されている。
【００１１】
月経困難に罹患していない健常な女性では、リシン−バソプレッシンの静脈内注入の結果、子宮血流低下、子宮収縮性増大、および軽度から中等度の関連疼痛が生じたが、これらの作用は、選択的ヒトＶ１ａ受容体拮抗薬により抑制された（Ｂｏｓｓｍａｒ  Ｔ；Ｂｒｏｕａｒｄ  Ｒ；Ｄｏｂｅｒｌ  Ａ；Ａｋｅｒｌｕｎｄ  Ｍ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ｏｆ  Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ  ＢＲＩＴＩＳＨ  ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＯＢＳＴＥＴＲＩＣＳ  ＡＮＤ  ＧＹＮＡＥＣＯＬＯＧＹ（１９９７  Ａｐｒ），  １０４（４），４７１−７．）。また、バソプレッシンは、用量依存方式およびＶ１ａ媒介方式でヒト子宮動脈を収縮させることが、公知である。
【００１２】
上記の証拠は、Ｖ１ａ拮抗薬が、一次性月経困難の適切で有効な治療薬であろうことを示唆している。さらなる証拠は、選択的Ｖ１ａ拮抗薬ＳＲ４９０５９を用いて行われた臨床試験から得られる（「月経困難の予防におけるＳＲ４９０５９、経口活性Ｖ１ａバソプレッシン受容体拮抗薬、の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＲ４９０５９，ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｖ１ａ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ）」．Ｂｒｏｕａｒｄ，Ｒ．；Ｂｏｓｓｍａｒ，Ｔ．；Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｌｌｏｒｅｔ，Ｄ．；Ｃｈａｓｓａｒｄ，Ｄ．；Ａｋｅｒｌｕｎｄ，Ｍ．Ｓａｎｏｆｉ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒ．ＢＪＯＧ（２０００），１０７（５），６１４−６１９．）。プラシーボを摂取した患者と比較して、疼痛に関する用量関連低下および摂取された追加の疼痛キラーの量に関する用量関連性の減少があることが、判明した。
【発明の開示】
【００１３】
（発明の要約）
本発明は、一般式１：
【００１４】
【化１４】
2006517530.tif 000004
［式中、
Ｇ１は、一般式２、３、４、５、６または７の基：
【００１５】
【化１５】
2006517530.tif 000005
（式中、
−  Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯまたはＳであり；
−  Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＨであり；
−  Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−であり；
−  Ａ４およびＡ５は、各々、ＣＨまたはＮであり；
−  Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルまたはＯであり；
−  Ａ７およびＡ１１は、ＣまたはＮであり；
−  Ａ８およびＡ９は、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳであり；
−  Ａ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであり；
−  Ａ１２およびＡ１３は、ＮまたはＣであり；および
−  Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、Ｎ、またはＣＨであり；
但し、
Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳでないこと；Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮでないこと；Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳである場合、Ａ７およびＡ１１は、いずれもＮでないこと；Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎであること；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでないこと；Ａ１２およびＡ１３は、両方同時にＮでないこと；Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣであること；ならびにＡ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎであること
を条件とする。）
であり；
−  Ｘ１は、ＯまたはＮＨであり；
−  Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｈ、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
−  Ｒ４は、Ｈ、アルキル、場合により置換されているフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであるか、−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ８であり；
−  Ｒ５およびＲ６は、各々、互いに独立して、アルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒ（この場合、Ａｒは、場合により置換されているフェニルまたはチエニルである。）であり；
−  Ｒ７およびＲ８は、各々、互いに独立して、Ｈ、アルキル、場合により置換されているフェニル、ピリジル、チエニルもしくはフリル、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｏ−アシル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮまたはＣＦ３；
−  ａは１または２、ｂは１、２または３、ｃは１または２、ｄは１、２または３；ｅは１、２または３、およびｆは１、２または３である。］
の一連の強力で特異的なＯＴ受容体作動薬（本明細書中ではＯＴ作動薬とも呼ぶ）および／またはＶＰ受容体拮抗薬（本明細書では、ＶＰ拮抗薬とも呼ぶ）に基づくものである。
【００１６】
第一の側面によると、本発明は、新規ＯＴ作動薬および／またはＶＰ拮抗薬、特にＶ１ａ受容体の特異的拮抗薬、ならびにこれらの医薬適合性の塩に関する。
【００１７】
第二の側面によると、本発明は、これらの新規化合物を含む医薬組成物に関し、これらの組成物は、中でも男性勃起機能不全および一次性月経困難の治療に有用である。
【００１８】
第三の側面によると、本発明は、勃起機能不全治療用の医薬組成物を製造するためのこれら新規化合物の使用に関する。
【００１９】
第四の側面によると、本発明は、月経困難治療用の医薬組成物を製造するための、上述した一連の強力で特異的なＯＴ受容体作動薬および／またはＶＰ受容体拮抗薬の中の化合物の使用に関する。
【００２０】
さらなる側面によると、本発明は、治療における上述の化合物および組成物の使用、ならびに上述の化合物および組成物を使用する治療方法に関する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
従って、第一の側面によると、本発明は、新規特異的ＯＴ作動薬および／または新規特異的Ｖ１ａ拮抗薬に関する。これらの化合物は、一般式１：
【００２２】
【化１６】
2006517530.tif 000006
を有するベンジルカルバメートおよび尿素である。この一般式において、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素（Ｈ）、アルキル基、アルコキシ（Ｏ−アルキル）基、ならびにハロゲンフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）および臭素（Ｂｒ）から選択される。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨであり、少なくとも１つはＨではない。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの２つはＨであり、残りは、アルキル基、Ｏ−アルキル基またはハロゲンである。
【００２３】
連結基Ｘ１は、酸素（Ｏ）および非置換窒素（ＮＨ）から選択される。好ましくは、Ｘ１は、ＮＨである。
【００２４】
整数ａは、１または２であることができ、整数ｂは、１、２または３であることができる。好ましくは、この環がピペラジンであるように、ａは１であり、ｂは２である。
【００２５】
置換基Ｒ４は、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基、基−（ＣＨ２）ｅ−Ｒ８（式中、ｅは、１、２、３または４である）、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ８、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｇ−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｈ−Ｒ８（これらの式中、ｇおよびｈは、互いに独立して、１または２である）、−（ＣＨ２）ｉ−Ｏ−（ＣＨ２）ｊ−Ｒ８（この式中、ｉおよびｊは、互いに独立して、１または２である。）、ならびに
【００２６】
【化１７】
2006517530.tif 000007
から選択され、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、Ｏ−アシル基、ヒドロキシ−アルキル基、アミノ基、例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび４−モルホリニル、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮならびに場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、場合により置換されているチエニル、場合により置換されているフリル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリルおよび場合により置換されているイソオキサゾリル基から選択される。Ｒ４およびＲ８の中のフェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基に適する任意の置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキル基、ＯＨ、Ｏ−アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ＣＮおよびＮＯ２が挙げられる。前記フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイソチアゾリル基は、こうした置換基を３つ以下有することができ、これらの置換基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００２７】
基Ｇ１は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｇ１結合がアミド結合であるように、二置換窒素である。Ｇ１は、一般式２の非環式の基、一般式３、４および５の二環縮合型の基、ならびに一般式６および７の三環縮合型の基から選択される。
【００２８】
【化１８】
2006517530.tif 000008
2006517530.tif 000009
一般式２において、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立してアルキル、Ａｒおよび−（ＣＨ２）ｆ−Ａｒから選択され、ここで、ｆは、１、２または３であり、Ａｒは、場合により置換されているチエニルおよび場合により置換されているフェニルから選択される。前記フェニル基に適する置換基は、アルキル基、ＯＨ、アルコキシ基、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２である。前記フェニル基は、こうした置換基３つ以下で置換されていてもよく、これらの置換基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００２９】
一般式３において、Ａ１は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＨ、Ｎ−アルキル、ＯおよびＳから選択され、Ａ２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（＝Ｏ）およびＮＨから選択され、ｃは、１または２、好ましくは２である。Ａ２が、ＮＨである場合には、Ａ１は、ＣＨ２であることが好ましい。Ａ２が、Ｃ（＝Ｏ）である場合には、Ａ１は、ＮＨまたはＮ−アルキルであることも好ましい。
【００３０】
一般式３、６および７において、Ａ３は、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｎ−から選択され、Ａ４およびＡ５は、各々、互いに独立して、ＣＨおよびＮから選択される。好ましい実施態様では、チオフェン環を形成するように、Ａ３は、Ｓであり、Ａ４およびＡ５は、両方ともＣＨである。もう１つの好ましい実施態様では、ベンゼン環を形成するように、Ａ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４およびＡ５は、両方ともＣＨである。もう１つの実施態様では、ピリジン環を形成するように、Ａ３は、−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ａ４およびＡ５は、両方ともＣＨである。もう１つの好ましい実施態様では、これもまたピリジン環を形成するように、Ａ３は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａ４は、ＣＨであり、Ａ５は、Ｎである。
【００３１】
一般式４および６において、Ａ６は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ−アルキルおよびＯから選択され、Ａ７およびＡ１１は、互いに独立して、ＣおよびＮから選択され、Ａ８およびＡ９は、互いに独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７およびＳから選択され、ならびにＡ１０は、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７およびＳから選択され、これらの式中のｄは、１、２または３であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、アルキル基、ＯＨ、Ｏ−アルキル基、Ｓ−アルキル基、Ｏ−アシル基、アミノ基、例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮ、ならびに場合により置換されているフェニル基から選択される。Ｒ７におけるフェニル基に適する任意の置換基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、アルキル基、Ｏ−アルキル基、アミノ基、例えばＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２、ＮＨ−アシル、Ｎ（アルキル）−アシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＮおよびＮＯ２が挙げられる。前記フェニル基は、こうした置換基を３つ以下有することができ、これらの置換基は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。
【００３２】
Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１によって構成される環は、芳香族性であり、従って、これらの基は、一定の要求をみたさなければならない。Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、環は６員環である。従って、−Ｃ（Ｒ）＝タイプおよび−Ｎ＝タイプの原子しか含むことができない。従って、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣでなければならず、Ａ８およびＡ９は、ＣＨまたはＮのいずれかでなければならない。Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、環は５員環である。この場合、環内の原子のうち、一つは、一つだけは、Ｓまたは三角窒素でなければならない。この状況で「三角窒素」とは、３つの異なる原子と共有結合している窒素原子のことである。これらの原子のうち２つは、この５員環内の窒素原子に隣接している。３つめは、この５員環に結合する水素、炭素または他の原子である。従って、Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１のうちの一つ（および一つだけ）は、Ｓまたは三角窒素でなければならないということになる。従って、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０およびＡ１１の選択は、次の制約を受ける。
【００３３】
１）Ａ１０が、−ＣＨ＝ＣＨ−でない場合には、Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであるか、Ａ７およびＡ１１のうちの一方が、Ｎである。
【００３４】
２）Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つより多くがＮＨ、Ｎ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７またはＳであることはできない。
【００３５】
３）Ａ７およびＡ１１が両方同時にＮであることはできない。
【００３６】
４）Ａ８、Ａ９およびＡ１０のうちの１つが、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７またはＳである場合、Ａ７もＡ１１もＮであることはできない。
【００３７】
好ましい実施態様では、Ａ６は、ＮＨである。もう一つの好ましい実施態様では、Ａ８は、ＮＨまたはＮ（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７である。さらに好ましい実施態様では、Ａ８は、ＮＨまたはＮ−（ＣＨ２）ｄ−Ｒ７であり、Ａ９は、Ｎであり、Ａ１０は、ＣＨである。
【００３８】
一般式５および７において、Ａ１２およびＡ１３は、ＮおよびＣから選択され、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６は、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３、Ｓ、ＮおよびＣＨから選択される。これらの原子もまた、芳香族性５員環を構成し、このため、Ｓまたは三角窒素が、一つ、一つだけは存在しなければならない。従って、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６の選択は、次の制約を受ける。
【００３９】
１）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳであるか、Ａ１２およびＡ１３のうちの一方が、Ｎである。
【００４０】
２）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つより多くが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳでない。
【００４１】
３）Ａ１２およびＡ１３が両方同時にＮであることはできない。
【００４２】
４）Ａ１４、Ａ１５およびＡ１６のうちの一つが、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ３またはＳである場合には、Ａ１２およびＡ１３は、両方ともＣである。
【００４３】
ここで用いる用語「アルキル」または「アルキル基」は、低級アルキル基、すなわち、炭素原子数１と６の間の飽和炭化水素基を示すためのものであり、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基を包含する。「アルキル」の例には、Ｃ１−メチル、Ｃ２−エチル、Ｃ３−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、Ｃ４−ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、Ｃ５−ｎ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、ジメチルシクロプロピル、およびＣ６−ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、低級アルケニル基、すなわち、炭素原子数２と６の間の一不飽和炭化水素基を示し、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルケニル基を包含する。「アルケニル」の例には、Ｃ２−ビニル、Ｃ３−アリル、１−メチルビニル、１−プロペニル、Ｃ４−ブト−３−エニル、ブト−２−エニル、メタリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「アルキニル」または「アルキニル基」は、低級アルキニル基、すなわち、炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２と６の間の不飽和炭化水素基を示し、これは、直鎖、分枝鎖および環状アルキニル基を包含する。「アルキニル」の例には、Ｃ２−エチニル、Ｃ３−プロパルギル、１−プロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、水素原子のうちの一つ以上がヒドロキシル基（ＯＨ）によって置換されている、上で定義したようなアルキル基を示す。一般に、一つより多くのヒドロキシル基が、ヒドロキシアルキル内のいずれかの特定の炭素原子に結合していることはないだろう。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチル（ＨＯＣＨ２）、１−ヒドロキシエチル（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ））、２−ヒドロキシエチル（ＨＯＣＨ２ＣＨ２）、１，２−ジヒドロキシエチル（ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ））４−ヒドロキシ−２−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））および４−ヒドロキシシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
用語「アシル」は、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒは、Ｈ、または炭素原子数７以下の飽和もしくは不飽和炭化水素部分、またはピリジルもしくはチエニル基である）を示す。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルおよびニコチノイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の化合物は、一般に、塩基性窒素原子を含有し、このため、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸およびこれらに類するものなどのプロトン酸との付加塩を形成することができる。本発明の化合物は、Ｒ７またはＲ８においてカルボン酸基などの酸性基を含有することもできる。これらの化合物は、分子内錯塩（両性イオン）として、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムもしくはテトラ−アルキルアンモニウム塩などの塩として存在することができる。こうした塩は、医薬適合性である限り、本発明の範囲内に包含される。
【００４９】
本発明の化合物は、一つ以上の立体異性体形成性中心（「不斉炭素原子」）を有することがあり、このため、光学異性を示すことがある。本発明の範囲は、個々の異性体、混合物およびラセミ体を含む一般式１の化合物のすべてのエピマー、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
【００５０】
本発明の範囲内の特に好ましい実施態様は、上に記載した好ましい特徴を二つまたはそれ以上併せ持つ化合物である。
【００５１】
こうした特に好ましい実施態様の一つが、一般式８の尿素である。
【００５２】
【化１９】
2006517530.tif 000010
一般式８において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＧ１は、前に定義したとおりである。
【００５３】
もう一つの特に好ましい実施態様は、一般式９の化合物であり、これは、Ｇ１が、一般式６（この式中、Ａ４、Ａ５およびＡ１０は、すべてＣＨであり、Ａ６は、ＮＨであり、Ａ７およびＡ１１は、両方ともＣであり、Ａ８は、Ｎ（ＣＨ２）ｄＲ７であり、Ａ９は、Ｎである。）の基である一般式１の化合物に対応する。
【００５４】
【化２０】
2006517530.tif 000011
上記一般式９において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ａ３、Ｘ１、ａ、ｂおよびｄは、前に定義したとおりである。
【００５５】
最も好ましい実施態様は、一般式１０の化合物である。
【００５６】
【化２１】
2006517530.tif 000012
一般式１０において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ａ３およびｄは、前に定義したとおりである。
【００５７】
本発明の範囲内の個々の好ましい化合物には、次のものが挙げられる：
−  ４−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロペンチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ペンチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−ヘキシル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  （Ｒ）−４−（２−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−エチル−ブチル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（２−メチル−ブト−２−エニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−フルオロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−エチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−クロロ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；および
−  ４−シクロブチルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸３−メトキシ−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド。
【００５８】
他の個々の好ましい化合物、特に、一次性月経困難の治療のため、およびまた早産、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変またはうっ血性心不全の治療ための化合物には、
−  ４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
−  ４−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド；
が挙げられる。
【００５９】
これらの個々に好ましい化合物は、既存の物質を超える幾つかの利点を有する。これらは、他のＡＶＰ受容体よりＶ１ａ受容体に対して選択的である。従って、これらは、既存の非選択的な物質より潜在的に安全であり、有効である。既存のＶ１ａ選択的物質は、安全性などの問題点のため、開発中に保留となった。さらに、これらは、非ペプチド小分子である。こうした化合物は経口活性である可能性がペプチドより有意に高いことは、周知である。従って、これらは、ペプチド性物質より優れた適便さおよび良好な患者のコンプライアンスを有する。
【００６０】
本発明の化合物は、標準的な化学操作によって調製することができる。一般に、一般式１の化合物は、次の３つの構成部分から成ると考えることができる：
・  Ｇ１に対応する構成要素Ｃ１
・  置換ベンゾイルユニットに対応する構成要素Ｃ２
・  飽和複素環に対応する構成要素Ｃ３
【００６１】
【化２２】
2006517530.tif 000013
これらの化合物に対応する中間体を調製し、組み立てて、最終生成物が得られる。これら３つの構成要素は、
（ｉ）Ｃ１については、第二アミン    Ｇ１−Ｈ
（ｉｉ）Ｃ２については、置換安息香酸：
【００６２】
【化２３】
2006517530.tif 000014
（ｉｉｉ）Ｃ３については、一置換飽和複素環：
【００６３】
【化２４】
2006517530.tif 000015
である。
【００６４】
Ｃ２に役立つ置換安息香酸は、二つの官能基を有し、一方は、最終の化合物の組み立て中、一時的な保護を必要とすることは、理解されるだろう。官能基保護の原理は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｎｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第二版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，１９９１；およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，「保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４に記載されている。カルボン酸基は、メチル、ベンジルまたはｔ−ブチルエステルなどのエステルとして通常は保護されるだろう。安息香酸（Ｘ１＝ＮＨの場合）の第一アミンは、通常、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ誘導体）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢＺまたはより単純なＺ誘導体）またはカルバミン酸９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ誘導体）などのカルバミン酸塩誘導体として保護されるだろう。Ｘ１＝Ｏの場合に得られるアルコール官能基は、酢酸エステルなどのエステルとして、またはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルエーテルもしくはトリアルキルシリルエーテルなどのエーテルとして、通常、保護されるだろう。他の官能基に保護が必要なこともある。例えば、基Ｇ１は、一つ以上の第一または第二アミノ基を含むことができ、これらは保護を必要とし得る。下記の合成方法論の一般的説明では、こうした保護基が、必要な場合、使用されることを想定している。
【００６５】
（ｉ）Ｃ１のための第二アミンの調製
ＨＮＲ５Ｒ５に対応する非環式第二アミンは、公知である。市販品も多い。市販品でないものは、出版物に記載されている方法に従って、またはこうした方法の簡単な変形によって調製することができる。幾つかの特に有用な方法を下に列挙する。
【００６６】
ａ）アルキル化
【００６７】
【化２５】
2006517530.tif 000016
（この方法は、さらなるアルキル化を回避することができる場合にのみ適用可能である）
ｂ）還元的アミノ化
【００６８】
【化２６】
2006517530.tif 000017
（式中、ＲａＣＨＲｂは、Ｒ６に対応する）
ｃ）アミド還元
【００６９】
【化２７】
2006517530.tif 000018
（式中、ＲａＣＨ２は、Ｒ６に対応する）
出発アミド、それ自体は、公知の方法を使用して調製することができる。
【００７０】
【化２８】
2006517530.tif 000019
Ｇ１１が一般式３から７の基であるＣ１に対応する第二アミンは、一般には市販されていない。これらは、出版物に記載されている方法に従って、またはこうした方法の明らかな変形によって、調製することができる。特に有用な方法は、Ａｒａｎａｐａｋａｍら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，１７３３；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．編  Ｓｃｉ．２４，１９６９，２７６；Ａｒｔｉｃｏら，Ｆａｒｍａｃｏ．編  Ｓｃｉ．３２，１９７７，３３９；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，８７８；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，８８４；Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，１９８９，２５７３；Ｃｈｉｍｉｒｒｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３６，１９９３，６０１；Ｇｒｕｎｅｗａｌｄら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６，３５３９；Ｋｌｕｎｄｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，１９９２，１８８７；Ｌｉｅｇｅｏｉｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，１９９４，５１９；Ｏｌａｇｂｅｍｉｒｏら，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９，１９８２，１５０１；Ｗｒｉｇｈｔら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２３，１９８０，４６２；Ｙａｍａｍｏｔｏら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２４，１９８３，４７１１；および国際特許出願公開公報番号第９９／０６４０３号に記載されている。
【００７１】
（ｉｉ）Ｃ２のための置換安息香酸の調製
Ｃ２に対応する置換安息香酸は、一般には市販品ではないが、出版物に記載されている方法またはこうした方法の明らかな変形を使用して調製することができる。主な課題は、一般に、４位の−ＣＨ２Ｘ１Ｈ官能基の合成である。幾つかの有用な変換を下に列挙する。
【００７２】
【化２９】
2006517530.tif 000020
（ｉｉｉ）Ｃ３のための複素環誘導体の調製
Ｃ３に対応する一定の複素環、特にＮ−アリールピペラジン、は、市販品である。他の複素環は、文献に記載されている方法に従って調製することができる。有用な変換には、次のものが挙げられる。
【００７３】
ａ）還元的アルキル化
【００７４】
【化３０】
2006517530.tif 000021
（式中、ＰＧは、保護基であり、ＲＡＣＨ２は、Ｒ４である）
ｂ）アシル化／還元
【００７５】
【化３１】
2006517530.tif 000022
ｃ）還元
【００７６】
【化３２】
2006517530.tif 000023
必要な場合には適切に保護された前記三構成要素を用いて、最終化合物を組み立てるには、二つ結合：Ｃ１とＣ２の間の結合およびＣ２とＣ３の間の結合が必要である。これらの結合を形成する段階の順番は、どちらからでもよい。例えば、次の順序を提案することができる：
Ｃ１＋Ｃ２→Ｃ１Ｃ２→Ｃ１Ｃ２Ｃ３
Ｃ２＋Ｃ３→Ｃ２Ｃ３→Ｃ１Ｃ２Ｃ３
（ｉ）Ｃ１−Ｃ２結合の形成
Ｃ１とＣ２の間の結合は、単純なアミド結合である。カルボン酸と第二アミンからこうした結合を作るための化学は、有機合成の技術分野、特に、ペプチド合成の分野では周知である。前記カルボン酸は、酸塩化物などのより反応性が高い化学種に（例えば、塩化オキサリルもしくは塩化チオニルを使用する）、または混合アルデヒドに（クロロギ酸イソブチルを使用する）転化させることができる。この反応性化学種を、次いで、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、適する溶媒、一般には、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン溶媒中の第二アミンに添加し、−２０℃とこの溶媒の沸点温度の間の温度で反応を進行させる。この反応を可能ならしめる温度および時間の選択は、これら２つの構成要素の反応性に依存する。
【００７７】
また、カルボン酸および第二アミンを、上記のような適する溶媒中、場合により塩基の存在下で混合し、縮合剤を添加してもよい。適する縮合剤には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ、水溶性カルボジイミドについてはＷＳＣＤも）などのカルボジイミド；ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ（登録商標））およびヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））などのリン試薬；ならびにヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などの尿素が挙げられる。
【００７８】
（ｉｉ）Ｃ２−Ｃ３結合の形成
Ｃ２とＣ３の間の結合は、カルバミン酸エステル（Ｘ１＝Ｏの場合）または尿素（Ｘ１＝ＮＨの場合）である。一般に、この結合の形成における第一段階は、前記複素環誘導体と、ホスゲンまたはホスゲン等価物（クロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス（トリクロロメチル）またはカルボニルジイミダゾールなど）とを反応させる段階である。この場合も、非プロトン溶媒および第三アミン塩基が、一般に、使用される。この段階で形成される中間体は、通常、単離しない。アルコール（Ｘ１＝Ｏ）またはアミン（Ｘ１＝ＮＨ）を添加し、反応を継続させて、カルバミン酸または尿素を直接形成する。別法として、Ｘ１＝ＮＨの場合、反応性中間体は、Ｃ２と前記ホスゲン等価物を反応させ、この合成の第二部でアミンを添加することによって、形成することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の治療に有用である。
【００８０】
上で述べたように、本発明の第二、第三および第四の側面は、上記化合物を含む医薬組成物および上記化合物を使用する医薬組成物の製造に関する。こうした医薬組成物において、上記化合物は、医薬活性成分を構成する。これは単独の活性成分であってもよいし、少なくとも１つの他の活性成分または薬剤と併せたものであってもよい。好ましくは、本医薬組成物は、追加の活性成分を含まない。通常、本発明に従って使用される、または本発明に従って生成される本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば不活性ビヒクルまたは医薬適合性のアジュバント、担体、保存薬なども含み、これらは、すべて、当業者には公知である。
【００８１】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野において公知のあらゆる形態で提供することができる。例えば、本調合薬は、錠剤、カプセル剤、粉剤、坐薬、クリーム、溶液もしくは懸濁液として、または接着パッチなどのより複雑な形態で提供することができる。一般に、本調合薬は、希釈剤、充填剤、結合剤、分散剤、溶媒、保存薬、着香剤およびこれらに類するものなどの一つ以上の賦形剤を含む。本調合薬を錠剤またはカプセル剤として提供する場合、賦形剤は、低ｐＨでは不溶性であるが、中性または高ｐＨでは可溶性であるポリマーのコーチングなどの活性化学種の放出を制御する一つ以上の物質を場合により含むことができる。こうしたコーチング（「腸溶コーチング」として公知である）は、胃では活性薬剤の放出を防止するが、腸ではこの放出を可能ならしめる。
【００８２】
本発明の化合物は、幾つかの疾病、疾患または状態の治療に有用である。ここで用いる用語「治療」は、疾病、疾患または状態を治癒または緩和するための治療と、疾病、疾患または状態の発現を予防するための治療の両方に関する。治療は、急性的に行われる場合もあるし、長期的に行われる場合もある。治療されることとなるヒトまたは動物、すなわち患者は、本発明に従って治療する必要があるあらゆるヒトまたはヒト以外の動物であり得る。
【００８３】
本発明の新規化合物は、強力で選択的なＯＴ作動薬および／またはＶ１ａ受容体拮抗薬であり、このためこれらおよびこれらを含む組成物は、不適切なオキシトシン様活性がこの病態生理に関係している治療状態の治療、および不適切なバソプレッシン様活性がこの病態生理に関係している状態の治療に有用である。不適切なオキシトシン様活性が病態生理に関係している状態には、男性勃起機能不全、射精障害および女性性機能障害などの性障害、前立腺、乳房、卵巣および骨の癌、骨粗しょう症、良性前立腺肥大症、分娩後出血、ならびにうつ病が挙げられるが、これらに限定されない。不適切なバソプレッシン様活性が病態生理に関係している状態には、血小板、血管、肝細胞、脳および子宮頚に影響を及ぼす疾患が挙げられる。これらを含む新規Ｖ１ａ受容体拮抗薬および／または医薬組成物は、一次性月経困難、早産、高血圧、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変またはうっ血性心不全の治療に適する。好ましい実施態様において、本発明の化合物または医薬組成物は、一次性月経困難の治療に有用である。
【００８４】
本発明のさらなる側面は、上述の疾病、疾患または状態の治療方法、好ましくは一次性月経困難の治療方法に関する。本発明の方法に従って、上に記載した本化合物または本組成物の治療有効量を、この治療が必要な患者に投与する。
【００８５】
用語「治療有効量」は、記載した治療効果を導くであろう量に関する。治療有効量は、すべての適切な因子を考慮に入れて担当医師により決定される。一般に、一回量は、０．１ｍｇと１０００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の本発明の活性化合物を含む。この用量を一度に与えても良いし、反復して与えてもよい。反復して与える場合には、治療を受けている状態に従って、１日１回、２回もしくは３回、または必要に応じて、与えることができる。
【００８６】
治療薬として使用する場合、本発明の組成物は、当該技術分野において公知のあらゆる適切な経路により投与することができる。例えば、経口、口腔内、舌下、直腸内、膣内、鼻、肺または経皮経路により投与することができる。また、静脈内、皮下および筋肉内注射を含む注射により投与することができる。
【００８７】
長期治療のために、反復投薬に代わるものは、デポー量の投与でありうる。一般に、この投与法では、乳酸とグリコール酸のコポリマーなどの生分解性ポリマーのマトリックスに活性薬剤を組み込み、この調合物を皮下（ｓ．ｃ．）または筋肉内（ｉ．ｍ．）投与して、沈積物を形成し、そこから活性薬剤がポリマー分解物として放出される。
【００８８】
一般式Ｉを有する化合物が選択的Ｖ１ａ拮抗薬であるか否かを決定するために、化合物を評価分析して、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激による細胞の結果を阻害するこの能力を判定することができる。この評価分析において、これらの化合物は、３０μＭ未満の濃度で細胞活性化の有意な阻害をもたらす。好ましい化合物は、３００ｎＭ未満の濃度で有意な阻害をもたらす。
【００８９】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は、本発明の適用を具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【実施例】
【００９０】
次の略語を用いている：
Ｂｕ    ブチル  −  アルキル残基は、さらにｎ（ノルマル、すなわち、枝分れしていないもの）、ｉ（イソ）およびｔ（ターシャリー）として示すことができる
ＤＩＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
Ｅｔ    エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ｈ    時間（複数を含む）
Ｍｅ    メチル
ＭＳ    質量スペクトル
ＮＭＲ    核磁気共鳴スペクトル−ＮＭＲスペクトルは、別様に指示されていない限り、ＣＤＣｌ３中で記録した
ＯＶＡ    オルニチンバソトシン類似体
ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ    沸点範囲６０から８０℃の石油エーテル
Ｐｈ    フェニル
Ｐｎ    ペンチル
Ｐｒ    プロピル
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＷＳＣＤ    水溶性カルボジイミド  （塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
実施例１から１３には、中間体の合成を記載する。本発明の化合物は、実施例１４から１４９に記載する。実施例１５０には、本化合物を、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激による細胞の結果を阻害するこれらの能力に基づき、どのようにして評価分析することができるかを記載する。実施例１５１には、本発明の化合物を含む、経口投与のための錠剤を記載する。
【００９１】
（実施例１）
１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【００９２】
【化３３】
2006517530.tif 000024
１Ａ：  ５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル
二塩酸ベンジルヒドラジン（４．２９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の（エトキシメチレン）シアノ酢酸エチル（３．３８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．１５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加し、この混合物を１８時間還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６０％石油エーテル／４０％酢酸エチル）によって精製して、５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルと同定された薄黄色の固体を生じさせた（４．３ｇ、８８％）。
【００９３】
１Ｂ：  １−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５２０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．２ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。この混合物を放置して室温に温め、２時間攪拌し、次いで、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．２６ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた濃紫色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％石油エーテル／２５％酢酸エチル）によって精製して、１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、７６％）を生じさせた。
【００９４】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．８。
【００９５】
１Ｃ：  ５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル
１−ベンジル−５−（２’−ニトロフェニルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／エタノール（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて７０分間水素化した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルと同定された白色の固体を得た（１．５ｇ、８６％）。
【００９６】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．２。
【００９７】
１Ｄ：  １−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
酢酸／２−プロパノール（１：９、４０ｍＬ）中の５−（２’−アミノフェニルアミノ）−１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．７５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させて、オフホワイトの固体を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３５％石油エーテル／６５％酢酸エチル）によって精製して、１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オンと同定された白色の固体を生じさせた（７８０ｍｇ、５２％）。
【００９８】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．１。
【００９９】
１Ｅ：  １−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＬｉＡｌＨ４（３６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を１８時間還流させながら加熱し、次いで、放置して室温に冷却した。さらなる分のＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３時間還流させながら加熱した。混合物を０℃に冷却して、３５％アンモニア溶液（１ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４５０ｍｇ、６０％）。
【０１００】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．９。
【０１０１】
（実施例２）
１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
【０１０２】
【化３４】
2006517530.tif 000025
２Ａ：  １−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、０℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に少しずつ添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加して、得らえた濃赤色の懸濁液を室温で１８時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加して、反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解して、この溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３０％石油エーテル／７０％酢酸エチル）によって精製して、１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１．９５ｇ、６７％）。
【０１０３】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．０。
【０１０４】
２Ｂ：  ２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−２−（３’−ニトロ−２’−ピリジルアミノ）ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて３時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチルと同定された白色の固体を得た（１．５ｇ、８６％）。
【０１０５】
２Ｃ：  １−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン
酢酸／２−プロパノール（１：９、５０ｍＬ）中の２−（３’−アミノ−２’−ピリジルアミノ）−１−メチルピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３日間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンと共沸させた。残留物をエタノールからの再結晶および続くシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９５％クロロホルム／４％メタノール／１％酢酸エチル）によって精製して、１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オンと同定された白色の固体を得た（５６０ｍｇ、４５％）。
【０１０６】
２Ｄ：  １−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
ＬｉＡｌＨ４（３６５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０分かけて少しずつ添加した。得られた懸濁液を１８時間還流させながら加熱した。この反応混合物を０℃に冷却して、３５％アンモニア溶液（１ｍＬ）を１０分かけて一滴ずつ添加し、次いで、この混合物を室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４１０ｍｇ、７８％）。
【０１０７】
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２０２．１。
【０１０８】
（実施例３）
４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
【０１０９】
【化３５】
2006517530.tif 000026
３Ａ：  ３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル
塩化チオニル（１１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸（５．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を２時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去して、残留物をトルエンと３回共沸させ、次いで、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却した。リチウムｔ−ブトキシド（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３日間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチルと同定された薄黄色のゴムを得た（５．４ｇ、７９％）。
【０１１０】
３Ｂ：  ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（３９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（７５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸ｔ−ブチル（５．４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１８時間還流させながら加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：９５％石油エーテル／５％酢酸エチル）によって精製して、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（５．７ｇ、７８％）。
【０１１１】
３Ｃ：  ４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル
エタノール（１００ｍＬ）をアンモニアで飽和させ、次いで、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチル（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテルと研和して、４−アミノメチル−３−クロロ安息香酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（４．１ｇ、９１％）。
【０１１２】
（実施例４）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
【０１１３】
【化３６】
2006517530.tif 000027
４Ａ：  ４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．４４２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、次いで、放置して室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル→５％酢酸エチル／９５％石油エーテル）によって精製して、４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチルと同定された油を得た（５．９６ｇ、８４％）。
【０１１４】
４Ｂ：  ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸
エタノール中のアンモニアの飽和溶液（１７０ｍＬ）に、実施例４Ａからの４−ブロモメチル−３−クロロ安息香酸メチル（５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和し、得られた白色結晶を濾過して取り出し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。水（１００ｍＬ）中のこの固体の溶液に、ジオキサン（１００ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液、および水（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。この水性残留物をクエン酸で酸性化し、クロロホルム／２−プロパノールで抽出した。有機相を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−クロロ安息香酸と同定された白色の固体を得た（２．８ｇ、６７％）。
【０１１５】
（実施例５）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−ニトロ安息香酸
【０１１６】
【化３７】
2006517530.tif 000028
４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（４．７５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂの方法に従って反応させて、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−３−ニトロ安息香酸を黄色の固体として得た（２．６ｇ、４９％）。
【０１１７】
（実施例６）
４−シアノ−３−メチル安息香酸
【０１１８】
【化３８】
2006517530.tif 000029
窒素雰囲気下、−７８℃、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（４．４８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の固体二酸化炭素（５ｇ）の上に注いだ。この混合物を放置して室温に温めた。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。水性相を濃ＨＣＬの添加により酸性化し、クロロホルムで抽出した（３回）。併せたクロロホルム抽出物を水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４−シアノ−３−メチル安息香酸と同定された白色の固体を得た（１．２ｇ、７３％）。
【０１１９】
（実施例７）
４−シアノ−２−メチル安息香酸
【０１２０】
【化３９】
2006517530.tif 000030
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させた。生成物をヘキサンと研和して、４−シアノ−２−メチル安息香酸と同定された黄色の固体を得た（０．９６ｇ、５９％）。
【０１２１】
（実施例８）
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
【０１２２】
【化４０】
2006517530.tif 000031
８Ａ．  ２−フルオロ−４−メチル安息香酸
４−ブロモ−３−フルオロトルエン（８．３３ｇ、４４．０７ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させて、２−フルオロ−４−メチル安息香酸と同定された白色の固体を得た（４．８９ｇｍ７２％）。
【０１２３】
８Ｂ．  ２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル
トルエン（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチル安息香酸（６．０４ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（６５ｍＬ、８９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間還流させながら加熱し、冷却して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルと同定された黄褐色の固体を得た（５．０７ｇ、７７％）。
【０１２４】
８Ｃ．  ４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル
２−フルオロ−４−メチル安息香酸メチル（５．０７ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を４Ａの実施例の方法に従って反応させた。生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％酢酸エチル／８０％石油エーテル）によって精製して、４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチルと同定された油を得た（５．９ｇ、８０％）。
【０１２５】
８Ｄ．  ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸
４−ブロモメチル−２−フルオロ安息香酸メチル（５．９ｇ、２４．１３ｍｍｏｌ）を実施例４Ｂの方法に従って反応させた。生成物をジオキサン／石油エーテルから再結晶させて、４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）−２−フルオロ安息香酸と同定された白色の結晶を得た（２．４６ｇ、３８％）。
【０１２６】
（実施例９）
４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸
【０１２７】
【化４１】
2006517530.tif 000032
９Ａ．  ４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル
４−ブロモー２，６−ジメチルアニリン（４．４９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に吸収させ、濃塩酸（８．０ｍＬ）を添加した。この混合物を超音波処理して、微細懸濁液を生じさせ、次いで、０℃に冷却した。次に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応温度が０から５℃の間で維持されるように、一滴ずつ添加した。この混合物を０から５℃で３０分間攪拌し、次いで、固体重炭酸ナトリウムの添加により中和した。次に、得られた溶液を７０℃で水（２５ｍＬ）中のシアン化銅（２．４２ｇ。２７．０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３．６５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。この混合物を７０℃で３０分間攪拌し、放置して冷却し、次いで、トルエンで抽出した（２回）。併せた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％酢酸エチル／９５％石油エーテル）によって精製して、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリルと同定された橙色の固体を得た（３．２ｇ、６８％）。
【０１２８】
９Ｂ．  ４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（３．２０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させて、４−シアノ−３，５−ジメチル安息香酸と同定された黄褐色の固体を得た（１．５ｇ、５６％）。
【０１２９】
（実施例１０）
２−クロロ−４−シアノ安息香酸
【０１３０】
【化４２】
2006517530.tif 000033
１０Ａ．  ４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル
塩化アセチル（２．５ｍＬ）を、攪拌しながら、メタノール（７５ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−安息香酸（２．２２ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、冷却して、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステルと同定されたベージュ色の固体を得た（２．３２ｇ、９７％）。
【０１３１】
１０Ｂ．  ２−クロロ−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ）を実施例９Ａの方法に従って反応させて、２−クロロ−４−シアノ−安息香酸メチルエステルと同定された薄橙色の固体を得た（２．６２ｇ、５０％）。
【０１３２】
１０Ｃ．  ２−クロロ−４−シアノ安息香酸
水酸化リチウム（１．１２ｇ、２６．６９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（４：１、１００ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（２．６０ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を１Ｎの塩酸とクロロホルムとで分配し、有機層をブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をジオキサンと石油エーテルの混合物から再結晶させて、２−クロロ−４−シアノ安息香酸と同定された薄橙色の固体を得た（２．３３ｇ、９７％）。
【０１３３】
（実施例１１）
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸
【０１３４】
【化４３】
2006517530.tif 000034
１１Ａ．  ３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル
３−フルオロ−４−メチル安息香酸（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を実施例８Ｂの方法に従って反応させて、３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステルと同定された褐色の油を得た（４．５ｇ、８３％）。
【０１３５】
１１Ｂ．  ４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−フルオロ−４−メチル安息香酸メチルエステル（４．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を実施例４Ａの方法に従って反応させて、４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された黄色の油を得た（２．７ｇ、４１％）。
【０１３６】
１１Ｃ．  ４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
アジ化ナトリウム（６０９ｍｇ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された無色の油を得た（１．７８ｇ、１００％）。
【０１３７】
１１Ｄ．  ４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
１０％パラジウム／炭素を含有するメタノール中の４−アジドメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２時間、水素を通した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された無色の油を得た（１．５１ｇ、８３％）。
【０１３８】
１１Ｅ．  ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−アミノメチル−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、０．３ＭのＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステルと同定された白色の固体を得た（１．４ｇ、６０％）。
【０１３９】
１１Ｆ．  ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸
ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸メチルエステル（６４０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して、１ＮのＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−フルオロ安息香酸と同定された白色の固体を得た（６０８ｍｇ、１００％）。
【０１４０】
（実施例１２）
４−シアノ−３−エチル安息香酸
【０１４１】
【化４４】
2006517530.tif 000035
１２Ａ．  ４−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エチルアニリン（１２．５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を実施例９Ａの方法に従って反応させて、４−ブロモ−２−エチルベンゾニトリルと同定された薄褐色の油を得た（７．６６ｇ、５８％）。
【０１４２】
１２Ｂ．  ４−シアノ−３−エチル安息香酸
４−ブロモ−２−エチルベンゾニトリル（７．５５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を実施例６の方法に従って反応させて、４−シアノ−３−エチル安息香酸と同定された薄褐色の固体を得た（４．３４ｇ、６９％）。
【０１４３】
（実施例１３）
４−シアノ−２−メトキシ安息香酸
【０１４４】
【化４５】
2006517530.tif 000036
１３Ａ．  ４−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（４．５９ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）を実施例９Ａの方法に従って反応させて、４−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステルと同定された薄黄色の固体を得た（２．５８ｇ、５３％）。
【０１４５】
１３Ｂ．  ４−シアノ−２−メトキシ安息香酸
４−シアノ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（２．６８ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を実施例１０Ｃの方法に従って反応させて、４−シアノ−２−メトキシ安息香酸と同定された白色の粉末を得た（２．６０ｇ、９５％）。
【０１４６】
（実施例１４）
塩酸４−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
【０１４７】
【化４６】
2006517530.tif 000037
１４Ａ．  ４−（３−メチル−４−シアノベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
塩化チオニル（５ｍＬ、６８．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１．４３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。この混合物を２時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと共沸させ、次いで、ジクロロメタン２０ｍＬに溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１．３６ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌して、１ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（３−メチル−４−シアノベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された褐色の固体を得た（１．７０ｇ、７１％）。
【０１４８】
１４Ｂ．  ４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（２．８４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（７０ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−シアノベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（１．７０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、この混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で２時間攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウムを添加し、この混合物を３０分間攪拌して、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、次いで、クロロホルムで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された白色の固体を得た（１．１２ｇ、６５％）。
【０１４９】
１４Ｃ：  ４−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに吸収させて、この溶液を１ＭのＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された白色の固体を得た（５８８ｍｇ、８６％）。
【０１５０】
１４Ｄ：  塩酸４−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピン（５８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて、塩酸４−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−５，６，７，８−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］アゼピンと同定された白色の固体を得た（３９３ｍｇ、７６％）。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ６−ＤＭＳＯδ１．６０−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．８６−２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．１０（４Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．５０−３．６４（４Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｓ）、６．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５−７．１０（４Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）ｐｐｍ。
【０１５２】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
【０１５３】
（実施例１５）
５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１５４】
【化４７】
2006517530.tif 000038
１５Ａ：  ５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
塩化チオニル（１．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（１．２９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。この混合物を２時間還流させながら加熱し、室温に冷却して、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。この混合物を一晩、室温で攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムと０．３ＭのＫＨＳＯ４とで分配した。水性相をクロロホルム／２−プロパノール（８０：２０）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された薄黄色の固体を得た（２．４ｇ、８７％）。
【０１５５】
１５Ｂ：  ５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（１．５９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１．１５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、１ＭのＫＨＳＯ４で反応を停止させて、真空下で濃縮した。この水性残留物を１ＭのＫＨＳＯ４（４０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過剤に通して濾過した。濾液をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、２ＭのＮａＯＨで塩基性化して、クロロホルムで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された薄褐色の固体を得た（７４５ｍｇ、６４％）。
【０１５６】
１５Ｃ：  ５−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を３０分間攪拌し、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を７２時間継続した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムに吸収させた。この溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（１６０ｍｇ、６６％）。
【０１５７】
１５Ｄ：  塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−（４−（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと共沸させて、塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（１３０ｍｇ、９０％）。
【０１５８】
１５Ｅ：  ５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（３５ｍｇ、３５％）。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：ｄ４−ＭｅＯＨδ０．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、０．５１−０．５９（２Ｈ、ｍ）、０．８２−０．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．４３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、６．６１−６．７４（２Ｈ、ｍ）、６．９９（２Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、７．０５−７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２４（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１６０】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３。
【０１６１】
（実施例１６）
５−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１６２】
【化４８】
2006517530.tif 000039
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（３７ｍｇ、３４％）。
【０１６３】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．３６−２．４８（４Ｈ、ｍ）、３．２９−３．４４（４Ｈ、ｍ）、３．４８−３．５１（２Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．２２−４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．６１−４．６８（１Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ、ｓ、）６．６２−６．７４（２Ｈ、ｍ）、６．８２−６．９６（３Ｈ、ｍ）、６．９８−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１９−７．３４（５Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１６４】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２。
【０１６５】
（実施例１７）
５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１６６】
【化４９】
2006517530.tif 000040
１７Ａ：  ３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）トルエン
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．００ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｍ−クレゾール（２．００ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）トルエンと同定された無色の油を得た（３．６０ｇ、８８％）。
【０１６７】
１７Ｂ：  臭化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２６６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１２０ｍＬ）中の３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）トルエン（３．６０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加して、この混合物を２４時間還流させながら加熱し、次いで、放置して室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン）によって精製して、臭化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルと同定された無色の油を得た（２．４５ｇ、５０％）。
【０１６８】
１７Ｃ：  ４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（４０６ｍｇ、油中６０％の分散液、１０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの攪拌溶液に少しずつ添加した。この混合物を放置して１時間かけて室温に温め、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル（２．４４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。水を添加して、この混合物を３０分間で攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃに注入した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと同定された淡褐色の油を得た（２．００ｇ、８４％）。
【０１６９】
１７Ｄ：  二塩酸１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．９４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和して、二塩酸１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジンと同定された白色の固体を得た（１．１０ｇ、６３％）。
【０１７０】
１７Ｅ：  ５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を１時間攪拌し、二塩酸１−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を室温で２４時間継続した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−（３−ヒドロキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４５ｍｇ、９０％）。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．４１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．４０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．９０（１Ｈ、ｍ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、６．６２−６．７９（５Ｈ、ｍ）、６．９９（２Ｈ、ｓ）、７．０３−７．２７（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１７２】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．１。
【０１７３】
（実施例１８）
５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１７４】
【化５０】
2006517530.tif 000041
１８Ａ：  ４−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３−（ブロモメチル安息香酸）メチル（１．２３ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（１．５５ｇ、８６％）。
【０１７５】
１８Ｂ：  ４−（３−カルボキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
水酸化リチウム・一水和物（３３９ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、０．３ＭのＫＨＳＯ４でｐＨ５に酸性化して、クロロホルムおよびジクロロメタンで順次抽出した。併せた抽出物を真空下で濃縮して、４−（３−カルボキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（１．０９ｇ、７４％）。
【０１７６】
１８Ｃ：  ４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
クロロギ酸イソブチル（０．４７ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（３−カルボキシベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０６ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．８０ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にゆっくりと添加した。この溶液を０℃で４５分間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を水（１０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。この攪拌混合物を放置して２時間かけて室温に温め、次いで、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させて、この溶液を水およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルと同定された白色の固体を得た（２３０ｍｇ、２３％）。
【０１７７】
１８Ｄ：  二塩酸１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４５分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、二塩酸１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジンと同定された白色の固体を得た（１５８ｍｇ、７５％）。
【０１７８】
１８Ｅ：  ５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の二塩酸１−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペラジン（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに吸収させ、この溶液をブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−（４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（２７ｍｇ、５０％）。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．００（３Ｈ、ｓ）、２．３２−２．３６（４Ｈ、ｍ）、３．３２−３．４５（４Ｈ、ｍ）、３．４６（２Ｈ、ｓ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、５．２８−５．２９（１Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、６．５０−７．３０（１５Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１８０】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３。
【０１８１】
（実施例１９）
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（４−ピコリル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１８２】
【化５１】
2006517530.tif 000042
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１０％から３０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（４−ピコリル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（３３ｍｇ、３０％）。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．１３（３Ｈ、ｓ）、２．３４−２．４９（４Ｈ、ｍ）、３．２９−３．４７（４Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、４．２５−４．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．５０−４．６０（１Ｈ、ｍ）、５．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ、ｓ）、６．６３−６．７１（２Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．００−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２５（５Ｈ、ｓ）、８．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１８４】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．１。
【０１８５】
（実施例２０）
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１８６】
【化５２】
2006517530.tif 000043
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、攪拌を７２時間継続した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロロホルムとブラインとで分配した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（２２ｍｇ、４８％）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．４２−２．５９（６Ｈ、ｍ）、２．９１−３．０１（１Ｈ、ｍ）、３．３３−３．６２（６Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．９３−３．９８（１Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２３（２Ｈ、ｍ）、５．００−５．０３（１Ｈ、ｍ）、５．８４−５．９０（１Ｈ、ｍ）、６．６４−７．２５（９Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１８８】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
【０１８９】
（実施例２１）
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（３−メチルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１９０】
【化５３】
2006517530.tif 000044
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩酸１−メチル−５−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒド（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−（３−メチルチオ）プロピル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４１ｍｇ、３８％）。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．６３−１．８０（３Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（４Ｈ、ｍ）、２．３３−２．４２（６Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．２９−３．３９（４Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．１２−４．３０（２Ｈ、ｍ）、４．５７−４．７０（１Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｓ）、６．５９−６．７１（２Ｈ、ｍ）、６．８３−６．８８（２Ｈ、ｍ）、６．９２−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２７（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０１９２】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０。
【０１９３】
（実施例２２）
二塩酸５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０１９４】
【化５４】
2006517530.tif 000045
２２Ａ：  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
クロロギ酸ベンジル（３．４０ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．６０ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にゆっくりと添加した。この混合物を放置して室温に温めて、２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：６％メタノール／クロロホルム）によって精製して、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと同定された無色のゴムを得た（４．８０ｇ、９１％）。
【０１９５】
２２Ｂ：  ４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
四臭化炭素（７．２３ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４．８０ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に添加した。この溶液を５分間攪拌して、トリフェニルホスフィン（５．９５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して室温に温め、３時間攪拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと同定された無色のゴムを得た（３．４５ｇ、５８％）。
【０１９６】
２２Ｃ：  ４−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（３．４５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）をエタノール中のアンモニアの氷冷攪拌溶液（６０ｍＬ）に添加した。この混合物を放置して室温に温めて、４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルと研和した。得られた固体をジクロロメタン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．２５ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）に懸濁させた。この懸濁液を０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を放置して室温に温めて、２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３％メタノール／クロロホルム）によって精製して、４−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと同定された黄色のゴムを得た（２．６０ｇ、６８％）。
【０１９７】
２２Ｄ：  ２−（１−ピペラジニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を含有するメタノール（５０ｍＬ）中の４−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２．６０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に２時間水素を通した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（１−ピペラジニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルと同定された黄色のゴムを得た（１．６０ｇ、９７％）。
【０１９８】
２２Ｅ：  ５−（４−（４−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニル−アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を１時間攪拌し、２−（１−ピペラジニル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、攪拌を室温で２４時間継続した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに吸収させた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−（４−（４−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（４４ｍｇ、８１％）。
【０１９９】
２２Ｆ：  二塩酸５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（４−（４−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて、二塩酸５−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（３７ｍｇ、９２％）。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．１７（３Ｈ、ｓ）、３．３０−３．３５（４Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．５６−３．７２（４Ｈ、ｍ）、４．００（３Ｈ、ｓ）、４．０４（１Ｈ、ｓ）、４．２６（２Ｈ、ｓ）、４．８３−４．８９（２Ｈ、ｍ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．８３−６．８４（２Ｈ、ｍ）、６．９２−７．１３（４Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２０１】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．５。
【０２０２】
（実施例２３）
１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
【０２０３】
【化５５】
2006517530.tif 000046
１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−（アミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−メチルホモピペラジン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、攪拌を２４時間継続した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：３０／２／１から１／１／１  クロロホルム／メタノール／濃アンモニア）によって精製して、１−メチル−５−（３−メチル−４−（４−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボニルアミノメチル）ベンゾイル）−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンと同定された白色の固体を得た（３８ｍｇ、３６％）。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ１．８０−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．６９（４Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４５−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．６５−４．７５（１Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、６．６５−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．７６−６．８８（２Ｈ、ｍ）、６．９０−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．２２（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２０５】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。
【０２０６】
（実施例２４）
５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
【０２０７】
【化５６】
2006517530.tif 000047
２４Ａ：  ５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
塩化チオニル（０．６ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中の４−シアノ−３−メチル安息香酸（３２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を２時間還流させながら加熱し、放置して冷却し、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）に吸収させた。この溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（４００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にゆっくりと添加した。この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：５％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと同定された橙色の固体を得た（５００ｍｇ、７３％）。
【０２０８】
２４Ｂ：  ５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（６９０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。１ＭのＫＨＳＯ４を添加し、メタノールを真空下で除去して、この水性残留物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化して、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと同定された薄橙色の固体を得た（４００ｍｇ、７９％）。
【０２０９】
２４Ｃ：  ５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（４−アミノメチル−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、この混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに吸収させ、この溶液をブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：７％メタノール／クロロホルム）によって精製して、５−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボニルアミノメチル）−３−メチルベンゾイル）−１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［４，５−ｃ］ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピンと同定された薄黄色の固体を得た（２９ｍｇ、５８％）。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ２．４２（３Ｈ、ｂｒｓ）、２．４４−２．６０（７Ｈ、ｍ）、３．２０−３．４０（４Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６５（２Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８５−４．００（１Ｈ、ｍ）、４．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．８０−５．９５（１Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８０−７．３０（６Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２１１】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．２。
【０２１２】
（実施例２５）
４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
【０２１３】
【化５７】
2006517530.tif 000048
２５Ａ：  ３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンゾニトリル
塩化チオニル（０．８ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中の４−シアノ−２−メチル安息香酸（６３０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を２時間還流させながら加熱し、放置して冷却し、真空下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させ、次いで、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に吸収させた。得られた溶液をジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１−メチル−４，１０−ジヒドロピラゾロ［５，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（７０６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を１８時間還流させながら加熱し、冷却した。この混合物をジクロロメタンで希釈して、０．３ＭのＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）によって精製して、３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンゾニトリルと同定されたオフホワイトの固体を得た（１．０６ｇ、８７％）。
【０２１４】
２５Ｂ：  （４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン
塩化コバルト（ＩＩ）・六水和物（１．４５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中の３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンゾニトリル（１．０４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。０．３ＭのＫＨＳＯ４を添加し、この混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、クロロホルムで抽出した。このクロロホルム抽出物をブラインで洗浄して、真空下で濃縮し、凍結乾燥させて、（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノンと同定されたオフホワイトの固体を得た（４７５ｍｇ、４５％）。
【０２１５】
２５Ｃ：  ４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−イル）−メタノン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を１時間攪拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、この混合物を室温で１８時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＫＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：１００／１０／１  クロロホルム／メタノール／濃アンモニア）によって精製して、４−（２−シクロプロピル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸３−メチル−４−（３−メチル−４，１０−ジヒドロ−３Ｈ−２，３，４，９−テトラアザ−ベンゾ［ｆ］アズレン−９−カルボニル）−ベンジルアミドと同定された白色の固体を得た（５１ｍｇ、５６％）。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ：δ０．０１−０．０９（２Ｈ、ｍ）０．４２−０．４４（２Ｈ、ｍ）、０．６２−０．６６（１Ｈ、ｍ）、１．３４−１．４０（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）２．３１−２．４２（６Ｈ、ｍ）、３．３１−３．３５（４Ｈ、ｍ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．３９−４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（１Ｈ、ｍ）、５．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）６．５６−７．２６（８Ｈ、ｍ）。
【０２１７】
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．７。
【０２１８】
（実施例２６から１５０）
以下の化合物は、上に記載したものに類似した方法を用いて調製した。
【０２１９】
（実施例２６から３５）
【０２２０】
【表１】
2006517530.tif 000049
2006517530.tif 000050
【０２２１】
（実施例３６から５１）
【０２２２】
【表２】
2006517530.tif 000051
2006517530.tif 000052
【０２２３】
（実施例５２から１２６）
【０２２４】
【表３】
2006517530.tif 000053
2006517530.tif 000054
2006517530.tif 000055
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2006517530.tif 000059
2006517530.tif 000060
【０２２５】
（実施例１２７から１２９）
【０２２６】
【表４】
2006517530.tif 000061
【０２２７】
（実施例１３０から１３７）
【０２２８】
【表５】
2006517530.tif 000062
【０２２９】
（実施例１３８から１４１）
【０２３０】
【表６】
2006517530.tif 000063
【０２３１】
（実施例１４２から１４９）
【０２３２】
【表７】
2006517530.tif 000064
2006517530.tif 000065
【０２３３】
（実施例１５０）
【０２３４】
【表８】
2006517530.tif 000066
2006517530.tif 000067
【０２３５】
（実施例１５１）
インビトロ試験
化合物を評価分析して、無傷細胞に対するＡＶＰ刺激による細胞の結果を抑制するこれらの能力を判定した。この評価分析において、本発明の化合物は、３０μＭ未満の濃度で細胞活性化の有意な阻害をもたらす。好ましい化合物は、３００ｎＭの濃度で有意な阻害をもたらす。
【０２３６】
（実施例１５２）
経口投与のための錠剤
活性薬剤として実施例１５の化合物１００ｍｇを含有する錠剤を以下のものから調製した：
実施例１５の化合物                    ２００．０ｇ
トウモロコシデンプン                    ７１．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １８．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム    １３．０ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｇ
ラクトース                            １９５．０ｇ
合計                                ５００．０ｇ
材料を配合し、次いで、圧縮して、実施例１５の化合物１００ｍｇを各々が含む２５０ｍｇの錠剤２０００個を得た。
【０２３７】
上記は、本発明の化合物がバソプレッシンＶ１ａ受容体において拮抗薬として作用すること、従って、一次性月経困難、早産、高血圧、レイノー病、脳浮腫、動揺病、小細胞肺癌、うつ病、不安、低ナトリウム血症、肝硬変またはうっ血性心不全などの状態の治療に薬剤として有用性を見出すことができることを証明している。
【０２３８】
本発明の範囲を以下の特許請求の範囲においてさらに定義する。
【国際調査報告】
2006517530.tif 000082
2006517530.tif 000083