(57)【要約】本発明は、式Ｉで示される化合物および５−ＨＴ６受容体に関連するか、あるいは影響を受ける障害の治療のおけるその使用に関する。2006518385.tif 000085
2006518385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006518385.tif 000075
［式中：
Ａは、Ｃ、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７または各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基または、橋頭窒素を有し、さらにＮ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８〜１３員の二環系または三環系であり；
Ｒ３は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ｍおよびｐは、各々独立して、１、２または３の整数であり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、各々独立して、Ｈまたは各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｘから選択されるヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；
Ｒ１４は、置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１８は、Ｈまたは置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘは、０、１または２の整数であり；
【化２】
2006518385.tif 000076
は、単結合または二重結合である］
で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基である、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
６または７員のアザサイクリック環が、５または７位でインダゾールに結合している、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＮである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよい、フェニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１であり、Ｒ１が水素またはハロゲンである、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−（３−クロロベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−ピペラジン−１−イル−３−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（２−エチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニル−３−（フェニルスルホニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
７−ピペラジン−１−イル−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−ピペラジン−１−イル−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
７−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
もしくはその立体異性体；またはその医薬上許容される塩の１つである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
治療を必要とする患者の５−ＨＴ６受容体に関連するか、またはそれにより影響を受ける中枢神経系障害の治療方法であって、該患者に治療的に有効な量の請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物もしくはその立体異性体；またはその医薬上許容される塩を与えることを含む方法。
【請求項１１】
障害が、運動障害、不安障害または認知障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
障害が神経変性障害である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
障害が、注意力欠如障害；強迫障害；薬物の禁断症状、アルコールまたはニコチン中毒；統合失調症；鬱病；およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
障害が、卒中；頭部傷害；およびニューロパシー痛からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
医薬上許容される担体および請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物もしくはその立体異性体；またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、下記工程：
（ａ）式（ＶＩＩＡ）：
【化３】
2006518385.tif 000077
［式中、波線、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は１の記載と同意義である］
で示される化合物を、例えば、ＮａＮＯ２／酸でジアゾ化し、環化して、Ｒ３が水素である式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
（ｂ）式（ＩＡ）：
【化４】
2006518385.tif 000078
［式中、波線、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１の記載と同意義であり、Ｐは保護基またはＲ４であり、ここに、Ｒ４は、水素を除いて請求項１の記載と同意義である］
で示される保護化合物を、ＬＧが脱離基であり、Ｒ３が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である式Ｒ３−ＬＧで示されるアルキル化またはアリール化剤で、アルキル化またはアリール化し；要すれば、保護基を除去して、Ｒ３が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
（ｃ）式（ＩＢ）：
【化５】
2006518385.tif 000079
［式中、波線、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、ＬＧが、脱離基であり、Ｒ４が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である式Ｒ４−ＬＧで示されるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ４が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
（ｄ）式（ＸＩＩ）：
【化６】
2006518385.tif 000080
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１の記載と同意義であり、ＬＧ’は脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは活性化ヒドロキシル基、例えばトリフラートである］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化７】
2006518385.tif 000081
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と、触媒、例えばパラジウムまたはニッケル触媒の存在下で反応させて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
（ｅ）式（ＸＶＩ）：
【化８】
2006518385.tif 000082
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１の記載と同意義であり、Ｐは保護基または請求項１の記載と同意義であるＲ４であり、Ｐ’は保護基または請求項１の記載と同意義であるＲ３である］
で示される化合物を還元し、要すれば、保護基を除去して、対応するＡがＣＨである式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
（ｆ）式（ＸＶ）：
【化９】
2006518385.tif 000083
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１の記載と同意義であり、Ｐは保護基または請求項１の記載と同意義であるＲ４であり、Ｐ’は保護基または請求項１の記載と同意義であるＲ３である］
で示される化合物を酸性化し、要すれば、保護基を除去して、ＡがＣであり、
【化１０】
2006518385.tif 000084
が二重結合である、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
（ｇ）請求項１に記載の式（Ｉ）で示される塩基性化合物を、その酸付加塩に変換すること、またはその逆；
または
（ｈ）その混合物から式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体を分離すること；
のいずれか１つを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理機能および行動機能において臨界的な役割を果たす。これらの機能には、体中に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確な役割を有する。最近同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが５−ＨＴ６受容体であり、まず、１９９３年にラット組織からクローン化され（Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56）。該受容体はアデニル酸シクラーゼと積極的に結合するＧ−タンパク結合型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276）。該受容体はラットおよびヒトの両方の中枢神経系（ＣＮＳ）領域にてほとんど独占的に見られる。ｍＲＮＡを用いるラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイトゥハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を包含する５−ＨＴ突起の領域に主として局在することを示す（Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111）。
【０００２】
入手可能な科学研究由来の直接的な効果および示唆に基づいて、５−ＨＴ６リガンドにはヒトにおいて多くの可能性のある治療的用途がある。これらの研究は該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物研究を包含する。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの可能性のある治療的用途は、アルツハイマーなどのヒト疾患における認識および記憶を向上させることにある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳部における重要な構造において見出される受容体が高レベルであることは、これらの領域は記憶における極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認識における該受容体の役割を示唆する（Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドのコリン作動性伝達増幅能もまた、認識における使用の可能性を支持する（Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく、前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認識に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、５−ＨＴ６リガンドの認識における一の役割を強く示唆する（Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶１０および学習の動物研究によりあるプラス効果が見出された（Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680）。Further support for the role of a selective 5-HT6 ligand in cognition can be found in Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.;およびFone, K. C. F., Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367。
【０００４】
５−ＨＴ６リガンドの関連する可能性のある治療的用途は、子供および大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤともいう）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を亢進するようなので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常と関連付けられるので（Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
【０００５】
既知の治療的有用性を有するか、または既知の薬物に対する強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の治療における５−ＨＴ６リガンドの一の役割を示唆する。例えば、クロザピン（効果的な抗精神病臨床薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの抗鬱臨床薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有し、該部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.  Annual Reviews in PharmacologyおよびToxicology 2000, 40, 319-334）。
【０００６】
さらに、ラットにおける近年のインビボ実験は、５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用である可能性のあることを示す（Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P and Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612）。
【０００７】
要約すると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーター、すなわち、リガンドである化合物が、記憶、認識および学習の欠損に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、鬱病および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇などの運動または行動障害の治療；発作および頭部外傷などの神経変性に付随する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療的適用に有用でありうることを強く示唆する。
【０００８】
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明のもう１つ別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法および該障害の治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明の一の特徴は、提供される化合物をさらなる研究および５−ＨＴ６受容体の解明に使用できることである。
【０００９】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2006518385.tif 000003
［式中：
Ａは、Ｃ、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７または、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、あるいは、橋頭にＮ原子有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８−〜１３−員の二環または三環系であり；
Ｒ３は、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ｍおよびｐは、各々独立して、１、２または３の整数であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１２およびＲ１３またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｘから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい、５−〜７−員環を形成し；
Ｒ１４は、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１８は、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘは、０、１または２の整数であり；
【化２】
2006518385.tif 000004
は、単結合または二重結合である］
で示される化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明は、また、中枢神経系障害の治療に有用な方法および組成物を提供する。
【００１１】
発明の詳細な記載
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、最近になって分子クローニングによって同定された受容体の１つである。精神医学において使用される広範囲に及ぶ治療用化合物の結合能は、脳内のその興味のある分布と結びついて、該受容体との相互作用能を有するか、または該受容体に影響を及ぼすことのできる新規化合物にて有意に関心を示す刺激となる。精神医学、認識機能異常、運動機能および調節、記憶、感情などにおける５−ＨＴ６受容体の潜在的な役割を理解するために有意な努力がなされている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における助けとして、かつ、中枢神経系障害の治療において可能性のある治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が真剣に求められている（例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltdを参照のこと）。
【００１２】
意外にも、この度、式Ｉで示されるヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾールが、有意なサブタイプ選択性を伴う５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、該式Ｉのインダゾールは、５−ＨＴ６受容体が関連するか、または影響する中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療用の効果的な治療剤である。したがって、本発明は、式Ｉ：
【化３】
2006518385.tif 000005
［式中：
Ａは、Ｃ、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ９、ＯＣＯ２Ｒ１０、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯｘＲ１４、ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＲ１７または、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、あるいは、橋頭にＮ原子有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい８−〜１３−員の二環または三環系であり；
Ｒ３は、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ｍおよびｐは、各々独立して、１、２または３の整数であり；
ｎは、１または２の整数であり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１７は、各々独立して、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１２およびＲ１３またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮＲ１８またはＳＯｘから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい、５−〜７−員環を形成し；
Ｒ１４は、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１８は、Ｈまたは、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
ｘは、０、１または２の整数であり；
【化４】
2006518385.tif 000006
は、単結合または二重結合である］
で示される１−ヘテロサイクリル−３−スルホニルインダゾール化合物もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１３】
本明細書および請求項において用いられる場合、ハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、シクロヘテロアルキルなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、同じでも異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、１個の二重結合を含有していてもよい５〜７員のシクロアルキル環系を意味する。本明細書に示す用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例としては、ＸがＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載する任意の置換基である下記の環が挙げられる：
【化５】
2006518385.tif 000007
【００１４】
同様に、本明細書および請求項において用いられる場合、ヘテロアリールなる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同じであっても異なっていてもよい、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、５〜７員の芳香環系を意味する。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル等を含む。アリールなる用語は、カルボサイクリック芳香環系、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル等を意味する。本明細書において用いられる場合、ハロアルキルなる用語は、同じであっても異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を意味し、本明細書において用いられる場合、ハロアルコキシなる用語は、同じであっても異なっていてもよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を意味する。
【００１５】
橋頭がＮ原子であり、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい、８〜１３員の二環または三環系の例としては、本明細書に示す用語に含まれる、Ｗ２がＮＲ、ＯまたはＳであり；ＲがＨまたは以下に記載する任意の置換基である、下記環系が挙げられる：
【化６】
2006518385.tif 000008
【００１６】
本明細書および請求項において用いられる場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が、置換されていてもよいと記載される場合、存在していてもよい置換基は、その構造／活性、持続性、吸収特性、安定性または他の有益な特性に影響を与える、医薬化合物の開発またはかかる化合物の修飾に一般的に用いられる、１またはそれ以上の置換基である。かかる置換基の特定の例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアネート、シアネート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、フェニルおよび置換フェニル（置換基は本明細書に定義するものである）、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、インドリル、ヘテロサイクリル（例えば、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル）またはシクロアルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルまたは低級アルコキシ基である。典型的には、０〜３個の置換基が存在していてもよい。上記した置換基のいずれかがアルキル置換基を意味するか、または含有する場合、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含有する。
【００１７】
医薬上許容される塩は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される酸、例えばリン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等から形成される、いずれの酸付加塩であってもよい。
本発明の化合物は、エステル、カルバメートまたは本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボで本発明の活性基に容易に変換される、他の慣用的なプロドラッグを含む。同様に、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物または特定の記載は無いが、投与された場合に、インビボで式Ｉで示される化合物に変換される化合物での、上記した種々の症状の治療を包含する。また、化合物が生体系に導入された場合に生産される活性種として定義される本発明の化合物の代謝物も含む。
【００１８】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の立体異性体として存在することができる。この種々の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を含む。当業者には、１種の立体異性体が、他の立体異性体と比較して富む場合、または他の立体異性体から分離された場合、より活性でありうるか、または遊離な効果を示しうることは明らかだろう。加えて、当業者には、該立体異性体の分離方法、濃縮方法または選択的調整方法が知られている。したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を範囲内に含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、別個の立体異性体として、または光学活性形態または鏡像的に純粋な形態として存在しうる。
【００１９】
Ｒ３の例としては、水素、置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよい、フェニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、例えば、Ｒ３は、メチル、フェニルまたは３−クロロベンジルである。Ａの例としてはＮが挙げられる。Ｒ２の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、シアノフェニル、２、３または４−ハロフェニル、２−フェネチル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、アミノフェニルおよびチエニルが挙げられる。Ｒ４の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびフェネチルが挙げられる。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、ｎが１である式Ｉで示される化合物である。好ましい化合物の他の群は、Ｒ４がＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である、式Ｉで示される化合物である。本発明の好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基である、式Ｉで示される化合物である。また、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨである、式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００２１】
本発明のより好ましい化合物は、ＡがＮであり、Ｒ４がＨまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である、式Ｉで示される化合物である。より好ましい化合物の他の群は、ＡがＮであり；ｎが１であり、Ｒ２が置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはヘテロアリール基である、式Ｉで示される化合物である。さらにより好ましい本発明の化合物は、６−または７−員のアザサイクリック環が、５または７位でインダゾールに結合している、式Ｉで示される化合物である。
【００２２】
本発明の好ましい化合物は：
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−（３−クロロベンジル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−ピペラジン−１−イル−３−［（３−シアノフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−［（２−フェネチル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−ナフチルスルホニル）−７−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニル−３−（フェニルスルホニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
７−ピペラジン−１−イル−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−７−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−ピペラジン−１−イル−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
７−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
６−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
４−ピペラジン−１−イル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（５−クロロチエン−２−イル）スルホニル］−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−７−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−５−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
１−メチル−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−７−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール；
もしくはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２３】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって、下記工程：
（ａ）  式（ＶＩＩＡ）：
【化７】
2006518385.tif 000009
［式中、波線、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義である］
で示される化合物を、例えば、ＮａＮＯ２／酸でジアゾ化し、環化して、Ｒ３が水素である式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００２４】
（ｂ）  式（ＩＡ）：
【化８】
2006518385.tif 000010
［式中、波線、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義であり、Ｐは保護基またはＲ４であり、ここに、Ｒ４は、水素を除いて上記と同意義である］
で示される保護化合物を、ＬＧが脱離基であり、Ｒ３が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である式Ｒ３−ＬＧで示されるアルキル化またはアリール化剤で、アルキル化またはアリール化し；要すれば、保護基を除去して、Ｒ３が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００２５】
（ｃ）  式（ＩＢ）：
【化９】
2006518385.tif 000011
［式中、波線、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義である］
で示される化合物を、ＬＧが、各々置換されていてもよい脱離基であり、Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である式Ｒ４−ＬＧで示されるアルキル化剤でアルキル化して、Ｒ４が、各々置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基である対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００２６】
（ｄ）  式（ＸＩＩ）：
【化１０】
2006518385.tif 000012
［式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同意義であり、ＬＧ’は脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは活性化ヒドロキシル基、例えばトリフラートである］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１１】
2006518385.tif 000013
［式中、ｎ、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義である］
で示される化合物と、触媒、例えばパラジウムまたはニッケル触媒の存在下で反応させて、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００２７】
（ｅ）  式（ＸＶＩ）：
【化１２】
2006518385.tif 000014
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義であり、Ｐは保護基または上記と同意義であるＲ４であり、Ｐ’は保護基または上記と同意義であるＲ３である］
で示される化合物を還元し、要すれば、保護基を除去して、ＡがＣＨである対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００２８】
（ｆ）  式（ＸＶ）：
【化１３】
2006518385.tif 000015
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義であり、Ｐは保護基または上記と同意義であるＲ４であり、Ｐ’は保護基または上記と同意義であるＲ３である］
で示される化合物を酸性化し、要すれば、保護基を除去して、ＡがＣであり、
【化１４】
2006518385.tif 000016
が二重結合である、対応する式（Ｉ）で示される化合物を得ること；
または
【００２９】
（ｇ）上記した式（Ｉ）で示される塩基性化合物を、その酸付加塩に変換すること、またはその逆；
または
【００３０】
（ｈ）その混合物から式（Ｉ）で示される化合物の立体異性体を分離すること；
の１つを含む方法を提供する。
【００３１】
特に、本発明の化合物は、慣用的な合成方法、要すれば、標準的な分離法または単離法を用いて、慣用的に調製することができる。例えば、ＡがＮであり；Ｒ３がＨであり；
【化１５】
2006518385.tif 000017
が単結合である式Ｉで示される化合物（Ｉａ）は、式ＩＩで示されるハロニトロベンゼン化合物を、式ＩＩＩで示されるクロロメチルスルホンと、強塩基、例えばＫＯ−ｔ−ＢｕまたはＫＯＨの存在下で反応させることにより調製して、式ＩＶで示されるベンジルスルホニル化合物を得；該式ＩＶの化合物を、式Ｖで示されるピペラジンまたはホモピペラジンと、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で反応させて、式ＶＩで示される化合物を得；該式ＶＩの化合物を、還元剤、例えばＳｎ、ＦｅまたはＺｎと、酸の存在下で反応させて、式ＶＩＩで示される対応するアミンを得；該アミンを、ＮａＮＯ２と、酸の存在下で反応させて、式Ｉａで示される所望の化合物を得る。反応を、ＨａｌがＣｌまたはＦを意味する、流れ図Ｉで説明する。
【００３２】
【化１６】
2006518385.tif 000018
【００３３】
Ｒ３がＨ以外である、式Ｉａで示される化合物を、慣用的なアルキル化／脱保護法を用いて調製する。例えば、ＡがＮであり；Ｒ３がＨ以外であり；
【化１７】
2006518385.tif 000019
が単結合である式Ｉで示される化合物（Ｉｂ）は、式ＶＩＩＩで示される保護化合物を、式ＩＸで示されるアルキル化剤と、塩基および溶媒の存在下、任意に相間移動剤の存在下で反応させることにより調製して、式Ｘで示されるアルキル化化合物を得、該式Ｘの化合物を脱保護して、所望のＲ４がＨである式Ｉｂで示される化合物を得ることにより調製することができる。別法として、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリール基である化合物に関しては、式ＩＸで示される薬剤は、アリールまたはヘテロアリールボロン酸であってもよく、式ＶＩＩＩのインダゾールと、触媒、例えば、Ｃｕ（ＯＣＯＣＨ３）２の存在下でカップリングさせて、Ｒ３がアリールまたはヘテロアリール基である、式Ｘで示される対応する保護化合物を得ることができる。所望により、式Ｉｂの化合物は、式ＸＩで示されるアルキル化剤と、標準的なアルキル化条件下で反応させて、Ｒ４がＨ以外である式Ｉｂで示される化合物を得ることができる。要すれば、順番を、式ＶＩＩＩの化合物を脱保護し、Ｒ３およびＲ４がＨである式Ｉａで示される化合物（Ｉｃ）を得ることができ、式Ｉｃの化合物を式ＸＩのアルキル化剤と反応させて、式Ｉｄで示される化合物を得ることにより、逆にすることができる。所望により、式Ｉｄの化合物を、式ＩＸのアルキル化剤、例えば上記したものと反応させて、式Ｉｂで示される化合物を得ることができる。反応を、Ｐが保護基であり、ＬＧが脱離基、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、トシル、メシルである、流れ図ＩＩに示す。
【００３４】
【化１８】
2006518385.tif 000020
【００３５】
別法として、式Ｉｂで示される化合物は、式ＸＩＩで示されるインダゾール化合物から、該式ＸＩＩの化合物を、式Ｖで示される適当なピペラジンまたはホモピペラジン化合物と、触媒、例えばパラジウムまたはニッケル触媒の存在下でカップリングさせることにより直接調製することができる。反応を、ＬＧ’が、脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは活性化ヒドロキシル基、例えばＣＦ３ＳＯ３（トリフラート）である流れ図ＩＩＩで説明する。
【００３６】
【化１９】
2006518385.tif 000021
【００３７】
式ＶＩＩＩで示される化合物は、また、式ＸＩＩＩで示される保護３−ヨウドインダゾールを、式ＸＩＶで示されるスルフィン酸ナトリウムと、ヨウ化銅およびジエチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下で反応さえて、式ＶＩＩＩで示される所望の化合物を得ることにより、または式ＸＩＩＩの化合物を、式ＸＶで示されるチオールと、ヨウ化銅および塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で反応させて、式ＸＶＩで示されるチオエーテルを得、該式ＸＶＩの化合物を参加して、式ＶＩＩＩで示される化合物を得ることにより調製することができる。反応を、Ｐが保護基である流れ図ＩＶにおいて説明する。
【００３８】
【化２０】
2006518385.tif 000022
【００３９】
Ｒ１がＨである式ＸＩＩＩで示される化合物（ＸＩＩＩａ）は、式ＸＶＩＩで示されるジハロベンズアルデヒドを、Ｒ４が保護基である式Ｖで示されるピペラジンまたはホモピペラジン化合物（Ｖａ）と反応させて、式ＸＶＩＩＩで示されるオルトハロベンズアルデヒド化合物を得、式ＸＶＩＩＩの化合物を、ヒドラジン水和物と反応させて、式ＸＩＸで示されるインダゾールを得、式ＸＩＸのインダゾールをヨウ素と、塩基、例えばＫＯＨの存在下で反応させて、所望の式ＸＩＩＩａの化合物をえることにより調製することができる。反応を、Ｐが保護基であり、ＨａｌがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくは、Ｆである流れ図Ｖにおいて説明する。
【００４０】
【化２１】
2006518385.tif 000023
【００４１】
ｎが１であり、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨである式ＸＩＩＩで示される化合物（ＸＩＩＩｂ）は、式ＸＸで示されるインダゾールアミンを、ジ（２−クロロエチル）アミン塩酸塩と反応させて、式ＸＸＩで示される対応するピペラジニルインダゾールを得、該式ＸＸＩの化合物を保護し、保護した式ＸＸＩの化合物をヨウ素と、塩基、例えばＫＯＨの存在下で反応させて、式ＸＩＩＩｂで示される所望の化合物を得ることにより調製することができる。反応を、Ｐが保護基である流れ図ＶＩにおいて説明する。
【００４２】
【化２２】
2006518385.tif 000024
【００４３】
ＸＩＩＩａおよびＸＩＩＩｂで示される化合物は、流れ図ＩＩおよびＩＩＩに示される式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃで示される化合物に変換することができる。
ＡがＣＲ８である本発明の対応する化合物は、例えば、式ＸＸＩＩで示される保護ブロモインダゾールをリチウム化し、リチウム化化合物をその系で、式ＸＸＩＩＩで示されるＮ−保護アザサイクリックケトンと反応させて、式ＸＸＩＶで示される保護ヒドロキシ化合物を得、ついで、該ヒドロキシ化合物を脱水して、式ＸＸＶで示される化合物を得ることにより得ることができる。該式ＸＸＶの化合物を触媒水素化し、続いて脱保護して、ＡがＣＲ８であり；Ｒ３およびＲ４がＨであり；
【化２３】
2006518385.tif 000025
が単結合である式Ｉで示される所望の化合物（Ｉｄ）を得ることができる。反応順序を、ＰおよびＰ’が、各々独立して、保護基である流れ図ＶＩＩに示す。
【００４４】
【化２４】
2006518385.tif 000026
【００４５】
上記した流れ図ＩＩに示される方法を用いて、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＩｄで示される化合物は、ＡがＣＲ８であり、Ｒ３またはＲ４がＨ以外である式Ｉで示される化合物に容易に変換することができる。
別法として、ＡがＣまたはＣＲ８であり、Ｒ３がＨである式Ｉで示される化合物（Ｉｅ）は、式ＩＩＩで示されるクロロメチルスルホニル化合物を、式ＸＸＶＩで示されるニトロベンゼン誘導体と、強塩基、例えばＫＯ−ｔ−ＢｕまたはＫＯＨの存在下で反応させて、式ＸＸＶＩＩで示される化合物を得；該式ＸＶＩＩの化合物を、還元剤、例えばＳｎ、ＦｅまたはＺｎで、酸の存在下で還元して、式ＸＸＶＩＩＩで示される対応するアミンを得；該アミンをＮａＮＯ２と、酸の存在下で反応させて、式Ｉｅで示される所望のインダゾール化合物を得ることにより調製することができる。反応を流れ図ＶＩＩＩに示す。
【００４６】
【化２５】
2006518385.tif 000027
【００４７】
式Ｉｅで示される化合物は、該式Ｉｅの化合物を流れ図ＩＩに上記したようにアルキル化と反応させることにより、ＡがＣまたはＣＲ８であり、Ｒ３がＨ以外である式Ｉで示される対応する化合物に変換することができる。
【００４８】
上記した反応において用いられる適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは、標準的な合成法において、塩基性窒素を保護ために知られているいずれもの慣用的な基を含む。
【００４９】
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、感情、性格、行動、精神医学、認識、神経変性などの障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、鬱病、強迫障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または発作）、摂食障害（例えば、食欲不振または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物またはニコチン濫用からの離脱に付随する障害など、または過敏性腸症候群などの特定の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者において５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または治療の必要な患者へ治療剤を有効に投与できることが知られているいずれかの一般的な方法で提供されうる。
【００５０】
本発明に包含される化合物または物質を与えることに関して本明細書で用いられる「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で同量の化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することを示す。
【００５１】
特定のＣＮＳ障害の治療において投与される治療的に有効な量は、治療する特定の症状、患者の大きさ、年齢および反応パターン、障害の重度、かかりつけの医者の判断により変化しうる。一般的には、１日の経口投与の有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇである。
【００５２】
実務において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を固体または液体形態で、ニートまたは１種またはそれ以上の慣用的な医薬担体または賦形剤と組み合わせて投与することにより与えられる。
【００５３】
したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の上記した式Ｉで示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明の組成物において用いられる適当な固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、溶解剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧搾補助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤またはカプセル化物質としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を含む。粉末において、担体は、微粉化された式Ｉで示される化合物と混合する、微粉化された固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧搾特性を有する担体を適当な割合で混合し、望ましい形態および大きさに圧搾する。該粉末および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含有する。本発明の組成物において用いるのに適当な固体担体は、リン酸化カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含む。
【００５５】
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適した医薬上許容される液体担体は、本発明の組成物に含まれていてもよい。式Ｉで示される化合物は、医薬上許容される液体担体、例えば水、有機溶媒または医薬上許容される油または油脂あるいはその混合物中に溶解または懸濁化することができる。該液体組成物は、他の適当な医薬添加剤、例えば、溶解剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味料、フレーバー、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定化剤、浸透圧調整剤を含有していてもよい。経口および非経口投与に適した液体担体の例としては、水（特に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）もしくはその誘導体、または油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与に関して、担体は、油性エステル、例えばオレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
【００５６】
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。適当な溶液は、または、静脈内投与することができる。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のいずれであってもよい。
【００５７】
本発明をより明確に理解し、より明確に説明するために、特定の実施例を下記する。以下の実施例は、単に説明するものであって、いかなる点においても範囲を限定するものではない。
【００５８】
特記しない限り、すべての割合は重量による割合である。ＮＭＲなる用語は、プロトン核磁気共鳴を意味する。ＴＨＦ、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなる用語は、それぞれ、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドを示す。化学式において、Ｐｈはフェニル基を示す。
【００５９】
実施例１
１−ベンジル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの調製
【化２６】
2006518385.tif 000028
エタノール中の１−ベンジルピペラジン（８．８１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロニトロベンゼン（５．３１ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下還流温度で１８時間加熱し、冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得る。固体を、２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンでトリチュレートして、濾過する。濾過ケークを空気乾燥して、標題化合物を橙色結晶として得（８．４５ｇ（５７％収率）、ｍｐ２１８−２１９℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により特徴付ける。
【００６０】
実施例２
１−ベンジル−４−｛４−ニトロ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝ピペラジンの調製
【化２７】
2006518385.tif 000029
乾燥ＴＨＦ中の１−ベンジル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびクロロメチルフェニルスルホン（３．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、−６０℃で、ＴＨＦ中の１．０ＭのＫＯ−ｔ−Ｂｕ（４４．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃に１時間にわたって加温し、酢酸でクエンチし、連続して、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびエーテルで処理する。相を分離し、水相をエーテルで抽出する。合したエーテルを水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として１：１および１：０の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物を黄色固体として得（７．５２ｇ（８３％収率）、ｍｐ１４５−１４６℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により特徴付ける。
【００６１】
実施例３
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリンの調製
【化２８】
2006518385.tif 000030
メタノールおよび濃塩酸中の１−ベンジル−４−｛４−ニトロ−３−［（フェニルスルホニル）メチル］フェニル｝ピペラジン（６．７７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および粒状のスズ（７．４８ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で４時間加熱し、大気圧で１８時間撹拌し、注意深く飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、エーテルで処理し、０．５時間撹拌した。相を分離し、水相を連続してエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物および有機相を合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、セライト（登録商標）により濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物を淡黄色固体として得（６．１１ｇ（９７％収率）、ｍｐ１４１−１４３℃）ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により特徴付ける。
【００６２】
実施例４
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化２９】
2006518385.tif 000031
４．０Ｍの塩酸中の４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−［（フェニルスルホニル）メチル］−アニリン（０．３７１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、氷浴で冷却し、水中ＮａＮＯ２（９１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、４０分間撹拌し、２．５ＭのＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨ約１４とし、濾過する。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、クロマトグラフィー（溶出液としてシリカゲル、酢酸エチル）に付して、標題生成物の遊離インダゾールを黄色固体として得る（２７６ｍｇ、６４％）。固体をエタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２の混合物中に溶解し、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得る。残渣を酢酸エチルでトリチュレートして、標題生成物を灰白色固体として得（２７８ｍｇ（５７％収率）ｍｐ１７７−１８０℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００６３】
実施例５
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化３０】
2006518385.tif 000032
上記した実施例２〜４の記載と実質的に同様の方法を用いて、クロロメチル−（３−フルオロフェニル）スルホンを用いて、標題化合物を灰白色固体として得（ｍｐ１５７−１６０℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００６４】
実施例６
１−ベンジル−４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンの調製
【化３１】
2006518385.tif 000033
ＤＭＦ中の１−ベンジルピペラジン（３．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メトキシ−ニトロベンゼン（３．７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素雰囲気下８５℃〜１００℃で２３時間加熱し、室温に冷却し、２Ｍの塩酸で処理し、水で希釈し、エーテルで抽出する。合した抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、抽出液として３０：７０の酢酸エチル：ヘキサンおよび５０：５０の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題化合物を、黄色−橙色油として得（２．６４ｇ（５７％収率））、ＮＭＲ分析により同定する。
【００６５】
実施例７
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化３２】
2006518385.tif 000034
上記した実施例２〜４の記載と実質的に同様の方法を用い、１−ベンジル−４−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを出発物質として用いて、標題化合物を淡黄色固体として得（７０ｍｇ、ｍｐ１８５−１８７℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００６６】
実施例８
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−１−フェニル−３−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化３３】
2006518385.tif 000035
塩化メチレン中の５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（４４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４／モレキュラーシーブ（１．０ｇ）の混合物を、室温にて４８時間撹拌し、濾過する。濾過ケークをＴＨＦで洗浄する。濾液を合し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液として６０：４０および８０：２０の酢酸エチル：ヘキサン）に付して、標題生成物の遊離アミンを白色固体として得る（１３０ｍｇ（２５％収率））。遊離アミンをエタノール中に溶解し、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得る。この固体を酢酸エチルでトリチュレートして、標題生成物を白色固体として得（ｍｐ：２１０−２１２℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００６７】
実施例９
６−メトキシ−１−フェニル３−（フェニルスルホニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化３４】
2006518385.tif 000036
１，２−ジクロロエタン中の５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−メトキシ−１−フェニル−３−（フェニル−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１９０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）および１−クロロエチルクロロホルメート（２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、還流温度で４時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮して乾燥させる。得られた残渣をエタノールに溶解し、還流温度で１６時間加熱し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得る（１３０ｍｇ、（８２％収率））。この化合物を、エタノール／エーテルから再結晶して精製して、白色固体を得（ｍｐ１６７−１７０℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００６８】
実施例１０
６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化３５】
2006518385.tif 000037
上記した実施例８および９の記載と実質的に同様の方法を用い、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、標題生成物をを白色固体として得（ｍｐ１７５−１７７℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００６９】
実施例１１
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化３６】
2006518385.tif 000038
ＴＨＦ中の５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（４３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にてＮａＨ（８０ｍｇ、鉱油中６０％、２．００ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、ヨウ化メチル（１４２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液として９０：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して、標題化合物を白色固体として得（１９０ｍｇ（４３％収率）、ｍｐ１９５−１９７℃）、質量スペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００７０】
実施例１２
５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−エチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩の調製
【化３７】
2006518385.tif 000039
ＤＭＦ中の５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温にて撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液として８０：２０、ついで、９０：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して、標題生成物の遊離アミンを白色固体として得る（２３０ｍｇ）。この固体の一部（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール中に溶解し、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得（ｍｐ＞２５０℃）、質量スペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００７１】
実施例１３−９３
３−アリールスルホニル−５−ピペラジニルインダゾール誘導体の調製
【化３８】
2006518385.tif 000040
上記した実施例２−１２の記載と実質的に同様の方法を用い、基質として適当な４−ニトロフェニルピペラジンを、および反応物質として適当なクロロメチルアリールスルホンを用いて、表１に示す化合物を得、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００７２】
【表１−１】
2006518385.tif 000041
【００７３】
【表１−２】
2006518385.tif 000042
【００７４】
【表１−３】
2006518385.tif 000043
【００７５】
【表１−４】
2006518385.tif 000044
【００７６】
実施例９４
１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンの調製
【化３９】
2006518385.tif 000045
ＤＭＦ中の４−クロロ−２−フルオロ−ニトロベンゼン（２８．５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２８．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相および抽出物を合し、連続して水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧下で乾燥する。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液としてＥｔＯＡｃ中の１０％メタノール）標題生成物を得る。
【００７７】
実施例９５
１−｛５−クロロ−２−ニトロ−３−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル｝−４−メチルピペラジンの調製
【化４０】
2006518385.tif 000046
ＴＨＦ中の１−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（１．０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルスルホニルクロライド（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、−７８℃で、ＴＨＦ中の２．２ｍＬの１ＭのＫＯｔ−Ｂｕ（２．２ｍｍｏｌ）溶液で処理し、２時間にわたって室温に加温し、酢酸でクエンチし、減圧下で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａ２ＣＯ３水溶液間で分配する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を抽出物と合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、減圧下で乾燥し、標題生成物を得る。
【００７８】
実施例９６
４−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの調製
【化４１】
2006518385.tif 000047
メタノール中の４−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｓｎホイル（５９３．３ｍｇ）、ついで、５．８ｍＬの１２ＭのＨＣｌで処理し、６０℃で４時間加熱し（反応が薄層クロマトグラフィーにより完了したことが確認されるまで）、０℃に冷却し、固体ＮａＯＨで処理して、ｐＨ＞１０とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物を合し、水で洗浄し、濃縮して、減圧下で乾燥して、標題化合物を得る。
【００７９】
実施例９７ ５−クロロ−３［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４２】
2006518385.tif 000048
水中のＮａＮＯ２（２．０ｍｇ）の溶液を、０℃で、１ＭのＨＣｌ中の４−クロロ−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］メチル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１０２．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下し、２時間にわたって室温に加温し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理して、ｐＨ＞１０とし、濾過する。濾過ケークを水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得、質量スペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００８０】
実施例９８−１０１
３（アリールスルホニル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール誘導体の調製
【化４３】
2006518385.tif 000049
上記した実施例９５−９７の記載と実質的に同様の方法を用い、適当なアリールスルホニルクロライドを用いて、表ＩＩに示す化合物を得、質量スペクトルおよびＮＭＲ分析により同定する。
【００８１】
【表２】
2006518385.tif 000050
【００８２】
実施例１０２
１−フルオロ−３−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアルデヒドの調製
【化４４】
2006518385.tif 000051
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２，６−ジフルオロベンズアルデヒド５（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）６（１４．４ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．７ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間撹拌し、常温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。抽出物を合し、連続して水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗油を得る。この油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５：８５の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色固体として得（１５．５ｇ（７１％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８３】
実施例１０３
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４５】
2006518385.tif 000052
メチルスルホキシド中の７（２０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（３０ｍＬ）の溶液を、９５℃で９６時間撹拌し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびエーテル間で分配する。相を分離し、水相をエーテルで抽出する。抽出物を有機相と合し、連続して水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得る。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０〜３０：７０の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題化合物を淡黄色固体として得（１２．３ｇ（５７％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８４】
実施例１０４
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ヨウド−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４６】
2006518385.tif 000053
Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド中の４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（５．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、粉末水酸化カリウム（１．８５ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（４．６１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１５％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチする。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。抽出物および有機相を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体を得る。この固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：９０〜１５：８５〜２０：８０の酢酸エチル／ヘキサン）に付して、標題生成物を黄色固体として得（２．４０ｇ（３５％収率））、ＨＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８５】
実施例１０５
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４７】
2006518385.tif 000054
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ヨウド−１Ｈ−インダゾール（０．１１０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．０６８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、テフロンで被覆したセプタムを備えたスクリューキャップ試験管に加える。管を真空にし、アルゴンで満たす。この方法を２回繰り返し、ついで、管を１２５℃に４時間加熱する。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水間で分配し、珪藻土のパッドで濾過する。濾液を分離する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：６０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を淡黄色泡沫体として得（０．０２２ｇ（１８％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８６】
実施例１０６
３−（フェニルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化４８】
2006518385.tif 000055
メタノール中の４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．０２２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル（０．４ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌの溶液で処理し、還流温度で１時間加熱し、室温に冷却し、蒸発させて乾燥する。残渣をメタノールに再溶解し、濃縮する。この操作を三回以上繰り返し、標題生成物を白色固体として得（０．００９ｇ（４０％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８７】
実施例１０７
４−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルチオ）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化４９】
2006518385.tif 000056
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ヨウド−１Ｈ−インダゾール（０．０６８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４４ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の混合物を、テフロンで被覆したセプタムを備えたスクリューキャップ試験管に加える。管を真空にし、アルゴンで満たし、この方法を２回以上繰り返す。反応混合物を、連続して、２−プロパノール（１．５ｍＬ）、エチレングリコール（１９μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）および１−ナフタレンチオール（０．０５１ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）で処理し、１３０〜１４０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：６０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得（０．０３３ｇ（４５％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８８】
実施例１０８
４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化５０】
2006518385.tif 000057
氷酢酸中の４−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルチオ）−１Ｈ−インダゾール（０．０３０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、３５％の過酸化水素水（０．１２７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌し、１０％のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮する。得られた固体を、直接メタノール（１０ｍＬ）中の１０％の炭素担持パラジウム（３ｍｇ）に加え、混合物をＰａｒｒ水素化装置で、４０ｐｓｉの水素雰囲気下２時間振盪させ、珪藻土で濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標題化合物を、無色の油として得（０．０１１ｇ（３５％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００８９】
実施例１０９
３−（１−ナフチルスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化５１】
2006518385.tif 000058
上記した実施例１０６の記載と実質的に同様の方法を用い、基質として４−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、標題生成物を淡黄色固体として得（（７４％収率）、ｍｐ２２０℃で分解）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９０】
実施例１１０−１１４
３−（アリールスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩誘導体の調製
【化５２】
2006518385.tif 000059
上記した実施例１０２〜１０９の記載と実質的に同様の方法を用い、適当なアリールチオールまたはアリールスルフィナートを用いて、表ＩＩＩに示す化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９１】
【表３】
2006518385.tif 000060
【００９２】
実施例１１５
６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールの調製
【化５３】
2006518385.tif 000061
ｎ−ブタノール中の６−アミノインダゾール（１３．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（２８．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で７２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮する。１，４−ジオキサン中の得られた粗物質の撹拌溶液を、０℃で、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３４．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、大気圧で２４時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗油を得る。この油を酢酸エチルおよび水間で分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。さらにこの得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：６０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得（１１．５ｇ（３８％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９３】
実施例１１６
６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ヨウド−１Ｈ−インダゾールの調製
【化５４】
2006518385.tif 000062
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（７．２０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で、粉末水酸化カリウム（５．４０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）、ついで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨウ素（１０．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下することにより処理し、大気圧で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１０％のメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチする。相を分離する。水相を酢酸エチルで抽出する。抽出物を有機相と合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０：７０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物黄色固体として得（１１．５ｇ（３８％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９４】
実施例１１７
６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−（フェニルスルホノイル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化５５】
2006518385.tif 000063
上記した実施例１０５の記載と実質的に類似の方法を用い、６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−ヨウド−１Ｈ−インダゾールおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウムを用いて、標題化合物を無色の泡沫体として得（８０％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９５】
実施例１１８
３−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化５６】
2006518385.tif 000064
上記した実施例１０６の記載と実質的に類似の方法を用い、基質として６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、標題化合物を灰白色固体として得（８１％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９６】
実施例１１９−１２４
３−（アリールスルフノイル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩化合物の調製
【化５７】
2006518385.tif 000065
上記した実施例１１７および１１８の記載と実質的に同様の方法を用い、適当なアリールスルフィナートを用いて、表ＩＶに示す化合物を得、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９７】
【表４】
2006518385.tif 000066
【００９８】
実施例１２５
６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルチオ）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化５８】
2006518385.tif 000067
上記した実施例１０７の記載と実質的に同様の方法を用い、基質として６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−ヨウド−１Ｈ−インダゾールを用いて、標題化合物を無色の油として得（７８％収率）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【００９９】
実施例１２６
６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【化５９】
2006518385.tif 000068
塩化メチレン中の６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルチオ）−１Ｈ−インダゾール（０．２４０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、メタクロロペルオキシ安息香酸純度、０．３５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．２１９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、大気圧で１６時間撹拌し、酢酸エチルおよび水間で分配する。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出する。抽出物および有機相を合し、連続して、１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗油を得る。この油を、メタノール中の１０％の炭素担持パラジウム４０ｍｇ）、Ｐａｒｒ水素化を、得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：５０の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得（０．１０６ｇ（４１％収率））、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【０１００】
実施例１２７
３−（１−ナフチルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
【化６０】
2006518385.tif 000069
上記した実施例１０６の記載と実質的に同様の方法を用い、基質として６−［４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール、標題生成物をを白色固体として得（（９８％収率）、ｍｐ２０５−２１０℃）、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
【０１０１】
実施例１２８
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを下記の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００ｘｇ）で１０．０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半容量の新鮮な生理学的リン酸緩衝化セイライン溶液中に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。ついで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０．０分間遠心分離に付し、沈殿を集める。得られるペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファー中に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終的なペレットを少量のトリスＨＣｌバッファー中に懸濁し、１０−２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  １９３：２６５（１９５１）に記載の方法にしたがって、ウシ血清アルブミンをタンパク測定における標体として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存する。
【０１０２】
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：８０．０μｌのインキュベーションバッファー（１０．０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、ＡｍｅｒｓｈａｍＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ製、３．０ｎＭ）。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定する場合、２．９ｎＭである。該反応は１００．０μｌ組織懸濁の最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０．０μＭメチオテピン（methiothepin）の存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
【０１０３】
該反応は、暗所中、室温で１２０分間進行させ、その時点で、ＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合したリガンド−受容体の複合体を９６ウェル・ユニフィルター（ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、４０．０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（登録商標）−２０シンチラントを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）において計数する。
【０１０４】
５−ＨＴ６受容体に対する特異的結合は１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を減じた全結合放射活性として定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％に対する試験化合物の対数濃度としてプロットする。データポイントをコンピューター援用プログラム（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方を得た。
【０１０５】
試験化合物による置換量は、パーセント（％）阻害で与えられ、下記式：
【数１】
2006518385.tif 000070
［式中、Ｂ０は、試験薬剤の存在下でのＣＰＭ結合量であり、ＮＳＢは、飽和濃度のディスプレーサーの存在下でのＣＰＭ結合であり、ＴＢは、試験化合物のゼロ（０）濃度でのＣＰＭ結合の総量である］
から導かれる。
【０１０６】
別法として、データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、Ｋｉ値を下記の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
に基づいて決定する。
【０１０７】
このアッセイを用いて、％阻害およびＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体に結合することが明らかな既知の代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表Ｖに示す。
【表５−１】
2006518385.tif 000071
【０１０８】
【表５−２】
2006518385.tif 000072
【０１０９】
【表５−３】
2006518385.tif 000073
【０１１０】
【表６】
2006518385.tif 000074
【国際調査報告】
2006518385.tif 000086
2006518385.tif 000087
2006518385.tif 000088