(57)【要約】ビアリール置換ピラゾール化合物は疼痛および他の状態の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断剤である。医薬組成物は有効量の本発明の化合物を単独で、または１種類またはそれ以上の治療上活性の化合物、および医薬適合性の坦体との組み合わせで含有する。急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛を含む状態の治療方法は、有効量の本発明の化合物を単独で、または１種類またはそれ以上の治療上活性の化合物との組み合わせで投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）によって表される化合物：
【化１】
2006522130.tif 000089
（式中、
ＨＥＴは下記複素環のうちの１つであり：
【化２】
2006522130.tif 000090
Ｒ１は
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリール、もしくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イゾキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１―１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アリール炭素のうちの１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、又は−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ（Ｒｂ）；
（ｈ）−ＳＨ、又は−ＳＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｉ）ＮＯ２；
（ｊ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ又は−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｌ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニリル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはフェニル（これらのいずれもが、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、およびｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換される）；
（ｎ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａ、又は−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｏ）
【化３】
2006522130.tif 000091
（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルもしくは４−置換ピペラジン−１−イル（これらのいずれもが、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ  ｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換される）
であり；
Ｒａは
（ａ）Ｈ；
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される、Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；または
（ｄ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素のうちの１個またはそれ以上が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）
であり；
Ｒｂは
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、又はＣＯＮＨ２のうちの１またはそれ以上で場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
であり；
Ｒ２は：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールもしくは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素のうちの１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）
であり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールもしくは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素のうちの１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール；
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、又はＣＯＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニルもしくは−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はフェニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリール、もしくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４）アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；または
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、又はアリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃと入れ替わってもよい）
であり；並びに
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルもしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリール、もしくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃと入れ替わってもよい）
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨ又はアリール、（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃと入れ替わってもよい）
であり；
または、Ｒ６およびＲ７が隣接炭素原子上に存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する環と共に、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択される二環式芳香族環を形成することができ、これらのいずれの芳香族環も、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−４の独立の置換基で場合により置換され、ここで、炭素の１個またはそれ以上が−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）
またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項２】
式（Ｉ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
請求項２による化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
請求項４に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項７】
ＨＥＴが
【化４】
2006522130.tif 000092
である、請求項６に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項８】
ＨＥＴが
【化５】
2006522130.tif 000093
である、請求項６に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項９】
ＨＥＴが
【化６】
2006522130.tif 000094
である、請求項６に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１０】
ＨＥＴが
【化７】
2006522130.tif 000095
である、請求項６に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１１】
ＨＥＴが
【化８】
2006522130.tif 000096
である、請求項６に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１２】
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
請求項６に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１３】
式（ＩＶ）によって表される請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１４】
ＨＥＴが
【化９】
2006522130.tif 000097
である、請求項１３に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１５】
ＨＥＴが
【化１０】
2006522130.tif 000098
である、請求項１３に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１６】
ＨＥＴが
【化１１】
2006522130.tif 000099
である、請求項１３に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１７】
ＨＥＴが
【化１２】
2006522130.tif 000100
である、請求項１３に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１８】
ＨＥＴが
【化１３】
2006522130.tif 000101
である、請求項１３に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項１９】
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
請求項１３に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩。
【請求項２０】
以下によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表１】
2006522130.tif 000102
【請求項２１】
以下によって表される請求項１に記載の化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表２】
2006522130.tif 000103
2006522130.tif 000104
2006522130.tif 000105
2006522130.tif 000106
【請求項２２】
以下によって表される請求項１の化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表３】
2006522130.tif 000107
2006522130.tif 000108
【請求項２３】
以下によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表４】
2006522130.tif 000109
【請求項２４】
以下によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表５】
2006522130.tif 000110
【請求項２５】
以下によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表６】
2006522130.tif 000111
【請求項２６】
以下によって表される請求項１の化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表７】
2006522130.tif 000112
【請求項２７】
以下によって表される化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表８】
2006522130.tif 000113
2006522130.tif 000114
【請求項２８】
以下によって表される請求項１の化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表９】
2006522130.tif 000115
2006522130.tif 000116
2006522130.tif 000117
【請求項２９】
以下によって表される請求項１の化合物またはこれらの医薬適合性の塩。
【表１０】
2006522130.tif 000118
2006522130.tif 000119
【請求項３０】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩、および医薬適合性の坦体を含有する医薬組成物。
【請求項３１】
ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症剤、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤、ｘｉｖ）三環式抗うつ剤、ｘｖ）ノルエピネフリン修飾因子、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、並びにｘｖｉｉｉ）ニューロンチンからなる群より選択される第２の治療薬をさらに含有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
疼痛の治療または予防方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３３】
慢性、内臓、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３４】
外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌および化学療法から生じるか、またはこれらに関連する疼痛の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３５】
慢性下背部疼痛の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３６】
幻肢痛の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３７】
ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘導神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合局所痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３８】
局所麻酔剤の投与方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項３９】
過敏性腸症候群およびクローン病の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項４０】
てんかん並びに部分的および全身性強直性痙攣の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項４１】
脳卒中または神経外傷によって生じる虚血状態下での神経保護のための方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項４２】
多発性硬化症の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項４３】
双極性障害の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【請求項４４】
頻脈性不整脈の治療方法であって、これらを必要とする患者に治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一連のビアリール置換ピラゾール化合物を指向する。特に、本発明は慢性および神経障害性疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換ピラゾールを指向する。本発明の化合物は、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、てんかん、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安および糖尿病性神経障害を含む他の状態の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性イオンチャンネルは電気興奮性細胞に活動ポテンシャルを生成および伝播させ、したがって、神経および筋肉機能に重要なものである。ナトリウムチャンネルは、活動ポテンシャルの立ち上がり期を構成し、次に電位依存性カルシウムおよびカリウムチャンネルを活性化する、急速脱分極を介在することによって特別な役割を果たす。電位依存性ナトリウムチャンネルは多重遺伝子ファミリーを代表する。現在までに９種類のナトリウムチャンネル・サブタイプがクローン化され、機能的に発現されている［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆  Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５，５０６−５２０  （２０００）］。これらは筋肉および神経組織を通して差別的に発現し、異なる生物物理学的特性を示す。すべての電位依存性ナトリウムチャンネルは他のイオンを上回るナトリウムに対する高度の選択性およびこれらの電位依存的開口性を特徴とする。［Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １，５−１３  （１９９１）］。陰性または過分極膜ポテンシャルで、ナトリウムチャンネルは閉鎖する。膜脱分極に続いて、ナトリウムチャンネルは迅速に開口し、次いで不活性化する。ナトリウムチャンネルは開口状態でのみ電流を伝導し、ひとたび不活性化すると、これらが再開口可能となる前に、膜過分極に好ましい休止状態に戻らなければならない。異なるナトリウムチャンネル・サブタイプは、これを越えてこれらが活性化および不活性化する電位範囲に加えて、これらの活性化および不活性化速度論が変化する。
【０００３】
ナトリウムチャンネルは、神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬および局所麻酔薬を含む薬理学的作用物質の多様な陣列の標的である。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆  Ｒｏｍａｎｅｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５，５０６−５２０  （２０００）］。ナトリウムチャンネル二次構造の幾つかの領域はこれらの遮断薬との相互作用に関与し、大部分は高度に保存される。実際、現在までに公知のナトリウムチャンネル遮断薬のほとんどは同様の効力ですべてのチャンネルサブタイプと相互作用する。にもかかわらず、てんかん（例えば、ラモトリジン、フェニトインおよびカルバマゼピン）および特定の心不整脈（例えば、リグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）の治療に対する治療上の選択性および十分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャンネル遮断薬を製造することが可能である。
【０００４】
神経における電位依存性Ｎａ＋チャンネルが神経障害性疼痛において重要な役割を果たすことは公知である。末梢神経系の損傷は、しばしば、初期の損傷解消の後に長期間持続する神経障害性疼痛を生じる。神経障害性疼痛の例には、これらに限定されるものではないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性下背部疼痛、幻肢痛、癌および化学療法から生じる疼痛、慢性骨盤痛、複合局所痛症候群（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）並びに関連神経痛が含まれる。ヒト患者に加えて神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンに対する損傷が神経腫の形成および自発的な活動の他に正常非侵害性刺激に対する応答における活動の誘起につながり得ることが示されている。［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１．１２（２）：  ｐ．４４７−４５９］。正常沈黙感覚ニューロンの局所的活動は神経障害性疼痛の生成および維持に貢献するものと考えられる。神経障害性疼痛は、一般に、損傷神経におけるナトリウムチャンネル活動の増加に関連するものと仮定される。［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄ  Ｊ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：  ｐ．２７−３１］。
【０００５】
実際、末梢神経傷害のラットモデルにおいて、損傷神経における局所的活動は疼痛の挙動的徴候に対応する。これらのモデルにおいて、ナトリウムチャンネル遮断薬および局所麻酔薬リドカインの静脈内適用は、一般的な挙動および運動機能に影響を及ぼさない濃度で、局所的活動を抑制し、触覚性異痛を逆転させることができる。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：  ｐ．７−１７］。これらの有効濃度はヒトにおいて臨床的に有効であることが示されている濃度に類似していた。［Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｗ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｌｉｅｖｅｄ  ｂｙ  ｄｒｕｇｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ：  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：  ｐ．９４９−９５１］。偽薬制御研究において、リドカインの連続注入は末梢神経傷害の患者において疼痛評点の減少を生じ、および、別の研究においては、静脈内リドカインがヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する疼痛強度を低下させた。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄ  Ｌ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：  ｐ．７−１７．Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，４４（２）：  ｐ．１１５−１３７］。皮膚パッチの形態で貼付されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）がＰＨＮのための現在唯一のＰＤＡ認可治療である。［Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄ  Ｂ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｐａｔｃｈ  ｒｅｌｉｅｖｅｓ  ａ  ｖａｒｉｅｔｙ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：  ａｎ  ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｓｔｕｄｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，２０００．１６（３）：  ｐ．２０５−２０８］。
【０００６】
神経障害性疼痛に加えて、ナトリウムチャンネル遮断薬にはてんかんおよび心不整脈の治療における臨床的用途がある。動物モデルからの最近の証拠では、ナトリウムチャンネル遮断薬が脳卒中または神経外傷によって生じる虚血状態の下での神経保護および多発性硬化症（ＭＳ）患者においても有用であり得ることが示唆される。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．らおよびＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
国際特許公開ＷＯ  ００／５７８７７は、アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、およびピロール並びにナトリウムチャンネル遮断薬としてのこれらの使用を記載する。国際特許公開ＷＯ  ０１／６８６１２は、アリール置換ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジン並びにナトリウムチャンネル遮断薬としてのこれらの使用を記載する。国際特許公開ＷＯ  ９９／３２４６２は、ＣＮＳ障害の治療のためのトリアジン化合物を記載する。しかしながら、現在公知の化合物よりも少ない副作用および高い効力でニューロンのナトリウムチャンネルを治療的に遮断する新規化合物および組成物に対する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要約）
本発明は慢性および神経障害疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリールピラゾール化合物を指向する。本発明の化合物は、ＣＮＳ障害、例えば、てんかん、躁うつ病、不安、うつ病および双極性障害を含む他の状態の治療にも有用である。本発明は、本発明の化合物を単独で、または１種類またはそれ以上の治療上活性の化合物および医薬適合性の坦体との組み合わせで含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、ナトリウムチャンネルの活動に関連するか、またはこれから生じる状態、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓の疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛並びに、てんかん、躁うつ病、不安、うつ病および双極性障害を含む、ＣＮＳの障害を治療するための方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明において説明される化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
【００１１】
【化１４】
2006522130.tif 000002
2006522130.tif 000003
またはこれらの医薬適合性の塩によって表され、式中、
ＨＥＴは下記複素環のうちの１つであり：
【００１２】
【化１５】
2006522130.tif 000004
【００１３】
Ｒ１は
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ４−アルキル−［Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル］（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−ＯＨ；
（ｆ）−Ｏ−アリール、もしくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イゾキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１―１０アルキル、から選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アリール炭素のうちの１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｇ）−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、又は−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ（Ｒｂ）；
（ｈ）−ＳＨ、又は−ＳＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）；
（ｉ）ＮＯ２；
（ｊ）ＮＲａＲｂ、−Ｎ（ＣＯＲａ）Ｒｂ、−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（ＯＲａ）ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａ又は−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）２；
（ｋ）−ＣＨ（ＯＲａ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲｂ）ＣＦ３、−ＣＨ（ＮＨＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＨ２Ｏ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲａＲｂ；
（ｌ）−ＣＯＮＲａ（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）（ＣＨ２）０−２ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｍ）テトラゾリル、テトラゾリノニリル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミドゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはフェニル（これらのいずれもが、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ｖ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｖｉ）−Ｏ−Ｒａ、ｖｉｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｘ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ＮＲａＲｂ、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉｉ）−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ｘｉｉｉ）−ＮＨＳＯ２Ｒａ、ｘｉｖ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、およびｘｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換される）；
（ｎ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＯＲａ、又は−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−ＣＯＮＲａＲｂ；
（ｏ）
【００１４】
【化１６】
2006522130.tif 000005
【００１５】
（ｐ）ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルもしくは４−置換ピペラジン−１−イル（これらのいずれもが、ｉ）−ＣＮ、ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ｉｖ）−ＯＲａ、ｖ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−Ｃ４−アルキル）−ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｉｘ）−ＳＲａ、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ  ｘｉｉｉ）−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルおよびｘｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換される）
であり；
Ｒａは
（ａ）Ｈ；
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル−アリール）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される、Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
（ｃ）Ｃ０−Ｃ４−アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−ペルフルオロアルキル；または
（ｄ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｖｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素のうちの１個またはそれ以上が−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）
であり；
Ｒｂは
（ａ）Ｈ；または
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＮ、又はＣＯＮＨ２のうちの１またはそれ以上で場合により置換される、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、
であり；
Ｒ２は：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールもしくは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素のうちの１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）
であり；
Ｒ３は、
（ａ）Ｈ；
（ｂ）下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ−ＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルもしくは−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
（ｃ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｄ）アリールもしくは−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール（ここで、アリールは上に定義されたとおりである）；
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、−Ｏ−アリール又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−アリール；
（ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲａ、又はＣＯＮＲａＲｂ
であり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６−アルキニルもしくは−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）又はフェニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ０−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−アリール、もしくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４）アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；または
（ｅ）ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）ＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、又はアリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃと入れ替わってもよい）
であり；並びに
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して：
（ａ）Ｈ；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニルもしくはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＣＮ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくは−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル（これらのいずれもが下記置換基：Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、もしくはピペラジニルのうちの１またはそれ以上で場合により置換される）；
（ｄ）−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ０−Ｃ４−アルキル−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル；
（ｅ）−Ｏ−アリール、もしくは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃと入れ替わってもよい）
（ｆ）ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＯＯＲｂ、ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−Ｃ（ＯＲｂ）Ｒａ、−Ｃ（ＯＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（ＮＨＲａ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６−アルキル）、−ＮＨＳＯ２−アリール、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）−ＯＲａ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＲａ＝Ｎ−ＯＲａ、ＣＨ＝ＣＨ又はアリール（ここで、アリールはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、もしくはオキサジアゾリルであり、これらのいずれのアリールも、ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒａ）、ｖ）−ＯＲａ、ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−ＯＲａ、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲａ、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒａ、ｘｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、ｘｉｉ）−ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ｘｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、およびｘｉｖ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−３の置換基で場合により置換され、ここで、アルキル炭素の１個またはそれ以上が−ＮＲａ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃと入れ替わってもよい）
であり；
または、Ｒ６およびＲ７が隣接炭素原子上に存在するとき、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する環と共に、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択される二環式芳香族環を形成することができ、これらのいずれの芳香族環も、ｉ）ハロゲン、ｉｉ）−ＣＮ、ｉｉｉ）−ＮＯ２、ｉｖ）−ＣＨＯ、ｖ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ｖｉ）−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉ）−Ｃ０−４アルキル−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｖｉｉｉ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ（Ｃ０−４アルキル）、ｉｘ）−（Ｃ０−４アルキル）−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘ）−Ｓ（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉ）−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ｘｉｉ）−ＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｉｉ）−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｉｖ）−ＮＨＳＯ２（Ｃ０−４アルキル）（Ｃ０−４アルキル）、ｘｖ）−Ｃ１−１０アルキルおよびｘｖｉ）−Ｃ１−１０アルキルから選択される１−４の独立の置換基で場合により置換され、ここで、炭素の１個またはそれ以上が−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）、−Ｃ＝Ｃ−、又は−Ｃ≡Ｃ−と入れ替わってもよい。
【００１６】
一側面において、本発明は、
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
化学式（Ｉ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００１７】
第２の側面において、本発明は、
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
化学式（ＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００１８】
第３の側面において、本発明は、
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
化学式（ＩＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００１９】
この第３の側面の一実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００２０】
【化１７】
2006522130.tif 000006
である、化学式（ＩＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００２１】
この第３の側面の別の実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００２２】
【化１８】
2006522130.tif 000007
である、化学式（ＩＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００２３】
この第３の側面のさらなる実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００２４】
【化１９】
2006522130.tif 000008
である、化学式（ＩＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００２５】
この第３の側面のさらなる実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００２６】
【化２０】
2006522130.tif 000009
である、化学式（ＩＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００２７】
この第３の側面のさらに別の実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００２８】
【化２１】
2006522130.tif 000010
である、化学式（ＩＩＩ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００２９】
第４の側面において、本発明は、
Ｒ６が、Ｈ以外であり、およびオルト位で結合している、
化学式（ＩＶ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００３０】
この第４の側面の一実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００３１】
【化２２】
2006522130.tif 000011
である、化学式（ＩＶ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００３２】
この第４の側面の別の実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００３３】
【化２３】
2006522130.tif 000012
である、化学式（ＩＶ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００３４】
この第４の側面のさらなる実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００３５】
【化２４】
2006522130.tif 000013
である、化学式（ＩＶ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００３６】
この第４の側面のさらなる実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００３７】
【化２５】
2006522130.tif 000014
である、化学式（ＩＶ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００３８】
この第４の側面のさらなる実施態様において、本発明は、
ＨＥＴが
【００３９】
【化２６】
2006522130.tif 000015
である、化学式（ＩＶ）によって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を提供する。
【００４０】
ここで用いられる場合、「アルキル」に加えて前置詞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルは、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびヘプチルが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、一、二および三環式飽和炭素環に加えて融合環系を含む。このような融合環系は、部分的に、または完全に不飽和である１つの環、例えば、ベンゼン環を含んで融合環系、例えば、ベンゾ融合炭素環を形成することができる。シクロアルキルはスピロ融合環系のような融合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。同様に、「シクロアルケニル」はヘテロ原子を含まず、および少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、一、二および三環式の部分的に飽和の炭素環に加えて、ベンゾ融合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、およびインデニルが含まれる。
【００４２】
「アリール」という用語は、これらに限定されるものではないが、単環または互いに融合する複数の環である芳香族置換基を含む。複数の環で形成されるとき、構成環の少なくとも１つは芳香族である。「アリール」という用語は、他に明確に注記されない限り、ヘテロアリールをも含み、したがって、炭素原子並びにＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子からなる、安定な５から７員単環式および安定な９から１０員融合二環式複素環環系を含み、ここで、窒素およびイオウヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよい。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、およびオキサジアゾリルが含まれる。
【００４３】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、他に明言されない限り、短Ｃ１−２アルキルによってオキシ接続原子に接続するシクロアルキル基を含む。
【００４４】
「Ｃ０−６アルキル」という用語は６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を含有するアルキルを含む。炭素原子を含まないアルキルは、このアルキルが末端基であるときは水素原子置換基であり、このアルキルが架橋基であるときは直接結合である。
【００４５】
「ヘテロ」という用語は、他に明言されない限り、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子（このような原子の混合物を含む）を環内に含有する環系を含む。ヘテロ原子は環炭素原子を置換する。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは４から０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
【００４６】
「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３，２、１、または０個の炭素原子を含むヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。したがって、例として、炭素原子は有さないが１個のＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基の場合には−ＮＨ−であり、末端基の場合には−ＮＨ２である。類似の架橋または末端基がＯまたはＳヘテロ原子について明確である。
【００４７】
「アミン」という用語は、他に明言されない限り、一級、二級および三級アミンを含む。
【００４８】
「カルボニル」という用語は、他に明言されない限り、このカルボニルが末端であるとき、Ｃ０−６アルキル置換基を含む。
【００４９】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５０】
「場合により置換されている」という用語は、置換体および非置換体の両者を含むことが意図される。したがって、例えば、場合により置換されているアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。さらに、場合により置換されている複数の部分、例えば、アルキルアリールは、アリールおよびアリール基が場合により置換されていることを意味することが意図される。複数の部分の１つだけが場合により置換されている場合、「アルキルアリール、該アリールはハロゲンまたはヒドロキシルで場合により置換されている」のように具体的に列挙される。
【００５１】
ここで説明される化合物は１つまたはそれ以上の二重結合を含むことができ、したがって、シス／トランス異性体に加えて他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、他に明言されない限り、このような可能な異性体の全てに加えて、このような異性体の混合物を含む。
【００５２】
ここで説明される化合物は１つまたはそれ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明はこのような可能なジアステレオマーの全てに加えて、これらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体、およびこれらの医薬適合性の塩を含む。上記化学式は特定の位置での最終的な立体化学なしに示されている。本発明はこれらの化学式の全ての立体異性体およびこれらの医薬適合性の塩を含む。さらに、立体異性体の混合物に加えて、単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物の調製に用いられる合成手順の過程で、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００５３】
「医薬適合性の塩」という用語は医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の非毒性塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には一級、二級、および三級アミンに加えて環状アミンおよび置換アミン、例えば、天然および合成置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の医薬適合性の有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンが含まれる。
【００５４】
本発明の化合物が塩基性であるとき、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から都合よく調製することができる。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによって表される化合物（またはこれらの医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体および、場合により、１種類またはそれ以上のさらなる治療薬または補助剤を含有する。このようなさらなる治療薬には、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込阻害剤（「ＳＳＲＩ」）並びに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環式抗うつ剤、ｘｉ）ノルエピネフリン修飾因子、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、並びにｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）が含まれる。本発明の組成物には、いかなる所定の場合においても最も適する経路はこの宿主、並びに活性成分を投与する状態の性質および重症度に依存するものの、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および腹腔内を含む）投与に適する組成物が含まれる。これらの医薬組成物は単位投薬形態で都合よく提示することができ、薬学技術分野において公知の方法のいずれによっても調製することができる。
【００５６】
本発明の化合物および組成物は慢性、内臓、炎症性および神経障害性疼痛症候群の治療に有用である。これらは外傷性神経損傷、神経圧迫または障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および糖尿病性神経障害から生じる疼痛の治療に有用である。本発明の化合物および組成物は慢性下背部疼痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合局所痛症候群、慢性関節痛および関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶ治療誘導神経障害に関連する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局所麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群および関連障害に加えてクローン病の治療に有用である。
【００５７】
本発明の化合物にはてんかん並びに部分的および全身性強直性痙攣の治療への臨床用途がある。これらは脳卒中または神経外傷によって生じる虚血状態下での神経保護および多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。加えて、本発明の化合物は、気分障害、例えば、うつ病またはより著しく抑うつ性の障害、例えば、シングルエピソード型もしくは再発性大うつ病および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環病；不安障害、例えば、広場恐怖症を伴うかもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特別な恐怖症、例えば、特定動物の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全身性不安障害含む、神経精神医学的障害の治療に有用である。
【００５８】
うつ病または不安の治療に対して、本発明の化合物を他の抗うつ病または抗不安薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレノ受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、およびこれらの医薬適合性の塩と組み合わせて用いることができることは理解されるであろう。
【００５９】
さらに、本発明の化合物を予防的に有効な投薬レベルで投与し、ナトリウムチャンネルの活動に関連する他の状態および障害を予防することに加えて、上記状態および障害を予防できることが理解される。
【００６０】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液を局所用途に用いることができる。本発明の目的上、マウスウォッシュおよびうがい薬が局所用途の範囲に含まれる。
【００６１】
毎日約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、または代わりに、毎日患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇの投薬量レベルが炎症性および神経障害性疼痛の治療において有用である。例えば、毎日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから７５ｍｇの化合物、または代わりに、毎日患者当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇを投与することにより、炎症性疼痛を有効に治療することができる。神経障害性疼痛は毎日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから１２５ｍｇの化合物、または代わりに、毎日患者当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇを投与することによって有効に治療することができる。
【００６２】
担体材料と組み合わせて単一投薬形態を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする配合物は約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を都合よく含有することができ、これは全組成物の約５から約９５パーセントを変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合される。単位投薬形態は、一般に約１ｍｇから約１０００ｍｇの活性成分を、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有する。
【００６３】
しかしながら、いかなる特定の患者への具体的な用量レベルも様々な要素に依存することは理解される。このような患者関連の要素には、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事が含まれる。他の要素には、投与時間および経路、排泄速度、薬物の組合せ並びに治療を行っている疾患の重症度が含まれる。
【００６４】
実施においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を、活性成分として接触混合物中で、医薬担体と通常の医薬配合技術によって組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製品の形態に依存して広範囲の形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適する別個の単位、例えば、所定の量の活性成分を各々含有するカプセル、カシューまたは錠剤として提示することができる。さらに、これらの組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水エマルジョンとして提示することができる。上述の通常の投薬形態に加えて、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶによって表される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。これらの組成物は、薬学の方法のいずれかによっても調製することができる。一般に、このような方法は、活性成分を１種類またはそれ以上の必要成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、これらの組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両者と均一かつ緊密に混合することによって調製する。次に、この生成物を所望の呈示に都合よく成形することができる。
【００６５】
したがって、本発明の医薬組成物は医薬適合性の担体および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物または医薬適合性の塩を含むことができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物、またはこれらの医薬適合性の塩は、１種類またはそれ以上の治療上活性の化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
【００６６】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例はシュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００６７】
経口投薬形態のための組成物の調製において、あらゆる通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料等を用いて経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液を形成することができ；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤のような坦体を用いて経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤を形成することができる。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬形態であり、したがって固体医薬坦体が用いられる。場合により、錠剤は標準水性または非水性技術によってコートすることができる。
【００６８】
本発明の組成物を含有する錠剤は圧縮または成型により、場合により１種類またはそれ以上の補助成分または補助剤と共に調製することができる。圧縮錠は、適切な機械内で、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒であり、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合されている活性成分を圧縮することによって調製することができる。成型錠は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で加湿されている粉末化化合物の混合物を成型することによって製造することができる。各々の錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューまたはカプセルは、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。したがって、錠剤、カシュー、またはカプセルは０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの活性成分を都合よく含有し、１日１、２、または３回、１または２個の錠剤、カシュー、またはカプセルが摂取される。
【００６９】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適切な表面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のこれらの混合液中に調製することもできる。さらに、保存剤を含めて微生物の有害成長を阻止することができる。
【００７０】
注射用途に適する本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、これらの組成物は、このような無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であってもよい。すべての場合において、最終注射用形態は無菌でなければならず、かつ安易なシリンジ操作性に有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならず、したがって、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適切なこれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
【００７１】
本発明の医薬組成物は局所用途に適する形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、および粉剤等であり得る。さらに、これらの組成物は経皮装置における使用に適する形態であり得る。これらの処方は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶによって表される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を用いて、通常の処理方法によって調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の化合物と共に混合して所望の硬度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製する。
【００７２】
本発明の医薬組成物は直腸投与に適する形態であってもよく、ここで、担体は、この混合物が単位投薬座剤を形成する場合、固体である。適切な担体にはカカオ脂および当該技術分野において通常用いられる他の材料が含まれる。座剤は、まず組成物を軟化または溶融担体（１種類以上）と混合し、次いで型内で冷却および成形することによって都合よく形成することができる。
【００７３】
前述の担体成分に加えて、上述の医薬処方は、適切であるとき、１種類またはそれ以上のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、表面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、および保存剤（酸化防止剤を含む）を含むことができる。さらに、他の補助剤を含めてこの処方を目的とするレシピエントの血液と等張にすることができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶによって記載される化合物、またはこれらの医薬適合性の塩を含有する組成物は粉末または液体濃縮物形態で調製することもできる。
【００７４】
本発明の化合物および医薬組成物はナトリウムチャンネルを遮断することが見出されている。したがって、本発明の一側面は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、哺乳動物におけるニューロンナトリウムチャンネルの遮断による緩和に従う疾患、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛の治療である。「哺乳動物」という用語はヒトの他に他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、およびウシを含む。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療は上記状態に相関する非ヒト動物における臨床状態の治療を指す。
【００７５】
さらに、上述のように、本発明の化合物は１種類またはそれ以上の治療上活性の化合物と組み合わせて用いることができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）並びに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環式抗うつ剤、ｘｉ）ノルエピネフリン修飾因子、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート、並びにｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）との組合せで有利に用いることができる。
【００７６】
ここで用いられる略語は以下の作表された意味を有する。以下の表に掲載されていない略語は、他に明言されない限り、通常用いられるこれらの意味を有する。
【００７７】
【表１１】
2006522130.tif 000016
2006522130.tif 000017
【００７８】
【表１２】
2006522130.tif 000018
【００７９】
以下のイン・ビトロおよびイン・ビボ・アッセイを本発明の化合物の生物学的活性の評価において用いた。
【００８０】
化合物評価（イン・ビトロ・アッセイ）
ナトリウムチャンネルの阻害の同定は、アゴニスト修飾チャンネルを通してナトリウムイオンが通過するときに細胞脱分極を生じるナトリウムチャンネルの能力に基づく。阻害剤の不在下で、ナトリウムイオンへのアゴニスト修飾チャンネルの露出は細胞脱分極を生じる。ナトリウムチャンネル阻害剤は、アゴニスト修飾ナトリウムチャンネルを通してのナトリウムイオンの移動によって生じる細胞脱分極を阻止する。膜電位の変化は、２種類の成分、供与体クマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）および受容体オキサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））を用いる電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対で決定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜全体に分布する。ナトリウムチャンネルアゴニストの存在下ではあり、しかしながらナトリウムの不在下においては、細胞の内側は外側に対して陰性であり、オキサノールは膜の外側小葉状部分に堆積し、クマリンの励起がＦＲＥＴを生じさせる。ナトリウムの添加は膜脱分極を生じ、これが細胞の内部へのオキサノールの再分布につながり、結果として、ＦＲＥＴの減少につながる。したがって、膜脱分極の後には割合変化（供与体／受容体）が増加する。ナトリウムチャンネル阻害剤の存在下においては、細胞脱分極が生じることはなく、したがって、オキサノールの分布およびＦＲＥＴは不変のままである。
【００８１】
ＰＮ１ナトリウムチャンネルが安定にトランスフェクトされている細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）をポリリジン被覆９６ウェルプレートにおいて約１４０，０００細胞／ウェルの密度で成長させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳバッファで洗浄し、０．０２％プルロン酸（ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）中の１０μＭＣＣ２−ＤＭＰＥ  １００μＬと共にインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベートした後、培地を除去し、細胞をバッファで２×洗浄した。細胞を、２０μＭベラトリジン、２０ｎＭブレベトキシン−３、および試験試料を含有するＴＭＡバッファ中のＤｉＳＢＡＣ２（３）１００μＬと共にインキュベートした。暗所において２５℃で４５分間インキュベートした後、プレートをＶＩＰＲ機器内に置き、ＣＣ２−ＤＭＰＥおよびＤｉＳＢＡＣ２（３）の両者の蛍光放射を１０秒間記録した。この時点で、ナトリウム依存性細胞脱分極の程度を決定するために１００μＬの生理食塩水バッファをウェルに添加し、両色素の蛍光放射をさらに２０秒間記録した。比ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）は、生理食塩水バッファを添加する前、１に等しい。阻害剤の不在下において、生理食塩水バッファ添加後のこの比は＞１．５である。ナトリウムチャンネルが公知標準または試験化合物のいずれかによって完全に阻害されているとき、この比は１のままである。したがって、蛍光比の濃度依存性の変化を監視することにより、ナトリウムチャンネル阻害剤の活性を滴定することが可能である。
【００８２】
電気生理学的アッセイ（イン・ビトロ・アッセイ）：
細胞の調製：ＰＮ１ナトリウムチャンネル・サブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を社内で確立した。これらの細胞を、０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、５０単位／ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐおよび１ｍＬ熱不活性化ウシ胎児血清を含むＭＥＭ成長培地（Ｇｉｂｃｏ）において、３７℃および１０％ＣＯ２で培養した。電気生理学的な記録のため、細胞をポリ−Ｄ−リジンでコートした３５ｍｍ皿上に置いた。
【００８３】
全細胞記録：ＰＮ１ナトリウムチャンネル・サブタイプを安定に発現するＨＥＫ−２９３細胞を全細胞電位クランプ（Ｈａｍｉｌｌら．Ｐｆｌｕｅｇｅｒｓ  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ３９１：８５−１００  （１９８１））によりＥＰＣ−９増幅器およびＰｕｌｓｅソフトウェア（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ、ドイツ）を用いて試験した。実験は室温で行った。電極は２−４ＭΩの抵抗まで先端熱加工した。電圧誤差は直列抵抗補償によって最小化し、過渡容量はＥＰＣ−９のビルト・イン回路を用いて解消した。データは５０ｋＨｚでとり、７−１０ｋＨでフィルタ処理した。浴溶液は４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１２０ｍＭ  ＮＭＤＧ  Ｃｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、２．７ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＮＭＤＧ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなり、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭ  Ｃｓ−メタンスルホネート、５ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＣｓＣｌ、１０ｍＭ  ＣｓＦ、１０ｍＭ  ＢＡＰＴＡ（テトラＣｓ塩）、１０ｍＭ  Ｃｓ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含んでいた。
【００８４】
チャンネルの休止および不活性化状態に対する化合物の定常状態アフィニティ（それぞれ、ＫｒおよびＫｉ）を見積もるのに以下のプロトコルを用いた。
【００８５】
１）電圧を−９０ｍＶの保持電位から−６０ｍＶから＋５０ｍＶに分極する８ｍｓ試験パルスを用いて電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を構築した。ＩＶ曲線のピークに近い電圧（典型的には、−１０または０ｍＶ）を実験の残りを通して試験パルス電圧として用いた。
２）−１２０ｍＶから−１０ｍＶの範囲の電圧への１０ｍｓ順化パルスに続く８ｍｓ試験パルスの間に活性化される電流を測定することによって定常状態不活性化（アベイラビリティ）曲線を構築した。
３）２０−５０％のチャンネルが不活性化されている保持電位で化合物を適用し、２ｓ間隔での８ｍｓ試験パルスの間のナトリウムチャンネル遮断を監視した。
４）化合物が平衡化した後、化合物の存在下での安定状態不活性化の電圧依存性を上記プロトコル２）によって決定した。チャンネルの休止状態を遮断する化合物は試験パルスの間にすべての保持電位から誘導される電流を減少させ、これに対して主として不活性化状態を遮断する化合物は安定状態不活性化曲線の中点をシフトさせる。対照および化合物の存在下における負保持電位での最大電流（Ｉｍａｘ）および安定状態不活性化曲線の中点の差（ΔＶ）を、下記等式を用いて、ＫｒおよびＫｉの算出に用いた。
【００８６】
【数１】
2006522130.tif 000019
【００８７】
化合物が休止状態に影響を与えなかった場合、下記等式を用いてＫｉを算出した。
【００８８】
【数２】
2006522130.tif 000020
【００８９】
ラット・ホルマリン肢試験（イン・ビボ・アッセイ）
化合物を、ホルマリン（５％）の５０μＬ注射によって惹起される挙動的応答を阻害するこれらの能力について評価した。金属バンドをオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、２００−２５０ｇ）の左後肢に貼付し、各々のラットをプラスチックシリンダー（１５ｃｍ径）内で６０分間バンドに順化させた。ホルマリン投与の前（局所）または後（全身）のいずれかに、ラットにビヒクルまたは試験化合物のいずれかを投与した。局所投与については、化合物をエタノール、ＰＥＧ４００および生理食塩水の１：４：５ビヒクル（ＥＰＥＧＳ）中に調製し、ホルマリンの５分前に左後肢の背部表面に皮下注射した。全身投与については、化合物をＥＰＥＧＳビヒクルまたはＴｗｅｅｎ８０（１０％）／無菌水（９０％）ビヒクル中に調製し、ｉ．ｖ．（ホルマリンの１５分後に側部尾静脈から）またはｐ．ｏ．（ホルマリンの６０分前）注入した。尻込みの回数を、自動痛覚分析器（ＵＣＳＤ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて６０分間連続的にカウントした。早期（０−１０分）および後期（１１−６０分）相に検出された全尻込みを対応のないｔ検定で比較することによって統計的有意性を決定した。
【００９０】
ラットＣＦＡモデルを用いるイン・ビボ・アッセイ：
左後肢の足底表面における完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｓｉｇｍａ；油／生理食塩水（１：１）エマルジョン中に懸濁；０．５ｍｇミコバクテリウム／ｍＬ）の０．２ｍｌ注射で片側炎症を誘導した。この用量のＣＦＡは著しい左肢腫脹を生じたが、これらの動物は実験の過程にわたって正常な毛繕い挙動および体重増加を示した。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験、Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  Ｐｏｓｔ  Ｈｏｃ試験を用いて、機械的痛覚過敏を組織損傷の後３日間評価した。
【００９１】
ＳＮＬ：機械的異痛（イン・ビボ・アッセイ）：
神経損傷の前および２週間後にアップ・ダウン・パラダイムを用いて較正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントで触覚異痛を評価した。動物をワイヤ・メッシュ床を有するプラスチックケージに入れ、各試験セッションの前に１５分間馴化させた。５０％応答閾値を決定するため、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを（０．４から２８．８ｇの強度範囲にわたって）足底表面中央に８秒間、または引込め応答が生じるまで適用した。陽性応答に続いて、漸進的により弱い刺激を試験した。刺激に対する応答が存在しない場合、漸進的により強い刺激を与えた。初期閾値を通過した後、この手順を試験セッション毎に動物当たり４回刺激提示を反復した。試験化合物の経口投与の１および２時間後に機械的感受性を評価した。
【００９２】
本発明において説明される化合物は上記イン・ビトロ・アッセイにおいて約＜０．１μＭから約＜５０μＭのナトリウムチャンネル遮断活性を示した。化合物が＜５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性をイン・ビトロ・アッセイにおいて示すことが有利である。化合物が＜１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性をイン・ビトロ・アッセイにおいて示すことがより有利である。化合物が＜０．５μＭのナトリウムチャンネル遮断活性をイン・ビトロ・アッセイにおいて示すことがさらに有利である。化合物が＜０．１μＭのナトリウムチャンネル遮断活性をイン・ビトロ・アッセイにおいて示すことがとりわけ有利である。
【００９３】
合成の方法
本発明の化合物は以下に示されるスキームに加えて実施例において示される手順に従って調製することができる。以下のスキームおよび実施例は本発明の範囲をさらに説明するが、これらを限定するものではない。置換基は、他に定義されるかまたは他に当業者に明らかである場合を除いて、上記式におけるものと同じである。
【００９４】
本発明の新規化合物は当業者に公知の技術、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００  およびこれらに引用される参考文献における技術を用いて容易に合成することができる。本発明の化合物用の出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）およびＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）等から市販されている化学的前駆体から調製することができる。
【００９５】
ここで説明される、本発明の化合物を合成するための手順は、保護基操作および精製の１以上の工程、例えば、再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、簿層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含み得る。生成物は、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外線および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析およびＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を含む、化学技術分野において公知の様々な技術を用いることによって特徴付けることができる。保護基操作、精製、構造同定および定量化の方法は化学合成の分野における熟練者に公知である。
【００９６】
本発明の化合物は以下のスキームの１以上を用いることによって調製することができる。
【００９７】
【化２７】
2006522130.tif 000021
【００９８】
適切な１，３−ジケトン１をアリールヒドラジン２と反応させてピラゾール−３−カルボキシレート３を得ることができ、これは対応するアミド４に容易に変換することができる。４と適切なフェニルボロン酸５とのＰｄ触媒交差カップリング条件下［Ｓｕｚｕｋｉら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：  ２４５７，（１９９５）］での反応で所望のビフェニルピラゾール６を生成することができる。このＰｄ触媒交差カップリング、別名Ｓｕｚｕｋｉ反応は、ビアリール化合物を合成するための最も汎用的な方法の１つである。この反応においては、適切なアリールブロモ、ヨード、またはトリフレート化合物、例えば、３または４をアリールボロン酸と、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウムの存在下、トリフェニルホスフィンおよび炭酸ナトリウム水溶液と共に、溶媒、例えば、トルエンおよび共溶媒、例えば、ｎ−プロパノール中で反応させる［Ｓｕｚｕｋｉら，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：  ２４５７，（１９９５）］。様々なアリールボロン酸が市販されており、または対応する臭化またはヨウ化アリールから、これを有機リチウム誘導体に変換することにより［Ｂａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９：  ７０７−７１０  （１９９８）］、もしくはグリニヤール試薬、次いでトリアルキルボレートでの処理により［Ｌｉ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：  ４５７０−４５７８  （１９９５）および  Ｐｉｅｔｔｒｅ，Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，４０：  ４２０８−４２２１  （１９９７）］都合よく調製することができる。
【００９９】
【化２８】
2006522130.tif 000022
【０１００】
代わりのアプローチにおいて、ピラゾール６をスキーム２に示されるように合成することができる。Ｂｏｃ保護アリールヒドラジド８を上述のように交差カップリングして保護ビアリールヒドラジド９を得ることができる。化合物９のＢｏｃ保護基を標準条件、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の下で除去してヒドラジド１０のＴＦＡ塩を得ることができ、これをＮａＯＨ水溶液で脱塩してジケトン１と反応させ、エステル１１を得ることができる。エステル１１を対応する酸１２に加水分解し、次にこれをカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とＤＭＦ中で、次いで酢酸アンモニウムまたは適切なアミンと反応させてピラゾールアミド１３を得る。
【０１０１】
【化２９】
2006522130.tif 000023
【０１０２】
スキーム３において、ビアリール化合物、例えば、１１および６を、アリールボロネート（１４および１６）を対応するハロ化合物、例えば、それぞれ、３および４から形成することによって調製することができる。アリールボロネートはこれらのＰｄ触媒カップリング反応においてアリールボロン酸の代替物として用いることができる［Ｇｉｒｏｕｘ，Ａ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，３８４１（１９９７）］。これらのボロネートはアリール臭化物、ヨウ化物およびトリフルオロメタンスルホネートから  Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：  １６４−１６８  （２０００）によって記載される方法を用いて容易に調製することができる。
【０１０３】
【化３０】
2006522130.tif 000024
【０１０４】
スキーム３において説明される化学も、ボロネートをこの場で形成し、次いでこれらを適切なハロゲン化アリール１８とマイクロ波加熱の下でカップリングさせてピラゾール１９を得ることによって達成することができる。
【０１０５】
【化３１】
2006522130.tif 000025
【０１０６】
ピラゾール３−カルボキサミド２１を対応するカルボン酸２０からスキーム５に概説されるように調製することができる。エステル１１を−７８℃で還元剤、例えば、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬＨ）で処理することによってアルデヒド２２を調製することができる。しかしながら、０℃での１１のＤＩＢＡＬＨでの処理は対応するアルコール２３をもたらし、これはスキーム７からカルバメート２７に変換することができる。
【０１０７】
【化３２】
2006522130.tif 000026
【０１０８】
ケトン２５の合成は、臭化マグネシウムメチルのアミド２４との反応によって達成することができる。
【０１０９】
【化３３】
2006522130.tif 000027
【０１１０】
オレフィン性誘導体２６をアルデヒド１４からスキーム７に概説されるように容易に調製することができ、これをさらに入念に仕上げて本発明の適切な化合物を得ることができる。
【０１１１】
【化３４】
2006522130.tif 000028
【０１１２】
異性体ピラゾール３２および３３を調製するプロトコルにおいては、α−ケトエステル２９を適切な置換ヒドラジンと反応させてピラゾールエステルの混合物を得る。これらはクロマトグラフィーによって分離することができる。次に、個々のエステル誘導体をアンモニアと反応させて３０および３１を得、これらをアリールボロン酸と反応させた後に３２および３３を得る。
【０１１３】
【化３５】
2006522130.tif 000029
【０１１４】
ピラゾール４−カルボキサミド３８を合成するための典型的なスキームがスキーム９に概説されている。適切なヒドラジンと３４との反応で３−アミノ−ピラゾール−４−カルボン酸エステル３５を得、これをＴＨＦ中で硝酸イソアミルで処理（例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ  １９８７，ｐ．２６７を参照）してｄｅｓ−アミノピラゾール３６を生成することができる。
【０１１５】
【化３６】
2006522130.tif 000030
【０１１６】
スキーム１０において、ピラゾールエステル３９を、水素化ホウ素リチウムおよびグリニヤール試薬の混合物とのＴＨＦのような非プロトン性溶媒中での反応により、二級アルコール４０に変換することができる。代わりに、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＥＢＡＬＨ）および水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を含む幾つかの還元剤のいずれかによって３９を一級アルコール４２に還元することができる。アルコール４０または４２のいずれかを、あらゆる数の方法により、さらに誘導体化することができる。一例において、アルコール４０を、クロムベースの試薬およびＳｗｅｍ型試薬（ＤＭＳＯおよび塩化オキザリル）を含む様々な酸化試薬により、ケトン４１に酸化することができる。
【０１１７】
【化３７】
2006522130.tif 000031
【０１１８】
アルコール４８は、スキーム１１において説明されるように、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）とジクロロメタン中、低温で反応させることにより、フルオロ誘導体４３に変換することもできる。
【０１１９】
【化３８】
2006522130.tif 000032
【０１２０】
ピリジル−ピラゾール−３−カルボキシレート４８をスキーム１２に概説されるように調製することができる。
【０１２１】
適切な溶媒は、反応体の１つまたはすべてが少なくとも部分的に可溶性であり、および反応体または生成物のいずれかと有害に相互作用することがないものである。適切な溶媒には、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば、２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水が含まれる。２種類またはそれ以上の溶媒の混合液を用いることもできる。適切な塩基は、一般に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、および水酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素セシウム；アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド；アルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびアルキルマグネシウムハロゲン化物；有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン、および４−ジメチルアミノピリジン；並びに、さらに、二環式アミン、例えば、ＤＢＵおよびＤＡＢＣＯが含まれる。
【０１２２】
前述のように、経口投与形体用の組成物の調製においては、通常の医薬媒体のいずれをも用いることができる。例えば、経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料等を用いることができ；または、経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤の場合、坦体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含めることができる。これらの投与の容易性から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形体を代表し、そこでは固体医薬坦体が明白に用いられる。所望であれば、標準水性または非水性技術によって錠剤をコートすることができる。上述の一般的な投薬形体に加えて、制御放出手段および／または送達装置を本発明の化合物および組成物の投与において用いることもできる。
【０１２３】
上記スキームにおいて説明される化合物中に存在する官能基を、適切であるならば、当業者が利用可能な標準官能基変換技術を用いてさらに操作し、本発明において説明される所望の化合物を得ることができることは理解される。
【０１２４】
他に明言されない限り、実験手順は以下の条件下で行った。すべての操作は室温または周囲温度；すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃までの浴温度で行った。反応の経過は簿層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は説明のためのみに示される。融点は未修整であり、「ｄ」は分解を示す。示される融点は説明される通りに調製された物質について得られたものである。多形は幾つかの調製品において異なる融点を有する物質の単離を生じることがある。すべての最終生成物の構造および純度は以下の技術の少なくとも１つによって確証した。ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定または微量分析データ。示される場合、収率は説明のためのみである。示される場合、ＮＭＲデータは、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで指示される溶媒を用いて決定される、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）示される、主要診断用プロトンに対するデルタ（δ）の形体である。シグナルの形状に用いられる通常略語は：ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．ブロード；等である。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はこれらの通常の意味を有する。以下の略語が用いられる：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル（複数））、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム（複数））、ｍｇ（ミリグラム（複数））、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量（複数））。
【実施例】
【０１２５】
（実施例１）
【０１２６】
【化３９】
2006522130.tif 000033
５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１２７】
工程１：
【０１２８】
【化４０】
2006522130.tif 000034
エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート：
【０１２９】
酢酸（４４ｍｌ）中の塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびエチル−２，４−ジオキソバレレート（１．６９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流させた。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。この残滓を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、飽和重炭酸塩およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。このようにして得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４．８：０．２  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、生成物（２．３４ｇ、８４％）をシロップとして得た。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３１０．３（Ｍ＋２）＋。
【０１３１】
工程２：
【０１３２】
【化４１】
2006522130.tif 000035
１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１３３】
２Ｎ  ＮａＯＨ（１７．８５ｍｌ）中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（４．２８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。反応物を室温に冷却し、１０％クエン酸で中和して酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３．２９ｇ、８９％）を得た。
【０１３４】
ＤＭＦ（４７ｍｌ）中のこのカルボン酸（３．７９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（３．４５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌した。次に、無水酢酸アンモニウム（１０．９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温でさらに１６時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：３  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、生成物を白色固体として得た（３．２３ｇ、８２％）。
【０１３５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２８１．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３７】
工程３：
【０１３８】
【化４２】
2006522130.tif 000036
２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸：
【０１３９】
ｎ−ブチルリチウム（５．９ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８ｍｌ）中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加し、４５分間攪拌した。トリイソプロピルボレート（２．５８ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下により添加し、この溶液を１６時間にわたって徐々に室温にした。反応混合物を水で失活させ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして酢酸エチルで抽出した。水溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、室温で１時間攪拌して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。これを濾過して濃縮し、生成物（１．１０ｇ、６５％）を白色固体として得た。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ２０６．９（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
工程４：
【０１４２】
【化４３】
2006522130.tif 000037
５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：
【０１４３】
ｎ−プロパノール／トルエン（１．２７ｍｌ：０．４２ｍｌ）混合液中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．２３７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．２６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．８４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱した後、冷却して酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３．５：１．５  ヘキサン／アセトン）によって精製し、生成物（０．２７０ｇ、８８％）を固体として得た。
【０１４４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ：３６２．０（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
（実施例２）
【０１４６】
【化４４】
2006522130.tif 000038
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：
【０１４７】
酢酸（１０ｍｌ）中の塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびエチル５，５−ジメチル−２，４−ジオキソヘキサノエート（０．５４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残滓を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、飽和重炭酸塩およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（４．８：０．２  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．５９ｇ、７４％）をシロップとして得た。
【０１４８】
ｎ−プロパノール：水（２．３５ｍｌ：０．４８２ｍｌ）混合液中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートおよび２−クロロフェニルボロン酸（０．２７９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸パラジウム（０．００５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（０．４９７ｍｌ）を添加し、この溶液を１６時間還流した。この反応物にＮａＯＨの２Ｎ溶液（１．５ｍｌ）を添加し、さらに２時間還流した。この溶液を冷却し、１０％クエン酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して０．２１２ｇの５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得た。
【０１４９】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のこのカルボン酸（０．０６２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にｐｙＢＯＰ（０．１３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジエチルイソプロピルアミン（０．１４７ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０５６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、冷却して酢酸エチルおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン／酢酸エチル）による粗製生成物の精製で生成物（０．０６２ｇ、６４％）を固体として得た。
【０１５０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３２１（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３５４．２（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
（実施例３）
【０１５２】
【化４５】
2006522130.tif 000039
エチル−５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０１５３】
表題の化合物を、（実施例１の工程１からの）エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを（実施例１の工程３からの）２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸と実施例１の工程４において説明される反応条件の下で反応させることによって調製した。
【０１５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．０（Ｍ＋１）＋。
【０１５５】
（実施例４）
【０１５６】
【化４６】
2006522130.tif 000040
５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０１５７】
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）の混合液中の（実施例３からの）エチル−５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．３９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流させた。次に、この反応物を冷却して水で希釈し、１０％クエン酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄して乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して表題の化合物を得た。
【０１５８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．６４−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６３．０（Ｍ＋１）＋。
【０１５９】
（実施例５）
【０１６０】
【化４７】
2006522130.tif 000041
１−［４’−フルオロ−２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：
【０１６１】
ＤＭＳＯ（１．１４ｍｌ）中の（実施例１の工程２からの）エチル１−（３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（０．０６９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコロエート）ジボラン（０．０７５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、次いで酢酸カリウム（０．０７２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．００５ｇ、３ｍｏｌ％）を添加した。この溶液をＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．から市販されている）において１４０℃で１２００秒間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、２−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリド（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．００５ｇ、３ｍｏｌ％）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．６１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次に、この反応物にマイクロ波放射を１４０℃で２８００秒間施した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製生成物の逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１０分にわたって４５％から１００％アセトニトリル）による精製で０．０３６ｍｇの生成物を得た（収率４１％、反応時間５．１分）。
【０１６２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６３．２（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
表１にまとめられる以下のさらなる実施例は、上記実施例１−５において説明される方法を用いて調製した。
【０１６４】
【表１３】
2006522130.tif 000042
2006522130.tif 000043
2006522130.tif 000044
2006522130.tif 000045
2006522130.tif 000046
【０１６５】
以下のさらなる実施例も上記実施例１−５において説明される方法を用いて調製され、表２にまとめられる。
【０１６６】
【表１４】
2006522130.tif 000047
2006522130.tif 000048
（実施例１１２）
【０１６７】
【化４８】
2006522130.tif 000049
１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
【０１６８】
ＡｃＯＨ（２０ｍｌ）中の塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブチレート（１．１６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流させた後、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残滓を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、飽和重炭酸塩およびブライン溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６％の酢酸エチルを用いる）によって精製し、表題の化合物（０．７５ｇ、９２％）をシロップとして得た。
【０１６９】
ｎ−プロパノール：水（２．３５ｍｌ：０．４８２ｍｌ）混合液中のエチル１−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および２−クロロフェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸パラジウム（０．００５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．０１６ｇ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（０．４９７ｍｌ）を添加した。この混合物を１６時間還流した。次に、２Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）を添加し、還流をさらに２時間継続した。この反応物を冷却し、１０％クエン酸で酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して０．４０２ｇの１−（３−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た。
【０１７０】
１．４ｍｏｌのＤＭＦ中の上記カルボン酸（０．１０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液にｐｙＢＯＰ（０．２１９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジエチルイソプロピルエチルアミン（０．２３６ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相をブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。（ヘキサン中６０％の酢酸エチルを用いる）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗製生成物の精製で生成物（０．０３４ｇ、３２％）を固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１７１】
（実施例１１３）
【０１７２】
【化４９】
2006522130.tif 000050
３−アミノ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
【０１７３】
工程１：エチル３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：
酢酸（１５．１ｍｌ）および水（５．０４ｍｌ）中の塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン（２．２５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液にエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（１．８８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間還流した。反応物を氷浴で冷却および失活させた。形成された沈殿を濾過して水で洗浄し、減圧下で２４時間乾燥させて２．９５ｇの表題の化合物を得た（収率９３％）。
【０１７４】
工程２：エチル３−アミノ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：
トルエン（４ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．４５２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．４５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５０ｇ、３ｍｏｌ％）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．４５ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１６時間還流した後、冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を真空中で濃縮し、粗製生成物をヘキサン中４％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して０．４２ｇの生成物を得た（収率７３％）。
【０１７５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，５Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ：３９２．２（Ｍ＋１）＋。
【０１７６】
工程３：３−アミノ−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
メタノール（２．７４ｍｌ）中の工程２からのエステル（０．２１５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（５４９□Ｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３時間還流した。次に、反応物を冷却し、１０％クエン酸で酸性化してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して０．１９９ｇの対応するカルボン酸を得、これをこのようなものとして次工程に用いた。
【０１７７】
ＤＭＦ（２．１ｍｌ）中のこのカルボン酸（０．１８６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸アンモニウム（０．５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温で１６時間継続した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１２分にわたって１０％から９０％のアセトニトリル）を用いる精製で表題の化合物（０．０３６ｍｇ）を収率１９％で得た（保持時間６．５３分）。
【０１７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，２Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６３．３（Ｍ＋１）＋。
【０１７９】
（実施例１１４）
【０１８０】
【化５０】
2006522130.tif 000051
１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
【０１８１】
工程１：エチル３−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：
１５．１ｍｌの酢酸および５．０４ｍｌの水中の塩酸３−ブロモフェニルヒドラジン（２．２５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液にエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（１．８８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間還流した。溶液を室温に冷却し、氷水を添加した。形成された沈殿を濾過して水で洗浄し、減圧下で２４時間乾燥させて２．９５ｇの生成物を得た（収率９３％）。
【０１８２】
工程２：エチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（４．３ｍｌ）中の工程１からのエステル（０．５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に硝酸イソアミル（０．４３４ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１６時間還流した。これを室温に冷却し、濃縮して乾燥させ、いかなる精製もなしにこのようなものとして次工程に用いた。
【０１８３】
工程３：エチル１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：
ｎ−プロパノール（２．７６ｍｌ）および水（０．５６ｍｌ）中の工程２からの生成物（０．４７７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロフェニルボロン酸（０．３２８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００１ｇ、０．３ｍｏｌ％）、トリフェニルホスフィン（０．００４ｇ、０．９ｍｏｌ％）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．９６ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間還流した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次に、これを濾過して濃縮し、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによって精製して０．４１２ｇの生成物を得た（７９％）。
【０１８４】
工程４：１−（２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
メタノール（２．１９ｍｌ）および２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）の混合液中の工程３からのエステル（２１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流した後、冷却し、１０％クエン酸で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して０．２ｇの対応するカルボン酸を得た。
【０１８５】
ＤＭＦ（２．６ｍｌ）中のこのカルボン酸（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＢＯＰ（０．５２２ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１３５ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．０７１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して粗製生成物を得、これをヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して０．１２５ｇの表題の生成物を得た（６３％）。
【０１８６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３）２ＳＯ）（δ，ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２９８．３（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
以下のさらなる（表３にまとめられる）実施例は上記実施例１１３および１１４において説明される方法を用いて調製した。
【０１８８】
【表１５】
2006522130.tif 000052
【０１８９】
（実施例１２３）
【０１９０】
【化５１】
2006522130.tif 000053
｛５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メタノール：
【０１９１】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル−５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（実施例３）（ｌ．ｌｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液にトルエン溶液中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で３０分間攪拌した後、０．５ｍＬのメタノールを添加した。反応物を室温まで暖め、さらに３０分間連続的に攪拌した。５ｇのＣｅｌｉｔｅおよび５ｇの無水ＭｇＳＯ４を添加した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下により添加した。生じるスラリーを１時間激しく攪拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。得られた粗製アルコールをシリカゲルでのフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な表題の化合物を黄色油として得た（０．９ｇ、収率９３％）。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．５２−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４８．９（Ｍ＋１）＋。
【０１９３】
（実施例１２４）
【０１９４】
【化５２】
2006522130.tif 000054
５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド：
【０１９５】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（実施例３からの）エチル５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．１ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン溶液中のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この温度で２０分間攪拌した後、実施例１２３において上述されるようにメタノールで反応を停止させた。実施例１２３において説明されるように、さらなるワークアップおよび精製で表題の化合物が生成された。
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．５２−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４７（Ｍ＋１）＋。
【０１９７】
（実施例１２５）
【０１９８】
【化５３】
2006522130.tif 000055
｛３−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−５−イル｝メタノール：
【０１９９】
表題の化合物を、エチル３−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（実施例２１）をＤＩＢＡＬＨと実施例１２３において説明される方法で反応させることによって調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋１）＋。
【０２００】
以下のさらなる（表４および５にまとめられる）実施例は実施例１２３および１２４の生成物から上記方法を用いて調製した。
【０２０１】
【表１６】
2006522130.tif 000056
【０２０２】
【表１７】
2006522130.tif 000057
【０２０３】
（実施例１３２）
【０２０４】
【化５４】
2006522130.tif 000058
｛５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メチルメチルカルバメート
【０２０５】
乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１２３からのアルコール（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を室温で１時間攪拌した後、メチルアミンを添加した。次に、反応物を同じ温度で一晩攪拌した。１０％ＨＣｌ水溶液で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。カルバメートが白色固体として得られた、０．０５６５ｇ、収率９７％。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．５６−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４２８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２０８】
（実施例１３３）
【０２０９】
【化５５】
2006522130.tif 000059
｛５−メチル−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メチルメチルカルバメート
【０２１０】
エタノール（２ｍＬ）中の実施例１２３からのアルコール（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルイソシアネート（０．０２３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。この生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。カルバメートが白色固体として得られた、０．０５５ｇ、収率９７％。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６８−７．２４（ｍ，９Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４９．９（Ｍ−ＣＯＮＨ２＋１）＋。
【０２１２】
以下のさらなる（表６にまとめられる）実施例は上記実施例１３２において説明される方法を用いて調製した。
【０２１３】
【表１８】
2006522130.tif 000060
【０２１４】
（実施例１３７）
【０２１５】
【化５６】
2006522130.tif 000061
エチル５−メチル−１−｛６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２１６】
工程１：
【０２１７】
【化５７】
2006522130.tif 000062
エチル１−（６−クロロピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２１８】
酢酸（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−ピリジンヒドラジン（０．２３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２，４−ジオキシバレレート（０．２７８ｇ、１．７８ｍｍｏｌを添加した。この反応物を室温で１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残滓を酢酸エチルに取って０．５Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄した。得られた粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュ−カラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なピラゾールを白色固体として得た、０．１６５ｇ、収率３８％。この対応するレギオ異性体も白色固体として単離した、０．２１４ｇ（５０％）。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．５，２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２６６．０（Ｍ＋１）＋。
【０２２０】
工程２：
【０２２１】
【化５８】
2006522130.tif 000063
エチル５−メチル−１−｛６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
トルエン：ｎ−プロパノール（３ｍＬ：３ｍＬ）中の２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１９２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および工程１からの２−クロロピリジン化合物（０．１６５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７２ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．６２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０度で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３回）。濾液を濃縮した。生じる残滓を酢酸エチルに溶解して飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけ、表題の化合物を黄色油として得た、３０ｍｇ、収率１２．３％。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．５，２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４１３．６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２２３】
（実施例１３８）
【０２２４】
【化５９】
2006522130.tif 000064
５−メチル−１−｛６−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２２５】
アンモニウム−メタノール溶液（７．０Ｍ、３ｍＬ）中の実施例１３７の工程２からのエステル（０．０２５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液（密封管内に収容）を７０℃で２日間攪拌した。冷却後、この反応物を濃縮し、表題の化合物を黄色粉末として得た（０．０２ｇ）。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６３．１（Ｍ＋１）＋。
【０２２７】
（実施例１３９）
【０２２８】
【化６０】
2006522130.tif 000065
２−｛３−［２’−｛トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピリジン：（Ａ）
２−｛５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピリジン：（Ｂ）
【０２２９】
工程１：３−（ジメチルアミノ）−１−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］プロプ−２−エン−１−オン：
ＤＭＦ（１．４５ｍｌ）中の１−（２’−トリフルオロメチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（０．３２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１８ｍｌ、１．４３ｍｌ）を添加し、この溶液をＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．から市販されている）において１６５℃で１２００秒間加熱した。この混合物を室温に冷却してＥｔＯＡｃおよび水に分配し、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、０．３９５ｇの粗製生成物を得た（９５％）（これはこのようなものとして次工程に用いた）。
【０２３０】
工程２：２−｛３−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピリジン：（Ａ）および
２−｛５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾル−１−イル｝ピリジン：（Ｂ）
エタノール（３．５ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．２２４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に２−ヒドラジノピリジン（０．０７６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１６時間還流した。反応物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濾過して濃縮し、この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１２分にわたって３０％から１００％のアセトニトリル）によって精製して生成物Ａ（０．０３３ｇ、収率２９％、保持時間５．２８分）およびレギオ異性体生成物Ｂ（０．０２１ｇ、収率１８％、保持時間７．２５分）を得た。
【０２３１】
生成物Ａ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６６．５（Ｍ＋１）＋。
【０２３２】
生成物Ｂ：１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６６．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３３】
（実施例１４０）
【０２３４】
【化６１】
2006522130.tif 000066
１−メチル−３−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）
１−メチル−５−［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２）
【０２３５】
工程１：エチル３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート：
ＤＭＦ（９．４ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．３６１ｇ、９ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモアセトフェノン（０．９９ｍｌ、９．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３５分間攪拌した。次に、この反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルオキザレート（１．３２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１６時間攪拌した。次に、反応物を氷水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。形成された固体沈殿を濾過して冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題の生成物（２．１ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
【０２３６】
工程２：エチル３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３）
エチル５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート：（４）
エタノール（１６．５ｍｌ）およびメチルヒドラジン（０．１７７ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）中の工程１からのエチル−３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。この反応物を冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。この粗製生成物を、２０％ＥｔＯＡを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２種類のレギオ異性体ピラゾールエステル３および４を得た。
【０２３７】
生成物３：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３０９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３８】
生成物４：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３０９．２（Ｍ＋１）＋。
【０２３９】
工程３：３−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５）：
５−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６）：
メタノール中の工程２からの３（０．０９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をアンモニアガスで飽和し、密封管内に収容して室温で４８時間攪拌した。次に、この反応物を濃縮し、真空下で乾燥させて０．０８６ｇの表題の生成物５（収率９５％）を得た。生成物６は４から同様に調製した。
【０２４０】
工程４：１−メチル−３−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）
１−メチル−５−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２）：
カルボキサミド５（０．０４２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を実施例１３７の工程２において説明されるように２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸と反応させた。得られた粗製生成物を、（３．５：１．５；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０２５ｇ（５４  ％）の表題の生成物１を得た。
【０２４１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２４２】
表題の生成物２はカルボキサミド６（工程３）から同様にして得た。
【０２４３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．６２−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６２．１（Ｍ＋１）＋。
【０２４４】
（実施例１４１）
【０２４５】
【化６２】
2006522130.tif 000067
３−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：
【０２４６】
工程１：エチル３−オキソ−３−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］プロパノエート：
０℃の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（２’−トリフルオロメトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）エタノン（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウムで処理し、室温で１０分間攪拌した。次に、ジエチルオキザレート（０．４ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌を継続した。この反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、形成された固体を濾過し、真空中で乾燥させて表題の生成物（０．８０ｇ、収率９１％）を得た。
【０２４７】
工程２：エチル３−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
工程２からのエステル（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）およびヒドラジン水和物（０．０２６ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流した後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーによる粗製生成物の精製で表題の生成物（０．０９５ｇ、４２％）を固体として得た。
【０２４８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７７．５（Ｍ＋１）＋。
【０２４９】
工程３：３−［２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：
工程２からのピラゾールエステル（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、実施例１４０の工程２において説明されるように、密封管内においてアンモニアガスで処理し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１１分にわたって４０％から１００％アセトニトリル）による精製の後、表題の化合物を収率７４％で得た（０．０３６ｇ、保持時間６．５７分）。
【０２５０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３４８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２５１】
以下のさらなる（表７にまとめられる）実施例は実施例１４１において説明される方法を用いて調製した。
【０２５２】
【表１９】
2006522130.tif 000068
【０２５３】
本発明のさらなる例を表８にまとめる。
【０２５４】
【表２０】
2006522130.tif 000069
2006522130.tif 000070
【０２５５】
（実施例１６５）
【０２５６】
【化６３】
2006522130.tif 000071
１−［６−フルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５７】
工程１：
【０２５８】
【化６４】
2006522130.tif 000072
エチル−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【０２５９】
エタノール（４０ｍｌ）中の３−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびエチル−２，４−ジオキソバレレート（２．３６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した後、室温に冷却してＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和重炭酸塩、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、ヘキサン中４％のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物（２．４５ｇ、７１％）を固体として得た。
【０２６０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２８３．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６１】
工程２：
【０２６２】
【化６５】
2006522130.tif 000073
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２６３】
アンモニアガスを、ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の（工程１からの）エチル１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の冷却溶液中に５分間泡立てた。生じる混合物を密封管内に収容し、室温で２日間攪拌した。次に、この反応物を真空中で濃縮し、得られた残滓を真空下で濃縮して表題の生成物（０．７２ｇ、８０％）を固体として得た。
【０２６４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ，ｐｐｍ）：７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２５４．２（Ｍ＋１）＋。
【０２６５】
工程３：１−［６−フルオロ−２’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
ジオキサン（１ｍｌ）中の（工程２からの）カルボキサミド（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．００２ｇ、１ｍｏｌｅ％）およびリン酸カリウム（０．１５８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９５℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相の濃縮で得られる粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１０分にわたって１０％から９０％アセトニトリル）によって精製し、表題の生成物を得た（０．００９ｇ、９．５％）。
【０２６６】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，６Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３８０．１（Ｍ＋１）＋。
【０２６７】
以下のアミド類似体（表９）は、酢酸アンモニウムを適切なアミンで置き換えて、実施例１の工程２を用いて調製した。
【０２６８】
【表２１】
2006522130.tif 000074
【０２６９】
（実施例１７９）
【０２７０】
【化６６】
2006522130.tif 000075
【０２７１】
工程１：ジエチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート：
ジクロロメタン（２２ｍｌ）中のジエチル−３，５−ピラゾールジカルボキシレート（１．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェニルボロン酸（１．８９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）および塩化ジ−ミクロン−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］（０．２１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を大気下で３６時間攪拌した。これを短シリカゲルパッドで濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル；９０：１０）によって精製して１．４５ｇ（８５％）の生成物を白色固体として得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６７．２（Ｍ＋Ｉ）＋
【０２７３】
工程２：１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド：
エタノール（５．９ｍｌ）中のジエチル−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（０．７１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で５分間、これを通してアンモニアガスを泡立てた。次に、この溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１５分にわたって２５％から９０％アセトニトリル）によって精製して表題のジアミド（１４０ｍｇ、収率２３％、保持時間４．０５分）を白色固体として得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋１）＋。
【０２７５】
以下の２種類のさらなる生成物もこの反応から得られた。
エチル−５−アミノカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ、収率２４％、保持時間６．７１分）。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．７３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７７】
およびエチル−３−アミノカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率１９％、保持時間７．３５分）。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３３８．１（Ｍ＋１）＋。
【０２７９】
工程３：１−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３イル−１］−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド：
エタノール／トルエン（０．２３ｍｌ：０．７０ｍｌ）混合液中の１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム（０．２８ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、冷却して酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．５：４．５  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、生成物（６５ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）（δ，ｐｐｍ）：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３９１．４（Ｍ＋１）＋。
【０２８１】
（実施例１８０）
【０２８２】
【化６７】
2006522130.tif 000076
エチル−３−（アミノカルボニル）−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
【０２８３】
エタノール（０．６１ｍｌ）中のエチル−３−アミノカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．から市販されている）内において１５０℃で１０００秒間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１５分にわたって２５％から９０％アセトニトリル）による粗製生成物の精製で５５ｍｇ（収率７２％、保持時間８．９分）の生成物を白色固体として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４２０．１（Ｍ＋１）＋。
【０２８５】
（実施例１８１）
【０２８６】
【化６８】
2006522130.tif 000077
エチル−５−（アミノカルボニル）−１−［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート：
【０２８７】
エタノール（０．６１ｍｌ）中のエチル−５−アミノカルボニル）−１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２．４ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を添加した。この溶液をＳｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒ（商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．から市販されている）内において１５０℃で１０００秒間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水系）（勾配：１５分にわたって２５％から９０％アセトニトリル）による粗製生成物の精製で４５ｍｇ（収率５９％、保持時間８．６分）の生成物を白色固体として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６１−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ４２０．１（Ｍ＋１）＋。
【０２８９】
以下のさらなる（表１０にまとめられる）実施例は実施例１７９−１８１において説明される方法を用いて調製した。
【０２９０】
【表２２】
2006522130.tif 000078
2006522130.tif 000079
2006522130.tif 000080
【０２９１】
（実施例２４５）
【０２９２】
【化６９】
2006522130.tif 000081
【０２９３】
工程１：
【０２９４】
【化７０】
2006522130.tif 000082
【０２９５】
無水メタノール（５ｍｌ）中の５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に塩化チオニル（４１７ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で３０分間攪拌し、１時間還流した。この反応溶液を真空中で濃縮し、塩酸メチルエステルを白色固体として得た、５７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ１７２．０３（Ｍ＋１）＋。上記メチルエステルを窒素の下でメタノールに溶解し、２０分間のエイジングの後、１０％Ｐｄ付着炭素を慎重に添加し、この混合物を水素雰囲気下で６時間攪拌した。Ｐｄ触媒をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾別した。生じる溶液を濃縮し、オフホワイトの固体を得た、４１９．５ｍｇ、２工程にわたり収率９３％。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：６．０２（ｓ，１Ｈ），６．２０−５．７０（ｂｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ１０９．９５（Ｍ−ＯＭｅ）＋。
【０２９７】
工程２：
【０２９８】
【化７１】
2006522130.tif 000083
【０２９９】
乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（工程１からの）５−アミノ−３−ピラゾールメチルエステル（４００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に３−ブロモフェニルボロン酸（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および塩化ジ−ミクロン−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン）銅（ＩＩ）］（２６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気下で２４時間還流した後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾過ケークをジクロロメタン（３×）で洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗製生成物（レギオ異性体の混合物）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の生成物を黄色固体として得た（１４０ｍｇ、収率１７％）。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３１（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ２９８．０６（Ｍ＋１）＋。
【０３０１】
工程３：
【０３０２】
【化７２】
2006522130.tif 000084
【０３０３】
（工程２からの）３−ブロモフェニルピラゾールメチルエステル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を密封管内でアンモニア−メタノール（７．０Ｎ、４ｍｌ）と混合し、７０℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物を濃縮し、対応するアミド生成物を黄色の泡として得た、２２０ｍｇ（７３％）。トルエン（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および上記３−ブロモフェニルピラゾールアミド（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１４時間攪拌した。室温に冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した（３×）。合わせた濾液を真空中で濃縮し、生じる残滓を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（１２５ｍｇ、収率７５％）。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ，ｐｐｍ）：７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｂｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３６３．１６（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
以下のさらなる（表１１および１２にまとめられる）実施例は実施例１４１において説明される方法を用いて調製した。
【０３０６】
【表２３】
2006522130.tif 000085
2006522130.tif 000086
【０３０７】
【表２４】
2006522130.tif 000087
2006522130.tif 000088
【０３０８】
当業者に明らかである他の変形および変更は本発明の範囲および教示内にある。本発明は、以下の請求の範囲に記載されるようなものを除いて、限定されるべきものではない。
【国際調査報告】
2006522130.tif 000120
2006522130.tif 000121
2006522130.tif 000122