(57)【要約】本発明は、線維性障害の治療方法を提供する。本方法は、一般的に、有効量のIFN-γ及び有効量のピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における線維性疾患の治療方法であって、線維性疾患を患っている個体に対し、個体における線維性疾患の治療又は予防に有効である、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項２】
個体における線維性疾患の治療方法であって、線維性疾患を患っている個体に対し、個体における線維性疾患の治療又は予防に有効であり、かつ、該線維性疾患の治療においていずれかの薬物単独の投与に通常伴う1つ以上の副作用の発生率又は重症度を減少する、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項３】
個体における線維性疾患の治療方法であって、線維性疾患を患っている個体に対し、1週間に3回の約50mcg〜約200mcgのIFN-γと1日に約400mg〜約3600mgのピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせ投与量を投与することを含む方法。
【請求項４】
前記線維性疾患が肺線維症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記肺線維症が特発性肺線維症である、請求項4記載の方法。
【請求項６】
前記肺線維症が既知の病因に由来する、請求項4記載の方法。
【請求項７】
前記線維性疾患が肝線維症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記線維性疾患が腎線維症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記線維性疾患が心線維症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
前記線維性疾患が強皮症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記個体がヒトである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、線維性疾患を治療する治療分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
現在のデータは、線維症が静的プロセスではないことを示す。細胞外マトリクスが絶えず構築され、吸収され、線維組織の進行性蓄積は線維症助長プロセスと抗線維症プロセスとの間の相対的な不均衡を表すと考えられている。これらのプロセスが正しく調節されない場合、癒傷プロセスの障害の結果としての細胞外スペースにおけるコラーゲンの病的かつ進行性蓄積が、正常細胞がタンパク質の高密度線維帯に置き換わることを招き、患部器官における機能障害を有する線維性疾患に至らせる（例えば、呼吸機能障害、動脈壁での線維変化による循環機能の障害、腎及び肝機能の線維変性、骨格機能の変性、心筋又は骨格筋の線維変性、中枢神経系及び末梢神経系のニューロン組織の線維変性変化など)。
【０００３】
肺線維症は、類肉腫症、過敏性肺炎、膠原血管病、及び吸入曝露を含む多数の異なる症状によって起こることができる。これらの症状の診断は、通常、病歴の入念な審査、身体検査、高分解能コンピュータ断層撮影走査（HRCT）を含む胸部ラジオグラフィー、及び経気管生検により行うことができる。しかし、有意な数の患者では、肺線維症の根本にある原因を見出すことはできない。不明な病因のこれらの症状は、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症と呼ばれている。開胸肺生検で得られた組織の組織学的検査が、これらの患者を通常型間質性肺炎（UIP）、剥離性間質性肺炎（DIP）、及び非特異性間質性肺炎（NSIP）を含むいくつかのカテゴリーに分類することを可能にする。
【０００４】
特発性間質性肺炎をこれらのカテゴリーに分ける理論は、組織学のみならず、これらの異なる実体のための治療及び予後に対する異なる応答にも基づく。DIPは喫煙に関連し、コルチコステロイドによる治療に応答する患者は70%を上回ることから予後は良好である。NSIP患者もしばしばステロイドに応答し、50%の患者が15年まで生存することから予後は良好である。対照的に、UIP組織学的パターンは、治療に対する不十分な応答及び不十分な予後に関連し、3〜5年しか生存しない。
【０００５】
特発性肺線維症（IPF）は、特発性間質性肺炎の最も一般的な形態であり、組織学上のUIPパターンにより特徴付けられる。IPFは潜伏性の発症を有するが、ひとたび症状が現れると、肺機能がひどく悪化し、診断後3〜5年内に死に至る。発症の平均年齢は60〜65歳であり、男性は女性の約2倍罹患する。有病率評価は、100,000あたり13.2〜20.2である。年間の罹患率は、1年あたり100,000の新たな症例につき7.4〜10.7であると見積もられる。
【０００６】
公開されている証拠は、IPF患者の20%未満しかステロイドに応答しないことを示唆する。ステロイドによる治療がうまくいなかった患者では、アザチオプリン又はシクロホスファミドなどの細胞障害性薬物をステロイド治療に加えることもある。しかし、非常に多くの研究が、これらの薬物には利益がほとんどないか全くないことを示している。現在では、IPF治療用に承認されている薬物はない。
【０００７】
肝臓の線維症は、C型肝炎ウイルス（HCV）又はB型肝炎ウイルス（HBV）感染、自己免疫傷害、及びアルコールなどの毒に対する慢性的な暴露などの肝臓に対する慢性的な毒性傷害によって起こる。慢性的な毒性傷害が、慢性炎症を伴う肝細胞傷害及び修復の繰り返しサイクルを招く。異なる期間にわたって、宿主の傷修復応答の結果として、異常な細胞外マトリクスが進行的に蓄積する。検査されないまま放置されると、肝構造が変形し、肝再生能力が損なわれるまで線維材料の蓄積が増大する。肝臓内における瘢痕組織の進行性蓄積は、最終的には、小結節の形成を伴った肝臓全体にわたる線維隔膜の形成と定義される肝硬変の組織病理学的な病像に至る結果となる。
【０００８】
腎線維症は腎臓傷害の合併症であり、器官不全の一因になり得る。尿細管間質性及び糸球体線維症は慢性的かつ進行性の腎疾患の形態学的特徴であり、最終段階の腎疾患をもたらす最終の一般的な機構であると考えられている。腎線維症の多くの病因がある。特に、I型及びII型真性糖尿病は、腎線維症の一般的な原因である。さらに、腎線維症に関連する慢性腎機能不全の毒性、薬物誘導、代謝性、構造的、遺伝的、及び感染性の原因がある。多数の病状において、病因は不明である。臨床的に特に関連があることとして、慢性腎疾患を有する患者における糸球体濾過率の低下率が、尿細管間質性及び糸球体損傷の程度に強く相関している。尿細管間質性線維症は、他の点では正常な腎臓の加齢に伴う構造変化の要素でもあり、移植後の最初の10年間に腎臓移植片の障害の最も一般的な原因である慢性同種移植片腎症（慢性同種移植片拒絶反応）の特徴である。フィブロネクチン及び種々のコラーゲンなどのタンパク質の腎臓間質中での蓄積は、尿細管間質性瘢痕の発達における基本的なプロセスであると考えられている。合成が増加すること、変性が低下すること、又は双方が、間質性タンパク質の蓄積の基礎をなすことができる。線維症の際に、間質性線維芽細胞が増殖し、かつ、間質性タンパク質の産生の増加の主な原因である。現在、腎線維症を十分に治療する薬物はない。
【０００９】
肺、肝臓、及び腎臓の線維性障害に加えて、多くの他の器官及び組織が線維変性を受けやすい。特に、低酸素症又は虚血、毒素、感染性薬剤、遺伝的病因、及び構造障害による心臓の損傷が、心臓組織の線維症に至る不適切な慢性癒傷プロセスを招くおそれがある。
【００１０】
当技術分野では、線維症障害の治療方法に対する要求がある。本発明は、この要求に対処する。
【００１１】
文献
2006502152.tif 000002
【００１２】
Al-Bayati et al. (2002) Biochem. Pharmacol. 64: 517-525; Shihab et al. (2002) Am. J. Transplant. 2: 111-119; Yu et al. (2002) Curr. Opinion Pharmacol. 2: 177-181;米国特許第5,310,562号; 米国特許第5,518,729号; 米国特許第5,716,632号; 及び米国特許第6,090,822号。
【００１３】
METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31: 241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27: 371-380; Baroni et al. (1996) Hepatol. 23 : 1189-1199 ; Czaja et al. (1989) Hepatol. 10: 795-800; Grossman et al. (1998) J. Gastroenterol. Hepatol. 13: 1058-1060; Rockey and Chung (1994) J. Invest. Med. 42: 660-670; Sakaida et al. (1998) J. Hepatol. 28: 471-479; Shi et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10663-10668; Baroni et al. (1999) Liver 19: 212-219; Lortat-Jacob et al. (1997) J. Hepatol. 26: 894-903; Llorent et al. (1996) J. Hepatol. 24: 555-563.
【発明の開示】
【００１４】
発明の概要
本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの併用療法による線維性疾患の治療方法を提供する。本方法は、一般的に、線維性障害を患っている個体に対し、治療上有効量のIFN-γを治療上有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせて投与することを含む。具体的には、本発明の方法は、線維性障害を患っている個体に対し、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む。
【００１５】
定義
本明細書で用いられる通り、「治療」、「治療すること」などの用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることをいう。効果は、完全又は部分的に疾患又はその症状を予防するという点では予防的であることもできるし、疾患及び／又は疾患に帰因する有害な副作用に対する部分的又は完全な治癒という点では治療的であることもできる。本明細書に用いられる「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の治療を包含し、（a）生存時間を増すこと；（b）疾患による死亡の危険性を減らすこと；（c）罹患するおそれがあるが、まだ罹患しているとは診断されていない被検体で疾患が起こるのを予防すること；（d）疾患を阻害すること、すなわち、その発達を止めること（例えば、疾患の進行の速度を低下すること）；及び（e）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の後退を引き起こすことを含む。
【００１６】
本明細書中で互換可能的に用いられる「個体」、「宿主」「被検体」、及び「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトをいう。
【００１７】
「治療上有効量」という用語は、所望の治療効果を促進するのに有効な治療剤の量又は治療剤の送達率を意味する。正確な所望の治療効果は、治療される症状、投与される製剤、及び当業者に理解されている種々のその他の要因によって異なることができる。
【００１８】
「線維性症状」、「線維性疾患」、及び「線維性障害」は、抗線維性活性を有する化合物の投与による治療に応じやすい症状、疾患、又は障害をいうのに互換可能的に用いられる。線維性障害には、特発性肺線維症（IPF）を含む肺線維症、及び既知の病因由来の肺線維症、肝線維症、並びに腎線維症が含まれるが、これらに限定されない。その他の代表的な線維性症状には、筋骨格線維症、心臓の線維症、術後癒着、強皮症、緑内障、及びケロイドなどの皮膚傷害が含まれる。
【００１９】
「特異的なピルフェニドンアナログ」及びすべてのその文法上の変型は、表1に示される各ピルフェニドンアナログをいい、かつ、これらに限定される。
【００２０】
本発明をさらに記載する前に、本発明は記載された特定の態様に限定されず、そのようなものとして当然に変型してもよいと理解すべきである。また、本発明の範囲は特許請求の範囲のみによって限定されるので、本明細書に用いられる専門用語は、特定の態様を記載する目的のみに沿ったものであり、かつ、限定的であることを意図しないことを理解すべきである。
【００２１】
値の範囲が与えられている場合、その範囲の上限及び下限の間の介在する各値（文脈が明らかに別に指摘していない限り、下限の単位の10分の1まで）、及び他に言及した任意の値又はその言及した範囲中に介在する値は、本発明内に包含されると理解する。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、本発明内にも包含され、言及した範囲での具体的に除外された任意の限定を被る。言及した範囲が限定の一方又は双方を含む場合、それらの含まれる限定の一方又は双方を除く範囲も本発明に含まれる。
【００２２】
別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術及び科学用語は、本発明の属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様の又は同等である任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及び材料をここに記載する。本明細書に言及したすべての出版物は、出版物を引用することに関連する方法及び／又は材料を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２３】
本明細書及び特許請求の範囲で用いる通り、単数形は、文脈が明らかにそうではないことを指示しない限り、複数の指示対象を含むということに留意しなければならない。したがって、例えば、「方法」の参照には複数のそのような方法が含まれ、「IFN-γ用量」の参照には1回以上の用量及び当業者に既知であるその同等物の参照などが含まれる。
【００２４】
本明細書に記載された出版物は、本出願の出願日前のそれらの開示に関してのみ提供される。本明細書中のいずれも、が先の発明によって本発明そのような出版物に先行する権限を有しないことを認めたものとみなされてはならない。さらに、提供された出版物の日付は、独立して確認する必要があろう実際の出版物の日付と異なるかもしれない。
【００２５】
発明の詳細な説明
本発明は、肺線維症、特発性肺線維症（IPF）、既知の病因由来の肺線維症、肝線維症、心線維症、及び腎線維症を含む線維性疾患の治療方法を提供する。本方法は、一般的に、線維性疾患を有する個体に対し、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせを投与することを含む。特に、本発明の方法は、線維性疾患を患っている個体に対し、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む。
【００２６】
線維性疾患の治療方法
本発明は、線維性障害を有する個体における線維性障害の治療方法を提供する。本方法は、一般的に、有効量のインターフェロンガンマ（IFN-γ）及び有効量のピルフェニドン又はその特異的なアナログを投与することを含む。本方法は、特発性肺線維症などの肺に罹患した線維性疾患、既知の病因由来の肺線維症、肝線維症又は肝硬変、心線維症、及び腎線維症を含む線維性疾患の治療を提供する。病因は、毒性、代謝性、遺伝的、及び病原性の薬剤を含む任意の急性又は慢性的な傷害に起因することができる。
【００２７】
線維症は、一般的に、膠質性結合組織の病理学的又は過剰な蓄積により特徴付けられる。線維性障害には、膠原病、間隙性肺病、ヒト線維性肺病（例えば、閉塞性気管支炎、特発性肺線維症、既知の病因由来の肺線維症、肺病における腫瘍間質、肺に罹患した全身性硬化症、ヘルマンスキー・パドラク症候群、炭鉱夫塵肺症、石綿症、珪肺症、慢性肺高血圧症、エイズ関連肺高血圧症、類肉腫症など）、線維性血管症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、静脈瘤症、冠動脈梗塞、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、ヒト腎臓病（例えば、腎炎症候群、アルポート症候群、HIV関連腎症、腎多嚢胞性疾患、ファブリー病、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、全身性狼蒼に関連する腎炎など）、真皮ケロイド形成（cutis keloid formation）、進行性全身性硬化症（PSS）、原発性硬化性胆管炎（PSC）、肝線維症、肝硬変、腎線維症、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性移植片対宿主病、強皮症（局所性及び全身性）、グレーブス眼症、糖尿病網膜症、緑内障、ペーロニー病、陰茎（penis）線維症、膀胱鏡を用いた検査後の尿道狭窄症、外科手術後の内部癒着（inner accretion）、瘢痕、骨髄線維症、特発性後腹膜線維症、既知の病因由来の腹膜線維症、薬剤性麦角中毒、良性又は悪性の癌に付随する線維症、微生物（例えば、ウイルス、細菌、寄生、真菌など）感染に付随する線維症、アルツハイマー病、炎症性腸疾患に付随する線維症（クローン病及び微視的結腸炎（microscopic colitis）における狭窄形成を含む）、化学的又は環境による傷害（例えば、癌化学療法、殺菌剤、放射線（例えば、癌放射線治療）など）によって誘導される線維症などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
いくつかの態様では、有効量のIFN-γ及び有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログは、併用療法で投与する場合、併用療法による治療前の個体での線維症の程度と比較して、線維症を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、又は少なくとも約50%以上減少するのに有効である量である。
【００２９】
いくつかの態様では、有効量のIFN-γ及び有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログは、併用療法で投与する場合、併用療法による治療前の個体での器官機能の基礎レベルと比較して、線維症が罹患した器官（例えば、肺、肝臓、腎臓など）の少なくとも1つの機能を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、又は少なくとも約50%以上増加するのに有効である量である。
【００３０】
所定器官での線維症の程度を測定する方法及び任意の所定器官の機能を測定する方法は、当技術分野において周知である。
【００３１】
いくつかの態様では、本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む線維性症状の治療方法を提供する。本明細書で用いられるとおり、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの「相乗的な組み合わせ」は、（i）単独療法と同じ用量で投与した場合のIFN-γの治療学的又は予防的利益、及び（ii）単独療法と同じ用量で投与した場合のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療学的又は予防的利益の単なる加算的な組み合わせから予測又は期待することができるであろう治療結果における増大された改善よりも線維性状態の治療学的又は予防的治療に有効である組み合わせた投与量である。
【００３２】
本発明は、個体での線維性疾患の予防又は治療に有効である（例えば、生存率を増加させること、死亡の危険性を減じること、疾患の負担を軽減すること、個体での疾患の進行を遅らせる一方で、有効量のIFN-γ又はピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ単独による治療から通常生じるであろう1つ以上の副作用の発生率又は重症度を減少すること）IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを個体に投与することを含む、個体におけるIPF、肝線維症、又は腎線維症などの線維性疾患の治療方法も提供する。
【００３３】
特発性肺線維症の治療方法
本発明は、特発性肺線維症（IPF）の治療方法を提供する。本方法は、一般的には、IPFを有する個体に有効量のIFN-γ及び有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを投与することを含む。
【００３４】
いくつかの態様では、外科手術の生検により得られた肺組織の通常型間質性肺炎（UIP）を組織病理学的評価で見出すことによって、IPFの診断を確認する。IPFの診断の基準は公知である。Ryu et al. (1998) Mayo Clin. Proc. 73: 1085-1101。
【００３５】
他の態様では、IPFの診断は、高分解能コンピュータ断層撮影（HRCT）によって実施される明確な又は可能性が高いIPFである。HRCTによる診断では、以下の特徴の存在に留意する：（1）基底及び末梢性優位性を有する網状異常及び／又は牽引性気管支拡張症の存在；（2）基底及び末梢性優性を有する蜂巣の存在；及び（3）小結節、気管支血管周囲結節、硬化、単離された非蜂巣状の嚢胞（cysts）、すりガラス減弱（ground glass attenuation）（あるいは、存在する場合、網状影（reticular opacity）より程度が少ない）、及び縦隔腺症（あるいは、存在する場合、胸部x線上で見られるほど十分な広範囲ではない）などの異型特徴の非存在。特徴（1）、（2）、及び（3）を満たした場合、IPFの明確な診断がなされる。特徴（1）及び（3）を満たした場合、IPFの可能性が高い診断がなされる。
【００３６】
いくつかの態様では、「有効量」のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる「有効量」のIFN-γは、プラセボ対照又は未治療の対照と比較して、疾患の進行を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%以上減少するのに有効である投与量の組み合わせである。
【００３７】
他の態様では、本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む方法を提供する。本明細書で用いられる通り、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの「相乗的な組み合わせ」は、（i）単独療法と同じ用量で投与された場合のIFN-γの治療学的又は予防的利益及び（ii）単独療法と同じ用量で投与された場合のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療学的又は予防的利益の単なる加算的な組み合わせから予測又は期待することができるであろう治療結果における増大された改善よりもIPFの治療学的又は予防的治療に有効である組み合わせた投用量である。
【００３８】
本発明は、個体での予防又は治療に有効である（例えば、生存率を増加すること、死亡の危険性を減じること、疾患の負担を軽減すること、又は個体での疾患の進行を遅らせること一方で、有効量のIFN-γ又はピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ単独による治療から通常生じるであろう1つ以上の副作用の発生率又は重症度を減少すること）IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを個体に投与することを含む個体におけるIPFの治療方法も提供する。
【００３９】
疾患の進行は、以下の1つ以上が起こることである:（1）予測されたFVCの10%以上の減少；（2）A-a勾配の5mmHg以上の増加；（3）1単一呼吸DLcoの15%以上の減少。疾患の進行が起こったかは、4〜14週間離れた2つの継続的場合でこれらのパラメーターの1つ以上を測定し、ベースラインに対する値を比較することにより決定される。
【００４０】
したがって、例えば、未治療又はプラセボ治療された個体が、ある期間にわたり、FVCの50%の減少を示す場合には、有効な組み合わせのIFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログを投与した個体は、同じ期間にわたり、FVCの45%、約42%、約40%、約37%、約35%、約32%、約30%以下の減少を示す。
【００４１】
いくつかの態様では、有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる「有効量」のIFN-γは、無進行の生存時間（例えば、ベースライン（例えば、治療の開始前1日〜28日の時点）から死亡までの時間）を増加するのに有効である投与量の組み合わせであり、あるいは疾患の進行が、プラセボ治療された又は未治療の対照個体と比較して、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍以上増加する。したがって、例えば、いくつかの態様では、有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる有効量のIFN-γは、プラセボ治療された又は未治療の対照と比較して、無進行の生存時間を少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約3週間、少なくとも約4週間、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約12ヶ月、少なくとも約18ヶ月、少なくとも約2年、少なくとも約3年以上増加するのに有効である投与量の組み合わせである。
【００４２】
いくつかの態様では、有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる有効量のIFN-γは、肺機能の少なくとも1つのパラメーターを増加するのに有効である投与量の組み合わせであり、例えば、有効量のIFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせは、プラセボ治療された又は未治療の対照と比較して、肺機能の少なくとも1つのパラメーターを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍以上増加する。これらの態様にいくつかにおいて、肺機能のパラメーターが増加したかの決定は、ベースライン値を治療開始後の任意の時点（例えば、治療の開始後48週間）での値又は治療開始後の2つの時点の間（例えば、約4〜約14週間離れた）での値と比較してなされる。
【００４３】
いくつかの態様では、有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる有効量のIFN-γは、4〜14週間離れた2つの継続的場合に対するベースラインと比較して、FVCを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍以上増加するのに有効である投与量の組み合わせである。
【００４４】
これらの態様のいくつかにおいて、有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる有効量のIFN-γは、ベースラインと比較して、少なくとも約5mmHg、少なくとも約7mmHg、少なくとも約10mmHg、少なくとも約12mmHg、少なくとも約15mmHg以上の肺胞：動脈（A-a）勾配の減少に至る結果となる投与量の組み合わせである。
【００４５】
これらの態様のいくつかでは、有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる有効量のIFN-γは、ベースラインと比較して、単一呼吸DLcoを少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍以上増加する投与量の組み合わせである。CLcoは、一酸化炭素に対する肺拡散能力であり、mL CO/mmHg/秒として表される。
【００４６】
肺機能のパラメーターには、強制肺活量（FVC）；強制呼気量（FEV1）；全肺容量；安静時の動脈酸素分圧；最大労作時の動脈酸素分圧が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
肺機能は、任意の既知の方法（肺活量測定が含まれるが、これに限定されない）を用いて測定することができる。
【００４８】
肝線維症の治療方法
本発明は、臨床的な肝線維症を減少すること、肝線維症が起こる可能性を減少すること、及び肝線維症に関連するパラメーターを減少することを含む肝線維症の治療方法を提供する。本方法は、一般的には、有効量のIFN-γと有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせをこれが必要な個体に投与することを含む。具体的には、本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせをこれが必要な患者に投与することを含む肝線維症の治療方法を提供する。多くの態様では、ヒトの治療が特に対象となる。
【００４９】
肝線維症は、門脈高血圧症、進行性肝不全、及び肝細胞癌などの肝硬変に関連する合併症の前駆症状である。したがって、肝線維症の減少により、そのような合併症の発生率が減少する。したがって、本発明は、個体が肝硬変に関連する合併症にかかる可能性を減少する方法をさらに提供する。
【００５０】
本発明の方法は、一般的に、治療上有効な組み合わせのIFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログを投与することを含む。本明細書で用いられる通り、「有効量」のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる「有効量」のIFN-γは、肝線維症を減少するのに有効である；及び／又は個体が肝線維症にかかる可能性を減少するのに有効である；及び／又は肝線維症に関連するパラメーターを減少するのに有効である；及び／又は肝硬変に関連する障害を減少するのに有効であるIFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせた投与量である。
【００５１】
他の態様では、本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む方法を提供する。本明細書で用いられる通り、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの「相乗的な組み合わせ」は、（i）単独療法と同じ用量で投与した場合のIFN-γの治療学的又は予防的利益、及び（ii）単独療法と同じ用量で投与した場合のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療学的又は予防的利益の単なる加算的な組み合わせから予測又は期待することができるであろう治療結果における増大された改善よりも肝線維症の治療学的又は予防的治療に有効である組み合わせた投与量である。
【００５２】
本発明は、個体での肝線維症の予防又は治療に有効である（例えば、生存率を増すこと、死亡の危険性を減じること、疾患の負担を軽減すること、又は個体での疾患の進行を遅らせる一方で、有効量のIFN-γ又はピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ単独による治療から通常生じるであろう1つ以上の副作用の発生率又は重症度を減少すること）IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを個体に投与すること含む個体における肝線維症の治療方法も提供する。
【００５３】
IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせによる治療が肝線維症を減少するのに有効であるかは、肝線維症及び肝機能を測定するための多数の確立した技術のいずれによっても決定される。肝線維症が減少したかは、肝生検試料を分析することにより決定される。肝生検の分析は、2つの主な要素である重症度及び進行中の疾患の活性の測定としての「等級」により評価される壊死性炎症反応並びに長期疾患の進行を反映する「段階」によって評価される線維症の傷害及び実質（parenchymal）又は血管リモデリングを含む。例えば、Brunt (2000) Hepatol. 31: 241-246; and METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20を参照されたい。肝生検の分析に基づいて、スコアを付けた。線維症の程度及び重症度の定量的評価を提供する多数の標準化されたスコアリング系が存在する。これらには、METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、及びIshakスコアリング系が含まれる。
【００５４】
METAVIRスコアリング系は、線維症（門脈線維症、中心小葉性線維症、及び肝硬変）；壊死（ピースミール及び小葉性壊死、好酸性退縮（acidophilic retraction）、及び気球状変性）；炎症（門脈管炎症、門脈リンパ球凝集、及び門脈炎症の分布）；胆管変化；及びKnodell指数（門脈周囲の壊死、小葉性壊死、門脈炎症、線維症、及び全疾患活性のスコア）を含む肝生検の種々の特徴の分析に基づく。METAVIR系の各段階の定義は、以下の通りである：スコア0、線維症なし；スコア1、門脈管の星状の拡大があるが、隔膜形成はなし；スコア2、門脈管の拡大あり、隔膜形成はほとんどない；スコア3、多数の隔膜あり、肝硬変はなし；及びスコア4、肝硬変あり。
【００５５】
肝炎活性指数とも呼ばれるKnodell'sスコアリング系では、スコアに基づく種が4つのカテゴリーの組織学的特徴に分類される。I.門脈周囲及び／又は架橋壊死；II.小葉内変性及び巣状壊死；III.門脈性炎症；及びIV.線維症。Knodell病期分類系では、スコアは以下の通りである：スコア0、線維症なし；スコア1、軽度の線維症（線維性門脈の拡大）；スコア2、中程度の線維症；スコア3、重度の線維症（架橋線維症）；及びスコア4、肝硬変。スコアが高いほど、肝臓組織の損傷がより重度である。Knodell (1981) Hepatol. 1: 431。
【００５６】
Scheuerスコアリング系スコアでは、以下の通りである:スコア0、線維症なし；スコア1、線維性門脈管の拡大あり；スコア2、門脈周囲又は門脈-門脈隔膜があるが、構造は完全なままである；スコア3、構造の変形がある線維症があるが、明確な肝硬変はない；スコア4、可能性が高い又は明確な肝硬変あり。Scheuer (1991) J. Hepatol. 13: 372。
【００５７】
Ishakスコアリング系は、Ishak (1995) J. Hepatol. 22: 696-699に記載されている。段階0、線維症なし；段階1、短線維の隔膜を有する又は有しないいくつかの門脈面積の線維性拡大；段階2、短線維の隔膜を有する又は有しない最大門脈面積の線維性拡大；段階3、所々に門脈から門脈の（P-P）架橋を有する最大門脈面積の線維性拡大；段階4、顕著な架橋（P-P）及び門脈中心（P-C）を有する門脈面積の線維性拡大；段階5、所々に小結節を有する顕著な架橋（P-P及び／又はP-C）（不完全肝硬変）；段階6、可能性が高い又は明確な肝硬変。抗線維症の治療の利益を、血清ビリルビンレベルの異常、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水の存在及び重症度、並びに脳疾患の存在及び重症度に基づく多成分点数系を含むChild-Pughスコアリング系を用いることによって測定し、評価することもできる。これらのパラメーターの異常の存在及び重症度に基づいて、患者は、臨床疾患の増加した重症度の3つの分類A、B、又はCのうちの1つに置くことができる。
【００５８】
いくつかの態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせは、治療前及び治療後の肝生検に基づく線維段階の1単位以上の変化を果たすIFN-γの量及びピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせた投与量である。特定の態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせにより、肝線維症がMETAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig、又はIshakスコアリング系の少なくとも1単位減少する。
【００５９】
肝機能の第2又は間接的な指数を用いて、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの併用治療の効力を評価することができる。肝線維症のコラーゲン及び／又は血清マーカーの特異的な染色に基づく肝臓線維症の定量的程度の形態計測コンピュータ半自動化評価も対象治療方法の効力の指標として測定することができる。肝機能の第2の指数には、血清トランスアミナーゼレベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板計数、門脈の圧力、アルブミンレベル、及びChild-Pughスコアの評価が含まれるが、限定するものではない。
【００６０】
別の態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの有効な組み合わせは、組み合わせで、未治療の個体又はプラセボ治療された個体での肝機能の指数と比較して、肝機能の指数を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、または少なくとも約80%以上を増加するのに有効であるIFN-γの量及びピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの量である。当業者は、標準のアッセイ法（その多くは市販され、臨床場面で日常的に用いられている）を用いて、肝機能のそのような指数を容易に測定することができる。
【００６１】
肝線維症の血清マーカーも、対象治療方法の効力の指標として測定することができる。肝線維症血清マーカーには、ヒアルロナート、N末端プロコラーゲンIIIペプチド、IV型コラーゲンの7Sドメイン、C末端プロコラーゲンIペプチド、及びラミニンが含まれるが、これらに限定されない。肝線維症のさらなる生化学のマーカーには、α-2-マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマグロブリン、アポリポタンパク質A、及びガンマグルタミルトランスペプチダーゼが含まれる。
【００６２】
別の態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせは、未治療の個体又はプラセボ治療された個体でのマーカーのレベルと比較して、組み合わせで、肝線維症のマーカーの血清レベルを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、又は少なくとも約80%以上減少するのに有効であるIFN-γの量及びピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの量である。当業者は、標準のアッセイ法（その多くは市販され、臨床場面で日常的に用いられている）を用いて、肝線維症のそのような血清マーカーを容易に測定することができる。血清マーカーの測定方法には、免疫学をベースとする方法、例えば、所定の血清マーカーに特異的な抗体を用いた酵素免疫測定法（ELISA）、ラジオイムノアッセイなどが含まれる。
【００６３】
機能的な肝臓貯蔵の定量検査を用いて、IFN-γによる治療の効力を評価することができる。これらには、インドシアニン緑クリアランス（ICG）、ガラクトース排除能（GEC）、アミノピリン呼気検査（ABT）、アンチピリンクリアランス、モノエチルグリシンキシリジド（MEG-X）クリアランス、及びカフェインクリアランスが含まれる。
【００６４】
本明細書で用いられる通り、「肝硬変に関連する合併症」は、代償不全肝臓病の続発症である障害、すなわち、肝線維症に続いて及び肝線維症の発症の結果として起こる障害をいい、腹水、静脈瘤出血、門脈高血圧症、黄疸、進行性肝機能不全、脳疾患、肝細胞癌、肝臓移植を必要とする肝不全、及び肝臓関連死亡（mortality）の発生が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
別の態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせは、未治療の個体又はプラセボ治療された個体と比較して、組み合わせで、肝硬変に関連する障害の発生率（例えば、個体がかかる可能性）を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、又は少なくとも約80%以上減少するのに有効であるIFN-γの量及びピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの量である。
【００６６】
IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログによる併用療法が肝硬変に関連する障害の罹患率を減少するのに有効であるかは、当業者により容易に決定することができる。
【００６７】
肝線維症の減少により、肝機能は増す。したがって、本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせを投与することを一般的に含む肝機能を増す方法を提供する。肝機能には、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、5'-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼなど）などのタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成；糖質代謝、アミノ酸及びアンモニア代謝、ホルモン代謝、並びに脂質代謝が含まれるが、これらに限定されない肝臓代謝機能；外因性薬物の解毒；内臓及び門脈の血行力学を含む血行力学機能などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
肝機能が増したかは、肝機能の確立した検査を用いて、当業者により容易に確かめることができる。したがって、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビンなどの肝機能マーカーの合成は、標準の免疫学的及び酵素アッセイを用いて血清中のこれらのマーカーのレベルを測定することによって評価することができる。内臓循環及び門脈の血行力学は、血清中の標準の方法を用いて、門脈楔入圧及び／又は抵抗性により測定することができる。代謝機能は、血清中のアンモニアのレベルを測定することによって測定することができる。
【００６９】
肝臓により正常に分泌される血清タンパク質が正常な範囲内であるかは、標準の免疫学的及び酵素アッセイを用いて、そのようなタンパク質レベルを測定することにより決定することができる。当業者は、そのような血清タンパク質の正常な範囲を知っている。以下は、非限定的な具体例である。アラニントランスアミナーゼの正常な範囲は、血清1リットルあたり約7〜約56単位である。アスパラギン酸トランスアミナーゼの正常な範囲は、血清1リットルあたり約5〜約40単位である。ビリルビンは、標準のアッセイを用いて測定される。正常なビリルビンレベルは、通常、約1.2mg/dL未満である。血清アルブミンレベルは、標準のアッセイを用いて測定される。血清アルブミンの正常なレベルは、約35〜約55g/Lの範囲である。プロトロンビン時間の延長は、標準のアッセイを用いて測定される。正常なプロトロンビン時間は、対照よりも約4秒未満長い。
【００７０】
別の態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせは、肝機能を少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%以上増加するのに有効であるものである。例えば、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせは、肝機能の高レベルの血清マーカーを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%以上減少するのに有効であるか、肝機能の血清マーカーレベルを正常な範囲内まで減少させるのに有効である組み合わせた投与量である。IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療上有効な組み合わせは、肝機能の減少したレベルの血清マーカーを少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%以上を増加するのに有効であるか、肝機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内まで増加するのに有効である量である。
【００７１】
腎線維症の治療方法
腎線維症は、細胞外マトリクス（ECM）成分の過剰な蓄積により特徴づけられる。形質転換成長因子-ベータ（TGF-β）の過剰産生は、ECMの過乗な沈着により引き起こされる組織線維症の基礎をなし、結果的に疾患に至らしめると信じられている。TGF-βの線維形成作用は、マトリクスタンパク質合成の同時刺激、マトリクス変性阻害、及びECMの組み立てを促進する増強されたインテグリン発現から生ずる。
【００７２】
本発明は、腎線維症の治療方法を提供する。本方法は、一般的に、有効量のIFN-γと有効量のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを腎線維症を有する個体に投与することを含む。本明細書で用いられるとおり、「有効量」のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログと組み合わせる「有効量」のIFN-γは、腎線維症を減少するのに有効である；及び／又は個体が腎線維症にかかる可能性を減少するのに有効である；及び／又は腎線維症に関連するパラメーターを減少するのに有効である；及び／又は腎線維症に関連する障害を減少するのに有効であるIFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせた投与量である。
【００７３】
いくつかの態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの有効な組み合わせは、本発明の併用療法による治療前における個体での腎線維症の程度と比較して、組み合わせで、腎線維症を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%を減少するのに十分であるIFN-γの量及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログの量である。
【００７４】
線維症が腎臓で減少したかは、任意の既知の方法を用いて決定する。例えば、ECM沈着及び／又は線維症の程度について腎生検試料の組織化学的分析を行う。他の方法は、当技術分野で既知である。例えば、Masseroli et al. (1998) Lab. Invest. 78: 511-522;米国特許第6,214,542号を参照されたい。
【００７５】
いくつかの態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの有効な組み合わせは、本発明の併用療法による治療前の個体における腎線維症の基礎レベルと比較して、組み合わせで、腎臓機能を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%を増加するのに有効であるIFN-γの量及びピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの量である。
【００７６】
いくつかの態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの有効な組み合わせは、組み合わせで、本発明の併用療法による治療の非存在下で起こるであろう腎臓機能の低下と比較して、腎臓機能を少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%の低下を遅らせるのに有効であるIFN-γの量及びピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの量である。
【００７７】
腎臓機能は、血奬クレアチニンレベル（正常なレベルは一般的に約0.6〜約1.2mg/dLの範囲である）；クレアチニンクリアランス（クレアチニンクリアランスの正常な範囲は男性で約97〜約137mL/分であり、女性で約88〜約128mL/分である）；糸球体濾過速度（イヌリンクリアランス又はその他の方法から計算されるか得られる）、血中尿素窒素（正常な範囲は約7〜約20mg/dLである）；及び尿タンパク質レベルが含まれるが、これらに限定されない、任意の既知のアッセイを用いて測定することができる。
【００７８】
他の態様では、本発明は、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの相乗的な組み合わせを投与することを含む方法を提供する。本明細書で用いられる通り、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの「相乗的な組み合わせ」は、（i）単独療法と同じ用量で投与した場合のIFN-γの治療学的又は予防的利益、及び（ii）単独療法と同じ用量で投与した場合のピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの治療学的又は予防的利益の単なる加算的な組み合わせから予測又は期待することができるであろう治療結果における増大された改善よりも腎線維症の治療学的又は予防的治療に有効である組み合わせた投与量である。
【００７９】
本発明は、個体での腎線維症の予防又は治療に有効である（例えば、血清クレアチニンレベルを倍にする時間を増すこと、腎代償療法（例えば透析又は移植）が必要となる最終段階の腎臓病までの時間を増すこと、生存率を増すこと、死亡の危険性を減じること、疾患の負担を軽減すること、又は個体での疾患の進行を遅らせる一方で、有効量のIFN-γ又はピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ単独による治療から通常生じるであろう1つ以上の副作用の罹患率又は重症度を減少すること）IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとの組み合わせを個体に投与することを含む個体における腎線維症の治療方法も提供する。
【００８０】
以下の記載によって限定することがなく、本発明の併用療法の活性成分の操作様式を以下となるように仮定する。IFN-γは、TGFβなどの他のサイトカインの合成を調節し、かつ、線維芽細胞の増殖及び／又は移動を阻害する免疫作用の修飾をすることができる。一方で、ピルフェニドンは、活性化された線維芽細胞によりECMの合成及び沈着を有効に阻害することができる。いずれの場合も、終了点は同じであり、すなわち、線維性疾患の治療学的又は予防的治療である。
【００８１】
ピルフェニドン及びそのアナログ
ピルフェニドン（5-メチル-1-フェニル-2-（1H）-ピリドン）及び特異的なピルフェニドンアナログを線維性症状の治療用に開示する。「線維性症状」は、抗線維活性を有する化合物の投与により治療に応じやすいものである。
ピルフェニドン
2006502152.tif 000003
【００８２】
ピルフェニドンアナログ
2006502152.tif 000004
【００８３】
置換基R1、R2、Xについての記載
R1：炭素環式（飽和及び不飽和）、複素環式（飽和又は不飽和）、アルキル（飽和及び不飽和）。具体例には、フェニル、ベンジル、ピリミジル、ナフチル、インドリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピロリジル、モルホリニル、シクロヘキセニル、ブタジエニルなどが含まれる。
【００８４】
R1は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、及びそれらの組み合わせなどの置換基を有する炭素環式又は複素環式部分（例えば、4-ニトロフェニル、3-クロロフェニル、2,5-ジニトロフェニル、4-メトキシフェニル、5-メチル-ピロリル、2,5-ジクロロシクロヘキシル、グアニジニル-シクロヘキセニルなど）上に置換基をさらに含むことができる。
【００８５】
R2：アルキル、炭素環式、アリール、複素環式。具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、4-ニトロフェニル、チエニルなどが含まれる。
【００８６】
X：は、炭素環又は複素環上の任意の数（1〜3個）の置換基であることができる。置換基は、同じであっても異なってもよい。置換基は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、チオ、アルキルアミノ、ハロアリールなどを含むことができる。
【００８７】
置換基は、場合によっては、アルキル、アリール、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシ、及びハロ基から成る群からの1〜3個の置換基でさらに置換されていることができる。具体例には、メチル、2,3-ジメチル、フェニル、p-トリル、4-クロロフェニル、4-ニトロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、フリル、チエニルなどが含まれる。
【００８８】
具体例には、以下のものが含まれる。
【００８９】
【表１】
2006502152.tif 000005
【００９０】
米国特許第3,974,281号; 米国特許第3,839,346号; 米国特許第4,042,699号; 米国特許第4,052,509号; 米国特許第5,310,562号; 米国特許第5,518,729号; 米国特許第5,716,632号;及び米国特許第6,090,822号は、本発明の方法での使用に好適な薬学的組成物中のピルフェニドン及び特異的なピルフェニドンアナログとの合成及び製剤化方法を記載している。
【００９１】
インターフェロン−ガンマ
IFN-γポリペプチドをコードする核酸配列には、例えばGenbank、学術出版物などの公知のデータベースからアクセスすることができる。種々の哺乳動物のIFN-γポリペプチドが対象となるが、ヒト疾患の治療用には一般的にヒトタンパク質を用いる。ヒトIFN-γコード配列は、Genbankアセッション番号X13274；V00543；及びNM_000619に見出すことができる。対応するゲノム配列は、Genbankアセッション番号J00219；M37265；及びV00536に見出すことができる。例えば、Gray et al. (1982) Nature 295: 501 (Genbank X13274)；及びRinderknecht et al. (1984) J.: Biol. Chem. 259: 6790を参照されたい。
【００９２】
IFN-γ1b（Actimmune（登録商標）；ヒトインターフェロン）は、140個のアミノ酸の一本鎖ポリペプチドである。これは大腸菌（E.coli）中で組換えにより作られ、グリコシル化されていない。Rinderknecht et al. (1984) J. Biol. Chem. 259: 6790-6797。
【００９３】
本発明の組成物中に用いられるIFN-γは、IFN-γ活性、特にヒトIFN-γ活性を有する限り、天然IFN-γ、組換えIFN-γ、及びそれらの誘導体のいずれでもあることができる。当技術分野で既知である通り、ヒトIFN-γは、インターフェロン及び多数の他の免疫調節活性に特徴的な抗ウイルス及び抗増殖特性を示す。IFN-γは先に提供したタンパク質の配列に基づいているが、タンパク質の産生及びタンパク分解プロセシングによってそのプロセシングの変型を生ずることができる。前記Gray et al.によって提供されるプロセシングされていない配列は、166個のアミノ酸（aa）から成る。大腸菌で産生された組換えIFN-γは、もともと146個のアミノ酸であった（アミノ酸20で開始する）と信じられているが、ネイティブなヒトIFN-γは、残基23の後で切断されて143個のアミノ酸のタンパク質又は細菌中での発現に必要である末端メチオニンが存在する場合には144個のアミノ酸を生成することが続いて見出された。最初のメチオニンが存在する場合、例えば、細菌発現が必要である場合、精製の際に、残基162の後のC末端で成熟タンパク質をさらに切断することができ（Grayらの配列を参照）、139個のアミノ酸又は140個のアミノ酸のタンパク質を生ずる。N末端メチオニンは、大腸菌発現の特定の場合ではプロセシングされないmRNA翻訳「出発」シグナルであるAUGによってコードされる人為産物である。他の微生物系又は真核生物発現系では、メチオニンを除くことができる。
【００９４】
対象方法での使用のため、ネイティブなIFN-γペプチド、その修飾体及び変異体、又は1つ以上のペプチドの組み合わせのいずれも用いることができる。対象のIFN-γペプチドはフラグメントを含み、全長配列に関してカルボキシ末端で種々に切断することができる。このようなフラグメントは、アミノ酸24〜約149（プロセシングされていないポリペプチドの残基からの番号付け）が存在する場合、ヒトガンマインターフェロンの特徴的な特性を継続して示す。外来配列をアミノ酸155に続くアミノ酸配列に活性の損失なく置換することができる。例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,690,925号を参照されたい。ネイティブなIFN-γ部分には、アミノ酸残基24〜150；24〜151、24〜152；24〜153,24〜155；及び24〜157から種々に伸長する分子が含まれる。これらの変異体のいずれも及び当技術分野で既知であり、かつ、IFN-γ活性を有する他の変異体を本発明の方法で用いることができる。
【００９５】
IFN-γポリペプチドの配列を当技術分野で既知である種々の方法で変えて、配列において標的の変化を生ずることができる。変異体ポリペプチドは、通常、本明細書で提供される配列と実質的に同様であり、すなわち、少なくとも1個のアミノ酸において異なり、少なくとも2個であるが約10個以下のアミノ酸において異なることができる。配列変化は、置換、挿入、又は欠失であることができる。全身にアラニン又はその他の導入することができる走査変異を用いて、鍵となるアミノ酸を決定することができる。対象の特異的なアミノ酸置換には、保存された及び保存されていない変化が含まれる。保存されたアミノ酸置換には、典型的には、以下の群内での置換が含まれる：（グリシン、アラニン）；（バリン、イソロイシン、ロイシン）；（アスパラギン酸、グルタミン酸）；（アスパラギン、グルタミン）；（セリン、トレオニン）；（リシン、アルギニン）；又は（フェニルアラニン、チロシン）。
【００９６】
一次アミノ酸配列を変えることができる又は変えることができない対象の修飾には、ポリペプチドの化学的誘導化、例えば、アセチル化又はカルボキシル化；グリコシル化部位を導入又は除去するアミノ酸配列の変化；PEG化に対して感受性のタンパク質を生成するアミノ酸配列の変化などが含まれる。いくつかの態様では、本発明は、減少した血清クリアランスを有するグリコシル及び／又はPEG誘導化ポリペプチドを提供するように工学操作される1つ以上の天然に存在しないグリコシル化及び／又はPGE化部位を有するIFN-γ変異体（国際特許出願公開第01/36001号に記載されるIFN-γポリペプチド変異体など）の使用を企図する。グリコシル化修飾、例えば、合成及びプロセシング中にあるいはさらなるプロセシング工程においてポリペプチドのグリコシル化パターンを修飾することによりなされるグリコシル化修飾；例えば、哺乳動物のグリコシル化又は脱グリコシル化酵素などのグリコシル化に影響を与える酵素にポリペプチドを暴露することによりなされるグリコシル化修飾も含まれる。リン酸化アミノ酸残基（例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、又はホスホトレオニン）を有する配列も包含される。
【００９７】
タンパク分解による変性に対する抵抗性を改善し、安定特性を最適化し、又は治療剤としてより好適にするように通常の化学技術を用いて修飾されたポリペプチドが対象発明に含まれる。例えば、ペプチドの骨格を環化して安定性を増大することができる（例えば、Friedler et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 23783-23789を参照されたい)。天然に存在するL-アミノ酸以外の残基（例えば、D-アミノ酸又は天然に存在しない合成アミノ酸）を含むアナログを用いることができる。タンパク質をPEG化して安定性を増大することができる。
【００９８】
ポリペプチドは、当技術分野で既知である慣用的な方法を用いて、組換え方法により、インビトロ合成によって調製することができ、あるいは誘導された若しくはタンパク質を天然で産生する細胞から単離することができる。特定の配列及び調製の形式は、便宜性、経済性、必要となる精製などにより決定する。所望する場合、種々の基を合成中又は発現中にポリペプチドに導入することができ、これにより他の分子又は表面に結合することが可能となる。したがって、システインを用いて、チオエーテル、金属イオン錯体への結合用のヒスチジン、アミド又はエステル形成用のカルボキシル基、アミド形成用のアミノ基などを作成することができる。
【００９９】
ポリペプチドも、慣用的な組換え合成方法に従って単離及び精製することができる。発現宿主から溶解物を調製することができ、該溶解物はHPLC、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィー、又はその他の精製技術を用いて精製される。大半において、用いる組成物は、生成物の調製及びその精製方法に関連する汚染物質に関して、所望する生成物の少なくとも20重量％、より通常は少なくとも約75重量％、好ましくは少なくとも約95重量％を含み、治療目的では通常は少なくとも約99.5重量％を含む。通常、パーセンテージは全タンパク質に基づく。
【０１００】
投与量、製剤、及び投与経路
IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログは、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤で（例えば、別々の製剤で）個体に投与される。非常に種々の薬学的に許容される賦形剤が当技術分野で既知であり、本明細書中で詳細に議論する必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al. , eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins及びHandbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.を含む種々の出版物に十分に記載されている。
【０１０１】
本対象方法において、所望の治療学的効果を生ずることができる任意の慣用的な手段を用いて、活性薬剤を宿主に投与することができる。したがって、薬剤を治療学的投与のために種々の製剤に導入することができる。より具体的には、本発明の薬剤は、適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることによって薬学的組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、ガス状、軟膏剤、水剤、坐剤、注射剤、吸入剤、及びエーロゾル剤などの固体、半固体、液体、又はガス状の形態の調製物に製剤化することができる。
【０１０２】
そのようなものとして、薬剤の投与は、経口、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内（intracheal）などの投与を含む種々の方法で行うことができる。
【０１０３】
薬学的投与形態では、薬剤をその薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、あるいは薬剤を単独で若しくは適切な関連性で又はその他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて用いることができる。以下の方法及び賦形剤は単に代表例であり、何ら限定するものではない。
【０１０４】
経口調製では、薬剤を単独で又は適切な添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチなどの慣用的な添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；並びに所望する場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、及び香味剤）と組み合わせて用いて、錠剤、散剤、果粒剤又はカプセル剤を作ることができる。
【０１０５】
薬剤は、水性又は非水性溶媒（植物又は他の同様のオイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸又はプロピレングリコールのエステルなど）中で（所望する場合には、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、及び保存剤などの慣用的な添加剤などとともに）溶解、懸濁、又は乳化することにより、注射用の調製物に製剤化することができる。
【０１０６】
さらに、薬剤は、乳化基剤又は水溶性基剤などの種々の基剤と混合することにより、坐剤にすることができる。本発明の化合物は坐剤により直腸投与することができる。坐剤にはビヒクルが含まれる。坐剤は、体温で溶け、かつ、さらに室温で固体化するカカオ脂、カーボワックス、及びポリエチレングリコールなどのビヒクルを含むことができる。
【０１０７】
シロップ剤、エリキシル剤、及び懸濁剤などの経口又は直腸投与用の単位剤形を提供することができ、各投薬単位（例えば、ティースプーンフル、テーブルスプーンフル、錠剤、又は坐剤）は1つ以上の阻害剤を含有する所定量の組成物を含む。同様に、注射又は静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常の生理食塩水、又は別の薬学的に許容される担体中の溶液としての組成物中に阻害剤を含む。
【０１０８】
本明細書に用いられる「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物被検体用の単位用量として好適な物理的に区別される単位をいい、各々の単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体、又はビヒクルに関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の新規な単位剤形のための特定は、用いる特定の化合物及び達成される効果、並びに宿主中での各化合物に関連する薬力学に依存する。
【０１０９】
IFN-γの有効な投与量は、患者のサイズに依存して、約0.5μg/m2〜約500μg/m2、通常は約1.5μg/m2〜200μg/m2の範囲であることができる。この活性は、タンパク質50μgあたり106国際単位（IU）に基づく。
【０１１０】
投与量レベルは、特定の化合物、症状の重症度、及び副作用に対する被検体の感受性の相関関係として変動することができることを当業者は容易に十分に理解している。所定の化合物に好ましい投与量は、種々の手段により当業者が容易に決定できる。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１１１】
対象となる特定の態様では、IFN-γは、約25μg〜約500μg、約50μg〜約400μg、又は約100μg〜約300μgの単位剤形で個体に投与される。対象となる特定の態様では、用量は約200μg IFN-γである。対象となる多くの態様では、IFN-γ1bが投与される。
【０１１２】
投与量が用量あたり200μg IFN-γである場合、体重あたりのIFN-γの量（約45kg〜約135kgの体重の範囲と仮定）は、体重1kgあたり4.4μg IFN-γから体重1kgあたり約1.48μg IFN-γの範囲である。
【０１１３】
対象個体の体表面積は、一般的に、約1.33m2〜約2.50m2の範囲である。したがって、多くの態様では、IFN-γ投与量は、約150μg/m2〜約20μg/m2の範囲である。例えば、IFN-γ用量は、約20μg/m2〜約30μg/m2、約30μg/m2〜約40μg/m2、約40μg/m2〜約50μg/m2、約50μg/m2〜約60μg/m2、約60μg/m2〜約70μg/m2、約70μg/m2〜約80μg/m2、約80μg/m2〜約90μg/m2、約90μg/m2〜約100μg/m2、約100μg/m2〜約110μg/m2、約110μg/m2〜約120μg/m2、約120μg/m2〜約130μg/m2、約130μg/m2〜約140μg/m2、又は約140μg/m2〜約150μg/m2の範囲であることができる。いくつかの態様では、投与群は、約25μg/m2〜約100μg/m2の範囲であることができる。別の態様では、投与群は、約25μg/m2〜約50μg/m2の範囲であることができる。
【０１１４】
ビヒクル、補助剤、担体、又は希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤は、一般の人が容易に入手可能である。さらに、pH調整剤及び緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などの薬学的に許容される補助物質は、一般の人が容易に入手可能である。
【０１１５】
薬剤がポリペプチド、ポリヌクレオチド（例えば、IFN-γをコードするポリヌクレオチド）である場合、ウイルス感染、マイクロインジェクション、又は小胞融合を含む任意数の経路により、該薬剤を組織又は宿主細胞に導入することがきる。Furth et al. (1992). Anal Biochem 205: 365-368により記載される通り、ジェットインジェクションも筋内投与に用いることができる。DNAを金微粒子上にコーティングすることができ、パーティクルボンバードメント装置又は文献に記載される「遺伝子銃」により（例えば、Tang et al. (1992)、Nature 356: 152-154を参照されたい）皮内で送達することができる（この場合、金微粒子を治療用DNAでコーティングし、皮膚細胞中へのボンバードメントを施す）。これらの態様では、操作可能に結合したIFN-γコード配列の転写を肝細胞中で優先的に駆動するための肝特異的なプロモーターの使用が特に対象となる。
【０１１６】
用量レベルは、特定の化合物、症状の重症度、及び副作用に対する被検体の感受性の相関関係として変動できることを当業者は容易に十分に理解している。所定の化合物の好ましい投与量は、種々の手段によって当業者により容易に決定される。
【０１１７】
対象となる特定の態様では、IFN-γが皮下注射に好適な溶液として投与される。例えば、IFN-γは、マンニトール40mg/mL、コハク酸ナトリウム0.72mg/mL、ポリソルベート20 0.10mg/mLを含有する製剤中にある。対象となる特定の態様では、200μg/用量の単一用量形態で皮下投与する。
【０１１８】
IFN-γの多数投与量を投与することができ、例えば、IFN-γを約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年、又は約2年〜約4年以上の範囲である期間にわたって、1ヶ月あたり1回、1ヶ月あたり2回、1ヶ月あたり3回、1週あたり1回、1週あたり2回、1週あたり3回、1週あたり4回、1週あたり5回、1週あたり6回、又は毎日投与することができる。対象となる特定の態様では、IFN-γを1週あたり3回約48週間にわたって投与する。
【０１１９】
ピルフェニドンを約1日〜約1週間、約2週間〜約4週間、約1ヶ月〜約2ヶ月、約2ヶ月〜約4ヶ月、約4ヶ月〜約6ヶ月、約6ヶ月〜約8ヶ月、約8ヶ月〜約1年、約1年〜約2年、又は約2年〜約4年以上の範囲である期間にわたって、1ヶ月あたり1回、1ヶ月あたり2回、1ヶ月あたり3回、1週あたり1回、1週あたり２回、1週あたり3回、1週あたり4回、1週あたり５回、1週あたり6回、毎日、又は1日1回〜1日5回の範囲である分割日用量で投与することができる。
【０１２０】
ピルフェニドン又は特定のピルフェニドンアナログの有効投与量は、約5mg/kg/日〜約125mg/kg/日の範囲であるか、1日あたり約400mg〜約3600mgの固定投与量であり、経口投与される。線維症の治療に好適なピルフェニドンの特定のピルフェニドンアナログの他の用量及び製剤は、米国特許第3,974,281号；米国特許第3,839,346号；米国特許第4,042,699号；米国特許第4,052,509号；米国特許第5,310,562号；米国特許第5,518,729号；米国特許第5,716,632号；及び米国特許第6,090,822号に記載されている。
【０１２１】
IFN-γとピルフェニドン（又はピルフェニドンアナログ）は、一般的に、別々の製剤で投与する。IFN-γとピルフェニドン（又はピルフェニドンアナログ）は、実質的に同時に、あるいは互いが約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約16時間、約24時間、約36時間、約72時間、約4日、約7日、又は約2週間以内に投与することができる。
【０１２２】
一態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ25mcg/m2（25μg/m2）〜約50mcg/m2及び1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約2400mg〜約3600mgを含む併用療法を個体に投与すること含む個体での線維性疾患の治療方法を提供する。別の態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約50μg〜約100μgと1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約2400mgとの組み合わせた投与量を個体に投与すること含む個体における線維性疾患の治療方法を提供する。
【０１２３】
一態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約25mcg/m2〜約50mcg/m2及び1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約2400mg〜約3600mgを含む併用療法を個体に投与すること含む個体におけるIPFの治療方法を提供する。別の態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約50μg〜約100μgと1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約2400mgとの組み合わせた投与量を個体に投与すること含む個体におけるIPFの治療方法を提供する。
【０１２４】
一態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約25mcg/m2〜約50mcg/m2及び1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約2400mg〜約3600mgを含む併用療法を個体に投与すること含む個体における肝線維症の治療方法を提供する。別の態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約50μg〜約100μgと1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約2400mgとの組み合わせた投与量を含む併用療法を個体に投与すること含む個体における肝線維症の治療方法を提供する。
【０１２５】
一態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約25mcg/m2〜約50mcg/m2及び1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約2400mg〜約3600mgを含む併用療法を個体に投与すること含む個体における腎線維症の治療方法を提供する。別の態様では、本発明は、1週間に3回のIFN-γ約50μg〜約100μgと1日あたりピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約2400mgとの組み合わせた投与量を個体に投与すること含む個体における腎線維症の治療方法を提供する。
【０１２６】
代表的な態様では、本発明は、IFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1800mg/日〜3600mg/日の量で、2〜5年の期間にわたり、線維性疾患を有する個体に投与すること含む個体における線維性疾患の治療方法を提供する。別の代表的な態様ではIFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1200μgの量で、2〜5年の期間にわたり、線維性疾患を有する個体に投与すること含む個体における線維性疾患の治療方法を提供する。例えば、IFN-γは、皮下注射に好適な溶液として投与される。例えば、IFN-γは、マンニトール40mg/mL、コハク酸ナトリウム0.72mg/mL、ポリソルベート20 0.10mg/mLを含有する製剤中にある。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、（i）1週間に3回皮下投与されるIFN-γ約25mcg/m2〜約100mcg/m2又はIFN-γ約50μg〜IFN-γ約200μg、及び（ii）1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量でピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約3600mgの相乗的な組み合わせを線維性疾患を有する個体に投与すること含む個体における線維性疾患の治療方法を提供する。
【０１２８】
別の代表的な態様では、本発明は、IFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1800mg/日〜3600mg/日の量で、2〜5年の期間にわたり、IPFを有する個体に投与すること含む個体でのIPFの治療方法を提供する。別の代表的な態様ではIFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1200μgの量で、2〜5年の期間にわたり、IPFを有する個体に投与すること含む個体におけるIPFの治療方法を提供する。
【０１２９】
別の態様では、本発明は、（i）1週間に3回皮下投与されるIFN-γ約25μg/m2〜約100μg/m2又はIFN-γ約50μg〜IFN-γ約200μg、及び（ii）1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量でピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約3600mgの相乗的な組み合わせをIPFを有する個体に投与すること含む個体におけるIPFの治療方法を提供する。
【０１３０】
代表的な態様では、本発明は、IFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1800mg/日〜3600mg/日の量で、2〜5年の期間にわたり、肝線維症を有する個体に投与すること含む個体における肝線維症の治療方法を提供する。別の代表的な態様ではIFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1200mgの量で、2〜5年の期間にわたり、肝線維症を有する個体に投与すること含む個体における肝線維症の治療方法を提供する。
【０１３１】
別の態様では、本発明は、（i）1週間に3回皮下投与されるIFN-γ約25mcg/m2〜約100mcg/m2又はIFN-γ約50μg〜IFN-γ約200μg、及び（ii）1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量でピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約3600mgの相乗的な組み合わせを肝線維症を有する個体に投与すること含む個体における肝線維症の治療方法を提供する。
【０１３２】
代表的な態様では、本発明は、IFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり1200mg/日〜3600mg/日の量で、2〜5年の期間にわたり、腎線維症を有する個体に投与すること含む個体における腎線維症の治療方法を提供する。別の代表的な態様ではIFN-γを1週間に3回皮下に200μgの量で；及びピルフェニドン又はピルフェニドンアナログを1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量で1日あたり800mgの量で、2〜5年の期間にわたり、腎線維症を有する個体に投与すること含む個体における腎線維症の治療方法を提供する。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、（i）1週間に3回皮下投与されるIFN-γ約25mcg/m2〜約100mcg/m2又はIFN-γ約50μg〜IFN-γ約200μg、及び（ii）1日あたり経口投与される単一用量又は2回又は3回の分割量でピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログ約400mg〜約3600mgの相乗的な組み合わせを腎線維症を有する個体に投与すること含む個体における腎線維症の治療方法を提供する。
【０１３４】
さらなる薬剤
いくつかの態様では、IFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログは、1つ以上のさらなる薬剤とともに投与される。好適なさらなる薬剤には、プレドニソンなどのコルチコステロイドが含まれる。IPF、肝線維症、又は腎線維症などの線維性疾患の治療においてIFN-γとピルフェニドン又は特異的なピルフェニドンアナログとともに投与する場合、プレドニソンを経口投与される1日あたり7.5mg又は15mgの量で投与することができる。
【０１３５】
治療に好適な被検体
対象となる方法は、PF、肝線維症、又は腎線維症などの線維性疾患を有すると診断される個体の治療に好適である。対象となる方法は、線維性疾患にかかる危険性のある個体の治療にも好適である。
【０１３６】
本発明の方法による治療に好適である肝線維症を有する個体には、肝線維症と臨床診断された個体、及び臨床的な肝線維症にはまだかかっていないが肝線維症にかかる危険性があるとみなされる個体が含まれる。そのような個体には、HCVに感染した個体；HBVに感染した個体；マンソン住血吸虫に感染した個体；肝線維症に至る結果となることが知られている化学剤に暴露された個体；ウィルソン病と診断された個体；ヘモクロマトーシスと診断された個体；及びアルコール性肝臓病を有する個体；非アルコール性脂肪肝炎（steatohepatitis）を有する個体；自己免疫肝炎を有する個体；原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、又はアルファ-1-アンチトリシン欠損を有する個体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
多くの態様では、HCVに感染していると臨床診断された個体が特に対象である。HCVに感染していると診断された個体は、血中にHCV RNAを有する及び／又は血清中に抗HCV抗体を有すると同定される。多くの態様では、対象となる個体には、慢性HCV感染に起因する重度の線維症又は初期肝硬変（代償性（non-decompensated）、Child's-PughクラスA以下）又はより進行した肝硬変（代償不全、Child's-PughクラスB又はC）を示す個体、及びIFN-αをベースとする治療による抗ウイルス治療前に関わらずウイルス血症である個体、又はIFN-αをベースとする治療を寛容できない個体、又はそのような治療に対して禁忌を有する個体が含まれる。対象となる特定の態様では、METAVIRスコアリング系による段階3又は4の肝線維症を有するHCV陽性個体が本発明の方法による治療に好適である。他の態様では、本発明の方法による治療に好適な個体は、非常に進行した肝硬変患者を含む（肝臓移植を待つ者を含む）臨床的な症状発現がある非代償性肝硬変を有する患者である。さらに他の態様では、本発明の方法による治療に好適な個体には、初期線維症（METAVIR、Ludwig、及びScheuerスコアリング系における段階1及び2；又はIshakスコアリング系における段階1、2、又は3）を有する患者を含む軽度の線維症を有する患者が含まれる。
【０１３８】
対象方法は、IPFを有すると診断された個体の治療に好適である。本方法は、先の24ヶ月以内にコルチコステロイドにより先に治療した個体及びコルチコステロイドによる先の治療に対応しなかった個体を含むIPFを有する個体の治療にも好適である。予測FVCの少なくとも55%である治療開始時にFVCを有する被検体も含まれる。パーセント予測FVC値は、当技術分野で既知である正常値に基づく。例えば、Crapo et al. (1981) Am. Rev. Respir. Dis. 123: 659-664を参照されたい。FVCは、肺活量測定の標準の方法を用いて測定される。
【０１３９】
本発明をその具体的な態様を参照して記載したが、本発明の真意及び範囲を逸脱することなく種々の変更を加えることができ、かつ、等価物に置き換えることができることは当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成物、プロセス、プロセス工程を本発明の目的、真意、及び範囲に適合するために多くの改変を加えることができる。そのような改変はすべて、本明細書に付随する特許請求の範囲内にあることを意図している。
【国際調査報告】
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