(57)【要約】本発明は、ＲＯＣＫおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な、置換チアゾールおよびチオフェン誘導体に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する、薬学的に受容可能な組成物、およびこの組成物を、種々の疾患、状態、または障害（増殖障害、心臓障害、および神経変性障害が挙げられる）の処置において使用する方法を提供する。本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＺＡＰ−７０およびＣＤＫプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2006514684.tif 000151
ここで、
【化２】
2006514684.tif 000152
は、
【化３】
2006514684.tif 000153
である；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＲＺであり、そしてＺ２は、ＮまたはＣＲ１であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同時にＮになることはない；
ＲＺの各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’である；
Ｒ２は、ＵｎＲ’である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮである；
Ｒ４の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
ＵまたはＶの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；
ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１である；
Ｒの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；そしてＲ’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、またはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である；
Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、または
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【化４】
2006514684.tif 000154
ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である；
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ別個に、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられている；ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の出現例で置換され、ここで、Ｒ６の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の出現例で置換されている；ここで、Ｔは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；そしてＲ７の各出現例は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである；但し：
Ｉ．上記化合物について、
【化５】
2006514684.tif 000155
が
【化６】
2006514684.tif 000156
の場合、以下の条件の１つまたはそれ以上または全部が適用される：
Ａ）以下の構造を有する化合物について：
【化７】
2006514684.tif 000157
ｉ）Ｒ１がＣｌであり、そしてＲ２が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３または水素のとき、Ｑ１−Ｒ３は、−ＣＯ（非置換フェニル）、−ＣＯ（非置換２−フリル）または−ＣＯＣＨ２（非置換フェニル）ではない；
ｉｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１が−ＣＯ−のとき、Ｒ３は、以下ではない：
ａ）４−Ｏ（ＣＨ２）４〜７ＣＨ３または４−（ＣＨ２）４〜７ＣＨ３で置換したフェニル；
ｂ）２−Ｃｌ、４−ＮＯ２、４−Ｃｌ、２−Ｂｒ、３−Ｂｒ、３−Ｉ、３−ＣＨ３、４−ＯＣＨ３、３−ＮＯ２または４−Ｉで置換したフェニル；
ｃ）２，６−ＯＣＨ３−フェニル
ｄ）（５−Ｃｌ、３−ＣＨ３、１−フェニル）−ピラゾール−４−イル；または
ｅ）４−ＯｎＢｕ−フェニル、−ＣＨ２Ｏ（２−Ｆ−フェニル）、−（ＣＨ２）２フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、４−ＣＨ３−フェニル、−ＣＨ２Ｏ（２−ＣＨ３−フェニル）、３−ＯＣＨ３−フェニル、２−（２，５−ジメトキシフェニル）キノリン−４−イル、−ＮＨ−（４−Ｃｌ−フェニル）、−ＮＨ−（３，４−ジクロロフェニル）、（２−ＣＯ２Ｈ、３−ＮＯ２）−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−（４−Ｃｌ−フェニル）、−ＮＨ（３−Ｃｌ−フェニル）、−ＮＨフェニル、非置換フェニル、３，４，５−ＯＣＨ３−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、４−シクロペントキシ−フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、−（トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル、−ＣＨ２Ｏ−（３−ＣＨ３−フェニル）、３−ＮＯ２−フェニル、−シクロプロピル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）、２，３−ＯＣＨ３−フェニル、１，３−ベンゾジオキソ−５−イル、−ＣＨ２−Ｏ−（４−Ｆ−フェニル）または３−Ｂｒ−フェニル；
ｉｉｉ）Ｒ’が水素であり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１が−ＣＳＮＨ−であるとき、Ｒ３は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−−Ｄ−グルコピラノシルではない；
ｉｖ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１がＳＯ２のとき、Ｒ３は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−ＮＨＣＯＣＨ３置換フェニル、パラ−ＮＨ２置換フェニルまたはパラ−ＣＨ３置換フェニルではない；そして
ｖ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、そしてＱ１がＣＯのとき、Ｒ３は、４−ＯＣＨ３−フェニル、非置換ナフチル、−ＮＨ−（４−ＯＣＨ３−フェニル）、３，５−ＯＣＨ３−フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２−チオフェン−２−イルまたは−ＣＨ（フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）ではない；そして
ｖｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱ１がＣＯのとき、Ｒ３は、２，４−Ｃｌ−フェニルではない；そして
Ｂ）以下の構造を有する化合物について：
【化８】
2006514684.tif 000158
Ｒ２が水素またはＣＨ３であり、そしてＱ１が−ＣＯ−のとき、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２フェニルではない；
ＩＩ．上記化合物について、
【化９】
2006514684.tif 000159
が
【化１０】
2006514684.tif 000160
の場合、以下の条件の１つまたはそれ以上または全部が適用される：
Ａ）以下の構造を有する化合物について：
【化１１】
2006514684.tif 000161
ｉ）Ｒ３がＱ２−Ａｒ１であり、そしてＱ２が結合であるとき、Ａｒ１は、以下のいずれの１種またはそれ以上でもない：非置換フェニルまたは以下：２−Ｂｒ；２−Ｃｌ；２−Ｉ；２，６−Ｆ；３，５−ＯＣＨ３；３，４，５−ＯＣＨ３；２，４−ＯＣＨ３；３，４−ＣＨ３；２，５−Ｃｌ；３，４−ＯＣＨ３；２−Ｃｌ、５−ＮＯ２；３，５−Ｃｌ；３−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、３−Ｏ−ｎ−ブチル、３−ＣＦ３、３−ＯＣＨ３、３−Ｂｒ；３−ＮＯ２；３−ＣＨ３；３−Ｏ−フェニル；３−Ｃｌ；４−Ｎ（ＣＨ３）２；４−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；４−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２；４−ＣＮ；４−ＣＯＯＣＨ３；４−Ｃ（Ｏ）フェニル；４−フェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチル、４−Ｏ−フェニル；４−Ｏ−イソプロピル；４−ＯＣＨ３；４−ＯＣＨ２ＣＨ３；４−Ｏ−ｎ−ブチル；４−Ｃｌ；４−Ｂｒ；４−Ｆ；４−ＣＨ３；４−ＮＯ２；４−Ｃｌ；３−ＮＯ２，４−モルホリノ；３−ＮＯ２、２，５−ジオキソピロリジニルまたは４−ピペリジニルで置換されたフェニル；
ｉｉ）Ｒ３は、以下の基のいずれの１種またはそれ以上でもない：
【化１２】
2006514684.tif 000162
−ＣＨ＝ＣＨ（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ＝ＣＨ−非置換フェニル、−ＣＨ２（３−ＮＨＣＯＰｈ−フェニル）、−６−ブロモ−２−（４−エチルフェニル）−４−キノリニル、−ＣＨ２−ピロリジン、非置換シクロヘキシル、非置換ベンジル、非置換フラン−２−イル、−ＣＨ＝ＣＨ（３−ＮＯ２−フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ（４−ＮＯ２−フェニル）、−ＣＨ２−ナフチル、非置換ナフチル、非置換チオフェン、非置換シクロプロピル、１，４−ベンゾジオキシン、２−オキソ−１−ベンゾピラン、４−オキソ−１−ベンゾピラン、２−チエニル−キノリン−４−イル、３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−Ｂｒ−（チオフェン−２−イル）、５−Ｃｌ−（チオフェン−２−イル）、５−ＮＯ２−（チオフェン−２−イル）、５−ＮＯ２−（フラン−２−イル）、２，５−Ｃｌ−（チオフェン−３−イル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（５−ＮＯ２−チオフェン−２−イル）、５−ＮＯ２−（ベンゾチオフェン−２−イル）、３−ＯＣＨ３−（ナフト−２−イル）、−ＣＨ２Ｏ（２，４−Ｃｌ−フェニル）、−（ＣＨ２）２Ｓ−フェニル、２−フェニル−キノリン−４−イル、−ＣＨ２Ｏ（４−Ｃｌ−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−３−（４−Ｃｌ−フェニル）−１−フェニル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは−ＣＨ２（１，３−ジオキソイソインドール）；そして
Ｂ）以下の構造を有する化合物について：
【化１３】
2006514684.tif 000163
ｉ）Ｒ１がＣｌであり、そしてＸ１がＣ−Ｃｌのとき、Ｒ３は、ＮＨＳＯ２−（２−ＣＦ３−フェニル）または−ＮＨＳＯ２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）ではない；
ｉｉ）Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＸ１がＣ−ＣＨ３のとき、Ｒ３は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない；そして
Ｃ）一般式Ｉの化合物について、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであり、そしてＸ２がＣ−ＣＯＯＣＨ３であるとき、Ｒ３は、２−（４−エチル−フェニル）−６−ブロモ−キノリン−４−イルではない；そして
ＩＩＩ．上記化合物について、
【化１４】
2006514684.tif 000164
が
【化１５】
2006514684.tif 000165
の場合、以下の条件の１つまたはそれ以上または全部が適用される：
Ａ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｑ１が−ＣＯＮＲ−であり、そしてＲ２が水素または−ＣＨ３のとき、Ｒ３は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−４−イル、−ＣＨ２ピリジル、ベンゾイミダゾール−４−イル、キノリン−２−イル、１−ブロモ−イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、必要に応じて置換した５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチリジン−２−イルまたは−ＣＨ２ピペリジニル置換フェニルではない；そして
Ｂ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｑ１がＳＯ２であり、そしてＲ２が水素であるとき、Ｒ３は、以下で置換したフェニルではない：
【化１６】
2006514684.tif 000166
ここで、Ｒ”は、水素または−ＣＯＣＨ３である；
Ｃ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ１がＣ−ＣＯ２Ｈであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１がＳＯ２であるとき、Ｒ３は、２−ＣＨ３−フェニルではない；そして
Ｄ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１がＣＯであるとき、Ｒ３は、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールではない、
化合物。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造：
【化１７】
2006514684.tif 000167
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｑ２−Ａｒ１であり、そして前記化合物が、式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉまたはＩ−Ｃ−ｉ：
【化１８】
2006514684.tif 000168
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素またはＵｎＲ’であり、ここで、ｎが、１であり、そしてＵが、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＣ（Ｏ）で置き換えられている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｕが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そして好ましいＲ’基が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５または６員ヘテロシクリル環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ１が、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ２ＮＲ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ２が、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑが、０、１、２または３であり、そしてＲ６が、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２））１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ１が、以下である、請求項３に記載の化合物：
【化１９】
2006514684.tif 000169
【化２０】
2006514684.tif 000170
【化２１】
2006514684.tif 000171
ここで、ｔは、０、１、２、３、４または５であり、ここで、任意のＡｒ１は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Ｑ２に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の１個またはそれ以上の水素原子は、ＴＲ７の１個またはそれ以上の別個の出現例で置換されている、
化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１が、ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔが、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７が、Ｒ’またはハロゲンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＴＲ７の各出現例が、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、または−ＯＳＯ２Ｒ’である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、Ｑ２−Ａｒ１であるか、またはＲ２およびＱ１−Ｒ３が、窒素原子と一緒になって、以下の環状基：
【化２２】
2006514684.tif 000172
を形成する、請求項１に記載の化合物であって、ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価または安定性が許容するような−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５またはＣ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’であり、そして式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩ−Ｃ−ｉｉの化合物：
【化２３】
2006514684.tif 000173
を提供する、化合物。
【請求項１４】
Ｑ３が、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑが、０、１、２または３であり、そしてＲ６が、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ２が、以下である、請求項１３に記載の化合物：
【化２４】
2006514684.tif 000174
【化２５】
2006514684.tif 000175
【化２６】
2006514684.tif 000176
ここで、ｔは、０、１、２、３、４または５であり、ここで、任意のＡｒ２は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Ｑ３に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の１個またはそれ以上の水素原子は、ＴＲ７の１個またはそれ以上の別個の出現例で置換されている、
化合物。
【請求項１７】
Ａｒ２が、ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔが、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７が、Ｒ’またはハロゲンである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
ＴＲ７の各出現例が、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、または−ＯＳＯ２Ｒ’である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮであり、そして前記化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩまたはＸＩＩＩ：
【化２７】
2006514684.tif 000177
【化２８】
2006514684.tif 000178
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、１１１−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−Ｄ、ＶＩ−Ｅ、ＶＩ−Ｆ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ｃ、ＶＩＩ−Ｄ、ＶＩＩ−Ｅ、ＶＩＩ−Ｆ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ｃ、ＶＩＩＩ−Ｄ、ＶＩＩＩ−Ｅ、ＶＩＩＩ−Ｆ、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、Ｘ−Ｄ、Ｘ−Ｅ、Ｘ−Ｆ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩ−Ｃ、ＸＩ−Ｄ、ＸＩ−Ｅ、ＸＩ−Ｆ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ、ＸＩＩ−Ｄ、ＸＩＩ−Ｅ、ＸＩＩ−Ｆ、ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ｂ、ＸＩＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩ−Ｄ、ＸＩＩＩ−ＥまたはＸＩＩＩ−Ｆの１つを有する、請求項２１に記載の化合物：
【化２９】
2006514684.tif 000179
【化３０】
2006514684.tif 000180
【化３１】
2006514684.tif 000181
【化３２】
2006514684.tif 000182
【化３３】
2006514684.tif 000183
【化３４】
2006514684.tif 000184
【化３５】
2006514684.tif 000185
【化３６】
2006514684.tif 000186
【請求項２３】
Ｒ１の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルまたはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＺの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ’またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＺの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（Ｍｅ）２である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４基が、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４の１出現例が、ＣＮであり、そして前記化合物が、一般構造ＩＩ−ａ：
【化３７】
2006514684.tif 000187
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造ＩＩＩ−ａ：
【化３８】
2006514684.tif 000188
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４の１出現例が、水素であり、そしてＲ４の他の出現例が、−ＣＯＯＲであり、そして前記化合物が、一般構造ＶＩ−ａ：
【化３９】
2006514684.tif 000189
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造ＶＩＩ−ａ：
【化４０】
2006514684.tif 000190
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４の１出現例が、水素であり、Ｒ４の他の出現例が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり、そして前記化合物が、一般構造Ｘ−ａ：
【化４１】
2006514684.tif 000191
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４が、水素であり、そして前記化合物が、一般構造ＸＩ−ａ：
【化４２】
2006514684.tif 000192
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑ１が、−ＣＯ−であり、Ｑ２が、ＣＨＲ６であり、ｑが、１、２または３であり、そして前記化合物が、式ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩ：
【化４３】
2006514684.tif 000193
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑ１が、−ＣＯ−であり、Ｑ２が、ＣＨＲ６であり、ｑが、１、２または３であり、そして前記化合物が、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸ：
【化４４】
2006514684.tif 000194
【化４５】
2006514684.tif 000195
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物の変数が、以下の群のいずれか１つまたはそれ以上から選択される、請求項３４または３５に記載の化合物：
ａ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である；
ｂ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルまたはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である；
ｃ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｒ’）またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である；
ｄ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（Ｍｅ）２である；
ｅ）Ｒ２は、水素であるか、またはＵｎＲ’であり、ここで、ｎは、１であり、そしてＵが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ’基が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５または６員ヘテロシクリル環を形成する；
ｆ）Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｇ）ｑは、１、２または３である；
ｈ）Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する；
ｉ）Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである；
ｊ）Ａｒ１は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７は、Ｒ’またはハロゲンである；または
ｋ）Ａｒ１は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である、
化合物。
【請求項３７】
ｑが、１であり、そしてＡｒ１が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式ＸＩＶ−Ａ〜ＸＩＸ−Ａの化合物：
【化４６】
2006514684.tif 000196
【化４７】
2006514684.tif 000197
が提供される、請求項３４または３５に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１の各出現例は、水素である；
ＲＺの各出現例は、水素である；
Ｒ２は、水素であるか、またはＵｎＲ’であり、ここで、ｎは、１であり、そしてＵが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ’基が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５または６員ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’である；そして
ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である、
化合物。
【請求項３８】
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式ＸＸ〜ＸＸＶ：
【化４８】
2006514684.tif 000198
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式ＸＸＶＩ〜ＸＸＸＩ：
【化４９】
2006514684.tif 000199
【化５０】
2006514684.tif 000200
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、６員の環状基を形成し、そして前記化合物が、一般式ＸＸＸＩＩ〜ＸＸＸＶＩＩ：
【化５１】
2006514684.tif 000201
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、Ｗは、Ｏ、ＮＲ５またはＣＨＲ５である、
化合物。
【請求項４１】
前記化合物の変数が、以下の群の１つまたはそれ以上から選択される、請求項３８、３９または４０に記載の化合物：
ａ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である；
ｂ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ’またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である；
ｃ）Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｄ）Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
ｅ）Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３である；そして
ｆ）Ａｒ２は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７は、Ｒ’またはハロゲンである、
化合物。
【請求項４２】
前記化合物の変数が、以下の群の１つまたはそれ以上から選択される、請求項３８、３９または４０に記載の化合物：
ａ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルまたはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である；
ｂ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（Ｍｅ）２である；
ｃ）Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｄ）Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
ｅ）Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３である；そして
ｆ）Ａｒ２は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｎ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である、
化合物。
【請求項４３】
Ａｒ２が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式ＸＸ−Ａ〜ＸＸＸＶＩＩの化合物：
【化５２】
2006514684.tif 000202
【化５３】
2006514684.tif 000203
【化５４】
2006514684.tif 000204
が提供される、請求項３８、３９または４０に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物の変数が、以下から選択される、請求項４３に記載の化合物：
Ｒ１の各出現例は、水素である；
ＲＺの各出現例は、水素である；
Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３である；そして
ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である、
化合物。
【請求項４５】
以下の構造：
【化５５】
2006514684.tif 000205
【化５６】
2006514684.tif 000206
【化５７】
2006514684.tif 000207
【化５８】
2006514684.tif 000208
【化５９】
2006514684.tif 000209
【化６０】
2006514684.tif 000210
【化６１】
2006514684.tif 000211
【化６２】
2006514684.tif 000212
【化６３】
2006514684.tif 000213
【化６４】
2006514684.tif 000214
【化６５】
2006514684.tif 000215
【化６６】
2006514684.tif 000216
【化６７】
2006514684.tif 000217
【化６８】
2006514684.tif 000218
【化６９】
2006514684.tif 000219
【化７０】
2006514684.tif 000220
【化７１】
2006514684.tif 000221
【化７２】
2006514684.tif 000222
【化７３】
2006514684.tif 000223
【化７４】
2006514684.tif 000224
【化７５】
2006514684.tif 000225
【化７６】
2006514684.tif 000226
【化７７】
2006514684.tif 000227
【化７８】
2006514684.tif 000228
【化７９】
2006514684.tif 000229
【化８０】
2006514684.tif 000230
【化８１】
2006514684.tif 000231
【化８２】
2006514684.tif 000232
【化８３】
2006514684.tif 000233
【化８４】
2006514684.tif 000234
【化８５】
2006514684.tif 000235
【化８６】
2006514684.tif 000236
【化８７】
2006514684.tif 000237
【化８８】
2006514684.tif 000238
の１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項４７】
さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
（ａ）患者；または
（ｂ）生体試料、
におけるＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫまたはＡＧＣキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する：
【化８９】
2006514684.tif 000239
ここで、
【化９０】
2006514684.tif 000240
は、
【化９１】
2006514684.tif 000241
である；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＲＺであり、そしてＺ２は、ＮまたはＣＲ１であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同時にＮになることはない；
ＲＺの各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’である；
Ｒ２は、ＵｎＲ’である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮである；
Ｒ４の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
ＵまたはＶの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；
ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１である；
Ｒの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；そしてＲ’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、またはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である；
Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、または
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【化９２】
2006514684.tif 000242
ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である；
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ別個に、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられている；ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の出現例で置換され、ここで、Ｒ６の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、ＴＲ７の０個〜５個の別個の出現例で置換されている；ここで、Ｔは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；そしてＲ７の各出現例は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである、
方法。
【請求項４９】
前記方法が、ＲＯＣＫ活性を阻害する工程を包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するか重症度を軽くする方法であって、該方法は、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与する工程を包含する：
【化９３】
2006514684.tif 000243
ここで、
【化９４】
2006514684.tif 000244
は、
【化９５】
2006514684.tif 000245
である；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＲＺであり、そしてＺ２は、ＮまたはＣＲ１であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同時にＮになることはない；
ＲＺの各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’である；
Ｒ２は、ＵｎＲ’である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮである；
Ｒ４の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
ＵまたはＶの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；
ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１である；
Ｒの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；そしてＲ’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、またはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である；
Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、または
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【化９６】
2006514684.tif 000246
ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である；
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ別個に、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられている；ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の出現例で置換され、ここで、Ｒ６の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、ＴＲ７の０個〜５個の別個の出現例で置換されている；ここで、Ｔは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；そしてＲ７の各出現例は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである、
方法。
【請求項５１】
前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記疾患、病気または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、脱毛、癌、肝腫大、循環器病（心肥大を含めて）、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮（大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮）、網膜症、勃起機能障害（ＥＤ）、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患、病気または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、または血管攣縮（大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮）である、請求項５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて、米国仮特許出願第６０／４２２，４４１号（これは、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」の表題で、２００２年１０月３０日に出願された）；第６０／４７６，４３３号（これは、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」の表題であり、２００３年６月６日に出願された）；第６０／４７６，６９１号（これは、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」の表題で、２００３年６月６日に出願された）；および第６０／４７９，９０３号（これは、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｕｓｅｆｕｌ  ａｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ」の表題で、２００３年６月１９日に出願された）から優先権を主張しており、これらの出願の各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新たな治療剤に対する検索は、一般に、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年大いに補助されている。広範な研究の対象となっている控訴の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きいファミリーを構成する（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．およびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ  ＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，Ｉおよびｌｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと）。プロテインキナーゼは、それらの構造的機能および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から発生したと考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、これらがリン酸化する基質によって、ファミリーにカテゴリー化され得る（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーの各々にほぼ対応する配列モチーフが同定された（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢＪ．１９９５，９，５７６−５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，２５３，４０７−４１４；Ｈｉｌｅｓら，Ｃｅｌｌ  １９９２，７０，４１９−４２９；Ｋｕｎｚら，Ｃｅｌｌ  １９９３，７３，５８５−５９６；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９４，１３，２３５２−２３６１を参照のこと）。
【０００５】
多くの疾患は、プロテインキナーゼにより媒介される事象によって非違起こされる、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心臓血管病、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見出すことための、医療科学におけるかなりの努力がなされている。
【０００６】
１つの興味深いキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これは、Ｒａｓ関連小ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｏのエフェクターであると考えられる。ＲＯＣＫファミリーとしては、ｐｌ６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）（Ｉｓｈｉｚａｋｉら，ＥＭＢＯＪ．１９９６，１５，１８８５−１８９３）およびＲＯＫｏ／Ｒｈｏ−キナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ（Ｌｅｕｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２９０５１−２９０５４；Ｍａｔｓｕｉら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９６，１５，２２０８−２２１６；Ｎａｋａｇａｗａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９６，３９２，１８９−１９３），プロテインキナーゼＰＫＮ（Ａｍａｎｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７１，６４８−６５０；Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６，２７１，６４５−６４８），ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ（Ｍａｄａｕｌｅら．Ｎａｔｕｒｅ，１９９８，３９４，４９１−４９４；Ｍａｄａｕｌｅら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３７７，２４３−２４８）が挙げられる。キナーゼのＲＯＣＫファミリーは、Ｒｈｏによって誘導されるアクチンストレス繊維の形成および局所接着（Ｌｅｕｎｇら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，５３１３−５３２７；Ａｍａｎｏら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，１３０８−１３１１；Ｉｓｈｉｚａｋｉら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９７，４０４，１１８−１２４）、ならびにミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション（Ｋｉｍｕｒａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９６，２７３，２４５−２４８）、血小板活性化（Ｋｌａｇｅｓら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１４４，７４５−７５４）、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮（Ｆｕら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９８，４４０，１８３−１８７）、大動脈平滑筋細胞のトロンビンによって誘導される応答（Ｓｅａｓｈｏｌｔｚら、Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．，１９９９，８４，１１８６−１１９３）、心筋細胞の肥大（Ｋｕｗａｈａｒａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４５２，３１４−３１８）気管支平滑筋収縮（Ｙｏｓｈｉｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，２０，１１９０−１２００）、平滑筋の収縮および非筋肉細胞の細胞骨格再構成（Ｆｕｋａｔａら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ  ２００１，２２，３２−３９）、体積調節される陰イオンチャネルの活性化（Ｎｉｌｉｕｓら，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９９，５１６，６７−７４）、神経収縮（Ｈｉｒｏｓｅら，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，１４１，１６２５−１６３６）、好中球走化性（Ｎｉｇｇｌｉ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９９，４４５，６９−７２）、創傷治癒（ＮｏｂｅｓおよびＨａｌｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，１４４，１２３５−１２４４）、腫瘍侵入（Ｉｔｏｈら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９９，５，２２１−２２５）および細胞形質転換（Ｓａｈａｉら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，１３６−１４５）を含む種々の機能に関与することが示されている。より具体的には、ＲＯＣＫは、高血圧症（Ｓａｔｏｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９４，９４，１３９７−１４０３；Ｍｕｋａｉら，ＦＡＳＥＢＪ．２００１，１５，１０６２−１０６４；Ｕｅｈａｔａら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８９，９９０−９９４；Ｍａｓｕｍｏｔｏら，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００１，３８，１３０７−１３１０）、大脳血管痙攣（Ｓａｔｏら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８７，１９５−２００；Ｍｉｙａｇｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０００，９３，４７１−４７６；Ｔａｃｈｉｂａｎａら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１９９９，１４１，１３−１９）、冠状血管痙攣（Ｓｈｉｍｏｋａｗａら，Ｊｐｎ．Ｃｉｒ．Ｊ．２０００，６４，１−１２；Ｋａｎｄａｂａｓｈｉら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００，１０１，１３１９−１３２３；Ｋａｔｓｕｍａｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９７，９６，４３５７−４３６３；Ｓｈｉｍｏｋａｗａら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３４，１７２４−１７３０；Ｍａｓｕｍｏｔｏら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，１０５，１５４５−１５４７）、気管支喘息（Ｃｈｉｂａら，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏ．Ｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９５，１１，３５１−３５７；Ｃｈｉｂａら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１２７，５９７−６００；Ｃｈｉｂａら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，１３３，８８６−８９０；Ｉｉｚｕｋａら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０６，２７３−２７９）、早期分娩（Ｎｉｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３０，３５６−３５９；Ｔａｈａｒａら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２，１４３，９２０−９２９；Ｋｕｐｉｔｔａｙａｎａｎｔら，Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．２００１，４４３，１１２−１１４）、勃起機能不全（Ｃｈｉｔａｌｅｙら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００１，７，１１９−１２２；Ｍｉｌｌｓら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，９１，１２６９−１２７３）、緑内障（Ｈｏｎｊｏら，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００１，１１７１−１１７８；Ｒａｏら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２００１，４２，１０２９−１０３７）血管平滑筋細胞増殖（Ｓｈｉｍｏｋａｗａら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．２００１，５１，１６９−１７７；Ｍｏｒｉｓｈｉｇｅら，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００１，２１，５４８−５５４；Ｅｔｏら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０００，２７８，Ｈ１７４４−Ｈ１７５０；Ｓａｗａｄａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２０００，１０１，２０３０−２０２３；Ｓｈｉｂａｔａら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００１，１０３，２８４−２８９）、心筋肥大（Ｈｏｓｈｉｊｉｍａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７７２５−７７２３０；Ｓａｈら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，３１１８５−３１１９０；Ｋｕｗａｈａｒａら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４５２，３１４−３１８；Ｙａｎａｚｕｍｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，８６１８−８６２５）、悪性腫（Ｉｔｏｈら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９，５，２２１−２２５；Ｇｅｎｄａら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９９，３０，１０２７−１０３６；Ｓｏｍｌｙｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６９，６５２−６５９）、虚血／再潅流により誘導される傷害（Ｉｋｅｄａら，Ｊ．ｏｆ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｒｅｓ．２００３，１０９，１５５−１６０；Ｍｉｚｎｕｍａら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ２００３，７５，５７９−５８６）、内非細胞機能不全（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｐｅｒｅｒａら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２０００，８７，６１６−６２２；Ｌａｕｆｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，２４２６６−２４２７１；Ｅｔｏら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００１，８９，５８３−５９０）、クローン病および大腸炎（Ｓｅｇａｉｎら．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，１２４（５），１１８０−１１８７）、神経過剰増殖（Ｆｏｕｒｎｉｅｒら．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２３，１４１６−１４２３）、レーノー病（Ｓｈｉｍｏｋａｗａら．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，３９，３１９−３２７）、ならびにアテローム性動脈硬化症（Ｒｅｔｚｅｒら．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０００，４６６，７０−７４；Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００２，１５９０，１２３−１３０）が挙げられる、種々の疾患および障害に関連している。従って、ＲＯＣＫキナーゼのインヒビターの開発は、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関連する障害の処置のために治療剤として有用である。
【０００７】
ＥＲＫ２（細胞外シグナル調節キナーゼ）は、哺乳動物マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）１キナーゼファミリーのメンバーである。（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼであり（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．１９９５，４２，４５９）、そしてマイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてＥＲＫ２に加えて、ＪＮＫ（Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）およびｐ３８キナーゼを含む。ＪＮＫキナーゼおよびｐ３８キナーゼは、炎症前サイトカインＴＮＦ−アルファおよびインターロイキン１に応答して、および熱ショック、高浸透圧、紫外放射線、リポ多糖類およびタンパク質合成のインヒビターのような細胞ストレスによって、活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら，Ｃｅｌｌ  １９９４，７６，１０２５；Ｈａｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９５，９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７）。
【０００８】
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３とＴｙｒ１８５との両方が上流のＭＰＡキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ１）によってリン酸化される場合に最大の活性を達成する、広範に分布するプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４７８）。活性化の際に、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質（プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１８８４８）およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら，Ｃｅｌｌ  １９９４，７８，１０２７）が挙げられる）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７），Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９３，９０，１０９５２）、ならびにｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５，２１０，１６２））をリン酸化する。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流の標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１６５８）、そしてこれらの潜在的に発癌性のタンパク質からのシグナルの中継を補助し得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を果たすことが示されており（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９３，５７，６２８）、そしてヒト乳癌におけるＥＲＫ２の過剰増殖が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１４７８）。活性化されたＥＲＫ２はまた、エンドセリンにより刺激される起動平滑筋細胞の増殖に関連し、このキナーゼの、喘息における役割を示唆する（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，５８９）。
【０００９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、異なる遺伝子によって各々コードされる、αアイソフォームおよびΒアイソフォームから構成される、セリン／スレオニンプロテインキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，７，７９３−８０３；ならびにＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｄｅｖ．，２０００  １０，５０８−５１４］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、躁鬱病および神経編成疾患）、ならびに心筋細胞肥大が挙げられる、種々の疾患に関連する［ＰＣＴ出願番号ＷＯ  ９９／６５８９７およびＷＯ  ００／３８６７５；ならびにＨａｑら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２０００，１５１，１１７−１３０］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を果たす、特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用に関連する。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、そしてその活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲンシンターゼ（これは、グリコーゲン合成のために必要な率速酵素である）、微小管関連タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、転写開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢａが挙げられる。これらの広範なタンパク質標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発達の多くの局面において、ＧＳＫ−３が関連する。
【００１０】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３代謝経路において、インスリンに誘導されるシグナル伝達は、細胞グルコース取り込みおよびグリコーゲン合成をもたらす。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリンに誘導されるシグナルのネガティブレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害、およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース取り込みをもたらす［Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ  １９９６，９３，８４５５−８４５９；Ｃｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９４，３０３，２１−２６）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９９３，２１，５５５−５６７；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９９４，２９９，１２３−１２８］。しかし、インスリン応答が損なわれている糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、比較的高いインスリンの血中レベルの存在にもかかわらず、増加しない。このことは、異常に高いグルコースの血中レベルをもたらし、急性の長期間にわたる影響を伴い、これは最終的に、心臓血管疾患を生じ得る。このような患者において、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘導性阻害は、起こらない。ＩＩ型糖尿病に離間する患者において、ＧＳＫ−３は、過剰発現されることもまた報告されている［  ＰＣＴ出願ＷＯ  ００／３８６７５を参照のこと］。従って、ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、潜在的に、インスリンに対する弱まった応答に罹患する糖尿病患者を処置するために有用である。
【００１１】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連する。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維もつれの形成によって特徴づけられる。Ａβペプチドは、連続的タンパク質分解によってアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）から誘導され、アスパルチルプロテアーゼＢＡＣＥ２、続いて、プレセニリン（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）依存性γ−セクレターゼ切断によって触媒される。β−アミロイド班に対する抗体が、アルツハイマー病を有する患者における認知低下を遅らせ得ることが実証されており（Ｈｏｃｋら，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，３８，５４７−５５４）、よって、他のアミロイド低下ストラテジー（例えば、β−アミロイドペプチドを阻害し得る薬剤の開発）が、アルツハイマー病ならびに他の精神病的障害および神経変性障害の処置において有用である。さらに、神経原線維もつれは、過リン酸化Ｔａｕタンパク質を含む。ここでＴａｕは、異常な部位でリン酸化され、よって、Ｔａｕタンパク質の過リン酸化を阻害し得る薬剤は、アルツハイマー病ならびに他の精神病的障害および他の神経変性障害の処置において有用である。
【００１２】
ＧＳＫ−３は、細胞および動物モデルにおいてこれらの異常な部位をリン酸化することが公知である。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞におけるＴａｕの過リン酸化を防止することが示された［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９４，４，１０７７−８６；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  １９９７，８，３２５１−５５］。従って、ＧＳＫ−３活性は、その神経原線維もつれの生成およびアルツハイマー病の進行を促進する。ＧＳＫ−３は、ＡＰＰプロセシングを促進し、ＧＳＫ−３インヒビター（リチウム）が、ＧＳＫ−３の阻害を通してＡＤペプチドの生成を阻害することもまた示されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３，４２３，４３５−４３９）。従って、ＧＳＫ−３の阻害の開発は、アミロイド班および神経原線維もつれの形成、アルツハイマー病の病理学的特徴（ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｈａｌｌｍａｒｋｓ）の低下に有用であり、他の精神病学的障害および神経変性障害の処置に有用である。
【００１３】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、そのβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後に変性される。β−カテニンの低下したレベルは、精神分裂病患者において報告されており、神経細胞死における増大と関連した他の障害とも関連している［Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３９５，６９８−７０２；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ  １９９３，９０，７７８９−９３；およびＰｅｉら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ  １９９７，５６，７０−７８］。
【００１４】
ＧＳＫ−３活性はまた、発作とも関連する［Ｗａｎｇら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０００，８５９，３８１−５；Ｓａｓａｋｉら，Ｎｅｕｒｏｌ  Ｒｅｓ  ２００１，２３，５８８−９２；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２００２，２７７，３２９８５−３２９９１］。
【００１５】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、セリン残基およびチロシン残基でのそれらの基質をリン酸化し、種々の周知のシグナル伝達プロセスに関与し、これらのプロセスとしては、サイクリックＡＭＰシグナル伝達、インスリンに対する応答、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールシグナル伝達、およびタンパク質翻訳の制御が挙げられるが、これらに限定されない（Ｐｅｔｅｒｓｏｎら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ５２１）。このサブファミリーは、ＰＫＡ、ＰＫＢ（ｃ−Ａｋｔ）、ＰＫＣ、ＰＲＫ１、ＰＲＫ２、ｐ７０Ｓ６Ｋ、およびＰＤＫを含む。
【００１６】
セリン／スレオニンプロテインキナーゼであるＡＫＴ（ＰＫＢまたはＲａｃ−ＰＫβとしても公知）は、いくつかの型の癌において過剰発現されることが示されており、正常な細胞機能のメディエーターである［（Ｋｈｗａｊａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，３３−３４）；（Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２３２４−２３３０）；（Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．ら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，２８７５−２８８６）］。ＡＫＴは、Ｎ末端のｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ相同性（ＰＨ）ドメイン、キナーゼドメインおよびＣ末端の「テール」領域を含む。ヒトＡＫＴキナーゼの３つのアイソフォーム（ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３）がこれまで報告されてきた［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９２，８９，９２６７−９２７１）；（Ｂｒｏｄｂｅｃｋ，Ｄ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４，９１３３−９１３６）］。そのＰＨドメインは、３−ホスホイノシチドを結合し、このホスホイノシチドは、増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）による刺激に際して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって合成される［（Ｋｕｌｉｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１７，１５９５−１６０６）；（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５，６２８−６３０）］。ＰＨドメインへの脂質結合は、原形質膜に対するＡＫＴのトランスロケーションを促進し、別のＰＨドメイン含有プロテインキナーゼ（ＰＤＫ１）による、ＡＫＴアイソフォーム１、２および３について、それぞれ、Ｔｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９、およびＴｈｒ３０５でのリン酸化を促進する。第２の（当時まだ公知ではなかった）キナーゼは、十分に活性化されたＡＫＴ酵素を得るために、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２およびＡＫＴ−３のＣ末端のテールにおいて、それぞれ、Ｓｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４またはＳｅｒ４７２のリン酸化が必要とされる。
【００１７】
一旦膜に局在すると、ＡＫＴは、細胞内でのいくつかの機能（インスリンの代謝効果（Ｃａｌｅｒａ，Ｍ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，７２０１−７２０４）、分化および／または増殖の誘導、タンパク質合成ならびにストレス応答（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．１９９８，８，５５−６２）を含む）を媒介する。
【００１８】
変化したＡＫＴ調節の発現は、傷害および疾患療法において出現し、最も重要な役割は、癌においてである。ＡＫＴの第１の理由は、ヒト卵巣癌腫と関連し、ここでＡＫＴの発現は、症例の１５％において増幅されることが分かった（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９２，８９，９２６７−９２７１）。膵臓癌の１２％において発現されることもまた分かった（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）。ＡＫＴ−２は、卵巣癌腫の１２％において過剰発現され、ＡＫＴの増幅が未分化腫瘍の５０％において特に頻繁であることが実証され、このことは、ＡＫＴがまた、腫瘍の攻撃性と関連し得ることを示唆した（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５，６４，２８０−２８５）。
【００１９】
ＰＫＡ（ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとして公知）は、多くの生存機能（エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、神経活性、記憶、収縮性および運動性を含む）を調節することが示された（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．１９９４，５，２８５−２９４）。ＰＫＡは、四量体ホロ酵素（ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ）であり、このホロ酵素は、ホモ二量体調節サブユニット（これは、その触媒サブユニットを阻害するように作用する）に結合される２つの触媒サブユニットを含む。ｃＡＭＰの結合（酵素活性化）に際して、その触媒サブユニットは、その調節ドメインから解離して、その活性なセリン／スレオニンキナーゼを生じる（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ．ら，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９８８，４４，ｐｐ．３０７）。
【００２０】
その触媒サブユニットの３つのアイソフォーム（Ｃ−α、Ｃ−βおよびＣ−γ）が、今日までに報告されてきた（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，２５５０５−２５５１２）。そのＣ−αサブユニットは、主に、原発性黒色腫および転移性黒色腫においてその上昇した発現のために、最も広く研究されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９０，５，１１３３）。今日まで、そのＣ−αサブユニットの活性を調節するためのストラテジーは、抗体、調節性二量体を標的化することによってＰＫＡ活性をブロックする分子、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド発現の使用を包含する。
【００２１】
リボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２はまた、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーであり、リン酸化およびリボソームタンパク質Ｓ６のその後の活性化を触媒する。このことは、タンパク質合成装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳アップレギュレーションに関与する。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始部位（５’ＴＯＰといわれる）においてオリゴピリミジントラクト（ｏｌｉｇｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｔｒａｃｔ）を含み、この５’転写開始部位は、その翻訳レベルにおいてそれらの調節に必須であることが示された（Ｖｏｌａｒｅｖｉｃ，Ｓ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，６５，１０１−１８６）。ｐ７０Ｓ６Ｋ依存性Ｓ６リン酸化は、主にＰＩ３Ｋ経路を介して種々のホルモンおよび増殖因子に応答して刺激され（Ｃｏｆｆｅｒ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，１９９４  １９８，７８０−７８６）、このＰＩ３Ｋ経路は、ｍＴＯＲの調節下にあり得る。なぜなら、ラパマイシンは、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害し、かつタンパク質合成をブロックするように、特に、これらのｍＲＮＡのコードするリボソームタンパク質の翻訳のダウンレギュレーションの結果として、作用する（Ｋｕｏ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９２，３５８，７０−７３）。
【００２２】
インビトロでのＰＤＫ１は、ｐ７０触媒ドメイン（これは、ｐ７０活性に欠くことができない）の活性化ループにおいて、Ｔｈｒ２５２のリン酸化を触媒する（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，８，６９−８１）。ラパマイシンの使用ならびにＤｒｏｓｏｐｈｉｌａからのｄｐ７０Ｓ６Ｋおよびマウスからのｐ７０Ｓ６Ｋ１の遺伝子欠失研究により、ｐ７０が細胞成長およびシグナル伝達の両方において果たす中心的役割が確立された。
【００２３】
その３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性を調節するにあたって重要な役割を果たす（Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ  ２００１，２９，１）。これらは、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ（ＡＫＴとしても公知））、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼｄ（Ｓ６Ｋ）（Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら，Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００１，２６，１１５）、およびｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（Ｆｒｏｄｉｎ，Ｍ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．２０００，１９，２９２４−２９３４）のアイソフォームを含む。ＰＤＫ１媒介性シグナル伝達は、インスリンおよび増殖因子に応答して、かつ細胞外マトリクスに対する細胞の結合の結果として（インテグリンシグナル伝達）、活性化される。一旦活性化されると、これらの酵素は、重要な調節性タンパク質をリン酸化することによって、多くの多様な細胞事象を媒介し、この調節性タンパク質は、細胞生存、成長、増殖およびグルコース調節のようなプロセスを制御する重要な役割を果たす［（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．２００１，１１４，２９０３−２９１０）、（Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２，２１，３７２８−３７３８）］。ＰＤＫ１は、Ｎ末端の触媒ドメインおよびＣ末端のプレクストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同性（ＰＨ）ドメインを有する５５６アミノ酸のタンパク質であり、このタンパク質は、その基質を、それらの活性化ループにおいてこれらのキナーゼをリン酸化することによって活性化する（Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１９９９，９，Ｒ９３−Ｒ９６）。前立腺およびＮＳＣＬを含む多くのヒト癌は、多くの異なる遺伝的事象（例えば、ＰＴＥＮ変異または特定の重要な調節性タンパク質の過剰発現）から生じる、上昇したＰＤＫ１シグナル伝達経路機能を有する［（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００２，６，１０３−１１３）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）］。癌を処置する潜在的機構としてのＰＤＫ１の阻害は、ＰＴＥＮ陰性ヒト癌細胞株（Ｕ８７ＭＧ）を、ＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでのトランスフェクションによって実証された。ＰＤＫ１タンパク質レベルにおいて得られた減少は、細胞増殖および生存の減少をもたらした（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）。結論として、ＰＤＫ１のＡＴＰ結合部位インヒビターの設計は、他の処置の中でも、癌の化学療法のための魅力的な標的を提供する。
【００２４】
癌細胞遺伝子型の多様な範囲は、細胞生理学において以下の６つの本質的な変化：増殖シグナル伝達における自給自足、アポトーシスの回避、増殖阻害シグナル伝達の無反応性、無限の増殖能力、維持される血管新生、および転移をもたらす組織浸潤の発現に寄与した（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，Ｃｅｌｌ  ２０００，１００，５７−７０）。ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、これは、複数の細胞機能（成長、増殖および生存を含む）を調節する。結論として、この経路の阻害は、癌の進行についてのその６つの明確な要件うちの４つ以上に影響を及ぼし得る。よって、ＰＤＫ１インヒビターが、非常に広い範囲のヒト癌の増殖に対する影響を有することが理解される。
【００２５】
特に、ＰＩ３Ｋ経路活性の増大したレベルは、多くのヒト癌の発症、攻撃的な難治性状態への進行（化学療法剤に対する後天的な耐性）および乏しい予後と直接関連している。この増大した活性は、負の経路調節因子（例えば、ホスファターゼＰＴＥＮ）の減少した活性、正の経路調節因子（例えば、Ｒａｓ）の活性化変異、およびその経路自体に成分（例えば、ＰＫＢ）の過剰発現を含む一連の多くの事象に寄与していた。例としては、脳（神経膠腫）、胸部、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺が挙げられる［（Ｔｅｎｇ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９７  ５７，５２２１−５２２５）、（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９５，６４，２８０）、（Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００２，６，１０３−１１３）、（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００１，１５９，４３１）］。
【００２６】
さらに、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、度身難とネガティブ研究、およびその経路の低分子インヒビターを通じて減少した経路機能は、インビトロで多くの癌の表現型を逆転し（いくつかの研究はまた、インビボで類似の機能を実証した）、例えば、増殖をブロックする、生存を減少させ、以下の癌：膵臓［（Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９６，９３，３６３６−３６４１）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、肺［（Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００１，６１，３９８６−３９９７）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、卵巣［（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，５９８８−５９９４）、（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）］、胸部（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００２，１，７０７）、結腸［（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）、（Ａｒｉｃｏ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，２７６１３−２７６２１）］、頸部（Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ２００１，３，２７８）、前立腺［（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００１，１４２，４７９５）、（Ｔｈａｋｋａｒ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６，３８３６１−３８３６９）、（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００１，２０，６０７３−６０８３）］および脳（神経膠芽種）［（Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．２０００，１０，１４３９−１４４２）］を表す、一連の細胞株において公知の化学療法剤に対して癌細胞を感受性にすることを実証した。
【００２７】
従って、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、およびプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）の阻害剤を開発することが大きな必要性があり、これらは、これらの障害の大部分について現在利用可能な不適切な処置を特に与えると、ＲＯＣＫ、ＥＲＫまたはＧＳＫ活性化、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１およびｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ならびにＰＫＢ）の活性化と関連する種々の疾患または状態を処置することにおいて有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＺＡＰ−７０およびＣＤＫプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、ＪＡＫ、ＪＮＫ、ＺＡＰ−７０およびＣＤＫプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式Ｉ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する：
【００２９】
【化９７】
2006514684.tif 000002
ここで、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＱ１は、以下で記述したとおりである。
【００３０】
これらの化合物およびそれらの医薬組成物は、以下を含めた種々の障害を治療するかそれらの重症度を軽くするのに有用である：アレルギー疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎）、自己免疫性疾患（例えば、ＳＬＥループスおよび乾癬）、臓器移植に関連した病気、増殖障害（例えば、癌、炎症疾患、破壊的骨障害、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、攣縮、網膜症、勃起機能障害（ＥＤ）、アルツハイマー病、再灌流／虚血誘発傷害（例えば、脳卒中）およびエイズなど。
【００３１】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼが媒介する細胞内信号伝達経路の研究。および新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の概要
本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００３３】
【化９８】
2006514684.tif 000003
ここで、
【００３４】
【化９９】
2006514684.tif 000004
は、
【００３５】
【化１００】
2006514684.tif 000005
である；
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＲＺであり、そしてＺ２は、ＮまたはＣＲ１であるが、但し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、同時にＮになることはない；
ＲＺの各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’である；
Ｒ２は、ＵｎＲ’である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮである；
Ｒ４の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである；
ＵまたはＶの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；
ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１である；
Ｒの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；そしてＲ’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、またはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；
Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である；
Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、または
Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【００３６】
【化１０１】
2006514684.tif 000006
ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するような−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である；
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ別個に、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられている；ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の出現例で置換され、ここで、Ｒ６の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、５〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、ＴＲ７の０個〜５個の別個の出現例で置換されている；ここで、Ｔは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；そしてＲ７の各出現例は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。
【００３７】
ある実施態様では、上記化合物について、
【００３８】
【化１０２】
2006514684.tif 000007
が
【００３９】
【化１０３】
2006514684.tif 000008
の場合、以下の条件の１つまたはそれ以上または全部が適用される：
Ａ）以下の構造の化合物について：
【００４０】
【化１０４】
2006514684.tif 000009
ｉ）Ｒ１がＣｌであり、そしてＲ２が−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＣＨ３または水素のとき、Ｑ１−Ｒ３は、−ＣＯ（非置換フェニル）、−ＣＯ（非置換２−フリル）または−ＣＯＣＨ２（非置換フェニル）ではない；
ｉｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１が−ＣＯ−のとき、Ｒ３は、以下ではない：
ａ）４−Ｏ（ＣＨ２）４〜７ＣＨ３または４−（ＣＨ２）４〜７ＣＨ３で置換したフェニル；
ｂ）２−Ｃｌ、４−ＮＯ２、４−Ｃｌ、２−Ｂｒ、３−Ｂｒ、３−Ｉ、３−ＣＨ３、４−ＯＣＨ３、３−ＮＯ２または４−Ｉで置換したフェニル；
ｃ）２，６−ＯＣＨ３−フェニル
ｄ）（５−Ｃｌ、３−ＣＨ３、１−フェニル）−ピラゾール−４−イル；または
ｅ）４−ＯｎＢｕ−フェニル、−ＣＨ２Ｏ（２−Ｆ−フェニル）、−（ＣＨ２）フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、４−ＣＨ３−フェニル、−ＣＨ２Ｏ（２−ＣＨ３−フェニル）、３−ＯＣＨ３−フェニル、２−（２，５−ジメトキシフェニル）キノリン−４−イル、−ＮＨ−（４−Ｃｌ−フェニル）、−ＮＨ−（３，４−ジクロロフェニル）、（２−ＣＯ２Ｈ、３−ＮＯ２）−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、４−Ｆ−フェニル、Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−（４−Ｃｌ−フェニル）、−ＮＨ（３−Ｃｌ−フェニル）、−ＮＨフェニル、非置換フェニル、３，４，５−ＯＣＨ３−フェニル、４−ＮＯ２−フェニル、４−シクロペントキシ−フェニル、−（ＣＨ２）３フェニル、（トリシクロ［３．３．１．１３、７］デカン−１−イル、−ＣＨ２Ｏ−（３−ＣＨ３−フェニル）、３−ＮＯ２−フェニル、−シクロプロピル−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）、２，３−ＯＣＨ３−フェニル、１，３−ベンゾジオキソ−５−イル、−ＣＨ２−Ｏ−（４−Ｆ−フェニル）または３−Ｂｒ−フェニル；
ｉｉｉ）Ｒ’が水素であり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１が−ＣＳＮＨ−であるとき、Ｒ３は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルである；
ｉｖ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１がＳＯ２のとき、Ｒ３は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−ＮＨＣＯＣＨ３置換フェニル、パラ−ＮＨ２またはパラ−ＣＨ３ではない；そして
ｖ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、そしてＱ１がＣＯのとき、Ｒ３は、４−ＯＣＨ３−フェニル、非置換ナフチル、−ＮＨ−（４−ＯＣＨ３−フェニル）、３，５−ＯＣＨ３−フェニル、−ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２−チオフェン−２−イルまたは−ＣＨ（フェニル）（ＣＨ２ＣＨ３）ではない；そして
ｖｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３であり、そしてＱ１がＣＯのとき、Ｒ３は、２，４−Ｃｌ−フェニルではない；そして
Ｂ）以下の構造の化合物について：
【００４１】
【化１０５】
2006514684.tif 000010
Ｒ２が水素またはＣＨ３であり、そしてＱ１が−ＣＯ−のとき、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２フェニルではない。
【００４２】
他の実施態様では、上記化合物について、
【００４３】
【化１０６】
2006514684.tif 000011
が
【００４４】
【化１０７】
2006514684.tif 000012
の場合、以下の条件の１つまたはそれ以上または全部が適用される：
Ａ）以下の構造の化合物について：
【００４５】
【化１０８】
2006514684.tif 000013
ｉ）Ｒ３がＱ２−Ａｒ１であり、そしてＱ２が結合であるとき、Ａｒ１は、以下のいずれか１種またはそれ以上ではない：非置換フェニルまたは２−Ｂｒ置換フェニル；２−Ｃｌ；２−Ｉ；２，６−Ｆ；３，５−ＯＣＨ３；３，４，５−ＯＣＨ３；２，４−ＯＣＨ３；３，４−ＣＨ３；２，５−Ｃｌ；３，４−ＯＣＨ３；２−Ｃｌ、５−ＮＯ２；３，５−Ｃｌ；３−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、３−Ｏ−ｎ−ブチル、３−ＣＦ３、３−ＯＣＨ３、３−Ｂｒ；３−ＮＯ２；３−ＣＨ３；３−Ｏ−フェニル；３−Ｃｌ；４−Ｎ（ＣＨ３）２；４−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；４−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２；４−ＣＮ；４−ＣＯＯＣＨ３；４−Ｃ（Ｏ）フェニル；４−フェニル；４−ｔｅｒｔ−ブチル、４−Ｏ−フェニル；４−Ｏ−イソプロピル；４−ＯＣＨ３；４−ＯＣＨ２ＣＨ３；４−Ｏ−ｎ−ブチル；４−Ｃｌ；４−Ｂｒ；４−Ｆ；４−ＣＨ３；４−ＮＯ２；４−Ｃｌ；３−ＮＯ２，４−モルホリノ；３−ＮＯ２、２，５−ジオキシピロリジニルまたは４−ピペリジニル；
ｉｉ）Ｒ３は、以下の基のいずれか１種またはそれ以上ではない：
【００４６】
【化１０９】
2006514684.tif 000014
−ＣＨ＝ＣＨ（チオフェン−２−イル）、−ＣＨ＝ＣＨ−非置換フェニル、−ＣＨ２（３−ＮＨＣＯＰｈ−フェニル）、−６−ブロモ−２−（４−エチルフェニル）−４−キノリニル、−ＣＨ２−ピロリジン、非置換シクロヘキシル、非置換ベンジル、非置換フラン−２−イル、−ＣＨ＝ＣＨ（３−ＮＯ２−フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨ（４−ＮＯ２−フェニル）、−ＣＨ２−ナフチル、非置換ナフチル、非置換チオフェン、非置換シクロプロピル、１，４−ベンゾジオキシン、２−オキソ−１−ベンゾピラン、４−オキソ−１−ベンゾピラン、２−チエニル−キノリン−４−イル、３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、５−Ｂｒ−（チオフェン−２−イル）、５−Ｃｌ−（チオフェン−２−イル）、５−ＮＯ２−（チオフェン−２−イル）、５−ＮＯ２−（フラン−２−イル）、２，５−Ｃｌ−（チオフェン−３−イル）、−ＣＨ＝ＣＨ−（５−ＮＯ２−チオフェン−２−イル）、５−ＮＯ２−（ベンゾチオフェン−２−イル）、３−ＯＣＨ３−（ナフト−２−イル）、−ＣＨ２Ｏ（２，４−Ｃｌ−フェニル）、−（ＣＨ２）２Ｓ−フェニル、２−フェニル−キノリン−４−イル、−ＣＨ２Ｏ（４−Ｃｌ−フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２−３−（４−Ｃｌ−フェニル）−１−フェニル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは−ＣＨ２（１，３−ジオキソイソインドール）；そして
Ｂ）以下の構造の化合物について：
【００４７】
【化１１０】
2006514684.tif 000015
ｉ）Ｒ１がＣｌであり、そしてＸ１がＣ−Ｃｌのとき、Ｒ３は、ＮＨＳＯ２−（２−ＣＦ３−フェニル）または−ＮＨＳＯ２−（２，６−ジメトキシ−フェニル）ではない；
ｉｉ）Ｒ１がＣＨ３であり、そしてＸ１がＣ−ＣＨ３のとき、Ｒ３は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない；そして
Ｃ）一般式Ｉの化合物について、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｘ１がＣＨであり、そしてＸ２がＣ−ＣＯＯＣＨ３である、Ｒ３は、２−（４−エチル−フェニル）−６−ブロモ−キノリン−４−イルではない。
【００４８】
さらに他の実施態様では、上記化合物について、
【００４９】
【化１１１】
2006514684.tif 000016
が
【００５０】
【化１１２】
2006514684.tif 000017
の場合、以下の条件の１つまたはそれ以上または全部が適用される：
Ａ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｑ１が−ＣＯＮＲ−であり、そしてＲ２が水素または−ＣＨ３のとき、Ｒ３は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−４−イル、−ＣＨ２ピリジル、ベンゾイミダゾール−４−イル、キノリン−２−イル、１−ブロモ−イソキノリン−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、必要に応じて置換した５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフチリジン−２−イルまたは−ＣＨ２ピペリジニル置換フェニルではない；そして
Ｂ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｑ１がＳＯ２であり、そしてＲ２が水素であるとき、Ｒ３は、以下で置換したフェニルではない：
【００５１】
【化１１３】
2006514684.tif 000018
ここで、Ｒ”は、水素または−ＣＯＣＨ３ではない；
Ｃ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ１がＣ−ＣＯ２Ｈであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１がＳＯ２であるとき、Ｒ３は、２−ＣＨ３−フェニルではない；そして
Ｄ）Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、それぞれ、ＣＨであり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ２が水素であり、そしてＱ１がＣＯであるとき、Ｒ３は、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールではない。
【００５２】
２．化合物および定義：
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５３】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００５４】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）または単環式炭化水素または二環式炭化水素（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）であるが、芳香族ではなく（これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）とは、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、１個または２個の炭素原子を１個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
【００５６】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００５７】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状；任意の塩基性窒素の四級化形状；複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００５８】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００５９】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００６０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００６１】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
【００６２】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００６３】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ０；−ＯＲ０；−ＳＲ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−ＣＯ２Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｓ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ０；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（ＮＯＲ０）Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ０；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ０；−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０；−Ｎ（ＯＲ０）Ｒ０；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ０；−ＰＯ（Ｒ０）２；−ＯＰＯ（Ｒ０）２；−（ＣＨ２）Ｏ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換したフェニル−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；または必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ここで、Ｒ０の各出現例は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ０の２個の別個の出現例は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００６４】
Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００６５】
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基。
【００６６】
上でまたは本明細書中で定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の出現例は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００６７】
Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００６８】
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか１個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと２個の結合点を有するものを意味する。
【００６９】
上で詳述するように、ある実施態様では、Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００７０】
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の出現例が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の出現例は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の出現例は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の出現例は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、
【００７１】
【化１１４】
2006514684.tif 000019
の２個の出現例で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の出現例は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００７２】
【化１１５】
2006514684.tif 000020
Ｒ０（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の出現例が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００７３】
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００７４】
３．代表的な化合物の説明：
式Ｉの化合物について上で一般に記述したように、
【００７５】
【化１１６】
2006514684.tif 000021
は、
【００７６】
【化１１７】
2006514684.tif 000022
それゆえ、ある実施態様では、式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃの化合物が提供される：
【００７７】
【化１１８】
2006514684.tif 000023
また、式Ｉの化合物について上で一般に記述しているように、Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、またはＲ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【００７８】
【化１１９】
2006514684.tif 000024
ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価および安定性が許容するように、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である。
【００７９】
従って、１実施態様では、Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であり、そして式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉおよびＩ−Ｃ−ｉの化合物が提供される。
【００８０】
【化１２０】
2006514684.tif 000025
一般に、式Ｉの化合物（および式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉおよびＩ−Ｃ−ｉの化合物）について、Ｒ２は、ＵｎＲ’。ある実施態様では、Ｒ２は、水素であるか、またはＵｎＲ’であり、ここで、ｎは、１であり、そしてＵは、Ｃ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−または−ＣＯ−で置き換えられている。他の実施態様では、Ｕは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そして代表的なＲ’基は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５または６員の飽和、部分不飽和または不飽和ヘテロシクリル環を形成する。
【００８１】
上で一般に記述しているように、式Ｉの化合物（および式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉおよびＩ−Ｃ−ｉの化合物）について、Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−である。ある実施態様では、Ｑ１は、−ＣＯ−または−ＳＯ２ＮＲ−である。他の実施態様では、Ｑ１は、−ＣＯ−である。
【００８２】
一般式Ｉの化合物（および式Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉおよびＩ−Ｃ−ｉの化合物）について、Ｑ２は、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個のメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられている；ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の出現例で置換され、ここで、Ｒ６の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。ある実施態様では、Ｑ２は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑが、０、１、２または３である。他の実施態様では、Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２））１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する。このようなＲ６の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
ある代表的な実施態様では、Ａｒ１基は、以下である：
【００８４】
【化１２１】
2006514684.tif 000026
【００８５】
【化１２２】
2006514684.tif 000027
【００８６】
【化１２３】
2006514684.tif 000028
ここで、ｔは、０、１、２、３、４または５であり、ここで、任意のＡｒ１は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Ｑ２に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の１個またはそれ以上の水素原子は、ＴＲ７の１個またはそれ以上の別個の出現例で置換されており、ここで、ＴＲ７は、一般に、上で定義されている。
【００８７】
他の実施態様では、Ａｒ１は、ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐである。一般に、上で記述されているように、Ａｒ１は、必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の出現例で置換されている；ここで、Ｔは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；そしてＲ７の各出現例は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。ある実施態様では、Ｔは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７が、Ｒ’またはハロゲンである。他の実施態様では、ＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、または−ＯＳＯ２Ｒ’であり、ここで、一般に、上で定義したように、Ｒの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；そしてＲ’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、またはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００８８】
他の実施態様では、Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、またはＲ２およびＱ１−Ｒ３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【００８９】
【化１２４】
2006514684.tif 000029
ここで、ｓは、１または２である、Ｙの各出現例は、原子価または安定性パーミットとして、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−またはＣ（Ｒ５）２−であり、Ｒ５は、ＵｎＲ’であり、そして式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩ−Ｃ−ｉｉの化合物が提供される：
【００９０】
【化１２５】
2006514684.tif 000030
式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩ−Ｃ−ｉｉの化合物について、Ｑ３は、結合またはまたはＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の２個のメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ’−で置き換えられている；ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の出現例で置換され、ここで、Ｒ６の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。ある実施態様では、Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑが、０、１、２または３である。他の実施態様では、Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２））１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する。このようなＲ６の例には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
一般式Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩ−Ｃ−ｉｉの化合物について、Ａｒ２基は、以下である：
【００９２】
【化１２６】
2006514684.tif 000031
【００９３】
【化１２７】
2006514684.tif 000032
ここで、ｔは、０、１、２、３、４または５であり、ここで、任意のＡｒ２は、任意の置換可能な窒素または炭素原子を介して、Ｑ３に結合され、ここで、任意の置換可能な窒素または炭素原子上の１個またはそれ以上の水素原子は、ＴＲ７の１個またはそれ以上の別個の出現例で置換されており、ここで、ＴＲ７は、一般に、上で定義されている。
【００９４】
さらに好ましい実施態様では、Ａｒ２は、ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐである。
【００９５】
一般に、上で記述されているように、Ａｒ１は、必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の出現例で置換されている；ここで、Ｔは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−または−ＰＯＲ−で置き換えられている；そしてＲ７の各出現例は、別個に、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２またはＣＮである。ある実施態様では、Ｔは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７が、Ｒ’またはハロゲンである。他の実施態様では、ＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、または−ＯＳＯ２Ｒ’であり、ここで、一般に、上で定義したように、Ｒの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である；そしてＲ’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、３〜８員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または８〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；またはＲおよびＲ’、Ｒの２個の出現例、またはＲ’の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
【００９６】
ある実施態様では、式Ｉ−ｂの化合物について、Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である。
【００９７】
上で一般に記述しているように、式Ｉ、Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩ−Ｃ−ｉｉの化合物について、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮであり、それゆえ、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩが提供されている：
【００９８】
【化１２８】
2006514684.tif 000033
ある実施態様では、式Ｉ、Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、ＩＢ−ｉｉおよびＩ−Ｃ−ｉｉの化合物について、環Ａは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニルまたはピリダジニル基である。従って、ある実施態様では、化合物は、以下で描写する式ＩＩ−Ａ、１１−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−Ｄ、ＶＩ−Ｅ、ＶＩ−Ｆ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ｃ、ＶＩＩ−Ｄ、ＶＩＩ−Ｅ、ＶＩＩ−Ｆ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ｃ、ＶＩＩＩ−Ｄ、ＶＩＩＩ−Ｅ、ＶＩＩＩＦ、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、Ｘ−Ｄ、Ｘ−Ｅ、Ｘ−Ｆ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩ−Ｃ、ＸＩ−Ｄ、ＸＩ−Ｅ、ＸＩ−Ｆ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ−、ＸＩＩ−Ｄ、ＸＩＩ−Ｅ、ＸＩＩ−Ｆ、ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ｂ、ＸＩＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩ−Ｄ、ＸＩＩＩ−ＥおよびＸＩＩＩ−Ｆの構造の１つを有する：
【００９９】
【化１２９】
2006514684.tif 000034
【０１００】
【化１３０】
2006514684.tif 000035
【０１０１】
【化１３１】
2006514684.tif 000036
【０１０２】
【化１３２】
2006514684.tif 000037
【０１０３】
【化１３３】
2006514684.tif 000038
【０１０４】
【化１３４】
2006514684.tif 000039
【０１０５】
【化１３５】
2006514684.tif 000040
【０１０６】
【化１３６】
2006514684.tif 000041
一般に、式Ｉ、Ｉ−Ａ−ｉ、Ｉ−Ｂ−ｉ、Ｉ−Ｃ−ｉ、Ｉ−Ａ−ｉｉ、Ｉ−Ｂ−ｉｉおよびＩＣ−ｉｉの化合物（および式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、１１１−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−Ｄ、ＶＩ−Ｅ、ＶＩ−Ｆ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ｃ、ＶＩＩ−Ｄ、ＶＩＩ−Ｅ、ＶＩＩ−Ｆ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩＢ、ＶＩＩＩ−Ｃ、ＶＩＩＩ−Ｄ、ＶＩＩＩ−Ｅ、ＶＩＩＩ−Ｆ、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、Ｘ−Ｄ、Ｘ−Ｅ、Ｘ−Ｆ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩ−Ｃ、ＸＩ−Ｄ、ＸＩ−Ｅ、ＸＩ−Ｆ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ−、ＸＩＩ−Ｄ、ＸＩＩ−Ｅ、ＸＩＩ−Ｆ、ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ｂ、ＸＩＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩ−Ｄ、ＸＩＩＩ−ＥおよびＸＩＩＩ−Ｆのサブセット）について、Ｒ’の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲであり、そしてＲＺの各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＵｎＲ’である。ある実施態様では、Ｒ’基は、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である。他の実施態様では、Ｒ’基は、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルまたはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である。代表的なＲＺ基は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ’またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である。ある実施態様では、ＲＺ基は、それぞれ別個に、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（ＣＨ３）２である。
【０１０７】
上で一般に記述したように、このチアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびイソチアゾール環は、それぞれ別個に、必要に応じて、原子価パーミットとして、Ｒ４の１個または２個の出現例で置換されており、ここで、Ｒ４の各出現例は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２またはＶｍＲである。ある実施態様では、Ｒ４基は、それぞれ別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである。
【０１０８】
ある実施態様では、式ＩＩのチオフェン化合物について、Ｒ４の一方の出現例は、水素であり、そしてＲ４の他方の出現例は、ＣＮであり、そして化合物は、一般式ＩＩ−ａを有する：
【０１０９】
【化１３７】
2006514684.tif 000042
さらに他の実施態様では、一般式ＩＩＩのチアゾール化合物について、Ｒ４は、水素であり、そして化合物は、一般構造ＩＩＩ−ａを有する：
【０１１０】
【化１３８】
2006514684.tif 000043
ある実施態様では、一般式ＶＩのチオフェン化合物について、Ｒ４の一方の出現例は、水素であり、そしてＲ４の他方の出現例は、−ＣＯＯＲであり、そして化合物は、一般構造ＶＩ−ａを有する：
【０１１１】
【化１３９】
2006514684.tif 000044
さらに他の実施態様では、式ＶＩＩのチアゾール化合物について、Ｒ４は、水素であり、そして化合物は、一般構造ＶＩＩ−ａを有する：
【０１１２】
【化１４０】
2006514684.tif 000045
他の実施態様では、一般式Ｘのチオフェン化合物について、Ｒ４の一方の出現例は、水素であり、そしてＲ４の他方の出現例は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであり、そして化合物は、一般構造Ｘ−ａを有する：
【０１１３】
【化１４１】
2006514684.tif 000046
さらに他の好ましい実施態様では、一般式ＸＩのチアゾール化合物について、Ｒ４は、水素であり、そして化合物は、一般構造ＸＩ−ａを有する：
【０１１４】
【化１４２】
2006514684.tif 000047
上記化合物ＩおよびＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩ−Ｄ、ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−Ｂ、ＩＶ−Ｃ、ＩＶ−Ｄ、ＩＶ−Ｅ、ＩＶ−Ｆ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、Ｖ−Ｃ、Ｖ−Ｄ、Ｖ−Ｅ、Ｖ−Ｆ、ＶＩ−Ａ、ＶＩ−Ｂ、ＶＩ−Ｃ、ＶＩ−Ｄ、ＶＩ−Ｅ、ＶＩ−Ｆ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ｂ、ＶＩＩ−Ｃ、ＶＩＩ−Ｄ、ＶＩＩ−Ｅ、ＶＩＩ−Ｆ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ｂ、ＶＩＩＩ−Ｃ、ＶＩＩＩ−Ｄ、ＶＩＩＩ−Ｅ、ＶＩＩＩ−Ｆ、ＩＸ−Ａ、ＩＸ−Ｂ、ＩＸ−Ｃ、ＩＸ−Ｄ、ＩＸ−Ｅ、ＩＸ−Ｆ、Ｘ−Ａ、Ｘ−Ｂ、Ｘ−Ｃ、Ｘ−Ｄ、Ｘ−Ｅ、Ｘ−Ｆ、ＸＩ−Ａ、ＸＩ−Ｂ、ＸＩ−Ｃ、ＸＩ−Ｄ、ＸＩ−Ｅ、ＸＩ−Ｆ、ＸＩＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ｂ、ＸＩＩ−Ｃ−、ＸＩＩ−Ｄ、ＸＩＩ−Ｅ、ＸＩＩ−Ｆ、ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＩＩ−Ｂ、ＸＩＩＩ−Ｃ、ＸＩＩＩ−Ｄ、ＸＩＩＩ−Ｅ、ＸＩＩＩ−Ｆ、ＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ａ、ＶＩ−ａ、ＶＩＩ−ａ、Ｘ−ａおよびＸＩ−ａのサブセットの各々について、ある実施態様では、Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であり、ここで、Ｑ２およびＡｒ１は、一般に、上でサブセットおよび本明細書中で記述されていることも分かる。他の代表的な実施態様では、化合物の上記分類および下位分類の各々について、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する：
【０１１５】
【化１４３】
2006514684.tif 000048
ここで、ｓは、１または２であり、Ｙの各出現例は、別個に、原子価および安定性パーミットとして、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’であり、ここで、Ｑ３、Ａｒ２およびＲ５は、一般に、上で、上記分類および下位分類で、および本明細書中で記述されている。
【０１１６】
上記化合物について、ある種の別の化合物は、特に重要であることが分かる。例えば、ある代表的な実施態様では、チオフェン化合物が提供され、ここで、Ｑ１は、−ＣＯ−であり、Ｑ２は、ＣＨＲ６であり、ｑは、１，２または３であり、そして化合物は、式ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩの１つを有する：
【０１１７】
【化１４４】
2006514684.tif 000049
ある実施態様では、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸについて、化合物の変数は、以下の群のいずれか１つまたはそれ以上から選択される：
【０１１８】
【化１４５】
2006514684.tif 000050
ａ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である；
ｂ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルまたはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である；
ｃ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｒ’）またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である；
ｄ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（Ｍｅ）２である；
ｅ）Ｒ２は、水素であるか、またはＵｎＲ’であり、ここで、ｎは、１であり、そしてＵが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そして好ましいＲ’基が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５または６員ヘテロシクリル環を形成する；
ｆ）Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｇ）ｑは、１、２または３である；
ｈ）Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、またはＲ６の２個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する；
ｉ）Ｒ６は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨ（Ｅｔ）、Ｎ（Ｍｅ）（Ｍｅ）、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＯ２ｔ−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＥｔ、ＮＨＣＨ２ピリジル、ＮＨＳＯ２フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−ブチル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ３およびＮＨＣＨ２−イミダゾール−４−イルである；
ｊ）Ａｒ１は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７は、Ｒ’またはハロゲンである；または
ｋ）Ａｒ１は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１１９】
他の実施態様では、式ＸＩＶ〜ＸＩＸのチオフェンおよびチアゾール化合物について、ｑは、１であり、そしてＡｒ１は、必要に応じて、フェニルで置換されており、そして一般式ＸＩＶ−Ａ〜ＸＩＸ−Ａの化合物が提供される：
【０１２０】
【化１４６】
2006514684.tif 000051
【０１２１】
【化１４７】
2006514684.tif 000052
ここで、Ｒ１、ＲＺ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｔ、Ｒ７およびｔは、一般に、上記分類および下位分類および本明細書中で定義したとおりである。
【０１２２】
好ましい実施態様では、式ＸＩＶ−Ａ〜ＸＩＸ−Ａの化合物について：
Ｒ１の各出現例は、水素である；
ＲＺの各出現例は、水素である；
Ｒ２は、水素であるか、またはＵｎＲ’であり、ここで、ｎは、１であり、そしてＵが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）４ＮＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−であり、そして好ましいＲ’基が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した５または６員ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’である；そして
ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１２３】
他のサブセットには、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員の環状基を形成し、そして化合物は、一般式ＸＸ〜ＸＸＶを有する：
【０１２４】
【化１４８】
2006514684.tif 000053
他の実施態様では、チアゾール化合物が提供され、ここで、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、それらが結合する原子と一緒になって、５員の環状基を形成し、そして化合物は、一般式ＸＸＶＩ〜ＸＸＸＩを有する：
【０１２５】
【化１４９】
2006514684.tif 000054
さらに他の実施態様では、チオフェンおよびチアゾール化合物が提供され、ここで、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、それらが結合する原子と一緒になって、６員の環状基を形成し、そして化合物は、一般式ＸＸＸＩＩ〜ＸＸＸＶＩＩを有する：
【０１２６】
【化１５０】
2006514684.tif 000055
【０１２７】
【化１５１】
2006514684.tif 000056
ある実施態様では、式ＸＸ〜ＸＸＸＶＩＩの化合物について、化合物の変数は、以下の群の１つまたはそれ以上から選択される：
ａ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＲ、ＳＲまたはＮ（Ｒ）２である；
ｂ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したＣ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、ＯＲ’またはＮ（Ｒ）（Ｒ’）である；
ｃ）Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｄ）Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
ｅ）Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３である；そして
ｆ）Ａｒ２は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴは、結合であるか、または必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、１個または２個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２、−ＣＯＮＲ−または−ＳＯ２ＮＲ−で置き換えられており、そしてＲ７は、Ｒ’またはハロゲンである。
【０１２８】
他の実施態様では、式ＸＸ〜ＸＸＸＶＩＩの化合物について、化合物の変数は、以下の群の１つまたはそれ以上から選択される：
ａ）Ｒ１の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＨ３、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨ（ＣＨ２）シクロプロピルまたはＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である；
ｂ）ＲＺの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２またはＮ（Ｍｅ）２である；
ｃ）Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
ｄ）Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
ｅ）Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３である；そして
ｆ）Ａｒ２は、環ａ、ｂ、ｅ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｒ、ｃｃ、ｄｄ、ｆｆ、ｊｊ、ｌｌまたはｐｐであり、ここで、ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１２９】
他の実施態様では、上記式のチオフェンおよびチアゾール化合物について、Ａｒ２は、必要に応じて、置換フェニルであり、そして一般式ＸＸ−Ａ〜ＸＸＸＶＩＩの化合物が提供される：
【０１３０】
【化１５２】
2006514684.tif 000057
【０１３１】
【化１５３】
2006514684.tif 000058
【０１３２】
【化１５４】
2006514684.tif 000059
ここで、Ｒ１、ＲＺ、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ３Ｔ、Ｒ７、ｔおよびＷは、一般に、上記分類および下位分類および本明細書中で定義したとおりである。
【０１３３】
好ましい実施態様では、一般式ＸＸ−Ａ〜ＸＸＸＶＩＩ−Ａの化合物について：
Ｒ１の各出現例は、水素である；
ＲＺの各出現例は、水素である；
Ｒ４の各出現例は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、ＣＮ、ＣＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）２またはハロゲンである；
Ｒ５は、水素、（ＣＨ２）３ＯＲ’、（ＣＨ２）２ＯＲ’、（ＣＨ２）ＯＲ’、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）２またはＣ１〜４脂肪族である；
Ｑ３は、直接結合であるか、または−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３である；そして
ｔは、０、１、２または３であり、そしてＴＲ７の各出現例は、別個に、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４ＯＲ’、−（ＣＨ２）３ＯＲ’、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）またはＳＯ２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、ＮＲＳＯ２Ｒ’、ＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＯＳＯ２Ｒ’である。
【０１３４】
式Ｉ−Ａの化合物の代表例は、下記の表１にて以下で示されている。
【０１３５】
（表１．式Ｉ−Ａの化合物の例）
【０１３６】
【化１５５】
2006514684.tif 000060
【０１３７】
【化１５６】
2006514684.tif 000061
【０１３８】
【化１５７】
2006514684.tif 000062
【０１３９】
【化１５８】
2006514684.tif 000063
【０１４０】
【化１５９】
2006514684.tif 000064
式Ｉ−Ｂの化合物の代表例は、下記の表２にて以下で示されている。
【０１４１】
（表２．式Ｉ−Ｂの化合物の例）
【０１４２】
【化１６０】
2006514684.tif 000065
【０１４３】
【化１６１】
2006514684.tif 000066
【０１４４】
【化１６２】
2006514684.tif 000067
【０１４５】
【化１６３】
2006514684.tif 000068
【０１４６】
【化１６４】
2006514684.tif 000069
【０１４７】
【化１６５】
2006514684.tif 000070
【０１４８】
【化１６６】
2006514684.tif 000071
【０１４９】
【化１６７】
2006514684.tif 000072
【０１５０】
【化１６８】
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【０１５１】
【化１６９】
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【０１５２】
【化１７０】
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【０１５３】
【化１７１】
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【０１５４】
【化１７２】
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【０１５５】
【化１７３】
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【０１５６】
【化１７４】
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【０１５７】
【化１７５】
2006514684.tif 000080
【０１５８】
【化１７６】
2006514684.tif 000081
【０１５９】
【化１７７】
2006514684.tif 000082
【０１６０】
【化１７８】
2006514684.tif 000083
【０１６１】
【化１７９】
2006514684.tif 000084
【０１６２】
【化１８０】
2006514684.tif 000085
【０１６３】
【化１８１】
2006514684.tif 000086
【０１６４】
【化１８２】
2006514684.tif 000087
【０１６５】
【化１８３】
2006514684.tif 000088
式Ｉ−Ｃの化合物の代表例は、下記の表３にて以下で示されている。
【０１６６】
（表３．式Ｉ−Ｃの化合物の例）
【０１６７】
【化１８４】
2006514684.tif 000089
【０１６８】
【化１８５】
2006514684.tif 000090
【０１６９】
【化１８６】
2006514684.tif 000091
【０１７０】
【化１８７】
2006514684.tif 000092
４．一般合成方法：
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび次の調製実施例で説明されているように、当業者に公知の方法により、調製され得る。
【０１７１】
以下のスキームＩは、式Ｉ−Ａの化合物を調製する一般方法を示す。
【０１７２】
【化１８８】
2006514684.tif 000093
具体的には、スキームＩで示すように、中間体アミン１は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、所望の酸塩化物２と反応されて、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で記述されているように、式Ｉの所望化合物が生じる。
【０１７３】
ある実施態様では、式Ｉ−Ａの化合物について、Ｑ１は、ＣＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で定義されている。以下のスキーム２は、Ｑ１がＣＨＲ６である化合物を調製する一般手順を描写している：
【０１７４】
【化１８９】
2006514684.tif 000094
具体的には、スキーム２で示すように、中間体アミン１は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、ＢｔＳＯ２ＣＨ３  ３および所望の酸４と反応されて、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で記述されているように、式Ｉ’−Ａの所望化合物を生じる。
【０１７５】
以下のスキーム３は、式Ｉ−Ｂの化合物を調製する一般方法を示す。
【０１７６】
【化１９０】
2006514684.tif 000095
具体的には、スキーム３で示すように、中間体アミン５は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、所望の酸塩化物２と反応されて、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で記述されているように、式Ｉ−Ｂの所望化合物が生じる。
【０１７７】
ある実施態様では、式Ｉ−Ｂの化合物について、Ｑ１は、ＣＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で定義されている。以下のスキーム４は、Ｑ１がＣＨＲ６である化合物を調製する一般手順を描写している：
【０１７８】
【化１９１】
2006514684.tif 000096
具体的には、スキーム４で示すように、中間体アミン５は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、ＢｔＳＯ２ＣＨ３  ３および所望の酸４と反応されて、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で記述されているように、式Ｉ’−Ｂの所望化合物を生じる。
【０１７９】
以下のスキーム５は、式Ｉ−Ｃの化合物を調製する一般方法を示す。
【０１８０】
【化１９２】
2006514684.tif 000097
具体的には、スキーム５で示すように、中間体アミン６は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、所望の酸塩化物２と反応されて、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で記述されているように、式Ｉ−Ｃの所望化合物が生じる。
【０１８１】
ある実施態様では、式Ｉ−Ｃの化合物について、Ｑ１は、ＣＨＲ６であり、ここで、Ｒ６は、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で定義されている。以下のスキーム６は、Ｑ１がＣＨＲ６である化合物を調製する一般手順を描写している：
【０１８２】
【化１９３】
2006514684.tif 000098
具体的には、スキーム６で示すように、中間体アミン６は、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下にて、ＢｔＳＯ２ＣＨ３  ３および所望の酸４と反応されて、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で記述されているように、式Ｉ’−Ｃの所望化合物を生じる。
【０１８３】
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。追加実施態様は、本明細書中でさらに詳細に例示されている。
【０１８４】
５．用途、処方および投与
（薬学的に受容可能な組成物）
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含めた（これらに限定されないが）疾患、障害および病気を治療するのに有用である：増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を治療するのに有用である：アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルーゲーリック病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）、脱毛、癌、肝腫大、循環器病（心肥大を含めて）、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮（大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮）、網膜症、勃起機能障害（ＥＤ）、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、病気または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害（ＥＤ）、再灌流／虚血（例えば、脳卒中）または血管攣縮（大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮）である。
【０１８５】
従って、本発明の他の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書で記述した化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。ある実施態様では、これらの化合物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。
【０１８６】
本発明の化合物は、治療のための遊離形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられるが、これらに限定されが、これは、必要な患者に投与すると、直接的または間接的に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
【０１８７】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＲＯＣＫ、ＥＲＫまたはＧＳＫキナーゼ、またはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１および−２、およびＰＫＢ）の阻害剤でもあることを意味する。
【０１８８】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【０１８９】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【０１９０】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途）
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な被験体に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の症状を治療または軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１９１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【０１９２】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【０１９３】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１９４】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【０１９５】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１９６】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【０１９７】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。
【０１９８】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【０１９９】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【０２００】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【０２０１】
上で一般的に記載されたように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）のうちの１つ以上のインヒビターであり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）のうちの１つ以上の活性化が疾患、状態、または障害に関連する疾患、状態、または障害を処置するか、またはこれらの重篤度を低下させるために、特に有用である。ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）の活性化が特定の疾患、状態、または障害に関連する場合、これらの疾患、状態、または障害はまた、「ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、ＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）媒介疾患」または疾患症状と称される。従って、別の局面において、本発明は、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）の活性化またはこれらのうちの１つ以上が疾患状態に関連する疾患、状態、または障害を処置するため、またはこれらの重篤度を低下させるための方法を提供する。
【０２０２】
本発明において、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）のインヒビターとして使用される化合物の活性は、インビトロでか、インビボでか、または細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）のリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、これらのインヒビターが、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）に結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合前にこのインヒビターを放射線標識すること、インヒビター／ＲＯＣＫ、インヒビター／ＥＲＫ、インヒビター／ＧＳＫキナーゼ、またはインヒビター／ＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）複合体を単離すること、および結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、新たなインヒビターが、既知の放射線リガンドに結合したＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）と一緒にインキュベートされる競合実験を実施することによって、決定され得る。
【０２０３】
用語「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、この組成物とＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）とを含有するサンプルと、この組成物の非存在下でＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）キナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、またはＧＳＫキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバー（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）の活性の測定可能な変化を意味する。
【０２０４】
用語「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＴＫ媒介状態」とは、本明細書中で使用される場合、ＡＫＴが役割を果たすことが既知である任意の疾患または他の危険な状態を意味する。用語「ＡＫＴ媒介疾患」または「ＡＴＫ媒介状態」はまた、ＡＫＴインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。ＡＫＴ媒介疾患または状態としては、増殖障害、癌、および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＫＴ（プロテインキナーゼＢとしてもまた公知）の、種々の疾患との関連は、［Ｋｈｗａｊａ，Ａ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，３３−３４；Ｙｕａｎ，Ｚ．Ｑ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９，２３２４−２３３０；Ｎａｍｉｋａｗａ，Ｋ．ら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０００，２０，２８７５−２８８６］に記載されている。
【０２０５】
用語「ＰＤＫ１媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＰＤＫ１が役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ＰＤＫ１媒介状態」または「疾患」はまた、ＰＤＫ１インヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。ＰＤＫ１媒介状態または疾患としては、増殖障害、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この癌は、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌から選択される。
【０２０６】
用語「ＰＫＡ媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＰＫＡが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ＰＫＡ媒介状態」または「疾患」はまた、ＰＫＡインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。ＰＫＡ媒介状態または疾患としては、増殖障害、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ｐ７０Ｓ６Ｋが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介状態」または「疾患」はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。ｐ７０Ｓ６Ｋ媒介状態または疾患としては、増殖障害（例えば、癌および管性（ｔｕｂｅｒｏｕｓ）硬化症）が挙げられるが、これらに限定されない。ｓ
用語「ＥＲＫ媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＥＲＫが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介状態」または「疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管病（心臓肥大が挙げられる）、アルツハイマー病、膵嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息が挙げられる）、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器管癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角膜癌腫、肺癌、上皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、小胞癌腫、未分類癌腫、乳頭癌腫、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肺癌腫および胆管の癌、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセルの癌、頬空洞および咽頭癌（口腔癌）、唇の癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、結腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ならびに白血病。ＥＲＫ−２プロテインキナーゼおよびその種々の疾患への関連は、［Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９６，４９，１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１８８４８；Ｒｏｕｓｅら，Ｃｅｌｌ  １９９４，７８，１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，１６，１２４７；Ｃｈｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９３，９０１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９５，２１０，１６２；Ｍｏｏｄｉｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３，２６０，１６５８；ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７，５７，６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌら，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１６，５８９］に記載されている。
【０２０８】
用語「ＧＳＫ−３媒介疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＧＳＫ−３が役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。これらの疾患または状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経学的疾患、および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ホジキン病、パーキンソン病および基底神経節運動障害、舞踏病、ジストニア、ウィルソン病、ピック病、前葉変性、進行性超核麻痺（ＰＳＰ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、タウ病理学（ｔａｕｐａｔｈｏｌｏｇｙ）および皮質基底変性（ＣＢＤ））、精神病障害（例えば、精神分裂病、ＡＩＤＳ関連痴呆症、鬱病、双極性障害、および不安障害）、心臓血管病、アレルギー、喘息、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、発作、ならびに禿頭が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
用語「ＲＯＣＫ媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ＲＯＣＫが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ＰＫＡ媒介状態」または「疾患」はまた、ＲＯＣＫインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。ＲＯＣＫ媒介状態または疾患としては、高血圧症、狭心症、大脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起機能不全、動脈硬化症、痙攣（大脳血管痙攣および冠状血管痙攣）、網膜症（例えば、緑内障）、炎症障害、自己免疫障害、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘導障害、ならびに内皮機能不全が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
ほかの実施形態において、本発明は、グリコーゲン合成を増強すること、および／またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強させる方法、および／またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、式Ｉの化合物を含有する治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
【０２１１】
なお別の実施形態において、本発明は、過剰にリン酸化されたＴａｕタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過剰にリン酸化されたＴａｕタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式Ｉの化合物を含有する治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病を停止させるか、またはアルツハイマー病の進行を遅くする際に、特に有用である。
【０２１２】
なお別の実施形態において、本発明は、β−カテニンのリン酸化の阻害を必要とする患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式Ｉの化合物を含有する治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病を処置する際に、特に有用である。
【０２１３】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用され得ることもまた、理解される。すなわち、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のほかの所望の治療または医学的手順と同時にか、その前にか、またはそれに引き続いて、投与され得る。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成されることが所望される治療効果を考慮する。使用される治療剤は、同じ障害について望ましい効果を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は、尾暗示障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）、またはこれらは、異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることもまた、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「治療されるべき疾患または状態に適切」であるとして公知である。
【０２１４】
例えば、化学療法剤またはほかの抗増殖薬剤は、本発明の化合物と組み合わせられて、増殖性疾患および癌を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、例えば、本発明の新規抗癌剤と組み合わせて使用され得る、他の治療剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されず、外科手術、放射線療法（ほんのいくつかの例において、少し例を挙げれば、γ放射線、ニュートロンビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射能同位体）、内分泌療法、生物学的応答調節因子（少し例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高温および低温療法、任意の有害な影響を軽減するための薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに他の認可された化学療法薬物（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗物質（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、ならびにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメガストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。更新された癌治療剤のより包括的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡにより認可された癌薬物のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１７版．１９９９を参照のこと。これらの全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０２１５】
本発明のインヒビターである薬剤のほかの例はまた、以下が挙げられるがこれらに限定されないものと組み合わせられ得る：アルツハイマー病の治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病の治療薬（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン）；喘息の治療薬（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病の治療薬（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調節薬または免疫抑制薬（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬）；循環器病の治療薬（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン）；肝臓病の治療薬（例えば、コルチコステロイド、コレステラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬）；血液障害の治療薬（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫不全疾患の治療薬（γ−グロブリン）。
【０２１６】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてこの治療剤を含有する組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性薬剤としてこの薬剤を含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０２１７】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する。なお別の局面において、本発明は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する組成物でコーティングされた、移植可能なデバイスを包含する。
【０２１８】
例えば、脈管ステントは、再狭窄（傷害後の脈管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血餅の形成または血小板の活性化の危険を有する。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含有する、薬学的に受容可能な組成物でデバイスを予めコーティングすることによって、防止または改善され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ、この組成物の制御放出特徴を与え得る。
【０２１９】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者における、ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、またはＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）の活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する組成物を、患者に投与する工程、または生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、または血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
ＲＯＣＫ、ＥＲＫ、ＧＳＫ、またはＡＧＣ（例えば、ＰＫＡ、ＰＤＫ、７０Ｓ６Ｋ−１および−２、ならびにＰＫＢ）キナーゼの活性の、生物学的サンプル中での阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０２２１】
（一般的な実験手順）
以下のスキーム７、８、９、１０、および１１に記載されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。これらの一般的方法は、一般式ＩＶＶの化合物の合成を記載するが、以下の一般的方法は、本明細書中に記載されるような化合物、ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種の全てに適用され得ることが、理解される。
【０２２２】
（一般方法Ａ：アミンのアシル化）
【０２２３】
【化１９４】
2006514684.tif 000099
０．２５ｍｍｏｌのアミン、および０．５ｍｍｏｌの酸クロリドを、２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、０．７５ｍｍｏｌのＥｔ３Ｎを、この反応混合物に添加し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応の完了後、ＥｔＯＡｃを添加し、その有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって固体ＶＩＩ−ｉを得、これを、分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０２２４】
（一般方法Ｂ：アミンのアシル化）
【０２２５】
【化１９５】
2006514684.tif 000100
ＢｔＳＯ２ＣＨ３（以下に記載される調製）（０．２５ｍｍｏｌ）、酸（０．２５っもｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、山荘ＴＨＦ中で約２０分間潅流した。次いで、アミン（０．２５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を１８時間灌流した。この混合物を濃縮した後に、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、そしてその有機相を、２ＭのＮａＯＨで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって固体ＶＩＩ−ｉを得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２２６】
（一般方法Ｃ：アミンのアシル化）
【０２２７】
【化１９６】
2006514684.tif 000101
アミン（１ｍｍｏｌ）、カルボン酸（１．２ｍｍｏｌ）およびＢｔ−ＳＯ２Ｍｅ（０．２ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応容器中で混合する。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、次いでトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、マイクロ波照射によって１６０℃で１０分間加熱する。生成物を沈殿および引き続くアセトニトリルの添加によって、または分取ＰＨＬＣによって単離する。
【０２２８】
（アミノ官能基およびヒドロキシル官能基の標準的な保護および脱保護）
（一般方法Ｄ：アミノ基の保護）
【０２２９】
【化１９７】
2006514684.tif 000102
０．２５ｍｍｏｌのアミン、０．２５ｍｍｏｌのＢｏｃ無水物を、２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中で混合した。この反応混合物に、０．７５ｍｍｏｌのＥｔ３Ｎを添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。その溶媒をエバポレートして、Ｂｏｃ保護されたアミンを得た。
【０２３０】
（一般方法Ｅ：Ｂｏｃ保護されたアミンの脱保護）
バイアル中のＢｏｃ保護されたアミン（０．２５ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、そしてこの反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、遊離アミン生成物を得た。
【０２３１】
（一般方法Ｆ：フェノールおよびアルコールの保護）
【０２３２】
【化１９８】
2006514684.tif 000103
ヒドロキシ酸（２．５ｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中の無水酢酸（０．５７ｍＬ、６ｍｏｌ）と一緒に一晩攪拌し、そして減圧下でエバポレートした。得られた油状物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配し、そして得られた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、水、およびブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固させた。
【０２３３】
（一般方法Ｇ：アセチル化されたフェノールおよびアルコールの脱保護）
アセチル保護されたアルコールまたはフェノール（０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、０．５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、そしてこの混合物を、室温で１時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ楡溶解し、そして精製のために分取ＨＰＬＣに供した。
【０２３４】
（一般方法Ｈ：フェニル酢酸の調製）
置換ベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を、無水アセトニトリル（５〜１０ｍＬ）に溶解または懸濁させた。トリメチルシリルシアニド（１２ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２っもｌ）を添加し、そしてこの混合物を１〜２時間加熱還流した。冷却した混合物に、水（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。その抽出物を水（２回）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてその生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
【０２３５】
（一般方法Ｉ：α−ヒドロキシフェニル酢酸の調製）
置換ベンズアルデヒド（５ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を、無水アセトニトリル（５〜１０ｍＬ）に溶解または懸濁させた。採りメチルシリルシアニド（１２っもｌ）を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸（２ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を、１〜２時間加熱還流した。再いきゃ牛田混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出した。その抽出物を水（２回）およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶液を濃縮し、そして生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
【０２３６】
特定のアミンの調製が以下に記載されるが、種々の代替のアミンが、一般的に以下に記載されるように調整され得、そして本発明の化合物の調製において利用され得ることが、理解される。
【０２３７】
（実験手順）
（Ｎ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（ＢｔＳＯＣＨｚ）の調製）
ベンゾトリアゾール（１１．９ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびピリジン（１２．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）乾燥トルエン（１２０ｍＬ）中の氷冷溶液に、トルエン（３０ｍＬ）中のメチレンスルホニルクロリド（９．３ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、その有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、そして無水ＭｇＳ０４で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、ＢｔＳ０２ＣＨ３を白色固体として得た。
【０２３８】
特定の例示的なアミン（上に一般的に記載された）の合成が、以下により具体的に記載される。種々の大体のアミンが、当該分野において公知の方法に従って調製され得、そして本発明の化合物の調製において利用され得ることが理解される。
【０２３９】
（５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンの調製）
【０２４０】
【化１９９】
2006514684.tif 000104
４−シアノピリジン（５．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（６．３７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ポリリン酸中１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を、２００ｇの氷上に注ぎ、そしてそのを、６Ｎ  ＮａＯＨの添加によって、約７．５に調整した。生成物が沈殿し、そして濾過し、そして乾燥させて、５−ピリジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（４．５９ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ：７．８（ｄ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，２Ｈ）。
【０２４１】
（２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−イルアミンの調製）
【０２４２】
【化２００】
2006514684.tif 000105
Ｎ−カルバモイルメチル−イソニコチンアミド：２００ｍＬのＤＭＦに、イソニコチン酸（１２．３ｇ、Ｏ．ｌｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾールを添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、グリシンアミド塩酸塩および２００ｍＬのＴＨＦを添加し、そしてこの混合物を、一晩攪拌した。この混合物に、３００ｍＬのアセト二トリルを添加して、生成物を沈殿させ、これを濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、Ｎ−カルバモイルメチル−イソニコチンアミド（１３．０ｇ、７２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｄ６−ＤＭＳＯ：３．８５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．（ｄ，２Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），９．０（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４３】
２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−イルアミン：Ｎ−カルバモイルメチル−イソニコチンアミド（１０．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）、および五硫化リン（１３．４０ｇ、０．０６ｍｏｌ）の、ピリジン（２５０ｍＬ）中の混合物を、１００℃で６時間加熱した。この混合物を、ＮａＨＣ０３水溶液に注ぎ、そしてその生成物を、酢酸エチル中に抽出し、その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−ピリジン−４−イル−チアゾール−５−イルアミンを２０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ｄ６−ＤＭＳＯ：６．３６（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｄ，２Ｈ）。
【０２４４】
（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミンの調製）
【０２４５】
【化２０１】
2006514684.tif 000106
ジメチル−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−アミン：４−メチル−ピリジン（５０ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｄｅｒｅｃｋ試薬（Ｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン、６２．５ｍｍｏｌ）を、密封した試験管中で１２．５ｍＬのＤＭＦに溶解し、そしてこの反応混合物を、１５０℃まで一晩加熱した。その溶媒をエバポレートして、褐色固体を得、これを、次の工程に持ち越した。
【０２４６】
２−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル：ジメチル−（２−ピリジン−４−イル−ビニル）−アミンおよびシアノ酢酸エチル（５０ｍｍｏＬ）の、６０ｍＬ  ＥｔＯＨ中の攪拌溶液を、５０ｍｍｏｌの硫黄元素および２ｍＬのモルホリンで、室温で処理し、そして一晩攪拌した。沈殿物が形成された。−２０℃まで冷却し、そしてその固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、黄色の固体を得た（６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：８．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｍ），６．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．３２（２Ｈ，ｑ），１．３７（３Ｈ，ｔ）。
【０２４７】
２−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−カルボン酸：４ｍＬのＥｔＯＨ中の２−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｍｍｏｌ）に、１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加し、そしてこの反応混合物を、２時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿物が形成され、これを濾過した。その濾液を２ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてさらなる沈殿物が形成されるまで、希薄なＨ２ＳＯ４で中和した。この混合物を冷却し、そして固体を濾過した。合わせた固体を、さらに精製せずに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２１。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ：８．２２（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミン：２−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−カルボン酸を、４ｍＬのｎ−プロパノールに溶解し、２ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、そしてこの反応混合物を、７０℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして固体を濾過して、５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミンを黄色固体として得た（８２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７７。
【０２４９】
（４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミンの調製）
【０２５０】
【化２０２】
2006514684.tif 000107
２−シアノ−３−ピリジン−４−イル−ブト−２−エン酸エチルエステル：シアノ酢酸エチル（６０ｍｍｏｌ、６．７８ｇ）および４−ピリジルアセトフェノン（６０ｍｍｏｌ、７．２６ｇ）を、３５ｍＬの乾燥ベンゼンに溶解し、これに、７ｍｍｏｌの酢酸アンモニウムおよび１．５ｍＬの氷酢酸を添加した。この混合物を、Ｈ２Ｏの形成が止まるまで、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で還流した。この混合物を、冷却し、ベンゼンで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この反応混合物を、精製せずに次の工程に持ち越した。
【０２５１】
２−アミノ−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル。２−シアノ−３−ピリジン−４−イル−ブト−２−エン酸エチルエステルの、１００ｍＬのＥｔＯＨ中の攪拌溶液に、６０ｍｍｏｌの硫黄および１ｍＬのモルホリンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。その沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨおよびヘキサンで洗浄して、淡黄色固体を得た。その濾液を濃縮し、そして冷エタノールに再溶解し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、さらなる生成物を得た。全体の収率は、６０％である。ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３：８．５７（２Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ），６．２５（２Ｈ，ｂｒ），６．１７（１Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ），０．９９（３Ｈ，ｔ）。
【０２５２】
４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミン：２．４９ｇの２−アミノ−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｍｍｏｌ）１０ｍＬの２０％  ＫＯＨとＥｔＯＨとの混合物（１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を、１８時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、そして１０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。その沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。生成物を、淡黄色固体として得た（６５％収率）。ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：８．４５（２Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミンの調製）
【０２５４】
【化２０３】
2006514684.tif 000108
３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミンを、ＥＰ  ０４５５３５６に記載されるように調製した。ＮＭＲ  ５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ：８．７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
（３−ピリジン−４−イル−イソチアゾール−５−イルアミンの調製）
【０２５６】
【化２０４】
2006514684.tif 000109
３−ピリジン−４−イル−イソチアゾール−５−イルアミンを、ＥＰ１２９４０７に記載されるような以下のスキームに従って、調製した。
【０２５７】
【化２０５】
2006514684.tif 000110
（４−ピリミジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミンの調製）
【０２５８】
【化２０６】
2006514684.tif 000111
１−（３−チエニル）−エタノール。オーバーヘッド攪拌器、添加漏斗、および低温温度計を備えた３Ｌの４つ口丸底フラスコ中で、２０２．４ｇ（１．２４ｍｏｌ）の３−ブロモチオフェンを、１Ｌの１０％  ＴＨＦ−ヘキサンに溶解した。この溶液を、ドライアイス／アセトン浴を使用して、−１０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉを、添加漏斗を介して滴下した。この添加の間に、白色固体が沈殿した。この反応物を１時間攪拌し、そして８０ｍＬ（過剰）のアセトアルデヒドを添加した。この反応物を１０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをジエチルエーテルで溶出し、そしてその濾液をエバポレートして、８２．８４ｇ（５３％）の淡黄色油状物を得、これは、１Ｈ  ＮＭＲによって、所望の生成物と、チオフェンの２位における異性体アルコールとの３：１の混合物であることが示された。この混合物を、次の工程において使用した。３−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ）。２−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０２５９】
３−アセチルチオフェン。先の手順からのアルコールの混合物を、７００ｍＬのトルエンに溶解した。酸化マンガン（１３１．８２ｇ、過剰）を添加し、そしてこの混合物を、還流しながら一晩攪拌した。この混合物を冷却し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、その生成物を黄色固体として得た。その生成物は、３−アセチルチオフェンと２−アセチルチオフェンとの３：１の混合物であった。３−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。２−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ）。
【０２６０】
３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−３−イル−プロペノン。粗製３−アセチルチオフェン（４２．８１ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合し、そして一晩加熱還流した。この赤色の溶液を、減圧下でエバポレートした。得られた油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下でエバポレートして、６１．０４ｇ（９９％）の淡黄色油状物を得、これは、静置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
４−チオフェン−３−イル−ピリミジン。３−ジメチルアミノ−１−チオフェン−３−イル−プロペノン（６１．０４ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのＤＭＦに溶解した。ホルムアミド塩酸塩（４４．６５ｇ、５５５ｍｍｏｌ）を、６２．３ｇ（４５１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３と一緒に添加した。この混合物を、８０℃まで一晩加熱した。この混合物を、水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして減圧下でエバポレートして、褐色固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、その濾液を減圧下でエバポレートして、４４．７ｇ（８２％）の４−チオフェン−３−イル−ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２６２】
４−（５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−ピリミジン。４−チオフェン−３−イル−ピリミジン（６４０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの９８％硫酸に溶解して、赤色の溶液を形成した。この混合物を、０℃まで冷却し、そして３９０ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）のＫＮＯ３を添加した。この混合物を、１０分間０℃で攪拌し、次いで、室温で１時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で何度も抽出した。この抽出物を乾燥させ、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、そしてその濾液をエバポレートして、４−（５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−ピリミジンを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０２６３】
４−ピリミジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミン塩酸塩。４−（５−ニトロ−チオフェン−３−イル）−ピリミジン（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、４ｍＬの３：１  ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ中の溶液に、５０ｍｇの１０％炭素担持パラジウムを添加した。この反応物を、周囲温度で、１気圧の水素下で、ｔｌｃ分析によって出発物質が残っていなくなるまで、４時間攪拌した。この触媒を濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄し、そしてその濾液を０℃まで冷却した。濾液体積の体積を、Ｅｔ２Ｏで２倍にし、次いで、この溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５００μＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。淡黄色の固体が即座に沈殿し、これを、約５分間０℃で攪拌し、次いで、濾過した。この固体を、この化合物を空気に曝露しないように注意しながら、豊富な量のＥｔ２Ｏで洗浄し、そして手早く、乾燥のための高真空に移した。この固体を減圧下で乾燥して、１６０ｍｇ（７７％）の４−ピリミジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミン塩酸塩を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ），８．８２−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３（ｂｓ，２Ｈ）。ＦＩＡ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
【０２６４】
（５−ピリミジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミンの調製）
【０２６５】
【化２０７】
2006514684.tif 000112
２−アセチル−４−ニトロチオフェン：濃硫酸（４２．４ｇ、０．４４ｍｏｌ）を、−１０℃まで冷却し、そして２−アセチルチオフェン（２０．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、２時間にわたってゆっくりと添加した。次いで、９０％硝酸（３７．８ｇ、０．６０ｍｏｌ）および濃硫酸（２８．１ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷（−１０℃）の混合物を、２時間にわたってゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を、さらに１時間、−１０℃で攪拌した。この反応混合物を、３００ｇの氷にゆっくりと注ぎ、そしてその生成物が沈殿した。この粗製２−アセチル−４−ニトロチオフェンを、エーテルで洗浄し、そして濾過して、８．５ｇの純粋な生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ２．６（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）。
【０２６６】
２−アセチル−４−アミノチオフェン：０．５２４ｇ（０．００３ｍｏｌ）の２−アセチル−４−ニトロチオフェンおよび２．１ｇ（０．００９ｍｏｌ）の塩化スズ（ＩＩ）二水和物のエタノール懸濁物に、３ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ（０．０１８ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を、６Ｎ  ＮａＯＨの添加によって、ｐＨ１０に調整し、そしてその生成物を、酢酸エチル中に抽出した。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２０ｇの２−アセチル−４−アミノチオフェン（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ２．５２（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ）。
【０２６７】
２−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チオフェン：２−アセチル−４−アミノチオフェン（１．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．７８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン中の溶液を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そしてその生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チオフェンを得た（１．４８ｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｓ，９Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０２６８】
２−（３−ジメチルアミノプロペノイル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チオフェン：２−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チオフェン（０．１５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｆｏｒａｍｉｄｅ）ジメチルアセタール（０．２９６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で２４時間攪拌した。この反応混合物をロータリーエバポレートした。この粗製生成物の１Ｈ  ＮＭＲは、９０％の生成物および１０％の出発物質を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ）。
【０２６９】
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ピリミジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン：２−（３−ジメチルアミノ−プロペノイル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チオフェン（０．１８４ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（０．３８８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、１１５℃で６時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインを添加した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてその生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ピリミジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン（０．１ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ）。
【０２７０】
５−ピリミジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−ピリミジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン中の溶液に、０．５ｍＬのＴＦＡを添加した。この反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレートした。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−ピリミジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン（６０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
（２−（ピリド−４−イル）−４−アミノ−チアゾールの調製）
【０２７２】
【化２０８】
2006514684.tif 000113
（２−（ピリド−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸
チオイソニコチンアミド（２２．０６ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、試薬アルコール（２８０ｍＬ）中に懸濁させ、そして４０℃に温めた。ブロモピルビン酸（２８．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、試薬アルコール（１００ｍＬ）に溶解し、そして添加漏斗を介して添加した。この反応物を、２．５時間還流し、次いで、４℃まで冷却した。その沈殿物を濾過し、試薬アルコールで洗浄し、そして乾燥させた。その生成物を、試薬アルコール（１００ｍＬ）中に懸濁させ、そして水性２Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌した後に、水（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。この水溶液を、２０％水性クエン酸溶液（５００ｍＬ）で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量１５．１ｇ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２０７；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．７７（２Ｈ，ｄ），８．６７（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０２７３】
（２−（ピリド−４−イル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チアゾール）
２−（ピリド−４−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（１６．９６ｇ、８２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）に３０℃で懸濁させた。トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジフェニルホスホリルアジド（２３．５ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、５時間還流し、次いで、冷却した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって部分的に除去し、この際に、ゼラチン様の塊が形成された。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加して、透明な褐色の溶液を得た。静置すると、固体が沈殿し、これを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして乾燥させた。その濾液を、ＥｔＯＡｃで、全容量１０００ｍＬまで希釈し、そして水、水性ＮａＨＣＯ３（×２）、水、５％水性クエン酸（×２）、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてエバポレートにより乾固させた。その固体を先に単離されたものと合わせ、そして熱メタノールから再結晶した。収量１１．９ｇ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２７８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１０．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７２（２Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
【０２７４】
（２−（ピリド−４−イル）−４−アミノ−チアゾール）
２−（ピリド−４−イル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−チアゾール（１２．４９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を添加した。この溶液を、室温で２時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾固させた。塩化メチレン（８０ｍＬ）を添加し、そしてエバポレートした（ｘ３）。その生成物を、無水ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量１２．３３ｇ。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝１７８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．７５（２Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０２７５】
（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミンの調製）
【０２７６】
【化２０９】
2006514684.tif 000114
３−クロロ−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル：ＤＭＦ（２９．２ｇ、０．４ｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（３０．６６ｇ、０．２ｍｏｌ）を、０〜６℃で１．５時間にわたって滴下し、次いで、この混合物に、４−アセチルピリジン（１２．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を、室温で３．５時間にわたって添加し、内部温度は６０℃未満であり、次いで、この反応混合物に、ＤＭＦに懸濁させたヒドロキシルアミン塩酸塩を４時間にわたって添加し（この反応は、非常に発熱する）、次いで、この反応混合物を、８０℃で４時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、その有機溶媒を除去し、その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル（５．０ｇ，３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６７．２５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ）。
【０２７７】
３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル：エタノール中に３−クロロ−３−ピリジン−４−イル−アクリロニトリル（８．３ｇ、０．０５０４ｍｏｌ）およびエチル２−メルカプトアセテート（７．２７ｇ、０．０６０５ｍｏｌ）を含有する溶液に、ナトリウムエトキシド（８．２３ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０時間還流し、酢酸エチルおよびブラインを添加し、そしてその有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの結晶化によって精製した（１０．０ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３（ｔ，３Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ）。
【０２７８】
３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸：３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（６．０ｇ、０．０２４２ｍｏｌ）を、熱エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（２４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、８５℃で６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた（４．６ｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．９６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｄ，２Ｈ）。
【０２７９】
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン：３−アミノ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸（４．６ｇ、０．０２０９ｍｏｌ）に、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの懸濁物を、９０℃まで加熱した。固体が溶液になり、そして３０分後、もはや、気体が形成されなかった。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして６Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって中和した。固体沈殿物を濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミンを得た（２．５ｇ，６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．９９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），８．５（ｄ，２Ｈ）。
【０２８０】
特定の例示的な（上で一般的に記載されたアミンとの反応のための）酸の合成が、以下に記載される。種々の酸が、以下に記載される一般方法に従って調製され得ることが理解される。
【０２８１】
（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸の調製）
【０２８２】
【化２１０】
2006514684.tif 000115
メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート：３−ヒドロキシフェニル酢酸（７５．３ｇ、０．５ｍｏｌ）を、メタノール（９００ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、５時間還流した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解し、そして水（２×６００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒をエバポレートして、メチル３−ヒドロキシフェニルアセテートを油状物として得た（８２ｇ、ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｙｉｅｌｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２（１Ｈ，ｔ），６．９−６．７５（３Ｈ，ｍ），５．５（１Ｈ，ｂｒ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ）。
【０２８３】
メチル３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセテート：０．４０９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）メチル３−ヒドロキシフェニルアセテートのＴＨＦ溶液に、０．５０ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−プロパノールおよび０．６４５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを０℃でゆっくりと添加し、次いで、氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、その残渣を、２ｍＬ塩化メチレンに溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填し、そしてその生成物を、８０％ヘキサンおよび２０％酢酸エチルで溶出した。メチル３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセテート（０．５ｇ、６２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８４】
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸：メチル３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセテート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、メタノールに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。この反応物を６０℃で２時間攪拌し、次いで、この溶液を、ｐＨ６．５に調整し、その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。溶媒の除去により、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．３０ｇ）が明らかになった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
（３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸の調製）
【０２８６】
【化２１１】
2006514684.tif 000116
メチル３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセテート：メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（８７ｇ、０．５２ｍｏｌ）を、アセトン（５００ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（５５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（７３ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を添加した。この反応物を加熱還流した。２４時間後、さらなる１−ブロモ−３−クロロプロパン（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに２４時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そしてロータリーエバポレートした。その生成物を、ヘキサンおよびヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのショーとカラム（６５０ｇ：１３５ｍｍ直径のカラム）の通過によって精製して、メチル３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセテート（１２０ｇ、９５％）をアニソールとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．９３−６．８５（３Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０２８７】
３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸：メチル３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアセテート（１２．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（５３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、そして乾燥させた。３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル酢酸（１１．７ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．９３−６．８５（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ），３．７９（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｓ），２．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
（３−（２−クロロ−エトキシ）−フェニル酢酸の調製）
【０２８９】
【化２１２】
2006514684.tif 000117
メチル３−（２−クロロエトキシ）−フェニルアセテート：メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（１０．８ｇ、６５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１２０ｍＬ）に溶解した。１−ブロモ−２−クロロエタン（５．５ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、炭酸カリウム（１０．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱還流した。２４時間後、さらなる１−ブロモ−２−クロロエタン（１１ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに２４時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そしてロータリーエバポレートした。その生成物を、ヘキサンおよびヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのショートカラムの通過によって精製し、メチル３−（３−クロロエトキシ）−フェニルアセテートを油状物として得た。
【０２９０】
３−（２−クロロエトキシ）−フェニル酢酸：メチル３−（２−クロロ−エトキシ）−フェニルアセテート（７．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）に溶解し、そして６Ｎ  ＮａＯＨ（５．５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、６Ｎ塩酸（５．５ｍＬ）の添加によって、酸性化した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、そして乾燥させた。３−（３−クロロエトキシ）−フェニル酢酸（６．５ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２９１】
（３−エトキシフェニル酢酸の調製）
メチル３−エトキシフェニルアセテート：メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（６．４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（５０ｍＬ）に溶解した。臭化エチル（３．５ｍＬ，４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（６．３７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を加熱還流した。２４時間後、さらなる臭化エチル（３．５５ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに２４時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そしてロータリーエバポレートした。その生成物を、酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により、メチル３−エトキシフェニルアセテートが油状物として現われ、これは、静置すると結晶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（３Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｔ）。
【０２９２】
３−エトキシフェニル酢酸：メチル３−エトキシフェニルアセテート（７．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ、水で洗浄し、そして乾燥させた。３−エトキシフェニル酢酸（６．４ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（１Ｈ，ｄｄ），６．８（３Ｈ，ｍ），４．０（２Ｈ，ｑ），３．６（２Ｈ，ｓ），１．４（３Ｈ，ｔ）。
【０２９３】
【化２１３】
2006514684.tif 000118
（３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸の調製）
メチル３−アミノフェニルアセテート：３−アミノフェニル酢酸（１５．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、そして０℃まで冷却した。塩化チオニル（１１．２ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を、攪拌しながら滴下した。透明な橙色の溶液が得られ、これを４時間攪拌し、次いで、エバポレートした。その固体残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）との間で分配し、そしてその有機相を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。メチル３−アミノフェニルアセテートを、褐色の油状物として単離した（１４．１ｇ、８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（１Ｈ，ｄｄ），６．７−６．６（３Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ）。
【０２９４】
メチル３−（メタンスルホニル）フェニルアセテート：メチル３−アミノフェニルアセテート（２．２６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。そしてピリジン（２．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で１時間そして室温で３時間攪拌し、次いで、１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。その有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレートして、メチル３−（メタンスルホニル）フェニルアセテートが出現した（３．３６ｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（１Ｈ，ｄｄ），７．２−７．１（３Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ）。
【０２９５】
３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸：メチル３−（メタンスルホニル）フェニルアセテート（３．３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。この反応物を１時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。その生成物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）中に抽出し、そして合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により、３−（メタンスルホニル）フェニル酢酸（２．９０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３２（１Ｈ，ｂｒ），９．６９（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ），６．５７（１Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ）。
【０２９６】
（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸の調製）
【０２９７】
【化２１４】
2006514684.tif 000119
３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール：４−ピリジンプロパノール（１０．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。１０％炭素担持パラジウム（１．１ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、５０ｐｓｉの水素ガス下で６日間水素化した。この混合物を、セライトに通して濾過し、そしてその溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去した。この粗製生成物３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（酢酸塩）を、得られたままで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３（ｂｒ），３．６５（２Ｈ，ｔ），３．３６（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｄｔ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．３（７Ｈ，ｍ）。
【０２９８】
３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール：この粗製３−ピペリジン−４−イル−プロパン−１−オール（７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加して、ｐＨ９の溶液を得た。ジオキサン（３５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を滴下し、同時に、３Ｎ  ＮａＯＨを添加して、この溶液を約ｐＨ９に維持した。２時間後、アミンの残留物がＴＬＣ（ニンヒドリン染色）によって見えず、そしてこの反応物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の除去により、２０ｇの粗製生成物を得、これを、各々５００ｍＬのヘキサン、ヘキサン中２０％、４０％、６０％および８０％の酢酸エチルで溶出する、焼結ガラス漏斗（Ｌ．Ｍ．Ｈａｒｗｏｏｄ，Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９８５，１８，２５）でのシリカゲルクロマトグラフィー（２００ｇシリカ）によって精製した。３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オールが、無色透明の油状物として単離された（１４．５ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０９（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ），２．６９（２Ｈ，ｄｔ），１．７−１．５（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４−１．３（５Ｈ，ｍ），１．１２（２Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
メチル３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセテート：メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート（０．４０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（０．５０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．６４５，２４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを０℃でゆっくりと添加し、次いで、氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填した。その生成物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出して、メチル３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセテート（０．５ｇ，６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０３００】
３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸：メチル３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニルアセテート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして２Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。この反応物を６０℃で２時間攪拌し、次いで、この溶液を、ｐＨ６．５に調整した。その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４によって乾燥させた。その溶媒をエバポレートして、３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル酢酸（０．３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
（例示的な化合物の調製）
（２−アミノ−４−（４−ピリジル）チアゾールの調製）
【０３０２】
【化２１５】
2006514684.tif 000120
４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミン：４−（ブロモアセチル）−ピリジン臭化水素酸塩（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，１１３７）（９７．５ｇ、０．３５ｍｏｌ）およびチオウレア（２６．５ｇ、０．３５ｍｏｌ）に、エタノール（９００ｍＬ）をてんかし、そしてこの混合物を２時間加熱還流した。４℃まで冷却した後に、その生成物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。この固体の４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンジ臭化水素酸塩（８８．７ｇ）を、温水（５００ｍＬ）に溶解し、そして７％の水性水酸化アンモニウム（８００ｍＬ）を添加すると、所望の４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンが、淡褐色固体として得られた。４３．５ｇ、７１％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｂｒ）。
【０３０３】
メチル−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミン：４−（ブロモアセチル）−ピリジン臭化水素酸塩（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，１１３７）（１６．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルチオウレア（５．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）に、エタノール（１６０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１時間加熱還流した。粘性の固体が形成された。４℃まで冷却した後に、その生成物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。この固体のメチル−４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンジ臭化水素酸塩（１５ｇ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中で３０分間攪拌し、次いで、濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、そして乾燥させて、メチル−４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンを得た（７．６ｇ、６７％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（２Ｈ，ｄ），７．７６（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ），７．４２（１Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｄ）。
【０３０４】
エチル−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アミン：４−（ブロモアセチル）−ピリジン臭化水素酸塩（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，７，１１３７）（１６．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルチオウレア（６．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）に、エタノール（１６０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１時間加熱還流した。濃厚な固体が形成された。４℃まで冷却した後に、その生成物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。この固体のエチル４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンジ臭化水素酸塩（１３．７ｇ）を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中で３０分間攪拌し、次いで濾過し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、そして乾燥させて、エチル４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンを得た（６．７ｇ、５６％）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（２Ｈ，ｄ），７．７５（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），３．３（２Ｈ，不明瞭），１．２０（３Ｈ，ｔ）。
【０３０５】
【化２１６】
2006514684.tif 000121
３−フェニル−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イル）−プロピオンアミド：５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン（６０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ヒドロシンナミルクロリド（７６．８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ／ＴＨＦ溶液を、７０℃で３時間攪拌し、次いで、その溶媒を除去し、その残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ），Ｒｔ＝２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９、［Ｍ−Ｈ］−＝３０７。
【０３０６】
【化２１７】
2006514684.tif 000122
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：４−（４−ピリジル）−２−アミノチアゾール（３２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニル酢酸（３７７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（４４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、密封された試験管内で、１６０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却すると、生成物２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドが沈殿し、これを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、そして乾燥させた（４６２ｍｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），７．４３−７．１７（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、［Ｍ−Ｈ］−＝３１２。
【０３０７】
【化２１８】
2006514684.tif 000123
メタンスルホン酸３−［（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニルエステル：４−（４−ピリジル）−２−アミノチアゾール（３１７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸（３４３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−メタンスルホニル）ベンゾトリアゾール（９２７ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）に入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、密封された試験管内で、１６０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却し、溶媒を濃縮し、そしてエタノールを添加した。この混合物を、−２０で保存し、次いで、沈殿した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥させた（９１０ｍｇ，６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６２（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝２．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０、［Ｍ−Ｈ］−＝３８８。
【０３０８】
２−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：メタンスルホン酸３−［（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−フェニルエステル（４００ｍｇ）を、エタノール（６ｍＬ）中に懸濁させ、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を、５０℃で攪拌した。１５時間後、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を、さらに５時間５０℃で攪拌した。１Ｎ塩酸を添加して、生成物を沈殿させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８８（２Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），６．８５（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ），３．８０（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ＝１．５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、［Ｍ−Ｈ］−＝３１０。
【０３０９】
【化２１９】
2006514684.tif 000124
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリミジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−アセトアミド：４−ピリミジン−４−イル−チオフェン−２−イルアミン（０．ＯｌＯｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０２５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１５ｇ、Ｏ．ｌｌｍｍｏｌ）、および４−フルオロフェニル酢酸（０．０２５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。これらの材料を、室温で５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、１分間にわたって滴下した。この反応物を１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液をエバポレートし、そしてストリップして、ガラス状の残渣にし、これを、５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ピリミジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−アセトアミドが、無色のガラス状物として得られる（６．４ｍｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．００（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．９０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、［Ｍ−Ｈ］−＝３１２．１。
【０３１０】
【化２２０】
2006514684.tif 000125
２−（３−（３−（ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−（３−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドを塩化メチレンに溶解し、そしてＴＦＡを添加した。４時間室温で攪拌した後に、その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４（ｄ，２Ｈ），８．７４（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中５−４５％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７、［Ｍ−Ｈ］−＝４３５。
【０３１１】
【化２２１】
2006514684.tif 000126
２−（３−（３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−［３−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１当量）、ホルムアルデヒド（３０当量）およびギ酸（３０当量）の、メタノール中の溶液を、密封された試験管中で、８０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチルおよびブラインで希釈し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そしてその生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ  ２Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．６８（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中５−４５％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１、［Ｍ−Ｈ］−＝４４９。
【０３１２】
【化２２２】
2006514684.tif 000127
２−（３−（３−（Ｎ−エチル−ピペリジン−４−イル）−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−［３−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１当量）、アセトアルデヒド（３０当量）および酢酸（３０当量）のエタノール溶液を、水（４滴）およびホウ素化水素ナトリウムで処理した。この反応物を室温で５分間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルおよびブラインで希釈し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そしてその生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ８．７５（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．１４（ｑ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｄ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中５−４５％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．４８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５、［Ｍ−Ｈ］−＝４６３。
【０３１３】
【化２２３】
2006514684.tif 000128
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトアミド：２フルオロフェニル酢酸（８６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１−エチル−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１０分間攪拌した。３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を４時間続けた。ＤＭＦをエバポレートし、そしてその残渣を水で洗浄した。次いで、この粗製生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン中５％メタノール）によって精製し、５ｍｇの２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ：８．８（ｍ，１Ｈ），８．７（ｍ，１Ｈ），８．２（ｍ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），４．２（ｓ，１Ｈ），４．０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５、［Ｍ−Ｈ］−＝３１３。
【０３１４】
【化２２４】
2006514684.tif 000129
３−（３−メトキシ−フェニル）−１−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−２−オン：２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（４−（４−ピリジル）−２−アミノチアゾールおよび３−メトキシフェニル酢酸から一般方法Ａに従って調製した：１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを、室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを添加して、この反応をクエンチした。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（３−メトキシフェニル）−１−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−２−オンを６０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６、［Ｍ−Ｈ］−＝３６４。
【０３１５】
【化２２５】
2006514684.tif 000130
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（４−（４−ピリジル）−２−アミノチアゾールおよび３−メトキシフェニル酢酸から一般方法Ａに従って調製した：１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを、室温で一晩攪拌した。ピペラジン（３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１時間加熱した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドを７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．４７（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ不明瞭），２．８７（ｂｒ，４Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中５−４５％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝１．８０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２、［Ｍ−Ｈ］−＝４５０。
【０３１６】
（Ｎ連結アセトアミド、Ｏ連結アセトアミドおよびＳ連結アセトアミドの調製）
【０３１７】
【化２２６】
2006514684.tif 000131
２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：４−ピリジン−４イル−チオアゾール−２−イルアミン（３．６４ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（３．３９ｇ、０．０３ｍｏｌ）の、ジオキサン中の溶液を、一晩還流し、次いで室温まで冷却した。固体沈殿物を濾過し、次いで、その濾過ケーキを飽和ＫＨＣＯ３中に懸濁させ、次いで、再度濾過した。その濾過ケーキを水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５でデシケーター中で乾燥させた。２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（４．３ｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４２（ｓ，２Ｈ），７．９（ｄ，２Ｈ），８．７７（ｄ，２Ｈ）。
【０３１８】
【化２２７】
2006514684.tif 000132
２−フェノキシ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１ｍｍｏｌ）を、フェノール（３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（３ｍｍｏｌ）を含有する攪拌ＤＭＦ溶液（４５℃、２時間）に添加した。この反応混合物を、８０℃で８時間攪拌した。この反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを添加し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９２（ｓ，２Ｈ），７．０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），１２．７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝１．６７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２、［Ｍ−Ｈ］−＝３１０。
【０３１９】
【化２２８】
2006514684.tif 000133
２−フェニルスルファニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：ＮａＨ（６５％：０．５３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、チオフェノール（０．１４６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。この反応混合物を、気体がさらに放出されなくなるまで、室温で攪拌した。これに、ＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．１１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、６０℃で５時間攪拌した。この反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを添加し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を除去し、そしてその生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。２−フェニルスルファニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．０８０ｇ，５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），８．８３（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，２Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝５．０９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、［Ｍ−Ｈ］−＝３２６。
【０３２０】
【化２２９】
2006514684.tif 000134
２−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（スキーム３７：ｎ＝２）：ＤＭＦ中の２−フェニル−スルファニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（０．０８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％：０．０８１ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、４０℃で１時間攪拌し、ＴＬＣは、２つの新たなスポットを示し、そして出発材料を示さなかった。この反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを添加し、そしてその有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣに続いて、２−ベンゼンスルホニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドが単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，２Ｈ），１２．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝３．７７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０、［Ｍ−Ｈ］−＝３５８。
【０３２１】
２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（スキーム３７：ｎ＝１）：ＤＭＦ中の２−フェニルスルファニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（３０ｍｇ、９１．７ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％：２０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、４０℃で１時間攪拌し、次いで、水で希釈した。分取ＨＰＬＣに続いて、２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドが単離された（２０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０７（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，２Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝３．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、［Ｍ−Ｈ］−＝３４２。
【０３２２】
【化２３０】
2006514684.tif 000135
２−フェニルアミノ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１ｍｍｏｌ）およびアニリン（４ｍｍｏｌ）の、ｎ−プロパノール中の懸濁物を、７５℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、濾過し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，２Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，２Ｈ），８．７９（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝３．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１、［Ｍ−Ｈ］−＝３０９。
【０３２３】
２−（メチル−フェニル−アミノ）−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアニリン（３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド中に懸濁させ、そして７０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、濾過し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣに注入した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ３．１８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝３．３６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９、［Ｍ−Ｈ］−＝３２７。
【０３２４】
（３−フェニル−１−（４ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−２−オンの調製）
【０３２５】
【化２３１】
2006514684.tif 000136
［フェニル−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル：４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンジ臭化水素酸塩（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の、６０ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中の溶液に、１−メタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびベンジルオキシカルボニルアミノ−フェニル酢酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。この混合物を、湯浴を用いて加熱し、１２時間還流した。この反応物を冷却した後に、ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、この反応物を１００ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、１．７ｇを淡褐色の固体として得た。この物質を、熱ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ（９：１：４０ｍＬ）からの結晶化によって精製し、０．７ｇ（理論の５４％）の［フェニル−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ１０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６−７．３（ｍ，５Ｈ）６．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ）。この物質を、そのまま次の工程において使用した。
【０３２６】
２−アミノ−２−フェニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド；臭化水素酸塩（ｂ）：５ｍＬの酢酸中３３％  ＨＢｒ中のａ（０．２７５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、この混合物を、１００℃に加熱し、そしてこの混合物を均一にした。１．５時間攪拌した後に、酢酸中過剰のＨＢｒを減圧下で除去して、３への定量的な変換を、金属光沢のある赤色ガラス状物質として得、これを、高真空下で発泡体にした。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝０．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１、［Ｍ−Ｈ］−＝３０９．２。この物質を、次の工程においてそのまま使用した。
【０３２７】
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−２−フェニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（ｃ）：ｂ（０．１３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−アセトアルデヒド（０．０５９ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中１Ｍシアノホウ素化水素ナトリウム（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で５時間攪拌し、次いで、この反応物を、減圧下で固体まで濃縮した。この固体を、２５〜１００％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物ｃが無色ガラス状物として得られ（４０ｍｇ、理論の３０％）、さらに精製せずにそのまま使用した。
【０３２８】
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（ｄ）：ｃ（０．１４ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ｌ．ＯｍＬ、ｌｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、１．０時間攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、１０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物ｄが、褐色のガラス状物として得られた（６７ｍｇ、理論の６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δ８．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ），７．３６−７．２０（ｍ，６Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，０３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．６７（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ）。ＦＩＡ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５、［Ｍ−Ｈ］−＝３５３。この物質を、次の工程においてそのまま使用した。
【０３２９】
３−フェニル−ｌ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（ｅ）：ｄ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０３１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．０２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で１時間、またはこの反応物がＨＰＬＣによってｄが残っていないことが示されるまで、攪拌した。溶媒をこの反応物から除去し、次いで、この物質をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その残渣を、５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでの分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を、無色の固体として得た（１６ｍｇ、理論の４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１８），４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１８）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５。
【０３３０】
３−フェニル−１−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−２−オン（ｆ）：ｅ（Ｏ．ＯｌＯｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液に、触媒量の１０％炭素担持パラジウムを添加し、次いで、この反応物を、水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、そして５％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物ｆが、無色のガラス状物質として得られた（６．０ｍｇ、理論の６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．１８（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝０．２５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７（強い）。
【０３３１】
【化２３２】
2006514684.tif 000137
２−［３−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：１−メチルスルホニルベンゾトリアゾール（２．８７ｇ、０．０１４６ｍｏｌ）、［３−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル］−酢酸（３．３３ｇ、０．０１４６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９４ｇ、０．０２９１ｍｏｌ）の懸濁物を、室温で３時間攪拌し、次いで、この懸濁物に、４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イルアミンを添加し、そしてこの反応混合物を、２０時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、２−［３−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（２．５ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ２．１８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，２Ｈ）。
【０３３２】
２−［３−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド：２−［３−（３−クロロプロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（２．３９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２．１２ｇ、２４．６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を、６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［３−（３−ピペラジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジン−４−イル−チアゾール−２−イル）−アセトアミド（１．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１（ｔ，２Ｈ），３．２（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｍ，８Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），１２．６５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中５−４５％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝１．３４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８、［Ｍ−Ｈ］−＝４３６。
【０３３３】
【化２３３】
2006514684.tif 000138
３−フェニル−Ｎ−（５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イル）−プロピオンアミド：５−ピリジン−４−イル−チオフェン−３−イルアミン（６０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）、ヒドロシンナミルクロリド（７６．８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ／ＴＨＦ溶液を、７０℃で３時間攪拌し、次いで、その溶媒を除去し、その残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして分取ＨＰＬＣによって精製する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．６４（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．７３（ｄ，２Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｈ２Ｏ中１０−９０％  ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９、［Ｍ−Ｈ］−＝３０７。
【０３３４】
（例示的化合物）：種々の化合物が、上記一般方法に従って調製され得ることが理解される。表４、５、および６は、上記一般方法に従って調製される、特定の化合物についての例示的データを含む。
【０３３５】
【表４−１】
2006514684.tif 000139
【０３３６】
【表４−２】
2006514684.tif 000140
【０３３７】
【表４−３】
2006514684.tif 000141
【０３３８】
【表５−１】
2006514684.tif 000142
【０３３９】
【表５−２】
2006514684.tif 000143
【０３４０】
【表５−３】
2006514684.tif 000144
【０３４１】
【表５−４】
2006514684.tif 000145
【０３４２】
【表５−５】
2006514684.tif 000146
【０３４３】
【表５−６】
2006514684.tif 000147
【０３４４】
【表５−７】
2006514684.tif 000148
【０３４５】
【表６−１】
2006514684.tif 000149
【０３４６】
【表６−２】
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（生物学的試験）
実施例１：ＲＯＣＫ阻害アッセイ
ＲＯＣＫ  Ｉ（ＡＡ  ６−５５３）活性を阻害するそれらの活性について、標準的な連結酵素系を使用して化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、４５μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００μＭ  ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および４５ｎＭ  ＲＯＣＫ  Ｉで行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３５０μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０３４７】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫを阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、ＲＯＣＫについて１μＭ未満のＫｉを有することが示された。
【０３４８】
（実施例２：ＥＲＫ阻害アッセイ）
分光光度的連結酵素アッセイによって、ＥＲＫ２の阻害について化合物をアッセイした（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７，２２４９）。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物とともに１０分間、３０℃で、０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ  ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ  乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ  ｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含む）中でインキュベートした。その反応を、６５μＭ  ＡＴＰの添加によって開始した。３４０ｎＭにおける吸光度の減少速度をモニターした。そのＫｉを、インヒビター濃度の関数として、その速度データから決定した。
【０３４９】
本発明の化合物は、ＥＲＫ２を阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、ＥＲＫ２について１μＭ未満のＫｉを有することが示された。
【０３５０】
（実施例３：ＧＳＫ阻害アッセイ）
化合物は、ＧＳＫ−３（ＡＡ  １−４２０）活性を阻害するそれらの能力について、標準的な連結酵素系を使用してスクリーニングした（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７，２２４９）。反応を、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、３００μＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％  ＤＭＳＯを含む溶液中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および３００μＭ  ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および２０ｎＭ  ＧＳＫ−３で行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０３５１】
ＡＴＰおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬を全て含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。そのアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレートにおいて、０．００２μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度の５μｌの目的の試験化合物とともに、３０℃で１０分間にわたってインキュベートした。代表的には、１２点の力価測定を、娘プレートにおいてその試験化合物のＤＭＳＯでの連続希釈（１０ｍＭ化合物ストックから）を調製することによって行った。その反応を、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）の添加によって開始した。反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、３０℃で１０分間にわたって得た。そのＫｉ値を、インヒビター濃度の関数として、その速度データから決定した。
【０３５２】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３を阻害することが分かった。特定の実施形態において、ＧＳＫ３について１μＭ未満のＫｉを有することが示された。
【０３５３】
（実施例４：ＰＫＡ阻害アッセイ）
ＰＫＡを阻害するそれらの能力について、標準的な連結酵素アッセイを使用して、化合物をスクリーニングした（Ｆｏｘら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ，１９９８，７，２２４９）。アッセイを、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴおよび３％  ＤＭＳＯの混合物中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および８０μＭ  ペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃および１８ｎＭ  ＰＫＡで行った。その連結酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ  ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ  ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ  乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０３５４】
ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除いて、上記の試薬を全て含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。５５μｌのストック溶液を、９６ウェルプレートに入れ、続いて、本発明の試験化合物の連続希釈物（代表的には、５μＭの最終濃度から開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストックを添加した。そのプレートを、３０℃で１０分間わたって予備インキュベートし、その反応を、５μｌのＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）の添加によって開始した。開始反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーで１５分の時間経過にわたって決定した。ＩＣ５０およびＫｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージを使用して、非線形回帰分析から計算した（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  バージョン３．０ａ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）。
【０３５５】
本発明の化合物は、ＰＫＡを阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、ＰＫＡについて１μＭ未満のＫｉを有することが示された。
【国際調査報告】
2006514684.tif 000247
2006514684.tif 000248
2006514684.tif 000249
2006514684.tif 000250
2006514684.tif 000251