(57)【要約】特に、異常細胞増殖、または感染性疾患を有する被験体を治療する方法。Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ化合物を含有する組成物もまた提供する。本発明は、これら化合物の単独使用または他の治療薬との併用を包含する。１つの局面において、哺乳動物の異常細胞増殖を特徴とする病態を処置する方法であって、本方法は、該病態を抑制するために有効量の式Ｉの薬剤を、その病態の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の異常細胞増殖を特徴とする病態を処置する方法であって、該方法は、
該病態を抑制するために有効量の式Ｉの薬剤を、その病態の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２】
前記病態が、癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記病態が、前記悪性状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記病態が、良性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記異常細胞増殖が異常血管新生である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの薬剤以外の抗癌療法を、被験体に施す工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌療法が、外科手術、放射線照射または化学療法である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗癌療法が、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、エトポシド、リン酸エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン類、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−α１ｂ、インターロイキン類、イリノテカン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ミトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、プレドニゾン、プロフィマーナトリウム、塩酸プロカバジン、タキソール、タキソテア、テニポシド、塩酸トポテカン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンまたは酒石酸ビノレルビンからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｉの薬剤が、抗癌療法前または後に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの薬剤が、抗癌療法と実質的に同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの薬剤が毎日投与され、前記化学療法が週１回、２週に１回、または３週ごとに施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｉの薬剤が、１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
感染性疾患を処置するためにの方法であって、該方法は、
該感染性疾患を抑制するために有効量の式Ｉの薬剤を、その病態の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
該式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１４】
抗微生物剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗微生物剤が、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤または抗ミコバクテリア剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗微生物剤が、抗菌剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗微生物剤が、抗生物質である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗生物質が、広域スペクトル抗生物質、狭域スペクトル抗生物質、または限定スペクトル抗生物質である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗菌剤が、細胞壁合成インヒビター、細胞膜インヒビター、タンパク質合成インヒビター、核酸合成インヒビターまたは機能インヒビターまたは競合的インヒビターからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗菌剤が、天然ペニシリン類、半合成ペニシリン類、クラブラン酸、セファロスポリン類、バシトラシン、アンピシリン、カルベニシリン、オキサシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファマンドール、セファクロール、セファゾリン、セフロキシン、セフロキシチン、セフォタキシム、セフスロジン、セフェタメト、セフィキシム、セフトリアクソン、セフォペラゾン、セフタジジン、モキサラクタム、カルバペネム類、イミペネム類、モノバクテム類、ユーズトレオナム、バンコマイシン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、イミダゾール類、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イタコナゾール、フルコナゾール、リファンピン類、エタンブトール、テトラサクイリン類、クロラムフェニコール、マクロリド類、アミノグリコシド類、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、デオキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、クラリトロマイシン、オレアンドロマイシン、アジトロマイシン、クロラムフェニコール、キノロン類、コ−トリモキサゾール、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸、テマフロキサシン、スルホンアミド類、ガントリシン、およびトリメトプリムからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗菌剤が、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン；アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リンコマイシン；塩酸リンコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシンからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗微生物剤が、抗ウィルス剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ウィルス剤が、免疫グロブリン、アマンタジン、インターフェロン、ヌクレオシド類縁体、非ヌクレオシド類縁体、ビフラボノイドおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記プロテアーゼインヒビターが、インジナビル、サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ビフラボノイドが、ロブスタフラボン、アメントフラボン、またはそれらの誘導体または塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ウィルス剤が、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
非ヌクレオシド類縁体が、デラビルジン、ネビラピン、エファビレンズ、α−インターフェロン、組換えＣＤ４、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよびビダラビンからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗微生物剤が、抗真菌剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗真菌剤が、イミダゾール、ＦＫ４６３、アンホテリシンＢ、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラジミシン、ＵＫ２９２、ブテナフィン、キチナーゼおよび５０１クリームからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗真菌剤が、アクリソルシン；アンブルチシン；アモロルフィン；アンホテリシンｂ；アザコナゾール；アザセリン；バシファンギン；ビホナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；キャンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロファンギン；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン；デノファンギン；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；ファンギマイシン；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラファンギン；ケトコナゾール；ロモファンギン；リジマイシン；メパルトリシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン：モネンシンナトリウム：塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン；塩酸ニトララミン；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシファンギン；塩酸パルコナゾール；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；ピリチオン亜鉛；ピロールニトリン；ルタマイシン；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール；スコパファンギン；硫化セレン；シネファンギン；硝酸スルコナゾール；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン；チオコナゾール；トルシクレート；トルインデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアファンギン；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシレン酸亜鉛；および塩酸ジノコナゾール
からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗微生物剤が、抗寄生生物剤である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗寄生生物剤が、アルベンダゾール、アンホテリシンＢ、ベンズイミダゾール、ビチオノール、クロロキンＨＣｌ、リン酸クロロキン、クリンダマイシン、デヒドロエメチン、ジエチルカルバマジン、ジロキサミドフロエート、エフロルニチン、フラゾリダオン、グルココルチコイド類、ハロファントリン、ヨードキノール、イベルメクチン、メベンダゾール、メフロキン、アンチモン酸メグルミン、メラルソプロール、メトリホネート、メトロニダゾール、ニクロサミド、ニフルチモックス、オキサムニキン、パロモマイシン、イセチオン酸ペンタミジン、ピペラジン、プラジクアンテル、リン酸プリマキン、プログアニル、ピランテルパモエート、ピリメタンミン−スルホンアミド類、ピリメタンミン−スルファドキシン、キナクリンＨＣｌ、硫酸キニン、グルコン酸キニジン、スピラマイシン、スチボグルコン酸ナトリウム（グルコン酸ナトリウムアンチモン）、スラミン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チアベンダゾール、チニダゾール、トリメトロプリム−スルファメトキサゾール、およびトリパルサミドからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗微生物剤が、抗ミコバクテリア剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ミコバクテリア剤が、抗結核剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗結核剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミド、エタンブトール、（＋）カラノリドＡ、（−）−カラノリドＡ、（−）−ソーラットロリド、（−）−コスタトリドまたは（−）−７，８−ジヒドロソーラットロリドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ミコバクテリア剤が、ストレプトマイシン、ダプソン、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、クロファザミン、アジスロマイシン、エチオナミド、アミカシンまたはレゾルシノマイシンＡである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗微生物剤の前か、または後に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗微生物剤と実質的に同時に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの薬剤が、投与３０分以内に調製された薬学的調製物として提供される、請求項１または１３に記載の方法。
【請求項４０】
用量が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満の式Ｉの薬剤
および薬学的に受容可能なキャリア
を含む薬学的調製物であって、該調製物が、注射用または腸溶性コート形態で処方される薬学的調製物。
【請求項４１】
前記薬学的調製物が、隔壁付のバイアルまたはアンプル中に提供される、請求項４０に記載の薬学的調製物。
【請求項４２】
ハウジング
および請求項４０に記載の薬学的調製物を備える、キット。
【請求項４３】
使用のための取り扱い説明書をさらに含んでなる請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
用量が、１日当たり１．０ｍｇ／ｋｇ未満の式Ｉの薬剤
を含んでなる薬学的調製物であって、前記製剤が、隔壁付のバイアルまたはアンプル中に提供される薬学的調製物。
【請求項４５】
前記用量が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ以下である、請求項４０または４４に記載の薬学的調製物。
【請求項４６】
前記製剤が、無菌でありかつ発熱物質のない請求項４０または４４に記載の薬学的調製物。
【請求項４７】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含んでなる請求項４４に記載の薬学的調製物。
【請求項４８】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、可溶化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤または製薬補助剤を含んでなる請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項４９】
前記抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムである、請求項４８に記載の薬学的調製物。
【請求項５０】
前記製剤が、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる請求項４０または４４に記載の薬学的調製物。
【請求項５１】
前記抗菌防腐剤が、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである、請求項５０に記載の薬学的調製物。
【請求項５２】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、５未満のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５３】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、２．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５４】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５５】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．５との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５６】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５７】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５８】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５９】
式Ｉの薬剤を、前記薬学的に受容可能なキャリアと組合わせることを含んでなる請求項４４に記載の薬学的調製物を製造する方法。
【請求項６０】
前記組合わせが、被験体への投与３０分以内に生じる請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ハウジングを備えるキットであって、
該ハウジングが、以下：
第１の容器内に式Ｉの薬剤および
第２の容器内に薬学的に受容可能なキャリア
を含んでなり、
ここで、式Ｉの薬剤が乾燥形態で存在する、
キット。
【請求項６２】
前記薬剤およびキャリアが、無菌であり、発熱物質のない請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、可溶化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤または製薬補助剤を含んでなる請求項６１に記載のキット。
【請求項６４】
前記抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムである、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
前記キャリアが、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる請求項６１に記載のキット。
【請求項６６】
前記抗菌防腐剤が、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである、請求項６３に記載のキット。
【請求項６７】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、５未満のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項６８】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、２．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項６９】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７０】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．５との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７１】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７２】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７３】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７４】
前記キットが、被験体に対する投与回数に対応して複数の第１および第２の容器を含んでなる請求項６１に記載のキット。
【請求項７５】
前記第１の容器が、隔壁付のバイアルまたはアンプルである、請求項６１に記載のキット。
【請求項７６】
前記第２の容器が、隔壁付のバイアルまたはアンプルである、請求項６１または７５に記載のキット。
【請求項７７】
ハウジングを備えるキットであって、該ハウジングが、
第１の容器内の酸性溶液に溶解された式Ｉの薬剤、および
第２の容器内の中性または塩基性等張希釈剤
を備える、
キット。
【請求項７８】
前記薬剤を、それを必要とする被験体に投与するための取り扱い説明書をさらに含んでなる請求項６１または７７に記載のキット。
【請求項７９】
前記薬剤、溶液および希釈剤が、無菌でありかつ発熱物質のない請求項７７に記載のキット。
【請求項８０】
前記酸性溶液が、５未満のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８１】
前記酸性溶液が、２．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８２】
前記酸性溶液が、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８３】
前記酸性溶液が、３．０と４．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８４】
前記酸性溶液が、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８５】
前記酸性溶液が、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８６】
前記酸性溶液が、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８７】
前記希釈剤が、５を超えるｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８８】
前記希釈剤が、５．０と８．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８９】
前記希釈剤が、５．０と７．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９０】
前記希釈剤が、５．０と７．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９１】
前記希釈剤が、５．０と６．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９２】
前記希釈剤が、５．０と６．０との間のｐＨを有する求項７７に記載のキット。
【請求項９３】
前記希釈剤が、５．０と５．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９４】
第１の容器内に式Ｉの薬剤、および
前記薬剤を中性または酸性の注入用希釈剤に希釈するための取り扱い説明書
を備える、キット。
【請求項９５】
第１の容器および取り扱い説明書を含んでなるハウジングをさらに含んでなる請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
前記薬剤が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量において処方される、請求項６１、７７または９４に記載のキット。
【請求項９７】
前記薬剤が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満またはそれに等しい投与量において処方される、請求項６１、７７または９４に記載のキット。
【請求項９８】
前記薬剤が、無菌でありかつ発熱物質のない請求項９４に記載のキット。
【請求項９９】
前記希釈剤が、可溶化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤または製薬補助剤を含んでなる請求項７７または９４に記載のキット。
【請求項１００】
前記抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムである、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０１】
前記希釈剤が、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる、請求項７７または９４に記載のキット。
【請求項１０２】
前記抗菌防腐剤が、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０３】
前記希釈剤が、７未満のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０４】
前記希釈剤が、２．０と７．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０５】
前記希釈剤が、３．０と６．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０６】
前記希釈剤が、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０７】
前記希釈剤が、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０８】
前記希釈剤が、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０９】
前記希釈剤が、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１１０】
前記キットが、被験体に対する投与回数に対応して複数の第１の容器を含んでなる請求項６１、７７または９４に記載のキット。
【請求項１１１】
前記第１の容器が、隔壁付のバイアルまたはアンプルである、請求項９４に記載のキット。
【請求項１１２】
免疫応答を刺激するのに、有効量の式Ｉの薬剤、および抗体または抗体フラグメントを、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、
被験体における免疫応答を刺激する方法であって、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１１３】
前記免疫応答が、抗体依存性の細胞媒介細胞毒性に依存する抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記抗体または抗体フラグメントが、トラスツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患およびリウマチ関節炎）、エタネルセプト（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ、トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ、ダクリズマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＣＤ２０抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１９】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記抗体または抗体フラグメントが、副次治療的用量で投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗体または抗体フラグメントとは異なる投与経路で投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２２】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗体または抗体フラグメント前に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２３】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗体または抗体フラグメントの投与３０分前から８時間前に投与される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントの１日から７日前に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２５】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２６】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメント後に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２７】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントの３０分後から８時間後に投与する、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントの１日後から７日後に投与する、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
被験体における免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
抗原特異的免疫応答を刺激するのに、有効量の式Ｉの薬剤および抗原を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を包含し、式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１３０】
前記免疫刺激を必要とする被験体が、癌を有するか、または癌発現の危険にある被験体である、請求項１１２または１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記癌が、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚部癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；結腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌からなる群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記癌が、転移性である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１３３】
免疫刺激を必要とする被験体が、感染性疾患を有しているか、または感染性疾患発現の危険にある、請求項１１２または１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
前記感染性疾患が、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記細菌感染が、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ミコバクテリア感染が、結核菌およびらい病菌からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ウィルス感染が、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される
請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記真菌感染が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記寄生生物感染が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
前記式Ｉの薬剤が、抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、請求項１１２または１２９に記載の方法。
【請求項１４１】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記アジュバントが、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記抗原が、組織または細胞を標的とする請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４４】
前記抗原が、癌抗原である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４５】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療することをさらに含んでなる請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療する前に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療した後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体の治療前および治療後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原前に被験体に投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５０】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分前から８時間前に被験体に投与される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日前から７日前に被験体に投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５２】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原の投与後に被験体に投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５３】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分後から８時間後に被験体に投与される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日後から７日後に被験体に投与される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記免疫応答が、抗原特異的免疫応答である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１５６】
前記免疫応答が、先天性免疫応答または適応性免疫応答である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１５７】
前記抗原が、微生物抗原である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１５８】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６２】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌種およびらい病菌種からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
感染性疾患を発現する危険にある被験体において感染性疾患を予防する方法であって、該方法は、
感染性疾患を発現する危険にある被験体を同定する工程、および
ＩＬ−１を誘導するのに、有効量の式Ｉの薬剤を、被験体に投与する工程、
を含んでなり、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、方法。
【請求項１６５】
微生物抗原を被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７０】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラシモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌種およびらい病菌種からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７２】
癌を有するか、または癌を有する危険にある被験体において免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
抗原特異的免疫応答を刺激するのに、有効量の式Ｉの薬剤、および抗原を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程
を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、方法。
【請求項１７３】
前記被験体が、癌を有する被験体である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記被験体が、感染性疾患を有するか、または感染性疾患を発現する危険にある、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
式Ｉの薬剤が、抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
前記アジュバントミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記抗原が、癌抗原である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７９】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療することをさらに含んでなる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８０】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療する前に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療した後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８２】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体の治療前および治療後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８３】
前記被験体が、外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される抗癌療法を受けたことがない請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原前に被験体に投与される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８５】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分前から８時間前に被験体に投与される、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日前から７日前に被験体に投与される、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原後に被験体に投与される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８８】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分後から８時間後に被験体に投与される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日後から７日後に被験体に投与される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９０】
前記免疫応答が、抗原特異的免疫応答である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１９１】
前記免疫応答が、先天性免疫応答または適応性免疫応答である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１９２】
非免疫不全の被験体において免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
ＩＬ−１を誘導するのに、有効量の式Ｉの薬剤を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１９３】
前記被験体が、癌を有するか、または癌を発現する危険性にある被験体である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
抗体または抗体フラグメントを被験体に投与する工程をさらに含んでなる請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９５】
前記被験体が、高齢である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９６】
前記被験体が、インフルエンザを発現する危険にある、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９７】
前記被験体が、アンギナの危険にある、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９８】
免疫不全の被験体において免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
ＩＬ−１を誘導するのに、有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答刺激を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、方法。
【請求項１９９】
前記免疫不全の被験体が、遺伝的免疫不全である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記被験体が、ＳＣＩＤ、無ガンマグロブリン血症、およびＣＤＧからなる群より選択される遺伝子欠損を有する、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記被験体が、一般的な可変性免疫欠損である免疫グロブリン欠損を有する、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０２】
前記被験体が、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０３】
抗体または抗体フラグメントを被験体に投与する工程をさらに含んでなる請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０４】
前記抗体または抗体フラグメントが、トラスツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患およびリウマチ様関節炎）、エタネルセプト（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ，トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ、ダクリズマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
抗原を被験体に投与する工程をさらに含んでなる請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２０６】
前記抗原が、癌抗原または微生物抗原である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１０】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１１】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１２】
前記癌抗原が、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、ＨＥＲ２、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＲ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよびＣＤ２０などのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１３】
前記癌抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１４】
前記癌抗原が、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１５】
前記癌抗原が、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１６】
前記被験体が、外科手術をする予定である、請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２１７】
前記被験体が、外傷による皮膚擦過傷を有する、請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２１８】
前記被験体が、微生物感染が一般的である地域に旅行する予定である、請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２１９】
前記式Ｉの薬剤と抗原とが一緒に処方される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２２０】
前記抗原が、経粘膜投与される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２２１】
前記被験体が、ｃｏｘ−１インヒビター、ｃｏｘ−２インヒビター、およびステロイドからなる群より選択される薬剤で治療を受けたことのある、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２２２】
前記薬剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセンまたはアスピリンである、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記被験体が、物質乱用被験体である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２４】
前記物質が、アルコールおよび静注薬物からなる群より選択される、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記被験体が、歯ぎん炎、骨髄炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、慢性肉芽腫、慢性肝炎、および慢性ＥＢＶ感染を有する、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２２６】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２２７】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２２９】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３１】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３３】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３４】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３７】
前記抗体または抗体フラグメントが、７日サイクルの初日に投与され、式Ｉの薬剤が、２日目から７日目にわたって１日２回投与される、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３８】
前記７日サイクルが、２回、３回、または４回反復される、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
前記７日サイクルが、１ヵ月、２ヵ月、または３ヵ月間反復される、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４０】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌およびらい病菌からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２４１】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２４２】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項２４１に記載の方法。
【請求項２４３】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役してる請求項２０３に記載の方法。
【請求項２４４】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４５】
前記癌抗原が、染色体変化を受けた遺伝子または遺伝子産物である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２４６】
前記遺伝子産物が、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４７】
染色体変化を受けた前記遺伝子または遺伝子産物が、静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、および新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物からなる群より選択される、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４８】
前記静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、およびＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２４９】
前記新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２５０】
前記癌抗原が、組織または系特異的抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２５１】
前記組織または系特異的抗原が、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
前記細胞表面タンパク質が、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳＩおよび前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５３】
前記上皮増殖因子レセプターが、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５４】
前記細胞関連タンパク質が、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多形上皮ムチン（ＰＥＭ）およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５５】
前記分泌タンパク質が、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトタンパク質、カリクレイン６および１０、胃放出ペプチド／ボンベシンおよび前立腺特異的抗原からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５６】
前記癌抗原が、癌精巣（ＣＴ）抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２５７】
前記癌精巣（ＣＴ）抗原が、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
前記癌抗原が、非組織または非系特異的抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２５９】
前記非組織または非系特異的抗原が、癌胎児性抗原ファミリーのメンバーである、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
前記癌胎児性抗原ファミリーのメンバーが、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
前記癌抗原が、ウィルスタンパク質である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２６２】
前記ウィルスタンパク質が、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質およびＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、請求項２６１に記載の方法。
【請求項２６３】
前記癌抗原が、変異しているか、または癌において異常発現する抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２６４】
変異しているか、または癌において異常発現する前記抗原が、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
前記抗体または抗体フラグメントが、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２６６】
前記癌抗原が、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２６７】
ＩＦＮ応答性病態を有するか、またはＩＦＮ応答性病態を発現する危険にある被験体を処置する方法であって、該方法は、
被験体において治療的または予防的有効量を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、ＩＦＮ応答性病態の処置を必要とする被験体に投与する工程
を包含し、
ここで、式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、
方法。
【請求項２６８】
前記ＩＦＮ応答性病態が、慢性Ｂ型肝炎感染、慢性Ｃ型肝炎感染、慢性エプスタイン−バーウイルス感染および結核からなる群より選択される慢性感染である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２６９】
ＩＦＮα、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１，２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、エムトリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される二次的有効剤を投与する工程をさらに含んでなる請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
前記被験体が、ＨＩＶ陽性である、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７１】
前記疾患が、薬物耐性となった請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７２】
前記疾患が、多発性硬化症である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７３】
ＩＦＮが、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮ−γからなる群より選択される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７４】
前記ＩＦＮ応答性病態が、ＩＦＮ−γ応答性病態である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７５】
前記ＩＦＮ−γ応答性病態が、ウィルス感染および関連疾患、ならびに癌からなる群より選択される、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７６】
癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体を治療する方法であって、該方法は、
チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビター、および癌を抑制するのに有効量の式Ｉの薬剤を、癌の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２７７】
前記有効量が、相乗作用量である、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記ＣＤＫインヒビターが、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、およびｐ１９からなる群より選択される、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７９】
前記ＭＡＰキナーゼインヒビターが、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフェニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８０】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、タルセバ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物類縁体）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８１】
心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発現する危険にある被験体を処置する方法であって、該方法は、
ＩＬ−１の有効量を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、心血管疾患の処置を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２８２】
このような治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含んでなる請求項２８０に記載の方法。
【請求項２８３】
感染性疾患を有する被験体における薬物耐性を予防する方法であって、該方法は、
抗微生物剤耐性の危険を軽減するのに有効量の式Ｉの薬剤を、抗微生物剤を投与されいる被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２８４】
前記感染性疾患が、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
前記細菌感染が、シュードモナス感染である、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８６】
前記抗微生物剤が、抗菌剤、抗ミコバクテリア剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤からなる群より選択される、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８７】
ワクチン接種過程を短縮する方法であって、該方法は、
ワクチン接種過程で投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫化を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
前記ワクチン接種過程が少なくとも免疫化１回分短縮され、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２８８】
前記ワクチンが、肝炎ウィルス用である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
肝炎が、Ｂ型肝炎ウィルスである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
ワクチン接種過程を短縮する方法であって、該方法は、ワクチン接種過程で投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫化を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
前記ワクチン接種過程が少なくとも１日短縮され、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２９１】
前記式Ｉの薬剤が、ワクチンと実質的に同時に投与される、請求項２８７または２９０に記載の方法。
【請求項２９２】
前記ワクチンが、肝炎ウィルス用である、請求項２９０に記載の方法。
【請求項２９３】
肝炎ウィルスが、Ｂ型肝炎ウィルスである、請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９４】
癌を有する被験体における免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
照射、外科手術および化学療法からなる群より選択された療法の前後に、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答刺激の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される方法。
【請求項２９５】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９６】
前記アジュバントが、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項２９５に記載の方法。
【請求項２９７】
前記療法の３０分から８時間前および前記療法の３０分から８時間後に式Ｉの製剤が投与される、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９８】
式Ｉの製剤が、１０−８Ｍ超の用量で投与される、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９９】
癌を発現する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答刺激の治療を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される方法。
【請求項３００】
そのような治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含んでなる請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０１】
癌を発現する危険にある被験体が、癌を発現する家族性体質を有している請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０２】
前記家族性体質が、家族性結腸ポリープである、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
被験体が、前癌ポリープを有する、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０４】
被験体が、前癌ＨＰＶ病巣を有する、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０５】
被験体が、転移である癌を発現する危険にある、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０６】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０７】
前記アジュバントが、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項３０６に記載の方法。
【請求項３０８】
式Ｉの製剤が、１０−８Ｍ超の用量で投与される、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０９】
免疫応答を調整する方法であって、該方法は、
免疫応答の調整を必要とする被験体に、７日サイクルの第１日目に抗体または抗体フラグメントを投与し、７日サイクルの２日目から７日目にわたって前記被験体に式Ｉの薬剤を投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される方法。
【請求項３１０】
前記薬剤が、２日目から７日目にわたって、１日２回投与される、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１１】
７日サイクルが、２回、３回または４回反復される、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１２】
７日サイクルが、１ヶ月間または２ヵ月間反復される、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１３】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１４】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１５】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１６】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３１７】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１８】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３１９】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３２０】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項５７８に記載の方法。
【請求項３２１】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２２】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２３】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２４】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２５】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項３２４に記載の方法。
【請求項３２６】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役している請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２７】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項３２６に記載の方法。
【請求項３２８】
前記癌抗原が、染色体変化を受けた遺伝子または遺伝子産物である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３２９】
前記遺伝子産物が、ＲＮＡまたはタンパク質遺伝子産物である、請求項３２８に記載の方法。
【請求項３３０】
染色体変化を受けた前記遺伝子または遺伝子産物が、静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、および新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物からなる群より選択される、請求項３２８に記載の方法。
【請求項３３１】
前記静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、およびＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、請求項３３０に記載の方法。
【請求項３３２】
前記新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、請求項３３０に記載の方法。
【請求項３３３】
前記癌抗原が、組織または系特異的抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３３４】
前記組織または系特異的抗原が、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３３５】
前記細胞表面タンパク質が、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３６】
前記上皮増殖因子レセプターが、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３７】
前記細胞関連タンパク質が、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多形上皮ムチン（ＰＥＭ）およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３８】
前記分泌タンパク質が、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトタンパク質、カリクレイン６および１０、胃放出ペプチド／ボンベシンおよび前立腺特異的抗原からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３９】
前記癌抗原が、癌精巣（ＣＴ）抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４０】
前記癌精巣（ＣＴ）抗原が、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、請求項３３９に記載の方法。
【請求項３４１】
前記癌抗原が、非組織または非系特異的抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４２】
前記非組織または非系特異的抗原が、癌胎児性抗原ファミリーのメンバーである、請求項３４１に記載の方法。
【請求項３４３】
前記癌胎児性抗原ファミリーのメンバーが、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４４】
前記癌抗原が、ウィルスタンパク質である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４５】
前記ウィルスタンパク質が、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質およびＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、請求項３４４に記載の方法。
【請求項３４６】
前記癌抗原が、変異しているか、または癌において異常発現する抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４７】
変異しているか、または癌において異常発現する前記抗原が、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、請求項３４６に記載の方法。
【請求項３４８】
前記抗原が、ＶＥＧＦ、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４９】
前記癌が、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚部癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；結腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌からなる群より選択される、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５０】
前記癌が、リンパ腫または白血病からなる群より選択される、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５１】
前記癌が、膀胱癌、癌、大腸癌、子宮内膜癌、頭癌および頚癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌からなる群より選択される、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５２】
前記癌が、難治性癌である、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５３】
前記難治性癌が、黒色腫、小細胞肺癌、膵癌、大腸癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫または白血病である、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５４】
前記癌が、転移性である、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５５】
前記感染性疾患が、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、請求項１３、１６４または１７４に記載の方法。
【請求項３５６】
前記細菌感染が、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５７】
前記ウィルス感染が、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５８】
前記真菌感染が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５９】
前記寄生生物感染が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６０】
前記ウィルス感染が、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６１】
前記ミコバクテリア感染が、結核およびらい病からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６２】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩの薬剤である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６３】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩＩの薬剤である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６４】
式Ｉの薬剤が、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏである、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６５】
注射が、皮下注射である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６６】
注射が、静脈内注射である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６７】
前記腸溶性コート形態が、丸剤、カプセル剤または錠剤である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６８】
前記有効量が、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重から１．０ｍｇ／ｋｇ体重未満である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６９】
式Ｉの薬剤が、少なくとも９６％純粋なＬ−異性体である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７０】
被験体が、悪心を経験している請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７１】
被験体が、Ｖａｌ−ボロＰｒｏに非忍容性である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７２】
被験体が、他の場合には、造血刺激を必要とする症状を有さない請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７３】
被験体が、正常な造血活性を有している請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７４】
被験体が、ＨＩＶ陰性である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７５】
式Ｉの薬剤が、ルーチンスケジュールに基づいて投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７６】
被験体が、最初にプロリンボロプロを投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７７】
式Ｉの薬剤が、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８のリンパ組織濃度を増加させる量で投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１７２、２７６、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、または３０９に記載の方法。
【請求項３７８】
式Ｉの薬剤が、血清ＩＬ−１濃度を増加させない量で投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１７２、２７６、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、または３０９に記載の方法。
【請求項３７９】
ＩＬ−１が、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、請求項３７７に記載の方法。
【請求項３８０】
ＩＬ−１が、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、請求項３７８に記載の方法。
【請求項３８１】
ＩＬ−１が、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、請求項１６４、１９２、１９８、２６７または２８１に記載の方法。
【請求項３８２】
抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８３】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８４】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８５】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３８６】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８７】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項３８６に記載の方法。
【請求項３８８】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８９】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９０】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９１】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９２】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９３】
７日サイクルの第１日目に前記抗体または抗体フラグメントが投与され、２日目から７日目にわたって、式Ｉの薬剤が投与される、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９４】
７日サイクルが、２回、３回または４回反復される、請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９５】
７日サイクルが、１ヶ月間、２ヶ月間または３ヵ月間反復される、請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９６】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９７】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項３９６に記載の方法。
【請求項３９８】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役している請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９９】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項３９８に記載の方法。
【請求項４００】
前記抗体または抗体フラグメントが、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項４０１】
前記癌抗原が、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、およびＣＤ２０からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０２】
前記癌抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０３】
前記癌抗原が、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０４】
前記癌抗原が、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０５】
有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを含んでなり、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される組成物。
【請求項４０６】
製薬的に許容し得るキャリアをさらに含んでなる請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４０７】
前記有効量が、抗体依存細胞媒介細胞毒を刺激する量である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４０８】
前記有効量が、癌を治療または予防する量である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４０９】
前記有効量が、感染性疾患を治療または予防する量である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１０】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗体である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１１】
前記抗体または抗体フラグメントが、トラスツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患およびリウマチ関節炎）、エタネルセプト（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ，トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ、ダクリズマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１２】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１３】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項４１２に記載の組成物。
【請求項４１４】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＣＤ２０抗体である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１５】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項４１４に記載の組成物。
【請求項４１６】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１７】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項４１６に記載の組成物。
【請求項４１８】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１９】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項４１８に記載の組成物。
【請求項４２０】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２１】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項４２０に記載の組成物。
【請求項４２２】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２３】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項４２２に記載の組成物。
【請求項４２４】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２５】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項４２４に記載の組成物。
【請求項４２６】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項４２４に記載の組成物。
【請求項４２７】
ハウジングおよび使用取り扱い説明書をさらに含んでなる請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２８】
前記抗体または抗体フラグメントが、７日サイクルの初日に投与され、式Ｉの薬剤が、２日目から７日目にわたって１日２回投与される、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２９】
前記７日サイクルが、２回、３回、または４回反復される、請求項４２７に記載の組成物。
【請求項４３０】
前記７日サイクルが、１ヵ月、２ヵ月、または３ヵ月間反復される、請求項４２８に記載の組成物。
【請求項４３１】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４３２】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項４３１に記載の組成物。
【請求項４３３】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役している請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４３４】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項４３３に記載の組成物。
【請求項４３５】
前記抗体または抗体フラグメントが、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４３６】
前記癌抗原が、ＶＥＧＦ、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項４１８に記載の組成物。
【請求項４３７】
有効量の式Ｉの薬剤および癌抗原の有効量を含んでなり、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態における投与用に処方される、組成物。
【請求項４３８】
前記有効量が、癌を治療または予防する量である、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４３９】
前記癌抗原が、ペプチド抗原である、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４０】
前記癌抗原が、脂質抗原である、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４１】
前記癌抗原が、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、ＨＥＲ２、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカーおよびＣＤ２０からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４２】
前記癌抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４３】
前記癌抗原が、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４４】
前記癌抗原が、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４５】
式Ｉの薬剤が、１０−８Ｍを超える用量における投与のために処方される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４６】
前記癌抗原が、染色体変化を受けた遺伝子または遺伝子産物である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４４７】
前記遺伝子産物が、ＲＮＡまたはタンパク質遺伝子産物である、請求項４４６に記載の組成物。
【請求項４４８】
染色体変化を受けた前記遺伝子または遺伝子産物が、静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、および新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物からなる群より選択される、請求項４４６に記載の組成物。
【請求項４４９】
前記静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、およびＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、請求項４４８に記載の組成物。
【請求項４５０】
前記新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、請求項４４８に記載の組成物。
【請求項４５１】
前記癌抗原が、組織または系特異的抗原である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４５２】
前記組織または系特異的抗原が、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項４５１に記載の組成物。
【請求項４５３】
前記細胞表面タンパク質が、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５４】
前記上皮増殖因子レセプターが、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５５】
前記細胞関連タンパク質が、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多形上皮ムチン（ＰＥＭ）およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５６】
前記分泌タンパク質が、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトタンパク質、カリクレイン６および１０、胃放出ペプチド／ボンベシンおよび前立腺特異的抗原からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５７】
前記癌抗原が、癌精巣（ＣＴ）抗原である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４５８】
前記癌精巣（ＣＴ）抗原が、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、請求項２９８に記載の組成物。
【請求項４５９】
前記癌抗原が、非組織または非系特異的抗原である、請求項４１８または４３７記載の組成物。
【請求項４６０】
前記非組織または非系特異的抗原が、癌胎児性抗原ファミリーのメンバーである、請求項４５９に記載の組成物。
【請求項４６１】
前記癌胎児性抗原ファミリーのメンバーが、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、請求項４６０に記載の組成物。
【請求項４６２】
前記癌抗原が、ウィルスタンパク質である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４６３】
前記ウィルスタンパク質が、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質およびＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、請求項４６２に記載の組成物。
【請求項４６４】
前記癌抗原が、変異しているか、または癌において異常発現する抗原である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４６５】
変異しているか、または癌において異常発現する前記抗原が、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、請求項４６４に記載の組成物。
【請求項４６６】
ＶＥＧＦ、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４６７】
有効量の式Ｉの薬剤および微生物抗原を含んでなり、式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態における投与用に処方される組成物。
【請求項４６８】
前記有効量が、感染性疾患を処置または予防する量である、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４６９】
前記微生物抗原が、ペプチド抗原である、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４７０】
前記微生物抗原が、脂質抗原である、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４７１】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４７２】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７３】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７４】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７５】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７６】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌種およびらい病菌種からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７７】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩの薬剤である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４７８】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩＩの薬剤である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４７９】
式Ｉの薬剤が、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏである、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８０】
注射が、皮下注射である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８１】
注射が、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、腫瘍内注射である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８２】
前記腸溶性コート形態が、丸剤、カプセル剤または錠剤である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８３】
前記有効量が、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重から１．０ｍｇ／ｋｇ体重未満である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８４】
式Ｉの薬剤が、少なくとも９６％純粋なＬ−異性体である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野）
本発明は、特に、イソロイシンのボロプロリン化合物を用いて異常増殖性障害および感染性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景）
癌は、米国における死因の第２位であり、４人に１人が癌によって死亡している。１９９７年に肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌および卵巣癌を新たに診断された推定総数は約２００万件である。米国における高齢人口が常に増加しつつあるため、癌の発生率が上昇し続けることは当然予想される。
【０００３】
癌は、現在外科手術、放射線療法および化学療法などの様々な様式を用いて治療される。治療様式の選択は、癌のタイプ、位置および散在性に依存する。外科手術と放射線療法の利点の１つは、療法の影響をある程度コントロールし、したがって、身体の正常な組織に対する毒性を制限する能力である。化学療法は、白血病やリンパ腫などの散在性の癌ならびに転移に対し、恐らく最も適切な療法であろう。化学療法は一般に全身投与され、したがって、正常領域に対する毒性が主な懸念である。しかし、全ての癌が化学療法剤に応答するとは限らず、その他の癌も最初は化学療法剤に応答しても耐性を発現し得る。その結果、有力な抗癌剤の探索では、非特異的毒性のより低い、さらに有効な薬剤を発見する努力が強化されてきた。
【０００４】
最近、癌および感染性疾患などの他の障害治療および予防のために免疫療法の利用が強調されている。免疫療法は、他の治療様式には欠けている細胞特異性を提供する。免疫に基づく療法の有効性を高める方法が有利であると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
(発明の概要）
本発明は、特に異常細胞増殖（例えば、癌）を特徴とする疾患および感染性疾患の治療（予防を含む）に関する方法および組成物を提供する。本発明は、式Ｉの薬剤が、注射または腸溶性コートされた形態での経口によって投与された場合に、これらの障害治療に特に好適であるとの観察に、一部基づいている。式Ｉの薬剤に関しては、双方の投与形態とも、経口送達に較べて、より大きな治療有効性をもたらす。これら後者の経路のいずれの投与においても、これらの薬剤を特異的に分解すると思われる上部胃腸管に存在するアミノペプチダーゼに対する式Ｉの薬剤の曝露が避けられる。
【０００６】
本発明の薬剤は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2006507352.tif 000002
【０００８】
の共通構造を有しており、
式中、ＡｍおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中のＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している。「Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している」とは、Ａ１の絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたはポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。ポストプロリン切断酵素は、ポリペプチドのアミノ末端からＸａａ−ＰｒｏまたはＸａａ−Ａｌａジペプチド（Ｘａａは任意のアミノ酸を表す）を除去するための特異性を有する酵素である。ポストプロリン切断酵素としては、限定はしないが、ＣＤ２６およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）が挙げられる。
【０００９】
ある一定の実施形態において、前記薬剤は、長さが３０、２０、１０または１０未満の残基であり得る。
【００１０】
一実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩ：
【００１１】
【化２】
2006507352.tif 000003
【００１２】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｒに結合したＣはＬ−配置にある。「Ｒに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたは他のポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。
【００１３】
さらに他の実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩＩ：
【００１４】
【化３】
2006507352.tif 000004
【００１５】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｂに結合したＣはＬ−配置にあり；各Ｘ１およびＸ２は独立して、水酸基、または生理的ｐＨにおける水溶液中、水酸基へと加水分解されることが可能な基である。「Ｂに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。したがって、
【００１６】
【化４】
2006507352.tif 000005
【００１７】
基は、Ｃに対して、Ｌ−アミノ酸のＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有する関係と同じ関係を有する。種々の実施形態において、ｍは０であり；Ｘ１およびＸ２は水酸基であり；インヒビターはＩｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。さらに他の実施形態において、インヒビターは、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。
【００１８】
重要な一実施形態において、これらの式のアミノ酸は、天然のアミノ酸である。他の実施形態において、これらの式のアミノ酸は、非天然またはそれらの混合物である。
【００１９】
幾つかの実施形態において、前記薬剤は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｎ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、またはＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。
【００２０】
式ＩＩの薬剤に加えて、本発明において有用な他の薬剤としては、式ＩＩのプロリン残基が、例えば、アラニンなどの他のアミノ酸残基と置換されていえるものが挙げられる。また、ホウ酸塩基が上記のような反応性基と置換されている式ＩＩＩの誘導体も本発明に有用である。
【００２１】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は式ＩＩの薬剤である。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は式ＩＩＩの薬剤である。重要な一実施形態において、式Ｉの薬剤は、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は環式形態である。さらに他の実施形態において、式ＩＩＩの薬剤は、少なくとも９６％Ｌ−異性体（すなわち、ホウ素を担持している炭素原子の少なくとも９６％がＬ−配置）である。
【００２２】
本明細書に挙げた方法の種々の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ルーチンスケジュールで投与される。
【００２３】
一局面において、式Ｉの薬剤は、哺乳動物の異常な細胞増殖（または、そのような特徴を有する病態）を阻害し、それによって前記病態を阻害する上で有効量のそれを必要とする被験体に投与される。式Ｉの薬剤は、注射により、または腸溶コートされた形態で投与される。一定の実施形態において、被験体は、その他に造血刺激を必要とする症状がなく、特に免疫応答を刺激するための化合物による治療を必要とする症状がない。前記治療被験体は、造血刺激を必要とする症状を示さないと考えられ、また、正常なまたは保護的な造血細胞濃度または正常な造血活性を有すると考えられる。ＨＩＶ陽性ではあるが、正常な造血活性を有する被験体を含む。他の実施形態において、被験体はＨＩＶ陰性である。一定の実施形態において、被験体は骨髄またはリンパ球が抑制されていないか、または本発明の方法による治療時に、そのような抑制を引き起こす薬剤による治療の候補となっていない。
【００２４】
哺乳動物細胞異常増殖に伴う病態は、治療抵抗性の癌または免疫原生の癌を含む下記に挙げたものであり得る。幾つかの実施形態において、哺乳動物細胞異常増殖特徴とする病態は、さらに反応性間質線維芽細胞の存在を特徴とする。また、前記病態は、前悪性病態または良性腫瘍であり得る。一局面において、本発明は、血管新生を阻害する方法、特に哺乳動物細胞異常増殖を伴う場合の血管新生を阻害する方法を提供する。本明細書に開示されているとおり、式Ｉの薬剤は、トロンボスポンジン、ＩＰ−１０およびＭＩＧなどの幾つかの血管新生因子を誘導する。
【００２５】
一実施形態において、癌は、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；および泌尿器系癌からなる群より選択される。
【００２６】
他の実施形態において、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮体癌、頭癌および頚癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌からなる群より選択される。前記癌は、癌腫および肉腫、または白血病またはリンパ腫であり得る。さらに他の実施形態において、癌は転移である。
【００２７】
したがって、他の局面において、被験体は、全身的毒性の可能性を最小にしながら、原発腫瘍の増殖を阻害するような、または転移の拡散または増殖を阻害するような様式と量における式Ｉの製剤によって治療される。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤以外の抗癌化合物（化学療法）、放射線または外科手術などの抗癌療法を併用して、前記薬剤が投与される。前記薬剤は、抗増殖療法の前、同時および／または後のいずれかで投与できる。
【００２９】
前記化学療法は、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、エトポシド、リン酸エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン類、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−α１ｂ、インターロイキン類、イリノテカン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ミトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、プレドニゾン、プロフィマーナトリウム、塩酸プロカバジン、タキソール、タキソテア、テニポシド、塩酸トポテカン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンまたは酒石酸ビノレルビンからなる群より選択できる。
【００３０】
式の薬剤は、抗癌療法前、抗癌療法時、および／または抗癌療法後に投与し得る。例えば、式Ｉの薬剤は、実質的に抗癌療法と同時に投与できる。一実施形態において、式Ｉの薬剤が毎日投与され、化学療法が週１回、２週に１回または３週に１回投与される。式Ｉの薬剤は、また、１日２回投与できる。
【００３１】
本発明は、異常な血管新生に伴う病態を抑制する上で有効量の式Ｉの薬剤を、前記病態の治療を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる。前記病態を治療するための関連した方法を提供する。好ましい一実施形態において、前記病態は腫瘍である。
【００３２】
さらに他の局面において、本発明は、感染性疾患を抑制する上で有効量の式Ｉの薬剤を、感染性疾患の治療を必要とする被験体に投与する工程を含んでおり、式Ｉの薬剤が注射によるか、または腸溶性コートされた形態で投与される、感染性疾患を治療する方法を提供する。前記方法は、さらに抗微生物剤、次に抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤または抗ミコバクテリア剤を被験体に投与する工程を包含し得る。前記抗微生物剤は、抗生物質などの抗菌剤であり得る。前記抗生物質は、広域スペクトル抗生物質、狭域スペクトル抗生物質、または限定スペクトル抗生物質であり得る。前記抗菌剤は、細胞壁合成インヒビター、細胞膜インヒビター、タンパク質合成インヒビター、核酸の合成インヒビターまたは機能インヒビターまたは競合的インヒビターでもあり得る。
【００３３】
好適な抗菌剤の例として、限定はしないが、天然ペニシリン類、半合成ペニシリン類、クラブラン酸、セファロスポリン類、バシトラシン、アンピシリン、カルベニシリン、オキサシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファマンドール、セファクロール、セファゾリン、セフロキシン、セフロキシチン、セフォタキシム、セフスロジン、セフェタメト、セフィキシム、セフトリアクソン、セフォペラゾン、セフタジジン、モキサラクタム、カルバペネム類、イミペネム類、モノバクテム類、ユーズトレオナム、バンコマイシン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、イミダゾール類、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イタコナゾール、フルコナゾール、リファンピン類、エタンブトール、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、マクロリド類、アミノグリコシド類、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、デオキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、クラリトロマイシン、オレアンドロマイシン、アジトロマイシン、クロラムフェニコール、キノロン類、コ−トリモキサゾール、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸、テマフロキサシン、スルホンアミド類、ガントリシン、およびトリメトプリムが挙げられる。
【００３４】
他の好適な抗菌剤の例として、限定はしないが、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン；アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リンコマイシン；塩酸リンコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシンが挙げられる。
【００３５】
他の実施形態において、抗微生物剤は、限定はしないが、免疫グロブリン、アマンタジン、インターフェロン、ヌクレオチド類縁体、非ヌクレオシド類縁体、ビフラボノイドおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択できる抗ウィルス剤である。一実施形態において、前記プロテアーゼインヒビターは、インジナビル、サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビルである。他の実施形態において、前記ビフラボノイドは、ロブスタフラボン、アメントフラボン、またはそれらの誘導体または塩である。さらに他の実施形態において、非ヌクレオシド類縁体は、デラビルジン、ネビラピン、エファビレンズ、α−インターフェロン、組換えＣＤ４、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよびビダラビンからなる群より選択される。
【００３６】
好適な抗ウィルス剤の例として、限定はしないが、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムが挙げられる。
【００３７】
また、好適な抗微生物剤は、限定はしないが、イミダゾール、ＦＫ４６３、アンホテリシンＢ、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラジミシン、ＵＫ２９２、ブテナフィン、キチナーゼおよび５０１クリームなどの抗真菌剤であり得る。
【００３８】
好適な抗真菌剤の例として、限定はしないが、アクリソルシン；アンブルチシン；アモロルフィン；アンホテリシンｂ；アザコナゾール；アザセリン；バシファンギン；ビホナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；キャンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロファンギン；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン；デノファンギン；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；ファンギマイシン；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラファンギン；ケトコナゾール；ロモファンギン；リジマイシン；メパルトリシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン：モネンシンナトリウム：塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン；塩酸ニトララミン；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシファンギン；塩酸パルコナゾール；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；ピリチオン亜鉛；ピロールニトリン；ルタマイシン；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール；スコパファンギン；硫化セレン；シネファンギン；硝酸スルコナゾール；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン；チオコナゾール；トルシクレート；トルインデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアファンギン；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシレン酸亜鉛；および塩酸ジノコナゾールが挙げられる。
【００３９】
前記抗微生物剤は、また、抗寄生生物剤でもあり得る。好適な抗寄生生物剤の例としては、限定はしないが、アルベンダゾール、アンホテリシンＢ、ベンズイミダゾール、ビチオノール、クロロキンＨＣｌ、リン酸クロロキン、クリンダマイシン、デヒドロエメチン、ジエチルカルバマジン、ジロキサミドフロエート、エフロルニチン、フラゾリダオン、グルココルチコイド類、ハロファントリン、ヨードキノール、イベルメクチン、メベンダゾール、メフロキン、アンチモン酸メグルミン、メラルソプロール、メトリホネート、メトロニダゾール、ニクロサミド、ニフルチモックス、オキサムニキン、パロモマイシン、イセチオン酸ペンタミジン、ピペラジン、プラジクアンテル、リン酸プリマキン、プログアニル、ピランテルパモエート、ピリメタンミン−スルホンアミド類、ピリメタンミン−スルファドキシン、キナクリンＨＣｌ、硫酸キニン、グルコン酸キニジン、スピラマイシン、スチボグルコン酸ナトリウム（グルコン酸ナトリウムアンチモン）、スラミン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チアベンダゾール、チニダゾール、トリメトロプリム−スルファメトキサゾール、およびトリパルサミドが挙げられる。
【００４０】
前記抗微生物剤は、また、限定はしないが、抗結核剤などの抗ミコバクテリア剤でもあり得る。前記抗結核剤は、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミド、エタンブトール、（＋）カラノリドＡ、（−）−カラノリドＡ、（−）−ソーラットロリド、（−）−コスタトリドまたは（−）−７，８−ジヒドロソーラットロリドであり得る。他の抗ミコバクテリア剤としては、ストレプトマイシン、ダプソン、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、クロファザミン、アジスロマイシン、エチオナミド、アミカシンまたはレゾルシノマイシンＡが挙げられる。
【００４１】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗微生物剤の前に、実質的に同時におよび／または後に投与される。式Ｉの薬剤は、投与３０分以内に調製された薬学的調製物として提供できる。
【００４２】
さらに本発明は、式Ｉの薬剤が、他にもあるが、その中でもＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−２、ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、リンホタクチン、エオタキシン、ＩＬ−６、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、ＴＡＲＣ、およびトロンボスポンジンの産生を刺激するという発見に基づいている。これらのサイトカイン類の幾つかは、マクロファージおよび他の抗原提示細胞を活性化し、したがって、抗体依存性細胞媒介細胞毒性および抗原提示などの免疫応答の増強に有用である。
【００４３】
例えば、ＩＬ−１などのこれらの因子の幾つかの外因的投与は毒性を伴ってきたため、サイトカインおよびケモカインの産生を内因的に刺激するこれらの化合物の能力は有利である。ＩＬ−１が、特に血清中には検出されず脾臓およびリンパ節において内因的に産生されることは、式Ｉの薬剤が、ある制御された様式でサイトカインを誘導するために使用でき、そのため、毒性問題を克服できることを示している。特定の機構に拘束されることは意図しないが、これらのサイトカイン類のインビボでの誘導によりインビボで通常働いているフィードバックループが働くことができ、サイトカイン濃度を制御できることもまた示していることがさらに提案される。
【００４４】
したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物が、疾患特異的抗体の効能を増強させるために、そのような抗体と共に投与できるという観察に、一部基づいている。やはり、特定の機構に拘束されることは意図しないが、式Ｉの化合物投与後のサイトカイン産生は、免疫細胞の刺激をもたらし、それによって外因的に投与された抗体に媒介された応答を増強されることが提案される。またやはり、これらの方法において、式Ｉの薬剤は注射によるか、または腸溶コーティングされた形態を用いて投与される。
【００４５】
本発明は、治療的および予防的意味の双方において、多数の適応症の免疫療法を増強させるための方法および組成物に関する。免疫療法として、限定はしないが、免疫グロブリンなどの受動的免疫療法および抗原単独または樹状細胞関連における抗原のワクチン接種などの能動的免疫療法が挙げられる。前記方法では、免疫応答の増強から利益を得ると考えられる種々の適応症を治療または予防することが意図される。
【００４６】
本発明の重要な局面において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントと共に、抗原および場合によってはアジュバントと共に、または組成物単独として投与される。幾つかの実施形態において、刺激を受ける免疫応答は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどを伴う細胞媒介の免疫応答である。他の実施形態において、刺激を受ける免疫応答は、Ｂ細胞および抗体産生を伴う体液性応答である。双方のタイプの応答が、さらに他の実施形態において共存できる。さらに他の実施形態において、前記免疫応答は、先天的免疫応答であり、他の実施形態において、それは、適応性免疫応答である。このように、免疫応答は抗原特異的であり得る。それはまた、抗体依存性細胞の細胞毒性（ＡＤＣＣ）を伴い得る。
【００４７】
本発明の局面に依り、免疫刺激を必要とする被験体は、本明細書に挙げたものなどの癌を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体であり得る。免疫刺激を必要とする被験体はまた、感染性疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体であり得る。本明細書に用いられる用語の「感染性疾患」と「微生物感染」とは、交換可能に用いられ、限定はしないが、細菌、ミコバクテリア、ウィルス、真菌、寄生生物などの何らかの微生物によって感染を移すことを意味する。したがって、感染性疾患は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択できるが、それらに限定されない。
【００４８】
一実施形態において、細菌感染は、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される。
【００４９】
ミコバクテリア感染は、結核菌種およびらい病菌種により起因する、それぞれ結核またはらい病であり得るが、それらに限定されない。
【００５０】
一実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される。幾つかの実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染ではない。
【００５１】
さらに他の実施形態において、真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症（ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症（ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａｓｉｓ）、および癜風感染からなる群より選択される。
【００５２】
他の実施形態において、寄生生物感染は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される。
【００５３】
一態様において、本発明は、免疫応答を刺激する上で有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと共に処方され得る。
【００５４】
前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る細胞表面分子としては、限定はしないが、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー類が挙げられる。
【００５５】
前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る癌抗原は、本明細書を通して挙げられており、限定はしないが、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳ムチン核タンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は本明細書の表１に挙げられている。
【００５６】
癌抗原は、種々の方法によって分類できる。癌抗原として、染色体変化を受けた遺伝子によりコードされる抗原が挙げられる。多数のこれらの抗原が、リンパ腫および白血病において見られる。さらにこの分類の範囲内で、抗原は静止遺伝子の活性化に関与するものとして特徴づけることができる。これらには、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ（マンテル細胞リンパ腫）、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ（濾胞性リンパ腫）、ＢＣＬ−６（びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫）、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ（細胞急性リンパ芽球白血病）、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ（バーキットリンパ腫）、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ（骨髄腫）、ＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）（免疫細胞腫）が挙げられる。
【００５７】
染色体変化に関与し、それによって、新たな融合遺伝子および／または融合タンパク質を創製する他の癌抗原としては、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ（急性前骨髄球性白血病）、ＢＣＲおよびＡＢＬ（慢性骨髄性白血病／急性リンパ芽球性白血病）、ＮＰＭ、ＡＬＫ（未分化大型細胞白血病）、およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１（脊髄形成異常性症候群／急性骨髄性白血病）が挙げられる。
【００５８】
他の癌抗原は、組織または細胞系に特異的である。これらには、ＣＤ２０、ＣＤ２２（非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５２（Ｂ細胞ＣＬＬ）、ＣＤ３３（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＣＤ１０（ｇｐ１００）（共通の（前Ｂ）急性リンパ球性白血病および黒色腫）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）（Ｔ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）（Ｂ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ２６（表皮悪性疾患およびリンパ球悪性疾患）などの細胞表面タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ（リンパ球悪性疾患）、ＲＣＡＳＩ（婦人科癌、胆道腺癌および膵臓管の腺癌）および前立腺特異的膜抗原（前立腺癌）が挙げられる。
【００５９】
組織または系特異的癌抗原としては、また、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ（脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、および胃癌）などの表皮増殖因子（高発現）、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）（乳癌および胃癌）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）（腺癌）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）（乳癌）が挙げられる。
【００６０】
組織または系特異的癌抗原としては、また、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５（悪性黒色腫）、多形表皮ムチン（ＰＥＭ）（乳癌）およびヒト表皮ムチン（ＭＵＣ１）（乳癌、卵巣癌、大腸癌および肺癌）などの細胞関連タンパク質が挙げられる。
【００６１】
組織または系特異的癌抗原としては、モノクローナル免疫グロブリン（多発性骨髄腫およびプラズマ細胞腫）、免疫グロブリン軽鎖（多発性骨髄腫）、α−フェトタンパク質（肝癌）、カリクレイン６〜１０（卵巣癌）、胃放出ペプチド／ボンベシン（肺癌）および前立腺特異的抗原（前立腺癌）などの分泌タンパク質が挙げられる。
【００６２】
さらに他の癌抗原は、精巣などの幾つかの正常組織およびある場合には、胎盤に発現する癌精巣（ＣＴ）抗原である。それらは、種々の系の腫瘍に共通して発現し、１つの群として、これらの抗原は免疫療法の標的となる。ＣＴ抗原の腫瘍発現の例としては、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５およびＰＲＡＭＥが挙げられる。ＣＴ抗原とそれらが発現する癌のさらに他の例としては、ＳＳＸ−２およびＳＳＸ−４（神経芽腫）、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＭＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＢＡＧＥおよびＰＲＡＭＥ（悪性黒色腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１（髄膜腫）、ＳＳＸ−４（乏突起膠腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＭＡＧＥ−３およびＳＳＸ−４（星状膠細胞腫）ＳＳＸメンバー（頭癌および頚癌、卵巣癌、リンパ系腫瘍、結腸直腸癌および乳癌）、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７および−８（頭および頚扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−１およびＣＴ−７（非ホジキンリンパ腫）、およびＰＲＡＭＥ（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））が挙げられる。
【００６３】
他の癌抗原は、特定の組織または細胞系に特異的ではない。これらには、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーのメンバー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅが挙げられる。これらの抗原は、種々の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法の標的にできる。さらに他の癌抗原はウィルスタンパク質であり、これらには、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質（子宮頚癌）およびＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部および口腔のリンパ腫）が挙げられる。さらに他の癌抗原は、限定はしないが、ＣＤＫ４およびβ−カテニン（骨髄腫）などの変異分子または異常発現分子である。
【００６４】
本発明は、前述のいずれかに特異的な抗体または抗体フラグメントの使用を含む。
【００６５】
前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る間質細胞分子としては、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外マトリックス分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る細胞外マトリックス分子としては、限定はしないが、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【００６６】
前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍血管系分子に対して特異的であり得る。腫瘍血管系分子としては、限定はしないが、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）が挙げられる。エンドグリンに対する抗体としては、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１が挙げられる。ＶＥＧＦを阻害する抗体としては、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの、増殖因子とそのレセプターとの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体としては、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【００６７】
関連する一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ），トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール（Ｓｕｎｏｌ））；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ（ｃｅｌｏｇｏｖａｂ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ（Ｇｌｉｏｍａｂ）−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される。
【００６８】
重要な一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体であり、好ましくは、それはトラスツズマブである。他の重要な実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体であり、好ましくは、それはリツキシマブである。
【００６９】
前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌または細菌由来の毒素と共役し得る（共有的にまたはそれ以外に）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記抗体または抗体フラグメントはまた、化学療法剤、ラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。
【００７０】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、下位治療投薬量で投与される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの投与経路とは異なる投与経路で投与される。
【００７１】
さらに他の実施形態において、被験体は、他に造血刺激を必要とする症状がない。前記被験体は、非免疫無防備状態であり得るが、それに限定されない。幾つかの実施形態において、前記被験体は、遺伝的に免疫無防備状態であり得、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおいてなど遺伝子変換の結果としてそうであり得る。他の実施形態において、前記被験体は、ブルトン無ガンマグロブリン血症、先天性低ガンマグロブリン血症、通常の可変的免疫欠乏および選択的免疫グロブリンＡ欠乏からなる群より選択される免疫欠乏を有し得る。他の実施形態において、前記被験体は高齢である（例えば、少なくとも５０歳）。他の実施形態において、前記被験体は、化学療法または放射療法などの免疫抑制療法を受けたことがないため、非免疫無防備状態である。
【００７２】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、腸溶形態で投与され、前記抗体または抗体フラグメントは、注射により投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの前に投与される。
【００７３】
本発明の種々の局面に共有されている一定の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦ、またはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ球組織（例えば、脾臓）濃度を上昇させる量で投与される。本明細書に記載される種々の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１αとＩＬ−１βのいずれかもしくは双方の誘導を含み、したがって、一般的にＩＬ−１とういう記載は、α体とβ体の双方を意味することを理解する必要がある。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清のＩＬ−１濃度を上昇させない量で投与される。
【００７４】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントの３０分から８時間前に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日から７日前に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与される。本明細書に用いられる用語の「実質的に同時に」とは、前記化合物が互いに数分以内に（例えば、互いに１０分以内に）投与されることを意味し、共投与ならびに連続投与を含むことが意図されているが、投与が連続的な場合は、ほんの短時間（例えば、医療実施者が２つの化合物を別々に投与するのに要するとと思われる時間）だけ離れている。本明細書に用いられる同時投与と実質的同時投与とは交換可能に用いられる。
【００７５】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの後に投与される。前記抗体または抗体フラグメントは、複数日サイクルの初日に投与し、式Ｉの薬剤は、そのサイクルの残りの日数を共に投与し得る。前記サイクルは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または７日以上のサイクルであり得る。式Ｉの薬剤は、１日１回、２回または２回以上投与できる。一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメント、７日サイクルの初日に投与され、引き続いて７日サイクルの残りの日数各々の日に式Ｉの薬剤を１日２回投与する。複数日サイクルは、２回、３回、４回、または４回以上反復できる。それは、また、限定はしないが、１週間、１ヵ月、２ヵ月または２ヵ月以上などの種々の期間反復できる。
【００７６】
さらに他の局面において、本発明は、式Ｉの薬剤および前記抗体または抗体フラグメントの有効量を含んでなる組成物を提供する。一実施形態において、前記組成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含んでなる。一実施形態において、前記有効量は、抗体依存細胞媒介細胞毒性を刺激する量である。他の実施形態において、前記有効量は、癌を治療または予防する量である。さらに他の実施形態において、前記有効量は、感染性疾患を治療または予防する量である。一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは抗体であり、それは、上記に挙げた群から選択できる。
【００７７】
他の局面において、本発明は、免疫刺激を必要とする被験体に、１０−８Ｍ超の濃度で投与される式Ｉの薬剤および、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効量の抗原を投与する工程を含んでなる、被験体における免疫応答を刺激する応答を刺激する方法を提供する。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される。
【００７８】
一実施形態において、前記抗原は癌抗原である。前記癌抗原は、上記に挙げたものおよびＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞／ＣＤ３−ゼータ鎖およびＣＤ２０からなる群より選択できる。前記癌抗原は、また、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される。さらなる実施形態において、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される。
【００７９】
前記癌抗原としては、また例えば、表１に挙げたものなど、本発明の他の局面に関して下記に記載された癌抗原のいずれかが挙げられる。
【００８０】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分前から８時間前に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日前から７日前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の後に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分後から８時間後に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日後から７日後に被験体に投与される。
【００８１】
本発明のこの局面および他の局面の一定の実施形態において、前記方法はさらに、アジュバントを被験体に投与する工程を含んでなる。一実施形態において、アジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤおよびＱＳ−２１からなる群より選択される。
【００８２】
本発明の先述の局面の一定の実施形態において、前記方法は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療することをさらに含むことができる。一実施形態において、式Ｉの薬剤および前記癌抗原（または前記抗体）は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療する前に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤および前記癌抗原（または前記抗体）は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療する後に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤および前記癌抗原（または前記抗体）は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療する前後に投与される。
【００８３】
一実施形態において、前記抗原は、微生物抗原である。本明細書に用いられる微生物抗原は、感染性病原体由来の抗原であり、病原体全体を含むことができる。前記抗原は、天然のペプチド、脂質、または炭水化物であり得るが、それらに限定されない。前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択できる。本発明は、本明細書に挙げられた感染性病原体由来の種々の抗原を含むことを意図している。
【００８４】
一実施形態において、細菌抗原は、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する。
【００８５】
ミコバクテリア抗原は、結核菌種およびらい病菌種などのミコバクテリア種に由来し得るが、それらに限定されない。
【００８６】
他の実施形態において、ウィルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する。
【００８７】
さらに他の実施形態において、真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫、プソイドアレスシェリア症、および癜風からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する。
【００８８】
他の実施形態において、寄生生物抗原は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、形質胞体、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する。
【００８９】
他の局面において、本発明は、式Ｉの薬剤および癌抗原または微生物抗原などの抗原の有効量を含んでなる組成物を提供する。前記有効量は、癌を治療または予防する量、または感染性疾患を治療または予防する量であり得る。本発明の本態様または他の局面において、前記抗原は、ペプチド抗原または脂質抗原であり得るが、それらに限定されない。前記抗原は、上記に挙げた群から選択できる。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍ超の投与量で投与されるために処方される。
【００９０】
さらに他の局面において、感染性疾患を発現する危険にある被験体を同定し、前記被験体に、ＩＬ−１を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を投与する工程を含んでなる、感染性疾患を発現する危険にある被験体において、感染性疾患を予防する方法を提供する。
【００９１】
一実施形態において、前記方法は、上記に挙げた群から選択される微生物抗原を、被験体に投与する工程を含んでなる。一実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染からなる群より選択され、これらは、上記に挙げた群から選択できる。
【００９２】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陰性である。
【００９３】
さらに他の局面において、本発明は、１０−８Ｍ超の投与量で投与されるために剤形化されている式Ｉの薬剤の有効量および微生物抗原を含んでなる組成物を提供する。一実施形態において、前記有効量は、感染性疾患を治療または予防する量である。前記微生物抗原は、上記に挙げた群から選択できる。しかし、幾つかの実施形態において、微生物抗原は、ＨＩＶ抗原ではない。
【００９４】
さらに他の局面において、本発明は、抗原特異的免疫応答を刺激する上で有効量の式Ｉの薬剤および抗原を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、癌を有するまたは癌を有する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陰性である。他の実施形態において、前記被験体は、癌を有する被験体である。さらに他の実施形態において、感染性疾患を有するか、または感染性疾患を発現する危険にあり、これらの感染性疾患は上記に挙げた群から選択できる。一実施形態において、前記被験体は、癌抗原または微生物抗原などの抗原をさらに投与され、そのいずれかは、上記に挙げた群から選択できる。一実施形態において、前記方法は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される１つ以上の療法によって被験体を治療することをさらに含んでなる。投与のタイミングは、本明細書に記載されるとおり変わり得る。したがって、式Ｉの薬剤および前記抗原は、外科手術、放射および化学療法の前に、同時におよび／または後に投与できる。他の実施形態において、式Ｉの薬剤および前記抗原は、外科手術、放射および化学療法によって被験体を治療する前におよび治療した後に投与される。さらに他の実施形態において、前記被験体は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される抗癌療法を受けたことがない。
【００９５】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の前に被験体に投与される。関連した実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の投与３０分前から８時間前に被験体に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の投与１日前から７日前に被験体に投与される。式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍ超の投与量で投与できる。
【００９６】
さらに他の局面において、本発明は、ＩＬ−１を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、非免疫無防備状態の被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、前記方法は、抗原または抗体またはそれらのフラグメントを被験体に投与する工程をさらに含んでなり得る。前記抗原は、本明細書に教示されたとおり、癌抗原または微生物抗原であり得るが、それらに限定されない。一実施形態において、前記被験体は外科手術を受ける。他の実施形態において、前記被験体は、外傷による皮膚剥脱を有する。さらに他の実施形態において、前記被験体は、微生物感染が一般的である地域へ旅行しようしている。一実施形態において、前記被験体は高齢である。一実施形態において、式Ｉの薬剤および前記抗原は、一緒に一緒に剤形化される。他の実施形態において、前記抗原は、経粘膜投与される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、腸溶コーティングされた形態で経口投与される。
【００９７】
本発明のさらに他の局面において、ＩＬ−１を誘導するのに効果的な量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、遺伝的に免疫無防備の被験体に、免疫応答を刺激するための方法が提供される。一実施形態において、前記被験体は、ＳＣＩＤ、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症（ＣＤＧ）および選択的免疫グロブリンＡ不全症からなる群より選択される遺伝的欠陥を有する。
【００９８】
本発明のさらに他の局面において、インターフェロン（ＩＦＮ）応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、ＩＬ−１の治療的または予防的有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を、そのような治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる。前記方法は、インターフェロン応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体の同定をさらに含む。前記ＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβまたはＩＦＮγであり得るが、それらに限定されない。一実施形態において、前記被験体は、ＩＦＮγ応答性病態であり、ウィルス感染および関連疾患、ならびに癌からなる群より選択し得る。一実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陽性である。一実施形態において、前記ＩＦＮ応答性病態は、慢性Ｂ型肝炎感染、慢性Ｃ型肝炎感染、慢性エプスタイン−バーウイルス感染および結核からなる群より選択される慢性感染である。他の疾患としては、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚みのある原発性黒色腫および局所的リンパ節転移が挙げられる。一実施形態において、前記疾患は、先行療法（例えば、薬物治療）に対して屈折的（すなわち抵抗性）である。したがって、一実施形態において、前記疾患は薬物耐性である。他の実施形態において、前記疾患は多発性硬化症である。しかし、ＩＦＮ応答性病態は、それらに限定されることは意図されていない。
【００９９】
他の実施形態において、前記方法は、ＩＦＮα、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１，２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、エムトリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される二次的有効剤を被験体に投与する工程をさらに含んでなる。
【０１００】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、ＩＬ−１はＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビターおよびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビターならびに癌の抑制に有効量の式Ｉの薬剤を、癌の治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる癌を有する、または癌を発現する危険にある被験体を治療する方法を提供する。一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビターは、ゲニスタイン（４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）、チルホスフィン２５（３，４，５−トリヒドロキシフェニル），メチレン］−プロパンジニトリル、ハービマイシンＡ、ダイゼイン（４’，７−ジヒドロキシイソフラボン）、ＡＧ−１２６、トランス−１−（３’−カルボキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−２−（２”，５”−ジヒドロキシ−フェニル）エタン、およびＨＤＢＡ（２−ヒドロキシ５−（２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される。他の実施形態において、ＣＤＫインヒビターは、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、およびｐ１９からなる群より選択される。他の実施形態において、ＭＡＰキナーゼインヒビターは、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフェニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される。よりさらなる実施形態において、ＥＧＦＲインヒビターは、タルセバ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物類縁体）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される。種々の実施形態において、有効量は、相乗作用量である。
【０１０２】
本発明のさらにもう１つの態様において、心血管疾患の治療を必要としている被験体に、ＩＬ−１の有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を投与する工程を含んでなる、心血管疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、そのような治療を必要としている被験体の同定をさらに含んでなる。
【０１０３】
他の局面において、本発明は、被験体における薬物耐性を防止する方法を提供する。前記方法は、抗微生物剤に対する耐性の危険性を減少させる上で有効量の式Ｉの薬剤を、抗微生物剤を受けている被験体に投与する工程を含む。一実施形態において、前記被験体は、感染性疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体である。したがって、一実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染からなる群より選択される。一実施形態において、細菌感染は、シュードモナス感染である。他の薬物耐性微生物とそれらが耐性を有している薬物としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリン）、肺炎球菌（ペニシリン）、淋病（ペニシリン）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。一実施形態において、抗微生物剤は、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤からなる群より選択される。
【０１０４】
さらに他の局面において、本発明は、ワクチン接種過程を短縮化する方法を提供する。本明細書に用いられる「ワクチン接種過程を短縮化する」とは、ワクチン投与（例えば、注射による）回数、またはワクチン投与間の時間を減少させることを言う。これは、被験体におけるより強固な免疫応答を刺激することにより達成する。一実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１回分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、免疫処置１回分、２回分、３回分またはそれ以上短縮される。他の実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１日分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヵ月、２ヵ月またはそれ以上短縮される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、ワクチンと実質的に同時に投与される。この方法において、変更し得る免疫処置としては、限定はしないが、ＨＢＶに対する新生児免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、２ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、肺炎球菌に対する例えば、４ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、６ヵ月齢での免疫処置；Ｈｉｂ、肺炎球菌、ＭＭＲ、水痘に対する例えば、１２〜１５ヵ月齢での免疫処置；Ｄｔａｐに対する例えば、１５〜１８ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＰＴ、ＭＭＲに対する例えば、４〜６才齢での免疫処置；ＭＭＲに対する例えば、１１〜１２才齢での免疫処置；破傷風−ジフテリア（すなわちＴｄ）に対する例えば、１４〜１６才齢での免疫処置（１０年おきに、効能促進剤として反復）が挙げられる。一例として、破傷風／ジフテリアに対する推奨されるワクチン接種過程としては、小児の時受けなかった場合、成人に与えられる第一次免疫処置シリーズ、そしてその後１０年おきの破傷風−ジフテリア（Ｔｄ）の効能促進剤の定期的投与が挙げられる。本発明の方法は、第一の時点でのワクチン接種シリーズの短縮化を可能にし、また、幾つかの例では、その後の効能促進剤の注射を不要にし得る。他の例として、肝炎のワクチン接種は、完全な免疫を発現させるために、一般に少なくとも２週間、時には１ヵ月の間隔を空けた３回の投与が必要である。本発明の方法を用いて、注射回数を３回から２回または１回に、もしくは注射と注射との間期間を数週間または数ヵ月から数日または数週間へと減らすことが可能である。本発明の方法により短縮できるワクチン接種過程としては、限定はしないが：ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ワクチン（現在、合計３投与が推奨されている）；ポリオ：不活化ポリオワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；ＤＴａｐ：ジフテリア／破傷風／無細胞百日咳（３：１ワクチン；現在、合計５投与が推奨されている）；Ｈｉｂ：インフルエンザ菌ｂ型共役ワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；肺炎球菌（Ｐｒｅｖｎａｒ）：連鎖球菌性肺炎のある一定の形態に対する予防（合計３投与が推奨されている）；ＭＭＲ：はしか／おたふくかぜ／風疹（３対１ワクチン；合計２投与が推奨されている）；Ｔｄ：成人破傷風／ジフテリア（２対１ワクチン；７才以上の人に使用）が挙げられる。他の実施形態において、式Ｉの化合物が経口ポリオワクチンと一緒に使用できる。
【０１０５】
さらに他の局面において、本発明は、放射、外科手術および化学療法剤からなる群より選択される療法の前後に、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を有する被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。式Ｉの薬剤に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも等しく適応できる。癌に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも同様に等しく適応できる。
【０１０６】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記療法の３０分から８時間前に、また、前記療法の３０分から８時間後に、被験体に投与される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍ超の投与量で投与される。
【０１０７】
さらに他の局面において、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を発現する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている被験体を同定する工程をさらに含んでなる。他の実施形態において、癌を発現する危険にある前記被験体は、癌を発現する家族性体質を有している。一実施形態において、前記家族性体質は、家族性大腸ポリープ症である。関連する一実施形態において、前記被験体は、前癌性ポリープを有する。他の実施形態において、前記被験体は、前癌性ＨＰＶ病巣を有する。他の実施形態において、前記家族性体質としては、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２関連乳癌、ウィリムス腫瘍、大腸癌、リイ−フラウメニイ（Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、卵巣癌、前立腺癌を挙げることができる。他の実施形態において、前記被験体は、転移の癌を発現する危険にある。
【０１０８】
さらに他の局面において、本発明は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量の式Ｉの薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含んでなる、注射用または腸溶コーティングされた形態の薬学的調製物を提供する。一実施形態において、前記製剤は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルにおいて提供される。
【０１０９】
他の局面において、本発明は、１日１．０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量の式Ｉの薬剤を含んでなる薬学的調製物を提供し、前記製剤は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルで提供される。一実施形態において、前記投与量は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．１ｍｇ／ｋｇに等しい投与量である。
【０１１０】
種々の実施形態が、本明細書に提出された薬学的調製物および組成物に等しく適用され、これらの実施形態は下記に挙げてある。
【０１１１】
一実施形態において、前記製剤は無菌であり、発熱物質が存在しない。前記製剤は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含んでなり得る。前記薬学的に受容可能なキャリアは、溶解剤、抗細菌防腐剤、抗酸化剤、または製薬アジュバントを含んでなり得る。前記抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウムであり得るが、それに限定されない。他の実施形態において、前記製剤は、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる。他の実施形態において、抗細菌防腐剤は、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである。これらの実施形態は、本発明の他の局面に等しく適用できる。
【０１１２】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、５未満、２．０と５．０との間、または３．０と５．０との間、または３．０と４．５との間、または３．０と４．２５との間、または３．０と４．０との間、または３．０と３．５との間のｐＨを有し得る。
【０１１３】
また、本発明は、式Ｉの薬剤と薬学的に受容可能なキャリアとを組合わせることを含んでなる、前述の薬学的調製物を製造する方法を提供する。重要な実施形態において、組合わせは、被験体への投与２時間以内、１時間以内、または３０分以内に生じる。
【０１１４】
本発明の組成物は、容器、箱、またはバッグなどのハウジングにおいて提供し得る。前記ハウジングはまた、その上またはその中に、前記組成物の使用説明書も含み得る。前記使用説明書は、投与のタイミングおよび投与量などの、前記ハウジングの内容物をどのように使用するべきかを指示する。これら後者の実施形態において、前記組成物はキット内に含むことができる。
【０１１５】
他の局面において、本発明は、第１の容器内に乾燥形態で存在する式Ｉの薬剤、および第２の容器内に薬学的に受容可能なキャリアを含んでなるハウジングを備える、キットを提供する。
【０１１６】
一実施形態において、前記薬剤およびキャリアは無菌であり、発熱物質は存在しない。幾つかの実施形態において、前記キットは、被験体への投与回数に相当する第１および第２の複数容器を含んでなる。関連する実施形態において、第１の容器は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルである。他の実施形態において、第２の容器は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルである。
【０１１７】
さらに他の局面において、本発明は、第１の容器内に酸性溶液中に溶解した式Ｉの薬剤、および第２の容器内に中性または塩基性の等張性希釈剤を含んでなるハウジングを備える、キットを提供する。一実施形態において、前記キットは、前記薬剤を必要としている被験体に、前記薬剤を投与するための使用説明書をさらに含んでなる。他の実施形態において、前記薬剤、溶液および希釈財は無菌であり、発熱物質が存在しない。
【０１１８】
一定の実施形態において、前記酸性溶液は、５未満、または２．０から５．０の間、またはまたは３．０と５．０との間、または３．０と４．５との間、または３．０と４．２５との間、または３．０と４．０との間、または３．０と３．５との間のｐＨを有する。
【０１１９】
他の実施形態において、前記希釈剤は、５超、または５．０から８．０の間、またはまたは５．０と７．５との間、または５．０と７．０との間、または５．０と６．５との間、または５．０と６．０との間、または５．０と５．５との間のｐＨを有する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、第１の容器内に式Ｉの薬剤および前記薬剤を中性または酸性の注射用希釈剤に希釈するための使用説明書を備える、キットを提供する。前記キットは、第１の容器および使用説明書を含んでなるハウジングをさらに含んでなる。
【０１２１】
前記希釈剤および酸性溶液は、上記の薬学的に受容可能なキャリアと同様の特徴を有する。種々の実施形態において、前記希釈剤は、７未満のｐＨ、または２．０から７．０の間、またはまたは３．０と６．０との間、または３．０と５．０との間、または３．０と４．２５との間、または３．０と４．０との間、または３．０と３．５との間のｐＨを有する。
【０１２２】
前記キットは、被験体への投与回数に相当する複数の第１の容器をさらに含んでなる。幾つかの実施形態において、第１の容器は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルである。
【０１２３】
本発明の前述の態様および実施形態の全てにおいて、式Ｉの薬剤は、注射または腸溶コーティングされた形態により投与される。以下の実施形態は、本明細書に挙げた種々の局面に等しく適用される。一実施形態において、前記薬剤は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満の投与量において剤形化される。他の実施形態において、前記薬剤は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ未満または０．１ｍｇ／ｋｇに等しい投与量において剤形化される。一実施形態において、前記薬剤は、式ＩＩの薬剤である。他の実施形態において、前記薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である。さらに他の実施形態において、前記薬剤は、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ、またはＩｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。他の実施形態において、前記薬剤および／または薬学的に受容可能なキャリアは無菌であり、発熱物質は存在しない。
【０１２４】
本明細書に提供された態様は、多くの共通の実施形態を共有している。したがって、これらの実施形態は１回挙げられても、本発明の種々の関連する態様に等しく適用されることを理解すべきである。
【０１２５】
本発明のこれらの態様および他の局面を下記に、より詳細に記載する。本開示を通して、全ての専門用語および科学用語は、他に定義しない限り、本発明が関係する通常の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１２６】
本発明のこれらの態様および他の局面を下記に、より詳細に記載する。本開示を通して、全ての専門用語および科学用語は、他に定義しない限り、本発明が関係する通常の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１２７】
本発明の実施にこれらの図は必要ないことを理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ（Ｉｌｅ−ｂｏｒｏＰｒｏ）およびその誘導体が、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腫瘍内注入、腹腔内など）により、または腸溶コーティングされた丸剤またはカプセル剤などの腸溶コーティングされた形態において、投与された場合、より有効であるとの驚くべき発見に一部基づいている。特定の機構に拘束される意図はないが、直接経口投与された場合、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏおよびそのＩｌｅ含有誘導体は、胃腸管（特に上部ＧＩ管）に存在しているアミノペプチダーゼによる消化を受け易いと考えられる。上部ＧＩ管（胃を含む）のアミノペプチダーゼによる消化を回避する投与経路は、重要なＩｌｅ−ボロＰｒｏなどの式Ｉの薬剤の治療的有効性を増大させる。本明細書により詳細に記載されるとおり、胃酸に抵抗し、溶解前に胃を通過するように経口投与製剤の腸溶コーティングがデザインし得る。
【０１２９】
本発明の薬剤は、単独でまたは抗体、抗原などの他の薬剤と組合わせて使用できる。
【０１３０】
本発明の薬剤は、式Ｉ：
【０１３１】
【化５】
2006507352.tif 000006
【０１３２】
の共通構造を有しており、
式中、ＡｍおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している。「Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している」とは、Ａ１の絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたは他のポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。ポストプロリン切断酵素は、ポリペプチドのアミノ末端からＸａａ−ＰｒｏまたはＸａａ−Ａｌａジペプチド（Ｘａａは任意のアミノ酸を表す）を除去するための特異性を有する酵素である。ポストプロリン切断酵素としては、限定はしないが、ＣＤ２６およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）が挙げられる。
【０１３３】
ある一定の実施形態において、前記薬剤は、長さが３０、２０、１０または１０未満の残基であり得る。
【０１３４】
一実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩ：
【０１３５】
【化６】
2006507352.tif 000007
【０１３６】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｒに結合したＣはＬ−配置にある。「Ｒに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたは他のポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。
【０１３７】
さらに他の実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩＩ：
【０１３８】
【化７】
2006507352.tif 000008
【０１３９】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｂに結合したＣはＬ−配置にあり；各Ｘ１およびＸ２は独立して、水酸基、または生理的ｐＨにおける水溶液中、水酸基へと加水分解されることが可能な基である。「Ｂに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。
したがって、
【０１４０】
【化８】
2006507352.tif 000009
【０１４１】
基は、Ｃに対して、Ｌ−アミノ酸のＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有する関係と同じ関係を有する。種々の実施形態において、ｍは０であり；Ｘ１およびＸ２は水酸基であり；インヒビターはＩｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。さらに他の実施形態において、インヒビターは、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。
【０１４２】
本発明の薬剤はまた、この薬剤がＩｌｅ−ボロＰｒｏ要素を保持しているという条件で、ファージ表示ライブラリーおよび化学的組合わせライブラリーなどの合成源由来の合成部分を含んでなる。これらの追加部分は、ペプチド類または限定はしないが：サッカリド類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジン類、上記の誘導体または構造類縁体またはそれらの組合わせなどの他の生体分子から合成できる。それらはさらに、ペプチド類ランダム生体オリゴマー類（米国特許第５，６５０，４８９号）、ベンゾジアゼピン類、ジダントイン類、およびジペプチド類などのダイバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒ）類、ベータ−Ｄ−グルコースの足場を有する非ペプチドペプチド模倣物、オリゴカルバメート類またはペプチジルホスホネート類から合成できる。これらの化合物の全てではないにしても、多くは組換えアプローチまたは化学ライブラリーアプローチを用いて合成できる。前記追加部分はまた、天然源からも誘導し得る。
【０１４３】
他の有用な薬剤としては、Ａｍ中の各Ａの全てが独立して非アミノ酸残基であり得る式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの誘導体が挙げられる。したがって複数のＡ（すなわち、ｍ＞１であるＡｍ）は、サッカリド類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジン類、上記の誘導体または構造類縁体またはそれらの組合わせなどの非アミノ酸残基を全体的に、または一部に含み得るペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。また、Ａｍ中の複数のＡは、アミノ酸残基と非アミノ酸残基との組合わせからも構成され得る。また、プロリン残基を、２−アゼチジンカルボン酸またはピペコリン酸（各々６員環構造および４員環構造を有する）などの非天然アミノ酸に置換することも可能である。
【０１４４】
式ＩＩＩの遷移状態類縁体に基づくインヒビターの代表的構造体は、「ボロＰｒｏ」と称される。「ボロＰｒｏ」とは、カルボキレート基（ＣＯＯＨ）が、ボロニル基［Ｂ（ＯＨ）２］と置き換わっているプロリン誘導体を言う。本発明の代替化合物は、ボロニル基が、例えば、ホスホネートまたはフルオロアルキルケトン、αケト類、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）類、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類、ジペプチドイソエステル類、ペプチジル（α−アミノアルキル）ホスホネートエステル類、アミノアシルピロリジン−２−ニトリル類および４−シアノチアゾリジン類により置換されている類縁体構造を有する。式ＩＩＩの反応性基を、本明細書に記載されている各反応性基の全てと置換できることを理解すべきである。
【０１４５】
これらの化合物は、米国特許第４，９３５，４９３号および米国特許第６，３５５，６１４号に記載されているとおり、直鎖状または環状形態において提供でき、使用できる。
【０１４６】
グリシンを除く全てのアミノ酸は、非対称の、またはキラル炭素を含有し、また、１つ以上のキラル炭素原子を含有し得る。アミノ酸の非対称のα炭素原子はキラル中心と称され、２つの異なる異性体において生じ得る。れらの異性体は、平面偏光の回転を起こし得る方向を除く全ての化学的および物理的性質が同一である。これらのアミノ酸は「光学活性」であると言われる。すなわち、前記アミノ酸は、ある一方向または他の方向に平面偏光を回転させることができる。
【０１４７】
α炭素に結合した４つの異なる基は、空間に２つの異なる配置を取り得る。これらの配置は、互いに重ねることのできない鏡像であり、光学異性体、エナンチオマー、または立体異性体と称される。所与のアミノ酸のある立体異性体は平面偏光を左方へ回転させ、左遷性異性体［（−）と示される］と呼ばれ；前記アミノ酸の他方の立体異性体は平面偏光を同程度だが右方へ回転させ、右遷性異性体［（＋）と示される］と呼ばれる。
【０１４８】
立体異性体を分類し、命名するより系統的な方法は、非対称炭素原子（例えば、α炭素原子）周囲の四面体における４つの異なる置換基の絶対配置である。このシステムを確立するために、参照化合物が選択された（グリセルアルデヒド）が、これは、非対称炭素原子を有する最も小さな糖である。当業界での慣例により、グリセルアルデヒドの２つの立体異性体は、ＬおよびＤと称される。それらの絶対配置は、Ｘ線分析によって確認されている。また、ＬおよびＤの呼称も、グリセルアルデヒドの絶対配置を参照として、アミノ酸に指定されている。したがって、平面偏光を回転させる方向に係りなく、Ｌ−グリセルアルデヒドの配置に関連した配置を有するキラル化合物の立体異性体は、Ｌと称され、Ｄ−グリセルアルデヒドに関連した配置を有する立体異性体は、Ｄと称される。このようにＬおよびＤの記号は、キラル炭素周囲の４つの置換基の絶対配置を言う。
【０１４９】
一般にキラル中心を含む天然化合物は、ＤまたはＬいずれかのただ１つの立体異性形体にある。天然アミノ酸は、Ｌ立体異性体である。しかし、本発明は、Ｄ立体異性体配置にあり得るアミノ酸も包含する。
【０１５０】
タンパク質に見られるたいていのアミノ酸は、ＤＬシステムを用いて明瞭に命名することができる。しかしながら、２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ個の可能な立体異性体配置にあり得、ここでｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を含むアミノ酸の配置をより明確に特定するために、これらの立体異性体は、時にはＲＳシステムを用いて命名される。例えば、トレオニンイソロイシンなどの化合物は、２つの非対称炭素原子を含み、したがって、４つの立体異性体配置を有する。２つのキラル中心を有する化合物の異性体は、ジアステレオマーとして知られている。アミノ酸の光学異性体を命名するＲＳシステムの完全な検討は、上記のＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集者Ａ.Ｌ.Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、ｐ９９−１００に提供されている。このシステムの簡単な概要は以下のとおりである。
【０１５１】
ＲＳシステムは、化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合の不明瞭さを避けるために発明された。一般に、このシステムは、最小または最低順位の基が観察者から直接離れた方向を向いてる場合の非対称炭素原子周囲の４つの異なる置換原子を原子番号の減少する順に、またはバランス密度の減少する順に順位付けるために命名される。種々の順位が当業界に周知であり、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ（上記）の９９ページに記載されている。順位の減少が時計回りに見られる場合、キラル中心周囲の配置はＲと称され、順位の減少が反時計回りの場合、この配置はＳと称される。このシステムを用いて、各々のキラル中心が命名される。このシステムをトレオニンに適用すると、Ｌ−トレオニンの命名は、ＲＳシステムでは、（２Ｓ，３Ｒ）−トレオニンであると、当業者は決定するであろう。トレオニンに対してＬ−、Ｄ−、Ｌ−アロおよびＤ−アロという、より伝統的な命名がしばらくの間よく使用されてきており、当業者によって使用が続けられている。しかし、ＲＳシステムは、アミノ酸を、特に１つ以上のキラル中心を含むアミノ酸を命名するために、使用が増加している。
【０１５２】
本発明の薬剤は、幾つかの例では、実質上、光学的に純粋であり得る。すなわち、幾つかの実施形態において、ホウ素を担持している炭素原子の少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％がＬ−配置である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの薬剤の光学的に純粋な異性体を合成する方法は、刊行されているＰＣＴ出願国際公開第９３／０８２５９号に開示されている。
【０１５３】
式Ｉの薬剤は単独で（すなわち単独療法として）または、他の治療薬と一緒に作用できる。本薬剤は、本明細書に記載されているようなポストプロリン切断酵素を阻害することができる。特に、癌の反応性間質線維芽および幾つかの癌それ自体に存在するＦＡＰαを阻害する。
【０１５４】
本薬剤が、種々のサイトカイン類およびケモカイン類を刺激し、次にそれらが免疫系を刺激するという発見に一部基づいて、本薬剤は、他の治療薬と一緒に使用できる。したがって、引き起こされた免疫刺激は受動的（すなわち、免疫グロブリン）免疫療法または抗原による能動的免疫処置などの免疫に基づく療法の有効性を増大させるために利用できる。
【０１５５】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉの化合物が、抗体またはそのフラグメントと一緒に使用される場合に達成される相乗作用を利用する方法を提供する。他の局面において、本発明は、式Ｉの薬剤を抗原と一緒に投与する工程により、抗原特異的免疫応答を刺激する方法を提供する。前記抗原は、特定の細胞タイプまたは組織を標的とし得る（例えば、Ｃｏｒｉｘａ標的抗原を参照）。本発明の方法に使用できる抗体および抗原は癌特異的なものに限定されておらず、本明細書に、より詳細に記載されてとおり、広範囲の病態（例えば、感染性疾患）に適用できる。
【０１５６】
したがって、本発明は、式Ｉの薬剤を癌特異的抗体と組合わせて使用して、癌のより有効な治療のための方法および製品を提供する。一実施形態において、前記組合わせは相乗作用的であり、それらの薬剤を別個に使用する場合に予想される相加的効果以上のものを生じる。他の実施形態において、前記組合わせは相加的である。
【０１５７】
腫瘍または癌抗原に特異的な抗体は、種々の機構によって、腫瘍のインビボ増殖を抑制することができる。抗体依存性細胞媒介細胞毒性、補体媒介細胞溶解、化学結合毒素標的化、腫瘍細胞分裂阻害、および腫瘍細胞アポトーシス誘導は全て、癌の治療において腫瘍抗原特異的免疫グロブリンが、腫瘍増殖を抑制する機構として説明されてきた。抗体に基づく癌治療は有効ではあり得るが、必ずしも全ての被験体において完全に腫瘍の発現および進行を抑制するとは限らない。
【０１５８】
免疫療法の目標は、確立した腫瘍に対する患者の免疫応答増大させることである。インビトロおよびインビボで腫瘍標的を破壊できる種々のタイプの細胞が確認されている。すなわち、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、細胞溶解性Ｔリンパ球（ＣＴＬ類）、リンフォカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ類）、活性化マクロファージおよび好中球である。ＮＫ細胞は、先に特異的抗原に感作されていなくても腫瘍細胞を破壊することができ、その活性は、標的細胞上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）によりコードされるクラスＩの抗原の存在を必要としない。ＮＫ細胞は、初期腫瘍の抑制および転移増殖の抑制に寄与していると考えられている。ＮＫ細胞とは対照的に、ＣＴＬ類は、それらが腫瘍抗原に感作された後でのみ、また、前記標的抗原が、ＭＨＣクラスＩもまた発現する腫瘍細胞上に発現される場合に、腫瘍細胞を破壊することができる。ＣＴＬ類は、移植腫瘍およびＤＮＡウィルスによって生じた腫瘍の拒絶におけるエフェクター細胞と考えられている。ＬＡＫ細胞は、ＮＫ集団およびＣＴＬ集団とは全く異なるヌルリンパ球の部分集合である。活性化マクロファージおよび好中球は、抗原依存的でもＭＨＣ制限的でもない様式で、直接、腫瘍細胞を破壊できる。このように活性化マクロファージおよび好中球は、それらが浸潤する腫瘍の増殖速度を低下させると考えられている。
【０１５９】
式Ｉの薬剤は、多数の異なるマウス腫瘍を抑制することができる。これらの化合物は、腫瘍を有するマウスに投与された場合、増殖因子、サイトカイン類、ケモカイン類の産生を迅速に刺激することが、今や証明された。これらの媒介物質は、非適応的（先天的）および免疫リーシスの双方または腫瘍細胞の増殖阻害に関与するエフェクター細胞の腫瘍微小環境に対して、増殖、活性化および化学的牽引を集団的に刺激する。式Ｉの薬剤によって動員され、および／または活性化された免疫および非免疫エフェクター細胞集団は、抗癌抗体の腫瘍抑制効果を増大させる。
【０１６０】
式Ｉの薬剤の抗腫瘍効果に関与するエフェクター細胞の例は下記に挙げてある。特定の機構に拘束される意図はないが、腫瘍細胞のリーシスまたは増殖阻害において、各細胞タイプが腫瘍特異的抗体といかに協同するかについての簡単な説明は、本明細書に提供されている。
【０１６１】
リーシスまたは腫瘍増殖阻害を行う細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）などの腫瘍浸潤Ｔ細胞は、抗体の抗原認識機構とは異なる抗原認識機構によって腫瘍を抑制する。したがって、腫瘍特異的Ｔ細胞は、抗体に基づく療法によって開始された腫瘍細胞リーシスまたは増殖阻害を増強することができる。
【０１６２】
マクロファージ／単球、好中球、抗酸球、ナチュラルキラー細胞およびリンフォカイン活性化キラー細胞もまた、式Ｉの薬剤によって活性化される。これらのエフェクター細胞タイプは、個々にまたは集団的に、免疫学的特異性を欠くリガンド−レセプター媒介相互作用において腫瘍細胞のリーシスを行うか、またはそれらの増殖を抑制できる。これらの細胞活性が、式Ｉの薬剤により刺激された、腫瘍に対する先天的または非適応的免疫応答の原因であり得る。さらに、これらの細胞タイプの全ては、免疫グロブリンのＦｃ部分に結合し、Ｆｃレセプターと称するレセプターを有している。Ｆｃレセプターは、抗原結合領域により腫瘍細胞に特異的に結合している抗体に結合することができる。したがって、各エフェクター細胞は、腫瘍細胞に対する細胞毒性または増殖阻害活性を有しているため、抗体媒介相互作用は、腫瘍に対して特異的なこの活性を標的にする。したがって、この機構が他の場合には、非特異的なエフェクター細胞が腫瘍増殖を抑制する有効性を増大させる。この過程はしばしば、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）と称される。
【０１６３】
このように、一態様において、本発明は、被験体におけるＡＤＣＣを刺激する方法を提供する。前記方法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体における抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量で抗癌抗体または抗体フラグメントおよび式Ｉの薬剤を前記被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量は、相乗作用量である。
【０１６４】
式Ｉの薬剤は、非癌方法においても有用である。例えば、それらは粘膜免疫を誘導する方法に用いることができる。粘膜表面は、細菌、ウィルスおよび真菌などの感染性病原体に接触していることが多く、したがって、この表面での免疫応答での増強は、被験体に対し大いに利益となる。本明細書で提供された組成物は、下記のとおり種々の粘膜悪性疾患のためにも使用できると思われる。粘膜免疫は、一般に分泌性ＩｇＡ（ｓ−ＩｇＡ）イソタイプの免疫グロブリンに関係し、したがって、このイソタイプの抗体が、式Ｉの薬剤と一緒に使用できると考えられるが、このような抗体に限定されてはいない。式Ｉの薬剤は、粘膜表面において細胞媒介免疫応答と抗体媒介免疫応答双方の刺激に有用である。粘膜表面としては、鼻腔、口腔、直腸、膣および胃腸の表面が挙げられる。しかし、これらの方法において、式Ｉの薬剤は、腸溶コーティングされた形体で提供されない限り、一般に粘膜表面に投与されない。しかし、式Ｉの薬剤と協同して作用する他の治療薬は、このことが必要とされず、粘膜表面に直接投与できる。
【０１６５】
式Ｉの薬剤がＩＬ−１の産生を誘導するという新たな観察は、ＩＬ−１および下流のＩＬ−１シグナリング事象によって完全にまたは部分的に媒介されている多数の適応症のために、式Ｉの薬剤を使用できるということを示している。これらの適応症の幾つかは、式Ｉの薬剤を用いる単独療法または併用療法の標的として、本明細書に挙げている。
【０１６６】
ウィルス感染、具体的には慢性肝炎、より具体的には慢性Ｃ型肝炎を治療するために式Ｉの薬剤を単独で、または他の有効剤と併用して使用できる。現在、全てではないが、多くのＣ型肝炎被験体にはＩＦＮαが投与されている。ＨＩＶ陽性でもある被験体は、この治療によって明らかに悪化する。本発明によりＣ型肝炎感染被験体、特にＩＦＮα治療に抵抗性または非応答性の被験体を式Ｉの化合物を用いて治療することができる。幾つかの例において、式Ｉの薬剤を、ＩＦＮα（ペグ化化形態にあり得る）と一緒に、また場合によっては、リバビリンとも一緒に投与できる。これらの被験体において、式Ｉの薬剤は、現在Ｃ型肝炎感染に関して試験中の他の小型分子薬剤と一緒に使用することもできる。
【０１６７】
また、前記薬剤は、Ｂ型肝炎の治療にも好適である。この後者の適応症において、式Ｉの化合物は単独で、またはＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）およびチモシンα−１、およびサイモシンα−１などのＩＦＮおよび種々の小型分子薬剤；ならびに２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、エンテカビル、およびエントリシタビンなどのヌクレオチドおよびヌクレオシド類縁体と一緒に使用できる。また、式Ｉの薬剤は、Ｂ型肝炎特異的免疫グロブリンと共に使用できる。
【０１６８】
ラミブジンは、薬物耐性を伴うとの報告があるため、式Ｉの薬剤とラミブジンとの使用は、特に興味深い。式Ｉの薬剤とラミブジンとの併用は、薬物耐性の危険性を減少または排除できる。ラミブジンで既に治療され薬物耐性を示している被験体に、式Ｉの薬剤を使用できる。本発明のこれらの後者の態様は、薬物耐性が既に見られるか、または疑われる他の適応症に対しても等しく適用される。薬物耐性を伴っている他の細菌としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリンに耐性）、肺炎球菌（ペニシリンに耐性）、淋病（ペニシリンに耐性）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。他の例において、標準的薬物療法が特にある被験体に適さないか、または患者特異的様式で忍容できない副作用を誘導する場合、式Ｉの薬剤を標準的薬物療法の期間、使用することが望ましいと考えられる。
【０１６９】
また、式Ｉの薬剤は、結核の治療においても単独で（すなわち、抗生物質療法などの現在利用できる薬物治療の代替として）、またはそれらの抗生物質と併用して使用できる。
【０１７０】
また、サイトカイン類、特にＩＬ−１を誘導する式Ｉの薬剤の能力は、これらの薬剤が液性免疫および細胞媒介免疫の双方を含むワクチン誘導免疫において有用であることを示している。細胞媒介免疫を増強させる能力は、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防において有用である。下記に、より詳細に記載されているとおり、式Ｉの薬剤は、痘瘡ウィルス（例えば、ＢＶＬ）などのワクチンと一緒に使用できる。
【０１７１】
ＩＬ−１の誘導は、式Ｉの薬剤が、マクロファージを活性化させるために使用できることを示している。これを次に、心血管疾患におけるプラーク形成を減少させるために利用できる。式Ｉの薬剤の投与後、プラークを飲み込んだマクロファージは活性化される。
【０１７２】
免疫不全に関連した適応症もまた、式Ｉの薬剤を用いて治療できる。これらの適応症には、先天性不全も含まれ、その幾つかは、本明細書に、より詳細に記載されている。その例としては、一般に、グリコシル化の先天的疾患（ＣＤＧ）と言われる症候群が挙げられる。他の先天的適応症は、免疫グロブリン不全通常型不定形免疫不全（ＣＶＩＤ）であり、これは、低ＩｇＧと低ＩｇＡ、および幾つかの例では、低ＩｇＭを特徴としている。ＣＶＩＤを有する被験体は、胃腸問題、肉芽腫性炎症、皮膚症状、エンテロウィルスおよびミコプラズマ感染の異常感染、自己免疫の発生増加、ならびにリンパ腫および胃癌の素因などの他の臨床的発現を呈し得る。他の先天的適応症としては、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、および選択的免疫グロブリンＡ不全症および重症複合型免疫不全症（すなわち、Ｔ細胞不全であるＳＣＩＤ）が挙げられる。免疫グロブリンの低産生または無産生などの免疫不全症は、式Ｉの薬剤単独、また幾つかの場合では、好ましくは本明細書に記載された抗体を用いて治療することができる。他の免疫不全症としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、橋本病、慢性免疫血小板減少性紫斑病（慢性ＩＴＰ）などが挙げられる。
【０１７３】
上記に示したように、式Ｉの薬剤は、ＩＦＮ療法に応答する適応症に対し、治療的ならびに予防的に有用である。ＩＦＮ療法は、ＩＦＮα、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ療法であり得る、それらに限定されない。このさらなる例は、多発性硬化症である。他の例としては、結核、エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）感染および慢性肝炎（例えば、慢性Ｃ型肝炎）、ウィルス性肝炎（Ｃ型肝炎）、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚い原発性黒色腫および局所リンパ節転移が挙げられる。ＩＦＮγ療法に応答する病態の例としては、限定はしないが、ウィルス感染および関連疾患ならびに癌が挙げられる。
【０１７４】
ＩＦＮ療法の代わりに式Ｉの薬剤を使用する１つの利点は、式Ｉの薬剤がより安価であり、ＩＦＮよりも投与し易いことである。これらならびに他の病態は免疫抑制的であり、したがって式Ｉの薬剤をそのような被験体における免疫を増強させるために使用できる。他の慢性疾患抑制病態は、ｃｏｘ−１またはｃｏｘ−２インヒビターのセレコキシブ（セレブレックス）、ロフェコキシブ（ビオックス）、ナプロキセン（ナプロシン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル）フェノプロフェン、インドメタシンおよびバルデコシブ（ベキストラ）およびアスピリンなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；アルコール中毒症などの物質乱用、静注薬物使用、モルヒネ使用；歯ぎん炎、骨髄炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、慢性肉芽腫、ニューモシスチス−カリニ肺炎（ＰＣＰ）感染、再発性真菌／酵母感染、非ホジキンリンパ腫およびカポジ肉腫などの慢性感染または疾患状態などの故意の抗炎症薬使用などの医薬使用から生じ得る。
【０１７５】
予防法として、免疫学的応答性の病態を発現させる危険にある被験体における免疫を増強させるために式Ｉの薬剤を使用できる。例えば、被験体がインフルエンザを発現する危険に場合に、被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。他の例として、アンギナを有する危険にある被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。
【０１７６】
被験体とは、ヒトまたは、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、げっ歯類、例えばラットおよびマウス、霊長類、例えばサルおよび魚類（例えば、サケ）および甲殻類（例えば、エビおよびホタテガイ）などの魚介類または水生生物種などの動物を意味する。治療法または予防法に好適な被験体は、脊椎動物種および無脊椎動物種を含む。被験体は、家庭のペット（例えば、イヌ、ネコ、魚など）、農業用家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなど）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）、動物園の動物（例えば、ライオン、キリンなど）であり得るが、それらに限定されない。本明細書に記載された実施形態の多くは、ヒトの疾患に関するが、本発明はまた、他の非ヒト脊椎動物の治療にも有用である。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、経口投与される薬剤に非忍容性の被験体に対して、注射により投与される。これらの被験体は、主に吐気のために経口投与される治療薬を認容できないと考えられる。吐気は、経口投与される治療薬、非経口投与によって投与される治療薬または、例えば放射などの他の治療法によって生じ得る。経口投与される薬剤としては、経口投与されるホウ酸（例えば、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ）が挙げられる。したがって、これらの被験体は、式Ｉの薬剤、または１つ以上の他の治療薬を投与する前に他のホウ酸によって治療されていた場合もある。
【０１７８】
さらに他の実施形態において、前記被験体は、彼らを感染的または外因的進行の不在下においても免疫無防備状態にする遺伝子変異を有していることを意味する遺伝的免疫無防備状態であり得る。このような被験体は、例えば、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおけるような遺伝子変異を有し得る。このような被験体は、本発明によって慣例的に、または、感染性疾患を発現する危険性がより高い場合、例えば、感染が一般的である地域への旅行の場合、外科手術を受ける場合、皮膚擦過傷を受けている場合などの場合のみ治療され得る。
【０１７９】
さらに他の実施形態において、本発明書に教示された方法は、高齢の被験体における使用が意図されている。本明細書に用いられる高齢の被験体とは、少なくとも５０歳、好ましくは少なくとも６０歳、より好ましくは少なくとも７０歳、最も好ましくは少なくとも７５歳の被験体である。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、他のホウ酸の投与後に、被験体に投与し得る。他のホウ酸を前投与する目的は、そうでない場合には式Ｉの薬剤と結合して、治療上の利益を有さない部位を飽和することである。式Ｉの薬剤の投与前に投与し得るホウ酸の一例はＰｒｏ−ボロＰｒｏである。
【０１８１】
前記薬剤は、哺乳動物細胞の異常増殖を特徴とする疾患を治療するために単独で、または併用して使用できる。本明細書に用いられる哺乳動物細胞の異常増殖疾患または病態とは、それらの正常な対照組織に比較して、異常な（例えば、上昇した）分裂速度または増殖シグナルまたは抑制シグナルに対して異常な応答を示し得る細胞の局所化領域を言う。これらの病態としては、限定はしないが、良性の前悪性または悪性の性質を有する固形腫瘍塊を伴う病態が挙げられる。また、これらの病態としては、本明細書に挙げられた癌が挙げられる。
【０１８２】
前記併用療法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体に投与される。癌を有する被験体とは、検知し得る癌性細胞を有する被験体である。癌を発現する危険にある被験体とは、癌を発現する通常の可能性よりも高い可能性を有する被験体である。これらの被験体としては、例えば、癌を発現する高い可能性を伴うことが証明されている遺伝的異常を有する被験体、家族性の癌体質を有する被験体、タバコ、アスベストまたは他の化学的毒物などの癌を生じさせる物質（すなわち、発癌物質）に曝露された被験体および以前、癌の治療を受け、明らかな緩解にある被験体が挙げられる。
【０１８３】
本明細書に用いられる「癌」とは、身体の器官および系の正常な機能を妨げる無制御な細胞増殖を言う。白血病などの造血癌は、被験体における正常な造血区画との競合で勝り、それによって造血不全へと至り（貧血、血小板減少症および好中球減少症の形態において）、究極的に死をもたらす。
【０１８４】
癌細胞は、正常な増殖制御の損失により異常に分裂し、増殖する細胞である。癌細胞は、ほとんど常に、少なくとも１つの遺伝子変異から生じる。幾つかの例において、発現した遺伝子およびタンパク質のプロフィルならびにそれらの発現レベルに基づいて、癌細胞を正常な対照細胞から区別することが可能である。一般に癌細胞において、影響を受けた遺伝子としては、ｒａｓ、ｎｅｕ／ＨＥＲ２／ｅｒｂＢ、ｍｙｂ、ｍｙｃおよびａｂｌなどの癌遺伝子、ならびにｐ５３、Ｒｂ、ＤＣＣ、ＲＥＴおよびＷＴなどの腫瘍抑制遺伝子が挙げられる。これらの遺伝子の幾つかにおける癌関連の変異は、それらの発現の減少または完全な欠失を導く。他の例において、変異は、発現または正常な対照の活性化変異体の発現増加を引き起こす。
【０１８５】
用語の「腫瘍」とは、通常、新生物と等しく、これは文字通り「新増殖物」を意味し、「癌」と交換可能に用いられる。「新生物形成疾患」とは、細胞増殖、特に新生物を伴う疾患である。「新生物」とは、その発現を開始させた発癌性要因が撤退した後に存続し増殖する異常な組織塊である。新生物には２つのタイプ、良性と悪性とがある。ほとんど全ての良性腫瘍は被包性であり、非侵襲的であるが、対照的に悪性腫瘍は、ほとんどが被包性ではなく、浸潤的破壊的増殖によって隣接組織へ侵入する。この浸潤性増殖に続いて、元の腫瘍とは不連続な部位における腫瘍細胞移植が生じ得る。本発明の方法は、限定はしないが、肉腫、癌腫、線維腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、および神経膠腫ならびに、本明細書に記載された他の各腫瘍などの、ヒトにおける新生物形成疾患の治療に使用できる。
【０１８６】
元の位置から移動し、重要な器官に播種する（それによって転移病巣を生じさせる）癌は、冒された器官の機能的低下にとって、結果的に被験体を死に至らしめ得る。転移は、原発腫瘍から身体の他の部分への癌細胞の散布から生じる、原発腫瘍位置と別個の癌細胞領域である。したがって、転移癌を有する被験体もまた、本発明によって治療することができる。幾つかの実施形態において、転移癌は上皮性源のものである。癌は、乳癌で見られるように骨に、また時には、大腸癌の場合のように肝臓に転移し得る。本発明の方法は、転移の部位および／または原発腫瘍の部位に係らず、転移癌の治療が意図されている。好ましい実施形態において、転移は上皮性源のものである。
【０１８７】
癌としては、限定はしないが、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌およびＣＮＳ癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；性細胞腫瘍；上皮内腫瘍；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病）；肝癌；肺癌（小細胞および非小細胞肺癌）；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および喉）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；間質性癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫である。
【０１８８】
癌腫は、限定はしないが、小葉癌、腺房癌、肺胞腺癌（腺細胞癌、アデノミオエピセリオーマ、篩状癌および円柱腫とも呼ばれる）、カルチノーマアデノーマ、アデノカルチノーマ、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌（細気管支癌、肺胞細胞腫瘍および肺腺腫症とも呼ばれる）、基底細胞癌、カルチノーマバソセルレア（バサローマ、またはバシローマ、および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、乳癌、細気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌（胆管癌および胆管性癌とも呼ばれる）、絨毛膜癌、膠質癌、面皰癌、小体癌、篩状癌、カルチノーマエンクイラッセ、カルチノーマクタネウム、円筒癌、円筒細胞癌、腺管癌、カルチノーマヅラム、胎生期癌、脳様癌、眼球上癌、類表皮癌、カルチノーマ上皮性アデノイデス、カルチノーマエクスルセレ、カルチノーマフィブロサム、ゼラチン状癌、ゼラチン様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌（肝臓癌、悪性肝臓癌および肝癌とも呼ばれる）、ヒュルトレ細胞癌、ヒアリン癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、生体内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロメペーケル（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ）癌、クルチツキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ）細胞癌、レンズ状癌、カルチノーマレンズ状、脂肪腺癌、リンパ上皮癌、カルチノーママスチトイデス、カルチノーマメズラーレ、髄様癌、カルチノーマメラノデス、悪性黒色腫、膠様癌、カルチノーマミチパルム、カルチノーマムコセルラーレ、粘液性類表皮癌、カルチノーマムコサム、粘膜癌、カルチノーマミキソマトデス、上咽頭癌、カルチノーマニグラム、燕麦細胞癌、カルチノーマオッシフィカンス、骨様癌、卵巣癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、前立腺癌、腎臓の腎細胞癌（腎臓腺癌およびハイパーネホロイドとも呼ばれる）、保存細胞癌、カルチノーマサルコマトーデス、シェインデリアン（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ）癌、硬性癌、カルチノーマスクロチ、印環細胞癌、カルチノーマシンプレックス、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘体細胞癌、カルチノーマスポンギオサム、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌、カルチノーマテランギエクタチカム、カルチノーマテランギエクトデス、遷移細胞癌、カルチノーマツベロサム、結節癌、いぼ状癌、カルチノーマビロサムなどの上皮性源の癌である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、乳房、子宮頚部、卵巣、前立腺、肺、大腸または直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する被験体の治療に用いられる。
【０１８９】
他の特に重要な癌のタイプは肉腫である。肉腫は、骨および軟組織に生じる希少な間葉新生物である。種々のタイプの肉腫が認められており、これらには、リポ肉腫（粘液様肉腫および多形リポ肉腫など）、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、または神経原性肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング肉腫、骨格外（すなわち、非骨）ユーイング肉腫など）、および初期神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、骨膜肉腫、血管肉腫、血管内皮肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（攻撃的線維腫症とも呼ばれる）、皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮細胞腫、悪性間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明確な細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ間質肉腫としても知られている）、骨肉腫（骨原性肉腫としても知られている）−骨格および骨格外、および軟骨肉腫が挙げられる。
【０１９０】
治療される癌は、難治性癌であり得る。本明細書に用いられる難治性癌は、処方される、通常の標準的処置に抵抗性の癌である。これらの癌は、最初は治療に応答性があるように見える場合もあり、（その後、再発する）または治療に全く非応答的の場合もある。通常の標準的処置は、癌のタイプ、被験体における進行の程度に依って変わる。それは、化学療法、外科手術、または放射またはそれらの組合わせであり得る。通常の当業者は、このような標準的な処置を知っている。したがって、難治性癌に関して、本発明により治療されている被験体は、彼らの癌に対して既に他の治療に曝露されて場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が大きい場合（例えば、癌細胞の分析または被験体の病歴があれば）、その被験体は、他の治療にまだ曝露されていない場合がある。難治性癌の例としては、限定はしないが、白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌および肺癌が挙げられる。
【０１９１】
また、本発明は、免疫原性である癌の治療にも用いられる。免疫原性の癌は、それらの表面に、または細胞死の際に免疫原を発現すること、または発現する可能性が大きいことが知られている癌である。これらの免疫原は、インビボで癌抗原の内因性供給源であり、それらの放出は、癌を治療するために本発明の方法によって利用することができる。免疫原性癌の例は、悪性黒色腫および腎細胞癌など、表１に掲載されたものが挙げられる。
【０１９２】
本発明は、式Ｉの薬剤が反応性間質線維芽細胞の細胞表面マーカーであるＦＡＰ−αを阻害することができるという発見を、一部根拠としているため、一態様において、本発明は、その発現のある時点で反応性間質線維芽細胞を含有するか、またはその存在に依存する腫瘍塊を伴う病態治療に関係している。本明細書に用いられる反応性線維芽細胞は、レセプターならびに、線維芽細胞それ自体、および癌腫または上皮性転移の悪性細胞などの他の細胞タイプの細胞増殖と成長に対して、幾つかの例では、正の効果を、また、他の例では、負の効果を有する増殖因子などのタンパク質を発現させるために活性化されている線維芽細胞である。
【０１９３】
本発明の方法は、黒色腫を有する被験体の治療にも関する。黒色腫は、皮膚および他の器官のメラノサイト系から生じる腫瘍である。黒色種の例としては、ほくろ悪性黒色腫、表在性伸展黒色腫、結節型黒色腫、および末端ほくろ性黒色腫が挙げられる。
【０１９４】
他の実施形態において、被験体は、他の療法なしで式Ｉの化合物により治療できることを理解するべきである。本発明の幾つかの重要な実施形態において、本法は、家族性の（例えば、家族性大腸ポリープ、ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ２関連乳癌、ウィルムス腫瘍、結腸直腸癌、Ｌｉ−フラウメニ（Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、卵巣癌および前立腺癌）または非家族性の遺伝的理由で素因を与えられている被験体など、癌の危険性の高い被験体に特に関係している。危険性の高い被験体はまた、前癌ポリープ（例えば、大腸癌における）または前癌病巣（例えば、ＨＰＶ誘導頚部癌における）などの前癌症状を現している被験体である。
【０１９５】
多くの例で、本発明は、そのような病態を治療するための既存療法の有効性を改善する上で有用であるが、ある一定の例では、本発明の組成物と方法は、既存の外科的方法または薬物療法の代わりとして有用であり得る。したがって、特に癌または感染性疾患に対する治療を受けている。または、受ける予定である被験体を治療するために、併用療法を使用し得る。例えば、前記薬剤を、他の抗増殖（例えば、抗癌）療法と併用して被験体に投与できる。好適な抗癌療法としては、抗腫瘍塊を除去するための外科的方法、化学療法または局所照射が挙げられる。他の抗増殖療法を、本発明の薬剤による治療前に、同時におよび／または治療後に投与できる。前記薬剤を、他の治療の前後に投与できるように、異なる治療の投与の間に数時間、数日、幾つかの例では数週間の遅れがあってもよい。幾つかの実施形態において、他の抗増殖治療の投与前に（例えば、外科手術、放射線照射または化学療法前に）、式Ｉの薬剤を、抗原または抗体と共に、またはなしで投与できるが、そのタイミングはそれらに限定されない。
【０１９６】
所定の機構に拘束される意図はないが、式Ｉの化合物の投与が、例えば、記憶Ｔ細胞および記憶Ｂ細胞の誘導により免疫細胞画分内に記憶を誘導していると提案されている。これは、式Ｉの化合物により誘導されるサイトカインカクテル、特にＩＬ−１の誘導により生じると考えられる。記憶Ｔ細胞を生成させる能力は、例えば、外科的方法の後に、または化学的療法または照射後に残存している癌細胞に対する免疫応答を増強することができる。
【０１９７】
さらに本発明は、癌抗原に対する記憶免疫細胞を創製するために、外科手術、放射線照射または化学療法前後に癌被験体における式Ｉの化合物の使用を考慮している。この方法では、癌抗原が、免疫系の記憶細胞に必要な情報を与えることができ、そのことによって、長期にわたる免疫監視を提供する。そのように、必要な情報を与えられた免疫細胞が、腫瘍部位に侵入し、残存する腫瘍片を効果的に取り除く被験体の照射療法に、これは特に適している。次にこのことが、癌、特に腫瘍塊前処理の状況では、曝露されなかったかもしれない抗原に対するさらなる免疫を促す。
【０１９８】
式Ｉの薬剤と一緒に被験体に投与できる他の治療薬は、本明細書に挙げられており、化学療法剤、抗体、抗体フラグメントおよび抗原が挙げられる。
【０１９９】
また、式Ｉの薬剤は、細菌、寄生生物およびミトコンドリアの感染など、感染性疾患を予防または治療するために使用できる。前記薬剤は、先天的免疫（すなわち、好中球、マクロファージ、ＮＫ細胞および好酸球により媒介される免疫）および／または養子免疫（すなわち、Ｔ細胞およびＢ細胞によって媒介される免疫）を刺激することができる。式Ｉの化合物（例えば、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ（ＰＴ−１００））により刺激された増殖因子のサイトカイン類およびケモカイン類が、これらの細胞を刺激することができ、それによって、外来病原体に対する免疫応答を増強する。一例として、ＩＬ−１は迅速に先天的免疫を活性化する。したがって、式Ｉの化合物を、ＩＬ−１β誘導による先天的免疫を活性化するために使用することができ、これが次に、感染性物質に対する初回防衛を提供できる。
【０２００】
また、式Ｉの薬剤は、インフルエンザの時期、伝染病の発生病原体の曝露の危険性が高い場所への旅行などの危険性の高まった時期の感染を防ぐために予防的に使用することもできる。式Ｉの化合物によって誘導されたサイトカイン類およびケモカイン類の多くは、被験体に必要な情報を与えることができ、病原体に対する受動的曝露に対して被験体に準備させることができる。式Ｉの化合物が、これらのサイトカイン類およびケモカイン類（例えば、ＩＬ−１β）を刺激する速度は、病原体曝露が予想できない場合は特に有用である。
【０２０１】
このように、本発明は、細菌感染、ミコバクテリア感染ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染などの感染性感染の治療または予防に使用できる。
【０２０２】
細菌感染の例としては、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染（例えば、ヘモフィールスインフルエンザ感染）、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染（例えば、ナイセリア髄膜炎感染、ナイセリア淋病感染）、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染（例えば、リステリア単球遺伝子感染）、パスツレラ感染（例えば、パスツレラマルトシダ感染）、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染（例えば、トレポネマ淡蒼球感染）、放線菌感染（例えば、放線菌イスラエリ感染）、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染（例えば、ガルデネレラ膣感染）、カンピロバクター感染（例えば、カンピロバクター胎児感染）、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染が挙げられる。
【０２０３】
ウィルス感染の例としては、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１および２感染（脳炎、新生児および性器形態など）、ヒト乳頭腫ウィルス感染、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウィルス感染、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、ＨＩＶ感染を治療または予防することを意図していない。
【０２０４】
真菌感染の例としては、カンジダ症感染、白癬、ヒストプラスマ症感染、ブラストミセス症感染、パラコクシジオイデス症感染、クリトコッコス症感染、アスペルギルス症感染、色素酵母菌症感染、菌腫感染感染、プソイドアレスシェリア症感染、および癜風感染からなる群より選択される。
【０２０５】
寄生生物感染の例としては、原生動物感染および線虫感染の双方が挙げられる。これらには、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染（すなわち、シャガス病）、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染（例えば、マラリアを引き起こすプラスモジウム種感染、例えば、プラスモジウム熱帯熱、プラスモジウムノウレシ、プラスモジウムマラリア）、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染（例えば、嗜眠性脳炎）、ニューモシスティス感染（例えば、ニューモシスティスカルニ感染）、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染（例えば、膜様条虫ナナ感染）、エヒノコッカス感染、住血吸虫症（例えば、住血吸虫症マンソニ感染）、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染が挙げられる。
【０２０６】
本発明の方法によって治療できる他の感染としては、クラミジア感染、結核およびらい病などのミコバクテリア感染およびリケッチアが挙げられる。
【０２０７】
感染の前述のリストは、完全なものが意図されているのではなく、例示的なものである。通常の当業者は、本発明の方法を用いて予防および治療を施すことのできる他の感染同定するであろう。
【０２０８】
感染性疾患を有する被験体は、感染性疾患の症状（例えば、急速な発症、発熱、悪寒、筋痛、羞明、咽頭炎、急性リンパ節炎、巨脾腫、胃腸不調、白血球増加症または白血球減少症）を示し、感染病原体またはその副産物が検出できる被験体である。感染性疾患を診断するための試験は、当業界に知られており、通常の開業医は、限定はしないが、顕微鏡分析、培養依存試験（培養など）および核酸検出試験など、これらの実験室試験に精通しているであろう。これらには、湿潤スライド、染色増強顕微鏡検査、免疫顕微鏡検査（例えば、ＦＩＳＨ）、ハイブリダイゼーション顕微鏡検査、粒子凝集、酵素結合免疫吸着アッセイ、尿スクリーニング試験、ＤＮＡプローブハイブリダイゼーション、血清学的試験などが挙げられる。医療開業医は、上記に挙げた実験室試験を実施する他に、一般に完全な病歴を入手し、完全な身体検査も行うであろう。
【０２０９】
感染性疾患を発現する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体である。このような被験体としては、このような被験体としては、このような病原体の存在が知られている地域およびそのような感染が一般的である地域に住んでいる被験体が挙げられる。これらの被験体としてはまた、注射針を共有するなど危険性の高い活動に携わっている者、非保護性活動に携わっている者、患者の感染サンプルに常時接触している者（例えば、医療開業医）、限定はしないが、腹部手術などの手術を受けた者なども挙げられる。
【０２１０】
また、式Ｉの化合物は、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）感染の治療にも必要である。ＨＰＶの現行の治療は、病巣内へのＩＦＮ注射および／または外科手術的切除である。式Ｉの化合物に関して予想されるような全身的治療は、現行の臨床療法に比較して望ましいと考えられる。式Ｉの化合物は、現在開発中のＨＰＶウィルス様粒子（ＶＬＰ）に基づくワクチン（例えば、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０００年１月２０日；２６６(２）：ｐ２３７−４５を参照）と併用しても同様に有用である。
【０２１１】
さらなる態様において、本発明は、例えば、微生物種による薬物耐性の危険性を減少させるために、または薬物耐性発生後の治療のために、抗微生物剤（例えば、抗細菌剤または抗ウィルス剤）と一緒に式Ｉの化合物の使用を考慮している。
【０２１２】
本発明はまた、癌抗原および微生物剤などの抗原と一緒に式Ｉの化合物の使用を考慮している。本発明の方法に使用できる感染疾患に関連する抗原としては、細菌全体、ウィルス全体、真菌全体、寄生生物全体およびそれらのフラグメントが挙げられる。例としては、非感染性ヒト乳頭腫ウィルス様粒子（ＶＬＰ）（同様に癌抗原としても、特に頚管癌に対して使用できる）などが挙げられる。
【０２１３】
幾つかの例において、本発明は、免疫不全にはない被験体の治療を意図している。免疫不全にはない被験体（すなわち、「非免疫不全」）は、正常範囲の血球数を有している被験体である。正常範囲の血球数は、医療開業医に知られており、このような数については、このような数については、標準的な血液学教本を参照できる。また、公表されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１４５０５号を参照できる。非免疫不全の被験体としては、彼らを免疫不全にすると考えられる治療を受けたことのない被験体を挙げることができる。例えば、このような被験体は癌を有しているかも知れないが、彼らを免疫不全にすると考えられる化学療法または照射などの治療を受けたことがない。また、このような被験体は、癌の結果、生得的に免疫不全ではないと考えられる。幾つかの重要な実施形態において、前記被験体は、目前の外科手術操作、１つ以上の感染が一般的である地域への旅行、または、例えば外傷の結果、皮膚擦過傷を経験したことにより、感染を発現する危険にある。
【０２１４】
したがって、一実施形態において、本法は、造血刺激を必要とする症状のない被験体の治療を意図している。したがって、一定の実施形態において、本発明は、造血刺激治療を必要とする症状のない時点での被験体を治療すること、またはそのような症状を有する被験体を、正常または防護的レベルの造血細胞を防御または回復させるために使用される量または投与量または投与スケジュールとは異なるもので治療することを意図している。以前、造血刺激の必要を経験したが、それ以来、その造血細胞が正常または少なくとも防御的レベルに被験体を、本明細書に記載された方法により、今までどおり治療することができる。
【０２１５】
本明細書に用いられる用語の造血性と造血とは、交換可能に用いられ、骨髄性細胞およびリンパ球などの全ての血球を意味する。骨髄性細胞としては、赤血球（すなわちＲＢＣ）、マクロファージ、単球、好中球、好酸球および好塩基球などの顆粒球、肥満細胞、巨核球、血小板および樹状細胞およびＴリンパ球やＢリンパ球などのリンパ球、胸腺樹状細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。本明細書に用いられる造血刺激とは、造血細胞数または活性が正常の、または防御的レベルへ増加させることを言う。
【０２１６】
造血刺激を必要とする症状の一例は、正常の、または防御的レベル以下の造血細胞数である。本明細書に用いられる「正常」レベルとは、好ましくは年令や性別などが治療されている個人と同様な特徴を有する被験体を含む対照集団におけるレベルであり得る。また「正常」レベルとは、例えば、前記被験体が入るある特定の群にとってのベースライン範囲を得るために集団が用いられる範囲でもあり得る。したがって、「正常」値は、選択された特定集団に依存し得る。正常レベルは、造血細胞疾患の既往歴を持たない明らかに健康な被験体のレベルであることが好ましい。次に、個人の入るカテゴリーを考慮に入れてこのような「正常」レベルを予備選択値として確立することができる。通常の当業者によって、従来の実験だけで、適切な範囲およびカテゴリーを選択できる。平均値または範囲内の他の予備選択数値のいずれかを、正常の予備選択値として確立できる。
【０２１７】
一般に正常範囲は、好中球に関しては、１μｌ当たり約１８００〜７２５０（平均３６５０）；好塩基球に関しては、１μｌ当たり０〜１５０（平均３０）；好酸球に関しては、１μｌ当たり０〜７００（平均１５０）；マクロファージと単球に関しては、１μｌ当たり２００〜９５０（平均４３０）；リンパ球に関しては、１μｌ当たり１５００〜４０００（平均２５００）；赤血球に関しては、１μｌ当たり４．２ｘ１０６〜６．１ｘ１０６；および血小板に関しては、１μｌ当たり１１２ｘ１０３〜３３３ｘ１０３である。前述の範囲は、９５％信頼水準におけるものである。
【０２１８】
一定の病態に関連して、医学界は、一定の予備選択値を確率している。例えば、軽度の好中球減少症は、１μｌ当たり１０００から２０００の間、中等度の好中球減少症は、１μｌ当たり５００から１０００の間、重度の好中球減少症は、１μｌ当たり５００以下の数を有することが特徴である。同様に成人において、１５００未満のリンパ球数は、医学的に望ましくない状態であると考えられている。小児においては、前記の値は、３０００未満である。他の予備選択値は、通常の当業者に容易に知られるであろう。
【０２１９】
造血細胞の防御的レベルは、患者に対して臨床的利益を与える上で必要な細胞数である。前記必要レベルは、「正常レベル」と等しいか、またはそれ未満であり得る。このようなレベルは、通常の当業者に周知である。好中球の防御的レベルは、約１０００以上であり、好ましくは少なくとも１５００である。
【０２２０】
このように、幾つかの実施形態による本発明の方法は、本明細書に記載されている正常な、または防御的レベルの造血細胞を有する被験体に関する。正常な、または防御的レベルの造血細胞を有する被験体は、正常な造血活性を有すると考えられる。同様に、幾つかの実施形態において、本発明は、免疫不全ではない被験体における使用に関する。本明細書に用いられている用語、免疫不全と免疫抑制状態とは交換可能に用いられる。免疫不全の被験体の一例は、ＨＩＶに感染していて、低ＣＤ４＋Ｔリンパ球レベルなどのＡＩＤＳ関連症状を経験している被験体である。さらに他の実施形態において、前記薬剤が、カポジ肉腫腫瘍におけるような異常増殖に対して治療的効果を有するが、被験体における造血刺激においては、治療上効果的でない量、用法および投与スケジュールにおいて投与されるという条件で、本法はＨＩＶ陽性である被験体および免疫不全であり得る被験体に使用し得る。
【０２２１】
さらに他の実施形態によれば、本発明の被験体は、以前、抗癌療法を受けたことのあり得る被験体または、将来抗癌療法を受ける予定の被験体であるが、治療時に輸血、または造血増殖因子などの造血刺激剤の投与などの造血刺激を必要としない被験体である。
【０２２２】
したがって、一定の実施形態において、前記被験体は、骨髄抑制またはリンパ抑制がされていないか、または、本発明の方法による治療時に、そのような抑制を引き起こす薬剤による治療の候補ではない。骨髄抑制状態は、赤血球、好中球または血小板などの骨髄細胞の防御的または正常のレベル以下への減少を誘導する状態である。骨髄抑制状態の例は、白血球およびリンパ腫などの造血悪性疾患および慢性特発性好中球減少症、周期性好中球減少症、貧血症および血小板減少症などの疾患である。同様に、リンパ抑制状態は、Ｔリンパ球などのリンパ球の減少を誘導する状態である。リンパ球または顆粒球などの幾つかの骨髄細胞の抑制は、これらの細胞タイプの減少が、個体を特に感染しやすくするため、やはり、免疫抑制と呼ばれる。シクロスポリンなどの免疫抑制剤または、造血細胞の分裂に影響を与える高用量の化学療法化合物のいずれかの使用により、被験体は、骨髄抑制状態、リンパ抑制状態または全般的免疫抑制状態に曝露され得る。免疫抑制はまた、全身照射などの治療様式または骨髄移植前の調整療法の結果としても生じ得る。ウィルス感染、特に、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の場合におけるウィルス感染もまた、個体を免疫抑制する。幾つかの実施形態において、被験体は、上記の状態に曝露されたことがなく、また、曝露されることを予想もされない被験体である。他の実施形態において、本明細書に記載された方法を用いる治療時に、被験体が防御的または正常なレベルの造血細胞を有するという条件で、本発明は、骨髄抑制、または免疫抑制されていた（例えば、上記状態の１つ以上への曝露により）と思われる被験体の治療を目指す。
【０２２３】
さらに他の実施形態において、本発明は、下記に説明されるように、前記薬剤が、造血刺激をもたらすとは考えられない投与量、経路およびスケジュールにおいて投与されるという条件で、造血刺激を必要とする症状を示し得る被験体の治療を目指す。一定の実施形態において、本明細書に記載されている細胞増殖異常の治療において治療的に有効であって、造血刺激において有効でないような投与経路、投与量または投与スケジュールなどの条件下で、前記薬剤が使用されない限り、本発明の方法は、正常レベル以下、または防御レベル以下の造血細胞を有するＨＩＶ感染（すなわちＨＩＶ陽性）被験体における悪性疾患の治療における使用は意図されない。例えば、幾つかの他の実施形態において、例えば、所望の全身レベルの持続を達成するために、前記薬剤を、１日１回、または１日２回、また１日３回以上、７日間以上、１０日間以上、１４日間以上、または２０日間以上投与し得る。他の実施形態において、前記薬剤は、例えば、２日おき、３日おき、４日おき、１週間おきまたは２週間おきなどの時間間隔で投与し得る。さらなる実施形態において、前記薬剤は、例えば、静脈内に連続的に、または、単回ボーラス投与などの注入により送達し得る。
【０２２４】
被験体を治療するために、式Ｉの薬剤を他の療法剤と一緒に使用し得る。例えば、前記薬剤を、他の抗増殖（例えば、抗癌）療法と併用して被験体に投与し得る。本明細書に用いられる抗癌療法は、癌の治療または予防に効果的な療法である。好適な抗癌療法としては、腫瘍塊を除去するための外科手術法、化学療法または局所照射が挙げられる。他の抗増殖療法を本発明の薬剤による治療前に、同時にまたは後に投与し得る。前記薬剤が、他の治療前、または後に投与し得るような種々の治療の投与との間に、数時間、数日、幾つかの例では数週間の遅れもあり得る。
【０２２５】
一例として、前記薬剤は、異常増殖細胞塊を除去する外科手術と併用して投与し得る。本明細書の用いられる「外科手術と併用して」とは、前記薬剤が、外科手術操作前、操作の間、または操作後に投与し得ることを意味する。癌手術のための外科術式としては、右側または左側の結腸半切除術、Ｓ状、部分的または全体結腸切除術および胃切除術などの腹部内外科手術、定期的または部分的乳房切除術、前立腺切除術および子宮摘出術が挙げられる。これらの実施形態において、前記薬剤は連続的注入または単回ボーラスのいずれかによって投与し得る。外科手術の間または直後の投与としては、薬学的に受容可能なキャリア中、前記薬剤の製薬調製物による腫瘍切除部位の洗浄、浸漬または灌流が挙げら得る。幾つかの実施形態において、転移病巣の形成および発達を阻害するために、前記薬剤は、外科手術時に、また外科手術後に投与される。前記薬剤の投与は、腫瘍塊を除去する外科手術操作後、数時間、数日、数週間、または幾つかの例では、数ヵ月間継続し得る。
【０２２６】
また、前記被験体は、非外科的抗増殖（例えば、抗癌）薬物療法と併用して前記薬剤を投与する工程もできる。幾つかの抗癌剤は、ＤＮＡ損傷剤として分類でき、これらには、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシシド、ランプトテシン、トポテカン、テニポシド、ミトキサントロン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クロロデオキシアデノシン）、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、カルボプラチン、デカルバジン、プロカルバジン）、ＤＮＡ鎖切断誘導剤（例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ）および照射療法が挙げられる。
【０２２７】
本発明に使用される好適な抗癌化合物としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ヅアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド：フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シントラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニ���ム；スピロムスチン；スピロプラチン、ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；タキソール；タキソテア；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０２２８】
他の抗癌剤としては：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト類；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンジオゲネシスインヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ‐５‐アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルジリン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲンアゴニスト類；エストロゲンアンタゴニスト類；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニ��；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン、イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫促進剤ペプチド類；インスリン様成長因子−１レセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト類；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロンプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類縁体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド類；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類縁体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオ細菌細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍抑制剤１に基づく療法；マスタード抗癌化合物；ミカペルオキシドＢ；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド類；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレーター類；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；エルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；タンパク質Ａに基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト類；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；デメチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；セネシーン由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド類；シグナル形質導入インヒビター；シグナル形質導入モジュレーター類；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質：ソネルミン；スパルホス酸、スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分化インヒビター；スチピアミド；ストロメライシンインヒビター；スルフィノシン；過度活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェンソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオヂド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物；チマルファシン；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；トリホスチン類；ＵＢＣインヒビター；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト類；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシ���テム、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０２２９】
抗癌補足的強化化合物としては、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類縁体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）；およびクレマホールＥＬなどの多剤耐性減少化合物が挙げられる。
【０２３０】
本発明の目的のための併用療法に有用である他の化合物としては、抗増殖化合物の；抗前立腺肥大化合物の；良性前立腺過形成療法化合物の；前立腺増殖インヒビターの；フィブリノーゲンＩ  １２５、フルデオキシグルコースＦ  １８、フルオロドーパＦ  １８、インスリンＩ  １２５、インスリンＩ  １３１、イオベングアンＩ  １２３、イオジパミドナトリウムＩ  １３１、ヨードアンチピリンＩ  １３１、ヨードコレステロールＩ  １３１、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２３、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２５、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １３１、ヨードピラセトＩ  １２５、ヨードピラセトＩ  １３１、塩酸イオフェタミンＩ  １２３、イオメチンＩ  １２５、イオメチンＩ  １３１、イオタラメートナトリウムＩ  １２５、イオタラメートナトリウムＩ  １３１、イオチロシンＩ  １３１、リオチロミンＩ  １２５、リオチロニンＩ  １３１、酢酸メリソプロールＨｇ  １９７、酢酸メリソプロールＨｇ  ２０３、メリソプロールＨｇ  １９７、セレノメチオニンＳｅ  ７５、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  三硫化アンチモンコロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  二シセート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍジソフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエチドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエキサメタジン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍフリホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍグルセプテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍリドフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメブロフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート二ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメルチアチド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍオキシドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテートカルシウム三ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍセスタミビ、テクネチウムＴｃ  ９９ｍシボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍスクシマー、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ硫黄コロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテトロホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍチアチド、チロキシンＩ  １２５、チロキシンＩ  １３１、トルポビドンＩ  １３１、トリオレインＩ  １２５およびトリオレインＩ  １３１などの放射性化合物が挙げられる。
【０２３１】
特に重要な抗癌剤は、バンレイシ科のアセトゲニン類；アシミシン、ロリニアスタチン；グアナコン、スクアモシン、ブラタシン；スクアモタシン；タキサン類；パクリタキセル；ゲムシタビン；メトトレキサートＦＲ−９００４８２；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＫ−３１７；５−ＦＵ；ＦＵＤＲ；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシ尿素；ドセタキセル；ジスコデルモリド；エポチロン類；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；メタ−パク；イリノテカン；ＳＮ−３８；１０−ＯＨカンプト；トポテカン；エトポシド；アドリアマイシン；フラボピリドール；シス−Ｐｔ；カルボ−ＰＴ；ブレオマイシン；ミトマイシンＣ；ミトラマイシン；カペシタビン；シタラビン；２−Ｃｌ−２’デオキシアデノシン；フルダラビン−ＰｔＯ４：ミトキサントロン；ミトゾロミド；ペントスタチン；トムデックスからなる群より選択されるものである。
【０２３２】
抗癌剤の特に好ましい一クラスは、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）である。抗癌剤の他の重要なカテゴリーはバンレイシ科のアセトゲニンである。
【０２３３】
他の癌療法としては、ホルモン処置、特に乳癌および婦人科癌に対するホルモン処置が挙げられる。式Ｉの化合物はまた、タモキシフェンまたはアロマターゼインヒビターアリミデックス（すなわち、アナストロゾール）と併用して、またはいずれか（例えば、乳癌）に対応する疾患に単独で有用である。
【０２３４】
また、式Ｉの化合物は、ＣＤＫインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビター（例えば、Ｃ２２５）などの酵素インヒビターと併用でき、および／または実質的に同時に投与できる。
【０２３５】
重要な実施形態において、前記薬剤は、アルデスロイキン；アスパラギナーゼ；硫酸ブレオマイシン；カルボプラチン；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；エトポシド；リン酸エトポシド；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；インターフェロン類；インターフェロン−α２ａ；インターフェロン−α２ｂ；インターフェロン−αｎ３；インターフェロン−α１ｂ；インターロイキン類；イリノテカン；塩酸メクロレタミン；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；ミトマイシン；ミトキサントロン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペントスタチン；プレドニゾン、プロフィマーナトリウム；塩酸プロカルバジン；タキソール；タキソテア；テニポシド；塩酸トポテカン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンからなる群より選択される抗癌化合物と一緒に投与される。
【０２３６】
一定の方法および組成物は、式Ｉの化合物に加えて、抗体またはそのフラグメントを含んでなる。本発明は、カッパ鎖またはラムダ鎖のいずれかである軽鎖を有するＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ｓＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４などの全てのイソタイプの抗体の使用を包含する。
【０２３７】
式Ｉの化合物と共に使用できる抗体としては、癌および感染性疾患ならびに、抗体と抗原が確認されており、免疫応答の増強から利益を得ると考えられる他の疾患において有用なものが挙げられる。
【０２３８】
本発明に有用な抗体またはそのフラグメントは、特定の標的のいずれかの成分に対して特異的であり得る、したがって、前記抗体は、分子構造または超分子構造（例えば、ミトコンドリアまたはリボソームなどの細胞小器官）におけるタンパク質、脂質、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびこれらの任意の組合せを認識し、結合することができる。前記抗体またはそのフラグメントは、また、例えば化学修飾またはＤＮＡまたはＲＮＡによるエクスビボまたはインビボのトランスフェクションによってなされた遺伝子修飾などの腫瘍細胞の修飾を認識することもできる。本明細書で用いられる用語の「抗体」および「免疫グロブリン」は交換可能に用いられる。
【０２３９】
本発明には、二特異性抗体もまた使用できる。二特異性抗体は、腫瘍抗原を特異的に認識する１つの可変領域および腫瘍に対して溶解活性または増殖阻害活性を有する宿主免疫エフェクター細胞の抗原性エピトープを特異的に認識する他の可変領域を有する抗体である。二特異性および多特異性抗体複合体は、腫瘍抗原および／またはエフェクター細胞抗原に対するペプチドレベルまたは核酸レベルにおける異なる特異性を有する２つ以上の免疫グロブリンの結合によって創製できる。
【０２４０】
免疫グロブリンは、ヒト種または非ヒト種においてインビボで、またはＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ表示ライブラリー）から単離された、免疫グロブリンをコードするＤＮＡまたはｃＤＮＡからインビトロで製造できる。免疫グロブリンはまた、ヒトのポリペプチド配列を非ヒトコード配列へと組み込む（一般に、ヒト化と称される）ために、遺伝子的に、または化学的に修飾することもできる。さらに免疫グルブリンは、タンパク質部分、脂質部分または炭水化物部分を組み込むために、遺伝子的に、または化学的に修飾できる。また、可能な修飾としては、腫瘍細胞に対し、直接毒性であるか、または、腫瘍細胞を抑制できると考えられる生物学的に活性な分子に対してリガンドまたはレセプターとして働く天然または合成の分子本体も挙げられる。例えば、増殖因子、サイトカイン類、ケモカイン類およびそれら各々のレセプター、免疫学的に活性なリガンドまたはレセプター、ホルモン類もしくは天然または合成毒素は全て、好適に修飾された免疫グロブリン類およびそれらの標的と相互作用できると考えられる生物学的活性分子である。
【０２４１】
本発明書に用いられる「抗癌抗体またはそのフラグメント」は、癌抗原または腫瘍抗原と結合する抗体または抗体フラグメントである。
【０２４２】
用語の「癌抗原」と「腫瘍抗原」とは交換可能に用いられる。本発明書に用いられる癌抗原は、腫瘍または癌と、好ましくは、免疫応答を引き起こすことのできる腫瘍または癌の細胞表面において、差別的に会合する化合物である。癌抗原は、事実上ペプチドであり得るが、それに限定されない。一例として、前記抗原は、１９９７年１０月２１日に発行された米国特許第５，６７９，３４７号および２００１年５月２９日に発行された米国特許第６，２３８，６７６Ｂ１号に記載されているような脂質抗原であり得る。前記抗原がペプチドであるならば、それがＭＨＣ分子の環境において、抗原提示細胞の表面上に提示される時に（消化された形態で）、それは免疫応答を引き起こす。前記抗原が脂質であるならば、それがＣＤＩ分子の環境において提示される時に免疫応答を引き起こす。癌細胞は、例えばＣｏｈｅｎら、１９９４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：ｐ１０５５に記載されるように、癌細胞の粗抽出の調製、前記抗原の部分的精製、組替え技術、前記抗原の部分的精製、組替え技術、または公知の抗原のデノボ合成により癌細胞から調製できる。癌抗原としては、限定はしないが、組替え発現された抗原、腫瘍または癌の免疫原生部分または全体が挙げられる。このような抗原は組替えにより、または当業界に公知のいずれかの他の手段によって単離または調製できる。
【０２４３】
癌抗原は、癌と正常細胞との間で差別的に発現される抗原を包含する。この差別的発現により、これらの抗原は、抗腫瘍療法において標的にできる。癌抗原は、正常細胞の中では、調節された様式で発現し得る。例えば、それは、生物または細胞の分化のある一定の段階で、または、発生の一定の時点でのみ発現し得る。幾つかのものは、胎芽抗原および胎児抗原として一時的に発現する。さらに他のものは、正常細胞においては発現しないか、または、そのような細胞におけるされらの発現は、検出できないほど極めて低いかである。
【０２４４】
他の癌抗原は、発癌遺伝子（例えば、活性化ｒａｓ発癌遺伝子）、抑制遺伝子（例えば、変異体ｐ５３）、内部欠失または染色体転座から生じる融合タンパク質などの変異細胞遺伝子によりコードされる。さらに他の癌抗原は、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウィルス上に担持されるものなどのウィルス遺伝子によりコードされ得る。
【０２４５】
癌抗原の例としては、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は、表１に掲載している。
【０２４６】
さらなる例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープ類ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトタンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様大腸ポリープ症（ＡＰＣ）、ホドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質などのウィルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ＣＤ２０およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられる。
これらの抗原は、表１に示されるように分類できる。
表１．癌抗原の分類
【０２４７】
【表１ａ】
2006507352.tif 000010
【０２４８】
【表１ｂ】
2006507352.tif 000011
【０２４９】
【表１ｃ】
2006507352.tif 000012
【０２５０】
（表１ｄ．組織または細胞系に非特異的なタンパク質＊）
癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅ。
＊これらの抗原は、種々の多数の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法によって標的にできる。
【０２５１】
（表１ｅ．ウィルスタンパク質）
ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質（頚部癌）
ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部リンパ腫および口腔癌）
（表１ｆ．変異また異常発現分子）
黒色腫におけるＣＤＫ４およびβ−カテニン
癌抗原または腫瘍抗原は、それらが関係している（すなわち、発現する）癌または腫瘍によって分類することもできる。腫瘍抗原関係している癌または腫瘍としては、急性リンパ白血病（ｅｔｖ６；ａｍｌ１；シクロフィリンｂ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｇ−イディオタイプ）；バーキット（非ホジキン）リンパ腫（ＣＤ２０）；膠腫（Ｅ−カドヘリン；α−カテニン；β−カテニン；γ−カテニン；ｐ１２０ｃｔｍ）、膀胱癌（ｐ２１ｒａｓ）、胆道癌（ｐ２１ｒａｓ）、乳癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頚癌（ｐ５３；ｐ２１ｒａｓ）、大腸癌（ｐ２１ｒａｓ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ＭＵＣファミリー）、結腸直腸癌（結腸直腸癌関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３；ＡＰＣ）、絨毛上皮腫（ＣＥＡ）、上皮細胞癌（シクロフィリンｂ）、胃癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、肝細胞癌（フェトタンパク質）、ホジキンリンパ腫（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、肺癌（ＣＥＡ；ＭＡＧＥ−３；ＮＹ−ＥＳＯ−１）、リンパ系細胞由来白血病（シクロフィリンｂ）、黒色腫（ｐ１５タンパク質、ｇｐ７５、胎児腫瘍性抗原、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド）、骨髄腫（ＭＵＣファミリー；ｐ２１ｒａｓ），非小細胞肺癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、上咽頭癌（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、卵巣癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、前立腺癌（前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３；ＰＳＭＡ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、膵癌（ｐ２１ｒａｓ；ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、頚部および食道の扁平上皮細胞癌（ヒト乳頭種ウィルスタンパク質および非感染性粒子などのウィルス産物）、精巣癌（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、Ｔ細胞白血病（ＨＴＬＶ−１エピトープ類）、および黒色腫（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１；ｃｄｃ２７；ＭＡＧＥ−３；ｐ２１ｒａｓ；ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７）が挙げられる。
【０２５２】
ＭＨＣクラスＩ分子とＭＨＣクラスＩＩ分子のいずれかまたは双方に結合する腫瘍抗原の例としては、以下の参考文献を参照されたい：Ｃｏｕｌｉｅ，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １３：ｐ．３９３−４０３、１９９５年；Ｔｒａｖｅｒｓａｒｉら、Ｊ.ＥＸｐ.Ｍｅｄ.１７６：ｐ，１４５３−１４５７、１９９２年；Ｃｈａｕｘら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６３：ｐ.２９２８−２９３６、１９９９年；Ｆｕｊｉｅら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８０；ｐ.１６９−１７２、１９９９年；Ｔａｎｚａｒｅｌｌａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ.２６６８−２６７４、１９９９年；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｕｇｇｅｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.２１３４−２１４０、１９９４年；Ｃｈａｕｘら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８９：ｐ．７６７−７７８、１９９９年；Ｋａｗａｓｈｉｍａら、Ｈｕｍ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.５９：ｐ.１−１４、１９９８年；Ｔａｈａｒａら、Ｃｌｉｎ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５：ｐ.２２３６−２２４１、１９９９年；Ｇａｕｇｌｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１７９：ｐ．９２１−９３０、１９９４年；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｕｇｇｅｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.３０３８−３０４３、１９９４年；Ｔａｎａｋａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５７：ｐ．４４６５−４４６８、１９９７年；Ｏｉｓｏら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８１：ｐ.３８７−３９４、１９９９年；Ｈｅｒｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４３：ｐ.３７７−３８３、１９９６年；Ｍａｎｉｃｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８９：ｐ.８７１−８７６、１９９９年；Ｄｕｆｆｏｕｒら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２９：ｐ.３３２９−３３３７、１９９９年；Ｚｏｒｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２９：ｐ.６０２−６０７、１９９９年；Ｈｕａｎｇら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：６８４９−６８５４、１９９９年；Ｂｏeｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２：ｐ.１６７−１７５、１９９５年；Ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｅｙｎｄｅら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８２：ｐ．６８９−６９８、１９９５年；Ｄｅ  Ｂａｃｋｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ．３１５７−３１６５、１９９９年；Ｊaｇｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８７：ｐ.２６５−２７０、１９９８年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６１：ｐ.３５９６−３６０６、１９９８年；Ａａｒｎｏｕｄｓｅら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８２：ｐ.４４２−４４８、１９９９年；Ｇｕｉｌｌｏｕｘら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.１１７３−１１８３、１９９６年；Ｌｕｐｅｔｔｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８８：ｐ.１００５−１０１６、１９９８年；Ｗoｌｆｅｌら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.７５９−７６４、１９９４年；Ｓｋｉｐｐｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.５２７−５３４、１９９６年；Ｋａｎｇら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５５：ｐ.１３４３−１３４８、１９９５年；Ｍｏｒｅｌら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ８３：ｐ.７５５−７５９、１９９９年；Ｂｒｉｃｈａｒｄら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２６４：ｐ.２２４−２３０、１９９６年；Ｋｉｔｔｌｅｓｅｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６０：ｐ．２０９９−２１０６、１９９８年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６１：ｐ.６９８５−６９９２、１９９８年；Ｔｏｐａｌｉａｎら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．���９６５−１９７１、１９９６年；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：ｐ.２９６−３０１、１９９８年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５４：ｐ．３９６１−３９６８、１９９５年；Ｔｓａｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５８：ｐ.１７９６−１８０２、１９９７年；Ｃｏｘら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６４：ｐ.７１６−７１９、１９９４年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９１：ｐ.６４５８−６４６２、１９９４年；Ｓｋｉｐｐｅｒら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５７：ｐ.５０２７−５０３３、１９９６年；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１５９：ｐ.３０３−３０８、１９９７年；Ｃａｓｔｅｌｌｉら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：ｐ.１７３９−１７４８、１９９９年；Ｋａｗａｋａｍｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８０：ｐ.３４７−３５２、１９９４年；Ｃａｓｔｅｌｌｉら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８１：ｐ.３６３−３６８、１９９５年；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ７５：ｐ.４５１−４５８、１９９８年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．１１３１−１１４０、１９９６年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８４：ｐ.２２０７−２２１６、１９９６年；Ｐａｒｋｈｕｒｓｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：ｐ．４８９５−４９０１、１９９８年；Ｔｓａｎｇら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８７：ｐ.９８２−９９０、１９９５年；Ｃｏｒｒｅａｌｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８９：ｐ.２９３−３００、１９９７年；Ｃｏｕｌｉｅら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９２：ｐ．７９７６−７９８０、１９９５年；Ｗoｌｆｅｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：ｐ.１２８１−１２８４、１９９５年；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．１１８５−１１９２、１９９６年；Ｂｒaｎｄｌｅら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.２５０１−２５０８、１９９６年；ｔｅｎ  Ｂｏｓｃｈら、Ｂｌｏｏｄ  ８８：３５２２−３５２７、１９９６年；Ｍａｎｄｒｕｚｚａｔｏら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８６：ｐ.７８５−７９３、１９９７年；Ｇｕeｇｕｅｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６０：ｐ.６１８８−６１９４、１９９８年；Ｇｊｅｒｔｓｅｎら、Ｉｎｔ.Ｊ.Ｃａｎｃｅｒ  ７２：ｐ.７８４−７９０、１９９７年；Ｇａｕｄｉｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：ｐ.１７３０−１７３８、１９９９年；Ｃｈｉａｒｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ.５７８５−５７９２、１９９９年；Ｈｏｇａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５８：ｐ.５１４４−５１５０、１９９８年；Ｐｉｅｐｅｒら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８９：ｐ.７５７−７６５、１９９９年；Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：ｐ.１３５１−１３５４、１９９９年；Ｆｉｓｋら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８１：ｐ.２１０９−２１１７、１９９５年；Ｂｒｏｓｓａｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５８：ｐ.７３２−７３６、１９９８年；Ｒoｐｋｅら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９３：ｐ.１４７０４−１４７０７、１９９６年；Ｉｋｅｄａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ６：ｐ.１９９−２０８、１９９７年；Ｒｏｎｓｉｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６３：ｐ.４８３−４９０、１９９９年；Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：ｐ.６７３−６７９、１９９９年。これらの抗原ならびに他の抗原は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ第９８／１８６０１号に開示されている。
【０２５３】
幾つかの好ましい実施形態において、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＥｐＣａｍ、ＰＥＭおよびＣＤ３３である。
【０２５４】
幾つかの商品として入手できる抗癌抗体とそれらの商品提供元は、以下のとおりである；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（モノクローナル抗体）、リツキシマブ、（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂｆ）、ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、トシツマブベックサー（Ｂｅｘｘａｒ）、非ホジキンリンパ腫（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；抗ＨＥＲ２、トランスツズマブ、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ、乳癌および卵巣癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、抗ＨＥＲ２、ＭＤＸ−２１０、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、腎癌および大腸癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＡ１２５  ｍＡｂ、オレゴボマブ、Ｂ４３．１３、ＯｖａｒｅｘＴＭ、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；ブレバ−レックス（Ｂｒｅｖａ−Ｒｅｘ）、多発性骨髄腫、乳癌、肺癌、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；プロスタレックス（ＰｒｏｓｔａＲｅｘ）、前立腺癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＥｒｂｉｔｕｘＴＭ、乳癌、頭癌および首癌、非小細胞肺癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌、卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）；ゲムツズマブオゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＣＭＡ−６７６、抗ＣＤ３３（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｍｏｌ）；ｉｏｒ−ｃ５、結腸直腸癌；シール（ｃｅａｌ），結腸直腸癌；ｃ５，結腸直腸癌；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌および卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、エドレコロマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ、結腸直腸癌、膵癌、肺癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｇｌａｘｏ／Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（Ｙ−９０標識）、イブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８）、Ｚｅｖａｌｉｎ、非ホジキンリンパ腫（ＩＤＥＣ）；ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、ＢＥＣ２、小細胞肺癌、黒色腫（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ（１３１  ＩＬＹＭ−１）、ＯｎｃｏｌｙｍＴＭ、非ホジキンリンパ腫（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ（ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５）；ＺａｍｙｌＴＭ、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ（ＬＤＰ−０３），ＣＡＭＰＡＴＨ、慢性リンパ性白血病（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｉｌｅｘ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；抗ＣＤ１  ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｔ６、癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ＣＡＲ（相補的活性化レセプター）ｍＡｂ、ＭＤＸ−１１、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ヒト化二特異的ｍＡｂ共役体（相補的カスケード活性化体）、ＭＤＸ−２２、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＯＶ１０３（Ｙ−９０標識抗体）、セロゴバブ、ＯｎｃｏＳｃｉｎｔＴＭ、卵巣癌および前立腺癌（Ｃｙｔｏｇｅｎ）；抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、３６２２Ｗ９４、非小細胞肺癌、前立腺癌（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）；抗ＶＥＧＦ（ＲｈｕｍＡｂ−ＶＥＧＦ）、ベバシズマブ、ＡｖａｓｔｉｎＴＭ、肺癌、乳癌、前立腺癌、腎癌および結腸直腸癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＴＡＣ（ＩＬ−２レセプター）ヒト化Ａｂ（ＳＭＡＲＴ）、ダクリズマブ、Ｚｅｎａｐａｘ、白血病、リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＴＡＧ−７２部分的二特異的Ａｂ、ＭＤＸ−２２０、肺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌および胃癌（Ｍｅｎｄｒａｘ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−１、黒色腫（ＩＤＥＣ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−２、黒色腫（ＩＤＥＣ）；抗ＣＥＡ  Ａｂ（ｈＭＮ１４）、ＣＥＡＣｉｄｅＴＭ、結腸直腸癌および他の癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＰｒｅｔａｒｇｅｔＴＭ、放射活性ターゲッティング剤、癌（ＮｅｏＲｘ）；ｈｍＡｂＨ１１  ｓｃＦｖフラグメント（ＮｏｖｏｍＡｂ−Ｇ２）、Ｈ１１  ｓｃＦｖ、癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：抗ＤＮＡまたはＤＮＡ関連タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂおよび共役体、ＴＮＴ（例えば、ＣｏｔａｎａＴＭ）、癌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、脳癌、黒色腫、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、結腸直腸癌（Ｗｙｅｔｈ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＥＭＤ−７２０００、癌（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；抗ＣＤ２２ヒト化Ａｂ、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、非ホジキンリンパ腫（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；抗ＣＤ３３  ｍＡｂとカルケアミシンとの共役体（ＣＭＡ６７６）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＭｙｌｏｔａｒｇＴＭ、急性骨髄性白血病（Ｗｙｅｔｈ）；Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ、大腸癌、肺癌および膵癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、４Ｂ５、黒色腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；抗ＥＧＦレセプターヒト化Ａｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、上皮起源の癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、結腸直腸癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；ＢＡＢＳ（生合成抗体結合部位）タンパク質、乳癌（Ｃｈｉｒｏｎ）；抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、癌（腫瘍関連血管新生）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ｍＡｂ／小型分子共役体、ＴＡＰ（腫瘍活性化プロドラッグ）、癌（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）；抗ＧＤ−２二特異的ｍＡｂ、ＭＤＸ−２６０、黒色腫、膠腫、神経芽細胞腫（Ｍｅｄａｒｅｘ）；抗核自己抗体（ヌクレオソームを結合）、ＡＮＡ  Ａｂ、癌（Ｐｒｏｃｙｏｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ（ＳＭＡＲＴ  １Ｄ１０  Ａｂ）、ＲｅｍｉｔｏｇｅｎＴＭ、非ホジキンＢ細胞リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；ＳＭＡＲＴ  ＡＢＬ  ３６４  Ａｂ、上皮細胞癌、乳癌、肺癌および大腸癌（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＥＡ  Ｉ１３１標識ｍＡｂ、ＩｍｍｕＲＡＩＴ−ＣＥＡ、結腸直腸癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）。
【０２５５】
本明細書に提供される抗体または抗体フラグメントは、さらに癌細胞への毒性物質の送達のために使用できる。それらは、植物、真菌または細菌由来の毒素に共役し得る（共有的にまたは他の様式で）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム活性化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、シュードモナス菌体外毒素、カリケアミシン、メイタンシノイド類およびリシン（例えば、トウゴマから）からなる群より選択できるが、それらに限定されない。また、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、生物学的応答モディファイアー、ヨウ素−１３１およびイットリウム−９０またはほん明細書に挙げたものなどのラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記毒性物質は、所望の領域（例えば腫瘍）において濃縮でき、正常細胞に対する非特異的毒性を最小化する。癌抗原、血管系および微生物抗原に対する抗体は、この様式で修飾できる。血管系に対する抗体は特に重要である。なぜならば、一般に固形癌は生存するために、新たに形成された血管に依存するからである。その結果、多くの癌用薬剤の一戦略は、そのような血管を保持している腫瘍および／または結合組織（または間質）に栄養を供給している血管を攻撃することである。
【０２５６】
本発明は、限定はしないが、癌抗原（上記の）、細胞表面分子、間質細胞分子、細胞外マトリックス分子、および腫瘍血管系関連分子に関する抗体などの多数のクラスの抗体およびそれらのフラグメントを包含する。
【０２５７】
細胞表面分子は、細胞の表面に発現する分子である。細胞外ドメインに加えて、それは、さらに膜内外ドメインおよび細胞質ドメインを含んでなる。例としては、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類などが挙げられる。
【０２５８】
間質細胞分子は、間質細胞によって発現される分子である。例として、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。
【０２５９】
細胞外マトリックス分子は、細胞外マトリックス内に見られる分子である。例として限定はしないが、コラーゲン、ゴリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【０２６０】
腫瘍血管系関連分子は、腫瘍（すなわち、白血病などの全身性癌ではなくて固形癌）の血管系によって発現される分子である。癌抗原と共に、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系によって発現し得るが、腫瘍の血管系上のその存在により、それは抗癌療法の好適な標的となる。幾つかの例において、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系におけるよりも腫瘍血管において高レベルで発現する。例として限定はしないが、エンドグリン（米国特許第５，６６０，８２７号を参照）、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１との反応性リガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質（米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている）、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、および米国特許第５，７７６，４２７号に記載されたものなど他の腫瘍血管系関連抗原が挙げられる。エンドグリンに対する抗体は、米国特許第５，６６０，８２７号に記載されており、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１ならびにこれらの抗体に対する同一のエピトープを認識する抗体が挙げられる。アミノホスホ脂質類に対する抗体は、米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている。ＶＥＧＦを阻害する抗体は、米国特許第６，３４２，２１９号に記載されており、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体は、米国特許第５，９６５，１３２号に記載されており、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【０２６１】
本発明の幾つかの好ましい実施例において、前記抗体は、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）である。本発明はまた、それらの抗体フラグメントも包含する。
【０２６２】
本発明によって使用できる他の抗体としては、リウマチ様関節炎のためのインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）およびエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）およびクローン病のパリビズマッブなどのＴＮＦα抗体；小児被験体のための抗ＲＳＶ抗体；ベバシズマブ、乳癌；アレムツズマブ、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、乳癌および腎癌、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍおよびＩＬＥＸ）；ＢｌｙＳ−ｍＡｂ、ｆＳＬＥおよびリウマチ様関節炎；抗ＶＥＧＦ２、黒色腫、乳癌；抗トレイルレセプター；Ｂ３  ｎＡｂ、乳癌；ｍ１７０  ｍＡｂ、乳癌；ｍＡＢ  ＢＲ９６、乳癌；Ａｂｘ−Ｃｂ１  ｍＡｂ、移植片対宿主疾患、が挙げられる。
【０２６３】
本発明に包含される抗体は、本明細書に明白に挙げられた抗体および本明細書に挙げられたものと同一のエピトープに結合する抗体を含むことを理解すべきである。
【０２６４】
また、全て商品として入手できる以下のものなどの抗体が本発明に有用である：
アポトーシス抗体：
ＢＡＸ抗体：抗ヒトＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＢａｘ抗体（ポリクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（ポリクローナル）；
Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド抗体：抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体、抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体グランザイム抗体グランザイムＢ抗体；
ＢＣＬ抗体：抗チトクロームＣ抗体、抗ヒトＢＣＬ抗体（モノクローナル）、抗ヒトｂｃｌ抗体（ポリクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（モノクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（ポリクローナル）；
その他のアポトーシス抗体：抗ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＦＦ、ＤＲ３抗体抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体；
その他の関連抗体：ＢＩＭ抗体：抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（ポリクローナル）、抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（モノクローナル）；
ＰＡＲＰ抗体：抗ヒトＰＡＲＰ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＰＡＲＰ抗体（ポリクローナル）抗マウスＰＡＲＰ抗体；
カスパーゼ抗体：抗ヒトカスパーゼ抗体（モノクローナル）、抗マウスカスパーゼ抗体；
抗ＣＤ抗体：（訳不要）
など；
ヒトケモカイン抗体：ヒトＣＮＴＦ抗体、ヒトエオタキシン抗体、ヒト上皮好中球活性化ペプチド−７８、ヒト流出抗体、ヒトＧＲＯ抗体、ヒトＨＣＣ−１抗体、ヒトＩ−３０９抗体、ヒトＩＰ−１０抗体、ヒトＩ−ＴＡＣ抗体、ヒトＬＩＦ抗体、ヒト肝発現ケモカイン抗体、ヒトリンパ性毒素抗体、ヒトＭＣＰ抗体、ヒトＭＩＰ抗体、ＩＦＮ−ガンマ抗体誘導のヒトモノカイン、ヒトＮＡＰ−２抗体、ヒトＮＰ−１抗体、ヒト血小板因子ー４抗体、ヒトＲＡＮＴＥＳ抗体、ヒトＳＤＦ抗体、ヒトＴＥＣＫ抗体；
マウスケモカイン抗体：ヒトＢ細胞誘引マウスケモカイン抗体、ケモカイン−１抗体、マウスエオタキシン抗体、マウス流出抗体、マウスＧＣＰ−２抗体、マウスＫＣ抗体、マウスＭＣＰ抗体、マウスＭＩＰ抗体、マウスＲＡＮＴＥＳ抗体、ラットケモカイン抗体、ラットケモカイン抗体、ラットＣＮＴＦ抗体、ラットＧＲＯ抗体、ラットＭＣＰ抗体、ラットＭＩＰ抗体、ラットＲＡＮＴＥＳ抗体；
サイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ヒトビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ヒトＩＦＮ抗体、ヒトＩＬ抗体、ヒトレプチン抗体、ヒトオンコスタチン抗体、ヒトＴＮＦ抗体、ヒトＴＮＦレセプターファミリー抗体、マウスビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、マウスＩＦＮ抗体、マウスＩＬ抗体、マウスＴＮＦ抗体、マウスＴＮＦレセプター抗体；抗ＣＣＲ４抗体；
ラットサイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ラットビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ラットＩＦＮ抗体、ラットＩＬ抗体、ラットＴＮＦ抗体；
ＥＣＭ抗体：コラーゲン／プロコラーゲン、ラミニン、コラーゲン（ヒト）、ラミニン（ヒト）、プロコラーゲン（ヒト）、ビトロネクチン／ビトロネクチンレセプター、ビトロネクチン（ヒト）、ビトロネクチンレセプター（ヒト）、フィブロネクチン／フィブロネクチンレセプター、フィブロネクチン（ヒト）、フィブロネクチンレセプター（ヒト）；
増殖因子抗体：ヒト増殖因子抗体、マウス増殖因子抗体、ブタ増殖因子抗体；
その他の抗体：バキュロウィルス抗体、カドヘリン抗体、補体抗体、Ｃ１ｑ抗体、フォン・ウィルブランド因子抗体、Ｃｒｅ抗体、ＨＩＶ抗体、インフルエンザ抗体、ヒトレプチン抗体、マウスレプチン抗体、マウスＣＴＬＡ−４抗体、ヒトＣＴＬＡ−４抗体、Ｐ４５０抗体、ＲＮＡポリメラーゼ抗体；
神経生物学的抗体：アミロイド抗体、ＧＦＡＰ抗体、ヒトＮＧＦ抗体、ヒトＮＴ−３抗体、ヒトＮＴ−４抗体。
【０２６５】
本発明には、さらに他の抗体が使用でき、これらには、第一次抗体のＭＳＲＳカタログおよびＬｉｎｓｃｏｔｔの要覧などの参考文献に掲載された抗体が挙げられる。
【０２６６】
本発明は、抗体と抗体フラグメント、双方の使用を包含する。前記抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、従来の方法論によって調製できる。それらはさらに単離し得るか、または腹水中に存在し得る。このような抗体を、下記に、より詳細に検討されるように、キメラ抗体またはヒト化抗体を創製するために、さらに操作することができる。
【０２６７】
意義深いことには、当業界で周知のように、抗体分子の小部分だけ、すなわちパラトープが、抗体のそのエピトープへの結合に関与する（一般的にはＣｌａｒｋ，Ｗ.Ｒ.（１９８６)Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク；Ｒｏｉｔｔ，Ｉ.（１９９１)Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、オックスフォード、を参照）。例えば、ｐＦｃ’およびＦｃ領域は、補足カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には、関与していない。そこからｐＦｃ’領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の双方の抗原結合部位を保持している。同様にそこからＦｃ領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦａｂフラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の一方の抗原結合部位を保持している。さらに述べると、Ｆａｂフラグメントは、共有結合した抗体軽鎖およびＦｄと称される抗体重鎖の一部から構成される。Ｆｄフラグメントは、抗体特異性の重要な決定要素であり（１つのＦｄフラグメントは、抗体の特異性を変化させずに１０本までの種々の軽鎖と会合し得る）、Ｆｄフラグメントは、単離においてエピトープ結合能力を保持する。
【０２６８】
当業界で周知のように、抗原結合部分内に抗原のエピトープと直接相互作用する補体性決定領域（ＣＤＲ類）およびパラトープの三次構造を維持している枠組み領域（ＦＲ類）が存在する（一般にＣｌａｒｋ、１９８６年；Ｒｏｉｔｔ、１９９１年を参照）。ＩｇＧ免疫グロブリンの重鎖Ｆｄフラグメントおよび軽鎖の双方に、３つの補体性決定領域（ＣＤＲ１からＣＤＲ３まで）によって各々分離している４つの枠組み領域（ＦＲ１からＦＲ４まで）がある。ＣＤＲ類、具体的にはＣＤＲ３領域、より具体的には重鎖ＣＤＲ３が主として、抗体特異性の原因となっている。
【０２６９】
哺乳動物抗体の非ＣＤＲ領域が、元の抗体のエピトープ特異性を保持したまま、共特異的または異種特異的抗体の同様な領域と置換し得ることが、現在当業界で十分確立されている。非ヒトＣＤＲ類がヒトＦＲおよび／またはＦｃ／ｐＦｃ’領域に共有的に結合して機能的抗体を生み出す「ヒト化」抗体の開発と使用において、このことが最も明白に証明されている。したがって、例えば、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９２／０４３８１号は、マウスＦＲ領域の少なくとも一部分が、ヒト供給源のＦＲ領域によって置換されたヒト化マウスＲＳＶ抗体類の製造と使用を教示している。抗原結合能力を有する完全抗体のフラグメントなどのこのような抗体は、しばしば「キメラ」抗体と称される。ヒト化抗体またはキメラ抗体の商品供給元としては、ＧｅｎＰｈａｒｍ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＡｂＧｅｎｉｘおよびＣｅｌｌＧｅｎｅＳｙｓが挙げられる。
【０２７０】
このように、通常の当業者に明白であるように、本発明はまた、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、ＦｖおよびＦｄフラグメント；Ｆｃおよび／またはＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラ抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦ（ａｂ’）２フラグメント抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦａｂフラグメント抗体；およびＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦｄ断続抗体を提供する。また、本発明は、いわゆる一本鎖抗体も含む。
【０２７１】
式Ｉの化合物は、ヒト被験体または非ヒト被験体に意図された、現在使用されている、または開発中の種々のワクチンと併用して使用できる。ヒト被験体用であり、感染性疾患に関するワクチンの例としては、ジフテリアと破傷風トキソイドの混合ワクチン；百日咳全細胞ワクチン；不活化インフルエンザワクチン；２３−バレント肺炎球菌ワクチン；麻疹生ワクチン；おたふくかぜ生ワクチン；風疹生ワクチン；カルメット・ゲランウシ型（ＢＣＧ）結核菌ワクチン；Ａ型肝炎ワクチン；Ｂ型肝炎ワクチン；Ｃ型肝炎ワクチン；狂犬病ワクチン（他追えば、ヒト二倍体細胞ワクチン）；不活化ポリオワクチン；髄膜炎菌性多糖ワクチン；四価髄膜炎菌性ワクチン；黄熱病生ウィルスワクチン；腸チフス殺菌全細胞ワクチン；コレラワクチン；Ｂ型日本脳炎殺菌ウィルスワクチン；アデノウィルスワクチン；サイトメガロウィルスワクチン；ロタウィルスワクチン；水疱瘡ワクチン；炭疽菌ワクチン；疱瘡ワクチンが挙げられる。
【０２７２】
本明細書に記載されているワクチン法および組成物は、ペプチドに基づいたワクチンに加えて、核酸に基づいたワクチンの使用を同様に予想している。当業界は、核酸に基づいたワクチンに精通している。
【０２７３】
本発明は、樹状細胞ワクチンなどの他の状態の免疫療法の増強に努めている。これらのワクチンとしては一般に、腫瘍関連抗原などの抗原をエクスビボで担持した樹状細胞が挙げられる。樹状細胞は抗原と共に温置するこおとができ、それによって、抗原処理および細胞表面上での発現が可能となるか、または前記細胞をインビボ注射前に、単に抗原と組合わせることができる。あるいは、樹状細胞をインビトロで活性化でき、次にその活性化状態で被験体に再注入できる。次にその活性化状態で被験体に再注入できる。これらの実施形態の全てにおいて、式Ｉの化合物を樹状細胞と組合わせることができる。樹状細胞に基づいたワクチンの例としては、自系腫瘍抗原パルス樹状細胞（進展した婦人科悪性疾患）；前立腺癌抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ；Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；多発性骨髄性および他のＢ細胞悪性疾患に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｍｙｌｏｖｅｎｇｅ：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＨＥＲ−２／ｎｅｕプロトオンコジーンを発現する癌に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（ＡＰＣ８０２４：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；異種抗原（例えば、ＰＡＰ）を担持した樹状細胞などが挙げられる。
【０２７４】
また、式Ｉの化合物は、正常、および過剰免疫グロブリン療法と共に使用することもできる。正常免疫グロブリン療法では、正常血液ドナーの血清から抗体産物を利用する。プールされたこの産物は、低力価の抗体から、感染性病原体（例えば、細菌、Ａ型肝炎などのウィルス、パルボウィルス、エンテロウィルス、真菌および寄生生物）の抗原など広範囲の抗原を有する。過剰免疫グロブリン療法では、特定の抗原に対する高力価の抗体を有する個体の血清から調製される抗体を利用する。前記抗体は、感染性疾患の治療に現在使用されているか、または開発中の抗体であり得る。例としては、帯状疱疹免疫グロブリン（免疫不全の小児および新生児における水痘−帯状疱疹の予防に有用）、ヒト狂犬病免疫グロブリン（狂犬病動物に噛まれた被験体の曝露後予防に有用）、Ａ型肝炎ウイルス免疫グロブリンおよびＢ型肝炎免疫グロブリン（これらは、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎の予防において有用であり、特に、被験体がこれらのウイルスに曝露された場合に有用である）；ＲＳＶ免疫グロブリン（呼吸器シンシシャルウィルス感染の治療に有用）、破傷風免疫グロブリン；麻疹免疫グロブリン（免疫不全の被験体または成人被験体における感染予防に有用）；風疹免疫グロブリン（妊娠女性被験体における感染予防に有用）が挙げられる。
【０２７５】
感染性疾患に対する他の抗体としては、抗シガ毒素抗体、抗ブドウ球菌抗体（ビリオン症候群）などが挙げられる。
【０２７６】
幾つかの実施形態において、疾患が感染性疾患の場合、本明細書に提供されている組成物として、抗微生物剤などの他の治療薬をさらに挙げることができる。抗微生物剤の例として、抗菌剤、抗ミコバクテリア剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤が挙げられる。
【０２７７】
抗菌剤の例としては、βラクタム抗生物質、ペニシリン類（天然ペニシリン類、アミノペニシリン類、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン類、カルボキシペニシリン類、ウレイドペニシリン類など）、セファロスポリン類（第一世代、第二世代および第三世代セファロスポリン類）、および他のβ−ラクタム類（イミペネム、モノバクタム類など）、βーラクタマーゼインヒビター、バンコマイシン、アミノグリコシド類およびスペクチノマイシン、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、メトロニダゾール、ポリミキシン類、スルホンアミド類およびトリメトプリム、ならびにキノリン類が挙げられる。
【０２７８】
抗菌剤としては、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン。アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セフェクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフィメタゾール；セフィメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リノコマイシン；塩酸リノコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシン、が挙げられる。
【０２７９】
抗ミコバクテリア剤としては、ミアンブトール（塩酸エタンブトール）、ダプソン（４，４’−ジアミノジフェニルスルホン）、パーゼル（Ｐａｓｅｒ）顆粒剤（アミノサリチル酸顆粒剤）、プリフチン（リファペンチン）、ピラジナミド、イソニアジド、リファジン（リファンピン）、リファジンＩＶ、リファメート（リファンピンおよびイソニアジド）、リフェーター（リファンピン、イソニアジド、およびピラジナミド）、硫酸ストレプトマイシンおよびトレケーター−ＳＣ（エチオナミド）が挙げられる。
【０２８０】
抗ウィルス剤としては、アマンチジン、リマンタジン、リビバリン、アシクロビル、ビダラビン、トリフルオロチミジン、ガンシクロビル、ジドブジン、レチノビル、およびインターフェロン類が挙げられる。
【０２８１】
抗ウィルス剤としてはさらに：アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムおよびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
【０２８２】
また、好適な抗微生物剤は、限定はしないが、イミダゾール類およびトリアゾール類、ポリエンマクロリド抗生物質、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ、およびフルシトシンが挙げられる。抗寄生生物剤としては、重金属類、抗マラリアキノリン類、葉酸アンタゴニスト類、ニトロイミダゾール類、ベンズイミダゾール類、アベルメクチン類、プラキシクアンテル、オルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、フェノール類（例えば、ビチオノール、ニクロサミド）；合成アルカロイド（例えば、デヒドロエメチン）；ピペラジン類（例えば、ジエチルカルバマジン）；アセトアニリド（例えば、ジロキサニドフロネート）；ハロゲン化キノリン類（例えば、ヨードキノール（ジヨードヒドロキシキン））；ニトロフラン類（例えば、ニフルチモックス）；ジアミジン類（例えば、ペンタミジン）；テトラヒドロピリミジン（例えば、ピランテルパモエート）；硫酸化ナフチラミン（例えば、スラミン）が挙げられる。
【０２８３】
他の抗感染剤として、塩酸ジフロキサシン；臭化ラウリルイソキノリニウム；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペントイソミシン；塩酸サラフロキサシン；ＨＩＶおよび他のレトロウィルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶのインテグラーゼインヒビターおよび他のレトロウィルス；セファクロール（セクロール）；アシクロビル（ゾビラックス）；ノルフロキサシン（ノロキシン）；セフォキシチン（メフォキシン）；セフロキシムアクセチル（セフチン）；シプロフロキサシン（シプロ）；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノレートナトリウム；ブロモクロレノン；カルバミドペルオキシド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム：塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；臭化ドミフェン；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム；フクシン、塩基性；フラゾリドン；ゲンチアンバイオレット；ハルキノール類；ヘキサクロロフェン類；過酸化水素；イクタンモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェニド；メラレインナトリウム；塩化メルクフェノール；水銀、アンモニア化；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン；オキシクロロセン；オキシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール、カンファー化；過マンガン酸カリウム；ポビドンヨウ素；塩化セパゾニウム；硝酸銀；スルファジアジン、銀；シンクロセン；チメルホネートナトリウム；チメロサール；トロクロセンカリウムが挙げられる。
【０２８４】
本発明はまた、アジュバントの使用を包含する。ＢＣＧなどの微生物由来のアジュバント物質は、免疫応答を高め動物における腫瘍に対する抵抗性を増強する。式Ｉの化合物と併用し得るアジュバントとしては、ミョウバン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド類、ＱＳ−２１などの免疫刺激性オリゴヌクレオチド類などが挙げられる。これらおよび他のアジュバントは、本明細書に、より詳細に挙げられている。他の治療剤としては、限定はしないが、核酸アジュバント、非核酸アジュバント、サイトカイン類、非免疫療法抗体、抗原などが挙げられる。
【０２８５】
「核酸アジュバント」は、核酸であるアジュバントである。例としては、２００１年２月２７日発行の米国特許第６，１９４，３８８Ｂ１号、２００１年３月２７日発行の米国特許第６，２０７，６４６Ｂ１号、２００１年３月２９日発行の米国特許第６，２３９，１１６Ｂ１号に記載されているＣｐＧジヌクレオチド類を含有するものなどの免疫刺激性核酸分子が挙げられる。
【０２８６】
「非核酸アジュバント」は、ヒトおよび／または細胞の免疫応答を刺激することのできる、本明細書に記載されている免疫刺激性核酸以外の任意の分子または化合物である。非核酸アジュバントとしては、例えば、デポ効果を創製するアジュバント、免疫刺激アジュバント、デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント、および粘膜アジュバントが挙げられる。
【０２８７】
本明細書に用いられる「デポ効果を創製するアジュバント」は、癌ワクチンに存在する癌抗原などの抗原を身体内に徐々に放出させ、それによって、抗原に対する免疫細胞の曝露を延長させるアジュバントである。このクラスのアジュバントとして、限定はしないが、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）；鉱油、非鉱油を含む乳剤基剤の製剤、油中水または水中油乳剤、ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄ、フランス国パリ）などの水中油乳剤；ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化した水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ；およびＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）が挙げられる。
【０２８８】
「免疫刺激アジュバント」は、免疫系細胞の活性化を引き起こすアジュバントである。例えば、それは免疫細胞にサイトカイン類を産生させ分泌させる。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＱＳ２１（ＨＰＬＣ分画による２１番目のピークにおいて溶出する糖脂質；Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ社、マサチューセッツ州ワルサム）などのＱ．サポナリア（ｓａｐｏｎａｒｉａ）樹皮から精製されたサポニン類；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；モノホスホリル脂質Ａなどのリポ多糖類の誘導体（ＭＰＬ；Ｒｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、モンタナ州ハミルトン）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）およびトレオニル−ムラミルジペプチド（ｔ−ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）；ＯＭ−１７４（脂質Ａに関連するグルコサミン二糖；ＯＭ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ、スイス国メイリン）およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２８９】
「デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント」は、上記に規定した双方の機能を有する化合物である。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＩＳＣＯＭＳ（混合サポニン類、脂質類を含有する免疫刺激複合体であり、抗原を保持できる細孔を有するウィルスサイズの粒子を形成する；ＣＳＬ社、豪州メルボルン）；ＳＢ−ＡＳ２（ＭＰＬおよびＱＳ２１を含有する水中油乳剤であるＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃２；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ［ＳＢＢ］社、ベルギー国リキセンザルト）；ＳＢ−ＡＳ４（ミョウバンおよびＭＰＬを含有するＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃４；ＳＢＢ社、ベルギー国）；ＣＲＬ１００５などのミセルを形成する非イオンブロックコポリマー類（これらは、ポリオキシプロピレンの鎖によってフランキングされた疎水性ポリオキプロピレンの直鎖を含有する；Ｖａｘｃｅｌ社、ジョージア州ノアクロス）；およびＳｙｎｔｅｘアジュバント製剤（ＳＡＦ、ツイーン８０および非イオンブロックコポリマーを含有する水中油乳剤；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボルダー）が挙げられる。
【０２９０】
本明細書に用いられる「非核酸粘膜アジュバント」は、抗原と結合させて粘膜表面に投与された場合、被験体における粘膜免疫応答を誘導することのできる、免疫刺激核酸以外のアジュバントである。粘膜アジュバントとしては、限定はしないが、細菌毒素、例えば、コレラ毒素（ＣＴ）、限定はしないが、ＣＴＢサブユニット（ＣＴＢ）などのＣＴ誘導体（Ｗｕら、１９９８年、Ｔｏｓｈｉｋｕｂｏら、１９９８年）；ＣＴＤ５３（ＶａｌからＡｓｐ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ９７（ＶａｌからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ１０４（ＴｙｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＤ５３／Ｋ６３（ＶａｌからＡｓｐ、ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＨ５４（ＡｒｇからＨｉｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＮ１０７（ＨｉｓからＡｓｎ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１４（ＳｅｒからＧｌｕ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ）；ＣＴＳ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ、１９９７年ｂ）；ＣＴＳ１０６（ＰｒｏからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；およびＣＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；小帯吸蔵毒素、ｚｏｔ、大腸菌熱不安定エンテロトキシン、不安定トキシン（ＬＴ）を閉じ込め、限定はしないが、ＬＴＢサブユニット（ＬＴＢ）などのＬＴ誘導体（Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年）；ＬＴ７Ｋ（ＡｒｇからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９５年）；ＬＴ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１８Ｅ（ＧｌｙからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１４６Ｅ（ＡｒｇからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１９２Ｇ（ＡｒｇからＧｌｙ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、１９９８年、Ｄｉ  Ｔｏｍｍａｓｏら、１９９６年）；およびＬＴＲ７２（ＡｌａからＡｒｇ）（Ｇｉｕｌｉａｎｉら、１９９８年）、Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素、ＰＴ．（Ｌｙｃｋｅら、１９９２年、Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ＢＤ、１９９２年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年、Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｗｉｌｓｏｎら、１９９５年）は、ＰＴ−９Ｋ／１２９Ｇ（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｃｒｏｐｌｅｙら、１９９５年）；トキシン誘導体（下記参照）（Ｈｏｌｍｇｒｅｎら、１９９３年、Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年、Ｒａｐｐｕｏｌｉら、１９９５年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年）；脂質Ａ誘導体（例えば、モノホスホリル脂質Ａ、ＭＰＬ）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、Ｖａｎｃｏｔｔら、１９９８年；ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）誘導体（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら、１９９６年、Ｏｇａｗａら、１９８９年、Ｍｉｃｈａｌｅｋら、１９８３年、Ｍｏｒｉｓａｋｉ��、１９８３年）；細菌外膜タンパク質（例えば、外膜表面タンパク質Ａ（ＯｓｐＡ）ボレリア−ブルグドルフェリのリポタンパク質、ナイセリア髄膜炎の外膜タンパク質）（Ｍａｒｉｎａｒａら、１９９９年、Ｖａｎ  ｄｅ  Ｖｅｒｇら、１９９６年）；水中油乳化剤（例えば、ＭＦ５９）（Ｂａｒｃｈｆｉｅｌｄら、１９９９年、Ｖｅｒｓｃｈｏｏｒら、１９９９年、Ｏ’Ｈａｇａｎ、１９９８年）；アルミニウム塩類（Ｉｓａｋａら、１９９８年、１９９９年）；およびサポニン類（例えば、ＱＳ２１）Ａｑｕｉｌａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ウォーセスター）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、ＭａｃＮｅａｌら、１９９８年）；ＩＳＣＯＭＳ、ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化させた水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ）；ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ    ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄｅ、フランス国パリ）；ＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）；Ｓｙｎｔｅｘｔアジュバント形成（ＳＡＦ；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボールダー）；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２９１】
サイトカイン類およびケモカイン類は、潜在的に開裂可能であり、それによって、ポストプロリン切断酵素により不活化される。式Ｉの化合物を、サイトカイン類および／またはケモカイン類と共に投与する工程によって、それらを分解から保護することにより、これら後者の薬剤の有効性を高めることができる。
【０２９２】
式Ｉの化合物および抗癌抗体と共にサイトカイン類またはケモカイン類（Ｂｕｅｌｅｒ  ＆  Ｍｕｌｌｉｇａｎ、１９９６年；Ｃｈｏｗら、１９９７年；Ｇｅｉｓｓｌｅｒら、１９９７年；Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｋｉｍら、１９９７年）または、Ｂ−７共刺激分子（Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｔｕｊｉら、１９９７年）を共投与、または共線型発現させることによって、免疫応答を誘導または増強させることもできる。サイトカイン類および／またはケモカイン類は、直線投与できるか、またはサイトカインがインビボ発現できるように、サイトカインをコードする核酸ベクターの形態において投与できる。一実施形態において、サイトカインまたはケモカインは、プラスミド発現ベクターの形態で投与される。用語の「サイトカイン」は、ナノからピコモル濃度において、液性調節剤として作用し、正常状態下または病的状態下のいずれかで、個々の細胞および組織の機能的活性を調節する溶解性タンパク質類およびペプチド類の多様な一群の総称として用いられる。また、これらのタンパク質は、直接細胞間の相互作用を媒介し、細胞外環境で起こる過程を調節する。サイトカイン類はまた、Ｔ細胞応答の指示における中心でもある。
【０２９３】
サイトカイン類の例としては、限定はしないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、顆粒球刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＩＦＮ−α、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＦＬＴ−３リンガンド、およびＣＤ４０リガンド）が挙げられる。幾つかの実施形態において、サイトカインはＴｈ１サイトカインである。さらに他の実施形態において、サイトカインはＴｈ２サイトカインである。
【０２９４】
用語の「ケモカイン」は、先天性および適合性免疫双方の化学誘引エフェクター細胞に対して主に作用するペプチド類またはポリペプチド類の総称として用いられる。ケモカイン類は、好中球、マクロファージ、好酸球およびＴリンパ球およびＢリンパ球を、腫瘍物質または感染物質が存在する解剖学的部位に集めることによって腫瘍物質または感染物質に対する免疫防御を調整すると考えられている。また、多くのケモカイン類は、エフェクター細胞の免疫機能（例えば、腫瘍細胞の細胞溶解）を各細胞ベースで高めるように、エッフェクター細胞を活性化することが知られている。ポリペプチドのアミノ末端部分において保存されている最初の２つのサイトカイン残基によって、ケモカイン類の２つの群が、区別されている。前記残基は、１個のアミノ酸に隣接しているか、またはそれにより分離されており、それによって、ＣＣサイトカイン類とＣＸＣサイトカイン類を各々規定している。各ケモカインの活性は、特定のエフェクター細胞に限定されているが、この特異性は、ケモカインとエフェクター細胞によって発現された特定の細胞膜レセプターとの間の同種の相互作用から生じる。例えば、ＣＸＣケモカインのＩＬ−８、Ｇｒｏα／βおよびＥＮＡ７８は、好中球に特異的に作用するが、ＣＣケモカインのＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３は、単球および活性化Ｔ細胞に作用する。また、ＣＸＣケモカインのＩＰ−１０は、腫瘍に対して抗血管新生活性を有していると同時に活性化Ｔ細胞に対する化学誘引物質のようである。また、ＭＩＰ−１αも造血前駆体細胞に作用を及ぼす。
【０２９５】
式Ｉの化合物と他の治療薬とは、同時にまたは連続的に投与し得る。他の治療薬を同時に投与する場合、それらは同一の、または別々の製剤において投与できるが、少なくとも同時に（例えば、互いに数分以内に）投与される。他の治療薬（アジュバントなど）と式Ｉの化合物との投与は、時間的に分離できる。すなわち、前記治療薬は、式Ｉの化合物の投与前または投与後の異なった時間に投与される。これらの化合物の投与と投与の間の分離時間は数分であり得るか、またはより長い時間であり得る。式Ｉの薬剤、アジュバント、およびさらに他の治療薬を一緒に使用することもできる。
【０２９６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、毎日、７日間以上、１０日間以上、１４日間以上、または２０日間以上投与される。さらに他の実施形態において、前記薬剤は、数週間、または数ヵ月の期間以上投与される。さらに他の実施形態において、前記薬剤は、１日おきに送達される。例えば、前記薬剤は、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、毎週または毎月送達される。
【０２９７】
本発明の方法により、前記薬剤は、他の治療（例えば、抗癌化合物、外科手術または照射）前、同時、または治療後に投与し得る。前記投与スケジュールは、種々の薬剤を交互の様式で投与する工程を含み得る。他の実施形態において、前記薬剤は、他の療法による治療前と治療時、または治療時と治療後、または前後に送達し得る。幾つかの場合、前記薬剤は、他の治療投与の２４時間以上前に投与される。他の実施形態において、１つ以上の療法を被験体に投与し得る。例えば、被験体は、外科手術および少なくとも１つの他の抗癌化合物双方と併用して、本発明の薬剤を投与され得る。他の例として、１つ以上の抗癌剤と併用して前記薬剤を投与し得る。
【０２９８】
ある疾患を発現する危険にある被験体に、特に関連する方法では、式Ｉの薬剤と他の治療薬の投与のタイミングが特に重要であり得る。例えば、遺伝的に癌になりやすい体質を有する被験体において、前記薬剤はルーチンスケジュールに基づいてその被験体に投与し得る。
【０２９９】
本明細書に用いられる「ルーチンスケジュール」とは、予め決定されデザインされた時間を言う。前記ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決定されている限り、同一、または異なる長さの時間を包含し得る。例えば、前記ルーチンスケジュールは、１日ベース、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、１週ベース、１ヵ月ベースまたは、それらの間の任意に設定された日数、または週数、２ヵ月おき、３ヵ月おき、４ヵ月おき、５ヵ月おき、６ヵ月おき、７ヵ月おき、８ヵ月おき、９ヵ月おき、１０ヵ月おき、１１ヵ月おき、１２ヵ月おきなどでの投与を含み得る。あるいは、前記の予め決定されたルーチンスケジュールは、第１週の間は毎日のベース、続いて数ヵ月間は毎月のベース、そしてその後は３ヵ月に１回の投与を含み得る。適切なスケジュールがある一定の日における投与を含む時の前に、ルーチンスケジュールが決定される限り、任意の特定の組合わせが、ルーチンスケジュールに含まれると考えられる。
【０３００】
幾つかの重要な実施形態において、式Ｉの化合物と抗原投与のタイミングが重要である。したがって、本発明は、他の慣例的療法による治療前に、好ましくは抗原と共に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。例えば、被験体が癌を有している場合、慣例的療法としては、腫瘍の外科手術的除去、照射療法、または化学療法が挙げられる。幾つかの例では、この療法前に、抗原と共に式Ｉの化合物を投与する工程が好ましく、また、この療法後にも、抗原と共に式Ｉの化合物を投与する工程がより好ましい。したがって、本法は、抗原に対する初回投与量およびブースター投与量（式Ｉの化合物と共に）の双方を含むと考えられる。幾つかの実施形態において、特にブースター投与量において、抗原単独を投与できる。
【０３０１】
式Ｉの薬剤および抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）などの抗体の投与を含む実施形態において、抗体は最初、４ｍｇ／ｋｇ（投与量／単位体重）の投与量で９０分注入として、続いて２ｍｇ／ｋｇの維持用量で毎週投与し得る。式Ｉの薬剤および抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ）などの抗体の投与を含む実施形態において、抗体は、４回投与または８回投与の間、毎週（すなわち、４〜８週間）注入において投与でき、各投与量は３７５ｍｇ／ｍ２（投与量／単位体表面積）である。式Ｉの化合物は、最初の抗体投与の直前の間（例えば７日間）、１日２回投与できると考えられる。式Ｉの化合物は、免疫エフェクター細胞（例えば、好中球、マクロファージ、好酸球およびＴリンパ球）を展開させ、それらを腫瘍の微小環境へと方向づけるため、このような化合物による前治療は、引き続く抗体投与によって媒介された細胞毒性を促進することになる。したがって、式Ｉの化合物は、前治療の用法において（すなわち、抗体への曝露前に）単独で、または前治療および治療後の投与と併用して使用できる。この後者の実施形態の非限定例として、式Ｉの化合物による前治療の後に、同時に、または間隔を空けて（例えば、７日の前治療、７日の間隔、７日の治療など）のいずれかであり得る規定された期間（例えば７日間）の投与コースが続き得る。抗体治療は、現在、製造元（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、ＩＤＥＣ製薬会社など）により推奨されているとおり、毎週続行すると考えられる。
【０３０２】
前記抗体または抗体フラグメントは、式Ｉの薬剤と一緒に、複数日サイクルにおいて投与し得る。前記複数日サイクルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日またはそれ以上の日サイクルであり得る。前記抗体またはそのフラグメントを、このようなサイクルの第１日目に投与して、引き続き連続的または非連続的に多くの日数、式Ｉの薬剤を投与し得る。例えば、式Ｉの薬剤は、複数日サイクルの残り全ての日に投与し得る。また、式Ｉの薬剤は、１日１回、２回、３回またはそれ以上の回数で投与し得る。複数日サイクルは、１回、２回、３回またはそれ以上の回数反復し得る。あるいは、複数日サイクルは、被験体の状態、および認められた治療応答に依って１週間、１ヵ月、２ヵ月またはそれ以上の長さの時間、反復し得る。非限定的な例として、前記抗体またはそのフラグメントを、７日サイクルの１日目に投与し、式Ｉの薬剤を、７日サイクルの残りの６日間、１日２回投与する。７日サイクルを４回実施し、２８日の治療となる。
【０３０３】
式Ｉの薬剤を化学療法剤と一緒に投与する場合、幾つかの実施例において、式Ｉの薬剤を他の治療薬よりも頻回投与する工程が望ましい場合がある。例えば、式Ｉの薬剤を１日１回または２回投与し、他の治療薬を、２日、３日、４日、５日、６日または７日おきに、または１週間、２週間、３週間または４週間おきに投与できる。式Ｉの薬剤を、１日１回よりも少ない回数で投与する工程もできる。
【０３０４】
本発明の薬剤は、有効量で投与される。有効量とは、医学的に望ましい結果を提供する上で十分な薬剤投与量である。前記有効量は、保険開業医の専門知識および専門技術の範囲内で、治療を受けている具体的病態、治療を受けている被験体の年令と身体状態、病態の重症度、治療期間、同時または併用療法（存在する場合）の性質、投与の具体的な経路（例えば、本発明においては、経口投与または注射による投与）などの要因によって変わる。前記投与量は、個々の医師または獣医師により、特に何らかの合併症事象の場合は、調整できる。一般的に、確実な医学的判断による最高安全用量である最高用量が用いられることが好ましい。一般に、治療的有効量とは、治療されている特定の病態の発症を遅延化する上で、その進行を阻害する上で、または完全に停止させる上で必要な量を意味する。
【０３０５】
疾患が始まった後の治療は、その疾患および／またはそれに関連する症状を減少、軽減または完全に除去する、または悪化を予防することを目的とする。疾患が始まる前の治療（すなわち、予防的治療）は、その疾患発現の危険性を減らすことを目的とする。本明細書に用いられる用語の「予防する」とは、ある疾患を発現する危険にある患者の予防的治療（患者がその疾患を発現させる可能性の低下をもたらす）および、既に確立した疾患のさらなる発現抑制を言う。
【０３０６】
例えば、哺乳動物の細胞異常増殖を特徴とする病態を有する被験体の治療に係る方法に関連して、増殖を阻害する有効量は、例えば、腫瘍などの細胞塊の発現またはその進行を遅速化または停止させるために、哺乳動物の細胞異常増殖を減少させるか、または完全に停止させる上で十分な量であると考えられる。実施形態において用いられる「阻害する」は、前述の全てを包含している。他の実施形態において、有効量は、微小転移の静止を延長する上で、もしくは、外科手術または薬物療法後の何らかの残存原発腫瘍細胞を安定化させる上で必要な量となる。
【０３０７】
さらに他の実施形態において、前記薬剤は、増殖を阻害する上では治療的有効量ではあるが、被験体における造血を刺激する上では治療的有効量ではない量、投与量およびスケジュールにおいて送達される。本発明の薬剤の被験体への投与において、これらの化合物の他の知られた活性に影響を及ぼすように、投与量、投与スケジュール、投与経路などを選択することができる。例えば、増殖阻害に対する治療的有効濃度は提供されるが、造血欠損の回復に対する治療的有効濃度は提供されない、下記に記載された量、投与スケジュールおよび投与経路を選択することができる。他の例として、腫瘍または脳などの保護された身体的領域に対する局所投与が、増殖阻害に対する治療的有効濃度をもたらし得るが、造血細胞刺激に対しては治療的に非有効濃度であり得る。
【０３０８】
また、抗増殖剤として有効ではあるが、造血細胞刺激剤または造血細胞活性化剤としては、比較的非有効的な式Ｉの薬剤を選択することができる。したがって、造血刺激および／または造血活性化ならびに増殖阻害の双方とも必要な一定の被験体は、治療濃度で造血刺激と増殖阻害の双方を達成するために式Ｉの異なる薬剤で同時に、各々所望の治療効果のために、または単一の薬剤ではあるが、異なる投与量、スケジュールおよび／または経路で治療され得る。
【０３０９】
一般に有効量は、１日１回以上の投与を１日以上の間、典型的には０．０１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇと変化する。
【０３１０】
特に重要な実施形態において、前記薬剤は、１日１．０ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい量で投与される。これには、１日０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１ｍｇ／ｋｇに等しいか、それ未満の量が挙げられる。また、前記薬剤は、１日１．０ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい（例えば、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満か、またはそれに等しい）量でも投与できる。幾つかの重要な実施形態において、式Ｉの薬剤は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい投与量で、もしくは１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい投与量で投与される。
【０３１１】
本発明はさらに線状または環状の式Ｉの化合物と他の治療薬（例えば、抗癌抗体または抗癌抗体フラグメント）との投与が、いずれかの薬剤のみの投与よりも予想外の利益を有するという驚くべき発見に一部基づいている。幾つかの例において、その結果は、相加的であり、他の例において、それは相乗的である。
【０３１２】
したがって、本発明の一態様において、式Ｉの化合物と他の治療薬は、癌の治療または癌を発現する危険性を減少させる上で有効量で相乗的組合わせとして投与される。本明細書に用いられる用語の「相乗的」とは、少なくとも２つの薬剤の併用から生じる、個々の薬剤を単独で用いた場合の効果よりも大きな効果を言う。一緒に用いた場合は、いずれかの、または双方の薬剤は、各薬剤を単独で投与した場合に使用されると考えられるよりも低用量で使用できる。これらの実施形態において、いずれかの、または双方の薬剤は、各々単独では「治療量未満の」用量であり得るが、併用では治療的用量である。
【０３１３】
本明細書に用いられる「治療量未満の量」とは、他の薬剤の不在下で投与された場合、被験体に治療的結果を生じさせると考えられる投与量未満の投与量を言う。例えば、抗癌抗体の治療量未満の量は、式Ｉの化合物の投与がない場合は、被験体に所望の治療結果を生じさせないと考えられる用量である。抗癌抗体の治療的用量は、癌の治療に関する医学界において周知である。これらの投与量は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０年またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅなどの参考文献、ならびに癌治療の指針として、医療専門家が頼りとしている他の多くの医学参考文献に広汎に記載されている。
【０３１４】
本明細書に記載されているいずれの化合物に関しても、有効量は最初、細胞培養アッセイから決定できる。特に、式Ｉの化合物の有効量は、インビトロ刺激アッセイを用いて、決定することができる。特定の被験体に対する特定の化合物の有効量を決定するために、免疫細胞の刺激指標を用いることができ、被験体における所望の濃度を達成するために投与量は、上または下へ調整できる。
【０３１５】
有効量は、動物試験においても決定できる。例えば、相乗的応答を誘導するための式Ｉの化合物と抗癌抗体の有効量は、腫瘍の後退および／または腫瘍形成予防のインビボ」アセイを用いて評価することができる。関連する動物モデルは、動物被験体内の、通常は規定された部位に、悪性細胞を注入するアッセイを含む。一般に、ある範囲の式Ｉの化合物用量が、ある範囲の抗癌抗体用量と共に動物に投与される。悪性細胞注入後の腫瘍増殖阻害は、癌を発現する危険性を減少させる能力を示す。既に存在している腫瘍のさらなる増殖に対する阻害（またはサイズの減少）は、癌を治療する能力を示す。相乗的組合わせの有効量を決定するために、ヒトの免疫系要素を有するように改変させたマウスを、ヒト癌細胞系のレシピエントとして使用することができる。
【０３１６】
しかし、式Ｉの薬剤は、注射または腸溶性コート形態で投与される。前記薬剤が経口投与される場合は、腸溶コーティングにおいて提供される。このような腸溶コーティングは、当業界に公知であり、以下はそれらの簡単な説明である。
【０３１７】
幾つかの実施例において、式Ｉの薬剤は、上部ＧＩ管に存在するアミノペプチダーゼ類を避けるために、腸内でのみ放出されるように意図されている。腸内でのみの放出は、腸のｐＨ環境（胃ではなく）で溶解するｐＨ感受性コーティング、または時間をかけて溶解するコーティングなどの従来の腸溶コーティングを用いて達成できる。
【０３１８】
胃腸管に対して特異的な送達システムは、大きく３つのタイプに分けられる。第１は、例えば、ｐＨの変化に応じて薬剤を放出するようにデザインされた遅延化放出システムであり、第２は、予め決定された時間後に薬剤を放出するようにデザインされた放出時間決定システムであり、第３は胃腸管の下方部分において（例えば、結腸部位に関する放出製剤において）豊富な腸内細菌を利用する微生物相酵素システムである。
【０３１９】
遅延化放出システムの一例は、例えば、アクリルまたはセルロースコーティング材料を用い、ｐＨ変化の際に溶解するものである。調製が容易であるため、このような「腸溶コーティング」について多くの報告がなされている。一般に、腸溶コーティングは、胃内における薬剤の実質的放出なしに（すなわち、胃内で１０％未満、５％未満さらには１％未満の放出）、胃を通過し、腸管内で十分に崩壊し（ほぼ中性またはアルカリ性の腸液との接触により）、腸管壁を通して有効剤の吸収を可能にするものである。
【０３２０】
あるコーティングが、腸溶コーティングとして分類されるかどうかを決定する種々のインビトロ試験が様々な国の薬局方に公表されている。３６℃から３８℃においてｐＨ１のＨＣｌなどの人工胃液に接触して、少なくとも２時間完全性を保ち、その後、ｐＨ６．８のＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液などの人工腸液内で３０分以内に崩壊するコーティングは１つの例である。このような周知のシステムの１つは、商品として入手でき、それについてＢｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｔｙ、Ｓａａｌｅ社、などによって報告されているＥＵＤＲＡＧＩＴ材料である。腸溶コーティングは、さらに下記で検討されている。
【０３２１】
放出時間決定システムは、藤沢薬品株式会社によるＴｉｍｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）およびＲ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒによるＰｕｌｓｉｎｃａｐにより代表される。これらのシステムによると、薬剤の放出部位は、胃腸管内における製剤の通過時間によって決まる。胃腸管内における製剤の通過時間は、主に胃の排出時間によって影響されるため、幾つかの放出時間決定システムは、腸溶コーティングもされている。
【０３２２】
腸内細菌を利用するシステムは、オハイオ大学グループ（Ｍ.Ｓａｆｆｒａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３３巻：ｐ．１０８１(１９８６））およびユタ大学のグループ（Ｊ.Ｋｏｐｅｃｅｋら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９(１２）、ｐ.１５４０−１５４５(１９９２））によって報告されたとおり、腸内細菌から産生されたアゾレダクターゼによるアゾ芳香族ポリマー類の分解を利用するものと、ヘブライ大学のグループ（ＰＣＴ出願に基づく未審査公表日本国特許出願第５−５０８６３号）およびフライベルグ大学のグループ（Ｋ.Ｈ.Ｂａｕｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０（１０）、ｐ．Ｓ２１８(１９９３））によって報告された腸内細菌のベータ−ガラクトシダーゼによる多糖類の分解を利用するものに分類できる。さらに帝国製薬株式会社（未審査公表日本国特許出願第４−２１７９２４号および未審査公表日本国特許出願第４−２２５９２２号）によるキトサナーゼにより分解可能なキトサンを用いたシステムもまた挙げられる。
【０３２３】
腸溶コーティングは、必ずしもそうではないが、典型的にはポリマー材料である。好ましい腸溶コーティング材料は、生体侵食性、段階的加水分解性および／または段階的水溶性のポリマー類を含んでなる。「コーティング重量」または１カプセル当たりのコーティング材料の相対量は、一般に摂取と薬剤放出との時間間隔を規定する。いずれのコーティングもコーティング全体が、約５以下のｐＨの胃腸液内では溶解せず、約５以上のｐＨで溶解するような十分な厚さに塗布される必要がある。本発明の実施における腸溶コーティングとしてｐＨ依存性の溶解プロフィルを示す任意のアニオン性ポリマーを使用できることが予想される。特定の腸溶コーティング材料の選択は、以下の性質に依存する：胃内での溶解と崩壊に対する耐性；胃内での胃液および薬剤／キャリア／酵素への非浸透性；標的腸部位において、迅速に溶解または崩壊する能力；貯蔵中の物理的および化学的安定性；コーティングとしての塗布の容易さ（基質親和性）；および経済的実用性。
【０３２４】
好適な腸溶コーティング材料としては、限定はしないが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースポリマー類；好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アンモニオアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルなどのアクリル酸ポリマー類およびコポリマー類（例えば、販売名ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されているコポリマー類）；ポリビニルアセテート、フタル酸ポリビニルアセテート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー類などのビニルポリマー類およびコポリマー類；およびシェラック（精製ラック）が挙げられる。種々のコーティング材料の組合わせもまた使用できる。本明細書に用いられる周知の腸溶コーティング材料は、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ）による商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで入手できるアクリル酸ポリマー類およびコポリマー類である。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥコポリマー類は、水性分散液として有機溶媒中に溶解して、または乾燥粉末として入手できる。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＲＬ、ＮＥおよびＲＳコポリマー類は、胃腸管では不溶性だが、浸透性であり、主に遅延化放出のために用いられる。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥコポリマーは、胃内で溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳコポリマー類は、胃内では不溶性であり、腸内で溶解するので、本明細書では最も好ましい。
【０３２５】
具体的なメタクリル系コポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＬでありＬ−３０Ｄおよび特にＥＵＤＲＡＧＩＴ  １００−５５である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄにおいて、遊離カルボキシル基対エステル基との比率は、約１：１である。さらに、前記コポリマーは、５．５以下、一般に１．５〜５．５のｐＨ、すなわち上部胃腸管液に一般に存在するｐＨを有する胃腸液中では不溶性であるが、５．５以上のｐＨ、すなわち、下部胃腸管液に一般に存在するｐＨでは易溶解性または部分的に溶解性であることが知られている。他の具体的なメタクリル酸ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴＳであり、これは、遊離カルボキシル基対エステル基との比率が、約１：２であるので、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄと異なっている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、５．５以下のｐＨでは不溶性であるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄとは異なり、小腸内などの５．５から７．０の範囲のｐＨを有する胃腸液に溶解しにくい。このコポリマーは、ｐＨ７．０以上、すなわち結腸内で一般に見られるｐＨで溶解性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、大腸内における薬物送達を提供するために、コーティングとして単独で使用できる。あるいは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、ｐＨ７以下の腸液に溶解しにくいため、腸管の種々の区分に有効剤を送達する上で処方できる遅延化放出組成物を提供するために、ｐＨ５．５以上の腸液に溶解性であるＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄと組合わせて使用できる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄをより多く用いるほど、放出と送達は近位で始まり、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓをより多く用いるほど、放出と送達は遠位で始まる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは双方とも、同様なｐＨ溶解性の特徴を有する他の薬学的に受容可能なポリマーと置換できることは、当業者に認識されるであろう。
【０３２６】
腸溶コーティングは、ある一般に予想できる位置で薬物放出が達成されるように、有効剤の制御放出を提供する。また腸溶コーティングは、口腔前庭、咽頭、食道および胃の上皮および粘膜組織ならびにこれらの組織に関連した酵素に対する治療薬およびキャリアの曝露を防ぐ。したがって、腸溶コーティングは、所望の送達部位における薬物放出前に、何らかの有害事象から有効剤、キャリアおよび患者の内部組織を保護することを助ける。さらに、本発明のコーティングされた材料は、薬物吸収、有効剤保護および安全性の最適化を可能にする。胃腸管内の種々の領域における有効剤の放出を目的とした複数の腸溶コーティングは、胃腸管全体にわたって、さらに一層有効で持続的な送達の改善を可能にすると考えられる。
【０３２７】
前記コーティングは、胃液を浸透させると考えられる細孔やひび割れの形成を防ぐために、可塑剤を含有することができ、また、通常、含有する。好適な可塑剤として、限定はしないが、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタリド、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド類、グリセロール、脂肪酸エステル類、プロピレングリセロール、およびフタル酸ジブチルが挙げられる。特にアニオン性カルボキシル化アクリルポリマーからなるコーティングは通常、約１０重量％から２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを含有する。また、前記コーティングは、コーティング材料を可溶化または分散させるため、また、コーティング性能およびコーティングされた製品を改善するために、脱粘着剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および安定化剤（例えば、ヒドロキプロピルセルロース、酸類および塩基類）などの他のコーティング賦形剤を含有することができる。
【０３２８】
前記コーティングは、従来のコーティング法および装置を用いて治療薬（単数または複数）の粒子、治療薬（単数または複数）の錠剤治療薬（単数または複数）を含有するカプセル剤などに塗布できる。例えば、コーティングなべ、エアレススプレー、流動床治療薬（単数または複数）装置などを用いて、腸溶コーティングをカプセル剤に塗布できる。コーティング化剤形を調製するための材料、装置および方法に関する詳細な情報は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ:Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編集、（ニューヨーク：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社、１９８９年）およびＡｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第６版（Ｍｅｄｉａ、ＰＡ:Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９５年）に見ることができる。上述のとおり、コーティングの厚さは、下部腸管における所望の局所送達部位に到達するまで、経口剤形が完全を保つことが保証される上で十分でなければならない。
【０３２９】
前記治療薬は、コーティング化したカプセル剤、丸剤、舐剤などにおいて提供し得る。カプセル材料は、ハードまたはソフトであり得、また、当業者によって認識されるであろうが、典型的にはゼラチン、澱粉またはセルロース材料などの無味で、投与し易く、水溶性の化合物を含んでなる。カプセル剤は、ゼラチン帯などで密封されていることが好ましい。例えば、カプセル化医薬品の材料および調製法を記載しているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ:Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９９５年）を参照されたい。
【０３３０】
前記投与はまた、胃腸管を避ける非経口経路によっても達成できる。これらには、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内または注入などの非経口経路が挙げられる。これらの実施形態において、式Ｉの薬剤は、好ましくは隔壁を有するバイアルまたはアンプルにおいて提供し得る。前記薬剤は乾燥状態であり得、そのため適切な希釈剤またはキャリアによる再構成を必要とする。
【０３３１】
他の治療薬は、下記の治療できる任意の経路によって投与し得る。選択される具体的な様式は、もちろん、選択される薬剤、治療を受けている病態、その病態の重症度、治療が治療的か予防的か、および有効性のために必要な投与量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、医学的に許容し得る任意の投与様式、すなわち、臨床上許容し得ない有害事象を生じることなく、有効化合物の有効濃度を生み出す任意の様式を用いて実施できる。
【０３３２】
式Ｉの薬剤の投与経路は、本明細書に記載されている他の治療薬の投与経路に限定されない。式Ｉの化合物は、他の治療薬と同一の経路、および同一の剤形で投与できるか、または異なった経路、異なった剤形、さらには異なったスケジュールで投与できる。
【０３３３】
本発明の薬剤を、異常増殖の原発部位が十分描写され、接近しやすい被験体に用いる場合は、その腫瘍がまだ転移していない条件で、その部位への直接投与が好ましいと考えられる。例えば、肺腫瘍に対して吸入による投与、または子宮頚部、卵巣または直腸腫瘍の治療においては、座薬による投与が好ましいと考えられる。同様に、例えば黒色腫は、前記薬剤により病巣領域の内部および周辺における局所投与によって治療し得る。乳癌または前立腺癌を有する被験体の治療を目的とした、さらに他の実施例において、前記薬剤は、例えば、生検針とシリンジを用いる注射によって、直接組織内へ送達できる。
【０３３４】
例えば、被験体が転移を有していることが知られているか、または転移を有していることが疑われている場合など、幾つかの場合には、全身投与が好ましいと考えられる。この方法では、原発性であれ、二次性であれ全ての腫瘍部位が前記薬剤を受け得る。送達は、例えば、腸溶コーティングにおける経口投与によって、または注射によって達成し得る。
【０３３５】
先に検討したように、前記薬剤はまた、腫瘍を除去する外科手術操作の間に、または直後に前記薬剤を含有する生理学的に許容し得る溶液による切除部位内への洗浄、または冒された組織の灌流により腫瘍部位に送達することもできる。あるいは、外科手術操作の前後に、連続的注入により、患者に前記薬剤を投与し得る。さらに他の実施形態において、前記薬剤の局所高濃度を提供するために、下記のポリマー移植片などの持続的放出を、外科手術中、切除部位の近傍に配置し得る。これら後者の実施形態は、腫瘍の再増殖を防ぐために適切であり得る。
【０３３６】
本発明の薬剤は、単独で、または製薬組成物の一部として、上記化学療法と併用して投与できる。このような製薬組成物は、当業界に公知の任意の標準的な生理学的におよび／または製薬的に許容し得るキャリアと組合わせた前記薬剤を含み得る。前記組成物は、無菌であって、被験体への投与に好適な重量または容積の単位において、前記薬剤の治療的または予防的有効量を含有する必要がある。本明細書に用いられる用語の「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の被験体への投与に好適な１つ以上の適合性の固体または液体の増量剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。用語の「キャリア」とは、有効成分が結合して適用を容易にする、天然または合成の有機または無機の成分を意味する。また、前記製薬組成物の成分は、所望の製薬的有効性を実質的に損なうと考えられる相互作用がないような様式で本発明の分子と、また互いに共混在することもできる。製薬的に許容し得るとは、細胞、細胞培養物、組織、または器官などの生物系と適合性である非毒性物質をさらに意味する。キャリアの特徴は、投与経路に依存する。生理学的におよび／または薬学的に受容可能なキャリアとして、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤および当業界に周知の他の物質が挙げられる。
【０３３７】
好適な緩衝剤としては、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；およびリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
【０３３８】
非経口投与に好適な組成物は、好ましくはレシピエントの血液と等張である、前記薬剤の無菌水性製剤を含んでなることが便利である。この水性製剤は、好適な分散化化合物または湿潤化化合物および懸濁化化合物を用いて、公知の方法により処方し得る。また、前記無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてあり得る。使用でき許容し得る媒体および溶媒は、他にもあるが、中でも水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液がある。また、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリド類などの、任意の商標の不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射用製剤に使用できる。経口、皮下、静脈内、筋肉内などの投与に好適なキャリア製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、に見ることができる。
【０３３９】
非経口投与製剤としては、無菌の水性または非水性溶媒懸濁液および乳濁液が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類である。水性キャリアとしては、塩類溶液および緩衝媒体などの水、アルコール／水性溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸化リンゲルまたは不揮発性油が挙げられる。静脈内キャリアとしては、液性および栄養補充物、電解質補充物（リンゲルデキストロースに基づくものなど）などが挙げられる。例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化化合物および不活性ガスなどの防腐剤および他の添加剤もまた存在し得る。前記製薬組成物は、単位用量剤形において提供されることが便利であり得、製薬業界に周知の任意の方法によって調製し得る。
【０３４０】
経口投与に好適な組成物は、各々が前記製剤の予め決定された量を含有するカプセル剤、錠剤、舐剤まどの明確な単位として提供できる。他の組成物としては、シロップ剤、エリキシル剤、または乳剤などの水性液体または非水性液体中の懸濁剤が挙げられる。
【０３４１】
経口投与に関して、前記有効化合物と、当業界に周知の薬学的に受容可能なキャリアとを組合わせることによって、前記薬剤を容易に処方できる。このようなキャリアにより、治療を受ける被験体による経口摂取のために、本発明の化合物は、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリ剤、懸濁剤などとして処方されることが可能となる。経口使用のための薬学的調製物は、得られた混合物を場合によっては粉砕し、所望の場合は、好適な補助物質の添加後、顆粒の混合物を処理して固体賦形剤として得ることができ、錠剤または糖衣剤の核を得る。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの増量剤；例えば。トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トララガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加し得る。場合によっては、前記経口製剤は、内部の酸性状態を中和するために、塩類溶液または緩衝液においても処方できるか、またはキャリアなしで投与できる。
【０３４２】
糖衣剤の核は好適なコーティングを有して提供される。この目的のために、濃縮糖溶液類を使用でき、これらは、場合によっては、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混液を含有し得る。確認のため、または有効化合物投与量の種々の組合せを特徴化するために、染料または含量を錠剤または糖衣剤のコーティングに添加し得る。
【０３４３】
経口で使用できる薬学的調製物として、ゼラチンから形成されたプッシュ−フィットカプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から形成されたソフト密封カプセル剤が挙げられる。プッシュ−フィットカプセル剤は、乳糖などの増量剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および場合によっては、安定化剤と混合させて前記有効成分を含有できる。ソフトカプセル剤において、有効化合物は、脂肪酸、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁できる。さらに安定化剤を追加できる。経口投与のために処方されたミクロスフェアもまた使用できる。このようなミクロスフェアは当業界で十分に規定されている。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に好適な投与量にある必要がある。
【０３４４】
頬側投与に関して、前記組成物は、従来の様式で処方された錠剤または舐剤の形態をとり得る。
【０３４５】
吸収投与に関して、本発明による使用のための化合物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー法の形態で便宜よく送達し得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するバルブを備えることによって決定し得る。吸入器またはガス注入器における使用のための、前記化合物と乳糖または澱粉などの好適な粉末基剤との混合粉末を含有して処方できる。エアゾロ送達システムの調製法は当業者に周知である。一般にこのようなシステムは治療薬の生物学的特性を有意に損なうことのない成分を利用すべきである（例えば、参照として組み込んであるＳｃｉａｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｕｔｉｅ，”Ａｅｒｏｓｏｌｓ，”ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０年、ｐ１６９４−１７１２を参照）。当業者は、過度の実験に頼ることなくエアロゾル製造のための種々のパラメータおよび条件を容易に決定することができる。
【０３４６】
前記化合物を全身的に送達することが望ましい場合、前記化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注射による非経口投与のために処方し得る。注射用製剤は、単位用量剤形において、例えば、防腐剤を加えたアンプルまたは複数用量容器において提供し得る。前記組成物は、油性または水性媒体中、懸濁剤、水剤、または乳剤などの剤形をとり得、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤を含有し得る。
【０３４７】
また、前記化合物は、例えば、カカオ脂、または他のグリセリド類などの従来の座薬基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの直腸用または膣用組成物においても処方し得る。
【０３４８】
幾つかの重要な実施形態において、前記抗原または抗体は、経粘膜投与される。これらおよび他の実施形態において、被験体は受動的、または能動的に抗原に曝露され得る。受動的曝露は、被験体が感染性病原体などの抗原に接触する場合に、前記病原体が存在し、しかもそのことが被験体に知られていない環境に居ることによって生じる。一方、能動的曝露は、被験体が一般的にはワクチン接種を目的として、故意に抗原を投与される場合に生じる。感染性病原体に対する受動的曝露は、口腔、鼻腔、膣、陰茎および直腸表面などの粘膜表面に生じることが多い。したがって、本発明は、式Ｉの化合物投与前に、実質的に同時に、および／または投与後のこれらの表面における抗原への曝露を包含する。
【０３４９】
幾つかの実施形態において、抗原または発癌物質が被験体の身体に入る経路に擬した経路で、前記抗原および抗体が、投与されることが好ましい。例えば、前記抗原が呼吸器系ウィルス由来のものならば、幾つかの例において、前記抗原を吸入によって投与する工程が好ましい。同様に、前記抗原が、一般に性交によって伝染する微生物由来のものならば、幾つかの例において、このような抗原または抗体を膣、陰茎または直腸表面に投与する工程が好ましい。
【０３５０】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は局所投与され、場合によっては、抗原または抗体も局所投与される。
【０３５１】
前述の製剤に加えて、前記化合物は、デポー製剤としても処方できる。このような長期作用製剤は、好適なポリマー材料または疎水性材料によって（例えば、許容し得る油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂によって、またはわずかに溶解性の誘導体として、例えば、わずかに溶解性の塩として処方できる。
【０３５２】
好適な液体または固体の薬学的調製物の形態としては、例えば、吸入用の水性溶液または塩類溶液、ミクロカプセル化、蝸牛殻状化、顕微鏡的金粒子上へのコーティング、リポソーム内への含有、霧状化、エアロゾル、皮膚内移植用ペレット、または皮膚内に引っ掻き入れる鋭利物質上への乾燥化である。前記薬学的調製物としては、また、顆粒剤、散剤、錠剤、コート錠剤、（ミクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、ドロップ剤、または有効化合物を遅延化放出させる製剤が挙げられ、これらの製剤中には崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、香料、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤ならびに添加剤および／または補助剤が上記のとおり慣例的に使用される。前記製薬組成物は、種々の薬物送達システムにおける使用に好適である。薬物送達に関する方法の概観としては、参照として本明細書に組み込まれているＬａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９:ｐ.１５２７−１５３３、１９９０年、を参照されたい。
【０３５３】
さらに他の実施形態において、好ましい媒体は、哺乳動物レシピエント内への移植に好適な生体適合性のミクロ粒子または移植片である。この方法による有用な生体浸食性移植片の例は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ第／ＵＳ／０３３０７号（１９９４年３月１５に出願された米国特許出願第２１３，６６８号に優先権を主張している”Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｇｅｎｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”の表題で国際公開第９５／２４９２９号）に記載されている。ＰＣＴ第／ＵＳ／０３０７号は、生物学的高分子を含有するための生体適合性であって、好ましくは生分解性であるポリマーマトリックスを記載している。前記ポリマーマトリックスは、被験体における前記薬剤の持続放出を達成するために使用し得る。本発明の一態様により、本明細書に記載された前記薬剤は、カプセル化され得るか、またはＰＣＴ第／ＵＳ／０３３０７号に開示された生体適合性でって、好ましくは生分解性であるポリマーマトリックス内に分散され得る。前記ポリマーマトリックスは、好ましくは、ミクロスフェアなどのミクロ粒子の形態（前記薬剤は、固体ポリマーマトリックス全体に分散されている）、またはミクロカプセルの形態（前記薬剤は、ポリマー殻の核の中に貯蔵されている）にある。前記薬剤を含有するためのポリマーマトリックスの他の形態としては、フィルム類、コーティング類、ゲル類、移植片類およびステント類が挙げられる。ポリマーマトリックス装置のサイズおよび組成は、そのマトリックス装置が移植される組織内に有利な放出動態をもたらすように選択される。ポリマーマトリックス装置のサイズはさらに、使用される送達方法、典型的には、組織への注入または鼻腔および／または肺領域内へのエアロゾルによる懸濁液の投与によって選択される。前記装置が血管または肺の表面に投与される際の移動の有効性をさらに高めるために、前記ポリマーマトリックス組成物は、有利な分解速度を有し、かつ生体接着性の材料から形成されるように選択できる。また、前記マトリックス組成物は、長期間にわたって分解せず、拡散によって放出するように選択できる。
【０３５４】
本発明の薬剤を被験体に送達するために、非分解性および生分解性のポリマーマトリックスの双方が使用できる。生分解性マトリックスが好ましい。このようなポリマーは、天然ポリマーまたは合成ポリマーであり得る。合成ポリマーが好ましい。前記ポリマーは、一般に数時間から１年またはそれ以上の位数の放出が望まれる期間に基づいて選択される。典型的には、数時間乃至３ヵ月から１２ヵ月の範囲にわたる放出が最も望ましい。前記ポリマーは、場合によっては、水中でその体重の約９０％までを吸収できるヒドロゲルの形態にあり、さらに場合によっては、多価イオン類または他のポリマー類と架橋されている。
【０３５５】
一般に、本発明の薬剤は、生体浸食性移植片を用いて、拡散により、より好ましくは、ポリマーマトリックスの分解により送達し得る。生分解性送達システムを形成するために使用できる合成ポリマーの例としては、ポリアミド類、ポリカーボネート類、ポリアルキレン類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンオキシド類、ポリアルキレンテレフタレート類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルエーテル類、ポリビニルエステル類、ハロゲン化ポリ−ビニル類、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド類、ポリシロキサン類、ポリウレタン類およびそのコポリマー類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース類、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、ニトロセルロース類、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート、セルローススルフェートナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリビニルアセテート、塩化ポリビニル、ポリスチレンおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０３５６】
非生分解性ポリマーの例としては、エチレンビニルアセテート、ポリ（メタ）クリル酸、ポリアミド類、コポリマー類およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３５７】
生分解性ポリマーの例としては、乳酸とグリコール酸、ポリアンヒドリド類、ポリ（オルト）エステル類、ポリウレタン類、ポリ（ブチク酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−コカプロラクトン）のポリマーなどの合成ポリマー、およびアルギン酸塩およびデキストランやセルロースなどの他の多糖類、コラーゲン、それらの化学的誘導体（置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの添加、ヒドロキシル化、酸化および当業者により慣例的になされる他の修飾）、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミン類および疎水性タンパク質、コポリマー類およびそれらの混合物などの天然ポリマーが挙げられる。一般に、これらの材料は、酵素的加水分解、または表面浸食またはバルク浸食によるインビボでの水への曝露のいずれかによって分解する。
【０３５８】
特に興味深い生体接着性ポリマーとしては、その教示が本明細書に組み込んであるＨ.Ｓ.Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｃ.Ｐ.Ｐａｔｈａｋ  ａｎｄ  Ｊ.Ａ，ＨｕｂｅｌｌによるＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９３年、２６、ｐ.５８１−３２８に記載された生体浸食性ヒドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリアンヒドリド類、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポリ（エチルメタクリレート類）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。このように、本発明は、薬品として使用するための式Ｉの上記薬剤の組成物、前記薬品の調製法および前記薬品のインビボ持続放出のための方法を提供する。
【０３５９】
他の送達システムとしては、時限放出、遅延化放出または持続放出の送達システムを挙げることができる。このようなシステムは、本発明の薬事の反復投与を避けることができ、被験体および医師にとっての利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用でき、通常の当業者に公知である。それらには、上記のポリマーシステムならびに、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリアンヒドリド類などのポリマー基材システムが挙げられる。薬物を含有する前述のポリマー類のミクロカプセル類は、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムとしては、また、非ポリマーシステムが挙げられ、それらは：コレステロール、コレステロールエステル類などのステロール、および脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドなどの中性脂肪などの脂肪酸；ヒドロゲル放出システム；シラスチックシステム；ペプチド基材システム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分溶融移植片などである。特殊な例として限定はしないが、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、米国特許第４，６７５，１８９号および米国特許第５，７３６１５２号に記載されているような、前記薬剤がマトリックス内のある形態に含有されている浸食性システムおよび（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、米国特許第５，１３３，９７４号および米国特許第５，４０７，６８６号に記載されているような、有効成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散性システムが挙げられる。さらに、ポンプに基づくハードウェア送達システムを使用することができ、その幾つかは移植用に改造されている。
【０３６０】
長期持続放出移植片の使用は、休止状態の転移の存在が疑われるような慢性的病態の治療に特に好適であり得る。本明細書で用いられる長期放出とは、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、より好ましくは、数ヵ月間、有効成分の治療濃度を送達するように移植片が構成され、調整されることを意味する。長期持続放出移植片は、通常の当業者に周知であり、これには上記の放出システムの幾つかが挙げられる。
【０３６１】
本発明の他の局面により、キットが提供される。前記キットは、本発明の薬剤を含有する容器を収容し、かつ本発明の薬剤を、哺乳動物細胞の異常増殖を特徴とする病態を有する被験体に投与するための取り扱い説明書を収容するパッケージである。前記キットは、場合によっては、本明細書に記載されている併用療法に使用するための１つ以上の他の抗増殖化合物または１つ以上の抗血管新生化合物もまた含有し得る。
【０３６２】
前記キットは、１つの容器に好ましくは注射による投与のために処方され、含有された抗体または抗体フラグメントを、そして他の容器に、注射用に処方されているか、または経口投与用の腸溶コーティング化形態における式Ｉの薬剤を含み得る。他の例として、前記キットは、１つの容器に式Ｉの薬剤と抗原または抗原のカクテルの双方を含み得る。あるいは、式Ｉの化合物と抗原とは、同一のキット内ではあるが、異なる容器において、また異なる投与経路のために異なる製剤において提供され得る。幾つかの実施形態において、全ての有効剤を、被験体への投与前に再構成できる凍結乾燥形態などの粉末形態において提供することが好ましい。本発明の全てのキットは、場合によっては、貯蔵、再構成（適用可能ならば）および投与のための取り扱い説明書を含むことができる。
【０３６３】
幾つかの特定の実施形態において、式Ｉの薬剤は、注射（例えば、皮下注射）による投与または丸剤、カプセル剤などの腸溶コート形態における投与を意図した製薬組成物およびキットにおいて提供される。前記キットは、薬学的に受容可能なキャリアと分離した式Ｉの薬剤を含み得る。すなわち、式Ｉの薬剤は、隔壁を有するバイアルまたはアンプル内に乾燥形態で提供でき、それによって、希釈剤、酸溶液、または薬学的に受容可能なキャリアによる再構成が意図されている。これらのキャリアは、等張溶液であることが好ましい。幾つかの例において、前記薬剤は、酸溶液中で再構成されるが、次に投与直前に、より高いｐＨを有する希釈剤によって中和される。前記希釈剤は、中性または塩基性溶液であり得る。前記薬剤は、投与前の短い時間に（投与の３時間、２時間または１時間以内または３０分以内）再構成され、および／または中和されることが好ましい。前記薬剤が酸溶液において提供される場合は、無期限にその形態で維持できる。したがって、前記薬剤の無期限貯蔵は、乾燥形態において、または酸溶液においてのいずれかで達成できる。また、前記キットは、被験体に供される投与回数を反映して複数の容器を含み得る。前記キットが第１および第２の容器を含有する場合、これらの複数が存在することになる。これらのキットは再構成、貯蔵および使用のための説明書を含むことになろう。
【０３６４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されるであろう。
【実施例】
【０３６５】
（実施例１：Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは経口投与された場合よりも皮下注射により投与された場合に、より大きなインビボ活性を有する）
皮下注射または経口胃管法により、マウスに０．２μｇ、２．０μｇ、２０μｇおよび２００μｇの用量のＩｌｅ−ボロＰｒｏを投与した。２時間後、蛍光発生基質のＡｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンを用いてＤＰＰ−ＩＶ活性を、また、ＥＬＩＳＡによりケモカインＫＣの濃度を測定するために、血清サンプルを得た。このデータによりＩｌｅ−ボロＰｒｏを２つの異なる経路で投与した場合の血清ＤＰＰ−ＩＶの阻害およびＫＣ濃度増加に関する用量応答の比較ができた（図１）。血清ＤＰＰ−ＩＶ活性は、生物学的利用能の指標として役立った。なぜならば、インビボで、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのＤＰＰ−ＩＶ開裂はＩｌｅ−ボロＰｒｏによって阻害されたからである（０．２〜０．８ｎＭのＩＣ５０値）。ＫＣは、サイトカインおよびケモカイン応答に関するマーカーとして選択された。なぜならば、血清濃度の最大の増加が、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ投与の２時間後に生じることが認められ、それにより同じ血清サンプルのＤＰＰ−ＩＶアッセイとＫＣアッセイとが可能になったからである。経口投与と皮下経路投与に関する用量応答曲線の比較（図１）により、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは、皮下注射によって投与された場合、より高い生物学的利用能を有し、かつＫＣ応答の誘導において、より強力であることが示された。
【０３６６】
（実施例２：Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは経口投与された場合よりも皮下注射により投与された場合に、より大きなインビボ抗腫瘍効果を有する）
マウスに４ｘ１０６ＷＥＨＩ１６４抗腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍接種後、２μｇ、５μｇ、または１０μｇ用量のＩｌｅ−ボロＰｒｏを経口胃管法または皮下注射のいずれかによって１日２回、２日目から９日目まで投与した。対照マウスは塩類溶液を投与された。腫瘍接種後２０日目における腫瘍容積の比較により、皮下投与が腫瘍増殖抑制において、経口投与よりも効果的であることが示された（図２）。２μｇおよび５μｇの用量に関しては、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏの皮下投与されたマウスでは、経口投与に比較して、腫瘍のサイズは、有意により小さかった（２μｇ：Ｐ＜０．０００５；５μｇ：Ｐ＜０．００５）。皮下投与のより高い有効性は、種々の用量のＩｌｅ−ボロＰｒｏにより治療を受けているマウスにおける腫瘍拒絶の発生率にも反映された（表２）。経口投与された場合は、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏの１０μｇ用量のみが、腫瘍拒絶を引き起こしたが、一方、２μｇおよび５μｇの用量双方が、皮下注射によって治療されたマウスの各々６０パーセントおよび７０パーセントに腫瘍拒絶を引き起こした。ＷＥＨＩ１６４を接種され、塩類溶液で処理されたマウスでは腫瘍拒絶が認められなかったことに注意すべきである。
【０３６７】
（表２．経口および皮下経路によるＩＢＰ投与マウスにおけるＷＥＨＩ１６４腫瘍拒絶の比較）
腫瘍拒絶の発生率
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
用量（μｇ）                経口ＩＢＰ        皮下ＩＢＰ
２                        ０／１８（０）    ６／１０（６０）
５                        ０／１８（０）    ７／１０（７０）
１０                      １１／１８（６１）  ７／１０（７０）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１腫瘍接種後２日目から１９日目まで１日２回、経口胃管法によって各用量を投与した。
【０３６８】
２腫瘍拒絶は、腫瘍接種後２０日目に記録された。経口データは２つの別個の実験からのものであり、皮下データは１つの実験からのものである。
【０３６９】
均等物
前述のものは、単に本発明の一定の実施形態の詳細な説明にすぎないことを理解する必要がある。しかし、これらの実施例は、単に本発明の実施形態の例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。したがって、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、種々の変更および均等物がなされ得ることは当業者に明らかなはずである。添付の請求項の範囲内のそのような変更全てを包含することが意図されている。
【０３７０】
本出願に挙げられている全ての参考文献、特許および特許刊行物は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０３７１】
【図１】経口または皮下注射により投与された場合の、インビボケモカイン産生を刺激するＩｌｅ−ボロＰｒｏの能力の比較。Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは、横座標に示された投与量で、経口胃管法（開記号）または、皮下注射（閉記号）により、マウスに投与された。投与２時間後、血清サンプルを得て、蛍光発生基質Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンを用いて、ＤＰＰ−ＩＶ活性（白三角／黒三角）に関して、およびＥＬＩＳＡによりケモカインＫＣ（白丸／黒丸）に関してアッセイを行った。
【図２】図２  ＷＥＨＩ１６４マウス腫瘍モデルに投与されたＩｌｅ−ボロＰｒｏの抗腫瘍活性の比較。マウスに４×１０６腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍接種し、腫瘍接種２日目から１９日目に、経口胃管法（間隙線）または、皮下注射（実線）により、１日２回、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏを投与した。対照マウスには、生理食塩水を与えた（陰影線）。データは、２０日目に記録された平均腫瘍容積±ＳＥＭ（ｎ＝１０）を表す。Ｉｌｅ−ボロＰｒｏの３つの投与量全てによる治療で腫瘍サイズの有意な減少が生じた（経口投与：Ｐ＜０．０５；皮下投与：Ｐ＜０．００００５）。
【図１】
2006507352.tif 000013
【図２】
2006507352.tif 000014
【誤訳訂正書】
【提出日】平成17年5月31日(2005.5.31)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の異常細胞増殖を特徴とする病態を処置する方法であって、該方法は、
該病態を抑制するために有効量の式Ｉの薬剤を、その病態の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２】
前記病態が、癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記病態が、前記悪性状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記病態が、良性腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記異常細胞増殖が異常血管新生である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの薬剤以外の抗癌療法を、被験体に施す工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌療法が、外科手術、放射線照射または化学療法である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗癌療法が、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、エトポシド、リン酸エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン類、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−α１ｂ、インターロイキン類、イリノテカン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ミトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、プレドニゾン、プロフィマーナトリウム、塩酸プロカバジン、タキソール、タキソテア、テニポシド、塩酸トポテカン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンまたは酒石酸ビノレルビンからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｉの薬剤が、抗癌療法前または後に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記式Ｉの薬剤が、抗癌療法と実質的に同時に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｉの薬剤が毎日投与され、前記化学療法が週１回、２週に１回、または３週ごとに施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記式Ｉの薬剤が、１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
感染性疾患を処置するためにの方法であって、該方法は、
該感染性疾患を抑制するために有効量の式Ｉの薬剤を、その病態の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
該式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１４】
抗微生物剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗微生物剤が、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤または抗ミコバクテリア剤である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗微生物剤が、抗菌剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗微生物剤が、抗生物質である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗生物質が、広域スペクトル抗生物質、狭域スペクトル抗生物質、または限定スペクトル抗生物質である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗菌剤が、細胞壁合成インヒビター、細胞膜インヒビター、タンパク質合成インヒビター、核酸合成インヒビターまたは機能インヒビターまたは競合的インヒビターからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗菌剤が、天然ペニシリン類、半合成ペニシリン類、クラブラン酸、セファロスポリン類、バシトラシン、アンピシリン、カルベニシリン、オキサシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファマンドール、セファクロール、セファゾリン、セフロキシン、セフロキシチン、セフォタキシム、セフスロジン、セフェタメト、セフィキシム、セフトリアクソン、セフォペラゾン、セフタジジン、モキサラクタム、カルバペネム類、イミペネム類、モノバクテム類、ユーズトレオナム、バンコマイシン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、イミダゾール類、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イタコナゾール、フルコナゾール、リファンピン類、エタンブトール、テトラサクイリン類、クロラムフェニコール、マクロリド類、アミノグリコシド類、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、デオキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、クラリトロマイシン、オレアンドロマイシン、アジトロマイシン、クロラムフェニコール、キノロン類、コ−トリモキサゾール、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸、テマフロキサシン、スルホンアミド類、ガントリシン、およびトリメトプリムからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗菌剤が、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン；アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リンコマイシン；塩酸リンコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシンからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗微生物剤が、抗ウィルス剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記抗ウィルス剤が、免疫グロブリン、アマンタジン、インターフェロン、ヌクレオシド類縁体、非ヌクレオシド類縁体、ビフラボノイドおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記プロテアーゼインヒビターが、インジナビル、サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ビフラボノイドが、ロブスタフラボン、アメントフラボン、またはそれらの誘導体または塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ウィルス剤が、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムからなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
非ヌクレオシド類縁体が、デラビルジン、ネビラピン、エファビレンズ、α−インターフェロン、組換えＣＤ４、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよびビダラビンからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗微生物剤が、抗真菌剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗真菌剤が、イミダゾール、ＦＫ４６３、アンホテリシンＢ、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラジミシン、ＵＫ２９２、ブテナフィン、キチナーゼおよび５０１クリームからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗真菌剤が、アクリソルシン；アンブルチシン；アモロルフィン；アンホテリシンｂ；アザコナゾール；アザセリン；バシファンギン；ビホナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；キャンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロファンギン；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン；デノファンギン；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；ファンギマイシン；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラファンギン；ケトコナゾール；ロモファンギン；リジマイシン；メパルトリシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン：モネンシンナトリウム：塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン；塩酸ニトララミン；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシファンギン；塩酸パルコナゾール；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；ピリチオン亜鉛；ピロールニトリン；ルタマイシン；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール；スコパファンギン；硫化セレン；シネファンギン；硝酸スルコナゾール；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン；チオコナゾール；トルシクレート；トルインデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアファンギン；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシレン酸亜鉛；および塩酸ジノコナゾール
からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗微生物剤が、抗寄生生物剤である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗寄生生物剤が、アルベンダゾール、アンホテリシンＢ、ベンズイミダゾール、ビチオノール、クロロキンＨＣｌ、リン酸クロロキン、クリンダマイシン、デヒドロエメチン、ジエチルカルバマジン、ジロキサミドフロエート、エフロルニチン、フラゾリダオン、グルココルチコイド類、ハロファントリン、ヨードキノール、イベルメクチン、メベンダゾール、メフロキン、アンチモン酸メグルミン、メラルソプロール、メトリホネート、メトロニダゾール、ニクロサミド、ニフルチモックス、オキサムニキン、パロモマイシン、イセチオン酸ペンタミジン、ピペラジン、プラジクアンテル、リン酸プリマキン、プログアニル、ピランテルパモエート、ピリメタンミン−スルホンアミド類、ピリメタンミン−スルファドキシン、キナクリンＨＣｌ、硫酸キニン、グルコン酸キニジン、スピラマイシン、スチボグルコン酸ナトリウム（グルコン酸ナトリウムアンチモン）、スラミン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チアベンダゾール、チニダゾール、トリメトロプリム−スルファメトキサゾール、およびトリパルサミドからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗微生物剤が、抗ミコバクテリア剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ミコバクテリア剤が、抗結核剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗結核剤が、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミド、エタンブトール、（＋）カラノリドＡ、（−）−カラノリドＡ、（−）−ソーラットロリド、（−）−コスタトリドまたは（−）−７，８−ジヒドロソーラットロリドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗ミコバクテリア剤が、ストレプトマイシン、ダプソン、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、クロファザミン、アジスロマイシン、エチオナミド、アミカシンまたはレゾルシノマイシンＡである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗微生物剤の前か、または後に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗微生物剤と実質的に同時に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Ｉの薬剤が、投与３０分以内に調製された薬学的調製物として提供される、請求項１または１３に記載の方法。
【請求項４０】
用量が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満の式Ｉの薬剤
および薬学的に受容可能なキャリア
を含む薬学的調製物であって、該調製物が、注射用または腸溶性コート形態で処方される薬学的調製物。
【請求項４１】
前記薬学的調製物が、隔壁付のバイアルまたはアンプル中に提供される、請求項４０に記載の薬学的調製物。
【請求項４２】
ハウジング
および請求項４０に記載の薬学的調製物を備える、キット。
【請求項４３】
使用のための取り扱い説明書をさらに含んでなる請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
用量が、１日当たり１．０ｍｇ／ｋｇ未満の式Ｉの薬剤
を含んでなる薬学的調製物であって、前記製剤が、隔壁付のバイアルまたはアンプル中に提供される薬学的調製物。
【請求項４５】
前記用量が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ以下である、請求項４０または４４に記載の薬学的調製物。
【請求項４６】
前記製剤が、無菌でありかつ発熱物質のない請求項４０または４４に記載の薬学的調製物。
【請求項４７】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含んでなる請求項４４に記載の薬学的調製物。
【請求項４８】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、可溶化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤または製薬補助剤を含んでなる請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項４９】
前記抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムである、請求項４８に記載の薬学的調製物。
【請求項５０】
前記製剤が、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる請求項４０または４４に記載の薬学的調製物。
【請求項５１】
前記抗菌防腐剤が、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである、請求項５０に記載の薬学的調製物。
【請求項５２】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、５未満のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５３】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、２．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５４】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５５】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．５との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５６】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５７】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５８】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項４０または４７に記載の薬学的調製物。
【請求項５９】
式Ｉの薬剤を、前記薬学的に受容可能なキャリアと組合わせることを含んでなる請求項４４に記載の薬学的調製物を製造する方法。
【請求項６０】
前記組合わせが、被験体への投与３０分以内に生じる請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ハウジングを備えるキットであって、
該ハウジングが、以下：
第１の容器内に式Ｉの薬剤および
第２の容器内に薬学的に受容可能なキャリア
を含んでなり、
ここで、式Ｉの薬剤が乾燥形態で存在する、
キット。
【請求項６２】
前記薬剤およびキャリアが、無菌であり、発熱物質のない請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、可溶化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤または製薬補助剤を含んでなる請求項６１に記載のキット。
【請求項６４】
前記抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムである、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
前記キャリアが、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる請求項６１に記載のキット。
【請求項６６】
前記抗菌防腐剤が、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである、請求項６３に記載のキット。
【請求項６７】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、５未満のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項６８】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、２．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項６９】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７０】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．５との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７１】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７２】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７３】
前記薬学的に受容可能なキャリアが、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項６１に記載のキット。
【請求項７４】
前記キットが、被験体に対する投与回数に対応して複数の第１および第２の容器を含んでなる請求項６１に記載のキット。
【請求項７５】
前記第１の容器が、隔壁付のバイアルまたはアンプルである、請求項６１に記載のキット。
【請求項７６】
前記第２の容器が、隔壁付のバイアルまたはアンプルである、請求項６１または７５に記載のキット。
【請求項７７】
ハウジングを備えるキットであって、該ハウジングが、
第１の容器内の酸性溶液に溶解された式Ｉの薬剤、および
第２の容器内の中性または塩基性等張希釈剤
を備える、
キット。
【請求項７８】
前記薬剤を、それを必要とする被験体に投与するための取り扱い説明書をさらに含んでなる請求項６１または７７に記載のキット。
【請求項７９】
前記薬剤、溶液および希釈剤が、無菌でありかつ発熱物質のない請求項７７に記載のキット。
【請求項８０】
前記酸性溶液が、５未満のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８１】
前記酸性溶液が、２．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８２】
前記酸性溶液が、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８３】
前記酸性溶液が、３．０と４．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８４】
前記酸性溶液が、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８５】
前記酸性溶液が、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８６】
前記酸性溶液が、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８７】
前記希釈剤が、５を超えるｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８８】
前記希釈剤が、５．０と８．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項８９】
前記希釈剤が、５．０と７．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９０】
前記希釈剤が、５．０と７．０との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９１】
前記希釈剤が、５．０と６．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９２】
前記希釈剤が、５．０と６．０との間のｐＨを有する求項７７に記載のキット。
【請求項９３】
前記希釈剤が、５．０と５．５との間のｐＨを有する、請求項７７に記載のキット。
【請求項９４】
第１の容器内に式Ｉの薬剤、および
前記薬剤を中性または酸性の注入用希釈剤に希釈するための取り扱い説明書
を備える、キット。
【請求項９５】
第１の容器および取り扱い説明書を含んでなるハウジングをさらに含んでなる請求項９４に記載のキット。
【請求項９６】
前記薬剤が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量において処方される、請求項６１、７７または９４に記載のキット。
【請求項９７】
前記薬剤が、１日当たり約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満またはそれに等しい投与量において処方される、請求項６１、７７または９４に記載のキット。
【請求項９８】
前記薬剤が、無菌でありかつ発熱物質のない請求項９４に記載のキット。
【請求項９９】
前記希釈剤が、可溶化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤または製薬補助剤を含んでなる請求項７７または９４に記載のキット。
【請求項１００】
前記抗酸化剤が、重亜硫酸ナトリウムである、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０１】
前記希釈剤が、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる、請求項７７または９４に記載のキット。
【請求項１０２】
前記抗菌防腐剤が、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである、請求項９９に記載のキット。
【請求項１０３】
前記希釈剤が、７未満のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０４】
前記希釈剤が、２．０と７．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０５】
前記希釈剤が、３．０と６．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０６】
前記希釈剤が、３．０と５．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０７】
前記希釈剤が、３．０と４．２５との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０８】
前記希釈剤が、３．０と４．０との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１０９】
前記希釈剤が、３．０と３．５との間のｐＨを有する、請求項９４に記載のキット。
【請求項１１０】
前記キットが、被験体に対する投与回数に対応して複数の第１の容器を含んでなる請求項６１、７７または９４に記載のキット。
【請求項１１１】
前記第１の容器が、隔壁付のバイアルまたはアンプルである、請求項９４に記載のキット。
【請求項１１２】
免疫応答を刺激するのに、有効量の式Ｉの薬剤、および抗体または抗体フラグメントを、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、
被験体における免疫応答を刺激する方法であって、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１１３】
前記免疫応答が、抗体依存性の細胞媒介細胞毒性に依存する抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
前記抗体または抗体フラグメントが、トラスツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患およびリウマチ関節炎）、エタネルセプト（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ、トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ、ダクリズマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１６】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１７】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＣＤ２０抗体である、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１９】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記抗体または抗体フラグメントが、副次治療的用量で投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２１】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗体または抗体フラグメントとは異なる投与経路で投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２２】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗体または抗体フラグメント前に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２３】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗体または抗体フラグメントの投与３０分前から８時間前に投与される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントの１日から７日前に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２５】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２６】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメント後に投与する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１２７】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントの３０分後から８時間後に投与する、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記式Ｉの薬剤を、前記抗体または抗体フラグメントの１日後から７日後に投与する、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
被験体における免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
抗原特異的免疫応答を刺激するのに、有効量の式Ｉの薬剤および抗原を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を包含し、式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１３０】
前記免疫刺激を必要とする被験体が、癌を有するか、または癌発現の危険にある被験体である、請求項１１２または１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記癌が、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚部癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；結腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌からなる群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
前記癌が、転移性である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１３３】
免疫刺激を必要とする被験体が、感染性疾患を有しているか、または感染性疾患発現の危険にある、請求項１１２または１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
前記感染性疾患が、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
前記細菌感染が、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記ミコバクテリア感染が、結核菌およびらい病菌からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ウィルス感染が、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される
請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記真菌感染が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記寄生生物感染が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１４０】
前記式Ｉの薬剤が、抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、請求項１１２または１２９に記載の方法。
【請求項１４１】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記アジュバントが、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
前記抗原が、組織または細胞を標的とする請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４４】
前記抗原が、癌抗原である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４５】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療することをさらに含んでなる請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療する前に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療した後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体の治療前および治療後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４９】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原前に被験体に投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５０】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分前から８時間前に被験体に投与される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日前から７日前に被験体に投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５２】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原の投与後に被験体に投与される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５３】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分後から８時間後に被験体に投与される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日後から７日後に被験体に投与される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
前記免疫応答が、抗原特異的免疫応答である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１５６】
前記免疫応答が、先天性免疫応答または適応性免疫応答である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１５７】
前記抗原が、微生物抗原である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１５８】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６２】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌種およびらい病菌種からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
感染性疾患を発現する危険にある被験体において感染性疾患を予防する方法であって、該方法は、
感染性疾患を発現する危険にある被験体を同定する工程、および
ＩＬ−１を誘導するのに、有効量の式Ｉの薬剤を、被験体に投与する工程、
を含んでなり、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、方法。
【請求項１６５】
微生物抗原を被験体に投与する工程をさらに包含する、請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６９】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７０】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラシモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌種およびらい病菌種からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７２】
癌を有するか、または癌を有する危険にある被験体において免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
抗原特異的免疫応答を刺激するのに、有効量の式Ｉの薬剤、および抗原を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程
を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、方法。
【請求項１７３】
前記被験体が、癌を有する被験体である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記被験体が、感染性疾患を有するか、または感染性疾患を発現する危険にある、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
式Ｉの薬剤が、抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
前記アジュバントミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記抗原が、癌抗原である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７９】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療することをさらに含んでなる請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８０】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療する前に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体を治療した後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８２】
外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される療法により被験体の治療前および治療後に、前記式Ｉの薬剤および抗原が投与される、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８３】
前記被験体が、外科手術、放射線照射および化学療法からなる群より選択される抗癌療法を受けたことがない請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原前に被験体に投与される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８５】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分前から８時間前に被験体に投与される、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８６】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日前から７日前に被験体に投与される、請求項１８４に記載の方法。
【請求項１８７】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原後に被験体に投与される、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１８８】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の３０分後から８時間後に被験体に投与される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
前記式Ｉの薬剤が、前記抗原投与の１日後から７日後に被験体に投与される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９０】
前記免疫応答が、抗原特異的免疫応答である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１９１】
前記免疫応答が、先天性免疫応答または適応性免疫応答である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１９２】
非免疫不全の被験体において免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
ＩＬ−１を誘導するのに、有効量の式Ｉの薬剤を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項１９３】
前記被験体が、癌を有するか、または癌を発現する危険性にある被験体である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９４】
抗体または抗体フラグメントを被験体に投与する工程をさらに含んでなる請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９５】
前記被験体が、高齢である、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９６】
前記被験体が、インフルエンザを発現する危険にある、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９７】
前記被験体が、喘息の危険にある、請求項１９２に記載の方法。
【請求項１９８】
免疫不全の被験体において免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
ＩＬ−１を誘導するのに、有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答刺激を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、方法。
【請求項１９９】
前記免疫不全の被験体が、遺伝的免疫不全である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２００】
前記被験体が、ＳＣＩＤ、無ガンマグロブリン血症、およびＣＤＧからなる群より選択される遺伝子欠損を有する、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記被験体が、一般的な可変性免疫欠損である免疫グロブリン欠損を有する、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０２】
前記被験体が、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体である、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０３】
抗体または抗体フラグメントを被験体に投与する工程をさらに含んでなる請求項１９８に記載の方法。
【請求項２０４】
前記抗体または抗体フラグメントが、トラスツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患およびリウマチ様関節炎）、エタネルセプト（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ，トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ、ダクリズマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ
ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
抗原を被験体に投与する工程をさらに含んでなる請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２０６】
前記抗原が、癌抗原または微生物抗原である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する、請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１０】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１１】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２１２】
前記癌抗原が、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、ＨＥＲ２、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＲ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲおよびＣＤ２０などのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１３】
前記癌抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１４】
前記癌抗原が、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１５】
前記癌抗原が、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２１６】
前記被験体が、外科手術をする予定である、請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２１７】
前記被験体が、外傷による皮膚擦過傷を有する、請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２１８】
前記被験体が、微生物感染が一般的である地域に旅行する予定である、請求項１９２または１９８に記載の方法。
【請求項２１９】
前記式Ｉの薬剤と抗原とが一緒に処方される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２２０】
前記抗原が、経粘膜投与される、請求項２０５に記載の方法。
【請求項２２１】
前記被験体が、ｃｏｘ−１インヒビター、ｃｏｘ−２インヒビター、およびステロイドからなる群より選択される薬剤で治療を受けたことのある、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２２２】
前記薬剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセンまたはアスピリンである、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２３】
前記被験体が、物質乱用被験体である、請求項２２１に記載の方法。
【請求項２２４】
前記物質が、アルコールおよび静注薬物からなる群より選択される、請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記被験体が、歯ぎん炎、骨髄炎、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、慢性肉芽腫、慢性肝炎、および慢性ＥＢＶ感染を有する、請求項１９８に記載の方法。
【請求項２２６】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２２７】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２２９】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３１】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３３】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３４】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３７】
前記抗体または抗体フラグメントが、７日サイクルの初日に投与され、式Ｉの薬剤が、２日目から７日目にわたって１日２回投与される、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２３８】
前記７日サイクルが、２回、３回、または４回反復される、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２３９】
前記７日サイクルが、１ヵ月、２ヵ月、または３ヵ月間反復される、請求項２３７に記載の方法。
【請求項２４０】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌およびらい病菌からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項２０７に記載の方法。
【請求項２４１】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２４２】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項２４１に記載の方法。
【請求項２４３】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役してる請求項２０３に記載の方法。
【請求項２４４】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項２４３に記載の方法。
【請求項２４５】
前記癌抗原が、染色体変化を受けた遺伝子または遺伝子産物である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２４６】
前記遺伝子産物が、ＲＮＡ遺伝子産物またはタンパク質遺伝子産物である、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４７】
染色体変化を受けた前記遺伝子または遺伝子産物が、静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、および新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物からなる群より選択される、請求項２４５に記載の方法。
【請求項２４８】
前記静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、およびＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２４９】
前記新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、請求項２４７に記載の方法。
【請求項２５０】
前記癌抗原が、組織または系特異的抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２５１】
前記組織または系特異的抗原が、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５２】
前記細胞表面タンパク質が、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳＩおよび前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５３】
前記上皮増殖因子レセプターが、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５４】
前記細胞関連タンパク質が、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多形上皮ムチン（ＰＥＭ）およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５５】
前記分泌タンパク質が、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトタンパク質、カリクレイン６および１０、胃放出ペプチド／ボンベシンおよび前立腺特異的抗原からなる群より選択される、請求項２５０に記載の方法。
【請求項２５６】
前記癌抗原が、癌精巣（ＣＴ）抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２５７】
前記癌精巣（ＣＴ）抗原が、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
前記癌抗原が、非組織または非系特異的抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２５９】
前記非組織または非系特異的抗原が、癌胎児性抗原ファミリーのメンバーである、請求項２５８に記載の方法。
【請求項２６０】
前記癌胎児性抗原ファミリーのメンバーが、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
前記癌抗原が、ウィルスタンパク質である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２６２】
前記ウィルスタンパク質が、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質およびＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、請求項２６１に記載の方法。
【請求項２６３】
前記癌抗原が、変異しているか、または癌において異常発現する抗原である、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２６４】
変異しているか、または癌において異常発現する前記抗原が、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、請求項２６３に記載の方法。
【請求項２６５】
前記抗体または抗体フラグメントが、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、請求項１９４または２０３に記載の方法。
【請求項２６６】
前記癌抗原が、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項１９２、１９４、１９８または２０３に記載の方法。
【請求項２６７】
ＩＦＮ応答性病態を有するか、またはＩＦＮ応答性病態を発現する危険にある被験体を処置する方法であって、該方法は、
被験体において治療的または予防的有効量を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、ＩＦＮ応答性病態の処置を必要とする被験体に投与する工程
を包含し、
ここで、式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する、
方法。
【請求項２６８】
前記ＩＦＮ応答性病態が、慢性Ｂ型肝炎感染、慢性Ｃ型肝炎感染、慢性エプスタイン−バーウイルス感染および結核からなる群より選択される慢性感染である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２６９】
ＩＦＮα、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１，２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、エムトリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される二次的有効剤を投与する工程をさらに含んでなる請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７０】
前記被験体が、ＨＩＶ陽性である、請求項２６８に記載の方法。
【請求項２７１】
前記疾患が、薬物耐性となった請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７２】
前記疾患が、多発性硬化症である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７３】
ＩＦＮが、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβ、ＩＦＮ−γからなる群より選択される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７４】
前記ＩＦＮ応答性病態が、ＩＦＮ−γ応答性病態である、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７５】
前記ＩＦＮ−γ応答性病態が、ウィルス感染および関連疾患、ならびに癌からなる群より選択される、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７６】
癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体を治療する方法であって、該方法は、
チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビター、および癌を抑制するのに有効量の式Ｉの薬剤を、癌の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２７７】
前記有効量が、相乗作用量である、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記ＣＤＫインヒビターが、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、およびｐ１９からなる群より選択される、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７９】
前記ＭＡＰキナーゼインヒビターが、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフェニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８０】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、タルセバ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物類縁体）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２８１】
心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発現する危険にある被験体を処置する方法であって、該方法は、
ＩＬ−１の有効量を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、心血管疾患の処置を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２８２】
このような治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含んでなる請求項２８０に記載の方法。
【請求項２８３】
感染性疾患を有する被験体における薬物耐性を予防する方法であって、該方法は、
抗微生物剤耐性の危険を軽減するのに有効量の式Ｉの薬剤を、抗微生物剤を投与されいる被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２８４】
前記感染性疾患が、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
前記細菌感染が、シュードモナス感染である、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８６】
前記抗微生物剤が、抗菌剤、抗ミコバクテリア剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤からなる群より選択される、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８７】
ワクチン接種過程を短縮する方法であって、該方法は、
ワクチン接種過程で投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫化を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
前記ワクチン接種過程が少なくとも免疫化１回分短縮され、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２８８】
前記ワクチンが、肝炎ウィルス用である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
肝炎が、Ｂ型肝炎ウィルスである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
ワクチン接種過程を短縮する方法であって、該方法は、ワクチン接種過程で投与されるワクチンに対する抗原特異的免疫応答を誘導するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫化を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
前記ワクチン接種過程が少なくとも１日短縮され、
式Ｉの薬剤を注射により、または腸溶性コート形態で投与する方法。
【請求項２９１】
前記式Ｉの薬剤が、ワクチンと実質的に同時に投与される、請求項２８７または２９０に記載の方法。
【請求項２９２】
前記ワクチンが、肝炎ウィルス用である、請求項２９０に記載の方法。
【請求項２９３】
肝炎ウィルスが、Ｂ型肝炎ウィルスである、請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９４】
癌を有する被験体における免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、
照射、外科手術および化学療法からなる群より選択された療法の前後に、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答刺激の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される方法。
【請求項２９５】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９６】
前記アジュバントが、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項２９５に記載の方法。
【請求項２９７】
前記療法の３０分から８時間前および前記療法の３０分から８時間後に式Ｉの製剤が投与される、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９８】
式Ｉの製剤が、１０−８Ｍ超の用量で投与される、請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９９】
癌を発現する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法であって、該方法は、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答刺激の治療を必要とする被験体に投与する工程を包含し、式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される方法。
【請求項３００】
そのような治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含んでなる請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０１】
癌を発現する危険にある被験体が、癌を発現する家族性体質を有している請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０２】
前記家族性体質が、家族性結腸ポリープである、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
被験体が、前癌ポリープを有する、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０４】
被験体が、前癌ＨＰＶ病巣を有する、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０５】
被験体が、転移である癌を発現する危険にある、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０６】
被験体にアジュバントを投与する工程をさらに含んでなる請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０７】
前記アジュバントが、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫促進性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤ、およびＱＳ−２１からなる群より選択される、請求項３０６に記載の方法。
【請求項３０８】
式Ｉの製剤が、１０−８Ｍ超の用量で投与される、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０９】
免疫応答を調整する方法であって、該方法は、
免疫応答の調整を必要とする被験体に、７日サイクルの第１日目に抗体または抗体フラグメントを投与し、７日サイクルの２日目から７日目にわたって前記被験体に式Ｉの薬剤を投与する工程を包含し、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される方法。
【請求項３１０】
前記薬剤が、２日目から７日目にわたって、１日２回投与される、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１１】
７日サイクルが、２回、３回または４回反復される、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１２】
７日サイクルが、１ヶ月間または２ヵ月間反復される、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１３】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１４】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項３１３に記載の方法。
【請求項３１５】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１６】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３１７】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１８】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項３１７に記載の方法。
【請求項３１９】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３２０】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項５７８に記載の方法。
【請求項３２１】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２２】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２３】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２４】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２５】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項３２４に記載の方法。
【請求項３２６】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役している請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２７】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項３２６に記載の方法。
【請求項３２８】
前記癌抗原が、染色体変化を受けた遺伝子または遺伝子産物である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３２９】
前記遺伝子産物が、ＲＮＡまたはタンパク質遺伝子産物である、請求項３２８に記載の方法。
【請求項３３０】
染色体変化を受けた前記遺伝子または遺伝子産物が、静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、および新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物からなる群より選択される、請求項３２８に記載の方法。
【請求項３３１】
前記静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、およびＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、請求項３３０に記載の方法。
【請求項３３２】
前記新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、請求項３３０に記載の方法。
【請求項３３３】
前記癌抗原が、組織または系特異的抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３３４】
前記組織または系特異的抗原が、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３３５】
前記細胞表面タンパク質が、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３６】
前記上皮増殖因子レセプターが、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３７】
前記細胞関連タンパク質が、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多形上皮ムチン（ＰＥＭ）およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３８】
前記分泌タンパク質が、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトタンパク質、カリクレイン６および１０、胃放出ペプチド／ボンベシンおよび前立腺特異的抗原からなる群より選択される、請求項３３４に記載の方法。
【請求項３３９】
前記癌抗原が、癌精巣（ＣＴ）抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４０】
前記癌精巣（ＣＴ）抗原が、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、請求項３３９に記載の方法。
【請求項３４１】
前記癌抗原が、非組織または非系特異的抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４２】
前記非組織または非系特異的抗原が、癌胎児性抗原ファミリーのメンバーである、請求項３４１に記載の方法。
【請求項３４３】
前記癌胎児性抗原ファミリーのメンバーが、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、請求項３４２に記載の方法。
【請求項３４４】
前記癌抗原が、ウィルスタンパク質である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４５】
前記ウィルスタンパク質が、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質およびＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、請求項３４４に記載の方法。
【請求項３４６】
前記癌抗原が、変異しているか、または癌において異常発現する抗原である、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４７】
変異しているか、または癌において異常発現する前記抗原が、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、請求項３４６に記載の方法。
【請求項３４８】
前記抗原が、ＶＥＧＦ、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項２０６または３１５に記載の方法。
【請求項３４９】
前記癌が、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚部癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；結腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌からなる群より選択される、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５０】
前記癌が、リンパ腫または白血病からなる群より選択される、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５１】
前記癌が、膀胱癌、癌、大腸癌、子宮内膜癌、頭癌および頚癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌からなる群より選択される、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５２】
前記癌が、難治性癌である、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５３】
前記難治性癌が、黒色腫、小細胞肺癌、膵癌、大腸癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫または白血病である、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５４】
前記癌が、転移性である、請求項２、１７２、２９４、または２９９に記載の方法。
【請求項３５５】
前記感染性疾患が、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択される、請求項１３、１６４または１７４に記載の方法。
【請求項３５６】
前記細菌感染が、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５７】
前記ウィルス感染が、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２感染、サイトメガロウイルス感染、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５８】
前記真菌感染が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５９】
前記寄生生物感染が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６０】
前記ウィルス感染が、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６１】
前記ミコバクテリア感染が、結核およびらい病からなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項３６２】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩの薬剤である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６３】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩＩの薬剤である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６４】
式Ｉの薬剤が、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏである、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６５】
注射が、皮下注射である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６６】
注射が、静脈内注射である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６７】
前記腸溶性コート形態が、丸剤、カプセル剤または錠剤である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６８】
前記有効量が、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重から１．０ｍｇ／ｋｇ体重未満である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３６９】
式Ｉの薬剤が、少なくとも９６％純粋なＬ−異性体である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７０】
被験体が、悪心を経験している請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７１】
被験体が、Ｖａｌ−ボロＰｒｏに非忍容性である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７２】
被験体が、他の場合には、造血刺激を必要とする症状を有さない請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７３】
被験体が、正常な造血活性を有している請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７４】
被験体が、ＨＩＶ陰性である、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７５】
式Ｉの薬剤が、ルーチンスケジュールに基づいて投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７６】
被験体が、最初にプロリンボロプロを投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１６４、１７２、１９２、１９８、２６７、２７６、２８１、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、３０９または５６８に記載の方法。
【請求項３７７】
式Ｉの薬剤が、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦまたはＩＬ−８のリンパ組織濃度を増加させる量で投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１７２、２７６、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、または３０９に記載の方法。
【請求項３７８】
式Ｉの薬剤が、血清ＩＬ−１濃度を増加させない量で投与される、請求項１、１３、１１２、１２９、１７２、２７６、２８３、２８７、２９０、２９４、２９９、または３０９に記載の方法。
【請求項３７９】
ＩＬ−１が、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、請求項３７７に記載の方法。
【請求項３８０】
ＩＬ−１が、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、請求項３７８に記載の方法。
【請求項３８１】
ＩＬ−１が、ＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである、請求項１６４、１９２、１９８、２６７または２８１に記載の方法。
【請求項３８２】
抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８３】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８４】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８５】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３８６】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８７】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項３８６に記載の方法。
【請求項３８８】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３８９】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９０】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９１】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９２】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９３】
７日サイクルの第１日目に前記抗体または抗体フラグメントが投与され、２日目から７日目にわたって、式Ｉの薬剤が投与される、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９４】
７日サイクルが、２回、３回または４回反復される、請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９５】
７日サイクルが、１ヶ月間、２ヶ月間または３ヵ月間反復される、請求項３９３に記載の方法。
【請求項３９６】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９７】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項３９６に記載の方法。
【請求項３９８】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役している請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項３９９】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項３９８に記載の方法。
【請求項４００】
前記抗体または抗体フラグメントが、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、請求項１１２、１９４、２０３または３０９に記載の方法。
【請求項４０１】
前記癌抗原が、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、およびＣＤ２０からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０２】
前記癌抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０３】
前記癌抗原が、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０４】
前記癌抗原が、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、請求項１４４、１７８、２０６、または３１５に記載の方法。
【請求項４０５】
有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを含んでなり、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態において投与される組成物。
【請求項４０６】
製薬的に許容し得るキャリアをさらに含んでなる請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４０７】
前記有効量が、抗体依存細胞媒介細胞毒を刺激する量である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４０８】
前記有効量が、癌を治療または予防する量である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４０９】
前記有効量が、感染性疾患を治療または予防する量である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１０】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗体である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１１】
前記抗体または抗体フラグメントが、トラスツズマブ、アレムツズマブ（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（炎症性腸疾患およびリウマチ関節炎）、エタネルセプト（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ，トシツモマブ、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール）；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ、イブリツモマブチウキセタン、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ、ダクリズマブ、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１２】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１３】
前記抗ＨＥＲ２抗体が、トラスツズマブである、請求項４１２に記載の組成物。
【請求項４１４】
前記抗体または抗体フラグメントが、抗ＣＤ２０抗体である、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１５】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項４１４に記載の組成物。
【請求項４１６】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞表面分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１７】
前記細胞表面分子が、ＨＥＲ２、ＣＤ２０，ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類からなる群より選択される、請求項４１６に記載の組成物。
【請求項４１８】
前記抗体または抗体フラグメントが、癌抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４１９】
前記癌抗原が、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２からなる群より選択される、請求項４１８に記載の組成物。
【請求項４２０】
前記抗体または抗体フラグメントが、間質細胞分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２１】
前記間質細胞分子が、ＦＡＰおよびＣＤ２６からなる群より選択される、請求項４２０に記載の組成物。
【請求項４２２】
前記抗体または抗体フラグメントが、細胞外マトリックス分子に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２３】
前記細胞外マトリックス分子が、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンからなる群より選択される、請求項４２２に記載の組成物。
【請求項４２４】
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍血管系関連抗原に特異的な抗体または抗体フラグメントである、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２５】
前記腫瘍血管系関連抗原が、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、およびＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターとの複合体からなる群より選択される、請求項４２４に記載の組成物。
【請求項４２６】
前記腫瘍血管系関連抗原に特異的な前記抗体または抗体が、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）、ＧＶ３９およびＧＶ９７からなる群より選択される、請求項４２４に記載の組成物。
【請求項４２７】
ハウジングおよび使用取り扱い説明書をさらに含んでなる請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２８】
前記抗体または抗体フラグメントが、７日サイクルの初日に投与され、式Ｉの薬剤が、２日目から７日目にわたって１日２回投与される、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４２９】
前記７日サイクルが、２回、３回、または４回反復される、請求項４２７に記載の組成物。
【請求項４３０】
前記７日サイクルが、１ヵ月、２ヵ月、または３ヵ月間反復される、請求項４２８に記載の組成物。
【請求項４３１】
前記抗体または抗体フラグメントが、植物、真菌または細菌に由来する毒素に共役している請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４３２】
前記毒素が、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択される、請求項４３１に記載の組成物。
【請求項４３３】
前記抗体または抗体フラグメントが、化学療法剤、またはラジオアイソトープに共役している請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４３４】
前記化学療法剤が、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択される、請求項４３３に記載の組成物。
【請求項４３５】
前記抗体または抗体フラグメントが、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）からなる群より選択される、請求項４０５に記載の組成物。
【請求項４３６】
前記癌抗原が、ＶＥＧＦ、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項４１８に記載の組成物。
【請求項４３７】
有効量の式Ｉの薬剤および癌抗原の有効量を含んでなり、
式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態における投与用に処方される、組成物。
【請求項４３８】
前記有効量が、癌を治療または予防する量である、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４３９】
前記癌抗原が、ペプチド抗原である、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４０】
前記癌抗原が、脂質抗原である、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４１】
前記癌抗原が、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、ＨＥＲ２、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカーおよびＣＤ２０からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４２】
前記癌抗原が、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４３】
前記癌抗原が、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４４】
前記癌抗原が、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４５】
式Ｉの薬剤が、１０−８Ｍを超える用量における投与のために処方される、請求項４３７に記載の組成物。
【請求項４４６】
前記癌抗原が、染色体変化を受けた遺伝子または遺伝子産物である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４４７】
前記遺伝子産物が、ＲＮＡまたはタンパク質遺伝子産物である、請求項４４６に記載の組成物。
【請求項４４８】
染色体変化を受けた前記遺伝子または遺伝子産物が、静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物、および新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物からなる群より選択される、請求項４４６に記載の組成物。
【請求項４４９】
前記静止状態の遺伝子活性化に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ、ＢＣＬ−６、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ、およびＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）からなる群より選択される、請求項４４８に記載の組成物。
【請求項４５０】
前記新たな融合遺伝子および融合タンパク質に関連する遺伝子または遺伝子産物が、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ；ＢＣＲおよびＡＢＬ；ＭＬＬ（ＨＲＸ）；Ｅ２ＡおよびＰＢＸまたはＨＬＦ；ＮＰＭ、ＡＬＫ；およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１からなる群より選択される、請求項４４８に記載の組成物。
【請求項４５１】
前記癌抗原が、組織または系特異的抗原である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４５２】
前記組織または系特異的抗原が、細胞表面タンパク質、上皮増殖因子レセプター、細胞関連タンパク質、または分泌タンパク質である、請求項４５１に記載の組成物。
【請求項４５３】
前記細胞表面タンパク質が、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ５２、ＣＤ３３、ＣＤ１０（ｇｐ１００）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）、ＣＤ２６、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ、ＲＣＡＳ１および前立腺特異的膜抗原からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５４】
前記上皮増殖因子レセプターが、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５５】
前記細胞関連タンパク質が、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５、多形上皮ムチン（ＰＥＭ）およびヒト上皮ムチン（ＭＵＣ１）からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５６】
前記分泌タンパク質が、モノクローナル免疫グロブリン、免疫グロブリン軽鎖、α−フェトタンパク質、カリクレイン６および１０、胃放出ペプチド／ボンベシンおよび前立腺特異的抗原からなる群より選択される、請求項４５２に記載の組成物。
【請求項４５７】
前記癌抗原が、癌精巣（ＣＴ）抗原である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４５８】
前記癌精巣（ＣＴ）抗原が、ＭＡＧＥ、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＭＡＧＥ−３、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、およびＧＡＧＥ−８、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＳＳＸ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５、ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０およびＰＲＡＭＥからなる群より選択される、請求項２９８に記載の組成物。
【請求項４５９】
前記癌抗原が、非組織または非系特異的抗原である、請求項４１８または４３７記載の組成物。
【請求項４６０】
前記非組織または非系特異的抗原が、癌胎児性抗原ファミリーのメンバーである、請求項４５９に記載の組成物。
【請求項４６１】
前記癌胎児性抗原ファミリーのメンバーが、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅからなる群より選択される、請求項４６０に記載の組成物。
【請求項４６２】
前記癌抗原が、ウィルスタンパク質である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４６３】
前記ウィルスタンパク質が、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質およびＥＢＶコード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１からなる群より選択される、請求項４６２に記載の組成物。
【請求項４６４】
前記癌抗原が、変異しているか、または癌において異常発現する抗原である、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４６５】
変異しているか、または癌において異常発現する前記抗原が、ＣＤＫ４またはβ−カテニンである、請求項４６４に記載の組成物。
【請求項４６６】
ＶＥＧＦ、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イデイオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＣＤ３３、ＥｐＣａｍ、およびＰＥＭからなる群より選択される、請求項４１８または４３７に記載の組成物。
【請求項４６７】
有効量の式Ｉの薬剤および微生物抗原を含んでなり、式Ｉの薬剤が注射により、または腸溶性コート形態における投与用に処方される組成物。
【請求項４６８】
前記有効量が、感染性疾患を処置または予防する量である、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４６９】
前記微生物抗原が、ペプチド抗原である、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４７０】
前記微生物抗原が、脂質抗原である、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４７１】
前記微生物抗原が、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択される、請求項４６７に記載の組成物。
【請求項４７２】
前記細菌抗原が、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７３】
前記ウィルス抗原が、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７４】
前記真菌抗原が、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症、および癜風感染からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７５】
前記寄生生物抗原が、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７６】
前記ミコバクテリア抗原が、結核菌種およびらい病菌種からなる群より選択されるミコバクテリア種に由来する請求項４７１に記載の組成物。
【請求項４７７】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩの薬剤である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４７８】
式Ｉの薬剤が、式ＩＩＩの薬剤である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４７９】
式Ｉの薬剤が、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏである、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８０】
注射が、皮下注射である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８１】
注射が、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、腫瘍内注射である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８２】
前記腸溶性コート形態が、丸剤、カプセル剤または錠剤である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８３】
前記有効量が、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇ体重から１．０ｍｇ／ｋｇ体重未満である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【請求項４８４】
式Ｉの薬剤が、少なくとも９６％純粋なＬ−異性体である、請求項４０５、４３７または４６７に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野）
本発明は、特に、イソロイシンのボロプロリン化合物を用いて異常増殖性障害および感染性疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景）
癌は、米国における死因の第２位であり、４人に１人が癌によって死亡している。１９９７年に肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌および卵巣癌を新たに診断された推定総数は約２００万件である。米国における高齢人口が常に増加しつつあるため、癌の発生率が上昇し続けることは当然予想される。
【０００３】
癌は、現在外科手術、放射線療法および化学療法などの様々な様式を用いて治療される。治療様式の選択は、癌のタイプ、位置および散在性に依存する。外科手術と放射線療法の利点の１つは、療法の影響をある程度コントロールし、したがって、身体の正常な組織に対する毒性を制限する能力である。化学療法は、白血病やリンパ腫などの散在性の癌ならびに転移に対し、恐らく最も適切な療法であろう。化学療法は一般に全身投与され、したがって、正常領域に対する毒性が主な懸念である。しかし、全ての癌が化学療法剤に応答するとは限らず、その他の癌も最初は化学療法剤に応答しても耐性を発現し得る。その結果、有力な抗癌剤の探索では、非特異的毒性のより低い、さらに有効な薬剤を発見する努力が強化されてきた。
【０００４】
最近、癌および感染性疾患などの他の障害治療および予防のために免疫療法の利用が強調されている。免疫療法は、他の治療様式には欠けている細胞特異性を提供する。免疫に基づく療法の有効性を高める方法が有利であると考えられる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
(発明の概要）
本発明は、特に異常細胞増殖（例えば、癌）を特徴とする疾患および感染性疾患の治療（予防を含む）に関する方法および組成物を提供する。本発明は、式Ｉの薬剤が、注射または腸溶性コートされた形態での経口によって投与された場合に、これらの障害治療に特に好適であるとの観察に、一部基づいている。式Ｉの薬剤に関しては、双方の投与形態とも、経口送達に較べて、より大きな治療有効性をもたらす。これら後者の経路のいずれの投与においても、これらの薬剤を特異的に分解すると思われる上部胃腸管に存在するアミノペプチダーゼに対する式Ｉの薬剤の曝露が避けられる。
【０００６】
本発明の薬剤は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2006507352.tif 000015
【０００８】
の共通構造を有しており、
式中、ＡｍおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中のＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している。「Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している」とは、Ａ１の絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたはポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。ポストプロリン切断酵素は、ポリペプチドのアミノ末端からＸａａ−ＰｒｏまたはＸａａ−Ａｌａジペプチド（Ｘａａは任意のアミノ酸を表す）を除去するための特異性を有する酵素である。ポストプロリン切断酵素としては、限定はしないが、ＣＤ２６およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）が挙げられる。
【０００９】
ある一定の実施形態において、前記薬剤は、長さが３０、２０、１０または１０未満の残基であり得る。
【００１０】
一実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩ：
【００１１】
【化２】
2006507352.tif 000016
【００１２】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｒに結合したＣはＬ−配置にある。「Ｒに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたは他のポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。
【００１３】
さらに他の実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩＩ：
【００１４】
【化３】
2006507352.tif 000017
【００１５】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｂに結合したＣはＬ−配置にあり；各Ｘ１およびＸ２は独立して、水酸基、または生理的ｐＨにおける水溶液中、水酸基へと加水分解されることが可能な基である。「Ｂに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。したがって、
【００１６】
【化４】
2006507352.tif 000018
【００１７】
基は、Ｃに対して、Ｌ−アミノ酸のＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有する関係と同じ関係を有する。種々の実施形態において、ｍは０であり；Ｘ１およびＸ２は水酸基であり；インヒビターはＩｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。さらに他の実施形態において、インヒビターは、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。
【００１８】
重要な一実施形態において、これらの式のアミノ酸は、天然のアミノ酸である。他の実施形態において、これらの式のアミノ酸は、非天然またはそれらの混合物である。
【００１９】
幾つかの実施形態において、前記薬剤は、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｓｎ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｎ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｙｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ａｒｇ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｈｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｓｅｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｃｙｓ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、またはＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。
【００２０】
式ＩＩの薬剤に加えて、本発明において有用な他の薬剤としては、式ＩＩのプロリン残基が、例えば、アラニンなどの他のアミノ酸残基と置換されていえるものが挙げられる。また、ホウ酸塩基が上記のような反応性基と置換されている式ＩＩＩの誘導体も本発明に有用である。
【００２１】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は式ＩＩの薬剤である。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は式ＩＩＩの薬剤である。重要な一実施形態において、式Ｉの薬剤は、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は環式形態である。さらに他の実施形態において、式ＩＩＩの薬剤は、少なくとも９６％Ｌ−異性体（すなわち、ホウ素を担持している炭素原子の少なくとも９６％がＬ−配置）である。
【００２２】
本明細書に挙げた方法の種々の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ルーチンスケジュールで投与される。
【００２３】
一局面において、式Ｉの薬剤は、哺乳動物の異常な細胞増殖（または、そのような特徴を有する病態）を阻害し、それによって前記病態を阻害する上で有効量のそれを必要とする被験体に投与される。式Ｉの薬剤は、注射により、または腸溶コートされた形態で投与される。一定の実施形態において、被験体は、その他に造血刺激を必要とする症状がなく、特に免疫応答を刺激するための化合物による治療を必要とする症状がない。前記治療被験体は、造血刺激を必要とする症状を示さないと考えられ、また、正常なまたは保護的な造血細胞濃度または正常な造血活性を有すると考えられる。ＨＩＶ陽性ではあるが、正常な造血活性を有する被験体を含む。他の実施形態において、被験体はＨＩＶ陰性である。一定の実施形態において、被験体は骨髄またはリンパ球が抑制されていないか、または本発明の方法による治療時に、そのような抑制を引き起こす薬剤による治療の候補となっていない。
【００２４】
哺乳動物細胞異常増殖に伴う病態は、治療抵抗性の癌または免疫原生の癌を含む下記に挙げたものであり得る。幾つかの実施形態において、哺乳動物細胞異常増殖特徴とする病態は、さらに反応性間質線維芽細胞の存在を特徴とする。また、前記病態は、前悪性病態または良性腫瘍であり得る。一局面において、本発明は、血管新生を阻害する方法、特に哺乳動物細胞異常増殖を伴う場合の血管新生を阻害する方法を提供する。本明細書に開示されているとおり、式Ｉの薬剤は、トロンボスポンジン、ＩＰ−１０およびＭＩＧなどの幾つかの血管新生因子を誘導する。
【００２５】
一実施形態において、癌は、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；ＣＮＳ癌；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；上皮内腫瘍；腎癌；喉頭癌；白血病；急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病、肝癌；小細胞肺癌；非小細胞肺癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；および泌尿器系癌からなる群より選択される。
【００２６】
他の実施形態において、膀胱癌、乳癌、大腸癌、子宮体癌、頭癌および頚癌、白血病、肺癌、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌および直腸癌からなる群より選択される。前記癌は、癌腫および肉腫、または白血病またはリンパ腫であり得る。さらに他の実施形態において、癌は転移性である。
【００２７】
したがって、他の局面において、被験体は、全身的毒性の可能性を最小にしながら、原発腫瘍の増殖を阻害するような、または転移の拡散または増殖を阻害するような様式と量における式Ｉの製剤によって治療される。
【００２８】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤以外の抗癌化合物（化学療法）、放射線または外科手術などの抗癌療法を併用して、前記薬剤が投与される。前記薬剤は、抗増殖療法の前、同時および／または後のいずれかで投与できる。
【００２９】
前記化学療法は、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸エピルビシン、エトポシド、リン酸エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン類、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−α１ｂ、インターロイキン類、イリノテカン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ミトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、プレドニゾン、プロフィマーナトリウム、塩酸プロカバジン、タキソール、タキソテア、テニポシド、塩酸トポテカン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンまたは酒石酸ビノレルビンからなる群より選択できる。
【００３０】
式の薬剤は、抗癌療法前、抗癌療法時、および／または抗癌療法後に投与し得る。例えば、式Ｉの薬剤は、実質的に抗癌療法と同時に投与できる。一実施形態において、式Ｉの薬剤が毎日投与され、化学療法が週１回、２週に１回または３週に１回投与される。式Ｉの薬剤は、また、１日２回投与できる。
【００３１】
本発明は、異常な血管新生に伴う病態を抑制する上で有効量の式Ｉの薬剤を、前記病態の治療を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる。前記病態を治療するための関連した方法を提供する。好ましい一実施形態において、前記病態は腫瘍である。
【００３２】
さらに他の局面において、本発明は、感染性疾患を抑制する上で有効量の式Ｉの薬剤を、感染性疾患の治療を必要とする被験体に投与する工程を含んでおり、式Ｉの薬剤が注射によるか、または腸溶性コートされた形態で投与される、感染性疾患を治療する方法を提供する。前記方法は、さらに抗微生物剤、次に抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗寄生生物剤または抗ミコバクテリア剤を被験体に投与する工程を包含し得る。前記抗微生物剤は、抗生物質などの抗菌剤であり得る。前記抗生物質は、広域スペクトル抗生物質、狭域スペクトル抗生物質、または限定スペクトル抗生物質であり得る。前記抗菌剤は、細胞壁合成インヒビター、細胞膜インヒビター、タンパク質合成インヒビター、核酸の合成インヒビターまたは機能インヒビターまたは競合的インヒビターでもあり得る。
【００３３】
好適な抗菌剤の例として、限定はしないが、天然ペニシリン類、半合成ペニシリン類、クラブラン酸、セファロスポリン類、バシトラシン、アンピシリン、カルベニシリン、オキサシリン、アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファマンドール、セファクロール、セファゾリン、セフロキシン、セフロキシチン、セフォタキシム、セフスロジン、セフェタメト、セフィキシム、セフトリアクソン、セフォペラゾン、セフタジジン、モキサラクタム、カルバペネム類、イミペネム類、モノバクテム類、ユーズトレオナム、バンコマイシン、ポリミキシン、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、イミダゾール類、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イタコナゾール、フルコナゾール、リファンピン類、エタンブトール、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、マクロリド類、アミノグリコシド類、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、デオキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、エリスロマイシン、ロキシトロマイシン、クラリトロマイシン、オレアンドロマイシン、アジトロマイシン、クロラムフェニコール、キノロン類、コ−トリモキサゾール、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸、テマフロキサシン、スルホンアミド類、ガントリシン、およびトリメトプリムが挙げられる。
【００３４】
他の好適な抗菌剤の例として、限定はしないが、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン；アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セファクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフメタゾール；セフメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リンコマイシン；塩酸リンコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシンが挙げられる。
【００３５】
他の実施形態において、抗微生物剤は、限定はしないが、免疫グロブリン、アマンタジン、インターフェロン、ヌクレオチド類縁体、非ヌクレオシド類縁体、ビフラボノイドおよびプロテアーゼインヒビターからなる群より選択できる抗ウィルス剤である。一実施形態において、前記プロテアーゼインヒビターは、インジナビル、サキナビル、リトナビルおよびネルフィナビルである。他の実施形態において、前記ビフラボノイドは、ロブスタフラボン、アメントフラボン、またはそれらの誘導体または塩である。さらに他の実施形態において、非ヌクレオシド類縁体は、デラビルジン、ネビラピン、エファビレンズ、α−インターフェロン、組換えＣＤ４、アマンタジン、リマンタジン、リバビリンおよびビダラビンからなる群より選択される。
【００３６】
好適な抗ウィルス剤の例として、限定はしないが、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；リン酸ビダラビン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムが挙げられる。
【００３７】
また、好適な抗微生物剤は、限定はしないが、イミダゾール、ＦＫ４６３、アンホテリシンＢ、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラジミシン、ＵＫ２９２、ブテナフィン、キチナーゼおよび５０１クリームなどの抗真菌剤であり得る。
【００３８】
好適な抗真菌剤の例として、限定はしないが、アクリソルシン；アンブルチシン；アモロルフィン；アンホテリシンｂ；アザコナゾール；アザセリン；バシファンギン；ビホナゾール；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；キャンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロファンギン；シスコナゾール；クロトリマゾール；クプリミキシン；デノファンギン；ジピリチオン；ドコナゾール；エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；ファンギマイシン；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラファンギン；ケトコナゾール；ロモファンギン；リジマイシン；メパルトリシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン：モネンシンナトリウム：塩酸ナフチフィン；ウンデシレン酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン；塩酸ニトララミン；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシファンギン；塩酸パルコナゾール；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；ピリチオン亜鉛；ピロールニトリン；ルタマイシン；塩化サンギナリウム；サペルコナゾール；スコパファンギン；硫化セレン；シネファンギン；硝酸スルコナゾール；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン；チオコナゾール；トルシクレート；トルインデート；トルナフテート；トリアセチン；トリアファンギン；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシレン酸亜鉛；および塩酸ジノコナゾールが挙げられる。
【００３９】
前記抗微生物剤は、また、抗寄生生物剤でもあり得る。好適な抗寄生生物剤の例としては、限定はしないが、アルベンダゾール、アンホテリシンＢ、ベンズイミダゾール、ビチオノール、クロロキンＨＣｌ、リン酸クロロキン、クリンダマイシン、デヒドロエメチン、ジエチルカルバマジン、ジロキサミドフロエート、エフロルニチン、フラゾリダオン、グルココルチコイド類、ハロファントリン、ヨードキノール、イベルメクチン、メベンダゾール、メフロキン、アンチモン酸メグルミン、メラルソプロール、メトリホネート、メトロニダゾール、ニクロサミド、ニフルチモックス、オキサムニキン、パロモマイシン、イセチオン酸ペンタミジン、ピペラジン、プラジクアンテル、リン酸プリマキン、プログアニル、ピランテルパモエート、ピリメタンミン−スルホンアミド類、ピリメタンミン−スルファドキシン、キナクリンＨＣｌ、硫酸キニン、グルコン酸キニジン、スピラマイシン、スチボグルコン酸ナトリウム（グルコン酸ナトリウムアンチモン）、スラミン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チアベンダゾール、チニダゾール、トリメトロプリム−スルファメトキサゾール、およびトリパルサミドが挙げられる。
【００４０】
前記抗微生物剤は、また、限定はしないが、抗結核剤などの抗ミコバクテリア剤でもあり得る。前記抗結核剤は、イソニアジド、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、ピラジンアミド、エタンブトール、（＋）カラノリドＡ、（−）−カラノリドＡ、（−）−ソーラットロリド、（−）−コスタトリドまたは（−）−７，８−ジヒドロソーラットロリドであり得る。他の抗ミコバクテリア剤としては、ストレプトマイシン、ダプソン、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、クロファザミン、アジスロマイシン、エチオナミド、アミカシンまたはレゾルシノマイシンＡが挙げられる。
【００４１】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗微生物剤の前に、実質的に同時におよび／または後に投与される。式Ｉの薬剤は、投与３０分以内に調製された薬学的調製物として提供できる。
【００４２】
さらに本発明は、式Ｉの薬剤が、他にもあるが、その中でもＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＭＣＰ−２、ＭＡＲＣ／ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−５、ＪＥ、Ｇ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−２、ＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）、ＥＮＡ７８、ＬＩＸ、リンホタクチン、エオタキシン、ＩＬ−６、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＭＤＣ、ＴＡＲＣ、およびトロンボスポンジンの産生を刺激するという発見に基づいている。これらのサイトカイン類の幾つかは、マクロファージおよび他の抗原提示細胞を活性化し、したがって、抗体依存性細胞媒介細胞毒性および抗原提示などの免疫応答の増強に有用である。
【００４３】
例えば、ＩＬ−１などのこれらの因子の幾つかの外因的投与は毒性を伴ってきたため、サイトカインおよびケモカインの産生を内因的に刺激するこれらの化合物の能力は有利である。ＩＬ−１が、特に血清中には検出されず脾臓およびリンパ節において内因的に産生されることは、式Ｉの薬剤が、ある制御された様式でサイトカインを誘導するために使用でき、そのため、毒性問題を克服できることを示している。特定の機構に拘束されることは意図しないが、これらのサイトカイン類のインビボでの誘導によりインビボで通常働いているフィードバックループが働くことができ、サイトカイン濃度を制御できることもまた示していることがさらに提案される。
【００４４】
したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物が、疾患特異的抗体の効能を増強させるために、そのような抗体と共に投与できるという観察に、一部基づいている。やはり、特定の機構に拘束されることは意図しないが、式Ｉの化合物投与後のサイトカイン産生は、免疫細胞の刺激をもたらし、それによって外因的に投与された抗体に媒介された応答を増強されることが提案される。またやはり、これらの方法において、式Ｉの薬剤は注射によるか、または腸溶コーティングされた形態を用いて投与される。
【００４５】
本発明は、治療的および予防的意味の双方において、多数の適応症の免疫療法を増強させるための方法および組成物に関する。免疫療法として、限定はしないが、免疫グロブリンなどの受動的免疫療法および抗原単独または樹状細胞関連における抗原のワクチン接種などの能動的免疫療法が挙げられる。前記方法では、免疫応答の増強から利益を得ると考えられる種々の適応症を治療または予防することが意図される。
【００４６】
本発明の重要な局面において、式Ｉの薬剤は、抗体または抗体フラグメントと共に、抗原および場合によってはアジュバントと共に、または組成物単独として投与される。幾つかの実施形態において、刺激を受ける免疫応答は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージなどを伴う細胞媒介の免疫応答である。他の実施形態において、刺激を受ける免疫応答は、Ｂ細胞および抗体産生を伴う体液性応答である。双方のタイプの応答が、さらに他の実施形態において共存できる。さらに他の実施形態において、前記免疫応答は、先天的免疫応答であり、他の実施形態において、それは、適応性免疫応答である。このように、免疫応答は抗原特異的であり得る。それはまた、抗体依存性細胞の細胞毒性（ＡＤＣＣ）を伴い得る。
【００４７】
本発明の局面に依り、免疫刺激を必要とする被験体は、本明細書に挙げたものなどの癌を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体であり得る。免疫刺激を必要とする被験体はまた、感染性疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体であり得る。本明細書に用いられる用語の「感染性疾患」と「微生物感染」とは、交換可能に用いられ、限定はしないが、細菌、ミコバクテリア、ウィルス、真菌、寄生生物などの何らかの微生物によって感染を移すことを意味する。したがって、感染性疾患は、細菌感染、ミコバクテリア感染、ウィルス感染、真菌感染、および寄生生物感染からなる群より選択できるが、それらに限定されない。
【００４８】
一実施形態において、細菌感染は、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染、パスツレラ感染、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染、放線菌感染、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染、カンピロバクター感染、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染からなる群より選択される。
【００４９】
ミコバクテリア感染は、結核菌種およびらい病菌種により起因する、それぞれ結核またはらい病であり得るが、それらに限定されない。
【００５０】
一実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１感染、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス感染、Ｂ型肝炎ウィルス感染、Ｃ型肝炎ウィルス感染、ヒト乳頭腫ウィルス感染、エプスタイン−バーウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染からなる群より選択される。幾つかの実施形態において、ウィルス感染は、ＨＩＶ感染ではない。
【００５１】
さらに他の実施形態において、真菌感染は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症（ｃｒｙｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫感染、プソイドアレスシェリア症（ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａｓｉｓ）、および癜風感染からなる群より選択される。
【００５２】
他の実施形態において、寄生生物感染は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染、ニューモシスティス感染、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染、エヒノコッカス感染、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染からなる群より選択される。
【００５３】
一態様において、本発明は、免疫応答を刺激する上で有効量の式Ｉの薬剤および抗体または抗体フラグメントを、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと共に処方され得る。
【００５４】
前記抗体または抗体フラグメントは、細胞表面分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る細胞表面分子としては、限定はしないが、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡマーカー類が挙げられる。
【００５５】
前記抗体または抗体フラグメントは、癌抗原に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントにより標的にされ得る癌抗原は、本明細書を通して挙げられており、限定はしないが、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、乳ムチン核タンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は本明細書の表１に挙げられている。
【００５６】
癌抗原は、種々の方法によって分類できる。癌抗原として、染色体変化を受けた遺伝子によりコードされる抗原が挙げられる。多数のこれらの抗原が、リンパ腫および白血病において見られる。さらにこの分類の範囲内で、抗原は静止遺伝子の活性化に関与するものとして特徴づけることができる。これらには、ＢＣＬ−１およびＩｇＨ（マンテル細胞リンパ腫）、ＢＣＬ−２およびＩｇＨ（濾胞性リンパ腫）、ＢＣＬ−６（びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫）、ＴＡＬ−１およびＴＣＲδまたはＳＩＬ（細胞急性リンパ芽球白血病）、ｃ−ＭＹＣおよびＩｇＨまたはＩｇＬ（バーキットリンパ腫）、ＭＵＮ／ＩＲＦ４およびＩｇＨ（骨髄腫）、ＰＡＸ−５（ＢＳＡＰ）（免疫細胞腫）が挙げられる。
【００５７】
染色体変化に関与し、それによって、新たな融合遺伝子および／または融合タンパク質を創製する他の癌抗原としては、ＲＡＲα、ＰＭＬ、ＰＬＺＦ、ＮＰＭまたはＮｕＭＡ（急性前骨髄球性白血病）、ＢＣＲおよびＡＢＬ（慢性骨髄性白血病／急性リンパ芽球性白血病）、ＮＰＭ、ＡＬＫ（未分化大型細胞白血病）、およびＮＰＭ、ＭＬＦ−１（脊髄形成異常性症候群／急性骨髄性白血病）が挙げられる。
【００５８】
他の癌抗原は、組織または細胞系に特異的である。これらには、ＣＤ２０、ＣＤ２２（非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５２（Ｂ細胞ＣＬＬ）、ＣＤ３３（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、ＣＤ１０（ｇｐ１００）（共通の（前Ｂ）急性リンパ球性白血病および黒色腫）、ＣＤ３／Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）（Ｔ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ７９／Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）（Ｂ細胞リンパ腫および白血病）、ＣＤ２６（表皮悪性疾患およびリンパ球悪性疾患）などの細胞表面タンパク質、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、およびＨＬＡ−ＤＱ（リンパ球悪性疾患）、ＲＣＡＳ１（婦人科癌、胆道腺癌および膵臓管の腺癌）および前立腺特異的膜抗原（前立腺癌）が挙げられる。
【００５９】
組織または系特異的癌抗原としては、また、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはｅｒｂＢ１）およびＥＧＦＲｖＩＩＩ（脳癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、および胃癌）などの表皮増殖因子（高発現）、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２またはＨＥＲ２／ｎｅｕ）（乳癌および胃癌）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）（腺癌）、およびｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）（乳癌）が挙げられる。
【００６０】
組織または系特異的癌抗原としては、また、チロシナーゼ、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、チロシナーゼ関連タンパク質（ＴＲＰ）−１／ｇｐ７５（悪性黒色腫）、多形表皮ムチン（ＰＥＭ）（乳癌）およびヒト表皮ムチン（ＭＵＣ１）（乳癌、卵巣癌、大腸癌および肺癌）などの細胞関連タンパク質が挙げられる。
【００６１】
組織または系特異的癌抗原としては、モノクローナル免疫グロブリン（多発性骨髄腫およびプラズマ細胞腫）、免疫グロブリン軽鎖（多発性骨髄腫）、α−フェトタンパク質（肝癌）、カリクレイン６〜１０（卵巣癌）、胃放出ペプチド／ボンベシン（肺癌）および前立腺特異的抗原（前立腺癌）などの分泌タンパク質が挙げられる。
【００６２】
さらに他の癌抗原は、精巣などの幾つかの正常組織およびある場合には、胎盤に発現する癌精巣（ＣＴ）抗原である。それらは、種々の系の腫瘍に共通して発現し、１つの群として、これらの抗原は免疫療法の標的となる。ＣＴ抗原の腫瘍発現の例としては、ＭＡＧＥ−Ａ１、−Ａ３、−Ａ６、−Ａ１２、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＨＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＲＡＧＥ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２、ＳＳＸ−３、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＳＸ−６、ＳＳＸ−７、ＳＳＸ−８、ＳＳＸ−９、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＨＯＭ−ＴＥＳ−８５およびＰＲＡＭＥが挙げられる。ＣＴ抗原とそれらが発現する癌のさらに他の例としては、ＳＳＸ−２およびＳＳＸ−４（神経芽腫）、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＭＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＢＡＧＥおよびＰＲＡＭＥ（悪性黒色腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１（髄膜腫）、ＳＳＸ−４（乏突起膠腫）、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＭＡＧＥ−３およびＳＳＸ−４（星状膠細胞腫）ＳＳＸメンバー（頭癌および頚癌、卵巣癌、リンパ系腫瘍、結腸直腸癌および乳癌）、ＲＡＧＥ−１、ＲＡＧＥ−２、ＲＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７および−８（頭および頚扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、ＨＯＭ−ＴＥＳ−１４／ＳＣＰ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−１およびＣＴ−７（非ホジキンリンパ腫）、およびＰＲＡＭＥ（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））が挙げられる。
【００６３】
他の癌抗原は、特定の組織または細胞系に特異的ではない。これらには、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリーのメンバー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅが挙げられる。これらの抗原は、種々の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法の標的にできる。さらに他の癌抗原はウィルスタンパク質であり、これらには、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質（子宮頚癌）およびＥＢＶコード核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部および口腔のリンパ腫）が挙げられる。さらに他の癌抗原は、限定はしないが、ＣＤＫ４およびβ−カテニン（骨髄腫）などの変異分子または異常発現分子である。
【００６４】
本発明は、前述のいずれかに特異的な抗体または抗体フラグメントの使用を含む。
【００６５】
前記抗体または抗体フラグメントは、間質細胞分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る間質細胞分子としては、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。前記抗体または抗体フラグメントは、細胞外マトリックス分子に特異的であり得る。前記抗体または抗体フラグメントによって標的とされ得る細胞外マトリックス分子としては、限定はしないが、コラーゲン、グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【００６６】
前記抗体または抗体フラグメントは、腫瘍血管系分子に対して特異的であり得る。腫瘍血管系分子としては、限定はしないが、エンドグリン、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１に反応性のリガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）が挙げられる。エンドグリンに対する抗体としては、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１が挙げられる。ＶＥＧＦを阻害する抗体としては、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの、増殖因子とそのレセプターとの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体としては、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【００６７】
関連する一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）（Ｂ細胞慢性リンパ球白血病）、ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、ｈＰ６７．６（ＣＤ３３＋急性骨髄白血病）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）（炎症性腸疾患および慢性関節リウマチ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）（リュウマチ様関節炎）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ），トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、ＭＤＸ−２１０、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（スノール（Ｓｕｎｏｌ））；ｉｏｒ−ｃ５、ｃ５、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０ｍＡｂ、抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ、抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ、抗ＣＤ１  ｍＡｂ（ｉｏｒ  ｔ６）、ＭＤＸ−２２、セロゴバブ（ｃｅｌｏｇｏｖａｂ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＴＡＧ−７２（ＭＤＸ−２２０）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、抗ＣＥＡ  Ａｂ、ｈｍＡｂＨ１１、抗ＤＮＡまたはＤＮＡ会合タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂ、グリオマブ（Ｇｌｉｏｍａｂ）−Ｈ  ｍＡｂ、ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、抗ＣＤ２２、ＣＭＡ６７６）、ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３ｍＡｂ、抗ＧＤ−２二特異性ｍＡｂ、抗核自己抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ、抗ＣＥＡ  ｍＡｂ、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ，アレムツズマブ、ＢＬｙＳ−ｍＡｂ、抗ＶＥＧＦ２、抗トレールレセプター；Ｂ３  ｍＡｂ、ｍＡｂ  ＢＲ９６、乳癌；およびＡｂｘ−Ｃｂｌ  ｍＡｂからなる群より選択される。
【００６８】
重要な一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＨＥＲ２抗体であり、好ましくは、それはトラスツズマブである。他の重要な実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ２０抗体であり、好ましくは、それはリツキシマブである。
【００６９】
前記抗体または抗体フラグメントは、植物、真菌または細菌由来の毒素と共役し得る（共有的にまたはそれ以外に）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム不活化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素およびシュードモナス菌体外毒素からなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記抗体または抗体フラグメントはまた、化学療法剤、ラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。
【００７０】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、下位治療投薬量で投与される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの投与経路とは異なる投与経路で投与される。
【００７１】
さらに他の実施形態において、被験体は、他に造血刺激を必要とする症状がない。前記被験体は、非免疫無防備状態であり得るが、それに限定されない。幾つかの実施形態において、前記被験体は、遺伝的に免疫無防備状態であり得、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおいてなど遺伝子変換の結果としてそうであり得る。他の実施形態において、前記被験体は、ブルトン無ガンマグロブリン血症、先天性低ガンマグロブリン血症、通常の可変的免疫欠乏および選択的免疫グロブリンＡ欠乏からなる群より選択される免疫欠乏を有し得る。他の実施形態において、前記被験体は高齢である（例えば、少なくとも５０歳）。他の実施形態において、前記被験体は、化学療法または放射療法などの免疫抑制療法を受けたことがないため、非免疫無防備状態である。
【００７２】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは、腸溶形態で投与され、前記抗体または抗体フラグメントは、注射により投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの前に投与される。
【００７３】
本発明の種々の局面に共有されている一定の実施形態において、式Ｉの薬剤は、ＩＬ−１、Ｇ−ＣＳＦ、またはＩＬ−８（マウスにおけるＫＣ）のリンパ球組織（例えば、脾臓）濃度を上昇させる量で投与される。本明細書に記載される種々の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１αとＩＬ−１βのいずれかもしくは双方の誘導を含み、したがって、一般的にＩＬ−１とういう記載は、α体とβ体の双方を意味することを理解する必要がある。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、血清のＩＬ−１濃度を上昇させない量で投与される。
【００７４】
一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントの３０分から８時間前に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの１日から７日前に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントと実質的に同時に投与される。本明細書に用いられる用語の「実質的に同時に」とは、前記化合物が互いに数分以内に（例えば、互いに１０分以内に）投与されることを意味し、共投与ならびに連続投与を含むことが意図されているが、投与が連続的な場合は、ほんの短時間（例えば、医療実施者が２つの化合物を別々に投与するのに要するとと思われる時間）だけ離れている。本明細書に用いられる同時投与と実質的同時投与とは交換可能に用いられる。
【００７５】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記抗体または抗体フラグメントの後に投与される。前記抗体または抗体フラグメントは、複数日サイクルの初日に投与し、式Ｉの薬剤は、そのサイクルの残りの日数を共に投与し得る。前記サイクルは、２日、３日、４日、５日、６日、７日、または７日以上のサイクルであり得る。式Ｉの薬剤は、１日１回、２回または２回以上投与できる。一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメント、７日サイクルの初日に投与され、引き続いて７日サイクルの残りの日数各々の日に式Ｉの薬剤を１日２回投与する。複数日サイクルは、２回、３回、４回、または４回以上反復できる。それは、また、限定はしないが、１週間、１ヵ月、２ヵ月または２ヵ月以上などの種々の期間反復できる。
【００７６】
さらに他の局面において、本発明は、式Ｉの薬剤および前記抗体または抗体フラグメントの有効量を含んでなる組成物を提供する。一実施形態において、前記組成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリアを含んでなる。一実施形態において、前記有効量は、抗体依存細胞媒介細胞毒性を刺激する量である。他の実施形態において、前記有効量は、癌を治療または予防する量である。さらに他の実施形態において、前記有効量は、感染性疾患を治療または予防する量である。一実施形態において、前記抗体または抗体フラグメントは抗体であり、それは、上記に挙げた群から選択できる。
【００７７】
他の局面において、本発明は、免疫刺激を必要とする被験体に、１０−８Ｍ超の濃度で投与される式Ｉの薬剤および、抗原特異的免疫応答を刺激するのに有効量の抗原を投与する工程を含んでなる、被験体における免疫応答を刺激する応答を刺激する方法を提供する。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の投与経路とは異なる投与経路で投与される。
【００７８】
一実施形態において、前記抗原は癌抗原である。前記癌抗原は、上記に挙げたものおよびＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡＰ−１、ＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、ＡＭＬ１、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、ＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞／ＣＤ３−ゼータ鎖およびＣＤ２０からなる群より選択できる。前記癌抗原は、また、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）からなる群より選択される。さらに他の実施形態において、前記癌抗原は、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９からなる群より選択される。さらなる実施形態において、前記癌抗原は、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−胎児タンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニン、γ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様結腸ポリープ症タンパク質（ＡＰＣ）、フォドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウイルスタンパク質、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、およびｃ−ｅｒｂＢ−２からなる群より選択される。
【００７９】
前記癌抗原としては、また例えば、表１に挙げたものなど、本発明の他の局面に関して下記に記載された癌抗原のいずれかが挙げられる。
【００８０】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分前から８時間前に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日前から７日前に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の後に被験体に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記癌抗原（または前記抗体）の投与３０分後から８時間後に被験体に投与される。他の実施形態において、前記癌抗原（または前記抗体）の投与１日後から７日後に被験体に投与される。
【００８１】
本発明のこの局面および他の局面の一定の実施形態において、前記方法はさらに、アジュバントを被験体に投与する工程を含んでなる。一実施形態において、アジュバントは、ミョウバン、コレラ毒素、ＣｐＧ免疫刺激性核酸、ＭＰＬ、ＭＰＤおよびＱＳ−２１からなる群より選択される。
【００８２】
本発明の先述の局面の一定の実施形態において、前記方法は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療することをさらに含むことができる。一実施形態において、式Ｉの薬剤および前記癌抗原（または前記抗体）は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療する前に投与される。他の実施形態において、式Ｉの薬剤および前記癌抗原（または前記抗体）は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療する後に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤および前記癌抗原（または前記抗体）は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される療法によって被験体を治療する前後に投与される。
【００８３】
一実施形態において、前記抗原は、微生物抗原である。本明細書に用いられる微生物抗原は、感染性病原体由来の抗原であり、病原体全体を含むことができる。前記抗原は、天然のペプチド、脂質、または炭水化物であり得るが、それらに限定されない。前記微生物抗原は、細菌抗原、ミコバクテリア抗原、ウィルス抗原、真菌抗原、および寄生生物抗原からなる群より選択できる。本発明は、本明細書に挙げられた感染性病原体由来の種々の抗原を含むことを意図している。
【００８４】
一実施形態において、細菌抗原は、大腸菌、ブドウ球菌、連鎖球菌、緑膿菌、クロストリジウムディフィサイル、レジオネラ、肺炎球菌、ヘモフィールス、クレブシエラ、エンテロバクター、シトロバクター、ナイセリア、シゲラ、サルモネラ、リステリア、パスツレラ、連鎖杆菌属、螺旋菌、トレポネマ、放線菌、ボレリア、コリネバクテリウム、ノカルジア、ガルデネレラ、カンピロバクター、スピロヘータ、プロテウス、バクテリオデス、Ｈ．ピロリ、および炭疽からなる群より選択される細菌種に由来する。
【００８５】
ミコバクテリア抗原は、結核菌種およびらい病菌種などのミコバクテリア種に由来し得るが、それらに限定されない。
【００８６】
他の実施形態において、ウィルス抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ヒト乳頭腫ウィルス、エプスタイン−バーウィルス、ロタウィルス、アデノウィルス、インフルエンザＡウィルス、呼吸器合胞体ウィルス、水痘−帯状疱疹ウィルス、痘瘡、サル痘、およびＳＡＲＳからなる群より選択されるウィルス種に由来する。
【００８７】
さらに他の実施形態において、真菌抗原は、カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリトコッコス症、アスペルギルス症、色素酵母菌症、菌腫、プソイドアレスシェリア症、および癜風からなる群より選択される感染を引き起こす真菌種に由来する。
【００８８】
さらなる他の実施形態において、寄生生物抗原は、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、レーシュマニア症、形質胞体、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ、ニューモシスティス、腟トリコモナス、条虫、膜様条虫、エヒノコッカス、住血吸虫、神経嚢虫、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫からなる群より選択される寄生生物種に由来する。
【００８９】
他の局面において、本発明は、式Ｉの薬剤および癌抗原または微生物抗原などの抗原の有効量を含んでなる組成物を提供する。前記有効量は、癌を治療または予防する量、または感染性疾患を治療または予防する量であり得る。本発明の本態様または他の局面において、前記抗原は、ペプチド抗原または脂質抗原であり得るが、それらに限定されない。前記抗原は、上記に挙げた群から選択できる。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍ超の投与量で投与されるために処方される。
【００９０】
さらに他の局面において、感染性疾患を発現する危険にある被験体を同定し、前記被験体に、ＩＬ−１を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を投与する工程を含んでなる、感染性疾患を発現する危険にある被験体において、感染性疾患を予防する方法を提供する。
【００９１】
一実施形態において、前記方法は、上記に挙げた群から選択される微生物抗原を、被験体に投与する工程を含んでなる。一実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染からなる群より選択され、これらは、上記に挙げた群から選択できる。
【００９２】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陰性である。
【００９３】
さらに他の局面において、本発明は、１０−８Ｍ超の投与量で投与されるために剤形化されている式Ｉの薬剤の有効量および微生物抗原を含んでなる組成物を提供する。一実施形態において、前記有効量は、感染性疾患を治療または予防する量である。前記微生物抗原は、上記に挙げた群から選択できる。しかし、幾つかの実施形態において、微生物抗原は、ＨＩＶ抗原ではない。
【００９４】
さらに他の局面において、本発明は、抗原特異的免疫応答を刺激する上で有効量の式Ｉの薬剤および抗原を、免疫刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、癌を有するまたは癌を有する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陰性である。他の実施形態において、前記被験体は、癌を有する被験体である。さらに他の実施形態において、感染性疾患を有するか、または感染性疾患を発現する危険にあり、これらの感染性疾患は上記に挙げた群から選択できる。一実施形態において、前記被験体は、癌抗原または微生物抗原などの抗原をさらに投与され、そのいずれかは、上記に挙げた群から選択できる。一実施形態において、前記方法は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される１つ以上の療法によって被験体を治療することをさらに含んでなる。投与のタイミングは、本明細書に記載されるとおり変わり得る。したがって、式Ｉの薬剤および前記抗原は、外科手術、放射および化学療法の前に、同時におよび／または後に投与できる。他の実施形態において、式Ｉの薬剤および前記抗原は、外科手術、放射および化学療法によって被験体を治療する前におよび治療した後に投与される。さらに他の実施形態において、前記被験体は、外科手術、放射および化学療法からなる群より選択される抗癌療法を受けたことがない。
【００９５】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の前に被験体に投与される。関連した実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の投与３０分前から８時間前に被験体に投与される。さらに他の実施形態において、式Ｉの薬剤は、抗原の投与１日前から７日前に被験体に投与される。式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍ超の投与量で投与できる。
【００９６】
さらに他の局面において、本発明は、ＩＬ−１を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要とする被験体に投与する工程を含んでなる、非免疫無防備状態の被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、前記方法は、抗原または抗体またはそれらのフラグメントを被験体に投与する工程をさらに含んでなり得る。前記抗原は、本明細書に教示されたとおり、癌抗原または微生物抗原であり得るが、それらに限定されない。一実施形態において、前記被験体は外科手術を受ける。他の実施形態において、前記被験体は、外傷による皮膚剥脱を有する。さらに他の実施形態において、前記被験体は、微生物感染が一般的である地域へ旅行しようしている。一実施形態において、前記被験体は高齢である。一実施形態において、式Ｉの薬剤および前記抗原は、一緒に一緒に剤形化される。他の実施形態において、前記抗原は、経粘膜投与される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、腸溶コーティングされた形態で経口投与される。
【００９７】
本発明のさらに他の局面において、ＩＬ−１を誘導するのに効果的な量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、遺伝的に免疫無防備の被験体に、免疫応答を刺激するための方法が提供される。一実施形態において、前記被験体は、ＳＣＩＤ、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症（ＣＤＧ）および選択的免疫グロブリンＡ不全症からなる群より選択される遺伝的欠陥を有する。
【００９８】
本発明のさらに他の局面において、インターフェロン（ＩＦＮ）応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、ＩＬ−１の治療的または予防的有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を、そのような治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる。前記方法は、インターフェロン応答性病態を有するか、またはその危険のある被験体の同定をさらに含む。前記ＩＦＮは、ＩＦＮα、ＩＦＮα−２ｂ、ＩＦＮβまたはＩＦＮγであり得るが、それらに限定されない。一実施形態において、前記被験体は、ＩＦＮγ応答性病態であり、ウィルス感染および関連疾患、ならびに癌からなる群より選択し得る。一実施形態において、前記被験体はＨＩＶ陽性である。一実施形態において、前記ＩＦＮ応答性病態は、慢性Ｂ型肝炎感染、慢性Ｃ型肝炎感染、慢性エプスタイン−バーウイルス感染および結核からなる群より選択される慢性感染である。他の疾患としては、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚みのある原発性黒色腫および局所的リンパ節転移が挙げられる。一実施形態において、前記疾患は、先行療法（例えば、薬物治療）に対して屈折的（すなわち抵抗性）である。したがって、一実施形態において、前記疾患は薬物耐性である。他の実施形態において、前記疾患は多発性硬化症である。しかし、ＩＦＮ応答性病態は、それらに限定されることは意図されていない。
【００９９】
他の実施形態において、前記方法は、ＩＦＮα、ペグ化ＩＦＮ、ＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）、チモシンα−１，２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、エンテカビル、エムトリシタビン、およびＢ型肝炎特異的免疫グロブリンからなる群より選択される二次的有効剤を被験体に投与する工程をさらに含んでなる。
【０１００】
本発明の本態様または他の局面の一定の実施形態において、ＩＬ−１はＩＬ−１αまたはＩＬ−１βである。
【０１０１】
さらなる態様において、本発明は、チロシンキナーゼインヒビター、ＣＤＫインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビターおよびＥＧＦＲインヒビターからなる群より選択される酵素インヒビターならびに癌の抑制に有効量の式Ｉの薬剤を、癌の治療を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる癌を有する、または癌を発現する危険にある被験体を治療する方法を提供する。一実施形態において、チロシンキナーゼインヒビターは、ゲニスタイン（４’，５，７−トリヒドロキシイソフラボン）、チルホスフィン２５（３，４，５−トリヒドロキシフェニル），メチレン］−プロパンジニトリル、ハービマイシンＡ、ダイゼイン（４’，７−ジヒドロキシイソフラボン）、ＡＧ−１２６、トランス−１−（３’−カルボキシ−４’−ヒドロキシフェニル）−２−（２”，５”−ジヒドロキシ−フェニル）エタン、およびＨＤＢＡ（２−ヒドロキシ５−（２，５−ジヒドロキシベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸からなる群より選択される。他の実施形態において、ＣＤＫインヒビターは、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５７、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、およびｐ１９からなる群より選択される。他の実施形態において、ＭＡＰキナーゼインヒビターは、ＫＹ１２４２０（Ｃ２３Ｈ２４Ｏ８）、ＣＮＩ−１４９３、ＰＤ９８０５９、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルフェニルフェニル）−５−（４−ピリジル）１Ｈ−イミダゾールからなる群より選択される。よりさらなる実施形態において、ＥＧＦＲインヒビターは、タルセバ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）（ＯＳＩ−７７４）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ１８３９）、ＷＨＩ−Ｐ９７（キナゾリン誘導体）、ＬＦＭ−Ａ１２（レフルノミド代謝物類縁体）、ＡＧ１４５８からなる群より選択される。種々の実施形態において、有効量は、相乗作用量である。
【０１０２】
本発明のさらにもう１つの態様において、心血管疾患の治療を必要としている被験体に、ＩＬ−１の有効量を誘導する上で有効量の式Ｉの薬剤を投与する工程を含んでなる、心血管疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体を治療する方法が提供される。前記方法は、そのような治療を必要としている被験体の同定をさらに含んでなる。
【０１０３】
他の局面において、本発明は、被験体における薬物耐性を防止する方法を提供する。前記方法は、抗微生物剤に対する耐性の危険性を減少させる上で有効量の式Ｉの薬剤を、抗微生物剤を受けている被験体に投与する工程を含む。一実施形態において、前記被験体は、感染性疾患を有するか、またはそれを発現する危険にある被験体である。したがって、一実施形態において、感染性疾患は、細菌感染、ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染からなる群より選択される。一実施形態において、細菌感染は、シュードモナス感染である。他の薬物耐性微生物とそれらが耐性を有している薬物としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリン）、肺炎球菌（ペニシリン）、淋病（ペニシリン）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。一実施形態において、抗微生物剤は、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤からなる群より選択される。
【０１０４】
さらに他の局面において、本発明は、ワクチン接種過程を短縮化する方法を提供する。本明細書に用いられる「ワクチン接種過程を短縮化する」とは、ワクチン投与（例えば、注射による）回数、またはワクチン投与間の時間を減少させることを言う。これは、被験体におけるより強固な免疫応答を刺激することにより達成する。一実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１回分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、免疫処置１回分、２回分、３回分またはそれ以上短縮される。他の実施形態において、前記方法は、ワクチン接種過程において投与されたワクチンに対して、抗原特異的免疫応答を誘発する上で有効量の式Ｉの薬剤を、免疫処置を必要としている被験体に投与し、このワクチン接種過程が少なくとも免疫処置１日分だけの短縮を含むことができる。他の実施形態において、ワクチン接種過程は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１ヵ月、２ヵ月またはそれ以上短縮される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、ワクチンと実質的に同時に投与される。この方法において、変更し得る免疫処置としては、限定はしないが、ＨＢＶに対する新生児免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、２ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、肺炎球菌に対する例えば、４ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＴａｐ、Ｈｉｂ、ＨＢＶ、肺炎球菌に対する例えば、６ヵ月齢での免疫処置；Ｈｉｂ、肺炎球菌、ＭＭＲ、水痘に対する例えば、１２〜１５ヵ月齢での免疫処置；Ｄｔａｐに対する例えば、１５〜１８ヵ月齢での免疫処置；ポリオ、ＤＰＴ、ＭＭＲに対する例えば、４〜６才齢での免疫処置；ＭＭＲに対する例えば、１１〜１２才齢での免疫処置；破傷風−ジフテリア（すなわちＴｄ）に対する例えば、１４〜１６才齢での免疫処置（１０年おきに、効能促進剤として反復）が挙げられる。一例として、破傷風／ジフテリアに対する推奨されるワクチン接種過程としては、小児の時受けなかった場合、成人に与えられる第一次免疫処置シリーズ、そしてその後１０年おきの破傷風−ジフテリア（Ｔｄ）の効能促進剤の定期的投与が挙げられる。本発明の方法は、第一の時点でのワクチン接種シリーズの短縮化を可能にし、また、幾つかの例では、その後の効能促進剤の注射を不要にし得る。他の例として、肝炎のワクチン接種は、完全な免疫を発現させるために、一般に少なくとも２週間、時には１ヵ月の間隔を空けた３回の投与が必要である。本発明の方法を用いて、注射回数を３回から２回または１回に、もしくは注射と注射との間期間を数週間または数ヵ月から数日または数週間へと減らすことが可能である。本発明の方法により短縮できるワクチン接種過程としては、限定はしないが：ＨＢＶ：Ｂ型肝炎ワクチン（現在、合計３投与が推奨されている）；ポリオ：不活化ポリオワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；ＤＴａｐ：ジフテリア／破傷風／無細胞百日咳（３：１ワクチン；現在、合計５投与が推奨されている）；Ｈｉｂ：インフルエンザ菌ｂ型共役ワクチン（現在、合計４投与が推奨されている）；肺炎球菌（Ｐｒｅｖｎａｒ）：連鎖球菌性肺炎のある一定の形態に対する予防（合計３投与が推奨されている）；ＭＭＲ：はしか／おたふくかぜ／風疹（３対１ワクチン；合計２投与が推奨されている）；Ｔｄ：成人破傷風／ジフテリア（２対１ワクチン；７才以上の人に使用）が挙げられる。他の実施形態において、式Ｉの化合物が経口ポリオワクチンと一緒に使用できる。
【０１０５】
さらに他の局面において、本発明は、放射、外科手術および化学療法剤からなる群より選択される療法の前後に、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を有する被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。式Ｉの薬剤に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも等しく適応できる。癌に関する前述の実施形態は、本発明の本態様にも同様に等しく適応できる。
【０１０６】
一実施形態において、式Ｉの薬剤は、前記療法の３０分から８時間前に、また、前記療法の３０分から８時間後に、被験体に投与される。一実施形態において、式Ｉの薬剤は、１０−８Ｍ超の投与量で投与される。
【０１０７】
さらに他の局面において、抗原特異的免疫応答の刺激に有効量の式Ｉの薬剤を、免疫応答の刺激を必要としている被験体に投与する工程を含んでなる、癌を発現する危険にある被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている被験体を同定する工程をさらに含んでなる。他の実施形態において、癌を発現する危険にある前記被験体は、癌を発現する家族性体質を有している。一実施形態において、前記家族性体質は、家族性大腸ポリープ症である。関連する一実施形態において、前記被験体は、前癌性ポリープを有する。他の実施形態において、前記被験体は、前癌性ＨＰＶ病巣を有する。他の実施形態において、前記家族性体質としては、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２関連乳癌、ウィリムス腫瘍、大腸癌、リイ−フラウメニイ（Ｌｉ−Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、卵巣癌、前立腺癌を挙げることができる。他の実施形態において、前記被験体は、転移の癌を発現する危険にある。
【０１０８】
さらに他の局面において、本発明は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量の式Ｉの薬剤および薬学的に受容可能なキャリアを含んでなる、注射用または腸溶コーティングされた形態の薬学的調製物を提供する。一実施形態において、前記製剤は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルにおいて提供される。
【０１０９】
他の局面において、本発明は、１日１．０ｍｇ／ｋｇ未満の投与量の式Ｉの薬剤を含んでなる薬学的調製物を提供し、前記製剤は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルで提供される。一実施形態において、前記投与量は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．１ｍｇ／ｋｇに等しい投与量である。  
【０１１０】
種々の実施形態が、本明細書に提出された薬学的調製物および組成物に等しく適用され、これらの実施形態は下記に挙げてある。
【０１１１】
一実施形態において、前記製剤は無菌であり、発熱物質が存在しない。前記製剤は、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含んでなり得る。前記薬学的に受容可能なキャリアは、溶解剤、抗細菌防腐剤、抗酸化剤、または製薬アジュバントを含んでなり得る。前記抗酸化剤は、重亜硫酸ナトリウムであり得るが、それに限定されない。他の実施形態において、前記製剤は、蒸留水または逆浸透処理水を含んでなる。他の実施形態において、抗細菌防腐剤は、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールまたはクロロブタノールである。これらの実施形態は、本発明の他の局面に等しく適用できる。
【０１１２】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、５未満、２．０と５．０との間、または３．０と５．０との間、または３．０と４．５との間、または３．０と４．２５との間、または３．０と４．０との間、または３．０と３．５との間のｐＨを有し得る。
【０１１３】
また、本発明は、式Ｉの薬剤と薬学的に受容可能なキャリアとを組合わせることを含んでなる、前述の薬学的調製物を製造する方法を提供する。重要な実施形態において、組合わせは、被験体への投与２時間以内、１時間以内、または３０分以内に生じる。
【０１１４】
本発明の組成物は、容器、箱、またはバッグなどのハウジングにおいて提供し得る。前記ハウジングはまた、その上またはその中に、前記組成物の使用説明書も含み得る。前記使用説明書は、投与のタイミングおよび投与量などの、前記ハウジングの内容物をどのように使用するべきかを指示する。これら後者の実施形態において、前記組成物はキット内に含むことができる。
【０１１５】
他の局面において、本発明は、第１の容器内に乾燥形態で存在する式Ｉの薬剤、および第２の容器内に薬学的に受容可能なキャリアを含んでなるハウジングを備える、キットを提供する。
【０１１６】
一実施形態において、前記薬剤およびキャリアは無菌であり、発熱物質は存在しない。幾つかの実施形態において、前記キットは、被験体への投与回数に相当する第１および第２の複数容器を含んでなる。関連する実施形態において、第１の容器は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルである。他の実施形態において、第２の容器は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルである。
【０１１７】
さらに他の局面において、本発明は、第１の容器内に酸性溶液中に溶解した式Ｉの薬剤、および第２の容器内に中性または塩基性の等張性希釈剤を含んでなるハウジングを備える、キットを提供する。一実施形態において、前記キットは、前記薬剤を必要としている被験体に、前記薬剤を投与するための使用説明書をさらに含んでなる。他の実施形態において、前記薬剤、溶液および希釈財は無菌であり、発熱物質が存在しない。
【０１１８】
一定の実施形態において、前記酸性溶液は、５未満、または２．０から５．０の間、またはまたは３．０と５．０との間、または３．０と４．５との間、または３．０と４．２５との間、または３．０と４．０との間、または３．０と３．５との間のｐＨを有する。
【０１１９】
他の実施形態において、前記希釈剤は、５超、または５．０から８．０の間、またはまたは５．０と７．５との間、または５．０と７．０との間、または５．０と６．５との間、または５．０と６．０との間、または５．０と５．５との間のｐＨを有する。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、第１の容器内に式Ｉの薬剤および前記薬剤を中性または酸性の注射用希釈剤に希釈するための使用説明書を備える、キットを提供する。前記キットは、第１の容器および使用説明書を含んでなるハウジングをさらに含んでなる。
【０１２１】
前記希釈剤および酸性溶液は、上記の薬学的に受容可能なキャリアと同様の特徴を有する。種々の実施形態において、前記希釈剤は、７未満のｐＨ、または２．０から７．０の間、またはまたは３．０と６．０との間、または３．０と５．０との間、または３．０と４．２５との間、または３．０と４．０との間、または３．０と３．５との間のｐＨを有する。
【０１２２】
前記キットは、被験体への投与回数に相当する複数の第１の容器をさらに含んでなる。幾つかの実施形態において、第１の容器は、隔壁を有するバイアルまたはアンプルである。
【０１２３】
本発明の前述の態様および実施形態の全てにおいて、式Ｉの薬剤は、注射または腸溶コーティングされた形態により投与される。以下の実施形態は、本明細書に挙げた種々の局面に等しく適用される。一実施形態において、前記薬剤は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満の投与量において剤形化される。他の実施形態において、前記薬剤は、１日約０．１ｍｇ／ｋｇ未満または０．１ｍｇ／ｋｇに等しい投与量において剤形化される。一実施形態において、前記薬剤は、式ＩＩの薬剤である。他の実施形態において、前記薬剤は、式ＩＩＩの薬剤である。さらに他の実施形態において、前記薬剤は、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ、またはＩｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏ、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。他の実施形態において、前記薬剤および／または薬学的に受容可能なキャリアは無菌であり、発熱物質は存在しない。
【０１２４】
本明細書に提供された態様は、多くの共通の実施形態を共有している。したがって、これらの実施形態は１回挙げられても、本発明の種々の関連する態様に等しく適用されることを理解すべきである。
【０１２５】
本発明のこれらの態様および他の局面を下記に、より詳細に記載する。本開示を通して、全ての専門用語および科学用語は、他に定義しない限り、本発明が関係する通常の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１２６】
本発明のこれらの態様および他の局面を下記に、より詳細に記載する。本開示を通して、全ての専門用語および科学用語は、他に定義しない限り、本発明が関係する通常の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１２７】
本発明の実施にこれらの図は必要ないことを理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ（Ｉｌｅ−ｂｏｒｏＰｒｏ）およびその誘導体が、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腫瘍内注入、腹腔内など）により、または腸溶コーティングされた丸剤またはカプセル剤などの腸溶コーティングされた形態において、投与された場合、より有効であるとの驚くべき発見に一部基づいている。特定の機構に拘束される意図はないが、直接経口投与された場合、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏおよびそのＩｌｅ含有誘導体は、胃腸管（特に上部ＧＩ管）に存在しているアミノペプチダーゼによる消化を受け易いと考えられる。上部ＧＩ管（胃を含む）のアミノペプチダーゼによる消化を回避する投与経路は、重要なＩｌｅ−ボロＰｒｏなどの式Ｉの薬剤の治療的有効性を増大させる。本明細書により詳細に記載されるとおり、胃酸に抵抗し、溶解前に胃を通過するように経口投与製剤の腸溶コーティングがデザインし得る。
【０１２９】
本発明の薬剤は、単独でまたは抗体、抗原などの他の薬剤と組合わせて使用できる。
【０１３０】
本発明の薬剤は、式Ｉ：
【０１３１】
【化５】
2006507352.tif 000019
【０１３２】
の共通構造を有しており、
式中、ＡｍおよびＡ１は、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している。「Ａ１は、Ｌ−配置におけるＣ結合によってＲと結合している」とは、Ａ１の絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたは他のポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。ポストプロリン切断酵素は、ポリペプチドのアミノ末端からＸａａ−ＰｒｏまたはＸａａ−Ａｌａジペプチド（Ｘａａは任意のアミノ酸を表す）を除去するための特異性を有する酵素である。ポストプロリン切断酵素としては、限定はしないが、ＣＤ２６およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）が挙げられる。
【０１３３】
ある一定の実施形態において、前記薬剤は、長さが３０、２０、１０または１０未満の残基であり得る。
【０１３４】
一実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩ：
【０１３５】
【化６】
2006507352.tif 000020
【０１３６】
の薬剤であり、式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｒに結合したＣはＬ−配置にある。「Ｒに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。Ｒ基は、それがＦＡＰ−αまたは他のポストプロリン切断酵素の反応部位における官能基と反応できるという条件で、有機ボロネート基、有機ホスホネート基、フルオロアルキルケトン、αケトン、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）、アザペプチド、アゼチジン、フルオロオレフィンジペプチドイソエステル、ペプチジル（α−アミノアルキル）リン酸エステル、アミノアシルピロリジン−２−ニトリルおよび４−シアノチアゾリジドであり得る。
【０１３７】
さらに他の実施形態において、前記薬剤はまた、式ＩＩＩ：
【０１３８】
【化７】
2006507352.tif 000021
【０１３９】
の薬剤であり、
式中、Ａｍは、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸であり、ｍは０以上かつ１０以下の整数であり；Ａは、Ａｍ中の各ＡがＡｍ中の他のいずれかの、または全てのＡと異なるアミノ酸残基であり得るようなＬ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸残基（このような区別のないグリシン残基以外）であり得；Ｂに結合したＣはＬ−配置にあり；各Ｘ１およびＸ２は独立して、水酸基、または生理的ｐＨにおける水溶液中、水酸基へと加水分解されることが可能な基である。「Ｂに結合したＣはＬ−配置にある」とは、Ｃの絶対配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置と同様であることを意味する。
したがって、
【０１４０】
【化８】
2006507352.tif 000022
【０１４１】
基は、Ｃに対して、Ｌ−アミノ酸のＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有する関係と同じ関係を有する。種々の実施形態において、ｍは０であり；Ｘ１およびＸ２は水酸基であり；インヒビターはＩｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。さらに他の実施形態において、インヒビターは、Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−ボロＰｒｏである。
【０１４２】
本発明の薬剤はまた、この薬剤がＩｌｅ−ボロＰｒｏ要素を保持しているという条件で、ファージ表示ライブラリーおよび化学的組合わせライブラリーなどの合成源由来の合成部分を含んでなる。これらの追加部分は、ペプチド類または限定はしないが：サッカリド類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジン類、上記の誘導体または構造類縁体またはそれらの組合わせなどの他の生体分子から合成できる。それらはさらに、ペプチド類ランダム生体オリゴマー類（米国特許第５，６５０，４８９号）、ベンゾジアゼピン類、ジダントイン類、およびジペプチド類などのダイバーソマー（ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒ）類、ベータ−Ｄ−グルコースの足場を有する非ペプチドペプチド模倣物、オリゴカルバメート類またはペプチジルホスホネート類から合成できる。これらの化合物の全てではないにしても、多くは組換えアプローチまたは化学ライブラリーアプローチを用いて合成できる。前記追加部分はまた、天然源からも誘導し得る。
【０１４３】
他の有用な薬剤としては、Ａｍ中の各Ａの全てが独立して非アミノ酸残基であり得る式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの誘導体が挙げられる。したがって複数のＡ（すなわち、ｍ＞１であるＡｍ）は、サッカリド類、脂肪酸類、ステロール類、イソプレノイド類、プリン類、ピリミジン類、上記の誘導体または構造類縁体またはそれらの組合わせなどの非アミノ酸残基を全体的に、または一部に含み得るペプチドまたはペプチド模倣物であり得る。また、Ａｍ中の複数のＡは、アミノ酸残基と非アミノ酸残基との組合わせからも構成され得る。また、プロリン残基を、２−アゼチジンカルボン酸またはピペコリン酸（各々６員環構造および４員環構造を有する）などの非天然アミノ酸に置換することも可能である。
【０１４４】
式ＩＩＩの遷移状態類縁体に基づくインヒビターの代表的構造体は、「ボロＰｒｏ」と称される。「ボロＰｒｏ」とは、カルボキレート基（ＣＯＯＨ）が、ボロニル基［Ｂ（ＯＨ）２］と置き換わっているプロリン誘導体を言う。本発明の代替化合物は、ボロニル基が、例えば、ホスホネートまたはフルオロアルキルケトン、αケト類、Ｎ−ペプチオリル−Ｏ−（アシルヒドロキシルアミン）類、アザペプチド類、アゼチジン類、フルオロオレフィン類、ジペプチドイソエステル類、ペプチジル（α−アミノアルキル）ホスホネートエステル類、アミノアシルピロリジン−２−ニトリル類および４−シアノチアゾリジン類により置換されている類縁体構造を有する。式ＩＩＩの反応性基を、本明細書に記載されている各反応性基の全てと置換できることを理解すべきである。
【０１４５】
これらの化合物は、米国特許第４，９３５，４９３号および米国特許第６，３５５，６１４号に記載されているとおり、直鎖状または環状形態において提供でき、使用できる。
【０１４６】
グリシンを除く全てのアミノ酸は、非対称の、またはキラル炭素を含有し、また、１つ以上のキラル炭素原子を含有し得る。アミノ酸の非対称のα炭素原子はキラル中心と称され、２つの異なる異性体において生じ得る。れらの異性体は、平面偏光の回転を起こし得る方向を除く全ての化学的および物理的性質が同一である。これらのアミノ酸は「光学活性」であると言われる。すなわち、前記アミノ酸は、ある一方向または他の方向に平面偏光を回転させることができる。
【０１４７】
α炭素に結合した４つの異なる基は、空間に２つの異なる配置を取り得る。これらの配置は、互いに重ねることのできない鏡像であり、光学異性体、エナンチオマー、または立体異性体と称される。所与のアミノ酸のある立体異性体は平面偏光を左方へ回転させ、左遷性異性体［（−）と示される］と呼ばれ；前記アミノ酸の他方の立体異性体は平面偏光を同程度だが右方へ回転させ、右遷性異性体［（＋）と示される］と呼ばれる。
【０１４８】
立体異性体を分類し、命名するより系統的な方法は、非対称炭素原子（例えば、α炭素原子）周囲の四面体における４つの異なる置換基の絶対配置である。このシステムを確立するために、参照化合物が選択された（グリセルアルデヒド）が、これは、非対称炭素原子を有する最も小さな糖である。当業界での慣例により、グリセルアルデヒドの２つの立体異性体は、ＬおよびＤと称される。それらの絶対配置は、Ｘ線分析によって確認されている。また、ＬおよびＤの呼称も、グリセルアルデヒドの絶対配置を参照として、アミノ酸に指定されている。したがって、平面偏光を回転させる方向に係りなく、Ｌ−グリセルアルデヒドの配置に関連した配置を有するキラル化合物の立体異性体は、Ｌと称され、Ｄ−グリセルアルデヒドに関連した配置を有する立体異性体は、Ｄと称される。このようにＬおよびＤの記号は、キラル炭素周囲の４つの置換基の絶対配置を言う。
【０１４９】
一般にキラル中心を含む天然化合物は、ＤまたはＬいずれかのただ１つの立体異性形体にある。天然アミノ酸は、Ｌ立体異性体である。しかし、本発明は、Ｄ立体異性体配置にあり得るアミノ酸も包含する。
【０１５０】
タンパク質に見られるたいていのアミノ酸は、ＤＬシステムを用いて明瞭に命名することができる。しかしながら、２つ以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ個の可能な立体異性体配置にあり得、ここでｎはキラル中心の数である。２つ以上のキラル中心を含むアミノ酸の配置をより明確に特定するために、これらの立体異性体は、時にはＲＳ系を用いて命名される。例えば、トレオニンイソロイシンなどの化合物は、２つの非対称炭素原子を含み、したがって、４つの立体異性体配置を有する。２つのキラル中心を有する化合物の異性体は、ジアステレオマーとして知られている。アミノ酸の光学異性体を命名するＲＳ系の完全な検討は、上記のＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集者Ａ.Ｌ.Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ、ｐ９９−１００に提供されている。このシステムの簡単な概要は以下のとおりである。
【０１５１】
ＲＳ系は、化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合の不明瞭さを避けるために発明された。一般に、このシステムは、最小または最低順位の基が観察者から直接離れた方向を向いてる場合の非対称炭素原子周囲の４つの異なる置換原子を原子番号の減少する順に、またはバランス密度の減少する順に順位付けるために命名される。種々の順位が当業界に周知であり、Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ（上記）の９９ページに記載されている。順位の減少が時計回りに見られる場合、キラル中心周囲の配置はＲと称され、順位の減少が反時計回りの場合、この配置はＳと称される。このシステムを用いて、各々のキラル中心が命名される。このシステムをトレオニンに適用すると、Ｌ−トレオニンの命名は、ＲＳ系では、（２Ｓ，３Ｒ）−トレオニンであると、当業者は決定するであろう。トレオニンに対してＬ−、Ｄ−、Ｌ−アロおよびＤ−アロという、より伝統的な命名がしばらくの間よく使用されてきており、当業者によって使用が続けられている。しかし、ＲＳ系は、アミノ酸を、特に１つ以上のキラル中心を含むアミノ酸を命名するために、使用が増加している。
【０１５２】
本発明の薬剤は、幾つかの例では、実質上、光学的に純粋であり得る。すなわち、幾つかの実施形態において、ホウ素を担持している炭素原子の少なくとも９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％がＬ−配置である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの薬剤の光学的に純粋な異性体を合成する方法は、刊行されているＰＣＴ出願国際公開第９３／０８２５９号に開示されている。
【０１５３】
式Ｉの薬剤は単独で（すなわち単独療法として）または、他の治療薬と一緒に作用できる。本薬剤は、本明細書に記載されているようなポストプロリン切断酵素を阻害することができる。特に、癌の反応性間質線維芽および幾つかの癌それ自体に存在するＦＡＰαを阻害する。
【０１５４】
本薬剤が、種々のサイトカイン類およびケモカイン類を刺激し、次にそれらが免疫系を刺激するという発見に一部基づいて、本薬剤は、他の治療薬と一緒に使用できる。したがって、引き起こされた免疫刺激は受動的（すなわち、免疫グロブリン）免疫療法または抗原による能動的免疫処置などの免疫に基づく療法の有効性を増大させるために利用できる。
【０１５５】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉの化合物が、抗体またはそのフラグメントと一緒に使用される場合に達成される相乗作用を利用する方法を提供する。他の局面において、本発明は、式Ｉの薬剤を抗原と一緒に投与する工程により、抗原特異的免疫応答を刺激する方法を提供する。前記抗原は、特定の細胞タイプまたは組織を標的とし得る（例えば、Ｃｏｒｉｘａ標的抗原を参照）。本発明の方法に使用できる抗体および抗原は癌特異的なものに限定されておらず、本明細書に、より詳細に記載されてとおり、広範囲の病態（例えば、感染性疾患）に適用できる。
【０１５６】
したがって、本発明は、式Ｉの薬剤を癌特異的抗体と組合わせて使用して、癌のより有効な治療のための方法および製品を提供する。一実施形態において、前記組合わせは相乗作用的であり、それらの薬剤を別個に使用する場合に予想される相加的効果以上のものを生じる。他の実施形態において、前記組合わせは相加的である。
【０１５７】
腫瘍または癌抗原に特異的な抗体は、種々の機構によって、腫瘍のインビボ増殖を抑制することができる。抗体依存性細胞媒介細胞毒性、補体媒介細胞溶解、化学結合毒素標的化、腫瘍細胞分裂阻害、および腫瘍細胞アポトーシス誘導は全て、癌の治療において腫瘍抗原特異的免疫グロブリンが、腫瘍増殖を抑制する機構として説明されてきた。抗体に基づく癌治療は有効ではあり得るが、必ずしも全ての被験体において完全に腫瘍の発現および進行を抑制するとは限らない。
【０１５８】
免疫療法の目標は、確立した腫瘍に対する患者の免疫応答増大させることである。インビトロおよびインビボで腫瘍標的を破壊できる種々のタイプの細胞が確認されている。すなわち、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、細胞溶解性Ｔリンパ球（ＣＴＬ類）、リンフォカイン活性化キラー細胞（ＬＡＫ類）、活性化マクロファージおよび好中球である。ＮＫ細胞は、先に特異的抗原に感作されていなくても腫瘍細胞を破壊することができ、その活性は、標的細胞上の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）によりコードされるクラスＩの抗原の存在を必要としない。ＮＫ細胞は、初期腫瘍の抑制および転移増殖の抑制に寄与していると考えられている。ＮＫ細胞とは対照的に、ＣＴＬ類は、それらが腫瘍抗原に感作された後でのみ、また、前記標的抗原が、ＭＨＣクラスＩもまた発現する腫瘍細胞上に発現される場合に、腫瘍細胞を破壊することができる。ＣＴＬ類は、移植腫瘍およびＤＮＡウィルスによって生じた腫瘍の拒絶におけるエフェクター細胞と考えられている。ＬＡＫ細胞は、ＮＫ集団およびＣＴＬ集団とは全く異なるヌルリンパ球の部分集合である。活性化マクロファージおよび好中球は、抗原依存的でもＭＨＣ制限的でもない様式で、直接、腫瘍細胞を破壊できる。このように活性化マクロファージおよび好中球は、それらが浸潤する腫瘍の増殖速度を低下させると考えられている。
【０１５９】
式Ｉの薬剤は、多数の異なるマウス腫瘍を抑制することができる。これらの化合物は、腫瘍を有するマウスに投与された場合、増殖因子、サイトカイン類、ケモカイン類の産生を迅速に刺激することが、今や証明された。これらの媒介物質は、非適応的（先天的）および免疫溶解の双方または腫瘍細胞の増殖阻害に関与するエフェクター細胞の腫瘍微小環境に対して、増殖、活性化および化学的牽引を集団的に刺激する。式Ｉの薬剤によって動員され、および／または活性化された免疫および非免疫エフェクター細胞集団は、抗癌抗体の腫瘍抑制効果を増大させる。
【０１６０】
式Ｉの薬剤の抗腫瘍効果に関与するエフェクター細胞の例は下記に挙げてある。特定の機構に拘束される意図はないが、腫瘍細胞の溶解または増殖阻害において、各細胞タイプが腫瘍特異的抗体といかに協同するかについての簡単な説明は、本明細書に提供されている。
【０１６１】
溶解または腫瘍増殖阻害を行う細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）などの腫瘍浸潤Ｔ細胞は、抗体の抗原認識機構とは異なる抗原認識機構によって腫瘍を抑制する。したがって、腫瘍特異的Ｔ細胞は、抗体に基づく療法によって開始された腫瘍細胞溶解または増殖阻害を増強することができる。
【０１６２】
マクロファージ／単球、好中球、抗酸球、ナチュラルキラー細胞およびリンフォカイン活性化キラー細胞もまた、式Ｉの薬剤によって活性化される。これらのエフェクター細胞タイプは、個々にまたは集団的に、免疫学的特異性を欠くリガンド−レセプター媒介相互作用において腫瘍細胞の溶解を行うか、またはそれらの増殖を抑制できる。これらの細胞活性が、式Ｉの薬剤により刺激された、腫瘍に対する先天的または非適応的免疫応答の原因であり得る。さらに、これらの細胞タイプの全ては、免疫グロブリンのＦｃ部分に結合し、Ｆｃレセプターと称するレセプターを有している。Ｆｃレセプターは、抗原結合領域により腫瘍細胞に特異的に結合している抗体に結合することができる。したがって、各エフェクター細胞は、腫瘍細胞に対する細胞毒性または増殖阻害活性を有しているため、抗体媒介相互作用は、腫瘍に対して特異的なこの活性を標的にする。したがって、この機構が他の場合には、非特異的なエフェクター細胞が腫瘍増殖を抑制する有効性を増大させる。この過程はしばしば、抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）と称される。
【０１６３】
このように、一態様において、本発明は、被験体におけるＡＤＣＣを刺激する方法を提供する。前記方法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体における抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量で抗癌抗体または抗体フラグメントおよび式Ｉの薬剤を前記被験体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、抗体依存性細胞媒介細胞毒性を刺激するために有効量は、相乗作用量である。
【０１６４】
式Ｉの薬剤は、非癌方法においても有用である。例えば、それらは粘膜免疫を誘導する方法に用いることができる。粘膜表面は、細菌、ウィルスおよび真菌などの感染性病原体に接触していることが多く、したがって、この表面での免疫応答での増強は、被験体に対し大いに利益となる。本明細書で提供された組成物は、下記のとおり種々の粘膜悪性疾患のためにも使用できると思われる。粘膜免疫は、一般に分泌性ＩｇＡ（ｓ−ＩｇＡ）イソタイプの免疫グロブリンに関係し、したがって、このイソタイプの抗体が、式Ｉの薬剤と一緒に使用できると考えられるが、このような抗体に限定されてはいない。式Ｉの薬剤は、粘膜表面において細胞媒介免疫応答と抗体媒介免疫応答双方の刺激に有用である。粘膜表面としては、鼻腔、口腔、直腸、膣および胃腸の表面が挙げられる。しかし、これらの方法において、式Ｉの薬剤は、腸溶コーティングされた形体で提供されない限り、一般に粘膜表面に投与されない。しかし、式Ｉの薬剤と協同して作用する他の治療薬は、このことが必要とされず、粘膜表面に直接投与できる。
【０１６５】
式Ｉの薬剤がＩＬ−１の産生を誘導するという新たな観察は、ＩＬ−１および下流のＩＬ−１シグナリング事象によって完全にまたは部分的に媒介されている多数の適応症のために、式Ｉの薬剤を使用できるということを示している。これらの適応症の幾つかは、式Ｉの薬剤を用いる単独療法または併用療法の標的として、本明細書に挙げている。
【０１６６】
ウィルス感染、具体的には慢性肝炎、より具体的には慢性Ｃ型肝炎を治療するために式Ｉの薬剤を単独で、または他の有効剤と併用して使用できる。現在、全てではないが、多くのＣ型肝炎被験体にはＩＦＮαが投与されている。ＨＩＶ陽性でもある被験体は、この治療によって明らかに悪化する。本発明によりＣ型肝炎感染被験体、特にＩＦＮα治療に抵抗性または非応答性の被験体を式Ｉの化合物を用いて治療することができる。幾つかの例において、式Ｉの薬剤を、ＩＦＮα（ペグ化化形態にあり得る）と一緒に、また場合によっては、リバビリンとも一緒に投与できる。これらの被験体において、式Ｉの薬剤は、現在Ｃ型肝炎感染に関して試験中の他の小型分子薬剤と一緒に使用することもできる。
【０１６７】
また、前記薬剤は、Ｂ型肝炎の治療にも好適である。この後者の適応症において、式Ｉの化合物は単独で、またはＩＦＮα−２ｂ、アシクロビル、ロブカビル、ガンシクロビル、Ｌ−デオキシチミジン、クレブジン、治療用ワクチン、ホスホノホルメート（ＰＦＡ）、リバビリン（ＲＢＶ）およびチモシンα−１、およびサイモシンα−１などのＩＦＮおよび種々の小型分子薬剤；ならびに２，３−ジデオキシ−３−フルオログアノシン（ＦＬＧ）、ファムシクロビル、ラミブジン、アデホビル、ジピボキシル、エンテカビル、およびエントリシタビンなどのヌクレオチドおよびヌクレオシド類縁体と一緒に使用できる。また、式Ｉの薬剤は、Ｂ型肝炎特異的免疫グロブリンと共に使用できる。
【０１６８】
ラミブジンは、薬物耐性を伴うとの報告があるため、式Ｉの薬剤とラミブジンとの使用は、特に興味深い。式Ｉの薬剤とラミブジンとの併用は、薬物耐性の危険性を減少または排除できる。ラミブジンで既に治療され薬物耐性を示している被験体に、式Ｉの薬剤を使用できる。本発明のこれらの後者の態様は、薬物耐性が既に見られるか、または疑われる他の適応症に対しても等しく適用される。薬物耐性を伴っている他の細菌としては、黄色ブドウ球菌（ペニシリンに耐性）、肺炎球菌（ペニシリンに耐性）、淋病（ペニシリンに耐性）、腸球菌フェシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）（ペニシリン）が挙げられる。他の例において、標準的薬物療法が特にある被験体に適さないか、または患者特異的様式で忍容できない副作用を誘導する場合、式Ｉの薬剤を標準的薬物療法の期間、使用することが望ましいと考えられる。
【０１６９】
また、式Ｉの薬剤は、結核の治療においても単独で（すなわち、抗生物質療法などの現在利用できる薬物治療の代替として）、またはそれらの抗生物質と併用して使用できる。
【０１７０】
また、サイトカイン類、特にＩＬ−１を誘導する式Ｉの薬剤の能力は、これらの薬剤が液性免疫および細胞媒介免疫の双方を含むワクチン誘導免疫において有用であることを示している。細胞媒介免疫を増強させる能力は、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防において有用である。下記に、より詳細に記載されているとおり、式Ｉの薬剤は、痘瘡ウィルス（例えば、ＢＶＬ）などのワクチンと一緒に使用できる。
【０１７１】
ＩＬ−１の誘導は、式Ｉの薬剤が、マクロファージを活性化させるために使用できることを示している。これを次に、心血管疾患におけるプラーク形成を減少させるために利用できる。式Ｉの薬剤の投与後、プラークを飲み込んだマクロファージは活性化される。
【０１７２】
免疫不全に関連した適応症もまた、式Ｉの薬剤を用いて治療できる。これらの適応症には、先天性不全も含まれ、その幾つかは、本明細書に、より詳細に記載されている。その例としては、一般に、グリコシル化の先天的疾患（ＣＤＧ）と言われる症候群が挙げられる。他の先天的適応症は、免疫グロブリン不全通常型不定形免疫不全（ＣＶＩＤ）であり、これは、低ＩｇＧと低ＩｇＡ、および幾つかの例では、低ＩｇＭを特徴としている。ＣＶＩＤを有する被験体は、胃腸問題、肉芽腫性炎症、皮膚症状、エンテロウィルスおよびミコプラズマ感染の異常感染、自己免疫の発生増加、ならびにリンパ腫および胃癌の素因などの他の臨床的発現を呈し得る。他の先天的適応症としては、ブルートン無ガンマグロブリン血症および先天性低ガンマグロブリン血症などの無ガンマグロブリン血症、および選択的免疫グロブリンＡ不全症および重症複合型免疫不全症（すなわち、Ｔ細胞不全であるＳＣＩＤ）が挙げられる。免疫グロブリンの低産生または無産生などの免疫不全症は、式Ｉの薬剤単独、また幾つかの場合では、好ましくは本明細書に記載された抗体を用いて治療することができる。他の免疫不全症としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、橋本病、慢性免疫血小板減少性紫斑病（慢性ＩＴＰ）などが挙げられる。
【０１７３】
上記に示したように、式Ｉの薬剤は、ＩＦＮ療法に応答する適応症に対し、治療的ならびに予防的に有用である。ＩＦＮ療法は、ＩＦＮα、ＩＦＮβまたはＩＦＮγ療法であり得る、それらに限定されない。このさらなる例は、多発性硬化症である。他の例としては、結核、エプスタインバーウィルス（ＥＢＶ）感染および慢性肝炎（例えば、慢性Ｃ型肝炎）、ウィルス性肝炎（Ｃ型肝炎）、肝細胞癌、カポジ肉腫（ＡＩＤＳ関連）、厚い原発性黒色腫および局所リンパ節転移が挙げられる。ＩＦＮγ療法に応答する病態の例としては、限定はしないが、ウィルス感染および関連疾患ならびに癌が挙げられる。
【０１７４】
ＩＦＮ療法の代わりに式Ｉの薬剤を使用する１つの利点は、式Ｉの薬剤がより安価であり、ＩＦＮよりも投与し易いことである。これらならびに他の病態は免疫抑制的であり、したがって式Ｉの薬剤をそのような被験体における免疫を増強させるために使用できる。他の慢性疾患抑制病態は、ｃｏｘ−１インヒビターまたはｃｏｘ−２インヒビターのセレコキシブ（セレブレックス）、ロフェコキシブ（ビオックス）、ナプロキセン（ナプロシン）、イブプロフェン（モトリン、アドビル）フェノプロフェン、インドメタシンおよびバルデコシブ（ベキストラ）およびアスピリンなどの非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）；アルコール中毒症などの物質乱用、静注薬物使用、モルヒネ使用；歯ぎん炎、骨髄炎、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、慢性肉芽腫、ニューモシスチス−カリニ肺炎（ＰＣＰ）感染、再発性真菌／酵母感染、非ホジキンリンパ腫およびカポジ肉腫などの慢性感染または疾患状態などの故意の抗炎症薬使用などの医薬使用から生じ得る。
【０１７５】
予防法として、免疫学的応答性の病態を発現させる危険にある被験体における免疫を増強させるために式Ｉの薬剤を使用できる。例えば、被験体がインフルエンザを発現する危険に場合に、被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。他の例として、喘息を有する危険にある被験体に式Ｉの薬剤を投与できる。
【０１７６】
被験体とは、ヒトまたは、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、げっ歯類、例えばラットおよびマウス、霊長類、例えばサルおよび魚類（例えば、サケ）および甲殻類（例えば、エビおよびホタテガイ）などの魚介類または水生生物種などの動物を意味する。治療法または予防法に好適な被験体は、脊椎動物種および無脊椎動物種を含む。被験体は、家庭のペット（例えば、イヌ、ネコ、魚など）、農業用家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなど）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）、動物園の動物（例えば、ライオン、キリンなど）であり得るが、それらに限定されない。本明細書に記載された実施形態の多くは、ヒトの疾患に関するが、本発明はまた、他の非ヒト脊椎動物の治療にも有用である。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、経口投与される薬剤に非忍容性の被験体に対して、注射により投与される。これらの被験体は、主に吐気のために経口投与される治療薬を認容できないと考えられる。吐気は、経口投与される治療薬、非経口投与によって投与される治療薬または、例えば放射などの他の治療法によって生じ得る。経口投与される薬剤としては、経口投与されるホウ酸（例えば、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ）が挙げられる。したがって、これらの被験体は、式Ｉの薬剤、または１つ以上の他の治療薬を投与する前に他のホウ酸によって治療されていた場合もある。
【０１７８】
さらに他の実施形態において、前記被験体は、彼らを感染的または外因的進行の不在下においても免疫無防備状態にする遺伝子変異を有していることを意味する遺伝的免疫無防備状態であり得る。このような被験体は、例えば、無ガンマグロブリン血症またはＳＣＩＤにおけるような遺伝子変異を有し得る。このような被験体は、本発明によって慣例的に、または、感染性疾患を発現する危険性がより高い場合、例えば、感染が一般的である地域への旅行の場合、外科手術を受ける場合、皮膚擦過傷を受けている場合などの場合のみ治療され得る。
【０１７９】
さらに他の実施形態において、本発明書に教示された方法は、高齢の被験体における使用が意図されている。本明細書に用いられる高齢の被験体とは、少なくとも５０歳、好ましくは少なくとも６０歳、より好ましくは少なくとも７０歳、最も好ましくは少なくとも７５歳の被験体である。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、他のホウ酸の投与後に、被験体に投与し得る。他のホウ酸を前投与する目的は、そうでない場合には式Ｉの薬剤と結合して、治療上の利益を有さない部位を飽和することである。式Ｉの薬剤の投与前に投与し得るホウ酸の一例はＰｒｏ−ボロＰｒｏである。
【０１８１】
前記薬剤は、哺乳動物細胞の異常増殖を特徴とする疾患を治療するために単独で、または併用して使用できる。本明細書に用いられる哺乳動物細胞の異常増殖疾患または病態とは、それらの正常な対照組織に比較して、異常な（例えば、上昇した）分裂速度または増殖シグナルまたは抑制シグナルに対して異常な応答を示し得る細胞の局所化領域を言う。これらの病態としては、限定はしないが、良性の前悪性または悪性の性質を有する固形腫瘍塊を伴う病態が挙げられる。また、これらの病態としては、本明細書に挙げられた癌が挙げられる。
【０１８２】
前記併用療法は、癌を有するか、または癌を発現する危険にある被験体に投与される。癌を有する被験体とは、検知し得る癌性細胞を有する被験体である。癌を発現する危険にある被験体とは、癌を発現する通常の可能性よりも高い可能性を有する被験体である。これらの被験体としては、例えば、癌を発現する高い可能性を伴うことが証明されている遺伝的異常を有する被験体、家族性の癌体質を有する被験体、タバコ、アスベストまたは他の化学的毒物などの癌を生じさせる物質（すなわち、発癌物質）に曝露された被験体および以前、癌の治療を受け、明らかな緩解にある被験体が挙げられる。
【０１８３】
本明細書に用いられる「癌」とは、身体の器官および系の正常な機能を妨げる無制御な細胞増殖を言う。白血病などの造血癌は、被験体における正常な造血区画との競合で勝り、それによって造血不全へと至り（貧血、血小板減少症および好中球減少症の形態において）、究極的に死をもたらす。
【０１８４】
癌細胞は、正常な増殖制御の損失により異常に分裂し、増殖する細胞である。癌細胞は、ほとんど常に、少なくとも１つの遺伝子変異から生じる。幾つかの例において、発現した遺伝子およびタンパク質のプロフィルならびにそれらの発現レベルに基づいて、癌細胞を正常な対照細胞から区別することが可能である。一般に癌細胞において、影響を受けた遺伝子としては、ｒａｓ、ｎｅｕ／ＨＥＲ２／ｅｒｂＢ、ｍｙｂ、ｍｙｃおよびａｂｌなどの癌遺伝子、ならびにｐ５３、Ｒｂ、ＤＣＣ、ＲＥＴおよびＷＴなどの腫瘍抑制遺伝子が挙げられる。これらの遺伝子の幾つかにおける癌関連の変異は、それらの発現の減少または完全な欠失を導く。他の例において、変異は、発現または正常な対照の活性化変異体の発現増加を引き起こす。
【０１８５】
用語の「腫瘍」とは、通常、新生物と等しく、これは文字通り「新増殖物」を意味し、「癌」と交換可能に用いられる。「新生物形成疾患」とは、細胞増殖、特に新生物を伴う疾患である。「新生物」とは、その発現を開始させた発癌性要因が撤退した後に存続し増殖する異常な組織塊である。新生物には２つのタイプ、良性と悪性とがある。ほとんど全ての良性腫瘍は被包性であり、非侵襲的であるが、対照的に悪性腫瘍は、ほとんどが被包性ではなく、浸潤的破壊的増殖によって隣接組織へ侵入する。この浸潤性増殖に続いて、元の腫瘍とは不連続な部位における腫瘍細胞移植が生じ得る。本発明の方法は、限定はしないが、肉腫、癌腫、線維腫、白血病、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、および神経膠腫ならびに、本明細書に記載された他の各腫瘍などの、ヒトにおける新生物形成疾患の治療に使用できる。
【０１８６】
元の位置から移動し、重要な器官に播種する（それによって転移病巣を生じさせる）癌は、冒された器官の機能的低下にとって、結果的に被験体を死に至らしめ得る。転移は、原発腫瘍から身体の他の部分への癌細胞の散布から生じる、原発腫瘍位置と別個の癌細胞領域である。したがって、転移癌を有する被験体もまた、本発明によって治療することができる。幾つかの実施形態において、転移癌は上皮性源のものである。癌は、乳癌で見られるように骨に、また時には、大腸癌の場合のように肝臓に転移し得る。本発明の方法は、転移の部位および／または原発腫瘍の部位に係らず、転移癌の治療が意図されている。好ましい実施形態において、転移は上皮性源のものである。
【０１８７】
癌としては、限定はしないが、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脳癌およびＣＮＳ癌；乳癌；子宮頚癌；絨毛癌；；大腸癌および直腸癌；結合組織癌；消化器系癌；子宮内膜癌；食道癌；眼癌；頭癌および頚癌；胃癌；性細胞腫瘍；上皮内腫瘍；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球白血病）；肝癌；肺癌（小細胞および非小細胞肺癌）；ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫；黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞種；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および喉）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎癌；呼吸器系癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；間質性癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系癌、ならびに他の癌腫および肉腫である。
【０１８８】
癌腫は、限定はしないが、小葉癌、腺房癌、肺胞腺癌（腺細胞癌、アデノミオエピセリオーマ、篩状癌および円柱腫とも呼ばれる）、カルチノーマアデノーマ、アデノカルチノーマ、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌（細気管支癌、肺胞細胞腫瘍および肺腺腫症とも呼ばれる）、基底細胞癌、カルチノーマバソセルレア（バサローマ、またはバシローマ、および毛母癌とも呼ばれる）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、乳癌、細気管支肺胞癌、細気管支癌、気管支原性癌、大脳様癌、胆管細胞癌（胆管癌および胆管性癌とも呼ばれる）、絨毛膜癌、膠質癌、面皰癌、小体癌、篩状癌、カルチノーマエンクイラッセ、カルチノーマクタネウム、円筒癌、円筒細胞癌、腺管癌、カルチノーマヅラム、胎生期癌、脳様癌、眼球上癌、類表皮癌、カルチノーマ上皮性アデノイデス、カルチノーマエクスルセレ、カルチノーマフィブロサム、ゼラチン状癌、ゼラチン様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血液様癌、肝細胞癌（肝臓癌、悪性肝臓癌および肝癌とも呼ばれる）、ヒュルトレ細胞癌、ヒアリン癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、生体内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロメペーケル（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ）癌、クルチツキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ）細胞癌、レンズ状癌、カルチノーマレンズ状、脂肪腺癌、リンパ上皮癌、カルチノーママスチトイデス、カルチノーマメズラーレ、髄様癌、カルチノーマメラノデス、悪性黒色腫、膠様癌、カルチノーマミチパルム、カルチノーマムコセルラーレ、粘液性類表皮癌、カルチノーマムコサム、粘膜癌、カルチノーマミキソマトデス、上咽頭癌、カルチノーマニグラム、燕麦細胞癌、カルチノーマオッシフィカンス、骨様癌、卵巣癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、前立腺癌、腎臓の腎細胞癌（腎臓腺癌およびハイパーネホロイドとも呼ばれる）、保存細胞癌、カルチノーマサルコマトーデス、シェインデリアン（ｓｃｈｅｉｎｄｅｒｉａｎ）癌、硬性癌、カルチノーマスクロチ、印環細胞癌、カルチノーマシンプレックス、小細胞癌、ソラノイド癌、球状細胞癌、紡錘体細胞癌、カルチノーマスポンギオサム、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌、カルチノーマテランギエクタチカム、カルチノーマテランギエクトデス、遷移細胞癌、カルチノーマツベロサム、結節癌、いぼ状癌、カルチノーマビロサムなどの上皮性源の癌である。好ましい実施形態において、本発明の方法は、乳房、子宮頚部、卵巣、前立腺、肺、大腸または直腸、膵臓、胃または腎臓の癌を有する被験体の治療に用いられる。
【０１８９】
他の特に重要な癌のタイプは肉腫である。肉腫は、骨および軟組織に生じる希少な間葉新生物である。種々のタイプの肉腫が認められており、これらには、リポ肉腫（粘液様肉腫および多形リポ肉腫など）、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（悪性神経鞘腫、神経線維肉腫、または神経原性肉腫とも呼ばれる）、ユーイング腫瘍（骨のユーイング肉腫、骨格外（すなわち、非骨）ユーイング肉腫など）、および初期神経外胚葉性腫瘍［ＰＮＥＴ］）、骨膜肉腫、血管肉腫、血管内皮肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、血管内皮腫、線維肉腫、類腱腫（攻撃的線維腫症とも呼ばれる）、皮膚線維肉腫隆起（ＤＦＳＰ）、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、血管外皮細胞腫、悪性間葉細胞腫、胞状軟部肉腫、類上皮肉腫、明確な細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）（ＧＩ間質肉腫としても知られている）、骨肉腫（骨原性肉腫としても知られている）−骨格および骨格外、および軟骨肉腫が挙げられる。
【０１９０】
治療される癌は、難治性癌であり得る。本明細書に用いられる難治性癌は、処方される、通常の標準的処置に抵抗性の癌である。これらの癌は、最初は治療に応答性があるように見える場合もあり、（その後、再発する）または治療に全く非応答的の場合もある。通常の標準的処置は、癌のタイプ、被験体における進行の程度に依って変わる。それは、化学療法、外科手術、または放射またはそれらの組合わせであり得る。通常の当業者は、このような標準的な処置を知っている。したがって、難治性癌に関して、本発明により治療されている被験体は、彼らの癌に対して既に他の治療に曝露されて場合がある。あるいは、癌が難治性である可能性が大きい場合（例えば、癌細胞の分析または被験体の病歴があれば）、その被験体は、他の治療にまだ曝露されていない場合がある。難治性癌の例としては、限定はしないが、白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、大腸癌、肝臓癌、膵臓癌および肺癌が挙げられる。
【０１９１】
また、本発明は、免疫原性である癌の治療にも用いられる。免疫原性の癌は、それらの表面に、または細胞死の際に免疫原を発現すること、または発現する可能性が大きいことが知られている癌である。これらの免疫原は、インビボで癌抗原の内因性供給源であり、それらの放出は、癌を治療するために本発明の方法によって利用することができる。免疫原性癌の例は、悪性黒色腫および腎細胞癌など、表１に掲載されたものが挙げられる。
【０１９２】
本発明は、式Ｉの薬剤が反応性間質線維芽細胞の細胞表面マーカーであるＦＡＰ−αを阻害することができるという発見を、一部根拠としているため、一態様において、本発明は、その発現のある時点で反応性間質線維芽細胞を含有するか、またはその存在に依存する腫瘍塊を伴う病態治療に関係している。本明細書に用いられる反応性線維芽細胞は、レセプターならびに、線維芽細胞それ自体、および癌腫または上皮性転移の悪性細胞などの他の細胞タイプの細胞増殖と成長に対して、幾つかの例では、正の効果を、また、他の例では、負の効果を有する増殖因子などのタンパク質を発現させるために活性化されている線維芽細胞である。
【０１９３】
本発明の方法は、黒色腫を有する被験体の治療にも関する。黒色腫は、皮膚および他の器官のメラノサイト系から生じる腫瘍である。黒色種の例としては、ほくろ悪性黒色腫、表在性伸展黒色腫、結節型黒色腫、および末端ほくろ性黒色腫が挙げられる。
【０１９４】
他の実施形態において、被験体は、他の療法なしで式Ｉの化合物により治療できることを理解するべきである。本発明の幾つかの重要な実施形態において、本法は、家族性の（例えば、家族性大腸ポリープ、ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ２関連乳癌、ウィルムス腫瘍、結腸直腸癌、Ｌｉ−フラウメニ（Ｆｒａｕｍｅｎｉ）症候群、卵巣癌および前立腺癌）または非家族性の遺伝的理由で素因を与えられている被験体など、癌の危険性の高い被験体に特に関係している。危険性の高い被験体はまた、前癌ポリープ（例えば、大腸癌における）または前癌病巣（例えば、ＨＰＶ誘導性頚部癌における）などの前癌症状を現している被験体である。
【０１９５】
多くの例で、本発明は、そのような病態を治療するための既存療法の有効性を改善する上で有用であるが、ある一定の例では、本発明の組成物と方法は、既存の外科的方法または薬物療法の代わりとして有用であり得る。したがって、特に癌または感染性疾患に対する治療を受けている。または、受ける予定である被験体を治療するために、併用療法を使用し得る。例えば、前記薬剤を、他の抗増殖（例えば、抗癌）療法と併用して被験体に投与できる。好適な抗癌療法としては、抗腫瘍塊を除去するための外科的方法、化学療法または局所照射が挙げられる。他の抗増殖療法を、本発明の薬剤による治療前に、同時におよび／または治療後に投与できる。前記薬剤を、他の治療の前後に投与できるように、異なる治療の投与の間に数時間、数日、幾つかの例では数週間の遅れがあってもよい。幾つかの実施形態において、他の抗増殖治療の投与前に（例えば、外科手術、放射線照射または化学療法前に）、式Ｉの薬剤を、抗原または抗体と共に、またはなしで投与できるが、そのタイミングはそれらに限定されない。
【０１９６】
所定の機構に拘束される意図はないが、式Ｉの化合物の投与が、例えば、記憶Ｔ細胞および記憶Ｂ細胞の誘導により免疫細胞画分内に記憶を誘導していると提案されている。これは、式Ｉの化合物により誘導されるサイトカインカクテル、特にＩＬ−１の誘導により生じると考えられる。記憶Ｔ細胞を生成させる能力は、例えば、外科的方法の後に、または化学的療法または照射後に残存している癌細胞に対する免疫応答を増強することができる。
【０１９７】
さらに本発明は、癌抗原に対する記憶免疫細胞を創製するために、外科手術、放射線照射または化学療法前後に癌被験体における式Ｉの化合物の使用を企図している。この方法では、癌抗原が、免疫系の記憶細胞に必要な情報を与えることができ、そのことによって、長期にわたる免疫監視を提供する。そのように、必要な情報を与えられた免疫細胞が、腫瘍部位に侵入し、残存する腫瘍片を効果的に取り除く被験体の照射療法に、これは特に適している。次にこのことが、癌、特に腫瘍塊前処理の状況では、曝露されなかったかもしれない抗原に対するさらなる免疫を促す。
【０１９８】
式Ｉの薬剤と一緒に被験体に投与できる他の治療薬は、本明細書に挙げられており、化学療法剤、抗体、抗体フラグメントおよび抗原が挙げられる。
【０１９９】
また、式Ｉの薬剤は、細菌、寄生生物およびミトコンドリアの感染など、感染性疾患を予防または治療するために使用できる。前記薬剤は、先天的免疫（すなわち、好中球、マクロファージ、ＮＫ細胞および好酸球により媒介される免疫）および／または養子免疫（すなわち、Ｔ細胞およびＢ細胞によって媒介される免疫）を刺激することができる。式Ｉの化合物（例えば、Ｖａｌ−ボロＰｒｏ（ＰＴ−１００））により刺激された増殖因子のサイトカイン類およびケモカイン類が、これらの細胞を刺激することができ、それによって、外来病原体に対する免疫応答を増強する。一例として、ＩＬ−１は迅速に先天的免疫を活性化する。したがって、式Ｉの化合物を、ＩＬ−１β誘導による先天的免疫を活性化するために使用することができ、これが次に、感染性物質に対する初回防衛を提供できる。
【０２００】
また、式Ｉの薬剤は、インフルエンザの時期、伝染病の発生病原体の曝露の危険性が高い場所への旅行などの危険性の高まった時期の感染を防ぐために予防的に使用することもできる。式Ｉの化合物によって誘導されたサイトカイン類およびケモカイン類の多くは、被験体に必要な情報を与えることができ、病原体に対する受動的曝露に対して被験体に準備させることができる。式Ｉの化合物が、これらのサイトカイン類およびケモカイン類（例えば、ＩＬ−１β）を刺激する速度は、病原体曝露が予想できない場合は特に有用である。
【０２０１】
このように、本発明は、細菌感染、ミコバクテリア感染ウィルス感染、真菌感染および寄生生物感染などの感染性感染の治療または予防に使用できる。
【０２０２】
細菌感染の例としては、大腸菌感染、ブドウ球菌感染、連鎖球菌感染、緑膿菌感染、クロストリジウムディフィサイル感染、レジオネラ感染、肺炎球菌感染、ヘモフィールス感染（例えば、ヘモフィールスインフルエンザ感染）、クレブシエラ感染、エンテロバクター感染、シトロバクター感染、ナイセリア感染（例えば、ナイセリア髄膜炎感染、ナイセリア淋病感染）、シゲラ感染、サルモネラ感染、リステリア感染（例えば、リステリア単球遺伝子感染）、パスツレラ感染（例えば、パスツレラマルトシダ感染）、連鎖杆菌属感染、螺旋菌感染、トレポネマ感染（例えば、トレポネマ淡蒼球感染）、放線菌感染（例えば、放線菌イスラエリ感染）、ボレリア感染、コリネバクテリウム感染、ノカルジア感染、ガルデネレラ感染（例えば、ガルデネレラ膣感染）、カンピロバクター感染（例えば、カンピロバクター胎児感染）、スピロヘータ感染、プロテウス感染、バクテリオデス感染、Ｈ．ピロリ感染、および炭疽感染が挙げられる。
【０２０３】
ウィルス感染の例としては、ＨＩＶ感染、単純ヘルペスウイルス１および２感染（脳炎、新生児および性器形態など）、ヒト乳頭腫ウィルス感染、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウィルス感染、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎ウィルス感染、ロタウィルス感染、アデノウィルス感染、インフルエンザＡウィルス感染、呼吸器合胞体ウィルス感染、水痘−帯状疱疹ウィルス感染、痘瘡感染、サル痘感染、およびＳＡＲＳ感染が挙げられる。幾つかの実施形態において、この方法は、ＨＩＶ感染を治療または予防することを意図していない。
【０２０４】
真菌感染の例としては、カンジダ症感染、白癬、ヒストプラスマ症感染、ブラストミセス症感染、パラコクシジオイデス症感染、クリトコッコス症感染、アスペルギルス症感染、色素酵母菌症感染、菌腫感染感染、プソイドアレスシェリア症感染、および癜風感染からなる群より選択される。
【０２０５】
寄生生物感染の例としては、原生動物感染および線虫感染の双方が挙げられる。これらには、アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ感染（すなわち、シャガス病）、肝蛭症、レーシュマニア症、プラスモジウム感染（例えば、マラリアを引き起こすプラスモジウム種感染、例えば、プラスモジウム熱帯熱、プラスモジウムノウレシ、プラスモジウムマラリア）、回旋糸状虫症、肺吸虫症、トリパノソーマブルセイ感染（例えば、嗜眠性脳炎）、ニューモシスティス感染（例えば、ニューモシスティスカルニ感染）、腟トリコモナス感染、条虫感染、膜様条虫感染（例えば、膜様条虫ナナ感染）、エヒノコッカス感染、住血吸虫症（例えば、住血吸虫症マンソニ感染）、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫症感染、およびヒト鞭虫感染が挙げられる。
【０２０６】
本発明の方法によって治療できる他の感染としては、クラミジア感染、結核およびらい病などのミコバクテリア感染およびリケッチアが挙げられる。
【０２０７】
感染の前述のリストは、完全なものが意図されているのではなく、例示的なものである。通常の当業者は、本発明の方法を用いて予防および治療を施すことのできる他の感染同定するであろう。
【０２０８】
感染性疾患を有する被験体は、感染性疾患の症状（例えば、急速な発症、発熱、悪寒、筋痛、羞明、咽頭炎、急性リンパ節炎、巨脾腫、胃腸不調、白血球増加症または白血球減少症）を示し、感染病原体またはその副産物が検出できる被験体である。感染性疾患を診断するための試験は、当業界に知られており、通常の開業医は、限定はしないが、顕微鏡分析、培養依存試験（培養など）および核酸検出試験など、これらの実験室試験に精通しているであろう。これらには、湿潤スライド、染色増強顕微鏡検査、免疫顕微鏡検査（例えば、ＦＩＳＨ）、ハイブリダイゼーション顕微鏡検査、粒子凝集、酵素結合免疫吸着アッセイ、尿スクリーニング試験、ＤＮＡプローブハイブリダイゼーション、血清学的試験などが挙げられる。医療開業医は、上記に挙げた実験室試験を実施する他に、一般に完全な病歴を入手し、完全な身体検査も行うであろう。
【０２０９】
感染性疾患を発現する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体は、感染性病原体に曝露する危険にある被験体である。このような被験体としては、このような被験体としては、このような病原体の存在が知られている地域およびそのような感染が一般的である地域に住んでいる被験体が挙げられる。これらの被験体としてはまた、注射針を共有するなど危険性の高い活動に携わっている者、非保護性活動に携わっている者、患者の感染サンプルに常時接触している者（例えば、医療開業医）、限定はしないが、腹部手術などの手術を受けた者なども挙げられる。
【０２１０】
また、式Ｉの化合物は、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）感染の治療にも必要である。ＨＰＶの現行の治療は、病巣内へのＩＦＮ注射および／または外科手術的切除である。式Ｉの化合物に関して予想されるような全身的治療は、現行の臨床療法に比較して望ましいと考えられる。式Ｉの化合物は、現在開発中のＨＰＶウィルス様粒子（ＶＬＰ）に基づくワクチン（例えば、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２０００年１月２０日；２６６(２）：ｐ２３７−
４５を参照）と併用しても同様に有用である。
【０２１１】
さらなる態様において、本発明は、例えば、微生物種による薬物耐性の危険性を減少させるために、または薬物耐性発生後の治療のために、抗微生物剤（例えば、抗細菌剤または抗ウィルス剤）と一緒に式Ｉの化合物の使用を考慮している。
【０２１２】
本発明はまた、癌抗原および微生物剤などの抗原と一緒に式Ｉの化合物の使用を考慮している。本発明の方法に使用できる感染疾患に関連する抗原としては、細菌全体、ウィルス全体、真菌全体、寄生生物全体およびそれらのフラグメントが挙げられる。例としては、非感染性ヒト乳頭腫ウィルス様粒子（ＶＬＰ）（同様に癌抗原としても、特に頚管癌に対して使用できる）などが挙げられる。
【０２１３】
幾つかの例において、本発明は、免疫不全にはない被験体の治療を意図している。免疫不全にはない被験体（すなわち、「非免疫不全」）は、正常範囲の血球数を有している被験体である。正常範囲の血球数は、医療開業医に知られており、このような数については、このような数については、標準的な血液学教本を参照できる。また、公表されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ００／１４５０５号を参照できる。非免疫不全の被験体としては、彼らを免疫不全にすると考えられる治療を受けたことのない被験体を挙げることができる。例えば、このような被験体は癌を有しているかも知れないが、彼らを免疫不全にすると考えられる化学療法または照射などの治療を受けたことがない。また、このような被験体は、癌の結果、生得的に免疫不全ではないと考えられる。幾つかの重要な実施形態において、前記被験体は、目前の外科手術操作、１つ以上の感染が一般的である地域への旅行、または、例えば外傷の結果、皮膚擦過傷を経験したことにより、感染を発現する危険にある。
【０２１４】
したがって、一実施形態において、本法は、造血刺激を必要とする症状のない被験体の治療を意図している。したがって、一定の実施形態において、本発明は、造血刺激治療を必要とする症状のない時点での被験体を治療すること、またはそのような症状を有する被験体を、正常または防護的レベルの造血細胞を防御または回復させるために使用される量または投与量または投与スケジュールとは異なるもので治療することを意図している。以前、造血刺激の必要を経験したが、それ以来、その造血細胞が正常または少なくとも防御的レベルに被験体を、本明細書に記載された方法により、今までどおり治療することができる。
【０２１５】
本明細書に用いられる用語の造血性と造血とは、交換可能に用いられ、骨髄性細胞およびリンパ球などの全ての血球を意味する。骨髄性細胞としては、赤血球（すなわちＲＢＣ）、マクロファージ、単球、好中球、好酸球および好塩基球などの顆粒球、肥満細胞、巨核球、血小板および樹状細胞およびＴリンパ球やＢリンパ球などのリンパ球、胸腺樹状細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。本明細書に用いられる造血刺激とは、造血細胞数または活性が正常の、または防御的レベルへ増加させることを言う。
【０２１６】
造血刺激を必要とする症状の一例は、正常の、または防御的レベル以下の造血細胞数である。本明細書に用いられる「正常」レベルとは、好ましくは年令や性別などが治療されている個人と同様な特徴を有する被験体を含む対照集団におけるレベルであり得る。また「正常」レベルとは、例えば、前記被験体が入るある特定の群にとってのベースライン範囲を得るために集団が用いられる範囲でもあり得る。したがって、「正常」値は、選択された特定集団に依存し得る。正常レベルは、造血細胞疾患の既往歴を持たない明らかに健康な被験体のレベルであることが好ましい。次に、個人の入るカテゴリーを考慮に入れてこのような「正常」レベルを予備選択値として確立することができる。通常の当業者によって、従来の実験だけで、適切な範囲およびカテゴリーを選択できる。平均値または範囲内の他の予備選択数値のいずれかを、正常の予備選択値として確立できる。
【０２１７】
一般に正常範囲は、好中球に関しては、１μｌ当たり約１８００〜７２５０（平均３６５０）；好塩基球に関しては、１μｌ当たり０〜１５０（平均３０）；好酸球に関しては、１μｌ当たり０〜７００（平均１５０）；マクロファージと単球に関しては、１μｌ当たり２００〜９５０（平均４３０）；リンパ球に関しては、１μｌ当たり１５００〜４０００（平均２５００）；赤血球に関しては、１μｌ当たり４．２ｘ１０６〜６．１×１０６；および血小板に関しては、１μｌ当たり１１２×１０３〜３３３×１０３である。前述の範囲は、９５％信頼水準におけるものである。
【０２１８】
一定の病態に関連して、医学界は、一定の予備選択値を確率している。例えば、軽度の好中球減少症は、１μｌ当たり１０００から２０００の間、中等度の好中球減少症は、１μｌ当たり５００から１０００の間、重度の好中球減少症は、１μｌ当たり５００以下の数を有することが特徴である。同様に成人において、１５００未満のリンパ球数は、医学的に望ましくない状態であると考えられている。小児においては、前記の値は、３０００未満である。他の予備選択値は、通常の当業者に容易に知られるであろう。
【０２１９】
造血細胞の防御的レベルは、患者に対して臨床的利益を与える上で必要な細胞数である。前記必要レベルは、「正常レベル」と等しいか、またはそれ未満であり得る。このようなレベルは、通常の当業者に周知である。好中球の防御的レベルは、約１０００以上であり、好ましくは少なくとも１５００である。
【０２２０】
このように、幾つかの実施形態による本発明の方法は、本明細書に記載されている正常な、または防御的レベルの造血細胞を有する被験体に関する。正常な、または防御的レベルの造血細胞を有する被験体は、正常な造血活性を有すると考えられる。同様に、幾つかの実施形態において、本発明は、免疫不全ではない被験体における使用に関する。本明細書に用いられている用語、免疫不全と免疫抑制状態とは交換可能に用いられる。免疫不全の被験体の一例は、ＨＩＶに感染していて、低ＣＤ４＋Ｔリンパ球レベルなどのＡＩＤＳ関連症状を経験している被験体である。さらに他の実施形態において、前記薬剤が、カポジ肉腫腫瘍におけるような異常増殖に対して治療的効果を有するが、被験体における造血刺激においては、治療上効果的でない量、用法および投与スケジュールにおいて投与されるという条件で、本法はＨＩＶ陽性である被験体および免疫不全であり得る被験体に使用し得る。
【０２２１】
さらに他の実施形態によれば、本発明の被験体は、以前、抗癌療法を受けたことのあり得る被験体または、将来抗癌療法を受ける予定の被験体であるが、治療時に輸血、または造血増殖因子などの造血刺激剤の投与などの造血刺激を必要としない被験体である。
【０２２２】
したがって、一定の実施形態において、前記被験体は、骨髄抑制またはリンパ抑制がされていないか、または、本発明の方法による治療時に、そのような抑制を引き起こす薬剤による治療の候補ではない。骨髄抑制状態は、赤血球、好中球または血小板などの骨髄細胞の防御的または正常のレベル以下への減少を誘導する状態である。骨髄抑制状態の例は、白血球およびリンパ腫などの造血悪性疾患および慢性特発性好中球減少症、周期性好中球減少症、貧血症および血小板減少症などの疾患である。同様に、リンパ抑制状態は、Ｔリンパ球などのリンパ球の減少を誘導する状態である。リンパ球または顆粒球などの幾つかの骨髄細胞の抑制は、これらの細胞タイプの減少が、個体を特に感染しやすくするため、やはり、免疫抑制と呼ばれる。シクロスポリンなどの免疫抑制剤または、造血細胞の分裂に影響を与える高用量の化学療法化合物のいずれかの使用により、被験体は、骨髄抑制状態、リンパ抑制状態または全般的免疫抑制状態に曝露され得る。免疫抑制はまた、全身照射などの治療様式または骨髄移植前の調整療法の結果としても生じ得る。ウィルス感染、特に、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染の場合におけるウィルス感染もまた、個体を免疫抑制する。幾つかの実施形態において、被験体は、上記の状態に曝露されたことがなく、また、曝露されることを予想もされない被験体である。他の実施形態において、本明細書に記載された方法を用いる治療時に、被験体が防御的または正常なレベルの造血細胞を有するという条件で、本発明は、骨髄抑制、または免疫抑制されていた（例えば、上記状態の１つ以上への曝露により）と思われる被験体の治療を目指す。
【０２２３】
さらに他の実施形態において、本発明は、下記に説明されるように、前記薬剤が、造血刺激をもたらすとは考えられない投与量、経路およびスケジュールにおいて投与されるという条件で、造血刺激を必要とする症状を示し得る被験体の治療を目指す。一定の実施形態において、本明細書に記載されている細胞増殖異常の治療において治療的に有効であって、造血刺激において有効でないような投与経路、投与量または投与スケジュールなどの条件下で、前記薬剤が使用されない限り、本発明の方法は、正常レベル以下、または防御レベル以下の造血細胞を有するＨＩＶ感染（すなわちＨＩＶ陽性）被験体における悪性疾患の治療における使用は意図されない。例えば、幾つかの他の実施形態において、例えば、所望の全身レベルの持続を達成するために、前記薬剤を、１日１回、または１日２回、また１日３回以上、７日間以上、１０日間以上、１４日間以上、または２０日間以上投与し得る。他の実施形態において、前記薬剤は、例えば、２日おき、３日おき、４日おき、１週間おきまたは２週間おきなどの時間間隔で投与し得る。さらなる実施形態において、前記薬剤は、例えば、静脈内に連続的に、または、単回ボーラス投与などの注入により送達し得る。
【０２２４】
被験体を治療するために、式Ｉの薬剤を他の療法剤と一緒に使用し得る。例えば、前記薬剤を、他の抗増殖（例えば、抗癌）療法と併用して被験体に投与し得る。本明細書に用いられる抗癌療法は、癌の治療または予防に効果的な療法である。好適な抗癌療法としては、腫瘍塊を除去するための外科手術法、化学療法または局所照射が挙げられる。他の抗増殖療法を本発明の薬剤による治療前に、同時にまたは後に投与し得る。前記薬剤が、他の治療前、または後に投与し得るような種々の治療の投与との間に、数時間、数日、幾つかの例では数週間の遅れもあり得る。
【０２２５】
一例として、前記薬剤は、異常増殖細胞塊を除去する外科手術と併用して投与し得る。本明細書の用いられる「外科手術と併用して」とは、前記薬剤が、外科手術操作前、操作の間、または操作後に投与し得ることを意味する。癌手術のための外科術式としては、右側または左側の結腸半切除術、Ｓ状、部分的または全体結腸切除術および胃切除術などの腹部内外科手術、定期的または部分的乳房切除術、前立腺切除術および子宮摘出術が挙げられる。これらの実施形態において、前記薬剤は連続的注入または単回ボーラスのいずれかによって投与し得る。外科手術の間または直後の投与としては、薬学的に受容可能なキャリア中、前記薬剤の製薬調製物による腫瘍切除部位の洗浄、浸漬または灌流が挙げら得る。幾つかの実施形態において、転移病巣の形成および発達を阻害するために、前記薬剤は、外科手術時に、また外科手術後に投与される。前記薬剤の投与は、腫瘍塊を除去する外科手術操作後、数時間、数日、数週間、または幾つかの例では、数ヵ月間継続し得る。
【０２２６】
また、前記被験体は、非外科的抗増殖（例えば、抗癌）薬物療法と併用して前記薬剤を投与する工程もできる。幾つかの抗癌剤は、ＤＮＡ損傷剤として分類でき、これらには、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシシド、ランプトテシン、トポテカン、テニポシド、ミトキサントロン）、抗微小管剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン）、抗代謝剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシ尿素、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クロロデオキシアデノシン）、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、カルムスチン、ロムスチン、カルボプラチン、デカルバジン、プロカルバジン）、ＤＮＡ鎖切断誘導剤（例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ）および照射療法が挙げられる。
【０２２７】
本発明に使用される好適な抗癌化合物としては、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ヅアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド：フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シントラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニ���ム；スピロムスチン；スピロプラチン、ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；タキソール；タキソテア；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが挙げられる。
【０２２８】
他の抗癌剤としては：２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト類；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；アンジオゲネシスインヒビター；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストロン；アンチセンスオリゴヌクレオチド類；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦインヒビター；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来インヒビター；カルゼレシン；カゼインキナーゼインヒビター（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン類；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類縁体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペントアントラキノン類；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ‐５‐アザシチジン；ジヒドロタキソール，９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルジリン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲンアゴニスト類；エストロゲンアンタゴニスト類；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニ��；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼインヒビター；ゲムシタビン；グルタチオンインヒビター；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン、イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫促進剤ペプチド類；インスリン様成長因子−１レセプターインヒビター；インターフェロンアゴニスト類；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イリノテカン；イロンプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類縁体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド類；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦインヒビター；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチド二重鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類縁体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオ細菌細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子インヒビター；多腫瘍抑制剤１に基づく療法；マスタード抗癌化合物；ミカペルオキシドＢ；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド類；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレーター類；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサ；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；エルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼインヒビター；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベータインヒビター；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２；プロテアソームインヒビター；タンパク質Ａに基づく免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣインヒビター；タンパク質キナーゼＣインヒビター、ミクロアルガール；タンパク質チロシンホスファターゼインヒビター；プリンヌクレオシドホスホリラーゼインヒビター；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体；ｒａｆアンタゴニスト類；ラルチトレキシド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター；ｒａｓインヒビター；ｒａｓ−ＧＡＰインヒビター；デメチル化レテリプチン；レニウムＲｅ  １８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム類；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物；セムスチン；セネシーン由来インヒビター１；センスオリゴヌクレオチド類；シグナル形質導入インヒビター；シグナル形質導入モジュレーター類；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質：ソネルミン；スパルホス酸、スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクワラミン；幹細胞インヒビター；幹細胞分化インヒビター；スチピアミド；ストロメライシンインヒビター；スルフィノシン；過度活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェンソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオヂド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼインヒビター；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；サリドマイド；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物；チマルファシン；チモポイエチンレセプターアゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トポテカン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳インヒビター；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド；チロシンキナーゼインヒビター；トリホスチン類；ＵＢＣインヒビター；ウベニメックス；泌尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼレセプターアンタゴニスト類；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクターシ���テム、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
【０２２９】
抗癌補足的強化化合物としては、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環系抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ＋＋アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；カルモジュリンインヒビター（例えば、プレニルアミン、トリフルオロペラジンおよびクロミプラミン）；アンホテリシンＢ；トリパラノール類縁体（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈剤（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（例えば、ブチオニンおよびスルホキシミン）；およびクレマホールＥＬなどの多剤耐性減少化合物が挙げられる。
【０２３０】
本発明の目的のための併用療法に有用である他の化合物としては、抗増殖化合物の；抗前立腺肥大化合物の；良性前立腺過形成療法化合物の；前立腺増殖インヒビターの；フィブリノーゲンＩ  １２５、フルデオキシグルコースＦ  １８、フルオロドーパＦ  １８、インスリンＩ  １２５、インスリンＩ  １３１、イオベングアンＩ  １２３、イオジパミドナトリウムＩ  １３１、ヨードアンチピリンＩ  １３１、ヨードコレステロールＩ  １３１、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２３、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １２５、ヨード馬尿酸ナトリウムＩ  １３１、ヨードピラセトＩ  １２５、ヨードピラセトＩ  １３１、塩酸イオフェタミンＩ  １２３、イオメチンＩ  １２５、イオメチンＩ  １３１、イオタラメートナトリウムＩ  １２５、イオタラメートナトリウムＩ  １３１、イオチロシンＩ  １３１、リオチロミンＩ  １２５、リオチロニンＩ  １３１、酢酸メリソプロールＨｇ  １９７、酢酸メリソプロールＨｇ  ２０３、メリソプロールＨｇ  １９７、セレノメチオニンＳｅ  ７５、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  三硫化アンチモンコロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ  二シセート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍジソフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエチドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍエキサメタジン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍフリホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍグルセプテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍリドフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメブロフェニン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメドロネート二ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍメルチアチド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍオキシドロネート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテート、テクネチウムＴｃ  ９９ｍペンテテートカルシウム三ナトリウム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍセスタミビ、テクネチウムＴｃ  ９９ｍシボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍスクシマー、テクネチウムＴｃ  ９９ｍ硫黄コロイド、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテボロキシム、テクネチウムＴｃ  ９９ｍテトロホスミン、テクネチウムＴｃ  ９９ｍチアチド、チロキシンＩ  １２５、チロキシンＩ  １３１、トルポビドンＩ  １３１、トリオレインＩ  １２５およびトリオレインＩ  １３１などの放射性化合物が挙げられる。
【０２３１】
特に重要な抗癌剤は、バンレイシ科のアセトゲニン類；アシミシン、ロリニアスタチン；グアナコン、スクアモシン、ブラタシン；スクアモタシン；タキサン類；パクリタキセル；ゲムシタビン；メトトレキサートＦＲ−９００４８２；ＦＫ−９７３；ＦＲ−６６９７９；ＦＫ−３１７；５−ＦＵ；ＦＵＤＲ；ＦｄＵＭＰ；ヒドロキシ尿素；ドセタキセル；ジスコデルモリド；エポチロン類；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ビノレルビン；メタ−パク；イリノテカン；ＳＮ−３８；１０−ＯＨカンプト；トポテカン；エトポシド；アドリアマイシン；フラボピリドール；シス−Ｐｔ；カルボ−ＰＴ；ブレオマイシン；ミトマイシンＣ；ミトラマイシン；カペシタビン；シタラビン；２−Ｃｌ−２’デオキシアデノシン；フルダラビン−ＰｔＯ４：ミトキサントロン；ミトゾロミド；ペントスタチン；トムデックスからなる群より選択されるものである。
【０２３２】
抗癌剤の特に好ましい一クラスは、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）である。抗癌剤の他の重要なカテゴリーはバンレイシ科のアセトゲニンである。
【０２３３】
他の癌療法としては、ホルモン処置、特に乳癌および婦人科癌に対するホルモン処置が挙げられる。式Ｉの化合物はまた、タモキシフェンまたはアロマターゼインヒビターアリミデックス（すなわち、アナストロゾール）と併用して、またはいずれか（例えば、乳癌）に対応する疾患に単独で有用である。
【０２３４】
また、式Ｉの化合物は、ＣＤＫインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＭＡＰキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲインヒビター（例えば、Ｃ２２５）などの酵素インヒビターと併用でき、および／または実質的に同時に投与できる。
【０２３５】
重要な実施形態において、前記薬剤は、アルデスロイキン；アスパラギナーゼ；硫酸ブレオマイシン；カルボプラチン；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；エトポシド；リン酸エトポシド；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；インターフェロン類；インターフェロン−α２ａ；インターフェロン−α２ｂ；インターフェロン−αｎ３；インターフェロン−α１ｂ；インターロイキン類；イリノテカン；塩酸メクロレタミン；メルファラン；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；ミトマイシン；ミトキサントロン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペントスタチン；プレドニゾン、プロフィマーナトリウム；塩酸プロカルバジン；タキソール；タキソテア；テニポシド；塩酸トポテカン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンからなる群より選択される抗癌化合物と一緒に投与される。
【０２３６】
一定の方法および組成物は、式Ｉの化合物に加えて、抗体またはそのフラグメントを含んでなる。本発明は、カッパ鎖またはラムダ鎖のいずれかである軽鎖を有するＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ｓＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４などの全てのイソタイプの抗体の使用を包含する。
【０２３７】
式Ｉの化合物と共に使用できる抗体としては、癌および感染性疾患ならびに、抗体と抗原が確認されており、免疫応答の増強から利益を得ると考えられる他の疾患において有用なものが挙げられる。
【０２３８】
本発明に有用な抗体またはそのフラグメントは、特定の標的のいずれかの成分に対して特異的であり得る、したがって、前記抗体は、分子構造または超分子構造（例えば、ミトコンドリアまたはリボソームなどの細胞小器官）におけるタンパク質、脂質、炭水化物、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびこれらの任意の組合せを認識し、結合することができる。前記抗体またはそのフラグメントは、また、例えば化学修飾またはＤＮＡまたはＲＮＡによるエクスビボまたはインビボのトランスフェクションによってなされた遺伝子修飾などの腫瘍細胞の修飾を認識することもできる。本明細書で用いられる用語の「抗体」および「免疫グロブリン」は交換可能に用いられる。
【０２３９】
本発明には、二特異性抗体もまた使用できる。二特異性抗体は、腫瘍抗原を特異的に認識する１つの可変領域および腫瘍に対して溶解活性または増殖阻害活性を有する宿主免疫エフェクター細胞の抗原性エピトープを特異的に認識する他の可変領域を有する抗体である。二特異性および多特異性抗体複合体は、腫瘍抗原および／またはエフェクター細胞抗原に対するペプチドレベルまたは核酸レベルにおける異なる特異性を有する２つ以上の免疫グロブリンの結合によって創製できる。
【０２４０】
免疫グロブリンは、ヒト種または非ヒト種においてインビボで、またはＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ表示ライブラリー）から単離された、免疫グロブリンをコードするＤＮＡまたはｃＤＮＡからインビトロで製造できる。免疫グロブリンはまた、ヒトのポリペプチド配列を非ヒトコード配列へと組み込む（一般に、ヒト化と称される）ために、遺伝子的に、または化学的に修飾することもできる。さらに免疫グルブリンは、タンパク質部分、脂質部分または炭水化物部分を組み込むために、遺伝子的に、または化学的に修飾できる。また、可能な修飾としては、腫瘍細胞に対し、直接毒性であるか、または、腫瘍細胞を抑制できると考えられる生物学的に活性な分子に対してリガンドまたはレセプターとして働く天然または合成の分子本体も挙げられる。例えば、増殖因子、サイトカイン類、ケモカイン類およびそれら各々のレセプター、免疫学的に活性なリガンドまたはレセプター、ホルモン類もしくは天然または合成毒素は全て、好適に修飾された免疫グロブリン類およびそれらの標的と相互作用できると考えられる生物学的活性分子である。
【０２４１】
本発明書に用いられる「抗癌抗体またはそのフラグメント」は、癌抗原または腫瘍抗原と結合する抗体または抗体フラグメントである。
【０２４２】
用語の「癌抗原」と「腫瘍抗原」とは交換可能に用いられる。本発明書に用いられる癌抗原は、腫瘍または癌と、好ましくは、免疫応答を引き起こすことのできる腫瘍または癌の細胞表面において、差別的に会合する化合物である。癌抗原は、事実上ペプチドであり得るが、それに限定されない。一例として、前記抗原は、１９９７年１０月２１日に発行された米国特許第５，６７９，３４７号および２００１年５月２９日に発行された米国特許第６，２３８，６７６Ｂ１号に記載されているような脂質抗原であり得る。前記抗原がペプチドであるならば、それがＭＨＣ分子の環境において、抗原提示細胞の表面上に提示される時に（消化された形態で）、それは免疫応答を引き起こす。前記抗原が脂質であるならば、それがＣＤＩ分子の環境において提示される時に免疫応答を引き起こす。癌細胞は、例えばＣｏｈｅｎら、１９９４年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：ｐ１０５５に記載されるように、癌細胞の粗抽出の調製、前記抗原の部分的精製、組替え技術、前記抗原の部分的精製、組替え技術、または公知の抗原のデノボ合成により癌細胞から調製できる。癌抗原としては、限定はしないが、組替え発現された抗原、腫瘍または癌の免疫原生部分または全体が挙げられる。このような抗原は組替えにより、または当業界に公知のいずれかの他の手段によって単離または調製できる。
【０２４３】
癌抗原は、癌と正常細胞との間で差別的に発現される抗原を包含する。この差別的発現により、これらの抗原は、抗腫瘍療法において標的にできる。癌抗原は、正常細胞の中では、調節された様式で発現し得る。例えば、それは、生物または細胞の分化のある一定の段階で、または、発生の一定の時点でのみ発現し得る。幾つかのものは、胎芽抗原および胎児抗原として一時的に発現する。さらに他のものは、正常細胞においては発現しないか、または、そのような細胞におけるされらの発現は、検出できないほど極めて低いかである。
【０２４４】
他の癌抗原は、発癌遺伝子（例えば、活性化ｒａｓ発癌遺伝子）、抑制遺伝子（例えば、変異体ｐ５３）、内部欠失または染色体転座から生じる融合タンパク質などの変異細胞遺伝子によりコードされる。さらに他の癌抗原は、ＲＮＡおよびＤＮＡ腫瘍ウィルス上に担持されるものなどのウィルス遺伝子によりコードされ得る。
【０２４５】
癌抗原の例としては、ＨＥＲ２（ｐ１８５）、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＧＤ３ガングリオシド、ＧＤ２ガングリオシド、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、ＣＤ２２、ミルクムチンコアタンパク質、ＴＡＧ−７２、ルイスＡ抗原、ＯＶ−ＴＬ３およびＭＯｖ１８などの卵巣関連抗原、抗体９．２．２７により認識される高Ｍｒ黒色腫抗原、ＨＭＦＧ−２、ＳＭ−３、Ｂ７２．３、ＰＲ５Ｃ５、ＰＲ４Ｄ２などが挙げられる。他の癌抗原は、米国特許第５，７７６，４２７号に記載されている。さらに他の癌抗原は、表１に掲載している。
【０２４６】
さらなる例としては、ＭＡＧＥ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ｇｐ１００、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ＦＡＰ、シクロフィリンｂ、結腸直腸関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３３、癌胎児抗原（ＣＥＡ）およびその免疫原性エピトープＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２、ｅｔｖ６、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性エピトープ類ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、Ｔ細胞レセプター／ＣＤ３−ゼータ鎖、腫瘍抗原のＭＡＧＥファミリー（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ５、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ７、ＭＡＧＥ−Ａ８、ＭＡＧＥ−Ａ９、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１１、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｘｐ２（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ３（ＭＡＧＥ−Ｂ３）、ＭＡＧＥ−Ｘｐ４（ＭＡＧＥ−Ｂ４）、ＭＡＧＥ−Ｃ１、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥ−Ｃ４、ＭＡＧＥ−Ｃ５）、腫瘍抗原のＧＡＧＥファミリー（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７、ＧＡＧＥ−８、ＧＡＧＥ−９）、ＢＡＧＥ、ＲＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＮＡＧ、ＧｎＴ−Ｖ、ＭＵＭ−１、ＣＤＫ４、チロシナーゼ、ｐ５３、ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｐ２１ｒａｓ、ＲＣＡＳ１、α−フェトタンパク質、Ｅ−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、ｐ１２０ｃｔｎ、ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７、ＰＲＡＭＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ｃｄｃ２７、腺腫様大腸ポリープ症（ＡＰＣ）、ホドリン、コネキシン３７、Ｉｇ−イディオタイプ、ｐ１５、ｇｐ７５、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド、ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質などのウィルス産物、腫瘍抗原のＳｍａｄファミリー、ｌｍｐ−１、Ｐ１Ａ、ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−２（ＨＯＭ−ＭＥＬ−４０）、ＳＳＸ−１、ＳＳＸ−４、ＳＳＸ−５、ＳＣＰ−１およびＣＴ−７、ＣＤ２０およびｃ−ｅｒｂＢ−２が挙げられる。
これらの抗原は、表１に示されるように分類できる。
表１．癌抗原の分類
【０２４７】
【表１ａ】
2006507352.tif 000023
【０２４８】
【表１ｂ】
2006507352.tif 000024
【０２４９】
【表１ｃ】
2006507352.tif 000025
【０２５０】
（表１ｄ．組織または細胞系に非特異的なタンパク質＊）
癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ファミリー：ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄおよびＣＤ６６ｅ。
＊これらの抗原は、種々の多数の悪性腫瘍において発現でき、免疫療法によって標的にできる。
【０２５１】
（表１ｅ．ウィルスタンパク質）
ヒト乳頭腫ウィルスタンパク質（頚部癌）
ＥＢＶ−コード化核抗原（ＥＢＮＡ）−１（頚部リンパ腫および口腔癌）
（表１ｆ．変異また異常発現分子）
黒色腫におけるＣＤＫ４およびβ−カテニン
癌抗原または腫瘍抗原は、それらが関係している（すなわち、発現する）癌または腫瘍によって分類することもできる。腫瘍抗原関係している癌または腫瘍としては、急性リンパ白血病（ｅｔｖ６；ａｍｌ１；シクロフィリンｂ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｇ−イディオタイプ）；バーキット（非ホジキン）リンパ腫（ＣＤ２０）；膠腫（Ｅ−カドヘリン；α−カテニン；β−カテニン；γ−カテニン；ｐ１２０ｃｔｍ）、膀胱癌（ｐ２１ｒａｓ）、胆道癌（ｐ２１ｒａｓ）、乳癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頚癌（ｐ５３；ｐ２１ｒａｓ）、大腸癌（ｐ２１ｒａｓ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ＭＵＣファミリー）、結腸直腸癌（結腸直腸癌関連抗原（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−１Ａ／ＧＡ７３；ＡＰＣ）、絨毛上皮腫（ＣＥＡ）、上皮細胞癌（シクロフィリンｂ）、胃癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、肝細胞癌（フェトタンパク質）、ホジキンリンパ腫（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、肺癌（ＣＥＡ；ＭＡＧＥ−３；ＮＹ−ＥＳＯ−１）、リンパ系細胞由来白血病（シクロフィリンｂ）、黒色腫（ｐ１５タンパク質、ｇｐ７５、胎児腫瘍性抗原、ＧＭ２およびＧＤ２ガングリオシド）、骨髄腫（ＭＵＣファミリー；ｐ２１ｒａｓ），非小細胞肺癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、上咽頭癌（ｌｍｐ−１；ＥＢＮＡ−１）、卵巣癌（ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、前立腺癌（前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）およびその免疫原性ＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、およびＰＳＡ−３；ＰＳＭＡ；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２）、膵癌（ｐ２１ｒａｓ；ＭＵＣファミリー；ＨＥＲ２／ｎｅｕ；ｃ−ｅｒｂＢ−２；ｇａ７３３糖タンパク質）、頚部および食道の扁平上皮細胞癌（ヒト乳頭種ウィルスタンパク質および非感染性粒子などのウィルス産物）、精巣癌（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、Ｔ細胞白血病（ＨＴＬＶ−１エピトープ類）、および黒色腫（Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１；ｃｄｃ２７；ＭＡＧＥ−３；ｐ２１ｒａｓ；ｇｐ１００Ｐｍｅｌｌ１７）が挙げられる。
【０２５２】
ＭＨＣクラスＩ分子とＭＨＣクラスＩＩ分子のいずれかまたは双方に結合する腫瘍抗原の例としては、以下の参考文献を参照されたい：Ｃｏｕｌｉｅ，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １３：ｐ．３９３−４０３、１９９５年；Ｔｒａｖｅｒｓａｒｉら、Ｊ.ＥＸｐ.Ｍｅｄ.
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ｐ.Ｍｅｄ.１７９：ｐ．９２１−９３０、１９９４年；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｒｕｇｇｅｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.２４：ｐ.３０３８−３０４３、１９９４年；Ｔａｎａｋａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５７：ｐ．４４６５−４４６８、１９９７年；Ｏｉｓｏら
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７５：ｐ.４５１−４５８、１９９８年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．１１３１−１１４０、１９９６年；Ｗａｎｇら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８４：ｐ.２２０７−２２１６、１９９６年；Ｐａｒｋｈｕｒｓｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：ｐ．４８９５−４９０１、１９９８年；Ｔｓａｎｇら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８７：ｐ.９８２−９９０、１９９５年；Ｃｏｒｒｅａｌｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８９：ｐ.２９３−３００、１９９７年；Ｃｏｕｌｉｅら、Ｐｒ
ｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９２：ｐ．７９７６−７９８０、１９９５年；Ｗoｌｆｅｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６９：ｐ.１２８１−１２８４、１９９５年；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ．１１８５−１１９２、１９９６年；Ｂｒaｎｄｌｅら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８３：ｐ.２５０１−２５０８、１９９６年；ｔｅｎ  Ｂｏｓｃｈら、Ｂｌｏｏｄ  ８８：３５２２−３５２７、１９９６年；Ｍａｎｄｒｕｚｚａｔｏら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８６：ｐ.７８５−７９３、１９９７年；Ｇｕeｇｕｅｎら
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、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６２：ｐ.１７３０−１７３８、１９９９年；Ｃｈｉａｒｉら、
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５９：ｐ.５７８５−５７９２、１９９９年；Ｈｏｇａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５８：ｐ.５１４４−５１５０、１９９８年；Ｐｉｅｐｅｒら、Ｊ.Ｅ
ｘｐ.Ｍｅｄ.１８９：ｐ.７５７−７６５、１９９９年；Ｗａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  
２８４：ｐ.１３５１−１３５４、１９９９年；Ｆｉｓｋら、Ｊ.Ｅｘｐ.Ｍｅｄ.１８１：ｐ.２１０９−２１１７、１９９５年；Ｂｒｏｓｓａｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.５８：ｐ.７３２−７３６、１９９８年；Ｒoｐｋｅら、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ  ９３：ｐ.１４７０４−１４７０７、１９９６年；Ｉｋｅｄａら、Ｉｍｍｕｎｉ
ｔｙ  ６：ｐ.１９９−２０８、１９９７年；Ｒｏｎｓｉｎら、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.１６
３：ｐ.４８３−４９０、１９９９年；Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  
１０：ｐ.６７３−６７９、１９９９年。これらの抗原ならびに他の抗原は、ＰＣＴ出願
ＰＣＴ／ＵＳ第９８／１８６０１号に開示されている。
【０２５３】
幾つかの好ましい実施形態において、前記癌抗原は、ＶＥＧＦ、抗イディオタイプｍＡｂ（ＧＤ３ガングリオシド模倣物）、ＣＤ２０、ＣＤ５２、抗イディオタイプｍＡｂ（ＣＥＡ模倣物）、ＥＲＢＢ２、ＥＧＦＲ、ＣＤ２２、ＥＲＢＢ２  Ｘ  ＣＤ６５（ｆｃγＲＩ）、ＥｐＣａｍ、ＰＥＭおよびＣＤ３３である。
【０２５４】
幾つかの商品として入手できる抗癌抗体とそれらの商品提供元は、以下のとおりである；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（モノクローナル抗体）、リツキシマブ、（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂｆ）、ＲｉｔｕｘａｎＴＭ、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫（ＩＤＥＣ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ、トシツマブベックサー（Ｂｅｘｘａｒ）、非ホジキンリンパ腫（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；抗ＨＥＲ２、トランスツズマブ、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ、乳癌および卵巣癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、抗ＨＥＲ２、ＭＤＸ−２１０、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、卵巣癌、腎癌および大腸癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＡ１２５  ｍＡｂ、オレゴボマブ、Ｂ４３．１３、ＯｖａｒｅｘＴＭ、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；ブレバ−レックス（Ｂｒｅｖａ−Ｒｅｘ）、多発性骨髄腫、乳癌、肺癌、卵巣癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；プロスタレックス（ＰｒｏｓｔａＲｅｘ）、前立腺癌（Ａｌｔａｒｅｘ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＥｒｂｉｔｕｘＴＭ、乳癌、頭癌および首癌、非小細胞肺癌、腎癌、前立腺癌、結腸直腸癌（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌、卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）；ゲムツズマブオゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ、ＣＭＡ−６７６、抗ＣＤ３３（Ｗｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗組織因子タンパク質（ＴＦ）、（Ｓｕｍｏｌ）；ｉｏｒ−ｃ５、結腸直腸癌；シール（ｃｅａｌ），結腸直腸癌；ｃ５，結腸直腸癌；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＭＤＸ−４４７、頭癌および首癌、前立腺癌、肺癌、膀胱癌、頚部癌および卵巣癌（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）、抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、エドレコロマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ、結腸直腸癌、膵癌、肺癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｇｌａｘｏ／Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ）；抗ＣＤ２０  ｍＡｂ（Ｙ−９０標識）、イブリツモマブチウキセタン（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８）、Ｚｅｖａｌｉｎ、非ホジキンリンパ腫（ＩＤＥＣ）；ガングリオシドＧＤ３エピトープの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物、ＢＥＣ２、小細胞肺癌、黒色腫（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；抗ＨＬＡ−Ｄｒ１０  ｍＡｂ（１３１  ＩＬＹＭ−１）、ＯｎｃｏｌｙｍＴＭ、非ホジキンリンパ腫（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；抗ＣＤ３３ヒト化ｍＡｂ（ＳＭＡＲＴ  Ｍ１９５）；ＺａｍｙｌＴＭ、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＣＤ５２ｈｕｍＡｂ（ＬＤＰ−０３），ＣＡＭＰＡＴＨ、慢性リンパ性白血病（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｉｌｅｘ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；抗ＣＤ１  ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｔ６、癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ＣＡＲ（相補的活性化レセプター）ｍＡｂ、ＭＤＸ−１１、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ヒト化二特異的ｍＡｂ共役体（相補的カスケード活性化体）、ＭＤＸ−２２、骨髄性白血病（Ｍｅｄａｒｅｘ）；ＯＶ１０３（Ｙ−９０標識抗体）、セロゴバブ、ＯｎｃｏＳｃｉｎｔＴＭ、卵巣癌および前立腺癌（Ｃｙｔｏｇｅｎ）；抗１７−１Ａ  ｍＡｂ、３６２２Ｗ９４、非小細胞肺癌、前立腺癌（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）；抗ＶＥＧＦ（ＲｈｕｍＡｂ−ＶＥＧＦ）、ベバシズマブ、ＡｖａｓｔｉｎＴＭ、肺癌、乳癌、前立腺癌、腎癌および結腸直腸癌（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；抗ＴＡＣ（ＩＬ−２レセプター）ヒト化Ａｂ（ＳＭＡＲＴ）、ダクリズマブ、Ｚｅｎａｐａｘ、白血病、リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；抗ＴＡＧ−７２部分的二特異的Ａｂ、ＭＤＸ−２２０、肺癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、膵癌および胃癌（Ｍｅｎｄｒａｘ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−１）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−１、黒色腫（ＩＤＥＣ）；高分子量プロテオグリカンの抗イディオタイプｍＡｂ模倣物（Ｉ−Ｍｅｌ−２）、ＭＥＬＩＭＭＵＮＥ−２、黒色腫（ＩＤＥＣ）；抗ＣＥＡ  Ａｂ（ｈＭＮ１４）、ＣＥＡＣｉｄｅＴＭ、結腸直腸癌および他の癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；ＰｒｅｔａｒｇｅｔＴＭ、放射活性ターゲッティング剤、癌（ＮｅｏＲｘ）；ｈｍＡｂＨ１１  ｓｃＦｖフラグメント（ＮｏｖｏｍＡｂ−Ｇ２）、Ｈ１１  ｓｃＦｖ、癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）：抗ＤＮＡまたはＤＮＡ関連タンパク質（ヒストン類）ｍＡｂおよび共役体、ＴＮＴ（例えば、ＣｏｔａｎａＴＭ）、癌（Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；グリオマブ−Ｈ  ｍＡｂ、脳癌、黒色腫、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＮＩ−２５０  ｍＡｂ、結腸直腸癌（Ｗｙｅｔｈ）；抗ＥＧＦレセプターｍＡｂ、ＥＭＤ−７２０００、癌（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；抗ＣＤ２２ヒト化Ａｂ、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ、非ホジキンリンパ腫（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）；抗ＣＤ３３  ｍＡｂとカルケアミシンとの共役体（ＣＭＡ６７６）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ＭｙｌｏｔａｒｇＴＭ、急性骨髄性白血病（Ｗｙｅｔｈ）；Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ、大腸癌、肺癌および膵癌（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；ＧＤ２ガングリオシドに対する抗イディオタイプヒトｍＡｂ、４Ｂ５、黒色腫、小細胞肺癌、神経芽細胞腫（Ｖｉｖｅｎｔｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）；抗ＥＧＦレセプターヒト化Ａｂ、ｉｏｒ  ｅｇｆ／ｒ３、上皮起源の癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；抗ｉｏｒ  ｃ２糖タンパク質ｍＡｂ、ｉｏｒ  ｃ５、結腸直腸癌および卵巣癌（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）；ＢＡＢＳ（生合成抗体結合部位）タンパク質、乳癌（Ｃｈｉｒｏｎ）；抗ＦＬＫ−２／ＦＬＴ−３  ｍＡｂ、癌（腫瘍関連血管新生）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）；ｍＡｂ／小型分子共役体、ＴＡＰ（腫瘍活性化プロドラッグ）、癌（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）；抗ＧＤ−２二特異的ｍＡｂ、ＭＤＸ−２６０、黒色腫、膠腫、神経芽細胞腫（Ｍｅｄａｒｅｘ）；抗核自己抗体（ヌクレオソームを結合）、ＡＮＡ  Ａｂ、癌（Ｐｒｏｃｙｏｎ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）；抗ＨＬＡ−ＤＲ  Ａｂ（ＳＭＡＲＴ  １Ｄ１０  Ａｂ）、ＲｅｍｉｔｏｇｅｎＴＭ、非ホジキンＢ細胞リンパ腫（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）；ＳＭＡＲＴ  ＡＢＬ  ３６４  Ａｂ、上皮細胞癌、乳癌、肺癌および大腸癌（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；抗ＣＥＡ  Ｉ１３１標識ｍＡｂ、ＩｍｍｕＲＡＩＴ−ＣＥＡ、結腸直腸癌（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）。
【０２５５】
本明細書に提供される抗体または抗体フラグメントは、さらに癌細胞への毒性物質の送達のために使用できる。それらは、植物、真菌または細菌由来の毒素に共役し得る（共有的にまたは他の様式で）。前記毒素は、Ａ鎖毒素、脱グリコシル化Ａ鎖毒素、リボソーム活性化タンパク質、α−サルシン、アスペルギリン、レストリクトシン、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、シュードモナス菌体外毒素、カリケアミシン、メイタンシノイド類およびリシン（例えば、トウゴマから）からなる群より選択できるが、それらに限定されない。また、前記抗体または抗体フラグメントは、化学療法剤、生物学的応答モディファイアー、ヨウ素−１３１およびイットリウム−９０またはほん明細書に挙げたものなどのラジオアイソトープまたは細胞毒素と共役し得る。前記化学療法剤は、抗代謝物、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、抗生物質、アルキル化剤およびエピポドフィロトキシンからなる群より選択できるが、それらに限定されない。前記毒性物質は、所望の領域（例えば腫瘍）において濃縮でき、正常細胞に対する非特異的毒性を最小化する。癌抗原、血管系および微生物抗原に対する抗体は、この様式で修飾できる。血管系に対する抗体は特に重要である。なぜならば、一般に固形癌は生存するために、新たに形成された血管に依存するからである。その結果、多くの癌用薬剤の一戦略は、そのような血管を保持している腫瘍および／または結合組織（または間質）に栄養を供給している血管を攻撃することである。
【０２５６】
本発明は、限定はしないが、癌抗原（上記の）、細胞表面分子、間質細胞分子、細胞外マトリックス分子、および腫瘍血管系関連分子に関する抗体などの多数のクラスの抗体およびそれらのフラグメントを包含する。
【０２５７】
細胞表面分子は、細胞の表面に発現する分子である。細胞外ドメインに加えて、それは、さらに膜内外ドメインおよび細胞質ドメインを含んでなる。例としては、ＨＥＲ２、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＥＧＦレセプター、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ５２、ＣＤ１、ＣＥＡ、ＣＤ２２、ＧＤ２ガングリオシド、ＦＬＫ２／ＦＬＴ３、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲなどのＨＬＡマーカー類などが挙げられる。
【０２５８】
間質細胞分子は、間質細胞によって発現される分子である。例として、限定はしないが、ＦＡＰおよびＣＤ２６が挙げられる。
【０２５９】
細胞外マトリックス分子は、細胞外マトリックス内に見られる分子である。例として限定はしないが、コラーゲン、ゴリコサミノグリカン類（ＧＡＧ類）、プロテオグリカン類、エラスチン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。
【０２６０】
腫瘍血管系関連分子は、腫瘍（すなわち、白血病などの全身性癌ではなくて固形癌）の血管系によって発現される分子である。癌抗原と共に、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系によって発現し得るが、腫瘍の血管系上のその存在により、それは抗癌療法の好適な標的となる。幾つかの例において、腫瘍血管系関連分子は、正常な血管系におけるよりも腫瘍血管において高レベルで発現する。例として限定はしないが、エンドグリン（米国特許第５，６６０，８２７号を参照）、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１との反応性リガンド、ＭＨＣクラスＩＩ抗原、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミンなどのアミノホスホ脂質（米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている）、ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）およびＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、および米国特許第５，７７６，４２７号に記載されたものなど他の腫瘍血管系関連抗原が挙げられる。エンドグリンに対する抗体は、米国特許第５，６６０，８２７号に記載されており、ＴＥＣ−４およびＴＥＣ−１１ならびにこれらの抗体に対する同一のエピトープを認識する抗体が挙げられる。アミノホスホ脂質類に対する抗体は、米国特許第６，３１２，６９４号に記載されている。ＶＥＧＦを阻害する抗体は、米国特許第６，３４２，２１９号に記載されており、２Ｃ３（ＡＴＣＣ  ＰＴＡ  １５９５）が挙げられる。腫瘍血管系に特異的な他の抗体としては、ＦＧＦとＦＧＦＲとの複合体またはＴＧＦβとＴＧＦβＲとの複合体などの増殖因子とそのレセプターの複合体に反応する抗体が挙げられる。この後者のクラスの抗体は、米国特許第５，９６５，１３２号に記載されており、ＧＶ３９およびＧＶ９７が挙げられる。
【０２６１】
本発明の幾つかの好ましい実施例において、前記抗体は、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、ＣｅａＶａｃ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（センツキシマブ）、ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（エプラツズマブ）、ＭＤＸ−２１０、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブ）、Ｐａｎｏｒｅｘ（エドレコロマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｔｈｅｒａｇｙｎ（ペムツモマブ）、ＺａｍｙｌおよびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチツキセタン）である。本発明はまた、それらの抗体フラグメントも包含する。
【０２６２】
本発明によって使用できる他の抗体としては、リウマチ様関節炎のためのインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）およびエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）およびクローン病のパリビズマッブなどのＴＮＦα抗体；小児被験体のための抗ＲＳＶ抗体；ベバシズマブ、乳癌；アレムツズマブ、Ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、乳癌および腎癌、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍおよびＩＬＥＸ）；ＢｌｙＳ−ｍＡｂ、ｆＳＬＥおよびリウマチ様関節炎；抗ＶＥＧＦ２、黒色腫、乳癌；抗トレイルレセプター；Ｂ３  ｎＡｂ、乳癌；ｍ１７０  ｍＡｂ、乳癌；ｍＡＢ  ＢＲ９６、乳癌；Ａｂｘ−Ｃｂ１  ｍＡｂ、移植片対宿主疾患、が挙げられる。
【０２６３】
本発明に包含される抗体は、本明細書に明白に挙げられた抗体および本明細書に挙げられたものと同一のエピトープに結合する抗体を含むことを理解すべきである。
【０２６４】
また、全て商品として入手できる以下のものなどの抗体が本発明に有用である：
アポトーシス抗体：
ＢＡＸ抗体：抗ヒトＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＢａｘ抗体（ポリクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（モノクローナル）、抗マウスＢａｘ抗体（ポリクローナル）；Ｆａｓ／Ｆａｓリガンド抗体：抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体、抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体グランザイム抗体グランザイムＢ抗体；
ＢＣＬ抗体：抗チトクロームＣ抗体、抗ヒトＢＣＬ抗体（モノクローナル）、抗ヒトｂｃｌ抗体（ポリクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（モノクローナル）、抗マウスｂｃｌ抗体（ポリクローナル）；
その他のアポトーシス抗体：抗ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＦＦ、ＤＲ３抗体抗ヒトＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体抗マウスＦａｓ／Ｆａｓリガンド抗体；
その他の関連抗体：ＢＩＭ抗体：抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（ポリクローナル）、抗ヒト、マウスｂｉｍ抗体（モノクローナル）；ＰＡＲＰ抗体：抗ヒトＰＡＲＰ抗体（モノクローナル）、抗ヒトＰＡＲＰ抗体（ポリクローナル）抗マウスＰＡＲＰ抗体；
カスパーゼ抗体：抗ヒトカスパーゼ抗体（モノクローナル）、抗マウスカスパーゼ抗体；
抗ＣＤ抗体：抗ＣＤ２９、ＰＬ１８−５  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ２９、ＰＬ４−３  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４１ａ、ＰＴ２５−２  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４２ｂ、ＰＬ５２−４  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４２ｂ、ＧＵＲ２０−５  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４２ｂ、ＷＧＡ−３ＰａｎＶｅｒａ抗ＣＤ４３、１Ｄ４  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ４６、ＭＣＰ７５−６  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６１、ＰＬ１１−７  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６１、ＰＬ８−５  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６２／Ｐ−ｓｌｃｔｎ、ＰＬ７−６  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ６２／Ｐ−ｓｌｃｔｎ、ＷＧＡ−１  ＰａｎＶｅｒａ、抗ＣＤ１５４、ＳＦ３  ＰａｎＶｅｒａ;ならびに抗ＣＤ１、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ５、抗ＣＤ６、抗ＣＤ７、抗ＣＤ８、抗ＣＤ９、抗ＣＤ１０、抗ＣＤ１１、抗ＣＤ１２、抗ＣＤ１３、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ１５、抗ＣＤ１６、抗ＣＤ１７、抗ＣＤ１８、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２１、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ２３、抗ＣＤ２４、抗ＣＤ２５、抗ＣＤ２６、抗ＣＤ２７、抗ＣＤ２８、抗ＣＤ２９、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ３１、抗ＣＤ３２、抗ＣＤ３３、抗ＣＤ３４、抗ＣＤ３５、抗ＣＤ３６、抗ＣＤ３７、抗ＣＤ３８、抗ＣＤ３９、抗ＣＤ４０  抗ＣＤ４１、抗ＣＤ４２、抗ＣＤ４３、抗ＣＤ４４、抗ＣＤ４５、抗ＣＤ４６、抗ＣＤ４７、抗ＣＤ４８、抗ＣＤ４９、抗ＣＤ５０、抗ＣＤ５１、抗ＣＤ５２、抗ＣＤ５３、抗ＣＤ５４、抗ＣＤ５５、抗ＣＤ５６、抗ＣＤ５７、抗ＣＤ５８、抗ＣＤ５９、抗ＣＤ６０、抗ＣＤ６１、抗ＣＤ６２、抗ＣＤ６３、抗ＣＤ６４、抗ＣＤ６５、抗ＣＤ６６、抗ＣＤ６７、抗ＣＤ６８、抗ＣＤ６９、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ７１、抗ＣＤ７２、抗ＣＤ７３、抗ＣＤ７４、抗ＣＤ７５、抗ＣＤ７６、抗ＣＤ７７、抗ＣＤ７８、抗ＣＤ７９、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８１、抗ＣＤ８２、抗ＣＤ８３、抗ＣＤ８４、抗ＣＤ８５、抗ＣＤ８６、抗ＣＤ８７、抗ＣＤ８８、抗ＣＤ８９、抗ＣＤ９０、抗ＣＤ９１、抗ＣＤ９２、抗ＣＤ９３、抗ＣＤ９４、抗ＣＤ９５、抗ＣＤ９６、抗ＣＤ９７、抗ＣＤ９８、抗ＣＤ９９、抗ＣＤ１００、抗ＣＤ１０１、抗ＣＤ１０２、抗ＣＤ１０３、抗ＣＤ１０４、抗ＣＤ１０５、抗ＣＤ１０６、抗ＣＤ１０７、抗ＣＤ１０８、抗ＣＤ１０９、抗ＣＤ１１０、抗ＣＤ１１１、抗ＣＤ１１２、抗ＣＤ１１３、抗ＣＤ１１４、抗ＣＤ１１５、抗ＣＤ１１６、抗ＣＤ１１７、抗ＣＤ１１８、抗ＣＤ１１９、抗ＣＤ１２０、抗ＣＤ１２１、抗ＣＤ１２２、抗ＣＤ１２３、抗ＣＤ１２４、抗ＣＤ１２５、抗ＣＤ１２６、抗ＣＤ１２７、抗ＣＤ１２８、抗ＣＤ１２９、抗ＣＤ１３０、抗ＣＤ１３１、抗ＣＤ１３２、抗ＣＤ１３３、抗ＣＤ１３４、抗ＣＤ１３５、抗ＣＤ１３６、抗ＣＤ１３７、抗ＣＤ１３８、抗ＣＤ１３９、抗ＣＤ１４０、抗ＣＤ１４１、抗ＣＤ１４２、抗ＣＤ１４３、抗ＣＤ１４４、抗ＣＤ１４５、抗ＣＤ１４６、抗ＣＤ１４７、抗ＣＤ１４８、抗ＣＤ１４９、抗ＣＤ１５０、抗ＣＤ１５１、抗ＣＤ１５２、抗ＣＤ１５３、抗ＣＤ１５４、抗ＣＤ１５５、抗ＣＤ１５６、抗ＣＤ１５７、抗ＣＤ１５８、抗ＣＤ１５９、抗ＣＤ１６０、抗ＣＤ１６１、抗ＣＤ１６２、抗ＣＤ１６３、抗ＣＤ１６４、抗ＣＤ１６５、抗ＣＤ１６６、抗ＣＤ１６７、抗ＣＤ１６８、抗ＣＤ１６９、抗ＣＤ１７０、抗ＣＤ１７１、抗ＣＤ１７２、抗ＣＤ１７３、抗ＣＤ１７４、抗ＣＤ１７５、抗ＣＤ１７６、抗ＣＤ１７７、抗ＣＤ１７８、抗ＣＤ１７９、抗ＣＤ１８０、抗ＣＤ１８１、抗ＣＤ１８２、抗ＣＤ１８３、抗ＣＤ１８４、抗ＣＤ１８５、抗ＣＤ１８６、抗ＣＤ１８７、抗ＣＤ１８８、抗ＣＤ１８９、抗ＣＤ１９０、抗ＣＤ１９１、抗ＣＤ１９２、抗ＣＤ１９３、抗ＣＤ１９４、抗ＣＤ１９５、抗ＣＤ１９６、抗ＣＤ１９７、抗ＣＤ１９８、抗ＣＤ１９９、抗ＣＤ２００、抗ＣＤ２０１、抗ＣＤ２０２、抗ＣＤ２０３、抗ＣＤ２０４、抗ＣＤ２０５、抗ＣＤ２０６、抗ＣＤ２０７、抗ＣＤ２０８、抗ＣＤ２０９、抗ＣＤ２１０、抗ＣＤ２１１、抗ＣＤ２１２、抗ＣＤ２１３、抗ＣＤ２１４、抗ＣＤ２１５、抗ＣＤ２１６、抗ＣＤ２１７、抗ＣＤ２１８、抗ＣＤ２１９、抗ＣＤ２２０、抗ＣＤ２２１、抗ＣＤ２２２、抗ＣＤ２２３、抗ＣＤ２２４、抗ＣＤ２２５、抗ＣＤ２２６、抗ＣＤ２２７、抗ＣＤ２２８、抗ＣＤ２２９、抗ＣＤ２３０、抗ＣＤ２３１、抗ＣＤ２３２、抗ＣＤ２３３、抗ＣＤ２３４、抗ＣＤ２３５、抗ＣＤ２３６、抗ＣＤ２３７、抗ＣＤ２３８、抗ＣＤ２３９、抗ＣＤ２４０  抗ＣＤ２４１、抗ＣＤ２４２、抗ＣＤ２４３、抗ＣＤ２４４、抗ＣＤ２４５、抗ＣＤ２４６、抗ＣＤ２４７、抗ＣＤ２４８、抗ＣＤ２４９、抗ＣＤ２５０など；
ヒトケモカイン抗体：ヒトＣＮＴＦ抗体、ヒトエオタキシン抗体、ヒト上皮好中球活性化ペプチド−７８、ヒト流出抗体、ヒトＧＲＯ抗体、ヒトＨＣＣ−１抗体、ヒトＩ−３０９抗体、ヒトＩＰ−１０抗体、ヒトＩ−ＴＡＣ抗体、ヒトＬＩＦ抗体、ヒト肝発現ケモカイン抗体、ヒトリンパ性毒素抗体、ヒトＭＣＰ抗体、ヒトＭＩＰ抗体、ＩＦＮ−ガンマ抗体誘導のヒトモノカイン、ヒトＮＡＰ−２抗体、ヒトＮＰ−１抗体、ヒト血小板因子ー４抗体、ヒトＲＡＮＴＥＳ抗体、ヒトＳＤＦ抗体、ヒトＴＥＣＫ抗体；
マウスケモカイン抗体：ヒトＢ細胞誘引マウスケモカイン抗体、ケモカイン−１抗体、マウスエオタキシン抗体、マウス流出抗体、マウスＧＣＰ−２抗体、マウスＫＣ抗体、マウスＭＣＰ抗体、マウスＭＩＰ抗体、マウスＲＡＮＴＥＳ抗体、ラットケモカイン抗体、ラットケモカイン抗体、ラットＣＮＴＦ抗体、ラットＧＲＯ抗体、ラットＭＣＰ抗体、ラットＭＩＰ抗体、ラットＲＡＮＴＥＳ抗体；
サイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ヒトビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ヒトＩＦＮ抗体、ヒトＩＬ抗体、ヒトレプチン抗体、ヒトオンコスタチン抗体、ヒトＴＮＦ抗体、ヒトＴＮＦレセプターファミリー抗体、マウスビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、マウスＩＦＮ抗体、マウスＩＬ抗体、マウスＴＮＦ抗体、マウスＴＮＦレセプター抗体；抗ＣＣＲ４抗体；
ラットサイトカイン／サイトカインレセプター抗体：ラットビオチン化サイトカイン／サイトカインレセプター抗体、ラットＩＦＮ抗体、ラットＩＬ抗体、ラットＴＮＦ抗体；
ＥＣＭ抗体：コラーゲン／プロコラーゲン、ラミニン、コラーゲン（ヒト）、ラミニン（ヒト）、プロコラーゲン（ヒト）、ビトロネクチン／ビトロネクチンレセプター、ビトロネクチン（ヒト）、ビトロネクチンレセプター（ヒト）、フィブロネクチン／フィブロネクチンレセプター、フィブロネクチン（ヒト）、フィブロネクチンレセプター（ヒト）；
増殖因子抗体：ヒト増殖因子抗体、マウス増殖因子抗体、ブタ増殖因子抗体；
その他の抗体：バキュロウィルス抗体、カドヘリン抗体、補体抗体、Ｃ１ｑ抗体、フォン・ウィルブランド因子抗体、Ｃｒｅ抗体、ＨＩＶ抗体、インフルエンザ抗体、ヒトレプチン抗体、マウスレプチン抗体、マウスＣＴＬＡ−４抗体、ヒトＣＴＬＡ−４抗体、Ｐ４５０抗体、ＲＮＡポリメラーゼ抗体；
神経生物学的抗体：アミロイド抗体、ＧＦＡＰ抗体、ヒトＮＧＦ抗体、ヒトＮＴ−３抗体、ヒトＮＴ−４抗体。
【０２６５】
本発明には、さらに他の抗体が使用でき、これらには、第一次抗体のＭＳＲＳカタログおよびＬｉｎｓｃｏｔｔの要覧などの参考文献に掲載された抗体が挙げられる。
【０２６６】
本発明は、抗体と抗体フラグメント、双方の使用を包含する。前記抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、従来の方法論によって調製できる。それらはさらに単離し得るか、または腹水中に存在し得る。このような抗体を、下記に、より詳細に検討されるように、キメラ抗体またはヒト化抗体を創製するために、さらに操作することができる。
【０２６７】
意義深いことには、当業界で周知のように、抗体分子の小部分だけ、すなわちパラトープが、抗体のそのエピトープへの結合に関与する（一般的にはＣｌａｒｋ，Ｗ.Ｒ.（１９８６)Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク；Ｒｏｉｔｔ，Ｉ.（１９９１)Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第７版、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、オックスフォード、を参照）。例えば、ｐＦｃ’およびＦｃ領域は、補足カスケードのエフェクターであるが、抗原結合には、関与していない。そこからｐＦｃ’領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の双方の抗原結合部位を保持している。同様にそこからＦｃ領域が酵素的に開裂を受けた抗体、またはＦａｂフラグメントと称される、ｐＦｃ’領域なしで産生された抗体は、完全抗体の一方の抗原結合部位を保持している。さらに述べると、Ｆａｂフラグメントは、共有結合した抗体軽鎖およびＦｄと称される抗体重鎖の一部から構成される。Ｆｄフラグメントは、抗体特異性の重要な決定要素であり（１つのＦｄフラグメントは、抗体の特異性を変化させずに１０本までの種々の軽鎖と会合し得る）、Ｆｄフラグメントは、単離においてエピトープ結合能力を保持する。
【０２６８】
当業界で周知のように、抗原結合部分内に抗原のエピトープと直接相互作用する補体性決定領域（ＣＤＲ類）およびパラトープの三次構造を維持している枠組み領域（ＦＲ類）が存在する（一般にＣｌａｒｋ、１９８６年；Ｒｏｉｔｔ、１９９１年を参照）。ＩｇＧ免疫グロブリンの重鎖Ｆｄフラグメントおよび軽鎖の双方に、３つの補体性決定領域（ＣＤＲ１からＣＤＲ３まで）によって各々分離している４つの枠組み領域（ＦＲ１からＦＲ４まで）がある。ＣＤＲ類、具体的にはＣＤＲ３領域、より具体的には重鎖ＣＤＲ３が主として、抗体特異性の原因となっている。
【０２６９】
哺乳動物抗体の非ＣＤＲ領域が、元の抗体のエピトープ特異性を保持したまま、共特異的または異種特異的抗体の同様な領域と置換し得ることが、現在当業界で十分確立されている。非ヒトＣＤＲ類がヒトＦＲおよび／またはＦｃ／ｐＦｃ’領域に共有的に結合して機能的抗体を生み出す「ヒト化」抗体の開発と使用において、このことが最も明白に証明されている。したがって、例えば、ＰＣＴ国際特許公開第ＷＯ９２／０４３８１号は、マウスＦＲ領域の少なくとも一部分が、ヒト供給源のＦＲ領域によって置換されたヒト化マウスＲＳＶ抗体類の製造と使用を教示している。抗原結合能力を有する完全抗体のフラグメントなどのこのような抗体は、しばしば「キメラ」抗体と称される。ヒト化抗体またはキメラ抗体の商品供給元としては、ＧｅｎＰｈａｒｍ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、ＡｂＧｅｎｉｘおよびＣｅｌｌＧｅｎｅＳｙｓが挙げられる。
【０２７０】
このように、通常の当業者に明白であるように、本発明はまた、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、ＦｖおよびＦｄフラグメント；Ｆｃおよび／またはＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラ抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦ（ａｂ’）２フラグメント抗体；ＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２および／または軽鎖ＣＤＲ３領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦａｂフラグメント抗体；およびＦＲおよび／またはＣＤＲ１および／またはＣＤＲ２領域が、ヒトまたは非ヒトの相同的配列により置換されたキメラＦｄ断続抗体を提供する。また、本発明は、いわゆる一本鎖抗体も含む。
【０２７１】
式Ｉの化合物は、ヒト被験体または非ヒト被験体に意図された、現在使用されている、または開発中の種々のワクチンと併用して使用できる。ヒト被験体用であり、感染性疾患に関するワクチンの例としては、ジフテリアと破傷風トキソイドの混合ワクチン；百日咳全細胞ワクチン；不活化インフルエンザワクチン；２３−バレント肺炎球菌ワクチン；麻疹生ワクチン；おたふくかぜ生ワクチン；風疹生ワクチン；カルメット・ゲランウシ型（ＢＣＧ）結核菌ワクチン；Ａ型肝炎ワクチン；Ｂ型肝炎ワクチン；Ｃ型肝炎ワクチン；狂犬病ワクチン（他追えば、ヒト二倍体細胞ワクチン）；不活化ポリオワクチン；髄膜炎菌性多糖ワクチン；四価髄膜炎菌性ワクチン；黄熱病生ウィルスワクチン；腸チフス殺菌全細胞ワクチン；コレラワクチン；Ｂ型日本脳炎殺菌ウィルスワクチン；アデノウィルスワクチン；サイトメガロウィルスワクチン；ロタウィルスワクチン；水疱瘡ワクチン；炭疽菌ワクチン；疱瘡ワクチンが挙げられる。
【０２７２】
本明細書に記載されているワクチン法および組成物は、ペプチドに基づいたワクチンに加えて、核酸に基づいたワクチンの使用を同様に予想している。当業界は、核酸に基づいたワクチンに精通している。
【０２７３】
本発明は、樹状細胞ワクチンなどの他の状態の免疫療法の増強に努めている。これらのワクチンとしては一般に、腫瘍関連抗原などの抗原をエクスビボで担持した樹状細胞が挙げられる。樹状細胞は抗原と共に温置するこおとができ、それによって、抗原処理および細胞表面上での発現が可能となるか、または前記細胞をインビボ注射前に、単に抗原と組合わせることができる。あるいは、樹状細胞をインビトロで活性化でき、次にその活性化状態で被験体に再注入できる。次にその活性化状態で被験体に再注入できる。これらの実施形態の全てにおいて、式Ｉの化合物を樹状細胞と組合わせることができる。樹状細胞に基づいたワクチンの例としては、自系腫瘍抗原パルス樹状細胞（進展した婦人科悪性疾患）；前立腺癌抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ；Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；多発性骨髄性および他のＢ細胞悪性疾患に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（Ｍｙｌｏｖｅｎｇｅ：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＨＥＲ−２／ｎｅｕプロトオンコジーンを発現する癌に対する抗原をエクスビボ担持した血液由来樹状細胞（ＡＰＣ８０２４：Ｄｅｎｄｒｅｏｎ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；異種抗原（例えば、ＰＡＰ）を担持した樹状細胞などが挙げられる。
【０２７４】
また、式Ｉの化合物は、正常、および過剰免疫グロブリン療法と共に使用することもできる。正常免疫グロブリン療法では、正常血液ドナーの血清から抗体産物を利用する。プールされたこの産物は、低力価の抗体から、感染性病原体（例えば、細菌、Ａ型肝炎などのウィルス、パルボウィルス、エンテロウィルス、真菌および寄生生物）の抗原など広範囲の抗原を有する。過剰免疫グロブリン療法では、特定の抗原に対する高力価の抗体を有する個体の血清から調製される抗体を利用する。前記抗体は、感染性疾患の治療に現在使用されているか、または開発中の抗体であり得る。例としては、帯状疱疹免疫グロブリン（免疫不全の小児および新生児における水痘−帯状疱疹の予防に有用）、ヒト狂犬病免疫グロブリン（狂犬病動物に噛まれた被験体の曝露後予防に有用）、Ａ型肝炎ウイルス免疫グロブリンおよびＢ型肝炎免疫グロブリン（これらは、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎の予防において有用であり、特に、被験体がこれらのウイルスに曝露された場合に有用である）；ＲＳＶ免疫グロブリン（呼吸器シンシシャルウィルス感染の治療に有用）、破傷風免疫グロブリン；麻疹免疫グロブリン（免疫不全の被験体または成人被験体における感染予防に有用）；風疹免疫グロブリン（妊娠女性被験体における感染予防に有用）が挙げられる。
【０２７５】
感染性疾患に対する他の抗体としては、抗シガ毒素抗体、抗ブドウ球菌抗体（ビリオン症候群）などが挙げられる。
【０２７６】
幾つかの実施形態において、疾患が感染性疾患の場合、本明細書に提供されている組成物として、抗微生物剤などの他の治療薬をさらに挙げることができる。抗微生物剤の例として、抗菌剤、抗ミコバクテリア剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤および抗寄生生物剤が挙げられる。
【０２７７】
抗菌剤の例としては、βラクタム抗生物質、ペニシリン類（天然ペニシリン類、アミノペニシリン類、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン類、カルボキシペニシリン類、ウレイドペニシリン類など）、セファロスポリン類（第一世代、第二世代および第三世代セファロスポリン類）、および他のβ−ラクタム類（イミペネム、モノバクタム類など）、βーラクタマーゼインヒビター、バンコマイシン、アミノグリコシド類およびスペクチノマイシン、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、メトロニダゾール、ポリミキシン類、スルホンアミド類およびトリメトプリム、ならびにキノリン類が挙げられる。
【０２７８】
抗菌剤としては、アセダプソン；アセトスルホンナトリウム；アラメシン；アレキシジン；アムジノシリン；アムジノシリンピボキシル；アミサイクリン；アミフロキサシン；メシル酸アミフロキサシン；アミカシン；硫酸アミカシン；アミノサリチル酸；アミノサリチル酸ナトリウム；アモキシリン；アンホマイシン；アンピシリン；アンピシリンナトリウム；アパルシリンナトリウム；アプラマイシン；アスパルトシン；硫酸アストロミシン。アビラマイシン；アボパルシン；アジトロマイシン；アズロシリン；アズロシリンナトリウム；塩酸バカンピシリン；バシトラシン；メチレンジサリチル酸バシトラシン；バシトラシン亜鉛；バンベルマイシン類；ベンゾイルパスカルシウム；ベリトロマイシン；硫酸ベタミシン；ビアペネム；ビニラマイシン；塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；ブチカシン；硫酸ブチロシン；硫酸カプレオマイシン；カルバドックス；カルベニシリン二ナトリウム；カルベニシリンインダニルナトリウム；カルベニシリンフェニルナトリウム；カルベニシリンカリウム；カルモナムナトリウム；セフェクロール；セファドロキシル；セファマンドール；セファマンドールナフェート；セファマンドールナトリウム；セファパロール；セファトリジン；セファザフルルナトリウム；セファゾリン；セファゾリンナトリウム；セフブペラゾン；セフジニル；セフェピム；塩酸セフェピム；セフェテコール；セフィキシム；塩酸セフィメノキシム；セフィメタゾール；セフィメタゾールナトリウム；セフォニシド一ナトリウム；セフォニシドナトリウム；セフォペラゾンナトリウム；セフォラニド；セフォタキシムナトリウム；セフォテタン；セフォテタン二ナトリウム；塩酸セフォチアム；セフォキシチン；セフォキシチンナトリウム；セフピミゾール；セフピミゾールナトリウム；セフピラミド；セフピラミドナトリウム；硫酸セフピローム；セフポドキシムプロキセチル；セフプロジル；セフロキサジン；セフスロジンナトリウム；セフラジジム；セフチブテン；セフチゾキシムナトリウム；セフトリアキソンナトリウム；セフロキシム；セフロキシムアキセチル；セフロキシムピボキセチル；セフロキシムナトリウム；セファセトリルナトリウム；セファレキシン；塩酸セファレキシン；セファログリシン；セファロリジン；セファロチンナトリウム；セファピリンナトリウム；セフラジン；塩酸セトサイクリン；セトフェニコール；クロラムフェニコール；パルミチン酸クロラムフェニコール；パントテン酸クロラムフェニコール複合体；コハク酸クロラムフェニコールナトリウム；クロルヘキシジンホスファニレート；クロロキシレノール；重硫酸クロルテトラサイクリン；塩酸クロルテトラサイクリン；シノキサシン；シプロフロキサシン；塩酸シプロフロキサシン；シロレマイシン；クラリトロマイシン；塩酸クリナフロキサシン；クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシン；塩酸クリンダマイシンパルミテート；リン酸クリンダマイシン；；クロファジミン；クロキサシリンベンザチン；クロキサシリンナトリウム；クロキシキン；コリスチメテートナトリウム；硫酸コリスチン；クメルマイシン；クメルマイシンナトリウム；シクラシリン；シクロセリン；ダルホプリスチン；ダプソン；ダプトマイシン；デメクロサイクリン；塩酸デメクロサイクリン；デメサイクリン；デノファンギン；ジアベリジン；ジクロキサシリン；ジクロキサシリンナトリウム；硫酸ジヒドロストレプトマイシン；ジピリチオン；ジリトロマイシン；ドキシサイクリン；ドキシサイクリンカルシウム；ドキシサイクリンホスファテックス；ドキシサイクリンヒクレート；ドロキサシンナトリウム；エノキサシン；エピシリン；塩酸エピテトラサイクリン；エリスロマイシン；エリスロマイシンアシストレート；エリスロマイシンエストレート；エチルコハク酸エリスロマイシン；エリスロマイシングルセプテート；エリスロマイシンラクトビオネート；プロピオン酸エリスロマイシン；ステアリン酸エリスロマイシン；塩酸エタムブトール；エチオナミド；フレロキサチン；フロキサシリン；フルダラニン；フルメキン；ホスホマイシン；ホスホマイシントロメタニン；フモキシリン；塩化フラゾリウム；酒石酸フラゾリウム；フシデートナトリウム；フシジン酸；硫酸ゲンタミシン；グロキシモナム；グラミシジン；ハロプロジン；ヘタシリン；ヘタシリンカリウム；ヘキセジン、イバフロキサシン；イミペネム；イソコナゾール；イセパミシン；イソニアジド；ジョサマイシン；硫酸カナマイシン；キタサマイシン；レボフラルタドン；レボプロピルシリンカリウム；レキシトロマイシン；リノコマイシン；塩酸リノコマイシン；ロメフロキサシン；塩酸ロメフロキサシン；メシル酸ロメフロキサシン；ロラカルベフ；マフェニド；メクロサイクリン；スルホサリチル酸メクロサイクリン；リン酸メガロミシンカリウム；メキドックス；メロペネム；メタサイクリン；塩酸メタサイクリン；メテナミン；馬尿酸メテナミン；マンデル酸メテナミン；メチシリンナトリウム；メチオプリム；塩酸メトロニダゾール；リン酸メトロニダゾール；メズロシリン；メズロシリンナトリウム；ミノサイクリン；塩酸ミノサイクリン；塩酸ミリンカマイシン；モネンシン；モネンシンナトリウム；ナフシリンナトリウム；ナリジクス酸ナトリウム；ナリジクス酸；ナタマイシン；ネブラマイシン；パルミチン酸ネオマイシン；硫酸ネオマイシン；ウンデシレン酸ネオマイシン；硫酸ネチルミシン；ニュートラマイシン；ニフラデン；ニフラルデゾン；ニフラテル；ニフラトロン；ニフルダジル；ニフリミド；ニフルピリノール；ニフルキナゾール；ニフルチアゾール；ニトロサイクリン；ニトロフラントイン；ニトロミド；ノルフロキサシン；ノボビオシンナトリウム；オフロキサシン、オルメトプリム；オキサシリンナトリウム；オキシモナム；オキシモナムナトリウム；オキソリン酸；オキシテトラサイクリン；オキシテトラサイクリンカルシウム；塩酸オキシテトラサイクリン；パルジマイシン；パラクロロフェノール；パウロマイシン；ペフロキサシン；メシル酸ペフロキサシン；ペナメシリン；ペニシリンｇベンザチン；ペニシリンｇカリウム；ペニシリンｇプロカイン；ペニシリンｇナトリウム；ペニシリンｖ；ペニシリンｖベンザチン；ペニシリンｖヒドラバミン；ペニシリンｖカリウム；ペンチジドンナトリウム；アミノサリチル酸フェニル；ピペラシリンナトリウム；ピルベニシリンナトリウム；ピリジシリンナトリウム；塩酸ピルリマイシン；塩酸ピバンピシリン；ピバンピシリンパモエート；ピバンピシリンプロベネート；硫酸ポリミキシンｂ；ポルフィロマイシン；プロピカシン；ピラジナミド；ピリチオン亜鉛；酢酸キンデカミン；キヌプリスチン；ラセフェニコール；ラモプラニン；ラニマイシン；レロマイシン；レプロミシン；リファブチン；リファメタン；リファメキシル；リファミド；リファンピン；リファペンチン；リファキシミン；ロリテトラサイクリン；硝酸ロリテトラサイクリン；ロサラミシン；酪酸ロサラミシン；プロピオン酸ロサラミシン；リン酸ロサラミシンナトリウム；ステアリン酸ロサラミシン；ロソキサシン；ロキサソン；ロキシトロマイシン；サンサイクリン；サンフェトリネムナトリウム；サルモキシシリン；サルピシリン；スコパファンジン；シソミシン；硫酸シソミシン；スパルフロキサシン；塩酸スペクチオマイシン；スピラマイシン；塩酸スタリマイシン；ステフィマイシン；硫酸ストレプトマイシン；ストレプトニコジド；スルファベンズ；スルファベンズアミド；スルファセタミド；スルファセタミドナトリウム；スルファシチン；スルファジアジン；スルファジアジンナトリウム；スルファドキシン；スルファレン；スルファメラジン；スルファメテル；スルファメタジン；スルファメチゾール；スルファメトキサゾール；スルファモノメトキシン；スルファモキソール；スルファニレート亜鉛；スルファニトラン；スルファサラジン；スルファソミゾール；スルファチアゾール；スルファザメト；スルフィソキサゾール；スルフィソキサゾールアセチル；スルフィソキサゾールジオラミン；スルホミキシン；スロペネム；スルファミシリン；スンシリンナトリウム；塩酸タランピシリン；テイコプラニン；塩酸テナフロキサシン；テモシリン；テトラサイクリン；塩酸テトラサイクリン；リン酸テトラサイクリン複合体；テトロキソプリム；チアムフェニコール；チフェンシリンカリウム；チカルシリンクレジルナトリウム；チカルシリン二ナトリウム；チカルシリン一ナトリウム；チクラトン；塩化チオドニウム；トブラマイシン；硫酸トブラマイシン；トスフロキサシン；トリメトプリム；硫酸トリメトプリム；トリスルファピリミジン類；トロレアンドマイシン；硫酸トロスペクトマイシン；チロトリシン；バンコマイシン；塩酸バンコマイシン；ビルギニアマイシン；およびゾルバマイシン、が挙げられる。
【０２７９】
抗ミコバクテリア剤としては、ミアンブトール（塩酸エタンブトール）、ダプソン（４，４’−ジアミノジフェニルスルホン）、パーゼル（Ｐａｓｅｒ）顆粒剤（アミノサリチル酸顆粒剤）、プリフチン（リファペンチン）、ピラジナミド、イソニアジド、リファジン（リファンピン）、リファジンＩＶ、リファメート（リファンピンおよびイソニアジド）、リフェーター（リファンピン、イソニアジド、およびピラジナミド）、硫酸ストレプトマイシンおよびトレケーター−ＳＣ（エチオナミド）が挙げられる。
【０２８０】
抗ウィルス剤としては、アマンチジン、リマンタジン、リビバリン、アシクロビル、ビダラビン、トリフルオロチミジン、ガンシクロビル、ジドブジン、レチノビル、およびインターフェロン類が挙げられる。
【０２８１】
抗ウィルス剤としてはさらに：アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデホビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパンフィリン；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；フッ素化ヌクレオシド類；ホサリレート；ホスカルネットナトリウム；ホスホネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；ペニクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；リン酸ビラダビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブジン；およびジンビロキシムおよびインテグラーゼインヒビターが挙げられる。
【０２８２】
抗真菌剤としては、限定はしないが、イミダゾール類およびトリアゾール類、ポリエンマクロリド抗生物質、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ、およびフルシトシンが挙げられる。抗寄生生物剤としては、重金属類、抗マラリアキノリン類、葉酸アンタゴニスト類、ニトロイミダゾール類、ベンズイミダゾール類、アベルメクチン類、プラキシクアンテル、オルニチンデカルボキシラーゼインヒビター、フェノール類（例えば、ビチオノール、ニクロサミド）；合成アルカロイド（例えば、デヒドロエメチン）；ピペラジン類（例えば、ジエチルカルバマジン）；アセトアニリド（例えば、ジロキサニドフロネート）；ハロゲン化キノリン類（例えば、ヨードキノール（ジヨードヒドロキシキン））；ニトロフラン類（例えば、ニフルチモックス）；ジアミジン類（例えば、ペンタミジン）；テトラヒドロピリミジン（例えば、ピランテルパモエート）；硫酸化ナフチラミン（例えば、スラミン）が挙げられる。
【０２８３】
他の抗感染剤として、塩酸ジフロキサシン；臭化ラウリルイソキノリニウム；モキサラクタム二ナトリウム；オルニダゾール；ペントイソミシン；塩酸サラフロキサシン；ＨＩＶおよび他のレトロウィルスのプロテアーゼインヒビター；ＨＩＶのインテグラーゼインヒビターおよび他のレトロウィルス；セファクロール（セクロール）；アシクロビル（ゾビラックス）；ノルフロキサシン（ノロキシン）；セフォキシチン（メフォキシン）；セフロキシムアクセチル（セフチン）；シプロフロキサシン（シプロ）；塩酸アミナクリン；塩化ベンゼトニウム；ビチオノレートナトリウム；ブロモクロレノン；カルバミドペルオキシド；塩化セタルコニウム；塩化セチルピリジニウム：塩酸クロルヘキシジン；クリオキノール；臭化ドミフェン；フェンチクロール；塩化フルダゾニウム；フクシン、塩基性；フラゾリドン；ゲンチアンバイオレット；ハルキノール類；ヘキサクロロフェン類；過酸化水素；イクタンモール；イミデシルヨウ素；ヨウ素；イソプロピルアルコール；酢酸マフェニド；メラレインナトリウム；塩化メルクフェノール；水銀、アンモニア化；塩化メチルベンゼトニウム；ニトロフラゾン；ニトロメルソール；塩酸オクテニジン；オキシクロロセン；オキシクロロセンナトリウム；パラクロロフェノール、カンファー化；過マンガン酸カリウム；ポビドンヨウ素；塩化セパゾニウム；硝酸銀；スルファジアジン、銀；シンクロセン；チメルホネートナトリウム；チメロサール；トロクロセンカリウムが挙げられる。
【０２８４】
本発明はまた、アジュバントの使用を包含する。ＢＣＧなどの微生物由来のアジュバント物質は、免疫応答を高め動物における腫瘍に対する抵抗性を増強する。式Ｉの化合物と併用し得るアジュバントとしては、ミョウバン、ＣｐＧオリゴヌクレオチド類、ＱＳ−２１などの免疫刺激性オリゴヌクレオチド類などが挙げられる。これらおよび他のアジュバントは、本明細書に、より詳細に挙げられている。他の治療剤としては、限定はしないが、核酸アジュバント、非核酸アジュバント、サイトカイン類、非免疫療法抗体、抗原などが挙げられる。
【０２８５】
「核酸アジュバント」は、核酸であるアジュバントである。例としては、２００１年２月２７日発行の米国特許第６，１９４，３８８Ｂ１号、２００１年３月２７日発行の米国特許第６，２０７，６４６Ｂ１号、２００１年３月２９日発行の米国特許第６，２３９，１１６Ｂ１号に記載されているＣｐＧジヌクレオチド類を含有するものなどの免疫刺激性核酸分子が挙げられる。
【０２８６】
「非核酸アジュバント」は、ヒトおよび／または細胞の免疫応答を刺激することのできる、本明細書に記載されている免疫刺激性核酸以外の任意の分子または化合物である。非核酸アジュバントとしては、例えば、デポ効果を創製するアジュバント、免疫刺激アジュバント、デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント、および粘膜アジュバントが挙げられる。
【０２８７】
本明細書に用いられる「デポ効果を創製するアジュバント」は、癌ワクチンに存在する癌抗原などの抗原を身体内に徐々に放出させ、それによって、抗原に対する免疫細胞の曝露を延長させるアジュバントである。このクラスのアジュバントとして、限定はしないが、ミョウバン（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム）；鉱油、非鉱油を含む乳剤基剤の製剤、油中水または水中油乳剤、ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄ、フランス国パリ）などの水中油乳剤；ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化した水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ；およびＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）が挙げられる。
【０２８８】
「免疫刺激アジュバント」は、免疫系細胞の活性化を引き起こすアジュバントである。例えば、それは免疫細胞にサイトカイン類を産生させ分泌させる。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＱＳ２１（ＨＰＬＣ分画による２１番目のピークにおいて溶出する糖脂質；Ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓ社、マサチューセッツ州ワルサム）などのＱ．サポナリア（ｓａｐｏｎａｒｉａ）樹皮から精製されたサポニン類；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；モノホスホリル脂質Ａなどのリポ多糖類の誘導体（ＭＰＬ；Ｒｉｂｉ  ＩｍｍｕｎｏＣｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社、モンタナ州ハミルトン）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）およびトレオニル−ムラミルジペプチド（ｔ−ＭＤＰ；Ｒｉｂｉ）；ＯＭ−１７４（脂質Ａに関連するグルコサミン二糖；ＯＭ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡ、スイス国メイリン）およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２８９】
「デポ効果を創製し、免疫系を刺激するアジュバント」は、上記に規定した双方の機能を有する化合物である。このクラスのアジュバントとしては、限定はしないが、ＩＳＣＯＭＳ（混合サポニン類、脂質類を含有する免疫刺激複合体であり、抗原を保持できる細孔を有するウィルスサイズの粒子を形成する；ＣＳＬ社、豪州メルボルン）；ＳＢ−ＡＳ２（ＭＰＬおよびＱＳ２１を含有する水中油乳剤であるＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃２；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ［ＳＢＢ］社、ベルギー国リキセンザルト）；ＳＢ−ＡＳ４（ミョウバンおよびＭＰＬを含有するＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍアジュバントシステム＃４；ＳＢＢ社、ベルギー国）；ＣＲＬ１００５などのミセルを形成する非イオンブロックコポリマー類（これらは、ポリオキシプロピレンの鎖によってフランキングされた疎水性ポリオキプロピレンの直鎖を含有する；Ｖａｘｃｅｌ社、ジョージア州ノアクロス）；およびＳｙｎｔｅｘアジュバント製剤（ＳＡＦ、ツイーン８０および非イオンブロックコポリマーを含有する水中油乳剤；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボルダー）が挙げられる。
【０２９０】
本明細書に用いられる「非核酸粘膜アジュバント」は、抗原と結合させて粘膜表面に投与された場合、被験体における粘膜免疫応答を誘導することのできる、免疫刺激核酸以外のアジュバントである。粘膜アジュバントとしては、限定はしないが、細菌毒素、例えば、コレラ毒素（ＣＴ）、限定はしないが、ＣＴＢサブユニット（ＣＴＢ）などのＣＴ誘導体（Ｗｕら、１９９８年、Ｔｏｓｈｉｋｕｂｏら、１９９８年）；ＣＴＤ５３（ＶａｌからＡｓｐ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ９７（ＶａｌからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＫ１０４（ＴｙｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＤ５３／Ｋ６３（ＶａｌからＡｓｐ、ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＨ５４（ＡｒｇからＨｉｓ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＮ１０７（ＨｉｓからＡｓｎ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１４（ＳｅｒからＧｌｕ）（Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；ＣＴＥ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ）；ＣＴＳ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９７年ａ、１９９７年ｂ）；ＣＴＳ１０６（ＰｒｏからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；およびＣＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、Ｆｏｎｔａｎａら、１９９５年）；小帯吸蔵毒素、ｚｏｔ、大腸菌熱不安定エンテロトキシン、不安定トキシン（ＬＴ）を閉じ込め、限定はしないが、ＬＴＢサブユニット（ＬＴＢ）などのＬＴ誘導体（Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年）；ＬＴ７Ｋ（ＡｒｇからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９５年）；ＬＴ６１Ｆ（ＳｅｒからＰｈｅ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１２Ｋ（ＧｌｕからＬｙｓ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１１８Ｅ（ＧｌｙからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１４６Ｅ（ＡｒｇからＧｌｕ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴ１９２Ｇ（ＡｒｇからＧｌｙ）（Ｋｏｍａｓｅら、１９９８年）；ＬＴＫ６３（ＳｅｒからＬｙｓ）（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、１９９８年、Ｄｏｕｃｅら、１９９７年、１９９８年、Ｄｉ  Ｔｏｍｍａｓｏら、１９９６年）；およびＬＴＲ７２（ＡｌａからＡｒｇ）（Ｇｉｕｌｉａｎｉら、１９９８年）、Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素、ＰＴ．（Ｌｙｃｋｅら、１９９２年、Ｓｐａｎｇｌｅｒ  ＢＤ、１９９２年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年、Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｗｉｌｓｏｎら、１９９５年）は、ＰＴ−９Ｋ／１２９Ｇ（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９５年、Ｃｒｏｐｌｅｙら、１９９５年）；トキシン誘導体（下記参照）（Ｈｏｌｍｇｒｅｎら、１９９３年、Ｖｅｒｗｅｉｊら、１９９８年、Ｒａｐｐｕｏｌｉら、１９９５年、ＦｒｅｙｔａｇおよびＣｌｅｍｍｅｎｔｓら、１９９９年）；脂質Ａ誘導体（例えば、モノホスホリル脂質Ａ、ＭＰＬ）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、Ｖａｎｃｏｔｔら、１９９８年；ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）誘導体（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら、１９９６年、Ｏｇａｗａら、１９８９年、Ｍｉｃｈａｌｅｋら、１９８３年、Ｍｏｒｉｓａｋｉ��、１９８３年）；細菌外膜タンパク質（例えば、外膜表面タンパク質Ａ（ＯｓｐＡ）ボレリア−ブルグドルフェリのリポタンパク質、ナイセリア髄膜炎の外膜タンパク質）（Ｍａｒｉｎａｒａら、１９９９年、Ｖａｎ  ｄｅ  Ｖｅｒｇら、１９９６年）；水中油乳化剤（例えば、ＭＦ５９）（Ｂａｒｃｈｆｉｅｌｄら、１９９９年、Ｖｅｒｓｃｈｏｏｒら、１９９９年、Ｏ’Ｈａｇａｎ、１９９８年）；アルミニウム塩類（Ｉｓａｋａら、１９９８年、１９９９年）；およびサポニン類（例えば、ＱＳ２１）Ａｑｕｉｌａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、マサチューセッツ州ウォーセスター）（Ｓａｓａｋｉら、１９９８年、ＭａｃＮｅａｌら、１９９８年）；ＩＳＣＯＭＳ、ＭＦ−５９（スパン８５およびツイーン８０によって安定化させた水中スクワレン乳剤；Ｃｈｉｒｏｎ社、カリフォルニア州エメリービレ）；ＭｏｎｔａｎｉｄｅアジュバントのセピックＩＳＡシリーズ（例えば、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ    ＩＳＡ  ７２０、ＡｉｒＬｉｑｕｉｄｅ、フランス国パリ）；ＰＲＯＶＡＸ（安定化界面活性剤およびミセル形成剤を含有する水中油乳剤；ＩＤＥＣ製薬会社、カリフォルニア州サンディエゴ）；Ｓｙｎｔｅｘｔアジュバント形成（ＳＡＦ；Ｓｙｎｔｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、コロラド州ボールダー）；ポリ［ジ（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン（ＰＣＰＰポリマー；Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、米国）；およびレーシュマニア伸長因子（精製レーシュマニアタンパク質；Ｃｏｒｉｘａ社、ワシントン州シアトル）が挙げられる。
【０２９１】
サイトカイン類およびケモカイン類は、潜在的に開裂可能であり、それによって、ポストプロリン切断酵素により不活化される。式Ｉの化合物を、サイトカイン類および／またはケモカイン類と共に投与する工程によって、それらを分解から保護することにより、これら後者の薬剤の有効性を高めることができる。
【０２９２】
式Ｉの化合物および抗癌抗体と共にサイトカイン類またはケモカイン類（Ｂｕｅｌｅｒ
＆  Ｍｕｌｌｉｇａｎ、１９９６年；Ｃｈｏｗら、１９９７年；Ｇｅｉｓｓｌｅｒら、１９９７年；Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｋｉｍら、１９９７年）または、Ｂ−７共刺激分子（Ｉｗａｓａｋｉら、１９９７年；Ｔｕｊｉら、１９９７年）を共投与、または共線型発現させることによって、免疫応答を誘導または増強させることもできる。サイトカイン類および／またはケモカイン類は、直線投与できるか、またはサイトカインがインビボ発現できるように、サイトカインをコードする核酸ベクターの形態において投与できる。一実施形態において、サイトカインまたはケモカインは、プラスミド発現ベクターの形態で投与される。用語の「サイトカイン」は、ナノからピコモル濃度において、液性調節剤として作用し、正常状態下または病的状態下のいずれかで、個々の細胞および組織の機能的活性を調節する溶解性タンパク質類およびペプチド類の多様な一群の総称として用いられる。また、これらのタンパク質は、直接細胞間の相互作用を媒介し、細胞外環境で起こる過程を調節する。サイトカイン類はまた、Ｔ細胞応答の指示における中心でもある。
【０２９３】
サイトカイン類の例としては、限定はしないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、顆粒球刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、ＩＦＮ−α、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＧＦ−β、ＦＬＴ−３リンガンド、およびＣＤ４０リガンド）が挙げられる。幾つかの実施形態において、サイトカインはＴｈ１サイトカインである。さらに他の実施形態において、サイトカインはＴｈ２サイトカインである。
【０２９４】
用語の「ケモカイン」は、先天性および適合性免疫双方の化学誘引エフェクター細胞に対して主に作用するペプチド類またはポリペプチド類の総称として用いられる。ケモカイン類は、好中球、マクロファージ、好酸球およびＴリンパ球およびＢリンパ球を、腫瘍物質または感染物質が存在する解剖学的部位に集めることによって腫瘍物質または感染物質に対する免疫防御を調整すると考えられている。また、多くのケモカイン類は、エフェクター細胞の免疫機能（例えば、腫瘍細胞の細胞溶解）を各細胞ベースで高めるように、エッフェクター細胞を活性化することが知られている。ポリペプチドのアミノ末端部分において保存されている最初の２つのサイトカイン残基によって、ケモカイン類の２つの群が、区別されている。前記残基は、１個のアミノ酸に隣接しているか、またはそれにより分離されており、それによって、ＣＣサイトカイン類とＣＸＣサイトカイン類を各々規定している。各ケモカインの活性は、特定のエフェクター細胞に限定されているが、この特異性は、ケモカインとエフェクター細胞によって発現された特定の細胞膜レセプターとの間の同種の相互作用から生じる。例えば、ＣＸＣケモカインのＩＬ−８、Ｇｒｏα／βおよびＥＮＡ７８は、好中球に特異的に作用するが、ＣＣケモカインのＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１αおよびＭＣＰ−３は、単球および活性化Ｔ細胞に作用する。また、ＣＸＣケモカインのＩＰ−１０は、腫瘍に対して抗血管新生活性を有していると同時に活性化Ｔ細胞に対する化学誘引物質のようである。また、ＭＩＰ−１αも造血前駆体細胞に作用を及ぼす。
【０２９５】
式Ｉの化合物と他の治療薬とは、同時にまたは連続的に投与し得る。他の治療薬を同時に投与する場合、それらは同一の、または別々の製剤において投与できるが、少なくとも同時に（例えば、互いに数分以内に）投与される。他の治療薬（アジュバントなど）と式Ｉの化合物との投与は、時間的に分離できる。すなわち、前記治療薬は、式Ｉの化合物の投与前または投与後の異なった時間に投与される。これらの化合物の投与と投与の間の分離時間は数分であり得るか、またはより長い時間であり得る。式Ｉの薬剤、アジュバント、およびさらに他の治療薬を一緒に使用することもできる。
【０２９６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの薬剤は、毎日、７日間以上、１０日間以上、１４日間以上、または２０日間以上投与される。さらに他の実施形態において、前記薬剤は、数週間、または数ヵ月の期間以上投与される。さらに他の実施形態において、前記薬剤は、１日おきに送達される。例えば、前記薬剤は、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、毎週または毎月送達される。
【０２９７】
本発明の方法により、前記薬剤は、他の治療（例えば、抗癌化合物、外科手術または照射）前、同時、または治療後に投与し得る。前記投与スケジュールは、種々の薬剤を交互の様式で投与する工程を含み得る。他の実施形態において、前記薬剤は、他の療法による治療前と治療時、または治療時と治療後、または前後に送達し得る。幾つかの場合、前記薬剤は、他の治療投与の２４時間以上前に投与される。他の実施形態において、１つ以上の療法を被験体に投与し得る。例えば、被験体は、外科手術および少なくとも１つの他の抗癌化合物双方と併用して、本発明の薬剤を投与され得る。他の例として、１つ以上の抗癌剤と併用して前記薬剤を投与し得る。
【０２９８】
ある疾患を発現する危険にある被験体に、特に関連する方法では、式Ｉの薬剤と他の治療薬の投与のタイミングが特に重要であり得る。例えば、遺伝的に癌になりやすい体質を有する被験体において、前記薬剤はルーチンスケジュールに基づいてその被験体に投与し得る。
【０２９９】
本明細書に用いられる「ルーチンスケジュール」とは、予め決定されデザインされた時間を言う。前記ルーチンスケジュールは、スケジュールが予め決定されている限り、同一、または異なる長さの時間を包含し得る。例えば、前記ルーチンスケジュールは、１日ベース、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、１週ベース、１ヵ月ベースまたは、それらの間の任意に設定された日数、または週数、２ヵ月おき、３ヵ月おき、４ヵ月おき、５ヵ月おき、６ヵ月おき、７ヵ月おき、８ヵ月おき、９ヵ月おき、１０ヵ月おき、１１ヵ月おき、１２ヵ月おきなどでの投与を含み得る。あるいは、前記の予め決定されたルーチンスケジュールは、第１週の間は毎日のベース、続いて数ヵ月間は毎月のベース、そしてその後は３ヵ月に１回の投与を含み得る。適切なスケジュールがある一定の日における投与を含む時の前に、ルーチンスケジュールが決定される限り、任意の特定の組合わせが、ルーチンスケジュールに含まれると考えられる。
【０３００】
幾つかの重要な実施形態において、式Ｉの化合物と抗原投与のタイミングが重要である。したがって、本発明は、他の慣例的療法による治療前に、好ましくは抗原と共に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。例えば、被験体が癌を有している場合、慣例的療法としては、腫瘍の外科手術的除去、照射療法、または化学療法が挙げられる。幾つかの例では、この療法前に、抗原と共に式Ｉの化合物を投与する工程が好ましく、また、この療法後にも、抗原と共に式Ｉの化合物を投与する工程がより好ましい。したがって、本法は、抗原に対する初回投与量およびブースター投与量（式Ｉの化合物と共に）の双方を含むと考えられる。幾つかの実施形態において、特にブースター投与量において、抗原単独を投与できる。
【０３０１】
式Ｉの薬剤および抗ＨＥＲ２抗体、トラスツズマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）などの抗体の投与を含む実施形態において、抗体は最初、４ｍｇ／ｋｇ（投与量／単位体重）の投与量で９０分注入として、続いて２ｍｇ／ｋｇの維持用量で毎週投与し得る。式Ｉの薬剤および抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ（ＲｉｔｕｘａｎＴＭ）などの抗体の投与を含む実施形態において、抗体は、４回投与または８回投与の間、毎週（すなわち、４〜８週間）注入において投与でき、各投与量は３７５ｍｇ／ｍ２（投与量／単位体表面積）である。式Ｉの化合物は、最初の抗体投与の直前の間（例えば７日間）、１日２回投与できると考えられる。式Ｉの化合物は、免疫エフェクター細胞（例えば、好中球、マクロファージ、好酸球およびＴリンパ球）を展開させ、それらを腫瘍の微小環境へと方向づけるため、このような化合物による前治療は、引き続く抗体投与によって媒介された細胞毒性を促進することになる。したがって、式Ｉの化合物は、前治療の用法において（すなわち、抗体への曝露前に）単独で、または前治療および治療後の投与と併用して使用できる。この後者の実施形態の非限定例として、式Ｉの化合物による前治療の後に、同時に、または間隔を空けて（例えば、７日の前治療、７日の間隔、７日の治療など）のいずれかであり得る規定された期間（例えば７日間）の投与コースが続き得る。抗体治療は、現在、製造元（例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社、ＩＤＥＣ製薬会社など）により推奨されているとおり、毎週続行すると考えられる。
【０３０２】
前記抗体または抗体フラグメントは、式Ｉの薬剤と一緒に、複数日サイクルにおいて投与し得る。前記複数日サイクルは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日またはそれ以上の日サイクルであり得る。前記抗体またはそのフラグメントを、このようなサイクルの第１日目に投与して、引き続き連続的または非連続的に多くの日数、式Ｉの薬剤を投与し得る。例えば、式Ｉの薬剤は、複数日サイクルの残り全ての日に投与し得る。また、式Ｉの薬剤は、１日１回、２回、３回またはそれ以上の回数で投与し得る。複数日サイクルは、１回、２回、３回またはそれ以上の回数反復し得る。あるいは、複数日サイクルは、被験体の状態、および認められた治療応答に依って１週間、１ヵ月、２ヵ月またはそれ以上の長さの時間、反復し得る。非限定的な例として、前記抗体またはそのフラグメントを、７日サイクルの１日目に投与し、式Ｉの薬剤を、７日サイクルの残りの６日間、１日２回投与する。７日サイクルを４回実施し、２８日の治療となる。
【０３０３】
式Ｉの薬剤を化学療法剤と一緒に投与する場合、幾つかの実施例において、式Ｉの薬剤を他の治療薬よりも頻回投与する工程が望ましい場合がある。例えば、式Ｉの薬剤を１日１回または２回投与し、他の治療薬を、２日、３日、４日、５日、６日または７日おきに、または１週間、２週間、３週間または４週間おきに投与できる。式Ｉの薬剤を、１日１回よりも少ない回数で投与する工程もできる。
【０３０４】
本発明の薬剤は、有効量で投与される。有効量とは、医学的に望ましい結果を提供する上で十分な薬剤投与量である。前記有効量は、保険開業医の専門知識および専門技術の範囲内で、治療を受けている具体的病態、治療を受けている被験体の年令と身体状態、病態の重症度、治療期間、同時または併用療法（存在する場合）の性質、投与の具体的な経路（例えば、本発明においては、経口投与または注射による投与）などの要因によって変わる。前記投与量は、個々の医師または獣医師により、特に何らかの合併症事象の場合は、調整できる。一般的に、確実な医学的判断による最高安全用量である最高用量が用いられることが好ましい。一般に、治療的有効量とは、治療されている特定の病態の発症を遅延化する上で、その進行を阻害する上で、または完全に停止させる上で必要な量を意味する。
【０３０５】
疾患が始まった後の治療は、その疾患および／またはそれに関連する症状を減少、軽減または完全に除去する、または悪化を予防することを目的とする。疾患が始まる前の治療（すなわち、予防的治療）は、その疾患発現の危険性を減らすことを目的とする。本明細書に用いられる用語の「予防する」とは、ある疾患を発現する危険にある患者の予防的治療（患者がその疾患を発現させる可能性の低下をもたらす）および、既に確立した疾患のさらなる発現抑制を言う。
【０３０６】
例えば、哺乳動物の細胞異常増殖を特徴とする病態を有する被験体の治療に係る方法に関連して、増殖を阻害する有効量は、例えば、腫瘍などの細胞塊の発現またはその進行を遅速化または停止させるために、哺乳動物の細胞異常増殖を減少させるか、または完全に停止させる上で十分な量であると考えられる。実施形態において用いられる「阻害する」は、前述の全てを包含している。他の実施形態において、有効量は、微小転移の静止を延長する上で、もしくは、外科手術または薬物療法後の何らかの残存原発腫瘍細胞を安定化させる上で必要な量となる。
【０３０７】
さらに他の実施形態において、前記薬剤は、増殖を阻害する上では治療的有効量ではあるが、被験体における造血を刺激する上では治療的有効量ではない量、投与量およびスケジュールにおいて送達される。本発明の薬剤の被験体への投与において、これらの化合物の他の知られた活性に影響を及ぼすように、投与量、投与スケジュール、投与経路などを選択することができる。例えば、増殖阻害に対する治療的有効濃度は提供されるが、造血欠損の回復に対する治療的有効濃度は提供されない、下記に記載された量、投与スケジュールおよび投与経路を選択することができる。他の例として、腫瘍または脳などの保護された身体的領域に対する局所投与が、増殖阻害に対する治療的有効濃度をもたらし得るが、造血細胞刺激に対しては治療的に非有効濃度であり得る。
【０３０８】
また、抗増殖剤として有効ではあるが、造血細胞刺激剤または造血細胞活性化剤としては、比較的非有効的な式Ｉの薬剤を選択することができる。したがって、造血刺激および／または造血活性化ならびに増殖阻害の双方とも必要な一定の被験体は、治療濃度で造血刺激と増殖阻害の双方を達成するために式Ｉの異なる薬剤で同時に、各々所望の治療効果のために、または単一の薬剤ではあるが、異なる投与量、スケジュールおよび／または経路で治療され得る。
【０３０９】
一般に有効量は、１日１回以上の投与を１日以上の間、典型的には０．０１ｍｇ／ｋｇから１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇと変化する。
【０３１０】
特に重要な実施形態において、前記薬剤は、１日１．０ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい量で投与される。これには、１日０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１ｍｇ／ｋｇに等しいか、それ未満の量が挙げられる。また、前記薬剤は、１日１．０ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい（例えば、０．０９、０．０８、０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日未満か、またはそれに等しい）量でも投与できる。幾つかの重要な実施形態において、式Ｉの薬剤は、１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい投与量で、もしくは１日約０．００５ｍｇ／ｋｇから０．１ｍｇ／ｋｇ未満か、またはそれに等しい投与量で投与される。
【０３１１】
本発明はさらに線状または環状の式Ｉの化合物と他の治療薬（例えば、抗癌抗体または抗癌抗体フラグメント）との投与が、いずれかの薬剤のみの投与よりも予想外の利益を有するという驚くべき発見に一部基づいている。幾つかの例において、その結果は、相加的であり、他の例において、それは相乗的である。
【０３１２】
したがって、本発明の一態様において、式Ｉの化合物と他の治療薬は、癌の治療または癌を発現する危険性を減少させる上で有効量で相乗的組合わせとして投与される。本明細書に用いられる用語の「相乗的」とは、少なくとも２つの薬剤の併用から生じる、個々の薬剤を単独で用いた場合の効果よりも大きな効果を言う。一緒に用いた場合は、いずれかの、または双方の薬剤は、各薬剤を単独で投与した場合に使用されると考えられるよりも低用量で使用できる。これらの実施形態において、いずれかの、または双方の薬剤は、各々単独では「治療量未満の」用量であり得るが、併用では治療的用量である。
【０３１３】
本明細書に用いられる「治療量未満の量」とは、他の薬剤の不在下で投与された場合、被験体に治療的結果を生じさせると考えられる投与量未満の投与量を言う。例えば、抗癌抗体の治療量未満の量は、式Ｉの化合物の投与がない場合は、被験体に所望の治療結果を生じさせないと考えられる用量である。抗癌抗体の治療的用量は、癌の治療に関する医学界において周知である。これらの投与量は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０年またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅなどの参考文献、ならびに癌治療の指針として、医療専門家が頼りとしている他の多くの医学参考文献に広汎に記載されている。
【０３１４】
本明細書に記載されているいずれの化合物に関しても、有効量は最初、細胞培養アッセイから決定できる。特に、式Ｉの化合物の有効量は、インビトロ刺激アッセイを用いて、決定することができる。特定の被験体に対する特定の化合物の有効量を決定するために、免疫細胞の刺激指標を用いることができ、被験体における所望の濃度を達成するために投与量は、上または下へ調整できる。
【０３１５】
有効量は、動物試験においても決定できる。例えば、相乗的応答を誘導するための式Ｉの化合物と抗癌抗体の有効量は、腫瘍の後退および／または腫瘍形成予防のインビボ」アセイを用いて評価することができる。関連する動物モデルは、動物被験体内の、通常は規定された部位に、悪性細胞を注入するアッセイを含む。一般に、ある範囲の式Ｉの化合物用量が、ある範囲の抗癌抗体用量と共に動物に投与される。悪性細胞注入後の腫瘍増殖阻害は、癌を発現する危険性を減少させる能力を示す。既に存在している腫瘍のさらなる増殖に対する阻害（またはサイズの減少）は、癌を治療する能力を示す。相乗的組合わせの有効量を決定するために、ヒトの免疫系要素を有するように改変させたマウスを、ヒト癌細胞系のレシピエントとして使用することができる。
【０３１６】
しかし、式Ｉの薬剤は、注射または腸溶性コート形態で投与される。前記薬剤が経口投与される場合は、腸溶コーティングにおいて提供される。このような腸溶コーティングは、当業界に公知であり、以下はそれらの簡単な説明である。
【０３１７】
幾つかの実施例において、式Ｉの薬剤は、上部ＧＩ管に存在するアミノペプチダーゼ類を避けるために、腸内でのみ放出されるように意図されている。腸内でのみの放出は、腸のｐＨ環境（胃ではなく）で溶解するｐＨ感受性コーティング、または時間をかけて溶解するコーティングなどの従来の腸溶コーティングを用いて達成できる。
【０３１８】
胃腸管に対して特異的な送達システムは、大きく３つのタイプに分けられる。第１は、例えば、ｐＨの変化に応じて薬剤を放出するようにデザインされた遅延化放出システムであり、第２は、予め決定された時間後に薬剤を放出するようにデザインされた放出時間決定システムであり、第３は胃腸管の下方部分において（例えば、結腸部位に関する放出製剤において）豊富な腸内細菌を利用する微生物相酵素システムである。
【０３１９】
遅延化放出システムの一例は、例えば、アクリルまたはセルロースコーティング材料を用い、ｐＨ変化の際に溶解するものである。調製が容易であるため、このような「腸溶コーティング」について多くの報告がなされている。一般に、腸溶コーティングは、胃内における薬剤の実質的放出なしに（すなわち、胃内で１０％未満、５％未満さらには１％未満の放出）、胃を通過し、腸管内で十分に崩壊し（ほぼ中性またはアルカリ性の腸液との接触により）、腸管壁を通して有効剤の吸収を可能にするものである。
【０３２０】
あるコーティングが、腸溶コーティングとして分類されるかどうかを決定する種々のインビトロ試験が様々な国の薬局方に公表されている。３６℃から３８℃においてｐＨ１のＨＣｌなどの人工胃液に接触して、少なくとも２時間完全性を保ち、その後、ｐＨ６．８のＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液などの人工腸液内で３０分以内に崩壊するコーティングは１つの例である。このような周知のシステムの１つは、商品として入手でき、それについてＢｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｔｙ、Ｓａａｌｅ社、などによって報告されているＥＵＤＲＡＧＩＴ材料である。腸溶コーティングは、さらに下記で検討されている。
【０３２１】
放出時間決定システムは、藤沢薬品株式会社によるＴｉｍｅ  Ｅｒｏｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）およびＲ．Ｐ．ＳｃｈｅｒｅｒによるＰｕｌｓｉｎｃａｐにより代表される。これらのシステムによると、薬剤の放出部位は、胃腸管内における製剤の通過時間によって決まる。胃腸管内における製剤の通過時間は、主に胃の排出時間によって影響されるため、幾つかの放出時間決定システムは、腸溶コーティングもされている。
【０３２２】
腸内細菌を利用するシステムは、オハイオ大学グループ（Ｍ.Ｓａｆｆｒａｎら、Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ、２３３巻：ｐ．１０８１(１９８６））およびユタ大学のグループ（Ｊ.Ｋｏｐｅｃｅｋら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９(１２）、ｐ.１５４０−１５４５(１９９２））によって報告されたとおり、腸内細菌から産生されたアゾ
レダクターゼによるアゾ芳香族ポリマー類の分解を利用するものと、ヘブライ大学のグループ（ＰＣＴ出願に基づく未審査公表日本国特許出願第５−５０８６３号）およびフライベルグ大学のグループ（Ｋ.Ｈ.Ｂａｕｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１０（１０）、ｐ．Ｓ２１８(１９９３））によって報告された腸内細菌のベ
ータ−ガラクトシダーゼによる多糖類の分解を利用するものに分類できる。さらに帝国製薬株式会社（未審査公表日本国特許出願第４−２１７９２４号および未審査公表日本国特許出願第４−２２５９２２号）によるキトサナーゼにより分解可能なキトサンを用いたシステムもまた挙げられる。
【０３２３】
腸溶コーティングは、必ずしもそうではないが、典型的にはポリマー材料である。好ましい腸溶コーティング材料は、生体侵食性、段階的加水分解性および／または段階的水溶性のポリマー類を含んでなる。「コーティング重量」または１カプセル当たりのコーティング材料の相対量は、一般に摂取と薬剤放出との時間間隔を規定する。いずれのコーティングもコーティング全体が、約５以下のｐＨの胃腸液内では溶解せず、約５以上のｐＨで溶解するような十分な厚さに塗布される必要がある。本発明の実施における腸溶コーティングとしてｐＨ依存性の溶解プロフィルを示す任意のアニオン性ポリマーを使用できることが予想される。特定の腸溶コーティング材料の選択は、以下の性質に依存する：胃内での溶解と崩壊に対する耐性；胃内での胃液および薬剤／キャリア／酵素への非浸透性；標的腸部位において、迅速に溶解または崩壊する能力；貯蔵中の物理的および化学的安定性；コーティングとしての塗布の容易さ（基質親和性）；および経済的実用性。
【０３２４】
好適な腸溶コーティング材料としては、限定はしないが、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースポリマー類；好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アンモニオアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルなどのアクリル酸ポリマー類およびコポリマー類（例えば、販売名ＥＵＤＲＡＧＩＴで販売されているコポリマー類）；ポリビニルアセテート、フタル酸ポリビニルアセテート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマー類などのビニルポリマー類およびコポリマー類；およびシェラック（精製ラック）が挙げられる。種々のコーティング材料の組合わせもまた使用できる。本明細書に用いられる周知の腸溶コーティング材料は、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（ドイツ）による商標ＥＵＤＲＡＧＩＴで入手できるアクリル酸ポリマー類およびコポリマー類である。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥコポリマー類は、水性分散液として有機溶媒中に溶解して、または乾燥粉末として入手できる。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＲＬ、ＮＥおよびＲＳコポリマー類は、胃腸管では不溶性だが、浸透性であり、主に遅延化放出のために用いられる。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＥコポリマーは、胃内で溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴシリーズのＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳコポリマー類は、胃内では不溶性であり、腸内で溶解するので、本明細書では最も好ましい。
【０３２５】
具体的なメタクリル系コポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＬでありＬ−３０Ｄおよび特にＥＵＤＲＡＧＩＴ  １００−５５である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄにおいて、遊離カルボキシル基対エステル基との比率は、約１：１である。さらに、前記コポリマーは、５．５以下、一般に１．５〜５．５のｐＨ、すなわち上部胃腸管液に一般に存在するｐＨを有する胃腸液中では不溶性であるが、５．５以上のｐＨ、すなわち、下部胃腸管液に一般に存在するｐＨでは易溶解性または部分的に溶解性であることが知られている。他の具体的なメタクリル酸ポリマーは、ＥＵＤＲＡＧＩＴＳであり、これは、遊離カルボキシル基対エステル基との比率が、約１：２であるので、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄと異なっている。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、５．５以下のｐＨでは不溶性であるが、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄとは異なり、小腸内などの５．５から７．０の範囲のｐＨを有する胃腸液に溶解しにくい。このコポリマーは、ｐＨ７．０以上、すなわち結腸内で一般に見られるｐＨで溶解性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、大腸内における薬物送達を提供するために、コーティングとして単独で使用できる。あるいは、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは、ｐＨ７以下の腸液に溶解しにくいため、腸管の種々の区分に有効剤を送達する上で処方できる遅延化放出組成物を提供するために、ｐＨ５．５以上の腸液に溶解性であるＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄと組合わせて使用できる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０Ｄをより多く用いるほど、放出と送達は近位で始まり、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓをより多く用いるほど、放出と送達は遠位で始まる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ−３０ＤとＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓは双方とも、同様なｐＨ溶解性の特徴を有する他の薬学的に受容可能なポリマーと置換できることは、当業者に認識されるであろう。
【０３２６】
腸溶コーティングは、ある一般に予想できる位置で薬物放出が達成されるように、有効剤の制御放出を提供する。また腸溶コーティングは、口腔前庭、咽頭、食道および胃の上皮および粘膜組織ならびにこれらの組織に関連した酵素に対する治療薬およびキャリアの曝露を防ぐ。したがって、腸溶コーティングは、所望の送達部位における薬物放出前に、何らかの有害事象から有効剤、キャリアおよび患者の内部組織を保護することを助ける。さらに、本発明のコーティングされた材料は、薬物吸収、有効剤保護および安全性の最適化を可能にする。胃腸管内の種々の領域における有効剤の放出を目的とした複数の腸溶コーティングは、胃腸管全体にわたって、さらに一層有効で持続的な送達の改善を可能にすると考えられる。
【０３２７】
前記コーティングは、胃液を浸透させると考えられる細孔やひび割れの形成を防ぐために、可塑剤を含有することができ、また、通常、含有する。好適な可塑剤として、限定はしないが、クエン酸トリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ２）、トリアセチン（三酢酸グリセリル）、クエン酸アセチルトリエチル（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｃ  Ａ２）、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００（ポリエチレングリコール４００）、ジエチルフタリド、クエン酸トリブチル、アセチル化モノグリセリド類、グリセロール、脂肪酸エステル類、プロピレングリセロール、およびフタル酸ジブチルが挙げられる。特にアニオン性カルボキシル化アクリルポリマーからなるコーティングは通常、約１０重量％から２５重量％の可塑剤、特にフタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルおよびトリアセチンを含有する。また、前記コーティングは、コーティング材料を可溶化または分散させるため、また、コーティング性能およびコーティングされた製品を改善するために、脱粘着剤、消泡剤、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および安定化剤（例えば、ヒドロキプロピルセルロース、酸類および塩基類）などの他のコーティング賦形剤を含有することができる。
【０３２８】
前記コーティングは、従来のコーティング法および装置を用いて治療薬（単数または複数）の粒子、治療薬（単数または複数）の錠剤治療薬（単数または複数）を含有するカプセル剤などに塗布できる。例えば、コーティングなべ、エアレススプレー、流動床治療薬（単数または複数）装置などを用いて、腸溶コーティングをカプセル剤に塗布できる。コーティング化剤形を調製するための材料、装置および方法に関する詳細な情報は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ:Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｌｉｅｂｅｒｍ
ａｎら編集、（ニューヨーク：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社、１９８９年）およびＡｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第６版（Ｍｅｄｉａ、ＰＡ:Ｗｉｌｌｉａｍｓ
＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９５年）に見ることができる。上述のとおり、コーティングの厚さは、下部腸管における所望の局所送達部位に到達するまで、経口剤形が完全を保つことが保証される上で十分でなければならない。
【０３２９】
前記治療薬は、コーティング化したカプセル剤、丸剤、舐剤などにおいて提供し得る。カプセル材料は、ハードまたはソフトであり得、また、当業者によって認識されるであろうが、典型的にはゼラチン、澱粉またはセルロース材料などの無味で、投与し易く、水溶性の化合物を含んでなる。カプセル剤は、ゼラチン帯などで密封されていることが好ましい。例えば、カプセル化医薬品の材料および調製法を記載しているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ:
Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９９５年）を参照されたい。
【０３３０】
前記投与はまた、胃腸管を避ける非経口経路によっても達成できる。これらには、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、腫瘍内または注入などの非経口経路が挙げられる。これらの実施形態において、式Ｉの薬剤は、好ましくは隔壁を有するバイアルまたはアンプルにおいて提供し得る。前記薬剤は乾燥状態であり得、そのため適切な希釈剤またはキャリアによる再構成を必要とする。
【０３３１】
他の治療薬は、下記の治療できる任意の経路によって投与し得る。選択される具体的な様式は、もちろん、選択される薬剤、治療を受けている病態、その病態の重症度、治療が治療的か予防的か、および有効性のために必要な投与量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、医学的に許容し得る任意の投与様式、すなわち、臨床上許容し得ない有害事象を生じることなく、有効化合物の有効濃度を生み出す任意の様式を用いて実施できる。
【０３３２】
式Ｉの薬剤の投与経路は、本明細書に記載されている他の治療薬の投与経路に限定されない。式Ｉの化合物は、他の治療薬と同一の経路、および同一の剤形で投与できるか、または異なった経路、異なった剤形、さらには異なったスケジュールで投与できる。
【０３３３】
本発明の薬剤を、異常増殖の原発部位が十分描写され、接近しやすい被験体に用いる場合は、その腫瘍がまだ転移していない条件で、その部位への直接投与が好ましいと考えられる。例えば、肺腫瘍に対して吸入による投与、または子宮頚部、卵巣または直腸腫瘍の治療においては、座薬による投与が好ましいと考えられる。同様に、例えば黒色腫は、前記薬剤により病巣領域の内部および周辺における局所投与によって治療し得る。乳癌または前立腺癌を有する被験体の治療を目的とした、さらに他の実施例において、前記薬剤は、例えば、生検針とシリンジを用いる注射によって、直接組織内へ送達できる。
【０３３４】
例えば、被験体が転移を有していることが知られているか、または転移を有していることが疑われている場合など、幾つかの場合には、全身投与が好ましいと考えられる。この方法では、原発性であれ、二次性であれ全ての腫瘍部位が前記薬剤を受け得る。送達は、例えば、腸溶コーティングにおける経口投与によって、または注射によって達成し得る。
【０３３５】
先に検討したように、前記薬剤はまた、腫瘍を除去する外科手術操作の間に、または直後に前記薬剤を含有する生理学的に許容し得る溶液による切除部位内への洗浄、または冒された組織の灌流により腫瘍部位に送達することもできる。あるいは、外科手術操作の前後に、連続的注入により、患者に前記薬剤を投与し得る。さらに他の実施形態において、前記薬剤の局所高濃度を提供するために、下記のポリマー移植片などの持続的放出を、外科手術中、切除部位の近傍に配置し得る。これら後者の実施形態は、腫瘍の再増殖を防ぐために適切であり得る。
【０３３６】
本発明の薬剤は、単独で、または製薬組成物の一部として、上記化学療法と併用して投与できる。このような製薬組成物は、当業界に公知の任意の標準的な生理学的におよび／または製薬的に許容し得るキャリアと組合わせた前記薬剤を含み得る。前記組成物は、無菌であって、被験体への投与に好適な重量または容積の単位において、前記薬剤の治療的または予防的有効量を含有する必要がある。本明細書に用いられる用語の「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の被験体への投与に好適な１つ以上の適合性の固体または液体の増量剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。用語の「キャリア」とは、有効成分が結合して適用を容易にする、天然または合成の有機または無機の成分を意味する。また、前記製薬組成物の成分は、所望の製薬的有効性を実質的に損なうと考えられる相互作用がないような様式で本発明の分子と、また互いに共混在することもできる。製薬的に許容し得るとは、細胞、細胞培養物、組織、または器官などの生物系と適合性である非毒性物質をさらに意味する。キャリアの特徴は、投与経路に依存する。生理学的におよび／または薬学的に受容可能なキャリアとして、希釈剤、増量剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤および当業界に周知の他の物質が挙げられる。
【０３３７】
好適な緩衝剤としては、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；およびリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。  
【０３３８】
非経口投与に好適な組成物は、好ましくはレシピエントの血液と等張である、前記薬剤の無菌水性製剤を含んでなることが便利である。この水性製剤は、好適な分散化化合物または湿潤化化合物および懸濁化化合物を用いて、公知の方法により処方し得る。また、前記無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてあり得る。使用でき許容し得る媒体および溶媒は、他にもあるが、中でも水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液がある。また、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジ−グリセリド類などの、任意の商標の不揮発性油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射用製剤に使用できる。経口、皮下、静脈内、筋肉内などの投与に好適なキャリア製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、に見ることができる。
【０３３９】
非経口投与製剤としては、無菌の水性または非水性溶媒懸濁液および乳濁液が挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類である。水性キャリアとしては、塩類溶液および緩衝媒体などの水、アルコール／水性溶液、乳濁液または懸濁液が挙げられる。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸化リンゲルまたは不揮発性油が挙げられる。静脈内キャリアとしては、液性および栄養補充物、電解質補充物（リンゲルデキストロースに基づくものなど）などが挙げられる。例えば、抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化化合物および不活性ガスなどの防腐剤および他の添加剤もまた存在し得る。前記製薬組成物は、単位用量剤形において提供されることが便利であり得、製薬業界に周知の任意の方法によって調製し得る。
【０３４０】
経口投与に好適な組成物は、各々が前記製剤の予め決定された量を含有するカプセル剤、錠剤、舐剤まどの明確な単位として提供できる。他の組成物としては、シロップ剤、エリキシル剤、または乳剤などの水性液体または非水性液体中の懸濁剤が挙げられる。
【０３４１】
経口投与に関して、前記有効化合物と、当業界に周知の薬学的に受容可能なキャリアとを組合わせることによって、前記薬剤を容易に処方できる。このようなキャリアにより、治療を受ける被験体による経口摂取のために、本発明の化合物は、錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリ剤、懸濁剤などとして処方されることが可能となる。経口使用のための薬学的調製物は、得られた混合物を場合によっては粉砕し、所望の場合は、好適な補助物質の添加後、顆粒の混合物を処理して固体賦形剤として得ることができ、錠剤または糖衣剤の核を得る。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの増量剤；例えば。トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トララガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加し得る。場合によっては、前記経口製剤は、内部の酸性状態を中和するために、塩類溶液または緩衝液においても処方できるか、またはキャリアなしで投与できる。
【０３４２】
糖衣剤の核は好適なコーティングを有して提供される。この目的のために、濃縮糖溶液類を使用でき、これらは、場合によっては、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混液を含有し得る。確認のため、または有効化合物投与量の種々の組合せを特徴化するために、染料または含量を錠剤または糖衣剤のコーティングに添加し得る。
【０３４３】
経口で使用できる薬学的調製物として、ゼラチンから形成されたプッシュ−フィットカプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から形成されたソフト密封カプセル剤が挙げられる。プッシュ−フィットカプセル剤は、乳糖などの増量剤、澱粉などの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および場合によっては、安定化剤と混合させて前記有効成分を含有できる。ソフトカプセル剤において、有効化合物は、脂肪酸、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁できる。さらに安定化剤を追加できる。経口投与のために処方されたミクロスフェアもまた使用できる。このようなミクロスフェアは当業界で十分に規定されている。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に好適な投与量にある必要がある。
【０３４４】
頬側投与に関して、前記組成物は、従来の様式で処方された錠剤または舐剤の形態をとり得る。
【０３４５】
吸入投与に関して、本発明による使用のための化合物は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー法の形態で便宜よく送達し得る。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計測された量を送達するバルブを備えることによって決定し得る。吸入器またはガス注入器における使用のための、前記化合物と乳糖または澱粉などの好適な粉末基剤との混合粉末を含有して処方できる。エアゾロ送達システムの調製法は当業者に周知である。一般にこのようなシステムは治療薬の生物学的特性を有意に損なうことのない成分を利用すべきである（例えば、参照として組み込んであるＳｃｉａｒｒａ  ａｎｄ  Ｃｕｔｉｅ，”Ａｅｒｏｓｏｌｓ，”ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０年、ｐ１６９４−１７１２を参照）。当業者は、過度の実験に頼ることなくエアロゾル製造のための種々のパラメータおよび条件を容易に決定することができる。
【０３４６】
前記化合物を全身的に送達することが望ましい場合、前記化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注射による非経口投与のために処方し得る。注射用製剤は、単位用量剤形において、例えば、防腐剤を加えたアンプルまたは複数用量容器において提供し得る。前記組成物は、油性または水性媒体中、懸濁剤、水剤、または乳剤などの剤形をとり得、また懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤を含有し得る。
【０３４７】
また、前記化合物は、例えば、カカオ脂、または他のグリセリド類などの従来の座薬基剤を含有する坐剤または保持浣腸剤などの直腸用または膣用組成物においても処方し得る。
【０３４８】
幾つかの重要な実施形態において、前記抗原または抗体は、経粘膜投与される。これらおよび他の実施形態において、被験体は受動的、または能動的に抗原に曝露され得る。受動的曝露は、被験体が感染性病原体などの抗原に接触する場合に、前記病原体が存在し、しかもそのことが被験体に知られていない環境に居ることによって生じる。一方、能動的曝露は、被験体が一般的にはワクチン接種を目的として、故意に抗原を投与される場合に生じる。感染性病原体に対する受動的曝露は、口腔、鼻腔、膣、陰茎および直腸表面などの粘膜表面に生じることが多い。したがって、本発明は、式Ｉの化合物投与前に、実質的に同時に、および／または投与後のこれらの表面における抗原への曝露を包含する。
【０３４９】
幾つかの実施形態において、抗原または発癌物質が被験体の身体に入る経路に擬した経路で、前記抗原および抗体が、投与されることが好ましい。例えば、前記抗原が呼吸器系ウィルス由来のものならば、幾つかの例において、前記抗原を吸入によって投与する工程が好ましい。同様に、前記抗原が、一般に性交によって伝染する微生物由来のものならば、幾つかの例において、このような抗原または抗体を膣、陰茎または直腸表面に投与する工程が好ましい。
【０３５０】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は局所投与され、場合によっては、抗原または抗体も局所投与される。
【０３５１】
前述の製剤に加えて、前記化合物は、デポー製剤としても処方できる。このような長期作用製剤は、好適なポリマー材料または疎水性材料によって（例えば、許容し得る油中の乳剤として）、またはイオン交換樹脂によって、またはわずかに溶解性の誘導体として、例えば、わずかに溶解性の塩として処方できる。
【０３５２】
好適な液体または固体の薬学的調製物の形態としては、例えば、吸入用の水性溶液または塩類溶液、ミクロカプセル化、蝸牛殻状化、顕微鏡的金粒子上へのコーティング、リポソーム内への含有、霧状化、エアロゾル、皮膚内移植用ペレット、または皮膚内に引っ掻き入れる鋭利物質上への乾燥化である。前記薬学的調製物としては、また、顆粒剤、散剤、錠剤、コート錠剤、（ミクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、ドロップ剤、または有効化合物を遅延化放出させる製剤が挙げられ、これらの製剤中には崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、香料、甘味剤または可溶化剤などの賦形剤ならびに添加剤および／または補助剤が上記のとおり慣例的に使用される。前記製薬組成物は、種々の薬物送達システムにおける使用に好適である。薬物送達に関する方法の概観としては、参照として本明細書に組み込まれているＬａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９:ｐ.１５２７−１５３３、１９９０年、を参照されたい。
【０３５３】
さらに他の実施形態において、好ましい媒体は、哺乳動物レシピエント内への移植に好適な生体適合性のミクロ粒子または移植片である。この方法による有用な生体浸食性移植片の例は、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ第／ＵＳ／０３３０７号（１９９４年３月１５に出願された米国特許出願第２１３，６６８号に優先権を主張している”Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｇｅｎｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ”の表題で国際公開第９５／２４９２９号）に記載されている。ＰＣＴ第／ＵＳ／０３０７号は、生物学的高分子を含有するための生体適合性であって、好ましくは生分解性であるポリマーマトリックスを記載している。前記ポリマーマトリックスは、被験体における前記薬剤の持続放出を達成するために使用し得る。本発明の一態様により、本明細書に記載された前記薬剤は、カプセル化され得るか、またはＰＣＴ第／ＵＳ／０３３０７号に開示された生体適合性でって、好ましくは生分解性であるポリマーマトリックス内に分散され得る。前記ポリマーマトリックスは、好ましくは、ミクロスフェアなどのミクロ粒子の形態（前記薬剤は、固体ポリマーマトリックス全体に分散されている）、またはミクロカプセルの形態（前記薬剤は、ポリマー殻の核の中に貯蔵されている）にある。前記薬剤を含有するためのポリマーマトリックスの他の形態としては、フィルム類、コーティング類、ゲル類、移植片類およびステント類が挙げられる。ポリマーマトリックス装置のサイズおよび組成は、そのマトリックス装置が移植される組織内に有利な放出動態をもたらすように選択される。ポリマーマトリックス装置のサイズはさらに、使用される送達方法、典型的には、組織への注入または鼻腔および／または肺領域内へのエアロゾルによる懸濁液の投与によって選択される。前記装置が血管または肺の表面に投与される際の移動の有効性をさらに高めるために、前記ポリマーマトリックス組成物は、有利な分解速度を有し、かつ生体接着性の材料から形成されるように選択できる。また、前記マトリックス組成物は、長期間にわたって分解せず、拡散によって放出するように選択できる。  
【０３５４】
本発明の薬剤を被験体に送達するために、非分解性および生分解性のポリマーマトリックスの双方が使用できる。生分解性マトリックスが好ましい。このようなポリマーは、天然ポリマーまたは合成ポリマーであり得る。合成ポリマーが好ましい。前記ポリマーは、一般に数時間から１年またはそれ以上の位数の放出が望まれる期間に基づいて選択される。典型的には、数時間乃至３ヵ月から１２ヵ月の範囲にわたる放出が最も望ましい。前記ポリマーは、場合によっては、水中でその体重の約９０％までを吸収できるヒドロゲルの形態にあり、さらに場合によっては、多価イオン類または他のポリマー類と架橋されている。
【０３５５】
一般に、本発明の薬剤は、生体浸食性移植片を用いて、拡散により、より好ましくは、ポリマーマトリックスの分解により送達し得る。生分解性送達システムを形成するために使用できる合成ポリマーの例としては、ポリアミド類、ポリカーボネート類、ポリアルキレン類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンオキシド類、ポリアルキレンテレフタレート類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルエーテル類、ポリビニルエステル類、ハロゲン化ポリ−ビニル類、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド類、ポリシロキサン類、ポリウレタン類およびそのコポリマー類、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース類、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、ニトロセルロース類、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、セルローストリアセテート、セルローススルフェートナトリウム塩、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアルコール類）、ポリビニルアセテート、塩化ポリビニル、ポリスチレンおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０３５６】
非生分解性ポリマーの例としては、エチレンビニルアセテート、ポリ（メタ）クリル酸、ポリアミド類、コポリマー類およびこれらの混合物が挙げられる。
【０３５７】
生分解性ポリマーの例としては、乳酸とグリコール酸、ポリアンヒドリド類、ポリ（オルト）エステル類、ポリウレタン類、ポリ（ブチク酸）、ポリ（吉草酸）、およびポリ（ラクチド−コカプロラクトン）のポリマーなどの合成ポリマー、およびアルギン酸塩およびデキストランやセルロースなどの他の多糖類、コラーゲン、それらの化学的誘導体（置換、化学基、例えば、アルキル、アルキレンの添加、ヒドロキシル化、酸化および当業者により慣例的になされる他の修飾）、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミン類および疎水性タンパク質、コポリマー類およびそれらの混合物などの天然ポリマーが挙げられる。一般に、これらの材料は、酵素的加水分解、または表面浸食またはバルク浸食によるインビボでの水への曝露のいずれかによって分解する。
【０３５８】
特に興味深い生体接着性ポリマーとしては、その教示が本明細書に組み込んであるＨ.
Ｓ.Ｓａｗｈｎｅｙ，Ｃ.Ｐ.Ｐａｔｈａｋ  ａｎｄ  Ｊ.Ａ，ＨｕｂｅｌｌによるＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、１９９３年、２６、ｐ.５８１−３２８に記載された生体浸食性
ヒドロゲル、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリアンヒドリド類、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート類）、ポリ（エチルメタクリレート類）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）が挙げられる。このように、本発明は、薬品として使用するための式Ｉの上記薬剤の組成物、前記薬品の調製法および前記薬品のインビボ持続放出のための方法を提供する。
【０３５９】
他の送達システムとしては、時限放出、遅延化放出または持続放出の送達システムを挙げることができる。このようなシステムは、本発明の薬事の反復投与を避けることができ、被験体および医師にとっての利便性を高める。多くのタイプの放出送達システムが利用でき、通常の当業者に公知である。それらには、上記のポリマーシステムならびに、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート類、ポリカプロラクトン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリアンヒドリド類などのポリマー基材システムが挙げられる。薬物を含有する前述のポリマー類のミクロカプセル類は、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムとしては、また、非ポリマーシステムが挙げられ、それらは：コレステロール、コレステロールエステル類などのステロール、および脂肪酸モノ、ジおよびトリグリセリドなどの中性脂肪などの脂肪酸；ヒドロゲル放出システム；シラスチックシステム；ペプチド基材システム；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤；部分溶融移植片などである。特殊な例として限定はしないが、（ａ）米国特許第４，４５２，７７５号、米国特許第４，６７５，１８９号および米国特許第５，７３６１５２号に記載されているような、前記薬剤がマトリックス内のある形態に含有されている浸食性システムおよび（ｂ）米国特許第３，８５４，４８０号、米国特許第５，１３３，９７４号および米国特許第５，４０７，６８６号に記載されているような、有効成分が制御された速度でポリマーから浸透する拡散性システムが挙げられる。さらに、ポンプに基づくハードウェア送達システムを使用することができ、その幾つかは移植用に改造されている。
【０３６０】
長期持続放出移植片の使用は、休止状態の転移の存在が疑われるような慢性的病態の治療に特に好適であり得る。本明細書で用いられる長期放出とは、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、より好ましくは、数ヵ月間、有効成分の治療濃度を送達するように移植片が構成され、調整されることを意味する。長期持続放出移植片は、通常の当業者に周知であり、これには上記の放出システムの幾つかが挙げられる。
【０３６１】
本発明の他の局面により、キットが提供される。前記キットは、本発明の薬剤を含有する容器を収容し、かつ本発明の薬剤を、哺乳動物細胞の異常増殖を特徴とする病態を有する被験体に投与するための取り扱い説明書を収容するパッケージである。前記キットは、場合によっては、本明細書に記載されている併用療法に使用するための１つ以上の他の抗増殖化合物または１つ以上の抗血管新生化合物もまた含有し得る。
【０３６２】
前記キットは、１つの容器に好ましくは注射による投与のために処方され、含有された抗体または抗体フラグメントを、そして他の容器に、注射用に処方されているか、または経口投与用の腸溶コーティング化形態における式Ｉの薬剤を含み得る。他の例として、前記キットは、１つの容器に式Ｉの薬剤と抗原または抗原のカクテルの双方を含み得る。あるいは、式Ｉの化合物と抗原とは、同一のキット内ではあるが、異なる容器において、また異なる投与経路のために異なる製剤において提供され得る。幾つかの実施形態において、全ての有効剤を、被験体への投与前に再構成できる凍結乾燥形態などの粉末形態において提供することが好ましい。本発明の全てのキットは、場合によっては、貯蔵、再構成（適用可能ならば）および投与のための取り扱い説明書を含むことができる。
【０３６３】
幾つかの特定の実施形態において、式Ｉの薬剤は、注射（例えば、皮下注射）による投与または丸剤、カプセル剤などの腸溶コート形態における投与を意図した製薬組成物およびキットにおいて提供される。前記キットは、薬学的に受容可能なキャリアと分離した式Ｉの薬剤を含み得る。すなわち、式Ｉの薬剤は、隔壁を有するバイアルまたはアンプル内に乾燥形態で提供でき、それによって、希釈剤、酸溶液、または薬学的に受容可能なキャリアによる再構成が意図されている。これらのキャリアは、等張溶液であることが好ましい。幾つかの例において、前記薬剤は、酸溶液中で再構成されるが、次に投与直前に、より高いｐＨを有する希釈剤によって中和される。前記希釈剤は、中性または塩基性溶液であり得る。前記薬剤は、投与前の短い時間に（投与の３時間、２時間または１時間以内または３０分以内）再構成され、および／または中和されることが好ましい。前記薬剤が酸溶液において提供される場合は、無期限にその形態で維持できる。したがって、前記薬剤の無期限貯蔵は、乾燥形態において、または酸溶液においてのいずれかで達成できる。また、前記キットは、被験体に供される投与回数を反映して複数の容器を含み得る。前記キットが第１および第２の容器を含有する場合、これらの複数が存在することになる。これらのキットは再構成、貯蔵および使用のための説明書を含むことになろう。
【０３６４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されるであろう。
【実施例】
【０３６５】
（実施例１：Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは経口投与された場合よりも皮下注射により投与された場合に、より大きなインビボ活性を有する）
皮下注射または経口胃管法により、マウスに０．２μｇ、２．０μｇ、２０μｇおよび２００μｇの用量のＩｌｅ−ボロＰｒｏを投与した。２時間後、蛍光発生基質のＡｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンを用いてＤＰＰ−ＩＶ活性を、また、ＥＬＩＳＡによりケモカインＫＣの濃度を測定するために、血清サンプルを得た。このデータによりＩｌｅ−ボロＰｒｏを２つの異なる経路で投与した場合の血清ＤＰＰ−ＩＶの阻害およびＫＣ濃度増加に関する用量応答の比較ができた（図１）。血清ＤＰＰ−ＩＶ活性は、生物学的利用能の指標として役立った。なぜならば、インビボで、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンのＤＰＰ−ＩＶ開裂はＩｌｅ−ボロＰｒｏによって阻害されたからである（０．２〜０．８ｎＭのＩＣ５０値）。ＫＣは、サイトカインおよびケモカイン応答に関するマーカーとして選択された。なぜならば、血清濃度の最大の増加が、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏ投与の２時間後に生じることが認められ、それにより同じ血清サンプルのＤＰＰ−ＩＶアッセイとＫＣアッセイとが可能になったからである。経口投与と皮下経路投与に関する用量応答曲線の比較（図１）により、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは、皮下注射によって投与された場合、より高い生物学的利用能を有し、かつＫＣ応答の誘導において、より強力であることが示された。
【０３６６】
（実施例２：Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは経口投与された場合よりも皮下注射により投与された場合に、より大きなインビボ抗腫瘍効果を有する）
マウスに４ｘ１０６ＷＥＨＩ１６４抗腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍接種後、２μｇ、５μｇ、または１０μｇ用量のＩｌｅ−ボロＰｒｏを経口胃管法または皮下注射のいずれかによって１日２回、２日目から９日目まで投与した。対照マウスは塩類溶液を投与された。腫瘍接種後２０日目における腫瘍容積の比較により、皮下投与が腫瘍増殖抑制において、経口投与よりも効果的であることが示された（図２）。２μｇおよび５μｇの用量に関しては、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏの皮下投与されたマウスでは、経口投与に比較して、腫瘍のサイズは、有意により小さかった（２μｇ：Ｐ＜０．０００５；５μｇ：Ｐ＜０．００５）。皮下投与のより高い有効性は、種々の用量のＩｌｅ−ボロＰｒｏにより治療を受けているマウスにおける腫瘍拒絶の発生率にも反映された（表２）。経口投与された場合は、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏの１０μｇ用量のみが、腫瘍拒絶を引き起こしたが、一方、２μｇおよび５μｇの用量双方が、皮下注射によって治療されたマウスの各々６０パーセントおよび７０パーセントに腫瘍拒絶を引き起こした。ＷＥＨＩ１６４を接種され、塩類溶液で処理されたマウスでは腫瘍拒絶が認められなかったことに注意すべきである。
【０３６７】
（表２．経口および皮下経路によるＩＢＰ投与マウスにおけるＷＥＨＩ１６４腫瘍拒絶の比較）
腫瘍拒絶の発生率
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
用量（μｇ）                経口ＩＢＰ        皮下ＩＢＰ
２                        ０／１８（０）    ６／１０（６０）
５                        ０／１８（０）    ７／１０（７０）
１０                      １１／１８（６１）  ７／１０（７０）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１腫瘍接種後２日目から１９日目まで１日２回、経口胃管法によって各用量を投与した。
【０３６８】
２腫瘍拒絶は、腫瘍接種後２０日目に記録された。経口データは２つの別個の実験からのものであり、皮下データは１つの実験からのものである。
【０３６９】
均等物
前述のものは、単に本発明の一定の実施形態の詳細な説明にすぎないことを理解する必要がある。しかし、これらの実施例は、単に本発明の実施形態の例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。したがって、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、種々の変更および均等物がなされ得ることは当業者に明らかなはずである。添付の請求項の範囲内のそのような変更全てを包含することが意図されている。
【０３７０】
本出願に挙げられている全ての参考文献、特許および特許刊行物は、参照としてその全体が本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０３７１】
【図１】経口または皮下注射により投与された場合の、インビボケモカイン産生を刺激するＩｌｅ−ボロＰｒｏの能力の比較。Ｉｌｅ−ボロＰｒｏは、横座標に示された投与量で、経口胃管法（開記号）または、皮下注射（閉記号）により、マウスに投与された。投与２時間後、血清サンプルを得て、蛍光発生基質Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンを用いて、ＤＰＰ−ＩＶ活性（白三角／黒三角）に関して、およびＥＬＩＳＡによりケモカインＫＣ（白丸／黒丸）に関してアッセイを行った。
【図２】図２  ＷＥＨＩ１６４マウス腫瘍モデルに投与されたＩｌｅ−ボロＰｒｏの抗腫瘍活性の比較。マウスに４×１０６腫瘍細胞を皮下接種し、腫瘍接種し、腫瘍接種２日目から１９日目に、経口胃管法（間隙線）または、皮下注射（実線）により、１日２回、Ｉｌｅ−ボロＰｒｏを投与した。対照マウスには、生理食塩水を与えた（陰影線）。データは、２０日目に記録された平均腫瘍容積±ＳＥＭ（ｎ＝１０）を表す。Ｉｌｅ−ボロＰｒｏの３つの投与量全てによる治療で腫瘍サイズの有意な減少が生じた（経口投与：Ｐ＜０．０５；皮下投与：Ｐ＜０．００００５）。
【国際調査報告】
2006507352.tif 000026
2006507352.tif 000027
2006507352.tif 000028
2006507352.tif 000029