(57)【要約】本発明は、ＤＰＰ−IVにより仲介される状態およびＰＰＡＲα、特に糖尿病、より特に２型糖尿病、ＩＧＴの状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症の予防、進行の遅延または処置における、同時、別々または連続的使用のための、ＤＰＰ−IV阻害剤および、好ましくはフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートからなる群から選択される少なくとも１種のさらなるＰＰＡＲα化合物を含む組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤および少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(ＰＰＡＲα)を含む、組み合わせ。
【請求項２】
同時、別々または連続的使用のための；遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなるＰＰＡＲα化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
さらなるＰＰＡＲα化合物がフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートまたは該化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
固定された組み合わせである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
組合わせ製剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の予防、進行の遅延または処置に同時、別々または連続使用するための組合わせ製剤である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＤＰＰ−IV阻害剤が、遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化１】
2006512334.tif 000020
〔式中、
Ｒは：
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、
ここで、
Ｒ１は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ−であり、
ここで、
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望によりフェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ、または独立してジもしくは独立してトリ置換されているフェニル；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノまたは複数置換されている[３.１.１]二環式炭素環式部分；所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチルであり；そして
ｎは１−３であるか；または
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２−であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ−であり、
ここで、
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり；そして
ｐは２−４である；
ｆ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されているイソプロピルである；
ｇ)Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで所望によりモノまたは独立してジ置換されている、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで所望によりモノまたは独立して複数置換されている、(Ｃ１−８)アルキル、アダマンチルまたは(Ｃ１−８)アルキルで所望によりモノまたは複数置換されているベンジル、[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環式部分で所望により置換されているインダニル、ピロリジニルまたはピペリジニル部分である；
ｈ)置換アダマンチルである。〕
の、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンである、請求項１記載の組み合わせまたは請求項２から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
式(Ｉ)の化合物であるＤＰＰ−IV阻害剤が、遊離形または酸付加塩形の
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン；
からなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせまたは請求項２から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＤＰＰ−IV阻害剤が
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン
からなる群から選択され、さらなるＰＰＡＲα化合物がフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラート、または該化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせまたは請求項２から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置法であり、それを必要とする温血動物に、併用で治療的有効量の遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のＰＰＡＲα化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
状態が異常脂質血症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
状態が糖尿病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
状態がII型糖尿病である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
状態が肥満である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の組み合わせまたは医薬組成物。
【請求項１６】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置用医薬の製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤の、少なくとも１種のさらなる遊離または薬学的に許容される塩形のＰＰＡＲα化合物と組み合わせた使用。
【請求項１７】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置用医薬の製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形の
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン
からなる群から選択されるＤＰＰ−IV阻害剤の、フェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートからなる群から選択される少なくとも１種のさらなるＰＰＡＲα化合物または、このような化合物の薬学的に許容される塩と組み合わせた使用。
【請求項１８】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置用医薬の製造のための、請求項２から６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態が糖尿病、２型糖尿病、ＩＧＴの状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態が２型糖尿病、耐糖能異常、肥満および異常脂質血症からなる群から選択される、請求項１６から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
活性剤としてＤＰＰ−IV阻害剤およびＰＰＡＲα化合物を、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の予防、進行の遅延または処置における、同時、別々または連続的使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【請求項２２】
(ａ)第一の単位投与形に、一定量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)一定量の少なくとも１種のＰＰＡＲα化合物またはその薬学的に許容される塩、
を、(ａ)と(ｂ)の２つまたは３つまたはそれ以上の個々の成分単位の形態で含むキット。
【請求項２３】
ＤＰＰ−IV阻害剤が
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン
からなる群から選択され、さらなるＰＰＡＲα化合物がフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートからなる群から選択される、請求項２２記載のキットまたは請求項２１記載の商品包装物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、とりわけＤＰＰ−IVにより仲介される状態、特に糖尿病、より特には２型糖尿病、耐糖能異常(ＩＧＴ)の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症の予防、進行の遅延または処置のための、同時、別々または連続使用のためのジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(ＰＰＡＲα)を含む、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせ；このような状態の予防、進行の遅延または処置のための医薬製剤の製造におけるこのような組み合わせの使用；美容上有利な体重減少を達成するための、哺乳類の美容的処置のためのこのような組み合わせの使用；ＤＰＰ−IVにより仲介される状態を予防し、進行を遅延し、または処置する方法；温血動物の体型(bodily appearance)を改善する方法に関する。
【０００２】
ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１の不活性化の原因である。より特に、ＤＰＰ−IVは、ＧＬＰ−１受容体アンタゴニストを産生し、それによりＧＬＰ−１に対する生理学的応答を短くする。ＧＬＰ−１は膵臓インシュリン分泌の主な刺激因子であり、グルコースの処分に直接優れた効果を有する。
【０００３】
インシュリン非依存性糖尿病(２型糖尿病)は、増加した末梢インシュリン耐性および異常なインシュリン分泌の両方により特徴付けられる。インシュリン分泌の少なくとも３つの異常が認識されている：第一の相において、インシュリン分泌は失われ、第二の相においてインシュリンは増加した循環グルコースレベルに向かい合うのが遅く、かつ不適切である。いくつかの代謝性、ホルモン性、および薬理学的物質が、インシュリン分泌を促進することが知られ、グルコース、アミノ酸および胃腸ペプチドを含む。糖尿病コントロールと合併症に関する臨床試験(ＤＣＣＴ)は、血中グルコースの低下が、糖尿病性微小血管合併症の発症および進行と関連していることを確定している(Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., Vol. 329, pp. 977-986(1993)参照)。ＩＧＴは、２型糖尿病と密接に関係しているグルコースホメオスタシスの障害である。両方の状態が、巨大血管(macrovascular)疾患の大きな危険性を伝達する。それ故、１つの治療焦点は、２型糖尿病、空腹時血漿グルコース異常の状態またはＩＧＴの対象における血糖コントロールを最適化し、場合によっては正常化することである。現在利用可能な薬剤は、この治療的試みに良好に適合するために、改善する必要がある。
【０００４】
本発明は、同時、別々または連続的使用のための；遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、およびＰＰＡＲαまたは該化合物の薬学的に許容される塩、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組み合わせに関する。
【０００５】
好ましくは、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特にＩＧＴの状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満および骨粗鬆症、および好ましくは糖尿病、とりわけ２型糖尿病および異常脂質血症の予防、進行の遅延または処置における、同時、別々または連続的使用のための、ＰＰＡＲα化合物は、フェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジル(gemfibrazil)およびシプロフィブラート、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択されるフィブラートであり、そして所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体である。このような組み合わせは、好ましくは組み合わせ製剤(combined preparation)または医薬組成物である。
【０００６】
ＤＰＰ−IV阻害剤はペプチド性または非ペプチド性であってよい。好ましくは、ＤＰＰ−IV阻害剤は非ペプチド性である。
【０００７】
本明細書の内容において、“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまたＤＰＰ−IV阻害剤の活性代謝産物およびプロドラッグのような、活性代謝産物およびプロドラッグも含むことを意図する。“代謝産物”は、ＤＰＰ−IV阻害剤が代謝されたときに産生される、ＤＰＰ−IV阻害剤である。“プロドラッグ”は、代謝されてＤＰＰ−IV阻害剤になるか、または代謝されてＤＰＰ−IV阻害剤と同じ代謝産物(複数もある)となるものである。
【０００８】
ＤＰＰ−IV阻害剤は当分野で既知である。以下の言及は、代表的ＤＰＰ−IV阻害剤に関する：
本明細書で特記しない限り、“低級”と示された有機ラジカルは、７個を超えない、好ましくは４個を超えない炭素原子を含み、以下の表現は下記の意味を有する：
ハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【０００９】
低級アルキルは、特記しない限り、好ましくはエチルまたは、最も好ましくは、メチルである。(Ｃ１−８)アルキルは分枝鎖または好ましくは非分枝鎖アルキル、好ましくは低級アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【００１０】
低級アルキレンは好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンである。それは非置換であるか、例えば、ヒドロキシで置換されていてもよい。
【００１１】
低級アルコキシは好ましくはメトキシまたはエトキシである。(Ｃ２−４)アルコキシは、例えば、エトキシまたはプロポキシである。
【００１２】
シクロアルキルは、例えば、(Ｃ３−１２)シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロデシル；またはビシクロヘプチルのようなビシクロアルキルである。シクロアルケニルは好ましくは１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロペンテニルまたは１−シクロペンテニルである。
【００１３】
(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルは、例えば、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチルである。
【００１４】
非置換または１個または２個の低級アルキル基で置換されている(Ｃ４−６)アルキレンイミノは、例えば、ピロリジニル、メチルピロリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、２−メチル−１−ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノである。好ましくは、(Ｃ４−６)アルキレンイミノは１−ピペリジニルである。
【００１５】
所望により上記のように置換されている[３.１.１]二環式炭素環式部分は、好ましくは、所望により６位をメチルでジ置換されているビシクロ[３.１.１]ヘプタ−２−イル、または、所望により２位を１つのメチルでおよび６位を２つのメチル基でトリ置換されているビシクロ[３.１.１]−ヘプタ−３−イルである。所望により上記のように置換されている[２.２.１]二環式炭素環式部分は、好ましくはビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルである。
【００１６】
アリールは、好ましくは６−１２炭素原子を含み、例えば、フェニル、トリルまたはナフチルであり、その各々は、例えば、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。
【００１７】
“ヘテロアリール”なる用語は、例えば、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニルおよびテトラヒドロキナゾリニルからなる群から選択される、芳香族性ヘテロ環式ラジカルを意味する。
【００１８】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化１】
2006512334.tif 000002
〔式中、
Ｒは：
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、
ここで
Ｒ１は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ−であり、
ここで、
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望によりフェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ、または独立してジもしくは独立してトリ置換されているフェニル；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノまたは複数置換されている[３.１.１]二環式炭素環式部分；所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチルであり；そして
ｎは１−３であるか；または
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２−であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ−であり、
ここで、
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり；そして
ｐは２−４である；
ｆ)所望により１位を(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルでモノ置換されているイソプロピルである；
ｇ)Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで所望によりモノまたは独立してジ置換されている、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで所望によりモノまたは独立して複数置換されている、(Ｃ１−８)アルキル、アダマンチルまたは(Ｃ１−８)アルキルで所望によりモノまたは複数置換されている、ベンジル、[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環式部分で所望により置換されているインダニル、ピロリジニルまたはピペリジニル部分である；
ｈ)置換アダマンチルである。〕
の、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンである。
【００１９】
本発明の好ましい実施態様において、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンは、
ＲがＲ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、ここで
Ｒ１が、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノまたは独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａが水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍが２または３である；
遊離形または酸付加塩形の、式(Ｉ)により示される。
【００２０】
より好ましくは、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンは、
ＲがＲ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、ここで
Ｒ１が、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノまたは独立してジ置換されているピリジニル部分であり；
Ｒ１ａが水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍが２または３である；
遊離形または酸付加塩形の、式(Ｉ)により示される。
【００２１】
最も好ましくは、式(Ｉ)のＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンは、ＷＯ０１／５２８２５に記載のような、(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ７２８)または(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)である。
【００２２】
他の好ましい実施態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤は、遊離形または酸付加塩形の、式(II)、(III)、(IV)および(Ｖ)：
【化２】
2006512334.tif 000003
〔式中、
Ｂは
【化３】
2006512334.tif 000004
であり；
ｆは１または２であり；
ｇは０、１または２であり；
ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲα１であり、ここで、Ｒα１は低級アルキル(Ｃ１−６)であり；
−Ｙは−Ｎ、−ＣＨまたは−Ｃ＝(Ａの−ＣＯ基が−ＣＨ＝または−ＣＦ＝で置換されている場合)であり；
ＲαはＨ、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｂ(ＯＨ)２、ＰＯ３Ｈもしくはそのエステル、ＣＣ−Ｒα７、またはＣＨ＝Ｎ−Ｒα８であり、
ここで、
Ｒα７はＨ、Ｆ、低級アルキル(Ｃ１−６)、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲα９、ＣＯ２Ｒα９またはＣＯＲα９であり；
Ｒα９は低級アルキル(Ｃ１−６)であり；
Ｒα８はＰｈ、ＯＨ、ＯＲα９、ＯＣＯＲα９またはＯＢｎであり；そして
ＡはＹに結合しており；
【００２３】
そして、グループＧ１化合物に関して
(ａ)ＲαがＨである場合、Ａはシクロ脂肪族側鎖を担持するα−アミノ酸由来のα−アミノ−アシル基、または一般式
【化４】
2006512334.tif 000005
(式中、ｈは１−６であり、環はいずれの場合も所望により不飽和および／またはヘテロ原子置換を有している)
のβ−アミノ−アシル基であり；
(ｂ)ＲαがＣＮ、ＣＣ−Ｒα７またはＣＨ＝Ｎ−Ｒα８である場合、Ａは(ａ)で定義の通りであり、かつそれに加えて親油性側鎖を担持する任意のＬ−α−アミノ酸由来のものであり得る；
(ｃ)そしてＲαがＣＨＯまたはＢ(ＯＨ)２である場合、Ａは(ａ)で定義のβ−アミノ−アシル基であり；
【００２４】
グループＧ２化合物に関して、ＲαはＨ、ＣＮ、Ｃ＝Ｃ−Ｒα７または−ＣＨ＝Ｎ−Ｒα８であり、そしてＡは
【化５】
2006512334.tif 000006
であり、ここで、
ａは１−５であり；
Ｄ１は−Ｇ−(ＣＨ２)ｂ−(Ｒα４)ｑ−Ｒα３であり、ここで、
ＧはＯ、ＮＨまたはＮＭｅであり；
ｂは０−１２であり；
ｑは０−５であり；
Ｄ２は、ＧがＯでない以外、Ｄ１であり；
Ｒα４はＺ−ＮＨ−(ＣＨ２)ｃ−またはＮＨ−Ｚ−(ＣＨ２)ｃ−であり、
ここで、
ｃは１−１２であり；そして
ＺはＣＯ、ＣＨ２またはＳＯ２であり；
Ｒα３はＣＯ２Ｈ；またはそのエステル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＮＨ２、ＣＯＮＲα５Ｒα６、ＣＯＮＨＮＲα５Ｒα６、ＰＯ３Ｈまたはそのエステル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲα５Ｒα６、ＯＨ、ＯＲα５、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、ＮＨ２、ＮＲα５Ｒα６、ＮＨＣＯ２Ｒα５、ＮＨＳＯ２ＮＲα５Ｒα６、ＮＨＣＯＲα５、ＮＨ−ＳＯ２Ｒα５、ＮＨ−ＣＨ(：ＮＲα５)ＮＲα５Ｒα６、ＮＨＣＯＮＨＲα５Ｒα６、糖、ＣＯ−アミノ糖、ＮＨＣＯ−アミノ糖または−ＮＨＣＳ−アミノ糖であり、
ここで、
【００２５】
Ｒα５およびＲα６は、独立してＨならびに８原子までの低級アルキル、フルオロアルキルおよびシクロアルキル基、ならびに１１原子までのアリール、ヘテロアリールおよびアルキルヘテロアリール基から選択されるか、またはＲα５およびＲα６は、一緒になって鎖(Ｃ３−８)を構成し得；または
【化６】
2006512334.tif 000007
であり、ここで、
Ｒα１０はＨまたはＭｅであり、環はさらにヘテロ原子を含み得；
ＥはＪ−(ＣＨ２)ｂ−(Ｒα４)ｑ−Ｒα３であり、
ここで、
Ｊ＝ＣＯ、ＣＨ２またはＳＯ２であり；そして
ａ、ｂ、ｑ、Ｒα３およびＲα４は(ｉ)で定義の通りであるか；または
【化７】
2006512334.tif 000008
であり、ここで、
Ｒα２はＨまたはＭｅであり、環は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含み得；そして
Ｌは(ＣＨ２)ｄ−(ＣＯ)ｒ−(ＣＨ２)ｂ−(Ｒα４)ｑ−Ｒα３または(ＣＨ２)ｅ−ＮＲα１０−(ＣＨ２)ｂ−(Ｒα４)ｑ−Ｒα３であり、
ここで、
ｒは０または１であり；
ｄは０−４であり；
ｅは２−４であり；そして
ｂ、ｑ、Ｒα３およびＲα４は(ｉ)で定義の通りであり；
【００２６】
そして、グループＧ３化合物に関して、各Ｂは上記でそれに関して定義の通りであり、各Ａは、上記の任意のグループＧ２構造(ｉ)、(ii)または(iii)から選択され得、Ａ残基における末端基Ｒα３が、共通の基(shared group)−ε−ω−ε−または−ε−ε−または−ω−で置換され、εおよびωは、独立してＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＰｈおよびＮＨＭｅからなる群から選択され；
そして、ここで、グループＧ２およびＧ３において、鎖中の少なくとも１個のＣＨ２基が、その生物学的同等基(bioisostere)で、またはグループＧ１、Ｇ２またはＧ３化合物におけるＡとＢを結合する任意のアミド基で置換され、または、それはＧ２またはＧ３化合物におけるＡの側鎖はアミド生物学的同等基で置換され得る。〕
の化合物から選択される。
【００２７】
ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も、一般的におよび特異的に、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ９５／１５３０９、ＷＯ０１／７２２９０、ＷＯ０１／５２８２５、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ９３／１０１２７、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９／２５７１９、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７８およびＷＯ９９／６７２７９に記載されている。いずれの場合も、特に特許請求の範囲に記載の化合物および作業実施例の最終産物、最終産物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲は、これらの公報の出典明示により、本明細書に包含させる。
【００２８】
ＷＯ９８／１９９９８はＮ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを記載する。
【００２９】
ＷＯ０３／００２５５３に記載の好ましい化合物が９から１１頁に列記されており、出典明示により本明細書に包含させる。
【００３０】
ＤＥ１９６１６４８６Ａ１はｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、ならびにイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩を記載する。
【００３１】
ＷＯ００３／４２４１およびＵＳ６１１０９４９は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＷ(置換グリシル)−４−シアノピロリジンを各々記載する。興味のあるＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から４に記載のものである。
【００３２】
ＷＯ９５／１５３０９は、ＤＰＰ−IVの阻害剤としてのアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを記載し、ＷＯ９５／２９６９１は、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンを有するものまたは関連構造を記載する。興味のあるＤＰＰ−IV阻害は、特に表１から８に記載のものである。
【００３３】
ＷＯ０１／７２２９０において、興味のあるＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４および６に記載のものである。
【００３４】
ＷＯ０１／５２８２５は、特に(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを記載する。
【００３５】
ＷＯ９３／１０１２７は、ＤＰＰ−IV阻害剤として有用なプロリンホウ素エステルを記載する。興味のあるＤＰＰ−IV阻害剤は、特に、実施例１から１９に記載のものである。
公開特許公報ＷＯ９９／２５７１９は、ストレプトミセス属微生物の培養により製造されるＤＰＰ−IV阻害剤であるスルフォスチンを記載する。
【００３６】
ＷＯ９９／３８５０１は、Ｎ−置換４−から８−員ヘテロ環式環を記載する。興味のあるＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１５から２０に記載のものである。
ＷＯ９９／４６２７２は、ＤＰＰ−IVの阻害剤としてのリン化合物を記載する。興味のあるＤＰＰ−IV阻害剤は、特に、請求項１から２３に記載のものである。
【００３７】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／０５７２００の１４から２７頁に記載の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特に２８頁および２９頁に記載の化合物である。
【００３８】
公開特許出願ＷＯ９９／６７２７８およびＷＯ９９／６７２７９は、Ａ−Ｂ−Ｃ(式中、ＣはＤＰＰ−IVの安定または不安定阻害剤である)の形のＤＰＰ−IVプロドラッグおよび阻害剤を記載する。
【００３９】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VII
【化８】
2006512334.tif 000009
〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４０】
本発明の非常に好ましい実施態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VIIａ
【化９】
2006512334.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４１】
例えば、式VIIまたはVIIａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびその製造法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, 129-142頁、とりわけ130-132頁に記載されている。
【００４２】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Mona Patel and col.(Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)の５段落に記載のもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８などであり、この刊行物、特に、記載のＤＰＰ−IV阻害剤を本明細書に出典明示により包含させる。
【００４３】
ＦＥ−９９９０１１は、特許出願ＷＯ９５／１５３０９、１４頁に、化合物１８番として記載されている。
【００４４】
Ｐ３２／９８(ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８)はまた３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知であり、遊離形または酸付加塩形の、式(VI)
【化１０】
2006512334.tif 000011
の化合物である。好ましくはＰ３２／９８は３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンと(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物として、下記
【化１１】
2006512334.tif 000012
のように使用し、特許出願ＷＯ９９／６１４３１に記載されている。
【００４５】
ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も一般的におよび具体的にＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１およびＷＯ９５／１５３０９に記載され、いずれの場合も、特に特許請求の範囲に記載の化合物および作業実施例の最終産物、最終産物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲は、これらの公報の出典明示により、本明細書に包含させる。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、各々特にＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に記載されている。式(VI)のＤＰＰ−IV阻害剤(上記)は、Diabetes, Vol. 47, pp. 1253-1258(1998)に特に記載されている。ＤＰＰ７２８は、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁に記載のように製剤できる。
【００４６】
さらに好ましい実施態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤はＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたはその薬学的に許容される塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または非置換または例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたは、好ましくは、ニトロでモノもしくはジ置換されているベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リジンまたはプロリンを含み、その中でヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているのは、好ましくはプロリンである。
【００４７】
好ましくは、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式(VII)
【化１２】
2006512334.tif 000013
〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４８】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−スレオ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよびその薬学的塩である。
【００４９】
とりわけ好ましいのは、式：
【化１３】
2006512334.tif 000014
の１−｛２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ｝アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ７２８)、とりわけその二塩酸塩；
式
【化１４】
2006512334.tif 000015
のピロリジン、１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)(ＬＡＦ２３７)；
およびＬ−スレオ−イソロイシルチアゾリジン(化合物コードＰ３２／９８−上記参照)、およびその薬学的塩である。
【００５０】
本発明の非常に好ましい実施態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式(VIIａ)
【化１５】
2006512334.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５１】
例えば、式(VII)または(VIIａ)のＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン、、およびその製造法は、Demuth et al., J. Enzyme Inhibition, Vol. 2, 129-142頁(1988)、とりわけ130-132頁に記載されている。
【００５２】
出典明示により本明細書に包含させる上記特許公報に記載の全ての物質は、本発明の実施に際して使用すべき、有用であるＤＰＰ−IV阻害剤の可能性があるとみなす。
本発明で単独で使用すべきＤＰＰ−IV阻害剤は、担体と組み合わせて使用できる。
【００５３】
上記の特許公報に記載されている対応する立体異性体ならびに対応する多形体、例えば、結晶修飾が同様に包含される。
【００５４】
本発明の非常に好ましい実施態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤は(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよび(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジンからなる群から選択され、さらなる抗糖尿病化合物は、ナテグリニド、レパグリニド、メトフォルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、グリソキセピド(glisoxepid)、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド(glibornuride)、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジド、または該化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００５５】
“処置”なる用語は、疾患、状態または障害と戦う目的での、患者の管理(management)および世話(care)と理解される。
【００５６】
“予防”なる用語は、本明細書に記載の状態の発症を予防するための、健康な患者への組み合わせの予防的投与を意味する。さらに、“予防”なる用語は、処置すべき状態、とりわけ糖尿病の前段階の患者へのこのような組み合わせの投与を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する“進行の遅延”なる用語は処置すべき状態、とりわけ糖尿病の前段階の患者への組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせの投与を意味し、ここで、患者は、対応する状態の前形であると診断されている。
【００５８】
コード番号、一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはコンピューターデータベース、例えばPatents International、例えばIMS World Publicationsから得られ得る。それらの対応する内容は、出典明示により本明細書に包含させる。当業者はこれらの引用文献に基づいて、活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【００５９】
組み合わせる化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基中心を有して形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物はまた塩基と塩を形成できる。例えば、組み合わせる化合物は、ナトリウム塩として、マレイン酸塩としてまたは二塩酸塩として存在できる。活性成分またはその薬学的に許容される塩は水和物の形でも使用し得、または、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００６０】
ＰＰＡＲα化合物の例は、フェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートまたはこのような化合物の薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されず、以後、本発明の組み合わせパートナーと呼ぶ。これらのＰＰＡＲα化合物はMerck Index, 13th Edition, (2001)に記載され、その内容はその全体を本明細書に完全に明示しているように、出典明示により本明細書に包含させる。
【００６１】
故に、第一の態様において、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤および少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(ＰＰＡＲα)を含む、組み合わせ製剤または固定された組み合わせのような、組み合わせ製剤に関する。
好ましくは本発明は同時、別々または連続的使用のための組み合わせ製剤に関する。
【００６２】
好ましくは組み合わせは、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、および少なくとも１種のさらなるＰＰＡＲα化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む；同時、別々または連続的使用のための薬学的組み合わせである。
【００６３】
好ましくはＤＰＰ−IV阻害剤は、遊離または薬学的に許容される塩形の、
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン、
からなる群から選択され、さらなるＰＰＡＲα化合物はフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラート、または該化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００６４】
好ましくは、薬学的組み合わせは組み合わせ製剤または固定された組み合わせである。
好ましくは、薬学的組み合わせは同時、別々または連続的使用のための組み合わせ製剤である。
【００６５】
同時、別々または連続的使用のための、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーおよび所望により少なくとも１種の、すなわち、１種またはそれ以上の、例えば、２種の、薬学的に許容される担体を含む組み合わせ製剤は、成分である遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーを独立して、または、成分の識別される量の異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち、異なる時点にまたは同時に、投与できる点で、とりわけ“キット”である。キットのパーツを、次いで、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、キットの任意のパーツに関して異なる時点で、同じまたは異なる間隔で投与できる。好ましくは、間隔は、パーツの組み合わせ使用の処置する疾患または状態における効果が、成分のいずれか１種の使用により得られる効果より大きいように選択する。
【００６６】
本発明は、故に、
(ａ)第一の単位投与形に、一定量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)一定量の少なくとも１種のＰＰＡＲα化合物またはその薬学的に許容される塩、
を(ａ)と(ｂ)の２つまたは３つまたはそれ以上の個々の成分単位の形態で含む、キットに関する。
【００６７】
好ましくはＤＰＰ−IV阻害剤は
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン、
からなる群から選択され、さらなるＰＰＡＲα化合物はフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートからなる群から選択される。
【００６８】
本発明はさらに本発明の組み合わせを、同時、別々または連続的使用のための指示書と共に含む、商品包装物に関する。
【００６９】
好ましくは、少なくとも１つの有益な効果、例えば、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤と少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーの効果の相互の増強、付加的な有利な効果、少ない副作用、成分の一方または各々の非有効量での組み合わせの治療的効果、およびとりわけ相乗効果、例えば、相加効果以上の効果が、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤と、少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーの間に存在する。
【００７０】
ＤＰＰ−IVにより仲介される状態、とりわけ糖尿病、空腹時血漿グルコース異常の状態、およびＩＧＴの性質は、多元的である。一定の状況下で、異なる作用機構の薬剤を組み合わせ得る。しかしながら、同じ分野で作用するが、異なる作用機構を有する薬物の任意の組み合わせを単に考慮することは、必ずしも有利な効果の組合わせをもたらさない。
【００７１】
一層驚くことは、ＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーの組み合わせ投与の治療効果が優れている、とりわけ相乗的であるだけでなく、驚くべき効果の延長、治療的処置の広い多様性および糖尿病に関連する疾患および状態における驚くべき有益な効果、例えば、少ない体重増加または少ない心臓血管副作用のような組み合わせ治療に由来するさらなる利点をもたらすという実験的発見である。
【００７２】
“相乗的”なる用語は、薬剤が、一緒に摂取した場合、各薬剤を単独で摂取した場合の効果の加算よりも大きい合計の併用効果を産生することを意味する。
【００７３】
糖尿病、特に２型糖尿病に関連する疾患、障害または状態は、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症および糖尿病性ニューロパシー、黄斑変性症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、心筋細胞死、冠動脈疾患、末梢動脈障害、卒中、四肢虚血、血管再狭窄、足潰瘍、内皮機能障害および／またはアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
さらなる利点は、本発明により組み合わせるべき個々の薬剤の少ない投与量を使用して投与量を、例えば、必要な投与量がしばしば少ないだけでなく、また少ない頻度でも投与するように減少でき、または、副作用の発現を減少するために使用できることである。これは処置する患者の希望および要求に合う。
【００７５】
確立された試験モデル、および、特に本明細書に記載の試験モデルにより、ＤＰＰ−IV阻害剤、とりわけ(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ７２８)または(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)、および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーの組み合わせが、ＤＰＰ−IVにより仲介される状態、特に糖尿病、とりわけ２型糖尿病、空腹時血漿グルコース異常の状態、およびＩＧＴの状態のより有効な予防または好ましくは処置をもたらすことを示すことができる。
【００７６】
関連分野の技術者は、前記および後記の示される治療的適応および有益な効果を確認するための関連した動物試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理学的活性は、例えば、後記のマウスにおけるインビボ試験法または臨床試験に本質的にしたがい、証明し得る。
【００７７】
血中グルコースコントロールに関するラットにおけるインビボ試験
標準齧歯類餌を食べていた雄Zucker fa/faラット(Charles River, PA)を、個々に逆明サイクル(８：００ｐｍ−８：００ａｍ)の部屋で飼育した。９−１１週齢のラットに、投与開始５−７日前に右頚静脈にカニューレ挿入した。動物に、媒体溶液(０.５％メチルセルロース；ｎ＝６)、試験化合物単独[ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７(１０μmole／kg；ｎ＝７)または微細化フェノフィブラート(１００mg／kg；ｎ＝８)]または組み合わせ(ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７と微細化フェノフィブラート)を２１日間１日１回経口投与した。２１日目に、経口グルコース負荷試験を行った。ラットを試験前１８時間絶食させた。試験化合物をグルコース負荷１５分前に基底サンプルを採取した直後に与えた。１mg／kgのグルコースを動物に経口投与し、血液サンプルを投与０、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０および９０分後に採った。血液サンプルを直ぐに冷却試験管(ＥＤＴＡおよびトラシロール溶液含有)に入れ、遠心した。血漿サンプルを単離し、さらにグルコース、インシュリン、ＤＰＰ−IV、脂肪酸およびトリグリセリド濃度を測定するために−２０℃で貯蔵した。データを各グループの平均±ＳＥＭで示した。二元配置ＡＮＯＶＡ分析を行った。我々の結果は、以下のことを明らかに示す；
−媒体溶液(０.５％メチルセルロース；ｎ＝６)、試験化合物単独[ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７(１０μmole／kg；ｎ＝７)または微細化フェノフィブラート(１００mg／kg；ｎ＝８)]または組み合わせ(ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７と微細化フェノフィブラート)を２１日間１日１回経口投与された動物におけるＯＧＴＴグルコースエクスカージョン改善。血漿グルコースＡＵＣ(曲線下面積(air under the curve))は、ＬＡＦ２３７単独投与後１８％、微細化フェノフィブラート単独投与後７％およびＬＡＦ２３７と微細化フェノフィブラートの組み合わせ投与後３３％減少する。
【００７８】
−媒体溶液(０.５％メチルセルロース；ｎ＝６)、試験化合物単独[ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７(１０μmole／kg；ｎ＝７)または微細化フェノフィブラート(１００mg／kg；ｎ＝８)]または組み合わせ(ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７と微細化フェノフィブラート)を２１日間１日１回経口投与された動物におけるＯＧＴＴインシュリン感受性改善(インシュリン耐性減少による)。
【００７９】
−媒体溶液(０.５％メチルセルロース；ｎ＝６)、試験化合物単独[ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７(１０μmole／kg；ｎ＝７)または微細化フェノフィブラート(１００mg／kg；ｎ＝８)]または組み合わせ(ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７と微細化フェノフィブラート)を２１日間１日１回経口投与された動物における体重増加の抑制。
【００８０】
ＮＶＰ−ＬＡＦ２３７と微細化フェノフィブラートの組み合わせ処置は、媒体またはいずれかの試験化合物単独と比較して、ＯＧＴＴグルコースを有意に改善し、インシュリン感受性を改善し、体重増加を抑制した。
【００８１】
食事療法のみでは十分にコントロールされない２型糖尿病対象における、臨床、二重盲、無作為、平行群試験
この試験は、特に、請求している組み合わせ製剤または医薬組成物の各々の利点を確認する。ＤＰＰ−IVにより仲介される状態、特に２型糖尿病における有益な効果を、本試験の結果を通して直接、または、当業者にそれ自体既知の試験設計の変更により測定できる。
【００８２】
試験は、特に、血糖コントロールにおける本発明の組み合わせパートナーでの単剤療法と、ＤＰＰ−IV阻害剤とこれらの化合物の１種の組み合わせの効果比較に適している。
【００８３】
食事療法のみでは正常血糖値(ＨｂＡ１ｃ＜６.８％)の近くに到達しない２型糖尿病と診断された対象をこの試験に選択する。ＤＰＰ−IV単剤療法、本発明の組み合わせパートナー１種での単剤療法、およびＤＰＰ−IVと本発明の組み合わせパートナーの１種の組み合わせ療法で達成される血糖コントロールにおける効果を、２４週間後にプラセボで達成されるコントロールと共に測定し、全ての対象は処置前の期間と同様の食事療法を継続する。血糖コントロールの測定は、糖尿病の処置の有効な代用評価項目である。ＨｂＡ１ｃは、血糖コントロールの評価の１つの最も信頼できる測定であり(Goldstein et al., “Tests of Glycemia in Diabetes”, Diabetes Care, Vol. 18, No. 6, pp. 896-909(1995))、本試験で有効な一次応答である。ヘモグロビンのグリコシル化が、その時点で各赤血球細胞が製造しているグルコース濃度により決定されるため、ＨｂＡ１ｃは前の３ヶ月間の平均血中グルコースの概数を提供する。
【００８４】
次いで対象を２４週間、二重盲検定(II期)のために４つの処置グループに分け、表１から３に記載するように、ＬＡＦ２３７をＤＰＰ−IV阻害剤として選択し、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラートまたはゲムフィブラジルからなる群の１種を組み合わせパートナーとして選択する。
【００８５】
投与する組み合わせの例
【表１】
2006512334.tif 000017
＊朝食、昼食および夕食前に投与。
**朝食時に一日一回投与。
【００８６】
【表２】
2006512334.tif 000018
＊朝食、昼食および夕食前に投与。
**朝食時に一日一回投与。
【００８７】
【表３】
2006512334.tif 000019
＊朝食、昼食および夕食前に投与。
**一日二回、朝食および夕食時に投与。
【００８８】
ＬＡＦ２３７錠剤は１０mgの化合物または適合するプラセボを含む。微細化フェノフィブラート錠剤は２００mgまたは適合するプラセボを含む。微細化フェノフィブラート２００mg錠、ベザフィブラート４００mg錠およびゲムフィブラジル６００mg錠は、市販品を購入でき、対応するプラセボカプセルと適合するように上からカプセル封入した。他の非常に好ましい実施態様において、本発明は５０mgのＬＡＦ２３７を含む、上記錠剤の組み合わせに関する。
【００８９】
対象を次いで表１に記載のように２４週間二重盲検(期間II)のために４つの処置グループに分ける。約１７０名の対象を処置グループごとに無作為に分ける。各対象の導入期を含む総試験期間は、２８週である。統計分析を当分野で既知の方法により行うことができる。
【００９０】
対象は、来院予定日には朝の試験薬を飲まないか、朝食を取らないよう指導する。朝の投与量は、全ての絶食時サンプルを採取し、全試験工程が完了した後、現場担当者が投与する。通院は期間Ｉの間は２週間毎、期間IIの間は４−８週間隔で行うよう計画する。対象は各通院時少なくとも７時間絶食している。検査値評価のための全ての血液は、７：００ＡＭから１０：００ＡＭの間に採る。全ての試験を、当分野で既知の方法にしたがった、医薬品安全性試験実施基準の原則にしたがい行う。
【００９１】
ＨｂＡ１ｃは、Bio-Rad Diamat分析器で、イオン交換法を使用した高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)で測定する。ヘモグロビン変異体またはヘモグロビン分解ピークが観察された場合、バックアップ親和性法を使用する。
【００９２】
測定するさらなるパラメーターは、絶食時血漿グルコース(ＦＰＧ)、絶食時脂質(総、高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)−低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)−コレステロールおよびトリグリセリド)および体重である。ＦＰＧはヘキソキナーゼ法を使用して測定し、ＬＤＬ−コレステロールは、トリグリセリドが＜４００mg／dL(４.５mmol／Ｌ)である場合、Friedewald式を使用して計算する。
【００９３】
上記の試験の種々のパラメーターは、例えば、本明細書に記載の特定の疾患または適応のために投与量を最適化するために、試験中の耐容性問題に対応するために、または、少ない仕事で類似のもしくは同様の結果を得るために修飾できる。例えば、異なる対象集団、例えば、食事療法単独で正常血糖値(ＨｂＡ１ｃ＜６.８％)の近くまで到達している２型糖尿病と診断された対象、糖尿病以外の疾患、例えば、他の代謝性疾患の対象、または、年齢もしくは性別のような他の基準で選択された対象をこのような臨床試験に包含でき；対象の数を、例えば、処置グループあたり７０名から１５０名、とりわけ１００名から１２０名まで減少でき；処置グループ(表１に例示的に列記)を削除でき、すなわち、例えばＤＰＰ−IV阻害剤と少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーの組み合わせを、ＤＰＰ−IV阻害剤単独に対して比較する試験を行い；プラセボ導入期(期間Ｉ)を変更でき、すなわち、それを延ばし、短くし、または削除でき；通院スケジュールを、例えば、１０週、１２週または１４週毎に延長でき；来院時の指示、例えば、検査値評価のための血液サンプルを７：００ＡＭから１０：００ＡＭの間に採る指示を変化でき；ＨｂＡ１ｃを他の手段で測定でき；または上記の試験中に測定する１つまたはそれ以上のパラメーター、例えば、ＦＰＧまたは絶食時脂質を削除でき、または別のパラメーター(下記参照)を追加できる。
【００９４】
さらなるパラメーターを、試験の経過中に、例えば、さらなる試験により測定できる。このようなさらなる試験は、下記のようなパラメーターの量または数を測定するための体液の分析を含むことができ、例えば、投与した活性成分の耐容性の測定の目的で役立ち得る：
・ヘマトクリットおよびヘモグロビン、血小板数、赤血球数、白血球総数および分画、例えば、好塩基球、好酸球、リンパ球、単球、分葉核好中球および総好中球数の測定；
・アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、例えば、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、例えば、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ、血中尿素窒素または尿素、重炭酸塩、カルシウム、塩素、総クレアチンホスホキナーゼ(ＣＰＫ)、クレアチンホスホキナーゼ筋肉−脳分画イソ酵素(ＣＰＫが上昇している場合)、直接ビリルビン、クレアチニン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ、乳酸脱水素酵素、カリウム、ナトリウム、総ビリルビン、血中総タンパク質および尿酸の測定；
・対象の尿中のビリルビン、グルコース、ケトン、ｐＨ、タンパク質および比重の測定；および
・体重、血圧、例えば、３分座位後の収縮期および拡張期、および橈骨動脈拍動(３分座位後)。
【００９５】
試験の結果は、本発明の組み合わせが、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に２型糖尿病および異常脂質血症の予防および好ましくは処置に使用できることを示す。本発明の組み合わせはまたＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される他の状態の予防および好ましくは処置に使用できる。
【００９６】
さらに、本明細書に記載の多くの組み合わせにおいて、驚くべきことに、成分の一方で観察される副作用は、組み合わせの投与において蓄積されない。
【００９７】
好ましくは、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤およびＰＰＡＲα化合物の併用で治療的有効量を、同時に、または任意の順番で連続して、別々に、または固定された組み合わせで投与する。
【００９８】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態は、好ましくは糖尿病、空腹時血漿グルコース異常、耐糖能異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症からなる群から選択される。
【００９９】
非常に好ましくは、ＤＰＰ−IVにより仲介される状態は２型糖尿病であり、ＰＰＡＲαにより仲介される状態は異常脂質血症である。
【０１００】
(ｉ)併用でＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に糖尿病、より特に２型糖尿病、異常脂質血症、空腹時血漿グルコース異常の状態、およびＩＧＴの状態に治療的に有効な、一定量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩；および(ii)少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーおよび少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の提供は本発明の目的の１つである。
【０１０１】
本発明の医薬組成物はそれ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への経口または直腸のような経腸投与および非経腸投与に適したものであり、治療的有効量の薬理学的活性化合物を、単独でまたは１種またはそれ以上の、特に経腸または非経腸投与に適した薬理学的に許容される担体と共に含む。
【０１０２】
新規医薬製剤は、例えば、約１０％から約１００％、例えば、８０％または９０％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための本発明の医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびさらにアンプルのような単位投与形のものである。これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、混合物または顆粒を、所望によりまたは必要に応じて適当な賦形剤を添加した後、加工して錠剤または糖衣錠コアを得る。
【０１０３】
本組成物において、成分(ｉ)および(ii)は、１つの組み合わせ単位投与形で、または２つの別々の単位投与形で一緒に、交互にまたは別々に投与できる。本発明の１つの好ましい実施態様において、単位投与形は固定された組み合わせである。固定された組み合わせにおいて、成分(ｉ)および(ii)を１つのガレヌス製剤の形、例えば、１つの錠剤または１つの輸液の形で投与する。
【０１０４】
本発明のさらなる態様は、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に糖尿病、より特に２型糖尿病、空腹時血漿グルコース異常の状態、異常脂質血症およびＩＧＴの状態の予防または処置用医薬製剤の製造における、ＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナー(いずれの場合も、遊離形またはその薬学的に許容される塩の形である)を含む、医薬組成物の使用である。
【０１０５】
本発明の組み合わせの成分の各々の治療的有効量を、同時にまたは任意の順番で連続して投与し得、成分は別々にまたは固定された組み合わせとして投与し得る。例えば、本発明の処置法は：併用で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載の比率に対応する一日投与量で、(ｉ)遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤を投与し；そして(ii)少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーを、同時にまたは任意の順番で連続して投与することを含む。
【０１０６】
対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は水和物の形で使用し得、または、結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１０７】
本発明は、特に、併用で治療的有効量の遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーを、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に糖尿病、より特に２型糖尿病、空腹時血漿グルコース異常の状態、異常脂質血症およびＩＧＴの状態の処置に使用するための指示書と共に含む、商品包装物に関する。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に２型糖尿病および異常脂質血症の処置法であり、それを必要とする温血動物に、併用で治療的有効量の遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーを投与することを含む方法である。好ましくは、この処置法において、活性成分を同時にまたは任意の順番で連続して、別々に、または固定された組み合わせで投与する。このような方法の１つの好ましい実施態様において、併用で治療的有効量の遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーを組み合わせ製剤として提供する。
【０１０９】
さらに、本発明は耐糖能異常、異常脂質血症および空腹時血漿グルコース異常の状態の処置法であり、それを必要とする温血動物に、併用で治療的有効量の遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤、および本発明の組み合わせパートナーを投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明はさらに以下のものに関する；
１)医薬として使用する、本発明の組み合わせ。
【０１１１】
２)ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に糖尿病、より特に２型糖尿病、ＩＧＴの状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症の処置用医薬の製造のための、少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーと組み合わせた、遊離または薬学的に許容される塩形のＤＰＰ−IV阻害剤の使用。
【０１１２】
３)ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に糖尿病、２型糖尿病、耐糖能異常、肥満および異常脂質血症の処置用薬剤の製造のための、フェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラート、またはこのような本発明の化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１種のさらなるＰＰＡＲα化合物と組み合わせた、
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン、
または薬学的に許容される塩形からなる群から選択されるＤＰＰ−IV阻害剤の使用。
【０１１３】
４)ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に２型糖尿病、耐糖能異常、肥満および異常脂質血症の処置用薬剤の製造のための、フェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラート、またはこのような本発明の化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種のさらなるＰＰＡＲα化合物と組み合わせた、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンまたは薬学的に許容される塩形の使用。
【０１１４】
５)ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態、特に糖尿病、より特に２型糖尿病、ＩＧＴの状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症の処置用薬剤の製造のための、本発明の組み合わせの使用。
【０１１５】
用いるべきＤＰＰ−IV阻害剤と少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーの組み合わせの投与量の範囲は、温血動物の種、体重および年齢、処置する状態の性質および重症度、投与の形態および用いる具体的物質を含む、当業者に既知の因子に依存する。特記しない限り、ＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーは、好ましくは分割し、１日１回から４回まで投与する。
【０１１６】
ＤＰＰ７２８またはＬＡＦ２３７またはその薬学的に許容される塩の一日量の少なくとも１種のさらなる本発明の組み合わせパートナーに対する重量比は、特に処置する温血動物の必要性に依存して、広い範囲で変化し得る。
【０１１７】
本明細書で引用した米国、国際およびＥＰ特許および出願を含む全ての刊行物は、それらが全て本明細書に明示されているかのように、出典明示により本明細書に包含させる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月23日(2005.2.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化１】
2006512334.tif 000021
〔式中、
Ｒは：
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、
ここで、
Ｒ１は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ−であり、
ここで、
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望によりフェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ、または独立してジもしくは独立してトリ置換されているフェニル；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノまたは複数置換されている[３.１.１]二環式炭素環式部分；所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチルであり；そして
ｎは１−３であるか；または
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２−であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ−であり、
ここで、
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり；そして
ｐは２−４である；
ｆ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されているイソプロピルである；
ｇ)Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで所望によりモノまたは独立してジ置換されている、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで所望によりモノまたは独立して複数置換されている、(Ｃ１−８)アルキル、アダマンチルまたは(Ｃ１−８)アルキルで所望によりモノまたは複数置換されているベンジル、[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環式部分で所望により置換されているインダニル、ピロリジニルまたはピペリジニル部分である；
ｈ)置換アダマンチルである。〕
の、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンであるジペプチジルペプチダーゼ-IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤；
および少なくとも１種の遊離形または酸付加塩形のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(ＰＰＡＲα)を含む、組み合わせ。
【請求項２】
同時、別々または連続的使用のための；遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化２】
2006512334.tif 000022
〔式中、
Ｒは：
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、
ここで、
Ｒ１は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ−であり、
ここで、
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望によりフェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ、または独立してジもしくは独立してトリ置換されているフェニル；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノまたは複数置換されている[３.１.１]二環式炭素環式部分；所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチルであり；そして
ｎは１−３であるか；または
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２−であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ−であり、
ここで、
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり；そして
ｐは２−４である；
ｆ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されているイソプロピルである；
ｇ)Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで所望によりモノまたは独立してジ置換されている、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで所望によりモノまたは独立して複数置換されている、(Ｃ１−８)アルキル、アダマンチルまたは(Ｃ１−８)アルキルで所望によりモノまたは複数置換されているベンジル、[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環式部分で所望により置換されているインダニル、ピロリジニルまたはピペリジニル部分である；
ｈ)置換アダマンチルである。〕
の、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンであるジペプチジルペプチダーゼ-IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤；
および少なくとも１種のＰＰＡＲα化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
さらなるＰＰＡＲα化合物がフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートまたは該化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
固定された組み合わせである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
組合わせ製剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の予防、進行の遅延または処置に同時、別々または連続使用するための組合わせ製剤である、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
式(Ｉ)の化合物であるＤＰＰ−IV阻害剤が、遊離形または酸付加塩形の
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン；
からなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせまたは請求項２から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＤＰＰ−IV阻害剤が
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン
からなる群から選択され、さらなるＰＰＡＲα化合物がフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラート、または該化合物の薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせまたは請求項２から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置法であり、それを必要とする温血動物に、併用で治療的有効量の遊離または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載のＤＰＰ−IV阻害剤および少なくとも１種のＰＰＡＲα化合物、またはこのような化合物の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
状態が異常脂質血症または肥満である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
状態がII型糖尿病である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の組み合わせまたは医薬組成物。
【請求項１３】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置用医薬の製造のための、遊離形または酸付加塩形の式(Ｉ)
【化３】
2006512334.tif 000023
〔式中、
Ｒは：
ａ)Ｒ１Ｒ１ａＮ(ＣＨ２)ｍ−であり、
ここで、
Ｒ１は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているフェニルであり；
Ｒ１ａは水素または(Ｃ１−８)アルキルであり；そして
ｍは２または３である；
ｂ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されている(Ｃ３−１２)シクロアルキルである；
ｃ)Ｒ２(ＣＨ２)ｎ−であり、
ここで、
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルチオ(所望によりフェニル環をヒドロキシメチルでモノ置換されている)でモノ、または独立してジもしくは独立してトリ置換されているフェニル；または(Ｃ１−８)アルキル；所望により(Ｃ１−８)アルキルでモノまたは複数置換されている[３.１.１]二環式炭素環式部分；所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノ、または独立してジ置換されているピリジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチルであり；そして
ｎは１−３であるか；または
Ｒ２は、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェノキシであり；そして
ｎは２または３である；
ｄ)(Ｒ３)２ＣＨ(ＣＨ２)２−であり、ここで、各Ｒ３は、独立して、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンでモノまたは独立してジ置換されているフェニルである；
ｅ)Ｒ４(ＣＨ２)ｐ−であり、
ここで、
Ｒ４は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ２−４)アルコキシであり；そして
ｐは２−４である；
ｆ)所望により(Ｃ１−３)ヒドロキシアルキルで１位をモノ置換されているイソプロピルである；
ｇ)Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで所望によりモノまたは独立してジ置換されている、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで所望によりモノまたは独立して複数置換されている、(Ｃ１−８)アルキル、アダマンチルまたは(Ｃ１−８)アルキルで所望によりモノまたは複数置換されているベンジル、[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環式部分で所望により置換されているインダニル、ピロリジニルまたはピペリジニル部分である；
ｈ)置換アダマンチルである。〕
の、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジンであるジペプチジルペプチダーゼ-IV(ＤＰＰ−IV)阻害剤の、少なくとも１種のさらなる遊離または薬学的に許容される塩形のＰＰＡＲα化合物と組み合わせた使用。
【請求項１４】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置用医薬の製造のための、遊離または薬学的に許容される塩形の
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン
からなる群から選択されるＤＰＰ−IV阻害剤の、フェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートからなる群から選択される少なくとも１種のさらなるＰＰＡＲα化合物または、このような化合物の薬学的に許容される塩と組み合わせた使用。
【請求項１５】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の処置用医薬の製造のための、請求項２から８のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態が糖尿病、２型糖尿病、ＩＧＴの状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、異常脂質血症および骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１３から１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態が２型糖尿病、耐糖能異常、肥満および異常脂質血症からなる群から選択される、請求項１３から１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
活性剤としてＤＰＰ−IV阻害剤およびＰＰＡＲα化合物を、ＤＰＰ−IVまたはＰＰＡＲαにより仲介される状態の予防、進行の遅延または処置における、同時、別々または連続的使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【請求項１９】
(ａ)第一の単位投与形に、一定量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)一定量の少なくとも１種のＰＰＡＲα化合物またはその薬学的に許容される塩、
を、(ａ)と(ｂ)の２つまたは３つまたはそれ以上の個々の成分単位の形態で含むキット。
【請求項２０】
ＤＰＰ−IV阻害剤が
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン；および
(Ｓ)−１−｛２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル｝−２−シアノ−ピロリジン
からなる群から選択され、さらなるＰＰＡＲα化合物がフェノフィブラート、微細化フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲムフィブラジルおよびシプロフィブラートからなる群から選択される、請求項１９記載のキットまたは請求項１８記載の商品包装物。
【国際調査報告】
2006512334.tif 000024
2006512334.tif 000025
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