(57)【要約】本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｎ＝又は−Ｓ−であり、Ｙは、酸素又は硫黄であり、ｎ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、明細書で定義されている通りである）の新規な二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を使用して、ナトリウムイオンチャネルの遮断に敏感に反応する障害を治療する方法に関する。本発明はまた、全脳虚血又は局所虚血に後続する神経損傷の治療のため、神経変性性の病気例えば筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療又は予防のため、並びに急性又は慢性の疼痛、神経因性疼痛又は外科的疼痛の治療、予防又は改善のため、抗耳鳴り薬として、抗痙攣薬として、抗躁鬱薬として、局所麻酔薬として、抗不整脈薬としての、また糖尿病性神経障害の治療又は予防のための、式Ｉの化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006500343.tif 000014
［式中：
ｎは０〜３の整数であり、
ｐは２〜４の整数であり、
Ｘは−Ｎ＝、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、
Ｙは酸素又は硫黄であり、
Ｒ1は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、各々独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるものである）からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4は、
（i）
【化２】
2006500343.tif 000015
（式中：
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＳＣＨ2−又は−ＣＨ2Ｓ−であり、
Ｒ6は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシアルキルからなる群より選ばれるものであり、
ｑは０〜４の整数である）、
（ii）
【化３】
2006500343.tif 000016
（式中：
Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルコキシアルキルからなる群より選ばれるものであり、
ｒは０〜４の整数であり、
ｓは０〜４の整数である）、
（iii）
【化４】
2006500343.tif 000017
（式中：
Ｒ9は水素、ハロゲン又はアルキルであるが、Ｒ9が水素である場合、Ｒ2及びＲ3は、いずれも、水素又はＣ1〜6アルキルではない）、
（iv）
【化５】
2006500343.tif 000018
（式中：
Ｒ10は水素又はアルキルである）、及び、
（v）ナフチル
からなる群より選ばれるものである］
の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4が部分（i）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ4部分は、Ｚを基準とするメタ又はパラで、二環式ベンゾヘテロサイクリック式コアに結合している、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−Ｏ−、−ＯＣＨ2−又は−ＣＨ2Ｏ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｑが０、１又は２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6がハロゲン、Ｃ1〜4アルキル又はＣ1〜4ハロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル、３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、３−ベンジルオキシフェニル又は３−（４−tert−ブチルフェノキシ）フェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が部分（ii）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｒが０である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ｓが０である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7及びＲ8は、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4ハロアルキルからなる群より選ばれるものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4が２，２−ジフェニルエテニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが−ＮＨ−であり、
Ｙが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが−ＮＨ−であり、
ｎが０又は１であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5からなる群より独立して選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）又は（ii）のいずれかである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘが−ＮＨ−であり、
ｎが０であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−である）又は部分（ii）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが−Ｎ＝であり、
Ｙが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが−Ｎ＝であり、
ｎが０又は１であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）又は（ii）のいずれかである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−Ｎ＝であり、
ｎが０であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−である）又は部分（ii）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが−Ｓ−であり、
Ｙが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが−Ｓ−であり、
ｎが０又は１であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）又は（ii）のいずれかである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが−Ｓ−であり、
ｎが０であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−である）又は部分（ii）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン、
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン、
２−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン、
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン、
２−［３−（４−tert−ブチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン、
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン、
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン、及び、
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン
からなる群より選ばれる化合物、又はその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩、及び薬学的に許容し得る担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
Ｘが−ＮＨ−である請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）２−ニトロベンゾイルクロライド又は２−ニトロチオベンゾイルクロライドを、式II：
【化６】
2006500343.tif 000019
（式中、ｐ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で定義されている通りである）
の化合物と反応させること、
（ｂ）（ａ）からの生成物を、水素の存在下で還元すること、
（ｃ）（ｂ）からの生成物を、式III：
【化７】
2006500343.tif 000020
（式中、Ｒ4は、請求項１で定義されている通りである）
のアルデヒドと反応させること、及び、
（ｄ）（ｃ）から得られる生成物を回収すること
を含む、前記方法。
【請求項２９】
Ｘが−Ｎ＝である請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）２−ニトロベンゾイルクロライド又は２−ニトロチオベンゾイルクロライドを、式II：
【化８】
2006500343.tif 000021
（式中、ｐ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で定義されている通りである）
の化合物と反応させること、
（ｂ）（ａ）からの生成物を、水素の存在下で還元すること、
（ｃ）（ｂ）からの生成物を、式III：
【化９】
2006500343.tif 000022
（式中、Ｒ4は、請求項１で定義されている通りである）
のアルデヒドと反応させること、
（ｄ）（ｃ）からの生成物を、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン及びトリクロロメタンと反応させること、及び、
（ｅ）（ｄ）から得られる生成物を回収すること
を含む、前記方法。
【請求項３０】
Ｘが−Ｓ−である請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）２−メルカプト安息香酸又は２−メルカプトチオ安息香酸を、
（i）式II：
【化１０】
2006500343.tif 000023
（式中、ｐ、Ｒ2及びＲ3は、請求項１で定義されている通りである）
の化合物、及び、
（ii）式III：
【化１１】
2006500343.tif 000024
（式中、Ｒ4は、請求項１で定義されている通りである）
のアルデヒドと反応させること、及び、
（ｂ）（ａ）から得られる生成物を回収すること
を含む、前記方法。
【請求項３１】
ナトリウムチャネルの遮断に敏感に反応する障害に罹患している哺乳動物を治療する方法であって、
前記哺乳動物に、前記障害を治療又は改善するのに有効な量で、式Ｉ：
【化１２】
2006500343.tif 000025
［式中、
ｎは０〜３の整数であり、
ｐは２〜４の整数であり、
Ｘは−Ｎ＝、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、
Ｙは酸素又は硫黄であり、
Ｒ1は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ及びシアノからなる群より選ばれるものであり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、各々独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルからなる群より選ばれるものである）からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4は、
（i）
【化１３】
2006500343.tif 000026
（式中：
Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＳＣＨ2−又は−ＣＨ2Ｓ−であり、
Ｒ6は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシアルキルからなる群より選ばれるものであり、
ｑは０〜４の整数である）、
（ii）
【化１４】
2006500343.tif 000027
（式中：
Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルコキシアルキルからなる群より選ばれるものであり、
ｒは０〜４の整数であり、
ｓは０〜４の整数である）、
（iii）
【化１５】
2006500343.tif 000028
（式中：
Ｒ9は水素、ハロゲン又はアルキルである）、
（iv）
【化１６】
2006500343.tif 000029
（式中：
Ｒ10は水素又はアルキルである）、及び、
（v）ナフチル
からなる群より選ばれるものである］
の化合物、また又はその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
Ｘが−ＮＨ−であり、
Ｙが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｘが−ＮＨ−であり、
ｎが０又は１であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）又は（ii）のいずれかである、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
Ｘが−ＮＨ−であり、
ｎが０であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含有し；
Ｒ4が部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−である）又は部分（ii）である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｘが−Ｎ＝であり、
Ｙが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
Ｘが−Ｎ＝であり、
ｎが０又は１であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）又は（ii）のいずれかである、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
Ｘが−Ｎ＝であり、
ｎが０であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より選ばれた１個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−である）又は部分（ii）である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
Ｘが−Ｓ−であり、
Ｙが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルからなる群より選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
Ｘが−Ｓ−であり、
ｎが０又は１であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２又は３であり、
Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）又は（ii）のいずれかである、
請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
Ｘが−Ｓ−であり、
ｎが０であり、
Ｙが酸素であり、
ｐが２であり、
Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、この環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−からなる群より選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含有し、
Ｒ4が部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−である）又は部分（ii）である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害が、神経障害、急性又は慢性疼痛、神経因性疼痛、外科的疼痛、痙攣、神経変性性の病気、躁鬱病及び糖尿病性神経障害からなる群より選ばれるものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記障害が、急性又は慢性疼痛である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記障害が、神経因性疼痛である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４４】
前記障害が、外科的疼痛である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
前記障害が、局所虚血又は全脳虚血に起因する神経損傷である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４６】
前記障害が、神経変性性の病気である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４７】
前記神経変性性の病気が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、抗耳鳴り薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬又は抗躁鬱薬として機能するものである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４９】
前記哺乳動物が、ヒト、イヌ又はネコである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野であり、特に、本発明は、新規なアミノアルキル置換アリール化合物、及びこれらの化合物は、ナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーであるという発見に関する。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬例えばリドカイン及びブピバカイン、抗不整脈薬例えばプロパフェノン及びアミノクラロン（amioclarone）、及び抗痙攣薬例えばラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピンを含む、数種の治療上有用な薬物は、Ｎａ+チャネル活性をブロック又は調節することにより、共通の作用機序を共有することが証明されている（非特許文献１）。これらの各薬剤は、Ｎａ+イオンの急速な流入を妨害することにより作用すると考えられている。
【０００３】
最近、他のＮａ+チャネルブロッカー例えばBW619C89及びリファリジン（lifarizine）は、全脳虚血及び局所虚血の動物モデルで、神経保護薬であることが証明された（非特許文献２、３）。
【０００４】
Ｎａ+チャネルブロッカーの神経保護活性は、この興奮毒性アミノ酸神経伝達物質の放出を阻害することにより、虚血中に細胞外グルタメート濃度を低下させるのに有効であることによる。研究により、Ｎａ+チャネルブロッカーは、グルタメート受容体拮抗物質とは異なり、哺乳動物の白質に対する低酸素性損傷を防止することが分かった（非特許文献４）。したがって、Ｎａ+チャネルブロッカーは、白質路に対する損傷が顕著な、ある特定の種類の脳卒中又は神経外傷の治療に優れた効果を発揮する。
【０００５】
Ｎａ+チャネルブロッカーの臨床使用の別の例は、リルゾールである。この薬物は、一部のＡＬＳ患者で、生存期間を延長することが証明され（非特許文献５）、その後、ＡＬＳの治療薬としてＦＤＡに承認されている。上述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン、リドカイン及びフェニトインは、例えば三叉神経痛（trigeminal neurologia）、糖尿病性神経障害及び他の形態の神経損傷による神経因性疼痛の治療に時折使用され（非特許文献６）、またカルバマゼピン及びラモトリジンは、躁鬱病の治療に使用されてきた（非特許文献７）。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間の多数の類似性（非特許文献８、９）に基づいて、耳鳴りは、慢性疼痛感覚の一形態として考えるべきであると提案されている（非特許文献１０）。事実、リグノカイン及びカルバマゼピンは、耳鳴りの治療に有効なことが証明されている（非特許文献１１，１２）。
【０００６】
神経毒素を特異的に結合する少なくとも５〜６部位が、電位感受性Ｎａ+チャネル上にあることが証明されている（非特許文献１３）。研究により、さらに、Ｎａ+チャネルを介する作用を有する、治療用の抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬は、Ｎａ+チャネルの細胞内側と相互に作用すること、及び神経毒素受容体部位２との相互作用をアロステリックに阻害することによって、それらの作用を発揮することが明らかにされた（非特許文献１４）。
【非特許文献１】カテラル（Catterall）, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8:57-65（1987）
【非特許文献２】グラハム（Graham）ら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 269:854-859(1994)
【非特許文献３】Brownら、British J. Pharmacol. 115:1425-1432(1995)
【非特許文献４】Stysら、J. Neurosci. 12:430-439 (1992)
【非特許文献５】Bensimmら、New Engl. J. Med. 330:585-591 (1994)
【非特許文献６】テイラー（Taylor）及びMeldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16:309-316 (1995)
【非特許文献７】Denicottら、J. Clin. Psychiatry 55:70-76 (1994)
【非特許文献８】Moller, A.R. Am. J. Otol. 18:577-585 (1997)
【非特許文献９】Tonndorf, J. Hear. Res. 28:271-275 (1987)
【非特許文献１０】シンプソン（Simpson）, J.J.及びデービス（Davies）, E.W., Tips. 20:12-18 (1999)
【非特許文献１１】Majumdar, B.ら、Clin. Otolaryngol. 8:175-180 (1983)
【非特許文献１２】ドナルドソン（Donaldson）, I., Laryngol. Otol. 95:947-951 (1981)
【非特許文献１３】カテラル（Catterall）, W.A., Science 242:50-61 (1988)
【非特許文献１４】カテラル（Catterall）, W.A., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 10:15-43 (1980)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ナトリウムチャネルの強力なブロッカーであり、したがって、疼痛を含む、様々な中枢神経系の病気の治療に有用な、新規な化合物が、当技術分野で必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉで示される二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物が、ナトリウム（Ｎａ+）チャネルのブロッカーとして働くという発見に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、ナトリウムチャネルの活性が過度に陥っている哺乳動物において、ナトリウムチャネルのブロッカーとして作用する式Ｉの化合物の有効量を投与することにより、ナトリウムチャネルの遮断に敏感な障害を治療することに関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を、このような治療又は使用を必要としている哺乳動物に投与することにより、全脳虚血及び局所虚血に後続するニューロン欠損を治療、予防又は改善する；急性疼痛、慢性疼痛、及び神経因性疼痛を含む疼痛を治療、予防又は改善する；痙攣又は神経変性性の病気を治療、予防又は改善する；躁鬱病又は糖尿病性神経障害を治療、予防又は改善する；局所麻酔薬及び抗不整脈薬として使用するための方法、並びに、耳鳴りを治療するための方法を提供する。
【００１１】
加えて、本発明は、式Ｉの新規な二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物に関する。
【００１２】
また、本発明は、１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は希釈剤との混合物中に、式Ｉの化合物の有効量を含有する、ナトリウムイオンチャネルの遮断に敏感な障害を治療するのに有用な医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態及び利点は、一部は、後続の説明に記載され、又一部は、該説明から明白になるか、又は本発明の実施によって知得することができる。本発明の実施形態及び利点は、添付の特許請求の範囲で詳細に示される要素及び組合せによって理解され、また実現される。
【００１４】
当然のことながら、前述した概要及び以下の詳細な説明は、いずれも、単に例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲のように本発明を制限するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、式Ｉの二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物が、Ｎａ+チャネルのブロッカーとして作用するという発見から生じる。したがって、この発見に照らして、本発明の第１の態様は、式Ｉの新規な二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物を使用して、ナトリウムイオンチャネルの遮断に敏感な障害を治療する方法に関する。
【００１６】
本発明の第１の態様で使用される新規な二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物は、式Ｉ：
【化１７】
2006500343.tif 000002
で示されるものであるか、又はその薬学的に許容し得る塩又は溶媒和物であって、式中：
ｎは、０〜３の整数であり；
ｐは、２〜４の整数であり；
Ｘは、−Ｎ＝、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり；
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ1は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトロ及びシアノから選ばれるものであり；
Ｒ2及びＲ3は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルから独立して選ばれるものであるか、又はＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（式中、Ｒ5は、各々独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル及びＣ1〜6ヒドロキシアルキルから選ばれる）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み；
Ｒ4は、
（i）
【化１８】
2006500343.tif 000003
（式中：
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＳＣＨ2−又は−ＣＨ2Ｓ−であり；
Ｒ6は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシアルキルから選ばれるものであり；
ｑは、０〜４の整数である）
（ii）
【化１９】
2006500343.tif 000004
（式中：
Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルコキシアルキルからなる群より選ばれるものであり；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｓは、０〜４の整数である）
（iii）
【化２０】
2006500343.tif 000005
（式中：Ｒ9は、水素、ハロゲン又はアルキルである）
（iv）
【化２１】
2006500343.tif 000006
（式中：
Ｒ10は、水素又はアルキルである）
及び
（v）ナフチル
からなる群より選ばれるものである。
【００１７】
式Ｉにおける破線は、Ｘが−Ｎ＝であるとき、Ｒ4及びＸの両者に結合している炭素原子は、Ｘ窒素に二重結合しており、また、Ｘが、−ＮＨ−又は−Ｓ−であるとき、Ｒ4及びＸの両者に結合している炭素原子は、Ｘ原子に単結合していることを示す。
【００１８】
別の部分に環が結合する位置が明記されていないとき、例えば連結結合（connecting bond）が、環の中央に描かれているとき、特に明記されていなければ、結合の位置は、環上の利用できる任意の位置であってもよい。例えば、ｎが１の場合は、Ｒ1は、Ｘを基準にして、ベンゼン環上のオルト、メタ又はパラであり、ｎが２の場合は、２つのＲ1置換基は、Ｘを基準にして、ベンゼン環上の２，３−、２，４−、２，５−、３，４−、３，５−又は４，５−、などである。
【００１９】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、鎖長が特に規定されていない限り、１〜10個の炭素原子を有する直鎖基及び分岐鎖基の両者を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、及びデシル等を含むが、これらに限定されない。好ましいアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するものを包含する。
【００２０】
用語「アルケニル」は、鎖長が特に規定されていない限り、２〜10個の炭素原子を有する直鎖基又は分岐鎖基であって、該鎖中の炭素原子のうちの２個の間に少なくとも１個の二重結合がある鎖を意味するために本明細書で使用され、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニル等を含むが、これらに限定されない。好ましくは、該アルケニル鎖は、２〜８個の炭素原子の長さ、より好ましくは２〜４個の炭素原子の長さである。
【００２１】
用語「アルキニル」は、鎖長が特に規定されていない限り、２〜10個の炭素原子の直鎖基又は分枝鎖基であって、該鎖中の炭素原子のうちの２個の間に少なくとも１個の三重結合がある鎖を意味するために本明細書で使用され、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニル等を含むが、これらに限定されない。好ましくは、該アルキニル鎖は、２〜８個の炭素原子の長さ、より好ましくは２〜４個の炭素原子の長さである。
【００２２】
置換基としてアルケニル又はアルキニル部分がある全ての場合に、その不飽和結合（すなわち、ビニル結合又はエテニル結合）は、窒素、酸素又は硫黄部分に直接結合されていないものであることが好ましい。
【００２３】
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素原子に結合した上記アルキル基を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、sec−ブチルオキシ、及びt−ブチルオキシを包含する。
【００２４】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、Ｃ6〜14単環式又は多環式の芳香族環系を意味する。好ましくは、該環系は、６〜10個の炭素原子を含む。代表例としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル（anthracyl）、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基を包含する。特に有用な炭素環式アリール基は、フェニル及びナフチルを包含する。
【００２５】
用語「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、上記アリール置換基を有するＣ1〜6アルキル基を指し、ベンジル、フェニルエチル、又は２−ナフチルメチルを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環状配置の６、10又は14個のπ電子を共有し、かつ、炭素原子と酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子とを含む、５〜14個の環原子を有する官能基を指す。ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル（thianthrenyl）、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、クロメニル（chromenyl）、キサンテニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル（indolizinyl）、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル（cinnolinyl）、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル（phenanthridinyl）、アクリジニル、ペリミジニル（perimidinyl）、フェナントロリニル（phenanthrolinyl）、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、及びテトラゾリル基を包含する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、カルバゾリル、フラニル、及びイミダゾリルである。
【００２７】
用語「複素環」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、炭素原子並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子から選ばれる５〜14個の環原子を有する、飽和又は部分的に不飽和の環系を指す。飽和した複素環の代表例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、及びジオキサシクロヘキシルを包含する。部分的に不飽和の複素環の代表例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、及びジヒドロピラニルを包含する。これら各系は、場合により、ベンゼン環に縮合されている。
【００２８】
用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、本明細書で使用される場合、いずれも、Ｃ1〜6アルキル基に結合したヘテロアリール基を指す。代表例は、２−（３−ピリジル）エチル、３−（２−フリル）−ｎ−プロピル、３−（３−チエニル）−ｎ−プロピル、及び４−（１−イソキノリニル）−ｎ−ブチルを包含する。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、サイズが特に規定されていなければ、３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを包含する。
【００３０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指す。
【００３１】
用語「モノアルキルアミン」又は「モノアルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、水素１個が、上記アルキル基に置き換えられている基ＮＨ2を指す。
【００３２】
用語「ジアルキルアミン」又は「ジアルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独で又は別のグループの一部として、両水素がともに、上記アルキル基に置き換えられている基ＮＨ2を指す。
【００３３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、その１つ以上の水素が１つ以上のヒドロキシル部分と置き換えられている、上記アルキル基を指す。
【００３４】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、その１つ以上の水素が１個以上のハロ部分で置換されている、上記アルキル基を指す。代表例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、及びブロモブチルを包含する。
【００３５】
用語「場合により置換された」は、さらに規定されない限り、炭素に結合した１つ以上の水素が、ハロゲン、ハロ（Ｃ1〜6）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、アリール（Ｃ1〜6）アルキル、アリール（Ｃ2〜6）アルケニル、アリール（Ｃ2〜6）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ1〜6）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ1〜6アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アミノ（Ｃ1〜6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1〜6）アルキル、アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルキルオキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、及びＣ1〜6アルキルチオールで任意に置き換えられていることを意味する。炭素直鎖上の好ましい任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、及び複素環を包含する。環系の一部である炭素原子上の好ましい任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びアルキルを包含する。
【００３６】
ｎの好ましい値は、０及び１を包含する。ｎのより好ましい値は０である。
【００３７】
ｎが０以外であるとき、Ｒ1は、好ましくは、Ｘを基準にして、メタ又はパラに位置する。
【００３８】
ｐの好ましい値は、２及び３を包含する。ｐのより好ましい値は２である。
【００３９】
好ましいＹは、酸素である。
【００４０】
好ましいＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含む、Ｒ2及びＲ3を包含する。より好ましいＲ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルである、Ｒ2及びＲ3を包含する。好ましいＲ2及びＲ3はまた、水素及びＣ1〜6アルキルも包含する。
【００４１】
好ましいＲ4は、上述の、部分（i）及び（ii）を包含する。
【００４２】
Ｒ4が（i）であるとき、好ましいＺは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＳＣＨ2、及び−ＣＨ2Ｓ−を包含する。より好ましいＺは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣＨ2−、及び−ＣＨ2Ｏ−を包含する。特に好ましいＺは、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、及び−ＣＨ2Ｏ−を包含する。
【００４３】
Ｒ4が（i）であるとき、ｑの好ましい値は、０、１及び２を包含する。
【００４４】
Ｒ4が（i）であるとき、好ましいＲ6は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、及びＣ1〜6ハロアルキルを包含する。より好ましいＲ6は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、及びＣ1〜4ハロアルキルを包含する。
【００４５】
Ｒ4が（i）であるとき、有用なＲ4は、４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル、３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル、３−ベンジルオキシフェニル、及び３−（４−tert−ブチルフェノキシ）フェニルを包含する。
【００４６】
Ｒ4が（ii）であるとき、ｒの好ましい値は、０及び１を包含する。ｒのより好ましい値は、０である。
【００４７】
Ｒ4が（ii）であるとき、ｓの好ましい値は、０及び１を包含する。ｓのより好ましい値は、０である。
【００４８】
Ｒ4が（ii）であるとき、好ましいＲ7及びＲ8は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6ハロアルキルを包含する。より好ましいＲ7及びＲ8は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4ハロアルキルを包含する。
【００４９】
Ｒ4が（ii）であるとき、有用なＲ4は、２，２−ジフェニルエテニルを包含する。
【００５０】
Ｒ4が（i）であるとき、Ｒ4部分は、好ましくは、Ｚを基準とするメタ又はパラで、二環式ベンゾヘテロサイクル式コアに結合している。
【００５１】
Ｒ4が（iii）であるとき、好ましいＲ9は、水素、ハロゲン及びＣ1〜6アルキルを包含する。
【００５２】
Ｒ4が（iv）であるとき、好ましいＲ10は、水素及びＣ1〜6アルキルを包含する。
【００５３】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘは、−ＮＨ−であり；Ｙは、酸素であり；Ｒ2及びＲ3は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルから独立して選ばれるものであり；ｎ、Ｒ1、ｐ及びＲ4は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−ＮＨ−である式Ｉのより好ましい化合物は、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２又は３であり；Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4は、上述の、部分（i）又は（ii）のいずれかであり；Ｒ1は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−ＮＨ−である式Ｉの特に好ましい化合物は、ｎは０であり；Ｙは酸素であり；ｐは２であり；Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素又はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4は、上記部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ6及びｑは、上述の通りである）であるか、又はＲ4は、上述の部分（ii）であるものを包含する。
【００５４】
Ｘが−ＮＨ−である式Ｉの好ましい化合物は、Ｙは、酸素であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み；ｎ、Ｒ1、ｐ及びＲ4は、上述の通りであるものも包含する。Ｘが−ＮＨである式Ｉのより好ましい化合物は、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２又は３であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルであり；Ｒ4は、上述の、部分（i）又は（ii）のいずれかであり；Ｒ1は、上述の通りであるものも包含する。Ｘが−ＮＨ−である式Ｉの特に好ましい化合物は、ｎは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルであり；Ｒ4は、上記部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ6及びｑは、上述の通りである）であるか又は、Ｒ4は、上述の、部分（ii）であるものを包含する。
【００５５】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘは、−Ｎ＝であり；Ｙは、酸素であり；Ｒ2及びＲ3は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルから独立して選ばれるものであり；ｎ、Ｒ1、ｐ及びＲ4は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−Ｎ＝である式Ｉのより好ましい化合物は、ｎは、０又は１、好ましくは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２又は３であり；Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素又はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4は、上述の、部分（i）又は（ii）のいずれかであり；Ｒ1は、上述の通りであるものを含する。Ｘが−Ｎ＝である式Ｉの特に好ましい化合物は、ｎは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２であり；Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素又はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4は、上記部分（i）（ここで、Ｚは−Ｏ−であり、Ｒ6及びｑは、上述の通りである）であるか、又は、Ｒ4は、上述の、部分（ii）であるものを包含する。
【００５６】
Ｘが−Ｎ＝である式Ｉの好ましい化合物は、Ｙは、酸素であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、-Ｏ-、-Ｓ-及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み；ｎ、Ｒ1、ｐ及びＲ4は、上述の通りであるものも包含する。Ｘが−Ｎ＝である式Ｉのより好ましい化合物は、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２又は３であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルであり；Ｒ4は、上述の、部分（i）又は（ii）のいずれかであり；及びＲ1は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−Ｎ＝である式Ｉの特に好ましい化合物は、ｎは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルであり；Ｒ4は、上記部分（i）（ここで、Ｚは、−Ｏ−であり、Ｒ6及びｑは、上述の通りである）であるか、又は、Ｒ4は、上述の、部分（ii）であるものを包含する。
【００５７】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｘは、−Ｓ−であり；Ｙは、酸素であり；Ｒ2及びＲ3は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、Ｃ1〜6ヒドロキシアルキル及びＣ1〜6アルキルオキシ（Ｃ1〜6）アルキルから独立して選ばれるものであり；ｎ、Ｒ1、ｐ及びＲ4は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−Ｓ−である式Ｉのより好ましい化合物は、ｎは、０又は１、好ましくは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２又は３であり；Ｒ2及びＲ3は、独立に水素又はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4は、上述の、部分（i）又は（ii）のいずれかであり；Ｒ1は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−Ｓ−である式Ｉの特に好ましい、ｎは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２であり；Ｒ2及びＲ3は、独立に、水素又はＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4は、上記部分（i）（ここで、Ｚは、−Ｏ−であり、Ｒ6及びｑは、上述の通りである）であるか、又はＲ4は、上述の、部分（ii）であるものを包含する。
【００５８】
Ｘが−Ｓ−である式Ｉの好ましい化合物は、Ｙは、酸素であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み；ｎ、Ｒ1、ｐ及びＲ4は、上述の通りであるものも包含する。Ｘが−Ｓ−である式Ｉのより好ましい化合物は、ｎは、０又は１、好ましくは０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２又は３であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から独立して選ばれる１個又は２個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルであり；Ｒ4は、上述の、部分（i）又は（ii）のいずれかであり；Ｒ1は、上述の通りであるものを包含する。Ｘが−Ｓ−である式Ｉの特に好ましい化合物は、ｎは、０であり；Ｙは、酸素であり；ｐは、２であり；Ｒ2及びＲ3は、それらが結合している窒素と一緒になって、４個又は５個の炭素原子を有する環を形成し、該環は場合により、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−（ここで、Ｒ5は、上述の通りである）から選ばれる１個の追加のヘテロ原子を含み、該環は好ましくはピペリジルであり；Ｒ4は、上記部分（i）（ここで、Ｚは、−Ｏ−であり、Ｒ6及びｑは、上述の通りである）であるか、又は、Ｒ4は、上述の、部分（ii）であるものを包含する。
【００５９】
本発明のこの方法で使用することができる代表的な好ましい化合物は、限定はされず、下記のものを包含する。
２−（２，２−ジェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン；
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン；
２−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；及び
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩類。
【００６０】
特に好ましい化合物は、下記のものから選ばれる。
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）ベンゾピリミジン−４−オン；
２−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；及び
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン；
並びにそれらの薬学的に許容し得る塩類。
【００６１】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の方法で使用される新規な化合物、及びその医薬組成物に関する。本発明のこの第２の態様による新規な化合物は、上述の、式Ｉの化合物であるが、Ｒ9が水素の場合、Ｒ2及びＲ3は、いずれも、水素又はＣ1〜6アルキルではない。
【００６２】
本発明の化合物は、未加工の化学薬品として投与するほかにも、該化合物を、薬学的に使用し得る調合物に加工しやすくする賦形剤及び助剤を含む、適当な薬学的に許容し得る担体を含有する医薬品調合物（pharmaceutical preparation）の一部として投与することができる。好ましくは、該調合物、特に経口投与することができ、また好ましい投与タイプに使用することができる調合物、例えば錠剤、糖衣錠及びカプセル剤、及び直腸投与することができる調合物、例えば坐剤、並びに経口投与又は注射により投与するのに適当な溶液は、該賦形剤とともに、約0.01〜99％、好ましくは約0.25〜75％の活性化合物を含有する。
【００６３】
また、本発明の化合物の、非毒性の薬学的に許容し得る塩類も、本発明の範囲内に包まれる。酸付加塩は、式Ｉの二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物の溶液を、薬学的に許容し得る非毒性の酸、例えば、限定はされないが、酢酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、ドデシルスルホン酸、２−エチルコハク酸、フマル酸、グルビオン酸（glubionic acid）酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、３−ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、レブリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルフィン酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、スルファミン酸、糖酸、コハク酸、及び酒石酸などの溶液と混合することにより生成される。塩基性アミン塩類は、本発明の二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物の溶液を、薬学的に許容し得る非毒性の酸、例えば上記のもの、好ましくは、塩酸又は炭酸の、溶液と混合することにより生成される。
【００６４】
本発明の医薬組成物（pharmaceutical composition）は、本発明の化合物の有益な効果を出すことができるあらゆる動物に投与することができる。このような動物で一番に挙げられるのは、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ及びネコであるが、本発明は、そのように限定されることを意図しない。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、それらの所期の目的を達成する任意の方法で投与することができる。例えば、投与は、非経口的、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮的、又は口腔経路でもよい。あるいは、又は同時に、投与は、経口経路であってもよい。投薬量は、レシピエントの年齢、健康、及び体重によって、また存在するのであれば、同時治療の種類、治療頻度、及び所望の効果の性質によって異なる。
【００６６】
本発明の医薬品調合物（pharmaceutical preparation）は、それ自体既知の方式、例えば、従来の混合方法、造粒方法、糖衣錠製造方法、溶解方法、又は凍結乾燥方法によって、製造される。したがって、経口用医薬品調合物（pharmaceutical preparation）は、該活性化合物を固体の賦形剤と混合し、結果として得られる混合物を、場合により、すり砕き、錠剤又は糖衣錠コアを得るために、望ましいか又は必要であれば、適当な助剤を加えた後、該顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。
【００６７】
適当な賦形剤は、詳細には、増量剤例えば糖類、例えばラクトース又はスクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調合物及び／又はカルシウムホスフェート類、例えばトリカルシウムホスフェート又はカルシウムハイドロジェンホスフェート、並びに結合剤、例えばコーンスターチ（トウモロコシデンプン）、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを使用したスターチペースト等、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンである。望ましい場合には、崩壊剤例えば上述のスターチ類及びカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。助剤は、とりわけ、流動調節剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩類、例えばステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、必要に応じて、胃液に強い適当なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖液を使用することができ、この濃縮糖液は、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又はチタンジオキシド、ラッカー溶液及び適当な有機溶剤又は溶剤混合物を含んでもよい。胃液に強いコーティングを作るためには、適当なセルロース調合物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液が使用される。例えば、識別のため、又は活性化合物投与量の組合せの特徴を示すために、染料又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティングに使用することができる。
【００６８】
他の経口医薬品調合物（pharmaceutical preparation）は、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ゼラチン製の軟質密閉カプセル、及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含む。該押し込み式カプセルは、増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばスターチ、及び／又は、滑沢剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、及び、場合により、安定剤と混合することができる顆粒の形態で、活性化合物を含有する。軟質カプセルの中で、活性化合物は、好ましくは適当な液体、例えば不揮発性油、又は液体パラフィン中に溶解又は懸濁されている。加えて、安定剤を添加することができる。
【００６９】
直腸に使用することができる、可能な医薬品調合物（pharmaceutical preparation）は、例えば、１種以上の活性化合物と坐剤基剤の組合せで構成される坐剤を包含する。適当な坐剤基剤は、例えば、天然又は合成のトリグリセリド類、又はパラフィン炭化水素である。加えて、該活性化合物と基剤との組合せで構成されるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。可能な基剤材料は、例えば、液体トリグリセリド類、ポリエチレングリコール類、又はパラフィン炭化水素を包含する。
【００７０】
非経口的投与に適当な製剤は、水溶性の形態、例えば、水溶性の塩類及びアルカリ溶液で、活性化合物の水溶液を含む。加えて、適切な油性注射用懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与することができる。適当な親油性溶剤又は媒体は、不揮発性油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、エチルオレアート又はトリグリセリド類又はポリエチレングリコール-400（該化合物は、PEG-400に溶けやすい）を包含する。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有することができ、また、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランを包含する。場合により、該懸濁液は、安定剤も含むことができる。
【００７１】
本発明の第３の態様は、本発明の第２の態様に従って、式Ｉの新規な二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物を製造する方法に関する。
【００７２】
Ｘが−ＮＨ−である式Ｉの二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物は、第１ステップで、２−ニトロベンゾイルクロライド化合物を、適当な一級アミン化合物と反応させることを含む方法で調製される。次いで、結果として生じる生成物のニトロ部分を、アミンに還元する。次いで、該アミン置換生成物を適切なアルデヒド化合物と反応させ、その結果として閉環を招き、Ｘが−ＮＨ−である式Ｉの化合物を形成する。
【００７３】
スキーム１は、Ｘが−ＮＨ−であり且つ該一級アミンが２−ピペリジニルエチルアミンである、式Ｉの化合物を製造する方法を示す。
【化２２】
2006500343.tif 000007
【００７４】
Ｘが−Ｎ＝である式Ｉの化合物を得るためには、該方法は、スキーム１に記載されている、上記方法の最終生成物（６ａ−ｄ）を、下記スキーム２に記載されている２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（DDQ）及びトリクロロメタンと反応させることを含む。
【化２３】
2006500343.tif 000008
【００７５】
Ｘが−Ｓ−である式Ｉの化合物を得るためには、該方法は、２−メルカプト安息香酸（すなわち、チオサリチル酸）を一級アミンと反応させ、続いて、結果として生じる生成物を、適切なアルデヒドと反応させることを含む。下記スキーム３は、Ｘが−Ｓ−であり且つ該一級アミンが２−ピペリジニルエチルアミンである式Ｉの化合物の形成を示す。
【００７６】
【化２４】
2006500343.tif 000009
【００７７】
上述の各方法で使用されるアルデヒドは、式Ｒ4−Ｃ（Ｏ）−Ｈ（ここで、Ｒ4は、上述の部分（i）〜（v）のいずれであってもよい）。Ｒ4が（i）、（iv）又は（v）であるとき、該アルデヒド官能基は、フェニル環上の任意の利用できる位置（すなわち、オルト、メタ又はパラ）又はＲ4の縮合ベンゼン環のベンゾ部分にて結合していてもよい。
【００７８】
上述の方法により得られる式Ｉの化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ又はシリカゲルクロマトグラフィで精製される。
【００７９】
本明細書で開示する発明は、開示された化合物の、全ての薬学的に許容し得る塩類を包含するものとする。該薬学的に許容し得る塩類は、金属塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等；アルカリ土類金属類、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等；有機アミン塩類、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等；無機酸塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等；有機酸塩類、例えばホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、マレエート、タルトレート等；スルホナート類、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート等；及びアミノ酸塩類、例えばアルギナート、アスパルギナート、グルタメート等を包含するが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書で開示する発明はまた、開示された化合物の、生体内(in vivo)代謝産物も包含するものとする。このような産物は、例えば、主として酵素作用による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、及びエステル化等の結果生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な時間、哺乳動物と接触させることを含む方法で産生される化合物を包含する。このような産物は、一般に、放射標識された本発明の化合物を調製し、これを検出可能な用量で動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトに非経口的に投与し、十分な時間、代謝をさせ、その変換産物を、尿、血液又は他の生体サンプルから単離することにより同定される。
【００８１】
本明細書で開示する発明はまた、異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられた１つ以上の原子を有することによって同位元素標識されている、開示された化合物も包含するものとする。開示された化合物に組み込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌを包含する。
【００８２】
本明細書で開示する発明の化合物の一部は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性形を生じ得る。本発明はまた、全てのこのような存在し得る形並びにそれらのラセミ形及び分割形並びにそれらの混合物も包含するものとする。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含み、かつ特に明記しない限り、本発明は、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両者を包含することを意図する。全ての互変異性体も、本発明に含まれることを意図する。
【００８３】
用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、それらの原子の空間での配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体を表すための一般用語である。立体異性体は、鏡像異性体、及び互いの鏡像ではない、２個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を包含する。
【００８４】
用語「キラル中心」は、４個の異なる基が結合している炭素原子、あるいは硫黄原子及びその結合基が、スルホキシド、スルフィン酸エステル、スルホニウム塩又はスルファイトを形成する、３個の異なる基が結合している硫黄原子を指す。
【００８５】
用語「鏡像異性体」又は「鏡像異性体の」は、その鏡像体上に重ね合わせることができない分子であり、そして、該鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、またその鏡像体が偏光面を反対方向に回転させるといった光学的に活性な分子を指す。
【００８６】
用語「ラセミ体」は、同じパーツを有する鏡像異性体の混合物を指し、光学的に不活性である。
【００８７】
用語「分割」は、分子の２つの鏡像異性体形の一方の、分離、濃縮、又は減少を指す。語句「鏡像体過剰率」は、１つの鏡像異性体が、その鏡像分子より高濃度で存在する混合物を指す。
【００８８】
本発明の第１の態様の方法は、ナトリウムチャネルの遮断に敏感な障害に罹患している哺乳動物で、該障害を治療することに関する。具体的には、式Ｉの二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物を使用する本発明の方法は、ヒト、又は伴侶動物、例えばイヌ及びネコ、の治療に応用することができる。本発明の方法で使用するための式Ｉの好ましい二置換二環式ベンゾヘテロサイクル化合物は、上述のものである。
【００８９】
ナトリウムチャネルブロッカー活性を決定するために、電気生理学的アッセイにより、解離した海馬ニューロンで、本発明の方法に対する該化合の有効性を評価する。場合により、ニューロン電位依存性ナトリウムチャネルへの結合についても、ラット前脳膜及び［3Ｈ］BTX-Bを使用して、これらの化合物を分析する。
【００９０】
ナトリウムチャネルは、様々な組織で発現する大きい膜貫通タンパク質である。それらは、電位感受性チャネルであり、また筋細胞、神経細胞、及び心筋細胞を含む多くの興奮細胞における、活動電位と関連した脱分極に応答したＮａ+透過性の急激な上昇に関与する。
【００９１】
本発明の方法の別の態様は、特異的Ｎａ+チャネルブロッカーとしての、本明細書で開示された化合物の作用機序の発見である。この機序の発見に基づいて、これらの化合物は、局所虚血又は全脳虚血に起因するニューロン欠損の治療又は予防、並びにＡＬＳ、不安、及び癲癇を含む神経変性性疾患の治療又は予防に有用であると考えられる。これらはまた、神経因性疼痛、外科的疼痛、慢性疼痛及び耳鳴りの治療、予防又は改善に有効なことも期待される。該化合物はまた、抗不整脈薬、麻酔薬、及び抗躁鬱薬として有用なことも期待される。
【００９２】
本発明の方法は、電位感受性ナトリウムチャネルのブロッカーである式Ｉの化合物の使用に関する。本発明によれば、好ましいナトリウムチャネル遮断特性を有する化合物は、本明細書に記載の電気生理学的アッセイで、約100μM以下のIC50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、10μM以下のIC50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約1.0μM以下のIC50を示す。下記の結合及び電気生理学的アッセイを使用して、本発明の化合物を、それらのＮａ+チャネル遮断活性についてテストすることができる。
【００９３】
生体外(in vitro)結合アッセイ：
それぞれ、Yasushi, J. Biol. Chem. 261:6149-6152 （1986）及びCreveling, Mol. Pharmacol. 23:350-358 （1983）に十分に説明されている手順に従って、Ｎａ+チャネルの部位１又は部位２のいずれかを調節する、本発明の化合物の能力を決定した。ラット前脳膜を、Ｎａ+チャネルタンパク質源として使用する。該結合アッセイは、それぞれ、部位１用及び部位２用の放射性リガンドとしての［3Ｈ］サキシトキシン及び［3Ｈ］バトラコトキシンとともに、130μMコリンクロライド中、37℃で60分間のインキュベーションで実施する。
【００９４】
生体内(in vivo)薬理学：
本発明の化合物は、i.v.、p.o.又はi.p.注射後に、最大電気ショック痙攣テスト（MES）を含む多数の抗痙攣テストをマウスで使用して、in vivo抗痙攣薬活性についてテストすることができる。Ugo Basile ECT装置（モデル7801）を使用して、電流（50mA、60パルス／sec、パルス幅0.8msec、持続時間１sec、D.C.、マウス；99mA、125パルス／sec、パルス幅0.8msec、持続時間２sec、D.C.、ラット）を加えることにより、15〜20ｇのオスNSAマウス及び200〜225ｇのオス・スプレーグ・ドーリ（Sprague-Dawley）ラットで、最大電気ショック痙攣を誘発する。マウスは、背面上のたるんだ皮膚をしっかりつかむことによって拘束し、食塩被覆角膜電極を、２枚の角膜にそっと当てておく。ラットは、ベンチ最上部での自由な動きが許され、また耳クリップ電極が使用される。電流を加え、強直性後肢伸筋反応の発生について動物を最高30秒間、観察する。強直発作は、身体平面から90度を越える後肢伸長として定義される。結果は、量子法で処理する。
【００９５】
Hunskaar, S., O. B. Fasmer,and K. Hole, J. Neurosci.Methods 14:69-76（1985）に記載の通り、該化合物は、それらの抗侵害活性について、ホルマリンモデルで試験することができる。オスSwiss Webster NIHマウス（20〜30ｇ；カリフォルニア州Sａn DiegoのHarlan）を全ての実験で使用する。実験当日に食餌を撤収する。マウスをPlexiglass（登録商標）ジャーの中に少なくとも１時間入れ、環境に馴化させる。馴化期間後、マウスを体重測定し、i.p.投与又はp.o.投与される当該化合物、又は適切な量の媒体（10% Tween（商標）−80）のいずれかを与える。i.p.投与の15分後、及びp.o.投与の30分後に、マウスの右後足背面にホルマリン（生理食塩水中５％のホルムアルデヒド溶液20μＬ）を注射する。マウスをPlexiglass（登録商標）ジャーに移し、注射した足を舐める（リッキング）か又は噛む（バイティング）のに費やした時間をモニターする。ホルマリン注射後１時間、５分間隔で、リッキング期間及びバイティング期間を記録する。全実験を、盲検方式で明周期中に実施する。ホルマリン反応の初期は、０〜５分にリッキング／バイティングとして測定し、後期は、15〜50分に測定する。媒体治療群と薬物治療群との間の差を、一元配置分散分析（ANOVA）で解析する。ｐ値≦0.05を、有意と考える。ホルマリン誘導性足舐め（paw-licking）行動の急性期及び第２期の遮断活性は、化合物が、急性疼痛及び慢性疼痛に有効であると考えられることを示す。
【００９６】
該化合物は、それらの慢性疼痛治療（抗アロディニア及び抗痛覚過敏活性）の可能性について、末梢神経障害のChungモデルでテストすることができる。体重200〜225ｇのオスSprague-Dawleyラットを、ハロタン（70％空気及び30％酸素の混合物中１〜３％）で麻酔し、麻酔中、恒温毛布の使用により、それらの体温を管理した。次いで、Ｌ５及びＬ６レベルに、２cmの背中線切開を行い、脊椎傍（para-vertibral）筋群を両側に収縮させる。次いで、Ｌ５及びＬ６脊髄神経を露出させ、単離し、6-0絹縫合糸でしっかり結紮する。陰性対照として、対側のＬ５及びＬ６脊髄神経を露出して、擬似手術を実施する。
【００９７】
触覚アロディニア：ラットを、金網床付高架テストケージ（elevated testing cage）に移し、５〜10分間、馴化させる。一連のSemmes-Weinsteinモノフィラメントを、後足の足底表面に当てて、動物の逃避閾値を決定する。使用される第１のフィラメントは、座屈重量9.1ｇ（対数値0.96）を有し、逃避反応を誘発するかどうかをみるために、最高５回まで当てる。動物が逃避反応を有する場合には、シリーズの中で次に軽いフィラメントを最高５回まで当てて、反応を誘発することができるかどうかを決定する。反応がなくなるまで、次の、より軽いフィラメントを用いて、この手順を繰り返し、反応を誘発する最も軽いフィラメントを記録する。動物が、最初の9.1ｇフィラメントから逃避反応を示さない場合には、フィラメントが反応を誘発するまで、より重い次のフィラメントを当て、次いで、このフィラメントを記録する。各動物について、各時点で３回の測定を行い、平均逃避閾値を決定する。テストは、薬物投与前並びに薬物投与後１、２、４及び24時間に実施する。触覚アロディニア及び機械的痛覚過敏テストを同時に実施した。
【００９８】
機械的痛覚過敏：ラットを、金網床付高架テストケージ（elevated testing cage）に移し、５〜10分間、馴化させる。僅かに鈍化した針を、後足の足底表面に接触させ、皮膚を穿通することなく、皮膚の小さいくぼみを生じさせる。該針を対照の足に施すと、一般に、余りにも短かくてストップウォッチで計時できない、迅速なたじろぎ反応（flinching reaction）を引き起こすため、独断的に、0.5秒の逃避時間を与える。神経障害動物の手術側の足は、鈍化した針に対して、誇大な逃避反応を示す。最大避時間10秒を、カットオフ時間として使用する。施行の間に５分の回復期間を用いて、動物の両足の逃避時間を、各時点で３回測定する。この３回の測定値を使用して、各時点ごとに平均逃避時間を出す。触覚アロディニア及び機械的痛覚過敏テストを同時に実施する。
【００９９】
該化合物は、Buchanら、Stroke, Suppl. 148-152 （1993）; Sheardownら、Eur. Ｊ. Pharmacol. 236:347-353 （1993）; 及びGrahamら、 J. Pharmacol. Exp. Therap. 276:1-4 （1996）に記載の手順に従って、ラット又はアレチネズミで生じさせた局所虚血及び全脳虚血後に、それらの神経保護活性についてテストすることができる。
【０１００】
該化合物は、Wrathallら、Exp. Neurology 137:119-126 （1996）及びIwasakiら、J. Neuro Sci. 134:21-25（1995）に記載の手順に従って、外傷性脊髄損傷後、それらの神経保護活性についてテストすることができる。
【０１０１】
電気生理学的アッセイ：
電気生理学的アッセイを使用して、アフリカツメガエル（Xenopus）の卵母細胞で発現されるrBIIa／β１ナトリウムチャネルで、本発明の化合物の有効性を測定した。
【０１０２】
クーロン化ラット脳タイプIIa（rBIIa）及びベータ１（β1）をコード化するｃＲＮＡの準備：ラット脳β１サブユニットをコード化するｃＤＮＡクローンは、標準方法を使用して室内でクローニングし、ｍＲＮＡは、標準方法で調製する。rBIIaをコードするｍＲＮＡは、Dr.A.Golden（カルフォルニア大学アーバイン校（UC Irvine））により提供される。ｍＲＮＡを希釈し、適量を加えて１μLにし、インジェクションまで−80℃で保存する。
【０１０３】
卵母細胞の準備：確立した手順（Woodward, R. M.ら、 Mol. Pharmacol. 41:89-103 (1992)）に従い、0.15％ ３−アミノ安息香酸エチルエステル（MS-222）を使用して、成熟したメス・アフリカツメガエル（Xenopus laevis）を麻酔する（20〜40分）。
【０１０４】
２〜６の卵巣葉（ovarian lobe）を摘出する。被覆性卵巣組織（enveloping ovarian tissue）で未だ包囲されている、発生段階V-VIの卵母細胞を、卵巣から解離する（dissect）。手術当日に、卵母細胞をコラゲナーゼ（0.5 mg/mL Sigma タイプＩ）、又はBoehringer Mannheim タイプＡ、0.5〜１時間）で処理することにより、卵胞除去（defolliculate）する。処理した卵母細胞を渦巻攪拌して、上皮を除去し、繰り返し洗浄し、88mM NaCl、１mM KCl、0.41mM CaCl2、0.33mM Ca(NO3)2、0.82mM MgSO4、2.4mM NaHCO3、5mM HEPES、pH7.4（0.1mg/mL硫酸ゲンタマイシンで調整）を含有するBarth培地中に保存する。
【０１０５】
卵母細胞のマイクロインジェクション：卵胞除去した卵母細胞に、Nanojectインジェクションシステム（ペンシルベニア州BroomallのDrummond Scientific Co.）を使用してマイクロインジェクションを行う。目詰まりを最小限に抑えるために、インジェクション・ピペットは斜めに切られている。インジェクションピペットの先端直径は、15〜35μmである。卵母細胞に、１：10比のrBIIa用ｃＲＮＡとβ１用ｃＲＮＡとの混合物およそ50nLのマイクロインジェクションを行う。
【０１０６】
電気生理学：115mM NaCl、2mM KCl、1.8mM CaCl2、5mM HEPES、pH7.4を含有するカエルリンゲル液中で、膜電流反応を記録する。インジェクション後１〜７日の範囲の期間にわたって、従来の２電極電圧固定法（Dagan TEV-200）を使用して、電気的記録を行う。記録チャンバは、簡単な加重力フロースルー・チャンバ（gravity fed flow-through chamber）（吸引装置の調節によって、容積100〜500mL）である。卵母細胞を記録チャンバに入れ、電極で固定し、カエルリンゲル液で連続的に潅流する（５〜15mL／分）。被験化合物をバッチ式潅流で作用させる。
【０１０７】
ナトリウムチャネル電流を誘起するための電圧プロトコール：全卵母細胞クランプの標準保持電位は、−120mVである。標準電流−電圧関係は、−60mVから出発し、10mVずつ上昇させて＋50mVまでの、40ms脱分極ステップで引き出される。ピーク電流は、脱分極電圧ステップ後に、最大負電流として測定される。最大電流応答からの電圧を書き留め、次の電圧プロトコールに使用する。
【０１０８】
目的は、神経細胞ナトリウムチャネルの状態依存性修飾因子（modifiers）である化合物を見つけることである。好ましくは、該化合物は、チャネルの静止／閉鎖状態に対して低いアフィニティを有するが、不活化状態には高いアフィニティを有する。下記の電圧プロトコールを使用して、不活化状態の化合物アフィニティを測定する。卵母細胞は、−120mVの保持電位に保持する。この膜電圧では、チャネルのほとんど全部が閉鎖状態にある。次に、最大電流が誘発される電圧まで、４秒脱分極を行う。この脱分極の終わりには、ほとんど全てのチャネルが、不活化状態にある。次いで、一部のチャネルを不活化状態から外すために、10ms過分極ステップを行う。最後の脱分極テストパルスを使用して、この長時間にわたる脱分極後ナトリウム電流を分析する（以下の分析を参照）。ナトリウム電流は、被験化合物の適用前及び適用後に、このテストパルスにて測定する。データは、pCLAMP8.0ソフトウェアを使用して獲得し、CLAMPFITソフトウェア（Axon instruments）で解析する。
【０１０９】
データ解析：拮抗物質の見掛けの阻害定数（Ｋi値）は、次式（Cheng-Prusoff式の汎用形）（Leff, P. and Dougall, I. G., TiPS 4:110-112 (1993)）：
Ｋi＝（ＦＲ／１−ＦＲ）×［薬物］    式２
（ここで、ＦＲは、部分反応であり、薬物適用前に、最終脱分極テストパルスにより誘発されるナトリウム電流を、薬物の存在下で測定されるナトリウム電流で割った商として定義され、［薬物］は、使用される薬物の濃度である）を使用して、一点阻害データで決定される。
【０１１０】
薬物：薬物は、最初に、DMSO中２〜10mMの濃度で作る。次いで、希釈を行い、化合物の効力に応じて、0.3μM〜10mMの範囲にわたって、一連のDMSO原液を調製する。使用溶液は、リンゲル液で原液を1000〜3000倍希釈することにより作った。これらの希釈で、DMSOのみは、膜電流反応に対して測定可能な作用をほとんど又は全く示さない。薬物のDMSO原液は、４℃の暗所で保存する。薬物のリンゲル溶液は、使用日毎に新鮮なものにする。
【０１１１】
本発明の範囲内の組成物は、その所期の目的を達成するのに有効な量で、本発明の化合物が含まれている全ての組成物を包含する。個々の必要量は様々であるが、各成分の有効量の最適範囲の決定は、当該技術の範囲内である。一般的には、該化合物は、癲癇、神経変性疾患、麻酔薬、不整脈、躁鬱病及び／又は慢性疼痛の治療がなされる哺乳動物の体重に対し一日に、0.0025〜50mg/kgの用量で、又はその薬学的に許容し得る塩の相当量で、哺乳動物、例えばヒトに、経口投与することができる。筋内注射の場合、用量は、概して経口用量の約半分である。
【０１１２】
全脳虚血及び局所虚血、脳及び脊髄外傷、低酸素症、低血糖症、癲癇状態並びに外科手術におけるニューロン欠損を治療又は予防する方法では、該化合物は、約0.025〜約10mg/kgの用量で、静脈内注射により投与することができる。
【０１１３】
経口投与一回あたりの用量は、約0.01〜約50mg、好ましくは約0.1〜約10mgの該化合物を含むことができる。一回あたりの用量は、それぞれ、約0.1〜約10mg、適切には約0.25〜約50mgの該化合物又はその溶媒和物を含有する１個以上の錠剤として、毎日１回以上投与することができる。
【０１１４】
以下の非限定的実施例は、本発明の態様を例証する。その他の、臨床治療で通常経験する、また当業者に明白な、様々な条件及びパラメーターの適当な修飾及び改変は、本発明の目的及び範囲内にある。
【実施例１】
【０１１５】
「二置換３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン化合物（６ａ〜ｄ）」
ジクロロメタン中に２−ニトロベンゾイルクロライド １（3.0g、16.2mmol）を含む溶液に、トリエチルアミン（2.5g、24.2mmol）及び２−ピペリジン−１−イルエチルアミン（２、3.2g、24.2mmol）を加えた。２時間後、溶剤を蒸発させ、化合物３を得て、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１１６】
エタノール中に化合物３（4.9g、17.6mmol）を含む溶液に、10% Pd/C（731mg）を加えた。この反応混合物を、水素雰囲気下、55psiで1.5時間振盪させた。次いで、結果として生じた生成物を、CELITE（登録商標）を通過させて濾過し、濃縮した。化合物４は、濃縮物から白色固体沈澱物として得て、濾過により回収し、エタノールで洗浄した。
【０１１７】
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６a）：トルエン中に化合物４（247g、１mmol）を含む溶液に、３，３−ジフェニルプロペナル ５（1.0mmol）及び４分子篩を加えた。この溶液を、95℃で12時間、加熱し、次に、環境温度まで冷却した。溶剤を蒸発させ、結果として生じた化合物６ａを、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１１８】
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６ｂ）：使用したアルデヒド ５が、４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物６ａの場合と同じ手順に従った。
【０１１９】
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６ｃ）：使用したアルデヒド ５が、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物６ａの場合と同じ手順に従った。
【０１２０】
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６ｄ）：使用したアルデヒド ５が、（３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物６ａの場合と同じ手順に従った。
【実施例２】
【０１２１】
「二置換３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン化合物（７ａ〜ｃ）」
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン（７ａ）：クロロホルム中に化合物６ａ（0.05mmol）を含む溶液に、クロロホルム中0.05 MのＤＤＱ溶液１mLを加え、２時間反応させ、その後、この反応混合物を、精製用シリカゲルカラムにかけた。結果として生じた化合物７ａを、精製ステップで得られる溶離液から取り出した。
【０１２２】
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン（７ｂ）：化合物６ａの代わりに化合物６ｂを使用したこと以外は、化合物７aの場合と同じ手順に従った。
【０１２３】
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンゾピリミジン−４−オン（７ｃ）：化合物６ａの代わりに化合物６ｄを使用したこと以外は、化合物７aの場合と同じ手順に従った。
【実施例３】
【０１２４】
「二置換３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン化合物（９ａ〜ｆ）」
２−（３−ベンジルオキシ）フェニル−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン（９ａ）：トルエン中に３−ベンジルオキシベンズアルデヒド ５（１mmol）を含む溶液に、２−ピペリジン−１−イルエチルアミン ２（128mg、1.0mmol）４分子篩と、２−メルカプト安息香酸 ８（154mg、１mmol）とを加えた。この反応混合物を、95℃に加熱し、12時間還流させ、次いで環境温度まで冷却した。溶剤を反応混合物から蒸発させ、化合物９ａを含有する保持液を、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。
【０１２５】
２−［３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン（９ｂ）：使用したアルデヒド ５が３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物９ａの場合に実施したものと同じ方法を使用した。
【０１２６】
２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン（９ｃ）：使用したアルデヒド ５が３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物９ａの場合に実施したものと同じ方法を使用した。
【０１２７】
２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン（９ｄ）：使用したアルデヒド ５が４−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物９ａの場合に実施したものと同じ方法を使用した。
【０１２８】
２−（２，２−ジフェニルエテニル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン（９ｅ）：使用したアルデヒド ５が３，３−ジフェニルプロペナルであったこと以外は、化合物９ａの場合に実施したものと同じ方法を使用した。
【０１２９】
２−［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−１，３−チアジン−４−オン（９ｆ）：使用したアルデヒド ５が３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドであったこと以外は、化合物９ａの場合に実施したものと同じ方法を使用した。
【実施例４】
【０１３０】
「本発明の化合物の物理学的データ及び生物学的活性」
本発明の化合物の物理学的データを表１に示す。上述のアッセイを使用して、表１に記載した本発明の選ばれた化合物のナトリウムチャネル阻害に関するＫi値を決定した。これらのＫi値は、１〜3960nMの範囲であった。
【０１３１】
【表１】
2006500343.tif 000010
2006500343.tif 000011
【実施例５】
【０１３２】
「錠剤製造」
下表２に例示されている、本発明の化合物（すなわち「活性化合物」）を、それぞれ、25.0、50.0、及び100.0mg含有する錠剤を製造する。
【０１３３】
【表２】
2006500343.tif 000012
【０１３４】
活性化合物の全て、セルロース、及びコーンスターチの一部を混合し、10%コーンスターチペーストに顆粒化する。結果として生じた顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、コーンスターチの残り及びステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、結果として生じた顆粒を圧縮して、錠剤１錠当たり、それぞれ、25.0、50.0、及び100.0mgの有効成分を含有する錠剤に固めた。表２に記載の各成分の具体的な量は、限定されるわけではなく、例示である。有効成分の量は、約25〜約100mgの範囲の任意の量であってもよい。従って、当業者により必要とみなされたとき、残りの成分の量は、それ相応に調節することができる。
【実施例６】
【０１３５】
「静脈注射用溶液調製物」
本発明の化合物（すなわち「活性化合物」）の静脈内剤形は、下表３に示す通りに調製される。
【０１３６】
【表３】
2006500343.tif 000013
【０１３７】
上記の量を使用して、注射用水（USP、合衆国薬局方（United States Pharmacopeia）／メリーランド州RockvilleのUnited States Pharmacopeial Convention, Inc.により発行された、1995年用国民医薬品集（National Formulary for 1995）（1994）の1636ページ参照）中に、塩化ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムを含む、予め準備した溶液に、該活性化合物を室温で溶解する。
【０１３８】
ここでは、本発明を十分に説明したため、広くまた同等の範囲の条件、調合物及び他のパラメータで、本発明の範囲又はその実施形態に影響を及ぼさずに、同じことを実施できることを、当業者は理解するであろう。
【０１３９】
本発明の他の実施形態は、明細書の熟考及び本書に開示されている本発明の実施により、当業者に明白になるであろう。明細書及び実施例は、例示に過ぎないとみなされ、本発明の真の範囲及び目的は、特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【０１４０】
本書に列挙した全ての資料（例えば、科学出版物、特許、及び特許公報）は、あたかも、それぞれ個々の資料が具体的にかつ個別に、参照によりその全体が組み込まれるように指示されたのと同程度まで、参照によりその全体を本明細書に援用する。引用の資料が、該資料の第１ページのみを提供するだけの場合でも、該資料の残りのページを含む資料全体が意図される。
【国際調査報告】
2006500343.tif 000030
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2006500343.tif 000032
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