(57)【要約】【化１】2006508145.tif 000061  本発明は医薬としての使用のための、式（Ｉ）（Ｒ３）ｎ  Ｐ（Ｉ）  Ｎ  Ｏ  Ｒ１  Ｒ２［式中、ｎは１、２もしくは３であり、Ｒ１はＨ、ＣＮ、ハロ、アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキルＣ（＝’Ｏ）、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、アリールアミノＣ（＝Ｏ）、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、Ｒ２はＨ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり（ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルは場合により置換されてもよい）、Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシＣ（＝Ｏ）、アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキルオキシＣ（＝Ｏ）、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ（＝Ｏ）、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）、メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシメタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である］の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物に関する。本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の新規のサブグループおよび式（Ｉ）化合物を含んで成る組成物に関する。
2006508145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006508145.tif 000057
［式中、
ｎは１、２もしくは３であり、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルはそれぞれ個別にそして独立に、場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系であり、
Ｈｅｔ２は６員の窒素含有芳香族環それぞれのあらゆる環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルである、
但し、式（Ｉ）の化合物が
２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルおよび
２，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
と異なることとする］、
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ３がニトロであり、Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルアミノカルボニルであり、そしてＲ２が水素もしくはＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１もしくは２であり、
Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である、
請求項１もしくは２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、そして
アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１が、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そして前記のイソオキサゾリルが場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系であり、
Ｈｅｔ２がピリジルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル；またはシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、
Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル；またはシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル；またはシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、そして
Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、そして
Ｈｅｔ１が、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そして前記イソオキサゾリルが場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系である
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１もしくは２であり、更にとりわけｎが１であり、そして
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、そして
Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル；またはシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が式（ＩＩ）
【化２】
2006508145.tif 000058
を有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がニトロである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がシアノである請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−４アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルアミノカルボニルである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＣ２−６アルキルである請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
ｎが１であり、
Ｒ１がシアノ、ハロまたは、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されたオキサジアゾリルであり、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、
Ｒ２がＣ１−６アルキル、水素、Ｃ２−１０アルケニルであり、そして
Ｒ３がニトロ、場合によりピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、モルホリニル、ピリジル、シアノ、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルで置換されたＣ１−６アルキルである、
ものである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−イソブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−アリル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−ブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−エチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−オン、
５−ブト−３−エニル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−ブロモ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−シアノメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
またはそのＮ−オキシド、塩もしくは立体異性体である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
医薬としての使用のための
式（Ｉ）
【化３】
2006508145.tif 000059
［式中、
ｎは１、２もしくは３であり、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルはそれぞれ個別にそして独立に、場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系であり、
Ｈｅｔ２は６員の窒素含有芳香族環それぞれのあらゆる環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルである］、
の化合物、そのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物。
【請求項１８】
Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ２が水素もしくはＣ１−６アルキルである、
医薬としての使用のための請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
医薬としての使用のための化合物が式（ＩＩ）
【化４】
2006508145.tif 000060
を有する、医薬として使用のための請求項１７もしくは１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルである請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が水素もしくはメチルである請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１がシアノであり、そしてＲ２が水素もしくはメチルである請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＨＩＶウイルスによる感染と関連する感染症もしくは疾患を予防し、処置しもしくは闘うための薬剤製造のための請求項１７〜２２のいずれか１項に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
ＨＩＶウイルスの複製を阻害するための薬剤製造のための請求項１７〜２２のいずれか１項に定義の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
ＨＩＶウイルスの逆転写酵素が突然変異体であることを特徴とする請求項２３もしくは２４記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
有効量の、請求項１〜１７のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の少なくとも１化合物および製薬学的に許容できる賦形剤を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項２７】
抗レトロウイルス治療における同時、別個もしくは連続使用のための組み合わせ調製物としての請求項１〜１７のいずれか１項に定義されたような式（Ｉ）の少なくとも１化合物および抗レトロウイルス剤を含有する製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗感染化合物としての置換インドールピリジニウムの使用およびそれらを含んで成る製薬学的組成物および診断キットに関する。本発明はまた、もう１種の抗レトロウイルス剤と本発明の置換インドールピリジニウム化合物の組み合わせ物に関する。それは更に、対照化合物としてもしくは試薬としてのアッセイ中へのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を誘起するウイルスは、Ｔ−リンパ球ウイルスＩＩＩ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）もしくはリンパ節腫脹症関連ウイルス（ＬＡＶ）もしくはＡＩＤＳ関連ウイルス（ＡＲＶ）もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含む異なる名称により知られている。今日まで、２種の明確な群、すなわちＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２が同定されている。以後、これらのウイルスを総称的に表わすためにＨＩＶが使用されるであろう。
【０００３】
ＡＩＤＳ患者は近年、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＴＲＴＩ）およびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ）で処置される。これらの化合物はしばしば、前記の群の薬剤の２種以上を含んで成る薬剤カクテルとして投与される。これらの抗レトロウイルス剤は非常に有用である事実にもかかわらず、それらは共通の制約を有する、すなわち、これらの突然変異ＨＩＶウイルス中に対して既知の薬剤の効力が弱くなる、もしくは無効にすらなるように、ＨＩＶウイルス中の標的酵素が突然変異することができる。あるいは言い換えると、ＨＩＶウイルスは利用可能な薬剤に対して永久に増加し続ける耐性を形成する。
【０００４】
阻害剤に対するレトロウイルス、そしてとりわけＨＩＶウイルスの耐性が治療の失敗の主要な原因である。例えば、抗−ＨＩＶ組み合わせ治療を受けている患者の半数は、主として、使用される１種もしくは複数の薬剤に対するウイルスの耐性のために処置に十分に応答しない。更に、耐性ウイルスは新規感染個体に引き継がれ、これらの薬剤に耐性をもたない患者に対する治療選択肢を著しく制約させることが示された。従って、レトロウイルス治療、より特にはＡＩＤＳ治療に対する新規化合物の需要が存在する。この需要は野生型ＨＩＶウイルスに対してのみならずまた、ますます更に多発する耐性ＨＩＶウイルスに対して有効な化合物につき特に急を要する。
【０００５】
前記のように、組み合わせ治療計画中でしばしば投与される既知の抗レトロウイルス剤は最終的には耐性を誘発するであろう。これはしばしば、前記の抗レトロウイルス剤が突然変異ＨＩＶウイルスに対する有効性を再取得するために、医師に、有効薬剤の血漿濃度を高めることを強制する可能性がある。極めて望ましくないその結果はピル服用の負担を増加する。血漿濃度の増加はまた処方された治療への不服従の危険性増加をもたらす可能性がある。
【０００６】
近年使用される市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は３種の異なる群、ＮＲＴＩ［例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ザルシバチン（ｚａｌｃｉｂａｔｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｏｒ）およびラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）］、ＮｔＲＴＩ［例えばテノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）］およびＮＮＲＴＩ［例えばネヴィラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）およびエファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）］に属する。ＮＲＴＩおよびＮｔＲＴＩはＨＩＶ逆転写酵素（ＲＴ）の活性部位を標的とする塩基類似体（ｂａｓｅ  ａｎａｌｏｇｓ）である。近年使用されるＮＮＲＴＩはＮＮＲＴＩ結合部位を取り囲むアミノ酸における突然変異による耐性の急速な発現につき知られている（非特許文献１参照）。
【０００７】
従って，ＨＩＶ逆転写酵素を標的とする抗感染化合物、とりわけ耐性の発生を遅らせることができ、スペクトルの広いＨＩＶウイルスの突然変異体と闘う抗レトロウイルス化合物に対し高い医学的需要が存在する。
【０００８】
特許文献１および２は抗ウイルス化合物としてのベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物を開示している（特許文献１および２参照）。Ｒｙａｂｏｖａ等は特定のベンゾイルアルキルインドールピリジニウム化合物の合成を開示している（非特許文献２、３および４参照）。
【特許文献１】国際公開第０２／０５５５２０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０５９１２３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ  ＡＩＤＳ  ２００１，２６，Ｓ２５−Ｓ３３
【非特許文献２】Ｒｙａｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｕｌｌ．２００１，５０（８），１４４９−１４５６
【非特許文献３】Ｒｙａｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英訳）３６；３；２０００；３０１−３０６
【非特許文献４】Ｒｙａｂｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；ＲＵ；３；２０００；３６２−３６７
【発明の開示】
【０００９】
今や、
式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2006508145.tif 000003
【００１１】
［式中、
ｎは１、２もしくは３であり、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルはそれぞれ個別にそして独立に、場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子はそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系であり、
Ｈｅｔ２は６員の窒素含有芳香族環それぞれのあらゆる環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルである］、
の置換インドールピリジニウム化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物がＨＩＶウイルスの複製を阻害することが発見されている。
【００１２】
１態様において、本発明は、Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２が水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ｎが１でありそしてＲ３がニトロである式（Ｉ）の置換インドールピリジニウム化合物によるＨＩＶウイルスの複製の阻害に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は野生型ＨＩＶウイルスおよび更に市販の逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤に対して耐性を示す突然変異ＨＩＶウイルスを含む様々な突然変異ＨＩＶウイルスに対して活性である。従って式（Ｉ）の化合物は医薬として有用であり、従って更にＨＩＶ感染と関連した感染症もしくは疾患を予防し、処置しもしくは闘うのに有用な薬剤の製造に有用である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物のサブグループは新規であると見なされ、それらが
２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルおよび
２，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
と異なると仮定すると、式（Ｉ）の化合物から成る。
【００１５】
従って、本発明は更に
式
【００１６】
【化２】
2006508145.tif 000004
【００１７】
［式中、
ｎは１、２もしくは３であり、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−（アリール）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、
Ｒ２は水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ３−７シクロアルキルはそれぞれ個別にそして独立に、場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ホモピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−１−イルカルボニル、チオモルホリン−１−イルカルボニル、１−オキソチオモルホリン−１−イルカルボニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、
Ｒ３はニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４ａは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−４アルキル；または、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキルであり、
アリールは、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子はそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系であり、
Ｈｅｔ２は６員の窒素含有芳香族環それぞれのあらゆる環炭素原子が場合によりＣ１−４アルキルから成る群から選択される置換基で置換されてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルである、
但し、その化合物が
２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルおよび
２，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
と異なることとする］
を有する式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルもしくは代謝物に関する。
【００１８】
１態様は、化合物が
２，５−ジヒドロ−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルおよび
２，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル
と異なる場合に、Ｒ１がシアノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２が水素もしくはＣ１−６アルキルであり、ｎが１でありそしてＲ３がニトロである式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物に関する。
【００１９】
基もしくは基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」の用語は１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル等と定義される。
【００２０】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ１−６アルキル」の用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに対して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル等と定義される。
【００２１】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ２−６アルキル」の用語は２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばエチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルペンチル等と定義される。
【００２２】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ１−１０アルキル」の用語は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルに対して定義された基およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等と定義される。
【００２３】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ２−６アルケニル」は飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ヘキセ−１−エニル、ヘキセ−２−エニル、ヘキセ−３−エニル、１−メチル−ペント−２−エニル等と定義される。
【００２４】
基もしくは基の一部としての用語「Ｃ２−１０アルケニル」は飽和炭素−炭素結合および少なくとも１個の二重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−６アルケニルの基およびヘプト−１−エニル、ヘプト−２−エニル、ヘプト−３−エニル、オクト−１−エニル、オクト−２−エニル、オクト−３−エニル、ノン−１−エニル、ノン−２−エニル、ノン−３−エニル、ノン−４−エニル、デシ−１−エニル、デシ−２−エニル、デシ−３−エニル、デシ−４−エニル、１−メチル−ペント−２−エニル等と定義される。
【００２５】
用語Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００２６】
ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを包含する。
【００２７】
メタンイミドアミジルの用語はケミカルアブストラクトノメンクラチャー（ＣＡＳ）に従うＨ２Ｎ−ＣＨ＝ＮＨの基の名称である。同様にＮ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルはＨ２Ｎ−ＣＨ＝ＮＯＨの基の名称である。
【００２８】
用語「Ｃ６−１４アリール」は６〜１４の環員を有する芳香族炭化水素環、例えばフェニル、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントレンを意味する。本明細書をとおして使用される定義内に様々な複素環の異なる異性体が存在することができることに注意しなければならない。例えば、オキサジアゾリルは１，２，４−オキサジアゾリルもしくは１，３，４−オキサジアゾリルもしくは１，２，３−オキサジアゾリルであることができ、同様にチアジアゾリルに対しても１，２，４−チアジアゾリルもしくは１，３，４−チアジアゾリルもしくは１，２，３−チアジアゾリルであることができ、ピロリルは１Ｈ−ピロリもしくは２Ｈ−ピロリルであることができる。
【００２９】
定義中に使用されるあらゆる分子部分上の基の位置はそれが化学的に安定である限り、これらの部分上のいずこでもよいことにも注意しなければならない。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
【００３０】
ある成分中で２回以上、何か可変物（例えばハロゲンもしくはＣ１−４アルキル）が存在する時は、それぞれの定義は独立である。
【００３１】
本文をとおして使用される「プロドラッグ」の用語は、誘導体の生成されるインビボの生体内変換生成物（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ）が式（Ｉ）の化合物中に定義されたような有効薬剤であるような、エステル、アミドおよびホスフェートのような薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグにつき全般的に説明している、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる参考文献（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，  ”Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，ｐ１３−１５）は引用により本明細書に取り入れられている。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾体が通常の操作によってもしくはインビボのいずれかで親化合物に分割されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。
【００３２】
プロドラッグは優れた水溶性、増加した生体内利用効率を特徴としてもち、インビボで活性な阻害剤に容易に代謝される。
【００３３】
治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的にもしくは生理学的に許容できるものである。しかし、製薬学的に許容できない対イオンを有する塩もまた、例えば式（Ｉ）の製薬学的に許容できる化合物の調製もしくは精製における使用を見いだすことができる。製薬学的に許容できてもできなくても、すべての塩が本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
本発明の化合物が形成することができる、製薬学的に許容できるもしくは生理学的に耐用性の付加塩形態は便利には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸等の酸、または有機酸、例えば酢酸、アスパラギン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような適当な酸を使用して調製することができる。
【００３５】
反対に、前記の酸付加塩形態を適当な塩基との処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００３６】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機および無機塩基との処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化させることができる。適当な塩基塩形態は例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル、−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸、との塩を含んで成る。
【００３７】
反対に、前記の塩基付加塩形態は適当な酸との処理により遊離酸形態に転化させることができる。
【００３８】
用語「塩」はまた、本発明の化合物が形成することができる水和物および溶媒付加物形態を含んで成る。このような形態の例は例えば水和物、アルコラート等である。
【００３９】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態はそこで１個もしくは幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味する。
【００４０】
本発明の化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。これらの形態は前記の式中には明白に記載されていないが、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。例えば、Ｈｅｔの定義内で、例えば１，２，４−オキサジアゾールのような５員芳香族複素環は５位のヒドロキシもしくはチオ基で置換することができ、従って下記のようなそのそれぞれの互変異性体形態と平衡状態にある。
【００４１】
【化３】
2006508145.tif 000005
【００４２】
前記に使用されたような本発明の化合物の立体化学的異性体形態の用語は、本発明の化合物が有することができる、同一配列の結合により結合された同一原子から構成された、しかし互変性でない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物と定義される。別記されない限り、化合物の化学名は前記化合物が有することができるすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基礎分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／もしくはエナンチオマーを含むことができる。純粋な形態もしくは相互との混合物中双方の本発明の化合物のすべての立体化学的異性体形態が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００４３】
本明細書で記述される化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、前記化合物もしくは中間体の同一基礎分子構造の、他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。「立体異性体として純粋な」の用語はとりわけ、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最低９０％の１異性体および最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の１異性体そして他方を全く含まない）を有する化合物もしくは中間体、更にとりわけ、９０％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、更によりとりわけ９４％〜１００％の立体異性体過剰率を有する、そしてもっともとりわけ９７％〜１００％の立体異性体過剰率を有する化合物もしくは中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」の用語は同様な方法で理解されるが、その場合、問題の混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率それぞれを考慮しなければならない。
【００４４】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術分野で知られた方法の適用により得ることができる。例えば、エナンチオマーは光学活性酸もしくは塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的晶出により相互から分離することができる。それらの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンホスルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。前記の純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起るという条件で、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することができる。特定の立体異性体が所望される場合は、前記化合物は好ましくは立体特異的調製法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するであろう。
【００４５】
式（Ｉ）のジアステレオマーのラセミ体は通常の方法により別々に得ることができる。有利に使用することができる適当な物理的分離法は例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
【００４６】
本発明はまた、本発明の化合物上に存在する原子のすべての同位元素を含むことが意図される。同位元素には、同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。限定しない一般的な例により、水素の同位元素にはトリチウムおよびジューテリウムが含まれる。炭素の同位元素にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
【００４７】
以後使用される時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明の化合物」もしくは類似の用語は一般式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、塩、立体異性体形態、ラセミ混合物、プロドラッグ、エステルおよび代謝物並びにそれらの第四級化窒素類似体を包含することを意味する。式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのあらゆるサブグループのうちで興味深いサブグループは、式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩およびすべての立体異性体形態である。
【００４８】
１態様において、ｎは１であり、式（Ｉ）の化合物中のフェニル環上のＲ３基は本明細書の下記に表わされ、以後式（ＩＩ）の化合物と呼ばれる縮合ピリジン部分中の窒素原子に対しパラ−位にある。
【００４９】
【化４】
2006508145.tif 000006
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物の興味深いサブグループはＲ３がニトロである、以後式（ＩＩ−ａ）の化合物と呼ばれる式（ＩＩ）の化合物である。
【００５１】
化合物の特別の群はＲ１がシアノ、メチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである、更にとりわけＲ１がシアノ、エチルオキシカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである、更によりとりわけＲ１がシアノである式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
化合物のもう１つの特別の群はＲ２が水素もしくはＣ１−４アルキルである、更にとりわけＲ２が水素もしくはメチルである、更によりとりわけＲ２がメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
化合物の更にもう１つの特別の群はＲ１がシアノであり、Ｒ２が水素もしくはメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
新規化合物の特別の群はＲ１がＣ１−４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
新規化合物のもう１つの特別の群はＲ１がＣ１−４アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルであり、Ｒ２が水素もしくはメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
新規化合物のもう１つの特別の群はＲ１がメチルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルオキシカルボニルもしくはエチルアミノカルボニルであり、そしてＲ２が水素もしくはメチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
新規化合物のもう１つの特別の群はＲ２がＣ２−６アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
新規化合物のもう１つの特別の群はＲ１がシアノである時は、Ｒ２が水素もしくはメチルと異なる式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
化合物の更にもう１つの特別の群はＲ２が水素もしくはＣ１−４アルキルであり、そしてフェニル環上のニトロ基が縮合ピリジン部分中の窒素原子に対してオルソもしくはメタ位にある式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
化合物の適した群は塩がトリフルオロアセテート、フマレート、クロロアセテート、メタンスルホネート、オキサレート、アセテートおよびサイトレートから選択される、塩としての式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の興味深いサブグループは下記の制約のあらゆる組み合わせが適用される式（Ｉ）の化合物もしくはそれらのサブグループである：
・ｎが１もしくは２であり、更にとりわけｎが１である、
・Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２である、
・Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、シアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルである、
・Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である、
・Ｒ４ａがＣ１−４アルキルである、
・Ｒ４ｂがＣ１−４４アルキルもしくはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
・アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルである、
・Ｈｅｔ１が、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そして前記のイソオキサゾリルが場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系である、
・Ｈｅｔ２がピリジルである。
【００６２】
前記の制約のこれらの組み合わせの例は例えば、
・ｎが１もしくは２である、更にとりわけｎが１であり、そして
・Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である、
の組み合わせ、または
・Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、そして
・アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルであり、そして
・Ｈｅｔ１が、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そして前記のイソオキサゾリルが場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系であり、そして
・Ｈｅｔ２がピリジルである、
の組み合わせ、または
・Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、シアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
・Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、そして
・Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
の組み合わせ、または
・Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、シアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
・アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で置換されたフェニルである、
の組み合わせ、または
・Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、シアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
・アリールが、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、ニトロから成る群からそれぞれ個別に選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり、そして
・Ｒ４ａがＣ１−４アルキルであり、そして
・Ｒ４ｂがＣ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキル置換モルホリニルである、
の組み合わせ、または
・Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、そして
・Ｈｅｔ１が、１、２、３もしくは４環員が窒素、酸素および硫黄から成る群からそれぞれ個別にそして独立に選択されるヘテロ原子であり、そして残りの環員が炭素原子であり、そして可能な場合には、あらゆる窒素の環員が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、あらゆる環の炭素原子がそれぞれ個別にそして独立に、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、イソオキサゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そして前記のイソオキサゾリルが場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、５−員環系である、
の組み合わせ、または
・ｎが１もしくは２である、更にとりわけｎが１であり、そして
・Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、そして
・Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルまたは、シアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルもしくは４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されたＣ１−１０アルキルであり、そして
・Ｒ３がニトロ、シアノ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である、
の組み合わせである。
【００６３】
１態様において、Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１であり、とりわけＲ１が水素、シアノ、ブロモ、テトラゾリルもしくは、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されたオキサジアゾリルである。
【００６４】
適した化合物はＲ３がニトロであり、そしてＲ１が水素、シアノ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、Ｈｅｔ１である式（ＩＩ）の化合物である。より適した化合物はＲ３がニトロであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１が水素、シアノ、ブロモ、テトラゾリルもしくは，場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されたオキサジアゾリルである式（ＩＩ）の化合物である。
【００６５】
もう１つの態様において、Ｒ２が水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−１０アルキルが場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、とりわけＲ２が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロプロピル、シクロペンチルであり、ここで前記Ｃ１−６アルキルが場合によりシアノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（メチル）−ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（メチル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよい。
【００６６】
適した化合物はＲ３がニトロであり、Ｒ１がシアノであり、そしてＲ２がＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−１０が場合によりシアノ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ピロリジニル、ピペリジニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、モルホリニル、アリール、イミダゾリル、ピリジル、ヒドロキシカルボニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニルから成る群から選択される置換基で置換されてもよい、式（ＩＩ）の化合物である。
【００６７】
もう１つの態様において、Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１であり、更にとりわけ、Ｒ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルであり、ここで前記オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルがそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい。
【００６８】
適した化合物はＲ１がシアノであり、そしてＲ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジルまたはＨｅｔ１である式（ＩＩ）の化合物である。より適した化合物はＲ１がシアノであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルであり、そしてＲ３がニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）メタンイミドアミジル、Ｎ−ヒドロキシ−メタンイミドアミジル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルであり、ここで前記オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルがそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい式（ＩＩ）の化合物である。
【００６９】
もう１つの態様は、式中
ｎが１であり、
Ｒ１がシアノ、ハロまたは、場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されたオキサジアゾリルであり、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく、
Ｒ２がＣ１−６アルキル、水素、Ｃ２−１０アルケニルであり、そして
Ｒ３がニトロ、場合によりピペリジニル、ピロリジニル、Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、モルホリニル、ピリジル、シアノ、４−（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジン−１−イルで置換されたＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７０】
更にもう１つの態様は、Ｈｅｔ１がフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり、それらがそれぞれ、個別にそして独立に、場合により、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、アミノＣ２−６アルケニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ２−６アルケニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリール、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、オキソ、チオから成る群から選択される置換基で置換されてもよく、そしてあらゆる前記のフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリル部分が場合によりＣ１−４アルキルで置換されてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
好ましい化合物は
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−イソブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−アリル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−ブチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−エチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−ブト−３−エニル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−ブロモ−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−シアノメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−ピリジン−４−イルメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン、
およびそれらのＮ−オキシド、塩および立体異性体である。
【００７２】
もっとも好ましい化合物は
５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル、
およびそれらのＮ−オキシド、塩および立体異性体である。
【００７３】
本発明の化合物はＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、更にＨＩＶ逆転写酵素に類似性を有する逆転写酵素を阻害することができる。このような類似性はＢＬＡＳＴを含む当該技術分野で知られたプログラムを使用して決定することができる。１態様において、アミノ酸レベルの類似性は少なくとも２５％、興味深くは少なくとも５０％、より興味深くは少なくとも７５％である。もう１つの態様において、本発明の化合物に対する結合ポケットにおけるアミノ酸レベルにおける類似性はＨＩＶ逆転写酵素に比較して少なくとも７５％、とりわけ少なくとも９０％である。本発明の化合物は例えば、ＳＩＶおよびＨＩＶ−２のような、ＨＩＶ−１以外の他のレンチウイルスにおいて試験された。
【００７４】
本発明の化合物は抗ウイルス分析例に説明され、例示されたようにＥＣ５０とＣＣ５０間の比率により測定されるように良好な選択性を有する。本発明の化合物はまた、好ましい特異性を有する。ＭＬＶのような他のレトロウイルスに対するレンチウイルス上の活性と非ウイルス病原体に対するレンチウイルス上の活性間に高い解離が存在する。例えば、化合物２はウシガタ結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂ．）、熱帯マラリヤ原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆ．）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂ．）およびトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃ．）に対して３２μＭを越えるＥＣ５０値を有したが、他方野生型ＨＩＶに対するＥＣ５０値は１００ｎＭの十分下であった。
【００７５】
薬剤に対するＨＩＶ逆転写酵素の「感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）」あるいは「耐性（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」の基準は市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤により設定される。エファビレンズ、ネビラピンおよびデラビルジンを含む既存の市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は患者のＨＩＶウイルスの集団に対して時間が経つと効果を喪失する可能性がある。その理由は、特定のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の存在の圧力下では、ＨＩＶウイルスの既存の集団、通常、主として野生型ＨＩＶ逆転写酵素は同一ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して感受性がずっと低い、異なる突然変異体に変異するからである。この現象が起ると、耐性突然変異体について考慮される。これらの突然変異体がその１種の特定のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して耐性であるのみならずまた、複数の他の市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤にも耐性である場合に、多剤耐性ＨＩＶ逆転写酵素につき考慮される。特定のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対する突然変異体の耐性の表現法の１方法は、野生型ＨＩＶ逆転写酵素に対する前記ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤のＥＣ５０と、突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対する前記ＨＩＶ逆転写転写阻害剤のＥＣ５０間の比率を計算することである。前記比率はまたフォールドレジスタンス（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）（ＦＲ）変化とも呼ばれる。ＥＣ５０値はウイルスの細胞病原性効果から細胞の５０％を防御するために要する化合物の量を表わす。
【００７６】
クリニックに発生する多数の突然変異体はネビラピン、エファビレンズ、デラビルジンのような市販のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して１００以上のフォールドレジスタンスを有する。ＨＩＶ逆転写酵素の臨床的に関連する突然変異体はコドン位１００、１０３および１８１の突然変異を特徴としてもつことができる。本明細書で使用されるコドン位は蛋白質配列におけるアミノ酸の位置を意味する。１００、１０３および１８１位の突然変異体は非ヌクレオシドＲＴ阻害剤に関連する（Ｄ’Ａｑｕｉｌａ等、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ＨＩＶ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，１０，１１−１５）。このような臨床的に関連する突然変異ＨＩＶ逆転写酵素の例を表１に示す。
【００７７】
【表１】
2006508145.tif 000007
【００７８】
化合物の興味深い群は、少なくとも１種の突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して、０．０１〜１００の間、適切には０．１〜１００の間、より適切には０．１〜５０の間、そして更により適切には０．１〜３０の間の範囲のフォールドレジスタンスを有する式（Ｉ）の化合物である。特に興味深いものは少なくとも１種の突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対し０．１〜２０の間の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物であり、そして更に興味深いものは少なくとも１種の突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対し０．１〜１０の間の範囲のフォールドレジスタンスを示す式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
化合物の興味深い群は、１００、１０３および１８１から選択される位置において、野生型配列（ｇｅｎｂａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ例えば、Ｍ３８４３２、Ｋ０３４５５、ｇｉ３２７７４２）に比較してＨＩＶ逆転写酵素のアミノ酸配列中に少なくとも１個の突然変異体、とりわけ１００、１０３および１８１位置から選択される少なくとも２個の突然変異体を有するＨＩＶ種に対して、本明細書に記載の方法に従って決定される０．０１〜１００の範囲のフォールドレジスタンスを有する式（Ｉ）の化合物である。更により興味深いものは、０．１〜１００の範囲の、とりわけ０．１〜５０の範囲の、更にとりわけ０．１〜３０の範囲のフォールドレジスタンスを有する化合物の前記の興味深い群内の化合物である。もっとも興味深いものは０．１〜２０の間の範囲の、特には０．１〜１０の間の範囲のフォールドレジスタンスを有する化合物の前記の興味深い群内の化合物である。
【００８０】
１態様において、本発明の化合物は少なくとも１種の臨床的に関連する突然変異ＨＩＶ逆転写酵素に対して直前に述べられた範囲内のフォールドレジスタンスを示す。
【００８１】
化合物の特定の群は本明細書に記載の方法に従うインビトロのスクリーニング上で、野生型ウイルスに対して１μＭ以下のＩＣ５０、適切には１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
近年知られたＲＴ阻害剤との交差耐性の不在と一緒に、近年知られたＲＴ阻害剤の圧力下で突然変異した逆転写酵素（ＲＴ）をもつＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＳＩＶおよびＨＩＶウイルスを阻害する本発明の化合物の効力は、本発明の化合物が知られたＮＮＲＴＩおよびＮＲＴＩに比較すると、ＲＴ酵素に異なって結合することを示す。交差耐性については、８０００種を超えるウイルスによる研究が、本発明の化合物２と、例えば３ＴＣ、アバカビル、ＡＺＴ、Ｄ４Ｔ、ＤＤＣ、ＤＤＩのような知られたＮＲＴＩの間の計算された相関係数が、その相関係数が約０．６３であった３ＴＣを除いて全例で０．２８未満であることを示した。本発明の化合物２と、例えばカプラビリン、デラビルジン、ネビラピンおよびエファビレンズのような知られたＮＮＲＴＩの間の相関係数は全例において約０．１３以下であった。
【００８３】
本発明の化合物はヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因的物質であるとりわけヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して抗レトロウイルス性を示す。ＨＩＶウイルスは優先的にヒトＴ４細胞のような細胞を含有するＣＤ４受容体に感染し、それらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果、感染した患者は絶え間無く減少するＴ４細胞数を有し、それが更に異常な効果をもたらす。従って、免疫学的防御システムが感染症および／もしくは腫瘍と闘うことができず、ＨＩＶ感染被験者は通常、肺炎のような日和見感染症によりもしくは癌により死亡する。ＨＩＶ感染症と関連するその他の疾患には血小板減少症、カポジ肉腫並びに、痴呆症および、進行性構音障害、運動失調および見当識障害のような症状をもたらす進行性脱髄を特徴としてもつ中枢神経系の感染症が含まれる。ＨＩＶ感染症は更にまた、末梢神経障害、進行性全身リンパ節腫脹（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）と関連付けられてきた。ＨＩＶウイルスはまた、ＣＤ８−受容体含有細胞にも感染する。ＨＩＶウイルスのその他の標的細胞には小膠細胞、樹状細胞、Ｂ−細胞およびマクロファージが含まれる。
【００８４】
それらの好ましい薬理学的特性、特にＨＩＶ逆転写酵素に対するそれらの活性により、本発明の化合物もしくはそれらのサブグループは前記の疾患に対する医薬としてもしくはそれらの予防に使用することができる。医薬としての前記の使用もしくは処置法はＨＩＶ関連する状態と闘うのに有効量のＨＩＶ感染被験者に対する全身投与を含んで成る。
【００８５】
１態様において、本発明はＨＩＶ感染と関連した感染症もしくは疾患を予防し、処置しもしくは闘うために有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループの使用に関する。
【００８６】
もう１つの態様において、本発明はＨＩＶウイルス、とりわけ突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、更にとりわけ多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害するために有用な薬剤製造における式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループの使用に関する。
【００８７】
更にもう１つの態様において、本発明はＨＩＶウイルスの逆転写酵素、とりわけ多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素が突然変異体であるＨＩＶウイルス感染症と関連した疾患を予防し、処置しもしくはそれと闘うのに有用な薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループの使用に関する。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそれらのサブグループはまた、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループを哺乳動物に投与することを含んで成る、哺乳動物におけるＨＩＶ感染と関連した感染症もしくは疾患を予防し、処置しもしくはそれと闘うための方法に有用である。
【００８９】
もう１つのアスペクトにおいて、式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそれらのサブグループは、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループを哺乳動物に投与することを含んで成る、突然変異ＨＩＶウイルスによる哺乳動物の感染と関連した感染症もしくは疾患を予防し、処置しもしくはそれと闘うための方法に有用である。
【００９０】
もう１つのアスペクトにおいて、式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそれらのサブグループは、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループを哺乳動物に投与することを含んで成る、多剤耐性ＨＩＶウイルスによる哺乳動物の感染と関連した感染症もしくは疾患を予防し、処置しもしくはそれと闘うための方法に有用である。
【００９１】
更にもう１つのアスペクトにおいて、式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそれらのサブグループは、有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはあらゆるそのサブグループを投与を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、ＨＩＶウイルス、とりわけ突然変異ＨＩＶ逆転写酵素、更にとりわけ多剤耐性突然変異ＨＩＶ逆転写酵素を有するＨＩＶウイルスの複製を阻害する方法に有用である。
【００９２】
もっとも興味深いことには、本発明の方法に記載された哺乳動物は人間である。
【００９３】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶを含有するもしくはＨＩＶに暴露されることが予想される生体外試料を阻害する際の使用を見出すことができる。従って、本発明の化合物は、ＨＩＶを含有する、または含有するもしくはそれに暴露されることが疑われる体液試料中に存在するＨＩＶを阻害するために使用することができる。
【００９４】
本発明の化合物を調製するための特別な反応法が下記に説明される。下記の調製において、反応生成物は例えば抽出、結晶化、滴定およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般に知られた方法に従って溶媒から単離し、必要な場合には更に精製することができる。
【００９５】
【化５】
2006508145.tif 000008
【００９６】
化合物（ａ−６）および（ａ−７）の合成は好都合には１−Ｃ１−６アルキルカルボニル−３−ヒドロキシインドール（ａ−１）から出発する。高温で、適切な溶媒（例えば、酢酸、トルエン、ベンゼン、アルコール等）中での（ａ−１）のニトロアニリンとの縮合が３−（（ニトロフェニル）アミノ）インドール（ａ−２）を生成する。１態様において、ニトロアニリンはパラ−ニトロアニリンである。次に中間体（ａ−２）を適当な溶媒（例えばメタノールもしくはエタノール）中で、高温で、塩基（例えばトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムもしくは炭酸カリウム等）で脱アシル化して、中間体（ａ−３）を生成することができる。中間体（ａ−３）のホルミル化がインドールアルデヒド（ａ−４）をもたらし、例えばビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応を使用することにより実施することができる。中間体（ａ−４）を縮合すると中間体（ａ−５）をもたらす。１態様において、前記縮合は広範な溶媒中で塩基（例えばトリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピペリジン等）を使用して、式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［式中、Ｐ１はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリールもしくはＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキルを表わしそしてＰ２は水素、カルボン酸エステル、ホスホニウム塩もしくはホスホネートエステルを表わす］のオキシカルボニルメチレン試薬により実施することができる。適切には試薬は式ＣＨ２Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［ここでＰ１はＣ１−６アルキルである］のものである。高温で、溶媒（エチレングリコール、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グライム、ジグライム等）中での、中間体（ａ−５）のその後の分子内環化により、化合物（ａ−６）を生成し、それを式Ｒ２−Ｘ［ここでＸは離脱基である］の中間体によるＮ−アルキル化反応を使用して式（ａ−７）の化合物に転化させることができる。このような離脱基の例にはスルホネート（例えばトシレート、メシレート）、アセテート、ハロゲン（例えば臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物）が含まれる。
【００９７】
式（ａ−６）および（ａ−７）の化合物からのその他の転化は当該技術分野で知られた転化法を使用して実施することができる。例えば、式（ａ−６）もしくは（ａ−７）の化合物［ここでＲ３はニトロである］はアミノであるＲ３に還元し、次に更に誘導することができる。転化反応の更なる例は実験部門の実施例スキームＡ２〜Ａ１５中に与えられる。
【００９８】
前記の方法スキームＡに記述された段階の順序は異なることができる。例えば、ホルミル化は脱アシル化の前に実施することができる。
【００９９】
式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［ここでＰ２はカルボン酸エステルを表わす］のオキシカルボニルメチレン試薬は例えば、式Ｐ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＰ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１のジカルボン酸エステルである。式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［ここでＰ２はホスホニウム塩を表わす］のオキシカルボニルメチレン試薬は例えば、式（Ｐ１）３Ｐ＝ＣＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１をもつことができる。式ＣＨＲ１Ｐ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１［ここでＰ２は（Ｐ１Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−を表わす］のオキシカルボニルメチレン試薬は例えば、式（Ｐ１Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−ＣＨＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＰ１をもつことができる。
【０１００】
【化６】
2006508145.tif 000009
【０１０１】
中間体（ｂ−１）は触媒（例えばｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で適当な溶媒（例えばトルエン、酢酸、アルコール等）中で式（ｉ）の試薬と反応させて式（ｂ−２）の中間体を生成することができる。高温および撹拌が反応を促進することができる。次に前記中間体（ｂ−２）を適切には高温でクロロアセチルクロリドもしくはその官能誘導体と反応させて式（ｂ−３）の中間体を生成することができる。式（ｂ−３）の前記中間体は溶媒（例えばメタノ−ルもしくはエタノール）中で適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等）を使用して脱保護することができる。撹拌および加熱が反応を促進することができる。このように形成された式（ｂ−４）の中間体は最初にシアン化カリウムもしくはシアン化テトラアブチルアンモニウムを使用し、次に中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＰＯＣｌ３を使用して中間体をビルスマイヤーホルミル化にかけることにより環化させて、式（Ｉ）の化合物の群に属する化合物（ｂ−５）を形成することができる。
【０１０２】
前記化合物（ｂ−５）は更に当該技術分野で知られた転化反応を使用して式（Ｉ）のその他の化合物に転化させることができる。それらの幾つかは説明の実験部門中の例示スキームに説明されている。例えば、Ｒ３がＢｒである場合は、Ｂｒは複素環式ボレートおよびパラジウムを使用して複素環式環に転化させることができる。
【０１０３】
【化７】
2006508145.tif 000010
【０１０４】
中間体（ｃ−１）は触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で適当な溶媒（例えば、トルエン、酢酸、アルコール等）中の式（ｉ）の試薬と反応させて式（ｃ−２）の中間体を生成することができる。高温および撹拌が反応を促進させることができる。次に前記中間体（ｃ−２）を適切には高温で触媒（例えば、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジン等）の存在下で酢酸無水物と反応させて式（ｃ−３）の中間体を生成することができる。このように形成された式（ｃ−３）の中間体をビルスマイヤー反応を使用してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ＰＯＣｌ３と反応させて中間体（ｃ−４）を形成し、それを順次、酸性水溶液環境中で更に化合物（ｃ−５）に環化させることができる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の群に属する前記化合物（ｃ−５）を更に当該技術分野で知られた転化反応を使用して式（Ｉ）のその他の化合物に転化させることができる。そのうちの幾つかは説明の実験部門における例示スキーム中に説明されている。例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルであるＲ３は同等なカルボン酸もしくはアミドに転化させることができる。更にシアノであるＲ３は複素環（例えばテトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル等）に転化させることができる。
【０１０６】
【化８】
2006508145.tif 000011
【０１０７】
式（ｄ−１）の中間体を反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、エタノール、水等）中で塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下でＣ１−６アルキルヨウジドもしくはＣ１−６アルキルスルフェートと反応させることができる。撹拌が反応速度を促進することができる。次にこのように形成された式（ｄ−２）の中間体を更に溶媒（例えば水、エタノールもしくはそれらの混合物）中で、塩基（例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下でヒドロキシルアミンと反応させて式（ｄ−３）の中間体を形成することができる。式（ｄ−３）の中間体を加熱し、酸性水溶液環境内にもたらすと、式（ｄ−４）の中間体が形成される。次に前記中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ＰＯＣｌ３の存在下で分子内環化にさらすことができる。反応混合物を冷却することが好都合であるかも知れない。このように形成された式（ｄ−５）の中間体を酸性水溶液環境（ＨＣｌのような）中で亜鉛とともに処理すると式（ｄ−６）の中間体を形成することができる。Ｎ−オキシドは溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、アルコール、トルエン等）中のメタクロロ過安息香酸、過酸化物水溶液（ｗａｔｅｒｐｅｒｏｘｉｄｅ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、等もしくはその官能同等物を使用し、そして高温を使用して調製することができる。式（ｄ−７）の前記Ｎ−オキシドは更に、適切には高温で酢酸無水物と反応させて式（ｄ−８）の中間体を形成することができる。最後に式（ｉｉ）のボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）を使用して式（ｄ−９）に同等な式（Ｉ）の化合物を調製することができる。前記の反応段階は溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、アルコール、クロロホルム等）中で酢酸銅（ＩＩ）もしくはその同等物の使用を伴う。適切にはクエンチ物質（例えばピリジン）を反応混合物に添加することができる。温度を上げることが反応を促進することができる。
【０１０８】
【化９】
2006508145.tif 000012
【０１０９】
Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物をＲ２が水素と異なる式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。この目的のためには、Ｒ２−Ｃｌ［ここでＣｌは離脱基である］のような試薬を塩基（例えば水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下で使用することができる。その他の適当な離脱基（例えば、トシレート、メシレートのようなスルホネート、酢酸塩、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物のようなハロゲン）もまた使用することができる。反応方法は例えば、
・メチル、エチル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル、シクロペンチル、
・アリル、ホモアリル、ベンジル、
・４−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、２−ピリジニルメチル、
・４−イミダゾリル−エチル、
・ジメチルアミノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、ピペリジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、ピロリジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、Ｎ−メチル−ピペラジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、ピロリジノ（−エチル、−プロピル、−ブチル）、
・シアノメチル、シアノエチル、
・エチルブロモアセテートとのアルキル化並びにそのエステルのカルボン酸およびアミドへの更なる転化、
を導入するために使用することができる。
【０１１０】
特に前記に述べられなかったその他の転化反応も実施することができる。それらの幾つかの例は説明の実験部門の例示的スキーム中に説明される。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物はまた、そのＮ−オキシド形態へ３価窒素を転化するための当該技術分野で知られた方法に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。前記Ｎ−酸化反応は概括的に式（Ｉ）の出発物質を適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適当な無機過酸化物は例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んで成り、適当な有機過酸化物は例えばベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボベルオキソ酸（例えば３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）のようなペルオキシ酸を含んで成ることができる。適当な溶媒は例えば水、低級アルカノール（例えばエタノール等）、炭化水素（例えばトルエン）、ケトン（例えば２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）およびこれらの溶媒の混合物である。
【０１１２】
本発明の化合物中に存在する塩基性窒素は当該技術分野で知られた方法に従い、例えば低級アルキルハロゲン化物、ジアルキルスルフェート、長鎖ハロゲン化物およびアラルキルハロゲン化物を含む、当業者に知られたあらゆる薬剤により第四級化させることができる。
【０１１３】
従って、本発明の化合物は動物、好ましくは哺乳動物、そしてとりわけヒトに、医薬自体として、相互との混合物としてもしくは製薬学的調製物の形態で使用することができる。
【０１１４】
その結果、本発明は通常の、製薬学的に無毒の賦形剤および補助剤に加えて、有効成分として、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む製薬学的調製物に関する。製薬学的調製物は通常、式（Ｉ）の化合物を０．１〜９０重量％含有する。製薬学的調製物は当業者にそれら自体知られた方法で調製することができる。この目的のためには、１種もしくは複数の固体もしくは液体の製薬学的賦形剤および／もしくは補助剤と一緒に、そして所望の場合は他の製薬学的有効化合物と組み合わせて、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を適当な投与形態もしくは剤形に調製し、次にそれをヒトの医薬もしくは家畜の医薬中の医薬として使用することができる。
【０１１５】
本発明に従う化合物を含む医薬は経口、非経口（例えば静脈内、直腸内、吸入による、もしくは局所的に）投与することができ、ここで好ましい投与は個々の症例、例えば処置される障害の特定の経過に左右される。経口投与が好ましい。
【０１１６】
当業者は、その専門知識に基づき、所望の製薬学的調製物に適する補助剤を熟知している。溶媒、ゲル−形成剤、座薬基剤、打錠補助剤およびその他の有効化合物の担体の外に、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、発泡抑制剤、フレーバー矯正剤、保存剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、バッファー物質もしくは着色剤も有用である。
【０１１７】
抗レトロウイルス化合物と本発明の化合物の組み合わせ物も医薬として使用することができる。従って、本発明はまた、ＨＩＶ感染症のようなレトロウイルス感染症の処置、とりわけ多剤耐性レトロウイルスによる感染症の処置における、同時の、別々のもしくは連続的使用のための組み合わせ調製物としての（ａ）本発明の化合物、および（ｂ）もう１種の抗レトロウイルス化合物を含有する製品に関する。従って、ＨＩＶ感染症および、後天性免疫不全症候（ＡＩＤＳ）もしくはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）のようなＨＩＶ感染症と関連した疾患を予防し、闘いもしくは処置するために、本発明の化合物を例えば、結合阻害剤（例えばデキストラン硫酸、スラミン、ポリアニオン、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、ＢＭＳ−８０６）、融合阻害剤（例えばＴ２０、Ｔ１２４９、ＲＰＲ  １０３６１１、ＹＫ−ＦＨ３１２、ＩＣ  ９５６４、５−ヘリックス、Ｄ−ペプチド、ＡＤＳ−Ｊ１）、共受容体結合阻害剤（例えばＡＭＤ３１００、ＡＭＤ−３４６５、ＡＭＤ７０４９、ＡＭＤ３４５１（Ｂｉｃｙｃｌａｍｓ）、ＴＡＫ  ７７９、Ｔ−２２、ＡＬＸ４０−４Ｃ）、ＳＨＣ−Ｃ（ＳＣＨ３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ、ＰＲＯ−１４０、ＲＰＲ１０３６１１）、ＲＴ阻害剤（例えばホスカルネットおよびプロドラッグ）、ヌクレオシドＲＴＩ（例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ＤＤＣ、ＤＤＩ、Ｄ４Ｔ、アバカヴィル、ＦＴＣ、ＤＡＰＤ（Ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ｄＯＴＣ（ＢＣＨ−１０６５２）、フォジブジン、ＤＰＣ  ８１７）、ヌクレオチドＲＴＩ（例えばＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ（テノホビル））、ＮＮＲＴＩ（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、８および９−Ｃｌ  ＴＩＢＯ（チビラピン）、ロビリド、ＴＭＣ−１２５、ダピビリン、ＭＫＣ−４４２、ＵＣ  ７８１、ＵＣ  ７８２、カプラヴィリン、ＱＭ９６５２１、ＧＷ４２０８６７Ｘ、ＤＰＣ９６１、ＤＰＣ９６３、ＤＰＣ０８２、ＤＰＣ０８３、カラノリドＡ、ＳＪ−３３６６、ＴＳＡＯ、４”−脱アミノ化ＴＳＡＯ、ＭＶ１５０、ＭＶ０２６０４８、ＰＮＵ−１４２７２１）、ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤（例えばＳＰ１０９３Ｖ、ＰＤ１２６３３８）、ＴＡＴ阻害剤（例えばＲＯ−５−３３３５、Ｋ１２、Ｋ３７）、インテグラーゼ阻害剤（例えばＬ  ７０８９０６、Ｌ  ７３１９８８、Ｓ−１３６０）、プロテアーゼ阻害剤（例えばアムプレナビルおよびフォサムプレナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、インディナビル、ロピナビル、パリナビル、ＢＭＳ１８６３１６、アタザナビル、ＤＰＣ６８１、ＤＰＣ６８４、チプラナビル、ＡＧ１７７６、モゼナビル、ＤＭＰ−３２３、ＧＳ３３３３、ＫＮＩ−４１３、ＫＮＩ−２７２、Ｌ７５４３９４、Ｌ７５６４２５、ＬＧ−７１３５０、ＰＤ１６１３７４、ＰＤ１７３６０６、ＰＤ１７７２９８、ＰＤ１７８３９０、ＰＤ１７８３９２、ＰＮＵ  １４０１３５、ＴＭＣ−１１４、マスリン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｕ−１４０６９０）、グリコシル化阻害剤（例えばカスタノスペルミン、デオキシノジリマイシン）、エントリー阻害剤ＣＧＰ６４２２２と組み合わせて併用投与することができる。
【０１１８】
組み合わせは、それによりウイルスの伝染性およびその関連症候群を予防し、実質的に軽減し、もしくは完全に取り除くことができる相乗効果を与えることができる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、ＨＩＶ感染およびその症状を緩和し、それと闘いもしくはそれを取り除くために、抗生物質（例えばペントアミジン・イソチオレート）、サイトカイン（例えばＴｈ２）、サイトカインのモジュレーター、ケモカインもしくはケモカインのモジュレーター、ケモカイン受容体（例えばＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４），ケモカイン受容体のモジュレーターまたはホルモン（例えば成長ホルモン）との免疫モジュレーター（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ−２、メチオニン・エンケファリン、インターフェロンアルファおよびナルトレキソン）と組み合わせて投与することができる。異なる調製物におけるこれらの併用治療は相互に同時に、連続的にもしくは独立して投与することができる。あるいはまた、これらの併用物を、それにより有効成分が調製物から同時にもしくは別々に放出される単一調製物として投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、個体への薬剤の適用後に、代謝のモジュレーターと組み合わせて投与することができる。これらのモジュレーターにはチトクロムＰ４５０のような、チトクロムにおける代謝を妨げる化合物が含まれる。その１つがチトクロムＰ４５０  ３Ａ４であるチトクロムＰ４５０には幾つかのイソ酵素が存在することが知られている。リトナビルはチトクロムＰ４５０を介する代謝のモジュレーターの１例である。異なる調製物中のこのような併用治療は相互に同時に、連続的にもしくは独立に投与することができる。あるいはまた、このような併用物は、それにより調製物から有効成分が同時にもしくは別々に放出される単一調製物として投与することができる。このようなモジュレーターは本発明の化合物と同一比率もしくは異なる比率で投与することができる。本発明の化合物に対するこれらのモジュレーターの重量比（モジュレーター：本発明の化合物）は１：１以下であり、より好ましくはその比率が１：３以下、適切には比率が１：１０以下、より適切には比率が１：３０以下である。
【０１２１】
経口投与形態に対しては、本発明の化合物は賦形剤、安定剤もしくは不活性希釈剤のような適当な添加剤と混合されて、通常の方法により、錠剤、コート錠、硬カプセル剤、水溶液、アルコール溶液もしくは油状液剤のような適当な投与形態に調製される。適当な不活性担体の例は（不明）ガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖もしくはデンプン、とりわけコーンスターチである。この場合は、調製は乾燥顆粒および湿潤顆粒の双方として実施することができる。適当な油状賦形剤もしくは溶媒はヒマワリ油もしくはタラの肝油のような植物油もしくは動物油である。水溶液もしくはアルコール溶液に適する溶媒は水、エタノール、糖液もしくはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールもまた、その他の投与形態のための更なる補助剤として有用である。
【０１２２】
皮下もしくは静脈内投与のためには、所望の場合は溶解剤、乳化剤もしくは更なる補助剤のような、そのための通常の物質と一緒に、有効化合物を液剤、懸濁剤もしくはエマルションに調製する。式（Ｉ）の化合物はまた、凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を例えば注射もしくは注入調製物の製造のために使用することができる。適当な溶媒は例えば水、生理学的食塩溶液もしくはアルコール（例えばエタノール、プロパノール、グリセロール）、更にまた糖液（例えばブドウ糖もしくはマニトール溶液）、あるいはまた、前記の様々な溶媒の混合物である。
【０１２３】
エアゾールもしくはスプレイの形態の投与に適する製薬学的調製物は例えば、エタノールもしくは水のような製薬学的に許容できる溶媒またはこれらの溶媒の混合物中の、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの生理学的に耐用性の塩の、液剤、懸濁剤もしくはエマルションである。必要な場合は、調製物は、噴射剤のみならずまた、更に界面活性剤、乳化剤および安定剤のようなその他の製薬学的補助剤を含むことができる。このような調製物は通常、約０．１〜５０％、とりわけ約０．３〜３重量％の濃度の有効化合物を含む。
【０１２４】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンもしくはそれらの誘導体を使用することが有利であることができる。更にアルコールのような共溶媒が製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解度および／もしくは安定性を改善することができる。水性組成物の調製において、主題化合物の付加塩が、それらの増加した水溶性のために明らかにより適する。
【０１２５】
適当なシクロデキストリンは、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１個もしくは複数のヒドロキシ基がＣ１−６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルで置換されているα−、β−もしくはγ−シクロデキストリン（ＣＤ）もしくはそれらのエーテルおよび混合エーテル、例えばランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル）、カルボキシＣ１−６アルキル（特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（特にアセチル）、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルもしくはカルボキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル（特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピル）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル（特に２−アセチルオキシプロピル）である。錯形成剤および／もしくは可溶化剤として特に注目に値するものは、β−ＣＤ、ランダムにメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そしてとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１２６】
混合エーテルの用語は少なくとも２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表わす。
【０１２７】
シクロデキストリンもしくはその誘導体と組み合わせて本発明の化合物を調製する興味深い方法は欧州特許第７２１，３３１号明細書に記載されている。その中に記載された調製物は抗カビ活性成分を含むものであるが、それらは同様に本発明の化合物を調製するために興味深い。その中に記載された調製物は特に経口投与に適し、有効成分としての抗カビ剤、溶解剤としての十分量のシクロデキストリンもしくはその誘導体、バルク液体担体および、組成物の調製を著しく簡単にするアルコール性共溶媒としての水性酸性溶媒を含んで成る。前記調製物はまた、製薬学的に許容できる甘味剤および／もしくはフレーバーを添加することにより口当たりをより良くさせることができる。
【０１２８】
製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解度を高めるためのその他の便利な方法は、すべて引用により本明細書に取り入れられている、国際公開第９４／０５２６３号、第９８／４２３１８号パンフレット、欧州特許第４９９，２９９号明細書および国際公開第９７／４４０１４号パンフレットに記載されている。
【０１２９】
更にとりわけ、本発明の化合物は（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）１種もしくは複数の製薬学的に許容できる水溶性ポリマーを含んで成る固体分散物から成る、治療的有効量の粒子を含んで成る製薬学的組成物として調製することができる。
【０１３０】
「固体分散物」の用語は、そこで１成分が他の１種もしくは複数の成分中に多少とも均一に分散されている少なくとも２成分を含んで成る固体状態（ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）（液体状態もしくは気体状態に対する）の系と定義する。成分の前記分散物は、その系が全体に化学的そして物理的に均一もしくは均質であるようなものであるかまたは、熱力学において定義されるような１相から成る時は、このような固体分散物は「固溶体（ｓｏｌｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分が通常，それらがそれに対して投与される生物体に容易に生体内利用性であるので、好ましい物理的系である。
【０１３１】
「固体分散物」の用語はまた、固溶体よりも全体に不均一な分散物を含んで成る。このような分散物は全体に化学的そして物理的に均一でないかもしくは２相以上を含んで成る。
【０１３２】
粒子中の水溶性ポリマーは便利には、２０℃の溶液で２％水溶液として溶解されると、１〜１００ｍＰａｓのみかけの粘度を有するポリマーである。
【０１３３】
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはＨＰＭＣである。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度および約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換度を有するＨＰＭＣは概括的に水溶性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位当りに存在するメチルエーテル基の平均数を表わす。ヒドロキシ−プロピルモル置換度はセルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を表わす。
【０１３４】
前記に定義された粒子は、最初に成分の固体分散物を調製し、次に場合により、その分散物を粉砕もしくは微粉砕することにより調製することができる。溶融押し出し法、噴霧乾燥法および溶液蒸発法を含む固体分散物を調製するための様々な方法が存在するが、溶融押し出し法が好ましい。
【０１３５】
本発明の化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粉末度を維持するのに十分な量の、それらの表面上に表面修飾剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を吸着されたナノ粒子の形態に調製することは更に好都合であるかも知れない。有用な表面修飾剤は、抗レトロウイルス剤の表面に物理的に付着するが、抗レトロウイルス剤に化学的には結合しないものを含むと考えられる。
【０１３６】
適当な表面修飾剤は好ましくは、既知の有機および無機の製薬学的賦形剤から選択することができる。このような賦形剤には様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好ましい表面修飾剤には（不明）およびアニオン界面活性剤が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物を調製する更にもう１つの興味深い方法は、それにより本発明の化合物が親水性ポリマー中に取り込まれ、この混合物を多数の小ビーズ上のコートフィルムとして適用し、このようにして、便利に製造することができ、経口投与のための製薬学的剤形を調製するために適する、良好な生体内利用能をもつ組成物を生成する、医薬組成物を伴う。
【０１３８】
前記ビーズは（ａ）中心の、丸いもしくは球状のコア（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウイルス剤のコートフィルム並びに（ｃ）シール−コート用ポリマー層を含んで成る。
【０１３９】
ビーズ中のコアとしての使用に適する材料は、前記材料が製薬学的に許容でき、適当なディメンションおよび堅さをもつという条件で、多様である。このような材料の例はポリマー、無機物質、有機物質並びに糖類およびそれらの誘導体である。
【０１４０】
投与経路は被験者の状態、併用薬剤等に左右される可能性がある。
【０１４１】
本発明のもう１つのアスペクトはＨＩＶ逆転写酵素、ＨＩＶの成長もしくはその双方を阻害する可能な医薬の効力を決定するための試験もしくはアッセイにおける基準もしくは試薬として使用のために有効量の式（Ｉ）の化合物を含んで成るキットもしくは容器に関する。本発明のこのアスペクトは製薬学的研究プログラムにおいてその使用を見いだすことができる。
【０１４２】
本発明の化合物はＨＩＶのような耐性発達疾患の臨床管理における、既知の組換え体アッセイのような表現型耐性監視アッセイに使用することができる。特に有用な耐性監視システムはＡｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）として知られる組換え体アッセイである。Ａｎｔｉｖｉｒｏｇｒａｍ（Ｒ）は、本発明の化合物に対する感受性、特にウイルス感受性を測定することができる、高度に自動化され、高い処理量の、第二世代の組換え体アッセイである（引用により取り込まれている、Ｈｅｒｔｏｇｓ  Ｋ等、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９８；４２（２）：２６９−２７６）。
【０１４３】
興味深いことには、本発明の化合物は、前記化合物が増加した組織貯留および半減期を有するように、局在部位に対する共有結合を形成することができる化学的に反応性の部分を含んで成る可能性がある。本明細書で使用される「化学的反応性基」の用語は，共有結合を形成することができる化学的基を表わす。反応性基は概括的に水性環境内で安定で、通常、それにより例えば、アルブミンのような血液成分上の標的部位で、アミノ基、ヒドロキシもしくはチオールのような官能基と共有結合を形成することができる、カルボキシ、ホスホリルまたは、エステルもしくは混合無水物いずれかとしての便利なアシル基またはイミデートまたはマレイミデートであろう。本発明の化合物はマレイミドもしくはその誘導体に結合して共役体を形成することができる。
【０１４４】
投与される本発明の化合物もしくは生理学的に許容できる１種もしくは複数のそれらの塩の用量は個々の症例に左右され、慣例により、最適な効果のために個々の症例の状態に適合させることができる。従ってそれはもちろん、投与頻度並びに治療もしくは予防のために各症例で使用される化合物の効力および作用期間、しかし更に感染症の本質および重篤度および症状並びに処置されるヒトもしくは動物の性別、年齢、体重、併用薬剤および個々の応答並びに治療が急性であるか予防的であるかに左右される。通常、約７５ｋｇ体重の患者に対する投与の場合の式（Ｉ）の化合物の１日量は１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは５ｍｇ〜０．５ｇである。用量は，個別の用量の、または数個、例えば、２、３もしくは４個の個別の用量に分割された形態で投与することができる。
【実施例】
【０１４５】
実験部門
式（Ｉ）の化合物およびそれらの中間体の調製
［実施例スキームＡ１］
【０１４６】
【化１０】
2006508145.tif 000013
【０１４７】
化合物（ｆ）および（ｇ）の合成は市販の１−アセチル−３−ヒドロキシインドール（ａ）から出発した。酢酸中の還流条件下での中間体（ａ）の４−ニトロアニリンとの縮合により、３−（（４−ニトロフェニル）アミノ）インドール（ｂ）を生成した（Ｖａｒｅｚｈｅｖａ等；Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英訳）；１４；１９７８；７５７，７５９，７６０；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；１４；１９７８；９３９）。還流メタノ−ル中での中間体（ｂ）のトリエチルアミンによる脱アシル化およびジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンを使用する中間体（ｃ）のホルミル化により中間体（ｄ）を生成した（Ｒｙａｂｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．；Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ，Ｎ．Ｚ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｖ．Ｇ．；Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（英訳）；ＥＮ；３０；７；１９９６；４７２−４７７；Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．；ＲＵ；３０；７；１９９６；４２−４６）。触媒量のトリエチルアミンの存在下でのシアノ酢酸エチルとの中間体（ｄ）のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合および次の、１，２−エタンジオール中での還流下での中間体（ｅ）の分子内環化により、化合物（１）（１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル）を生成した（Ｒｙａｂｏｖａ，Ｓ．Ｙｕ．；Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｌ．Ｍ．；Ｇｒａｎｉｋ，Ｂ．Ｇ．；Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（英訳）３６；３；２０００；３０１−３０６；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．；ＲＵ；３；２０００；３６２−３６７）。ヨウ化メチルを使用するＮ−メチル化により化合物（２）（５−メチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−３−カルボニトリル）をもたらした。
【０１４８】
更にとりわけ、Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシインドール（ａ）（０．１１４モル、２０ｇ）の混合物（１５０ｍｌの酢酸中）に、４−ニトロアニリン（１．５当量、０．１７１モル、２３．６５ｇ）を添加した。混合物を５時間還流加熱し、室温に冷却した。橙色の沈殿物を濾取し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると中間体ｂを与えた［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ，Ｎ．Ｚ．Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ，Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９６，３０，４７２−４７７］（２０．７１ｇ、収率＝６２％、純度（ＬＣ）＞９８％）。
【０１４９】
中間体ｂ（０．０７０モル、２０．７１ｇ）をメタノ−ル（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（３当量、０．２１０モル、２１．２７ｇ）と混合し、混合物を４時間還流加熱し、室温に冷却し、減圧下で乾燥粉末に蒸発させた。粗生成物ｃ［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ，Ｎ．Ｚ．Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ，Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９６，３０，４７２−４７７］（純度（ＬＣ）＞９５％）をそのまま次の段階に使用した。
【０１５０】
氷冷したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以後ＤＭＦと呼ぶ）（５０ｍｌ）に、オキシ塩化リン（３当量、０．２１０モル、３２．２２ｇ）を内部温度を＜１０℃に維持しながら滴下し、冷却混合物を１時間撹拌した。次にｃの溶液（１００ｍｌのＤＭＦ中）を、添加中、反応温度を＜１０℃に維持しながら滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（１リッター）中に注入し、次に６０℃に１晩加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過単離し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると中間体ｄを与えた［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ，Ｎ．Ｚ．Ｔｕｇｕｓｈｅｖａ，Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｖ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９９６，３０，４７２−４７７］（１５．９３ｇ、収率＝８１％、純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１５１】
ｄ（０．０５６モル、１５．９３ｇ）の混合物（１５０ｍｌのイソプロパノール中）にトリエチルアミン（１．５当量、０．０８５モル、８．５９ｇ）およびシアノ酢酸エチル（０．０６８モル、７．６９ｇ）を添加した。混合物を２時間還流加熱し、室温に冷却し、濾過し、残留物をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると、中間体ｅを与えた［Ｓ．Ｙｕ．Ｒｙａｂｏｖａ，Ｌ．Ｍ．Ａｌｅｋｓｅｅｖａ，Ｂ．Ｇ．Ｇｒａｎｉｋ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ２０００，３６，３０１−３０６］（１６．４２ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＞９５％）。
【０１５２】
ｄ（０．０４３モル、１６．４２ｇ）の撹拌懸濁液（２００ｍｌのエチレングリコール中）を２時間還流加熱し、室温に冷却した。沈殿物を濾過単離し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄した。粗化合物１を以下のようにＤＭＦ／水から結晶化させた：粗沈殿物を温ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した。温溶液に水（１００ｍｌ）を添加し、溶液を室温に冷却して化合物１を沈殿させた。沈殿物を濾過単離し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物１（１０．５２ｇ、収率＝７３％、純度（ＬＣ）＞９８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ≒８．６Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ≒８．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
化合物１（６．０５ミリモル、２．０ｇ）の混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）に炭酸カリウム（２当量、１２．１１ミリモル、１．６７４ｇ）およびヨウ化メチル（１．５当量、９．０８ミリモル、１．２８９ｇ）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。温懸濁液をＤＭＦ（４０ｍｌ）で更に希釈した。水（４０ｍｌ）を温溶液に滴下し、混合物を室温に冷却すると、化合物２を結晶化させた。沈殿物を濾過単離し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると、化合物２（２．０８５ｇ、収率＝９１％、純度（ＬＣ）＞９８％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．９３（３Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
［実施例スキームＡ２］
【０１５３】
【化１１】
2006508145.tif 000014
【０１５４】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１０当量、０．０６０モル、１３．５４ｇ）の溶液（２０ｍｌの濃塩酸中）を１（０．００６モル、２ｇ）の冷却（０℃）溶液（５０ｍｌのエタノール中）に滴下した。混合物を６０℃で４時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ＞７になるまで添加した。化合物５４を濾過単離し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄した（１．２３ｇ、収率＝６８％（純度（ＬＣ）＞９８％）。
【０１５５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０当量、３．３３ミリモル、３９６ｍｇ）を化合物５４（０．３３３ミリモル、１００ｍｇ）の混合物（１ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。反応混合物を１時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を室温に冷却し、溶液をジイソプロピルエーテルで希釈し、１／２時間撹拌した。沈殿物を濾過単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、化合物４０（１０３ｍｇ、収率＝８４％、純度（ＬＣ）＝９６％）を与えた。
［実施例スキームＡ４］
【０１５６】
【化１２】
2006508145.tif 000015
【０１５７】
７（０．３１２ミリモル、１０７ｍｇ）の撹拌溶液（１ｍｌのエタノール中）に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３．５当量、１．０９ミリモル、２４５ｍｇ）の溶液（０．４ｍｌの濃塩酸中）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＞７になるまで重炭酸ナトリウムを添加した。沈殿物を濾過単離した。沈殿物をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると、粗化合物８９を与え、それをそのまま次の段階に使用した。
【０１５８】
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１６０ｍｇ、１．２１ミリモル、２．９当量）の溶液（２．５ｍｌの酢酸中）をアミン８９（１３２ｍｇ、０．４２ミリモル）の溶液（５ｍＬの酢酸中）に９０℃で滴下した。混合物を９０℃で５分間撹拌し、室温に冷却した。沈殿物を濾取し、水で洗浄した。１３０ｍｇの褐色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製すると、化合物５９（６３ｍｇ、収率＝４１％、純度（ＬＣ）＝９４％）を褐色固体として与えた。
［実施例スキームＡ６］
【０１５９】
【化１３】
2006508145.tif 000016
【０１６０】
アミン８９（１０４ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物（３ｍｌのピリジン中）にジホルミルヒドラジン（８７ｍｇ、０．９９ミリモル）、次に塩化トリメチルシリル（５３９ｍｇ、４．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（２３４ｍｇ、２．３２ミリモル）を滴下した。反応物を２．５時間１００℃に加熱し、室温に冷却した。反応物を濃厚にし、トルエンで共蒸発させた（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）。生成された残留物をメタノ−ル中に採り、濾過した。濾液を濃縮すると黄色固体１１０ｍｇを与えた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると鮮黄色固体（５０ｍｇ、収率＝４１％）として化合物６１を与えた。
［実施例スキームＡ７］
【０１６１】
【化１４】
2006508145.tif 000017
【０１６２】
方法Ａ：化合物１（０．６ミリモル、０．２００ｇ）の撹拌溶液（１５ｍｌのＤＭＦ中）に、炭酸カリウム（３当量、１．８ミリモル、０．２４８ｇ）および１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸（１．５当量、０．９ミリモル、０．１５２ｇ）を添加し、混合物を５時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、水を添加し、沈殿物を濾過単離し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物１３（０．１９２ｇ、収率＝７５％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
【０１６３】
方法Ｂ：化合物１（６．１ミリモル、２．００ｇ）の撹拌混合物（２０ｍｌのＤＭＦ中）に−室温のＮ２−雰囲気下で−水素化ナトリウム（１３ミリモル、０．５３８ｇ、６０％）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（６．６ミリモル、１．１３ｇ）を分割添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、水を添加し、水溶液を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物をシリカ（ジクロロメタン／メタノール９０／１０）上で精製すると化合物１３（１．０２３ｇ、収率＝４０％（ＬＣ）、純度＞９８％）を生成した。
［実施例スキームＡ８］
【０１６４】
【化１５】
2006508145.tif 000018
【０１６５】
化合物１（３ミリモル、１．００ｇ）の混合物（２５ｍｌのＤＭＦ中）に水素化ナトリウム（１．２当量、３．６ミリモル、鉱油中５０％ＮａＨを１７２ｍｇ）を添加し、混合物を１時間、５０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．５当量、４．５ミリモル、０．７０２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１晩撹拌した。中間体ｆを含有する反応混合物をそのまま次の段階に使用した。
【０１６６】
ピロリジン（１．５当量、０．９０９ミリモル、０．０６５ｇ）を中間体ｆ（０．６０６ミリモル）含有の前段階の反応混合物５ｍｌに添加し、混合物を７０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で沈殿させ、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄した。分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物２４（０．０４０ｇ、収率＝１５％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＡ９］
【０１６７】
【化１６】
2006508145.tif 000019
【０１６８】
化合物１（２ミリモル、０．６６０ｇ）の撹拌混合物（７．５ｍｌのＤＭＦ中）に炭酸カリウム（６ミリモル、０．８２８ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモアセテート（２当量、４ミリモル、０．７７６ｇ）を添加し、混合物を１時間、還流加熱した。化合物１２５を単離せず、そのまま次の段階に使用した。
【０１６９】
化合物１８の粗反応混合物にｐＨ＝０〜１になるまで１２Ｎの塩酸を添加した。混合物を１時間加熱還流し、室温に冷却し、そして水で沈殿させた。沈殿物を濾過単離し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると、化合物１９（０．４９５ｇ、収率＝６４％、純度＞９８％）を与えた。
【０１７０】
化合物１９（０．１３ミリモル、０．００５０ｇ）の混合物（４ｍｌのＤＭＦ中）に１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。１−メチルピペラジンを添加し、混合物を室温で１晩撹拌した。化合物２０を水添加により沈殿させ、生成物を濾過単離した。沈殿物をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると２０（０．０３９ｇ、収率＝６３％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＡ１０］
【０１７１】
【化１７】
2006508145.tif 000020
【０１７２】
化合物２（２．９０ミリモル、１．００ｇ）の混合物（２０ｍｌのエタノール中）にヒドロキシルアミン塩酸（５当量、１４．５２ミリモル、１．０１ｇ）および炭酸カリウム（６当量、１７．４３ミリモル、２．４０８ｇ）を添加した。混合物を２４時間、還流加熱し、室温に冷却し、沈殿物を濾過単離し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物７０（０．９３３ｇ、収率＝８１％、純度（ＬＣ）＝９４％）を与えた。
【０１７３】
化合物７０（０．２６５ミリモル、０．１００ｇ）の混合物（１５ｍｌのピリジン中）に無水トリフルオロ酢酸（１．２当量、０．３１８ミリモル、０．０３８ｇ）およびトリエチルアミン（１．５当量、０．４００ミリモル、０．０４０ｇ）を添加し、混合物を１２時間還流加熱した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９５／５）によるシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製すると、化合物７２（０．０４４ｇ、収率＝３３％、純度（ＬＣ）＝９１％）を与えた。
［実施例スキームＡ１１］
【０１７４】
【化１８】
2006508145.tif 000021
【０１７５】
化合物７０（０．２６５ミリモル、０．１００ｇ）の撹拌混合物（１５ｍｌのアセトニトリル中）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３１８ミリモル、０．０５２ｇ）を添加し、混合物を１晩還流加熱した。混合物を室温に冷却し、水を添加し、ジクロロメタンで抽出した（３×３０ｍｌ）。水性層を蒸発後、化合物６３（０．０５８ｇ、収率＝４５％、純度＝８３％）を得た。
［実施例スキームＡ１２］
【０１７６】
【化１９】
2006508145.tif 000022
【０１７７】
化合物７０（０．２６５ミリモル、０．１００ｇ）の撹拌混合物（１５ｍｌのアセトニトリル中）に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．３１８ミリモル、０．０５７ｇ）および１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（０．３１８ミリモル、０．０４８ｇ）を添加し、混合物を８０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下除去し、水を添加し、混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ＝１になるまで酸性にした。沈殿物を濾過し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄した。沈殿物をＤＭＦ／水から再結晶し、結晶を濾過単離し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物７３（０．０６３ｇ、収率＝５４％、純度（ＬＣ）＝９６％）を与えた。
［実施例スキームＡ１３］
【０１７８】
【化２０】
2006508145.tif 000023
【０１７９】
中間体ｄ（７．４３ミリモル、２．０９１ｇ）の混合物（５０ｍｌのメタノ−ル中）にジメチルマロネート（１．２当量、８．９２ミリモル、１．１７９ｇ）およびピペリジン（触媒量）を添加し、混合物を５時間還流加熱した。沈殿物を濾取し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物７４（１．５３ｇ、収率＝５４％、純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１８０】
化合物７４（３．４８ミリモル、１．２６５ｇ）の混合物（３５ｍｌのＤＭＦ中）にヨウ化メチル（１．５当量、５．２２ミリモル、０．７４１ｇ）および炭酸カリウム（２当量、６．９６３ミリモル、０．９６２ｇ）を添加した。混合物を２時間１００℃に加熱し、室温に冷却し、水を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物７５（１．２１３ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＝９８％）を与えた。
【０１８１】
化合物７５（０．５３ミリモル、０．２００ｇ）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）にナトリウムメトキシド（２当量、１．０６ミリモル、０．０５７ｇ）（２ｍｌのメタノ−ルに溶解された）およびホルムアミド（１０当量、５．３０ミリモル、０．２３９ｇ）を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水を添加すると、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると化合物７６（０．１５０ｇ、収率＝７８％、純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０１８２】
水酸化カリウム（１．１０ミリモル、０．０６２ｇ）の溶液（３ｍｌの水中）を化合物７４の撹拌溶液（７ｍｌのメタノ−ル中）に添加し、混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、生成物が沈殿するまで２Ｎの塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過単離し、５０℃の真空オーブン中で１晩乾燥すると化合物７７（０．１１０ｇ、収率＝４０％、純度（ＬＣ）＞９８％）を与えた。
［実施例スキームＡ１４］
【０１８３】
【化２１】
2006508145.tif 000024
【０１８４】
化合物１（０．３０３ミリモル、１００ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２５℃で撹拌しながら、ナトリウムアジド（１５当量、４．５４５ミリモル、２９４ｍｇ）および塩化アンモニウム（１５当量、４．５４５ミリモル、２４０ｍｇ）を６日間にわたり等量に分割して添加した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）中に注入し、１／２時間室温で撹拌した。沈殿物を濾過単離した。沈殿物を水で洗浄した。アセトニトリル／アセトンからの再結晶が化合物６９（２３ｍｇ、収率＝２０％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＡ１５］
【０１８５】
【化２２】
2006508145.tif 000025
【０１８６】
中間体ｄ（１．００ミリモル、０．２８１ｇ）の混合物（１０ｍｌのＴＨＦ中）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１０当量、１．１０ミリモル、０．１２３ｇ）およびエチル３−ピリジルアセテート（１．００当量、１．００ミリモル、０．１６５ｇ）を添加した。混合物を９０℃で１晩撹拌、加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣで精製すると化合物６４（０．００８ｇ、収率＝２％、純度（ＬＣ）＞５０％）を与えた。
［実施例スキームＢ１］
【０１８７】
【化２３】
2006508145.tif 000026
【０１８８】
Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシインドール（０．０５７モル、１０．００ｇ）の混合物（１００ｍｌのトルエン中）に４−ブロモアニリン（１．１当量、０．０６３モル、１０．８０ｇ）および触媒量のｐ−トルエン−スルホン酸を添加した。反応混合物を水を共沸除去しながら、４時間還流加熱した。室温に冷却すると、中間体ｇが結晶化した。沈殿物を濾過単離し、トルエンで洗浄すると中間体ｇ（９．６０ｇ、収率＝５１％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
【０１８９】
ｇ（０．０５６モル、１８．５３ｇ）の混合物（８５ｍｌの塩化クロロアセチル中）を１５分間還流加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。イソプロパノール（５０ｍｌ）を残留物に添加し、反応混合物を１０分間還流加熱した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄すると中間体ｈ（１７．００ｇ、収率＝７４％、純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１９０】
中間体ｈ（０．０４１９モル、１７．００ｇ）の混合物（１７０ｍｌのメタノ−ル中）に、トリエチルアミン（１．２当量、０．０５０３モル、５．０９ｇ）を添加した。反応混合物を１時間還流加熱した。冷却した反応混合物を濾過した。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄すると中間体ｉ（１３．４１ｇ、収率＝８８％、純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。
【０１９１】
第１の反応容器中で、シアン化カリウム（２．５０当量、０．０９６５モル、６．２８ｇ）を中間体ｉ（０．０３８６モル、１４．０３ｇ）の溶液（１４０ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。反応物を３時間還流加熱し、室温に冷却した。第２の反応容器中で、無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）を０℃に冷却した。内部温度を＜１０℃に維持しながら、オキシ塩化リン（２．５当量、０．０９６５モル、１４．８ｇ）を滴下し、反応混合物を更に１／２時間０℃で撹拌した。次に温度を＜１０℃に維持しながら、第１の反応容器の内容物を第２の反応容器中の撹拌ＰＯＣｌ３−ＤＭＦ複合物に滴下した。反応混合物を室温で１晩撹拌し、水（８６０ｍｌ）中に注入し、６時間７０℃で撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。沈殿物をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると、化合物３８（１２．１８ｇ、収率＝８７％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
【０１９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０当量、０．２３３モル、２７．７２ｇ）を化合物３８（０．０２３３モル、８．４９ｇ）の溶液（８５ｍｌのＤＭＦ中）に添加した。反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍｌ）中に注入し、１／２時間撹拌した。沈殿物を濾過単離し、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄すると化合物３９（４．５４ｇ、収率＝５１％、純度（ＬＣ）＝９５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．９２（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，８．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｓ）．
［実施例スキームＢ２］
【０１９３】
【化２４】
2006508145.tif 000027
【０１９４】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラシウム（０）（０．１当量、０．０２６ミリモル、２４ｍｇ）をシール管中のトリ（ｔ−ブチル）ホスフィン溶液（０．２４当量、０．０６３５ミリモル、０．４Ｍ、１５９μｌ）（トルエン中）に添加した。無水ＴＨＦ（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温の窒素下で１０分間撹拌した。第２のシール管中に化合物３９（０．２６４ミリモル、１００ｍｇ）、３−フリルボロン酸（２当量、０．５３ミリモル、５９ｍｇ）およびフッ化カリウム（３．３当量、０．８７ミリモル、５１ｍｇ）を混合し、この撹拌懸濁物に第１のシール管からの溶液をシリンジにより添加した。反応混合物を室温の窒素下で２日間撹拌した。反応混合物をデカライト上で濾過し、デカライトをジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると暗褐色の油を与えた。この残留物をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）中に注入し、室温で１／２時間撹拌した。沈殿物を濾過単離し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、分取ＨＰＬＣにより更に精製すると化合物５８（２５ｍｇ、収率＝２６％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＣ１］
【０１９５】
【化２５】
2006508145.tif 000028
【０１９６】
Ｎ−アセチル−３−ヒドロキシインドールａ（８５．６２４ミリモル、１５ｇ）の混合物（１５０ｍｌの酢酸中）に、４−アミノベンゾニトリル（１．５当量、０．１２８モル、１５．１７ｇ）を添加し、混合物を４時間還流加熱した。反応混合物を氷上で１時間冷却し、反応生成物を結晶化させた。沈殿物を濾取し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると中間体ｊを白色粉末（９．２４ｇ、収率＝５８％、純度（ＬＣ）＞９８％）として中間体ｊを与えた。
【０１９７】
中間体ｊ（０．０５３モル、１４．７ｇ）の混合物（１５０ｍｌの無水酢酸中）に触媒量のジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を１晩還流加熱した。溶媒を減圧下除去すると、中間体ｋを含有する黒色タールを与えた。粗反応生成物をそのまま次の段階に使用した。
【０１９８】
中間体ｋの粗混合物をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、氷浴上で冷却した。この撹拌反応混合物に、オキシ塩化リン（５当量、０．３１モル、３０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の前以て混合した溶液（冷却を使用して）を滴下し、０℃の撹拌を数時間継続した。次に、反応の内容物を氷水（１．５ｌ）中に注入し、１晩還流加熱した。混合物を室温に冷却させ、濾過し、沈殿物を水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると黒色結晶（１２．４ｇ、収率＝８１％（２段階で）、純度（ＬＣ）＞９８％）として化合物９３を与えた。
【０１９９】
化合物９３（０．０４３モル、１２．４ｇ）の混合物（１２０ｍｌのＤＭＦ中）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５当量、０．２１７モル、２９ｍｌ）を添加し、混合物を還流加熱した。３時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの更なる部分（５当量、０．２１７モル、２９ｍｌ）を添加し、反応混合物を１晩還流加熱した。反応混合物を水（８００ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）の混合物中に注入し、１時間撹拌すると黒色沈殿物を与えた。沈殿物を濾取し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると黒色粉末（８．２０ｇ、収率＝６３％、純度（ＬＣ）＞９８％）として化合物９６を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：３．９０（３Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ≒８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１５−＞８．１９（３Ｈ，ｍ）．
［実施例スキームＣ２］
【０２００】
【化２６】
2006508145.tif 000029
【０２０１】
９６（４０．７５８ミリモル、１２．２ｇ）の撹拌溶液（１３０ｍｌのエタノール中）にヒドロキシルアミン塩酸（５当量、０．１４３モル、９．９１ｇ）および炭酸カリウム（６当量、０．１７１モル、２３．６ｇ）を添加し、混合物を１晩７０℃に加熱した。溶媒を減圧下除去した。残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）および水（１ｌ）中に取り、１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると黒色粉末（５．６８ｇ、収率＝６０％、純度（ＬＣ）＝９０％）として化合物９７を与えた。
【０２０２】
化合物９７（０．０００３モル、１００ｍｇ）の撹拌溶液（２ｍｌのピリジン中）に塩化アセチル（１．２当量、０．０００３６モル、２８ｍｇ）を添加し、反応混合物を１晩還流加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に取り、生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製すると橙色結晶として化合物１０３を与えた。
［実施例スキームＣ３］
【０２０３】
【化２７】
2006508145.tif 000030
【０２０４】
化合物９７（０．３ミリモル、１００ｍｇ）の混合物（５ｍｌのアセトニトリル中）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２当量、０．３６ミリモル、０．０６０ｇ）を添加し、６時間加熱下（８０℃）で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）および生理食塩水（２５ｍｌ）中に取り、３０分間激しく撹拌した。溶媒混合物を濾過すると化合物８３（０．０６７ｇ、収率＝６２％、純度（ＬＣ）＞９８％）を与えた。
【０２０５】
化合物８３（０．１ｇ、０．２７９ミリモル）を含有するフラスコにＣａＣｌ２管を付けた。オキシ塩化リン（３ｍｌ）を滴下し、混合物を１晩還流加熱した。反応混合物を氷水（１５０ｍｌ）中に注入し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると化合物１２６（０．０８０ｇ、収率＝７１％、純度（ＬＣ）＝９３％）を与えた。
【０２０６】
化合物１２６（０．０９０ｇ、０．２３９ミリモル）の撹拌溶液（４ｍｌのアセトニトリル中）に水中４０％のメチルアミン（１０当量、２．３９０ミリモル、２６９ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去すると化合物１２０（０．０９１ｇ、収率＝９９％、純度＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＣ４］
【０２０７】
【化２８】
2006508145.tif 000031
【０２０８】
化合物８３（０．２７９ミリモル、０．１００ｇ）および炭酸カリウム（２当量、０．５１９ミリモル、０．０７１ｇ）の混合物（５ｍｌのＤＭＦ中）にヨウ化メチル（２当量、０．５１９ミリモル、０．０７４ｇ）（５ｍｌのＤＭＦ中）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）と混合し、１時間激しく撹拌した。沈殿物を濾取し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると化合物１１７（０．０７２ｇ、収率＝７４％、純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。
［実施例スキームＣ５］
【０２０９】
【化２９】
2006508145.tif 000032
【０２１０】
化合物６（０．１００ｇ、０．３ミリモル）をギ酸（２．５ｍｌ）中で１時間、還流加熱した。次に溶媒を減圧下蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製すると化合物８２（０．０２２ｇ、収率＝１６％、純度（ＬＣ）＝７７％）を与えた。
［実施例スキームＣ６］
【０２１１】
【化３０】
2006508145.tif 000033
【０２１２】
化合物９７（０．２００ｇ、０．６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５当量、０．９ミリモル、０．０９１ｇ）の混合物（３ｍｌのＴＨＦ中）にエチルオキサリルクロリド（１．２当量、０．７２ミリモル、０．１ｇ）の溶液（１ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。反応物を１．５時間、室温で撹拌した。次にアルゴン雰囲気下でテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３当量、０．１８ミリモル、０．０４８ｇ）を添加し、混合物を１晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で（不明）し、水および生理食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると黄色粉末（０．００６ｇ、収率＝２％、純度（ＬＣ）＞９５％）として化合物１１９を与えた。
［実施例スキームＣ７］
【０２１３】
【化３１】
2006508145.tif 000034
【０２１４】
化合物９７（０．１ｇ、０．３ミリモル）の混合物（３ｍｌのアセトニトリル中）に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．２当量、０．３６ミリモル、０．０６４ｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１．２当量、０．３６ミリモル、０．０５５ｇ）を添加し、混合物を１時間還流加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物を水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると化合物１１８（０．０１８ｇ、収率＝７２％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＣ８］
【０２１５】
【化３２】
2006508145.tif 000035
【０２１６】
化合物９６（０．１７５ミリモル、５０ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１２５℃に加熱しながら、ナトリウムアジド（１０．４当量、１．８４８ミリモル、１２０ｍｇ）および塩化アンモニウム（１１．６当量、２．０３６ミリモル、１０８ｍｇ）を５０時間にわたり１０回の等分割量で添加した。反応混合物を室温に冷却した。次にそれを氷水（３０ｍｌ）中に注入した。反応混合物を１Ｎの塩酸で酸性化し、室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過単離した。沈殿物を水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。沈殿物を分取ＨＰＬＣにより精製すると化合物９５（１ｍｇ、収率＝２％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＣ９］
【０２１７】
【化３３】
2006508145.tif 000036
【０２１８】
化合物９６（０．００８３モル、２．５ｇ）の混合物（５０ｍｌのジクロロメタン中）にＮ−ブロモスクシンイミド（１当量、０．００８３モル、１．４８ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。反応混合物をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）の添加により沈殿させた。沈殿物を濾取し、水、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると化合物１２７（２．５９ｇ、収率＝７４％、純度（ＬＣ）＝９１％）を与えた。
【０２１９】
化合物１２７（０．５０ミリモル、０．１９０ｇ）の混合物（３ｍｌのトルエン、１ｍｌのエタノールおよび５滴の水中）に、炭酸カリウム（１．２０当量、０．６０ミリモル、０．０８３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０当量、０．０５ミリモル、０．０５８ｇ）および２−フリルボロン酸（１．２０当量、０．６０ミリモル、０．０６７ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、１晩１００℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーにより精製すると化合物８８（収率＝５４％、純度＝９０％）を与えた。
［実施例スキームＣ１０］
【０２２０】
【化３４】
2006508145.tif 000037
【０２２１】
化合物９６（０．３３４４ミリモル、０．１００ｇ）の混合物（９ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの水中）に水酸化カリウム（１当量、０．３３４４ミリモル、０．０１９ｇ）を添加した。反応混合物を１晩還流加熱し、溶媒を減圧下除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下除去すると化合物９８（０．０５５ｇ、収率＝５２％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＣ１１］
【０２２２】
【化３５】
2006508145.tif 000038
【０２２３】
化合物９６（１．６７０ミリモル、０．５ｇ）の混合物（５ｍｌのエタノール中）に５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を１晩還流加熱した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝２になるまで１Ｎ塩酸を添加すると９９を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥すると褐色粉末（０．４６ｇ、収率＝８７％、純度（ＬＣ）＞９５％）として化合物９９を与えた。
【０２２４】
化合物９９（０．６２８ミリモル、０．２００ｇ）の混合物（７ｍｌのジクロロメタン中）に、混合物を還流加熱しながら、チオニルクロリド（３ｍｌ）を２４時間にわたり３回に分割して添加した。溶媒を減圧下除去し、残留物をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝２になるまで１Ｎの塩酸を添加すると化合物８７を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥すると褐色粉末（０．０３３ｇ、収率＝１２％、純度（ＬＣ）＝８７％）として８７を与えた。
［実施例スキームＣ１２］
【０２２５】
【化３６】
2006508145.tif 000039
【０２２６】
塩酸で飽和されたＤＭＦ（２５ｍｌ）の激しく撹拌された溶液に９６（１ｇ、３．３４ミリモル）およびチオアセトアミド（２当量、０．５０２ｇ、６．７ミリモル）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＫＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍｌ）に緩徐に添加した。水溶液を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、合わせた画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下蒸発させると、固体として化合物１２８（５００ｍｇ、４５％）を与えた。
【０２２７】
チオアミド１２８（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）の撹拌溶液（２０ｍｌのエタノール中）にブロモピルビン酸（１．２当量、１０３ｍｇ、０．６ミリモル）を添加した。混合物を３時間還流加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製すると化合物８１（２０ｍｇ、収率＝１１％）を固体として与えた。
［実施例スキームＤ１］
【０２２８】
【化３７】
2006508145.tif 000040
【０２２９】
化合物９１（２５ミリモル、８３ｍｇ）の撹拌溶液（１ｍｌのＤＭＦ中）に２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を添加し、混合物を１時間１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（１０ｍｌ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ＝１になるまで酸性化すると白色粉末を沈殿させた。粉末を濾過単離し、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄すると９４（６７ｍｇ、収率＝８８％、純度（ＬＣ）＞９７％）を与えた。
【０２３０】
化合物９４（０．３２９ミリモル、１００ｍｇ）の混合物（２ｍｌの無水ＤＭＦ中）に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２当量、０．３９５ミリモル、６４ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に４０％ジメチルアミン溶液（１ｍｌの水中）を添加し、反応混合物を室温で１晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると化合物７９（１１ｍｇ、収率＝１０％、純度（ＬＣ）＝８８％）を与えた。
［実施例スキームＥ１］
【０２３１】
【化３８】
2006508145.tif 000041
【０２３２】
３−アセチルインドール１（０．１５７モル、２５．０ｇ）の混合物（２００ｍｌのＤＭＦ中）に炭酸カリウム（１．０５当量、０．１６５モル、２２．８ｇ）およびヨウ化メチル（１．１当量、０．１７３モル、２４．５ｇ）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌した。混合物に炭酸カリウム（２．１当量、０．３３０モル、４５．６ｇ）およびヨウ化メチル（２．２当量、０．３４６モル、４９．０ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を最初の容量の１／５まで減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮すると中間体ｍ（純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。粗生成物を更に精製せずに次の段階に使用した。
【０２３３】
中間体ｍ（０．３１２モル、５４．０ｇ）の混合物（１５０ｍｌのエタノールおよび１００ｍｌの水中）に酢酸、ナトリウム塩（２．４当量、０．７４８モル、６１．０ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸（３当量、０．９３５モル、６５．０ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、２．５時間還流加熱した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（７５０ｍｌ）中に注入した。沈殿物を濾過単離し、水で洗浄した。粗沈殿物をＴＨＦ（２００ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、混合物を蒸発乾燥させると（２×）中間体ｎ（純度（ＬＣ）＝８０％）を与えた。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。
【０２３４】
中間体ｎ（０．３１２モル、５８．７ｇ）を酢酸（３００ｍｌ）に溶解した。混合物を撹拌し、２時間還流加熱した。混合物を真空濃縮した。トルエン（１００ｍｌ）を添加し、蒸発乾燥した（２×）。エタノール（４００ｍｌ）からの結晶化により粗中間体ｐ（３１．０ｇ、純度（ＬＣ）＝９０％）を与えた。エタノール（３００ｍｌ）中の再結晶により褐色結晶（２９．４ｇ、収率＝５０％、純度（ＬＣ）＞９８％）としてｐを与えた［Ｃ．Ｐａｐａｍｉｃａｅｌ，Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ，Ｊ．Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ，Ｇ．Ｄｕｐａｓ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７，５３８５−５３９１］。
【０２３５】
冷却（０℃）無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）にオキシ塩化リン（２．５当量、０．１９９モル、３０．６ｇ）を滴下し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次にｐ（０．０８０モル、１５．０ｇ）の溶液（１６０ｍｌのＤＭＦ中）を添加した。冷却を外し、反応混合物を１晩放置して室温に暖めた。反応混合物を氷水（２ｌ）中に注入し、０．５時間撹拌した。褐色沈殿物を濾過単離し、水で洗浄した。沈殿物を開放空気中で２４時間乾燥すると褐色粉末（６．１０ｇ、収率＝３５％、純度（ＬＣ）＝９５％）として中間体ｑを与えた。
【０２３６】
中間体ｑ（０．００５モル、１．１３ｇ）、Ｐｄ／Ｃ−触媒（１０％、０．５０ｇ）およびトリエチルアミン（６．８当量、０．０３６モル、３．６０ｇ）の混合物（２００ｍｌのＴＨＦ中）を大気圧で２時間水素化した。触媒を濾過除去した。濾液を蒸発させると褐色粉末（０．８８ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＞９５％）としてｒを与えた。
【０２３７】
中間体ｒ（０．００５モル、０．８８０ｇ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸（７０〜７５％、１．２当量、０．００６モル、１．４３ｇ）を添加した。反応混合物を２時間還流加熱した。ピリジン（０．５当量、０．００２モル、０．１９０ｇ）を添加し、混合物を０．５時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空蒸発させて乾燥した。残留物を無水酢酸（１０ｍｌ）と混合し、４時間還流加熱し、蒸発乾燥した。残留物を２Ｎの水酸化カリウム（５０ｍｌ）に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物のｐＨを濃塩酸の添加により１に調整した。褐色沈殿物を濾過単離した。沈殿物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）、水、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると褐色粉末（０．６８０ｇ、収率＝７１％、純度（ＬＣ）＞９５％）として中間体ｓを与えた。
【０２３８】
ｓ（０．００１モル、０．２ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２当量、０．００２モル、０．３６６ｇ）、４−アセチルフェニルボロン酸（２当量、０．００２モル、０．３２８ｇ）および粉末化分子ふるい（４Å）の混合物［３ｍｌのＤＭＦ／ピリジン（９／１）中］を蓋付きフラスコ中で８０℃で１晩加熱した。分子ふるいを濾過除去し、アセトニトリルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下蒸発させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、化合物１２２（０．０６６ｇ、収率＝２１％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた。
［実施例スキームＥ２］
【０２３９】
【化３９】
2006508145.tif 000042
【０２４０】
化合物１２２（０．３１６ミリモル、０．１００ｇ）の混合物（１０ｍｌのアセトニトリル中）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５当量、１．５８１ミリモル、０．１８８３ｇ）を添加し、混合物を１晩還流加熱した。溶媒を減圧下除去し、粗残留物ｔをそのまま次の段階に使用した。
【０２４１】
中間体ｔの粗混合物（３ｍｌの酢酸中）にヒドロキシルアミン塩酸（４当量、１．０７７ミリモル、０．０７４８ｇ）および酢酸ナトリウム塩（３当量、０．８０７７ミリモル、０．０６６２ｇ）を添加した。混合物を１晩加熱（７０℃）し、溶媒を減圧下除去した。生成物を分取ＨＰＬＣを使用して精製すると化合物１２３（０．０２１ｇ、収率＝２３％、純度（ＬＣ）＝９１％）を与えた。
［実施例スキームＦ１］
【０２４２】
【化４０】
2006508145.tif 000043
【０２４３】
窒素雰囲気下の水素化ナトリウム（鉱油中５０％、２．２当量、４４ミリモル、２．１１ｇ）の冷却（−７８℃）撹拌懸濁液（３０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に、中間体ｕ（２０ミリモル、３．５ｇ）の溶液（５０ｍｌのテトラヒドロフラン中）を滴下し、反応物を−７８℃で３０分間維持した。エトキシメチレンエチルシアノアセテート（１．１当量、２．２ミリモル、３．７２ｇ）の溶液（３０ｍｌのテトラヒドロフラン中）を−７８℃で１５分間にわたり滴下した。反応物を−７８℃で１時間維持した。冷却を外し、混合物を１晩放置して室温に暖めた。反応混合物を氷水（４００ｍｌ）中に注入し、濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。緑色の沈殿物を濾取し、開放大気中で１晩乾燥すると中間体ｖ（４．７ｇ、収率＝９２％、純度（ＬＣ）＞９５％）を与えた［Ｊ．Ｙ．Ｍｅｒｏｕｒ，Ｓ．Ｐｉｒｏｅｌｌｅ  Ｊ．Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９１，２８，１８６９−１８７３］。
【０２４４】
中間体ｖ（０．１９５ミリモル、５０ｍｇ）および４−メトキシアニリン（１．５当量、０．２９３ミリモル、３６ｍｇ）を酢酸（２ｍｌ）中で１時間還流加熱し、室温に冷却した。黄色沈殿物を濾過単離し、イソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄すると化合物９０（２８ｍｇ、収率＝３３％、純度（ＬＣ）＝９７％）を与えた。
【０２４５】
下記の表は化合物が前記合成スキームの１つと同様に調製された本発明の化合物の実施例を挙げる。
【０２４６】
【表２】
2006508145.tif 000044
【０２４７】
【表３】
2006508145.tif 000045
【０２４８】
【表４】
2006508145.tif 000046
【０２４９】
【表５】
2006508145.tif 000047
【０２５０】
【表６】
2006508145.tif 000048
【０２５１】
【表７】
2006508145.tif 000049
【０２５２】
【表８】
2006508145.tif 000050
【０２５３】
【表９】
2006508145.tif 000051
【０２５４】
【表１０】
2006508145.tif 000052
【０２５５】
【表１１】
2006508145.tif 000053
【０２５６】
【表１２】
2006508145.tif 000054
【０２５７】
添加時間の実験
添加時間の実験を本発明の化合物の作用機序を決定するために実施した。添加時間実験中に、化合物をゼロ時間（Ｚｅｒｏ時間）にＨＩＶで感染された細胞に添加する。次に化合物を異なる時点で添加する。ウイルス複製を妨げるために化合物を添加することができる時点は化合物の作用機序の示唆をもたらす。本実験においてＭＴ４細胞をゼロ時点でＨＩＶ−１株ＬＡＩで感染させた。次に異なる実験において、化合物を図１のＸ−軸に示す時点（時間）で添加した。インキュベート中化合物を以下の最終濃度で添加した：ＤＳ５０００、１μＭ；エファビレンズ（ＥＦＶ）、１μＭ；サクイナビル（ＳＱＶ）、１μＭ；対照１、１０μＭ（対照１は国際公開第９９／６２５２０号パンフレットから選択され、ＣＡＳデータベース：２５１９６３−９３−６中に存在するインテグラーゼ阻害剤である）；化合物２、５０μＭ；対照：標準化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）ウイルス産生。ウイルス産生は製造会社の指針（ｐ２４  ＥＬＩＳＡキット、カタログ番号ＮＥＫ−０５０，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に従うキットを使用するｐ２４モニターを使用して決定した。
【０２５８】
化合物２は逆転写酵素に関連する機序を使用するウイルス産生を遅らせた。
【０２５９】
ＨＩＶ逆転写酵素のインビトロの阻害作用
アッセイは僅かな修正を伴って製造会社の指針に従うキットＴＲＫ  １０２２（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して実施された。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１／４ずつ希釈し、次に培地Ａに移した（１／５０希釈；培地Ａ：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％胎児クローンＩＩ＋ゲンタマイシン２０ｍｇ／Ｌ）。化合物２５μｌ（培地Ａ中２％ＤＭＳＯ中）もしくは培地Ａ中２％ＤＭＳＯ２５μｌをウェルに添加した。各ウェルに２５．５μｌのマスターミックス（マスターミックス：５μｌプライマー／テンプレートビーズ、１０μｌアッセイバッファー、０．５μｌトレーサー（３Ｈ−ＴＴＰ）、５０μｌの反応物に対し１５ｍＵの最終酵素活性の、５μｌのＨＩＶ  ＲＴ酵素溶液、５μｌの培地Ａ）を添加した。プレートをシールし、放射性活性に標識し、３７℃で４時間インキュベートした。次に各ウェルに１００μｌの停止溶液を添加した（Ｒ１を除く）。放射性活性をＴｏｐＣｏｕｎｔにおいて計数した。
【０２６０】
化合物２はインビトロでＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、その結果、逆転写酵素を阻害するための活性代謝物への転化を必要としない。
【０２６１】
本発明の化合物の代謝
本実験は化合物の肝臓の第１経路の代謝への洞察を提供する。
【０２６２】
ヒト肝臓のミクロソーム画分のアリコート（１２０００ｇ−１における遠心分離により調製）を氷中に浸漬された１０ｍｌガラス管中に移した。次に試験化合物を添加して、１０μＭ試験化合物の最終濃度を生成した。コファクター溶液５００μｌ（コファクター溶液：０．５Ｍリン酸塩バッファー中１ｍｇ／ｍｌのグルコース−６−リン酸塩、１ｍｇ／ｍｌのＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ、０．５単位／ｍｌのグルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ、ｐＨ７．４）の添加後、ホモジナイズバッファー（ホモジナイズバッファー：０．０５Ｍリン酸塩バッファー中１．１５％ＫＣｌ、ｐＨ７．４）を添加して、１ｍｌの最終容量を与えた。ホモジナイズバッファー中１０μｌのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸塩溶液（１．２５ｍｇ／ｍｌ）を添加することにより、３７℃における３０もしくは１２０分間のインキュベートを開始した。３７℃で５分間の前インキュベート後、水浴中で１００回／分の振動で管を連続的に震盪した。等量のＤＭＳＯの添加により反応を終結した。沸騰させたミクロソーム画分を含有するブランクインキュベート物を薬剤インキュベート物と同様な条件下でインキュベートした。代謝度はＬＣ−ＭＳを使用して反応混合物中の残留親化合物の直接的測定により決定した。平行して、反応混合物中の残留抗−ＨＩＶ活性を、Ｐａｕｗｅｌｓ等、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９８８（２０）３０９−３２１に記載の熱量測定抗−ＨＩＶアッセイを使用して検出した。残留活性は薬剤インキュベート体とブランクインキュベート体の間のＥＣ５０のパーセント差と定義される。
【０２６３】
表６の結果は化合物２が肝臓の第１経路の代謝をほとんどもしくは全く経過しないことを示す。同様な結果が化合物番号１１、１３および１７のような他の化合物についても得られた。
【０２６４】
【表１３】
2006508145.tif 000055
【０２６５】
抗ウイルス分析：
本発明の化合物を細胞アッセイにおいて抗ウイルス作用を試験した。アッセイは、これらの化合物が野生型実験室ＨＩＶ株（ＨＩＶ−１株ＬＡＩ）に対して強力な抗ＨＩＶ活性を示すことを示した。細胞アッセイは下記の手順に従って実施した。
【０２６６】
ＨＩＶ−もしくは疑似感染ＭＴ４細胞を様々な濃度の阻害剤の存在下で５日間インキュベートした。インキュベート期間の最後には、あらゆる阻害剤の不在下では対照培地中の複製ウイルスがすべてのＨＩＶ感染細胞を殺した。細胞生存性をＭＴＴ、紫に変化する黄色の水溶性テトラゾリウム染料、生存細胞のみのミトコンドリア中の非水溶性のホルマザンの濃度を測定することにより測定する。生成されるホルマザン結晶をイソプロパノールで可溶化し、溶液の吸収を５４０ｎｍでモニターする。その値は５日間のインキュベート終結時の培地中に残る生存細胞数と直接相関する。化合物の阻害作用をウイルス感染細胞上でモニターし、ＥＣ５０およびＥＣ９０として表わした。これらの値はウイルスの細胞病原性作用から細胞をそれぞれ５０％および９０％防御するために必要な化合物の量を表わす。化合物の毒性を疑似感染細胞上で測定し、細胞の成長を５０％だけ阻害するために要する化合物濃度を表わすＣＣ５０として表わした。選択指標（ＳＩ）（ＣＣ５０／ＥＣ５０比率）は阻害剤の抗ＨＩＶ活性の選択性の指標である。結果が例えばｐＥＣ５０もしくはｐＣＣ５０値として報告される場合は、結果はＥＣ５０もしくはＣＣ５０それぞれとして表わされる結果の負の対数として表わされる。
【０２６７】
薬剤耐性ＨＩＶ株の増加している発生のために、本発明の化合物はまた、幾つかの突然変異体をかくまう臨床的に単離されたＨＩＶ株に対するそれらの効力につき試験された（表１および７）。これらの突然変異体は逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、例えばＡＺＴ、ジダノシン、ネビラピン、ラミブジンおよびザルシバチンのような現在市販の薬剤に様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
【０２６８】
結果：
本発明の化合物のスペクトルの広い活性の指標として、ＥＣ５０を測定した。表７はｐＥＣ５０で表わされるそれぞれの化合物の抗ウイルス試験の結果を示す。もっとも近い整数に近似されたフォールドレジスタンスは括弧内に示す。
【０２６９】
本表に見ることができるように、本発明の化合物は広域の突然変異株：Ａ列：突然変異体Ａに対するｐＥＣ５０、Ｂ列：突然変異体Ｂに対するｐＥＣ５０、Ｃ列：突然変異体Ｃに対するｐＥＣ５０、Ｄ列：突然変異体Ｄに対するｐＥＣ５０、Ｅ列：突然変異体Ｅに対するｐＥＣ５０、Ｆ列：突然変異体Ｆに対するｐＥＣ５０、Ｇ列：突然変異体Ｇに対するｐＥＣ５０、Ｈ列：突然変異体Ｈに対するｐＥＣ５０、Ｉ列：突然変異体Ｉに対するｐＥＣ５０、Ｊ列：突然変異体Ｊに対するｐＥＣ５０、Ｋ列：突然変異体Ｋに対するｐＥＣ５０、ＨＩＶ−２列：突然変異体ＨＩＶ−２に対するｐＥＣ５０、ＳＩＶ（サル免疫不全ウイルス）列：突然変異体ＳＩＶに対するｐＥＣ５０、ＷＴ列：野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株に対するｐＥＣ５０、を阻害するのに有効である。毒性（Ｔｏｘ）は疑似トランスフェクト細胞で決定されたｐＣＣ５０値として表わされる。ＮＤは決定されなかったことを意味する。
【０２７０】
【表１４】
2006508145.tif 000056
【０２７１】
比較の目的で、国際公開第０２／０５５５２０号パンフレットに記載された２−（ジメチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４（２−オキソプロピル）−１Ｈ−ピリド［３．２−ｂ］インドール−３−カルボニトリルは野生型ＨＩＶウイルスに対して５．５のｐＥＣ５０を有し、それは本発明の化合物の効果の約１〜２ｌｏｇ単位の範囲の作用の増加を示す。
【０２７２】
本発明の出願書に例示されたその他の化合物もそれらの抗ウイルス活性につき試験された。野生型ＨＩＶ−ＬＡＩ株を阻害するそれらの効力に関しては、化合物番号５、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２１、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３２、３５、４３、６７、６８、７１および７２が１μＭ未満のＥＣ５０値を有した。化合物番号３、６、１０、１９、２０、２２、２４、３０、３１、３３、３４、３６、３８、３９、４０、４１、４２、４６、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５６、６２、６９、７０、７３、７６、８１、８２、８４、８５、８６、８７、９３、９４、９６、９７、９８、９９、１０２、１０３、１０６、１０９、１１０、１１１、１１４、１１５および１１７が１μＭ〜３２μＭの間のＥＣ５０値を有した。化合物番号３７、４４、４５、５０、５７、５８、６３、７９、８０、８３、８９、９０、９１、９２、９５、１００、１０１、１０４、１０５、１０８、１１２、１１３、１１８、１１９および１２０が３２μＭを超えるＥＣ５０値を有した。
【０２７３】
ラットおよびイヌの経口利用性
式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００もしくは水中シクロデキストリン４０％（ＣＤ４０％）中２０ｍｇ／ｍｌ溶液もしくは懸濁液として調製した。ラットにおける大部分の実験に対し、３種の用量群を形成した：１）ＤＭＳＯ調製物を使用する２０ｍｇ／ｋｇの１回腹腔内投与、２）ＰＥＧ４００調製物を使用する２０ｍｇ／ｋｇの１回経口投与および３）シクロデキストリン調製物を使用する２０ｍｇ／ｋｇの１回経口投与群。投与後規則的時間間隔をおいて採血し、血清中薬剤濃度をＬＣ−ＭＳ生物分析法を使用して測定した。
調製物
有効成分、この場合は（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物をエタノール、メタノールもしくはメチレン・クロリド、好ましくはエタノールとメチレン・クロリドの混合物のような有機溶媒中に溶解することができる。典型的には５ｍＰａ．ｓをもつポリビニルピロリドンのビニルアセテートとのコポリマー（ＰＶＰ−ＶＡ）もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のようなポリマーをエタノール、メタノールおよびメチレン・クロリドのような有機溶媒に溶解することができる。適当にはポリマーをエタノールに溶解することができる。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、次に噴霧乾燥することができる。化合物／ポリマーの比率は１／１〜１／６に選択することができる。中間の範囲は１／１．５〜１／３であることができる。適当な比率は１／６であることができる。次に投与用カプセルに噴霧乾燥した粉末の固体分散物を充填することができる。１カプセル中の薬剤充填量は使用されるカプセルのサイズに応じて５０ｍｇ〜１００ｍｇの間の範囲内にあることができる。
【０２７４】
フィルムコート錠
錠剤コアの調製
有効成分、この場合は（ｉｎ  ｃａｓｕ）式（Ｉ）の化合物１００ｇ、乳糖５７０ｇおよびデンプン２００ｇの混合物を十分混合し、次にナトリウムドデシルスルフェート５ｇおよびポリビニルピロリドン１０ｇの溶液（約２００ｍｌの水中）で湿らせることができる。湿った粉末混合物をふるい、乾燥し、再度ふるうことができる。次に微細結晶セルロース１００ｇおよび水素化植物油１５ｇを添加することができる。全体を十分混合し、錠剤に打錠すると、有効成分各１０ｍｇを含んで成る１０，０００錠を与えることができる。
【０２７５】
コーティング
メチルセルロース１０ｇの溶液（７５ｍｌの変性エタノール中）にエチルセルロース５ｇの溶液（１５０ｍｌのジクロロメタン中）を添加することができる。次にジクロロメタン７５ｍｌおよび１，２，３−プロパントリオール２．５ｍｌを添加することができる。ポリエチレングリコール１０ｇを融解し、ジクロロメタン７５ｍｌに溶解することができる。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム２．５ｇ、ポリビニルピロリドン５ｇおよび濃厚色素懸濁液３０ｍｌを添加し、全体をホモジネートすることができる。コーティング装置中で錠剤コアをこのようにして得た混合物でコートすることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２７６】
【図１】添加時間の実験。Ｙ−軸：％における標準化（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）ウイルス産生。Ｘ−軸：ＨＩＶ−ＬＡＩによる細胞の感染後の、研究化合物の添加時間（時間）。
【図２】逆転写酵素のインビトロの阻害作用。Ｙ−軸：対照に比較したＨＩＶ逆転写酵素の阻害パーセント。Ｘ−軸：ウェルに添加された化合物量（ミリモル）。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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