(57)【要約】ミエロペルオキシダーゼ酵素(MPO)の阻害が有効である疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における式(Ｉ)  【化１】2006524686.tif 000023(式中、Ｘ、Ｙ、ＷおよびＱは本明細書で定義された通りである)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用が開示されている。特定の新規な式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容しうる塩がそれらの製造法と共に開示されている。式(Ｉ)の化合物はMPO阻害剤であり、そのため特に神経炎症性疾患の治療または予防において有用である。
2006524686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酵素MPOの阻害が有効である疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における式(Ｉ)
【化１】
2006524686.tif 000015
[式中、Ｑはフェニル、ナフチル、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり；該フェニル、ナフチルまたはヘテロ芳香族環は場合により独立してハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9およびSO2NR10R11から選択される１〜３個の置換基により置換され；該アルキルまたはアルコキシ基はさらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；または
Ｑは場合により独立してC1〜6アルコキシ、NR8R9、フェニル、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員のヘテロ芳香族環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和複素環式環から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるC1〜6アルキルであり；または
ＱはC3〜8シクロアルキルであり；
Ｗは結合またはCHR1であり、ここでR1はＨ、CH3、Ｆ、OH、CH2OHまたはPhであり；
Ｘは結合、Ｏ、CH2またはNR3であり、ここでR3はＨまたはC1〜6アルキルであり；
Ｙはフェニル 、ナフチル、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり；該フェニル、ナフチルまたはヘテロ芳香族環系は場合により独立してハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13またはNR4R5から選択される１〜３個の置換基により置換され；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はさらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；または
ＹはC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり；該シクロアルキル基は場合によりＯ原子を含有し、場合によりベンゾ縮合しており；そして該アルキルまたはシクロアルキル基は場合により独立してハロゲン、オキソ(=O)、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され；
R4、R5、R6、R7、R12およびR13はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；
R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；または
NR8R9またはNR10R11基は一緒になって5−または6−員の飽和アザ環式環であり、該環は場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有し、そして場合により１個またはそれ以上のC1〜6アルキル基により置換される］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２】
疾患または症状は神経炎症性疾患である請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｑは場合によりハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシにより置換されるフェ
ニルである請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
Ｙは場合により置換されるフェニルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｗは結合またはCH2である請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｘは結合またはＯである請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
神経炎症性疾患の治療または予防に使用される、治療的に有効な量の請求項１記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤。
【請求項８】
5−(4−アミノベンジル)−4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−イソブチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(ナフタレン−1−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)
−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ブチル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ヘキシル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(2,2−ジメトキシエチル)−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−イソブチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロオクチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2,2−ジメトキシエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2−メチルブチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−ピリジン−3−イル−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(フラン−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,5−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−フェノキシ−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ブチル−5−(2−クロロベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−シクロペンチルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(4−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−o−トリル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−オキソ−インダン−1−イル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−アセチルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ブトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルカルバモイルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシ−フェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−イソクロマン−1−イル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−ブトキシフェノキシ)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−フリルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル)−5−ベンジル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ジエチルアミノプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
である式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
医薬として使用される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式(Ia)
【化２】
2006524686.tif 000016
[式中、Ｑは場合により独立してハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9およびSO2NR10R11から選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；該アルキルまたはアルコキシ基は場合によりさらに１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；
ＷはCH2であり；
Ｘは結合であり；
Ｒはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13またはNR4R5であり；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は場合によりさらに１個ま
たはそれ以上のフッ素原子により置換され；
R2はＨ、または独立してハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13またはNR4R5から選択される１個またはそれ以上の置換基であり；該アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は場合によりさらに１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；
R4、R5、R6、R7、R12およびR13はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；
R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；または
NR8R9またはNR10R11基は一緒になって5−または6−員の飽和アザ環式環であり、該環は場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有し、場合により１個またはそれ以上のC1〜6アルキル基により置換される］の化合物およびその薬学的に許容しうる塩（但し、次の化合物は除外される：
5−[(2−クロロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン）。
【請求項１１】
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
である請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項８または請求項１０記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物。
【請求項１３】
(ａ)式(II)
【化３】
2006524686.tif 000017
のチオセミカルバジド誘導体を式(III)
【化４】
2006524686.tif 000018
(式中、ＲはC1〜6アルキルである)のエステルと反応させるか；または
(ｂ)式(II)のチオセミカルバジド誘導体をカップリング剤の存在下で式(IV)
【化５】
2006524686.tif 000019
のカルボン酸と反応させるか；または
(ｃ)式(II)のチオセミカルバジド誘導体を式(Ｖ)
【化６】
2006524686.tif 000020
の塩化アシルと反応させるか；または
(ｄ)式(VI)
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ       (VI)
のイソチオシアネート誘導体を式(VII)
【化７】
2006524686.tif 000021
の酸ヒドラジドと反応させるか；または
(ｅ)式(VIII)
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ       (VIII)
のイソシアネート誘導体を式(VII)
【化８】
2006524686.tif 000022
の酸ヒドラジドと反応させ；
次に中間体の2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンをローエッソン試薬で処理し；
必要ならば得られた式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容し得ない塩をその薬学的に許容しうる塩に変換するか；または得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し；そして所望ならば得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること（ここで可変の基は特に断りがなければ請求項１で定義された通りである）からなる請求項８または請求項１０記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はミエロペルオキシダーゼ酵素(MPO)の阻害剤としての2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン誘導体の使用に関する。特定の新規な2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン誘導体もまた、それらの製造法、それらを含有する組成物および治療でのそれらの使用と共に開示されている。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ酵素(MPO)は主に多形核白血球(PMN)に存在するヘム含有酵素である。MPOは好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジン Ｈ シンターゼなどを含む哺乳動物の様々なペルオキシダーゼのタンパク質ファミリーの一員である。成熟酵素は同一の半分子の二量体である。各半分子はMPOの特徴的な緑色の原因である特異なスペクトル特性を示す共有結合したヘムを含有する。MPOのその二つの半分子を結合するジスルフィド架橋の開裂は完全な酵素と区別できないスペクトルおよび触媒特性を示す半酵素を与える。この酵素は過酸化水素を使用して塩化物を次亜塩素酸に酸化する。他のハロゲン化物および擬ハロゲン化物(例えばチオシアネート)もまたMPOに対する生理学的基質である。
【０００３】
PMNは感染症を治療するのに特に重要である。これらの細胞はその殺菌作用が十分に裏付けされたMPOを含有する。PMNは微生物を飲み込み、それらをファゴソームと呼ばれる小胞に取り込む食作用により非特異的に作用し、そのファゴソームはミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒と融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソームにおいて、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性は強力な殺菌性化合物である次亜塩素酸の生成を導く。次亜塩素酸はそれ自体で酸化作用を有し、チオールおよびチオエーテルと最も強く反応するが、さらにアミンをクロラミンに変換し、また芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージはPMNと同様に微生物を貪食することができる大食細胞である。マクロファージは過酸化水素を生じさせることができ、また活性化によりミエロペルオキシダーゼを生成することができる。MPOおよび過酸化水素はまた、細胞の外側に放出され、そこで塩化物と反応して隣接する組織に損傷を与えることがある。
【０００４】
ミエロペルオキシダーゼ活性と疾患との関連は多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病および脳卒中を含む神経炎症性反応を伴なう神経系疾患、並びに喘息、慢性の閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体傷害および関節リウマチのような他の炎症性疾患または症状において示されている。肺ガンもまた高いMPO値に関与していることが示唆されている。
【０００５】
WO 01／85146はMPO阻害剤であり、それにより慢性の閉塞性肺疾患(COPD)の治療において有用である様々な化合物を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は驚くべきことに酵素MPOの阻害剤として有用な特性を示す2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン誘導体群に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、酵素MPOの阻害が有効である疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における式(Ｉ)
【化１】
2006524686.tif 000003
［式中、Ｑはフェニル、ナフチル、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり；前記フェニル、ナフチルまたはヘテロ芳香族環は場合により独立してハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9およびSO2NR10R11から選択される１〜３個の置換基により置換され；前記アルキルまたはアルコキシ基はさらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；または
Ｑは場合により独立してC1〜6アルコキシ、NR8R9、フェニル、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員のヘテロ芳香族環、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和複素環式環から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるC1〜6アルキルであり；または
ＱはC3〜8シクロアルキルであり；
Ｗは結合またはCHR1であり、ここでR1はＨ、CH3、Ｆ、OH、CH2OHまたはPhであり；
Ｘは結合、Ｏ、CH2またはNR3であり、ここでR3はＨまたはC1〜6アルキルであり；
Ｙはフェニル 、ナフチル、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり；前記フェニル、ナフチルまたはヘテロ芳香族環系は場合により独立してハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13またはNR4R5から選択される１〜３個の置換基により置換され；前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はさらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；または
ＹはC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり；前記シクロアルキル基は場合によりＯ原子を含有し、場合によりベンゾ縮合しており；そして前記アルキルまたはシクロアルキル基は場合により独立してハロゲン、オキソ(=O)、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換され；
R4、R5、R6、R7、R12およびR13はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；
R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；または
NR8R9またはNR10R11基は一緒になって5−または6−員の飽和アザ環式環であり、該環は場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有し、場合により１個またはそれ以上のC1〜6アルキル基により置換される］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用が提供される。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物はエナンチオマー形態で存在することができる。したがって、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。
【０００９】
式(Ｉ)の化合物は互変異性体として存在することができる。すべてのこのような互変異性体および互変異性体の混合物は本発明の範囲内に包含される。
【００１０】
さらに詳しくは、本発明は神経炎症性疾患を治療または予防するための薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【００１１】
本発明によれば、治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、酵素MPOの阻害が有効である疾患または症状に罹っているかまたはそのリスクがあるヒトに投与することからなる、前記ヒトにおいて前記疾患または症状を治療するかまたはそのリスクを減少させる方法もまた提供される。
【００１２】
さらに詳しくは、治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、神経炎症性疾患に罹っているかまたはそのリスクがあるヒトに投与することからなる、前記ヒトにおいて前記疾患または症状を治療するかまたはそのリスクを減少させる方法もまた提供される。
【００１３】
他の見地において、本発明は酵素MPOの阻害が有効である疾患または症状の治療または予防に使用される、治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤を提供する。
【００１４】
さらに詳しくは、他の見地において、本発明は神経炎症性疾患の治療または予防に使用される、治療的に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤または担体と混合して含有する医薬製剤を提供する。
【００１５】
一態様において、式(Ｉ)のＱは場合によりハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシにより置換されるフェニルである。他の態様において、式(Ｉ)のＱは場合によりハロゲン、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシにより置換されるフェニルである。他の態様において、式(Ｉ)のＱは未置換フェニルである。
【００１６】
一態様において、Ｗは結合またはCH2である。
一態様において、Ｘは結合またはＯである。
一態様において、ＷはCH2であり、Ｘは結合である。
一態様において、ＷはCH2であり、ＸはＯである。
一態様において、Ｙは上記で定義されたように、場合により置換されるフェニルである。
【００１７】
一態様において、式(Ｉ)のＱは場合によりハロゲン、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシにより置換されるフェニルであり；ＷはCH2であり；ＸはＯであり；そしてＹは上記で定義されたように、場合により置換されるフェニルである。
【００１８】
一態様において、式(Ｉ)のＱは場合によりハロゲン、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシにより置換されるフェニルであり；ＷはCH2であり；Ｘは結合であり；そしてＹは上記で定義されたように、場合により置換されるフェニルである。
【００１９】
ある見地において、本発明は式(Ｉ)［式中、Ｑはフェニル、ナフチル、または独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員のヘテロ芳香族環であり；前記フェニル、ナフチルまたはヘテロ芳香族環は場合により独立してハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2R6、COR7、CH2OH、NO2、NR8R9およびSO2NR10R11から選択される１〜３個の置換基により置換され；前記アルキルまたはアルコキシ基はさらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；または
Ｑは場合により独立してC1〜6アルコキシ、NR8R9、フェニル、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和複素環式環から選択される１個またはそれ以上の基により置換されるC1〜6アルキルであり；または
ＱはC3〜8シクロアルキルであり；
Ｗは結合またはCHR1であり、ここでR1はＨ、CH3、Ｆ、OH、CH2OHまたはPhであり；
Ｘは結合、ＯまたはNR3であり、ここでR3はＨまたはC1〜6アルキルであり；
Ｙはフェニル 、ナフチル、または独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環系であり；前記フェニル、ナフチルまたはヘテロ芳香族環系は場合により独立してハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、NO2またはNR4R5から選択される１〜３個の置換基により置換され；前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はさらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；または
ＹはC1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり；前記アルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシにより置換され；
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は独立してHまたはC1〜6アルキルであり；そしてR10およびR11は独立してHまたはC1〜6アルキルであるか；またはNR10R11基は一緒になって5−または6−員の飽和アザ環式環である］の化合物の使用に関する。
【００２０】
別の見地において、本発明は１種またはそれ以上の次の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する：
5−(4−アミノベンジル)−4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−イソブチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２１】
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(ナフタレン−1−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ブチル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ヘキシル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２２】
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(2,2−ジメトキシエチル)−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−イソブチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロオクチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2,2−ジメトキシエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2−メチルブチル)−2,4−ジヒドロ
−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２３】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−ピリジン−3−イル−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(フラン−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２４】
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,5−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−フェノキシ−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ブチル−5−(2−クロロベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２５】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−シクロペンチルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(4−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ブロモフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２６】
5−(6−ブロモナフタレン−2−イルオキシルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシフェニル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ジメチルアミノフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−チオフェン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−カルボキシフェノキシ)メチル−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ヒドロキシフェニルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(3−クロロフェニル)−5−(5−メチル−2−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−シクロヘキシルフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２７】
4−フェニル−5−フェニルアミノ−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−チオフェン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ナフタレン−1−イルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−o−トリル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−オキソ−インダン−1−イル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−アセチルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２８】
5−(2−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−フェノキシメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ブトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルカルバモイルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシ−フェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−イソクロマン−1−イル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ナフタレン−2−イルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００２９】
4−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−ブトキシフェノキシ)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−フリルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル)−5−ベンジル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ジエチルアミノプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]
トリアゾール−3−チオン。
【００３０】
一態様において、本発明は１種またはそれ以上の次の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する：
5−(4−アミノベンジル)−4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００３１】
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾ
ール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００３２】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,5−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００３３】
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール
−3−チオン；
5−(ヒドロキシフェニルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００３４】
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−o−トリル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン。
【００３５】
一態様において、本発明は１種またはそれ以上の次の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する：
5−(4−アミノベンジル)−4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００３６】
5−(3,5−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ヒドロキシフェニルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−o−トリル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン。
【００３７】
一態様において、本発明は１種またはそれ以上の次の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用に関する：
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ブロモフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(6−ブロモナフタレン−2−イルオキシルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ジメチルアミノフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−カルボキシフェノキシ)メチル−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００３８】
4−フェニル−5−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−シクロヘキシルフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−アセチルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−フェノキシメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ブトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルカルバモイルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシ−フェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−ブトキシフェノキシ)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン。
【００３９】
特に断りがなければ、本明細書において「C1〜6アルキル」なる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。このような基の例はメチル、エチル、1−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。「C1〜2アルキル」なる用語は同様に解釈される。
【００４０】
特に断りがなければ、本明細書において「C3〜8シクロアルキル」なる用語は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。このような基の例はシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。「C3〜6シクロアルキル」なる用語は同様に解釈される。「C3〜6シクロアルキルであり；前記シクロアルキル基は場合によりＯ原子を含有し、また場合によりベンゾ縮合している」なる用語は同様に解釈される。このような基の例はテトラヒドロフラン、オキサン、インダン、テトラヒドロナフタレン、クロマンおよびイソクロマンである。
【００４１】
特に断りがなければ、本明細書において「C1〜6アルコキシ」なる用語は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。このような基の例はメトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、2−プロポキシおよびｔ−ブトキシである。
「C1〜2アルコキシ」なる用語は同様に解釈される。
【００４２】
特に断りがなければ、本明細書において「C1〜6アルキルチオ」なる用語は硫黄原子を通して分子に結合する１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。このような基の例はメチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオである。
【００４３】
特に断りがなければ、本明細書において「C2〜6アルカノイル」なる用語はカルボニル基を通して結合する１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を意味する。このような基の例はアセチル、プロピオニルおよびピバロイルである。
【００４４】
特に断りがなければ、「ハロゲン」なる用語は本明細書においてフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００４５】
さらに場合により１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されるアルキルまたはアルコキシ基の例はCH2F、CHF2、CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3およびOCH2CF3である。
【００４６】
独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員のヘテロ芳香族環の例はフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジンおよびピリミジンである。
【００４７】
独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和複素環式環の例はテトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジンである。
【００４８】
独立してＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式ヘテロ芳香族環系の例はフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、インドール、イソキノリン、ベンゾフランおよびベンゾチアジアゾールである。
【００４９】
場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和アザ環式環の例はピロリジン、モルホリン、ピペラジンおよびピペリジンである。
【００５０】
特定の式(Ｉ)の化合物は新規である。したがって、本発明の他の態様は次の式(Ｉ)の新規化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する：
5−(4−アミノベンジル)−4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−イソブチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５１】
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(ナフタレン−1−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ブチル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ヘキシル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５２】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(2,2−ジメトキシエチル)−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−イソブチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロオクチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2,2−ジメトキシエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５３】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2−メチルブチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−ピリジン−3−イル−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５４】
5−(フラン−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3,5−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−フェノキシ−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５５】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−ブチル−5−(2−クロロベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−シクロペンチルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(4−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５６】
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロベンジル)−4−o−トリル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(6−クロロ−2−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−オキソ−インダン−1−イル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−アセチルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(4−ブトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルカルバモイルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(3−ブトキシ−フェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−イソクロマン−1−イル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００５７】
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−ブトキシフェノキシ)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−フリルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル)−5−ベンジル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ジエチルアミノプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン。
【００５８】
本発明の他の態様は医薬として使用される式(Ｉ)の新規化合物に関する。
他の見地において、本発明は式(Ia)
【化２】
2006524686.tif 000004
［式中、Ｑは場合により独立してハロゲン、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2R6、COR7、CH2OH、Ph、NO2、NR8R9およびSO2NR10R11から選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり；前記アルキルまたはアルコキシ基は場合によりさらに１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；
ＷはCH2であり；
Ｘは結合であり；
Ｒはハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13またはNR4R5であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は場合によりさらに１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；
R2はＨ、または独立してハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、CO2H、C2〜6アルカノイル、Ph、NO2、C(O)NR12R13またはNR4R5から選択される１個またはそれ以上の置換基であり；前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は場合によりさらに１個またはそれ以上のフッ素原子により置換され；
R4、R5、R6、R7、R12およびR13はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；
R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立してＨまたはC1〜6アルキルであり；または
NR8R9またはNR10R11基は一緒になって5−または6−員の飽和アザ環式環であり、該環は場合によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有し、場合により１個またはそれ以上のC1〜6アルキル基により置換される］の新規化合物およびその薬学的に許容しうる塩。但し、次の化合物は除外される：
5−[(2−クロロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン；
5−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル]−2,4−ジヒドロ−4−フェニル−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオンを提供する。
【００５９】
特定の式(Ia)の化合物には：
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００６０】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
【００６１】
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン；およびその薬学的に許容しうる塩がある。
【００６２】
本発明の他の態様は医薬として使用される式(Ia)の新規化合物に関する。
【００６３】
本発明の他の態様は酵素MPOの阻害が有効である疾患または症状を治療または予防するための薬剤の製造における式(Ia)の新規化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６４】
本発明によれば、さらに(ａ)式(II)
【化３】
2006524686.tif 000005
のチオセミカルバジド誘導体を式(III)
【００６５】
【化４】
2006524686.tif 000006
(式中、RはC1〜6アルキルである)のエステルと反応させるか；または
【００６６】
(ｂ)式(II)のチオセミカルバジド誘導体をカップリング剤の存在下で式(IV)
【化５】
2006524686.tif 000007
のカルボン酸と反応させるか；または
【００６７】
(ｃ)式(II)のチオセミカルバジド誘導体を式(Ｖ)
【化６】
2006524686.tif 000008
の塩化アシルと反応させるか；または
【００６８】
(ｄ)式(VI)
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ       (VI)
のイソチオシアネート誘導体を式(VII)
【化７】
2006524686.tif 000009
の酸ヒドラジドと反応させるか；または
【００６９】
(ｅ)式(VIII)
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ       (VIII)
のイソシアネート誘導体を式(VII)
【化８】
2006524686.tif 000010
の酸ヒドラジドと反応させ；
【００７０】
次に中間体の2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンをLawesson試薬で処理し；
必要ならば得られた式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容し得ない塩をその薬学的に許容しうる塩に変換するか；または得られた式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換し；そして所望ならば得られた式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換すること(ここで可変の基は特に断りがなければ上記式(Ｉ)で定義された通りである)からなる式(Ｉ)の新規化合物またはその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物の製造法が提供される。
【００７１】
工程(ａ)において、式(II)および(III)の化合物を一緒にして、25℃〜反応混合物の還流温度の温度においてアルコール、例えばメタノールのような有機溶媒中、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で反応が終了するまで、典型的には10〜50時間反応させる。例えばPesson, M.らのC.R. Hebd. Sceances Acad. Sci., 248, 1677〜1679(1959年)を参照。次に、反応混合物を冷却し、濃縮する。残留物を水に溶解し、酢酸または塩酸のような酸で典型的にはpH約３〜６まで酸性にする。沈殿物を集め、必要に応じてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。
【００７２】
工程(ｂ)において、式(II)および(IV)の化合物を有機溶媒、例えばジクロロメタン、DMFまたはその混合物に溶解する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)のようなカップリング試薬(例えばペプチド(アミド)結合を生成する試薬)を一般に０〜30℃の温度で加える。反応混合物を10℃〜溶媒の還流温度の温度で反応が終了するまで、典型的には１〜15時間攪拌させる。反応混合物を濃縮し、残留物を溶媒、例えば水およびメタノールの混合物に溶解し、水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を加え、反応が終了するまで、典型的には30分〜20時間、25℃〜反応混合物の還流温度の温度に加熱する。反応混合物を塩酸のような酸で中和し、沈殿した生成物をろ過により集める。生成物が沈殿しない反応の場合、反応混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチルまたはクロロホルムのような有機溶媒で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。
【００７３】
工程(ｃ)において、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基を含有する有機溶媒、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン中における式(Ｖ)の化合物を式(II)の化合物で処理する。反応混合物を10℃〜溶媒の還流温度の温度で反応が終了するまで、典型的には１〜16時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を水およびメタノールのような溶媒に溶解し、次に工程を工程(ｂ)と同様に続ける。
【００７４】
工程(ｄ)において、式(VI)および(VII)の化合物を有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、DMF、ジオキサンまたはその混合物に溶解し、好ましくは不活性雰囲気下で、反応が終了するまで、典型的には１〜16時間、25℃〜溶媒の還流温度に加熱する。例えばBamford, M. J.らのJ. Med. Chem., 38, 3502〜3513(1995年)；Abdelai, A. M.らのSci. Pharm., 65,99〜108(1997年)；Petrovanu, M.のPhosphorus, Sulphur and Silicon, 108, 231〜237(1996年)を参照。反応混合物を氷上に注ぎ、中間体を集め、必要に応じてクロマトグラフィーにより精製する。中間体が沈殿しない場合、それをクロロホルム、酢酸エチルまたはジエチルエーテルのような有機溶媒で抽出して単離する。次に、中間体を水、アルコールまたはその混合物に溶解し、好ましくは水酸化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのような塩基を加え、反応が終了するまで、典型的には１〜16時間、25℃〜溶媒の還流温度に加熱する。次に、酸を加えて混合物を中和する。生成物を中和により沈殿し、それをろ過により集めるか、または反応混合物を有機溶媒で抽出する。次いで、粗生成物を必要に応じてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。特定の態様において、式(VI)および(VII)の化合物を有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、DMF、ジオキサンまたはその混合物に溶解し、マイクロ波オーブンで適当な温度、一般には120℃〜150℃で、適当な時間、典型的には約５〜15分間加熱する。これらの条件下で、式(Ｉ)の生成物は中間体を単離する必要がなく直接生成することができる。
【００７５】
工程(ｅ)において、特にマイクロ波オーブン技術の使用を含む工程(ｄ)の式(VI)および(VII)の化合物の反応と本質的に同様の条件を使用して式(VIII)および(VII)の化合物を一緒にして反応させる。次に中間体の2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンをLawesson試薬で処理することにより相当する式(Ｉ)の2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオンに変換する。Lawesson試薬の使用に適した条件は当業者に容易に理解されよう。例えばCava, M.P.らのTetrahedron,41,5061〜5087(1985年)を参照。したがって、例えば中間体の2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オンおよびLawesson試薬をベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンのような適当な乾燥有機溶媒中で溶解または懸濁し、反応が終了するまで、典型的には１〜30時間、30℃〜溶媒の還流温度に加熱する。硫化反応がマイクロ波オーブンで行なわれる場合、適当な温度は一般に120℃〜150℃であり、適当な反応時間は一般に約10分〜１時間である。
【００７６】
式(Ｖ)の化合物は式(IV)の化合物を塩化チオニルで処理することにより製造することができる。例えばEncyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis, 第7版, Paquette, L. A.編, John Wiley & Sons, ウェストサセックス州(1995年)を参照。
【００７７】
本発明は塩、特に酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物を包含する。適当な塩には有機および無機酸を使用して生成した塩がある。このような酸付加塩は一般に薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない酸の塩は当該化合物の製造および精製において有用でありうる。したがって、好ましい塩には塩酸、臭化水素酸、 硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から生成した塩がある。
【００７８】
式(Ｉ)の化合物の塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーまたはラセミ化合物を１当量以上の適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は塩が不溶性の溶媒または媒質、または塩が可溶性の溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、または溶媒の混合物中で行なうことができ、これらの溶媒は真空下で、または凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解工程であってもよく、またはイオン交換樹脂上で行なうことができる。
【００７９】
式(II)、(III)、(IV)、(VI)、(VII)および(VIII)の化合物は文献で知られているか、または当業者に容易に理解される既知方法を使用して製造することができる。
【００８０】
本発明の化合物およびそれらの中間体はそれらの反応混合物から単離することができ、必要に応じて標準法を使用してさらに精製することができる。
【００８１】
式(Ｉ)の化合物はエナンチオマー形態で存在することができる。したがって、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は慣用の方法、例えば分別結晶またはHPLCを使用して本化合物のラセミ混合物を分割することにより単離することができる。別法として、種々の光学異性体は光学的に活性な出発物質を使用して直接製造することができる。
【００８２】
中間体化合物はエナンチオマー形態でも存在することができ、精製したエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物または混合物として使用することができる。
【００８３】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は酵素MPOの阻害剤として薬理学的活性を有するため有用である。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩はミエロペルオキシダーゼ酵素(MPO)の活性の調節が望ましい疾患または症状の治療または予防において使用するのに適している。特に、MPO活性と疾患との関連は神経炎症性疾患において示されている。したがって、本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物の神経炎症性の症状または障害の治療において使用するのに適している。このような症状または障害は当業者に容易に理解されよう。
【００８５】
特に言及される症状または障害には多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および卒中、並びに他の炎症性の疾患または症状、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、副鼻腔炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、腎糸球体傷害、肝線維症、敗血症、直腸炎、関節リウマチ、並びに再灌流傷害、脊髄損傷および組織の損傷／瘢痕／癒着／拒絶反応に伴なう炎症がある。肺ガンもまた高いMPO値に関与していることが示唆されている。本化合物はまた、疼痛の治療において有用であると予想される。
【００８６】
予防は、特に当該疾患または症状に先立つ症状の発現がみられるか、またはそうでなければこれらの危険性が増大していると考えられるヒトの治療に関するものとされる。一般に、特定の疾患または症状を発現する危険性のあるヒトは、当該疾患または症状の家族歴を有するヒト、または特に当該疾患または症状を発現しやすいことが遺伝子検査またはスクリーニングにより確認されているヒトを含む。
【００８７】
上記の治療指標に関して、その投与量はもちろん使用する化合物、投与方法および所望の治療に応じて変動する。しかしながら、一般に、固体形態で１日あたり１mg〜2000mgの用量で本化合物を投与すると良好な結果が得られる。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容しうる誘導体はそのままで、または本化合物もしくは誘導体を薬学的に許容しうる補助剤、希釈剤もしくは担体と混合した適当な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は経腸(経口、舌下または直腸を含む)、鼻腔内、吸入、静脈内、局所または他の非経口経路により行なわれるが、これらに限定されない。適当な医薬製剤を選択および製造するための慣用の方法は例えばM. E. Aultonの“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", Churchill Livingstone(1988年)に記載されている。医薬組成物は好ましくは80％未満、より好ましくは50％未満の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する。
【００８９】
成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造法もまた提供される。
次の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００９０】
一般法
使用した溶媒はすべて分析用であり、商業的に入手できる無水溶媒を反応に使用した。反応は典型的には窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行なった。
【００９１】
1Hおよび13C NMRスペクトルはZ−グラジエント付き５mm BBOプローブを備えた Varian Unity+ 400 NMR分光計、またはZ−グラジエント付き4−核プローブを備えたBruker DPX400 NMR分光計においてプロトンでは400 MHz、カーボン−13では100 MHzで；またはZ−グラジエント付き５mm BBOプローブまたはZ−グラジエント付き5mm TXIプローブを備えたBruker DRX600 NMR分光計においてプロトンでは600 MHz、カーボン−13では150 MHzで；またはBruker Avance DPX 300分光計においてプロトンでは300 MHzで記録した。実施例で特に断りがなければ、スペクトルはプロトンでは400 MHz、カーボン−13では100 MHzで記録した。次の基準シグナルを使用した： DMSO−d6の中心線δ2.50 (1H), δ39.51 (13C)；CD3ODの中心線δ3.31 (1H)またはδ49.15 (13C)；アセトン−d6 2.04 (1H), 206.5 (13C)；およびCDCl3 δ7.26 (1H), CDCl3の中心線δ77.16 (13C)（特に断りがある場合を除く)。
【００９２】
質量スペクトルはAlliance 2795(LC)およびZQシングル四重極質量分析計からなるWaters LCMSにおいて記録した。質量分析計は正または負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源(ESI)を備えている。キャピラリー電圧は３kVであり、質量分析計は0.3または0.8秒のスキャン時間でm/z 100〜700をスキャンした。分離はWaters X−Terra MS, C8−カラム(3.5μm, 50または100mm×2.1mmの内径)、または ScantecLabのACE3 AQカラム(100 mm×2.1mmの内径)において行なった。カラム温度を40℃に設定した。中性または酸性の移動相系を使用して0.3ml／分の流量で４〜５分間の０％〜100％の有機相により直線勾配をかけた。中性の移動相系：アセトニトリル／[10 mMのNH4OAc(aq)／MeCN(95：５)]、または[10mMのNH4OAc(aq)／MeCN(1／9)]／[10mMのNH4OAc(aq)／MeCN(9／１)]。酸性の移動相系：[133mMのHCOOH(aq)／MeCN(5／95)]／[８mMのHCOOH(aq)／MeCN(98／2)]。
【００９３】
別法として、質量スペクトルは正モードで操作するサーモスプレーイオン源(TSP)を備えたFinnigan MAT SSQ7000において１秒のスキャン時間でm／z120〜600をスキャンして記録した。試料はアイソクラティックポンプShimatzu LC−10ADにより導入した。移動相は40：60のアセトニトリル／MilliQ水中における50mM酢酸アンモニウムであって、１ml／分の流量である；またはWaters 2487デュアル(吸光光度検出器およびWaters Micromass ZQを備えたWaters 2690 Separations Moduleにおいて記録した。カラム：Chromolith Performance RP−18e, 4.6×100mm、移動相A：アセトニトリル、移動相B：0.1％ギ酸(aq)、流量：２ml／分、注入量：20μl、UV−検出：254nm、グラジエント：30％Ａ〜100％，６分間。ES−、ES+、MS 97〜800についてZQおよびコーンV30を使用した。
【００９４】
HPLC分析はG1379Aミクロ真空脱ガス装置、G1312Aバイナリーポンプ、G1367Aウェルプレートオートサンプラー、G1316Aサーモスタット付きカラムコンパートメントおよびG1315Bダイオードアレイ検出器からなるAgilent HP1000システムにおいて行なった。カラム：X−Terra MS, Waters, 4.6×50mm, 3.5μm。カラム温度は40℃に、流量は1.5ml／分に設定した。ダイオードアレイ検出器により210〜300nmをスキャンし、ステップおよびピーク幅をそれぞれ２nmおよび0.05分に設定した。４分間の０％〜100％アセトニトリルにより直線勾配をかけた。移動相：アセトニトリル／ MilliQ水中の５％アセトニトリル中における10mM酢酸アンモニウムである；またはGynkotek UVD 170S UV−VIS検出器を備えたGynkotek P580 HPG,グラジエントポンプにおいて行なった。カラム：Chromolith Performance RP−18e, 4.6×100mm、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：0.1％トリフルオロ酢酸(aq)、流量：３ml／分、注入量：20μl、検出：254nm、グラジエント：10％Ａ〜100％，５分間。
【００９５】
反応後の典型的な後処理工程は生成物を酢酸エチルのような溶媒で抽出し、水で洗浄し、有機相をMgSO4またはNa2SO4上で乾燥し、そして溶液を真空下で濃縮することからなる。
【００９６】
薄層クロマトグラフィー(TLC)はMerck TLC−プレート(シリカゲル60 F254)において行ない、スポットをUVにより可視化した。分取層クロマトグラフィーはMerck PLC−プレート(シリカゲル60 F254, ２mm)において行なった。フラッシュクロマトグラフィーではMerckシリカゲル60(0.040〜0.063mm)を使用した。フラッシュクロマトグラフィーで使用した典型的な溶媒はクロロホルム／メタノール、トルエン／酢酸エチルおよび酢酸エチル／ヘキサンの混合物である。
【００９７】
分取クロマトグラフィーはダイオードアレイ検出器を備えたGilson自動分取HPLCにおいて行なった。カラム：XTerra MS C8, 19×300mm, ７μm。グラジエント：アセトニトリル／ MilliQ水中の５％アセトニトリル中における0.1M酢酸アンモニウム，20％〜60％アセ
トニトリル，13分間。流量：20ml／分。別法として、精製はWaters Symmetry(登録商標)カラム(C18, ５μm，100mm×19mm)を有するShimadzu SPD−10A UV−VIS検出器を備えた半分取Shimadzu LC−8A HPLCにおいて行なった。グラジエント：アセトニトリル／ MilliQ水中の0.1％トリフルオロ酢酸，35％〜60％アセトニトリル, 20分間。流量：10ml／分。
【００９８】
再結晶は典型的にエーテル、酢酸エチル／ヘプタンおよびメタノール／水のような溶媒または溶媒混合物中で行なった。
【００９９】
次の略語を使用した：DMF = N,N−ジメチルホルムアミド；DMSO = ジメチルスルホキシド；THF = テトラヒドロフラン；EDC = 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド；NCS = N−クロロスクシンイミド；aq = 水性。
【０１００】
使用した出発物質は商業的供給元から入手したか、または文献記載の方法に従って製造し、報告されたものと一致する実験データを示した。製造した出発物質の例は次の通りである：
(2,6−ジメチルフェニル)酢酸：Lofgren, N.らのActa Chem. Scand., 17, 1252〜1261(1963年)。
(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド：Rosen, G. M.らのJ. Heterocycl. Chem., 8, 659〜662(1971年)。
ピロール−2−カルボン酸ヒドラジド：Chunchatprasert, L.らのJ. Chem. Res. Miniprint, 1, 101〜115(1997年)。
(2−ブロモ−5−メチルフェニル)酢酸：Lewis, E. E.らのJ. Org. Chem., 5, 290〜299(1940年)。
(2−ブトキシフェニル)酢酸：WO 92/09561。
ビフェニル−2−イル−酢酸：V. Braun, J.らのJustus Liebigs Ann. Chem.,468, 258〜303(1929年)。
4−ブトキシフェノキシ酢酸：Baker, B. R.らのJ. Med. Chem., 15, 940〜44(1972年)。
2−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド：Cohen, S. M. らのJ. Am. Chem. Soc., 120,
6277〜6286(1998年)。
(2−メチルカルバモイルフェノキシ)酢酸：Valcavi, U. Farmaco Ed. Sci., 18, 990〜1000(1963年)。
3−ブトキシフェノキシ酢酸：Baker, B. R.らのJ. Med. Pharm. Chem., 2, 633〜657(1960年)。
メチル 3−(シアノメチル)ベンゾエート：Chand, P.らのJ. Med. Chem., 40, 4030〜4052(1997年)。
【０１０１】
〔実施例〕
一般法Ａ
【化９】
2006524686.tif 000011
１Mナトリウムメトキシド(1.3〜４当量、ナトリウム金属およびメタノールから新たに製造した)の溶液を場合によりMeOH(０〜５mL／100mgのA2)に溶解した化合物A1(1.0〜2.0当量)および化合物A2(1.0当量)の混合物に加えた。反応混合物を24時間還流した。反応が(TLCまたはLC−MSにより監視して)24時間後に完了しなかった場合、さらに化合物A1および１Mナトリウムメトキシドを加え、反応混合物をさらに45時間まで還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物を水に溶解し、酢酸でpH約５〜６まで酸性にした。沈殿物を集め、水で洗浄した。必要に応じて粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。純粋な生成物を真空下で乾燥した。
【０１０２】
一般法Ｂ
【化１０】
2006524686.tif 000012
化合物B1(1.0当量)および化合物B2(1.5〜2.5当量)をイソプロパノール(約５mL／100mgのB2)に溶解し、アルゴン雰囲気下で反応が終了するまで還流した(LC−MSまたはTLCにより監視した；典型的な反応時間１〜21時間)。反応混合物を冷却し、氷上に注ぎ、沈殿物を集め、水で洗浄した。沈殿した中間体を２％水酸化ナトリウム水溶液(約10mL／100mgのB2)に溶解し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、１M塩酸で中和し、沈殿物を集め、必要に応じてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。
【０１０３】
一般法Ｃ
化合物B2(1.1当量)をイソプロパノール／DMF(約３：１；約５mL／100mgのB1)中における化合物B1(1.0当量)の溶液に加えた。反応混合物を、反応が終了するまで60℃で攪拌し(LC−MSにより監視した；反応時間は典型的に１〜２時間であった)、それを冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(典型的な溶離剤：クロロホルム中の１〜３％メタノール)により精製して縮合生成物を得た。次に、この中間体をメタノール／水(約１：１；約３mL／100mgの中間体)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(２当量)を加えた。反応混合物を、反応が終了するまで75℃で加熱した(LC−MSにより監視した；典型的な反応時間は２〜12時間であった)。冷却した後、反応混合物を１％塩酸でpH約４〜５まで酸性にし、生成物が沈殿した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥し、必要に応じて精製した。
【０１０４】
一般法Ｄ
【化１１】
2006524686.tif 000013
EDC(1.0〜1.2当量)を０℃でジクロロメタン(約2.5mL／100mgのD2)中における化合物D1(1.0当量)および化合物D2(1.0〜1.1当量)の溶液に加えた。場合により、DMFを加えて反応物質を溶解した。得られた懸濁液／溶液を周囲温度で攪拌し、反応が進行するにつれて透明な溶液が生成した。TLCまたはLC−MSにより監視してカップリング反応が終了した時(典型的な反応時間１〜４時間)、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノールおよび２％水酸化ナトリウム水溶液の混合物(約２：１；約4.5mL／100mgのD2)に溶解し、70〜75℃で1〜20時間加熱した。反応混合物を周囲温度にし、１M塩酸で中和した。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、真空下で乾燥した。必要に応じて粗生成物をクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。
【０１０５】
一般法Ｅ
EDC(1.0当量)を０℃でジクロロメタン／DMF(約２：１；約２mL／100mgのD1)中における化合物D1(1.0当量)および化合物D2(1.1当量)の溶液に加えた。反応混合物を、反応が終了するまで周囲温度で攪拌し(LC−MSにより監視した；反応時間は典型的に４〜14時間であった)、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。次に、中間体をメタノール／水(約１：１；約３mL／100mgの中間体)に溶解した。NaHCO3(２当量)を加え、反応混合物を、反応が終了するまで75℃で加熱した(LC−MSにより監視した；典型的な反応時間は２〜16時間であった)。冷却した後、反応混合物を１％塩酸で酸性(pH約４〜５)にし、生成物が沈殿した。沈殿物を集め、必要に応じてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製した。
【０１０６】
特に断りがなければ、実施例１〜19の化合物を一般法Ａの手順を使用して製造した。
【実施例１】
【０１０７】
5−(4−アミノベンジル)−4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(4−アミノフェニル)アセテート(130mg、726μモル)、4−[3,5−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル]−3−チオセミカルバジド(200mg、660μモル)および１M NaOMe(845μL)から出発して表題化合物を収率55％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.6 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.51 (2H, s), 6.58 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.49 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.79 (2H, s), 2.73 (2H, br s)；
13C NMR (CDCl3) δ 169.5, 151.9, 146.3, 135.1, 133.28 (q, J=34.5 Hz), 129.5, 129.2, 124.0, 122.3, 121.3, 115.6, 31.8；
MS (ESI) m/z 419 (M＋1)。
【実施例２】
【０１０８】
5−(4−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(4−クロロフェニル)アセテート(201mg、1.1ミリモル)、4−(4−メチルフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、1.1ミリモル)および１M NaOMe(1.25mL)から出発して157mg(45％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.45 (1H, s), 7.28 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz),
6.98 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.81 (2H, s), 2.43 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ 169.4, 151.7, 140.7, 133.7, 132.5, 130.7, 130.6, 130.2, 129.1, 127.9, 31.7, 21.6；
MS (ESI) m/z 316 (M＋1)。
【実施例３】
【０１０９】
5−イソブチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
濃縮した後に混合物を２％NaOH水溶液(５mL)中で２時間還流することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。冷却した後、それを氷上に注ぎ、１M HCl水溶液で中和した。沈殿物をろ過し、精製した。エチル3−メチルブチレート(311mg、2.4ミリモル)、4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.2ミリモル)および１M NaOMe(4.8mL)から出発して48mg(17％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.70 (1H, s), 7.56 (3H, m), 7.40 (2H, m), 2.32 (2H, d, J=7.1 Hz), 1.77−1.67 (1H, m), 0.79 (6H, d, J=6.7 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.5, 151.3, 133.8, 129.4, 128.3, 128.3, 34.0, 25.5, 21.9；
MS (ESI) m/z 234 (M＋1)。
【実施例４】
【０１１０】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(186mg＋50mg、1.0ミリモル)、4−[3−(メチルチオ)−フェニル]−3−チオセミカルバジド(200mg、938μモル)、１M NaOMe(1.10＋0.1mL)およびMeOH(1mL)から出発して表題化合物を収率23％で得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.76 (1H, s), 9.29 (1H, s), 7.38 (2H, m), 6.98 (2H, m), 6.69 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.58 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.72 (2H, s), 2.40 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.8, 156.2, 151.5, 139.6, 134.4, 129.5, 129.5, 126.7, 125.2, 124.6, 124.57, 115.1, 30.6, 14.4；
MS (ESI) m/z 330 (M＋1)。
【実施例５】
【０１１１】
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(2,5−ジメトキシフェニル)アセテート(210＋50μL、1.30ミリモル)、4−[3−(メチルチオ)−フェニル]−3−チオセミカルバジド(200mg、0.938ミリモル)、１M NaOMe(1.10＋1.18mL)およびMeOH（１＋１mL)から出発して全部で135mg(39％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.73 (1H, s), 7.39 (2H, m), 7.03 (2H, m), 6.77 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=2.9 Hz), 3.75 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.43 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.6, 152.8, 151.1, 150.8, 139.7, 134.3, 129.5, 126.5, 125.0, 124.5, 123.6, 116.2, 112.7, 111.7, 55.7, 55.3, 26.0, 14.4；
MS (ESI) m/z 374 (M＋1)。
【実施例６】
【０１１２】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(135＋50mg、1.03ミリモル)、4−(4−ヨードフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.682ミリモル)、１M NaOMe(1.25＋0.1＋0.8mL)およびMeOH(1.2＋1.2mL)から出発して65mg(23％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.79 (1H, s), 9.29 (1H, s), 7.84 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.71 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.57 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.73 (2H, s)；13C NMR (DMSO−d6) δ 167.7, 156.2, 151.3, 138.0, 133.7, 130.5, 129.5, 124.5, 115.1, 95.8, 30.6；
MS (ESI) m/z 410 (M＋1)。
【実施例７】
【０１１３】
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(4−ヨードフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(2,5−ジメトキシフェニル)アセテート(150μL、0.751ミリモル)、4−(4−ヨードフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.682ミリモル)、１M NaOMe(0.8＋0.9mL)およびMeOH(1.2＋1.2mL)から出発して表題化合物を収率14％で得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.75 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.76 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=2.8 Hz), 3.75 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.53 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.8, 153.2, 151.4, 151.1, 138.5, 133.8, 130.8, 123.8, 116.6, 113.1, 112.0, 96.5, 56.1, 55.7, 26.4；
MS (TSP) m/z 454 (M＋1)。
【実施例８】
【０１１４】
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(2,4,6−トリメチルフェニル)アセテート(215＋50mg、1.30ミリモル)、4−(4−カルボキシフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.947ミリモル)、１M NaOMe(1.75＋1.1mL)およびMeOH(1＋1mL)から出発して15mg(4％)の表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 13.71 (1H, s), 13.23 (1H, s), 8.11 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.78 (2H, s), 3.66 (2H, s), 2.18 (3H, s), 2.07 (6H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.5, 166.6, 150.4, 137.2, 136.6, 135.7, 132.2, 130.4, 128.7, 128.6, 128.4, 25.9, 20.5, 19.6；
MS (ESI) m/z 354 (M＋1)。
【実施例９】
【０１１５】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(126＋50mg、0.98ミリモル)、4−[4−(ピペリジノスルホニル)−フェニル]−3−チオセミカルバジド(200mg、0.636ミリモル、Maybridgeから入手した)、１M NaOMe(0.98＋0.83mL)およびMeOH(1.2＋1.2mL)から出発して42mg(15％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.89 (1H, s), 9.30 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.50 (2H, d, J=8.5 Hz), 3.84 (2H, s), 2.89 (4H, t, J=5.2 Hz), 1.58 (4H, m), 1.45 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.8, 156.1, 151.4, 137.5, 136.0, 129.5, 129.3, 128.3, 124.0, 115.1, 46.7, 30.7, 24.7, 22.9；
MS (ESI) m/z 431 (M＋1)。
【実施例１０】
【０１１６】
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(2,5−ジメトキシフェニル)アセテート(140μL、700μモル)、4−[4−(ピペリジノスルホニル)フェニル]−3−チオセミカルバジド(200mg、0.636ミリモル)、１M NaOMe(0.73＋0.83mL)およびMeOH(1.2＋1.2mL)から出発して115mg(38％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.84 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.75 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=2.8 Hz), 3.83 (2H, s), 3.62 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.92 (4H, t, J=5.1 Hz), 1.56 (4H, m)； 1.40 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.5, 152.8, 150.9, 150.8, 137.4, 136.5, 129.3, 128.3, 123.3, 116.2, 112.8, 111.7, 55.8, 55.4, 46.6, 26.2, 24.7, 22.8；
MS (ESI) m/z 475 (M＋1)。
【実施例１１】
【０１１７】
5−(2,4,6−トリメチルベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
11日間還流し、さらに周囲温度で７日間放置することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(2,4,6−トリメチルフェニル)アセテート(46mg、0.22ミリモル)、4−(4−スルファモイルフェニル)−3−チオセミカルバジド(50mg、0.20ミリモル、Maybridgeから入手した)、１M NaOMe(0.23＋0.1＋0.23mL)およびMeOH(1.8＋1.8mL)から出発して２mg(3％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.65 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, s), 6.79 (2H, s), 3.65 (2H, s), 2.19 (3H, s), 2.08 (6H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.5, 149.7, 144.7, 136.5, 135.6, 129.2, 128.8, 128.4, 126.8, 26.0, 20.5, 19.6；
MS (ESI) m/z 389 (M＋1)。
【実施例１２】
【０１１８】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
７日後に追加のエステル、１M NaOMeおよびMeOHを加え、反応混合物をさらに５日間還流し、その後周囲温度で５日間放置することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(200＋20mg、1.2ミリモル)、4−(2,4,6−トリクロロフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.74ミリモル)、１M NaOMe(2.2＋0.2mL)およびMeOH(0.8＋0.4mL)から出発して48mg(収率17％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.99 (1H, s), 9.34 (1H, s), 7.93 (2H, s), 6.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 3.68 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.5, 156.5, 151.1, 136.2, 135.3, 129.9, 129.0, 128.1, 123.3, 115.2, 30.7；
MS (ESI) m/z 386/388 (M＋1)。
【実施例１３】
【０１１９】
4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(2,5−ジメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
７日後に追加のエステル、１M NaOMeおよびMeOHを加え、さらに５日間還流することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(2,5−ジメトキシフェニル)アセテート(223＋20μL、1.2ミリモル)、4−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−チオセミカルバジド(200mg、0.74ミリモル)、１M NaOMe(2.2＋0.2mL)およびMeOH(0.8＋0.4mL)から出発して123mg(39％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.87 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J=8.5 Hz, 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J= 2.0 Hz), 6.70 (2H, m), 6.45 (1H, m), 3.83 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.75 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.60 (3H, s), 3.45 (3H, s)；
13C NMR (150 MHz, DMSO−d6) δ 167.8, 152.8, 150.9, 150.8, 137.0, 132.0, 131.3, 128.3, 128.2, 124.1, 122.3, 116.2, 113.2, 111.5, 55.5, 55.3, 25.8；
MS (ESI) m/z 430 (M＋1)。
【実施例１４】
【０１２０】
4−(4−カルボキシフェニル)−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(ジフェニル)アセテート(250mg、1.04ミリモル)、4−(4−カルボキシフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、947μモル)、１M NaOMe(1.75＋1.1mL)およびMeOH(1＋1mL)から出発して７mg(２％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.23 (6H, m), 7.11 (4H, m), 7.01 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.20 (1H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.1, 167.5, 153.0, 138.7, 134.4, 129.6, 128.6, 128.4, 127.5, 127.1, 47.7；
MS (ESI) m/z 388 (M＋1)。
【実施例１５】
【０１２１】
5−(2−ブロモベンジル)−4−(4−スルファモイルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
追加のエステルおよびナトリウムメトキシドを加えた後に７日間還流し、その後周囲温度でさらに７日間放置することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(2−ブロモフェニル)アセテート(74.3mg、306μモル)、4−(4−スルファモイルフェニル)−3−チオセミカルバジド(50mg、203μモル)、１M NaOMe(0.23＋0.1＋0.23mL)およびMeOH(1.8＋1.8mL)から出発して10mg(12％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 7.93 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.31−7.15 (3H, m), 3.93 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.7, 149.7, 144.7, 136.6, 134.3, 132.4, 131.5, 129.2, 129.0, 127.8, 126.7, 123.9, 32.3；
MS (ESI) m/z 425/427 (M＋1)。
【実施例１６】
【０１２２】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(ナフタレン−1−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
さらにエステルまたはナトリウムメトキシドを加えることなく７日間還流することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(249mg、1.4ミリモル)、4−(ナフタレン−1−イル)−3−チオセミカルバジド(200mg、920μモル)、１M NaOMe (2.8mL)およびMeOH (0.2mL)から出発して53mg(17％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.90 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58 (2H, m), 7.44 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.58 (1H, d, J=16.2 Hz), 3.50 (1H, d, J=15.6 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.4, 156.1, 152.3, 133.7, 130.2, 129.8, 129.4, 129.3, 128.3, 127.4, 127.3, 126.6, 125.5, 124.1, 122.0, 114.9, 30.6；
MS (ESI) m/z 334 (M＋1)。
【実施例１７】
【０１２３】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
７日後に追加のエステル、１M NaOMeおよびMeOHを加え、さらに７日間還流し、周囲温度で１ヶ月間放置することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(159＋40mg、1.1ミリモル)、4−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.59ミリモル、Maybridgeから入手した)、１M NaOMe(1.8＋0.2mL)およびMeOH(0.2＋0.4mL)から出発して10mg(4％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.80 (1H, s), 9.28 (1H, s), 7.67 (2H, s), 6.73 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.58 (2H, d, J=8.6 Hz), 3.58 (2H, s), 2.39 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.3, 156.4, 150.9, 143.9, 133.1, 130.0, 128.9, 123.9, 123.5, 115.1, 30.9, 20.1；
MS (ESI) m/z 456 (M＋1)。
【実施例１８】
【０１２４】
5−(4−ヒドロキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
さらにエステルまたはナトリウムメトキシドを加えることなく４日間還流することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(210mg、1.2ミリモル)、4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.78ミリモル)、１M NaOMe(2.3mL)およびMeOH(0.7mL)から出発して122mg(42％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.69 (1H, s), 9.27 (1H, s), 6.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.42 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.64 (6H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.9, 156.1, 152.9, 151.9, 137.9, 129.6, 129.1, 124.7, 115.0, 106.2, 60.1, 56.0, 30.7；
MS (ESI) m/z 374 (M＋1)。
【実施例１９】
【０１２５】
5−(2,5−ジメトキシベンジル)−4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
さらにエステルまたはナトリウムメトキシドを加えることなく４日間還流することを除けば、方法Ａに従って表題化合物を製造した。エチル(2,5−ジメトキシフェニル)アセテート(233μL、1.2ミリモル)、4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−3−チオセミカルバジド(200mg、0.78ミリモル)、１M NaOMe(2.3mL)およびMeOH(0.7mL)から出発して106mg(33％)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.66 (1H, s), 6.74 (2H, m), 6.47 (3H, m), 3.81 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.66 (6H, s), 3.61 (3H, s), 3.54 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.7, 152.8, 151.3, 150.8, 137.7, 129.1, 123.7, 116.2, 112.4, 111.6, 105.9, 59.9, 56.0, 55.7, 55.2, 26.0；
MS (ESI) m/z 418 (M＋1)。
【０１２６】
特に断りがなければ、実施例20〜34の化合物を一般法Ｂの手順を使用して製造した。
【実施例２０】
【０１２７】
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
イソプロパノール(5.0mL)中の(4−メトキシフェノキシ)酢酸ヒドラジド(100mg、510μモル)および2−テトラヒドロフルフリルイソチオシアネート(110mg、765μモル)から出発して表題化合物を収率68％で得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.85 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 5.16 (2H, s), 4.21(2H, m), 3.99 (1H, m), 3.74 (4H, m), 3.61 (1H, m), 1.95(1H, m), 1.80 (2H, m), 1.68 (1H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.6, 154.1, 151.2, 148.7, 116.1, 114.7, 75.6, 67.4, 61.0, 55.3, 47.2, 28.2, 25.1；
MS (ESI) m/z 322 (M＋1)。
【実施例２１】
【０１２８】
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(4−メトキシフェノキシ)酢酸ヒドラジド(100mg、510μモル)および3−メトキシプロピルイソチオシアネート(100mg、765μモル)から出発して65mg(収率41％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.82 (1H, s), 6.99 (2H, m), 6.89 (2H, m), 5.13 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.70 (3H, s), 3.36 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.20 (3H, s), 1.97 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.3, 154.2, 151.1, 148.2, 116.1, 114.7, 69.0, 60.6, 57.8, 55.4, 41.3, 27.5；
MS (ESI) m/z 310 (M＋1)。
【実施例２２】
【０１２９】
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(4−メトキシフェノキシ)酢酸ヒドラジド(100mg、510μモル)および2−フェニルエチルイソチオシアネート(125mg、765μモル)から出発して152mg(収率87％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.88 (1H, s), 7.33−7.23 (3H, m), 7.17 (2H, m), 6.96 (2H, m), 6.89 (2H, m), 4.88 (2H, s), 4.18 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=7.8 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.3, 154.2, 151.0, 148.2, 137.8, 128.7, 128.6, 126.7, 115.9, 114.7, 60.3, 55.4, 45.2 33.2；
MS (ESI) m/z 342 (M＋1)。
【実施例２３】
【０１３０】
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
イソプロパノール中で還流した後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃縮することを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。４℃で12時間放置して沈殿物を生成した。(4−メトキシフェノキシ)酢酸ヒドラジド(100mg、510μモル)および3−モルホリノプロピルイソチオシアネート(142mg、765μモル)から出発して122mg(66％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.81 (1H, s), 6.99 (2H, m), 6.90 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.70 (3H, s), 3.46 (4H, br t, J=3.9 Hz), 2.30 (6H, m), 1.92 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.3, 154.2, 151.2, 148.3, 115.9, 114.7, 66.0, 60.5, 55.4, 54.9, 53.0, 42.1, 23.8；
MS (ESI) m/z 365 (M＋1)。
【実施例２４】
【０１３１】
4−ブチル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
反応が終了した後、中和した水相をクロロホルム(３×)で抽出することを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。(4−メトキシフェニルアミノ)酢酸ヒドラジド(100mg、512μモル、Zelinsky Instituteから入手した)およびブチルイソチオシアネート(88.5mg、769μモル)から出発して43mg(29％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.56 (1H, s), 6.73 (2H, m), 6.61 (2H, m), 5.84 (1H, br t, J=5.9 Hz), 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.95 (2H, br t, J=7.8 Hz), 3.63 (3H, s), 1.62 (2H, m), 1.30 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7.4 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 166.9, 151.3, 150.4, 141.8, 114.6, 113.4, 55.3, 43.0, 29.6, 19.4, 13.6；
MS (ESI) m/z 293 (M＋1)。
【実施例２５】
【０１３２】
5−[(4−メトキシフェニルアミノ)−メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
氷上に注いでも沈殿しなかったが、次の工程の前に真空下で濃縮したことを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。反応後に、中和した水相をクロロホルム(３×)で抽出した。(4−メトキシフェニルアミノ)酢酸ヒドラジド(100mg、512μモル)および3−メトキシプロピルイソチオシアネート(101mg、769μモル)から出発して106mg(67％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.58 (1H, s), 6.73 (2H, m), 6.62 (2H, m), 5.81 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.29 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.02 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.63 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.22 (3H, s), 1.92 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 166.9, 151 4, 150.5, 141.8, 114.6, 113.5, 69.0, 57.8, 55.3, 40.9, 27.3；
MS (ESI) m/z 309 (M＋1)。
【実施例２６】
【０１３３】
4−ヘキシル−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
反応後に、中和した水相をクロロホルム(３×)で抽出することを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。(4−メトキシフェニルアミノ)酢酸ヒドラジド(100mg、512μモル)およびヘキシルイソチオシアネート(110mg、769μモル)から出発して62mg(38％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.56 (1H, s), 6.73 (2H, m), 6.61 (2H, m), 5.84 (1H, br s),
4.30 (2H, s), 3.93 (2H, m), 3.63 (3H, s), 1.63 (2H, m), 1.26 (6H, m) 0.84 (3H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 166.9, 151.3, 150.4, 141.8, 114.6, 113.4, 55.2, 43.3, 30.7, 27.4, 25.7, 21.9, 13.8；
MS (ESI) m/z 321 (M＋1)。
【実施例２７】
【０１３４】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−エトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(100mg、542μモル)および2−エトキシフェニルイソチオシアネート(97.1mg、812μモル)から出発して128mg(68％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.67 (1H, s) 7.46 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.27−7.13 (5H, m), 7.02 (1H, m), 4.05−3.91 (2H, m), 3.91 (1H, d, J=16.5 Hz), 3.81 (1H, d, J=16.5 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.2, 153.8, 150.6, 133.2, 132.2, 131.3, 131.3, 130.1, 129.1, 128.9, 127.1, 121.7, 120.5, 113.4, 63.8, 29.2, 14.4；
MS (ESI) m/z 346 (M＋1)。
【実施例２８】
【０１３５】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−アセチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(100mg、542μモル)および3−アセチルフェニルイソチオシアネート(235mg、1.3ミリモル)から出発して89mg(48％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.86 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.84 (1H, s), 7.65 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, m), 7.34−7.23 (1H, m), 7.20 (3H, m), 3.99 (2H, s), 2.50 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 196.9, 167.9, 150.2, 137.8, 133.9, 133.0, 132.9, 132.3, 131.3, 129.9, 129.2, 129.1, 129.0, 127.9, 127.2, 29.5, 26.8；
MS (ESI) m/z 344 (M＋1)。
【実施例２９】
【０１３６】
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−フルオロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
最初の反応工程を周囲温度で行ない、２％NaOH処理中にメタノール(210ml)を加えることを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(0.10g、0.54ミリモル)および4−フルオロフェニルイソチオシアネート(0.12g、0.81ミリモル)から出発して0.14g(81％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 14.0 (1H, s), 7.64−7.36 (8H, m), 4.17 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.7, 162.9 (d, J=246 Hz), 151.0, 133.8, 133.0, 132.0, 131.3, 131.2, 130.4, 129.9, 129.7, 127.9, 117.0 (d, J=23 Hz), 30.2；
MS (ESI) m/z 320 (M＋1)。
【実施例３０】
【０１３７】
5−(2−クロロベンジル)−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
最初の反応工程を周囲温度においてジオキサン(３ml)中で17時間行ない、２％NaOH処理中にメタノール(10ml)を加えることを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(0.10g、0.54ミリモル)および3−ピリジルイソチオシアネート(0.090mL、0.81ミリモル)から出発して0.13g(81％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 14.0 (1H, s), 8.72 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.34−7.22 (3H, m), 4.06 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.6, 150.7, 150.6, 149.2, 136.5, 133.4, 132.5, 131.7, 130.9, 129.6, 129.5, 127.7, 124.6, 29.8；
MS (ESI) m/z 303 (M＋1)。
【実施例３１】
【０１３８】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
第２工程で2％NaOH(10mL)およびMeOH(２mL)を使用し、反応混合物を１時間還流することを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(100mg、542μモル)および2−メトキシ−5−メチルフェニルイソチオシアネート(146mg、812μモル)から出発して98mg(52％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.67 (1H, s), 7.35 (1H, m), 7.28−7.13 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.8 Hz), 3.88 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.79 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.64 (3H, s), 2.22 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.2, 152.4, 150.6, 133.2, 132.2, 131.6, 131.3, 130.1, 129.6, 129.0, 128.8, 127.0, 121.2, 112.4, 55.7, 29.1, 19.8；
MS (ESI) m/z 346 (M＋1)。
【実施例３２】
【０１３９】
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−シクロプロピル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
4−メトキシフェノキシ酢酸ヒドラジド(100mg、510μモル)およびシクロプロピルイソチオシアネート(76mg、765μモル)から出発して112mg(79％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.66 (1H, s), 6.99 (2H, m), 6.87 (2H, m), 5.11 (2H,s), 3.69 (3H, s), 2.99 (1H, m), 1.13 (2H, m), 1.00 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 169.0, 154.1, 151.3, 149.6, 116.2, 114.6, 60.7, 55.3, 25.7, 6.4；
MS (ESI) m/z 278 (M＋1)。
【実施例３３】
【０１４０】
4−(2,2−ジメトキシエチル)−5−[(4−メトキシフェニルアミノ)メチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
反応が終了した後、中和した水相をクロロホルム(３×)で抽出することを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。(4−メトキシフェニルアミノ)酢酸ヒドラジド(100mg、512μモル)および2,2−ジメトキシエチルイソチオシアネート(113mg、769μモル)から出発して51mg(31％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.64 (1H, s), 6.71 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.59 (2H, d, J=8.6 Hz), 5.80 (1H, br s), 4.66 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.30 (2H, s), 4.11 (2H, d, J=5.5 Hz), 3.62 (3H, s), 3.34 (6H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.2, 151.4, 150.9, 141.8, 114.5, 113.6, 101.3, 55.3, 55.1, 45.2；
MS (ESI) m/z 325 (M＋1)。
【実施例３４】
【０１４１】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシカルボニル)フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
最初の反応を周囲温度においてジオキサン(５mL)中で4.5時間行ない、２％NaOH処理中にメタノール(10ml)を加えることを除けば、方法Ｂに従って表題化合物を製造した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配した後、有機層を濃縮することにより粗生成物を単離した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(0.10g、0.54ミリモル)および3−イソチオシアナト安息香酸メチルエステル(0.16g、0.80ミリモル)から出発して61mg(17％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.7 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.69−7.44 (3H, m), 7.23−7.02 (4H, m), 3.84 (2H, s), 3.73 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.3, 165.5, 150.5, 134.2, 133.4, 132.6, 131.7, 131.2, 130.5, 130.4, 129.5, 129.4, 129.3, 127.6, 52.8, 29.9；
MS (ESI) m/z 360 (M＋1)。
【０１４２】
特に断りがなければ、実施例35〜42の化合物を一般法Ｃの手順を使用して製造した。
【実施例３５】
【０１４３】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
最初の縮合工程で溶媒としてイソプロパノールだけを使用し、第２工程でアセトニトリルを加えて中間体を溶解することを除けば、方法Ｃに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(96mg、0.52ミリモル)および2−メトキシフェニルイソチオシアネート(94.5mg、0.57ミリモル)から出発して96mg(55％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.38 (1H, br s), 7.44 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.8 Hz), 7.25 (1H, m), 7.18−7.06 (4H, m), 7.00 (2H, m), 3.94 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.88 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.72 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ 169.2, 154.7, 151.6, 134.1, 131.8, 131.8, 130.8, 129.9, 129.5, 128.8, 126.8, 121.5, 121.1, 112.4, 55.7, 29.6；
MS (ESI) m/z 332 (M＋1), 330 (M−1)。
【実施例３６】
【０１４４】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(89mg、0.48ミリモル)および3−メチルフェニルイソチオシアネート(79mg、0.53ミリモル)から出発して表題化合物を収率72％で得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.34 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J=7.2 Hz, 1.6 Hz), 6.96 (1H, br d, J=7.6 Hz), 6.88 (1H, br s), 3.97 (2H, s), 2.31 (3H,
s)；
13C NMR (CDCl3) δ 169.3； 152.1, 140.9, 135.0, 134.3, 133.1, 131.8, 131.6, 130.4, 129.8, 129.4, 127.9, 125.9, 30.7, 21.5；
MS (ESI) m/z 316 (M＋1)。
【実施例３７】
【０１４５】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−イソブチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸ヒドラジド(157mg、0.79ミリモル)および2−メチルプロピルイソチオシアネート(99mg、0.86ミリモル)から出発して表題化合物を収率37％で得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.34−7.23 (3H, m), 6.07 (1H, s), 3.90 (1H, dd, J=14 Hz, 8.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J=14.0 Hz, 7.6 Hz), 3.31 (1H, br s), 2.43 (1H, 7重項, J=7.0 Hz), 0.92 (6H, dd, J=6.4 Hz, 3.6 Hz)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.9, 152.8, 136.2, 132.2, 129.6, 129.2, 128.3, 127.1, 64.2,
51.0, 27.4, 19.7, 19.5；
MS (ESI) m/z 298 (M＋1), 296 (M−1)。
【実施例３８】
【０１４６】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロオクチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ａ) (2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸ヒドラジド
CH2Cl2中における2−クロロマンデル酸(1.21g、6.49ミリモル)およびヒドラジン水和物(346μL、7.14ミリモル)の溶液に０℃でEDCを加えた。この温度で３時間攪拌した後、生成物をろ過により集め、真空下で乾燥して880mg(67％)の表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 201 (M＋1), 199 (M−1)。
ｂ) 5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロオクチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸ヒドラジド(120mg、0.60ミリモル)およびシクロオクチルイソチオシアネート(112mg、0.67ミリモル)から出発して表題化合物を収率40％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 12.03 (1H, br s), 7.58 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.28 (2H, m), 6.28 (1H, s), 4.2−4.0 (1H, m), 2.8−2.5 (1H, m), 1.3−1.8 (14H, m)；
MS (ESI) m/z 352 (M＋1), 350 (M−1)。
【実施例３９】
【０１４７】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2,2−ジメトキシエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸ヒドラジド(143mg、0.72ミリモル)およびイソチオシアナトアセトアルデヒドジメチルアセタール(116mg、0.79ミリモル)から出発して表題化合物を収率49％で得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.53−7.42 (1H, m), 7.20−7.02 (3H, m), 6.07 (1H, s), 4.62−4.51 (1H, m), 4.22−4.08 (1H, m), 4.06−3.89 (1H, m), 3.36−3.17 (6H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.6, 153.1, 136.0, 132.2, 129.4, 129.1, 128.3, 126.9, 101.9, 63.8, 56.2, 55.8, 46.2；
MS (ESI) m/z 330 (M＋1), 328 (M−1)。
【実施例４０】
【０１４８】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(2−メチルブチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸ヒドラジド(169mg、0.84ミリモル)および2−メチルブチルイソチオシアネート(120mg、0.93ミリモル)から出発して表題化合物を収率58％で得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.65 (1H, m), 7.36−7.25 (3H, m), 6.10 (1H, s), 4.03−3.81 (2H, m), 2.28−2.15 (1H, m), 1.49−1.36 (1H, m), 1.30−1.16 (1H, m), 0.91 (6H, m)；13C NMR (CD3OD) δ 168.4, 153.5, 137.0, 132.8, 130.1, 129.8, 128.9, 127.6, 64.8, 50.4, 34.4, 27.3, 16.9, 11.5；
MS (ESI) m/z 312 (M＋1), 310 (M−1)。
【実施例４１】
【０１４９】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
第２工程でアセトニトリルを加えて中間体を溶解することを除けば、方法Ｃに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(104mg、0.56ミリモル)および(3−メトキシフェニル)イソチオシアネート(102mg、0.62ミリモル)から出発して表題化合物を収率82％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.61 (1H, br s), 7.39 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.30 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.12 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz), 6.80 (1H, br d, J=7.6 Hz), 6.69 (1H, br s), 3.97 (2H, s), 3.74 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ 168.9, 160.5, 150.9, 134.1, 134.0, 131.8, 130.7, 130.5, 129.7, 129.0, 127.0, 119.9, 116.4, 113.3, 55.5, 29.9；
MS (ESI) m/z 332 (M＋1), 330 (M−1)。
【実施例４２】
【０１５０】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
最初の縮合工程で溶媒としてイソプロパノールだけを使用することを除けば、方法Ｃに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(90mg、0.49ミリモル)および(2−メチルフェニル)イソチオシアネート(80mg、0.54ミリモル)から出発して表題化合物を全収率60％で得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.79 (1H, br s), 7.43 (1H, m), 7.35 (3H, m), 7.29−7.18 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 3.89 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.82 (1H, d, J=16.4 Hz), 1.88 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 150.6, 136.4, 133.9, 131.7, 131.2, 131.0, 130.7, 130.3, 129.2, 128.7, 127.8, 127.1, 126.7, 29.5, 16.8；
MS (ESI) m/z 316 (M＋1), 314 (M−1)。
【実施例４３】
【０１５１】
4−フェニル−5−(ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ピロール−2−カルボン酸ヒドラジド(0.10ｇ、0.80ミリモル)およびフェニルイソチオシアネート(0.16ｇ、1.2ミリモル)を1,4−ジオキサン(３mL)中で懸濁した。得られた反応混合物を周囲温度で3.5時間攪拌し、氷上に注いだ。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄した。再結晶して84mg(43％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.89 (1H, br s), 9.58 (1H, s), 7.63 (3H, m), 7.42 (2H, m), 6.87 (1H, m), 6.04 (1H, m), 5.48 (1H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 169.3, 146.6, 134.7, 131.0, 130.5, 129.0, 122.2, 117.1, 112.2, 110.4；
MS (ESI) m/z 243 (M＋1)。
【実施例４４】
【０１５２】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ａ) 4−(3−ヒドロキシメチル)フェニル−3−チオセミカルバジド
(3−ヒドロキシメチル)フェニルイソチオシアネート(0.47ｇ、2.9ミリモル、Organix社から入手した)を無水エタノール(1.5mL)に溶解した。水(0.20mL)で希釈したヒドラジン水和物(0.20mL)を滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。水(25mL)を得られた白色のペースト状物に加え、混合物を２M HClで中和した。白色の沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥して0.20ｇの生成物を得た。ろ液を濃縮乾固することによりさらに２回目の生成物を得た。収量：0.37ｇ(66％)。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
MS (ESI) m/z 198 (M＋1)。
ｂ) 5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
中和した反応混合物から粗生成物をジクロロメタンで抽出することを除けば、方法Ｄに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸(0.17ｇ、0.99ミリモル)および4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.22ｇ、1.1ミリモル)から出発して32mg(10％)の生成物を得た。
1H NMR (アセトン−d6) δ 12.6 (1H, br s), 7.46 (2H, m), 7.35−7.21 (5H, m), 7.19
(1H, m), 4.66 (2H, s), 4.00 (2H, s)；
13C NMR (アセトン−d6) δ 151. 8, 145.7, 135.3, 135.0, 134.1, 132.6, 130.6, 130.4, 130.2, 128.6, 128.4, 127.3, 110.9, 64.3；
MS (ESI) m/z 332 (M＋1)。
【０１５３】
特に断りがなければ、実施例45〜62の化合物を一般法Ｄの手順を使用して製造した。
【実施例４５】
【０１５４】
5−(4−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(4−クロロフェニル)酢酸(0.34ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.53ｇ(88％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.78 (1H, s), 7.48 (3H, m), 7.26 (4H, m), 6.97 (2H, m), 3.85 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.1, 151.1, 133.7, 133.6, 131.7, 130.7, 129.6, 129.4, 128.4, 128.4, 30.9；
MS (ESI) m/z 302 (M＋1)。
【実施例４６】
【０１５５】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸(0.34ｇ、2.0ミリモル)および4−(3−クロロフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.40ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.57ｇ(85％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.63 (1H, br s), 7.58−7.43 (3H, m), 7.36−7.15 (5H, m), 3.78 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.9, 150.1, 134.7, 133.4, 133.1, 132.2, 131.3, 130.9, 129.6, 129.2, 129.0, 128.3, 127.2, 127.2, 29.4；
MS (ESI) m/z 336 (M＋1)。
【実施例４７】
【０１５６】
5−(2−フルオロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−フルオロフェニル)酢酸(0.31ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.16ｇ(27％)の所望の生成物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.77 (1H, br s), 7.45 (3H, m), 7.29−7.18 (3H, m), 7.02 (3H, m), 3.84 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.3, 160.5 (d, J=245 Hz), 150.6, 133.8, 131.5 (d, J=3.8 Hz), 129.8, 129.7, 129.6 (d, J=8.3 Hz), 128.5, 124.7 (d, J=3.6 Hz), 121.8 (d, J=15 Hz), 115.5 (d, J=21 Hz), 25.4 (d, J=3.6 Hz)；
MS (ESI) m/z 286 (M＋1)。
【実施例４８】
【０１５７】
4−フェニル−5−ピリジン−3−イル−メチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ピリジン−3−イル−酢酸(0.27ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.10ｇ(19％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.73 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.55−7.35 (4H, m), 7.32−7.16 (3H, m), 3.83 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.4, 151.2, 150.1, 148.4, 136.8, 133.8, 130.6, 129.9, 129.7, 128.6, 123.7, 29.2；
MS (ESI) m/z 269 (M＋1)。
【実施例４９】
【０１５８】
5−(3−クロロベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(3−クロロフェニル)酢酸(0.34ｇ、2.0ミリモル)および4−(2−メトキシフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.40ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.16ｇ(24％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.8 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.96 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.65 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.7, 154.8, 151.5, 137.2, 133.1, 131.8, 130.4, 128.9, 127.7, 127.1, 121.9, 120.9, 112.9, 55.9, 31.2；
MS (ESI) m/z 332 (M＋1)。
【実施例５０】
【０１５９】
5−(3−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(3−メトキシフェニル)酢酸(0.33ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して95mg(16％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.77 (1H, s), 7.48 (3H, m), 7.22 (2H, m), 7.10 (1H, t, J=7.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.3 Hz, 2.0 Hz), 6.49 (1H, br d, J=7.6 Hz), 6.42 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.62 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.3, 159.5, 151.5, 136.4, 133.9, 129.7, 129.6, 128.6, 121.1, 114.6, 112.9, 55.3, 31.8；
MS (ESI) m/z 298 (M＋1)。
【実施例５１】
【０１６０】
5−(2−ブロモ−5−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−ブロモ−5−メチルフェニル)酢酸(0.46ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.40ｇ(55％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.8 (1H, s), 7.61 (3H, m), 7.49−7.38 (3H, m), 7.05 (2H, m), 3.95 (2H, s), 2.27 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.2, 150.6, 137.6, 134.1, 133.9, 132.5, 132.4, 130.2, 129.9, 129.8, 128.6, 120.9, 32.5, 20.6；
MS (ESI) m/z 361 (M＋1)。
【実施例５２】
【０１６１】
5−(2−ブロモベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−ブロモフェニル)酢酸(0.43ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.58ｇ(84％)の所望の生成物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.7 (1H, s), 7.43 (4H, m), 7.28−7.17 (3H, m), 7.11 (2H, m), 3.82 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.2, 150.6, 134.6, 133.8, 132.8, 131.9, 129.9, 129.8, 129.6, 128.5, 128.1, 124.3, 32.6；
MS (ESI) m/z 347 (M＋1)。
【実施例５３】
【０１６２】
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル)酢酸(242mg、1.2ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.2ミリモル)から出発して82mg(21％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.75 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.39 (2H, m), 7.19 (2H, m), 3.91 (2H, s), 2.16 (3H, d, J=1.7 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.9, 159.2 (d, J=247.1 Hz), 149.4, 133.4, 131.5 (d, J=5.2 Hz), 131.1 (d, J=6.3 Hz), 129.6, 129.5, 129.5, 128.1, 128.1, 124.6 (d, J= 3.7 Hz), 123.5 (d, J=18.3 Hz), 120.2 (d, J= 19.0 Hz), 23.6 (d, J=4.0 Hz), 13.9 (d, J=3.3 Hz)；
MS (ESI) m/z 334 (M＋1)。
【実施例５４】
【０１６３】
5−(フラン−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(フラン−2−イル)酢酸(151mg、1.2ミリモル、Adv. Synthesisから入手した)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.2ミリモル)から出発して112mg(36％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.82 (1H, s), 7.49 (4H, m), 7.29 (2H, m), 2.27 (1H, m), 5.88 (1H, d, J= 3.0 Hz), 3.95 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.0, 148.9, 147.5, 142.3, 133.4, 129.4, 129.2, 129.2, 128.1, 128.1, 110.6, 107.8, 25.0；
MS (ESI) m/z 258 (M＋1)。
【実施例５５】
【０１６４】
5−(3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(3−メチルフェニル)酢酸(135mg、0.89ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(150mg、0.89ミリモル)から出発して表題化合物を収率59％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 12.21 (1H, s), 7.42−7.28 (4H, m), 7.09−6.98 (4H, m), 6.66 (2H, m), 3.18 (2H, s) 2.22 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ 168.7, 151. 9, 138.4, 133.6, 133.3, 130.0, 129.6, 129.4, 128.5, 128.2, 128.1, 125.7, 32.1, 21.2；
MS (ESI) m/z 282 (M＋1)。
【実施例５６】
【０１６５】
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸(188mg、1.10ミリモル)および4−(4−メチルフェニル)−3−
チオセミカルバジド(200mg、1.10ミリモル)から出発して表題化合物を収率72％で得た。
1H NMR (CDCl3 ＋ 数滴のCD3OD) δ 7.28 (3H, m), 7.18 (2H, m), 77.08 (3H, m), 3.94
(2H, s), 2.41 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3 ＋ 数滴のCD3OD) δ 168.7, 151.0, 140.4, 134.1, 132.0, 130.7, 130.6, 130.5, 129.7, 129.0, 127.6, 127.1, 29.9, 21.3；
MS (ESI) m/z 316 (M＋1)。
【実施例５７】
【０１６６】
5−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
2−ヒドロキシメチル−2−フェニル酢酸(250mg、1.50ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(301mg、1.80ミリモル)から出発して表題化合物を収率50％で合成した。HClを加えた後で沈殿物が生成しなかったために生成物をクロロホルムで抽出した。
1H NMR (CDCl3) δ 13.01 (1H, s), 7.41−7.12 (7H, m), 6.87 (3H, m), 4.31 (1H, m),
3.99 (1H, dd, J=4.8 Hz, 9.2 Hz), 3.87 (1H, m), 3.74 (1H, br s)；
13C NMR (CDCl3) δ 168.3, 153.0, 135.4, 132.8, 129.9, 129.4, 128.8, 128.3, 128.1, 127.9, 64.3, 46.2；
MS (ESI) m/z 298 (M＋1)。
【実施例５８】
【０１６７】
5−(3,5−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(3,5−ジメチルフェニル)酢酸(150mg、0.91ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(183mg、1.09ミリモル)から出発して表題化合物を収率60％で合成した。
1H NMR (CDCl3) δ 12.46 (1H, s), 7.24 (3H, m), 7.06 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.44 (2H, s), 3.77 (2H, s), 2.17 (6H, s)；
13C NMR (CDCl3) 168.6, 152.0, 138.2, 133.4, 133.3, 129.9, 129.5, 128.9, 128.2, 126.5, 32.0, 21.1；
MS (ESI) m/z 296 (M＋1)。
【実施例５９】
【０１６８】
5−(2,3−ジクロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2,3−ジクロロフェニル)酢酸(200mg、0.97ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(196mg、1.20ミリモル)から出発して表題化合物を収率70％で合成した。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.81 (1H, s), 7.52 (4H, m), 7.37 (2H, m), 7.26 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J=1.7 Hz, 7.8 Hz), 3.99 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.8, 149.9, 135.1, 133.4, 131.7, 130.0, 129.6, 129.4, 128.1, 128.0, 30.5；
MS (ESI) m/z 336 (M＋1)。
【実施例６０】
【０１６９】
5−(2−メチルベンジル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−メチルフェニル)酢酸(200mg、1.33ミリモル)および4−(2−メトキシ)−3−チオセミカルバジド(262mg、1.33ミリモル)から出発して135mg(33％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.96 (1H, s), 7.45 (1H, m), 7.25−6.96 (6H, m), 6.80 (1H, d, J=7.2 Hz), 3.81 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.71 (1H, d, J=16.0 Hz), 3.66 (3H, s), 2.05 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ168.9, 168.7, 154.8, 152.2, 136.6, 132.0, 131.8, 130.3, 129.9,
129.7, 127.4, 126.0, 121.1, 112.3, 55.8, 29.8, 19.3；
MS (ESI) m/z 312 (M＋1)。
【実施例６１】
【０１７０】
5−(2,6−ジメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2,6−ジメチルフェニル)酢酸(196mg、1.2ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.2ミリモル)から出発して133mg(38％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.62 (1H, s), 7.57 (3H, m), 7.46 (2H, m), 7.03 (1H, m), 6.96 (2H, m), 3.68 (2H, s), 2.10 (6H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.7, 150.4, 136.7, 133.7, 131.8, 129.6, 129.5, 128.3, 127.7, 126.8, 26.3, 19.7；
MS (ESI) m/z 296 (M＋1)。
【実施例６２】
【０１７１】
5−(3−トリフルオロメチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(3−トリフルオロメチル)酢酸(0.41ｇ、2.0ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33ｇ、2.0ミリモル)から出発して0.19ｇ(28％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.8 (1H, s), 7.54−7.40 (5H, m), 7.34−7.22 (4H, m), 3.95 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.4, 151.2, 136.2, 133.8, 133.4, 129.8, 129.7, 129.6, 128.6, 129.3 (q, J= 31.6 Hz), 126.0 (q, J= 3.8 Hz), 124.4 (q, J= 272.3 Hz), 124.0 (q, J= 3.7 Hz), 31.5；
MS (ESI) m/z 336 (M＋1)。
【実施例６３】
【０１７２】
5−フェノキシ−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
アセトニトリル(６mL)中における4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.19ミリモル)の溶液に、フェニルクロロチオノホルメート(233μL、1.68ミリモル)を周囲温度で加えた。周囲温度で2.5日間攪拌した後、反応混合物をブライン(15mL)で希釈し、酢酸エチル(３×20mL)で抽出した。精製して79mg(24％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 10.16 (1H, br s), 7.56−7.45 (4H, m), 7.32 (5H, m), 6.99 (1H, t, J=7.4 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 164.0, 159.9, 155.7, 140.4, 130.2, 129.1, 125.8, 121.8, 118.9, 117.2；
MS (ESI) m/z 270 (M＋1), 268 (M−1)。
【０１７３】
特に断りがなければ、実施例64〜72の化合物を一般法Ｅの手順を使用して製造した。
【実施例６４】
【０１７４】
5−(2−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−メチルフェニル)酢酸(336mg、2.23ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(411mg、2.46ミリモル)から出発して表題化合物を収率23％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 12.93 (1H, br s), 7.46−7.36 (3H, m), 7.09−6.95 (5H, m), 6.76
(1H, およそ d, J=7.2 Hz), 3.76 (2H, s), 1.95 (3H, s)；
13C NMR (CDCl3,) δ 168.3, 151.4, 136.2, 133.2, 132.0, 130.3, 129.9, 129.6, 129.0, 127.9, 127.4, 126.0, 29.4, 19.0；
MS (ESI) m/z 282 (M＋1), 280 (M−1)。
【実施例６５】
【０１７５】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−シクロヘキシル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
カップリング工程でDMFを使用しないことを除けば、方法Ｅに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸(363mg、1.94ミリモル)および4−ヘキシル−3−チオセミカルバジド(337mg、1.94ミリモル)から出発して生成物を収率56％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.71 (1H, br s), 7.61 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.21 (2H, m), 6.20 (1H, s), 4.85 (1H, br s), 4.33 (1H, br s), 1.90−1.77 (3H, m), 1.73−1.55 (3H, m), 1.37−1.14 (4H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 166.2, 153.9, 135.5, 132.2, 130.2, 129.9, 128.3, 127.2, 65.0,
58.3, 29.1, 25.9, 24.8；
MS (ESI) m/z 324 (M＋1)。
【実施例６６】
【０１７６】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸(360mg、1.96ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(323mg、1.93ミリモル)から出発して表題化合物を収率78％で得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.90 (1H, s), 7.62−7.52 (4H, m), 7.40−7.27 (5H, m), 6.53 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.59 (1H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.2, 152.3, 137.1, 133.4, 130.9, 129.5, 129.4, 129.3, 128.8, 128.4, 128.3, 127.0, 63.4；
MS (ESI) m/z 318 (M＋1)。
【実施例６７】
【０１７７】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
カップリング工程で溶媒としてDMFを使用することを除けば、方法Eに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸(355mg、1.90ミリモル)および4−(3−メトキシプロピル)−3−チオセミカルバジド(311mg、1.90ミリモル)から出発して生成物を収率36％で単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 11.55 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=7.6 Hz, 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.31−7.21 (2H, m), 6.15 (1H, s), 4.82 (1H, s), 4.26 (1H, ddd, J=14.1 Hz, 8.1 Hz, 6.3 Hz), 4.06 (1H, ddd, J=14.1 Hz, 8.1 Hz, 6.3 Hz), 3.47 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.36 (3H, s), 2.21−2.01 (2H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.4, 153.2, 135.5, 132.2, 129.8, 129.6, 128.2, 127.3, 69.2,
64.3, 58.5, 41.8, 27.3；
MS (ESI) m/z 314 (M＋1), 312 (M−1)。
【実施例６８】
【０１７８】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
カップリング工程で溶媒としてDMFを使用することを除けば、方法Eに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸(250mg、1.46ミリモル)および4−(2−ピペリジノエチル)−3−チオセミカルバジド(296mg、1.46ミリモル)から出発して生成物を収率24％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.11 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.01 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.62 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.44 (4H, m), 1.57 (4H, m), 1.43 (2H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.6, 151.3, 133.9, 132.1, 130.3, 129.8, 129.1, 127.3, 56.3,
55.0, 42.4, 29.6, 26.0, 24.1；
MS (ESI) m/z 337 (M＋1), 335 (M−1)。
【実施例６９】
【０１７９】
4−ブチル−5−(2−クロロベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
カップリング工程で溶媒としてジクロロメタンを使用することを除けば、方法Ｅに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸(489mg、2.86ミリモル)および4−ブチル−3−チオセミカルバジド(464mg、3.15ミリモル)から出発して表題化合物を収率16％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.53 (1H, br s), 7.43 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.17 (1H, m), 4.17 (2H, s), 3.88 (2H, br t, J = 8 Hz), 1.58 (2H, m), 1.39−1.29 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.7, 150.5, 133.8, 131.7, 130.4, 129.9, 129.2, 127.4, 44.2,
30.1, 29.2, 19.9, 13.6；
MS (ESI) m/z 282 (M＋1)。
【実施例７０】
【０１８０】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸(221mg、1.29ミリモル)および3−(4−モルホリノ)プロピル−3−チオセミカルバジド(311mg、1.42ミリモル)から出発して表題化合物を収率20％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.45 (1H, br s), 7.43 (1H, m), 7.25 (2H, m), 7.13 (1H, m), 4.21 (2H, s), 3.98 (2H, br t, J=7.4 Hz), 3.69 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.39 (6H, m), 1.89 (2H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.9, 150.7, 133.7, 131.9, 130.2, 129.9, 129.2, 127.5, 66.8,
55.4, 53.5, 42.7, 29.2, 24.2；
MS (ESI) m/z 353 (M＋1), 351 (M−1)。
【実施例７１】
【０１８１】
5−(2−クロロベンジル)−4−(テトラヒドロフラン−2−イル−メチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
カップリング工程で唯一の溶媒としてジクロロメタンを使用することを除けば、方法E
に従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸(270mg、1.58ミリモル)および4−(2−テトラヒドロフルフリル)−3−チオセミカルバジド(306mg、1.74ミリモル)から出発して表題化合物を収率64％で得た。
1H NMR (CDCl3) δ 11.15 (1H, br s), 7.41 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.16 (1H, m), 4.37 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.30 (2H, m), 4.22 (1H, d, J=16.8 Hz), 3.91 (1H, m), 3.79−3.68 (2H, m), 2.12 (1H, およそ 6重項, J=6.6 Hz), 1.92 (2H, m), 1.70−1.60 (1H, m)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.9, 151.7, 133.9, 132.3, 130.6, 129.8, 129.0, 127.3, 76.5,
68.2, 48.3, 29.6, 29.0, 25.8；
MS (ESI) m/z 310 (M＋1), 308 (M−1)。
【実施例７２】
【０１８２】
5−(2−クロロベンジル)−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
第２工程でアセトンを加えて中間体を溶解することを除けば、方法Ｅに従って表題化合物を製造した。(2−クロロフェニル)酢酸(214mg、1.25ミリモル)および4−(4−クロロフェニル)−3−チオセミカルバジド(278mg、1.38ミリモル)から出発して表題化合物を収率77％で得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.41 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.23−7.12 (2H, m), 7.07 (3H, m), 3.96 (2H, s)；
13C NMR (CDCl3) δ 168.1, 150.3, 135.8, 133.6, 131.4, 131.3, 130.3, 129.6, 129.2, 129.0, 128.7, 126.7, 29.4；
MS (ESI) m/z 336 ( M＋1)。
【実施例７３】
【０１８３】
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メトキシフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
NaOHを使用して周囲温度で環化を行なうことを除けば、方法Ｄに従って表題化合物を製造した。インドール−3−酢酸(0.15ｇ、0.86ミリモル)および4−(2−メトキシフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.19ｇ、0.94ミリモル)を使用して0.13ｇ(43％)の生成物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.6 (1H, br s), 10.8 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.29 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.09 (1H, m), 7.03 (2H, m), 6.93 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.87 (1H, d, J=16 Hz), 3.78 (1H, d, J=16 Hz), 3.58 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.4, 154.9, 152.3, 136.4, 131.6, 130.4, 127.0, 124.1, 122.3, 121.4, 120.9, 118.8, 118.4, 112.9, 111.7, 107.1, 55.9, 22.4；
MS (ESI) m/z 337 (M＋1)。
【実施例７４】
【０１８４】
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−(2−メチルフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
NaOHを使用して周囲温度で環化を行なうことを除けば、方法Dに従って表題化合物を製造した。インドール−3−酢酸(0.15ｇ、0.86ミリモル)および4−(2−メチルフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.17ｇ、0.94ミリモル)から出発して0.18ｇ(66％)の生成物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.7 (1H, br s), 10.8 (1H, s), 7.40 (1H, m), 7.32 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.91 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.48 (1H, d, J=2.1 Hz), 3.91 (1H, d, J=16 Hz), 3.80 (1H, d, J=16 Hz), 1.53 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.2, 151.4, 136.6, 136.0, 132.6, 130.7, 129.8, 128.4, 126.9, 126.6, 123.7, 121.1, 118.6, 118.0, 111.4, 106.2, 22.2, 16.7；
MS (ESI) m/z 321 (M＋1)。
【実施例７５】
【０１８５】
5−シクロペンチルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
SOCl2(0.4mL)中におけるシクロペンチル酢酸(0.26ｇ、2.0ミリモル)の溶液を周囲温度で１時間攪拌した。過剰のSOCl2を真空下で蒸発させた。残留物をクロロホルム(５mL)に溶解した。4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.32ｇ、1.9ミリモル)およびピリジン(0.1mL)を加え、得られた溶液を1.5時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた油状物をMeOH(１mL)に溶解し、１％NaOH(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩、次に50℃で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、２M塩酸で中和した。得られた沈殿物をろ過により集め、水で洗浄して0.16ｇ(31％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.7 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.39 (2H, m), 2.40 (2H, d, J=7.0 Hz), 1.95 (1H, d, J=7.0 Hz), 1.63 (2H, m), 1.52−1.37 (4H, m), 1.04 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.5, 151.8, 133.8, 129.4, 128.3, 36.3, 31.7, 31.1, 24.4；
MS (ESI) m/z 260 (M＋1)。
【実施例７６】
【０１８６】
5−(2−クロロベンジル)−4−(2−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)酢酸(0.25ｇ、1.5ミリモル)および4−(2−クロロフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.28ｇ、1.4ミリモル)から出発して実施例75と同様にして表題化合物を製造した。さらに、環化反応において２％NaOH(10mL)を使用し、総反応時間は50℃で2.5時間であった。収量：59mg(13％)の表題化合物。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.8 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=8.1 Hz, 1.3 Hz), 7.55 (1H, dt, J=7.6 Hz, 1.5 Hz), 7.48 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.8 Hz, 1.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 7.8 Hz, 1.3 Hz), 7.25 (1H, dt, J=7.3 Hz, 1.8 Hz), 7.20 (1H, dt, J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz), 3.91 (1H, d, J=16.4 Hz), 3.84 (1H, d, J=16.4 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.0, 149.9, 133.3, 132.0, 131.8, 131.7, 131.5, 131.0, 130.8, 130.3, 129.2, 129.1, 128.4, 127.2, 29.4；
MS (ESI) m/z 336 (M＋1)。
【実施例７７】
【０１８７】
5−[(2−クロロフェニル)ヒドロキシメチル]−4−(4−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロフェニル)ヒドロキシ酢酸(132mg、0.71ミリモル)および4−(4−ニトロフェニル)−3−チオセミカルバジド(151mg、0.71ミリモル)から出発して方法Eに従って表題化合物を全収率65％で製造した。
1H NMR (CD3OD) δ 8.35 (2H, br d), 7.58 (2H, br d), 7.51 (1H, m), 7.32−7.21 (3H, m), 5.86 (1H, s)；
13C NMR (CD3OD) δ 170.6, 154.0, 149.9, 140.7, 137.7, 133.3, 131.4, 130.8, 130.4, 129.7, 128.2, 125.7, 65.8；
MS (ESI) m/z 363 (M＋1)。
【０１８８】
実施例78〜91の化合物をMenai Organics社, Menaiテクノロジーセンター, デイニオールロード, バンガー, グウィネズ州, 北ウエールズ地方, LL57 2UP(英国)から入手した。
【実施例７８】
【０１８９】
5−(2,3−ジクロロフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾ
ール−3−チオン
MS (ESI) m/z 352および354 (M＋1)。
【実施例７９】
【０１９０】
5−(4−クロロ−2−メチルフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 332 (M＋1)。
【実施例８０】
【０１９１】
5−(2−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.77 (1 H, s), 7.48−7.53 (3 H, m), 7.36 (1H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.32−7.33 (2 H, m), 7.22−7.27 (2H, m), 7.19 (1 H, dd, J=7.4, 2.3 Hz), 
3.93 (2 H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.9, 150.1, 133.5, 133.1, 132.4, 131.3, 129.4, 129.3, 129.1, 128.9, 128.1, 127.2, 29.5；
MS (ESI) m/z 300.1および302.1 (M−1)。
【実施例８１】
【０１９２】
5−(4−ブロモフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 362および364 (M＋1)。
【実施例８２】
【０１９３】
5−(1H−インドール−3−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 307.2 (M＋1)。
【実施例８３】
【０１９４】
5−(3−クロロベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 302 (M＋1)。
【実施例８４】
【０１９５】
5−(6−ブロモナフタレン−2−イルオキシルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 412および414 (M＋1)。
【実施例８５】
【０１９６】
5−(4−メトキシフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 314 (M＋1)。
【実施例８６】
【０１９７】
5−(3,4−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 328.2 (M＋1)。
【実施例８７】
【０１９８】
5−(3−メトキシフェニル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 284 (M＋1)。
【実施例８８】
【０１９９】
5−(3−ジメチルアミノフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 327 (M＋1)。
【実施例８９】
【０２００】
4−フェニル−5−チオフェン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 260 (M＋1)。
【実施例９０】
【０２０１】
5−(4−ヒドロキシフェニル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 270 (M＋1)。
【実施例９１】
【０２０２】
5−(4−カルボキシフェノキシ)メチル−4−(4−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 362 (M＋1)。
【０２０３】
実施例92〜96の化合物をMaybridge Chemical社,トレヴィレット, ティンタンジェル, コーンウォール州, PL34 OHW(英国)から入手した。
【実施例９２】
【０２０４】
5−(ヒドロキシフェニルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 282.2 (M−1)。
【実施例９３】
【０２０５】
5−ベンジル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 268 (M＋1)。
【実施例９４】
【０２０６】
4−(3−クロロフェニル)−5−(5−メチル−2−ニトロフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 347 (M＋1)。
【実施例９５】
【０２０７】
4−フェニル−5−(4−トリフルオロメトキシフェノキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 368 (M＋1)。
【実施例９６】
【０２０８】
4−フェニル−5−(4−トリフルオロメチルスルファニル−フェノキシメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
MS (ESI) m/z 384 (M＋1)。
【実施例９７】
【０２０９】
5−(4−シクロヘキシルフェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
SPECS, SPECSおよびBioSPECS B. V., フレミングラーン16, 2289 CPライスワイク, オランダから入手した。
MS (ESI) m/z 366 (M＋1)。
【実施例９８】
【０２１０】
4−フェニル−5−フェニルアミノ−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
Sigma−Aldrich (Salor)から入手した。
MS (ESI) m/z 269.1 (M＋1), 267.2 (M−1)。
【実施例９９】
【０２１１】
4−フェニル−5−チオフェン−2−イルメチル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
Ambinter, 46 quai Louis Bleriot, パリ F−75016, フランスから入手した。
MS (ESI) m/z 274.0 (M＋1), 272.0 (M−1)。
【０２１２】
特に断りがなければ、実施例100〜127の化合物を一般法Ｄの手順を使用して製造した。
【実施例１００】
【０２１３】
5−(2−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−メトキシフェニル)酢酸(199mg、1.2ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.2ミリモル)から出発して表題化合物を収率57％で得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.70 (1 H, s), 7.49 (3H, m), 7.26 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=7.6 Hz, 1.5 Hz), 6.83 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.59 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.6, 156.6, 151.2, 133.6, 129.9, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 122.7, 120.2, 110.7, 55.3, 25.8；
MS (ESI) m/z 298 (M＋1)。
【実施例１０１】
【０２１４】
5−(2−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−ブトキシフェニル)酢酸(124.5mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して43mg(21％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.68 (1H, s), 7.48 (3H, m), 7.25 (2H, m), 7.17 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.79 (1H, t, J=7.4 Hz), 3.80 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.76 (2H, s), 1.53 (2H, m), 1.30−1.21 (2H, m), 0.87 (3H, t, J=7.4 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.6, 156.1, 151.2, 133.7, 130.1, 129.2, 129.2, 128.4, 128.0, 122.7, 120.0, 111.4, 67.1, 30.6, 26.3, 18.6, 13.6；
MS (ESI) m/z 340 (M＋1)。
【実施例１０２】
【０２１５】
5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ａ) (3−ブトキシフェニル)酢酸
DMSO(10mL)中のn−ヨードブタン(1.13mL、9.86ミリモル)を80℃で10％NaOH(水性)(7.9mL)およびDMSO(３mL)中の(3−ヒドロキシフェニル)酢酸(1.5g、9.86ミリモル)に滴加し、反応混合物をこの温度で3.5時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を１M HCl(200mL)に注いだ。沈殿物を水およびn−ヘキサンで連続して洗浄した。母液および水をEt2O(３×)で抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をn−ヘキサンから再結晶した。沈殿物を洗浄するのに使用したn−ヘキサンを部分的に濃縮して２回目の固体を得た。全収率：700mg(34％)の表題化合物。
1H NMR (DMSO−d6) δ 12.28 (1H, s), 7.20 (1H, t, J=7.8 Hz), 6.80 (3H, m), 3.94 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.52 (2H, s), 1.69 (2H, m), 1.48−1.38 (2H, m), 0.93 (3H, t, J=7.3 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 172.5, 158.6, 136.4, 129.2, 121.4, 115.6, 112.5, 67.0, 40.7, 30.8, 18.7, 13.7；
MS (ESI) m/z 207 (M−1)。
ｂ) 5−(3−ブトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(3−ブトキシフェニル)酢酸(124.5mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して107mg(53％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.78 (1H, s), 7.47 (3H, m), 7.22 (2H, m), 7.09 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.48 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.42 (1H, s), 3.80 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.9, 158.6, 151.1, 135.9, 133.6, 129.3, 129.2, 128.3, 120.6, 114.7, 113.0, 66.9, 31.4, 30.7, 18.7, 13.7；
MS (ESI) m/z 340 (M＋1)。
【実施例１０３】
【０２１６】
5−ナフタレン−1−イルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(Kothari, P. J.らのJ. Heterocyclic Chem., 15, 1101〜1104(1978年)；Suman,  S. P.らのJ. Indian Chem. Soc., 57, 420〜422(1980年))。
(1−ナフチル)酢酸(111mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して152mg(80％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.75 (1H, s), 7.91 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (5H, m), 7.32 (3H, m), 6.99 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.9, 151.0, 133.6, 133.2, 131.3, 130.4, 129.4, 129.3, 128.4, 128.3, 127.7, 127.3, 126.2, 125.7, 125.2, 123.7, 29.2；
MS (ESI) m/z 318 (M＋1)。
【実施例１０４】
【０２１７】
5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ａ) (2−クロロ−5−メトキシベンジル)酢酸
乾燥DMF(4.4mL)中のNCS(884mg、6.6ミリモル)を乾燥DMF(４mL)中の(3−メトキシフェニル)酢酸(１ｇ、6.0ミリモル)に０℃で滴加した。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌し、水に注ぎ、CHCl3で抽出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／EtOAc)により精製して813mg(67％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 12.42 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.9, 3.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.67 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 171.3, 157.9, 134.2, 129.6, 124.9, 117.7, 114.0, 55.4, 38.8；
MS (EI) m/z 200 (M＋)。
ｂ) 5−(2−クロロ−5−メトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロ−5−メトキシフェニル)酢酸(120mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して49mg(25％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.77 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.33 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=9.1 Hz), 6.84 (1 H, dd, J=8.9, 2.9 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 3.88 (2H, s), 3.69 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.8, 157.9, 150.0, 133.5, 133.3, 129.8, 129.5, 129.4, 128.2, 124.4, 117.0, 114.4, 55.4, 29.9；
MS (ESI) m/z 332 (M＋1)。
【実施例１０５】
【０２１８】
5−(3−クロロベンジル)−4−o−トリル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
表題化合物をメタノール(10mL)および２％NaOH(５mL)に溶解することによりさらに精製し、１M HClで沈殿させることを除けば、一般法Ｄに従って表題化合物を製造した。(3−クロロフェニル)酢酸(0.34g、2.0ミリモル)および4−(2−メチルフェニル)−3−チオセミカルバジド(0.36g、2.0ミリモル)から出発して0.46g(73％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.6 (1H, br s), 6.93−7.24 (6H, m), 6.53−6.67 (2H, m), 3.52 (2H, m), 1.48 (3H, s)；
MS (ESI) m/z 316 (M＋1)。
【実施例１０６】
【０２１９】
5−(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2−クロロ−6−フルオロ−3−メチルフェニル)酢酸(121mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して96mg(48％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.74 (1H, s), 7.55 (3H, m), 7.43 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.4, 6.4 Hz), 7.09 (1H, t, J=8.8 Hz), 3.91 (2H, s), 2.26 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.8, 159.0 ( d, J=245.3 Hz), 149.3, 134.33 (d, J=5.4 Hz), 133.4, 132.0 ( d, J=3.8 Hz), 130.6 ( d, J=9.2 Hz), 129.6, 129.5, 128.1, 120.6 ( d, J=17.6 Hz), 113.6 ( d, J=22.3 Hz), 23.9 ( d, J=3.8 Hz), 19.6；
MS (ESI) m/z 334 (M＋1)。
【実施例１０７】
【０２２０】
5−(ビフェニル−2−イルメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(ビフェニル−2−イル)酢酸(127mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して121mg(59％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.70 (1H, s), 7.45−7.27 (8H, m), 7.21 (1H, m), 7.11 (1H, m), 6.97 (4H, m), 3.73 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 167.7, 151.3, 141.5, 140.1, 133.3, 131.9, 129.6, 129.6 129.2, 129.2, 128.6, 128.1, 128.0, 127.4, 127.1, 127.1, 29.4；
MS (ESI) m/z 344 (M＋1)。
【実施例１０８】
【０２２１】
5−(3−オキソ−インダン−1−イル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
3−オキソ−インダン−1−カルボン酸(105mg、598μモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して96mg(52％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.80 (1H, s), 7.70 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.58 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.40 (2H, br s), 4.63 (1H, dd, J=7.3, 4.8 Hz), 2.82−2.70 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 202.9, 168.4, 153.1, 152.0, 136.3, 134.9, 133.5, 129.5, 129.4, 128.8, 128.6, 127.4, 122.8, 41.7, 35.2；
MS (ESI) m/z 308 (M＋1)。
【実施例１０９】
【０２２２】
5−(4−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン(Demirayak, S.らのActa Pharm. Turcica, 32, 35〜40(1990年))。
(4−クロロフェノキシ)酢酸(560mg、３ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(501mg、3ミリモル)から出発して834mg(88％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.07 (1H, s), 7.52−7.42 (5H, m), 7.28 (2H, m), 6.84 (2H, m), 4.97 (2H, s)；
MS (ESI) m/z 318 (M＋1)。
【実施例１１０】
【０２２３】
5−(4−アセチルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン
(4−アセチルフェノキシ)酢酸(673mg、3.47ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(580mg、3.47ミリモル)から出発して821mg(72％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.06 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.48 (5H, m), 6.94 (2H, d, J=8.5 Hz), 5.08 (2H, s), 3.30 (3H, s)；
MS (ESI) m/z 326 (M＋1)。
【実施例１１１】
【０２２４】
5−(3−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン
(3−メトキシフェノキシ)酢酸(700mg、3.84ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(643mg、3.84ミリモル)から出発して464mg(39％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.05 (1H, s), 7.53−7.43 (5H, m), 7.11 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.51 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.39 (2H, m), 4.95 (2H, s), 3.68 (3H, s)；
MS (ESI) m/z 314 (M＋1)。
【実施例１１２】
【０２２５】
5−(2−メトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン(Demirayak, S.らのActa Pharm. Turcica, 32, 35〜40(1990年))。
(2−メトキシ−フェノキシ)酢酸(200mg、1.1ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(210mg、1.1ミリモル)から出発して101mg(29％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.72 (1H, s), 7.52 (5H, m), 7.00 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.88−6.75 (3H, m), 4.91 (2H, s), 3.80 (3H, s)；
MS (ESI) m/z 314 (M＋1)。
【実施例１１３】
【０２２６】
5−フェノキシメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン(Demirayak, S.らのActa Pharm. Turcica, 32, 35〜40(1990年))。
フェノキシ酢酸(200mg、1.3ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(220mg、1.3ミリモル)から出発して99mg(35％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.05 (1H, s), 7.53−7.43 (5H, m), 7.23 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.94 (1H, t, J=7.5 Hz), 6.81 (2H, d, J=7.8 Hz), 4.96 (2H, s)；
MS (ESI) m/z 284 (M＋1)。
【実施例１１４】
【０２２７】
5−(4−ブトキシフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン
(4−ブトキシフェノキシ)酢酸(294mg、1.3ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(220mg、1.3ミリモル)から出発して221mg(47％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.8 (1H, s), 7.53 (3H, m), 7.43 (2H, m), 6.78−6.68 (4H, m), 4.83 (2H, s), 3.88 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.73 (2H, m), 1.53−1.43 (2H, m),
0.96 (3H, t, J=7.2 Hz)；
MS (ESI) m/z 356 (M＋1)。
【実施例１１５】
【０２２８】
5−(2−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン(Turan−Zitouni, G.らのFarmaco,57, 573〜575(2002年)；Bahel, S. C.らのJ. Indian. Chem. Soc., 59, 1127〜1129(1982年)；Pathak, R. B.らのBokin Bobai,8, 149〜153(1980年))。
(2−クロロフェノキシ)酢酸(200mg、1.1ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(179mg、1.1ミリモル)から出発して146mg(46％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.10 (1H, s), 7.48 (5H, m), 7.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1H, t, J=7.6 Hz), 5.05 (2H, s)；
MS (ESI) m/z 318 (M＋1)。
【実施例１１６】
【０２２９】
5−(3−クロロフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン
(3−クロロフェノキシ)酢酸(200mg、1.1ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(179mg、1.1ミリモル)から出発して162mg(51％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.06 (1H, s), 7.53−7.43 (5H, m), 7.25 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.93 (1H, s), 6.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.01 (2H,
s)；
MS (ESI) m/z 318 (M＋1)。
【実施例１１７】
【０２３０】
5−(2−メチルカルバモイルフェノキシ)メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−(1,2,4(トリアゾール−3−チオン
(2−メチルカルバモイルフェノキシ)酢酸(200mg、0.96ミリモル)および4−フェニルチオセミカルバジド(160mg、0.96ミリモル)から出発して25mg(８％)の表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 14.10 (1H, s), 7.88 (1H, br s), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.49 (5H, m), 7.38 (1H, m), 7.07 (2H, m), 5.10 (2H, s), 2.72 (3H, d, J=5.1 Hz)；
MS (ESI) m/z 341 (M＋1)。
【実施例１１８】
【０２３１】
5−(3−ブトキシ−フェノキシメチル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
3−ブトキシフェノキシ酢酸(200mg、0.89ミリモル)およびフェニル酢酸ヒドラジド(149mg、0.89ミリモル)から出発して55mg(17％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 7.53 (3H, m), 7.44 (2H, m), 7.10 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.50 (1H, m), 6.37 (2H, m), 4.94 (2H, s), 3.88 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.66 (2H, m), 1.46−1.36 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.4 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 168.6, 159.3, 158.3, 148.0, 133.4, 129.9, 129.5, 129.2, 128.0, 107.7, 107.0, 101.6, 67.1, 60.1, 30.6, 18.7, 13.7；
MS (ESI) m/z 356 (M＋1)。
【実施例１１９】
【０２３２】
5−イソクロマン−1−イル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
イソクロマン−1−カルボン酸(107mg、598μモル、Rare Chemicalsから入手した)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(100mg、598μモル)から出発して97mg(53％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.96 (1H, s), 7.43 (3H, m), 7.17 (4H, m), 7.03 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.77 (1H, s), 3.84 (1H, m), 3.71 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.33 (1H, m)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 169.1, 151.31, 133.9, 133.6, 131.5, 129.1, 128.7, 128.6, 1
27.3, 126.0, 125.9, 69.1, 61.8, 27.0；
MS (ESI) m/z 310 (M＋1)。
【実施例１２０】
【０２３３】
5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ａ) 3−(シアノメチル)安息香酸
水酸化リチウム(493mg、11.7ミリモル)を周囲温度でTHF(10ml)および水(0.5ml)中におけるメチル3−(シアノメチル)ベンゾエート(1.029ｇ、5.87ミリモル)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水およびジエチルエーテルに分配した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した。水相を濃HClで酸性にし、ジエチルエーテルでさらに３回抽出した。集めた有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮し、745mg(79％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.11 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.60 (1H, m), 7.53 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.14 (2H, s)；
MS (ESI) m/z 160 (M−1)。
ｂ) 3−(シアノメチル)−N−メチルベンズアミド
塩化チオニル(0.4ml、5.55ミリモル)を無水ジクロロメタン(５ml)中における3−(シアノメチル)安息香酸(745mg、4.62ミリモル)およびDMF(0.3ml)の攪拌および冷却(０℃)した溶液に滴加した。得られた混合物を1.5時間還流した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、０℃でメチルアミン(1.43ml、16.6ミリモル、40％水溶液)に滴加し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物を水およびジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して778mg(97％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)： δ 8.49 (1H, br s), 7.83 (1H, s), 7.78 (1H, m), 7.49 (2H, m), 4.10 (2H, s), 2.79 (3H, d, J=4.55 Hz)；
MS (ESI) m/z 175 (M＋1)。
ｃ) ｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝酢酸
６M HCl(50ml)中の3−(シアノメチル)−N−メチルベンズアミド(778mg、4.47ミリモル)を４時間還流しながら攪拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して95mg(11％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)： δ 12.43 (1H, br s), 8.39 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.39 (2H, m), 3.62 (2H, s), 2.77 (3H, d, J=4.5 Hz)；
MS (ESI) m/z 194 (M＋1)。
ｄ) 5−｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル｝−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
｛3−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝酢酸(95mg、0.49ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(0.33g、2.0ミリモル)から出発して14mg(９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)： δ 13.80 (1H, br s), 8.35 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (4H, m), 7.25 (3H, m), 7.03 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.91 (2H, s), 2.75 (3H, d, J=4.5 Hz)；
MS (ESI) m/z 325 (M＋1)。
【実施例１２１】
【０２３４】
5−ナフタレン−2−イルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(Amir, M.らのIndian J. Heterocyclic Chem., 8, 107〜110(1998年))
2−ナフチル酢酸(223mg、1.20ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.2ミリモル)から出発して73mg(19％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)： δ 13.79 (1H, br s), 7.84 (1H, m), 7.75 (2H, m), 7.46 (5H, m), 7.38 (1H, s), 7.26 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 4.03 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.9, 151.1, 133.6, 132.8, 132.2, 131.8, 129.4, 129.2, 128.3, 127.9, 127.5, 127.4, 127.1, 126.9, 126.2, 125.8, 31.6；
MS (ESI) m/z 318 (M＋1)。
【実施例１２２】
【０２３５】
4−フェニル−5−(ピリジン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
DMF(5ml)中のピリジン−2−イル−酢酸(200mg、1.46ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(244mg、1.46ミリモル)から出発して56mg(14％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)： δ 13.76 (1H, br s), 8.38 (1H, m), 7.57 (1H, td, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.41 (3H, m), 7.21 (2H, m), 7.17 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.07 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 137.8, 154.7, 150.3, 148.9, 136.5, 133.6, 129.2, 129.0, 128.1, 123.2, 122.0, 34.01；
MS (ESI) m/z 269 (M＋1)。
【実施例１２３】
【０２３６】
5−(2,3−ジメトキシベンジル)−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
2,3−ジメトキシフェニル酢酸(235mg、1.20ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.20ミリモル)から出発して188mg(48％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.74 (1H, s), 7.50 (3H, m), 7.29 (2H, m), 6.92 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=6.1, 3.0 Hz), 3.77 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.43 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.7, 152.2, 151.1, 146.3, 133.6, 129.4, 129.3, 128.2, 123.7, 121.5, 112.0, 59.5, 55.6, 26.1；
MS (ESI) m/z 328 (M＋1)。
【実施例１２４】
【０２３７】
4−フェニル−5−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]−トリアゾール−3−チオン
2,3,4−トリメトキシフェニル酢酸(270mg、1.20ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.20ミリモル)から出発して155mg(36％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.71 (1H, s), 7.51 (3H, m), 7.27 (2H, m), 6.65 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.50 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.7, 152.6, 151.4, 150.9, 141.5, 133.6, 129.3, 129.2, 128.2, 124.1, 120.3, 107.6, 60.2, 55.8, 25.8；
MS (ESI) m/z 358 (M＋1)。
【実施例１２５】
【０２３８】
5−[(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(2,5−ジメチル−1,3−チアゾール−4−イル)酢酸(240mg、1.40ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(234mg、1.40ミリモル)から出発して244mg(60％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.74 (1H, s), 7.44 (3H, m), 7.15 (2H, m), 3.86 (2H, s), 2.46 (3H, s), 1.86 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.9, 161.4, 150.3, 143.4, 133.6, 129.2, 129.0, 128.3, 127.9, 25.6, 18.4, 10.1；
MS (ESI) m/z 303 (M＋1)。
【実施例１２６】
【０２３９】
4−フェニル−5−(2−フェニルエチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(Khan, R. H.らのIndian J. Pharm. Sci., 49, 48〜51(1987年))。
ヒドロ桂皮酸(180mg、1.20ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.20ミリモル)から出発して77mg(23％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.70 (1H, s), 7.56 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.05 (2H, d, J=7.1 Hz), 2.79 (2H, m), 2.71 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.6, 151.5, 140.0, 133.6, 129.5, 129.4, 128.3, 128.2, 128.2, 126.2, 31.2, 27.3；
MS (ESI) m/z 282 (M＋1)。
【実施例１２７】
【０２４０】
5−[(2−ブトキシフェノキシ)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(ａ) (2−ブトキシフェノキシ)酢酸
(2−ヒドロキシフェノキシ)酢酸(200mg、1.19ミリモル)および1−ブロモブタン(0.13ml、1.19ミリモル)を５mlのSmith Synthesizerバイアル中で10％NaOH溶液(1.3mL)およびDMSO(3.7mL)に溶解した。得られた反応混合物をSmith Synthesizerマイクロウェーブオーブンにおいて150℃で75分間加熱した。上記反応を３回繰り返し、合一した反応混合物を１M HCl(10ml)に注ぎ、ジエチルエーテルで４回抽出し、MgSO4上で乾燥し、シリカゲル上で蒸発させた。1％ギ酸を含有するヘプタン−酢酸エチルグラジエント溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。精製した生成物を２％NaOH溶液に溶解し、１M HClで沈殿させ、ろ過し、真空下で乾燥し、484mg(61％)の表題化合物を得た。1H NMR (DMSO−d6)：δ 6.91 (1H, m), 6.83−6.79 (2H, m), 6.76 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 1.69 (2H,5重項, J=6.5 Hz), 1.44 (2H,6重項, J=7.50 Hz), 0.93 (3H, t, J=7.38 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 170.9, 148.4, 148.1, 120.5, 120.3, 113.5, 113.3. 67.9, 67.0, 30.9, 18.8, 18.7；
MS (ESI) m/z 223 (M−1)。
(ｂ) 5−[(2−ブトキシフェノキシ)メチル]−4−フェニル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4
−トリアゾール−3−チオン
(2−ブトキシフェノキシ)酢酸(268mg、1.20ミリモル)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(200mg、1.20ミリモル)から出発して123mg(29％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 14.00 (1H, s), 7.49 (5H, m), 6.93 (2H, m), 6.79 (2H, m), 4.89 (2H, s), 3.88 (2H, t, J=6.44 Hz), 1.66 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.32 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 168.4, 149.3, 148.1, 146.3, 133.2, 129.3, 129.0, 128.0, 122.9, 120.4, 116.4, 113.5, 67.6, 61.3, 30.7, 18.6, 13.6；
MS (ESI) m/z 258 (M＋1)。
【０２４１】
実施例128および129の化合物を一般法Ａの手順を使用して製造した。
【実施例１２８】
【０２４２】
4−フェニル−5−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸エチルエステル(340mg、2.15ミリモル、TCI Europeから入手した)および4−フェニル−3−チオセミカルバジド(300mg、1.79ミリモル)から出発して33mg(６％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.75 (1H, s), 7.56 (3H, m), 7.40 (2H, m), 3.91 (1H, 5重項, J=6.59 Hz), 3.59 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.66−2.54 (2H, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (2H, 5重項, J=7.22 Hz), 1.51 (1H, m)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.5, 150.0, 129.45, 133.7, 129.4, 128.4, 75.2, 67.0, 31.5, 30.6, 24.9；
MS (ESI) m/z 262 (M＋1)。
【実施例１２９】
【０２４３】
4−[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−5−(ジフェニルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
エチル(ジフェニル)−アセテート(117mg、417μモル)および4−[4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−フェニル]−3−チオセミカルバジド(100mg、416μモル)から出発して17mg(９％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.28 (6H, m), 7.13 (4H, d, J=7.0 Hz), 6.87 (4H, m), 5.06 (1H, s), 3.79 (2H, m), 3.50 (2H, d, J=11.7 Hz), 2.48 (2H, t, J=11.4 Hz), 1.28 (6H, d,
J=6.0 Hz)；
13C NMR (CDCl3) δ 169.3 154.7, 151.7, 138.5, 129.0, 128.9, 128.8, 127.7, 123.8,
115.5, 71.6, 53.8, 48.7, 19.2；
MS (ESI) m/z 457 (M＋1)。
【０２４４】
特に断りがなければ、実施例130〜134の化合物を一般法Ｂの手順を使用して製造した。
【実施例１３０】
【０２４５】
5−ベンジル−4−(2−フリルメチル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
2−フルフリルイソチオシアネート(278mg、2.0ミリモル)およびフェニル酢酸ヒドラジド(200mg、1.33ミリモル)から出発して37mg(７％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.66 (1H, br s), 7.59 (1H, s), 7.31 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=7.2 Hz,), 7.20 (2H, d, J=6.8 Hz), 6.40 (1H, m), 6.36 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.10 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 167.0, 151.2, 148.0, 143.1, 134.5, 128.9, 128.5, 127.0, 110.7, 109.2, 40.0, 30.9；
MS (ESI) m/z 272 (M＋1)。
【実施例１３１】
【０２４６】
5−ベンジル−4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
フェニル酢酸ヒドラジド(100mg、666μモル)および3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリルイソチオシアネート(154mg、999μモル、Maybridgeから入手した)から出発して113mg(59％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.97 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.02 (2H, m), 3.95 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.84 (1H, d, J=15.9 Hz), 2.04 (3H, s), 1.65 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.6, 167.2, 157.6, 151.8, 134.2, 128.6, 127.2, 110.9, 31.1, 10.1, 8.6；
MS (ESI) m/z 287 (M＋1)。
【実施例１３２】
【０２４７】
5−ベンジル−4−(5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
フェニル酢酸ヒドラジド(100mg、666μモル)および5−メチル−3−フェニル−4−イソオキサゾリルイソチオシアネート(154mg、999μモル、Maybridgeから入手した)から出発して121mg(52％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 14.08 (1H, s), 7.52−7.42 (3H, m), 7.32 (2H, m), 7.17 (3H, m), 6.87 (2H, m), 3.82 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.48 (1H, d, J=15.9 Hz), 1.95 (3H, s)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 169.4, 168.9, 158.7, 151.4, 133.6, 130.6, 129.2, 128.5, 128.3, 127.2, 126.8, 126.4, 109.4, 31.2, 10.2；
MS (ESI) m/z 349 (M＋1)。
【実施例１３３】
【０２４８】
4−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル)−5−ベンジル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
フェニル酢酸ヒドラジド(100mg、666μモル)および2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルイソチオシアネート(193mg、999μモル)から出発して92mg(42％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.95 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=8.6, 1.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.6, 7.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=7.1, 1.0 Hz), 6.98 (3H, m), 6.70 (2H, m), 3.87 (1H, d, J=16.2 Hz), 3.82 (1H, d, J=16.2 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6) δ 168.6, 154.7, 151.5, 150.4, 133.9, 130.6, 129.5, 128.4, 127.9, 126.6, 125.3, 123.2, 31.4；
MS (ESI) m/z 326 (M＋1)。
【実施例１３４】
【０２４９】
5−ベンジル−4−ピリジン−2−イル−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン(Santus, M.のActa Poloniae Pharmaceutica, 37, 293−300(1980年))
フェニル酢酸ヒドラジド(100mg、666μモル)および2−ピリジルイソチオシアネート(136mg、999μモル)から出発して125mg(70％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6) δ 13.88 (1H, s), 8.62 (1H, m), 7.94 (1H, dt, J=7.8, 1.8 Hz), 7.53 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (3H, m), 6.91 (2H, m), 4.02 (2H, s)；13C NMR (DMSO−d6) δ 167.4, 151.1, 149.2, 146.7, 138.6, 134.4, 128.5, 128.3, 126.8, 124.7, 123.5, 31.4；
MS (ESI) m/z 269 (M＋1)。
【実施例１３５】
【０２５０】
5−ベンジル−4−(2−シアノフェニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
イソプロパノール(５ml)中における2−シアノフェニルイソチオシアネート(300mg、1.87ミリモル)およびフェニル酢酸ヒドラジド(187mg、1.25ミリモル)の懸濁液をSmith Synthesizerマイクロウェーブオーブンにおいて150℃で10分間反応させた。反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿した生成物をろ過により集め、水で洗浄した。生成物を２％NaOH(水性)に溶解し、１M HClで中和することにより再び沈殿させた。酢酸エチルから再結晶し、温メタノールで洗浄して83mg(23％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.93 (1H, br s), 8.17 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.64 (1H, d,
J=8.20 Hz), 7.49 (1H, t, J=7.52 Hz), 7.35 (4H, m), 7.24 (1H, t, J=7.13 Hz), 4.25 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 166.5, 166.1, 149.0, 137.3, 136.3, 133.0, 128.9, 128.4, 126.5, 125.4, 124.0, 116.3, 112.0, 34.2；
MS (ESI) m/z 293 (M＋1)。
【実施例１３６】
【０２５１】
5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(ａ) 5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
イソプロパノール(７ml)およびDMF(１ml)中における2−チエニルイソシアネート(875mg、7.0ミリモル)およびフェニル酢酸ヒドラジド(700mg、4.66ミリモル)の溶液を還流しながら一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注いだ。沈殿した中間体をろ過し、水で洗浄し、２％ NaOH水溶液(５ml)中で１時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１M HClで中和した。沈殿物をろ過により集め、水で洗浄して388mg(32％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 11.85 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J=5.05, 1.77 Hz), 7.23 (3H, m), 7.03 (3H, m), 7.01 (1H, br s), 3.86 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 154.1, 146.2, 134.9, 132.6, 128.4, 128.3, 126.7, 126.3, 126.0, 125.8, 31.8；
MS (ESI) m/z 258 (M＋1)。
(ｂ) 5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
無水トルエン(５ml)中における5−ベンジル−4−(2−チエニル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(119mg、0.46ミリモル)およびLawesson試薬(281mg、0.69ミリモル)の懸濁液をSmith Synthesizerマイクロウェーブオーブンにおいて120℃で30分間反応させた。溶媒を蒸発させ、残留物を10％NaOH水溶液に溶解した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、ろ過した。塩基性のろ液を１M HClで処理した。沈殿した生成物をろ過により集め、分取HPLCにより精製して27mg(23％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.87 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=5.47, 1.56 Hz), 7.23 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.08 (1H, m), 6.98 (2H, dd, J=7.62, 1.76 Hz), 3.93 (2H, s)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 169.0, 151.9, 134.4, 132.8, 128.5, 128.4, 127.9, 127.7, 126.9, 125.8, 31.3；
MS (ESI) m/z 258 (M＋1)。
【実施例１３７】
【０２５２】
5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
(ａ) 5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
イソプロパノール(３ml)中における2−チエニルイソシアネート(311mg、2.0ミリモル)およびフェニル酢酸ヒドラジド(254mg、4.66ミリモル)の混合物をSmith Synthesizerマイクロウェーブオーブンにおいて150℃で10分間反応させた。反応混合物を氷上に注ぎ、沈殿した生成物をろ過により集めた。次に、沈殿物を２％NaOH水溶液に溶解し、Smith Synthesizerマイクロウェーブオーブンにおいて120℃で10分間反応させた。反応混合物を１M HClで中和し、生成物をろ過により集め、水で洗浄した。次に、それを酢酸エチルに溶解し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して329mg(68％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 11.53 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.19 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=3.03 Hz, 1 H), 3.68 (2H, s), 3.61 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=7.33 Hz)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 154.9, 146.2, 139.6, 135.3, 128.7, 128.6, 127.2, 126.9, 125.9, 124.7, 42.1, 31.3, 27.9；
MS (ESI) m/z 286 (M＋1)。
(ｂ) 5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
無水トルエン(5ml)中における5−ベンジル−4−[2−(2−チエニル)エチル]−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン(300mg、1.05ミリモル)およびLawesson試薬(1.275g、3.15ミリモル)の懸濁液をSmith Synthesizerマイクロウェーブオーブンにおいて150℃で30分間反応させた。溶媒を蒸発させ、残留物を10％NaOH水溶液に溶解した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、ろ過した。ろ液を１M HClで処理し、酢酸エチルで抽出した。10％NaOH水溶液に溶解しなかった生成物を１M HClおよび酢酸エチルに分配した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。ヘプタン−酢酸エチルグラジエント溶媒を使用するフラッシュクロマトグラフィー、次に分取HPLCにより精製を行なって65mg(21％)の表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO−d6)：δ 13.60 (1H, br s), 7.40 (1H, dd, J=5.08, 1.17 Hz), 7.35 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=7.03 Hz), 6.98 (1H, dd, J=5.18, 3.42 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.73 Hz), 4.00 (2H, m), 3.80 (2H, s), 2.91 (2H, m)；
13C NMR (DMSO−d6)：δ 166.5, 151.3, 139.3, 134.8, 128.8, 128.8, 127.3, 127.1, 126.1, 124.9, 44.9, 30.5, 26.7；
MS (ESI) m/z 302 (M＋1)。
【実施例１３８】
【０２５３】
5−(2−クロロベンジル)−4−(3−ジエチルアミノプロピル)−2,4−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−チオン
ジエチル−(3−イソチオシアナト−プロピル)−アミン(125mg、0.73ミリモル)をイソプロパノール(５ml)中における(2−クロロフェニル)酢酸ヒドラジド(122mg、0.66ミリモル)の溶液に滴加した。得られた反応混合物を60℃で4時間、次に75℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノールグラジエント溶媒)により精製して101mg(45％)の表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (1H, br s), 7.39 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.12 (1H, m), 4.19 (2H, s), 3.91 (2H, m), 2.51 (6H,5重項, J=7.1 Hz), 1.86 (2H, m), 0.99 (6H, t, J=7.1 Hz)；
13C NMR (CDCl3) δ 167.7, 150.5, 133.8, 132.0, 130.3, 129.8, 129.1, 127.3, 49.4,
46.2, 42.7, 29.3, 25.2, 11.1；
MS (ESI) m/z 339 (M＋1)。
【０２５４】
スクリーニング
MPO阻害活性の測定法は同時係属中の特許出願WO02/090575に開示されている。本発明の化合物の薬理活性は本化合物を単独で、または加えたチロシンの存在下で試験する次のスクリーニングにおいて試験した：
アッセイ緩衝液：10mMのタウリンおよび100mMのNaClを含有する20mMのリン酸ナトリウム／カリウム緩衝液(pH 6.5)
顕色剤：２mMの3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン(TMB)、200μMのKI、20％DMFを含む200mMアセテート緩衝液(pH5.4) 
アッセイ緩衝液中における10μlの希釈化合物に、40μlのヒトMPO(最終濃度2.5nM)を、20μMのチロシンの存在下(存在するならば最終濃度８μM)または非存在下で加え、その混合物を周囲温度で10分間インキュベートした。次に、50μlのH2O2(最終濃度100μM)、または対照としてアッセイ緩衝液単独を加えた。周囲温度で10分間インキュベートした後、10μl(0.2mg／ml)のカタラーゼ(最終濃度18μg／ml)を加えて反応を終了させた。反応混合物をさらに５分間放置し、100μlのTMB顕色剤を加えた。約５分後に約650nMで吸光光度法を使用して、生成した酸化3,3',5,5'−テトラメチルベンジジンの量を測定した。次に、標準法を使用してIC50値を決定した。
【０２５５】
上記スクリーニングの少なくとも１つのバージョンで試験して実施例１〜138の化合物は60μM未満のIC50値を与えた。このことから、これらが有用な治療活性を示すことが予想される。代表的な結果を次の表に示す。
【表１】
2006524686.tif 000014
【国際調査報告】
2006524686.tif 000024
2006524686.tif 000025
2006524686.tif 000026