(57)【要約】本発明は２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法に関し、より詳細には、２−置換３−アルキルチオフェンの５位へのアシル化反応工程を有する、それらの化合物の調製方法に関する。この方法は、取扱いが困難な試薬を必要とせず、無水条件や不活性雰囲気も必要としない。最終生成物は、高い純度で得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン
【化１】
2006508082.tif 000017
（式中、
Ａは、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基、ＨＯＣＨ２基またはＲ２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨ基またはＣＨ２基を表し、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基またはＣ１〜Ｃ５のハロアルキル基またはフッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子を表す）
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物
【化２】
2006508082.tif 000018
（式中、
Ａは、ＣＨＯ基、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基またはＲ２−ＣＯ−基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
と、次式の化合物
【化３】
2006508082.tif 000019
（式中、
Ｘは、ＯＨ、ハロゲンまたは次式の基
【化４】
2006508082.tif 000020
または次式の基
−ＯＣＯＯＲ４  （ＶＩ）
（式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、場合によっては置換されたベンジル、または場合によっては置換されたアリールを表し、
Ｒ３は、上記の意味を有する）
を表す）
とを反応させ、
次式の化合物
【化５】
2006508082.tif 000021
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
を得る工程と、
（ｂ）このように得られた式ＩＶの化合物を還元して式Ｉの化合物を得る工程と
を含む、
調製方法。
【請求項２】
次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン
【化６】
2006508082.tif 000022
（式中、
Ａは、ＣＨ３基またはＲ２ＣＨ２基を表す）
の方法であって、
（ａ）次式の化合物
【化７】
2006508082.tif 000023
（式中、
Ａは、ＣＨ３基またはＲ２ＣＨ２基を表す）
と、次式の化合物
【化８】
2006508082.tif 000024
とを反応させ、
次式の化合物
【化９】
2006508082.tif 000025
（式中、
Ａは、ＣＨ３基またはＲ２ＣＨ２基を表す）
を得る工程と、
（ｂ）このように得られた式ＩＶの化合物を還元し、式Ｉの化合物を得る工程と
を含む、
請求項１に記載の２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法。
【請求項３】
次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン
【化１０】
2006508082.tif 000026
（式中、
Ａは、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基、ＨＯＣＨ２基またはＲ２ＣＨ（ＯＨ）−基を表す）
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物
【化１１】
2006508082.tif 000027
（式中、
Ａは、ＣＨＯ基またはＲ２−ＣＯ−基を表す）
と、次式の化合物
【化１２】
2006508082.tif 000028
とを反応させ、
次式の化合物
【化１３】
2006508082.tif 000029
（式中、
Ａは、ＣＨＯ基またはＲ２−ＣＯ基を表す）
を得る工程と、
（ｂ）このように得られた式ＩＶの化合物を還元して式Ｉの化合物を得る工程と
を含む、
請求項１に記載の２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法。
【請求項４】
工程（ａ）に記載の反応が、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、ハロゲンを表す）を用いて、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で、塩素化溶媒および不活性化芳香族溶媒から選択される溶媒中で、好ましくは塩化ベンゾイルを用いて、ＡｌＣｌ３の存在下、塩化メチレン中で行われ、化合物ＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ酸／化合物ＩＩのモル比が、０．９〜１．５／０．９〜１．５／１であり、好ましくは約１／１／１である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）に記載の還元を、次式の化合物
【化１４】
2006508082.tif 000030
の１段階の還元処理によって行い、次式の化合物
【化１５】
2006508082.tif 000031
（式中、
Ａは、ＣＨ３基またはＲ２ＣＨ２基を表し、
Ｂは、ＣＨ２基を表す）
を得る請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記還元処理が、トリフルオロ酢酸の存在下、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）に記載の還元が、次式の化合物
【化１６】
2006508082.tif 000032
から、次式のヒドロキシル化された中間体化合物
【化１７】
2006508082.tif 000033
（式中、
Ａは、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基、ＨＯＣＨ２基またはＲ２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨ基を表す）
を得る第１の還元反応（ｂ１）と、
場合によって、次いで前記式Ｉのヒドロキシル化された中間体から、次式の最終化合物
【化１８】
2006508082.tif 000034
（式中、
Ａは、ＣＨ３基またはＲ２ＣＨ２基を表し、
Ｂは、ＣＨ２基を表す）
を得る第２の還元反応（ｂ２）とによって行われる請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）に記載の還元が、前記還元反応（ｂ１）および（ｂ２）によって連続的に行われる請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の還元反応（ｂ１）が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物またはボランを用いた処理、あるいはアルミニウムイソプロポキシドを用いた処理、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いた処理によって行われる請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の還元反応（ｂ２）が、強酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸等の存在下で、水素化ホウ素化合物を用いた処理、あるいはヨウ化亜鉛を用いた処理あるいは接触水素化、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いた処理により行われる請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の還元反応（ｂ２）が、式Ｉ（Ｂ＝ＣＨＯＨ）のヒドロキシル化された中間体を、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノール）または水とアルコールの混合物等の適当な溶媒に溶解し、１〜１０バールの水素圧、１５〜６０℃の温度で、パラジウムおよび白金（好ましくは、炭素、アルミナ、シリカまたはゼオライト等の不活性担体（好ましくは炭素）に担持されたパラジウム）から選択される水素化触媒の存在下、中性または酸性の媒体中での接触水素化により行われる請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
次式の前記ヒドロキシル化された中間体化合物
【化１９】
2006508082.tif 000035
（式中、
Ａは、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基、ＨＯＣＨ２基またはＲ２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨ基を表す）
を結晶化により精製する請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
次式の２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン
【化２０】
2006508082.tif 000036
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物
【化２１】
2006508082.tif 000037
と、次式の化合物
【化２２】
2006508082.tif 000038
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表す）
とを反応させ、
次式の化合物
【化２３】
2006508082.tif 000039
を得る工程と、
（ｂ１）式ＩＶｂの化合物を還元し、次式のヒドロキシル化された中間体化合物
【化２４】
2006508082.tif 000040
を得る工程と、
（ｂ２）ヒドロキシル化された中間体化合物Ｉｃを還元し、２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン（Ｉａ）を得る工程とを含む、
２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンの調製方法。
【請求項１４】
工程（ａ）、（ｂ１）および（ｂ２）に記載の反応が、それぞれ請求項４、９および１０に記載の実験条件下で行われる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉｃのヒドロキシル化された中間体化合物を、（好ましくはｎ−ヘプタンからの）結晶化により精製する請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２，５−二置換３−アルキルチオフェンの新規な調製方法に関し、より詳細には、２−置換３−アルキルチオフェンの５位へのアシル化反応工程を有する、それらの化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の一般式の、２，５−二置換３−アルキルチオフェン
【０００３】
【化２５】
2006508082.tif 000002
および特に次式の２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン
【０００４】
【化２６】
2006508082.tif 000003
（Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３、Ｂ＝ＣＨ２、Ｒ３＝Ｈ）は、有用な合成中間体である。
【０００５】
例えば、米国特許第６１２１２７１号および同第６１０３７０８号ならびに国際特許出願ＷＯ９９／６１４３５およびＷＯ９９／５８５２２において、インスリン抵抗性あるいは高血糖に関連する代謝異常の治療用の医薬品の調製における中間体として、化合物（Ｉａ）が使用されている。
【０００６】
前記の公報には、化合物（Ｉａ）の２種類の異なる調製方法についても記述されている。
【０００７】
より詳細には、国際特許出願ＷＯ９９／６１４３５においては、下記の手順に従う化合物（Ｉａ）の合成法が説明されている。
【０００８】
【化２７】
2006508082.tif 000004
【０００９】
前記から明らかなように、この合成法は、３−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒドを還元し、２，３−ジメチルチオフェンを得る工程（段階ａ）、その５位への官能基化（段階ｂ）、次いでアルコール中間体を還元し目的化合物（Ｉａ）を得る工程（段階ｃ）を含む。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしこの方法は、可燃性試薬であることがよく知られており、不活性雰囲気下、無水媒体中、低温（−７８℃）で反応を行う必要があるｎ−ＢｕＬｉを使用するため、産業上利用することが困難である。
【００１１】
看過できない他の難点として、ベンズアルデヒドとの縮合（段階ｂ）において起こりうる副反応を最小限に抑え、それによって良好な全収率（この場合６７％程度）で、かつ次の合成に直接使用するために十分な純度の目的生成（Ｉａ）を得るために、高純度の中間体２，３−ジメチルチオフェンの使用を必要とする点が挙げられる。しかし、前記工程の出発物質（すなわち３−メチルチオフェン−２−カルボキサルデヒド）の市販品は純度が比較的低く（通常約９０％）、それを還元して得られる低純度の２，３−ジメチルチオフェンは、精製しないままで次の工程に使用することはできず、常に精製を必要とする。特に、油状物であるためクロマトグラフィーにより精製を行うことになるが、産業上の観点からはあまり実用的な方法でないのは明らかである。
【００１２】
同様に、最終化合物（Ｉａ）は高沸点の液体であるため、単離が困難であり、したがって、クロマトグラフィーや蒸留による場合と同レベルの精製を他の精製方法により工業スケールで実現することはかなり困難であろう。
【００１３】
米国特許第６１２１２７１号および米国特許第６１０３７０８号ならびに国際特許出願ＷＯ９９／５８５２２に記述された、化合物（Ｉａ）を調製する第２の方法は、次のスキームにより表される。
【００１４】
【化２８】
2006508082.tif 000005
【００１５】
この場合にも、工業的に利用することが困難なｎ−ＢｕＬｉを使用することおよび、中間体である２，３−ジメチルチオフェンおよび最終生成物（Ｉａ）は共に室温で液体であるため、これらの精製のために２段階連続してクロマトグラフィーを使用することという、上述の場合と同様な難点が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
我々は今回、２，５−二置換３−アルキルチオフェン、特に２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンの新規な調製方法を見いだしたが、この方法は取り扱いが比較的困難なｎ−ＢｕＬｉ等の試薬を使用せず、無水条件や不活性雰囲気も必要とせず、さらに精製段階をかなり簡略化できるため、産業上の観点からは極めて有利である。とりわけ、この方法によると、市販の工業用グレードの出発物質を直接使用でき、最終生成物（Ｉ）を、知られた調製方法と同程度の収率で、しかし、中間体および最終生成物の両者を、クロマトグラフィー法および蒸留法を両方とも用いずに高い純度で得ることが可能になる。これらの最終生成物が、さらに精製することなく直接次の工程に使用することが可能な純度を通常有していることがその理由である。
【００１７】
したがって、本発明の１つの主題は、次式の２，５−二置換３−アルキルチオフェン
【００１８】
【化２９】
2006508082.tif 000006
（式中、
Ａは、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基、ＨＯＣＨ２基またはＲ２ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、
Ｂは、ＣＨＯＨまたはＣＨ２基を表し、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキル基またはＣ１〜Ｃ５のハロアルキル基（好ましくはＣＦ３基）またはフッ素、塩素、臭素から選択されるハロゲン原子を表す）
の調製方法であって、
（ａ）次式の化合物
【００１９】
【化３０】
2006508082.tif 000007
（式中、
Ａは、ＣＨＯ基、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基またはＲ２−ＣＯ−基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
と、次式の化合物
【００２０】
【化３１】
2006508082.tif 000008
（式中、
Ｘは、ＯＨ基、ハロゲン原子または次式の基
【００２１】
【化３２】
2006508082.tif 000009
もしくは次式の基
−ＯＣＯＯＲ４  （ＶＩ）
（式中、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、場合によっては置換ベンジル基、または場合によっては置換アリール基を表し、
Ｒ３は、上記の意味を有する）
を表す）
とを反応させ、
次式の化合物
【００２２】
【化３３】
2006508082.tif 000010
（式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有する）
を得る工程と、
（ｂ）前記工程で得られた式（ＩＶ）の化合物を還元し、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを含む、
２，５−二置換３−アルキルチオフェンの調製方法である。
【００２３】
本発明の主題である方法は、式ＩＩの化合物のアシル化反応工程（ａ）と、引き続き、式ＩＶのアシル中間体を還元し目的化合物Ｉを得る工程（ｂ）とを有する。
【００２４】
通常、式ＩＩの出発化合物は市販されており、あるいは当業者によって知られている方法により調製することができる。例えば、好ましい化合物ＩＩｂ（Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３）を出発化合物として使用したい場合には、上述の従来技術に従い、市販の化合物ＩＩａ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ａ＝ＣＨＯ）をヒドラジンおよび水酸化カリウムにより還元することにより調製することができる。先に開示したとおり、本方法の特筆すべき利点は、市販の化合物ＩＩａ（純度約９０％）を、ＩＩｂを生成する還元反応あるいは化合物ＩＶａ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ３＝Ｈ）を生成するアシル化反応（ａ）に直接使用することができる点である。
【００２５】
工程（ａ）に記載のアシル化反応は、通常Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化の標準的な条件下で行われる。
【００２６】
式ＩＩＩのアシル化化合物は、カルボン酸（Ｘ＝ＯＨ）、酸ハロゲン化物（Ｘ＝ハロゲン原子）、好ましくは塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）、対称無水物（Ｘ＝Ｖ）または混合無水物（Ｘ＝ＶＩ）であってもよい。
【００２７】
好ましい混合無水物は、Ｒ４がメチル基、エチル基、ｉ−ブチル基またはベンジル基を表すものであり、より好ましくは、メチル基またはエチル基で表されるものである。
【００２８】
アシルハロゲン化物は好ましいアシル化剤であり、塩化ベンゾイル（ＩＩＩａ、Ｘ＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｈ）がさらに好ましい。
【００２９】
この反応に使用することのできる触媒は、通常Ｌｅｗｉｓ酸であり、例えばＡｌＣｌ３、ＳｂＦ５、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４またはＢＦ３、好ましくはＡｌＣｌ３である。
【００３０】
適当な溶媒は、この種の反応について当業者により通常使用される溶媒、すなわち塩化メチレン、クロロホルムもしくはトリクロロエタン等の塩素系溶媒またはニトロベンゼン等の不活性化芳香族溶媒で、好ましくは塩化メチレンである。
【００３１】
アシル化反応（ａ）において、化合物ＩＩＩ／Ｌｅｗｉｓ酸／化合物ＩＩのモル比は、通常０．９〜１．５／０．９〜１．５／１の範囲内であり、好ましくは使用した化合物ＩＩの単位当たり約１／１／１である。
【００３２】
本方法の第２段階（段階ｂ）は、式Ｉの目的生成物を生成する、式ＩＶの中間体の還元工程を含む。
【００３３】
中間体ＩＶおよび最終化合物Ｉの構造に応じて、この還元は、１段階の還元処理（ｂ）により行うこともできるし、好ましくは、第１の還元反応（ｂ１）の後に、場合によって第２の還元反応（ｂ２）を伴う還元反応により行うこともできる。
【００３４】
式Ｉの、完全に還元された化合物を直接得たい場合には、式Ｉの化合物（式中Ａ＝ＣＨ３またはＲ２ＣＨ２、Ｂ＝ＣＨ２）を生成する、式ＩＶの化合物に対する１段階の還元処理を行うことができる。
【００３５】
この場合において、還元反応は、Ｃ＝Ｏ基をＣＨ２基に還元する際の標準的な条件下で行うことができる。例えば、強酸（トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸または硫酸等）の存在下で水素化ホウ素化合物を使用する（好ましくは、トリフルオロ酢酸の存在下で水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する）反応またはトリフルオロ酢酸の存在下でヨウ化亜鉛もしくは塩化トリメチルシリルもしくはトリアルキルシランを使用する反応である。
【００３６】
あるいは、この方法は、次式の化合物
【００３７】
【化３４】
2006508082.tif 000011
（式中、ＡはＣＨＯ基、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基またはＲ２−ＣＯ−基を表す）
から、次式のヒドロキシル化された中間体化合物
【００３８】
【化３５】
2006508082.tif 000012
（式中、Ａは、ＣＨ３基、Ｒ２ＣＨ２基、ＨＯＣＨ２基またはＲ２−ＣＨ（ＯＨ）−基を表し、Ｂ＝ＣＨＯＨである）
を生成する第１の還元反応（ｂ１）および、
場合によっては、その後、上で定義した式Ｉのヒドロキシル化された中間体から、次式の最終化合物
【００３９】
【化３６】
2006508082.tif 000013
（式中、Ａは、ＣＨ３基またはＲ２ＣＨ２基を表し、Ｂ＝ＣＨ２である）
を生成する第２の還元反応（ｂ２）を用いて行うことができる。
【００４０】
第１の段階（ｂ１）は、Ｃ＝Ｏ基をＣＨＯＨ基に還元するのに適当な条件を利用して行うことができる。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物またはボランによる処理（好ましくはアルカリ性媒体中での水素化ホウ素ナトリウムによる処理）、あるいはアルミニウムイソプロポキシドによる処理（Ｍｅｅｒｗｅｉｎ−Ｐｏｎｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ反応）である。
【００４１】
上で定義した式Ｉの、ヒドロキシル化された中間体の誘導体は、好ましくは化合物Ｉｂ（Ｒ１＝ＣＨ３、Ａ＝ＣＨ２ＯＨ、Ｂ＝ＣＨＯＨ、Ｒ３＝Ｈ）またはＩｃ（Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３、Ｂ＝ＣＨＯＨ、Ｒ３＝Ｈ）であり、直接、あるいは、好ましくは精製後に、次の還元段階（ｂ２）に用いることができる。
【００４２】
前記ヒドロキシル化された中間体は、通常結晶性の固体であるため、この精製は結晶化により行うのが有利である。
【００４３】
適当な結晶化溶媒は、通常、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンもしくはキシレン）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン）等の非極性溶媒またはこれらの混合溶媒である。
【００４４】
ここまで述べたような、第１の還元（ＣＯ→ＣＨＯＨ、ｂ１）、ヒドロキシル化された中間体の結晶化およびそれに続く完全な還元（ＣＨＯＨ→ＣＨ２、ｂ２）を含む、本方法の好ましい変形例での実施により、産業上の見地からは難点であるクロマトグラフィーによる精製や蒸留を行う必要なく、本発明の全合成手順について全ての反応を行うことができる。
【００４５】
式Ｉのヒドロキシル化された化合物（好ましくは上述した化合物ＩｂおよびＩｃ）であって、好ましくは精製したものを、ＣＨＯＨ基のＣＨ２基への還元（ｂ２）（例えば、強酸（例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸もしくは硫酸）の存在下での水素化ホウ素化合物による処理（好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸による処理）またはヨウ化亜鉛による処理または驚くべきことに、接触水素化）により、対応する式Ｉの完全に還元された化合物（好ましくは化合物Ｉａ）へ変換することができる。
【００４６】
後者の反応は、ヒドロキシル化された化合物Ｉを、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールで、好ましくはメタノール）や水とアルコールの混合物等の適当な溶媒に溶解し、約１〜１０バールの水素圧、約１５〜６０℃の温度で、パラジウムおよび白金（好ましくは、炭素、アルミナ、シリカあるいはゼオライト等の不活性担体（好ましくは炭素）に担持されたパラジウム）から選択される水素化触媒の存在下、中性または酸性の媒体中で処理させることにより、本方法で調製されるチオフェン誘導体のような、硫黄原子を含む化合物において予想される触媒の被毒を通常起こすことなく容易に行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
本発明の主題である方法をさらに明確に示すために、一般的なスキームを以下に示す。
【００４８】
【化３７】
2006508082.tif 000014
【００４９】
このスキームには、本発明に従う方法の範囲内である、還元段階（ｂ、ｂ１、ｂ２）についての可能な変形例を示している。最適な手順およびもっとも有利な還元条件の選択は、当業者の通常有する能力に含まれる。
【００５０】
本発明の１つの好ましい実施形態は、以下のスキームに従う２，３ジ−メチル−５−ベンジルチオフェン（Ｉａ）の調製により示される。
【００５１】
【化３８】
2006508082.tif 000015
【００５２】
特に、生成物ＩＩｂは、市販の低品質の化合物ＩＩａから、ヒドラジンおよび水酸化ナトリウムによる還元により、例えば、国際特許出願ＷＯ９９／６１４３５に記載されているように調製し、単離精製することなく次の工程に使用することができる。
【００５３】
具体的には、好ましくは塩化ベンゾイルおよびＡｌＣｌ３により行われる化合物ＩＩｂのアシル化反応（ａ）を、化合物ＩＩａの還元における、有機溶媒による抽出の際の溶液（好ましくは塩化メチレン）を直接使用して行うことができる。
【００５４】
こうして得られた化合物ＩＶｂを完全に還元（ｂ）すると、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸による反応または、好ましくは、ヒドロキシル化された中間体Ｉｃを生成する連続する２段階の還元反応（ｂ１およびｂ２）により、化合物Ｉａが得られる。後者の方法の変形例の方が、中間体Ｉｃを結晶化により精製することができる点で特に好ましい。
【００５５】
より詳細には、第１の還元反応（ｂ１）は、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを用いて行うことができ、第２の還元は、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いて、または接触水素化（好ましくは水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ酢酸を用いて）により行うことができる。通常、中間体Ｉｃは、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、芳香族炭化水素（例えば、トルエンもしくはキシレン）、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタンもしくはシクロヘキサン）等の非極性溶媒またはこれらの混合溶媒（好ましくはｎ−ヘプタン）から結晶化される。
【００５６】
スキーム４に示した好ましい方法、特に、連続する２段階の還元反応ｂ１およびｂ２およびヒドロキシル化された中間体Ｉｃの結晶化を含む好ましい変形例により、化合物Ｉａを上述の知られた方法と同程度の全収率で、しかし、産業上の利用が困難な従来技術の試薬、反応条件および精製法を用いることなく調製することが可能になる。
【００５７】
さらに、先に述べたように、本方法は、市販の低品質の生成物ＩＩａを使用して実施することができる。特に、ガスクロマトグラフィーによる純度が９０％の化合物ＩＩａを使用して、ＨＰＬＣによる純度が約９９％の２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンＩａを、クロマトグラフィーにより精製する必要がなく、単にアルコール中間体Ｉｃの簡単な結晶化により得ることが可能である。
【００５８】
最後に、本発明の他の好ましい実施形態は、以下のスキームに従う化合物Ｉの調製により示される。
【００５９】
【化３９】
2006508082.tif 000016
【００６０】
この場合、生成物ＩＩ（式中、ＡはＣＨＯ基またはＲ２ＣＯ−基を表す）を直接アシル化することにより中間体ＩＶを生じ、その後両方のカルボニル基を同時に還元する。
【００６１】
上述したことから類推すると、この変換は１段階の還元反応（ｂ）により行うこともできるが、好ましくは、ヒドロキシル化された中間体化合物を結晶化により精製する可能性を有する、連続する２段階の還元反応（ｂ１およびｂ２）により行うこともできる。
【００６２】
本方法の特に好ましい１つの実施形態は、３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（ＩＩａ、Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ１＝ＣＨ３）から、塩化ベンゾイルによるアシル化（ａ）、化合物ＩＶａ（Ａ＝ＣＨＯ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ）のジオールＩｂ（Ａ＝ＣＨ２ＯＨ、Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ）への還元（ｂ１）、該化合物の結晶化による精製および最終化合物Ｉａ（Ａ＝Ｒ１＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ）を生成するそれに続く還元反応（ｂ２）による、２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンの調製である。
【００６３】
ここで、本発明をより明確に説明するために、以下に実施例を示す。
【実施例１】
【００６４】
２，３−ジメチルチオフェン（ＩＩｂ、Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３）の調製
３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製、純度（ガスクロマトグラフィー）９０％）（４０ｇ）をジエチレングリコール（１４４ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（６２ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０分間環流（約１２６℃）した。溶液を３０〜４０℃に冷却し、水酸化カリウム（４６ｇ）を少量ずつ加えた。溶液を、ゆっくりと加熱環流し、この温度で１時間半撹拌した。
【００６５】
反応混合物を室温まで冷却し、冷水（１Ｌ）中に注いだ後、濃塩酸（約１５０ｍｌ）によりｐＨ２の酸性にし、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相をまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過により取り除き、塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄後、得られた２，３−ジメチルチオフェンの溶液は、さらに精製することなく直接使用した（ガスクロマトグラフィーによる純度８８．２％）。
【実施例２】
【００６６】
２，３−ジメチル−５−ベンゾイルチオフェン（ＩＶｂ、Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３、Ｒ３＝Ｈ）の調製
塩化ベンゾイル（３７．２ｍｌ）を、２，３−ジメチルチオフェン約３５．６ｇを含む、実施例１により得られた塩化メチレン溶液に溶解した。この溶液を、無水塩化アルミニウム（４２．７ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液に、０〜５℃で２〜３時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌後、１時間環流した。室温まで冷却後、反応混合物を０℃の水（５００ｍｌ）に注ぎ、１５分間撹拌した。２つの相を分離後、有機相を、最初は水（５００ｍｌ）で、次いで３０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、６４．５ｇの２，３−ジメチル−５−ベンゾイルチオフェンを得た（２段階分の収率９４％）（ガスクロマトグラフィーによる純度８８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．７８（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）
【実施例３】
【００６７】
２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン（Ｉｃ、Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３、Ｂ＝ＣＨＯＨ、Ｒ３＝Ｈ）の調製
水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｇ）を水（４０ｍｌ）および３０％水酸化ナトリウム（２ｍｌ）に溶解し、この溶液を２，３−ジメチル−５−ベンゾイルチオフェン（６４．５ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）および３０％水酸化ナトリウム（３．５ｍｌ）の溶液に、約１時間かけてゆっくりと加えた。この溶液を３５℃で６時間加熱後、２時間環流した。反応混合物を３５〜４０℃に冷却し、メタノールを減圧下留去した。残渣を、水（１５０ｍｌ）、３０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）および塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解した。２つの相を分離後、水相を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。有機相から減圧下で溶媒を留去し、粗生成物を加熱したｎ−ヘプタン（７００ｍｌ）に溶解し結晶化させ、４０℃で乾燥後、４６．０ｇの２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェンが得られた（収率７１％）（ガスクロマトグラフィーによる純度９９．１％）。
融点＝７９〜８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．４０〜７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）
【実施例４】
【００６８】
２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンＩａ、Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３、Ｂ＝ＣＨ２、Ｒ３＝Ｈ）の調製
２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン（４６．０ｇ）をＴＨＦ（１１００ｍｌ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（２３．９ｇ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸を、０〜５℃で約２時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。３０％水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）水（３００ｍｌ）溶液を加え、２つの相を分離した。
【００６９】
有機層から減圧下で溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。塩をろ去し、有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去すると、２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェン４０．５ｇが油状物として得られた（収率９５％）（ＨＰＬＣによる純度９８．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．３２〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）
【実施例５】
【００７０】
２，３−ジメチル−５−ベンジルチオフェンＩａ、Ｒ１＝Ａ＝ＣＨ３、Ｂ＝ＣＨ２、Ｒ３＝Ｈ）の調製
２，３−ジメチル−５−（α−ヒドロキシベンジル）チオフェン（４６．０ｇ）をメタノール（７５０ｍｌ）に溶解し、水５０％を含む５％−パラジウム炭素（乾燥重量７．５ｇ）を加えた。反応混合物を、４０〜４５℃、６〜７バールで、２４時間水素化したところ、２６ｇの２，３−ジメチル−５−チオフェンが得られた（収率６１％）。
【国際調査報告】
2006508082.tif 000041
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