(57)【要約】本発明は、選択的ヒスタミンＨ３受容体にアンタゴニスト活性を有する式(Ｉ)：【化１】2006500376.tif 000071で示される新規な置換アゼピン化合物またはその医薬的に許容しうる塩ならびにこのような化合物び製造方法を開示する。別の態様において、本発明は、このようなアゼピンを含む医薬組成物ならびに肥満症およびその他のヒスタミンＨ３受容体関連疾患を治療するためにそれらを使用する方法を開示する。
2006500376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(Ｉ)：
【化１】
2006500376.tif 000064
［式中、R1およびR2は独立して、Hまたは−OR3NR4R5であるが、ただし、R1およびR2の一方のみが−OR3NR4R5でありうる；
R3は、(C2−C5)アルキレンであり；
R4は、(C1−C4)アルキルであり；
R5は、(C1−C4)アルキルであり（ここで、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニルまたはピロリジニル環を形成しうる）；
Xは、CH2またはCOであり；
YおよびZは、−CH2−またはNであるが、ただし、YおよびZの一方のみが、Nでありうる；
R6は、水素、−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−CH2(C3−C7)シクロアルキル、−CO2R8、−SO2R9、−CONHR10、−COR11、−CH2CH2NR12R13または−CH2R14であり；
R7は、水素、−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−CH2(C3−C7)シクロアルキル、−CO2R8、−SO2R9、−CONHR10、−COR11、−CH2CH2NR12R13または−CH2R14であり；
ここで、
R8は、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C7)シクロアルキルであり；
R9は、−(C1−C4)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルまたは−フェニルであり；
R10は、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C7)シクロアルキルであり；
R11は、−(C1−C4)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−CH2NR12R13または−(C3−C7)シクロアルキルであり（ここで、必要に応じて、１個以上の炭素が、N、NR10またはNCO2R10で置換される）；
R12は、−水素または−(C1−C4)アルキルであり；
R13は、−水素、−(C1−C4)アルキル、−CO2R10または−フェニルであり；
R14は、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C7)シクロアルキルである（ここで、必要に応じて、１個以上の炭素が、N、NR10またはNCO2R10で置換される）］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
R2が水素およびR1が−OR3NR4R5である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R3が−CH2CH2CH2−である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成する請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
ZがNおよびYがCH2である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
YがNおよびZがCH2である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
XがCOである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
【表１】
2006500376.tif 000065
【表２】
2006500376.tif 000066
【表３】
2006500376.tif 000067
【表４】
2006500376.tif 000068
【表５】
2006500376.tif 000069
【表６】
2006500376.tif 000070
からさらに選ばれる請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物を含むアンタゴニストである、ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストを細胞と接触させることによって細胞内ヒスタミン濃度を選択的に増加させる方法。
【請求項１１】
アンタゴニストが、請求項９に記載の医薬組成物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
アンタゴニストが、ヒスタミン受容体Ｈ４Ｒに対する結合親和性を殆どまたは全く示さない請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、肥満症の治療または予防方法。
【請求項１４】
アンタゴニストが、請求項９に記載の医薬組成物である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
治療または予防を必要とする対象に、有効量の請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果を示す障害または疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストに関し、それ自体、ヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾患たとえば肥満症、認識障害、注意欠陥障害などの治療に有用である。
【０００２】
ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）はシナプス前のオートレセプターおよびヘテロレセプターであり、末梢および中枢神経系に存在し、ヒスタミンおよびたとえばセロトニン、アセチルコリンのような神経伝達物質の放出を制御する。ヒスタミンＨ３受容体は比較的ニューロン特異的であり、ヒスタミンを含む多数のモノアミン類の放出を阻害する。ヒスタミンＨ３受容体が選択的に拮抗されると脳内ヒスタミン濃度が高まり、たとえば食餌摂取のような活動を阻害する一方で非特異的な末梢事象を最小化させる。ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストは大脳ヒスタミンおよびその他のモノアミン類の合成および放出を増加させる。この機序によってこのアンタゴニストは持続的覚醒、認知機能改善、食餌摂取量低減および前庭反射正常化を誘導する。従ってヒスタミンＨ３受容体はアルツハイマー病、気分および注意力の調節、認識障害、肥満症、眩暈症、統合失調症、癲癇、睡眠障害、睡眠発作および動揺病の新治療剤のための重要な標的の１つである。
【０００３】
今日までのヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは大部分、通常４（５）位が置換されたイミダゾール環を持つ点でヒスタミンに類似する（Ganellinら, Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455−468）。EP 197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141、WO 96/38142など多数の特許および特許出願が対象とするアンタゴニストおよびアゴニストもそのような構造を持つ。これらイミダゾール含有化合物には血液脳関門通過能の低さ、チトクロームＰ‐４５０タンパク質との相互作用、肝毒性および眼球毒性という欠陥がある。
【０００４】
たとえばベータヒスタミンのような非イミダゾール系神経活性化合物（Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111：72−84）は何らかのヒスタミンＨ３受容体活性を示すが、その力価は低い。2000年３月１日に公開されたEP 978512は非イミダゾール系アリールオキシアルキルアミンのＨ３受容体アンタゴニストを開示しているが、最近確認された下記ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３に対するこれらアンタゴニストの親和性があるかどうかは開示されていない。EP 0982300A2（2000年３月１日公告）はヒスタミンＨＳ受容体のリガンドとして非イミダゾール系アルキルアミンを開示している。この化合物はフェノキシ骨格構造を有する点で本発明と類似であるが、本発明は中央にあるベンゼン環のオルト、メタまたはパラ位に非類似な置換基を持つ点、非酸素ベンゼン環の特定的置換基を持つ点、および場合によっては中央のベンゼン骨格に結合する飽和、縮合環のヘテロ環基が存在する点で独特である。さらに、本発明の化合物はＨ３受容体に対して高度に選択的であり（他のヒスタミン受容体と比較して）、顕著な薬剤ディスポジションの性質を有する（薬動力学）。
【０００５】
ヒスタミンは４種の受容体サブタイプ、すなわちＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒ、Ｈ３Ｒおよび最近確認され、命名されたＧＰＲｖ５３［Oda T.,ら, J. Biol. Chem. 275(47)：36781−6(2000)］を介してその活性を伝達する。ＧＲＰｖ５３の別の名称は、ＰＯＲＴ３またはＨ４Ｒである。Ｈ１Ｒ、Ｈ２ＲおよびＨ３Ｒに対して比較的に選択的なリガンドが開発されているが、ＧＲＰｖ５３からＨ３Ｒを識別できる特異的リガンドは殆どない。ＧＲＰｖ５３はヒト白血球に高密度で見出され、広く分布している受容体である。この受容体の活性化または阻害は、Ｈ３Ｒ受容体の拮抗を標的とする時には望ましくない副作用を起こすことがある。さらに、この新たな受容体が同定されたため、ヒスタミン生理学が根本的に変わり、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの開発に当たりこの新受容体を考慮しなければならなくなった。
【０００６】
前記化合物の未解決な欠陥のために、ヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患を治療するための方法および組成物の改良についての必要性が継続している。
【０００７】
本発明はヒスタミンＨ３受容体阻害剤として有用な化合物を提供する。別の態様では、本発明はヒスタミンＨ３受容体の選択的アンタゴニストとして有用であるが、ＧＰＲｖ５３の結合親和性を殆どまたは全く示さない化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明はヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストを含有する医薬組成物を提供する。さらに別の態様では、本発明は肥満症、認識障害、注意欠陥障害およびその他のヒスタミンＨ３受容体に関連する疾患の治療に有用な化合物、医薬組成物および方法を提供する。
【０００８】
本発明は、構造式(Ｉ)：
【化１】
2006500376.tif 000003
［式中、R1およびR2は独立して、Hまたは−OR3NR4R5であるが、ただし、R1およびR2の一方のみが−OR3NR4R5でありうる；
R3は、(C2−C5)アルキレンであり；
R4は、(C1−C4)アルキルであり；
R5は、(C1−C4)アルキルであり（ここで、R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と一緒になってピペリジニルまたはピロリジニル環を形成しうる）；
Xは、CH2またはCOであり；
YおよびZは、−CH2−またはNであるが、ただし、YおよびZの一方のみが、Nでありうる；
R6は、水素、−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−CH2(C3−C7)シクロアルキル、−CO2R8、−SO2R9、−CONHR10、−COR11、−CH2CH2NR12R13または−CH2R14であり；
R7は、水素、−(C1−C4)アルキル、−CH2−フェニル、−CH2(C3−C7)シクロアルキル、−CO2R8、−SO2R9、−CONHR10、−COR11、−CH2CH2NR12R13または−CH2R14であり；
ここで、
R8は、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C7)シクロアルキルであり；
R9は、−(C1−C4)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキルまたは−フェニルであり；
R10は、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C7)シクロアルキルであり；
R11は、−(C1−C4)アルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−CH2NR12R13または−(C3−C7)シクロアルキルであり（ここで、必要に応じて、１個以上の炭素が、N、NR10またはNCO2R10で置換される）；
R12は、−水素または−(C1−C4)アルキルであり；
R13は、−水素、−(C1−C4)アルキル、−CO2R10または−フェニルであり；
R14は、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C7)シクロアルキルである（ここで、必要に応じて、１個以上の炭素が、N、NR10またはNCO2R10で置換される）］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０００９】
すべての本発明化合物が有用であるが、特定の化合物が、特に興味深く、好ましい。好ましい化合物のグループの幾つかを以下に挙げる。当然のことながら、列挙したグループのそれぞれをその他のグループと組み合わせて、さらなる好ましい具体例のグループを創成してもよい。
1)R1が−OR3NR4R5
2)R2が水素
3)R3が−CH2CH2CH2−
4)R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成する
5)YがN
6)ZがCH2
【００１０】
別の例では、R2が−OR3NR4R5、R1が水素、R3が−CH2CH2CH2−、R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成し、YがNおよびZがCH2である。別の例では、R2が−OR3NR4R5、R1が水素、R3が−CH2CH2CH2−、R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成し、ZがNおよびYがCH2である。
【００１１】
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。式(Ｉ)で示される医薬製剤は、本発明の式(Ｉ)で示される化合物であるヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストを細胞と接触させることによって細胞内ヒスタミン濃度を選択的に増加させる方法を提供する。
本発明は、さらにヒスタミン受容体ＶＧＰＲｖ５３に対して殆どまたは全く親和性を持たないことを特徴とする、式(Ｉ)で示されるアンタゴニストを提供する。そこで、式(Ｉ)で示される医薬は、治療または予防を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)で示される化合物投与することを含む、肥満症、認識障害、多動症候群、その他の治療または予防に有用でありうる。これに加えて、式(Ｉ)で示される医薬は、治療または予防を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)で示される化合物投与することを含む、ヒスタミンＨ３受容体の阻害が有益な効果を示す疾患または障害の治療または予防に、あるいは摂食障害の治療または予防に有用でありうる。
【００１２】
本明細書に記載する化合物、組成物および方法の記載に用いる一般的用語は、それらの通常の意味をもつ。本出願明細書を通じて下記の用語は以下に記載の意味を有する。
用語「ＧＰＲｖ５３」はOdaら（前に引用）に記載の最近確認された新規ヒスタミン受容体を意味する。この受容体の別名はＰＯＲＴ３またはＨ４Ｒである。
【００１３】
用語「Ｈ３Ｒ」は、ヒスタミンを含むモノアミン多数の放出を阻害するヒスタミンＨ３受容体を意味する。
用語「Ｈ１Ｒ」は、ヒスタミンＨ１受容体サブタイプを意味する。
用語「Ｈ２Ｒ」は、ヒスタミンＨ２受容体サブタイプを意味する。
用語「選択的Ｈ３Ｒアンタゴニスト」は、アゴニストＲ（−）α−メチルヒスタミンに応答してフォルスコリン刺激されるｃＡＭＰの産生を阻害する本発明の化合物の性能であると定義される。
【００１４】
「アルキレン」は、２〜５個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖配置の飽和ヒドロカルビルジイル（hydrocarbyldiyl）基である。この用語の範囲内にはメチレン、プロピレン、その他を含む。
「アルキル」は、１〜４個または１〜８個の炭素原子までを含み、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルのようなものおよびその異性体である。
「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルカルバメートを意味する。
「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロベンゾトリアゾールである。
【００１５】
「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含み、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「PS−トリスアミン」は、トリス−(2−アミノエチル)アミン・ポリスチレンである。「PS−カルボジイミド」または「PS−CDI」は、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチル・ポリスチレンである。「PS−DIEA」は、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(1% 無機帯電防止剤)である。「PS−DMAP」は、N−(メチルポリスチレン)−4−(メチルアミノ)ピリジンである。
【００１６】
「組成物」は、医薬組成物を意味し、有効成分である式(Ｉ)で示される化合物と担体となる不有効成分を含む医薬製品を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容しうる担体とを混合して製造される組成物すべてを包含する。
【００１７】
用語「単位用量剤形」は、ヒト対象およびその他の非ヒト動物対象への単位投与に適する物理的に区別された単位を意味し、各単位は所望の治療効果を発揮するように算出した所定量の有効成分を適切な医薬用担体とともに含む。
【００１８】
本明細書で用いる用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、一般に認められている意味、すなわち本明細書に記載する病理的状態の進行または重症化を予防、抑制、寛解、改善、減速、停止、または逆転することを含む。
【００１９】
すべての本発明化合物が有用であるが、特定の化合物が、特に興味深く、好ましい。好ましい化合物のグループの幾つかを以下に挙げる。当然のことながら、列挙したグループのそれぞれをその他のグループと組み合わせて、さらなる好ましい具体例のグループを創成してもよい。
1)R1が−OR3NR4R5
2)R2が水素
3)R3が−CH2CH2CH2−
4)R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成する
5)YがN
6)ZがCH2
【００２０】
別の例では、R2が−OR3NR4R5、R1が水素、R3が−CH2CH2CH2−、R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成し、YがNおよびZがCH2である。別の例では、R2が−OR3NR4R5、R1が水素、R3が−CH2CH2CH2−、R4およびR5がそれらが結合する窒素と環化してピペリジニル環を形成し、ZがNおよびYがCH2である。
【００２１】
当然のことながら、本明細書において、式(Ｉ)で示される化合物への言及には、本発明化合物の医薬的塩、互変異性体、エナンチオマーおよびその他の立体異性体ならびにそのラセミ混合物を含むことも意味する。したがって、当業者であればわかるように、特定のアリールが互変異性体型で存在しうる。このようなバリエーションは、本発明の範囲内にあることが企図されるものである。
幾つかの本発明化合物は、１個以上の不斉中心をもち、種々の立体異性体配置で存在する。これらの不斉中心がある結果として、本発明化合物は、ラセミ体、エナンチオマーの混合物として、および個々のエナンチオマーとして、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在する。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて本発明の範囲内にある。
【００２２】
本明細書で用いる用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されるが、互換性のない異なる三次元構造をもつ化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と呼ばれる。本明細書で用いる用語「エナンチオマー」は、分子が、互いに重ねることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「不斉中心」は、４個の異なる基が結合する炭素原子を意味する。本明細書で用いる用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、ただ１つの不斉中心に異なる立体配置をもつ２つのジアステレオマーは、本明細書では「エピマー」と称する。用語「ラセミ体（racemate）」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体（racemic modification）」は、エナンチオマーの等量混合物を意味する。
【００２３】
本明細書で用いる用語「エナンチオマー富化」は、もう１つのエナンチオマーと比べて１つのエナンチオマーの量が増加することを意味する。達成されたエナンチオマー富化を表す簡便な方法は、以下の等式：
【数１】
2006500376.tif 000004
［ここで、E1は、第１のエナンチオマーの量であり、E2は、第２のエナンチオマーの量である］
を用いて得られるエナンチオマー過剰（enantiomeric excess）もしくは「ee」の概念である。したがって、２つのエナンチオマーの最初の比率が、ラセミ混合物中で存在するように50:50であり、最終比率70:30を得るのに十分なエナンチオマー富化が達成されるならば、第１エナンチオマーに関するeeは40%である。しかし、最終比率が90:10ならば、第１エナンチオマーに関するeeは80%である。eeが90%以上であるのが好ましく、95%以上であるのが最も好ましく、99%以上であるのが最高に好ましい。エナンチオマー富化は、キラルカラムでのガスまたは高性能液体クロマトグラフィーなどの標準的技術および手順を用い、当業者により容易に決定される。エナンチオマーペアの分離を達成するのに必要な適切なキラルカラムおよび条件の選択は、当業者の常識の範囲内である。さらに、当業者であれば、J. Jacques,ら, 「Enantiomers, Racemates, and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981,およびE.L. Eliel and S.H. Wilen,「Stereochemistry of Organic Compounds」,(Wiley−Interscience 1994)および欧州特許出願No. EP−A−838448, 1998年４月２９日発行に開示されているような公知の技術および手順を用いて、式(Ｉ)で示される化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーを製造することができる。分割の例として、再結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００２４】
ジアステレオマー混合物として存在する場合、たとえば、メタノールまたは酢酸エチルまたはその混合物なその適当な溶媒から分別結晶することによって、式(Ｉ)で示される化合物をエナンチオマーのジアステレオマーペアに分離することができる。たとえば、分割剤として光学的に活性な酸の使用といったような慣例の手段によって、このようにして得られたエナンチオマーのペアを個々の立体異性体に分離することができる。別法として、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を用いる立体特異的合成またはエナンチオ選択的合成によって、式(Ｉ)で示される化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることができる。
【００２５】
用語「R」および「S」は、不斉中心の特定の立体配置を示すために有機化学において通例用いられるように、本明細書で用いられる。用語「R」(レクタス)は、優先順位の最も低い基への結合に沿って見る場合に、時計回りの基の優先順位（第１位から第２位への）をもつ不斉中心の立体配置を意味する。用語「S」(シニスター)は、優先順位の最も低い基への結合に沿って見る場合に、反時計回りの基の優先順位（第１位から第２位への）をもつ不斉中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、それらの原子番号に基づいている（原子番号の減少する順番）。優先順位の部分的リストおよび立体化学の議論は、「Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice」,(J.H. Fletcherら, eds., 1974),p103−120に含まれている。
記号
【化２】
2006500376.tif 000005
は、紙面から前へ突き出す結合を意味する。
記号
【化３】
2006500376.tif 000006
は、紙面から後へ突き出す結合を意味する。
記号
【化４】
2006500376.tif 000007
は、立体化学が定義されない結合を意味する。
【００２６】
一般に、用語「医薬的」は、形容詞として用いる場合、生物に対して実質的に非毒性であることを意味する。たとえば、本明細書で用いる用語「医薬的塩」は、生物に対して実質的に非毒性である式(Ｉ)で示される化合物の塩を意味する。たとえば、Berge, S.M, Bighley, L.D.およびMonkhouse, D.C., 「Pharmaceutical Salts」 J. Pharm. Sci., 66:1, 1977を参照。代表的な医薬的塩として、式(Ｉ)で示される化合物と無機または有機の酸または塩基との反応によって製造された塩が挙げられる。このような塩は、それぞれ酸付加塩または塩基付加塩として知られている。これらの医薬的塩は、もとの化合物と比べて溶解度特性が増加されていることが多く、したがって、液剤または乳液剤として製剤しやすいことが多い。
【００２７】
用語「酸付加塩」は、式(Ｉ)で示される化合物と鉱物酸または有機酸との反応によって製造された式(Ｉ)で示される化合物の塩を意味する。医薬的酸付加塩の例示は、たとえば、Berge, S.M, Bighley, L.D.,およびMonkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977に見られる。本発明化合物は、塩基性となりうるので、したがって、多くの無機および有機酸のいずれかと反応して、医薬的酸付加塩を形成する。
このような酸付加塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、2−ブチン−1,4−二酸塩、3−ヘキシン−2,5−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
【００２８】
本発明の医薬的酸付加塩は、典型的に、式(Ｉ)で示される化合物と等モルまたは過剰量の酸との反応によって形成される。反応物は、一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ベンゼンなどの相互溶媒中で合わせる。塩は、通常約1時間から約10日以内に溶液から沈澱し、濾過またはその他の慣例の方法によって単離することができる。
酸付加塩を形成するのに通常用いる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。したがって、このような医薬的に許容しうる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。
【００２９】
用語「塩基付加塩」は、式(Ｉ)で示される化合物と鉱物または有機塩基との反応によって製造される式(Ｉ)で示される化合物の塩を意味する。医薬的塩基付加塩の例示は、たとえば、Berge, S.M, Bighley, L.D.,およびMonkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977に見られる。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の医薬的塩基付加塩も企図するものである。式(Ｉ)で示される化合物の幾つかが酸性であり、したがって、多くの無機および有機塩基と反応して医薬的塩基付加塩を形成することは当業者には当然のことである。医薬的に許容しうる医薬的塩基付加塩の例は、式(Ｉ)で示される化合物のアンモニウム、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチレンジアミノ、シクロヘキシルアミノおよびエタノールアミノなどの塩である。
【００３０】
当然のことながら、全体としての塩が薬理学的に許容しうるものであり、対イオンが全体としての塩に対する望ましくない特性の一因とならない限りは、本発明のいずれかの塩の部分を形成する特定の対イオンは重大な性質ではない。
当業者は種々の手順にしたがって式(Ｉ)で示される化合物を製造することができるが、そのうちの幾つかを後記の手順および反応工程式において説明する。式(Ｉ)で示される化合物を製造するのに必要なステップの特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換された基の相対的傾向に応じて変化する。試薬および出発物質は、当業者には容易に入手することができ、市販されていないものは、当業者によって当業界で一般に採用される標準的手順ならびにたとえば、反応工程式１および２などの後記の種々の手順および反応工程式にしたがって容易に合成される。
以下の製造例および実施例は、本発明の実施についてより詳しく説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を多少なりとも制限するものであると解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の本質および範囲から逸脱することなく種々の変更をなしうることを認識するであろう。本明細書に言及したすべての刊行物は、本発明が属する当業者のレベルを示す。
【００３１】
製造例および実施例に用いる用語および略語は、他に特記しない限り、それらの通常の意味をもつ。たとえば、本明細書中で用いる以下の用語は、指示された意味をもつ：「eq」は当量を意味する；「N」は規定度を意味する；「M」はモル濃度を意味する；「g」はグラムを意味する；「mg」はミリグラムを意味する；「L」はリットルを意味する；「mL」はミリリットルを意味する；「μL」はマイクロリットルを意味する；「mol」はモルを意味する；「mmol」はミリモルを意味する；「psi」はポンド／平方インチを意味する；「min」は分を意味する；「h」または「hr」は時間を意味する；「℃」は摂氏温度を意味する；「TLC」は薄層クロマトグラフィーを意味する；「HPLC」は高性能液体クロマトグラフィーを意味する；「Rf」保持因子を意味する；「Rt」は保持時間を意味する；「δ」はテトラメチルシランからの低磁場ppmを意味する；「MS」は質量分光分析を意味し、他に特記しない限り観測された質量は(M＋1)を示す。「UV」は紫外線分光分析を意味する；「1H NMR」はプロトン核磁気共鳴分光分析を意味する。さらに、「IR」は赤外線分光分析を意味し、IRスペクトルについて列挙した吸収極大は、興味のある極大のみであって観測された極大のすべてではない。「RT」は室温を意味する。
【００３２】
【化５】
2006500376.tif 000008
【００３３】
【化６】
2006500376.tif 000009
【００３４】
製造例1
【化７】
2006500376.tif 000010
7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンをShtacher、G.；Erez、M.；Cohen、S. J Med Chem 1973、16、516に記載の手順と同様の手順によって製造する。
【００３５】
製造例2
【化８】
2006500376.tif 000011
7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン
7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(10 g、53 mmol)を窒素雰囲気下、THF(50 mL)に加える。攪拌溶液を氷浴で0 ℃に冷却し、ボラン−THF複合体(156 ml、1M THF溶液、156 mmol)を滴下する。添加完了後、溶液を2時間還流し、室温に冷却する。溶液に1 M HCl溶液を加えて反応を停止する。1N NaOHでpHを9に調節し、300 mLのEtOAcを加える。溶液を抽出し、有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して黄色油状物を得る。油状物をBiotage 75sカラム(10 % MeOH/DCM)でのクロマトグラフィーに付し、4.2 gの標記化合物(理論値の45 %)を白色固体で得る。1H NMR(DMSO)δ7.00(d、1 H)、6.63(s、1H)、6.59(dd、1 H)、3.67(s、3 H)、3.02(t、2 H、2.72(m、2 H)、1.55(m、2 H). MS(EI)178.2 m/z(M+)。
【００３６】
製造例3
【化９】
2006500376.tif 000012
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−オール・ヒドロブロミド
7−メトキシ−2,3,4,5,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン(4.2 g、22 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解し、窒素下、−78 ℃にて塩化メチレン(20 mL)中の三臭化ボロン(67 mmol、6.4 mL)に加える。温度を−70 ℃以下に維持する。反応物を−70 ℃にて2時間攪拌し、氷浴を除去する。反応物を室温にて16時間攪拌する。透明溶液を、−78 ℃に冷却し、メタノール(15 mL)を注意深く加える。次いで、溶液を濃縮して、褐色固体を得る。固体をメタノール(50 mL)に溶解し、塩化メチレン(40 mL)を加える。溶液を半量に濃縮し、ヘキサン(40 mL)を加える。溶液を半量に濃縮し、酢酸エチル(20 mL)を加える。溶液を20 mLに濃縮し、溶液を濾過して、白色顆粒固体(4.2 g、理論値の45 %)を得る。1H NMR(DMSO)δ 9.52(s、1H)、8.70(br、2H)、7.19(d、1H)、6.58(m、2H)、4.23(s、2H)、3.33(m、2H)、2.88(m、2H)、1.70(m、2H). MS(ES)164.1 m/z(M−HBr)。元素分析；計算値：C 49.19、H 5.78、N 5.55；実測値：C 49.48、H 5.78、N 5.55。
【００３７】
製造例4
【化１０】
2006500376.tif 000013
7−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン−7−オール・ヒドロブロミド(6.50 g、26 mmol)を塩化メチレン(100 mL)中でスラリー化する。トリエチルアミン(79 mmol)を加え、氷浴でスラリーを5℃に冷却する。BoC無水物を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、溶液に滴下する。氷浴を除去し、溶液を室温にて4時間攪拌する。溶液を濃縮して、褐色固体を得、40 mlの1:1 塩化メチレン/EtOAc溶液を加え、溶液を濾過する。濾液を濃縮して褐色油状物を得、クロマトグラフィー(20% EtOAc/Hex)に付して、白色固体(6.3 g、理論値の90 %)を得る。1H NMR(DMSO)δ9.15(s、1H)、6.97(d、1H)、6.60(s、1H)、6.49(d、1H)、4.23(s、2H)、3.52(br m、2H)、2.72(br m、2H)、1.59(br m、2H)、1.33(s、9H)。13C NMR(DMSO)δ 156.24、142.99、129.41、116.41、111.57、78.29、50.95,49.57、34.58、28.02。元素分析；計算値：C 68.42、H 8.04、N 5.32；実測値：C 68.54 H 8.15、5.24。
【００３８】
製造例5
【化１１】
2006500376.tif 000014
7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル；Austinら、Bioorganic Med Chem Letts、2000、10、2553に報告された方法によって製造。
【００３９】
製造例6
【化１２】
2006500376.tif 000015
7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Aの方法によって(実施例1を参照)、7−ヒドロキシ−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(2 g、7.6 mmol)および1−(3−クロロプロピル)−ピペリジン(1.5 mL、〜9.3 mmol)から定量的収率で製造する。一部をシリカゲル(30:1 DCM/7N NH3のメタノール溶液)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。MS(ESI)、M+H：389(100%)。
【００４０】
実施例1
【化１３】
2006500376.tif 000016
手順A：無水ジメチルホルムアミド(DMF)(16 mL)中の7−ヒドロキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(2 g、7.6 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、室温にて、水素化ナトリウム(60% 分散液、0.36 g、9.12 mmol)を少しずつ加える。混合物を15分間攪拌し、1−(3−クロロプロピル)−ピペリジン(1.5 mL、〜9.3 mmol)を加え、次いで、ヨウ化ナトリウム(1.09 g、7.23 mmol)を加える。70 ℃にて4時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水を注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出し、無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮して、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを定量的収率で得る。一部をシリカゲル(30:1 DCM/7N NH3のメタノール溶液)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。MS(ESI)、M+H：389(100%)。
【００４１】
実施例2
【化１４】
2006500376.tif 000017
7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン・ジヒドロクロリド
手順H(実施例22を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.8 g、7.22 mmol)から製造する(2.6 g、100%)。MS(APCI)、M+H：289(100%)。
【００４２】
実施例3
【化１５】
2006500376.tif 000018
7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−カルボン酸イソプロピルアミド
SCXクロマトグラフィーを行わない以外は、手順D(実施例16を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(50 mg、0.173 mmol)およびイソシアン酸イソプロピル(24 mg、0.208 mmol)から、淡色油状物として製造される(64 mg、99%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.08(d、1H)、6.73(d、1H)、6.65(dd、1H)、4.32(s、2H)、4.15(d、1H)、3.98(t、2H)、3.85(m、1H)、3.67(m、2H)、2.89(m、2H)、2.46(t、2H)、2.40(m、4H)、1.96(m、2H)、1.78(m、2H)、1.59(qt、4H)、1.44(m、2H)、1.07(d、6H)；MS(APCI)：M+H：374(100%)。
【００４３】
実施例4
【化１６】
2006500376.tif 000019
手順B：酢酸(0.1 当量)を含む10:1 ジクロロエタン(DCE)/メタノール(3.6 mL)中の7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(75 mg、0.260 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、室温にて、ベンズアルデヒド(41 mg、0.386 mmol)を加える。15分後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(114 mg、0.54 mmol)を加える。30分間(またはTLCにより出発物質の消費が確認されるまで)攪拌を継続し、混合物を直接Varian SCXカラム(10g)に流す。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望化合物を7N NH3のメタノール溶液で溶離して、2−ベンジル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピンを淡色油状物で得る(54 mg 55%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.26m、5H)、6.83(d、1H)、6.71(s、1H)、6.60(dd、1H)、3.99(m、2H)、3.81(s、2H)、3.50(s、2H)、3.08(m、2H)、2.84(m、2H)、2.54(m、2H)、2.47(bs、4H)、2.02(m、2H)、1.74(bs、2H)、1.64(m、4H)、1.48(m、2H)；MS(APCI)：M+H：379(100%)。
【００４４】
実施例5
【化１７】
2006500376.tif 000020
2−シクロヘキシルメチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン
手順B(実施例4を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(50 mg、0.174 mmol)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(30 mg、0.260 mmol)から淡色油状物として製造される(56 mg、86%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.99(d、1H)、6.69(d、1H)、6.62(dd、1H)、3.99(t、2H)、3.87(s、2H)、3.11(m、2H)、2.84(m、2H)、2.59(t、2H)、2.53(bs、4H)、2.14(d、2H)、2.04(m、2H)、1.70(m、11H)、1.41−1.51m、3H)、1.20−1.28(m、3H)、0.83(m、2H)；MS(APCI)：M+H：385(100%)。
【００４５】
実施例6
【化１８】
2006500376.tif 000021
2−イソプロピル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン
ジヒドロクロリドを製造しない以外は、手順G(実施例21を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(75 mg、0.26 mmol)から淡色油状物として製造される(67 mg、78%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.03(d、1H)、6.69(d、1H)、6.63(dd、1H)、3.97(t、2H)、3.77(s、2H)、3.08t、2H)、2.82(m、2H)、2.78(sept、1H)、2.48(t、2H)、2.42(bs、4H)、1.98(t、1H)、1.95(t、1H)、1.75(m、2H)、1.60(m、4H)、1.45(m、2H)、1.09(d、3H)、1.08(d、3H)；MS(APCI)：M+H：331(46%)。
【００４６】
実施例7
【化１９】
2006500376.tif 000022
3−シクロヘキシルメチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン・ジマレイン酸
手順B(実施例4を参照)の方法によって製造する。遊離塩基をそのジマレイン酸(沸騰酢酸エチル中2当量のマレイン酸)に変換し、エタノール/酢酸エチルから再結晶する。100℃にて高減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る(4.0 g)。1H NMR(CDCl3中の遊離塩基)δ 6.97(d、1H)、6.65(d、1H)、6.62(dd、1H)、3.97(t、2H)、2.84(m、4H)、2.57(m、4H)、2.46(t、2H)、2.40(bs、4H)、2.22(d、2H)、1.95(m、2H)、1.80(bd、2H)、1.70(bm、3H)、1.59(m、4H)、1.50(m、1H)、1.44(m、2H)、1.14−1.28(m、3H)、0.88(m、2H)；MS(APCI)、M+H：385(100%)。
【００４７】
実施例8
【化２０】
2006500376.tif 000023
2−ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−イル]−エタノン
手順J(実施例28を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(50 mg、0.173 mmol)およびN、N−ジメチルグリシン(22 mg、0.208 mmol)から淡色油状物として製造される(12 mg、18%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.26(d、0.5H)、7.03(d、0.5H)、6.73(d、0.5H)、6.69(d、0.5H)、6.65(m、1H)、4.65(s、1H)、4.49(bs、1H)、3.97(q、2H)、3.79(bm、2H)、3.11(s、1H)、3.03(s、1H)、2.90(m、2H)、2.46(m、2H)、2.39(bs、4H)、2.31(s、3H)、2.21(s、3H)、1.95(m、2H)、1.81(m、2H)、1.59(m、4H). 1.44(m、2H)；MS(APCI)、M+H：374(100%)。
【００４８】
実施例9
【化２１】
2006500376.tif 000024
2−エチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン
フラッシュクロマトグラフィーを行わない以外は、手順B(実施例4を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(30 mg、0.104 mmol)およびアセトアルデヒド(過剰)から淡色油状物として製造される(31 mg、94%)。H NMR(CDCl3)δ 7.02(d、1H)、6.69(d、1H)、6.62(dd、1H)、3.97(t、2H)、3.84(s、2H)、3.09(m、2H)、2.83(m,2H)、2.39−2.49(m、8H)、1.96(m、2H)、1.72(m、2H)、1.59(m、4H)、1.44(m、2H)、1.07(t、3H)；MS(APCI)、M+H：317(100%)。
【００４９】
実施例10
【化２２】
2006500376.tif 000025
3−ベンジル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
手順B(実施例4を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(50 mg、0.174 mmol)およびベンズアルデヒド(28 mg、0.264 mmol)から淡色油状物として製造される(56 mg、86%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.30−7.36(m、4H)、7.22−7.27(m、1H)、6.96(d、1H)、6.63(d、1H)、6.61(dd、1H)、3.96(t、2H)、3.63(s、2H)、2.85(m、4H)、2.61(m、4H)、2.52(t、2H)、2.46(bs、4H)、1.99(m、2H)、1.63(m、4H)、1.45(m、2H)；MS(APCI)：M+H：379(100%)。
【００５０】
実施例11
【化２３】
2006500376.tif 000026
3−シクロヘキシルメチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
手順B(実施例4を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(50 mg、0.174 mmol)およびシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(29 mg、0.259 mmol)から淡色油状物として製造される(44 mg、66%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.97(d、1H)、6.65(d、1H)、6.61(dd、1H)、3.97(t、2H)、2.84(m、4H)、2.52−2.62(m、6H)、2.48(bs、4H)、2.24(d、2H)、2.01(m、2H)、1.80(bd、2H)、1.62−1.74(m、7H)、1.44−1.56(m、3H)、1.12−1.30(m、3H)、0.88(m、2H)；MS(APCI)、M+H：385(100%)。
【００５１】
実施例12
【化２４】
2006500376.tif 000027
3−メタンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
フラッシュクロマトグラフィーを行わない以外は、手順D(実施例16を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(50 mg、0.173 mmol)および塩化メタンスルホニル(24  mg、0.208 mmol)から淡色固体として製造される(49 mg、77%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.03(d、1H)、6.69(d、1H)、6.68(dd、1H)、3.99(t、2H)、3.42(m、4H)、2.97(m、4H)、2.77(s、3H)、2.55(t、2H)、2.49(bs、4H)、2.02(m、2H)、1.65(m、4H)、1.47(m、2H)；MS(APCI)、M+H：367(100%)。
【００５２】
実施例13
【化２５】
2006500376.tif 000028
7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボン酸イソプロピルアミド
手順C：無水DCM(4 mL)中の7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(50 mg、0.173 mmol)の攪拌混合物に、乾燥窒素下、室温にて、イソシアン酸イソプロピル(18 mg、0.208 mmol)を加え、攪拌を一夜継続する。PS−トリスアミン(Argonaut、4.46 mmol/g、200 mg、0.892 mmol)を加え、攪拌を数時間継続する。混合物を吸引濾過し、捕捉剤をDCMで濯ぎ、合わせた濾液を減圧濃縮する。粗物質をVarian SCXカラム(10g)に流し、カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望化合物を7N NH3のメタノール溶液で溶離して、標記化合物を淡色油状物で得る(58 mg、90%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.99(d、1H)、6.67(d、1H)、6.64(dd、1H)、4.26(d、1H)、4.02(m、1H)、3.98(t、2H)、3.53(m、2H)、3.49(m、2H)、2.87(m、4H)、2.55(t、2H)、2.48(bs、4H)、2.02(m、2H)、1.65(m、4H)、1.47(m、2H)、1.18(d、6H)；MS(APCI)、M+H：374(100%)。
【００５３】
実施例14
【化２６】
2006500376.tif 000029
3−エチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
フラッシュクロマトグラフィーを行わない以外は、手順B(実施例4を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(30 mg、0.104 mmol)およびアセトアルデヒド(過剰)から淡色油状物として製造される(23 mg、70%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.98(d、1H)、6.66(d、1H)、6.63(dd、1H)、3.98(t、2H)、2.89(m、4H)、2.66(m、4H)、2.60(q、2H)、2.51(t、2H)、2.45(bs、4H)、1.99(m、2H)、1.62(m、4H)、1.46(m、2H)、1.11(t、3H)；MS(APCI)、M+H：317(100%)。
【００５４】
実施例15
【化２７】
2006500376.tif 000030
シクロペンチル−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−メタノン
手順J(実施例28を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(60 mg、0.208 mmol)およびシクロペンタンカルボン酸(30 mg、0.26 mmol)から淡色油状物として製造される(65 mg、81%)。1H NMR(CDCl3)δ7.02(m,1H)、6.67(m、2H)、3.98(t、2H)、3.71(m、2H)、3.63(m、2H)、2.97(qt、1H)、2.86(m、4H)、2.53(t、2H)、2.47(bs、4H)、2.00(m、2H)、1.85(m、4H)、1.76(m、2H)、1.62(m、6H)、1.46(m、2H)；MS(APCI)、M+H：385(100%)。
【００５５】
実施例16
【化２８】
2006500376.tif 000031
3−ベンゼンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
手順D：無水DCM(4 mL)中の7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(30 mg、0.104 mmol)PS−DMAP(Argonaut、1.48 mmol/g、14 mg、0.021 mmol)およびPS−DIEA(Argonaut、3.83 mmol/g、81 mg、0.312 mmol)の攪拌混合物に、窒素下、室温にて、塩化ベンゼンスルホニル(47 mg、0.268 mmol)を加え、一夜攪拌を継続する。PS−トリスアミン(Argonaut、4.46 mmol/g、200 mg、0.892 mmol)を加え、攪拌を数時間継続する。混合物を吸引濾過し、捕捉剤をDCMで濯ぎ、合わせた濾液を減圧濃縮する。粗物質をVarian SCXカラム(10g)に流し、カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望化合物を7N NH3のメタノール溶液で溶離する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20:1 DCM/7N NH3のメタノール溶液)によりさらに精製して、標記化合物を得る(38 mg、85%)。1H NMR(CDCl3)δ7.75(m、2H)、7.45−7.53(m、3H)、6.96 (d、1H)、6.61(m、2H)、3.94(t、2H)、3.29(m、4H)、2.94(m、4H)、2.51(t、2H)、2.45(bs、4H)、1.98(m、2H)、1.63(m、4H)、1.46(m、2H)；MS(APCI)、M+H：429(100%)。
【００５６】
実施例17
【化２９】
2006500376.tif 000032
2−イソプロピル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン・ジヒドロクロリド
手順G(実施例21を参照)の方法によって製造する。遊離塩基をそのジヒドロクロリド(過剰の2M HClのエーテル/DCM溶液)に変換して、標記化合物を白色固体で得る(5.5 g)。1H NMR(CDCl3中の遊離塩基)δ 7.03(d、1H)、6.69(d、1H)、6.62(dd、1H)、3.97(t、2H)、3.74(s、2H)、3.06(t、2H)、2.83(m、2H)、2.77(sept、1H)、2.46(t、2H)、2.40(bs、4H)、1.96(m、2H)、1.74(m、2H)、1.59(m、4H)、1.45(m、2H)、1.08(d、3H)、1.06(d、3H)；MS(APCI)：M+H：331(40%)。
【００５７】
実施例18
【化３０】
2006500376.tif 000033
3−イソプロピル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
ジヒドロクロリドを製造しない以外は、手順G(実施例21を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(50 mg、0.174 mmol)から淡色油状物として製造される(56 mg、97%)。1H NMR(CDCl3)δ6.98(d、1H)、6.67(d、1H)、6.63(dd、1H)、3.96(t、2H)、2.97(sept、1H)、2.86(m、4H)、2.64(m、4H)、2.47(m、2H)、2.40(bs、4H)、1.96(m、2H)、1.59(m、4H)、1.43(m、2H)、1.03(d、6H)；MS(APCI)、M+H：331(100%)。
【００５８】
実施例19
【化３１】
2006500376.tif 000034
1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン
手順E：無水DCM(3.5 mL)中の7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(35 mg、0.121 mmol)、PS−DMAP(Argonaut、1.48 mmol/g、16 mg、0.02 mmol)、PS−DIEA(Argonaut、3.83 mmol/g、138 mg、0.53 mmol)およびトリエチルアミン(2.3 μL、0.016 mmol)の攪拌混合物に、乾燥窒素下、室温にて、無水酢酸(16 mg、0.158 mmol)を加える。2時間後、トリアミン−3(Silicycle、1.42 mmol/g、345 mg、0.490 mmol)およびイソシアネート−3(Silicycle、1.21 mmol/g、400 mg、0.48 mmol)を加え、攪拌を数時間継続する。混合物を吸引濾過し、捕捉剤をDCMで濯ぎ、濾液を減圧濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20:1 DCM/7N NH3のメタノール溶液)により残渣を精製して、標記化合物を淡色油状物で得る(25 mg、63%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.00(m、1H)、6.60−6.66(m、2H)、3.99(t、2H)、3.67(m、2H)、3.53(m、2H)、2.75−2.87(m、10H)、2.19(m、2H)、2.16(s、1.5H、2.15(s、1.5H)、1.83(m、4H)、1.54(bs、2H)；MS(APCI)、M+H：331(100%)。
【００５９】
実施例20
【化３２】
2006500376.tif 000035
3−シクロペンチルメチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
手順F：無水THF(5 mL)中のシクロペンチル−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−メタノン(40 mg、0.104 mmol)および水素化リチウムアルミニウム(1M THF溶液、0.21 mL、0.21 mmol)の攪拌溶液を乾燥窒素下、3時間還流し、0℃に冷却し、過剰の硫酸ナトリウム・十水和物を注意して加えて反応を停止する。追加の1〜2時間攪拌した後、混合物を吸引濾過し、沈澱した塩をさらなるTHFで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮する。残渣を直接Varian SCXカラム(10g)に流す。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望化合物を7N NH3のメタノール溶液で溶離する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたはプレパラティブTLC(20:1 DCM/7N NH3のメタノール溶液)によりさらに精製して、標記化合物を淡色油状物で得る(31 mg、81%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.96(d、1H)、6.63(d、1H)、6.60(dd、1H)、3.96(t、2H)、2.86(m、4H)、2.66(m、4H)、2.57(t、2H)、2.51(bs、4H)、2.44(d、2H)、2.09(sept、1H)、2.03(m、2H)、1.75(m、2H)、1.66(m、4H)、1.44−1.61(m、6H)、1.19(m、2H)；MS(APCI)、M+H：371(100%)。
【００６０】
実施例21
【化３３】
2006500376.tif 000036
2−イソプロピル−7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン・ジヒドロクロリド
手順G：酢酸(3滴)を含む1:1 DCE/メタノール中の7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン・ジヒドロクロリド(70 mg、0.202 mmol)、アセトン(1 mL)および水素化シアノホウ素ナトリウム(40 mg、0.636 mmol)の攪拌溶液を密閉チューブ内で50℃にて一夜加熱する。室温に冷却した後、混合物を直接Varian SCXカラム(10g)に流す。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、次いで、所望化合物を7N NH3のメタノール溶液で溶離する。この物質をそのジヒドロクロリド(2M HCl エーテル/DCM溶液)に変換し、淡色固体で単離する(46 mg、59 %)：1H NMR(free base in CDCl3)δ 7.05(d、1H)、6.71(d、1H)、6.64(d、1H)、4.09(t、2H)、3.81(s、2H)、3.11(m、2H)、2.83(m、2H)、2.81(m、1H)、2.76(m、2H)、2.51(bs、4H)、1.77(bm、2H)、1.61(m、4H)、1.45(bm、2H)、1.11(d、6H)；MS(APCI)、M+H：317(100%)。
【００６１】
実施例22
【化３４】
2006500376.tif 000037
7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン・ジヒドロクロリド
手順H：DCM(2 mL)中の7−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(113 mg、0.302 mmol)の攪拌溶液に、室温にてジオキサン中の4M HCl(1 mL、4.0 mmol)を加える。2時間後またはTLCにより出発物質の消費が確認されるまで、混合物を減圧濃縮する。粗物質を無水メタノールに２回溶解し、減圧濃縮し、固体をエーテルでトリチュレ1H NMR(free base in CDCl3)δ 7.04(bd、1H)、6.74(d、1H)、6.63(d、1H)、4.10(t、2H)、3.90(bs、2H)、3.19(bs、2H)、2.89(bm、2H)、2.78(bm、2H)、2.53(bs、4H)、1.75(bs、2H)、1.63(bm、4H)、1.46(bm、2H)；MS(APCI)、M+H：275(100%)。
【００６２】
実施例23
【化３５】
2006500376.tif 000038
2−メタンスルホニル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン
SCXクロマトグラフィーを行わない以外は、手順D(実施例16を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c]アゼピン(60 mg、0.208 mmol)および塩化メタンスルホニル(24  mg、0.208 mmol)から淡色油状物として製造される(72 mg、96%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.08( d、1H)、6.73(d、1H)、6.65(dd、1H)、4.46(s、2H)、4.03(t、2H)、3.74(m、2H)、2.95(m、2H)、2.86(m、6H)、2.48(s、3H)、2.25(m、2H)、1.84−1.91(m、6H)、1.58(bs、2H)；MS(APCI)：M+H：367(100%)。
【００６３】
実施例24
【化３６】
2006500376.tif 000039
7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
手順H(を参照実施例22)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.2 g、8.25 mmol)からジヒドロクロリド(2.6 g、87%)として製造される。一部を遊離塩基化して（水性重炭酸ナトリウム/DCM）、標記化合物を淡色油状物で得る。1H NMR(CDCl3)δ 7.00(d、1H)、6.68(d、1H)、6.65(dd、1H)、4.91(bs、1H)3.98(t、2H)、3.04(m、4H)、2.95(m、4H)、2.51(t、2H)、2.44(bs、4H)、1.99(m、2H)、1.62(m、4H)、1.45(m、2H)；MS(APCI)、M+H：289(100%)。
【００６４】
実施例25
【化３７】
2006500376.tif 000040
(S)−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−メタノン
手順J(実施例28を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(60 mg、0.208 mmol)およびN−メチル−L−プロリン(54 mg、0.416 mmol)から淡色油状物として製造される(40 mg、48%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.96−7.02(m、1H)、6.61−6.69(m、2H)、3.95(t、2H)、3.60−3.78(m、4H)、3.15(m、1H)、3.09(t、1H)、2.83(m、4H)、2.44(t、2H)、2.37(bs、4H)、2.30(s、3H)、2.22(m、1H)、2.05−2.14(m、1H)、1.73−1.99(m、5H)；1.57(m、4H)、1.41(m、2H)；MS(APCI)、M+H：400(100%)。
【００６５】
実施例26
【化３８】
2006500376.tif 000041
2−フェニルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン
手順J(実施例28を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(60 mg、0.208 mmol)およびN−フェニルグリシン(39 mg、0.26 mmol)から淡色油状物として製造される(50 mg、57%)。1H NMR(CDCl3)δ 9.07(bs、0.25 H)、7.54(d、0.75H)、7.30(t、0.75H)、7.07−7.15(m、1.5H)、6.97(m、1H)、6.56−6.67(m、4H)、4.89(m、0.75H)、4.06(m、0.75H)、3.88−3.94(m、3H)、3.71(m、2H)、3.49(m、1.5H)、2.97(m、0.75H)、2.79−2.89(m、3.25H)、2.52(t、2H)、2.46(bs、4H)、1.98(m、2H)、1.61(m、4H)、1.41(m、2H)；MS(APCI)、M+H：422(100%)。
【００６６】
実施例27
【化３９】
2006500376.tif 000042
2−ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン
手順J(実施例28を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(60 mg、0.208 mmol)およびN、N−ジメチルグリシン(54 mg、0.52 mmol)から淡色油状物として製造される(47 mg、60%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.99(m、1H)、6.61−6.68(m、2H)、3.95(t、2H)、3.62−3.70(m、4H)、3.16(s、2H)、2.84(m、4H)、2.45(t、2H)、2.38(bs、4H)、2.27(s、6H)、1.94(m、2H)、1.57(m、4H)、1.41(m、2H)；MS(APCI)、M+H：374(100%)。
【００６７】
実施例28
【化４０】
2006500376.tif 000043
(S)−2−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順J：無水1:1 DCM/DMF(10 mL)中の7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(70 mg、0.242 mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン(104 mg、0.485 mmol)、PS−カルボジイミド(Argonaut、1.32 mmol/g、367 mg、0.485 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(49 mg、0.363 mmol)の混合物を、乾燥窒素下、室温にて一夜攪拌する。PS−トリスアミン(Argonaut、4.46 mmol/g、480 mg、2.14 mmol)を加え、数時間攪拌を継続する。混合物を吸引濾過し、捕捉剤をDCMで濯ぎ、合わせた濾液を減圧濃縮する。粗物質をVarian SCXカラム(10g)に流し、カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、所望化合物を7N NH3のメタノール溶液で溶離する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20:1 DCM/7N NH3のメタノール溶液)によりさらに精製して、標記化合物を淡色油状物で得る(77 mg、66%)。1H NMR(CDCl3)δ 6.91−6.98(m、1H)、6.56−6.63(m、2H)、4.70(m、0.5H)、4.55(dd、0.5)、3.91(m、2H)、3.15−3.75(m、6H)、2.70−3.12(m、4H)、2.53(m、2H)、2.47(bs、4H)、1.86−2.18(m、4H)、1.78(m、2H)、1.62(m、4H)、1.32−1.41(m、11H)；MS(APCI)、M+H−100：386(100%)。
【００６８】
実施例29
【化４１】
2006500376.tif 000044
メチル−[2−オキソ−2−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
手順J(実施例28を参照)の方法によって、7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン(70 mg、0.242 mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)−サルコシン(104 mg、0.485 mmol)から淡色油状物として製造される(60 mg、54%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.01(m、1H)、6.67(m、2H)、4.14(s、1.3H)、4.06(s、0.7H)、3.98(t、2H)、3.69(m、2H)、3.52(m、2H)、2.93(s、3H)、2.86(m、4H)、2.56−2.62(t、2H)、2.49−2.56(bs、4H)、2.02−2.06(m、2H)、1.65−1.70(m、4H)、1.45−1.49(m、5.9H)、1.44(s、3.1H)、1.48(m、2H)；MS(APCI)、M+H：460(100%)。
【００６９】
実施例30
【化４２】
2006500376.tif 000045
2−メチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン・ジヒドロクロリド
手順H(を参照実施例22)の方法によって、メチル−[2−オキソ−2−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(55 mg、0.12 mmol)から淡色油状物として製造される(35 mg、68%)。1H NMR(CD3OD)δ 7.08(m、1H)、6.76(m、2H)、4.15(bm、2H)、4.08(bm、2H)、3.69(m、2H)、3.57(m、4H)、3.31(m、2H)、2.98(bm、4H)、2.88(bm、2H)、2.75(s、3H)、2.25(bs、2H)、1.95(bm、2H)、1.85(bm、3H)、1.56(bm、1H)；MS(APCI)、M+H：360(100%)。
【００７０】
実施例31
【化４３】
2006500376.tif 000046
ジメチル−[2−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エチル]−アミン
手順F(を参照実施例20)の方法によって、2−ジメチルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン(31 mg、0.083 mmol)から淡色油状物として製造される(26 mg、87%)。Flash chromatography was performed twice。1H NMR(CDCl3)δ 6.97(d、1H)、6.63(m、2H)、3.96(t、2H)、2.85(m、4H)、2.64(m、6H)、2.45(m、4H)、2.39(bs、4H)、2.25(s、6H)、1.95(m、2H)、1.58(m、4H)、1.43(m、2H)；MS(APCI)、M+H：360(100%)。
【００７１】
実施例32
【化４４】
2006500376.tif 000047
(S)−3−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメチル)−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン
手順F(を参照実施例20)の方法によって、(S)−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−メタノン(25 mg、0.063 mmol)から淡色油状物として製造される(11 mg、45%)。フラッシュクロマトグラフィーを２回行う。1H NMR(CDCl3)δ 6.96(d、1H)、6.65(bs、1H)、6.63(dd、1H)、3.97(t、2H)、3.06(t、1H)、2.84(m、4H)、2.61−2.71(m、5H)、2.31−2.48(m、8H)、2.43(s、3H)、2.18(m、1H)、1.92−2.05(m、3H)、1.68−1.84(m、2H)、1.56(m、5H)、1.43(m、2H)；MS(APCI)、M+H：386(100%)。
【００７２】
実施例33
【化４５】
2006500376.tif 000048
[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−ピロリジン−2−イル−メタノン・ジヒドロクロリド
手順H(を参照実施例22)の方法によって、2−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−カルボニル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(67 mg、0.138 mmol)から淡色油状物として製造される(50 mg、80%)。1H NMR(CDCl3)δ 12.01(s、1H)、11.64(s、1H)、7.82(bd、1H)、7.02(d、1H)、6.68(bd、1H)、6.65(bs、1H)、4.83(bs、1H)、4.07(bs、2H)、3.89(m、1H)、3.60(bs、4H)、3.50(bm、2H)、3.19(bs、2H)、3.00(bm、1H)、2.85(bm、3H)、2.70(bm、2H)、2.54(bm、1H)、2.43(bs、2H)、2.31(bm 、2H)、2.19(bm、1H)、2.06(bm、1H)、1.89(bm、5H)、1.43(bm、1H)；MS(APCI)、M+H：386(100%)。
【００７３】
実施例34
【化４６】
2006500376.tif 000049
フェニル−[2−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エチル]−アミン
手順F(を参照実施例20)の方法によって、2−フェニルアミノ−1−[7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−1,2,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[d]アゼピン−3−イル]−エタノン(18 mg、.043 mmol)から淡色油状物として製造される(9 mg、51%)。フラッシュクロマトグラフィーを２回行う。1H NMR(CDCl3)δ 7.20(t、2H)、6.98(d、1H)、6.62−6.73(m、5H)、4.42(bs、1H)、3.97(t、2H)、3.17(t、2H)、2.85(bm、4H)、2.74(t、2H)、2.65(bt、4H)、2.49(bt、2H)、2.41(bs、4H)、1.96(m、2H)、1.60(m、4H)、1.44(m、2H)；MS(APCI)、M+H：408(100%)。
【００７４】
反応工程式４
【化４７】
2006500376.tif 000050
【００７５】
製造例7
【化４８】
2006500376.tif 000051
7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンをShtacher、G.；Erez、M.；Cohen、S. J Med Chem 1973、16、516に記載の手順と同様の手順によって製造する。
【００７６】
製造例8
【化４９】
2006500376.tif 000052
7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンをFisher、M. J.ら；J Med Chem 1999、42、4875に記載の手順と同様の手順によって製造する。
【００７７】
製造例9
【化５０】
2006500376.tif 000053
2−エチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン
THF(15 mL)中の7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(0.50 g、2.6 mmol)の混合物に水素化ナトリウム(60%鉱物油分散液、150 mg)を加える。懸濁液を１時間還流し、室温に冷却する。ヨウ化エチル(2.1 mL、26 mmol)を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。水性層をEtOAc(2ｘ)で抽出した後、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥する(MgSO4)。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィークロマトグラフィー(Biotage 40M SiO2、40% EtOAc:ヘキサン−80% EtOAc：ヘキサンで溶離、直線勾配)により精製して、2−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(0.39 g、68%)を無色油状物で得る。物質をCH2Cl2(10 mL)に溶解し、−78 ℃に冷却する。冷却した混合物にCH2Cl2中の三臭化ボロン(1 M、6.2 mL、6.2 mmol)を加える。0.5時間後、温度を0 ℃まで上げ、２時間攪拌する。氷を加えて反応を注意深く停止させた後、EtOAcおよび水を加え、混合物を一夜激しく攪拌する。相を分離し、有機相をEtOAc(2ｘ)で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥する(MgSO4)。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 40M SiO2、40% EtOAc:ヘキサン−80% EtOAc：ヘキサンで溶離、直線勾配)により精製して、2−エチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(0.135 g、37%)を得る。MS(ES+)206.0。
【００７８】
実施例35
【化５１】
2006500376.tif 000054
7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン
手順K：ジオキサン(25 mL)中の7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(0.38 g、2.15 mmol、Cs2CO3(1.40 g、4.3 mmol)、KI(35.6 mg、0.21 mmol)およびN−(3−クロロプロピル)ピペリジン(0.42 g、2.6 mmol)の混合物を90 ℃で20時間加熱する。混合物をEtOAcおよび水に分配する。相を分離し、水性相をEtOAc(2x)で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮する。得られる固体を石油エーテルでトリチュレートし、濾過して、標記化合物を白色固体で得る(0.34 g、52%)。MS(ES+)303.4(M+H)+。
【００７９】
実施例36
【化５２】
2006500376.tif 000055
ジオキサンの代わりにDMFを用いる以外は、実質的に手順K(実施例35を参照)と同様にして、2−エチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(0.135 g、0.66 mmol)から2−エチル−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンを製造する。水性処理後、粗物質をクロマトグラフィー[Varian 10 g SiO2カートリッジ、10%(25/5/1 CHCl3/MeOH/NH4OH)/90%(10% MeOH/CHCl3)による比重溶離]により精製して、標記化合物を無色油状物で得る(0.146 g、67%)。MS(ES+)331.1。
【００８０】
当業界で公知の方法に加えて、本明細書に記載した手順を用い、式(Ｉ)で示される化合物を製造する。式(Ｉ)で示される化合物の代表例の構造式を以下の表に示す。
【００８１】
【表１】
2006500376.tif 000056
【００８２】
【表２】
2006500376.tif 000057
【００８３】
【表３】
2006500376.tif 000058
【００８４】
【表４】
2006500376.tif 000059
【００８５】
【表５】
2006500376.tif 000060
【００８６】
【表６】
2006500376.tif 000061
【００８７】
各反応工程式における反応および経路を行うための最適時間は、慣例のクロマトグラフィー技術により反応の進行をモニターすることによって決定できる。さらに、本発明の反応は、たとえば、アルゴン、あるいは特に窒素などの不活性雰囲気下で行うのが好ましい。使用された溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分に可溶化させて所望の反応を成し遂げる限りは、一般に、溶媒の選択は重大なものではない。化合物は、次の反応に使用される前に単離され、精製されるのが好ましい。幾つかの化合物をそれらが形成されている間に反応溶液から結晶化して濾過収集することができるか、または反応溶媒を抽出、蒸発もしくは傾冩により除去することができる。必要に応じて、再結晶またはシリカゲルもしくはアルミナなどの固相支持体によるクロマトグラフィーといったような通例の技術によって、式(Ｉ)で示される化合物の中間体および最終生成物をさらに精製してもよい。当業者であれば、すべての置換基がすべての反応条件に適合することはないことを理解するであろう。これらの化合物は、当業界で公知の方法によって合成における適当な時点で保護あるいは修飾することができる。
【００８８】
式(Ｉ)で示される化合物は好ましくは投与前に製剤化して単位用量剤形にする。したがって、本発明のさらに別の態様は式(Ｉ)で示される化合物および１種またはそれ以上の医薬的に許容しうる担体、希釈剤または添加剤を含む医薬組成物である。
本発明の医薬組成物はよく知られており、容易に入手できる成分を使用して、公知の操作法によって製造される。本発明の製剤を製造するには、通常有効成分（式(Ｉ)で示される化合物）を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または担体内に封入するが、その担体はカプセル、サシェ剤、紙またはその他の容器であってもよい。その担体が希釈剤である時には、その担体は固体、半固体、または液体の物質であってもよく、有効成分の賦型剤、添加剤またはビヒクルとして作用する。そこで、本組成物は錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳液剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体ビヒクル内で）、軟または硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用液剤および無菌包装粉末剤はの剤形であることができる。
【００８９】
適当な担体、添加剤および希釈剤の例には乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油を含む。この製剤はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味料または着香剤を含むことができる。本発明の組成物を患者に投与後、有効成分の迅速な、持続的な、または遅延した放出を提供するように製剤化してもよい。
【００９０】
本発明の組成物は持続放出製剤に製剤化してもよい。たとえば、抗ヒスタミン作用など治療効果を最適化するために成分または有効成分の１種またはそれ以上の律速的放出を提供する。持続放出のために適当な用量剤形には重層錠剤が含まれるが、これらの層には様々な崩壊速度を持つ層、または有効成分を含浸させた制御放出ポリマーマトリックス層が含まれる。この製剤は錠剤の剤形を持つか、または該含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを入れたカプセル剤の剤形を持ってもよい。
【００９１】
液体製剤には液剤、懸濁剤および乳剤を含む。非経口注射用には水または水―プロピレングリコール液剤を、また、経口用液剤、経口用懸濁剤および経口用乳剤では甘味料および不透明化剤の添加も例示できる。液剤製剤には鼻内投与用液剤も含む。
【００９２】
吸入に適するエアロゾル製剤には液剤および粉末剤形における固形剤を含むが、これはたとえば窒素など不活性高圧ガスのような医薬的に許容しうる担体との結合であってもよい。
【００９３】
坐剤を製造するにはたとえばカカオ脂など脂肪酸グリセリドのような低融点ワックスを最初に溶融し、これに攪拌などの混合方法によって有効成分を均一に分散する。次に溶融した均質混合物を標準的な大きさの鋳型に注入し、冷却して固化させる。
【００９４】
また、使用直前に経口投与用または非経口投与用の液剤の剤形に変換することを意図した固体製剤も含まれる。このような液剤剤形には溶液剤、懸濁液剤および乳液剤が含まれる。
【００９５】
本発明の化合物は経皮的に投与してもよい。経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳液剤の型を取ってもよく、この目的のために当業界で通常用いられるマトリックスまたはレザーバー型における経皮パッチ剤に含めることもできる。
【００９６】
好ましくは本発明の化合物は経口的に投与される。
好ましくは本医薬製剤は単位用量剤形である。このような剤形では、製剤をたとえば所望の目的を達成するための有効量など有効成分を適当量含む適切なサイズの単位用量に分割する。
【００９７】
単位用量製剤中の本発明活性組成物の量は一般に個々の適用によって約0.01mgから約1000mg、好ましくは約0.01mgから約950mg、より好ましくは約0.01mgから約500ｍｇ、典型的には約1から約250mgに変化させまたは調整する。実際に採用する用量は患者の年齢、性別、体重および治療する病状の重篤度に依存して変化させてもよい。このような技術は当業者によく知られている。一般に、本有効成分を含むヒト用経口投与用量剤は毎日１〜２回投与できる。
【００９８】
有用性
式(Ｉ)で示される化合物はヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして有効である。殊に、これらの化合物は選択的ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであるが、ヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３（Ｈ４Ｒ）には殆どまたは全く親和性を示さない。選択的アンタゴニストとして式(Ｉ)で示される化合物は、これに限定するものではないが、肥満症その他の食餌関連疾患を含むヒスタミンＨ３受容体の不活性化に応答する疾患、障害または病状の治療に有用である。Ｈ３Ｒの選択的アンタゴニストは末梢の価値を低減する一方で脳内ヒスタミン濃度およびおそらく食餌消費の阻害を起こす他のモノアミン濃度を高めると主張されている。当業界ではＨ３Ｒアンタゴニストが多数知られているが、どれも肥満症用薬剤として満足なものは、まだ証明されていない。ヒスタミンがエネルギーの生体内恒常性に重要な役割を演じているとの証拠が増加している。脳下垂体で神経伝達因子として作用するヒスタミンは、食欲を低下させた。ヒスタミンは多数の細胞型に見られ、ほとんど遍在性と云えるアミンであって、一群のＧ蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する。この群は受容体分布に基づいてヒスタミンが細胞の明瞭な応答を導くことができる機構を提供する。Ｈ１ＲおよびＨ２Ｒはともに広範に分布する。Ｈ３Ｒは主に脳内、特に視床および有尾核に発現される。Ｈ３Ｒの高密度な発現は脳の食中枢に見出される。新規なヒスタミン受容体ＧＰＲｖ５３が最近確認された。ＧＰＲｖ５３は末梢白血球に高濃度で存在する。脳内には何人かの研究者が低濃度で確認したが、他の研究者は検出できなかった。しかしながら、Ｈ３Ｒを巡って開始される薬剤探求の研究ではＧＰＲｖ５３ならびにその他のサブタイプを考慮しなければならない。
【００９９】
本発明の化合物は、リガンドとして［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンを使用するＨ３Ｒ結合検定法に基づいて競合的な阻害のシンチレーション・プロキシミティ検定法（ＳＰＡ）を使用すれば容易に評価できる。これに限定するものではないがＨＥＫを含む安定な細胞系列にＨ３ＲをコードするｃＤＮＡをトランスフェクトすれば結合検定に使用する膜を製造できる。ヒスタミン受容体の各サブタイプについてはこの技術を以下（(Preaparationof Histamine Receptor Subtype Membranes）に詳細に説明する。
【０１００】
(Preaparationof Histamine Receptor Subtype Membranes)に記載のようにして単離した膜を［３５Ｓ］ＧＴＰχＳ機能検定法に使用した。膜への［３５Ｓ］ＧＴＰχＳの結合はアゴニスト活性を示す。式(Ｉ)で示される本発明化合物をアゴニストの存在下において膜への結合を阻害する性能を検定した。あるいは、ｃＡＭＰ検定に同じ形質移入細胞系列をアゴニスト存在下に使用したが、ここではＨ３Ｒアゴニストはフォルスコリン活性化ｃＡＭＰ合成を阻害した。フォルスコリンが刺激するｃＡＭＰ合成を可能にする性能について式(Ｉ)で示される化合物を検定した。
【０１０１】
ヒスタミン受容体の各サブタイプ膜の調製
Ａ．Ｈ１Ｒ膜の調製
ヒトのヒスタミンＩ受容体（Ｈ１Ｒ）のｃＤＮＡをＣＭＶプロモーター含有哺乳類発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３．１（＋）、Invitrogen）にクローニングし、ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬（Roche Diagnostic Corporation）を使用してＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。遺伝子移入された細胞をＧ４１８（５００ μ／ｍＬ）を使用して選択した。選択条件に生存したコロニーを増殖させ、９６穴ウェル皿内で増殖した細胞へのヒスタミンの結合についてシンチレーション・プロキシミティー検定法（ＳＰＡ）に基づく放射性リガンド結合検定法を使用して検定した。略述すれば、９６穴ウェル皿（Costar Clear Bottom Plates #3632）中で各ウェルに２５０００個の細胞を播種して４８時間密集単層まで培養（３７℃、５％CO２）することによって選択した各クローンを発現する細胞を増殖させた。増殖培地を去り、各ウェルをＰＢＳ（マイナスＣａ2+またはＭｇ2+）で洗浄した。総結合については、細胞を５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（検定緩衝液）、ｐＨ７．６含有、1 ｍｇ麦芽アグルチニンＳＰＡビーズ（American Pharmacia Biotech #RPNQ0001）、および０．８ｎＭ−３Ｈ−ピリルアミン（Net−594、NEN）（ウェル当り全容積＝２００μＬ）を含むＳＰＡ反応で検定した。適当なウェルにアステミゾール（１０μｍ, Sigma #A6424）を加えて非特異的結合を測定した。プレートをＦａｓＣａｌでカバーし、室温で１２０分間インキュベーションした。インキュベーションの後、プレートを室温下に１０分間１０００ｒｐｍ（〜８００ｇ）で遠心分離した。プレートをWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで計数した。結合に対して陽性のクローン数個を選択し、単一のクローン（Ｈ１Ｒ４０）を使用して結合研究用の膜を製造した。〜１０ｇを示す細胞ペレットを３０ｍＬ検定緩衝液に再懸濁し、ふりまぜて混合し、１０分間遠心分離 (４００００ｇ、４℃)した。細胞ペレットを再懸濁し、ふりまぜ、さらに２回遠心分離した。最終細胞ペレットを３０ｍＬに再懸濁し、Polytron Tissue Homogenizerでホモゲナイズした。蛋白質の定量はクーマジー・プラス蛋白質検定試薬（Pierce）を使用して行った。このＳＰＡ受容体結合検定法ではウェル当り蛋白質５μｇを使用した。
【０１０２】
Ｂ．Ｈ２Ｒ膜の製造
ヒトのヒスタミン２受容体のｃＤＮＡを前記のようにクローニングし、発現し、ＨＥＫ２９３細胞に遺伝子移入した。細胞へのヒスタミン結合は前記の通りＳＰＡで検定した。総結合の検定には、細胞を５００ｍＭ−トリスＨＣｌ（検定緩衝液）ｐＨ７．６、麦芽アグルチニンＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech #RPNQ0001）１ｍｇおよび６．２ｎＭ−３Ｈ−チオチジン（Net-688, NEN）（ウェル当り総容積=２００μＬ）を含むＳＰＡ反応で検定した。シメチジン（１０μＭ、Sigma #C4522）を適当なウェルに添加して非特異的結合を測定した。
結合に陽性な数クローンを選択し、クローン１種（Ｈ２Ｒ１０）を用いて結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質５μｇをＳＰＡ受容体結合検定に使用した。
【０１０３】
Ｃ．Ｈ３Ｒ膜の製造
前記(Preaparationof Histamine Receptor Subtype Membranes：Ａ)に記載のようにヒトのヒスタミン３受容体のｃＤＮＡをクローニングし、発現させた。遺伝子移入した細胞をＧ４１８（５００μ／ｍＬ）を用いて選択し、増殖し、前記ＳＰＡによってヒスタミン結合を試験した。総結合の検定には、細胞を５０ｍＭ−トリスＨＣｌ（検定緩衝液）ｐＨ７．６、麦芽アグルチニンＳＰＡビーズ（Amersham Pharmacia Biotech, #RPNQ0001）１ｍｇ、 および１ｎＭ（３Ｈ）−Ｎ−α−メチルヒスタミン（NEN, Net-1027）（ウェル当り総容積= ２００μＬ）を含む前記ＳＰＡ反応中で検定した。チオペリミドを加えて非特異的結合を測定した。結合に陽性な数クローンを選択し、クローン１種（Ｈ３Ｒ８）を用いて前記結合研究用の膜を調製した。ウェル当り蛋白質５μｇをＳＰＡ受容体結合の検定に使用した。
【０１０４】
実施例１から３６に記載する化合物は全て１μＭまたはそれ以上でＨ３受容体に対する親和性を示した。本発明の好適な化合物は２００ｎＭまたはそれ以上でＨ３受容体に親和性を示した。本発明の最も好適な化合物は２０ｎＭまたはそれ以上でＨ３受容体に親和性を示した。
【０１０５】
Ｄ．ＧＰＲｖ５３膜の製造
ヒトのＧＰＲｖ５３受容体のｃＤＮＡを前記(Preaparationof Histamine Receptor Subtype Membranes：Ａ)に記載のようにクローニングし、発現した。遺伝子移入した細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択した。ＨＥＫ２９３ ＧＰＲｖ５３細胞５０個を５％ＦＢＳと５００μｇ／ＭＬのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco）中で増殖させて全面増殖とした。これをダルベッコのＰＢＳ（Gibco）で洗浄し、掻き取って収集した。全細胞を結合緩衝液５０ ｍＭ−トリスｐＨ７．５中、Polytron tissuemizerで均質化する。細胞溶解物５０μｇを９６穴ウェル中で３ｎＭ−（３Ｈ）ヒスタミンと各化合物の存在下に結合緩衝液中、室温で２時間インキュベーションした。細胞溶解物をグラスファイバーフィルター（Perkin Elmer）でTomtec細胞収集機を用いて濾過した。濾板を溶融シンチレーションシート（Perkin Elmer）を用いてWallac Trilux 1450 Microbetaシンチレーションカウンターで５分間計数した。
【０１０６】
薬理学的結果
ｃＡＭＰ／ＥＬＩＳＡ
ＨＥＫ２９３ Ｈ３Ｒ８細胞を前記の通りに調製し、これを５００００細胞／ウェルの密度で播種し、５％ＦＢＳと５００μｇ／ｍＬのＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco）で一夜増殖させた。翌日、組織培養培地を除き、４ｍＭ−３−イソブチル−１−メチルキサンチン（Sigma）を含有する細胞培養培地５０μＬに置換し、２０分間室温でインキュベーションした。アンタゴニストを細胞培養培地５０μＬに加え、室温で２０分間インキュベーションした。アゴニストＲ（−）−α−メチルヒスタミン（ＲＢＩ）を１×１０−１０から１×１０−５Ｍの用量反応で加え、次に５０μＬ細胞培養培地に溶かして各ウェルに加え、室温で５分間インキュベーションした。次に２０μＭ−フォルスコリン（Sigma）を含む細胞培養培地５０μＬを各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベーションした。組織培養培地を去り、細胞を０．１Ｍ−ＨＣｌで溶解し、ＥＬＩＳＡ（Assay Designs Inc）でｃＡＭＰを測定した。
【０１０７】
［３５S］ＧＴＰγ［Ｓ］結合検定
選択した化合物のアンタゴニスト活性はＨ３Ｒ膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγ［Ｓ］の結合に対するアゴニストの存在下での阻害について試験した。検定は室温で２０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ2および１０μＭ−ＧＤＰ、ｐＨ７．４中、９６ウェルＣｏｓｔａｒプレートのウェル最終容積２００μＬで行った。Ｈ３Ｒ８発現ＨＥＫ２９３細胞系列（２０μｇ／ウェル）から分離した膜とＧＤＰとを検定緩衝液５０μＬ容中で各ウェルに加えた。次にアンタゴニストを検定緩衝液５０μＬ容に溶かして各ウェルに加え、室温で１５分間インキュベーションした。アゴニスト、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン（ＲＢＩ）、を用量応答１×１０−１０から１×１０−5Ｍまで、または固定濃度１００ｎＭにおいて検定緩衝液５０μＬ容でウェルに加え、室温で５分間インキュベーションした。ＧＴＰγ［３５Ｓ］を検定緩衝液５０μＬにとかして各ウェルに加えて、最終濃度２００ｐＭとし、続いて２０ｍｇ／ｍＬＷＧＡをコーティングしたＳＰＡビーズ（Amersham）５０μＬを添加した。プレートをWallaqc Trilux 1450 Microbeta シンチレーションカウンターで１分間計数した。放射性リガンドの受容体への特異的結合を５０％以上阻害した化合物を順次に希釈してＫ［ｉ］（ｎＭ）を測定した。所定化合物での結果を以下に記載する。
【０１０８】
【表７】
2006500376.tif 000062
アンタゴニストのヒスタミン受容体に対する選択性を研究するために、前記の競合的結合検定を行った。実施例１および実施例２（構造前記）がＨ３Ｒ、Ｈ１Ｒ、Ｈ２およびＨ４Ｒへの結合を選択的に阻害する性能を測定した。重要なことは、新たに確認されたＨ４Ｒに結合するＨ３Ｒ特異的アンタゴニストが確認されたことである。本発明までは、既知のＨ３Ｒアンタゴニストは殆どＨ４Ｒにも結合した。第２表に示す通り、実施例１および実施例２はＨ３Ｒに比較してＨ４Ｒとの結合を阻害しない。我々の知るところによれば、表２に示す研究はＨ３Ｒ特異的なアンタゴニストの最初の証明である。
【表８】
2006500376.tif 000063
【０１０９】
文献記載のイミダゾール不含ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストは一般に薬動力学的性質が非常に弱い（J. Apelt, et al, J. Med. Chem. 2002, 45, 1128-1141参照）。この発明の化合物は予期に反して薬動力学的性質が顕著に良好である。 雄性スプラーグ・ドーリーラット（用量当りｎ＝３）に実施例化合物８および１９（ビヒクル：各々５％エタノール／水または水；投与容積：１ｍＬ／ｋｇ静注、１０ｍＬ／ｋｇ経口）を別々に３ｍｇ／ｋｇ静注または１０ｍｇ／ｋｇ 経口を投与した。実施例８および１９について、各々８〜２４時間にわたって多回血液約０．５ｍＬを採取し、ヘパリン採血チューブに入れた。各採血標品はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。こうして、実施例８化合物は経口投与でバイオアベイラビィティー４９％（ＡＵＣ：０〜８時間；経口／静注比）および経口半減期１２．２時間を示した。化合物実施例１９は経口投与でバイオアベイラビィティー１００％（ＡＵＣ：０〜８時間；経口／静注比）、経口半減期１２．４時間を示した。
【０１１０】
上記の記載から、当業者は本発明の本質的な特性を確認でき、また本発明の意図と範囲を離れずに、様々な使用および条件に適合させるために本発明に様々な変化および修飾を行うことができる。そこで他の態様も本件請求項の範囲内にある。
【国際調査報告】
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