(57)【要約】最近股関節骨折の修復をうけたばかりの患者であって、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化するための医薬の製造におけるビスフォスフォネートの使用および対応する処置方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最近股関節骨折の修復をうけたばかりの患者であって、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化するための医薬の製造におけるビスフォスフォネートの使用。
【請求項２】
最近股関節骨折の修復をうけたばかりの患者であって、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化する方法であって、上記患者にビスフォスフォネートの有効量を投与することを含む方法。
【請求項３】
ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の９０日以内である、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項４】
ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の６０日以内である、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項５】
ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の４２日以内である、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項６】
ゾレドロン酸の投与が股関節骨折修復の１〜７日以内である、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項７】
医薬が静脈内投与用である、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項８】
医薬が単位用量形態であり、ゾレドロン酸の有効量が５ｍｇである、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項９】
ゾレドロン酸が遊離酸である、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項１０】
ゾレドロン酸が遊離酸である、請求項５記載の使用または方法。
【請求項１１】
遊離酸の有効量が、１５分間にわたる静脈内投与の場合５ｍｇである、請求項１０記載の使用または方法。
【請求項１２】
ゾレドロン酸の有効量の投与間隔が少なくとも約６ヶ月であるようにゾレドロン酸を断続的に投与する、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項１３】
投与間隔が約１年である、請求項１２記載の使用または方法。
【請求項１４】
ゾレドロン酸投与の前に患者にビタミンＤ２を投与する、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項１５】
ビタミンＤ２をゾレドロン酸投与の少なくとも１４日前に投与する、請求項１４記載の使用または方法。
【請求項１６】
患者にビタミンＤ補給剤を毎日規則的に投与する、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【請求項１７】
患者がカルシウム補給剤を毎日規則的に投与する、請求項１記載の使用または請求項２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、医薬組成物および使用、特にゾレドロン酸またはその塩類または水和物を含む医薬組成物およびゾレドロン酸またはその塩類または水和物の新規治療用途に関するものである。
【０００２】
関連技術の記載
ビスフォスフォネートは、ピロホスフェートの類似体であり、骨代謝に著しい効果を呈する。ビスフォスフォネート特有のリン−炭素−リン結合（Ｐ−Ｃ−Ｐ）により、これに分類されるものはホスファターゼによる加水分解に抵抗を示すことになり、これらの分子は石灰化した骨基質に堅固に結合することができる。それらは、破骨の骨吸収の非常に有効な阻害剤であり、骨のパジェット病、オステオポローシス（osteoporosis）、悪性腫瘍および骨転移の高カルシウム血症において臨床的に使用されている。ゾレドロン酸、すなわち、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸は、窒素含有ビスフォスフォネート（第三世代）である。代謝を含む骨の様々な検定において、ゾレドロン酸は、骨形成または鉱化作用に不都合な影響を及ぼすことなく、インビトロでは０.３〜３０ｎＭおよびインビボでは０.３〜３０μｇ／ｋｇの濃度で骨吸収の阻害を立証した。
【０００３】
股関節骨折は、オステオポローシス骨折の最も破壊的なものである。股関節骨折患者は、骨折の翌年には骨量および筋量を喪失している。男女を問わず股関節骨折後には後続的骨折の非常に高い危険性がある。これらの二次骨折は、既に最初の股関節骨折から懸命に回復しようとしている患者の生活の質に著しい打撃を与える。男性および女性の股関節骨折患者が有効な二次骨折予防介入策の開発から得るものは大きい。
【０００４】
ゾレドロン酸またはその塩類または水和物を、最近股関節骨折の外科的修復を受けたばかりの患者に投与すると、後続の全オステオポローシス骨格骨折の割合が著しく低減化されることが見出された。
【０００５】
発明の要約
したがって、本発明は、処置を必要とする患者において股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化する方法であって、上記患者、特に最近股関節骨折の外科的修復をうけたばかりの患者にビスフォスフォネートの有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
さらに本発明は、処置を必要とする患者、特に最近股関節骨折の修復をうけたばかりの患者において、股関節骨折後オステオポローシスを処置することにより後続のオステオポローシス骨格骨折を予防または低減化するための医薬の製造におけるビスフォスフォネートの使用に関するものである。
【０００７】
本発明は、過去３ヶ月、たとえば過去９０日、過去６０日、過去５〜４５日、過去１〜４２日、過去７〜４２日または過去１〜７日以内に股関節骨折修復を受けた患者に特に適用可能であり、好ましいのは、股関節骨折修復は過去９０日以内の場合であった。
【０００８】
本発明方法は、股関節骨折を被った患者の現行療法に対する改良を表し、ゾレドロン酸を用いることにより、後続のオステオポローシス骨格骨折の発生を予防または縮小させるものである。
【０００９】
発明の詳細な記載
すなわち、本明細書において、「処置」または「処置する」の語は、予防的処置をいう。
【００１０】
本明細書で使用されているゾレドロン酸は、遊離酸それ自体、すなわち、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸、ならびにその医薬上許容される塩類および水和物およびその結晶化に使用される他の溶媒から形成される溶媒和物を包含するものとする。
【００１１】
１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１,１−ジホスホン酸およびその薬理学的に許容される塩類、水和物および溶媒和物は、文献により公知である。それらは、当業界で公知の手順、たとえば米国特許第４９３９１３０号に記載された手順により製造され得る。また、米国特許第４７７７１６３号および同第４６８７７６７号も参照。後の方の３特許の内容については、出典明示により援用する。
【００１２】
薬理学的に許容される塩類は、好ましくは塩基との塩類、好都合にはアルカリ金属塩類を含む、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族から誘導された金属塩類、たとえばカリウムおよび特にナトリウム塩類、またはアルカリ土類金属塩類、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩類、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩類である。
【００１３】
特に好ましい医薬上許容される塩類は、ゾレドロン酸の酸性水素の１、２、３または４個、特に１または２個が、医薬上許容されるカチオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、第一にナトリウムにより置換されているものである。
【００１４】
医薬上許容される塩類の非常に好ましい一群は、１個の酸性水素および１個の医薬上許容されるカチオン、特にナトリウムを、ホスホン酸基の各々に有することを特徴とする。
【００１５】
ゾレドロン酸は、好ましくは、所望により投与に適切な無機または有機の固体または液体の医薬上許容される担体と一緒に、またはそれらと混合されていてもよいゾレドロン酸有効成分の治療有効量を含む医薬組成物形態で使用される。
【００１６】
医薬組成物は、たとえば、腸溶、たとえば経口、直腸、エーロゾル吸入または経鼻投与用組成物、非経口、たとえば静脈内または皮下投与用組成物、または経皮投与用、たとえば受動的またはイオン導入用組成物であり得る。
【００１７】
好ましくは、医薬組成物は、経口または非経口（特に静脈内、動脈内または経皮）投与に適合化される。静脈内および経口、第一かつ主要な静脈内投与は、特に重要であると考えられる。好ましくは、ゾレドロン酸有効成分は、非経口形態、最も好ましくは静脈内形態である。
【００１８】
特定の投与方法および用量は、患者の詳細、特に年齢、体重、生活様式、活性レベル、ホルモン状態、たとえば閉経後、および骨密度を適切なものとして考慮に入れながら主治医により選択され得る。しかしながら、最も好ましくは、ゾレドロン酸は静脈内投与される。
【００１９】
ゾレドロン酸の用量は、様々な因子、投与方法、温血動物種、および／または温血動物の性別、年齢、体重および個々の状態により異なり得る。
【００２０】
通常、投薬は、０.００２〜２０.０ｍｇ／ｋｇ、特に０.０１〜１０.０ｍｇ／ｋｇのゾレドロン酸またはその塩または水和物の単一用量が、体重約７５ｋｇの温血動物に投与されるように行なわれる。所望ならば、この用量はまた、幾つかの、所望により均等でもよい分割用量で摂取され得る。約０.５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲、さらに好ましくは５ｍｇのゾレドロン酸またはその塩類または水和物の用量がヒト患者の処置に使用され得る。
【００２１】
ゾレドロン酸またはその塩または水和物が静脈内投与される場合、５ｍｇ用量は、一般的に１５分間にわたって投与されるが、それより短期間および長期間も可能である。
【００２２】
「ｍｇ／ｋｇ」は、処置されるヒトを含む哺乳類の体重１ｋｇ当たりの薬剤のｍｇ数を意味する。
【００２３】
本発明によると、ゾレドロン酸は、６ヶ月毎に少なくとも約１回、たとえば１８０日毎に１回またはそれより低頻度、好都合には年に１回の間隔で、またはたとえば７、８、９、１０または１１ヶ月毎に１回の間隔、たとえば同時係属中の国際特許出願ＷＯ０１／９７７８８号で開示されている間隔で投薬され、上記出願の内容については、出典明示で援用する。年１回より長い投薬間隔、たとえば１８ヶ月毎に約１回または２年毎に約１回、またはそれより低頻度、たとえば３年毎に約１回以下またはそれより低頻度の間隔が使用され得る。
【００２４】
上記用量は、単一用量（これは好ましい）としてまたは幾つかの分割用量で投与される場合、好ましくは年に１回投与される（勿論、それは正確に当日まで１年ではなく、毎年の健康診断の際であり得るものと解される）。
【００２５】
単一用量単位形態での処方物は、ゾレドロン酸有効成分を好ましくは約１％〜約９０％の割合で含み、単一用量単位形態ではない処方物は、好ましくは約０.１％〜約２０％の割合で含む。単一用量単位形態、たとえばカプセル剤、錠剤または糖衣錠は、たとえば約１ｍｇ〜約５００ｍｇの割合でゾレドロン酸有効成分を含有する。
【００２６】
腸溶および非経口投与用医薬調製物は、たとえば用量単位形態、たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤およびアンプル形態である。それらは自体公知の方法、たとえば慣用的混合、造粒、調製、溶解または凍結乾燥工程により製造される。
【００２７】
たとえば、経口投与用医薬調製物は、有効成分を固体担体と合わせ、適切な場合生成した混合物を造粒し、所望ならばまたは必要な場合、適切な添加物を錠剤または糖衣錠コアに加えた後、混合物または顆粒を加工処理することにより得られる。適切な担体は、特に増量剤、たとえば糖類、たとえば乳糖、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および同じく結合剤、たとえば澱粉ペースト、たとえばトウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉を用いたもの、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンおよび、所望の場合、崩壊剤、たとえば上記澱粉、同じくカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムである。添加物は、特に流動調節剤および滑沢剤、たとえば珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、胃液に耐性を示し得る適切なコーティングが施され、特に、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液、または適切な有機溶媒または溶媒混合物中のラッカー溶液または、胃液に耐性を示すコーティングを製造するために、適切なセルロース調製物、たとえばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液が使用される。着色物質または色素は、たとえば識別または有効成分用量の差異を示す目的で、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【００２８】
他の経口投与可能な医薬調製物は、ゼラチンでできた乾燥充填カプセル剤、および同じくゼラチンおよび可塑剤、たとえばグリセリンまたはソルビトールで製造された密閉ソフトカプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、増量剤、たとえば乳糖、結合剤、たとえば澱粉、および／または流動促進剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および適切な場合、安定剤と混合した顆粒の形態で有効成分を含有し得る。ソフトカプセル剤では、有効成分は、好ましくは適切な液体、たとえば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され、また安定剤を加えることも可能である。
【００２９】
非経口処方物は、特に様々な方法、たとえば動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内、皮下または好ましくは静脈内経路で有効である注射可能流体である。上記流体は、好ましくは使用前に、たとえば有効成分を単独でまたは医薬上許容される担体と一緒に含む凍結乾燥調製物から製造され得る等張水溶液または懸濁液である。医薬調製物は、滅菌され、および／または添加物、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩類および／または緩衝剤を含み得る。
【００３０】
適切な経皮適用処方物は、担体と共にゾレドロン酸有効成分の有効量を含む。有利な担体は、宿主の皮膚への浸透を促すため吸収され得る薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的には、経皮装置は、裏当て部材、所望により担体と共に化合物を含むレザーバー、所望により長時間にわたって予め定められた制御速度で宿主の皮膚へ有効成分を送達させるための速度制御バリアー、および装置を皮膚に確保する手段を含む包帯の形態をしている。
【００３１】
実施例
【表１】
2006500402.tif 000002
【００３２】
有効成分とアビセル（登録商標）ＰＨ１０５の混合物を、水で湿らし、練り合わせ、押出し成形し、球形に成型する。次いで、乾燥ペレットを、流動床においてセルロースＨＰ−Ｍ６０３、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００およびタルクから成る内側コーティング、およびユードラジット（登録商標）Ｌ３０Ｄ、クエン酸トリエチルおよびアンチフォーム（登録商標）ＡＦから成る水性胃液耐性コートにより連続的にコーティングする。コーティングされたペレットをタルクと共に粉末化し、市販のカプセル充填機、たとえばHofliger & Kargによりカプセル（カプセルサイズ０）に充填する。
【００３３】
【表２】
2006500402.tif 000003
【００３４】
製法：
上記成分を、ローラーギアー床で回転させることにより１５０ｇの特殊沸点石油画分１００−１２５に溶かす。３００ｍｍドクターブレードを用いる延展装置により、溶液をポリエステルフィルム（ホスタファン、ケイル）に適用し、約７５ｇ／ｍ２のコーティングを得る。乾燥（６０℃で１５分）後、シリコーン処理ポリエステルフィルム（厚さ７５ｍｍ、ラウフェンベルク）を剥離フィルムとして適用する。完成したシステムを、押抜き具を用いて５〜３０ｃｍ２の所望形態の大きさで押し抜きする。アルミニウム処理紙の小さな袋に完全システムを個々に密閉する。
【００３５】
【表３】
2006500402.tif 000004
【００３６】
１ｍＬの水中で、有効成分をクエン酸トリナトリウム×Ｈ２Ｏにより磨砕し、ｐＨ６.０にする。次いで、マンニトールを加え、溶液を凍結乾燥し、凍結乾燥物をバイアルに充填する。
【００３７】
【表４】
2006500402.tif 000005
【００３８】
実施例５：患者の処置
「股関節骨折の後に続くオステオポローシス骨折の予防における静脈内ゾレドロン酸の効力を評価する多施設共同、多民族の二重盲検無作為化偽薬対照並行群間治験」を企画する。
この治験では、ゾレドロン酸を遊離酸形態で使用する。
【００３９】
治験目的
第一の目的は、ゾレドロン酸が、低度外傷股関節骨折の外科的修復後の男性および女性に負荷用量の７５０００〜１２５０００単位のビタミンＤ２（ＩＭまたは経口で１回）または５００００〜７５０００単位のビタミンＤ３（ＩＭまたは経口で１回）および維持用量の８００〜１２００ＩＵのビタミンＤ（経口、毎日）および元素カルシウム（分割用量で１０００〜１５００ｍｇ経口、毎日）を加えて年一回（１５分にわたって５ｍｇ静注）投与された場合、負荷用量の７５０００〜１２５０００単位のビタミンＤ２（ＩＭまたは経口で１回）または５００００〜７５０００単位のビタミンＤ３（ＩＭまたは経口で１回）および維持用量の８００〜１２００ＩＵのビタミンＤ（経口、毎日）および元素カルシウム（分割用量で１０００〜１５００ｍｇ経口、毎日）単独の場合と比較した、全後続的オステオポローシス骨折として定義される、臨床骨折の割合を著しく低減化することを立証することである。
【００４０】
第二の目的は：
１．二重Ｘ線骨塩定量装置（ＤＸＡ）を用いることにより、以下の時点における非骨折股関節部の股関節部および大腿骨頚部全体における骨密度（ＢＭＤ）の増加を立証することである：
・無作為化（指標）と対照させた１２ヶ月目
・無作為化（指標）と対照させた２４ヶ月目
・２４ヶ月後、年間ＢＭＤを無作為化（指標）と対照させる。
【００４１】
全股関節部ＢＭＤおよび大腿骨頚部ＢＭＤを、各治験施設におけるＤＸＡにより集め、無作為化来診およびその後の１２ヶ月毎の来診でＣＲＦ（症例報告書）頁に記録する。全股関節部ＢＭＤおよび大腿骨頚部ＢＭＤの指標からの変化パーセントを、それらの患者の各々についてコンピューター処理し、分析に使用する。
【００４２】
治験の全般的デザイン
これは、男性および女性における多施設共同の無作為化二重盲検偽薬対照並行群間治験である。最近低度外傷股関節骨折の外科的修復をうけたばかりの患者が登録適格者である。最初の２４ヶ月以内における無作為割付後、患者とは少なくとも３回試験接触をもつ。２１１患者が主要評価項目（エンドポイント）に達するまで患者らは毎年追加的に来診する。患者にとって最後の来診となるのは、この評価項目がいつ達成されるかによる。一旦評価項目が達成されると、患者は全て最終来診を受けることが必要となる。最終来診は、患者の最後の治験薬投与から３０日は経過しているか、または２１１患者が主要評価項目に達した日から９０日以内である。スクリーニングでインフォームド・コンセントに署名している全患者には、負荷用量の７５０００〜１２５０００単位のビタミンＤ２または５００００〜７５０００単位のビタミンＤ３がＩＭまたは経口投与され、次いで維持用量の８００〜１２００ＩＵのビタミンＤ（経口、毎日）および元素カルシウム（１０００〜１５００ｍｇ、経口、分割用量で毎日）が開始される。対象は、治験薬（１５分間にわたってゾレドロン酸５ｍｇ ＩＶまたはプラセボ）を受ける少なくとも１４日前に一日維持用量の８００〜１２００ＩＵのビタミンＤおよび元素カルシウム（１０００〜１５００ｍｇ経口、分割用量で毎日）を続行する。対象は、ビタミンＤ２またはＤ３投与の１４日後から低度外傷股関節骨折の外科的修復後９０日までの間のいずれかの時点で治験薬注入を受け得る。患者が１４日以内に無作為割付される特殊な場合、患者が投薬され得るために、２５−ＯＨビタミンＤレベル結果が有効であって、１５ｎｇ／ｍｌより大またはそれと同等でなくてはならない。患者らは、２１１患者が主要評価項目に達するまで１２ヶ月ごとに治験薬（１５分間にわたってゾレドロン酸５ｍｇ静注またはプラセボ）を投与される。治験薬は治験施設で調製され、ゾレドロン酸またはプラセボは音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）を通して受信された無作為割付にしたがって分配される。
【００４３】
患者ではなく評価項目により治験が促される。運営委員会は、処置群に対して盲検的であるが、標的登録の変更または暫定的事象率分析中に観察される事象率に基づいた追跡時間の延長を推奨し得る。約１１５施設：合衆国で約４０、カナダで約１０およびそれ以外の国で約６５が採用され、２１１臨床骨折事象に達すると見積もられる１７１４患者が登録される。
【００４４】
薬剤およびプラセボのよく似た配分が達成されるように、無作為割付は施設内で遮断される。患者らは第３来診後に始まり３ヶ月毎に電話連絡を受ける。対象は毎年の来診間において３ヶ月ごとに連絡を受ける。骨折の自己報告は、各試験接触時および試験中のいずれかの確認時点で記録される。
【００４５】
股関節ＢＭＤは、無作為割付時および試験中１２ヶ月ごとの非骨折股関節部の二重Ｘ線骨塩定量装置（ＤＸＡ）を用いて測定される。治験施設が非骨折股関節部の股関節ＢＭＤを測定できない場合、腰椎棘ＢＭＤが安全性のためだけに測定される。
【００４６】
治験薬の第二投薬後、患者は年に１回毎年の注入を受けるため診療所に戻ることになる。全試験期間中電話連絡で３ヶ月ごとに患者を追跡することは必須である。電話連絡は、患者の保持力の維持に関する情報を求める良い方法である。この電話連絡は、新たな骨折、ＳＡＥおよびＡＥについて評価する手段である。
【００４７】
併用療法および共存症的疾患は各試験来診時に記録され、生命徴候は無作為割付で測定される。身長および体重は、無作為割付時、その後１２ヶ月目および年間の来診ごとに測定される。化学パネル調査は、無作為割付時、その後１２ヶ月目および１２ヶ月ごとに測定される。また、推定クレアチニンクリアランスは、無作為化の４週間以内、その後１２ヶ月目の来診時および１２ヶ月ごとに測定される。推定クレアチニンクリアランスは、治験薬を患者に投与する前の４週間以内に判明していなければならない。ＣＢＣは、適格性の指標安全性評価について第１来診時に実施される。
【００４８】
胸部および股関節部Ｘ線はスクリーニング時に集められる。付帯的股関節の股関節部Ｘ線撮影は６ヶ月目に実施される。股関節骨折治癒については、無作為割付時、指針骨折修復後６および１２ヶ月目に臨床徴候および症状（持続的疼痛および／または指針股関節部で体重を支えきれない）を用いて評価する。これらの徴候または症状を報告している対象については全て、ＣＥＣにより検討される股関節レントゲン写真をとる。
【００４９】
諸国では、適用可能な場合、供給源利用の効用に関するデータは、スクリーニング、無作為割付時、６、１２および２４ヶ月目に集められる。ＥＱ−５Ｄは、無作為割付時、６、１２および２４ヶ月目に投与される。
【００５０】
患者母集団
治験集団は、最近低度外傷急性股関節骨折を経験しており、骨折前は歩行していた年齢５０歳以上の男性および女性により構成される。整形外科または内科受診、延長看護またはリハビリ施設入場が認められ、診療所で受診された患者は識別される。適格患者は、入院記録、または手術室記録、延長看護施設／リハビリ記録および臨床スケジュールから確かめられる。この時点で、治験目的が患者および必要ならば代理人に説明される。患者／代理人が治験参加に賛同する場合、インフォームド・コンセント書面の署名を行い、化学パネル調査、推定クレアチニンクリアランスおよびＣＢＣを実施する。患者は、ビタミンＤ負荷用量、ビタミンＤおよび元素カルシウム補給剤を毎日摂取するよう指示される。１４日後、実験室での治験結果が組入れ／除外基準に従うように決定された場合、患者らは処置群に無作為割付され、第２来診時に治験薬の主要投薬を受ける（無作為化）。ビタミンＤの補給および元素カルシウム補給剤が提供される。推定合計１７１４患者が、（２１１骨折事象を提供するため）この治験に登録される。
【００５１】
股関節骨折手術後はせん妄の発生率が高いため、患者がインフォームド・コンセントを提供する能力について注意深く評価する。同意を得る治験担当者は、間欠性錯乱の記録を文書化した患者の病歴を検討し、患者担当の看護士および／または主治医から認知状態に関する情報を求める。錯乱評価方法（ＣＡＭ）（またはせん妄評価について地域適合化された通常実践されている他の方法）を用いてせん妄についてスクリーニングする。治験担当者または診療所スタッフによりインフォームド・コンセントについての能力が欠如していると判断された患者らには、短い治験説明を行い、同意を請う。同意が与えられると、完全なインフォームド・コンセントを患者の法的権限をもつ代理人から求める。法定代理人は、治験施設を管理している州または国の法律にしたがって、またＩＣＨ指針にしたがって決定される。
【００５２】
研究者または被指名人は、各患者または法的権限をもつ代理人に治験の性質、その目的、必要とされる手順、予測される持続時間、それに係わる潜在的危険性および利点および必然的に伴い得る不快さを説明しなければならない。各患者には、治験参加が自由意志によるものであること、彼／彼女はいつでも治験から撤退し得ること、および同意の撤回が後続の医療処置または治療に携わる医師との関係に影響を及ぼすものではないことを告げなければならない。インフォームド・コンセントは、非専門用語で書かれた標準申告書により与えられる。患者は、それに署名し、日付を入れる前に申告書を読み、熟慮すべきであり、署名した書面のコピーを受取る。書面での同意が可能ではない場合、治験に関わりのない一人またはそれ以上の人物が立ち会えば、口頭での同意を得ることができるが、患者が書面に署名できない理由を証拠書類として提出しなければならない。インフォームド・コンセントが得られる前に、患者が治験を開始することはできない。
【００５３】
組入れ基準
１．男性および女性患者は、年齢５０歳またはそれ以上である。
２．患者は低度外傷股関節骨折の外科的修復後９０日までに無作為割付され得る。
３．患者は、股関節骨折前には補助装置を用いて、または用いずに歩行していた。
４．患者は無傷の両自由下肢（脚）を有しなければならず、切断患者ではない。
【００５４】
除外基準
１．対象または彼らの担当医は、経口ビスフォスフォネートの使用を好む（注：経口ビスフォスフォネート安全性および効力はこの母集団では試験されていない）
２．無作為割付前の過去３０日以内における研究薬剤による処置
３．ビスフォスフォネートに対するアレルギー反応または過敏症の前歴
４．外傷に対し二次的である場合を除く、ブドウ膜炎または虹彩炎の病歴、そしてこれは無作為割付の２年より多く溯った時点で消散されていなければならない。
５．３０.０ｍｌ／分未満またはそれと同等の推定クレアチニンクリアランス
６．２.７５ｍｍｏＬ／Ｌ（１１.０ｍｇ／ｄＬ）より大きい血清カルシウム
７．２.５×ＵＬＮより大きい、血清アルカリ性ホスファターゼ
８．低カルシウム血症（スクリーニングおよび／または無作為割付時に８ｍｇ／ｄｌまたは２.０ｍｍｏｌ／Ｌ未満の血清補正カルシウム）
９．一次上皮小体機能亢進症、上皮小体機能低下症、骨形成不全症、パジェット病、またはオステオポローシス以外の他の代謝性骨疾患
１０．癌排除：
・無作為割付の１２ヶ月前またはそれ未満のうちに悪性腫瘍について新たに診断されたかまたは積極的な処置を受けた患者
・転移が判明している患者
・以下の患者は含まれ得る：皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、除去された非侵襲性悪性腫瘍を伴う結腸ポリープ、外科的に除去された腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）、および外科的に除去された子宮頚部の上皮内癌（ＣＩＳ）
１１．無作為割付前に、主要固体臓器移植受容者となって２年に満たない者または移植待機リストに載っている者
１２．この２年以内にビスフォスフォネート静注の使用歴がある者
１３．経口ビスフォスフォネートについてのウォッシュアウト期間：
２年（４８週間を越える期間使用した場合）
１年（使用期間が、８週間を越えるが４８週間には満たない場合）
６ヶ月（使用期間が、２週間を越えるが８週間またはそれ未満である場合）
１４．１週間を越える期間ＰＴＨおよびＰＴＨ類似体の使用歴がある者、１週間またはそれ未満使用した場合、ＰＴＨまたはＰＴＨ類似体のウォッシュアウト期間は６ヶ月である。ウォッシュアウト期間の基準点は無作為化当日とすべきである。
１５．オステオポローシスについてのフッ化ナトリウム処置の使用歴がある者
１６．ストロンチウム（全処方物）の使用歴がある者
１７．オステオポローシスに起因するとは思われない股関節骨折（外傷性骨折、悪性腫瘍骨折、骨髄骨折、ハードウェア関連骨折）
１８．研究者の意見で患者の治験参加能力に深刻な影響を及ぼし得るかまたは６ヶ月未満に期待余命を制限し得る深刻な病気および／または臨床的に重要な実験的発見がある場合。
１９．処置厳守が困難であると思われる他の状態／環境
２０．妊娠、授乳中、または妊娠する可能性があり、有効な避妊方法の使用に賛同しない者。
【００５５】
処置の中断または中止
試験中、２週間を越える期間、ビスフォスフォネート（治験治療以外）、ＰＴＨおよびＰＴＨ類似体、フッ化物、ストロンチウム、または性機能低下男性でのホルモン補充療法の場合におけるテストステロンを除く、同化ステロイドの使用があれば、患者に対する治験処置中止の原因となる。しかしながら、患者は全て治験薬適用の厳守とは関係無く観察を目的として治験には残る。
【００５６】
盲検扱いではなかった患者についても試験処置の続行を中止する。
【００５７】
各患者が臨床治験を完了したか否かの証拠書類を提出する。試験処置または観察が患者に対し中止された場合、理由を報告する。患者が臨床治験への参加を中止し得る理由は、以下のうちの一つを構成するものと考えられる：
１．不都合な事象（複数も可）
２．異常な実験値（複数も可）
３．異常な試験手順結果（複数も可）
４．満足できない治療効果
５．対象の状態がそれ以上治験処置を必要としない
６．治験実施計画書違反
７．対象が同意を撤回
８．追跡不能
９．管理上の問題
１０．死亡。
またＩＶＲＳを呼び出し、それに応じて患者の中止を報告しなければならない。
【００５８】
もはや治験薬適用が行われていない患者に関する追跡調査には、骨折情報、重症および非重症ＡＥおよび他の通例の試験測定（実験、ＤＸＡ、Ｘ線撮影）が含まれる。これらの患者については、カルシウムおよびビタミンＤ補給剤の供給を続行する。再度の来診による続行を望まないかまたは同意を撤回する患者については、最終来診ＣＲＦおよび手順を完了させる。しかしながら、ＤＸＡおよびＸ線撮影については、直前３ヶ月間に実施しているならば、それらを行う臨床的原因が無い場合にはそれらを実施すべきではない。
【００５９】
研究的治療および対照基準治療
要求された数の骨折が発生し、判定された結果として、股関節骨折の外科的修復の９０日以内、１２ヶ月目の試験来診および治験が完了するまで毎年ゾレドロン酸またはプラセボ（５.０ｍｇ）を投与する。ゾレドロン酸またはプラセボ（生理学的０.９％規定食塩水）を、１５分間にわたる緩速輸液として各患者に静注することになる。患者にビタミンＤおよび元素カルシウムを供給することにより、次に予定されている来診まで患者の必要条件が満たされる。
【００６０】
患者特異的二重盲検薬剤キットは、クリニカル・トライアル・サービシーズ（ＣＴＳ）により製造される。有効薬剤キットは、ゾレドロン酸（５ｍｌの注射用滅菌水中５ｍｇ）および静脈ラインのフラッシング用の２（１０ｍＬ）生理学的（０.９％）規定食塩水のバイアルを含む。プラセボキットは、同一のプラセボバイアル（５ｍｌの滅菌水中の賦形剤）および静脈ラインのフラッシング用の２（１０ｍＬ）生理学的（０.９％）規定食塩水を含む。希釈総注射容量１０５ｍｌについての生理学的（０.９％）規定食塩水のバルク支給物は、合衆国およびカナダ国の臨床治験施設にのみ送られ、他の国々は自国の支給物を使用する。ビタミンＤ２、ビタミンＤおよび元素カルシウムのバルク支給物は、合衆国およびカナダ国の臨床治験施設に送られ、他の国々は、適用可能なものとして自国の支給物を使用する。薬剤師または他の有資格医療専門家は、静注ゾレドロン酸および静注プラセボの製造に責任をもつ。注入される薬剤を製造する有資格者は、薬剤製造についてのサインオフ・ログで要請された適切な薬剤製造情報を入力しなければならない。合衆国およびカナダ国の治験施設には、製造される薬剤（有効薬剤またはプラセボ）の各１０５ｍｌ静注バッグに付着させる粘着性ラベル（薬剤が１５分間にわたって注入されなければならないことを示すため）が供給される。治験薬投与（注入開始および終結の時間）および注入量のドキュメンテーションは、ＣＲＦにおける各患者について捕捉して記録される。
３０℃を越える温度でゾレドロン酸を貯蔵してはならない。
【００６１】
治験薬は、それらが治験終了時にノバルティスまたはその指名者に戻されるまで各治験施設の施錠領域において室温で貯蔵される。希釈ゾレドロン酸注入液は、２〜８℃で少なくとも２４時間は安定している。注入媒質での希釈、冷蔵庫での貯蔵および投与終結間の累積時間は、２４時間を越えてはならない。理想的には、希釈ゾレドロン酸溶液を即座に使用するべきである。しかしながら、希釈ゾレドロン酸溶液をすぐには使用できない場合、溶液を２〜８℃の温度で冷蔵しなければならない。投与前に、溶液を放置して再び室温までゆっくりと温めるべきである。
【００６２】
ノバルティスは、合衆国およびカナダ国以外の国々にはプラスチック静注輸液バッグを供給しないため、治験薬溶液をプラスチック注射器およびチューブ（ポリビニルクロリド、ポリエチレンまたはポリプロピレン）で製造し、プラスチックバッグまたはガラス瓶から注入するべきである。ゾレドロン酸またはプラセボは、１５分間にわたる緩速輸液として各患者に静注されることになる。適切な容量のゾレドロン酸を、適切な容量の生理学的（０.９％）規定食塩水と混合することにより、注入液の総容量を１０５ｍｌにする。
【００６３】
患者には、投薬時および投薬後の数日間、特殊な食餌制限が適用されないため充分な食物および飲物の摂取を奨励するべきである。
【００６４】
併用療法：
治験患者集団の年齢故に、多くの患者は、治療としての薬物適用を必要とする他の重要な医学的問題を抱えていると思われる。多くの一般的薬物は骨の代謝に影響を及ぼすため、これらの薬物の正確な量を治験期間中詳細に記録しなければならない。患者には下記の薬物の使用について尋ねる。薬剤名は、ＣＲＦにおける同時薬物適用／治療頁に記録されるべきである。
【００６５】
以下の薬物適用は、治験中には認められない：
・治験薬以外のビスフォスフォネート
・フッ化ナトリウム
・ＰＴＨまたはＰＴＨ類似体
・性機能低下男性でのホルモン補充療法の場合におけるテストステロンを除く、同化ステロイド
・ストロンチウム
・治験薬以外の治験治療
【００６６】
各患者との接触時、患者には同時薬物療法の使用について尋ねる。この治験はゾレドロン酸に対し股関節骨折患者についての通常医療を比較するため、患者は、上記のもの以外のオステオポローシスに関して是認された治療を全て受けることが認められる。股関節骨折患者の１０％未満はオステオポローシスについて何らかの治療を受けるため、同時オステオポローシス療法（カルシトニン、ＳＥＲＭ（例、ラロキシフェン）、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、チボロン、ＤＨＥＡ（複数も可）、イプリフラボン、および性機能低下男性の症例におけるホルモン補充療法としてのテストステロン）の使用が、上記で列挙したものを除き、この治験の結果に影響を及ぼすとは予想されない。
【００６７】
主要評価項目
追跡期間中に生じた臨床的に明らかな骨折は主要評価項目である。顔、頭蓋骨および指の骨折は、オステオポローシスに伴うものではなく、結果としては適格ではない。治験施設のコーディネーターは、非脊椎骨折に関する放射線報告または医師のＸ線結果のカルテのコピーを入手する。これらは患者の事象報告の１週間以内に臨床主要評価項目委員会（ＣＥＣ）へ提出される。また、さらなる確認を必要とする骨折についてはＸ線写真が要請される場合もある。
【００６８】
臨床的に明らかな脊椎骨折の診断は、以下のことを必要とする：１）ＣＲＦにおいて誘発された脊椎の局在領域における急な開始または再悪化している疼痛、および２）基準Ｘ線と比較されたGenant et alの半定量技術による一またはそれ以上の等級の脊椎高喪失を示すＰＡおよび外側腰椎フィルム（常用臨床医療手順中に得られる）。男性については、脊椎骨折についての特異性を改善するために Genant 基準の修正版を使用する。基準フィルムが入手できない場合、起こり易い骨折は、等級２またはそれより高度の変形を伴う一またはそれ以上の脊椎として定義される。単純なフィルム以外のモダリティーを脊椎骨折の診断に使用する場合、起こり易い骨折は脊椎における顕著な変形として定義され、ベースラインでは等級１を越える変形を伴わない。
【００６９】
患者が股関節骨折後に複数の骨折を患っている場合、第一の上記事象は主要評価項目として数えられる。患者が同時に複数の骨折を患っている場合、最も臨床的に深刻なものを股関節、長骨、脊椎、手根、その他の序列で主要評価項目として数える。
【００７０】
外傷性および極微外傷性骨折は両方とも評価項目としてみなされる。整形外科ハードウェアに伴う新たな骨折は重要であり、これもまた主要評価項目としてみなされる。転移癌、骨髄炎または高エネルギー外傷（例、自動車の衝突または立っている高さより高所からの落下）が原因であるとＣＥＣにより判定された骨折は、評価項目として見なされない。
【００７１】
副次的評価項目
１．二重Ｘ線骨塩定量装置（ＤＸＡ）を用いることにより、以下の時点における非骨折股関節部の股関節部および大腿骨頚部全体の骨密度（ＢＭＤ）の増加を立証することである：
・無作為化（指標）と対照させた１２ヶ月目
・無作為化（指標）と対照させた２４ヶ月目
・２４ヶ月後、年間ＢＭＤを無作為化（指標）と対照させる。
【００７２】
全股関節部ＢＭＤおよび大腿骨頚部ＢＭＤを、各治験施設におけるＤＸＡにより測定し、無作為化来診およびその後の１２ヶ月毎の来診でＣＲＦ（症例報告書）頁に記録する。全股関節部ＢＭＤおよび大腿骨頚部ＢＭＤの指標からの変化パーセントを、それらの患者の各々についてコンピューター処理し、分析に使用する。
【００７３】
統計的方法
この試験は、低度外傷股関節骨折の外科的修復後の臨床骨折率低減化におけるプラセボと比べた場合のゾレドロン酸の優越性を示すように設計されている。主要評価項目は、「事象発生までの時間」（無作為化から初回臨床骨折までの時間）であり、対数順位検定を主要分析に使用する。主要分析母集団は治療意図がある。この試験は、２１１患者が主要評価項目に達するまで続行される。
【００７４】
適切な数の対象が分析に利用できるように、この治験実施計画に参加する全治験施設からのデータを合わせることが計画されている。
記載された明細書は治験計画時点で構想されたものである。
【００７５】
母集団
安全性母集団
全被験者は処置に対して無作為化されており、治験薬に曝露されていた。
【００７６】
治療意図に基づく対象集団（ＩＴＴ）
治療意図分析データセットは、無作為化対象を全て含む。
【００７７】
治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰ）
治験実施計画書に適合した対象集団の分析データセットは、主たる治験実施計画違反がない全対象を含む。治験実施計画違反は非盲検化前に識別される。
【００７８】
バックグラウンドおよび人口統計特性
バックグラウンドおよび人口統計変数につての略式統計は、処置群により提供される。さらに、処置群間における無作為化比較可能性を、バックグラウンドおよび人口統計変数について評価する。フィッシャーの直接確率検定を用いてカテゴリ変数を評価し、一方向分散モデル分析を用いて連続変数を評価する。
【００７９】
ただし、これらの比較可能性試験は、説明目的のためだけに実施され、統計分析モデルに含まれるべき、因子決定についての公式な基礎を特定するものとはみなされないものとする。しかしながら、これらの試験は、主要評価項目に関して実施された統計分析を解釈する上での特別な情報として使用され得る。
【００８０】
治験薬適用
注入数についての略式統計は、処置群により提供される。
【００８１】
併用療法
略式統計は、治験薬投与の前および開始後の両方での併用療法について提供される。フィッシャーの直接確率検定を用いて、併用オステオポローシス薬剤およびＮＳＡＩＤ／ＡＣＥ阻害剤を摂取する対象の比率に関して処置群間の比較可能性を試験する。
【００８２】
有効性評価
有効性の主要評価項目の分析は、治療意図に基づく対象集団および治験実施計画書に適合した対象集団に対して実施される。主要分析集団は治療意図に基づく対象集団である。有効性の副次的評価項目の分析は、治療意図に基づく集団で実施される。さらに、多重比較についての調整は、有効性の副次的評価項目のいずれについても為されない。
【００８３】
有効性の主要評価項目の分析
有効性の主要評価項目は、初回臨床骨折までの時間である。処置間差異は、２処置群間において臨床骨折までの時間を比較するログランク検定を用いて評価される。各処置について臨床骨折までの時間のカプラン−マイヤー評価をプロットする。治験終了時における臨床骨折発生のカプラン−マイヤー評価を提出する。
【００８４】
臨床骨折事象までの時間の計算は、以下の方法に基づいて決定される：
・臨床骨折が発生した場合、臨床骨折事象までの時間を初回注入日から骨折検出日までコンピューター計算する。
・臨床骨折が発生せず、被験者が治験を完了した場合、打ち切り時間を、初回注入日から最終治験来診日までコンピューター計算する。
・被験者が臨床骨折無しで死亡した場合、打ち切り時間を、初回注入日から死亡日までコンピューター計算する。
・被験者が臨床骨折を起さずに追跡不能になった場合、打ち切り時間を、初回注入日から最終データベースにおいて入手可能な最終来診日までコンピューター計算する。
【００８５】
治験施設／国によっては臨床骨折率が非常に小さいかまたはゼロの場合もあり得るため、治験施設／国を領域に寄せ集めることにより、処置間で存在し得る地理的差異を評価する。非盲検化前にプールスキームを決定する。表および／または図形的方法を用いて、適切なものとして領域ごとの処置相互作用を評価する（主要評価項目に対する副次的分析）。
【００８６】
一被験者でも複数の臨床骨折（多重事象データ）を生じ得るため、調査分析として、アンダーソン−ギル型方法（１８）を用いることにより、全臨床骨折率に関する処置間差異を調査する。
【００８７】
副次的有効性分析
有効性の副次的評価項目は、１２、２４ヶ月目およびその後１２ヶ月ごとの全股関節ＢＭＤおよび大腿骨頚部ＢＭＤの無作為化に対する変化パーセントである。
【００８８】
来診ごとの無作為化からの変化パーセントを、ＢＭＤ有効性変数について解析する。説明的変数として処置および治験施設による二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルを用いて処置間差異を評価する。
【００８９】
肯定的な結果は、最近股関節骨折の外科的修復をうけたばかりの患者において、ビタミンＤおよびカルシウム療法のみを受けた患者に対し、患者がゾレドロン酸を、ビタミンＤおよびカルシウム療法と組み合わせて１年に１回摂取したときの二次オステオポローシス骨折の顕著な低減化を示す１２ヶ月および２４ヶ月目の両結果により示される。
【国際調査報告】
2006500402.tif 000006
2006500402.tif 000007
2006500402.tif 000008
2006500402.tif 000009