(57)【要約】少なくとも１つの一般式I-A又はI-AAの化合物、及び少なくとも１つの一般式II）又はIia)の化合物を含んで成る医薬組合せ、又は少なくとも１つの一般式I-A又はI-AAの化合物及び少なくとも１つの一般式II）又はIia)の化合物、及び抗−ホルモンを含んで成る医薬組合せ、及び持続性の脈管形成によりもたらされる異なった疾病の処理のためへのそれらの使用が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）下記式I-A：
【化１】
2006514991.tif 000103
[式中、ｒは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
R1及びR2は、
（i）低級アルキルであり、あるいは
（ii）一緒になって、下記式I*：
【化２】
2006514991.tif 000104
で表される橋を形成し、前記結合は２つの末端炭素原子を通して達成され、あるいは
（iii）一緒になって、下記式I**：
【化３】
2006514991.tif 000105
で表される橋を形成し、前記環員T1, T2, T3及びT4の１つ又は２つが窒素であってもよく、そして他は、個々の場合、CHであり、そして前記結合はT1及びT4を通して達成され；
A, B, D及びEは、お互い独立して、N又はCHであり、但し２よりも多くないそれらの基がNであり；
Gは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, オキサ（-O-）、チア（-S-）又はイミノ（-NH-）であり、
Qは、低級アルキルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yは、置換されていないかもしくは置換されたアリール、ピリジル又はシクロアルキルであり；そして
Zは、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一もしくは、N, N−二置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル又はアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、１よりも多くの基Zが存在する場合、お互い同じであるか又は異なり；そして
存在する場合、波線により特徴づけられる結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり；あるいは
１又は複数のN原子が酸素原子を担持する、前記定義された化合物のN−オキシドであり；
但し、Yがピリジル又は置換されていないシクロアルキルである場合、Xはイミノであり、そして残りの基は定義される通りであり、Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, オキサ及びチアを含んで成る群から選択される]
で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩；あるいは
下記式I-AA:
【化４】
2006514991.tif 000106
[式中、ｒは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
A, B, D及びEは、お互い独立して、N又はCHであり、但し２よりも多くないそれらの基がNであり；
Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, オキサ、チア又はイミノであり、
Qは、メチルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yは、置換されていないか又は置換されたアリール、ピリジル又はシクロアルキルであり；そして
Zは、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一もしくは、N, N−二置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル又はアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、１よりも多くの基Zが存在する場合、お互い同じであるか又は異なり；そして
波線により特徴づけられる結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり；あるいは
１又は複数のN原子が酸素原子を担持する、前記定義された化合物のN−オキシドであり；
但し、Yがピリジル又は置換されていないシクロアルキルである場合、Xはイミノであり、そして残りの基は定義される通りであり、Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, オキサ及びチアを含んで成る群から選択される]
で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩；並びに
ｂ）下記式II：
【化５】
2006514991.tif 000107
[式中、Aは、任意に置換されていてもよいフェニル基又は任意に置換されていてもよい複素環式基であり、ここで前記フェニル基又は複素環式基についての置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、フェニル基及び複素環式基から成る群から選択された１〜４個の置換基であり；
Xは、結合、又は下記構造：
【化６】
2006514991.tif 000108
を有する成分であり、ここでeは１〜４の整数であり；g及びｍは独立して、０〜４の整数であり；R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基、又は下記式（３）：
【化７】
2006514991.tif 000109
（式中、R6は、１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、フェニル基又は複素環式基である）で表されるアシル基であり；R5は、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは０〜４の整数であり、但しXが結合である場合、ｎは０ではなく；
Qは、下記式（４）：
【化８】
2006514991.tif 000110
（式中、R7及びR8は独立して、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基である）であらわされる構造から選択された構造を有する成分であり；
R1及びR2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であり；
R3は、ヒドロキシル又はアミノ基である]
で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る組合せ。
【請求項２】
ａ）請求項１記載の一般式Ｉ−A)又は式I-AA)の少なくとも１つの化合物、及び
ｂ）請求項１記載の一般式II）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）抗−エストロゲン、抗−プロゲステロン及び抗−アンドロゲンを含んで成る群から選択される少なくとも１つの抗−ホルモン化合物、を含んで成る組合せ。
【請求項３】
前記抗−ホルモン化合物が、
ｉ）下記の抗−エストロゲン化合物：
（Z）−２−[p−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ]−N, N−ジメチルエチル−アミン（タモキシフェン）、
１−[２−[４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）フェノキシ]−エチル]−ピロリジン塩酸塩（ナホキシジン）、
１−[p−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル]−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノール（Mer25）、
11α−メトキシ−17α−エチニル−１，３，５(10)−エストラトリエン−３，17β−ジオール、
16β−エチルエストラジオール、
11−（３，17β−ジヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−7α−イル）ウンデカン酸（N−ブチル−N−メチル）アミド、
[６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル−[２−（ピペリジニル）エトキシ]エトキシ]フェニル]メタノン、
の群から選択される少なくとも１種の抗−ホルモン化合物；
ii)下記の抗−プロゲステロン化合物：
11β-[(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-17β-ヒドロキシ-17α-プロピニル- 4,9 (10) エストリジエン-3-オン, 
11β-[(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-17β-ヒドロキシ-18-メチル- 17α-プロピニル-4, 9 (10)-エストラジエン-3-オン, 
11β-[(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-17aβ-ヒドロキシ-17aα- プロピニル-D-ホモ-4, 9 (10)-16-エストラトリエン-3-オン, 
11β-p-メトキシフェニル-17β-ヒドロキシ-17α-エチニル-4, 9 (10)- エストラジエン-3-オン, 
11β-(4-ジメチルアミノフェニル)-17α-ヒドロキシ-17β-(3- ヒドロキシプロピル)-13-メチル-4, 9-ゴナジエン-3-オン, 
11β-(4-ジメチルアミノフェニル)-17α-ヒドロキシ-17-(3-ヒドロキシプロピル)-13α-エストラ-4, 9-ジエン-3-オン (オナプリストン)、
から成る群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン化合物；並びに
iii)下記の抗−アンドロゲン化合物：
6-クロロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3, 20- ジオン, 
6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-4, 6-ジエン-3,20-ジオン, 
6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-1, 4, 6-トリエン-3, 20-ジオン, 
6-クロロ-3, 17-ジヒドロキシ‐1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-20- オン, 
6-クロロ-3-メトキシ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6- ジエン-20-オン, 
6-フルオロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3,20- ジオン, 
17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3,20-ジオン, 
4, 6-ジクロロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン- 3,20-ジオン,
6-クロロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3,20- ジオンアセテート (シプロテロンアセテート), 
6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-4, 6-ジエン-3,20-ジオンアセテート (クロルマジオンアセテート), 
6-クロロ-17αβ-アセトキシ-17aα-メチル-1 α, 2α-メチレン-D-ホモ- 4,6-アンドロスタジエン-3, 17-ジオン, 
6-クロロ-17α-アセトキシ-17β-メチル-1 α, 2α-メチレン-D-ホモ- 4,6-アンドロスタジエン-3, 17a-ジオン, 
2-メチル-N- [4-ニトロ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-プロピオンアミド (フルタミド), 
2-ヒドロキシ-2-メチル-N- [4-ニトロ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]- プロピオンアミド, 
2-メチル-4- [4-ニトロ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 6-ジヒドロ-2H- 
1,2, 4-オキサジアジン-3-オン, 
6β, 7β,15β,16β-ジメチレン-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-21, 17- カルボラクトン (ジヒドロスピロレノン)、
の群から選択される少なくとも１種の抗−ホルモン化合物；
である請求項２記載の組合せ。
【請求項４】
前記抗−ホルモン化合物が、タモキシフェン、オナプリストン、及びジヒドロスピロレノン、又はそれらの誘導体である請求項２又は３記載の組合せ。
【請求項５】
ａ）１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩、又は（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]−アンモニウム水素スクシネート（ZK）、
ｂ）下記式：
【化９】
2006514991.tif 000111
ｃ）３−ピリジルメチル−N−{４−[（２−アミノ−フェニル）カルバモイル]ベンジル}−カルバメート、及び
ｄ）タモキシフェン
を含んで成る請求項２〜４のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項６】
ａ）が、
ｒが０〜２であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０又は１であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレン、特にメチレンであり、
Qが、Aに, Dに, 又はA及びDに結合したメチルであり、
Rが、H又は低級アルキルであり、
Xが、イミノであり、
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノを含んで成る群からの１又は２個の置換基により置換されたフェニル、又はピリドールであり；
Zが、アミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；又はベンゾイルアミノ又はフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群からの置換基であり（ここで、個々の前記フェニル基は、置換されていないか、又は特に、ニトロ又はアミノにより、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル又はカルバモイルにより置換される）；又はハロゲンであり；そして
波線により特徴づけられる結合は、個々の場合、二重結合であるか、又は個々の場合、単結合である、式I−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る請求項１〜３のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項７】
ａ）が、
ｒは、０〜２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
R1及びR2は、
（i）低級アルキルであり、あるいは
（ii）一緒になって、下記式I*：
【化１０】
2006514991.tif 000112
で表される橋を形成し、前記結合は２つの末端炭素原子を通して達成され、あるいは
（iii）一緒になって、下記式I**：
【化１１】
2006514991.tif 000113
で表される橋を形成し、前記環員T1, T2, T3及びT4の１つが窒素であることができ、そして他は、個々の場合、CHであり、そして前記結合がT1及びT4を通して達成され；
A, B, D及びEは、お互い独立して、CHであり、A, D及びEは、お互い独立して、CHであり、そしてBはNであり；
Gは、低級アルキレン、-CH2-NH-,-CH2-O-,ヒドロキシメチレン又はベンゾイルオキシメチレンであり、
Qは、Aに、Dに、又はA及びDに結合したメチルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノ；ベンジルオキシ；低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、及び２個の隣接するC原子に結合される低級アルキレンジオキシを含んで成る群から、お互い独立して選択された１又は２個の置換基により置換されるフェニルであるか、又はピリジルであり；
Zが、アミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；又はベンゾイルアミノ又はフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群からの置換基であり（ここで、個々の前記フェニル基は、置換されていないか、又は特に、ニトロ又はアミノにより、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル又はカルバモイルにより置換される）；又はハロゲンであり；そして
存在する場合（式I−AAにおいて）、波線により特徴づけられる結合が、個々の場合、二重結合であり、又は個々の場合、単結合である、式I−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、
請求項１〜３、又は６のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項８】
ａ）が、
ｒが０であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレンであり、
Rが、Hであり、
Xが、イミノであり、
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；及びシアノを含んで成る群からの１又は２個の置換基により置換されたフェニルであり；そして
波線により特徴づけられる結合が二重結合である、式Ｉ−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、
請求項１〜３及び６〜７のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項９】
ａ）が、
ｒが０であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレンであり、
Rが、Hであり、
Xが、イミノであり、
Yがフェニル、２−、３−もしくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−もしくは３，４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシフェニル、又は２−、３−もしくは４−シアノフェニルであり；そして
波線により特徴づけられる結合が二重結合である、式I−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、
請求項１〜３及び６〜８のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項１０】
ａ）が、次の化合物：
1- (4-クロロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4- メチルアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1-アニリノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1-ベンジルアミノ-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-ベンジルオキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(2-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-トリフルオロメチルアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-フルオロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-ヒドロキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-アミノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)-フタラジン ; 
1-(3,4-ジクロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-ブロモアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-クロロ-4-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-シアノアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ;
1-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル) フタラジン；
から選択された少なくとも１つの化合物；又は個々の場合、医薬的に許容できるその塩を含んで成る、
請求項１〜３及び６〜９のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項１１】
ｂ）が、ｎが１〜４の整数である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項１〜４及び６〜10のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項１２】
ｂ）が、
Qが下記式（５）：
【化１２】
2006514991.tif 000114
[式中、R7及びR8は、上記で定義された通りである]
で表される式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項11記載の組合せ。
【請求項１３】
ｂ）が、Aが任意に置換されていてもよい複素環である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項12記載の組合せ。
【請求項１４】
ｂ）が、Aが任意に置換されていてもよいピリジル基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項13記載の組合せ。
【請求項１５】
ｂ）が、Xが直接結合である式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項14記載の組合せ。
【請求項１６】
ｂ）が、R1及びR2が水素原子である式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項15記載の組合せ。
【請求項１７】
ｂ）が、R3がアミノ基である式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項16記載の組合せ。
【請求項１８】
ｂ）が、
Xが、下記式（６）：
【化１３】
2006514991.tif 000115
[式中、eは上記で定義された通りである]
で表される式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項14記載の組合せ。
【請求項１９】
ｂ）が、ｎが1であり；そしてR1及びR2が水素原子である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項18記載の組合せ。
【請求項２０】
ｂ）が、さらにR3がアミノ基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項19記載の組合せ。
【請求項２１】
ｂ）が、
Xが、下記式（７）：
【化１４】
2006514991.tif 000116
[式中、e、ｇ及びR4は上記で定義された通りである]
で表される式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項14記載の組合せ。
【請求項２２】
ｂ）が、ｎが1であり；そしてR1及びR2が水素原子である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項21記載の組合せ。
【請求項２３】
ｂ）が、R3がアミノ基である式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項22記載の組合せ。
【請求項２４】
ｂ）が、
Xが、下記式（８）：
【化１５】
2006514991.tif 000117
[式中、ｇ、ｍ及びR5は上記で定義された通りである]
で表される式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項14記載の組合せ。
【請求項２５】
ｂ）が、ｎが1であり；そしてR1及びR2が水素原子である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項24記載の組合せ。
【請求項２６】
ｂ）が、R3がアミノ基である式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項25記載の組合せ。
【請求項２７】
ｂ）が、ｎが０である式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項１〜３及び６〜10のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項２８】
ｂ）が、
Qが、下記式（５）：
【化１６】
2006514991.tif 000118
[式中、R7及びR8は上記で定義された通りである]
で表される構造体から選択される、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項27記載の組合せ。
【請求項２９】
ｂ）が、Aが任意に置換されていてもよいピリジル基であり、そしてR1及びR2が水素原子であり、そしてR3がアミノ基である式II）の化合物群の少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項28記載の組合せ。
【請求項３０】
ｂ）が、次の構造体：
【化１７】
2006514991.tif 000119
で表される少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項１〜４及び６〜29のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項３１】
ａ）請求項１記載の式I−A）又は式I−AA)の少なくとも１つの化合物、並びに
ｂ）下記一般式IIa)：
【化１８】
2006514991.tif 000120
[式中、A及びR3は上記で定義された通りであり；Bは任意に置換されていてもよいフェニル又は複素環式基であり；Yは、--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--を有する成分であり、これは線状、環状又はそれらの組合せであり、そしてA及びBを結合させ、そして環B（W1）の中心、環A（W2）の中心、及び成分Y（W3）における水素結合受容体としての酸素又は硫黄原子間の距離が、W1−W2＝6.0〜11.0Å、W1−W3＝3.0〜8.0Å及びW2-W3＝3.0〜8.0Åの通りであり得る]
で表される少なくとも１つの化合物、又は医薬的に許容できるその塩；
の組合せ。
【請求項３２】
ａ）請求項１記載の一般式Ｉ−A)又は式I-AA)の少なくとも１つの化合物、及び
ｂ）請求項31記載の一般式IIa）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）請求項２〜４のいずれか１項記載の少なくとも１つの抗−ホルモン化合物、
を含んで成る組合せ。
【請求項３３】
ｂ）が、Aが任意に置換されていてもよい複素環式化合物であり；R3がアミノ基であり；Yが、線状又は環状又はそれらの組合せであり、そしてA及びBを結合する--CO--を有する成分である、式IIa)の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項31又は32記載の組合せ。
【請求項３４】
ｂ）が、Bが任意に置換されたフェニルであり；W1−W2が7.0〜9.5Åであり；W1−W3が3.0〜5.0Åであり；そしてW2−W3が5.0〜8.0Åである、式IIa)の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る請求項33記載の組合せ。
【請求項３５】
式I−A又はI−AAの少なくとも１つの化合物、及び式II）又はIIa）の少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの抗−ホルモン化合物が、同時に、別々に又は連続的に、組合された調製物として使用され得る請求項１〜34のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項３６】
ａ）９シス−レチン酸（RA）、13シス−レチン酸又はその誘導体、及び
ｂ）一般式II）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）抗−エストロゲン、抗−プロゲステロン及び抗−アンドロゲン化合物を含んで成る群から取られた少なくとも１つの抗−ホルモン化合物、
を含んで成る、既知単一の化合物の欠点を克服する組合せ。
【請求項３７】
ａ）９シス−レチン酸（CRA）、及び
ｂ）一般式II）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）抗−エストロゲン、抗−プロゲステロン及び抗−アンドロゲン化合物を含んで成る群から取られた少なくとも１つの抗−ホルモン化合物、
を含んで成る、既知単一の化合物の欠点を克服する請求項36記載の組合せ。
【請求項３８】
ａ）９シス−レチン酸（CRA）、及び
ｂ）３−ピリジルメチル−N−{４−[（２−アミノ−フェニル）カルバモイル]ベンジル}−カルバメート、及び
ｃ）タモキシフェン、
を含んで成る請求項36又は37記載の組合せ。
【請求項３９】
式I−A又はI−AAの化合物、及び一般式II）又はIIa)の化合物、及び抗−ホルモン化合物が同時に、別々に又は連続的に使用される、癌及び腫瘍を処理するための治療適用のための薬物の製造のためへの組合せの使用。
【請求項４０】
少なくとも１つの医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを有する請求項39記載の使用。
【請求項４１】
一般式I-A又はI−AAの化合物、及び一般式II）又はIIa)の化合物、及び組合された調製物としての抗−ホルモン化合物が同時に、別々に又は連続的に使用される請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せを含んで成るキット。
【請求項４２】
ヘム血管腫、血管線維腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、、新生血管性緑内障、腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片及び糸球体症、線維症、肝硬変、糸球体間質細胞増殖性疾患及びアテローム硬化症、神経組織の損傷の処理のためへの、又は人工脚のためのバルーンカテーテル処理の後、又は血管系の開放を維持するための機械的装置、例えばステントの挿入の後、血管系の再閉塞の阻害のためへの請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４３】
神経組織の損傷の処理のためへの請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４４】
VEGFによりもたらされる水腫の抑制のためへの請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４５】
ヒト又は動物身体の処理のための方法への使用のための請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せ。
【請求項４６】
少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含む請求項１〜38のいずれか１項記載の組合わせ。
【請求項４７】
脈管形成の阻害に応答する疾病の処理のための医薬製品の調製のためへの請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４８】
VEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病の処理のための医薬製品の調製のためへの請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項４９】
VEGF−受容体の阻害に応答する疾病の処理のためへの請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せの使用。
【請求項５０】
脈管形成又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に応答する疾病を特に有する温血動物への投与のために適切である、有効量の請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せ及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーの使用。
【請求項５１】
VEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害又は脈管形成の阻害に応答する疾病の処理方法であって、前記疾病に対して有効な化合物量での請求項１〜38のいずれか１項記載の組合せを、前記疾病の処理のために適切な化合物量でのそのような処理を必要とする温血動物に投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組合せ、及び永続的脈管形成に起因する疾病の処理のためへのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
永続的な脈管形成は、種々の疾病、例えば腫瘍又は転移性増殖、乾癬；関節炎、例えばリウマチ様関節炎、血管腫、血管線維腫；眼疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障；腎疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶及び糸球体症；線維症性疾患、例えば肝硬変、糸球体間質性細胞増殖疾患及び動脈硬化の源であるか、又はそれらの疾病の悪化への変化であり得る。
【０００３】
VEGF受容体の直接的又は間接的阻害が、そのような疾病及び他のVEGF−誘発された病理学的脈管形成及び血管透過性状態、例えば腫瘍脈管形成を処理するために使用され得る。例えば、腫瘍の増殖は、VEGFに対する可溶性受容体及び抗体により阻害され得ることは知られている。
永続的な脈管形成は、VEGF因子により、その受容体を通して誘発される。このためには、VEGFが受容体に結合し、そしてチロシンリン酸化が誘発される必要がある。
【０００４】
無視できないデータは、腫瘍増殖、侵入及び転移の工程における中心的段階として脈管形成及び腫瘍関連の新生血管形成を包含する。脈管形成は、正及び負の調節因子間の局部平衡、及び腫瘍、その脈管構造及び周囲の細胞外組織基質間の相互作用に依存して、複数の段階及び経路を包含する。腫瘍は休止状態で存続し、ここで細胞増殖速度はアポプトシス速度により平衡化され、そして脈管形成表現型を獲得しなければ、数ミリメーター以上にサイズ増殖することはできない。
【０００５】
VEGF-A、すなわち内皮細胞特異的ミトゲンは、腫瘍増殖において明白な脈管形成工程において特定の役割を演じると思われる。それは、低酸素症細胞、及び酸素部分圧又はホルモンの調節下で生殖器細胞により分泌されることが示されている。VEGFは、血管内皮に対して種々の効果、例えば内皮細胞生存性、有糸分裂誘発、走化性及び血管透過性を促進する能力を有する。それは、他の受容体、例えばニューロピリン−1及び−２がまたVEGF-Aを結合できるが、２種のチロシンキナーゼ受容体、すなわちVEGFR-１（flk-1）及びVEGFR-2 (flk-1/KDR)を通して主にその活性を介在する。VEGF-誘発された脈管形成シグナルの阻害は、腫瘍関連の血管を選択的に標的化するであろう。なぜならば、正常血管系における内皮細胞分裂は非常にまれな現象であり、そしてそれらの細胞は、VEGFの存在下で安定かする、周囲細胞及び平滑筋細胞と共に、安定化された環境下に存在するからである。従って、VEGF−介在性効果の阻害を通しての抗脈管形成療法が、癌患者において安全且つ十分に許容されると思われる。
【０００６】
VEGF-Aはまた、血管透過性の有能なインデューサー（第２の名称：血管透過因子、VPF）であり、そしてまた、悪性疾患に関連する腹水形成及び水腫において重要な役割を演じることができる。VEGFR-２及びVEGFR-３に結合する２種のVEGF-類似体、すなわちVEGF-C及びVEGF-Dが記載されている。後者の受容体はリンパ脈管形成を担当しているように見え、そしてリンパ性転移において役割を演じている。AEGFシグナルインヒビターは、腫瘍細胞増殖を直接的には阻害しないであろう。それは、腫瘍血管形成を阻害することにより腫瘍増殖に影響を及ぼすであろう。それは、その効能を発揮するためには、一定の長期適用を必要とする。従って、所望の化合物は、患者の生命特性を危険にさらす主要な悪影響を引き起こすべきではない。
【０００７】
VEGFシグナルインヒビターは、連続した長期の治療のために意図される。VEGFシグナルインヒビターが、それらが特異的である場合、従来の細胞毒性抗腫瘍剤よりもより許容されることは明白である。VEGFシグナルインヒビターは、処理の中断及び指標の制限を付与する重要な生理学的工程（創傷治癒、月経周期、妊娠、胎児生成）を妨げるであろう。現在、それらの問題のどれも、患者の処理のためには改善されているとは思わない。これは大部分の患者が生殖年齢を超えている事実のためである。小さな創傷の治癒は、FGFシグナル化のような他の経路を通して調節される。動物の実験から、及び患者の処理から、VEGFRを発現する造血及び他の幹細胞に対する可能性ある効果は、血液細胞組織の変化を実現しなかったことが知られている。腎臓の糸球体及び脈絡叢近くの１つの細胞層において存在するVEGFRは、キナーゼ遮断に対して認識できる機能的欠損と反応しなかった。
【０００８】
WO98/35958号においては、脈管形成阻害活性を示すフタラジン誘導体が記載されている。下記一般構造式I-A：
【化１】
2006514991.tif 000002
【０００９】
[式中、ｒは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
R1及びR2は、
（i）低級アルキルであり、あるいは
（ii）一緒になって、下記式I*：
【００１０】
【化２】
2006514991.tif 000003
【００１１】
で表される橋を形成し、前記結合は２つの末端炭素原子を通して達成され、あるいは
（iii）一緒になって、下記式I**：
【００１２】
【化３】
2006514991.tif 000004
【００１３】
で表される橋を形成し、前記環員T1, T2, T3及びT4の１つ又は２つが窒素であってもよく、そして他は、個々の場合、CHであり、そして前記結合がT1及びT4を通して達成され；
A, B, D及びEは、お互い独立して、N又はCHであり、但し２よりも多くないそれらの基がNであり；
Gは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, オキサ（-O-）、チア（-S-）又はイミノ（-NH-）であり、
Qは、低級アルキルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yは、置換されていないか又は置換されたアリール、ピリジル又はシクロアルキルであり；そして
【００１４】
Zは、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一もしくは、N, N−二置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル又はアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、１よりも多くの基Zが存在する場合、お互い同じであるか又は異なり；そして
存在する場合、波線により特徴づけられる結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり；あるいは
１又は複数のN原子が酸素原子を担持する、前記定義された化合物のN−オキシドであり；
但し、Yがピリジル又は置換されていないシクロアルキルである場合、Xはイミノであり、そして残りの基は定義される通りであり、Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, オキサ及びチアを含んで成る群から選択される]
で表される化合物又はその塩は、本発明の相乗組合せの化合物A)として興味あるものである。
【００１５】
下記一般式I-AA：
【化４】
2006514991.tif 000005
【００１６】
[式中、ｒは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
A, B, D及びEは、お互い独立して、N又はCHであり、但し２よりも多くないそれらの基がNであり；
Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, オキサ、チア、又はイミノであり、
Qは、メチルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yは、置換されていないか又は置換されたアリール、ピリジル又はシクロアルキルであり；そして
【００１７】
Zは、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一もしくは、N, N−二置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル又はアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、１よりも多くの基Zが存在する場合、お互い同じであるか又は異なり；そして
波線により特徴づけられる結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり；又は
１又は複数のN原子が酸素原子を担持する、前記定義された化合物のN−オキシドであり；
但し、Yがピリジル又は置換されていないシクロアルキルである場合、Xはイミノであり、そして残りの基は定義される通りであり、Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, オキサ及びチアを含んで成る群から選択される]
で表される化合物又はその塩の構造を有する、WO98/35958号に記載されるそれらの化合物もまた、相乗組合せのために有用である。
【００１８】
ｒが０〜２であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０又は１であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレン、特にメチレンであり、
Qが、Aに, Dに, 又はA及びDに結合したメチルであり、
Rが、H又は低級アルキルであり、
Xが、イミノであり、
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノを含んで成る群からの１又は２個の置換基により置換されたフェニル、又はピリドールであり；
【００１９】
Zが、アミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；又はベンゾイルアミノ又はフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群からの置換基であり（ここで、個々の前記フェニル基は、置換されていないか、又は特に、ニトロ又はアミノにより、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル又はカルバモイルにより置換される）；又はハロゲンであり；そして
波線により特徴づけられる結合は、個々の場合、二重結合であるか、又は個々の場合、単結合である、一般式I-AAのそれらの化合物又はその塩が、本発明の組合せのために特に興味あるものである。
【００２０】
ｒは、０〜２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
R1及びR2は、
（i）低級アルキルであり、あるいは
（ii）一緒になって、下記式I*：
【００２１】
【化５】
2006514991.tif 000006
【００２２】
で表される橋を形成し、前記結合は２つの末端炭素原子を通して達成され、あるいは
（iii）一緒になって、下記式I**：
【００２３】
【化６】
2006514991.tif 000007
【００２４】
で表される橋を形成し、前記環員T1, T2, T3及びT4の１つが窒素であることができ、そして他は、個々の場合、CHであり、そして前記結合がT1及びT4を通して達成され；
A, B, D及びEは、お互い独立して、CHであり、A, D及びEは、お互い独立して、CHであり、そしてBはNであり；
Gは、低級アルキレン、-CH2-NH-,-CH2-O-,ヒドロキシメチレン又はベンゾイルオキシメチレンであり、
Qは、Aに、Dに、又はA及びDに結合したメチルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
【００２５】
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノ；ベンジルオキシ；低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、及び２個の隣接するC原子に結合される低級アルキレンジオキシを含んで成る群から、お互い独立して選択された１又は２個の置換基により置換されるフェニルであるか、又はピリジルであり；
【００２６】
Zが、アミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；又はベンゾイルアミノ又はフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群からの置換基であり（ここで、個々の前記フェニル基は、置換されていないか、又は特に、ニトロ又はアミノにより、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル又はカルバモイルにより置換される）；又はハロゲンであり；そして
存在する場合（式I−AAにおいて）、波線により特徴づけられる結合が、個々の場合、二重結合であり、又は個々の場合、単結合である、一般式I-Aのそれらの化合物又はその塩が、本発明の相乗組合せのために特に興味あるものである。
【００２７】
ｒが０であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレンであり、
Rが、Hであり、
Xが、イミノであり、
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；及びシアノを含んで成る群からの１又は２個の置換基により置換されたフェニルであり；そして
波線により特徴づけられる結合が二重結合である、一般式I-AAのそれらの化合物又はその塩が、本発明の相乗組合せのために特に興味あるものである。
【００２８】
ｒが０であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレンであり、
Rが、Hであり、
Xが、イミノであり、
【００２９】
Yがフェニル、２−、３−もしくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−もしくは３，４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシフェニル、又は２−、３−もしくは４−シアノフェニルであり；そして
波線により特徴づけられる結合が二重結合である、一般式I-AAのそれらの化合物又はその塩が、本発明の相乗組合せのために特に興味あるものである。
【００３０】
本発明の組合せについての選択された化合物は、下記化合物である：
1- (4-クロロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4- メチルアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1-アニリノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1-ベンジルアミノ-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-ベンジルオキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(2-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-トリフルオロメチルアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
【００３１】
1- (4-フルオロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-ヒドロキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-アミノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)-フタラジン ; 
1-(3,4-ジクロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-ブロモアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-クロロ-4-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-シアノアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ;
1-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル) フタラジン；又は個々の場合、医薬的に許容できるその塩。
【００３２】
Gが二価基−CH2-O-, -CH2-S-又は-CH2-NH-である場合、メチレン基は個々の場合、環員A, B, D及びE有する環に結合され、そしてヘテロ原子（O, S又はNH）は式I−Aにおけるフタラジン環に結合される。
低級アルキレンGは、枝分かれ鎖又は好ましくは線状鎖であり、そして特に、枝分かれ鎖又は好ましくは、線状鎖のC1-C4アルキレン、特にメチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2-CH2-）、トリメチレン（-CH2-CH2-CH2-）又はテトラメチレン（-CH2-CH2-CH2-CH2-）である。Gは好ましくは、メチレンである。
【００３３】
アシルオキシにより置換された低級アルキレンにおけるアシルは、好ましくはアリールカルボニルオキシ（ここで、アリールは下記に定義される）、特にベンゾイルオキシ又は低級アルカノイルオキシ、特にベンゾイルオキシであり；アシルオキシにより置換された低級アルキレンは特に、ベンゾイルオキシにより置換されたメチレンである。
ヒドロキシにより置換された低級アルキレンは好ましくは、ヒドロキシメチレン（-CH(OH)-）である。
アシルオキシ又はヒドロキシにより置換された低級アルキレンのようなGが好ましく、又は他方では、この前に及びこの後に定義されるようなGが個々の場合、特に好ましい。
Qは好ましくは、A又はD（ｒ＝１）、又は両者（ｒ＝２）に結合され、ここでQの結合の場合、A及び/又はDはC（−Q）である。
低級アルキルは特にC1-C4アルキル、例えばｎ−ブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又は特にメチル又はエチルである。
【００３４】
好ましい態様においては、アリールは、６〜14個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニル又はフェナントレニルであり、上記に定義される基は置換されていないか、又は特にアミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−モノもしくはN, N−ジ置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル及びアルキルフェニルスルホニルから選択された、又は（他方では、又は上記置換基群の他に）低級アルキケニル、例えばエテニル、フェニル、低級アルキルチオ、例えばメチルチオ、低級アルカノイル、例えばアセチル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト（-S-CH3）、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリフルオロメチルメルカプト（-S-CF3）、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば特に、トリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ（-B(OH)2）、ヘテロシクリル、及び環の隣接するC−原子で結合された低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシから選択された、１又は複数の、好ましい３個までの、特に１又は２個の置換基により置換され；
【００３５】
アリールは好ましくは、置換されていないか、又は下記群から選択された１又は２個の置換基により独立して置換されるフェニルである：アミノ；低級アルカノイルアミノ、特にアセチルアミノ；ハロゲン特に弗素、塩素又は臭素；低級アルキル、特にメチル又はエチル又はプロピル、ハロゲン−低級アルキル、特にトリフルオロメチル；ヒドロキシ；低級アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ；フェニル−低級アルコキシ、特にベンジルオキシ；及びシアノ、又は（他方では、又は前記置換基群の他に）C8-C12アルコキシ、特にｎ−デシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、及びｎ−メチル−又はｎ−tert−ブチルカルバモイル、低級アルカノイル、例えばアセチル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、例えばトリフルオロメトキシ又は1, 1, 2, 2−テトラフルオロエチルオキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、例えばメチルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、例えばトリルオロメチルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシメチル、低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル、ハロゲン低級アルキルスルホニル、例えばトリフルオロメチルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（-B(OH)2）、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル及び2つの隣接するC原子に結合される低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ。
【００３６】
基又は置換基に関して上記に及びこの後、言及される場合、他方では、又は前記の基又は置換基群の他に、それらの基又は置換基、及び前記基のそれらは、それぞれの基が選択される1つの置換基群として、又は特に別々の基として一緒に見なされるべきである。その表現は、表現に続く基の１つが結合により前の基のメンバーに付加され得ることを意味しない。これは、“他方では又はさらに”のような表現が、下記に定義される式Iの 好ましい化合物において、本明細書に定義されるような基又は置換基に関して、再び言及されない場合でさえ、適用できる。
【００３７】
一又は二置換されたアミノは特に、お互い独立して下記から選択された１又は２個の基により置換されたアミノである：低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；フェニル−低級アルキル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換されたベンゾイル、ここでフェニル基は置換されていないか、又は特にニトロ又はアミノ、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル及びカルバモイルから選択された、１又は複数の、好ましくは１又は２個の置換基により置換され；及びフェニル−低級アルコキシカルボニル、ここでフェニル基は置換されていないか、又は特にニトロ又はアミノ、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル及びカルバモイルから選択された、１又は複数の、好ましくは１又は２個の置換基により置換され；及び好ましくは、N−低級アルキルアミノ、例えばN−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、N−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、又はベンゾイルアミノ及びフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群から選択された置換基、ここでフェニル基は置換されていないか、又は特にニトロ又はアミノ、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル及びカルバモイルから選択された、１又は複数の、好ましくは１又は２個の置換基により置換され、又は他方では又は前記基群の他に、アミノカルボニルアミノにより置換される。
【００３８】
ハロゲンは特に、弗素、塩素、臭素又はヨウ素、特に弗素、塩素又は臭素である。
好ましい態様においては、アルキルは、最大12個までの炭素原子を有し、そして特に低級アルキル、メチル、又はエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルである。
置換されたアルキルは、最後に定義されたようなアルキル、特に低級アルキル、好ましくはメチルであり；ここで主にハロゲン、特に弗素から、及びまたアミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、N−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル及びフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択された基からの１又は複数の、特に３個までの置換基が存在することができる。トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００３９】
エーテル化されたヒドロキシは、特にC8−C20アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ（好ましい）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、又はｎ−ペンチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、又はフェニルオキシ、他方では又は前記基C8−C20アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシの他に、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメチルオキシ又は1, 1, 2, 2−テトラフルオロエトキシである。
エステル化されたヒドロキシは、特に低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばtert−ブトキシカルボニルオキシ、又はフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキサカルボニルオキシである。
【００４０】
エステル化されたカルボキシは特に、低級アルコキシカルボニル、例えばtert−ブトキシカルボニル又はエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニル又はフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは主に、アルキルカルボニル、特に低級アルカノイル、例えばアセチルである。
N−一又はN, N−二置換されたカルバモイルは特に、１又は２個の置換基、例えば低級アルキル、フェニル−低級アルキル、又はヒドロキシ−低級アルキルにより、その末端窒素原子で置換される。
アルキルフェニルは特に、低級アルキルフェニルチオである。
アルキルフェニルフィニルは特に、低級アルキルフェニルスルフィニルである。
【００４１】
ピリジルYは好ましくは、３−又は４−ピリジルである。
Zは好ましくは、アミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノ、ニトロベンゾイルアミノ、例えば３−ニトロベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、例えば４−アミノベンゾイルアミノ、フェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、又はハロゲン、例えば臭素であり；好ましくは、わずか１つの置換基（m＝１）、特に最後に言及された１つの置換基、特にハロゲンが存在する。式Iの化合物（又はそのN−オキシド）（ここで、Zは不在である（m＝0））が特に好ましい。
【００４２】
置換されていないか又は置換されたシクロアルキルは好ましくは、置換されていないか又はアリールと同じ手段で、特にフェニルについて定義されるように置換されるC3-C8シクロアルキルである。シクロヘキシル、又はシクロペンチル又はシクロプロピルが好ましい。
ヘテロシクリルは特に、窒素、酸素及び硫黄を含んで成る群から選択された１又は２個のヘテロ原子を有し、不飽和か又は完全に又は部分的に飽和され得、そして置換されていないか、又は特に低級アルキル、例えばメチルにより置換される、５又は６−員の複素環式系であり；２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾール−３−イル及び１−メチル−ピラゾール−３−イルが好ましい。
【００４３】
２個の隣接するC−原子に結合される低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシにより置換されるフェニルの形でのアリールは好ましくは、３，４−メチレンジオキシフェニルである。
波線により特徴づけられる式Iの結合は、単結合又は二重結合のいずれかとして存在する。好ましくは、両者は、同時に、単結合又は二重結合のいずれかである。
【００４４】
式Iの化合物のN−オキシドは好ましくは、フタラジン−環窒素、又は環員A, B, D及びEを有する環における窒素は、酸素原子を担持するか、又は前記窒素原子のいくつかは酸素原子を担持する。
塩は特に、式Iの化合物（又はそのN−オキシド）の医薬的に許容できる塩である。
そのような塩は、例えば塩基性窒素を有する式Iの化合物（又はそのN−オキシド）から、好ましくは有機又は無機酸による酸付加塩、特に医薬的に許容できる塩として形成される。適切な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸である。
【００４５】
適切な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、硫酸又はスルファミド酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカノン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカン酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、N−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、N−アセチルアスパラギン又はN−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホリン、２−又は３−グリセロホスホン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース−１，６−ビス−リン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−又は３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、3, 4, 5−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン−又はエタン−スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−又は４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸ドデシル硫酸、N−シクロヘキシルスルファミド酸、N−メチル、N- エチル−又はN−プロピル−スルファミド酸、又は他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００４６】
負に荷電された基、例えばカルボキシ又はスルホの存在下で、塩、例えば金属又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩がまた、塩基により形成され、又はアンモニア又は適切な有機アミン、例えば第３モノアミン、例えばトリエチルアミン又はトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、又は複素環式塩基、例えばN−エチル−ピペリジン又はN, N’−ジメチルピペラジンによるアンモニウム塩が形成される。
塩基性基及び酸性基が同じ分子に存在する場合、式Iの化合物（又はそのN−オキシド）はまた、内部塩を形成することができる。
【００４７】
単離又は精製のためには、医薬的に許容できない塩、例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用に関しては、医薬的に許容できる塩又は遊離化合物のみが使用され（ここで、医薬製剤の形で適用できる）、そして従って、それらが好ましい。
遊離形での新規化合物と、それらの塩の形でのそれらの化合物、例えば中間体として使用され得るそれらの化合物との間の密接した関係の観点から、新規化合物の精製又は同定においては、前記に及びこの後において、遊離化合物は、適切且つ好都合なように、その対応する塩をまた言及することが理解されるべきである。
【００４８】
化合物ａ）の好ましい塩は、琥珀酸塩又は塩酸塩である。そのような琥珀酸塩又は塩酸塩は、例えば下記１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩又は（４−クロロフェニル）[４−（４−ピリジルメチル）−フタラジン−１−イル]−アンモニウム水素琥珀酸塩（ZK）である：
【００４９】
【化７】
2006514991.tif 000008
【００５０】
本発明の組合せの一般式I-A及びI-AA（化合物A）の化合物の例は、次の表における通りである：
【００５１】
【表１】
2006514991.tif 000009
【００５２】
【表２】
2006514991.tif 000010
【００５３】
【化８】
2006514991.tif 000011
【００５４】
【表３】
2006514991.tif 000012
【００５５】
【表４】
2006514991.tif 000013
【００５６】
【表５】
2006514991.tif 000014
【００５７】
【化９】
2006514991.tif 000015
【００５８】
【表６】
2006514991.tif 000016
【００５９】
【表７】
2006514991.tif 000017
【００６０】
【表８】
2006514991.tif 000018
【００６１】
【化１０】
2006514991.tif 000019
【００６２】
【表９】
2006514991.tif 000020
【００６３】
【化１１】
2006514991.tif 000021
【００６４】
【表１０】
2006514991.tif 000022
【００６５】
【表１１】
2006514991.tif 000023
【００６６】
【化１２】
2006514991.tif 000024
【００６７】
【表１２】
2006514991.tif 000025
【００６８】
【表１３】
2006514991.tif 000026
【００６９】
【化１３】
2006514991.tif 000027
【００７０】
【表１４】
2006514991.tif 000028
【００７１】
【表１５】
2006514991.tif 000029
【００７２】
【化１４】
2006514991.tif 000030
【００７３】
【表１６】
2006514991.tif 000031
【００７４】
【表１７】
2006514991.tif 000032
【００７５】
【表１８】
2006514991.tif 000033
【００７６】
しかしながら、それらの例は、本発明の組合せを、それらの化合物Aのみに制限するものではないことが注意されるべきである。
上記化合物の製造方法は、WO98/35958号に完全に記載されている。
【００７７】
他方では、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）及びヒストンデアセチラーゼ（HDAC）酵素により触媒されるヒストン修飾は、クロマチン構造を変えることにより遺伝子発現の調節において重要な役割を演じる。ヒストンアセチル化は、電荷の中和、及びヒストンからのDNAの分離をもたらす。従って、転写的に活性化された遺伝子は典型的には、過剰アセチル化された遺伝子座に結合される。遺伝子転写に対するヒストン修飾の十分な効果のために、HAT及びHDAC酵素を修飾するヒストンの活性の操作は、細胞周期及び細胞の新生形質転換の修飾についての能力を有する。デアセチラーゼ阻害活性を有するいくつかの化合物は、その効能が、たぶん身体におけるそれらの安定性、低い保持性又は非特異的毒性のために、制限されるが、動物モデル及び初期臨床試験における腫瘍増殖の抑制において効果的であることが示されている。
【００７８】
さらに、HDAC酵素は、低酵素−誘発された脈管形成の調節において役割を演じる。低酸素は、HDAC機能を増強し、そしてHDACは、低酸素−応答性腫瘍サプレッサー遺伝子の抑制を通して、脈管形成に密接に関与している。特定のHDACインヒビターは、p53及びvオン Hippel-Lindau発現をアップレギュレートし、そして低酸素−誘発された因子−１α及び血管内皮成長因子（VEGF）をダウンレギュレートする。HDACインヒビターはまた、インビトロ及びインビボの両者で脈管形成を阻害することが示されている。
【００７９】
HDACインヒビターは現在、腫瘍細胞の増殖の阻害及びアポプトシスの誘発のそれらの十分に記録された性質のために、有能な抗癌治療剤として非常に興味あるものである。さらに、HDACが腫瘍細胞増殖の他に、脈管形成の決定的な調節体であると思われる発見は、可能性ある抗癌剤としてのHDACインヒビターの開発におけるさらなる興味を引き起こすであろう。
【００８０】
ヨーロッパ特許第0847992号（アメリカ特許第6,174,905号）においては、分化−誘発効果を示し、そして悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病疾患及び寄生についての有用な治療又は改良剤であるベンズアミド誘導体が記載されている。特に、それらは、特に血液学的悪性疾患及び固形腫瘍に対しての抗癌剤として非常に効果的である。
【００８１】
下記一般式II：
【化１５】
2006514991.tif 000034
【００８２】
[式中、Aは、任意に置換されていてもよいフェニル基又は任意に置換されていてもよい複素環式基であり、ここで前記フェニル基又は複素環式基についての置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、フェニル基及び複素環式基から成る群から選択された１〜４個の置換基であり；
【００８３】
Xは、結合、又は下記構造：
【化１６】
2006514991.tif 000035
【００８４】
を有する成分であり、ここでeは１〜４の整数であり；g及びｍは独立して、０〜４の整数であり；R4は水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいアルキル基、又は下記式（３）：
【００８５】
【化１７】
2006514991.tif 000036
【００８６】
（式中、R6は、１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、フェニル基又は複素環式基である）で表されるアシル基であり；R5は、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは０〜４の整数であり、但しXが結合である場合、ｎは０ではなく；
Qは、下記式（４）：
【００８７】
【化１８】
2006514991.tif 000037
【００８８】
（式中、R7及びR8は独立して、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいアルキル基である）であらわされる構造から選択された構造を有する成分であり；
R1及びR2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であり；
R3は、ヒドロキシル又はアミノ基である] 
で表されるそれらの化合物又は医薬的に許容できるその塩が言及される。
ｎが１〜４の整数である式II）のそれらの化合物が、特に興味あるものである。
【００８９】
Qが、下記式（５）：
【化１９】
2006514991.tif 000038
【００９０】
[式中、R7及びR8は、上記で定義された通りである]で表されるそれらの化合物がさらに興味あるものである。
Aが任意には、置換されていてもよい複素環、特に任意に置換されていてもよいピリジル基であるそれらの化合物がまた、さらに興味あるものである。
ｎが１〜４であり；Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが直接結合であり、最も好ましくは、R1及びR2は水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式II）のそれらの化合物がまた、特定の興味の対照である。
【００９１】
ｎが１〜４であり；Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが、下記式（６）：
【００９２】
【化２０】
2006514991.tif 000039
【００９３】
（ここで、ｅは１〜４の整数である）により表される構造式であり；最も好ましくは、ｎが１であり、そしてR1及びR2が水素原子であり；最も好ましくは、R3がアミノ基である、一般式II）のそれらの化合物がまた、特定の興味の対象である。
【００９４】
Qが式（５）で表される構造式から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xは下記式（７）：
【化２１】
2006514991.tif 000040
【００９５】
（ここで、e, g及びR4は上記で定義された通りである）で表される構造式から選択され；最も好ましくは、ｎは１であり、そしてR1及びR2は水素原子であり；最も好ましくは、R3はアミノ基である、一般式II）のそれらの化合物がまた、特定の興味の対照である。
【００９６】
Qが式（５）で表される構造式から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xは下記式（８）：
【化２２】
2006514991.tif 000041
【００９７】
（ここで、e, g及びR5は上記で定義された通りである）で表される構造式から選択され；最も好ましくは、ｎは１であり、そしてR1及びR2は水素原子であり；最も好ましくは、R3はアミノ基である、一般式II）のそれらの化合物がまた、特定の興味の対照である。
ｎが0であり、そしてさらなる興味においては、Qが式（S）で示される構造式から選択され、そしてさらなる興味においては、Aが任意に置換された複素環であり、最も好ましくは、Aが任意に置換されたピリジル基であり、最も好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、式II）のそれらの化合物がまた、特定の興味の対象である。
【００９８】
一般式IIの選択された化合物は、例えば、下記式：
【化２３】
2006514991.tif 000042
で表される化合物である。
【００９９】
本発明の組合せはまた、下記一般式IIa)：
【化２４】
2006514991.tif 000043
【０１００】
[式中、A及びR3は上記で定義された通りであり；Bは任意に置換されていてもよいフェニル又は複素環式基であり；Yは、--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--を有する成分であり、これは線状、環状又はそれらの組合せであり、そしてA及びBを結合し、そして環B（W1）の中心、環A（W2）の中心、及び成分Y（W3）における水素結合受容体としての酸素又は硫黄原子間の距離が、W1−W2＝6.0〜11.0Å、W1−W3＝3.0〜8.0Å及びW2-W3＝3.0〜8.0Å；好ましくは、W1−W2＝7.0〜9.5Å、W1−W3＝3.0〜5.0Å及びW2-W3＝5.0〜8.0Åの通りであり得る]で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る。
【０１０１】
Aが任意に置換された複素環式化合物であり；R3がアミノ基であり；Yが、線状又は環状又はそれらの組合せであり、そしてA及びBを結合する−CO−を有する成分である、式IIa）のそれらの化合物が、興味ある化合物である。
Bが任意に置換されたフェニルであり；W1−W2が7.0〜9.5Åであり；W1−W3が3.0〜5.0Åであり；そしてW2−W3が5.0〜8.0Åである、式IIa）のそれらの化合物が、さらなる興味の対象である。
上記式（II）においては、ｎは0又は１〜４の整数であり得る。
【０１０２】
上記式（II）におけるQは、下記式（５）：
【化２５】
2006514991.tif 000044
（式中、R7及びR8は上記で定義されたとおりである）で表されるいずれかの構造式であり得る。
【０１０３】
上記式（II）におけるXは、下記式（６）：
【化２６】
2006514991.tif 000045
（ここで、ｅは上記で定義された通りである）で表される構造式を有する成分であり得る。
【０１０４】
上記式（II）におけるXはまた、下記式（７）：
【化２７】
2006514991.tif 000046
（ここで、e, g及びR4は上記で定義された通りである）で表されるいずれかの構造式を有する成分であり得る。
【０１０５】
上記式（II）におけるXは、下記式（８）：
【化２８】
2006514991.tif 000047
（ここで、g, m及びR5は上記で定義される通りである）で表されるいずれかの構造式を有する成分であり得る。
【０１０６】
式（IIa）により表される化合物は、Aが任意に置換された複素環式化合物であり；Bが任意に置換されたフェニルであり；そしてR3がアミノ基である化合物であリ得る。
それらの化合物はまた、Yが--CO--を有し、そして線状、環状又はそれらの組合せである化合物でもあり得る。
本明細書において使用される場合、“１〜４個の炭素”とは、単一の置換基当たりの炭素数を意味し；例えば、ジアルキル置換に関しては、それは２〜８個の炭素を意味する。
【０１０７】
式（II）又は（IIa）により表される化合物における複素環式化合物は、１〜４個の窒素、酵素又は硫黄原子を含む５又は６員の単環式化合物、又は二環−融合複素環式化合物である。単環式複素環式化合物は、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、ピエール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、チオモルホリン及び同様のものを包含する。二環式融合された複素環式化合物は、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、融合されたピリジン、例えばフロピリジン、チエノピリジン、ピロロピリジン、オキサゾロピリジン、イミダゾロピリジン及びチアゾロピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール及び同様のものを包含する。
【０１０８】
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素又は沃素であり得る。
１〜４個の炭素を有するアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアミノアルキルは、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノプロピル及び同様のものを包含する。
【０１０９】
１〜４個の炭素を有するアルキルアミノは、N−メチルアミノ、N, N−ジメチルアミノ、N, N−ジエチルアミノ、N, N−メチル−N−エチルアミノ、N, N−ジイソプロピルアミノ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアシルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアシルアミンは、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ及び同様のものを包含する。
【０１１０】
１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するペルフルオロアルキルオキシは、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び同様のものを包含する。
１〜４個の炭素を有するアルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。
１〜４個の炭素を有する、任意に置換されたアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、フェニル及び複素環式化合物から成る群から選択された１〜４個の置換基を有するそれらを包含する。
【０１１１】
下記に記載されるように、式（IIa）により表される化合物における重要な要素は、（ａ）水素結合受容体としての環A, 環B、及び酸素又は硫黄原子の存在、及び（ｂ）それらの立体的形状により決定されるそれらの間の距離である。従って、その構造体が水素結合受容体を有し、そして環A及びBが必要とされる立体的形状を有する限り、制限は存在しない。特に、--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--, 及び結合A及びBを有し、そして線状、環状又はそれらの組合せであるYの構造体は、（a）A及びBを結合する炭素及び/又はヘテロ原子から成る構造体（その線状又は枝分かれ成分は--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--を有する）；（ｂ）A及びBを結合する構造体（その環状成分は--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--を有する）；及び（ｃ）A及びBを結合する構造体（ここで、環状及び線状成分の組合せが--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--を有する構造体単位を形成する）のいずれかを意味する。
【０１１２】
基本的環状構造体は、炭素及び/又はヘテロ原子を含む４〜７員を有する環状成分、又はそれらの融合された環状物を包含する。例えば、それは、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、オキセタン、オキソラン、オキサン、オキセパン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、チオラン、チアゾリジン及びオキサリジン環であり得、それらは不飽和結合、水素結合受容体及び/又は置換基を含むことができる。
【０１１３】
式（IIa）により表される化合物の配座自由度を考慮する構造分析は、たぶん、生分子−薬剤相互作用、例えば疎水性相互作用及び水素結合に関与する原子基が、高い分化−誘発効果を示す化合物において特定の空間配座を有することができることを示している。
上記分析においては、他の市販のプログラムパッケージ、例えばCATALYST (MSI), Cerius 2/QSAR+ (MSI) 及び SYBYUDISCO (Tripos)が使用され得、そしてそこで得られる距離に対する情報は、特定の計算プログラムからの情報に制限されない。
【０１１４】
空間形状の定義に使用される環中心は、環形成原子のX、Y及びZ軸の平均として定義され得る。計算されるべき環構造が融合された多環式である場合、全体的に融合された環又は部分的な環のいずれかの中心が、その空間を定義するための中心として使用され得る。
“形状（configuration）の形成の可能性”とは、空間形状を満たす配座異性体がエネルギー的に最も安定した構造から15kcal/モル、好ましくは８kcal/モル以内であることを意味する。
特定の計算は、Sybイル (M. Clark) 又は J. Comput. Chem. 10,982 (1989)に関する教授において記載されるようにして行われ得る。
【０１１５】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸及びリン酸による塩；有機酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸による塩を包含する。そのような塩は次のものを包含する：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド塩酸塩, N- (2-アミノフェニル)- 4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド臭酸塩, N- (2- アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド硫酸塩 N-(2-アミノフェニル)-4-lN-(ピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドリン酸塩, N-(2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド酢酸塩, N- (2- アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド 乳酸塩, N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド酒石酸塩, N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドマレイン酸塩, N- (2- アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド 琥珀酸塩, N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドフマル酸塩, N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドマレイン酸塩, N- (2- アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドクエン酸塩, N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩, N- (2- アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド p-トルエンスルホン酸塩 及び N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミドメタンスルホン酸塩。
【０１１６】
不斉炭素を有する場合、式（II）又は（IIa）により表される化合物が、ラセミ修飾を包含する個々の立体異性体又はその混合物として得られる。本発明は、活性成分としても使用され得る、上記に特定された種々の形を包含する。
式（II）又は（IIa）により表される代表的化合物ｂ）は、表19〜表51に特別に示されているが、しかし本発明はそれらに制限されるものではない。
【０１１７】
【表１９】
2006514991.tif 000048
【０１１８】
【表２０】
2006514991.tif 000049
【０１１９】
【表２１】
2006514991.tif 000050
【０１２０】
【表２２】
2006514991.tif 000051
【０１２１】
【表２３】
2006514991.tif 000052
【０１２２】
【表２４】
2006514991.tif 000053
【０１２３】
【表２５】
2006514991.tif 000054
【０１２４】
【表２６】
2006514991.tif 000055
【０１２５】
【表２７】
2006514991.tif 000056
【０１２６】
【表２８】
2006514991.tif 000057
【０１２７】
【表２９】
2006514991.tif 000058
【０１２８】
【表３０】
2006514991.tif 000059
【０１２９】
【表３１】
2006514991.tif 000060
【０１３０】
【表３２】
2006514991.tif 000061
【０１３１】
【表３３】
2006514991.tif 000062
【０１３２】
【表３４】
2006514991.tif 000063
【０１３３】
【表３５】
2006514991.tif 000064
【０１３４】
【表３６】
2006514991.tif 000065
【０１３５】
【表３７】
2006514991.tif 000066
【０１３６】
【表３８】
2006514991.tif 000067
【０１３７】
【表３９】
2006514991.tif 000068
【０１３８】
【表４０】
2006514991.tif 000069
【０１３９】
【表４１】
2006514991.tif 000070
【０１４０】
【表４２】
2006514991.tif 000071
【０１４１】
【表４３】
2006514991.tif 000072
【０１４２】
【表４４】
2006514991.tif 000073
【０１４３】
【表４５】
2006514991.tif 000074
【０１４４】
【表４６】
2006514991.tif 000075
【０１４５】
【表４７】
2006514991.tif 000076
【０１４６】
【表４８】
2006514991.tif 000077
【０１４７】
【表４９】
2006514991.tif 000078
【０１４８】
【表５０】
2006514991.tif 000079
【０１４９】
【表５１】
2006514991.tif 000080
【０１５０】
本発明の化合物は、アメリカ特許第6,174,905号に記載のようにして調製され得る。
本発明の組合せの化合物ｂ）の例は、次の通りに記載されるが、しかしながら、それらの例は、本発明の組合せを、それらの化合物ｂ）のみに制限すべきでない：
【実施例】
【０１５１】
例ｂ−１：N−（２−アミノフェニル）−４−（N−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド塩酸塩（表 19：化合物１の塩酸塩）の調製：
工程１−１：
450mlのジクロロメタン中、21.16gの４−アミノメチル安息香酸（140mモル）の懸濁液に、42mlのトリエチルアミン（300mモル）を添加した。氷冷却下で、50mlのジクロロメタン中、60.4gのトリフルオロ酢酸無水物（287mモル）を、３〜８℃での内部温度を維持しながら、滴下し、そして次に、その混合物を３時間、攪拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして10％塩酸により酸性にした。ゲル沈殿物を、濾過により集め、そして乾燥し、オパール色の固形物として、30.4gの４−（N−トリフルオロアセチルアミノメチル）安息香酸（収率：87.8％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.47 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 10.08 (1 H, t, J=5.8 Hz), 12.95 (1 H, br. s.)。
【０１５２】
工程１−２：
1000mlのジオキサン中、108gのO−フェニレンジアミン（1.0モル）の溶液に、1Nの水性水酸化ナトリウム500ml、及び500mlのジオキサン中、218gのtert−ブチルジカルボネート（1.1モル）を、氷冷却下で添加した。室温での６時間の攪拌の後、混合物を一晩、放置した。その混合物を、蒸発により1/2の体積に濃縮し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム）により精製し、固形物を得、次に、ジエチルエーテルにより洗浄し、白色固形物として68.4gのN−tert−ブトキシカルボニル−O−フェニレンジアミン（収率：32.8％）を得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCI3). δ. ppm : 1.51 (9H, s), 3.75 (2H, s), 6.26 (1 H, s), 6.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.1 Hz)。
【０１５３】
工程１−３：
200mlのジクロロメタン中、工程（１−１）からの化合物30g（121mモル）の懸濁液に、氷冷却による10〜15℃以内に内部濃度での維持下で、DMFを継続的に添加しながら（2mlの添加当たり0.1ml）、21gの塩化オキサリン（165mモル）をゆっくり添加した。添加の完結後、混合物を、気泡の発生が停止するまで、攪拌し、そして次に、40℃でさらに１時間、攪拌した。蒸発の後、過剰の塩化オキサリンをトルエンにより共沸除去し、そして次に、残渣を100mlのジクロロメタンに再溶解した。調製された酸塩化物溶液を、100mlのジクロロメタン及び200mlのピリジン中、工程（１−２）からの化合物22.88g（110mモル）の溶液に、氷冷却により７〜９℃以内の内部温度を維持しながら、滴下した。
【０１５４】
添加の後、混合物を室温に暖め、そして一晩、放置した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加した後、その得られる混合物をクロロホルムにより抽出し、そして有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。その残渣に、メタノール−ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿された固形物を濾過により集め、そして乾燥し、淡黄色の固形物として、28.1gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−（N−トリフルオロアセチルアミノメチル）ベンズアミド（収率：58％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ. ppm: 1.44 (9H, s), 4.48 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.12-7. 23 (2H, m), 7. 44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J=8.1 Hz) 7.94 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.68 (1H, br. s), 9.83 (1tl, s), 10.10 (1H, br. t, J=5.9 Hz)。
【０１５５】
工程１−４：
120mlのメタノール及び180mlの水中、工程（１−３）からの化合物13.12g（30mlモル）の懸濁液に、4.70gの炭酸カリウム（34.0mモル）を添加し、そしてその混合物を、攪拌しながら、70℃で４時間、加熱した。それをクロロホルムにより抽出し、そして有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、蒸発し、そして乾燥し、淡黄色の非晶性固形物として、10.3gの４−アミノメチル−N−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]ベンズアミドを得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.80 (2H, s), 7.13-7. 23 (2H, m), 7.48- 7.58 (4H, m), 7.90 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.69 (1 H, br. s), 9.77 (1 H, br. s)。
【０１５６】
工程１−５：
5mlのピリジン中、工程（１−４）からの化合物0.11g（0.44mモル）の溶液に、0.08gの塩化ベンゾイル（0.58mモル）を添加し、そしてその混合物を室温に徐々に暖め、そして次に８時間、攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そして次に、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、ジイソプロピルエーテルにより洗浄し、そして得られる固形物を乾燥し、白色固形物として、0.14gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−（N−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド（収率：71.4％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.44 (9H, s), 4.56 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.11-7. 22 (2H, m), 7.46-7. 56 (7H, m), 7.90-7. 94 (4H, m), 8.67 (1 H, s), 9.15 (1 H, t, J=5. 9 Hz), 9.81 (1H, s)。
【０１５７】
工程１−６：
5mlのジオキサン及び1mlのメタノール中、工程（１〜５）からの化合物0.10g（0.224mモル）の溶液に、5mlの4Nの塩酸−ジオキサンを添加し、そしてその混合物を室温で７時間、攪拌した。蒸発の後の残渣に、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして形成された固形物を濾過により集め、そして乾燥し、淡褐色固形物として、0.08gのN−（２−アミノフェニル）−４−（N−ベンゾイルアミノメチル）ベンズアミド塩酸塩（収率：93％）を得た。
【０１５８】
mp：206−209℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.27- 7.38 (4H, m), 7.47-7. 59 (5H, m), 7.92 (1 H, d, J=8. 1 Hz), 8.05 (1 H, d, J=8.1 Hz), 9.19 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.38 ( H, br. s)。 
IR(KBr, cm-1) : 3286,3003 (br. ), 1630,1551, 1492,1306, 1250,749, 695。
例１に記載のようにして、例２〜44の化合物を調製し、それらの個々の融点（mp）、1H NMRデータ及び/又はIRデータは下記に記載される。
【０１５９】
例２：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（２−クロロベンゾイル）アミノメチル]ベンズアミド（表 20：化合物14）：
mp: 201-204℃. (分解)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.52 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7. 54 (6H, m), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.06 (1H, br. t, J=5.9 Hz), 9.63 ( H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3268,1649, 1458,1304, 748。
【０１６０】
例 3：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (2-ニトロベンゾル) アミノメチル] ベンズアミド 塩酸塩 (表 20:化合物 18の塩酸塩)： 
mp: 210-212 ℃. (分解)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) ppm: 4.55 (2H, t, J=5.9 Hz), 7.20-7. 40 (3H, m), 7.50-7. 60 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.60-7. 70 (2H, m), 7.83 (1H, ddd, J=1.5, 8.1, 8.1 Hz), 8.00-8. 10 (3H, m), 9.34 (1 H, t, J=5.9 Hz), 10.43 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3283,2500-3000 (br. ), 1648,1534, 1461,1362, 1314,754, 701 。
【０１６１】
例 4：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (4-メチルベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド 塩酸塩 (表 21: 化合物 28の塩酸塩)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.37 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=5.0 Hz), 7.20-7. 30 (6H, m), 7.47 (4H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (1H, t, J=5 Hz), 10.36 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3269 (br. ), 2861 (br. ), 1743,1636, 1534,1505, 1456,1308, 1120, 753。 
【０１６２】
例 5：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (3-メトキシベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 21: 化合物 30)： 
mp: 182-185 ℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.81 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.35- 7.51 (5H, m), 7.94 (2H, d, J=8. 1 Hz), 9.12 (1 H, br. t, J=5.9 Hz), 9.63 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3301,1637, 1524,1489, 1457,1314, 1248,752。 
【０１６３】
例 6：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (4-メトキシベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 22: 化合物 31)： 
mp: 149-151℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.82 (3H, s), 4.53 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.59 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.94-7. 00 (1 H, m), 7.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.98 (1H, br. t, J=5.9 Hz), 9.61 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3297,1630, 1527,1505, 1457,1256, 1177,1024, 843,749。 
【０１６４】
例 7：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (3, 4, 5-トリメトキシベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 22: 化合物 33)： 
mp: 208-210℃. (分解. )。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.71 (3H, s), 3.83 (6H, s), 4.55 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.26 (2H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.07 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.62 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3267,1635, 1582,1457, 1237,1132, 755。 
【０１６５】
例 8：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [4- (N, N-ジメチル) アミノベンゾイル] アミノメチル] ベンズアミド (表 22: 化合物 36)： 
mp: 216-219 ℃ (分解.)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.98 (6H, s), 4.51 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.77 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.63 (1 H, br. s). 
IR (KBr) cm-1: 3301,1632, 1519,1457, 1298,754。 
【０１６６】
例 9：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (4-トリフルオロメチルベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 23: 化合物 42)： 
mp: 243-246 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.58 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=5.9, 6.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.38 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.64 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3301,1640, 1549,1523, 1458,1334, 1162,1120, 1070,856, 750。 
【０１６７】
例 10：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (4-カルボキシベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド 塩酸塩 (表 23:化合物 45の塩酸塩)： 
mp: (非晶性)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.58 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.29- 7.37 (3H, m), 7.49 (3H, d, J=8.1 Hz), 8.02-8. 06 (6H, m), 9.36 (1 H, t, J=5.9 Hz), 10.4 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3432 (br. ), 1718,1637, 1542,1499, 1303 (br. ), 1116,1018, 757。 
【０１６８】
例 11：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (4-メトキシカルボニルベンゾイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 23: 化合物 46)： 
mp: 204-209 ℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.89 (3H, s), 4.57 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1.5, 6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.35 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.64 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3287 (br. ), 1721,1634, 1281,1113, 750,703 。
【０１６９】
例 12：N- (2-アミノフェニル)-4- (N-ピコリノイルアミノメチル) ベンズアミド (表 36: 化合物 173)： 
mp: 173-178 ℃ (分解.)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.57 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7. 3 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.60-7. 65 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.98-8. 08 (2H, m), 8.67 (1 H, d, J=4. 4 Hz), 9.45 (1 H, t, J=6.6 Hz), 9.61 (1 H, br s)。
IR (KBr) cm-1: 3330,1656, 1634,1523, 1456,1294, 752 。
【０１７０】
例 13：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (6-メチルピコリノイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 37: 化合物 178)： 
mp: 172-173 ℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.51 (3H, s), 4.57 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.0 (2H, br. s), 6.61 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.79 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.43-7. 49 (1H, m), 7.84-7. 90 (2H, m), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.27 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.64 (1 H, br. s)。
IR (KBr) cm-1: 3331,1675, 1634,1594, 1523,1454, 1307,1292, 750。 
【０１７１】
例 14：N-(2-アミノフェニル)-4-(N-ニコチノイルアミノメチル)ベンズアミド (表 26: 化合物 71)：
mp: 193-196 ℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.58 (2H, d), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1 H, t), 6.78 (1 H, d), 6.97 (1 H, t), 7.16 (1 H, d), 7.46 (2H, d), 7.53 (1H, dd), 7.95 (2H, d), 8.24 (1 H, ddd), 8.73 (1 H, dd), 9.07 (1 H, d), 9.32 (1 H, br. t), 9.63 (1H, br.s)。 
IR (KBr) cm-1: 3301,1639, 1522,1457, 1314,749, 705。 
【０１７２】
例15：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(2-メチルニコチノイル)アミノメチル]ベンズアミド (表 33: 化合物 141)： 
mp: 191-194 ℃(分解.)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.53 (3H, s), 4.53 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=5.1, 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.77 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 9.06 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.64 (1H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3261,1642, 1523,1310, 753。 
【０１７３】
例 16：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (6-メチルニコチノイル) アミノメチル] ベンズアミド (表 33: 化合物 143)： 
mp: 186-190℃(分解. )。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.36 (3H, s), 4.56 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.4, 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.9, 6.9 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.13 (1 H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 8.96 (1 H, s), 9.24 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.63 (1H, br.s)。 
IR (KBr) cm-1: 3302,1636, 1602,1523, 1489,1457, 1313,751。 
【０１７４】
例 17：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(2-クロロニコチノイル)アミノメチル] ベンズアミド (表 34: 化合物 154)： 
mp: 176-178℃ (分解. )。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.54 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.90 (2H, br. s), 6.60 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.48-7. 54 (3H, m), 7.94-7. 99 (3H, m), 
8.49 (1 H, dd, J=2.1, 5.1 Hz), 9.23 (1 H, br. t, J=5.9 Hz), 9.65 (1 H, br. s) 
IR (KBr) cm-1: 3264,1649, 1524,1400, 1309, 751。 
【０１７５】
例 18：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(6-クロロニコチノイル)アミノメチル]ベンズアミド (表 34: 化合物 156)： 
mp: 205-208 ℃ (分解. )。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 5.57 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.27-8. 32 (1 H, m), 8.90 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.38 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.63 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3318 (br. ), 2929,1646, 1590,1525, 1503,1454, 1108,745。
【０１７６】
例 19：N- (2-アミノフェニル)-4- (N-イソニコチノイルアミノメチル) ベンズアミド (表 37: 化合物 183)：
mp: 234-237 ℃ (分解.)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.57 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J=1.5, 4.4 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.75 (2H, d, J=6.6 Hz), 9.41 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.62 (1H, br. s)。
IR(KBr) cm-1: 3298,1646, 1550,1525, 1457,1304, 843,760, 695。   
【０１７７】
例 20：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピラジン-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 38: 化合物 191)：
mp: 207 ℃ (分解.)。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.58 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (1H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.77 (1H, d, J=1. 5 Hz), 8.90 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.21 (1H, s), 9.55-9. 61 (2H, m)。
IR (KBr) cm-1: 3368 (br. ), 1657,1524, 1455,1295, 1023,751。 
【０１７８】
例 21：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (チオフェン-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 39: 化合物 201)： 
mp: 202-205 ℃ (分解. ) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.52 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=6.6. 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.15-7. 18 (2H, m), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1 H, d, J=4.4), 7.82 (1 H, d, J=3.7 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.12 (1H, br. t, J=5.9 Hz), 9.62 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3306,1633, 1523, 1456,1297, 750,716 。
【０１７９】
例 22：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (フラン-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 39: 化合物 205)：
mp: 197 ℃(分解.) .
1H NMR (270 MHz. DMSO-d6). δ. ppm: 4.59 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.86 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=6.6, 6.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.5, 3.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J=7.3, 6.6 Hz), 7.10-7. 20 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.00 (1 H, br. t, J=5.9 Hz), 9.62 (1 H, s).
IR (KBr) cm-1: 3245,1651, 1573,1545, 1323,1241,745. 
【０１８０】
例 23：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピロール-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 39: 化合物 209):
mp: 216-220 ℃(分解. ) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.50 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6. 10 (1H, dd, J=2.1, 5.9 Hz), 6.59 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.84-6. 88 (2H, m), 6.97 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.62 (1 H, br. t, J=5.9 Hz), 9. 62 (1 H, br. s)。
IR (KBr) cm-1: 3275,1655, 1584,1534, 1458,1316, 747 。
【０１８１】
例 24：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (N'-メチル-1 H-ピロール-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 210)： 
mp: 177-179 ℃(分解. )。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.84 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.03 (1H, dd, J=2. 1,4. 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.84-6. 97 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.41 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.61 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.62 ( H, br. s)。
IR (KBr) cm-1: 3325 (br. ), 1630,1551, 1520,1507, 1324,1265, 1154,740。 
【０１８２】
例 25：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (イソキサゾール-5-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 212)： 
mp: 183-185 ℃ (分解.)。 
1H NMR (270 MHz. DMSO-d6). δ. ppm: 4.53 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=7. 3 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.12 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.76 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.61 (1H, t, J=5. 9 Hz), 9.64 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3278 (br. ), 1636,1576, 1522,1458, 1220,749。 
【０１８３】
例 26：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (3-メチルイソチアゾール-5-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 213)： 
mp: 168-169 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.47 (3H, s), 4.54 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=1. 0,7. 3,8. 1 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.44 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.64 (1 H, br. s)： 
IR (KBr) cm-1: 3310,1637, 1503,1294, 751。 
【０１８４】
例 27：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (イミダゾール-4-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 214)： 
mp: (非晶性)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.49 (2H, d, J=6. 4 Hz), 4.87 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=6.9, 6. 9 Hz), 6.77 (1 H, d, J=6. 9 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.41 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.64 (1H, br. s), 7.73 (1H, br. s), 7.92 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.56 ( H, br. t, J=6.4 Hz), 9.61 (1H, s), 12.5 ( H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3278 (br. ), 1636,1576, 1522,1458, 1220,749。 
【０１８５】
例 28：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (3-アミノフェニル) アセチルアミノメチル] ベンズアミド (表 21: 化合物 23)： 
mp: 171-176 ℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.24 (4H, br. s), 6.48-6. 63 (4H, m), 6.78-6. 81 (1H, m), 6.94-7. 00 (2H, m), 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.50 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.61 (1H, s)。 
【０１８６】
例 29：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) アセチルアミノメチル] ベンズアミド (表 26: 化合物 74)： 
mp: 127 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.84 (2H, s), 4.40 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.15-7. 29 (3H, m), 7.37 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (1 H, m), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.79-8. 87 (3H, m), 10.20 (1 H, s)。 
【０１８７】
例 30：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [3- (ピリジン-3-イル) プロピオニル] アミノメチル] ベンズアミド (表26: 化合物 75)： 
mp : 183-186 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.51 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.88 (2H, d, J=7.3 Hz). 4.31 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8. 1 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7. 33 (1 H, m), 7.63 (1 H, d, J=8. 1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.41-8. 45 (3H, m), 9. 62 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3407,3313, 1640,1552, 1522,1456, 1309,746, 717。 
【０１８８】
例 31：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [4- (ピリジン-3-イル)-1, 4-ジオキソブチル] アミノメチル] ベンズアミド (表 28: 化合物 100)： 
mp: 145-147 ℃ (分解.)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.37-2. 50 (2H, m), 2. 62-2. 68 (2H, m), 4.13 (2H, s). 4.86 (2H, s), 6.56-6. 61 (1 H, m), 6.76-6. 79 (1 H, m), 6.94-6. 99 (1 H, m), 7.10-7. 39 (4H, m), 7.43-7. 46 (1H, m), 7.78 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.60-8. 64 (1H, m). 9.58 (1 H, s)。
IR (KBr) cm-1 : 3348,1691, 1655,1534, 1508,1458, 1395,1315, 1083,746。 
【０１８９】
例 32：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(5-クロロピリジン-3-イル)オキシアセチルアミノメチル]ベンズアミド (表 34: 化合物 158)： 
mp: 199-201 ℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ. ppm: 4.43 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.75 (2H, s), 4.87 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7. 3,8. 1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.93 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.25 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.81 (1 H, t, J=6.6 Hz), 9.64 (1 H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3288,3058, 1675,1633, 1523,1457, 1314, 912, 755。
【０１９０】
例 33：N-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)オキシアセチルアミノメチル]ベンズアミド (表 36: 化合物 175)： 
mp: 141-144℃ 。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ, ppm: 3.66 (3H, s), 4.43 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.49 (2H, br. s), 4.68 (2H, s), 6.62 (1 H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 6.75 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.37 (4H, m), 7.92 (2H, d, J=8. 8 Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.35 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8.81 (1H, s), 9.65 (1H, s)。 
【０１９１】
例 34：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-[3-(ピリジン-3-イル)-1,3-ジオキソプロピル]アミノメチル]ベンズアミド (表 28: 化合物 98)： 
mp: 204-206℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.08 (4/3H, s), 4.39 (4/3H, d, J=5.9 Hz), 4.49 (2/3H, d, J=5.9 Hz), 4.90 (2H, br. s), 5.93 (1/3H, s), 6.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.3- 7.7 (3H, m), 7.8-8. 4 (3H, m), 8.6-9. 2 (3H, m), 9.64 (1H, s), 14.74 (1/3H, s). (2: 1 の平衡混合物)。 
I R (KBr) cm-1: 3282, 1690,1645, 1527,1421, 1314,1217, 1028,994, 911,753, 701。 
【０１９２】
例 35：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [N- (ピリジン-3-イル) アミノアセチル] アミノメチル] ベンズアミド (表 28: 化合物 96)： 
mp: (非晶性)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.77 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.37 (2H, d, J=5. 9 Hz), 4.87 (2H, br.s), 6. 27 (1 H, t, J=5.9 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, 7.3 Hz), 6.87 (1 H, d, J=8. 1 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.12 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 81 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.9 Hz), 8.59 (1 H, br. t, J=5.1 Hz), 9.63 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3350,1658, 1525,1502, 1314,750 。
【０１９３】
例 36：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (2-アミノチアゾール-4-イル) アセチルアミノメチル] ベンズアミド (表 41: 化合物 220)： 
mp: (非晶性)。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.34 (2H, s), 4.35 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.87 (2H, s), 6.25 (1 H, s), 6.59 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.87 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.93 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.44 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.62 (1 H, s)。 
【０１９４】
例 37：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (キノリン-6-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 42: 化合物 231)： 
mp: 209-210 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.62 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=7.7 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8. 10 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.23 (1 H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 8.38 (1 H, m), 8.49 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.64 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3301,1640, 1614,1545, 1496,1312, 910,853, 745。 
【０１９５】
例 38：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (フロ [3,2-b] ピリジン-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 42: 化合物 233)： 
mp: 191 ℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.58 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 6.57-6. 62 (1 H m), 6.76-6. 79 (1 H, m), 6.93-6. 99 (1 H, m), 7.15-7. 25 (1 H, m), 7.45- 7.52 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 9.54 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.64 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3406,1662, 1529,1507, 1420,1313, 1209,1139, 1170,1139, 924,741。 
【０１９６】
例 39：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (フロ [2,3-c] ピリジン-2-イル) カルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 42: 化合物 234) ：
mp: 210℃ (分解.)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.58 (2H, J=6.6 Hz), 4.87 (2H, s), 6.57-6. 62 (1 H, m), 6.76-6. 79 (1 H, m), 6.93-6. 99 (1 H, m), 7.14-7. 17 (1 H, m), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.48 (1 H, d, J=5.1 Hz), 9.06 (1 H, s), 9.60-9. 64 (2H, m)。 
IR (KBr) cm-1: 3320,1653, 1632,1598, 1457,1424, 1308,1187, 1033,853, 749 。
【０１９７】
例 40：N- (2-ヒドロキシフェニル)-4- [N- [3- (ピリジン-3-イル) プロピオニル] アミノメチル] ベンズアミド (表 31: 化合物 125)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz. CD. sub. 3 OD). δ. ppm: 2.61 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.00 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.39 (2H, s), 7.04 (1H, ddd, J=1.5, 8.1, 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33 (1 H, dd, J=5.1, 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.41 (2H, br. s)。 
IR (純粋) cm-1: 3276,1645, 1614,1536, 1509,1435, 1415,1385, 1333,1280, 1247,1091, 737。 
【０１９８】
例 41：N- (2-ヒドロキシフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) オキシアセチルアミノメチル] ベンズアミド (表 28: 化合物 93)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6): 4.43 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.69 (2H, s), 6.83 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.81 (1H, t, J=6.6 Hz), 9.48 (1 H, s), 9.75 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3399,1664, 1535,1236, 1064 。
【０１９９】
例 42：N- (2-ヒドロキシフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) アセチルアミノメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 117)： 
mp: 201-202℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.56 (2H, s), 4.37 (2H, d, J=5.9 Hz), 6.83 (1 H, ddd, J=1.5, 8.1, 8.1 Hz), 6.92 (1 H, br. d, J=8.1 Hz), 7.03 (1 H, ddd, J=1.5, 8.1, 8.1 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=3.7, 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.45 (1 H, br. d, J=3.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.73 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.47 (1 H, s), 9.73 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3272, 3067,1661, 1647,1598, 1536,1455, 1334,1288, 1194, 1024,742。 
【０２００】
例 43：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) オキシアセチル-N- [3- (ピリジン-3-イル-) プロピル] アミノメチル] ベンズアミド (表 27: 化合物 91)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.77-1. 93 (2H, m), 2.50-2. 63 (2H, m), 3.16-3. 30 (2H, m), 4.63 (1. 2H, s), 4.71 (0.8H, s), 4.88 (1. 2H, s), 4.95 (0.8H, s), 5.05 (2H, s), 6.57-6. 63 (1 H, m), 6.77-6. 79 (1 H, m), 6.94-7. 00 (1 H, m), 7.11- 7.42 (5H, m), 7.58-7. 64 (1H, m), 7.92-8. 02 (2H, m), 8.15-8. 43 (5H, m), 9.65 (0.6H, s), 9.69 (0.4H, s) (回転異性体の混合物)。 
【０２０１】
例 44：N- (2-アミノフェニル)-4- [N-メチル-N- (ピリジン-3-イル) オキシアセチル] アミノメチルベンズアミド (表 28 : 化合物 92)： 
mp: 117-120 ℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.84 and 2.99 (total 3H, s), 4.60 and 4.69 (total 2H, s), 4.90 (2H, br. s), 4.99 and 5.08 (total 2H, s), 6.60 (1 H, dd, J=7. 3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7. 3 Hz), 7.30-7. 43 (4H, m), 7.95 and 8.01 (total 2H, d, J=8.1 Hz), 8.17 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.31 (1 H, d, J=2.9 Hz), 9.65 and 9.68 (total 1 H, br. s) (回転異性体の混合物) 。
I R (KBr) cm-1: 3298,1665, 1501,1425, 1310,1276, 1254,1078, 799,746, 703。
【０２０２】
例 45：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル]ベンズアミド（表 28：化合物 95）の調製：
（45−１）：エチルN−（ピリジン−３−イル）オキサメート（388mg、2mモル）及び工程（１−４）からの化合物638mg（2mモル）をエタノールに溶解し、そしてその混合物を、攪拌しながら、40〜50℃で2.5時間、加熱した。沈殿された結晶を濾過により集め、そして2mlのエタノール及び3mlのジエンチルエーテルにより洗浄した。結晶を乾燥し、724mgのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）オキサモイルアミノメチル]ベンズアミドを得た（収率：74％）。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.44 (9H, s), 4. 49 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.10-7. 30 (2H, m), 7.35-7. 57 (5H, m), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, br. d, J=5.1 Hz), 8.35 (1 H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.68 (1 H, br. s), 9.00 (1 H, d, J=2.9 Hz), 9.70 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.82 (1 H, s), 10.98 (1 H, br. s)。
【０２０３】
（45−２）：8mlのメタノール中、工程（45−１）からの化合物720mgの懸濁液に、4Nの塩酸−ジオキサン溶液8mlを添加した。3時間の攪拌の後、その混合物を、濾過により集めた。結晶を、THF/メタノール（１：１）から再結晶化し、280mgの所望する生成物を得た。
mp: 254-258℃ (分解) 。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6).δ. ppm: 4.67 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd, J=7.3 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7. 44 (1 H, m), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.18-8. 24 (1H, m), 8.34 (1 H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 9.00 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.63 (1 H, s), 9.69 (1 H, br. t, J=6.6 Hz), 10.97 (1 H, br. s)。 
IR (KBr. cm-1): 3312,3270, 1663,1636, 1521,1312, 1296,1019。
【０２０４】
例 46：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル]ベンズアミド（表 25：化合物61）の調製：
（46−１）：2mlのDMF中、0.22gの水素化ナトリウム（60％油性分散液、5.5mモル）の懸濁液に、2mlのDMF中、0.48gの３−ヒドロキシピリジン（5.0mモル）の溶液を、室温で滴下し、そしてその混合物を１時間、攪拌した。得られる褐色の溶液を、氷冷却し、0.81mlのtert−ブチルブロモアセテート（5.5mモル）を添加の後、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）により精製し、0.34gのtert−ブチル３−ピリジルオキシアセテートを、透明な油状物として得た（収率：32.5％）。
1 H NMR (270 MHz, CDCLl3).δ. ppm: 1.49 (9H, s), 4.56 (2H, s), 7.18- 7.24 (2H, m), 8.26 (1 H, dd, J=1.5, 3.6 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.9 Hz)。
【０２０５】
（46−２）：2mlのジクロロメタン中、工程（46−１）からの化合物0.14g（0.67mモル）の溶液に、2mlのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてその溶液を室温で３時間、攪拌した。蒸発の後、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、0.15gの３−ピリジルオキシ酢酸トリフルオロアセテート（収率：83.8％）を淡黄色固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.86 (2H, s), 7.57 (1H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.67 (1 H, ddd, J=1.5, 1.5, 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.1 Hz), 13.00 (1 H, br. s)。
【０２０６】
（46−３）：5mlのジクロロメタン中、工程（46−２）からの化合物100mg（0.37mモル）及び例１の工程（１−４）からの化合物255mg（0.75mモル）の懸濁液に、0.14mlのトリエチルアミン（1.0mモル）を添加し、その混合物を氷により冷却した。氷冷却下で、前記混合物に、6mlのジクロロメタン中、140mgの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム塩化物（0.83mモル）の溶液を添加し、そしてその混合物を、攪拌しながら７時間、室温に暖め、そして室温で一晩、放置した。水及び飽和ブラインを添加した後、その混合物をクロロホルムにより抽出した。
【０２０７】
有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製し、透明な油状物として、0.37gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[N−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル]ベンズアミドを得た。
1H NMR (270 MHz, CDCLl3).δ. ppm: 1.52 (9H, s), 4.62 (2H, s), 4.63 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.76 (1H, br. s), 6.90-7. 00 (1H, br. s), 7.15-7. 35 (5H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.32 (1 H, dd, J=2.1, 4.4 Hz), 8.37 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.20 (1 H, br. s)。
【０２０８】
（46−４）：2mlのジオキサン及び2mlのメタノール中、工程（46−３）からの化合物175mg（0.37mモル）の溶液に、4Nの塩酸−ジオキサン2mlを添加し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加した後、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣に、メタノール及びジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、90mgのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）オキシアセチルアミノメチル]ベンズアミド（収率：64.6％）を、オパール色の固形物として得た。
mp: 154-155℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.42 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.69 (2H, s), 4.89 (2H, br. s), 6.59 (1 H, dd,: J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.33-7. 39 (4H, m), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J=2. 9 Hz), 8.80 (1 H, br. t, J=5.9 Hz), 9.63 (1 H, br. s) 
IR (KBr) cm-1: 3307,1672, 1631,1523, 1456,1429, 1269,1231, 803,756。
【０２０９】
例 47：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）オキシ]プロピオニルアミノメチル]ベンズアミド（表49：化合物３）の調製：
（47−１）：室温での10mlの無水DMF中、1.20gの水素化ナトリウム（60％の油状分散液；30.0mモル）の懸濁液に、−40℃の温度を維持しながら、10mlの無水DMF中、2.85gの３−ヒドロキシピリジン（30mモル）を滴下し、そしてその混合物を室温で90分間、攪拌した。氷冷却下で、10mlの無水DMF中、6.28gのtert−ブチル２−ブロモプロピオネート（30mモル）を、５〜10℃の内部温度を維持しながら、ゆっくりと滴下し、そして次に、その混合物を、攪拌しながら、４時間、室温に暖めた。飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和した後、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、水及び次にブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、褐色の油成物として、4.15gのtert−ブチル２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオネート（収率：62％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCLl3).δ. ppm: 1.44 (9H, s), 1.61 (3H, d, J=7.3 Hz), 4.66 (1 H, q, J=7.3 Hz), 7.13-7. 23 (2H, m), 8.24 (1 H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.1 Hz)。
【０２１０】
（47−２）：9mlのジクロロメタン中、1.65gの前記工程（49−１）の化合物（7.4mモル）の溶液に、−30℃の温度を維持しながら、9mlのトリフルオロ酢酸を添加し、そして次に、その混合物を室温で8時間、攪拌した。蒸発の後、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、1.86gの２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオン酸トリフルオロアセテート（収率：43.5％）を淡黄色固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.53 (3H, d, J=6.6 Hz), 5.12 (1 H, q, J=6.6 Hz), 7.60-7. 75 (2H, m), 8.35 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.47 (1 H, s), 12.9 (1 H, br. s)。
【０２１１】
（47−３）：20mlのジクロロメタン中、前記工程（47−２）からの化合物0.98g（3.5mモル）及び例１の工程（１−４）から化合物1.02g（3.0mモル）の懸濁液に、トリエチルアミン1.3ml（9.0mモル）を添加し、そして次に、その混合物を氷冷却した。氷冷却の後、5mlのジクロロメタン中、0.59gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム塩化物（3.5ml）を滴下し、そしてその混合物を、さらに２時間、攪拌した。その混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和し、そして次に、クロロホルムにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製し、1.64gのN[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−[N−[２−ピリジン−３−イル]オキシプロピオニル]アミノメチル]ベンズアミドを、１，３−ジ−メチル−イミダゾリノンとの混合物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCLl3). δ. ppm: 1.51 (9H, s), 1.64 (3H, d, J=7.3 Hz), 4.54 (2H, m), 4.78 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.87 (2H, br. s), 7.13-7. 30 (6H, m), 7.81 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.29 (1 H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.22 (1 H, br. s)。
【０２１２】
（47−４）：前記工程（47−３）からの化合物1.64gを、10mlのジオキサン及び4mlのメタノールに溶解した。その溶液に、室温で10mlの4Nの塩酸−ジオキサン溶液を添加し、そしてその混合物を２時間、攪拌した。その混合物を、飽和水素炭酸水素ナトリウムにより中和し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。その残渣に、メタノール及びジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、0.71gのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）オキシ]プロピオニルアミノメチル]ベンズアミド（収率：２段階について60.5％）を、白色固形物として得た。
mp: 171-173℃(分解) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.51 (3H, d, J=6.6 Hz), 4.36 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 4.90 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=6. 6,7. 3 Hz), 6.78 (1H, d, J=8. 1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.33-7. 37 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1 H, dd, J=2. 9, 2.9 Hz), 8.32 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.82 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.63 (1 H, br. s)。
【０２１３】
例 48：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド（表27：化合物82）の調製：
（48−1）：無水THF5ml中、384mgの３−ピリジンメタノール（3.52mモル）の溶液に、室温で523mgのN, N’−カルボニルジイミダゾール（3.22mモル）を添加した。１時間の攪拌の後、その混合物に、無水THF6ml中、例１の工程（１−４）からの化合物1.0g（2.93モル）を添加した。
室温で一晩放置した後、その混合物に、100mlのクロロホルムを添加し、そしてその混合物を水（3度、20ml）及び次に飽和ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発した後、残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：メタノール＝30：１）により精製し、1.27gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミドを、非晶性固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ. ppm: 1.51 (9H, s), 4.45 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.16 (1 H, s), 7.10-7. 50 (7H, m), 7.70 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7. 3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.57 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.63 (1 H, s), 9.17 (1 H, s)。
【０２１４】
（48−２）：前記工程（48−１）からの化合物（1.2g、2.8mモル）を、10mlのメタノールに溶解した。その溶液に、20mlの4N−塩酸−ジオキサンを添加した。その混合物を室温で1.5時間、攪拌し、そして次に希釈された水性水酸化ナトリウム中に注ぎ、そしてクロロホルムにより抽出した（3度、60ml）。組合された有機層を、飽和ブラインにより２度、洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、0.88gの結晶を得、これを16mlのメタノールから再結晶化し、668mgのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド（収率73％）を得た。
mp: 159-160 ℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.86 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.60 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=7 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7 Hz), 7.17 (1H, d, J=8 Hz), 7.30-7. 50 (3H, m), 7.78 (1H, d, J=8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8 Hz), 8.53 (1 H, d, J=3.7 Hz), 8.59 (1 H, s), 9.61 (1H, s). 
IR (KBr) cm-1: 3295,1648, 1541,1508, 1457,1309, 1183,742。
例48に記載されるように、例49〜84の化合物を調製し、それらの融点（mp）、1H NMRデータ及び/又はIRデータは下記に示される。
【０２１５】
例 49：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル]ベンズアミド（表20：化合物11）：
mp: 174-178℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 5. 06 (2H, s), 6.59 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.30-7. 40 (6H, m), 7.93 (3H, m), 9.63 (1 H, s). 
IR (KBr) cm-1: 3332,1687, 1652,1536, 1456,1279, 747。
【０２１６】
例 50：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (4- (イミダゾール-1-イル) ベンジル) オキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 23: 化合物 47)： 
mp: 195-198℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.29 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.60-6. 63 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.11 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.92-7. 96 (3H, m), 8.25 (1 H, s), 9.62 (1 H, s)。 
【０２１７】
例 51：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-2-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 36: 化合物 171)： 
mp: 166-167 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, br. s), 5.12 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J=3. 7,7. 3 Hz), 7.40 (3H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.03 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.55 (1H, d, J=5.1 Hz), 9.62 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3334,1694, 1632,1580, 1276,755 
【０２１８】
例 52：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [2- (ピリジン-2-イル) エトキシカルボニル] アミノメチル] ベンズアミド (表 36: 化合物 172)： 
mp: 146-148℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.04 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.23 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.36 (2H, t, J=6. 6 Hz), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7. 15-7.30 (3H, m), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.69-7. 77 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.50 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.62 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3330,1690, 1633,1594, 1524,1277, 760。 
【０２１９】
例 53：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(6-メチルピリジン-2-イル)-メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 37: 化合物 179)： 
mp: 138 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.47 (3H, s), 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.07 (4H, s), 6.63 (1 H, t, J=8.1 Hz), 6.80 (1 H, d, J=7.34), 6.98 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.18 (3H, d, J=7.3 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.03 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.66 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3335,1693, 1634,1259。 
【０２２０】
例 54：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [2- (ピリジン-3-イル) エトキシカルボニル] アミノメチル] ベンズアミド (表 27: 化合物 83)： 
mp: 120-125 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.91 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.22 (4H, t, J=6.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.55-6. 63 (1 H, m), 6.78 (1 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 6.97 (1 H, t, J=6.6 Hz), 7.17 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.33 (3H, d, J=8.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, t, J=6.6 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.43-8. 49 (2H, m), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3234,1705, 1655,1260。 
【０２２１】
例 55：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [3- (ピリジン-3-イル) プロピルオキシカルボニル] アミノメチル] ベンズアミド (表 27: 化合物 84)： 
mp: 121-124℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.83-1. 94 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.26 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=8.1, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1. 5,7. 3,8. 1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7. 33 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J=5.9, 6.6 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.40-8. 44 (2H, m), 9.63 (1 H, br. s)。 
I R (KBr) cm-1: 3348,1696, 1635,1523, 1458,1302, 1272,1141, 1019,754, 713。 
【０２２２】
例 56：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (2-メチルピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 33: 化合物 142)： 
mp: 164-165℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.49 (3H, s), 4.28 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.89 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.90 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.21-7. 26 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.92-8. 00 (3H, m), 8.39 (1 H, d, J=4.4 Hz), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3332,1719, 1630,1260。 
【０２２３】
例 57：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (6-メチルピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 33: 化合物 144)： 
mp: 164-165℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.46 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.59 (1 H, dt, J=1.5, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.97 (1H, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 7.93 (3H, d, J=8.1 Hz), 8.45 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3293,1701, 1632,1260。 
【０２２４】
例 58：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (2-クロロピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 34: 化合物 155)： 
mp: (非晶性)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.00 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.61 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.98 (1H, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47-7. 52 (1H, m), 7.91-7. 96 (3H, m), 8.08 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.4, 1.5 Hz), 9.64 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3340, 1702,1632, 1273。 
【０２２５】
例 59：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (6-クロロピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 34: 化合物 157)：
mp: 180-185 ℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.24 (2H, d, J=5. 9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 5.10 (2H, s), 6.60 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dt, J=1.5, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz). 7.56 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.85-8. 02 (4H, m), 8.44 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3346,3282, 1696,1533, 1271。 
【０２２６】
例 60：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-4-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 37: 化合物 181)： 
mp: 180-183 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.30 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.89 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1. 5, 7. 3,8. 1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7. 3 Hz), 7.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.09 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.57 (1 H, d), 9.64 (1H, br. s) 。
IR (KBr) cm-1: 3394,3290, 1711,1645, 1624,1535, 1504,1321, 1251,1138, 1049,763。 
【０２２７】
例 61：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [2- (チオフェン-3-イル) エトキシカルボニル] アミノメチル] ベンズアミド (表 39: 化合物 203)： 
mp: (非晶性)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.90 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.17-4. 26 (4H, m), 4.89 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=8. 1 Hz), 6.78 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.06 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.47 (1 H, t, J=2.2 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.63 (1H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3314,1716, 1638,1252。 
【０２２８】
例 62：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (3-フェニルオキサゾール-5- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 211)： 
mp: 192-195℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.30 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.60 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.68 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.94 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.09 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.51 (4H, d, J=2.2 Hz), 7.87-7. 96 (5H, m), 8.12 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.63 (1H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3292,1718, 1630,1262。 
【０２２９】
例 63：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(チアゾール-5-イル)メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 216)： 
mp: 168-175 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.91 (2H, br. s), 5.30 (2H, s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7. 36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91-8. 00 (4H, m), 9.09 (1 H, s), 9.63 (1 H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3346 (br. ), 1697,1636, 1525,1456, 1271,873, 753 。
【０２３０】
例 64：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [2- (4-メチルチアゾール-5-イル) エトキシカルボニル] アミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 217)：
mp: 130-133 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.32 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.25 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.89 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=5.9 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=7.3, 1.5 Hz), 6.97 (1 H, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.94 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.85 (1H, s), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3350,1691, 1635,1270。 
【０２３１】
例 65：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (1-メチルピペリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 41: 化合物 225)： 
mp: 130-135 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.49-1. 78 (3H, m), 1.83-2. 01 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.85 (2H, t), 3.74-3. 94 (2H, m), 4.25 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.55-6. 62 (3H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (1 H, t, J=6.6 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.66 (1 H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3323,2722, 1702, 1648, 1263。
【０２３２】
例 66：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(4-メチルピペラジン-1-イル)メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 41: 化合物 227)： 
mp : (非晶性) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.73 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.36- 2.63 (13H, m), 4.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.30 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.55-6. 63 (4H, m), 6.78 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.66 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3341,2706, 1701,1262。 
【０２３３】
例 67：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド (表 41: 化合物 221)： 
mp: (非晶性) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.50-1. 60 (1H, m), 1.88-2. 00 (1H, m), 2.44-2. 54 (1 H, m), 3.41-3. 47 (1 H, m), 3.56-3. 77 (3H, m), 3.85-4. 04 (2H, m), 4.25 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.62 (1 H, br. s)。
lR (KBr) cm-1: 3349,1695, 1635,1523, 1457,1259, 754。 
【０２３４】
例 68：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (フェノキシカルボニル) アミノメチル] ベンズアミド (表 20: 化合物 12)： 
mp: 174-175℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.36 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.90 (2H, br. s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.98 (1H, ddd, J=1.5, 7.3, 7.3 Hz), 7.05-7. 24 (4H, m), 7.39-7. 46 (4H, m), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.41 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.65 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3443,3362, 3313,1732, 1706,1636, 1527,1493, 1458,1305, 1217,748 。
【０２３５】
例 69：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) オキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 26: 化合物 81)： 
mp: 209 C (分解. )。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.38 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.90 (2H, br. s), 6.55-6. 63 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.37-7. 47 (3H, m), 7.64 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.43 (2H, d, J=3.1 Hz), 8.59 (1 H, t, J=5.9 Hz), 9.66 (1 H, br. s)。 
【０２３６】
例 70：N- (2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 29: 化合物 110)： 
mp: 160-162℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=6. 6 Hz), 4.81 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.70-6. 90 (2H, m), 7.10-8. 00 (8H, m), 8.53 (1 H, d, J=3.6 Hz), 8.59 (1 H, s), 9.61 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3269,1716, 1638,1488, 1436,1247, 1141,1043, 744。 
【０２３７】
例 71：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (2-アミノフェニル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 24: 化合物 51)： 
mp: 149-151 ℃(分解.)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=5. 9 Hz), 4.88 (2H, s), 4.96 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.53 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.56-6. 67 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.93-7. 12 (3H, m), 7.16 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.38 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.86 (1 H, t-like, J=5.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8. 1 Hz), 9.61 (1H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3336,1685, 1632,1527, 1276,748。
【０２３８】
例 72：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (キヌクリジン-3-イル) オキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 41: 化合物 228)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.30-1. 90 (4H, m), 1.90 (1H, br. s), 2.45-2. 80 (6H, m), 3.04-3. 13 (1H, m), 4.15 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.55-4. 60 (1H, m), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1H, ddd, J=1.5, 7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1.5, 7. 3, 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.3 Hz), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3328,2942, 1700,1648, 1504,1259, 749。 
【０２３９】
例 73：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (3- アミノフェニル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 24: 化合物 52)： 
mp: 149-153 C (分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.27 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 and 4.89 (合計 4H, それぞれ br. s), 5.08 (2H, s), 6.47-6. 63 (3H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.94-7. 02 (2H, m), 7.15 (1 H, dd, J=7.3, 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.84 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.61 (1 H, br. s)。 
IR. (KBr) cm-1: 3367,1682, 1632,1523, 1457,1261, 754。 
【０２４０】
例 74：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (1-メチルイミダゾール-5- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 40: 化合物 218) ：
mp: 162-165 ℃(分解.) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.62 (3H, s), 4.27 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.91 (2H, br. s), 5.05 (2H, s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.95-7. 00 (2H, m), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.87-7. 95 (3H, m), 9.64 (1 H, br. s) 。
IR (KBr) cm-1: 3293,1688, 1651,1534, 1506,1259, 1121,1043, 748。 
【０２４１】
例 75：N- (2-アミノ-4-クロロフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 113)： 
mp: 167-170℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.10 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 
8.53 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.59 (1 H, s), 9.60 (1 H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3347,3062, 2931,1653, 1576,1505, 1456,1428, 1301,1232, 1114,1070, 1019 。
【０２４２】
例 76：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (5-メトキシピリジン-3- イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 35: 化合物 161)： 
mp: 169-170 ℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.87 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.57-6. 62 (1 H, m), 6.76-6. 79 (1 H, m), 6.94-6. 99 (1 H, m), 7.14-7. 18 (1H, m), 7.36-7. 39 (3H, m), 7.91-7. 99 (3H, m), 8.19-8. 30 (2H, m), 9.63 (1 H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3330,1694, 1633,1524, 1457,1298, 1269,1045, 760。 
【０２４３】
例 77：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピラジン-2-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 38: 化合物 192)： 
mp: 182℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.30 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (2H, br. s), 5.20 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (1 H, t-like, J=6. 6 Hz), 8.61 (1H, s), 8.65 (1 H, s), 8.68 (1 H, s), 9.63 (1H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3266,1709, 1632,1535, 1508,1284, 1055,1022, 744 。
【０２４４】
例 78：N-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 121) ：
mp: 141-143 ℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.66 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.51 (2H, br. s), 5.10 (2H, s), 6.63 (1 H, dd, J=2.9, 8.8 Hz), 6.74 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.79 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.98 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.54 (1 H, d, J=3.7 Hz), 8.60 (1H, s), 9.65 (1H, s) 。
【０２４５】
例 79：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メチル-N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 29: 化合物 109) ：
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.50 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.87 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.60 (1 H, t, J=7.7 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.20-7. 50 (4H, m), 7.60-8. 00 (4H, m), 8.40-8. 60 (4H, m), 9.65 (1 H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3268,1700, 1504,1246, 1120,940, 714。 
【０２４６】
例 80：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [3- (ピリジン-3-イル) プロピル]-N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 120) ：
mp: (非晶性) 。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.75-1. 90 (2H, m), 2.48-2. 62 (2H, m), 3.20-3. 36 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.57-6. 63 (1 H, m), 6.76- 6.80 (1H, m), 6.94-6. 99 (1H, m), 7.14-7. 17 (1H, m), 7.32-7. 74 (6H, m), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.30-8. 65 (4H, m), 9.64 (1 H, s) 。
【０２４７】
例 81：N- (2-ヒドロキシフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メチル-N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド (表 30: 化合物 115) ：
mp: (非晶性)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.52 (2H, s), 4.57 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.84 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.93 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (4H, m), 7.68 (2H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.92 (2H, br. s), 8.53 (4H, m), 9.49 (1 H, s), 9.77 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3035,1698, 1243,1118, 754,640 。
【０２４８】
例 82：N-(2-ヒドロキシフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 29: 化合物 111)： 
mp: 162-164 ℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.29 (1H, d, J=5.9 Hz), 5.10 (2H, s), 6.83 (1 H, t, J=8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.07 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.99 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.54 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.60 (1H, s), 9.49 (1 H, s), 9.76 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3333,3259, 1694,1645, 1529,1267, 720。 
【０２４９】
例 83：N-(2, 4-ジヒドロキシフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 116)： 
mp: (非晶性)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.27 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.10 (2H, s), 6.20 (2H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.39 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J=5.1, 7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1 H, t, J=6.6 Hz), 8.05 (2H, s), 8.52 (1 H, m), 8.59 (1 H, s), 9.30 (2H, br. s) 。
IR (KBr) cm-1: 3387,1702, 1612,1311, 1169,845。 
【０２５０】
例 84：N-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 118) ：
mp: 155-155.5℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.22 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.82 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.98 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.54 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.60 (1H, s), 9.48 (2H, d, J=8.1 Hz) 。
IR (KBr) cm-1: 3306,1723, 1655,1525, 801,639。 
【０２５１】
例 85：N- (2-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル ] ベンズアミド (表 30: 化合物 119) ：
mp: 175-176 ℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.69 (3H, s), 4.29 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.10 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=2.9, 8.7 Hz), 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (4H, m), 7.79 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.99 (1H, t, J=5.9 Hz), 8.54 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.60 (1 H, s), 9.31 (1H, s), 9.45 (1 H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3305,1687, 1573,1262, 1039,868。 
【０２５２】
例 86：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- [2- (ピリジン-3-イル) エトキシカルボニル] アミノ] ベンズアミド (表 31: 化合物 124)： 
mp: (非晶性) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.00 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.37 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.87 (2H, br. s), 6.60 (1H, t, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.95 (1 H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3285,1695, 1519,1315, 1233,1079。 
【０２５３】
例 87：N-(2-アミノフェニル)-5-[(ピリジン-3-イル) メトキシカルボニル] アミノベンゾフラン-2-カルボキシアミド (表 47: 化合物 2)： 
mp: 173-174 ℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 5.22 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=8.1, 8 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=8.1, 8 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.44 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J=1. 5,8. 8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.88 (1 H, dd, J=1.5, 8 Hz), 7.96 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.56 (1 H, dd, J=1.5, 4.8 Hz), 8.68 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.83 (1H, s), 9.91 (1H, s) 。
IR (KBr) cm-1: 3308,1707, 1667,1584, 1536,1452, 1316,1248, 1157,1128, 1070,955, 879,795, 748,710。
【０２５４】
例88：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシチオカルボニルアミノメチル]ベンズアミド（表27：化合物86）の調製：
（88−１）：5mlの無水THR中、20mgの３−ピリジンメタノール（0.18mモル）の溶液に、室温で30mgのN, N’−チナカルボニルジイミダゾール（0.16mモル）を添加した。一晩の攪拌の後、その混合物に、例１の工程（１−４）からの化合物50mg（0.14mモル）を添加した。
室温で一晩放置した後、その溶液に、100mlのクロロホルムを添加し、そしてその溶液を水（3度、20ml）及び次に飽和ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発の後、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：メタノール＝30：1）により精製し、70mgのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシチオカルボニルアミノメチル]ベンズアミド（収率88％）を、非晶質として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.45 (9H, s), 4.73 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.52 (2H, s), 6.73-7. 33 (3H, m), 7.35-7. 43 (2H, m), 7.58-7. 95 (5H, m), 8.14- 8.65 (3H, m), 9.80 (1 H, s), 9.91 (1 H, t)。
【０２５５】
（88−２）：3mlのメタノール中、前記工程（88−1）からの化合物50mg（0.10mモル）の溶液に、4Nの塩酸−ジオキサン3mlを添加し、そしてその混合物を室温で1.5時間、攪拌した。その混合物を、希釈された水性水酸化ナトリウム中に注ぎ、残渣塩酸を中和し、そして次に、クロロホルムにより抽出した（3度、10ml）。有機層を飽和ブラインにより２度、洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、34mgのN−（２−アミノフェニル）−4−[H−（ピリジン−３−イル）メトキシチオカルボニルアミノメチル]ベンズアミド（収率87％）を得た。
mp: 154-156℃(分解) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.73 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.60 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.29-7. 41 (3H, m), 7.83-7. 95 (3H, m), 8.50-8. 56 (1 H, m), 8.65 (1H, s), 9.62 (1H, s), 9.93 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3204,3035, 1631,1523, 1456,1289, 1191,920, 753。
【０２５６】
例 89：N−（２−アミノフェニル）−４−[N’−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイドメチル]ベンズアミド（表27：化合物88）の調製：
（89−１）：10mlのTHF中、0.28gの３−ピコリルアミン（2.6mモル）の溶液に、0.42gのN, N’−カルボニルジイミダゾール（2.4mモル）を室温で添加し、そしてその混合物を１時間、攪拌した。その溶液に、例１の工程（１−４）からの化合物0.58g（1.8mモル）を室温で添加し、そしてその溶液を、３時間、攪拌し、そして次に一晩放置した。
水による希釈の後、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製し、0.77gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノ]フェニル−４−[4’−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイドエチル]ベンズアミド（収率90％）を白色非晶性固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCl3). δ. ppm: 1.46 (9H, s), 4.20 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.28 (2H, d, J=4.3 Hz), 6.10-6. 30 (2H, m), 7.00-7. 25 (4H, m), 7.33 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.49-7. 54 (2H, m), 7.58-7. 64 (3H, m), 7.75 (1 H, s), 8.28 (1 H, br. s), 8.39 (1 H, d, J=5.1 Hz), 9.65 (1 H, br. s)。
【０２５７】
（89−２）：4mlのジオキサン及び2mlのメタノール中、前記工程（89−１）からの化合物0.63g（1.32mlモル)の溶液、4Nの塩酸−ジオキサン4mlを添加し、そしてその混合物を室温での２時間、攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加の後、その混合物を、酢酸エチル−メチルエチレンケトンにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣をジイソプロピルエーテルにより洗浄し、0.37gのN−（２−アミノフェニル）−４−[N’−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイドメチル]ベンズアミド（収率74.7％）を褐色の固形物として得た。
mp: 167-175℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.27 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.31 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.57-6. 63 (3H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.32-7. 38 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.44 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.1 Hz), 9.63 (1 H, br. s) 。
I R (KBr) cm-1: 3344,3241, 1645,1560, 1527,1505, 1283,751, 708。
例89に記載のようにして、例90〜95の化合物を調製し、それらの融点（mp）、1H NMRデータ及び/又はIRデータの個々は下記に示されている。
【０２５８】
例 90：N−（２−アミノフェニル）−４−[N’−（３−アミノフェニル）ウレイドメチル]ベンズアミド（表21：化合物24）：
mp: 206-208℃(分解) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.35 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.93 (4H, br. s), 6.13 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.51-6. 62 (3H, m), 6.74-6. 98 (3H, m), 7.12-7. 18 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.28 (1 H, s), 9.61 (1H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3356,3269, 1640,1555, 1495,1458, 1308,1236, 753。
【０２５９】
例 91：N- (2-アミノフェニル)-4- [N'- (ピリジン-3-イル) ウレイドメチル] ベンズアミド (表 27: 化合物 87)： 
mp: 187-190 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.39 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.59 (1 H, d, J=7.3, 7.3 Hz), 6.77 (1 H, d, J=6.6 Hz), 6.88 (1 H, t, J=5.9 Hz), 6.97 (1H, ddd, J=1.5, 6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.89-7. 96 (1 H, m), 8.12 (1 H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.56 (1 H, d, J=3.0 Hz), 8.85 (1 H, s), 9.62 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3248,1663, 1541,1423, 1280,1054 。
【０２６０】
例 92：N- (2-アミノフェニル)-4- [N'- (3-アミノフェニル) チオウレイドメチル] ベンズアミド (表 21: 化合物 25)： 
mp: 123 ℃(分解. ) 。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.80 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.87 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz). 6.48-6. 63 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.94-7. 00 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92- 8.01 (3H, m), 9.46 (1 H, s), 9.61 (1H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3335,1616, 1528,1503, 1456,1311, 864,751。 
【０２６１】
例 93：N- (2-アミノフェニル)-4- [N'- (3-ニトロフェニル) チオウレイドメチル] ベンズアミド (表 20: 化合物 20)： 
mp: 160℃(分解. ) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.87 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.27- 7.33 (3H, m), 7.46-7. 63 (5H, m), 7.89-7. 95 (2H, m), 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.84 (1 H, t, J=8.9 Hz), 10.37 (1 H, s)。 
【０２６２】
例 94：N- (2-アミノ-5-フルオロフェニル)-4- [N'- (ピリジン-3-イル) メチルウレイドメチル] ベンズアミド (表 29: 化合物 112)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.77 (4H, d, J=5.1 Hz), 4.85 (2H, s), 6.81 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.9, 10.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J=5. 1,8. 1 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.62 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.66 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3399,1730, 1638,1508, 1444,1411 。
【０２６３】
例 95：N- (2-ヒドロキシフェニル)-4- [N'- (ピリジン-3-イル) メチルウレイドメチル] ベンズアミド (表 30: 化合物 114) ：
mp: (非晶性)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.43 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.69 (2H, s), 6.83 (1H, t, J=6.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.35 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.81 (1H, t, J=6.6 Hz), 9. 48 (1 H, s), 9.75 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3399,1664, 1535,1236, 1064。
【０２６４】
例 96：N−（２−アミノフェニル）−４−[２−[N−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ]エチル]ベンズアミド（表26：化合物77）の調製：
（96−1）：25mlのトルエン中、3.40gのテトラフタルアルデヒド酸（22.6mモル）の懸濁液に、4mlの塩化チオニルを添加し、そしてその混合物を、攪拌しながら、80℃で２時間、加熱した。冷却及び蒸発の後、残渣を50mlのTHFに溶解し、酸塩化物の溶液を得た。10mlのTHF中、例１の工程（１−２）からの化合物4.16g（20.0mモル）の溶液に、6mlのトリエチルアミン（42.8mモル）を添加し、そして次に、上記酸塩化物の溶液を氷冷却下で30分間にわたって滴下した。
【０２６５】
５時間の攪拌の後、その混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル（10：１）を用いてのグラジエント溶出）により精製し、3.42gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−ホルミルベンズアミド（収率50.2％）を、淡褐色の固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCLl3).δ. ppm: 1.52 (9H, s), 6.77 (1 H, br. s), 7.16- 7.18 (2H, m), 7.23-7. 26 (1 H, m), 7.88 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.57 (1H, br. s), 10.11 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3326,3251, 1707,1696, 1659,1603, 1165。
【０２６６】
（96−２）：10mlのトルエン中、前記工程（96−1）からの化合物3.0g（8.82mモル）及び4.5gのエトキシカルボニルメチルトリフェニルホスフィン（12.9mモル）を、窒素流下で80℃で5.5時間、攪拌した。冷却の後、その混合物を、酢酸エチルにより希釈し；飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和ブラインにより洗浄し；乾燥し；そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：酢酸エチル＝20：１）により精製し、3.3gのエチル−[N−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]アミノカルボニル]シンナメート（収率：91.1％）を、黄色の非晶性固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCLl3). δ. ppm: 1.35 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 4.28 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.52 (1H, d, J=15.1 Hz), 6.80 (1H, br. s), 7.16-7. 25 (3H, m), 7.61 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J=15. 1 Hz), 7.82 (1H, d, 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.34 (1H, br. s)。
【０２６７】
（96−３）：30mlのTHF及び40mlのメタノール中、前記工程（96−２）からの化合物2.50g（6.09mモル）の溶液に、窒素流下で10％Pd/C（湿量、0.5g）を添加し、そして次に、水素流下で30分間、攪拌した。窒素により満たした後、その混合物を濾過し、触媒を除去し、そして濾液を蒸発した。残渣に、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、2.23gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−（２−エトキシカルボニルエチル）ベンズアミド（収率88.8％）を、白色固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCLl3). δ. ppm: 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.52 (9H, s), 2.65 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.02 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.3 Hz), 6.77 (1 H, br. s), 7.16-7. 33 (5H, m), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.06 (1H, br. s)。
【０２６８】
（96−４）：10mlのメタノール及び15mlの水中、前記工程（96−３）からの化合物2.21g（5.36mモル）の懸濁液に、0.37ｇの水酸化リチウム一水和物（8.82mモル）を添加し、そしてその混合物を40℃で3時間、攪拌した。冷却の後、その混合物に、10％塩酸を添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣に、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過し、乾燥し、1.87gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−（２−カルボキシエチル）ベンズアミド（収率90.8％）を、白色固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.45 (9H, s), 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J=7. 3 Hz), 7.13-7. 20 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, dd, J=7.3, 2.1 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.66 (1 H, br. s), 9.79 (1 H, br. s)。
【０２６９】
（96−５）：5mlのベンゼン中、前記工程（96−４）からの化合物0.12g（0.3mモル）の懸濁液に、0.1mlのトリエチルアミン（0.7mモル）及び0.3gの分子節4Aを添加し、そしてその混合物を、窒素流下で0.5時間、攪拌した。その混合物に、0.15mlのジフェニルホスホリルアジド（0.7mモル）を添加し、そしてその混合物を、2時間、加熱還流した。冷却の後、その混合物に、0.4mlのベンジルアルコール（3.8mモル）を添加し、そしてその混合物を、さらに2.5時間、加熱還流した。酢酸エチルにより希釈した後、反応混合物を、水及びブラインにより洗浄した。
【０２７０】
有機層を乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：酢酸エチル＝４：１）により精製し、129mgのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[２−（N−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル]ベンズアミド（収率：88％）を、透明な油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3). δ. ppm: 1.51 (9H, s), 2.89 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.45-3. 54 (2H, m), 4.80 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.76 (1H, br. s), 7.20-7. 38 (10H, m), 7.79 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz), 9. 10 (1H, br. s)。
【０２７１】
（96−６）：10mlのメタノール中、前記工程（96−５）からの化合物に0.26mモル）の溶液に、窒素流下で10％Pd/C（湿量、0.05g）を添加し、そして次に、水素流下で２時間、攪拌した。触媒の除去の後、濾液を蒸発し、そして乾燥した。残渣を、5mlのジクロロメタンに溶解した。その溶液に、0.18gの３−ピリジン酢酸塩酸塩（1.04mモル）及び次に、0.28gのトリエチルアミン（2.0mモル）を添加し、そしてその混合物を氷冷却した。氷冷却下で、混合物に、0.17gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム塩化物（1.0mモル）を添加し、そしてその混合物を2時間、攪拌した。その混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物をクロロホルムにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製し、50mgのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[２−[N−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ]エチル]ベンズアミド（収率：40％）を、無色の油状物として得た。
【０２７２】
1 H NMR (270 MHz, CDCI3)δ. ppm: 1.48 (9H, s), 2.80 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.42 (2H, m), 3.52 (2H, s), 6.33 (1H, t-様, J=5.9 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.14- 7.20 (2H, m), 7.24 (1 H, dd, J=4.4, 7.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J=3.7, 5.9 Hz), 7.50 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J=1.5, 5.9 Hz), 7. 69 (1 H, dd, J=3.7, 5.9 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.22 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.44 (1 H, dd, J=1. 5,4. 4 Hz), 9.49 (1 H, br. s)。
【０２７３】
（96−７）：2mlのジオキサン及び1mlのメタノール中、前記工程（96−６）からの化合物50mg（0.10mモル）の溶液に、4Nの塩酸−ジオキサン2mlを添加し、そしてその混合物を室温で2.5時間、攪拌した。その混合物に、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を乾燥し、22mgのN−（２−アミノフェニル）−４−[２−[N−（ピリジン−３−イル）アセチルアミノ]エチル」ベンズアミド（収率：59％）を、非晶性固形物として得た。
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.70-2. 90 (4H, m) 3.42 (2H, s), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz. ), 7.29-7. 32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.22 (1 H, t-様), 8.41-8. 43 (2H, m), 9.62 (1 H, br. s)。
【０２７４】
例 97：N−（２−アミノフェニル）−４−[２−[N−（３−ピコリル）アミノカルボニル]エチル]ベンズアミド（表26：化合物80）の調製：
（97−１）：5mlのジクロロメタン中、例96の工程（96−４）の化合物0.58g（1.5mモル）の懸濁液、0.22gの３−ピコリルアミン（2.0モル）及び0.56mlのトリエチルアミン（4.0mモル）を添加した。氷冷却下で、前記混合物に、5mlのジクロロメタン中、0.39gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム塩化物（2.0mモル）を添加し、そしてその混合物を、1.5時間、攪拌した。その混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物をクロロホルムにより抽出した。
【０２７５】
有機層を、水及び飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：メタノール：水性NH 3＝100：10：１）により精製し、0.71gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[２−[N−（３−ピコリル）アミノカルボニル]エチル]ベンズアミド（収率：94％）を、淡褐色の油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3).δ. ppm: 1.45 (9H, s), 2.42 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.98 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.32 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.44 (1 H, t, J=6.6 Hz), 7.14- 7.27 (5H, m), 7.48-7. 57 (3H, m), 7.63-7. 68 (3H, m), 7.90 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=1.4, 4.4 Hz), 9.86 (1 H, br. s)。
【０２７６】
（97−２）：5mlのジオキサン中、前記工程（97−１）からの化合物0.70g（1.47mモル）の溶液に、5mlの4Nの塩酸塩−ジオキサン及び次に、2mlのメタノールを添加し、そしてその混合物を室温で２時間、攪拌した。その混合物に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣に、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、0.42gのN−（２−アミノフェニル）−４−[２−[N−（３−ピコリル）アミノカルボニル]エチル]ベンズアミド（収率：76.3％）を、オパール色の固形物として得た。
mp: 168-170 ℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6).δ. ppm: 2.47-2. 53 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.27 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.90 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=6. 6 Hz), 7.28-7. 35 (1H, m), 7.33 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.1, 5.9 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.39-8. 44 (3H, m), 9.62 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3313,1641, 1523,1457, 1300,748, 713。
【０２７７】
例 98：N−（２−アミノフェニル）−４−[（ピリジン−３−イル）メチルアミノカルボニルオキシメチル]ベンズアミド（表27：化合物85）の調製：
（98−１）：20mlのTHF中、1.99gのメチル４−ヒドロキシメチルベンゾエート（12.0mモル）の溶液に、1.78gのN, N’−カルボニルジイミダゾール（11.0mモル）を室温で添加し、そしてその溶液を１時間、攪拌した。その溶液に、1.08gの３−ピコリルアミン（10.0mモル）を室温で添加し、そしてその混合物を3.5時間、攪拌し、そして一晩放置した。その溶液に水を添加し、そしてその混合物を、酢酸エチルにより抽出した。
有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、2.76gのN−（４−メトキシカルボニル）ベンジルオキシカルボニル−３−ピコリルアミン（収率：91.9％）を、白色の蝋湿固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCLl3). δ. ppm: 3.91 (3H, s), 4.40 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.18 (2H, s), 5.50 (1H, br. s), 7.24-7. 28 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.50-8. 53 (2H, m)。
【０２７８】
（98−２）：10mlのメタノール及び20mlの水中、前記工程（98−１）の化合物2.40g（8.0mモル）の溶液に、0.42gの水酸化リチウム一水和物（10.0mモル）を添加し、そしてその混合物を、室温で５時間攪拌した。その反応混合物に、10％塩酸を添加し、pH２〜４に酸性化し、そして沈殿した固形物を、濾過により集め、そして乾燥し、1.83gのN−（４−カルボキシ）ベンゾイルオキシカルボニル−３−ピコイルアミン（79.9％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.24 (2H, d, J=5. 9 Hz), 5.13 (2H, s), 7.33-7. 38 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.95-8. 01 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J=1. 5 Hz), 13.0 (1H, br. s)。
【０２７９】
（98−３）：20mlのジクロロメタン中、前記工程（98−２の化合物1.26g（4.4mモル）の懸濁液に、1.0mlの塩化オキサリル（11.4mモル）をゆっくり添加し、そして次に、数滴のDMFを添加した。その反応混合物を室温で10分間、及び40℃でさらに30分間、攪拌した。冷却の後、その混合物を、蒸発し、そして過剰の塩化オキサリンを、トルエンと共に蒸発することにより除去した。残渣に、10mlのジクロロメタンを添加した。氷冷却下で、その混合物に、8mlのジクロロメタン及び8mlのピリジン中、例１の工程（１−２）の化合物0.83g（4.0mモル）の溶液を滴下し、そしてその溶液を、攪拌しながら、７時間、室温に暖め、そして一晩、放置した。
【０２８０】
前記混合物に、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を、クロロホルムにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。トルエンを、前記残渣に添加し、過剰のピリジンを共沸除去した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、1.40gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[（ピリジン−３−イル）メチルアミノカルボニルオキシメチル]ベンズアミド（収率：73.4％）を、淡褐色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3).δ. ppm : 1.51 (9H, H), 4.40 (2H, d, J=5.9 Hz), 5.19 (2H, s), 5.56 (1H, m), 7.07 (1H, br. s), 7.14-7. 31 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J=7. 3 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.52 (2H, d, J=4.1 Hz), 9.32 (1 H, br. s)。
【０２８１】
（98−４）：10mlのジオキサン及び2mlのメタノール中、前記工程（98−３）の化合物1.00g（2.10mモル）の溶液に、9mlの4Nの塩酸−ジオキサンを室温で添加し、そしてその混合物を２時間、攪拌した。その混合物に、飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物を、酢酸エチル−メチルエチルケトン（１：１）により抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。その残渣に、メタノール−ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、0.79gのN−（２−アミノフェニル）−４−[（ピリジン−３−イル）メチルアミノカルボニルオキシメチル]ベンズアミドを、白色固形物として得た。
mp: 139-141℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.25 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.90 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6. 6,7. 3 Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=4. 4,8. 1 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.90-8. 00 (1 H, m), 8.46 (1H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.65 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3326 (br. ), 1694,1637, 1526,1458, 1147,750, 712。
【０２８２】
例 99：N−（２−アミノフェニル）−４−[３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミノカルボニルオキシメチル]ベンズアミド（表40：化合物215）の調製：
標記化合物を、例98に記載のようにして調製した。
mp: 非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.80-1. 89 (2H, m), 2.94-3. 02 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=7. 3 Hz), 4.88 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.55-6. 63 (1 H, m), 6.76-6. 97 (3H, m), 7.10-7. 18 (2H, m), 7.43-7. 48 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.66 (1 H, s)。
【０２８３】
例100：N−（２−アミノフェニル）−４−（フェニルアセチルアミノ）ベンズアミド（表19：化合物２）の調製：
（100−１）：120mlのジクロロメタン中、例１の工程（１−２）からの化合物16.6g（80mモル）の溶液に、16.8mlのトリエチルアミン（120mモル）を添加し、そして次に、40mlのジクロロメタン中、16.0gの４−ニトロベンゾイル塩化物（86.4mモル）の溶液をゆっくり添加し、そしてその溶液を７時間、攪拌した。その溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてその混合物をクロロホルムにより抽出した。
有機層を、1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ブラインにより洗浄し；乾燥し；そして蒸発した。残渣を、ジイソプロピルエーテルにより洗浄し、28.0gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−ニトロベンズアミド（収率：98％）を、淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCI3) δ. ppm: 1.53 (9H, s), 7.17-7. 29 (4H, m), 7.85 (1 H, br. d, J=7.3 Hz). 8.17 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.88 (1H, br. s)。
【０２８４】
（100−２）：80mlのTHF及び80mlのメタノール中、前記工程（100−１）からの化合物24.0g（67.2mモル）の溶液に、2.4gの10％Pd/C（湿量）を、窒素流下で添加し、そしてその混合物を窒素流下で1.5時間、攪拌した。水素の吸収の停止の後、触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発した。その残渣に、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、18.96gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−アミノベンズアミド（収率：86＆）を、白色固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.46 (9H, s), 5.84 (2H, s), 6.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7. 18 (2H, m), 7.46-7. 55 (2H, m), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.67 (1H, s), 9.49 (1 H, s)。
【０２８５】
（100−３）：15mlのジクロロメタン中、前記工程（100−２）からの化合物1.6g（4.88mlモル）の溶液に、0.8mlのピリジン（9.9mモル）及び0.96mlの塩化フェニルアセチル（7.26mモル）を添加し、そしてその溶液を１日間、攪拌した。反応の完結の後、水を添加し、そして沈殿した結晶を、濾過により集め、1.66gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−（フェニルアセチルアミノ）ベンズアミド（収率：76％）を得た。
【０２８６】
（100−４）：25mlのアセトニトリル中、前記工程（100−３）からの化合物1g（2.24mモル）の溶液に、0.88mlのヨードトリメチルシラン（6.18mモル）を室温で添加し、そしてその溶液を、３時間、攪拌した。反応の完結の後、その溶液を濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化し、0.29gのN−（２−アミノフェニル）−４−（フェニルアセチルアミノ）ベンズアミド（収率：38％）を、白色固形物として得た。
mp: 232-237℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.69 (2H, s), 4.90 (2H, s). 6.60 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.77 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.96 (1 H, t, J=7.3 Hz), 7.15 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.22-7. 35 (5H, m), 7.72 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.57 (1 H, s), 10.43 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 2937,2764, 1660,1598, 1506,1459。
例100に記載のようにして、例101−128の化合物を調製し、それらの融点（mp）、1H NMRデータ及び/又はIRデータの個々は下記に示される。
【０２８７】
例 101：N- (2-アミノフェニル)-4- [ (4-フェニルブタノイル) アミノ] ベンズアミド (表 19: 化合物 4)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.91 (2H, hep, J=7.3 Hz), 2.37 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.64 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.0 (2H, br. s), 6.61 (1H, t, 7.0 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.0 Hz), 7.10-7. 40 (6H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.57 (1H, s), 10.15 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1; 3344,1687, 1603,1542, 1460,1315, 1033,842, 737。 
【０２８８】
例 102：N- (2-アミノフェニル)-4- [ (4-cクロロフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド (表 20: 化合物 15)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.72 (2H, s), 7.29-7. 43 (8H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.29 (1H, s), 10.52 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3300,2868, 1664,1638, 1520。 
【０２８９】
例 103：N-(2-アミノフェニル)-4-[(2-ニトロフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド 塩酸塩 (表 20:化合物 19の塩酸塩)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.20 (2H, s), 7.20-7. 30 (3H, m), 7.40- 7.45 (1H, m), 7.60 (2H, d), 7.71-7. 77 (3H, m), 8.02-8. 10 (4H, m), 10.27 (1H, br. s), 10.64 (1 H, br. s) 。
IR (KBr) cm-1: 3263, 1676, 1647,1518, 1184,759。 
【０２９０】
例 104：N- (2-アミノフェニル)-4- [ (4-ニトロフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド (表 21: 化合物 21)： 
mp: 222-226 ℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.90 (2H, s), 4.96 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dt, J=1.5, 6.6 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=1.5, 6.6 Hz), 6.97 (1 H, dt, J=1.5, 6.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.5, 6.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.59 (1 H, s), 10.54 (1H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3395, 3334, 1671,1630, 1519,1346。 
【０２９１】
例 105：N-(2-アミノフェニル)-4-[(2- ニトロフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド (表 21: 化合物 22)： 
mp: 177-182℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.54 (2H, s), 4.88 (2H, br. s), 5.09 (2H, br. s), 6.55 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.59 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.68 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.96 (2H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.06 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.15 (1 H, d, J=7. 3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.57 (1H, br. s), 10.39 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3374,3256 (br. ), 1683,1597, 1503,1317, 1262,1180, 1153,747。 
【０２９２】
例 106：N- (2-アミノフェニル)-4- [ (4-アミノフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド (表 21: 化合物 26)： 
mp: 219-226℃(分解. ) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.46 (2H, s), 4.93 (4H, br. s), 6.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.59 (1H, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.4, 7.3 Hz), 6.97 (1H, dt, J=1.4, 7.3 Hz), 6.99 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz)。 
IR (KBr) cm-1: 3278,3032, 1675,1628, 1516。 
【０２９３】
例 107：N- (2-アミノフェニル)-4- [ (4-メトキシフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド (表 22: 化合物 32)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.62 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (3H, m), 7.39 (1 H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.26 (1H, s), 10.44 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3300,2759, 1670,1638, 1514,1250。 
【０２９４】
例 108：N-(2-アミノフェニル)-4-[[4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニルアセチル] アミノ] ベンズアミド (表 24: 化合物 53)： 
mp: 140℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.04 (6H, s), 3.67 (2H, s), 7.16 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.29-7. 40 (6H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.29 (1 H, s), 10.47 (1 H, s)。 
lR (KBr) cm-1: 3244,2951, 2639,1647, 1599,1507。 
【０２９５】
例 109：N- (2-アミノフェニル)-4- [ (4-トリフルオロメチルフェニルアセチル) アミノ] ベンズアミド (表 23: 化合物 43)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.84 (2H, s), 6.89 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.00 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.25 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.87 (1 H, s), 10.54 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3260,1664, 1605,1521, 1327,1119。 
【０２９６】
例 110：N-(2-アミノフェニル)-4-[(ピリジン-2-イル) アセチルアミノ] ベンズアミド二塩酸塩 (表 36:化合物 174の塩酸塩)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.60 (2H, s), 7.30-7. 46 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.49 (1 H, t, J=7.4 Hz), 8.87 (1 H, d, J=5.1 Hz), 10.46 (1 H, s) 。
【０２９７】
例 111：N-(2-アミノフェニル)-4-[(ピリジン-3-イル)アセチルアミノ]ベンズアミド二塩酸塩 (表 25: 化合物 68塩酸塩)： 
mp: 182-189℃(分解.)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.12 (2H, s), 7. 29-7.59 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (1 H, m), 8.11 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.57 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.95 (1H, s), 10.25 (1H, s), 10.48 (1H, s)。 
【０２９８】
例 112：N-(2-アミノフェニル)-4-[[3-(ピリジン-3-イル)プロパノイル] アミノ] ベンズアミド (表 25: 化合物 69)： 
mp: 184-186℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.80 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.08 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.87 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.11 (1H, dt, J=1.4, 8.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=5.8, 8.0 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8. 75 (1 H, d, J=1.4 Hz), 9.83 (1H, s), 10.25 (1H, s) 。
【０２９９】
例 113：N- (2-アミノフェニル)-2-クロロ-4- [3- (ピリジン-3-イル) プロパノイルアミノ] ベンズアミド (表 31: 化合物 123)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.70 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.96 (2H, t, J=7.3 Hz), 4.74 (2H, br. s), 6.60 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.78 (1 H, d, J=6.6 Hz), 6.95 (1 H, t, J=6.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J=1.5, 7.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J=5.1, 7.3 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.37 (1H, s), 10.00 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3273,1675, 1519,1315, 1181,852, 747。 
【０３００】
例 114：N-(2-アミノフェニル)-4-[[N-(ピリジン-3-イル) メチル-N-トリフルオロアセチルアミノ] アセチルアミノ] ベンズアミド (表 29: 化合物 107)： 
mp: 145℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.18 and 4.42 (total 2H, s), 4.73 and 4.83 (total 2H, s), 4.87 (2H, br. s), 6.60 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7. 45 (1 H, m), 7.66 (2H, d, J=5.9 Hz), 7.70-7. 80 (1 H, m), 7.90-8. 00 (2H, m), 8.51-8. 55 (1 H, m), 8.58 (1 H, s), 9.60 (1 H, br. s), 10.36 and 10.43 (合計 1 H, br. s)。 
【０３０１】
例 115：N-(2-アミノフェニル)-4-[[N-(ピリジン-3-イル) メチルアミノ] アセチルアミノ] ベンズアミド (表 29: 化合物 105)： 
mp: 160℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.30 (2H, s), 3.79 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.46 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.57 (1H, s), 9.57 (1 H, s), 10.08 (1H, br.s)。 
IR (KBr) cm-1: 3298,1693, 1637,1602, 1544,1454, 1262,848, 762。 
【０３０２】
例 116：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メチルオキサモイルアミノ] ベンズアミド (表 29: 化合物 104)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.43 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.90 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=1.5, 6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.96 and 7.96 (4H, AA'BB', J=9.4 Hz), 8.47 (1 H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.56 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.59 (1H, s), 9.67 (1H, t, J=6.6 Hz), 10.92 (1 H, br. s) 。
IR (KBr) cm-1: 3299, 1644,1518, 1320,1119, 748 。
【０３０３】
例 117：N-(2-アミノフェニル)-4-[[N-(ピリジン-3-イル)メチル-N-ニコチノイルアミノ]アセチルアミノ] ベンズアミド (表 29: 化合物 106)： 
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.11 (主要 2H, s), 4.26 (マイナー  2H, s), 4.75 (主要2H, s), 4.65 (マイナー  2H, s), 4.88 (合計 2H, br. s), 6.60 (合計1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (合計 1H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (合計 1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.15 (合計1 H, d, J=8.1 Hz), 7.41-7. 95 (合計8H, m), 8.46-8. 52 (合計1H, m), 8.63- 8.70 (合計2H, m), 9.59 (合計1H, s), 10.22 (マイナー 1H, br. s), 10.37 (マイナー  1H, br. s) 。
I R (KBr) cm-1: 3269,1701, 1637,1603, 1534,1506, 1312,1254, 752。 
【０３０４】
例 118：N-(2-アミノフェニル)-4-[[4-(ピリジン-3-イル)ブタノイル] アミノ] ベンズアミド (表 25: 化合物 70)： 
mp: 165-167℃(分解.)。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.88-1. 99 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.39 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.78-6. 81 (1H, m), 6.94-6. 99 (1 H, m), 7.15-7. 18 (1 H, m), 7.34-7. 39 (1 H, m), 7.69-7. 72 (3H, m), 7.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.43-8. 48 (2H, m)。 
I R (KBr) cm-1: 3291,1660, 1626,1308, 1261,1182, 1027,825, 747 。
【０３０５】
例 119：N-(2-アミノフェニル)-4-[[N-(ピリジン-3-イル)メチル-N-メチルアミノ]アセチルアミノ] ベンズアミド (表 29: 化合物 108)： 
mp: 154-155℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.28 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.71 (2H, s), 4.88 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2. 9, 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.75-7. 85 (1 H, m), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.47 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.49 (1 H, s), 9.56 (1 H, s), 10.62 (1H, br.s)。 
【０３０６】
例 120：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イル)オキシアセチルアミノ]ベンズアミド (表 25: 化合物 65)： 
mp: 175-179℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.86 (2H, s), 4.90 (2H, br. s), 6.60 (1 H, d, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.34-7. 47 (2H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz),
8.22 (1 H, d, J=3.6 Hz), 8.39 (1 H, d, J=2.9 Hz), 9.60 (1 H, br. s), 10.40 (1H, br.s)。 
IR (KBr) cm-1: 3321,1655, 1530,1276, 1231,1068。
【０３０７】
例 121：N- (2-アミノフェニル)-4- [4- (ピリジン-3-イル)-1, 4-ジオキソブチルアミノ] ベンズアミド (表 28: 化合物 99)： 
mp: 190-194℃。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.08 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.86 (2H, s), 6.59 (1 H, t, J=5.6 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.9 Hz), 6.96 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=7 Hz), 7.58 (1H, dd, J=4.9, 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.35 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.81 (1H, d, J=4 Hz), 9.18 (1H, s), 9.56 (1 H, s), 10.32 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3317,1691, 1652,1601, 1522,1312, 982,847, 764,701。 
【０３０８】
例 122：N- (2-アミノフェニル)-4- [3- [N- (ピリジン-3-イル) アミノ] -1, 3-ジオキソプロピルアミノ] ベンズアミド (表 28: 化合物 94)： 
mp: 196 ℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.57 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.57- 6.62 (1H, m), 6.76-6. 79 (1H, m), 6.94-6. 99 (1H, m), 7.14-7. 17 (1H, m), 7.33- 7.38 (1 H, m), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 97 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.05-8. 08 (1 H, m), 8.27-8. 30 (1 H, m), 8.75-8. 76 (1 H, m), 9.59 (1 H, s), 10.44 (1 H, s), 10.47 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3410,3315, 1685,1655, 1625,1536, 1428,1362, 1263,1201, 744。 
【０３０９】
例 123：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシアセチルアミノ]-3-メチルベンズアミド (表 28: 化合物 102)： 
mp: 178-181℃(分解. ) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.28 (3H, s), 4.22 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.79-7. 89 (3H, m), 8.54 (1 H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.66 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.36 (1 H, br. s), 9.60 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3394,3269, 1683,1630, 1593,1521, 1460,1131, 750,716。 
【０３１０】
例 124：N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(チオフェン-3-イル) メトキシアセチルアミノ] ベンズアミド (表 39: 化合物 204)： 
mp: 186-189℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.11 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.12-7. 19 (2H, m), 7.53-7. 57 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.58 (1 H, br. s), 10.04 (1 H, br. s)。 
I R (KBr) cm-1: 3341,3248, 1694,1631, 1611,1506, 1314,1126 。
【０３１１】
例 125：N- (2-アミノフェニル)-4- [N-メチル-N- (ピリジン-3-イル) メトキシアセチルアミノ] ベンズアミド (表 29: 化合物 103)： 
mp: 180-183℃(分解. )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.24 (3H, s), 4.08 (2H, br. s), 4.50 (2H, s), 4.94 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.79 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 8.03 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.48-8. 50 (2H, m), 9.72 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3395,3283, 1683,1639, 1604,1506, 1459,1307, 1124。 
【０３１２】
例 126：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-2-イル) メトキシアセチルアミノ] ベンズアミド (表 36: 化合物 176)： 
mp: 171-173℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.26 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=6.6, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.97 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J=5.1, 6. 6 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.80-7. 89 (1 H, m), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.59 (1 H, br. s), 10 30 (1 H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3391,3258, 1678,1629, 1593,1517, 1128,767, 742 。
【０３１３】
例 127：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (N-ニコチノイルアミノ) アセチルアミノ] ベンズアミド (表 28: 化合物 97)： 
mp: 218-220 ℃ (分解. )。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.13 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.89 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.15 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=5.1, 8.1 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.74 (1 H, d, J=5.1 Hz), 9.07 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.13 (1H, t-like, J=5.9 Hz), 9.58 (1H, s), 10.36 (1H, s)。 
【０３１４】
例 128：N- (2-アミノフェニル)-5- [3- (ピリジン-3-イル) プロピオンアミド] ベンゾフラン-2-カルボキシアミド (表 47: 化合物 1)： 
mp: 267-272℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.51 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8. 1,8. 8 Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J=8.1, 8.8 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=5.2, 8.1 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=1.5, 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.70 (1 H, m), 8.15 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J=1.5, 5.2 Hz), 8.51 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.84 (1H, s), 10.1 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3333,3272, 1666,1583, 1561,1458, 1314,1247, 1143,807, 746,713。
【０３１５】
例 129：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル]アミノ]ベンズアミド（表49：化合物２）の調製：
（129−１）：10mlのジクロロメタンに、例47の工程（47−２）からの化合物0.3g（1.2mモル）及び例100の工程（100−２）からの化合物0.34g（1.0mモル）、及び次に、0.5mlのトリエチルアミン（3.6mモル）を溶解した。氷冷水下で、その溶液に、5mlのジクロロメタン中、0.21gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム塩化物（1.24mモル）を添加し、そしてその溶液粗、氷冷却下で２時間、攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和した後、その混合物を水により希釈し、そしてクロロホルムにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムのクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製し、0.68gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル]アミノ]ベンズアミドを、1.3−ジメチル−２−イミダゾリノンとの混合物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3). δ. ppm: 1.52 (9H, s), 1.70 (3H, d, J=6.6 Hz), 4.84 (1 H, q, J=6.6 Hz), 6.89 (1 H, br. s), 7.12-7. 31 (6H, m), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J=2.9, 2.9 Hz), 8.43 (1 H, d, J=1.5 Hz), 9.25 (1 H, br. s)。
【０３１６】
（129−２）：5mlのジクロロメタン中、前記工程（129−１）からの化合物0.68gの溶液に、10mlの15％（v/v）トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンを添加し、そしてその溶液を室温で4.5時間、攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムによる中和のあと、ジクロロメタンを蒸発により除去した。その溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。その残渣に、メタノール及びジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、0.22gのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）オキシプロピオニル]アミノ]ベンズアミド（収率：２段階について58％）を、オパール色の固形物として得た。
mp: 193-196 C。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.60 (3H, d, J=6.6 Hz), 4.88 (2H, br. s), 5.04 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.32-7. 39 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.96 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.20 (1H, dd, J=1. 5,3. 7 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.59 (1 H, br. s), 10.44 (1 H, br. s)。
【０３１７】
例 130：N−（２−アミノフェニル）−４−[（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ]ベンズアミド（表28：化合物101）の調製：
（130−１）：300mlのTHF中、4.4gの水素化ナトリウム（60％油状分散液；110mモル）の懸濁液に、20mlのTHF中、10.91gの３−ピリジンメタノール（100mモル）を室温で添加し、そしてその混合物を、室温で２時間、攪拌した。得られる白色懸濁液を氷冷却し、そして20mlのTHF中、19.51gのtert−ブチルブロモアセテート（100mモル）を、10〜12℃に内部温度を維持しながら、滴下した。その懸濁液を、攪拌しながら室温に３時間、暖め、そして次に、一晩放置した。水及び飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加の後、その混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：１）〜酢酸エチルのグラジエント溶液）により精製し、7.56gのtert−ブチル（ピリジン−３−イル）メトキシアセテート（33.8％）を、淡褐色の油状物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCl3). δ. ppm: 1.49 (9H, 9s), 4.03 (2H, s), 4.64 (2H, s), 7.30 (1 H, dd, J=4.9, 7.3 Hz), 7.76 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.56 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.60 (1 H, s)。
【０３１８】
（130−２）：氷冷却下で、12mlのトリフルオロ酢酸を、前記工程（130−１）からの化合物3.5g（15.7mモル）に添加し、そしてその溶液を室温で６時間、攪拌した。トリフルオロ酢酸の一部を、蒸発により除去し、（ピリジン−３−イル）メトキシ酢酸及びトリフルオロ酢酸の混合物（6.5g）を得た。その混合物を、70mlのジクロロメタンに溶解した。その溶液に、25mlのピリジンを添加し、そして次に、氷冷却下で、20mlのジクロロメタン中、2.37gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム塩化物（14.0mモル）を30分間にわたって、ゆっくり滴下し、そしてその溶液を、氷冷却下で、さらに５時間、攪拌した。前記溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、そして攪拌を、気泡の発生が止まるまで、続けた。混合物をクロロホルムより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄した。
【０３１９】
残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール（10：１）のグラジエント溶離）により精製し、4.78gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ]ベンズアミド（収率：62％）を、DMI（１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンとの１：１（モル比）の混合物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDOl3). δ. ppm: 1.51 (9H, s), 4. 15 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.92 (1H, br. s), 7.15-7. 29 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J=7.3, 5.1 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71-7. 79 (2H, m), 7. 96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.62-8. 66 (2H, m), 9.23 (1 H, br. s)。
【０３２０】
（130−３）：28mlのジクロロメタン中、前記工程（130−2）からの化合物2.39g（4.0mlモル）の溶液に、55mlの15％（v/v）トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンを添加し、そしてその溶液を、室温で７時間、攪拌した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、そして次に、水を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、そして酢酸エチル：メチルエチルの２：１混合物、酢酸エチル：THFの２：１混合物及び酢酸エチルにより連続的に抽出した。濾過による脱水試薬の除去の後、濾液を濃縮した。このようにして得られた残渣に、メタノール及びジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を、濾過により集め、そして乾燥し、1.29gのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−（ピリジン−３−イル）メトキシアセチルアミノ]ベンズアミド（収率：85.6％）を、暗褐色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm : 4.19 (2H, s), 4.68 (2H, s), 4.90 (2H, br. s), 6.60 (1 H, ddd, J=1.5, 7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.54 (1 H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.63 (1 H, s), 9.58 (1 H, s), 10.09 (1 H, s) 。
lR (KBr) cm-1: 3403,3341, 3250,1694, 1630,1610, 1506,1314, 1259,1118, 764。
【０３２１】
例 131：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）メトキシプロピオニル]アミノ]ベンズアミド（表49：化合物１）の調製：
（131−１）：90mlのTHF中、1.24gの水素化ナトリウム（60％の油状分散液；31mモル）の懸濁液に、10mlの無水THF中、3.27gの３−ピリジンメタノール（30mモル）を、室温で５分間にわたって滴下した。得られる白色懸濁液を室温で１時間、攪拌し、次に、これに無水THF10ml中、6.27gのtert−ブチル−２−ブロモプロピオネート（30mモル）を、５分間にわたって滴下した。その混合物を室温で、11.5時間、攪拌した。水の添加の後、その混合物を、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でノクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、4.01gのtert−ブチル（ピリジン−３−イル）メトキシアセテート（収率：56.3％）を、暗褐色の油状物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCI3) δ. ppm: 1.42 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.50 (9H, s), 3.96 (1 H, q, J=6. 6 Hz), 4.47, 4.69 (2H, ABq, J=11. 0 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=5.1, 8.1 Hz), 7.75 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.5 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.60 (1 H, s)。
【０３２２】
（131−２）：5mlのジクロロメタン中、前記工程（131−１）からの化合物1.09g（4.59mモル）の溶液に、8mlのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてその溶液を室温で9.5時間、攪拌した。蒸発の後、残渣に、25mlのジクロロメタン及び3mlのピリジンを添加した。氷冷却下で、前記溶液に、8mlのジクロロメタン中、0.70gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジウム塩化物（4.1mモル）を滴下し、そして次に、その混合物を30分間、攪拌した。前記溶液に、20mlのジクロロメタン及び10mlのピリジン中、例100の工程（100−２）からの化合物0.98g（3.0mモル）を、氷冷却下で15分間にわたってゆっくりと滴下し、そしてその溶液を、８時間、攪拌しながら、室温に暖めた。飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加の後、混合物を水により希釈し、そしてクロロホルムにより抽出した有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝８：１）により精製し、1.19gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−[４−[２−（ピリジン−３−イル）メトキシプロピオニル]アミノ]ベンズアミドを、１，３−ジメチル−２−イミダゾリノンとの２：１（モル比）混合物として得た。
1 H NMR (270 MHz, CDCl3). δ. ppm: 1.51 (9H, s), 1.54 (3H, d, J=6. 6 Hz), 4.13 (4H, q, J=6.6 Hz), 4.65, 4.71 (2H, ABq, J=11.7 Hz), 7.12-7. 18 (2H, m), 7.28- 7.37 (3H, m), 7.65 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73 (2H, br. d, J=5.9 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.59-8. 64 (3H, m), 9.39 (1 H, br. s)。
【０３２３】
（131−３）：10mのジクロロメタン中、前記工程（131−２）からの化合物1.19g（1.8mモル）の溶液に、ジクロロメタン中、15％（v/v）トリフルオロ酢酸20mlを添加し、そしてその溶液を室温で4.5時間、攪拌した。その溶液を、飽和酸酸水素ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンを蒸発により除去した。得られる水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣に、メタノール及びジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、584mgのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−[２−（ピリジン−３−イル）メトキシプロピオニル]アミノ]ベンズアミドを、淡褐色の固形物として得た。
mp: 144-148℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.40 (3H, d, J=6.6 Hz), 4.14 (1 H, q, J=6.6 Hz), 4.56 and 4.65 (2H, ABq, J=11.8 Hz), 4.89 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=4.4 Hz, 7.3 Hz), 7.78-7. 85 (3H, m), 7.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J=1.5, 5.1 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.60 (1H, s), 10.15 (1H, s)。
【０３２４】
例 132：N−（２−アミノフェニル）−４−（N−ベンジルアミノ）カルボニルベンズアミド（表19：化合物８）の調製：
（132−１）：100mlのトルエン中、13.0gのモノメチルテレフタレート（72.2mモル）の懸濁液に、10mlの塩化チオニルを室温で滴下した。80℃での３時間の攪拌の後、溶媒及び過剰量の塩化チオニルを、蒸発により除去した。残渣を、100mlのジオキサンに懸濁し、そして9.98gの２−ニトロアニリン（72.2mモル）を、前懸濁液に添加し、次に４時間、加熱還流した。冷却及び蒸発の後、残渣をメタノールにより洗浄し、20.3gのN−（２−ニトロフェニル）−４−メトキシカルボニルベンズアミド（収率：93.7％）を、黄色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3. 91 (3H, s), 7.43-7. 49 (1 H, m), 7.76- 7.78 (2H, m), 8.03 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.08 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.94 (1 H, s)。
【０３２５】
（132−２）：50mlのTHF及び50mlのメタノール中、前記工程（132−１）からの化合物4.24gの溶液に、0.4gの10％Pd/Cを窒素流下で添加し、そしてその混合物を水素流下で1.5時間、攪拌した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発した。残渣をメタノールにより洗浄し、3.4gのN−（２−アミノフェニル）ｌ−４−メトキシカルボニルベンズアミド（収率：87.5％）を、淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.90 (3H, s), 4.95 (2H, s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=77.3, 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J=7. 3 Hz), 8.08 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.85 (1H, s)。
【０３２６】
（132−３）：100mlのジオキサン及び50mlの水中、前記工程（132−２）からの化合物2.71g（10.0mモル）の溶液に、氷冷却下で、５％水性水酸化ナトリウムを添加し、40mのジオキサン中、2.62gのジ−tert−ブチルジカーボネート（12.0mモル）を滴下した。その混合物を室温で４時間、攪拌し、そして一晩、放置した。その混合物に、飽和ブライン及び酢酸エチルを添加し、そして２層を分離した。水性層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、メタノールにより洗浄し、3.54gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェニル]−４−メトキシカルボニルベンズアミド（収率：95.7％）を、淡褐色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6).δ. ppm: 1.44 (9H, s), 3.90 (3H, s), 7.12- 7.24 (2H, m), 7.55-7. 58 (2H, m), 8.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (1 H, s), 10.00 (1 H, s)。
【０３２７】
（132−４）：50mのメタノール及び25mlの0.5Nの水性水酸化リチウム中、前記工程（132−３）からの化合物3.00g（8.10mモル）の懸濁液を、40℃で５時間、攪拌しながら加熱した。蒸発によるメタノールの除去の後、残渣に1Nの塩酸を添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を少量の水及び飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣をメタノールにより洗浄し、2.24gのテレフタル酸モノ−２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノアニリド（収率：77.6％）を、淡褐色の固形物として得た。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.45 (9H, s), 7.12-7. 21 (2H, m), 7.53- 7.58 (2H, m), 8.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (1H, s), 9.97 (1H, s)。
【０３２８】
（132−５）：4mlのジクロロメタン中、前記工程（132−４）からの化合物0.20g（0.56mモル）の懸濁液に0.14gのベンジルアミン（1.3mモル）及び0.21mlのトリエチルアミン（1.5mモル）を添加した。その溶液に、0.25gの２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム塩化物（1.48mモル）を、氷冷却下で添加し、そして次に、その混合物を氷冷却下で１時間、及び室温で１時間、攪拌した。クロロホルムによる希釈及び水の添加の後、水性層をクロロホルムにより抽出した。
【０３２９】
組合され有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム：メタノール＝10：１）により精製した。得られる固形物をジエチルエーテルにより洗浄し、279mgのN−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−（N−ベンジルアミノ）カルボニルベンズアミド（収率：62.6％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.45 (9H, s), 4.52 (2H, d, J=5.8 Hz), 7.13-7. 28 (4H, m), 7.34-7. 35 (3H, m), 7.56 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.05 (4H, s), 8.71 (1H, br. s), 9.23 (1 H, t), 9.94 (1 H, s)。
【０３３０】
（132−６）：前記工程（132−５）からの化合物151mg（0.339mモル）に、5mlの4Nの塩酸−ジオキサンを、室温で添加し、そしてその混合物を４時間、攪拌した。蒸発の後、その混合物を、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に分けた。沈殿物の除去のあと、水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣に、ジエチルエーテルを添加し、そして沈殿物を濾過により集め、そして乾燥し、78mgのN−（２−アミノフェニル）−４−（N−ベンジルアミノ）カルボニルベンズアミド（収率：67％）を、白色固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.51 (2H, s), 4.93 (2H, br. d), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.95 (1 H, dd, J=7.3, 8.3 Hz), 7.18 (1 H, d), 7.23-7. 35 (5H, m), 8.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.22 (1 H, br. t), 9.81 (1H, br. s)。
例132に記載のようにして、例133の化合物を調製し、それらの融点（mp）、1H NMRデータ及びIRデータを下記に示す。
【０３３１】
例 133：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（２−フェニルエチル）アミノ]カルボニルベンズアミド（表19：化合物９）の調製：
mp: 237-240 ℃(分解 )。 
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 2.87 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.51 (2H, dt, J=5.9, 7.3 Hz), 4.94 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6. 78 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.15-7. 34 (6H, m), 7.93 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.73 (1H, t, J=5.1 Hz), 9.76 (1H, br. s)。 
IR (KBr) cm-1: 3396,3320, 1625,1602, 1539,1458, 1313,699。
【０３３２】
例 134：N−（２−アミノフェニル）−４−[N−（４−ニトロフェノキシアセチル）アミノ]ベンズアミド（表24：化合物54）の調製：
（134−１）：７mlのDMF中、例100の工程（100−２）からの化合物3g（9.2mモル）及び2.16gの４−ニトロフェノキシ酢酸（11.0mモル）の溶液に、5mlのDMF中、2.82gのジシクロへキシルカルボジイミド（13.8mモル）及び触媒量のN, N−ジメチルアミノピリジンを添加し、そしてその混合物を１日間、攪拌した。反応完結の後、酢酸エチルを前記混合物に添加し、不溶物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を蒸発により除去した。
【０３３３】
残渣を、クロロホルムから再結晶化し、2.34gのN−[２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−[（４−ニトロフェノキシアセチル）アミノ]ベンズアミド（収率：50％）を得た。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.45 (9H, s), 4.97 (2H, s), 7.12- 7.26 (3H, m), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1 H, dt, J=2.2, 7.3 Hz), 7.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.71 (1H, s), 9.79 (1 H, s), 10.52 (1 H, s)。
【０３３４】
（134−２）：10mlのアセトニトリル中、前記工程（134−１）からの化合物0.7g（1.38mモル）の溶液に、1.26mlのヨードトリメチルシラン（8.85mモル）を室温で添加し、そしてその溶液を２時間、攪拌した。反応の完結の後、溶液を濃縮した。酢酸エチルを残渣に添加し、溶液を20分間、攪拌し、そして沈殿した結晶を濾過により集めた。結晶をメチルエチルケトンに溶解した。その溶液を、飽和水性チオ硫酸ナトリウム及び飽和ブラインにより連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、酢酸エチルにより洗浄し、0.22gのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−（４−ニトロフェノキシアセチル）アミノ]ベンズアミド（収率：39％）を、白色結晶として得た。
mp: 212-215℃(分解 )。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.97 (2H, s), 6.88 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.99 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.11 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (1 H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 9. 89 (1 H, s), 10.52 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3382,3109, 1650, 1591,1508, 1341。
【０３３５】
例 135：N−（２−アミノフェニル）−４−[（４−アミノフェノキシアセチル）アミノ]ベンズアミド（表24：化合物55）の調製：
15mlのメタノール及び25mlのTHF中、例134の工程（134−1）からの化合物1.41g（2.78mモル）の溶液に、10％Pd/Cを添加し、そしてその混合物を水素雰囲気下で、室温で１時間、攪拌した。反応の完結後、触媒を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣を、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、1.1gのN−[２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−[（４−アミノフェノキシアセチル）アミノ]ベンズアミドを得た。
【０３３６】
生成物を15mlのアセトニトリルに溶解した。その溶液に、0.74mlのヨードトリメチルシラン（5.20mモル）を添加し、そしてその混合物を室温で３時間、攪拌した。反応の完結後、混合物を蒸発した。残渣を、メチルエチルケトンにより洗浄し、0.86ｇのN−（２−アミノフェニル）−４−[（４−アミノフェノキシアセチル）アミノ]ベンズアミド（収率83％）を得た。
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.82 (2H, s), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7. 48 (6H, m), 7.82 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.34 (1 H, s), 10.46 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 2873,2590, 1680,1602, 1505,1243。
【０３３７】
例 136：N−（２−アミノフェニル）−４−（５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンズアミド（表43：化合物１）の調製：
（136−１）：−78℃でのTHF10ml中、0.7ｇのtert−ブチル４−（N−ベンジルオキシカルボニルアミン）ベンゾエート（2.14mモル）に、1.33mlのｎ−ブチルリチウム（2.25mモル）を５分間にわたって滴下した。その混合物を、同じ温度で1.5時間、攪拌した。次に、前記混合物に、0.31mlのフェニルグリシドール（2.29mモル）を添加し、そして反応混合物を同じ温度で１時間、攪拌し、そして室温で一晩、放置した。水性飽和塩化アンモニウムの添加の後、混合物を酢酸エチルにより２度、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣をジエチルエーテルから再結晶化し、0.31gのN−[４−（tert−ブトキシカルボニル）フェニル]−５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン（収率：39％）を得た。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6).δ. ppm: 1.53 (9H, s), 3.97 (1 H, dd, J=6.0, 8.8 Hz), 4.23-4. 34 (3H, m), 5.11 (1H, m), 6.94-7. 00 (3H, m), 7.31 (2H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０３３８】
（136−２）：4mlのアセトニトリル中、前記工程（136−１）からの化合物0.26g（0.704mモル）の溶液に、0.15mlのトリメチルシリルヨウ化物（1.05mモル）を添加し、そしてその溶液を室温で２時間、攪拌した。反応の完結後、その溶液を濃縮した。濃縮物を、酢酸エチルーメチルエチルケトンと共に粉砕し、0.2gのN−（４−カルボキシフェニル）−５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリンオン−２−オン（収率：91％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.98 (1 H, dd, J=6.6, 9.6 Hz), 4.23- 4.34 (3H, m), 5.10 (1H, m), 6.94-6. 99 (3H, m), 7.30 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 12.85 (1 H, s)。
【０３３９】
（136−３）：7mlのジクロロメタン中、前記工程（136−２）からの化合物0.15g（0.479mモル）の溶液に、触媒量のDMF及び0.12mlの塩化オキサアリル（1.40mモル）を添加し、そしてその溶液を室温で２時間、攪拌した。前記溶液を濃縮し、そして残留溶媒を、トルエンと共に２度、共沸除去した。4mlのジクロロメタン中、前記残渣の溶液に、1mlのジクロロメタン中、例１の工程（１−２）からの化合物0.105mモル）の溶液を、氷冷却下で添加し、そしてその溶液を室温に暖め、そして１時間、攪拌した。反応の完結後、水を添加した。その混合物を、クロロホルムにより２度、抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、ジイソプロピルエーテルと共に粉砕し、0.25gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル]−４−（５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンズアミドを得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.52 (9H, s), 4.11 (1H, dd, J=5.9, 6.6 Hz), 4.21-4. 27 (3H, m), 5.01 (1H, m), 6.84 (1 H, br. s), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.01 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.12-7. 34 (5H, m), 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz)。
【０３４０】
（136−４）：4mlのアセトニトリル中、前記工程（136−３）からの化合物0.22g（1.437mモル）の溶液に、0.1mlのトリメチルシリルヨウ化物（0.703mモル）を室温で添加し、そしてその溶液を２時間、攪拌した。飽和水性チオ硫酸ナトリウムの添加の後、その混合物を酢酸エチルにより２度、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣をメタノールから再結晶化し、0.13gのN（２−アミノフェニル）−４−（５−フェノキシメチル−１，３−オキサゾリン−２−オン−３−イル）ベンゾアミド（収率：74 ％）を、白色結晶として得た。
【０３４１】
mp : 165-170℃ (分解)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.01 (1H, dd, J=6.6, 9.6 Hz), 4.28- 4.34 (3H, m), 5.12 (1H, m), 5.23 (2H, br. s), 6.64 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.95-7. 00 (3H, m), 7.18 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.31 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.69 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3393,1740, 1610,1508, 1253。
例136に記載のようにして、例137〜143の化合物を調製し、それらの融点（mp）、1H NMRデーター及び/又はIRデータの個々を下記に示す。
【０３４２】
例 137：N- (2-アミノフェニル)-4- [5- (4-ニトロフェノキシ) メチル-1, 3-オキサゾリン-2-オン-3-イル] ベンズアミド (表 43: 化合物 2)： 
mp: 162-164℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.97 (1 H, dd, J=6.6, 9.5 Hz), 4. 10(1H, dd, J=5.1, 11.0 Hz), 4.17 (1 H, dd, J=3.7, 11.0 Hz), 4.27 (1 H, t, J=8.8 Hz), 6.53-6. 80 (6H, m), 6.97 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.16 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.65 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1 : 3356,2365, 1741,1609, 1510,1247。 
【０３４３】
例 138：N-(2-アミノフェニル)-4-(5-ベンジルオキシメチル-1,3-オキサゾリン-2-オン-3-イル)ベンズアミド 塩酸塩 (表 43:化合物 3の塩酸塩)： 
mp: 181-183 ℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.69 (1H, dd, J=5. 2, 11.0 Hz), 3.76 (1 H, dd, J=3.7, 11.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.59 (2H, s), 4.93 (1H, m), 7.26-7. 41 (8H, m), 7.51 (1H, m), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8 Hz), 10.42 (1 H, s)。 
【０３４４】
例 139：N- (2-アミノフェニル)-4- [5- (ピリジン-3-イル) オキシメチル-1, 3-オキサゾリン-2-オン-3-イル] ベンズアミド (表 43: 化合物 4)： 
mp: 199-201℃ 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.01 (1H, dd, J=6.6, 8.8 Hz), 4.28- 4.46 (3H, m), 4.96 (2H, br. s), 5.14 (1 H, m), 6.61 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.79 (1 H, d, J=7.4 Hz) 6.98 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J=4.4, 8.1 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz)。 
IR (KBr) cm-1: 2815,2631, 2365,1752, 1610,1520, 1225。 
【０３４５】
例 140：N- (2-アミノフェニル)-4- [5- (ピリジン-3-イル) メチルオキシメチル-1, 3-オキサゾリン-2-オン-3-イル ]ベンズアミド (表 43: 化合物 5)： 
mp: 160-164℃(分解)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.73 (1H, dd, J=5.2, 11.7 Hz), 3. 79 (1H, dd, J=2.9, 11.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J=5.9, 8.8 Hz), 4.21 (1H, t, J=8.8 Hz), 4.62 (2H, s), 4.91 (3H, br. s), 6.60 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=4.4, 7.4 Hz), 7.69 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, m), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 4.4 Hz), 8.54 (1H, d, J=1.5 Hz), 9.65 (1H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3368,1742, 1648,1608, 1492,1226。 
【０３４６】
例 141：N- (2-アミノフェニル)-4- [5- (3-ニトロフェノキシ) メチル-1, 3-オキサゾリン-2-オン-3-イル] ベンズアミド (表 43: 化合物 6)：
mp: 230℃(分解)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.04 (1 H, t, J=8.8 Hz), 4.32 (1 H, t, J=8.8 Hz), 4.41-4. 53 (2H, m), 4.91 (2H, s), 5.15 (1H, m), 6.61 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.79 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=1.5, 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.71-7. 79 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.66 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3363,3095, 2365,1741, 1608,1529。 
【０３４７】
例 142：N-(2-アミノフェニル)-4-[5-(ピリジン-2-イル)メチルオキシメチル-1,3-オキサゾリン-2-オン-3-イル ] ベンズアミド (表 44: 化合物 7)： 
mp: 172-174℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.79 (1H, dd, J=5.2, 11.0 Hz), 3.85 (1 H, dd, J=2.9, 11.0 Hz), 3.95 (1 H, dd, J=6.6, 9.6 Hz), 4.23 (1 H, t, J=9.6 Hz), 4.67 (2H, s), 4.90 (2H, s), 4.95 (1 H, m), 6.60 (1 H, t, J=7.4 Hz), 6.78 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.97 (1 H, t, J=7.4 Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=5.2, 6.6 Hz), 7.40 (1 H, d, J=6.6 Hz), 7.70 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7.78 (1 H, dt, J=2.2, 7.4 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.64 (1 H, s)。
IR (KBr) cm-1: 3369,1743, 1651,1608, 1492,1283。
【０３４８】
例 143：N- (2-アミノフェニル)-4- [5- (ピリジン-2-イル) オキシメチル-1, 3-オキサゾリン-2-オン-3-イル] ベンズアミド (表 44: 化合物 8)：
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.96 (1H, dd, J=5.9, 9.6 Hz), 4.21- 4.40 (3H, m), 4.90 (2H, s), 5.03 (1 H, m), 6.28 (1 H, t, J=6.6 Hz), 6.43 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.60 (1 H, t, J=6. 6 Hz), 6.78 (1 H, d, J=6.6 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.46 (1H, dt, J=7.4, 1.5 Hz), 7.67 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, m), 8.03 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.64 (1H, s)。
【０３４９】
例 144：N−（２−アミノフェニル）−4−[N−[３−[（ピリジン−３−イル）メチルアミノ]シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル]アミノメチル]ベンズアミド（表44：化合物９）：
（144−１）：2mlのTHF中、0.073gの３，４−ｎ−ブトキシ−３−シクロブテン（0.323mモル）の溶液に、例１の工程（１−４）からの化合物0.1g（0.293mモル）を添加し、そしてその溶液を４時間、攪拌した。0.33mlの３−アミノメチルピリジン（0.327mモル）の添加の後、溶液を１日間、反応せしめた。反応の完結の後、水を前記溶液に添加し、そしてその混合物をメチルエチルケトンにより２度、抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣を、メタノールと共に粉砕し、0.12gのN−[２−（N−tert−ブトキシカルボニル）アミノ]フェニル）−４−[N−[３−[（ピリジン−３−イル）メチルアミノ]シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル]アミノメチル]ベンズアミド（収率：78％）を得た。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 1.44 (9H, s), 4.75-4. 81 (4H, m), 7.15 (1H, dt, J=2.2, 7.4 Hz), 7.20 (1 H, dt, J=2.2, 7.4 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=2.2, 7.4 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, dd, J=2. 2,7. 4 Hz), 7.73 (1 H, m), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.50 (1 H, m), 8.55 (1 H, d, J=1.5 Hz), 8.67 (1 H, s), 9.82 (1 H, s)。
【０３５０】
（144−２）：4mlのジオキサン及び1mlのメタノール中、前記工程（144−１）からの化合物0.1g（0.19mモル）の溶液に、4mlの4Nの塩酸−ジオキサンを添加し、そしてその混合物を２時間、反応せしめた。反応の完結後、その混合物を濃縮し、そして飽和水性炭酸水素ナトリウムにより中和した。メチルエチルケトンを前記混合物に添加し、そして沈殿した結晶を濾過により集め、0.04gのN−（２−アミノフェニル）−４−[N−[３−[（ピリジン−３−イル）メチルアミノ]シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル]アミノメチル]ベンズアミド（収率：49％）を得た。
mp: 230 ℃。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.76 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.60 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.39 (1 H, m), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73 (1 H, d, J=8. 1 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.99 (1H, br. s), 8.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.55 (1H, s), 9.64 (1 H, s)。
【０３５１】
例 145：N−（２−アミノフェニル）−４−[３−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン−１−イル]メチルベンズアミド（表44：化合物10）：
（145−１）：炭酸カリウム（7.88g；57mモル）を、30mlのDMF中、4.92gのエチレンウレア（57mモル）、5.73gのメチル４−ブロモメチルベンゾエート（25mモル）及び1.85gのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物（5.0mモル）の溶液に添加し、そしてその混合物を、攪拌しながら、80℃で５時間、加熱した。冷却後、固形物を濾過により集め、そして酢酸エチルにより洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製した。得られる淡黄色の油状物に、ジイソプロピルエーテルを添加し、そして沈殿した固形物を濾過により集め、そして乾燥し、3.36gのN−（４−メトキシカルボニルフェニルメチル）イミダゾリン−２−オン（収率：57.4％）を、淡褐色の固形物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCI3) δ. ppm: 3.28-3. 35 (2H, m), 3.41-3. 47 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.61 (1 H, br. s), 7.35 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.1 Hz)。
【０３５２】
（145−２）：飽和水性炭酸水素ナトリウムを、2.05gの３−クロロメチルピリジン塩酸塩（12.5mモル）に添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残留溶媒を、トルエンにより残渣から共沸除去した。その残渣に、5mlのDMF及び次に0.37gのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物（1.0mモル）を添加し、DMF中、ハロゲン化ベンジルの溶液を調製した。5mlのDMF中、0.30gの水素化ナトリウム（60％油状分散液）（7.5mモル）の懸濁液に、10mlのDMF中、前記工程（145−１）からの化合物1.17g（5.0mモル）の溶液をゆっくりと滴下し、そしてその溶液を室温で30分間、攪拌した。上記ハロゲン化ベンジルの溶液の添加の後、その得られる溶液を、攪拌しながら、80℃で７時間、加熱し、そして次に、室温で一晩、放置した。
【０３５３】
DMFの除去後、残渣を、酢酸エチルと水との間に分けた。水性層を、酢酸エチル−メチルエチルケトン（２：１）により抽出した。組合された有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝10：１）により精製し、1.17gのN−（４−メトキシカルボニルフェニルメチル）−N’−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン（収率：72.3％）を、褐色の油状物として得た。  
1H NMR (270 MHz, CDCL3). δ. ppm: 3.20 (4H, s), 3.92 (3H, s), 4.44 (2H, S), 4.46 (2H, S), 7.27-7. 36 (3H, m), 7.64-7. 69 (1H, m), 8.01 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.53-8. 56 (2H, m)。
【０３５４】
（145−３）：8mlのメタノール及び8mlの水中、前記工程（145−２）からの化合物0.55g（1.7mモル）の溶液に、110mgの水酸化リチウム一水和物（1.7mモル）を室温で添加し、そしてその溶液を、攪拌しながら、50℃で1.5時間、加熱した。追加の水酸化リチウム一水和物（0.05g；1.2mモル）を添加し、そしてその溶液を50℃でさらに1.5時間、攪拌した。その溶液を、10％塩酸により、pH３〜４に酸性化した。飽和ブラインを添加し、そしてその混合物を、酢酸エチルにより２度、及び酢酸エチル−メチルエチルケトン（１：１）により１度、抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。残渣を乾燥し、0.32gの４−[３−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン−１−イル]メチル安息香酸（収率：61％）を、褐色の油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.17 (2H, s), 3.20 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.38 (2H, s), 7.35-7. 42 (3H, m), 7.68 (1 H, dd, J=6.6 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.51 (2H, m)。
【０３５５】
（145−４）：12mlのジクロロメタン中、前記工程（145−３）からの化合物0.31g（1.0mモル）の溶液に、0.3mlの塩化オキサリン（3.5mモル）を室温で滴下し、そしてその溶液を室温で30分間、及び次に40℃で1.5時間、攪拌した。蒸発の後、残留溶液を、トルエンと共に共沸除去し、そして残渣を10mlのジクロロメタンに懸濁した。その懸濁液に、氷冷却下で、2mlのジクロロメタン及び2mlのピリジン中、例１の工程（１−２）からの化合物0.21g（1.0mモル）を滴下した。前記混合物を、攪拌しながら、室温に暖め、そして室温で一晩、放置した。飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加の後、その混合物をクロロホルムにより抽出した。有機層を飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：メタノール＝20：１）により精製し、0.1gのN−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−４−[３−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリン−２−オン−１−イル]メチルベンズアミド（収率：20％）を、褐色の油状物として得た。
1H NMR (270 MHz, CDCL3).δ. ppm: 1.52 (9H, s), 3.20 (4H, s), 4.45 (2H, s), 4.48 (2H, s), 6.75 (1 H, br. s), 7.15-7. 40 (5H, m), 7.65-7. 70 (2H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.50-8. 60 (3H, br. m)。
【０３５６】
（145−５）：2mlのジオキサン中、前記工程（145−４）からの化合物100mg（0.20mモル）の溶液に、2mlの4Nの塩酸−ジオキサン及び次に、0.5mlのメタノールを添加し、混合物を均質にした。２時間の攪拌の後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウムにより中和し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残渣を、減圧で乾燥し、47mgのN−（２−アミノフェニル）−４−[３−（ピリジン−３−イル）メチルイミダゾリン−２−オン−１−イル]メチルベンズアミド（収率：58％）を、褐色の油状物として得た。
mp: (非晶性)。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 3.20 (4H, s), 4.37 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.87 (2H, br. s), 6.60 (1 H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 6.78 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=6.6, 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.35-7. 41 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.90-8. 00 (2H, m), 8.50 (2H, br. s), 9.63 (1 H, br. s)。
【０３５７】
例 146：N−（２−アミノフェニル）−４−[４−（ピリジン−３−イル）メトキシカルボニルアミノメチル]ベンズアミド0.5フマレート（表27：化合物82のフマレート）の調製：
10mlのメタノールに、例48からの化合物310mgを添加し、そしてその混合物を加熱し、固形物を溶解した。その溶液に、メタノール中、96mgのフマル酸を添加し、そしてその溶液を冷却した。沈殿した結晶を、濾過により集め、そして5mlのメタノールから再結晶化し、200mgの所望する生成物（収率：56％）を得た。
mp: 166-167℃。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.10 (2H, s), 6.60 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.63 (1 H, s), 6.78 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.90-7. 50 (5H, m), 7.70-8. 00 (4H, m), 8.53 (1 H, d, J=3.6 Hz), 8.60 (1 H, s), 9.63 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3332,1715, 1665,1505, 1283,1136, 1044,983, 760,712 。
C21H20N4O3＋1/2C4H4O4についての元素分析：
【０３５８】
【表５２】
2006514991.tif 000081
【０３５９】
例146に記載のようにして、例147〜149の化合物を調製し、それらの融点（mp）、1H NMRデータ及び/又は元素分析データの個々を下記に示す。
【０３６０】
例 147：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド マレエート (表 27:化合物 82のマレエート)： 
mp: 123-124℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.28 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.24 (2H, s), 6.66 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.83 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.90-8. 00 (9H, m), 8.56 (1 H, d, J=3.6 Hz), 8.62 (1 H, s), 9.69 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3298,1719, 1546,1365, 1313,1250, 1194,1149, 1044,993, 862, 751。 C21H20N4O3＋C4H4O4＋0.3H2Oついての元素分析：
【０３６１】
【表５３】
2006514991.tif 000082
【０３６２】
例 148：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) メトキシカルボニルアミノメチル] ベンズアミド 塩酸塩 (表 27:化合物 82の塩酸塩)： 
mp: 140℃ (分解) 。
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.31 (2H, d, J=5.8 Hz), 5.24 (2H, s), 7.10-7. 60 (6H, m), 7.90-8. 50 (5H, m), 8.70-8. 90 (2H, m), 10.46 (1H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 2553,1715, 1628,1556, 1486,1254, 1049,778, 687 。
【０３６３】
例 149：N- (2-アミノフェニル)-4- [N- (ピリジン-3-イル) オキシアセチルアミノメチル] ベンズアミド 0. 7 フマレート (表 25:化合物 61のフマレート)： 
例 146に記載のようにして, 標記化合物を、 例46の化合物から調製した。 
mp: 154-155℃。 
1 H NMR (270 MHz, DMSO-d6). δ. ppm: 4.42 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.69 (1 H, s), 6.60 (1 H, t, J=8.0 Hz), 6.63 (0.7H, s) 6.78 (1 H, d, J=8.0 Hz), 6.90-7. 50 (6H, m), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.20-8. 40 (2H, m), 8.82 (1 H, br. s), 9.63 (1 H, s)。 
IR (KBr) cm-1: 3324,1709, 1631,1521, 1457,1428, 1260,1064, 806,698。 
C21H20N4O3＋0.7C4H4O4＋0.7H2Oついての元素分析：
【０３６４】
【表５４】
2006514991.tif 000083
【０３６５】
WO98/35958号に記載される化合物（化合物a）及びEP0847992号に記載される化合物（化合物ｂ）は引用により組込まれる。
しかしながら、WO98/35958号に記載される化合物（化合物A）及びEP0847992号に記載される化合物（化合物B）は、単独で適用される場合、疾病に対してマイナーな効果のみを示す。
しかしながら、上記に論じられるような癌又は腫瘍、又は疾病に通用される場合、明白な効果を示す薬剤についての高い要求が存在する。従って、それらの問題を克服することができる、薬剤、例えば配合物又は組合せについての高い要求が存在する。
【０３６６】
ａ）下記式I-A：
【化２９】
2006514991.tif 000084
【０３６７】
[式中、ｒは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
R1及びR2は、
（i）低級アルキルであり、あるいは
（ii）一緒になって、下記式I*：
【０３６８】
【化３０】
2006514991.tif 000085
で表される橋を形成し、前記結合は２つの末端炭素原子を通して達成され、あるいは
【０３６９】
（iii）一緒になって、下記式I**：
【化３１】
2006514991.tif 000086
【０３７０】
で表される橋を形成し、前記環員T1, T2, T3及びT4の１つ又は２つが窒素であってもよく、そして他は、個々の場合、CHであり、そして前記結合はT1及びT4を通して達成され；
A, B, D及びEは、お互い独立して、N又はCHであり、但し２よりも多くないそれらの基がNであり；
Gは、低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシにより置換された低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, オキサ（-O-）、チア（-S-）又はイミノ（-NH-）であり、
Qは、低級アルキルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yは、置換されていないか又は置換されたアリール、ピリジル又はシクロアルキルであり；そして
【０３７１】
Zは、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一もしくは、N, N−二置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル又はアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、１よりも多くの基Zが存在する場合、お互い同じであるか又は異なり；そして
存在する場合、波線により特徴づけられる結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり；あるいは
【０３７２】
１又は複数のN原子が酸素原子を担持する、前記定義された化合物のN−オキシドであり；
但し、Yがピリジル又は置換されていないシクロアルキルである場合、Xはイミノであり、そして残りの基は定義される通りであり、Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, オキサ及びチアを含んで成る群から選択される]
で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩；あるいは
【０３７３】
下記式I-AA:
【化３２】
2006514991.tif 000087
【０３７４】
[式中、ｒは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｍは、０〜４であり；
A, B, D及びEは、お互い独立して、N又はCHであり、但し２よりも多くないそれらの基がNであり；
Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, オキサ、チア又はイミノであり、
Qは、メチルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
Yは、置換されていないか又は置換されたアリール、ピリジル又はシクロアルキルであり；そして
【０３７５】
Zは、アミノ、一もしくは二置換されたアミノ、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、N−一もしくは、N, N−二置換されたカルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル又はアルキルフェニルスルフィニルであり、置換基Zは、１よりも多くの基Zが存在する場合、お互い同じであるか又は異なり；そして
【０３７６】
波線により特徴づけられる結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり；又は
１又は複数のN原子が酸素原子を担持する、前記定義された化合物のN−オキシドであり；
但し、Yがピリジル又は置換されていないシクロアルキルである場合、Xはイミノであり、そして残りの基は定義される通りであり、Gは、低級アルキレン、-CH2-O-, -CH2-S-, オキサ及びチアを含んで成る群から選択される]
【０３７７】
で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩；並びに
【０３７８】
ｂ）下記式II：
【化３３】
2006514991.tif 000088
【０３７９】
[式中、Aは、任意に置換されていてもよいフェニル基又は任意に置換されていてもよい複素環式基であり、ここで前記フェニル基又は複素環式基についての置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、フェニル基及び複素環式基から成る群から選択された１〜４個の置換基であり；
【０３８０】
Xは、結合、又は下記構造：
【化３４】
2006514991.tif 000089
【０３８１】
を有する成分であり、ここでeは１〜４の整数であり；g及びｍは独立して、０〜４の整数であり；R4は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基、又は下記式（３）：
【０３８２】
【化３５】
2006514991.tif 000090
【０３８３】
（式中、R6は、１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、フェニル基又は複素環式基である）で表されるアシル基であり；R5は、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されていてもよいアルキル基であり；
ｎは０〜４の整数であり、但しXが結合である場合、ｎは０ではなく；
【０３８４】
Qは、下記式（４）：
【化３６】
2006514991.tif 000091
【０３８５】
（式中、R7及びR8は独立して、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する、任意に置換されたアルキル基である）であらわされる構造から選択された構造を有する成分であり；
R1及びR2は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜４個の炭素原子を有するアミノアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアシル基、１〜４個の炭素原子を有するアシルアミノ基、１〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するペルフルオロアルキルオキシ基、カルボキシル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基であり；
R3は、ヒドロキシル又はアミノ基である]
で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物、又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る組合せが、既知の単一化合物の欠点を克服するであろうことが現在、見出された。
【０３８６】
特に、
ａ）一般式Ｉ−A)又は式I-AA)の少なくとも１つの化合物、及び
ｂ）一般式II）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）抗−エストロゲン、抗−プロゲステロン及び抗−アンドロゲンを含んで成る群から取られる少なくとも１つの抗−ホルモン化合物を含んで成る組合せが、既知の単一化合物の欠点を克服することが見出された。
例えば、一般式I−A又は式I−AA、及び一般式II）の化合物、及び抗−ホルモン化合物タモキシフェン又はその誘導体の組合せが、腫瘍質量の急速な低下を示す。
タモキシフェンの他に、他の抗−ホルモン化合物、例えばオナプリストン又はその誘導体、及びジヒドロスピロレノン又はその誘導体がまた、組合せに使用され得る。
【０３８７】
さらに、次の化合物が、抗−ホルモン化合物として選択される：
ｉ）下記の抗−エストロゲン化合物：
（Z）−２−[p−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ]−N, N−ジメチルエチル−アミン（タモキシフェン）、
１−[２−[４−（６−メトキシ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）フェノキシ]−エチル]−ピロリジン塩酸塩（ナホキシジン）、
１−[p−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル]−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−フェニルエタノール（Mer25）、  
11α−メトキシ−17α−エチニル−１，３，５(10)−エストラトリエン−３，17β−ジオール、
16β−エチルエストラジオール、
11−（３，17β−ジヒドロキシ−１，３，５（10）−エストラトリエン−7α−イル）ウンデカン酸（N−ブチル−N−メチル）アミド、
[６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル−[２−（ピペリジニル）エトキシ]エトキシ]フェニル]メタノン、
の群から選択される少なくとも１種の抗−ホルモン化合物、
【０３８８】
ii)下記の抗−プロゲステロン化合物：
11β-[(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-17β-ヒドロキシ-17α-プロピニル- 4,9 (10) エストリジエン-3-オン, 
11β-[(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-17β-ヒドロキシ-18-メチル- 17α-プロピニル-4, 9 (10)-エストラジエン-3-オン, 
11β-[(4-N,N-ジメチルアミノ)フェニル]-17aβ-ヒドロキシ-17aα- プロピニル-D-ホモ-4, 9 (10)-16-エストラトリエン-3-オン, 
11β-p-メトキシフェニル-17β-ヒドロキシ-17α-エチニル-4, 9 (10)- エストラジエン-3-オン, 
11β-(4-ジメチルアミノフェニル)-17α-ヒドロキシ-17β-(3- ヒドロキシプロピル)-13-メチル-4, 9-ゴナジエン-3-オン, 
11β-(4-ジメチルアミノフェニル)-17α-ヒドロキシ-17-(3-ヒドロキシプロピル)-13α-エストラ-4, 9-ジエン-3-オン (オナプリストン)、
から成る群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン化合物；並びに
【０３８９】
iii)下記の抗−アンドロゲン化合物：
6-クロロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3, 20- ジオン, 
6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-4, 6-ジエン-3,20-ジオン, 
6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-1, 4, 6-トリエン-3, 20-ジオン, 
6-クロロ-3, 17-ジヒドロキシ‐1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-20- オン, 
6-クロロ-3-メトキシ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6- ジエン-20-オン, 
6-フルオロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3,20- ジオン, 
17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3,20-ジオン, 
4, 6-ジクロロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン- 3,20-ジオン,
6-クロロ-17-ヒドロキシ-1 α, 2α-メチレンプレグナ-4, 6-ジエン-3,20- ジオンアセテート (シプロテロンアセテート), 
6-クロロ-17-ヒドロキシプレグナ-4, 6-ジエン-3,20-ジオンアセテート (クロルマジオンアセテート), 
6-クロロ-17αβ-アセトキシ-17aα-メチル-1 α, 2α-メチレン-D-ホモ- 4,6-アンドロスタジエン3, 17-ジオン, 
6-クロロ-17α-アセトキシ-17β-メチル-1 α, 2α-メチレン-D-ホモ- 4,6-アンドロスタジエン3, 17a-ジオン, 
2-メチル-N- [4-ニトロ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-プロピオンアミド (フルタミド), 
2-ヒドロキシ-2-メチル-N- [4-ニトロ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]- プロピオンアミド, 
2-メチル-4- [4-ニトロ-3- (トリフルオロメチル) フェニル]-5, 6-ジヒドロ-2H- 
1,2, 4-オキサジアジン-3-オン, 
6β, 7β,15β,16β-ジメチレン-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-21, 17- カルボラクトン (ジヒドロスピロレノン)、
の群から選択される少なくとも１種の抗ホルモン化合物。
【０３９０】
ａ）が、
ｒが０〜２であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０又は１であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレン、特にメチレンであり、
Qが、Aに, Dに, 又はA及びDに結合したメチルであり、
Rが、H又は低級アルキルであり、
Xが、イミノであり、
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノを含んで成る群からの１又は２個の置換基により置換されたフェニル、又はピリドールであり；
Zが、アミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；又はベンゾイルアミノ又はフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群からの置換基であり（ここで、個々の前記フェニル基は、置換されていないか、又は特に、ニトロ又はアミノにより、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル又はカルバモイルにより置換される）；又はハロゲンであり；そして
波線により特徴づけられる結合は、個々の場合、二重結合であるか、又は個々の場合、単結合である、式I−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、それらの組合せが特に興味あるものである。
【０３９１】
ａ）が、
ｒは、０〜２であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
R1及びR2は、
（i）低級アルキルであり、あるいは
（ii）一緒になって、下記式I*：
【０３９２】
【化３７】
2006514991.tif 000092
で表される橋を形成し、前記結合は２つの末端炭素原子を通して達成され、あるいは
【０３９３】
（iii）一緒になって、下記式I**：
【化３８】
2006514991.tif 000093
【０３９４】
で表される橋を形成し、前記環員T1, T2, T3及びT4の１つが窒素であることができ、そして他は、個々の場合、CHであり、そして前記結合がT1及びT4を通して達成され；
A, B, D及びEは、お互い独立して、CHであり、A, D及びEは、お互い独立して、CHであり、そしてBはNであり；
Gは、低級アルキレン、-CH2-NH-,-CH2-O-,ヒドロキシメチレン又はベンゾイルオキシメチレンであり、
Qは、Aに、Dに、又はA及びDに結合したメチルであり；
Rは、H又は低級アルキルであり；
Xは、イミノ、オキサ又はチアであり；
【０３９５】
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；シアノ；ベンジルオキシ；低級アルケニル、C8-C12アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ、２−メチルピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、1H−ピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、及び２個の隣接するC原子に結合される低級アルキレンジオキシを含んで成る群から、お互い独立して選択された１又は２個の置換基により置換されるフェニルであるか、又はピリジルであり；
【０３９６】
Zが、アミノ；N−低級アルキルアミノ；ヒドロキシ−低級アルキルアミノ；フェニル−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルアミノ；ｎ−フェニル−低級アルキル−N−低級アルキルアミノ；N, N−ジ−低級アルキルフェニルアミノ；低級アルカノイルアミノ；又はベンゾイルアミノ又はフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノを含んで成る群からの置換基であり（ここで、個々の前記フェニル基は、置換されていないか、又は特に、ニトロ又はアミノにより、又はハロゲン、アミノ、N−低級アルキルアミノ、N, N−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル又はカルバモイルにより置換される）；又はハロゲンであり；そして
存在する場合（式IAにおいて）、波線により特徴づけられる結合が、個々の場合、二重結合であり、又は個々の場合、単結合である、式I−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、それらの組合せが特に興味あるものである。
【０３９７】
さらに、ａ）が、
ｒが０であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレンであり、
Rが、Hであり、
【０３９８】
Xが、イミノであり、
Yが、置換されていないか、又はお互い独立して、アミノ；低級アルカノイルアミノ；ハロゲン；低級アルキル；ハロゲン−低級アルキル；ヒドロキシ；低級アルコキシ；フェニル−低級アルコキシ；及びシアノを含んで成る群からの１又は２個の置換基により置換されたフェニルであり；そして
波線により特徴づけられる結合が二重結合である、式Ｉ−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、それらの組合わせが特に興味あるものである。
【０３９９】
ａ）が、
ｒが０であり、
ｎが０又１であり、
ｍが０であり、
A, B, D及びEが個々の場合、CHであり、
Gが、低級アルキレンであり、
Rが、Hであり、
Xが、イミノであり、
【０４００】
Yがフェニル、２−、３−もしくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−もしくは３，４−ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシカルボニル、メトキシクロロフェニル、２−、３−又は４−ベンジルオキシフェニル、又は２−、３−もしくは４−シアノフェニルであり；そして
波線により特徴づけられる結合が二重結合である、式I−Aの化合物群からの少なくとも１つの化合物；又はその塩を含んで成る、それらの組合せが特に興味あるものである。
【０４０１】
ａ）が、次の化合物：
1- (4-クロロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4- メチルアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1-アニリノ-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1-ベンジルアミノ-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-ベンジルオキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(2-メトキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-トリフルオロメチルアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
【０４０２】
1- (4-フルオロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-ヒドロキシアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-ヒドロキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-アミノアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)-フタラジン ; 
1-(3,4-ジクロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジン ; 
1- (4-ブロモアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (3-クロロ-4-メトキシアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1- (4-シアノアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ;
1-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-4- (4-ピリジルメチル) フタラジン ; 
1-(3-メチルアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル) フタラジン；
から選択された少なくとも１つの化合物；又は個々の場合、医薬的に許容できるその塩を含んで成る、それらの組合せが最も興味あるものである。
【０４０３】
ｂ）が下記式II：
【化３９】
2006514991.tif 000094
【０４０４】
[式中、ｎは１〜４の整数にある]で表される化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成るそれらの組合せが興味の対象である。
ｂ）が、ｎが１〜４の整数である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せが特に興味あるものである。
【０４０５】
ｂ）が、
Qが下記式（５）：
【化４０】
2006514991.tif 000095
【０４０６】
[式中、R7及びR8は、上記で定義された通りである]
で表される式II）の化合物群から少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せがさらなる特定の興味の対象である。
ｂ）が、Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せがさらなる興味の対象である。
ｂ）が、ｎが１〜４の整数であり；Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが直接結合であり、最も好ましくは、R1及びR2が水素原子であり、最も好ましくは、R3がアミノ基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せがまた、特に興味あるものである。
【０４０７】
また、ｂ）が、Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換されていてもよい複素環、特に任意に置換されていてもよいピリジル基であり；最も好ましくは、Xが下記式（６）：
【化４１】
2006514991.tif 000096
【０４０８】
[式中、eは１〜４である]により表される構造体であり；最も好ましくは、ｎが1であり、そしてR1及びR2が水素原子であり；最も好ましくは、R3がアミノ基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せがまた、特に興味ある対象である。
【０４０９】
また、ｂ）が、Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが下記式（７）：
【化４２】
2006514991.tif 000097
【０４１０】
[式中、e、ｇ及びR4は上記で定義された通りである]により表される構造体から選択され；最も好ましくは、ｎが1であり、そしてR1及びR2が水素原子であり；最も好ましくは、R3がアミノ基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せが、特に興味の対象である。
【０４１１】
ｂ）が、Qが式（５）で示される構造体から選択され；Aが任意に置換された複素環、特に任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、Xが下記式（８）：
【化４３】
2006514991.tif 000098
【０４１２】
[式中、ｇ、ｍ及びR5は上記で定義された通りである]により表される構造体から選択され；最も好ましくは、ｎが1であり、そしてR1及びR2が水素原子であり；最も好ましくは、R3がアミノ基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せが、興味あるものである。
ｂ）が、ｎが０のであり、最も好ましくは、Qが式（５）で示される構造体から選択され；そして最も好ましくは、Aが任意に置換された複素環であり；最も好ましくは、Aがa任意に置換されたピリジル基であり；最も好ましくは、R1及びR2が水素原子であり；最も好ましくは、R3がアミノ基である、式II）の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せがまた、興味の対象である。
【０４１３】
一般式IIの選択された化合物は例えば、次の化合物である：
【化４４】
2006514991.tif 000099
【０４１４】
本発明の組合せはまた、パートｂ）として、下記一般式IIa)：
【化４５】
2006514991.tif 000100
【０４１５】
[式中、A及びR3は上記で定義された通りであり；Bは任意に置換されたフェニル又は複素環式基であり；Yは、--CO--, --CS--, --SO--又は--SO2--を有する成分であり、これは線状、環状又はそれらの組合せであり、そしてA及びBを結合させ、そして環B（W1）の中心、環A（W2）の中心、及び成分Y（W3）における水素結合受容体としての酸素又は硫黄原子間の距離が、W1−W2＝6.0〜11.0Å、W1−W3＝3.0〜8.0Å及びW2-W3＝3.0〜8.0Å；好ましくは、W1−W2＝7.0〜9.5Å、W1−W3＝3.0〜5.0Å及びW2-W3＝5.0〜8.0Åの通りであり得る]で表される化合物；又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る。
【０４１６】
ｂ）が、Aが任意に置換された複素環式化合物であり；R3がアミノ基であり；Yが、線状又は環状又はそれらの組合せであり、そしてA及びBを結合する−CO−を有する成分である、式IIa)の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せが、興味ある組合せである。
ｂ）が、Bが任意に置換されたフェニルであり；W1−W2が7.0〜9.5Åであり；W1−W3が3.0〜5.0Åであり；そしてW2−W3が5.0〜8.0Åである、式IIa)の化合物群からの少なくとも１つの化合物を含んで成る、それらの組合せが、さらに興味ある組合せである。
本発明はまた、EP0062503号に記載されるように、抗−ホルモン、例えば抗−エストロゲン及び抗−プロゲステロン、及びアメリカ特許5,053,405号及びDE3121152号に記載されるように、抗−アンドロゲンとの組合せを含んで成る。
【０４１７】
式I−A又はI−AAの少なくとも１つの化合物、及び式II）又はIia）の少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つの抗−ホルモン化合物を含んで成る本発明の組合せは、同時に、別々に又は連続的に、組合された調製物として使用され得る。
本発明はさらに、式I−A又はI−AAの化合物、及び一般式II）又はIia)の化合物、及び抗−ホルモン化合物が同時に、別々に又は連続的に使用される、癌及び腫瘍を処理するための治療適用のための薬物の製造のためへの組合せの使用を含んで成る。
【０４１８】
本発明はさらに、
ａ）９シス−レチン酸（RA）、13シス−レチン酸又はその誘導体、及び
ｂ）一般式II）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）抗−エストロゲン、抗−プロゲステロン及び抗−アンドロゲン化合物を含んで成る群から取られた少なくとも１つの抗−ホルモン化合物を含んで成る、既知単一の化合物の決定を克服する組合せを含んで成る。
【０４１９】
本発明はさらに、
ａ）９シス−レチン酸（CRA）、及び
ｂ）一般式II）の少なくとも１つの化合物、及び
ｃ）抗−エストロゲン、抗−プロゲステロン及び抗−アンドロゲン化合物を含んで成る群から取られた少なくとも１つの抗−ホルモン化合物を含んで成る、既知単一の化合物の決定を克服する組合せを含んで成る。
【０４２０】
ａ）９シス−レチン酸（CRA）、及び
ｂ）３−ピリジルメチル−N−{４−[（２−アミノ−フェニル）カルバモイル]ベンジル}−カルバメート、及び
ｃ）タモキシフェンを含んで成るそれらの組合せが最も興味ある対象である。
９シス−レチン酸（CRA）、13シス−レチン酸、又はその誘導体は、異なった皮膚疾患の処理において知られている。
本発明の組合せは、少なくとも１つの医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に使用され得る。
本発明はまた、一般式I-A又はI−AAの化合物、及び一般式II）又はIia)の化合物、及び組合された調製物としての抗−ホルモン化合物が同時に、別々に又は連続的に使用される、本発明の医薬的活性組合せを含んで成るキットを包含する。
【０４２１】
本発明の組合せは、腸内投与、たとえば鼻、頬、直腸又は特に、経口投与、及び非経口投与、例えば静脈内、筋肉内又は皮下投与のために、温血動物、特にヒトに使用され得る。組成物は、活性成分を単独で、又は好ましくは、医薬的に許容できるキャリヤーと一緒に含んで成る。活性成分の投与量は、処理される疾病及び種、性別、年齢、体重及び個人の状態、個人の薬物動力学データ、及び投与の形式に依存する。
本発明の組合せはまた、ヒト又は動物身体の予防又は特に、治療管理のための方法として、その調製方法に（特に、腫瘍の処理のために組成物の形で）、及び腫瘍疾患、特に上記に言及されるそれらの患者の処理方法にも使用され得る。
【０４２２】
好ましい態様においては、医薬組合せは、脈管形成の阻害又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に対して応答する疾病、例えば乾癬又は特に腫瘍性性疾患を有する、温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳類への投与のために適切であり、そして脈管形成又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害のための有効量の化合物、又は塩形成基が存在する場合、医薬的に許容できるその塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含んで成る。
本発明の組合せは、腫瘍性及び他の増殖性疾患を有する、温血哺乳類、特にヒト又は商業的に有用な哺乳類のそのような疾患の予防的又は特に治療的管理のために使用され得る。
【０４２３】
本発明の組合せは、約１％〜約95％の活性成分を含んで成り、好ましい態様においては、単一用量投与形は約５％〜約20％の活性成分を含んで成る。単位用量形は例えば、被覆された及び被覆されない錠剤、アンプル、バイアル、坐剤又はカプセルである。さらに、投与量形は例えば、軟膏、クリーム、ペースト、発泡体、チンキ、リップ−スチック、ドロップ、スプレー、分散体、等である。約0.05g〜約1.0gの活性成分を含むカプセルが例である。
本発明の医薬組合せは、それ自体知られている態様で、例えば従来の混合、粒質化、被覆、溶解又は凍結乾燥工程により調製される。
【０４２４】
活性成分の溶液、及びまた、懸濁液又は分散液、特に等張水溶液、活性成分を単独で又はキャリヤー、例えばマンニトールと共に含んで成る凍結乾燥された組成物の場合、使用の前に調合され得る、分散液又は懸濁液の使用が好ましい。医薬組成物は、滅菌され得、そして/又は賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、及び/又は乳化剤、溶解剤、浸透圧の調節のための塩、及び/又は緩衝剤を含んで成り、そしてそれ自体知られている態様で、例えば従来の溶解及び凍結乾燥工程により調製される。前記溶液又は懸濁液は、粘度増強剤、典型的には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン又はセラチン、又は溶解剤、例えばTween80［ポリオキシエチレン（20）ソルビタン一オレエート；ICI Americas, Inc. USAの商標］を含んで成る。
【０４２５】
油中、懸濁液は、油成分として、植物、合成又は半合成油を、注目目的のために含んで成る。そのような観点においては、酸成分として、８〜22個、特に12〜22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸（tridecylic acid）、ミリスチン酸、ペンタデシル酸（pentadesylic acid）、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸又は対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エラジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸又はリノール酸を含む液体脂肪酸エステル、及び所望には、酸化防止剤、例えばビタミンE、β−カロチン又は３，４−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンが言及されている。それらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、そして一価又は多価、例えば、一、二又は三価のアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はペンタノール、又はそれらの異性体であり、そして特に、グリコール及びグリセロールが好ましい。
【０４２６】
従って、脂肪酸エステルとして、次のものが言及される：エチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、“Labrafil M1944CS”（アプリコート種油のアルコール分解により調製され、そしてグリセリド及びポリエチレングリコールエステルから成る、不飽和ポリグリコール化されたグリセリド；Gattefosse, France）、“Labrasol”（TCMのアルコール分解により調製された飽和ポリグリコール化されたグリセリド、及びグリセリド及びポリエチレングリコールエステルから成る；Gattefosse, France）、及び/又は“Miglyol 812”（Huls AG, Germany からのC8〜C12の鎖長の飽和脂肪酸のトリグリセリド）、及び特に、植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油及びより特定には、アメリカホドイモ油。
【０４２７】
注射用製剤の製造は通常、例えばアンプル又はバイアル中への充填の場合、及び容器の密封の場合、無菌条件下で行われる。
【０４２８】
経口投与のための医薬組成物は例えば、活性成分と１又は複数の固体キャリヤーとを組合すことにより、所望により、得られる混合物を粒質化し、そして粒質物の混合物を加工し、所望により又は必要により、錠剤又は錠剤コアーを形成するために、追加の賦形剤の包含により得られる。適切なキャリヤーは特に、充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、及びまた、結合剤、例えばスターチ、例えばコーン、小麦、米又はジャガイモスターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び/又はポリビニルピロリドン、及び/又は所望により、砕解剤、例えば上記スターチ、又はカルボキシメチルスターチ、架橋されたポリビニルプロリドン、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。追加の賦形剤は特に、流動コンディショナー及び滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び/又はポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体である。
【０４２９】
錠剤コアーは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルプロリドン、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタンを含んであんる、濃縮された糖溶液の使用による、適切な、任意には腸用被膜、又は適切な有機溶媒又は溶媒混合物における被膜溶液により、又は腸用被膜、すなわち適切なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの調製のために提供され得る。顔料又は色素が、例えば識別目的のために、又は異なって用量の活性成分を示すために、錠剤又は錠剤被膜に添加され得る。
【０４３０】
経口投与のための医薬組成物はまた、ゼラチンから成る硬質カプセル、及びまたは、ゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから成る密封された軟質カプセルを包含する。硬質カプセルは顆粒の形で、例えば充填剤、例えばコーンスターチ、結合剤及び/又は滑剤、例えばタルク又はステアリン酸、及び任意には安定剤との混合物の形で、活性成分を含むことができる。軟質カプセルにおいては、活性成分は好ましくは、適切な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール、又はエチレン又はプロピレングリコールの脂肪酸エステルに溶解されるか又は懸濁され、これに、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤及び界面活性剤がまた添加され得る。
【０４３１】
他の経口投与形は例えば、懸濁された形で、及び約５％〜20％、好ましくは約10％の濃度で、又は５又は10mlの量で投与される場合、適切な単一用量を提供する類似する濃度で、活性成分を含んで成る注文態様で調製されたシロップである。例えばミルクにおけるシェークの調製のための粉末化された又は液体濃縮物もまた適切である。そのような濃縮物はまた、単一用量単位で包装され得る。
直腸投与のための適切な医薬組成物は例えば、活性成分及び坐剤基材の組合せから成る坐剤である。適切な坐剤基材は例えば、天然又は合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
【０４３２】
非経口投与に関しては、水溶性形での活性成分、例えば水溶性塩の水溶液、又は粘度上昇物質、例えばカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び/又はデキストラン、及び所望には、安定剤を含む水性注射用懸濁液が特に適切である。任意には、賦形剤と共に活性成分は、また、凍結乾燥物の形でも存在することができ、そして適切な溶媒の添加により、非経口投与の前、溶液にされ得る。
例えば非経口投与のために使用される溶液はまた、注入溶液としても使用され得る。
好ましい保存剤は、例えば酸化防止剤、例えばスコルビン酸又は殺菌剤、例えばソルビン酸又は安息香酸である。
【０４３３】
本発明は同様に、上記に言及された病理学的状態、特にVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害又は脈管形成の阻害に反応する疾病、特に対応する腫瘍性疾患又は乾癬の処理方法に関する。本発明の組合せは、特に医薬組成物の形で、好ましくは前記疾病に対して有効な量で、温血動物、例えばそのような処理を必要なヒトに、予防的又は治療的に投与され得る。約70kgの体重の個人の場合、投与される毎日の用量は、約0.1g〜約5g、好ましくは約0.5〜約2gの本発明の化合物である。
【０４３４】
本発明は特に、組合せ自体、又は少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを有する医薬製剤の形での、上記に言及される１又は複数の疾病、特に疾病が脈管形成の阻害又はVEGF−受容体チロシンキナーゼの阻害に対応する場合、特に腫瘍性疾患又は乾癬の治療的及びまた、予防管理のためへの使用にも関する。
本発明は特に、上記に言及される１又は複数の疾病、好ましくはVGEF−受容体チロシンキナーゼの阻害又は脈管形成の阻害に応答する場合、腫瘍性疾病または乾癬の治療的及びまた、予防的管理のためへの組合せ自体、又は少なくとも１つの医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬製剤の形での使用に関する。
【０４３５】
本発明は特に、上記に言及される１又は複数の疾病、特に疾病がVEGF−受容体チロシンキナーゼ又は脈管形成の阻害に対して応答する場合、特に腫瘍性疾病又は乾癬の治療的及びまた、予防的管理のための医薬製剤の調製のためへの組合せの使用に関する
本発明の組合せは、分化−誘発性効果を有し、そして従って、種々の疾病、例えば悪性腫瘍、自己免疫疾患、皮膚病及び寄生に対して治療剤及び/又は組合された改良剤として有用である。
【０４３６】
本明細書において使用される場合、“悪性腫瘍”とは、血液学的悪性、例えば急性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及びマクログロブリン血症、並びに固形腫瘍、例えば結腸癌、大脳腫瘍、頭頚部腫瘍、乳房癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、島細胞腺腫、腎臓細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、 前立腺癌、精巣腫瘍、卵巣癌、子宮がん、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫、皮膚癌、悪性黒色腫、骨原性肉腫、軟組織肉腫、神経芽腫、Wilms腫瘍、及び網膜芽腫を包含する。
自己免疫疾患は、リウマチ、例えばリウマチ様関節炎、糖尿病、全身性エチテマトーデス、ヒト自己免疫リンパ球増加性リンパ節症、免疫芽球性リンパ節症、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する。
【０４３７】
皮膚病は、乾癬、アクネ、湿疹及びアトピー性皮膚炎を包含する。
寄生は、寄生虫発生により引き起こされるマラリアのような疾病を包含する。
さらに、本発明の組合せは、ヘム血管腫、血管線維腫、眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症、、新生血管性緑内障、腎臓疾患、例えば糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片及び糸球体症、線維症、肝硬変、糸球体間質細胞増殖性疾患及びアテローム硬化症、神経組織の損傷の処理のためへの、又は人工脚のためのバルーンカテーテル処理の後、又は血管系の開放を維持するための機械的装置、例えばステントの挿入の後、血管系の再閉塞の処理のために使用され得る。
【０４３８】
神経組織の損傷の処理に関しては、損傷の場所での瘢痕の急速な生成が妨げられる。従って、瘢痕の生成は、軸索が再確立できる前に、妨げられるであろう。従って、神経の再−構成が可能である。
さらに、本発明の組合せを用いることにより、患者内での腹水の生成が抑制され得る。また、VEGFによりもたらされる水腫が抑制され得る。
本発明の組合せについての表示は、それらの特定の例に制限されない。
【０４３９】
薬剤として有用な組合せの活性成分は、一般的な医薬組成物の形で使用され得る。医薬組成物は、一般的に使用される希釈剤又は賦形剤、例えば充填剤、結合剤、保湿剤、砕解剤、界面活性剤及び滑剤により調製され得る。医薬組成物は、その治療目的に依存して、種々の投与量形、典型的には、錠剤、ピル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、注射（例えば；溶液、懸濁液）及び坐剤の形を有する。
【０４４０】
錠剤の調製に関しては、当業者において良く知られている種々のキャリヤーが使用され得る。そのようなキャリヤーは、賦形剤、例えばラクトース、グルコース、スターチ、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース及び珪酸；結合剤、例えば水、エタノール、プロパノール、単純シロップ；グルコース溶液、スターチ溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース及びポリビニルピロリドン；砕解剤、例えば乾燥されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、粉末化された寒天、カルシウムカルメロース、スターチ及びラクトース；砕解遅延剤、たとえばスクロース、ココアバター、及び水素化された油；吸収促進剤、例えば第四アンモニウム塩基及びラウリル硫酸ナトリウム；保湿剤、例えばグリセリン及びスターチ；吸収剤、例えばスターチ、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状珪酸；及び滑剤、例えばタルク、ステアレート及びポリエチレングリコールを包含する。錠剤は、必要なら、通常の被膜により被覆された錠剤；例えば糖−被覆された錠剤、ゼラチン−被覆された錠剤、腸用被覆された錠剤、フィルム−被覆された錠剤、二重層錠剤及びmicrolilayer錠剤であり得る。
【０４４１】
発泡性ピルにおいては、当業界においても良く知られている種々のキャリヤーが使用され得る。そのようなキャリヤーは、賦形剤、例えば結晶性セルロース、ラクトース、スターチ、水素化された植物油、カオリン及びタルク；結合剤、例えば粉末化されたアカシア、粉末化されたトラガカントガム及びゼラチン；砕解剤、例えばカルシウムカルメロース及び糖を包含する。
カプセルは、種々の上記キャリヤーと共に活性成分を通常通りにブレンドし、そしてその得られるブレンドを、例えば硬質又は軟質ゼラチンカプセル又は同様のものの中に充填することにより調製され得る。
【０４４２】
注射剤の調製に関しては、溶液、エマルジョン及び懸濁液が、滅菌され、そして好ましくは、血液と等張性にされる。それは、当業界において通常使用される希釈剤、例えば水、エタノール、マクロゲル、プロピレングリコール、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシイソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを用いて調製され得る。医薬製剤は、等張溶液を調製するために必要な塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリン、及び通常の溶解剤、緩衝液、鎮静剤を含むことができる。
【０４４３】
坐剤は、種々の良く知られているキャリヤー、例えば半合成グリセリド、ココアバター、高級アルコール、高級アルコールエステル及びポリエチレングリコールを用いて形成され得る。
さらに、医薬組合せは、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤及び/又は他の薬物を含むことができる。
本発明の医薬組合せにおける活性成分の量は、適切なように、制限なしに広範囲に選択され、そして一般的に、約１〜70重量％、好ましくは約５〜50重量％である。
【０４４４】
医薬組合せの投与路は、制限されず、そして患者の年齢、性別、疾病の重症度及び他の状態に依存して選択される。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒及びカプセルは経口投与され得；注射剤は単独で又は通常の注入流体、例えばグルコース、アミノ酸及び同様のものと組合して、静脈内投与されるか、又は必要なら、単独の製剤として皮下又は腹腔内投与され得る。坐剤は、直腸内投与され得る。
本発明の医薬組合せは、それらの投与形、患者の年齢、性別及び疾病の重症度及び他の状態に依存して選択され、そして活性成分の量は一般的に約0.0001〜100mg/kg/日であり得る。単位投与形は約0.001〜1000mgの活性成分を含むことが推薦される。
【０４４５】
生物学的例：
例１：Wagラットにおける結腸直腸癌モデルに対する異なった生物モジュレーターとの組合せ療法：
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩（ZK）及び３−ピリジルメチル−N−{４−［（２−アミン−フェニル）カルバモイル］ベンジル}カルバメート（MS）とタモキシフェン（TAM）の組合せ：
【０４４６】
CC細胞CC531を、インビトロで培養し（10th−15th継代）、そして成長した（250g）免疫応答性Wagラット（ｎ/グループ＝12）の肝臓中に移植した。操作後７日目〜28日目の間に、ラットは、プラシーボ治療、従来の化学療法剤５−フルオロウラシル（5FU、10mg/kg）又は次の生物モジュレーターを、単独で又は組合して受けた：VEGF受容体アンタゴニスト１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩（ZK）（50mg/kg）、ヒストンデアセチラーゼインヒビター３−ピリジルメチル−N−{４−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］ベンジル}カルバメート（MS）用量及びタモキシフェン（TAM）（TAM：3mg/kg KG i.p.）。アポプトシス速度を、パラホルムアルデヒド固定された腫瘍材料に対して、TUNEL方法を用いて評価した。
【０４４７】
その結果は、処理されていないラットが４週間後、31mmの直径に達する腫瘍を進行せしめたことを示す。肺、肝臓、脾臓及び腹膜中への転移は、時間依存的に生じた。５〜６週間後、処理されていないラットは死亡したか、又は腹水及び低められた状態のために死亡した。従来の化学療法剤5FUは、腫瘍増殖を低めなかった。同様に、単一剤ZK, MS, TAMは、一次腫瘍体積の有意な低下を示さなかった。しかしながら、二重療法剤ZK/MSは、全体的に健康状態の障害を伴わないで、腫瘍増殖及び転移を有意に低めた。三重治療剤はさらに、腫瘍体積を低めたが、しかし10±10％BWの体重の低下を誘発した。さらなる副作用、例えば異常挙動性、又はかき乱された毛の状態は、出現しなかった。効果的処理は、対照に比較して、アポプトシスTUNEL陽性細胞を高めた。
その結果は、表55に示される。
【０４４８】
【表５５】
2006514991.tif 000101
結果は、ZK/MS及びZK/MS/タモキシフェンの組合せの相乗効果を示す。単独で適用される場合、単一の剤よりも明らかに卓越性が存在する。
【０４４９】
例２：内皮細胞増殖に対する異なった生物モジュレーターとの組合せ療法：
１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジン塩酸塩（ZK）及び３−ピリジルメチル−N−{４−［（２−アミン−フェニル）カルバモイル］ベンジル}カルバメート（MS）の組合せ：
微小血管皮膚内皮細胞の調製：
微小血管皮膚内皮細胞を、Piossek C, Schneider-Mergener J, Schirner M, Vakalopoulou E, Germeroth L, Thierauch KHの方法に従って、調製し、そして増殖を測定した。血管内皮成長因子（VEGF）受容体II−由来のペンチドは、VEGFを阻害する（J Biol Chem. 1999 Feb 26; 274 (9): 5612-9）。
【０４５０】
ヒト包皮からの微小血管内皮細胞の調製：
Jacksonなど. (Ref. 44, 1×107 Dynabeads (DNAリンカーにより被覆された抗マウスIg))に従っての磁気ビーズの調製物を、磁気装置を用いて、PBS/ウシ血清アルブミン（BSA）により３度、洗浄した。抗−CD31抗体（Immunotech, Westbrook, ME）を、3.5μg/１×107個のビーズの濃度で添加し、そして30分間、振盪した。その懸濁液を、PBS/BSAにより5度、洗浄し、そして0.01％アジド含有PBS/BSA 1.25mlにおいて４℃で貯蔵した。ビーズを、使用の前、直接的に洗浄し、アジドを除去した。
【０４５１】
微小血管内皮細胞の増殖：
50,000個の細胞を、M199に基づく十分な培地を含む24ウェルプレート中にプレートした。２時間後、培地を、３％ヒト血清に交換した。次の朝、種々の量のVEGF165及びインヒビターを添加した。培養での3日後、細胞を洗浄し、そして30％エタノール中、１％ローズベンガルを添加した。５分後、その顔料溶液を除去し、そして細胞をPBSにより十分に３度、洗浄し、そしてPBS中、0.1％ドデシル硫酸ナトリウムにより溶解した。得られる溶液の光学密度を、560nmで測定した。
【０４５２】
この実験に関しては、細胞は、低血清培地に一晩、維持され、そして次に、３×10-8M〜３×10-6Mの範囲のMS−275（MS）及びPTKの種々の組合せにより処理された。図１に見られるように、ZKの阻害曲線は、低濃度のMS（MS−275）の存在下で左側に相互依存的にシフトされた。
内皮細胞の増殖は、脈管形成において最も著しい現象であるので、その阻害は、癌増殖の改良された阻害をもたらす。両剤の適用は、患者における両剤の用量低下を可能にするであろう。これは、いずれかの毒性が低められた用量により低められるか、又は効能が両薬物を同時に投与することにより高められ得るので、患者にとって有益である。
【０４５３】
例３：９シス−レチン（CRA）及び３−ピリジルメチル−N−{４−［（２−アミン−フェニル）カルバモイル］ベンジル}カルバメート（MS）とタモキシフェン（TAM）との組合せ：
CC531及びHCT116細胞を、例１に記載のようにして培養した。実験は、例１に記載されるのと同じ条件下で行われた。
72時間後のアポプトシス誘発の％を決定した。データは、３回の別々の実験に基づいて計算された。
結果は、次の表に示される：
【０４５４】
【表５６】
2006514991.tif 000102
【０４５５】
結果は、両細胞系においてCRA/MS/タモキシフェンの組合せの有意なアポプトシス誘発を示す。
【図面の簡単な説明】
【０４５６】
（原文に記載なし）
【図１】
2006514991.tif 000121