(57)【要約】【課題】新規な４−置換キノリン誘導体及びその塩、その調製方法及びその中間体を提供すると共に、４−置換キノリン誘導体及びその塩を有効成分とする抗菌剤を提供すること。【解決手段】抗菌剤として活性の高い、    一般式（Ｉ）    【化２１】2006522779.tif 000024 〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ、＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を表すか、又は、そのうちの１つだけがＮを表し、ＹはＣＨＲ、ＣＯ、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦ又はＣＦ２を表し、Ｒは水素又はアルキルであり、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、ＺはＣＨ２であるか、又はＺはＯ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２を表し、Ｚが後者の場合には、ｎは２に等しく、Ｒ２は−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒは上に定義されるとおりであり、Ｒ３はフェニル、ヘテロアリール又はａｌｋ−Ｒ°３であり、ここでａｌｋはアルキルであり、Ｒ°３は種々の基を表し、場合により酸素化、硫黄化、又はアミノ化されている〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態又はこれらの形態の混合物であり、任意には、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態又はこれらの混合物であってもよい４−置換キノリン誘導体及びその塩。
2006522779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2006522779.tif 000016
〔式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ、＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を表すか、又は多くともそれらの１つが窒素原子を表し、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルチオ基、一環式もしくは二環式のヘテロアリール又はヘテロアリールチオ基、ＯＨ基、ＳＨ基、アルキルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルチオ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、−ＮＲａＲｂ基又は−ＣＯＮＲａＲｂ基（ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はＲａ及びＲｂはそれらに結合する窒素原子と共に５又は６員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている）を表すか、又はフルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは上に定義されるとおりである）で置換されたメチレン基を表すか、
又はフェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表すか、又はＲ１は、ジフルオロメトキシ、又は−ＣｍＦ２ｍ＋１、−ＳＣｍＦ２ｍ＋１もしくは−ＯＣｍＦ２ｍ＋１構造（これらの構造中、ｍは１〜６の整数を表す）を有する基を表すか、
又はＲ’５はトリフルオロアセチルを表してもよく、
ｍは１、２、又は３に等しく、
ｎは０、１、又は２に等しく、
Ｙは、ＣＨＲ、ＣＯ、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦ又はＣＦ２基を表し、Ｒは水素原子又はアルキル（Ｃ１〜６）基を表し、
ＺはＣＨ２基を表すか、又は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基もしくはＳＯ２基を表し、Ｚが後者の場合には、ｎは２に等しく、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ基を表し、Ｒは上に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、又はａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ここで、ａｌｋはアルキレン基を表し、Ｒ°３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、−Ｎ−（フェニル）２、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキル−スルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基（ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、又は一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はＲａもしくはＲｂの一つは、ヒドロキシル、アルキルオキシもしくはシクロアルキルオキシを表すか、又はＲａ及びＲｂはそれらに結合する窒素原子と共に５又は６員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニルに酸化されている）を表すか、又はＲ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ（ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表し、ここで、前記ヘテロアリール部分は一環式又は二環式のフェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル（上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である）、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルを表し、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃ  は、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）を表すか、又はＲ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基（ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である）を表すか、又はＲ°３は、−ＣＦ２−フェニル基又は一環式もしくは二環式の−ＣＦ２−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又はその一部分が、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは上に定義されるとおりである）、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルから選択される１〜４個の置換基によって環上で置換されていてもよく、
前記アルキル又はアシル基又はその一部分が、（他に特定されない限り）直鎖又は分枝鎖の形態中に１〜１０個の炭素原子を含有し、前記シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有する〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合によっては、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物であることを特徴とする４−置換キノリン誘導体またはその塩。
【請求項２】
請求項１において定義される一般式（Ｉ）で表される誘導体であって、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ２又はＣ＝Ｏ基を表し、
ｍは１に等しく、
ｎは請求項１に定義されるとおりであり、
ＺはＣＨ２基又は酸素原子であり、後者の場合において、ｎは２に等しく、
Ｒ２は請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ここで、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ°３は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ、(ここで、Ｒａ及びＲｂは請求項１において定義されるとおりである）を表すか、又はＲ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ（ここでＲ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロ−アリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでＲ’ｂ及びＲ’ｃは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）を表すか、又はＲ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基（ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキルを表す）を表すか、又はＲ°３は−ＣＦ２−フェニル又は−ＣＦ２−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又はその一部分が、場合により、請求項１において規定されているように置換されている、
鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物であることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表される誘導体又はその塩。
【請求項３】
請求項１において定義される一般式（Ｉ）で表される誘導体であって、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を表し、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
ＹはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ２又はＣ＝Ｏ基を表し、
ｍは１に等しく、
ｎは請求項１において定義されるとおりであり、
ＺはＣＨ２基、又は酸素原子であり、後者の場合において、ｎは２に等しく、
Ｒ２は請求項１に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ここで、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ°３は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、もしくはヘテロアリールアルキル−チオを表すか、又は、Ｒ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ（ここでＲ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでＲ’ｂ及びＲ’ｃは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）を表すか、又はＲ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基（ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキルを表す）を表し、
上記のヘテロアリール部分は一環式又は二環式であり、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又はその一部分が、場合により請求項１において規定されているように置換されている、
鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物であることを特徴とする一般式（Ｉ）で表される誘導体又はその塩。
【請求項４】
請求項１において定義される式（Ｉ）で表される誘導体のうちのいずれか１つであって、その誘導体名が：
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−ヒドロキシ−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルオキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−ヒドロキシ−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−ヒドロキシ−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルオキシ）エチル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；又は
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
であり、かつ、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合によっては、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態又はこれらの形態の混合物である誘導体またはその塩。
【請求項５】
請求項１において定義される鎖Ｒ３と、
一般式（II)
【化２】
2006522779.tif 000017
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは請求項１において定義されるとおりであり、Ｒ２はカルボキシル基を有する場合には保護される〕
で表される４−置換キノリン誘導体とを縮合し、場合によりその後にカルボキシル基を保護する基を除去し、場合によりこれらの鏡像異性体形態又はジアステレオ異性体形態に分割し、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態又はａｎｔｉ形態に分割し、又は場合により得られた生成物を塩に変換することを特徴とする請求項１において定義される一般式（Ｉ）で表される誘導体又はその塩の調製方法。
【請求項６】
請求項５において、鎖Ｒ３とヘテロ環の窒素との縮合を、
一般式（ＩＩａ）
【化３】
2006522779.tif 000018
〔式中、Ｒ３は請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表す〕
で表される誘導体の作用によって行なうことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項５及び６のいずれか１項において、Ｒ°３が−ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ａｌｋがアルキル基を表し、Ｒ°３が−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基を表し、Ｒｄが請求項１において定義されるとおりである場合、前記反応は、式ＨＣ≡Ｃ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、ａｌｋは上に定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子である）のアルキニルハロゲン化物の縮合、次いで適切な基Ｒｄで前記鎖を置換することによって行うことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項５及び６のいずれか１項において、Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ａｌｋがアルキル基を表し、Ｒ°３が、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ又はヘテロアリールアミノ基を表す場合、前記反応は、最初に鎖ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子である）を縮合し、次いで、得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル又はｐ−トルエンスルホニルアルキルの鎖に変換し、最終的に、塩基性媒体中で作用させて、Ｒ°３Ｈ又はＲ°３Ｈ２構造を有する芳香族誘導体を生じさせるか、又は脱水条件下で直接作用させて前記芳香族誘導体を生じさせることのいずれかによって鎖を構築することによって行うことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項５において、一般式（Ｉ）で表される誘導体（ここで、Ｒ２が、ヒドロキシルメチル又はヒドロキシエチルである）を、Ｒ２がカルボキシル又はカルボキシメチル又は保護されたカルボキシル又は保護されたカルボキシメチルである誘導体に適切な還元剤を作用させることによって調製することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項５において、一般式（II）で表される誘導体（ここで、ＹがＣＨＲ基である）を、
一般式（III)
【化４】
2006522779.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は請求項１において定義されるとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕で表されるヘテロ芳香族誘導体と、
一般式（IV)
【化５】
2006522779.tif 000020
〔式中、Ｐは保護基であり、Ｒ、Ｚ、ｍ、ｎ及びＲ２は請求項１において定義されるとおりであるか、又はＲ２がカルボン酸官能基を表すかもしくは保有する場合、Ｒ２は保護された基を表す〕で表される誘導体とを縮合し、その後、保護基を除去し、及び／又は、次の操作によって、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’基を保有する予定の誘導体を得るために、得られた一般式（ＩＩ）の二環式芳香族の置換基の変換を行い、場合により、分子中にまだ存在する保護基を除去することにより調製することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０において、一般式（ＩＶ）（ここで、Ｒ、Ｚ、Ｐ、Ｒ２及びｎが請求項１０において定義されるとおりであり、ｍが２又は３に等しい）で表される誘導体を、
一般式（Ｖ)
【化６】
2006522779.tif 000021
〔式中、ｎ、Ｚ及びＲ２は請求項１において定義されるとおりであり、Ｐは保護基である〕で表される誘導体と
一般式（ＶＩ）
【化７】
2006522779.tif 000022
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、ｍ及びＲは請求項１において定義されるとおりである〕で表される生成物とを縮合することによって調製することを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１０において、一般式（ＩＶ）で表される誘導体（ここで、Ｒ、Ｚ、Ｐ、Ｒ２及びｎが請求項１０において定義されるとおりであり、ｍが１に等しい）を、請求項１１において定義される一般式（Ｖ）で表される誘導体と
一般式（ＶＩ’）
【化８】
2006522779.tif 000023
〔式中、Ｒは上に定義されるとおりである〕
で表されるジブロモエタン類の生成物とを縮合し、次いで得られた生成物から臭化水素を除去することによって調製することを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項５において定義される一般式（ＩＩ）で表される誘導体又はその塩。
【請求項１４】
請求項１０において定義される一般式（ＩＶ）で表される誘導体。
【請求項１５】
請求項１において定義される一般式（Ｉ）で表される誘導体又はその塩を含む医薬。
【請求項１６】
請求項２〜４のいずれか１項において定義される一般式（Ｉ）で表される誘導体又はその塩を含む医薬。
【請求項１７】
請求項１において請求する誘導体又はその塩の少なくとも１つを、純粋な状態か又は適合性があり、薬学的に受容可能な１つ以上の希釈剤及び／又はアジュバントと組み合わせて含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤として活性の高い
一般式（Ｉ）
【０００２】
【化９】
2006522779.tif 000003
【０００３】
で表される４−置換キノリン誘導体に関する。本発明はさらに、その調製方法及び中間体及びかかる誘導体を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
特許文献１および２において、
一般式
【０００５】
【化１０】
2006522779.tif 000004
【０００６】
または
一般式
【０００７】
【化１１】
2006522779.tif 000005
【０００８】
〔式中：Ｒ１基は、特に、アルコキシ（Ｃ１〜６）であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は２又は３の位置にあり、チオール、ハロゲン、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、及び場合によりアルキルで置換されたヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいアルキル（Ｃ１〜６）を表し、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５基であり、ここで、Ｒ５は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフリル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、及び場合により置換されたヘテロアロイル等から選択され、ｎは０〜２であり、ｍは１又は２であり、Ａ及びＢは特に、酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、ＮＲ１１、又はＣＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６及びＲ７は、Ｈ、チオール、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アルケニル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル又はアミノを表し、Ｚ１〜Ｚ５はＮ又はＣＲ１ａなどである〕で表される抗菌性のキノリルプロピルピペリジン誘導体が記載されている。
【特許文献１】ＷＯ９９／３７６３５号公報
【特許文献２】ＷＯ００／４３３８３号公報
【０００９】
他の出願、特に特許文献３〜９は、同分野で活性の高い、特に３位で置換されるか４位で二基置換された他の４−（キノリルプロプル）ピペリジン誘導体を記載する。特許文献１０は、さらに、心臓血管分野において活性の高い関連誘導体を記載する。
【特許文献３】ＷＯ００／２１９５２号公報
【特許文献４】ＷＯ００／２１９４８号公報
【特許文献５】ＷＯ０１／０７４３２号公報
【特許文献６】ＷＯ０１／０７４３３号公報
【特許文献７】ＷＯ０３／０１０１３８号公報
【特許文献８】ＷＯ０２／４０４７４号公報
【特許文献９】ＷＯ０２／０７２５７２号公報
【特許文献１０】ＥＰ３００４４号公報
【００１０】
ピペリジン環が上述の式（Ｉ）のように修飾されている、この種の誘導体は現在まで開示されていない。
【発明の開示】
【００１１】
一般式（Ｉ）〔式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ、＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を表すか、又は多くともそれらの１つが窒素原子を表し、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、フェニルチオ基、一環式もしくは二環式のヘテロアリール又はヘテロアリールチオ基、ＯＨ基、ＳＨ基、アルキルオキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アルキルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、アシルチオ基、シアノ基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、−ＮＲａＲｂ基又は−ＣＯＮＲａＲｂ基（ここでＲａ及びＲｂはそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、又はＲａ及びＲｂはそれらに結合する窒素原子と共に５又は６員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている）を表すか、又はフルオロ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは上に定義されるとおりである）で置換されたメチレン基を表すか、
又はフェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、ヘテロシクリルメチルオキシを表すか、又はＲ１は、ジフルオロメトキシ、又は、−ＣｍＦ２ｍ＋１、−ＳＣｍＦ２ｍ＋１もしくは−ＯＣｍＦ２ｍ＋１構造（これらの構造中、ｍは１〜６の整数を表す）を有する基を表すか、
又はＲ’５はトリフルオロアセチルを表してもよく、
ｍは１、２、又は３に等しく、
ｎは０、１、又は２に等しく、
Ｙは、ＣＨＲ、ＣＯ、ＣＲＯＨ、ＣＲＮＨ２、ＣＲＦ又はＣＦ２基を表し、Ｒは水素原子又はアルキル（Ｃ１〜６）基を表し、
ＺはＣＨ２基を表すか、又は酸素原子、硫黄原子、ＳＯ基もしくはＳＯ２基を表し、後者の場合には、ｎは２に等しく、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２−ＣＨ２ＯＨ基を表し、Ｒは上に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、又はａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ここで、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ°３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、アシル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、−Ｎ−（フェニル）２、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルスルフィニル、フェニルアルキルスルホニル、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ベンゾイル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルスルフィニル、ヘテロアリールアルキル−スルホニル、ヘテロアリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ基（ここでＲａ及びＲｂは、それぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、一環式もしくは二環式のヘテロアリールを表すか、Ｒａ又はＲｂのうちの１つは、ヒドロキシル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシを表すか、又はＲａ及びＲｂはそれらに結合する窒素原子と共に５又は６員環のヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される別のヘテロ原子を場合により含有してもよく、場合により、アルキル、フェニル又は一環式もしくは二環式のヘテロアリール置換基を前記窒素原子上に保有するか、又は場合により、前記硫黄原子がスルフィニル又はスルホニル状態に酸化されている）を表すか、又はＲ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ（ここで、Ｒ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルを表し、ここで、ヘテロアリール部分は一環式もしくは二環式の、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルスルフィニルアルキル、フェニルスルホニルアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールスルフィニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル（上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である）、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルを表し、Ｒ’ｂ及びＲ’ｃはそれぞれ、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）を表すか、又はＲ３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基（ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル（上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式である）を表すか、又はＲ°３は、−ＣＦ２−フェニル又は一環式もしくは二環式の−ＣＦ２−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、−ＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは上に定義されるとおりである）、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキルから選択される１〜４個の置換基によって環上で置換されており、前記アルキル又はアシル基及びそれらの一部分が、（他に特定されない限り）直鎖又は分枝鎖の形態中に１〜１０個の炭素原子を含有し、前記シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有している。〕で表される、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物又はその塩が非常に有効な抗菌剤であることを本発明者は見出し、本発明の主題を構成する。
【００１２】
上記の基がハロゲン原子を表すかハロゲン原子を保有する場合、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、好ましくはフッ素である。
【００１３】
上記の一般式において、基が一環式又は二環式のヘテロアリールを表すか一環式又は二環式のヘテロアリールを保有する場合、ヘテロアリールは５〜１０員環を含有し、上に列挙される置換基によって場合により置換された、チエニル、フリル、ピローリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾキサゾリル及びベンズイミダゾリルから（制限なく）選択されてもよい。
【００１４】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は上に定義されるとおりであり、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は、同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し：
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ２又はＣ＝Ｏ基を表し、
ｍは１に等しく、
ｎは上に定義されるとおりであり、
ＺはＣＨ２基であるか又は酸素原子であり、後者の場合において、ｎは２に等しく、
Ｒ２は上に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ここで、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ°３は、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノ、−Ｎ−（シクロアルキル）２、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、フェニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−フェニルアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでＲａ及びＲｂは上において定義されるとおりである）を表すか、又はＲ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ（ここでＲ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、フェニルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロ−アリールアミノアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでＲ’ｂ及び
Ｒ’ｃは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）を表すか、又はＲ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基（ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノアルキルである）を表すか、又はＲ°３は−ＣＦ２−フェニル基又は−ＣＦ２−ヘテロアリール基を表し、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により上において想定されているように置換されている、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物またはその塩が挙げられる。  
さらに特定的には、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５はそれぞれ＞Ｃ−Ｒ’１〜＞Ｃ−Ｒ’５を表し、
Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４及びＲ’５は同じか又は異なり、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、又はアルキルオキシで置換されたメチレン基を表し、
ＹはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、ＣＨＮＨ２又はＣ＝Ｏ基を表し、
ｍは１に等しく、
ｎは上において定義されるとおりであり、
ＺはＣＨ２基であるか又はＺは酸素原子であり、後者の場合において、ｎは２に等しく、
Ｒ２は上に定義されるとおりであり、
Ｒ３は、ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ここで、ａｌｋはアルキレン基であり、Ｒ°３は、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアルキルオキシ、フェニルアルキルチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキル−チオを表すか、又はＲ°３は、−ＣＲ’ｂ＝ＣＲ’ｃ−Ｒ’ａ（ここでＲ’ａは、フェニル、フェニルアルキル、フェニルチオアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、又はフェニルチオを表し、ここでＲ’ｂ及びＲ’ｃは、水素、アルキル又はシクロアルキルを表す）を表すか、又はＲ°３は、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基（ここで、Ｒｄは、アルキル、フェニル、フェニルアルキル、フェノキシアルキル、フェニルチオアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、一環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキルを表す）を表し、
上述のヘテロアリール部分は一環式又は二環式であり、
前記フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はヘテロアリール基又は上述の一部分が、場合により上において想定されているように置換されている、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態又はａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物及びその塩が挙げられる。
【００１５】
本発明の主題にとって、最も特定的なものは、一般式（Ｉ）の化合物の中で、以下の名称を有するもので、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態もしくはこれらの形態の混合物、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態、ａｎｔｉ形態もしくはこれらの形態の混合物である化合物またはその塩の一つである。
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−ヒドロキシ−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルオキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−ヒドロキシ−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］アゼチジン−３−カルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−ヒドロキシ−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（２，５−ジフルオロフェニルオキシ）エチル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−（チオフェン−２−イルスルファニル）エチル］−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル｝）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸；
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸。
【００１６】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、鎖Ｒ３と
一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化１２】
2006522779.tif 000006
【００１８】
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは上述のように定義され、Ｒ２はカルボキシル基を有する場合には保護される〕
で表される４−置換キノリン誘導体とを縮合し、場合により、その後にカルボキシル基を保護する基を除去し、場合により鏡像異性体形態もしくはジアステレオ異性体形態に分割し、及び／又は、場合により、ｓｙｎ形態又はａｎｔｉ形態に分割し、場合により得られた生成物を塩に変換することにより得ることができる。
【００１９】
鎖Ｒ３とヘテロ環の窒素との縮合が、有利には、
一般式（ＩＩａ）
【００２０】
【化１３】
2006522779.tif 000007
【００２１】
〔式中、Ｒ３は上に定義されるとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基を表す〕
で示される誘導体の作用によって行われ、その手順は、無水、好ましくは不活性の媒体中、有機溶媒、例えば、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、ケトン（例えばアセトン）又はニトリル（例えばアセトニトリル）中で、塩基、例えば、窒素有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は無機塩基（例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸カリウムカーボネート）の存在下で、２０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。一般式（ＩＩ）で示される誘導体のピロリジン環の窒素原子は、場合により、分子の残り部分又は反応と適合性のある従来の方法に従って保護される。その保護は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択される保護基を用いて行われ、この窒素原子は式（ＩＩａ）の誘導体との縮合前に、特に酸加水分解によって解放される。
【００２２】
一般式（ＩＩａ）の誘導体において、Ｘが塩素、臭素又はヨウ素原子が好ましい。
【００２３】
一般式（ＩＩ）で示される誘導体と一般式（ＩＩａ）で示される誘導体との間の縮合を行うことが可能な条件は、特許文献８にも記載されている。
【００２４】
Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒｏ３基を表し、Ｒｏ３が−Ｃ≡Ｃ−Ｒｄ基を表し、Ｒｄが上記のとおりである場合には、中間段階として式ＨＣ≡Ｃ−ａｌｋ−Ｘで表されるアルキニル・ハライドと縮合され、ついで、適当なＲｄ基が得られたアルキンと縮合される。
Ｒ３が−ａｌｋ−Ｒ°３基を表し、ａｌｋがアルキル基であり、及びＲ°３が、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ又はヘテロアリールアミノ基を表す場合、最初に、一般式（ＩＩａ）で表される生成物の反応について記述した条件下で、鎖ＨＯ−ａｌｋ−Ｘ（ここで、Ｘはハロゲン原子，好ましくはヨウ素原子である）を縮合し、次いで、場合により、得られたヒドロキシアルキル鎖をハロアルキル、メタンスルホニルアルキル又はｐ−トルエンスルホニルアルキル鎖に変換し、最終的に、塩基性媒体中で、構造Ｒ°３Ｈ又はＲ°３Ｈ２を有する芳香族誘導体を生じさせて、鎖を構築することも可能である。
【００２５】
ヒドロキシル化された鎖をハロアルキル又はｐ−トルエンスルホニル鎖に変換することは、従来のハロゲン化方法又はスルホニル化方法に従って行われる。特に、塩化チオニルのようなハロゲン化剤、リンのハロゲン化誘導体（例えばリントリクロリド又はトリブロミド）又は例えばメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドもしくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホニル化剤が作用を生じさせる。反応は塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はクロロホルム）のような有機溶媒中で、０〜６０℃の温度で行われる。ある場合には、ピリジン又はトリエチルアミンのような塩基の存在下でこの手順を行うことが有利である。
【００２６】
前記芳香族誘導体Ｒ°３Ｈ又はＲ°３Ｈ２を生成する反応は、有利には、一般式（ＩＩａ）の誘導体の作用について上記記載されているように、アミド（例えばジメチルホルムアミド）、ケトン（例えばアセトン）又はニトリル（例えばアセトニトリル）等の有機溶媒中で、塩基、例えば、窒素有機塩基（例えばトリエチルアミン）又は無機塩基（例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩）の存在下で、２０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で行われる。ヨウ化カリウムの存在下でこの手順を行うことが有利である場合がある。脱水条件下で、例えばジイソプロピルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィンの存在下で、この手順をエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中で行うことも可能である。
Ｒ３基がカルボキシル又はアミノ置換基を保有する場合、これらは事前に保護され、次いで反応後に解放される。この手順は、分子の残りの部分に悪影響を与えない当業者に周知の方法、特に、非特許文献１または２に記載される方法に従って行われる。
【非特許文献１】Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２編），Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（１９９１）
【非特許文献２】Ｍｃ  Ｏｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）
【００２７】
Ｒ２が保持する保護されたカルボキシル基は、容易に加水分解可能なエステルから選択してもよい。例として、メチル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルエステル、あるいは、フェニルプロピル又は−２−プロペニルエステルが挙げられる。場合により、カルボキシル基の保護は、反応と同時に行われる。
【００２８】
場合により、アミノ基の保護は、上の参考文献において述べられる従来の保護基を用いて行われる。
【００２９】
これらの保護基の導入及び除去は、当業者に公知の方法に従って行われる。本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される誘導体（ここで、Ｒ２が、ヒドロキシルメチル又はヒドロキシエチルである）は、Ｒ２がカルボキシル、カルボキシメチル、保護されたカルボキシル又は保護されたカルボキシメチルである誘導体に適切な還元剤を作用させて調製される。ケトン官能基が存在する場合には、中間的に保護されるべきである。さらに本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される誘導体（ここで、Ｒ２がカルボキシメチル又はカルボキシエチルである）は、ハロゲン化剤又はトシル化剤の作用、次いでシアノ化剤の作用、最後にニトリルの加水分解によって、Ｒ２がヒドロキシルメチル又はヒドロキシエチルである誘導体から調製されることができる。
【００３０】
分子の残りの部分に悪影響を与えない従来の方法に従って、特に、ヒドリド（例えば、リチウムアルミニウムヒドリド又はジイソブチルアルミニウムヒドリド）の作用によって、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような溶媒中で、２０〜６０℃の温度で、保護されたカルボキシルの還元を行うことが可能である。ケトン官能基は、当業者に公知の従来の方法に従って、特に環状又は非環状アセタールを経由して、保護され、次いで、脱保護される。
【００３１】
遊離カルボキシルの還元は、当業者に公知の方法に従って、例えば、ロジウム−又はルテニウム−ベースの触媒の存在下での水素化によって、Ｌｅｗｉｓ酸の存在化でのナトリウムボロヒドリドの作用によって、又はエーテル存在下でのリチウムアルミニウムヒドリドの作用によって行われることができる。好ましくは、ケトン官能基はこの場合は、中間段階で保護される。
【００３２】
ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル基のカルボキシメチル又はカルボキシエチル基への変換は、分子の残りの部分に悪影響を与えない従来の方法に従って行なわれ、特に、対応するシアノメチル誘導体を調製し、その後ニトリルの加水分解を行う目的で、塩化チオニル、三塩化リン、又は三臭化リンのようなハロゲン化剤又はトシル化剤の作用によって、その後、アルカリ金属シアン化物、例えばシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの作用によって行われる。
【００３３】
ハロゲン化は、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン又はクロロホルム）中で、０℃〜溶媒の還流温度で行なわれることができる。
【００３４】
本発明によれば、一般式（ＩＩ）（ＹがＣＨＲ基である）で表される生成物の調製は、
一般式（ＩＩＩ）
【００３５】
【化１４】
2006522779.tif 000008
【００３６】
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は上において定義されるとおりであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す〕
で表されるヘテロ芳香族誘導体と、
一般式（ＩＶ）
【００３７】
【化１５】
2006522779.tif 000009
【００３８】
〔式中、Ｐは保護基であり、Ｒ、Ｚ、ｍ、ｎ及びＲ２は上において定義されるとおりであるか、又はＲ２がカルボン酸官能基を表すか又は保有する場合、Ｒ２は保護された基を表す〕で表される誘導体とを縮合し、その後、保護基を除去することにより、及び／又は、次の操作で、得られた一般式（ＩＩ）で表される二環式芳香族の置換基の変換によって、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’基を保有する所定の誘導体を得ることにより、場合によっては、分子中にまだ存在する保護基を除去することにより行なわれる。
【００３９】
Ｐは、反応に対して適合性のある、窒素原子を保護する任意の基（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル）であってよい。酸官能基を保護する基は、分子の残りの部分に悪影響を与えずに導入及び除去される従来の基、特に上述の参考文献において述べられるものから選択される。
【００４０】
この反応は、特に、一般式（ＩＩ）で表される誘導体に、エーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）のような溶媒中、−２０〜２０℃の温度で有機ボラン（例えば９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）を、次いで、非特許文献３に記載される方法と類似の方法によって、一般式（ＩＩＩ）（Ｈａｌは塩素原子又は好ましくは臭素もしくはヨウ素原子を表す）で表される二環式誘導体を連続的に作用させることによって行われることができる。反応は、一般的に、パラジウム塩（例えば、ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド）とリン酸カリウムのような塩基の存在下で、２０℃〜溶媒の還流温度で行われる。
【非特許文献３】Ｓｕｚｕｋｉら  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５７，１７４９（１９８５）
【００４１】
本発明によれば、一般式（ＩＩ）（ＹがＣＲＯＨ基を表す）の生成物は、塩基媒体中で対応する誘導体（ＹがＣＨＲ基である）の酸化によって調製されてもよい。酸化は、好ましくは不活性溶媒（例えばジメチルスルホキシド）中で、ｔｅｒｔ−ブタノールとカリウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、０〜１００℃の温度で酸素を作用させることによって行われる。
【００４２】
一般式（ＩＩ）で表される誘導体（ＹがＣＲＦ又はＣＦ２基である）は、それぞれＹがＣＲＯＨ基である誘導体又はＹがカルボニル基である誘導体のフッ素化によって調製してもよい。反応は、フッ化硫黄［例えば、アミノサルファートリフルオリドの存在下（ジエチルアミノサルファートリフルオリド（例えば、非特許文献４）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標））、モルホリノサルファートリフルオリド）又はサルファーテトラフルオリドの存在下（非特許文献５）］の存在下で行なわれる。フッ素化反応はさらに、ヘキサフルオロプロピルジエチルアミン（特許文献１１）又はＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンのようなフッ素化剤を用いて行われてもよい。
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，２８７５（１９８８）
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，３８０８（１９７５）
【特許文献１１】ＪＰ２０３９５４６
【００４３】
この手順は、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）又はエーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）のような有機溶媒中で、−７８〜４０℃の温度で（好ましくは０〜３０℃で）行われる。不活性媒体（特にアルゴン又は窒素）中でこの手順を行うことが有利である。
【００４４】
一般式（ＩＩ）で表される誘導体（Ｙがカルボニル基である）は、一般式（ＩＩ）（ＹがＣＨＯＨ基である）の対応する誘導体の酸化によって調製してもよい。この酸化は、例えば、過マンガン酸カリウムを用いて、場合により水酸化ナトリウム溶液（例えば３Ｎ  水酸化ナトリウム）中で、−２０〜２０℃の温度で、又は、非特許文献６によって記載される方法と類似の方法によって、ジメチルスルホキシドの存在下で塩化オキサリルを作用させ、ついで、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で−６０〜２０℃の温度で、トリエチルアミンのようなアミンを添加することによって行われる。
【非特許文献６】Ｄ．ＳＷＥＲＮら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４１４８（１９７９）
【００４５】
これらの誘導体はさらに、
一般式（ＩＩＩ’）
【００４６】
【化１６】
2006522779.tif 000010
【００４７】
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は上に定義されるとおりである〕
で表されるヘテロ芳香族誘導体の４位にリチウムを含有する誘導体と、
一般式（ＩＶ’）
【００４８】
【化１７】
2006522779.tif 000011
【００４９】
〔式中、Ｐ、Ｒ２、ｍ及びｎは式（ＩＶ）において定義されるとおりであり、ａｌｋが１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基、好ましくはメチルを表す〕で表される誘導体とを縮合し、その後に保護基を除去することによって、及び／又は、次の操作で、得られた一般式（ＩＩ）で表される二環式芳香族の置換基の変換によって、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５基を保有する所定の誘導体を得ることにより、場合により、分子中になお存在する保護基を除去することによって調製してもよい。
【００５０】
誘導体（ＩＩＩ’）のヘテロ芳香族誘導体の４位にリチウムを含有する誘導体の形成は、ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、又は好ましくはリチウムジイソプロピルアミドのような強力なリチウム塩基の助けによって、例えばエーテル、テトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８〜−４０℃の温度で行われる。このリチウムを含有する誘導体とエステル（ＩＶ’）との縮合は、同じ溶媒中で、−７８〜２０℃の温度で行われる。
【００５１】
式（ＩＩＩ’）で表される誘導体は、特許文献８に記載される方法に従って調製してもよい。
【００５２】
一般式（ＩＩ）で表される誘導体（ＹはＣＲＮＨ２基である）は、対応するＣＨＯＨ誘導体がトシル化された誘導体に変換され、アンモニアと反応させることから調製してもよい。この手順は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、好ましくは加圧下（２〜２０気圧）で２０〜１００℃の温度で行われる。
【００５３】
トシルオキシ誘導体は、一般式（ＩＩ）（ＹがＣＲＯＨである）で表される生成物に、−１０〜２０℃の温度でピリジン中で塩化トシルを作用させることによって得られる。
【００５４】
特許文献８は、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の誘導体中の種々のＲ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５並びに一般式（ＩＩＩ）の誘導体中の種々のＨａｌを得るための方法を提供する。
【００５５】
一般式（ＩＶ）で表される誘導体は、
一般式（Ｖ）
【００５６】
【化１８】
2006522779.tif 000012
【００５７】
〔式中、ｎ及びＰは上に定義されるとおりであり、Ｒ２は一般式（ＩＶ）又は（ＩＶ’）において定義されるとおりである〕
で表される誘導体と、
一般式（ＶＩ）
【００５８】
【化１９】
2006522779.tif 000013
【００５９】
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素であり、ｎ及びＲは上に定義されるとおりである〕で表される生成物との縮合によって調製してもよい。この手順は、好ましくは強力な塩基の存在下、特に、アルカリ金属アミド、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、又はリチウム化合物、例えばブチルリチウムの存在下で、特にテトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテルのような有機溶媒中で行われる。
【００６０】
ｍ＝１の場合には、この手順は、好ましくは、上に定義されるような一般式（Ｖ）で表される誘導体と
一般式（ＶＩ’）
【００６１】
【化２０】
2006522779.tif 000014
【００６２】
〔式中、Ｒは上に定義されるとおりである〕
で表されるジブロモエタン類の生成物とを縮合させ、次いで当業者に公知の方法によって、得られた生成物から臭化水素酸塩を除去することによって行われる。例えば、非特許文献７に記載される方法によって行なわれることができる。
【非特許文献７】、Ｒ．Ａ．Ｂｕｎｃｅら  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  １９９９−３１（１）ｐ．９９−１０６
【００６３】
一般式（ＩＶ）の誘導体を調製するために可能な他の方法は、特許文献８に記載されている。この手順は、適切な含窒素複素環誘導体から出発して行われる。
【００６４】
実験例は、以下の実施例部分において提供される。
【００６５】
本発明の方法の実施過程で得られる一般式（ＩＩ）及び（ＩＶ）で表される中間体は新規であり、本発明の一部分である。
【００６６】
式（Ｖ）で表される誘導体は一般的に知られており（例えば、特許文献１２又は１３に開示されている）、そのいくつかは市販されている。調製方法は、以下の実施例部分に示される。
【特許文献１２】ＥＰ４０５５０６号公報
【特許文献１３】ＷＯ００／３７４５８号公報
【００６７】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される誘導体は、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体形態で又はｓｙｎもしくはａｎｔｉ形態で存在することができ、これら一連のものは本発明の範囲内である。これらの形態は、当業者に公知の通常の方法に従って、特に、キラルクロマトグラフィーによって、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することができる。
【００６８】
一般式（Ｉ）で表される誘導体は、場合により、結晶化又はクロマトグラフィーのような物理的方法によって精製することができる。
【００６９】
一般式（Ｉ）で表される誘導体は、場合により、公知の方法によって酸又は塩基との付加塩に変換することができる。これらの酸又は塩基との塩も本発明の範囲内である。
【００７０】
薬学的に受容可能な酸との付加塩の例としては、無機酸と形成される塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩）又は有機酸と形成される塩（例えば、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩又はカンファースルホン酸塩）又はこれらの酸の置換誘導体との塩が挙げられる。
【００７１】
カルボキシル基を含有する一般式（Ｉ）で表される誘導体は、公知の方法に従って含窒素塩基を用いて金属塩又は付加塩へ変換されることができる。この塩は、アルコール、エーテル又は水のような適切な溶媒中で、本発明の生成物に金属（例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属）塩基、アンモニア、又はアミンを作用させることによって得られるか、又は有機酸の塩基との交換反応によって得られることができる。形成される塩は、溶液を任意の濃度にしてから沈殿し、ろ過、デカンテーション又は凍結乾燥によって分離される。薬学的に受容可能な塩の例としては、特に、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）との塩、又はアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、含窒素塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−ｐ−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン）との塩が挙げられる。
【００７２】
本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される誘導体は、特に活性の高い抗菌剤である。
【００７３】
以下の試験はこれらのことを示す。
【００７４】
（ａ）インビトロでの活性
μｇ／ｍｌで表される最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を決定するために、ＮＣＣＬＳの推奨に沿った寒天培地中の希釈方法が使用される。
【００７５】
【表１】
2006522779.tif 000015
【００７６】
それ故に、インビトロで、本発明の化合物は、グラム陽性微生物及びグラム陰性微生物の両方で非常に顕著な効果があることがわかった。
【００７７】
（ｂ）インビボでの活性
いくつかの誘導体は、皮下経路又は経口経路による５〜５０ｍｇ／ｋｇの投薬で、黄色ブドウ状球菌  ＩＰ８２０３を用いたマウスの実験的感染で活性であることがわかった。
【００７８】
（ｃ）本発明の生成物は、その低い毒性のために特に有利である。マウスにおける皮下経路又は経口経路による５０ｍｇ／ｋｇ投与で毒性を示す生成物はなかった（２回投与／日）。
【００７９】
これらの性質は、これらの生成物、及び薬学的に受容可能な酸及び塩基との塩を、グラム陽性バクテリアにより引き起こされる感受性微生物によって生じる状態、特に、例えば、ブドウ状球菌による敗血症（staphylococcal septicemia）、顔面又は皮膚の悪性腫瘍ブドウ球菌感染症、膿皮症、敗血症性又は化膿による傷、炭疽、フレグモーネ、丹毒、原始的又はインフルエンザ後の急性ブドウ球菌感染症、気管支肺炎、肺疾患による化膿のようなブドウ状球菌により起こされる状態、及びブドウ球菌又は腸球菌によって生じる状態の治療における薬物としての使用に好適なものにする。
【００８０】
これらの生成物はさらに、グラム陰性バクテリア、例えば、インフレエンザ桿菌及びモラクセラ・カタラーリスによって生じる上部及び下部呼吸器感染の治療における薬物として使用してもよい。
【００８１】
それ故に、本発明の主題はさらに、薬物として、特にヒト又は動物における微生物感染を治療するための薬物として、上に定義される一般式（Ｉ）で表される化合物及びそれらの薬学的に受容可能な塩、特に上述の好ましい化合物を用いることである。
【００８２】
本発明はさらに、純粋な状態か、又は適合性があり、薬学的に受容可能な１つ以上の希釈剤及び／又はアジュバントと組み合わせて、本発明にかかる４−置換キノリン誘導体を、場合によっては、塩形態で、少なくとも１つ含有する医薬組成物に関する。
【００８３】
本発明の組成物は、経口、非経口、局所又は直腸経路によって、又はエアロゾルとして使用してもよい。
【００８４】
経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル、粉末又は顆粒を使用してもよい。これらの組成物において、本発明の活性生成物は、１つ以上の不活性希釈剤又はアジュバント、例えば、ショ糖、ラクトース又はデンプンと混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の他の基質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、又は徐放性のコーティングを含んでもよい。
【００８５】
経口投与のための液体組成物として、水又はパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する薬学的に受容可能な溶液、懸濁物、エマルション、シロップ及びエリキシル剤を使用することができる。これらの組成物はさらに、希釈剤以外の基質、例えば、湿潤生成物、甘味剤又は香味剤を含んでもよい。
【００８６】
非経口投与のための組成物は、滅菌溶液又はエマルションであってもよい。溶媒又はビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射のための有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することができる。これらの組成物はさらに、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定化剤を含有してもよい。
【００８７】
滅菌は、いくつかの方法において、例えば、バクテリアフィルターを用いて、照射又は加熱によって行われてもよい。これらはさらに、使用時に注射のために滅菌水又は任意の他の滅菌媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で調製されてもよい。
【００８８】
局所投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローション又はエアロゾルであってよい。
【００８９】
直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する、座剤又は直腸カプセルであってよい。
【００９０】
これらの組成物はさらに、エアロゾルであってもよい。エアロゾルの形態で使用するために、これらの組成物は、安定な滅菌溶液、又は使用時に発熱物質を含まない滅菌水、生理食塩水又は任意の他の薬学的に受容可能なビヒクルに溶解される固体組成物であってもよい。直接吸入用の乾燥エアロゾルの形態で使用するために、活性成分は、細かく分割され、３０〜８０μｍの粒径を有する水溶性固体希釈剤又はビヒクル、例えば、デキストラン、マンニトール又はラクトースと混合される。
【００９１】
ヒトの治療において、本発明の新規な４−置換キノリン誘導体又はその塩は、バクテリア起源の感染の治療において特に有用である。
【００９２】
用量は所望の効果及び治療の持続時間に依存する。医者は、治療により、また、年齢、体重、感染の程度及び治療される被検体に特異的な他の因子に従って最も適切に判断し、投薬量を決定する。一般的に、用量は、成人について、経口経路によって１日あたり２〜３回の投薬で、活性生成物７５０ｍｇ〜３ｇであり、静脈内経路によって４００ｍｇ〜１．２ｇである。
【００９３】
以下の例は、本発明の組成物を例示する。
【００９４】
（ａ）非経口で使用する液体組成物は、通常の技術によって調製され、以下のものを含む。
・（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］ピロリジン−３−カルボン酸              １ｇ
・グルコース                  適量（ｑｓ）２．５％
・水酸化ナトリウム            適量ｐＨ＝４〜４．５
・注射のための水              適量２０ｍｌ
【００９５】
（ｂ）非経口で使用する液体組成物は、通常の技術によって調製され、以下のものを含む。
・２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−４−［２−（２，５−ジフルオロフェニル−スルファニル）エチル］モルホリン−２−カルボン酸                              ５００ｍｇ
・グルコース                  適量５％
・水酸化ナトリウム            適量ｐＨ＝４〜４．５
・注射のための水              適量５０ｍｌ
【発明を実施するための最良の形態】
【００９６】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例１】
【００９７】
（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸：
５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液１４．２ｃｍ３を、メチル（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート１．２５ｇ（２．３３６ｍｍｏｌ）の２５ｃｍ３ジオキサン溶液に約２０℃の温度で添加する。還流下で１６時間攪拌後、減圧下（２．７ｋＰａ）で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これをアセトニトリル４０ｃｍ３中に取る。約０℃の温度で０．５時間攪拌後、懸濁している橙色固体をろ過し、アセトニトリル７ｃｍ３で２回すすぎ、次いで水５５ｃｍ３に溶解する。次いで、水相を１Ｎ塩酸を用いて、約６〜７のｐＨ値になるまで酸性化し、次いでジクロロメタン２０ｃｍ３で２回抽出する。有機相を合わせ、水１０ｃｍ３で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、７７℃の融点を持つ黄色固体の形態で、（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸０．５５ｇを得る。
（１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５９（ｍｔ：４Ｈ）；１．８１（ｍｔ：２Ｈ）；２．２５（ｍｔ：１Ｈ）；２．３８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；２．５７（ｍｔ：１Ｈ）；２．９６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；３．０７（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．２１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．９４（ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｄｔ，Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１２（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝９．５及び４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（２）ＣＩ  ｍ／ｚ＝４８５（ＭＨ＋）。
【００９８】
メチル（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートは実施例２において記載されるようにして調製できる。
【実施例２】
【００９９】
メチル（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートは実施例２において記載されるようにして調製することができる。
【０１００】
炭酸カリウム３．９２ｇ、ヨウ化カリウム１．０３ｇ及び２−［（１Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル］−１，４−ジフルオロベンゼン（７．３４ｍｍｏｌ）の新たに調製したジクロロメタン溶液を、メチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩２．１７１ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１５０ｃｍ３溶液にアルゴン雰囲気下で約２０℃の温度で添加する。還流下で２０時間攪拌後に、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これをジクロロメタン２００ｃｍ３に取り、水１００ｃｍ３で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液７５ｃｍ３で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で反応媒体を乾燥するまで濃縮し、橙色油状物２．６ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で１／１）］によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、メチル（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート１．４５ｇを黄色油状物の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．７０（ｍｔ：３Ｈ）；１．８１（ｍｔ：２Ｈ）；２．２６（ｍｔ：１Ｈ）；２．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．４０〜２．６５（ｍｔ：２Ｈ）；２．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．０６（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．５３（ｓ：３Ｈ）；３．９５（ｓ：３Ｈ）；６．４５（ｄｔ，Ｊ＝１６．５及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１２（ｍｔ：１Ｈ）；７．２３（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝９．５及び４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５〜６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（２）ＥＩ  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋），４３９（Ｍ−ＣＯ２ＣＨ３＋），１５３（Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋）。
【０１０１】
２−［（１Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル］−１，４−ジフルオロベンゼン（７．３４ｍｍｏｌ）溶液は、ジクロロメタン中で以下のようにして調製できる。
塩化チオニル０．６６ｃｍ３（９．０７ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール１．０８ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン７０ｃｍ３溶液を、２，５−ジフルオロシンナミルアルコール１．２５ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１３０ｃｍ３溶液にアルゴン雰囲気下で約２０℃の温度で添加する。１０分間攪拌後、反応混合物をＮｏ．３焼結ガラスでろ過し、固体残渣をジクロロメタン２０ｃｍ３で２回すすぐ。ろ液を水７５ｃｍ３で３回洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、２−［（１Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル］−１，４−ジフルオロベンゼン（７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を得て、これをすぐに次の工程において使用する。
【０１０２】
メチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩は、以下のようにして調整できる。４Ｎ  塩酸のジオキサン溶液８．１１７ｃｍ３を、メタノール２０ｃｍ３中の１−（１，１−ジメチルエチル及び３−メチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート２．９ｇ（６．４９５ｍｍｏｌ）に、約２０℃の温度で添加する。約２０℃の温度で４時間攪拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、メチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩２．３８ｇを黄色固体の形態で得る。
ＥＩ  ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋），３１５（Ｍ−ＯＣＨ３＋），３０４（Ｍ−Ｃ２Ｈ４Ｎ＋），２０４（Ｃ１２Ｈ１１ＯＮＦ＋）。
【０１０３】
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートを以下の様式で調製できる。１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル（±）−３−（２−プロペニル）−１，３−ピロリジンジカルボキシレート２．２３ｇ（８．２７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下で、９−ＢＢ
Ｎ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）／ＴＨＦの０．５Ｍ溶液２４．８４ｃｍ３（１２．４２ｍｍｏｌ）に約０℃の温度で添加する。反応混合物を約２０℃の温度まで加熱し、次いで約２０℃の温度で３時間攪拌後、テトラヒドロフラン７０ｃｍ３中の懸濁状態の３−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシキノリン２．５０９ｇ（８．２７９ｍｍｏｌ）、次いでリン酸カリウム５．２７ｇ（２４．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）０．１８２ｇ（０．２４８ｍｍｏｌ）を連続して添加する。還流温度で１６時間攪拌後、反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をテトラヒドロフラン２５ｃｍ３ですすぐ。次いで、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン１００ｃｍ３を用いて取り、水４０ｃｍ３で３回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｃｍ３で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、橙色油状物５．７ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で７／３）］によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート２．９ｇを黄色油状物の形態で得る。
ＥＩ  ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋），３９０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋），３４５（３９０−ＣＯ２Ｈ＋），２０４（Ｃ１２Ｈ１１ＯＮＦ＋）。
【０１０４】
３−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシキノリンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【０１０５】
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル（±）−３−（２−プロペニル）−１，３−ピロリジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液としてのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１２．２３ｃｍ３（１２．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル１，３−ピロリジンジカルボキシレート２．５５ｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｃｍ３溶液に約−７８℃の温度で滴下する。約−７８℃の温度で０．２５時間攪拌後、−２−プロペニルブロミド１．４８６ｃｍ３（１６．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで温度を−７８℃から約２０℃の温度まで１．５時間掛けて変化させる。次いで、反応媒体を１Ｎ塩酸水溶液１０ｃｍ３で加水分解し、減圧下（２．７ｋＰａ）で４分の３になるまで濃縮する。濃縮物を５０ｃｍ３の酢酸エチル中に取る。有機相をデカンテーションによって分離し、１Ｎ塩酸水溶液１５ｃｍ３で洗浄し、水２０ｃｍ３で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｃｍ３で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、黄色油状物２．５ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で７／３）］によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル（±）−３−（２−プロペニル）−１，３−ピロリジンジカルボキシレート２．２３ｇを無色油状物の形態で得る。
ＣＩ  ｍ／ｚ  ２８７（ＭＮＨ４＋），２７０（ＭＨ＋），２３１（ＭＮＨ４＋−Ｃ４Ｈ８）。
【０１０６】
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  １，３−ピロリジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。トリエチルアミン３ｃｍ３、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート４．６４９ｇのジクロロメタン３０ｃｍ３溶液をアルゴン雰囲気下で、メチル（±）−３−ピロリジンカルボキシレート２．５ｇ（１９．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。約２０℃の温度で２０時間攪拌後、反応混合物を水５０ｃｍ３で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｃｍ３で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、無色油状物３．０８ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で６／４）］によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  １，３−ピロリジンジカルボキシレート２．５５ｇを無色油状物の形態で得る。
ＣＩ  ｍ／ｚ  ２４７（ＭＮＨ４＋），２３０（ＭＨ＋），１９１（ＭＮＨ４＋−Ｃ４Ｈ８），１７４（ＭＨ＋−Ｃ４Ｈ８）。
【０１０７】
メチル（±）−３−ピロリジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。１０％パラジウム/カーボン（Ｐｄ／Ｃ）０．７０４ｇ、次いでギ酸アンモニウム１１．５ｇをアルゴン雰囲気下で、メチル（±）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート５ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のメタノール１００ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。還流温度で３時間攪拌後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノール２０ｃｍ３で３回すすぐ。次いで、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、メチル（±）−３−ピロリジンカルボキシレート２．５ｇを無色油状物の形態で得る。
ＣＩ  ｍ／ｚ  １３０（ＭＨ＋）。
【０１０８】
メチル（±）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。トリフルオロ酢酸０．２１３ｃｍ３（２．７５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、アクリル酸メチル９．４９６ｇ（１１０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン（Ａｓｈｉｗａ社のダイポール（ｄｉｐｏｌｅ））３２．３７ｇ（１１５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３５０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。反応は非常に発熱的であり、約２０℃の温度で４時間攪拌後、炭酸カリウム１５ｇを添加する。約２０℃の温度で１５分間攪拌後、反応混合物を水１５０ｃｍ３で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液１５０ｃｍ３で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、黄色油状物２６ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で７／３から６／４の勾配）］によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、メチル（±）−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンカルボキシレート２４．５ｇを黄色油状物の形態で得る。
ＥＩ  ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋），１８８（Ｍ−ＣＨ３Ｏ＋），１４２（Ｍ−Ｃ６Ｈ５＋），１２８（Ｍ−Ｃ７Ｈ７＋）。
【０１０９】
Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチルベンジルアミン（Ａｓｈｉｗａ社のダイポール（ｄｉｐｏｌｅ））を非特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【非特許文献８】Ｔｅｒａｏ，Ｙ．，Ｋｏｔａｋｉ，Ｈ．，Ｉｍａｉ，Ｎ．，Ａｃｈｉｗａ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，８９６
【実施例３】
【０１１０】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ：
５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液１．１７ｃｍ３をメチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（左旋性）０．０６９３ｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。還流下で４８時間攪拌後、反応媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これを水５ｃｍ３及びジクロロメタン５ｃｍ３に取る。水相を５Ｎ塩酸及び１Ｎ塩酸でｐＨが約７になるまで酸性化する。有機相をデカンテーションによって分離し、次いで水相を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、残渣０．０６７ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（体積で６０／２０／２０）］によって精製する。減圧下でフラクションを濃縮後、ベージュ色の固体０．０５９ｇを得て、これを水５ｃｍ３及びジクロロメタン５ｃｍ３に取る。水相のｐＨを０．０１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で７に調整する。水相をジクロロメタン５ｃｍ３で２回抽出する。有機相を合わせ、水５ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）０．０４ｇを７６〜８０℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０  ＋７．３＋／−０．４［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］；
（２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．６６（ｍｔ：４Ｈ）；１．７９（ｍｔ：２Ｈ）；２．２４（ｍｔ：１Ｈ）；２．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；２．４０〜２．６０（ｍｔ：１Ｈ）；２．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；３．０６（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．９５（ｓ：３Ｈ）；６．４８（ｄｔ，Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１４（ｍｔ：１Ｈ）；７．２５（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍｔ：２Ｈ）；７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５〜６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（ｓ：１Ｈ）。
（３）  ＥＩ  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋），４３９（Ｍ−ＣＯ２Ｈ＋），１５３（Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋）。
【０１１１】
メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（左旋性）を実施例６において記載するようにして調製することができる。
【実施例４】
【０１１２】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ：
５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液１．１３７ｃｍ３をメチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ｂ（右旋性）０．０６７５ｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。還流下で４８時間攪拌後、反応媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、残渣を得て、これを水２ｃｍ３及びジクロロメタン５ｃｍ３に取る。水相を１Ｎ塩酸、ついで０．１Ｎ塩酸でｐＨが約７になるまで酸性化した。水相をジクロロメタン５ｃｍ３で２回抽出した。有機相を合わせ、水５ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）０．０３５ｇを８０〜８４℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０  −７．７＋／−０．４［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５８（ｍｔ：４Ｈ）；１．８０（ｍｔ：２Ｈ）；２．２５（ｍｔ：１Ｈ）；２．３６（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；２．４５〜２．６５（ｍｔ：１Ｈ）；２．９３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；３．０７（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．９４（ｓ：３Ｈ）；６．４７（ｄｔ，Ｊ＝１６及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．６１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１２（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝９．５及び４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（ｍｔ：１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５〜６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（３）ＥＩ  ｍｚ  ４８４（Ｍ＋），４３９（Ｍ−ＣＯ２Ｈ＋），１５３（Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋）。
【０１１３】
メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ｂ（右旋性）を実施例６に記載されるようにして調製することができる。
【実施例５】
【０１１４】
メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（左旋性）及び鏡像異性体Ｂ（右旋性）：
メチル（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート（０．１５５ｇ）を、粒径２０μｍを有するキラル固定相１２００ｇを含有する直径８０ｃｍ及び長さ３５ｃｍのカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  （商標）に入れた。移動相［ヘプタン／２−プロパノール／メタノール（体積で９２／５／３）］で１２０ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して無色油状物０．０６９ｇを得る。
（１）ＥＩ  ｍｚ  ４９８（Ｍ＋），４３９（Ｍ−ＣＯ２ＣＨ３＋），１５３（Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋）。
（２）［α］Ｄ２０  −１１．６＋／−０．４［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【０１１５】
鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して無色油状物０．０６７ｇを得る。
（１）ＥＩ  ｍｚ  ４９８（Ｍ＋），４３９（Ｍ−ＣＯ２ＣＨ３＋），１５３（Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋）。
（２）［α］Ｄ２０  −１１．５＋／−０．４［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例６】
【０１１６】
メチル（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを実施例２に記載されるようにして調製してもよい。
【実施例７】
【０１１７】
４−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ａ：
１，４−ジオキサン１０ｃｍ３、メタノール１０ｃｍ３及び５Ｎ  水酸化ナトリウム１．１８ｃｍ３の混合物中にメチル  ４−［２−［２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ０．２１ｇを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約８０℃の温度で１２時間加熱する。約２０℃まで冷却後、反応媒体を減圧下（２ｋＰｑ；４５℃）で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン２５ｃｍ３及び蒸留水１０ｃｍ３に取り、次いで、５Ｎ塩酸１．２ｃｍ３を用いて中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２ｋＰａ；４５℃）約３０℃の温度で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア（２８％）（体積で１２／３／０．５）の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。４−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体Ａ０．１８ｇを白色固体の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＯＤ  ｄ４数滴添加（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４５〜１．９０（ｍｔ：４Ｈ）；２．０４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．４０〜２．６０（ｍｔ：２Ｈ）；２．６３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．９５〜３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．１２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．５２（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．７７（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．８５（ｓ：３Ｈ）；７．２０（ｍｔ：１Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：２Ｈ）；７．５０〜７．６０（ｍｔ：２Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．７３（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（２）αＤ２０＝メタノール中０．５％で−１２．７°＋／−０．６。
【実施例８】
【０１１８】
４−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ｂ：
１，４−ジオキサン１０ｃｍ３、メタノール１０ｃｍ３及び５Ｎ  水酸化ナトリウム１．２３ｃｍ３の混合物中にメチル  ４−［２−[（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体Ｂ０．２２ｇを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約８０℃の温度で１２時間加熱する。約２０℃まで冷却後、反応媒体を減圧下（２ｋＰｑ；４５℃）で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン２５ｃｍ３及び蒸留水１０ｃｍ３に取り、次いで、５Ｎ塩酸１．２ｃｍ３を用いて中性にし、ジエチルエーテル２５ｃｍ３を用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２ｋＰａ）約３０℃の温度で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア（２８％）（体積で１２／３／０．５）の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。４−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ０．２ｇを白色固体の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５０〜１．８５（ｍｔ：４Ｈ）；１．９６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．０８（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．４５〜２．５５（ｍｔ：２Ｈ）；２．６０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０７（ｍｔ：２Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．１０〜３．２０（ｍｔ：２Ｈ）；３．５４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．９１（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝ｌｌＨｚ：１Ｈ）；３．９８（ｓ：３Ｈ）；７．０７（ｍｔ：１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍｔ：２Ｈ）；７．３５〜７．４５（ｍｔ：２Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｓ：１Ｈ）。
（２）αＤ２０＝メタノール中０．５％で＋１６．０°＋／−０．５。
【０１１９】
メチル  ４−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ及びＢの調製。
メチル（±）−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレート（鏡像異性体Ａ及びＢのラセミ混合物）０．７ｇ、２−（２−ブロモエチル）チオ］−１，４−ジフルオロベンゼン０．５９ｇ、ヨウ化カリウム０．３２ｇ及び炭酸カリウム１．３３ｇの混合物をアセトニトリル４５ｃｍ３中で、不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約７５℃の温度で２０時間加熱する。約２０℃の温度でまで冷却後、反応媒体をろ過し、不溶性物質をアセトニトリル１０ｃｍ３で洗浄する。ろ液を約４０℃の温度で減圧下（２ｋＰａ）で蒸発させる。蒸発残渣を蒸留水５０ｃｍ３及び酢酸エチル１００ｃｍ３に取る。有機相を蒸留水３０ｃｍ３で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｃｍ３で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、上述の条件に従って蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−酢酸エチル（体積で９０／１０）の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２ｋＰａ）で蒸発させる。メチル  （±）−４−［２−（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレート０．５２ｇを無色増粘油状物（鏡像異性体Ａ及びＢのラセミ混合物）の形態で得る。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．７３（ｍｔ：３Ｈ）；２．０１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．５０〜２．６０（ｍｔ：２Ｈ）；２．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０６（ｍｔ：２Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．５９（ｓ：３Ｈ）；３．６４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：１Ｈ）；３．８１（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３Ｈｚ：１Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．６５（ｍｔ：１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍｔ：２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１２０】
１−［（２−ブロモエチル）チオ］−（２，５−ジフルオロ）ベンゼンは特許文献８に記載される方法により調製される。
【０１２１】
上述の鏡像異性体Ａ及びＢのラセミ混合物から出発して、それぞれの鏡像異性体の分離をＨＰＬＣによって行なう。
【０１２２】
鏡像異性体Ａ及びＢの分離を、固定相Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ  ＴＭ  Ｃ１８（直径８０ｍｍ及び長さ３５０ｍｍを有し；固定相の重量１２００ｇ）で上述の混合物Ａ、Ｂ０．５２ｇから出発して行なう。移動相は、１１０ｃｍ３／分の流速を有するヘプタン／エタノール／トリエチルアミン（体積で９５／０５／０．０５）で構成され、紫外吸光検出器の波長は２６５ｎｍに設定される。
【０１２３】
最初に溶出された第１の鏡像異性体（鏡像異性体Ａ、左旋性）を含有するフラクションを集め、減圧下（２ｋＰａ）約４０℃の温度で蒸発させ、無色油状物０．２２４ｇを得る。２番目に溶出された第２の鏡像異性体（鏡像異性体Ｂ、右旋性）を含有するフラクションを集め、減圧下（２ｋＰａ）約４０℃の温度で蒸発させ、無色油状物０．２３６ｇを得る。
【０１２４】
鏡像異性体Ａ
（１）１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．７３（ｍｔ：３Ｈ）；２．０１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．５０〜２．６０（ｍｔ：２Ｈ）；２．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．５９（ｓ：３Ｈ）；３．６４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．８１（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３Ｈｚ：１Ｈ）；３，９７（ｓ：３Ｈ）；７．０５（ｍｔ：１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍｔ：２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）．
（２）αＤ２０＝ＤＭＳＯ中０．６％で−１７．５°＋／−。
【０１２５】
鏡像異性体Ｂ
（１）１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．７３（ｍｔ：３Ｈ）；２．０１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．５０〜２．６０（ｍｔ：２Ｈ）；２．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０６（ｍｔ：２Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．５９（ｓ：３Ｈ）；３．６４（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．８１（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３Ｈｚ：１Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．０５（ｍｔ：１Ｈ）；７．２０〜７．３５（ｍｔ：２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（２）αＤ２０＝ＤＭＳＯ中０．５％で＋２４．１°＋／−０．９％。
【０１２６】
メチル（±）−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレート：
４Ｎ塩酸性ジオキサン１７．３ｃｍ３を４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２，４−モルホリンジカルボキシレート３．２ｇのジオキサン７０ｃｍ３溶液に添加し、次いで媒体を２０℃で１６時間攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる（４５℃；５ｋＰａ）。残渣を酢酸エチル３０ｃｍ３及び蒸留水２０ｃｍ３に取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２ｋＰａ）約４０℃の温度で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン−メタノール（体積で９５／５）の混合物を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って蒸発させる。メチル（±）−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレート１．８ｇを濃厚な褐色油状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．３５〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ；１．６９（ｍｔ：３Ｈ）；２．５５〜２．７０（ｍｔ：１Ｈ）；３．０４（ｍｔ：２Ｈ）；３．１９（ｍｔ：２Ｈ）；３．３０〜３．３５（ｍｔ：１Ｈ）；３．５５（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．６０（ｓ：３Ｈ）；３．７０（ｍｔ：１Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１２７】
４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−２，４−モルホリンジカルボキシレート：
９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液３２ｃｍ３を、４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２−（２−プロペニル）−２，４−モルホリンジカルボキシレートのテトラヒドロフラン４０ｃｍ３溶液３．９ｇに−１０℃に冷却後、不活性雰囲気下で攪拌しつつ滴下する。次いで、混合物を約２０℃の温度にして攪拌をさらに４時間続ける。４−ヨード−３−クロロ−６−メトキシキノリン４．３５ｇのテトラヒドロフラン３０ｃｍ３溶液を４５分掛けて滴下し、その後ジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムクロリド２６０ｍｇを添加し、最後に三塩基性リン酸カリウム７．５４ｇを添加する。反応混合物を還流下で１５時間加熱し、焼結ガラス上で加熱状態でろ過する。ろ液を酢酸エチル２０ｃｍ３で４回取り、減圧下で乾燥するまで濃縮する（４０℃；５ｋＰａ）。残渣を酢酸エチル２５０ｃｍ３及び水２００ｃｍ３に取る。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水５０ｃｍ３で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（４５℃；５ｋＰａ）で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２．８ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン次いでジクロロメタン−酢酸エチル（体積で９０／１０）を用いて溶出して精製し、フラクション２００ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下（４０℃；５ｋＰａ）で濃縮する。４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２，４−モルホリンジカルボキシレート３．２２ｇを黄色粘稠油状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．３５〜１．８５（ｍｔ：４Ｈ）；１．３８（ｓ：９Ｈ）；２．８５〜３．０５（ｍｔ：１Ｈ）；３．０７（ｍｔ：２Ｈ）；３．６１（ｓ：３Ｈ）；３．６７（ｍｔ：４Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５〜７．４５（ｍｔ：２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１２８】
４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２−（２−プロペニル）−２，４−モルホリンジカルボキシレート（ラセミ体）：
ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１５ｃｍ３を−７０℃まで冷却後、ジイソプロピルアミン３．７ｃｍ３のテトラヒドロフラン５０ｃｍ３溶液に不活性雰囲気下で攪拌しつつ滴下する。混合物をこの温度で７０分攪拌する。４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル  ２，４−モルホリンジカルボキシレート５ｇのテトラヒドロフラン４０ｃｍ３溶液を４０分かけて滴下する。混合物を同じ温度で４０分間攪拌する。２−プロペニルブロミド３．２ｇのＴＨＦ１０ｃｍ３溶液を２５分かけて滴下する。混合物を同じ温度で７０分間攪拌する。次いで、混合物を約２０℃の温度にしつつ、攪拌をさらに２時間続ける。飽和塩化アンモニウム溶液１５ｃｍ３を滴下する。温度は２５℃まで上昇した。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水５０ｃｍ３で１回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（４５℃；５ｋＰａ）で濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２．８ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってジクロロメタンを用いて溶出して精製し、フラクション５０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下（４０℃；５ｋＰａ）で濃縮する。４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２−（２−プロペニル）−２，４−モルホリンジカルボキシレート３．５ｇを無色油状物の形態で得る。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｓ：９Ｈ）；２．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；２．８０〜３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．５５〜３．８０（ｍｔ：３Ｈ）；３．６６（ｓ：３Ｈ）；４．２０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ：１Ｈ）；５．００〜５．２０（ｍｔ：２Ｈ）；５．７０（ｍｔ：１Ｈ）。
【０１２９】
４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル（±）−２，４−モルホリンジカルボキシレート：
ヨードメタン１３．５ｃｍ３、次いで炭酸セシウム７ｇを、不活性雰囲気下攪拌しつつ、約２０℃の温度で４−（１，１−ジメチルエチル）２，４−モルホリンジカルボキシレート１０ｇのアセトニトリル２００ｃｍ３溶液に添加する。混合物を同じ温度で２４時間攪拌する。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅでろ過し、ろ液を減圧下（４５℃；５ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン２５０ｃｍ３及び水２００ｃｍ３に取る。有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水５０ｃｍ３で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（３５℃；５ｋＰａ）で濃縮する。４−（１，１−ジメチルエチル）及び２−メチル  ２，４−モルホリンジカルボキシレート５ｇを黄色粘稠油状物の形態で得て、これはゆっくりと結晶化する。融点は６８℃である。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋの温度での（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４５（ｓ：９Ｈ）；３．１８（ｓｐｌｉｔ  ｄｄ，Ｊ＝１３．５−９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び８Ｈｚ：１Ｈ）；３．５３（ｍｔ：２Ｈ）；３．７１（ｓ：３Ｈ）；３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び３Ｈｚ：１Ｈ）；３．８９（ｄｔ，Ｊ＝１１及び４Ｈｚ：１Ｈ）；４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８及び３Ｈｚ：１Ｈ）。
【実施例９】
【０１３０】
４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
１，４−ジオキサン１０ｃｍ３、メタノール１０ｃｍ３及び５Ｎ水酸化ナトリウム１．２２ｃｍ３の混合物中にメチル  ４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ０．２１ｇを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ約８０℃の温度で１２時間加熱する。約２０℃まで冷却後、反応媒体を減圧下（２ｋＰａ；４５℃）で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン２５ｃｍ３、次いで蒸留水１０ｃｍ３に取り、５Ｎ塩酸１．２３ｃｍ３で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、約３０℃の温度で減圧下（２ｋＰａ）で乾燥するまで蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア（２８％）（体積で１２／３／０．５）を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って濃縮する。４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体Ａ０．１３ｇを黄色光沢物の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４５〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６５〜１．９０（ｍｔ：３Ｈ）；１．９５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．０９（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．６３（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．９５〜３．１５（ｍｔ：４Ｈ）；３．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．６３（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．９０（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．４１（ｄｔ，Ｊ＝７及び１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１０及び４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｍｔ：２Ｈ）；７．４８（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｓ：１Ｈ）。
（２）αＤ２０＝メタノール中０．５％で−１２．６°＋／−０．７。
【実施例１０】
【０１３１】
４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
１，４−ジオキサン１０ｃｍ３、メタノール１０ｃｍ３及び５Ｎ水酸化ナトリウム１．２２ｃｍ３の混合物中にメチル  ４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレートの鏡像異性体Ｂ０．２１ｇを含む溶液を不活性雰囲気下で攪拌しつつ約８０℃の温度で１２時間加熱する。約２０℃まで冷却後、反応媒体を減圧下（２ｋＰａ；４５℃）で蒸発させて、白色がかった塊を得る。残渣をジクロロメタン２５ｃｍ３、次いで蒸留水１０ｃｍ３に取り、５Ｎ塩酸１．２ｃｍ３で中性にする。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、約３０℃の温度で減圧下（２ｋＰａ）で乾燥するまで蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってクロロホルム−メタノール−水性アンモニア（２８％）（体積で１２／３／０．５）を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、上述の条件に従って濃縮する。４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ０．１４ｇを濃い橙色油状物の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４５〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６５〜１．８５（ｍｔ：３Ｈ）；１．９５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．０９（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．６２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．９５〜３．１５（ｍｔ：４Ｈ）；３．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．６２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．９１（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．４０（ｄｔ，Ｊ＝１６及び７Ｈｚ：１Ｈ）；６．６２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ−１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１０及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３９（ｍｔ：２Ｈ）；７．４８（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）．
（２）αＤ２０＝メタノール中０．５％で１２．４°＋／−０．６。
【０１３２】
メチル  ４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリン−カルボキシレートの鏡像異性体Ａ及びＢの調製。
ベンゾトリアゾール０．６２ｇ及び塩化チオニル０．６２ｇのクロロホルム３０ｃｍ３溶液を、不活性雰囲気下で攪拌しつつ、約２３℃の温度でクロロホルム９０ｃｍ３に溶解した２，５−ジフルオロシンナミルアルコール０．７ｇに滴下する。次いで、混合物を同じ温度で２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液７５ｃｍ３、次いで蒸留水７５ｃｍ３に取り、最後に硫酸マグネシウムで乾燥して、黄色溶液Ｓを得る。この溶液Ｓを、アセトニトリル１５０ｃｍ３中のメチル  ２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレート１．１ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇ及び炭酸カリウム２．１ｇの混合物に添加し、次いで全てを不活性雰囲気下で攪拌しつつ約７５℃の温度で２０時間加熱する。約２０℃の温度まで冷却後、反応媒体をろ過し、不溶性物質をアセトニトリル１０ｃｍ３で２回洗浄する。ろ液を約４０℃の温度で減圧下（２ｋＰａ）で蒸発させる。蒸発残渣を蒸留水５０ｃｍ３及び酢酸エチル１００ｃｍ３に取る。有機相を蒸留水３０ｃｍ３で３回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、上述の条件に従って蒸発させる。得られる油状物をシリカゲルカラム（粒径７０〜２００μｍ，直径２．５ｃｍ）でのクロマトグラフィーによってジクロロメタン−酢酸エチル（体積で８０／２０）を用いて溶出して精製し、フラクション１０ｃｍ３を集める。予想生成物を含有するフラクションを合わせ、約４０℃の温度で減圧下（２ｋＰａ）で蒸発させる。メチル  ４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−２−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−２−モルホリンカルボキシレート０．４８ｇを褐色ガム状物の形態で得る（鏡像異性体Ａ及びＢのラセミ混合物）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．７３（ｍｔ：３Ｈ）；１．９９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０５〜３．１５（ｍｔ：２Ｈ）；３．１８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．６１（ｓ：３Ｈ）；３．６７（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．８３（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．３９（ｄｔ，Ｊ＝１６．５及び７Ｈｚ：１Ｈ）；６．６１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１０及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４９（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
【０１３３】
上で得られる鏡像異性体Ａ及びＢのラセミ混合物から出発して、それぞれの鏡像異性体の分離をＨＰＬＣによって行う。
【０１３４】
鏡像異性体Ａ及びＢの分離を、固定相Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ  ＴＭ  Ｃ１８（直径８０ｍｍ及び長さ３５０ｍｍを有し；固定相の重量１２００ｇ）で上述の混合物Ａ、Ｂ０．５２ｇから出発して行う。移動相は、１１０ｃｍ３／分の流速を有するヘプタン／エタノール／プロパノール（体積で９５／０１／０４）で構成され、紫外吸光検出器の波長は２５４ｎｍに設定される。
【０１３５】
最初に溶出する第１の鏡像異性体（鏡像異性体Ａと呼ばれる、左旋性）を含有するフラクションを集め、減圧下（２ｋＰａ）約４０℃の温度で蒸発させ、無色油状物０．２１７ｇを得る。
【０１３６】
２番目に溶出する第２の鏡像異性体（鏡像異性体Ｂと呼ばれる、右旋性）を含有するフラクションを合わせ、減圧下（２ｋＰａ）約４０℃の温度で蒸発させ、無色油状物０．２１２ｇを得る。
【０１３７】
鏡像異性体Ａ
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．７３（ｍｔ：３Ｈ）；１．９９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０５〜３．１５（ｍｔ：２Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．６１（ｓ：３Ｈ）；３．６７（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．８３（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．３９（ｄｔ，Ｊ＝１６及び６．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．６１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１０及び４．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４９（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｓ：１Ｈ）。
【０１３８】
鏡像異性体Ｂ
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．６０（ｍｔ：１Ｈ）；１．７３（ｍｔ：３Ｈ）；１．９９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；２．１２（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；２．６４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０５〜３．１５（ｍｔ：２Ｈ）；３．１８（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．６１（ｓ：３Ｈ）；３．６７（ｖｅｒｙ  ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ：１Ｈ）；３．８３（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１１及び２．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．３９（ｄｔ，Ｊ＝１６及び７Ｈｚ：１Ｈ）；６．６１（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝１０及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４９（ｍｔ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．６８（ｓ：１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１３９】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボン酸：
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｃｍ３を約２０℃の温度でメチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］アゼチジン−３−カルボキシレート６１４ｍｇ（１．２６７ｍｍｏｌ）を含むジオキサン２０ｃｍ３溶液に添加する。還流下で１．５時間攪拌後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｃｍ３を再び添加し、媒体を還流下でさらに３時間維持し、反応媒体を冷却し、３７％塩酸４．５ｃｍ３を追加し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを微細シリカ［溶離液：溶媒勾配（ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア（２８％）（体積で１００−０−０〜７２−２４−４））］の２００ｃｍ３カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。生成物を含有するフラクションを合わせ、乾燥するまで蒸発させる（２．７ｋＰａ）。残渣（５３０ｍｇ）をジクロロメタン１０ｃｍ３に取り、ジエチルエーテル２５ｃｍ３で希釈して、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボン酸４４５ｍｇを融点２１１℃のわずかに桃色の固体の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．６０（ｍｔ：２Ｈ）；１．９９（ｍｔ：２Ｈ）；２．９５〜３．５５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．１９（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．３７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．３５（ｄｔ，Ｊ＝１６．５及び５．５Ｈｚ：１Ｈ）；６．５７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１３（ｍｔ：１Ｈ）；７．２５（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５〜７．４５（ｍｔ：２Ｈ）；７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５−６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（２）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ベースピーク）。
【０１４０】
メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボキシレートを実施例１２に記載されるようにして調製することができる。
【実施例１２】
【０１４１】
メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボキシレート：
炭酸カリウム２ｇ、ヨウ化カリウム０．５３１ｇ、次いで、新たに調製した２−［（１Ｅ）−３−クロロプロペニル］−１，４−ジフルオロベンゼン（３．８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル７０ｃｍ３溶液を、メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩１．１８ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下で約２０℃の温度で添加する。還流下で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水１００ｃｍ３に取り、ジクロロメタン１００ｃｍ３で６回抽出し、これを減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、褐色油状物１．５４６ｇを得て、これを微細シリカ２４０ｍｌ［溶離液：溶媒勾配（シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で５０−５０〜４０−６０））］でフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］アゼチジン−３−カルボキシレート０．７９９ｇを黄色油状物の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５７（ｍｔ：２Ｈ）；２．００（ｍｔ：２Ｈ）；３．００〜３．１５（ｍｔ：２Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ−６Ｈｚ：２Ｈ）；３．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；３．６０（ｓ：３Ｈ）；３．９６（ｓ：３Ｈ）；６．３５（ｄｔ，Ｊ＝１６．５及び６Ｈｚ：１Ｈ）；６．５５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１２（ｍｔ：１Ｈ）；７．２４（ｓｐｌｉｔ  ｔ，Ｊ＝９．５及び５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍｔ：２Ｈ）；７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５−６及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ：１Ｈ）。
（２）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋）  ｍ／ｚ  １９１（ベースピーク）。
【０１４２】
２−［（１Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル］−１，４−ジフルオロベンゼン（３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を以下の様式で調製してもよい。
塩化チオニル０．３４ｃｍ３（４．６６ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール０．５５５ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｃｍ３溶液を２，５−ジフルオロシンナミルアルコール０．６４６ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４０ｃｍ３溶液にアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で添加する。１０分攪拌後、反応混合物をＮｏ．３焼結ガラスでろ過し、固体残渣をジクロロメタン１０ｃｍ３で２回すすぐ。ろ液を水３０ｃｍ３で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、２−［（１Ｅ）−３−クロロ−１−プロペニル］−１，４−ジフルオロベンゼン（３．８ｍｍｏｌ）の溶液を得て、これを約２０℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、アセトニトリルに溶解させる。
【０１４３】
メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩を以下の様式で調製することができる。
４Ｎ塩酸ジオキサン溶液１０ｃｍ３を１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］１，３−アゼチジンジカルボキシレート１．３２５ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。約２０℃の温度で４時間攪拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、メチル３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジンカルボキシレート二塩酸塩１．１９ｇを淡黄色泡状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋），ｍ／ｚ  ３０４，２０４（ベースピーク），及び１９１。
【０１４４】
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−アゼチジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−（２−プロペニル）−１，３−アゼチジンジカルボキシレート１．０２１ｇ（４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｃｍ３溶液を９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）／ＴＨＦの０．５  Ｍ溶液１２ｃｍ３（６ｍｍｏｌ）にアルゴン雰囲気下約３℃の温度で添加する。反応混合物を２０℃の温度まで加熱し、約２０℃の温度で３時間攪拌後、テトラヒドロフラン３５ｃｍ３中で懸濁している３−フルオロ−４−ヨード−６−メトキシキノリン２．３４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）、次いでリン酸カリウム２．５５ｇ（１２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）０．０９ｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）を連続して添加する。還流温度で１９時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで焼結ガラスでろ過し、これをテトラヒドロフラン及び酢酸エチルで十分にすすぐ。次いで、ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、黒色油状物３．０９ｇを得て、これを微細シリカ［溶離液：溶媒勾配（シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で７５−２５〜６０−４０）］の３００ｃｍ３カラムでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−アゼチジンジカルボキシレート１．３３４ｇを黄色油状物の形態で得る。
ＣＩ  マススペクトル：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋（ベースピーク）。
【０１４５】
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−（２−プロペニル）−１，３−アゼチジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
１Ｍテトラヒドロフラン溶液としてのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド２０ｃｍ３（２０ｍｍｏｌ）を１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  １，３−アゼチジンジカルボキシレート３．６０１ｇ（１６．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｃｍ３溶液にアルゴン雰囲気下約−７８℃の温度で滴下する。約−７８℃の温度で１０分攪拌後、−２−プロペニルブロミド２．２ｃｍ３（２５．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、温度を−７８℃から約２０℃の温度まで上げ、この温度で媒体をさらに１７時間攪拌する。次いで、反応媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。残渣を水５０ｃｍ３に取り、酢酸エチル５０ｃｍ３で３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、黄色油状物３．５２５ｇを得て、これを微細シリカ［溶離液：溶媒勾配（シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で９０−１０〜８０−２０）］カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−（２−プロペニル）−１，３−アゼチジンジカルボキシレート２．７５ｇを無色油状物の形態で得る。
ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋（ベースピーク）。
【０１４６】
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  １，３−アゼチジンジカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
テトラブチルアンモニウムフルオリドの１モル溶液０．９ｃｍ３（０．９ｍｍｏｌ）を１−（１，１−ジメチルエチル）１，３−アゼチジンジカルボキシレート３．５１３ｇ（１７．４６ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｃｍ３溶液に添加し、媒体を約５℃の温度まで冷却し、次いで、トリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液１０ｃｍ３（２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて注ぎ、次いで３０分後、さらにトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液１５ｃｍ３（３０ｍｍｏｌ）を注いだ。脱色後、溶媒を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮し、褐色液体４．２０５ｇを得て、これを微細シリカ［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で８０／２０）］３２０ｍｌでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  １，３−アゼチジンジカルボキシレート３．４５６ｇを無色液体の形態で得る。
ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋，ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋（ベースピーク）。
【実施例１３】
【０１４７】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−アゼチジンカルボン酸のナトリウム塩：
実施例１１と同様にして、メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］アゼチジン−３−カルボキシレート５１２．４ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、ジオキサン２０ｃｍ３及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｃｍ３を、１．５時間還流下におく。媒体を冷却し、次いで、塩酸５ｃｍ３を添加し、ｐＨ＞８になるようにアンモニア水溶液を添加する。次いで溶媒を減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させるが、乾燥するまでは濃縮しない。媒体を水２０ｃｍ３に取り、静置後ろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−アゼチジンカルボン酸のナトリウム塩４７３ｍｇを約６７℃で融解する白色粉末の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５７（ｍｔ：２Ｈ）；１．９６（ｍｔ：２Ｈ）；２．５７（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；２．７４（ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；２．９５〜３．１０（ｍｔ：２Ｈ）；３．０５（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．３２（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（ｍｔ：１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．６０（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．７０（ｂｒｏａｄ  ｓ：１Ｈ）。
（２）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋），ｍ／ｚ  ３３１（ベースピーク）。
【実施例１４】
【０１４８】
メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−アゼチジンカルボキシレート：
ジイソプロピルカルボジイミド０．５３ｃｍ３（２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｃｍ３溶液を、約２０℃の温度で、テトラヒドロフラン５ｃｍ３中にメチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジンカルボキシレート５０８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）、２−チオフェンチオール３１４ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン７０８ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に添加し、その媒体を約２０℃の温度で２２時間攪拌する。
【０１４９】
次いで、ジエチルエーテル３０ｃｍ３を反応媒体に添加し、媒体を濃メタンスルホン酸０．５ｃｍ３を追加した水３０ｃｍ３で２回抽出し、次いで水３０ｃｍ３で２回抽出した。これらの酸性水相を合わせた後、ジエチルエーテル３０ｃｍ３で洗浄し、次いでｐＨ＞１１になるまでアルカリ性にし、媒体をジクロロメタン５０ｃｍ３で５回抽出後、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。残渣（６９３ｍｇ）を微細シリカ［溶離液：溶媒勾配（シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で１／１）］の１５０ｃｍ３カラムでフラッシュクロマトグラフィーにかける。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−アゼチジンカルボキシレート３４０ｍｇをほぼ無色の油状物の形態で得る。
（１）１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ  ｄ６，δ（ｐｐｍ））：１．５３（ｍｔ：２Ｈ）；１．９７（ｍｔ：２Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；２．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．００〜３．１５（ｍｔ：２Ｈ）；３．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；３．５９（ｓ：３Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び３．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）；７．３７（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．４１（ｂｒｏａｄ  ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ：１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５及び１Ｈｚ：１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ：１Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ：１Ｈ）。
（２）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋），ｍ／ｚ  ３４５（ベースピーク）。
【０１５０】
メチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
炭酸カリウム３．５１ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）をメチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−アゼチジン−カルボキシレート二塩酸２．５７ｇ（６．３４７ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール０．７５ｃｍ３（９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｃｍ３溶液に添加し、媒体を約２０℃の温度で２０時間攪拌後、還流下で１．２５時間加熱し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残渣を水１００ｃｍ３に取り、ジクロロメタン１００ｃｍ３で３回抽出し、これを減圧下（２．７ｋＰａ）で蒸発させる。桃色油状物２．８８ｇを得て、この油状物を微細シリカ［溶離液：溶媒勾配（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２８％）（体積で１００−０−０から８６−１２−２まで）］の３００ｍｌでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジンカルボキシレート１．７４８ｇを桃色油状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋），ｍ／ｚ  ３４５（ベースピーク）。
【実施例１５】
【０１５１】
（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩：
４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシキノリン（特許文献８に記載される方法に従って調製することができる）から出発する以外は、実施例１と同様の手順を行うことによって、（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩を７７℃の融点を有する固体形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００  Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
赤外線スペクトルＫＢｒ：２９３６；１６２１；１５０４；１４９１；１２３０；１１１７；８３１；７４３及び７２８ｃｍ−１。
【実施例１６】
【０１５２】
（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩：
４−ブロモ−６−メトキシキノリンから出発する以外は、実施例１と同様の手順を行うことによって、（±）−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩を約１０９〜１１２℃で融解する固体形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４６７  ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４１；１６２１；１５９１；１５０９；１４９０；１２４２；１２２８；１０３１；８４５及び７２８ｃｍ−１。
【実施例１７】
【０１５３】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３と同様の手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を１６０℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−３６．３＋／−０．８［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）  ２９３７；１６２０；１５０８；１２２８；１０３１；８４７；８３２；８０９；７８５；７０８及び４５２ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋）；３４５（Ｍ−Ｃ５Ｈ５Ｓ２）＋ベースピーク。
【０１５４】
メチル  （±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートを２−［（２−ブロモエチル）チオ］チオフェンから出発して、実施例２に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋）。
【０１５５】
２−［（２−ブロモエチル）チオ］チオフェンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例１８】
【０１５６】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３と同様の手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を１７２℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋３６．３＋／−０．８［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９３７；１６２０；１５０８；１２２８；１０３１；８４７；８３２；８０９；７８５；７０８及び４５２ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋）；３４５（Ｍ−Ｃ５Ｈ５Ｓ２）＋ベースピーク。
【実施例１９】
【０１５７】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３と同様の手順を行うことによって、１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋１５．３＋／−０．８［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９３４；１６２０；１５０９；１４８３；１３６１；１２３０；１１８７；１０３０；９０９；８３１及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝５０５（ＭＨ）＋ベースピーク。
【０１５８】
メチル  （±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを２−［（２−ブロモエチル）チオ］−１，４−ジフルオロベンゼンから出発して実施例２に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋）。
【０１５９】
２−［（２−ブロモエチル）チオ］−１，４−ジフルオロベンゼンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例２０】
【０１６０】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３と同様の手順を行うことによって、１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−１７．５＋／−０．７［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）２９３４；１６２０；１５０９；１４８３；１３６１；１２３０；１１８７；１０３０；９０９；８３１及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝５０５（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【実施例２１】
【０１６１】
１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３と同様の手順を行うことによって、１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色ラッカーの形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−１８．９＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＣＣｌ４）ｃｍ−１  ２９２９；１６２１；１５０７；１４９９；１４７７；１２９２；１２３１；１０３１；１００８；９０８及び８３２ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４８９（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【０１６２】
メチル  （±）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを２−（２−ブロモエトキシ）−１，３−ジフルオロベンゼンから出発して実施例２に記載されるようにして調製できる。黄色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋）。
【０１６３】
２−（２−ブロモエトキシ）−１，３−ジフルオロベンゼンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例２２】
【０１６４】
１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３と同様の手順を行うことによって、１−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色ラッカーの形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋１８．３＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＣＣｌ４）ｃｍ−１２９２９；１６２１；１５０７；１４９９；１４７７；１２９２；１２３１；１０３１；１００８；９０８及び８３２ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４８９（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【実施例２３】
【０１６５】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．３ｃｍ３をメチル  １−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ａ０．４９ｇ（０．９８７ｍｍｏｌ）のジオキサン３０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。還流下で１６時間攪拌後、反応媒体を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮し、次いで、蒸留水７５ｃｍ３に取る。次いで、この透明黄色溶液を２Ｎ塩酸水溶液２０ｃｍ３でｐＨ５まで酸性にし、次いでジクロロメタン７５ｃｍ３で抽出し、ジクロロメタン５０ｃｍ３で２回抽出した。有機相をデカンテーションによって分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮して、残渣０．２９ｇを得て、これをジイソプロピルエーテル５ｃｍ３中で粉砕し、乾燥した。この操作を２回繰り返した。１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）０．２８ｇをクリーム色の固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５１  Ｃ９Ｈ５Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４３；１６２１；１５０９；１４９６；１２３１；１１７０；１０３１；８３０；７６７及び５９５ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−３７．５＋／−１［ジクロロメタン，（ｃ＝０．３），５８９ｎｍ］。
【０１６６】
メチル  １−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）-−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ａを以下の様式で調製することができる。
メチル  （±）−ｌ−（２−プロピニル）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート（ラセミ体）１．６８ｇ、二ヨウ化銅７５ｍｇ、２，５−ジフルオロブロモベンゼン０．６７ｇ及びテトラキストリフェニルホスフィン０．２４ｇのトリエチルアミン１７ｃｍ３溶液を８０℃で１時間加熱し、室温で１６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル１００ｃｍ３で希釈し、ろ過し、有機相を蒸留水５０ｃｍ３で３回洗浄し、次いで、２Ｎ塩酸溶液１００ｃｍ３で抽出した。炭酸カリウムを添加することにより水相をｐＨ８〜９にし、次いで、酢酸エチル１００ｃｍ３で３回抽出した。有機相を合わせ、蒸留水５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、増粘褐色油状物１．８３ｇを得て、この油状物をフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積で１／１）］によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、増粘淡黄色油状物１．４６ｇを得る。
【０１６７】
メチル  １−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの２つの鏡像異性体Ａ及びＢのキラルＨＰＬＣによる分離を実施例５に記載される方法に従って行う。
鏡像異性体Ａについて［α］Ｄ２０＝−２１．４＋／−０．５［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］；ＥＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋）。
鏡像異性体Ｂについて［α］Ｄ２０＝＋１９．２＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ）］；ＥＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋）。
【０１６８】
メチル（±）−１−（２−プロピニル）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート（ラセミ体）を以下の様式で調製することができる。
トリエチルアミン６．７ｃｍ３をメチル（±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート二塩酸塩６．２３ｇのジメチルホルムアミド６２ｃｍ３溶液に室温で滴下後、臭化プロパルギル２．４ｃｍ３を滴下する。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、反応混合物を砕いた氷１８０ｇ及び蒸留水３５０ｃｍ３の上に注いだ。水相をエチルエーテル３５０ｃｍ３で３回抽出し、有機相を合わせ、蒸留水３５０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、橙色油状物３．２ｇを得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋）。
【実施例２４】
【０１６９】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
メチル  １−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートの鏡像異性体Ｂから出発する以外は、実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５１Ｃ９Ｈ５Ｆ２＋ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４３；１６２１；１５０９；１４９６；１２３１；１１７０；１０３１；８３０；７６７及び５９５ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２４．７＋／０．７［メタノール，（ｃ＝０．３），５８９ｎｍ］。
【実施例２５】
【０１７０】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は、実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａを固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９６５；２９３６；１６２１；１５９１；１５０４；１４９１；１４２３；１２３０；１１１７；８３１；７４３及び７２８ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−７．４＋／−０．６［ジクロロメタン，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【０１７１】
４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシキノリンから出発する以外は、メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボキシレートを実施例１に記載される方法に従って調製する。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋）。
【実施例２６】
【０１７２】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂを固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９６５；２９３６；１６２１；１５９１；１５０４；１４９１；１４２３；１２３０；１１１７；８３１；７４３及び７２８ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋５．５＋／−０．５［ジクロロメタン，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例２７】
【０１７３】
１−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２，６−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５１  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４１；１７０７；１６２２；１５０９；１４６９；１２３１；１１４５；１０３０；１００４；８３０；７８５及び７１９ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−３１＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例２８】
【０１７４】
１−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２，６−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２  Ｍ＋；ｍ／ｚ＝ｌ５１  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４１；１７０７；１６２２；１５０９；１４６９；１２３１；１１４５；１０３０；１００４；８３０；７８５及び７１９ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋３１．７＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例２９】
【０１７５】
１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色泡状物の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−１７．５＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９３０；１７０９；１６２２；１５１４；１２３１；１２０５；１１５９；１０２９；８３２及び７９３ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトルｍ／ｚ＝４８９（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【０１７６】
メチル（±）−１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、２−（２−ブロモエトキシ）−１，４−ジフルオロベンゼンから出発して実施例２に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋）。
【０１７７】
２−（２−ブロモエトキシ）−１，４−ジフルオロベンゼンは特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例３０】
【０１７８】
１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を、１５７℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２２．６＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９３０；１７０９；１６２２；１５１４；１２３１；１２０５；１１５９；１０２９；８３２及び７９３ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋）；３４５（Ｍ−Ｃ７Ｈ５ＯＦ２）＋  ベースピーク。
【実施例３１】
【０１７９】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を２６５℃〜２７０℃で融解する白色固体の形態として得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋７．１＋／−０．６［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９５２；２８１５；１６２１；１５５８；１５０６；１４１２；１２２９；１１２５；１０２８；８２８；７４４及び７０５ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝４９１（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【０１８０】
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、３−クロロ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン及び２−［（２−ブロモエチル）チオ］チオフェンから出発する以外は、実施例２において記載されるようにして調製することができる。無色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋）。
【０１８１】
３−クロロ−４−ブロモ−６−メトキシキノリンは特許文献８に記載されるようにして調製することができる。
【実施例３２】
【０１８２】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−３ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を２６９℃〜２７１℃で融解する白色固体の形態として得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−３．３＋／−０．５［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９５２；２８１５；１６２１；１５５８；１５０６；１４１２；１２２９；１１２５；１０２８；８２８；７４４及び７０５ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝４９１（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【実施例３３】
【０１８３】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を１４６℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２５．８＋／−０．８［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃ１２）ｃｍ−１２９４０；１７３２；１６２２；１５０４；１４８４；１２３０；１１８８；１１１９及び８３４ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトルｍ／ｚ＝５２１（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【０１８４】
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、３−クロロ−４−ブロモ−６−メトキシキノリン及び２−［（２−ブロモエチル）チオ］−１，４−ジフルオロベンゼンから出発する以外は、実施例２において記載されるようにして調製することができる。黄土色の油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋）。
【実施例３４】
【０１８５】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ｂ（左旋性）を１４６℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−２０．４＋／−０．８［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９５３；１７０７；１６２０；１５０４；１４８３；１２３１；１１８８；１１１８；８２９及び７４４ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトルｍ／ｚ＝５２１（ＭＨ）＋  ベースピーク。
【実施例３５】
【０１８６】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ａ：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−１，４−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従うことによって、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１６Ｍ＋；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ−Ｃｌ）＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９３８；１７０９；１６２１；１５０８；１４６４；１３６０；１２３０；１０９７；１０３０；９６９；８３０；８１１及び７８５ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２１．２＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例３６】
【０１８７】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−１，４−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ｂを１０２℃で融解する固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１６Ｍ＋．；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ−Ｃｌ）＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９３８；１７０９；１６２１；１５０８；１４６４；１３６０；１２３０；１０９７；１０３０；９６９；８３０；８１１及び７８５ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２２［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例３７】
【０１８８】
１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−３，５−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８４Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９２８；１７０６；１６２１；１５９１；１５０９；１４６９；１３２２；１２３１；１１１９；１０３０；９８４及び８３１ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２５．６＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０，５），５８９ｎｍ］。
【実施例３８】
【０１８９】
１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−３，５−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ｂを固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８４Ｍ＋．；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９２８；１７０６；１６２１；１５９１；１５０９；１４６９；１３２２；１２３１；１１１９；１０３０；９８４及び８３１ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２８．２＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例３９】
【０１９０】
１−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２−フルオロ−５−クロロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＣＩ  マススペクトル  ｍ／ｚ＝４９９ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＣＣｌ４：２９３６；１７０４；１６２２；１５０８；１４８７；１４６９；１２５９；１２３２；１２１８及び８３２ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２７．３＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４０】
【０１９１】
１−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−フルオロ−５−クロロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４９９ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４２；１７０７；１６２１；１５０９；１４８６；１４６９；１２６０；１２３１；１１４５；１０８５；１０３０及び８３０ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２９．６＋／−１［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４１】
【０１９２】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の塩酸塩の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−２，６−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の塩酸塩の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を９６℃で融解する固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８４Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４２；２４５９；１７１５；１６２１；１５０９；１４６８；１３６１；１２６６；１２３２；９９０；８３０及び７８２ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２２．３＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４２】
【０１９３】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−２，６−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を８８℃で融解する固体の形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝４８５ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４１；１７１０；１６２１；１５０８；１４６７；１３６０；１２６６；１２３１；１１４４；９８９；８３０及び７８２ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２３．７＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４３】
【０１９４】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
３，４，５−トリフルオロ−ブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１６９  Ｃ９Ｈ４Ｆ３＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４４；１７０９；１６２１；１６１２；１５２８；１４２９；１２３２；１０４８；８５８及び８３０ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−１７．５＋／−０．５［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４４】
【０１９５】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
３，４，５−トリフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１６９  Ｃ９Ｈ４Ｆ３＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４４；１７０９；１６２１；１６１２；１５２８；１４２９；１２３２；１０４８；８５８及び８３０ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋１６．８＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４５】
【０１９６】
１−［（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０１ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒＣＣｌ４：２９３６；１７０７；１６２１；１５０８；１４８２；１２３１；１０３３；９７２；８３２及び６４９ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−１７．４＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４６】
【０１９７】
１−［（２Ｅ）３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−２−フルオロ−５−クロロ−ベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）３−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１６９  Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＣＣｌ４：２９３６；１７０７；１６２１；１５０８；１４８２；１２３１；１０３３；９７２；８３２及び６４９ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋１８．３＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４７】
【０１９８】
１−［（２Ｅ）３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−２，３−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８５  ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＣＣｌ４：２９３６；１７０６；１６２２；１５０８；１４８４；１２６４；１２３１；１０３２；９７３；５８３２及び７１３ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２１．１＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４８】
【０１９９】
１−［（２Ｅ）３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−２，３−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［（２Ｅ）３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８４  Ｍ＋．ベースピーク；ｍ／ｚ＝ｌ５３  Ｃ９Ｈ７Ｆ２＋。
（２）赤外線スペクトルＣＣｌ４：２９３６；１７０６；１６２２；１５０８；１４８４；１２６４；１２３１；１０３２；９７３；８３２及び７１３ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２１．５＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例４９】
【０２００】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−３，４，５−トリフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を１１０℃で融解する固体の形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１７１  Ｃ９Ｈ６Ｆ３＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４０；１６２０；１５２９；１５０９；１４４２；１３５９；１２３２；１０４２；９７０；８３１及び７９０ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２８．１＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５０】
【０２０１】
３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２−（（２Ｅ）−３−クロロ−２−プロペニル）−３，４，５−トリフルオロベンゼンから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を１４８℃で融解する固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１７１  Ｃ９Ｈ６Ｆ３＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４０；１６２０；１５２９；１５０９；１４４２；１３５９；１２３２；１０４２；９７０；８３１及び７９０ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−１９．４＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５１】
【０２０２】
１−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２，３−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸  の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８３ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４１；１７０６；１６２１；１５８４；１５０９；１４８９；１４７３；１２３１；１１４６；１０３０；８３１；７８４及び７１６ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２５．１＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５２】
【０２０３】
１−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２，３−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５１  Ｃ９Ｈ５Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９４１；１７０６；１６２１；１５８４；１５０９；１４８９；１４７３；１２３１；１１４６；１０３０；８３１；７８４及び７１６ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２７．２＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５３】
【０２０４】
１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
３，５−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２  Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５１  Ｃ９Ｈ５Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９３７；１７０８；１６１９；１５８６；１５０９；１４７０；１４３０；１２３１；１１２２；１０３０；９９０；８５７；８３１及び６７２ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−１９．４＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５４】
【０２０５】
１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
３，５−ジフルオロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８２  Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１５１  Ｃ９Ｈ５Ｆ２＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９３７；１７０８；１６１９；１５８６；１５０９；１４７０；１４３０；１２３１；１１２２；１０３０；９９０；８５７；８３１及び６７２ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２７．７＋／−１［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５５】
【０２０６】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）：
２，５−ジクロロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１５  ＭＨ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９２８；１７０９；１６２１；１５０９；１４６８；１２３１；１０９６；１０３１；８３０；７８６及び６００ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝−２２．５＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５６】
【０２０７】
１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）：
２，５−ジクロロブロモベンゼンから出発する以外は実施例２３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロピニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）を固体形態で得る。
（１）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１５  ＭＨ＋；ｍ／ｚ＝２８７  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２ＯＦ＋  ベースピーク。
（２）赤外線スペクトルＫＢｒ：２９２８；１７０９；１６２１；１５０９；１４６８；１２３１；１０９６；１０３１；８３０；７８６及び６００ｃｍ−１。
（３）［α］Ｄ２０＝＋２７．５＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【実施例５７】
【０２０８】
１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を１０６℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２９．１＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９４０；１７０４；１６２１；１６０６；１５０９；１４６３；１２３３；１１４４；９９０；８３０及び７８５ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋）；３４５（Ｍ−Ｃ７Ｈ５Ｆ２Ｓ）＋  ベースピーク。
【０２０９】
メチル（±）−１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、２−［（２−ブロモエチル）チオ］−１，３−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例２に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物を得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５１８（Ｍ＋）。
【０２１０】
２−［（２−ブロモエチル）チオ］−１，３−ジフルオロベンゼンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例５８】
【０２１１】
１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−［（２，６−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を８６℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−２９．３＋／−０．８［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９４０；１７０４；１６２１；１６０６；１５０９；１４６３；１２３３；１１４４；９９０；８３０及び７８５ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝５０５（ＭＨ＋）ベースピーク。
【実施例５９】
【０２１２】
１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を７９℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２２．３＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ）］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９３９；１７０６；１６２１；１５６９；１５０９；１４５０；１３６２；１２３０；１１４１；１０９５；１０３４；８３０；８０６及び５７５ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５３７（ＭＨ＋）ベースピーク。
【０２１３】
メチル（±）−１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、２−［（２−ブロモ−エチル）チオ］−１，４−ジクロロベンゼンから出発する以外は実施例２に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物を得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５５０（Ｍ＋）。
【０２１４】
２−［（２−ブロモエチル）チオ］−１，４−ジクロロベンゼンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例６０】
【０２１５】
１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を６７℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−２２．６＋／−０．７［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ）］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９３９；１７０６；１６２１；１５６９；１５０９；１４５０；１３６２；１２３０；１１４１；１０９５；１０３４；８３０；８０６；及び５７５ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５３７（ＭＨ＋）  ベースピーク。
【実施例６１】
【０２１６】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩のジアステレオ異性体Ａ（右旋性）及びＣ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）（０．３７０ｇ）を、１０μｍの粒径を有するキラル固定相ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ（商標）６００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラムに注入した。移動相［Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＴＥＡ／酢酸（体積で８０／１５／０．１５／０．０５）］を用いて流速１００ｍｌ／分で溶出を行い、検出は２５４ｎｍでＵＶによって行う。
【０２１７】
ジアステレオ異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色粉末０．１５０ｇを得る。次いで、この粉末を同じカラムを用いて、移動相［メタノール／ＴＥＡ／酢酸（体積で１００／０．０５／０．０５）］で流速１００ｍｌ／分で溶出させて精製する。ジアステレオ異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物０．０６０ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋５４．５＋／−１．２［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）  ３４２８；２９５９；１６２２；１５９１；１５０９；１４９１；１４２９；１３５５；１２３１；１１４８；１０２９；９７５；８３０及び７２８ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０１（ＭＨ）＋。
【０２１８】
ジアステレオ異性体Ｃ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物０．０８ｇを得る。
［α］Ｄ２０＝−２４．６＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（１）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）  ３４１５；２９５５；１６２２；１５９１；１５０９；１４９１；１４２９；１３５５；１２３１；１１９９；１０３０；９７５；８３０及び７２８ｃｍ−１。
（２）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０１（ＭＨ）＋。
【実施例６２】
【０２１９】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を、１−（１，１−ジメチルエチル）及びメチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）から出発する以外は実施例６４に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋）。
【実施例６３】
【０２２０】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩のジアステレオ異性体Ｂ（左旋性）及びＤ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩（絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）から出発する以外は実施例６１に記載される方法に従う手順を行うことによって、
ジアステレオ異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物０．１３０ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−５３．１＋／−１．０［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１４；２９３８；１６２２；１５９１；１５０９；１４９１；１４２９；１３５４；１２３０；１１９８；１０２９；９７４；８３０及び７２８ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０１（ＭＨ）＋。
【０２２１】
ジアステレオ異性体Ｄ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物０．１００ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２４．８＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３３９７；２９５８；１６２２；１５９１；１５０９；１４９１；１４２９；１３５５；１２３０：１１９９；１０２９；９７５；８３１及び７２８ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０１  （ＭＨ）＋。
【実施例６４】
【０２２２】
１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を以下の様式で調製することができる。
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．１４ｃｍ３を、メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル｝−３−ピロリジンカルボキシレート（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）０．５６ｇ（１．０８８ｍｍｏｌ）のジオキサン１２０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。還流下で１６時間攪拌後、反応混合物を冷却し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水５０ｃｍ３に取る。１Ｎ塩酸水溶液を添加することによってｐＨを約７の値に調整した。水相を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、残渣７ｇを得て、これをメタノール５０ｃｍ３に取る。懸濁しているＮａＣｌをろ過によって除去する。ろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、淡黄色固体１．２ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（体積で８０／２０）＋０．５％ＮＨ４ＯＨ］によって精製する。フラクションを減圧下で濃縮後、１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩０．４６４ｇ（絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を淡黄色泡状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋）。
【０２２３】
メチル  １−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート（絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を、１−（１，１−ジメチルエチル）及びメチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ｂ（絶対配置は決定されていない）から出発する以外は実施例７１に記載されるようにして調製することができる。黄色油状物が得られ、これは固化する。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋）。
【０２２４】
１−（１，１−ジメチルエチル）及びメチル  ３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ａ及びＢ（絶対配置は決定されていない）を以下の様式で調製することができる。
１−（１，１−ジメチルエチル）及びメチル  （±）−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（２．５５ｇ）を、粒径１０μｍを有するキラル固定相１２００ｇを含有する直径８ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラム：ＷＨＥＬＫ  ＯＩ，ＳＳ（商標）に入れた。移動相［ヘプタン／Ｍtｂｅ／メタノール／エタノール／ＴＥＡ（体積で７６／２０／２／２／０．１）］で１４０ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。
【０２２５】
鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物１．１５ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２３．６＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ）］。
（２）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋），３５９（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋，５７（Ｃ４Ｈ９＋）。
【０２２６】
鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物１．２５ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−２１．４＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋），３５９（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋，５７（Ｃ４Ｈ９＋）。
【実施例６５】
【０２２７】
１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）を１１０℃〜１１３℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−１７．８＋／−０．６［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９５５；１６２０；１５０９；１４８３；１２３０；１１８８；１０３２；９０８；８２５；８１０；７８５及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１９（ＭＨ＋）ベースピーク。
【０２２８】
メチル（±）−１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、２−［（３−ブロモプロピル）チオ］−１，４−ジフルオロベンゼンから出発する以外は実施例２に記載されるようにして調製することができる。橙色油状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋）。
【０２２９】
２−［（３−ブロモプロピル）チオ］−１，４−ジフルオロベンゼンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例６６】
【０２３０】
１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル（±）−１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［３−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のナトリウム塩の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を１２１℃〜１２３℃で融解する白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋１８．８＋／−０．８［メタノール（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９５５；１６２０；１５０９；１４８３；１２３０；１１８８；１０３２；９０８；８２５；８１０；７８５及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１９（ＭＨ＋）  ベースピーク。
【実施例６７】
【０２３１】
１−［２−［（２−ピリジニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない）
２−［（２−ブロモエチル）チオ］ピリジンから出発する以外は実施例１に記載される方法に従う手順を行うことによって、橙色油状物が得られる。
ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７０（ＭＨ＋）  ベースピーク。
【０２３２】
２−［（２−ブロモエチル）チオ］ピリジンを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例６８】
【０２３３】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋２８．５＋／−０．７［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９２９；１６３５；１６２１；１５３１；１５１０；１２３１；１１８７；１０３０；８３０及び７８６ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（ＭＨ＋）  ベースピーク。
【０２３４】
メチル（±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを以下の様式で調製することができる。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）１．６５ｃｍ３及びメルカプトエタノール１．１６ｃｍ３を、メチル  １−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート１．９ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド６０ｃｍ３溶液にアルゴン雰囲気下で約２０℃の温度で添加する。約２０℃の温度で５時間攪拌後、反応混合物を水６００ｃｍ３に注ぎ、次いで、ジクロロメタン２００ｃｍ３で４回抽出した。有機相を合わせ、水２００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、黄色油状物１．６７ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール（体積で９５／５）］によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、黄色油状物１．５８ｇを得て、この油状物を再びフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル（体積で９／１）］によって精製した。フラクションを減圧下で濃縮後、メチル（±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレート０．７６ｇを淡黄色油状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋）。
【０２３５】
メチル  １−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートを、Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドから出発する以外は実施例２に記載されるようにして調製することができる。淡黄色油状物が得られる。
ＣＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ６８７（ＭＨ＋）。
【０２３６】
Ｎ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを特許文献８に記載される方法に従って調製することができる。
【実施例６９】
【０２３７】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
メチル  （±）−１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボキシレートから出発する以外は実施例３に記載される方法に従う手順を行うことによって、１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）アミノ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）を白色固体の形態で得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−４０．５＋／−０．９［ジクロロメタン（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ２９２９；１６３５；１６２１；１５３１；１５１０；１２３１；１１８７；１０３０；８３０及び７８６ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８８（ＭＨ＋）  ベースピーク。
【実施例７０】
【０２３８】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体Ａ（右旋性）及びＣ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置は決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）（０．３６７ｇ）を、１０μｍの粒径を有するキラル固定相ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ（商標）６００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラムに注入した。移動相［Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＴＥＡ／酢酸（体積で８５／１５／０．１／０．１）］を用いて流速１００ｍｌ／分で溶出を行い、検出は２５４ｎｍでＵＶによって行う。
【０２３９】
ジアステレオ異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物０．１６１ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋６３．７＋／−１．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：３５９３；１７１８；１６２１；１５０３；１４９１；１４２１；１３５５；１２３１；１１８５；１１１７；１０６８；１０３６；９７５及び８３５ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１７（ＭＨ）＋。
【０２４０】
ジアステレオ異性体Ｃ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物０．０１３７ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０  メタノール中で負の徴候あり［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：３５８７；１７２３；１６２１；１５０３；１４９１；１４２１；１３５５；１２３１；１１１７；９７５；８９７及び８３６ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１７（ＭＨ）＋。
【実施例７１】
【０２４１】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を以下の様式で調製することができる。
トリエチルアミン０．３５４ｇ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド０．７４ｇ及び（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロペナール０．２９４ｇの溶液を、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩（絶対配置が決定されていないジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）０．５１ｇ（１．１６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２５ｃｍ３溶液にアルゴン雰囲気下約２０℃の温度で添加する。約２０℃の温度で２時間攪拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、残渣１．８２ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノール／２８％水性ＮＨ４ＯＨ（体積で１２／２．２５／０．３８）］によって精製した。減圧下でフラクションを濃縮後、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）０．４２ｇを黄色油状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋）。
【０２４２】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を以下の様式で調製することができる。
ジオキサン４Ｎ塩酸溶液１６ｃｍ３を、１，１−ジメチルエチル  ３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンジカルボキシレート（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）０．６０４ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン２０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。約２０℃の温度で４８時間攪拌後、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮後、黄色固体０．６４ｇを得て、これをジエチルエーテル１０ｃｍ３中で粉砕した。ろ過後、固体をジエチルエーテル１０ｃｍ３で洗浄し、次いで、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥して、３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の二塩酸塩０．６ｇ（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を黄色固体の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋）。
【０２４３】
１−（１，１−ジメチルエチル）３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を以下の様式で調製することができる。
約２０℃の温度で、１−（１，１−ジメチルエチル）３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）２．３ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１８５ｃｍ３溶液に２０分間酸素を飽和になるまで泡立たせた。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３２ｇ（１１．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール８４ｍｌを添加する。酸素をさらに５時間泡立たせた。反応混合物を約０℃の温度まで冷却した。温度を２０℃の範囲に維持しつつ水５４０ｃｍ３を滴下し、酢酸１．５ｃｍ３を添加することによってｐＨを５〜６に調整し、次いで水２５０ｃｍ３を添加する。反応混合物をジクロロメタン２５０ｃｍ３を用いて４回抽出した。有機相を合わせ、水２５０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）乾燥するまで濃縮して、黄色油状物３．１４ｇを得て、これをジエチルエーテル４０ｃｍ３に取る。エーテル相を水２０ｃｍ３で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下（２．７ｋＰａ）乾燥するまで濃縮して１−（１，１−ジメチルエチル）３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）１．２７ｇを黄色泡状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋）。
【０２４４】
１−（１，１−ジメチルエチル）３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）を以下の様式で調製することができる。
５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液５０ｃｍ３を１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ａ２．７８ｇ（６ｍｍｏｌ）のジオキサン２３０ｃｍ３溶液に約２０℃の温度で添加する。還流下で１８時間攪拌後、反応混合物を冷却し、次いで減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、残渣を得て、これを水７００ｃｍ３に取る。クエン酸を添加することによってｐＨを約４に調整した。約２０℃の温度で４時間後、懸濁物をろ過し、固体をジイソプロピルエーテル５０ｃｍ３で３回洗浄し、次いで、約４３℃の温度で減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥して、１−（１，１−ジメチルエチル）３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ａ（絶対配置は決定されていない）２．３ｇを白色固体の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋）。
【０２４５】
１−（１，１−ジメチルエチル）の１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレートの鏡像異性体Ａ及びＢ（絶対配置は決定されていない）を以下の様式で調製することができる。
１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  （±）−３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（２．５５ｇ）を粒径１０μｍを有するキラル固定相８００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラム：ＷＨＥＬＫ  ＯＩ，ＳＳ（商標）に入れた。移動相［ヘプタン／ＭＴＢＥ／メタノール／イソプロパノール／ＴＥＡ（体積で７４／２０／１／４／０．１）］で１２０ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。
【０２４６】
鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物０．４６ｇを得る。
（１）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋），３６１（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋、５７（Ｃ４Ｈ９＋）。
（２）［α］Ｄ２０＝＋１８．８＋／−０．６［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
【０２４７】
鏡像異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物０．２１７ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−１８．４＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ＋），３６１（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋、５７（Ｃ４Ｈ９＋）。
【実施例７２】
【０２４８】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体Ｂ（左旋性）及びＤ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）から出発する以外は実施例７０及び７１に記載される方法に従う手順を行うことによって、ジアステレオ異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物０．１９２ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−６８．３＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０，５），５８９ｎｍ］；Ｄ２０＝−４８．３＋／−０．９［ＤＭＳＯ，（ｃ＝０，５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４３１；１６２１；１５０３；１４９１；１２３１；１１１７；９７７及び７２８ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１７（ＭＨ）＋。
【０２４９】
ジアステレオ異性体Ｄ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、無色油状物０．１９８ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋１１．８＋／−０．８［ＤＭＳＯ，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ）］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０１；１７１５；１６２１；１５０３；１４９１；１４５６；１２３１；１１１６；９７３；８３２及び７２８ｃｍ−１。
（３）ＥＳマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１７（ＭＨ）＋。
【実施例７３】
【０２５０】
３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）を、１−（１，１−ジメチルエチル）及び３−メチル  ３−［３−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１，３−ピロリジンジカルボキシレート（絶対配置は決定されていない）の鏡像異性体Ｂから出発する以外は実施例７１に記載されるようにして調製することができる。ベージュ色の泡状物が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋）。
【実施例７４】
【０２５１】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体Ａ（右旋性）及びＣ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）（０．２３０ｇ）を、粒径１０μｍを有するキラル固定相ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ（商標）６００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラムに入れた。移動相［Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＴＥＡ／酢酸（体積で８０／２０／０．１／０．１）］を用いて１００ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。
【０２５２】
鏡像異性体Ａ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物０．０７２ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋４８．９＋／−１．０［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１４；２９２７；２８５６；１７１５；１６２２；１５９８；１４９７；１４２７；１３５５；１２６３；１２３１；１１９８；１１４２；１０３０；８３１；８１３及び７８９ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋），３６１（Ｍ−Ｃ８Ｈ７Ｆ２）＋，３４３（３６１−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２５３】
ジアステレオ異性体Ｃ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮して、白色泡状物０．０５２ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−２４．０＋／−０．８［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４２０；２９５８；１７１７；１６２２；１５９８；１４９７；１４２７；１３５５；１２６３；１２３１；１１９８；１１４２；１０３１；８３１；８１２及び７８９ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋），３６１（Ｍ−Ｃ８Ｈ７Ｆ２）＋，３４３（３６１−Ｈ２Ｏ）＋。
【実施例７５】
【０２５４】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を以下の様式で調製することができる。
メタノール２５ｃｍ３及び１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）０．３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を、パラジウムカーボン（パラジウム１０％）０．０３ｇにアルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応媒体をアルゴンで５回パージし、次いで、２ｂａｒ圧の水素で室温で２４時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノール２５ｃｍ３で３回すすぎ、次いでろ過液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）０．２６ｇを黄色ラッカーの形態で得る。
Ｅｌマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋）。
【実施例７６】
【０２５５】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体Ｂ（左旋性）及びＤ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）（０．６００ｇ）を粒径１０μｍを有するキラル固定相ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ（商標）６００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラムに入れた。移動相［Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＴＥＡ／酢酸（体積で８０／２０／０．１／０．１）］を用いて１００ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。
【０２５６】
ジアステレオ異性体Ｂ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色粉末０．４７２ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０  ＤＭＳＯ中で負の徴候あり［ＤＭＳＯ，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４３１；２９５０；１６２２；１５１０；１４９７；１４５９；１４２７；１３５５；１２６６；１２４２；１２３０；１１８７；１１４４；１０８０；１０３１；８３２及び８１７ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋），３６１（Ｍ−Ｃ８Ｈ７Ｆ２）＋，３４３（３６１−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２５７】
ジアステレオ異性体Ｄ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色粉末０．１１３ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０  ＤＭＳＯ中で正の徴候あり［ＤＭＳＯ，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１８；２９５３；１６２２；１５９３；１５０９；１４９７；１４６７；１４２７；１３８４；１３５５；１２６６；１２３１；１１９７；１１４２；１０６９；８３１及び８１３ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋），３６１（Ｍ−Ｃ８Ｈ７Ｆ２）＋，３４３（３６１−Ｈ２Ｏ）＋。
【実施例７７】
【０２５８】
１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）を以下の様式で調製することができる。
メタノール１２５ｃｍ３及び１−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペニル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）１．５ｇ（３ｍｍｏｌ）をパラジウムカーボン（パラジウム１０％）０．１５ｇにアルゴン雰囲気下で室温で添加する。反応媒体をアルゴンで５回パージし、次いで、２ｂａｒ圧の水素で室温で２４時間水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノール１００ｃｍ３で３回すすぎ、次いでろ液を減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮して、１−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）１．３１ｇをベージュ色の泡状物の形態で得る。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋）。
【実施例７８】
【０２５９】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体Ａ（左旋性）及びＣ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）：
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）（０．１７０ｇ）を、粒径１０μｍを有するキラル固定相ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ（商標）６００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラムに入れた。移動相［Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＴＥＡ／酢酸（体積で８０／２０／０．１／０．１）］を用いて１００ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。
【０２６０】
鏡像異性体Ａ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、次いで水の存在下で結晶化させて、白色泡状物０．０５７ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−４５．６＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１５；１７１７；１６２２；１５０９；１４８４；１３５５；１２６２；１２３１；１１８７；１０８２；１０６０；１０３０；９０８；８３０；８０４及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝５２１（ＭＨ）＋，５０３（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）。
【０２６１】
ジアステレオ異性体Ｃ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、次いで水の存在下で結晶化させて、白色泡状物０．０５９ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋１９．９＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４０９；１７１６；１６２２；１５０９；１４８４；１３５５；１２６２；１２３１；１１８８；１０８１；１０６０；１０３０；９０８；８３０；８０５及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＣＩマススペクトル  ｍ／ｚ＝５２１（ＭＨ）＋，５０３（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）。
【実施例７９】
【０２６２】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ａ及びＣの混合物）を、１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ｂから出発する以外は実施例７１に記載されるようにして調製することができる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋）。
【実施例８０】
【０２６３】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸のジアステレオ異性体Ｂ（右旋性）及びＤ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）：
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）（０．１００ｇ）を、粒径１０μｍを有するキラル固定相ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＩＣ（商標）６００ｇを含有する直径６ｃｍ及び長さ３０ｃｍのカラムに入れた。移動相［Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＴＥＡ／酢酸（体積で８０／２０／０．１／０．１）］を用いて１００ｍｌ／分の流速で溶出を行い、検出をＵＶによって２５４ｎｍで行う。
【０２６４】
ジアステレオ異性体Ｂ（右旋性）（絶対配置は決定されていない）は最初に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色泡状物０．０５７ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝＋４２．３＋／−０．９［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｍｎ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１４；１７１７；１６２２；１５０９；１４８４；１３５６；１２６１；１２３１；１１８８；１０８２；１０６０；１０２７；９０８；８６１；８０５及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ）＋，３６１（Ｍ−Ｃ７Ｈ５ＳＦ２）＋．３４３（３６１−Ｈ２Ｏ）＋。
【０２６５】
ジアステレオ異性体Ｄ（左旋性）（絶対配置は決定されていない）は２番目に溶出され、これを回収し、減圧下で濃縮し、水の存在下で結晶化させて、白色泡状物０．０５９ｇを得る。
（１）［α］Ｄ２０＝−２０．５＋／−０．７［メタノール，（ｃ＝０．５），５８９ｎｍ］。
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：３４１４；１７１７；１６２２；１５０９；１４８４；１３５５；１２６１；１２３１；１１８８；１０８２；１０２８；９０８；８０４及び７５７ｃｍ−１。
（３）ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ）＋，３６１（Ｍ−Ｃ７Ｈ５ＳＦ２）＋．３４３（３６１−Ｈ２Ｏ）＋。
【実施例８１】
【０２６６】
１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ピロリジンカルボン酸（絶対配置が決定されていない二つのジアステレオ異性体Ｂ及びＤの混合物）を１−［２−［（２，５−ジフルオロフェニル）チオ］エチル］−３−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−３−ピロリジンカルボン酸の鏡像異性体Ａから出発する以外は実施例７１に記載されるようにして調製することができる。ベージュ色固体が得られる。
ＥＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋）。
【国際調査報告】
2006522779.tif 000025
2006522779.tif 000026
2006522779.tif 000027
2006522779.tif 000028