(57)【要約】式(I)の本発明の化合物は、置換3-アルキル及び3-アリールアルキル-1H-インドール-1-イル酢酸誘導体である。該化合物は、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7が、本明細書中で定義されるか、あるいは、これらの医薬品上許容される塩またはエステル形態であって、フィブリン溶解障害の治療に用いるプラスミノゲンアクティベータインヒビター(PAI-1)の阻害剤として有用である。
2006514640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す式(I)の化合物であって、
【化１】
2006514640.tif 000022
上の式において、
R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、あるいは-NO2によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、あるいは、C1-C3ペルフルオロアルキルであり、
R2は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ベンジル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2あるいは-NO2から、独立して選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾリル、フェニル、ベンジル、又はCH2-ナフチルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R4は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、C3-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾル[b]フラン-2-イル、ベンゾル[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、あるいはナフチルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、及びフルオレンの環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ（該フェノキシ基は、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキルから、独立して選択される1から3の基によってさらに置換されている）、から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジニル、-CH2-ピリジニル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、ナフチル、CH2-ナフチル、9H-フルオレン-1-イル、9H-フルオレン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9-フルオレン-1-イル、9-フルオレン-2-イル、9-フルオレン-4-イル、又はCH2-9H-フルオレン-9-イルであり、
R6が、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)R7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イル、CH2-1-ナフチル、又はCH2-2-ナフチルであり、
あるいは、R5及びR6が共に、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル、3-インダン-1-イル、1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル、クロマン-4-イル、4H-クロメン-4-イル、チオクロマン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9,10-ジハイドロアントラセン-9-イル、9H-キサン-9-イル、9H-チオキサン-9-イル、6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル、又は10,11-ジハイドロ-5H-ジベンゾ[a,b]シクロ-ヘプテン-5-イルであり、そして、
R7が、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又はベンジルである、化合物、
又は、上記化合物の医薬品上許容される、塩又はエステル形態の化合物。
【請求項２】
請求項1又は2の化合物であって、R4が、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2CH、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることことを特徴とする、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、又はナフチルである化合物、又は、上記化合物のその医薬品上許容される、塩又はエステル形態の化合物。
【請求項３】
請求項1又は2の化合物であって、R4が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH3又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意に置換されている、フェニルであることを特徴とする化合物、又は、上記化合物のその医薬品上許容される、塩又はエステル形態の化合物。
【請求項４】
R3がハロゲンであることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1請求項の化合物。
【請求項５】
式IIIを有する、請求項1から4のいずれか1請求項の化合物であって、
【化２】
2006514640.tif 000023
上の式において、R8、R9、R10が、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオルロアルコキシ、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルコキシ、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2であることを特徴とする化合物、あるいは、上記化合物の医薬品上許容される、塩またはエステルである、化合物。
【請求項６】
請求項1から5のいずれか1請求項の化合物であって、R2は、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2,-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意に置換されることを特徴とする、ハロゲン、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルである化合物、又は、それらの医薬品上許容される、塩又はエステル形態である化合物。
【請求項７】
請求項1から6のいずれか1請求項の化合物であって、R2は、ハロゲンによって任意で置換される、水素又はC1-C3アルキルであることを特徴とする化合物、又は、医薬品上許容されるそれらの塩又はエステル形態である化合物。
【請求項８】
請求項1から7のいずれか1請求項の化合物であって、R1が、水素又はC1-C3アルキルであることを特徴とする化合物、又は、医薬品上許容されるそれらの塩又はエステル形態である化合物。
【請求項９】
請求項1から8のいずれか1請求項の化合物であって、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2NH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、CF3から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、フェノキシから独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とするC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、又はCH2-ナフチル、であり、
又は、R5及びR6が共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、-C1-C3アルコキシ、-OCFH2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とするC3-C6シクロアルキル基である化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
【請求項１０】
請求項1から9のいずれか1請求項の化合物であって、
R6が、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルである化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
【請求項１１】
請求項1から10いずれか1請求項の化合物であって、R6が、水素又はC1-C6アルキルであることを特徴とする化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩またはエステル形態である化合物。
【請求項１２】
以下の式を有する請求項1の化合物であって、
【化３】
2006514640.tif 000024
R1-R3及びR5-R7が、請求項1で定義され、そして、
R4は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とするチエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、又はナフチルである、化合物、又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態であるである化合物。
【請求項１３】
以下の式IIを有する、請求項1の化合物であって、
【化４】
2006514640.tif 000025
式において、R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、又は-NO2によって置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキルであり、
R2は、アルキル基及び、シクロルキル、の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、-O-C1-C3ペルフルオルアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル、又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、-O-C1-C3ペルフルオルアルキル、-S-C1-C3ペルフルオルアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ（該フェノキシ基が、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されている）、から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル又は、CH2-ナフチルであり、
R6は、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
あるいは、R5及びR6が共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオルアルキル、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル基であり、
R8、R9、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルコキシ、、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2である、化合物、
又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
【請求項１４】
式IIIを有する請求項1の化合物であって、
【化５】
2006514640.tif 000026
R1は、ハロゲン、又は、C1-C6アルキルであり、
R2は、ハロゲン、又は、任意でハロゲンによって置換されている、C1-C3アルキルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、チエニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はチエニルであり、
R6は、水素、又は、C1-C6アルキル、
R8、R9、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NOである化合物、
又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態である化合物。
【請求項１５】
請求項1の化合物が、
{5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-(4-トリフルオロメチフフェニル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸
{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-1 }-酢酸
[3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[2,4-(ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル]-酢酸、
{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
{5-(3-クロロフェニル)-3-[1-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
[3-(1-フェニルエチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-チオフェニル-2-イル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-ジメチル-ブチル)-インドール-1-イル]酢酸
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-フェニル-エチル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
又は、医薬品上許容されるこれらの塩又はエステル形態である化合物。
【請求項１６】
哺乳動物における、血栓症又はフィブリン溶解性障害の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項１７】
請求項1から15いずれか1請求項の化合物、及び、医薬品キャリアを含む、医薬品組成物。
【請求項１８】
哺乳動物の血栓症または、フィブリン溶解性障害の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することをから成る方法。
【請求項１９】
アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈及び動脈の血栓、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺繊維症、脳血栓症、手術の血栓塞栓合併症、及び抹消動脈閉塞と関連する、血栓症まはたフィブリン溶解性障害を治療する、請求項18の方法。
【請求項２０】
哺乳動物における血栓症または、抹消動脈障害の治療法であって、治療を必要とする哺乳動物に、請求項1から15記載の化合物の医薬上有効量を投与することから成る方法。
【請求項２１】
哺乳動物における心房性細動に関係する発作または最終的に心房性細動を引き起こす発作の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15にいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に、投与することから成る方法。
【請求項２２】
哺乳動物における深部静脈血栓症の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15いずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に、投与することから成る方法。
【請求項２３】
哺乳動物における心筋虚血の治療法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項２４】
哺乳動物における非インシュリン依存真性糖尿病由来の循環器疾患の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15いずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項２５】
哺乳動物における動脈硬化性プラークの形成の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項２６】
哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15いずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項２７】
哺乳動物における腎繊維形成の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいすれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項２８】
哺乳動物における多嚢胞卵巣の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項２９】
哺乳動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【請求項３０】
哺乳動物における癌の治療方法であって、医薬品上有効な量の請求項1から15のいずれか1請求項の化合物を、治療の必要な哺乳動物に投与することから成る方法。
【発明の詳細な説明】
【従来技術】
【０００１】
本発明は、プラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(PAI-1)のインヒビターとして作用し、深部静脈血栓症、及び、冠状動脈心臓障害、及び、肺繊維症等の、フィブリン溶解障害由来の症状を治療するための治療組成物としての、置換3-アルキル及び3-アリールアルキル1H-インドール-1-イル酢酸誘導体に関係する。
【０００２】
背景技術
プラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(PAI-1)は、プラスミノゲンプラスミンシステムにおいて、主要な調節因子である。PAI-1は、組織型プラスミノゲン活性因子(tpA)及びウロキナーゼ型プラスミノゲン活性因子(uPA)の主要な生理的抑制因子である。高いPAI-1のプラズマレベルは、動物実験(Krishnamurti、 Blood、 69、798 (1987)； Reilly、 Arteriosclerosis and Thrombosis、 11、1276 (1991)； Carmeliet、 Journal of Clinical Investigation、 92、2756 (1993) )及び臨床試験(Rocha、 Fibrinolysis、 8、294、 1994； Aznar、 Haemostasis 24、243 (1994) )により、血栓症と関係があると示唆されている。PAI-1活性の抗体中和法は、血栓溶解及びその波及効果を促進させる結果となる(Biemond、 Circulation、 91、1175 (1995)； Levi、 Circulation 85、305、 (1992) )。高いPAI-1レベルは、女性の多嚢胞性卵巣症候群(Nordt、 Journal of clinical Endocrinology and Metabolism、 85、4、 1563 (2000) )及びエストロゲンの減少による、骨粗鬆症(Daci、 Journal of Bone and Mineral Research、 15、8、 1510 (2000) )にも関係する。従って、PAI-1を阻害する医薬品は、深在静脈血栓症、虚血性心疾患、肺線維症、アルツハイマー病、多嚢胞卵巣症候群などなどのフィブリン溶解障害から生じる症状を治療するのに有効である。
【０００３】
炎症状態を回避することに有益なホスホリパーゼ酵素インヒビターとして、WO99/43654とWO99/43651は式(i)のインドール誘導体を開示する。
【化１】
2006514640.tif 000003
【０００４】
WO99/50268及びWO00/32180は、糖尿病の合併症に有用で、血清中のグルコース及びトリグリセリドレベルを低くする式(ii)のインドールアルカン酸を、開示する。
【化２】
2006514640.tif 000004
【０００５】
上の式において、Aは、C1-C2アルキル又はハロゲンによって任意で置換された、C1-C4アルキレン基、
Zは、化学結合、O、S、C(O)NH、又はC1-C2アルキルで、任意で置換されたC1-C3アルキレン、
R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C6アルキル、OR、Sr、S(O)R、S(O)2R、C(O)NR2、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、又は式(a)の基であり、
R6は、H、C1-C6アルキル、フルオロ、又はトリフルオロメチルであり、
Arは、アリール又はヘテロアリールである。
【０００６】
EP0655439は、は血小板凝集阻害体として式(iii)と対応する5,6-縮合環二環式基化合物と関連する。
【化３】
2006514640.tif 000005
【０００７】
この特許は、結合基により、五員環に結合される酸性基「A」及び、六員環に結合される塩基性基「B」を有する、5,6-縮合二環式環状化合物について述べている。
【０００８】
US5,612,360は、アンギオテンシンIIインヒビターとしての、式(iv)で表すテトラゾリフェニル-置換へテロ環を開示する、
【化４】
2006514640.tif 000006
【０００９】
式(iv)において、R1は、-COOH、-S(O)3H、-PO3H2,-C(O)NHSO2R6、又は5-テトラゾリルであり、
R2は、H、-OH、-OAc、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4アルコキシであり、
R3は、置換ベンジミダゾール、インダゾール又はインドール(e)であり、
R6は、(CH2)PR1、CONH(1-4C  アルキル)、CONH(1-4Cトリフルオロアルキル)であり、
R7は、C4-C9アルキル、C4-C9トリフルオロアルキル、C4-C9アルケニル、又はC4-C9トリフルオロアルケニルであり、
R11は、水素、C1-C4アルキル、ハロゲン又は(CH2)nフェニルである。
【００１０】
WO9748697は、腫瘍壊死因子の抑制因子の投与により、症状を改善する処置に関する式(V)の、インドール、2、3-ジハイドロ-1H-インドール、及びベンジミダゾールを含む、置換アザビシクロ化合物に関するものである、
【化５】
2006514640.tif 000007
【００１１】
上の式において、
Aは五員アザ複素環式であり、
Bは六員アザ複素環式または、任意で置換されたベンゼン環であり、
Zは、化学結合、O、S、NHであり、
A1は、化学結合、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルであり、
R1は、水素、又は、OH又は1以上のハロで任意に置換されたC1-C4アルキルであり、そして、
R2は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフォニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールスルフィニル、アリールチオ、-CN、アイクロアルケニル、シクロアルケノキシ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、-OH、-SO2NR4R5、-NR4SO4R6、-NR4R5、-C(O)C(O)R5、-C(C=O)NR4R5、-C(O)OR5、-O(C=O)NR4R5であり、
R3は、カルボキシアミド、アシル、置換アルケニル、置換アルキル、アシルアミノ、オキシイミノ、アルキニル、ケトメチル、アミノアルキル、スルホニルメチル、スルフィニルメチル、CF2OR、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、スルフィニル、アシルオキシ、スルホニル、OCF2R、アゾ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、またはアミノオキサリル、である。
【００１２】
発明の概要
本発明は以下の式(I)の化合物に関係する、
【化６】
2006514640.tif 000008
【００１３】
上の式において、R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、又は-NO2によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C-6シクロアルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3であり、
R2は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、-CH2オキサゾイル、フェニル、ベンジル、又はCH2-ナフチルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R４は、アルキル基及びシクロルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される、1から3の基により任意で置換されていることを特徴とする、C3-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエニル-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、又はナフチルであり、
R5は、アルキル基及び、シクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル及びフルオレニン基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは。-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、フェノキシ(該フェノキシ基は、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3から選択される1から3の基に任意で置換されている)、-OCHF2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロルキル、ピリジニル、-CH2-ピリジニル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、ナフチル、CH2-ナフチル、9H-フルオレン-1-イル、9H-フルオレン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9-フルオレン-1-イル、9-フルオレン-2-イル、9-フルオレン-4-イル、又は、CH2-9H-フルオレン-9-イルであり、
R6は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、CH2-1-ナフチル又はCH2-2-ナフチルであり、
又は、R5及びR6が、共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から選択される1から3の基によって置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル、3-インダン-1-イル、1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル、クロマン-4-イル、4H-クロメン-4-イル、チオクロマン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9,10-ジハイドロアントラセン-9-イル、9H-キサンテン-9-イル、9H-チオキサンテン-9-イル、6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプタン-5-イル、又は、10,11-ジハイドロ-5H-ジベンゾ[a,b]シクロヘプテン-5-イルであり、そして、
R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル又はベンジル、である、
又は、上記化合物の医薬上許容される塩又はエステル形態の化合物。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい化合物は、R1-R3及びR5-R7は上で定義され、R4は、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-CO2R8、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキシ5-イル又はナフチルである化合物、
又は、医薬上許容されるそれらの塩又はエステル形態の化合物である。
【００１５】
本発明のより好ましい化合物は、式(II)の化合物を含み、
【化７】
2006514640.tif 000009
【００１６】
上の式において、R1は、アルキル及びシクロアルキル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2又は-NO2によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3であり、
R2は、アルキル基及び、シクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、チエニル及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2又はフェノキシ（該フェノキシ基がハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3から選択される1から3の基によって任意で置換されている）、から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とするC1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、チエニル、ナフチル又はCH2-ナフチルであり、
R6は、アルキル基及びシクロアルキル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
又は、R5及びR6が、共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオルアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)CH3、-OH、-NH2、又は-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とするC3-C6シクロアルキル基であり、
R8、R9、R10が、ぞれぞれ、独立して、水素、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は-NO2である、化合物、
又は、上記化合物の医薬上許容される塩又はエステル形態の化合物である。
【００１７】
さらに、本発明の好ましい化合物は、以下の式(III)を含み、
【化８】
2006514640.tif 000010
【００１８】
上の式において、R1は、水素又はC1-C6アルキルであり、
R2は、任意で、ハロゲンにより置換されている、水素、又はC1-C3アルキルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、フェニル、チエニル、及びベンジル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、-C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2から選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はチエニルであり、
R6は、任意でハロゲンにより置換されている、水素、又は、C1-C6アルキルであり、
R8、R9、R10は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、又は、-NO2、である化合物、
又は、上記化合物の医薬上許容される塩またはエステル形態の化合物である。
【００１９】
さらに、本発明は、哺乳動物において、プラスミノゲンアクティベータインヒビター(PAI-1)を阻害する方法に関係する、該方法は、式(I)の化合物を必要に応じて、医薬上有効量を哺乳動物に投与することを含む。
【化９】
2006514640.tif 000011
【００２０】
上の式において、R1は、アルキル及びアルコキシル基が、ハロゲン、-CN、C1-C6アルコキシ、-OH、-NH2、あるいは-NO2によって任意で置換されることを特徴とする、水素、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、あるいは、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3であり、
R2は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、フェニル、ベンジル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2あるいは-NO2から、選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、
水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾリル、CH2-オキサゾリル、フェニル、ベンジル、又はCH2-ナフチルであり、
R3は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-CF3、C1-C6アルコキシ、C3-C6シクロアルキル又は-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
R4は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-C(O)OH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって、任意に置換されることを特徴とする、C3-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンゾル[b]フラン-2-イル、ベンゾル[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、あるいはナフチルであり、
R5は、アルキル基及びシクロアルキル、ピリジニル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ナフチル、フルオレニル、及びフルオレン基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは、-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2、-NO2、又は、フェノキシ（該フェノキシ基が、ハロゲン、C1-C3アルキル、又はC1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3から、独立して選択される1から3の基によって置換されている）、から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジニル、-CH2-ピリジニル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、CH2-オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエン-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-5-イル、ナフチル、CH2-ナフチル、9H-フルオレン-1-イル、9H-フルオレン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9-フルオレン-1-イル、9-フルオレン-2-イル、9-フルオレン-4-イル、又はCH2-9H-フルオレン-9-イルであり、
R6は、アルキル基及びシクロアルキル、チエニル、フラニル、オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、及びナフチル基の環が、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-OH、-NH2又は-NO2から独立して選択される1から3の基によって任意で置換されていることを特徴とする、水素、C1-C8アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、ピリジル、チエニル、CH2-チエニル、フラニル、CH2-フラニル、オキサゾイル、-CH2オキサゾイル、フェニル、ベンジル、ベンゾ[b]フラン-2-イル、ベンゾ[b]チエニル-2-イル、ベンゾ[1,3]ジオキシ-5-イル、CH2-1-ナフチル、又はCH2-2-ナフチルであり、
又は、R5及びR6は、共に、ハロゲン、C1-C3アルキル、C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-CF3、-O-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-OCF3、-S-C1-C3ペルフルオロアルキル、好ましくは-SCF3、C1-C3アルコキシ、-OCHF2、-CN、-COOH、-CH2CO2H、-C(O)CH3、-C(O)OR7、-C(O)NH2、-OH、-NH2、から独立して選択される1から3の基によって、任意で置換されていることを特徴とする、C3-C6シクロアルキル、3-インデニル-1-イル、1,2,3,4-テトラハイドロナフタレン-1-イル、クロマン-4-イル、4H-クロメン-4-イル、チオクロマン-4-イル、9H-フルオレン-9-イル、9,10-ジハイドロアントラセン-9-イル、9H-キサンテン-9-イル、9H-チオキサンテン-9-イル、6,7,8,9-テトラハイドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル、又は、10,11-ジハイドロ-5H-ジベンゾ[a,b]シクロ-ヘプテン-5-イルであり、そして、
R7は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-C3-C6シクロアルキル、又はベンジルである、
又は、上記化合物の医薬品上許容される塩又はエステル形態の化合物である。
【００２１】
本発明の化合物の例は、
{5-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3-[1-(4-トリフルオロメチフフェニル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸
{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-1 }-酢酸
[3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[2,4-(ジクロロフェニル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル]-酢酸、
{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
{5-(3-クロロフェニル)-3-[1-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-1 -イル}-酢酸
[3-(1-フェニルエチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-チオフェニル-2-イル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-ジメチル-ブチル)-インドール-1-イル]酢酸
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-フェニル-エチル)-インドール-1-イル]酢酸
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
又は、上記化合物の医薬品上許容されるこれらの塩又はエステル形態の化合物を含む。
【００２２】
R2及びR6におけるアルキル基の置換は、アルキル鎖について可能であるハロゲン置換のいかなる程度をも含むことは、理解される。例えば、アルキル基のフッ素化又はペルフッ素化は、-CF3、-CH2F3、-CF2-CF3、等を誘発する。
【００２３】
ここにおける好ましい、塩形態は、ナトリウム塩及びカリウム塩を含むがこれらに限定されない。これらの化合物の他の有用な塩形態は、本発明の技術分野で知られている、製剤上容認されうる無機塩基あるいは有機塩基が含まれる。無機塩基を用いて、調製した塩形態は治療上許容されるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸エステルまたは重炭酸塩を含む。使用可能な有機塩基は、ベンジルアミン、モノ-、ジ-、及びトリアルキルアミン、好ましくは、これらの1から6の炭素原子のアルキル基を有するもの、より好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ-、ジ-、トリエタノ−ルアミン等の1から3の炭素原子を有するものである。また、ヘキサメチレンジアミン等の6までの炭素原子を含む、アルキレンジアミン；ピロリジン、ピペリジン、モノフォリン、ピペラジンを含む、6までの炭素原子を有する飽和環状基又は不飽和環状基も有用である。テトラアルキル型、テトラメチル型、 アルキル-アルカノール型 、メチルトリエタノール 又はトリメチル-モノアタノール型等の四級塩、及び、 N-メチルピリジニウム、N-メチル-N- (2-ハイドロキシエチル)-モノフォリウム、N, N-ジ-メチルモノフォリニウム、N-メチル-N- (2-アヒドロキシエチル)-モノフォリニウム、又は N, N-ジメチルピペリジニウム塩形態等の、環状アンモニウム塩形態もまた有用である。これらの塩形態は式(1)の酸化合物を用いて調製される。調製手順は本技術分野で知られている。 
本発明の化合物のエステル形態には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2-メチルプロピル、及び1,1-ジメチルエステルを含む、1から6の炭素原子を有する直鎖アルキルエステル又は3から6の炭素原子を含む分岐アルキル基を含む。本発明に有用な他のエステルは、R11が式(1)及び(2)から選択される式-COOR11で示される化合物である：
【化１０】
2006514640.tif 000012
【００２４】
ここで、R12、R13、R14及びR15は、水素、1から10まので炭素原子を有するアルキル、炭素原子6から12までのアリール、炭素原子が6から12までのアリールアルキル、ヘテロアリール環が炭素原子1から6までのアルキル鎖に結合しているヘテロアリール、又は、アルキルへテロアリールである。
【００２５】
本明細書中の化合物の好ましいエステル形態は、C1-C6アルキルエステル、C3-C6分岐アルキルエステル、ベンジルエステル等である。
【００２６】
本明細書中に用いられる「アリール」は、単環(例えば、フェニル)または、多環縮合(融合)環(例えば、ナフチルまたはアンスリル)を有する6から14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を意味する。好ましい、アリール基には、フェニル、ナフチル、などが含まれる。本明細書中に用いられるように、「ヘテロアリール」は、1から9個の炭素原子のおよび少なくとも1つの(1以上の環がある場合)環内の酵素、窒素、及び硫黄から独立に選択される1から4個のヘテロ原子から成る単環二環式芳香族基を意味する。そのような、ヘテロアリール基は、単環、ピリジン、ピロリル、及びフリルが含まれる。アリール及びヘテロアリールの定義は、本明細書に記載するあらゆるアロイルまたはヘテロアロイル基のこれらの部分も意味することが理解される。
【００２７】
本明細書中のアリールまたは、ヘテロアリール基に関する定義により制限されない限り、このような基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、ホルミル、1〜6個炭素原子のアルキル、1〜6個の炭素原子の1個または2個で置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、1〜6個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換され得る。前記アルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシ及びアルコキシにおける置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、及びチオアルコキシが含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼインヒビターPAI-1のインヒビターである。それゆえ、哺乳類、特にヒトにおいて、PAI-1の生産及び/又は活性が関与するプロセスの、治療、阻害、予防、又は防御に有用である。従って本発明の化合物は、非インシュリン依存真性糖尿病、これに由来する心臓血管障害、及び、冠動脈疾患、及び、脳血管障害に関係する、血栓症の治療あるいは予防に有用である。これらの化合物は、また、アテローム性動脈硬化プラークの形成、静脈及び動脈血栓、心筋虚血、心房細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺線維症、脳血栓症、外科(人工関節等の)の血栓塞栓性合併症、および抹消動脈閉塞を含む血栓で、プロトロンビンの状態に関係している病気経過を抑制することに有益である。これらの化合物はまた、心房性細動に関係する又は最終的に心房性細動を生じる、発作の治療にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物は、また、腎臓繊維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞卵巣症候群、再狭窄、腎血管疾患、および臓器移植拒絶を含む、細胞外基質の蓄積に伴う疾患の治療に用いてもよい。
【００３０】
本発明の化合物はまた、悪性腫瘍、糖尿病性網膜症等の新血管形成に伴う症状の治療にも有用である。
【００３１】
発明における化合物は、血管手術、人工血管とステント開通手術、器官、組織と細胞の埋め込み、及び移植に伴う、血管開通性を維持する処置と共に、あるいはその処置後に使用してもよい。
【００３２】
本発明の化合物は、炎症性疾患、敗血症ショック、及び感染に伴う血管障害の治療に用いてもよい。
【００３３】
発明の化合物は、透析、流動相にての血液の保存、特にエキソビボでの血小板凝集に用いられる血液及び血液製剤に関する処置に有益である。本化合物は、また、患者のフィブリン溶解能力を決定するための病院の現場における血液化学的分析において、ヒト血漿に添加してもよい。
【００３４】
本発明の中の化合物はまた、プロトロンビン溶解、フィブリン溶解剤及び抗凝集剤と組み合わせて用いてもよい。
【００３５】
本発明の化合物は、乳癌及び子宮癌を含む、癌の処置、及び転移癌の同定のための映像試薬として用いられる。
【００３６】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置に用いられるかもしれない。この方法は、哺乳類特に、アルツハイマーに関して病歴のある又はアルツハイマー病に罹患したヒトにおけるPAI-1によるプラスミノゲン活性因子を阻害することが特徴である。この方法はまた、哺乳類特に、アルツハイマーに関して病歴のある又はアルツハイマー病に罹患したヒトにおける、プラスミン濃度のレベルを増やすかあるいは通常のレベルに維持する方法でもある。
【００３７】
本発明の化合物は、間質細胞の過形成及び細胞外基質タンパク質の増加を調節することによる、脊髄変質形成を伴う骨髄繊維症の治療に有用である。
【００３８】
発明の化合物は、また、プロテアーゼインヒビターを含む、高活性抗レトロウイルスセラピー(HAART)と組み合わせて、そのような治療を受けているHIV-1感染患者のフィブリン溶解欠損及び過剰な凝固能力から生じる疾患の治療に用いてもよい。
【００３９】
発明の化合物は糖尿病性腎障害の治療とこれに関連した腎臓の透析に用いてもよい。
【００４０】
本発明のの化合物は、癌、敗血症、肥満症、インスリン抵抗性、乾癬等の増殖疾患の治療に、血液凝固の恒常性、脳血管障害、微小血管障害、高血圧、痴呆、骨粗ショウ症、関節炎、喘息、心不全、不整脈、狭心症を改善するために、ホルモン代替試薬として、アテローム動脈硬化症、骨粗ショウ症、骨減少症の進行の処置、予防、又は回復のために、炎症マーカーのを低下させるのに、C-反応タンペルク質を減少させるために、又は、低グレードの血管炎症、脳卒中、痴呆、冠状動脈性心臓症、心筋梗塞症の一次及び二次予防、安定及び不安定狭心症、心臓発作イベントの一次予防、心血管系イベントの二次予防、抹消血管の障害、抹消動脈疾患、急性血管症候群の予防あるいは治療をするのに、心筋再血管開通処置のリスクの低減、腎症、神経症、網膜症、ネフローゼ症候群等の微小血管障害、高血圧、タイプ1及びタイプ2の糖尿病、高血糖症、高インスリン血症、悪性癌病変、前癌症状、胃腸癌、脂肪肉腫、乾癬等の増殖性疾患、凝固物ホメオスタシスの改善のために、及び/又は上皮機能、及び、脳血管障害の全形態の改善のために用いることができる。
【００４１】
本発明の化合物は瘢痕化の防止のために創傷治癒における局所適用に用いてもよい。
【００４２】
各種哺乳動物において、本明細書中に記載する疾患又は疾病を治療、阻害、予防、又は防御する方法は本発明の一部である。これらの方法は、本発明の化合物を必要とする哺乳動物へ、本発明の化合物の医薬上または治療上有効である量、あるいは、その医薬上許容される塩又はエステル形態を投与することを含む。
【００４３】
本発明により、治療上有効な量の本発明の化合物、あるいは、その医薬上許容される塩又はエステル形態を、単独で、あるいは、1またはそれ以上の医薬上許容されうるキャリアまたは賦形剤(例えば、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質)と共に含む、医薬組成物も提供される。本明細書中の化合物の医薬上または治療上有効な量は、セリンプロテアーゼインヒビターPAI-1阻害が必要な哺乳動物において、問題となる疾患の所望の改善が見られるのに十分な程度まで、セリンプロテアーゼインヒビターPAI-1を十分に阻害する量、または、十分に、問題となる疾患の薬理学的原因の発祥を予防、阻害、または制限する、セリンプロテーアーゼインヒビターPAI-1の化合物の量を意味するものとする。
【００４４】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム又はこれらの変更スキームに従い、利用可能な開始物質、試薬を及び簡易な合成手順を用いた、方法及び実施例に従って、容易に調製することができる。医薬品化学の技術分野で、同様の範囲内であると良く知られているこれらの変更にかかるプロセス工程を利用することも可能である。以下の反応スキームにおいて、R1からR8は、上で述べたグループから選択される。
【００４５】
方法A
ベンゼン環を、ブロマイド、インドール、又はトリフラートで置換したインドールは、アリール臭素酸と共に、50℃から110℃の温度において、水、ジオキサン、THF、トルエン、メタノール又はエタノール等の溶媒中で、又は、前記の2以上の溶媒からなる混合共益溶媒の中にあるPb(PPh3)等のペルラジウム触媒、Na2CO3、又は、NaHCO3等のベース中で、クロスカップル（cross-coupled）される。ベンゼン、フラン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン及びナフタリンの臭素酸誘導体は、文献に開示されており、市販されている。アリールヨウ化物中間体は、アリールインドール-1-イル酢酸メチル又はｔ-ブチルエステルを得るために、ブロム酢酸、好ましくは、t-ブチルブロム酢酸を用いて、NaH、Na(SiMe3)2又はKOt-Bu等のベースの存在下、DMF又はTHF溶媒中で、窒素と接触させることによってアルキル化することができる。このアリールインド-1-イル酢酸t-ブチルエステルは、0-60℃の温度において、酢酸又はトリフルオロ酢酸等の酸及びトリエチルシラン等の還元剤の存在下、挿入溶液中にて、アルデヒド又はケトンのいずれか一方を用いて、濃縮することができる。DCM、DCE、又はトルエン等のいずれかの溶媒を用いることができ。ベンジリジン中間体の還元、及びt-ブチルエステルの開裂が同時に起こる。このインドール-1-イル酢酸生成物は、クロマトグラフィー又はHPLCによって精製することができる。
【化１１】
2006514640.tif 000013
【００４６】
方法B
アルキル、アルケニル、及びアルキニルで置換されたインドールは、ブロマイド、ヨード、又はトリフラートと共にベンゼン環を用いて置換されたインドールから、プライマリーアセチレンと共にペルラジウム触媒を介したカップリング反応によって、容易に調製することができる。この反応は、MeCN又はトルエン等の挿入溶媒中において、HN(I-Pr)2又はEtN(I-Pr)2等のベース、Pb(PPh3)等の、ペルラジウム触媒を用いて行うことができる。Cul又はCuBr等の銅塩基は用いても用いなくてもよい。得られたアルキニルインドールは、触媒の水素化によって、アルケニル又はアルキルインドールに還元することができる。アルキル、シクロアルキル及びベンジル基で置換されたインドールは、ニッケル触媒のカップリング反応によって同じように置換されたインドールから調整することができる。この反応では、所望の置換インドールを与えるために、C6H11CH2MgCl2、PhCH2MgCl、又はPhCMe2CH2MgCl等の、アルキルマグネシウムカップリングペルトナー、及び、Ni(dppf)Cl2(dppfは、1-1’ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン)等のニッケル触媒を用いる。これらのインドールは、所望のインドール-1-イル酢酸を得るために、方法Aで述べた手順に従い、さらに合成される。
【化１２】
2006514640.tif 000014
【００４７】
本発明により、本発明の化合物の医薬または、治療有効量または、そのその医薬上許容される塩または、エステルを単独または、1またはそれ以上の医薬上許容されるキャリア又は賦形剤(例えば、薬理学的効果を持たない医薬上許容される物質)を含む医薬組成物も提供される。該組成物は、深部静脈血栓症、冠状動脈心疾患、肺繊維症等のフィブリン溶解障害の治療に有用である。
【００４８】
用いられるべき正確な投与量は、宿主を含むいくつかの要素(獣医学や医学においては、治療を受ける種類、病状の程度、投与方法及び用いられる活性物質)に依存している。本発明の化合物は、錠剤又はカプセルの形で、特に経腸的に、好ましくは、経口的に簡便なあらゆる経路で投与することができる。投与された化合物は、特にアテローム性動脈硬化症の予防薬または治療的処理と後遺症(狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、発作、周辺の幹線の咬合、および関連した病気状態)を治療するために、(体内で)遊離形態になるか、医薬品として用いるのに適切な塩形態になる。このような処置により、病気状態の経過の速度が遅くなり、身体の自然治癒力を助けることとなる。
【００４９】
該分野で既知の任意の適切なキャリアは、製薬組成を調製するために使うことができる。そのような組成物におけるキャリアは、固形、液体又はそれらの混合物であってもよい。固形組成物は、粉体、錠剤、カプセルを含む。固体キャリアは、また着香料、潤滑油、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用しうる1つ以上の物質である。粉体において、キャリアは、固形物を微細に砕いたものであり、細かく粉砕された活性成分との混合物である。錠剤において、有効成分は適当な割合で、必要な結合性を有するキャリアと混合し、所望の形とサイズに圧縮される。適切な固形キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ろう、ココアバター等である。カプセル化剤もまた、本発明の化合物に用いられる。「組成物」の語は、製剤としてカプセル化された物質との組み合わせにおける活性成分を含むことを意図し、他のキャリアは含んでいてもふくまなくてもよい。オブラートはまたこの発明の反アテローム性動脈硬化症薬物の輸送手段となり得る。
【００５０】
標準的な投与管理のために、本発明の組成物の投与形態単位は調整されることが望ましい。この方法において、該組成物は、医師の指示により、直ちにより小さな投与単位に再分割することができる。例えば、投与単位は、包装された粉体、バイアル又はアンプル、好ましくは、カプセル又はタブレットの形状に作り上げられる。該組成物の投与単位中に存在する活性成分の1回の又は数回に及ぶ、一日あたりの投与量は、患者の必要性に応じて約1グラムから約15グラムの間又はそれ以上の量である。活性成分の一日あたりの投与量は、投与の方法、患者の体格、年齢、性別、病状及び血液検査及び患者の回復速度から決定され、治療に対する反応に大きく依存している。一日当たり約1グラムの最小投与量を用いた初期の治療により、PAI-1の血液レベル及び患者の病状の緩和の程度を解析し、より高投与量が望ましいかどうかを決定する。以下に示すデータに基づいて、人及び獣医学的使用の両方に予定される一日当たりの投与量は、約25から約200ミリグラム/キログラムである、あるいは、より一般的には、一日あたり約50から約100ミリグラム/キログラムである。
【００５１】
本発明の組成物がプラスミノゲンアクティベータインヒビター-1を阻害する能力を、以下の実験法により確認した。
【００５２】
PAI-1阻害のプライマリースクリーン
試験化合物を、最終濃度が10 mMになるようにDMSO中で溶解し、次いで、生理的緩衝液中で100倍(100X)に希釈する。この阻害アッセイは、組換えヒトプラスミノゲンアクティベータインヒビター-1(Molecular Innovations, Royal Oak, MI)104 nMを含むpH 6.6の緩衝液中に試験化合物(1-100, 1M final concentration, maximum DMSO concentration of 0.2 %)を添加することにより開始する。引き続き室温で1時間インキュベートした後、70 nMの組換えヒト組織プラスミノゲンアクティベータ(tPA)を添加し、次いで、試験化合物、PAI-1及びtPAの混合物を、さらに30分間インキュベートする。第二のインキュベーション後に続いて、tPAの色素生産基質である、Spectrozyme-tPA(American Diagnostica, Greenwich,CT)、を添加し、0分及び60分において、405nmの吸光度を測定する。相対PAI-1阻害は、試験化合物及びPAI-1の存在中のにおける残余tPA活性に等しい。正常割合である2:1のモル比におけるPAI-1のtPAに対する完全な阻害を対象処置とした。tPA単独では、試験化合物にいかなる効果も生じなかった。
【００５３】
PAI-1阻害のIC50を決定するためのアッセイ
このアッセイは、tPAと活性PAI-1の間の非SDS分離可能相互作用に基づいている。このアッセイプレートは、あらかじめヒトtPA(10μg/ml)でコートされている。試験化合物は、10 nMになるようにDMSO中で溶解し、次いで、1-50 μMの最終濃度になるように生理緩衝液(pH 7.5)で希釈する。試験化合物は、ヒトPAI-1(50 ng/ml)を添加して、室温で15分間インキュベートされる。このtPAコートプレートを、0.05 ％Tween20及び0.1 ％BSAで洗浄し、3 ％のBSA溶液を用いて反応を停止させる。試験化合物/PAI-1溶液のアリコート(試料の分割単位)を、tPAコートプレートに添加し、1時間室温でインキュベートした後、洗浄する。プレートに結合したPAI-1活性は、ヒトPAI-1に対するモノクローナル抗体33B8の1：1000希釈溶液の一部を添加し、室温で1時間インキュベートし(Molecular Innovations,Royal Oak, MI)、測定される。このプレートは、再度洗浄し、ヤギ-抗-マウスIgG-アルカリフォスファターゼコンジュゲートの溶液を、ヤギ血清中に1：5000希釈になるように、添加する。このプレートは、30分室温でインキュベートされ、洗浄され、アルカリフォスファターゼ溶液を添加する。このプレートを、室温で45分間インキュベートし、OD405nmにて発色を測定する。試験化合物のさまざまな濃度におけるtPAに結合する活性PAI-1の結合の定量により、IC50を決定する。結果は、対数最適等式(logarithmic best-fit equation)を用いて解析する。このアッセイ感度は、0-100 ng/mlの幅の標準曲線で決定され、5 ng/mlヒトPAI-1である。
【００５４】
本発明の化合物は、表1に示すように、プラスミノゲンアクティベータインヒビター-1を阻害した。
【表１】
2006514640.tif 000015
【実施例】
【００５５】
実施例1：{5-(3-トリフルオロメチルオキシフェニル)-3-[1-(4-トリフルオロメチル)-エチル]-インドール-1-イル}-酢酸
【化１３】
2006514640.tif 000016
【００５６】
工程1：
44 mlの水に9.37 g(88.4 mmol)のNa2CO3を含む溶液を調製した。この溶液に、22 mlのEtOH、4.3 g(22.1 mmol)の5-ブロモインドール、5 g(24.3 mmol)の4-トリフルオロメトキシベンゼン臭素酸、及び、0.89 g(0.77 mmol)のPb(PPh3)を添加した。得られた混合物を、8時間加熱し、還流した。この混合物を室温に一旦戻して、DMCを添加した、固形物を溶解するために、そして、得られた溶液を、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)を用いてフィルター処理し、水で分割した。水溶性の相を、EtOAcで抽出した。有機相を、結合し、塩水で2回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥、濃縮した。この粗生成物は、SiO2(5-20％EtOAc-ヘキサン)を用いてクロマトグラム処理され、5.99gの5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドールを得た。
【００５７】
工程2：
乾燥した250 mlの丸底フラスコに、72 mlの無水DMFと共に、0.38 g(9.6 mmol)のNaH及び1.99 g(7.18 ml)の5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドールを入れた。この溶液を10分間攪拌した。1.17 ml(7.9 mmol)のt-ブチルブロモメチルアセテートを添加し、この溶液を18時間攪拌した。この溶液は、次の工程で用いる、粗[5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステルを得るために濃縮された。
【００５８】
工程3：
約1.4 g(3.59 mmol)の工程2の生産物は、ジクロロエタン(DEC)中で懸濁された。この溶液に、0.66 ml(4.31 mmol)の3-トリフルオロメチルアセトフェノン及び1.72 ml(10.77 ml)のトリエチルシランを添加した。得られた溶液を30分攪拌し、次いで、0.83 ml(10.77 mmol)のトリフルオロ酢酸をゆっくり添加した。トリフルオロ酢酸の添加が終了すると、この反応物を、60℃で8時間加熱し、その後、室温で一晩攪拌した。この溶を、濃縮し、残査をRP-HPLCで精製し、実施例1の標題化合物を0.914 g得た。この化合物のデータを以下に示す。
【００５９】
融点：50-60 ℃；
1HNMR(CDCl3、400MHz)δ1.74(d, J=7.2Hz, 3H)、4.46(q, J=7.2Hz,1H)、4.91(s, 2H)、6.93(s, 1H)、7.20-7.28(m, 3H)、7.35-7.30(m, 7H)、7.59(s, 1H)；
マスススペクトル：m/z (ESI) 506.1 (M-HEUBACH)；
C26H19F6NO3に対する分析値；C, H,N。
【００６０】
実施例2、3、及び4の化合物を、5-ブロモインドール、4-トリフルオロメトキシベンゼン臭素酸、2,4-ジクロロベンゼン臭素酸、3-トリフルオロメトキシベンゼン臭素酸、及び、3,5-ビス(トリフルオロメチル)-を用いた同じ手順により合成した。
【００６１】
実施例2：{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-インドール-1-イル}酢酸
【化１４】
2006514640.tif 000017
【００６２】
融点：188-190℃；
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.26 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 7.55-7.60(m, 2H),7.6(s, 1H), 7.75(s, 3H)； 
マススペクトル：m/z (ESI) 560.1(M-H)； 
C26H16F9NO3に関する分析値；C,H,N。
【００６３】
実施例3：[3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-インドール-1-イル]酢酸
【化１５】
2006514640.tif 000018
【００６４】
融点：150-155℃；
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.27 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48-7.60(m, 3H),7.64(s, 1H), 7.70-7.80(m, 5H)； 
マススペクトル：m/z (ESI) 544.1(M-H)； 
C26H16F9NO2に関する分析値；C,H,N。
【００６５】
実施例4：{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-インドール-イル}酢酸
【化１６】
2006514640.tif 000019
【００６６】
融点：175-176℃；
1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ4.23 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.25-7.28(m, 4H), 7.47(s, 2H),7.73(s, 3H)； 
マススペクトル：m/z (ESI) 544.0(M-H)； 
C25H15F6NO2に関する分析値；C,H,N。
【００６７】
実施例5：{5-(3-クロロフェニル)-3-[1-(2-チエニル)エチル]-1H-インドール-1-イル}酢酸
【化１７】
2006514640.tif 000020
【００６８】
工程1：
9.37 g(88.4 mmol)Na2CO3と44 mlの水との溶液を調整した。この溶液に、22 mlのEtOH、4.3 g(22.1 mmol)の5-ブロモインドール、5 g(24.3 mmol)の4-トリフルオロエトキシフェニル臭素酸及び0.89 g(0.77 mmol)のPb(PPh3)4を添加した。得られた混合物を、8時間加熱し、還流した。一旦この混合物を室温に戻し、DCMを、固形物を溶解するために、添加し、次いで、この溶液をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)にてフィルター処理し、水で分割した。水溶性の相を、EtOAcで抽出した。有機相を、結合し、塩水で2回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥、濃縮した。この粗生成物を、SiO2(5-20％EtOAc-ヘキサン)を用いてクロマトグラム処理し、5.99 gの5-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-インドールが得られた。
【００６９】
工程2：
乾燥した500 mlの丸底フラスコに、50 mlの無水DMFと共に、0.25 g(6.25 mmol)のNaH及び1.135 g(5.0 ml)の5-(3-クロロフェニル)-1H-インドールを入れた。この溶液を10分間攪拌した。0.998 ml(7.5 mmol)t-ブチルブロモメチルアセテートを添加し、この溶液を18時間攪拌した。この溶液は、次の工程で用いる、粗[5-(3-クロロフェニル)-インドール-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステルを得るために濃縮された。
【００７０】
工程3：
約53.3 g(0.156 mmol)の工程2の生産物を、ジクロロエタン(DEC)中で懸濁した。この溶液に、0.045 ml(0.417 mmol)の2-アセチルチオフェン、及び、0.2 ml(1.25 ml)のトリエチルシランを添加した。得られた溶液を30分攪拌し、次いで、0.83 ml(10.77 mmol)トリフルオロ酢酸をゆっくり添加した。トリフルオロ酢酸の添加が終了すると、この反応物を、60 ℃で18時間加熱した。この溶液を、濃縮し、残査をRP-HPLCで精製し、実施例5の標題化合物を6.2 mg得た。
【００７１】
実施例6-12の化合物は、3-(トリフルオロメチル)フェニル臭素酸、2,6-ジクロロフェニル臭素酸、アセトフェノン、2-アセチルチオフェン、シクロヘキシルメチルケトン、4-イロプロピルベンズアルデヒド、及び、4-メチル-2-ペンタノンを用いた実施例5と同様の手順により合成した。
【００７２】
実施例6
[3-(1-フェニル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
【００７３】
実施例7
[3-(1-チオフェン-2-イル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
【００７４】
実施例8
[3-(1-シクロヘキシル-エチル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
【００７５】
実施例9
[3-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-インドール-1-イル]酢酸
【００７６】
実施例10
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1,3-ジメチルブチル)-インドール-1-イル]-酢酸
【００７７】
実施例11
[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1-フェニル-エチル)-インドール-1-イル]-酢酸
【００７８】
実施例12
[3-(1-シクロヘキシ-エチル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-インドール-1-イル]-酢酸
【表２】
2006514640.tif 000021
【００７９】
記
1. 分取 RP-HPLC 条件: 
ユニポイントソフトウェアを用いたギルソン 分取 HPLC システム 
カラム : Phenomenex C18 Luna 21.6 mm x 60 mm、5μM ; 
溶液 A：水 (0.02% TFA 緩衝液) ; 溶液 B：アセトニトリル (0.02 % TFA 緩衝液); 
溶液勾配: 0分:5% B、2.5分:5% B、7分:95% B、95% B を5分間保持
流速: 22.5mL/min  
生成物はUV吸光度によるピークに基づいて収集され、濃縮された。
【００８０】
2. LC/MS分析条件
ケムステーションソフトウェアを用いたヒューレットパッカード1100MSD
カラム：YMC ODS−AM2.0ｍｍ×50ｍｍ5μカラム、23℃
溶液A：水(0.02% TFA 緩衝液)
溶液 B：アセトニトリル (0.02 % TFA 緩衝液)
勾配：0分:5% B、0.3分:5% B、3.0分:90% B、5% B を2分間保持
流速：1.5 ml/分
検出：254 nmDAD；API-ESスキャニングモードポシティブ150-700；
フアグメンター  70mV。
【国際調査報告】
2006514640.tif 000027
2006514640.tif 000028
2006514640.tif 000029