(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)の２,３'−ビピリジン、それらの作成方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的使用に関する。    【化１】2006517562.tif 000010
2006517562.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品として使用するための、二つの異なる鏡像異性体のいずれかの形における式(Ｉ)：
【化１】
2006517562.tif 000007
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドまたはそれらの任意の混合物。
【請求項２】
遊離塩基の形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
(Ｒ)−５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン
(Ｓ)−５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン
の一つである、式(Ｉ)に記載の化合物。
【請求項４】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置における使用のための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式(ＩＩ)
【化２】
2006517562.tif 000008
の化合物を酸化剤と反応させる、
請求項１〜３のいずれか１項に定義されたような、二つの異なる鏡像異性体のいずれかの形における式(Ｉ)
【化３】
2006517562.tif 000009
の化合物もしくはその塩およびＮ−オキシドの作成方法。
【請求項６】
酸化剤が：
(ａ)ラセミのスルホキシド混合物が得ようとするときにはメタ過ヨウ素酸ナトリウム；または、
(ｂ)鏡像異性的に富化した式(Ｉ)の化合物を得ることが望まれるときにはチタニウム テトライソプロポキシド、ｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび酒石酸ジエチルの(Ｒ,Ｒ)のもしくは(Ｓ,Ｓ)の型のどちらかの混合物；
のいずれかである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応が塩素化溶媒もしくは塩素化溶媒およびＣ１−Ｃ４アルコールの混合物の中で起こる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩素化溶媒が１,２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびそれらの混合物から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置のための医薬品の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
医薬品が疼痛、発熱もしくは炎症の処置における使用のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するためのまたは結腸直腸癌もしくは神経変性疾患の予防または処置のためのものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患の処置のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
病理学的症状または疾患が疼痛、発熱、炎症、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の病理学的症状もしくは疾患に罹っている対象を処置する方法であって、その方法が当該対象に請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
病理学的症状または疾患が疼痛、発熱もしくは炎症、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、治療的に有用な新しい２,３'−ビピリジンに、医薬品としてのそれらの使用に、それらの作成方法におよびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
酵素シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)の非選択的阻害が、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)により媒介される、炎症に関連するプロスタグランジンの過剰生産を防止するが、同時に、シクロオキシゲナーゼ−１(ＣＯＸ−１)により大きく媒介される特定の組織の健康に必要なプロスタグランジンの基底量を組織から奪い去ることが知られている。非ステロイド性抗炎症薬物は、ＣＯＸの非選択的阻害剤であって、その理由のために、減少した腎血流、減少した血小板機能、消化不良および胃潰瘍形成の副作用を有する。
【０００３】
我々は、特定の２,３'−ビピリジンがＣＯＸ−１に優先して選択的にＣＯＸ−２を阻害しそして炎症、疼痛、発熱、および喘息のような、ＣＯＸ−２媒介性疾患をさらに少ない副作用をもって処置するのに有用であることを今や見出してきている。
【０００４】
したがって、本発明は、医薬品として使用するための、二つの異なる鏡像異性体のいずれかの形における式(Ｉ)
【化１】
2006517562.tif 000003
の化合物もしくはその塩およびＮ−オキシドまたはそれらの任意の混合物を提供する。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物は、式中で星印(＊)により示される、スルホキシド基の硫黄原子にキラル中心を有して、その結果として二つの異なる鏡像異性体の形で存在する。二つの鏡像異性体およびそれらの任意の混合物は、本発明の中に包含される。
【０００６】
本発明の他の態様は：ａ)式(Ｉ)の化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩およびＮ−オキシドの作成方法；ｂ)有効量の当該化合物を含む医薬組成物；ｃ)酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による改善に感受性の疾患の処置のための医薬品の製造における当該化合物の使用；ならびにｄ)その方法が処置を必要とする対象に本発明の化合物の投与を含む、酵素シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)の阻害による寛解に感受性の疾患の処置の方法である。
【０００７】
式(Ｉ)の化合物が遊離塩基の形にあることは、本発明の好ましい実施態様である。これに代えて、ピリジン環の二つの窒素原子の少なくとも一つがプロトン化されるか、四級化されるかもしくは酸化されて、対応する塩またはＮ−オキシドが得られる。
【０００８】
本発明の特定の個別の化合物は：
(Ｒ)−５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン
(Ｓ)−５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン
を含む。
【０００９】
もう一つの態様では、本発明は、スキーム１で図示される式(Ｉ)の化合物の作成のための合成方法を包含する。
スキーム１
【化２】
2006517562.tif 000004
【００１０】
スキーム１に示される方法は、溶媒中でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で、２,５−ジクロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(ＩＩＩ)を２−メチルピリジン−５−イル)トリメチル錫(ＩＶ)と１００℃のような高温で反応させ、５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルチオ)フェニル]−２,３'−ビピリジンを得て、それを単離して、次いで５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン(Ｉ)に酸化することを含む。酸化工程は、非立体特異的な条件下でもしくは立体特異的な条件下でなされ得る。
【００１１】
第一の場合では、先の工程のメルカプト化合物をメタノールに溶解し、そしてメタ過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を−１５℃〜１０℃の間に含まれる温度で、好ましくは０℃で、滴下して、この混合物を室温で４時間攪拌する。次いで、反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をクロマトグラフで精製し、灰白色の固体として５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジンを得る。
【００１２】
第二の場合では、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシドおよび先の工程のメルカプト化合物を、−３０℃〜３０℃の間に含まれる温度に、好ましくは−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン中のチタニウム テトライソプロポキシドおよび光学活性な酒石酸ジエチル((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)鏡像異性体のいずれか)の攪拌溶液に順次加える。混合物をこの温度で６時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製後、灰白色の固体として得られる５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジンの光学的に純粋な鏡像異性体を得る。
【００１３】
スキーム１の方法において出発生成物として使用される２,５−ジクロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(ＩＩＩ)は、スキーム２に図示される多工程の方法において３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−オール(ＩＶ)から作成され得る。
スキーム２
【化３】
2006517562.tif 000005
【００１４】
第一の工程において、炭酸銀のような塩基の存在下において３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−オール(ＶＩ)の臭化ベンジルとの処理は、ベンジルエーテル(ＶＩＩ)を得て、炭酸ナトリウムのような適当な塩基の存在下において、４−(メチルチオ)フェニルボロン酸(ＶＩＩＩ)とのパラジウム触媒のカップリングを経て、それを２−(ベンジルオキシ)−５−クロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(ＩＸ)に変換し得る。ベンジル保護基をトリフルオロ酢酸のような酸との処理により除去して、５−クロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン−２−オール(Ｘ)を得る。５−クロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン−２−オール(Ｘ)をＰＯＣｌ３と共に加熱し、２,５−ジクロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(ＩＩＩ)を得る。
【００１５】
本明細書中で使用される際には、薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される酸もしくは塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸には、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸)、ならびに有機酸(例えば、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸)の両方が含まれる。薬学的に許容される塩基には、アルカリ金属(例えばナトリウムもしくはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムもしくはマグネシウム)の水酸化物、ならびに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよび複素環式アミンが含まれる。
【００１６】
本発明にしたがう他の塩は、少なくとも一つの窒素原子がＣ１〜６アルキル基で四級化されている四級アンモニウム塩である。そのような化合物は、従来の四級化条件の下で本発明の遊離塩基化合物を四級化試薬と、好ましくはハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキルと、反応させることにより得られ得る。
【００１７】
本発明の四級アンモニウム化合物においては、当量の陰イオン(Ｘ−)が、窒素原子の正の電荷と結合する。Ｘ−は、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオンのような種々の鉱酸の陰イオン、もしくは例えば、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、マレイン酸イオン、フマール酸イオン、クエン酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオンおよびｐ−トルエンスルホン酸イオンのような有機酸の陰イオンであり得る。Ｘ−は好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオンもしくはコハク酸イオンから選択される陰イオンである。さらに好ましくは、Ｘ−は、塩化物イオン、臭化物イオン、トリフルオロ酢酸イオンもしくはメタンスルホン酸イオンである。
本発明のＮ−オキシド化合物は、手ごろな酸化剤を用いて遊離塩基化合物から形成され得る。
【００１８】
＜薬理学的活性＞
以下の生物学的試験およびデータは本発明をさらに例示する。
ヒト全血中のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性
血液の採取の前の少なくとも７日間はいかなる非ステロイド性抗炎症薬物も摂取していなかった健康なボランティアからの新鮮な血液をヘパリン化チューブ(１ｍｌ当り２０単位のヘパリン)の中に収集した。ＣＯＸ−１活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を５μｌのビークル(ジメチルスルホキシド)もしくは５μｌの試験化合物のいずれかと共に２４時間３７℃でインキュベートした。カルシウムイオノホアのＡ２３１８７(２５μＭ)を、インキュベーションを停止する２０分前に加えた。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＴＸＢ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＩＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。
【００１９】
５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物をインキュベートすることにより、３回の測定で、本化合物の効力を評価した。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００２０】
ＣＯＸ−２活性の測定のためには、５００μｌアリコートの血液を、ＣＯＸ−２の発現を誘発するために、ＬＰＳ(１０μｇ／ｍｌ)の存在下で２４時間３７℃でインキュベートした(Patriagnani et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712 (1994))。血漿を遠心分離(１３０００ｒｐｍで１０分)により分離して、ＰＧＥ２レベルをエンザイムイムノアッセイキット(ＥＩＡ)を用いて測定するまで、−３０℃に保った。５〜６種の異なる濃度においてそれぞれの化合物(５μｌアリコート)をＬＰＳの存在下で２４時間インキュベートすることにより、３回の測定で、阻害剤の効力を調べた。ＩＢＭコンピューターでInPlot, GraphPadソフトウェアを用いた非線形回帰により、ＩＣ５０値を得た。
【００２１】
生物学的アッセイから得られた結果を表１に示し、５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジンのラセミ混合物で得られたＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の阻害を示す。
【００２２】
【表１】
2006517562.tif 000006
【００２３】
表１に示すように、２,３'−ビピリジン(Ｉ)は強力でかつ選択的なＣＯＸ−２阻害剤である。かくして、本発明の化合物は、好ましくは哺乳動物のＣＯＸ−２、例えばヒトのＣＯＸ−２の選択的な阻害剤である。
【００２４】
本発明の化合物はまた好ましくは、哺乳動物のＣＯＸ−１、例えばヒトのＣＯＸ−１、に対して低度の阻害活性を有する。阻害活性は、例えば上述のように、インビトロ・アッセイにより典型的に測定され得る。本発明の化合物の幾らかはまた、興味ある薬物動態プロフィールを示した。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、ＣＯＸ−２について５０μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、さらに好ましくは５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物はまた、ＣＯＸ−１について１０μＭより大きい、好ましくは２０μＭより大きいＩＣ５０値を有する。ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２の阻害についての選択性の指標として、ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２のＩＣ５０値の比は好ましくは１０より大きく、さらに好ましくは２０より大きく、なおさらに好ましくは３０より大きい。
【００２６】
本発明はさらに、ヒトもしくは動物の身体の治療による処置の、特に疼痛、発熱または炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病)の予防もしくは処置の方法における使用のための式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、疼痛、発熱もしくは炎症の処置のための、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害するための、または結腸直腸癌の予防もしくは処置のための医薬品の製造における式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【００２８】
式(Ｉ)の化合物は、リウマチ熱、インフルエンザもしくはその他のウイルス性感染に関連する症状、感冒、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、手術および歯科手技後の傷害、ならびに関節リウマチ、骨関節炎、痛風性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む関節炎を含む種々の症状の疼痛、発熱ならびに炎症の緩和に有用である。それらはまた、乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎のような皮膚炎症性障害の処置に使用され得る。加えて、そのような化合物は、結腸直腸癌もしくは神経変性疾患(例えばアルツハイマー病)の予防または処置に使用され得る。
【００２９】
式(I)の化合物はまた、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害し、それ故に月経困難症、早産、喘息および気管支炎の処置に使用され得る。
【００３０】
式(Ｉ)の化合物は、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、クローン病、炎症性腸症候群および過敏性腸症候群、胃腸出血および凝固障害を含む胃腸障害、腎疾患(例えば腎機能障害)を持つ患者、手術前もしくは抗凝固剤を使用中の者、ならびに非ステロイド性抗炎症薬物誘発性喘息に感受性の者の処置のような、特にそのような非ステロイド性抗炎症薬物が禁忌とされ得る場合に、従来の非ステロイド性抗炎症薬物に対する代替品として使用されることができる。
【００３１】
本化合物は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、過敏症、結膜炎、歯肉炎および心筋虚血のような疾患における炎症を処置するのにさらに使用されることができる。
本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２酵素の阻害剤であって、それにより上で列挙されたシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患を処置するのに有用である。
【００３２】
したがって、本発明の化合物およびそのような化合物を含む医薬組成物は、ヒトの身体の障害の処置の方法に使用され得て、それはそのような処置を必要とする患者にそのような化合物の有効量を投与することを含む。
【００３３】
本発明はまた、担体もしくは希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、少なくとも一つの式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドを、活性成分として含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質および適用前にさらなる希釈がされるかどうかに依存して、組成物の重量に対して０.００１重量％〜９９重量％、好ましくは０.０１重量％〜９０重量％を含み得る。
好ましくは、組成物は、経口の、局所的の、鼻腔内の、吸入の、直腸内の、経皮のもしくは注射の投与に適する形に作り上げられる。
【００３４】
活性化合物もしくはそのような化合物の塩と混合して、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体で周知であって、使用される実際の賦形剤は、組成物を投与する意図する方法にとりわけ依存する。
【００３５】
本発明の組成物は、注射のおよび経口の投与に好ましく適合させる。この場合には、経口投与のための組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤または混合液、エリキシル剤、シロップ剤もしくは懸濁剤のような、液体製剤の形をとり得るが、全てが本発明の化合物を含有する；そのような製剤は当分野で周知の方法により作成される。
【００３６】
組成物の調製に使用され得る希釈剤には、望まれれば、着色剤もしくは矯味剤と一緒に、活性成分と混和可能な液体のおよび固体の希釈剤が含まれる。錠剤もしくはカプセル剤は、２〜５００ｍｇの活性成分もしくは当量のその塩を便宜的に含有し得る。
【００３７】
経口の使用に適合させた液体組成物は、溶液剤もしくは懸濁剤の形であり得る。溶液剤は、例えばシロップ剤を形成するためのショ糖と組み合わせた活性化合物の可溶性塩もしくは他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤もしくは矯味剤と一緒に、水と組み合わせた本発明の不溶性活性化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００３８】
非経口の注射用の組成物は、凍結乾燥され得るかもしくはされ得ない、かつパイロジェンフリーの水性媒体もしくは他の適切な非経口の注射液体の中に溶解され得る可溶性の塩から調製され得る。
有効な用量は、通常は一日当り１０〜６００ｍｇの活性成分の範囲にある。一日投与量は、一日当り一つもしくはそれ以上の処置、好ましくは１〜４回の処置に投与され得る。
【００３９】
本発明は、本発明の範囲を決して限定しない、以下の作成および実施例により例示される。
【００４０】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計で記録された。融点は、Perkin Elmer DSC-7装置を用いて記録された。旋光度は、Perkin Elmer 241MC旋光計で測定された。鏡像異性純度は、ダイオードアレー検出器および溶融シリカの毛管(５６ｃｍの経度、５０ミクロンの内径)を用いて、Agilent 3D (Agilent Technologies, Waldbronn, Germany)で毛管電気泳動により測定された。使用された条件は以下であった：緩衝液(トリエタノールアミンでｐＨ３.０に調節されたリン酸２０ｍＭ，置換度７のスルホブチルエーテルシクロデキストリン(ＳＢＥ−７ＣＤ)、１０％アセトニトリル)；電圧(３０ｋＶ, 負の極性)；温度(２０℃)；波長(２００ｎｍ(１５ｎｍのバンド幅), 標準：４００ｎｍ(８０ｎｍのバンド幅))。
【実施例】
【００４１】
実施例：
＜作成１＞
５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルチオ)フェニル]−２,３'−ビピリジン
ａ) 酢酸(２５０ｍｌ)中の５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン(２０.１ｇ、１５５.４ｍｍｏｌ)および臭素(１１.９ｍｌ)の混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、酢酸エチル(６００ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム(３００ｍｌ)を加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム(２×２００ｍｌ)および塩水で洗浄して、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮して、固体を得て、それをヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化した。そのように得られた固体の３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン(２１.３ｇ、６６％)を次の反応に使用した。
【００４２】
ｂ) トルエン(６００ｍｌ)中の３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシピリジン(２１.２８ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)、臭化ベンジル(１３.３ｍｌ)および炭酸銀(２５.６ｇ)の混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、次いで、セライトの層を通してろ過した。ろ液を濃縮して、残存する灰白色の固体をペンタンから再結晶し、白色の固体として２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピリジンを得た(２７.１２ｇ、８９％)。
【００４３】
ｃ) エタノール／トルエン(２４０ｍｌ、１：１)中の２−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロピリジン(２７.１２ｇ、９０.９ｍｍｏｌ)、メチルチオベンゼンボロン酸(Li, et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570)(１８.３ｇ)、２Ｍ 水性炭酸ナトリウム(１２０ｍｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１.０５ｇ)の混合物を還流下で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、セライトを通してろ過して、ろ液を水(２×２００ｍｌ)および塩水で洗浄した。有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮して、残渣を得て、それをヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化し、ベージュ色の固体として２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジンを得た(２７.２ｇ、８８％)。
【００４４】
ｄ) トリフルオロ酢酸(１２ｍｌ)中の２−ベンジルオキシ−５−クロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(３.０ｇ、８.７８ｍｍｏｌ)の溶液を４０℃で１５分間攪拌して、次いで、氷／水に注いだ。混合物を酢酸エチル(１００ｍｌ)で抽出して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(３×５０ｍｌ)および塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮して、残渣を得て、それをヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化した。５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(１.２４ｇ、５６％)を固体として得た。
【００４５】
ｅ) 工程ｄ)からの粗製の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(１.２４ｇ)を、ＰＯＣｌ３(１０ｍｌ)と共に１５０℃で封入ボンベの中で１５時間加熱した。室温に冷却後、過剰のＰＯＣｌ３を真空下の蒸留により除去した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈して、次いで、飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ約７に中和した。有機物を除去し、塩水で洗浄して、濃縮した。残存する固体をヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶し、白色の固体として２,５−ジクロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジンを得た(１.１２ｇ、８４％)。
【００４６】
ｆ) ジクロロメタン(１ｌ)中の５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン(２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ)およびピリジン(１９ｍｌ)の混合物に０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(３４ｍｌ)を加えた。混合物をこの温度で４５分間、次いで、室温で４５分間攪拌した。酢酸アンモニウム(２５％)を加えて、有機物を除去して、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。トリフルオロメタンスルホン酸 ６−メチルピリジン−３−イルが、ベージュ色の液体として得られた(４０.５ｇ、９２％)。それをそのまま用いた。
【００４７】
ｇ) トリフルオロメタンスルホン酸６−メチルピリジン−３−イル(４０.５ｇ、１６８ｍｍｏｌ)、ヘキサメチル二錫(５５ｇ)、塩化リチウム(２１.４ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(４.４ｇ)の混合物を還流下で３日間加熱して、次いで、室温まで冷却した。ｐＨ＝７のリン酸緩衝液を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル(４／１)で溶出し、(２−メチルピリジン−５−イル)トリメチル錫を薄黄色の油状物として得た(９.４９ｇ、２２％)。
【００４８】
ｈ) Ｎ−メチルピロリドン(６ｍｌ)中の、工程ｅ)からの２,５−ジクロロ−３−[４−(メチルチオ)フェニル]ピリジン(０.２９ｇ、１.１ｍｍｏｌ)、(２−メチルピリジン−５−イル)トリメチル錫(０.５４ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.１２ｇ)の混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトの層を通してろ過した。ろ液を水(７０ｍｌ)で洗浄して、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ(７０ｍｌ)で抽出した。水相を８Ｎ水酸化ナトリウムで中和して、次いで酢酸エチル(２×７０ｍｌ)で抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル(１／１)で溶出し、白色の固体として表題化合物(０.２ｇ、５９％)を得た。
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.58 (dd, J=7.8, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
【００４９】
＜実施例１＞
５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン
メタノール(１４ｍｌ)中の作成１の表題化合物(１.０ｇ、３.０６ｍｍｏｌ)の溶液に、水(８ｍｌ)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(０.６５ｇ)の溶液を０℃で滴下して、この混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)で抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶し、５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン(０.７３ｇ、７０％)を灰白色の固体として得た。
融点：１２２〜１２３℃
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
【００５０】
＜実施例２＞
５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン(鏡像異性体１ａ)
−２０℃に冷却した乾燥１,２−ジクロロエタン(２５ｍｌ)中のチタニウム テトライソプロポキシド(１.０５ｍｌ、３.５ｍｍｏｌ)および(Ｒ,Ｒ)−酒石酸ジエチル(２.４５ｍｌ、１４.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、ノナン中のｔ−ブチル ヒドロペルオキシド ５.５Ｍ(１.２９ｍｌ、７.１ｍｍｏｌ)および作成１の表題化合物(１.１４ｇ、３.５ｍｍｏｌ)を順次加えた。混合物を−２０℃で６時間攪拌し、次いで、亜硫酸ナトリウムの５％水溶液(５０ｍｌ)および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／メタノール(８／２)を溶出液として用いて精製した。鏡像異性体１ａの形で５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン(０.６３ｇ、６０％、１００％ｅｅ)が灰白色の固体として得られた。
[α]D22 =  +48.7 (c 0.25, MeOH)
融点：１２２〜１２３℃
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
【００５１】
＜実施例３＞
５−クロロ−６'−メチル−３−[４−(メチルスルフィニル)フェニル]−２,３'−ビピリジン(鏡像異性体１ｂ)
実施例２で記述された手順により、作成１の表題化合物および(Ｓ,Ｓ)−酒石酸ジエチルから灰白色の固体として鏡像異性体１ｂの形で得られた(５１％、１００％ｅｅ)。
[α]D22 =  -50.7 (c 0.25, MeOH)
融点：１２２〜１２３℃
δ (DMSO): 2.44 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H)。
【００５２】
組成物の実施例：
＜組成物の実施例１＞
錠剤の調製
処方
本発明の化合物                    ５.０ｍｇ
乳糖                          １１３.６ｍｇ
微結晶性セルロース              ２８.４ｍｇ
軽無水ケイ酸                      １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          １.５ｍｇ
【００５３】
混合機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖３４０.８ｇおよび微結晶性セルロース８５.２ｇと混合する。混合物をローラーコンパクターを用いる加圧成形に付し、フレーク様圧縮物質を得る。フレーク様圧縮物質をハンマーミルを用いて粉砕して、粉砕された物質を２０メッシュの篩で篩にかける。軽無水ケイ酸の４.５ｇ部分およびステアリン酸マグネシウム４.５ｇを篩にかけた物質に加えて、混合する。混合した生成物を、直径７.５ｍｍのダイ／パンチ系を備えた打錠機に付し、それによりそれぞれが１５０ｍｇの重量を有する３,０００個の錠剤を得る。
【００５４】
＜組成物の実施例２＞
コーティング錠剤の調製
処方
本発明の化合物                        ５.０ｍｇ
乳糖                                ９５.２ｍｇ
トウモロコシでん粉                  ４０.８ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ２５            ７.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              １.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ２.３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００        ０.４ｍｇ
二酸化チタン                          １.１ｍｇ
精製タルク                            ０.７ｍｇ
【００５５】
流動床造粒機械を用いて、本発明の化合物１５ｇを乳糖２８５.６ｇおよびトウモロコシでん粉１２２.４ｇと混合する。別に、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇに溶解して、結合溶液を調製する。流動床造粒機械を用いて、結合溶液を上記の混合物上に噴霧して、顆粒を得る。ステアリン酸マグネシウムの４.５ｇ部分を得られた顆粒に加えて、混合する。得られた混合物を、直径６.５ｍｍのダイ／パンチ両凹系を備えた打錠機に付して、それによりそれぞれが１５０ｍｇの重量を有する、３,０００個の錠剤を得る。
【００５６】
別に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の６.９ｇ、ポリエチレングリコール６０００の１.２ｇ、二酸化チタン３.３ｇおよび精製タルク２.１ｇを水７２.６ｇ中に懸濁することにより、コーティング溶液を調製する。High Coatedを用いて、上で調製した３,０００個の錠剤をコーティング溶液でコーティングして、それぞれが１５４.５ｍｇの重量を有する、フィルムコーティング錠剤を得る。
【００５７】
＜組成物の実施例３＞
カプセル剤の調製
処方
本発明の化合物                          ５.０ｍｇ
乳糖一水和物                        ２００ｍｇ
コロイド二酸化ケイ素                    ２ｍｇ
トウモロコシでん粉                    ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ４ｍｇ
活性化合物２５ｇ、乳糖一水和物１ｋｇ、コロイド二酸化ケイ素１０ｇ、トウモロコシでん粉１００ｇおよびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。混合物を６０メッシュの篩で篩にかけ、次いで、５,０００個のゼラチンカプセルの中に充填する。
【００５８】
＜組成物の実施例４＞
クリーム剤の調製
処方
本発明の化合物                        １％
セチルアルコール                      ３％
ステアリルアルコール                  ４％
モノステアリン酸グリセリル            ４％
モノステアリン酸ソルビタン            ０.８％
モノステアリン酸ソルビタンＰＯＥ      ０.８％
流動ワセリン                          ５％
メチルパラベン                        ０.１８％
プロピルパラベン                      ０.０２％
グリセリン                          １５％
精製水ｃｓｐ．                    １００％
水中油型エマルジョン・クリームを、従来の方法を用いて、上で列記した成分で調製する。
【国際調査報告】
2006517562.tif 000011
2006517562.tif 000012
2006517562.tif 000013
2006517562.tif 000014