(57)【要約】本発明は、７−（トリアルキル−シラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン及び関連化合物を、酸化剤としてＮＢＳを用いることによって製造するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2006522068.tif 000005
［式中、
Ｒ１は水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ７−アルキルである］の化合物及びそれらの塩の製造方法であって、式２
【化２】
2006522068.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する］の化合物を、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を使用することにより脱水素化（酸化）させることを含む方法。
【請求項２】
式１で示され、式中、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は臭素であり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物の製造のための、請求項１記載の方法。
【請求項３】
式１で示され、式中、
Ｒ１はメチルであり、
Ｒ２は臭素であり、
Ｒ２はｔ−ブチルであり、
Ｒ３はメチルであり、かつ
Ｒ４はメチルである化合物の製造のための、請求項１記載の方法。
【請求項４】
使用されるＮＢＳの量が、使用される式２の化合物の量に対して計算してほぼ１当量である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ＮＢＳとの反応に引き続いて、有機塩基をＨＢｒの除去のために使用する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ＮＢＳとの反応に引き続いて、有機アミンをＨＢｒの除去のために使用する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ＮＢＳとの反応に引き続いて、トリエチルアミンをＨＢｒの除去のために使用する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
反応を−７０℃〜＋５０℃の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
反応を０℃〜＋３０℃の温度で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
反応を不活性有機溶剤中で実施する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品の製造のための中間体の合成で医薬品工業において使用される新規の方法に関する。
【０００２】
従来技術
国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７号、ＷＯ０１／７２７５６号、ＷＯ０１／７２７５７号及びＷＯ０２／３４７４９号は、胃疾患及び腸疾患の治療に適した非常に特化した置換型を有する三環式のイミダゾピリジン誘導体を開示している。前記の特許出願では、イミダゾピリジン−８−オンから出発する最終生成物の合成を概説した反応式が示されている。これらのイミダゾピリジン−８−オンは、国際特許出願ＷＯ０１／７２７４８号において、より詳細に記載されている。幾つかの文献、例えばKarmakar et al., Journal of the American Chemical Society 77, 55-69(1955)、Zechmeister et al., Journal of the American Chemical Society 75, 4493-4495(1953)及びSnyder et al., Journal of the American Chemical Society 71, 1395-1396(1949)において、脱水素化工程におけるＮ−ブロモスクシンイミドの使用が記載されている。
【０００３】
発明の開示
本発明は、従来技術に挙げられる化合物及び類似の基本構造を有する他の化合物の製造のための重要な中間体の製造のために使用される方法に関する。
【０００４】
第一の態様では、本発明は、式１
【０００５】
【化１】
2006522068.tif 000002
［式中、
Ｒ１は水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、かつ
Ｒ４はＣ１〜Ｃ７−アルキルである］の化合物及びそれらの塩の製造方法に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ７−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ヘプチル基、イソヘプチル基（５−メチルヘキシル基）、ヘキシル基、イソヘキシル基（４−メチルペンチル基）、ネオヘキシル基（３，３−ジメチルブチル基）、ペンチル基、イソペンチル基（３−メチルブチル基）、ネオペンチル基（２，２−ジメチルプロピル基）、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基又はメチル基である。
【０００７】
式１の化合物に適当な塩は、殊に全ての酸付加塩である。慣用に使用される無機酸及び有機酸の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【０００８】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【０００９】
本方法は、式２
【００１０】
【化２】
2006522068.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記の意味を有する］の化合物をＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）で脱水素化（酸化）させることを特徴とする。
【００１１】
ＮＢＳによる脱水素化（酸化）は、不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えば四塩化炭素又はジクロロメタン又はケトン、例えばアセトン又はブタノン又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はＤＭＳＯ又はアセトニトリル中で実施される。
【００１２】
ＮＢＳと式２の化合物との反応は、適切には、−７０℃〜＋５０℃の温度、有利には０℃〜＋３０℃の温度で実施され、そして引き続き塩基、有利には有機塩基、例えばアミン、例えばジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン又は、特にトリエチルアミンを用いて実施される。有利には、ＮＢＳは式２の化合物の溶液に第一工程で１．０当量のＮＢＳを用いて添加され、その直後に塩基の添加を開始する。
【００１３】
本発明による方法によって製造される有利な式１の化合物は、式中で、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつ
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４−アルキルである化合物及びそれらの塩である。
【００１４】
本発明による方法により製造される特に有利な式１の化合物は、式中で、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がｔ−ブチルであり、
Ｒ３がメチルであり、かつ
Ｒ４がメチルである化合物及びそれらの塩である。
【００１５】
式２の出発化合物は、以下の反応式に従って製造できる。
【００１６】
反応式
【００１７】
【化３】
2006522068.tif 000004
【００１８】
式（３）の出発化合物はＷＯ０１／７２７４８号から公知である。式（４）のシリルエーテルは、当業者に公知の方法に従って、例えばフェニルイソセリンエチルエステルと塩化ｔ−ブチルジメチルシリルとを塩基性条件下に反応させることによって製造できる。（３）と（４）との反応は、有利には、適当な触媒、例えばトルエンスルホン酸の存在下に、かつ同時に水を除去して実施される。中間体イミンが最初に形成された後に、強塩基、例えばカリウムｔ−ブチレート、リチウムｔ−ブチレート、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又は、有利にはリチウムジイソプロピルアミドを使用して実施される閉環を行う。
【００１９】
式１の化合物は、国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７号及びＷＯ０１／７２７５６号に記載される化合物の合成のための有用な中間体である。例えば国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７号の反応式８に示される８−ヒドロキシ−７−オキソ−７，８，９，１０−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジンは化合物１から、例えば塩酸による加水分解によって得られる。
【００２０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式１の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、かつＲＴは室温を表す。
【００２１】
実施例
１．  フェニルイソセリンエチルエステルのｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル
１３２３ｇ（４．０６モル）の（Ｒ，Ｒ）−フェニルイソセリンエチルエステルを６．６Ｌのジクロロメタン中に溶解させる。この溶液に、３９７．４ｇのイミダゾール及び７２４ｇの塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加する。この混合物を室温で１６時間撹拌する。引き続き該反応混合物を、６Ｌの水で、そして４Ｌの水で洗浄する。得られた澄明なジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下に濃縮する。得られた１５０９ｇの表題化合物は更なる精製なくしてそのままで実施例２で使用される。
【００２２】
２．  ７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン
フェニルイソセリンエチルエステルのｔ−ブチルジメチルシリルエーテル１５０９ｇ（実施例１で得られた）を１０．５Ｌのトルエン中に溶解させて、そこに１４ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び７３６ｇの２，３−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オンを添加する。該混合物を撹拌し、使用されるディーンスタークトラップ中に８０ｍＬの水が回収されるまで還流下に沸騰させる。該混合物を−１５℃に冷却し、そして６ＬのＴＨＦを添加する。この溶液に、６Ｌの２Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン中の溶液）を１時間以内に滴加する。該混合物を外部冷却をせずに３０分間撹拌し（温度は−５℃まで高まる）、次いで７Ｌの塩化アンモニウム水溶液で急冷する。２つの層が分離する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過する。溶剤を真空中で除去した後に、１８１１ｇの粗製７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オンが単離される。この材料を３．９Ｌの沸騰メタノール中に溶解させ、そして撹拌しながら−５℃まで冷却する。形成した沈殿物を回収し、そして１．７５Ｌの冷メタノールですすぐ。乾燥後に、５５８ｇの表題化合物が得られる。母液を１．５Ｌにまで濃縮し、そして−５℃で数時間撹拌する。沈殿物を回収し、そして０．２５Ｌのメタノールですすぐ。更なる分の９６．５ｇの表題化合物が単離される。全収量は６５４．５ｇ（３８．５％）である。
【００２３】
３．  ７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン
２５ｇ（５９．１ミリモル）の７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−５，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オンを１５０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させる。該混合物を撹拌し、１５℃に恒温化された反応器中で冷却する。１０．５２ｇ（１当量）のＮ−ブロモスクシンイミドを１００ｍｌのアセトニトリル中に溶かした溶液を、１５℃の温度に保持しながら１時間にわたり添加する。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了したら、２２．５ｍｌのトリエチルアミンを更に撹拌して１５℃で４５分にわたり添加する。撹拌を１５℃で更に２時間継続する。得られた懸濁液を１０℃にまで冷却した後に、１３８ｍｌの水を３０分の間に緩慢に添加する。該懸濁液を５℃に冷却し、更に３０分間撹拌し、次いで濾過する。黄色の濾過ケークを１２５ｍｌのメタノール／水（８５：１５ｖ／ｖ）で２回洗浄し、次いで乾燥させる。表題化合物が黄色の固体として得られる。
【００２４】
４．  ７−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オン
３８６．５ｇ（０．９１６モル）の７−（ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，３−ジメチル−８−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−１，３ａ，９−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレン−６−オンを１．４Ｌのメタノール中に懸濁し、そして氷水浴で１０℃に冷却する。次いで０．７３４Ｌの３０％の塩酸水溶液を添加する。懸濁液は澄明になり、そして数秒後に新たな沈殿物が形成する。得られた懸濁液を２時間撹拌する。１．１Ｌの２５％のアンモニア水を添加した後に、塩基性の懸濁液（ｐＨ＝９．６）を１時間撹拌する。形成された固体を回収し、そして１．１Ｌの水ですすぎ、そして乾燥させる。残りのシリル出発材料を除去するために、該固体を１Ｌのジエチルエーテルですすぎ、そしてもう一度乾燥させる。２７３．５ｇの表題化合物が得られる。
【国際調査報告】
2006522068.tif 000007
2006522068.tif 000008
2006522068.tif 000009